(57)【要約】本発明は、メトフォルミンおよび放出速度制御ポリマーを含有する放出延長型医薬組成物とその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトフォルミンおよび放出速度制御ポリマーを含む徐放医薬組成物で、当該組成物が3.2〜約10.0重量%の水分量を含むことを特徴とする放出延長型医薬組成物。
【請求項２】
水分量が3.2〜約8.0重量%であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
水分量が3.5〜約6.0重量%であることを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
調湿によって該水分量を得ることを特徴とする請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
水の添加または高湿度への曝露または高水分量を有する賦形剤の選択によって調湿を実施することを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
水の添加によって調湿を実施することを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高湿度への曝露によって調湿を実施することを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
高水分量を有する賦形剤の選択によって調湿を実施することを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
メトフォルミンを無機または有機酸の酸付加塩の形で使用することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
メトフォルミンを塩酸塩として使用することを特徴とする請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
放出速度制御ポリマーをセルロース誘導体、デンプン、ゴム、アルギン酸塩、サリチル酸誘導体および炭水化物系ポリマーから成る群から選択することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
放出速度制御ポリマーがセルロース誘導体であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
セルロース誘導体をエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびそれらの混合物から成る群から選択することを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
セルロース誘導体がカルボキシメチルセルロースであることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースの配合物であることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が他の医薬的に受容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
他の医薬的に受容可能な賦形剤を希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤および賦香剤から選択することを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
希釈剤をデンプン、微結晶セルロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、アルギン酸塩、アルカリ土類金属塩、粘土またはポリエチレングリコールから成る群から選択することを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
希釈剤が微結晶セルロースであることを特徴とする請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
当該組成物が顆粒、錠剤またはカプセルの剤型であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
放出延長型メトフォルミン医薬組成物の製造方法であって、メトフォルミンの調湿を含み、当該医薬組成物が3.2〜約10.0重量%の水分量を有することを特徴とする方法。
【請求項２３】
調湿したメトフォルミンを放出速度制御ポリマーおよび他の医薬的に受容可能な賦形剤と混合することをさらに含む請求項２２の方法。
【請求項２４】
当該方法がメトフォルミンと他の医薬的に受容可能な賦形剤の混合物の調湿を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
調湿したメトフォルミンと他の医薬的に受容可能な賦形剤とを放出速度制御ポリマーと混合することを含む請求項２４の方法。
【請求項２６】
当該方法がメトフォルミン、放出速度制御ポリマーおよび他の医薬的に受容可能な賦形剤の混合物の調湿を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記混合物をさらに圧粉またはスラグ化に供することを特徴とする請求項２３、２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記混合物を圧粉することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ローラー圧粉によって圧粉を実施することを特徴とする請求項 ２８に記載の方法。
【請求項３０】
混合物をスラグ化することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
圧粉またはスラグ化した材料をさらに粉砕または破砕し、顆粒とすることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
圧粉またはスラグ化した材料を粉砕し、顆粒とすることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
圧粉またはスラグ化した材料を破砕し、顆粒とすることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
顆粒をさらに圧縮し、錠剤とすることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
圧縮前に顆粒を滑沢化することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
医薬的に受容可能な賦形剤を希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤および賦香剤から選択することを特徴とする請求項２３、 ２５または２６に記載の方法。
【請求項３７】
医薬的に受容可能な賦形剤が希釈剤であることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
希釈剤をデンプン、微結晶セルロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、アルギン酸塩、アルカリ土類金属塩、粘土またはポリエチレングリコールから成る群から選択することを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
希釈剤が微結晶セルロースであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
錠剤の硬度、美観および脆性低下において改善されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトフォルミンおよび速度制御ポリマーを含有する放出延長型医薬組成物とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メトフォルミンは、インスリン非依存型糖尿病(2型糖尿病)の管理に使用される経口血糖降下剤である。塩酸メトフォルミンは、流動特性および圧縮特性が不良の高水溶性薬物であるため、単独では圧縮できない。メトフォルミンは、高用量薬であり、そのため、錠剤製造中、キャッピング傾向が特に強い。キャッピングは、製造中の収量損失と品質低下を生じる。
【０００３】
米国特許No.6,117,451は、塩酸メトフォルミンの流動特性と圧縮特性を改善するために、特定のサイズおよび密度範囲の特異的賦形剤の使用について述べている。これらの賦形剤はメトフォルミンと混合され、その後、その混合物は直接圧縮される。特定の粒度および密度範囲の賦形剤の使用は、コストを増加させ、工程時間を長びかせる。
【０００４】
米国特許No.5,955,106は、放出延長型塩酸メトフォルミン錠を調製する湿式造粒法について述べている。当該方法は、メトフォルミンとヒドロコロイド形成遅延剤を水性溶媒で造粒して顆粒品を形成し、この顆粒品を乾燥して残留湿分を約 0.5〜3重量%にすることから成る。
【０００５】
WO99/47128は、二相型放出制御メトフォルミン錠の調製について述べている。当該方法では、内部固体微粒子相を個別粒子の形に形成してこれにメトフォルミンと放出延長性材料を含有させること、および内部固体微粒子相を形成するこの個別粒子を放出延長性材料含有の外部固体連続相と混合して内部固体微粒子相粒子を外部固体連続相中に分散および埋封させること、が含まれる。内部微粒子相は、メトフォルミンと放出延長性材料を水または有機溶媒により湿式造粒して調製される。次に、内部微粒子相を乾燥し、外部連続相と混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
湿式造粒法を粉末混合物の凝集に使用すると、放出制御マトリックス製剤に適切な流動特性が得られる。しかし、大半の疎水性ポリマーは水性系と相互作用し、湿式造粒を困難にすることがしばしばある。また湿式造粒法は、ポリマーの水和度によって放出特性を変動する結果となることもある。造粒剤の液量および造粒時間でさえ、放出特性に影響することもある。有機溶媒を使用すると、残留溶媒の問題を招く。
【０００７】
そのため、有機溶媒や水による湿式造粒や特殊で高価な直接圧縮用賦形剤の使用を必要とせず、混合物に良好な流動特性および圧縮特性を付与し、キャッピングの問題を解決し、望ましい放出延長性が得られる単純な製造方法の提供が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の目的は、特異な本発明の造粒／厚密化方法によって達成される。通常は湿分の助けなしで混合物を圧粉またはスラグ化する乾式造粒方法が実施される。薬物もしくは賦形剤固有の湿分、あるいは、加える圧縮力によって、粒子間に凝集や結合が生じる。驚くべきことに、本発明では、顆粒の水分量の増加によって、キャッピングの問題が解消されるだけでなく、硬度および美観が向上し、脆砕性がかなり低減する。
【０００９】
顆粒の水分量が3.2%w/wでも受容可能な錠剤が得られるが、水分量が8%w/wまで増加すると、さらに良好な硬度が得られ(1.5倍以上)、美観が向上し、脆砕性を1/4まで低減することも判明した。顆粒の水分量は、10%まで増加できた、しかし、7%を上回る増加は、物理的特性をそれ以上改善しなかった。興味深いことに、錠剤の残留水分量は、混合物の水分量の増加と共に指数的に増加しなかった。10%の水分量を添加しても、錠剤の最終水分量は5%であった。
【００１０】
望ましい顆粒水分量は、調湿によって得られた。調湿は以下の通りに実施した:
−成分／混合物への制限量の水の添加；または、
−高湿度条件への成分または混合物の曝露；または、
−混合物に至適水分量を与える賦形剤の選択。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、メトフォルミンおよび放出速度制御ポリマーを含む放出延長型医薬組成物であって、当該医薬組成物が約3.2〜約10.0重量%の水分量を有することを特徴とする組成物に関する。
【００１２】
本発明は、さらに、放出延長型メトフォルミン医薬組成物の製造方法であって、メトフォルミン単独または放出速度制御ポリマーおよび医薬的に受容可能な賦形剤とのその混合物の調湿段階を含み、当該医薬組成物が約3.2重量%〜約10.0重量%の水分量を有することを特徴とする製造方法に関する。
【００１３】
調湿という用語は、顆粒に至適水分量を付与することを意味する。本発明における顆粒の至適水分量は、約3.2〜10.0%w/wである。
【００１４】
本発明の方法は、以下のとおりに実施する:
(a)メトフォルミン、放出速度制御ポリマーおよび他の医薬的に受容可能な賦形剤を含んでよい成分または2種類以上の成分の混合物の調湿；
(b)圧粉またはスラグ化；
(c)段階(b)の圧粉／スラグ化した材料を粉砕または破砕し、顆粒とする；および
(d)顆粒を圧縮し、錠剤を形成する。
【００１５】
本発明方法で生成する顆粒は、製造が簡単で、良好な流動特性を有し、工業規模でも圧縮が容易である。本発明方法は、収率が高く、キャッピングによる損失がまったく起こらない。
【００１６】
さらに、本方法は、制限量の水を使用する点で湿式造粒法と異なるので、親水ポリマーの水和度と放出特性が変動しない。たとえ細粒対粗粒の比が変動しても、放出特性に影響しない。本方法は、従来の乾式造粒法と異なり、一工程で所望の顆粒および細粒が得られるので、工程時間が短縮する。また、乾式造粒工程に共通の問題である粉塵の発生を減少させる。本方法は、圧粉体／スラグ／錠剤を粉末に破砕し、再圧粉して錠剤化しても放出プロファイルが変化しないので、良好な再処理能を有する。
【００１７】
そのため、本発明は、さらに良好な強度、収率、美感および望みの放出プロファイルを有するメトフォルミン放出延長型錠剤を製造する方法を提供する。特に本方法はキャッピング問題の解消に有用である。
【００１８】
本発明には、メトフォルミンは無機または有機酸の酸付加塩の形で使用できる。それらの酸を例示すると、塩酸、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸またはフマル酸があるが、それらに限定されない。塩酸を使用するのが好ましい。
【００１９】
放出速度制御ポリマーは、有効成分の放出速度を制御できる医薬的に受容可能な賦形剤から選択できる。好ましくは、前記放出速度制御ポリマーは、セルロース誘導体、デンプン、ゴム、アルギン酸、アクリル酸誘導体および炭水化物系ポリマーから成る群から選択する。
【００２０】
セルロース誘導体は、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび様々な置換度および分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウムから成る群から選択する。これらの放出速度制御ポリマーは、単独でも、配合でも使用できる。各種粘度に対応する各種置換度および／または各種分子量を、適切なセルロース系放出速度制御ポリマーとして使用できる。
【００２１】
放出速度制御ポリマーは、使用するポリマーに応じて10%〜60%の濃度で使用できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースの使用が好ましい。これらのポリマーは、膨潤し、親水マトリックス系を形成し、これが塩酸メトフォルミンの放出を制御する。錠剤は湿潤時に水和し、親水ポリマーはゲル層を形成する。錠剤への水の透過によって、ゲル層の厚さが増加し、塩酸メトフォルミンがゆっくりとゲル層外に拡散する。
【００２２】
本発明の医薬的に受容可能な賦形剤は、化学的、物理的にメトフォルミンと配合可能であり、錠剤の硬度、脆砕性および薬物溶解を至適化する助けになり得る希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤および賦香剤から選択することができる。
【００２３】
本発明の希釈剤は、組成物に嵩容積を与え、圧縮性を改善する医薬的に受容可能な賦形剤から選択することができる。希釈剤は、デンプン、微結晶セルロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、アルギン酸塩、アルカリ土類金属塩、粘土またはポリエチレングリコールから選択する。圧縮性が他よりも優れているため、微結晶セルロースが特に好ましい。
【００２４】
本発明の結合剤は、凝集性を有し、結合剤として作用する医薬的に受容可能な賦形剤から選択することができる。結合剤は、デンプン、微結晶セルロース、高分散シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースおよび天然および合成ゴムから成る群から選択する。
【００２５】
本発明の崩壊剤は、デンプンまたは変性デンプン例えばスターチグリコレート、コーンスターチ、ポテトスターチまたは糊化済デンプン；粘土例えばベントナイト、モントモリロナイトまたはビーガム；セルロース例えば微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース；アルギン例えばアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸；架橋セルロース例えばクロスカルメローセナトリウム；ゴム例えばグアガムまたはキサンタンガム；架橋ポリマー例えばクロスポビドン；発泡剤例えば重炭酸ナトリウムおよびクエン酸；またはそれらの混合物から選択することができる。
【００２６】
本発明の滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウムや亜鉛などの他のアルカリ土類金属ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリルおよびPEG4000から選択することができる。
【００２７】
本発明の流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクから選択することができる。
【００２８】
本発明において、調湿は、成分／混合物への制限量の水の添加または高湿度条件への成分または混合物の曝露；あるいは、混合物に至適水分量を付与する賦形剤の選択によって実施できる。一般に、どの成分の調湿も実施できるが、放出速度制御ポリマーの調湿は回避するのが望ましい。
【００２９】
水を添加して調湿するには、適切なミキサー中で所望量の水をゆっくりと成分／混合物に添加して一定速度で混合し、塊の形成を避け、混合物／成分の自由流動特性を維持する。
【００３０】
しかし、湿度による調湿には、成分／混合物をトレーに載せ相対湿度50%以上に曝露するか、全工程を上昇湿度条件下(即ち、相対湿度50%以上)で実施する。
【００３１】
調湿済み混合物または調湿済み成分を含有する混合物をローラー圧粉によって圧粉する。コンパクターには、凹凸をつけ、線状または分枝状のローラー、あるいは、各種設計の粉体運搬スクリューを備えることができる。別法として、この混合物を圧縮し、スラグとすることができる。本発明において、圧粉またはスラグ化は、メトフォルミン単独でも、放出速度制御ポリマーおよび／または賦形剤との配合でも実施できる。
【００３２】
圧粉／スラグ化した材料は、振動造粒機／マルチミル／フィッツミルなどの適切な粉砕機で破砕／粉砕し、望みの粒子サイズに篩分けする。
【００３３】
任意の段階として、大き過ぎる、または、小さ過ぎる顆粒は再利用し、元の粉末混合物と合わせ、ローラーコンパクターまたは打錠機に通す。普通、(60メッシュの篩上に残る)粗粒30〜70%が好ましく、通常、ただ1回の圧粉工程で達成される。
【００３４】
これらの顆粒を滑沢剤で滑沢化し、圧縮して錠剤とする。任意に、これらの顆粒をゼラチン硬カプセルに封入できる。
【００３５】
別法として、調湿は、調湿成分を圧粉またはスラグ化によって生成した顆粒に混合し、あるいはこれらの生成した顆粒を高湿度に曝露し、あるいは上昇湿度条件下で工程を実施することによって、実施できる。
【００３６】
本発明を、以下の実施例でさらに詳細に説明するが、これらに限定されない。
【００３７】
以下の実施例1では、錠剤を従来の乾式造粒法で調製した。しかし、比較実施例2A〜2Cでは、約3.2〜8%w/wの水分量を有する顆粒を生成するように、混合物の水分量を調整した。
【実施例】
【００３８】
実施例１：従来の乾式造粒技術で調製した錠剤
2005507896.tif 000002
顆粒水分量(カールフィッシャー装置で測定)−2.8%w/w
方法
1.  塩酸メトフォルミン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを40BSS篩に通し、ステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
2.  段階1の混合物を圧粉する。
3.  圧粉体を振動造粒機で造粒し18BSS篩で分粒する。
4.  得られた細粒を再利用し、粗粒対細粒の所望する比率を達成する。
5.  段階4の顆粒をステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮する。
比較実施例２A〜２C:  調湿段階を含む本発明の造粒法で調製した錠剤
2005507896.tif 000003
方法
1.  成分の重量を測定し、40BSS篩に通す。
2.  塩酸メトフォルミンと微結晶セルロースをブレンダー中で混合し、混合しながら水をゆっくりと添加する。混合物を篩に通し、ブレンダー中で他の成分と混合する。その後、ステアリン酸マグネシウム(半分量)を60メッシュスクリーンで篩分し、5分間混合する。
3.  得られた最終混合物をローラーコンパクターにより圧粉する。
4.  圧粉材料を粉砕し、18メッシュスクリーンで篩分する。
5.  そのようにして得られた顆粒を、シェルブレンダーを使ってステアリン酸マグネシウム(残りの量)で滑沢化する。
6.  16-ステーション打錠機で圧縮し、平均重量1gの錠剤とする。
実施例1の組成に従って従来の乾式造粒技術、並びに、実施例2A、2Bおよび2Cの通りに調湿段階を含む本発明の造粒方法で調製した各錠剤の物理的性状を以下のパラメーターを使って評価した。
(i)平均硬度−各錠剤の硬度をシュロニガー硬度計で測定した。試験は、6錠について実施し、平均値を算出した。
(ii)脆砕性−米国薬局方-24／NF-19,2000、 p.2148-49に記述されている方法に従って脆砕性試験を実施した。
(iii)美観−美観を錠剤の物理的外観によって、初回、並びに、40℃／75%RHの設定条件下HDPEボトル中での30日間の貯蔵後に評価した(滑らかさ、および光沢)。
さらに、上記の実施例／比較実施例によって調製した錠剤の放出プロファイルをpH6.8リン酸緩衝液／900ml／1000rpm／USP1装置／233nm中で比較した。結果を表1および表2に要約する。
表1:  実施例1および比較実施例2A~2Cの組成に従って調製した塩酸メトフォルミン錠の物理的性状
2005507896.tif 000004
‐は、粗い錠剤面
＋、＋＋、＋＋＋は、美観度を示す。
表2:   pH6.8リン酸緩衝液／900ml／1000rpm／USP1装置／233nmにおける実施例1および比較実施例2A〜2Cの各組成に従って調製した塩酸メトフォルミンの放出%プロファイル
2005507896.tif 000005
本発明を特定の実施例によって記述したが、これの修飾例および均等例は当業者には明瞭であり、それらの意図は本発明の範囲内に含まれる。
【国際公開パンフレット】
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2005507896.tif 000021
【国際調査報告】
2005507896.tif 000022
2005507896.tif 000023