(57)【要約】本発明は部分的および全体的な呼吸不全を治療するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の新規の使用に関する。
2005524695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
部分的および全体的な呼吸不全を治療するための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項２】
肺換気および肺血潅流の不適合を示す患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項３】
運動に関連した不適合を有する患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項４】
年齢に関連した不適合を有する患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項５】
病理学的に生じた不適合を有する患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項６】
Ｖ／Ｑ＜０．１の不適合を有する患者を治療することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項７】
ＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項８】
主に気管支炎性要素を有するＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項７記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項９】
＜０．１のＶ／Ｑを有するＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項７記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１０】
肺気腫性要素を有するＣＯＰＤ患者を治療することを特徴とする、請求項７記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１１】
＞１０のＶ／Ｑを有する患者を治療することを特徴とする、請求項１０記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１２】
起坐呼吸を有する患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１３】
睡眠時無呼吸を有する患者を治療することを特徴とする、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１４】
不適合が治療により誘発されたものである、請求項１記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１５】
不適合が非選択的血管拡張剤の投与により生じたものである、請求項１４記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１６】
非選択的血管拡張剤が非選択的血管拡張性の抗閉塞剤であることを特徴とする、請求項１５記載のグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１７】
血流量／要求量の不適合により生じる筋機能不全を有する患者を治療するための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用。
【請求項１８】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤が、（９Ｓ，１１Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｄ］［１，３，６］オキサジアゾシン−１１−オール、５−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−アミン（ＢＡＹ−４１−２２７２）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（ＢＡＹ−４１−８５４３）、トランス−４−アセトアミドシクロヘキシルニトレート（ＢＭ−１２．１３０７）、１−［２−（１，３−ジメチル−２−ブテニリデン）ヒドラジノ］−フタラジン（ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、エチル３−｛６−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−ピリダジニル｝−カルバゼート（ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、トランス−１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトレートエステル（ＣＥＤＯ−８９５６）、１−ベンジル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＦＭ−１５７１）、４−フェニル−３−（フェニルスルホニル）フラザン２−オキシド（ＣＨＦ−２２０６）、８−ヒドロキシ−２−（ニトラトメチル）−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン（Ｅ−４７０１）、１，２，３−プロパントリルトリニトレート（ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールジニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−モノニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ）、６−メチル−３−［２−（ニトロオキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＩＴＦ−１１２９）、７−［２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＫＭＵＰ−１）、Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロオキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミジン（ＫＲＮ−２３９１）、３−（２−ニトロオキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ）、ナトリウムペンタシアノニトロシルフェレート（ＩＩ）（ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ）、Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）システインエチルエステル（ＳＰＭ−３６７２）、３−［２−（アセトアミド）プロピオニルチオ］−２（Ｒ）−［２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロピオンアミド］プロピオン酸エチルエステル（ＳＰＭ−５１８５）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−［［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−イル）プロピル］アミノ］−Ｌ−イジトール５−ニトレート（ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ）、グルタミニル−グルタミル−アスパルチル−システイニル−グルタミル−ロイシル−システイ���ル−イソロイシル−アスパラギニル−バリル−アラニル−システイニル−トレオニル−グリシル−システイン（ＵＲＯＧＵＡＮＹＬＩＮＥ）、１−ベンジル−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（ＹＣ−１）、Ｌ−アルギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−セリル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルグリシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリルグリシル−Ｌ−ロイシルグルシル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、環式（４−＞２０）ジスルフィド（ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ）、１−デ−Ｌ−ロイシン−２−デ−Ｌ−アラニン−３−デグリシン−４−デ−Ｌ−プロリン−５−デ−Ｌ−アルギニン−１７−Ｌ−メチオニン−アトリオペプチン−３３（ラート）（ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ）、セリル−プロリル−リシル−メチオニル−バリル−グルタミニル−グリシル−セリル−グリシル−システイニル−フェニルアラニル−グリシル−アルギニル−リシル−メチオニル−アスパルチル−アルギニル−イソロイシル−セリル−セリル−セリル−セリル−グリシル−ロイシル−グリシル−システイニル−リシル−バリル−ロイシル−アルギニル−アルギニル−ヒスチジン、環式（Ｓ−３．１０−Ｓ−３．２６）−ジスルフィド（ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥ）、４−［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］−エチル］アミノメチル］安息香酸、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミド、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミドおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択された活性成分であることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤が、ＢＭ−１２．１３０７、ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ、ＫＲＮ−２３９１、ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ、ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ、ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ、ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ、ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ、ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択された活性成分であることを特徴とする、請求項１から１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも１種のグアニル酸シクラーゼ活性化剤および少なくとも１種の非選択的血管拡張性の抗閉塞剤を含有する製剤。
【請求項２１】
部分的および全体的な呼吸不全を治療するための、請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
ＣＯＰＤ、気管支喘息、潜伏性肺高血圧症、肺気腫、混合性換気障害および肺うっ血を伴う慢性左心不全からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項２０記載の製剤。
【請求項２３】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤が、（９Ｓ，１１Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｄ］［１，３，６］オキサジアゾシン−１１−オール、５−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−アミン（ＢＡＹ−４１−２２７２）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（ＢＡＹ−４１−８５４３）、トランス−４−アセトアミドシクロヘキシルニトレート（ＢＭ−１２．１３０７）、１−［２−（１，３−ジメチル−２−ブテニリデン）ヒドラジノ］−フタラジン（ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、エチル３−｛６−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−ピリダジニル｝−カルバゼート（ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、トランス−１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトレートエステル（ＣＥＤＯ−８９５６）、１−ベンジル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＦＭ−１５７１）、４−フェニル−３−（フェニルスルホニル）フラザン２−オキシド（ＣＨＦ−２２０６）、８−ヒドロキシ−２−（ニトラトメチル）−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン（Ｅ−４７０１）、１，２，３−プロパントリルトリニトレート（ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールジニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−モノニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ）、６−メチル−３−［２−（ニトロオキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＩＴＦ−１１２９）、７−［２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＫＭＵＰ−１）、Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロオキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミジン（ＫＲＮ−２３９１）、３−（２−ニトロオキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ）、ナトリウムペンタシアノニトロシルフェレート（ＩＩ）（ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ）、Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）システインエチルエステル（ＳＰＭ−３６７２）、３−［２−（アセトアミド）プロピオニルチオ］−２（Ｒ）−［２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロピオンアミド］プロピオン酸エチルエステル（ＳＰＭ−５１８５）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−［［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−イル）プロピル］アミノ］−Ｌ−イジトール５−ニトレート（ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ）、グルタミニル−グルタミル−アスパルチル−システイニル−グルタミル−ロイシル−システイ���ル−イソロイシル−アスパラギニル−バリル−アラニル−システイニル−トレオニル−グリシル−システイン（ＵＲＯＧＵＡＮＹＬＩＮＥ）、１−ベンジル−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（ＹＣ−１）、Ｌ−アルギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−セリル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルグリシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリルグリシル−Ｌ−ロイシルグルシル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、環式（４−＞２０）ジスルフィド（ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ）、１−デ−Ｌ−ロイシン−２−デ−Ｌ−アラニン−３−デグリシン−４−デ−Ｌ−プロリン−５−デ−Ｌ−アルギニン−１７−Ｌ−メチオニン−アトリオペプチン−３３（ラート）（ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ）、セリル−プロリル−リシル−メチオニル−バリル−グルタミニル−グリシル−セリル−グリシル−システイニル−フェニルアラニル−グリシル−アルギニル−リシル−メチオニル−アスパルチル−アルギニル−イソロイシル−セリル−セリル−セリル−セリル−グリシル−ロイシル−グリシル−システイニル−リシル−バリル−ロイシル−アルギニル−アルギニル−ヒスチジン、環式（Ｓ−３．１０−Ｓ−３．２６）−ジスルフィド（ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥ）、４−［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］−エチル］アミノメチル］安息香酸、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミド、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミドおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択された活性成分であることを特徴とする、請求項２０から２２までのいずれか１項記載の製剤。
【請求項２４】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤が、ＢＭ−１２．１３０７、ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ、ＫＲＮ−２３９１、ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ、ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ、ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ、ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ、ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ、ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択された活性成分であることを特徴とする、請求項２０から２２までのいずれか１項記載の製剤。
【請求項２５】
治療を必要としているヒトにおいて部分的および全体的な呼吸不全を治療する方法において、前記のヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、部分的および全体的な呼吸不全の治療方法。
【請求項２６】
必要しているヒトが肺換気および肺血潅流の不適合を示す、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
必要としているヒトが運動に依存する不適合を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
必要としているヒトが年齢に関連する不適合を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
必要としているヒトが病理学的に生じた不適合を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
必要としているヒトがＶ／Ｑ＜０．１の不適合を有する、請求項２５から２９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
必要としているヒトがＣＯＰＤ患者である、請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
必要としているヒトが主に気管支炎性要素を有するＣＯＰＤ患者である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
必要としているヒトがＶ／Ｑ＜０．１を有するＣＯＰＤ患者である、請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
必要としているヒトが肺気腫性要素を有するＣＯＰＤ患者である、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
必要としているヒトがＶ／Ｑ＞１０を有するＣＯＰＤ患者である、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
必要としているヒトが起坐呼吸を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
必要としているヒトが睡眠時無呼吸を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項３８】
必要としているヒトが治療により誘発された不適合を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項３９】
必要としているヒトが非選択的血管拡張剤の投与により生じた不適合を有する、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
非選択的血管拡張剤が非選択的血管拡張性の抗閉塞剤である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
非選択的血管拡張性の抗閉塞剤がエンドセリン拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴＩＩ拮抗薬およびβ遮断薬からなる群から選択されている、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
血流量／要求量の不適合を示すヒトにおける筋機能不全を治療する方法において、治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、血流量／要求量の不適合を示すヒトにおける筋機能不全の治療方法。
【請求項４３】
グルタル酸シクラーゼ活性化剤が、（９Ｓ，１１Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｄ］［１，３，６］オキサジアゾシン−１１−オール、５−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−アミン（ＢＡＹ−４１−２２７２）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（ＢＡＹ−４１−８５４３）、トランス−４−アセトアミドシクロヘキシルニトレート（ＢＭ−１２．１３０７）、１−［２−（１，３−ジメチル−２−ブテニリデン）ヒドラジノ］−フタラジン（ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、エチル３−｛６−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−ピリダジニル｝−カルバゼート（ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、トランス−１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトレートエステル（ＣＥＤＯ−８９５６）、１−ベンジル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＦＭ−１５７１）、４−フェニル−３−（フェニルスルホニル）フラザン２−オキシド（ＣＨＦ−２２０６）、８−ヒドロキシ−２−（ニトラトメチル）−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン（Ｅ−４７０１）、１，２，３−プロパントリルトリニトレート（ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールジニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−モノニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ）、６−メチル−３−［２−（ニトロオキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＩＴＦ−１１２９）、７−［２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＫＭＵＰ−１）、Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロオキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミジン（ＫＲＮ−２３９１）、３−（２−ニトロオキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ）、ナトリウムペンタシアノニトロシルフェレート（ＩＩ）（ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ）、Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）システインエチルエステル（ＳＰＭ−３６７２）、３−［２−（アセトアミド）プロピオニルチオ］−２（Ｒ）−［２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロピオンアミド］プロピオン酸エチルエステル（ＳＰＭ−５１８５）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−［［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−イル）プロピル］アミノ］−Ｌ−イジトール５−ニトレート（ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ）、グルタミニル−グルタミル−アスパルチル−システイニル−グルタミル−ロイシル−システイ���ル−イソロイシル−アスパラギニル−バリル−アラニル−システイニル−トレオニル−グリシル−システイン（ＵＲＯＧＵＡＮＹＬＩＮＥ）、１−ベンジル−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（ＹＣ−１）、Ｌ−アルギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−セリル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルグリシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリルグリシル−Ｌ−ロイシルグルシル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、環式（４−＞２０）ジスルフィド（ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ）、１−デ−Ｌ−ロイシン−２−デ−Ｌ−アラニン−３−デグリシン−４−デ−Ｌ−プロリン−５−デ−Ｌ−アルギニン−１７−Ｌ−メチオニン−アトリオペプチン−３３（ラート）（ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ）、セリル−プロリル−リシル−メチオニル−バリル−グルタミニル−グリシル−セリル−グリシル−システイニル−フェニルアラニル−グリシル−アルギニル−リシル−メチオニル−アスパルチル−アルギニル−イソロイシル−セリル−セリル−セリル−セリル−グリシル−ロイシル−グリシル−システイニル−リシル−バリル−ロイシル−アルギニル−アルギニル−ヒスチジン、環式（Ｓ−３．１０−Ｓ−３．２６）−ジスルフィド（ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥ）、４−［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］−エチル］アミノメチル］安息香酸、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミド、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミドおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択された活性成分であることを特徴とする、請求項２５から４２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４４】
グルタル酸シクラーゼ活性化剤が、ＢＭ−１２．１３０７、ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ、ＫＲＮ−２３９１、ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ、ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ、ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ、ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ、ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ、ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択された活性成分であることを特徴とする、請求項２５から４２までのいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肺障害の治療におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の新規の使用に関する。
【０００２】
従来技術
健康な肺では休息時も運動の間も常に換気が良好な領域と換気が不良であるか、もしくはまったく行われない領域とが同時に並行して存在する（換気不均等）。まだ知られていないメカニズムによって、換気がほとんど行われないか、または行われない、肺胞に隣接する毛細管の血流はほとんど存在しないか、または存在しない。このことはガス交換に関連しない肺の領域の不十分な血流を最小化するために生じる。
【０００３】
肺中の効率のよいガス交換のためには局所換気における血流条件の、連続的な変化への動的な適応が必要である。この結合は適合と呼ばれ、かつ定性的および定量的に複合不活性ガス除去技術（multiple inert gas elimination technique：ＭＩＧＥＴ）によりＶ／Ｑ（Ｖ＝換気；Ｑ＝血流）比として測定される。
【０００４】
体が運動している間、換気の分布は変化し（新たな肺胞の補充）、かつ関連する毛細血管床の血流の増加が存在する。反対に、生理学的もしくは病理学的なプロセスによって換気が少ない場合（気道閉塞）、毛細管流動は血管収縮により低減する。このプロセスは「低酸素性血管収縮」（Euler-Liljestrandのメカニズム）とよばれている。
【０００５】
この適応メカニズムが損なわれると（「不適合」）、肺の適切な換気および正常な血流にもかかわらず、程度の差はあるものの、ガス交換機能の著しい崩壊が存在し、これは換気または血流がさらに増大するにもかかわらず、不適切に補償することができるにすぎない。これらの条件の下で換気されないが、しかし良好に潅流される（短絡）領域および良好に換気されるが、しかし潅流されない（死腔換気）領域が存在し、かつ全ての中間的な状態はＶ／Ｑ＝１の正常値からの逸脱により特徴付けられる。他方、低Ｖ／Ｑ領域（少ない換気による過潅流）および他方では高Ｖ／Ｑ領域（過換気による過潅流）が存在する。この不適合の結果、血液酸素不足（患者の血液の酸素含有率における低下を伴うガス交換における悪化）、無効潅流（換気されない領域の不経済的な血流）および無効換気（血流が不十分な領域の不経済的な換気）が生じる。このことは、呼吸循環予備量の「浪費」と組み合わされた、筋肉への不十分な酸素の供給に基づいた患者の機能の制限につながる。臨床症状は機能の制限および運動に依存するか、もしくは永久的な呼吸困難である。
【０００６】
炎症性および変性性肺障害、たとえば慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、気管支喘息、肺線維症、肺気腫、間質性肺障害および肺炎を有する患者では、部分的または全体的な呼吸不全が観察される。原因は換気分布の不均一なパターンへの肺内血流条件の不適切な適合である。この不適合は生理学的な適応メカニズムに勝る血管作用性（炎症性）メディエータの効果に由来する。この効果は特に運動の間に、および酸素要求量が増加し、かつそのことが呼吸困難（低酸素症）および機能の制限により顕在化する場合に明らかである。
【０００７】
血管拡張剤（エンドセリン拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、プロスタサイクリン［全身投与、経口または静脈内］、カルシウム拮抗薬）の投与は、非選択的血管拡張により引き起こされるガス交換機能の損傷を、特に肺の換気が不十分な領域において著しく悪化させ、その結果、不適合および短絡の増大を生じる。
【０００８】
吸入による血管拡張剤（特に酸化窒素、ＮＯ）の投与は、肺の換気が良好な領域においてのみ理論的に有利な効果を有する。しかしこのことは効率的な吸入技術を必要とするが、これは患者にとって煩わしい。付加的な要因は肺胞上皮による吸収に対する全身的な効果（特に長い作用持続を有する物質による）および気管支系の可能な刺激である。
【０００９】
気管支拡張剤は存在する気道閉塞を低減することを意図している。しかしすでに損傷された肺において実際は、該薬剤が不適合をさらに悪化させ、このことはいわゆる高Ｖ／Ｑ領域における換気の増大による、および不所望の全身的な血管拡張（低Ｖ／Ｑ領域における血流の増大）による機能の低下の主要な原因である。
【００１０】
従ってMaurenbrecher Hら（Maurenbrecher H et al. (2001) Chest 120: 573）はＡＲＤＳ（急性呼吸困難症候群）のブタモデルにおいて吸入によりＮＯを投与することによって酸素化を改善することに関する実験を記載している。導入部において著者らはグアニル酸シクラーゼの活性に対する、ひいてはＧＴＰ（環式グアノシン３′／５′−トリホスフェート）の生成に対する内因性および外因性のＮＯの作用の公知のモードを記載している。著者らは、輸液として投与された血管拡張剤、たとえばＮＯドナーまたはプロスタグランジンが肺高血圧症（ＰＨＴ）を低減するが、しかし同時に動脈酸素化を悪化させることを強調している。というのは、これらの物質は換気されない領域における血流を増大させ、ひいては不所望の低血圧性全身作用を有するからである。従ってガス交換機能障害は、ＮＯドナーおよびプロスタグランジンのような血管拡張剤の全身投与の際の血管緊張低下と並行して誘発されるものとして記載され、かつ換気／血流の不適合に寄与する。著者らは非選択的血管拡張剤、たとえばグアニル酸シクラーゼ活性化剤の効果を記載していない。
【００１１】
Walmrath Dら（Walmrath D et al. (1997) Eur. Respir. J. 10: 1084）は、吸入されたＮＯの選択的血管拡張作用およびこれにより生じる選択的肺血管拡張、およびこのことと関連して肺中のガス交換における改善を記載している。摘出され、潅流されるウサギの肺モデルにおける吸入されたプロスタノイドと全身的なプロスタノイドおよび吸入された酸化窒素の、ガス交換に対する影響が記載されている。著者らはこれらの物質が吸入または注入の際に肺血管作用性を有することを報告している。しかし著者らによればこれらの物質の全身投与（注入）はガス交換における悪化（不適合）につながる。この作用はこれらの物質を吸入により投与する場合には生じない。著者らは吸入された血管拡張剤の作用の選択的モードのメカニズムは肺の換気が良好な領域における沈着に基づいていることを強調している。著者らは全身投与される非選択的血管拡張剤、たとえばグアニル酸シクラーゼ活性化剤の効果を記載していない。
【００１２】
Rossaint Rら（Rossaint R et al. (1993) New England Journal of Medicine 328:399）は、吸入される酸化窒素（ＮＯ）の肺内血流および急性成人呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している換気患者におけるガス交換に対する効果を記載している。吸入されるＮＯによるガス交換における記載の改善は、肺の換気が良好な領域における選択的な血管拡張に基づいており、従って換気および血流の適合における改善につながると説明されている。著者らは全身投与される非選択的血管拡張剤、たとえばグアニル酸シクラーゼ活性化剤の効果を記載していない。反対に、この論文は当業者に、吸入により血管拡張剤を投与することによって、およびこのことと関連して肺の換気が良好な領域に血管拡張剤が有利に沈着することによってのみ、有利に肺のこれらの領域における血管弛緩につながり、ひいては換気／血流の適合およびガス交換における改善につながることを示唆している。
【００１３】
Didrik SO（Didrik Saugstad O (1999) Lancet 354: 1047）は、新生児における先天性肺高血圧を治療するための医薬品として、吸入される酸化窒素（ＮＯ）の役割を記載している。著者はＮＯの公知の細胞内信号経路およびこのことにより生じる吸入されるＮＯの効果を説明している。Stranak Zら（Stranak Z et al. (1996) Eur. J. Pediatr. 155: 907）は、重度の呼吸機能不全を有する１５人の新生児における肺胞−動脈血酸素較差（ＡａＤＯ２）および酸素化指数（ＯＩ）に対する吸入される酸化窒素（ＮＯ）の効果を記載している。この研究は、吸入されるＮＯを用いて新生児を治療する際にガス交換における改善が可能であることを示唆している。著者らは全身投与される非選択的血管拡張剤、たとえばグアニル酸シクラーゼ活性化剤の効果を記載していない。
【００１４】
別の研究では、Annest SJら（Annest SJ et al. (1981 The Journal of Trauma 21: 1029）が、いずれも体内における酸化窒素の放出につながる物質であるニトロプルシドナトリウム（Ｎｐ）およびニトログリセリン（Ｎｇ）を外傷後肺機能不全を有する１１人の患者に使用することを記載している。著者らはＮｐおよびＮｇの注入は急性肺高血圧の低減につながり、かつ動脈酸素含有率における低下と関連していることを記載している。著者らはこのことから、外傷後の急性肺機能不全と関連する肺高血圧は換気が不十分であるか、または換気が行われない肺の領域における血管収縮により生じるに違いないと結論づけている。著者らはこれはいわゆる低酸素性血管収縮により生じると仮定している。従って血管拡張剤であるＮｐおよびＮｇの注入は、収縮した血管の弛緩を経由して肺動脈圧の低下につながるが、しかしその結果、低い酸素飽和血液の混合によるガス交換の低下を生じる。著者らは全身投与される非選択的血管拡張剤、たとえばグアニル酸シクラーゼ活性化剤の効果を記載していない。反対に、この論文は当業者に、血管拡張剤の全身投与の際に不適合が予期されることを示唆している。
【００１５】
Bencowitz HZら（Bencowitz HZ et al. (1984) Journal of the American College of Cardiology 4: 918）は、左心のポンプ機能の機能障害（うっ血性心不全）およびガス交換機能の機能障害（呼吸不全）を有する５人の患者におけるガス交換機能および全身循環機能に対するニトロプルシドナトリウム（Ｎｐ）の作用を記載している。著者らによれば、Ｎｐの注入は肺における換気−血流の不適合を増加させる。著者らはＮｐの血流が調査した患者において心機能（心拍出量）および酸素輸送に対して有利な効果を有するが、Ｎｐは肺中の換気および血流の比率に対して有害な作用を有しており、かつ心不全を有する患者にとって有害な効果を有するであろうことを強調している。
【００１６】
Schermuly RTらによる論文（Schermuly RT et al. (2001) Am J. Respir. Cell, Mol. Biol. 25:219）は、急性肺高血圧のウサギモデルにおける、粒状のグアニル酸シクラーゼを活性化するナトリウム排泄増加ペプチドであるウロジラチンおよびホスホジエステラーゼ５阻害剤であるジピリダモールの効果を記載している。著者らによれば、ウロジラチンおよびジピリダモールの両方を全身投与することにより肺および全身の血管拡張における投与量に依存した低下が生じる。そのままでは活性を示さないジピリダモールの投与量は、記載された動物モデルにおいてウロジラチンにより生じる血管拡張の顕著な増強作用につながる。この研究の結果は、グアニル酸シクラーゼ活性化剤の静脈内投与が肺高血圧の顕著な低下につながるが、しかし同程度に全身循環における血圧の低下もまた生じ、ひいては肺循環に関して選択性を有していないことを示す。Schermulyらによる記載は血管拡張剤の投与によるガス交換に対する効果に関するものではない。著者らは全身および肺の血液動力学に対する血管拡張剤の効果を記載している。ガス交換に対する血管拡張剤の効果は記載されていない。従って当業者には、使用されるグアニル酸シクラーゼ活性化剤は肺循環に対する選択性はなく、従って呼吸不全の治療のための物質として不適合であることが明らかである。
【００１７】
Forssmann Wら（Forssmann W et al. (2001) Cardiovascular Research 51: 458）もまた、ウロジラチンの使用を記載している。この場合、気管支収縮および急性喘息の治療のための可能な使用としてである。著者の議論はウロジラチンの静脈内投与は気管支喘息を有する患者における換気パラメータにおける改善につながるという研究に基づいている。著者らは気管支平滑筋細胞中の細胞内ｃＧＭＰレベルにおける増加に対するウロジラチンの気管支拡張作用に基づいている。従ってForssmann Wらの論文の本質的な内容は、気管支平滑筋細胞に対するウロジラチンの作用による喘息患者の換気制限における改善である。従って著者らは換気効率（気道抵抗の低減）に対するグアニル酸シクラーゼ活性化剤の効果を記載している。血液の酸素含有率ひいては換気／血流適合（ガス交換）の側面はForssmann Wらにより記載されていない。従ってForssmann W.らによれば、全身投与される気管支拡張剤が予期されるが、しかし全体的な換気の改善にもかかわらず肺の換気が不良な領域では非選択的な血管拡張により適合の悪化が生じる。
【００１８】
ＷＯ９００９１７１の例ＩＩＩおよびＶＩは気管支拡張剤とグアニル酸シクラーゼ活性化剤との種々の組合せを記載している。例ＩＩＩはグアニル酸シクラーゼ活性化剤をイソソルビドジニトレート（潜在的な気管支収縮作用を有するβ遮断薬）および抗不整脈薬と共に使用することを記載している。例ＶＩはグアニル酸シクラーゼ活性化剤であるイソソルビドモノニトレートをアミオダロン（抗不整脈薬）および同様にβ遮断薬と共に記載している。
【００１９】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤の全ての系列が従来技術から公知であり、かつ喘息、糖尿病、脳卒中または肺高血圧の治療のための物質として記載されている。
【００２０】
本発明の記載
従って本発明の対象は、経口、静脈内またはその他の吸入による投与の際に一方では肺循環における血管の有利な拡張につながり（肺選択性）、かつ同時に、換気が良好な領域のために肺中の血流の再分布につながる（肺内選択性）物質を提供することである。
【００２１】
ところで意外なことに、グアニル酸シクラーゼ活性化剤は上記の不適合を有する患者の治療のために適切であることが判明した。グアニル酸シクラーゼ活性化剤の投与は肺循環における血管の拡張につながり、かつ同時に、換気の良好な領域のために肺内の血流の再分布につながる。この原理は以下では再適合(rematching)とよぶが、これは休息時および身体の運動の間のいずれもガス交換機能における改善につながる。
【００２２】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤により達成される血管拡張作用は肺選択性も肺内選択性も有していないという当業者の予測に反して、治療される患者におけて悪化が生じないのみではなく、多くの場合、前から存在するガス交換の機能障害が顕著に改善されることが判明した。従ってグアニル酸シクラーゼ活性化剤は再適合医薬品として適切である。酸素供給におけるこの改善は、グアニル酸のシクラーゼ活性化剤に典型的な周知の一般的な（肺および全身の）血管緊張低下によってもたらされるのではない。反対にガス交換における改善は肺選択的および肺内選択的な血管拡張を換気の良好な領域で生じるか、または増強されるグアニル酸シクラーゼ活性化剤に由来する。従って顕著なガス交換機能障害を有する患者にグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与することにより、制限された酸素供給を著しく改善することが可能である。さらに、これらの患者の機能容量は肺の潅流されない領域の換気（無効換気）および肺の換気されない領域の血流（無効潅流）の低減により著しく改善される。
【００２３】
従って本発明は部分的および全体的な呼吸不全の治療のための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。この使用は有利には肺換気および肺血流の不適合を有する患者のためのものである。
【００２４】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤の肺内選択的な効果のメカニズムは正常な換気の間の血管拡張により生じる基質分布（ｃＧＭＰ）の不均一性に基づいている。
【００２５】
本発明によれば呼吸不全は肺における酸素摂取または二酸化炭素放出の機能障害に関連する。本発明による部分的な呼吸不全は前記の酸素摂取または二酸化炭素放出の機能障害の発現としての血液中のＯ２分圧の低下（ＰａＯ２＜６０ｍｍＨｇ）に関連する。本発明によれば全体的な呼吸不全は前記の酸素摂取または二酸化炭素放出の発現としての血液中のＯ２分圧の低下および血液中のＣＯ２分圧の上昇（ＰａＯ２＜６０ｍｍＨｇ、ＰａＣＯ２＞５０ｍｍＨｇ）に関連する。
【００２６】
本発明によれば正常な換気の間の血管拡張は、肺胞拡張による換気が良好な肺の領域におけるＮＯ合成の活性における局所的な増加に関連する。この結果、換気の不良な肺の領域と比較して増大したｃＧＭＰ合成（ＮＯによるグアニル酸シクラーゼの活性化）が増大する。
【００２７】
得られた発見に基づいて、グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、換気および血流の生理学的な適合の意味において、該活性化剤が肺中でのｃＧＭＰ分布の生理学的な不均一性を亢進し、従って再適合を促進することによって、特に換気が良好な領域における必要な血管拡張を増強することができるということができる。ガス交換は強化され、かつ酸素供給はこのメカニズムにより改善される。従ってグアニル酸シクラーゼ活性化剤は適切な換気の部位での肺血管の選択的緊張低下を可能にする。
【００２８】
極端な場合には死腔換気および短絡に至る肺換気と肺血流との不適合は、種々の炎症性および変性性肺障害により引き起こされる。
【００２９】
この不適合は休息時にも存在するが、しかし換気および血流が増大した条件（つまり運動中）でのみ現れる場合もある（不適合のストレス障害）。
【００３０】
本発明による患者はヒトである。患者は有利には医学的な取り扱いまたは治療を必要とする人物に関する。
【００３１】
従って本発明は運動に依存する不適合を有する患者における呼吸不全を治療するための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００３２】
運動により誘発される換気／血流の不均一性の現象は、根本的な肺障害が存在する場合にのみ生じるのではなく、通常の加齢（老化）の間にも生じる。しかし炎症性および変性による肺障害と比較して年齢に関連する不適合の主に特徴は肺血管の硬直の増大であり、その結果、適応を最適化する生理学的反射（低酸素性血管収縮）が損失する。これらの場合におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の作用モードは有利には物質の領域選択的な血管拡張作用および生理学的な残存信号の増強（内因性ＮＯ／プロスタサイクリン）に由来する。
【００３３】
本発明はさらに年齢に関連する不適合を有する患者における呼吸不全の治療のための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００３４】
本発明はさらに病理学的に生じた不適合を有する患者における呼吸不全の治療のための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００３５】
病理学的に生じた不適合を有する患者は起坐呼吸、睡眠時無呼吸およびＣＯＰＤからなる群から選択される障害を有する患者である。
【００３６】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用は特に、適切な換気部位において選択的血管拡張により肺換気および肺血流の生理学的適応（再適合）を可能にするために高められた低Ｖ／Ｑ血流（Ｖ／Ｑ＜０．１）を有する患者において適切である。本発明によれば高められた低Ｖ／Ｑ血流は、換気は低いが、しかし血流が良好な肺の領域に関連する。Ｖ／Ｑ比はＭＩＧＥＴによるガス交換測定により低Ｖ／Ｑ血流を有する患者において測定することができる。
【００３７】
本発明はさらに＜０．１のＶ／Ｑを有する患者における呼吸不全の治療のための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００３８】
本発明はさらにＣＯＰＤ患者の治療のための医薬品の製造におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。０．１未満のＶ／Ｑを有するＣＯＰＤ患者は有利である。
【００３９】
主に気管支炎性要素（０．００１＜Ｖ／Ｑ＜０．１）を有するＣＯＰＤ患者の治療が特に有利である。
【００４０】
主に気管支炎性要素を有するＣＯＰＤ患者（「ブルー・ブローター(blue bloater）」と呼ばれる）は低Ｖ／Ｑ領域の存在により区別される。グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、肺の残りの換気領域における支配的な血管拡張により、患者のこのサブグループにおける再適合に貢献する。
【００４１】
本発明はさらに肺気腫性要素を有するＣＯＰＤ患者の治療のための医薬品の製造におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。＞１０のＶ／Ｑを有する肺気腫性要素を有するＣＯＰＤ患者が有利である。
【００４２】
主に肺気腫性要素を有するＣＯＰＤ患者（「ピンク・パッファー(pink puffer)」とよばれる）は、不適合の原因である高Ｖ／Ｑ領域の存在および増加した死腔換気により区別される。グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、過換気領域における血流の増強（Ｖ／Ｑ比の正常化）により、これらの患者において再適合に貢献することができる
本発明はさらに起坐呼吸を有する患者の治療のための医薬品の製造におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。夜間脱飽和期を有するガス交換（起坐呼吸）の、体位に依存した機能障害に罹患している患者が有利である。
【００４３】
顕性もしくは潜伏性の呼吸不全を有する患者の特定の群では、垂直な姿勢から水平な姿勢（仰臥位）へ移る際のガス交換における悪化が存在する。姿勢の変更はこれらの患者において適合が不十分であるにすぎない換気分布およびまた血流分布の再分布を生る。限定された適応容量は適合および相応してＯ２飽和が低減することを意味する。この現象は臨床的に起坐呼吸として特徴付けられている。患者は低酸素症の危機的な段階を、特に睡眠時に発達させ、気づかないうちに酸素の供給不足の危険を、特に脳および心筋で生じる。グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、その再適合作用により、これらの患者におけるＯ２飽和を増大し、かつ二次的な器官損傷の危険を低減することができる。
【００４４】
本発明はさらに睡眠時無呼吸に罹患している患者の治療のための医薬品の製造におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００４５】
本発明によれば睡眠時無呼吸は、動脈性低酸素状態が発生する呼吸調整の夜間性障害である。これらの患者は、中枢呼吸動因の不全により、または解剖学的に生じる末梢閉塞（舌による上気道の閉塞）により、肺胞の換気が制限され、かつ肺胞の低酸素状態が誘発されることにおいてその他の患者と異なる。このことにより生じる低酸素性血管収縮は、後に肺血管抵抗を生じ、かつ右心への深刻なストレスは心筋（肺心性）および血管（本態性高血圧）への損傷につながる。通常の血管拡張剤の投与はたしかに肺血管を拡張し、従って右心へのストレスを低減することができるが、しかし不適合の悪化によりすでに損傷したガス交換機能におけるさらなる悪化を代償とする。従ってグアニル酸シクラーゼ活性化剤の投与により、肺血管抵抗を低減し、かつ不適合を防止または低減することが可能になる。
【００４６】
本発明はさらに治療により誘発される不適合を治療するための医薬品の製造におけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００４７】
β２作用薬、テオフィリンまたは全身血管拡張剤（エンドセリン拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ拮抗薬、β遮断薬）を用いた呼吸不全を有する患者の治療では、存在する不適合の増大が存在する。肺中の血管抵抗はこれらの医薬品による治療の際に低減するが、同時にＯ２飽和も低減する。Ｏ２飽和のこの損失は、すでに限定されている患者の機能容量をますます低下させる。その結果、その他の障害（治療により誘発される不適合）を治療するために必要な非選択的血管拡張剤の摂取により、潜伏性または顕性の呼吸不全がこれらの患者において誘発される。グアニル酸シクラーゼ活性化剤はこの種の呼吸不全を治療するために適切である。
【００４８】
治療により誘発される不適合を治療するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤を非選択的血管拡張薬、特に非選択的血管拡張性の抗閉塞薬の投与の際に使用することが有利である。本発明によれば非選択的血管拡張性の抗閉塞薬はエンドセリン拮抗薬、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴＩＩ拮抗薬およびβ遮断薬からなる群から選択される。
【００４９】
本発明はさらに血流量／要求量の不適合により生じる筋機能不全の治療のための医薬品を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の使用に関する。
【００５０】
骨格筋（呼吸筋を含む）では、領域的なエネルギー要求に対する血流のストレス制御される適応が存在する。「血流量／要求量適合」の調整は肺と同様に内因性血管拡張剤の局所的な放出により行われる（特にＮＯ／ｃＧＭＰ）。要求に指向した血流はストレスを受けた筋肉群に有利であり（筋肉選択性）、かつ筋肉群内で、特にストレスを受けた線維タイプに有利である（筋肉内選択性）。従ってストレスのタイプ、ストレスの持続期間およびストレスのレベルが生理学的な条件下で特異的な血流プロファイルをそれぞれの場合において決定する。種々の炎症性障害（ＣＯＰＤ、間質性肺機能障害、感染、血管炎、変性性血管障害、代謝障害）、あるいはまた上記の障害の治療のための非選択的血管作用薬の使用もまた、血流量／要求量の不適合につながりうる。その結果、ストレスを受けていない筋肉群の血流が無効になり、ストレスを受けた筋肉群の血流の障害につながり、その結果、筋機能が制限される。グアニル酸シクラーゼ活性化剤は生理学的なＮＯ／ｃＧＭＰ分布パターンを増強し、ひいては筋肉の再適合を達成することができる。
【００５１】
本発明はさらに、少なくとも１種のグアニル酸シクラーゼ活性化剤および少なくとも１種の非選択的血管拡張性の抗閉塞剤を含有する製剤に関する。このような組合せは部分的および全体的な呼吸不全の治療のために有利である。このような組合せは特にＣＯＰＤ、気管支喘息、肺障害が存在することと関連した潜伏性肺高血圧、肺気腫、混合性換気障害、肺うっ血を伴う慢性左心不全からなる群から選択される。
【００５２】
本発明によれば非選択的血管拡張性の抗閉塞剤はエンドセリン拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴＩＩ拮抗薬およびβ拮抗薬からなる群から選択される。
【００５３】
挙げることができるエンドセリン拮抗薬の例は、化合物（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−［（ジブチルカルバモイル）メチル］−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−３−ピロリジンカルボン酸；Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−４′−（２−オキサゾリル）−［１，１′−ビフェニル］−２−スルホンアミド；ｐ−ｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２（２−ピリミジニル）−４−ピリミジニル］ベンゼンスルホンアミド；（＋）−２（Ｓ）−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルオキシ）−３，３−ジフェニル酪酸；２（Ｓ）−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸；Ｎ−［２′−（４，５−ジメチルイソキサゾール−３−イルスルファモイル）−４−（２−オキサゾリル）ビフェニル−２−イル−メチル］−Ｎ−３，３−トリメチルブチルアミド；（５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−２−ブチル−７−［２−（２（Ｓ）−カルボキシプロピル］−４−メトキシフェニル］−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸；（＋）−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロポ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸；Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２−［２−（６−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−［Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）］−スルファモイル］チオフェン−２−カルボキサミド；Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（ｏ−メトキシフェノキシ）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ピリジル］−４−ピリミジニル］−５−（１−イソプロピル）−２−ピリジンスルホンアミド；および（Ｅ）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］−２−フェニルエテンスルホンアミド；Ｎ−（３−メトキシ−５−メチルピラジニル）−２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−３−ピリジンスルホンアミドである。
【００５４】
挙げることができるＣａ拮抗薬の例は、化合物３−エチル−５メチル（＋／−）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（ｏ−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート；（＋）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンアセテート；１−（ジフェニルメチル）−４−［３−（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］ピペラジン；１−［［ｐ−［３−［（３，４−ジメトキシフェネチル）メチルアミノ］プロポキシ］フェニル］スルホニル］−２−イソプロピルインドリジン；１−（５−イソキノリンスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン；（＋／−）−エチルメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート；（＋／−）−３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２，２−ジメチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート；４−［３，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−５−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキサン−１−イル）−３−ヘキセニル］−２Ｈ−ピラン−２−イル］−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン；ジメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｏ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸、ジメチルエステル；（Ｅ）−シンナミル−メチル（＋／−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート；Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−ピペラジン−１−アセトアミド；（＋／−）−４−（２−ベンゾチアゾイルメチルアミノ）−α［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジンエタノール；（＋）−（Ｒ）−２−［５−メトキシ−２−［３−［メチル［２−［３，４−（メチレンジオキシ）−フェノキシ］−エチル］アミノ］プロポキシ］フェニル］−４−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン；およびα−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ベンゼン−アセトニトリルである。
【００５５】
挙げることができるＡＣＥ阻害薬（アンギオテンシン変換酵素阻害薬）の例は化合物１−カルボキシメチル−３−［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１（３Ｓ）−ベンズアゼピン−２−オン；１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン；（Ｓ）−１−［Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン；（４Ｓ）−４−シクロヘキシル−１−［［（Ｒ）−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ］−（４−フェニル−ブチル）ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリンプロピオネート（エステル）；（３Ｓ）−２−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アラニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸；および（４Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリンベンゾエート（エステル）である。
【００５６】
挙げることができるＡＴＩＩ拮抗薬（アンギオテンシンＩＩ拮抗薬）の例は化合物２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；２−ブチル−１−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］スピロ［２−イミダゾリン−４，１′−シクロペンタン］−５−オン；２−［［５−エチル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２イリデン］アミノカルボニル］−１−シクロペンテンカルボン酸；メチル２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］−１（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート；４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２′−（１Ｈ−５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルエステル；１−［３−ブロモ−２−［２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル］−ベンゾフラン−５−イル−メチル］−４−シクロプロピル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；２−エトキシ−１−［２′−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボン酸；２，４−ジメチル−８−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４′−［（２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ビフェニル−２−カルボン酸；Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−Ｌ−バリン；および１−［３−ブロモ−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−５イルメチル］−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸である。
【００５７】
挙げることができるβ遮断薬の例は、化合物２−［ｐ−［２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］アセトアミド；（＋／−）−１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−３−（３−メチルフェノキシ）−２−プロパノール；（＋／−）−１−（ｔ−ブチルアミノ）−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−２−プロパノールベンゾエート（エステル）；１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール；（＋／−）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝−２−プロパノール；（−）−５−［３−（ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン；１−（イソプロピルアミノ）−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−２−プロパノール；（＋／−）−１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール；１−［ｏ−（アリルオキシ）フェノキシ］−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール；４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］インドール；Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］フェニル］−メタンスルホンアミド；および（−）−１−（ｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］−１−プロパノールである。
【００５８】
非選択的血管拡張性の抗閉塞薬は閉塞性換気機能障害の治療のための医薬品において使用される。このような抗閉塞剤の投与は、非選択的血管拡張により、特に肺の換気が不良な領域において生じるガス交換機能の障害を著しく増悪させ、このことにより不適合および短絡の増大につながりうる。グアニル酸シクラーゼ活性化剤は、非選択的血管拡張性の抗閉塞剤との組合せにおいてもその選択的な効果を示すことができ、その選択的な効果によって非選択的血管拡張性の抗閉塞剤により生じる不適合を補償することができる。非選択的血管拡張性の抗閉塞剤およびグアニル酸シクラーゼ活性化剤は固定された組合せで投与することができる。同様に、非選択的血管拡張性の抗閉塞剤およびグアニル酸シクラーゼ活性化剤を自由な組合せとして、単独に、投与することも可能であり、この場合、投与は引き続き直ちに行うか、または比較的長い時間間隔で行うことができる。本発明によれば比較的長い時間間隔とは最大で２４時間までの時間間隔に関する。
【００５９】
たとえばグアニル酸シクラーゼ活性化剤の中に含むことができる物質は、次の特許出願および特許に記載され、かつ請求されているものである：ＷＯ０１８３４９０、ＷＯ０１１７９９８、ＷＯ０００６５６９、ＥＰ０５１５４２０、ＤＥ２１４５３５９、ＤＥ２４１０２０１、ＥＰ０３５９３３５、ＷＯ００２７３９４、ＷＯ９４０１４２２、ＥＰ０２１０５８１、ＥＰ０４９０１８３、ＤＥ３１３４９２９、ＥＰ０３８８５２８、ＥＰ０４９０１８３、ＥＰ０３２６５７５、ＥＰ０４５１７６０、ＥＰ００４４９２７、ＥＰ０６６７３４５、ＤＥ３７０６３１、ＥＰ０１４７１９３およびＷＯ８９１２０６９。
【００６０】
挙げることができるグアニル酸シクラーゼ活性化剤の例は化合物（９Ｓ，１１Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７，９，１０−テトラヒドロ−５，９−メタノピリミド［４，５−ｄ］［１，３，６］オキサジアゾシン−１１−オール、５−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−４−アミン（ＢＡＹ−４１−２２７２）、２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（４−モルホリニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（ＢＡＹ−４１−８５４３）、トランス−４−アセトアミドシクロヘキシルニトレート（ＢＭ−１２．１３０７）、１−［２−（１，３−ジメチル−２−ブテニリデン）ヒドラジノ］−フタラジン（ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、エチル３−｛６−［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチルアミノ］−３−ピリダジニル｝−カルバゼート（ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ）、トランス−１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンジニトレートエステル（ＣＥＤＯ−８９５６）、１−ベンジル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＣＦＭ−１５７１）、４−フェニル−３−（フェニルスルホニル）フラザン２−オキシド（ＣＨＦ−２２０６）、８−ヒドロキシ−２−（ニトラトメチル）−７−ニトロ−１，４−ベンゾジオキサン（Ｅ−４７０１）、１，２，３−プロパントリルトリニトレート（ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールジニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール５−モノニトレート（ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ）、６−メチル−３−［２−（ニトロオキシ）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＩＴＦ−１１２９）、７−［２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（ＫＭＵＰ−１）、Ｎ−シアノ−Ｎ′−（２−ニトロオキシエチル）−３−ピリジンカルボキサミジン（ＫＲＮ−２３９１）、３−（２−ニトロキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ）、ナトリウムペンタシアノニトロシルフェレート（ＩＩ）（ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ）、Ｎ−（３−ニトラトピバロイル）システインエチルエステル（ＳＰＭ−３６７２）、３−［２−（アセトアミド）プロピオニルチオ］−２（Ｒ）−［２，２−ジメチル−３−（ニトロオキシ）プロピオンアミド］プロピオン酸エチルエステル（ＳＰＭ−５１８５）、１，４：３，６−ジアンヒドロ−２−デオキシ−２−［［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソプリン−７−イル）プロピル］アミノ］−Ｌ−イジトール５−ニトレート（ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ）、グルタミニル−グルタミル−アスパルチル−システイニル−グルタ���ル−ロイシル−システイニル−イソロイシル−アスパラギニル−バリル−アラニル−システイニル−トレオニル−グリシル−システイン（ＵＲＯＧＵＡＮＹＬＩＮＥ）、１−ベンジル−３−［５−（ヒドロキシメチル）フラン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール（ＹＣ−１）、Ｌ−アルギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−セリル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニルグリシルグリシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−イソロイシル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリルグリシル−Ｌ−ロイシルグルシル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、環式（４−＞２０）ジスルフィド（ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ）、１−デ−Ｌ−ロイシン−２−デ−Ｌ−アラニン−３−デグリシン−４−デ−Ｌ−プロリン−５−デ−Ｌ−アルギニン−１７−Ｌ−メチオニン−アトリオペプチン−３３（ラート）（ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ）、セリル−プロリル−リシル−メチオニル−バリル−グルタミニル−グリシル−セリル−グリシル−システイニル−フェニルアラニル−グリシル−アルギニル−リシル−メチオニル−アスパルチル−アルギニル−イソロイシル−セリル−セリル−セリル−セリル−グリシル−ロイシル−グリシル−システイニル−リシル−バリル−ロイシル−アルギニル−アルギニル−ヒスチジン、環式（Ｓ−３．１０−Ｓ−３．２６）−ジスルフィド（ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥ）、４−［Ｎ−（４−カルボキシブチル）−Ｎ−［２−［２−［４−（２−フェニルエチル）ベンジルオキシ］フェニル］−エチル］アミノメチル］安息香酸、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミド、３−［２−（４−クロロフェニルスルファニル）フェニル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−２−プロパンアミド、３−（５′−ヒドロキシメチル−２′−フリル）−１−ベンジルインダゾール（ＹＣ−１）およびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩である。
【００６１】
特に有利なグアニル酸シクラーゼ活性化剤は、ＢＭ−１２．１３０７、ＢＵＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＣＡＤＲＡＬＡＺＩＮＥ、ＧＬＹＣＥＲＯＬ  ＴＲＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＤＩＮＩＴＲＡＴＥ、ＩＳＯＳＯＲＢＩＤＥ  ＭＯＮＯＮＩＴＲＡＴＥ、ＫＲＮ−２３９１、ＳＩＮＩＴＲＯＤＩＬ、ＳＯＤＩＵＭ  ＮＩＴＲＯＰＲＵＳＳＩＤＥ、ＴＥＯＰＲＡＮＩＴＯＬ、ＡＮＡＲＩＴＩＤＥ、ＣＡＲＰＥＲＩＴＩＤＥ、ＮＥＳＩＲＩＴＩＤＥｎｅｗおよびこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる群から選択されるものである。
【００６２】
適切な塩は、置換に依存して、および基本構造に依存して、特に全ての酸付加塩または塩基とのその他の塩である。特に通常、製薬技術において使用される薬学的に認容性の無機酸および有機酸の塩を挙げることができる。このようなものとして適切であるのは、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、該酸は酸が一塩基性であるか、または多塩基性であるかに依存して、およびどの塩が所望されるかに依存して、等モル比で、またはこれとは異なる量比で使用する。製薬技術において通常使用される無機および有機塩基の薬学的に認容性の塩も挙げることができる。このようなものとして適切であるのは、塩基、たとえば水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液またはアンモニアとの水溶性および水不溶性の塩である。
【００６３】
本発明による前記の医薬品および製剤を製造するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の本発明による使用において、グアニル酸シクラーゼ活性化剤（＝活性成分）は適切な医薬品助剤または担体を使用して錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、硬膏（たとえば経皮治療システム＝ＴＴＳ）、エマルション、懸濁剤または液剤に加工され、その際、活性成分含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつその際、助剤および担体を適切に選択することにより、活性成分および／または所望の作用開始に正確に適合する医薬投与形（たとえば遅延放出形または腸溶形）を得ることが可能である。
【００６４】
所望の製剤のための助剤および担体は当業者には自身の専門知識に基づいて公知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤助剤およびその他の活性成分担体以外にたとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキング香料、保存剤、可溶化剤、着色剤、または特に浸透促進剤および錯化剤（たとえばシクロデキストリン）を使用することが可能である。
【００６５】
活性成分は経口、吸入、経皮または静脈剤投与することができる。
【００６６】
一般に経口投与の場合、体重１ｋｇあたり活性成分を０．０２〜４ｍｇ、特に０．１〜２ｍｇの日用量で投与することがヒト用医薬において有利であることが判明し、その際、所望の結果を達成するために、複数の、有利には１〜３の個別用量の形で、投与量を徐々に増加するか、または減少することが有利である。非経口治療では類似の、または（特に活性成分の静脈内投与の場合）通常は低い投与量で使用することが可能である。
【００６７】
当業者には活性成分の最適な用量は患者の体重、年齢および一般的な条件、および活性成分に対する患者の反応に依存して変化することは明らかである。
【００６８】
すべての当業者は、自身の専門知識に基づいてそのつど必要とされる活性成分の最適投与量および活性成分の投与方法を容易に確立することができる。
【００６９】
本発明はさらに、治療を必要とするヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける部分的および全体的な呼吸不全を治療する方法に関する。
【００７０】
本発明によれば治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤とは、１回量として、または複数回の用量の結果として、肺換気および肺血流の不適合を低減するか、または無効潅流および無効換気を低減するために十分なグアニル酸シクラーゼ活性化剤の薬理学的に認容可能な量をいう。
【００７１】
本発明はさらに、肺換気および肺血流の不適合を示すヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトおける呼吸不全を治療する方法に関する。特にＶ／Ｑ＜０．１の不適合を有するヒトにおける呼吸不全の治療方法が有利である。
【００７２】
本発明はさらに、肺換気および肺血流の、運動に依存した不適合を示すヒトに、治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトおける呼吸不全を治療する方法に関する。
【００７３】
本発明はさらに年齢に関連する肺換気および肺血流の不適合を示すヒトに、治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける呼吸不全の治療の方法に関する。
【００７４】
本発明はさらに、病理学的に生じる肺換気および肺血流の不適合を示すヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける呼吸不全の治療方法に関する。
【００７５】
本発明はさらに、治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を前記のＣＯＰＤ患者に投与する段階を有する、ＣＯＰＤ患者における呼吸不全を治療する方法に関する。
【００７６】
本発明はさらに、主に気管支要素を有するＣＯＰＤ患者に治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ＣＯＰＤ患者おける呼吸不全を治療する方法に関する。
【００７７】
本発明はさらに、Ｖ／Ｑ＜０．１の不適合を有するＣＯＰＤ患者に治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ＣＯＰＤ患者における呼吸不全を治療する方法に関する。
【００７８】
本発明はさらに、必要とするヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、肺気腫性要素を有するＣＯＰＤ患者における呼吸不全を治療する方法に関する。
【００７９】
本発明はさらに、Ｖ／Ｑ＞１０の不適合を有するＣＯＰＤ患者に治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ＣＯＰＤ患者における呼吸不全を治療する方法に関する。
【００８０】
本発明はさらに、肺換気および肺血流の不適合を示すヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける起坐呼吸を治療する方法に関する。
【００８１】
本発明はさらに、肺換気および肺血流の不適合を示すヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける睡眠時無呼吸を治療する方法に関する。
【００８２】
本発明はさらに、治療により誘発された不適合を示すヒトに治療有効量の選択的グアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける呼吸不全を治療する方法に関する。
【００８３】
本発明はさらに、非選択的血管拡張剤を投与することによって生じた不適合を示すヒトにおける呼吸不全を治療する方法に関し、該方法は必要としているヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する。特にこのような方法は、非選択的血管拡張薬が非選択的血管拡張性の抗閉塞薬である場合に有利である。この方法は特に、非選択的血管拡張性の抗閉塞薬が、エンドセリン拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴＩＩ拮抗薬およびβ遮断薬からなる群から選択される場合に有利である。
【００８４】
本発明はさらに、血流量／要求量の不適合を示すヒトに治療有効量のグアニル酸シクラーゼ活性化剤を投与する段階を有する、ヒトにおける筋機能不全を治療する方法に関する。
【００８５】
本発明のさらなる利点および実施態様は以下に記載されており、かつこれらの実施例および添付の図面から明らかである。
【００８６】
図面の説明：
図１：
グアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１（３−（５′−ヒドロキシメチル−２′−フリル）−１−ベンジルインダゾール）の、ＮＯ誘発肺血管拡張に対する作用。摘出したウサギの肺中、Ｕ４６６１９（トロンボキサン作用薬）誘発された肺高血圧のモデルにおいて、ＮＯ  １０、５０、１００および２００ｐｐｍを累積して吸入により投与した。このことにより肺動脈圧における用量に依存した低下が生じた。別の試験群ではＵ４６６１９により肺高血圧を調整した後、最初にＹＣ−１  ０．１μＭを投与した。この用量は肺動脈圧に対する固有作用を有していなかった。引き続き吸入によりＮＯ  １０、５０、１００および２００ｐｐｍを投与した。肺動脈圧における著しく大きな低下がＮＯ  ５０、１００および２００ｐｐｍの投与量により達成された。６回の試験の平均を標準誤差と共に示す。ｐ＜０．０５ＮＯ／ＹＣ−１対ＮＯ。
【００８７】
図２：
オレイン酸により誘導された肺損傷の全身動物モデル（ウサギ）における肺動脈圧に対する吸入されたＮＯの影響。麻酔処理し、かつ換気したウサギの全身動物モデルにおいてオレイン酸（ＯＡ）５０μｇを注入することにより、重症のガス交換機能障害を伴う急性肺高血圧を誘発した。吸入によるＮＯ  １０、３４、７０、１２０および２００ｐｐｍの投与により、肺動脈圧における用量に依存した低下が生じた。別の試験群では、オレイン酸注射に引き続きＹＣ−１  ５ｍｇの注入を１０分間にわたって行った。この用量は測定されるパラメータに何も影響を与えなかった。引き続きＮＯ  １０、３４、７０、１２０および２００ｐｐｍを吸入により投与した。ＮＯの効果は全身動脈圧に対する顕著な影響なしで増強された。標準誤差を有するｎ＝６試験の平均。
【００８８】
図３：
オレイン酸誘発された肺損傷の全身動物モデル（ウサギ）における吸入されるＮＯの、全身動脈圧に対する影響。麻酔処理し、かつ換気したウサギの全身動物モデルにおいてオレイン酸（ＯＡ）５０μｇを注射することにより、重症のガス交換機能障害を伴う急性肺高血圧を誘発した。吸入によるＮＯ  １０、３４、７０、１２０および２００ｐｐｍの投与は、全身動脈圧における用量に依存した低下を生じなかった。もう１つの試験群ではオレイン酸注射に引き続きＹＣ−１  ５ｍｇの注入を１０分間にわたって行った。この用量は測定されるパラメータに影響を与えなかった。引き続きＮＯ  １０、３４、７０、１２０および２００ｐｐｍを吸入により投与した。ＮＯの効果は全身動脈圧に対して顕著な影響を与えることなく増強された。標準誤差を有するｎ＝６試験の平均。
【００８９】
図４：
オレイン酸誘発された肺損傷（ＯＡ）の全身動物モデル（ウサギ）における、肺動脈圧に対する吸入されるＮＯ（ＯＡ／ＮＯ）、グアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１（ＯＡ／ＹＣ−１）およびＮＯとＹＣ−１との組合せ（ＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１）の効果。３０分から１５０分までの吸入によるＮＯ  １００ｐｐｍの投与は、肺動脈圧（ＯＡ／ＮＯ）における低下につながった。もう１つの試験群ではオレイン酸の注射に引き続き、ＹＣ−１  ５ｍｇを１０分間にわたって注入した（３０分から４０分）。このことは肺動脈圧（ＯＡ／ＹＣ−１）に影響を与えなかった。もう１つの試験群では、ＹＣ−１の注入をＮＯ  １００ｐｐｍの吸入と組合せ、このことにより肺動脈圧のＮＯ低下の増大が生じた。標準誤差を有するｎ＝６試験の平均。＊，ｐ＜０．０５対オレイン酸処理群（ＯＡ）。
【００９０】
図５：
オレイン酸誘発された肺損傷（ＯＡ）の全身動物モデル（ウサギ）における肺内短絡に対する、吸入されるＮＯ（ＯＡ／ＮＯ）、グアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１（ＯＡ／ＹＣ−１）およびＮＯとＹＣ−１との組合せ（ＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１）の効果。３０分から１５０分までの吸入によるＮＯ  １００ｐｐｍの投与は、肺内短絡（ＭＩＧＥＴにより測定；群ＯＡ／ＮＯ）における低下につながった。もう１つの試験群ではオレイン酸の注射に引き続き、ＹＣ−１  ５ｍｇを１０分間注入した（３０分から４０分）。この用量は肺内短絡に対して顕著な影響を与えなかった（ＯＡ／ＹＣ−１）。もう１つの試験群では、ＹＣ−１の注入をＮＯ  １００ｐｐｍの吸入と組合せ、このことにより短絡の顕著な低下が生じた。同様にＮＯ処理した群と比較して短絡を顕著に低減することができた。標準誤差を有するｎ＝６試験の平均。＊，ｐ＜０．０５対オレイン酸処理群（ＯＡ）。＄，ｐ＜０．０５対オレイン酸／ＮＯ処理群（ＯＡ／ＮＯ）。
【００９１】
図６：
オレイン酸注射（ＯＡ）の１５０分後に、オレイン酸誘発された肺損傷の全身動物モデル（ウサギ）における動脈酸素化に対する、吸入されるＮＯ（ＯＡ／ＮＯ）、グアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１（ＯＡ／ＹＣ−１）およびＮＯとＹＣ−１との組合せ（ＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１）の効果。３０分から１５０分までの吸入によるＮＯ  １００ｐｐｍの投与は、動脈酸素化（オレイン酸注射の１５０分後の動脈酸素化対呼吸酸素濃度の比として示す；ＯＡ／ＮＯ）における顕著な増加につながった。もう１つの試験群ではオレイン酸の注射に引き続き、ＹＣ−１  ５ｍｇを１０分間注入した（３０分から４０分）。この用量は同様に酸素化指数に対して顕著な影響を与えた（ＯＡ／ＹＣ−１）。もう１つの試験群では、ＹＣ−１の注入をＮＯ  １００ｐｐｍの吸入と組合せ、このことにより酸素化における顕著な改善が生じた。標準誤差を有するｎ＝６試験の平均。＊，ｐ＜０．０５対オレイン酸処理群（ＯＡ）。＄，ｐ＜０．０５対オレイン酸／ＮＯ処理群（ＯＡ／ＮＯ）。
【００９２】
図７：
オレイン酸誘発された肺損傷（ＯＡ）の全身動物モデル（ウサギ）における肺の正常に換気される領域の血流（正常Ｖ／Ｑ）に対する、吸入されるＮＯ（ＯＡ／ＮＯ）、グアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１（ＯＡ／ＹＣ−１）およびＮＯとＹＣ−１との組合せ（ＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１）の効果。３０分から１５０分までの吸入によるＮＯ  １００ｐｐｍの投与は、肺の正常に換気される領域の血流における顕著な増加につながった（正常Ｖ／Ｑ［％Ｑ］；ＭＩＧＥＴにより測定；群ＯＡ／ＮＯ）。もう１つの試験群ではオレイン酸の注射に引き続き、ＹＣ−１  ５ｍｇを１０分間にわたって注入した（３０分から４０分）。この用量は正常に換気される肺の領域の血流に対して顕著な影響を与えなかった（ＯＡ／ＹＣ−１）。もう１つの試験群では、ＹＣ−１の注入をＮＯ  １００ｐｐｍの吸入と組合せ、このことにより肺の正常に換気される領域の血流における顕著な改善が生じた。この増加は同様にＮＯ処理した動物と比較して顕著であった。標準誤差を有するｎ＝６試験の平均。＊，ｐ＜０．０５対オレイン酸処理群（ＯＡ）。＄，ｐ＜０．０５対オレイン酸／ＮＯ処理群（ＯＡ／ＮＯ）。
【００９３】
実施例：
２つの実験モデルで試験を実施した。摘出し、全血を除去し、潅流され、かつ換気されるウサギの肺をＵ４６６１９誘発した急性肺高血圧のモデルおよびオレイン酸（ＯＡ）の注入による肺高血圧を有する急性肺損傷の全身動物モデル（ウサギ）における。重要な結果は、ａ）摘出したウサギ肺モデルにおけるグアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１の存在下での吸入される酸化窒素（ＮＯ）の圧力の低下の増強およびｂ）ウサギにおけるオレイン酸誘発した急性肺損傷のモデルにおけるＹＣ−１によるＮＯの圧力低下作用の増強および肺選択性の維持によるガス交換の改善である。
【００９４】
例１
摘出され、全血を除去し、潅流および換気されるウサギ肺モデル
試験動物を３：２の比のKetanestおよびRompunの混合物約７００μｌの注射により麻酔処理した。動物の自発呼吸はこの最初の麻酔により維持された。血液凝固防止のために体重１ｋｇあたり１０００Ｉ．Ｕ．のヘパリンを静脈を介して注射した。挿管のために、キシロカイン７ｍｌを動物の首の皮下組織へ注射した。チューブを喉頭の下の気管へ導入し、かつこのすぐ前方から換気ポンプにより大気で動物を換気するために使用した（呼吸速度：３０ｓ−１、換気体積３０ｍｌ）。麻酔混合物約３ｍｌを１５分間にわたって投与した。次いで肺を標準的な方法で除去した。同様に肺動脈および上行大動脈を切開した。
【００９５】
体自体の潅流から断絶することなく肺を除去することを可能にするために、潅流装置の肺動脈カテーテルを、右心室の切開後に、肺動脈へと進め、かつここで開放結紮により固定した。心尖を切断し、かつ上行大動脈を閉鎖した後、２０ｍｌ／分で、４℃に冷却したクレブス−ヘンゼライト緩衝液により肺を人工的に潅流させた（冷却は物質代謝を低減するため）。大気をＣＯ２  ５％、Ｏ２  １５％およびＮ２  ８０％のガス混合物と交換した。
【００９６】
肺を胸部から摘出し、かつコネクタを左心へ縫合して潅流サイクルを行った。肺を秤量室に懸架し、かつ潅流サイクルをコネクタにより行った。次いで肺潅流液を圧力カスケードにより流出させた。全システムの温度を３８℃に高め、かつ圧力の記録を開始した。システム中で、肺動脈圧、左心室圧、換気圧力および重さを連続的に記録した。潅流サイクルを接続した後で、潅流の流れを１０分で１２０ｍｌ／分へ増大し、かつ左換気圧力を静水圧レベルにより２ｍｍＨｇに調節した。１２０ｍｌ／分の流量で潅流液の変更を実施し、かつ任意のフィルターをバイパスした。さらに、Ｈ２Ｏ１ｃｍの終末呼気陽圧：（ＰＥＥＰ）により呼気を通過させた。試験のために使用した肺は潅流のために外側は均一に白色であり、かつアテレクターゼおよび血管の漏出を有していなかった。
【００９７】
次の濃度を有するＳｅｒａｇ−Ｗｉｅｓｎｅｒ（Ｎａｉｌａ、ＦＲＧ）からの殺菌クレブス−ヘンゼライト液を潅流液として使用した：塩化ナトリウム［１４５．０ｍＭ］、リン酸ニ水素カリウム［１．１ｍＭ］、塩化マグネシウム６水和物［１．３ｍＭ］、塩化カリウム［４．３ｍＭ］、塩化カルシウム２水和物［２．４ｍＭ］、グルコース［１３．３ｍＭ］およびヒドロキシエチルデンプン［ＭＷ２０００００］［５０ｇ／ｌ］。
【００９８】
Ｕ４６６１９、安定したトロンボキサン類似体を７０〜１６０ｐｍｏｌ／ｋｇ分の量で連続的に血管内投与することにより安定した肺高血圧を誘発することができた。このことにより肺動脈圧は６〜８ｍｍＨｇから３３〜３５ｍｍＨｇのレベルに上昇した。Ｕ４６６１９の注入を開始した１５分後に、注入速度におけるその後の変化は不要であり、かつ調節された潅流装置のセッティングを試験の終了時まで保持した。
【００９９】
安定した圧力レベルの調節に引き続き、（１）１０、５０、１００および２００ｐｐｍ（百万分率）の濃度での酸化窒素（ＮＯ）（吸気と混合して）の投与、および（２）０．１μＭの濃度でのグアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１（３−（５′−ヒドロキシメチル−２′−フリル）−１−ベンジルインダゾール）の静脈内投与、次いで（３）ＮＯ  １０、５０、１００および２００ｐｐｍの吸入を行った。
【０１００】
グアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１の存在下で、５０、１００および２００ｐｐｍの濃度での吸入されたＮＯにより肺動脈圧の低下は著しく増強された（図１）。
【０１０１】
例２
オレイン酸の注入による重症のガス交換機能障害を有する急性肺高血圧の全身動物モデル
ウサギモデルの試験動物を３：２の比のKetanestおよびRompunの混合物約７００μｌの注射により麻酔処理した。動物の自発呼吸はこの最初の麻酔により維持された。血液凝固防止のために体重１ｋｇあたり１０００Ｉ．Ｕ．のヘパリンを注射した。挿管のために、キシロカイン７ｍｌを動物の首の皮下組織へ注射した。チューブを喉頭の下の気管へ導入し、かつこのすぐ前方から換気ポンプにより動物を換気するために使用した（呼吸速度：２５ｓ−１、換気体積３５ｍｌ）。該動物に、Ｎ２  ５０％およびＯ２  ５０％のガス混合物で標準的な換気を行った。麻酔薬混合物７ｍｌ／ｈを潅流装置により投与し、このことは該動物の深い麻酔および弛緩につながった。左総頚動脈を結紮し、かつ動脈圧の測定のために穿刺した。次の工程で上大静脈を結紮し、かつ管接続口を導入した。この管接続口により４Ｆバルーンカテーテルを右心室に設置し、かつ右換気圧力を記録した。ガス交換を複合不活性ガス除去技術（ＭＩＧＥＴ）により分析した。ＭＩＧＥＴは複数の不活性ガスの排除および保持に基づいている。従って耳介外側辺縁静脈を介した動物への、溶解した形でのその中心静脈注入が必要であった。この輸液は気泡が入らないように気密バッグ中に潅流液２５０ｍｌを導入することにより準備した。液状のハロタン０．５ｍｌを注入プラグを介してこのバッグに充填した。次いで該バッグを試験ガス混合物（ＳＦ６  ３．０  １０％、シクロプロパン２．０  ２０％およびエタン  ２．５  ７０％）で充填し、かつ該ガスを潅流液中に溶解させた。ジエチルエーテル０．１５ｍｌを注入し、次いでアセトン０．７ｍｌを注入した。この溶液を潅流液の交換後、平衡時間の間に動物に３０ｍｌ／ｈで連続的に注入した。ガスの保持および排除の間の平衡状態は３０〜４０分の期間内に調整された。この時間後、サンプル２．５ｍｌを同時に、気密な５０ｍｌのガラスシリンジにより動脈および静脈の血液から採取した（Ｂ−Ｄ  Ｙａｌｅ、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．ＵＳＡ）。次いで動脈および静脈のサンプルを秤量し、窒素ガス（ＥＣＤグレード）１５ｍｌで被覆し、かつ振とうする水浴中、３８℃で培養した（１３５分−１）。この時間の間、ガスの溶解度に依存して気相および水相の間で平衡状態が調整された。平衡時間が経過した後、シリンジの全体積を測定し、かつ上澄みガスを、３８℃に予熱した気密な３０ｍｌのガラスシリンジへと移した（Ｂ−Ｄ  Ｙａｌｅ、Ｂｅｃｔｏｎ、Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．ＵＳＡ）。後者を３８℃で貯蔵し、かつガスクロマトグラフィー分析のために使用した。動脈および静脈の潅流液を除去した直後に、摘出した肺からの呼気のサンプルを予熱した３０ｍｌのガラスシリンジにより呼気性ガス混合箱に採取した。気体状のサンプルをガスクロマトグラフィー中で直ちに分析した。ガスをコンピューター支援による計算によって分析し、このことにより実質的に次のパラメータが計算された：短絡（潅流、肺の換気されない領域）、正常Ｖ／Ｑ（肺の正常に換気される領域の潅流）。
【０１０２】
ＭＩＧＥＴデータ以外に、次の血流力学的パラメータが測定された：
●肺動脈圧、
●全身動脈圧、
●動脈酸素分圧（ｐＯ２）。
【０１０３】
動物のカテーテル法に引き続き、オレイン酸（ＯＡ）５０μｇを肺動脈に注入した。肺動脈圧はこの注入の後に１１〜１３ｍｍＨｇから１７〜１８ｍｍＨｇの安定した平坦域に上昇した。肺動脈圧におけるこの上昇は、動脈酸素化における低下および短絡潅流における上昇（ＭＩＧＥＴにより測定）により本質的に特徴付けられる重症のガス交換機能障害を伴っていた。次いでこのモデルにおいて、酸化窒素（ＮＯ、１０、３４、７０、１２０および２００ｐｐｍ）の増大する投与量の吸入による投与を行った。その結果は図２．Ａに記載されている。肺動脈圧における用量に依存した低下がこの場合に可能である。全身動脈圧は変化しないままであった（図３）。ＹＣ−１（３−（５′−ヒドロキシメチル−２′−フリル）−１−ベンジルインダゾール、１０分間にわたる簡単な注入として投与）の存在下で、全身動脈圧に対する顕著な効果なしで吸入されるＮＯの効果を増強することが可能であった。
【０１０４】
同一のモデルで１２０分間の時間にわたって組合せ投与を行った。この目的のために、自体肺動脈圧に対して影響を与えることのないグアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１の用量を１０分間にわたって注入し、かつ次いで吸入されるＮＯ１００ｐｐｍと組み合わせた。次の試験群を実施した：
●ＯＡ：０分でオレイン酸投与（５０μｇ静脈内）、プラセボの注入および吸入、
●ＯＡ／ＹＣ−１：０分でオレイン酸投与および引き続き３０分から４０分で１０分間にわたりＹＣ−１  ５ｍｇの短期注入、
●ＯＡ／ＮＯ：０分でオレイン酸投与および引き続き３０分から１５０分で１２０分間にわたりＮＯ  １００ｐｐｍの吸入、
●ＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１：０分でオレイン酸投与、引き続き３０〜４０分で１０分間にわたりＹＣ−１  ５ｍｇの短期注入および３０分から１５０分で１２０分間にわたりＮＯ  １００ｐｐｍの吸入。
【０１０５】
オレイン酸の注射は、１１〜１３ｍｍＨｇから１７〜１８ｍｍＨｇの安定した平坦域への肺動脈圧における上昇（図４）および３０〜３５％への肺内短絡における増大（図５）につながった。これらの障害は、動脈酸素化（図６）および肺の正常換気領域の血流（正常Ｖ／Ｑ）（図７）における低下を伴っていた。ＹＣ−１  ５ｍｇの投与は、肺動脈圧に対する影響を生じないが、しかし短絡を３３±２から２１±４％へ低減することが可能であった（n.s.）。動脈酸素化は１２３±１３から２１５±８ｍｍＨｇへと著しく上昇した。ＮＯ  １００ｐｐｍの吸入は、１７．８±１．６から１４．５±１．８ｍｍＨｇへの肺動脈圧における著しい低下および短絡の低減によるガス交換の改善（２３±３対３３±２％）および酸素化における改善（２３４±２１対１２３±１３ｍｍＨｇ）につながった。ＮＯ  １００ｐｐｍの吸入と、ＹＣ−１の静脈内投与との組合せはさらに１３．４±１．５ｍｍＨｇの肺動脈圧の低下および、ＮＯ処理群と比較して顕著な、短絡の低減（１０±４対２３±３％）および酸素化の改善（３６７±１３対２３４±２１ｍｍＨｇにつながった。肺の正常換気領域の潅流は同様に、ＮＯ単独で処理した動物に対して著しく上昇した。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】ＮＯにより誘発された肺血管拡張に対するグアニル酸シクラーゼ活性化剤ＹＣ−１の作用を示すグラフの図。
【０１０７】
【図２】オレイン酸により誘発された肺損傷を有するウサギモデルにおける肺動脈圧に対する吸入されたＮＯの影響を示すグラフの図。
【０１０８】
【図３】オレイン酸により誘発された肺損傷を有するウサギモデルにおける全身動脈圧に対する吸入されたＮＯの影響を示すグラフの図。
【０１０９】
【図４】オレイン酸により誘発された肺損傷を有するウサギモデルにおけるＯＡ／ＮＯ、ＯＡ／ＹＣ−１およびＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１の効果を示すグラフの図。
【０１１０】
【図５】オレイン酸により誘発された肺損傷を有するウサギモデルにおける肺内短絡に対する、ＯＡ／ＮＯ）、ＯＡ／ＹＣ−１およびＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１の効果を示すグラフの図。
【０１１１】
【図６】オレイン酸注射（ＯＡ）の１５０分後に、オレイン酸誘発された肺損傷を有するウサギモデルにおける動脈酸素化に対する、ＯＡ／ＮＯ、ＯＡ／ＹＣ−１およびＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１の効果を示すグラフの図。
【０１１２】
【図７】オレイン酸により誘発された肺損傷を有するウサギモデルにおける肺の正常換気領域の血流（標準Ｖ／Ｑ）に対する、ＯＡ／ＮＯ、ＯＡ／ＹＣ−１およびＯＡ／ＮＯ／ＹＣ−１の効果を示すグラフの図。
【図１】
2005524695.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005524695.tif 000009
【国際調査報告】
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2005524695.tif 000012
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