(57)【要約】【化１】2005521725.tif 000016  ＲがＨ又は酸保護基を表す式（Ｉ）の化合物の調製のための方法；この方法は、Ｒが先に定義したとおりである式（ＩＩ）の化合物を、Ｘが適した脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在中で、水を希釈剤として使用して反応させることを含んでなる。
2005521725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲがＨ又は酸保護基を表す以下の式Ｉ：
【化１】
2005521725.tif 000010
の化合物の調製のための方法であって、Ｒが先に定義したとおりである以下の式ＩＩ：
【化２】
2005521725.tif 000011
の化合物を、Ｘが適した脱離基である以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2005521725.tif 000012
の化合物と、塩基の存在中で、そして水を希釈剤として使用して反応させることを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
ＲがＨを表す以下の式Ｉ：
【化４】
2005521725.tif 000013
の化合物の調製のための方法であって、Ｒが酸保護基を表す以下の式ＩＩ：
【化５】
2005521725.tif 000014
の化合物を、Ｘが適した脱離基である以下の式ＩＩＩ：
【化６】
2005521725.tif 000015
の化合物と、塩基の存在中で、そして水を希釈剤として使用して反応させて、Ｒが酸保護基である式Ｉの化合物を得て、そして次いで保護基を除去して、ＲがＨである式Ｉの化合物を得ることを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
前記酸保護基が加水分解によって除去される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、Ｈ、ベンジル又は（１−４Ｃ）アルキル基である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、ハロ、所望により置換されたフェニルスルホニルオキシ基又はアルキルスルホニルオキシ基である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、炭酸塩、炭酸水素塩又はアルカリ金属の水酸化物から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、Ｓ鏡像異性体である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式：
【０００２】
【化１】
2005521725.tif 000003
【０００３】
に示すような化合物、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸又はその（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体、或いは医薬的に受容可能なその塩、及びその溶媒和物の調製のための改良された方法に関する。
【０００４】
上記の化合物は、付随する高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性、可能性のある２型糖尿病、動脈性高血圧、中心性（内臓性）肥満、典型的には上昇したＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）、小さい濃密なＬＤＬ粒子及び減少したＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度並びに減少した線維素溶解によって特徴付けられる撹乱されたリポタンパク質水準として観察される異脂質血症を含む発現の集団を指す、２型糖尿病を含むインスリン抵抗性症候群（Insulin Resistance Syndrome: ＩＲＳ）における治療的使用を意図している。
【背景技術】
【０００５】
最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性を持つ個体が、非常に増加した心臓血管の罹病率及び死亡率の危険度、特に心筋梗塞及び脳卒中にかかる傾向を有することを考証している。２型糖尿病において、アテローマ性動脈硬化症に関係する症状が、全死亡の８０％までの原因となる。
【０００６】
臨床治療において、ＩＲＳにかかった患者のインスリン感受性を増加すること、そして従ってアテローマ性動脈硬化症の加速された進行を起こすと考えられる異脂質血症の是正に対する必要性の認識が存在する。然しながら、現時点ではこれは全般的に十分に定義された疾病ではない。
【０００７】
式Ｉの化合物は、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９９／６２８７２中で開示されている。この出願の実施例１及び２中で、式Ｉの化合物の調製のための二つの別の方法が開示されている。本出願人は、開示されている方法の一つに関する改良を発見した。
【発明の開示】
【０００８】
具体的には、本出願人は、反応の最後の工程が、エステル基の最終生成物の酸への転換である、最後から２番目のエステル化された中間体の合成のための改良された方法を見出した。
【０００９】
従って本発明は、ＲがＨ又は酸保護基を表す以下の式Ｉ：
【００１０】
【化２】
2005521725.tif 000004
【００１１】
の化合物の調製のための方法を提供し、これは、Ｒが先に定義したとおりである以下の式ＩＩ：
【００１２】
【化３】
2005521725.tif 000005
【００１３】
の化合物を、Ｘが適した脱離基である以下の式ＩＩＩ：
【００１４】
【化４】
2005521725.tif 000006
【００１５】
の化合物と、塩基の存在中で、水を希釈剤として使用して反応させることを含んでなる。
適当には、この方法は、０℃ないし２５０℃の範囲、そして好ましくは５０℃ないし１５０℃の範囲の温度で行われる。更に好ましくは、この方法は、８０℃ないし１３０℃の範囲、そして最も好ましくは９０℃ないし１１０℃の範囲の温度で行われる。
【００１６】
用語“酸保護基”は、酸が、エステル又はアミドのような適した酸誘導体を形成することによって、或いは当技術において既知のカルボン酸基の保護の他の手段によって反応から保護されることを意味する。保護及び酸誘導体（並びに形成及び最終的な脱保護の手段）並びに適した手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９中に見出すことができる。エステルの特質は、この機能が保護基として作用することであるため、この方法の性能において重要ではない。改良は、この方法に対する相間移動触媒作用の適用に関する。好ましくはＲは、Ｈ、ベンジル或いはメチル、エチル又はプロピルのような（１−４Ｃ）アルキル基である。更に好ましくは、Ｒは、（１−４Ｃ）アルキル基である。もっとも好ましくは、Ｒはエチルである。
【００１７】
Ｘは、ハロ、例えばブロモ、クロロ又はヨード、所望により置換されたフェニルスルホニルオキシ基、特に（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ基又は２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ基、或いはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシである。好ましくはＸは、メタンスルホニルオキシ基である。
【００１８】
適した塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩又は水酸化物、特にアルカリ金属のものを含む。好ましくは塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウムである。
【００１９】
適当には、式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物のモル比は、０．５ないし１０の範囲、好ましくは０．８ないし４の範囲、そして更に好ましくは１．０ないし３の範囲であり、そして最も好ましくは１．２ないし１．８の範囲、例えば１．２ないし１．６である。
【００２０】
適当には、塩基と式ＩＩの化合物のモル比は、０．５ないし１０の範囲、好ましくは０．８ないし７の範囲、例えば０．８ないし４、そして更に好ましくは１．０ないし５の範囲であり、そして最も好ましくは１．２ないし４．２の範囲である。
【００２１】
本発明の方法は、次の利益を有する。反応時間が従来の技術で既知の反応より迅速であり、そして従って、この方法は実行するためにより費用がかからない。更にこの方法は、高い収率を与え、そして生成物は、式Ｉの化合物の調製のために以前に開示された方法より高い純度のものである。更に、希釈剤として有機液体の代わりに水を使用することは、廃棄物処理、環境的理由及び費用に関して相当な利益である。更に、この方法は、一貫して再現可能であり、そして強力である。
【００２２】
酸エステル誘導体を転換することは、単純にエステルの酸への加水分解（酸、アルカリ又は酵素的に）によって達成することができ、このような工程は、以下の実施例及びＷＯ９９／６２８７２の実施例２ｉ）に記載されているように当業者にとって既知である。
【００２３】
もう一つの側面において、本発明は、ＲがＨを表す以下の式Ｉ：
【００２４】
【化５】
2005521725.tif 000007
【００２５】
の化合物の調製のための方法を提供し、これは、Ｒが酸保護基を表す以下の式ＩＩ：
【００２６】
【化６】
2005521725.tif 000008
【００２７】
の化合物を、Ｘが適した脱離基である以下の式ＩＩＩ：
【００２８】
【化７】
2005521725.tif 000009
【００２９】
の化合物と、塩基の存在中で、そして水を希釈剤として使用して反応させて、Ｒが酸保護基である式Ｉの化合物を得て、そして次いで保護基を除去して、ＲがＨである式Ｉの化合物を得ることを含んでなる。
【００３０】
好ましい側面において、保護基はエステルであり、そして保護基の除去工程は、加水分解の工程を含んでなる。加水分解の工程は、酸又は塩基で触媒することができる。好ましくは塩基は水酸化リチウムである。所望により有機液体、例えばアセトン、２−ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はジオキサンが、加水分解の工程中に存在することができる。
【００３１】
好ましい側面において、この方法は、ＲがＨ又は酸保護基を表す式ＩＩの化合物のＳ−鏡像異性体を使用し、Ｒが酸保護基である場合、続いて加水分解することによる、ＲがＨである式Ｉの化合物のＳ−鏡像異性体を提供する。
【００３２】
ＲがＨである式Ｉの化合物は、再結晶によって精製することができる。適した再結晶溶媒は、次の、エタノール、水、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、イソオクタン及びトルエンの一つ又はそれより多くを含む。
【００３３】
本発明は、以下の非制約的実施例によって例示される。
【実施例】
【００３４】
略語
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＥｔＯＨ＝エタノール
出発物質の調製
メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルを、ＷＯ９９／６２８７２に記載されているように調製した。
【００３５】
実施例１
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
メタンスルホン酸２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチル（９．８８ｇ／３３．５７ミリモル）、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（５．０ｇ／２０．９８ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（２．９６ｇ／２７．９ミリモル当量）及び水（１０ｍｌ）の混合物を、還流下で激しく攪拌しながら４．５時間沸騰させた。混合物を２℃に冷却し、そしてアセトン（１３．５ｍｌ）を加えた。（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシ−フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルを含有する混合物を、周囲温度まで温まらせた。アセトン溶液を反応器中でＴi＝２５℃に保った。水（２０ｍｌ）中に溶解したＬｉＯＨｘＨ2Ｏの粉末（１．１４４ｇ／２７．２７ミリモル）を、激しい攪拌下で２５±５℃で３０分かけて連続して入れた。反応を７時間継続した。反応をＥｔＯＡｃ（１．５ｍｌ）の添加によってＴi＝２５±５℃でクエンチした。相分離後、酢酸を水の混合物に加え、そしてｐＨを水中の硫酸を使用して１−３に修正した。粗製の表題化合物を種入れによって結晶化した。生成物の同一性をＨＰＬＣによって確認し、そして７６％の相対面積を得た。
【国際調査報告】
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