(57)【要約】  ヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩と、ヨウ素と、ヨウ化カリウムとを含む創傷の治癒及び創傷への付着防止のための製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０００００〜２５０００００の範囲の分子量を有するヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩と、ヨウ素と、ヨウ化カリウムとを含む創傷の治癒及び創傷への付着防止のための製剤。
【請求項２】
前記ヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コバルト塩、マンガン塩及びそれらの組み合わせを含む群から選択される請求項１記載の製剤。
【請求項３】
０．０５〜１０．０重量％のヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩と、０．０５〜２．５重量％のヨウ素と、０．０５〜５重量％のヨウ化カリウムとを含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項４】
０．０５〜１０．０重量％のヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩と、０．０７５〜１重量％のヨウ素と、０．０７５〜１重量％のヨウ化カリウムとを含むことを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項５】
滅菌水溶液あるいはゲルの形態であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷に適用されるヒアルロン酸（hyaluronic acid）の薬理学的に許容可能な塩をベースとする製剤に関し、これは、創傷への包帯の付着を防ぐことができ、同時に治癒の過程を促進することができる。
【背景技術】
【０００２】
急性及び慢性の複雑な創傷の治癒の現状は、異なる材料および技術全般の使用に基づく。もちろん、理想的な解決策は、創傷を清潔にし、外科的処置（縫合、皮膚自己移植等）によりそれを治療することである。しかしながら、該処置方法は非常に少数の皮膚欠陥にのみ可能であり、それには手術の創傷および急性の非感染性の創傷が当てはまる。
【０００３】
ほとんどの大きな急性の創傷は感染し、それらは壊死の部分を含む。慢性の創傷については細菌汚染が推測され、また、実際に、全ての症例でいくらかの壊死がある。これらの大きな亜急性及び慢性の創傷は、治療が非常に困難である。
【０００４】
現在、以下に記述する下記システムが、大きなまたは慢性の創傷の治癒のために使用されている。
【０００５】
該システムの一つは、創傷治癒のための永続的に湿っている環境を保証する湿潤ガーゼによる繰り返される再包帯である。このガーゼは、生理学的溶液または防腐剤（ベタジン、クロラミン、リバノール等）を含有する溶液によって湿らせている。該方法は、それが４〜６時間毎の頻繁な再包帯を必要とするので、困難である。また、この方法は、創傷の完全な殺菌には至らず、創傷環境の皮膚の浸軟を防ぐことができない。
【０００６】
きちんと湿らせていない包帯は、非常に頻繁に創傷に付着するので、それらにワセリンをしみ込ませることが多い。これは、いわゆる油ガーゼ（greasy gauze）である。このワセリンはしばしばヨウ素と組み合わされ、これにより包帯は抗菌性を有する。そのような使用の欠点は、ワセリンが創傷及び全ての壊死部分を閉じ、感染が包帯の下で蓄積されることである。問題は、再包帯の間により深い創傷からワセリンを除去することにも問題が生じる。この理由のために、この方法は表面的な創傷のためにのみ使用される。
【０００７】
より小さな深い創傷は、創傷の中で湿った環境を維持する、プラスチック製の包帯で覆われることが多い。この包帯はセルロース誘導体を含み、しばしば海草抽出物（アルギン酸塩）をも含む。そのような包帯は、創傷に対する消毒効果がなく、包帯自体が壊死組織の除去に寄与しないので、主としてその被覆機能に適合する。例えば軟膏またはクリームベース中でコラゲナーゼを使用する、壊死の組織の除去用の非常に複雑で高価なシステムが市販されている。組織分泌は主として活性炭を含有する製剤により除去される。
【０００８】
壊死部分を除去し、創傷を消毒する場合、創傷の治癒には有益であろう水和した環境を提供する製剤が使用される。これは、主として海草によって生産されるアルギン酸塩（多糖）の使用によるものである。いくつかの会社は、治癒に不可欠な創傷環境の水和の確保のためにカルボキシメチルセルロースを使用している。このシステムの欠点は、それが、創傷治癒を増強する物質の適用に先立った個別の工程として創傷を清潔にすることを必要とするということであり、また、それは、それ以上のサポートなしには創傷を無菌に保つこと及び感染の後の進行を防ぐことができないことである。
【０００９】
異なる増殖因子およびヒアルロン酸のナトリウム塩が、いくつかの製剤において治癒効果の増強のために使用されている。この場合のシステムの欠点は、更に、それが、創傷治癒を増強する物質の適用に先立った個別の工程として創傷を清潔にすることを必要とするということである。更に、該製剤は、それ以上のサポートなしに創傷を無菌にすること及び感染の進行を防ぐことができない。
【００１０】
コラーゲンおよび化学的に変性されたセルロースの組み合わせも慢性の創傷の治療のために使用される。このシステムが他の物質によって完成されない場合、創傷の殺菌、分泌の除去などを独力で保証することができない。
【００１１】
更に、何人かの著者は、慢性の創傷の治療（特に糖尿病患者のための）に高圧室での高圧酸素療法の使用を推奨している。しかしながら、この治療は装置に関する要求が非常に厳しい。
【００１２】
吸引治療は、多孔性の弾性のスポンジを創傷に適用する治療の一種であり、創傷は非透過性のシートによって覆われる。その後、創傷から空気が抜かれ、生じた低い圧力が、創傷の清浄化および分泌の排出を保証するであろう。このスポンジは規則的な間隔で交換される。これは装置に対する要求が非常に厳しく、高度に専門性の仕事場にのみふさわしい。また、更に、それは選択された診断のみに限定される。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の目的は、創傷に適用すると創傷の感染を防ぎ、同時に創傷を消毒する環境を提供する製剤を製造することにある。更に、それは創傷からの分泌を排出し、これにより創傷およびその環境の浸軟を防ぎ、創傷における良好な水和、および組織メディエーター（tissue mediators）および酵素の存在を維持するであろう。該製剤は、更に、創傷の中の肉芽組織の形成および他の再生プロセスのために必要とされる理想的環境を保証するべきである。それは、創傷への包帯付着を防ぎ、創傷環境を保護し、起こり得る創傷変化（特に出血の進行）のモニタリングを可能にするべきである。
【００１４】
本発明の背景で述べた欠点及び上記に示した目的は、本発明による創傷の治癒および創傷への包帯付着の予防のための製剤により解決される。本発明の主題は、ゲルまたは溶液中に２０００００〜２５０００００の範囲の分子量を有するヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩を、ヨウ素およびヨウ化カリウムと共に含む製剤である。
【００１５】
好ましいヒアルロン酸の生理学上許容可能な塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、コバルト塩、マンガン塩あるいはそれらの組み合わせを含む群から選択される。本発明による製剤は、好ましくは粘性の水溶液またはゲルの形態である。
【００１６】
本発明による製剤は、好ましくは、０．０５〜１０重量％のヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩と、殺菌的に及び殺真菌的に作用する消毒作用を有する物質として０．０５〜２．５重量％のヨウ素及び０．０５〜５重量％のヨウ化カリウムを含む製剤である。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様は、０．０５〜１０．０重量％のヒアルロン酸の生理学的に許容可能な塩と、０．０７５〜１重量％のヨウ素及び０．０７５〜１重量％のヨウ化カリウムを含む製剤である。
【００１８】
本発明による製剤は、滅菌水に上記物質を溶解することにより調製される。
【００１９】
創傷治療、および創傷への包帯付着の予防のための該製剤は、創傷に直接塗布しても、あるいは必要とされる量を包帯の創傷に置かれる面に塗り広げてもよい。
【００２０】
ヒアルロン酸の適切な塩類とヨウ素およびヨウ化カリウムとの組み合わせ自体は上記条件を満たすことができる。ヒアルロン酸の塩類は自然界において最多の親水性の分子に属する。該製剤は、ガーゼおよび創傷に塗布した後、組織流体の分泌、並びに絶えず湿っている環境を保証する。ヨウ素およびヨウ化カリウムとの組み合わせにおいて、創傷を短時間に消毒し、これにより、創傷中に清潔な環境が提供される。ヒアルロン酸の塩類は強い治癒効果をも有する。それらは、治癒プロセスのすべての相に非常に確実に作用する。これはすべて肉芽組織の形成および続いての上皮化、そしてそれによる創傷の治癒に明確な効果を有する。利点はまた、包帯モニタリング（bondage monitoring）の可能性および創傷自体のみが水和され、創傷の周りの皮膚は損なわれないという事実である。
【００２１】
本発明による製剤は、ヨウ素およびヨウ化カリウム（ヨウ素複合体）単独およびヒアルロナン（hyaluronan）単独に反して、ケラチノサイトにサイトカインを生産させるように作用する。生産されたサイトカインは、促進された創傷の清浄化および肉芽組織の形成のための創傷表面の準備において現われる白線の異なる細胞のための活性剤および化学誘因物質である。更に、それらは創傷の内殖（ingrowth）を可能にするケラチノサイトを活性化する。上記で言及された予期されない効果は、本発明による製剤の三つの成分の各々を別々に適用した場合には示されない。別のオリゴマーまたはポリマー物質と組み合わせたヨウ素はいくつかの製剤（例えばベタジン）の中で使用されている。我々の場合では、溶液中でヨウ素を必要な濃度に達することが可能ではないので、ポリマー物質としてのヒアルロナンとヨウ素の組み合わせを直接使用するのは不可能である。この理由のため、ヨウ化カリウムを添加して、ヨウ素複合体を形成している。ヨウ素複合体は、水中で要求される溶解性を有し、また、ヨウ素及びヨウ化カリウムの複合体はヨウ素単独よりも細胞に許容可能である。
【実施例】
【００２２】
実施例１
ヨウ素０．１ｇを注射用滅菌水５０ｍｌ中のヨウ化カリウム０．１５ｇの溶液に溶解する。更に、分子量１００００００のヒアルロン酸ナトリウム１．５ｇを、注射用滅菌水５０ｍｌに溶解する。これらの溶液は別々に調製し、別々に滅菌される。これらは、滅菌後に無菌条件下で混合される。製造された高粘性の溶液は、後に包帯で覆われる創傷に直接適用することができ、また、後に創傷に置かれる包帯に適用することもできる。
【００２３】
実施例２
ヨウ素１．０ｇを注射用滅菌水５０ｍｌ中の１．５ｇのヨウ化カリウムの溶液に溶解する。更に、分子量１５０００００のヒアルロン酸ナトリウムを注射用滅菌水５０ｍｌに溶解する。これらの溶液は、別々に調製され、別々に滅菌される。これらは滅菌後、無菌条件で混合される。製造された高粘性の溶液は、後に包帯で覆われる創傷に直接適用することができ、また、後に創傷に置かれる包帯に適用することもできる。
【００２４】
実施例３
ヨウ素０．５ｇを注射用滅菌水５０ｍｌ中のヨウ化カリウム０．７５ｇの溶液に溶解する。ヒアルロナン２ｇを注射用水５０ｍｌと個別のフラスコ中で混合することにより分子量１５０００００のヒアルロン酸カリウムのゲルを製造する。該溶液とゲルは、別々に調製され、別々に滅菌される。これらは滅菌後、無菌条件で混合される。後に包帯で覆われる創傷に薄層中に生成されたゲルを直接適用することができる。
【国際調査報告】
2005514445.tif 000002
2005514445.tif 000003