(57)【要約】本発明は、ジブロックコポリマーが５０℃より低い温度で液体であり、組成物が非−水性であり且つ５０℃より低い温度で液体であることを特徴とする新規な自己−乳化性ジブロックコポリマーならびに活性成分及びジブロックコポリマーを含む新規な自己−乳化性組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ−Ｂ
［式中、
ポリマーブロックＡは線状の製薬学的に許容され得る親水性ポリマーを示し、
ポリマーブロックＢはＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す］
のジブロックコポリマーであって、ジブロックコポリマーが５０℃より低い温度で液体であることを特徴とするジブロックコポリマー。
【請求項２】
ポリマーブロックＢがグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項３】
ポリマーブロックＢがＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項４】
ポリマーブロックＢがグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示す請求項３に記載のジブロックコポリマー。
【請求項５】
ポリマーブロックＢがトリメチレンカーボネートのモノマー及びＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項６】
ポリマーブロックＢがトリメチレンカーボネートのモノマー及びグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項５に記載のジブロックコポリマー。
【請求項７】
ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項８】
ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示す請求項７に記載のジブロックコポリマー。
【請求項９】
ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる２種のモノマーを含んでなる請求項８に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１０】
ポリマーブロックＢがε−カプロラクトン及びトリメチレンカーボネートから選ばれるモノマーを含んでなる請求項９に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１１】
ポリマーブロックＡがポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）又はその誘導体を示す請求項１〜１０のいずれか１つに記載のジブロックコポリマー。
【請求項１２】
ポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）又はその誘導体がポリ（エチレングリコール）又はその誘導体、特にポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルである請求項１１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１３】
ポリ（エチレングリコール）又はその誘導体が≦２，０００の分子量を有する請求項１２に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１４】
ポリ（エチレングリコール）又はその誘導体が＞３５０から≦７５０の範囲の分子量を有する請求項１３に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１５】
ポリ（エチレングリコール）又はその誘導体が７５０の分子量を有する請求項１４に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１６】
２，０００〜１０，０００の範囲の分子量を有する請求項１〜１５のいずれか１つに記載のジブロックコポリマー。
【請求項１７】
２，０００〜８，０００の範囲の分子量を有する請求項１６に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１８】
２，５００〜７，０００の範囲の分子量を有する請求項１７に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１９】
室温又は３７℃において液体である請求項１〜１８のいずれか１つに記載のジブロックコポリマー。
【請求項２０】
活性成分ならびに式Ａ−Ｂの１種もしくはそれより多いジブロックコポリマーを含んでなり、式中、
ポリマーブロックＡは製薬学的に許容され得る親水性ポリマーを示し、
ポリマーブロックＢはＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示し、
ジブロックコポリマーが５０℃より低い温度で液体であり且つ組成物が５０℃より低い温度で液体であることを特徴とする組成物。
【請求項２１】
組成物が非−水性である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーが請求項１〜１９のいずれか１つに記載されているジブロックコポリマーである請求項２０又は２１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のいずれか１つに記載の組成物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的投薬形態物。
【請求項２４】
投薬形態が経口的投与に適していることを特徴とする請求項２３に記載の製薬学的投薬形態物。
【請求項２５】
投薬形態が非経口的投与に適していることを特徴とする請求項２３に記載の製薬学的投薬形態物。
【請求項２６】
投薬形態が水溶液である請求項２３〜２５のいずれか１つに記載の製薬学的投薬形態物。
【請求項２７】
活性成分及び請求項１〜１９のいずれか１つに記載の又は請求項２０に定義されている１種もしくはそれより多い式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含んでなる水溶液の調製法であって、活性成分を１種もしくはそれより多い液体コポリマーと、すなわち５０℃より低い温度で混合し、続いて攪拌しながら水を加えることを特徴とする方法。
【請求項２８】
活性成分及び請求項１〜１９のいずれか１つに記載の又は請求項２０に定義されている１種もしくはそれより多い式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含んでなる水溶液の調製法であって、
ａ）１種もしくはそれより多いコポリマーを５０℃より低い温度で水と混合し、
続いて
ｂ）ａ）の下に得られるポリマー水溶液に、攪拌しながら活性成分を加える
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
処置の必要のあるヒト又はヒト以外の動物への経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための請求項２０〜２２のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項３０】
処置の必要のあるヒト又はヒト以外の動物への非経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための請求項２０〜２２のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項３１】
容器、請求項２３〜２６のいずれか１つに記載の製薬学的投薬形態物を含んでなり、且つパッケージに記載事項（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｔｅｒ）を伴う市販に適した製薬学的パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジブロックコポリマー(ｄｉｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ)、該ジブロックコポリマー及び活性成分を含む組成物ならびに該組成物を含んでなる水溶性の劣った薬剤の投与のための製薬学的投薬形態物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄａｎｉｅｌｓｓｏｎ及びＬｉｎｄｍａｎ（非特許文献１）に従い、マイクロエマルションを、少なくとも以下の３つの成分：水（極性相）、油（非極性相）及び両性界面活性剤、すなわち親水性部分及び疎水性部分により特徴付けられる界面活性剤を含んでなる光学的に等方性且つ熱力学的に安定な透明から半透明（分散相の滴寸法、典型的に＜１４０μｍ）の液体系として定義することができる。マイクロエマルションの安定性を向上させるために、補助界面活性剤も存在することができる。界面活性剤分子及び存在する場合には補助界面活性剤分子も、油／水界面に整列し、それによりマイクロエマルション系を安定化する。製薬学的マイクロエマルションの場合、系はさらに別の成分、すなわち薬剤を含有する。
【０００３】
製薬学的観点から、特に水中油型マイクロエマルションは薬剤送達ビヒクルとして働く可能性を有する。これらの水中油型マイクロエマルションにおいて、油相は分散（内）相であり、水相は連続（外）相である。広範囲の水溶性の劣った薬剤分子を非極性内部油相又は油−水界面を形成する界面活性剤層中に導入することができる。この方法で、純粋な水と比較して薬剤の溶解度を向上させ、結局薬剤のバイオアベイラビリティーも向上させることができる。水が内相であり、油が外相である油中水型マイクロエマルションは、連続外相としての油性の相が味の問題を生じ得るので、ならびに油中水型マイクロエマルションは水性の相により希釈されると（例えば経口的又は非経口的に投与されると）ずっと大きな程度に不安定化されるので、経口的又は非経口的投与にあまり魅力的でない。製薬学的マイクロエマルションは、典型的には経口的、非経口的及び局所的投与のために開発される。
【０００４】
自己−マイクロ乳化性薬剤送達系（ＳＭＥＤＤＳ）は、油、界面活性剤及び薬剤の光学的に等方性の系として記述され得、それは水の存在下、例えば経口的に投与される時の胃腸液の存在下で穏やかに攪拌されると水中油型マイクロエマルションを形成する。かくして製薬学的用途のためのＳＭＥＤＤＳを、体内に導入されると急速に分散して水中油型マイクロエマルションを形成する濃厚物と考えることができる。製薬学的ＳＭＥＤＤＳの例はＮｅｏｒａｌR（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）であり、それは界面活性剤、中鎖長トリグリセリド油及びサイクロスポリンＡの等方性ブレンドである。
【０００５】
通常の界面活性剤分子の代わりに、両性ジブロックコポリマーを用いてマイクロエマルションを形成することもできる。両性ジブロックコポリマーは油／水界面に整列し、それによりコポリマーの疎水性部分が油相の方に向き、親水性部分が水相の方に向く。この方法で両性ブロックコポリマーは、通常の界面活性剤と同等のやり方でマイクロエマルション系を安定化する。通常の界面活性剤を越えるジブロックコポリマーの利点は、物理化学的性質を比較的容易に注文通りに操作できることである。
【０００６】
マイクロエマルションにおける用途の他に、ミセル水溶液の調製のために両性ブロックコポリマーを用いることもできる。水中に導入されると、コポリマーは自己−会合してポリマーミセルを形成する。これらのポリマーミセルはコア−シェル構造と考えることができ、内部コアはブロックコポリマー分子の疎水性部分を含み、シェル又はコロナはコポリマー分子の親水性部分により形成される。疎水性を有する多様な薬剤をミセルのコア中に装入し、水性媒体中におけるそれらの可溶化を可能にすることができる。この方法で、水溶性の劣った薬剤の溶解度及びバイオアベイラビリティーを強化することができる。
【０００７】
薬剤装入ミセルの水溶液の調製は込み入っている。水への薬剤及び両性ブロックコポリマーの単純な添加はミセル形成又は高いレベルの導入薬剤を生じ得ない。ポリマーミセル中に薬剤を物理的に捕獲するために、一般に複雑な又は時間のかかる方法が用いられる。これらの方法は：
ａ）攪拌：薬剤を両性ブロックコポリマーの水溶液に加え、ミセルに薬剤を装入するために実質的な時間攪拌する；
ｂ）加熱：薬剤を両性ジブロックコポリマーの水溶液に加え、高められた温度（例えば５０〜１２０℃）で、ある時間攪拌する。続いて薬剤装入ミセル溶液を得るために、溶液を攪拌しながら室温に冷却する。；
ｃ）超音波処理：薬剤が加えられるミセル溶液の超音波処理により、薬剤をポリマーミセル中に装入することができる。超音波処理の後、溶液を室温で攪拌し、薬剤を含有するミセル溶液を得る；
ｄ）溶媒蒸発：薬剤を揮発性有機溶媒中に溶解し、両性ブロックコポリマーの水溶液に加える。続いて溶液の攪拌により有機溶媒を蒸発させる。その方法でミセル中に装入されない薬剤を濾過により除去することができる；
ｅ）透析：薬剤及びブロックコポリマーを有機溶媒中に溶解し、続いて混合物を水に対して透析する。有機溶媒は徐々に水により置き換えられるので、ブロックコポリマーの疎水性部分が会合してミセル構造を形成し、それにより薬剤がコア中に導入される。透析を長時間続けると、有機溶媒の完全な除去を保証することができる。あるいはまた、有機溶媒中の薬剤及び両性ブロックコポリマーの溶液に水を滴下することもできる。有機溶媒の除去のために、コポリマー−薬剤ミセル溶液を最後に水に対して透析することができる。
【０００８】
今回、本発明の組成物を用いると、熱の必要なく又は比較的低い温度、すなわち５０℃未満で、有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかる製造法の必要なくして、満足できるレベルの薬剤装入量を有する薬剤装入ミセル溶液を調製できることが見出された。これは工業的観点から魅力がある。本発明のポリマー／組成物は自己−乳化性であり、それらが水性媒体に加えられる時に穏やかに攪拌すると、ミセル／薬剤装入ミセルを自然に形成することを意味する。事実、本発明の組成物を、上記のＳＭＥＤＤＳと同等のポリマー性マイクロエマルション、特に活性成分とジブロックコポリマーの濃厚液とみなすことができ、この場合には油と界面活性剤の機能がジブロックコポリマー中に結び付けられているという相違を有する。
【０００９】
本発明のポリマー／組成物は薬剤装入ミセル溶液を生ずることができるので、水溶性の劣った薬剤の溶解度及び従ってバイオアベイラビリティーを向上させるためにそれらを用いることができる。これは製薬学的観点から重要な特徴である。多くの薬剤化合物は、所望の治療的性質を有していながら、それらの劣った水溶性のために効果なく用いられる。かくして例えばそのような化合物が経口的に投与される場合、胃腸管の通過の間に薬剤の小さい割合しか血液中に吸収されない。結局、十分な薬剤吸収を達成するために、高い投薬量の薬剤化合物を投与するか、薬剤投与の期間を延長するか、又は薬剤化合物を頻繁に投与することが必要であり得る。事実、薬剤の劣った溶解度及び従って劣ったバイオアベイラビリティーは代替薬剤、おそらくは望ましくない副作用を有するものあるいは侵襲的投与（例えば注射又は輸液による）を必要とするものを、溶解性の劣った薬剤の代わりに使用させ得る。
【００１０】
Ｈａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献２）は、ポリラクチド（ＰＬＡ）とポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）のコポリマーを開示している。これらのコポリマーは水性媒体中に直接分散性であると記載されている。しかしながら、透明水性分散液を調製するために、ＰＥＧ−ＰＬＡコポリマーを水中に溶解し、得られるコポリマー／水系を時々振りながら室温に数時間保持する。２種のモデル薬剤の有機溶液を水性分散液に加えることにより、又はＰＥＧ−ＰＬＡ／薬剤分散液を音波処理することにより、該ＰＥＧ−ＰＬＡミセル溶液中にこれらの薬剤が導入された。
【００１１】
特許文献１は自己−分散性コポリマーを記載している。コポリマーは、これらのコポリマーの水性分散液を凍結−乾燥することにより自己−分散性にされる。特許文献１は、上記の通りに得られる自己−分散性コポリマー及び薬剤の水性分散液を凍結−乾燥することにより得られる個体コポリマー／薬剤粉末材料にも関する。
【００１２】
Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献３）は、タキソール及びＰＤＬＬＡ−ＭｅＰＥＧのアセトニトリル中の溶液を蒸発させることにより得られる固体タキソール／ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−メトキシポリエチレングリコール）（ＰＤＬＬＡ−ＭｅＰＥＧ）マトリックスを記載している。タキソール装入ミセル溶液を得るために、固体タキソール／ＰＤＬＬＡ−ＭｅＰＥＧマトリックスを予備加熱し、続いて約６０℃で水を加え、攪拌して透明なミセル溶液を得る。
【００１３】
Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献４）は、トリメチレングリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール又はジグリセロールポリ（エチレングリコールエーテル）により開始される開環重合により製造されるε−カプロラクトンとトリメチレンカーボネートの液体生分解性コポリマーを開示している。光硬化可能なクマリン−エンド−キャップト（ｅｎｄ−ｃａｐｐｅｄ）生分解性ポリマーを得るために、該コポリマーは続いてそれらのヒドロキシル末端においてクマリンを用いて誘導体化される。
【００１４】
特許文献２は、軟組織修復及び増大のための注入可能な液体コポリマーに関する。例示されているコポリマーは、ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド、パラ−ジオキサノン又はトリメチレンカーボネートを用い且つグリセロール、１−ドデカノール又はプロピレングリコールで開始される開環重合反応により合成される。
【００１５】
特許文献３は、外科手術用フィラメントのためのコーティングポリマーとしてのパラ−ジオキサノン、ラクチド及び／又はグリコシドのランダムコポリマーに関する。例示されているコポリマーは、開始剤、モノマー及び触媒をある時間加熱することにより製造される。開始剤としてジエチレングリコール、マンニトール、グリセロール及びグリコール酸が用いられる。
【特許文献１】欧州特許第０，１６６，５９６号明細書（ＥＰ−Ｂ−０，１６６，５９６）
【特許文献２】欧州特許第０，７１１，７９４号明細書
【特許文献３】欧州特許第０，４１１，５４５号明細書
【非特許文献１】Ｄａｎｉｅｌｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｎｄｍａｎ著，Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｓｕｒｆ．，３，１９８１年，３９１
【非特許文献２】Ｈａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，１２，１９９６年，２１５３−２１６１
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１３２，１９９６年，１９５−２０６
【非特許文献４】Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２０００），３３，７９５−８００
【発明の開示】
【００１６】
１つの側面から見ると、本発明は線状親水性ポリマーブロック及び疎水性ポリマーブロックから成るジブロックコポリマーを提供し、該ジブロックコポリマーは５０℃より低い温度で液体である。コポリマーは自己−乳化性を有し、それらは穏やかに攪拌されると水性媒体中でミセル溶液を自然に形成する。ミセル溶液の調製のために界面活性剤、広範囲の（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）熱、有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかるプロセスの必要はない（５０℃より低い温度で十分である）。本発明のジブロックコポリマーからの薬剤装入ミセル溶液の調製も広範囲の熱、有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかるプロセスを必要としない。
【００１７】
特に本発明は、
式Ａ−Ｂ
［式中、
ポリマーブロックＡは線状の製薬学的に許容され得る親水性ポリマーを示し、
ポリマーブロックＢはＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す］
のジブロックコポリマーであって、ジブロックコポリマーが５０℃より低い温度で液体であることを特徴とするジブロックコポリマーに関する。
【００１８】
ポリマーは、いくつかの（少なくとも２個より多い）繰り返しモノマー単位から成る分子と考えることができる。ブロックＡならびにブロックＢはポリマーなので、それらは両方とも互いに結合したいくつかのモノマー単位から成る。
【００１９】
上記で記載したポリマーブロックＢは中でもプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトンを含んでなることができる。プロピオラクトンは２−オキセタノンに相当し、γ−ブチロラクトンはジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンに相当し、δ−バレロラクトンはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンに相当し、γ−バレロラクトンは５−メチルジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンに相当し、ε−カプロラクトンは２−オキセパノンに相当し、トリメチレンカーボネートは１，３−ジオキサン−２−オンに相当し、ｐ−ジオキサノンは１，４−ジオキサン−２−オンに相当し、テトラメチレンカーボネートは１，３−ジオキセパン−２−オンに相当し、ε−ラクトンは１，４−ジオキセパン−２−オンに相当する。
【００２０】
疎水性ポリマーブロックＢのモノマーはエステル結合により互いに結合しているので、ポリマーブロックＢは生理学的条件下で加水分解可能であり、従って生分解性と考えることができる。モノマーに依存して、ポリマーブロックＢは１種のみのモノマーで構成され得るか、又は少なくとも２種のモノマーの混合物で構成されることができる。２種のモノマーで構成される場合、比率は９９：１〜１：９９で変わることができ、最も好ましいのは約５０：５０の比率である。
【００２１】
本コポリマーは５０℃より低い温度で液体である。
【００２２】
ポリマーは、そのガラス転移温度が５０℃未満かもしくはそれに等しい場合、５０℃より低い温度で液体であると考えられる。本発明の好ましいコポリマーは、それらが投与される種の体温、すなわち人間の用途のためには３７℃において液体である。ポリマーは、そのガラス転移温度が３７℃より低いかもしくはそれに等しい場合、好ましくはガラス転移温度が３７℃より低い温度である場合、３７℃で液体であると考えられる。本発明のより好ましいコポリマーは、室温（２０〜２５℃）において液体である。ポリマーは、そのガラス転移温度が室温未満であるかもしくはそれに等しい場合、好ましくはガラス転移温度が室温未満である場合、室温で液体であると考えられる。
【００２３】
本ジブロックコポリマーは、例えば穏やかに攪拌されると、水性媒体と容易に混合され、自然のミセル形成を生ずることができる。ポリマーを経口的に投与する場合、胃腸管によりそれらに及ぼされる混合−推進力がその場でのミセル形成を生ずるのに十分であり得る。
【００２４】
本コポリマーは５０℃より低い温度で液体であることを特徴とするが、これは類似の固体ジブロックコポリマーを、それらが自己−乳化性であって界面活性剤、広範囲の熱、有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかるプロセスを必要とせずにミセル溶液又は薬剤装入ミセル溶液の調製を可能にする限り、本発明の範囲から排除しない。
【００２５】
特に興味深いのは、ポリマーブロックＢがＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示す上記のジブロックコポリマーである。
【００２６】
さらに別の興味深い態様は、ポリマーブロックＢがトリメチレンカーボネートのモノマー及びＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す上記のジブロックコポリマーである。
【００２７】
やはり興味深い態様は、ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す上記のジブロックコポリマーである。
【００２８】
さらに別の興味深い態様は、ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示す上記のジブロックコポリマーである。
【００２９】
さらにもっと別の興味深い態様は、ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる２種のモノマーを含んでなる上記のジブロックコポリマーである。
【００３０】
やはり興味深い態様は、ポリマーブロックＢが線状である、特にポリマーブロックＢがグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるコポリマーを示す、さらに特定的にポリマーブロックＢがグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示す上記のジブロックコポリマーである。やはり興味深いのは、ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示すか、あるいはポリマーブロックＢがトリメチレンカーボネートのモノマー及びグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示すか、あるいはポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるコポリマーを示すか、あるいはポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる２種のモノマーを含んでなる上記のジブロックコポリマーである。
【００３１】
コポリマー又はポリマーブロックが線状であると記載される場合、これは、コポリマー又はポリマーブロックが直（分枝していない）鎖から成ることを意味する。「線状」ポリマー／コポリマーという用語は当該技術分野における熟練者により周知である。
【００３２】
好ましい態様は、ポリマーブロックＢがε−カプロラクトン及びトリメチレンカーボネートから選ばれるモノマーを、特に約５０：５０の比率で含む上記のジブロックコポリマーである。
【００３３】
親水性ポリマーブロックＡの興味深い態様は、ポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）又はその誘導体である。
【００３４】
上記もしくは下記で用いられる場合、基としてもしくは基の一部としてのＣ1-20アルキレンは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンチリデン、１，６−ヘキシリデン、１，７−ヘプチリデン、１，８−オクチリデン、１，９−ノニリデン、１−１０−デシリデンなどを定義する。かくしてポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）は、例えばポリ（エチレンオキシド）又はポリ（エチレングリコール）又はポリ（プロピレンオキシド）又はそれらの混合物を包含する。ポリ（エチレンオキシド）又はポリ（エチレングリコール）は互換的に用いられ得、エチレングリコール又は水和エチレンオキシドのポリマーを意味する。
【００３５】
適宜、Ｃ1-20アルキレンはさらに１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖状飽和２価炭化水素基、例えば１，３−２−メチル−プロパンジイル；１，６−２−メチル−３−メチル−ヘキシリデンなども定義することができる。
【００３６】
上記又は下記で用いられる場合、基としてもしくは基の一部としてのＣ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状飽和１価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルを定義し；基としてもしくは基の一部としてのＣ1-10アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ1-4アルキルに関して定義した基及びペンチル、ヘキシル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルを定義し；基としてもしくは基の一部としてのＣ1-20アルキルは、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状飽和１価炭化水素基、例えばＣ1-10アルキルに関して定義した基及びウンデシル、ドデシルなどを定義する。
【００３７】
適宜、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-10アルキル及びＣ1-20アルキルはさらに分枝鎖状飽和１価炭化水素基、例えば２−メチルプロピル；２−メチル−３−メチルブチルなども定義することができる。
【００３８】
上記又は下記で用いられる場合、ポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）の誘導体は、ポリマーの一方の側における反応性基が適した保護基、例えばＣ1-20アルキル基（例えばメチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル）又はベンジルにより保護されているエンド−キャップトポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）を意味する。トリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）又はトリチル又はテトラヒドロピラニル又はｐ−ノニルフェニル又は［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］も本発明の範囲内に属する。ポリマーの他方の側の反応性基は保護されないまま残され、従ってさらに反応することができる。ポリ（エチレングリコール）又はそのエンド−キャップト誘導体の例は、式Ｒ1−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨのポリ（エチレングリコール）であり、ここでＲ1は水素又はＣ1-20アルキルもしくはベンジルである。Ｒ1はトリアルキルシリル基又はトリチル又はテトラヒドロピラニル又はｐ−ノニルフェニル又は［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］を示すこともでき、ｎは２より大きい整数である。
【００３９】
保護基の使用は、Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅにより編集された‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’第２版，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。
【００４０】
本発明の興味深い態様は、ポリマーブロックＡがポリ（エチレングリコール）又はその誘導体、さらに特定的に式Ｒ1−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−ＯＨのポリ（エチレングリコール）である上記の式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーであり、ここでＲ1は水素又はＣ1-20アルキル、特にＣ1-20アルキル、より特定的にＣ1-10アルキル、さらにもっと特定的にＣ1-4アルキル、最も特定的にメチルであり；ｎは２より大きい、好ましくは８〜１００、より好ましくは８〜５０、最も好ましくは８〜２０の整数である。最も好ましい親水性ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルである。
【００４１】
ポリ（エチレングリコール）又はその誘導体は、その生物適合性及びその無毒性及び体からの迅速なクリアランスの故に、好ましい親水性ポリマーブロックＡとして選ばれた。
【００４２】
本発明の範囲内で、親水性ポリマーブロックＡはポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）又はこれらのポリマーの類似体；デキストラン；ゼラチン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム又はこれらの親水性ポリマーの誘導体又はこれらの親水性ポリマーが由来するモノマーの２種もしくはそれより多くのコポリマーを示すこともできる。上記の親水性ポリマーの誘導体は、２個の反応性基を有する親水性ポリマーの場合、ポリマーの一方の側における反応性基が適した離脱基により保護され、ポリマーの他方の側における反応性基が保護されずに残り、従ってさらに反応することができるエンド−キャップト親水性ポリマーを意味する。親水性ポリマー中に数個の反応性基が存在する場合、親水性ポリマーの誘導体は、親水性ポリマーのさらなる反応性を保証するために、少なくとも１個の反応性基が保護されていない保護親水性ポリマーを意味する。保護することが望ましい反応性基には、上記で挙げたものの他にアミノ及びカルボン酸が含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ1-4アルキル又はベンジルエステルが含まれる。
【００４３】
本ジブロックコポリマーの自己−乳化性は、ジブロックコポリマーの親水性部分と疎水性部分の間に良好なバランスがあってポリマーを水性媒体とより容易に混合可能にしている場合、より顕著である。
【００４４】
特に興味深いのは、最高で６，０００、好ましくは＜４，０００、より好ましくは≦２，０００、さらにもっと好ましくは＜１，０００、最も好ましくは＞３５０から≦７５０の範囲の分子量を有する親水性ポリマーブロックＡ、さらに特定的に≦２，０００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）又はその誘導体、さらにもっと特定的に＞３５０から≦７５０の範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）又はその誘導体、最も特定的に７５０の分子量を有するポリ（エチレングリコール）又はその誘導体である。好ましいのは５５０又は７５０の分子量を有するポリ（エチレングリコール）メチルエーテル（ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルとしても示される）である。最も好ましいのは、７５０の分子量を有するポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルである。
【００４５】
本発明のポリマーは５０℃より低い温度で液体であることを特徴とするので、限られた分子量を有するポリマーが好ましい。特に興味深いのは、２，０００〜１００，０００の範囲の分子量、特に２，０００〜７５，０００の範囲の分子量、さらに特定的に２，０００〜５０，０００の範囲の分子量、さらにもっと特定的に２，０００〜２５，０００の範囲の分子量、さらに特定的に２，０００〜２０，０００の範囲の分子量、さらにもっと特定的に２，０００〜１５，０００の範囲の分子量を有する式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーであり、好ましい分子量は２，０００〜１０，０００の範囲であり、より好ましくは分子量は２，０００〜８，０００の範囲であり、さらにもっと好ましくは分子量は２，５００〜７，０００の範囲である。
【００４６】
本発明の他の側面は、活性成分ならびに式Ａ−Ｂの１種もしくはそれより多いジブロックコポリマーを含んでなり、式中、
ポリマーブロックＡは製薬学的に許容され得る親水性ポリマーを示し、
ポリマーブロックＢはＬ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｄ，Ｌ−乳酸、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示し、
ジブロックコポリマーが５０℃より低い温度で液体であり且つ組成物が５０℃より低い温度で液体であることを特徴とする組成物に関する。特に組成物は非−水性であり、それが実質的な量の水又は水溶液を含有しないことを意味する。かくして一般に組成物は好ましくは実質的に水−非含有であり、例えば最高で３重量％の水、好ましくは１重量％未満の水、最も好ましくは０．５％未満の水を含有するであろう。好ましくは、活性成分は１種もしくはそれより多いジブロックコポリマーに共有結合しない。
【００４７】
さらに特定的に、本発明は製薬学的に活性な成分及び上記の式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーのいずれか１つを含む組成物に関する。好ましくは、組成物は室温又は３７℃において液体である。
【００４８】
「液体」組成物は当該技術分野における熟練者に周知である。
【００４９】
本組成物は、上記で概述した通り、１種もしくはそれより多い式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含むことができる。これらのジブロックコポリマーは線状又は分枝状であることができる。かくして線状及び分枝状ジブロックコポリマーの混合物を含む組成物も本発明により包含される。好ましくは、本組成物中に存在するジブロックコポリマーは線状である。
【００５０】
本発明の組成物の調製のために、活性成分及び１種もしくはそれより多い式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを、例えば単純な攪拌により緊密に混合する。好ましくは活性成分を液体ジブロックコポリマー中に溶解する。
【００５１】
本組成物は５０℃より低い温度で液体であることを特徴とするが、これは類似の固体組成物を、それらが自己−乳化性であって界面活性剤、広範囲の熱、有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかるプロセスを必要とせずに薬剤装入ミセル溶液の調製を可能にする限り、本発明の範囲から排除しない。
【００５２】
活性成分という用語は薬剤又は製薬学的に活性な成分又は化粧品的活性成分を含む。
【００５３】
活性成分の例は：
−鎮痛薬及び抗−炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、トラマドル（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ））；
−抗−不整脈薬（プロカイナミド（ｐｒｏｃａｉｎａｍｉｄｅ）、クイニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ））；
−抗バクテリア及び抗原虫剤（アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎ）  ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ベンジルペニシリン、セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）  アキセチル（ａｘｅｔｉｌ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、クロロクイン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、クラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラブラン酸、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、ドキシキシクリン（ｄｏｘｙｘｙｃｌｉｎｅ）、エリトロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フルクロキサシリンナトリウム（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ハロファントリン（ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、カナマイシンサルフエート（ｋａｎａｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メフロクイン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ナフシリンナトリウム（ｎａｆｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ナリジクス酸、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オキサシリン（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フェノキシメチル−ペニシリンカリウム、ピリメタミン−スルファドキシム（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ−ｓｕｌｆａｄｏｘｉｍｅ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，６−ジヒドロ−２−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド（ＣＡインデックス名：４７４０１６−０５−２）；
−抗−凝血薬（ワルファリン（ｗａｒｆａｒｉｎ））；
−抗うつ薬（アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ブチリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、炭酸リチウム、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ノルツリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）；３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；３−［［４−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］−１−ピペラジニル］メチル］−３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ］−イソオキサゾール［（３Ｒ，３ａＳ）−ｒｅｌ−（＋）］（ＣＡインデックス名：４５２３１４−０１−１）；
−抗−糖尿病薬（グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、メツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、（Ｚ）５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＣＡインデックス名：３２９２１５−１８−１）；
−抗−てんかん薬（カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモツリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、フェノバルビトン（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、ビガバツリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ））；
−抗菌・カビ剤（アンフォテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、クロツリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、エコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾールナイトレート（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ  ｎｉｔｒａｔｅ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ））；
−抗ヒスタミン薬（アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、シンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、デカルボエトキシロラタジン（ｄｅｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、オキサトミド（ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ））；
−抗高血圧薬（カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ））；
−抗ムスカリン薬（アトロピンサルフェート（ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、ヒオシン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ））；
−抗腫瘍薬及び代謝拮抗薬（白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）；タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）又はドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）又はトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）又はテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；抗−腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）又はビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）又はカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）又はロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）；抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；エストロゲンレセプターアンタゴニスト又は選択的エストロゲンレセプター調節剤、例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデクス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）又はラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）又はボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；分化剤、例えばレチノイド類、ビタミンＤ及びレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン（ａｃｃｕｔａｎｅ）；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）；キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドル（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）又はＮ３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（ＣＡインデックス名：４４３７９７−９６−４）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、例えば短鎖脂肪酸、例えばブチレート、４−フェニルブチレート又はバルプロ酸又はヒドロキサム酸、例えばスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ビアリールヒドロキサメート  Ａ−１６１９０６、二環状アリール−Ｎ−ヒドロキシカルボキシアミド類、ピロキサミド（ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）、ＣＧ−１５２１、ＰＸＤ−１０１、スルホンアミドヒドロキサム酸、��ＡＱ−８２４、トリコスタチン  Ａ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）（ＴＳＡ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキサム酸又はトラポキシン−ヒドロキサム酸類似物又は環状テトラペプチド類、例えばトラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、アピジシン（ａｐｉｄｉｃｉｎ）又はデプシペプチド又はベンズアミド類、例えばＭＳ−２７５又はＣＩ−９９４、又はデプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ））；
−抗−片頭痛薬（アルニジタン（ａｌｎｉｄｉｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ））；
−抗−パーキンソン症候群薬（ブロモクリプチンメシレート（ｂｒｏｍｏｃｒｙｐｔｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ））；
−抗精神病、催眠及び鎮静薬（アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、９−ヒドロキシリスペリドン（９−ｈｙｄｒｏｘｙｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ピパムペロン（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎｅ）、ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、プロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、セルフォテル（ｓｅｌｆｏｔｅｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、トリフルペリドル（ｔｒｉｆｌｕｐｅｒｉｄｏｌ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ））；
−抗−発作薬（ルベルゾール（ｌｕｂｅｌｕｚｏｌｅ）、ルベルゾールオキシド、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、アプチガネル（ａｐｔｉｇａｎｅｌ）、エリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ））；
−鎮咳薬（デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ラエボドロプロピジン（ｌａｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ））；
−抗ウイルス薬（アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））、ジドブヂン＋ラミブジン、ジドブジン＋ラミブジン＋アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル＋リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ヒドロキシウレア、ＴＭＣ  １２５、ＴＭＣ  １２０、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル）；
−ベータ−アドレノセプター遮断薬（アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ））；
−心臓変力薬（アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ））；
−コルチコステロイド類（ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジプロピオネート、ベータメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デクサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ））；
−殺菌薬（クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ））；
−利尿薬（アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、フルセミド（ｆｒｕｓｅｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ））；
−酵素；
−精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、ケツメイシ油、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、マスタード油、橙花油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）；
−胃腸薬（シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、ジフェノキシレート、ドムペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ロペラミドオキシド、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、ノルシサプリド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ペルプラゾール（ｐｅｒｐｒａｚｏｌｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、リドグレル（ｒｉｄｏｇｒｅｌ）、スルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ））；
−止血薬（アミノカプロン酸）；
−脂質調節薬（アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、プロブコル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ））；
−局所的麻酔薬（ベンゾカイン（ｂｅｎｚｏｃａｉｎｅ）、リグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ））；
−オピオイド鎮痛薬（ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、デキストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ））；
−副交感神経興奮薬及び抗−痴呆薬（ＡＩＴ−０８２、エプタスチグミン（ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、メツリフォネート（ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）、ネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、フィソスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ））；
−ペプチド及びタンパク質（抗体、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、サイクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、エリトロポエチン、免疫グロブリン、インスリン）；
−性ホルモン（エストロゲン類：複合エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲストゲン類；クロルマジノンアセテート（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、シプロテロンアセテート（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、１７−デアセチルノルゲスチメート（１７−ｄｅａｃｅｔｙｌ  ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ジドロゲステロン（ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、エチノジオールジアセテート（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ガストデン（ｇａｓｔｏｄｅｎｅ）、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、リネストレノル（ｌｙｎｅｓｔｒｅｎｏｌ）、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロル（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ノレチンドロンアセテート、ノレチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、ノレチステロンアセテート、ノレチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルゲストリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、クインゲスタノルアセテート（ｑｕｉｎｇｅｓｔａｎｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））；
−刺激剤、ホスホジエステラーゼ５阻害剤（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）；３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、（３Ｒ）（ＣＡインデックス名：３７４９２７−４１−０）又はそのモノメタンスルホネート塩；３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、（３Ｒ）（ＣＡインデックス名：３７４９２７−０６−７）
−血管拡張薬（アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ブフロメジル（ｂｕｆｌｏｍｅｓｉｌ）、亜硝酸アミル、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ジピリダモル（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、グリセリルトリナイトレート、イソソルビドジナイトレート、リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ペンタエリトリトールテトラナイトレート）；
それらのＮ−オキシド、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及びそれらの立体化学的異性体である。
【００５４】
好ましくは、本発明の組成物中で用いられる活性成分は、２１℃において純水中にほんの少し可溶性である以上のものではない、すなわちほんの少し可溶性であるか、わずかに可溶性であるか、非常にわずかに可溶性であるか又は実質的に不溶性である（すなわち１重量部の活性薬剤化合物を溶液にするのに３０、１００、１０００又は１００００重量部以上の水を必要とする）いずれの有機もしくは無機材料であることもできる。
【００５５】
本発明の組成物を投与目的のために、種々の製薬学的投薬形態に調製することができる。
【００５６】
従って本発明は、本発明に従う組成物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的投薬形態物にも関する。例えば本組成物をそのまま、例えばゼラチンカプセルのような適したカプセル中に充填することができる。経口的に投与されるとカプセルは胃腸液中で溶解し、活性成分及びジブロックコポリマーを含む組成物は、水性胃腸液と接触すると且つ胃腸管において穏やかに攪拌されると薬剤装入ミセル溶液を形成する。本組成物を例えばバイアルのような適した容器中に充填することもできる。例えば非経口的経路を介するか又は経口的経路を介する投与の直前に、組成物を適した希釈剤で希釈し、続いて投与することができる。
【００５７】
さらに別の適した投薬形態として、薬剤を全身的又は局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。
【００５８】
本発明の製薬学的投薬形態の調製のために、本発明の組成物の有効量を製薬学的投薬形態物に調製する。例えば組成物を製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせることができ、その担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して多用な形態をとることができる。
【００５９】
特に経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単一投薬形態における製薬学的投薬形態物が望ましい。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、例えば経口用液体調製物の場合には水；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもできる。カプセル又は経口用溶液は最も有利な経口的単位投薬形態を与える。上記ですでに示した通り、本組成物をそのままカプセル中に充填することもできる。
【００６０】
非経口用組成物のために、担体は通常、少なくとも大部分において無菌水を含むが、他の成分も含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。
【００６１】
上記ですでに示した通り、使用の直前に液体もしくは希釈された液体形態の調製物に変換されることが意図されている固体もしくは液体調製物も含まれる。
【００６２】
経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮（ｔｒａｎｄｄｅｒｍａｌ）投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透増進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響をもたらさない比較的小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができるか及び／又は所望の組成物の調製を助けることができる。
【００６３】
吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介して、この方法を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調剤により、本発明の組成物又は投薬形態物を投与することもできる。かくして一般に、本発明の組成物又は投薬形態物を溶液の形態で肺に投与することができる。経口的又は経鼻的吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は吹き入れ（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介する溶液又は乾燥粉剤の送達のために開発されたいずれのシステムも本化合物の投与に適している。
【００６４】
本発明の投薬形態物を診断的投薬形態物として用いることもできる。本組成物の活性成分は、投与されると特定の標的組織もしくは器官と相互作用することができるかもしくはそれにより吸収される標識成分であることができる。それにより、それは標的組織もしくは器官におけるＸ線撮影、磁気共鳴及び超音波画像法を強化する。
【００６５】
活性成分に依存して、例えば抗−老化、抗−しわ剤又は抗酸化薬が含まれる場合、本投薬形態を化粧品調製物として適用することもできる。それらをサンスクリーンとして用いることもできる。
【００６６】
好ましくは、本発明の投薬形態物は経口的、非経口的又は経皮的投与、最も好ましくは経口的又は非経口的投与に適している。
【００６７】
好ましくは、投薬形態は水溶液である。本発明のコポリマーは自己−乳化性なので、有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかる製造プロセスの必要なく、比較的低い温度、すなわち５０℃より低い温度で該水溶液を調製することができる。従って本発明は、活性成分及び１種もしくはそれより多い上記の式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含む水溶液の調製法にも関し、それは活性成分を１種もしくはそれより多い液体コポリマーと、すなわち５０℃より低い温度で混合し、続いて攪拌しながら水を加えることを特徴とする。好ましくは、攪拌時間は最高で２４時間に制限される。活性成分を１種もしくはそれより多い液体コポリマーと、最高で３７℃の温度で混合するのも好ましく、最も好ましいのは室温における混合である。
【００６８】
本発明は、
ａ）１種もしくはそれより多いコポリマーを５０℃より低い温度で水と混合し、続いて
ｂ）ａ）の下に得られるポリマー水溶液に、攪拌しながら活性成分を加える
ことを特徴とする、活性成分及び１種もしくはそれより多い上記の式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含む水溶液の調製法にも関する。
【００６９】
好ましくは、攪拌時間は最高で２４時間に制限される。１種もしくはそれより多いコポリマーを水と、最高で３７℃の温度で混合するのも好ましく、最も好ましいのは室温における混合である。
【００７０】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の活性成分、所望の溶解プロファイル（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）、処置される特定の状態、処置される状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の薬剤に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の投薬形態を処方する医師の評価に依存して、有効な１日量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。
【００７１】
さらなる側面から見て、本発明は、処置の必要のある人間又は非−人間動物への投与用の、特に経口的もしくは非経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための本発明に従う組成物の使用も提供する。
【００７２】
本発明は製薬学的投薬形態物の製造、特に人間もしくは非−人間動物（例えば哺乳類、爬虫類又は鳥類）の体の治療又は診断の方法における使用用、特に処置の必要のある人間もしくは非−人間動物への経口的もしくは非経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための本発明の組成物の使用にも関する。
【００７３】
さらに別の側面から見て、本発明は人間もしくは非−人間動物（例えば哺乳類、爬虫類又は鳥類）の体の治療又は診断の方法を提供し、それは該体に本発明に従う組成物の治療的もしくは診断的に有効な投薬量を投与することを含む。
【００７４】
本発明は、容器、上記の製薬学的投薬形態物を含んでなり、且つ該パッケージに記載事項（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｔｅｒ）を伴う市販に適した製薬学的パッケージにも関する。
【００７５】
ここで本発明を、以下の制限ではない実施例においてさらに詳細に記載する。
【実施例】
【００７６】
ジブロックコポリマーの製造
米国特許第５，６５３，９９２号明細書及び米国特許第５，６３１，０１５号明細書（Ｂｅｚｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．）により記載されている方法に従い、適した触媒の存在下における開環重合法により、本発明のジブロックコポリマーを合成した。典型的な触媒にはオクタン酸第一錫、酸化アンチモン、塩化錫、２−エチルヘキサン酸錫（ＩＩ）、ジブチル錫オキシド、アルミニウムイソプロポキシド、イットリウムイソプロポキシド、ナトリウム、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなどが含まれる。好ましい触媒はオクタン酸第一錫である。反応は８０℃〜１８０℃の高められた温度で行なわれ、反応時間は数時間から数日、好ましくは８〜２４時間で変わり得る。
ジブロックコポリマーＤ１．１の製造（表１を参照されたい）
反応フラスコにおいて、トルエン中の７．６μモルのオクタン酸第一錫溶液（０．３３Ｍ）、１８７．５ミリモルのトリメチレンカーボネート（モノマー）、１８７．５ミリモルのε−カプロラクトン（モノマー）及びＰＥＧ−５５０モノメチルエーテル（ｍｍｅＰＥＧ５５０）（開始剤）を１３対１のモノマー対開始剤のモル比で加え、１６０℃に２４時間加熱した。反応の完了後、ポリマーを真空中で加熱して未反応モノマーを除去した。
ジブロックコポリマーの特性化
プロトンＮＭＲによりポリマー組成及び残留モノマー含有率を分析した。従って、コポリマーをヘキサフルオロアセトンセスキジューテレート及びジューテロベンゼン又はジューテリウム化クロロホルム中に溶解した。続いてＵｎｉｔｙ−Ｐｌｕｓ  ４００  ＮＭＲスペクトロメーターを用いてスペクトルをとった。０〜７．５ｐｐｍスペクトル領域中のメチレン及びメチル共鳴を積分し、それぞれのモノマー（重合した形態及びモノマー形態）の標準化された表面積からポリマー中の各モノマーのモルパーセントを算出することにより、ポリマー中の種々のモノマーの比率を決定した。
【００７７】
ポリマーの分子量及び多分散性の決定のためにゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いた。Ｗｙａｔｔ  Ｏｐｔｉｌａｂ  ＤＳＰ屈折計、Ｄａｗｎ多角レーザー光度計（Ｗｙａｔｔ）及びＷａｔｅｒｓ  Ｓｔｙｒａｇｅｌ  ＨＲ  ３−４カラムが備えられたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９０分離モジュールを用いた。キャリブレーションのためにポリスチレン標準を用いた。溶媒及び移動相としてＨＰＬＣ等級テトラヒドロフラン又はヘキサフルオロイソプロパノールを用いた。
【００７８】
表１は、上記の方法に従って製造されるジブロックコポリマーを挙げている。結果は、合成が優れた再現性を有することを示す（例えばＤ４．１、Ｄ４．３及びＤ４．４を参照されたい）。
【００７９】
【表１】
2005524730.tif 000002
【００８０】
Ｄ＝ジブロックコポリマー；ＣＡＰ＝ε−カプロラクトン；ＴＭＣ＝トリメチレンカーボネート；ＰＥＧ＝ポリ（エチレングリコール）；ｍｍｅＰＥＧ＝ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル；ＰＤ＝多分散性；Ｍw＝重量平均分子量；ＰＤ及びＭwはＧＰＣにより決定された。最終的ポリマーにおけるモノマー比は1Ｈ−ＮＭＲにより決定された。
ジブロックコポリマーのミセル水溶液の特性化
ジブロックコポリマーはそれらの自己−乳化性、すなわち水中で自然にミセルを形成するそれらの能力のために用いられることが意図されているので、ジブロックコポリマーの水溶液を調べた。ミセルの寸法及び形ならびに臨界ミセル濃度、すなわちミセルが形成される最低濃度を決定した。
ミセルの寸法
水中の１００ｍｇ／ｍｌジブロックコポリマー溶液のミセルの寸法を、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｎ４ＭＤ又はＭａｌｖｅｒｎ  ａｕｔｏｓｉｚｅｒ  ４７００を用い、２５℃において光子相関分光分析（ｐｈｏｔｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）により決定した。
【００８１】
結果を表２に集める。ジブロックコポリマーへの水の添加により形成される自己−凝集構造の寸法は１５〜１２５ｎｍの範囲内であった。同じ出発組成を有するが異なるバッチに由来するコポリマー（コポリマーＤ４．１、Ｄ４．３及びＤ４．４、表１を参照されたい）から作られるミセルは非常に類似の寸法を有することが見出された（１５〜２３ｎｍで変化）。
【００８２】
ミセルの形を決定するために、クリオ透過型電子顕微鏡法（ｃｒｙｏ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）（ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）観察も行なった（コポリマーＤ２及びＤ４．３）。従って１０ｍｇ／ｍｌのポリマー水溶液を調製した。溶液の小滴をＴＥＭ−グリッド上に置いた。薄いフィルム（＜１００ｎｍ）を得るために、濾紙を用いて過剰の溶液を除去した。次いで試料を冷媒エタン中に急速に投じた。グリッドを移動し、液体窒素下でｃｒｙｏ−ＴＥＭホルダー上に搭載し、それをＴＥＭ  Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＣＭ１２中に挿入した。分析は−１７２℃において、１２０ｋＶで行なわれた。この方法で得られた像は明らかに球状の構造を現した。
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）決定
ジブロックコポリマーのＣＭＣを調べるために、増加する量のジブロックコポリマー（１０-8〜１０-3ｇ／ｍｌ）を含有する水溶液の表面張力を、３７℃で円環法（Ｄｕ  Ｎｏｕｅｙ張力計）により測定した。溶液の表面張力は、表面張力が一定のままとなり、ＣＭＣに達したことを示すまで、ポリマー濃度の増加とともに低下した。ＣＭＣは２つの線形回帰線（ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｉｎｅｓ）の交点において決定された。
【００８３】
結果を表２に集める。これらの結果からＣＭＣは、例えば１００ｍｇのポリマーを経口的に投与すると、胃腸管における濃度がコポリマーのＣＭＣより十分に高いままであり、ポリマーが胃腸管においてミセル形態のまま留まるであろうことを保証するのに十分に低いと結論することができ、それは共−投与される水溶性の劣った薬剤の溶解度を向上させるための先要条件である。
ミセルの安定性
胃液中の本ジブロックコポリマーのミセルの挙動を評価するために、増加する量のコポリマーを含有するコポリマーＤ４．１及びＤ４．２の水溶液を３７℃においてｐＨ２で調製し（０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを調節した）、ＣＭＣを決定した。
【００８４】
ｐＨ２及び３７℃におけるＣＭＣは、Ｄ４．１の場合に５．１０-5ｇ／ｍｌであり、Ｄ４．２の場合に４．１．１０-5ｇ／ｍｌであった。これらのデータは、生理学的条件下でコポリマーがミセルを形成できることを確証している。
【００８５】
ポリマーＤ１．６、Ｄ４．２及びＤ５によるミセル形成へのイオン強度の影響も評価した。０．０９％、０．９％及び９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌの溶液中で、ポリマーはミセルを形成することができた。アルブミンの１％溶液中、ならびにＦＥＳＳＩＦ（満腹状態を模した腸液（ｆｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ））緩衝液及びＦＡＳＳＩＦ（飢餓状態を模した腸液（ｆａｓｔｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ））緩衝液中におけるミセル形成も決定された。これらの媒体中でもポリマーがミセルを形成できることが見出された。ＦＥＳＳＩＦ及びＦＡＳＳＩＦ緩衝液は熟練者に周知である。
ミセル形成エネルギー
本発明の組成物において用いられるジブロックコポリマーは、自己−乳化性を有することにより特徴付けられる。この記述を支持するために、以下の計算により臨界ミセル濃度からミセル形成エネルギーを決定した：
ΔＧo＝ＲＴ  ｌｎ  Ｘcmc
ここでＲ＝気体定数＝８．３１４３Ｊ／Ｋ．モル
Ｔ＝oＫにおける温度
Ｘcmc＝モル分率におけるＣＭＣでの濃度
ΔＧo＝ｋＪ／モルにおけるミセル形成エネルギー
である。
【００８６】
種々のコポリマーに関する算出されたミセル形成エネルギー値を表２で報告する。
【００８７】
ミセル形成エネルギーの負の値は、ミセル形成が自然である（補足的エネルギーを必要としない）ことを示す。
【００８８】
【表２】
2005524730.tif 000003
【００８９】
ジブロックコポリマーの水溶液中における水溶性の劣った薬剤の溶解度研究
本発明の組成物は、水性媒体に加えられると薬剤装入ミセル溶液を形成することができる。本発明の組成物の薬剤装入容量、可溶化能力を決定した。
【００９０】
ミセル溶液中のＢＣＳ（ＢｉｏＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）クラスＩＩモデル化合物の溶解度を評価した：リスペリドン、ケトコナゾール、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、サイクロスポリン、アンフォテリシン  Ｂ、ＴＭＣ  １２０、ＴＭＣ  １２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、３−［［４−［（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］−１−ピペラジニル］メチル］−３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，４−ｃ］イソオキサゾール［（３Ｒ，３ａＳ）−ｒｅｌ−（＋）］（ＣＡインデックス名：４５２３１４−０１−１）、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（２，６−ジヒドロ−２−メチルピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アセトアミド（ＣＡインデックス名：４７４０１６−０５−２）、（Ｚ）５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＣＡインデックス名：３２９２１５−１８−１）、Ｎ３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（ＣＡインデックス名：４４３７９７−９６−４）、３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（２−ピリジニル）−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、（３Ｒ）モノメタンスルホネート；３−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−［５−（２−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−９Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−９−オン、（３Ｒ）（ＣＡインデックス名：３７４９２７−０６−７）をモデル化合物として選んだ。これらの薬剤の水中における溶解度を表３に報告する。
【００９１】
【表３】
2005524730.tif 000004
【００９２】
ケトコナゾール、リスペリドン、ヒドロコルチゾン、インドメタシン及びサイクロスポリンに関する薬剤装入容量を測定するために、過剰の薬剤を室温において２４時間、磁気攪拌機上でコポリマーと混合した。次いで水を加え、１、３．１５、１０又は３１．５％ｗ／ｖ（重量／容量）のポリマー濃度に達せしめた。薬剤−ポリマー−水混合物を２４時間攪拌した。次いで０．４５μｍ  ＰＶＤＦ膜フィルターを介して懸濁液を濾過した。濾過された溶液をすぐに希釈して薬剤濃度の決定を可能にした。
【００９３】
ＵＶ分光分析（Ｈｅｗｌｅｔｔ  ＰａｃｋａｒｄからのＫＯＮＴＲＯＮ  Ｕｖｉｋｏｎ  ９４０  ＵＶ／可視スペクトロメーター−ＨＰ８４５３）により、同じポリマー濃度を含有するブランクに対して薬剤濃度を決定した。０．４５μｍ  ＰＶＤＦ膜フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＳＬＨＶ０２５ＬＳ）を介するコポリマー及び薬剤を含有する試料の濾過は、吸光度を有意に低下させなかった。
【００９４】
ポリマーＤ４．１の１及び１０％（ｗ／ｖ）水溶液中におけるアンフォテリシン  Ｂの溶解度を以下の通りに決定した：１００μｌのアンフォテリシン  Ｂの倍液（ジメチルスルホキシド中の１０ｍｇ／ｍｌ）をバイアル中に入れ、溶媒を蒸発させた。ポリマー（それぞれ０．１ｇ及び１ｇ）を加え、２４時間混合した。次いで１０ｍｌの超純水（ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  ｗａｔｅｒ）を加えてミセル溶液を形成し、溶液を濾過した（０．４５μｍ）。対応するポリマー溶液を用いて溶液を希釈した後、ＵＶ−可視スペクトロメーターＨＰ８４５３を用いてアンフォテリシン  Ｂの量を定量し、０．２及び０．８の吸光度を得た。
【００９５】
ポリマーＤ４．１の水溶液中における他のモデル化合物の溶解度を、モデル化合物を直接ポリマー溶液と室温で２４時間混合することにより決定した。調べられたポリマー濃度は１、５、１０及び２０％（ｗ／ｖ）であった。次いで得られる懸濁液を、０．４５μｍ  ＰＶＤＦ膜フィルターを介して濾過した。濾過された溶液をすぐに希釈してＵＶ分光分析による化合物濃度の決定を可能にした。（分析されるべき試料と同じ濃度のポリマー溶液をブランクとして用いた）。
【００９６】
リスペリドン、ケトコナゾール、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、サイクロスポリン及びアンフォテリシン  Ｂの溶解度を表４Ａに報告する。表４Ｂは、調べられた他の化合物に関して得られた結果を報告する。
【００９７】
【表４】
2005524730.tif 000005
【００９８】
【表５】
2005524730.tif 000006
【００９９】
【表６】
2005524730.tif 000007
【０１００】
表４Ａ及び表４Ｂに報告されている値の水中における溶解度値（表３）との比較は、コポリマーミセル溶液がモデル薬剤の水溶性を有意に強化することを示す。例えば１％のコポリマーＤ４．３を含有する溶液中におけるヒドロコルチゾンの溶解度は０．４３ｍｇ／ｍｌであるが、水中におけるその溶解度は０．０３５ｍｇ／ｍｌである。これは溶解度における１２倍の（ｂｙ  ａ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ）向上を意味する。ポリマーＤ４．３の１％（ｗ／ｖ）水溶液中におけるインドメタシンの溶解度は０．３６ｍｇ／ｍｌである。水中におけるその溶解度は０．０１ｍｇ／ｍｌなので、コポリマーはその溶解度を３６倍向上させた。
【０１０１】
コポリマーシリーズＤ４（Ｄ４．１、Ｄ４．３、Ｄ４．４）に関して表４Ａに集められた結果は、合成バッチの異なる（ｆｒｏｍ  ｏｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂａｔｃｈ  ｔｏ  ａｎｏｔｈｅｒ）同じポリマーの可溶化性の再現性を指摘している。
【０１０２】
モデル薬剤の溶解度へのポリマー濃度の影響も評価した。表４Ａ及び４Ｂに示される通り、ほとんどすべての薬剤の溶解度はポリマー濃度と比例して（ｌｉｎｅａｒｌｙ  ｗｉｔｈ）向上した。
【０１０３】
表４Ａ及び４Ｂは、有機溶媒を使用せずに合理的な薬剤含有量が得られたことも示す。
【０１０４】
薬剤含有率（％重量／重量）は以下の通りに算出された：
【０１０５】
【数１】
2005524730.tif 000008
【０１０６】
本発明のジブロックコポリマーの溶解度向上能力（上記のような）を通常の界面活性剤及び錯体化剤、例えばＴｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０及びシクロデキストリンの能力と比較した。調べられた化合物の大部分の場合に、本発明のコポリマーにより可溶化された薬剤の量は、通常の可溶化剤により可溶化された量と比較して少なくとも２倍多い（通常２０〜５０倍多い）ことが見出された。
ジブロックコポリマーＤ４．３の細胞毒性の試験管内評価
製薬学的用途における薬剤の封入用に用いられるために、ジブロックコポリマーは無毒性でなければならない。
【０１０７】
腸上皮に対する細胞毒性を評価するために、ポリマーＤ４．３を用いてＣａｃｏ−２単層について古典的ＭＴＴ試験を行なった。
【０１０８】
ＭＴＴ試験は、生存細胞中のミトコンドリア酵素スクシネートデヒドロゲナーゼによるＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の青いホルマザン生成物への還元に基づく（Ｍｏｓｍａｎｎ  Ｔ著，Ｊ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５，１９８３年，５５−６３）。ウェル当たり１０4個の細胞を９６ウェルにおいて３７℃で４８時間インキュベーションした。続いてインキュベーョン培地を除去し、次いで細胞をＫｒｅｂｓ中のミセル溶液の１８０μｌ（０．１ｇ  Ｄ４．３／ｍｌ）と一緒に３７℃で４５分間インキュベーションした。溶液の除去の後、１８０μｌの新しい培地（Ｋｒｅｂｓ溶液）ならびに２５μｌのＭＴＴ（ＰＢＳ中の１ｇ／ｌ）を各ウェルに加えた。３７℃における２時間のインキュベーションの後、培地を除去し、ウェル当たりに２５μｌのグリシン緩衝液及び次いで１００μｌのジメチルスルホキシドを加え、青いホルマザンを溶解し、光学的吸光度を４９０ｎｍにおいて読み取った。負の標準（培地）及び正の標準（Ｂｒｉｊ  ３５）の存在下でもＭＴＴ試験を行なった。
【０１０９】
ジブロックコポリマーを含有する溶液に関して得られた結果は、負の標準と有意に異ならず、コポリマーがＣａｃｏ−２細胞に無毒性であると考えられ得ることを示す。
【０１１０】
リスペリドンもしくはケトコナゾール装入Ｄ４．３ミセルを用いて、遊離の薬剤について、及び表１の他のコポリマーについてもＭＴＴ試験を行なった。得られた結果は上記の結果と類似であった。
コポリマーＤ４．３中に封入されたリスペリドンのバイオアベイラビリティーの生体内決定
本発明の組成物を経口的もしくは非経口的投与のために用いることができるので、本発明のコポリマー中に封入された経口的に投与される薬剤が生体内で腸関門（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ）及び血液脳関門を通過してそれらのレセプターに達することができるか否かを調べた。この研究で用いられるモデル薬剤は、Ｄ２ドパミンレセプター上に固定される（ｆｉｘｅｓ）抗精神病薬であるリスペリドンである。これらのレセプターは主に側頭皮質中、さらに正確には線条中及び下垂体中に位置する；線条は脳関門の他の側に位置する。コポリマーＤ４．３で作られるミセルにより運ばれるリスペリドンを用いて試験を実施した。用いられる方法の原理は、［125Ｉ］放射リガンドを用いるオートラジオグラフィによるレセプター占有の定量に基づく（Ｌａｎｇｌｏｉｓ  Ｘ，Ｔｅ  Ｒｉｅｌｅ  Ｐ．，Ｗｉｎｔｍｏｌｄｅｒｓ  Ｃ．，Ｌｅｙｓｅｎ  Ｊ．Ｅ．，Ｊｕｒｚａｋ  Ｍ著，Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２９９，２００１年，７１２−７１７）。
【０１１１】
雄のＷｉｓｔａｒラット（〜２００ｇ）を、３種のビヒクル（酒石酸  ０．６２５％ｖ／ｖ（参照として）、コポリマーＤ４．３  水中の１％（ｗ／ｖ）及びＤ４．３  水中の１０％（ｗ／ｖ））中で可溶化された２．５ｍｇ／ｋｇのリスペリドンのビヒクルの経口的投与により処置した。投与から２時間後に断頭により動物を犠牲にした。断頭の後、すぐに脳を頭蓋から取り出し、ドライアイス（冷却２−メチルブタン（−４０℃））中で急速に約２分間凍結した。切断の前に少なくとも２４時間、脳を−２０℃で保存した。Ｌｅｉｃａ  ＣＭ  ３０５０低温槽−ミクロトームを用いて２０μｍの厚さの前頭切片を切断し、接着性顕微鏡スライドガラス上に解凍−搭載した。スライドガラス当たりに同じ動物からの３つの隣接脳薄片を集めた。２つの脳薄片を全結合の測定に用い、第３のものを非−特異的結合に関して評価した。切片を−２０℃に少なくとも２４時間保ってから放射リガンド（［125Ｉ］Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）と一緒にインキュベーションした。
【０１１２】
リスペリドンによるＤ２レセプターの占有を、各個別のラットの線条及び下垂体において測定した。以下の一般的方法を適用した：解凍の後、切片を冷気の流れの下で乾燥した。薬剤−レセプター複合体の解離を避けるために、インキュベーションの前に切片を洗浄しなかった。薬剤−処置及びビヒクル−処置動物からの脳及び下垂体切片を平行して放射リガンドと一緒にインキュベーションし、１０分間のインキュベーション時間を厳重に制御した。インキュベーションの後、過剰の放射リガンドを氷−冷緩衝液中で洗い落とし、続いて冷蒸留水中で迅速に濯いだ。次いで冷気の流れの下で切片を乾燥し、光の通らない（ｌｉｇｈｔ−ｔｉｇｈｔ）カセット中に入れ、Ｅｋｔａｓｃａｎ  ＧＲＬフィルム（Ｋｏｄａｋ）で覆った。露出時間の後、フィルムをＫｏｄａｋ  Ｘ−Ｏｍａｔ処理機において現像した。
【０１１３】
ＭＣＩＤ（ＭｉｃｒｏＣｏｍｐｕｔｅｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ）Ｍ１画像分析器（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ−Ｃａｔｈａｒｉｎｅｓ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を用いてオートラジオグラムを定量した。商業的に入手可能なポリマー標準（［125Ｉ］Ｍｉｃｒｏ−ｓｃａｌｅｓ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）の組織切片との共−露出により作られるグレー−値を用いる画像分析器のキャリブレーションの後、光学濃度を結合放射能のレベルに変換した。全結合と非−特異的結合の間の差として特異的結合を算出した。薬剤−処置動物の脳切片中の放射リガンドによる生体外レセプター標識を、ビヒクル−処置動物の対応する脳切片中のレセプター標識のパーセンテージとして表した。非占有レセプターのみが放射リガンドにとって利用可能で残されるので、生体外レセプター標識は生体内投与される薬剤によるレセプター占有に逆比例する。動物に投与される薬剤によるレセプター占有のパーセンテージは、１００％マイナス処置動物において標識されるレセプターのパーセンテージに対応する。
【０１１４】
下垂体に達するために、薬剤は腸関門を横切り、血液により下垂体に運ばれねばならない。線条に達するために、薬剤はさらに血液脳関門を横切らなければならない。リスペリドンは参照ビヒクル（酒石酸）中で、又は１％もしくは１０％のコポリマーＤ４．３を含有する水溶液中における可溶化の後に投与された。
【０１１５】
得られる結果は、コポリマー溶液又は参照溶液により輸送されるリスペリドンが下垂体中に位置するＤ２レセプターに達することができることを示した。下垂体に達するために、薬剤は腸関門を横切り、血液により下垂体に運ばれねばならない。
【０１１６】
得られる結果は、コポリマー溶液又は参照溶液により輸送されるリスペリドンが線条中に位置するＤ２レセプターに達することができることも示した。線条に達するために、薬剤は腸関門を横切り、さらに血液脳関門を横切らなければならない。
【０１１７】
これらの結果は、自己−乳化性コポリマーＤ４．３によるリスペリドンの経口的投与が、腸関門を介するこの薬剤の通過に影響を与えないことを示す。それらは、封入されていても又はミセル中になくても、リスペリドンが血液脳関門を通過し、標的レセプターに達したことも示す。
【０１１８】
上記の実験を、参照溶液及びＤ４．３  １０％（ｗ／ｖ）水溶液に関して時間の関数においても行なった。従って、リスペリドン配合物の投与から１０分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間及び２４時間後に断頭により動物を犠牲にした。両方の配合物は最初の８時間、類似のＤ２レセプター占有を示した。この実験の間、血漿試料のＬＣＭＳ分析により、２種のリスペリドン溶液の経口的投与に続く活性代謝産物の通常の薬物動態学的パラメーターを決定した。薬剤のＡＵＣは、薬剤が本発明のミセル溶液中で可溶化されると、わずかにより高いことが見出された。参照溶液と比較してミセル溶液の場合に決定されたより長い半減期及びより低いＣｍａｘは、ポリマーミセルが薬剤の徐放性を与え得ることを示唆している。この発見は、本発明のミセル溶液からのリスペリドンの試験管内放出研究の結果を確証している。試験管内放出研究は、Ｃ14−放射性リスペリドンを含有する本発明のミセル溶液を水に対して透析し、水から採取される試料の液体シンチレーションカウンティングにより放射能を時間の関数として決定することにより行なわれた。
薬剤により誘発される溶血への本発明のミセル中のアンフォテリシン  Ｂの封入の効果
アンフォテリシン  Ｂは、全身性真菌症の処置に用いられる薬剤である。それは、デスオキシコレートと一緒に調製されないと（ＦｕｎｇｉｚｏｎｅR）、水中であまり可溶性でない。アンフォテリシン  Ｂが溶血を誘発することは既知である。
【０１１９】
薬剤により誘発される溶血へのアンフォテリシン  Ｂの封入の効果を決定するために、水溶性配合物として調製された、及びポリマーＤ４．３の１０％ミセル溶液中に封入された種々の濃度の薬剤（０，３、６、１２、１８、２４μｇ／ｍｌ）により誘発される溶血を比較した。
【０１２０】
試料は以下の通りに調製された：
・水溶性配合物：５０ｍｇ  ＦｕｎｇｉｚｏｎｅR（＝アンフォテリシン  Ｂ  ５０ｍｇ＋ナトリウムデスオキシコレート  ４１ｍｇ＋ホスフェートジナトリウム及びホスフェートモノソディック（ｍｏｎｏｓｏｄｉｃ）  ２０．２ｇ）を１０ｍｌの注入用水（Ｍｉｎｉ−ＰｌａｓｃｏR）中に可溶化した。等張ＰＢＳ（ｐＨ７，４１）でこの溶液を希釈することにより、種々の濃度を得た。
【０１２１】
・ポリマーＤ４．３の１０％ミセル溶液中に封入されたアンフォテリシン  Ｂ。等張ＰＢＳ中で調製されたミセル溶液を、ジメチルスルホキシド中の溶液から蒸発の後に得られたアンフォテリシン  Ｂ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，細胞培養試験済み（ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｔｅｓｔｅｄ））に一夜混合することにより、溶液を調製した。
【０１２２】
心臓内穿刺により３匹のラットの赤血球を得た。次いで血液を遠心し（分あたり２０００回転−１０分−２５℃）、上澄み液を除去した。１００％溶血において０．８〜１の吸光度を得るために、赤血球を等張ＰＢＳで希釈した。２．５ｍｌの赤血球溶液を２．５ｍｌの種々の溶液と一緒に、攪拌下で３７℃において３０分間インキュベーションした。遠心の後（２０００ｒｐｍ−１０分−２５℃）、吸光度を５７６ｎｍで測定した。全溶血は、２４μｇ／ｍｌのＦｕｎｇｉｚｏｎｅRを含有する低浸透圧水溶液により誘発された（Ｔａｓｓｅｔ  ｅｔ  ａｌ著，１９９０年）。
【０１２３】
以下の式により溶血％を決定した：
溶血％＝１００（ａｂｓ−ａｂｓ０）／（ａｂｓ１００−ａｂｓ０）
ここでＡｂｓ＝試料の吸光度
Ａｂｓ１００＝１００％溶血における吸光度
Ａｂｓ０＝０％溶血における吸光度（Ｌａｖａｓａｎｉｆａｒ  ｅｔ  ａｌ著，２００２年）
である。
【０１２４】
アンフォテリシンがミセル溶液中に封入されると、１２μｇ／ｍｌのアンフォテリシン  Ｂ濃度まで溶血は５％未満に制限されるが、アンフォテリシン  Ｂの水溶性配合物であるＦｕｎｇｉｚｏｎｅRは、６μｇ／ｍｌのような低いアンフォテリシン  Ｂの濃度においてすでに２５％溶血を誘発することが見出された。かくして本発明のミセル中におけるミセル封入は、アンフォテリシン  Ｂの毒性効果を低下させる。
【０１２５】
上記で示した実験から、本発明の組成物が水溶性の劣った薬剤の送達のために、特に経口的又は非経口的投与のために有望なミセル送達系であると結論することができる。ポリマーミセルを形成する既存のジブロックコポリマーと比較して、本コポリマーは水中で自然にミセルを形成する利点を有し、ミセルは生理学的条件において安定である。ミセルの形成に、あるいはミセル中に薬剤を導入するために、広範囲の熱又は有機溶媒、複雑なもしくは時間のかかる製造法のいずれも必要でない。本コポリマーのＣＭＣは、胃腸管もしくは血液中のコポリマー濃度が投与の後にＣＭＣより高いままであることを保証するのに十分に低い。コポリマーの合成は再現性がある。本コポリマーの水溶液中における水溶性の劣った薬剤の溶解度は、純水と比較して向上している。コポリマーはＣａｃｏ−２細胞に無毒性である。モデル薬剤を用いる実験は、コポリマーが薬剤のバイオアベイラビリティーに有意な影響を有していないことを明らかにした。本発明のポリマーミセル中における薬剤の封入は、薬剤の遅くて制御された徐放性を生ずることができる。本ミセル中への封入は、封入される薬剤の毒性を低下させることもできる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月6日(2004.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ−Ｂ
［式中、
ポリマーブロックＡは、＜１，０００の分子量を有する線状の製薬学的に許容され得る親水性ポリマーを示し、
ポリマーブロックＢは、グリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる少なくとも２種のモノマーを含んでなるポリマーを示す］
のジブロックコポリマーであって、ジブロックコポリマーが５０℃より低い温度で液体であることを特徴とするジブロックコポリマー。
【請求項２】
ポリマーブロックＢがグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項３】
ポリマーブロックＢがトリメチレンカーボネートのモノマー及びグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項４】
ポリマーブロックＢがトリメチレンカーボネートのモノマー及びグリコール酸、プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オン又はそれらの混合物から選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項３に記載のジブロックコポリマー。
【請求項５】
ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれるモノマーを含んでなるポリマーを示す請求項１に記載のジブロックコポリマー。
【請求項６】
ポリマーブロックＢがプロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、ｐ−ジオキサノン、テトラメチレンカーボネート、ε−ラクトン、１，５−ジオキセパン−２−オンから選ばれる２種のモノマーを含んでなる請求項５に記載のジブロックコポリマー。
【請求項７】
ポリマーブロックＢがε−カプロラクトン及びトリメチレンカーボネートから選ばれるモノマーを含んでなる請求項６に記載のジブロックコポリマー。
【請求項８】
ポリマーブロックＡがポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）又はその誘導体を示す請求項１〜７のいずれか１つに記載のジブロックコポリマー。
【請求項９】
ポリ（Ｃ1-20アルキレンオキシド）又はその誘導体がポリ（エチレングリコール）又はその誘導体、特にポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルである請求項８に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１０】
ポリ（エチレングリコール）又はその誘導体が＞３５０から≦７５０の範囲の分子量を有する請求項９に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１１】
ポリ（エチレングリコール）又はその誘導体が７５０の分子量を有する請求項１０に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１２】
２，０００〜１０，０００の範囲の分子量を有する請求項１〜１１のいずれか１つに記載のジブロックコポリマー。
【請求項１３】
２，０００〜８，０００の範囲の分子量を有する請求項１２に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１４】
２，５００〜７，０００の範囲の分子量を有する請求項１３に記載のジブロックコポリマー。
【請求項１５】
室温又は３７℃において液体である請求項１〜１４のいずれか１つに記載のジブロックコポリマー。
【請求項１６】
活性成分ならびに請求項１〜１５のいずれか１つに記載の式Ａ−Ｂの１種もしくはそれより多いジブロックコポリマーを含んでなり、組成物が５０℃より低い温度で液体であることを特徴とする組成物。
【請求項１７】
組成物が非−水性である請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載の組成物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的投薬形態物。
【請求項１９】
投薬形態が経口的投与に適していることを特徴とする請求項１８に記載の製薬学的投薬形態物。
【請求項２０】
投薬形態が非経口的投与に適していることを特徴とする請求項１８に記載の製薬学的投薬形態物。
【請求項２１】
投薬形態が水溶液である請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の製薬学的投薬形態物。
【請求項２２】
活性成分及び請求項１〜１５のいずれか１つに記載の１種もしくはそれより多い式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含んでなる水溶液の調製法であって、活性成分を１種もしくはそれより多い液体コポリマーと、すなわち５０℃より低い温度で混合し、続いて攪拌しながら水を加えることを特徴とする方法。
【請求項２３】
活性成分及び請求項１〜１５のいずれか１つに記載の１種もしくはそれより多い式Ａ−Ｂのジブロックコポリマーを含んでなる水溶液の調製法であって、
ａ）１種もしくはそれより多いコポリマーを５０℃より低い温度で水と混合し、
続いて
ｂ）ａ）の下に得られるポリマー水溶液に、攪拌しながら活性成分を加える
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
処置の必要のあるヒト又はヒト以外の動物への経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための請求項１６又は１７に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
処置の必要のあるヒト又はヒト以外の動物への非経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための請求項１６又は１７に記載の組成物の使用。
【請求項２６】
容器、請求項１８〜２１のいずれか１つに記載の製薬学的投薬形態物を含んでなり、且つパッケージに記載事項を伴う市販に適した製薬学的パッケージ。
【国際調査報告】
2005524730.tif 000009
2005524730.tif 000010
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