(57)【要約】本発明は、β−ハロヌクレオシドの化合物および組成物、ならびに前記化合物または組成物の投与を含むＨＩＶ、ＨＢＶまたは異常細胞増殖の治療法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2005503358.tif 000102
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項２】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化２】
2005503358.tif 000103
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項３】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化３】
2005503358.tif 000104
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防法。
【請求項４】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩ）：
【化４】
2005503358.tif 000105
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005503358.tif 000106
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＶ）：
【化６】
2005503358.tif 000107
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
Ｘが、Ｏである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｘが、Ｓである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｙが、Ｆである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化７】
2005503358.tif 000108
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項１１】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化８】
2005503358.tif 000109
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項１２】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化９】
2005503358.tif 000110
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防法。
【請求項１３】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩ）：
【化１０】
2005503358.tif 000111
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2005503358.tif 000112
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2005503358.tif 000113
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｘが、Ｏである、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｘが、Ｓである、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｙが、Ｆである、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化１３】
2005503358.tif 000114
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、一つ以上の他の有効な抗ＨＩＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項２０】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化１４】
2005503358.tif 000115
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、一つ以上の他の有効な抗ＨＢＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項２１】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化１５】
2005503358.tif 000116
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、一つ以上の他の有効な抗増殖薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主における以上細胞増殖の治療および／または予防法。
【請求項２２】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩ）：
【化１６】
2005503358.tif 000117
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2005503358.tif 000118
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＶ）：
【化１８】
2005503358.tif 000119
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｘが、Ｏである、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｘが、Ｓである、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｙが、Ｆである、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化１９】
2005503358.tif 000120
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、一つ以上の他の有効は抗ＨＩＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項２９】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化２０】
2005503358.tif 000121
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、一つ以上の他の有効は抗ＨＢＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防法。
【請求項３０】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化２１】
2005503358.tif 000122
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを、一つ以上の他の有効は抗増殖薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で投与することを含む、宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防法。
【請求項３１】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩ）：
【化２２】
2005503358.tif 000123
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2005503358.tif 000124
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２４】
2005503358.tif 000125
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｘが、Ｏである、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｘが、Ｓである、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｙが、Ｆである、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記一つ以上の他の有効な抗ＨＩＶ薬が、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ネビラピン、ＭＫＣ−４４２、ＤＭＰ−２６６（サスティバ）、インジナビル、サキナビル、およびＤＭＰ−４５０から成る群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記一つ以上の他の有効な抗ＨＢＶ薬が、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ネビラピン、ＭＫＣ−４４２、ＤＭＰ−２６６（サスティバ）、インジナビル、サキナビル、およびＤＭＰ−４５０から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
（ａ）下記式（Ａ）：
【化２５】
2005503358.tif 000126
（この式中、
Ｐ’’は、独自に、水素または適する酸素保護基（アルキル、アシルもしくはシリル）であり；およびＬＧは、適する脱離基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ａ）の化合物とプリンまたはピリミジン塩基を結合させて、下記式（Ｂ）：
【化２６】
2005503358.tif 000127
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｂ）の化合物を脱離させ、必要な場合には脱保護して、下記式（Ｉ）の化合物を得る段階
を含む、下記式（Ｉ）：
【化２７】
2005503358.tif 000128
（この式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドの調製法。
【請求項４０】
ＬＧが、ＯＡｃである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（ａ）下記式（Ｃ）：
【化２８】
2005503358.tif 000129
（この式中、各Ｐは、独自に、Ｈまたは適する保護基（アルキル、アシルもしくはシリル）である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｃ）の化合物と場合によっては保護されているアセトアルデヒドとを結合させて、下記式（Ｄ）：
【化２９】
2005503358.tif 000130
（この式中、各Ｐ’は、独自に、適する酸素保護基（アルキル、アシルもしくはシリル）である）
を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｄ）の化合物を酸化して、下記式（Ｅ）：
【化３０】
2005503358.tif 000131
の化合物を得る段階；
（ｄ）上記式（Ｅ）の化合物をハロゲン化して、下記式（Ｆ）：
【化３１】
2005503358.tif 000132
（この式中、各Ｙは、独自に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）
の化合物を得る段階；
（ｅ）上記式（Ｆ）の化合物を、必要な場合には選択的に脱保護し、環化し、必要な場合には活性化して、式（Ａ）の化合物を得る段階
を含む、式（Ａ）の化合物を調製するための工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）下記式（Ｇ）：
【化３２】
2005503358.tif 000133
（この式中、各ＰおよびＰ’’は、独自に、適する酸素保護基（アルキル、アシルまたはシリル）である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｇ）の化合物を活性化して、下記式（Ｈ）：
【化３３】
2005503358.tif 000134
（この式中、ＬＧ’は、適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｈ）の化合物を還元して、下記式（Ｊ）：
【化３４】
2005503358.tif 000135
の化合物を得る段階；
（ｄ）上記式（Ｊ）の化合物を、必要な場合には選択的に脱保護し、酸化して、下記式（Ｋ）：
【化３５】
2005503358.tif 000136
の化合物を得る段階；
（ｆ）上記式（Ｋ）の化合物をハロゲン化して、下記式（Ｌ）：
【化３６】
2005503358.tif 000137
の化合物を得る段階；
（ｇ）上記式（Ｌ）の化合物を、必要な場合には選択的に脱保護し、活性化して、式（Ａ）の化合物を得る段階
を含む式（Ａ）の化合物を調製する工程をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物を還元して、式（Ｖ）の化合物を得る段階をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
（ａ）下記式（Ｍ）：
【化３７】
2005503358.tif 000138
（この式中、各ＰおよびＰ’は、独自に、適する酸素保護基（アルキル、アシルまたはシリル）である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｍ）の化合物を活性化して、下記式（Ｎ）：
【化３８】
2005503358.tif 000139
（この式中、ＬＧは、適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｎ）の化合物とプリンまたはピリジン塩基とを結合させて、下記式（Ｏ）：
【化３９】
2005503358.tif 000140
の化合物を得る段階；
（ｄ）必要な場合には選択的に脱保護し、ハロゲン基で置換して、下記式（Ｖ）の化合物を得る段階
を含む下記式（Ｖ）：
【化４０】
2005503358.tif 000141
（この式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドの調製法。
【請求項４５】
（ａ）下記式（Ｐ）：
【化４１】
2005503358.tif 000142
（この式中、
Ｐ’は、適する酸素保護基（アルキル、アシルまたはシリル）であり；
Ｓ−Ａｃｔは、活性硫黄部分であり；および
ＯＲは、適する酸素脱離基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｐ）の化合物を環化して、下記式（Ｑ）：
【化４２】
2005503358.tif 000143
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｑ）の化合物を求電子試薬と反応させて、下記式（Ｒ）：
【化４３】
2005503358.tif 000144
（この式中、ＬＧ’’は、適する脱離基（フェニルセレンまたは硫化フェニル）である）
の化合物を得る段階；
（ｄ）上記式（Ｒ）の化合物を活性化して、下記式（Ｓ）：
【化４４】
2005503358.tif 000145
（この式中、ＬＧは、適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｅ）上記式（Ｓ）の化合物とプリンまたはピリミジン塩基とを結合させて、下記式（Ｔ）：
【化４５】
2005503358.tif 000146
の化合物を得る段階；
（ｆ）上記式（Ｔ）の化合物を脱離させ、必要な場合には、場合によっては脱保護して、下記式（ＩＸ）の化合物を得る段階
を含む、下記式（ＩＸ）：
【化４６】
2005503358.tif 000147
（この式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法。
【請求項４６】
（ａ）下記式（Ｕ）：
【化４７】
2005503358.tif 000148
（この式中、各Ｐ’は、独自に、Ｈまたは適する保護基（アルキル、アシルもしくはシリル）である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｕ）の化合物を活性硫黄と反応させて、式（Ｐ）の化合物を得る段階
を含む、式（Ｐ）の化合物を調製する工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｄ−またはＬ−グルタミン酸から式（Ｐ）の化合物を調製するための工程をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化４８】
2005503358.tif 000149
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項４９】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化４９】
2005503358.tif 000150
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項５０】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化５０】
2005503358.tif 000151
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項５１】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩ）：
【化５１】
2005503358.tif 000152
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩＩ）：
【化５２】
2005503358.tif 000153
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＶ）：
【化５３】
2005503358.tif 000154
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
Ｘが、Ｏである、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
Ｘが、Ｓである、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
Ｙが、Ｆである、請求項４８から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化５４】
2005503358.tif 000155
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項５８】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化５５】
2005503358.tif 000156
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項５９】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化５６】
2005503358.tif 000157
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項６０】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩ）：
【化５７】
2005503358.tif 000158
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩ）：
【化５８】
2005503358.tif 000159
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化５９】
2005503358.tif 000160
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
Ｘが、Ｏである、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
Ｘが、Ｓである、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
Ｙが、Ｆである、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化６０】
2005503358.tif 000161
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを一つ以上の他の有効な抗ＨＩＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項６７】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化６１】
2005503358.tif 000162
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを一つ以上の他の有効な抗ＨＢＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項６８】
有効治療量の下記一般式（Ｉ）：
【化６２】
2005503358.tif 000163
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを一つ以上の他の有効な抗増殖薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主における以上細胞増殖の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項６９】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩ）：
【化６３】
2005503358.tif 000164
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＩＩ）：
【化６４】
2005503358.tif 000165
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＩＶ）：
【化６５】
2005503358.tif 000166
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
Ｘが、Ｏである、請求項６６から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｘが、Ｓである、請求項６６から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｙが、Ｆである、請求項６６から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化６６】
2005503358.tif 000167
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを一つ以上の他の有効は抗ＨＩＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項７６】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化６７】
2005503358.tif 000168
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを一つ以上の他の有効は抗ＨＢＶ薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項７７】
有効治療量の下記一般式（Ｖ）：
【化６８】
2005503358.tif 000169
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを一つ以上の他の有効は抗増殖薬と併用および／または交代で、場合によっては医薬適合性の担体との併用で含む、宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防のための医薬組成物。
【請求項７８】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩ）：
【化６９】
2005503358.tif 000170
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩ）：
【化７０】
2005503358.tif 000171
（式中、
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドが、場合によっては医薬適合性の担体との併用での下記一般式（ＶＩＩＩ）：
【化７１】
2005503358.tif 000172
（式中、
Ｘ１は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグである、請求項７５から７７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
Ｘが、Ｏである、請求項７５から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
Ｘが、Ｓである、請求項７５から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
Ｙが、Ｆである、請求項７５から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
前記一つ以上の他の有効な抗ＨＩＶ薬が、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ネビラピン、ＭＫＣ−４４２、ＤＭＰ−２６６（サスティバ）、インジナビル、サキナビル、およびＤＭＰ−４５０から成る群より選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
前記一つ以上の他の有効な抗ＨＢＶ薬が、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ネビラピン、ＭＫＣ−４４２、ＤＭＰ−２６６（サスティバ）、インジナビル、サキナビル、およびＤＭＰ−４５０から成る群より選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８６】
薬物療法の際の請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【請求項８７】
宿主におけるＨＩＶの治療および／または予防のための請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【請求項８８】
宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防のための請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【請求項８９】
宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防のための請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【請求項９０】
宿主におけるＨＩＶ感染の治療および／または予防のための医薬品を製造する際の請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【請求項９１】
宿主におけるＨＢＶ感染の治療および／または予防のための医薬品を製造する際の請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【請求項９２】
宿主における異常細胞増殖の治療および／または予防のための医薬品を製造する際の請求項４８から８５に記載のいずれか一つの医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年６月２２日出願の米国特許仮出願第６０／３００，３５６号および２００１年７月１３日出願の米国特許仮出願第６０／３０５，３８６号に対して優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、製薬化学の分野に存し、詳細には、β−２’−または３’−ハロヌクレオシドならびにそれらの調製法および使用を記載する。
【０００３】
本明細書に記載する本発明は、国立衛生研究所（米国）による承認番号ＡＩ３２３５１およびＡＩ２５８９９、ならびに承認番号１Ｒ３７ＡＩ−４１８９０および１ＲＯ１ＡＩ−３２３５１のもと、政府の援助で成されたものである。米国政府は、この発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
５−ヨードウラシルおよび５−フルオロウラシルなどの合成ヌクレオシドは、長年にわたって癌の治療に用いられてきた。１９８０年代以降、合成ヌクレオシドは、ＨＩＶおよび肝炎の治療のための興味の対象にもなっている。
【０００５】
１９８１年、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）がヒト免疫系を深刻な危険にさらし、ほぼ例外なく死を導く疾病として特定された。１９８３年、ＡＩＤＳの病因がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であると、判定された。１９８５年、合成ヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）がヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害するという報告が成された。それ以降、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジデオキシチジン（ＤＤＣ）および２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）を含む多数の他の合成ヌクレオシドがＨＩＶに対して有効であると証明された。これらの合成ヌクレオシドは、細胞キナーゼによる５’−三リン酸塩への細胞のリン酸化後、ウイルスＤＮＡの成長鎖に組み込まれ、その結果、３’−ヒドロキシル基の不在に起因する連鎖反応の停止が生じる。それらは、ウイルス酵素の逆転写も阻害する。
【０００６】
インビボまたはインビトロでのＨＩＶの複製の阻害に様々な合成ヌクレオシドが成功したことによって、多数の研究者が、ヌクレオシドの３’位の炭素原子をヘテロ原子に置換したヌクレオシドを設計し、試験することとなった。ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に譲渡された欧州特許公開第０  ３３７  ７１３号、および米国特許第５，０４１，４４９号は、抗ウイルス活性を示す２−置換−４−置換−１，３−ジオキソランを開示している。同じく、ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第５，０４７，４０７号および欧州特許公開第０  ３８２  ５２６号は、多数の２−置換−５−置換−１，３−オキサチオランヌクレオシドが、抗ウイルス活性を有することを開示しており、具体的には、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（以後、ＢＣＨ−１８９と呼ぶ）が、毒性を殆ど伴わずにＨＩＶに対してＡＺＴとほぼ同じ活性を有することを報告している。
【０００７】
ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）は、強いＨＩＶ活性を有することも開示されている。Ｓｃｈｉｎａｚｉら，「ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンのラセミ体およびエナンチオマーによるヒト免疫不全ウイルスの選択的抑制（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｂｙ  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−Ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｈｉｎｅ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１月  １９９２，２４２３−２４３１。米国特許第５，２１０，０８５号、同５，８１４，６３９号および同５，９１４，３３１号も参照のこと。
【０００８】
人間の深刻な健康上の問題を引き起こすもう一つのウイルスは、Ｂ型肝炎ウイルス（以後、「ＨＢＶ」と呼ぶ）である。ＨＢＶは、タバコに次ぐ人間の癌の原因である。ＨＢＶが癌を誘発するメカニズムは不明である。腫瘍の発生を直接引き起こすこともあるし、または慢性炎症、肝硬変、および感染随伴細胞再生を通して腫瘍の発生を間接的に引き起こすこともあると主張されている。
【０００９】
宿主が感染に気付かない２ヶ月から６ヶ月の潜伏期間の後、ＨＢＶ感染によって、急性肝炎および肝損傷が導かれ、それに起因して、腹部疼痛、黄疸および一定の酵素の血液中レベル上昇が生じる。ＨＢＶは、肝臓の広範な部分を破壊する急速進行性で、多くの場合致命的な形の疾病である劇症肝炎を引き起こす。
【００１０】
急性肝炎の患者は、典型的には回復する。しかし、一部の患者では、高レベルのウイルス抗原が、長期期間、または無期限に血液中に存続し、それに起因して慢性炎症が生じる。慢性炎症は、慢性持続性肝炎を導く。慢性持続性ＨＢＶ感染患者は、発展途上国では最も一般的である。１９９１年半ばまでに、アジアだけでＨＢＶの慢性的なキャリアは、約２２５，０００，０００人存在し、世界的には、ほぼ３００，０００，０００人のキャリアが存在した。慢性持続性肝炎は、疲労、肝硬変、および肝細胞癌、原発性肝癌を生じうる。
【００１１】
西側先進国において、ＨＢＶ感染の危険性が高いグループには、ＨＢＶのキャリアまたは彼らの血液サンプルと接触した者が挙げられる。ＨＢＶの疫学は、後天性免疫不全症候群のものと非常に類似しており、それが、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連複合体の患者の間でＨＢＶ感染が一般的である原因である。しかし、ＨＢＶは、ＨＩＶより感染性が高い。
【００１２】
ＦＴＣおよび３ＴＣは、両方とも、ＨＢＶに対して活性を示す。Ｆｕｒｍａｎら，「ｃｉｓ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および（＋）エナンチオマーの抗Ｂ型肝炎ウイルス活性、細胞毒性および同化プロフィール（Ｔｈｅ  Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ａｎａｂｏｌｉｃ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  （−）  ａｎｄ  （＋）  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１２月  １９９２，ｐｐ２６８６−２６９２；およびＣｈｅｎｇら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２６７（２０）巻，ｐｐ．１３９３８−１３９４２（１９９２）。ヒトにおいてＨＢＶに対して活性を示す他の化合物には、Ｌ−ＦＭＡＵ（Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．ジョージア大学研究財団およびイェール大学からライセンスを受けたもの）、ならびにＬ−ｄＴおよびＬ−ｄＣ（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）が挙げられる。
【００１３】
ＨＣＶは、トランスフェクション後および散在性非Ａ型、非Ｂ型肝炎についての主因物質である（Ａｌｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（１９９０）Ｊ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１：７８−９４；Ｄｉｅｎｓｔａｇ，Ｊ．Ｌ．（１９８３）Ｇａｓｔｒｏ  ８５：４３９−４６２）。判別検査の進歩にも拘わらず、ＨＣＶは、多くの国々において急性ウイルス性肝炎の少なくとも２５％を未だに占めている（Ａｌｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（１９９０）上記；Ｄｉｅｎｓｔａｇ，Ｊ．Ｌ．（１９８３）上記；Ａｌｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９０ａ）Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．２６４：２２３１−２２３５；Ａｌｔｅｒ  Ｍ．Ｊ．ら（１９９２）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２７：１８９９−１９０５；Ａｌｔｅｒ，Ｍ．Ｊ．ら（１９９０ｂ）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：１４９４−１５００）。ＨＣＶによる感染は、長年にわたって臨床症状を経験したことがない慢性感染（および感染性）キャリアの大部分に潜伏している。急性感染から慢性感染への高い進行率（７０％から１００％）および肝臓病への高い進行率（＞５０％）、その世界的な分布、ならびにワクチンの不足のために、ＨＣＶは、罹患率および死亡率の有意な原因になっている。現在、３タイプのインターフェロンおよびインターフェロンとリバビリンの組合わせがＣ型肝炎の治療に用いられている。治療する患者の選択は、症状の存在または不在によってではなく、生化学的所見、ウイルス学的所見、および必要な際には肝臓生検所見によって決定されうる。
【００１４】
インターフェロンは、注射によって投与され、また、頭痛を含むインフルエンザ様症候群、発熱、倦怠、食欲喪失、悪心、嘔吐、うつ病および毛髪の薄化を含む多数の副作用を有しうる。骨髄を衰えさせることによって、白血球および血小板の生産にも干渉しうる。血球および血小板をモニターするために定期的な血液検査が必要である。リバビリンは、突然の激しい貧血および先天性異常を引き起こすことがあり、そのため、女性は、それを摂取している間および治療後６ヶ月間は、妊娠を避けるべきである。副作用の重症度およびタイプは、各個人によって異なる。ＨＣＶの子供の治療は、現在承認されておらず、研究中である。５０％から６０％の患者が最初は治療に応じるが、ウイルスのクリアランスの永続は、約１０％から４０％の患者にしか起こらない。治療は長期にわたりうり、二回目は、最初の治療後に再発した患者に投与される。生体工学により作られたコンセンサスインターフェロン単独での再治療により、１年間治療を受けた患者の５８％においてウイルスが除去される。副作用は発生するが、この薬物療法は、通常、充分に許容される。併用療法（インターフェロンとリバビリン）は、治療の６ヵ月後、４７％においてウイルスの除去を示した。両方の薬物からの副作用が、顕著であろう。
【００１５】
腫瘍は、細胞成長の不規則で無秩序な増殖である。腫瘍は、浸潤性および転移性の特性がある場合、悪性、すなわち癌性である。浸潤性は、腫瘍が周辺組織に侵入し、それらの組織の境界を規定する基底膜を突破する傾向を指し、その結果、多くの場合、体循環系に侵入することとなる。転移は、腫瘍が体の他の領域に移動し、最初の出現部位から離れた増殖領域を確立する傾向を指す。
【００１６】
癌は、現在、米国において２番目に大きな死因である。米国では、１９９４年には１，２０８，０００の新規診断が予想されながら、８，０００，０００人を越える人々が、癌と診断されている。この国では、年間、５００，０００人を越える人々が、この疾病によって死亡している。
【００１７】
癌は、分子レベルでは充分に理解されていない。一定のウイルス、一定の化学物質、または放射線などの発癌性物質に対する細胞の暴露が、「抑制」遺伝子を不活性化する、または「癌遺伝子」を活性化するＤＮＡ修飾を導くことは、知られている。抑制遺伝子は、成長調節遺伝子であり、これらが突然変異すると、細胞成長をもはや制御することはできない。癌遺伝子は、最初は正常な遺伝子（前癌遺伝子と呼ばれている）であり、突然変異または発現状況の修飾により形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子の産物によって、不適切な細胞成長が生じる。２０を越える異なる正常細胞遺伝子が、遺伝子修飾によって癌遺伝子になりうる。形質転換細胞は、細胞形態学、細胞対細胞の相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、蛋白質分泌、遺伝子発現および死亡率（形質転換細胞は、無期限に成長しうる）を含む多くの点で正常な細胞と異なる。
【００１８】
身体の様々な細胞タイプのすべてが、良性または悪性腫瘍細胞に形質転換されうる。最も頻度の高い腫瘍部位は、肺であり、続いて結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、そして卵巣である。他の頻度の高い癌のタイプには、白血病、中枢神経系の癌（脳癌を含む）、黒色腫、リンパ腫、赤白血病、子宮癌、および頭頚部癌が挙げられる。
【００１９】
癌は、現在、主に、三年の治療（外科手術、放射線および化学療法）のうちの一つまたは併用を以って治療されている。外科手術には、疾病組織の全摘出が挙げられる。外科手術は、一定の部位、例えば、乳房、結腸および皮膚に位置する腫瘍の摘出には、場合によっては有効であるが、背骨などの他の領域に位置する腫瘍の治療、または白血病などの散在性腫瘍性状態の治療に用いることはできない。
【００２０】
化学療法は、細胞複製または細胞代謝の破壊を伴う。これは、白血病、ならびに乳癌、肺癌および精巣癌の治療に、最も多くの場合、用いられている。
【００２１】
癌の治療用には、現在、天然産物およびそれらの誘導体；アンタサイクリン（ａｎｔｈａｃｙｃｌｉｎｅｓ）；アルキル化剤；抗増殖薬（代謝拮抗物質とも呼ばれる）；およびホルモン薬といった、５つの主要な種類の化学療法薬がある。化学療法薬は、多くの場合、抗腫瘍薬と呼ばれる。
【００２２】
アルキル化剤は、グアニンおよび可能な場合にはＤＮＡ内の他の塩基をアルキル化し、架橋させて、細胞分裂を停止させることにより作用すると考えられる。典型的なアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキル硫酸塩、シスプラチンおよび様々なニトロソウレアが挙げられる。これらの化合物の短所は、悪性細胞ばかりでなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜および胎児組織のものなどの自然に分裂する他の細胞にも結合することである。
【００２３】
代謝拮抗物質は、典型的に、可逆性もしくは不可逆性酵素阻害剤、または核酸の複製、翻訳もしくは転写を別様に干渉する化合物である。
【００２４】
抗癌活性を示す幾つかの合成ヌクレオシドが、確認されている。強い抗癌活性を有するよく知られているヌクレオシド誘導体は、５−フルオロウラシルである。５−フルオロウラシルは、例えば、癌腫、肉腫、皮膚癌、消化器官の癌、および乳腺癌を含む悪性腫瘍の治療の際に臨床使用されている。しかし、５−フルオロウラシルは、悪心、脱毛、下痢、口内炎、白血球血小板減少症、食欲不振、色素沈着および浮腫などの深刻な副作用をもたらす。抗癌活性を有する５−フルオロウラシルの誘導体は、米国特許第４，３３６，３８１号、ならびに特開昭５０−５０３８３、同５０−５０３８４、同５０−６４２８１、同５１−１４６４８２および同５３−８４９８１に記載されている。
【００２５】
米国特許４，０００，１３７号は、メタノールまたはエタノールとイノシン、アデノシンまたはシチジンの過酸化酸化生成物が、リンパ球性白血病に対して活性を有することを開示している。
【００２６】
シトシンアラビノシド（シタラビン、ａｒａＣおよびサイトサールとも呼ばれる）は、デオキシシチジンのヌクレオシド類似体であり、これは、１９５０年に最初に合成され、１９６３年に臨床医学に導入された。これは、現在、急性骨髄性白血病の治療の際に重要な薬物である。これは、急性リンパ球性白血病に対しても活性であり、程度は劣るが、慢性骨髄性白血病および非ホジキンリンパ腫に有用である。ａｒａＣの一次作用は、核内ＤＮＡ合成の阻害である。Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｒ．およびＣｈｅｎｇ，Ｙ．，「プリンおよびピリミジン代謝拮抗物質（Ｐｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）」，Ｊ．Ｈｏｌｌａｎｄらによる，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第ＸＶ−１章，第３版，Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｏｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。
【００２７】
５−アザシチジンは、主として、急性骨髄性白血病および骨髄形成異常症候群の治療の際に用いられる。
【００２８】
２−フルオロアデノシン−５’−リン酸（フルダラ、ＦａｒａＡとも呼ばれる）は、慢性リンパ球性白血病の治療の際に最も活性な薬剤の一つである。この化合物は、ＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。Ｆ−ａｒａＡでの細胞の処理は、Ｇ１／Ｓ期の境界およびＳ期の細胞の蓄積を随伴し、それ故、これは、細胞周期Ｓ期特異性の薬物である。活性代謝物質、Ｆ−ａｒａＡＴＰの導入によって、ＤＮＡ鎖の伸長は阻害される。Ｆ−ａｒａＡは、リボヌクレオチドリダクターゼ（ｄＡＴＰの生成の責任を担う重要な酵素）に対して効力のある阻害剤でもある。
【００２９】
２−クロロデオキシアデノシンは、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫およびヘアリーセル白血病などの低悪性度Ｂ細胞新生物の治療の際に有用である。
【００３０】
新しいヌクレオシドの設計において、ヌクレオシドの炭水化物環にフルオロ置換基を組み込む試みが、多数、行われてきた。フッ素が置換基として提唱されてきたのは、Ｃ−Ｆ結合長（１．３５Å）がＣ−Ｏ結合長（１．４３Å）に非常に類似しているのでヒドロキシル基の等極性で等配電子の模擬体として役立つため、およびフッ素が水素結合受容体であるためである。フッ素は、最小の立体的な乱れで分子の有意な電子変化を生じることができる。分子内の別の基をフッ素置換すると、高強度のＣ−Ｆ結合（Ｃ−Ｈ＝１００ｋｃａｌ／ｍｏｌに対して、１１６ｋｃａｌ／ｍｏｌ）に起因して、基質代謝の変化が生じうる。
【００３１】
多数の文献によって、２’−アラビノフルオロヌクレオシド（すなわち、２’−フルオロ基が、立体配置上「上（ｕｐ）」にあるヌクレオシド）の合成および使用が報告されている。Ｂ型肝炎およびヘルペスに対して活性を示す２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシルヌクレオシドが幾つか報告されている。例えば、Ｆｏｘらの米国特許第４，６６６，８９２号；Ｌｏｐｅｚらの米国特許第４，２２１，７７３号；Ｓｕら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．１３６。「幾つかの１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−アルキルウラシルの合成および抗ウイルス効果。幾つかの構造と活性の関係（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒａｌ  １−（２−Ｄｅｏｘｙ−２−ｆｌｕｏｒｏ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−５−ａｌｋｙｌｕｒａｃｉｌｓ．Ｓｏｍｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，１５１−１５４；Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋら，「炭素環式２’−Ａｒａ−フルオロ−グアノシンの合成および酵素分解：効力のある新規抗ヘルペス薬（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ２’−Ａｒａ−ｆｌｕｏｒｏ−Ｇｕａｎｏｓｉｎｅ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｅｗ  Ａｎｔｉ−Ｈｅｒｐｅｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ）」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９９８；Ｗａｔａｎａｂｅら，「活性な抗エイズヌクレオシド３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）および２’，３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）ならびに２’，３’−デオキシシチジン（ＤＤＣ）の２’−「ｕｐ」−フルオロ類似体の合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２’−”ＵＰ”−Ｆｌｕｏｒｏ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉ−Ａｉｄｓ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ３’−Ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｕｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）  ａｎｄ  ２’，３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）  ａｎｄ  ２’，３’−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ（ＤＤＣ））」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２１４５−２１５０；Ｍａｒｔｉｎら，「ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）に対するピリミジンデオキシリボヌクレオシドのモノフルオロおよびジフルオロ類似体の合成および抗ウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏ  ａｎｄ  Ｄｉｆｌｕｏｒｏ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ（ＨＩＶ−１））」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，２１３７−２１４５；Ｓｔｅｒｚｙｃｋｉら，「幾つかの２’−フルオロ含有ピリミジンヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ＨＩＶ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒａｌ  ２’−Ｆｌｕｏｒｏ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｙｒｉｍｉｊｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ��ｅｍ．１９９０、ならびにまた、Ｓｔｅｒｚｙｃｋｉらによって出願された欧州特許第０  ３１６  ０１７号；およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙら，「９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル−グアニン：２’−デオキシグアノシンの代謝安定性細胞毒性類似体（９−（２−Ｄｅｏｘｙ−２−Ｆｌｕｏｒｏ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−ｇｕａｎｉｎｅ：Ａ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃａｌｌｙ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  ２’−Ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）」を参照のこと。米国特許第５，２４６，９２４号は、「ＦＥＡＵ」とも呼ばれる１−（２’−デオキシ−２’−フロオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−３−エチルウラシル）の投与を含む肝炎感染の治療法を開示している。米国特許第５，０３４，５１８号は、アデノシンのための基質として役立つ化合物の能力を低下させることによりアデニンヌクレオシドの代謝を修飾することによって抗癌活性を示す２−フルオロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノ−フラノシル）アデニンヌクレオシドを開示している。欧州特許公開第０  ２９２  ０２３号は、一定のβ−Ｄ−２’−フルオロアラビノヌクレオシドがウイルス感染に対して活性であることを開示している。
【００３２】
米国特許第５，１２８，４５８号は、抗ウイルス薬としてβ−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−４’−チオリボヌクレオシドを開示している。米国特許第５，４４６，０２９号は、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロヌクレオシドが抗肝炎活性を有することを開示している。
【００３３】
欧州特許公開第０  ４０９  ２２７  Ａ２号は、Ｂ型肝炎の治療用に、一定の３’−置換β−Ｄ−ピリミジンおよびプリンヌクレオシドを開示している。
【００３４】
Ｌ−ＦＭＡＵ（２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシル−ウラシル）が、効力のある抗ＨＢＶおよび抗ＦＢＶ薬であることも開示されている。Ｃｈｕら，「Ｂ型肝炎ウイルスおよびエプスタイン−バーウイルスのための新規抗ウイルス薬としての２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシルの使用（Ｕｓｅ  ｏｆ  ２’−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｕｒａｃｉｌ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  ａｎｄ  Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４月  １９９５，９７９−９８１；Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａら，「新規Ｌ−ヌクレオシド、２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシルによるＢ型肝炎ウイルスの抑制（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  ｂｙ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｌ−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，２’−Ｆｌｕｏｒｏ−５−Ｍｅｔｈｙｌ−β−Ｌ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ  Ｕｒａｃｉｌ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｆｅｂ  １９９６，３８０−３５６；米国特許第５，５８７，３６２号、同第５，５６７，６８８号および同第５，５６５，４３８号を参照のこと。
【００３５】
米国特許第５，４２６，１８３号および同第５，４２４，４１６号は、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロヌクレオシドおよび２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオシドの調製法を開示している。精製ヒトデオキシシチジンキナーゼおよびシチジンデアミナーゼと２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）との反応速度研究「（Ｋｉｎｅｉｃ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ２’，２’−ｄｉｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）  ｗｉｔｈ  Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  Ｃｙｔｉｄｉｎｅ  Ｄｅａｍｉｎａｓｅ）」，ＢｉｏＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第４５巻（第９号）４８５７−１８６１ページ，１９９３も参照のこと。
【００３６】
Ｅｒｉｋｓｓｏｎらの米国特許第５，４４６，０２９号は、一定の２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロヌクレオシドがＢ型肝炎活性を有することを開示している。米国特許第５，１２８，４５８号は、３’置換基がＨ、アジドまたはフルオロである一定の２’，３’−ジデオキシ−４’−チオリボヌクレオシドを開示している。国際公開公報第９４／１４８３１号は、一定の３’−フルオロ−ジヒドロピリミジンヌクレオシドを開示している。国際公開公報第９２／０８７２７号は、単純ヘルペス１型および２型の治療用に、β−Ｌ−２’−デオキシ−３’−フルオロ−５−置換ウリジンヌクレオシドを開示している。
【００３７】
欧州特許公開第０  ３５２  ２４８号は、ＨＩＶ、ヘルペスおよび肝炎の治療用の幅広い種類のＬ−リボフラノシルプリンヌクレオシドを開示している。ある種の２’−フッ素化プリンヌクレオシドは、この幅広い種類の中に入るが、この明細書中のこれらの化合物の製造方法に関する情報は、この明細書中に与えられておらず、それらは、この明細書において特別に開示されているヌクレオシドまたはヌクレオシドの好ましいリストの中にはない。その明細書は、３’−リボフラノシルフッ素化ヌクレオシドの製造法を開示しているものである。類似の明細書は、Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇｅｎｔ  Ａｓｔｒａによって出願された国際公開公報第８８／０９００１号において見出される。
【００３８】
欧州特許公開第０  ３５７  ５７１号は、ＡＩＤＳの治療用の幅広い種類のβ−Ｄおよびα−Ｄピリミジンヌクレオシドを開示しており、この幅広い種類の中には、一般に、２’位または３’位をフッ素基で置換することができるヌクレオシドが含まれる。しかし、この幅広い種類の中には、２’−フッ素化ヌクレオシドまたはそれらの生成方法の特別な開示はない。
【００３９】
欧州特許公開第０  ４６３  ４７０号は、２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジンなどの２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを製造する際の公知中間体である、（５Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロ−５−［（ヒドロキシ）メチル］−２−（３Ｈ）−フラノンの調製法を開示している。
【００４０】
米国特許第５，８１７，７９９号および同第５，３３６，７６４号は、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアラビノシルヌクレオシドを合成する際の中間体である、β−Ｄ−２’−フルオロアラビノフラノシルヌクレオシドおよびそれらの生成方法を開示している。
【００４１】
米国特許第４，６２５，０２０号は、１，３，５−トリ−Ｏ−アシル−リボフラノースから保護エステル基を有する１−ハロ−２−デオキシ−２−フルオロアラビノフラノシル誘導体を生成する方法を開示している。
【００４２】
米国特許第６，３４８，５８７号および国際公開公報第９９／４３６１９号は、一定の２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジヒドロ−４’−（（Ｓ，ＣＨ２またはＣＨＦ））−ヌクレオシドを含む一定の２’−フルオロヌクレオシド、およびＨＩＶ、肝炎（Ｂ型またはＣ型）または増殖性状態の治療のためのそれらの使用を開示している。
【００４３】
国際公開公報第０１／９０１２１号および同第０１／９２２８２号は、一定の２’−ハロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−４’−（Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２）−ヌクレオシドをそれぞれ含む、ＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療用の多種多様なヌクレオシドを開示している。
【００４４】
４’−チオヌクレオシドの最初の例は、１９６４年にＲｅｉｓｔらによって報告されており、彼らは、天然アデノシンの４’−チオ相当物を合成した（Ｒｅｉｓｔ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｕｅｆｆｏｒｙ，Ｄ．Ｅ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．，「４−チオ−Ｄ−およびＬ−リボフラノースならびに対応するアデニンヌクレオシドの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４−ｔｈｉｏ−Ｄ−＆  Ｌ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，５６５８−５６６３）。
【００４５】
Ｙｏｕｎｇらによる報告は、Ｌ−４’−チオ−ｄ４Ｃ類似体が顕著な抗ＨＢＶおよび抗ＨＩＶ活性も示すこの種類のヌクレオシドの重要性を強調している（Ｙｏｕｎｇ，Ｒ．Ｊ．；Ｓｈａｗ−Ｐｏｎｔｅｒ，Ｓ；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｊ．Ｂ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｃｕｍｍｉｎｇ，Ｊ．Ｇ．；Ｐｕｇｈ，Ａ．Ｗ．；Ｒｉｄｅｒ，Ｐ．，「エナンチオマー２’，３’−ジデオキシ−および２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−４’−チオヌクレオシドの合成および抗ウイルス評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−  ａｎｄ  ２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−４’−ｔｈｉｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｂｉｏｏｒｇ，Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，２５９９−２６０４）。
【００４６】
それ以来、９−（４−チオ−Ｄ−キシロフラノシル）アデニン（Ｒｅｉｓｔ，Ｅ．Ｊ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌ．Ｖ．；Ｇｕｅｆｆｒｏｙ，Ｅ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．「隣接基の関与。チオアシロニウムイオン中間体経由でのジチオ五炭糖の調製（Ｎｅｉｇｈｂｏｒｉｎｇ−ｇｒｏｕｐ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｔｈｉｏｐｅｎｔｏｓｅ  ｓｕｇａｒｓ  ｖｉａ  ａ  ｔｈｉｏａｃｙｌｏｎｉｕｍ  ｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３，１８９−１９２）、９−（４−チオ−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（Ｒｅｉｓｔ，Ｅ．Ｊ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌ．Ｖ．；Ｇｕｅｆｆｒｏｙ，Ｅ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｌ．「隣接基の関与。チオアシロニウムイオン中間体経由でのジチオ五炭糖の調製（Ｎｅｉｇｈｂｏｒｉｎｇ−ｇｒｏｕｐ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｔｈｉｏｐｅｎｔｏｓｅ  ｓｕｇａｒｓ  ｖｉａ  ａ  ｔｈｉｏａｃｙｌｏｎｉｕｍ  ｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３，１８９−１９２）、および４’−ｔｈｉｏ−ａｒａＣ（Ｏｔｏｔａｎｉ，Ｎ，；Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｒ．Ｌ．「２，２’−アンヒドロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの４’−チオ類似体の調製および抗腫瘍活性（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ２，２’−ａｎｈｙｄｒｏ−１−β−Ｄ−ａｒａｂｉｏｎｆｕｒａｎｏｓｙｌｓｙｔｏｓｉｎｅ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，５３５−５３７）を含む、幾つかの種類の４’−チオヌクレオシドが報告されている（Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｒ．Ｌ，；Ｄｏｎｅｒ，Ｌ．Ｗ．；Ｎａｙａｋ，Ｕ．Ｇ．，「４−チオ−Ｄ−アラビノフラノシルピリミジンヌクレオシド（４−Ｔｈｉｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，１０８−１１０；Ｂｏｂｅｋ，Ｍ．；Ｂｌｏｃｈ，Ａ．；Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ，Ｒ．；Ｗｈｉｓｔｌｅｒ，Ｒ．Ｌ．，「５−フルオロ−４’−チオウリジンおよび幾つかの関連ヌクレオシドの合成および生物活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏ−４’−ｔｈｉｏｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５，１８，７８４−７８７）。
【００４７】
しかし、光学的に純粋な４’−チオヌクレオシドの合成の難しさが、これらの類似体のさらなる合成の障害となっており、現在までにほんの少しの例しか知られていない（Ｆｕ，Ｙ．−Ｌ．；Ｂｏｂｅｋ，Ｍ．，Ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．；Ｔｉｐｓｏｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｅｄｓ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８；ｐｐ３１７−３２３）。さらに、１９９１年に、ＷａｌｋｅｒおよびＳｅｃｒｉｓｔが、ピリミジン２’−デオキシ−４’−チオヌクレオシドの合成を独自に報告する［Ｄｙｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｏｅ，Ｐ．Ｌ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，「Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−４’−チオ−２’−デオキシウリジンの合成および抗ウイルス特性（Ｔｈｅ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｅ−５−（２−ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）−４’−ｔｈｉｏ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，７４１−７４２；Ｄｙｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．；Ｃｏｅ．Ｐ．Ｌ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．「幾つかの４’−チオ−２’−デオキシヌクレオシド類似体の合成および抗ウイルス活性（Ｔｈｅ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ４’−ｔｈｉｏ−２’−ｄｅｏｘｙ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２７８２−２７８６；Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．「２’−デオキシ−４’−チオピリミジンヌクレオシドの合成および生物活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｔｈｉｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２３６１−２３６６］までは、生物学的に興味深い２’−デオキシ−４’−チオヌクレオシドは合成されておらず、その後、シャープでない非対称エポキシ化を用いる２’−デオキシ−４’−チオヌクレオシドの代替合成［Ｕｅｎｉｓｈｉ，Ｊ．；Ｍｏｔｏｙａｍａ，Ｍ．；Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｙ．；Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．，「環状キサントゲン酸塩の立体制御調製−４−チオフラノースおよび４’−チオヌクレオシドへの新規合成経路（Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ｘａｎｔｈａｔｅ−Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｓｎｔｈｅｔｉｃ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ４−ｔｈｉｏｆｕｒａｎｏｓｅ  ａｎｄ  ４’−ｔｈｉｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，１４２１−１４２２；Ｕｅｎｉｓｈｉ，Ｊ．；Ｔｈａｋａｈａｓｈｉ，Ｋ．；Ｍｏｔｏｙａｍａ，Ｍ，；Ａｋａｓｈｉ，Ｈ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．「Ｄ−２’−デオキシ−４’−チオおよびＬ−２’−デオキシ−４’−チオピリミジンヌクレオシドの合成および抗腫瘍活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄ−２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｔｈｉｏ  ａｎｄ  Ｌ−２’−ｄｅｏｘｙ  −４’−ｔｈｉ��  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｓ  １９９４，１３，１３４７−１３６１］、４’−チオ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成［Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｒｉｇｇｓ，Ｒ．Ｍ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．「４’−チオ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，５３３−５３８］および４’−チオアラビノヌクレオシドの合成［Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｗ．；Ｓｈｏｒｔａｎｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｔ．；Ｍｅｓｓｉｎｉ，Ｌ．；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．「一定の４’−チオ−Ｄ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシドの合成および生物活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ４’−ｔｈｉｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３８６５−３８７１；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｓａｔｏｈ，Ｈ，；Ａｓｈｉｄａ，Ｎ．；Ｉｊｉｃｈｉ，Ｋ．；Ｓａｋａｔａ，Ｓ．；Ｍａｃｈｉｄａ，Ｈ，；Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．「４’−チオアラビノヌクレオシドの容易な代替合成およびそれらの生物活性（Ａ  ｆａｃｉｌｅ，  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｙｓｎｔｈｓｉｓ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏａｒａｂｉｎｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２１７７−２１８３］、ならびに２’−修飾２’−デオキシ−４’−チオシチジンの合成［Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．；Ｋｉｔａｎｏ，Ｋ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｓａｔｏｈ，Ｈ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｍｉｕｒａ，Ｓ．；Ｓａｋａｔａ，Ｓ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．「Ｄ−グルコースからの２’−修飾２’−デオキシ−４’−チオシチジンの新規合成（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２’−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｔｈｉｏｃｙｔｉｄｉｎｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，３１４０−３１５２］が報告されている。合成４’−チオ−２’−デオキシ、４’−チオ−２’，３’−ジデオキシおよび４’−チオアラビノヌクレオシドは、効力のある抗ヘルペス活性、抗ＨＩＶ活性および抗サイトメガロウイルス活性をそれぞれ有することが示され、一部の類似体、特に、４’−チオチミジンおよび２’−デオキシ−４’−チオシチジンは、効力のある細胞毒性を示した。４’−チオヌクレオシドは、ヌクレオシドホスホリラーゼによって触媒されるグルコシル結合の加水分解に対して通常は耐性であり、これは、ヌクレオシドホスホリラーゼについての基質である幾つかの代謝不安定性「４’−オキシ」抗ウイルス薬と比較される４’−チオヌクレオシドの利点の一つである［Ｐａｒｋｓ，Ｒ���Ｅ．Ｊｒ，；Ｓｔｏｅｃｋｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｃａｍｂｏｒ，Ｃ．；Ｓａｖａｒｅｓｅ，Ｔ．Ｍ．；Ｃｒａｂｔｒｅｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｃｈｕ，Ｓ．−Ｈ．，Ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ；Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ａ．Ｃ．，Ｌａｚｏ，Ｊ．Ｓ．，Ｂｅｒｔｉｎｏ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１；ｐｐ２２９−２５２；Ｄｅｓｇｒａｎｇｅｓ，Ｃ．；Ｒａｚａｋａ，Ｇ．；Ｒａｂａｕｄ，Ｍ．；Ｂｒｉｃａｕｄ，Ｈ．；Ｂｌａｚａｒｉｎｉ，Ｊ．；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．「精製ヒトチミジンホスホリラーゼおよび無損傷血小板による（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）および他の５−置換−２’−デオキシウリジンの加リン酸分解（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  （Ｅ）−５−（２−ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌ）−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ（ＢＶＤＵ）  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅｓ  ｂｙ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｔａｃｔ  ｂｌｏｏｄ−ｐｌａｔｅｌｅｔ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３２，３５８３−３５９０；Ｓａｍｕｅｌ，Ｊ．；Ｇｉｌｌ，Ｍ．Ｊ．；Ｉｗａｓｈｉｎａ，Ｔ．；Ｔｏｖｅｌｌ，Ｄ．Ｒ．；Ｔｙｒｒｅｌｌ，Ｄ．Ｌ．；Ｋｎａｕｓ，Ｅ．Ｅ．；Ｗｉｅｂｅ，Ｌ．Ｉ．「イヌにおけるＥ−５−（２−［Ｉ−１３１］ヨードビニル）−２’−デオキシウリジンの薬物動態および代謝（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  Ｅ−５−（２−［Ｉ−１３１］ｉｏｄｏｖｉｎｙｌ）−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｄｏｇｓ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８６，２９，３２０−３２４］。
【００４８】
４’−チオヌクレオシドは、可能性のある抗ウイルス薬として、最近、相当注目されているにもかかわらず、多分、合成が難しいからであろうか、それらの２’，３’−不飽和類似体は、充分に研究されていない。公知の合成法は、二硫化物アニオンによるジメシル酸塩の求核攻撃［Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｓａｔｏｈ，Ｈ．；Ａｓｈｉｄａ，Ｎ．；Ｉｊｉｃｈｉ，Ｋ．；Ｓａｋａｒａ，Ｓ．；Ｍａｃｈｉｄａ，Ｈ．；Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．「４’−チオアラビノヌクレオシドの容易な代替合成およびそれらの生物活性（Ａ  ｆａｃｉｌｅ，  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏａｒａｂｉｎｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２１７７−２１８３；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｙ．；Ｋｉｔａｎｏ，Ｋ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｓａｔｏｈ，Ｈ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｍｉｕｒａ，Ｓ．；Ｓａｋａｔａ，Ｓ．；Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．；Ｍａｔｕｄａ，Ａ．「Ｄ−グルコースからの２’−修飾２’−デオキシ−４’−チオシチジンの新規合成（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２’−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ２’−ｄｅｏｘｙ−４’−ｔｈｉｏｃｙｔｉｄｉｎｅｓ  ｆｏｒｍ  Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，３１４０−３１５２）］、ジチオアセタールの閉環［Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｔ．；Ｍｅｓｓｉｎｉ，Ｌ．；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．「一定の４’−チオ−Ｄ−アラビノフラノシルプリンヌクレオシドの合成および生物活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ４’−ｔｈｉｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．１９９８．４１．３８６５−３８７１］、またはチオ酢酸エステルの還元環化［Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｒｉｇｇｓ，Ｒ．Ｍ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．「４’−チオ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，５３３−５３８］のいずれかを用いている。
【００４９】
ヒト末梢血単核（ＰＢＭ）細胞において効力のある抗ＨＩＶ活性（ＥＣ５０  ０．１２μＭ）を示すβ−Ｌ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃの立体選択的合成が報告された［Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｃｈｏｏ，Ｈ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｌｅｅ，Ｓ．；Ｏｌｇｅｎ，Ｓ．；Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．「Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオシチジンの合成および効力のある抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｌ−２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’−ｆｌｕｏｒｏ−４’−ｔｈｉｃｙｔｉｄｉｎｅ）」，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３０５−３０７］。
【００５０】
後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ関連複合体、Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスが、世界的に流行レベルに達しており、感染患者に対して悲惨な影響を及ぼすことを考えると、これらの疾病を治療するために新規で、有効で、宿主に対して毒性が低い製剤の提供が、未だ、強く必要とされている。さらに、新規抗増殖薬の提供も必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５１】
従って、本発明の目的は、ＨＩＶに感染している人間の患者または他の宿主動物を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００５２】
本発明のもう一つの目的は、Ｂ型またはＣ型肝炎に感染している人間の患者を治療するための方法および組成物を提供することである。
【００５３】
本発明のさらなる目的は、新規抗増殖薬を提供することである。
【００５４】
本発明のさらにもう一つの目的は、本発明のβ−ハロヌクレオシドの新規調製法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
本発明は、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、そうした化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物または組成物を投与することを含むＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染または異常細胞増殖を治療または予防するための方法を包含する。加えて、本発明は、こうした化合物、ならびに関連β−Ｄおよびβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法を包含する。
【００５６】
本発明の一つの実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（Ｉ）：
【００５７】
【化１】
2005503358.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもある、またはアルキル化もしくはアシル化形などのプロドラッグ形で提供されることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００５８】
本発明の特定の副次的実施態様において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＩＩ）：
【００５９】
【化２】
2005503358.tif 000003
（式中、
Ｒ１、ＸおよびＹは、上で定義したとおりであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、ＳＲ２またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＨまたはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン（特にジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００６０】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＩＩＩ）：
【００６１】
【化３】
2005503358.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００６２】
特定の副次的実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＩＶ）：
【００６３】
【化４】
2005503358.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００６４】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に関するＸは、Ｏである。
【００６５】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に関するＸは、Ｓである。
【００６６】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に関するＹは、Ｆである。
【００６７】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、β−Ｄ立体配置である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、β−Ｌ立体配置である。
【００６８】
本発明の第二の実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（Ｖ）：
【００６９】
【化５】
2005503358.tif 000006
（式中、Ｒ１、ＹおよびＢＡＳＥは、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７０】
本発明の特定の副次的実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＶＩ）：
【００７１】
【化６】
2005503358.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７２】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＶＩＩ）：
【００７３】
【化７】
2005503358.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７４】
特定の副次的実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＶＩＩＩ）：
【００７５】
【化８】
2005503358.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７６】
好ましい実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物に関するＸは、Ｏである。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物に関するＸは、Ｓである。
【００７８】
好ましい実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物に関するＹは、Ｆである。
【００７９】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物は、β−Ｄ立体配置である。本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物は、β−Ｌ立体配置である。
【００８０】
上に示したβ−ハロヌクレオシドは、β−Ｄ立体配置であるが、これらのβ−ハロヌクレオシドがβ−Ｌ立体配置、β−Ｄ立体配置のいずれであってもよいことは、理解できよう。
【００８１】
本発明のβ−ハロヌクレオシドは、ウイルス感染、および特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染および／またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の治療または予防の際に有用である生物活性分子である。本化合物は、腫瘍および癌を含む異常細胞増殖の治療にも有用である。本発明のもう一つの実施形態において、本活性化合物は、いずれも、ＨＣＶの治療に有用である。活性の範囲は、本明細書に記載のアッセイにおいてまたは別の確認アッセイで本化合物を評価することによって、容易に判定することができる。
【００８２】
例えば、一つの実施形態において、抗ウイルス化合物の効力は、本明細書にさらに詳細に記載されている方法に従って、インビトロでウイルスのプラーク数を５０％減少させるために必要な濃度（すなわち、化合物のＥＣ５０）に基づいて測定される。好ましい実施形態において、本化合物は、インビトロで、１５マイクロモル未満、または好ましくは１０マイクロモル未満のＥＣ５０を示す。
【００８３】
もう一つの実施形態において、宿主におけるウイルス感染、および特に、ＨＩＶまたはＨＢＶ感染を治療または予防するために、上の式のものを含む本活性化合物またはその誘導体もしくは塩は、抗ＨＩＶ薬または抗肝炎薬などの別の抗ウイルス薬と併用で、また交代で投与される。選択的に、宿主における腫瘍および癌などの異常細胞増殖を治療するために、上の式のものを含む本活性化合物またはその誘導体もしくは塩は、抗腫瘍薬などの別の抗増殖薬と併用また交代で投与される。一般に、併用療法では、有効な用量の二つ以上の薬剤が一緒に投与され、これに対して、交代療法の間、有効な用量の各薬剤が、逐次的に投与される。用量は、その薬物の吸収率、不活性化率および排泄率、ならびに当業者に知られている他の因子に依存するだろう。用量値が、緩和すべき状態の重症度によっても変化するだろうということにご留意いただきたい。さらに、あらゆる個々の被験者のための特定の用法−用量および投与計画が、個々の必要性および組成物を投与するまたは組成物の投与を管理する人の職業的判断に従って時間の経過とともに調整されるべきであることも理解されよう。
【００８４】
本明細書中で開示されている化合物と併用することができる抗ウイルス薬の非限定的な例には、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）の（−）−エナンチオマー；カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｔ、アバカビル、Ｌ−（−）−ＦＭＡＵ、Ｌ−ＤＤＡリン酸プロドラッグ、およびβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド［β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）など）、非ヌクレオシド室温阻害剤（ネビラピン、ＭＫＣ−４４２、ＤＭＰ−２２６（サスティバ）など）、ならびにまた、プロテアーゼ阻害剤（インジナビル、サキナビル、ＡＺＴ、ＤＭＰ−４５０など］などが挙げられる。
【００８５】
本化合物は、ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）、ネコ免疫不全ウイルス、およびサル免疫不全ウイルスの治療にも用いることができる。［Ｗａｎｇ，Ｓ．，Ｍｏｎｔｅｌａｒｏ，Ｒ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｊａｇｅｒｓｋｉ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｍｅｌｌｏｒｓ，Ｊ．Ｗ．：「ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）に対するヌクレオシドおよび非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）の活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＮＮＲＴＩ）  ａｇａｉｎｓｔ  ｅｑｕｉｎｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ａｎｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ（ＥＩＡＶ））」，Ｆｉｒｓｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１２月．１２−１６，１９９３；Ｓｅｌｌｏｎ  Ｄ．Ｃ．，「ウマ伝染性貧血（Ｅｑｕｉｎｅ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ａｎｅｍｉａ）」，Ｖｅｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．Ｅｑｕｉｎｅ  Ｐｒａｃｔ．Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，９：３２１−３３６，１９９３；Ｐｈｉｌｐｏｔｔ，Ｍ．Ｓ．，Ｅｂｎｅｒ，Ｊ．Ｐ．，Ｈｏｏｖｅｒ，Ｅ．Ａ．，「定量的ポリメラーゼ連鎖反応を用いるネコ免疫不全ウイルスのための９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン療法の評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ９−（２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）ａｄｅｎｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｆｅｌｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）」，Ｖｅｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．３５：１５５１６６，１９９２］。
【００８６】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中の、有効量の本発明の活性化合物を含む、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特に、ＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防用の医薬組成物も提供する。
【００８７】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中の、有効量の本発明の活性化合物を含む、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防用の医薬組成物も提供する。
【００８８】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中、一つ以上の他の有効な抗ウイルス薬、特に、抗ＨＢＶ薬または抗ＨＩＶ薬と併用で有効量の本発明の活性化合物を含む、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特に、ＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防用の医薬組成物も提供する。
【００８９】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中、抗腫瘍薬などの一つ以上の他の有効な抗増殖薬と併用で有効量の本発明の活性化合物を含む、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防用の医薬組成物も提供する。
【００９０】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中の、有効量の本発明の活性化合物を宿主に投与することを含む、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特に、ＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防法も提供する。
【００９１】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中の、有効量の本発明の活性化合物を宿主に投与することを含む、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防法も提供する。
【００９２】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中、一つ以上の他の有効な抗ウイルス薬、特に、抗ＨＢＶ薬または抗ＨＩＶ薬と併用で有効量の本発明の活性化合物を宿主に投与することを含む、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特に、ＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防法も提供する。
【００９３】
本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中、抗腫瘍薬などの一つ以上の他の有効な抗増殖薬と併用で有効量の本発明の活性化合物を宿主に投与することを含む、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防法も提供する。
【００９４】
本発明は、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特にＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防のための、場合によっては医薬適合性の担体中の、本発明の活性化合物の使用も提供する。
【００９５】
本発明は、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防のための、場合によっては医薬適合性の担体中の、本発明の活性化合物の使用も提供する。
【００９６】
本発明は、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特にＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防のための、場合によっては医薬適合性の担体中の、一つ以上の他の有効な抗ウイルス薬、特に、抗ＨＢＶまたは抗ＨＩＶ薬と併用での本発明の活性化合物の使用も提供する。
【００９７】
本発明は、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防のための、場合によっては医薬適合性の担体中の、抗腫瘍薬などの一つ以上の他の有効な抗増殖薬との併用での本発明の活性化合物の使用も提供する。
【００９８】
本発明は、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特にＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防用の医薬品を製造する際の、場合によっては医薬適合性の担体中の、本発明の活性化合物の使用も提供する。
【００９９】
本発明は、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防用の医薬品を製造する際の、場合によっては医薬適合性の担体中の、本発明の活性化合物の使用も提供する。
【０１００】
本発明は、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特にＨＢＶまたはＨＩＶ感染の治療および／または予防用の医薬品を製造する際の、場合によっては医薬適合性の担体中の、一つ以上の他の有効な抗ウイルス薬、特に、抗ＨＢＶまたは抗ＨＩＶ薬と併用および／または交代での本発明の活性化合物の使用も提供する。
【０１０１】
本発明は、宿主、好ましくは人間におけるウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療および／または予防用の医薬品を製造する際の、場合によっては医薬適合性の担体中の、一つ以上の他の有効な抗ウイルス薬、特に、抗ＨＣＶ薬と併用および／または交代での本発明の活性化合物の使用も提供する。
【０１０２】
本発明は、宿主、好ましくは人間における腫瘍および癌などの異常細胞増殖の治療および／または予防用の医薬品を製造する際の、場合によっては医薬適合性の担体中の、抗腫瘍薬などの一つ以上の他の有効な抗増殖薬と併用および／または代用での本発明の活性化合物の使用も提供する。
【０１０３】
本発明は、本発明の化合物の調製ならびに本発明の化合物の調製に有用である本明細書中で開示されている中間体の調製に有用な合成方法も提供する。
【０１０４】
詳細には、発明の一つの実施形態において、
（ａ）下記式（Ａ）：
【０１０５】
【化９】
2005503358.tif 000010
（この式中、
Ｐ’’は、独自に、水素、またはアルキル、アシルもしくはシリルなどの適する酸素保護基であり；および
ＬＧは、Ｏアシル、特にＯＡｃなどの適する脱離基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ａ）の化合物とプリンまたはピリミジン塩基を結合させて、下記式（Ｂ）：
【０１０６】
【化１０】
2005503358.tif 000011
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｂ）の化合物を脱離させ、必要な場合には脱保護して、下記式（Ｉ）の化合物を得る段階
を含む、下記式（Ｉ）：
【０１０７】
【化１１】
2005503358.tif 000012
（式中、
Ｙ、Ｒ１およびＢＡＳＥは、上で定義したとおりであり；ならびに
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＳＯ２である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドの調製法を提供する。
【０１０８】
本発明のもう一つの特定の実施形態において、
（ａ）下記式（Ｃ）：
【０１０９】
【化１２】
2005503358.tif 000013
（この式中、各Ｐは、独自に、Ｈ、またはアルキル、アシルもしくはシリルなどの適する保護基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｃ）の化合物と場合によっては保護されているアセトアルデヒドとを結合させて、下記式（Ｄ）：
【０１１０】
【化１３】
2005503358.tif 000014
（この式中、各Ｐ’は、独自に、アルキル、アシルもしくはシリルなどの適する酸素保護基である）
を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｄ）の化合物を酸化して、下記式（Ｅ）：
【０１１１】
【化１４】
2005503358.tif 000015
の化合物を得る段階；
（ｄ）上記式（Ｅ）の化合物をハロゲン化して、下記式（Ｆ）：
【０１１２】
【化１５】
2005503358.tif 000016
（この式中、各Ｙは、独自に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）
の化合物を得る段階；
（ｅ）上記式（Ｆ）の化合物を、必要な場合には選択的に脱保護し、環化し、必要な場合には活性化して、式（Ａ）の化合物を得る段階
を含む、式（Ａ）の化合物の調製法を提供する。
【０１１３】
選択的に、本発明のもう一つの特定の実施形態において、
（ａ）下記式（Ｇ）：
【０１１４】
【化１６】
2005503358.tif 000017
（この式中、各ＰおよびＰ’’は、独自に、アルキル、アシルまたはシリルなどの適する酸素保護基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｇ）の化合物を活性化して、下記式（Ｈ）：
【０１１５】
【化１７】
2005503358.tif 000018
（この式中、ＬＧ’は、チオノ蟻酸フェニルなどの適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｈ）の化合物を還元して、下記式（Ｊ）：
【０１１６】
【化１８】
2005503358.tif 000019
の化合物を得る段階；
（ｄ）上記式（Ｊ）の化合物を、必要な場合には選択的に脱保護し、酸化して、下記式（Ｋ）：
【０１１７】
【化１９】
2005503358.tif 000020
の化合物を得る段階；
（ｆ）上記式（Ｋ）の化合物をハロゲン化して、下記式（Ｌ）：
【０１１８】
【化２０】
2005503358.tif 000021
の化合物を得る段階；
（ｇ）上記式（Ｌ）の化合物を、必要な場合には選択的に脱保護し、活性化して、式（Ａ）の化合物を得る段階
を含む式（Ａ）の化合物の調製法を提供する。
【０１１９】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を還元して、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
【０１２０】
詳細には、本発明の第二の実施形態において、
（ａ）下記式（Ｍ）：
【０１２１】
【化２１】
2005503358.tif 000022
（この式中、各ＰおよびＰ’は、独自に、アルキル、アシルまたはシリルなどの適する酸素保護基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｍ）の化合物を活性化して、下記式（Ｎ）：
【０１２２】
【化２２】
2005503358.tif 000023
（この式中、ＬＧは、Ｏアシル、特にＯＡｃなどの適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｎ）の化合物とプリンまたはピリジン塩基とを結合させて、下記式（Ｏ）：
【０１２３】
【化２３】
2005503358.tif 000024
の化合物を得る段階；
（ｄ）必要な場合には選択的に脱保護し、ハロゲン基で置換して、式（Ｖ）の化合物を得る段階
を含む、下記式（Ｖ）：
【０１２４】
【化２４】
2005503358.tif 000025
（この式中、Ｙ、Ｒ１およびＢＡＳＥは、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドの調製法を提供する。
【０１２５】
詳細には、本発明の第三の実施形態において、
（ａ）下記式（Ｐ）：
【０１２６】
【化２５】
2005503358.tif 000026
（この式中、
Ｐ’は、アルキル、アシルまたはシリルなどの適する酸素保護基であり；
Ｓ−Ａｃｔは、Ｓ−アシル、特にＳ−Ａｃなどの活性硫黄部分であり；および
ＯＲは、Ｏ−アルキル、特にＯＭｅまたはＯＥｔなどの適する酸素脱離基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｐ）の化合物を環化して、下記式（Ｑ）：
【０１２７】
【化２６】
2005503358.tif 000027
の化合物を得る段階；
（ｃ）上記式（Ｑ）の化合物を求電子試薬と反応させて、下記式（Ｒ）：
【０１２８】
【化２７】
2005503358.tif 000028
（この式中、ＬＧ’’は、フェニルセレンまたは硫化フェニルなどの適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｄ）上記式（Ｒ）の化合物を活性化して、下記式（Ｓ）：
【０１２９】
【化２８】
2005503358.tif 000029
（この式中、ＬＧは、Ｏアシル、特にＯＡｃなどの適する脱離基である）
の化合物を得る段階；
（ｅ）上記式（Ｓ）の化合物とプリンまたはピリミジン塩基とを結合させて、下記式（Ｔ）：
【０１３０】
【化２９】
2005503358.tif 000030
の化合物を得る段階；
（ｆ）上記式（Ｔ）の化合物を脱離させ、必要な場合には、場合によっては脱保護して、下記式（ＩＸ）の化合物を得る段階
を含む、下記式（ＩＸ）：
【０１３１】
【化３０】
2005503358.tif 000031
（この式中、
Ｒ１、ＹおよびＢＡＳＥは、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄまたはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法を提供する。
【０１３２】
本発明の特定の実施形態において、
（ａ）下記式（Ｕ）：
【０１３３】
【化３１】
2005503358.tif 000032
（この式中、各Ｐ’は、独自に、Ｈ、またはアルキル、アシルもしくはシリルなどの適する保護基である）
の場合によっては保護されている化合物を得る段階；
（ｂ）上記式（Ｕ）の化合物を活性硫黄と反応させて、式（Ｐ）の化合物を得る段階
を含む、式（Ｐ）の化合物の調製法を提供する。
【０１３４】
一つの実施形態において、式（Ｕ）の化合物は、（場合によっては、トリフェニルホスフィンの存在下で）ヨウ素などの求核ハロゲンと先ず反応させ、その後、活性硫黄と反応させる。
【０１３５】
あるいは、本発明のもう一つの特定の実施形態において、適切に保護されたＤ−またはＬ−グルタミン酸から、式（Ｐ）の化合物が得られる。Ｄ−またはＬ−グルタミン酸は、購入することができ、これを、その後、当技術分野においてよく知られている手段によってチオ誘導体に転化させることができる。そうしたプロトコルの例は、Ｃｅｒｂｖｉｎｋａ，Ｏ．；Ｈｕｂ，Ｌ．，「不斉反応。ＸＸＶＩＩ．γ−ブチロラクトン−γ−カルボン酸およびγ−バレロラクトン−γ−カルボン酸の絶対配置（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．ＸＸＶＩＩ．，Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ−γ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  γ−ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ−γ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）」，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９６８，３３，２９２７−２９３２；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．，「天然生合成経路の立体化学的制御：単一キラルプロジェニターからポリプロピオン酸塩由来の構造を合成するための一般戦略（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎａｔｕｒｅ’ｓ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ：Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｕｎｉｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７，４３，５０５５−５０７２；Ｓｅｃｒｉｓｔ  ＩＩＩ．Ｊ．Ａ；Ｒｉｇｇｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．，「４’−チオ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，５３３−５３８である。
【０１３６】
本明細書中で開示する本発明は、場合によっては医薬適合性の担体中の、有効量のβ−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−２’−ハロヌクレオシド、医薬適合性の誘導体（５’位、またはプリンもしくはピリミジン上でアルキル化またはアシル化されている化合物を含む）、またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、人間または他の宿主動物におけるＨＩＶ、Ｂ型もしくはＣ型肝炎、または異常細胞増殖を治療するための方法および組成物である。本発明の化合物は、抗ウイルス（すなわち、抗ＨＩＶ−１、抗ＨＩＶ−２、抗Ｂ型肝炎ウイルス）活性もしくは抗増殖活性のいずれかを有するか、またはそうした活性を示す化合物へと代謝される。本明細書中で開示する本発明は、そうしたβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロヌクレオシドの調製法、ならびにβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法も包含する。
【０１３７】
要約すると、本発明は、以下の特徴を包含する：
（ａ）本明細書中に記載されているとおりのβ−Ｌおよびβ−Ｄハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）、ならびにそれらの医薬適合性の誘導体および塩；
（ｂ）本明細書中に記載されているとおりのβ−Ｌおよびβ−Ｄハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）ならびにそれらの医薬適合性の誘導体および塩の合成；
（ｃ）例えば、ＨＩＶ、Ｂ型（もしくはＣ型）肝炎ウイルス感染の治療もしくは予防または異常細胞増殖の治療のための、薬物療法の際に使用するための、本明細書中に記載されているとおりのβ−Ｌおよびβ−Ｄハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）ならびにそれらの医薬適合性の誘導体および塩；
（ｄ）医薬適合性の担体または希釈剤と共にβ−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩を含む医薬調合物；
（ｅ）別の抗ウイルス薬または抗増殖薬などの別の有効成分と共にβ−Ｌもしくはβ−Ｄハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩を含む医薬調合物；
（ｆ）有効量のβ−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染または異常細胞増殖にかかっている宿主を治療する方法；
（ｇ）別の抗ウイルス薬または抗増殖薬などの別の有効成分と併用または交代で、有効量のβ−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染または異常細胞増殖にかかっている宿主を治療する方法；
（ｈ）例えば、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染または異常細胞増殖の治療または予防のための、薬物療法の際の、β−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩の使用；
（ｆ）抗ウイルス薬としてのβ−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩の使用；
（ｇ）抗増殖薬としてのβ−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩の使用；
（ｈ）例えば、ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染または異常細胞増殖の治療または予防のための、薬物療法の際、別の抗ウイルス薬または抗増殖薬などの別の有効成分と併用または交代でのβ−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩の使用；
（ｉ）ＨＩＶ感染、Ｂ型肝炎ウイルス感染または異常細胞増殖の治療または予防のための、β−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩の使用；
（ｊ）ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス感染または異常細胞増殖の治療または予防用の医薬品を製造する際の、β−Ｄもしくはβ−Ｌハロヌクレオシド（Ｉ）から（ＶＩＩＩ）またはその医薬適合性の誘導体またはその塩の使用；ならびに
（ｋ）下にさらに詳細に記載するようなβ−Ｌおよびβ−Ｄ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法。
【０１３８】
Ｉ．活性化合物
本発明の一つの実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（Ｉ）：
【０１３９】
【化３２】
2005503358.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、水素、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；
Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；および
ＢＡＳＥは、場合によっては置換されていることもあるプリンまたはピリミジン塩基である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４０】
本発明の特定の副次的実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記一般式（ＩＩ）：
【０１４１】
【化３３】
2005503358.tif 000034
（式中、
Ｒ１、ＸおよびＹは、上で定義したとおりであり；
Ｙ１は、ＯＲ２、ＮＲ２Ｒ３またはＳＲ２であり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ４から成る群より独自に選択され；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独自に、Ｈ、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル（特にシクロプロピル）、ジアルキルアミノアルキレン（特に、ジメチルアミノメチレン、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸塩、またはリン酸塩誘導体である）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４２】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記一般式（ＩＩＩ）：
【０１４３】
【化３４】
2005503358.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４４】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記一般式（ＩＶ）：
【０１４５】
【化３５】
2005503358.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１４６】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に関するＸは、Ｏである。
【０１４７】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に関するＸは、Ｓである。
【０１４８】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物に関するＹは、Ｆである。
【０１４９】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、β−Ｄ立体配置である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、β−Ｌ立体配置である。
【０１５０】
本発明の第二の実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（Ｖ）：
【０１５１】
【化３６】
2005503358.tif 000037
（式中、Ｒ１、ＹおよびＢＡＳＥは、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１５２】
本発明の特定の副次的実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＶＩ）：
【０１５３】
【化３７】
2005503358.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２およびＹ１は、上で定義したとおりである）
の化合物、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１５４】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、β−Ｄおよびβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＶＩＩ）：
【０１５５】
【化３８】
2005503358.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１５６】
特定の副次的実施形態において、β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシドは、下記式（ＶＩＩＩ）：
【０１５７】
【化３９】
2005503358.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−３’−ハロヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【０１５８】
好ましい実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物に関するＸは、Ｏである。
【０１５９】
別の好ましい実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物に関するＸは、Ｓである。
【０１６０】
好ましい実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物に関するＹは、Ｆである。
【０１６１】
本発明の一つの実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物は、β−Ｄ立体配置である。本発明の別の実施形態において、式（Ｖ）から（ＶＩＩＩ）の化合物は、β−Ｌ立体配置である。
【０１６２】
一つの重要な実施形態において、プリンまたはピリミジン塩基は、アルキル化形（例えば、シクロプロピルを含む低級アルキル）またはアシル化形（例えば、エステル化形もしくはアセチル化形を含むがそれらに限定されない）で提供される。
【０１６３】
ＩＩ．定義
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、特にそれ以外の指定がない限り、Ｃ１〜Ｃ１０の飽和直鎖、分枝鎖または環状、第一、第二または第三級炭化水素を指し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが挙げられる。アルキル基は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホン酸塩（これらは、非保護であるか、または必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている）から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。上記文献を参照してここに組み込まれる。
【０１６４】
本明細書中で用いられる場合、特にそれ以外の指定がない限り、用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ４の飽和直鎖、分枝鎖または適切な場合には環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基をそれぞれ指す。
【０１６５】
本明細書中で用いられる場合、別様に定義されていない限り、用語「保護された」は、酸素、窒素またはリン原子に付加して、そのさらなる反応を防止する、または他の目的のための基を指す。有機合成の当業者には、多種多様な酸素および窒素保護基が知られている。本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、特にそれ以外の指定がない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを指す。アリール基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホン酸塩（これらは、非保護であるか、または必要な場合には、当業者に知られているように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように保護されている）から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。
【０１６６】
用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【０１６７】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロ」には、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロが含まれる。
【０１６８】
用語「プリン塩基」または「ピリミジン塩基」には、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（この場合、アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン型プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン型ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾピリミジニルが含まれるが、それらに限定されない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、２−クロロ−２−アミノプリン、イノシンおよび６−クロロプリンが挙げられるが、それらに限定されない。この塩基上の酸素および窒素官能基は、必要な場合または所望される場合には保護することができる。適する保護基は、当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルへキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【０１６９】
用語「アシル」は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝鎖または環状のアルキルまたは低級アルキル、アルコキシアルキル（メトキシメチルを含む）、アラルキル（ベンジルを含む）、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、アリール（ハロゲンで場合によっては置換されているフェニルを含む）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、スルホン酸エステル（メタンスルホニルを含むアルキルまたはアラルキルスルホニルなど）、一、二または三リン酸エステル、トリチルまたはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチル−ｔ−ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルから選択される、カルボン酸エステルを指す。前記エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。アシルは、天然または合成アミノ酸部分も含む。
【０１７０】
本明細書中で用いられる場合、用語「実質的に無い」または「実質的に不在である」は、そのヌクレオシドの指定のエナンチオマーを少なくとも９５％から９８％またはそれ以上、好ましくは、９９％から１００％含むヌクレオシド組成物を指す。
【０１７１】
同様に、用語「単独の」は、少なくとも８５または９０重量％、好ましくは９５重量％から９８重量％、さらにいっそう好ましくは９９重量％から１００重量％のヌクレオシドを含み、残りには他の化学種またはエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。
【０１７２】
本明細書中で用いられる場合、用語「宿主」は、細胞系統および動物、好ましくは人間を含む、ウイルスを複製することができる単細胞もしくは多細胞生物、または異常細胞増殖の状態を模擬することができる単細胞もしくは多細胞生物を指す。例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶまたはＨＣＶの場合、宿主は、本発明の化合物が複製または機能を修飾することができるウイルスゲノムの一部を所有することができる、あらゆる単細胞または多細胞生物である。用語「宿主」は、具体的には、感染細胞、ウイルスゲノムの全部または一部でトランスフェクトされた細胞、ならびに動物、特に、霊長類（チンパンジーを含む）および人間を指す。本発明の大部分の動物適用において、宿主は、人間の患者である。しかし、一定の適応症において、本発明による獣医学的適用（チンパンジーなど）が明らかに予想される。
【０１７３】
用語「医薬適合性の塩またはプロドラッグ」は、患者に投与されるとヌクレオシド化合物を生ずる、ヌクレオシド化合物のあらゆる医薬適合性の形（エステル、リン酸エステル、エステルの塩、アシル化もしくはアルキル化生成物または関連誘導体など）を説明するために、本明細書を通して用いられる。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機塩基および酸または有機塩基および酸から誘導されたものが挙げられる。適する塩には、製薬分野においてよく知られている他の非常に多数の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが挙げられる。医薬適合性のプロドラッグは、宿主体内で代謝され、例えば、加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能基部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生じることができる化合物が挙げられる。本発明の化合物は、フラビウイルスもしくはペスチウイルスに対して抗ウイルス活性を有するか、またはそうした活性を示す化合物へと代謝される。
【０１７４】
ＩＩＩ．医薬適合性の誘導体
本活性化合物は、受容者に投与されるとその親化合物を直接または間接的に生じることができるあらゆる誘導体として投与することができる。さらに、化合物の生物活性を修飾し、場合によっては、親化合物より活性を増大させることができる。このことは、誘導体を調製し、本明細書中に記載の方法または当業者に知られている他の方法に従ってその抗ウイルス活性を試験することにより、容易に評価することができる。
【０１７５】
化合物が、安定で非毒性の酸性または塩基性の塩を生成するために充分に塩基性または酸性である場合、医薬適合性の塩として化合物を投与することが適切であろう。医薬適合性の塩の例は、生理学的に許容されうるアニオンを生成する酸で生成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適する無機塩を生成することもできる。
【０１７６】
医薬適合性の塩は、当技術分野においてよく知られいる標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物と、生理学的に許容されうるアニオンを生じる適する酸とを反応させることによって、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作ることもできる。
【０１７７】
本明細書に記載のいずれのヌクレオシドも、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、そのヌクレオシドの活性、バイオアベイラビリティ、安定性を増大させるか、または別様にそのヌクレオシドの性質を変化させることができる。多数のヌクレオチドプロドラッグ配位子が知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二または三リン酸塩のアルキル化、アシル化または他の親油性修飾は、そのヌクレオチドの安定性を増大させる。そのリン酸部分の一つ以上の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。多くが、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記載されている。これらは、いずれも、望ましい効果を達成するために本開示ヌクレオシドと併用することができる。
【０１７８】
本活性ヌクレオシドは、次の参考文献に開示されているような５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質として提供することもできる：Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，１９９０，「感染性ＨＩＶ−１生産を抑制し、欠陥ウイルスの生成をもたらす新規膜相互作用性エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」，ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ，６：４９１−５０１；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ  Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．，１９９１，「新規エーテル脂質ヌクレオシドコンジュゲートの合成および抗ＨＩＶ活性についての評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１４０８．１４１４；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ，ａｎｄ  Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，１９９２，「３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３，−デオキシチミジンの脂質プロドラッグ、によるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃ細胞における１型ヒト免疫不全ウイルス複製の非常に強化された阻害（Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ３，−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３６：２０２５．２０２９；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，１９９０，「アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｕｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２７。
【０１７９】
ヌクレオシドへの共有結合組み込みを、好ましくはそのヌクレオシドの５’−ＯＨ位で行うことができる適する親油性置換基、または親油性製剤を開示している米国特許の非限定的な例は、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，４１１，９４７号（１９９５年３月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日；Ｙａｔｖｉｎら）；および同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａら）が挙げられる。これらの特許は、すべて、本明細書に参照して組み込まれる。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基、または親油性製剤を開示している外国特許公報には、国際公開公報第８９／０２７３３号、同第９０／００５５５号、同第９１／１６９２０号、同第９１／１８９１４号、同第９３／００９１０号、同第９４／２６２７３号、同第９６／１５１３２号、欧州特許第０  ３５０  ２８７号、同第９３９１７９５４．４号、および国際公開公報第９１／１９７２１号が挙げられる。
【０１８０】
ヌクレオシドプロドラッグの非限定的な例は、次の参考文献に開示されている：Ｈｏ，Ｄ．Ｈ．Ｗ．（１９７３）「人間およびマウスの組織における１β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｄｅａｍｉｎａｓｅ  ｏｆ  １β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ｍａｎ  ａｎｄ  ｍｕｓｅ）」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３３，２８１６−２８２０；Ｈｏｌｙ，Ａ．（１９９３）「等極性リン修飾ヌクレオチド類似体（Ｉｓｏｐｏｌａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ）」，Ｉｎ：Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，第Ｉ巻，ＪＡＩ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１７９−２３１；Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，ａｎｄ  Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９７９ａ）「コルチゾルおよびコルチゾンの１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンコンジュゲートの合成および抗腫瘍活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ−ｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ａｎｄ  ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８８，１２２３−１２２９；Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，Ｋｉｒｉｓｉｔｓ，Ａ．Ｊ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８０）「抗腫瘍薬としての可能性を秘めたヌクレオシドコンジュゲート。３．コルチコステロイドおよび選択された親油性アルコールの１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンコンジュゲートの合成および抗腫瘍活性（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ．  ３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １−（β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，１７１−１７７；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．，Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．Ｍ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｊ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，６１１２−６１１７；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９１），「ホスファチジルアジドチミジン：ＣＥＭ細胞における抗レトロウイルス作用のメカニズム（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ｃｅｌｌｓ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１１７１４−１１７１７；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．（１９９４ａ）「マウスでのＢ型肝炎感染細胞におけるホスファチジル−ジデオキシシチジンの抗ウイルス活性および肝摂取増進（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２４，５９−６７；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ｎ．，Ｆｅｌｇｅｒ，Ｐ．Ｌ．，Ｆｅｌｇｎｅｒ  Ｊ．，Ｒｉｃｃｉ，Ｊ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．Ｆ．，Ｓｅｌｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ  Ｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．（１９９４ｂ）「ホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル−ｄｄＣ：マウスリンパ組織における吸収ならびにヒト免疫不全ウイルス感染細胞およびラッシャー白血病ウイルス感染マウスにおける抗ウイルス活性の評価（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ−ｄｄＣ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｒａｕｓｃｈｅｒ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｍｉｃｅ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３８，２７９２−２７９７；Ｈｕｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａ．，ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．，ａｎｄ  ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）「２’−デオキシ−５−フルオロチミジンから誘導された幾つかの環状ホスホトリエステルの合成および生物学的性質（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，４４０−４４４；Ｊｉ，Ｙ．Ｈ．，Ｍｏｏｇ，Ｃ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｇ．，Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｐ．ａｎｄ  Ｌｕｕ，Ｂ．（１９９０）；「抗腫瘍薬としての可能性を秘めた７−β−ヒドロキシコレステロールおよびピリミジンヌクレオシドの一リン酸エステル：合成および抗腫瘍活性の予備評価（Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ７−β−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｏｆ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２２６４−２２７０；Ｊｏｎｅ，Ａ．Ｓ．，ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ  Ｄｅｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）「幾つかのヌクレオシド環状ホスホロアミデートの合成、性質および生物活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｙｃｌ���ｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ）」，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４７１−１４７４；Ｊｕｏｄｋａ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｍｒｔ，Ｊ．（１９７４），「ジリボヌクレオシドホスホ（Ｐ→Ｎ）アミノ酸誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈ（Ｐ→Ｎ）  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３９，３６３−９６８；Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｉｍａｉ，Ｊ．，Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｓａｉｔｏ，Ｍ．，Ｋａｗａｄａ，Ｔ．ａｎｄ  Ｉｍａｉ，Ｓ．（１９８９），「アルキル化ｃＡＭＰ誘導体；選択的合成および生物活性（Ａｌｋｙｌａｔｅｄ  ｃＡＭＰ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｅｓ）」，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｓｙｍ．Ｓｅｒ．２１，１−２；Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｕｃｈｉｄａ，「（ｃＡＭＰ）ベンジルおよびメチルトリエステル（（ｃＡＭＰ）ｂｅｎｚｙｌ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｅｓｔｅｒｓ）」，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３２，１３５１−１３５６；Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｒｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｎ．Ｍ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｄ．，Ｊｅｆｆｅｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．（１９９２），「インビトロでのＨＩＶおよびＵＬＶに対するジドブジンホスホロアミデート誘導体とジホスホロジアミデート誘導体の抗ウイルス作用の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ  ａｎｄ  ｄｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ  ａｎｄ  ＵＬＶ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３，１０７−１１２；Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｓａｉｔｈｏｈ，Ｋ．Ｉ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．（１９８９），「１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルホスフェートの抗腫瘍活性および薬理学；１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの経口活性誘導体（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）」，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８０，６７９−６８５；Ｋｏｒｔｙ，Ｍ．ａｎｄ  Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．（１９７９），「モルモット心室心筋に対するアデノシン−およびグアノシン３’，５’リン酸ベンジルエステルおよび酸ベンジルエステルの効果（Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−  ａｎｄ  ｇｕａｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｎｄ  ａｃｉｄ  ｂｅｎｚｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｎ  ｇｕｉ���ｅａ−ｐｉｇ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ）」，Ｎａｕｎｙａ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１０，１０３−１１１；Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｇｏｅ，Ｐ．Ｌ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ  ａｎｄ  Ｄｅｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９０），「幾つかの環状ホスホロアミデートヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３３，２３６８−３３７５；ＬｅＢｅｃ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９１），「抗癌剤プロドラッグとしての５−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの親油性リン酸トリエステル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｒｉｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎ  ａｒａｂｉｎｏｃｙｔｉｄｉｎｅ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，６５５３−６５５６；Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．，Ｂａｒｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．ａｎｄ  Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．（１９６０），「大腸菌による外来性ヌクレオチドの代謝（Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ  ｓｕｐｐｌｉｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｂｙ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５，４５７−４６５；Ｌｕｃｔｈｙ，Ｊ．，Ｖｏｎ  Ｄａｅｎｉｋｅｎ，Ａ．，Ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｊ．，Ｍａｎｔｈｅｙ，Ｂ．，Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｊ．，Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ，Ｃ．ａｎｄ  Ｂｅｎｎ，Ｍ．Ｈ．（１９８１），「３つの天然シアノエピチオアルカンの合成および毒物学的性質（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ｃｙａｎｏｅｐｉｔｈｉｏａｌｋａｎｅｓ）」，Ｍｉｔｔ．Ｇｅｇ．Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｕｎｔｅｒｓ．Ｈｙｇ．７２，１３１−１３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９５，１２７０９３）；ＭｃＧｉｇａｎ，Ｃ．Ｔｏｌｌｅｒｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ  Ｒｉｌｅｙ，Ｐ．ａ．（１９８９），「抗ウイルス薬Ａｒａの幾つかのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｒｉｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ｄｒｕｇ  Ａｒａ）」，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１７，６０６５−６０７５；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｇａｌｐｉｎ，Ｓ．Ａ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ  Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ａ），「抗ＨＩＶ化合物としての３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）の幾つかの新規ホスホロアミデート誘導体の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉ���ｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）ａｓ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，１０７−１１３；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．，Ｎｉｃｋｓｏｎ，Ｃ．ａｎｄ  Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｂ），「ＡＺＴおよびｄｄＣｙｄの幾つかの新規置換リン酸ジアルキル誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｎｏｖｅｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｄｉａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＡＺＴ  ａｎｄ  ｄｄＣｙｄ）」，Ａｎｔｉｖｉａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１，３５５−３６０；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０），「抗ＡＩＤＳ薬としての可能性を秘めた３’修飾ヌクレオシドの幾つかの新規リン酸ジアルキル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｎｏｖｅｌ  ｄｉａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｏｆ  ３’−ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉ−ＡＩＤＳ  ｄｒｕｇ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，２５−３３；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｄ．，Ｄｅｖｉｎ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｋｉｎｇｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９１），「３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）の幾つかのハロアルキルホスホロアミデート誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性；トリクロロエチルメトキシアラニル化合物の効力のある活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）；ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｏｘｙａｌａｎｉｎｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１５，２５５−２６３；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ  ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９３ｂ），「ＡＺＴのリン酸アリール誘導体による生体活性ＡＺＴヌクレオチドの細胞間送達（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ＡＺＴ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｂｙ  ａｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＡＺＴ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１０４８−１０５２。
【０１８１】
抗ＨＩＶ薬ＡＺＴのリン酸水素アルキル誘導体は、その親ヌクレオシド類似体より毒性が低いこともある。Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，２７１−２７７；Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｊｒ．，Ｓｈｕｍａｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ  Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９７３），「プリンヌクレオシド３’，５’−環状ホスホロアミデートの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６９−２７２；Ｎａｇｙｖａｒｙ，Ｊ．，Ｇｏｈｉｌ，Ｒ．Ｎ．，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｊ．Ｄ．（１９７３），「環状ＡＭＰの中性エステルの研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５５，１０７２−１０７７；Ｎａｍａｎｅ，Ａ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｇ．ａｎｄ  Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９２），「グリコシルリン酸トリエステルプロドラッグを用いるＡＺＴの改善された脳送達（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３０３９−３０４４；Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．，Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌｅｓｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８３）Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，２３９５−２３９９；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｅｎｔｒｕｄｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｓｔｓｅｒ，Ｗ．Ｎ．ａｎｄ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．（１９８７），「ヌクレオシド環状３’，５’一リン酸のリン酸環に関するねじれイス型平衡の問題。チミジンフェニル環状３’，５’−一リン酸のジアステレオマーの１ＨＮＭＲおよびＸ線結晶学的研究（Ｔｈｅ  ｑｕｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｉｒ−ｔｗｉｓｔ  ｅｑｕｉｂｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｉｎｇｓ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ３’，５’ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．  １ＨＮＭＲ  ａｎｄ  ｘ−ｒａｙ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｐｈｅｎｙｌ  ｃｙｃｌｉｃ  ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，４０５８−４０６４；Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．，Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８４），［新規光活性環状ヌクレオチドは、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ濃縮の際に細胞間ジャンプを生じる（Ｎｅｗ  ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｊｕｍｐｓ  ｉｎ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）」，Ｎａｔｕｒｅ  ３０１，７４−７６；Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｈｅｒｖ＿，Ｍ．，Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ���ａｎｄ  Ｈｕｙｎｙ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９８９），「チミジンのグルコシルリン脂質の合成およびＮＭＲによる膜間輸送の研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｂｙ  ＮＭＲ  ｏｆ  ａ  ｇｌｕｃｏｓｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｏｆ  ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，４２７０−４２７７；Ｏｈｎｏ，Ｒ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．，Ｉｍａｉ，Ｋ．，Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｔａｋａｔｕｓｋｉ，Ｋ．，Ｙａｍａｙａ，Ｔ．，Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．，Ｈａｓｈｉｍｏｎｏ，Ｓ．，Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｋｉｍｕｒａ，Ｊ．（１９９１），「１−β−Ｄ−アラビノウラノシルシトシン・５’ステアリルリン酸塩の経口投与での脊髄形成異常症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｗｉｔｈ  ｏｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）」，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ４８，４５１−４５５，Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．，Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．ａｎｄ  Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．（１９８９），「脳への２’，３’ジデオキシヌクレオシドの持続性送達のためのジヒドロピリジン担体システム（Ａ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｃａｒｒｉｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ２’，３’ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，２２−６２５；Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｌａｒｋ，Ｐ．Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｐｅｔｔｅｗａｙ，Ｓ．Ｒ．，Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．，Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．（１９９３），「マウスにおけるラッシャーマウス白血病ウイルス感染に対するＢＲＬ４７９２７およびその経口プロドラッグ、ＳＢ２０３６５７Ａの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＲＬ４７９２７  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｏｒａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇ，ＳＢ２０３６５７Ａ  ａｇａｉｎｓｔ  ａ  ｒａｕｓｃｈｅｒ  ｍｕｒｉｎｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｏｎ  ｉｎ  ｍｉｓｅ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．２０（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）．８４；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｎｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．，Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓｈａｑ，Ｋ．Ｓ．，Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｉｙｅｒ，Ｎ．，Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．（１９９１），「新規エーテル脂質ヌクレオシドコンジュゲートの合成および抗ＨＩＶ−１活性についての評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１４０８−１４１４；Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｋａｈｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９４），「細胞抽出物および組織培養液中のアジドチミジン−５’−一リン酸モノ−およびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；オンラインＩＳＲＰクリーニングＨＰＬＣ法の適用（Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏ−  ａｎｄ  ｂｉｓ（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ−５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｅｘｔｒａｃｔ  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｕｍ；ａｎ  ａｐｐｌｉｃａｔｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ‘ｏｎ−ｌｉｎｅ  ＩＳＲＰ−ｃｌｅａｎｉｎｇ  ＨＰＬＣ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，９１−９８；Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ（１９７４），「環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ）」，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，２３−３３；Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．，ＭｃＧｈｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｆ．，Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．，Ｄｕｃｋｅ，Ａ．Ｅ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．ａｎｄ  Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．（１９８６），「９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸塩およびホスホン酸塩誘導体の合成および抗ヘルペスウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ９−［（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，６７１−６７５；Ｐｕｃｃｈ，Ｆ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｐｏｍｐｏｎ，ａ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．，Ｄｉｒｎ，ａｎｄ  Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．（１９９３），「レダクターゼ媒介活性化法によるヌクレオシド一リン酸塩の細胞内送達（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）」，Ａｎｔｉｖｒａｌ  Ｒｅｓ．２２，１５５−１７４；Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，Ｓ．Ｉ．，Ｍａｓｈｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ  Ｅｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ（１９９６），「工場大気中の硫化エチレンについての毒性評価および健康基準評価（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｒａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ）」，Ｇｉｇ．Ｔｒｆ．Ｐｒｏｆ．Ｚａｂｏｌ．１４，４７−４８（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７２，２１２）；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９８４），「レトロウイルスおよび腫瘍の抑制剤としてのヌクレオチド類似体の可能性（Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｒｏ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｓ）」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１−１８；Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｋｉｍ．Ｓ．Ｈ．，Ｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．（１９８２），「１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの親油性５’−（アルキルリン酸）エステルならびにプロドラッグとしての可能性を秘めたそのＮ４−アシルおよび２．２’−アンヒドロ−３’０−アシル誘導体（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ５’−（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）ｅｓｔｅｒｓ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｎ４−ａｃｙｌ  ａｎｄ  ２．２’−ａｎｈｙｄｒｏ−３’０−ａｃｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７１−１７８；Ｒｏｓｓ，Ｗ．（１９９６），「グルコース前処理後に塩基性副鎖を有する芳香族ナイトロジェンマスタードに対する感受性が増大した歩行者用装備（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｗａｌｋｅｒ  ｔｕｒｎｏｕｔ  ｔｏｗａｒｄｓ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄｓ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｂａｓｉｃ  ｓｉｄｅ  ｃｈａｉｎｓ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．８，２３５−２４０；Ｒｙｅ  Ｅ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｔ．，ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．，Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ａｎｄ  Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８２），「リン脂質−ヌクレオシドコンジュゲート。３．１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン５’二リン酸［−］，２−ジアシルグリセロールの合成および生物学的予備評価（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｎｕｃｒｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．  ３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ５’ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［−］，２−ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１３２２−１３２９；Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．ａｎｄ  Ｈｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．（１９８６），「異なる供給源からの血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロモエトキシウリジンの分解ならびにＤＮＡへの組み込みにこれらの化合物を使用するためのその重要性（Ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ｉｏｄｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ５−ｂｒｏｍｏｅｔｈｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ｂｙ  ｓｅｒｕｍ  ｆｒｏｍ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｏｕｒｃｅｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ＤＮＡ）」，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５７，３４７−３５５；Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｋ��，Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．ａｎｄ  Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．（１９８０），「ヌクレオシドおよびヌクレオチドの合成。ＸＶＩ．一連の１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン５’−アルキルまたはアリールリン酸塩の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．  ＸＶＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  １−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ  ５’−ａｌｋｙ  ｏｒ  ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）」，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，２９１５−２９２３；Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．，Ｋｈａｎ，Ｓ．，Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．，Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ  Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９２），「膜透過性ジデオキシウリジン５’−一リン酸塩類似体は、ヒト免疫不全ウイルス感染を抑制する（Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ  ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ  ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，４４１−４４５；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．，Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．，Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｗ．Ａ．ａｎｄ  Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．（１９９４），「雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットにおけるＰＭＡプロドラッグからのＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティ（Ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＰＭＥＡ  ｆｒｏｍ  ＰＭＥＡ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔｓ）」，９ｔｈ  Ａｎｕａｌ  ＡＡＰＳ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｓｎａ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（ａｂｓｔｒａｃｔ）；Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｆｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ  Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８７），「酵素性二層反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの簡便一段合成（Ａ  Ｆａｃｉｌｅ  ｏｎｅ−ｓｔｅｐ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ５’−Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｂｙ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２８，１９９−２０２；Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｓｕｊｉｎｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ  Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９９８）Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６，２０９−２１７。有用なリン酸塩プロドラッグ基の例は、Ｓ−アシル−２−チオエチル基（「ＳＡＴＥ」とも呼ばれる）である。
【０１８２】
ＩＶ．ＨＩＶまたはＨＢＶのための併用および交代療法
ＨＩＶおよびＨＢＶの薬物耐性変種が、抗ウイルス薬での長期治療後に出現することは、認知されている。薬物耐性は、最も典型的には、ウイルス複製に用いられる酵素をコードしている遺伝子の突然変異によって発生し、前記酵素は、最も典型的には、ＨＩＶの場合、逆転写酵素、プロテアーゼまたはＤＮＡポリメラーゼであり、ＨＢＶの場合には、ＤＮＡポリメラーゼである。最近、主薬によってもたらされる異なる突然変異形を誘導する第二の、およびことによると第三の抗ウイルス化合物と併用または交代でその化合物を投与することによって、ＨＩＶ感染に対する薬物の効力を持続、増大または再生できることが、証明された。選択的に、そうした併用または交代療法によって、薬物の薬物動態、生体内分布または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに対して同時に複数のストレスを誘導するため、典型的には交代療法より好ましい。
【０１８３】
一つの実施形態において、ＨＩＶ治療用の第二の抗ウイルス薬は、逆転写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）でありうり、これは、合成ヌクレオシド化合物（「ＮＲＴＩ」）であってもよいし、非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）であってもよい。別の実施形態において、ＨＩＶの場合、第二（または第三）の抗ウイルス薬は、プロテアーゼ阻害剤でありうる。他の実施形態において、第二（または第三）の化合物は、ピロリン酸塩類似体、すなわち、融合結合型阻害剤でありうる。多数の抗ウイルス化合物に関するインビトロおよびインビで収集された耐性データを集めたリストは、Ｓｃｈｉｎａｚｉら，「薬物耐性を随伴するレトロウイルス遺伝の突然変異（Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｇｅｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｎｅｗｓ，１９９７において見出すことができる。
【０１８４】
ＨＢＶの治療のための併用または交代療法に好ましい化合物には、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、インターフェロン、β−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ＢＭＳ−２００４７５、ビスポムＰＭＥＡ（アデホビル、ジピボキシル）；ロブカビル、ガンシクロビル、およびリババリンが挙げられる。
【０１８５】
ＨＩＶ治療のために本明細書中で開示されている化合物と併用または交代で用いることができる抗ウイルス薬の好ましい例には、ｃｉｓ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）；２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ））の（−）−エナンチオマー；カルボビル、アシクロビル、ホスカルネット、インターフェロン、ＡＺＴ、ＤＤＩ、ＤＤＣ、Ｄ４Ｃ、ＣＳ−８７（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−ウリジン）、およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソラニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）およびβ−Ｄ−ジオキソラニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）などのβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド、ＭＫＣ−４４２（６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシルが挙げられる。
【０１８６】
好ましいプロテアーゼ阻害剤には、クリキシバン（Ｍｅｒｃｋ）、ネルフィナビル（Ａｇｏｕｒｏｎ）、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、サキナビル（Ｒｏｃｈｅ）、ＤＭＰ−２２６（Ｓｕｓｔｉｖａ）およびＤＭＰ−４５０（ＤｕＰｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）が挙げられる。
【０１８７】
開示されているヌクレオシドのいずれかと併用または交代で投与することができる化合物のさらに包括的なリストには、コハク酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−クロロプロピル−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（「１５９２」、カルボビル類似体；ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ）；３ＴＣ：（−）−β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ）；ａ−ＡＰＡ  Ｒ１８８９３：ａ−ニトロ−アニリン−フェニルアセトアミド；Ａ−７７００３；Ｃ２不斉系プロテアーゼ阻害剤（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−７５９２５：Ｃ２不斉系プロテアーゼ阻害剤（Ａｂｂｏｔｔ）；ＡＡＰ−ＢＨＡＰ：ビスへテロ−アリールピペラジン類似体（Ｕｐｊｏｈｎ）；ＡＢＴ−５３８：Ｃ２不斉系プロテアーゼ阻害剤（Ａｂｂｏｔｔ）；ＡｚｄｄＵ：３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン；ＡＺＴ：３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＧｌａｚｏＷｅｌｌｃｏｍｅ）；ＡＺＴ−ｐ−ｄｄＩ：３’−アジド−３’−デオキシチミジリル−（５’，５’）−２’，３’−ジデオキシイノシン酸（Ｉｖａｘ）；ＢＨＡＰ：ビスヘテロアリール−ピペラジン；ＢＩＬＡ  １９０６：Ｎ−｛１Ｓ−［［［３−［２Ｓ−｛（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝−４Ｒ］−３−ピリジニルメチル）チオ］−１−ピペリジニル］−２Ｒ−ヒドロキシ−１Ｓ−（フェニルメチル）−プロピル］アミノ］−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−２−キノリンカルボキサミド（Ｂｉｏ  Ｍｅｇａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＢＩＬＡ  ２１８５：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１−［２Ｓ−［［２−２，６−ジメチルフェノキシ）−１−オキソエチル］アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］４Ｒ−ピリジニルチオ）−２−ピペリジンカルボキサミド（Ｂｉｏ  Ｍｅｇａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＢＭ＋５１．０８３６：チアゾロ−イソ−インドリノン誘導体；ＢＭＳ  １８６，３１８：アミノジオール誘導体ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）；ｄ４ＡＰＩ：９−［２，５−ジヒドロ−５−（ホスホノメトキシ）−２−フラネル］アデニン（Ｇｉｌｅａｄ）；ｄ４Ｃ：２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシシチジン；ｄ４Ｔ：２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）；ｄｄＣ；２’，３’−ジデヒドロシチジン（Ｒｏｃｈｅ）；ｄｄＩ：２’，３’−ジデヒドロイノシン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ）；ＤＭＰ−２６６：１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン；ＤＭＰ−４５０：｛［４Ｒ−（４−ａ，５−ａ，６−ｂ，７−ｂ）］−ヘキサヒドロ−５，６−ビス（ヒドロキシ）−１，３−ビス（３−アミノ）フェニル］−メチル）−４，７−ビス−（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オン｝−ビスメシレート（Ａｖｉｄ）；ＤＸＧ：（−）−β−Ｄ−ジオキソラン−グアノシン（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）；ＥＢＵ−ｄＭ：５−エチル−１−エトキシメチル−６−（３，５−ジメチルベンジル）−ウラシル；Ｅ−ＥＢＵ：��−エチル−１−エトキシメチル−６−ベンジルウラシル；ＤＳ：硫酸デキストラン；Ｅ−ＥＰＳｅＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニルセレニル）−５−エチルウラシル；Ｅ−ＥＰＵ：１−（エトキシメチル）−（６−フェニルチオ）−５−エチルウラシル；ＦＴＣ：β−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジン（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）；ＨＢＹ０９７：Ｓ−４−イソプロポキシ−カルボニル−６−メトキシ−３−（メチルチオ−メチル）−３，４−ジヒドロキノキサニル−２（１Ｈ）−チオン；ＨＥＰＴ：１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン；ＨＩＶ−１：ヒト免疫不全ウイルス１型；ＪＭ２７６３：１，１’−（１，３−プロパンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザ−シクロテトラデカン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）；ＪＭ３１００：１，１’−［１，４−フェニレンビス−（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）；ＫＮＩ−２７２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸含有トリペプチド；Ｌ−６９７，５９３；５−エチル−６−メチル−３−（２−フタルイミド−エチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｌ−７３５，５２４：ヒドロキシ−アミノ−ペンタンアミドＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｍｅｒｃｋ）；Ｌ−６９７，６６１；３−｛［（−４，７−ジクロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−５−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；Ｌ−ＦＤＤＣ：（−）−β−Ｌ−５−フルオロ−２’，３’−ジデオキシシチジン；Ｌ−ＦＤＯＣ：（−）−β−Ｌ−５−フルオロ−ジオキソランシトシン；ＭＫＣ４４２：６−ベンジル−１−エトキシメチル−５−イソプロピルウラシル（Ｉ−ＥＢＵ；Ｔｒｉａｎｇｌｅ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）；Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ：１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリドール−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］−ジアゼピン−６−オン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＮＳＣ６４８４００：１−ベンジルオキシメチル−５−エチル−６−（α−ピリジルチオ）ウラシル（Ｅ−ＢＰＴＵ）；Ｐ９９４１：［２−ピリジルアセチル−ＩｌｅＰｈｅＡｌａ−ｙ（ＣＨＯＨ）］２（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）；ＰＦＡ：ホスホノホルメート（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ；Ａｓｔｒａ）；ＰＭＥＡ：９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＭＰＡ：（Ｒ）−９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン（Ｇｉｌｅａｄ）；Ｒｏ３１−８９５９：ヒドロキシエチルアミン誘導体ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）；ＲＰＩ−３１２：ペプチジルプロテアーゼ阻害剤、１−［（３ｓ）−３−（ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル）−１−アスパラギニル）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−ｎ−ｔ−ブチル−１−プロリンアミド；２７２０：６−クロロ−３，３−ジメチル−４−（イソプロペニルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−キノキサリン−２−（１Ｈ）−チオン；ＳＣ−５２１５１：ヒドロキシ−エチル尿素同配体プロテアーゼ阻害剤（Ｓ���ａｒｌｅ）；ＳＣ−５５３８９Ａ：ヒドロキシエチル−尿素同配体プロテアーゼ阻害剤（Ｓｅａｒｌｅ）；ＴＩＢＯ  Ｒ８２１５０：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（Ｊａｎｓｓｅｎ）；ＴＩＢＯ  ８２９１３：（＋）−（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−９−クロロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ［４，５，１ｊｋ］−［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン（Ｊａｎｓｓｅｎ）；ＴＳＡＯ−ｍ３Ｔ：［２’，５’−ビス−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３’−スピロ−５’−（４’−アミノ−１’，２’−オキサチオール−２’，２’−ジオキシド）］−β−Ｄ−ペントフラノシル−Ｎ３−メチルチミン；Ｕ９０１５２：１−［３−［（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ピリジニル］−４−［［５−［（メチルスルホニル）−アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］ピペラジン；ＵＣ：チオカルボキシアニリド誘導体（Ｕｎｉｒｏｙａｌ）；ＵＣ−７８１：Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−フラノカルボチオアミド；ＵＣ−８２：Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−チオフェンカルボチオアミド；ＶＢ  １１，３２８：ヒドロキシエチル−スルホンアミドプロテアーゼ阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ）；ＶＸ−４７８：ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ）；ＸＭ  ３２３：環状尿素プロテアーゼ阻害剤（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０１８８】
本活性化合物は、リババリン、インターフェロン、インターロイキンまたはそれらいずれかの安定化プロドラッグと併用または交代で投与することもできる。さらに広く説明すると、本化合物は、下に挙げる薬物のいずれかと併用または交代で投与することができる。
【０１８９】
【表１】
2005503358.tif 000041
【０１９０】
Ｖ．増殖状態の治療のための併用療法
もう一つの実施形態において、本化合物は、抗増殖薬として用いられる時、治療の有効性を増す別の化合物と併用で投与することができる。こうした別の化合物には、抗葉酸剤、５−フルオロピリミジン（５−フルオロウラシルを含む）、β−Ｌ−１，３−ジオキソラニルシチジンまたはβ−Ｌ−１，３−ジオキサニル５−フルオロシチジンなどのシチジン類似体、代謝拮抗物質（プリン代謝拮抗物質、シタラビン、フダラビン、フロキシウリジン、６−メルカプトプリン、メトトレキセートおよび６−チオグアニンを含む）、ヒドロキシ尿素、分裂阻害剤（ＣＰＴ−１１、Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（ＶＰ−２１）、タキソール、ならびにビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイドを含む）、アルキル化剤（ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホファミド、メクロレタミン、メルファランおよびチオテパを含むが、これらに限定されない）、非古典的アルキル化剤、白金含有化合物、ブレオマイシン、抗腫瘍性抗生物質、アントラサイクリン（ドキソルビシンおよびダンノマイシンなど）、アントラセンジオン、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤、ホルモン薬［コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾン）、アンドロゲン（フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンなど）、エストロゲン（ジエチルスチルベストロールなど）、抗エストロゲン（タモキシフェンなど）、ＬＨＲＨ類似体（ロイプロリドなど）、抗アンドロゲン（フルタミドなど）、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、およびメドロキシプロゲステロンを含むが、これらに限定されない］、アスパラギナーゼ、カルムスチン、ロムスチン、ヘキサメチルメラニン、ダカルバジン、ミトーテン、ストレプトゾシンン、シスプラチン、カルボプラチン、レバミゾール、およびロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、マクロファージコロニー刺激因子およびコロニー刺激因子などの酵素治療薬および免疫系調節薬と併用することもできる。
【０１９１】
ＶＩ．活性化合物の調製法
Ａ．β−３’−ハロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ヌクレオシドの調製方法
グリセルアルデヒドから
この方法に重要な出発原料は、適切に保護されたＤ−またはＬ−グリセルアルデヒドである。Ｄ−またはＬ−グリセルアルデヒド、またはその硫黄類似体は、購入することができ、これを、その後、標準的なケトンを用いて保護することができる。一つの実施形態において、前記Ｄ−もしくはＬ−グリセルアルデヒド、またはその硫黄類似体は、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１に教示されているようにアセトンを用いて保護される。
【０１９２】
その後、下に示すようｅに、前記保護グリセルアルデヒドまたはその硫黄類似体を、適切に保護されている求核アセトアルデヒド、例えば、適切に保護されている有機金属試薬と結合させて、アルコールを得ることができる。この有機金属試薬は、リチウム、銅またはマグネシウムなどのいずれかの実行可能な金属（しかし、最も好ましくはマグネシウム）から誘導することができる。好ましい実施形態において、適切に保護された求核アセトアルデヒドは、臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−マグネシウムである。
【０１９３】
【化４０】
2005503358.tif 000042
【０１９４】
必要な温度を達成することができ、反応成分を可溶化することができるあらゆる反応溶媒を選択することができる。非限定的な例は、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどのアルキル溶媒、トルエン、アセトン、酢酸エチル、ジチアン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミドまたはそれらのあらゆる組合せを含む（しかし、これらに限定されない）いずれかの非プロトン性溶媒であり、好ましくは、無水ＴＨＦである。
【０１９５】
結合反応は、望ましい結果を達成するあらゆる温度、すなわち、分解の促進または過剰な副生成物を伴うことなく許容されうる速度で反応が進行するために適するあらゆる温度で行うことができる。好ましい温度は、ＴＨＦを用いた還流状態である。
【０１９６】
【化４１】
2005503358.tif 000043
【０１９７】
その後、その結合生成物を、当業者に知られている第二アルコールをケトンに酸化するいずれかの酸化法を用いて、適切なケトンに酸化することができる。適する酸化方法論の例には、クロメート酸化、マンガネートおよび過マンガネート酸化、ジョーンズ試薬での酸化、コリン試薬での酸化、コーリー試薬での酸化、オペナウアー酸化およびスウェルン酸化が挙げられるが、好ましくは、温和な条件のスウェルン酸化を用いる。
【０１９８】
【化４２】
2005503358.tif 000044
【０１９９】
二ハロゲン化に適する当技術分野において知られているいずれかのハロゲン化試薬を用いて、ケトンをハロゲン化することができる。特定の実施形態では、フッ素化生成物が望ましく、従って、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）を用いてフッ素化を達成することができる。ハロゲン化後、化合物を選択的に脱保護することができる。
【０２００】
【化４３】
2005503358.tif 000045
【０２０１】
選択的脱保護は、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているものを含む、当技術分野において知られているいずれかの手段を用いて達成することができる。例えば、ＸがＯである時には、脱保護された第一ヒドロキシルは、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているように、温和な条件を用いて、第二ヒドロキシルで選択的に再び保護することができる。
【０２０２】
その選択的に保護された生成物を、酸性条件下で環化し（すなわち、アルデヒドを脱保護し、第二アルコールと結合させ）、場合によっては、その後、得られた第二アルコールを活性化することができる。例えば、ＨＣｌの１Ｍ溶液、続いて濃硫酸、および無水酢酸を伴う酢酸の処理は、化合物を環化し、得られたアルコールを活性化してアセテートにするために充分である。
【０２０３】
【化４４】
2005503358.tif 000046
【０２０４】
その活性化された環化生成物を、その後、当技術分野において知られているいずれかの手段を用いて、プリンまたはピリミジン塩基に結合させて、保護されたβ−Ｄまたはβ−Ｌ−３’，３’−ジハロヌクレオシドを得ることができる。例えば、好ましくは塩基のシリル化によって活性化されたプリンまたはピリミジン塩基を、四塩化スズおよび四塩化チタンなどのルイス酸、またはトリメチルシリルトリフレートを用いて、その環に結合させる。
【０２０５】
【化４５】
2005503358.tif 000047
【０２０６】
次に、前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’，３’−ジハロヌクレオシドを、当技術分野において知られているいずれかの方法によって、場合によっては脱保護することができ、その後、ハロゲンのうちの一つを当技術分野において知れられている、または本明細書中、実施例に開示されているいずれかの手段によって脱離させて、所望のβ−２’，３’−ジデオキシ−−２’，３’−ジデヒドロ−ハロ−ヌクレオシドを得ることができる。最終的に、当技術分野において知られているいずれかの手段によって、その５’−ヒドロキシルを脱保護することができる。
【０２０７】
【化４６】
2005503358.tif 000048
【０２０８】
糖環から
この方法に重要な出発原料は、適切に保護された５−炭素Ｄ−またはＬ−糖環、またはその硫黄類似体である。前記Ｄ−またはＬ−糖、またはその硫黄類似体は、ピラノースまたはフラノース、好ましくはフラノースとして購入することができる。しかし、糖がピラノースである場合、Ｍａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９（１４），２８３５およびＣｏｏｐｅｒｗｏｏｄら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００，１９（１＆２），２１９に教示されているように、その４’および５’を選択的に保護して、フラノースを得ることができる。
【０２０９】
【化４７】
2005503358.tif 000049
【０２１０】
その後、前記保護フラノース、またはその硫黄類似体を活性化して、活性化ヒドロキシルを生じることができ、これは、その後、脱離させることができる。
【０２１１】
【化４８】
2005503358.tif 000050
【０２１２】
その後、前記デヒドロ生成物を選択的に脱保護して、遊離第二ヒドロキシルを得ることができ、これを、その後、当業者に知られている第二アルコールをケトンに酸化するいずれかの酸化法を用いて適切なケトンに酸化することができる。適する酸化方法論の例には、クロメート酸化、マンガネートおよび過マンガネート酸化、ジョーンズ試薬での酸化、コリン試薬での酸化、コーリー試薬での酸化、オペナウアー酸化およびスウェルン酸化が挙げられるが、好ましくは、無水クロムを用いる。
【０２１３】
【化４９】
2005503358.tif 000051
【０２１４】
前記ケトンは、二ハロゲン化に適する当技術分野において知られているいずれかのハロゲン化剤を用いて、ハロゲン化することができる。特定の実施形態では、フッ素化生成物が望ましく、従って、フッ素化は、ＤＡＳＴを用いて達成することができる。ハロゲン化後、化合物を選択的に脱保護し、好ましくは一反応釜で活性化する。
【０２１５】
【化５０】
2005503358.tif 000052
【０２１６】
その後、当技術分野において知られている手段を用いて、前記活性化環化生成物をプリンまたはピリミジン塩基に結合させて、保護β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’，３’−ジハロヌクレオシドを得ることができる。例えば、好ましくは塩基のシリル化によって活性化されたプリンまたはピリミジン塩基を、四塩化スズおよび四塩化チタンなどのルイス酸、またはトリメチルシリルトリフレートを用いて、その環に結合させる。
【０２１７】
【化５１】
2005503358.tif 000053
【０２１８】
その後、前記β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’，３’−ジハロヌクレオシドを当技術分野において知られているいずれかの手段によって、場合によっては保護し、その後、当技術分野において知られている、または本明細書中、実施例に開示されているいずれかの手段によって、ハロゲンのうちの一つを脱離させて、所望のβ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−ハロ−ヌクレオシドを得ることができる。最終的に、当技術分野において知られているいずれかの手段によって、その５’−ヒドロキシルを脱保護することができる。
【０２１９】
【化５２】
2005503358.tif 000054
【０２２０】
Ｂ．β−３’−ハロ−ヌクレオシドの調製方法
ラクトールから
この方法に重要な出発原料は、適切に保護されたＤ−またはＬ−ラクトールである。前記Ｄ−またはＬ−ラクトールは、購入することができ、または当技術分野において知られているいずれかの手段によって製造することができる。一つの実施形態では、チオラクトールが望ましく、これは、Ｓｅｃｒｉｓｔ  ＩＩＩ，Ｊ．Ａ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．，「２’−デオキシ−４−‘チオピリジンヌクレオシドの合成および生物活性（Ｓｕｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２’−ｄｅｏｘｙ−４−‘ｔｈｉｏ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２３６１−２３６６；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｓｅｃｒｉｓｔ  ＩＩＩ，Ｊ．Ａ．，「１−（２−デオキシ−４−チオ−ａ−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル）チミンの合成および生物活性（Ｔｈｅ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １−（２−ｄｅｏｘｙ−４−ｔｉｏ−ａ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｔｈｙｍｉｎｅ）」，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９３，１２（８），８４１−８４６が記載しているプロトコルをを用いて、製造することができる。
【０２２１】
その後、ラクトールを活性化し、当技術分野において知られているいずれかの手段を用いて、プリンまたはピリミジン塩基に結合させて、保護β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’，３’−ジハロヌクレオシドを得ることができる。例えば、好ましくは塩基のシリル化によって活性化されたプリンまたはピリミジン塩基を、四塩化スズおよび四塩化チタンなどのルイス酸、またはトリメチルシリルトリフレートを用いて、その環に結合させる。
【０２２２】
【化５３】
2005503358.tif 000055
【０２２３】
その後、前記β−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシドを場合によって脱保護することができ、また、その第二アルコールを、当技術分野において知れられているいずかの手段または本発明に記載の方法論によって、適切なハロゲンで置換することができる。
【０２２４】
【化５４】
2005503358.tif 000056
【０２２５】
Ｃ．β−２’−ハロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−チオヌクレオシドの調製方法
グリセルアルデヒドから
この方法に重要な出発原料は、適切に保護されたＤ−またはＬ−グリセルアルデヒドである。前記Ｄ−またはＬ−ラクトールは、購入することができ、これを、その後、標準的なケトンを用いて保護することができる。一つの実施形態において、前記Ｄ−またはＬ−グリセルアルデヒドは、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第２版，１９９１において教示されているようにアセトンを用いて保護される。
【０２２６】
その後、前記保護グリセルアルデヒドを、当技術分野においてよく知られている手段または本明細書に開示されている方法によって結合および環化することができる。例えば、環化化合物は、Ｃｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｇｕｍｉｎａ，Ｇ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，１１，４８５３−４８７５に記載されている手順に従って、製造することができる。
【０２２７】
【化５５】
2005503358.tif 000057
【０２２８】
その後、当技術分野において知られているいずれかの還元剤を用いて、前記環化生成物を選択的に還元して、２’，３’−ヒドロ生成物を得ることができる。例えば、炭素担持パラジウムを用いて、ラクトンを選択的に還元することができる。
【０２２９】
【化５６】
2005503358.tif 000058
【０２３０】
その後、例えば、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの存在下、ヨウ素での、ラクトンの４’位に対する選択的求核攻撃によって、前記還元生成物を脱環化することができる。その後、その求核因子は、当技術分野において知られている簡単な置換反応によって、求核性硫黄、好ましくは、ＫＳＡｃなどの硫化物で置換することができる。
【０２３１】
【化５７】
2005503358.tif 000059
【０２３２】
得られた活性化エステルは、その後、酸無水物などで場合によっては活性化された、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの当技術分野において知られている実行可能な還元剤を用いて還元して、アシル部分（例えば、無水酢酸を用いて）を得、環化して、チオラクトンを得ることができる。
【０２３３】
【化５８】
2005503358.tif 000060
【０２３４】
その後、前記チオラクトンを、ＬｉＨＭＤＳなどの強塩基でエノール化し、簡単な操作で溶離に脱離させることができる求電子試薬（ＬＧ）に結合させる。こうした部分には、フェニルセレンおよび硫化フェニルが挙げられる。
【０２３５】
【化５９】
2005503358.tif 000061
【０２３６】
その後、前記チオラクトンを酸無水物などで場合によっては活性化されたＤＩＢＡＬ−Ｈなどの当技術分野において知られているいずれかの還元剤で還元して、アシル部分（例えば、無水酢酸を用いて）を得、当技術分野において知られているいずれかの手段を用いてプリンまたはピリミジン塩基に結合させて、保護β−Ｄまたはβ−Ｌ−３’，３’−ジハロヌクレオシドを得ることができる。例えば、好ましくは塩基のシリル化によって活性化されたプリンまたはピリミジン塩基を、四塩化スズおよび四塩化チタンなどのルイス酸、またはトリメチルシリルトリフレートを用いて、その環に結合させる。
【０２３７】
【化６０】
2005503358.tif 000062
【０２３８】
チオラクトンを塩基に結合させた後、ＬＧを操作し、すなわち、フェニルセレンの場合には、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化し、脱離させて、保護β−２’ハロ−２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−チオヌクレオシドを得、これを、当技術分野において知られているいずれかの手段によって、場合によっては脱保護することができる。
【０２３９】
【化６１】
2005503358.tif 000063
【０２４０】
グルタミン酸から
この方法に重要な出発原料は、適切に保護されたＤ−またはＬ−グルタミン酸である。前記Ｄ−またはＬ−グルタミン酸は、購入することができ、その後、これを、当技術分野においてよく知られている手段によってチオ誘導体に転化させる。こうしたプロトコルの例は、Ｃｅｒｖｉｎｋａ，Ｏ．；Ｈｕｂ，Ｌ．，「不斉反応。ＸＸＶＩＩ．γ−ブチロラクトン−γ−カルボン酸およびγ−バレロラクトン−γ−カルボン酸の絶対配置（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  ＸＸＶＩＩ．Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ−γ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  γ−ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ−γ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）」，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｍ．１９６８，３３，２９２７−２９３２；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．，「天然生合成経路の立体化学的制御：単一キラルプロジェニターからポリプロピオン酸塩由来の構造を合成するための一般戦略（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎａｔｕｒｅ’ｓ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ：Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｕｎｉｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７，４３，５０５５−５０７２；Ｓｅｃｒｉｓｔ  ＩＩＩ．Ｊ．Ａ；Ｒｉｇｇｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．，「４’−チオ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，５３３−５３８である。
【０２４１】
【化６２】
2005503358.tif 000064
【０２４２】
本発明の特定の副次的実施形態において、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法は、下記式（Ｘ）：
【０２４３】
【化６３】
2005503358.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオプリン、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの調製法である。
【０２４４】
本発明のもう一つの副次的実施形態において、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法は、下記式（ＸＩ）：
【０２４５】
【化６４】
2005503358.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｙ、Ｘ１およびＹ１は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオピリミジン、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの調製法である。
【０２４６】
特定の副次的実施形態において、β−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシドの調製法は、下記式（ＸＩＩ）：
【０２４７】
【化６５】
2005503358.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）
のβ−Ｄ−またはβ−Ｌ−２’−ハロ−４’−チオヌクレオシド、またはそのエナンチオマー、またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの調製法である。
【０２４８】
好ましい実施形態において、式（ＩＸ）から（ＸＩＩ）の化合物に関するＹは、Ｆである。
【０２４９】
別の好ましい実施形態において、式（ＩＸ）から（ＸＩＩ）の化合物に関するＹは、Ｆである。
【０２５０】
上に示したβ−ハロヌクレオシドは、β−Ｄ立体配置であるが、これらのβ−ハロヌクレオシドがβ−Ｌ立体配置、β−Ｄ立体配置のいずれであってもよいことは、ご理解いただけよう。
【０２５１】
本発明の一つの実施形態において、式（ＩＸ）から（ＸＩＩ）の化合物は、β−Ｄ立体配置である。本発明の別の実施形態において、式（ＩＸ）から（ＸＩＩ）の化合物は、β−Ｌ立体配置である。
【０２５２】
本発明の方法をさらに理解するために以下の操作実施例を提供する。これらの実施例は、説明のためのものであり、本発明の範囲を制限する意味は持たない。本合成法の一般的な範囲を逸脱することなく、本明細書に記載する特定の溶媒、試薬または反応条件を、同等の、類似のまたは適する溶媒、試薬または反応条件に換えることができる。
【０２５３】
実施例
融点は、Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ  ＩＩ装置で測定し、未補正である。ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳを初期標準物質として、１Ｈ  ＮＭＲについては４００ＭＨｚで、１３Ｃ  ＮＭＲについては１００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＡＭＸ  スペクトロメータを用いて記録した。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告し、シグナルは、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂｓ（広い一重線）として報告する。ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ５１０Ｐ  ＦＴ−ＩＲスペクトロメータを用いて測定した。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ａｕｔｏｓｐｅｃ  高分解能質量スペクトロメータで記録した。ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｃｏ．から購入したＵｎｉｐｌａｔｅ（シリカゲル）を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィーについてはシリカゲル−６０（２２０メッシュから４４０メッシュ）を用い、または真空フラッシュカラムクロマトグラフィーについてはシリカゲルＧ（ＴＬＣグレード、＞４４０メッシュ）を用い、行った。ＵＶスペクトルは、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ  ６５０分光光度計を用いて得た。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ、またはＧａｌｂｒａｉｔｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＴＮが行った。ＨＰＬＣは、Ｍｏｄｅｌ  ６００コントローラ、Ｍｏｄｅｌ  ９９６光ダイオードアレー探知機およびＭｏｄｅｌ  ７１７プラス自動型サンプラーを装備したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｄｏｒｄ，ＭＡ）で行った。Ｍｉｌｌｅｎｎｕｍ  ２０１０  ソフトウエアを、システム制御、データ収集および処理のために用いた。旋光度の測定には、キラライザー旋光検出器、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２４１ＭＣ旋光計（Ｗｉｌｔｏｎ，ＣＴ）を用いた。
【実施例１】
【０２５４】
１−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−（１，３）−ジオキソラン−４−イル］−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−オール（２、図１）
６０℃の臭化（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−マグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３２５ｍＬ、１６２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤ−グリセルアルデヒド（１９．１ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて一滴ずつ添加した。得られた溶液をもう一時間攪拌し、その後、氷／水浴に移し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液で処理した。その反応混合物をジエチルエーテルによって徹底的に抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒除去後、残留物を、フラッシュシリカゲルカラム（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アルコール２（黄色の油、３０．１ｇ、９４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１，３３９、１．３５６、１．４０１、１．４２９（ｓ，６Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８３４（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ、Ｄ２Ｏ交換可能０．５７Ｈ）、３．０６２（ｂｒ  ｓ，Ｄ２Ｏ交換可能，０．４３Ｈ）、３．７５５−４．１１３（ｍ，８Ｈ）、５．０７０（ｍ，１Ｈ）、ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋）。
【実施例２】
【０２５５】
１−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−（１，３）−ジオキソラン−４−イル］−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−オール（３、図１）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯの溶液（８．５８ｍＬ）に、−７８℃の（ＣｌＣＯ）２（５．２５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。５分後、その溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の２（１２．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、５分間で添加した。さらに１５分後、トリエチルアミン（３８．２ｍＬ）を得られた溶液に添加した。その後、その反応溶液を温めた。標準的な処理の後、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３（黄色の油、１１．４ｇ、９５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５４（Ｓ，３Ｈ），１．４５３（Ｓ，３Ｈ），２．９５３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０２７（ｍ，１Ｈ），４．１５４（ｍ，１Ｈ），４．４１７（ｍ，１Ｈ），５．２６８（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋）。
【実施例３】
【０２５６】
１−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−（１，３）−ジオキソラン−４−イル］−４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタン（４、図１）
０℃で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＡＳＴ（１５ｍＬ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の３（８．５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。その後、その反応混合物を０℃の重炭酸ナトリウム飽和溶液に注入した。標準的な処理の後、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４（黄色の油、４．８ｇ、５１．３％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４０（ｓ，３Ｈ），１．４２４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１２１（ｔ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋）。
【実施例４】
【０２５７】
３−ジフルオロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２Ｓ−１，２−ジオール（５、図１）
０℃、１，４−ジオキサン中の４（４．８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５％ＨＣｌ水溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、その後、重炭酸ナトリウムによって中和した。標準的な処理の後、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５（無色の油、３．６ｇ、９０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３０−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．５７７（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，Ｄ２Ｏ交換可能，１Ｈ），３．８３−４．１０（ｍ，７Ｈ），５．０９０（ｑ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋）。
【実施例５】
【０２５８】
１−ベンズオキシ−３−フルオロ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２Ｓ−オール（６、図１）
乾燥ピリジン（５ｍＬ）中の５（３．１ｇ）の溶液に、０℃の塩化ベンゾイル（１．８２ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ピリジンを除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６（無色の油、４．０ｇ、８５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋）。
【実施例６】
【０２５９】
１−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノース（７、図１）
メタノール（１５ｍＬ）中の６（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を攪拌し、１時間還流させた。冷却後、その反応溶液をＮａＨＣＯ３で中和した。標準的な処理の後、残留物を次の段階に用いた。濃硫酸（４０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１５ｍＬ）中の得られた残留物と無水酢酸（３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。その後、その反応混合物を重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。標準的な処理の後、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アノマー混合物（２：１）７（黄色の油、１．５ｇ、９５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０２，２．１０（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６６（ｍ，３Ｈ），６．４４２，６，３９９（ｄ，Ｊ＝５．８５，５．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．１２（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）。
【実施例７】
【０２６０】
Ｎ４−ベンゾイル−１−（５−Ｏ−ベンジル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（８、図１）
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（３０ｍＬ）中のＮ４−ベンゾイルシトシン（９００ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（２８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させ、その後、真空下、３０℃から３５℃で溶媒を除去した。その残留油に、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）中の７（６３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、０℃に冷却しすると同時に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ、０．６０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（２５ｍＬ）に注入した。有機相を分離して、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８（白色の固体、３５０ｍｇ、３６％）を得た。融点１６６℃から１６７℃（分解）；［α］２４Ｄ  ８０．５０°（ｃ  ０．５０，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２５９．５，３０１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５７（ｍ，Ｊ＝１５．６，１０．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’β），３．２６（ｍ，Ｊ＝１５．６，１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’α，），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，９．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’ｂ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’ａ），６．３０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’，），７．６５−７．４４（ｍ，７Ｈ），８．１０−７．８８（ｍ，５Ｈ），８．８１（ｂｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４５６．１３７７，計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５，ｍ／ｚ  ４５６．１３７１（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，６０．５０，Ｈ，４．１９，Ｎ，９．００。
【実施例８】
【０２６１】
１−（２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（９、図１）
飽和アンモニア／メタノール溶液（１０ｍＬ）中の８（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（１０％メタノール／クロロホルム）によって精製して、９（白色の固体、８０ｍｇ、１００％）を得た。融点１９４℃から１９６℃（分解）；［α］２４Ｄ  ４５．５６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２７６．５（ε１８１６０）（ｐＨ２），２６８．０（ε１３２８０）（ｐＨ７）、２６８．５（ε１３５８０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），２．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ１Ｈ，Ｈ１’），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２４８．０８４１，計算値Ｃ９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３，ｍ／ｚ  ２４８．０８４７（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．１  Ｈ２Ｏ：Ｃ，４３．４１；Ｈ，４．５３；Ｎ，１６．８８。実測値：Ｃ，４３．４５；Ｈ，４．５０；Ｎ，１６．５４。
【実施例９】
【０２６２】
１−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｌ−グリセロ−ペント−２−エノ−フラノシル）シトシン（１０、図１）
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の９（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、その後、Ｄｏｗｅｘ  ５０  ｗｘ８（Ｈ＋）によって中和した。濾過および濃縮後、その粗製固体をシリカゲルカラム（１０％メタノール／クロロホルム）によって精製して、１０（白色の固体、５４ｍｇ，６０％）を得た。融点１８２℃から１８３℃（分解）；［α］２２Ｄ  −５．３４°（ｃ  ０．３９，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２７６．０（ε１１９９０）（ｐＨ２），２６７．５（ε８０１０）（ｐＨ７），２６４．５（ε８０６０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．７６６，３．７７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’）４．７３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），５．４３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），５．８８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．９７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１’），８．１３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２２８．０７７６，計算値Ｃ９Ｈ１１ＦＮ３Ｏ３，ｍ／ｚ  ２２８．０７８４（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３：Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．４４；Ｎ，１８．５０。実測値：４７．３４；Ｈ，４．４５；Ｎ，１８．２７。
【実施例１０】
【０２６３】
５−Ｏ−ベンゾイル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−リボフラノース（１１、図２ａ）
Ｍａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９６，３９（１４），２８３５およびＣｏｏｐｅｒｗｏｏｄら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００，１９（１＆２），２１９−２３６参照。
【実施例１１】
【０２６４】
５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−リボフラノース（１２、図２ａ）
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１１（２０．００ｇ、６７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液にヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．５０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０℃に再び冷却すると同時に、臭化ベンジル（９．０ｍＬ、７５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で９時間、暗所で攪拌し、その後、０℃に冷却して、氷冷水（１００ｍＬ）で注意深く（発泡に注意）反応を停止させ、その後、酢酸エチル（３ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製１２（暗黄色の油、３４．４０ｇ、理論収率の１３２％）を、さらに精製せずに、次の段階で用いた。
【０２６５】
１２．黄色の油：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２１（ｍ，７Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２，１Ｈｚ），４．６６−４．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ４），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ３，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．１１，１３７．０８，１３２．９７，１２９．６５，１２８．４５，１２８．２１，１２８．０５，１２７．９７，１１３．０６，１０４．０９，７７．２２，７６．９２，７６．３１，７２．１１，６２．８７，２６．７２，２６．４３；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３８５（ＭＭ＋）。
【実施例１２】
【０２６６】
５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１−メチル−β−Ｌ−リボフラノース（１３、図２ａ）
メタノール（７００ｍＬ）中の粗製１２（３３．２４ｇ）の氷冷溶液に、ジオキサン（３５０ｍＬ）中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を添加して、その混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）、続いて固体重炭酸ナトリウム（１２５ｇ）で反応を停止させた。減圧下で揮発成分を蒸発させて約２５０ｍＬにし、その水性残留物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これを真空ＴＬＣグレードシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから１：３の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２１．４６ｇ（１１から９１％）の１３を黄色の油として得た。
【０２６７】
１３．黄色の油：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ１），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ），４．３８−４．２９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．２８，１３６．７１，１３３．０８，１２９．８２，１２９．６６，１２８．６６，１２８．４０，１２８．３４，１２８．０１，１０８．２７，７９．０６，７８．９８，７３．０６，７２．９４，６４．９８，５５．００；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ３５９．１５１７，計算値Ｃ２０Ｈ２３Ｏ６，ｍ／ｚ  ３５９．１４９５（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ２０Ｈ２２Ｏ６：Ｃ，６７．０３；Ｈ，６．１９。実測値：Ｃ，６６．８７，Ｈ，６．２２。
【実施例１３】
【０２６８】
５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−１−メチル−β−Ｌ−リボフラノース（１４、図２ａ）
クロロチオノ蟻酸フェニル（９．３ｍＬ、６７．２４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（７００ｍＬ）中の１３および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６．３２ｇ、１３３．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた明黄色のスラリーを９０℃で３時間攪拌した。その反応混合物を、その後、０℃に冷却し、黄色の固体を濾過して取り出し、少量の無水トルエンで洗浄した。その有機濾液に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．９２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、還流させながら、無水トルエン中の水素化トリブチル錫（３７．４ｍＬ、１３９．０４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．９２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。その反応混合物をさらに３０分還流させて、無色の濁った混合物を得、これを減圧下で濃縮乾固させた。この粗製生成物を真空カラムＴＬＣグレードシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンから１：９の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１４．１４ｇ（７４％）の１４を無色の油として得た。
【０２６９】
１４．無色の油：［α］２２Ｄ  ４５．１１°（ｃ  ５．５８，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，３Ｈ，Ｈ３，Ｈ４），４．３０（ｔｄ，１Ｈ，Ｈ３，Ｊ＝６．６，３．８Ｈｚ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２β，Ｊ＝１３．２，６．９，１．３），２．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２α，Ｊ＝１３．２，６．５，５．３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．３０，１３７．６１，１３３．０４，１２９．９３，１２９．６７，１２８．４４，１２８．３５，１２７．８２，１２７．６７，１０５．４１，８１．６０，７９．３２，７１．８８，６５．６２，５４．９３，３９．３８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ３４３．１５４３，計算値Ｃ２０Ｈ２３Ｏ５，ｍ／ｚ  ３４３．１５４５  （ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５：Ｃ，７０．１６；Ｈ，６．４８。実測値：Ｃ，６９．９０，Ｈ，６．４２。
【実施例１４】
【０２７０】
５−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−１−メチル−β−Ｌ−リボフラノース（１５、図２ａ）
無水エタノール（２００ｍＬ）中の１４（４．２７ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．６５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温、Ｈ２圧５０ｐｓｉで７２時間水素化した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過して、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．８８ｇ（６０％）の１５を淡黄色の油として得た。
【０２７１】
１５．淡黄色の油：［α］２３Ｄ  ６５．８５°（ｃ  ５．２３，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ），４．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ３），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５ａ，Ｊ＝１１．６，４．９Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５ｂ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，交換可能，３’−ＯＨ），２．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２β，Ｊ＝１３．３，６．８，１．３），２．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２α，Ｊ＝１３．３，６．８，５．２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．５９，１３３．０７，１２９．６６，１２９．５８，１２８．２８，１０４．９７，８３．５３，７１．９３，６５．２５，５４．８５，４１．３９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２５３．１０８３，計算値Ｃ１３Ｈ１７Ｏ５，ｍ／ｚ  ２５３．１０７６（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５：Ｃ，６１．９０；Ｈ，６．３９。実測値：Ｃ，６１．５７，Ｈ，６．３８。
【実施例１５】
【０２７２】
メチル５−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−β−Ｌ−グリセロ−ペントフラノシド−３−ウロース（１５、図２ａ）
三酸化クロム（２．７３ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）を室温で無水ピリジン（４．５ｍＬ、５５．６４ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）の攪拌混合物に添加し、室温で１５分間攪拌を継続した。その後、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１５（１．７２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて直ちに無水酢酸（２．６ｍＬ、２７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、その暗褐色の溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で処理して、得られた混合物をＴＬＣグレードシリカゲルパッドに通して濾過し、それを酢酸エチル（１回分５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエン（３ｘ１００ｍＬ）と共に蒸発させて、真空下で溶媒を除去して、１．５０ｇ（８８％）の１６を橙色の油として得た。
【０２７３】
１６．橙色の油：［α］２３Ｄ  ６４．８９°（ｃ  １．２５，ＯＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５ａ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５ｂ，Ｊ＝１１．７，６．１Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８２，（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２α，Ｊ＝１８．３，５．６），２．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ２β，Ｊ＝１８．３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２１０．７０，１６６．１７，１３３．１１，１２９．７３，１２９．６９，１２８．３３，１０２．３６，７７．６３，６４．５５，５５．０７，４３．５４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２５１．０９２０，計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｏ５，ｍ／ｚ  ２５１．０９１９（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１３Ｈ１４Ｏ５・０．０７Ｔｏｌ：Ｃ，６３．１２；Ｈ，５．７２。実測値：Ｃ，６３．５１，Ｈ，５．３７。
【実施例１６】
【０２７４】
５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−１−メチル−β−Ｌ−リボフラノース（１７、図２ａ）
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（３．０ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１６（１．４０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その反応混合物を３６時間還流させた。得られた溶液を、その後、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（５０ｍＬ）に注意深く注入し、ジエチルエーテル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して粗製油を得、それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．０１ｇ（６６％）の１７を黄色の油として得た。
【０２７５】
１７．黄色の油：［α］２３Ｄ  ４０．７８°（ｃ４．２８，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝５．７，１．７Ｈｚ），４．６３−４．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ４，Ｈ５），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｈ２α，Ｊ＝１６．６，１５．０，５．７Ｈｚ），２．４９（ｔｄｄ，１Ｈ，Ｈ２β，Ｊ＝１５．０，９．０，２．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．０５，１３３．１４，１２９．７１，１２８．３８，１２８．３２（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２５２．８Ｈｚ），１０３．７０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．１，４．２Ｈｚ），７９．４６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３２．１，２４．９Ｈｚ），６２．９４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５，４．５Ｈｚ），５５．３８，４２．２６（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２４．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ  （ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２７３．０９５０，計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｏ４，ｍ／ｚ  ２７３．０９３８（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ４：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．１８。実測値：Ｃ，５７．６４，Ｈ，５．３０。
【実施例１７】
【０２７６】
１−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノース（１８、図２ａ）
濃硫酸（８０μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を氷酢酸中の１７（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３００μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、その反応混合物を０℃で５分間、その後、室温でさらに１０分間攪拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、トルエン（３ｘ１０ｍＬ）と共に蒸発させて、２１０ｍｇ（９５％）の５：３のエピマー混合物１８を黄色の粗製油として得、これを、さらに精製せずに、次の反応で用いた。
【０２７７】
１８．黄色の油：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０６−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．４５［ｄ，１Ｈ，Ｈ１（主異性体），Ｊ＝５．３Ｈｚ］，６．４１［ｄ，１Ｈ，Ｈ１（副異性体），Ｊ＝５．９Ｈｚ］，４．６５−４．４９（ｍ，６Ｈ，Ｈ４，Ｈ５），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）（主異性体）δ１６９．７２，１６５．９１，１３３．２８，１２９．６８，１２８．４３，１２７．５０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．９，２５１．６Ｈｚ），９５．３４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．７，４．５Ｈｚ），７９．１０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３３．０，２４．７Ｈｚ），６１．０１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．７，２．４Ｈｚ），４１，９１（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２５．１Ｈｚ），２１．０３；（副異性体）δ１６９．６２，１６５．９１，１３３．２７，１２９．７３，１２８．４１，１２７．３５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．１，２５１．３Ｈｚ），９５．８３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６，３．８Ｈｚ），８０．３１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３２．０，２５．０Ｈｚ），６２．１２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．８，３．５Ｈｚ），４１．２７（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ），２１．００；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３０１（ＭＨ＋）。
【実施例１８】
【０２７８】
Ｎ４−ベンゾイル−１−（５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（１９、図２ａ）およびＮ４−ベンゾイル−１−（５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−α−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（２０、図２ａ）
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）中のＮ４−ベンゾイルシトシン（２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させ、その後、真空下、３０℃から３５℃で溶媒を除去した。その残留油に、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１８（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、０℃に冷却しすると同時に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ、０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ジクロロメタンで５０ｍＬに希釈して、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（２５ｍＬ）に注入した。有機相を分離して、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：９７  メタノール／クロロホルム）によって精製して、第一溶離生成物として８０ｍｇの２０（２５％）および第二溶離生成物として１００ｍｇの１９（３１％）を得た。両方の異性体は、無色の油であり、これらは、ジエチルエーテルおよび一滴のメタノールと研和すると、白色の固体になった。
【０２７９】
１９．白色の固体：融点１６６℃から１６７℃（分解）；［α］２４Ｄ  −８９．７５°（ｃ  ０．３１，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２５９．５，３０１．０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．１０−７．８８（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．４４（ｍ，７Ｈ），６．３０（ｔ，１Ｈ，Ｈ１’，６．１Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５’ｂ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ），４．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ４’，Ｊ＝１８．０，９．７，４．８Ｈｚ），３．２６（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，１２．８，７．０Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’β，Ｊ＝１５．６，１０．５，５．３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．４８，１６５．９１，１６２．５８，１５４．５５，１４３．３５，１３３．５９，１３３．３１，１２９．６３，１２９．０７，１２８．６０，１２７．５３，１２５．７１（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２５３．６Ｈｚ），９６．９０，８４．３９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．６，３．６Ｈｚ），７９．８０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３１．５，２５．１Ｈｚ），６０．７７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．８Ｈｚ），４１．６９（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２３．７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４５６．１３７７，計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５，ｍ／ｚ  ４５６．１３７１（ＭＨ＋）。
【０２８０】
２０．白色の固体：融点１７６℃から１７８℃（分解）；［α］２４Ｄ  ４２．６１°（ｃ  １．１９，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２５９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８９（ｂｓ，１Ｈ），８．０６−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．４７（ｍ，７Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ），４．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），４．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ），４．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５’ｂ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ），３．２１（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２’β，Ｊ＝１５．４，１２．８，７．３，５．４Ｈｚ），２．８２（ｄｔｄ，１Ｈ，Ｈ２’ａ，Ｊ＝１５．４，７．５，３．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．５４，１６５．８０，１６２．７７，１５４．６２，１４３．４８，１３３．５１，１３３．１９，１２９．５８，１２８．９４，１２８．６０，１２７．５８，１２６．５１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．７，２４９．３Ｈｚ），９６．７１，８６．８３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．１，２．０Ｈｚ），８０．７８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３１．７，２５．２Ｈｚ），６１．４７（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝５．３Ｈｚ），４１．１４（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４５６．１３７４，計算値Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ，ｍ／ｚ  ４５６．１３７１（ＭＨ＋）。
【実施例１９】
【０２８１】
Ｎ４−ベンゾイル−１−（５−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−α／β−Ｌ−リボフラノシル）チミン（２５、図２ｂ）
替わりに、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１７（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、チミン（１６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（０．８３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。得られた透明な溶液を０℃のＴＭＳＯＴｆ（０．１７ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、放置して室温にし、７２時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで１００ｍＬに希釈し、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の氷冷飽和溶液（５０ｍＬ）に注入した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４９  メタノール／クロロホルム）によって精製して、１２０ｍｇの２５（５３％）を黄色の油として得た。
【０２８２】
２５．黄色の油：ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２６３．５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．６０［ｂｓ，１Ｈ（主異性体）］，９．５５（ｂｓ，１Ｈ（副異性体）），８．０４（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２２［ｄ，１Ｈ，Ｈ６（副異性体），Ｊ＝１．２Ｈｚ］，７．１８［ｄ，１Ｈ，Ｈ６（主異性体），Ｊ＝１．２Ｈｚ］，６．４２［ｔ，１Ｈ，Ｈ１，（副異性体），Ｊ＝７．０Ｈｚ］，６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１’（主異性体），Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ），４．８１−４．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ４’），４．６２−４．５３（ｍ，４Ｈ，Ｈ５’），３．１０−２．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），２．５７−２．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）（主異性体）δ１６５．８７，１６３．７８，１５０．２５，１３５．０５，１３３．４７，１２６．６７（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．７，２５１．１Ｈｚ），１１１．７１，８４．８４（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝５．９Ｈｚ），８０．１５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３１．３，２４，５Ｈｚ），６１．５１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．７，４．１Ｈｚ），４０．３４（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２４．３Ｈｚ），１２．５９；（副異性体）δ１６５．８４，１６３．４５，１５０．２５，１３３．８２，１３３．５９，１２５．９１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．１，２５２．３Ｈｚ），１１２．３９，８１．１８（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝５．９Ｈｚ），７９．１１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝３１．６，２４．６Ｈｚ），６０．８８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．１，３．１Ｈｚ），４０．４７（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２３．９Ｈｚ），１２．３２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｏｂｓｄ，ｍ／ｚ  ３６７．１１２２，計算値Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ５，ｍ／ｚ  ３６７．１１０６（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ５・０．０３  ＣＨＣｌ３：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．５７。実測値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，４．４０；Ｎ，７．３７。
【実施例２０】
【０２８３】
１−（２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（２１、図２ａ）および１−（２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−α−Ｌ−リボフラノシル）シトシン（２２、図２ａ）
飽和アンモニア／メタノール溶液（それぞれ、１０または５ｍＬ）中の１９（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）または２０（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を分取ＴＬＣ（１：９  メタノール／クロロホルム）によって精製して、３８ｍｇの２１（１００％）または２０ｍｇの２２（１００％）を白色の固体として得た。
【０２８４】
２１．白色の固体：融点１９４℃から１９６℃（分解）；［α］２４Ｄ  ５１．８９°（ｃ  １．１５，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２７６．５（ε１８１６０）（ｐＨ２），２６８．０（ｐＨ７）（ε１３２８０）（ｐＨ７），２６８．５（ε１３５８０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２７（ｔ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），３．８３（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’），２．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），２．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６８．１９，１５８．４６，１４２．６２，１２８．７１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．１，２４７．４Ｈｚ），９７．０４，８４．７３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝６．７，４．９Ｈｚ），８３．７４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２９．５，２５．０Ｈｚ），６０．７３（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝４．８Ｈｚ），４２．１４（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２３．４Ｈｚ），１２．２９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２４８．０８５０，計算値Ｃ９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３，ｍ／ｚ  ２４８．０８４７（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ９Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３・０．１  Ｈ２Ｏ  ４３．４１；Ｈ，４．５３；Ｎ，１６．８８。実測値：Ｃ，４３．６３；Ｈ，４．５０；Ｎ，１６．４８。
【０２８５】
２２．白色の固体：［α］２５Ｄ  ２８．２３°（ｃ  ０．２７，ＭｅＯＨ）ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２７７．５（ε１５０１０）（ｐＨ２），２６９．０（ε１０１３０）（ｐＨ７），２６９．０（ε１０１５０）（ｐＨ１１）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１‘，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ５，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５’，Ｊ＝１２．５，３．６Ｈｚ），３．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ５’，Ｊ＝１２．５，４．０，１．５Ｈｚ），３．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），２．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６８．３７，１５８．５４，１４２．５７，１２９．２８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５４．３，２４７．２Ｈｚ），９６．４８，８７．７５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．７，３．６Ｈｚ），８４．９３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２９．３，２５．３Ｈｚ），６１．２４（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝５．４Ｈｚ），４２．６３（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２３．９Ｈｚ），１２．２９；ＨＲＭＳ（ＭＢ）ｏｂｓｄ，ｍ／ｚ  ２４８．０８２９，ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１２Ｆ２Ｎ３Ｏ３，ｍ／ｚ  ２４８．０８４７（ＭＨ＋）。
【０２８６】
化合物２１から２２と類似に、１−（２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−β−Ｌ−リボフラノシル）チミン（２６、図２ｂ）および１−（２，３−ジデオキシ−３，３−ジフルオロ−α−Ｌ−リボフラノシル）チミン（２７、図２ｂ）を得た。
【０２８７】
２６．白色の固体：融点１４０℃（分解）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２６４．０（ε１１７００）（ｐＨ２），２６３．５（ε１２１７０）（ｐＨ７），２６４．０（ε８６６０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１１．４３（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝７．２），５．２５（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），３．６７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’），２．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６３．５９，１５０．３６，１３５．４０，１２７．２６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５５．８，２４６．７Ｈｚ），１１０．２０，８０．９７（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２８．５，２４．４Ｈｚ），８０．３２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．１，４．１Ｈｚ），５８．５０，３８．５４（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），１２．２９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２６３．０８４９，計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ４，ｍ／ｚ  ２６３．０８４３（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４・０．１４  Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，４６．５３；Ｈ，４．９５；Ｎ，１０．２８。実測値：Ｃ，４６．２８；Ｈ，４．９０；Ｎ，９．８８。
【０２８８】
２７．白色の固体：融点１４５℃から１４８℃（分解）［α］・・・Ｄ  ２６．５０°（ｃ  ０．１５，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２６５．５（ε１２８２０）（ｐＨ２），２６３．５（ε１２５９０）（ｐＨ７），２６４．０（ε１００３０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）δ１１．４１（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｈ１’，Ｊ＝６．４），５．１３（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４，５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），３．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’），２．９７−２．７３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６３．７７，１５０．３８，１３６．３２，１２７．７７（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５２．３，２４９．２Ｈｚ），１０９．８２，８３．４７（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝６．０Ｈｚ），８１．７５（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２８．５，２４．３Ｈｚ），５８．７６，３８．５７（ｔ，ＪＣ−Ｆ＝２３．６Ｈｚ），１２．１７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２６３．０８３５，計算値Ｃ１０Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏ４，ｍ／ｚ  ２６３．０８４３（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ４・０．５  ＭｅＯＨ：Ｃ，４５．３３；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．０７。実測値：Ｃ，４５．４９；Ｈ，４．９６；Ｎ，９．７６。
【実施例２１】
【０２８９】
１−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｌ−グリセロ−ペント−２−エノ−フラノシル）シトシン（２３、図２ａ）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２１（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、その後、１ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。真空下で揮発成分を蒸発させることによって、粗製固体を得、それを非常に短いシリカゲルフラッシュカラムでのクロマトグラフィー（クロロホルムから１：１５のメタノール／クロロホルム）によって精製して、１５ｍｇ（５４％）の２３を白色の固体として生じた。
【０２９０】
２３．白色の固体：融点１８２℃から１８３℃（分解）；［α］２２Ｄ  ６．６７°（ｃ  ０．５４，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２７６．０（ε１１９９０）（ｐＨ２），２６７．５（ε８０１０）（ｐＨ７），２６４．５（ε８０６０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ６，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１’），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ５’，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ２’），４．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），３．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），３．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１６８．３１，１６３．４０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２８４．８Ｈｚ），１５９．０５，１４４．０５，１０２．３４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．７Ｈｚ），９５．６８，８８．４２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．９Ｈｚ），８１．９６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．７Ｈｚ），６１．８２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＲ）実測値，ｍ／ｚ  ２２８．０７７８，計算値Ｃ９Ｈ１１ＦＮ３Ｏ３，ｍ／ｚ  ２２８．０７８４（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ３：Ｃ，４７．５８；Ｈ，４．４４；Ｎ，１８．５０。実測値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，４．４４；Ｎ，１８．１７。
【０２９１】
化合物２３と類似に、１−（２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−β−Ｌ−グリセロ−ペント−２−エノ−フラノシル）チミン（２８、図２ｂ）を得た。
【０２９２】
２８．白色の固体：融点１４６℃から１４８℃（分解）；［α］２２Ｄ  ３２．１９°（ｃ  ０．２０，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ２６４．０（ε１００８０）（ｐＨ２），２６４．５（ε１０１３０）（ｐＨ７），２６４．５（ε７７１０）（ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．９４（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），７．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ１’），５．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），４．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈ４’），３．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ５’），３．３０（ｂｓ，１Ｈ，５’−ＯＨ）１．８６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６４．０１，１６１．５４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２８７．８Ｈｚ），１５０．５０，１３６．８５，１１０．８３，９９．６４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１０．２Ｈｚ），８５．６５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．８Ｈｚ），７９．９８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．５Ｈｚ），６０．５６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．８Ｈｚ），１２．２８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２４３．０７８９，計算値Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ４，ｍ／ｚ  ２４３．０７８１（ＭＨ＋）。元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４：Ｃ，４９．５９；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．５７。実測値：Ｃ，４９．３３；Ｈ，４．３０；Ｎ，１１．７８。
【実施例２２】
【０２９３】
（Ｓ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−２−ブテン−４−オリド（Ｄ−２、図３ａ）
この化合物を調製するための詳細な方法は、次の文献に記載されている：「抗ウイルス薬としての可能性を秘めたＤ−およびＬ−炭素環式４’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの異なる合成（Ａ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｄ−  ａｎｄ  Ｌ−ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ４’−ｆｌｕｏｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔ）」，Ｃｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｇｕｍｉｎａ，Ｇ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０００，１１，４８６３−４８７５。
【実施例２３】
【０２９４】
（Ｒ）−（＋）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−２−ブテン−４−オリド（Ｌ−２、図４ａ）
この化合物を調製するための詳細な方法は、次の文献に記載されている：「２’−フルオロ−２’，３’−不飽和Ｌ−ヌクレオシドの合成ならびに抗ＨＩＶおよび抗ＨＢＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＢＶ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ−２’，３’−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｌ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｇｕｌｌｅｎ  Ｅ．；Ｓｃｈｌｕｅｔｅｒ−Ｗｉｒｔｚ，Ｓ．；Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１３２０−１３２８。
【実施例２４】
【０２９５】
（２Ｓ，４Ｓ）−（＋）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−γ−ブチロラクトン（Ｄ−３、図３ａ）
ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬ中のラクトンＤ−２（１４．８ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２雰囲気下で３時間、２．０ｇのＰｄ／Ｃ（５％  ｗ／ｗ）を添加した。その反応混合物をセライトパッドに通して濾過した後、濾液を濃縮し、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｄ−３（１３．９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固体として得た。融点８７℃から８９℃；［α］２４Ｄ  １５．５°（ｃ  ０，８５，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．３５（ｍ，１０Ｈ），５．２６（ｄｔ，Ｊ＝５１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．２，１３．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．３０（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１３５．５９，１３５．３０，１３２．５２，１３２．２０，１２９．７６，１２９．３５，１２７．８２，１２７．６３，８９．３０（ｄ，Ｊ＝１９１．０Ｈｚ），７６．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６３．７３，３０．１４（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），２６．５８，１９．１２；元素分析．計算値Ｃ２１Ｈ２５ＦＯ３Ｓｉ：Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．７６。実測値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，６．７９。
【実施例２５】
【０２９６】
（２Ｒ，４Ｒ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−γ−ブチロラクトン（Ｌ−３、図４ａ）
ＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬ中の化合物Ｌ−２（２５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で３時間、２．５ｇの炭素担持パラジウム（５％  ｗ／ｗ）で処理した。セライトパッドに通して濾過した後、濾液を濃縮し、ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ−３（２３．８ｇ、６４．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固体として得た。融点８８℃から８９℃；［α］２４Ｄ−１５．３°（ｃ  ０．８３５，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．３８（ｍ，１０Ｈ），５．２７（ｄｔ，Ｊ＝５１．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．４，１３．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．１９（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ），１３５．６２，１３５．５１，１３２．７３，１３２．４０，１２９．９７，１２９．９５，１２７．９７，１２７．８４，８９．８２（ｄ，Ｊ＝１９３．０Ｈｚ），７６．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６３．９４，３０，２６（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），２６．６４，１９．２１；ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２１Ｈ２５ＦＯ３Ｓｉ：Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．７６。実測値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．７８。
【実施例２６】
【０２９７】
（２Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−フルオロ−４−ヨードペンタン酸メチルエステル（Ｄ−４、図３ａ）および（２Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−フルオロ−４−ヨードペンタン酸メチルエステル（Ｌ−４、図４ａ）
ＥｔＯＨの５％水溶液中の化合物Ｄ−３（７．４９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間、固体ＮａＯＨ（０．８８５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を濃縮し、２５０ｍＬのトルエンと共に２回蒸発させて、乾固させた。その粗製カルボン酸ナトリウム塩を１５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、０℃の硫酸ジメチル（２．２９ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。添加後、氷浴を取外した。その反応混合物を１時間攪拌し、その後、氷冷水（５００ｍＬ）に注入して、エチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固させた。その粗製メチルエステルを、６０℃で４時間、トルエン（３００ｍＬ）中のＩ２（７．６５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．１１ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１０．５５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液を添加し、ヨウ素色が持続するまでヨウ素を少しずつ添加して、残留するＰｈ３Ｐを除去した。ヨウ素色が消えるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を一滴ずつ添加して、残留するヨウ素を除去した。得られた混合物を分取漏斗に注入して、３００ｍＬのトルエンで希釈し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｄ−４（７．５２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、収率７３％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物について：δ７．７１−７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝４７．９，７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），副生成物について：δ７．７１−７．３３（ｍ，１０Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．２，１０．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ５１５．０９４５，計算値Ｃ２２Ｈ２９ＦＩＯ３Ｓｉ，ｍ／ｚ  ５１５．０９１５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値：Ｃ２２Ｈ２８ＦＩＯ３Ｓｉ・０．２Ｃ６Ｈ１４：Ｃ，５２．４１；Ｈ，５．８４；Ｉ，２３．８７。実測値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，５．５５；Ｉ，２３．８３。
【０２９８】
粗製化合物Ｄ−３の１Ｈ  ＮＭＲは、Ｃ２でのエピマーによる汚染が無いことを示していた。
【０２９９】
【化６６】
2005503358.tif 000068
【０３００】
どの炭素中心がエピマー化されているかを確認するために、ヒドロキシメチルエステルＤ−３ａを塩基性条件下で再び閉環して、出発２−フルオロブテノリドＤ−３を得た（図式１）。この化合物のスペクトルデータ（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）は、出発化合物のものとマッチし、これは、鹸化およびその後のメチル化中に有意なエピマー化が存在しなかったことを示唆していた。しかし、幾つかの異なる反応条件下でのヨウ素化によって、高温およびより長い時間ではＣ４において一部エピマー化が生じることが確認された。４時間、６０℃、ミツノブ条件下のヒドロキシメチルエステルＤ−３ａの処理は、エピマー化を最小にする最適条件であることがわかった。ヨードエステル４のエピマー混合物を、ＤＭＦ中、チオ酢酸カリウムによる求核攻撃に付して、チオアセテートのエピマー混合物Ｄ−５を得た。チオアセテート５のＤＩＢＡＬ媒介還元、その後のモファット型の酸化によって、対応するチオラクトンＤ−６およびＤ−６ａを収率５４％で生じた。この段階で、二つのエピマーをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離することができた。フェニルセレニル化を確実にしている間、シリルエノールエーテルとしてエノラートを捕捉することによって、Ｃ２位をｓｐ２−混成化した。そのフェニルセレニル基がそのシリルエノールエーテルの最小制約α面に近づいて、対応するエナンチオマーＤ−７およびＬ−７を得る（図３ａ）。これらの二つの化合物の旋光度の値は、反対符合とマッチした｛Ｄ−７について；［α］２４Ｄ  ５４．０°（ｃ  ０．６０６、ＣＨＣｌ３）、およびＬ−７について；［α］２４Ｄ  −５６．４°（ｃ  ０．５４２、ＣＨＣｌ３）｝。これらは、ミツノブ条件下でのヨウ素化中、Ｃ４でのエピマー化が、最終的に確認された。従って、エピマー化生成物Ｌ−７は、Ｌ−鏡像異性体の合成のための重要な中間体として再利用することができる。
【０３０１】
固体ＮａＯＨ（１．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）で処理した化合物Ｌ−３（１２．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を用い、同様の手順に従って、化合物Ｌ−４（１３．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率８２％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてδ７．７５−７．３５（ｍ，１０Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝４８．４，７．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）２．８０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），副生成物についてδ７．７５−７．３５（ｍ，１０Ｈ），５．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝４９，２，１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ５１５．０９７２，計算値Ｃ２２Ｈ２９ＦＩＯ３Ｓｉ，ｍ／ｚ  ５１５．０９１５  （Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２２Ｈ２８ＦＩＯ３Ｓｉ・０．０５Ｃ６Ｈ１４：Ｃ，５１．６３；Ｈ，５．５８；Ｉ，２４．４６。実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，５．５３；Ｉ，２４．５２。
【実施例２７】
【０３０２】
（２Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−４−アセチルスルファニル−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−フルオロペンタン酸メチルエステル（Ｄ−５、図３ａ）および（２Ｒ，４Ｓ／Ｒ）−４−アセチルスルファニル−５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２−フルオロペンタン酸メチルエステル（Ｌ−５、図４ａ）
ＤＭＦ  １２ｍＬ中の化合物Ｄ−４（１１．７２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間、固体ＫＳＡｃ（５．２ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｄ−５（９．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、収率８７％）を赤褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてδ７．６１−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２２−４．８８（ｍ，１１Ｈ），３．８９−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１，０５（ｓ，９Ｈ），主生成物についてδ７．６１−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．２２−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４６３．１７７０，計算値Ｃ２４Ｈ３２ＦＯ４ＳＳｉ，ｍ／ｚ  ４６３．１７７５  （Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２４Ｈ３１ＦＯ４ＳＳｉ：Ｃ，６２．３１；Ｈ，６．７５；Ｓ，６．９３。実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，６．０３；Ｓ，６．９８。
【０３０３】
固体ＫＳＡｃ（６．０８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）で処理した２０ｍＬのＤＭＦ中の化合物Ｌ−４（１３．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を用い、同様の手順に従って、生成物Ｌ−５（１１．１４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、収率９１％）を赤褐色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてδ７．６７−７．３５（ｍ，１０Ｈ），５．１２−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．０５７（ｓ，９Ｈ），主生成物についてδ７．６７−７．３５（ｍ，１０Ｈ），５．１２−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０６２（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４６３．１７８９，計算値Ｃ２４Ｈ３２ＦＯ４ＳＳｉ，ｍ／ｚ  ４６３．１７７５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２４Ｈ３１ＦＯ４ＳＳｉ：Ｃ，６２．３１；Ｈ，６．７５；Ｓ，６．９３。実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，６．６９；Ｓ，７．０４。
【実施例２８】
【０３０４】
（２Ｓ，４Ｓ）−（＋）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−γ−チオブチロラクトン（Ｄ−６、図３ａ）および（２Ｒ，４Ｒ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−γ−チオブチロラクトン（Ｌ−６、図４ａ）
トルエン（２００ｍＬ）中の化合物Ｄ−５（９．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ  ４３．７ｍＬで処理した。９．６ｍＬのＭｅＯＨで反応を停止させ、１時間、室温まで温めて、ＮａＨＣＯ３水溶液（１９ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）をその混合物に添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。その粗製チオラクトールを、室温で２４時間、Ａｃ２Ｏ（１９ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、氷冷水（３００ｍＬ）を入れた分液漏斗に注入し、エチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中５％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｄ−６（４．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率５４％）およびＤ−６ａ（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率９％）を黄色の油として得た。Ｄ−６について：［α］２５Ｄ  ２８．２°（ｃ  １．０８，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．３７（ｍ，１０Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．５，１０．２，６．９ＭＨｚ，１Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）１３；Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２００．６９（ｄ，Ｊ＝１８．０ＭＨｚ），１３５．５３，１３２．６８，１３２．６０，１３０．０１，１２７．８６，９３．２７（ｄ，Ｊ＝１９７．０ＭＨｚ），６６．６４，４３．９８（ｄ，Ｊ＝７．０ＭＨｚ），３２．６１（ｄ，Ｊ＝１９．４ＭＨｚ），２６．６９，１９．２３；元素分析．計算値Ｃ２１Ｈ２３ＦＯ２ＳＳｉ：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．４８；Ｓ，８．２５。実測値：Ｃ，６４．８８；Ｈ，６．５１；Ｓ，８．１５．Ｄ−６ａについて；［α］２７Ｄ−４６．７°（ｃ  ０．５，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．４０（ｍ，１０Ｈ），５．１８（ｄｔ，Ｊ＝４４．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；元素分析．（Ｃ２１Ｈ２５ＦＯ２ＳＳｉ）Ｃ，Ｈ，Ｓ。
【０３０５】
同様に、（２Ｒ，４Ｒ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−γ−チオブチロ−ラクトン（Ｌ−６、図４ａ）を製造した。トルエン（２００ｍＬ）中の化合物Ｌ−５（１１．１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ  ５３ｍＬで処理した。１２ｍＬのＭｅＯＨで反応を停止させ、１時間、室温まで温めて、ＮａＨＣＯ３水溶液（２３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）をその混合物に添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。その粗製チオラクトールを、室温で２４時間、Ａｃ２Ｏ（３４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、氷冷水（３００ｍＬ）を入れた分液漏斗に注入し、エチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中５％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｌ−６（５．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色の油として得た：［α］２５Ｄ  ２９．４°（ｃ  １．１８，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．３７（ｍ，１０Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５０．５，１０．２，６．９ＭＨｚ，１Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２００．７０（ｄ，Ｊ＝１７．４ＭＨｚ），１３５．５０，１３２．６６，１３２．５８，１２９．９９，１２７．８５，９３．２６（ｄ，Ｊ＝１９６．９ＭＨｚ），６６．６１，４３，９７（ｄ，Ｊ＝７．１ＭＨｚ），３２．５８（ｄ，Ｊ＝１９．６ＭＨｚ），２６．６８，１９．２１；元素分析．計算値Ｃ２１Ｈ２５ＦＯ２ＳＳｉ：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．４８；Ｓ，８．２５。実測値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，６．５８；Ｓ，８．１２。
【実施例２９】
【０３０６】
（２Ｒ，４Ｓ）−（＋）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−γ−チオブチロ−ラクトン（Ｄ−７、図３ａ）および（２Ｓ，４Ｒ）−（−）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−γ−チオブチロ−ラクトン（Ｌ−７、図４ａ）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｄ−６（４．７４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ  １４．７ｍＬを、−７８℃でゆっくりと添加し、その反応混合物を同温で１時間攪拌した。ＴＭＳＣｌ（２．０１ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、その混合物を放置して室温に温めた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｈＳｅＢｒ（４．３７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中３％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｄ−７（４．７７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率７２％）を薄黄色のシロップとして得た。［α］２４Ｄ  ５４．０°（ｃ  ０．６０６，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．３５（ｍ，１５Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ．Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ．Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ．Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ．Ｊ＝１３．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９６．３２（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ），１３７．０１，１３５．５２，１３２．６３，１３２．５０，１３０．０２，１２９．９９，１２９．３８，１２７．８７，１２４．７８，１０５．１２（ｄ，Ｊ＝２６０．６Ｈｚ），６５．６６，４４．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３９．１３（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），２６．６９，１９．２０；元素分析．計算値Ｃ２７Ｈ２９ＦＯ２ＳＳｅＳｉ：Ｃ，５９．６５；Ｈ，５．３８；Ｓ，５．９０。実測値：Ｃ，６０．１０；Ｈ，５．４６；Ｓ，５．８５。
【０３０７】
同様に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物Ｌ−６（５．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ  １５．７ｍＬを、−７８℃でゆっくりと添加し、その反応混合物を同温で１時間攪拌した。ＴＭＳＣｌ（２．１６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、その混合物を放置して室温に温めた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｈＳｅＢｒ（４．６９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中３％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｌ−７（５．２８ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、収率７４％）を薄黄色のシロップとして得た。［α］２４Ｄ  ５６．４°（ｃ  ０．５４２，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．３５（ｍ，１５Ｈ），３．９７−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９６．３４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１３７．０３，１３５．５３，１３２．６３，１３２．５０，１３０．０３，１２９．３９，１２７．８７，１２４．７９，１０５．１３（ｄ，Ｊ＝２６０．６Ｈｚ），６５．６７，４４．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３９．１３（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），２６．７０，１９．２１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）。実測値，ｍ／ｚ  ５４５．０８７３，計算値Ｃ２７Ｈ３０ＦＯ２ＳＳｅＳｉ，ｍ／ｚ  ５４５．０８８５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２７Ｈ２９ＦＯ２ＳＳｅＳｉ・０．１５ＣＨＣｌ３：Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．２３；Ｓ，５．７０。実測値：Ｃ，５７．８８；Ｈ，５．３６；Ｓ，５，７６。
【０３０８】
替わりに、Ｌ−６を、９．６９ｍｍｏｌスケールで、Ｄ−６ａから同じように調製した。Ｄ−７ａを収率７４％で薄黄色のシロップとして得た：［α］２４Ｄ  ５６．４°（ｃ  ０．５４２，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．３５（ｍ，１５Ｈ），３．９７−３．７７（ｍ，３Ｈ），２，４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９６．３４（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１３７．０３，１３５．５３，１３２．６３，１３２．５０，１３０．０３，１２９．３９，１２７．８７，１２４．７９，１０５．１３（ｄ，Ｊ＝２６０．６Ｈｚ），６５．６７，４４．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３９．１３（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），２６．７０，１９．２１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ５４５．０８７３，計算値Ｃ２７Ｈ３０ＦＯ２ＳＳｅＳｉ，ｍ／ｚ  ５４５．０８８５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析（Ｃ２７Ｈ２９ＦＯ２ＳＳｅＳｉ・０．１５ＣＨＣｌ３）Ｃ，Ｈ，Ｓ。
【実施例３０】
【０３０９】
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシド（Ｄ−８、図３ａ）
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物Ｄ−７（４．７７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ  １７．５ｍＬで処理した。４ｍＬのＭｅＯＨで反応を停止させ、１時間、室温まで温めて、ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をその混合物に添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のその粗製チオラクトールの溶液を、室温で３時間、Ａｃ２Ｏ（２．４８ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６６ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ＤＭＰＡで処理した。得られた混合物を濃縮し、ヘキサン中３％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アセテートＤ−８（４．４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、収率８５％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．３２（ｍ，１５Ｈ），６．０３，５．９９（ｄ＆ｓ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．１３，２．０１（２ｓ，３Ｈ），１．０４，０．９９（２ｓ，９Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ２９Ｈ２８ＦＯ３ＳＳｅＳｉ：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．６６；Ｓ，５．４６。実測値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，５．７２；Ｓ，５．５７。
【実施例３１】
【０３１０】
（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシド（Ｌ−８、図４ａ）
トルエン（１００ｍＬ）中のＬ−７（４．９８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ  １８．３ｍＬで処理した。４ｍＬのＭｅＯＨで反応を停止させ、１時間、室温まで温めて、ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をその混合物に添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のその粗製チオラクトールの溶液を、室温で３時間、Ａｃ２Ｏ（２．６ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ＤＭＰＡで処理した。得られた混合物を濃縮し、ヘキサン中３％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アセテートＬ−８（４．４８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、収率８３％）を薄黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７０−７．３２（ｍ，１５Ｈ），６．０３，５．９９（ｄ＆ｓ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ）２．１３，２．０１（２ｓ，３Ｈ），１．０４，０．９９（２ｓ，９Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ２９Ｈ２８ＦＯ３ＳＳｅＳｉ：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．６６；Ｓ，５．４６。実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．６８；Ｓ，５．４２。
【実施例３２】
【０３１１】
（＋）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニル−セレニル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（Ｄ−９、図３ａ）
ＨＭＤＳ（１５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＮ４−ベンゾイルシトシン（０．５０５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させた。真空ポンプを用いて溶媒を除去した後、ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ中のアセテートＤ−８（０．４６０ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液を、そのシリル化Ｎ４−ベンゾイルシトシンが入った反応フラスコに添加し、その後、ＴＭＳＯＴｆ（０．２８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。１６時間後、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、得られた混合物を濃縮した。その粗製混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シトシン誘導体Ｄ−９（０．２６９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、収率４６％）を泡沫として得た。濃縮すると、バルキーなα−フェニルセレニル基のために、β−アノマーが過剰に生じた（Ｃｈｕ，Ｄ．Ｋ．；Ｂａｂｕ，Ｊ．Ｒ．；Ｂｅａｃｈ，Ｗ．；Ａｈｎ，Ｓ．Ｋ．；Ｈｕａｎｇ，Ｈ，；Ｊｅｏｎｇ，Ｌ．Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｓ．Ｊ．，「チミンでの２−（フェニルセレニル）−２’，３’−ジデオキシリボース誘導体の高立体選択的グリコシル化：３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジンおよび３’−デオキシチミジンの合成（Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−（ｐｈｅｎｙｌｓｅｌｅｎｙｌ）−２，３−ｄｉｄｅｏｘｙｒｉｂｏｓｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｙｍｉｎｅ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３’−ｄｅｏｘｙ−２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）」，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，１４１８−１４２０）。［α］２４Ｄ  １７９．０°（ｃ  ０．５０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ３０８ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．２７（ｍ，１９Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．９４，１５５．４２，１４７．１７，１３６．９６，１３５．６０，１３５．５４，１３３．２１，１３２．８３，１２９．９６，１２９．９２，１２９．４１，１２９．２０，１２９．０３，１２７．７８，１２７．６０，１２５．７３，１０６．３９（ｄ，Ｊ＝２４８．８Ｈｚ），９６．８７，６６．７４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６６．２９，４７．２１，４２．３９（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），２６．７３，１９．１５；元素分析．計算値Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３ＳＳｅＳｉ：Ｃ，６１．４４；Ｈ，５．１６；Ｎ，５．６６；Ｓ，４．３２。実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．４７；Ｓ，４．２１。
【０３１２】
アセテートＤ−８と様々なピリミジンの縮合のために、同様の手順を行って、様々な他の（＋）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニル−セレニル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］ピリミジンを得ることができる。
【０３１３】
例えば、アセテートＤ−８とピリミジンの縮合反応のための上記一般手順を用いて、（＋）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニル−セレニル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロシトシン（Ｄ−１０、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１０は、０．８５０ｍｍｏｌスケールでは収率５２％で得られた。［α］２４Ｄ  ２０２．６°（ｃ  ０．４１０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ３３２．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．２８  （ｍ，１８Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｄｔ  Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．８８（ｄ  Ｊ＝１９．２Ｈｚ），１４７．１５，１３９．０１（ｄ，Ｊ＝２３７．９Ｈｚ），１３６．７８，２３５．９０，１３５．４９，１３５．４７，１３３．００，１３２．７１，１３０．０１，１２９．９６，１２９．９１，１２９．５１，１２９．１８，１２８．２４，１２７．７６，１２６．８５（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ），１２４．７４，１０５．６０（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），６７．０１（ｄ，Ｊ＝１８．６），６６．４３，４７．１９，４１．６４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），２６．６８，１９．０９。
【０３１４】
加えて、アセテートＤ−８とピリミジンの縮合反応のための上記一般手順を用いて、チミン類似体（Ｄ−１１、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１１は、０．８５０ｍｍｏｌスケールでは収率４５％で得られた。［α］２５Ｄ  １３７．８°（ｃ  ０．４２，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４−７．２５（ｍ，１６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．２５，１５０．９３，１３７．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１３６．８８，１３５．４８，１３２．９４，１３２．９０，１２９．８７，１２９．４６，１２９．１５，１２７．７４，１２５．１６，１１０．６７，１０６．１５（ｄ，Ｊ＝２４７．０３Ｈｚ），６６．７６，６５．８５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４６．７９，４２．０４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），２６．７０，１９．１７，１２．５９。
【０３１５】
同様に、アセテートＤ−８とピリミジンの縮合反応のための上記一般手順を用いて、ウラシル類似体（Ｄ−１２、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１２は、０．７６６ｍｍｏｌスケールでは収率５３％で得られた。［α］２３Ｄ  １３６．５°（ｃ  ０．３６，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６２．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｐｓ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．７７，１５０．７７，１４１．８０（ｄ，Ｊ＝５．０  ｈｚ），１３６．９４，１３５．５８，１３５．５１，１３２．８０，１３２．７７，１２９．９３，１２９．６１，１２９．２６，１２７．７９，１２５．１２，１０６．２４（ｄ，Ｊ＝２４８．７Ｈｚ），１０２．３１，６６．０６，６５．９９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４６．８６，４１．５８（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），２６．７５，１９．１８。
【０３１６】
プリン類似体の合成にはさらに注意深い処理が必要であった。重要な中間体Ｄ−８を６−クロロプリンおよび２−フルオロ−６−クロロプリンと縮合して、対応するヌクレオシドＤ−２１およびＤ−２２をそれぞれ収率６５％および６６％で得た。クリーンで高収率の転化を達成するためには、０℃でのＴＭＳＯＴｆの添加後、反応混合物を６時間、室温で攪拌し、その後、２時間６０℃で攪拌するといったように、反応混合物温度の注意深い制御が必要だった。６−クロロプリン誘導体Ｄ−２１を、ｍＣＰＢＡ、ピリジンで順次処理することによりシン脱離させて（ｓｙｎ−ｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ）、２’，３’−不飽和ヌクレオシドＤ−２３とそのΔ１，２−異性体Ｄ−２４の不可分混合物（１Ｈ  ＮＭＲにより３：１と判定された）を収率８１％で得た。スチールボンベ中、１００℃のアンモニアメタノール溶液での処理によるＤ−２３とＤ−２４の混合物のアミノ化によって、アデノシン類似体を得、これを、ＴＨＦ中、ＴＢＡＦによって脱保護して、２’−フルオロ−４’−チオ−２’，３’−不飽和アデノシン２４を収率６１％で得た。しかし、Δ１，２−異性体Ｄ−２４は、その不安定さに起因して、反応条件下およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーのもとで生き残れなかった。同様に、２−フルオロ−６−クロロプリン誘導体Ｄ−２２をｍＣＰＢＡで処理し、続いてピリジンで処理して、シン脱離生成物Ｄ−２５とそのΔ１，２−異性体Ｄ−２６の不可分混合物を収率７１％で得た。乾燥アンモニアガスを、室温で１６時間、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中のＤ−２５およびＤ−２６の溶液中でバブリングして、２−アミノ−６−クロロプリン誘導体Ｄ−２９および２−フルオロ−６−アミノプリン誘導体Ｄ−３０をそれぞれ収率４５％および２５％で得、これらを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって迅速に分離した。Δ１，２−異性体Ｄ−２６は、反応条件および精製条件で生き残れるほど安定ではなかった。
【実施例３３】
【０３１７】
（−）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（Ｌ−９、図４ａ）
ＨＭＤＳ（１５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のＮ４−ベンゾイルシトシン（０．５４８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させた。真空ポンプを用いて溶媒を除去した後、ＣＨ３ＣＮ  １５ｍＬ中のアセテートＬ−８（０．５００ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の溶液を、そのシリル化Ｎ４−ベンゾイルシトシンが入った反応フラスコに添加し、その後、ＴＭＳＯＴｆ（０．３１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。１６時間後、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、得られた混合物を５分の１の体積に濃縮した。その粗製混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シトシン誘導体Ｌ−９（０．３３０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率４８％）を泡沫として得た。［α］２４Ｄ−１６．３８°（ｃ  ０．４８６，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ３０８ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．２７（ｍ，１９Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．９４，１５５．４２，１４７．１７，１３６．９６，１３５．６０，１３５．５４，１３３．２１，１３２．８３，１２９．９６，１２９．９２，１２９．４１，１２９．２０，１２９．０３，１２７．７８，１２７．６０，１２５．７３，１０６．３９（ｄ，Ｊ＝２４８．８Ｈｚ），９６．８７，６６．７４（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６６．２９，４７．２１，４２．３９（ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），２６．７３，１９．１５；元素分析．計算値Ｃ３８Ｈ３８ＦＮ３Ｏ３ＳＳｅＳｉ・０．２Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，６１．５１；Ｈ，５．３２；Ｎ，５．５５；Ｓ，４．２３。実測値：Ｃ，６１．８８；Ｈ，５．５５；Ｎ，５．５６；Ｓ，４．２１。
【０３１８】
アセテートＬ−８とピリミジンの縮合反応のための上記一般手順を用いて、（−）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−５−フルオロシトシン（Ｌ−１０、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１０は、０．８４９ｍｍｏｌスケールでは収率５９％で得られた：［α］２４Ｄ−２０９．１°（ｃ  ０．６９３，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ３３２．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．２８（ｍ，１８Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｄｔ  Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．８８（ｄ  Ｊ＝１９．２Ｈｚ），１４７．１５，１３９．０１（ｄ，Ｊ＝２３７．９Ｈｚ），１３６．７８，１３５．９０，１３５．４９，１３５．４７，１３３．００，１３２．７１，１３０．０１，１２９．９６，１２９，９１，１２９．５１，１２９．１８，１２８．２４，１２７．７６，１２６．８５，（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ），１２４．７４，１０５．６０（ｄ，Ｊ＝２４７．５Ｈｚ），６７．０１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），６６．４３，４７．１９，４１．６４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ）２６．６８，１９．０９；ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ７６２（ＭＨ）＋；元素分析．計算値Ｃ３８Ｈ３７Ｆ２Ｎ３Ｏ３ＳＳｅＳｉ：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．９０；Ｎ，５．５２；Ｓ，４．２１。実測値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，５．０５；Ｎ，５．４４；Ｓ，４．２３。
【０３１９】
アセテートＬ−８の縮合反応のためのこの一般手順は、様々なピリミジンとの縮合に適用可能である。
【０３２０】
アセテートＬ−８とピリミジンの縮合反応のための上記一般手順を用いて、（−）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］チミン（Ｌ−１１、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１１は、０．８４９ｍｍｏｌスケールでは収率３８％で得られた：［α］２６Ｄ−１３０．６°（ｃ  ０．４６４，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４−７．２５（ｍ，１６Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．２５，１５０．９３，１３７．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１３６．８８，１３５．４８，１３２．９４，１３２．９０，１２９．８７，１２９．４６，１２９．１５，１２７．７４，１２５．１６，１１０．６７，１０６．１５（ｄ，Ｊ＝２４７．０３Ｈｚ），６６．７６，６５．８５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），４６．７９，４２．０４（ｄ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ），２６．７０，１９．１７，１２．５９；ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ２Ｏ３ＳＳｅＳｉ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．３６；Ｎ，４．２３；Ｓ，４．８４。実測値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，５．４６；Ｎ，４．２０；Ｓ，４．９８。
【０３２１】
アセテートＬ−８とピリミジンの縮合反応のための上記一般手順を用いて、（−）−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］ウラシル（Ｌ−１２、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１２は、０．８４９ｍｍｏｌスケールでは収率４８％で得られた：［α］２３Ｄ−１２９．２°（ｃ  ０．５７８，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６２．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．３０（ｍ，１５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｐｓ  ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）δ１６２．７７，１５０．７７，１４１．８０（ｄ，Ｊ＝５．０ｈｚ），１３６．９４，１３５．５８，１３５．５１，１３２．８０，１３２．７７，１２９．９３，１２９．６１，１２９．２６，１２７．７９，１２５．１２，１０６．２４（ｄ，Ｊ＝２４８．７Ｈｚ），１０２．３１，６６．０６，６５．９９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４６．８６，４１．５８（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），２６．７５，１９．１８；元素分析．計算値Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３ＳＳｅＳｉ：Ｃ，５８．２０；Ｈ，５．２０；Ｎ，４．３８；Ｓ，５．０１。実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，５．３３；Ｎ，４．３３；Ｓ，４．９５。
【実施例３４】
【０３２２】
（−）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（Ｄ−１３、図３ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ中の化合物Ｄ−９（０．２２９ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（５７％から８６％、６９ｍｇ）の溶液を−７８℃で添加し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、ピリミジン（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、脱離生成物Ｄ−１３（０．１０７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率７２％）を泡沫として得た。［α］２５Ｄ−１４０．２°（ｃ  ０．３６６，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ３０８ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．３８（ｍ，１５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）δ１７１．０９，１６６．７８，１６２．１４，１５５．０６，１５５．０４（ｄ，Ｊ＝２８０．８Ｈｚ），１４４．４９，１３５．５８，１３５．５０，１３３．１９，１３２．９６，１３２．７６，１３２．４３，１３０．１１，１２８．９７，１２７．８９，１２７．５８，１１１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），９８．４０，６７．７５，６１．９１（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ），４６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２６．８２，１９．２４；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ：Ｃ，６５．８８；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．０７；Ｓ，５．３９。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．８２；Ｓ，５．２０。
【０３２３】
２’，３’−不飽和ヌクレオシドを得るための、ｍＣＰＢＡを用いるシン脱離（ｓｙｎ−ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）反応のための一般手順。
【０３２４】
ｍＣＰＢＡを用いるシン脱離反応のために、同様の手順を実施して、様々な他の２’，３’−不飽和ヌクレオシドを得ることができる。
【０３２５】
例えば、ｍＣＰＢＡを用いるシン脱離反応のための上記一般手順を用いて、（−）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロシトシン（Ｄ−１４、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１４は、０．４６５ｍｍｏｌスケールでは収率６９％で得られた。［α］２５Ｄ−１５０．５°（ｃ  ０．３４５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ３３１．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．３８（ｍ，１４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ１５２．８８（ｄ，Ｊ＝２８１．３Ｈｚ），１５２．０８（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），１４７．１３，１４０．４２（ｄ，Ｊ＝２４１．０Ｈｚ），１３５．８６，１３５．５９，１３５．５０，１３３．１７，１３２．５９，１３２．３９，１３０．１８，１３０．１５，１３０．１１，１２８．３３，１２７．９３，１２４．０５（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ），１１１．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６７．７７，６１．８５（ｄ，Ｊ＝２３．５４  ｈｚ），４７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２６．７９，１９．２３。
【０３２６】
加えて、ｍＣＰＢＡを用いるシン脱離反応のための上記一般手順を用いて、（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］チミン（Ｄ−１５、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１５は、０．３７５ｍｍｏｌスケールでは収率６９％で得られた。［α］２６Ｄ−４３．２°（ｃ  ０．３４，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＤ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）δ１６３．４７，１５４．９７（ｄ，Ｊ＝２８１．２Ｈｚ），１５０．７８，１３５．５２，１３５．４３，１３４．５２，１３２．７９，１３２．５１，１３０．０３，１２７．８４，１１２．６５，１１０．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６８．２３，６０．４９（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ），４６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２６．７４，１９．２３，１２．５４。
【０３２７】
同様に、ｍＣＰＢＡを用いるシン脱離反応のための上記一般手順を用いて、（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］ウラシル（Ｄ−１６、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１６は、０．３９１ｍｍｏｌスケールでは収率５８％で得られた。［α］２５Ｄ−７２．１°（ｃ  ０．３５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６２．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０−７．３５（ｍ，１１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５，６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．７８，１５４．７９（ｄ，Ｊ＝２８０．９Ｈｚ），１５０．５９，１３９．５５，１３５．５９，１３５．４９，１３２．７９，１３２．３７，１３０．１３，１３０．１０，１２７．９２，１２７．９０，１１０．７０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），１０４．０１，６７．３３，６０．７４（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ），４６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２６．８７，１９．３１。
【０３２８】
シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、９−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｄ−２３、図３ｂ）および９−［（４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−１，２−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｄ−２４、図３ｂ）も製造した。化合物Ｄ−２３とＤ−２４（３：１）の混合物は、１．４８ｍｍｏｌスケールでは収率８６％で、薄黄色の泡沫として得られた。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６４．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），主生成物についてＤ−２３：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．３５（ｍ，１０Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｐｓ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；副生成物についてＤ−２４δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．３５（ｍ，１０Ｈ）４．０５−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ４ＯＳＳｉ：Ｃ，５９．４７；Ｈ，４．９９；Ｎ，１０．６７；Ｓ，６．１１。実測値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０．４１；Ｓ，６．０９。
【０３２９】
同様に、シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、９−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−クロロ−２−フルオロプリン（Ｄ−２５、図３ｂ）および９−［（４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−１，２−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−クロロ−２−フルオロプリン（Ｄ−２６、図３ｂ）も製造した。化合物Ｄ−２５とＤ−２６の混合物は、１．１４ｍｍｏｌスケールでは、収率７１％で、薄黄色の泡沫として得られた。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてＤ−２５：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），副生成物についてＤ−２６δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．３１（ｍ，１０Ｈ）４．０４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【実施例３５】
【０３３０】
（＋）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］シトシン（Ｌ−１３、図４ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ中の化合物Ｌ−９（０．１６９ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２  ５ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（５７％から８６％、６９ｍｇ）の溶液を−７８℃で添加し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、ピリミジン（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、脱離生成物Ｌ−１３（０．１０７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率８０％）を泡沫として得た。［α］２４Ｄ  １２８．８１°（ｃ  ０．５１５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ３０８ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．３８（ｍ，１５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．０９，１６６．７８，１６２．１４，１５５．０６，１５５．０４（ｄ，Ｊ＝２８０．８Ｈｚ），１４４．４９，１３５．５８，１３５．５０，１３３．１９，１３２．９６，１３２．７６，１３２．４３，１３０．１１，１２８．９７，１２７．８９，１２７．５８，１１１．２９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），９８．４０，６７．７５，６１．９１（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ），４６．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２６．８２，１９．２４；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ・０．１Ｃ６Ｈ１４：Ｃ，６５．８８；Ｈ，５．６６；Ｎ，７．０７；Ｓ，５．３９。実測値：Ｃ，６６．０１；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．８２；Ｓ，５．２０。
【０３３１】
ｍＣＰＢＡを用いるシン脱離反応のためのこの一般手順を用いて、様々な２’，３’−不飽和ヌクレオシドを得ることができる。
【０３３２】
シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、（＋）−Ｎ４−ベンゾイル−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−５−フルオロシトシン（Ｌ−１４、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１４は、０．４９３ｍｍｏｌスケールでは収率７３％で得られた。［α］２６Ｄ  １５２．５８°（ｃ  ０．４８５，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ３３１．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．３８（ｍ，１４Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５２．８８（ｄ，Ｊ＝２８１．３Ｈｚ），１５２．０８（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ），１４７．１３，１４０．４２（ｄ，Ｊ＝２４１．０Ｈｚ），１３５．８６，１３５．５９，１３５．５０，１３３．１７，１３２．５９，１３２．３９，１３０．１８，１３０．１５，１３０．１１，１２８．３３，１２７．９３，１２４．０５（ｄ，Ｊ＝３６．２Ｈｚ），１１１．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６７．７７，６１．８５（ｄ，Ｊ＝２３，５４  ｈｚ），４７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２６．７９，１９．２３；ＦＡＢＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４  （Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３ＳＳｉ：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．１８；Ｎ，６．９６；Ｓ，５．３１。実測値：Ｃ，６３．６９；Ｈ，５．３０；Ｎ，６．７８；Ｓ，５．２６。
【０３３３】
シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、（＋）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］チミン（Ｌ−１５、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１５は、０．３２６ｍｍｏｌスケールでは収率７６％で得られた。［α］２６Ｄ  ５０．７°（ｃ  ０，５３０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ）５．８１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６３．４７，１５４．９７（ｄ，Ｊ＝２８１．２Ｈｚ），１５０．７８，１３５．５２，１３５．４３，１３４．５２，１３２．７９，１３２．５１，１３０．０３，１２７．８４，１１２．６５，１１０．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６８．２３，６０．４９（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ），４６．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２６．７４，１９．２３，１２．５４；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４９７．１７２５，計算値Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ２Ｏ３ＳＳｉ，ｍ／ｚ  ４９７．１７３０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３ＳＳｉ・０．１ＣＨＣｌ３：Ｃ，６１．６４；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．３８；Ｓ，６．３０。実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．３６；Ｓ，６．１３。
【０３３４】
シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、（＋）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］ウラシル（Ｌ−１６、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１６は、０．４１１ｍｍｏｌスケールでは収率６８％で得られた。［α］２６Ｄ  ７７．７°（ｃ  ０．４９２，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６２．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０−７．３５（ｍ，１１Ｈ），６．９３（ｓ，１），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６２．７８，１５４．７９（ｄ，Ｊ＝２８０．９Ｈｚ），１５０．５９，１３９．５５，１３５．５９，１３５．４９，１３２．７９，１３２．３７，１３０．１３，１３０．１０，１２７．９２，１２７．９０，１１０．７０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），１０４．０１，６７．３３，６０．７４（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ），４６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２６．８７，１９．３１；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ４８３．１５７２，計算値Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３ＳＳｉ，ｍ／ｚ  ４８３．１５７４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３ＳＳｉ：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．６４；Ｎ，５．８０；Ｓ，６．６４。実測値：Ｃ，６２．４１；Ｈ，５，６８；Ｎ，５．７１；Ｓ，６．５２。
【０３３５】
シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、９−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｌ−２３、図４ｂ）および９−［（４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−１，２−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｌ−２４、図４ｂ）も製造した。化合物Ｌ−２３とＬ−２４の混合物（３：１）は、１．１０ｍｍｏｌスケールでは、収率８１％で、薄黄色の泡沫として得られた。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６４．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｆｏｒｍａｊｏｒ  Ｌ−２３：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；副生成物についてＬ−２４：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．３５（ｍ，ｌ０Ｈ）４．０３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ２６Ｈ２６ＣＩＦＮ４ＯＳＳｉ・０．４Ｃ６Ｈ１４：Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．０１；Ｓ，５．７３。実測値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．５０；Ｎ，１０．１３；Ｓ，５．９３。
【０３３６】
シン脱離反応のための上記一般手順を用いて、９−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロ−２−フルオロプリン（Ｌ−２５、図４ｂ）および９−［（４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−１，２−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロ−２−フルオロプリン（Ｌ−２６、図４ｂ）を製造した。化合物Ｌ−２５とＬ−２６の混合物は、１．１２ｍｍｏｌスケールでは、収率７１％で、薄黄色の泡沫として得られた。ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてＬ−２５：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．２８（ｍ，１０Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），副生成物についてＬ−２６δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．３１（ｍ，１０Ｈ）４．０４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ２６Ｈ２５ＣＩＦ２Ｎ４ＯＳＳｉ：Ｃ，５７，５０；Ｈ，４．６４；Ｎ，１０．３２；Ｓ，５．９０。実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．９３；Ｓ，５．６５。
【実施例３６】
【０３３７】
（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］シトシン（Ｄ−１７、図３ａ）
ＴＨＦ  １５ｍＬ中の保護シチジンＤ−１３（０．１３５ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ  ０．３１ｍＬで２時間処理した。その混合物を濃縮し、シリカゲルのショートパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した後、さらに精製せず、その粗製生成物を室温で、３０分間、アンモニアメタノール溶液で処理した。溶媒を除去した後、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シチジン類似体Ｄ−１７（０．０４８ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色の固体として得た：融点８９℃から９１℃（分解）；［α］２４Ｄ−１７１．３°（ｃ０．４４，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２７９．５ｎｍ（ε１９，９００，ｐＨ２）．２７２．０ｎｍ（ε１５，９００，ｐＨ７）２７２．５ｎｍ（ε１６，２００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３，７．３７（２ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ・０．５ＭｅＯＨ：４２．３６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１５．９４；Ｓ，１２．１６。実測値：Ｃ，４２．０７；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．６２；Ｓ，１２．０６。
【０３３８】
他の（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］ヌクレオシドの二連続脱保護のために、同様の手順を用いることができる。
【０３３９】
例えば、二連続脱保護のための上記一般手順を用いて、Ｄ−１４から（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−フルオロシトシン（Ｄ−１８、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１８は、０．２９６ｍｍｏｌスケールでは収率９０％で得られた。［α］２５Ｄ−２０８．３°（ｃ０．４２，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２８６．０ｎｍ（ε８，６００，ｐＨ２）．２８２．０ｎｍ（ε７，５００，ｐＨ７），２８２．０ｎｍ（ε６，９００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＮＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）。
【０３４０】
同様に、二連続脱保護のための上記一般手順を用いて、Ｄ−１５から（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］チミン（Ｄ−１９、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−１９は、０．２３５ｍｍｏｌスケールでは、収率８８％で、白色の固体として得られた：融点１７４℃から１７６℃；［α］２５Ｄ−４６．５°（ｃ０．２９，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２６８．５ｎｍ（ε５，７００，ｐＨ２）．２６８．５ｎｍ（ε５，５００，ｐＨ７），２６９．０ｎｍ（ε４，５００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｐｓ  ｔ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ）。
【０３４１】
二連続脱保護のための上記一般手順を用いて、Ｄ−１６から（−）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］ウラシル（Ｄ−２０、図３ａ）を製造した。化合物Ｄ−２０は、０．１９３ｍｍｏｌスケールでは収率８９％で得られた：融点１８４℃から１８５℃；［α］２５Ｄ−１３６．４°（ｃ  ０．４７，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２６３．０ｎｍ（ε９，１００，ｐＨ２）．２６３．５ｎｍ（ε７，８００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４２】
同様に、脱シリル化の一般手順を用いて、（＋）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロアデノシン（Ｄ−３３、図３ｂ）を製造した。化合物Ｄ−３３は、０．２２ｍｍｏｌスケールでは収率７０％で得られた：融点＞３００℃；［α］２６Ｄ  １７．１°（ｃ  ０．１５，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２６１．０ｎｍ（ε１２，７００，ｐＨ２）．２６１．０ｎｍ（ε１２，７００，ｐＨ２）．２６１．０ｎｍ（ε１２，９００，ｐＨ７），２６０．５ｎｍ（ε１３，１００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ５ＯＳ・０．４Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，４４．２４；Ｈ，４．１６；Ｎ，２２．２４；Ｓ，１０．１８。実測値：Ｃ，４４．２８；Ｈ，３．９７；Ｎ，２２．３９；Ｓ，１０．２９。
【０３４３】
選択的に、ＴＢＡＦを用ることにより、ｔ−ブチルフェニルエーテルの類似の脱シリル化に、同様の手順を用いることができる。
【実施例３７】
【０３４４】
（＋）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］シトシン（Ｌ−１７、図４ａ）
ＴＨＦ  １５ｍＬ中の不飽和シチジンＬ−１３（０．１８０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ  ０．３７ｍＬで２時間処理した。その混合物を濃縮し、シリカゲルのショートパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した後、さらに精製せず、その粗製生成物を室温で、３０分間、アンモニアメタノール溶液で処理した。溶媒を除去した後、残留物をＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、シチジン類似体Ｌ−１７（０．０６６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得た：融点８９℃から９１℃（分解）；［α］２４Ｄ  ２０５．３°（ｃ  ０．１４０，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２７９．５ｎｍ（ε１９，９００，ｐＨ２）．２７２．０ｎｍ（ε１５，９００，ｐＨ７），２７２．５ｎｍ（ε１６，２００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３，７．３７（２  ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ交換可能），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２Ｓ・０．３２ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，４１．３９；Ｈ，３．９７；Ｎ，１５．５４；Ｓ，１１．８６。実測値：Ｃ，４１．１５；Ｈ，４．１０；Ｎ，１５．５５；Ｓ，１１．８２。
【０３４５】
保護不飽和ヌクレオシドの連続脱保護のために、上記一般手順を用いて、類似の脱保護不飽和ヌクレオシドを調製することができる。
【０３４６】
連続脱保護のための上記一般手順を用いて、（＋）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−５−フルオロ−シトシン（Ｌ−１８、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−１８は、０．３４６ｍｍｏｌスケールでは収率８８％で得られた：融点１８９℃から１９０℃；［α］２４Ｄ  １６９．２°（ｃ  ０．１５９，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２８６．０ｎｍ（ε８，６００，ｐＨ２）．２８２．０ｎｍ（ε７，５００，ｐＨ７），２８２．０ｎｍ（ε６，９００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ９Ｈ，１０ＦＮ３Ｏ２Ｓ：Ｃ，４１．３８；Ｈ，３．４７；Ｎ，１６．０８；Ｓ，１２．２７。実測値：Ｃ，４１．４５；Ｈ，３．６０；Ｎ，１５．９５；Ｓ，１２．１４。
【０３４７】
同様に、脱シリル化の蒸気一般手順を用いて、（＋）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］チミン（Ｌ−１９、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−２９は、０．２４８ｍｍｏｌスケールでは、収率９１％で、白色の固体として得られた：融点１７４℃から１７６℃；［α］２４Ｄ  ５０．４°（ｃ  ０．１８０，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２６８．５ｎｍ（ε５，５００，ｐＨ７）．２６９．０ｎｍ（ε４，５００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｐｓ  ｔ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．２，３Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．３５Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，４８．１８；Ｈ，５．１４；Ｎ，９．８６；Ｓ，１１．２８。実測値：Ｃ，４８，４９；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．０７；Ｓ，１１．５９。
【０３４８】
脱シリル化反応のための上記一般手順を用いて、（＋）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］ウラシル（Ｌ−２０、図４ａ）を製造した。化合物Ｌ−２０は、０．２８０ｍｍｏｌスケールでは収率９２％で得られた：融点１８４℃から１８５℃；［α］２４Ｄ  １３２．９°（ｃ  ０．１０３，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２６３．０ｎｍ（ε９，１００，ｐＨ２）．２６３．０ｎｍ（ε９，７００，ｐＨ７），２６３．５ｎｍ（ε７，８００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；元素分析．計算値Ｃ９Ｈ９ＦＮ２Ｏ３Ｓ・０．０３ＣＨＣｌ３：Ｃ，４３．７６；Ｈ，３．６７；Ｎ，１１．３０；Ｓ，１２．９４。実測値：Ｃ，４３．７７；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．１３；Ｓ，１２．６２。
【０３４９】
同様に、ＴＢＡＦを用ることにより、ｔ−ブチルフェニルエーテルの類似の脱シリル化のために、同様の手順を用いることができる。
【実施例３８】
【０３５０】
（＋）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｄ−２１、図４ａ）
ＨＭＤＳ  ６０ｍＬ中の６−クロロプリン（０．９４７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（０．１３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させた。ＨＭＤＳを蒸発させて、黄色の固体を得た。シリル化６−クロロプリンが入っているこのフラスコに、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のアセテートＤ−８（１．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたスラリーを−２５℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（０．７４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を−２５℃で一滴ずつ添加した。その反応混合物を−２５℃から−１０℃で３時間、室温で８時間、そして４０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をヘキサン中１１％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｄ−２１（１．０１ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率７３％）を薄黄色の泡沫として得た。［α］２４Ｄ  ７５．４°（ｃ  １．０８，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６４．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ε８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．１３（ｍ，１５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｐｓ  ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｐｓ  ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ），２，７５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．８４，１５０．８７，１４４．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３６．３２，１３５．６０，１３５．５３，１３２．８５，１３２．７６，１３１．２１，１３０．０２，１２９．９６，１２９．４４，１２８．９９，１２８．７９，１２７．８２，１２４．３４，１０５．１０（ｄ，Ｊ＝２４８．１Ｈｚ），６６．６４，６５．６８（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），４７．３３，４１．６８（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ），２６．７４，１９．１７；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ４ＯＳＳｅＳｉ・０．５ＥｔＯＡｃ：Ｃ，５６．２３；Ｈ，５．００；Ｎ，７．７１；Ｓ，４．４２。実測値：Ｃ，５６．６６；Ｈ，５．２６，Ｎ，７４０，Ｓ，４．５１。
【０３５１】
他のプリンとアセテートＤ−８の縮合反応のために、同様の手順を行った。
【０３５２】
例えば、アセテートＤ−８の縮合反応のための同一般手順を用いて、（＋）−９−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−クロロ−２−フルオロプリン（Ｄ−２２、図３ｂ）を製造した。化合物Ｄ−２２は、１．７０ｍｍｏｌスケールでは収率６７％で得られた。［α］２３Ｄ  ８１．０°（ｃ  １．３７，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ３）λｍａｘ２７０．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．１４（ｍ，１５Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｐｓ  ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．００（ｄ，Ｊ＝２２０．８Ｈｚ），１５３．５３（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），１５２．４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），１４５．５３，１３６．２６，１３５．５９，１３５．５２，１３２．８０，１３２．７０，１３０，０３，１２９．９７，１２９．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１２９．４９，１２９．００，１２７．８３，１２４．１９，１０４．９９（ｄ，Ｊ＝２４８．５Ｈｚ），６６．５３，６５．９０（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ），４７．３６，４１．４８（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ），２６．７５，１９．１７；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３１Ｃｌｆ２Ｎ４ＯＳＳｅＳｉ・０．２ヘキサン：Ｃ，５５．５８；Ｈ，４．７５；Ｎ，７．８１；Ｓ，４．４７。実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，４．６８；Ｎ，７，７４；Ｓ，４．３６。
【実施例３９】
【０３５３】
（−）−９−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｌ−２１、図４ｂ）
ＨＭＤＳ  ３０ｍＬ中の６−クロロプリン（０．７８９ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）と硫酸アンモニウム（０．１１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させた。ＨＭＤＳを蒸発させて、黄色の固体を得た。シリル化６−クロロプリンが入っているこのフラスコに、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のアセテートＬ−８（１．０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られたスラリーを−２５℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（０．６２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を−２５℃で一滴ずつ添加した。その反応混合物を−２５℃から−１０℃で３時間、室温で８時間、そして４０℃で５時間攪拌した。得られた混合物を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をヘキサン中１１％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌ−２１（０．７５４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率６５％）を薄黄色の泡沫として得た。［α］２４Ｄ−９０．０°（ｃ  １．２８７，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ２６４．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．０１（ｍ，１５Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｐｓ  ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｐｓ  ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５１．７６，１５１．７３，１５０．７７，１４４．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１３６．２４，１３５．５３，１３５．４６，１３２．７７，１３２．６８，１３１．１３，１２９．９５，１２９．８９，１２９．３５，１２８．９１，１２７．７５，１２４．２６，１０５．０４（ｄ，Ｊ＝２４８．１Ｈｚ），６６．５６，６５．６０（ｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），４７．３０，４１．５９（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），２６．６９，１９．１０；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦＮ４ＯＳＳｅＳｉ：Ｃ，５６．３４；Ｈ，４．７３；Ｎ，８．２１；Ｓ，４．７０。実測値：Ｃ，５６．００；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．０４；Ｓ，４．７３。
【０３５４】
他のプリンとアセテートＬ−８の縮合反応のために、同様の手順を行った。
【０３５５】
アセテートＬ−８の縮合反応のための上記一般手順を用いて、（−）−９−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロ−２−フルオロプリン（Ｌ−２２、図４ｂ）を製造した。化合物Ｌ−２２は、１．７０ｍｍｏｌスケールでは収率６６％で得られた。［α］２４Ｄ  −８６．５°（ｃ  １．４４，ＣＨＣｌ３）；ＵＶ（ＣＨＣｌ３）λｍａｘ２６６．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．０６（ｍ，１５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５７．０３（ｄ，Ｊ＝２２０．８Ｈｚ），１５３．５５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），１５２．４４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），１４５．５３，１３６．２８，１３５．６１，１３５．５４，１３２．８２，１３２．７２，１３０．０５，１２９．９９，１２９．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２９．５１，１２９．０３，１２７．８４，１２４．２０，１０５．００（ｄ，Ｊ＝２４８．３Ｈｚ），６６．５６，６５．９２（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），４７．３８，４１．５１（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），２６．７６，１９．１９；元素分析．計算値Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳＳｅＳｉ：Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．４６；Ｎ，８．００；Ｓ，４．５８。実測値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，４．６４；Ｎ，７．８１；Ｓ，４．６３。
【実施例４０】
【０３５６】
（−）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］アデニン（Ｄ−２７、図３ｂ）
化合物Ｄ−２３と化合物Ｄ−２４の混合物（０．３４２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、８０℃で１２時間、スチールボンベを用いてアンモニアメタノール溶液で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で３時間乾燥させた。ＴＨＦ  ３０ｍＬ中のその乾燥させた粗製生成物の溶液を、室温で３時間、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ  ０．３ｍＬで処理した。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％から１０％のＭｅＯＨでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物Ｄ−２７（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色の固体として得た。融点１９０℃から１９１℃；［α］２５Ｄ−３３．７°（ｃ  ０．１６４，７：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２５７．５ｎｍ（ε９，６００，ｐＨ２）．２５９．０ｎｍ（ε９，５００，ｐＨ７），２５９．０ｎｍ（ε９，８００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１５７．４３，１５６．３１（ｄ，Ｊ＝２７７．９Ｈｚ），１５３．９８，１５０．５１，１４１．２２，１２０．１０，１１１．６５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６５．６３，６０．３８（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ），４９．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１０ＦＮ５ＯＳ・０．０６Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，４５．２６；Ｈ，３．９３；Ｎ，２５．７７；Ｓ，１１．８０。実測値：Ｃ，４５．３３；Ｈ，４．０７；Ｎ，２５．３８；Ｓ，１１．５９。
【実施例４１】
【０３５７】
（−）−９−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］アデニン（Ｌ−２７、図４ｂ）
化合物Ｌ−２３と化合物Ｌ−２４の混合物（０．２４１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、８０℃で１２時間、スチールボンベを用いてアンモニアのメタノール溶液で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で３時間乾燥させた。ＴＨＦ  ３０ｍＬ中のその乾燥させた粗製生成物の溶液を、室温で３時間、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ  ０．５ｍＬで処理した。得られた混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％から１０％のＭｅＯＨでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物Ｌ−２７（０．０７５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色の固体として得た。融点１９２℃から１９４℃；［α］２６Ｄ−３８．１°（ｃ  ０，１６５，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２５８．０ｎｍ（ε９，５００，ｐＨ２）．２５９．０ｎｍ（ε８，９００，ｐＨ７），２５９．５ｎｍ（ε８，６００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３，８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１５７．４６，１５６．３１（ｄ，Ｊ＝２７８．２Ｈｚ），１５４．０１，１５０．５１，１４１．２１，１２０．１０，１１１．６４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６５．６５，６０．３８（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ），４９．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２６８．０６６９，計算値Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ５ＯＳ，ｍ／ｚ  ２６８．０６６８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１０ＦＮ５ＯＳ・０．３Ｈ３ＯＨ：Ｃ，４４．６８；Ｈ，４．０８；Ｎ，２５．２９；Ｓ，１１．５８。実測値：Ｃ，４４．４９；Ｈ，４．０３；Ｎ，２５．４６；Ｓ，１１．３３。
【実施例４２】
【０３５８】
（＋）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−ヒポキサンタン（Ｄ−２８、図３ｂ）
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｄ−２３と化合物Ｄ−２４の混合物（０．３２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、６０℃で２４時間、２−メルカプトエタノール（０．１７ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．１３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０．１ｍＬの氷ＡｃＯＨで反応停止させて、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルのショートパットに通して濾過した。濾液を濃縮乾固させた。その粗製生成物を、室温で３時間、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ  ０．６８ｍＬで処理した。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物Ｄ−２８（０．１３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色の固体として得た：融点１４３℃から１４５℃（分解）；［α］２７Ｄ  ２１．５°（ｃ  ０．１３２，７：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２４７．５ｎｍ（ε１０，２００，ｐＨ２）．２４８．０ｎｍ（ε１０，０００，ｐＨ７），２５３．５ｎｍ（ε１０，７００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１５８．８５，１５６．２２（ｄ，Ｊ＝２４８．４Ｈｚ），１５０．０４，１４７．１３，１４０．６６，１２５．２９，１１１．７７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６５．５０，６０．５１（ｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），４９．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ９ＦＮ４Ｏ２Ｓ・０．１７ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ，４３．２１；Ｈ，３．３３；Ｎ，１９．８２；Ｓ，１１．３４。実測値：Ｃ，４３．２６；Ｈ，３．６１；Ｎ，１９．６１；Ｓ，１１．０１。
【実施例４３】
【０３５９】
（−）−９−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−ヒポキサンチン（Ｌ−２８、図４ｂ）
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物Ｌ−２３と化合物Ｄ−２４の混合物（０．２１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、６０℃で２４時間、２−メルカプトエタノール（０．１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．０９１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０．１ｍＬの氷ＡｃＯＨで反応停止させて、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルのショートパットに通して濾過した。その濾液を濃縮乾固させた。その粗製生成物を、室温で３時間、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ  ０．８４ｍＬで処理した。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物Ｌ−２８（０．０５０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色の固体として得た：融点１４３℃から１４５℃（分解）；［α］２３Ｄ−２３．７°（ｃ  ０．３２４，７：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２４６．５ｎｍ（ε１２，０００，ｐＨ２）．２４８．０ｎｍ（ε１０，６００，ｐＨ７），２５３．５ｎｍ（ε１０，９００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５，９３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１５８．８６，１５６．２２（ｄ，Ｊ＝２７８．３Ｈｚ），１５０．０３，１４７．１３，１４０．６５，１２５．２８，１１１．７６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６５．４８，６０．５１（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），４９．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）実測値，ｍ／ｚ  ２６９．０５１７，計算値Ｃ１０Ｈ９ＦＮ４Ｏ２Ｓ，ｍ／ｚ  ２６９．０５０９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ９ＦＮ４Ｏ２Ｓ・０．６３ＭｅＯＨ：Ｃ，４４．２６；Ｈ，４．０３；Ｎ，１９．４２；Ｓ，１１．１２。実測値：Ｃ，４３．８６；Ｈ，３．６５；Ｎ，１９．４５；Ｓ，１１．０９。
【０３６０】
化合物Ｌ−２８の調製手順を用い、同じように（＋）−９−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボ−フラノシル］−グアノシン（Ｌ−３２、図４ｂ）を製造した。化合物Ｌ−３２は、０．１６ｍｍｏｌスケールでは収率６１％で得られた：融点２１０℃（分解）；［α］２５Ｄ  ７５．２°（ｃ  ０．１５，ＤＭＳＯ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２５６．０ｎｍ（ε１１，１００，ｐＨ２）．２５５．０ｎｍ（ε１２，５００，ｐＨ７），２６６．０ｎｍ（ε１０，７００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．１２，１５７．４９（ｄ，Ｊ＝２７８．１Ｈｚ），１５７．４４，１５４．４７，１３８．６１，１１９．８３，１１４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６７．９０，６１．００（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），５１．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４４．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
【実施例４４】
【０３６１】
（−）−２−アミノ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｄ−２９、図３ｂ）、６−アミノ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロプリン（Ｄ−３０、図３ｂ）および６−アミノ−９−［（４Ｓ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−１，２−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロプリン（Ｄ−３１、図３ｂ）
乾燥アンモニアガスを、室温で５時間、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の化合物Ｄ−２５とＤ−２６の混合物（０．４３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中でバブリングした。減圧下で溶媒を除去し、残留物をヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物Ｄ−２９（０．１９０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率４５％）および化合物Ｄ−３０と化合物Ｄ−３１の混合物（０．１１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。化合物Ｄ−２９について：［α］２４Ｄ−７０．４°（ｃ  ０．４０，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ３０３．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．３６（ｍ，１０Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．１１，１５４．７８（ｄ，Ｊ＝２８１．２Ｈｚ），１５３．４８，１５１．４９，１３９．９２，１３５．５７，１３５．４８，１３２．７６，１３２．４８，１３０．１２，１３０．０９，１２７．９１，１２７．８８，１２５．３０，１０９．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６８．０１，５８．３３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），４７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２６．７６，１９．１９；元素分析．計算値Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ５ＯＳＳｉ・０．６ＣＨ２Ｃｌ２０．５ＥｔＯＡｃ：Ｃ，５４．０８；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１．０３；Ｓ，５．０５。実測値：Ｃ，５３．７３，Ｈ，４．９９，Ｎ，１０．９８；Ｓ，５．１２：化合物Ｄ−３０とＤ−３１の混合物；ＵＶ（ＣＨＣｌ３）λｍａｘ２６１．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてＤ−３０：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．４１，６．４０（２ｓ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；副生成物についてＤ−３１：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．３８（ｍ，１０Ｈ）４．００−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【実施例４５】
【０３６２】
（＋）−２−アミノ−９−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−６−クロロプリン（Ｌ−２９、図４ｂ）、６−アミノ−９−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−２−フルオロ−プリン（Ｌ−３０、図４ｂ）および６−アミノ−９−［（４Ｒ）−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−１，２−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］−２−フルオロプリン（Ｌ−３１、図４ｂ）
乾燥アンモニアガスを、室温で５時間、１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の化合物Ｌ−２５とＬ−２６の混合物（０．４３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中でバブリングした。減圧下で溶媒を除去し、残留物をヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物Ｌ−２９（０．１９０ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率４５％）および化合物Ｌ−３０と化合物Ｌ−３１の混合物（０．１０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。化合物Ｌ−２９について：［α］２４Ｄ−７４．０°（ｃ  ０．２３６，ＣＨ２Ｃｌ２）；ＵＶ（ＣＨ２Ｃｌ２）λｍａｘ３００．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５，８３（ｓ，１Ｈ），５，１８（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５９．１１，１５４．７８（ｄ，Ｊ＝２８１．２Ｈｚ），１５３．４８，１５１．４９，１３９．９２，１３５．５７，１３５．４８，１３２．７６，１３２．４８，１３０．１２，１３０．０９，１２７．９１，１２７．８８，１２５．３０，１０９．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６８．０１，５８．３３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ），４７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２６．７６，１９．１９；元素分析．計算値Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦＮ５ＯＳＳｉ・０．３ＥｔＯＡｃ：Ｃ，５７．６６；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．３６；Ｓ，５．６６。実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．４１；Ｓ，５．６２：化合物Ｌ−３０およびＬ−３１の混合物；ＵＶ（ＣＨＣｌ３）λｍａｘ２６１．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）主生成物についてＬ−３０：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）；副生成物についてＬ−３１：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．３１（ｍ，１０Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【実施例４６】
【０３６３】
（−）−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−リボフラノシル］グアノシン（Ｄ−３２、図３ｂ）
化合物２８の調製手順参照。表題化合物Ｄ−３２は、０．２９ｍｍｏｌスケールでは収率６１％で得られた：融点２１０℃（分解）；［α］２５Ｄ−７３．７°（ｃ  ０．１５２，ＤＭＳＯ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２５４．０ｎｍ（ε１１，６００，ｐＨ２）．２５５．０ｎｍ（ε１２，４００，ｐＨ７），２６５．０ｎｍ（ε１２，５００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６０．１２，１５７．４９（ｄ，Ｊ＝２７８．１Ｈｚ），１５７．４４，１５４．４７，１３８．６１，１１９．８３，１１４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６７．９０，６０．９９（ｄ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ），５１．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４４．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ１０ＦＮ５Ｏ２Ｓ・０．１１ＣＨＣｌ３：Ｃ，４０．９７；Ｈ，３．４４；Ｎ，２３．６３；Ｓ，１０．８２。実測値：Ｃ，４１．３５；Ｈ，３．６２；Ｎ，２３．３２；Ｓ，１１．０９。
【実施例４７】
【０３６４】
（−）−９−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｌ−リボフラノシル］−２−フルオロ−アデノシン（Ｌ−３３、図４ｂ）
脱シリル化の上記一般手順参照。表題化合物Ｌ−３３は、０．２０ｍｍｏｌスケールでは収率７０％で得られた：融点＞３００℃；［α］２６Ｄ−１７．８°（ｃ  ０．２００，ＭｅＯＨ）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λｍａｘ２６０．５ｎｍ（ε１２，７００，ｐＨ２）．２６０．５ｎｍ（ε１２，７００，ｐＨ７），２６１．５ｎｍ（ε１２，２００，ｐＨ１１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）δ１６０．１２；元素分析．計算値Ｃ１０Ｈ９Ｆ２Ｎ５ＯＳ・０．２４Ｅｔ２Ｏ：Ｃ，４３．４４；Ｈ，３．７９；Ｎ，２３．１１；Ｓ，１０．５８。実測値：Ｃ，４３．３０；Ｎ，２３．４７；Ｓ，１０．２８。
【実施例４８】
【０３６５】
４（Ｓ）−（アセチルチオ）−５−［（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］ペンタン酸メチルエステル（３１、図５）
表題化合物は、次の文献に従って、Ｌ−グルタミン酸から調製した：Ｃｅｒｖｉｎｋａ，Ｏ．；Ｈｕｂ，Ｌ．，「不斉反応。ＸＸＶＩＩ．γ−ブチロラクトン−γ−カルボン酸およびγ−バレロラクトン−γ−カルボン酸の絶対配置（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  ＸＸＶＩＩ．  Ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  γ−ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ−γ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  γ−ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ−γ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）」，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８６，３３，２９２７−２９３２；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ．，「天然生合成経路の立体化学的制御：単一キラルプロジェニターからポリプロピオン酸塩由来の構造を合成するための一般戦略（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎａｔｕｒｅ’ｓ  ｂｉｏｓｙｔｈｅｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙｓ：Ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｅｒｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｕｎｉｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７，４３，５０５５−５０７２；Ｓｅｃｒｉｓｔ  ＩＩＩ．Ｊ．Ａ；Ｒｉｇｇｓ，Ｒ．Ｈ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．；「４’−チオ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ４’−ｔｈｉｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，５３３−５３８。
【０３６６】
Ｌ−類似体（化合物３５）を、Ｄ−類似体と同じ手順を用いて、Ｄ−グルタミン酸から調製した（図５参照）。
【実施例４９】
【０３６７】
４（Ｓ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−γ−チオブチロラクトン（３２、図５）
トルエン（１００ｍＬ）中の化合物３１（６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ  ２９．４ｍＬで処理した。７．２ｍＬのＭｅＯＨで反応を停止させ、１時間、室温まで温めて、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）をその混合物に添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。その粗製チオラクトールを、室温で２４時間、Ａｃ２Ｏ（１２．７５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１３．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）が入った分液漏斗に注入し、エチルエーテル（３ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機溶媒を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中５％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物３２（２．６９ｇ、収率５７％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６５、７．４７−７．３９（２ｍ，１０Ｈ）、３．８１−３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０３６８】
Ｌ−類似体（化合物３６）は、Ｄ−類似体のものと同じ手順を用いて３５から調製した（図５参照）。
【実施例５０】
【０３６９】
４（Ｓ）−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フェニルセレニル−γ−チオブチロラクトン（３３、図５）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３２（２．２２３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳｉ、１．８９３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を１時間かけて一滴ずつ添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、その溶液を放置して室温に温め、１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で反応を停止させ、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に注入した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物を、ヘキサン中５％のＥｔ２Ｏで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物３３（１．３５ｇ、収率５８％）を黄色の油として得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０３７１】
Ｌ−類似体（化合物３７）は、Ｄ−類似体のものと同じ手順を用いて３６から調製した（図５参照）。
【実施例５１】
【０３７２】
（２Ｒ，４Ｓ）−（＋）−４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−２−フルオロ−２−フェニルセレニル−γ−チオ−ブチロ−ラクトン（Ｄ−７、図５）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３３（１．１６６ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ  ３．６ｍＬを−７８℃でゆっくりと添加し、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＭＳＣｌ（０．４９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に一滴ずつ添加し、その混合物を放置して室温に温めた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＰｈＳｅＢｒ（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を迅速に添加し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物をエチルエーテル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、ヘキサン中３％のＥｔ２Ｏでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｄ−７（１．１６ｇ、収率７１％）を薄黄色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．３５（ｍ，１５Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２＆５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１＆７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４＆４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．５＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０３７３】
Ｌ−類似体（化合物Ｌ−７）は、Ｄ−類似体のものと同じ手順を用いて３７から調製した（図５参照）。
【０３７４】
最終目的化合物（Ｄ−１７〜２０、Ｄ−２７〜２８、Ｄ−３２〜３３、およびＬ−１７〜２０、Ｌ−２７〜２８、Ｌ−３２〜３３）は、前の部分で記載したものと同じ手順を用いて、Ｄ−７およびＬ−７から合成した。
【実施例５２】
【０３７５】
１−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−４−チオ−３，５−Ｏ−ｐ−トルイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシド（Ｄ−Ｉ、図８）
１−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−４−チオ−３，５−Ｏ−ｐ−トルイル−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシド（Ｄ−Ｉ、図８）、ならびに１−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−４−チオ−３，５−Ｏ−ｐ−トルイル−Ｌ−エリトロ−ペントフラノシド（Ｌ−ＩＩＩ、図１３）および酢酸チオラクトールＤ−ＩＩ、Ｄ−ＩＩＩ、Ｄ−ＩＶ、Ｌ−Ｉ、Ｌ−ＩＩおよびＬ−ＩＶ（図６および７）は、次の参考文献に従って調製した：Ｓｅｃｒｉｓｔ  ＩＩＩ，Ｊ．Ａ．；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．「２’−デオキシ−４−‘チオピリミジンヌクレオシドの合成および生物活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２’−ｄｅｏｘｙ−４−‘ｔｈｉｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２３６１−２３６６；Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｓｅｃｒｉｓｔ，ＩＩＩ．Ｊ．Ａ．，「１−（２−デオキシ−４−チオ−ａ−Ｌ−トレオ−ペントフラノシル）−チミンの合成および生物活性（Ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １−（２−ｄｅｏｘｙ−４−ｔｈｉｏ−ａ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）−ｔｈｙｍｉｎｅ）」，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９３，１２（８），８４１−８４６。
【実施例５３】
【０３７６】
１−（Ｄ−デオキシ−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルイル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル（６０、Ｘ＝Ｆ、図８）
ＨＭＤＳ（４０ｍＬ）中の５−フルオロウラシル（９７５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（１０ｍｇ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で２時間、還流させながら加熱した。過剰のＨＭＤＳを真空下で蒸発させた。残留物に無水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のＤ−Ｉ（２．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（１．３６１ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２０分間、その後、室温で２時間攪拌した。その後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物６０（式中、Ｘはフッ素である）（８７２ｍｇ、３５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．９６−７．２５（ｍ，８Ｈ，芳香族性）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）、５．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）、４．６８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）、４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、２．７５、２，４１（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）、２．４２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３）。
【０３７７】
化合物６０（式中、Ｘは、メチルである）、６８、７６、８４、９２、９９、１０６および１１３（それぞれ、図８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５参照）は、式中のＸがフッ素である６０について上に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
【実施例５４】
【０３７８】
１−［２−デオキシ−Ｎ３−（２−メトキシエトキシメチル）−４−チオ−３，５−ジ−Ｏ−トルイル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロウラシル（６１、Ｘ＝Ｆ、図８）
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の６０（式中、Ｘは、フッ素である）（７４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、続いてＭＥＭＣｌ（２８０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、２時間、還流させながら加熱し、その後、蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水で洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、表題化合物６１（式中、Ｘは、フッ素である）（６５１ｍｇ、７４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．９６−７．２５（ｍ，８Ｈ，芳香族性），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．８２−３．５１（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ），３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．７５，２．４１（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’），２．４２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３）。
【０３７９】
化合物６１（式中、Ｘは、メチルである）、６９、７７および８５（それぞれ、図８、９、１０および１１参照）は、式中のＸがフッ素である６１について上に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
【実施例５５】
【０３８０】
１−［２−デオキシ−Ｎ３−（２−メトキシエトキシメチル）−４−チオ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロウラシル（６２、Ｘ＝Ｆ、図８）
室温で、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６１（式中、Ｘは、フッ素である）（５８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１Ｍの溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物をＤｏｗｅｘ  ５０Ｗの添加により中和して、濾過した。その樹脂をＭｅＯＨで洗浄し、併せた濾液を濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６２（式中、Ｘは、フッ素である）（３２２ｍｇ、９２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．３０−５．２１（ｍ，２Ｈ，ＯＨ−３’およびＯＨ−５’），４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．５１−３．８１（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＨ−５’），３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），２．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）。
【０３８１】
化合物６２（式中、Ｘは、メチルである）、７０、７８、８６、９３および１００（それぞれ、図８、９、１０、１１、１２および１３参照）は、式中のＸがフッ素である６２について上に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
【実施例５６】
【０３８２】
１−［２−デオキシ−Ｎ３−（２−メトキシエトキシメチル）−４−チオ−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロウラシル（６３、Ｘ＝Ｆ、図８）
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の６２（式中、Ｘは、フッ素である）（７０１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と塩化トリフェニルメチル（６６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間、還流させながら加熱した。その後、その混合物を室温に冷却し、攪拌しながらゆっくりと氷水に注入した。沈殿を濾過して取り出し、水で洗浄して、真空下で乾燥させ、アセトン／ヘキサンから結晶させて、表題化合物６３（式中、Ｘは、フッ素である）（１．０２ｇ、８６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４０−７．２３（ｍ，トリチル），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．２５−５．２１（ｍ，１Ｈ，ＯＨ−３’），４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），３．８１−３．５０（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＨ−５’），３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），２．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）。
【０３８３】
化合物６３（式中、Ｘは、メチルである）、７１、７９、８７、９４、１０１、１０８および１１５（それぞれ、図８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５参照）は、式中のＸがフッ素である６３について上に記載したものと同様の手順を用いて調製した。
【実施例５７】
【０３８４】
１−［２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−Ｎ３−（２−メトキシエトキシメチル）−４−チオ−５−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロウラシル（６４、Ｘ＝Ｆ、図８）
−７８℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の６３（式中、Ｘは、フッ素である）（８８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（７６４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間攪拌した。ＫＦ（２６１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でその反応混合物に添加し、その反応混合物を放置して室温に温めた。室温で１時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＣＨＣｌ３を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６４（式中、Ｘは、フッ素である）（７７６ｍｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６）、７．３７−７．２６（ｍ，トリチル）、６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）、５．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．８１−３．５０（ｍ，６Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＨ−５’）、３．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）。
【０３８５】
化合物６４（式中、Ｘは、メチルである）、７２、８０および８８（それぞれ、図８、９、１０および１１参照）は、式中のＸがフッ素である６４について上に記載したもと同様の手順を用いて調製した。
【実施例５８】
【０３８６】
１−［５−Ｏ−アセチル−２，３−ジオキシ−３−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロウラシル（６５、Ｘ＝Ｆ、図８）
０℃で、Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）中の６４（式中、Ｘは、フッ素である）（７１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（５１１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＢｒ（３１３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、窒素下、室温で３日間攪拌し、その後、蒸発乾固させた。残留物をＣＨＣｌ３で抽出し、その抽出物を水で洗浄して、乾燥させ、真空下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６５（式中、Ｘは、フッ素である）（２４２ｍｇ、６６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’），４．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），３．４９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），２．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３８７】
化合物６５（式中、Ｘは、メチルである）、７３、８１および８９（それぞれ、図８、９、１０および１１参照）は、式中のＸがフッ素である６５について上に記載したもと同様の手順を用いて調製した。
【実施例５９】
【０３８８】
１−［２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロシトシン（６６、Ｘ＝Ｆ、図８）
０℃で無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）中の６５（式中、Ｘは、フッ素である）（１６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＩＰＳＣｌ（３４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１日攪拌し、その後、ＮＨ４ＯＨ（２８％、５ｍＬ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、蒸発によって溶媒を除去し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物６６（式中、Ｘは、フッ素である）（８１ｍｇ、５７％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８０，７．６０（２ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’），５．１９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’），３．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）。
【０３８９】
化合物６６（式中、Ｘは、メチルである）、７４、８２、９０、９６、１０３、１１０よび１１７（それぞれ、図８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１５参照）は、式中のＸがフッ素である６６について上に記載したもと同様の手順を用いて調製した。
【実施例６０】
【０３９０】
１−［２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−エリトロ−ペントフラノシル］−５−フルオロウラシル（６７、Ｘ＝Ｆ、図８）
２ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の６５（式中、Ｘは、フッ素である）（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩、共栓フラスコに入れておいた。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）に付すことよって、表題化合物６７（式中、Ｘは、フッ素である）（４９ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ５）δ１１．７６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’），５．１７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’），３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．４２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）。
【０３９１】
化合物６７（式中、Ｘは、メチルである）、７５、８３および９１（それぞれ、図８、９、１０および１１参照）は、式中のＸがフッ素である６７について上に記載したもと同様の手順を用いて調製した。
【実施例６１】
【０３９２】
１−［２，３−ジデオキシ−３−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］−５−フルオロシトシン（９７、Ｘ＝Ｆ、図１２）
８０％  ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の９６（式中、Ｘは、フッ素である）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間加熱した。蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させて、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）に付すことによって、表題化合物９７（式中、Ｘは、フッ素である）（２８ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８２，７．６１（２ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２），６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’），５．１９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’），３．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），２．５８，２．２６（２ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’）。
【０３９３】
化合物９７（式中、Ｘは、メチルである）、９８、１０４、１０５、１１１、１１２、１１８よび１１９（図１２、１３、１４および１５参照）は、式中のＸがフッ素である９７について上に記載したもと同様の手順を用いて調製した。
【実施例６２】
【０３９４】
１−（３−デオキシ−４−チオ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル（１０７、Ｘ＝Ｆ、図１４）
−７８℃で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１０６（式中、Ｘは、フッ素である）（６６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍの溶液、７．５ｍＬ）をゆっくりと添加し、その反応混合物を−７８℃、窒素下で、４時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、ピリジンによって中和した。蒸発によって溶媒を除去した後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４：１）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１０７（式中、Ｘは、フッ素である）（３０３ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’），５．６５（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ−２’），５．１９（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’），３．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），２．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），１．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’）。
【０３９５】
化合物１０７（式中、Ｘは、メチルである）および１１４（それぞれ、図１４および１５参照）は、式中のＸがフッ素である１０７について上に記載したもと同様の手順を用いて調製した。
【０３９６】
【表２】
2005503358.tif 000069
2005503358.tif 000070
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【０３９７】
【表３】
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【０３９８】
【表４】
2005503358.tif 000076
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【０３９９】
【表５】
2005503358.tif 000083
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【０４００】
ＶＩＩ．生物活性
定量実時間ＰＣＲ（「Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ」）によって、抗ウイルス化合物の候補を評価することができ、同時に、宿主の核酸レベルに対する影響に評点を付ける。これらのアッセイには、（ｉ）ＨＩＶ−１遺伝子型Ｂウイルス量アッセイ、（ｉｉ）ＨＢＶウイルス量アッセイ、（ｉｉｉ）ＢＶＤＶウイルス量アッセイ、（ｉｖ）ヒトβ−アクチン遺伝子アッセイ、（ｖ）ミトコンドリアＣＯＸＩＩ遺伝子アッセイ、および（ｖｉ）ｒＲＮＡ遺伝子アッセイが含まれる。
【０４０１】
β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオシチジン（それぞれ、Ｄ−１７およびＬ−１７）、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオ−５−フルオロシチジン（それぞれ、Ｄ−１８およびＬ−１８）、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−シチジン（それぞれ、１０および２３）、ならびにβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−５−フルオロシチジン（それぞれ、１０−Ｆおよび２３−Ｆ）の抗ウイルス有効度および細胞毒性を評価した。対照化合物として、ＡＺＴ（３’−アジド−３’−デオキシチミジン）、３ＴＣ［（−）−β−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン］、Ｄ−ｄｄＣ（β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシシチジン）、リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）、（＋）−ＢＣＨ−１８９［（＋）−β−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン］、ＦＩＡＵ（１−（２−デオキシ−２−フルオロ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシチジン）、Ｄ４Ｔ（β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン）、ＡＣＶ［９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン］およびＤ−Ｄ４ＦＣ（β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン）も評価した。
【０４０２】
すべての化合物を、（ｉ）野生型（ｘｘＢＲＵ）および３ＴＣ耐性（１８４Ｖ）ＨＩＶ−１に対して；（ｉｉ）誘発性ＨｅｐＡＤ３８細胞系統においてＨＢＶ生産を抑制するそれらの能力について；および（ｉｉｉ）実際に感染しているＭＤＢＫ細胞においてＢＶＤＶ生産を抑制するそれらの能力について試験した。ＨＩＶ−１遺伝子型Ｂ、本質的には記載されているようなＨＢＶ（２４）、およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）のために、３つの定量ＰＣＲアッセイ（Ｑ−ＰＣＲ）を設計した（Ｔａｑｍａｎ  ７７００  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰＥ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）。後者のウイルスは、多くの場合、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のための代用モデルとして用いられる（１６、２１）。すべてのウイルス（ＨＢＶ、ＨＩＶ、ＢＶＤＶ）および宿主ターゲット（β−アクチン遺伝子、ミトコンドリアＣＯＸＩＩ遺伝子、ｒＲＮＡ遺伝子）についての定量増幅アッセイ（ＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲ）を、細胞およびウイルスのＤＮＡおよび／またはＲＮＡレベルの正確な定量を可能ならしめるように設計した。
【０４０３】
ウイルス量アッセイの設計（特に、ＨＩＶ−１についてのもの）は、一般に、ウイルスゲノムの際めて変異性の性質によって複雑化される（２５、３０、３１）。プライマーおよびプローブは、限られた量の変異性を示し、且つ、６−ｌｏｇ範囲を超える卓越した直線性を示し、且つ、抗ウイルス研究室において日常的に用いられているウイルス株の遺伝的変異性を変換させる領域を基に設計した。診断目的のプライマーおよびプローブの現行の選択を異なる地理的起原からの臨床サンプルに対してより広く適用できるようにするには、本質的には他の適用について記載されている（２、１３）ように、特異性、感受性、再現性、異なる遺伝子型／クレードに関する直線範囲の最適化および他の市販試薬での標準化を研究することが必要となろう。
【０４０４】
幾つかの化合物は、野生型ＨＩＶ−１株に対して強い抗ウイルス活性を示した（ＥＣ９０値範囲０．１６から５．１６μＭ）が、３ＴＣ耐性ＨＩＶ−１に対して試験した時のこれらの化合物についてのＥＣ９０の顕著な増加（ＥＣ９０値範囲５３から＞１００μＭ）は、注目された。両方の種類の化合物のβ−Ｌエナンチオマーは、対応するβ−Ｄ−エナンチオマーより効力があった。一方の化合物は、ＡＤ３８細胞におけるＨＢＶの生産を抑制した（ＥＣ９０＝１．０μＭ）。これらの化合物は、ヒトＰＢＭ細胞およびＨｅｐＧ２細胞において本質的には細胞毒性ではなかった（ＩＣ５０＞８７μＭ）。１０μＭのヌクレオシド類似体と共に７日間インキュベーションした後、ミトコンドリアＤＮＡレベルに対する影響は、観察されなかった。これらの研究は、酸素の代わりに４’−チオを有するシトシンヌクレオシド類似体の糖環の修飾によって、野生型ウイルスを抑制する効力はあるが、３ＴＣ耐性ウイルスに対する効力は低下した化合物が生じることを証明している。
【実施例６３】
【０４０５】
毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２およびヒトＰＢＭ細胞（５ｘ１０４／ウエル）を、漸増濃度の試験化合物の存在下で、９６ウエルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータでインキュベートした。ＨｅｐＧ２については３日間、またはヒトＰＢＭ細胞については５日間インキュベーションした後、細胞生存度およびミトコンドリア活性を、ＭＴＳ−またはＭＴＴ染色法を用いる比色分析（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で測定した。８つの化合物を日常的なＭＴＴまたはＭＴＳ毒性分析で試験した。これらは、評価した細胞（ＨｅｐＧ２およびヒトＰＢＭ細胞）において８７μＭより高いＩＣ５０値を有した（表１）。
【０４０６】
【表６】
2005503358.tif 000089
【実施例６４】
【０４０７】
ＨＩＶ−１細胞培養
以前に記載された（２７）ように、ヒトＰＢＭ細胞（細胞数１ｘ１０６／Ｔ２５フラスコ）を２または３日間、ＰＨＡで刺激し、１００ＴＣＩＤ５０で野生型（ＬＡＩおよびｘｘＢＲＵ）または３ＴＣ耐性（ｘｘＢＲＵ  １８４Ｖ）ＨＩＶ−１株のいずれかに感染させた。その培養物を、系列１−ｌｏｇ希釈での試験化合物の存在下に５日間置いた。その後、ヒトＰＢＭ細胞を、延伸分離（１０分、４００ｘｇ、４℃）によって培養上清から除去した。この清澄上清をＲＴアッセイまたはＱ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイのいずれかで試験した。
【実施例６５】
【０４０８】
ＨＩＶ−１  ＲＴアッセイ
１ｍＬ分の培養上清中に存在するウイルス粒子を、高速遠心分離（２時間、２０，０００ｘｇ、４℃）によって濃縮した。その後、上清を除去し、ウイルスペレットを１００μＬのウイルス可溶化バッファ（ＶＳＢ：０．５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；０．８Ｍ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  フェニルメチルスルホニル、２０％グリセロール、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ  ｐＨ７．８）に計量分配した。１０μＬ分取のＲＴ−ＶＳＢを７５μＬのＲＴカクテル（６０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ  ｐＨ７．８、１２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６ｍＭ  ＤＤＴ、６μｇ／ｍＬポリ（ｒＡ）ｎ−ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）１０−１２、１．２ｍＭ  ｄＡＴＰ、および８０μＣｉ／ｍＬ  ３Ｈ−ＴＴＰ）と混合し、２時間、３７℃でインキュベートした。その後、１００μＬの１０％ＴＣＡを添加し、組み込まれた３Ｈ−ＴＴＰの総量を測定した。
【実施例６６】
【０４０９】
ヒトＰＢＭ細胞におけるＨＩＶ−１  Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
培養上清中に存在するウイルスＲＮＡを、市販のカラム（ＱＩＡａｍｐ  Ｖｉｒａｌ  ＲＮＡ  ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ，Ｑｉｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて作った。消光蛍光プローブ分子を増幅されたウイルスＤＮＡにハイブリダイゼーションさせた後、そのプローブの分解によって生じる蛍光シグナルの増加をモニターすることによって、ウイルスＲＮＡを実時間で検出した（Ｔａｑｍａｎ  ７７００  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）。ＴａｑＭａｎプローブおよびプライマーは、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて設計した。それらは、グループＭ  ＨＩＶ−１ゲノムのコドン２３０と２５７の間のＨＩＶ−１  ＲＴ遺伝子からの８１塩基対の長いフラグメントに対して相補的な、非常に保存された配列をカバーする。
【０４１０】
プローブ５’−６ＦＡＭ−ＴＴＴＣＴＧＧＣＡＧＣＡＣＴＡＴＡＧＧＣＴＧＴＡＣＴＧＴＣＣＡＴＴ−ＴＡＭＲＡ−３’；
センスプライマー：５’−ＴＧＧＧＴＴＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＴＣＣＴＧＡＴ−３’；および
アンチセンスプライマー５’−ＴＧＴＣＡＴＴＧＡＣＡＧＴＣＣＡＧＣＧＴＣＴ−３’。
【０４１１】
製造業者（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）が記載したとおりの試薬および条件を用いて、合計５μＬのＲＮＡをＲＴ増幅させた。標準曲線は、複製数１．４１ｘ１０２／ｍＬから複製数＞１．４１ｘ１０８／ｍＬの範囲であった。複製数は、Ｒｏｃｈｅ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＩＶ−１  Ｍｏｎｉｔｏｒ  ｔｅｓｔ（商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂｒａｎｃｈｂｕｒｇ，ＮＪ）を用い、１−ｌｏｇ系列希釈の臨床ＨＩＶ−１遺伝子型Ｂ分離株（高ウイルス量が得られるように、インビトロで弱毒化したもの）を基に較正した。１０〜６希釈サンプルは、閾サイクル（Ｃｔ＝サンプルが検出可能となるＰＣＲサイクルの閾値）＝３５．５２で正となり、この値は、Ｒｏｃｈｅ  ｍｏｎｉｔｏｒ  ＨＩＶ−１  ｖｅｒｓｉｏｎ  ＩＩ  ａｓｓａｙでは複製数１，４１０／ｍＬに相当した。３−ｌｏｇにわたるウイルスの動的範囲が確認された時、二つの方法論の間には卓越した相関関係（ｒ２〜１）が存在した。Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲは、複製数１４１／ｍＬ（Ｃｔ＝３８．８５）の検出の下限を有し、６−ｌｏｇのウイルス希釈にわたって直線であった。従って、現在設計されているプライマーおよびプローブセットによって、臨床サンプルとＨＩＶ−１インビトロ製剤の両方の信頼できる定量が可能であった。
【０４１２】
ＰＨＡ刺激ヒトＰＢＭ細胞を用いる５日間アッセイにおいて、本抗ウイルス化合物を、３つのＨＩＶ−１株（ＬＡＩ、ｘｘＢＲＵ、および３ＴＣ耐性ｘｘＢＲＵ−１８４Ｖ）に対して、ＡＺＴ、３ＴＣおよびＤ−Ｄ４ＦＣと比較した。培養上清液中に存在するＨＩＶ−１を次の二つの異なる方法論によって定量した：ｉ）ｌｏｇ複製数／ｍＬで読みとるＱ−ＲＴ−ＰＣＲ；およびｉｉ）ｌｏｇカウント毎分／ｍＬ（ＣＰＭ／ｍＬ）で読みとる細胞上清に対する内在性ウイルスＲＴアッセイ。培地に抗ウイルス化合物を添加すると同時に、用量に関連したウイルス生産の低下が観察された。これらの結果の幾つかの代表例を図１６に示す。二つの方法論によって異なるパラメータ（ウイルスＲＮＡ対活性ＲＴ酵素）を測定したが、結果は、互に、さほど差がなかった。ＨＩＶ−１  Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲの結果を、以前に確立された細胞ベースの抗ウイルス薬評価アッセイ（細胞上清中の内在性ＨＩＶ−１のＲＴ重合活性）（２７）と比較した。
【０４１３】
ウイルスＲＮＡ、すなわちＲＴ活性を９０％減少させるために有効な濃度（ＥＣ９０）として表した、３つのＨＩＶ−１ウイルス株についてのデータの一覧を表２に与える。
【０４１４】
【表７】
2005503358.tif 000090
2005503358.tif 000091
【実施例６７】
【０４１５】
ＡＤ３８細胞におけるＨＢＶ  Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
ＨｅｐＡＤ３８細胞系統は、テトラサイクリンで調節することができる条件下でＨＢＶを複製する（１２、１５）。この薬物の存在下では、細胞上清には、実質的にウイルスＤＮＡがないが、培地からテトラサイクリンを除去すると、これらの細胞は、上清にウイルス様粒子を分泌する（１２）。ＨｅｐＡＤ３８細胞を、９６ウエルプレート中、細胞数５ｘ１０４／ウエルで播種培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２  ＋  １０％ＦＢＳ、５０μｇ／ｍＬ  ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬ  カナマイシン、４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、および０．３μｇ／ｍＬ  テトラサイクリン）に播種し、５％ＣＯ２湿潤雰囲気下、３７℃で２日間、インキュベートした。播種培地を除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。その後、化合物を含有しないか、試験化合物を含有するか、対照薬物を１０μＭで含有する２００μＬのアッセイ用培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  Ｐ／Ｓ／Ｋ）とともに、細胞をインキュベートした。５日間インキュベートした後、細胞上清を回収し、ＨＢＶ  ＤＮＡを定量するまで、−７０℃で保管した。ＱｉａＡｍｐ  ＤＮＡ  ｂｌｏｏｄ  Ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、ＨＢＶ  ＤＮＡを上清から抽出し、核酸を２００μＬに溶出した。ウイルスＤＮＡをＱ−ＰＣＲで検出した。ＴａｑＭａｎプローブおよびプライマーは、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて設計し、これは、ＨＢｓＡｇ中に存在するＤＮＡ配列に相補的な、非常に保存された配列をカバーした（２４）。製造業者（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）が記載したとおりの試薬および条件を用いて、合計５μＬのＤＮＡを増幅した。標準曲線は、少なくとも６−ｌｏｇの動的範囲を示し、複製数２ｘ１０２／ｍＬから複製数＞２ｘ１０８／ｍＬの範囲をとった（示していない）。
【０４１６】
ＨｅｐＡＤ３８細胞中のＨＢＶの経時的ウイルス誘導を調査した（図１７）。２日のＨＢＶ抑制（培地を含有するテトラサイクリンを用いる）後、これらの細胞を１０μＭの３ＴＣともに、または３ＴＣを伴わずに５日間インキュベートし、下記の観察を成した：（ｉ）播種後、直ちに、細胞上清中のウイルスＤＮＡを検出したが、３つのサンプリングポイント（播種培地中、０日、１日目および二日目）を通して量は変化しなかった。これは、上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ配列の存在が、細胞破壊片からの物質を表すことを示している；（ｉｉ）テトラサイクリンは、ＨＢＶ  ＤＮＡ発現の可能性を完全に奪う；（ｉｉｉ）誘導から５日後、細胞上清中のＨＢＶ  ＤＮＡが約２．５−ｌｏｇ増加する；ならびに（ｉｖ）１０μＭの３ＴＣは、上清へのウイルスＤＮＡの放出をほぼ１．５−ｌｏｇまで防止する。
【０４１７】
ＨＢＶに対する８つの候補化合物についてのＥＣ９０値をＡＤ３８細胞において測定した。期待どおり、３ＴＣは、効力のある抑制（ＥＣ９０＝２．９μＭ）を示し、一方、化合物２３は、匹敵する活性（ＥＣ９０＝１．０μＭ）を有した。他のすべての化合物は、ＥＣ９０が、１００μＭより大きかったので、不活性と考えられた（表３）。
【０４１８】
試験化合物の抗ＨＢＶ活性に対する多くの研究には、定量ＨＢＶサザンブロット法を用い、ＨｅｐＧ２．２．１５細胞系が利用されている（１，１４）。Ｑ−ＰＣＲ法を用い、ＨｅｐＧ２．２．１５系を利用すると、１０μＭの３ＴＣでは、最大低下０．６−ｌｏｇで、動的範囲が非常に狭くなることが分かった。従って、ＡＤ３８系（１２、１５）は、Ｑ−ＰＣＲ法で評価し（図１７）、細胞上清中のＨＢＶ  ＤＮＡの約２．５−ｌｏｇのウイルス生産動的範囲が観察された。加えて、１０μＭの３ＴＣに５日間暴露することによって、上清へのウイルスＤＮＡの放出が、ほぼ１．５−ｌｏｇ低下した。ＡＤ３８細胞におけるＱ−ＰＣＲアプローチは、ＨｅｐＧ２．２．１５法と比較して、広い動的範囲、短いインキュベーション時間をもたらし、且つ、放射性の検出の必要がなかった。８つの候補化合物および３ＴＣをＡＤ３８細胞において試験し、期待どおり、３ＴＣは、細胞上清中のＨＢＶ  ＤＮＡ量の有力な減少（ＥＣ９０＝３μＭ）を示した。細胞上清中のＨＢＶ  ＤＮＡを減少することができた試験化合物は、化合物２３（ＥＣ９０＝１μＭ）だけだった。しかし、この化合物は、３ＴＣ耐性ＨＩＶ−１に対する効力が５８６倍低いことがわかった（表２）。それ故、化合物２３が、３ＴＣ耐性ＨＢＶに対する効力も低いことが予想される。これは、Ｌ−ヌクレオシドであるので（２９）、これらのデータは、β−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ糖構造が、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チア構造を有する化合物と同様の活性および耐性プロフィールを有することを示している。興味深いことに、シチジンの５位におけるフッ素原子の付加（化合物２３−Ｆ）は、ＨＢＶに対してほぼ不活性（ＥＣ９０＝６８μＭ）の化合物を生じるが、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チア構造を有する類似体［（−）−ＦＴＣ、エムトリシタビン］は、ＥＣ５０値０．２４μＭで、効力のあるＨＢＶ抑制を示した（２２）。
【実施例６８】
【０４１９】
ＭＤＢＫ細胞におけるＢＶＤＶ  Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
メディン・ダービーウシ腎（ＭＤＢＫ）細胞を、１０％加熱不活性化ウマ血清を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２中、３７℃、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で保持した。細胞を９６ウエルプレートに細胞数５ｘ１０３／ウエルで播種し、１時間インキュベートした。ＢＶＤＶ（ＮＡＤＬ株）を用いて、単層中の細胞をＭＯＩ０．０２で感染させた。感染から４５分後、接種ウイルスを除去し、細胞を二回洗浄した。培地、または試験化合物を含有する培地をこれらの細胞に添加し、その後、２４時間インキュベートした。細胞上清液を回収し、遠心分離（２分間、３，０００ｇ、室温）によって清澄にし、ウイルスＲＮＡを調製した（ＱＩＡａｍｐ  Ｖｉｒａｌ  ＲＮＡ  ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ；Ｑｉａｇｅｎ）。ウイルスＲＮＡを実時間ＲＴ−ＰＣＲで検出した。プライマーおよびプローブは、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＢＶＤＶ  ＮＳ５Ｂ領域用に設計した；
プローブ：５’−６ＦＡＭ−ＡＡＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＣＡＡＧＣＧＧＧＴＴＣＣＡＧＧ−ＴＡＭＲＡ−３’；
センスプライマー：５’−ＡＧＣＣＴＴＣＡＧＴＴＴＣＴＴＧＣＴＧＡＴＧＴ−３’；および
アンチセンスプライマー：５’−ＴＧＴＴＧＣＧＡＡＡＧＧＡＣＣＡＡＣＡＧ−３’。
【０４２０】
少なくとも６−ｌｏｇの直線範囲を有する標準曲線を得た（データは示さない）。リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ）をこれらの実験の正の対照として用いた。リバビリンは、効力のある抑制（ＥＣ９０＝５μＭ）を示したが、試験化合物は、いずれも、感染細胞からのウイルスの放出を防止しなかった（ＥＣ９０＞２００μＭ、表３）。
【０４２１】
【表８】
2005503358.tif 000092
【実施例６９】
【０４２２】
ミトコンドリアＤＮＡおよびＲＮＡ遺伝子についてのＱ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイ
Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ法を用いて、関連ヒト細胞における本発明の化合物によるミトコンドリアγ−ＤＮＡポリメラーゼの阻害の可能性も評価した。ウイルス性または増殖性疾患の治療に有用なヌクレオシド類似体は、患者において遺伝性ミトコンドリア疾患（すなわち、肝臓脂肪症、乳酸アシドーシス、ミオパシー、腎毒性、末梢神経障害、多発性対称性脂肪腫症、および膵炎））に似た毒性を示す（３、１８）。三リン酸塩形の活性ヌクレオシド化合物は、３’−ＯＨを欠き、そのため、連鎖停止反応によりウイルス複製が停止するので、これらのヌクレオシド類似体もヒトＤＮＡポリメラーゼγの基質である関係から、ミトコンドリアＤＮＡ複製の阻害が生じ、その後、毒性副作用が生じる（１１、１９）。細胞内のミトコンドリアＤＮＡレベルの直接定量可能なデータを提供する試みでは、Ｑ−ＰＣＲ法を設計し、ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡレベルの相対定量を、比較Ｃｔ法を用いて計算した。Ｄ−ｄｄＣおよび（＋）−ＢＣＨ−１８９を対照とし、ミトコンドリアＣＯＸＩＩ  ＤＮＡレベルの低下を確認した（７）。また、以前の観察と一致して、ＦＩＡＵおよびＤ４Ｔでの処理後、正規化ミトコンドリアＤＮＡレベルの変化は観察されなかった（６、８、２３）。ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡレベルにおいてなんらかの有意な低下を示した試験化合物はなかった。しかし、本明細書に記載されているＱ−ＰＣＲ法では、ミトコンドリアＤＮＡへの抑制因子の組み込みの可能性、ならびにミトコンドリアの形態変化（クリスタの損失）、乳酸の生産および脂質小滴の形成といった他のミトコンドリア異常は予測されない。
【０４２３】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した低継代数ＨｅｐＧ２細胞を、コラーゲンをコーチングした９６ウエルプレートに、細胞数５，０００／ウエルで播種した。試験化合物を、最終濃度が１０μＭになるように、培地に添加した。培養７日目、市販のカラム（ＲＮｅａｓｙ  ９６  ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ）を用いて細胞核酸を調製した。これらのキットは、ＲＮＡとＤＮＡを共に精製するので、全核酸は、カラムから１４０μＬの水に溶出された。ターゲットとリファレンスの両方に適するプライマーおよびプローブ（Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓを用いて設計したもの）を用い、多重Ｑ−ＰＣＲプロトコルで、ミトコンドリアシトクロムＣオキシダーゼサブユニットＩＩ（ＣＯＸＩＩ）遺伝子およびβ−アクチンまたはｒＲＮＡを５μＬから増幅した；
ＣＯＸＩＩについて：
センスプライマー５’−ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ−３’；
プローブ５’−ＴＥＴ−ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ−ＴＡＭＲＡ−３’；および
アンチセンスプローブ５’−ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ−３’；
β−アクチンのエキソン３（ＧｅｎＢａｎｋ  Ｅ０１０９４）について：
センスプライマー５’−ＧＣＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡ−３’；
プローブ５’−６ＦＡＭ−ＣＡＣＣＡＣＧＧＣＣＧＡＧＣＧＧＧＡ−ＴＡＭＡＲＡ−３’；および
アンチセンスプローブ５’−ＴＣＴＣＣＴＴＡＡＴＧＴＣＡＣＧＣＡＣＧＡＴ−３’。
【０４２４】
ｒＲＮＡ遺伝子プライマーおよびプローブは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。１−ｌｏｇ希釈全ＨｅｐＧ２  ＤＮＡを用いた標準曲線は、５−ｌｏｇより長きにわたって直線状であった。加えて、ターゲット（ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡ）とリファレンス（β−アクチンＣＮＡまたはｒＲＮＡ）の増幅の効率は、ほぼ等しかった。ΔＣｔ線（Ｃｔ  β−アクチン−Ｃｔミトコンドリアのもの）の傾斜が０．１未満であった（示していない）からである。両方の遺伝子について等しい増幅効率が得られたので、比較サイクル閾（Ｃｔ）法を用いて、ミトコンドリアＤＮＡポリメラーゼγの阻害の可能性を調査した。比較Ｃｔ法は、ターゲット（ＣＯＸＩＩ遺伝子）の量が内在性リフェレンス（βアクチン遺伝子またはｒＲＮＡ遺伝子）に対して正規化され、キャリブレータ（７日目の薬物対照なし）に相関する計算式を用いる。このアプローチのための計算式は、２−ΔΔＣｔ（Ｕｓｅｒ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によって与えられている。
【０４２５】
宿主ＤＮＡポリメラーゼに対するこれらの化合物の可能な阻害効果の結果を研究するために、核およびミトコンドリアＤＮＡレベルを定量し、未処理の対照と比較した。細胞を、７日間、各化合物１０μＭとともにインキュベートし、その後、全核酸抽出およびｒＲＮＡ遺伝子およびミトコンドリアＣＯＸＩＩ遺伝子の多重Ｑ−ＰＣＲを行った。ｍｉｔＤＮＡおよびβ−アクチン遺伝子については、対照化合物に暴露した細胞からの核酸も多重に増幅した。その結果を、比較Ｃｔ法を用いて、表４に提供する。
【０４２６】
【表９】
2005503358.tif 000093
与えた値は、二倍増幅した３つの異なる細胞集団の平均である。二倍サンプルの標準偏差（ＳＤ）は、狭い（ΔＣｔ値範囲０．０１〜０．３、示していない）が、異なる細胞集団の結果と併せると、ＳＤは増大した（ΔＣｔ値範囲０．１０〜０．９８）。
【０４２７】
Ｄ−ｄｄＣおよび（＋）−ＢＣＨ−１８９について、ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡの有意な低下（それぞれ、ΔＣｔ２．２７および２．１６）が観察されたが、いずれの試験化合物についてもＣＯＸＩＩ  ＤＮＡの有意な増加は観察されなかった。ｒＲＮＡ試験において、対照と比べ、試験化合物のΔＣｔ値に有意な違いは観察されなかった。β−アクチン試験では、Ｄ−ｄｄＣ処理培養物における少量ではあるが有意な増加（ΔＣｔ−０．６２）が注目されたが、この増加は、ＰＣＲ−プライマー効果による可能性が最も高い。
【０４２８】
正規化、および未処理の対照に対して正規化した後、Ｄ−ｄｄＣおよび（＋）−ＢＣＨ−１８９は、ＣＯＸＩＩ  ＤＮＡの総量を、２ΔΔＣｔより大きく、有意に低下させたが、８つの新規試験化合物は、いずれも、いかなる有意なＣＯＸＩＩ  ＤＮＡの低下も示さなかった。
【０４２９】
この系列のヌクレオシド類似体に関して、次のような一般的結論を出すことができる：（ｉ）β−Ｌ−エナンチオマーは、対応するβ−Ｄ−エナンチオマーより効力がある；（ｉｉ）化合物は、３ＴＣ耐性ＨＩＶ−１に対してあまり効力がなく、これは、３ＴＣ選択１８４ウイルス株との交差耐性を示している；（ｉｉｉ）Ｄ−Ｄ４ＦＧの抗ウイルス活性は、３’位にフッ素部分を導入することにより、非常に低下する；（ｉｖ）５−フルオロシトシンの修飾によって活性は改善されず、毒性パターンを有意には変化させなかった（すべての化合物について、ＩＣ５０＞８７μＭ）；および（ｖ）一段階Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲアッセイは、内在性ＲＴアッセイに匹敵する結果をもたらすので、放射性の実験の必要がない。この研究は、酸素の代わりに４’−チオを有するシトシンヌクレオシド類似体（特に、化合物Ｌ−１７およびＬ−１８）の糖環の修飾によって、３ＴＣ耐性ウイルスに対する効力が低下した化合物を生じることも示している。
【実施例７０】
【０４３０】
アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の反応速度の研究
アデノシン類似体Ｄ−２７の代謝安定性を理解するために、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）結合効率および脱アミノ化の反応速度の研究を行った（Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｖ．Ｅ．；Ｔｓｅｎｇ．Ｃ．Ｋ．−Ｈ．；Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ．；Ａｏｋｉ，Ｓ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ａ．；Ｆｏｒｄ，Ｈ．Ｊｒ．；Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｓ．；Ｂｒｏｄｅｒ，Ｓ．；Ｊｏｈｎｓ，Ｄ．Ｇ．；Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．，「ＨＩＶに対する活性薬剤としての酸安定性２’−フルオロプリンジデオキシヌクレオシド（Ａｃｉｄ−ｓｔａｂｌｅ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ  ｐｕｒｉｎｅ  ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｓ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ＨＩＶ）」），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，９７８−９８５）。アッセイは、１５μＭから１００μＭの範囲の基質濃度および０．１５ユニットのアデノシンデアミナーゼ（ウシ腸粘膜からのＥＣ．３．５．４．４）を有するリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）中、２５℃で行った。そのアッセイを、ＵＶ分光計を用い、２６５ｎｍでモニターした。最初に、１２０分間、０．２４単位のアデノシンデアミナーゼの存在下、Ｄ−β−２’−Ｆ−４’−Ｓ−ｄ４Ａ  ２４（２００μＭ）でアッセイを行って、それがこの酵素の基質であるかどうかを判定した。ある時間（ｔ）における各基質の濃度（ｃｔ）は、吸収の全変化（Ａ０−Ａ∞）が、その基質の消失に直接関係すると仮定して、その時間（ｔ）における吸収（Ａｔ）から計算した３５。各基質の反応についての濃度対時間のデータを図の曲線にフィッティングすることによって、各基室濃度についての初期加水分解速度を、手作業で測定した。これらの初期速度のラインウィーバー・バークプロットから、各基質についてのＶｍａｘ（最大速度）およびＫＭ（ミカエリス定数）を得、緩衝溶液２ｍＬ中、０．１５単位の酵素（Ｍ．Ｗ．３３，０００）でｋｃａｔも計算した。０．１５単位の酵素を用い、２０μＭで、Ｄ−β−２’−Ｆ−４’−Ｓ−ｄ４Ａ  ２４およびアデノシンのｔ１／２も測定した。
【０４３１】
表５に示すように、アデニン誘導体Ｄ−２７は、哺乳動物のアデノシンデアミナーゼ（ウシ腸粘膜からのもの、ＥＣ．３．５．４．４）に対して緊密に結合する（ＫＭ＝１８．３μＭ）ことがわかったが、代謝回転数（ｋｃａｔ＝０．９４ｓ−１）は、非常に低く、これは、アデニン誘導体Ｄ−２７がＡＤＡに強く結合することができたとしても、対応するイノシン誘導体に対する結合がＡＤＡによって触媒されることはほとんどないことを示している。ＡＤＡの他の基質と比較して、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ａ  Ｄ−２７は、Ｋｍ値およびｋｃａｔ値が非常に低く、触媒効率（ｋｃａｔ／Ｋｍ）は、β−ＦｄｄＡのものと同じように低い（Ｆｏｒｄ，Ｈ．Ｊｒ．；Ｄａｉ，Ｆ．；Ｍｕ．Ｌ．；Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．；Ｎｉｃｋｌａｕｓ，Ｍ．Ｃ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｌ．；Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｖ．Ｅ．；Ｂａｒｃｈｉ，Ｊ．Ｊ．Ｊｒ．，「アデノシンデアミナーゼは、結合と触媒作用のために別々の糖環配座を好む：反応速度および構造の研究（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｄｅａｍｉｎａｓｅ  ｐｒｅｆｅｒｓ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｕｇａｒ  ｒｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｙｓｉｓ：Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ）」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９，２５８１−２５９２）。アデノシンデアミナーゼは、プリン異化経路の主要な非活性化酵素の一つであるので、治療の観点から、アデノシン類似体Ｄ−２７のこの代謝安定性は、重要な意味を持つ（Ｋｒｅｄｉｃｈ，Ｎ．Ｊ．；Ｈｅｒｓｈｆｅｌｄ，Ｍ．Ｓ．，Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｓｃｒｉｖｅｒ，Ｃ．Ｒ．；Ｂｅａｕｄｅｔ，Ａ．Ｌ．；Ｓｌｙ，Ｗ．Ｓ．；Ｖａｌｌｅ，Ｄ．，Ｅｄｓ．；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；ｐｐ  １０４５−１０７５）。
【０４３２】
【表１０】
2005503358.tif 000094
【実施例７１】
【０４３３】
細胞毒性アッセイ
合成ヌクレオシド、シチジン（Ｄ−１７）、５−フルオロシチジン（Ｄ−１８）、アデノシン（Ｄ−２７）および２−フルオロアデノシン（Ｄ−３３）の細胞毒性を、ヒトＰＢＭ、ＣＥＭおよびベロ細胞において評価した。２−フルオロアデノシン類似体（Ｄ−３３）は、抗ウイルス能ならびに高い細胞毒性（ＰＢＭ、ＣＥＭおよびベロ細胞に関して、それぞれ、ＩＣ５０  １．５、１．１および７．６μＭ）を示したのに対し、他の化合物は、１００μＭ以下の細胞毒性を示さなかった。
【０４３４】
ＣＥＭ細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手したＴ−リンパ芽球用細胞系統）およびベロ細胞（アフリカミドリザルの腎臓）において、化合物を、未感染ＰＨＡ刺激ヒトＰＢＭ細胞に対するそれらの潜在的毒性効果について評価した。ＰＢＭ細胞は、健康な血清陰性のドナー（ＨＩＶ−１およびＢ型肝炎ウイルス）の全血から、一段階フィコール・ハイパーク不連続勾配遠心法によって得た。ｌｏｇ期のベロ、ＣＭＥおよびＰＨＡ刺激ヒトＰＢＭ細胞を、それぞれ細胞数５ｘ１０３、２．５ｘ１０３および５ｘ１０４／ウエルの密度で播種した。これらの細胞のすべてを、１０倍系列希釈の試験薬を収容した９６ウエル細胞培養プレートにプレーティングした。それらの培養物を、３７℃、加湿５％ＣＯ２−空気の中で、ベロ、ＣＥＭおよびＰＢＭ細胞について、それぞれ、３，４および５日間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で、ＭＴＴテトラゾリウム染料溶液（Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ９６（登録商標），Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を各ウエルに添加し、一晩インキュベートした。停止可溶化溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）ｄえ反応を停止させた。それらのプレートを５時間インキュベートして、確実にホルマザン結晶を溶解した。ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｂｉｏ−ｔｅｋ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，Ｍｏｄｅｌ  ＃ＥＬ  ３１２ｅ）を用い、波長５７０ｎｍでプレートを読みとった。５０％効果法を用い、濃度−反応曲線から、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を判定した。エラー！ブックマークの定義なし。
【実施例７２】
【０４３５】
ＰＢＭ細胞におけるＨＩＶアッセイ
ヒト末梢血単核（ＰＢＭ）細胞中において、ＨＩＶ−１に対する合成した化合物の抗ウイルス活性を評価した。それらの中で、シチジン（Ｄ−１７）、５−フルオロシチジン（Ｄ−１８）、アデノシン（Ｄ−２７）および２−フルオロアデノシン（Ｄ−３３）は、並〜強の抗ウイルス活性（それぞれ、ＥＣ５０  １．３，１１．６、８．１および１．２μＭ）を示した。同様に、合成したピリミジン（Ｌ−１７〜Ｌ−２０）およびプリン（Ｌ−２７、Ｌ−２８、Ｌ−３２およびＬ−３３）ヌクレオシドを評価した。
【０４３６】
健康な血清陰性のドナーからのヒト末梢血単核（ＰＢＭ）細胞（Ａｔｌａｎｔａ  Ｒｅｄ  Ｃｒｏｓｓから入手したもの）をフィコール・ハイパーク不連続勾配遠心法によって単離した。使用前２日から３日間、細胞をフィトヘマグルチニンＡ（Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）で刺激した。疫病管理予防センター（ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）から入手したＨＩＶ−１ＬＡＩを、この抗ウイルスアッセイの基準ウイルスとして用いた。分子感染性クローンＨＩＶ−１ｘｘＢｒｕおよびＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖｐｉｔｔは、Ｄｒ．Ｈｏｈｎ  Ｍｅｌｌｏｒｓ（ピッツバーグ大学）から入手した。フラスコ（Ｔ２５）アッセイには細胞数１ｘ１０７（Ｔ２５）あたり１００のＴＣＩＤ５０で、または２４ウエルプレートアッセイには細胞数６ｘ１０５／ウエルあたり２００のＴＣＩＤ５０で、１時間、大量感染を行った。１０倍系列希釈の試験化合物を収容したプレートまたはフラスコに細胞を添加した。アッセイ培地は、加熱不活性化１６％ウシ胎仔血清、１．６ｍＭのＬ−グルタミン、８０ＩＵ／ｍＬのペニシリン、８０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、０．０００８％のＤＥＡＥ−デキストラン、０．０４５％の重炭酸ナトリウムおよび２６ＩＵ／ｍＬの組換えインターロイキン−２（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０であった。このアッセイのための正の対照として、ＡＺＴを用いた。対照として、未処理、未感染ＰＢＭ細胞を、並列式で、等量の細胞濃度で増殖させた。細胞培養物を加湿５％ＣＯ２−空気中、３７℃で５日間保持し、逆転写酵素（ＲＴ）活性用に上清を回収した。
【０４３７】
上清を１２，０００ｒｐｍで２時間遠心分離して、ウイルスをペレット化した。そのペレットを、０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．８ＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、２０％のグリセロールおよび０．０５ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）を含有する１００μＬのウイルス可溶化バッファ（ＶＳＢ）に渦攪拌で可溶化した。１０μＬの各サンプルを７５μＬのＲＴ反応混合物（０．０６ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、０．０１２ＭのＭｇＣｌ２、０．００６Ｍのジチオトレイトール、０．００６ｍｇ／ｍＬのポリ（ｒＡ）ｎオリゴ（ｄＴ）１２−１８、９６μｇ／ｍＬのｄＡＴＰおよび０．０８ｍＣｉ／ｍＬの３Ｈ−チミジン三リン酸１μＭ（Ｍｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｂｒｅａ，ＣＡ））に添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ピロリン酸ナトリウム０．０５％を含有する１０％トリクロロ酢酸１００ｍＬの添加によって反応を停止させた。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて、酸不溶性産物を濾紙上に回収し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でそのＲＴ活性を読みとった。ＲＴの結果は、ミリリットルあたりのカウント毎分（ＣＰＭ）で表した。５０％効果法（Ｂｅｌｅｎ’ｋｉｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｓｃｈｉｎａｚｉ  Ｒ．Ｓ．，「信頼区間を伴う複式薬物効果分析（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９９４，２５，１−１１）を用い、濃度−反応曲線から、抗ウイルス５０％有効濃度（ＥＣ５０）および９０％有効濃度（ＥＣ９０）を判定した。
【０４３８】
合成したピリミジン（Ｄ−１７からＤ−２０）およびプリン（Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−３２およびＤ−３３）ヌクレオシドを、ヒトＰＢＭ細胞においてインビトロでＨＩＶ−１に対して評価し、ＡＺＴを正の対照として含めた。試験したヌクレオシドの中で、二つのピリミジンヌクレオシド、シチジンＤ−１７（ＥＣ５０  １．３μＭ）および５−フルオロシチジンＤ−１８（ＥＣ５０  １１．６μＭ）および合成したすべてのプリンヌクレオシド、アデノシンＤ−２７（ＥＣ５０  ８．１μＭ）、イノシンＤ−２８（ＥＣ５０  ４３．６μＭ）、グアノシンＤ−３２（ＥＣ５０  ８０．５μＭ）および２−フルオロアデノシンＤ−３３（ＥＣ５０  １．２μＭ）が、並〜強のウイルス活性を示した。２−フルオロアデノシン類似体Ｄ−３３は、抗ウイルス能ならびに高い細胞毒性（ＰＢＭ、ＣＥＭおよびベロ細胞に関して、それぞれ、ＩＣ５０  １．５、１．１および７．６μＭ）を有したのに対し、１００μＭ以下の細胞毒性を示した他の化合物はなかった。β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎヌクレオシド１１（ｂ）と比較して、この系列を通して、シチジン、５−フルオロシトシンおよびアデノシン類似体は、最も効力があり、ほぼすべてのプリンヌクレオシドは、並〜強の活性を示すという、抗ウイルス活性の一般的傾向があった。しかし、β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎヌクレオシド１１（ｂ）は、それらの４’−チオ同族体より一貫して効力があり、これは、二つのタイプのヌクレオシドが類似の構造的特徴を有しうり、キナーゼレベルでは同じように認識することができるが、それらがウイルスポリメラーゼ（ＨＩＶ−１逆転写酵素）と相互作用する方法は、多少異なるに違いないことを示唆している（分子モデリングの研究については、下記参照）。結果を表６に要約する。
【０４３９】
【表１１】
2005503358.tif 000095
2005503358.tif 000096
【０４４０】
同様に、合成したピリミジン（Ｌ−１７からＬ−２０）およびプリン（Ｌ−２７、Ｌ−２８、Ｌ−３２およびＬ−３３）ヌクレオシドをインビトロでのそれらの抗ＨＩＶ活性および細胞毒性について評価した。結果を表７に要約する。これらのヌクレオシドの中で、二つのピリミジンヌクレオシド、シチジンＬ−１７（ＥＣ５０  ０．１２μＭ）および５−フルオロシチジンＬ−１８（ＥＣ５０  ０．１５μＭ）は、最も効力がある抗ＨＩＶ−１活性を示し、プリンヌクレオシド、アデノシンＬ−２７（ＥＣ５０  １．７μＭ）、イノシンＬ−２８（ＥＣ５０  １５．５μＭ）、グアノシンＬ−３２（ＥＣ５０  ４３．５μＭ）および２−フロオロアデノシンＬ−３３（ＥＣ５０  １１．５μＭ）も中程度の抗ウイルス活性を示したのに対し、２−フルオロアデノシン  Ｌ−３３では有意な細胞毒性が観察された（ＰＢＭ、ＣＥＭおよびベロ細胞について、それぞれ、ＩＣ５０  １３．３、１０．４および６６．１）。しかし、合成した他のすべてのヌクレオシドは、有意な細胞毒性を示さなかった。酸素原子（β−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｎ）を硫黄原子（β−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｎ）に置換したにもかかわらず、抗ＨＩＶ活性は、一般に、維持された。
【０４４１】
【表１２】
2005503358.tif 000097
2005503358.tif 000098
【実施例７３】
【０４４２】
ラミブジン耐性（ＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖ）突然変異株に対する抗ウイルス活性
ラミブジン（３ＴＣ、（−）−β−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン）は、多剤併用療法（ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ，ＨＡＡＲＴ）の重要な構成要素であり、ＨＩＶ−１感染のための併用療法の際、最も一般的に用いられている（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｃ．Ｃ．Ｊ．；Ｆｉｓｃｈｌ，Ｍ．Ａ．；Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｉｒｓｃｈ，Ｍ．Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｋａｔｚｅｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｎｔａｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．Ｇ．；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｓａａｇ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｃｈｏｏｌｅｙ，Ｒ．Ｔ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｖｅｌｌａ，Ｓ．；Ｙｅｎｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｖｏｌｂｅｒｄｉｎｇ，Ｐ．Ａ．，Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  １９９８：ｕｐｄａｔｅｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−ＵＳＡ  Ｐａｎｅｌ  ．ＪＡＭＡ，１９９８，２８０，７８−８６）。３ＴＣ単独療法の結果、３ＴＣ耐性ウイルス変種の淘汰が生じ、それによって、血漿ウイルス量は、すぐにもとに戻る（Ｋａｖｌｉｃｋ，Ｍ．Ｆ．；Ｓｈｉｒａｓａｋａ，Ｔ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｅ．；Ｐｌｕｄａ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｉｕ，Ｆ．；Ｙａｒｃｈｏａｎ，Ｒ．；Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ．，「（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジンの投与を受けた患者から単離したＨＩＶ−１の遺伝子型および表現型の特性付け（Ｇｅｎｏｔｙｐｉｃ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  （−）−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ）」，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９５，２８，１３３−１４６）。ＨＩＶ−１  ＲＴの触媒ドメインの残基１８４（Ｍ１８４Ｖ）での単一の突然変異によって高レベルの３ＴＣ耐性が生じ、それに起因して、３ＴＣの５０％阻害濃度が少なくとも１０００倍増加する（Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｌｌｏｙｄ，Ｊｒ．Ｒ．Ｍ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｍ．−Ｈ．；Ｃａｎｎｏｎ，Ｄ．Ｌ．；ＭｃＭｉｌｌａｎ，Ａ．；Ｉｌｋｓｏｙ，Ｎ，；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．；Ｌｉｏｔｔａ，Ｄ．Ｃ．；Ｂａｚｍｉ，Ｈ．Ｚ．；Ｍｅｌｌｏｒｓ，Ｊ．Ｗ．，「オキソチオラン−シトシンヌクレオシドに耐性のヒト免疫不全ウイルスの特性付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｅｉｎｃｙ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ｏｘｔｈｉｏｌａｎｅ−ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｓ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９３，３７，８７５−８８１；Ｔｉｓｄａｌｅ，Ｍ．；Ｋｅｍｐ，Ｓ．Ｄ．；Ｐａｒｒｙ，Ｎ．Ｒ．；Ｌａｒｄｅｒ，Ｂ．Ａ．，「逆転写酵素のＹＭＤＤ領域における突然変異に起因する３’−チアシチジン阻害剤耐性ヒト免疫不全ウイルス１型のインビトロでの迅速な淘汰（Ｒａｐｉｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ３’−ｔ��ｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＹＭＤＤ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｉｃ．ＵＳＡ  １９９３，９０，５６５３−５６５６）。それが原因となって、抗ＡＩＤＳ併用療法は失敗する。それ故、Ｍ１８４Ｖ突然変異体ＨＩＶ−１  ＲＴに対して活性な新薬候補を発見する必要に迫られている。シトシン（Ｄ−１７）および５−フルオロシトシン類似体（Ｄ−１８）を、二つの正の対照、ＡＺＴおよび３ＴＣと共に、ヒトＰＢＭ細胞においてインビトロでラミブジン耐性突然変異株に対して評価した（表８）。Ｌ−エナンチオマー、すなわち、シトシン類似体（Ｌ−１７）の抗ウイルス活性も、β−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４ＦＣ（Ｌｅｅ，Ｋ，；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｇｕｍｉｎａ，Ｇ．；Ｚｈｏｕ，Ｗ．；Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，「抗ＨＩＶ−１薬としての２’−フルオロ−２’，３’−不飽和Ｄ−ヌクレオシドの構造と活性の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ−２’，３’−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｄ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１  ａｇｅｎｔｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，１３１３−１３２０）、β−Ｄ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ｃ（Ｃｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｃｈｏｏ，Ｈ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，「Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの立体選択的合成および抗ウイルス活性（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄ−２’，３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’−ｆｌｕｏｒｏ−４’−ｔｈｉｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  ｆｏｒ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃ（Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｏｉ，Ｙ．；Ｇｕｌｌｅｎ，Ｅ．；Ｓｃｈｌｕｅｔｅｒ−Ｗｉｒｔｚ，Ｓ．；Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．−Ｃ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，「２’−フルオロ−２’，３’−不飽和Ｌ−ヌクレオシドの合成ならびに抗ＨＩＶおよび抗ＨＢＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｎｄ  ａｎｉｔ−ＨＢＶ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ２’−ｆｌｕｏｒｏ−２’，３’−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｌ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１３２０−１３２８）などの他の２’，３’−不飽和ヌクレオシドとともに評価した（表８）。
【０４４３】
【表１３】
2005503358.tif 000099
2005503358.tif 000100
【実施例７４】
【０４４４】
分子モデリング
配座解析：Ｄ−β−２’−Ｆ−ｄ４ＣおよびＤ−β−２’−Ｆ−４’−Ｓ−ｄ４Ｃ（Ｄ−１７）の初期配座を、Ｓｐａｒｔａｎ５．１．１（Ｗａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）のビルダーモジュールによって構築し、計算は、すべて、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｏ２ワークステーションを用いて行った。初期配座をクリーンアップし、Ｓｐａｒｔａｎ  ５．１．１において、ＲＨＦ／３−２１Ｇ＊基底関数を用い、量子力学的アブイニシオ計算により構造最適化を行った。
【０４４５】
ＨＩＶ−１逆転写酵素に対する結合親和性の研究：酵素−基質複合体のすべての分子モデリングは、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｏｃｔａｎｅ２ワークステーションのＳｙｂｙｌ  ６．７（Ｔｒｉｐｏｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて行った。酵素−配位子複合体の酵素部位は、ＨＩＶ−１  ＲＴとＴＴＰの共有結合性触媒複合体およびプライマー−テンプレート二重鎖のＸ線構造（ＰＤＢ登録１ｒｔｄ）２９を基に構築した。ｐ６６サブユニットにおけるＬｙｓ１とＰｒｏ２４３の間の残基および７：４（テンプレート−プライマー）二重鎖から成るＮＲＴＩ結合部位のモデルを構築した。構造最適化の研究によって得られた各阻害剤の構造最適化構造を初期デカルト座標として用いた。テンプレートのオーバーハングにおけるｎ＋１ｔｈヌクレオシドの複素環部分を修飾して、入ってくるＮＲＴＩに相補的な塩基にした。このように、もとのＸ線構造（１ｒｔｄ）２９の中のアデニン部分を修飾して、グアニンにした。前記Ｘ線構造２９において見出されたものに対するねじれ角を調整することによって、阻害剤の三リン酸塩を、酵素の活性部位に手作業でドッキングさせた。活性部位の二つのＭｇ原子に対して形式電荷（＋２）を有する酵素−配位子複合体に、Ｇａｓｔｅｉｇｅｒ−Ｈｕｃｋｅｌ電荷を与えた。次に、Ｋｏｌｌｍａｎ−Ａｌｌ−Ａｔｏｍ電荷をＳｙｂｙｌの生体高分子モジュールから酵素部位にロードした。フッ素パラメータは、文献（ウェブサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｍｂｅｒ．ｕｓｃｆ．ｅｄｕ／ａｍｂｅｒ／Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ／ｆｌｕｏｒｉｎｅ．ｈｔｍｌ；Ｃｏｒｎｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．；Ｃｉｅｐｌａｋ，Ｐ．；Ｂａｙｌｙ，Ｃ．Ｉ．；Ｇｏｕｌｄ，Ｉ．Ｒ．；Ｍｅｒｚ，Ｋ．Ｍ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｓｐｅｌｌｍｅｙｅｒ，Ｄ．Ｃ．；Ｆｏｘ，Ｔ．；Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｗ．；Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｐ．Ａ．，［蛋白質、核酸および有機分子のシュミレーションのための第二世代の力場（Ａ  ２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒｃｅ−ｆｉｅｌｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ，ａｎｄ  ｏｒｇａｎｉｃ−ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５１７９−５１９７；Ｄｕｎｉｔｓ，Ｊ．Ｄ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，「有機フッ素は、水素結合を決して受け入れない（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ  ｈａｒｄｌｙ  ｅｖｅｒ  ａｃｃｅｐｔｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｓ）」，Ｃｈｅｍ，Ｅｕｒ．Ｊ．１９９７，３，８９−９８参照）およびＭＭ２パラメータから入手し、パラメータファイルに入力した。阻害剤および／または点突然変異の組合せによって生じる局所的な歪を無くすために、組み合わせた阻害剤と突然変異残基から６Å内側の残基を、一つの反復から次の反復へのエネルギー変化が０．０５ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満になるまで、アニーリングした。反復数が５，０００に達するまで、Ｋｏｌｌｍａｎ−Ａｌｌ−Ａｔｏｍ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄを用いて、アニーリングした酵素−阻害剤複合体を最小化した。
【０４４６】
キナーゼに利用可能な結晶構造はないので、分子モデリングの研究は、ポリメラーゼレベルに基づくものであった。Ｈｕａｎｇら，「ＨＩＶ−１逆転写酵素の、二重結合性触媒複合体の構造。薬物耐性のための意味（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ  ｔｒａｐｐｅｄ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ：Ｉｍｐｌｉｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８２，１６６９−１６７５をもとに、チミジン三リン酸およびＤＮＡ二重鎖と複合させたＨＩＶ−１  ＲＴの結晶構造に従って、幾つかのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）の三リン酸塩の分子モデリングの研究を行った。β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎおよびその対応する４’−チオ同族体の配座を比較した。シチジン類似体（β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎ１１（ｂ）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ（Ｄ−１７）に対して量子力学的計算（ＲＨＦ／３−２１Ｇ＊）を行い、それらの構造最適化構造を比較した（図１８−ａ）。二つの構造は、４’位以外は重ね合わせ可能であった。長いほうのＣ−Ｓ結合長により生じた４’−チオ糖環内部の歪に起因して、Ｃ１’、Ｃ２’、Ｃ３’およびＣ４’により形成された面のほうに４’−硫黄原子が０．５Å移動した。４’−硫黄原子の面外移動のもう一つの理由は、４’−酸素とは異なり、４’−硫黄原子は、ゴーシュ効果がないため、５’−ＯＨとの水素結合を形成できないことである。しかし、ヌクレオシドのＮ１およびＣ５’原子の極めて重要な配座は、良好な調和状態にあり、これは、これらの二つのタイプのヌクレオシドに対してキナーゼが同様の許容度を有することを意味しうる。一方、β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎ１１（ｂ）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ（Ｄ−１７）の三リン酸塩が、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性部位に結合すると、４’−硫黄原子での４’−酸素の等配電子置換は、前記ヌクレオシド三リン酸と活性部位残基（特に、Ｔｒｙ１１５およびＭ３ｔ１８４）との間の相互作用に対して効果を発揮する（図１８−ｂおよび１８−ｃ）。ＨＩＶ−１ＲＴに結合したβ−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｎ１１（ｂ）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ（Ｄ−１７）のエネルギー最小構造は、ヌクレオシド阻害剤が、Ａｒｇ７２、Ｍｅｔ１８４および３’−ＯＨポケット残基（Ａｓｐ１１３、Ｔｙｒ１１５、Ｐｈｅ１１６およびＧｌｎ１５１）によって形成された、よく規定された結合ポケットに位置することを示している（図１８−ｂ）（Ｌｅｅ，Ｋ．；Ｃｈｕ，Ｃ．Ｋ．，「抗ウイルス薬としてのＬ−ヌクレオシドの作用様式を理解するための分子モデリングアプローチ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｏｄｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ）」，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｔｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ。２００１，４５，１３８−１４４）。Ａｒｇ７２の役割は、それが結合ポケットに移動すると、水素結合により三リン酸部分と結合したヌクレオチドならびにヌクレオシド三リン酸の複素環部分との非特異��疎水性相互作用を安定化するため、注目に値する（図１８−ｂ）。これらのｄ４−ヌクレオチドのさらに特徴的な結合様式は、ヌクレオチドのＣ２’−Ｃ３’フルオロビニル部分と近接Ｔｙｒ１１５の芳香族環との間に可能なπ−π相互作用であり、これは、２’，３’−不飽和ヌクレオシドの高い抗ウイルス活性の一つの理由となりうる（図１８−ｂ）（Ｔａｋａｇｉ，Ｒ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｍ．；Ｋｏｊｉｍａ，Ｓ．；Ｏｈｋａｔａ，Ｋ．，「キラル助剤としての（−）−８−フェニルメチル基によって誘導される３−アリール−２−ホスホノアクリレートの立体選択的シクロプロピル化（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３−ａｒｙｌ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  （−）−８−ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｇｒｏｕｐ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．２００１，４２，５８９１−５８９５）。Ｃ’２位でのフッ素置換は、Ｃ２’−３’二重結合を電子プアーにするため、Ｔｙｒ１１５の電子リッチな芳香族環とのπ−π相互作用が増大する。β−Ｄ−２’−Ｆｄ４Ｃおよびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（Ｄ−１７）の結合様式は、ほぼ同じであるにもかかわらず、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃの抗ウイルス活性低下は、π−π相互作用の低下によって説明することができる。硫黄による陰性酸素の置換によって、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（Ｄ−１７）における糖環内部の電荷が脱分極し、これによって、フルオロビニル部分とＴｙｒ１１５の芳香族環との間のπ−π相互作用が低下することとなる。その面外位置および大きなバンデルワールス半径のため、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ糖部分の４’−硫黄原子は、Ｍｅｔ１８４に隣接している（図１８−ｃ）。その結果、嵩高い副鎖を持つＶａｌ１８４へのＭｅｔ１８４の突然変異によって、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｎ糖部分の４’−硫黄原子とＶａｌ１８４の副鎖の間に有意な立体障害が生じる。これは、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（Ｄ−１７）およびβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４ＦＣ（Ｄ−１８）に対するＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖの高い交差耐性の理由の一つであろう（表９、図１８−ｃ）。
【０４４７】
β−Ｄ−２’−ＦＤ４ヌクレオシドの４’−酸素の４’−硫黄での等配電子置換によって、ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位に対するβ−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４の結合様式に実質的な変化が生じ、その結果、インビトロでの抗ＨＩＶ−１活性が低下する。ラミブジン耐性突然変異株（ＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖ）は、β−Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４ヌクレオシドに対して有意な交差耐性を示した。これは、より大きなバンデルワールス半径ならびに４’−硫黄原子のＭｅｔ１８４への極めて近接した状態によって説明することができる。
【０４４８】
同様に、分子モデリングの研究を、代表的なＬ−シチジン類似体（β−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃおよびβ−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７）に対して行った。さらに、これら二つの構造最適化構造は、４’−酸素および４’−硫黄の位置を除き、互いに、正確に重ね合わせられた。硫黄原子のほうが酸素原子より長いバンデルワールス半径を有するので、二つのシチジン類似体を重ね合わせた時、４’−硫黄は、４’−酸素のわずかに外側に位置した。しかし、ヌクレオシドキナーゼに結合するための重要な要因と考えられている複素環塩基と５’−ヒドロキシ基の間の距離は、図１９−ａに示されているように、これらの二種では類似している（Ｗａｎｇ，Ｐ．；Ｈｏｎｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｃｏｏｐｅｒｗｏｏｄ，Ｊ．Ｓ．；Ｃｈｕ，Ｃ，Ｋ，「Ｌ−ヌクレオシドの最近の進歩：化学および生物学（Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｌ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ：ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｙ）」，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｓ．１９９８，４０，１９−４４；Ｈｅｒｄｅｗｉｊｉｎ，Ｐ．，「ヌクレオシドにおける抗ウイルス活性のための構造要件（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，２，２３５−２４２）。β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃは、両方とも、デオキシシチジンキナーゼなどのヌクレオシドキナーゼの基質となる可能性を秘めている。最初のリン酸化段階が律速段階と考えられるので、合成ヌクレオシドの最初のリン酸化後、それらの三リン酸塩は、ヌクレオチドキナーゼによって容易に合成することができた（Ｇａｕｂｅｒｔ，Ｇ．；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．；Ｂｏｕｄｏｕ，Ｖ．；Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ，；Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓ．；Ｍａｕｒｙ，Ｇ．，「２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシグアノシンおよびそれらの類似体に対するヒトデオキシシチジンキナーゼおよびヒトデオキシグアノシンキナーゼの低いエナンチオ選択性（Ｌｏｗ  ｅｎａｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｈｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｅｃｔ  ｔｏ  ２’−ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｈｉｎｅ，２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｌｏｌｇｓ）」，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９９，８１，１０４１−１０４７）。構造最適化β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃ、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰおよびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰの三リン酸塩を、ＨＩＶ−１  ＲＴの欠失触媒部位（ｐ６６サブユニットのＬｙｓ１〜Ｐｒｏ２４３）に手作業でドッキングさせ、Ｋｏｌｌｍａｎ−Ａｌｌ−Ａｔｏｍ力場を用いて、それらの複合体のエネルギーを最小化した（Ｗｅｉｎｅｒ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｏｌｌｍａｎ，Ｐ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｄ．Ｔ．；Ｃａｓｅ，Ｄ．Ａ．，「蛋白質および核酸をシュミレーションするための全原子力場（Ａｎ  ａｌｌ  ａｔｏｍ  ｆｏｒｃｅ  ｆｉｅｌｄ  ｆｏｒ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐ���ｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ）」，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１９８６，７，２３０−２５２）。両方の最小化構造は、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃの三リン酸塩が、ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位に緊密に結合していることを示していた（図１９−ｃおよび１９−ｄ）。図１９−ａに示したような構造的類似に加え、ＨＩＶ−１  ＲＴに対するそれらの結合様式も幾つかの面で類似していた。ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位におけるＡｒｇ７２は、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃの三リン酸塩の結合に重要な役割を果たしている：Ａｒｇ７２のグアニジニウム部分が前記活性部位に近づいて、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰおよびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰの三リン酸塩との多重水素結合を確立し、その結果、ヌクレオシド三リン酸は、安定化することとなる。３’−ＯＨポケット残基の一部（Ａｓｐ１１３およびＡｌａ１１４）である主鎖アミドも、水素結合相互作用によって三リン酸塩を安定させる。β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７の４’−硫黄原子は、β−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４の４’−酸素と比較して、Ａｒｇ７２に近いにもかかわらず、４’−硫黄原子とＡｒｇ７２のグアニジニウム部分との間には不安定にする立体障害がなく、これが、活性部位でのβ―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７の安定な配向を可能ならしめていた（図１９−ｂ）。配座解析およびモデリングの研究からの結合親和性は、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃが類似した構造を有すること、硫黄原子の置換は、ポリメラーゼレベルでは充分許容されることを示しており、これらのことによって、野生型ウイルスＲＴにおけるそれらの類似した抗ウイルス能を説明することができる。しかし、Ｖａｌ１８４の分枝メチル基は、Ｌ−２’Ｆ−２’，３’−不飽和ヌクレオシドの糖部分が突起している空間を占有する傾向があるので、ＨＩＶ−１  ＲＴにおけるＭ１８４Ｖ突然変異に起因して、活性部位でのＬ形ヌクレオシド三リン酸の配置に一連の問題が生じる。生じた立体障害は、Ｌ−２’Ｆ−２’，３’−不飽和ヌクレオシド三リン酸／ＲＴ複合体を不安定にした（図１９−ｅ）。このことは、Ｌ−ヌクレオシドの非常に低下した相対的な結合エネルギーによって確認することができる（表９）。一方、Ｄ形糖部分は、反対側に位置したため、β−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰ／ＲＴ複合体の構造は、Ｖａｌ１８４とヌクレオシド三リン酸の糖部分との間のいかなる有意な立体化学的なクラッシュも示さない（図１９−ｆ）。従って、３ＴＣ耐性突然変異体に対するβ−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４Ｃの抗ウイルスデータによって、３ＴＣ耐性株に対する抗ウイルス活性の保持が予測される。その５−フルオロ類似体、β−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４ＦＣの効力ある抗ＨＩＶ−１Ｍ１８４Ｖ活性は、この考えを支持している。これに関連して、Ｍ１８４Ｖ  ＲＴが天然Ｄ形β−Ｄ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃに対して交差耐性であることは、興味深い２４。分子モデリングの研究は、４’−硫黄の、より長いバンデルワールス半径およびより長Ｃ−Ｓ結合長が、４’−硫黄原子をＶａｌ１８４の充分近くに配置��せ、その結果、立体障害が生じ、それによって、相対的な結合親和性および抗ウイルス能が低下することを示した。
【０４４９】
ピリミジン類似体、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７およびβ―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４−５ＦＣ  Ｌ−１８は、ＨＩＶ−１に対して効力ある抗ウイルス活性を示した。しかし、シチジン類似体、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃ  Ｌ−１７は、３ＴＣ耐性突然変異体ＲＴに対していかなる有意な抗ウイルス活性も示さなかった。分子モデリングの研究をもとに、β―Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｎおよびβ―Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｎの類似した抗ＨＩＶ−１活性パターンは、それらの配座および構造の類似性によって説明することができる。糖部分の不自然なＬ配座は、３ＴＣ耐性ＲＴにおけるＶａｌ１８４の副鎖と立体障害を生じ、それが、ＲＴ−ヌクレオシド類似体複合体を不安定にすることがわかった。
【０４５０】
【表１４】
2005503358.tif 000101
【０４５１】
本発明を、本発明の好ましい実施形態を参照しながら説明した。本発明の変型および変更は、上述した本発明の詳細な説明から、当業者には明らかであろう。これらの変型および変更は、本発明の範囲に包含されると考える。
【図面の簡単な説明】
【０４５２】
【図１】本発明による、Ｄ−グリセルアルデヒドからのβ−３’−フルオロ−２’，３’−不飽和Ｄ−シトシンの合成の非限定的な具体例である。
【図２Ａ】本発明による、Ｌ−ラクトースからのβ−３’−フルオロ不飽和Ｌ−ヌクレオシド、詳細には、β−３’−フルオロ不飽和Ｌ−シトシン（２ａ）およびβ−３’−フルオロ不飽和Ｌ−チミジン（２ｂ）の合成の二つの非限定的な具体例である。
【図２Ｂ】本発明による、Ｌ−ラクトースからのβ−３’−フルオロ不飽和Ｌ−ヌクレオシド、詳細には、β−３’−フルオロ不飽和Ｌ−シトシン（２ａ）およびβ−３’−フルオロ不飽和Ｌ−チミジン（２ｂ）の合成の二つの非限定的な具体例である。
【図３Ａ】本発明による、ピリミジン（３ａ）およびプリン（３ｂ）β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図３Ｂ】本発明による、ピリミジン（３ａ）およびプリン（３ｂ）β−Ｄ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図４Ａ】本発明による、ピリミジン（４ａ）およびプリン（４ｂ）β−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図４Ｂ】本発明による、ピリミジン（４ａ）およびプリン（４ｂ）β−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図５】本発明による、それぞれＬ−およびＤ−グルタミン酸からの、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図６】本発明による、２−デオキシ−４−チオ−糖の合成の非限定的な具体例である。
【図７】本発明による、３−デオキシ−４−チオ−糖の合成の非限定的な具体例である。
【図８】本発明による、β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図９】本発明による、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１０】本発明による、β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１１】本発明による、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１２】本発明による、β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１３】本発明による、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１４】本発明による、β−Ｄ−２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１５】本発明による、β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロ−４’−チオヌクレオシドの合成の非限定的な具体例である。
【図１６】試験化合物の抗ＨＩＶ−１活性についての用量−反応曲線の例である。パネルＡ：ＡＺＴ；パネルＢ：３ＴＣ；パネルＣ：化合物Ｌ−１７；パネルＤ：化合物２３。（◆）ＲＴアッセイ  ｘｘＢＲＵ；（■）Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ  ｘｘＢＲＵ；（▲）ＲＴアッセイ  ｘｘＢＲＵ−１８４Ｖ；（Ｘ）：Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ  ｘｘＢＲＵ−１８４Ｖ。ＣＰＭ／ｍＬ：カウント毎分／ｍＬ。
【図１７】ＨｅｐＡＤ３８細胞へのＨＢＶの導入の経時的推移の非限定的な具体例である。（■）未処理細胞からの、培地中のＨＢＶ  ＤＮＡレベル；（◆）３ＴＣ（１０μＭ）で処理した細胞からの、培地中のＨＢＶ  ＤＮＡレベル。ウイルス量の違いは、（培地からテトラサイクリン除去後）二日目の時点からの変化として表されている。点線は、同じ日における二つのサンプリングポイントを表している。
【図１８】β−Ｄ−２’−ハロヌクレオシドについての分子モデリングの非限定的な例である。（ａ）Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（１７）とＤ−２’−Ｆｄ４Ｃとを重ね合わせ、構造を最適化した構造；（ｂ）ＨＩＶ−１  ＲＴの活性部位に対するＤ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（１７）の結合モデル；（ｃ）野生型ＨＩＶ−１  ＲＴ（左）およびＭ１８４Ｖ突然変異体ＲＴ（右）と複合した、Ｄ−２’−Ｆ−４’−Ｓｄ４Ｃ（１７）のエネルギー最小構造。
【図１９】β−Ｌ−２’−ハロヌクレオシドについての分子モデリングの非限定的な例である。（ａ）β−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４Ｃとβ−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４Ｃとを重ね合わせ、構造を最適化した構造；（ｂ）β−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰとＡｒｇ７２の相互作用を示すＣＰＫ構造；（ｃ）ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性部位にドッキングした後のβ−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰの最小構造；（ｄ）ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性部位にドッキングした後のβ−Ｌ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰの最小構造；（ｅ）β−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰの糖部分とＶ１８４の副鎖の間の立体障害を示す、Ｍ１８４からＶ１８４への突然変異後のβ−Ｌ−２’Ｆ−４’Ｓ−ｄ４ＣＴＰ／ＲＴ複合体；および（ｆ）立体障害を示さない、突然変異後のβ−Ｄ−２’Ｆ−ｄ４ＣＴＰ／ＲＴ複合体。
【図１】
2005503358.tif 000173
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際公開パンフレット】
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2005503358.tif 000412
2005503358.tif 000413
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503358.tif 000414
【国際調査報告】
2005503358.tif 000415
2005503358.tif 000416
2005503358.tif 000417
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