(57)【要約】活性成分としてチオフェン誘導体を含む新規な駆虫組成物が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2005538056.tif 000049
（ただしR1とR2は、H、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールメチレン、置換されたヘテロアリールメチレンからなるグループの中から選択されるか；あるいは
R1とR2は、これらR1とR2が結合している炭素とともに、置換された、または置換されていない5〜7員の炭素環または複素環を形成し；
R3は、炭素が1〜4個のアルキルであり；
R4とR5は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルのいずれかであり；
R4とR5は、合わさって、置換された、または置換されていない4〜7員の炭素環を形成することも可能であり；
R6とR7は、独立に、H、または炭素が1〜3個のアルキルである）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、以下の群から選択した化合物：
2-{[(4-フェニルピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(アゼチジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
4-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
5-エチル-5-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸エチル；
4-(2-フリル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
6-ベンジル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4-ピリジン-4-イルチオフェン-3-カルボン酸エチル；
4-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
4-(4-ブロモフェニル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
5-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-2,3'-ビチオフェン-4-カルボン酸エチル；
5-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-3,3'-ビチオフェン-4-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸イソプロピル；
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸イソプロピル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-{[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-{[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル。
【請求項３】
哺乳動物に請求項1に記載の化合物を有効な量投与することを含む当該哺乳動物の寄生虫病を治療または予防する方法。
【請求項４】
哺乳動物の寄生虫病を治療または予防するための請求項3に記載の方法において、化合物を以下のグループの中から選択する方法：
2-{[2-(1-ピペリジニル)アセチル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-4-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-4-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3aH-シクロヘプタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3aH-シクロヘプタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-{[(4-フェニルピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(アゼパン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(アゼチジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(アゼパン-1-イルアセチル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
5-クロロ-4-フェニル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
6-フェニル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
6-t-ブチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルプロパノイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3,6(5H)-ジカルボン酸ジエチル；
5-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
4-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
5-エチル-5-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸エチル；
4-(2-フリル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
6-ベンジル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4-ピリジン-4-イルチオフェン-3-カルボン酸エチル；
4-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸メチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸プロピル；
4-(4-ブロモフェニル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
5-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-2,3'-ビチオフェン-4-カルボン酸エチル；
5-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-3,3'-ビチオフェン-4-カルボン酸エチル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸イソプロピル；
4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸イソプロピル；
2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-{[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
2-{[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む組成物。
【請求項６】
請求項3に記載の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む組成物。
【請求項７】
請求項1に記載の化合物を利用し、哺乳動物の寄生虫病を治療または予防するための薬を調製する方法。
【請求項８】
哺乳動物の寄生虫病を治療または予防するための薬を調製するための請求項3に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な駆虫組成物および殺虫組成物に関するものであり、さらに詳細には、活性成分としてチオフェン誘導体を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の集団において寄生虫による感染症を制御することが以前から地球規模での重要な課題になっている。原因となる生物を分類すると、線虫綱、条虫綱、吸虫綱、原生動物門の生体内寄生虫、または節足動物門の生体外寄生虫に分けられる。前者には、胃、腸管、リンパ系、諸組織、肝臓、肺、心臓、脳の感染症が含まれる。具体的な感染症としては、旋毛虫症、リンパフィラリア症、オンコセルカ症、住血吸虫症、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、ジアルジア鞭毛虫症、コクシジウム症、マラリアなどが挙げられる。後者の生体外寄生虫としては、シラミ、マダニ、ダニ、サシバエ、ノミ、蚊などが挙げられる。これらの生物は、媒介生物や中間宿主として、宿主となるヒトや動物に生体内寄生虫を移す機能を担っていることがしばしばある。ある種の寄生虫病は公知の薬で対処することができるとはいえ、抵抗力が進化するため、次世代の駆虫剤では効果をさらに改善する必要がある。
【０００３】
外部寄生虫（例えばノミ、マダニ、サシバエなど）を制御することは、ヒトおよび動物の健康管理にとって重要な1つの側面であると考えられてきた。伝統的な対処法は、局所的に塗布するという方法（例えば家畜に対する有名なディップ法）であり、このような対処法が今でも広く利用されている。しかし最近の研究は化合物に向かっている。化合物は動物に経口または非経口で投与できるため、治療を受けた動物の血液を個々の外部寄生虫が取り込むときに毒殺されることによってその外部寄生虫が制御されることになる。
【０００４】
内部寄生虫（特に腸の寄生虫）の制御も、ヒトおよび動物の健康管理にとって重要な1つの側面である。多数の外部寄生虫駆除剤と内部寄生虫駆除剤が使用されているが、これら駆虫剤には多くの問題がある。例えば、活性スペクトルが限られていること、繰り返して治療する必要があること、多くの場合に寄生虫に抵抗力があることなどである。したがって新規な内部寄生虫駆除剤と外部寄生虫駆除剤を開発することにより、長期にわたって多彩な寄生虫を安全かつ効果的に処理できるようにすることが極めて重要である。
【０００５】
このようなことがわかっているにもかかわらず、害虫を処理することが相変わらず必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、害虫を処理することのできる新規な組成物が提供される。この組成物は、活性成分としてチオフェン誘導体を含んでいる。
【０００７】
本発明の第1の実施態様により、一般式（I）の化合物：
【化１】
2005538056.tif 000002
が提供される（ただしR1とR2は、H、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールメチレン、置換されたヘテロアリールメチレンからなるグループの中から選択されるか；あるいは
R1とR2は、これらR1とR2が結合している炭素とともに、置換された、または置換されていない5〜7員の炭素環または複素環を形成し；
R3は、炭素が1〜4個のアルキルであり；
R4とR5は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルのいずれかであり；
R4とR5は、合わさって、置換された、または置換されていない4〜7員の炭素環を形成することも可能であり；
R6とR7は、独立に、H、または炭素が1〜3個のアルキルである）。
【０００８】
定義
【０００９】
特に断わらない限り、“アルキル”という用語は、単独で、あるいは別の置換基の一部として、直鎖、または分岐鎖、または環状の炭化水素基、またはこれらの組み合わせを意味する。この炭化水素基は、完全に飽和していてもよいし、1ヶ所または複数箇所が不飽和であってもよく、指定された数の炭素（すなわちC1-C8は、炭素が1〜8個であることを意味する）を有する2価の基や多価の基を含むことができる。飽和炭化水素基の具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、s-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)エチル、シクロプロピルメチルのほか、そのホモログと異性体（例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなど）が挙げられる。不飽和アルキル基は、二重結合または三重結合を1つ以上有するアルキル基である。不飽和アルキル基の具体例として、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、3-ブチニルのほか、より高次のホモログと異性体が挙げられる。“アルキレン”という用語は、単独で、あるいは別の置換基の一部として、アルカンに由来する2価の基を意味する。具体的には、-CH2CH2CH2CH2-が挙げられる。“低級アルキル”または“低級アルキレン”は、鎖の長さが炭素原子8個よりも短いアルキル基またはアルキレン基である。
【００１０】
“アルコキシ”、“アルキルアミノ”、“アルキルチオ”という用語は、アルキル基が、それぞれ酸素原子、窒素原子、イオウ原子を通じて分子の残りの部分と結合している基を意味する。同様に、“ジアルキルアミノ”という用語は、通常は、-NR'R"（ただしR'とR"は、同じアルキル基または異なるアルキル基である）を表わすのに使用される。
【００１１】
特に断わらない限り、“ヘテロアルキル”という用語は、単独で、あるいは別の用語と組み合わせて、安定な直鎖、または安定な分岐鎖、または安定な環状炭化水素基、またはこれらの組み合わせを意味する。この炭化水素基は、完全に飽和しているか、不飽和が1〜3箇所にあり、指定された数の炭素原子と、O、N、Sからなるグループの中から選択した1〜3個のヘテロ原子を含んでいる。なお窒素原子とイオウ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていてもよい。ヘテロ原子であるO、N、Sは、ヘテロアルキル基内の任意の位置に来ることができる。ヘテロアルキルの具体例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-OCH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3などが挙げられる。ヘテロ原子は2個まで連続することが可能であり、その一例として-CH2-NH-OCH3が挙げられる。“ヘテロアルキル”という用語には、“ヘテロシクロアルキル”として以下に詳しく説明する基も含まれる。“ヘテロアルキレン”という用語は、単独で、あるいは別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する2価の基を意味する。その具体例として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH2CH2-NH-CH2が挙げられる。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子が鎖の一端または両端の位置を占めることもできる。さらに、アルキレン結合基とヘテロアルキレン結合基では、結合基の方向は任意である。
【００１２】
特に断わらない限り、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”という用語は、単独で、あるいは他の用語と組み合わせて、それぞれ“アルキル”と“ヘテロアルキル”が環になった形態を意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分と結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの具体例としては、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１３】
特に断わらない限り、“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、単独で、あるいは別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。さらに、“フルオロアルキル”などの用語には、モノフルオロアルキルとポリフルオロアルキルが含まれる。
【００１４】
特に断わらない限り、“アリール”という用語は、単独で、あるいは他の用語と組み合わせて使用され（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アラルキル）、芳香族置換基を意味する。芳香族置換基は、単一の環または複数の環（3個まで）が可能であり、環が複数ある場合には、互いに縮合しているか、共有結合している。“ヘテロアリール”という用語は、N、O、Sの中から選択したヘテロ原子を0〜4個含むアリール環を意味する。なお窒素原子とイオウ原子は、場合によっては酸化されており、窒素原子は、場合によっては四級化されている。“ヘテロアリール”基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りの部分と結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の具体例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、6-キノリルなどが挙げられる。
【００１５】
上記のアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の中から選択する。“アラルキル”という用語は、アリール基またはヘテロアリール基がアルキル基と結合している基（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）、あるいは、アリール基またはヘテロアリール基がヘテロアルキル基と結合している基（例えばフェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど）を意味する。上記用語（例えば“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”）のそれぞれは、その基が置換された形態と置換されていない形態の両方を意味する。各タイプの基に対する好ましい置換基を以下に示す。
【００１６】
アルキル基およびヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれる基も含む）の置換基としてはさまざまな基が可能であり、以下のグループの中から選択する：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R"-SR'、-ハロゲン、SiR'R"R、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR'C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR'COOR'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=N-H、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-CN、-NO2。置換基の数は、0個〜(2N+1)個（ただしNは、これらの基に含まれる炭素原子の合計数である）である。R'、R"、R"'は、それぞれ独立に、水素、置換されていない(Cl-CO)アルキル、置換されていない(Cl-CO)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール、置換されていないアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリール-(C1-C4)アルキルのいずれかである。R'とR"が同じ窒素原子に結合している場合には、R'とR"がその窒素原子と合わさって5、6、7員いずれかの環を形成することができる。例えば-NR'R"には、1-ピロリジニル、4-モルホリニルが含まれる。置換基に関する上記の説明から、当業者であれば、“アルキル”という用語に、ハロアルキル（例えば-CF3や-CH2CF3）やアシル（例えば-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など）が含まれることが理解できよう。
【００１７】
同様に、アリール基の置換基もさまざまであり、以下に示すものの中から選択する：ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)-NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C4)アルキル。置換基の数は、0個から芳香族環系上の空いている価数の合計までである。R'、R"、R"'は、独立に、以下に示すものの中から選択する：水素、(C1-C8)アルキル、ヘテロアルキル、置換されたアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、(置換されていないアリールオキシ)-(C1-C4)アルキル。
【００１８】
アリール環の隣り合った原子に対する置換基のうちの2つは、場合によっては一般式-T-C(O)-(CH2)q-U-（ただしTとUは、独立に、-NH-、-O-、-CH2-、単結合のいずれかであり、qは0〜2の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいはアリール環の隣り合った原子に対する置換基のうちの2つは、場合によっては一般式-A-(CH2)r-B-（ただしAとBは、独立に、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-、単結合のいずれかであり、rは1〜3の整数である）で置換されている。このようにして形成された新しい環の単結合のうちの1つは、場合によっては二重結合で置換されていてもよい。あるいはアリール環の隣り合った原子に対する置換基のうちの2つは、一般式-(CH2)s-X-(CH2)t-（ただしsとtは、独立に、0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-のいずれかである）で置換されていてもよい。-NR'-と-S(O)2NR'-の置換基R'は、水素、または置換されていない(C1-C6)アルキルである。
【００１９】
この明細書では、“ヘテロ原子”という用語は、酸素（O）、窒素（N）、イオウ（S）を意味する。
【００２０】
“薬理学的に許容可能な塩”という用語は、この明細書に記載した化合物上の個々の置換基が何であるかに応じ、毒性が比較的少ない酸または塩基を用いて調製した活性化合物の塩を意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含んでいる場合には、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態の、あるいは適切な不活性溶媒に溶かした状態の十分な量の望む塩基と接触させることによって塩基添加塩を得ることができる。薬理学的に許容可能な塩基添加塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩、あるいはこれらと同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含んでいる場合には、そのような化合物の中性形態を、そのままの状態の、あるいは適切な不活性溶媒に溶かした状態の十分な量の望む酸と接触させることによって酸添加塩を得ることができる。薬理学的に許容可能な酸添加塩の具体例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一炭酸水素酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸など）に由来する塩、毒性が比較的少ない有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など）に由来する塩が挙げられる。また、アミノ酸（アルギン酸など）の塩や、有機酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）の塩も挙げられる（例えばBerge他、J. Miami. Sci.、第66巻、1-19ページ、1977年を参照のこと）。本発明によるいくつかの化合物は塩基性官能基と酸性官能基の両方を含んでいるため、塩基添加塩と酸添加塩のどちらにも変換することができる。
【００２１】
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させた後、従来法で親化合物を単離することによって再生することができる。
【００２２】
化合物の親形態は、さまざまな塩の形態とは物理的性質（極性溶媒への溶解度など）が異なっている。しかし本発明の目的に関しては、それ以外は、塩と化合物の親形態は同等である。
【００２３】
本発明により、塩の形態に加え、プロドラッグの形態になった化合物も提供される。この明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理学的条件のもとで化学的に容易に変化して本発明の化合物になる化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境において化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することもできる。例えばプロドラッグは、経皮パッチ・リザーバの中に適切な酵素または化学試薬とともに配置すると、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは役に立つことがしばしばある。というのも、親となる薬よりも投与するのが容易な場合があるからである。プロドラッグが例えば経口投与によって生体内で利用できるのに対し、親となる薬はそうでないことがある。プロドラッグは、医薬組成物への溶解度を親となる薬よりも向上させることもできる。さまざまなプロドラッグ誘導体が公知であり、例えば加水分解によるプロドラッグの開裂を利用した誘導体や、プロドラッグの酸化的活性化を利用した誘導体などがある。プロドラッグの一例は、エステル（“プロドラッグ”）として投与した後、代謝によって加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物になろう。別の具体例は、本発明による化合物のペプチジル誘導体である。
【００２４】
本発明によるいくつかの化合物は、溶媒和の形態と非溶媒和の形態（水和した形態が含まれる）で存在することができる。一般に、溶媒和の形態は非溶媒和の形態と等価であり、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明によるいくつかの化合物は、多結晶またはアモルファスの形態で存在することができる。一般に、すべての物理的形態は、本発明で考えられる用途にとって同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２５】
本発明によるいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、個々の異性体は、すべて本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２６】
本発明の化合物には、構成原子の同位体が1個以上、自然には存在しない割合で含まれていてもよい。例えば本発明の化合物は、放射性同位体（例えば三重水素（3H）、ヨウ素125（125I）、炭素14（14C））で放射性標識することができる。本発明による化合物に関するすべての同位体は、放射性であるかどうかに関係なく、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２７】
本発明の第1の実施態様により、一般式（I）の化合物：
【化２】
2005538056.tif 000003
が提供される（ただしR1とR2は、H、アルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールメチレン、置換されたヘテロアリールメチレンからなるグループの中から選択されるか；あるいは
R1とR2は、これらR1とR2が結合している炭素とともに、置換された、または置換されていない5〜7員の炭素環または複素環を形成し；
R3は、炭素が1〜4個のアルキルであり；
R4とR5は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルのいずれかであり；
R4とR5は、合わさって、置換された、または置換されていない4〜7員の炭素環を形成することも可能であり；
R6とR7は、独立に、H、または炭素が1〜3個のアルキルである）。
【００２８】
本発明の第2の実施態様により、一般式（I）の化合物と基剤を含む組成物が提供される。
【００２９】
本発明による別の実施態様には、哺乳動物、植物、農作物いずれかの寄生虫病を治療または予防する方法であって、その哺乳動物、植物、農作物のいずれかに上記組成物の有効量を投与する操作を含む方法が含まれる。
【００３０】
本発明によるさらに別の実施態様には、上記組成物を利用して哺乳動物の寄生虫病を治療または予防するための薬を調製する方法が含まれる。
【００３１】
本発明によるさらに別の実施態様には、上記組成物を利用した薬が含まれる。
【００３２】
本発明の別の目的は、寄生虫に対して広く使用できる新規な組成物を提供することである。
【００３３】
本発明のさらに別の目的は、新規な組成物を利用して哺乳動物の寄生虫病を予防または治療する方法を提供することである。
【００３４】
本発明のさらに別の目的は、新規な組成物を利用した薬の製造法を提供することである。
【００３５】
これらの目的ならびに他の目的は、好ましい実施態様に関する詳細な説明を読めば、当業者には容易に明らかになろう。
【００３６】
本発明は、宿主動物を襲う寄生虫の予防および処理に関するものであり、本発明により、寄生生物を制御するための新規なツールが提供される。特に本発明により、一般式（I）の新規な化合物が提供される。
【００３７】
実際に投与されるこの化合物の量は、動物の体重1kgにつき約0.001〜10mgであり、そのような合計用量が、一度に投与されるか、あるいは比較的短期間（例えば1〜5日）に複数回に分けて投与される。体重1kgにつき約0.025〜30mgを一度に投与することにより、動物における寄生虫の制御が非常にうまくいく。再感染と戦うためには、必要に応じて繰り返して処理を行なう。繰り返し処理は、寄生虫の種類と、利用する畜産法によって異なる。上記の化合物を動物に投与する方法は、獣医学分野の当業者には公知である。
【００３８】
本発明の組成物を動物で駆虫剤として使用するためには、経口または注射で体内に投与するか、液体状ドレンチまたはシャンプーとして局所的に投与するとよい。本発明の組成物は、単位用量の形態（例えばカプセル、ボーラス、錠剤）で経口投与することができる。ドレンチは、通常は、水の中に活性成分とともに懸濁剤（例えばベントナイト）や湿潤剤などの賦形剤が含まれた溶液、懸濁液、分散液である。一般に、ドレンチは、消泡剤も含んでいる。ドレンチ製剤は、一般に、それぞれの活性化合物を約0.01〜10重量％含んでいる。好ましいドレンチ製剤は、それぞれの活性成分を0.05〜5.0重量％含んでいる。カプセルやボーラスは、基剤（例えばデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二石灰）に混合した活性成分を含んでいる。
【００３９】
本発明の組成物を乾燥状態で投与したい場合には、固体単位用量の形態、カプセル、ボーラス、錠剤に活性化合物が望む量含まれたものを使用する。このような投与形態は、活性成分を、細かく分割した適切な希釈剤、充填剤、分解剤、結合剤（例えばデンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴムなど）と緊密かつ均一に混合することによって調製する。これらの単位用量製剤は、治療する宿主動物のタイプ、感染症の程度とタイプ、宿主の体重などの因子に応じ、駆虫剤の合計重量と内容が大きく変化する。
【００４０】
活性な組成物を動物の餌を通じて投与する場合には、その餌によく分散させるか、餌の表面に振りかけて使用するか、ペレットの形態で使用して餌に添加するか、ペレットを餌とは別に与える。別の方法として、本発明の駆虫組成物は、動物に非経口で投与することもできる。例えば、管腔内、筋肉内、気管内、皮下に注射する。その場合、活性成分は液体基剤に溶解または分散させる。非経口投与では、活性物質を許容可能な基剤（ピーナツ油、綿実油などの植物油が好ましい）と適度に混合する。非経口投与用の他の基剤として、ゾルケタール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、水性非経口製剤をさまざまな割合で組み合わせた有機調製物も使用される。選択されるさらに別の基剤は、N-メチルピロリドンまたは2-ピロリドンと、これらの混合物である。この製剤は、アメリカ合衆国特許第5,773,442号に詳しく記載されている。必要な範囲でこの特許が参考として本明細書に明示的に組み込まれているものとする。活性化合物は、投与するため、非経口製剤に溶解または懸濁させる。このような製剤は、一般に、それぞれの活性化合物を0.005〜5重量％含んでいる。
【００４１】
特に好ましい一実施態様では、基剤は、プロピレングリコール（基剤の1〜99重量％）とグリセロールホルマール（基剤の99〜1重量％）を含んでおり、その相対量は、プロピレングリコールが60％、グリセロールホルマールが40％である。
【００４２】
本発明の組成物は、上に説明したのと同じ活性剤を“フィードスルー幼虫駆除剤”として使用する別の方法でも役に立つ。この方法では、化合物を脊椎動物、特に温血動物に投与し、その動物の糞の中で生活している寄生生物を抑制する。このような生物は、一般に、卵または幼虫段階の昆虫種である。
【００４３】
本発明の組成物は、あらゆる哺乳動物（食料やペットになる動物、例えばウシ、ヒツジ、シカ、ウマ、イヌ、ネコ、ヤギ、ブタ、ニワトリが好ましい）の寄生虫病を治療および／または予防するための駆虫剤として主に役立つ。本発明の組成物は、これらの動物に対する外部寄生虫（例えばマダニ、ダニ、シラミ、ノミなど）の感染を予防したり治療したりするのにも役立つ。本発明の組成物は、ヒトの寄生虫感染症を治療するのにも効果がある。このような感染症を治療する際には、本発明の組成物を単独で、あるいは互いに組み合わせて、あるいは他の関係のない駆虫剤と組み合わせて使用することができる。
【００４４】
本発明による組成物の正確な用量と投与頻度は、多くの因子に依存する。そのような因子として、例えば、治療している個々の疾患の程度、個々の患者（ヒトまたは動物）の年齢、体重、全体的な身体状態、患者が受けている他の治療などが挙げられる。これらの因子は当業者には周知であり、正確な用量と投与頻度は、患者の血液に含まれる本発明の組成物の濃度を測定することにより、および／または治療している特定の疾患に対する患者の応答を調べることにより、さらに正確に決定することができる。
【００４５】
本発明の組成物は、農業において畑や保管場所にある作物を襲う害虫と戦うのに使用することもできる。本発明の組成物は、スプレー、ダスト、エマルジョンなどとして、成長している植物や収穫した作物に散布する。本発明の組成物をこのようにして散布する方法は、農業分野の当業者には公知である。
【００４６】
したがって、こうした方法を利用すると、広範な寄生生物から保護できることがわかる。さらに、保護は、寄生虫が感染している動物からその寄生虫を取り除くことによって、および／または寄生虫の襲撃を受けやすい動物への寄生虫の襲撃を防ぐことによって実現されることに注意されたい。したがって保護には、治療によって存在している感染を取り除くことと、将来の感染を予防することが含まれる。
【００４７】
代表的な寄生生物として、以下のものが挙げられる：
扁形動物：
吸虫類
肝吸虫
棘口吸虫属
肝蛭
大型肝蛭
ファスキオロイデス・マグナ
肥大吸虫属
メタゴニムス属
肺吸虫属
住血吸虫属
【００４８】
線形動物：
鉤虫属
住血線虫属
アニサキス属
回虫属
ブルギア属
ブノストムム属
クーペリア属
シアトストムム属
シリコシクルス
ディクチオカウルス属（肺虫）
ジペタロネーマ属
イヌ糸状虫属（イヌ糸状虫）
ドラクンクルス属
ヒツジの住血性糸状虫
ガイゲリア
ブタ鉤虫
捻転胃虫属
【００４９】
ブタ肺虫属（肺虫）
ムエレリウス（肺虫）
アメリカ鉤虫
ネマトディルス
腸結節虫属
オンコセルカ属
オステルタジア
ウマ回虫
プロトストロンギルス（肺虫）
セタリア属
ステファノフィラリア属
シンガムス属
テラドルサギア
イヌ小回虫
トキソカラ属
旋毛虫属
毛様線虫属
狭頭鉤虫
バンクロフト糸状虫
【００５０】
節足動物：
甲殻綱：
チョウ
ウオジラミ
クモ形綱：
アメリカキララマダニ（ローンスターダニ）
アンブリヨーマ・マクラツム（メキシコ湾岸ダニ）
ナガヒメダニ（トリダニ）
オウシマダニ（ウシダニ）
デモデックス・ボビス（ウシ小胞ダニ）
デモデックス・カニス（イヌ小胞ダニ）
ロッキー山紅斑熱ダニ
イヌカクマダニ（アメリカイヌダニ）
ワクモ（トリダニ）
ベールマダニ（ヒツジダニ）
トリヒゼンダニ（脱羽毛ダニ）
トリアシヒゼンダニ（鱗に覆われた脚のダニ）
オトビウス・メグニーニ（耳ダニ）
ウマキュウセンヒゼンダニ（疥癬ダニ）
ヒツジキュウセンヒゼンダニ（疥癬ダニ）
クリイロコイタマダニ（茶色イヌダニ）
ヒゼンダニ（疥癬ダニ）
【００５１】
昆虫綱：
ヤブカ属（蚊）
ハマダラカ属（蚊）
イエカ属（蚊）
クリセタ属（蚊）
ウシハジラミ
アメリカオビキンバエ属（クロバエ）
メクラアブ属（メクラアブ）
トコジラミ
イヌノミ
ネコノミ
ヌカカ属（ユスリカ、スナバエ、ヌカカ）
ヒツジハジラミ
ヒフバエ属（ウシバエ）
デルマトフィルス属（ノミ）
ガステロフィルス・ヘモロイダリス（ウマバエ）
ガステロフィルス・インテスティナリス（ウマバエ）
ガステロフィルス・ナサリス
ツェツェバエ属（ツェツェバエ）
ノサシバエ（ノサシバエ、バッファローフライ）
ウマジラミ
ウシジラミ
ヒトシラミ
【００５２】
ブタジラミ
ヒドロテア・イリタンス
ウシバエ
キスジウシバエ
ヒツジ体幹寄生ホソジラミ
ヒツジ脚部寄生ホソジラミ
ウシホソジラミ
キンバエ属
ヒツジシラミバエ
ヒツジバエ
クロキンバエ
プソロフォラ
サシガメ
ブユ属（ブユ）
ウシ吸血ジラミ（小さな青いウシジラミ）
サシバエ
アブ属（ウマバエ）
【００５３】
糞の中で生きている寄生生物は、一般に、以下に示す昆虫が卵または幼虫の段階にあるものである；
イエバエ
ムスカ・オータムナリス（家畜の顔にたかるハエ）
ノサシバエ属（ノサシバエ、バッファローフライなど）。
【００５４】
以下の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００５５】
本発明の化合物は、以前に報告されている方法（Perissin, M.他、European Journal of Medicinal Chemistry、1980年、第15巻、413ページ；Gadad, A.K.他、Indian Journal of Chemistry、セクションB、1994年、第33B巻、298ページ；Al-Obaid他、Arzneimittel-Forschung、1995年、第45巻、627ページ）または以下の一般的なスキームを利用して調製することができる。
【００５６】
【化３】
2005538056.tif 000004
【００５７】
トリエチルアミンとDMFの存在下でケトンAをシアノアルキル誘導体とイオウで処理し、化合物Bを得る。トリエチルアミンの存在下で化合物Bを酸塩化物誘導体で処理し、化合物Cを得る。ピリジンの存在下で化合物Cを環状アミンで処理し、最終生成物を得る。
【００５８】
【化４】
2005538056.tif 000005
【００５９】
トリエチルアミンとDMFの存在下でケトンCをシアノアルキル誘導体とイオウで処理し、化合物Dを得る。トリエチルアミンの存在下で化合物Dを酸塩化物誘導体で処理し、化合物Eを得る。ピリジンの存在下で化合物Eを環状アミンで処理し、最終生成物を得る。
【００６０】
具体的な実施例
【化５】
2005538056.tif 000006
化合物2aをもとにした化合物3aの調製：
【００６１】
化合物2a（1.13g、5ミリモル）をジエチルエーテル（30ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.8ml、12.5ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（5ml）に溶かした塩化クロロアセチル（1.13g、10ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。残留物をエタノール（30ml）とともに研和し、沈殿物を回収し、エタノール（2×10ml）で洗浄し、乾燥させると、褐色の固形物が得られる（0.93g、収率62％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 301, 303 (M+H)+。
【００６２】
実施例１
化合物4の調製：
化合物3a（70mg、0.23ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピロリジン（43mg、0.6ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（60mg、収率78％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 337 (M+H)+。
【００６３】
【化６】
2005538056.tif 000007
【００６４】
実施例２
化合物5の調製：
化合物3a（100mg、0.33ミリモル）をピリジン（3ml）に溶かし、ピペリジン（43mg、0.5ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、アセトンを10％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が淡い黄色の固形物として分離される（70mg、収率61％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 351 (M+H)+。
【化７】
2005538056.tif 000008
【００６５】
実施例３
化合物6の調製：
化合物3a（70mg、0.23ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ヘキサメチレンイミン（43mg、0.44ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（60mg、収率78％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 337 (M+H)+。
【化８】
2005538056.tif 000009
【００６６】
化合物2bの調製：
シアノ酢酸メチル（1.74g、17.6ミリモル）とイオウ（0.56g）を含むDMF（4ml）を撹拌している中に、ジエチルアミン（1.4ml）を添加する。この溶液にシクロヘキサノン（1.73g、17.6ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を2時間にわたって60℃に加熱した後、水（30ml）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（30ml）で抽出する。このエーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮すると、望む化合物が黄色い固形物として得られる（0.6g）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 210。
【００６７】
化合物2bをもとにした化合物3bの調製：
化合物2b（0.50g、2.37ミリモル）をジエチルエーテル（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.8ml、12.5ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（5ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.29g、2.60ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。この混合物を水（20ml）とエーテル（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを10％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む生成物が黄色い固形物として得られる（0.31g）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 286 (M-H)+。
【００６８】
実施例４
化合物7の調製：
化合物3b（250mg、0.87ミリモル）をピリジン（5ml）に溶かし、ピペリジン（87mg、0.99ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを10％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が黄色の固形物として分離される（70mg、収率61％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 337 (M+H)+。
【化９】
2005538056.tif 000010
【００６９】
化合物2cの調製：
シアノ酢酸n-プロピル（2.54g、20ミリモル）とイオウ（0.64g）を含むDMF（4ml）を撹拌している中に、ジエチルアミン（1.6ml）を添加する。この溶液にシクロヘキサノン（2.03g、20ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を2時間にわたって60℃に加熱した後、水（30ml）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（30ml）で抽出する。このエーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮すると、望む化合物がオレンジ色の固形物として得られる（2.85g）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 240。
【００７０】
化合物2cをもとにした化合物3cの調製：
化合物2c（2.50g、10.5ミリモル）をジエチルエーテル（45ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.8ml、12.5ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（5ml）に溶かした塩化クロロアセチル（1.28g、11.5ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。この混合物を水（80ml）とエーテル（80ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、ジエチルエーテルを50％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む生成物が緑色の固形物として得られる（1.8g）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 314 (M-H)+。
【００７１】
実施例５
化合物8の調製：
化合物3c（1.8g、5.74ミリモル）をピリジン（25ml）に溶かし、ピペリジン（0.57g、6.53ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを10％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（0.23g）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 365 (M+H)+。
【化１０】
2005538056.tif 000011
【００７２】
化合物2dの調製：
シアノ酢酸i-プロピル（2.54g、20ミリモル）とイオウ（0.64g）を含むDMF（4ml）を撹拌している中に、ジエチルアミン（1.6ml）を添加する。この溶液にシクロヘキサノン（2.03g、20ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を2時間にわたって60℃に加熱した後、水（30ml）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（30ml）で抽出する。このエーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮すると、望む化合物がオレンジ色の固形物として得られる（1.43g）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 240。
【００７３】
化合物2dをもとにした化合物3dの調製：
化合物2d（1g、4.2ミリモル）をジエチルエーテル（18ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.7ml、5.7ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（5ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.51g、4.6ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。この混合物を水（80ml）とエーテル（80ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物をヘプタンとともに研和し、望む生成物を沈殿物として回収する（0.35g、褐色の固形物）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 314 (M-H)+。
【００７４】
実施例６
化合物9の調製：
化合物3d（0.286g、0.91ミリモル）をピリジン（4ml）に溶かし、ピペリジン（90mg、1.04ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを10％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（93mg）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 365 (M+H)+。
【００７５】
【化１１】
2005538056.tif 000012
【００７６】
【化１２】
2005538056.tif 000013
【００７７】
化合物11の調製：
シアノ酢酸エチル（4.0g、35ミリモル）とイオウ（1.12g）を含むDMF（7ml）を撹拌している中に、ジエチルアミン（2.8ml）を添加する。この溶液にシクロヘプタノン（3.94g、35ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を2時間にわたって60℃に加熱した後、水（60ml）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（50ml）で抽出する。このエーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを25％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が淡い黄色の固形物として得られる（3.48g、収率42％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 240。
【００７８】
化合物12の調製：
化合物11（2.0g、8.36ミリモル）をジエチルエーテル（60ml）に溶かし、トリエチルアミン（1.3ml、9.2ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（5ml）に溶かした塩化クロロアセチル（1.04g、9.2ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。この混合物を水（30ml）とエーテル（30ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを5％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が白色の固形物として得られる（0.965g、収率37％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 314 (M-H)+。
【００７９】
実施例７
化合物13の調製：
化合物12（0.3g、0.95ミリモル）をピリジン（6ml）に溶かし、ピペリジン（98mg、1.14ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを10％含むヘプタンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（0.20g、収率35％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 365 (M+H)+。
【００８０】
【化１３】
2005538056.tif 000014
【００８１】
【化１４】
2005538056.tif 000015
【００８２】
化合物14をもとにした化合物15の調製：
化合物14（2.3g、10.9ミリモル）をジエチルエーテル（60ml）に溶かし、トリエチルアミン（2.9ml、21.8ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（5ml）に溶かした塩化クロロアセチル（1.46g、21.8ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。残留物をエタノール（30ml）とともに研和し、沈殿物を回収し、エタノール（2×10ml）で洗浄し、乾燥させると、褐色の固形物が得られる（2.0g、収率61％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 286, 288 (M-H)+。
【００８３】
実施例８
化合物16の調製：
化合物14（70mg、0.23ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピロリジン（43mg、0.6ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（57mg、収率77％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 323 (M+H)+。
【化１５】
2005538056.tif 000016
【００８４】
実施例９
化合物17の調製：
化合物14（50mg、0.16ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（43mg、0.5ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（30mg、収率56％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 337 (M+H)+。
【化１６】
2005538056.tif 000017
【００８５】
実施例１０
化合物18の調製：
化合物14（70mg、0.23ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ヘキサメチレンイミン（43mg、0.44ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が黄色の固形物として分離される（76mg、収率94.7％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 351 (M+H)+。
【００８６】
【化１７】
2005538056.tif 000018
【００８７】
【化１８】
2005538056.tif 000019
【００８８】
化合物19をもとにした化合物20の調製：
化合物15（50mg、0.21ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.13ml、1ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.08g、1ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）とエーテル（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が黄色の油として得られる（50mg、収率76％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 314 (M-H)+。
【００８９】
実施例１１
化合物21の調製：
化合物20（50mg、0.16ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（43mg、0.5ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が黄色の油として分離される（37mg、収率64％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 365 (M+H)+。
【００９０】
【化１９】
2005538056.tif 000020
【００９１】
【化２０】
2005538056.tif 000021
【００９２】
化合物22をもとにした化合物23の調製：
化合物22（40mg、0.15ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.067ml、0.5ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.04g、0.5ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）とエーテル（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを33％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が黄色の固形物として得られる（30mg、収率59％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 337 (M-H)+。
【００９３】
実施例１２
化合物24の調製：
化合物23（30mg、0.09ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（17mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを33％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が黄色の固形物として分離される（7mg、収率20％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 388 (M+H)+。
【００９４】
【化２１】
2005538056.tif 000022
【００９５】
【化２２】
2005538056.tif 000023
【００９６】
実施例１３
化合物23（100mg、0.38ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（68mg、0.8ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（90mg、収率76％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 311 (M+H)+。
【００９７】
【化２３】
2005538056.tif 000024
【００９８】
【化２４】
2005538056.tif 000025
【００９９】
化合物27をもとにした化合物28の調製：
化合物27（35mg、0.13ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.067ml、0.5ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.04g、0.5ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）と酢酸エチル（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が黄色の油として得られる（9mg、収率20％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 344, 346 (M-H)+。
【０１００】
実施例１４
化合物23（9mg、0.03ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（9mg、0.1ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が黄色の油として分離される（7mg、収率70％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 395 (M+H)+。
【０１０１】
【化２５】
2005538056.tif 000026
【０１０２】
【化２６】
2005538056.tif 000027
【０１０３】
化合物2aをもとにした化合物30の調製：
化合物2a（45mg、0.2ミリモル）を塩化メチレン（2ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.1ml、0.7ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化2-クロロプロピオニル（0.058ml、0.6ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）と塩化メチレン（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを15％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が白色の固形物として得られる（40mg、収率63％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 314, 316 (M-H)+。
【０１０４】
実施例１５
化合物31の調製：
化合物30（30mg、0.095ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（20mg、0.24ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを15％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の半固体として分離される（6mg、収率17％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 365 (M+H)+。
【０１０５】
【化２７】
2005538056.tif 000028
【０１０６】
【化２８】
2005538056.tif 000029
【０１０７】
化合物32をもとにした化合物33の調製：
化合物32（40mg、0.17ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.067ml、0.5ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.04g、0.5ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）と塩化メチレン（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が白色の固形物として得られる（12mg、収率23％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 312, 314 (M-H)+。
【０１０８】
実施例１６
化合物34の調製：
化合物33（12mg、0.04ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（9mg、0.1ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（12mg、収率87％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 363 (M+H)+。
【０１０９】
【化２９】
2005538056.tif 000030
【０１１０】
【化３０】
2005538056.tif 000031
【０１１１】
化合物35をもとにした化合物36の調製：
化合物35（45mg、0.18ミリモル）をジエチルエーテル（2ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.075ml、0.56ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.043ml、0.54ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて1時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）とジエチルエーテル（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを17％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が白色の固形物として得られる（53mg、収率90％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 328, 330 (M-H)+。
【０１１２】
実施例１７
化合物37の調製：
化合物36（40mg、0.12ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（31mg、0.36ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを17％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（44mg、収率96％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 379 (M+H)+。
【０１１３】
【化３１】
2005538056.tif 000032
【０１１４】
【化３２】
2005538056.tif 000033
【０１１５】
化合物38をもとにした化合物39の調製：
化合物38（43mg、0.17ミリモル）を塩化メチレン（4ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.07ml、0.51ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.04ml、0.51ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて1時間にわたって撹拌する。溶けない物質を濾過して除去し、濾液を濃縮する。この混合物を水（20ml）と塩化メチレン（20ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを17％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が白色の固形物として得られる（49mg、収率88％）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 328, 330 (M-H)+。
【０１１６】
実施例１８
化合物40の調製：
化合物39（22mg、0.067ミリモル）をピリジン（2ml）に溶かし、ピペリジン（17mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを17％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（23mg、収率92％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 379 (M+H)+。
【０１１７】
【化３３】
2005538056.tif 000034
【０１１８】
【化３４】
2005538056.tif 000035
【０１１９】
実施例１９
化合物42の調製：
化合物41（30mg、0.1ミリモル）をピリジン（1ml）に溶かし、ピペリジン（17mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（20mg、収率59％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 355 (M+H)+。
【０１２０】
【化３５】
2005538056.tif 000036
【０１２１】
【化３６】
2005538056.tif 000037
【０１２２】
実施例２０
化合物43の調製：
化合物3a（30mg、0.1ミリモル）をピリジン（1ml）に溶かし、3-ヒドロキシピペリジン（20mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（26mg、収率70％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 367 (M+H)+。
【０１２３】
【化３７】
2005538056.tif 000038
【０１２４】
【化３８】
2005538056.tif 000039
【０１２５】
化合物44aをもとにした化合物45aの調製：
シアノ酢酸エチル（226mg、2ミリモル）とイオウ（76mg）を含むDMF（2ml）を撹拌している中に、トリエチルアミン（0.25ml）を添加する。この溶液にテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（44a、200mg、2ミリモル）を一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した後、水（20ml）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（20ml）で抽出する。このエーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。残留物をヘキサン（10ml）とともに研和し、沈殿物を回収すると、白色の固形物が得られる（0.2g、収率44％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 228 (M+H)+。
【０１２６】
化合物44bをもとにした化合物45bの調製：
シアノ酢酸エチル（226mg、2ミリモル）とイオウ（76mg）を含むDMF（2ml）を撹拌している中に、トリエチルアミン（0.25ml）を添加する。この溶液にテトラヒドロチオピラン-4-オン（44b、232mg、2ミリモル）を添加する。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した後、水（20ml）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（20ml）で抽出する。このエーテル性溶液を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。残留物をヘキサン（10ml）とともに研和し、沈殿物を回収すると、黄色の固形物が得られる（0.33g、収率68％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 244 (M+H)+。
【０１２７】
化合物45aをもとにした化合物46aの調製：
化合物45a（174mg、0.77ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.4ml、3.1ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.18ml、2.3ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて4時間にわたって撹拌する。この混合物を水（10ml）とエーテル（10ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なうと、望む化合物が白色の固形物として得られる（130mg）。物理的特性：MS (ES-)によるm/z 302, 304 (M-H)+。
【０１２８】
化合物45bをもとにした化合物46bの調製：
化合物45b（243mg、1ミリモル）を塩化メチレン（10ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.55ml、4ミリモル）で処理する。この混合物に対し、ジエチルエーテル（1ml）に溶かした塩化クロロアセチル（0.24ml、3ミリモル）を室温にて一滴ずつ添加する。この混合物を室温にて2時間にわたって撹拌する。この混合物を水（10ml）と塩化メチレン（10ml）に分ける。有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮する。残留物をメタノールとともに研和し、沈殿物を回収すると、望む生成物が得られる（0.23g、褐色の固形物）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 320, 322 (M+H)+。
【０１２９】
実施例２１
化合物47の調製：
化合物46a（30mg、0.1ミリモル）をピリジン（1ml）に溶かし、ピペリジン（17mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（28mg、収率80％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 353 (M+H)+。
【化３９】
2005538056.tif 000040
【０１３０】
実施例２２
化合物48の調製：
化合物46a（30mg、0.1ミリモル）をピリジン（1ml）に溶かし、3-ヒドロキシピペリジン（20mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、メタノールを5％含む塩化メチレンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（28mg、収率76％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 369 (M+H)+。
【化４０】
2005538056.tif 000041
【０１３１】
実施例２３
化合物49の調製：
化合物46b（32mg、0.1ミリモル）をピリジン（1ml）に溶かし、ピペリジン（17mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを20％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（31mg、収率84％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 369 (M+H)+。
【化４１】
2005538056.tif 000042
【０１３２】
実施例２４
化合物50の調製：
化合物46b（32mg、0.1ミリモル）をピリジン（1ml）に溶かし、3-ヒドロキシピペリジン（20mg、0.2ミリモル）で処理する。この混合物を2時間にわたって80℃に加熱する。ピリジンを除去した後、残留物に対し、酢酸エチルを50％含むヘキサンを溶離液として用いてシリカプレート上でクロマトグラフィを行なう。望む化合物が白色の固形物として分離される（28mg、収率74％）。物理的特性：MS (ES+)によるm/z 385 (M+H)+。
【０１３３】
【化４２】
2005538056.tif 000043
【０１３４】
上記の手続きに従って調製した本発明の化合物として、以下のものが挙げられる：
a）2-{[2-(1-ピペリジニル)アセチル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
b）2-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
c）2-[(ピペリジン-4-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
d）2-[(ピペリジン-4-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3aH-シクロヘプタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
e）2-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3aH-シクロヘプタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
f）2-{[(4-フェニルピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
g）2-[(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
h）2-[(アゼパン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
i）2-[(アゼチジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
j）2-[(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
【０１３５】
k）2-[(アゼパン-1-イルアセチル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
l）5-クロロ-4-フェニル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
m）6-フェニル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
n）6-t-ブチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
o）2-[(ピペリジン-1-イルプロパノイル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
p）2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,7-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3,6(5H)-ジカルボン酸ジエチル；
q）5-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
r）4-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
s）5-エチル-5-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピラン-3-カルボン酸エチル；
t）4-(2-フリル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
u）6-ベンジル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル；
v）2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4-ピリジン-4-イルチオフェン-3-カルボン酸エチル；
w）4-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
x）2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸メチル；
y）2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸プロピル；
z）4-(4-ブロモフェニル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
aa）5-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-2,3'-ビチオフェン-4-カルボン酸エチル；
bb）5-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-3,3'-ビチオフェン-4-カルボン酸エチル；
cc）2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸イソプロピル；
dd）4-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸イソプロピル；
【０１３６】
ee）2-[(ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-b]チオフェン-3-カルボン酸エチル；
ff）2-{[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル；
gg）2-{[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-カルボン酸エチル。
【０１３７】
実施例２５
選択した化合物の生物学的活性
選択した化合物の抗寄生虫活性を、アメリカ合衆国特許第5,859,188号（Geary他、1999年）に記載されている結合アッセイによって評価した。評価結果を以下の表に示す。「％抑制」は、すでに説明済みの放射性標識したリガンドが置換された割合を示す。
【０１３８】
【化４３】
2005538056.tif 000044
【０１３９】
【化４４】
2005538056.tif 000045
【０１４０】
【化４５】
2005538056.tif 000046
【０１４１】
【化４６】
2005538056.tif 000047
【０１４２】
【化４７】
2005538056.tif 000048
【０１４３】
好ましい実施態様を参照して本発明を詳細に説明してきたが、添付の請求項の範囲から逸脱することなく、さまざまな変更や変形が可能であることは明らかであろう。
【国際調査報告】
2005538056.tif 000050
2005538056.tif 000051
2005538056.tif 000052
2005538056.tif 000053
2005538056.tif 000054