(57)【要約】１以上の被覆コア要素を有する制御放出調製物。各コア要素には有効成分が含まれ、制御放出被覆を有する。安定化コートが各コア要素とその制御放出被覆の間に提供されるので、in vitro 溶解試験の時に、保存後溶解プロフィールのどの時点でも放出される有効成分の量が保存前溶解プロフィールのどの時点でも放出される有効成分の量の４０パーセンテージ点以内にある。本発明はまた、即時放出型での投与時に通常は悪心と胃刺激を引き起こす有効成分を投与する方法を提供し、該方法には、本発明の制御放出調製物を投与することが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の被覆された（coated）コア要素を有する制御放出調製物であって、各コア要素は有効成分を含有しかつ制御放出被覆（coating）を有し、ここで安定化コートが各コア要素とその制御放出被覆の間に提供され、それによって in vitro 溶解試験の時に、保存後溶解プロフィールのどの時点で放出される有効成分の量が、保存前溶解プロフィールのどの時点で放出される有効成分の量の４０パーセンテージ点以内にある、前記調製物。
【請求項２】
保存後溶解プロフィールの大多数の時間点で放出される有効成分の量も、保存前溶解プロフィールの同じ時点で放出される有効成分の量の３０パーセンテージ点以内にある、請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
保存後溶解プロフィールの大多数の時間点で放出される有効成分の量も、保存前溶解プロフィールの同じ時点で放出される有効成分の量の２０パーセンテージ点以内にある、請求項１に記載の調製物。
【請求項４】
保存後溶解プロフィールの大多数の時間点で放出される有効成分の量も、保存前溶解プロフィールの同じ時点で放出される有効成分の量の１０パーセンテージ点以内にある、請求項１に記載の調製物。
【請求項５】
制御放出被覆が遅延放出被覆である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項６】
制御放出被覆が、保存前 in vitro 溶解で、約１．２のｐＨにおいて２０分までに２０％以内の有効成分を、ｐＨ少なくとも５おいて６０分までに少なくとも８０％の有効成分を放出するのに適した遅延放出被覆である、請求項５に記載の調製物。
【請求項７】
制御放出被覆が、保存前 in vitro 溶解で、約１．２のｐＨにおいて２０分までに１０％以内の有効成分を、ｐＨ少なくとも５において６０分までに少なくとも９０％の有効成分を放出するのに適した遅延放出被覆である、請求項５に記載の調製物。
【請求項８】
制御放出被覆が、腸溶被覆、半腸溶被覆、遅延放出被覆、パルス放出被覆、腸溶ポリマーの混合物、又は水透過性、水膨張性又は水溶性材料と腸溶ポリマーとの混合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項９】
水溶性又は水透過性の材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールの１つ又は混合物である、請求項８に記載の調製物。
【請求項１０】
制御放出被覆が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの１以上を含む、請求項８に記載の調製物。
【請求項１１】
安定化コートが水性媒体中で少なくとも半透過性である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１２】
安定化コートが、水溶性、水膨張性又は水透過性のポリマー若しくはモノマー材料の１つ又は混合物である、請求項１１に記載の調製物。
【請求項１３】
安定化コートが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬの１つ又は混合物である、請求項１２に記載の調製物。
【請求項１４】
有効成分が、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン又はデメクロサイクリンの酸塩を含んでなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１５】
カプセル剤中の複数の被覆コア要素として提供される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１６】
圧縮されて錠剤となる複数の被覆コア要素として提供される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の調製物。
【請求項１７】
各錠剤中の被覆コア要素のパーセンテージが全投与重量の２０〜４０重量％の範囲にある、請求項１６に記載の調製物。
【請求項１８】
各錠剤中の被覆コア要素のパーセンテージが全投与重量の２５〜３５重量％の範囲にある、請求項１６に記載の調製物。
【請求項１９】
各錠剤中の被覆コア要素のパーセンテージが全投与重量の約３０重量％である、請求項１６に記載の調製物。
【請求項２０】
制御放出被覆が遅延放出被覆であり、有効成分がドキシサイクリンの酸塩であり、圧縮されて錠剤となる複数の被覆コア要素として提供される、請求項１に記載の調製物。
【請求項２１】
経口投与用の錠剤であって、１以上の被覆コア要素を有する制御放出調製物であり、各コア要素が有効成分を包含して制御放出被覆を有し、ここで安定化コートが各コア要素とその制御放出被覆の間に提供されるので、in vitro 溶解試験の時に、保存後溶解プロフィールのどの時点でも放出される有効成分の量が保存前溶解プロフィールのどの時点でも放出される有効成分の量の４０パーセンテージ点以内にある、前記錠剤。
【請求項２２】
制御放出被覆が遅延放出被覆であり、有効成分がドキシサイクリンの酸塩である、請求項２１に記載の錠剤。
【請求項２３】
経口投与用の剤形に使用のコアであって、１以上の被覆コア要素を有する制御放出調製物であり、各コア要素が有効成分を包含して制御放出被覆を有し、ここで安定化コートが各コア要素とその制御放出被覆の間に提供され、それにより in vitro 溶解試験の時に、保存後溶解プロフィールのどの時点で放出される有効成分の量が、保存前溶解プロフィールのどの時点で放出される有効成分の量の４０パーセンテージ点以内にある、前記コア。
【請求項２４】
制御放出被覆が遅延放出被覆であり、有効成分がドキシサイクリンの酸塩である、請求項２３に記載のコア。
【請求項２５】
即時放出型での投与時に通常は悪心と胃刺激を引き起こす有効成分を投与する方法であって、請求項１に記載の制御放出調製物を投与することが含まれる、前記方法。
【請求項２６】
制御放出被覆が遅延放出被覆であり、有効成分がドキシサイクリンの酸塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
付帯の実施例に関して実質的に上記のように記載される、請求項１に記載の制御放出調製物。
【請求項２８】
請求項１に記載され、付帯の図面に関して実質的に上記のように記載される放出プロフィールを有する、制御放出調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、制御放出（modified release）医薬調製物のような制御放出調製物における改善に関する。
【０００２】
背景技術
制御放出調製物は、有効成分の制御されない in vivo 放出プロフィール（「即時放出」）とは異なる、医薬有効成分のような有効成分の in vivo 放出プロフィール（「制御放出」）を提供するものである。制御放出は、遅延、延長、パルス又は持続放出のようなものであり得る。放出の制御は、薬物の副作用を最小化するため、又は投薬の頻度を減らして患者コンプライアンスを高めるためといったいくつかの理由により所望される場合がある。
【０００３】
すべての医薬調製物と同様に、制御放出調製物の製造の重要な側面は、しばしば「貯蔵寿命」と呼ばれる、延長された期間にわたるその安定性である。典型的には、調製物の貯蔵寿命は、２つの側面に関連するが、第一は、成分それ自体の安定性、即ちその化学的、微生物学的、治療的及び毒性学的な特性の経時的な維持；そして第二は、その剤形からの薬物放出のはじめに企図された速度の経時的な維持である。本発明は、この第二の安定性の側面へ向けられる。
【０００４】
すべての医薬調製物は、その調製物が製造された時に有したのと同じ特性をそれが有することが保証され得る時間である、適正な貯蔵寿命を持たなければならない。これらの特性は、不純物含量、医薬分解生成物（degradants）、又は薬物放出の速度といったものであり得る。経口調製物では、この貯蔵寿命が通常は少なくとも１８ヶ月である。
【０００５】
しかしながら、ある制御放出調製物では、保存の後で、この放出プロフィールが有意な量で変化することが見出されている。例えば、２０分後にごく少量（１０％以下）の有効成分を放出するように腸溶被覆（coating）で製剤化した遅延放出調製物の中には、この調製物を保存した後では、２０分までに８０％までの有効成分を放出し得るものがある。この放出速度の増加は、製品の有用性及び有効性を損なう場合がある。
【０００６】
本発明の目的は、本発明による調製物の保存後の放出プロフィールが該調製物の保存前の放出プロフィールと実質的に同じであるという点で安定である制御放出調製物を提供することである。
【０００７】
発明の要約
本発明は、１以上の被覆（coated）コア要素（各コア要素は有効成分を包含している）及び制御放出被覆を有する制御放出調製物を提供する。ここで安定化コート(stabilising coat) が各コア要素とその制御放出被覆の間に提供されるので、in vitro 溶解試験の時に、保存後溶解プロフィールのどの時点でも放出される有効成分の量が保存前溶解プロフィールのどの時点でも放出される有効成分の量の４０パーセンテージ点（parcentage points）」以内にある。（parcentage points）」
好ましい形態においては、保存後溶解プロフィールの大多数の時間点で放出される有効成分の量が保存前溶解プロフィールの同じ時点で放出される有効成分の量の３０（パーセンテージ点以内にあるが、より好ましくは、それは２０パーセンテージ点以内に、そしてより好ましくは１０パーセンテージ点以内にある。
【０００８】
この、「パーセンテージ点（parcentage points）」という用語は、放出される有効成分の累積量を意味する。従って、製造直後（上記に言及される保存前溶解試験により表される）に製剤が全有効成分の１０％を放出すれば、保存後溶解試験における同じ時点で、この製剤は、有効成分の全体量の４０％以下、より好ましくは３０％以下、そして最も好ましくは２０％以下を放出するものである。
【０００９】
「保存後溶解プロフィールの大多数の時間点」との表現に関しては、ある調製物では多種多様な理由によりプロフィールのいくつかの時間点で不規則なスパイク（突出部）があり得ることを当業者は理解されよう。実際、ある時間点では、放出量がより好ましい３０、２０及び１０パーセンテージ点範囲の外側にあることがあり得る。好ましくは、そうした不規則は個々の調製物についての孤立した事象として、そして好ましくは、開始後最初の２０分といった、より重要な早期の溶解時間でない時間点で起こるものである。実際、上記の要件に実質的に合致する保存後溶解プロフィールは、本発明の範囲内にある調製物を示すとみなされると理解されたい。
【００１０】
ある調製物が本発明に準拠するかどうかを決定することへさらに言及すれば、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）ガイドラインに参照される保存の加速条件に基づいて標準化された保存試験に調製物をかけて in vitro 溶解試験を行ってよい。このガイドラインは、加速条件を、７５％の相対湿度（ＲＨ）及び４０℃で６ヶ月間の医薬品（即ち、その容器及び包装において）の保存と規定する。しかしながら、こうした医薬品に適した加速条件は、６０％  ＲＨ及び３０℃で１２ヶ月の保存であろうことが、最近提唱された。
【００１１】
上記の条件のセットは、ある調製物が本発明の範囲に該当するかどうかを決定するために行い得る in vitro 溶解試験の目的にとって同等であると考えられる。実際、これらの保存条件のいずれかの後で上記の判定基準を満たす製品は、本発明の範囲内にあるとみなされる。しかしながら、上記の加速保存条件は本発明の範囲に該当する調製物を示し、そして本発明にはまた、延長された期間（２４ヶ月のような）の保存に続く in vitro 溶解試験といった、いくつかの他の手段によって試験された調製物も含まれると理解されたい。
【００１２】
当然ながら、in vitro 溶解試験は、規定の水性媒体中に放出される有効成分のパーセンテージの時間に対するプロットである溶解プロフィールを提供するように実施すべきである。こうした溶解プロフィールは、標準ＵＳＰ  ＸＸＩＶ  ２０００−装置１（バスケット）を利用して測定することができる。
【００１３】
本発明による制御放出調製物は、典型的には、有効成分の溶解プロフィールに関して、有効成分の遅延放出を提供するようなものである。この点で、制御放出が遅延放出を提供するようなものである（一般に、「遅延放出調製物」と呼ばれる）場合、調製物は、有効成分の胃における放出を遅らせて、胃における放出により引き起こされ得る有効成分の副作用を最小化することを目的とする。こうした副作用には、悪心と胃腸刺激が含まれる。
【００１４】
ほとんどの遅延放出調製物は、以下のようないくつかの理由により、有効成分が小腸の上部領域において放出されることを目的とする：
・有効成分が、胃において放出される有効成分により引き起こされる副作用を伴わずに、摂取後可能な限りすぐに作用し始めることができる；
・通常、上部小腸における条件が有効成分の吸収に最適である；並びに
・有効成分の胃における酸分解を回避する。
【００１５】
説明すると、平均的な食事を摂った健常人の胃内容物は、通常３０分〜１時間の貯留時間があり、通常１〜３の範囲の胃中ｐＨにある。次いで、胃内容物は、ｐＨが通常４〜７に及ぶ腸へ移動し、ここでは有効成分の迅速で完全な吸収を可能にするために有効成分の迅速な放出が所望される。貯留時間がより長いか、又は胃の条件が通常とは異なれば、ラグ期間の後に有効成分の胃における放出があり得るが、その放出は、即時放出調製物よりもずっと遅い速度であり、悪心と刺激を引き起こすきわめて局在化した濃度は生じないものである。
【００１６】
故に、理想の遅延放出プロフィールでは、ほぼ２０分の間に胃の低ｐＨにおいて有効成分がほとんど放出されず、次いで、ｐＨ少なくとも４の水溶液中に置かれるときに、１００％の有効成分が６０分以内に放出される。現実的には、有効成分を胃において放出せず、すべての有効成分を腸において放出する調製物を得ることは困難であるので、現実的なプロフィールは、in vitro 試験において、２０分後に約１．２のｐＨにおいて１０％未満の有効成分が放出され、そして６０分後に、ｐＨ少なくとも５において少なくとも９０％の有効成分が放出されるものであろう。本発明の１つの好ましい形態において、約１．２のｐＨにおいて２０分までに２０％以下の有効成分が放出され、ｐＨ少なくとも５において、６０分までに少なくとも８０％の有効成分が放出される。in vitro 試験のためには、０．６Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ１．２で、そして０．０５Ｍリン酸緩衝液を使用してｐＨ５．５で放出プロフィールを決定することができる。
【００１７】
こうした放出プロフィールは、抗生物質のようなある種の医薬有効成分か、又は悪心や胃腸刺激を引き起こし得るが、腸管の上部に狭い吸収域（absorption window）を有する有効成分に好ましい。例えば、ビスホスホネートは、高用量で胃腸潰瘍形成を引き起こすことが知られていて、オピオイド鎮痛薬は悪心を引き起こし、きわめて塩基性の有効成分は胃の酸性条件により中和され、沈殿して吸収されないことが知られている。さらに、有効成分の活性が消失されることを引き起こす他の反応も起こり得る。
【００１８】
上記に言及したように、遅延放出調製物を含むすべての制御放出調製物の製造（及びまた、規制審査及び承認）の重要な側面は、延長された期間にわたるその安定性、特に調製物の企図される貯蔵寿命の間にほとんど影響されない溶解プロフィールを提供するその能力に関わる。
【００１９】
この点に関して、本発明による制御放出調製物の溶解プロフィールは、保存した後でも有意に影響を受けないことを見出した。このことは、本調製物より作製される医薬品の失効日を決定するときに、所望の放出プロフィールが失効日まで依然として維持されるという、高度の信頼性をもたらす。そのことはまた、延長された失効日を設定することを可能にする。
【００２０】
例を挙げると、特別な遅延放出調製物（この例では、ドキシサイクリンを有効成分とする調製物である）では、様々な時間に放出される有効成分の量が以下のようになり得る（ｐＨ１．２の溶液において保存前に実施する in vitro 溶解試験）：
【００２１】
【表１】
2005528388.tif 000002
【００２２】
この例では、本発明による調製物が、望ましくは、保存の加速条件への曝露の後で、有効成分の量を以下の範囲で（即ち、４０パーセンテージ点以内に）放出する（ｐＨ１．２の溶液において保存後に実施する in vitro 溶解試験）：
【００２３】
【表２】
2005528388.tif 000003
【００２４】
この例で最も好ましくは、保存の加速条件への曝露の後で放出される有効成分の量は、（やはり、ｐＨ１．２の溶液において保存後に実施する in vitro 溶解試験で）望ましくは、以下の範囲であろう（即ち、約２０分までとそれを含む時間で２０（しかし、好ましくは１０）パーセンテージ点以内、そしてその後は３０（しかし、やはり好ましくは１０）パーセンテージ点以内）：
【００２５】
【表３】
2005528388.tif 000004
【００２６】
本発明による制御放出調製物は、このように、貯蔵寿命及び安定性に関連して様々な国の規制及び承認要件を満たすべきである。
発明の詳細な説明
本発明の制御放出調製物に好ましい剤形は、複数のコアより製剤化される。各コアは、好ましくは、上記に述べた被覆コア要素の１つであり、有効成分を含有して制御放出被覆を有するコア要素であり、コア要素と制御放出被覆の間に安定化コートがある。
【００２７】
１つの形態において、複数のそうした被覆コア要素をカプセル剤において提供してよい。より好ましい形態において、複数のそうした被覆コア要素（又は複数の好適に塊化した被覆コア要素）を好適な通常の錠剤用賦形剤と一緒に圧縮して、錠剤として提供してよい。また、剤形は、そのものが錠剤と呼ばれるのに十分な大きさの単一被覆コア要素であることも可能である。
【００２８】
好適な錠剤賦形剤は当業者に知られているが、錠剤の最適製剤には、含量均一性の必要性（即ち、各錠剤中に同一数の被覆コア要素が存在し、それ故に同一量の有効成分が各錠剤中に存在することを確実にすること）と、制御放出被覆コア要素の脆い被覆を保護するのに必要とされる賦形剤の量とを均衡させることである。
【００２９】
この点に関して言えば、被覆コア要素の数があまりに少なければ含量均一性で問題が生じるだろうし、被覆コア要素の数があまりに多ければ、錠剤への圧縮の間に被覆コア要素のクッションとなる錠剤賦形剤が十分でなく、制御放出被覆が損なわれてしまう。故に、被覆コア要素の各錠剤におけるパーセンテージは、理想的には、全投与重量の２０〜４０重量％の範囲（より好ましくは２５〜３５％、しかし最も好ましくは約３０％）である。
【００３０】
錠剤を成形するとき、錠剤が製剤化されるときには有効成分と一緒に充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤の機能を果たすために賦形剤を含めることが必要であることを当業者は認知されよう。本発明において、有効成分は、制御放出被覆のあるコア要素の形態で存在する。場合により、錠剤は、芳香剤、着色剤、等のような他の成分も含有してよい。
【００３１】
充填剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤としての使用に適している材料の範囲は、当業者によく知られている。
最終の錠剤製剤において、被覆コア要素は、全体の錠剤重量に基づいて、５〜５０％（ｗ／ｗ）の量で存在してよい。錠剤製剤において被覆コア要素が約５％（ｗ／ｗ）のレベル未満であれば、効力の問題が生じる場合があるか、又は錠剤が嚥下するのに大きすぎる場合がある。錠剤製剤において被覆コア要素が約５０％（ｗ／ｗ）のレベルより高ければ、錠剤があまりに多くの被覆コア要素と不十分な結合剤を含有する場合があり、コア被覆が損なわれる場合があるか、又は錠剤を成形するのに必要とされる圧縮力で被覆コア要素が一緒にくっ付いてしまう場合がある。
【００３２】
好ましくは、乳糖、微結晶性セルロース及び／又はデンプンを錠剤中の充填剤として使用する。錠剤中に存在する乳糖、微結晶性セルロース＋デンプンの全量は、錠剤の全体重量に基づいて、５０〜９５％（ｗ／ｗ）の間に及ぶ場合がある。本発明の錠剤における使用に適した崩壊剤はクロスポビドンであり、これは、錠剤の全体重量に基づいて、０〜１５％（ｗ／ｗ）の範囲に存在してよい。本発明の錠剤における使用に適した滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、この滑沢剤は、錠剤の全体重量に基づいて、０．１〜１．０％（ｗ／ｗ）の間の範囲に存在してよい。
【００３３】
コア要素は、有効成分を提供する。有効成分は、コア要素の内部とそれに貫通して包含される（embodied）場合があり、通常の賦形剤、添加剤及び充填剤と組み合わせても、組み合わせなくてもよい。あるいは、有効成分そのものを、例えば、不活性ビーズ上に被覆して、コア要素を提供してもよい。好ましくは、安定化コートと制御放出被覆で被覆する前に、コア要素は、それぞれ５０ミクロン〜２０００ミクロンの範囲の直径を有する。単一コア要素を使用するならば、そのコア要素のサイズは、好ましくは、５ｍｍ〜２０ｍｍに及ぶだろう。
【００３４】
コア要素は、どの好適な方法により成形してもよい。例えば、コア要素は、シードコア上への球状化（spheronisation）、押出し成形、マルメライゼーション（marumerisation）、又はローター造粒（rotogranulation）により成形してよい。好ましくは、コア要素は、押出し成形により成形する。
【００３５】
コア要素は、賦形剤、充填剤、又は他の成分のような適切であるか又は必要とされるどの添加剤も含有してよいと理解される。好ましくは、コア要素の組成は、保存後溶解プロフィールが保存前溶解プロフィールに許容し得るほどに類似する可能性をさらに高めるように慎重に決定する。
【００３６】
本発明の１つの好ましい形態において、コア要素は、押出し成形溶液を使用する押出し成形により成形される。
押出してコア要素を成形するための材料は、好ましくは、有効成分、結合剤、ウィッキング（wicking）剤、及び滑沢剤を含有する。
【００３７】
好ましくは、結合剤は微結晶性セルロースであるが、粉末セルロースや、シリカのような添加剤を含有するいずれかの混合抽出（co-processed）微結晶性セルロースも使用してよい。好ましくは、使用する結合剤の量は、コア要素の全体重量に基づいて、８〜４５重量％の間に及ぶ。
【００３８】
コア製剤中にウィッキング剤又は水輸送修飾剤を有することが好ましい。ウィッキング剤は、水がコア要素全体に輸送されることを可能にし、コア要素中に存在するすべての有効成分の放出に役立つ。好ましくは、ウィッキング剤は、乳糖、微結晶性セルロース、デンプン又はソルビトールより選択される。最も好ましくは、ウィッキング剤は乳糖である。好ましくは、ウィッキング剤は、コア要素の全体重量に基づいて、０〜４５重量％の量で存在する。
【００３９】
場合により、コア要素には滑沢剤も含まれる場合があり、当業者にはいくつかの好適な滑沢剤が知られている。本発明の好ましい形態において、滑沢剤は、ラウリル硫酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムより選択される。好ましくは、滑沢剤は、コア要素の全体重量に基づいて、０〜１０重量％に及ぶ量で存在する。
【００４０】
有効成分は、コア要素においてどの好適な量で存在してもよく、例えば、コア要素の全体重量に基づいて、５〜９５重量％、好ましくは２０〜８０重量％の量で提供してよい。
本明細書に記載されるようなコア要素を作製する当業者は、結合剤、ウィッキング剤又は滑沢剤と同じ物理効果を提供するために使用し得る他の材料に知悉している。
【００４１】
有効成分は、どんな好適で望ましい薬剤、医薬品又は化学品であってもよい。例えば、有効成分は、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、又はデメクロサイクリンの酸塩であってよい。悪心又は刺激を引き起こすが、腸の上部に狭い吸収域を有するどの有効成分も、本発明の応用より利益を受けるだろう。
【００４２】
安定化コートは、有効成分と制御放出被覆の間にある物理的なバリアーである。安定化コートは、シールコート又は中間層と呼ばれる場合もある。
安定化コートの目的は、有効成分と制御放出被覆を分離させることである。この点において、安定化コートは、制御放出被覆と有効成分の間の水分又は溶媒の移動を遅らせると考えられている。安定化コートは、好ましくは、保存の間に有効成分を制御放出被覆より分離したままにするが、安定化コートは、理想的には、有効成分の放出速度に有意には干渉せず、それ故に水性媒体において少なくとも半透性であるべきであり、可溶性であってもよい。実際、安定化コートは、コア材料の水性環境における放出を可能にする一方で、被覆材料とのその相互作用を抑えるか又は防ぐように、コア材料の移動を最小限に保つように企図される。
【００４３】
安定化コートは、コア要素又は有効成分含有層と制御放出被覆との間で不活性バリアーとなる好適な材料であればよく、水溶性、水膨張性、又は水透過性のポリマー若しくはモノマー材料であり得る。そうした材料の例には、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又はメタクリレートベースのポリマー（例、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）が含まれる。
【００４４】
好ましくは、安定化コートには、有効成分の放出に干渉しない水溶性ポリマーとタルクやタルクと同じ機能を果たす別の薬剤が含まれる。水溶性ポリマーとタルクは、ポリマー９にタルク１の割合〜ポリマー１にタルク９の割合の範囲で存在してよい。
【００４５】
制御放出被覆は、所望の制御放出プロフィールを提供する、どんな好適な被覆材料であっても、被覆材料の組合せでもよい。例えば、腸溶被覆、半腸溶被覆、遅延放出被覆、又はパルス放出被覆のような被覆が所望される場合がある。特に、被覆は、有効成分の即時放出と本質的に同等な速度での迅速放出に先立って、有効成分放出において適切なラグを提供するならば、好適であろう。
【００４６】
特に、様々な等級のヒドロキシプロピルメチルフタレート（水性分散剤としても）、メタクリレートベースのポリマー（例、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートのような材料がいずれも適している。制御放出被覆を生成するのに腸溶ポリマーの混合物を使用することも可能である。水透過性、水膨張性又は水溶性の材料と腸溶ポリマーの混合物を使用することも可能である。
【００４７】
好適な水溶性又は水透過性材料には、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又はこれらの混合物が含まれる。
【００４８】
制御放出被覆は、制御放出被覆の全体重量に基づいて、４０〜９０％（ｗ／ｗ）の間の腸溶ポリマーと、１０〜６０％（ｗ／ｗ）の間の水溶性又は水透過性材料を含有してよい。制御放出被覆はまた、制御放出被覆の全体重量に基づいて、０〜３０％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有してよい。
【００４９】
制御放出被覆のポリマーコート重量は（全体コアのパーセンテージとして）、所望される遅延と使用するポリマーに依存して変動するものであるが、概して５％（ｗ／ｗ）と３０％（ｗ／ｗ）の間であろう。ポリマーコート重量とは、被覆層におけるポリマー及び可塑剤を意味し、タルクのような添加剤を包含しない。
【００５０】
安定化コートと制御放出被覆は、コア要素へ塗布して、ウースター（wurster）コーティングを含む流動床コーティングとローターコーティング（rotacoating）によるような、どんな好適なやり方でも被覆コア要素を成形してよい。
【００５１】
オーブン乾燥や流動床装置での乾燥といった、当該技術分野で知られているいくつかの乾燥技術のいずれか１つを使用してコアを乾燥させることにより、安定性をさらに改善することができる。
【００５２】
好ましい態様の詳細な説明
以下に、好ましい態様を例示するいくつかの実施例を参照にして本発明を記載する。しかしながら、実施例に関する以下の説明は、上記の記載の一般性を制限するものではない。
【００５３】
これらの実施例において：
実施例１及び２は、本発明による調製物の第一の好ましい態様を例証し、実施例１はコア要素へ向けられ、そして実施例２はこのコア要素より成形される錠剤へ向けられ、これら調製物の改善された安定性を例示する裏付けデータが存在する。
【００５４】
実施例３は、乾燥工程にかけた後の実施例１のコア要素を例証し、改善された安定性を例示する裏付けデータも提供する。
実施例４は、本発明による調製物の第二の好ましい態様を例証し、コア要素より成形される錠剤へ向けられ、該調製物も改善された安定性を提供すると予測され；そして、
比較実施例１は、本発明による調製物の第三の好ましい態様を例証し、安定化コートを有する被覆コア要素を含有する錠剤の安定性についての比較データを、安定化コートを含有しないものに比べて提供する。
【００５５】
実施例１
コア要素の製法
【００５６】
【表４】
2005528388.tif 000005
【００５７】
塩化ナトリウムの飽和溶液を使用する湿式造粒法において、そして高せん断混合機においてコア要素を成形する。
次いで、この混合物を０．４ｍｍと１．５ｍｍの間の篩いサイズを使用して押出し成形する。次いで、この押出し成形物をマルメライズして（marumerised）円状のコア要素を製造する。このコア要素を流動床又はオーブン中で乾燥させる。
【００５８】
安定化コートの塗布
流動床コーティング法を使用して、コア要素へ安定化コートを塗布する。安定化コートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとタルクの２：１混合物よりなる。目的のポリマーコート重量（タルクを含まない、ポリマーだけの重量）は、コア要素及び安定化コートの全体重量の３％と５％の間である。ポリマーコート重量は、コーティング法の効率、原材料のバッチ、等のようないくつかの要因により変動するものである。
【００５９】
制御放出被覆の塗布
【００６０】
【表５】
2005528388.tif 000006
【００６１】
流動床コーティング法を使用して、安定化コート処理コア要素へ制御放出被覆を塗布して、被覆コア要素を成形する。目的のポリマーコート重量は、被覆コア要素の全体重量の１５％である。
【００６２】
この被覆コア要素の in vitro 放出についてＵＳＰ  ＸＸＩＶ  ２０００−装置１（バスケット）を使用して試験して、生じた溶解プロフィール（保存前を「イニシャル」と呼ぶ）を様々な保存時間後の溶解プロフィール（１ヶ月〜６ヶ月）とともに図１に示す。
【００６３】
以下の表は図１の生データを示し、これより、加速条件で６ヶ月の保存の後で、ほとんどの時間点で放出される有効成分の量の変化が１０パーセンテージ点未満であり、すべての時間点で２０パーセンテージ点未満であることがわかる。また、２０分までのより重要な早い期間の間、放出される有効成分の量における変化がより小さな範囲内にあることもわかる。
【００６４】
【表６】
2005528388.tif 000007
【００６５】
実施例２
実施例１で調製した被覆コア要素を錠剤へ製剤化した。
錠剤製剤
【００６６】
【表７】
2005528388.tif 000008
【００６７】
成分をタンブル混和機において組み合わせてから、ロータリー打錠プレスを使用して錠剤化した。
この錠剤の in vitro 放出についてＵＳＰ  ＸＸＩＶ  ２０００−装置１（バスケット）を使用して試験して、生じた溶解プロフィール（保存前を「イニシャル」と呼ぶ）を様々な保存後溶解プロフィール（１ヶ月〜６ヶ月）とともに図２に示す。
【００６８】
以下の表は図２のグラフの生データを示し、これより、加速条件で６ヶ月の保存の後で、ほとんどの時間点で放出される有効成分の量の変化が３０パーセンテージ点未満であり（そして実際には、ほとんどで１０パーセンテージ点未満である）、すべての時間点で４０パーセンテージ点未満であることがわかる。また、２０分までのより重要な早い期間の間、放出される有効成分の量における変化が３０パーセンテージ点のより小さな範囲内にあることもわかる。
【００６９】
【表８】
2005528388.tif 000009
【００７０】
実施例３
実施例１の被覆コア要素を、保存前に５０℃で５日間、オーブン中で追加的に乾燥させ、in vitro 溶解により、図３に示す保存前及び保存後の溶解プロフィールを提供した。
【００７１】
実施例４
コア要素の調製
塩化ナトリウムの飽和溶液である溶液を用いる湿式造粒技術を使用して、コア要素を成形する。このコア要素を、直径０．４ｍｍと１．５ｍｍの間であるように押出し成形する。次いで、これらをマルメライズして乾燥させて、コア要素の製剤を提供する。
【００７２】
【表９】
2005528388.tif 000010
【００７３】
コア要素が乾燥したならば、流動床を使用して、以下のような安定化コートでそれらを被覆する。安定化コートが乾燥したならば、再び流動床法を使用して、被覆コア要素を以下のような制御放出コートで被覆する。次いで、この完全な被覆コア要素を、以下に記載のような打錠賦形剤とともに錠剤化する。
【００７４】
安定化コート
【００７５】
【表１０】
2005528388.tif 000011
【００７６】
制御放出コート
【００７７】
【表１１】
2005528388.tif 000012
【００７８】
錠剤の調製
【００７９】
【表１２】
2005528388.tif 000013
【００８０】
上記の成分を長円形状の錠剤へ圧縮する。割線もフィルムコーティングもない。最終の錠剤重量はほぼ７００ｍｇである。
比較実施例１
安定化コートを有する被覆コア要素とそれを有さない被覆コア要素を含有する「錠剤」の in vitro 溶解試験により、図４に示す比較溶解プロフィールを得た。
【００８１】
押出し成形溶液が水であること以外は、実施例４に記載の方法に従って、被覆コア要素を成形した。この被覆コア要素は以下の組成（formulation）を有した。
【００８２】
【表１３】
2005528388.tif 000014
【００８３】
次いで、この被覆コア要素を実施例２のように錠剤化して、以下の組成の錠剤を提供した。
【００８４】
【表１４】
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【００８５】
この錠剤を４０℃の温度と７５％の相対湿度の制御環境に１２週間保存して、この２つの錠剤製剤の in vitro 溶解特性について測定した。
以下の表は、図４のグラフの比較生データを示し、安定化コートを有する被覆コア要素とそれを有さない被覆コア要素を含有する錠剤の２０分での放出パーセントを示す。
【００８６】
【表１５】
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【００８７】
最後に、本明細書に記載の調製物及び方法に対して他の変更及び修飾があり得るが、これらも本発明の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
好ましい態様についての上記説明の一部として、本明細書とともに様々な図面を提供する。これらの図面において：
【図１】図１は、実施例１の「コア」の有効成分の放出速度を、製造の直後と様々な保存期間の後について例示する。
【図２】図２は、実施例１のコアを含有する「錠剤」の有効成分の放出速度を、製造の直後と様々な保存期間の後について例示する。
【図３】図３は、実施例１の「乾燥コア」の有効成分の放出速度を、製造の直後と様々な保存期間の後について例示する。
【図４】図４は、比較実施例１の「安定化コートを有するコアとそれを有さないコアを含有する錠剤」の２０分での比較有効成分放出を、製造の直後と様々な保存期間の後について例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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