(57)【要約】システムに含まれるセンサーを連続的にモニタおよび較正する電気化学センサー。本発明はまた、センサーの不良パターンを決定するための方法、および不良パターンを認識し、そして補修動作を開始する能力を電気化学センサーシステムに組み込む方法を含む。電気化学センサーシステムの自動的モニタリングの方法であって、前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の第一測定値を決定する、工程；前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の第二の測定値を決定する、工程；前記既知濃度、前記第一測定値および前記第二測定値を比較する、工程；および前記分析物の前記第一測定値が前記分析物の第二測定値に実質的に同等であり、前記第一および前記第二測定値が前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度と実質的に同等でない場合、自動的に補正動作を開始する、工程、を包含する。
2005501252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気化学センサーシステムの自動的モニタリングの方法であって、
（ｉ）少なくとも一つの電気化学センサーを含む電気化学センサーシステムを提供する、工程；
（ｉｉ）第一の基準溶液中の既知濃度を含む分析物を分析して前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の第一測定値を決定する、工程；
（ｉｉｉ）前記第一基準溶液中の前記分析物を分析して前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の第二の測定値を決定する、工程；
（ｉｖ）前記既知濃度、前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の前記第一測定値および前記第二測定値を比較する、工程；および
（ｖ）前記分析物の前記第一測定値が前記分析物の第二測定値に実質的に同等であり、前記第一および前記第二測定値が前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度と実質的に同等でない場合、自動的に補正動作を開始する、工程、
を包含する、電気化学センサーシステムの自動的モニタリングの方法。
【請求項２】
前記補正動作が前記基準溶液の前記分析物の前記既知濃度にしたがって前記電気化学センサーを較正することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記補正動作が前記電気化学センサーシステムをすすぐことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記電気化学センサーシステムがさらに前記電気化学センサーに隣接する試料フローチャンネルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
さらに使い捨てカートリッジ中にある前記第一基準溶液を提供することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記センサーが前記カートリッジ中に提供される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
さらに血液試料の血糖レベルを決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに血糖試験片から血液試料を受け取ることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
さらに血液試料の血中尿素窒素（ＢＵＮ）を測定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
流体試料中の分析物を測定する電気化学センサーシステムの自動的モニタリングの方法であって、
（ｉ）少なくとも一つの電気化学センサーを含む電気化学センサーシステムを提供する、工程；
（ｉｉ）第一の基準溶液中の既知濃度を含む分析物を分析して前記分析物の前記既知濃度の第一測定値を決定する、工程；
（ｉｉｉ）前記第一基準溶液中の前記分析物を分析して前記分析物の前記既知濃度の第二の測定値を決定する、工程；
（ｉｖ）前記既知濃度、前記既知濃度の第一測定値および前記既知濃度の第二測定値を比較する、工程；および
（ｖ）前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の前記第一測定値および前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の前記第二測定値が十分に異なり前記第一基準溶液中の前記既知濃度の前記第二測定値が前記基準溶液の前記既知濃度と十分に等しい場合、前記流体試料中の前記分析物濃度を測定する、工程、
を包含する、電気化学センサーシステムの自動的モニタリングの方法。
【請求項１１】
電気化学センサーシステムであって；
（ａ）既知の濃度の少なくとも一つの分析物を含む第一の基準溶液；
（ｂ）前記既知濃度の前記分析物の第一測定値と第二測定値を決定するために前記分析物を分析する電気化学センサー；
（ｃ）前記既知濃度、前記既知濃度の前記第一測定値、および前記既知濃度の前記分析物の前記第二測定値を比較するコンパレータ；ならびに
（ｄ）前記第一基準溶液中の前記分析物の前記第一測定値が前記第一基準溶液中の前記分析物の前記第二測定値と実質的に類似であり、前記第一測定値および第二測定値が実質的に前記第一基準溶液中の分析物の前記既知濃度と実質的に異なる場合、補正動作を開始する、補正動作素子、
を含む電気化学センサーシステム。
【請求項１２】
さらに前記第一基準溶液を保持するためのカートリッジを含む、請求項１４に記載の電気化学センサーシステム。
【請求項１３】
前記分析物および前記分析物の前記測定のうちの少なくとも一つに関連する測定、計算、保存、および制御機能のうちの少なくとも１つを実行するためのマイクロプロセッサをさらに含む、請求項１４に記載の電気化学センサーシステム。
【請求項１４】
前記マイクロプロセッサが前記補正動作素子を含む、請求項１６に記載の電気化学センサーシステム。
【請求項１５】
さらに前記電気化学センサーをすすぐためのすすぎ機能を含む、請求項１４に記載の電気化学センサーシステム。
【請求項１６】
電気化学センサーシステムであって、
（ｉ）第一の基準溶液中の既知濃度を含む分析物を分析して前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の第一の測定値を決定するための手段；
（ｉｉｉ）前記第一基準溶液中の前記分析物を分析して前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の第二の測定値を決定するための手段；
（ｉｖ）前記既知濃度、前記既知濃度の前記第一測定値および前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度の前記第二測定値を比較するための手段；および
（ｖ）前記分析物の前記第一測定値が前記分析物の前記第二測定値と実質的に類似し、前記第一測定値および前記第二測定値が前記第一基準溶液中の前記分析物の前記既知濃度と実質的に異なる場合、自動的に補正動作を開始するための手段
を含む、電気化学センサーシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に関するクロス−リファレンス）
本出願は、２００１年８月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／３１４,２６７号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は電気化学センサーの分野に関し、特に体液中の分析物の測定に使用する電気化学センサーの増大した正確さに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
種々の臨床的状況において、患者の血液の特定の化学的特性、例えばｐＨ、ヘマトクリット、カルシウム、カリウム、塩化物、ナトリウム、グルコース、ラクテート、クレアチニン、クレアチン、尿素のイオン濃度、Ｏ２および／またはＣＯ２の分圧などを測定することが重要である。これらの状況は、患者の日常的通院から、開心手術中の患者のモニタリングに至るまで、広範囲にわたる。その上、そのような測定に必要な迅速さ、正確さ、およびその他の性能特性は各状況により変わる。
【０００４】
Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ．０９／５４９,９６８、Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ．０９／８７２,２４７、Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ．０９／８７１,８８５、およびＵ.Ｓ.Ｓ.Ｎ．０９／８７２,２４０（各開示は全て参考として本明細書に組み込まれる）に記載されているような電気化学センサーシステムは、患者の血液に関して血液化学分析を行うために代表的に使用されている。従来のセンサーシステムは、独立機械かまたは体外シャントに連結した機械である。或いは、これらのセンサーは、例えば人工心肺装置のようなｅｘ  ｖｉｖｏ血液供給源にも結合できる。例えば人工心肺装置から血液試料を得るためには、血液の小さいテスト試料を人工心肺装置の静脈流ラインまたは動脈流ラインのいずれかから、電気化学センサーシステムのミクロ電極のバンクにオフラインで流す。
【０００５】
従来のミクロ電極は血液試料の化学的特性に比例した電気シグナルを発生する。これらの電気シグナルを発生するために、センサーシステムは、化学的または生化学的認識要素（例えば、酵素）を白金電極のような物理的変換器と結合させ得る。伝統的な化学的または生化学的認識要素は対象の分析物と選択的に相互作用して、変換器を介して直接的または間接的に、必要な電気シグナルを発生する。
【０００６】
ある生化学的認識要素は選択性を有するので、電気化学センサーは血液のような複雑な混合分析物においてさえ、ある生物学的分析物を正確に検出することができる。これらセンサーの高度の選択性にもかかわらず、このようなセンサーの正確さは、センサーが常時較正されているか否かにかかっている。センサーの較正をモニターするために使われる一つの技術は、外部の検証溶液を用いてセンサーが較正されていることを手動で検証することである。しかしこの技術は、大きい労働力を必要とすることが多い；なぜならばこれは、代表的には、１日に数回行われるからである。さらに、センサーの手動の検証間の遅れにより、未較正センサーの適時の発見が妨げられ得る。
【０００７】
センサー較正をモニターするために使われるもう一つの方法は、設定した時間間隔で、例えば８時間おきに、外部検証溶液により自動的にセンサーをモニターすることである。手動検証のようには労働力を必要としないとはいえ、この技術では、その代わりに、エラーを適時に検出することが難しくなり得、予定の検証（および補正）時間前に未較正となる際には、センサーからの読みが不正確になり得る。さらに、自動モニタリング法は、未較正センサーの小部分を検出できないかもしれない。自動モニタリング法の感度のこのギャップのために、未較正センサーが必要な補正動作を受けないことになり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の目的の一つは、電気化学センサーシステムの自動的かつ連続的モニタリングのためのシステムおよび方法を提供することである。本発明のシステムでは、オペレータがスケジュールにしたがって関与することなしに、常時自動的に電気化学センサーシステムの全ての電気化学センサーの較正が維持される。本発明のシステムはさらに、標準的モニタリング法によっては代表的に認識されないセンサーの較正不良を認識し、補正することができる。
【０００９】
本発明の一局面において、電気化学センサーシステムの自動モニタリング法は、少なくも一つの電気化学センサーを含む電気化学センサーシステムを提供する工程を包含する。この方法は、第一基準溶液中の既知濃度を含む分析物を分析し、その分析物の既知濃度の第一測定値を決定する工程を包含する。この方法はまた、第一基準溶液中の分析物を分析し、その分析物の既知濃度の第二測定値を決定する工程も包含する。さらにこの方法は、分析物の既知濃度、既知濃度の第一測定値および既知濃度の第二測定値を比較する工程を包含する。また別の段階において、この方法は、分析物の第一測定値が分析物の第二測定値と実質的に同じであり、第一および第二の測定値が分析物の既知濃度と実質的に異なっている場合、補正動作を自動的に開始する工程を包含する。
【００１０】
一つの実施形態においては、補正動作は、基準溶液の分析物の既知濃度により、電気化学センサーを較正する工程を包含する。補正動作は、電気化学センサーをすすぐ工程も包含する。また別の実施形態において、電気化学センサーシステムは、電気化学センサーに隣接して置かれる試料フローチャンネルを含む。
【００１１】
本発明の別の局面において、流体試料中の分析物を測定するための電気化学センサーシステムの自動モニタリング法は、少なくも一つの電気化学センサーを含む電気化学センサーシステムを提供する工程を包含する。この方法はまた、第一基準溶液中の既知濃度を含む分析物を分析して分析物の既知濃度の第一測定値を決定する工程、および第一基準溶液中の分析物を分析して分析物の既知濃度の第二測定値を決定する工程を包含する。さらにこの方法は、既知濃度、既知濃度の第一測定値および既知濃度の第二測定値を比較する。第一基準溶液中の分析物の既知濃度の第一測定値と第一基準溶液中の分析物の既知濃度の第二測定値とが十分に異なり、そして第一基準溶液の既知濃度の第二測定値が前記基準溶液の既知濃度と十分に同じであれば、この方法はまた、流体試料中の分析物濃度を測定する。
【００１２】
本発明のまた別の局面において、電気化学センサーシステムは、少なくも一つの分析物の既知濃度を有する第一基準溶液を含む。このシステムは、分析物を分析して分析物の既知濃度の第一測定値と第二測定値とを決定する電気化学センサーも含む。このシステムは、分析物の既知濃度、既知濃度の第一測定値、および既知濃度の第二測定値を比較するコンパレータも含む。このシステムはさらに、第一基準溶液中の分析物の第一測定値が第一基準溶液中の分析物の第二測定値と実質的に同じであり、そして第一および第二の測定値が分析物の既知濃度とは実質的に異なる場合に補正動作を開始する補正動作デバイスを有する。一つの実施形態においては、カートリッジに第一基準溶液が入っている。
【００１３】
これらおよび他の目的は、本明細書に開示される本発明の利点および特徴と共に、以下の説明、添付の図面および特許請求の範囲を参照して明らかになる。さらに、本明細書に記載される種々の実施形態の特徴は、互いに排他的ではなく、種々の組み合わせ、および置換で存在し得ることが理解されるべきである。
【００１４】
本明細書に開示される本発明の前記および他の目的、特徴および利点、ならびに本発明そのものは、下記の好ましい実施形態の説明および特許請求の範囲を添付の図面と共に読むことによりより完全に理解される。これらの図面は必ずしも実際のスケールを反映しておらず、その代わり概して本発明の原理の説明に重点を置いて描かれている。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、限定しないが血清またはその他の体液を含む水性試料の、分析物レベルを測定するための電極および電気化学センサーシステムに関する。一つの局面において、本発明は、システム較正へのオペレータの介入を減らすことに向けられる。本発明はさらに、システム中のセンサー類を連続モニタリングおよび連続較正するためのシステムに向けられる。本発明は、センサーの不良パターンを決定する方法および不良パターンを認識し、その不良パターンにより示されたセンサーエラーを修正する矯正動作を開始する方法にも関する。
【００１６】
（定義）
出願人が本発明の主題としているものをより明確かつより率直に指摘および記載するために、下記の説明および請求項に使用される幾つかの用語を以下に定義する。
【００１７】
本明細書に使用する用語「電極」は、外部電気導体と内部イオン性媒質（ｍｅｄｉｕｍ）との間に界面を作る電気化学デバイスの一要素である。代表的に、内部イオン性媒質は、溶解した塩を含む水溶液である。この媒質はまた、安定化マトリックス中の蛋白類を含むこともある。
【００１８】
電極は３種類の電極、すなわち作用または指示電極、基準電極、あるいは対向電極のうちの一つである。作用または指示電極は、イオンなどの特定の化学種を測定する。電位を作用電極により測定するとき、その方法は電位差測定法と呼ばれる。全てのイオン選択的電極は、電位差測定法により動作する。電流を作用電極により測定するとき、その方法はアンペロメトリーと呼ばれる。酸素測定はアンペロメトリーにより行われる。作用電極は、酵素層中に含まれる酵素を含み得る。酵素層は電極と密に接触している複合層の一部である。特定の分析物に特異的な酵素は、その酵素のその分析物に対する触媒反応の副産物である過酸化水素を生成する。過酸化水素はその電極により検出され、電気的シグナルに変換される。基準電極は、電気化学デバイスの電気的基準点として働き、電位は基準電極に対して測定され、制御される。一つの実施形態においては、銀−硝酸銀は基準電極を形成する。他の型の基準電極としては、水銀−塩化第一水銀−塩化カリウムまたは銀−塩化銀−塩化カリウムがある。対向電極は電流路のシンクとして働く。
【００１９】
ここに使用される用語「センサー」は、体液試料などの試料中のある化学種、例えばグルコースまたは酸素などの濃度の変化に応答するデバイスである。電気化学センサーは電気化学的原理に基づいて動作し、少なくとも２つの電極を必要とするセンサーである。イオン選択性測定では、これら２つの電極はイオン選択性電極と基準電極とを含む。アンペロメトリー酵素電極は、その他に第三の電極である対向電極を必要とする。さらに、２電極（例えば作用電極および基準電極）に基づく酵素センサーも一般的である。
【００２０】
ここに使用される用語「較正」は、特定の分析物に対するセンサーの応答特性を定量的に決定するプロセスである。センサーを較正するために、そのセンサーを少なくも２つの内部基準溶液またはプロセス制御溶液にさらす；各溶液は上記分析物の異なる既知濃度を有する。２つの異なる内部基準溶液中の分析物の濃度に対して、そのセンサーが測定した応答（すなわちシグナル）が、未知濃度の分析物を含む試料中の同じ分析物を測定するための基準点となる。
【００２１】
ここに使用される用語「ドリフト」は、ある試料のあるセンサーによる第一の読みの数値と、同じ試料を分析する同じセンサーによる第二の読みの数値との間の差の指標である。
【００２２】
ここに使用される用語「検証手順」は、一つ以上のセンサーが正しく較正されていることを検証するために使われる一種類以上の技術である。
【００２３】
ここに使用される用語「不良パターン」は、正しく較正されていないことを示す、センサーにより与えられる任意の指標をいう。例えば、不良パターンは、或る方向へのドリフトエラーを含むことがある。
【００２４】
以下のアルゴリズムにより、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、ＫおよびＣａの一点および二点ドリフトを計算し得る。
【００２５】
二点法のＮａ、ＫおよびＣａの測定値：
2005501252.tif 000003
一点法のＮａ、ＫおよびＣａの測定値：
2005501252.tif 000004
二点法のｐＣＯ２の測定値：
2005501252.tif 000005
一点法のｐＣＯ２の測定値：
2005501252.tif 000006
二点法のｐＨの測定値：
ｐＨＭＡ＝（Ｂ−Ａ）／Ｓ’＋ｐＨＢ            ｐＨ単位        （７）
ｐＨＭＢ＝（Ｂ’−Ｂ）／Ｓ’＋ｐＨＢ          ｐＨ単位        （８）
一点法のｐＨの測定値：
ｐＨＭＢ＝（Ｂ’−Ｂ２）／Ｓ＋ｐＨＢ          ｐＨ単位        （９）
上記アルゴリズム中で、［Ｃｍ］Ａおよび［Ｃｍ］Ｂ、ｐＣＯ２ＭＡおよびｐＣＯ２ＭＢ、またはｐＨＭＡおよびｐＨＭＢはＡおよびＢの測定値である。Ａおよび、Ａより以前のＢは二点較正である。Ｂ’は前記ＢまたはＢ２より以前の一点較正である。Ｂ２は最新の一点較正である。Ｓは最新の二点較正からの勾配であり、Ｓ’はその前回の二点較正からの勾配である。［Ｃ］Ｂ、ｐＣＯ２ＢおよびｐＨＢは「Ｂ」のバーコード値である。ドリフトとは測定値とバーコード値の差である。二点較正法のドリフト計算では、計算できる間はＳ’が使われる。Ｓ’が計算できなければ、Ｓ’の代わりにＳ（現在の勾配）が用いられる。前記「Ｂ」と「Ｂ’」との間に、または前記「Ｂ２」と「Ｂ’」との間に試料較正または「Ａ」較正があれば、以下の式が測定された「Ｂ」に用いられる。
【００２６】
2005501252.tif 000007
ｐＣＯ２ＭＢ＝ｐＣＯ２Ｂ＊１０                  ｍｍＨｇ                （１１）
ｐＨＭＢ＝（Ｂ’−Ｂ２）／（Ｋ＊Ｓ）＋ｐＨＢ    ｐＨ単位                （１２）
前記「Ｂ」と「Ｂ’」との間に、または前記「Ｂ２」と「Ｂ’」との間に「Ｃ」較正または「すすぎ」があれば、以下の式が測定された「Ｂ」に用いられる：
2005501252.tif 000008
ｐＣＯ２ＭＢ＝ｐＣＯ２Ｂ＊１０                ｍｍＨｇ                  （１４）
ｐＨＭＢ＝（Ｂ’−Ｂ２）／（Ｋ＊Ｓ）＋ｐＨＢ  ｐＨ単位                  （１５）
上の式で、Ｋは感度因子を表す一定の値である。一つの実施形態において、Ｋ値が低いということは、センサーシステム８の感度がＡ濃度の測定に対して低く、Ｃ濃度の測定に対してはさらに低いことを表す。一つの実施形態において、Ｋの値の範囲は近似的に１−３であり、ここで１は最も感度が高いことを表し、３は最も感度が低いことを表す。いくつかの実施形態において、Ａ濃度に対する前記Ｋ値は好ましくは１．５および１−２の範囲にある。さらなる実施形態において、Ｃ濃度に対する前記Ｋ値は２−４の範囲にある。さらに、いくつかの実施形態においては、Ｂ濃度に対するＫ値はベースラインを表し、実質的に１に等しい。上記に好ましい範囲および値を説明したものの、Ｋの値は特定の濃度に関連する感度因子を表すいかなる値をもとることができる。
【００２７】
ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、ＫまたはＣａに一点ドリフト不良、または誤差、があり、ドリフトに対する繰り返し較正が不良となると、ドリフト不良がリポートされる前に、別のドリフトチェックが行われ得る。この交互ドリフトチェックでは、式３，６，または９のＢ’はドリフト不良以前のＢｍＶで置き換えられる。もしこの交互ドリフトチェックが合格なら、繰り返し較正が合格となりリポートされることになる。もしこの交互ドリフトチェックが不合格なら、最初の繰り返し較正（再試行して不合格となった較正）がリポートされることになる。一つの実施形態において、このプロセスはＢドリフト不良後の最初の再施行にのみ適用される。
【００２８】
ｐＯ２のための一点および二点ドリフト計算式。
【００２９】
酸素ドリフト：
ｐＯ２ＭＡ＝（ｐＯ２Ｂ−ｐＯ２Ｃ）＊（Ａ−Ｃ）／（Ｂ２−Ｃ）＋ｐＯ２Ｃ  ｍｍＨｇ          （１）
ｐＯ２ドリフトＡ＝ｐＯ２ＭＡ−ｐＯ２ＭＡ’      ｍｍＨｇ
ｐＯ２ＭＢ＝（ｐＯ２Ｂ−ｐＯ２Ｃ）＊（Ｂ２−Ｃ）／（Ｂ’−Ｃ）＋ｐＯ２Ｃ  ｍｍＨｇ          （２）
ｐＯ２ドリフトＢ＝ｐＯ２ＭＢ−ｐＯ２Ｂ          ｍｍＨｇ
ｐＯ２ＭＣ＝（ｐＯ２Ｂ−ｐＯ２Ｃ）＊（Ｃ−Ｃ’）／（Ｂ２−Ｃ’）＋ｐＯ２Ｃ  ｍｍＨｇ
ｐＯ２ドリフトＣ＝ｐＯ２ＭＣ−ｐＯ２Ｃ          ｍｍＨｇ    （３）
ｐＯ２ＭＡ、ｐＯＭＢおよびｐＯ２ＭＣはそれぞれ較正Ａ、較正Ｂおよび較正Ｃで測定された酸素である。ｐＯ２ＭＡ’は前回の較正Ａからの酸素の測定値である（真に最初の値はウォームアップ中に定められる）。ｐＯ２ＢおよびｐＯ２ＣはそれぞれＢバッグおよびＣバッグ中の酸素の値である。Ａは現在の較正Ａからの酸素ｍＶ値である。Ｃは最も最近の較正Ｃからの酸素ｍＶ値である。Ｃ’は前回の較正Ｃからの酸素ｍＶ値である。Ｂ’はＢ２以前の較正Ｂからの酸素ｍＶ値である。Ｂ２は現在の較正Ｂからの酸素ｍＶ値である。
【００３０】
酸素ドリフト計算にはいくつかの例外が存在する。前記「Ｂ２」と「Ｂ’」との間に、試料較正または「Ａ」較正があれば、式２は次式に変る：
ｐＯ２ＭＢ＝（ｐＯ２Ｂ−ｐＯ２Ｃ）＊（（Ｂ２−Ｂ’）／（Ｋ＊（Ｂ’−Ｃ））＋１）＋ｐＯ２Ｃ          （４）
前記「Ｂ２」と「Ｂ」との間に「Ｃ」較正または「すすぎ」があれば、式２は次式に変る：
ｐＯ２ＭＢ＝（ｐＯ２Ｂ−ｐＯ２Ｃ）＊（（Ｂ２−Ｂ’）／（Ｋ＊（Ｂ’−Ｃ））＋１）＋ｐＯ２Ｃ                （５）
ｐＯ２に「Ｂ」ドリフト不良があり、繰り返し較正が不合格になれば、ドリフト不良をリポートする前に、別のドリフトチェックが行なわれ得る。この交互ドリフトチェックにおいて、式２の前記Ｂ’はドリフト不良以前のＢｍＶで置き換えられる。この交互ドリフトチェックが合格なら、繰り返し較正が合格となりリポートされることになる。この交互ドリフトチェックが不合格なら、最初の繰り返し較正（再試行して不合格となった較正）がリポートされることになる。このプロセスはＢドリフト不良後の最初の再施行にのみ適用される。
【００３１】
（電気化学的センサーシステム）
図１を参照して、電気化学センサーシステム８は、一般的に１０に示され、センサーアセンブリ１０に導入された試料（例えば血液試料）の電気的測定を行うように適合される複数の電極を組込んだセンサーアセンブリ１０を使用する。システム８により分析される血液試料は、試料入り口１３ａにより導入される。血液試料は、たとえば静脈切開によって得られるかまたは、たとえば、開胸手術時に患者に接続した体外血流回路から定期的に導かれる。血液試料は他の自動的な手段により、または注射器のような手動的な手段により、試料入り口１３ａに導入され得る。血液試料は不連続な試料として導入され得る。
【００３２】
電気化学的システム８には使い捨てカートリッジ３７も含まれ得る。米国特許第４，７３４，１８４号、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／８７１，８８５、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／８７２，２４０、およびＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．０９／８７２，２４７（この明細書の内容は、本明細書中に参考として援用される）に同様な型のカートリッジが詳細に示されている。本発明の一つの実施形態においては、カートリッジ３７は試料用ロータ入り口アーム５も含む。
【００３３】
図１を参照して、本発明の一つの実施形態においては、電気化学センサーシステム８はカートリッジ３７中に少なくとも三つのプレパッケージ容器１４，１６、および１７を組込み、各容器にはシステム８により測定されるパラメータの既知の値を有する内部基準溶液が入っている。参照のために、プレパッケージ容器１４に入っている溶液を内部基準溶液Ａ、プレパッケージ容器１６に入っている溶液を内部基準溶液Ｂ、プレパッケージ容器１７に入っている溶液を内部基準溶液Ｃと呼ぶことにする。ただし、任意のプレパッケージ容器１４、１６、および１７に任意の内部基準溶液（例えば内部基準溶液Ｃ）を入れることができる。プレパッケージ容器１４、１６、および１７の各々には、プレパッケージ容器１４、１６、および１７が空になる前に、システム８がかなりの回数の較正を受けるために十分な量の内部基準溶液が入っている。一つの実施形態において、システム８は’Ｂ’について１５００回、’Ａ’について１５０回、’Ｃ’について２０回較正される。内部基準溶液が入っている容器１４、１６、および１７の一つ以上が空になると、プレパッケージ容器１４，１６、および１７がついたままでカートリッジを交換する。
【００３４】
続けて図１を参照して、一つの実施形態においては、プレパッケージ容器１４はフローライン２０を通ってマルチポジションバルブ１８の入り口に接続し、プレパッケージ容器１６はフローライン２２を通ってマルチポジションバルブ１８の二つ目の入り口につながる。さらにもう一つの実施形態においては、容器１７はフローライン２１を通ってマルチポジションバルブ１８の三番目の入り口につながる。出口ライン１２はマルチポジションバルブ１８の出口であり、針１１を通って試料入り口ライン１３につながる。バルブ１８の位置により、入り口ライン２０、２１、２２または空気がバルブ１８に対して開く。同様に、針が試料入り口ライン１３ｂの正常な位置（位置１１ｂ）にあるときには、ライン１２ｂは試料入り口ライン１３ｂに対して開き、試料入り口ライン１３ｂを通った内部基準溶液、またはすすぎ溶液、または空気が、２６に略示したペリスタルチックポンプの操作によりライン２４を通ってセンサーアセンブリ１０へ流れる。しかし、試料受入モード（１３ａ）では入り口ラインが位置１３ａにあり、ライン１２ａは試料入り口ライン（位置１３ｂ）から切り離され、試料がペリスタルチックポンプ２６の操作によりライン２４を経てセンサーアセンブリ１０に直接導入される。
【００３５】
図１を参照して、カートリッジ３７は基準電極の周囲の溶液用の容器２８も含む。容器２８はフローライン３０でセンサーアセンブリ１０につながる。システムはさらにセンサーアセンブリ１０を通過した血液試料、内部基準溶液および基準電極用溶液２８を受け入れる廃液容器３２を含む。一つの実施形態において、センサーアセンブリ１０はフレキシブル流路３４を通してこれらの試料（例えば血液試料）を廃液溶液３２に送る。
【００３６】
廃液流路３４および基準電極用溶液のためのフローライン３０はともにペリスタルチックポンプ２６を通るフレキシブルな壁材のチュービングのセクションを含む。ポンプ２６はフローライン３０および３４のフレキシブルなセクションを圧縮し揺動して圧力による基準電極用溶液の流れを容器２８から電極アセンブリ１０へ誘導する。この圧縮と揺動によりフローライン３４中の廃液に対して負の圧力が生じ、電極アセンブリ１０中を通してフローライン２４中の流体を吸引しセンサー膜に接触させる。この配置により、血液および較正溶液に正の圧力を加えて電極アセンブリ１０中を流れるように強いる方法とは対照的に、血液試料に不必要でおそらく非常に好ましくない機械的な力を加えることを回避し、それにより電極アセンブリ１０における漏れの可能性を最小限にする。
【００３７】
カートリッジ３７は、例えば図２に示され、血液試料のような試料、内部基準溶液、またはモノマー含有溶液が、一つ以上の電気化学センサー、すなわちｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋、グルコース、ラクテート、クレアチン、クレアチニンおよびヘマトクリットセンサー、に出会う小容積の気密な部屋を提供するセンサーカード５０も含む。試料溶液および基準電極溶液（容器２８から）は部屋の不可欠な部分であり、集合的に電極アセンブリ１０として示される。一般的にはポリマー、例えばポリ塩化ビニル、特定のイオノフォア、および適切な可塑剤から形成される化学的に敏感な疎水性の膜を前記の部屋本体に永久的に接続することができる。これらの化学的に敏感な疎水性膜が試料または較正溶液と、内部（銀／塩化銀）電極と接触する緩衝溶液との間の界面となる。
【００３８】
廃液ライン３４には一方通行チェック３３バルブ３３があり、分析された血液試料が廃液容器３２からセンサーカード５０中へ逆流しないようにする。システム８で使用した後、カートリッジ３７は廃棄され、別のカートリッジにより置き換えられることを想定している。
【００３９】
センサーは、プラスチックカード５０中に作製され、使い捨てカートリッジ３７中に納められた電極のバンク１０として入手でき、カートリッジは適合する血液化学分析機械のサーマルブロックアセンブリ３９とインターフェースをとる。サーマルブロックアセンブリ３９には抵抗素子またはペルチエ効果素子のような加熱／冷却素子、温度をモニタし制御するためのサーミスタ４１、プラスチックカード５０中のセンサーとアナログボード４５を介するマイクロプロセッサ４０との間の電気的インターフェースが格納される。アナログボード４５にはアナログ−デジタルおよびデジタル−アナログコンバータが格納される。アナログ−デジタルコンバータは電極インターフェース３８からシグナルを受け取り、プロセッサ４０が保存し表示するためにそれをデジタル形に変換する。デジタル−アナログコンバータはまたプロセッサ４０からデジタルシグナルを受け（例えば酸素センサー用分極電圧）、デジタルシグナルをアナログ形式に変換し、次いで制御のためにセンサーに送る。
【００４０】
依然として図１を参照し、電気化学センサーシステム８は、カートリッジ３７を電気化学センサー装置中に挿入することにより形成される。挿入すると、センサーアセンブリ１０は、下記に詳細に説明するように、ヒーターブロックアセンブリ３９中にはまり込み、マイクロプロセッサ４０により制御された加熱／冷却アセンブリが、センサー電極カード５０、および電極カード５０内部でセンサーと接触する溶液の温度を、特定の温度で特定の時間循環させる。ヒーターブロックアセンブリ３９は、例えばペルチエ効果を利用する熱電気素子により、迅速な加熱と冷却をすることができる。一つの実施形態において、ヒーターブロックアセンブリ３９はサーミスタ４１によりモニタされ、どちらもマイクロプロセッサ４０により制御される。
【００４１】
電極アセンブリ１０はバンク中に多数のエッジコネクタ３６を持つこともあり、電気的インターフェース３８の適合するメス型コネクタに接続して、アナログボード４５を通してアセンブリ１０上に作製した電極をマイクロプロセッサ４０へ接続することができる。マイクロプロセッサ４０はバルブドライバ４３を介してライン４２によりマルチポートバルブ１８に接続され、ポンプドライバ４５を介してライン４４によりペリスタルチックポンプ２６のモーターに接続される。マイクロプロセッサ４０はアームドライバ１５を通じて試料アーム５の位置を制御する。マイクロプロセッサ４０はバルブ１８の位置およびポンプ２６の起動も制御して、血液試料、内部基準溶液、および外部検証溶液のシーケンスを電極アセンブリ１０に通させる。例えば、容器１４、１６および１７からの内部基準溶液が電極アセンブリ１０へポンプ送液されるとき、前記アセンブリの電極形成部分は試料のパラメータの測定を行い、マイクロプロセッサ４０はこれらの値を保存する。内部基準溶液が電極アセンブリ１０を通る間に行われる測定、および容器１４，１６、および１７からの内部基準溶液内に含まれる測定されたパラメータの既知の値から、マイクロプロセッサ４０は測定された各パラメータのために効果的に較正曲線をつくる。従って、血液試料が電極アセンブリ１０を通過するとき、電極によりなされる測定を用いて目的のパラメータの正確な測定値が導かれる。これらのパラメータはマイクロプロセッサ４０により保存され表示される。マイクロプロセッサ４０は測定、計算、保存、および一つ以上の電極にわたる電位の差のような制御機能定を行うために適切にプログラムされる。
【００４２】
図１に説明されるように、一つの形態において、マイクロプロセッサ４０は、下記により詳細に説明されるように、分析される分析物の濃度の測定値を比較するためのコンパレータ４７も含む。図に示されるように、コンパレータはマイクロプロセッサ４０の部分でもよい。コンパレータは、例えば、任意のデジタルまたはアナログ回路、例えばＡＮＤゲートであることがある。
【００４３】
加えて、電気化学センサーシステム８により行われる補正動作は、図４Ａ−４Ｂについて下記により詳細に説明するように、補正動作素子により行われる。補正動作素子はマイクロプロセッサ４０のコンポーネントでもよい。補正動作素子はまたモジュールまたはマイクロプロセッサ４０により実行されるソフトウェアプログラムでもよい。或いは、マイクロプロセッサ４０の内部コンポーネントとして示されてはいるものの、補正動作素子４９および／またはコンパレータ４７はマイクロプロセッサ４０の外部に置かれた素子であってもよい。
【００４４】
（内部基準溶液）
本発明の一つの形態において、第二点較正に用いられる内部基準溶液Ａ組成物は、例えば３７℃で、９％ＣＯ２、１４％Ｏ２、および７７％ヘリウムガスを用いて大気圧に圧調整して（ｔｏｎｏｍｅｔｅｒｅｄ）調製され、以下の特性を有する：ｐＨ６．９有機緩衝液；ｐＣＯ２＝６３ｍｍＨｇ；ｐＯ２＝１００ｍｍＨｇ；Ｎａ＋＝１００ｍｍｏｌ／Ｌ；Ｋ＋＝７ｍｍｏｌ／Ｌ；Ｃａ＋＋＝２．５ｍｍｏｌ／Ｌ；グルコース＝１５０ｍｇ／ｄＬ；ラクテート＝４ｍｍｏｌ／Ｌ；クレアチン＝０．５ｍｍｏｌ／Ｌ；クレアチニン＝０．５ｍｍｏｌ／Ｌ；界面活性剤および不活性防腐剤。
【００４５】
さらに本発明の形態において、一点較正およびすすぎに用いられる内部基準溶液Ｂの組成物は、例えば３７℃で、２７％Ｏ２、５％ＣＯ２、および６８％ヘリウムガス用いて７００ｍｍＨｇ絶対圧力に圧調整して調製され、以下の特性を有する：ｐＨ７．４０有機緩衝液；ｐＣＯ２＝３４ｍｍＨｇ；ｐＯ２＝１８０ｍｍＨｇ；Ｎａ＋＝１４０ｍｍｏｌ／Ｌ；Ｋ＋＝３．５ｍｍｏｌ／Ｌ；Ｃａ＋＋＝１．０ｍｍｏｌ／Ｌ；２０ｍＭ塩化コリン；界面活性剤および不活性防腐剤。
【００４６】
さらに本発明の他の形態において、第三点較正（ｐＣＯ２およびｐＨ用）、洗浄、低レベル酸素較正および酵素センサー用の内部ポリマー膜のｉｎ  ｓｉｔｕ再生に用いられる内部基準溶液Ｃの組成物は、以下の特性を有する：ＮａＯＨ＝１２ｍＭ、ＮａＨＣＯ３＝８６ｍＭ、Ｎａ２ＳＯ３＝２０ｍＭ、全Ｎａ＋＝１４０ｍＭ；ＫＣｌ＝６ｍＭ；１５ｍｍｏｌ／Ｌのｍ−フェニレンジアミン；５０ｍＭの３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳＯ）；４．５ｇ／Ｌのポリオキシエチレン（１００）ステアリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ７００）；４．５ｇ／Ｌのポリオキシエチレン（３５）ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）；３ｇ／Ｌのポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（Ａｒｌａｔｏｎｅ  Ｇ）；および３ｇ／Ｌのエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０  Ｒ４）。加えて、基準電極用溶液（容器２８に保存）はＡｇＮＯ３＝１ｍｍｏｌ／Ｌ；ＫＮＯ３＝１ｍｏｌ／Ｌ；および界面活性剤を含むことがある。
【００４７】
内部基準溶液ＡおよびＢの組成物は、系により測定される特性の各々について、許容できる値の範囲にわたる、離れた一対の値が得られ、それにより装置にとってバランスのよい二点較正を提供するように選ばれる。内部基準溶液Ｃは低レベル酸素較正ならびにグルコース、クレアチン、クレアチニンおよびラクテートセンサー内の内部ポリマー膜の再生用に選ばれる。
【００４８】
一つの形態においては、ＡおよびＢ内部基準溶液組成物は、すべての構成成分をある一定の順序で、例えば、緩衝液で開始し炭酸水素ナトリウム塩で終了し、次にヘリウムと混合した酸素およびＣＯ２で溶液を圧調整して目的とするレベルのｐＣＯ２およびｐＯ２をつくるように、予備混合することにより調製される。
【００４９】
一つの形態においては、Ｃ内部基準溶液は若干異なる手順により調製される。特に塩類は、亜硫酸ナトリウム、ｍ−フェニレンジアミンおよび炭酸水素ナトリウムの他は、水に加えられ、溶液をヘリウムで圧調製してｐＯ２を３０ｍｍＨｇより低く下げる。次いで、残りの塩を溶液に加えて、最終混合物をｐＣＯ２とヘリウムの混合物で圧調整して目的のｐＣＯ２レベルをつくる。
【００５０】
一つの形態においては、少なくとも一つの電解重合可能なモノマーを少なくとも一つの内部基準溶液、例えば容器１７中のＣ、に加える。溶存酸素が電解重合可能なモノマーを酸化して、前記モノマーを重合不可能にするので、Ｃ内部基準溶液中には亜硫酸塩イオンの存在により溶存酸素が存在することによって、Ｃ中の電解重合可能なモノマーのより長期の保存が可能となる。電解重合可能なモノマー（例  ｍ−フェニレンジアミン）はおよそ１から１００ｍＭの間、好ましくは１５ｍＭの範囲の濃度で内部基準溶液に含まれ得る。電解重合可能なモノマーはまた、カートリッジ３７中の独立した容器中に含まれることがある。
【００５１】
内部基準溶液が調製される温度と圧力、およびこれらの溶液のパッケージ方法は、容器１４、１６、１７中で溶液から溶存ガスが出てくる可能性を排除するようにする。これにより較正溶液中のガス濃度が影響を受けそして／またはガスが材料中に浸透する傾向を最小限にし得る。
【００５２】
内部基準溶液は、容器を満たす前に排気することにより、容器を完全に満たして、ヘッドスペースがないように溶液でパッケージする。高温で大気圧未満で、排気したフレキシブル壁容器１４、１６、１７中に内部基準溶液を満たすことにより、この内部基準溶液は低い使用温度でもガスを発生して溶器中にガスの気泡をつくる傾向がなくなる。ガス発生が起れば、溶液中のガスの濃度が影響を受け、装置の較正に不正確さを生じる。同様に、パッケージング圧力が低下するにつれて溶液のガス吸収能力がおそらく増大するので、内部基準溶液はあまり低い圧力（例えば水銀柱の約６２５ｍｍより低い圧力では行わない）ではパッケージしない。さらに、それより低圧では、溶液の吸収能力が十分高くなり得、もっともガスを透過しにくいフレキシブルパッケージング材料のわずかな固有透過性を介してでさえ、この圧力値は、長期間にわたりガスを吸引するようになる。したがって、水銀柱で６２５−７００ｍｍの範囲のパッケージング圧力が好ましい。
【００５３】
一つの形態においては、内部基準溶液はその使用想定温度より高い温度で調製され、より低い温度では溶解ガスのガス発生の傾向が少なくなるようにする。この溶液は、ガス発生の可能性を最小限にするために低い圧力パッケージングに関連して作用し得る。
【００５４】
一つの形態においては、内部基準溶液ＡおよびＢは大気圧に近い制御圧力下でこれらの想定使用温度よりも高い温度で調製される。高い温度（例えば３７℃）を用いることにより、容器中の二次微小泡の可能性または容器を通ってのガス移動の可能性なしに、大気圧に近い圧力下で溶液が調製され得る。この方法は、例えば、溶液がヘッドスペースのないフレキシブルなガス不透過性容器中にパッケージされるときに行われることがある。
【００５５】
プレパッケージ容器１４、１６、１７を作るために用いられる外包は、例えば、エッジで熱シールされた長方形のシートで形成され、一つの隅でバルブ１８の入り口ステムに熱シールされる。バルブ１８の入り口ステムは、例えば、充填目的で使用することができる。一つの形態においては、プレパッケージ容器１４、１６、および１７ならびにプレパッケージ容器ライン２０、２２、および２１は、ライン２０、２２、２１の気相デッドスペースが回避されるように、バルブ１８と一体の集まりとして作られる。外包バッグをパージ（ｐｕｒｇｅ）して満たすために好ましい一つの形態においては、外包は排気され、次いで、調製された溶液で満たされる。次いで、バッグを振盪させて過剰の溶液をバッグから流れ出させる。このプロセスによりバッグから残留気泡をいずれも取り除く。溶液は次いで容器中に密封される。
【００５６】
（基準電極用溶液）
プレパッケージ容器２８中に置かれた基準電極用溶液が基準電極への供給源として電極アセンブリ１０中で使用される。基準電極用溶液は液体接合を提供し、それにより、変化する内部基準溶液または血液の電気化学ポテンシャルから基準電極を以下に説明するような様式で隔離し得る。好ましい一つの形態においては、この溶液は１ｍｏｌ／Ｌ硝酸カリウムおよび１ｍｍｏｌ／Ｌ硝酸銀溶液である。この溶液はまたＢｒｉｊ  ３５のような界面活性剤を含むことがある。この溶液はシールしたフレキシブル容器中にヘッドスペースなしでパッケージされる。基準電極用のこの溶液は内部基準溶液ではなく、内部基準溶液Ａ、Ｂ、およびＣと同様には機能しない。
【００５７】
（電極アセンブリ）
ポンプ２６の運転時に、電極アセンブリ１０は、ライン３０を経て一定の、パルス状の基準電極用の溶液の流れ、およびライン２４を経て、血液試料または内部基準溶液の一つのいずれの連続的な、断続的な、パルス状の流れを受容し得る。アセンブリはその廃棄生成物の対応する出力を廃液回収バッグ３２へ提供することもある。
【００５８】
図２も参照して、例として、好ましい一つの形態における電極アセンブリ１０は、長方形のアルミニウム（または他の適する材料）カバープレート５２がその片面に接着した、構造的に剛直な長方形のポリ塩化ビニルのカード５０からなる。カバープレート５２はカード５０の片面に形成されたフローチャンネル５６を塞ぐ。カバープレート５２は下記に説明する熱サイクリングによるセンサーの水和のための熱移動媒体としても働く。さらに、カバープレート５２は電極アセンブリ１０を通って流れる流体ならびに、較正時および患者の試料中の関連するパラメータの測定時に電極自身を、一定の温度に保つことができる。これはプレート５２の温度を測定して、プレート５２の温度を目的の温度に保つために、適切な加熱または冷却要素、例えばペルチエ効果素子およびサーミスタ４１、を使用することにより達成され得る。
【００５９】
基準電極用の溶液は、他のフローチャンネル５６と同じ様式で基板５０の表面に形成され、同様に金属プレート５２により覆われたウェル６４へ導かれる。基準電極フローライン３０用の溶液はウェル６４中の傾斜した穴を通って流れる。ウェル６４は、プラスチック基板５０の表面に、主フローチャンネル５６と同じ様式で形成された、非常に細いキャピラリーセクション６６を通って、フローチャンネル５６の出力セクション３４に連結される。キャピラリーチャンネル６６は主フローチャンネル５６よりも実質的に浅く狭くすることができる。一つの形態においては、キャピラリーチャンネル６６の断面積は約０．５平方ｍｍである。
【００６０】
ポンプ２６はライン３０（図１も見よ）を経て基準電極用の溶液をウェル６４中に圧送する。溶液はウェルを満たし、次いで、キャピラリーセクション６６中に送り込まれる。溶液は続いて主フローチャンネルセクション５６を通って流れる流体の出力流に加わり、次いで、それと廃液バッグ３２へ一緒に流れる。内部基準溶液の方が密度が高いこと、およびフローチャンネル６６のキャピラリーの影響が合わさって、内部基準溶液または血液がチャンネル６６を通って下向きにウェル６４へ流れ、電気化学測定に影響する任意の可能性は最小化されている。
【００６１】
フローチャンネル２４中へ導入された血液試料量または内部基準溶液量がフローチャンネル５６を通って出力セクション３４へ流れる場合、図２に示されるようにそれは多数の電極を通り越す。例えば、血液試料および／または内部基準溶液はｐＯ２センサー７０、Ｎａ＋センサー７８、Ｃａ＋＋センサー８６、Ｋ＋センサー９０、グルコースセンサー９１、ラクテートセンサー９２、ｐＣＯ２センサー９３、ｐＨセンサー９４、ヘマトクリットセンサー９８、１００、クレアチニンセンサー１１６、およびクレアチンセンサー１１８の上を通り越すことができる。
【００６２】
図１も参照して、ヒートプレート５２は試料チャンネル５６に接しその一つの壁を形成する。ヒートプレート５２は下記に説明するサーマルブロックアセンブリ３９のペルチエ効果素子と接触する。サーマルブロックアセンブリ３９はヒートプレート５２の温度を１５℃と７５℃との間で変化し、制御し得る。温度の変化と制御はサーミスタ４１によりモニタされ、マイクロプロセッサ４０により調節される。マイクロプロセッサ４０の内部デジタル時計は時間を制御し得、さらに事前に設定されたプログラムに従ってマイクロプロセッサにサーマルブロックアセンブリ３９へ電力を加えさせる。従って、マイクロプロセッサ４０は、ヒートプレート５２の温度設定および各設定温度の持続時間を制御して、サーマルブロックアセンブリ３９を調節する。
【００６３】
（支持）
再び図１を参照して、本発明の電極は、電極、または基板、カード５０により支持される。電極カード５０は、以下に詳細に説明される電極の他の必要な部分を、直接に、またはなんらかの中間接着改善層によりのいずれかで、支えられ得る任意の材料で構成され得る。従って、基板はセラミック、木材、ガラス、金属、紙または、キャスト、押出しまたはモールドされたプラスチックおよび／または高分子材料等のような材料を含むことができる。一つの形態においては、上に電極コンポーネントを載せる基板の組成物は不活性である。従って、それは、例えば上に載る材料の一つとの反応により観測される電位とは、制御できない様式で干渉しない。さらに、基板の組成物は、例えばセンサーを水和および／または較正するために必要な時間の間、センサーが曝される高温に耐える。木材、紙またはセラミックスのような多孔性の材料の場合には、上に電極コンポーネントを載せる前に材料の細孔をシールすることがある。このようなシール加工を施す手段は当該分野では周知である。
【００６４】
本発明の好ましい一つの形態においては、基板は絶縁性の高分子材料のシートまたはフィルムを含む。例えば、酢酸セルロース、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル等のような種々のフィルム形成ポリマー材料がこの目的に良好に適合する。高分子性基板はいかなる適当な厚さでもよく、一般的には約２０−２００ミリである。同様に、上記の他の材料の薄層または表面を用いることができる。このような層の形成法は当該分野では周知である。
【００６５】
（電気化学センサーシステムの初期運転）
センサーアセンブリ１０をもつカートリッジならびに満たされた内部基準溶液バッグ１４、１６および１７が最初に用いられるとき、バルブ１８は内部基準溶液の一つ、例えば内部基準溶液Ｂ、をセンサーアセンブリに導くように制御され、それがフローチャンネルを完全に満たす。ポンプは次いで事前に定められる時間（例えば１０−３０分、好ましくは１２−１５分）の間停止され、その間に乾いた化学センサー電極はサーマルサイクリング（例えば３７℃から６０℃へそれからまた３７℃へ）により水和される。
【００６６】
本発明の一つの形態においては、乾いた化学電極センサーアセンブリ１０は電気化学センサーシステム８の中に挿入され、バルブ１８はマイクロプロセッサ４０により内部基準溶液Ｂをセンサーアセンブリ１０へ導くように制御される。サーマルブロックアセンブリ３９はある温度に設定され、それによりサーマルプレート５２の温度は、乾いた化学センサーと接触する較正溶液を事前に定められた温度（例えば５５℃から７５℃までの範囲の温度、好ましくは６０℃）に事前に定められた時間（例えば１０〜３０分、好ましくは１２分）加熱するために十分になる。特定された時間経過後、マイクロプロセッサ４０は、サーマルプレート５２を冷却するために熱電気素子を通る電流を反転する。センサーカード５０およびサーマルプレート５２と接触する内部基準溶液は、冷却温度（例えば３７℃）まで冷却される。マイクロプロセッサ４０により制御される温度は、カートリッジ３７の寿命の間冷却温度（例えば３７℃）に維持される。
【００６７】
センサーの水和の後、Ｃ内部基準溶液１７をセンサーカード５０へ送液し、基準電極に対する酵素電極の分極電位が通常の電圧（例えば０．２５Ｖ）から高められた電圧（例えば０．５Ｖ）へ高められる間、事前に定められた浸漬時間（例えば１から６分、好ましくは３分）電極を浸漬することにより、酵素電極のコンディショニングサイクルが開始される。Ｃ内部基準溶液１７への曝露の間、低酸素レベルが較正される。Ｃサイクルが完了したら、ペリスタリックポンプ２６により、すすぎ溶液をプレパッケージ容器１７からフローチャンネル５６へ送液することにより、すすぎサイクルが開始する。すすぎサイクルの間、内部基準溶液Ｃの残留物の除去（内部干渉反発膜から）を加速するために、酵素電極の分極電位は０．５Ｖから０．４Ｖへ変更される。すすぎサイクルの完了に続いて、基準電極に対する酵素電極の分極電位は下げられてその正常レベル（例えば約０．２５Ｖ）に戻る。
【００６８】
センサーは次に内部基準溶液Ａ１４およびＢ１６に対して較正される。カートリッジ３７は、一般的には電気化学センサーシステム８中へカートリッジ３７を挿入してから、３０分以内に試料測定の準備完了になる。
【００６９】
（アセンブリの運転）
電気化学センサーシステム８の初期運転の後で、センサーシステム８が使用準備完了になる前に、センサーの較正が検証される。検証工程はセンサーカートリッジの寿命中に一度行われ、センサーの較正を試験するために外部検証溶液を用いる。検証手順は、既知の濃度の少なくとも一つの分析物を含む外部検証溶液がセンサーチャンネル中に導入され、カートリッジ中のセンサーにより分析されると開始する。各センサーについて二つの異なる分析物濃度点を得るために、異なる濃度の分析物を有する二つの異なる外部検証溶液が分析される。
【００７０】
図３Ａを参照して、電気化学センサーシステム８は、外部検証溶液（ＥＶＳ）の濃度のセンサー測定（ステップ３００）を開始する。次いで、センサー測定値が外部検証溶液に対して予め設定したエラー限界内にあるか判定（ステップ３０１）される。外部検証溶液中の分析物の濃度が二つとも事前に定められた分析物の濃度の許容範囲にあれば、センサーは試料測定に対して準備完了である（ステップ３０２）。許容範囲の一例は既知の分析物濃度の５％以内である。センサーが試料測定に対して準備完了であれば（ステップ３０２）、電気化学センサーシステムはセンサーの自動モニタリングおよび較正を開始する（ステップ３０４）。カートリッジ３７の自動モニタリングおよび較正の間、システムは内部基準溶液を用いてカートリッジ３７中のセンサーの較正を自動的にモニタリングし、予め定めた許容濃度範囲から外れる分析物濃度の測定値を示す任意のセンサーの較正を開始する。
【００７１】
外部検証溶液によるカートリッジ３７較正の初期検証（ステップ３０１）に続いて、一般的にはカートリッジの有用な寿命の間、再較正が要求されたとしても、カートリッジは、オペレータによって手動でモニタリングされる必要が全くない。しかし、初期検証（ステップ３０１）の間に、一つ以上のセンサーにより測定される分析物の濃度が、測定される分析物濃度に対して事前に定められた許容範囲の外にあると判定されると、内部基準溶液の一つ以上を用いるカートリッジ３７の較正が自動的に開始される（ステップ３０６）。センサー較正（ステップ３０６）後、ステップ３０１で行われた初期検証手順が繰り返される（ステップ３０８）。全センサーが、分析物の濃度が事前に定められた許容範囲内の値を有するという測定結果を示せば、センサーは試料測定準備完了である（ステップ３０２）。繰り返される初期検証手順（ステップ３０８）の間に、センサーが適正に較正されていないと判定されれば、カートリッジ３７は取り外され、代りのカートリッジ３７がシステムに導入される（ステップ３１０）。二回繰り返されるものとして説明されているが、センサーが適正に較正されているかの判定は任意の回数行うことがある。
【００７２】
さらに、電気化学センサーシステム８は、較正の読みのような、センサーの一つ以上に関連する任意のまたはすべての情報を、任意の時に記録することができる。特に、電気化学センサーシステム８は、この情報を、メモリー（例えばランダムアクセスメモリー）中、ディスクドライブ、ハードドライブ、またはデータベースのような記憶要素中に記録することができる。さらに、電気化学センサーシステム８は、特定の保存情報、例えば、データが許容範囲の外にある場合、のようなフラグ付けをすることがある。このフラグにより、値の許容範囲の外側にある一つ以上の値を示すために、データを“エラー属性”に指定することができる。
【００７３】
（自動モニタリングおよび較正）
依然として図３Ａを参照して、本発明の電気化学センサーシステム８は、システム内の各センサーを連続的かつ自動的にモニタし較正する（ステップ３０４）自動センサーメンテナンスシステムを含むことができる。各センサーのモニタリングおよび較正（ステップ３０４）は定期的にスケジュール化された時間間隔で行われ、系内のセンサーの正確な較正を検証するために、内部基準溶液Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも一つが、センサーにより連続的に分析される。各センサーの連続的なモニタリングは、試料測定の間に、試料がセンサーチャンネル５６から内部基準溶液を押出すため、または洗浄または較正プロトコルの間のみ中断される。各センサーの較正をモニタリングするために内部基準溶液Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも一つを用いることにより、外部検証溶液を用いる定期的な外部較正モニタリング手順（品質管理）の必要性が排除される。
【００７４】
外部モニタリング手順に代えて、センサーの較正をチェックするために内部基準溶液を用いる自動的モニタリング手順を用いることにより、オペレータによる外部検証溶液を用いる、システムの頻繁な手動モニタリングの必要がなくなる。本発明のシステムはまた、モニタリング手順により一つ以上のセンサーが未較正と判定されると、内部基準溶液Ａ、Ｂ、およびＣを連続的に用いてシステムの各センサーを較正する。センサーの較正は本発明に従って手動によってではなく自動的に行われる。各センサーの較正に続いて、システム８は、各センサーが適正に較正されているか判定するために自動的に検証手順を行う。検証手順は内部基準溶液を用いて実施される。
【００７５】
図３Ａのステップ３０４の間に、センサーシステム８は一つ以上のセンサーの不良パターンを連続的にモニタする。センサーシステム８は定期的に（例えば４時間ごとに）Ａ較正をチェックする。センサーシステム８がステップ３１２で内部基準溶液Ａに対して不良パターンを検出すると、さらにセンサーは図４Ａにより詳しく説明される不良パターン解析および補正動作を行う。センサーシステム８がステップ３１２で内部基準溶液Ａに対して不良パターンを検出しなければ、自動モニタリングおよび較正が続行される。
【００７６】
カートリッジ３７中のすべてのセンサーは、カートリッジ中の内部基準溶液を参照して連続的にモニタされる（ステップ３０４）。センサーシステム８は試料を処理する（ステップ３１３）。システムの連続的分析は、試料を処理した（ステップ３１４）直後の内部基準溶液中の少なくとも一つの分析物の濃度の第一測定を含む。次いで、センサーにより測定された内部基準溶液中の分析物の濃度が、事前に定められた許容範囲の限界の外側にあるか（すなわち、エラーであるか）判定される（ステップ３１６）。求めた内部基準溶液の分析物の濃度が事前に定められた範囲の外側になければ、自動モニタリングおよび較正が続行され（ステップ３０４）、カートリッジは試料に対して準備完了となる。内部基準溶液のモニタリング（ステップ３０４）の間に、事前に定められた許容範囲の外側にあると判定されるセンサーによる分析物の濃度の測定値（第一測定）が検出される（ステップ３１６）と、システムは、不良パターンが内部基準溶液Ｂに対して検出されたか判定する（ステップ３１７）。不良パターンが検出されれば、システム８は同じ内部基準溶液に対するセンサーの再度の読み（第二測定）を開始する（ステップ３１８）。不良パターンが検出されなければ、システム８は自動モニタリングおよび較正を続行する（ステップ３０４）。
【００７７】
図３Ｂも参照して、センサーシステム８は第二測定（ステップ３１８から）の濃度を、第一測定（ステップ３１４から）の濃度と比較する（ステップ３２０）。システム８はこの比較から第一測定のドリフトエラーが第二測定のドリフトエラーと同じ方向に起こっているか（例えば、両方のドリフトエラー値が正であるかまたは両方のドリフトエラー値が負である場合）を判定する（ステップ３２１）。さらに下記ではステップ３２０およびステップ３２１は一緒にブロックＸとされる。
【００７８】
第一測定と第二測定との間のドリフトエラーがともに同じ方向のエラーでなければ（すなわち、一方のドリフトエラーが正であり、他方のドリフトエラーが負である場合）（ステップ３２１）、センサーシステム８は、ステップ３２２の第二測定および分析物の原測定に対してブロックＸの操作を行う。もし第二測定のドリフトエラーが、問題の原因となった試料に先立つ原測定のドリフトエラーと同じ方向にあれば、システムは試料を分析する準備完了である（ステップ３２４）。
【００７９】
ステップ３２１で、第二測定のドリフトエラーが第一測定と同じ方向（例えば両方が正または両方が負）にあれば、センサーシステム８は内部基準溶液Ａでセンサーを較正する（ステップ３２６）。システム８は内部基準溶液Ａに対してドリフトエラーパターンが検出されたか判定する（ステップ３２８）。ドリフトエラーパターンが検出されていなかったら、システム８は自動モニタリングおよび較正に復帰する（ステップ３０４）。
【００８０】
しかし、システム８が内部基準溶液Ａに対してドリフトエラーパターンを検出すれば（ステップ３２８）、システム８はセンサーの洗浄サイクルを開始する（ステップ３３０）。センサーの洗浄サイクル（ステップ３３０）に続いて、センサーシステム８は再び内部基準溶液内の分析物の濃度を分析（第三測定）する（ステップ３３２）。システム８はそれから第三測定および問題を起した試料に先立つ原測定に対してブロックＸ中のステップを実行する（ステップ３３３）。両方のドリフトエラーが同じ方向にあれば、カートリッジ３７は試料に対して準備完了である（ステップ３２４）。しかし、第三測定のドリフトエラーが原測定のドリフトエラーと同じ方向でなければ（ステップ３３３）、センサーは試料に対して使用できない（ステップ３３４）。
【００８１】
続けて図３Ｂを参照して、第二測定のドリフトエラーが第一測定のドリフトエラーと同じ方向でなく（ステップ３２１）、かつ第二測定のドリフトエラーが原測定のドリフトエラーと同じ方向であれば（ステップ３２２）、センサーは試料測定に対して準備完了である（ステップ３２４）。他方、第二測定のドリフトエラーが原測定のドリフトエラーと同じ方向ではないと判定されれば（ステップ３２２）、センサーは再び内部基準溶液Ａで較正される（ステップ３２６）。すなわち、一つの形態においては、カートリッジ３７が試料に対して使用できないと判定する前に、異なる測定値についてドリフトエラーの方向の比較が三回行われる。一つの形態においては、上記（および下記）で説明する濃度測定値の間の比較は図１に示すコンパレータ４７により行われる。
【００８２】
（センサー不良パターン解析および認識）
本発明は電気化学センサーシステムの不良パターンを判定する方法を含む。本発明に含まれるのは、較正不良になったが検出または補正されていないセンサーを自動モニタリングおよび較正システムにより検出するシステムおよび方法である。このようなセンサーはこれらの較正不良および未検出センサーを同定するために後に用いられ得る不良パターンを示す。
【００８３】
不良パターンを判定する方法は、カートリッジ３７の特有な不良パターンを同定するために、少なくとも一つの較正不良センサーを含むカートリッジ３７の性能を調べるステップを含む。少なくとも一つの較正不良センサーを含む、不良カートリッジは、外部検証溶液でセンサーの較正を試験することにより選抜される。すなわち、選抜されるカートリッジは、上記に説明される内部、自動モニタリングおよび較正方法により、試料測定に対して準備完了と判定される（ステップ３２４）カートリッジであるが、外部検証手順により判定されるように、これらのカートリッジ中のセンサーは適正に較正されていない。不良カートリッジの原因、不良パターンおよび対応する補正操作を判定することにより、検出されない同じ型の不良を防止するようシステムの自動モニタリングおよび較正方法を改善できる。補正動作は補正動作素子４９により実行される。
【００８４】
ヘマトクリット、ｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーに対する、ならびに内部基準溶液Ａ、Ｂ、およびＣに対する不良パターンおよび対応する補正動作をさらに下記に説明する。
【００８５】
（ヘマトクリット）
ヘマトクリットセンサに関しては、センサーシステム８は図３Ｂの経路と類似の経路にしたがう。図３Ｃも参照して、センサーシステム８はまずステップ３５０で分析物の第二測定および第一測定の間でブロックＸを実行する。二つの測定の二つのドリフトエラーが同じ方向に進んでいれば、システム８は洗浄サイクル（ステップ３５２）を開始する。システム８は次に測定の第三較正を開始し（ステップ３５４）、その後、第三測定および原測定に対してブロックＸ中の操作を実行する（ステップ３５６）。第三測定と原測定との間のドリフトエラーの差が同じ方向にあれば、センサーシステム８はセンサー較正が外部検証溶液の範囲限界内にあるか判定する（ステップ３５８）。センサーがＥＶＳの範囲限界内にあれば（ステップ３５８）、センサーは試料に対して準備完了である（ステップ３６０）。しかし、センサーがＥＶＳの許容範囲限界外にあれば（ステップ３５８）、センサーは試料に対して使用できない（ステップ３６２）。
【００８６】
センサーシステム８が第二測定および第一測定のドリフトエラーは異なる方向にあると判定すると（ステップ３５０）、センサーシステムは第二測定および原測定に対してブロックＸ中の操作を実行する（ステップ３６４）。二つの測定のドリフトエラーが同じ方向にあれば、システム８は較正の第四測定を開始し（ステップ３６６）、次いで、較正の第四測定と第二測定とに対してブロックＸの操作を開始する（ステップ３６８）。ドリフトエラーが同じ方向にあれば、センサーシステム８は、上に説明するように、洗浄サイクル（ステップ３５２）を開始することにより補正動作を実行する。ドリフトエラーが同じ方向になければ、システム８は第四測定と原測定とに対してブロックＸの操作を行う。ドリフトエラーが同じ方向にあれば、カートリッジは試料に対して準備完了である（ステップ３６０）。同じ方向になければ、センサーは試料に対して使用できない（ステップ３６２）。
【００８７】
（内部基準溶液Ｂに関連する不良パターンおよび補正動作）
内部基準溶液Ｂに対して、ヘマトクリット、ｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの不良パターンが存在することが見いだされた。この不良パターンは、内部基準溶液Ｂの濃度に対する濃度のドリフトを含む。ドリフト値は一般的には原測定値を参照して予め設定した限界の外側にある。不良パターンは試料測定後に発生し、一般的には一つ以上のセンサー上での凝血により起る。
【００８８】
図４Ａを参照して、電気化学センサーシステム８はまず不良パターンが内部基準溶液Ｂに対して検出されたか判定する（ステップ４００）。この不良パターン判定はヘマトクリットセンサ−、ｐＯ２センサーの一つ以上、ならびに／またはｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサー中の一つ以上の不良パターンの判定を含むことができる。
【００８９】
ｐＯ２センサーの内部基準溶液Ｂに対する不良パターンの決定（ステップ４００）は、好ましくは原測定値を参照して予め設定した下限より少ないドリフト値を決定することを含む。ｐＯ２センサーの下限はｐＯ２センサーの原測定値より１２ｍｍＨｇ少なくあり得る。ステップ４００で内部基準溶液Ｂに対して不良パターンが検出されなければ、自動モニタリングおよび較正が続行され（ステップ３０４）、センサーは試料測定に対して準備完了である。
【００９０】
ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、および／またはＣａセンサーの不良パターンの検出（ステップ４００）は、好ましくは原測定値を参照して予め設定した上限より大きいか、または予め設定した下限より小さい内部基準溶液Ｂに対するドリフト値を検出することを含む。一つの形態においては、ｐＨセンサーの限界は±０．０２である。ｐＣＯ２センサーの限界は原測定値から±３ｍｍＨｇであり得る。同様に、Ｎａセンサーの限界は５時間より長いカートリッジ寿命の間は原測定値から±３ｍＭであり得、５時間より短いカートリッジ寿命の間は−２ｍＭから＋８ｍＭであり得る。Ｋセンサーの限界は原測定値から±０．３ｍＭでよい。Ｃａセンサーの限界は原測定値から±０．０６ｍＭでよい。
【００９１】
一つの形態においては、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの不良パターンの検出（ステップ４００）は、内部基準溶液Ｂの基準シフトが起ったか否かを決定することにより確認される。一つの形態においては、基準シフトは内部基準溶液（例えば内部基準溶液Ｂ）の濃度のシフトである。
【００９２】
内部基準溶液Ｂの基準シフトが確認されれば、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの不良パターンは正しくなく、センサーは自動モニタリングおよび較正（ステップ３０４）に戻る。内部基準溶液Ｂの基準シフトが確認されなければ、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの不良パターンは正しい。
【００９３】
内部基準溶液Ｂに対する基準電極の基準シフトが起ったことは、多数の方法により決定される。本発明による一つの形態においては、電気化学センサーシステム８は、ｐＨ、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーによる内部基準溶液Ｂの少なくとも二回の連続した測定の間の電位差（例えばミリボルトで測定される）の差を計算することにより基準シフトを決定する。いくつかの形態においては、上記４つのセンサーによる測定の最高値から、上記４つのセンサーによる測定の最低値が減算される。得られる値が事前に定められた基準値、好ましくは０．６ミリボルトより小さければ、基準値はシフトされる。
【００９４】
ヘマトクリットセンサーの不良パターンの決定（ステップ４００）は、好ましくは、例えば、原測定値を参照して予め設定された上限より大きい、内部基準溶液Ｂに対するドリフト値を決定することを含む。すべての場合において、原測定値とはドリフトエラーを示す較正測定の直前の較正測定のことである。ヘマトクリットセンサーの使用に対して許容し得るドリフト値の上限は、ヘマトクリットセンサーの原測定値より例えば、１％−１０％から、好ましくは２％大きい。
【００９５】
内部基準溶液Ｂに対するヘマトクリット、ｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの不良パターンが検出されると（ステップ４００）、補正動作のプロトコルが自動的に開始される（ステップ４０２−ステップ４３０）。補正動作のプロトコルには、例えば素子上の警告灯が赤く変色し、および／またはエラーメッセージが制御画面に表示されるといった警報によりユーザーにセンサーエラーを知らせることを伴ってもよい。
【００９６】
図４Ａを参照して、例えば、ヘマトクリットセンサーの不良パターンが検出された場合、電気化学センサーシステム８は不良パターンがヘマトクリットセンサーでのみ検出されたか決定する（ステップ４０２）。図４Ｂも参照して、不良パターンがヘマトクリットセンサーでのみ検出された場合、電気化学センサーシステム８はセンサーのすすぎプロトコルを開始する（ステップ４０６）。すすぎプロトコル（ステップ４０６）は、例えば、グルコースおよびラクテートセンサーの分極電位を−０．２６Ｖから−０．４６Ｖへ変え、続いて内部基準溶液Ｃを用いる一連のセンサーのすすぎを含む。すすぎプロトコル（ステップ４０６）は事前に定められた回数のバブルフラッシュループ（例えば１０）を行うことにより続行される。バブルフラッシュループはすすぎ溶液がセンサー上を通るときに気泡をすすぎ溶液の流れの中に注入することを含む。すすぎ中の気泡はセンサー上のすすぎ溶液の流れでは提供されない一種の機械的なこすり効果をセンサーに提供する。事前に定められた数のバブルフラッシュループ（例えば１０）に続いて、内部基準溶液Ｂを用いて事前に定められた回数のすすぎ（例えば３）を行う。すすぎプロトコル（ステップ４０６）は内部基準溶液Ｂに対するセンサーの再較正、およびグルコースおよびラクテートセンサーの分極電位を−０．４６Ｖから−０．２６Ｖへもどすことにより完了する。
【００９７】
一つの形態においては、すすぎプロトコルはすすぎ器により実行される。すすぎ器は補正動作素子の部分、マイクロプロセッサ、電気化学センサーシステムの独立したコンポーネントまたは他のコンポーネントの部分である。すすぎ器は、例えば、ソフトウェアプログラム、水圧システム、空気圧システム等により制御され得る機械的すすぎ機構を含み得る。一つの形態においては、すすぎ器は図１に示されるペリスタルチックポンプ２６を含む。
【００９８】
すすぎプロトコル（ステップ４０６）に続いて、不良パターンの検出直前のヘマトクリット測定からすすぎの後の測定まで、内部基準溶液Ｂに対するヘマトクリットセンサーのドリフトが計算される（ステップ４０８）。もしヘマトクリットセンサーのドリフトがあらかじめ定められた閾値（例えば±２％）より大きいエラーであれば（ステップ４１０）、ヘマトクリットセンサーは不良で、恒久的に使用不能である（ステップ４１２）。ヘマトクリットドリフトエラーが±２％より少なければ、不良パターンは検出されず、ヘマトクリットセンサーは使用に対して準備完了である（ステップ４１４）。ヘマトクリットセンサーが恒久的に使用不能（ステップ４１２）または使用準備完了（ステップ４１４）という決定に続いて、補正動作プロトコルは終了し、ヘマトクリットセンサー以外のすべてのセンサーは使用準備完了となる（ステップ４１６）。
【００９９】
再び図４Ａを参照して、ｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、またはＣａセンサーの不良パターンが検出される場合に、補正動作プロトコルは内部基準溶液Ｂに対して不良パターンを示したセンサーだけの較正を開始する（ステップ４１８）。内部基準溶液Ｂに対する較正に続いて不良パターンがもはや検出されなければ、内部基準溶液Ａに対する較正が開始される（ステップ４２０）。
【０１００】
一つの形態においては、内部基準溶液Ｂに対する較正（ステップ４１８）の後、任意のセンサーで不良パターンが依然として検出され、以前の不良パターンを示すなら、不良パターンを示したセンサにだけ内部基準溶液Ｂに対する二回目の較正が繰り返され、もし必要なら、二回目に続いて事前に定められた回数、例えばもう一回（全部で三回）繰り返される。
【０１０１】
内部基準溶液Ｂに対する第三較正（または事前に定められた任意回数の較正）（ステップ４１８）の後で、不良パターンがなお任意のセンサーで検出され、不良パターンを示す場合、内部基準溶液Ａに対する較正が開始される（ステップ４２０）。
【０１０２】
ｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの内部基準溶液Ａに対するドリフトを、各センサーについて、不良パターン検出直前の測定値および内部基準溶液Ａに対するセンサー較正直後の測定値から決定する。内部基準溶液Ａに対するｐＯ２センサーのドリフトが、予め設定した上限より大きいか、または原測定値に照らして記憶要素に記録できないほど大きなエラーであると決定されるなら（ステップ４２２）、補正動作が続行され、図４Ｃに説明されるように、センサーの洗浄を開始する（ステップ４２４）。同様に、一つの形態においては、内部基準溶液Ａに対するｐＨ、ｐＯ２、Ｎａ、Ｋ、またはＣａセンサーのドリフトが、原測定値に照らして、予め設定した下限より少ないと決定されると（ステップ４２２）、補正動作が図４Ｃのステップ４２４を続行する。ステップ５１８−５２２は、上記のように、“内部基準溶液Ｂセクションに対する不良パターン”として下記に参照される。
【０１０３】
内部基準溶液Ａに対するｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、またはＣａセンサーのドリフトが、原測定値に照らして予め設定した限界内にあると決定されれば（ステップ４２２）、内部基準溶液Ｂに対するＮａまたはＣａセンサーのドリフトエラーが考慮され（ステップ４２６）、ヘマトクリット不良パターンの存在が考慮される（ステップ４２８）。内部基準溶液Ｂに対するＮａまたはＣａセンサーのドリフトエラーが、センサーの原測定値に照らして予め設定した限界の外にあると決定されれば（ステップ４２６）、ユーザーにはセンサーの阻害が知らされる（ステップ４３０）。チオペンタールおよびベンザルコニウムは、試料中に存在する場合、阻害の原因となる二つの化合物である。電気化学センサーシステムは、センサーが使用準備完了となるか、および／またはセンサーの自動モニタリングおよび較正が開始される（ステップ３０４）ために、ＮａまたはＣａセンサーのドリフトエラーについてユーザー承認を受ける（ステップ４２４）。ヘマトクリット不良パターンが検出されれば（ステップ４２８）、補正動作がセンサーの洗浄により続行される（ステップ４３０）（図４Ｃ）。ヘマトクリット不良パターンが検出されなければ（ステップ４２８）センサーは使用準備完了であり、センサーの自動モニタリングおよび較正が開始される（ステップ３０４）。さらに、ステップ５２６−５３０およびこれらのステップに関連する前記の説明を下記で“ドリフトエラー検出セクション”として参照する。
【０１０４】
図４Ｃを参照して、ドリフトエラーを示すセンサーに対して、またはヘマトクリット不良パターンが検出されるときのための補正動作が、ステップ４０６に対して前に説明したように、すすぎプロトコル（ステップ４２４）を行うことにより、続行される。センサーシステム８は図４Ａに説明されるように“内部基準溶液Ｂに対する不良パターンセクション”を実行する（ステップ４３２）。“内部基準溶液Ｂに対する不良パターンセクション”実行後、各センサーについて内部基準溶液Ａに対するｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーのドリフトが定められる。これは上に例えばステップ４２２について説明された。ドリフトエラーが検出されなければ、補正動作は終了しセンサーは使用準備完了となる（ステップ４３４）。ドリフトエラーが検出されれば、センサーはカートリッジの寿命の間恒久的に使用不能である（ステップ４３６）。さらに、補正動作プロトコルは終了し、使用不能となっていないセンサーはすべて使用準備完了となる（ステップ４３８）。
【０１０５】
（内部基準溶液Ａに関連する不良パターンおよび補正動作）
内部基準溶液Ｂに対する不良パターンに加えて、ｐＯ２、ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの内部基準溶液Ａに対する不良パターンが存在することが見いだされた。すなわち、不良パターンは内部基準溶液Ａに対するドリフトエラーを含む。不良パターンは代表的には血液凝固が原因となりドリフトエラーが起る試料測定の後で発生し、内部基準溶液Ａに対する較正の後で起こる。
【０１０６】
再び図４Ａを参照して、ステップ中での内部基準溶液Ｂへの参照および図４Ａに対する上記説明は、内部基準溶液Ａに関連する不良パターンおよび補正動作を決定するときには、内部基準溶液Ａに対する参照と取り替えられる。
【０１０７】
例えば、ｐＯ２センサーの不良パターンの決定（ステップ４００）は、好ましくは原測定値に照らして予め設定した上限より大きい内部基準溶液Ａに対するドリフト値の決定を含む。ｐＯ２センサーの上限は、例えば、原測定値より６ｍｍＨｇ大きくあり得る。一つの形態においては、ｐＯ２センサーの上限は４−１０ｍｍＨｇの間である。ｐＨ、ｐＣＯ２、Ｎａ、Ｋ、およびＣａセンサーの不良パターンは、原測定値に照らして予め設定した下限より小さい、内部基準溶液Ａに対するドリフト値を含む。ｐＨセンサーの下限は原測定値から−０．０３であり得る。ｐＣＯ２センサーの下限は原測定値から−４ｍｍＨｇであり得る。Ｎａセンサーの下限は原測定値から−３ｍＭであり得る。Ｋセンサーの下限は原測定値から−０．２ｍＭであり得る。Ｃａセンサーの下限は原測定値から−０．１２ｍＭであり得る。あるいは、各センサーの限界は内部基準溶液Ａまたは内部基準溶液Ｂに対して変り得る。
【０１０８】
（ｐＯ２センサーに関連する不良パターンおよび補正動作）
ｐＯ２センサーに特有の不良パターンの存在が見いだされた。この不良パターンが発生することはまれであり、試料によるセンサーのファウリングが原因ではない。ｐＯ２センサーの不良パターンは、原測定値に照らして予め設定した上限よりも所定の数（例えば１．５）倍大きい、内部基準溶液Ｂのドリフト値を含む。この不良パターンはまた、ドリフトエラーが異なる型の不良パターンの検出中、または異なる型の不良パターンにより開始された補正動作中には発生しないことを必要とする。
【０１０９】
この不良パターンの補正動作は、内部基準溶液Ａに対する較正を開始する。較正に続いて、ｐＯ２センサーのドリフトが原測定値に照らして予め設定した上限の内側にあると決定されれば、補正動作は終了され、センサーは使用準備完了である。ｐＯ２センサーのドリフトが予め設定した上限より大きいか、または記録できないほど大きなエラーであれば、内部基準溶液Ａに対する第二較正が行われる。第二較正後のｐＯ２センサーのドリフトが原測定値に照らして予め設定した限界の内側であれば、ｐＯ２センサーは恒久的に使用不能である。しかし、第二較正後のｐＯ２センサーのドリフトが原測定値に照らして予め設定した限界の外にあれば、補正動作は終了され、ｐＯ２センサーは使用準備完了である。
【０１１０】
（センサー内の空気の検出に関連する不良パターンおよび補正動作）
センサーチャンネル中の空気の検出に関連する不良パターンが存在することが見出されている。この不良パターンの原因は試料によるセンサーのファウリングである。ファウリングはヘマトクリットセンサー内の流路短絡の原因となり、そのため液体または空気がセンサーに接触しているか否かを検出するセンサー能力の無力化の原因となる。この不良パターンはセンサーチャンネル内の空気の検出に二回続けて失敗することを含む。この不良パターンはまたセンサーが空気を検出できず最初にエラーとなる２時間以内に少なくとも一つの試料が処理されていることを要求する。
【０１１１】
補正動作プロトコルはセンサーのすすぎを開始する。すすぎに続いて、空気を検出できないセンサーエラーがなくなれば、補正動作は終了し、センサーは使用準備完了である。すすぎに続いて、空気を検出できないセンサーエラーがなくならなければ、ユーザーはセンサー機能が回復できなかったこと、およびカートリッジを交換する必要があることを通知される。
【０１１２】
（内部基準溶液Ｃに対するｐＣＯ２およびｐＨ較正確認）
カートリッジ３７内のｐＣＯ２に対して以下の三つのチェックを行わなければならない。この三つのチェックのどの一つが不良になっても、ｐＣＯ２不良が成立し、ｐＣＯ２フラグが立てられる。
１）勾配チェック：
ｐＣＯ２Ｓ＝（ＸＣＯ２ＭＶ＋ＸＰＨＭＶ）−（ＣＣＯ２＋ＣｐＨＭＶ））／（ｐＨＭＣ−ｐＨＢ）ｍＶ／１０
ｐＨＳ＝（ＸｐＨＭＶ−ＣｐＨＭＶ）／（ｐＨＭＣＩ−ｐＨＢ）ｍＶ／１０
ｐＣＯ２ＳはｐＣＯ２外膜のｐＨ勾配である。ｐＨＳはｐＨ外膜の勾配である。ＸＣＯ２ＭＶおよびＸｐＨＭＶは、Ｃの前のｐＣＯ２およびｐＨセンサーの最後の“Ｘ”の読みからのｍＶ値である。ＣＣＯ２ＭＶおよびＣｐＨＭＶは、下により詳しく説明するように、Ｃ溶液からのｐＣＯ２およびｐＨセンサーからのｍＶ値であり、ｐＨＭＣＩはＣ溶液の初期ｐＨ測定値である。ｐＨＢはカートリッジバーコードから得られるＢ溶液のｐＨ値である。もし「Ｘ」値がなければ、上の式中で「Ｂ」値が使われる。
【０１１３】
ｐＨＳ−ｐＣＯ２Ｓ≧ｐＨＳＩ−ｐＣＯ２ＳＩ＋５なら、チェックは不良で、ｐＣＯ２センサーの内部フラッグが立てられる。上記式中、「ｐＨＳＩ」および「ｐＣＯ２ＳＩ」は、下記にさらに詳細に説明されるように、ウォームアップ後の第一較正Ｃから得られたｐＨおよびｐＣＯ２外膜の初期ｐＨ勾配である。
２）しきい値チェック
ＰＣＯ２ＭＣ＝ＰＣＯ２Ｂ＊１０＾（（ＢＰＣＯ２ＭＶ−ＣＰＣＯ２ＭＶ）／Ｓ）
ｍｍＨｇ
ここでＰＣＯ２ＭＣはＣ溶液のＰＣＯ２測定値であり、ＢＣＯ２ＭＶおよびＣＰＣＯ２ＭＶはそれぞれＣの前の最後のＢｍＶの読みおよびＣｍＶの読みであり、Ｓは最後の２点較正からのＰＣＯ２勾配であり、ＰＣＯ２Ｂはカートリッジバーコードから得られるＢ溶液のＰＣＯ２値である。
【０１１４】
ＰＣＯ２ＭＣ−ＰＣＯ２ＭＣＩがセクション１１で特定される許容しきい値範囲の外にあれば、ＰＣＯ２チェックは不良である。上記式中でＰＣＯ２ＭＣＩはウォームアップ後の第一Ｃ較正から得られるＣ溶液中の初回測定ＰＣＯ２である。
【０１１５】
（３−ドリフトチェック）
もしＰＣＯ２ＭＣ−ＰＣＯ２ＭＣ’（ＰＣＯ２ＭＣは上の「しきい値チェック」から得られ、ＰＣＯ２ＭＣ’は前回のＰＣＯ２ＭＣである）がセクション１１で指定される許容ドリフト範囲の外にあれば、ドリフト不良をリポートする前に、もう一度ドリフトチェックが行なわれる。この交替ドリフトチェックでＰＣＯ２ＭＣ’はＰＣＯ２ＭＣ’’（ＰＣＯ２ＭＣ’’はＰＣＯ２ＭＣ’の前にＣ溶液中で測定されたＰＣＯ２である）で置き換えられる。この代替ドリフトチェックが合格なら、チェックは合格であり、交替チェック結果がリポートされる。この交替ドリフトチェックが不良であれば、初期チェック（ＰＣＯ２ＭＣを用いて）がリポートされる。交替チェックはしきい値チェックが合格したときだけ用いられる。
【０１１６】
（較正Ｃの間のｐＨ緩衝能力チェック）
ｉＱＭカートリッジ中のｐＨについてだけ以下の二つのチェックを行わなければならない。この二つのチェックのどちらかでも不合格なら、ｐＨ不合格となり、ｐＨフラグが立てられる：
（１−しきい値チェック）
ｐＨＭＣ＝（ＢＰＨＭＶ−ＣＰＨＭＶ）／Ｓ＋ｐＨＢ        ｍｍｏｌ／Ｌ
ｐＨＭＣはＣ溶液の測定ｐＨ値であり、ＢＰＨＭＶはｐＨについてＣの前の最後のＢｍＶ読みであり、ＣＰＨＭＶはｐＨチャンネルからのＣｍＶ値であり、Ｓは最後の二点較正からのｐＨ勾配であり、ｐＨＢはカートリッジバーコードから得られたＢ溶液のｐＨ値である。
【０１１７】
ＰＨＭＣ−ＰＨＭＣＩがセクション１１で特定される許容しきい値範囲の外側にあれば、チェックは不良であり、ｐＨセンサーの内部フラグを立てなければならない。上の式でＰＨＭＣＩはウォームアップ後の第一較正Ｃから得たＣ溶液の初期測定ｐＨである。
【０１１８】
（２−ドリフトチェック）
ＰＨＭＣ−ＰＨＭＣ’（ＰＨＭＣは上記「しきい値チェック」から得られ、ＰＨＭＣ’はＣ溶液中の前回の測定ｐＨである）がセクション１１で特定される許容ドリフト範囲の外にあれば、ドリフト不合格をリポートする前にもう一度ドリフトチェックが行なわれる。この交替ドリフトチェックで、ＰＨＭＣ’はＰＨＭＣ’’（ＰＨＭＣ’’はＰＨＭＣ’の前にＣ溶液中で測定されたｐＨである）により置き換えられる。もしこの交替ドリフトチェックが合格なら、チェックは合格であり、交替チェック結果はリポートされる。もしこの交替ドリフトチェックが不良なら、初期チェック（ＰＨＭＣ’を用いて）がリポートされる。交替チェックはしきい値チェックが合格のときだけ用いられる。
【０１１９】
Ｃ溶液のｐＨおよびＰＣＯ２値はウォームアップ後の第一較正Ｃの間に決定される。それゆえ、ｐＨ／ＰＣＯ２チェックは実際にはカートリッジウォームアップ後の第二較正Ｃで開始される。しかし、ウォームアップ後の第一較正Ｃの直前のｐＨまたはＰＣＯ２勾配が計算できなければ、ｐＨ／ＰＣＯ２チェックは次の較正Ｃまでスタートしない。このロジックはｐＨおよびＰＣＯ２外膜の初期測定値が決定されるまで後に続く較正Ｃ’に適用される。
Ｃ溶液のｐＨおよびＰＣＯ２値は以下の式から決定される：
ｐＨＭＣＩ＝（ＢＰＨＩＭＶ−ＣＰＨＩＭＶ）／ｐＨ勾配＋ｐＨＢ    ｐＨ単位
ＰＣＯ２ＭＣＩ＝ＰＣＯ２Ｂ＊１０＾（（ＢＰＣＯ２ＩＭＶ−ＣＰＣＯ２ＩＭＶ）／ＰＣＯ２勾配）      ｍｍＨｇ
ここでＢＰＨＩＭＶおよびＣＰＨＩＭＶはＣの前のＢおよびウォームアップ後の第一ＣからのｐＨｍＶ出力であり、ＢＰＣＯ２ＩＭＶおよびＣＰＣＯ２ＩＭＶはＣの前のＢおよびウォームアップ後の第一ＣからのＰＣＯ２ｍＶ出力であり、ｐＨ勾配およびＰＣＯ２勾配は第一Ｃに先立つ現在のｐＨおよびＰＣＯ２勾配値であり、そしてｐＨＢおよびＰＣＯ２Ｂはカートリッジバーコードから得られるＢのｐＨおよびＰＣＯ２値である。
【０１２０】
初期ｐＨおよびＰＣＯ２外膜勾配はカートリッジウォームアップ後の最初の較正Ｃから得られる。これらの値は以下の式から計算される：
ＰＨＳＩ＝（ＸＰＨＩＭＶ−ＣＰＨＩＭＶ）／（ｐＨＭＣＩ−ｐＨＢ）    ｍＶ／１０
ＰＣＯ２ＳＩ＝（（ＸＰＣＯ２ＩＭＶ＋ＸＰＨＩＭＶ）−（ＣＰＣＯ２ＩＭＶ＋ＣＰＨＩＭＶ））／（ｐＨＭＣＩ−ｐＨＢ）    ｍＶ／１０
ＰＨＳＩおよびＰＣＯ２ＳＩはｐＨおよびＰＣＯ２外膜の初期ｐＨ勾配であり、ＸＰＨＩＭＶおよびＸＰＣＯ２ＩＭＶは第一Ｃの前のｐＨおよびＰＣＯ２センサーの最後の“Ｘ”読みからのｍＶ値であり、そしてＣＰＨＩＭＶおよびＣＰＣＯ２ＩＭＶはウォームアップ後の最初のＣからのｐＨおよびＰＣＯ２センサーからのｍＶ値である。上式において“Ｘ”値が入手可能でなければ“Ｂ”値が用いられる。
【０１２１】
一つの形態においては、センサーシステム８は補正動作ログを維持し表示し得る。図５を参照し、一つの形態においては、センサーシステム８は性能およびとられた補正動作に関する補正動作レポート５００を提供する。補正動作レポート５００は、センサー出力が調整されたら、フルイディスクがチェックされたら、および／または試験を繰り返す必要があったらなど、とられた補正動作のリストを提供する。
【０１２２】
特定の形態においてかつ図６を参照して、センサーシステム８はデルタチャートを維持し表示し得る。これらはセンサーおよびまたは内部基準溶液の正確さを判定する助けとなり得る。センサーシステム８はまた、たとえば、一つ以上の試験により、マイクロプロセッサ４０の操作を検証するような、システム８内のエレクトロニック部品の検証およびチェッキング可能にする。このように、センサーシステム８は、たとえば、ドリフトエラーを示すエラーログおよびデルタチャートを表示することができる。さらに、もしセンサーシステム８がエラーに遭遇すると、センサーシステム８はエラーメッセージを表示する。いくつかの実施形態においては、エラーメッセージはユーザーがそのメッセージを消すまで表示されたままになる。さらに他の形態においては、センサーシステム８はエラーが起きるとアラームを鳴らす。
【０１２３】
他の実施形態においては、センサーシステム８は血糖モニタリング素子である。血糖素子はユーザーの血糖レベルを従来の血液試験片に塗布された血液試料から測定する。典型的な血糖モニタリング装置のユーザーは外部制御溶液を血液試験片に塗布することによりメーターの正確さを較正／チェックしなければならないが、センサーシステム８は、ユーザーが関わることなく、系を自動的にかつ内部的に較正しチェックする。従来の血糖モニタの例はＬｉｆｅＳｃａｎ、ＩｎｃからのＯＮＥＴＯＵＣＨ素子を含むが、限定はされない。
【０１２４】
他の実施形態においては、センサーシステム８は、血液、筋肉、および蛋白質の分解からの代謝副生物（肝臓での）である血中尿素窒素（ＢＵＮ）を測定する。血中尿素窒素は静脈穿刺標本から測定され得る。センサーシステム８はこれらの測定を外部較正を必要とせずに行う。さらにまたもう一つの別の形態においては、センサーシステム８はコレステロール、クレアチン、などを同様に測定する。
【０１２５】
特定の詳細を参照して本発明を説明したが、そのような詳細は、添付の請求項に含まれる程度を除いて、本発明の範囲に対する限定として見なされるべきものではないことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】図１は、センサーのバンクを含むセンサーカートリッジ、および水和を促進し、そしてセンサーを較正するためのサーマルブロックを含む電気化学センサー装置の要素の略図である。
【図２】図２は、本発明のカートリッジ実施形態のセンサーカードの部分的に断片的な逆正面図を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、電気化学センサーシステムの作動法を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、電気化学センサーシステムの作動法を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、電気化学センサーシステムの作動法を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、内部基準溶液Ｂに関する不良パターンおよび補正動作を説明する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、内部基準溶液Ｂに関する不良パターンおよび補正動作を説明する。
【図５】図５は、補正動作リポートの実施形態を説明する。
【図６】図６は、デルタチャートの実施形態を説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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