(57)【要約】  アンドロゲン受容体（ＡＲ）を組織選択的に調節する必要がある患者において、かかる調節を行うのに有用な、詳しくは、男性患者の前立腺においてまたは女性患者の子宮においてＡＲをアンタゴナイズし、かつ、骨および／または筋組織においてはＡＲをアゴナイズするのに有用な、構造式（Ｉ）の化合物を開示する。これらの化合物は、単独または他の活性な薬剤と組み合わせて、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血疾患、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復をはじめとする、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状またはアンドロゲン投与によって改善され得る症状の治療に有用である。さらに、これらの化合物は、単独または他の活性な薬剤と組み合わせて、薬剤組成物成分として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉで表される化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【化１】
2005509629.tif 000020
［式中、
Ｘは−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）ｎアミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜８アルキルおよびトリフルオロメチルから選択されるか、
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成するか、もしくは共に結合して３〜６員のスピロ炭素環を形成し、Ｒ２およびＲ３中のアルキル基は非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またＲ２中のアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されており、
Ｒ４は
（１）水素、
（２）アリール、
（３）アミノカルボニル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（５）アミノＣ１〜６アルキル、
（６）（アリール）ｐアミノカルボニル、
（７）（アリールＣ１〜５アルキル）ｐアミノカルボニル、
（８）ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
（９）Ｃ１〜８アルキル、
（１０）ペルフルオロＣ１〜８アルキル、
（１１）アリールＣ１〜６アルキル、
（１２）（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（１３）（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（１４）Ｃ１〜８アルキルスルホニル、
（１５）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、
（１６）アリールオキシカルボニル、
（１７）アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、
（１８）Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
（１９）アリールカルボニル、
（２０）アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
（２１）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（２２）アミノスルホニル、
（２３）Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル、
（２４）（アリール）ｐアミノスルホニル、
（２５）（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニル、
（２６）アリールスルホニル、
（２７）アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
（２８）Ｃ１〜６アルキルチオカルボニル、
（２９）アリールチオカルボニル、および
（３０）アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニル
から選択され、
Ｒ４のアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またＲ４中のアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されており、
各Ｒ５は独立に
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）ｎアミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択され、
各Ｒ６は独立に
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１〜８アルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（６）アリールＣ１〜６アルキル、
（７）アミノＣ０〜６アルキル、
（８）Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、
（９）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、
（１０）アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、
（１１）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、
（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（１３）アリールＣ０〜６アルキルチオ、
（１４）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、
（１５）アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、
（１６）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（１７）アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、
（１９）アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２１）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２２）アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシＣ０〜６アルキル、
（２５）シアノ、
（２６）ニトロ、
（２７）ペルフルオロＣ１〜４アルキル、
（２８）ペルフルオロＣ１〜４アルコキシ、
（２９）オキソ、
（３０）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（３１）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、
（３２）アルキルＣ１〜６カルボニルアミノ、
（３３）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、
（３４）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
（３５）アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、
（３６）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、
（３８）Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３９）アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４１）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４２）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４３）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４４）Ｃ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル、および
（４５）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル
から選択され、
ｎは１および２から選択され、
ｐは０、１および２から選択される。］
【請求項２】
Ｘが−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２が
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、
（６）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、
（７）フェニル、
（８）フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜３アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜３アルキル、
（１３）（Ｃ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜３アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜３アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）１〜２アミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ
から選択され、
Ｒ３が水素、Ｃ１〜８アルキルおよびトリフルオロメチルから選択されるか、
またはＲ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成するか、もしくは共に結合して３〜６員のスピロ炭素環を形成し、
Ｒ４が
（１）水素、
（２）アリール、
（３）Ｃ１〜８アルキル、
（４）ペルフルオロＣ１〜８アルキル、および
（５）アリールＣ１〜６アルキル
から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のアルキル基がいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、
Ｒ２またはＲ４のアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキル基がいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されており、
ｎが１および２から選択され、
ｐが０、１および２から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜８アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピル−プロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、ピペリジニルメチルピロリジニルメチル、アゼチジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、ピペリジニルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルプロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチオキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、
Ｒ３が水素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択されるか、
またはＲ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成するか、もしくは共に結合して３〜６員のスピロ炭素環を形成し、
Ｒ２のアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、
Ｒ４が水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチルおよびペルフルオロエチルから選択され、
各Ｒ５が独立に
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）アリール、
（７）アミノ、
（８）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（９）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１０）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１１）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１２）ヒドロキシカルボニル、
（１３）ヒドロキシ、
（１４）シアノ、
（１５）トリフルオロメチル、
（１６）トリフルオロメトキシ、
（１７）トリフルオロエトキシ、
（１８）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（１９）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（２０）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（２１）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、および
（２２）（アリール）ｎアミノ
から選択され、
Ｒ２中のアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されており、
各Ｒ６が独立に
（１）ハロゲン、
（２）フェニル、
（３）Ｃ１〜３アルキル、
（４）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル、
（５）フェニルＣ１〜３アルキル、
（６）アミノＣ０〜３アルキル、
（７）Ｃ１〜３アルキルアミノＣ０〜３アルキル、
（８）（Ｃ１〜３アルキル）２アミノＣ０〜３アルキル、
（９）フェニルＣ０〜３アルキルアミノＣ０〜３アルキル、
（１０）（フェニルＣ０〜３アルキル）２アミノＣ０〜３アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アルコキシＣ０〜３アルキル、
（１２）アリールＣ０〜３アルコキシＣ０〜３アルキル、
（１３）ヒドロキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１４）Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１５）フェニルＣ０〜３アルコキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１６）ヒドロキシＣ０〜３アルキル、
（１７）シアノ、
（１８）トリフルオロメチル、および
（１９）トリフルオロメトキシ
から選択され、
ｎが１および２から選択され、
ｐが０、１、および２から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−、および−ＮＨ−から選択され、
Ｒ１が水素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜３アルキル、ベンジルおよびシクロプロピルメチルから選択され、
Ｒ３が水素およびメチルから選択されるか、
またはＲ２およびＲ３が、これらが結合している炭素とともに結合してスピロ−シクロプロピル環を形成する請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【請求項５】
４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
４−（トリフルオロメチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン、
１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン、
８−（Ｒ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｓ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−スピロシクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−エチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−シクロプロピルメチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
４，８−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、および
４−メチル−８−（Ｒ，Ｓ）−プロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【請求項６】
４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
４−（トリフルオロメチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン、
８−（Ｒ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｓ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−スピロシクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−エチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−シクロプロピルメチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩。
【請求項７】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容される塩を投与することを含む、アンドロゲン受容体を組織選択的に調節することを必要とする患者において、かかる調節を行う方法。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容される塩を、アンドロゲン受容体をアゴナイズすることを必要とする患者に投与することを含む、アンドロゲン受容体をアゴナイズする方法。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびその製薬上許容される塩を、男性患者の前立腺または女性患者の子宮においてアンドロゲン受容体をアンタゴナイズし、かつ、骨または筋組織においてアンドロゲン受容体をアゴナイズすることを必要とする患者に投与することを含む、かかるアンタゴナイズおよびアゴナイズを行う方法。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血およびその他の造血疾患、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復から選択される、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状またはアンドロゲン投与によって改善され得る症状の治療を必要とする患者において、かかる治療を行う方法。
【請求項１１】
症状が骨粗鬆症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、骨粗鬆症の治療を必要とする患者において、かかる治療を行う方法。
【請求項１３】
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
（ｄ）αｖβ３アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（１）副甲状腺ホルモン、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成タンパク質、
（ｒ）ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、および
（ｘ）カルシウム栄養補助食品
から選択される骨強化剤を投与することをさらに含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンもしくはエストロゲン誘導体が、単独またはノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロンアセテートから選択される薬剤と組み合わせた、抱合型エストロゲン、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオールから選択され、
（ｂ）ビスホスホネートが
（１）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（２）Ｎ−メチル−４−アミノ−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（３）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｌ−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（４）３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（５）３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（６）１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（７）１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
（８）４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジン、
（９）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート、
（１０）（ジクロロメチレン）−ビスホスホネート、
（１１）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］ビスホスホネート、
（１２）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）ビスホスホネート、および
（１３）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビスホスホネート
から選択され、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン（ｚｕｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、エンクロミフェン（ｅｎｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ）、ナフォキシデン（ｎａｆｏｘｉｄｅｎｅ）、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａタモキシフェン、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、トレミフェン、アゾルキシフェン（ａｚｏｒｘｉｆｅｎｅ）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）およびレボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）から選択され、
（ｄ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ−オープンアシッドシンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）およびニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）から選択され、
（ｅ）カルシトニンが点鼻薬として投与されるサケカルシトニンであり、
（ｆ）骨形態形成タンパク質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦβおよびＧＤＦ５から選択され、
（ｇ）インスリン様成長因子が、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせた、ＩＧＦ  ＩおよびＩＧＦ  ＩＩから選択され、
（ｈ）プロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰのアゴニストから選択され、
（ｉ）線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され、
（ｊ）副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン類似体が、副甲状腺ホルモン皮下注射、ヒトＰＴＨ、１−８４、１−３４および未変性または置換を含む他の部分配列から選択され、
（ｋ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され、
（ｌ）カルシウム栄養補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩から選択され、
（ｍ）フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）から選択される請求項１３に記載の方法およびその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩、三水和物を投与することをさらに含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、
（ａ）単独またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせた、エストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、
（ｄ）αｖβ３アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンタゴニスト、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（１）副甲状腺ホルモン、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成タンパク質、
（ｒ）ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、および
（ｘ）カルシウム栄養補助食品
から選択される骨強化剤とを含む組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項１８】
請求項５に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む組成物。
【請求項１９】
アンドロゲン受容体の組織選択的調節を必要とする患者において、かかる調節を行うのに有用な医薬の調製のための請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２０】
アンドロゲン受容体のアゴナイズを必要とする患者において、かかるアゴナイズを行うのに有用な医薬の調製のための請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２１】
骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血疾患、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復から選択される、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状、またはアンドロゲン投与によって改善され得る症状の治療を必要とする患者において、かかる治療を行うのに有用な医薬の調製のための請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１０月１９日に出願された、米国仮特許出願第６０／３３４，８６６号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲンは、副腎皮質徴候発現や陰毛発育で最も明白である、出生後の発達において重要な役割を果たしている。アンドロゲン産生は、男性と女性双方の思春期成長に伴う筋骨格同化作用を促進する。思春期には、卵巣と精巣のアンドロゲンが、思春期の毛、にきびおよび性欲の亢進の原因となっている。男性では、１００倍に増加したレベルの内因性アンドロゲンに対する曝露が、骨量、筋量（正の窒素バランス）、および高い身体の力における性二形性をもたらし、また、正常な性的発達（生殖器、精子形成、前立腺および精巣成熟）にとっても必要である。思春期の遅れは、成人期の間に達成されるピーク骨量を低下させる（Ｂｈａｓｉｎ，Ｓ．ら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６）。女性では、自然閉経により、卵巣エストロゲン産生が実質的に完全に失われ、アンドロゲンの卵巣産生が約５０％まで徐々に低下する。閉経後のアンドロゲン産生減少の生理学的結果は、エネルギーおよび性欲の低下にはっきりと認められ、また、多くの女性では、血管運動性徴候の大きな原因となっている。アンドロゲン産生量の減少はまた、下垂体成長ホルモン（ＧＨ）分泌およびインスリン由来成長因子１（ＩＧＦ１）作用の低下とともに、年齢依存性サルコペニア、負の窒素バランスおよび骨量の減少の原因となるとも考えられている（Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｘ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ：  ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ５９５  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄａｎｉｓｈ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．８４：２２８６〜９０頁、１９９９およびＢｈａｓｉｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．１９９６）。閉経後骨粗鬆症は、主にエストロゲン欠乏に起因している。しかし、エストロゲン置換療法を受けた女性の多くで、依然として年齢とともに骨が減少し、年齢に関連した骨粗鬆症性骨折が発生しており（エストロゲンを服用中の人よりも低率ではあるが）、このことは、エストロゲンとアンドロゲンの双方が、女性と男性双方の骨の健康に重要な役割を果たすということを示す。６５歳という年齢より上の男性と女性双方では、骨量、筋量および筋力の同時減少は、崩壊、特に股関節骨折の危険度を高める。実際、すべての股関節骨折のうち３分の１は男性で起こっている。
【０００３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核受容体スーパーファミリーに属しており、リガンド依存的に転写を制御する（Ｂｒｉｎｋｍａｎら、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９、３０７〜３１３頁、１９９９）。アンドロゲンが結合すると、ＡＲは、アンドロゲン応答エレメント（ＡＲＥ）と呼ばれる、アンドロゲン応答性遺伝子のプロモーター領域に存在する特異的ＤＮＡ配列と直接結合して転写を促進する。ＡＲと相互作用し、遺伝子転写を活性化または抑制するリガンドはＡＲアゴニストとして分類され、ＡＲと相互作用し、内因性アンドロゲンによって誘導される遺伝子のトランス活性化またはトランス抑制をブロックするリガンドはＡＲアンタゴニストとして分類される。いくつかの天然または合成アンドロゲンアゴニストが、筋骨格疾患または造血疾患の治療に、またホルモン置換療法に用いられてきた。さらに、ＡＲアンタゴニスト、例えば、フルタミドまたはビカルタミドは、前立腺癌の治療に用いられる。しかし、これらのアンドロゲンアゴニストまたはアンタゴニストの臨床使用は、望ましくない作用、例えば、アゴニストについては多毛症および前立腺肥大症、アンタゴニストについては骨減少、骨折、女性化乳房およびサルコペニアのためにわずかであった。骨形成および筋量を増加させるが、男性化は誘導しない、組織選択的アゴニスト性活性を有する、利用可能なアンドロゲンを手に入れることは有用であろう。
【０００４】
骨粗鬆症は、骨再吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡から生じる骨減少を特徴とし、これは４０歳代で始まり、年に約１〜４％の速度で一生を通じて継続する（Ｅａｓｔｅｌｌ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：７３６頁、１９９８）。米国では、現在、約２千万人の人々が、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を抱えている。さらに、年に約２５０，０００件の骨粗鬆症による股関節骨折があり、これはこの２年の間に１２％〜２０％の死亡率を伴い、一方で、３０％の患者が骨折後の養護ホームでの介護を必要とし、多くの人が二度と十分に歩行できるようにはならない。閉経後の女性では、閉経に続いてすぐに、エストロゲン欠乏が骨再吸収の増加を導き、これが年に約５％という椎骨の骨の減少をもたらす。したがって、この症状の第１選択治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨再吸収の阻害である。しかし、骨再吸収の阻害剤は、すでに相当量の骨を失ってしまった患者の骨量を回復するのには十分ではない。ビスホスホネート治療によって得られた脊椎ＢＭＤの増加は、アレンドロネートでの治療の７年後には１１％に達することもある。さらに、骨代謝回転の速度は部位ごとに異なるので（椎骨の海綿骨では長骨の皮質よりも高い）、骨再吸収阻害剤は、股関節ＢＭＤの増加および股関節骨折の予防にはあまり有効でない。したがって、長骨の皮質／骨膜の骨形成および骨量を増加させる骨同化剤が、骨粗鬆症の治療における、特に股関節骨折の危険性の高い患者にとっての、まだ対処されていない必要性に対応するであろう。骨同化剤はまた、海綿骨の包膜を標的とする骨再吸収阻害剤を補完し、生体力学的に有利な骨構造をもたらす（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中の、Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ：Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ、１９９６）。
【０００５】
多くの研究が、アンドロゲンは女性および男性において骨同化性であるという原則の証拠を示している。タンパク同化ステロイド、例えば、ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールは、閉経後の女性において骨量を増加させることが示されている。閉経後骨粗鬆症におけるアンドロゲンの骨に対する有益な作用は、テストステロンとエストロゲンの併用を用いる最近の研究で十分に実証されている（Ｈｏｆｂａｕｅｒら、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０、２７１〜２８６頁、１９９９）。併用治療は、エストロゲン単独での治療と比べて、ＢＭＤ（腰部および臀部）の上昇の速度および程度を大幅に増加させた。さらに、メドロキシプロゲステロンアセテートではなくアンドロゲン性プロゲスチン（ノルエチンドロン）を取り入れる、エストロゲン−プロゲスチン組合せは、臀部ＢＭＤのより大きな改善をもたらした。これらの結果は、より大きな（Ｎ＝３１１）２年にわたる、二重盲検比較試験で最近確認され、これでは経口組合せ型エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの組合せが、脊椎および臀部の骨量の自然増加を促進するのに有効であると実証され、一方、組合せ型エストロゲン療法は単独でも骨減少を防いだ（Ａ  ｔｗｏ−ｙｅａｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｍｅｄ．４４  （１２）：１０１２〜２０頁、１９９９）。閉経後の女性におけるアンドロゲンの有益な作用にもかかわらず、アンドロゲンの使用は、アンドロゲンの望ましくない男性化作用および代謝作用のためにわずかであった。Ｗａｔｔｓらのデータは、ＣＥＥ＋メチルテストステロンで治療された女性ではほてりが減少するが、これらの女性のうち３０％がにきびと顔面の毛の大幅な増加、すなわち現下のアンドロゲン薬物療法すべての合併症を被ったということを明らかにしている（Ｗａｔｔｓら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｐｌｕｓ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．８５、５２９〜５３７頁、１９９５）。さらに、ＣＥＥにメチルテストステロンを加えることによって、他の研究でも見られたように、ＨＤＬレベルが著しく低下した。したがって、アンドロゲン療法の現下の男性化および代謝的副作用特性が、骨のための組織選択的アンドロゲンアゴニストの開発の根本的理由となる。
【０００６】
アンドロゲンが、男性の骨代謝において重要な役割を果たすということが十分に確かめられており、これは女性におけるエストロゲンの役割と一致ている（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ６  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，Ｂｏｎｅ  １８：１７１〜１７７頁、１９９６）。明確な骨粗鬆症を有する性腺機能が正常な男性においてでさえ、テストステロン治療に対する治療応答によって、アンドロゲンは重要な骨同化作用を発揮するというさらなる証拠が示されている。平均腰部ＢＭＤは、２５０ｍｇのテストステロンエステルＩＭ  ｑ  ２週間に応じて５〜６カ月で０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２へ増加した（ｐ＝０．００１）。アンドロゲン抑制療法（ＡＤＴ）を受けるステージＤの前立腺癌（転移性）の男性では、アンドロゲン欠乏症の共通のシナリオが起こる。内分泌睾丸摘出術は長期作用性ＧｎＲＨアゴニストによって達成され、アンドロゲン受容体遮断はフルタミドまたはビカルタミド（ＡＲアンタゴニスト）によってなされる。これらの男性は、ホルモン抑制に応じて、ほてり、相当量の骨減少、脱力感、疲労に苦しむ。ステージＤの前立腺癌の男性についての最近の試験的研究では、ＡＤＴを１年より長く受けた男性では、ＡＤＴを受けなかった患者よりも、骨減少症（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）がより多く発生していた（Ｗｅｉら、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ，Ｕｒｏｌｏｇｙ  ５４：６０７〜１１頁、１９９９）。ＡＤＴを受けた男性では腰椎ＢＭＤが有意に低下した（Ｐ＝０．００８）。したがって、骨粗鬆症のための組織選択的ＡＲアゴニストの使用に加えて、骨および筋肉におけるアンタゴニスト作用を失っている、前立腺における組織選択的ＡＲアンタゴニストが、単独またはＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストなどの従来のＡＤＴのアジュバントとして前立腺癌の有用な治療である可能性がある（Ｓｔｏｃｈｅら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．８６：２７８７〜９１頁、２００１も参照）。
【０００７】
さらに、抗アンドロゲンフルタミドで治療された膵癌患者は生存時間が増加したことが見い出されたことが報告されてた（Ｇｒｅｅｎｗａｙ，Ｂ．Ａ．，Ｄｒｕｇｓ  ＆  Ａｇｉｎｇ、１７  （３）、１６１頁、２０００）。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、膵癌の治療のために、単独でまたは抗アンドロゲンを用いる治療のアジュバントとして用いることもできる。
【０００８】
組織選択ＡＲアゴニズムの可能性は、Ｘ染色体に位置するＡＲ遺伝子の突然変異に起因する、アンドロゲン非感受性症候群（ＡＩＳ）によって示唆された（Ｑｕｉｇｌｅｙら、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｅｃｔｓ：  Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ，ｃｌｉｎｉｃａｌ，ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．１６：５４６〜５４６、１９９５）。これらの突然変異は様々な程度のアンドロゲン非感受性を引き起こす。アンドロゲン応答性の完全な欠失は、女性型骨を有する女性表現型として発生し、ＡＲのわずかな突然変異（１個のアミノ酸置換）が、多くは男性型の骨格を有する、男性の性発達に様々な程度の異常を有する部分ＡＩＳを引き起こすことがある。テストステロンを５α−ジヒドロ−テストステロン（５α−ＤＨＴ）に変換する５α−還元酵素２型遺伝子に突然変異がある個体では、男性の性器官発達にも同様の異常が見られる（Ｍｅｎｄｏｎｃａら、Ｍａｌｅ  ｐｓｅｕｄｏｈｅｒｍａｐｈｒｏｄｉｔｉｓｍ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ５ａｌｐｈａ−ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）、７５：６４〜７６（１９９６））。これらの患者は、男性器官の不完全な発達を示すが、正常な男性骨格を有し、このことは、テストステロンは生殖器発達においてＡＲのアクチベーターとして５α−ＤＨＴの代わりはできないということを示唆する。特定の組織のこのリガンド特異性により、ＡＲアゴニスト活性を有するアンドロゲン性化合物は、他の組織、例えば、男性化に預かるものにおいては活性を失っていながら、特定の組織、例えば、骨に対する特異性を有することができるという可能性が生じる。
【０００９】
ステロイドホルモン受容体の分野における最近の進歩により、ＡＲおよび他の核受容体によって制御される転写の複雑な性質が明らかとなった（Ｂｒｉｎｋｍａｎら、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９：３０７〜３１３頁  １９９９）。ホモ二量体としてＡＲＥと結合すると、アゴニスト結合型ＡＲは、ＧＲＩＰ１／ＴＩＦ２、ＣＢＰ／ｐ３００およびその他の活性化補助因子を含む大きな酵素性活性化補助因子複合体を投入することによって転写を促進する。ＡＲの転写活性は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の双方に機能的に位置づけられており、それぞれ活性化機能ＡＦ１およびＡＦ２とも呼ばれている。ＡＲの特徴はＡＲ  ＮＴＤとＬＢＤとのリガンド媒介性相互作用であり（Ｎ−Ｃ相互作用）、これはほとんどのリガンド誘導転写活性化に不可欠である。さらに、アゴニスト結合型ＡＲはまた、ＡＰ１、ＮＦκＢおよびＥｔｓファミリーなどの転写因子複合体とのタンパク質−タンパク質相互作用によって転写を抑制することができる。ＡＲアゴニスト誘導転写活性化および抑制の双方とも環境（細胞種およびプロモーター）依存性であり、ＡＲアンタゴニストによって逆転され、これはリガンド依存性、環境特異的アゴニズム／アンタゴニズムの可能性を示す。したがって、アンドロゲン性リガンドは組織選択的ＡＲアゴニズムまたは部分ＡＲアゴニズム／アンタゴニズムを導く可能性があり、選択的ＡＲモジュレーター（ＳＡＲＭ）と名づけられている。
【００１０】
当技術分野で必要とされるものは、望ましくない副作用を伴わずにアンドロゲン置換療法と同じ正の応答をもたらし得る化合物である。身体の異なる組織に対して選択的作用を発揮するアンドロゲン性化合物も必要である。本発明では、本発明者らは、ＡＲのリガンド媒介性活性化、例えば、ＡＲのＡＦ１またはＡＦ２または天然型に依存する、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、（ｉｉｉ）転写活性化の輪郭を描く一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞アッセイを用いてＳＡＲＭを同定する方法を開発した。前記の方法で同定された本発明におけるＳＡＲＭ化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで組織選択的ＡＲアゴニズム、すなわち、骨におけるアゴニズム（骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の促進）および前立腺におけるアンタゴニズム（去勢した齧歯類における前立腺成長に対する最小作用およびＡＲアゴニストによって誘導される前立腺成長のアンタゴニズム）を示す。かかる化合物は、単独療法としてまたは骨再吸収の阻害剤、例えば、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αＶβ３アンタゴニスト、カルシトニン、プロトンポンプ阻害剤との組合せで、女性および男性における骨粗鬆症の治療にとって理想的である。ＳＡＲＭ化合物はまた、前立腺の疾病、例えば、前立腺癌および良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）の治療に使用できる。さらに、本発明における化合物は、皮膚（にきびや顔面の毛の成長）に対しては最小の作用しか示さず、多毛症の治療にも使用できる。さらに、本発明の化合物は筋成長を示すことができ、サルコペニアや虚弱の治療のためにも使用できる。さらに、本発明における化合物は、中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを示すことができ、特に閉経後の女性において、血管運動性徴候（ほてり）を治療するために使用でき、またエネルギーや性欲を高めることができる。本発明の化合物はまた、特に女性の性的機能不全を治療するために用いてもよい。本発明の化合物は、骨を再構築するその能力のために、または前立腺においてアンドロゲンに対しアンタゴナイズし、かつ、骨格系において骨枯渇を最小にする能力のために抗アンドロゲン療法の代わりとして、前立腺癌の治療に、単独で用いてもよいし、または従来のＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法のアジュバントとして用いてもよい。さらに、本発明の化合物は、骨を再構築するその能力のために、膵癌の治療において、抗アンドロゲンでの治療の補助剤として、または骨節約型である従来の抗アンドロゲンを上回る利点を提供する、その抗アンドロゲン性のために単独の薬剤として用いてもよい。さらに、本発明における化合物は、血液細胞、例えば、赤血球および血小板の数を増加することができ、再生不良性貧血などの造血疾患の治療に用いることができる。最後に、本発明における化合物は、脂質代謝に対しては最小の作用しか持たないので、前記のその組織選択的アンドロゲンアゴニズムを考慮すると、本発明における化合物は性腺機能が低下した（アンドロゲンが欠乏した）男性におけるホルモン置換療法にとって理想的である。
【００１１】
ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）に譲渡されたＥＰ１００２７９９には、筋量および筋力の加齢に関連した減少の予防および回復ならびにヒトを含む哺乳類において少ない骨量を伴って顕れる症状の治療に用いるための、次の構造式の光学的に純粋なアンドロゲンモジュレーターが記載されている。
【００１２】
【化１】
2005509629.tif 000002
ライガンドファーマシューティカルズ社（Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡された米国特許第６，０１７，９２４号は、次の構造式の化合物
【００１３】
【化２】
2005509629.tif 000003
およびアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのその使用を特許請求している。
【００１４】
ライガンドファーマシューティカルズ社に譲渡された米国特許第５，６８８，８０８号は、ステロイド受容体モジュレーター化合物として次の構造式の化合物を特許請求している。
【００１５】
【化３】
2005509629.tif 000004
ライガンドファーマシューティカルズ社に譲渡された米国特許５，６９６，１３０号は、ステロイド受容体の高親和性、高選択性モジュレーターとして次の構造式の化合物を特許請求している。
【００１６】
【化４】
2005509629.tif 000005
米国特許第６，０９３，８２１号は米国特許５，６９６，１３０の分割出願であり、６−置換−１，２−ジヒドロＮ−１保護キノリンの調製方法を特許請求している。
【００１７】
ライガンドファーマシューティカルズ社に譲渡されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／１６１３３には、アンドロゲン受容体モジュレーターとして次の構造式の８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物が記載されている。
【００１８】
【化５】
2005509629.tif 000006
ライガンドファーマシューティカルズ社に譲渡されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／１６１３９には、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストとして次の構造式の化合物が記載されている。
【００１９】
【化６】
2005509629.tif 000007
2005509629.tif 000008
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
構造式（Ｉ）の化合物
【００２１】
【化７】
2005509629.tif 000009
およびその製薬上許容される塩は、アンドロゲン受容体の組織選択的調節を必要とする患者における、かかる調節において、ならびに患者においてアンドロゲン受容体をアゴナイズする方法、詳しくは、アンドロゲン受容体が骨および／または筋組織でアゴナイズされ、かつ、男性患者の前立腺でまたは女性患者の子宮でアンタゴナイズされる方法において有用である。これらの化合物は、単独でまたは他の活性な薬剤と組み合わせて、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血およびその他の造血疾患、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復をはじめとする、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状またはアンドロゲン投与によって改善され得る症状の治療において有用である。詳しくは、本発明の化合物は、糖質コルチコイド誘導性骨粗鬆症の治療において有用である。さらに、これらの化合物は、単独でまたは他の活性な薬剤と組み合わせて薬剤組成物成分として有用である。
【００２２】
本発明はまた、構造式Ｉの新規化合物およびその製薬上許容される塩に関する。
【００２３】
本発明はまた、化合物のうちの１種を活性成分として含む薬剤製剤に関する。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法に関する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、構造式（Ｉ）で表される化合物ならびにその製薬上許容される塩に関する。
【００２６】
【化８】
2005509629.tif 000010
［式中、
Ｘは−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２は
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）ｎアミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択され、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜８アルキルおよびトリフルオロメチルから選択されるか、
またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成するか、もしくは共に結合して３〜６員のスピロ炭素環を形成し、Ｒ２およびＲ３中のアルキル基は非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またＲ２中のアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されており、
Ｒ４は
（１）水素、
（２）アリール、
（３）アミノカルボニル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（５）アミノＣ１〜６アルキル、
（６）（アリール）ｐアミノカルボニル、
（７）（アリールＣ１〜５アルキル）ｐアミノカルボニル、
（８）ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
（９）Ｃ１〜８アルキル、
（１０）ペルフルオロＣ１〜８アルキル、
（１１）アリールＣ１〜６アルキル、
（１２）（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（１３）（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（１４）Ｃ１〜８アルキルスルホニル、
（１５）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、
（１６）アリールオキシカルボニル、
（１７）アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、
（１８）Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
（１９）アリールカルボニル、
（２０）アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
（２１）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（２２）アミノスルホニル、
（２３）Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル、
（２４）（アリール）ｐアミノスルホニル、
（２５）（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニル、
（２６）アリールスルホニル、
（２７）アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
（２８）Ｃ１〜６アルキルチオカルボニル、
（２９）アリールチオカルボニル、および
（３０）アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニル
から選択され、
Ｒ４のアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またＲ４中のアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されており、
各Ｒ５は独立に
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）ｎアミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択され、
各Ｒ６は独立に
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１〜８アルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（６）アリールＣ１〜６アルキル、
（７）アミノＣ０〜６アルキル、
（８）Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、
（９）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、
（１０）アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、
（１１）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、
（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（１３）アリールＣ０〜６アルキルチオ、
（１４）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、
（１５）アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、
（１６）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（１７）アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、
（１９）アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２１）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２２）アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシＣ０〜６アルキル、
（２５）シアノ、
（２６）ニトロ、
（２７）ペルフルオロＣ１〜４アルキル、
（２８）ペルフルオロＣ１〜４アルコキシ、
（２９）オキソ、
（３０）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（３１）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、
（３２）アルキルＣ１〜６カルボニルアミノ、
（３３）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、
（３４）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
（３５）アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、
（３６）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、
（３８）Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３９）アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４１）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４２）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４３）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４４）Ｃ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル、および
（４５）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル
から選択され、
ｎは１および２から選択され、
ｐは０、１および２から選択される。］
【００２７】
用語「アルキル」は、１〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味する。用語「Ｃ０アルキル」（「Ｃ０〜８アルキルアリール」におけるような）はアルキル基がないことを指す。
【００２８】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルケンを意味する。
【００２９】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数の直鎖または分枝鎖アルキンを意味する。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の総炭素原子の、またはこの範囲内のいずれかの数のアルカンの環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。
【００３１】
本明細書において用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、別の完全飽和環と場合によって融合している、３〜８員の完全飽和複素環式環を意味する。シクロへテロアルキル基の例としては、それだけには限らないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびオクタヒドロキノリジニルが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロへテロアルキルはピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。
【００３２】
本明細書において用語「アルコキシ」は、特定された炭素原子数の（例えば、Ｃ１〜５アルコキシ）、またはこの範囲内のいずれかの数の、直鎖または分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ、エトキシなど）を指す。
【００３３】
本明細書において用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含む単環系または二環系を指し、単環系または二環系は、０、１、２、３または４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含み、非置換であるかまたは水素、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロＣ１〜４アルキル、ペルフルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシおよびＣ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキルから独立に選択される１個または複数の基で置換されている。アリールの例としては、それだけには限らないが、非置換であるか、または水素、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロＣ１〜４アルキル、ペルフルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、Ｃ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキルおよびアリールＣ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキルから独立に選択される１個または複数の基で置換している、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソチアゾリル、インダニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、ベンゾチエニル、イミダゾピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、キノキサリニル、イミダゾピリミジニル、シクロペンテノピリジニル、フタラジニル、テトラヒドロキノリニル、オキシンドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、イソキノリニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロイミダゾチアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、インダゾリル、インダゾリノン、ジヒドロベンゾフラニル、フタリド、フタルイミド、クマリン、クロモン、テトラヒドロイソキンジン、ナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イソインドリニル、トリアザナフタリニル、プテリジニルおよびプリニルが挙げられる。本発明の一実施形態では、アリールはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンズアミダゾリル、イミダゾリル、フリル、ナフチル、インドリル、インダニル、チエニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、３，４−ジヒドロ−１（１Ｈ）−イソキノリニル、１−８−テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｂ］アゼピニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２−３−シクロペンテノピリジニル、１−（２Ｈ）−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、オキシンドリル、イソキノリニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリルおよびキノリニルから選択される。アリール基は非置換であるか、１〜３個の前記で指定した置換基で一、二、または三置換されていることが好ましく、アリール基は非置換であるか、１〜２個の前記で指定した置換基で一または二置換されていることがより好ましい。
【００３４】
用語「アルキル」または「アリール」またはその接頭辞語源のいずれかは、置換基の名前に現れ（例えば、アリールＣ０〜８アルキル）、「アルキル」および「アリール」について前記で示したそれらの制限を含むと解釈される。炭素原子の指定数は、アルキルまたは環状アルキル部分またはアルキルがその接頭辞語源として現れる大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を独立に指す。
【００３５】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキルが前記で定義したようなものであるアルキル部分を含み、またアリールが前記で定義したようなものであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例としては、それだけには限らないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルが挙げられる。アルキルアリールの例としては、それだけには限らないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられる。
【００３６】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【００３７】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００３８】
いずれかの可変物（例えば、Ｒ３、Ｒ４など）がいずれかの構成要素中にまたは式Ｉ中に２回以上現れる場合には、各出現に対するその定義は、他のどの出現でのその定義とも独立している。また、置換基および／または可変物の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３９】
本開示を通じて用いた標準命名法では、指定側鎖の末端部分をまず記載し、次いで、隣接する官能基を結合点に向かって続ける。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は
【００４０】
【化９】
2005509629.tif 000011
と同等である。
【００４１】
本発明の化合物の選択においては、当業者ならば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などは、化学構造連結性についての十分に知られている原則に準じて選択されるべきであるということは理解されよう。
【００４２】
用語「置換された」は、指定された置換基による多重度の置換を含むと考えられるべきである。複数の置換部分が開示または特許請求される場合には、置換された化合物は１個または複数の開示または特許請求された置換部分で、単独にまたは複数で、独立に置換され得る。独立に置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいということを意味する。
【００４３】
本発明の一実施形態では、Ｘは−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ４）−から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｘは−Ｏ−および−ＮＨ−から選択される。
【００４４】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１〜３アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明の一クラスでは、Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ１は水素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ２は
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）ｎアミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択され、
アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されている。
【００４６】
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ２は
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、
（６）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、
（７）フェニル、
（８）フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜３アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜３アルキル、
（１３）（Ｃ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜３アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜３アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）１〜２アミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノおよび
（３６）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ
から選択され、アルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、アリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されている。本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜８アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピル−プロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、ピペリジニルメチルピロリジニルメチル、アゼチジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピロリジニルエチル、モルホリニルエチル、ピペラジニルエチル、ピペリジニルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルプロピル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチオキシおよびトリフルオロエトキシから選択され、Ｒ２のアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、Ｒ２中のアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキル基はいずれも、場合により１〜３個のＲ６置換基で置換されている。
【００４７】
本発明のこのクラスのさらにもう１つのサブクラスでは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜３アルキル、ベンジルおよびシクロプロピルメチルから選択される。本発明のこのクラスのさらにもう１つのサブクラスでは、Ｒ２は水素、メチル、ベンジルおよびシクロプロピルメチルから選択される。
【００４８】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は水素、Ｃ１〜８アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ３は水素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ３は水素およびメチルから選択される。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子とともにカルボニル基を形成するか、共に結合して３〜６員のスピロ−炭素環を形成し、Ｒ２およびＲ３中のアルキル基は、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またＲ３中のアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されている。
【００５０】
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素とともに、スピロ−シクロプロピル環の形成に加わる。本発明のこの実施形態のもう１つのクラスでは、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素とともに結合して、カルボニル基を形成する。
【００５１】
本発明のさらにもう１つの実施形態では、Ｒ４は
（１）水素、
（２）アリール、
（３）アミノカルボニル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（５）アミノＣ１〜６アルキル、
（６）（アリール）ｐアミノカルボニル、
（７）（アリールＣ１〜５アルキル）ｐアミノカルボニル、
（８）ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、
（９）Ｃ１〜８アルキル、
（１０）ペルフルオロＣ１〜８アルキル、
（１１）アリールＣ１〜６アルキル、
（１２）（Ｃ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（１３）（アリールＣ１〜６アルキル）ｐアミノＣ２〜６アルキル、
（１４）Ｃ１〜８アルキルスルホニル、
（１５）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、
（１６）アリールオキシカルボニル、
（１７）アリールＣ１〜８アルコキシカルボニル、
（１８）Ｃ１〜８アルキルカルボニル、
（１９）アリールカルボニル、
（２０）アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、
（２１）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（２２）アミノスルホニル、
（２３）Ｃ１〜８アルキルアミノスルホニル、
（２４）（アリール）ｐアミノスルホニル、
（２５）（アリールＣ１〜８アルキル）ｐアミノスルホニル、
（２６）アリールスルホニル、
（２７）アリールＣ１〜６アルキルスルホニル、
（２８）Ｃ１〜６アルキルチオカルボニル、
（２９）アリールチオカルボニル、および
（３０）アリールＣ１〜６アルキルチオカルボニル
から選択され、
Ｒ４のアルキル基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またＲ４中のアリール、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基はいずれも、場合によって１〜３個のＲ６置換基で置換されている。
【００５２】
本発明のこの実施形態の一クラスでは、Ｒ４は
（１）水素、
（２）アリール、
（３）Ｃ１〜８アルキル、
（４）ペルフルオロＣ１〜８アルキル、および
（５）アリールＣ１〜６アルキル
から選択され、
アルキル基はいずれも非置換であるか、または１〜３個のＲ５置換基で置換されており、またアリール基はいずれも、非置換であるか、または１〜３個のＲ６置換基で置換されている。
【００５３】
本発明のこのクラスの一サブクラスでは、Ｒ４は水素、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチルおよびペルフルオロエチルから選択される。本発明のこのクラスのさらにもう１つのサブクラスでは、Ｒ４は水素、メチル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される。本発明のこのクラスのさらにもう１つのサブクラスでは、Ｒ４は水素およびメチルから選択される。
【００５４】
本発明の一実施形態では、各Ｒ５は独立に
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（７）アリール、
（８）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（９）アミノ、
（１０）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１２）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１３）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１５）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１７）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１８）ヒドロキシカルボニル、
（１９）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２１）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２２）ヒドロキシ、
（２３）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２４）ニトロ、
（２５）シアノ、
（２６）トリフルオロメチル、
（２７）トリフルオロメトキシ、
（２８）トリフルオロエトキシ、
（２９）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（３０）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３１）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３２）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３３）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３４）（アリール）ｎアミノ、
（３５）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３６）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択される。
【００５５】
本発明のこの実施形態の一クラスでは、各Ｒ５が独立に
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）アリール、
（７）アミノ、
（８）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（９）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１０）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１１）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１２）ヒドロキシカルボニル、
（１３）ヒドロキシ、
（１４）シアノ、
（１５）トリフルオロメチル、
（１６）トリフルオロメトキシ、
（１７）トリフルオロエトキシ、
（１８）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（１９）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（２０）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（２１）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、および
（２２）（アリール）ｎアミノ
から選択される。
【００５６】
本発明の別のクラスでは、各Ｒ５は独立に
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（６）アリール、
（７）アリール−Ｃ１〜６アルキル、
（８）アミノ、
（９）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１０）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（１１）Ｃ１〜３アシルアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１２）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（１３）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１４）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ−Ｃ１〜６アルキル、
（１５）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１６）Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（１７）ヒドロキシカルボニル、
（１８）ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（１９）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル、
（２０）Ｃ１〜３アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、
（２１）ヒドロキシ、
（２２）ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、
（２３）ニトロ、
（２４）シアノ、
（２５）トリフルオロメチル、
（２６）トリフルオロメトキシ、
（２７）トリフルオロエトキシ、
（２８）Ｃ１〜８アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、
（２９）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（３０）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（３１）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（３２）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、
（３３）（アリール）ｎアミノ、
（３４）アリール−Ｃ１〜３アルキルスルホニルアミノ、および
（３５）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ
から選択される。
【００５７】
この実施形態のこのクラスの一サブクラスでは、各Ｒ５が独立に
（１）Ｃ１〜８アルキル、
（２）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（５）アリール、
（６）アミノ、
（７）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（８）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（９）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（１０）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１１）ヒドロキシカルボニル、
（１２）ヒドロキシ、
（１３）シアノ、
（１４）トリフルオロメチル、
（１５）トリフルオロメトキシ、
（１６）トリフルオロエトキシ、
（１７）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（１８）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（１９）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（２０）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、および
（２１）（アリール）ｎアミノ
から選択される。
【００５８】
この実施形態のこのクラスの一サブクラスでは、各Ｒ５が独立に
（１）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（２）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、
（４）アリール、
（５）アミノ、
（６）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（７）（Ｃ１〜６アルキル）ｎアミノ、
（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキルアミノ、
（９）Ｃ１〜６アルコキシ、
（１０）ヒドロキシカルボニル、
（１１）ヒドロキシ、
（１２）シアノ、
（１３）トリフルオロメチル、
（１４）トリフルオロメトキシ、
（１５）トリフルオロエトキシ、
（１６）（Ｃ１〜８アルキル）ｐアミノカルボニル、
（１７）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（１８）（Ｃ１〜８アルキル）ｎアミノカルボニルオキシ、
（１９）（アリールＣ１〜３アルキル）ｎアミノ、および
（２０）（アリール）ｎアミノ
から選択される。
【００５９】
本発明のさらにもう１つの実施形態では、各Ｒ６は独立に
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）Ｃ１〜８アルキル、
（４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
（５）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
（６）アリールＣ１〜６アルキル、
（７）アミノＣ０〜６アルキル、
（８）Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、
（９）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、
（１０）アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、
（１１）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、
（１２）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（１３）アリールＣ０〜６アルキルチオ、
（１４）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、
（１５）アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、
（１６）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（１７）アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、
（１８）Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、
（１９）アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、
（２０）ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２１）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２２）アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、
（２３）ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、
（２４）ヒドロキシＣ０〜６アルキル、
（２５）シアノ、
（２６）ニトロ、
（２７）ペルフルオロＣ１〜４アルキル、
（２８）ペルフルオロＣ１〜４アルコキシ、
（２９）オキソ、
（３０）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（３１）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、
（３２）アルキルＣ１〜６カルボニルアミノ、
（３３）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、
（３４）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
（３５）アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、
（３６）Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、
（３７）アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、
（３８）Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（３９）アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、
（４０）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４１）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、
（４２）（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４３）（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、
（４４）Ｃ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル、および
（４５）アリールＣ０〜６アルキルカルボニルＣ０〜６アルキル
から選択される。
【００６０】
本発明のこの実施形態の一クラスでは、各Ｒ６は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）フェニル、
（３）Ｃ１〜３アルキル、
（４）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル、
（５）フェニルＣ１〜３アルキル、
（６）アミノＣ０〜３アルキル、
（７）Ｃ１〜３アルキルアミノＣ０〜３アルキル、
（８）（Ｃ１〜３アルキル）２アミノＣ０〜３アルキル、
（９）フェニルＣ０〜３アルキルアミノＣ０〜３アルキル、
（１０）（フェニルＣ０〜３アルキル）２アミノＣ０〜３アルキル、
（１１）Ｃ１〜３アルコキシＣ０〜３アルキル、
（１２）アリールＣ０〜３アルコキシＣ０〜３アルキル、
（１３）ヒドロキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１４）Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１５）フェニルＣ０〜３アルコキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１６）ヒドロキシＣ０〜３アルキル、
（１７）シアノ、
（１８）トリフルオロメチル、および
（１９）トリフルオロメトキシ
から選択される。
【００６１】
本発明のこのクラスの一サブクラスでは、各Ｒ６が独立に
（１）ハロゲン、
（２）フェニル、
（３）メチル、
（４）Ｃ４〜６シクロヘテロアルキル、
（５）フェニルＣ１〜３アルキル、
（６）アミノＣ０〜３アルキル、
（７）Ｃ１〜３アルキルアミノＣ０〜３アルキル、
（８）（Ｃ１〜３アルキル）２アミノＣ０〜３アルキル、
（９）フェニルＣ０〜３アルキルアミノＣ０〜３アルキル、
（１０）Ｃ１〜３アルコキシＣ０〜３アルキル、
（１１）アリールＣ０〜３アルコキシＣ０〜３アルキル、
（１２）ヒドロキシカルボニル、
（１３）Ｃ１〜３アルコキシカルボニルＣ０〜３アルキル、
（１４）ヒドロキシ、
（１５）メトキシ、
（１６）シアノ、
（１７）トリフルオロメチル、および
（１８）トリフルオロメトキシ
から選択される。
【００６２】
構造式（Ｉ）の具体的な化合物には、４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
４−（トリフルオロメチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン、
１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン、
８−（Ｒ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｓ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−スピロシクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−プロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−エチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
８−（Ｒ，Ｓ）−シクロプロピルメチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、
４，８−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン、および
４−メチル−８−（Ｒ，Ｓ）−プロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物ならびにその製薬上許容される塩が含まれる。
【００６３】
本明細書に記載した方法にしたがって調製できる本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であるということが判明した。一態様では、本発明の化合物は、患者においてアンドロゲン受容体をアゴナイズする、詳しくは、骨および／または筋組織ではアンドロゲン受容体をアゴナイズし、かつ、男性患者の前立腺または女性患者の子宮ではアンドロゲン受容体をアンタゴナイズし、かつ、骨および／または筋組織ではアンドロゲン受容体をアゴナイズするのに有用であり得る。本発明のもう１つの態様では、構造式Ｉの化合物は、骨および／または筋組織ではアンドロゲン受容体をアゴナイズし、かつ、男性患者の前立腺または女性患者の子宮または皮膚ではアンドロゲン受容体をアンタゴナイズするのに有用であり得る。実施例に詳細に記載したように、骨におけるアゴニズムは、骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の促進によってアッセイすることができ、前立腺におけるアンタゴニズムは、去勢した齧歯類における前立腺成長に対する最小作用およびＡＲアゴニストによって誘導された前立腺成長のアンタゴニズムの観察によってアッセイすることができる。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、男性患者の前立腺または女性患者の子宮ではアンドロゲン受容体をアンタゴナイズするが、毛が成長する皮膚または声帯ではアンタゴナイズせず、骨および／または筋組織ではアンドロゲン受容体をアゴナイズするが、血中脂質レベルを制御する器官（例えば、肝臓）ではアゴナイズしない構造式Ｉの化合物である。これらの化合物は、単独でまたは他の活性な薬剤と組み合わせて、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血およびその他の造血疾患、関節炎および関節修復をはじめとする、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状またはアンドロゲン投与によって改善され得る症状の治療において有用である。さらに、これらの化合物は、単独で、また他の活性な薬剤と組み合わせて、薬剤組成物成分として有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、単独でまたは他の活性な薬剤と組み合わせて、それだけには限らないが、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血およびその他の造血疾患、関節炎および関節修復をはじめとする、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる症状またはアンドロゲン投与によって改善され得る症状を治療するために用いることができる。治療は、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって達成される。
【００６６】
本発明の化合物は、骨を回復させ、骨減少を最低限に抑え、骨塩量を維持するために、単独療法として、または好ましくは、前立腺癌の治療における従来のアンドロゲン枯渇療法の補助剤として前立腺癌の治療に用いることができる。このようにして、ロイプロリドなどのＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストを含む、従来のアンドロゲン抑制療法とともに用いてもよい。構造式Ｉの化合物を、前立腺癌の治療において、フルタミド、ヒドロキシ−フルタミド（フルタミドの活性型）、カソデックス（Ｃａｓｏｄｅｘ）（商標）（インペリアルケミカルインダストリーズ（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）ＰＬＣ、現在はアストラ−ゼネカ（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）製のＩＣＩ１７６，３３４の商標）などの抗アンドロゲンと組み合わせて用いることも可能である。
【００６７】
さらに、本発明の化合物はまた、アンドロゲンアンタゴニスト特性のために、またはフルタミド、ヒドロキシ−フルタミド（フルタミドの活性型）、カソデックス（商標）（ＩＣＩ１７６，３３４の商標）などの抗アンドロゲンの補助剤として、膵臓癌の治療に用いることもできる。
【００６８】
構造式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する負の作用が極めて小さいので、前記のその組織選択的アンドロゲンアゴニズムを考慮すると、本発明の化合物は性腺機能が低下した（アンドロゲンが欠乏した）男性におけるホルモン置換療法にとって理想的である。
【００６９】
「男性の性的機能不全」としては、性交不能、性欲の減少および勃起機能不全が挙げられる。
【００７０】
「勃起機能不全」は、雄の哺乳類の、勃起、射精またはその双方を達成できないことに関する疾患である。勃起機能不全の徴候としては、勃起を達成または維持できないこと、射精不全、早漏またはオルガズムを達成できないことが挙げられる。勃起機能不全および性的機能不全の増加には、それだけには限らないが、（１）加齢、（ｂ）心的外傷、手術および末梢血管疾患などの潜在的生理的機能不全および（３）薬剤治療に起因する副作用、鬱病および他のＣＮＳ疾患を含めて多数の潜在的原因があり得る。
【００７１】
「女性の性的機能不全」は、欲望、性的興奮、性的受容力ならびにクリトリス、膣、尿道周囲腺（ｐｅｒｉｕｒｅｔｈｒａｌ  ｇｌａｎｓ）およびその他の性的機能の引金点の外乱と関連したオルガズムにおける機能不全を含め、複数の構成要素に起因することと捉えることができる。特に、乳癌および婦人科の癌の患者では、かかる引金点の解剖学的および機能的改変がオルガズム能力を低下させることがある。本発明のＳＡＲＭ化合物を用いる女性の性的機能不全の治療は、血流の改善、潤滑の改善、感覚の改善、オルガズムへの到達の促進、オルガズム間の不応期の短縮、ならびに興奮および欲望の改善をもたらし得る。広い意味では、「女性の性的機能不全」にはまた、性的疼痛、早産および月経困難症も入る。
【００７２】
さらに、本発明の化合物は、血液細胞、例えば、赤血球および血小板の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血疾患の治療に用いることができる。
【００７３】
本発明の代表的な化合物は、一般に、アンドロゲン受容体に対してマイクロモル以下の親和性を示す。したがって、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能と関連した疾患を患う哺乳類の治療において有用である。アンドロゲン受容体機能と関連した疾患またはさらなるアンドロゲンの添加によって改善され得る疾患、例えば、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血疾患、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復を治療するために、薬理学上有効量の化合物（製薬上有効のその塩を含む）を、哺乳類に投与する。さらに、本発明の化合物は、骨粗鬆症および／または糖質コルチコイド投与によって誘導された骨の弱体化の治療において有用である。
【００７４】
一般に、本発明の化合物は鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが好ましい。ラセミ混合物は、いくつかの従来法のうちのいずれかによってその個々の鏡像異性体に分離すればよい。これらとしては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いる誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化が挙げられる。
【００７５】
本明細書において、細胞内受容体、例えば、アンドロゲン受容体と結合し、天然リガンドの作用を模倣する化合物は、「アゴニスト」と呼び、他方、天然リガンドの作用を阻害する化合物は「アンタゴニスト」と呼ぶ。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」は、ある組織では天然リガンドの働きを模倣し、他の組織ではそうしないアンドロゲン受容体リガンドを指す。
【００７６】
用語「製薬上許容される塩」は、可溶性または加水分解特性を改変するための投与形として用いることができるか、または徐放性製剤またはプロドラッグ製剤中に用いることができる、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、硝酸メチル塩、カルシウムエデト酸塩、硫酸メチル塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、琥珀酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などといったすべての許容される塩を含むものとする。
【００７７】
構造式Ｉの化合物などの有効成分の用語「製薬上有効量」は、疾病、特に、カンナビノイド１受容体の調節と関連している疾病の治療または予防において治療上または予防上有用である成分量を包含するものとする。
【００７８】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって調べられている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００７９】
本明細書において用語「組成物」は、指定成分を指定量含む製剤、ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる何らかの製剤を包含するものとする。
【００８０】
「製薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００８１】
化合物「の投与」および「を投与する」は、治療を必要とする個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８２】
本方法の治療を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、かかる治療または予防を必要とする患者に、有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、十分に知られている危険因子を用いることによって決定される。個々の化合物の有効量は、最後の解析において、その事例を担当する医師によって決定されるが、治療される正確な疾病、その疾病の重篤度およびその患者が患っているその他の疾病または症状、選択した投与経路、その患者が同時に必要とし得るその他の薬剤および治療、ならびに医師の判断におけるその他の因子などの因子に応じて変わる。
【００８３】
一般に、構造式Ｉの化合物の１日投与量は、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇという広い範囲にわたって変化し得る。最も好ましくは、投与量は０．１〜２００ｍｇ／日の範囲にわたる。経口投与には、組成物は、治療される患者に対する投与量の対症調節のために、０．０１〜１０００ｍｇ、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５および５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤の形で提供されるのが好ましい。
【００８４】
用量は単回１日用量で投与してもよく、総一日投与量を、一日２回、３回または４回の分割用量で投与してもよい。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性に基づいて、用量をより低頻度で、例えば、毎週、２週毎、毎月などで投与してもよい。当然、低頻度投与に対しては、単位投与量は相応して多くなる。
【００８５】
鼻腔経路、直腸または膣用座剤による経皮経路によって、または連続静脈内溶液によって投与する場合には、投与量投与はもちろん投与計画を通じて断続的なものではなく、連続的なものとなる。
【００８６】
性的機能不全の治療には、本発明の化合物を体重１キログラム当たり０．００１ミリグラム〜約１００ミリグラムの用量範囲で、好ましくは単回経口用量として、または点鼻薬として与える。
【００８７】
本発明の例示としては、前記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物がある。本発明の例示としては、前記のいずれかの化合物と製薬上許容される担体とを混合することによって調製した薬剤組成物がある。本発明の例としては、前記の化合物のいずれかと製薬上許容される担体とを混合することを含む薬剤組成物の調製方法がある。
【００８８】
医学的用途のために本方法に用いる組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式Ｉの化合物をその許容される担体、および場合によってはその他の治療上活性な成分とともに含む。担体は、製剤の他の成分と適合しているという意味で製薬上許容されなければならず、またその製剤の受容被験者に対して有害であってはならない。
【００８９】
したがって、本発明はさらに、構造式Ｉの化合物をその製薬上許容される担体とともに含む薬剤製剤を提供する。
【００９０】
製剤としては、経口、直腸、膣内、局所または非経口（皮下、筋内および静脈内投与を含む）に適したものが挙げられる。経口投与に適したものが好ましい。
【００９１】
製剤は単位投与形で示すこともでき、製薬学の技術分野で知られている方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、活性な化合物を、１種または複数の成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、製剤は活性な化合物を、液体担体、ろう様固体担体または微粉化固体担体と均一かつ密接に関係させること、および、次いで、必要に応じて、生成物を所望の投与形に成形することによって調製する。
【００９２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性な化合物を、散剤または顆粒剤として含む、カプセル剤、カシェ剤、錠剤またはトローチ剤などの個別単位、または水性の液体もしくは非水性の液体中の懸濁液もしくは溶液、例えば、シロップ、エリキシルまたはエマルションとして示すことができる。
【００９３】
錠剤は、場合によっては１種または複数の補助的成分とともに打錠することまたは成形することによって調製することができる。打錠錠剤は、適切な機械で、場合によって補助的成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤と混合した、流動形、例えば、散剤または顆粒剤の活性な化合物を打錠することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、好ましくは、粉末化形態の活性な化合物と好適な担体との混合物を成形することによって調製することができる。適切な結合剤としては、それだけには限らないが、デンプン、ゼラチン、グルコースやβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシアやトラガカントなどの天然および合成ゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に用いる滑沢剤としては、それだけには限らないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、それだけには限らないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００９４】
経口液体形、例えば、適切に矯味した沈殿防止剤または分散剤、例えば、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中のシロップや懸濁液は、溶液または懸濁液に活性な化合物を添加することによって調製することができる。使用できるさらなる分散剤として、グリセリンなどが挙げられる。
【００９５】
膣または直腸投与用製剤は、好都合な担体、すなわち、非毒性であり、かつ、粘膜に対して非刺激性であり、構造式Ｉの化合物と適合し、かつ、保存において安定であり、構造式Ｉの化合物と結合しないかまたはその放出を干渉しない基剤を含む座剤として示すことができる。適切な基剤としては、カカオ脂（テオブロマオイル）、ポリエチレングリコール（カーボワックスおよびポリグリコールなど）、グリコール−界面活性剤組合せ、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、Ａｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチンおよび硬化植物油が挙げられる。グリセリンゼラチン座剤を用いる場合には、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの防腐剤を用いることもできる。
【００９６】
活性な薬剤成分を含む局所製剤は、当技術分野で十分に知られている種々の担体物質、例えば、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピオン酸ＰＰＧ２ミリスチルなどと混合し、例えば、アルコール性溶液、局所用洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローションおよびクリームまたはゲル製剤のシャンプーを形成することもできる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系、例えば、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多層小胞の形で投与することもできる。リポソームは種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合しているモノクローナル抗体を、個々の担体として用いることによって送達することもできる。本発明の化合物はまた、ターゲッティングできる薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換したポリエチレン−オキシドポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は薬剤の徐放を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させてもよい。
【００９９】
非経口投与に適した製剤としては、好ましくは、受容者の血液と等張である、活性な化合物の滅菌水性調製物を含む製剤が挙げられる。かかる製剤は、受容被験者の血液と等張である、化合物の溶液または懸濁液を含むことが適切である。かかる製剤には、蒸留水、蒸留水または生理食塩水に溶解した５％デキストロースと活性な化合物とを含めてもよい。用いる溶媒に対して適当な可溶性を有する、活性な化合物の製薬上および薬理学上許容される酸付加塩を用いることが有用であることが多い。有用な塩としては、ヒドロクロリドイソチオネートおよびメタンスルホネート塩が挙げられる。有用な製剤はまた、適当な溶媒で希釈すると、非経口投与に適した溶液が得られる、濃縮溶液または活性な化合物を含む固体を含む。
【０１００】
本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合させてもよい。
【０１０１】
本発明の薬剤組成物および方法は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷、サルコペニア、虚弱、加齢肌、男性の性腺機能低下症、女性の性的機能不全、女性における閉経後徴候、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血疾患、膵癌、腎臓癌、前立腺癌、関節炎および関節修復をはじめとする、前記の症状の治療に通常適用される、他の治療上活性な化合物をさらに含むことができる。
【０１０２】
骨粗鬆症の治療および予防には、本発明の化合物は、再吸収阻害剤、骨同化剤およびカルシウム栄養補助食品、フラベノイド（ｆｌａｖｅｎｏｉｄｓ）およびビタミンＤ類似体などの、正確には規定されていない機構によって骨格に有益なその他の薬剤から選択される骨強化剤と組み合わせて投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、有効量の、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、破骨細胞インテグリン阻害剤、特に、αｖβ３アンタゴニスト、液胞型プロトンポンプ阻害剤、ＶＥＧＦ、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモンおよび誘導体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、プロスタグランジン誘導体、繊維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウムならびにフッ化物塩などの他の薬剤と組み合わせて効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建術後の骨の損傷という症状もこれらの併用治療から利益を受けることができる。
【０１０３】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は、再吸収阻害剤（エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニンαｖβ３アンタゴニストおよびカテプシンＫ阻害剤、液胞型プロトンポンプ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテジェリン経路を干渉する薬剤、ｐ３８阻害剤またはいずれかの他の破骨細胞生成または破骨細胞活性化の阻害剤）とは異なっている。構造式Ｉの化合物は、骨再吸収を阻害するのではなく骨強度の相当な部分に関与する皮質骨に主に作用して骨形成を促進する。皮質骨の肥厚は、骨折の危険、特に、股関節の骨折の減少に大きく寄与する。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの、エストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、カルシトニン、破骨細胞インテグリン阻害剤ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、プロトンポンプ阻害剤およびカテプシンＫ阻害剤などの再吸収阻害剤との組合せは、骨同化作用と抗再吸収作用の相補性のために特に有用である。
【０１０４】
骨抗再吸収剤は、骨の再吸収を阻害することが当技術分野で知られている薬剤であり、これには、例えば、エストロゲンおよび例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（プレマリン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ）（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどといったエストロゲン活性を有するステロイド性化合物を含むエストロゲン誘導体がある。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は単独で用いてもよく、プロゲスチンまたはプロゲスチン誘導体と併用してもよい。それだけには限らないが、プロゲスチン誘導体の例としては、ノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロンアセテートがある。
【０１０５】
ビスホスホネートも骨抗再吸収剤である。ビスホスホネート化合物もまた、本発明の構造式Ｉの化合物と併用してもよく、これらとしては以下が挙げられる：
４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
Ｎ−メチル−４−アミノ−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、
４−（ヒドロキシメチレン−１，１−ビスホスホン酸）ピペリジン、
（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート、
（ジクロロメチレン）−ビスホスホネート、
［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］ビスホスホネート、
（６−アミノ−１−ヒドロキシヘイリデン）ビスホスホネート、
［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］ビスホスホネート、
およびそれらの製薬上許容される塩。アレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩、三水和物が特に好ましい。ビスホスホン酸の調製方法は、例えば、米国特許第３，２５１，９０７号、同３，４２２，１３７号、同３，５８４，１２５号、同３，９４０，４３６号、同３，９４４，５９９号、同３，９６２，４３２号、同４，０５４，５９８号、同４，２６７，１０８号、同４，３２７，０３９号、同４，４０７，７６１号、同４，５７８，３７６号、同４，６２１，０７７号、同４，６２４，９４７号、同４，７４６，６５４号、同４，７６１，４０６号、同４，９２２，０７７号に見ることができる。特に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物の調製方法は、米国特許第４，４０７，７６１号および同４，６２１，０７７号に見ることができる。
【０１０６】
なおさらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナホキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびその塩などといった抗エストロゲン化合物（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および同４，８９４，３７３号参照）を、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用してもよい。これらの薬剤はまた、ＳＥＲＭまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンのものと同様であると考えられている経路によって骨再吸収を阻害することによって骨減少を予防することが当技術分野で知られている薬剤としても知られている。これらの薬剤は、骨粗鬆症をはじめとする骨疾患を有益に治療するために、本発明の化合物と組み合わせて有益に用いることができる。かかる薬剤としては、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンが挙げられる。（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：  ２１２〜２２４頁、２０００およびＬｕｆｋｉｎら、Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ．２７  （１）：１６３〜１８５頁、２００１。）
【０１０７】
αｖβ３アンタゴニストは骨再吸収を抑制し、骨粗鬆症をはじめとする骨疾患の治療のために、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチドミメティックアンタゴニストは双方とも科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．ＨｏｅｋｓｔｒａおよびＢ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５〜２０４頁、１９９８およびそれに列挙された参照文献、ＷＯ９５／３２７１０、ＷＯ９５／３７６５５、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９７／３７６５５、ＷＯ９８／０８８４０、ＷＯ９８／１８４６０、ＷＯ９８／１８４６１、ＷＯ９８／２５８９２、ＷＯ９８／３１３５９、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１５５０６、ＷＯ９９／１５５０７、ＷＯ００／０３９７３、ＥＰ８５３０８４、ＥＰ８５４１４０、ＥＰ８５４１４５、米国特許第５，２０４，３５０号、同５，２１７，９９４号、同５，６３９，７５４号、同５，７４１，７９６号、同５，７８０，４２６号、同５，９２９，１２０号、同５，９５２，３４１号、同６，０１７，９２５号および同６，０４８，８６１号が参照される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおけるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの骨再吸収を防ぐ能力についての証拠が示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら、「Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：  ２２８４〜２２９２頁、１９９７、Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら、「Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  αｖβ３  Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ」、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：  Ｓ２８９、１９９６、Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら、「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｂｏｎｅ  ２３：  Ｓ６１２、１９９８、Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら、「Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ」、Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ２１９、１９９８）。その他のαｖβ３アンタゴニストは、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０  ：  ２２８９〜２２９２頁、１９９７、Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、「Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｉｎ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５〜３１７０頁、１９９８およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１〜３１７６頁、１９９８に記載されている。さらにその他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、以下の特許公開に記載されている：ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６および米国特許第６，１５９，９６４号およびＷＯ９７／３４８６５。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾキサゼピン足場を有するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、ＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６，００８，２１３号および同６，０６９，１５８号に記載されている。基環配座束縛を組み込んでいる、その他の破骨細胞インテグリン受容体アンタゴニストが、特許文献に記載されている。フェニル束縛を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または交付特許としては、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０８２０，９８８、ＥＰ０８２０，９９１、米国特許第５，７４１，７９６号、同５，７７３，６４４号、同５，７７３，６４６号、同５，８４３，９０６号、同５，８５２，２１０号、同５，９２９，１２０号、同５，９５２，３８１号、同６，０２８，２２３号および同６，０４０，３１１号が挙げられる。単環式環束縛を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または交付特許としては、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０７９６，８５５、ＥＰ０９２８，７９０、ＥＰ０９２８，７９３、米国特許第５，７１０，１５９号、同５，７２３，４８０号、同５，９８１，５４６号、同６，０１７，９２６号および同６，０６６，６４８号が挙げられる。二環式環束縛を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または交付特許としては、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０８５３，０８４、米国特許第５，７６０，０２８号、同５，９１９，７９２号および同５，９２５，６５５が挙げられる。また、αｖインテグリンアンタゴニストに関するさらなる科学文献および特許文献については以下の総説も参照される：Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら、「Ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７〜１３８３頁、２０００、Ｍ．Ｇｏｗｅｎら、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ」、Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５：１〜４３頁、２０００、Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら、「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  αｖ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１〜１２９１頁、２０００、およびＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３  （ｔｈｅ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：３９７〜４０８頁、２０００。
【０１０８】
かつてはカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日に公開されたＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／１３５２３、１９９６年３月３日に取得された米国特許第５，５０１，９６９号および１９９８年４月７日に交付された米国特許第５，７３６，３５７号に記載されており、これらのすべてはその全文を参照により本明細書に組み入れる。システインプロテアーゼ、具体的には、カテプシンはいくつかの病状、例えば、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨リモデリングと関連がある。酸性ｐＨでは、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン線維の分解を阻害することによって破骨細胞骨再吸収を阻害することができるので、骨再吸収疾病、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。
【０１０９】
「スタチン」として知られる、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤というクラスのメンバーは、新しい骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果として失われた骨量を元に戻すことが分かっている（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｆｒｉｄａｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３、１９９９、Ｂ１頁）。したがって、スタチンは骨再吸収の治療にとって期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、それだけには限らないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）、ＺＤ４５２２としても知られるロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）およびＮＫ−１０４またはニスバスタチンとも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）をはじめとする、ラクトン化型、ジヒドロキシオープンアシッド型のスタチン、およびその製薬上許容される塩およびエステルが挙げられる。
【０１１０】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。破骨細胞の頂端膜で見られるプロトンＡＴＰアーゼは、骨再吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。したがって、このプロトンポンプが、骨粗鬆症および関連代謝疾病の治療および予防にとって有用である可能性がある、骨再吸収の阻害剤の設計にとって魅力的な標的になる（Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、ＤＤＴ，４：１６３〜１７２頁、１９９９）。
【０１１１】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体と結合することによって、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を促進すると示されている（Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  （ＶＥＧＦ）  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１〜１６４頁、２０００）。したがって、ＶＥＧＦの破骨細胞受容体との結合のアンタゴニスト、例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１の開発によって、骨再吸収を治療または予防するためのさらなるアプローチをさらに提供することができる。
【０１１２】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）のアクチベーター、例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで破骨細胞様細胞形成および骨再吸収を阻害する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０、５０６０〜５０６５頁、１９９９においてＲ．Ｏｋａｚａｋｉらによって報告された結果は、骨髄細胞に対する局所機構ならびにグルコース代謝に対する全身機構を示している。それだけには限らないが、ＰＰＡＲγアクチベーターの例としては、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３が挙げられる。
【０１１３】
カルシトニンもまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。カルシトニンは主に点鼻薬として投与する。Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＡｚｒａら、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ、１９９６およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２７：１８７〜１９６頁、２００１）。
【０１１４】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。キナーゼ阻害剤としては、ＷＯ０１１７５６２に開示されたものが挙げられ、一実施形態では、Ｐ−３８の阻害剤から選択される。本発明において有用なＰ−３８阻害剤の特定の実施形態としては、以下が挙げられる：ＳＢ２０３５８０（Ｂａｄｇｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ  ２０３５８０，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１４５３〜１４６１頁、１９９６）。
【０１１５】
骨同化剤とは、当技術分野では、骨基質の産生を増加させることによって骨を構築すると知られている薬剤である。かかる骨同化剤としては、例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、天然または置換を含むその類似体、具体的には、副甲状腺ホルモンの皮下注射など種々の形態の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）が挙げられる。ＰＴＨは骨芽細胞、骨を形成する細胞の活性を高め、それによって新しい骨の合成を促進することが分かっている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第３巻、８号、２０００）。２０００年６月にシカゴで開かれた、骨粗鬆症に関する最初の世界大会で報告された研究では、ＰＴＨ−エストロゲン併用療法を受けている女性が脊髄骨量の１２．８％の増加および総臀部量の４．４％の増加を示した。同じ会議で発表された別の研究は、ＰＴＨは骨の大きさおよび密度を増加させることができるということを示した。ヒト副甲状腺ホルモン１−３４断片［ｈＰＴＨ（１−３４）］の閉経後骨粗鬆症の女性に対する作用についての臨床試験の結果、平均２２カ月の治療後に、脊椎骨折が≧６５％減少し、非椎骨の骨折が５４％減少した（Ｊ．Ｍ．Ｈｏｃｋ、Ｂｏｎｅ、２７：４６７〜４６９頁、２０００およびＳ．Ｍｏｈａｎら、Ｂｏｎｅ、２７：４７１〜４７８頁、２０００およびそれらに列挙された参照文献）。したがって、ＰＴＨおよびその断片、例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）は、骨粗鬆症の治療において、単独でまたはその他の薬剤、例えば、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて、有効であるとわかる。
【０１１６】
また、本発明のＳＡＲＭとの組合せにおいて有用なものは、ＧｏｗｅｎらによってＡｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔｓ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５〜６０４頁、２０００に記載されたように、ＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストである。
【０１１７】
成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンおよびインスリン様成長因子などもまた、骨粗鬆症の治療のために、構造式Ｉの化合物とともに用いることができる骨同化剤である。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号、同４，０３６，９７９号、同４，４１１，８９０号、同５，２０６，２３５号、同５，２８３，２４１号、同５，２８４，８４１号、同５，３１０，７３７号、同５，３１７，０１７号、同５，３７４，７２１号、同５，４３０，１４４号、同５，４３４，２６１号、同５，４３８，１３６号、同５，４９４，９１９号、同５，４９４，９２０号、同５，４９２，９１６号、同５，５３６，７１６号、ＥＰＯ特許公開第０，１４４，２３０号、同０，５１３，９７４号、ＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／０７４８６、同ＷＯ９４／０８５８３、同ＷＯ９４／１１０１２、同ＷＯ９４／１３６９６、同ＷＯ９４／１９３６７、同ＷＯ９５／０３２８９、同ＷＯ９５／０３２９０、同ＷＯ９５／０９６３３、同ＷＯ９５／１１０２９、同ＷＯ９５／１２５９８、同ＷＯ９５／１３０６９、同ＷＯ９５／１４６６６、同ＷＯ９５／１６６７５、同ＷＯ９５／１６６９２、同ＷＯ９５／１７４２２、同ＷＯ９５／１７４２３、同ＷＯ９５／３４３１１、同ＷＯ９６／０２５３０、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０〜１６４３頁、１９９３年６月１１日、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２８、１７７〜１８６頁（１９９３）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．、４（２２）、２７０９〜２７１４頁、１９９４およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２、７００１〜７００５頁、１９９５年７月に開示されている。
【０１１８】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。インスリン様成長因子は、単独またはＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせたインスリン様成長因子ＩおよびＩＧＦＩＩから選択することができる。（Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＪｏｈａｎｎｓｏｎおよびＲｏｓｅｎ，Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９９６、およびＧｈｉｒｏｎら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１０：１８４４〜５２頁、１９９５）。
【０１１９】
骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。骨形態形成タンパク質としては、ＢＭＰ２、３、５、６、７ならびに関連分子ＴＧＦβおよびＧＤＦ５が挙げられる。（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＲｏｓｅｎら、Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．１９９６およびＷａｎｇ  ＥＡ，Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  （ＢＭＰｓ）：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１１：３７９〜８３頁、１９９３）。
【０１２０】
ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤は、一実施形態では、ＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ノッジン（ｎｏｇｇｉｎ）、コルジン（ｃｈｏｒｄｉｎ）、グレムリン（ｇｒｅｍｌｉｎ）およびダン（ｄａｎ）の阻害剤から選択される（Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１４  ：６２７〜４４頁、２０００、Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら、Ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１６：４９７〜５００頁、２００１、Ｂｒｕｎｋｏｗら、Ｂｏｎｅ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＯＳＴ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７〜８９頁、２００１）。
【０１２１】
プロスタグランジン誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。プロスタグランジン誘導体は、一実施形態では、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰまたはその誘導体のアゴニストから選択される。Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＰｉｌｂｅａｍら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９６、Ｗｅｉｎｒｅｂら、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ  Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＧＥ  （２）  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ（１），Ｂｏｎｅ．２８（３）：２７５〜８１頁、２００１。
【０１２２】
繊維芽細胞成長因子もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。繊維芽細胞成長因子としては、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが挙げられる。Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＨｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ；Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ．１９９６。
【０１２３】
骨再吸収阻害剤や骨同化剤の他に、明確には規定されていない機構によって骨格に有益であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤を構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターと組み合わせることも好都合である。
【０１２４】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体としては、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、ｌα−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ）、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３が挙げられる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＪｏｎｅｓ  Ｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ．１９９６）。
【０１２５】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体としては、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が挙げられる。Ｓｈｉｒａｋｉら、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ２  （ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｌｕｍｂａｒ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５１５〜２１頁。
【０１２６】
イプリフラボンをはじめとするダイズイソフラボンも、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。
【０１２７】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）またはモノフルオロリン酸ナトリウム（ＭＦＰ）をはじめとするフッ化物塩もまた、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとともに用いることができる。カルシウム栄養補助食品としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩が挙げられる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ中のＨｅａｎｅｙ，Ｃａｌｃｉｕｍ，１９９６）。
【０１２８】
骨再吸収阻害剤、骨同化剤および構造式Ｉの化合物と併用する場合に骨格の利益になるために用いることができる他の薬剤の１日投与量範囲は、当技術分野で知られているものである。かかる組合せでは、一般に、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの１日投与量範囲は、成人１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日である。しかし、併用薬剤の効力の増加のために、各薬剤の用量を減少させるよう調節を行うこともある。
【０１２９】
特に、ビスホスホネートを用いる場合には、治療には、２．５〜１００ｍｇ／日の投与量（遊離ビスホスホン酸として測定して）が適当であり、５〜２０ｍｇ／日がより好ましく、特に約１０ｍｇ／日である。予防的には、約２．５〜約１０ｍｇ／日、特に、約５ｍｇ／日の用量を用いるべきである。副作用の減少には、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートの組合せを週１回投与することが望ましい。週１回の投与には、週当たり約１５ｍｇ〜７００ｍｇのビスホスホネートと０．０７〜７０００ｍｇの構造式Ｉの化合物という用量を、個別にまたは組合せ投与形のいずれかで用いればよい。構造式Ｉの化合物は、特に、週１回の投与のためには、徐放性送達装置において投与するのが好都合であり得る。
【０１３０】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症の治療には、構造式Ｉの化合物は、１種または複数のさらなる活性な薬剤と組み合わせて効果的に投与してもよい。さらなる活性な薬剤または薬剤類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤などの脂質を変化させる化合物、または他の薬剤的活性を有する薬剤、または脂質を変化させる作用とその他の薬剤的活性の双方を有する薬剤であってもよい。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例としては、それだけには限らないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）およびＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）をはじめとする、ラクトン化またはジヒドロキシオープンアシッド型のスタチンならびにその製薬上許容される塩およびエステルが挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用できるさらなる活性な薬剤としては、それだけには限らないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ１および−２の二重阻害剤をはじめとするアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、米国特許第５，７６７，１１５号および同５，８４６，９６６号に記載されている、エゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られるＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、またチアゾリジンジオンとして知られる構造的クラス内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造的クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、クロフィブラート、微粉末化フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）をはじめとするフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびＨＣｌ塩などのその製薬上許容される塩、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）、葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのその製薬上許容される塩もしくはエステル、ビタミンＣおよびＥおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン、β−遮断薬、ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ニフェジピンおよびジルチアザム（ｄｉｌｔｉａｚａｍ）などのカルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリアン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）アンタゴニスト、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤、アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ならびにこれらの症状の治療において有用であることが知られている他の薬剤が挙げられる。
【０１３１】
構造式Ｉの化合物と併用する場合のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日投与量の範囲は、当技術分野で知られているものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ１および−２の二重阻害剤をはじめとするアシル−コエンザイムＡ、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、プロブコール、ナイアシン、エゼチミブをはじめとするコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体インデューサー、血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、抗酸化ビタミン、β−遮断薬、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリアン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）アンタゴニスト、ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤、ビスホスホネート化合物およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の１日投与量範囲も、組み合わせて投与する場合には、構造式Ｉの化合物との併用作用のために投与量は幾分か減少することがあるものの、当技術分野で知られているものに相当する。
【０１３２】
男性および／または女性の性的機能不全の治療には、本発明のＳＡＲＭ化合物を、男性および／または女性の性的機能不全の治療において有用な薬剤、例えば、シルデナフィルおよびＩＣ−３５１をはじめとするＶ型サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤、フェントラミンおよびヨヒンビンおよびその製薬上許容される塩をはじめとするα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ならびにドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルヒネとともに投与することができる。
【０１３３】
男性または女性の性的機能不全の治療のための組合せの一実施形態では、ＳＡＲＭ化合物と組み合わせる第２の成分は、Ｖ型サイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤、例えば、シルデナフィルおよびＩＣ−３５１またはその製薬上許容される塩、α−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミンおよびヨヒンビンまたはその製薬上許容される塩、またはドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルヒネまたはその製薬上許容される塩であってもよい。
【０１３４】
本発明の方法によれば、組合せの個々の構成要素は、治療の過程の間の異なる時間に別々に投与してもよく、分割または単回組合せ形で同時に投与してもよい。したがって、本発明は、同時または交互治療のすべてのかかる投与計画を包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物とその他の薬剤との組合せの範囲は、アンドロゲン欠乏によって引き起こされる疾病またはアンドロゲンの添加によって改善され得る疾病の治療に有用であるということは理解されよう。
【０１３５】
本発明による化合物は、スキームＡで概要を説明し、実施例で詳細に説明したような手順にしたがって調製することができる。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製および使用について、さらに詳細に説明するために提供する。この実施例は本発明の範囲を如何ようにも限定しようとするものではなく、そのように解釈されるべきではない。さらに、以下の実施例で記載した化合物が、本発明として考慮される唯一の種類を形成すると解釈されるべきではなく、化合物のどんな組合せも、またはその一部もそれ自体が一種類を形成し得る。当業者であれば、以下の調製手順の条件および方法の知られている別形態を用いてこれらの化合物を調製することができるということは容易に理解されよう。すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。
【０１３７】
略語：Ａｃはアセチルを表す、ＡＲはアンドロゲン受容体である、ａｑは水性である、ｃＰｒはシクロプロピルである、ｄｄ水は蒸留し、脱イオン化した水である、ＤＥＡはＮ，Ｎ−ジエチルアニリンである、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミナムヒドリドである、ＤＭＥＭはダルベッコの改変イーグル培地である、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である、ＥＧＴＡはエチレンビス（オキシエチレンニトロロ）四酢酸である、Ｅｔはエチルを表す、ＦＣＳはウシ胎児血清である、ＨＡＰはヒドロキシルアパタイトである、ｈＡＲはヒトアンドロゲン受容体である、Ｍｅはメチルである、ＭＥＭは最小必須培地である、ｍｉｎ．は分である、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである、ＮＭＲは核磁気共鳴である、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水である（８ｇ  ＮａＣｌ、０．２ｇ  ＫＣｌ、１．４４ｇ  Ｎａ２ＨＰＯ４、０．２４ＫＨ２ＰＯ４をＨ２Ｏに溶解して１Ｌとし、ｐＨをＨＣｌで７．４に調整する）、Ｐｈはフェニルである、ｐＱＣＴは末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法である、Ｒ１８８１はメチルトリエノロン、アンドロゲン受容体アゴニストである、ＲｈＡＲはアカゲザルアンドロゲン受容体である、ｒｔは室温である、ＳＡＲＭは組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、ＳＥＡＰは分泌アルカリホスファターゼである、ＴＡＣはトリアムシノロンアセトニドである、ｔＢｕはｔ−ブチルである、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
（実施例１）
【０１３８】
４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（１−５）
【０１３９】
【化１０】
2005509629.tif 000012
ステップ１：７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（１−２）
７−メトキシ−１−テトラロン１−１（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（５．５２ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト（ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ）Ａ−２１イオン交換樹脂（８．５ｇ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌した。濾過することによって樹脂を除去し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られた。１−２のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１１１），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４０】
ステップ２：８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（１−３）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のオキシム１−２（０．７８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、ＤＩＢＡＬ（２０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で滴下処理した。この反応物をｒｔに加温した。４日間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで停止させ、ＮａＯＨの１Ｎ水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン中、５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで精製した。１−３のデータ：１ＨＮＭＭ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４１】
ステップ３：８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（１−４）
メチルエーテル１−３（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ニートＨＢｒ（５ｍＬ）で処理し、この溶液を還流に２時間加熱した。この反応物を、ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ９に中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った褐色のオイルをシリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン中、５〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（Ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで、２０ｍＬ／分で４５分かけて精製した。１−４のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４２】
ステップ４：４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（１−５）
等モル量の８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン１−４（０．１８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、エチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（０．２０５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１．１２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中、１Ｍ溶液）を、耐圧ビン中で１０ｍＬの無水ＥｔＯＨと合わせた。このビンを密閉し、１００℃で一晩撹拌させた。反応物は透明で無色の溶液から暗緑色の溶液へ暗化した。ｒｔに冷却した後、反応溶液をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン中、５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（Ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで精製すると、所望の生成物１−５が得られた。１−５のデータ：ＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋１）２８４．０８９３、実測値２８４．０９０１。
（実施例２）
【０１４３】
４−（トリフルオロメチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン（２−５）
【０１４４】
【化１１】
2005509629.tif 000013
ステップ１：２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−アミン（２−４）
７−ニトロ−１−テトラロン２−１（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬエタノール溶液に、塩化錫（ＩＩ）（１４．９ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は無色から深赤色へ変化した。Ｎ２下、この反応物を還流へ加熱し、２時間撹拌させた。この反応物を冷却し、真空濃縮した。残存する残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄すると、濃い白色の沈殿物が生じた。有機層を水（２×２００ｍＬ）および食塩水で洗浄した。有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１．２ｇのアミノ−テトラロン２−２が得られた。テトラロン２−２（１．２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（１４．９ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト（ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ）Ａ−２１イオン交換樹脂（５ｇ）で処理した。この混合物を出発材料が完全に消費されるまで（２４時間）撹拌させた。濾過することによって樹脂を除去し、濾液を真空濃縮した。残存するオイルを水とジエチルエーテル間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物２−３が得られた。オキシム２−３（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の氷冷ベンゼン（１００ｍＬ）溶液をＤＩＢＡＬ（４０ｍＬ、ジクロロメタン中、１Ｍ）で処理した。この反応物をｒｔに徐々に加温し、次いで、周囲温度で２日間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃでクエンチし、ＮａＯＨの１Ｎ水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存するオイルをシリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン中、５〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで１．５時間かけて精製した。２−４のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４５】
ステップ２：４−（トリフルオロメチル）−１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン（２−５）
等モル量のベンズアゼピン２−４（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、エチル４，４，４−トリフルオロアセトアセテート（０．１９ｍＬ）および塩化亜鉛（Ｅｔ２Ｏ中、１Ｍ溶液の１．３ｍＬ）を、耐圧ビン中で１ｍＬの無水ＥｔＯＨと合わせた。このビンを密閉し、１００℃で一晩加熱した。反応物は淡褐色から暗褐色へ変化した。この反応物を冷却し、シリカゲルに吸収させ、ヘキサン中、５〜４５％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（Ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで５５分かけて精製した。２−５のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３）
【０１４６】
１，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［３，２−ｇ］キノリン−２−オン（３−１）
【０１４７】
【化１２】
2005509629.tif 000014
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および３Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−アミン（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および３−エトキシアクリロイルクロリド（０．４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水とで分配した。有機層を濃縮し、残存する褐色のオイルを７０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、２時間穏やかに加熱した（５０℃）。この反応物を冷却し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、５〜９５％ＣＨ３ＣＮ水溶液で溶出する、ＹＭＣ  ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ５０ｍｍ×２０ｍｍ逆相カラムを取り付けたＧＩＬＳＯＮ自動システムで、３０ｍＬ／分で１０．５分かけて精製すると、純粋な所望の生成物が得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）理論値２１５．１１７９、実測値２１５．１１８６。
（実施例４）
【０１４８】
８−（Ｒ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オンおよび８−（Ｓ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（４−５）
【０１４９】
【化１３】
2005509629.tif 000015
ステップ１：７−メトキシ−２（Ｒ，Ｓ）−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４−１）および７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４−２）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７ｍＬの１Ｍ溶液）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、乾燥氷アセトン浴中で冷却した。７−メトキシ−１−テトラロン（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、この溶液を氷浴を利用することによって０℃に加温させた。１０分間撹拌した後、ヨードメタン（２．４１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ）を加え、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌させた。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ−ＭＳによる解析によって、出発物質および２種の新規生成物はモノ−およびジアルキル化と一致することが示された。残渣をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン中、５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（Ｍ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで、４０ｍＬ／分で１時間かけて精製すると、モノアルキル化付加物４−１（ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１９０）および２，２−ジメチル付加物４−２（ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２０４）が得られた。
【０１５０】
ステップ２：７−メトキシ−２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（４−３）
７−メトキシ−２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン４−１（０．８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液をアンバーリスト（ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ）Ａ−２１イオン交換樹脂（５．０ｇ）で処理した。この混合物を加熱還流し、出発物質が完全に消費されるまで（２４時間）撹拌させた。この反応物を冷却し、濾過することによって樹脂を除去した。濃縮した後、残存するオイルを水とジエチルエーテルの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物４−３が得られた。ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２０５）。
【０１５１】
ステップ３：３−（Ｒ，Ｓ）−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−オール（４−４）
Ｎ２下、７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム４−３（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（ヘプタン中、１Ｍの２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間加熱還流した。反応物を飽和酒石酸カリウムナトリウム（ロッセル塩）で停止させ、水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残存するオイルをシリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン中、５〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで、２０ｍＬ／分で１．５時間かけて精製すると、所望の生成物４−４が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１７７）。
【０１５２】
ステップ４：８−（Ｒ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オンおよび８−（Ｓ）−−メチル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（４−５）
無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、等モル量の３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−オール（０．１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、エチル２，２，２−トリフルオロアセトアセテート（０．０８ｍＬ）および塩化亜鉛（Ｅｔ２Ｏ中、１Ｍ溶液の０．６ｍＬ）を耐圧ビン中で合わせた。このビンを密閉し１００℃で１６時間加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、次いで、ヘキサン中、５〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（ｓ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで、２０ｍＬ／分で４５分間精製すると、所望の生成物ラセミ化合物が得られた：ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）理論値２９８．１０４９；実測値２９８．１０５２。ラセミ生成物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム（１ｍＬ／分で９５％ヘキサンおよび０．１％ＤＥＡ５％ＥｔＯＨで溶出する２５０×４．６ｍｍ）で分割すると純粋な鏡像異性体が得られた。第１の鏡像異性体４−５ａは１２．２分に溶出し（［α］＝負）、第２の鏡像異性体４−５ｂは１３．４分に溶出した（［α］＝正）。
（実施例５）
【０１５３】
８−スピロシクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（５−４）
【０１５４】
【化１４】
2005509629.tif 000016
ステップ１：（２−クロロエチル）（ジメチル）スルホニウムヨージド
１５０ｍＬの耐圧試験管に２−クロロエチルメチルスルフィド（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）およびインドメタン（２．８ｍＬ）を仕込んだ。この試験管を密閉し、室温で３日間撹拌させたところ、その時間の間に多量の沈殿が形成された。濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させることによって沈殿を回収した。１ＨＮＭＲ  ｄａｔａ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ４．１７〜４．１２（ｔ，１Ｈ）；３．８５〜３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．５９〜３．５４（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５５】
ステップ２：７−メトキシ−２−スピロシクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５−１）
Ｎ２下、７−メトキシ−１−テトラロン（２．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．５ｇ）およびＮａＨ（０．７ｇ、ヘキサンで３回洗浄し、次いでｔ−ＢｕＯＨに懸濁した、鉱油中の６０％分散物）を加えた。１５分撹拌した後、（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウムヨージド（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をｒｔで一晩撹拌した。この反応物を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残存する透明なオイルをシリカゲルに吸収させ、ヘキサン中、５〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥフラッシュ４０（Ｌ）カートリッジを取り付けたＩＳＣＯ自動システムで、４０ｍＬ／分で１時間かけて精製すると、所望の生成物５−１が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２０２。
【０１５６】
ステップ３：７−メトキシ−２−スピロシクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（５−２）
この化合物は、７−メトキシ−２−スピロシクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン５−１を７−メトキシ−２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン４−１と置き換えて、スキーム４と同様の方法によって調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２１７。
【０１５７】
ステップ４：３−スピロシクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−オール（５−３）
この化合物は、７−メトキシ−２−スピロシクロプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム５−２を７−メトキシ−２−（Ｒ，Ｓ）−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム４−３と置き換えて、スキーム４と同様の方法によって調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１８９。
【０１５８】
ステップ５：８−スピロシクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（５−４）
この化合物は、３−スピロシクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−オール５−３を３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｌＨ−１−ベンズアゼピン−８−オール４−４と置き換えて、スキーム４と同様の方法によって調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）理論値３１０．１０５０、実測値３１０．１０５９。
【０１５９】
表１
以下の化合物はスキーム４に示した方法によって調整した。
【表１】
2005509629.tif 000017
（実施例１１）
【０１６０】
４，８−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−７，８，９．１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（６−１）
【０１６１】
【化１５】
2005509629.tif 000018
この化合物は、エチルアセトアセテートをエチル２，２，２−トリフルオロメチルアセトアセテートと置き換えて、実施例４と同様の方法によって調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）理論値２４４．１３３２、実測値２４４．１３２９。
（実施例１２）
【０１６２】
４−メチル−８−（Ｒ，Ｓ）−プロピル−７，８，９，１０−テトラヒドロクロメノ［７，６−ｂ］アゼピン−２（６Ｈ）−オン（７−２）
【０１６３】
【化１６】
2005509629.tif 000019
この化合物は、エチルアセトアセテートをエチル２，２，２−トリフルオロメチルアセトアセテートと置き換えて、スキーム４と同様の方法によって調製した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）理論値２７２．１６４５、実測値２７２．１６４５。
（実施例１３）
【０１６４】
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、本発明の化合物５０ｍｇを十分に微粉砕したラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし０サイズのハードゼラチンカプセルに詰める。
（実施例１４）
【０１６５】
経皮パッチ製剤
成分                                量
式Ｉの化合物                        ４０ｇ
シリコーン液                        ４５ｇ
コロイド状二酸化ケイ素              ２．５ｇ
シリコーン液と構造式Ｉの化合物を混合し、コロイド状二酸化ケイ素を加えて粘度を高める。次いで、この材料を、以下：ポリエステル剥離ライナー、シリコーンまたはアクリルポリマーからなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン）である制御膜およびポリエステル多積層物製の不透過性裏打ち膜からなる、逐次ヒートシールした重合体の積層物中に盛り込む。次いで、得られた積層シートを１０ｃｍ２のパッチに切断する。１００パッチ当たり。
（実施例１５）
【０１６６】
座剤
成分                                量
構造式Ｉの化合物                    ２５ｇ
ポリエチレングリコール１０００      １４８１ｇ
ポリエチレングリコール４０００      ４９４ｇ
ポリエチレングリコール１０００とポリエチレングリコール４０００を混合し、融解する。構造式Ｉの化合物を、溶解混合物に混合し、型に流し入れ、放冷する。１０００個の座剤当たり。
（実施例１６）
【０１６７】
注射用溶液
成分                              量
構造式Ｉの化合物                  ５ｇ
緩衝剤                            適量
プロピレングリコール              ４００ｍｇ
注射用水                          ６００ｍＬ
構造式Ｉの化合物と緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解する。次いで、注射用水を撹拌しながら加え、得られた溶液を濾過し、アンプルに詰め、密閉し、オートクレーブ処理することによって滅菌する。１０００個のアンプル当たり。
（実施例１７）
【０１６８】
注射用溶液
成分                                量
構造式Ｉの化合物                    ５ｇ
緩衝剤                              適量
硫酸マグネシウム七水和物            １００ｍｇ
注射用水                            ８８０ｍＬ
構造式Ｉの化合物、硫酸マグネシウム七水和物および緩衝剤を、撹拌しながら注射用水に溶解し、得られた溶液を濾過し、アンプルに詰め、密閉し、オートクレーブ処理することによって滅菌する。１０００個のアンプル当たり。
【０１６９】
以下は、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの活性を特性決定するためのアッセイである。
【０１７０】
ＳＡＲＭ活性を有する化合物を同定するためのＩＮ  ＶＩＴＲＯおよびＩＮ  ＶＩＶＯアッセイ
内因的に発現されたＡＲに対する化合物親和性についての、ヒドロキシルアパタイトをベースとする放射性リガンド置換アッセイ
【０１７１】
材料：
結合バッファー：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ヒドロキシルアパタイト、ファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ）。
洗浄バッファー：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
９５％  ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７ａ−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％  ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイトファストフロー；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３９１９４７
モリブデン酸塩＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
【０１７２】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ  １６４０  （Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中                            最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                      ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）                  ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリン）      １０μｇ／ｍＬ
０．０１Ｎ  ＨＣｌ  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ４０７６９４−Ｓ）中、
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）        １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン            ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ１５７１０−０７２）
【０１７３】
細胞継代：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ巻（４）、４８４〜４９０頁（１９９４））をＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳに１：１０希釈する。細胞層を１×トリプシンですすぎ、過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で約２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞の剥離のサインを調べる。細胞がフラスコから剥がれて滑りはじめたら、完全培地を加えてトリプシンを失活させる。この時点で細胞を計数し、次いで、適当な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコまたはシャーレに分ける（通常、１：３〜１：６の希釈度）。
【０１７４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０〜８５％コンフルエントである時に、それらを前記の通りに剥がし、４℃で１０００ｇで１０分間遠心分離することによって回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最後の洗浄後に、細胞をＴＥＧＭに１０７個／ｍＬの濃度で再懸濁する。この細胞懸濁液を液体Ｎ２またはエタノールドライアイス浴中で瞬間凍結し、−８０℃のフリーザーのドライアイス上に移す。結合アッセイを準備する前に、凍結サンプルをちょうど解けるまで氷−水上に置く（約１時間）。次いで、サンプルを４℃で１２，５００ｇ〜２０，０００ｇで３０分間遠心分離した。直ちに、上清を準備したアッセイに用いる。５０μＬの上清を用いれば、試験化合物を５０μＬのＴＥＧＭバッファー中で調製できる。
【０１７５】
マルチプル化合物スクリーニングの手順：
１×ＴＥＧＭバッファーを調製し、同位元素含有アッセイ混合物を以下の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応液中、２％最終濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応液中、０．５ｎＭ最終濃度）および１×ＴＥＧＭ［例えば、１００サンプル当たり、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１ストック＋２３００μＬ（１００×２３）１×ＴＥＧＭ］。化合物を段階希釈し、例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が、２連のサンプルについて、２５μＬの溶液中にある場合には、７５μＬの４×１μＭ溶液を作製し、７２μＬのバッファーに３μＬの１００μＭを加え、１：５段階希釈する。
【０１７６】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレースおよび２５μＬの化合物溶液をまず混合し、次いで、５０μＬの受容体溶液を加える。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間回転させ、４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベートした反応物に１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを加え、次いで、ボルテックス処理し、氷上で５〜１０分間インキュベートする。反応物をインキュベートする間、反応混合物を３回以上ボルテックス処理してＨＡＰを再懸濁させる。次いで、９６ウェル形式のサンプルをＴｈｅ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  ｐｌａｔｅ  ｗａｓｈｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて洗浄バッファーで洗浄する。洗浄プロセスによって、リガンドが結合している発現された受容体を含有するＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチリント（ｓｃｉｎｔｉｌｌｉｎｔ）とともに３０分間インキュベートし、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。Ｒ１８８１を参照として用いてＩＣ５０を計算する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、通常、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する。
【０１７７】
ＭＭＰ１プロモーター抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
ＨｅｐＧ２細胞を、３７℃で５％ＣＯ２を用いて、１０％チャコール処理ＦＣＳ含有、フェノールレッド不含ＭＥＭで培養する。トランスフェクションのために、細胞を１０，０００個細胞／ウェルで９６ウェル白色、透明底プレートにプレーティングする。２４時間後、細胞を、製造業者によって推奨されたプロトコールにしたがって、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて、ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物とアカゲザル発現構築物（５０：１比）で同時トランスフェクトする。ＭＭＰ１プロモーター−ルシフェラーゼレポーター構築物は、ヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーター構築物（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって作製し、アカゲザルＡＲ発現構築物は、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）で作製する。細胞をさらに２４時間培養し、次いで、ＭＭＰ１プロモーターの基礎活性を高めるために用いる、１００ｎＭ  ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の存在下、リガンドで処理する。リガンドはこの時点で、１０００ｎＭ〜０．０３ｎＭの範囲で、１０種の希釈物を、１０×濃度、１／１０容積で加える。（例えば、すでにウェル中にある１００マイクロリットルの培地に１０マイクロリットルのリガンドを１０×で加える）。細胞をさらに４８時間さらに培養する。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ウェルに７０μＬの溶解バッファー（１×、Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えることによって溶解させる。ルシフェラーゼ活性を、１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて９６ウェル形式で測定する。組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのＡＲアゴニズムは、ＰＭＡ刺激した対照レベルからのルシフェラーゼシグナルの抑制として示される。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を報告する。通常、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、抑制をアゴナイズし、通常、ＥＣ５０値をマイクロモル以下に、かつ、Ｅｍａｘ値を約５０％より大きくする。
【０１７８】
参照文献：
１．Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＥＰ，Ｗｉｌｌｉｓ  Ｄ，Ｌａｔｉｆｉ  Ｔ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ＪＭ，Ｔｏｗｌｅｒ  ＤＡ．Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｂｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｅｔｓ−ＡＰ１  ｅｌｅｍｅｎｔ．Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７年７月、１１（８）：１１２９〜４４頁。
【０１７９】
２．Ｓｃｈｎｅｉｋｅｒｔ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ  Ｈ，Ｄｅｆｏｓｓｅｚ  ＰＡ，Ｋｌｏｃｋｅｒ  Ｈ，Ｌａｕｎｏｉｔ  Ｙ，Ｃａｔｏ  ＡＣ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９６年９月、２７；２７１（３９）：２３９０７〜１３頁。
【０１８０】
アンドロゲン受容体のＮ末端とＣ末端ドメインのリガンド誘導性相互作用（アゴニスト様式）についての哺乳類ツーハイブリッドアッセイ
このアッセイは、ＡＲアゴニストの、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）間の相互作用を誘導する能力を評価し、これは、活性化アンドロゲン受容体によって媒介されるｉｎ  ｖｉｖｏ男性化の可能性を反映する。（参照文献１）。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳類ツーハイブリッドアッセイとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質間のリガンド誘導性会合として定量する。
【０１８１】
トランスフェクションの前日に、ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で、トリプシン処理し、計数し、次いで、２０，０００個細胞／ウェルで９６ウェルプレートまたはより大きいプレートに（スケールアップに応じて）プレーティングする。翌朝、ＣＶ−１細胞を、製造供給元によって推奨された手順にしたがって、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＮＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用いて、ｐＣＢＢｌ（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＧａＩ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築物）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されるＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構築物）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼリポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）で同時トランスフェクトする。便宜には、３．４ｕＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中に混合された０．０５μｇ  ｐＣＢＢ１、０．０５μｇ  ｐＣＢＢ２および０．１ｕｇのｐＦＲからなるＤＮＡ混合物を、「ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして予備混合ＤＮＡを形成する。
【０１８２】
各ウェル用に、第２の試験管で０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに希釈し、混合して希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔを形成する。予備混合ＤＮＡ（前記）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（前記）を合わせ、混合し、ＲＴで１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで置換し、各ウェルに１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を加える。この複合体を培地に穏やかに混合し、５％ＣＯ２で、３７℃で５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルＤ−ＭＥＭおよび１３％のチャコール処理した（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＣＳを加え、５％ＣＯ２で、３７℃でインキュベーションを続ける。
【０１８３】
２４時間後、試験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で加える。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用い、製造業者のプロトコールにしたがってルシフェラーゼ活性を測定する。アッセイは、アッセイ溶液１、次いでアッセイ溶液２各５０μＬを連続して添加することによって、ウェル中で直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２〜５秒積分して発光を直接測定する。
【０１８４】
試験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１によって得た活性と比較したＥｍａｘとして算出する。本発明の通常の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイでは、１０マイクロモルで５０％未満のアゴニスト活性を有する弱いアゴニスト活性を示すか、または示さない。
【０１８５】
参照文献：
１．Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ  （２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．第２７４巻：３７２１９〜２５頁、１９９９。
【０１８６】
アンドロゲン受容体のＮ末端とＣ末端ドメイン間の相互作用の阻害（アンタゴニスト様式）についての哺乳類ツーハイブリッドアッセイ
このアッセイは、前記のＣＶ−１細胞における哺乳類ツーハイブリッドアッセイで、試験化合物の、Ｒ１８８１のｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤ間の相互作用に対する刺激作用をアンタゴナイズする能力を評価する。
【０１８７】
トランスフェクションの４８時間後、ＣＶ−１細胞を試験化合物で、通常、１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの最終濃度で処理する。５％ＣＯ２で３７℃で１０〜３０分間インキュベーションした後、ＡＲアゴニストメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を０．３ｎＭという最終濃度まで加え、３７℃でインキュベートする。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を用い製造業者によって推奨されたプロトコールにしたがってルシフェラーゼ活性を測定する。試験化合物の、Ｒ１８８１の作用をアンタゴナイズする能力は、０．３ｎＭのＲ１８８１単独を用いた値と比較した相対発光として算出する。
【０１８８】
本発明のＳＡＲＭ化合物は、このアッセイでは通常、アンタゴニスト活性を示し、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を有する。
【０１８９】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ前立腺アッセイ
９〜１０週齢、性的成熟の最も早い齢の雄のスプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを予防様式で用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が、精巣除去（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）後７日間の間に起こる腹側前立腺と精嚢の急速な劣化（約−８５％）を遅延させる程度を測定することである。
【０１９０】
ラットに睾丸摘出術（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重を量り、次いで、イソフルランガスによって麻酔し、達成するためにこれを維持する。陰嚢を体軸方向に１．５ｃｍ切開する。右側の精巣を露出させる。精巣動脈と輸精管を、精巣まで０．５ｃｍの近位部で４．０シルクで結紮する。結紮部位から遠位で、小型の手術用鋏で１回切断して精巣を切り離す。組織スタンプを陰嚢にもどす。同じことを左側の精巣に繰り返す。陰嚢に両スタンプを戻したら、陰嚢と覆っている皮膚を４．０シルクで縫合する。偽ＯＲＸのためには、結紮と鋏での切断を除くすべての手順を完了する。ラットは１０〜１５分内に意識と完全な運動性が十分に戻る。
【０１９１】
外科的切開を縫合した直後、ラットに、試験化合物の一用量を皮下または経口投与する。さらに６連続日、処置を続ける。
【０１９２】
剖検および指標
まず、ラットの体重を量り、次いで、ＣＯ２チャンバー内で瀕死まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を採取する。次いで、ラットを特定の死徴およびＯＲＸの完全性について調べる。次に、前立腺の腹側部分の位置を確認し、高度に様式化された方法で非開切除する。腹側前立腺を、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、切除する。腹側精嚢を、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０１９３】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺と精嚢の重量である。二次データとしては、血清ＬＨ（黄体形成ホルモンおよびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）および骨形成および男性化の可能性ある血清マーカーが挙げられる。データは群間の差を同定するために、ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤポストホックテスト（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｔｅｓｔ）によって解析する。試験化合物が、ＯＲＸ誘導性のＶＰＷおよびＳＶＷＴの減少を阻害する程度を評価する。
【０１９４】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ骨形成アッセイ
成人ヒト女性をシミュレートするために、７〜１０カ月齢の雌のスプラーグドーリーラットを治療様式で用いる。ラットには、骨減少を引き起こし、エストロゲン欠乏、骨減少性成人ヒト女性をシミュレートするために、７５〜１８０日前に卵巣切除（ＯＶＸ）を行っておく。低用量の強力な抗吸収性、アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２×／週）での予備処置を、０日に開始する。１５日に、試験化合物での処置を開始する。１５〜３１日は試験化合物治療を行い、３２日に剖検を行う。目的は、骨膜表面での蛍光色素標識の増加によって示される、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増加させる程度を測定することである。
【０１９５】
通常のアッセイでは、それぞれ７個体のラットからなる９群を調べる。
【０１９６】
１９日および２９日（処置５日目および１５日目）に、各ラットにカルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）を１回皮下注射する。
【０１９７】
剖検および指標
まず、ラットの体重を量り、次いで、ＣＯ２チャンバー内で瀕死まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍＬの全血を採取する。次いで、ラットを特定の死徴およびＯＶＸの完全性について調べる。まず、子宮の位置を確認し、高度に様式化された方法で非開切除し、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに入れる。次に、右足の股関節を外す。大腿骨と脛骨を膝で分け、しっかりと肉を除き、次いで、７０％エタノールに入れる。
【０１９８】
中央に大腿骨近位−遠位中間点を含む右大腿骨の中央１ｃｍの断片をシンチレーションバイアルに入れ、段階的な濃度のアルコール（ｇｒａｄｅｄ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）およびアセトン中で脱水し、脱脂し、次いで、メチルメタクリレートの濃度を徐々に高めた溶液に入れる。９０％メチルメタクリレート：１０％フタル酸ジブチルの混合物中に包埋し、４８〜７２時間重合させる。このビンを割り、プラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力のような標本押さえに都合よく適合する形に整え、骨の長軸を横断面をとるように準備する。厚さ８５μｍの３つの横断面を調製し、スライドガラスにマウントする。各ラットから骨の中間点に近接する１つの切片を選択し、ブラインドコード化する。各切片の骨膜表面を、全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識および標識間距離について評価する。
【０１９９】
このアッセイの一次データは、二重標識を保持する骨膜表面のパーセンテージと鉱質並置率（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の半独立マーカーである。二次的データとしては、子宮重量および組織学的特徴が挙げられる。三次の指標として、骨形成および男性化の血清マーカーを挙げることもできる。データは、群間の差を同定するために、ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤポストホックテストによって解析する。試験化合物が骨形成指標を増加させる程度を評価する。
【０２００】
前記の明細書は、本発明の原則を教示し、実施例は例示目的で提供されるものであって、本発明の実施は、特許請求の範囲およびその等価物の範囲に入るような、通常の変法、採用、または改変のすべてを包含するということは理解されよう。
【国際調査報告】
2005509629.tif 000021