(57)【要約】  選択的エストロゲン受容体修飾剤としての新規なヘテロ原子含有四環状誘導体。本発明は、新規なヘテロ原子含有四環状誘導体、これらを含有させた薬剤組成物、これらを１種以上のエストロゲン受容体が介在する障害の治療および／または予防で用いること、そしてこれらの製造方法に向けたものである。本発明の化合物は、エストロゲン枯渇に関連した障害、例えばのぼせ、膣乾燥、オステオペニアおよび骨粗鬆症、乳房、子宮内膜、頸部および前立腺のホルモンに敏感な癌および過形成、子宮内膜症、子宮の類線維腫、変形性関節症の治療および／または予防、また避妊薬として、単独またはプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬との組み合わせで用いるに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005513133.tif 000298
［式中、
【化２】
2005513133.tif 000299
は、単もしくは二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＲＦ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（アルキル）−ＯＳｉ（アルキル）３、−Ｏ−（アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（アルキル）−ホルミルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＣは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥは、各々独立して、水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される３から１０員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＲＦ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（アルキル）−ＯＳｉ（アルキル）３、−Ｏ−（アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（アルキル）−ホルミルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＸがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とするが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることを条件とし、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
各ＲＧは、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【化３】
2005513133.tif 000300
が二重結合であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、ＺがＯでありそしてＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であることを条件とし、更に、
【化４】
2005513133.tif 000301
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素でありそしてＲ２がアルキルの時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であることも条件とし、更に、
【化５】
2005513133.tif 000302
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ｎが１でありそしてｍが１の時にはＲ３およびＲ４がメトキシでもエトキシでもないことも条件とし、更に、
【化６】
2005513133.tif 000303
が二重結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、ｎが０でありそしてｍが２の時には各Ｒ４がヒドロキシでもアルコキシでもないことも条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
【化７】
2005513133.tif 000304
が単結合または二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択され、
ＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、
各ＲＡおよびＲＢが独立して水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの両方がヒドロキシではないことを条件とし、
ＺがＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＲＦ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＳｉ（低級アルキル）３、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（低級アルキル）−ホルミルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＣが低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（低級アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥが各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される５から６員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦが水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１か２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ原子を通して結合しているＮ含有ヘテロシクロアルキル）−ＲＦ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＳｉ（低級アルキル）３、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（低級アルキル）−ホルミルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＸがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、
ｎが０−２から選択される整数であり、
各Ｒ３が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
各ＲＧが独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基が場合により低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ｍが０−２から選択される整数であり、
各Ｒ４が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【化８】
2005513133.tif 000305
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素でありそしてＲ２が低級アルキルの時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であることを条件とし、更に、
【化９】
2005513133.tif 000306
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ｎが１でありそしてｍが１の時にはＲ３およびＲ４がメトキシでもエトキシでもないことも条件とし、更に、
【化１０】
2005513133.tif 000307
が二重結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、ｎが０でありそしてｍが２の時には各Ｒ４がヒドロキシでもアルコキシでもないことも条件とする、
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項３】
【化１１】
2005513133.tif 000308
が単結合または二重結合を表し、
ＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択され、
ＹがＯおよびＳから成る群から選択されるが、但し
ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることを条件とし、
各ＲＡおよびＲＢが独立して水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの両方がヒドロキシではないことを条件とし、
ＺがＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＲＦ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＳｉ（低級アルキル）３、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（低級アルキル）−ホルミルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＣが低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（低級アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥが各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される５から６員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦが水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１か２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択され、ここで、前記低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＲＦ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＳｉ（低級アルキル）３、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（低級アルキル）−ホルミルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることを条件とし、
ｎが０−２から選択される整数であり、
各Ｒ３が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
各ＲＧが独立して水素、低級アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基が場合により低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、
ｍが０−２から選択される整数であり、
各Ｒ４が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【化１２】
2005513133.tif 000309
が二重結合であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、ＺがＯでありそしてＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であることを条件とする、
請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項４】
【化１３】
2005513133.tif 000310
が二重結合を表し、
ＸがＯであり、
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から成る群から選択され、
ＺがＯであり、
Ｒ１が水素および低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ２がヒドロキシ、低級アルケニル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール、４−（１−Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している）−アルコキシ）−フェニル、４−（ジ（低級アルキル）アミノ−アルコキシ）−フェニル、４−（ジ（低級アルキル）アミノ）−フェニル、４−アラルキルオキシ−フェニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−フェニル、ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルコキシ）−カルボニル−（低級アルキル）、（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−（低級アルコキシ）−カルボニル−（低級アルキル）、（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−（低級アルキル）−アミノ−カルボニル−（低級アルキル）、（Ｎ含有ヘテロアリール）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、（ハロ置換アリール）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−カルボキシ−（低級アルキル）、４−（（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル）−（低級アルコキシ））−フェニル−カルボニル、２−ヒドロキシ−２−（４−Ｎ含有ヘテロシクロアルキル−低級アルコキシ）−フェニル）−エチル、４−（トリ（低級アルキル）シリルオキシ−（低級アルコキシ）−フェニル、４−（ヒドロキシ−低級アルコキシ）−フェニル、４−（ホルミル−低級アルコキシ）−フェニル、４−（カルボキシ−低級アルコキシ）−フェニル、４−（低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ）−フェニル、４−（ピペリジニル−２，６−ジオン−低級アルコキシ）−フェニル、４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−（低級アルキル）−フェニル、Ｒ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−（低級アルコキシ）−フェニルおよびＳ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−（低級アルコキシ）−フェニルから成る群から選択されるか、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、
ｎが０から１の整数であり、
Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリ（低級アルキル）−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択され、
ｍが０から１の整数であり、
Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ（低級アルキル）−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択される、
請求項２記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項５】
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から成る群から選択され、
Ｒ１が水素およびメチルから成る群から選択され、
Ｒ２がヒドロキシ、アリル、カルボキシメチル、ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、フェニル、３−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（１−ピペリジニル−ｎ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−エトキシ）−フェニル、４−（メトキシ−エトキシ）−フェニル、メトキシ−カルボニル−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−メチル、ジメチルアミノ−エトキシ−カルボニル−メチル、ピペリジニル−エトキシ−カルボニル−メチル、ピロリジニル−エトキシ−カルボニル−メチル、モルホリニル−エトキシ−カルボニル−メチル、ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ−カルボニルメチル、モルホリニル−エチル−アミノ−カルボニル−メチル、モルホリニル−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル−メチル、ピロリジニル−エチル−アミノ−カルボニル−メチル、４−（２−ピリジル）−ピペラジニル−カルボニル−メチル、４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジニル−カルボキシ−メチル、４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル−カルボニル、２−ヒドロキシ−２−（４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル）−エチル、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、Ｒ−４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、Ｓ−４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、４−（ホルミル−メトキシ）−フェニル、４−（カルボキシ−メトキシ）−フェニル、４−（カルボキシ−エトキシ）−フェニル、４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニル、４−（メトキシ−カルボニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−２，６−ジオン−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよびＳ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−ｎ−プロポキシ）−フェニルから成る群から選択され、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、
Ｒ３がフルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−メチル、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択され、
Ｒ４がフルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−メチル、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択される、
請求項４記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項６】
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−および−ＣＨ（ＯＨ）−から成る群から選択され、
Ｒ２がフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニルから成る群から選択され、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、
Ｒ３がヒドロキシ、メトキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択され、
Ｒ４がフルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択される、
請求項５記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項７】
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＯＨ）−から成る群から選択され、
Ｒ２がフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニルから成る群から選択される、
請求項６記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素およびメチルから成る群から選択され、
Ｒ２がフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニルから成る群から選択され、
Ｒ３がヒドロキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択される、
請求項７記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項９】
前記式（Ｉ）で表される化合物が
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５Ｒ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５Ｓ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル、
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール、
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−ｎ−プロポキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメネン−２−オール、
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５−ヒドロキシ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−イルエステル、
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール、
５Ｒ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール、
５Ｓ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール、
２，２−ジメチルプロピオン酸８−ヒドロキシ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸８−ヒドロキシ−１１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル、
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５Ｓ＊−（−）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
５Ｓ＊−（−）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
２−メトキシ−５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール、
８−メトキシ−５＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール、
およびこれらの薬学的に受け入れられる塩
から成る群から選択される請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化１４】
2005513133.tif 000311
［式中、
【化１５】
2005513133.tif 000312
は、単もしくは二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢおよびＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＣは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥは、各々独立して、水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される４から８員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＸがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＹがＣＲＡＲＢおよびＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２から成る群から選択されることを条件とするが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることを条件とし、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
各ＲＧは、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【化１６】
2005513133.tif 000313
が二重結合であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、ＺがＯでありそしてＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であることを条件とし、更に、
【化１７】
2005513133.tif 000314
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素でありそしてＲ２がアルキルの時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であることも条件とし、更に、
【化１８】
2005513133.tif 000315
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ｎが１でありそしてｍが１の時にはＲ３およびＲ４がメトキシでもエトキシでもないことも条件とし、更に、
【化１９】
2005513133.tif 000316
が二重結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、ｎが０でありそしてｍが２の時には各Ｒ４がヒドロキシでもアルコキシでもないことも条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１１】
式（Ｄ）
【化２０】
2005513133.tif 000317
［式中、
【化２１】
2005513133.tif 000318
は、単もしくは二重結合を表し、
Ａは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｄは、水素、メチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ＴＢＳ、ＴＭＳ、ピバロイルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒはアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され、ここで、前記アリール基上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上である）から成る群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３およびピバロイルから選択され、ここで、前記アルキル基は、単独であるか或は大きな置換基の一部であるかに拘らず、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール基は、単独であるか或は大きな置換基の一部であるかに拘らず、場合によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルコキシ−カルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、
但しＲ１０およびＲ１１の各々が水素でも各々がヒドロキシでもないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１２】
式（ＤＩ）
【化２２】
2005513133.tif 000319
［式中、
【化２３】
2005513133.tif 000320
は、単もしくは二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｔは、−（アリール）−Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥおよび−（アリール）−Ｏ−（アラルキル−ＯＨから成る群から選択され、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
ＲＣは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥは、各々独立して、水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される３から１０員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＧは、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
【請求項１３】
薬学的に受け入れられる担体と請求項１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項１５】
薬剤組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る方法。
【請求項１６】
エストロゲン受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
前記エストロゲン受容体が介在する障害がのぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の損失、変性脳病、心臓血管病、脳血管病、乳房組織の癌、乳房組織の過形成、子宮内膜の癌、子宮内膜の過形成、頸部の癌、頸部の過形成、前立腺の癌、前立腺の過形成、子宮内膜症、子宮の類線維腫、変形性関節症および避妊から成る群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記エストロゲン受容体が介在する障害が骨粗鬆症、のぼせ、膣乾燥、乳癌および子宮内膜症から成る群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
エストロゲン受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１３記載の組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
避妊方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を用いた共治療を含んで成る方法。
【請求項２１】
式（ＤＸ）
【化２４】
2005513133.tif 000321
［式中、
【化２５】
2005513133.tif 000322
は、単もしくは二重結合を表し、
Ｘは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｐは、０から２の整数であり、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０から４の整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法であって、
【化２６】
2005513133.tif 000323
公知化合物または公知方法で製造可能な化合物であるＰｇ１０が保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物をＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡおよびジ（低級アルキル）アミノリチウムから成る群から選択される有機塩基と反応させることでＶが相当する塩基カチオンである相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせ、
【化２７】
2005513133.tif 000324
前記式（Ｃ）で表される化合物をＥが親電子基でありそしてＬが脱離基である式（ＣＩ）で表される適切に置換されている化合物と反応させることで相当する式（ＣＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化２８】
2005513133.tif 000325
前記式（ＣＩＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＣＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化２９】
2005513133.tif 000326
前記式（ＣＩＩＩ）で表される化合物を環化させることで相当する式（ＤＸ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２２】
式（ＤＸＩ）
【化３０】
2005513133.tif 000327
［式中、
【化３１】
2005513133.tif 000328
は、単もしくは二重結合を表し、
Ｘは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｕは、水素およびアルキルから成る群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０から４の整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法であって、
【化３２】
2005513133.tif 000329
公知化合物または公知方法で製造可能な化合物であるＰｇ１０が保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物をＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡおよびジ（低級アルキル）アミノリチウムから成る群から選択される有機塩基と反応させることでＶが相当する塩基カチオンである相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせ、
【化３３】
2005513133.tif 000330
前記式（Ｃ）で表される化合物を適切に置換されているアルデヒドである式（ＣＩＶ）で表される化合物と反応させることで相当する式（ＣＶ）で表される化合物を生じさせ、
【化３４】
2005513133.tif 000331
前記式（ＣＶ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＣＶＩ）で表される化合物を生じさせ、
【化３５】
2005513133.tif 000332
前記式（ＣＶＩ）で表される化合物を環化させることで相当する式（ＤＸＩ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２３】
式（Ｃａ）
【化３６】
2005513133.tif 000333
［式中、
【化３７】
2005513133.tif 000334
は、単もしくは二重結合を表し、
Ｘは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｐｇ１１は、アルキル、アリル、ベンジル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭおよびピバロイルから成る群から選択される保護基であり、
Ｖは、Ｌｉ、ＮａおよびＫから成る群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０から４の整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法であって、
【化３８】
2005513133.tif 000335
公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である式（ＶＩＩＩａ）で表される適切に置換されている化合物をＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡおよびジ（低級アルキル）アミノリチウムから成る群から選択される有機塩基と反応させることで相当する式（Ｃａ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２４】
請求項２１記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項２５】
請求項２２記載の方法に従って作られた化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、２００１年１２月１９日付けで提出した仮米国出願６０／３４１，９５７（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、新規なヘテロ原子含有四環状誘導体、これらを含有させた薬剤組成物、これらを１種以上のエストロゲン受容体が介在する障害の治療で用いること、そしてこれらの製造方法に向けたものである。従って、本発明の化合物は、エストロゲン枯渇に関連した障害（これらに限定するものでないが、のぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の損失、変性脳病、心臓血管および脳血管病を包含）の治療および／または予防、ホルモンに敏感な癌および過形成（女性における乳房、子宮内膜および頸部および男性における前立腺を包含する組織における）の治療、子宮内膜症、子宮の類線維腫および変形性関節症の治療および予防、また避妊薬として、単独またはプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬との組み合わせで用いるに有用である。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲンは生殖過程そして子宮および乳房の発育および思春期に関連した他の身体的変化に必須な群の女性ホルモンである。エストロゲンは女性の体全体に渡るいろいろな組織、即ち生殖過程に関係する組織、例えば子宮、乳房および外性器などばかりでなくまた中枢神経系、骨、肝臓、皮膚および尿路などの組織にも影響を与える。女性の体の中のエストロゲンの大部分を卵巣が産生する。
【０００４】
閉経は、卵巣の卵胞機能が失われかつエストロゲンの産生がほぼ完全に停止することが理由で起こる月経の永久的な停止であるとして定義される。中年の閉経過渡期は、エストロゲンの減少によって血管運動、尿生殖器、心臓血管、骨格および中枢神経系に関する短期および長期両方の症状、例えばのぼせ、尿生殖器の萎縮、心臓血管病、骨粗鬆症、認識および心理的悪化の危険性が高くなること［認識障害およびアルツハイマー病（ＡＤ）の危険性が高くなることを包含］などが引き起こされることを特徴とする。
【０００５】
女性全部の７５パーセントが閉経の開始に関連した血管運動症状、例えば体の発汗およびのぼせなどをいくらか経験する。そのような症状は閉経の数年前に始まる可能性があり、ある女性たちは１０年以上に渡って比較的一様に継続するか或は限定可能な誘発原因なしに突然の攻撃として始まり得る。
【０００６】
閉経の開始に関連して膣に関して起こる尿生殖器の症状には、乾燥した感覚、焼け、かゆみ、性交中の痛み、表面出血および分泌物に加えて萎縮症および狭窄症が含まれる。尿路に関する症状には、排尿時の焼ける感覚、頻繁に起こる切迫、繰り返す尿路感染および尿失禁が含まれる。そのような症状は閉経時近くの女性全部の５０％に及んで起こると報告されており、より頻繁には、閉経後数年間に渡って起こる。そのような問題を処置しないままにしておくと永久的になる可能性がある。
【０００７】
高齢の女性の中で心臓発作および卒中が罹病率および死亡率の主原因である。女性がそのような病気にかかる率は閉経後に急速に高くなる。早期に閉経を起こした女性は同じ年齢であるが月経のある女性よりも血栓症の危険が高い。血清エストロゲンの存在は血清脂質に対して肯定的な影響を与える。このホルモンは血管拡張を助長しかつ新しい血管の形成を増強する。このように、閉経後の女性では血清エストロゲン濃度が低くなる結果として心臓血管に不利な影響が生じる。加うるに、血液が凝固する能力に差があることが心臓病の罹病率に関して閉経前と閉経後に差があることが観察されることを説明している可能性があると理論付けされている。
【０００８】
骨格は、骨細胞間の注意深く調節された相互作用によって骨の退化と再生が継続して起こる過程下にある。前記細胞はエストロゲンの影響を直接受ける。エストロゲンが欠乏すると結果として骨構造が失われかつ骨強度が低下する。閉経直後の１年の間に骨質量が急速に失われる結果として閉経後骨粗鬆症および骨折の危険性が高まる。
【０００９】
エストロゲンの欠乏は、また、中枢神経系が退化して変化する原因の１つでもあり、それによって、アルツハイマー病（ＡＤ）および認識の低下がもたらされる可能性がある。最近の証拠によってエストロゲンと閉経と認識の間に関連があることが分かってきている。より詳細には、女性ではエストロゲン補充治療およびエストロゲンの使用によってＡＤの進行が防止されかつ認識機能が向上し得ると報告された。
【００１０】
ホルモン補充治療（ＨＲＴ）、より具体的にはエストロゲン補充治療（ＥＲＴ）は、閉経に関連した医学的問題を取り扱いかつまた骨粗鬆症および原発性心臓血管合併症（例えば冠状動脈病）を予防および治療両方の様式で防止するに役立たせる目的で一般に処方される。このように、ＨＲＴは閉経後の女性の平均寿命を長くしかつ生活の品質をより良好にする医学治療であると見なされる。
【００１１】
ＥＲＴは更年期の症状および尿生殖器の症状を有効に軽減しかつ閉経後女性における心臓病の予防および治療の点でいくつかの利点を有することが示された。臨床報告により、ＥＲＴは心臓発作率を下げかつＥＲＴを与えた集団の方がＥＲＴを与えていない同様な集団に比べて死亡率が低くなることが示された。閉経直後にＥＲＴを開始すると、また、骨の質量を数年間に渡って保持するにも役立つ可能性がある。管理された調査により、ＥＲＴによる治療は年齢が７５歳を超えた高齢の女性でも肯定的な効果を与えることが示された。
【００１２】
しかしながら、患者の不満を減少させるＥＲＴに関連した望ましくない影響もいくつか存在する。静脈の血栓塞栓症、胆嚢病、月経の再開、女房痛および子宮および／または乳癌を発病する危険性が高くなる可能性があることがＥＲＴに関連した危険である。ＥＲＴを処方された女性の中の３０％に及んでそのような処方を満たしておらず、安全性の懸念および中断の最も重要な理由である副作用［鼓腸および突破出血（ｂｒｅａｋ−ｔｈｒｏｕｇｈ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ）］によってＥＲＴを中断する率は３８％から７０％である。
【００１３】
選択的エストロゲン受容体調節剤またはＳＥＲＭとして知られる新規な種類の薬理学的作用剤がＨＲＴの代替として考案されかつ開発されてきた。非ステロイド系ベンゾチオフェレ（ｂｅｚｏｔｈｉｏｐｈｅｒｅ）ＳＥＲＭであるラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）が骨粗鬆症の予防および治療の目的でＥｖｉｓｔａＲの商標の下で米国およびヨーロッパで市販されている。ラロキシフェンは子宮内膜および乳房組織を不利に刺激することなく骨の損失を軽減しかつ骨折を防止することが示されたが、ラロキシフェンが骨の損失に対して示す防護はＥＲＴが示す効力よりもいくらか低い。ラロキシフェンは子宮内膜を刺激せずかつ乳癌を予防する効力を有する点でユニークでありかつ有意にＥＲＴとは異なる。また、ラロキシフェンは心臓血管危険因子に対して有益なエストロゲン作動効果を有し、より具体的には、ラロキシフェンによる治療を受けさせた患者では全体および低密度リポ蛋白であるコレステロールの濃度が迅速に低下しかつそれが維持されることを通して心臓血管危険因子に対して有益なエストロゲン作動効果がもたらされることも示されている。加うるに、ラロキシフェンはアテローム性動脈硬化症および血栓塞栓病の独立した危険因子であるホモシステインの血漿濃度を下げることも示された。
【００１４】
しかしながら、ラロキシフェンは閉経に関連した症状、例えばのぼせおよび膣乾燥などを悪化させることが報告されており、かつ高齢の患者における認識機能を向上させることはない。ＥＲＴを受けている女性の方がラロキシフェンまたはプラセボを服用した人よりも膣出血および乳房不快さの率が高いが、ラロキシフェンを服用した患者はプラセボまたはＥＲＴを受けた人に比べてのぼせの率が高くかつプラセボを受けた人よりも足の痙攣の度合が高いことが報告されている。
【００１５】
今までのところラロキシフェンも現在入手可能な他の如何なるＳＥＲＭ化合物も現在利用できるＥＲＴの利点の全部を与えることができず、例えば不利な副作用、例えば子宮内膜および乳房の癌および出血の危険性などを高めることなく閉経後の症状を制御しかつＡＤを予防するなどの能力を持たないことが示されている。このように、選択的エストロゲン受容体調節剤でありかつＥＲＴが有する利点の全部を与えると同時にまた閉経に関連して起こるエストロゲンの全身的減少に関連した血管運動、尿生殖器および認識障害または状態も取り扱う化合物の必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１６】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2005513133.tif 000002
【００１８】
｛式中、
【００１９】
【化２】
2005513133.tif 000003
【００２０】
は、単もしくは二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２［好適には、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２は−ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、−ＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２−、−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＲＡＲＢ−または−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ２−ＣＲＡＲＢ−から選択される］、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ［好適にはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２］およびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＲＦ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（アルキル）−ＯＳｉ（アルキル）３、−Ｏ−（アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（アルキル）−ホルミルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＣは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥは、各々独立して、水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される３から１０員、好適には４から８員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）−ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（ヘテロシクロアルキル）−ＲＦ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（アルキル）−ＯＳｉ（アルキル）３、−Ｏ−（アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（アルキル）−ホルミルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＸがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に、
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
各ＲＧは、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【００２１】
【化３】
2005513133.tif 000004
【００２２】
が二重結合であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、ＺがＯでありそしてＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であり、好適にはｎが１から４の整数でありそしてｍが１から４の整数であることを条件とし、更に、
【００２３】
【化４】
2005513133.tif 000005
【００２４】
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素でありそしてＲ２がアルキルの時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であり、好適にはｎが１から４の整数でありそしてｍが１から４の整数であることも条件とし、更に、
【００２５】
【化５】
2005513133.tif 000006
【００２６】
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ｎが１でありそしてｍが１の時にはＲ３およびＲ４がメトキシでもエトキシでもない、好適にはＲ３およびＲ４がアルコキシ以外であることも条件とし、更に、
【００２７】
【化６】
2005513133.tif 000007
【００２８】
が二重結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、ｎが０でありそしてｍが２の時には各Ｒ４がヒドロキシでもアルコキシでもないことも条件とする｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
【００２９】
本発明は、更に、式（Ｄ）
【００３０】
【化７】
2005513133.tif 000008
【００３１】
［式中、
【００３２】
【化８】
2005513133.tif 000009
【００３３】
は、単もしくは二重結合を表し、
Ａは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｄは、水素、メチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ＴＢＳ、ＴＭＳ、ピバロイルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒはアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され、ここで、前記アリール基上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上である）から成る群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルコキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ベンジルおよびピバロイルから選択され、ここで、前記アルキル基は、単独であるか或は大きな置換基の一部であるかに拘らず、場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記アリール基は、単独であるか或は大きな置換基の一部であるかに拘らず、場合によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルコキシ−カルボニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいが、
但しＲ１０およびＲ１１の各々が水素でも各々がヒドロキシでもないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。
【００３４】
本発明は、更に、式（ＤＩ）
【００３５】
【化９】
2005513133.tif 000010
【００３６】
｛式中、
【００３７】
【化１０】
2005513133.tif 000011
【００３８】
は、単もしくは二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２［好適には、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２は−ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、−ＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２−、−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＲＡＲＢ−または−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ２−ＣＲＡＲＢ−から選択される］、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ［好適にはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２］およびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｔは、−（アリール）−Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥおよび−（アリール）−Ｏ−（アラルキル−ＯＨから成る群から選択され、
ｎは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
ＲＣは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥは、各々独立して、水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される３から１０員、好適には４から８員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＧは、独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基は場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択される｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。
【００３９】
本発明、更に、式（ＤＸ）
【００４０】
【化１１】
2005513133.tif 000012
【００４１】
［式中、
【００４２】
【化１２】
2005513133.tif 000013
【００４３】
は、単もしくは二重結合を表し、
Ｘは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｐは、０から２の整数であり、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０から４の整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００４４】
【化１３】
2005513133.tif 000014
【００４５】
公知化合物または公知方法で製造可能な化合物であるＰｇ１０が保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される適切な置換されている化合物をＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡおよびジ（低級アルキル）アミノリチウムから成る群から選択される有機塩基と反応させることでＶが相当する塩基カチオンである相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせ、
【００４６】
【化１４】
2005513133.tif 000015
【００４７】
前記式（Ｃ）で表される化合物をＥが親電子基でありそしてＬが脱離基である式（ＣＩ）で表される適切に置換されている化合物と反応させることで相当する式（ＣＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００４８】
【化１５】
2005513133.tif 000016
【００４９】
前記式（ＣＩＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＣＩＩＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００５０】
【化１６】
2005513133.tif 000017
【００５１】
前記式（ＣＩＩＩ）で表される化合物を環化させることで相当する式（ＤＸ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００５２】
本発明は、更に、式（ＤＸＩ）
【００５３】
【化１７】
2005513133.tif 000018
【００５４】
［式中、
【００５５】
【化１８】
2005513133.tif 000019
【００５６】
は、単もしくは二重結合を表し、
Ｘは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｕは、水素およびアルキルから成る群から選択され、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０から４の整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００５７】
【化１９】
2005513133.tif 000020
【００５８】
公知化合物または公知方法で製造可能な化合物であるＰｇ１０が保護基である式（ＶＩＩＩ）で表される適切な置換されている化合物をＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＤＡおよびジ（低級アルキル）アミノリチウムから成る群から選択される有機塩基と反応させることでＶが相当する塩基カチオンである相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせ、
【００５９】
【化２０】
2005513133.tif 000021
【００６０】
前記式（Ｃ）で表される化合物を適切に置換されているアルデヒドである式（ＣＩＶ）で表される化合物と反応させることで相当する式（ＣＶ）で表される化合物を生じさせ、
【００６１】
【化２１】
2005513133.tif 000022
【００６２】
前記式（ＣＶ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＣＶＩ）で表される化合物を生じさせ、
【００６３】
【化２２】
2005513133.tif 000023
【００６４】
前記式（ＣＶＩ）で表される化合物を環化させることで相当する式（ＤＸＩ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００６５】
本発明は、更に、式（Ｃ）
【００６６】
【化２３】
2005513133.tif 000024
【００６７】
［式中、
【００６８】
【化２４】
2005513133.tif 000025
【００６９】
は、単もしくは二重結合を表し、
Ｘは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｐｇ１は、アルキル、アリル、ベンジル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭおよびピバロイルから選択される保護基であり、
Ｖは、Ｌｉ、ＮａおよびＫから成る群から選択される塩基カチオンであり、
ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
Ｚは、ＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎは、０から４の整数であり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍは、０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００７０】
【化２５】
2005513133.tif 000026
【００７１】
公知化合物または公知方法で製造可能な化合物であるＰｇ１がこの上で定義した通りである式（ＶＩＩＩ）で表される適切な置換されている化合物をＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳおよびジ（低級アルキル）アミノリチウムから成る群から選択される有機塩基と反応させることで相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００７２】
本発明は、更に、本明細書に開示する方法のいずれかに従って作られた生成物にも向けたものである。
【００７３】
本発明の実例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の実例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物である。本発明の実例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００７４】
本発明の実例は、１種以上のエストロゲン受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００７５】
本発明の実例は避妊方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を用いた共治療剤を投与することを含んで成る。
【００７６】
本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかを（ａ）のぼせ、（ｂ）膣乾燥、（ｃ）オステオペニア、（ｄ）骨粗鬆症、（ｅ）高脂血症、（ｆ）認識機能の損失、（ｇ）変性脳病、（ｈ）心臓血管病、（ｉ）脳血管病、（ｊ）乳癌、（ｋ）子宮内膜癌、（ｌ）頸部癌、（ｍ）前立腺癌、（ｎ）良性前立腺過形成、（ｏ）子宮内膜症、（ｐ）子宮の類線維腫、（ｑ）変形性関節症の治療および（ｒ）避妊を必要としている被験体におけるそれを行うための薬剤を製造する時に用いる例である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、エストロゲン受容体が介在する障害の治療および／または予防で用いるに有用な式（Ｉ）
【００７７】
【化２６】
2005513133.tif 000027
【００７８】
［式中、
【００７９】
【化２７】
2005513133.tif 000028
【００８０】
、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、ｍおよびＲ４は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物に向けたものである。より詳細には、本発明の化合物は、エストロゲン−αおよび／またはエストロゲン−βの受容体が介在する障害の治療および／または予防で用いるに有用である。より好適には、本発明の化合物は組織に選択的なエストロゲン受容体調節剤である。
【００８１】
本発明の化合物は、更に、エストロゲンの欠乏に関連した障害、ホルモンに敏感な癌および過形成、子宮内膜症、子宮の類線維腫、変形性関節症の治療および／または予防および避妊薬として単独またはプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬と組み合わせて用いるに有用である。
【００８２】
より詳細には、本発明の化合物は、のぼせ、膣乾燥、オステオペニア、骨粗鬆症、高脂血症、認識機能の損失、変性脳病、心臓血管病、脳血管病、乳房組織の癌もしくは過形成、子宮内膜の癌もしくは過形成、頸部の癌もしくは過形成、前立腺の癌もしくは過形成、子宮内膜症、子宮の類線維腫および変形性関節症から成る群から選択される状態または障害の治療および／または予防および避妊薬として用いるに有用である。好適には、前記障害は骨粗鬆症、のぼせ、膣乾燥、乳癌および子宮内膜症から成る群から選択される。
【００８３】
前記式（Ｉ）で表される化合物では、基Ｒ１とＲ２の相対的配向を固定することを意図せず、むしろ、これらの基の可能な両方の配向を前記式（Ｉ）で表される化合物の定義の範囲内に含めることを意図する。
【００８４】
ＹがＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）である化合物の場合、この基のカルボニル部分がＸ原子と結合するように、この基を中心構造の中に取り込ませる。
【００８５】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に中間体として用いるに有用な式（Ｄ）
【００８６】
【化２８】
2005513133.tif 000029
【００８７】
［式中、
【００８８】
【化２９】
2005513133.tif 000030
【００８９】
、Ａ、Ｄ、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎ、Ｒ１２、ｍおよびＲ１３は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物にも向けたものである。
【００９０】
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に中間体として用いるに有用な式（ＤＩ）
【００９１】
【化３０】
2005513133.tif 000031
【００９２】
［式中、
【００９３】
【化３１】
2005513133.tif 000032
【００９４】
、Ｘ、Ｙ、Ｔ、ｎ、Ｒ３、ｍおよびＲ４は、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物にも向けたものである。
【００９５】
本発明の１つの態様における化合物は、
【００９６】
【化３２】
2005513133.tif 000033
【００９７】
が単結合または二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢおよびＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢが独立して水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
ＺがＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＣがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥが各々独立して水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される４から８員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２がヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但し
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＸがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＹがＣＲＡＲＢおよびＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２から成る群から選択されることを条件とし、更に
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
ｎが０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
各ＲＧが独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基が場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍが０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【００９８】
【化３３】
2005513133.tif 000034
【００９９】
が二重結合であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、ＺがＯでありそしてＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であり、好適にはｎが１から４の整数でｍが１から４の整数であることを条件とし、更に、
【０１００】
【化３４】
2005513133.tif 000035
【０１０１】
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素でありそしてＲ２がアルキルの時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であり、好適にはｎが１から４の整数でｍが１から４の整数であることも条件とし、更に、
【０１０２】
【化３５】
2005513133.tif 000036
【０１０３】
が単結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ（アルキル）であり、ＺがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がアルキルであり、ｎが１でありそしてｍが１の時にはＲ３およびＲ４がメトキシでもエトキシでもない、好適にはＲ３およびＲ４がアルコキシ以外であることも条件とし、更に、
【０１０４】
【化３６】
2005513133.tif 000037
【０１０５】
が二重結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、ｎが０でありそしてｍが２の時には各Ｒ４がヒドロキシでもアルコキシでもないことも条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩である。
【０１０６】
本発明の１つの態様では、
【０１０７】
【化３７】
2005513133.tif 000038
【０１０８】
が二重結合を表す。
【０１０９】
本発明の１つの態様では、ＸがＳの時にＹをＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ［好適にはＣＨ＝２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２］およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から成る群から選択し、好適には、ＹはＣＲＡＲＢまたはＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２である。本発明の別の態様では、ＹがＳの時にＸはＣＲＡＲＢである。本発明の更に別の態様では、Ｙを−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２−、−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＲＡＲＢ−および−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ２−ＣＲＡＲＢ−から成る群から選択する。
【０１１０】
本発明の１つの態様では、
【０１１１】
【化３８】
2005513133.tif 000039
【０１１２】
が二重結合を表し、ＸがＯであり、ＺがＯであり、そしてＹを−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−から成る群から選択し、好適には、Ｙを−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−から成る群から選択し、より好適には、Ｙを−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−および−ＣＨ（ＯＨ）−から成る群から選択し、更により好適には、Ｙを−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＯＨ）から成る群から選択する。
【０１１３】
本発明の別の態様では、
【０１１４】
【化３９】
2005513133.tif 000040
【０１１５】
が二重結合を表し、ＸがＯであり、ＺがＯであり、そしてＹを−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルコキシ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択し、好適には、Ｙを−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（（ＣＨ（ＣＨ３）２）−および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択し、より好適には、Ｙを−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−および−ＣＨ（ＯＨ）−から成る群から選択し、更により好適には、Ｙを−ＣＨ２−および−ＣＨ（ＯＨ）−から成る群から選択する。
【０１１６】
本発明の１つの態様における化合物は、ＸがＯであり、ＹがＣＲＡＲＢでありそしてＺがＯである式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の別の態様における化合物は、ＸがＣＲＡＲＢであり、ＹがＯでありそしてＺがＯである式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の更に別の態様における化合物は、ＸがＯであり、ＹがＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）でありそしてＺがＯである式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の更に別の態様における化合物は、ＸがＯであり、ＺがＯでありそしてＹが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の更に別の態様における化合物は、ＸがＯであり、ＺがＯでありそしてＹが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１７】
本発明の１つの態様では、ＸをＯおよびＳから成る群から選択し、好適にはＸはＯである。本発明の別の態様では、ＹをＯおよびＳから成る群から選択し、好適にはＹＯである。好適にはＺはＯである。
【０１１８】
本発明の別の態様では、ＸはＣＲＡＲＢである。本発明の別の態様では、ＹをＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢＣＨ２およびＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）から成る群から選択する。
【０１１９】
本発明の１つの態様では、ＲＡおよびＲＢを各々独立して水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシから成る群から選択するが、但しＲＡおよびＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とする。本発明の好適な態様では、ＲＡおよびＲＢを各々独立して水素、ヒドロキシ、イソプロピルおよびメトキシから成る群から選択するが、但しＲＡおよびＲＢの両方がヒドロキシではないことを条件とする。本発明の更に別の態様では、ＲＡおよびＲＢを各々独立して水素、ヒドロキシおよびメトキシから成る群から選択する。
【０１２０】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有シクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有シクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＲＦ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＳｉ（低級アルキル）３、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（低級アルキル）−ホルミルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
本発明の別の態様では、Ｒ１を水素および低級アルキルから成る群から選択し、好適にはＲ１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様におけるＲ１は水素である。
【０１２２】
本発明の１つの態様におけるＲ１は水素でありそしてＲ２はＲ立体形態である。本発明の別の態様におけるＲ１は水素でありそしてＲ２はＳ立体形態である。
【０１２３】
本発明の１つの態様では、Ｒ１を水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２４】
好適には、Ｒ１を水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣまたはＮＲＤＲＥから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２５】
より好適には、Ｒ１を水素および低級アルキルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ１を水素およびメチルから成る群から選択する。
【０１２６】
本発明の１つの態様では、ＲＣを低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
好適には、ＲＣを低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣまたはＮＲＤＲＥから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
より好適には、ＲＣを低級アルキルおよびアラルキルから成る群から選択する。更により好適には、ＲＣをメチル、イソプロピルおよびベンジルから成る群から選択する。
【０１２９】
本発明の１つの態様では、ＱをＯ、Ｓおよび−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択する。好適には、ＱをＯおよび−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択し、より好適には、ＱはＯである。
【０１３０】
本発明の１つの態様では、ＲＤおよびＲＥの各々を独立して水素および低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される４から８員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の別の態様では、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される５から６員環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３１】
本発明の別の態様では、ＲＤおよびＲＥの各々を独立して水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから成る群から選択する。
【０１３２】
本発明の別の態様では、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される５から６員環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼパニル、モルホリニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリジニル、ピペリジニル−２，６−ジオンおよびピロリジニル−２，５−ジオンから成る群から選択される５から６員環を形成している。
【０１３３】
本発明の１つの態様では、ＲＦを水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（低級アルキル）、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１か２個の置換基で置換されていてもよい。好適には、ＲＦを水素、低級アルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択し、ここで、前記アリールは場合によりハロゲンで置換されていてもよい。より好適には、ＲＦを水素、メチル、４−フルオロフェニルおよび２−ピリジルから成る群から選択する。
【０１３４】
本発明の１つの態様では、Ｒ２をヒドロキシ、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
好適には、Ｒ２をヒドロキシ、低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣまたは−ＮＲＤＲＥから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
より好適には、Ｒ２をヒドロキシ、アリール、４−（１−ヘテロシクロアルキル−アルコキシ）−フェニル、４−（ジ（アルキル）アミノ−アルコキシ）−フェニル、４−（ジ（アルキル）アミノ）−フェニルおよび４−アラルキルオキシ−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ２をヒドロキシ、フェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニルおよび４−（１−ピペリジニル−ｎ−プロポキシ）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ２をフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニルおよび４−（１−ピペリジニル−ｎ−プロポキシ）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ２をフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルおよび４−（ジメチルアミノ）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ２をフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルおよび４−（ジメチルアミノ）−フェニルから成る群から選択する。
【０１３７】
本発明の別の態様では、Ｒ２を−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥおよび−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ２を−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ［ここで、ＲＤとＲＥはこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群から選択される５から７員環を形成している］から成る群から選択する。
【０１３８】
本発明の更に別の態様では、Ｒ２をヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−（低級アルキル）から成る群から選択し、ここで、前記低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（低級アルキル）基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（低級アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＯＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−ＮＲＤＲＥ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ原子を通して結合しているＮ含有ヘテロシクロアルキル）−ＲＦ、（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＳｉ（低級アルキル）３、−Ｏ−（低級アルキル）−ＯＲＤまたは−Ｏ−（低級アルキル）−ホルミルから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１３９】
好適には、Ｒ２をヒドロキシ、低級アルケニル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール、４−（１−Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している）−アルコキシ）−フェニル、４−（ジ（低級アルキル）アミノ−アルコキシ）−フェニル、４−（ジ（低級アルキル）アミノ）−フェニル、４−アラルキルオキシ−フェニル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、４−（低級アルコキシ−低級アルコキシ）−フェニル、ジ（低級アルキル）アミノ−（低級アルコキシ）−カルボニル−（低級アルキル）、（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−（低級アルコキシ）−カルボニル−（低級アルキル）、（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−（低級アルキル）−アミノ−カルボニル−（低級アルキル）、（Ｎ含有ヘテロアリール）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−Ｃ（Ｏ）−（低級アルキル）、（ハロ置換アリール）−（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している））−カルボキシ−（低級アルキル）、４−（（Ｎ含有ヘテロシクロアルキル）−（低級アルコキシ））−フェニル−カルボニル、２−ヒドロキシ−２−（４−Ｎ含有ヘテロシクロアルキル−低級アルコキシ）−フェニル）−エチル、４−（トリ（低級アルキル）シリルオキシ−（低級アルコキシ）−フェニル、４−（ヒドロキシ−低級アルコキシ）−フェニル、４−（ホルミル−低級アルコキシ）−フェニル、４−（カルボキシ−低級アルコキシ）−フェニル、４−（低級アルコキシ−カルボニル−低級アルコキシ）−フェニル、４−（ピペリジニル−２，６−ジオン−低級アルコキシ）−フェニル、４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−（低級アルキル）−フェニル、Ｒ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−（低級アルコキシ）−フェニルおよびＳ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−（低級アルコキシ）−フェニルから成る群から選択する。
【０１４０】
より好適には、Ｒ２をヒドロキシ、アリル、カルボキシメチル、ヒドロキシ−エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、フェニル、３−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−（１−ピペリジニル−ｎ−プロポキシ）−フェニル、４−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−エトキシ）−フェニル、４−（メトキシ−エトキシ）−フェニル、メトキシ−カルボニル−メチル、イソプロポキシ−カルボニル−メチル、ジメチルアミノ−エトキシ−カルボニル−メチル、ピペリジニル−エトキシ−カルボニル−メチル、ピロリジニル−エトキシ−カルボニル−メチル、モルホリニル−エトキシ−カルボニル−メチル、ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ−カルボニルメチルおよびモルホリニル−エチル−アミノ−カルボニル−メチル、モルホリニル−ｎ−プロピル−アミノ−カルボニル−メチル、ピロリジニル−エチル−アミノ−カルボニル−メチル、４−（２−ピリジル）−ピペラジニル−カルボニル−メチル、４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジニル−カルボキシ−メチル、４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル−カルボニル、２−ヒドロキシ−２−（４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル）−エチル、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、Ｒ−４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、Ｓ−４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、４−（ホルミル−メトキシ）−フェニル、４−（カルボキシ−メトキシ）−フェニル、４−（カルボキシ−エトキシ）−フェニル、４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニル、４−（メトキシ−カルボニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−２，６−ジオン−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよびＳ−４−（ピロリジニル−２，５−ジオン−ｎ−プロポキシ）−フェニルから成る群から選択する。
【０１４１】
更により好適には、Ｒ２をフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニルから成る群から選択する。
【０１４２】
更により好適には、Ｒ２をフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニルから成る群から選択する。
【０１４３】
更により好適には、Ｒ２をフェニル、４−（１−ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ピロリジニル−エトキシ）−フェニル、４−（４−モルホリニル−エトキシ）−フェニル、４−（１−アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（アゼパニル−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｒ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、Ｓ−４−（ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−（ジメチルアミノ）−フェニル、４−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ）−フェニルおよび４−（メトキシ−カルボニル−メトキシ）−フェニルから成る群から選択する。
【０１４４】
本発明の更に別の態様では、Ｒ２を−Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥで置換されているアリールから成る群から選択する。
【０１４５】
本発明の１つの態様における化合物は、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１４６】
本発明の別の態様では、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２、好適にはＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択する。より好適には、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しておりかつＹをＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択する。
【０１４７】
本発明の１つの態様におけるｎは０−２から選択される整数である。好適には、ｎは０−１から選択される整数である。本発明の別の態様におけるｎは１である。
【０１４８】
本発明の１つの態様におけるＲ３置換基は中心環構造の２位に結合している。
【０１４９】
本発明の１つの態様では、Ｒ３をハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択する。
【０１５０】
好適には、Ｒ３をヒドロキシ、ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択する。
【０１５１】
より好適には、Ｒ３をハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリ（低級アルキル）−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ３をフルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−メチル、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ３をヒドロキシ、メトキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ３をヒドロキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択する。
【０１５２】
本発明の１つの態様では、ＲＧを水素、低級アルキル（好適にはメチル）、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択し、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基は場合により低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
本発明の別の態様では、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になって５から６員のヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
好適には、ＲＧを低級アルキル、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから成る群から選択し、ここで、前記アラルキル基は場合により低級アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）で置換されていてもよい。より好適には、ＲＧをメチル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニル、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）−フェニルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから成る群から選択する。
【０１５５】
本発明の１つの態様におけるｍは０−２から選択される整数である。好適には、ｍは０−１から選択される整数である。本発明の別の態様におけるｍは１である。
【０１５６】
本発明の１つの態様におけるＲ４置換基は中心環構造の８位もしくは９位に結合している。
【０１５７】
本発明の１つの態様では、Ｒ４をハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、（低級アルキル）−アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択する。
【０１５８】
好適には、Ｒ４をヒドロキシ、ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択する。
【０１５９】
より好適には、Ｒ４をヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリ（低級アルキル）−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）（低級アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ４をヒドロキシ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ、−ＯＣ（Ｏ）−メチル、−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（フェニル）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）−（１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン）およびＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＦ３）−フェニルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ４をフルオロ、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択する。更により好適には、Ｒ４をヒドロキシおよび−ＯＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルから成る群から選択する。
【０１６０】
本発明の１つの態様では、
【０１６１】
【化４０】
2005513133.tif 000041
【０１６２】
が単もしくは二重結合を表し、
ＸがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２［好適には、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２は−ＣＲＡＲＢ（ＣＨ２）１−２、−ＣＨ２ＣＲＡＲＢＣＨ２−、−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＲＡＲＢ−または−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ２−ＣＲＡＲＢ−から選択される］、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢ［好適にはＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２］から成る群から選択されるか、別法として、ＹがＯおよびＳから成る群から選択されそしてＸがＣＲＡＲＢおよびＣ（Ｏ）から成る群から選択されるが、但し
ＸがＳの時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に、ＹがＳの時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることも条件とし、
各ＲＡおよびＲＢが独立して水素、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択されるが、但しＲＡとＲＢの各々がヒドロキシではないことを条件とし、
ＺがＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しているが、但しＸがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＹがＣＲＡＲＢ、ＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２、ＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２から成る群から選択されることを条件とし、更に
ＹがＯおよびＳから成る群から選択される時にはＸがＣＲＡＲＢから成る群から選択されることを条件とし、
ｎが０−４から選択される整数であり、
各Ｒ３が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択され、
ＲＣがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、ＳＯ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＲＣ、−ＳＯ２−ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤ−ＳＯ２−ＲＦ、−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−ＮＲＤ−Ｃ（Ｏ）−ＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−ＮＲＤＲＥ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦ、−（アルキル）０−４−（Ｑ）０−１−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＤＲＥまたは−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）０−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＲＦから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＱがＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択され、
ＲＤおよびＲＥが各々独立して水素およびアルキルから成る群から選択されるか、別法として、ＲＤとＲＥがこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから成る群から選択される３から１０員、好適には４から８員の環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ＲＦが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＧが独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび１，７，７−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンから選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキル基が場合によりアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、
別法として、２つのＲＧ基がこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｍが０−４から選択される整数であり、
各Ｒ４が独立してハロゲン、ヒドロキシ、ＲＣ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＧ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）２、−Ｎ（ＲＧ）Ｃ（Ｏ）ＲＧ、−ＯＳｉ（ＲＧ）３、−ＯＲＧ、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＲＧおよび−Ｏ−（アルキル）１−４−Ｃ（Ｏ）ＯＲＧから成る群から選択されるが、但し
【０１６３】
【化４１】
2005513133.tif 000042
【０１６４】
が二重結合であり、ＸがＣＨ２であり、ＹがＯであり、ＺがＯでありそしてＲ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成している時にはｎまたはｍの少なくとも一方が１−４から選択される整数であり、好適にはｎが１から４の整数でありかつｍが１から４の整数であることを条件とし、更に、
【０１６５】
【化４２】
2005513133.tif 000043
【０１６６】
が二重結合であり、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ１とＲ２がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ（Ｏ）を形成しており、ｎが０でありそしてｍが２の時には各Ｒ４がヒドロキシでもアルコキシでもないことも条件とする。
【０１６７】
本発明の１つの態様における化合物は、
【０１６８】
【化４３】
2005513133.tif 000044
【０１６９】
が単もしくは二重結合を表し、
ＡがＯおよびＳから成る群から選択され、
Ｄが水素、メチル、アセチル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ＴＢＳ、ピバロイルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［ここで、Ｒはアルキル、アリールおよび置換アリールから選択され、ここで、前記アリール基上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、ニトロまたはシアノから独立して選択される１個以上である］から成る群から選択され、
各Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、アルコキシ、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールおよびピバロイルから選択されるが、但しＲ１０およびＲ１１の各々がヒドロキシではないことを条件とし、
ＺがＯおよびＳから成る群から選択され、
ｎが０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１２が独立してヒドロキシ、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択され、
ｍが０−４から選択される整数であり、
各Ｒ１３が独立してヒドロキシ、アルコキシ、トリアルキルシリル、アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択される、
式（Ｄ）で表される化合物である。
【０１７０】
本発明の１つの態様における化合物は、ＡがＯでありそしてＺがＯである式（Ｄ）で表される化合物である。
【０１７１】
本発明の１つの態様では、Ｒ１０およびＲ１１を各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、アリール［ここで、前記アリール基は場合によりヒドロキシ、アルコキシまたはアルコキシルカルボニルで置換されていてもよい］、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ハロゲン置換アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）および−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）−Ｓｉ（アルキル）３から成る群から選択する。本発明の好適な態様では、Ｒ１０を水素およびブロモ、好適には水素から成る群から選択し、そしてＲ１１を水素、ブロモ、ヨード−メチル、クロロメチル、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（メトキシ−カルボニル）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３から成る群から選択する。
【０１７２】
本発明の別の態様では、Ｒ１０およびＲ１１を各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ置換アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−フェニルから成る群から選択する。本発明の好適な態様におけるＲ１０は水素でありそしてＲ１１を水素、臭素、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニルから成る群から選択する。
【０１７３】
本発明の１つの態様では、Ｒ１２およびＲ１３を各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシ、ピバロイルオキシおよび−ＯＳｉ（低級アルキル）３から成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ１２およびＲ１３を各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシ、ピバロイルオキシおよびｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ１２およびＲ１３を各々独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＳＥＭオキシ、ＭＯＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択する。更に別の態様では、Ｒ１２およびＲ１３を各々独立してヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＭＯＭオキシ、ＳＥＭオキシおよびピバロイルオキシから成る群から選択する。
【０１７４】
本発明の１つの態様では、Ｄを水素、メチル、メチル−カルボニル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭおよびピバロイルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｄを水素、メチル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭおよびピバロイルから成る群から選択する。
【０１７５】
本発明の１つの態様における化合物は、Ｙが−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から成る群から選択される式（ＤＩ）で表される化合物である。
【０１７６】
本発明の別の態様における化合物は、Ｔが−（アリール）−Ｏ−（アルキル）−ＮＲＤＲＥおよび−（アリール）−Ｏ−（アルキル）−ＯＨから成る群から選択される式（ＤＩ）で表される化合物である。好適には、Ｔを４−（ピペリジニル−エトキシ）−フェニルおよび４−（３−ヒドロキシ−プロピ−１−イル−オキシ）−フェニルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｔを−（フェニル）−Ｏ−（低級アルキル）−ＮＲＤＲＥから成る群から選択する。
【０１７７】
本発明の１つの態様における方法は、本明細書の以下に示すスキーム１６により詳細に記述するようにして式（ＤＸ）で表される化合物を製造する方法である。
【０１７８】
本発明の別の態様における方法は、本明細書の以下に示すスキーム１７により詳細に記述するようにして式（ＤＸＩ）で表される化合物を製造する方法である。
【０１７９】
本発明の別の態様における方法は、本明細書の以下に示すスキーム１６および１７により詳細に記述するようにして式（Ｃ）で表される化合物を製造する方法である。
【０１８０】
本発明の更に別の態様における方法は式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であり、この方法は、本明細書の以下に示すスキーム３、スキーム１０、スキーム１２またはスキーム１５に概略を示す方法に従って式（ＤＸ）で表される化合物または式（ＤＸＩ）で表される化合物を反応させることを含んで成る。
【０１８１】
本発明の１つの態様における化合物は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って生じさせた化合物である。
【０１８２】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【０１８３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。
【０１８４】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１８５】
本明細書で用いる如く用語「変性脳病」は、認識障害、痴呆（根本の原因に関係なく）およびアルツハイマー病を包含する。
【０１８６】
本明細書で用いる如き用語「心臓血管病」は、高くなった血液脂質濃度、血栓性アテローム性動脈硬化症および血栓性心臓病を包含する。
【０１８７】
本明細書で用いる如き用語「脳血管病」は、異常な局所的脳血管流れおよび虚血性脳損傷を包含する。
【０１８８】
本明細書で用いる如き用語「プロゲストゲン拮抗薬」は、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＲＵ−４８６）、Ｊ−８６７（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｊ−９５６（Ｊｅｎａｐｈａｒｍ／ＴＡＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＯＲＧ−３１７１０（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３２６３８（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＯＲＧ−３１８０６（Ｏｒｇａｎｏｎ）、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）（ＺＫ９８２９９）およびＰＲＡ２４８（Ｗｙｅｔｈ）を包含する。
【０１８９】
本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【０１９０】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子数が１から８の直鎖および分枝鎖組成を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖組成を意味する。同様に、基「−（アルキル）０−４−」は、これを単独で用いるか或は大きな置換基の一部として用いるかに拘らず、アルキル基が存在しないか或は炭素原子数が１から４のアルキル基が存在することを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【０１９１】
本明細書で用いる如き用語「アルケニル」は、特に明記しない限り、二重結合を少なくとも１つ含有する炭素原子数が１から８の炭素鎖を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、アリル、クロチル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルケニルに関して「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１から４のアルケニル炭素鎖、例えばアリルなどを意味する。
【０１９２】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特に明記しない限り、アルコキシ基に関して「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１から４のアルコキシ基（上述した如き酸素エーテル基）を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシなどが含まれる。
【０１９３】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、置換されていない炭素環状芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。
【０１９４】
本明細書で用いる如き「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。適切な例にはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが含まれる。
【０１９５】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３−８員の適切な単環状飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどのいずれかを意味する。
【０１９６】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル−アルキル」は、特に明記しない限り、シクロアルキル基で置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、シクロヘキシル−メチル、シクロヘプチル−メチル、シクロヘキシル−エチルなどが含まれる。
【０１９７】
本明細書で用いる如き用語「アシルオキシ」は、特に明記しない限り、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキルである］で表される基を意味し、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキルは場合により置換されていてもよい。本明細書で用いる如き用語「カルボキシレート」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキルである］で表される基を意味し、ここで、前記アルキル、アリールまたはアラルキルは場合により置換されていてもよい。
【０１９８】
本明細書で用いる如き「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい３員もしくは１０員の単環状もしくは二環状の芳香環構造のいずれかを表す。このヘテロアリール基は、好適には、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員もしくは６員の単環状芳香環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９員もしくは１０員の二環状芳香環構造である。このヘテロアリール基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【０１９９】
適切なヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれる。
【０２００】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロアリール−アルキル」は、特に明記しない限り、ヘテロアリール基で置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ピリジル−メチル、イソキノリニル−メチル、チアゾリル−エチル、フリル−エチルなどが含まれる。
【０２０１】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい３員から１０員の単環状もしくは二環状の飽和、部分不飽和または部分芳香環構造のいずれかを表す。前記ヘテロシクロアルキルは、好適には、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から３個含有していてもよい５員から７員の単環状飽和または部分不飽和環構造、またはＯ、ＮおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有しかつ場合によりＯ、ＮおよびＳから成る群から独立して選択される追加的ヘテロ原子を１から４個含有していてもよい９員から１０員の飽和、部分不飽和または部分芳香二環状環系である。このヘテロシクロアルキル基は結果として生じる構造が安定な構造であるように環のヘテロ原子もしくは炭素原子のいずれかの所で結合し得る。
【０２０２】
適切なヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリルなどが含まれる。
【０２０３】
好適なヘテロシクロアルキル基にはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよび２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
【０２０４】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクロアルキル−アルキル」は、特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基で置換されている低級アルキル基のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、ピペラジニル−エチル、モルホリニル−メチルなどが含まれる。
【０２０５】
本明細書で用いる如き用語「Ｎ含有ヘテロシクロアルキル（ここで、前記Ｎ含有ヘテロシクロアルキルはＮ原子を通して結合している）」は、Ｎ原子を少なくとも１個含有していて前記Ｎ原子を通して結合しているこの上に記述した如きヘテロシクロアルキルのいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、１−ピペリジニル、４−ピペラジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、１−アゼパニルなどが含まれる。
【０２０６】
本明細書で用いる如き記号「＊」は立体幾何中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）の存在を表す。
【０２０７】
個々の基（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。追加的に、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキルまたはシクロアルキル−アルキル基が置換されている場合、そのような置換基１つまたは２つ以上はそのような基の如何なる位置に存在していてもよい［即ち、そのような置換基１つまたは２つ以上は当該基のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはアルキル部分に存在していてもよい］。
【０２０８】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【０２０９】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式
【０２１０】
【化４４】
2005513133.tif 000045
【０２１１】
で表される基を指す。
【０２１２】
特に明記しない限り、Ｒ３およびＲ４基などの如き置換基を挙げる場合、中心構造に関して下記の番号付けを適用する。四環状中心構造の個々の環を表示する目的で大文字Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを用いる。
【０２１３】
【化４５】
2005513133.tif 000046
【０２１４】
本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、基質に開裂を受けさせる反応を行っている間にその基質から出て行く基のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレート、ヒドロキシなどが含まれる。
【０２１５】
本明細書で用いる如き用語「親電子基」は、１対の電子を持つ原子または分子を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（低級アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（アリール）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）などが含まれる。
【０２１６】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いて省略形は下記の通りである：
【０２１７】
【表１】
2005513133.tif 000047
【０２１８】
【表２】
2005513133.tif 000048
【０２１９】
【表３】
2005513133.tif 000049
【０２２０】
【表４】
2005513133.tif 000050
【０２２１】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【０２２２】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。本発明が式Ｉで表される１種以上の化合物とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を投与することを含んで成る共治療に向けたものである場合の「治療有効量」は、そのような作用剤を一緒に組み合わせた量がその組み合わせ効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応を引き出すような量であることを意味する。例えば、式Ｉで表される化合物とプロゲストゲンを投与することを含んで成る共治療の治療有効量は、式Ｉで表される化合物の量とプロゲストゲンの量がそれらを一緒または逐次的に用いた時の組み合わせた効果が治療有効であると言った量であろう。その上、本分野の技術者は、この上に示した例のように、治療有効量による共治療の場合、式Ｉで表される化合物の量および／またはプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬の量の各々が治療有効量であってもよいか或は治療有効量でなくてもよいことも理解するであろう。
【０２２３】
本明細書で用いる如き用語「共治療」は、それを必要としている被験体に式Ｉで表される１種以上の化合物をプロゲストゲンまたはプロゲストゲン拮抗薬と一緒に投与することで前記被験体を治療することを意味し、ここで、前記式Ｉで表される化合物１種または２種以上とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を適切な任意手段で同時、逐次的、個別または単一の薬剤調剤の状態で投与する。前記式Ｉで表される化合物１種または２種以上とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を個別の投薬形態で投与する場合、各化合物を１日当たりに投与する投薬数は同じまたは異なってもよい。前記式Ｉで表される化合物１種または２種以上とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を同じまたは異なる投薬経路で投与しても構わない。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸が含まれる。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、そのような投与には、これらに限定するものでないが、脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊椎内そして／または頭蓋内もしくは椎骨内針および／またはカテーテルをポンプ装置の有り無しで用いて搬送することによる脊椎周囲投与経路が含まれる。前記式Ｉで表される化合物１種または２種以上とプロゲストゲンもしくはプロゲストゲン拮抗薬を同時または交互管理に従って治療過程中に同じまたは異なる時間に分割した形態または単一形態で同時に投与することも可能である。
【０２２４】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０２２５】
ＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＨ２でありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、鍵となる中間体である式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【０２２６】
【化４６】
2005513133.tif 000051
【０２２７】
で表される化合物［これらの調製はスキーム１および２に概略を示す方法に従って実施可能である］を用いた合成で実施可能である。
【０２２８】
【化４７】
2005513133.tif 000052
【０２２９】
より詳細には、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＺがＯまたはＳの式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物であるＸがＯまたはＳの式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物を有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下で約８０℃から約１２０℃の範囲の高温の有機溶媒、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸など中で反応させることで相当する式（ＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３０】
前記式（ＶＩ）で表される化合物と脱メチル用反応体（ｄｅ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）、例えばヨウ化ＴＭＳ、ＢＢｒ３、ＡｌＣｌ３（エタンチオールと一緒に）などを塩素置換溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタンなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３１】
別法として、前記式（ＶＩ）で表される化合物と脱メチル用反応体、例えば塩酸ピリジン、臭化水素酸ピリジン、ヨウ化水素酸ピリジンなどを場合により有機溶媒、例えばキシレン、酢酸など中で約１７０℃から約２２０℃の範囲の高温で反応させることで相当する式（ＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３２】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物と適切に選択した保護用反応体、例えば塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、ＢＯＭＣｌ、ＭＯＭＣｌ、ＳＥＭＣｌなどを塩基、例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの存在下で有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンなど中で反応させることでＰｇ１が保護基を表す相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。例えば、式（ＶＩＩ）で表される化合物と塩化アセチルまたは無水酢酸を反応させる場合のＰｇ１はアセチル基であり、式（ＶＩＩ）で表される化合物と塩化ベンゾイルを反応させる場合のＰｇ１はベンゾイル基であり、式（ＶＩＩ）で表される化合物とＢＯＭＣｌ、ＭＯＭＣｌまたはＳＥＭＣｌを反応させる場合のＰｇ１はそれぞれＢＯＭ、ＭＯＭまたはＳＥＭである。
【０２３３】
Ｐｇ１がアセチルなどの場合、前記式（ＶＩＩ）で表される化合物ｔｏ基臭素化剤（ｒａｄｉｃａｌ  ｂｒｏｍｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばＮＢＳ、ＣＢｒＣｌ３、ＮａＢｒＯ３（ＮａＨＳＯ３と組み合わせて）などまたは基塩素化剤、例えばＮＣＳ、ＳＯ２Ｃｌ２、Ｃｌ２ガス、ｔ−ブチルハイポクロライドなど、好適には基臭素化剤、例えばＮＢＳなどをラジカル開始剤、例えばベンゾイルパーオキサイド、ＡＩＢＮなどの存在下および／または光源、例えばタングステンランプ、１２０ワットの電球、明るい太陽光などの存在下で場合により約５０℃から約１２０℃の範囲の高温で反応させることで相当する式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３４】
式（ＶＩＩ）で表される化合物を基臭素化用反応体、例えばＮＢＳなどと反応させる場合、この反応をハロゲン置換有機溶媒、例えば四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンなど中で実施する。基臭素化用反応体がＮａＢｒＯ３の場合、この反応を有機溶媒、例えば酢酸エチル、シクロヘキサンなど中で実施する。式（ＶＩＩ）で表される化合物を基塩素化用反応体と反応させる場合、この反応を有機溶媒、例えば酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタンなど中で実施する。
【０２３５】
Ｐｇ１がベンゾイル基、ピバロイル、ＢＯＭ、ＭＯＭ、ＳＥＭなどの場合、式（ＶＩＩ）で表される化合物と臭素もしくは臭素源または塩素源、例えばＮＢＳ、ＮＣＳなどを塩基、例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳなどの存在下で約３０℃から約−７８℃の範囲の低温で反応させることで相当する式（ＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３６】
前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を受けさせることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。Ｐｇ１がアセチルまたはベンゾイルの場合、式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを用いて溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物、例えばメタノール：アセトン、エタノール：アセトン、メタノール：アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３７】
Ｐｇ１がメチル、ベンジル、ＢＯＭ、ＭＯＭまたはＳＥＭの場合、前記式（ＩＸ）で表される化合物に脱保護を酸、例えばＴＦＡ、ＨＦ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などまたはルイス酸、例えば四塩化錫、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などを用いるか或はＰｇ１がＳＥＭの場合には脱保護剤、例えばＬｉＢＦ４、ＴＢＡＦなどを用いて約０℃から約５０℃の範囲の温度の溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、イソプロパノール、メタノールなど中で受けさせた後、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどまたはアルカリ金属のアルコキサイド、例えばナトリウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサド、カリウムエトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムｔ−ブトキサドなどによる処理を溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦまたはこれらの混合物、例えばメタノール：アセトン、エタノール：アセトン、メタノール：アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３８】
別法として、前記式（ＶＩ）で表される化合物と臭素もしくは臭素源または塩素源、例えばＮＢＳ、ＮＣＳなどを塩基、例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳなどの存在下で約３０℃から約−７８℃の範囲の低温で反応させることで相当する式（ＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２３９】
本分野の技術者は、この上に記述した工程の範囲内の段階のいずれかでＲ３および／またはＲ４基の中の１つ以上を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを認識するであろう。これは公知の保護基および公知の保護および脱保護用反応体および条件、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。
【０２４０】
本分野の技術者は、更に、スキーム１に記述した如き方法をそれぞれＲ３基１つまたは２つ以上がＲ１２基１つまたは２つ以上に置き換わっておりかつＲ４基１つまたは２つ以上がＲ１３基１つまたは２つ以上に置き換わっている式（ＩＶ）で表される化合物および式（Ｖ）で表される化合物に適用することで相当する式（ＩＩａ）
【０２４１】
【化４８】
2005513133.tif 000053
【０２４２】
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書で定義する如きである］
で表される化合物を生じさせることも可能であることを認識するであろう。
【０２４３】
その後、前記式（ＩＩａ）で表される化合物を場合により公知方法（例えば本明細書に開示した方法を包含）に従って反応させることで、Ｒ１２およびＲ１３基１つまたは２つ以上を適切に選択した所望のＲ３およびＲ４基１つまたは２つ以上に置き換えてもよい。
【０２４４】
スキーム２に示すように、前記式（ＩＩ）で表される化合物に選択的水添を受けさせることで相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０２４５】
【化４９】
2005513133.tif 000054
【０２４６】
従って、前記式（ＩＩ）で表される化合物と水素ガスを金属触媒、例えばＣに担持されているＰｄ、Ｃに担持されているＰｔ、ラネーニッケル、Ｐｄ（ＯＨ）２などを存在させて約２０ｐｓｉから約１００ｐｓｉの範囲の圧力下で反応させると相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物が主にシス異性体として生じる。
【０２４７】
別法として、前記式（ＩＩ）で表される化合物と水素化物、例えばＬＡＨ、水素化Ｃｕ、ＳｍＩ２、Ｓｔｒｙｋｅｒの試薬（［（Ｐｈ３Ｐ）ＣｕＨ］６）などを約−２０℃から約６０℃の範囲の温度の溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなど中で反応させると相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物が主にトランス異性体として生じる。
【０２４８】
さらなる別法として、前記式（ＩＩ）で表される化合物とトリエチルシランを酸、例えばＴＦＡ、ＢＦ３エーテラート、四塩化錫などの存在下で有機溶媒、例えば塩化メチレン、トルエンなど中で反応させると相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物がシスとトランス異性体の混合物として生じる。
【０２４９】
本分野の技術者は、更に、この上に示したスキーム２に概略を示した方法を同様に用いて式（ＩＩＩｂ）
【０２５０】
【化５０】
2005513133.tif 000055
【０２５１】
で表される化合物を調製する目的で前記式（ＩＩ）で表される化合物の代わりに公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である式（ＩＩｂ）
【０２５２】
【化５１】
2005513133.tif 000056
【０２５３】
で表される適切に置換されている化合物を用いることができることも認識するであろう。
【０２５４】
ＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＲＡＲＢでありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム３に概略を示す方法に従って、式（ＩＩ）で表される中間体化合物を用いて実施可能である。
【０２５５】
【化５２】
2005513133.tif 000057
【０２５６】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＩｂ）で表される化合物と水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｌ−セレクトリドなどを約０℃から約−８０℃の範囲の低温の有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、塩化メチレンなど中で反応させることで相当する式（Ｘ）で表される化合物を生じさせる。
【０２５７】
前記式（Ｘ）で表される化合物とＭＱがリチウムまたはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で生じさせた）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２５８】
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などによる処理を溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２５９】
別法として、前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物にトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボキサミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどによる処理を溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で受けさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【０２６０】
本分野の技術者は、この上に記述した工程の範囲内の段階のいずれかでＲ３および／またはＲ４基の中の１つ以上を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを認識するであろう。これは公知の保護基および公知の保護および脱保護用反応体および条件、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。
【０２６１】
本分野の技術者は、更に、スキーム３に概略を示した方法でＹが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−でありそしていずれかの置換基（例えばＲ３またはＲ４基）を保護する目的で前記式（ＩＩｂ）で表される化合物を基保護用反応体（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させる時に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−のＣ（Ｏ）もまた前記基保護用反応体と反応して−ＣＨ＝Ｃ（ＯＰｇ）ＣＨ２−［ここで、Ｐｇは保護基である］が生じる可能性もあることも認識するであろう。脱保護時に、また、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＰｇ）ＣＨ２−も脱保護を受けて−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−が生じる。
【０２６２】
別法として、この上に示したスキーム３で前記式（ＩＩｂ）で表される化合物の代わりに式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いると式（Ｉｂ）
【０２６３】
【化５３】
2005513133.tif 000058
【０２６４】
［式中、Ｒ２は、この上で定義した通りである］
で表される化合物が生じる。
【０２６５】
本分野の技術者は、別法として、ＹがＣＲＡＲＢである式（Ｉａ）で表される適切に置換されている化合物に選択的水添をスキーム２に記述した如き反応体および条件を用いて受けさせることで式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせることも可能であることを認識するであろう。
【０２６６】
本分野の技術者は、更に、この上に示したスキーム３で前記式（ＩＩｂ）で表される化合物の代わりに式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を同様に用いることで相当する式（Ｉｑ）
【０２６７】
【化５４】
2005513133.tif 000059
【０２６８】
で表される化合物を生じさせることができることも認識するであろう。
【０２６９】
１個以上のＲ３および／またはＲ４がアシルオキシである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、Ｒ３および／またはＲ４基１つまたは２つ以上がヒドロキシである式（Ｉ）で表される適切に置換されている化合物を適切に置換されている酸クロライド、適切に置換されているカルボン酸または適切に置換されている無水物と反応させることで実施可能である。例えば、それぞれ２位と８位のＲ３およびＲ４がアシルオキシである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２７０】
【化５５】
2005513133.tif 000060
【０２７１】
従って、スキーム３と同様にして生じさせた式（Ｉａａ）で表される適切に置換されている化合物（この場合のｎは１であり、Ｒ３は水素であり、ｍは１でありそしてＲ４はヒドロキシである）と適切に置換されている酸クロライドである式（ＸＩＶ）で表される化合物または適切に置換されている無水物である式（ＸＶＩ）で表される化合物［この場合のＲＧは、この上で定義した通りである］（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）を有機アミン、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの存在下でハロゲン置換有機溶媒、例えばＤＣＭ、塩化メチレン、クロロホルムなど中でか或は炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエンなど中で反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０２７２】
別法として、前記式（Ｉａａ）で表される化合物と適切に置換されているカルボン酸である式（ＸＶ）で表される化合物［この場合のＲＧは、この上で定義した通りである］（これは公知化合物または公知方法で製造可能な化合物である）を連成剤、例えばＤＣＣ、ＤＩＣなどの存在下で有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンなど中で反応させることで相当する式（Ｉｃ）で表される化合物を生じさせる。
【０２７３】
本分野の技術者は、ヒドロキシル基で終結しているＲ３および／またはＲ４基１つまたは２つ以上のいずれかにこの上にスキーム４に概略を示した方法に従う同様な変換を受けさせることができることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、Ｒ３および／またはＲ４基の中の１つ以上がシリル保護基、例えばＴＢＳなどで保護されているヒドロキシ基である場合には相当する式（Ｉａ）で表される化合物をフッ化テトラアルキルアンモニウム、例えばＴＢＡＦなどと反応させた後に式（ＸＩＶ）で表される適切に置換されている酸クロライドと有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなど中で反応させると相当する式（Ｉｃ）で表される化合物が生じることも認識するであろう。
【０２７４】
本分野の技術者は、更に、式（Ｉａａ）で表される化合物を≦約１当量の式（ＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物または式（ＸＶ）で表される適切に置換されている化合物または式（ＸＶＩ）で表される適切に置換されている化合物と反応させるとＲ３のみ、Ｒ４のみおよびＲ３とＲ４の両方が基−ＯＣ（Ｏ）ＲＧに変化した化合物の混合物がもたらされるであろうことも認識するであろう。このような化合物の混合物を好適には公知方法で分離して所望の化合物を回収する。更に、式（Ｉａａ）で表される化合物を≧約２当量の式（ＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物または式（ＸＶ）で表される適切に置換されている化合物または式（ＸＶＩ）で表される適切に置換されている化合物と反応させるとＲ３とＲ４の両方が基−ＯＣ（Ｏ）ＲＧに変化した式（Ｉｃ）で表される化合物がもたらされるであろう。
【０２７５】
別法として、式（Ｉａａ）で表される化合物の代わりに式（Ｉｂａ）で表される化合物、即ちｎが１であり、Ｒ３がヒドロキシであり、ｍが１でありそしてＲ４がヒドロキシである式（Ｉｂ）で表される化合物を用いてこれをスキーム４に記述した如く反応させることで相当する式（Ｉｄ）
【０２７６】
【化５６】
2005513133.tif 000061
【０２７７】
で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０２７８】
本分野の技術者は、更に、Ｒ３およびＲ４基の位置がそれぞれＡおよびＤ環に関していろいろでありかつＲ３およびＲ４基の数もいろいろである式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物が生じるように前記反応を注文に合わせることができることも認識するであろう。
【０２７９】
その上、本分野の技術者は、Ｒ３およびＲ４の位置に異なるアシルオキシ基を存在させることが望まれる場合にはアシルオキシ基をこの上のスキーム４に記述した如きヒドロキシ基の変換（必要ならば反応性基を適切に保護しかつ脱保護を行うことを伴わせて）によって中心構造に逐次的に連成させることができることも認識するであろう。
【０２８０】
ＸがＯであり、ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）でありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＸＩＸ）
【０２８１】
【化５７】
2005513133.tif 000062
【０２８２】
で表される中間体化合物を用いて実施可能である。
【０２８３】
前記式（ＸＩＸ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０２８４】
【化５８】
2005513133.tif 000063
【０２８５】
従って、Ｐｇ２が適切な保護基、例えばベンジルオキシ、メトキシ、ＳＥＭ、ＭＯＭ、アセトキシなどである式（ＸＶＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と酸化剤、例えばＳｅＯ２、ＰＣＣ、ＰＤＣなどを有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、ジクロロメタンなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２８６】
更に、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物に酸化剤、例えばＳｅＯ２、ＰＣＣ、ＰＤＣなどによる酸化を有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチル、ジクロロメタンなど中で受けさせることで相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２８７】
本分野の技術者は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を２当量以上の前記酸化剤と反応させると前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物が式（ＸＩＸ）で表される化合物に直接変化する［即ち、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体であるアルコール化合物を単離する必要はない］ことを認識するであろう。
【０２８８】
別法として、式（ＸＩＸ）で表される化合物の調製をスキーム６に概略を示す方法に従って実施することも可能である。
【０２８９】
【化５９】
2005513133.tif 000064
【０２９０】
従って、式（ＩＸａ）で表される適切に置換されている化合物、即ちＲＡおよびＲＢが各々水素であり、ＺがＯでありそしてＰｇ１が適切な保護基、例えばベンジルオキシ、メトキシ、ＳＥＭ、ＭＯＭ、アセトキシなどである式（ＩＸ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と基臭素化剤、例えばＮＢＳ、ＣＢｒＣｌ３、ＮａＢｒＯ３（ＮａＨＳＯ３と組み合わせて）などまたは基塩素化剤、例えばＮＣＳ、ＳＯ２Ｃｌ２、Ｃｌ２ガス、ｔ−ブチルハイポクロライドなど、好適には基臭素化剤、例えばＮＢＳなどをラジカル開始剤、例えばベンゾイルパーオキサイド、ＡＩＢＮなどの存在下および／または光源、例えばタングステンランプ、１２０ワットの電球、明るい太陽光などの存在下で場合により約５０℃から約１２０℃の範囲の高温で反応させることで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２９１】
前記式（ＸＸ）で表される化合物に水による加水分解を塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの存在下で受けさせることで相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０２９２】
ＸがＯであり、ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）でありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム７に概略を示す方法に従って、式（ＸＩＸ）で表される中間体化合物を用いて実施可能である。
【０２９３】
【化６０】
2005513133.tif 000065
【０２９４】
従って、式（ＸＩＸ）で表される化合物とＭＱがリチウムもしくはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で調製）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０２９５】
前記式（ＸＸＩ）で表される化合物とプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などを溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（Ｉｅ）で表される化合物を生じさせる。
【０２９６】
場合により、前記式（Ｉｅ）で表される化合物と還元剤、例えばＬＡＨ／ＡｌＣｌ３などを有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど中で反応させることでそれに選択的還元を受けさせることによって相当する式（Ｉｆ）で表される化合物を生じさせてもよい。
【０２９７】
本分野の技術者は、この上に記述した工程の範囲内の段階のいずれかでＲ３および／またはＲ４基の中の１つ以上を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを認識するであろう。これは公知の保護基および公知の保護および脱保護用反応体および条件、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。
【０２９８】
本分野の技術者は、更に、（Ｉｅ）および／または（Ｉｆ）で表される化合物のＢとＣ環のブリッジ結合の所に場合によりさらなる選択的水添をこの上に記述したようにして受けさせる（必要ならば反応性基の保護を伴わせて）ことで相当する式（Ｉｇ）
【０２９９】
【化６１】
2005513133.tif 000066
【０３００】
で表される化合物を生じさせてもよいことも認識するであろう。
【０３０１】
別法として、前記式（ＸＩＸ）で表される化合物をＢとＣ環のブリッジ結合が完全に飽和状態の相当する化合物に置き換え、それをスキーム７に概略を示す方法に従って反応させることで相当する式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０３０２】
【化６２】
2005513133.tif 000067
【０３０３】
ＸがＣＲＡＲＢであり、ＹがＯでありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）
【０３０４】
【化６３】
2005513133.tif 000068
【０３０５】
で表される中間体化合物（これらの調製はスキーム８および９に概略を示す方法に従って実施可能である）の合成を通して実施可能である。従って、ＲＡおよびＲＢの一方または両方が水素以外である式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の調製はスキーム８に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０３０６】
【化６４】
2005513133.tif 000069
【０３０７】
従って、式（ＸＸＶ）で表される適切に置換されている化合物と酸化剤、例えばＭｎＯ２、ＰＤＣ、ＴＰＡＰなどを有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３０８】
式（ＸＸＶＩ）で表される化合物とＭＱがリチウムもしくはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で調製）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３０９】
前記式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と適切な保護基を公知化学で反応させてＰｇ３が適切な保護基、例えばベンジルオキシ、メトキシ、ＭＯＭ、ＳＥＭなどである相当する式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を生じさせることで、それに保護を受けさせる。
【０３１０】
別法として、前記式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と酸化剤、例えばＭｎＯ２、ＰＤＣ、ＴＰＡＰなどを有機溶媒、例えばＤＣＥ、ＤＣＭ、アセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０３１１】
前記式（ＸＸＸ）で表される化合物とＭＱがリチウムもしくはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＸＸＩ）で表される適切に置換されている化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で調製）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３１２】
ＲＡおよびＲＢの各々が水素である式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物［即ち式（ＸＸＶ）で表される化合物］の調製は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物
【０３１３】
【化６５】
2005513133.tif 000070
【０３１４】
に還元を２段階工程で受けさせることで実施可能である。従って、前記式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を塩化オクザリルと有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなど中で反応させた後に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどとアルコール、例えばメタノール、エタノールなど中で反応させる。別法として、前記式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を無水物、例えば無水酢酸などと有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなど中で反応させた後に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどとアルコール、例えばメタノール、エタノールなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３１５】
別法として、前記式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物とボランＴＨＦ錯体を約−７８℃からほぼ室温の範囲の低温の有機溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることで、前記式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を相当する式（ＸＸＶ）で表される化合物に変化させる。
【０３１６】
前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の調製はスキーム９に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０３１７】
【化６６】
2005513133.tif 000071
【０３１８】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物に公知方法を用いた適切な保護基による保護を例えばこの上のスキーム８に示したようにして受けさせることでＰｇ４が適切な保護基、例えばベンジルオキシ、メトキシ、ＳＥＭ、ＭＯＭなどである相当する式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０３１９】
前記式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＶ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えばＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、水素化ナトリウムなどの存在下で約−７８℃から約３０℃の範囲の低温の有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３２０】
前記式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法を用いて受けさせることで相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３２１】
前記式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物と脱メチル用反応体、例えば塩酸ピリジン、臭化水素酸ピリジン、ヨウ化水素酸ピリジンなどを約１７０℃から約２２０℃の範囲の高温で場合により有機溶媒、例えばキシレン、酢酸など中で反応させることで相当する式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０３２２】
本分野の技術者は、ＲＡおよびＲＢの一方が水素である式（Ｉ）で表される化合物を調製する時にスキーム９に概略を示した方法で前記式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物の代わりに式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を用いることができることを認識するであろう。
【０３２３】
本分野の技術者は、更に、前記式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物に脱保護を受けさせて式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせるスキーム９に概略を示した方法では前記式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物が完全な変換を受けて前記式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物が生じるのではなくむしろ式（ＸＸＸＶＩＩＩ）
【０３２４】
【化６７】
2005513133.tif 000072
【０３２５】
で表される中間体化合物が生じ得ることも認識するであろう。
【０３２６】
次に、前記式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物に変換を公知方法に従って受けさせることで式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせることができる。例えばＲＡおよび／またはＲＢが水素の場合、前記式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させると相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物が生じる。
【０３２７】
別法として、ＲＡおよびＲＢの両方が水素以外である場合、前記式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物と酸、例えばＨＣｌ、ＴｓＯＨ、ＰＰＴＳなどを有機溶媒もしくは混合物、例えばＴＨＦ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、ジクロロメタン、トルエン／Ｈ２Ｏなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）
【０３２８】
【化６８】
2005513133.tif 000073
【０３２９】
で表される化合物を生じさせ、これにさらなる変換を本明細書に記述する如き方法に従って受けさせることで所望の式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０３３０】
次に、場合により、前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の中心構造の５位にさらなる置換をスキーム１０に概略を示す方法に従って受けさせることで所望の式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０３３１】
【化６９】
2005513133.tif 000074
【０３３２】
より具体的には、式（ＸＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、ＬＡＨなどを約−５０℃から約−８０℃の範囲の低温の有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０３３３】
前記式（ＸＸＸＸ）で表される化合物に酸化を酸化条件、例えばＳｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン、ＴＰＡＰなど下で有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＣＥなど中で受けさせることで相当する式（ＸＸＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３３４】
前記式（ＸＸＸＸＩ）で表される化合物とＭＱがリチウムもしくはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で調製）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３３５】
前記式（ＸＸＸＸＩＩ）で表される化合物にトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体およびアゾジカルボキサミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどによる処理を溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で受けさせることで相当する式（Ｉｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０３３６】
本分野の技術者は、この上に記述した工程の範囲内の段階のいずれかでＲ３および／またはＲ４基の中の１つ以上を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを認識するであろう。これは公知の保護基および公知の保護および脱保護用反応体および条件、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。
【０３３７】
Ｒ３および／またはＲ４基の中の１つ以上がヒドロキシである式（Ｉｉ）で表される化合物の場合、場合により、この上に記述した方法に従って、例えば前記式（Ｉｉ）で表される化合物をスキーム４に記述した如き適切に置換されている酸クロライドとか、適切に置換されているカルボン酸とか或は適切に置換されている無水物と反応させることなどで、前記ヒドロキシ基を所望の基に変化させてもよい。
【０３３８】
本分野の技術者は、更に、式（ＸＸＩＶ）で表される化合物、式（Ｉｉ）で表される化合物またはＲ３および／またはＲ４ヒドロキシ基のいずれかがさらなる官能化を受けている式（Ｉｉ）で表される化合物にこの上に概略を示した如き方法に従って選択的水添を受けさせることでＢとＣ環のブリッジの所の結合が完全な飽和状態である相当する化合物を生じさせることができることも認識するであろう。
【０３３９】
ＸがＣＲＡＲＢでありそしてＹがＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム９および１０に概略を示した方法に修飾を受けさせた方法を用いて実施可能である。より詳細には、スキーム９と同様にして調製した式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物とチオネート化剤（ｔｈｉｏｎａｔｉｎｇ  ｒｅａｔｉｎｇ）、例えばＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３／（ＣＨ３）３Ｓｉ−Ｓ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などを有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＶＩａ）
【０３４０】
【化７０】
2005513133.tif 000075
【０３４１】
で表される化合物を生じさせる。
【０３４２】
その上、式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物の代わりに前記式（ＸＸＸＶＩａ）で表される化合物を用いて、それをスキーム９に記述するように更に反応させることで相当する式（ＸＸＩＶａ）
【０３４３】
【化７１】
2005513133.tif 000076
【０３４４】
で表される化合物を生じさせ、そしてこれをスキーム１０に記述した方法で前記式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の代わりに用いることで、ＹがＳである相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０３４５】
ＸがＯまたはＳであり、ＺがＯまたはＳでありそしてＹが−ＣＲＡＲＢＣＨ２−または−ＣＲＡＲＢＣＨ２ＣＨ２（ここで、ＲＡおよびＲＢはヒドロキシではない）である式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１１に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０３４６】
【化７２】
2005513133.tif 000077
【０３４７】
より詳細には、Ｐｇ５が適切な保護基、例えばアルキル（例えばメチル）、ベンジル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ピバロイルなどである式（ＸＸＸＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法を用いて調製可能な化合物）とＬ１がＨまたはアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなどである式（ＸＸＸＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えば（ＴＭＳ）２ＮＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳなどの存在下、ホルミル化用反応体、例えば蟻酸フェニル、２，４，６−トリクロロフェニルホルメート、ＢｒＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、ＣｌＣＨ２ＣＯＯＣＨ３などの存在下で有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０３４８】
前記式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される化合物と還元剤、例えばＮａＢＨ４、ボラン、ＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＸＸＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０３４９】
前記式（ＸＸＸＸＶ）で表される化合物に脱保護を公知方法を用いて受けさせることで相当する式（ＸＸＸＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３５０】
前記式（ＸＸＸＸＶＩ）で表される化合物にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などによる処理を溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３５１】
別法として、前記式（ＸＸＸＸＶＩ）で表される化合物にトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボキサミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどによる処理を溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で受けさせることで相当する式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３５２】
ＸがＯから選択され、ＹがＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）でありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製は、Ｌ１がフェノキシでありそしてＰｇ５がＳＥＭまたはＭＯＭである式（ＸＸＸＸＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と酸、例えば塩酸、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡなどを有機溶媒、例えばイソプロパノール、ＴＨＦまたはこれらの混合物、例えばイソプロパノール：ＴＨＦなど中で反応させて相当する式（ＸＸＸＩＸ）
【０３５３】
【化７３】
2005513133.tif 000078
【０３５４】
で表される化合物を生じさせることを通して実施可能である。
【０３５５】
次に、前記式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を本明細書に記述する方法に従って更に反応させることで所望の式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０３５６】
本分野の技術者は、前記式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物をこの上に記述した方法に従って更に反応させることで相当する式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を生じさせることができることを認識するであろう。例えば、スキーム２または３で前記式（ＩＩ）で表される化合物の代わりに式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を用いるか或はスキーム１０で式（ＸＸＩＶ）で表される化合物の代わりに式（ＸＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を用いる。
【０３５７】
本分野の技術者は、この上に記述した工程の範囲内の段階のいずれかでＲ３および／またはＲ４基の中の１つ以上を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることを認識するであろう。これは公知の保護基および公知の保護および脱保護用反応体および条件、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。
【０３５８】
本分野の技術者は、更に、Ｒ３および／またはＲ４基の中の１つ以上がヒドロキシの場合には場合により前記ヒドロキシ基に変換をこの上に記述した方法に従って受けさせることで所望の基を生じさせることができることも認識するであろう。
【０３５９】
本分野の技術者は、更に、ＢとＣ環のブリッジの所の結合が不飽和（即ち二重結合）である式（Ｉ）で表される化合物に例えば選択的水添、例えば水素ガスを用いた選択的水添（必要ならば反応性官能基に保護を受けさせることを伴わせて）などをこの上に記述したようにして受けさせることでＢとＣ環のブリッジの所の結合が完全に飽和状態（即ち単結合）である相当する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができることも認識するであろう。別法として、ＢとＣ環のブリッジの所の結合に受けさせる選択的水添を前記式（Ｉ）で表される化合物を合成する中間段階のいずれかの段階で実施することも可能であるが、但し反応性官能基に適切な保護を受けさせておくことを条件とする。
【０３６０】
Ｒ１およびＲ２の各々が水素以外である式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１２に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０３６１】
【化７４】
2005513133.tif 000079
【０３６２】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物とＭＱがリチウムまたはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＸＸＸＩＸ）で表される適切に置換されている化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で生じさせた）を例えば本明細書に記述する方法に従って有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（Ｌ）で表される化合物を生じさせる。
【０３６３】
前記式（Ｌ）で表される化合物とＭＱがリチウムまたはマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で生じさせた）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（ＬＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３６４】
前記式（ＬＩ）で表される化合物にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などによる処理を溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（Ｉｊ）で表される化合物を生じさせる。
【０３６５】
別法として、前記式（ＬＩ）で表される化合物にトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボアミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどによる処理を溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で受けさせることで相当する式（Ｉｊ）で表される化合物を生じさせる。
【０３６６】
式（Ｄ）で表される化合物の調製は、Ｒ３がＲ１２に相当し、Ｒ４がＲ１３に相当しそしてＲＡおよびＲＢの各々が水素である式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を用いて実施可能である。より詳細には、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を強塩基、例えばＬＤＡ、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２などと反応させた後に適切に選択した親電子剤、例えばアルキルアルデヒド、アリールアルデヒド、アルキル酸クロライド、メチルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、α−クロロアセチルクロライドなどと反応させて相当する式（Ｄ）で表される化合物を生じさせる。
【０３６７】
ＸがＯまたはＳであり、ＺがＯまたはＳでありそしてＹがＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム１３に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０３６８】
【化７５】
2005513133.tif 000080
【０３６９】
より詳細には、Ｐｇ６が適切な保護基、例えばベンジル、アルキル（例えばメチル）、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、置換ベンジル、ＰＭＢなどである式（ＬＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法を用いて調製可能な化合物）とＪがＣｌ、Ｂｒ、ヨージドまたは別の適切な脱離基でありそしてＷがアルキル（例えばメチル、エチルなど）、ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２ＴＭＳ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−ベンジルなどの如き基である式（ＬＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物を塩基、例えば（ＴＭＳ）２ＮＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳなどの存在下で反応させることで相当する式（ＬＩＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７０】
前記式（ＬＩＶ）で表される化合物に公知方法による脱保護、例えば前記式（ＬＩＶ）で表される化合物にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４などまたは前記ルイス酸の誘導体、例えばカテコールボランブロマイド、ジメチルボランブロマイドなどによる処理を受けさせることで相当する式（ＬＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７１】
前記式（ＬＶ）で表される化合物にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５などによる処理を溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（Ｉｋ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７２】
別法として、前記式（ＬＶ）で表される化合物にトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボキサミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどによる処理を溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で受けさせることで相当する式（Ｉｋ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７３】
ＸがＯまたはＳであり、ＺがＯまたはＳでありそしてＹが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）で表される化合物の調製は、スキーム１４に概略を示す方法に従って実施可能である。
【０３７４】
【化７６】
2005513133.tif 000081
【０３７５】
より詳細には、Ｐｇ６が適切な保護基、例えばベンジル、アルキル（例えばメチル）、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、置換ベンジル、ＰＭＢなどである式（ＬＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法を用いて調製可能な化合物）と２つのＧ基が脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、ヨージド、ヒドロキシなどでありかつ２つのＧ基が同じまたは異なる式（ＬＶＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法を用いて調製可能な化合物）を塩基、例えば（ＴＭＳ）２ＮＬｉ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳなどの存在下で反応させることで相当する式（ＬＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７６】
本分野の技術者は、２つのＧ基を異ならせる場合にはそれらをＣ（Ｏ）と結合しているＧ基の方がＣＨ２基と結合しているＧ基よりも反応性が高いように選択することを認識するであろう。
【０３７７】
前記式（ＬＶＩＩ）で表される化合物に公知方法による脱保護、例えば前記式（ＬＶＩＩ）で表される化合物にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＣｌ３、ＢＢｒ３、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４などまたは前記ルイス酸の誘導体、例えばカテコールボランブロマイド、ジメチルボランブロマイドなどによる処理を受けさせることで相当する式（ＬＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７８】
前記式（ＬＶＩＩＩ）で表される化合物に塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどまたはアルカリ金属のアルコキサイド、例えばナトリウムエトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサド、カリウムエトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムｔ−ブトキサドなどによる処理を溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦなどまたはこのような溶媒の混合物、例えばメタノール：アセトン、エタノール：アセトン、メタノール：アセトニトリルなど中で受けさせることで相当する式（ＬＩＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０３７９】
前記式（ＬＩＸ）で表される化合物と塩基、例えばＮａＢＨ４、ボラン、ＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（Ｉｍ）で表される化合物を生じさせる。
【０３８０】
前記式（Ｉｍ）で表される化合物に脱酸素をＢａｒｔｏｎもしくは修飾Ｂａｒｔｏｎプロトコル［例えばＫ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ、Ｒ．Ａ．Ｄａｉｎｅｓ、Ｊ．Ｕｅｎｉｓｈｉ、Ｗ．Ｓ．Ｌｉ、Ｄ．Ｐ．ＰａｐａｈａｔｊｉｓおよびＴ．Ｋ．Ｃｈａｒｋｒａｂｏｒｔｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８８、１１０、４６７２−４６８３頁を参照；この手順は、式（ＬＸ）で表される化合物の場合のように、式（Ｉｍ）で表される化合物が有するアルコールに変換を受けさせてそれをチオカーボネートにした後、水素化トリブチル錫による処理をラジカル開始剤、例えばベンゾイルパーオキサイド、ＡＩＢＮなどの存在下で受けさせることを伴う］を用いて受けさせることで相当する式（Ｉｎ）で表される化合物を生じさせる。
【０３８１】
本分野の技術者は、ＸがＯまたはＳであり、ＺがＯまたはＳでありそしてＹが−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＲＡＲＢ−または−ＣＲＡＲＢ−ＣＨ２−ＣＲＡＲＢ−である式（Ｉ）で表される化合物の調製も相当する式（ＬＩＩ）および（ＬＩＩＩ）で表される化合物の代わりにそれぞれ適切に置換されている化合物（ＬＩＩａ）および（ＬＶＩａ）
【０３８２】
【化７７】
2005513133.tif 000082
【０３８３】
を用いてこの上のスキーム１３に概略を示した方法に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。
【０３８４】
ＸがＯまたはＳであり、ＹがＣＲＡＲＢ、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２でありそしてＺがＯまたはＳである式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１５に概略を示す方法に従って式（ｘＡ）で表される適切に置換されている化合物を用いて実施可能である。
【０３８５】
【化７８】
2005513133.tif 000083
【０３８６】
従って、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＬＸＩ）で表される適切に置換されている化合物とルイス酸、例えばＢＦ３ＯＥｔ２、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、過塩素酸などを有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３など中で反応させることで相当する式（ＬＸＩＩ）で表される反応性中間体化合物を生じさせる。
【０３８７】
前記式（ＬＸＩＩ）で表される化合物とＭＱがマグネシウムのハロゲン化物、例えばＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＭｇＩなどである式（ＬＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（そのハロゲン化マグネシウムは相当する公知のアルキルもしくはアリールハライドから公知方法で調製可能である）を有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘキサンなど中で反応させることで相当する式（Ｉｐ）で表される化合物を生じさせる。
【０３８８】
別法として、前記式（ＬＸＩ）で表される化合物をエノールエーテルまたはアリル系反応体、例えば１，１−ビス−トリメチルシリルオキシ−エテン、１，１−ビス−トリメチルシリルオキシ−プロペン、（１−メトキシ−ビニルオキシ）−トリメチル−シラン、アリル−トリメチルシラン、アリル−トリメチル−スタナン、ブテ−２−エニル−トリメチル−シラン、ブテ−２−エニル−トリメチルスタナンおよびトリメチル−ビニルオキシ−シランなどと反応させることで相当する式（Ｉｐ）で表される化合物を生じさせることができる。
【０３８９】
本分野の技術者は、更に、ＹがＣＲＡＲＢ（ＣＲＡＲＢ）１−２およびＣＲＡＲＢＣ（Ｏ）ＣＲＡＲＢから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物の調製も本明細書に記述する方法に従って適切に置換されている反応体を選択しかつ本明細書に記述した反応体の代わりに用いることで同様に実施可能であることも認識するであろう。
【０３９０】
本発明は、更に、スキーム１６により詳細に記述する如き式（ＤＸ）で表される化合物の製造方法にも向けたものである。
【０３９１】
【化７９】
2005513133.tif 000084
【０３９２】
従って、ＲＡ、ＲＢ、ｎ、Ｒ３、ｍ、Ｒ４およびＺがこの上で定義した通りであり、ＸがＯまたはＳでありそしてＰｇ１０が適切な保護基、例えばアルキル（例えばメチル）、ベンジル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ピバロイルなど［例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１を参照］である式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法を用いて調製可能な化合物）と塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳなどを好適にはほぼ室温に等しいか或はそれ以下の温度、より好適には約３０℃から約−１００℃の範囲の温度、更により好適には約−１０℃から約−３０℃の範囲の低温の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルなど中で反応させることでＶが相当する塩基カチオン、即ちＬｉ、ＫまたはＮａである相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせる（即ち、前記塩基がＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡの時のＶはＬｉであり、前記塩基がＫＨＭＤＳの時のＶはＫであり、前記塩基がＮａＨＭＤＳの時のＶはＮａである）。
【０３９３】
前記式（Ｃ）で表される化合物とＥが親電子基（即ち炭素カチオンまたは部分的炭素カチオンを生じ得る原子または分子）、例えばＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ３、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３などでありそしてＬ２が適切な脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである式（ＣＩ）で表される適切に置換されている化合物を反応させることで相当する式（ＣＩＩ）で表される化合物を生じさせる。前記式（ＣＩ）で表される化合物はまたＢｒまたはＣｌなどの源、例えばＮＢＳ、ＮＣＳなどでもあり得る。
【０３９４】
前記式（ＣＩＩ）で表される化合物に脱保護を公知方法（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）を用いて受けさせることで相当する式（ＣＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０３９５】
前記式（ＣＩＩＩ）で表される化合物を公知方法に従って環化させることでｐが０から２の整数である相当する式（ＤＸ）で表される化合物を生じさせる。親電子基ＥがＢｒ、Ｃｌ、Ｉなどの時には、前記式（ＣＩＶ）で表される化合物に塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＴＥＡなどによる処理を好適にはｐＨが約ｐＨ１０から約ｐＨ１１の範囲になるように受けさせることでｐが０である相当する式ＤＸで表される化合物を生じさせる。親電子基ＥがＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、Ｂｒ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３などの時には、前記式（ＣＩＶ）で表される化合物をプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などと溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で反応させるか或はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボアミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどと溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で反応させることでｐが１−２である相当する式（ＤＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０３９６】
本分野の技術者は、別法として、式（Ｃ）で表される化合物と親電子基Ｅが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（低級アルキル）、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）である式（ＣＩａ）で表される適切に置換されている化合物を反応させることで相当する式（ＣＩＩ）で表される化合物を生じさせた後にそれを更にプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などと溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で反応させるか或はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボアミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどと溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で反応させることで−（ＣＨ２）ｐが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２で置換されていてＣＨ２部分がＸと結合している相当する式（ＤＸａ）で表される化合物を生じさせることができることを認識するであろう。
【０３９７】
本発明は、更に、スキーム１７により詳細に記述する如き式（ＤＸＩ）で表される化合物の製造方法にも向けたものである。
【０３９８】
【化８０】
2005513133.tif 000085
【０３９９】
従って、ＲＡ、ＲＢ、ｎ、Ｒ３、ｍ、Ｒ４およびＺがこの上で定義した通りであり、ＸがＯまたはＳでありそしてＰｇ１０が適切な保護基、例えばアルキル（例えばメチル）、ベンジル、ベンゾイル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ピバロイルなど［例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓを参照］である式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法を用いて調製可能な化合物）と塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳなどを好適にはほぼ室温に等しいか或はそれ以下の温度、より好適には約３０℃から約−１００℃の範囲の温度、更により好適には約−１０℃から約−３０℃の範囲の低温の非プロトン性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテルなど中で反応させることでＶが相当する塩基カチオン、即ちＬｉ、ＫまたはＮａである相当する式（Ｃ）で表される化合物を生じさせる（即ち、前記塩基がＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡの時のＶはＬｉであり、前記塩基がＫＨＭＤＳの時のＶはＫであり、前記塩基がＮａＨＭＤＳの時のＶはＮａである）。
【０４００】
前記式（Ｃ）で表される適切に置換されている化合物とＵが水素または低級アルキルである式（ＣＩＶ）で表される化合物である適切に置換されているアルデヒドを反応させることで相当する式（ＣＶ）で表される化合物を生じさせる。
【０４０１】
前記式（ＣＶ）で表される化合物に脱保護を公知方法（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１）を用いて受けさせることで相当する式（ＣＶＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０４０２】
前記式（ＣＶＩ）で表される化合物を公知方法に従って環化させることでｐが１である相当する式（ＤＸ）で表される化合物を生じさせる。より詳細には、前記式（ＣＩＶ）で表される化合物とプロトン酸、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸（ＣＳＡ）、ＴＦＡなどまたはルイス酸、例えばＢＦ３エーテラート、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４などを溶媒、例えばトルエン、塩化メチレン、アセトニトリルなど中で反応させるか或はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの如き反応体またはアゾジカルボアミド、例えばＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどと溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦなど中で反応させることでｐが１である相当する式（ＤＸ）で表される化合物を生じさせる。
【０４０３】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、前記化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで前記化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて前記化合物の分割を行うことも可能である。
【０４０４】
本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【０４０５】
本発明の化合物をエストロゲン受容体が介在する障害の治療で用いることができることを本明細書の実施例１７２、１７３、１７４および１７５に記述する手順に従って確認することができる。
【０４０６】
従って、本発明は、エストロゲン受容体が介在する障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に定義する如き化合物のいずれかを前記障害の治療に有効な量で投与することを含んで成る。本化合物は通常の如何なる投与経路で患者に投与されてもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口が含まれる。エストロゲン受容体が介在する障害の治療に有効な本化合物の量は被験体の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから１ｋｇ当たり２０ｍｇの範囲である。
【０４０７】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０４０８】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤担体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０４０９】
本発明に記述するエストロゲン受容体が介在する障害を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも実施可能である。この薬剤組成物の本化合物含有量は約５ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０４１０】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬管理全体に渡って連続的であろう。
【０４１１】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０４１２】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性調剤を用いる。
【０４１３】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０４１４】
また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などに結合させておくことも可能である。
【０４１５】
本発明の化合物は前記組成物のいずれかの形態でエストロゲン受容体が介在する障害の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬管理に従って投与可能である。
【０４１６】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり約１から約１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本活性材料を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の管理で投与してもよい。
【０４１７】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０４１８】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０４１９】
酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル
【０４２０】
【化８１】
2005513133.tif 000086
【０４２１】
２，４−ジヒドロキシアセトフェノン（２．２３３ｇ、１４．６７ミリモル、１当量）と２，４−ジメトキシフェニル酢酸（２．８８ｇ、１４．６７ミリモル、１当量）と無水酢酸（７．５ｍＬ、７８ミリモル、５当量）とトリエチルアミン（１．４９ｍＬ、２．０５ミリモル、１当量）の混合物を窒素下で撹拌しながら還流に４８時間加熱した。その暗色のシロップ状反応混合物を室温に冷却した後、氷水（〜４５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物に固体状のＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することで、粘着性のある半固体状の生成物が入っている懸濁液を中和した。次に、この混合物を一晩かけて固化させた。その暗色の固体を濾過で単離し、水で洗浄し、吸引で固化させた後、酢酸を用いて再結晶化させることで、表題の化合物をアイボリー色の結晶性固体として得た。その母液から２番目の収穫物（０．９５ｇ、１８．３％）を単離した。
融点：１４６−１４８℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．７  Ｈｚ），  ７．１３  −  ７．０６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），  ６．５６  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７６２，  １７３１，  １６１０，  １５７４，  １５０６，  １４６２，  １３１２，  １２６４，  １２１２  ｃｍ−１
分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｏ６の計算値：Ｃ，  ６７．７９；  Ｈ，  ５．１２．  測定値：  Ｃ，  ６７．７５；  Ｈ，  ４．９９．
【実施例２】
【０４２２】
酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル
【０４２３】
【化８２】
2005513133.tif 000087
【０４２４】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジヒドロキシアセトフェノン反応体の代わりに２，３−ジヒドロキシアセトフェノンを用いて、表題の化合物を調製した。
融点：１４０−１４１℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５５  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  ５．３２  Ｈｚ），  ７．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１．２９  Ｈｚ），  ７．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ４．３７  Ｈｚ），  ７．０８）  １Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１３  Ｈｚ），  ６．５７  −  ６．５５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ）．
【実施例３】
【０４２５】
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル
【０４２６】
【化８３】
2005513133.tif 000088
【０４２７】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジヒドロキシアセトフェノン反応体の代わりに４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンを用いて、表題の化合物を調製した。
融点：１５６−１５７℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、３７７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６４  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９８，  ８．７７  Ｈｚ），  ７．１１  −  ７．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０，  ８．１０  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１２，  １６１７，  １５２７，  １５０５，  １２１５，  １１１８  ｃｍ−１
分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｏ４の計算値：  Ｃ，  ６８．７８；  Ｈ，  ４．８４．  測定値：  Ｃ，  ６８．６７；  Ｈ，  ４．７０．
【実施例４】
【０４２８】
３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０４２９】
【化８４】
2005513133.tif 000089
【０４３０】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジヒドロキシアセトフェノン反応体の代わりに２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル酢酸を用いて、表題の化合物を黄褐色の発泡固体として調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２５（Ｍ＋Ｎａ）＋、８２７（２Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ９．Ｈｚ），  ７．３０−７．２３  （５Ｈ，  ｍ），  ７．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９６  Ｈｚ），  ６．８８  −  ６．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ５．０６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．００  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８１  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２２  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１２，  １６１９，  １６０３，  １５７９，  １５６４，  １５０９  ｃｍ−１
分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｏ５／０．１  Ｈ２Ｏの計算値：  Ｃ，  ７４．２８；  Ｈ，  ５．５４．  測定値：  Ｃ，  ７４．１０；  Ｈ，  ５．３８．
【実施例５】
【０４３１】
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０４３２】
【化８５】
2005513133.tif 000090
【０４３３】
実施例１と同様にして調製した酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステル（０．１７７ｇ、０．５ミリモル、１当量）と乾燥塩酸ピリジン（０．９ｇ、８．８ミリモル、１６当量）の混合物をストッパーを緩く取り付けた丸底フラスコに入れて密封窒素雰囲気下でオイルバスの中で撹拌しながら２１０℃に１時間加熱することで溶融させた。この反応混合物を室温に冷却した後、水と一緒にしてすり潰し、そしてその水溶液を酢酸エチルで後者が無色になるまで数回抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、蒸発させることで、表題の化合物をピンク色がかった結晶性固体として得た。
融点：２８２−２８３℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋；ループネガティブ（ｌｏｏｐ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）２８３（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．４７（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ９．３４  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６２（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．３  Ｈｚ），  ６．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ６．２７  −（１Ｈ，  ｄ，ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．２  Ｈｚ）  ２．１３  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３４５４，  ３２６４，  １６７３，  １６１６，  １５６２，  １５０９，  １４６１，  １３７９，  １３５０，  １２８２，  １１５７，  １１０６  ｃｍ−１
分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｏ５／０．２５  Ｈ２Ｏの計算値：  Ｃ，  ６６．５５；  Ｈ，  ４．３６．  測定値：  Ｃ，  ６６．６３；  Ｈ，  ４．５３．
【実施例６】
【０４３４】
３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０４３５】
【化８６】
2005513133.tif 000091
【０４３６】
実施例５に記述した手順に従い、酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルの代わりに実施例２で調製した酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルを用いて、表題の化合物を調製した。
融点：２７３−２７４℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ループネガティブ２８３（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１０  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３２  ９  １Ｈ，  ｓ），  ９．２４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２３  −  ７．０７  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２３  Ｈｚ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２７  Ｈｚ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０，  ８．２４  Ｈｚ），  ２．１７  （３Ｈ，  ｓ）
【実施例７】
【０４３７】
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−フルオロ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０４３８】
【化８７】
2005513133.tif 000092
【０４３９】
実施例５に概略を示した手順に従い、酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルの代わりに実施例３で調製した３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルを用いて、表題の化合物を調製した。
融点：２６６−２６８℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋、３０９（Ｍ＋Ｎａ）＋；ループネガティブ２８５（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）：  δ  ８．３６  （１Ｈ，  ｓ），  ８．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  −  ７．８５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３７  −  ７．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２４  Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３７，  ８．２４  Ｈｚ），  ２．３１  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３２９，  ３１６４，  １６８５，  １６１１，  １５７０，  １２７２，  １１１６  ｃｍ−１
分析：Ｃ１８Ｈ１１ＦＯ４／０．１  Ｈ２Ｏの計算値：  Ｃ，  ６６．７１；  Ｈ，  ３．９２．  測定値：  Ｃ，  ６６．６３；  Ｈ，  ４．０６．
【実施例８】
【０４４０】
３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０４４１】
【化８８】
2005513133.tif 000093
【０４４２】
実施例４と同様にして調製した３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（０．９８ｇ、２．４４ミリモル）を氷酢酸（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を濃塩酸（３．５ｍＬ）で処理した後、この混合物を撹拌しながら６０℃に約２０時間加熱した。反応を質量スペクトルおよび薄層クロマトグラフィーで監視したところ出発化合物が存在することが分かり、そのことから、追加的に酢酸（４ｍＬ）および塩酸（３ｍＬ）を加えて、撹拌と加熱を更に２０時間継続した。次に、その反応混合物に蒸発乾固を真空下で受けさせた後、その残留物を水で希釈した。沈澱して来たピンク色がかった結晶性粗固体である表題の化合物を濾過で単離し、水で洗浄した後、乾燥させた。その結果として得た生成物をエーテルと一緒にしてすり潰し、濾過した後、追加的エーテルで洗浄することで、表題の生成物を固体として得た。
融点：２１３−２１４℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；（Ｍ−Ｈ、ループネガティブ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４０  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．７３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．６８  Ｈｚ），  ７．０１  −  ６．９６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６０  Ｈｚ），  ３．８８  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１６  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３００，  １６６９，  １６０３，  １５６２  ｃｍ−１．
分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｏ５の計算値：  Ｃ，  ６９．２２；  Ｈ，  ５．１６．  測定値：  Ｃ，  ６９．４２；  Ｈ，  ５．１８．
【実施例９】
【０４４３】
酢酸３−アセトキシ−４−（７−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４４４】
【化８９】
2005513133.tif 000094
【０４４５】
実施例５と同様にして調製した３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（０．７２ｇ、２．５３３ミリモル）と無水酢酸（２ｍＬ、約２０ミリモル）とピリジン（０．２ｍＬ、約２．２ミリモル、）の混合物を窒素下で７０℃に１８時間加熱した。その結果として得た混合物を冷却した。次に、この混合物に水を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。その有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、蒸発させることで発泡体を得た。この発泡体を酢酸エチル／エーテルと一緒にしてすり潰して前記発泡体を結晶化させることで表題の生成物をベージュ色の結晶性固体として得た。
融点：１４５−１４５℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、４３２（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ  ），  ７．１６−７．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７６３，１７２６，  １６１１，  １５７３，  １５０１，  １４２８，  １３７３，  １２０２  ｃｍ−１
分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｏ８の計算値：  Ｃ，  ６４．３９；  Ｈ，  ４．４２．  測定値：  Ｃ，  ６４．１６；  Ｈ，  ４．２３．
【実施例１０】
【０４４６】
酢酸５−アセトキシ−２−（８−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４４７】
【化９０】
2005513133.tif 000095
【０４４８】
実施例９に記述した手順に従い、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに実施例６と同様にして調製した３−（２，３−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンを用いて、表題の化合物を調製した。
融点：１１９−１２０℃
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［（Ｍ−Ａｃ）＋Ｈ］＋  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５９  −  ７．５４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３４  −  ７．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ２．４３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２９  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７６９，  １７２０，  １６１０，  １５７８，  １５０１，  １４６２，  １３７１，  １２０２  ｃｍ−１
分析：Ｃ１８Ｈ１１ＦＯ４／０．１  Ｈ２Ｏの計算値：  Ｃ，  ６６．７１；  Ｈ，  ３．９２．  測定値：  Ｃ，  ６６．６３；  Ｈ，  ４．０６．
【実施例１１】
【０４４９】
酢酸５−アセトキシ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４５０】
【化９１】
2005513133.tif 000096
【０４５１】
実施例９に記述した手順に従い、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに実施例７と同様にして調製した３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−フルオロ−４−メチル−クロメン−２−オンを用いて、表題の化合物を調製した。
融点：１４８−１４９℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３２９［（Ｍ−Ａｃ）＋Ｈ］＋  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０  −  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．０６  Ｈｚ），  ７．１４  −  ７．０５  （３Ｈ，  ｍ），  ２．３２  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１０９  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７６５，  １７２６，  １７０６，  １６１２，  １５２９，  １５００，  １４２９，  １３７２，  １２７３，  １１９１  ｃｍ−１
分析：Ｃ２０Ｈ１５ＦＯ６の計算値：  Ｃ，  ６４．８７；  Ｈ，  ４．０８．  測定値：  Ｃ，  ６４．６９；  Ｈ，  ３．９４．
【実施例１２】
【０４５２】
酢酸３−メトキシ−２−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４５３】
【化９２】
2005513133.tif 000097
【０４５４】
実施例９に記述した手順に従い、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに実施例８と同様にして調製した３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンを用いて、表題の化合物を明ピンク色の固体として調製した。
融点：１２５−１２６℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７６  Ｈｚ），  ７．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５４  Ｈｚ），  ６．９１  −  ６．８６  （３Ｈ，  ｍ），  ６．７８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５２  Ｈｚ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７６５，  １７１６，  １６１８，  １６０５，  １５６４，  １５０８，  １２０６  ｃｍ−１
分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｏ６の計算値：  Ｃ，  ６７．７９；  Ｈ，  ５．１２．  測定値：  Ｃ，  ６７．９４，  Ｈ，  ５．１４．
【実施例１３】
【０４５５】
酢酸３−アセトキシ−４−（７−アセトキシ−４−ブロモメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４５６】
【化９３】
2005513133.tif 000098
【０４５７】
酢酸３−アセトキシ−４−（７−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル（０．７６７ｇ、１．８７ミリモル、１当量）とＮ−ブロモスクシニミド（０．３４９ｇ、１．９６２ミリモル、１．０５当量）とベンゾイルパーオキサイド（０．０３５ｇ、０．１４５ミリモル）を四塩化炭素（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１００Ｗのタングステンランプの存在下で窒素下で撹拌しながら還流に２０時間加熱した。反応をＭＳおよびＴＬＣで監視することで未反応の出発材料が存在することが分かり、この反応混合物に追加的にＮ−ブロモスクシニミド（０．０６０ｇ、０．３４ミリモル）およびベンゾイルパーオキサイド（０．００８ｇ）を加えた後、この反応物を窒素下で還流下に更に２時間加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、熱ジクロロメタンに溶解させた後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけて３％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製することで、表題の生成物を黄褐色の結晶性固体として得た。
融点：１７１−１７２℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、５１２（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１９  −  ７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ），  ２．３８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１１  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７６６，  １７２５，  １６１３，  １５７１，  １４９９，  １４２６，  １３６９，  １１９４  ｃｍ−１
分析：Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＯ８の計算値：  Ｃ，  ５４．０１；  Ｈ，  ３．５０．  測定値：  Ｃ，  ５４．０３；  Ｈ，  ３．４２．
【実施例１４】
【０４５８】
酢酸５−アセトキシ−２−（８−アセトキシ−４−ブロモメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４５９】
【化９４】
2005513133.tif 000099
【０４６０】
実施例１３に記述した手順に従い、酢酸３−アセトキシ−４−（７−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルの代わりに実施例１０と同様にして調製した酢酸５−アセトキシ−２−（８−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルを用いて、表題の化合物を結晶性固体として調製した。
【実施例１５】
【０４６１】
酢酸２−（４−ブロモメチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−５−メトキシ−フェニルエステル
【０４６２】
【化９５】
2005513133.tif 000100
【０４６３】
実施例１３に記述した手順に従い、酢酸３−アセトキシ−４−（７−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルの代わりに実施例１５と同様にして調製した酢酸３−メトキシ−２−（７−メトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルを用いて、表題の化合物を結晶性固体として調製した。
融点：１３２−１３３℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３９１［（Ｍ−Ａｃ）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８０  Ｈｚ），  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５８  Ｈｚ），  ６．９７  −  ６．９１  （３Ｈ，  ｍ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２８  Ｈｚ），  ６．８０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ），  ４．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３９  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３８  Ｈｚ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．０９  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７８５，  １７２１，  １６０５，  １５６４，  １５１２，  １４５３，  １２８９，  １２１３，  １１０５  ｃｍ−１
分析：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＯ６の計算値：  Ｃ，  ５５．４４；  Ｈ，  ３．９６．  測定値：  Ｃ，  ５５．４５；  Ｈ，  ４．０２．
【実施例１６】
【０４６４】
酢酸３−アセトキシ−４−（４−ブロモメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル
【０４６５】
【化９６】
2005513133.tif 000101
【０４６６】
実施例１３に記述した手順に従い、酢酸３−アセトキシ−４−（７−アセトキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルの代わりに実施例１１と同様にして調製した酢酸５−アセトキシ−２−（７−フルオロ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルを用いて、表題の化合物を結晶性固体として調製した。
融点：２３０−２３１℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋、４７１（Ｍ＋Ｎａ）＋、４０９［（Ｍ−Ａｃ）＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３７，  ９．６２  Ｈｚ），  ７．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ），  ７．２１  −  ７．１１  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６１  Ｈｚ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６８），  ２．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．１０  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７５８，  １７２７，  １６１７，  １５８１，  １３７１，  １２１５ｃｍ−１
【実施例１７】
【０４６７】
２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃１
【０４６８】
【化９７】
2005513133.tif 000102
【０４６９】
方法Ａ：
実施例１３と同様に調製した３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（０．１００ｇ、０．２０４ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）とアセトン（２ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに室温で無水炭酸カリウム（０．０８４７４ｇ、０．６ミリモル）を加えた。直ちに溶液が黄色に変わった。この溶液を２時間撹拌し、蒸発乾固させ、その残留物を水（１５ｍＬ）に溶解させた後、希塩酸でｐＨが約１になるまで酸性にした。沈澱して来た黄色固体を濾過で単離し、水で洗浄した後、乾燥させることで、表題の化合物を得た。
融点＞３５０℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋、３２１（Ｍ＋Ｋ）＋；ループネガティブ２８１（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．６５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ９．８５  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．１９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ６．８２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７５  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３３  （２Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３７３，  １６９９，  １６２０，  １５９７，  １５０８，  １４６４，  １２９９，  １２６４，  １１６６  ｃｍ−１
分析：Ｃ１６Ｈ１０Ｏ５／０．２  Ｈ２Ｏの計算値：  Ｃ，  ６７．２３；  Ｈ，  ３．６７．  測定値：  Ｃ，  ６７．３１；  Ｈ，  ３．５５．
【実施例１８】
【０４７０】
２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃１
【０４７１】
【化９８】
2005513133.tif 000103
【０４７２】
方法Ｂ：
実施例５に記述した手順に従い、酢酸３−（２，４−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルエステルの代わりに実施例２１と同様に調製した２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３ｃ］クロメン−５−オンを用いて、表題の生成物を調製した。
融点＞３６０℃
【実施例１９】
【０４７３】
２，７−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃８４
【０４７４】
【化９９】
2005513133.tif 000104
【０４７５】
実施例１７に記述した手順に従い、３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに実施例１４と同様にして調製した酢酸５−アセトキシ−２−（８−アセトキシ−４−ブロモメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルを用いて、表題の化合物を調製した。
【実施例２０】
【０４７６】
８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃３７
【０４７７】
【化１００】
2005513133.tif 000105
【０４７８】
実施例１７に記述した手順に従い、３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに実施例１６と同様にして調製した酢酸３−アセトキシ−４−（４−ブロモメチル−７−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルを用いて、表題の化合物を黄色固体として調製した。
融点  ２５９−２６０℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ＋Ｎａ）＋；ループネガティブ２８１（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．７０  Ｈｚ），  ７．８７  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１２，  ８．９０  Ｈｚ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５２，  ９．５３  Ｈｚ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５６，  ８．７７  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４５，  ８．７１  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４１  Ｈｚ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３３４１，  １６９７，  １６２１  １５０６，  １４５５，  １２７５，  １１１０  ｃｍ−１
分析：Ｃ１６Ｈ９ＦＯ４の計算値：  Ｃ，  ６７．６１；  Ｈ，  ３．１９．  測定値：  Ｃ，  ６５．２５２；  Ｈ，  ３．３８．
【実施例２１】
【０４７９】
２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃２
【０４８０】
【化１０１】
2005513133.tif 000106
【０４８１】
実施例１７に記述した手順に従い、３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５と同様にして調製した酢酸２−（４−ブロモメチル−７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−５−メトキシ−フェニルエステルを用いて、表題の化合物を明黄色固体として調製した。
融点  ２００−２０１℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋、３３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．８３  Ｈｚ），  ７．３７（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４６  Ｈｚ），  ６．９０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６７，  ８．８４  Ｈｚ），  ６．５３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．８９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．８３  （３Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７１２，  １６２１  １５７３，  １５０４，  １１６８  ｃｍ−１
分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｏ５の計算値：  Ｃ，  ６９．６７；  Ｈ，  ４．５５．  測定値：  Ｃ，  ６９．４２；  Ｈ，  ４．５４
【実施例２２】
【０４８２】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃３
【０４８３】
【化１０２】
2005513133.tif 000107
【０４８４】
実施例１７と同様に調製した２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（０．３２２ｇ、１．１４１２ミリモル、１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーにトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７０ミリモル、５当量）を用いた処理を受けさせた後、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．５８５ｇ、３．８８ミリモル、３．４当量）を滴下した。この反応混合物を窒素下室温で１８時間撹拌した（撹拌を約３０分間行うと前記スラリーが透明な溶液になることを確認した）。この反応混合物をヘキサン（〜３５ｍＬ）で希釈した後、食塩水で１回洗浄した。その水性洗浄液をヘキサンで再び抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、真空下で蒸発させることで、黄色の固体状残留物を得た。この固体状残留物をヘキサンから再結晶化させることで、表題の化合物を明黄色の結晶性固体として得た。
融点  １５０−１５１℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ７．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．８４  （１Ｈ，  ｓ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝９．１  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．７  Ｈｚ），  ６．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２２  Ｈｚ），  ５．２６  （２Ｈ，  ｓ），  １．００  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ０．２３  （６Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９５７，  ２９２７，２８８３，  ２８５５，  １７１３，  １６１８，  １５６７，  １４９８，  １２８７  ｃｍ−１
分析：Ｃ２４Ｈ３８Ｏ５Ｓｉ２の計算値：  Ｃ，  ６５．８４；  Ｈ，  ７．５０．  測定値：  Ｃ，  ６５．５３；  Ｈ，  ７．４３．
【実施例２３】
【０４８５】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃８５
【０４８６】
【化１０３】
2005513133.tif 000108
【０４８７】
実施例２２に記述した手順に従い、２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンの代わりに実施例２０と同様にして調製した８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンを用いて、表題の生成物を無色の結晶性固体として調製した。
融点  １９７−１９８℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４２１（Ｍ＋Ｎａ）＋   、８１９（２Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝８．８３  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７９，  ８．４６  Ｈｚ），  ７．１３  −  ７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４８，  ８．７１  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４５  Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．２４  （６Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  １７２４，  １６１９  １５０３，  １３０２，  １２６２，  １１７３，  ８３２  ｃｍ−１
分析：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ４Ｓｉの計算値：  Ｃ，  ６６．３１；  Ｈ，  ５．８２．  測定値：  Ｃ，  ６６．０５；  Ｈ，  ５．８０．
【実施例２４】
【０４８８】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オール  化合物＃４
【０４８９】
【化１０４】
2005513133.tif 000109
【０４９０】
１Ｌの３つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、窒素入り口および滴下漏斗を取り付けて、これに２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（５．０１６ｇ、９．８２ミリモル、１当量）をトルエン（５２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を入れて−７８℃に冷却した。この反応混合物の温度を−７０℃未満に維持しながらこの反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．５Ｍを１９ｍＬ、２８．４８ミリモル、２．９当量）をゆっくり加えた。この反応物を５時間撹拌し、メタノール（２５ｍＬ）に続いて１０％のクエン酸溶液（〜１４０ｍＬ）を添加することで、それにクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その結果として生じた溶液をジクロロメタン（５２５ｍＬ）で希釈し、その溶液をＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の飽和溶液（２５０ｍＬ）に続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで、粗化合物を黄色固体として得た。この固体をジクロロメタン：ヘキサン混合物（１：１）から再結晶化させることで、表題の生成物をアイボリー色の結晶性固体として得た。
融点  １８８−１９０℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、５３３（Ｍ＋Ｎａ）＋、４９５［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ）＋、１０４３（２Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２４  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１，  １１．６２  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１，  ８．３５  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１  Ｈｚ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，Ｄ２Ｏ交換時にｓに崩壊），  ３．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８，２  Ｈｚ，  Ｄ２Ｏ交換可能），  ０．９８  （１８Ｈ，  ｓ），）．  ０．２２  （６Ｈ，  ｓ），  ０．２１  （６Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３４０７，  ２９５０，  ２９２８，  ２８５７，  １６１２，  １５７２，  １４９６，  １２７６，  １２５２，  １１６６，  １１２６，  １０２０，  ８３８，  ７７７  ｃｍ−１．
【実施例２５】
【０４９１】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃８６
【０４９２】
【化１０５】
2005513133.tif 000110
【０４９３】
実施例２４に記述した手順に従い、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンの代わりに実施例２３と同様にして調製した２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンを用いて、表題の生成物を無色の結晶性固体として調製した。
融点  １６６−１６７℃
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２３（Ｍ＋Ｎａ）＋、３８３［（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ）＋、
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８３  Ｈｚ），  ７．４５  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７９，  ８．４６  Ｈｚ），  ７．１３  −  ７．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５８  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４８，  ８．７１  Ｈｚ），  ６．４８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４５  Ｈｚ），  ５．２７  （２Ｈ，  ｓ），  ０．９９  （９Ｈ，  ｓ），  ０．２４  （６Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ３４４１，  １６１６，  １５９０  １５６６，  １５０４，  １２９４，  １２８３，  １１４２，１０２８  ｃｍ−１
分析：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ４Ｓｉ  ／  ０．４  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，  ６４．８１；  Ｈ，  ６．３８．  測定値：  Ｃ，  ６４．７１；  Ｈ，  ６．１９．
【実施例２６】
【０４９４】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
【０４９５】
【化１０６】
2005513133.tif 000111
【０４９６】
５０ｍＬの１つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れて、これにアルゴン下で４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ヨードベンゼン（０．８２８ｇ、２．５ミリモル、３当量）を溶解させて撹拌しながら、この混合物を−２２℃に冷却した。撹拌を５分間行った後、シリンジを用いてイソプロピルマグネシウムブロマイドのエーテル溶液（２．１３Ｍを１．２４４ｍＬ、２．６５ミリモル、３当量）を加えた。次に、この反応混合物を約−２２℃で２時間撹拌した。次に、実施例２４と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールのテトラヒドロフラン溶液（０．５１２ｇ、１ミリモル、１当量、１０ｍＬ中）を加えた後、冷却用浴を取り外して、この反応混合物を一晩かけて室温になるまで温めた。約１８時間後、この反応物に飽和酢酸アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を添加することによる処理そしてエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機抽出液を一緒にして食塩水そして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで、粘着性のある半固体状の残留物を得た。３％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶離させることによるシリカゲル使用クロマトグラフィーで表題の生成物を粘性のある半固体状の無色発泡体として単離した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７１８（Ｍ＋Ｈ）＋、ループネガティブ  ７１６（Ｍ−Ｈ）］
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０６  （４Ｈ，  ｍ），  ６．６２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．４５  −  ６．３４  （３Ｈ，  ｍ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｂｒｓ，），  ４．８１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５７  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  １．４７  （４Ｈ，  ｍ），  １．４６  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１４  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例２７】
【０４９７】
２−［４−｛［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］ヒドロキシメチル｝−７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェノール
【０４９８】
【化１０７】
2005513133.tif 000112
【０４９９】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−［２−（アザパン−１−イル）−エトキシ］−フェニルマグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−［２−（アザパン−１−イル）−エトキシ］−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝をグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７３２（Ｍ＋Ｈ）＋、ループネガティブ  ７３０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０９−７．０３  （４Ｈ，  ｍ），  ６．６６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ），  ６．４５  −  ６．２８  （４Ｈ，  ｍ），  ５．６０  （１Ｈ，  ｂｒｓ，），  ４．８１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０３  （２Ｈ，  ｔ），  ２．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８３  （４Ｈ，  ｍ），  １．６１  −  １．５３  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１５  （６Ｈ）．
【実施例２８】
【０５００】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−モルホリン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
【０５０１】
【化１０８】
2005513133.tif 000113
【０５０２】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−［２−（モルホリン−１−イル）−エトキシフェニル］マグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−［２−（モルホリン−１−イル）−エトキシ］−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝をグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７２０（Ｍ＋Ｈ）＋、７４２（Ｍ＋Ｎａ）＋、ループネガティブ  ７１８（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．０６−７．０２  （４Ｈ，  ｍ），  ６．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９８  Ｈｚ），  ６．４３  −  ６．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ５．６７  （１Ｈ，  ｂｒｓ，），  ４．８１  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ），  ３．７２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５６  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１５  （６Ｈ，ｓ）．
【実施例２９】
【０５０３】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
【０５０４】
【化１０９】
2005513133.tif 000114
【０５０５】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−［２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルマグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−［２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝をグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７０４（Ｍ＋Ｈ）＋、７２６（Ｍ＋Ｎａ）＋、ループネガティブ  ７０２（Ｍ−Ｈ）
【実施例３０】
【０５０６】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
【０５０７】
【化１１０】
2005513133.tif 000115
【０５０８】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシフェニル］−マグネシウムブロマイドの代わりに４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−フェニルマグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝をグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７０６（Ｍ＋Ｈ）＋、７２８（Ｍ＋Ｎａ）＋、ループネガティブ  ７０４（Ｍ−Ｈ）
【実施例３１】
【０５０９】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
【０５１０】
【化１１１】
2005513133.tif 000116
【０５１１】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニルマグネシウムブロマイドの代わりに４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニルマグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝をグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６７８（Ｍ＋Ｈ）＋、７００（Ｍ＋Ｎａ）＋、ループネガティブ  ７０６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  δ  ７．０９  （４Ｈ，  ｍ），  ６．９４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１０  Ｈｚ），  ６．５８−６．３３  ４Ｈ，  ｍ），  ５．５０  （１Ｈ，  ｂｒｓ，），  ４．８２  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ），  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．３８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９８  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９４  （９Ｈ，  ｓ），  ０．２０  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１５  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例３２】
【０５１２】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−［７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−（ヒドロキシ−フェニル］−メチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）］−フェノール
【０５１３】
【化１１２】
2005513133.tif 000117
【０５１４】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニルマグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝の代わりにフェニルマグネシウムブロマイドをグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋、６１３（Ｍ＋Ｎａ）＋、５７３  Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋、ループネガティブ  ５８９（Ｍ−Ｈ）
【実施例３３】
【０５１５】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−［７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−［（４−ジメチルアミノ−（フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２Ｈ−クロメン−３−イル）］−フェノール
【０５１６】
【化１１３】
2005513133.tif 000118
【０５１７】
実施例２６に記述した手順に従い、グリニヤール試薬である４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］フェニルマグネシウムブロマイド｛インサイチューで４−［２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−ヨードベンゼンとイソプロピルマグネシウムブロマイドから生じさせた｝の代わりに４−（ジメチルアミノ）−フェニルマグネシウムブロマイドをグリニヤール試薬として用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋、６１６（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。
【実施例３４】
【０５１８】
２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル−５−フルオロ−フェノール
【０５１９】
【化１１４】
2005513133.tif 000119
【０５２０】
実施例２６に記述した手順に従い、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールの代わりに実施例２５と同様にして調製した２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンを用いて、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋、６４８（Ｍ＋Ｎａ）＋；ループネガティブ  ６０４（Ｍ−Ｈ）
【実施例３５】
【０５２１】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  化合物＃８
【０５２２】
【化１１５】
2005513133.tif 000120
【０５２３】
実施例２６と同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール（１．０６３３ｇ、１．４８ミリモル、１当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン下室温で撹拌しながら、これに粉末状のモレキュラーシーブ（４Å、０．２５０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．７８２９ｇ、２．９９ミリモル、２当量）に続いてジアゾジカルボン酸ジエチル（０．５２ｇ＝０．４６６ｍＬ、２．９６ミリモル）を加えた。この反応混合物を一晩（約１８時間）回転（ｒｕｎ）させた。この反応混合物を蒸発乾固させ、エーテルと一緒にしてすり潰した後、結果として生じた無色のトリフェニルホスフィンオキサイド固体を濾過で除去した。その濾液を蒸発乾固させることで残留物を得た後、これをシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中２％のメタノールを溶離剤として用いて精製することで、表題の生成物を粘性のある半固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ：７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１．９１，  ６．８２  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４２  Ｈｚ），  ６．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１３．９０  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６５４，  １３．９０  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９７  Ｈｚ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．４８  （４Ｈ，  ｍ），  １．５８  （４Ｈ，  ｍ），１．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例３６】
【０５２４】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン  化合物＃１７
【０５２５】
【化１１６】
2005513133.tif 000121
【０５２６】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに実施例２７と同様にして調製した２−［４−｛［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］ヒドロキシメチル｝−７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７２  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７０  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４４  Ｈｚ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８８  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５５，  １３．８８  Ｈｚ  ４．０１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２０  Ｈｚ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２０  Ｈｚ），  ２．８１  −  ２．７３  （４Ｈ，  ｍ），  １．７０  −  １．６０  （８Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）
【実施例３７】
【０５２７】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−モルホリン  化合物＃１２
【０５２８】
【化１１７】
2005513133.tif 000122
【０５２９】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに実施例２８と同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−モルホリン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５  Ｈｚ），  ６．８８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３３  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７４  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４３  Ｈｚ），  ６．４１  −  ６．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ６．１５（１Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．３０（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７７  Ｈｚ），  ５．１０（１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５２，  １３．７７  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ）  ３．７４  −  ３．６９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５５−２．５２  （４Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例３８】
【０５３０】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン  化合物＃１０
【０５３１】
【化１１８】
2005513133.tif 000123
【０５３２】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに実施例２９と同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ），  ６．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７０  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  Ｈｚ），  ６．１５  （１  Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８８  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１４．０４  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８８  Ｈｚ），  ２．８７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９８  Ｈｚ），  ２．６１  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例３９】
【０５３３】
（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジエチルアミノ  化合物＃１８
【０５３４】
【化１１９】
2005513133.tif 000124
【０５３５】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに実施例３０と同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５９  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ），  ６．７７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７０  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４２  Ｈｚ），  ６．４１  −  ６．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８５  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１３．８９  Ｈｚ），  ３．９７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４１  Ｈｚ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３９  Ｈｚ），  ２．６０  （４Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ），  １．０３  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１４  Ｈｚ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例４０】
【０５３６】
（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジメチルアミン  化合物＃２０
【０５３７】
【化１２０】
2005513133.tif 000125
【０５３８】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに実施例３１と同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６９  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３２  Ｈｚ），  ６．８１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６８  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４２  Ｈｚ），  ６．４１  −  ６．２７  （４Ｈ，  ｍ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．８３  Ｈｚ），  ４．９１  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５０，  １３．８８  Ｈｚ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７９  Ｈｚ），  ２．６８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７９  Ｈｚ），  ２．２９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例４１】
【０５３９】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−フェニル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン  化合物＃５
【０５４０】
【化１２１】
2005513133.tif 000126
【０５４１】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに実施例３２と同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−［７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−（ヒドロキシ−フェニル］−メチル）−２Ｈ−クロメン−３−イル）］−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋、（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３４，  ７．９４  Ｈｚ），  ６．２１  （ｓ，  １  Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９０  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４４，  １３．９０  Ｈｚ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例４２】
【０５４２】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−（４−ジメチルアミノ）−フェニル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン  化合物＃２３
【０５４３】
【化１２２】
2005513133.tif 000127
【０５４４】
実施例３３と同様にして調製した粗５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−［７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−［（４−ジメチルアミノ−（フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２Ｈ−クロメン−３−イル）］−フェノールをシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製する試みを行った時に表題の化合物を環状脱水（ｃｙｃｌｏｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ）生成物として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋、（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３０  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３４，  ７．９４  Ｈｚ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ，  ｓ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９０  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ＝  １．４４，  １３．９０  Ｈｚ），  ２．８９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例４３】
【０５４５】
１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  化合物＃８７
【０５４６】
【化１２３】
2005513133.tif 000128
【０５４７】
実施例２６に記述した手順に従い、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールの代わりに実施例３４と同様にして調製した２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル−５−フルオロ−フェノールを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６７  Ｈｚ），  ６．９４  （１Ｈ，  ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  ８．４９  Ｈｚ），  ６．８０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６８  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４２  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５５，  ８．４７  Ｈｚ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５１，  ９．８２  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３４  Ｈｚ），  ６．２３  （１ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３６，  ８．３７  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，ｓ），  ５．３１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０７  Ｈｚ），  ５．０８  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．３７，  １３．８７  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ），  ２．７３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０３  Ｈｚ），  ２．４７  （４Ｈ，  ｍ），  １．８８  （４Ｈ，  ｍ），  １．４３  （２Ｈ，  ｍ）  ０．９６  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１９  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例４４】
【０５４８】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃９
【０５４９】
【化１２４】
2005513133.tif 000129
【０５５０】
実施例３５と同様にして調製した１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（０．１９ｇ、０．２７１４ミリモル、１当量）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で撹拌しながら、これにフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．３６ｍＬ、１．３６ミリモル、５当量）を添加した後、この混合物を３時間撹拌した。この反応混合物をエチル（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。沈澱して来た無機塩を濾過で取り出して酢酸エチルで洗浄した。その有機相を一緒にして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、蒸発乾固させることで粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサンと水酸化アンモニウム含有量が１０％の１０％アンモニア含有（ａｍｍｏｎｉａｔｅｄ）メタノールが１：１の混合物を用いて精製することで、そのようにして精製した表題の生成物を褐色がかった発泡固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋、４７０（Ｍ−Ｈ、ループネガティブ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−６  アセトン）：  δ  ８．４６  （２Ｈ，  ｂｒ  ハンプ），  ７．２４  （２Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９３，  ６．６  Ｈｚ，  ６．９１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４０  Ｈｚ），  ６．７１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３，  ８．３４  Ｈｚ），  ６．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ），  ６．２０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３，  ８．３２  Ｈｚ），  ６．１３  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３６  Ｈｚ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１５  Ｈｚ），  ４．９３  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６６，  １４．１３  Ｈｚ），  ３．８９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ），  ２．５１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０２  Ｈｚ），  ２．３０  （４Ｈ，  ｍ），  １．３７  （４Ｈ，  ｍ），  １．２６  （２Ｈ，  ｍ）
【実施例４５】
【０５５１】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃１７
【０５５２】
【化１２５】
2005513133.tif 000130
【０５５３】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例３６と同様にして調製した１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ４８４（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−６  アセトン）  δ  ７．３２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７０  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３７  Ｈｚ），  ６．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６０  Ｈｚ），  ６．４３  −  ６．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１４  Ｈｚ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６７，  １４．１４  Ｈｚ），  ４．００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１４  Ｈｚ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１１  Ｈｚ），  １．５６  （８Ｈ，  ｍ）．
【実施例４６】
【０５５４】
５−［４−（２−モルホリン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃１３
【０５５５】
【化１２６】
2005513133.tif 000131
【０５５６】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例３７と同様にして調製した１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−モルホリンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ４７２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−６  アセトン）  δ  ８．５８  （２Ｈ，  ｂｒ  ハンプ），  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６８  Ｈｚ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７３  Ｈｚ），  ６．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７３  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３７，  ８．３４  Ｈｚ），  ６．３８  （２Ｈ，  ｄ，  ２．３７  Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４１，  ８．３３  Ｈｚ），  ６．２７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３３  Ｈｚ），  ６．２７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１１  Ｈｚ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．５６，  １４．１３  Ｈｚ），  ４．０６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８１  Ｈｚ），  ３．５７  （４Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０１  Ｈｚ），  ２．９２  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．６９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４５）．
【実施例４７】
【０５５７】
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃１１
【０５５８】
【化１２７】
2005513133.tif 000132
【０５５９】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例３８と同様にして調製した１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ４５６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−６  アセトン）  δ  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６３  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ６．８４  −  ６．７９  （３Ｈ，  ｍ），  ６．４４  −  ６．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１４  Ｈｚ），  ５．０５  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．２２，  １４．１３  Ｈｚ），  ４．８２  （２Ｈ，  ｂｒ  ハンプ），  ４．０３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８３），  ２．５４  （４Ｈ，  ｍ）  １．７１−１．６８  （４Ｈ，  ｍ）．
【実施例４８】
【０５６０】
５−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃１９
【０５６１】
【化１２８】
2005513133.tif 000133
【０５６２】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例３９と同様にして調製した（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジエチルアミンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ４５８（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−６  アセトン）  δ  ７．３６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６５  Ｈｚ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ），  ６．８２  （３Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３４，  ８．４７），  ６．４３  −  ６．２６  （５Ｈ，  ｍ），  ５．５０  （２Ｈ，  ｂｒ．  ハンプ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１２  Ｈｚ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．４６，１４．１２  Ｈｚ），  ４．８２  （２Ｈ，  ｂｒ  ハンプ），  ３．９９  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝６．２３  Ｈｚ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１６  Ｈｚ），  ２．５７  （４Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１２  Ｈｚ）  ０．９９  （６Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１１）．
【実施例４９】
【０５６３】
５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃２１
【０５６４】
【化１２９】
2005513133.tif 000134
【０５６５】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例４０と同様にして調製した（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ジメチルアミンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ４３０（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−６  アセトン）  δ  ７．３７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６３  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ），  ６．８４  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４９  ＨＺ），  ６．４３  −  ６．２７  （５Ｈ，  ｍ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１１  Ｈｚ），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．３９，  １４．１１  Ｈｚ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８８  Ｈｚ），  ２．６３  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８５  Ｈｚ），  ２．２３  （６Ｈ，  ｂｒｓ）．
【実施例５０】
【０５６６】
５−［４−ジメチルアミノ−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール  化合物＃２６
【０５６７】
【化１３０】
2005513133.tif 000135
【０５６８】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例４２と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−（４−ジメチルアミノ）−フェニル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ３８６（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ−５  メタノール）  δ  ７．２１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ），  ６．７１（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４１  ＨＺ），  ６．６４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８３  Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４２，  ７．７０  Ｈｚ），  ６．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３９  Ｈｚ），  ６．２３  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３，  ８．３６  Ｈｚ），  ６．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４１  Ｈｚ），  ６．０８  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９５  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６２，  １３．９５  Ｈｚ），  ２．８６  （（６Ｈ，  ｓ）．
【実施例５１】
【０５６９】
５−フェニル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール  化合物＃６
【０５７０】
【化１３１】
2005513133.tif 000136
【０５７１】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例４１と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−フェニル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメンを用いて、表題の生成物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ３４３（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  アセトン−ｄ６）：  δ  ８．４９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ８．４７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．７６，  ８．１０  Ｈｚ），  ７．３１  −  ７．２６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３８  Ｈｚ），  ６．４７  （１  Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３，  ８．３８  Ｈｚ），  ６．３８  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３，  ８．３８  Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ６．２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４３），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０８），  ５．０６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６７，  １４．０８  Ｈｚ）．
【実施例５２】
【０５７２】
８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オール  化合物＃４６
【０５７３】
【化１３２】
2005513133.tif 000137
【０５７４】
実施例４４に記述した手順に従い、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに実施例４２と同様にして調製した１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを用いて、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ４７２（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３６  Ｈｚ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｂｒ  ハンプ），  ６．９０  （１Ｈ，  ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  ８．４５  Ｈｚ），  ６．６７  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６６  Ｈｚ），  ６．６２  （２Ｈ，  ｄ，  ８．４３），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５３，  ８．４９  Ｈｚ），  ６．４９  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４７，  ９．７９  Ｈｚ），  ６．３３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２４  Ｈｚ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１３．８６  Ｈｚ），  ５．０３  （１Ｈ，  ｄ，  １３．１９  Ｈｚ），  ４，００  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６９  Ｈｚ），  ２．７０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５４  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  １．６０  （４Ｈ，  ｂｒｍ），  １．４３  （２Ｈ，  ｂｒｍ）．
【実施例５３】
【０５７５】
８−フルオロ−１１−イソプロピル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オール  化合物＃４７
【０５７６】
【化１３３】
2005513133.tif 000138
【０５７７】
実施例５２で調製した化合物をカラムクロマトグラフィーで精製している間に、表題の化合物を主要でない付随成分として少量単離したが、これは、実施例５２と同様にして調製した主成分の中に主要でない副生成物として存在するシリル化前駆体［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６３０］に由来するものであり、それは、逆に、実施例３４の表題化合物を調製している時にイソプロピルマグネシウムブロマイドとの副反応によって主要でない副生成物として生じた前駆体に由来するものであった。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；ループネガティブ  ５１４（Ｍ−Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３４  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ７．０３  （１  Ｈ，  ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  ８．５３  Ｈｚ），  ６．７５  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７９  Ｈｚ），  ６．６１  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３４  Ｈｚ），  ６．５７  （１Ｈ，  ｄ，  ２．４０Ｈｚ），  ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６１，  ６．１２  Ｈｚ），  ６．４２９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４０  Ｈｚ），  ６．２４  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４２，  ８．３４  Ｈｚ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ４．９２  （１Ｈ，  ｄ，  ７．３０  Ｈｚ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７９  Ｈｚ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．５９  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．２８  （１Ｈ，  ｍ），  １．６４  （４Ｈ，  ｂｒｍ），  １．４６  （２Ｈ，  ｂｒｍ），  １．２５  （１Ｈ，  ｓ），  １．０７  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９０  Ｈｚ），  １．０３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５４  Ｈｚ）．
【実施例５４】
【０５７８】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃２２
【０５７９】
【化１３４】
2005513133.tif 000139
【０５８０】
実施例４４と同様にして調製した５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオール（０．２００ｇ、０．４２４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーを窒素下で氷冷却しつつ撹拌しながら、これにトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ミリモル、３．５当量）を添加した。約１０分後に反応混合物が透明になることを観察した。次に、この反応混合物に塩化２，２−ジメチルプロピオニル（即ち塩化ピバロイル、０．１５７ｍＬ、１．３ミリモル、３．１８当量）をゆっくり（約５分かけて）添加した。次に、冷却用浴を取り外した後、その反応混合物を一晩かけて室温になるまで温めた。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加した後、その結果として生じた溶液を室温で１時間撹拌した。その有機層を分離した後、その水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、濾過した後、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけて２％メタノール／ジクロロメタンを溶離剤として用いて精製することで、表題の生成物をアイボリー色の結晶性固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８３  −  ６．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．５４  −  ６．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ），  ５．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．４９  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  １．５９  （４Ｈ，  ｍ），  １．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．３２  （９Ｈ，  ｓ），  １．３０  （９Ｈ，  ｓ）
ＩＲ  （ＫＢｒ）：  ２９７２，  ２９３４，  ２８７２，  １７５４，  １６１１，  １５８５，  １５１０，  １４９８，  １２２０，  １１７５，  １１５７，  １１２７，  １１０９，１０２６  ｃｍ−１
分析：Ｃ３９Ｈ４５ＮＯ７／０．６Ｈ２Ｏの計算値：  Ｃ，  ７３．２２；  Ｈ，  ７．０９；  Ｎ，  ２．１９．  測定値：  Ｃ，  ７２．２５；  Ｈ，  ７．０６；  Ｎ，  ２．０８．
【実施例５５】
【０５８１】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５−メチル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃３０
【０５８２】
【化１３５】
2005513133.tif 000140
【０５８３】
段階Ａ：５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）−エチル］−ピロリジン（３３１ｍｇ、１．２２ミリモル）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４７８μＬ、１．１９ミリモル）を加えた。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に、実施例２２と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（１５３ｍｇ、０．３０ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて添加した。次に、この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１ｍＬ、２．９９ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることで粗生成物を黄色油として得た。この粗生成物をさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝７１９
段階Ｂ：１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン
この上に示した段階Ａと同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールをトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、希ＨＣｌ（０．４ｍＬの濃ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ＝１：２体積／体積）で処理した。この反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。次に、この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層を逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾別した後、その濾液を濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ４ＯＨ含有量が１％）＝４９：４９：２を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を軽油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８０  （ｓ，  ３０  Ｈ），  １．７２  −  １．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  −  ２．６１  （ｍ，４Ｈ），  ２．８４（ｔ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ５．９），  ４．０３（ｔ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ５．９），  ５．０４（ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８；  ΔνＡＢ  ＝  ２２  Ｈｚ），  ６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５２−６．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ＝  ７００．
段階Ｃ：５−メチル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン（８４．５ｍｇ、０．１２ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２４１．４μＬ、０．２４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌの添加に続いて酢酸エチルを添加した。その結果として層分離が起こり、その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を真空下室温で２時間乾燥させることで表題の化合物を得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７２、（Ｍ−）＝４７０。
段階Ｄ：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５−メチル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
この上の段階Ｃと同様にして調製した５−メチル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールをジクロロメタン（５ｍＬ）（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（６７ｍｇ、０．６６ミリモル）を添加して５分間撹拌した。次に、この反応混合物に塩化トリメチルアセチル（７５．７ｍｇ、０．６３ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、この混合物を１時間撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この乾燥剤を除去した後、その溶液に濃縮を受けさせ、その結果として得た残留物を短いシリカカラムに通してＤＣＭ中２％のメタノールで溶離させた。溶媒を蒸発させることで、表題の化合物を濃密な黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （ｓ，  １８Ｈ），  １．７２  −  １．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ４．０３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ５．０４  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８；  ΔνＡＢ  ＝  ２２  Ｈｚ），  ６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５２  −  ６．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｊｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ＝  ６４０，６６２
【実施例５６】
【０５８４】
１１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃３３
【０５８５】
【化１３６】
2005513133.tif 000141
【０５８６】
段階Ａ：２−［４−｛１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェノール
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−アゼパン（３５６ｍｇ、１．１９ミリモル）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４６６μＬ、１．１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に、実施例２２と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（１４９ｍｇ、０．２９ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて添加した後、この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次に、この混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１ｍＬ、３ミリモル）を加えた後、室温で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残存する溶媒を蒸発させることで表題の粗生成物を黄色油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝７４６
段階Ｂ：１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン
この上に示した段階Ａと同様にして調製した２−［４−｛１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−エチル｝−７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェノールをトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、希ＨＣｌ（０．４ｍＬの濃ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ＝１：２体積／体積）で処理した。この反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した後、水および酢酸エチルで希釈した。その結果として層分離が起こり、その有機層を逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾別した後、その濾液を濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ４ＯＨ含有量が１％）＝４９：４９：２を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を明黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７７  （ｓ，  ３０Ｈ），  １．５２  −  １．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１−２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．９９  （ｔ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．０４  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８；  ΔνＡＢ  ＝  ２２  Ｈｚ），  ６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ＝  ７２８．
段階Ｃ：５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アゼパン（７７．５ｍｇ、０．１１ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２１３μＬ、０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加に続いて酢酸エチルを添加した。その結果として層分離が起こり、その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残存する溶媒を蒸発させた後、その残留物を真空下室温で２時間乾燥させることで表題の化合物を得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝４７２、（Ｍ−）＝４７０。
段階Ｄ：１１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
この上の段階Ｃと同様にして調製した５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールをジクロロメタン（５ｍＬ）（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にトリエチルアミン（ＴＥＡ）（５９ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加して５分間撹拌した。次に、この反応混合物に塩化トリメチルアセチル（６６．７ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この乾燥剤を除去した後、その有機溶液に濃縮を受けさせ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ中２％のメタノールを溶離剤として用いて精製することで、表題の化合物を濃密な黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２３  （ｓ，  １８Ｈ），  １．５２  −  １．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２  −  ２．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ３．９９  （ｔ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．０４  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８；  ΔνＡＢ  ＝  ２２  Ｈｚ），  ６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５１  −  ６．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ＝  ６６８．
【実施例５７】
【０５８７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−１１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃４１
【０５８８】
【化１３７】
2005513133.tif 000142
【０５８９】
段階Ａ：５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピぺリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）−エチル］−ピペリジン（３６０ｍｇ、１．２７ミリモル）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７７３μＬ、１．２４ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に、実施例２２と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（１５８ｍｇ、０．３１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて添加した後、この混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１ｍＬ、３ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その有機層に濃縮を受けさせることで表題の粗生成物を黄色油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝７３２
段階Ｂ：１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
この上に示した段階Ａと同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［４−（２−ピぺリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールをトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、希ＨＣｌ（０．４ｍＬの濃ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ＝１：２体積／体積）で処理した。この反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した後、水および酢酸エチルで希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層を逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾別した後、その濾液を濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ４ＯＨ含有量が１％）＝４９：４９：２を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を明黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７８  （ｓ，  ３０Ｈ），  １．３３  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  −  ２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．１１  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ＝  １３．８；  ΔνＡＢ  ＝  ３１  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．６０  −  ６．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ＝  ７１６，  ７３９．
段階Ｃ：５−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（５４ｍｇ、０．０７６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１５１μＬ、０．１５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加に続いて酢酸エチルを添加した。その結果として層分離が起こり、その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その有機層に濃縮を受けさせた後、その残留物を真空下室温で２時間乾燥させることで表題の化合物を得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）４８６、（Ｍ−）４８４
段階Ｄ：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−１１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
この上の段階Ｃと同様にして調製した５−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールをジクロロメタン（５ｍＬ）（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加した後、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、この反応混合物に塩化トリメチルアセチル（４７ｍｇ、０．３９ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。その結果として得た混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その有機層に濃縮を受けさせた後、その残留物をシリカゲルにかけてＤＣＭ中２％のメタノールを溶離剤として用いて精製することで、表題の化合物を濃密な黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３１  （ｓ，  １８Ｈ），  １．３３  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  −  ２．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．１１  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８  Ｈｚ；  ΔνＡＢ  ＝  ３１  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）  ＝  ６５４，  ６６７．
【実施例５８】
【０５９０】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−１１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃４３
【０５９１】
【化１３８】
2005513133.tif 000143
【０５９２】
段階Ａ：５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［４−（３−ピぺリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
１−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン（３９３ｍｇ、１．３２ミリモル）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、８０４μＬ、１．２９ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に、実施例２２と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（１６４ｍｇ、０．３２ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れて添加した後、この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１ｍＬ、３ミリモル）を加えた後、室温で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を除去した後、その残留物に濃縮を受けさせることで表題の粗生成物を黄色油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝７４６
段階Ｂ：１−（３−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン
この上に示した段階Ａと同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［４−（３−ピぺリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールをトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、希ＨＣｌ（０．４ｍＬの濃ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ＝１：２体積／体積）で処理した。この反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。次に、この混合物を水および酢酸エチルで希釈した。その結果として層分離が起こり、その有機層を逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾別した後、その濾液を濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ４ＯＨ含有量が１％）＝４９：４９：２を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を明黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７８  （ｓ，  ３０Ｈ），  １．５１  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  −  ２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  −  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ５．１４  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８  Ｈｚ；  ΔνＡＢ  ＝  ２１  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５９  −  ６．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
段階Ｃ：５−メチル−５−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール
１−（３−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン（９７．５ｍｇ、０．１３４ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２８６μＬ、０．２７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した後、酢酸エチルを添加した。その結果として層分離が起こり、その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その有機層に濃縮を受けさせた後、その残留物を真空下室温で２時間乾燥させることで表題の化合物を得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）５００、（Ｍ−）４９８
段階Ｄ：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−１１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
この上の段階Ｃと同様にして調製した５−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールをジクロロメタン（５ｍＬ）（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にＥｔ３Ｎ（７４．５ｍｇ、０．７４ミリモル）を添加した後、５分間撹拌した。次に、塩化トリメチルアセチル（８４ｍｇ、０．７０ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を除去した後、その有機層に濃縮を受けさせ、その結果として得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ中２％のメタノールを溶離剤として用いて精製することで、表題の化合物を濃密な黄色油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６６８
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．３０  （ｓ，  １８Ｈ），  １．５１  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  −  ２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  −  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ），  ５．１４  （ＡＢｑ，  ２Ｈ，  ＪＡＢ  ＝  １３．８  Ｈｚ；  ΔνＡＢ  ＝  ２１  Ｈｚ），  ６．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ），  ６．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ６．５９  −  ６．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）
【実施例５９】
【０５９３】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−１１−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃３８
【０５９４】
【化１３９】
2005513133.tif 000144
【０５９５】
段階Ａ：５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［３−（２−ピぺリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール
１−［３−（４−ブロモフェノキシ）−エチル］−ピペリジン（３４３ｍｇ、１．２１ミリモル）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４７１μＬ、１．１８ミリモル）を加えた後、この反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に、実施例２２と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（１５０ｍｇ、０．２６ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に−７８℃でメチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３Ｍ、１ｍＬ、３ミリモル）を加えた後、室温で一晩撹拌した。この反応物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチルによる抽出を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を除去した後、その有機層に濃縮を受けさせることで表題の粗生成物を黄色油として得て、これをさらなる精製なしに次の段階で用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）＝７３２
段階Ｂ：１−（２−｛３−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
この上に示した段階Ａと同様にして調製した５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［３−（２−ピぺリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−エチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールをトルエン（８ｍＬ）に溶解させた後、希ＨＣｌ（０．４ｍＬの濃ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ＝１：２体積／体積）で処理して、この反応混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。次に、この反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。その結果として層分離が起こり、その有機層を逐次的に飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾別した後、その濾液を濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ４ＯＨ含有量が１％）＝４９：４９：２を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を明黄色の油として得た。
【０５９６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋）７１５、７３６
段階Ｃ：５−メチル−５−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール
１−（２−｛３−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−メチル−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（３４ｍｇ、０．０４８ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、９５μＬ、０．０９５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した後、酢酸エチルを添加した。その結果として層分離が起こり、その有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾別し、その有機層に濃縮を受けさせた後、その結果として生じた残留物を真空下室温で２時間乾燥させることで表題の化合物を得て、これを次の段階でさらなる精製なしに用いた。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）４８６、（Ｍ−）４８４
段階Ｄ：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１１−メチル−１１−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
この上の段階Ｃと同様にして調製した５−メチル−５−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールをジクロロメタン（５ｍＬ）（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた５℃の懸濁液にＥｔ３Ｎ（２７ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した後、この反応混合物を５分間撹拌した。次に、塩化トリメチルアセチル（３０ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。次に、その反応混合物をＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を除去した後、その有機層に濃縮を受けさせた。その結果として得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ中２％のメタノールを溶離剤として用いて精製することで、表題の化合物を濃密な黄色油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋）６５４
【実施例６０】
【０５９７】
４−ブロモメチル−３−（２，４−ジベンゾイル−フェニル）−７−ベンゾイル−クロメン−２−オン
【０５９８】
【化１４０】
2005513133.tif 000145
【０５９９】
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（９０ｍｇ、１．０当量、０．１５１ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＮ２下でシリンジを用いてＬｉＨＭＤＳをＴＨＦに入れて（１．０Ｍ、３７８μＬ、２．５当量、０．３７８ミリモル）滴下した。この反応混合物が赤色がかった色に変化することを観察した。添加後、その反応混合物を−７８℃で更に０．５時間撹拌した。次に、この反応混合物に−７８℃で臭素（１２μＬ、１．５当量、０．２２７ミリモル）を添加した。この混合物の色が赤色から明黄色に変わることを観察した。次に、この反応混合物を−７８℃で更に０．５時間撹拌した。この反応物に飽和ＮａＨＳＯ３溶液によるクエンチを受けさせ、それを室温に温めて、室温で１５分間激しく撹拌した。ロタバプ（ｒｏｔａｖａｐ）を用いてＴＨＦを真空下で除去した。次に、この反応残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えると、結果として２相になった。その水相を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、表題の粗生成物を黄色固体として得た。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサンと酢酸エチルが３：１の溶液を溶離剤として用いて精製することで、表題の化合物を明黄色の固体として得た。
【０６００】
この生成物は安息香酸３−ベンゾイルオキシ−４−（７−ベンゾイルオキシ−４−ブロモメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステル化合物と安息香酸３−ベンゾイルオキシ−４−（７−ベンゾイルオキシ−４−ジブロモメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェニルエステルを含有することを確認した。
Ｒｆ＝０．６０［ヘキサン：酢酸エチルが３：１（ＵＶ）］
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ＴＭＳ標準），  ８．２２  （ｍ，  Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４８  （ＡＢｑ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （Ｍ＋１），  ６９９，  ６９７．
【実施例６１】
【０６０１】
２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃１
【０６０２】
【化１４１】
2005513133.tif 000146
【０６０３】
方法Ｃ：
４−ブロモメチル−３−（２，４−ジベンゾイル−フェニル）−７−ベンゾイル−クロメン−２−オン（６７ｍｇ、１．０当量、０．０９９ミリモル）をＮ２下でアセトン（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させた。次に、この溶液にＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、３．０当量、０．２９８ミリモル）粉末を一度に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物の色が明黄色からオレンジ色に変わることを観察した。溶媒を除去し、その残留物を水に溶解させた後、その結果として得た混合物に６ＮのＨＣｌを滴下することでそれをｐＨが約１になるまで酸性にした。この反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を添加した後、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、表題の粗化合物を褐色固体として得た。この粗生成物にヘキサン：酢酸エチルが５：１の混合物を加えた。ピペットを用いて上澄み液を除去した後、残存する不溶固体を真空下で乾燥させることで、表題の化合物を固体として得た。
Ｒｆ＝０．２［ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ＵＶ）］
【実施例６２】
【０６０４】
３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン
【０６０５】
【化１４２】
2005513133.tif 000147
【０６０６】
３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（４．７ｇ、１６．５ミリモル）とＳＥＭＣｌ（１４．６ｍｌ、８２．９ミリモル）とＫ２ＣＯ３（１８．６ｇ、３６７．１ミリモル）をアセトン（６００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を窒素下で５０℃に１時間加熱した。その結果として得た混合物を冷却し、濾過した後、蒸発させると濃密な油が生じた。この油にＳｉＯ２を用いた精製を５−１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶媒勾配として用いて受けさせることで、表題の化合物を油として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋、６９７（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）  ７．６（ｄ，  Ｊ  ＝  ６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２  −  ６．８（ｍ，  ５Ｈ），  ５．１  −  ５．４（ｍ，  ６Ｈ），  ３．６  −  ３．９（ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．２−  −０．１  （ｍ，  ２７Ｈ）．
【実施例６３】
【０６０７】
３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−ブロモメチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン
【０６０８】
【化１４３】
2005513133.tif 000148
【０６０９】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに磁気撹拌機、ゴム製ストッパーおよびアルゴン入り口／出口アダプターを取り付けた。この容器にシリンジでＴＨＦ（２０ｍＬ）およびシリンジでｉＰｒ２ＮＨ（１．８ｍＬ、１４．０ミリモル）を仕込んだ後、氷／メタノール浴で−１０℃に冷却した。シリンジを用いて−１０℃でｎ−ブチルリチウム［ヘキサン中１．８５Ｍ（滴定）：６．３ｍＬ、１１．７ミリモル）を滴下して、−１０℃で１５分間撹拌した。シリンジを用いて、前記溶液に３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン（５．１ｇ、７．８ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて滴下した。この混合物を−１０℃で２．５時間撹拌した。Ｂｒ２（０．７６ｍＬ、２当量）を−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をシリンジで機械的撹拌機と隔壁を取り付けておいた１Ｌの３つ口丸底フラスコにＮ２下で入れて、これに前記混合物をシリンジで滴下した。この滴下が終了した後、この混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に、シリンジを用いてＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で希釈し、シリンジを用いて飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈しそしてシリンジを用いて飽和Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）で希釈した。ドライアイス／アセトン浴を取り外した後、この混合物を撹拌しながら室温になるまで温めた。その有機相を分離した後、その水相にＥｔＯＡｃ（２ｘ０．２Ｌ）を用いた逆抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして食塩水（２ｘ０．５Ｌ）で洗浄した後、真空下で濃縮することで、表題の化合物を半固体の粗生成物として得た。
ＭＳ  Ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ＝７７０；Ｍ＋Ｎａ＝７９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．８  −  ６．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．６  −  ５．１  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．４  −  ４．２  （Ａｂｑ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８  −  ３．６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８  −  ０．１１  （ｍ，  ６Ｈ）
【実施例６４】
【０６１０】
３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン
【０６１１】
【化１４４】
2005513133.tif 000149
【０６１２】
１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）［濃ＨＣｌを１：１のＴＨＦ：ＩＰＡに入れることで生じさせた１ＮのＨＣｌ溶液］に３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−ブロモメチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン（２００ｍｇ、０．５４４ミリモル）を溶解させた後、その結果として得た混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、その有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、有機溶媒を蒸発させることで、表題の化合物である３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オンを粗固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、３８４（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．８  −  ６．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．８  −  ４．６  （Ａｂｑ，  Ｊ＝  １４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．
【実施例６５】
【０６１３】
２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃１
【０６１４】
【化１４５】
2005513133.tif 000150
【０６１５】
方法Ｄ：
２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン（９０ｍｇ、０．２５ミリモル）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した後、有機溶媒を蒸発させて乾固させた。得た半固体にＳｉＯ２を用いた精製をヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを用いて受けさせることで、表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋
【実施例６６】
【０６１６】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【０６１７】
【化１４６】
2005513133.tif 000151
【０６１８】
方法Ｂ：
１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（１．６５６、５ミリモル）をＴＨＦに溶解させて−７８℃に冷却した。次に、この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２Ｍの溶液、２．５ｍＬ、１０ミリモル）を５分かけてゆっくり加えた。その結果として生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−オール（１ｇ、１．９５３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた後、前記１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンとｎ−ブチルリチウムを含有する反応混合物に１０分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を更に１時間撹拌した。この反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）による処理を受けさせ、次に、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）による希釈を受けさせた。その有機層を分離した後、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで粗油を得た。この粗油をトルエン（１５０ｍＬ）およびＨＣｌ（３７％、６．０ｍＬ）で希釈した後、室温で３０分間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、その有機層を水（１００ｍＬ）で２回に続いてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで、表題の化合物を発泡材料として得た。
ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ７００（Ｍ＋Ｈ）＋、７２３（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９１，  ６．８２  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４２  Ｈｚ），  ６．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９０  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．６５４，  １３．９０  Ｈｚ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９７  Ｈｚ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．４８  （４Ｈ，  ｍ），  １．５８  （４Ｈ，  ｍ），  １．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  （６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例６７】
【０６１９】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
【０６２０】
【化１４７】
2005513133.tif 000152
【０６２１】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（４．０ｇ、５．７ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１０℃の溶液に１ＭのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１７ｍＬ、１７ミリモル、３当量）を滴下した。この反応混合物を１５分間撹拌した。次に、この反応混合物に２，２−ジメチルプロピオン酸クロライド（２．５ｍＬ、２０ミリモル、３．５当量）を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％の重炭酸ナトリウムに続いて食塩水で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、モノ−ピバレート：ジ−ピバレートが１：２の混合物を得た。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、これに２，２−ジメチルプロピオン酸クロライド（４．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した後、食塩水で洗浄した。それをＢｉｏｔａｇｅカラム使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２中２％から５％のＭｅＯＨで溶離させることで、表題の生成物を２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステルのラセミ混合物として得た。
【０６２２】
このラセミ化合物（２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル）（２．５ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ中２０％のＭｅＯＨを用いて９０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記を得た：ピーク１として２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５Ｒ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステルおよびピーク２として２，２−ジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４０（Ｍ＋Ｈ＋）、６６３（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８３  −  ６．７８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５  Ｈｚ），  ６．６３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．５４  −  ６．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ），  ５．１６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．７４  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．４９  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  １．５９  （４Ｈ，  ｍ），  １．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．３２  （９Ｈ，  ｓ），  １．３０  （９Ｈ，  ｓ）
【実施例６８】
【０６２３】
（１Ｓ）−（−）−カンファン酸８−（（１Ｓ）−（−）−カンファニル）−５Ｓ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃４９
【０６２４】
【化１４８】
2005513133.tif 000153
【０６２５】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（２．００ｇ、２．８５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１０℃の溶液に１ＭのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、８．５ｍＬ、８．５ミリモル、３当量）を滴下した後、この混合物を１５分間撹拌した。次に、この反応混合物に（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライド（１．６９ｇ、８．６ミリモル、３当量）を加えた。次に、この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した後、５％の重炭酸ナトリウムに続いて食塩水で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで、モノ−カンファン：ジ−カンファン誘導体が１：３の混合物を得た。
【０６２６】
この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５５ｍＬ）に入れて、これに（１Ｓ）−（−）−カンファン酸クロライド（１．５ｇ）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した後、食塩水で洗浄した。それをＳｉＯ２カラム使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２中２％から５％のＭｅＯＨで溶離させることで、表題の化合物を（１Ｓ）−（−）−カンファン酸−８−（（１Ｓ）−（−）−カンファニル）−５Ｓ（または−Ｒ）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステルと（１Ｓ）−（−）−カンファン酸−８−（（１Ｓ）−（−）−カンファニル）−５Ｒ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステルのジアステレオマー混合物として得た。
【０６２７】
前記ジアステレオマー混合物を（Ｒ）−（−）−１０カンファースルホン酸（０．６当量）の存在下で熱エタノール（１１０ｍＬ）に入れて懸濁させて、この溶液が透明になるまで７０℃で４時間撹拌した。この溶液を濾過した後、室温に冷却した。６４時間後に固体が生じ、その固体を濾過した後、真空下で乾燥させることで、表題の化合物を固体として得た（８４％ｄｅ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３２（Ｍ＋Ｈ＋）、８５４（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７  −  ７．８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７  −  ６．５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４  −  ５．２  （Ａｂｑ，  Ｊ  ＝  １４．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１  （ｔ，  Ｊ＝  ３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ＝  ６  ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  −  １．５  （ｍ，  １８Ｈ），  １．２  −  ０．８  （ｍ，  １８Ｈ）
【実施例６９】
【０６２８】
３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０６２９】
【化１４９】
2005513133.tif 000154
【０６３０】
Ｋ２ＣＯ３（１８．６ｇ、約３６７．１ミリモル）と３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（４．７ｇ、１６．５ミリモル）をアセトン（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に窒素下で１時間かけてＭＯＭＣｌ（６．６２ｍｌ、８２．９ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を４時間撹拌したが、この時間の間に溶液が室温になるまで温まった。次に、この反応混合物を濾過した後、蒸発させることで濃密な油を得た。この油にＳｉＯ２を用いた精製を５−１０酢酸エチル：ヘキサンを溶媒勾配として用いて受けさせることで３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オンを固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ＋Ｈ＋）および４３９（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ７．７  （ｄ，  ６．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１  −  ６．６  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３  −  ５．１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２  （ｓ，  ３Ｈ）
【実施例７０】
【０６３１】
［３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−アセトアルデヒド
【０６３２】
【化１５０】
2005513133.tif 000155
【０６３３】
乾燥させた奇麗な２００ｍｌのフラスコを窒素でパージ洗浄して、これに−７８℃でジイソプロピルアミン（２．７ｍｌ、１９．５ミリモル、３当量）、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）および３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（８．１ｍＬ、１６．２５ミリモル、２．５当量）を入れた。３０分後、この溶液に、３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（２．７ｇ、６．５ミリモル、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この溶液を−１０℃に温めて、この温度で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に蟻酸フェニル（３．６ｍｌ、３３ミリモル、５当量）をゆっくり加えた。次に、この反応混合物を３０分間撹拌し、これに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせ、酢酸エチルによる抽出を受けさせた後、濃縮を受けさせることで、表題の生成物を粗固体として得た後、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけてヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いて溶離させて精製することで、表題の生成物を固体として得た。
ＭＳ：４４３．０、Ｍ−Ｈ
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）  ９．７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８  −  ７．４  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７  −  ３．９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４  （ｓ，  ３Ｈ）．
【実施例７１】
【０６３４】
３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシメトキシ−クロメン−２−オン
【０６３５】
【化１５１】
2005513133.tif 000156
【０６３６】
ホウ水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５ミリモル、０．５当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させた後、これを、［３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−７−メトキシメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−アセトアルデヒド（４００ｍｇ、０．９０ミリモル、１当量）をエタノール（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１０℃の溶液に加えた後、この反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させて、食塩水で２回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけて５０％の酢酸エチルで溶離させて精製することで、表題の化合物である３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシメトキシ−クロメン−２−オンを固体として得た。
ＭＳ：４４７．１、Ｍ＋Ｈ；４６９．１、Ｍ＋Ｎａ；４４５．１  Ｍ−Ｈ
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ（ｐｐｍ）  ６．８  −  ７．７  （ｍ，  ６Ｈ），  ５．３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｔ，  １Ｈ）．
【実施例７２】
【０６３７】
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オン
【０６３８】
【化１５２】
2005513133.tif 000157
【０６３９】
窒素でパージ洗浄しておいたフラスコに３−（２，４−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メトキシメトキシ−クロメン−２−オン（２００ｍｇ）およびイソプロパノール：ＴＨＦ（１：１）中１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を入れた。この反応混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、食塩水で３回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離させて精製することで、３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンを固体として得た。
ＭＳ：３１３．０  Ｍ−Ｈ；３１５．１  Ｍ＋Ｈ、３３７．０、ｍｉｎａ；
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ（ｐｐｍ）  ６．３  −  ７．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【実施例７３】
【０６４０】
２，８−ジヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物５６
【０６４１】
【化１５３】
2005513133.tif 000158
【０６４２】
乾燥させた奇麗なフラスコを窒素でパージ洗浄して、これに３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ミリモル、１当量）、トリフェニルホスフィン（１７６ｍｇ、０．６７ミリモル、４．２当量）、４Åのモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れて、この反応混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物にＤＥＡＤ（０．１１ｍＬ、０．６７ミリモル、４．２当量）を加えた後、この反応物を室温で１時間撹拌した。不溶な材料を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中２％のメタノールで溶離させて精製することで、表題の生成物を固体として得た。
ＭＳ：２９５．０  Ｍ−Ｈ；２９７  Ｍ＋Ｈ；３１９  ｍｉｎａ；
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＴＨＦ−ｄ８）：  δ（ｐｐｍ）  ６．５  −  ７．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｔ，  ２Ｈ）．
【実施例７４】
【０６４３】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン
【０６４４】
【化１５４】
2005513133.tif 000159
【０６４５】
２，８−ジヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（３０ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびジクロロメタン中１ＭのＴＢＳＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、食塩水で２回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて１００：１０：２のヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離させて精製することで、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オンを固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ＋）、５４７（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ（ｐｐｍ）：  ６．６  −  ７．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｔ，  ２Ｈ）．  １．１（２ｓ，  １８Ｈ），１０．２−  −０．１（２ｓ，  １２Ｈ）
【実施例７５】
【０６４６】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール
【０６４７】
【化１５５】
2005513133.tif 000160
【０６４８】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（３５ｍｇ、０．０６６ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた後、その結果として生じた溶液を−７８℃に冷却した。次に、−７８℃の前記反応混合物にＤｉｂａｌ−Ｈ溶液の溶液（７０μＬ、トルエン中１．５Ｍの溶液）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次に、この反応混合物にメタノール（０．５ｍＬ）に続いてＲｏｃｈｅｌｌｅ溶液（２ｍｌ、１Ｍの溶液）を加えた。この反応混合物を徐々に温めて室温にした。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過した後、蒸発させることで粗生成物を得て、それをＳｉＯ２で精製することで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋Ｈ＋）、５５０（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．９６  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．５９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２４  Ｈｚ），  ６．５４  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１，  １１．６２  Ｈｚ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１，  ８．３５  Ｈｚ），  ６．４１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３１  Ｈｚ），  ６．１１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０  （２Ｈ，  ｍ）  ０．９８  （１８Ｈ，  ｓ），）．  ０．２２  （６Ｈ，  ｓ），  ０．２１  （６Ｈ，  ｓ）
【実施例７６】
【０６４９】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン
【０６５０】
【化１５６】
2005513133.tif 000161
【０６５１】
１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（１５０ｍｇ、０．４５３ミリモル）をＴＨＦに溶解させて−７８℃に冷却した。次に、この反応混合物にｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２Ｍの溶液、２２６μｌ）を５分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。個別のフラスコの中で、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（２８ｍｇ、０．０５３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、前記１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンとｎ−ブチルリチウムを含有する反応混合物に５分かけてゆっくり加えた。この反応混合物を更に１時間撹拌した。この反応混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を用いたクエンチを受けさせた後、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）による処理を受けさせ、次に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）による希釈を受けさせた。その有機層を分離した後、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで粗油を得た。この粗油をトルエン（３０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（６．０ｍＬ）で希釈した後、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その有機層を水（２０ｍＬ）で２回に続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを油として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．４６  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ６．８７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３０  Ｈｚ），  ６．７９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １．９１，  ６．８２  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４２  Ｈｚ），  ６．３９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．１４  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝１３．９０  Ｈｚ），  ５．１０  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ｂ１．６５４，  １３．９０  Ｈｚ），  ４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．４８  （４Ｈ，  ｍ），１．５８  （４Ｈ，  ｍ），  １．４３  （２Ｈ，  ｍ），  ０．９５  （９Ｈ，  ｓ），  ０．９３  （９Ｈ，  ｓ），  ０．１８  ．（６Ｈ，  ｓ），  ０．１６  （６Ｈ，  ｓ）．
【実施例７７】
【０６５２】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール  化合物＃５５
【０６５３】
【化１５７】
2005513133.tif 000162
【０６５４】
実施例７６と同様にして調製した１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（１．６ｍｇ、０．００２２ミリモル）をＴＨＦ（０．１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＢＡＦ（１０μｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液、０．０１０ミリモル）を−１０℃で加えた。溶液が若干黄色に変わった。この溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。次に、この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．１ｍＬ）を加えて、反応を停止させた。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機溶媒を濾過した後、真空下で濃縮することで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ７．４（ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝１０  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，  Ｊ  ＝  ５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８（ｍ，  ２Ｈ），  １．９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ：  ４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【実施例７８】
【０６５５】
５Ｒ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールと５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール  化合物＃１４、＃１５
【０６５６】
【化１５８】
2005513133.tif 000163
【０６５７】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオールのラセミ混合物（５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が２１ｍｍでＬが２５０ｍｍ）に充填してイソプロピルアルコール中５０％のメタノールを用いて４ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを個別に集めて真空下で取り出すことで下記を得た：ピーク１として５Ｒ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール。
ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ＋）
そしてピーク２として５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール。
ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例７９】
【０６５８】
２，２−ジメチルプロピオン酸８−ヒドロキシ−１１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステルと２，２−ジメチルプロピオン酸８−ヒドロキシ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃５１、＃５２
【０６５９】
【化１５９】
2005513133.tif 000164
【０６６０】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン（２００ｍｇ、０．２８５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−１０℃の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８５０μＬ、０．８５ミリモル、３当量）を滴下した。この反応混合物を１５分間撹拌した。次に、この反応混合物に２，２−ジメチルプロピオン酸クロライド（７１４μＬ、０．２８５ミリモル、１当量）を加えた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、５％の重炭酸ナトリウムに続いて食塩水で洗浄した。この有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで粗油を得て、これをＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラムを使用、アセトニトリル（ＡＣＮ）中１％のＴＦＡそしてＨ２Ｏ中１％のＴＦＡを勾配溶媒系として使用］で精製した。２つのピークを個別に集めて、それを真空下で蒸発乾固させることで、ピーク１として２，２−ジメチルプロピオン酸８−ヒドロキシ−１１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
［ＭＳ（ＣＩ）  ｍ／ｚ：５５６（Ｍ＝Ｈ＋）］を得、かつピーク２として２，２−ジメチルプロピオン酸８−ヒドロキシ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル［ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：５５６（Ｍ＝Ｈ＋）］を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４２  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．０３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８３  −  ６．７９（３Ｈ，  ｍ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５  Ｈｚ），  ６．６４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．５４  −  ６．４９  （２Ｈ，  ｍ），  ６．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ），  ４．０５  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ２．７４  −  ２．４９  （５Ｈ，  ｂｒｓ），  １．５９  （４Ｈ，  ｍ），  １．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １．３２  （９Ｈ，  ｓ）
【実施例８０】
【０６６１】
３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン
【０６６２】
【化１６０】
2005513133.tif 000165
【０６６３】
３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン（１．６ｇ、２．３７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて、これに室温でＬｉＨＭＤＳ（２．９ｍＬ、２．８４ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を１０分撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れておいた−２０℃のクロロアセチルクロライド（０．２８ｍＬ、１．５当量）に加えた。この反応混合物を−２０℃に１時間保持した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）そして食塩水で洗浄した後、その有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次に、その結果として得た生成物を真空下で濃縮乾固させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  −０．１  〜  ０．２  （ｍ，  ２７Ｈ），  ３．５２  〜  ４．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  〜７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＮａ＋  （７７３），  ＭＨ−  （７４９）．
【実施例８１】
【０６６４】
４−（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−クロメン−２−オン
【０６６５】
【化１６１】
2005513133.tif 000166
【０６６６】
３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オン（０．８４６ｇ、１．１３ミリモル）をＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ、ＴＨＦ：ｉＰｒＯＨが１：１）に入れて２５℃で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで、表題の化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ４．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．０  Ｈｚ），  ４．５２  （ｍ，  ２Ｈ  ），  ６．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５０  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３６１），  ＭＮａ＋  （３８３），  ＭＨ−  （３５９）．
【実施例８２】
【０６６７】
６，１２−ジヒドロキシ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２，９（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  化合物＃２１１
【０６６８】
【化１６２】
2005513133.tif 000167
【０６６９】
４−（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−クロメン−２−オン（３５６ｍｇ、０．８６ミリモル）をＫ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５７ミリモル）と一緒にアセトン（４０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に入れて２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物の色が黄緑色になることを観察した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２０ｍＬ）を加えた後、揮発性有機溶媒を蒸発で除去した。その残留物を水で洗浄した後、濾過することで、表題の化合物を若干黄色がかった粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  〜２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  Ｈ），  ５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ５．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ−  （３２３）．
【実施例８３】
【０６７０】
６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２，９（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン  化合物＃２１２と２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オン
【０６７１】
【化１６３】
2005513133.tif 000168
【０６７２】
６，１２−ジヒドロキシ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２，９（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（この上の実施例８２と同様にして調製）（２８３ｍｇ、０．８７ミリモル）とＴＢＳＣｌ（ＤＣＭ中１．０Ｍ、２．６ｍＬ、３当量）とＴＥＡ（０．３６ｍＬ、３当量）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れて２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで存在するのは２，８−ジ（ＯＴＢＳ）生成物のみであることが分かった。次に、この反応混合物を２５℃で一晩撹拌した後、この時点で、ＬＣ−ＭＳで２番目の２，８，１２−トリ（ＯＴＢＳ）置換生成物が存在することが分かった。次に、この反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）そして食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この生成物をシリカゲルで精製することで表題の化合物を黄色発泡体として得た。
【０６７３】
６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２，９（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．１０  〜  ０．１９  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８４，  ０．９２  （ｄ，  ２７Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．２Ｈｚ），  ４．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ５．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ−  （５５１）
【実施例８４】
【０６７４】
２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−オール
【０６７５】
【化１６４】
2005513133.tif 000169
【０６７６】
この上の実施例８３と同様にして調製した２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オン（２０８ｍｇ、０．３１ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）に入れて−７８℃でＤＩＢＡＬ（０．２１ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、１当量）と反応させた。３時間後、この反応混合物に更にＤＩＢＡＬを１当量加えた。次に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｒｏｃｅｌｌｅ溶液で３回洗浄した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）を用いて逆抽出を２回行った。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルで精製（ヘキサン中５％の酢酸エチル）することで表題の化合物を黄色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．１０  〜  ０．２３  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８６  〜  １．２５  （ｍ，  ２７Ｈ），  ３．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．５３  〜  ６．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ−  （６６７）
【実施例８５】
【０６７７】
２−（３，９−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
【０６７８】
【化１６５】
2005513133.tif 000170
【０６７９】
ヨウ化物（６３４ｍｇ、１．９１ミリモル、５当量）をＴＥＡ（５ｍＬ）に入れて−７８℃でｎＢｕＬｉ（０．７６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）と１５分間反応させた。次に、この混合物を、この上の実施例８４と同様にして調製した化合物である２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−オール（２５６ｍｇ、０．３８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に加えた後、その結果として得た反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物にＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）に続いてＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた。その結果として得た混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、ベンゼン（５０ｍＬ）と一緒に共沸蒸留することで、表題の生成物を粗油として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（８７４）、ＭＨ−（８７２）。
【実施例８６】
【０６８０】
１−［２−［４−［２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，９−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−イル］フェノキシ］エチル］ピペリジンと６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，９−ジヒドロ−９−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２（３Ｈ）−オン  化合物＃９５
【０６８１】
【化１６６】
2005513133.tif 000171
【０６８２】
実施例８５と同様の粗２−（３，９−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキソシン−５−イル）−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェノール（０．３８ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れて−１０℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３２ｍＬ、２．４７モル、６．５当量）と一緒にして３０分間混合した。その結果として得た反応混合物に水（５ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、撹拌を１０分間行った。次に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５％のＨＣｌで２回に続いて食塩水で２回洗浄した。その結果として得た残留物を乾燥させた後、濃縮することで、表題の化合物を混合物として油の状態で得た。
【０６８３】
前記油をフラッシュクロマトグラフィーで下記の成分に分離した。
【０６８４】
１−［２−［４−［２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，９−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−イル］フェノキシ］エチル］ピペリジン：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（８５６）
６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，９−ジヒドロ−９−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２（３Ｈ）−オン
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ−（７４０）
【実施例８７】
【０６８５】
１，９−ジヒドロ−６，１２−ジヒドロキシ−９−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２（３Ｈ）−オン  化合物＃９６
【０６８６】
【化１６７】
2005513133.tif 000172
【０６８７】
この上の実施例８６と同様にして調製した粗生成物混合物である１−［２−［４−［２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，９−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−イル］フェノキシ］エチル］ピペリジンと６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，９−ジヒドロ−９−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２（３Ｈ）−オン（０．３８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＴＢＡＦ（１．５０ｍＬ、１．５ミリモル、４．０当量）と酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７６ミリモル、２．０当量）をＴＨＦに入れることで前以て生じさせておいた溶液（２．０ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を１４時間撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、食塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０−１００％ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、表題の化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５１４）
【実施例８８】
【０６８８】
６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オン  化合物＃２１６
【０６８９】
【化１６８】
2005513133.tif 000173
【０６９０】
実施例８３と同様にして調製した６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２，９（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２１６ｍｇ、０．４ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−１０℃のＮａＢＨ４（７．４ｍｇ、０．５当量）に加えた。この反応混合物を撹拌しながら前記温度に２時間保持した。その時点で更にＮａＢＨ４（１２ｍｇ）を加えた後、この反応混合物を更に１時間撹拌した。この反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルで精製（ヘキサン中１５％の酢酸エチル）することで、表題の化合物を固体状発泡体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５５４）
【実施例８９】
【０６９１】
カルボノチオ酸のＯ−［６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−オキソ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２−イル］  Ｏ−フェニルエステル
【０６９２】
【化１６９】
2005513133.tif 000174
【０６９３】
この上の実施例８８と同様にして調製した６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オン（２１５ｍｇ、０．３８８ミリモル）を塩化チオニル（８０．０８１ｍＬ、０．５８２ミリモル、１．５当量）、ピリジン（０．０８２ｍＬ、１ミリモル、２．６当量）およびＤＭＡＰ（２．４ｍｇ、０．０２ミリモル、５％当量）と一緒にＤＣＭ（４ｍＬ）に入れて混合した後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４で２回洗浄した後、食塩水で２回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その結果として得た油をフラッシュカラム（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、表題の化合物を無色発泡固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（６９１）、ＭＮａ＋（７１３）
【実施例９０】
【０６９４】
６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オン  化合物＃２１４
【０６９５】
【化１７０】
2005513133.tif 000175
【０６９６】
この上の実施例８９と同様にして調製したカルボノチオ酸のＯ−［６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−オキソ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２−イル］  Ｏ−フェニルエステル（２３６ｍｇ、０．３４ミリモル）とＡＩＢＮ（２．８ｍｇ、０．０５当量）とｎＢｕ３ＳｎＨ（０．１３７ｍＬ、１．５当量）をトルエン（４ｍＬ）に入れて、これにＮ２による脱気を５分間受けさせ、それを８０℃に加熱して一晩撹拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、ＣｕＳＯ４水溶液そして食塩水で浄した。その有機層を濃縮した後、シリカゲルで精製することで、表題の化合物を白色結晶として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５３９）
【実施例９１】
【０６９７】
６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−オール  化合物＃９４
【０６９８】
【化１７１】
2005513133.tif 000176
【０６９９】
この上の実施例９０と同様にして調製した化合物（２２７ｍｇ、０．４２ミリモル）に還元を実施例８４に記述した手順に従って受けさせることで、表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＮａ＋（５６３）、ＭＨ−（５３９）
【実施例９２】
【０７００】
５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（９−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキソシン−５−イル）−フェノール  化合物＃２９１
【０７０１】
【化１７２】
2005513133.tif 000177
【０７０２】
この上の実施例８５に記述した手順に従い、２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−オールの代わりに６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−オールを用いて表題の化合物を黄色油として得ることで、表題の化合物の調製を行った。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（７４６）。
【実施例９３】
【０７０３】
１−［２−［４−［６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−イル］フェノキシ］エチル］−ピペリジン  化合物＃２８２
【０７０４】
【化１７３】
2005513133.tif 000178
【０７０５】
この上の実施例８６に記述した手順に従い、２−（３，９−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキソシン−５−イル）−５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェノールの代わりに５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（９−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−６−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキソシン−５−イル）−フェノールを用いて表題の化合物を発泡体として得ることで、表題の化合物の調製を行った。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（７２８）。
【実施例９４】
【０７０６】
１，２，３，９−テトラヒドロ−９−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−６，１２−ジオール  化合物＃９７
【０７０７】
【化１７４】
2005513133.tif 000179
【０７０８】
この上の実施例８７に記述した手順に従い、前記粗生成物混合物の代わりに１−［２−［４−［６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−イル］フェノキシ］エチル］−ピペリジンを用いて表題の化合物をピンク色の固体として得ることで、表題の化合物の調製を行った。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５００）。
【０７０９】
ラセミ体である１，２，３，９−テトラヒドロ−９−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−６，１２−ジオール（１．０ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ中２０％のＭｅＯＨを用いて９０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク２：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−Ｒ＊−（−）−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−６，１２−ジオール
［α］＝−５７゜、（ｃ＝０．３０２、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４９  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  １．６９  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  １．９１  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （幅広  ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （幅広  ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （幅広  ｓ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  〜７．６５  （ｍ，  １０Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５００）
ピーク１：１，２，３，９−テトラヒドロ−９−Ｓ＊−（＋）−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−６，１２−ジオール
［α］＝＋６６゜、（ｃ＝０．４０２、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４９  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  １．６９  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  １．９１  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  （幅広  ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （幅広  ｓ，  １Ｈ），  ４．１２  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （幅広  ｓ，  １  Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  〜  ７．６５  （ｍ，  １０Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５００）
【実施例９５】
【０７１０】
［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸  化合物＃９８
【０７１１】
【化１７５】
2005513133.tif 000180
【０７１２】
２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オール（実施例２４と同様にして調製）（２．８７ｇ、５．６ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＢＦ３・エーテラート（１．４２ｍＬ、１１．２ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を撹拌すると暗褐色に変化することを観察した。２０分後、１，１−ビス−トリメチルシリルオキシ−エテン（２ｍＬ、８．４ミリモル、１．５当量）をゆっくり加えた。１５分後、更に１，１−ビス−トリメチルシリルオキシ−エテンを１ｇ加えると１０分以内に溶液が黄色に変わった。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液そして食塩水で洗浄した。フラッシュクロマトグラフ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  ０．１０  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  １８Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ），  ４．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ），  ５．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １１．８Ｈｚ），６．１８  〜  ６．２６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５５５），  ＭＮａ＋  （５７７），  ＭＨ−  （５５３）．
【実施例９６】
【０７１３】
［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸メチルエステル  化合物＃１０１
【０７１４】
【化１７６】
2005513133.tif 000181
【０７１５】
この上の実施例９５と同様にして調製した［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸化合物（５５ｍｇ、０．１０ミリモル）をベンゼン（０．７ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＴＭＳＣＨＮ２（０．０７５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ）を加えた後、この反応混合物を１５分間撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０８  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７８  （ｓ，  １８Ｈ），  ２．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ４．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ５．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  ６．１７  〜  ６．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５６９），  ＭＮａ＋  （５９１），  ＭＨ−  （５６７）．
【実施例９７】
【０７１６】
（２，８−ジヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル）−酢酸メチルエステル  化合物＃１０２
【０７１７】
【化１７７】
2005513133.tif 000182
【０７１８】
実施例８７に記述した手順と同じ手順に従い、実施例９６と同様にして調製した化合物である［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸メチルエステルをＴＢＡＦと反応させることで、表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ），  ５．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ），  ５．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），  ６．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＮａ＋  （３６３），  ＭＨ−  （３３９）．
【実施例９８】
【０７１９】
（２，８−ジヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル）−酢酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル  化合物＃１０４
【０７２０】
【化１７８】
2005513133.tif 000183
【０７２１】
段階Ａ：
この上の実施例９５と同様にして調製した化合物である［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸（５６ｍｇ、０．１ミリモル）と２−ジメチルアミノ−エタノール（３０μＬ、２７ｍｇ、３．０当量）とＤＩＣ（１４ｍｇ、１８μＬ）とＤＭＡＰ（１２ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１３時間撹拌した。次に、この反応混合物に濃縮を受けさせることで、［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル）−酢酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルを粗発泡体として得た。
段階Ｂ：
実施例８７に記述した手順と同じ手順に従い、この上の段階Ａで調製した化合物である粗［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル）−酢酸２−ジメチルアミノ−エチルエステルを−１０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた後、ＴＢＡＦで処理することで、表題の化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（３９８）、ＭＮａ＋（４２０）、ＭＨ−（３９６）。
【実施例９９】
【０７２２】
（２，８−ジヒドロキシ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル）−酢酸  化合物＃１０７
【０７２３】
【化１７９】
2005513133.tif 000184
【０７２４】
実施例８７に記述した手順と同じ手順に従い、実施例９５と同様にして調製した化合物である［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸（５６ｍｇ、０．１ミリモル）をＴＢＡＦと反応させることで、表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｍ，  １  Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ−  （３２５），  （Ｍ  ＋ＯＡｃ）−  （３８５）。
【実施例１００】
【０７２５】
［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−アセトアルデヒド
【０７２６】
【化１８０】
2005513133.tif 000185
【０７２７】
実施例９６と同様にして調製した化合物である［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−酢酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２１ミリモル）をトルエン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液に−７８℃のＤＩＢＡＬ（０．２８ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、２当量）を加えて−７８℃で６時間撹拌した。次に、この反応混合物に冷ＭｅＯＨによるクエンチを−７８℃で受けさせた。その残留物をＨＰＬＣで精製することで、表題の化合物を濃密な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０５  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  １８Ｈ），  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ），  ５．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ），  ５．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ６．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ９．６１  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５６１），  ＭＮａ＋  （５９３）
また、ＨＰＬＣで副生成物である２−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−エタノールも油として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．０５  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  １８Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ），  ５．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２１  〜  ６．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋（５６３）。
【実施例１０１】
【０７２８】
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール  化合物＃１２２
【０７２９】
【化１８１】
2005513133.tif 000186
【０７３０】
実施例８７に記述した手順と同じ手順に従い、２−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−エタノールをＴＢＡＦと反応させることで、表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．０５  （ｓ，  １２Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  １８Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝１３．８  Ｈｚ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ５．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ），  ６．２１  〜  ６．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３１３），  ＭＨ−  （３１１）
【実施例１０２】
【０７３１】
８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２２０
【０７３２】
【化１８２】
2005513133.tif 000187
【０７３３】
実施例７４と同様にして調製した８−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（２．０ｇ、粗、７．０ミリモル）とＴＢＳＣｌ（５．３４ｇ、３５ミリモル）とトリエチルアミン（５ｍＬ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水そして食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  〜  ７．７２  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３９５），  ＭＮａ＋  （４１７），  ２ＭＮａ＋  （８１１）．
【実施例１０３】
【０７３４】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２２１
【０７３５】
【化１８３】
2005513133.tif 000188
【０７３６】
この上の実施例１０２に記述した手順に従い、実施例７４と同様にして調製した２−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（１１．２ｇ、４０ミリモル）を反応させることで表題の化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．１９  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  〜  ７．５５  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３９５），  ＭＮａ＋  （４１７），  ２ＭＮａ＋  （８１１），  ＭＨ−  （３９３）．
【実施例１０４】
【０７３７】
８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール  化合物＃１３８
【０７３８】
【化１８４】
2005513133.tif 000189
【０７３９】
この上の実施例１０２と同様にして調製した化合物である８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（３．０ｇ、７．５６ミリモル）の溶液に−７８℃でＤＩＢＡＬ（５．１０ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、１．０当量）をゆっくり加えた。３時間後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｒｏｃｅｌｌｅ溶液で３回洗浄した後、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回逆抽出した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルで精製（ヘキサン中５％の酢酸エチル）することで表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．７２  〜  ３．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  〜  ７．５８  （ｍ，  ６Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＮａ＋  （４１９）．
【実施例１０５】
【０７４０】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール  化合物＃１３９
【０７４１】
【化１８５】
2005513133.tif 000190
【０７４２】
この上の実施例１０４に記述した手順と同じ手順に従い、この上の実施例１０３と同様にして調製した化合物である２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（４．０ｇ、１０．１ミリモル）を反応させることで表題の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ），  ２．８５  〜  ３．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  〜  ６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  〜  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＮａ＋  （４１９），  ＭＨ−  （３９５）．
【実施例１０６】
【０７４３】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃１４０
【０７４４】
【化１８６】
2005513133.tif 000191
【０７４５】
実施例７６に記述した手順に従い、この上の実施例１０５と同様にして調製した化合物である２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オールと１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを反応させることで２−（８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イル）−フェノールを粗油として得た。次に、この粗２−（８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イル）−フェノールにトルエン（１００ｍＬ）に入れたＨＣｌ（１２Ｎ、４当量、０．６７ｍＬ）によるさらなる処理を受けさせることで１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］−ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを粗油として生じさせた。この粗１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］−ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンにＨＦ・ピリジン（ＨＦが７０％でピリジンが３０％、０．５ｍＬ）によるさらなる処理を室温のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で３０分間受けさせた。この反応混合物を酢酸エチル：ＴＨＦ（１：１）で希釈した後、５％のＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した。その反応混合物を乾燥させ、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離させるて精製することで、表題の化合物を若干黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１  〜  ２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  〜  ４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５５  〜  ７．４５  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４７０）
ラセミ体である５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール化合物（８００ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如きエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２８  〜  ２．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６  〜  ７．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  ９．６５  （ｓ，  １Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４７０）；  ［ａ］Ｄ  ＝  ＋３９  （ｃ  ＝  ０．２３，  ＭｅＯＨ）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］＝−３７（ｃ＝０．４３、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋（４７０）
【実施例１０７】
【０７４６】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃１４１
【０７４７】
【化１８７】
2005513133.tif 000192
【０７４８】
この上の実施例１０６に記述した手順に従い、この上の実施例１０５と同様にして調製した化合物である２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（０．８ｇ、２．０ミリモル）を１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−アゼパンと反応させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  １．５４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５８  〜２．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  〜  ４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５１  〜  ７．４５  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８４）．
ラセミ体である５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール化合物（９５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如きエナンチオマーを得た：
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］Ｄ＝−２８（ｃ＝０．１２、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５１  （幅広  ｓ，  ８Ｈ），  ２．４５  （幅広  ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （幅広  ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  〜  ７．３６  （ｍ，  １１Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８４）
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］Ｄ＝＋３８（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）
ＭＨ＋（４８４）
【実施例１０８】
【０７４９】
５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃１４２
【０７５０】
【化１８８】
2005513133.tif 000193
【０７５１】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例１０５と同様にして調製した化合物である２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オールを逐次的に［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．２８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  〜  ７．２９  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋（４３０）
ラセミ体である５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール化合物（８９０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＭｅＯＨ（２０％）とＩＰＡ（８０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如きエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］Ｄ＝＋３８（ｃ＝０．３、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４３  〜  ２．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８  〜  ７．３９  （ｍ，  １１Ｈ），  ９．６９  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４３０）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］Ｄ＝−３６（ｃ＝０．３２、ＭｅＯＨ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４３０）
【実施例１０９】
【０７５２】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール  化合物＃１４３
【０７５３】
【化１８９】
2005513133.tif 000194
【０７５４】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例１０４と同様にして調製した化合物である８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オールを逐次的に１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−アゼパン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）  δ  ８１．５４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．６８  〜２．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２１  〜  ７．３９  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８４）．
ラセミ体である５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール化合物（８４０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＭｅＯＨ（４０％）とＩＰＡ（６０％）を用いて１００ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール
［α］Ｄ＝＋３７（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５５  （幅広  ｓ，  ８Ｈ），  ２．６８  〜  ２．９２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４  〜  ７．３８  （ｍ，  １２Ｈ）．  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８４）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール
［α］Ｄ＝−３９（ｃ＝０．５１、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５５  （幅広  ｓ，  ８Ｈ），  ２．６８  〜  ２．９２  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４  〜  ７．３８  （ｍ，  １２Ｈ）．  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８４）
【実施例１１０】
【０７５５】
５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール  化合物＃１４４
【０７５６】
【化１９０】
2005513133.tif 000195
【０７５７】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例１０４と同様にして調製した化合物である８−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オールを逐次的に［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
【０７５８】
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋（４３０）
ラセミ体である５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール化合物（８００ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール
［α］Ｄ＝＋４２（ｃ＝０．３４、ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４９  〜  ２．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０９  〜  ７．２３  （ｍ，  １１Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４３０）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール
［α］Ｄ＝−４２（ｃ＝０．３４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４３０）
【実施例１１１】
【０７５９】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール  化合物＃１５９
【０７６０】
【化１９１】
2005513133.tif 000196
【０７６１】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例７５と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（１．５ｇ、２．８５ミリモル）を逐次的に１−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−アゼパン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＯＤ３）  δ  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  〜  ７．３５  （ｍ，  １０Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５００），  ＭＨ−  （４９８）．
ラセミ体である５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール化合物（１．０２ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］Ｄ＝＋３３（ｃ＝０．１１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５００）、ＭＨ−（４９８）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］Ｄ＝−３９（ｃ＝０．５１、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５００）、ＭＨ−（４９８）
【実施例１１２】
【０７６２】
５−［４−（２−ジイソプロピルアミン−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール  化合物＃１６０
【０７６３】
【化１９２】
2005513133.tif 000197
【０７６４】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例７５と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（１．５ｇ、２．８５ミリモル）を逐次的に［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ジイソプロピルアミン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物をピンク色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＯＤ３）  δ  １．２８  （ｄ，  １２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  〜７．３５  （ｍ，  １１Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５０２），  ＭＨ−  （５００）．
ラセミ体である５−［４−（２−ジイソプロピルアミン−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール化合物（１．４ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（８０％）とヘキサン（２０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］Ｄ＝＋４３（ｃ＝０．１１２、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５０２）、ＭＨ−（５００）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］Ｄ＝−６９（ｃ＝０．８１２、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５０２）、ＭＨ−（５００）
【実施例１１３】
【０７６５】
５−［４−（２−ジメチルアミン−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール  化合物＃１６１
【０７６６】
【化１９３】
2005513133.tif 000198
【０７６７】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例７５と同様にして調製した２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（２．８ｇ、５．３ミリモル）を逐次的に［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＯＤ３）  δ  ２．８５  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１５  〜  ７．４１  （ｍ，  １０Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４４６），  ＭＨ−  （４４４）．
ラセミ体である５−［４−（２−ジメチルアミン−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール化合物（１．７ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（８０％）とヘキサン（２０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］Ｄ＝＋３９（ｃ＝０．１４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４４６）、ＭＨ−（４４４）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］Ｄ＝−４９（ｃ＝０．４、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４４６）、ＭＨ−（４４４）
【実施例１１４】
【０７６８】
９−メチル−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃２８３
【０７６９】
【化１９４】
2005513133.tif 000199
【０７７０】
実施例１０６に記述した手順に従い、実施例１６６と同様にして調製した２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−９−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（０．８０ｇ、１．９５ミリモル）を逐次的に［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−モルホリン、ＨＣｌそして次にＨＦ・ピリジンと反応させることで表題の化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４８４）。
【実施例１１５】
【０７７１】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃８７
【０７７２】
【化１９５】
2005513133.tif 000200
【０７７３】
実施例５４に記述した手順に従い、５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオールの代わりに８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オールを用いて発泡体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１８，  １．３２  （９Ｈ，  ｔｗｏ  ｓ），  １．４２  （２Ｈ，  ｍ），  １．６３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６４  （４Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．８７  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ），  ５．３８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ），  ６．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４８  〜  ７．３１  （１０Ｈ，  ｍ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５５８）．
ラセミ体である２，２−ジメチル−プロピオン酸８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル化合物（１．７ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１００ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク２：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
融点  １８２〜１８３℃
［α］＝＋１６０゜（ｃ＝０．２２５、ＣＨＣｌ３）
ピーク１：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−フルオロ−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
融点  １７８〜１７９℃
［α］＝−１７３゜（ｃ＝０．２０５、ＣＨＣｌ３）
【実施例１１６】
【０７７４】
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オン  化合物＃２３９
【０７７５】
【化１９６】
2005513133.tif 000201
【０７７６】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジメトキシアセトフェノンの代わりに２−ヒドロキシアセトフェノンを用いて黄色固体を得ることで、表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（２９７）、ＭＮａ＋（３１９）、２ＭＮａ＋（６１５）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６５  〜  ７．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【実施例１１７】
【０７７７】
４−ブロモメチル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−クロマン−２−オン  化合物＃２４０
【０７７８】
【化１９７】
2005513133.tif 000202
【０７７９】
実施例６０に記述した手順に従い、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オンを用いかつ臭素の代わりにＮＢＳを用いて黄色固体を得ることで、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８  〜  ７．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．４１  （ｍ，  ２Ｈ），４．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＮａ＋  （３９９），  ２ＭＮａ＋  （７７３）．
【実施例１１８】
【０７８０】
２−ヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オン  化合物＃２１８
【０７８１】
【化１９８】
2005513133.tif 000203
【０７８２】
４−ブロモメチル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−クロメン（２５．８ｇ、６８．７６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２７Ｌ）に入れることで生じさせた混合物に窒素下２５℃でＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３１０ｍＬ、４．５当量）をゆっくり加えた。この反応混合物を１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７００ｍＬ）と水（７００ｍＬ）の冷溶液の中に注ぎ込んだ。次に、この反応混合物にＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ、１０Ｎ）を加えた。その水層を分離した後、ＨＣｌ水溶液（１０Ｎ）でｐＨが〜１．０になるまで酸性にすると、結果として黄色固体が生じ、これを濾過し、水で洗浄した後、真空下で一晩空気乾燥させることで、表題の化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９５  （１Ｈ，  ｓ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．７９  （１Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  〜  ６．４２  （２Ｈ，  ｍ），  ５．４２  （２Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （２６７），  ＭＮａ＋  （２８９）．
【実施例１１９】
【０７８３】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン  化合物＃２１９
【０７８４】
【化１９９】
2005513133.tif 000204
【０７８５】
実施例１１８と同様にして調製した２−ヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オン（０．５ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応混合物にトリエチルアミン（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン中１ＭのＴＢＳＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した後、食塩水で２回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて１００：１０：２のヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチルで溶離させて精製することで、表題の化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），  ７．５８  〜  ７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５９  〜  ６．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３１  （２Ｈ，  ｓ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３８１），  ＭＮａ＋  （４０３）．
【実施例１２０】
【０７８６】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オール  化合物＃１３５
【０７８７】
【化２００】
2005513133.tif 000205
【０７８８】
実施例２４に記述した手順に従い、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンの代わりに２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  〜  ７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４８  〜  ６．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３２  〜  ５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＮａ＋  （４０５）．
【実施例１２１】
【０７８９】
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン  化合物＃２８４
【０７９０】
【化２０１】
2005513133.tif 000206
【０７９１】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンの代わりに１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−エタノンを用いて黄色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．０８  〜  ６．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８６  （６Ｈ，  ｓ），  ３．８４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３５７），  ＭＮａ＋  （３７９）．
【実施例１２２】
【０７９２】
３−アセチル−５，７−ジメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン
【０７９３】
【化２０２】
2005513133.tif 000207
【０７９４】
この上の実施例１２３に記述した合成で表題の化合物を副生成物として単離した。
融点  １６６〜１６７℃
分析：Ｃ１４Ｈ１４Ｏ５の計算値：Ｃ：６４．１２、Ｈ：５．３８
測定値：Ｃ：６４．２０、Ｈ：５．４３
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （２６３），  ＭＮａ＋  （２８５），  ２ＭＮａ＋（５４７）．
【実施例１２３】
【０７９５】
２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール  化合物＃２４５
【０７９６】
【化２０３】
2005513133.tif 000208
【０７９７】
実施例２６に記述した手順に従い、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールの代わりに２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールを用いて油を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２４  〜  ６．１５  （ｍ，  １１Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．  ３．０２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）．  １．７８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１４  （ｓ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５８８），  ＭＨ−（５８６）．
【実施例１２４】
【０７９８】
１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  化合物＃１５８
【０７９９】
【化２０４】
2005513133.tif 000209
【０８００】
実施例３５に記述した手順に従い、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを用いて発泡体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６  〜  ６．１２  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ４．９５  （１Ｈ，  ｄ  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ３．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．７２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．３８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１９  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５７０）．
【実施例１２５】
【０８０１】
５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２−オール  化合物＃１３３
【０８０２】
【化２０５】
2005513133.tif 000210
【０８０３】
実施例４４に記述した手順に従って、１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンの代わりに１−（２−｛４−［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  〜  ６．３１  （ｍ，  １２Ｈ），  ５．４５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．２Ｈｚ）  ，４．０２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２Ｈｚ），  ２．６５（ｔ，２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２Ｈｚ），２．４５（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．０５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４５６）．
【実施例１２６】
【０８０４】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物１３４
【０８０５】
【化２０６】
2005513133.tif 000211
【０８０６】
実施例５４に記述した手順に従って、５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２，８−ジオールの代わりに実施例１２７と同様にして調製した５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−２−オールを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  〜  ６．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０Ｈｚ），  ５．１８（１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ），  ４．１３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５Ｈｚ），  ２．９５（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），  ２．７１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．６８  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５３９）．
【実施例１２７】
【０８０７】
７−フルオロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オン  化合物＃２８５
【０８０８】
【化２０７】
2005513133.tif 000212
【０８０９】
実施例１に記述した手順に従って、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンの代わりにフルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを用いかつ２，４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりに２−メトキシフェニル酢酸を用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  〜  ６．９４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （２８５），  ＭＮａ＋  （３０７）．
【実施例１２８】
【０８１０】
３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オン  化合物＃２４１
【０８１１】
【化２０８】
2005513133.tif 000213
【０８１２】
実施例１に記述した手順に従って、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンの代わりに１−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを用いかつ２，４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりに２−メトキシフェニル酢酸を用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８  〜  ６．９６  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （２６７），  ＭＮａ＋  （２８９）．
【実施例１２９】
【０８１３】
４−ブロモメチル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−２−オン  化合物＃２４２
【０８１４】
【化２０９】
2005513133.tif 000214
【０８１５】
実施例６３に記述した手順に従って、３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オンの代わりに３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−メチル−クロメン−２−オンを用いかつ臭素の代わりにＮＢＳ（１．１当量）用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２８  〜  ６．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４３６，  ４３８），  ＭＮａ＋  （４５７，  ４５９）．
【実施例１３０】
【０８１６】
４−ブロモメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オン  化合物＃２４３
【０８１７】
【化２１０】
2005513133.tif 000215
【０８１８】
実施例６３に記述した手順に従って、３−［２，４−ビス−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４−メチル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−クロメン−２−オンの代わりに３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オンを用いかつ臭素の代わりにＮＢＳ（１．１当量）用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  〜  ７．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ４．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３４７），  ＭＮａ＋  （３６９）．
【実施例１３１】
【０８１９】
４−ブロモメチル−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−２−オン  化合物＃２４５
【０８２０】
【化２１１】
2005513133.tif 000216
【０８２１】
実施例１２０に記述した同じ手順に従って、４−ブロモメチル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２Ｈ−クロメンの代わりに４−ブロモメチル−３−（２−メトキシ−フェニル）−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
融点  ２１３〜２１５℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２  〜  ７．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  １Ｈ），４．５０  （１  Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３３３），  ＭＮａ＋  （３５５）．
【実施例１３２】
【０８２２】
１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オン
【０８２３】
【化２１２】
2005513133.tif 000217
【０８２４】
実施例６１に記述した手順に従って、４−ブロモメチル−３−（２，４−ジベンゾイル−フェニル）−７−ベンゾイル−クロメン−２−オンの代わりに４−ブロモメチル−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−２−オンを用いて出発して固体を得ることで表題の化合物を調製した。
分析：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＯ３の計算値：Ｃ：５８．０３、Ｈ：３．３５
測定値：Ｃ：５８．０２、Ｈ：３．２９
融点  ２０１．５〜２０２．０℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  〜  ７．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （３３３），  ＭＮａ＋  （３５５）．
【実施例１３３】
【０８２５】
５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オール  化合物３１３６
【０８２６】
【化２１３】
2005513133.tif 000218
【０８２７】
実施例２４に記述した手順に従って、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンの代わりに１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンを用いて出発して固体を得ることで表題の化合物を調製した。
分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｏ３の計算値：Ｃ：７６．１８、Ｈ：４．７９
測定値：Ｃ：７５．８６、Ｈ：４．７０
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４  〜  ６．８６  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （２５３），  ＭＮａ＋  （２７５）．
【実施例１３４】
【０８２８】
２−（４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノール  化合物＃２４６
【０８２９】
【化２１４】
2005513133.tif 000219
【０８３０】
実施例２６に記述した手順に従って、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールの代わりに２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オールを用いて出発して固体を得ることで表題の化合物を調製した。
分析：Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ４・０．７５Ｈ２Ｏ：
計算値：Ｃ：７３．９４、Ｈ：６．９５、Ｎ：２．９７
測定値：Ｃ：７３．９８、Ｈ：６．９２、Ｎ：２．９７
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  〜  ６．５９  （ｍ，  １２Ｈ），  ５．８７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ５．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４５８）．
【実施例１３５】
【０８３１】
１−｛２−［４−（５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン  化合物＃１３７
【０８３２】
【化２１５】
2005513133.tif 000220
【０８３３】
実施例３５に記述した手順に従って、５−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（７−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールの代わりに２−（４−｛ヒドロキシ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メチル｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）−フェノールを用いて出発して固体を得ることで表題の化合物を調製した。
分析：Ｃ２９Ｈ２９ＮＯ３：計算値：Ｃ：７９．２４、Ｈ：６．６５、Ｎ：３．１９
測定値：Ｃ：７８．９６、Ｈ：６．５７、Ｎ：３．１１
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  〜  ６．７１  （ｍ，  １２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ），  ５．１５  （ｄ，１Ｈ，  Ｊ  ＝１４．１  Ｈｚ），  ４．０３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ２．７１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．４５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４４０）．
【実施例１３６】
【０８３４】
１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１−メトキシ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン  化合物＃１６２
【０８３５】
【化２１６】
2005513133.tif 000221
【０８３６】
実施例３５に記述した反応の副生成物として表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィーで単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８  〜  ６．１０  （ｍ，  １１Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．２１  （ｍ，  １２Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （７３０）．
【実施例１３７】
【０８３７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸５Ｒ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物１７１と２，２−ジメチル−プロピオン酸５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物１７２
【０８３８】
【化２１７】
2005513133.tif 000222
【０８３９】
実施例１２６と同様にして調製したラセミ体である２，２−ジメチル−プロピオン酸５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル化合物（４００ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（８０％）とヘキサン（２０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：２，２−ジメチル−プロピオン酸５Ｒ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
［α］＝−９０゜（ｃ＝０．２１、ＣＨＣｌ３）
ピーク２：２，２−ジメチル−プロピオン酸５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
［α］＝＋１０２゜（ｃ＝０．３１、ＣＨＣｌ３）。
【実施例１３８】
【０８４０】
５Ｒ＊−（−）−１−｛２−［４−（５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン  化合物＃１６９と５Ｓ＊−（＋）−１−｛２−［４−（５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン  化合物＃１７０
【０８４１】
【化２１８】
2005513133.tif 000223
【０８４２】
実施例１３５と同様にして調製したラセミ体である１−｛２−［４−（５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン化合物（９００ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（５０％）とヘキサン（５０％）を用いて２００ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（−）−１−｛２−［４−（５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン
［α］＝−１３５゜（ｃ＝０．２７、ＣＨＣｌ３）
ピーク２：５Ｓ＊−（＋）−１−｛２−［４−（５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］−クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン
［α］＝＋１４６゜（ｃ＝０．２７、ＣＨＣｌ３）。
【実施例１３９】
【０８４３】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃２８６
【０８４４】
【化２１９】
2005513133.tif 000224
【０８４５】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン（１．５６ｇ、３．７ミリモル）をトルエン（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液をＤＩＢＡＬ（２．５３ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、１．０当量）で３時間処理した。次に、この反応混合物に−７８℃で冷ＭｅＯＨによるクエンチを受けさせた後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することで、表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４１６）
【実施例１４０】
【０８４６】
５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃１７４
【０８４７】
【化２２０】
2005513133.tif 000225
【０８４８】
実施例１０６に記述した手順に従い、２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オールの代わりに２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（１．１ｇ）を用いて黄色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７１  〜  ２．９９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  ４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  〜  ７．３６  （ｍ，  １０Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  Ｍ＋Ｈ＝５０２
ラセミ体である５−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール化合物（７００ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（８０％）とヘキサン（２０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］Ｄ＝＋２４．２（ｃ＝０．３０５、ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝５０２
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
［α］Ｄ＝−２８．２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝５０２
【実施例１４１】
【０８４９】
２，２−ジメチル−プロピオン酸８−ヒドロキシ−１１Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃９０と２，２−ジメチル−プロピオン酸８−ヒドロキシ−５Ｓ＊（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル  化合物＃８９
【０８５０】
【化２２１】
2005513133.tif 000226
【０８５１】
実施例６７と同様にして調製したジメチル−プロピオン酸８−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル（１０ｇ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に入れて懸濁させ、これと１．２当量のジエチルアミンを密封管に入れた。その結果として生じた溶液を１５０℃に３時間加熱した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、ＳｉＯ２を用いた精製を受けさせることで混合物を得た。
【０８５２】
この混合物（３．１ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類の幾何異性体（ｒｅｇｉｏｉｉｓｏｍｅｒｓ）を得た：
ピーク１：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−ヒドロキシ−５Ｓ＊（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  １．６２  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．６１  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．８２  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ），  ６．１２  〜  ７．２２  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５５６）．
ピーク２：２，２−ジメチル−プロピオン酸８−ヒドロキシ−１１Ｓ＊（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．１９  （ｄ，  ９Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  １．４２  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  １．６１  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．５９  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．７２  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝１３．２  Ｈｚ），  ５．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  ６．１６  〜  ７．２３  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５５６）．
【実施例１４２】
【０８５３】
８−メトキシ−５Ｓ−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オール  化合物＃１８１
【０８５４】
【化２２２】
2005513133.tif 000227
【０８５５】
この上の実施例１４１と同様にして調製した化合物である２，２−ジメチル−プロピオン酸８−ヒドロキシ−５Ｓ＊（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル（３３０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（３：１）（８ｍＬ）とＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、３．３ｍＬ）に溶解させてて撹拌を一晩行った。この反応混合物に濃縮乾固を受けさせた。その結果として得た粗油をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＥＡ（０．８００ｍＬ）に入れて懸濁させた後、密封管に入れて１５０℃に一晩加熱した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、ＳｉＯ２を用いた精製でＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％のＭｅＯＨを用いることで、表題の化合物を黄色発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＯＤ３）  δ  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９．  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ５．０２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ），  ５．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝１３．６  Ｈｚ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８６）．
【実施例１４３】
【０８５６】
８−メトキシ−１１Ｓ＊（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−オール  化合物＃１９５
【０８５７】
【化２２３】
2005513133.tif 000228
【０８５８】
実施例１４１と同様にして調製した化合物である２，２−ジメチル−プロピオン酸８−ヒドロキシ−１１Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２−イルエステル（３００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（３：１）（８ｍＬ）とＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、３．３ｍＬ）に溶解させて撹拌を一晩行った。この反応混合物に濃縮乾固を受けさせた。その結果として得た粗油をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＥＡ（０．８ｍＬ）に入れて懸濁させた後、密封管に入れて１５０℃に一晩加熱した。この反応混合物に濃縮を受けさせた後、ＳｉＯ２を用いた精製でＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％のＭｅＯＨを用いることで、表題の化合物を黄色発泡体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４８６）
【実施例１４４】
【０８５９】
５Ｓ＊−（＋）−１−｛２−［４−（２，８−ジメトキシ−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン  化合物＃１７３
【０８６０】
【化２２４】
2005513133.tif 000229
【０８６１】
実施例７８と同様にして調製した５Ｓ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−２，８−ジオール（２９０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（３：１）（５ｍＬ）とＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、４ｍＬ）に溶解させて撹拌を一晩行った。この反応混合物に濃縮乾固を受けさせた後、ＳｉＯ２を用いた精製でＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを用いることで、表題の化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４１  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  １．６２  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．５３  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ），  ５．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ），  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２  〜  ７．３８  （ｍ，  １０Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５００）．
【実施例１４５】
【０８６２】
５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール  化合物＃１２５と５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール  化合物＃１２６
【０８６３】
【化２２５】
2005513133.tif 000230
【０８６４】
実施例７７と同様にして調製したラセミ体５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール化合物（１．１８ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（８０％）とＭｅＯＨ（２０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７２  （Ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ）．  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１４  〜  ７．３４  （ｍ，  １０Ｈ）．
融点  １４７〜１４９°Ｃ
［α］＝＋５７°、（ｃ＝０．３０２、ＭｅＯＨ）。
分析：Ｃ３０Ｈ３１ＮＯ５．０．９５  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ：７１．６８、Ｈ：６．６０、Ｎ：２．７９；
測定値：Ｃ：７１．６７、Ｈ：６．５２、Ｎ：２．５７。
【０８６５】
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （４８６）．
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール
［α］＝−５９゜（ｃ＝０．４１、ＭｅＯＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４８６）。
【実施例１４６】
【０８６６】
５Ｓ＊−（−）−１−｛２−［４−（２，８−ジメトキシ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン  化合物＃１５７
【０８６７】
【化２２６】
2005513133.tif 000231
【０８６８】
実施例１４５と同様にして調製した５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール（１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（３：１）（２８ｍＬ）とＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、３．３ｍＬ）に溶解させて撹拌を一晩行った。この反応混合物に濃縮乾固を受けさせた後、ＳｉＯ２を用いた精製でＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを用いることで、表題の化合物を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ＃Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６  〜  ７．３９  （ｍ，  １０Ｈ）
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５１４）．
【実施例１４７】
【０８６９】
２−メトキシ−５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール  化合物＃１９５と８−メトキシ−５＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール  化合物＃１９６
【０８７０】
【化２２７】
2005513133.tif 000232
【０８７１】
実施例１４５と同様にして調製した５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２，８−ジオール（１０ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（３：１）（２８０ｍＬ）と１．１当量のＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２Ｍ、１０．２ｍＬ）に溶解させて撹拌を一晩行った。この反応混合物に濃縮乾固を受けさせた後、ＳｉＯ２を用いた精製でＣＨ２Ｃｌ２中５−１０％のＭｅＯＨを用いることで、表題の化合物の混合物を黄色発泡体として得た。
【０８７２】
前記化合物の混合物（２．９ｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、１００％ＩＰＡを用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類の表題化合物を得た：
ピーク１：２−メトキシ−５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−８−オール
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．４１  〜  ３．１４  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１４  〜  ７．２８  （ｍ，  １１Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５００）．
ピーク２：８−メトキシ−５Ｓ＊−（−）−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−２−オール
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４１  （幅広  ｓ，  ２Ｈ），  １．５９  （幅広  ｓ，  ４Ｈ），  ２．５０  （幅広  ｓ，  ４Ｈ０，  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  〜  ７．２９  （ｍ，  １０Ｈ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （５００）．
【実施例１４８】
【０８７３】
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オン  化合物＃２５８
【０８７４】
【化２２８】
2005513133.tif 000233
【０８７５】
２００ｍｌの１口フラスコにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（（ＴＭＳ）２ＮＬｉ、１６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を仕込んだ。この反応混合物に３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オン（３．４５ｇ）を無水ＴＨＦに入れて１０分かけて加えた後、−２０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物に（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シラン（１．９５ｇ）を１０分かけて加えた後、撹拌を−１０℃で６時間継続した。この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）による抽出を受けさせた。その有機相に濃縮を真空下６０℃で受けさせることで粗生成物を得た後、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４５７）、ＭＮａ＋（４７９）。
【実施例１４９】
【０８７６】
７−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オン  化合物＃２６２
【０８７７】
【化２２９】
2005513133.tif 000234
【０８７８】
この上の実施例１４８に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに７−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オンを用いて白色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４２７）、ＭＮａ＋（４４９）。
【実施例１５０】
【０８７９】
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オン  化合物＃２５９
【０８８０】
【化２３０】
2005513133.tif 000235
【０８８１】
この上の実施例１４８に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オンを用いて白色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４２７）、ＭＮａ＋（４４９）。
【実施例１５１】
【０８８２】
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オン  化合物＃２６４
【０８８３】
【化２３１】
2005513133.tif 000236
【０８８４】
この上の実施例１４８に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−４−メチル−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４４５）、ＭＮａ＋（４６７）。
【実施例１５２】
【０８８５】
３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オン  化合物＃２６７
【０８８６】
【化２３２】
2005513133.tif 000237
【０８８７】
この上の実施例１４８に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−メチル−クロメン−２−オンの代わりに３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（４４１）、ＭＮａ＋（４６３）。
【実施例１５３】
【０８８８】
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オン  化合物＃２３１
【０８８９】
【化２３３】
2005513133.tif 000238
【０８９０】
１ＬのフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および実施例１４８と同様にして調製した３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オン（５ｇ）を仕込んだ。この溶液をＮ２下室温で撹拌しながらＢＢｒ３（８ｍＬ）をＮ２圧力下で２０分かけて加えた。次に、この反応混合物を３６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した後、この反応混合物を前以て冷却しておいた１ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ、５℃）の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた溶液を１ＮのＨＣｌで中和してｐＨ４にした後、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。その有機層を分離し、真空下で濃縮乾固した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（３１５）、ＭＮａ＋（３３７）。
【実施例１５４】
【０８９１】
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オン  化合物＃２６９
【０８９２】
【化２３４】
2005513133.tif 000239
【０８９３】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５０と同様にして調製した３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（２９９）、ＭＮａ＋（３２１）。
【実施例１５５】
【０８９４】
７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−２−オン  化合物＃２７１
【０８９５】
【化２３５】
2005513133.tif 000240
【０８９６】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンの代わりに実施例１４９と同様にして調製した７−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（２９９）、ＭＮａ＋（３２１）。
【実施例１５６】
【０８９７】
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オン  化合物＃２７０
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５１と同様にして調製した３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（３１７）、ＭＮａ＋（３３９）。
【実施例１５７】
【０８９８】
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−クロメン−２−オン  化合物＃２６８
【０８９９】
【化２３６】
2005513133.tif 000241
【０９００】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５２と同様にして調製した３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−４−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−エチル］−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（３１３）、ＭＮａ＋（３３５）。
【実施例１５８】
【０９０１】
２，８−ジヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃５６
【０９０２】
【化２３７】
2005513133.tif 000242
【０９０３】
実施例１５３と同様にして調製した３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オン（２．５ｇ）と無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）から生じさせた懸濁液を約−５から０℃に冷却した。次に、この反応混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、６．６４．５ｍＬ）を３５分かけて加えた後、この混合物を−５℃で３０分間撹拌した。次に、トリフェニルホスフィン（８．４１ｇ）をＴＨＦ（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて加え、この反応物を２０℃に温めて１８時間撹拌した。溶媒を真空下６０℃で凝縮させた後、その結果として得た残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に入れて溶解させて、２ＮのＮａＯＨ溶液で３回洗浄した（２００ｍＬ、１００ｍＬおよび５０ｍＬ）。その水相を一緒にしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で逆抽出した。その水相を０℃に冷却した後、濃ＨＣｌ溶液（３７％）で酸性にしてｐＨ〜１−２にした後、その結果として生じたスラリーを１０℃で１時間撹拌した。その固体を濾過で単離した後、そのフィルターケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を真空オーブンで乾燥させることで、表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：２９５．０  Ｍ−Ｈ；２９７  Ｍ＋Ｈ；３１９  Ｍ＋Ｎａ
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＴＨＦ−ｄ８）：  δ（ｐｐｍ）  ６．５  −  ７．８  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０（ｔ，  ２Ｈ）．
【実施例１５９】
【０９０４】
２−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２２５
【０９０５】
【化２３８】
2005513133.tif 000243
【０９０６】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５４と同様にして調製した３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２８１、Ｍ＋Ｎａ＝２８３。
【実施例１６０】
【０９０７】
８−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２２３
【０９０８】
【化２３９】
2005513133.tif 000244
【０９０９】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５５と同様にして調製した７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２８１、Ｍ＋Ｎａ＝２８３。
【実施例１６１】
【０９１０】
８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２２６
【０９１１】
【化２４０】
2005513133.tif 000245
【０９１２】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５６と同様にして調製した３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２９９、Ｍ＋Ｎａ＝３２１。
【実施例１６２】
【０９１３】
２−ヒドロキシ−９−メチル−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２８７
【０９１４】
【化２４１】
2005513133.tif 000246
【０９１５】
この上の実施例１５３に記述した手順に従って、３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−クロメン−２−オンの代わりに実施例１５７と同様にして調製した３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−メチル−クロメン−２−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２９５、Ｍ＋Ｎａ＝３１７。
【実施例１６３】
【０９１６】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−９−メチル−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２２８
【０９１７】
【化２４２】
2005513133.tif 000247
【０９１８】
実施例２２に記述した手順に従って、２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンの代わりに２−ヒドロキシ−９−メチル−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４０９、Ｍ＋Ｎａ＝４３１。
【実施例１６４】
【０９１９】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２８８
【０９２０】
【化２４３】
2005513133.tif 000248
【０９２１】
実施例２２に記述した手順に従って、２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンの代わりに８−フルオロ−２−ヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オンを用いて固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４１３、Ｍ＋Ｎａ＝４３５。
【実施例１６５】
【０９２２】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オン  化合物＃２０５
【０９２３】
【化２４４】
2005513133.tif 000249
【０９２４】
実施例８４に記述した手順に従って、２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オンの代わりに２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−８−フルオロ−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オンを用いて黄色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４１５、Ｍ＋Ｎａ＝４３７。
【実施例１６６】
【０９２５】
２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−９−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール  化合物＃２０７
【０９２６】
【化２４５】
2005513133.tif 000250
【０９２７】
実施例８４に記述した手順に従って、２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２，３−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９（１Ｈ）−オンの代わりに２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−９−メチル−１１，１２−ジヒドロ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オンを用いて黄色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝４１１、Ｍ＋Ｎａ＝４３３。
【実施例１６７】
【０９２８】
７−メトキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−クロメン−２−オン  化合物２８９
【０９２９】
【化２４６】
2005513133.tif 000251
【０９３０】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンおよび４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりにそれぞれ市販の２，４−ジメトキシアセトフェノンおよび２−メトキシフェニル酢酸を用いて黄色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２９７、Ｍ＋Ｎａ＝３１９。
【実施例１６８】
【０９３１】
３−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジメチル−クロメン−２−オン  化合物２９０
【０９３２】
【化２４７】
2005513133.tif 000252
【０９３３】
実施例１に記述した手順に従い、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンおよび４−ジメトキシフェニル酢酸の代わりにそれぞれ４−メチル−２−ヒドロキシ−アセトフェノンおよび２−４−ジメトキシフェニル酢酸を用いて黄色固体を得ることで表題の化合物を調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｍ＋Ｈ＝２８１、Ｍ＋Ｎａ＝３０３。
【実施例１６９】
【０９３４】
２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エタノール  化合物＃１８６
【０９３５】
【化２４８】
2005513133.tif 000253
【０９３６】
２−（４−ヨード−フェノキシ）−エタノール（４００ｍｇ、５当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた透明な溶液にイソプロピルマグネシウムブロマイド（３．０ｍＬ、〜１．０Ｍ、１０当量）を加えた。１０分後、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−オール（実施例７５）（１６２ｍｇ、０．３０ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れて２５℃で添加して３０分間撹拌した後、この反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶性によるクエンチを受けさせた。クエンチ後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、その有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することで粗油を得た。この粗油をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させた後、０℃でＴＦＡ（０．０２３ｍＬ、１当量）で処理した。次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、水（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することで粗油を得た。この粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで、表題の化合物を発泡体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５  −  ６．２９  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ），  ４．０１  −  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ），  ０．１７  （ｄ，  １２Ｈ，  Ｊ  ＝１５．２  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （６４７），  ＭＮａ＋  （６６９）
ラセミ体である２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エタノール生成物（５９０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（５０％）とヘキサン（５０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エタノール
［α］２０Ｄ＝＋３３．５゜（ｃ＝０．３０、ＣＨＣｌ３）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エタノール
［α］２０Ｄ＝−３３．５゜（ｃ＝０．３６、ＣＨＣｌ３）
【実施例１７０】
【０９３７】
３−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール  化合物＃１９１
【０９３８】
【化２４９】
2005513133.tif 000254
【０９３９】
実施例１６９に記述した同じ手順に従い、２−（４−ヨード−フェノキシ）−エタノールの代わりに３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロパン−１−オール（２．７８ｇ、１０ミリモル、５当量）を用いて表題の化合物を白色固体として得た。
分析：Ｃ３８Ｈ５２Ｏ６Ｓｉ２の計算値：Ｃ：６９．０５、Ｈ：７．９３、Ｓｉ：８．５０
測定値：Ｃ：６８．６８、Ｈ：８．００、Ｓｉ：８．９０
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９  −  ６．３５  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６Ｈｚ），  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  １８Ｈ，  Ｊ  ＝１３．  ７  Ｈｚ），  ０．１６  （ｄ，  １２Ｈ，  Ｊ  ＝１５．２  Ｈｚ）．
ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  ＭＨ＋  （６６１）．
ラセミ体である３−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール生成物（８５０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤキラルＨＰＬＣカラム（Ｉ．Ｄ．が５ｃｍでＬが５０ｃｍ）に充填して、ＩＰＡ（５０％）とヘキサン（５０％）を用いて１５０ｍＬ／分の流量で溶離させた。２つのピークを真空下で取り出すことで下記の如き２種類のエナンチオマーを得た：
ピーク１：５Ｒ＊−（＋）−３−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール
［α］２０Ｄ＝２９．５゜（ｃ＝０．３６、ＣＨＣｌ３）
ピーク２：５Ｓ＊−（−）−３−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール
［α］２０Ｄ＝−２９．５゜（ｃ＝０．３６、ＣＨＣｌ３）
【実施例１７１】
【０９４０】
５Ｓ＊−（＋）−１−｛２−［４−（２，８−ジヒドロキシ−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２，５−ジオン  化合物＃２７７
【０９４１】
【化２５０】
2005513133.tif 000255
【０９４２】
段階Ａ：
実施例１６９と同様にして調製した５Ｓ＊−（−）−２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エタノール（３２３ｍｇ、０．５ミリモル）とスクシナミド（４９．５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリフェニルホスフィン（１３２ｍｇ）およびＤＥＡＤ（０．８ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を１２時間撹拌した。次に、この反応混合物に水を５０ｍｌ添加することでクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）による希釈を受けさせた。その有機層を分離した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオンを固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（７２９）．）：Ｍ−Ｈ（７２７）
［α］２０Ｄ＝−３５．５゜（ｃ＝０．３６、ＣＨＣｌ３）。
段階Ｂ：
この上の段階Ａと同様にして調製した１−（２−｛４−［２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−６，１３−ジオキサ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ａ］ナフタレン−５−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン（２２０ｍｇ）をアセトニトリル：ピリジン（１０：１）に溶解させた。ＨＦ・ピリジン（０．５ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）によるクエンチを受けさせた後、酢酸エチル（２００ｍＬ）による希釈を受けさせた。その有機層を分離した後、減圧下で濃縮することで粗油を得た。この粗油をフラッシュクロマトグラフィーで精製することで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋（５００）．）：Ｍ−Ｈ（４９８）
この上のスキームおよび実施例に記述した手順に従って、表１−３に挙げる如き本発明の代表的な化合物を調製した。Ｒ２基の立体形態に関して、記号Ｒ＊−（−）およびＳ＊−（＋）は正確な配向を測定しなかったことを示す。
【０９４３】
【表５】
2005513133.tif 000256
【０９４４】
【表６】
2005513133.tif 000257
【０９４５】
【表７】
2005513133.tif 000258
【０９４６】
【表８】
2005513133.tif 000259
【０９４７】
【表９】
2005513133.tif 000260
【０９４８】
【表１０】
2005513133.tif 000261
【０９４９】
【表１１】
2005513133.tif 000262
【０９５０】
【表１２】
2005513133.tif 000263
【０９５１】
【表１３】
2005513133.tif 000264
【０９５２】
【表１４】
2005513133.tif 000265
【０９５３】
【表１５】
2005513133.tif 000266
【０９５４】
【表１６】
2005513133.tif 000267
【０９５５】
【表１７】
2005513133.tif 000268
【０９５６】
【表１８】
2005513133.tif 000269
【０９５７】
【表１９】
2005513133.tif 000270
【０９５８】
【表２０】
2005513133.tif 000271
【０９５９】
【表２１】
2005513133.tif 000272
【０９６０】
【表２２】
2005513133.tif 000273
【０９６１】
【表２３】
2005513133.tif 000274
【０９６２】
前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時の中間体の代表的な例は以下の表４および５に挙げる如くである。
【０９６３】
【表２４】
2005513133.tif 000275
【０９６４】
【表２５】
2005513133.tif 000276
【０９６５】
【表２６】
2005513133.tif 000277
【０９６６】
【表２７】
2005513133.tif 000278
【０９６７】
【表２８】
2005513133.tif 000279
【０９６８】
【表２９】
2005513133.tif 000280
【０９６９】
本発明の化合物を合成する時に中間体として調製した追加的化合物には下記が含まれる：
【０９７０】
【化２５１】
2005513133.tif 000281
【０９７１】
［また、２，８−ビス−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−５，１１−ジヒドロ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−カルボニトリルとしても知られる］
【０９７２】
【化２５２】
2005513133.tif 000282
【０９７３】
［また、酢酸４−［４−（４−アセトキシ−ベンジル）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル］−フェニルエステルとしても知られる］
【０９７４】
【化２５３】
2005513133.tif 000283
【０９７５】
［また、２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，９−ジヒドロ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−オールとしても知られる］；
【０９７６】
【化２５４】
2005513133.tif 000284
【０９７７】
［また、１−［２−［４−［２，６，１２−トリス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３，９−ジヒドロ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−９−イル］フェノキシ］エチル］−ピペリジンとしても知られる］；
【０９７８】
【化２５５】
2005513133.tif 000285
【０９７９】
［また、カルボノチオ酸Ｏ−［６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−オキソ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２−イル］  Ｏ−フェニルエステルとしても知られる］；
【０９８０】
【化２５６】
2005513133.tif 000286
【０９８１】
［また、カルボノジチオ酸Ｏ−［６，１２−ビス［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−オキソ［１］ベンゾピラノ［４，３−ｅ］［１］ベンゾキソシン−２−イル］  Ｓ−メチルエステルとしても知られる］；
【０９８２】
【化２５７】
2005513133.tif 000287
【０９８３】
［また、１１Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］クロメン−５−オンとしても知られている］、および
【０９８４】
【化２５８】
2005513133.tif 000288
【０９８５】
［また、３−アセチル−７−メトキシ−２−メチル−クロメン−４−オンとしても知られている］。
【実施例１７２】
【０９８６】
エストロゲン受容体αフラッシュプレート検定（Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙ）
この検定では放射能標識を付けたエストロゲンとエストロゲン受容体の結合を監視する。これをＢｉｏＭｅｋ  ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて実施した。プレートをシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）で読み取り、カウント数が低下することは、ある化合物が前記受容体と結合したことの指標である。この検定をＡｌｌａｎ他、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９９）、２７５（２）、２４３−２４７に記述されている手順に従って実施した。
【０９８７】
１日目に、ヤギ抗マウス抗体（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で架橋させておいた９６個ウエルのフラッシュプレートプラスプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ）の各ウエルに、ジチオトレイトール（ＤＴＴ、Ｐａｎｖｅｒａ）を５ｍＭ、マウス抗エストロゲン受容体モノモノクローナル抗体（ＳＲＡ−１０１０、Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ）を０．５μｇおよび精製したヒトエストロゲン受容体α（Ｐａｎｖｅｒａ）を５０ｎｇ含有させておいたエストロゲン選別用緩衝液（ＥＳＢ、Ｐａｎｖｅｒａ）を１００μＬ入れた。このプレートを密封して４℃で一晩インキュベートした。
【０９８８】
２日目、各ウエルを室温で２００μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．２）で３回洗浄した。次に、各ウエルにＥＳＢで希釈しておいた９８μＬの放射能標識付きエストロゲン（０．５ｎＭ、これは１２０Ｃｉ／ミリモルのバッチの時に６ｎＣｉに相当する、Ａｍｅｒｓｈａｍ）および５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）を加えた。次に、個々のウエルに２．５μＬの試験化合物［３０％（体積／体積）のジメチルスルホキサイド／５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で希釈した］を加えた。これらのウエルを吸引で３回混合し、プレートを密封した後、室温で１時間インキュベートした。次に、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて前記ウエルに計数測定を１分間受けさせた。
【実施例１７３】
【０９８９】
エストロゲン受容体β蛍光偏光検定（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）
この検定ではエストロゲンの蛍光類似体（Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ  ＥＳ２、Ｐａｎｖｅｒａ）とエストロゲン受容体の結合を監視する。プレートを偏光モードに設定可能なフルオロメーターで読み取る。媒体対照に比べて蛍光が減少することは、ある化合物が前記受容体と結合したことの指標である。
【０９９０】
この手順全体に渡って９６穴プレートの各ウエルに入れた反応物に気泡が入らないようにすることが重要である［反応物の表面に泡が存在すると光の流れを遮断することで偏光の読みに影響が生じる］。しかしながら、また、反応成分を前記ウエルに添加した後にそれを有効に混合することも重要である。
【０９９１】
検定用緩衝液（Ｐａｎｖｅｒａ）と１０ｎＭのＤＴＴと４０ｎＭのＥＳ２の２Ｘ標準混合物を氷上で調製した。また、検定用緩衝液（Ｐａｎｖｅｒａ）と２０ｎＭのｈＥＲ−β（Ｐａｎｖｅｒａ）と４０ｎＭのＥＳ２の２Ｘ反応用混合物も氷上で調製した。
【０９９２】
３０％（体積／体積）のジメチルスルホキサイド／５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を用いて試験化合物の希釈溶液を調製した。この時点での希釈率は最終所望濃度の４０Ｘであった。
【０９９３】
次に、前記標準混合物を各ウエルに５０μＬ加えた。あらゆるウエルに反応用混合物を４８μＬ加えた。適切なウエルに化合物希釈液を２．５μＬ加えた。ピペットを手で用いて反応混合物を混合し、一巻のアルミ箔製接着カバーを前記プレートの上に置いて、このプレートを室温で１時間インキュベートした。
【０９９４】
次に、ＬｊＬ  Ａｎａｌｙｓｔを２６５ｎｍの励起波長および５３８ｎｍの発光波長で用いて前記プレートの各ウエルを読み取った。
【０９９５】
本発明の代表的な化合物にエストロゲン受容体αおよびエストロゲン受容体βとの結合に関する試験を前記手順に従って受けさせ、その結果は表６に挙げる通りであった。
【０９９６】
【表３０】
2005513133.tif 000289
【０９９７】
【表３１】
2005513133.tif 000290
【０９９８】
【表３２】
2005513133.tif 000291
【実施例１７４】
【０９９９】
ＭＣＦ−７細胞増殖検定
この検定をＷｅｌｓｈｏｎｓ他［Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．、１９８７、１０（２）、１６９−７５］が記述した手順に若干の修飾を受けさせた手順に従って実施した。
【１０００】
簡単に述べると、ＭＣＦ−７細胞（Ｄｒ．Ｃ．Ｊｏｒｄａｎ、ノースウエスタン大学から入手）を、ウシインシュリンおよび非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ）が補充されている１０％ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中のＲＰＭＩ  １６４０フェノールレッドフリー（ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ）培地（Ｇｉｂｃｏ）の中に維持した。これらの細胞を最初に４−ヒドロキシルタモキシフェン（１０−８Ｍ）で処理して３７℃に２４時間放置した。このようにしてタモキシフェンと一緒にインキュベートした後の細胞に化合物による処理をいろいろな濃度で受けさせた。
【１００１】
試験を作動薬様式で受けさせるべき化合物を前記培養培地にいろいろな濃度で加えた。処理を拮抗薬様式で受けさせるべき化合物も同様に調製したが、培養培地にまた１７β−エストラジオールも１０ｎＭ加えた。これらの細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。このインキュベートした後の培養培地に１４Ｃ−チミジンを０．１μＣｉ（５６ｍＣｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ）加えた後、前記細胞を３７℃で更に２４時間インキュベートした。次に、これらの細胞をＨａｎｋの緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した後、シンチレーションカウンターを用いて計数測定を行った。化合物による処理を受けさせた細胞を媒体による処理を受けさせた対照細胞と比較した時に１４Ｃ−チミジンの量が多くなる度合を細胞増殖増加パーセントとして報告した。
【１００２】
本発明の代表的な化合物に試験を前記手順に従って受けさせ、その結果は表７に挙げる通りであった。
【１００３】
【表３３】
2005513133.tif 000292
【１００４】
【表３４】
2005513133.tif 000293
【１００５】
【表３５】
2005513133.tif 000294
【実施例１７５】
【１００６】
ヒト子宮内膜Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞におけるアルカリ性ホスファターゼ検定
この検定をＡｌｂｅｒｔ他［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（９９１０）、５０（１１）、３３０−６−１０］が記述した手順に若干の修飾を受けさせた手順に従って実施した。
【１００７】
Ｉｓｈｉｋａｗａ細胞（ＡＴＣＣの）をウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）が１０％補充されているＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）フェノールレッドフリー培地（Ｇｉｂｃｏ）の中に維持した。試験を行う２４時間前に前記培地をウシ血清含有量が２％のＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）フェノールレッドフリーに変えた。
【１００８】
試験を作動薬様式で受けさせるべき化合物を前記培養培地にいろいろな濃度で加えた。処理を拮抗薬様式で受けさせるべき化合物も同様に調製したが、培養培地にまた１７β−エストラジオールも１０ｎＭ加えた。次に、これらの細胞を３７℃で３日間インキュベートした。４日目、前記培地を除去し、前記ウエルに１Ｘ希釈用緩衝液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を１体積添加した後、検定用緩衝液（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を１体積添加した。次に、これらの細胞を室温で５分間インキュベートした。新しく調製したケミルミネセンス用緩衝液［１体積のケミルミネセント基質（ＣＳＰＤ）を１９体積のケミルミネセント増強剤に最終ＣＳＰＤ濃度が１．２５ｍＭになるように入れた；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．］を１体積加えた。これらの細胞を室温で１０分間インキュベートした後、ルミノメーターを用いて量化した。ケミルミネセンスが媒体対照に比べて増加する度合を用いてアルカリ性ホスファターゼ活性の向上を計算した。
【１００９】
本発明の代表的な化合物に試験を前記手順に従って受けさせ、その結果は表８に挙げる通りであった。
【１０１０】
【表３６】
2005513133.tif 000295
【１０１１】
【表３７】
2005513133.tif 000296
【１０１２】
【表３８】
2005513133.tif 000297
【実施例１７６】
【１０１３】
経口用組成物の具体的な態様として、実施例５４と同様にして調製した化合物＃２２を１００ｍｇ用いて、これをサイズＯの硬質ゲル製カプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。
【１０１４】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2005513133.tif 000336
2005513133.tif 000337