(57)【要約】１種以上の蛋白質薬物類を患者に対して運搬するための安定化カテーテル。本発明の安定化カテーテル実施態様類は、体内部位に運搬するために前記蛋白質薬物の生物学的／薬理学的活性形態を維持または保存する。特定の実施態様類には、前記蛋白質薬物の活性コンフォーマーの維持または保存を助ける親水性かつ可動性ポリマーを層状にした管状物を有している。安定化カテーテルのこれらの実施態様類は、インシュリンのような蛋白質薬物類のサイトロスを防止する。他の実施態様類には、インシュリン点滴期間中、前記カテーテルからインシュリン製剤安定化小分子類が拡散するのを実質的に防止し、かつインシュリン製剤不安定化小分子類が前記カテーテル中に拡散してくるのを実質的に防止する物質を層状にした管状物を含む。安定化カテーテルのこれらの実施態様類は、特定インシュリン製剤の安定化効果を有効に維持し、その結果、インシュリン運搬を行うと定めた期間中において閉塞物／沈着物が形成されるのを実質的に防止する。さらに他の実施態様類は、本発明の安定化カテーテル類のこれら特徴を組み合わせたものに関する。
2005501608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用者に対して蛋白質薬物を運搬するための安定化カテーテルであって、
前記安定化カテーテルは少なくとも１層を含む管状物を含み、
前記管状物を蛋白質薬物運搬用に使用するときに、前記管状物を介した小分子類の拡散を低下させる効果を全く有していない１種以上の物質類を含む異なる管状物により運搬された前記蛋白質薬物製剤に比較して、前記蛋白質薬物製剤が維持されるように、前記少なくとも１層が前記管状物を介した小分子類の拡散を低下させる１種以上の物質類を含むことを特徴とする安定化カテーテル。
【請求項２】
インシュリン製剤が、前記管状物において維持され、インシュリン運搬中に閉塞物または沈着物が実質的に形成されないようにすることを特徴とする請求項１記載の安定化カテーテル。
【請求項３】
インシュリン製剤が、インシュリンおよび賦形剤を含む沈着物または閉塞物を実質的に全く含まないことによって安定化されていることを特徴とする請求項１記載の安定化カテーテル。
【請求項４】
前記インシュリンが、高濃度製剤であることを特徴とする請求項２記載の安定化カテーテル。
【請求項５】
前記高濃度製剤が、約１００Ｕ／ｍｌを超えることを特徴とする請求項４記載の安定化カテーテル。
【請求項６】
前記少なくとも１層の１種以上の物質類が、少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ポリスルホン、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含むことを特徴とする請求項１記載の安定化カテーテル。
【請求項７】
前記ガラスが、ガラスファイバーを含むことを特徴とする請求項６記載の安定化カテーテル。
【請求項８】
前記金属が、編組み金属であることを特徴とする請求項６記載の安定化カテーテル。
【請求項９】
前記管状物が、少なくとも２層を含むことを特徴とする請求項６記載の安定化カテーテル。
【請求項１０】
１層が、少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ポリスルホン、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含むことを特徴とする請求項９記載の安定化カテーテル。
【請求項１１】
１層が、シリコン、ポリウレタン、これら物質類の誘導体類またはこれら物質類の混合物類を含むことを特徴とする請求項９記載の安定化カテーテル。
【請求項１２】
シリコン、ポリウレタン、これら物質類の誘導体類またはこれら物質類の混合物類を含む層が、前記管状物の外層であることを特徴とする請求項９記載の安定化カテーテル。
【請求項１３】
１種以上の親水性蛋白質適合性物質類から形成された最内層を含むことを特徴とする請求項９記載の安定化カテーテル。
【請求項１４】
前記親水性蛋白質適合性物質類が、少なくともポリエチレングリコール、ポリウレタン、ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）、トリトン−Ｘ（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）およびブリジ（Ｂｒｉｊ）、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択されることを特徴とする請求項１３記載の安定化カテーテル。
【請求項１５】
シリコン物質を含む外層と、
少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ポリスルホン、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含む層と、
１種以上の親水性インシュリン適合性物質類を含む最内層と、
の３層を含むことを特徴とする請求項９記載の安定化カテーテル。
【請求項１６】
前記小分子類が、約１８ｇ／ｍｏｌｅから約５００ｇ／ｍｏｌｅの分子量を有することを特徴とする請求項１記載の安定化カテーテル。
【請求項１７】
前記小分子類が、中性分子類、荷電分子類、またはこれら分子類の混合物類を含むことを特徴とする請求項１記載の安定化カテーテル。
【請求項１８】
前記荷電分子類が、金属イオン類を含むことを特徴とする請求項１７記載の安定化カテーテル。
【請求項１９】
前記中性分子類が、少なくともフェノール、フェノール系誘導体類、二酸化炭素、またはこれら分子類の混合物を含むことを特徴とする請求項１７記載の安定化カテーテル。
【請求項２０】
前記安定化カテーテルが、安定化層を有していない異なる管状物中への二酸化炭素の拡散性流動に比較して、前記管状物中への二酸化炭素の拡散性流動を約１０００倍まで低下させることを特徴とする請求項１９記載の安定化カテーテル。
【請求項２１】
前記安定化カテーテルが、前記管状物中への二酸化炭素の拡散性流動を約１０〜１００倍低下させることを特徴とする請求項２０記載の安定化カテーテル。
【請求項２２】
前記安定化カテーテルが、安定化層を有していない異なる管状物からのフェノール、フェノール系誘導体類、またはその両者の拡散性流動に比較して、前記管状物からのフェノール、フェノール系誘導体類またはその両者の拡散性流動を約１００倍まで低下させることを特徴とする請求項１９記載の安定化カテーテル。
【請求項２３】
前記安定化カテーテルが、前記管状物中への二酸化炭素の拡散性流動を約２〜２０倍低下させることを特徴とする請求項２２記載の安定化カテーテル。
【請求項２４】
前記安定化カテーテルが、フェノールおよびフェノール系誘導体類の前記管状物を介した損失が約２０Ｕ／ｄａｙの蛋白質薬物点滴速度において約５％±１％未満であるようにフェノールおよびフェノール系誘導体類に対しての拡散性バリアを付与することを特徴とする請求項１９記載の安定化カテーテル。
【請求項２５】
前記テフロン（登録商標）および／またはサランの層が、約０．００２インチから約０．０２インチ（約５０ミクロンから約５００ミクロン）であることを特徴とする請求項６記載の安定化カテーテル。
【請求項２６】
前記蛋白質薬物が、インシュリン類似体であることを特徴とする請求項１記載の安定化カテーテル。
【請求項２７】
前記インシュリン類似体が、ＬＩＳＰＲＯであることを特徴とする請求項２６記載の安定化カテーテル。
【請求項２８】
使用者に対しての蛋白質薬物運搬用の点滴システムであって、
前記点滴システムは、
点滴装具構造物（ハウジング）と、
使用者に対して運搬するための少なくとも１種の蛋白質を含有するために用いる前記ハウジング内部の少なくとも１個の貯留槽と、
ハウジング内部の駆動メカニズムと、
遠位端と前記貯留槽に接続された近位端とを有する安定化カテーテルと、
を含み、
前記安定化カテーテルは少なくとも１層を含み、前記安定化カテーテルを少なくとも１種の蛋白質運搬用に使用するとき、管状物を介した小分子類の拡散を低下させる効果を全く有していない１種以上の物質類を含む異なる管状物により運搬された蛋白質薬物製剤に比較して、前記蛋白質薬物製剤が安定化されるように、前記少なくとも１層が前記管状物を介した小分子類の拡散を低下させる１種以上の物質類を含み、安定化層を付与することを特徴とする点滴システム。
【請求項２９】
前記安定化カテーテルの遠位端に接続した出口先端をさらに含むことを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項３０】
前記安定化蛋白質薬物が、前記管状物中において維持され、前記蛋白質薬物の運搬中に閉塞物が形成されるのを実質的に防止することを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項３１】
前記蛋白質薬物製剤が、高濃度インシュリン製剤であることを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項３２】
前記高濃度インシュリン製剤が、約１００Ｕ／ｍｌを超えることを特徴とする請求項３１記載の点滴システム。
【請求項３３】
前記インシュリンが、インシュリン類似体であることを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項３４】
前記インシュリン類似体が、ＬＩＳＰＲＯであることを特徴とする請求項３３記載の点滴システム。
【請求項３５】
前記少なくとも１層の１種以上の物質類が、少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含むことを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項３６】
前記ガラス物質が、ガラスファイバーを含むことを特徴とする請求項３５記載の点滴システム。
【請求項３７】
前記金属物質が、編組み金属であることを特徴とする請求項３５記載の点滴システム。
【請求項３８】
前記安定化カテーテルが、１層を超える層を含むことを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項３９】
前記安定化カテーテルが、さらにシリコン物質を含む層を含むことを特徴とする請求項３５記載の点滴システム。
【請求項４０】
シリコンを含む前記層が、安定化カテーテルの外層であることを特徴とする請求項３９記載の点滴システム。
【請求項４１】
少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含む内層をさらに含むことを特徴とする請求項４０記載の点滴システム。
【請求項４２】
前記安定化カテーテルが、シリコンを含む外層と、少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含む層と、の２層を含むことを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項４３】
前記安定化カテーテルの少なくとも１層の１種以上の物質類が、少なくとも１種のエラストマーを含むことを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項４４】
さらに少なくとも第２の層を含み、前記第２の層が最内層を形成しかつ１種以上の親水性インシュリン適合性物質類から形成されることを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項４５】
前記インシュリン適合性物質類が、少なくともポリエチレングリコール、ポリウレタン、ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ），トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）およびブリジ（Ｂｒｉｊ）、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択されることを特徴とする請求項４４記載の点滴システム。
【請求項４６】
前記小分子類が、約１８ｇ／ｍｏｌｅから約５００ｇ／ｍｏｌｅの分子量を有することを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項４７】
前記小分子類が、中性分子類、荷電分子類、またはこれら分子類の混合物類を含むことを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項４８】
前記中性分子類が、少なくともフェノール、フェノール系誘導体類、二酸化炭素、またはこれら分子類の混合物を含むことを特徴とする請求項４７記載の点滴システム。
【請求項４９】
前記荷電分子類が、金属イオン類を含むことを特徴とする請求項４７記載の点滴システム。
【請求項５０】
前記安定化カテーテルが、安定化層を有していない異なる管状物中への二酸化炭素の拡散性流動に比較して、前記管状物中への二酸化炭素の拡散性流動を約１０〜１００倍低下させることを特徴とする請求項４８記載の点滴システム。
【請求項５１】
前記安定化カテーテルが、安定化層を有していない異なる管状物からのフェノール、フェノール系誘導体類、またはこれら分子類の混合物類の拡散性流動に比較して、前記管状物からのフェノール、フェノール系誘導体類またはこれら分子類の混合物類の拡散性流動を約２〜２０倍低下させることを特徴とする請求項４８記載の点滴システム。
【請求項５２】
前記安定化カテーテルが、前記管状物を介したフェノールの損失が約２０Ｕ／ｄａｙのインシュリン薬物点滴速度において約５％±１％未満であるようにフェノールに対しての拡散性バリアを付与することを特徴とする請求項２８記載の点滴システム。
【請求項５３】
前記テフロン（登録商標）および／またはサラン（ＰＶＯＣ）の層が、約０．００２インチから約０．０２インチ（約５０ミクロンから約５００ミクロン）であることを特徴とする請求項３５記載の点滴システム。
【請求項５４】
薬物運搬カテーテル中において蛋白質薬物製剤を安定化させる方法であって、
前記方法は、
安定化カテーテルを付与することと、
蛋白質薬物を含む流体を前記安定化カテーテルを介して流動させることと、
を含み、
前記安定化カテーテルは、管状物を介した小分子類の拡散を低下させる１種以上の物質類を含む少なくとも１層を含み、前記蛋白質薬物を使用者に対して運搬するために前記安定化カテーテルを使用する時に、前記カテーテルを介した小分子類の拡散を低下させる効果を全く有していない１種以上の物質類を含むカテーテルにより運搬された前記蛋白質薬物に比較して、前記蛋白質薬物が安定化されるようにすることを特徴とする方法。
【請求項５５】
前記安定化蛋白質薬物が、前記管状物中で維持され、前記蛋白質薬物運搬中に閉塞物が形成されるのを実質的に防止することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記蛋白質薬物が、高濃度インシュリン製剤であることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
前記高濃度製剤が、１００Ｕ／ｍｌを超えることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記インシュリンが、ヒト類似インシュリンであることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
前記インシュリンが、ＬＩＳＰＲＯであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１層の１種以上の物質類が、少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含むことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６１】
前記安定化カテーテルが、１層を超える層を含むことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
前記安定化カテーテルが、シリコンを含む外層と、少なくともポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類およびこれら物質類の混合物類から選択される物質類を含む層と、の２層を含むことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６３】
前記小分子類が、約１８ｇ／ｍｏｌｅから約３００ｇ／ｍｏｌｅの分子量を有することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６４】
前記小分子類が、中性分子類、荷電分子類、またはこれら分子類の混合物類を含むことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６５】
前記中性分子類が、少なくともフェノール、フェノール系誘導体類、二酸化炭素、またはこれら分子類の混合物を含むことを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記荷電分子類が、金属イオン類を含むことを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
前記安定化カテーテルが、前記安定化カテーテルから前記使用者の体内への小分子類の拡散性流動を低下させることによって埋め込み可能安定化カテーテル周囲の体液を維持することを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項６８】
使用者に対して蛋白質薬物を運搬するための安定化カテーテルであって、
前記安定化カテーテルは少なくとも１層を含む管状物を含み、
前記少なくとも１層は安定化手段を含み、前記安定化手段を介して小分子類の拡散を低下させ、前記安定化手段を用いてインシュリンを運搬させる時、前記管状物を介した小分子類の拡散を低下させる効果を全く有していない１種以上の物質類を含む異なる管状物により運搬された前記蛋白質薬物製剤に比較して、前記蛋白質薬物製剤が安定化されるようにすることを特徴とする安定化カテーテル。
【請求項６９】
前記安定化蛋白質薬物が、前記管状物において維持され、運搬中に閉塞物または沈着物が実質的に形成されないようにすることを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
体内部位への蛋白質運搬用安定化カテーテルであって、
前記安定化カテーテルは、
内表面を含む管状物と、
前記管状物の内表面に固定されている親水性かつ可動性の層と、
を含み、
前記管状物を介して前記蛋白質が移動し、前記親水性かつ可動性の層に接触するのに伴い、その内表面に親水性かつ可動性の層を含まない同一管状物に比較して前記体内の部位への運搬のためにその生物学的／薬理学的活性形態のまま前記蛋白質が実質的に保持されることを特徴とする安定化カテーテル。
【請求項７１】
前記蛋白質がインシュリンであることを特徴とする請求項７０記載の安定化カテーテル。
【請求項７２】
前記安定化カテーテルが、その内表面に親水性かつ可動性の層を含まない同一管状物に比較して前記体内の運搬部位においてインシュリンのサイトロスを実質的に低下させることを特徴とする請求項７１記載の安定化カテーテル。
【請求項７３】
体内の部位への蛋白質運搬用安定化カテーテルであって、
管状物を介しての蛋白質の移動に伴う蛋白質の変性を実質的に低下させ、したがって前記体内の運搬部位への運搬に際して前記蛋白質の生物学的／薬理学的活性形態を維持することを特徴とする前記安定化カテーテル。
【請求項７４】
体内の運搬部位への運搬用蛋白質薬物の生物学的／薬理学的活性形態を維持することを特徴とする蛋白質運搬管状物。
【請求項７５】
前記運搬部位が皮下であることを特徴とする請求項７４記載の蛋白質運搬管状物。
【請求項７６】
前記運搬部位が腹腔内であることを特徴とする請求項７４記載の蛋白質運搬管状物。
【請求項７７】
前記蛋白質薬物が、体外点滴薬物運搬装具により運搬されることを特徴とする請求項７４記載の蛋白質運搬管状物。
【請求項７８】
前記蛋白質薬物が、体内埋め込み薬物運搬装具により運搬されることを特徴とする請求項７４記載の蛋白質運搬管状物。
【請求項７９】
前記運搬管状物が、前記管状物内部に固定されている親水性かつ可動性ポリマーの層を含むことを特徴とする請求項７４記載の蛋白質運搬管状物。
【請求項８０】
前記親水性かつ可動性ポリマーが、ポリエチレングリコールを含むことを特徴とする請求項７９記載の蛋白質運搬管状物。
【請求項８１】
蛋白質薬物のサイトロス低減方法であって、
蛋白質薬物点滴装具に装着したカテーテルにより体内部位に運搬するための前記蛋白質薬物の生理学的／薬理学的活性形態を維持することを含むことを特徴とする蛋白質薬物のサイトロス低減方法。
【請求項８２】
前記蛋白質薬物の生物学的／薬理学的活性形態が、蛋白質薬物製剤がデリバリカテーテル中を移動するに伴うその変化を制御することによって維持されていることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記蛋白質薬物製剤が、フェノールおよび／または亜鉛損失のために制御されていることを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
前記カテーテルの内部のある箇所における前記蛋白質薬物の滞留時間が、前記カテーテルの直径を小さくすることによって短くされることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８５】
蛋白質薬物のサイトロス低減方法であって、
表面を形成する内壁を有する管状物を付与することと、
前記管状物の内壁表面を被覆する親水性かつ可動性ポリマーを付与することと、
前記管状物を介して蛋白質薬物を体内所望部位まで流動させることと、
前記蛋白質薬物を生物学的／薬理学的活性形態で前記体内所望部位に運搬することと、
を含むことを特徴とする蛋白質薬物のサイトロス低減方法。
【請求項８６】
さらに、前記管状物への、および前記管状物からの、小分子類の拡散を実質的に防止する１種以上の物質類を含む管状物を付与することを含むことを特徴とする請求項８５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、蛋白質薬物運搬装具類および関連方法類に関し、特定の実施態様において、体内部位にインシュリンを運搬するためのカテーテル類に関する。
【背景技術】
【０００２】
インシュリンは、Ｉ型および多くの場合ＩＩ型糖尿病患者の日常治療に使用されている。従来、インシュリンは、シリンジ注射によって運ばれている。しかし、Ｉ型糖尿病の集中的管理には、インシュリンポンプの使用が必要となる。
【０００３】
これらのインシュリンポンプは、通常は患者体内の皮下、静脈内または腹腔内部位に対して貯留槽からインシュリンを強制的に送る点滴システムの一部となっている。定期的に交換するかまたは再充填せねばならない貯留槽は、患者に装着するかまたは埋め込まれる。インシュリンは、インシュリンポンプ療法の間、薬剤が患者に対して長期にわたり運搬できるように貯留槽に保持されている。薬物運搬の期間は、通常、皮下運搬の場合には数日であるが、埋め込みポンプを用いてインシュリンを腹腔内に運搬する場合には数ヶ月になることもある。
【０００４】
しかし、運搬をどのような詳細な方式で行うかにかかわらず、インシュリンポンプ療法には、デリバリカテーテルにより体内部位に運搬することが必要である。さらに、インシュリンはデリバリ装具内部において長期薬物運搬のために長期にわたって使用すると元来不安定であるので、デリバリカテーテルは、運搬されたインシュリンに影響を及ぼす。その結果、インシュリンとインシュリン製剤類の全体的な安定性が、ポンプによる薬物運搬において問題となっている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施態様は、ポンプとして公知の点滴用装具による蛋白質薬物類の運搬に関連していくつかの問題を解決している。ほとんどの蛋白質類、特にインシュリンのような相対的に小さなホルモン様蛋白質類は元来不安定であるので、本発明の実施態様は、新しい安定化カテーテルを構築する際にある安定化材料を用いている。本発明の実施態様は、化学および／または物理化学的事象という２種の一般的クラスに対して体内または体外に設置したカテーテル類により運搬されるインシュリンのような蛋白質薬物類を安定化する。これらの事象には、デリバリカテーテルの内壁表面と前記蛋白質薬物類との相互作用や、蛋白質を含む環境すなわち蛋白質製剤と蛋白質薬物類との相互作用が含まれる。蛋白質―表面相互作用は蛋白質薬物類を不安定化するが、その理由は、これらの相互作用により通常、これらの表面の相対的疎水性により複雑かつ明確な三次元蛋白質構造が変性するからである。結果として、前記蛋白質薬物の生物学的／薬理学的活性が低下する。これらの事象においては、親水性蛋白質薬物が、デリバリカテーテルの疎水性の高分子性、金属性または他の材料表面と接触する際に不安定となる。この事象は、通常約４０ダイン／ｃｍ2のオーダーであるこれらの材料の一般的に低い自由表面エネルギーに関連している。これらの低自由表面エネルギーにおいて、蛋白質系医薬類は極めて容易に吸収され、カテーテル表面で変性される。この事象により前記変性したかまたは部分的に変性した蛋白質類が表面に付着することになり、蛋白質沈着物および蛋白質凝集物が形成されることになる。これらの相互作用のさらにマイナスの結果として、いったん変性および／または凝集が起こると、一般的に前記蛋白質薬物を患者が生体内で利用できなくなり、ある場合には望ましくない免疫応答が起こるかもしれない。この事象は、本文で“サイトロス（site loss）”と称し、下記で説明する。蛋白質系医薬類がこの蛋白質を含む環境と相互作用するとそれはまた、蛋白質本来の生物学的／薬理学的活性形態の変性を起こすことができる。たとえば、埋め込み可能蛋白質薬物運搬装具類で遭遇する問題として、特定の蛋白質製剤の完全性が、この蛋白質製剤がデリバリカテーテル中に留まりかつそれを介して移動するに伴い、不完全となることもある。デリバリカテーテル中に蛋白質薬物製剤が留まっている間、この環境に変化が起こるとこうした問題が起こる。この問題は、通常、体内の適切部位に蛋白質薬物が運搬される前にデリバリカテーテル中に小さな不安定化分子類が拡散することならびに小さな不安定化分子類がデリバリカテーテルから拡散して出て行くことに関連している。本発明の安定化カテーテル実施態様では、蛋白質薬物および／または蛋白質薬物製剤がデリバリカテーテルを介して移動するに伴い生物学的／薬理学的活性な蛋白質薬物コンフォーマー（conformer）類を実質的に維持することおよび／または特定の蛋白質薬物製剤の組成を維持することによって解決できる。これらの安定化カテーテル類は、１個以上の安定化物質類がそれらの構造に含まれるようにすることによってこうした機能を発揮できる。本発明の実施態様によれば、蛋白質薬物運搬用安定化カテーテル類が開示されている。特定の��施態様において、前記安定化カテーテル類は、埋め込み可能かまたは体外点滴装具インシュリン療法に使用される。さらに、これらの安定化カテーテル類の実施態様は、約１００Ｕ／ｍｌ以上の高濃度インシュリン製剤を用いる体外または埋め込み可能点滴装具療法に特に有用である。さらに、これらの安定化カテーテル類は、インシュリン、およびＬＩＳＰＲＯインシュリン等のようなヒトインシュリン類似体類のようなモノマーインシュリンを含むインシュリン製剤の安定化に特に適している。安定化カテーテルの実施態様では、特にこの安定化カテーテルを用いてインシュリンのような複雑な蛋白質系医薬類を運搬する際に、蛋白質薬物の生物学的／薬理学的活性形態を実質的に保持する親水性コーティング保持内表面を１個以上有する管状物を有している。さらに、本発明の実施態様において使用する親水性コーティング類は、また、前記親水性コーティングを含み高度の可動性を有する１個以上の化学基類を有していなければならない。したがって、本発明の実施態様類に従って使用するコーティング類は、蛋白質薬物と安定化カテーテル内表面との相互作用が実質的に前記蛋白質を変性または吸収しないようにある程度の親水性と可動性を付与する性質を有していなければならない。その結果、運搬された蛋白質系医薬の生物学的／薬理学的活性が実質的に維持される。本発明の実施態様類による安定化カテーテルを使用する結果、蛋白質薬物が安定化カテーテルの内表面に接触し相互作用してもこの薬物は変性しないので、望ましくない蛋白質薬物の沈着物類が同時に低下または喪失される。本発明の安定化カテーテル類に使用するための親水性かつ可動性コーティング物質の例は、実質的に高含量のポリエチレングリコール単位を含むあらゆる高分子材料である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または類似ポリマー類は、蛋白質薬物がＰＥＧ被覆表面と相互作用しても前記ポリマーの親水性とその可動性の両者ゆえにこの蛋白質薬物が変性しないように、良好な親水性と可動性特性を有している。他の親水性ポリマー類は、関連出願類、すなわち、１９９６年１１月１日出願の米国特許出願第０８／７４２，３７７号の継続出願である１９９８年３月１３日出願の米国特許出願第０９／０４２，１３８号および１９９９年６月３日出願の米国特許出願第０９／３２４，７８３号に開示されている。これら関連出願類のそれぞれの内容は、本文でそれらの全体を参考として引用している。本発明の安定化カテーテル類のさらに別の実施態様類は、管状物を介した小分子類の拡散を実質的に低下させる物質類を含む少なくとも１層を有する管状物を含む。したがって、たとえば前記管状物を有する安定化カテーテルをインシュリン運搬に使用するとき、前記安定化カテーテルの実施態様類が有する安定化性質を実質的に有していない異なる管状物によって運搬されたインシュリンに比較して、前記インシュリン製剤が安定化されその結果インシュリン自体も安定化され、維持され、または保持される。この安定化カテーテルの特性が、インシュリン運搬を定めた期間において流体の流動を妨害または妨げる沈着物／閉塞物の形成を防止する。一般的に拡散バリアを付与する本発明の安定化カテーテル実施態様には、��なくとも１層がポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ（ポリビニリデンクロライド：Polyvinylidene chloride））、ポリスルホン、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類、およびこれら物質類の混合物類から形成されている１種以上の層を含む。これら物質類は、実質的にカテーテルから製剤安定化小分子類が拡散し出て行くのを低下させ、ならびにカテーテル中に製剤不安定化小分子類が拡散して入るのを低下させる安定化層を付与する。結果として、安定化カテーテルは、特定の蛋白質薬物および蛋白質薬物製剤類が点滴装具貯留槽から標的運搬部位に移動するに伴い、その完全性を保持する。本発明のさまざまな実施態様において、安定化カテーテルは、１種以上の層を含み、さらに埋め込み安定化カテーテルに好適な少なくとも２層を有する管状物を有している。少なくとも２層を有する一部の特定の実施態様において、カテーテルの最外層はシリコン材料層から形成され、内層は、ポリテトラフルオロエタン、サラン（ＰＶＯＣ）、ポリスルホン、ガラス、金属、これら物質類の誘導体類、およびこれら物質類の混合物類のような安定化材料から形成されている。他の特定の実施態様では、さらに、コーティング、すなわち層のような蛋白質薬物と適合する材料類から形成された最内層を含み、それらは親水性であるかまたは界面活性剤の特性を有している。この層すなわちコーティングは、実質的には製剤内部に含有されている蛋白質薬物がカテーテル壁と望ましくない相互作用を起こさないようにし、したがって、蛋白質薬物の変性または折りたたみ構造解除（アンフォールディング：unfolding）をなくし、それと同時にサイトロスを低下させる。安定化カテーテルの実施態様は、中性荷電の分子類、金属イオン類を含む荷電分子類およびこれら分子類の混合物の拡散を低下させる。安定化カテーテルの好適な実施態様は、実質的に、約１８ｇ／モルから約５００ｇ／モルの分子量を有する小分子類の拡散を低下させる。特定の実施態様において、前記安定化カテーテルは、実質的に、フェノールおよびフェノール系誘導体類のような中性分子類が前記管状物から拡散して出ていくのを低下させ、さらに、二酸化炭素のような中性分子類が管状物に拡散して入るのを低下させる。好適な実施態様において、安定化カテーテルは、安定化層を有していない異なる管状物への二酸化炭素の拡散流動およびフェノールの管状物からの拡散流動に比べて、約１０００倍まで、好適には少なくとも約１０〜１００倍まで二酸化炭素の管状物への拡散流動を低下させ、および／または約１００倍、好適には少なくとも約２〜２０倍までフェノールの管状物からの拡散流動を低下させる。ある好適な実施態様において、前記安定化カテーテルは、インシュリン点滴速度約２０Ｕ／日におけるフェノールロスが約１０％未満、好適には約５％未満となるように、フェノールに対する拡散バリアを付与する。安定化層としてテフロン（登録商標）層またはサラン層を有する安定化カテーテルを使用する際、これらの層のいずれの厚さも約０．００２インチから約０．０２インチ（すなわち、５ミクロン〜５０ミクロン）である。本発明の他の実施態様には、蛋白質薬物運搬用の点滴システムが含まれ、点滴装具構造物（ハウジング）、１種以上の蛋白質薬物類を含むための貯留槽、および前記貯留槽に接続し患者すなわち使用者体内の運搬部位まで延びるインシュリン運搬用安定化カテーテルを含む。この運搬部位は、皮下、静脈内および／または腹腔内であることができる。本発明において、点滴システムの実施態様には、管状物を介しての小分子類の拡散を低下させる材料類で作られた少なくとも１層を含む管状物が含まれる。安定化カテーテルを含む点滴システムを用いて患者にインシュリンを運搬すると、カテーテルを介して小分子の拡散を実質的に可能にしている材料類から作られた別のカテーテルを含む点滴システムにより運搬されたインシュリンに比較して、インシュリンが安定化される。したがって、前記点滴システムの実施態様は、インシュリン運搬時、特に高濃度のインシュリン製剤および／またはモノマーインシュリン類似体類を用いる際、沈着物／閉塞物の形成を実質的に低下させる。本発明の他の実施態様には、インシュリン製剤のような蛋白質薬物製剤が安定化カテーテルを通過する際、それを安定化する方法類が含まれる。これらの方法類は、インシュリン製剤が安定化カテーテルを通過する際に安定化するように、上記に開示したような安定化カテーテルを患者に対して提供すること、およびインシュリンを含む流体が安定化カテーテルを流れるようにすることを含む。これらの方法類は、インシュリン運搬時、特に高濃度のインシュリン製剤および／またはモノマーインシュリン類似体製剤について蛋白質沈着物／閉塞物の形成を実質的に低下させる。さらに、これらの方法類は、小さくかつ中性の分子類、金属イオン類を含む荷電分子類、およびこれらの分子類に対して拡散バリアを形成する。特定の実施態様において、これらの方法類は、約１８ｇ／モルから約３００ｇ／モルの分子量を有する小分子類が安定化カテーテルを介して拡散することを低下させる。ある実施態様において、これらの方法類は、安定化カテーテルからフェノールおよび／またはフェノール系誘導体類のような中性分子類が拡散するのを実質的に低下させ、ならびに、二酸化炭素のような中性分子類が安定化カテーテル中に拡散するのを低下させる。その結果、安定化カテーテルは、特定の蛋白質薬物製剤、特にインシュリン製剤の完全性を安定化させ、維持しまたは保持する。
【０００６】
本発明の他の特徴および利点は、添付図面を参考にし、例示のためにのみ本発明実施態様のさまざまな特徴を述べた下記の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
Ｉ．定義
本文で開示しかつ請求する本発明の目的のため、下記の用語を定義する。用語“蛋白質製剤”または“蛋白質系医薬”には、ヒトに対して投与され所望の生物学的／薬理学的効果を得るためのあらゆる蛋白質含有製剤が含まれる。用語“安定性”とは、蛋白質薬物運搬を行うと定めた期間における特定蛋白質および／または蛋白質薬物製剤の物理的および／または化学的安定性を意味する。インシュリン運搬について一般的に、この期間は、皮下インシュリン点滴については１週間未満であり、腹腔内インシュリン点滴については１年未満であり、さらに詳細には埋め込み可能点滴装具については約９０日である。同一蛋白質薬物および先行技術の非安定化カテーテルを用いて、損失、吸収または沈着された蛋白質量に“サイトロス”または“蛋白質吸収／沈着”のいずれかが匹敵する時、インシュリンのような蛋白質薬物が体内所望部位に運搬され、前記蛋白質薬物の“サイトロス”低下を伴うならば、および／または安定化カテーテルの内部で吸収されるかまたは沈着される蛋白質の量が低下するならば、本発明の実施態様においてこの蛋白質薬物は“安定化され”、“維持され”、“保持等”されるとする。インシュリン製剤のような蛋白質薬物製剤は、インシュリン点滴のために予め定めた期間中、流動防止または流動妨害性の沈着物／閉塞物が形成されなければ、本発明の実施態様において“安定化され”、“維持され”、“保持等”されるとする。インシュリンのような蛋白質薬物または蛋白質薬物製剤は、非安定化カテーテル中を移動する際に、前記蛋白質の生物学的／薬理学的活性形態が体内所望部位への運搬のために維持または保持されない時に“不安定化”されるとする。したがって、本発明の実施態様において、“蛋白質不安定化”および“蛋白質製剤不安定化”というプロセスの結果、運搬すべき蛋白質の活性形態に変化が起こる。さらに、また、“蛋白質製剤不安定化”というプロセスの結果、前記蛋白質製剤の組成の変化と蛋白質それ自体の変化が起こる。“蛋白質の生物学的／薬理学的活性形態”という相は、モノマー、ダイマー、四量体、六量体等のような複数形態で可逆的に存在できるインシュリンのような複雑な蛋白質薬物類を含む。インシュリンの場合、蛋白質薬物の形態は、濃度、ｐＨならびに特定製剤中に含まれる賦形剤の種類および量のようなさまざまな変数に依存する。したがって、インシュリンは、たとえばカテーテル中にある間も蛋白質濃度や他の因子によっては六量体として大半が存在することもできる。しかし、体内部位に運搬されると、インシュリンはモノマーまたはダイマー等のような他の形態でも存在できる。本発明の実施態様において、安定化カテーテル類は、前記蛋白質の生物学的／薬理学的関連形態を維持または保持し、その結果、蛋白質薬物の運搬に及ぼす生物学的／薬理学的効果が観察できることになる。用語“閉塞物”等は、蛋白質含有妨害物を意味し、それには、緩衝液成分、賦形剤または他の偶発的小分子類のような特定蛋白質製剤のあらゆる賦形剤類を含み、それらはデリバリカテーテルの管腔壁に沿ってまたはその内部に局在し、インシュリン運搬を定めた期間中、流体流動を実質的に防止または妨害する。これらの蛋白質沈着物は、デリバリカテーテルの内壁／表面に固着するか、および／または脱落して体内部位に運搬されることもある。用語“沈着物”とは、デリバリカテーテルの壁／表面上への蛋白質の沈着または吸収を意味する。“防止または妨害された流体流動”等は、所望の量の蛋白質薬物が点滴により所望の運搬速度で確実に運搬されるようにするために、カテーテルの洗浄またはカテーテル交換を必要とするものである。“高濃度のインシュリン製剤”とは、あらゆる形態のインシュリンを１００Ｕ／ｍｌ以上含むあらゆるインシュリン製剤を意味する。用語“小分子”とは、極性および非極性分子類を含む中性分子類、および正イオン類や負イオン類や双性イオン類を含む荷電またはイオン分子類、を含む分子径５００ｇ／モル未満のあらゆる分子を意味する。当該技術で使用されているように、用語“分子量”は、通常、水和および対イオン類を除外している。用語“モノマー性ヒトインシュリン類似体（analog）”、“モノマー性インシュリン類似体”および“ヒトインシュリン類似体”は、当該技術で周知となっている。これらの用語は、一般的に、迅速に作用するインシュリン類似体類を称し、典型的には、Ｂ２８位にあるＰｒｏがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａと置換されているか、Ｂ２９位のリシンがＰｒｏと置換されておりかつＢ２８位のＰｒｏがアスパラギン酸と交換されているヒトインシュリン類似体である。しかし、インシュリン類似体類を含む公知のインシュリン類および将来開発されるであろうインシュリン類全ては、本発明の実施態様に含まれる。用語“トリス（Tris）”または“トリス緩衝液（Tris buffer）”は、２−アミノ−２−ハイドロキシメチル−１，３−プロパンジオールまたはトリス（ハイドロキシメチル）アミノメタンおよびそのあらゆる薬学的に許容できる塩を称する。遊離塩基と塩酸塩形態は、トリス（Tris）のよくみられる２種の形態である。トリス（Tris）はまた、当該技術でトリス（ハイドロキシルメチル）アミノメタンとして公知である。用語“フェノール”は、一般的に、フェノール、クロロクレゾールおよびｍ−クレゾールのような当該技術で許容できるフェノール系保存剤類を称する。しかし、本発明では、あらゆるフェノール性誘導体を含める。用語“カテーテル”または“デリバリ（delivery）カテーテル”等は、本文で１層以上の層を含む管状物で蛋白質薬物および蛋白質薬物製剤の貯留槽から患者すなわち使用者の所望体内薬物運搬部位への導管として作用するものを称するものとして使用している。用語“安定化カテーテル”は、“カテーテル”等について本文で示した定義を含むが、また、少なくとも１層の下記で開示するような安定化物質も含む。
【０００８】
ＩＩ．本発明の実施態様の特性解析
例示目的の図面に示したように、本発明の実施態様には、体外点滴装具または体内埋め込み可能点滴装具のいずれかによる蛋白質点滴装具療法による用途のための改良カテーテル類を含む。本発明の安定化カテーテル実施態様は、特に、インシュリン点滴療法に適している。したがって、これらの実施態様は、体内部位へインシュリンを点滴中にデリバリカテーテルの経路に沿って蛋白質または蛋白質含有製剤が移動するに伴い起こり得るインシュリンおよび／またはインシュリン製剤の物理的および／または化学的変化を阻害するかまたは低下させることによって、インシュリンおよびインシュリン製剤の完全性を保持するための改良された方法類と装具類を提供する。しかし、本発明の安定化カテーテルの実施態様は、一般的に、あらゆる蛋白質薬物を体内部位へ運搬するための用途に適している。蛋白質不安定化という１つの問題が、インシュリンのような蛋白質が体外または体内埋め込みカテーテルのいずれかであるデリバリカテーテルを介して流動し、水よりもはるかに小さい表面張力を有する表面すなわち前記蛋白質外部よりも疎水性が高い表面に接触すると、起こる。これらの相互作用の結果として、前記蛋白質が少なくとも部分的に変性されるか折りたたみ構造がほぐれるかするに伴い、この蛋白質が不安定となる。この蛋白質の不安定化すなわち変性形態は、従ってその表面に露出した疎水性アミノ酸類を有することもあるが、それらはその後この疎水性表面に付着して蛋白質沈着物および蛋白質凝集物を形成する。さらに、変性蛋白質類の凝集形態は、一般的に、体内部位に運搬されるともはや生物学的／薬理学的に活性ではない。蛋白質製剤がデリバリカテーテルを介して移動する際に観察されるもう１つの問題は、埋め込みカテーテル類が体外大気環境とは異なるインビボ（in-vivo）の水性環境に配置されると特に悪化する蛋白質製剤の不安定化という問題である。特に、ＣＯ2およびＯ2のような溶存ガス類の濃度が大気中とインビボでは異なる。たとえば、インビボにおけるＯ2レベルは、約４〜５％であり、一方、大気は約２１％のＯ2を含んでいる。これとは逆に、大気中よりもインビボにおいてＣＯ2レベルが一般的に高い。さらに、インビボに付与された水性環境中では、体外では存在しない他の非ガス性小分子類が大量に存在する。したがって、本発明の実施態様は体外および体内点滴システムの両者に適用されるが、小分子類拡散に対してバリアを付与する安定化カテーテル実施態様は、体内埋め込み点滴システムに適用すると特に有用となる。
【０００９】
１）本発明の実施態様によって解決された問題の発見
本発明の特定の実施態様は、特にＬＩＳＰＲＯ等のようなヒトインシュリン類似体類の如きモノマーインシュリンの運搬のための蛋白質点滴療法時に、インシュリンの“サイトロス”が出現するという予測外の発見に基づいている。サイトロスとは、体外点滴装具から皮下運搬部位にインシュリンを運搬した後の明確ではあるがまだ説明されていない高血糖事象を称する。さらに、サイトロスとは、一般に、皮下運搬部位、皮下運搬部位の近位またはそれを取り囲む炎症を伴う。本発明の実施態様は特定の療法に限定されるわけではないが、サイトロスという現象は、インシュリンが運搬カテーテル表面に接触して変性し、折りたたみ構造がほぐれまたは分解することによるという考えに基づいている。このシナリオにおいて、変性したインシュリンは、生物学的／薬理学的に活性ではない形態となり、したがって、必然的に生体に利用されない。その結果、インシュリンがボーラス投与され患者に運搬された後においてさえも、明らかなインシュリンの効果はなく、高血糖が観察される。さらに、皮下運搬部位を取り囲む炎症は、変性または凝集したインシュリン形態、すなわち、非天然型インシュリン形態に対する望ましくない免疫応答の結果として生じる。サイトロスの現象は、対外インシュリン点滴で観察されているが、埋め込みインシュリン点滴装具類に適用することができる。さらに、サイトロスは、ＬＩＳＰＲＯ等のようなモノマーインシュリンを用いるとき、起こりやすくなる。下記に述べるように、モノマーインシュリンはフェノールおよび／または亜鉛を必要とし、より安定なインシュリン六量体形態を形成することによって安定性を増す。図３に示したように、好適にはいかなるポリエチレングリコール含有ポリマーであってもよい親水性物質を運搬カテーテルに塗布すると、インシュリンのサイトロスが低下する。親水性は、水親和性を示す物質の特徴である。これらの物質類の表面化学が湿潤化を可能とし、すなわち表面上で水フィルムが形成され、表面張力増加および水および蛋白質類のような水との親和性を有する他の分子類との水素結合形成が可能となる。親水性物質の逆は、疎水性物質である。これらの物質類は、親水性物質と比較して水に反対の応答を示す。したがって、疎水性物質類は水吸収傾向をほとんどまたは全く有しておらず、低表面張力値を有し、一般的に、水と水素結合を形成できる化学基を欠いている。結果として、蛋白質薬物が疎水性表面と相互作用すると、この蛋白質は変性するかまたは折りたたみ構造がほぐれるが、その理由は、一般的に蛋白質構造内部に含まれる蛋白質の疎水性アミノ酸類が、疎水性表面に接触するとそれに応答して外部に押し出されるからである。本発明による用途に適した親水性物質類は、また、可動性を有している。親水性ポリマーの可動性という特徴は、ポリマーの鎖長や原子周辺におけるポリマー各繰返し単位の回転自由度の大きさに依存している。さらに、可動性の特徴は、強い水素結合、イオン性またはイオン双極子、双極子−双極子、ファンデアワールス等の蛋白質薬物と表面に塗布されたポリマーとの接触相互作用を伴う相互作用が起こらないようにする結果、前記蛋白質薬物は表面に付着しない。したがって、これら二つの性質が組み合わさり、蛋白質薬物の三次元構造を維持し、および／または図２に示した安定化カテーテル設計に例示したように、接触後も表面に蛋白質類が実質的に付着しないようにする。結果として、蛋白質薬物は、所望の生物学的／薬理学的効果をもたらす形態で体内部位に運搬され、“サイトロス”という現象は低下するか消失する。本発明の他の実施態様は、埋め込みカテーテルを介してインシュリン製剤を運搬する際、特にＬＩＳＰＲＯインシュリン製剤のような類似体インシュリン製剤を用いる時、カテーテル中での流動を妨害する沈着物／閉塞物が出現するという予測外の発見に基づいている。類似体インシュリン製剤類は大半がモノマー性の迅速作用性であり、一般的に半合成インシュリン類および組み換えインシュリン類のような非類似体インシュリン類よりもはるかに安定であるので、この結果は予測外である。これらの流動妨害性沈着物／閉塞物のマススペクトル分析によって、大半の成分が１／１０比となっているインシュリンおよびトリス（Tris）であることが明らかになった。これらの結果はまた、トリスおよびインシュリンの両者が前記製剤中で使用した濃度で非常に溶解性が高いので、特に予測外であった。本文ではこれらの予測外の結果を説明する仮説を述べるが、特定の療法に限定されるわけではない。ＣＯ2，トリスおよびインシュリン間の反応が、これらの沈着物／閉塞物／沈着物の形成に少なくとも２つの理由で関与していると第１に仮説として述べる。第１の理由は、これらの製剤をインビトロ（in-vitro）でポンプで注入しても沈着物／閉塞物が全く出現しないことである。第２の理由は、ｐＨ誘発沈殿が、ＣＯ2透過性が高いカテーテル類を介してインシュリンをポンプで注入することによるアーチファクト（artifact）でありうることである。したがって、本発明の実施態様は、インシュリン製剤に溶解したＣＯ2がトリスと反応してカルバミドを特にＣＯ2高濃度において形成することによってトリスを消費するという理解に基づいている。この化学プロセスの結果、トリスの緩衝能の低下と製剤ｐＨのそれに伴う低下とが起こる。ｐＨが結果として低下することでインシュリンが不安定化され、この蛋白質が変性し（少なくとも部分的に天然型蛋白質構造の折りたたみ構造がほぐれ）および／またはその分解（少なくとも部分的に）が起こり得る。次に、この不安定化インシュリンがカテーテル壁に沈着物を形成しうる。または、吸収されるかまたは沈着したインシュリンが既に、上記に述べたプロセス類に従ってデリバリカテーテル壁を被覆してしまったということもあり得る。これらのインシュリン沈着物類が当初どのように形成されたかにかかわらず、これらの沈着物はその後、ＣＯ2がカテーテル中に流入できるならば架橋マトリックスを形成できるようになる。このシナリオの最終結果として、図１に示したようにインシュリン、トリスおよびＣＯ2を約１：１０：５の比で含む物理化学的閉塞物が形成されることになる。ＣＯ2流入がこれらの沈着物／閉塞物の形成をもたらしたという仮説を試験し、その結果を実施例５に示した。さらに、カルバミドの形成はインシュリンに限定されない。不安定化カルバミド類の形成は、アクセス可能な遊離アミノ基を有するあらゆる蛋白質により形成されるが、そのほとんどは公知の蛋白質類である。したがって、流動妨害性の閉塞物をもたらす蛋白質沈着物という発見された現象は、体内部位にあらゆる蛋白質薬物を運搬する際、もしＣＯ2が特にトリスのようなアミン含有緩衝液を使用する際、デリバリカテーテルに流入できると出現できる。さらに、フェノールおよび／または亜鉛のような賦形剤類のデリバリカテーテルからの損失は不安定化事象に関連し、沈着物／閉塞物形成をもたらすと仮説を立てている。この仮説は、フェノールが時間経過とともにデリバリカテーテルから失われることを明らかにした実験に基づいている。結果を実施例１に示した。これらの結果は、フェノールおよびその誘導体類がインシュリン、特にインシュリン類似体類の安定化に役立つという点で上記仮説を支持する。たとえば、フェノールやその誘導体類のような静菌性の物質類は、これらの物質がさらに１個以上の蛋白質構造変換を誘発することによってインシュリンを安定化させるという点において二重の機能性を有していることがわかった。本発明の実施態様は、フェノールおよび亜鉛の存在がＬＩＳＰＲＯのようなインシュリン類似体類を安定化させるという事実に基づいている。これらの賦形剤類は、一般的に変性および／または分解に対してモノマーインシュリンよりも安定な六量体インシュリン形態を形成促進させることによって作用する。Ｅ．Ｃｉｓｚａｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９９５）、Ｖｏｌ．３、Ｎｏ．６、ｐ．６１５参照。本発明の実施態様はまた、フェノールがインシュリンのあるα−らせん部分を安定化させるという事実に基づいている。Ｂｉｒｎｂａｕｍ、Ｄ．Ｔ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）ｐ．２５参照。本発明の実施態様において、この構造安定化がＬＩＳＰＲＯのようなモノマーインシュリンを安定化させる際に役割を果たしているかも知れないと仮説を立てている。さらに、ＬＩＳＰＲＯのようなモノマーインシュリンは、特にインシュリン製剤がデリバリカテーテル中を移動するに伴い、インシュリン運搬中にもしフェノール濃度が適切に保持されていなければ、変性／分解による不安定化を受けやすくなる。したがって、フェノールによるインシュリン安定化増加は、この賦形剤がモノマー性および六量体インシュリン形態の両者を安定化できるとすると、実質的に変性／分解を低下させ、次いで、結果的に流動妨害性の沈着物／閉塞物形成をもたらすカテーテル壁への最初の沈着物付着を実質的に低下させる。さらに、また、フェノール誘発α−らせん変換は、インシュリン分子の脱アミド化を低下させることが見出され、したがって、フェノールが、その後に沈殿形成と流動妨害性沈着物／閉塞物形成をもたらすインシュリン分解を低下させると仮説を立てている。さらに、インシュリンの化学的分解と高分子化により沈殿がおこることになる。これら２つの化学的反応は一般的にｐＨ変化によって誘発される。インシュリンの水和分解はｐＨ低下に伴い進行し、低下ｐＨの関数としてインシュリン六量体がダイマーとモノマーにだんだん乖離するのを反映している。一方、ジスルフィド互換反応による高分子化反応とその結果としてインシュリンがオリゴマー化および高分子化すること��、ｐＨが中性から上昇するに伴い、より頻繁に起こるようになる。さらに、インシュリンは、一般的に、インシュリン分子の等電点をおよそ５．４とすると６未満のｐＨにおいて沈殿を形成し始める。したがって、ある化学的物体と化学的環境がインシュリンの天然構造の安定化または不安定化に顕著な影響を有していることがわかった。したがって、本発明の実施態様は、体内部位への運搬中にインシュリン製剤に対して安定化効果を有しているある小分子類がデリバリカテーテルから拡散して出て行き、製剤不安定化小分子類がデリバリカテーテル中に拡散して入っていくという発見に基づいている。これらの拡散プロセスの結果、インシュリン製剤がデリバリカテーテルを移動中にその完全性に変化が起こることになる。これらのプロセスの結果、デリバリカテーテル内壁を被覆しているインシュリンモノマーが不安定化（変性／分解）されることもあり得る。併発プロセスとして、同時にトリス−ＣＯ2が沈着したインシュリンと反応し始めると沈着物／閉塞物が形成される。このプロセスの最終結果は沈着物／閉塞物によって明らかであり、それらは流体流動を妨害または防止し、それらはカテーテル管腔に沿って１箇所以上で形成される。デリバリカテーテル管腔内部における閉塞物を図示したものを、図１に示した。さらに、本発明の特定の実施態様は、先行技術の埋め込みカテーテル類を使用すると、埋め込みインシュリン貯留槽中における一定時間内の残留フェノール損失に比較して、デリバリカテーテルによりフェノールが早い速度で失われるという発見に基づいている。これらの実験結果を図５Ａおよび５Ｂに示した。これらの結果はまた、フェノール誘導体類にも適用される。インシュリン安定化剤、フェノール、のこうした損失は、デリバリカテーテル中を拡散するに伴いインシュリンがより変性を受けやすくなるので、インシュリン運搬時にカテーテル内管腔内部またはその上に最初に沈着物／閉塞物が形成される原因の一つであろう。さらに、先行技術の埋め込みカテーテル類は一般に二酸化炭素を透過できる。二酸化炭素がデリバリカテーテル中に流入できる結果、インシュリン製剤のｐＨを変化できる。上記に述べたように、ｐＨ変化の結果、天然のインシュリン構造が不安定化され、その後沈着することになる。二酸化炭素がデリバリカテーテル中を拡散することによる不安定化効果の証拠を、実施例５に示した。現行の標準的カテーテル類の使用に伴い起こる蛋白質変性および小分子類の拡散のようなこれらの不安定化プロセスを考え、本発明の実施態様は、蛋白質薬物の生物学的／薬理学的活性形態を維持しおよび／または小分子類の拡散を妨害し、特定の蛋白質薬物と薬物製剤の完全性を維持しまたは保持する安定化物質類を含む改良カテーテル類に関する。
【００１０】
２）本発明実施態様の安定化カテーテル
本発明の実施態様は、体内部位に運搬されるべき蛋白質薬物が安定化カテーテル中を流動するに伴い、その生物学的／薬理学的活性形態を実質的に保持する安定化カテーテル類を提供することに関する。本発明の実施態様は、この目的を種々の手段によって達成する。本発明による特定の安定化カテーテル実施態様は、安定化カテーテル類の内部に沿って適切な蛋白質適合性表面を付与し、蛋白質薬物とこれらの表面との相互作用がこの蛋白質を変性させないようにする。さらに本発明の別の実施態様では、蛋白質薬物運搬のために定めた期間中、デリバリカテーテルに入ったり出たりする小分子の拡散を実質的に低下させる安定化カテーテル類を提供し、さらに別の本発明の実施態様では、蛋白質適合表面と小分子類拡散に対するバリアの両者を提供する。これらの後者の実施態様ではまた、その環境変化によって不安定化されるインシュリンそれ自体に対する安定化を付与する。本発明のカテーテル実施態様は、蛋白質の生物学的／薬理学的活性形態を維持し、および／または安定化カテーテルに小分子類が出たり入ったりその両方の拡散を妨害する。安定化カテーテルの実施態様は、実際、特定蛋白質薬物類の活性形態を維持または保持し、ならびに、特定蛋白質薬物製剤を維持しかつ保持する。すなわち、本発明のカテーテル実施態様は、蛋白質薬物および蛋白質薬物製剤を保持し、その結果、これらは、蛋白質薬物または蛋白質薬物製剤がデリバリカテーテル中を移動するに伴って実質的に変化することがない。したがって、蛋白質薬物運搬に定めた期間中、貯留槽に見られる蛋白質薬物または蛋白質薬物製剤に比較して、蛋白質薬物または蛋白質薬物製剤は維持される。特定の実施態様において、蛋白質薬物または蛋白質薬物製剤にはインシュリンが含まれる。本発明の実施態様は、１９９８年３月１３日出願の米国特許出願第０９／０４２，１３８号に関連し、これは、１９９６年１１月１日出願の米国特許出願第０８／７４２，３７７号に関連している。この出願はまた、１９９９年６月３日出願の米国特許出願第０９／３２４，７８３号にも関連している。これら関連出願のそれぞれの内容は、本文でそれらの全体を参考とし引用している。これらの関連出願において、表面への親水性ポリマー類を付着させる好適な方法は、前記ポリマーを処理表面に共有結合させることによって行われる。しかし、本発明の実施態様はデリバリカテーテルの内表面に共有結合でポリマー類を結合させることだけに限定されるわけではない。本発明の実施態様には、いかなる方法で固定または結合させたポリマーコーティングも含まれる。安定化カテーテルを体外点滴装具により使用する特定の実施態様において、カテーテル内部を裏打ちする安定化コーティングは、これらの体外装具が短期間しか使用されないために前記表面に物理的に吸収または接着させることができた。したがって、これらの実施態様においては、前記コーティングは、長期使用に耐える必要はない。しかし、埋め込み点滴装具のため、安定化ポリマーを共有結合で付着させることは望ましい。本発明は、再使用可能なポンプ類および再使用不可能なポンプ類の両者において見られる広範囲のデリバリカテーテル類に適用でき、ならびに、埋め込みならびに体外装着ポンプ類の両者にも適用できる。たとえば、本発明は、米国特許第５，７８５，６８８号明細書記載のような体外装着気体稼動性の点滴装具；米国特許出願第０８／８７１，８３０号明細書に記載のような埋め込み可能定流医薬点滴ポンプ；および米国特許出願第０９／２５３，３８２号および米国特許出願第０９／２５３，３８３号に記載のポンプ類にも適用でき、それらの開示は、本文でその全体を参考とし引用しており、さらに、可撓性交換可能膜を用いる他の医療装具にも適用できる。本発明はさらに、金属および非金属両者の表面類を含むさまざまなデリバリカテーテル表面類にも適用でき、親水性特性を得るために表面接触角を小さくする。蛋白質系医薬の表面における吸着とその後の変性は、機能的にその表面自由エネルギーに関連している。したがって、本発明の実施態様は、１個以上の内表面にコーティングが施され、インシュリンのような蛋白質を不安定化させる表面の能力を低下させるように表面自由エネルギーを有意に低下させる。このような表面処理によって安定化される種々のインシュリン蛋白質類は当該技術で周知であり、ヒトおよびブタまたはウシインシュリンならびに迅速作用性インシュリン類似体類（典型的にはヒトインシュリン）を含み、それらは、Ｂ２８のＰｒｏがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａによって置換されており、かつさらにＢ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏによって置換されているヒトインシュリンが含まれ、ＡｌａＢ２６−ヒトインシュリン、脱（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインシュリンおよび脱（Ｂ２７）インシュリンが含まれる。例示的インシュリン蛋白質類は、米国特許第５，５１４，６４６号、国際公開第９９／６４５９８号パンフレット、国際公開第９９／６４５９号パンフレットおよび国際公開第９６／１０４１７号パンフレットに開示されている。金属および非金属両者の物質で構成された表面を有するデリバリカテーテル類および金属および非金属物質で構成される医療装具類の成分類は、本発明の実施態様に従って調製され、有益である。金属表面は例えばチタンで構成される。非金属表面は例えば高分子性物質で構成され、例えば、ブロモブチルゴムまたはクロロブチルゴム、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリドまたは他の類似高分子性物質類で構成できる。医療装具成分類は、上記に述べたような高分子性物質で構成でき、またはポリマー積層体（例  ２層以上の異なる高分子性物質類）または金属化ポリマー物質（matallized polymeric material）で構成することもでき、こうした場合、前記高分子性物質は、本発明による表面処理を有する非金属表面を有する。本発明による表面処理は、たとえば、高分子性物質から形成されたコーティングであることができる。本発明による表面処理を付与するために有用な具体的高分子性物質類には親水性ポリウレタン類、ポリウレア類、アクリル類のような物質類ならびに他の親水性成分類が含まれるが、これらに限定されない。特定の物質類にはポリエチレングリコール類、ポリエチレン／ポリプロピレングリコールコポリマー類および他のポリオキサマー類が挙げられる。これらのコーティング類は好適には、処理する表面に共有結合で結合される。
【００１１】
前記コーティング形成のひとつの特定方法には、前記高分子物質を表面に吸着させ次にこの高分子性物質をＵＶ照射、ＲＦエネルギー、熱、Ｘ線照射、ガンマ線、電子線等に暴露させることによって表面に共有結合で付着させる段階を含む。もし必要ならば、先の塗布と硬化段階を少なくとも２回、さらに詳細には少なくとも３回、気泡の形成を阻止し,かつ均一表面被覆を得るために実施する。別の特定の方法には、連結分子（linker molecule）をこの表面に共有結合で付着させる段階を含む。本発明方法のこの実施態様で有用な連結分子類は、式ＳｉＸ３−Ｒのシランを含むが、それに限定されない。ここで、Ｘはメチル基または塩素のようなハロゲン原子であり、Ｒは本文で記載したようなコーティング物質であることもできる官能基、またはコーティング物質と反応性の基である。特定のシラン末端化合物類には、ビニルシラン類、シラン末端アクリル類、シラン末端ポリエチレングリコール類（ＰＥＧｓ）、シラン末端イソシアナート類、およびシラン末端アルコール類を挙げることができる。このシラン類は、当業者に公知の種々の手段によって表面と反応させることができる。たとえば、ジクロロメチルビニルシランは、水性エタノール中で表面と反応させることができる。前記の連結分子は、−Ｏ−Ｓｉを介してまたはシリコン原子により直接前記表面と強く結合する。シランのビニル基をその後、適切な従来の化学を用いて本文に記載したような高分子性物質類と反応させることができる。たとえば、メタクリレート末端ＰＥＧをシランのビニル基と反応させることができ、その結果、医療装具表面に共有結合で結合したＰＥＧとなる。好適な表面処理および方法によれば、親水性界面活性剤類を含む親水性ポリマーを医療装具の選択表面に適用し、インシュリンのような蛋白質系医薬の吸着を有意に低下させる。数種の親水性界面活性剤類がこの目的のために利用可能であり、分子量約１８００ダルトンでニュージャージー州ＳｏｍｅｒｖｉｌｌｅのＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅ社から購入可能なブロックエチレン／プロピレンコポリマーであるゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）（商標）を含む。他の親水性界面活性剤類には、ミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能なポリオキシエチレンソルビタンであるＴｗｅｅｎおよびミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能なポリオキシエチレンエーテルであるブリジ（Ｂｒｉｊ）が含まれる。異なる蛋白質類が極めて不均質構造でかつ化学的特性も不均質であることにより、当業者は、インシュリンのような特定蛋白質と医療装具の選択表面に適用され蛋白質系医薬の吸着を低下させる親水性界面活性剤（例  ＰＥＧ）との間の適合性を評価する。このコンテクストにおいて、当業者は、蛋白質類とは、当該技術において公知の親水性ポリマー類のような他の分子類との相互作用に影響を及ぼす極めて異なる特徴を有する両極性物質類であると理解している。具体的には、ポリペプチドの１次配列中の異なる配列になっているさまざまなアミノ酸類は、蛋白質内部の親水性および疎水性領域の形成を条件付け、これらの領域間の反発力と誘引力が均衡を保ち蛋白質の元来の状態である複雑な三次元構造を形成する。特定の蛋白質と親水性ポリマーがどのように相互作用するかを正確に予測することができないので、医療装具の表面被覆に用いることができた各親水性界面活性剤を評価し、それがその蛋白質の元来の状態（すなわち、非変性状態）の維持を促進する構造を有しているかどうかを調べる。本文に開示したように、それらの親水性分画としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分を含む界面活性剤類を含む親水性ポリマー類は、蛋白質薬物類、特にインシュリンと極めてよく適合し、この特定蛋白質の元来の状態が維持されるように促す。これらの親水性ポリマー類が、インシュリンを変性させることが公知の基質にそれらが共有結合で結合している時でさえもこの蛋白質の複雑な三次元構造を保存するように機能することは、非常に重要である。親水性ポリマー類に共有結合により変性修飾させることで、反応性ポリマー部位が産生され、その後それらは共有結合である表面にポリマーを結合させるが、このプロセスがポリマーの複雑な３Ｄ構造を変化させる。このプロセスはポリマー類の構造を変化させるので、このような変性修飾は対応してそれらの蛋白質安定化性質に影響を及ぼすことができる。その結果、このような共有結合による変性修飾が特定蛋白質の安定性を促進する各親水性ポリマーの能力にどのように影響を及ぼすか、およびあるポリマーの安定化性質がこのような変性修飾によって弱まるかどうかを、正確に予測することはできない。例えばさまざまなポリマー類の側鎖構造に対するわずかな変化（またはそれらの分子量の改変）がそれらの蛋白質類安定化能力に影響を及ぼすという報告によって（たとえば、Ｔｈｕｒｏｗら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ（１９８４）２７：２１２−２１８）、このように予測不可であることが示されている。ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）  ＰＦ−１０（商標）のようなポリマー類が化学修飾され、あるマトリックスに共有結合で固定された後でさえも望ましい性質を保つという観察は、これらの蛋白質類を極めてわずか改変してもそれらの蛋白質類安定化能力に劇的な影響を及ぼし得ると教示している報告と照らし合わせれば、驚くべきことである。さらに、ポリプロピレングリコールポリマー類の活性の基本は、このポリマー中の疎水性側鎖メチル基類と親水性酸素架橋が交互に配置されており、それが疎水性界面にどのように接触しているかに関連していると考えられている。その結果、この配置を妨害する能力を有するこのようなポリマー類に対する共有結合による修飾が実際には、前記ポリマーの蛋白質安定化促進能力を弱めることがないというのは、驚くべきことである。しかし、本文に開示したように、下記に示したポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールポリマーのような、あるポリマー類はこのように共有結合で修飾でき、それでもなおかつ改良された表面をもたらすことができるが、それはすなわち約４５度未満に表面接触角を規定しかつ約１．０マイクログラム／平方センチメートル未満のインシュリン吸着性能を示すものである。当該技術で公知となっている広範囲の方法類のいずれかひとつによって、この親水性ポリマー類を選択した表面に付着させることができる。典型的には、高分子による付���、ＲＦプラズマ付着、グラフティング、またはシラン系プライマー付着から構成される群から選択された方法によって前記ポリマーを共有結合で前記表面に付着させる。本文に開示した発明は、ポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールポリマーは共有結合付着によって表面に確実に固定できるので、先行コーティング方法よりも優れた利点を有している。さらに、上記にも述べたように、重要かつ驚くべき知見として、これらのポリマー類が、その化学構造が共有結合付着プロセスの一部として修飾された時でさえもインシュリン変性を継続して阻害するということがあげられる。蛋白質吸着は、本発明の表面処理の結果として、より具体的にはインシュリンによって測定した際には通常約１．０マイクログラム／平方センチメートル以下にまで有意に低下する。たとえば、非被覆表面についての約１．５マイクログラム／平方ｃｍの吸着に比較してゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）（商標）表面処理後のインシュリン吸着は表面の０．１マイクログラム／平方ｃｍ未満である。ＰＥＧ含有ポリマー類はインシュリン吸着において最大の低下をもたらすと考えられているにもかかわらず、上記で特定したような他の親水性界面活性剤類を用いた同様の表面処理では同様の大きさの結果が得られる。本発明によるさらに別の被覆方法では、Ｂｉｏｍｅｒという名称でマサチューセッツ州ＷｏｂｕｒｎのＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ社が販売しているような親水性ポリウレタンを用いる。この方法においては、Ｂｉｏｍｅｒを、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）によって約７．０％溶液として調製し、被覆すべき表面をその中に浸漬させる。この浸漬被覆表面をその後約４５℃で約６時間乾燥させる。その後、水に約１時間暴露させることにより水和させ、その結果、約０．０４マイクログラム／平方センチメートル未満という余りに小さく測定できない表面接触角とインシュリン吸着性能が得られる。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に濃度約５ミリグラム／ミリリットルで溶解させたウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いることによって親水性表面コーティングを調製できる。被覆すべき医療装具表面を、この溶液中に浸漬させ乾燥させる。乾燥後、被覆表面をさらにもう一度ＢＳＡ溶液中に浸漬させ、その後すぐに、濃度約２．５％のグルタルアルデヒドの脱イオン水溶液中に浸漬させるが、この溶液は、蛋白質を表面とそれ自身両者に対して架橋させるように機能する。約３７℃で約２時間乾燥させた後の結果として生成した表面接触角は約３０度であり、匹敵するインシュリン吸着低下が結果として得られるであろうと考えられている。医療装具表面に親水性コーティングを共有結合で付着させるにはいくつか方法がある。これらには、放射線、電子線、光誘発グラフティング、重合化学グラフティング、およびポリマー類のプラズマ蒸着が含まれる。一般的に、これらの方法類では、エネルギー源と所望の親水性ポリマーのモノマーを必要とする。たとえば、アクリロニトリルガスを表面に接触させて照射することによって表面にアクリロニトリルをグラフティングできる。生成したポリマーであるポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）は優れた親水性を有しており、表面との蛋白質相互作用が極めて少ない。このよう���して、極めて広範囲のポリマー類を産生できるが、そのために必要な唯一のことといえば、妥当な純度で前記モノマーが入手できることと蒸着システムにおいて反応性であるために十分なガス圧を有していることである。したがって、本発明は、好適には約４５度、さらに好適には約３５度未満である小さな表面接触角を有し顕著な親水性を示す処理表面を提供する。この処理表面は、低自由エネルギーを有しかつ顕著な蛋白質適合性を付与する。
【００１２】
他の実施態様は、種々の賦形剤類ならびにｐＨのような化学環境を含む特定インシュリン製剤を実質的に保存すなわち維持し、特定インシュリン製剤におけるインシュリンの完全性も同時に保存される。本発明の実施態様において、インシュリン製剤の安定化／維持は一般に、インシュリン点滴を行うと定めた期間中、安定化カテーテル中に沈着物／閉塞物が形成されていないことによってわかる。安定化カテーテルは十分なバリアを提供し、特定インシュリン製剤と身体によって付与される体内インビボ化学環境間との相互作用を限定するが、溶存ガス類と他の小分子類のレベルは、大気のそれとは異なっている。したがって、本発明の実施態様は、インシュリン製剤が安定化カテーテル中を体内の所望の運搬部位まで移動するに伴い、このインシュリン製剤を保持する。特定の実施態様において、患者すなわち使用者に対して腹腔内インシュリン運搬するために埋め込み可能インシュリン点滴システムによって使用される。しかし、安定化カテーテルの実施態様は、体内埋め込み点滴装具または体外点滴装具の両者を含むいかなる薬物運搬システムのためにも使用することができる。埋め込み点滴装具を含む実施態様において、埋め込まれた安定化カテーテルは点滴装具から体内運搬部位に配置した安定化カテーテル出口先端までインシュリン製剤を運ぶ。インシュリンは門脈循環により運搬されることが多く、体内における自然インシュリン放出を模倣する。これとは別に、インシュリンは、他の体内腔で血流中、皮下組織等に直接放出される。インシュリン不安定性に関連した特にひとつの問題は、不安定化および／または分解インシュリン産物が形成されることによるポンプ不作動である。インシュリン点滴中において、これらのインシュリン産物はデリバリカテーテルの管腔中で沈着でき、その結果、流体流動が阻害される。インシュリン分子類の新しい１群は、モノマー性インシュリン類似体類によって表される。これらのインシュリン類似体類は、本文でその全体を参考として引用しているＣｈａｎｃｅら、米国特許第５，５１４，６４６号明細書に開示されているように迅速作用性インシュリン類として公知である。さらに、モノマー性インシュリン類似体類は、インシュリンよりもはるかに早く体内に吸収され、その結果、食後血糖値コントロールに特に極めてよく適している。これらのインシュリン類似体類はまた、投与部位からの迅速吸収により食後および基礎コントロールの両用途のため点滴によって投与するのに特に非常に適している。一般的に、これらのインシュリン類似体類は、非類似体インシュリンよりも安定である。この観点から、４００Ｕ／ｍｌインシュリンＬＩＳＰＲＯ（Ｂ２８リシン、Ｂ２９プロリン）のような４００Ｕ／ｍｌインシュリン類似体類の製剤は、埋め込みポンプ療法で使用するために開発された。４００Ｕ／ｍｌインシュリンを含むＬＩＳＰＲＯ製剤は、それらの安定性改良ならびに高濃度製剤がインシュリンポンプ貯留槽をよりコンパクトにでき、および／かつ再充填頻度が低くてすむという理由のために埋め込みポンプ使用の際には好適である。一般的に、埋め込みインシュリン点滴システムの実施態様類には、貯留槽、負圧チェンバー、モーター、エレクトロニクス類、電源および安定化カテーテルが含まれる。しかし、別の実施態様では、本文でその全体を参考として引用した米国特許第５，９５７，８９０号明細書に開示されているもののような定圧装具を使用できる。前記貯留槽は典型的には再充填可能で、体内への運搬／点滴用インシュリンを充填する。埋め込み点滴システムのある実施態様において、負圧チェンバーは、前記貯留槽に負圧をかけるように設計された安全性という特徴を有しており、他の力がなければ、それは、インシュリンを貯留槽に引き込みそれが貯留槽から離れるのを防止する。モーターを稼動させると、モーターのポンプ力が、インシュリンを貯留槽から引き出してそれを安定化カテーテル中にポンプで組み入れるため負圧チェンバーが原因となっている負圧を克服しなければならない。このモーターはエレクトロニクス類によって稼動され、それらは、典型的には体内に点滴されるインシュリン速度を制御するためにプログラム可能となっている。電源は、エレクトロニクス類稼動のための電力を供給し、モーターを稼動させる。好適な実施態様において、前記インシュリン点滴システム類は、本文でその全体を参考として引用した米国特許第４，３７３，５２７号；第４，５２５，１６５号；第４，５７３，９９４号；第５，９５７，８９０号；第５，１６７，６３３号；第５，１７６，６４４号；第５，５１４，１０３号；第５，５２７，３０７号；第５，５６９，１８６号；および第５，６６５，０６５号等の明細書に開示されたタイプである。好適な実施態様において、図４に示したような安定化カテーテルには、一端にコネクターを結合し他端に出口チップを有する管状物を含む。安定化カテーテルは、本文で参考としてその全体を引用している米国特許第４，５３１，９３７号；第４，８２６，４８０号；第４，９４７，８４５号；第５，４６０，６１８号；第５，５０５，７１３号；第５，５３８，５１１号；第５，７８８，６７８号；第５，８０７，３１５号；および第５，８６８，７２０号等に開示されているような種々の幾何学的形態とコネクター類を有していてもよい。好適な実施態様において、前記安定化カテーテルは、約０．１００インチ（約０．２５４ｃｍ）の最小壁厚、約１０．０インチから約１５．０インチ（約２０．５４ｃｍから約３８．１０ｃｍ）の長さおよび約０．０５インチ（約０．１２７ｃｍ）の最小内径を有している。前記安定化カテーテルの特定の実施態様類で使用するために選択した拡散性安定化物質類に応じて、前記安定化カテーテルの壁厚は厚くすることも薄くすることもでき、および／または内径も大きくすることも小さくすることもできる。さらに、安定化カテーテルの実施態様の詳細な構造は、全体としての壁厚ならびに内径に影響を及ぼす。好適な実施態様類において、医師は、シリンジまたは他の充填装置を用いてインシュリンを貯留槽に充填したりあるいは再充填する。前記貯留槽は、インシュリン濃度と患者の毎日のインシュリン必要量に応じて、治療の数日間、数週間または何ヶ月間用の十分なインシュリンを保持できる。従来の自己投与型シリンジ注入用のインシュリン製剤類は、典型的には、４０Ｕまたは１００Ｕ（溶液１ミリリットル当たりインシュリン４０または１００ユニット）のインシュリン濃度を有しており、それらは、手でシリンジに入れる際に投与量を患者が正確に測れるように十分に希釈されている。インシュリン何マイクロリットルかを時間をかけて点滴する連続インシュリン点滴療法では、患者に対してさまざまな基礎点滴速度を示すことによって極めて繊細な投与策を示しているので、高濃度のインシュリン製剤が使用されるかもしれない。本発明の好適な実施態様類において、インシュリン濃度は、４００Ｕ（溶液１ミリリットル当たりインシュリン４００ユニット）であるが、より高濃度（約１０００Ｕまで）またはより低濃度（約１０Ｕまで）も本発明の実施態様類において使用できる。さらに、インシュリン濃度を高めたインシュリン製剤は、インシュリン濃度上昇に伴い投与当たり必要液体量が少なくなり、それと同時に患者が貯留槽再充填のために医師を訪ねなければならない回数も低下するので、点滴システムの埋め込み実施態様類のために望ましい。インシュリン製剤不安定化という問題には、前記カテーテル内壁に沿ってまたはその内部に沈着物／閉塞物を生じるかまたは沈着物／閉塞物を生じ運搬停止を起こす他の点滴装具制御表面上の１箇所以上におけるインシュリン沈殿が含まれる。この問題の解決には、何回も点滴装具を洗浄する操作が必要であり、カテーテル交換、貯留槽再充填までの時間間隔が短くすることなどが含まれ、インシュリンの貯留槽内保存期間が短くなる。本発明の好適な実施態様類において、安定化カテーテル壁には、低ＣＯ2拡散性の１種以上の物質でできた層ならびにフェノール系分子類に対して亢進したバリア性能が含まれる。特定の実施態様類において、安定化カテーテルは、テフロン（登録商標）、（ポリテトラフルオロエタン）から構成されており、元来低ＣＯ2拡散性能を有し、さらに、フェノール系分子類に対して妥当な安定化性質を付与している。フェノール損失という観点から安定化カテーテルの特定実施態様が許容できるか決定するためのパラメータは、インシュリン点滴速度約２０Ｕ／ｄａｙにおいてフェノール損失が約１０％未満、好適には約５％未満であろう。さらに、安定化カテーテルの好適な実施態様類は、先行技術のシリコンカテーテル類に比較して、安定化カテーテル中へのＣＯ2拡散を約１０００倍まで低下させ、さらにカテーテルからのフェノール拡散を約１００倍まで低下させるであろう。他の特定実施態様類において、安定化カテーテルは、少なくとも部分的には親水性ガラス、サラン（ＰＶＯＣ）、ポリスルホン等で構成されている。さらに、薄膜金属または編組み金属物質を安定化カテーテルの安定化層として使用することもできる。テフロン（登録商標）およびサランの好適な壁厚は、約０．００２インチから約０．０２インチ（約５０ミクロンから５００ミクロン）である。ガラスファイバー層を含む安定化カテーテルについては、壁厚は重要ではない。別の実施態様類において、安定化カテーテルは複数層から構成されており、１層以上がテフロン（登録商標）、親水性ガラス、サラン，ポリスルホン等であり、かつ、他の１層以上が１種以上の生体適合性可撓性材料類を含む。本発明のこれらの実施態様類において、外層は実質的に安定化内層を包むかあるいは外層を安定化層に沿って部分的にのみ適用することもできる。特定の実施態様類において、安定化カテーテルの外層は、ポリウレタン、ポリエチレン、シリコン等であり、安定化カテーテルの内層は、本文に開示したような安定化物質類を含む。好適な実施態様類において、安定化カテーテル壁物質は、およそ３，０００ｍｍ／ｍ2・２４ｈｒ・ｂａｒ未満のＣＯ2拡散速度を有している。代替の実施実施態様において、安定化カテーテル壁物質は、およそ５，０００ｍｍ／ｍ2・２４ｈｒ・ｂａｒ未満のＣＯ2拡散速度を有している。本発明の好適な実施態様類において、ＬＩＳＰＲＯ（Ｂ２８リシン、Ｂ２９プロリンヒトインシュリン、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ａｓｐａｒｔ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）等のようなインシュリン類似体製剤類が使用される。実験結果から高濃度のフェノール系保存剤類が特定製剤に含まれる時、前記のインシュリン類似体製剤類が改善された安定性を有することが明らかになっている。したがって、インシュリン類似体製剤類を使用する際、一般に、フェノール系物質類を添加し、インシュリン分子の安定化増大を図る。しかし、別の実施態様類では、他のインシュリン形態を用いているインシュリン製剤類も本発明において使用することができる。Ｕ４００  ＬＩＳＰＲＯの本発明用途のための安定製剤例は下記のようである：
ａ．インシュリン  ４００Ｕ／ｍｌ（約１５ｍｇ／ｍｌ）
ｂ．グリセリン  １６ｍｇ／ｍｌ
ｃ．フェノール  ０．９ｍｇ／ｍｌ
ｄ．ｍ−クレゾール  ２．２ｍｇ／ｍｌ
ｅ．トリス緩衝液  ２．０−６．０ｍｇ／ｍｌ
上記インシュリン製剤が好適ではあるが、いかなるインシュリン製剤も本発明の安定化カテーテル実施態様類とともに利用できる。しかし、ある特定のインシュリン製剤がこの安定化カテーテル用途に選択した特定の安定化物質類と適合するかどうかを確認するためになんらかの試験が必要となるであろう。安定化カテーテルのある特定実施態様とある特定インシュリン製剤との間の不適合可能性を考慮し、前記安定化カテーテルは、好適には、インシュリン適合性物質類の層、好適にはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）含有コーティングまたはポリウレタン含有コーティング等のような親水性層またはコーティングを含む。ある特定インシュリン製剤と適合する最も内側のコーティングまたは層を付与する他の方法は米国出願番号第０９／０４２，１３８号に開示されており、ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）およびトウィーン（Ｔｗｅｅｎ）のような界面活性剤類を用いてデリバリカテーテル内部を被覆している。界面活性剤類トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）系およびブリジ（Ｂｒｉｊ）系のような他の界面活性剤類は、インシュリン適合性最内層またはコーティングとして本発明の実施態様類中における用途に適している。さらに、適切な賦形剤類を含むインシュリン製剤類を本発明の安定化カテーテルの特定実施態様とともに使用するため選択せねばならない場合もあり、特定安定化カテーテルの最内層と特定インシュリン製剤の適合性を高める。この製剤の安定性をインビトロで評価し、前記製剤が、加速バイアル振動試験（上記参照）で試験すると少なくとも１０００時間安定であることが示されている。しかし、イヌモデルによるインビボ試験では、予測外の結果が明らかになった。埋め込み装具を用いた点滴の間、沈着物／閉塞物がカテーテル管腔に沿って急速に出現した。これらのインシュリン沈着物／閉塞物は、カテーテル中の流体流動をブロックした。このブロック現象をマススペクトルで分析すると、沈殿物の大半の成分はおよそ比１／１０のインシュリンとトリス（トリス−ハイドロキシメチルアミノメタン）で構成されていることがわかった。上記にも述べたように、トリスもインシュリンも両者ともに前記製剤中で使用した濃度では非常に溶けやすいので、これらの製剤構成成分類の自然沈殿によっては、観察結果を合理的に説明できない。これらの製剤類をインビトロで点滴している間は全く閉塞が出現しなかったし、かつＣＯ2誘発ｐＨ変化はあるカテーテル中でインシュリンを点滴することによるアーチファクトであることもあり得るので、カテーテル壁を介したＣＯ2拡散が少なくとも沈着物／閉塞物の形成をもたらす事象に関連していたようである。さらに、ポリウレタンカテーテルをインビボのイヌ試験で使用した。ポリウレタンは、実質的に早い速度でＣＯ2交換を可能にし、下記の実施例１に示したように体内におけるフェノール交換を可能とする。ＣＯ2交換が上記に述べたイヌ試験におけるカテーテル中沈殿形成の原因であるかどうかを試験するために実験を行った。結果を実施例５に述べた。この実験中、沈殿形成はカテーテル壁上ではじまり、マススペクトル分析で確認したようにインシュリン／トリス沈着物により閉塞が出現した。公知のインシュリン性質からおよび下記の実施例��示したデータから、閉塞物の急激形成を説明するモデルを示した。このモデルを実験結果説明に含めるが、いかなる意味でも本発明の実施態様類を限定すると見なしてはいけない。このモデルにおいて、インシュリン製剤が非安定化カテーテル中を移動するに伴い、フェノール濃度は、カテーテル壁から体内へフェノールが拡散するので低下する。フェノール濃度低下に伴い、インシュリン製剤がより安定性を欠くようになる。この事象により、カテーテル管腔壁に沿って沈着物が形成されるようになる。フェノールがカテーテル中に存在すると同時にまたはおよそ同時に、ＣＯ2が体内から非安定化カテーテルに入る。ＣＯ2がカテーテルに入るに伴い、それが、トリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液のような賦形剤と反応し、その結果、インシュリン製剤のｐＨが低下することになる。これらのインシュリン製剤の変化が、インシュリン製剤がデリバリカテーテルを移動するに伴いインシュリンの完全性を顕著に変えることになる。同時に、ＣＯ2濃度が十分に高いと、インシュリンと例えばトリスのような賦形剤が複雑なものを形成し、この複雑なものが沈着したインシュリンに結合する。その後、流体妨害性のすなわちブロックする閉塞物がカテーテル内部に形成され、それらは、大半がインシュリンとトリスのような緩衝液成分すなわちアミン含有またはカルボン酸含有緩衝液または賦形剤を含む。これらの閉塞物／沈着物は、実質的に本発明の安定化カテーテルの実施態様類によってる予め形成しないようにされている。本発明の実施態様類をさらに下記の実施例で詳細に述べるが、これらの実施例は、例示のために示されておりいかなる意味でも本発明を限定することを意図していない。
【実施例１】
【００１３】
（実施例１）
さまざまなタイプの埋め込み可能カテーテル管状物類および体外点滴装具管状物類からのフェノール拡散を分析するため、実験を行った。一連のコントロールを作り、そこでは、フェノールを含まない緩衝液を種々の管状物材料類を介してポンプで入れた。緩衝液は、１．６ｇ／ｌグリシン、０．６ｇ／ｌトリス−塩酸および０．００１ｇ／ｌ  ゲナポール（Ｇｅｎａｐｏｌ）  ＰＦ１０、ｐＨ７．４で構成された。一連のフェノールスタンダードもまた下記のフェノール濃度で調製した：０．７、１．４、２．１、２．８、および３．５ｍｇ／ｍｌ。全スタンダードおよびサンプル類は、そのフェノール含量を２７２ｎｍで読み取った。一連のスタンダードにより、２７２ｎｍにおけるＯＤ（光学密度）とフェノール濃度（ｍｇ／ｍｌ）の直線関係が相関係数０．９９９８で得られた。図５Ａは、種々の管状物材料におけるフェノール含量の時間変化を示している。２．８ｍｇ／ｍｌフェノールを含む緩衝液を用いてフェノール濃度の時間変化を調べた。比較した管状物材料類は、テフロン（登録商標）、ポリエチレンおよびＰＶＣ（ポリビニルクロライド）でライニングしたＰＥ（ポリエチレン）で構成される体外用ミニメド（ＭｉｎｉＭｅｄ）である。コントロールもまた、フェノール含量の時間変化を典型的な埋め込み可能点滴装具貯留槽についてモニターした。図５Ａに示したように、テフロン（登録商標）管状物は本質的にフェノール濃度を試験期間１５日の間維持し、一方、体外用ＭｉｎｉＭｅｄは、フェノール含量のおよそ１／２を喪失し、ポリエチレン管状物は、１５日間でフェノール含量のおよそ１／３を喪失した。図５Ｂは、図５Ａと同一データを示しているが、貯留槽からのフェノール損失はこれら種々の曲線から減じている。
【００１４】
（実施例２）
デリバリカテーテルを取り巻く異なる化学的環境にインビトロおよびインビボにおける蛋白質閉塞物形成速度が関連しているかもしれないので、その速度を比較するための実験プロトコールを作製した。この比較実験のため、最も安定なインシュリン高濃度インシュリン製剤類のひとつを用いた。ｐＨ７．６のトリス緩衝液（２．０ｍｇ／ｍｌ）中、４００Ｕ／ｍｌ  ＬＩＳＰＲＯインシュリン（約１５ｍｇ／ｍｌ）、１６ｍｇ／ｍｌグリセリン、０．９ｍｇ／ｍｌフェノール、２．２ｍｇ／ｍｌ  ｍ−クレゾールから構成された高濃度ＬＩＳＰＲＯインシュリン製剤を調製し、前記のインビトロおよびインビボ安定性試験の両者に使用した。この製剤のインビボ安定性評価は、バイアル振動試験で行った。バイアル類はガラスから作られており、溶液２．０ミリリットルを保持した。この試験のため、前記製剤２．０ｍｌをバイアル類に入れた。このバイアル類を、３７℃で４０ｈｚの速度で振動させた。加速バイアル振動試験（ＡＶＶＴ）で試験した少なくともサンプル１０個による試験データにより、この製剤が少なくとも１０００時間安定であることが明らかになった。目視でも４５０ｎｍにおける吸光度でも明らかになったように、沈殿物はこの実験中全く観察されなかった。イヌモデルによるインビボ試験は、異なる結果を明らかにした。点滴システムをイヌに埋め込んだ。点滴システムには、ポリウレタンカテーテルが含まれており、それも同様に埋め込まれた。埋め込んだ後、ブロックが起こり、２週後にカテーテルを除去せねばならなかった。カテーテルを検査し、カテーテル管腔に沿って沈着物類／閉塞物類が出現していることが明らかになった。この沈殿形成の結果、カテーテル中の流体流動が完璧にブロックされた。このブロック形成をマススペクトルで分析したところ、沈殿物の大半の成分がインシュリンとトリスの比およそ１／１０で構成されていることが明らかになった。
【００１５】
（実施例３）
前記イヌモデルを用いてインビボ実験を行う。この実験プロトコールは、安定化カテーテルを点滴システムに接続でき、かつイヌに埋め込み可能であることを除き、実施例４と同じである。この安定化カテーテルは、１層のテフロン（登録商標）で作製されている。イヌに２週間埋め込んだ後、安定化カテーテルは除去でき、蛋白質閉塞物がこの時間に形成されたことを確認するために検査できる。
【００１６】
（実施例４）
前記イヌモデルを用いてインビボ実験を行う。この実験プロトコールは、安定化カテーテルを点滴システムに接続されており、かつイヌに埋め込まれていることを除き、実施例４と同じである。この安定化カテーテルは、シリコン外層とテフロン（登録商標）内層で作製されている。イヌに２週間埋め込んだ後、安定化カテーテルは除去でき、蛋白質閉塞物がこの時間に形成されたことを確認するために検査できる。
【００１７】
（実施例５）
実施例４に述べたイヌ試験によるカテーテル中沈殿形成の原因がＣＯ2交換であるかを試験するために、実験を行った。この実験では、点滴システムを用いて、重炭酸緩衝液中ｐＨ７．４の水浴中に保持したカテーテル中インシュリンを制御速度で点滴した。ｐＨは、水浴を介して空気混合物として５％ＣＯ2を通気することによって、保持した。この実験中、カテーテル壁に沈着物が形成され始め、閉塞物が出現した。マススペクトル分析によって、閉塞物がインシュリン／トリス複合体から形成されていることが明らかになった。上記は本発明の特定実施態様類を述べているが、その精神から逸脱することなく多くの変更ができることがわかるであろう。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲および精神範疇に入るこのような変更を含むことを意図している。ここで開示した実施態様類は従って、いかなる面でも例示するためであり制限するためではないことを理解すべきであり、本発明の範囲は、これまでの説明よりもむしろ付属の特許請求の範囲によって示されており、本特許請求の範囲と均等物の意味と範囲に入るあらゆる変更は従って、本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】カテーテル管腔中に含まれるインシュリン／Ｔｒｉｓ／ＣＯ2閉塞物を有する先行技術のカテーテルを例示した図である。
【図２】親水性かつ可動性コーティング層を有する本発明の安定化カテーテルの実施態様を示した図である。
【図３】インシュリンのサイトロス防止における図２に示した本発明の安定化カテーテル実施態様の使用効果を例示した図である。
【図４】バリア層を含む本発明の安定化カテーテルの実施態様を示した図である。
【図５Ａ】種々の従来カテーテル／管状物材料についてフェノール濃度変化を時間の関数として示した図である。
【図５Ｂ】カテーテル／管状物材料関数としてのフェノール濃度変化を図５Ａに示したような標準的貯留槽からのフェノール損失量によって調整したことを除き、図５Ａと類似の結果を示した図である。
【図６】特定インシュリン製剤のフェノール含量およびｐＨの両者を維持することによって得られたインシュリン安定化モデルをグラフで示した図である。
【図１】
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【図３】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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