(57)【要約】  本発明は、次の一般式2005513035.tif 000138（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のは種々の基を表す）で示される5-スルファニル-4H-1,2,4-トリアゾール及びその液相パラレル合成法による製造法に関する。前記の化合物は、ソマトスタチンレセプターのある種のサブタイプに対して良好な親和性を有する；前記化合物はソマトスタチンレセプターの１種（又はそれ以上）が関与する病理学的異常又は疾患を治療するのに特に有用である。また本発明は、前記の化合物を含有する医薬組成物及びその医薬としての使用に関する。
2005513035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の次の一般式
2005513035.tif 000127
｛式中、基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の一つは、次の式：
-(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY  又は  -(CH２)ｎ-W
で示される基を表し〔基中、Ｗは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑは基 -O-、-S-、-C(O)-NH-、-C(Zq)(Zq´)-、アリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｚｑ及びＺｑ´は、独立して水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基、
基-C(O)O-R 又は基 -C(O)-NH-R´を表し；
Ｒは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、前記のアリール基及びアラルキル基は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ´は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、前記のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは、独立して水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はヘテロアリール-アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは０又は１を表し；ｎ及びｍは、独立して、０〜６の整数を表す〕；且つ 基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の残りの２つは、独立して、次の式：
-(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´
で示される基を表す〔基中、Ｑ´は基 -O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´、Ｙ´及びＺ´は、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000128
で示される基を表し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″は基 -O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" は 場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；
ｐ´は０又は１を表し；ｎ´、ｍ´及びｑ´は独立して０〜６の整数を表す〕｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩〔但し、
i）Ｒ１が基-(CH2)2-Wを表し、Ｗがモルホリノ基又はピペラジニル基を表し、Ｒ２がフェニル基、m-クロロフェニル基又は4-ピリジル基を表し且つＲ３が水素原子を表す場合の化合物；ii) Ｒ１が基-(CH2)2-Wを表し、Ｗがピロリジニル基を表し、Ｒ２がp-クロロフェニルを表し且つＲ３が水素原子を表す場合の化合物を除く〕。
【請求項２】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し；
Ｑがアリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し且つｎ及びｍは独立して０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式-(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が 場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O-、-C(O)-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000129
で示される基を表し、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により
基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が 場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいはアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｑで表されるアリール基がフェニル基であり；Ｑで表される(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
Ｘ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンの中から選択されるものであり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基の中から選択されるものであり；
基Ｒ２のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基が、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キサンテニル基及びナフチリニル基の中から選択されるものであり、
基Ｒ３のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基が、ベンゾチエニル基、フリル基、インドリル基及びイソオキサゾリル基の中から選択されるものであり；且つ
Ｙ″で表されるアリール基がフェニル基であることを特徴とする請求項２に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基及びアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｘ″が共有結合を表し；
Ｙ" がアリール基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し、且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し；
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基-Ｃ(Zq)(Zq´)- を表し；
Ｚｑが水素原子を表し；
Ｚｑ´が水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O-、-C(O)-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000130
で示される基を表し、前記のアリール基及びヘテロアリール基は場合により
基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはアリール基を表し；
ｒが０、１又は３を表し；ｐ´が０又は１を表し；ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
基Ｒ１のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基及びナフチル基から選択されるものであり；
Ｗが表すヘテロシクロアルキル基がピペリジン環又はピロリジン環であり；
Ｚｑ´が表すアリール基がフェニル基又はナフチル基であり；
Ｚｑ´が表すアリール基の置換基がフェニル基であり；
Ｚｑ´が表すアラルキル基がベンジル基であり；
Ｚｑ´が表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
基Ｒ３のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基から選択されるものであり；
基Ｒ３のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基がベンゾチエニル基、フリル基、インドリル基及びイソオキサゾリル基の中から選択されるものであり；且つ
Ｙ″で表されるアリール基がフェニル基であることを特徴とする請求項４に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基及びアミノ基からの中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｘ″が共有結合を表し；
Ｙ" がアリール基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し、且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記のヘテロアリール基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が 場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し；
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基 -C(O)-NH- を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はヘテロアリール-アルキル基を表すか、又はＸ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｐが０又は１を表し且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
基Ｒ１のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基及びナフチル基から選択されるものであり；
Ｗが表すヘテロシクロアルキル基がピペリジン環であり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
基Ｒ２のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基の中から選択されるものであり；
Ｘ及びＹが独立して表すヘテロアリール-アルキル基のヘテロアリール基がピペリジン環であり；
Ｘ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロルキル基がピペラジン又はピロリジンから選択され；
基Ｒ２のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基がチエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、ピリジン基、インドリル基及びチアゾアゾリル基の中から選択されるものであり；且つ
Ｙ″で表されるアリール基がフェニル基であることを特徴とする請求項６に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し；
Ｑがシクロアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を表し；
ｎが０又は１を表し、ｐが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アミノ基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、チアジアゾール基、インドリル基、キノリル基、キノキサリニル基、イソキノリル基、ピラジニル基、キサンテニル基又はナフチリジニル基を表し、前記のフェニル基、ナフチル基、キノリル基及びチアゾアゾリル基は 場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ"が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合によりハロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０〜４の整数を表し；且つｍ´が０〜４の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -C(O)- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又は式
2005513035.tif 000131
で示される基を表し、前記のフェニル基、ベンゾチエニル基及びインドリル基は、場合により基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいはアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはナフチル基を表し；
ｐ´が０を表し；ｎ´が０又は１を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が次の式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し；
Ｑが基-Ｃ(Zq)(Zq´)- を表し；
Ｚｑが水素原子を表し且つＺｑ´が水素原子、場合によりフェニル基で置換されていてもよいフェニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基又はベンジル基を表し；
Ｘ及びＹが水素原子を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基又はフルオレニル基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000132
で示される基を表し、前記のフェニル基は 場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはフェニル基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１及び４〜５のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、ナフチル基を表すか、あるいは場合によりハロ基、アミノ基及びフェニル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し、且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´及びＹ´が水素原子を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジン基又はベンゾチエニル基を表し、前記のフェニル基は 場合により基-(CH2)q'-X″Y″から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはフェニル基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し；
Ｑが基 -C(O)-NH- を表し；
Ｘが水素原子又は及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｙが水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(ピリジン)-エチル基を表すか、あるいはＸ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環を形成し；
ｐが０又は１を表し、ｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１及び６〜７のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
基Ｒ１又はＲ３の一つが式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し、式中、
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基 -O-、-S-、-C(O)-NH-、-Ｃ(Zq)(Zq´)-、アリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｚｑ及びＺｑ´が、独立して、水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基、
基-C(O)O-R 又は 基-C(O)-NH-R´を表し；
Ｒが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、前記のアラルキル基は 場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ´が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、前記のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は 場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し；且つｎ及びｍが独立して０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し、式中、
Ｑがアリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎ及びｍが独立して０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項11に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し、式中、
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基 -C(O)-NH- 基を表し；
Ｘ及びＹが独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎが０又は１を表し且つｍが独立して０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項11に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し、式中、
Ｑ´が基 -C(O)- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；前記のアリール基又はヘテロアリール基は 場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が 場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項11〜13のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
基Ｒ１が式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY示される基を表し、式中、
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ及びｎが０を表し且つｍが２〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項11〜14のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が場合により置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基、特にナフチル基、フェニル基、ベンゾチエニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基又はインドリル基を表し、前記のフェニル基、ナフチル基及びキノリル基は場合によって１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよく、前記の(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基それ自体が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいものであることを特徴とする請求項11〜15のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´及びＹ´が水素原子を表し；
Ｚ´がインドリル基又はベンゾチエニル基を表し；前記のインドリル基が場合により基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基又はハロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいフェニル基又はアルキル基をし；
ｑ´が０又は１を表し；ｐ´が０を表し；ｎ´が０又は１を表し；且つｍ´が０又は１を表すものであることを特徴とする請求項11〜16のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し、
Ｑがシクロヘキシル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか；あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を表し；
ｎが０又は１を表し、ｐが０又は１を表し且つｍが１〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -C(O)- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アミノ基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、チアジアゾール基、インドリル基、キノリル基、キノキサリニル基、イソキノリル基、ピラジニル基、キサンテニル基又はナフチリジニル基を表し、前記のフェニル基、ナフチル基、キノリル基及びチアゾアゾリル基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ"が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合によりハロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２の整数を表し；且つｍ´が０〜４の整数を表すものであることを特徴とする請求項１又は18に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -C(O)-を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、又は次の式：
2005513035.tif 000133
で示される基を表し、前記のフェニル基、ベンゾチエニル基又はインドリル基は 場合により基 -(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいはフェニル基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする請求項１、18又は19のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し、式中、
Ｘ及びＹが、独立して水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ及びｎが０を表し、且つｍが２〜６の整数を表し、
Ｒ２がキノキサリニル基、キノリル基又はナフチル基を表し、前記のキノリル基及びナフチル基は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し、式中、
Ｘ´及びＹ´が水素原子を表し；
Ｚ´が場合により基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基及びハロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいインドリル基を表し；
Ｘ"が共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
ｑ´が０又は１を表し；ｐ´が０を表し；ｎ´が０又は１を表し；且つｍ´が０又は１を表すものであることを特徴とする請求項18〜20のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の液相中での製造方法であって、
式 R1-NCS（式中、Ｒ１は請求項２に記載の意義を有する）で示されるイソチオシアネートを 式 R2C(O)-NH-NH2（式中、Ｒ２は請求項２に記載の意義を有する）で示されるヒドラジドと反応させて、次の式(5)
2005513035.tif 000134
（式中、Ｒ１及びＲ２は請求項２に記載の意義を有する）で示される化合物を得、式(5)の化合物を塩基処理して対応する式(6)
2005513035.tif 000135
で示される化合物を得ることができ、式(6)の化合物を、
Ａ）式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´（式中、ｎ´＝１であり、ｐ´＝ｍ´＝０であり且つＺ´は請求項１に記載の意義を有する）と反応させ、分子上に存在するアミン官能基を脱保護した後に、対応する前記の式（Ｉ）で示される化合物を得るか、あるいは、
Ｂ）式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´（式中、ｎ´＝１であり、Ｑ´＝-C(O)- であり且つＺ´は請求項１に記載の意義を有する）と反応させ、分子上に存在するアミン官能基を脱保護した後に、対応する前記の式（Ｉ）で示される化合物を得るか、あるいは、
Ｃ）式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´（式中、Ｑ´、Ｘ´、Ｙ´、Ｚ´、ｎ´、ｐ´及びｍ´は請求項１に記載の意義を有する）と反応させ、分子上に存在するアミン官能基を脱保護した後に、対応する前記の式（Ｉ）で示される化合物を得る
ことからなることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物の液相中での製造方法。
【請求項２３】
有効成分として請求項１〜21のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１種と、製薬学的に許容し得る支持体とを含有する医薬組成物。
【請求項２４】
有効成分として、製薬学的に許容し得る支持体と組み合わせて、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の次の一般式
2005513035.tif 000136
｛式中、基Ｒ´１、Ｒ´２及びＲ´３の一つは、次の式：
-(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY  又は  -(CH２)ｎ-W
で示される基を表し〔式中、Ｗは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑは基 -O-、-S-、-C(O)-NH-、-Ｃ(Zq)(Zq´)-、アリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｚｑ及びＺｑ´は、独立して水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基、基-C(O)O-R 又は基-C(O)-NH-R´を表し；
Ｒは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、前記のアリール基及びアラルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ´は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、前記のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基 及び ジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは０又は１を表し；ｎ及びｍは、独立して、０〜６の整数を表す〕、且つ基Ｒ´１、Ｒ´２及びＲ´３の残りの２つは、独立して、次の式：
-(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´
で示される基を表す〔式中、Ｑ´は基 -O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´、Ｙ´及びＺ´は、独立して水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000137
で示される基を表し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″は基 -O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；
ｐ´は０又は１を表し；ｎ´、ｍ´及びｑ´は、独立して、０〜６の整数を表す〕｝
で示される化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-スルファニル-4H-1,2,4-トリアゾール類の新規誘導体及びその液相パラレル合成法による製造方法を目的とする。これらの化合物は、ソマトスタチンレセプターのある種のサブタイプに対して良好な親和性を有し、ソマトスタチンレセプターの１種(又はそれ以上)が関与する病理学的異常又は疾患の治療に特に有用である。本発明はまた、前記の化合物を含有する医薬組成物に関し、また医薬を製造するための前記の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチン(SSTと略記する)は、成長ホルモンを抑制する物質として視床下部から初めて単離された環状テトラデカペプチドである（Brazeau P. et al., Science, 1973, 179, 77-79)。また、ソマトスタチンは、脳内で神経伝達物質として作用する(Reisine T. et al., Neuroscience, 1995, 67, 777-790； Reisine et al., Endocrinology, 1995, 16, 427-442)。ソマトスタチンの生物学的機能の異質性及びそのペプチド類縁体の構造−活性相関は、膜に結合されたレセプターの５種類のサブタイプの発見をもたらした
(Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992； Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993)。分子クローニングにより、ソマトスタチンの生理活性はレセプターのこれらの５種類のサブタイプに直接に依存していることが明らかにされた。
【０００３】
現在、これらのレセプターの機能的な役割が、積極的に研究されている。サブタイプ２及びサブタイプ５の好ましい活性化は、これらのホルモンを分泌するアデノーマ（腺腫）において、成長ホルモンGH（先端巨大症）、TSH（甲状腺刺激ホルモン）及びプロラクチンの抑制と関連付けられているが、それぞれのサブタイプの厳密な役割は未だ決定されないでいる。
【０００４】
ソマトスタチンが関係する種々の病理学的疾病（Moreau J.P. et al., Life Science, 1987, 40, 419； Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2,
97-105）の中から、過剰のホルモン、成長ホルモン、インスリン又はグルカゴンに関連した内分泌疾患を挙げることができる。従って、本発明の化合物は、先端巨大症、下垂体腺腫、クッシング病、ゴナドトロピノーマ及びプラクチノーマ(プラクチン産生脳下垂体腺腫)、糖尿病及びその合併症、糖尿病性網膜症、、糖尿病性腎症、甲状腺機能亢進症、巨大症などの病気の治療に適している。胃腸疾患、外分泌液もしくは内分泌液、胃液又は膵液過剰分泌に関連した病気、あるいはまた胃腸管の種々のペプチドの放出に関連した病気も関係している。従って、本発明の化合物は、胃腸膵臓内分泌腫瘍例えばカルチノイド症候群、VIP腺腫、島細胞腫(インスリノーマ)、膵島細胞腫、高インスリン血症、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍及びゾリンジャー・エリソン症候群、GRF腺腫、並びに食道静脈瘤の急性出血、胃食道逆流、胃十二指腸逆流、膵臓炎、腸皮瘻孔、膵臓瘻孔；さらまた 下痢、ガストリン放出ペプチド関連疾患、腸移植片に関連した種々の二次性の病気、門脈圧亢進症、並びに硬変をもつ患者の静脈瘤出血、胃腸出血、胃十二指腸潰瘍出血、クローン病、全身性硬化症、ダンピング症候群、小腸症候群、低血圧症、強皮症及び甲状腺髄質癌などの病気の治療に適している。本発明の化合物は、細胞増殖に関連した疾病、例えば癌、特に乳癌、前立腺癌、甲状腺癌並びに膵臓癌及び結腸直腸癌、脳腫瘍、肺癌、線維症、特に腎臓の線維症、肝臓の線維症、肺の線維症、皮膚の線維症、さらには中枢神経系の線維症及び鼻の線維症、並びに 化学療法によって誘発される線維症の治療に適している。その他の治療分野における病気、例えば頭痛、例えば下垂体腫瘍に関連した頭痛、疼痛、心理学的変調、例えば不安症、鬱病及び精神分裂病、化学療法、傷の瘢痕化、発育不全によって生ずる腎不全症、肥満症及び肥満症に関連した発育不全症、子宮発育不全症、骨格形成異常症、ヌーナン症候群、睡眠時無呼吸症候群、グレーブス病、卵巣の多嚢性疾患、膵臓性の偽嚢包及び腹水症、白血病、髄膜腫、癌性悪液質、ピロリ菌の抑制、乾癬、並びに神経変性疾患、例えば痴呆症、癲癇又はアルツハイマー病も挙げることができる。さらに、骨粗鬆症も挙げることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本出願人は、今般、以下に記載の一般式で示される化合物がソマトスタチンレセプターに対して親和性と選択性をもつことを見出した。ソマトスタチン及びそのペプチド類縁体は経口投与による生体利用性が劣り、しかも選択性が低い場合が多い（Robinson、C., 
Drugs of the Future, 1994, 19, 992； Reubi、J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110）という理由から、前記の化合物、すなわちソマトスタチンの非ペプチド型アゴニスト又はアンタゴニストが、１種（又はそれ以上）のソマトスタチンレセプターが関与する前記に挙げたような種々の病理学的状態又は病気を治療するのに都合よく使用できる。好ましくは、前記の化合物は、先端巨大症、下垂体アデノーマ、胃腸膵臓過剰分泌、胃腸膵臓腫瘍、、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌及び線維症の治療に使用することができる。
【０００６】
本発明の化合物はまた、ウロテンシンIIの類縁体でもあり、従ってウロテンシンIIが関わる病理学的異常又は疾患の治療に特に有用である。
【０００７】
種々の形のウロテンシンII（U-IIと略記する)（20年以上も前に配列決定された環状ペプチド）が、数種の魚及び両性動物において単離されている。これらのペプチドは、平滑筋の収縮能及び顕著な血管収縮能を示す。つい最近、ウロテンシンIIがヒトを含め種々の哺乳動物種でクローン化された。ヒトウロテンシン(hU-II)は、環状ウンデカペプチドであり、その他の動物体のペプチドにも存在する環状ヘキサペプチド部分を保持する (P. Grieco et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3731-3739)。ヒトにおいて、U-IIは、生体外（in vitro）で静脈や動脈に対する顕著な血管収縮効果を有する。さらにまた、U-II及びそのレセプターはラットの脳内に存在し、中枢神経系での可能な神経伝達物質又は神経修飾物質の役割を示唆している(J.J. Maguire, A.P. Davenport Br J. Pharmacol., 
2002, 579-588).
ウロテンシンIIの類縁体として以下に記載の一般式で示される化合物は、高血圧症（門脈亢進症、肺高血圧症、腎性臓高血圧症、脳高血圧症l)、心臓血管疾患（心肥大、心不整脈、狭心症)、肺疾患(喘息)、並びにアテローム性動脈硬化症及び脳卒中に関連した病理学的異常を治療するのに使用できる。さらにまたU-II及びその受容体は哺乳動物の中枢神経系に存在し、本発明の化合物はまた不安症、ストレス、精神分裂病、分裂病、鬱病及び神経伝達機能の変性の治療に使用できる。
【０００８】
従って、本発明は、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の次の一般式
2005513035.tif 000003
｛式中、基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の一つは、次の式：
-(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY  又は  -(CH２)ｎ-W
で示される基を表し〔式中、Ｗは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑは基 -O-、-S-、-C(O)-NH-、-C(Zq)(Zq´)-、アリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｚｑ及びＺｑ´は、独立して水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基、
基-C(O)O-R 又は基 -C(O)-NH-R´を表し；
Ｒは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、前記のアリール基及びアラルキル基は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ´は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、前記のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは、独立して水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はヘテロアリール-アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは０又は１を表し；ｎ及びｍは、独立して、０〜６の整数を表す〕；且つ基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の残りの２つは、独立して、次の式：
-(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´
で示される基を表す〔式中、Ｑ´は基 -O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´、Ｙ´及びＺ´は、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000004
で示される基を表し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″は基 -O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" は 場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；
ｐ´は０又は１を表し；ｎ´、ｍ´及びｑ´は独立して０〜６の整数を表す〕｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩〔但し、
i）Ｒ１が基-(CH2)2-Wを表し、Ｗがモルホリノ基又はピペラジニル基を表し、Ｒ２がフェニル基、m-クロロフェニル基又は4-ピリジル基を表し且つＲ３が水素原子を表す場合の化合物；ii) Ｒ１が基-(CH2)2-Wを表し、Ｗがピロリジニル基を表し、Ｒ２がp-クロロフェニルを表し且つＲ３が水素原子を表す場合の化合物を除く〕を目的とする。
【０００９】
前記の定義において、ハロ基という表現は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基、好ましくはクロロ、フルオロ又はブロモ基を表す。アルキル基（特に明記しない場合）は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基すなわちアミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基 又はイソヘキシル基を表す。また、本明細書において、基 -(CH2)n'- は、直鎖又は分岐であり得るｎ個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す；従ってこの基-(CH2)n'- は前記のアルキル基を表し得る。
【００１０】
(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキルという用語は、３〜７個の炭素原子を含有する炭素単環式系、好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環又はシクロヘキシル環を示す。ヘテロシクロアルキル基という用語は、２〜７個の炭素原子と少なくとも１個の異種原子とを含有する飽和シクロアルキル基を示す。この基は、数個の同一又は異なる異種原子を含有することができる。異種原子は酸素原子、硫黄原子又は窒素原子の中から選択されることが好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する環、例えばピロリジン、ピロリジノン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン、あるいはテトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオフェン環を挙げ得る。
【００１１】
アルコキシ基は、前記のアルキル基に対応し得、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基、さらにまた直鎖、第二級又は第三級ブトキシ基、ペンチルオキシ基に相当し得る。アルコキシカルボニル基という用語は、好ましくはアルコキシ基が前記の意義を有する基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基を示す。
【００１２】
アリール基という表現は、１個の環又は複数が縮合した環によって構成される芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基又はフルオレニル基を表す。ヘテロアリール基という表現は、１個の環又は複数が縮合した環によって構成される芳香族基であって硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる異種原子を含む環を少なくとも１個有する芳香族基を示す。ヘテロアリール基の例としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、チアゾアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、キサンテニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基及びベンゾオキサジアゾリル基を挙げ得る。アラルキル基 (すなわち、アリールアルキル基)、シクロアルキル-アルキル基及びヘテロアリール-アルキル基という用語は、好ましくは、そのアリール基、シクロアルキル基及びヘテロアリール基それぞれ並びにアルキル基が前記の意義を有するものである基を示し；アリールアルキル基の例としては、ベンジル基及びフェネチル基を挙げ得る。
【００１３】
アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、好ましくは、そのアルキル基が前記の意義を有するものである基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又は(メチル)(エチル)アミノ基を示す。
【００１４】
好ましくは、本発明は、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中の
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し；
Ｑがアリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し且つｎ及びｍは独立して０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式-(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O-、-C(O)-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000005
で示される基を表し、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、場合により
基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいはアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表す化合物に関し、
さらに具体的には、
Ｑで表されるアリール基がフェニル基であり；Ｑで表される(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
Ｘ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基が、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンの中から選択されるものであり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基の中から選択されるものであり；
基Ｒ２のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基が、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キサンテニル基及びナフチリニル基の中から選択されるものであり、
基Ｒ３のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基が、ベンゾチエニル基、フリル基、インドリル基及びイソオキサゾリル基の中から選択されるものであり；且つ
Ｙ″で表されるアリール基がフェニル基である化合物に関する。
【００１５】
好ましくは、本発明はまた、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中、
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はアリール基を表し、前記のアリール基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基及びアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が共有結合を表し；
Ｙ" がアリール基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し、且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し；
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基-Ｃ(Zq)(Zq´)- を表し；
Ｚｑが水素原子を表し；
Ｚｑ´が水素原子、アリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；基中、
Ｑ´が基 -O-、-C(O)-、-CH=CH- 又は-C≡C-を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000006
で示される基を表し、前記のアリール基及びヘテロアリール基は場合により
基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表し；
さらに具体的には、
基Ｒ１のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基が、フェニル基及びナフチル基から選択されるものであり；
Ｗが表すヘテロシクロアルキル基がピペリジン環又はピロリジン環であり；
Ｚｑ´が表すアリール基がフェニル基又はナフチル基であり；
Ｚｑ´が表すアリール基の置換基がフェニル基であり；
Ｚｑ´が表すアラルキル基がベンジル基であり；
Ｚｑ´が表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
基Ｒ３のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基から選択されるものであり；
基Ｒ３のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基がベンゾチエニル基、フリル基、インドリル基及びイソオキサゾリル基の中から選択されるものであり；且つ
Ｙ″で表されるアリール基がフェニル基である
化合物に関する。
【００１６】
好ましくは、本発明はまた、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中、
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基及びアミノ基からの中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｘ″が共有結合を表し；
Ｙ" がアリール基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し、且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前記のヘテロアリール基は 場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し；
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基-Ｃ(O)-NH- を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はヘテロアリール-アルキル基を表すか、又はＸ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
ｐが０又は１を表し且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表すものであり；さらに具体的には、
基Ｒ１のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基及びナフチル基から選択されるものであり；
Ｗが表すヘテロシクロアルキル基がピペリジン環であり；
Ｙ´及びＺ´が独立して表す(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基がシクロヘキシル基であり；
基Ｒ２のＹ´及びＺ´が独立して表すアリール基がフェニル基、ナフチル基及びフルオレニル基の中から選択されるものであり；
Ｘ及びＹが独立して表すヘテロアリール-アルキル基のヘテロアリール基がピペリジン環であり；
Ｘ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロルキル基がピペラジン又はピロリジンから選択され；
基Ｒ２のＹ´及びＺ´が独立して表すヘテロアリール基がチエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、ピリジン基、インドリル基及びチアゾアゾリル基の中から選択されるものであり；且つ
Ｙ″で表されるアリール基がフェニル基である化合物に関する。
【００１７】
本発明のさらに具体的な目的は、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中、
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し；
Ｑがシクロアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を表し；
ｎが０又は１を表し、ｐが０又は１を表し且つｍが１〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -O- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アミノ基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、チアジアゾール基、インドリル基、キノリル基、キノキサリニル基、イソキノリル基、ピラジニル基、キサンテニル基又はナフチリジニル基を表し、前記のフェニル基、ナフチル基、キノリル基及びチアゾアゾリル基は 場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ"が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合によりハロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０〜４の整数を表し；且つｍ´が０〜４の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -C(O)- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又は式
2005513035.tif 000007
で示される基を表し、
前記のフェニル基、ベンゾチエニル基及びインドリル基は、場合により
基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいはアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表す化合物である。
【００１８】
本発明のさらに具体的な目的は、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中、
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいフェニル基を表すか、あるいはナフチル基を表し；
ｐ´が０を表し；ｎ´が０又は１を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が次の式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し；
Ｑが基-Ｃ(Zq)(Zq´)- を表し；
Ｚｑが水素原子を表し且つＺｑ´が水素原子、場合によりフェニル基で置換されていてもよいフェニル基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基又はベンジル基を表し；
Ｘ及びＹが水素原子を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基又はフルオレニル基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000008
で示される基を表し、前記のフェニル基は、場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ハロ基、ニトロ基及びシアノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはフェニル基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´及びｍ´が０〜６の整数を表す化合物である。
【００１９】
本発明のさらに具体的な目的は、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中、
Ｒ１が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、ナフチル基を表すか、あるいは場合によりハロ基、アミノ基及びフェニル基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し、且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｘ´及びＹ´が水素原子を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジン基又はベンゾチエニル基を表し、前記のフェニル基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはフェニル基を表し；
ｐ´が０を表し、ｎ´が０又は１を表し且つｍ´が０〜６の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し；
Ｑが基 -C(O)-NH- を表し；
Ｘが水素原子又は及び(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
Ｙが水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又は(ピリジン)-エチル基を表すか、あるいはＸ及びＹがこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいピペリジン環を形成し；
ｐが０又は１を表し、且つｎが０又は１を表し且つｍが０〜６の整数を表す化合物である。
【００２０】
また、本発明の目的は、好ましくは、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、
基Ｒ１又はＲ３の一つが式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し、式中、
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基 -O-、-S-、-C(O)-NH-、-Ｃ(Zq)(Zq´)-、アリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｚｑ及びＺｑ´が、独立して、水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基、
基-C(O)O-R 又は 基-C(O)-NH-R´を表し；
Ｒが(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、前記のアラルキル基は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ´が(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、前記のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し；且つｎ及びｍが独立して０〜６の整数を表すものであり；
さらに具体的には、
基Ｒ１が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し、式中、
Ｑがアリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎ及びｍが独立して０〜６の整数を表すものであるか、あるいは
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY 又は -(CH２)ｎ-Wで示される基を表し、式中、
Ｗが少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑが基 -C(O)-NH- 基を表し；
Ｘ及びＹが独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基又はヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐが０又は１を表し、且つｎ及びｍが独立して０〜６の整数を表すものであることを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物である。
【００２１】
本発明の目的はまた、好ましくは、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し、式中、
Ｑ´が基 -C(O)- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´及びＺ´が独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し；
前記のアリール基又はヘテロアリール基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいは場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアリール基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表すものであることを特徴とする前記の一般式Ｉで示される化合物である。
【００２２】
さらに極めて好ましくは、Ｒ１が式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY示される基を表し、式中、
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ及びｎが０を表し且つｍが２〜６の整数を表す。
【００２３】
さらに極めて好ましくは、Ｒ２は場合により置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基、特にナフチル基、フェニル基、ベンゾチエニル基、キノキサリニル基、キノリル基、イソキノリル基又はインドリル基を表し、前記のフェニル基、ナフチル基及びキノリル基は場合によって１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよく、前記の(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基それ自体が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいものである。
【００２４】
極めて好ましくは、Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し、式中、
Ｘ´及びＹ´が水素原子を表し；
Ｚ´がインドリル基又はベンゾチエニル基を表し；前記のインドリル基が場合により基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基又はハロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいフェニル基又はアルキル基をし；
ｑ´が０又は１を表し；ｐ´が０を表し；ｎ´が０又は１を表し；且つｍ´が０又は１を表す。
【００２５】
本発明の目的はさらに具体的には、前記の一般式Ｉで示される化合物であって、式中、
Ｒ１が式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し、
Ｑがシクロヘキシル基を表し；
Ｘ及びＹが、独立して、水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか；あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になってピペリジン環を表し；
ｎが０又は１を表し、ｐが０又は１を表し且つｍが１〜６の整数を表し；
Ｒ２が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -C(O)- を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アミノ基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエニル基、チアジアゾール基、インドリル基、キノリル基、キノキサリニル基、イソキノリル基、ピラジニル基、キサンテニル基又はナフチリジニル基を表し、前記のフェニル基、ナフチル基、キノリル基及びチアゾアゾリル基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ"が基 -O-、-S- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合によりハロ基で置換されていてもよいフェニル基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２の整数を表し；且つｍ´が０〜４の整数を表し；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し；
Ｑ´が基 -C(O)-を表し；
Ｘ´が水素原子を表し；
Ｙ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はフェニル基を表し；
Ｚ´が水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、フルオレニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、又は次の式：
2005513035.tif 000009
で示される基を表し、前記のフェニル基、ベンゾチエニル基又はインドリル基は場合により基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″が基 -O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基表すか、あるいはフェニル基を表し；
ｐ´が０又は１を表し；ｎ´が０、１又は２を表し；且つｍ´が０〜６の整数を表すものであり、
また極めて好ましくは、
Ｒ１が式  -(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXYで示される基を表し、式中、
Ｘ及びＹが、独立して水素原子又は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表し；
ｐ及びｎが０を表し、且つｍが２〜６の整数を表し、
Ｒ２がキノキサリニル基、キノリル基又はナフチル基を表し、前記のキノリル基及びナフチル基は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なる(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ハロ基で置換されていてもよく；
Ｒ３が式 -(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´で示される基を表し、式中、
Ｘ´及びＹ´が水素原子を表し；
Ｚ´が場合により基-(CH2)q'-X″Y″、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基及びハロ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいインドリル基を表し；
Ｘ"が共有結合を表し；
Ｙ" が場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
ｑ´が０又は１を表し；ｐ´が０を表し；ｎ´が０又は１を表し；且つｍ´が０又は１を表す化合物である。
【００２６】
本明細書において、記号 → * は基の結合位置に相当する。結合部位が基について明示されていない場合には、この基のかかる結合に利用できる部位の一つについて行われることを意味する。
【００２７】
本発明の化合物は、下記の一般的な反応工程図に従って液相中で製造される：
2005513035.tif 000010
【００２８】
１．イソチオシアネート(1)の製造:
2005513035.tif 000011
一般式(1)で示されるイソチオシアネートは、対応する第一級アミンから２つの方法で製造できる：
1.1  方法Ａ：
第一級アミンを、無水非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中でチオ炭酸O,O-ジ(2-ピリジニル)エステル(１当量)を作用させることによってイソチオシアネートに転化させる(Kim, S.； Lee, J.I., Tetrahedron Lett., 1985, 26(13), 1661-1664)。反応混合物を周囲温度で１〜４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を他に精製ずることなく次の工程で使用する。
【００２９】
製造１：  4-イソチオシアナトブチルカルバミン酸tert-ブチル (Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ、
Ｍ＝230.33)
2005513035.tif 000012
4-アミノブチルカルバミン酸tert-ブチル(3.2ml；17ミリモル) を、テトラヒドロフランに溶解したチオ炭酸O,O-ジ(2-ピリジニル)エステル(3.9g；17ミリモル)に加えた。得られる溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を、直ちに次の工程で使用した。
【００３０】
下記の基Ｒ１を有する一般式Ｒ1ＮＣＳで示されるイソチオシアネートを、この操作方法に従って、tert-ブトキシカルボニル基で保護される第一級及び第二級アミンを用いて合成した：
2005513035.tif 000013
【００３１】
1.2  方法Ｂ：
第一級アミンを、N-シクロヘキシルカルボジイミドと、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で予め膨潤させたN-メチルポリスチレン樹脂
〔Novabiochem；1.5ミリモル/gより大きい処理量(load)、1.1当量〕との存在下で、ジチオメタン(10当量)を作用させることによりイソチオシアネートに転化させる。反応混合物を周囲温度で１〜４時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物を他に精製せずに次の工程で使用する。
【００３２】
製造２：  N,N-ジメチル-4-イソチオシアナトブチルアミン(Ｃ7Ｈ14Ｎ2Ｓ、Ｍ＝158.27)
2005513035.tif 000014
ジクロロメタン(15 ml)中のN-シクロヘキシルカルボジイミド、N-メチルポリスチレン樹脂(１g；1.69ミリモル/g；Novabiochem)に、ジチオメタン(１ml；16.6ミリモル)を加えた。得られる懸濁物を30分間攪拌し、次いでN,N-ジメチル-1,4-ブタンジアミン(0.19ml；1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで濾過する。濾液を蒸発させ、直ちに次の工程で使用した。
【００３３】
一般式 R1NCSのイソチオシアネートを、この方法に従って下記の基Ｒ1 を用い、tert-ブトキシカルボニル基で保護された第一級アミンを用いて合成した：
2005513035.tif 000015
【００３４】
２．ヒドラジド(4)の製造:
2005513035.tif 000016
【００３５】
カルボン酸(2)の製造:
一般式(2)で示されるカルボン酸であって、式中のＲ2がアリール又はヘテロアリール型の基であるカルボン酸は、市販されていない場合には、対応するメチル化誘導体から、例えば二酸化セレンを用いてアルデヒドに酸化し、次いで例えば、亜塩素酸ナトリウムを使用し、カルボン酸に二次酸化することにより製造できる(Bu, X.； Deady, L.W.；Finlay, G.J.； Baguley, B.C.； Denny, W.A., J. Med. Chem., 2001, 44, 2004-2014)。
【００３６】
製造３：  6-クロロキノリン-2-カルボン酸 (Ｃ10Ｈ6ClＮＯ2、Ｍ＝207.62)
2005513035.tif 000017
ジオキサン(25ml)に懸濁させた二酸化セレン(1.87g；16.9ミリモル；６当量)の懸濁物に80℃で6-クロロ-2-メチルキノリン(500mg；2.8ミリモル)を加えた。反応混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで不溶物を熱間濾過した。次いで、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、得られたアルデヒドを、精製せずに次の工程で使用した。
【００３７】
1H NMR(DMSO-d6、400MHz) d: 10.09(s, 1H, CHO)； 8.57-8.54(m, 1H, 芳香族H)； 8.27-8.21(m, 2H, 芳香族H)； 8.02-8.00(m, 1H, 芳香族H)； 7.91-7.88(m, 1H, 芳香族H)。
【００３８】
tert-ブチルアルコール(56 ml)と2-メチルブタ-2-エン(14ml)とに6-クロロキノリン-2-カルバルデヒド(536mg；2.8ミリモル)を溶解した溶液に、亜塩素酸ナトリウム(2.4g)とリン酸二水素ナトリウム(2.4g)とを水(24ml)に溶解した溶液を、５分間にわたって加えた。得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物に水(30ml)を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水洗し、次いで P2O5の存在下で減圧乾燥した。6-クロロキノリン-2-カルボン酸が白色粉末の形で得られた(505mg；収率＝87％)。MS/LC: m/z＝208.01(M＋H) rt＝8.55分(条件１)。  
1H NMR(DMSO-d6、400 MHz) d: 8.41-8.39(m, 1H, 芳香族H)； 8.20-8.11(m, 3H, 芳香族H)； 7.82-7.79(m, 1H, 芳香族H)。
【００３９】
下記の基Ｒ2を有する一般式R2COOHのカルボン酸を、この方法に従って合成した：
2005513035.tif 000018
【００４０】
2.2  メチルエステル(3)の製造：
カルボン酸を最初に、例えばメタノール中で、ジエチルエーテル又はジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒の存在下で又は不存在下で過剰量のジアゾメタン又はジアゾメタン置換体、例えばトリメチルシリルジアゾメタンを作用させることによりメチルエステルに転化させる（Caturla, F.； Najera, C.； Varea, M., Tetrahedron Lett., 1999, 40 
(32), 5957-5960)。過剰のジアゾメタンを例えば酢酸などのカルボン酸を加えることにより中和する。メチルエステルを、抽出し、洗浄した後に単離し、他に精製することなく次の工程で使用する。
【００４１】
製造４:  4-フルオロ-1-ナフトエ酸メチル (Ｃ12Ｈ9ＦＯ2、Ｍ＝204.20)
2005513035.tif 000019
ヘキサンに溶解した(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液(６ml、２モル/l)を、ジクロロメタン(10ml)とメタノール(15ml)との混合物に溶解した4-フルオロ-1-ナフトエ酸(１g；5.3ミリモル)に、溶液が僅かに黄色味を帯びた色を保ち、もはやガスが生じなくなるまで加えた。過剰の(トリメチルシリル)ジアゾメタンを、溶液の色が無色になるまで数滴の酢酸を加えることにより中和した。反応混合物を蒸発させ、次いで酢酸エチル(20ml)に溶解し、蒸留水(10ml)で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液(10 ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、乾燥して白色粉末を得た(0.78g；収率＝73％)。MS/LC: m/z＝205.23(M＋H) rt＝11.21分(条件１)。
【００４２】
下記の基Ｒ２を有する式R2COOMeのメチルエステルを、tert-ブトキシカルボニル基で保護された保護された第一級及び第二級アミンを用いて合成した：
2005513035.tif 000020
【００４３】
2.3  ヒドラジド(4)の製造：
一般式(4)のヒドラジドは、エタノール又はメタノールのような非プロトン性極性溶媒中で、一般式(3)のエステルにヒドラジン水和物(３〜10当量)を作用させることにより得ることができる(Leung, H.K.； Phillips, B.A.； Cromwell, N.H.：J. Heterocycl. 
Chem., 1976, 13, 247-252)。反応は、周囲温度又は50℃で18〜96時間維持する。蒸発後に、反応媒体を酢酸エチルなどの溶媒に溶解し、次いで水洗する。有機相を蒸発させ、固化させるとことにより、ヒドラジドが得られる。
【００４４】
製造５：  2,2-ジフェニルアセトヒドラジド (Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ、Ｍ＝226.28)
2005513035.tif 000021
メタノール(15ml)に溶解したジフェニル酢酸メチル(1.19g；５ミリモル)に、ヒドラジン水和物(７ml；50ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で60時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、次いで蒸留水(15ml)で洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(15ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、乾燥させて白色粉末を得た(0.94g；収率＝83％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 9.44(幅広s, 1H, NH)； 7.33-7.20(m, 10H, 芳香族)；
4.82(s, 1H, CH)； 4.30(幅広s, 2H, NH2)。MS/LC: m/z＝227.30 (M＋H)； rt＝10.19分(条件１)。
【００４５】
下記の基Ｒ2を有する式 R2CONHNH2のヒドラジドを、tert-ブトキシカルボニル基で保護された保護された第一級及び第二級アミンを用いて合成した：
2005513035.tif 000022
【００４６】
3.  ヒドラジンカルボチオアミド(5)の製造：
2005513035.tif 000023
ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中の一般式(4)のヒドラジドに、一般式(1)のイソチオシアネート(1.1当量)を加え、反応混合物を周囲温度で18〜24時間攪拌する。反応混合物を濾過するか又は蒸発させた後に、ヒドラジンカルボチオアミド(5)を得、他に精製することなく次の工程で使用する。
【００４７】
製造５:  N-フェニル-2-(フェニルアセチル)ヒドラジンカルボチオアミド 
(Ｃ15Ｈ15Ｎ3ＯＳ、Ｍ＝285.37)
2005513035.tif 000024
ジクロロメタン(20ml)に溶解した2-フェニルアセトヒドラジド(1.5g；10ミリモル)に、フェニルイソチオシアネート(1.3ml；11ミリモル)を加えた。得られた溶液を生成物が沈殿するまで周囲温度で攪拌した。生成した白色固体を濾過し、次いでエチルエーテル(10 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した(2.1g；収率＝74％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 10.15(幅広s, 1H, NH)； 9.59(幅広s, 2H, NH2)； 
7.44-7.42(m, 2H, 芳香族)； 7.35-7.28(m, 5H, 芳香族)； 7.25-7.22(m, 2H, 芳香族)； 7.18-7.14(m, 1H, 芳香族)； 3.52(s, 2H, CH2)。MS/LC：m/z＝286.26(M＋H) rt＝8.13分(条件１)。
【００４８】
本発明の化合物を製造するために、下記の基Ｒ1及びＲ2を有する一般式(5)のヒドラジンカルボチオアミドを、tert-ブトキシカルボニル基で保護された保護された第一級及び第二級アミンを用いて合成した：
2005513035.tif 000025
2005513035.tif 000026
2005513035.tif 000027
2005513035.tif 000028
【００４９】
4.  トリアゾール(6)の製造：
2005513035.tif 000029
一般式(5)のヒドラジンチオカルバミドをジオキサン又はトルエン型の溶媒に溶解した後に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中で、炭酸ナトリウム(１M〜４M)又は炭酸カリウム(１M〜４M)の溶液の存在下で環化工程を行う。反応を85℃で４時間〜18時間の範囲の時間維持し、次いで溶媒を蒸発させた後に、得られたチオール酸エステルを例えば、アンバーライト(Amberlite)樹脂IRN 77 (H＋カチオン)(Prolabo)などのイオン交換樹脂を使用してチオール(6)に転化させる。前記の樹脂を濾過し、濾液を濃縮する。シリカカラムを用いて精製を行うことができる。
【００５０】
製造７:  5-ベンジル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｓ、Ｍ＝267.35)
2005513035.tif 000030
ジオキサン(30ml)とメタノール(10ml)との混合物に溶解したN-フェニル-2-(フェニルアセチル)ヒドラジンカルボチオアミド(3.7g；13ミリモル)に、水酸化ナトリウムの標準水溶液(20ml)を加えた。得られた溶液を攪拌し、85℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(25ml)に溶解した。この溶液に、予めメタノールで洗浄しておいたイオン交換樹脂(Amberlite IRN 77、50g、Prolabo)を加え、次いで15分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、次いで減圧下で乾燥した（3.4g；収率＝98％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 13.78(幅広s, 1H, SH)； 7.48-7.46(m, 3H, 芳香族)； 
7.23-7.17(m, 5H, 芳香族)； 6.92-6.90(m, 2H, 芳香族)； 3.85(s, 2H, CH2)。MS/LC：
m/z＝268.23(M＋H) ；rt＝5.72分(条件２)。
【００５１】
前記のヒドラジンカルボチオアミド(5)の製造について記載した方法と同じ基Ｒ1及び
Ｒ2 を用いて、一般式(6)のトリアゾールを製造した。
【００５２】
5.  臭素化中間体(8)の製造:
5.1 臭化ベンジル(8a)の製造：
5.1.1 一般的なケース:
2005513035.tif 000031
一般式(8a)の臭素化ベンジルは、文献に記載の方法に従って、例えば、還流下に水性臭化水素酸(7a)で処理するか（Kinoshita, T.； Okunaka, T.； Ohwada, H.； Furukawa, 
S.： J. Heterocycl. Chem., 1991, 28(8), 1901-1909)、あるいは無機酸ハロゲン化物、例えばPBr3又は SOBr2を用いて処理するか（Nagle, A. S.； Salvatore, R.N.； Chong, B.-D.； Jung, K.W.： Tetrahedron Lett., 2000, 41(17), 3011-3014)、あるいはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でN-ブロモコハク酸イミド又はCBr4 とトリフェニルホスフィンとの混合物で処理する(Amici, R.； Pevarello, P.； Colombo, M.； Varasi, M.： Synthesis, 1996, (10), 1177-1179, Campbell, J.A.； 
Rapoport, H.: J. Org. Chem., 1996, 61(18), 6313-6325) ことによって得ることができる。
【００５３】
製造８:  5-(ブロモメチル)-1,3-ベンゾジオキソール (Ｃ8Ｈ7BrＯ2、Ｍ＝215.05)
2005513035.tif 000032
ジクロロメタン(30ml)に溶解した5-(メタノール)-1,3-ベンゾジオキソール(1.5g；10ミリモル)に、四臭化炭素(3.8g；11.5ミリモル)を加え；混合物を０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(3.0g；11.5ミリモル)を少量ずつ加え、得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られる固体を、シリカカラム(溶出液：ヘプタン／酢酸エチル：３/１)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。得られた画分を蒸発させ、得られた固体を減圧下で乾燥した(2.1g；収率＝97％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 7.02-6.98(m, 1H, 芳香族)； 6.96-6.93(m, 1H, 芳香族)； 6.88-6.86(m, 1H, 芳香族)； 6.02(s, 2H, CH2)； 4.66(s, 2H, CH2)。
【００５４】
下記の基Ｒ3を有するR3Brの臭化ベンジルを合成した：
2005513035.tif 000033
【００５５】
5.1.2  臭化メチルインドール(8a)の具体的ケース:
2005513035.tif 000034
一般式(8a)の臭素化中間体がメチルインドール型である場合には、この臭素化中間体は対応するインドール-カルバルデヒドから、最初にインドール基を保護し、次いでアルデヒド官能基を還元し、最後にこのようにして得られるアルコール官能基を臭素化することによって３工程で得ることができる。
【００５６】
5.1.2.  インドールの保護：
適当な保護基、例えばカルバメート型の基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基)をインドールに、当業者に知られている標準法(P.J. Kocienski, Protecting Groups, 192 
(Georg Thiem Verlag Stuttgart、1994))により、例えば、ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下にアセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で、周囲温度でジカルボン酸ジ-tert-ブチルを使用することによって導入する。
【００５７】
製造９：  6-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル (Ｃ14Ｈ15ＮＯ3、
Ｍ＝245.28)
2005513035.tif 000035
ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(0.827g；3.8ミリモル)と、4-N-ジメチルアミノピリジン
(0.19ミリモル；21mg)とを、アセトニトリル(15 ml)に溶解した1H-インドール-6-カルバルデヒド(0.5g；3.44ミリモル)に加えた。得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ；残留物を酢酸エチル(30 ml)に溶解し、蒸留水(20 ml)で２回洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液(20 ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、乾燥した。予測された化合物が白色固体の形で得られた(0.514g；収率＝61％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 10.06(s, 1H, CHO)； 8.60(s, 1H, 芳香族)； 7.92-
7.91(d, J=3.7Hz, 1H, 芳香族); 7.81-7.75(m, 2H, 芳香族)； 6.84-6.83(d, J=3.7Hz, 
1H, 芳香族)； 1.65(s, 9H, t-Bu)。MS/LC：m/z＝268.23(M＋H) rt＝5.72分(条件１)。
【００５８】
5.1.2.2 アルコール(7a)の製造：
一般式(7a)のアルコールは、一般式(10)のアルデヒドを当業者に知られている標準法によって、例えば次の系：水/DMF混合物中のNiCl2.6H2O-Znを周囲温度で作用させることによるか(Baruah, R.N. Tetrahedron Lett., 1992, 33(37), 5417-5418)か、あるいはエタノールに溶解したNaBH4 を周囲温度で使用することによるか(Cho, Y.J.； Lee, S.H.； 
Bae, J.W.； Pyun, H.J.； Yoon, C.M.: Tetrahedron Lett., 2000, 41(20), 3915-3917)、あるいはまた例えばメタノールなどのプロトン性溶媒中でBu3SnHを使用することにより(Kamiura、K.； Wada、M.: Tetrahedron Lett., 1999, 40(51), 9059-9062)、還元することによって得ることができる。
【００５９】
製造10：  6-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル 
(Ｃ14Ｈ17ＮＯ3； Ｍ＝247.30)
2005513035.tif 000036
6-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.514g：2.1ミリモル)をエタノール(５ml)に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.159g；4.2ミリモル)を徐々に加え、得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残留物をエチルエーテル(20ml)に再度溶解し、水酸化ナトリウムの溶液(１N；10 ml)で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液(10 ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させ、乾燥した。前記アルコールが白色固体の形で得られた(0.48g、収率＝93％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 8.09(s, 1H, 芳香族)； 7.61-7.60(d, J=3.6Hz, 1H, 芳香族)； 7.54-7.52(d, J=8Hz, 1H, 芳香族)； 7.18-7.16(d, J=8Hz, 1H, 芳香族)； 
6.66-6.65(d, J=3.6Hz, 1H, 芳香族)； 5.22-5.19(t, J=5.7Hz, 1H, OH)； 4.60-4.59(d, J=5.7Hz, 2H, CH2)； 1.62(s, 9H, t-Bu)。MS/LC：m/z＝断片化された； rt＝10.28分(条件１)。
【００６０】
5.1.2.3 臭化メチルインドール(8a)の製造：
一般式(8a)の臭化メチルインドールは、臭化ベンジルの製造について前記に記載の一般的な臭素化方法に従って一般式(7a)のアルコールから得られる。
【００６１】
下記の基Ｒ3 を有する式 R3Br の臭化メチルインドールを合成した:
2005513035.tif 000037
【００６２】
5.2  臭化エチルインドール(8b)の製造：
2005513035.tif 000038
一般式(8)の臭素化中間体がエチルインドール型である場合には、該臭素化中間体は、対応するインドールから４工程で、最初にα-ケト酸クロリド(11)に転化させ、次いでα-ケトエステル(12)に転化させ、次いでアルコール(7b)に還元し、最後に臭素化中間体(8b)を製造することにより得ることができる。
【００６３】
5.2.1  α-ケト酸クロリド(11)の製造：
α-ケト酸クロリド(11)は、非極性プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル中で塩化オキサリルを周囲温度で作用させることにより得ることができる(Woodward、R.B.； 
Bader, F.E.； Bickel, H.； Frey, A.J.； Kierstead, R.W.: Tetrahedron, 1952, 2, 
1)。
【００６４】
製造11：  (6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)(オキソ)アセチルクロリド 
(Ｃ11Ｈ8ClＮＯ3 、Ｍ＝237.64)
2005513035.tif 000039
エチルエーテル(25ml)に溶解した5-メチルインドール(１g；6.8ミリモル)を０℃に冷却した。塩化オキサリル(8.8ミリモル； 0.77ml)をアルゴン雰囲気下で滴加し、混合物をアルゴン雰囲気下に周囲温度で３時間攪拌した。濾過し、エチルエーテルで洗浄した後に、予想した化合物が黄色粉末の形で得られた(1.44g、収率＝89％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 12.19(s, 1H, NH)； 8.27(s, 1H, 芳香族)； 
8.01-7.99(d, J=8.7Hz, 1H, 芳香族)； 7.02(s, 1H, 芳香族)； 6.90-6.87(d, J=8.7Hz, 1H, 芳香族)； 3.79(s, 1H, OCH3)。
【００６５】
下記のインドール基Ｒ3’を有する式 R3’C(O)C(O)Clのα-ケト酸クロリドを製造した：
2005513035.tif 000040
【００６６】
5.5.2.2  α-ケト酸クロリド(11)のα-ケトエステル(12)へのエステル化：
インドールα-ケトエステル(12)は、当業者に知られている標準のエステル化法によって、例えば、対応するα-ケトエステルクロリドを有機塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下でアルコール(例えばメタノール又はエタノール)で処理することによって得られる。
【００６７】
製造12：  (6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸エチル (Ｃ13Ｈ13ＮＯ4 、Ｍ＝247.25)
2005513035.tif 000041
エタノール(15 ml)に溶解した(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)(オキソ)アセチルクロリド(1.44g；6.06ミリモル) を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン(1.04ml；7.5ミリモル)を滴加した。混合物を還流下で２時間加熱した。沈殿物を濾過し、その後にエタノール(５ml)で洗浄し、エチルエーテル(５ml)で洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。予想した化合物が黄色粉末の形で得られた(1.36g；収率＝91％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 12.16(s, 1H, NH)； 8.28(s, 1H, 芳香族)； 8.00-7.98(d, J=8.6Hz, 1H, 芳香族)； 7.02(s, 1H, 芳香族)； 6.91-6.88(d, J=8.6Hz, 1H, 芳香族)； 4.37-4.31(q, J=7Hz, 2H, OCH2)； 3.79(s, 3H, OCH3)； 1.34-1.31(t, J=7Hz, 3H, CH3)。
【００６８】
下記のインドール基R3’を有する式 R3’C(O)C(O)OEtのα-ケトエステルを製造した：
2005513035.tif 000042
【００６９】
5.2.3  α-ケトエステル(12)のエチルインドールアルコール(7b)への還元：
一般式(12)のα-ケトエステルは、例えば、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でリチウム及び水素化アルミニウムを用いて還流温度で処理することによって一般式(7b)のエチルアルコールに還元できる(Feldman, P.L.； Rapoport, H.: Synthesis, 
1986 (9), 735-737)。
【００７０】
製造13：  2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタノール (Ｃ11Ｈ13ＮＯ2 、
Ｍ＝191.23)
2005513035.tif 000043
テトラヒドロフラン(15 ml)に溶解した(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)(オキソ)酢酸エチル(1.36g；5.5ミリモル)を０℃に冷却した。次いで、テトラヒドロフランに溶解した水素化リチウムアルミニウム(1M；16.5ml；16.5ミリモル)を徐々に加えた。反応混合物を還流させ、２時間攪拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを、酢酸エチル(１ml)と蒸留水(１ml)とを加えることにより中和した。反応混合物を熱間濾過し、固体をメタノール(10ml)で洗浄した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル(25 ml)に再溶解し、塩酸水溶液
(0.1M；15ml)で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液(15ml)で洗浄すした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後に蒸発させ、次いで減圧下で乾燥した。予想した化合物が淡黄色油状物の形で得られた(0.815g、収率＝78％)。  
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 10.54(s, 1H, NH)； 7.36-7.34(d, J=8.6Hz, 1H, 芳香族)； 6.96(s, 1H, 芳香族)； 6.82(s, 1H, 芳香族)； 6.63-6.60(d, J=8.6Hz, 1H, 芳香族)； 4.57-5.54(t, J=5.4Hz, 1H, OH)； 3.74(s, 3H, OCH3)； 3.64-3.59(m, J=7.4Hz 及びJ=5.4Hz, 2H, CH2)； 2.80-2.76(t, J=7.4Hz, 2H, CH2)。 MS/LC：m/z＝192.17(M＋H) ；rt＝8.27分(条件２)。
【００７１】
下記のインドールＲ3' 基を有する式 R3'(CH2)2OH のエチルインドールアルコールを製造した:
2005513035.tif 000044
【００７２】
5.2.4  臭化エチルインドール(8b)の製造:
一般式(8b)の臭化エチルインドールは、対応するアルコール(7b)を臭化ベンジルの製造について記載の前記の一般的方法に従って臭素化することによって製造できる。
【００７３】
製造14：  3-(2-ブロモエチル)-6-メトキシ-1H-インドール(Ｃ11Ｈ12BrＮＯ、Ｍ＝254.13)
2005513035.tif 000045
2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エタノール(0.815g、4.3ミリモル)と四臭化炭素(1.6g；５ミリモル)とをジクロロメタン(25 ml)に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(1.3g；５ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、得られた残留物をシリカ上で精製した(溶出液：ヘプタン/酢酸エチル：３/１)。得られた画分を蒸発させ、得られた固体を減圧下で乾燥した(0.69g；収率＝63％)。
【００７４】
1H NMR（DMSO-d6、400 MHz) d: 10.69(s, 1H, NH)； 7.42-7.39(d, J=8.6Hz, 1H, 芳香族)； 7.08(s, 1H, 芳香族)； 6.84(s, 1H, 芳香族)； 6.65-6.62(d, J=8.6Hz, 1H, 芳香族)； 3.74(s, 3H, OCH3)； 3.71-3.68(t, J=7.6Hz, 2H, CH2)； 3.21-3.17(t, J=7.6Hz, 2H, CH2)。MS/LC：m/z＝254.04(M＋H) rt＝10.56分(条件２)。
【００７５】
下記のインドールＲ3' 基を有する式 R3'(CH2)2Br の臭化エチルインドールを製造した：
2005513035.tif 000046
【００７６】
5.3.  一般式(8d)の臭素化誘導体の製造：
一般式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´〔式中、Ｑ´は基C(O)を表し、ｐ´は０又は１を表し、ｍ´は０を表し、Ｚ´はインドリル基を表し且つ基(CH2)n' は前記の意義を有する〕で示される臭素化誘導体(8d)は、当業者に知られている方法に従って、例えば、インドールをアシル化し(O. Ottoni et al., Org. Lett., 2001, 3(7), 1005-1007)、次いでカルボニル基を還元する(E. Wenkert et al., J. Org. Chem., 1986, 51(12), 2343-2351)か又は還元せずに得ることができる。
【００７７】
製造15：  3-ブロモ-1-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-1-オン 
(Ｃ12Ｈ12BrＮＯ、Ｍ＝266.14)
2005513035.tif 000047
7-メチル-1H-インドール(131 mg；１ミリモル) を０℃でジクロロメタン２mlに溶解した。ジクロロメタンに溶解した四塩化スズの１モル溶液(1.2 ml；1.2ミリモル)を０℃で加え、次いで反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した。次いで、反応混合物に3-ブロモプロピオニルクロリド（101ml；１ミリモル)とニトロメタン(1.5 ml)とを加え、反応を攪拌下で24時間維持した。次いで、水５mlを加えて、生成物を５mlの酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、得られた固体を減圧下で乾燥した(21.5mg；収率＝８％)。  
1H NMR（DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.39-8.38 (m, 1H, 芳香族)； 8.03-8.01(d, 1H, 芳香族)； 7.09-7.07(t, 1H, 芳香族)； 7.02-7.01(d, 1H, 芳香族)； 3.82-3.79(t, 2H, CH2)； 3.51-3.48(t, 2H, CH2)； 2.43(s, 3H, CH3)。MS/LC：m/z＝266.03； rt＝9.84分(条件１)。
【００７８】
下記の基-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´を有する一般式(8d)の臭素化誘導体を製造した：
2005513035.tif 000048
6.  一般式(I)の化合物の製造：
6.1. 臭化ベンジル(8a)によるチオール(6)の置換:
2005513035.tif 000049
一般式(6)のチオールは、メタノール又はエタノールのような非プロトン性溶媒中で
NaOAc、KOH、K2CO3 のような塩基で硫黄原子を活性化させる(Shetgiri, N.P.； Kokitkar, S.V. Indian J. Chem., Sect B: Org Chem Incl Med Chem., 2001, 40(2), 163-166)か、あるいはアセトン又はジクロロメタンのような非極性溶媒中でトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンのような有機塩基、あるいは樹脂、例えばモルホリノメチルポリスチレン樹脂 (Novabiochem) 又は7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4,4,0]デカ-5-エンポリスチレン樹脂 (Novabiochem) をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で膨潤させた後にそれに担持させた塩基で硫黄を活性化させた後に、一般式(8a)の臭化ベンジルで置換できる。反応は周囲温度で12〜36時間の範囲にわたって行う。過剰の一般式(8a)の試薬は、例えば、チオフェノール樹脂 (Argonaut)を加え、４〜８時間攪拌することにより捕捉し得る。得られた懸濁物を濾過し、濾液を蒸発させ、次いでシリカ カラムを用いてクロマトグラフィーにより精製する。分子上に存在するアミン官能基がカルバメート型の基（例えば、tert-ブトキシカルボニル基)で保護されている場合には、残留物をトリフルオロ酢酸のような酸で10〜30分間処理するか又はエチルエーテルに塩化水素を溶解した１モル溶液で16〜20時間処理する。この場合には、最終生成物が塩の形で得られる。トリフルオロ酢酸塩の場合には、この塩をアンバーライト型の塩基性樹脂で処理し、次いで非プロトン性溶媒、例えばエチルエーテル、酢酸エチル又はジオキサンに塩化水素を溶解した１モル溶液で再度塩化させる。
【００７９】
実施例Ａ:  2-[3-(ベンジル-5-イル)-5-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]エチルアミン塩酸塩 (Ｃ17Ｈ19Ｎ4ＳCl、Ｍ＝346.88)
2005513035.tif 000050
テトラヒドロフラン(５ml)に溶解した2-(3-フェニル-5-スルファイル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチルカルバミン酸tert-ブチル(320mg；１ミリモル)に、ジイソプロピルアミン（0.14 ml；１ミリモル)、次いで臭化ベンジル（0.12ml；１ミリモル)を加えた。得られた溶液を周囲温度で24時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン(２ ml)とトリフルオロ酢酸(２ml)とを加え、得られる溶液を周囲温度で10分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた化合物をメタノールに再溶解し、塩基性アンバーライト樹脂中を通して前記アミンを遊離塩基の形で得、次いでシリカカラム(溶出液：酢酸エチル／メタノール：１／１)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。得られた画分を蒸発させ、エチルエーテルに塩化水素を溶解した１モル溶液(１ml；１ミリモル)で処理してアミンの塩酸塩を得た。生成した沈殿物を濾過し、次いでエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した(80 mg；収率＝23 ％)。  
1H NMR（DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.22(幅広s, 3H, NH3＋)； 7.66-7.63(m, 2H, 芳香族)； 7.58-7.56(m, 3H, 芳香族); 7.41-7.40(m, 2H, 芳香族)； 7.35-7.29(m, 3H, 芳香族)； 4.46(s, 2H, CH2)； 4.16(t, J=8.3Hz, 2H, CH2)； 2.88-2.82(m, J=2及び8.3 Hz, 2H, CH2)。MS/LC：m/z＝311.13(M＋H)； rt＝6.51分(条件１)。
【００８０】
下記の基Ｒ3を有する一般式R3Brの臭化ベンジル(8a)を使用した：
2005513035.tif 000051
【００８１】
6.2.  α-ブロモケトン(8c)によるチオール(6)の置換：
2005513035.tif 000052
一般式(6)のチオールは、前記の条件と同じ条件下で硫黄原子を活性化させた後に一般式(8c)のα-ブロモケトンで置換できる。反応は周囲温度で12〜24時間の範囲の時間にわたって行う。過剰の一般式(8c)の試薬は、例えば、チオフェノール樹脂(Argonaut)又はアミノメチル-ポリスチレン系の樹脂(Novabiochem)を加え、攪拌を４〜８時間行うことにより捕捉できる。得られた懸濁物を濾過し、濾液を蒸発させ、次いでシリカカラムを用いて精製する。分子上に存在するアミン官能基がカルバメート型の基(例えば、tert-ブトキシカルボニル基)で保護される場合には、残留物を、エチルエーテルに塩化水素を溶解した１モル溶液で16〜20時間処理する。次いで、最終生成物が、必要ならばシリカカラムを用いて精製した後に、塩酸塩の形で得られる。
【００８２】
実施例Ｂ：  2-{[4-(6-アミノヘキシル)-5-(2-ナフチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル]スルファニル}-1-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]エタノン塩酸塩（Ｃ30Ｈ38Ｎ5ＯＳCl、Ｍ＝552.19)
2005513035.tif 000053
ポリスチレン樹脂に担持させた2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアゾホスホリンを、テトラヒドロフラン(１ml)に溶解した6-[3-(2-ナフチル)-5-スルファニル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]ヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(30mg；0.07ミリモル)に加えた。得られる懸濁物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで反応混合物に2-ブロモ-1-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]エタノン(22 mg；0.08ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。過剰の2-ブロモ-1-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]エタノンは、チオフェノール樹脂(70mg、0.1ミリモル、Argonaut)を加え、６時間攪拌することによって捕捉した。得られる懸濁物を濾過し、濾液を蒸発させた。アミン官能基を保護するために、濾液をメタノール(0.5ミリモル)に溶解し、次いでエチルエーテルに塩化水素を溶解した１モル溶液(２ml；２ミリモル)を加えた。得られた溶液を16時間攪拌し、次いで蒸発させた。生成した固体を減圧下で乾燥した(28mg；収率＝63％)。MS/LC：m/z＝516.40(M＋H)； rt＝8.60分(条件１)。
【００８３】
下記の基Ｒ3 を有する一般式 R3Br のブロモケトン(8c)を使用した：
2005513035.tif 000054
【００８４】
6.3.  脂肪族ハライド、臭化エチルインドール(8b)又は一般式(8d)の臭素化誘導体によるチオール(6)の置換：
2005513035.tif 000055
一般式(6)のチオールは、ポリスチレン樹脂(Fluka)に担持させた2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリンで硫黄原子を活性化させた後に、脂肪族ハライド又は一般式(8b)の臭化エチルインドール、あるいは一般式(8d)の臭素化誘導体によるチオール(6)で置換できる。反応は周囲温度で３〜６時間の範囲の時間にわたって行う。得られた懸濁物を濾過し、濾液を蒸発させ、次いでシリカカラムを用いて精製する。分子上に存在するアミン官能基がカルバメート型の基(例えば、
tert-ブトキシカルボニル基)で保護される場合には、残留物を、エチルエーテルに塩化水素を溶解した１モル溶液で16〜20時間処理する。この場合には、最終生成物が塩酸塩の形で得られる。
【００８５】
実施例Ｃ：  3[3-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]スルファニル}-5-(2-ナフチル)-
4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]プロピルアミン塩酸塩(Ｃ26Ｈ28Ｎ5ＳCl、Ｍ＝478.06)
2005513035.tif 000056
工程１：  tert-ブチル-3[3-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]スルファニル}-5-(2-ナフチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]プロピルーバメート (Ｃ31Ｈ35Ｎ5Ｏ2Ｓ、
Ｍ＝541.72)
ポリスチレン樹脂に担持させた2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(0.91g、２ミリモル、2.2ミリモル/g、Fluka)を、無水テトラヒドロフラン(15 ml)に溶解した4-[3-(2-ナフチル)-5-スルファニル-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]ブチルカルバミン酸tert-ブチル265mg(0.66ミリモル)に加えた。得られた懸濁物を周囲温度で10分間攪拌し、次いで3-(2-ブロモメチル)インドール(149mg、0.66ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、シリカカラム(酢酸エチル/ヘプタン ２：１)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた画分を一緒にし、次いで蒸発させ、得られた白色残留物を減圧下で乾燥した(249mg、収率＝70％)。  
1H NMR（DMSO-d6, 400 MHz) d: 8.41(幅広s, 1H, NH)； 8.01(s, 1H, 芳香族)； 
7.99-7.96(m, 1H, 芳香族)； 7.92-7.91(m, 2H, 芳香族)； 7.69-7.65(m, 2H, 芳香族)； 7.60-7.57(m, 2H, 芳香族)； 7.39-7.37(m, 1H, 芳香族)； 7.22-7.20(m, 1H, 芳香族)； 7.14-7.11(m, 2H, 芳香族)； 4.44(幅広s, 1H, NH)； 3.91(t, J=8Hz, 2H, CH2)； 
3.70(t, J=5.9Hz, 2H, CH2)； 3.33(t, J=5.9Hz, 2H, CH2)； 2.99-2.97(m, 2H, CH2)； 
1.61-1.57(m, 2H, CH2)； 1.42(s, 9H, (CH3)3)； 1.36-1.27(m, 2H, CH2)。MS/LC：m/z＝542.36 (M＋H)； rt＝11.07分(条件１)。
【００８６】
工程２:  3[3-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]スルファニル}-5-(2-ナフチル)-4H-
1,2,4-トリアゾール-4-イル]プロピルアミン塩酸塩 (Ｃ26Ｈ28Ｎ5ＳCl、Ｍ＝478.06)
上記で形成したtert-ブチル-3[3-{[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]スルファニル}-5-(2-ナフチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル]プロピルカーバメートを、無水ジクロロメタン(３ml)とメタノール(２ml)に溶解し、次いで得られた溶液に、エチルエーテルに塩化水素を溶解した１モル溶液(3.1 ml)を加えた。混合物を45分間攪拌し、次いで蒸発させ、得られたベージュ色固体を減圧下で乾燥した(188 mg、収率＝94％)。  
1H NMR（D2O, 77℃, 400 MHz) d: 8.59-8.56(m, 1H, 芳香族)； 8.51-8.49(m, 2H, 芳香族)； 8.41(s, 1H, 芳香族)； 8.19-8.16(m, 2H, 芳香族)； 8.04-8.02(m, 1H, 芳香族)； 7.96-7.93(m, 1H, 芳香族)； 7.87-7.84(m, 1H, 芳香族)； 7.68(s, 1H, 芳香族)； 
7.65-7.63(m, 1H, 芳香族)； 7.58-7.56(m, 1H, 芳香族)； 4.28(t, J=8.3Hz, 2H, CH2)； 4.17(t, J=5.5Hz, 2H, CH2)； 3.72(t, J=5.5Hz, 2H, CH2)； 3.14(t, J=8.3Hz, 2H, CH2)； 1.92-1.85(m, J=8.3Hz及び7Hz, 2H, CH2)； 1.82-1.74(m, J=8.3Hz及び7Hz, 2H, CH2)。MS/LC：m/z＝442.26 (M＋H), rt＝8.14分(条件１)。
【００８７】
下記の基Ｒ3を有する一般式 R3Brの脂肪族ハライド又は臭素化誘導体(8b)又は(8d)を使用した：
2005513035.tif 000057
2005513035.tif 000058
【００８８】
6.4.  Ｒ3 がアミド官能基を含む場合：
Ｒ３ が式-CH2-C(O)-NH-(CH2)m-NXY（式中、ｍ、Ｘ及びＹは前記の意義を有する）の基であるような一般式(Ｉ)の化合物は、一般式(6)のチオールから出発して３工程で得ることができる。
【００８９】
2005513035.tif 000059
【００９０】
6.4.1.   硫黄原子の置換とエステルの加水分解：
2005513035.tif 000060
一般式(6)のチオールは、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で硫黄原子をNaHのような塩基で活性化させるか、又はポリスチレン樹脂
(Fluka)に担持させた2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル-ペルヒドロ-1,3,2-ジアゾホスホリンを使用することにより活性化させた後に、ヨード酢酸エチルで置換できる。反応を周囲温度で12〜24時間の範囲内の時間にわたって行い、次いで反応混合物を洗浄し、その後に減圧下で濃縮する。次いで、得られたエステルを、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下に塩基、例えばKOH又は水酸化リチウムの水溶液で、周囲温度で３〜６時間の範囲内の時間にわたって加水分解する(Baldwin, J.E.； 
Adlington, R.M.； Ramcharitar, S.H.: J. Chem. Soc., Chem Commun., 1991 (14), 
940-942)。対応する酸を、溶媒を蒸発させた後に得、塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出し、次いで他に精製せずに次の工程で使用する。
【００９１】
製造16：  {[4-(2,2-ジフェニルエチル)-5-(2-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]スルファニル}酢酸  (Ｃ29Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ、Ｍ＝479.61)
2005513035.tif 000061
ジクロロメタン(100 ml)に溶解した4-(2,2-ジフェニルエチル)-5-(2-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール (４g；9.5ミリモル)に、水素化ナトリウム(0.4g；10ミリモル)を加えた；得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌した。ヨード酢酸エチル(1.2 ml；10ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で16時間 攪拌した。反応混合物を蒸留水(50 ml)で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和溶液(50 ml)で洗浄した。有機相を蒸発させた。前記の酸が加水分解により得られる：テトラヒドロフラン(80ml)に溶解した残留物に、蒸留水(40 ml)に溶解した水酸化リチウム(1.1g；27ミリモル)を加え、この混合物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで塩酸の標準溶液を、pHが若干酸性になる加えた。この溶液を酢酸エチル(50ml)で２回抽出し、有機相を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、次いで得られた固体を減圧下で乾燥し(２g、収率＝44％)、その後に次の工程で使用した。  
1H NMR（DMSO-d6, 400 MHz) d: 12.92(幅広, 1H, C(O)-OH)； 7.92-7.90(m, 1H, 芳香族)； 7.83-7.81(m, 1H, 芳香族)； 7.55-7.37(m, 4H, 芳香族)； 7.34-7.23(m, 10H, 芳香族)； 7.11-7.09(m, 1H, 芳香族)； 4.64(d, J=9Hz, 2H, CH2)； 4.38(t, J=9Hz, 1H, 
CH)； 3.96(s, 2H, CH2)； 3.92(s, 2H, CH2)。MS/LC：m/z＝480.28 (M＋H), rt＝10.75分(条件１)。
【００９２】
6.4.2.  ペプチドカップリング：
2005513035.tif 000062
一般式(Ｉ)の化合物であって、Ｒ3 が式 -CH2-C(O)-NH-(CH2)m-NXY（式中、Ｘ及びＹは前記の意義を有する）で示される基であるような化合物は、ペプチド合成の標準法(M. 
Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984))、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、カップリング試薬、例えばシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、1,1´-カルボニルジイミダゾール 
(CDI) (J. Med. Chem., 1992, 35 (23), 4464-4472)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC又は WSCI)(John Jones, the chemical synthesis of
peptides, 54(Clarendon Press, Oxford, 1991)) 又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP) (Coste, J.； The-Nguyen, D.； Castro, B.； Tetrahedron Lett., 1990, 31, 205) の存在下で得ることができる。シリカカラムを用いて精製した後に一般式(Ｉ)の化合物が得られる。
【００９３】
実施例Ｄ:  2-{[4-(2,2-ジフェニルエチル)-5-(2-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]スルファニル}-N-[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アセトアミド 
(Ｃ37Ｈ42Ｎ6ＯＳ、Ｍ＝618.85)
2005513035.tif 000063
ジクロロメタン(５ml)に溶解した{[4-(2,2-ジフェニルエチル)-5-(2-ナフチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]スルファニル}酢酸(48mg；0.1ミリモル)に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (52mg；0.1ミリモル)を加えた。得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌し、次いでジイソプロピル-エチルアミン(38ml；0.22ミリモル)と3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピルアミン(20ml；0.12ミリモル)とを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカカラム(溶出液：ジクロロメタン/メタノール 95/5)を用いてクロマトグラフィーにより精製した。得られた画分を蒸発させた後に、得られた固体を減圧下で乾燥した(７mg、収率＝11％)。MS/LC：m/z＝619.41 (M＋H)、
rt＝8.37分(条件１)。
【００９４】
下記のＲ3″′型の基を使用した：
2005513035.tif 000064
【００９５】
また、本発明の目的は、本発明の一般式Ｉで示される化合物の液相中での製造方法であって、
式 R1-NCS（式中、Ｒ１は前記の意義を有する）で示されるイソチオシアネートを式
R2C(O)-NH-NH2 （式中、Ｒ２は前記の意義を有する）で示されるヒドラジドと反応させて、次の式(5)
2005513035.tif 000065
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意義を有する）で示される化合物を得、式(5)の化合物を塩基処理して対応する式(6)
2005513035.tif 000066
で示される化合物を得ることができ、式(6)の化合物を、
Ａ）式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´（式中、ｎ´＝１であり、ｐ´＝ｍ´＝０であり且つＺ´は前記の意義を有する）と反応させ、分子上に存在するアミン官能基を脱保護した後に、対応する前記の式（Ｉ）で示される化合物を得るか、あるいは、
Ｂ）式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´（式中、ｎ´＝１であり、Ｑ´＝-C(O)- であり且つＺ´は前記の意義を有する）と反応させ、分子上に存在するアミン官能基を脱保護した後に、対応する前記の式（Ｉ）で示される化合物を得るか、あるいは、
Ｃ）式 Br-(CH2)n'[Q´]p'[C(X´)(Y´)]m'Z´（式中、Ｑ´、Ｘ´、Ｙ´、Ｚ´、ｎ´、ｐ´及びｍ´は前記の意義を有する）と反応させ、分子上に存在するアミン官能基を脱保護した後に、対応する前記の式（Ｉ）で示される化合物を得る
ことからなることを特徴とする一般式Ｉで示される化合物の液相中での製造方法である。
【００９６】
本発明の化合物Ｉは、有用な薬理学的性質を有する。従って、本発明の化合物Ｉがソマトスタチン受容体の１つ（又はそれ以上）に対して高親和性をもつことが知見された。本発明の化合物はソマトスタチンの非ペプチドアゴニスト又はアンタゴニストとして選択的又は非選択的方法で使用できる。
【００９７】
従って、本発明の化合物は、種々の治療用途に使用できる。本発明の化合物は、病理学的異常又は疾患、例えばソマトスタチン受容体の１種（又はそれ以上）が関与する前記に示した疾患を治療するのに都合よく使用できる。
【００９８】
本発明の化合物の薬理学的性質の例示は、以下の実験の部で認められるであろう。
【００９９】
従って、本発明の化合物又は又はウロテンシンIIの類縁体は、ウロテンシンIIが関与する病理学的異常又は疾患を治療するのに特に有用である。
【０１００】
本出願の目的はまた、有効成分として前記の式Ｉの化合物及び前記の式Ｉの化合物の製薬学的に許容し得る無機又は有機酸との付加塩の少なくとも１種と、製薬学的に許容し得る支持体とを含有する医薬組成物である。
【０１０１】
式Ｉの化合物であってＲ1 が基 (CH2)2-Wを表し（Ｗはモルホリノ基又はピペラジニル基を表す）、Ｒ2 がフェニル基、m-クロロフェニル基又は4-ピリジル基を表し且つＲ3 が水素原子を表すか、あるいはＲ1 が基 (CH2)2-W を表し（Ｗはピロリジニル基を表す）、Ｒ2 がp-クロロフェニル基を表し且つＲ3 が水素原子を表す化合物は、Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2000, vol.164, pp.67-81に記載されているが、合成法として中間体のみが記載されているだけであり、これらの化合物について治療活性は意図さられていない。
【０１０２】
従って、本発明の目的は、有効成分として、製薬学的に許容し得る支持体と組み合わせて、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの全ての組み合わせの形の次の一般式
2005513035.tif 000067
｛式中、基Ｒ´１、Ｒ´２及びＲ´３の一つは、次の式：
-(CH２)ｎ-[Q]ｐ-(CH２)ｍ-NXY  又は  -(CH２)ｎ-W
で示される基を表し〔式中、Ｗは少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｑは基 -O-、-S-、-C(O)-NH-、-Ｃ(Zq)(Zq´)-、アリール基又は(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基を表し；
Ｚｑ及びＺｑ´は、独立して水素原子、場合によりアリール基で置換されていてもよいアリール基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル-アルキル基、アリールアルキル基、基-C(O)O-R 又は基-C(O)-NH-R´を表し；
Ｒは(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、前記のアリール基及びアラルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｒ´は(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し、前記のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロアリールアルキル基は、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基 及び ジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ及びＹは、独立して、水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基又はヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいはＸ及びＹはこれらを結合している窒素原子と一緒になって、場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を表し；
ｐは０又は１を表し；ｎ及びｍは、独立して、０〜６の整数を表す〕、且つ基Ｒ´１、Ｒ´２及びＲ´３の残りの２つは、独立して、次の式：
-(CH２)ｎ'[Q´]ｐ'[C(X´)(Y´)]ｍ'Z´
で示される基をあらわす〔式中、Ｑ´は基 -O-、-S-、-C(O)-、-NH-、-CH=CH- 又は
-C≡C-を表し；
Ｘ´、Ｙ´及びＺ´は、独立して水素原子、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基、(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表すか、あるいは次の式：
2005513035.tif 000068
で示される基を表し、前記の(Ｃ３〜Ｃ７)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により基-(CH2)q'-X″Y″、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよく；
Ｘ″は基 -O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2- 又は共有結合を表し；
Ｙ" は場合により１個又はそれ以上の同一又は異なるハロ基で置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ６)アルキル基を表すか、あるいは場合により(Ｃ１〜Ｃ６)アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基及びジ(Ｃ１〜Ｃ６)アルキルアミノ基の中から選択される１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基を表し；
ｐ´は０又は１を表し；ｎ´、ｍ´及びｑ´は、独立して、０〜６の整数を表す〕｝
で示される化合物を含有する医薬組成物である。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、固体の形態であり得、例えば粉剤、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル剤又は坐薬の形態であり得る。適当な固体支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【０１０４】
また、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、液状で提供し得、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール、同様に水中でこれらと添加される製薬学的に許容し得る油脂との種々の割合の混合物であり得る。滅菌液組成物は筋肉内注射、腹腔内注射又は皮下注射に使用することができ、また滅菌液組成物は静脈内投与することもできる。
【０１０５】
本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、当業者に知られている意味を有する。また、特許明細書(又は特許出願明細書)及びその他の文献は全て、参考文献として参照される。
【０１０６】
実験の部：
前記の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの方法に従って得られる本発明の別の化合物を、下記の表に示す。
【０１０７】
化合物は、液体クロマトグラフィー(LC)によって測定されるその保持時間(rt)(分で表す）と、質量分光法(MS)によって測定される分子ピーク(M＋H)＋ とにより特定される。質量分析については、50％valleyで0.8Daの解像度をもつエレクトロスプレー源を備えた単一の四重極質量分析計 (Micromass、Platform model) を使用する。
【０１０８】
示した実施例の条件は下記の通りである：
溶出液：Ａ：水＋0.02％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル
条件１(Ｃ1):
2005513035.tif 000069
流量：1.0 ml/分
注入量：10 ml
周囲温度
波長(％ UV)：220 nm
カラム：Uptisphere HDO ３mm 75 * 4.6 mm内径
条件２(Ｃ2):
2005513035.tif 000070
流量：1.0 ml/分
注入量：５ml
周囲温度
波長(％ UV)：220 nm
カラム: Uptisphere ODS 3 mm 50 * 4.6 mm内径
【０１０９】
実施例の条件は、下記の通りである：
2005513035.tif 000071
【０１１０】
これらの実施例は、前記の方法を例証するために示すものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１１】
基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のそれぞれの例示において、基Ｘ１、Ｘ２及びＸ３ それぞれは式(Ｉ)の化合物の残基を表す。
【０１１２】
2005513035.tif 000072
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【０１１３】
薬理学的研究
本発明の化合物を、以下に記載の方法に従ってソマトスタチンレセプターの種々のサブタイプに対する親和性について試験した。
【０１１４】
ヒトのソマトスタチンレセプターのサブタイプに対する親和性の研究
ヒトのソマトスタチンのサブタイプ２レセプターに対する本発明の化合物の親和性を、移入したCHO-K1細胞に対する[125I-Tyr11]SRIF-14の結合の阻害について測定することにより調べた。親和性を示す化合物は別のサブタイプについて試験し、場合によっては細胞内cAMPの産生の阻害について官能試験を行った。  
ヒトのソマトスタチンのsst1レセプターの遺伝子をゲノム断片の形でクローン化した。100 bpの非転写５´領域と、1.17kbの解読領域全体と、230bpの非転写３´領域とを含んでいる1.5kbのPstI-XmnI断片を、リンカーBglIIを付加することによって修飾する。得られたDNA断片を、pCMV-81のBamHI制限部位にサブクローン化して、哺乳動物中で発現プラスミドを得る(米国のシカゴ大学のGraeme Bell博士から提供された)。安定な方法でsst1レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用して、CHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有されている。クローン化細胞系をG418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選別し、次いで循環(circular)クローニングし、培地中で増殖させた。
【０１１５】
ヒトのソマトスタチンのsst2レセプターの遺伝子〔1.7kbの BamHI-HindIIIのDNAのゲノム断片の形で単離され、プラスミドベクター pGEM3Z（Promega製）にサブクローン化される〕は、G. Bell博士（米国シカゴ大学）から提供された。哺乳動物細胞の発現ベクターは、1.7kbのBamHI-HindII断片を、プラスミドpCMV5と適合性のエンドヌクレアーゼ制限部位に挿入することによって組み立てる。クローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有されている。
【０１１６】
前記のsst3レセプターはゲノム断片として単離され、完全な暗号解読配列が2.4kbのBamHI/HindIII制限断片に含まれる。哺乳動物における発現ベクターpCMV-h3は、両末端を修飾し且つEcoR1リンカーを付加した後に、2.0 kbのNcoI-HindIII断片をベクターpCMVのEcoR1部位に挿入することによって組み立てる。安定な方法でsst3レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有される。クローン化細胞系をG418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選別し、次いで循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０１１７】
ヒトsst4レセプターの発現プラスミドpCMV-HXは、Graeme Bell博士（米国シカゴ大学）から提供された。このベクターは、1.4kbのNheI-NheIのヒトsst4レセプターをコードするゲノム断片と、456 bpの非転写５´領域と、200 bpの非転写３´領域とを含有し、pCMV-HXのXbaI/EcoR1部位にクローン化される。安定な方法でsst4レセプターを発現するクローン化細胞系は、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得られる。プラスミドpRSV-neo(ATCC)が選択マーカーとして含有されている。クローン化細胞系を、G418(Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０１１８】
ヒトsst5レセプターに相当する遺伝子（プローブとしてゲノムλクローンを使用してPCR法によって得られる）は、Graeme Bell博士（米国シカゴ大学）から提供された。得られた1.2 kbのPCR断片は、21 bpの非転写５´領域と、解読領全体と、55 bpの非転写３´領域とを含んでいた。このクローンをプラスミドpBSSK(＋)のEcoR1部位に挿入した。挿入断片は、哺乳動物において発現ベクターpCVM5中でサブクローン化するための1.2kbのHindIII-XbaI断片の形で回収される。安定な方法でsst5レセプターを発現するクローン化細胞系を、リン酸カルシウム共沈法を使用してCHO-K1細胞(ATCC)に移入することによって得た。プラスミドpRSV-neo(ATCC)を選択マーカーとして含有させた。クローン化細胞系を G418 (Gibco製)0.5mg/mlを含有するPRMI 1640培地中で選択し、次いで循環クローニングし、培地中で増殖させた。
【０１１９】
ヒトのsstレセプターを安定な方法で発現するCHO-K１細胞を、ウシ胎児血清10％とゲンチシン0.4mg/mlとを含有するRPMI 1640培地中で培養した。培養細胞を0.5mM EDTAを用いて採取し、500Ｇで約４℃で約５分間遠心分離した。得られたペレットをTris(pH 7.4) 50mMに再縣濁し、500Ｇで約４℃で約５分間、２回遠心分離した。得られた細胞を超音波処理することにより溶菌し、次いで39000Ｇで４℃で約10分間遠心分離した。得られたペレットを前記と同じ緩衝液に懸濁し、50000Gで約４℃で約10分間、遠心分離し、得られたペレット中の細胞膜を−80℃で保存した。
【０１２０】
[125I-Tyr11]SRIF-14との結合の競争阻害反応を、96ウエルのポリプロピレン製プレート中で二重に行った。前記の細胞膜（タンパク質10μg／ウエル）を、[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nＭ)と共に、BSA 0.2％、MgCl2 ５mM、Trasylol 200KIU/ml、バシトラシン0.02mg／ml、フェニルメチルスルホニルフルオリド0.02mg/mlを含有するHEPES 50mM緩衝液(pH 7.4)中で約37℃で約60分間インキュベートとした。
【０１２１】
細胞膜に結合した[125I-Tyr11]SRIF-14を、濾過装置Filtermate 196(Packard社製)を使用して0.1％ポリエチレンイミン(P.E.I.)を予め含浸させたGF/Cガラス繊維製濾過板(商品名Unifileter、Packard社製)で直接濾過することにより、遊離の[125I-Tyr11]SRIF-14から分離した。得られた濾液を50mM HEPES緩衝液を用いて約０〜４℃で約４秒間洗浄し、その放射能をカウンター(商品名TopA Count、Packard社製)を使用して測定した。
【０１２２】
結合全体から非特異的結合（0.01μＭのSRIF-14の存在下で測定した）を差し引くことによって特異的結合を得た。結合に関するデータを、コンピューター支援非線形抑制分析(MDL)により分析し、阻害定数(Ｋi)を測定した。
【０１２３】
本発明の化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト特性の決定は、下記に示す試験法を使用して行った。
【０１２４】
官能試験：細胞内cAMPの産生の抑制
ヒトのソマトスタチンレセプター(SRIF-14)のサブタイプを発現するCHO-K1細胞を、24ウエルのプレート中で、10％ウシ胎児血清10％とゲンタシン0.4 mg/mlとを含有するRPMI 1640培地中で培養した。培地は実験の前日に代えた。  
細胞105個／ウエルの割合の細胞を、3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMXと略記する) 0.5mMゲンタシンを補足した0.2％BSAを含有する新しいRPMI培地0.5mlで２回洗浄し、次いで約37℃で約５分間インキュベートした。  
フォルスコリン(FSKと略記する)１nMを37℃で15〜30分間加えることによって、サイクリックAMPの産生を促進させた。  
アゴニスト化合物のソマトスタチンの抑制効果を、FSK(１μM)、SRIF-14(10-12Ｍ〜10-6Ｍ)及び供試化合物(10-10Ｍ〜10-5Ｍ)を同時に加えることによって測定した。  
化合物のアンタゴニスト効果を、FSK(１μM)、SRIF-14(１〜10 nＭ) 及び 供試化合物 (10-10Ｍ〜10-5Ｍ)を同時に加えることによって測定した。  
反応溶媒を除去し、0.1N HCl 200mlを加えた。cAMPの量を、放射線免疫学的試験(FlashPlate SMP001A kit、New England Nuclear製)により測定した。
【０１２５】
結果：
前記の方法に従って行った試験により、本発明の一般式(I)で示される化合物がソマトスタチンレセプターの複数のサブタイプの少なくとも一つに対して良好な親和性をもつこと、阻害定数Ｋiはある代表的な化合物について、特に下記の表に示す化合物についてはミクロモルよりも低いことが例証された。
【国際調査報告】
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