(57)【要約】【化１】2005503427.tif 000022本発明は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のために有用である強力なカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体に関する。本化合物は、一般式（Ｉ）［式中、記号は本明細書に述べられた意味を有する］を有する。また、本発明は、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬学的組成物に関する。
2005503427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005503427.tif 000021
［式中、
−ＲおよびＲ１は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙの１，２、３もしくは４個により置換されていてもよく、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ｒ３は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基を表し、
−Ｒ４は、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有するＣ２−１０分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表し、これらのＣ２−１０分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ４は、硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのアルコキシ、アルケニルおよびシクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アルキル基がフッ素原子を含有するＣ２−５アルキル基を表すか、あるいはＲ４は、イミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は、置換フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環が、置換基Ｙ（この場合、Ｙは先に示された意味を有する）の１，２もしくは３個により置換されているか、
あるいはＲ３がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４は基ＮＲ６Ｒ７を表してもよく、この場合、−Ｒ６およびＲ７は、同じか異なり、そしてＣ２−４アルキル、Ｃ２−４トリフルオロアルキルを表すか、またはＲ６は、Ｒ７がＣ２−４アルキル基を表すという条件でメチル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は、−それらが結合されている窒素原子と一緒になって−複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−ＳＯ２−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子４〜８個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
−Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい環原子４〜１０個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−Ｒ５は、ベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらは、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ（この場合、Ｙは先に示された意味を有する）の１，２、３もしくは４個により置換されていてもよく、あるいはＲ５は、Ｃ１−８分枝もしくは非分枝アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルもしくはＣ５−８シクロアルケニルを表すか、あるいはＲ５はナフチルを表す］の化合物、ならびにそれらの互変異性体、プロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項２】
有効成分として請求項１において請求される少なくとも１種の化合物の薬理学的に活性な量を含有する、製薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１において請求される化合物が投与のために適当な剤形にもたらされることを特徴とする、請求項２において請求される製薬学的組成物の製造方法。
【請求項４】
カンナビノイド神経伝達に影響する障害の治療のための製薬学的組成物の製造のための請求項１において請求される化合物の使用。
【請求項５】
該障害が、精神医学的障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、脳卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害であり、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の治療を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に影響する他の疾病の治療のためであることを特徴とする、請求項４において請求される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
上記４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のために有用である強力なカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは、インド大麻  カンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｓａｔｉｖａ）中に存在し、そして何世紀もの間、医療薬剤として使用されてきた（非特許文献１）。しかしながら、過去１０年内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての探索を刺激した（非特許文献２，非特許文献３）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった（非特許文献４，非特許文献５，非特許文献６，非特許文献７）。今日まで、数種のＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール同族体を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａである（非特許文献８，非特許文献９，非特許文献１０）。ＣＰ−２７２８７１は、ＳＲ１４１７１６Ａに似たピラゾール誘導体であるが、ＳＲ１４１７１６Ａよりも弱い活性であり、そして低いＣＢ１受容体サブタイプ選択性である（非特許文献１１）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０は，中等度の活性のＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分アゴニストとして挙動する（非特許文献１２）。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン（例えばＬＹ−３２０１３５）を報告した（非特許文献１３）。３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された（非特許文献１４）。Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａは、ジアリールメチレンアゼチジン類似体をＣＢ１受容体アンタゴニストとして特許請求した（特許文献１；非特許文献１５）。三環式ピラゾールがＣＢ１アンタゴニストとしてＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏによって特許請求された（非特許文献１６）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆アゴニストとして挙動することが報告されている（非特許文献１７）。総説は、カンナビノイド研究分野の良好な概観を提供している（非特許文献１８，非特許文献１９，非特許文献２０，非特許文献２１，非特許文献２２，非特許文献２３，非特許文献２４，非特許文献２５，非特許文献２６）。
【特許文献１】
Ｍｉｇｎａｎｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，仏国特許第２７８３２４６号，２０００．
【非特許文献１】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ａｎｄ  Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１５９．
【非特許文献２】
Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６５，６１．
【非特許文献３】
Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ  Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｄ．１９９５，１１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ．
【非特許文献４】
Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９８，５，５３４．
【非特許文献５】
Ｐｏｐ，Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，１，５８７．
【非特許文献６】
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９９，１２，４５８．
【非特許文献７】
Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００１，６３，５６９．
【非特許文献８】
Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４．
【非特許文献９】
Ｌａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９．
【非特許文献１０】
Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１９９９，５，４３．
【非特許文献１１】
Ｍｅｓｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，６０，１３１５．
【非特許文献１２】
Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃ．１９９７，６１，ＰＬ１１５．
【非特許文献１３】
Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４，２９１．
【非特許文献１４】
Ｋａｎｙｏｎｙｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２３３．
【非特許文献１５】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２０００，１３２，２３６９８２．
【非特許文献１６】
Ｂａｒｔｈ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２００１，１３４，３４０５０４．
【非特許文献１７】
Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１．
【非特許文献１８】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，１９９．
【非特許文献１９】
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，６３５．
【非特許文献２０】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，１
【非特許文献２１】
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｆ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，６０，１３０３．
【非特許文献２２】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，５，３７．
【非特許文献２３】
Ｒｏｂｓｏｎ，Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，１７８，１０７．
【非特許文献２４】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，５６９．
【非特許文献２５】
Ｇｏｙａ，Ｐ；Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，１５２９．
【非特許文献２６】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ｇｕｔ  ２００１，４８，８５９．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、カンナビノイド−ＣＢ１受容体の強力な選択的拮抗が、式（Ｉ）の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩において存在することがここに見い出された。
【０００５】
【化１】
2005503427.tif 000003
【０００６】
式中、
−ＲおよびＲ１は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙの１，２、３もしくは４個により置換されていてもよく、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ｒ３は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基を表し、
−Ｒ４は、基が、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有するＣ２−１０分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表し、これらのＣ２−１０分枝もしくは非分枝のヘテロアルキル基、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキル基もしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ４は、基が、硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよいＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのアルコキシ、アルケニルおよびシクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アルキル基がフッ素原子を含有するＣ２−５アルキル基を表すか、あるいはＲ４は、イミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は、置換フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環が、置換基Ｙ（この場合、Ｙは先に示された意味を有する）の１，２もしくは３個により置換されているか、
あるいはＲ３がＨもしくはメチルである場合、Ｒ４は基ＮＲ６Ｒ７を表してもよく、この場合、−Ｒ６およびＲ７は、同じか異なり、そしてＣ２−４アルキル、Ｃ２−４トリフルオロアルキルを表すか、またはＲ６は、Ｒ７がＣ２−４アルキル基を表すという条件でメチル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は、−それらが結合されている窒素原子と一緒になって−複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−ＳＯ２−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子４〜８個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
−Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい環原子４〜１０個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−Ｒ５は、ベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらは、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ（この場合、Ｙは先に示された意味を有する）の１，２、３もしくは４個により置換されていてもよく、あるいはＲ５は、Ｃ１−８分枝もしくは非分枝アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルもしくはＣ５−８シクロアルケニルを表すか、あるいはＲ５はナフチルを表す。
少なくとも１個のキラリティーの中心が、式（Ｉ）の化合物において（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位において）存在する。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。式（Ｉ）の興味ある特定の化合物は、式（Ｉａ）によって表されるような４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位における絶対立体配置を有する。
【０００７】
【化２】
2005503427.tif 000004
【０００８】
また、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の両Ｅ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
【０００９】
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形をもたらすことができる。
【発明の効果】
【００１０】
強力なＣＢ１拮抗活性により、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の治療における使用のために、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の治療を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に影響する他の疾病の治療のために適当である。
【００１１】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加の有無により、［３Ｈ］−リガンドとともに新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【００１２】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能研究によって決定された。アデニリルシクラーゼがフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の共存する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導の蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−仲介の応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
式（ＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、既知の方法、例えば：ａ）Ｆｒａｎｃｏｔｔｅ，Ｅ．ａｎｄ  Ｔｏｎｇ，Ｚ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２６，２１３５９８；ｂ）Ｒｅｍｐｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｋｕｎｚ，Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１１３，４０４３２；ｃ）Ｒｅｍｐｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｋｕｎｚ，Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１０７，２１７４７３にしたがって得ることができる。
【００１４】
Ｒ２が水素を表す式（ＩＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、既知の方法、例えば：ａ）欧州特許第００２１５０６号；ｂ）ドイツ特許第２５２９６８９号；ｃ）Ｇｒｏｓｓｃｕｒｔ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．１９７９，２７，（２），４０６にしたがって得ることができる。
【００１５】
Ｒ２がヒドロキシ基を表す式（ＩＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、式（ＩＩ）
【００１６】
【化３】
2005503427.tif 000005
【００１７】
をもつ化合物をヒドラジンもしくはヒドラジン水和物と反応させることによって得ることができる。この反応は、好ましくは有機溶媒、例えばエタノール中で実施され、そして式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化４】
2005503427.tif 000006
【００１９】
をもつ化合物を生成する。
【００２０】
本発明の化合物の適当な合成経路は次のとおりである：
合成経路Ａ１
段階１：好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される、式（ＩＩＩ）をもつ化合物と、式（ＩＶ）
【００２１】
【化５】
2005503427.tif 000007
【００２２】
をもつチオイソシアネート誘導体との反応。この反応は、式（Ｖ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は、化合物（Ｉ）について先に記述された意味を有する］をもつチオカルボキサミド誘導体を生成する。
【００２３】
【化６】
2005503427.tif 000008
【００２４】
段階２：水銀（ＩＩ）塩、例えばＨｇＣｌ２の存在下、式（Ｖ）をもつ化合物と化合物Ｒ３Ｒ４ＮＨとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を生成する。この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【００２５】
合成経路Ａ２
段階１：式（ＩＩＩ）
【００２６】
【化７】
2005503427.tif 000009
【００２７】
をもつ化合物と、式（ＶＩ）
【００２８】
【化８】
2005503427.tif 000010
【００２９】
［式中、Ｒ８は低級アルキル基、例えばメチルを表す］をもつカルバメートエステル誘導体との反応。この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で実施され、そして式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は、化合物（Ｉ）について先に記述された意味を有する］をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキサミド誘導体を生成する。
【００３０】
【化９】
2005503427.tif 000011
【００３１】
段階２：式（ＶＩＩ）をもつ化合物とハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５との、好ましくは不活性有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される反応は、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５は、化合物（Ｉ）について先に記述された意味を有し、そしてＲ９はハロゲン原子、例えばＣｌを表す］をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキシミドイルハロゲン化物誘導体を生成する。
【００３２】
【化１０】
2005503427.tif 000012
【００３３】
段階３：好ましくは不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される式（ＶＩＩＩ）をもつ化合物と化合物Ｒ３Ｒ４ＮＨとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を生成する。
【００３４】
あるいはまた、さらなる求核性窒素原子を含有する化合物Ｒ３Ｒ４ＮＨは、上記さらなる求核性窒素原子が、保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などによって保護される方法で式（ＶＩＩＩ）をもつ化合物と反応される。続いて、既知の方法による保護基の除去は、式（Ｉ）をもつ化合物を生成する（参照、例えば：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）。
【００３５】
合成経路Ａ３
段階１：式（ＩＩＩ）
【００３６】
【化１１】
2005503427.tif 000013
【００３７】
をもつ化合物と、式（ＩＸ）をもつジチオイミド炭酸エステル誘導体との反応。
【００３８】
【化１２】
2005503427.tif 000014
【００３９】
［式中、Ｒ１０はＣ１−３アルキル基を表す］。この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリルもしくはトルエン中で実施され、そして式（Ｘ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５は、化合物（Ｉ）について先に記述された意味を有し、そしてＲ１０はＣ１−３アルキル基を表す］をもつカルボキシミドチオカルボン酸エステル誘導体を生成する。
【００４０】
【化１３】
2005503427.tif 000015
【００４１】
あるいはまた、式（Ｘ）をもつ化合物は、式（Ｖ）をもつ化合物と化合物Ｒ１０−Ｘ［式中、Ｘは脱離基、例えばヨウ化物基を表し、そしてＲ１０は（Ｘ）について先に記述された意味を有する］との反応から得ることができる。
【００４２】
段階２：式（Ｘ）をもつ化合物と化合物Ｒ３Ｒ４ＮＨとの、好ましくは有機溶媒、例えばメタノール中で実施される反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を生成する。
【００４３】
化合物の製造は、次の実施例において具体的に説明される。
【実施例】
【００４４】
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）カルバミン酸メチルエステル（ＣＡＳ：３４５４３−０４−９）（２．９９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３．３９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を１００℃で４時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、連続して水、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして容積２０ｍｌまで真空濃縮する。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を容積２０ｍｌまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化して３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（４．７５ｇ，収率７６％）を得る。融点：２１１−２１４℃．
パートＢ：クロロベンゼン（１５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１．４２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）および五塩化リン（ＰＣｌ５）（０．６３ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱する。真空で完全濃縮後、生成した３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルクロリドを乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁し、そして１−アミノピペリジン（１．０８ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）と反応させる。室温で１６時間撹拌後、混合液を水で２回洗浄し、そして真空濃縮する。残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化して純３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５７ｇ，収率３４％）を得る。融点（ＭＰ）：２１３−２１４℃．ＭＳ  ＥＳＩ＋：５５６（ＭＨ＋）．
式（ＸＩ）をもつ全５７化合物は、実施例１の合成と同様に製造された。それらは、下記表１およびリスト１に列挙される。
【００４５】
【表１】
2005503427.tif 000016
【００４６】
【表２】
2005503427.tif 000017
【００４７】
リスト１
４４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ’−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５１−１５２℃．
４５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ’−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４５−１４６℃．
４６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ’−（（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６０−１６２℃．
４７．  ３−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１８０−１８１℃．
４８．  Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２０１−２０３℃．
４９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８０−８３℃．
５０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７４−１７７℃．
５１．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５３−１５５℃．
５２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３０℃．
５３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５５℃．
５４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
５５．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシ）−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：＞２６０℃．
５６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６２−１６４℃
５７．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシ）−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４７−１４９℃．
類似の方式で、式（ＸＩＩ）をもつ２９化合物が製造された。それらは、下記表２およびリスト２に列挙される。
【００４８】
【表３】
2005503427.tif 000018
【００４９】
【表４】
2005503427.tif 000019
【００５０】
リスト２
８６．  Ｎ−［（３−（４−クロロフェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチレン］−４−クロロベンゼンスルホンアミド．ＭＰ：９７−１００℃．
類似の方式で、式（ＸＩＩＩ）をもつ化合物が製造された。それらは表３に列挙されるか、または以下に詳述される。
【００５１】
【表５】
2005503427.tif 000020
【００５２】
実施例８９
Ｎ−［（４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチレン］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
パートＡ：３−ピリジルベンジルケトン（参照、Ｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，７２，１９８８−１９９０），（３０．２ｇ，０．１５３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）中に溶解し、そして酢酸（１．５ｍｌ）、ピペリジン（１．５ｍｌ）およびホルマリン（３５ｍｌ，３７％水溶液）を連続して添加する。得られる混合液を還流温度で２１０分間加熱する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。水および２ＮＮａＯＨ溶液を添加し、続いてメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出する。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：ＭＴＢＥ）によって２−フェニル−１−ピリジン−３−イルプロペノン（２１．４ｇ，収率６７％）をオイルとして得る。ＥＳＩ−ＭＳ（ＭＨ＋）２１０．
パートＢ：２−フェニル−１−ピリジン−３−イルプロペノン（２１．４ｇ，０．１０２ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてヒドラジン水和物（１０．４ｍｌ）を添加する。得られる混合液を還流温度で３時間加熱する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。水を添加し、続いてジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、粗４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２３ｇ，収率〜１００％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ（ＭＨ＋）２２４．
パートＣ：粗４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（９．８１ｇ，０．０４４ｍｏｌ）、［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステル（１２．９９ｇ，０．０４４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７ｍｌ）を連続してアセトニトリルに溶解する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液：メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））によってＮ−（（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（７．１５ｇ，収率３５％）を得る。ＥＳＩ−ＭＳ（ＭＨ＋）４７１．
パートＤ：Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ，０．００３３ｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に懸濁し、そして４−メチルピペラジン（５ｍｌ）を添加する。得られる混合液を６０℃で７０時間加熱する。得られる黄色溶液を室温に達するまで放置し、そして真空濃縮する。得られる残渣をＭＴＢＥから晶出させて、Ｎ−［（４−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メチレン］−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド（１．３９ｇ，収率８３％）を得る。ＭＰ：１６９−１７０℃．
実施例９０
（−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
（−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（［α２５Ｄ］＝−１６５°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）は、ラセミ体３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンのキラルクロマトグラフィー分離（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）を介して無定形固体として得た。移動相はエタノールからなった。
【国際公開パンフレット】
2005503427.tif 000023
2005503427.tif 000024
2005503427.tif 000025
2005503427.tif 000026
2005503427.tif 000027
2005503427.tif 000028
2005503427.tif 000029
2005503427.tif 000030
2005503427.tif 000031
2005503427.tif 000032
2005503427.tif 000033
2005503427.tif 000034
2005503427.tif 000035
2005503427.tif 000036
2005503427.tif 000037
2005503427.tif 000038
2005503427.tif 000039
2005503427.tif 000040
【国際調査報告】
2005503427.tif 000041
2005503427.tif 000042
2005503427.tif 000043
2005503427.tif 000044