(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物、同化合物を含有する組成物、同化合物の調製方法、及び、その医薬としての使用を提供する。2005529919.tif 000030
2005529919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005529919.tif 000027
[式中、
pは、1、2又は3であり；
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10及び-R10SO2NHCOR9からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、Ay、Het、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、アリール、5〜10員のヘテロ環式基、及び5〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
各R1が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各R1が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、Ay、Het及び-NR7R8からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
pが1である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
YがCHである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
YがNである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R2が、Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet及び-S(O)nR9からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、Het及び-NR7R8からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R3及びR4が、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7及び-R10NR7R8からなる群から各々独立して選択される、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR4がいずれもHである、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、アリール、5〜6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基、及び9員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、フェニル、ナフチル、フラン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン及びキノキサリンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが、フェニル、フラン、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａがフェニルである、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
qが、0、1又は2である、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
各R5が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-S(O)2NR7R8、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
各R5が、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8及びシアノからなる群から独立して選択される、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
N-シクロペンチル-4-(2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリジン-4-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
及び
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、製薬上許容される担体又は希釈剤を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含有する、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療する方法であって、該動物に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２３】
前記ヘルペスウイルス感染症が、単純ヘルペスウイルス1、単純ヘルペスウイルス2、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7及びヒトヘルペスウイルス8からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療する方法であって、該動物に治療有効量の請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２５】
請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、式(VII-A)：
【化２】
2005529919.tif 000028
[式中、Xは、クロロ、ブロモ又はヨードである]
で表される化合物を、式(VIII)：
【化３】
2005529919.tif 000029
[式中、Mは、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa及びMg-ハライドからなる群から選択され、その際、Raはアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである]
で表される化合物と反応させて式(I)の化合物を調製することを含む、前記方法。
【請求項２６】
さらに、式(I)で表される化合物をその製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を式(I)で表される別の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体に変換するステップを含む、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
治療で使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２９】
動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３０】
動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項３１】
ヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための薬物を調製するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療するための薬物を調製するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
動物におけるヘルペスウイルス感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それら化合物を含有する医薬製剤、及びそれら化合物の治療における使用に関する。さらに詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNAウイルスの中で、ヘルペス群のDNAウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルス性疾患の原因である。上記群には、単純ヘルペスウイルス1型及び2型(HSV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)及びヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)が含まれる。HSV-1とHSV-2は、ヒトの最も一般的な感染因子の一部である。これらのウイルスの大部分は、宿主の神経細胞内で生存し続けることができる。これらのウイルスにいったん感染すると、感染している個体は、感染の臨床症状の再発のリスクを有し、これは、肉体的にも精神的にも苦痛であり得る。
【０００３】
単純ヘルペスウイルス(HSV-1及びHSV-2)は、口唇ヘルペスと陰部ヘルペスの原因因子である。HSVの感染は、しばしば、皮膚、口及び/又は生殖器の広範囲にわたる消耗性の病変によって特徴づけられる。初感染は症状を示さないこともあるが、以前に当該ウイルスに冒された個体が感染した場合よりも重症となる傾向にある。HSVが眼に感染すると、角膜炎又は白内障になることがあり、それによって、宿主の視力は危険にさらされる。新生児における感染、免疫が低下している患者における感染、又は感染の中枢神経系への侵入は、致命的になり得る。米国だけで4000万人がHSV-2に感染しており、この数は、2007年までには6000万人に増加すると予想される。HSV-2に感染しているヒトの80%以上が自分がキャリアであることに気づかずに当該ウイルスを拡散し、HSV-2に感染していると診断されたヒトの20%未満が経口治療を受ける。最終的には、治療を受けるのは感染しているヒトの5%未満である。同様に、世界で5億3000万人がHSV-1ウイルスを保有し、症状を有するヒトの81%が治療を受けないでいる。HSV感染症に対する治療法は存在せず、いったん感染したら、感染している個体は当該ウイルスを休眠状態で一生保有する。前記ウイルスの潜伏状態からの再活性化は、断続的に起こり、ストレス、環境要因及び/又は宿主の免疫系の抑制によって誘発され得る。現在は、バラシクロビル(VALTREX(登録商標))及びアシクロビル(ZOVIRAX(登録商標))などのヌクレオシド類似体を使用するのが、急激に発生した陰部ヘルペスウイルスを管理するための標準的な治療法である。
【０００４】
水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)(帯状疱疹ウイルスとしても知られている)は、水痘と帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は、免疫のない宿主において生じる原疾患であり、幼い子供では、通常、水疱疹と発熱を特徴とする軽症の病気である。帯状疱疹は、以前にVZVに感染した大人で発症する再発性の疾患である。帯状疱疹の臨床症状は、その分布が片側性で皮節性である神経痛と小胞を有する皮膚の発疹を特徴とする。炎症が広がると、麻痺や痙攣が起こる場合がある。髄膜が冒されると、昏睡状態になり得る。VZVは、移植を目的として免疫抑制剤を投与された患者又は悪性の腫瘍形成を治療するために免疫抑制剤を投与された患者において重大な問題であり、また、AIDS患者においては、免疫系が正常に機能しないことにより、重大な合併症である。
【０００５】
他のヘルペスウイルスと同様に、CMVに感染すると、ウイルスと宿主は一生のつきあいとなる。妊娠期間中の母親の感染の結果として起こる先天性の感染は、例えば、死若しくは全身性疾患(小頭症、肝脾腫大症、黄疸、精神遅滞疾患)、失明を引き起こす網膜炎、又は程度は軽いが、発育障害、並びに、胸部及び耳への感染に対する罹病性などの臨床的作用を引き起こし得る。例えば、悪性腫瘍、移植後の免疫抑制剤での治療又はヒト免疫不全ウィルスの感染の結果として免疫無防備状態にある患者におけるCMVの感染は、網膜炎、肺炎、胃腸障害及び神経疾患を引き起こし得る。CMVの感染は、さらに、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症などを包含する心血管の疾患及び状態と関連する。
【０００６】
EBVによって引き起こされる主な疾患は、急性又は慢性の伝染性単核球症(glandular fever)である。EBV又はEBVが関連している別の疾患の例としては、先天性又は後天性の細胞性免疫欠乏を患っているヒトでしばしば発症するリンパ増殖性疾患、特に若年の少年で発症するX連鎖リンパ増殖性疾患、EBV-関連B細胞腫瘍、ホジキン病、鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸腺腫及び口腔毛状白板症(oral hairy leukoplakia)などを挙げることができる。EBV感染症は、肺を包含する上気道及び下気道の様々な上皮細胞に由来する腫瘍に関連して見いだされている。EBV感染症は、慢性疲労症候群、多発性硬化症及びアルツハイマー病などを包含する別の疾患及び状態にも関連している。
【０００７】
HHV-6は、子供の突発性発疹(infantum subitum)、及び、それぞれ、腎臓移植患者と骨髄移植患者の腎臓拒絶及び間質性肺炎の原因因子であることが示されているが、おそらく、多発性硬化症などの他の疾患にも関連している可能性がある。骨髄移植患者にいて幹細胞の総数を抑制しているという証拠も存在する。HHV-7は、未確定疾患の病因である。
【０００８】
B型肝炎ウイルス(HBV)は、全世界的に極めて重要なウイルス性病原体である。このウイルスは、原発性肝細胞癌に病因として関連しており、世界の肝臓癌の80%の原因であると考えられている。HBVによる感染の臨床作用は、頭痛、熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振及び腹痛に及ぶ。このウイルスの複製は、通常、免疫応答によって制御され、ヒトは数週間から数ヶ月を要して回復するが、このウイルスによる感染症はより重症であることがあり、その場合、上記で概説した永続的な慢性肝疾患となる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の第一の態様により、式(I)：
【化１】
2005529919.tif 000003
【００１０】
[式中、
pは、1、2又は3であり；
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10及び-R10SO2NHCOR9からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、Ay、Het、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、アリール、5〜10員のヘテロ環式基、及び5〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
及び
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様において、式(I)の化合物を含有する医薬組成物が提供される。一実施形態において、該医薬組成物は、さらに、製薬上許容される担体又は希釈剤を含有する。一実施形態において、該医薬組成物は、さらに、アシクロビル及びバラシクロビルからなる群から選択される抗ウイルス薬を含有する。
【００１２】
本発明の第三の態様において、動物におけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療する方法が提供される。該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。前記ヘルペスウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス1、単純ヘルペスウイルス2、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7及びヒトヘルペスウイルス8の内のいずれかであり得る。
【００１３】
第四の態様において、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を予防又は治療する方法が提供される。該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含んでなる。
【００１４】
別の態様において、式(I)の化合物を調製する方法が提供され、該方法は、式(VII-A)：
【化２】
2005529919.tif 000004
【００１５】
[式中、Xは、クロロ、ブロモ又はヨードである]
で表される化合物を、式(VIII)：
【化３】
2005529919.tif 000005
【００１６】
[式中、Mは、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa及びMg-ハライドからなる群から選択され、その際、Raはアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである]
で表される化合物と反応させることを含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、放射能標識された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。一実施形態において、本発明は、トリチウム化された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。別の態様において、本発明は、ビオチニル化された式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、治療で使用するための式(I)の化合物を提供する。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、ヘルペスウイルス感染症の予防又は治療で使用するための、式(I)の化合物を提供する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患の予防又は治療で使用するための、式(I)の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、動物、特にヒトにおけるヘルペスウイルス感染症を予防又は治療するための薬物を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【００２２】
さらに別の態様において、本発明は、動物、好ましくはヒトにおけるヘルペスウイルス感染症に関連する疾患又は状態を治療又は予防するための薬物を調製するための、式(I)の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」又は「式(I)の化合物」は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。同様に、例えば式(VII)の化合物、式(VI)の化合物、式(V)の化合物及び式(IV)の化合物のような単離可能な中間体に関して、「式(数字)の化合物」という表現は、当該式で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」(及び「アルキレン」)は、1〜8個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルなどを挙げることができる。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンなどを挙げることができる。「アルキル」には、置換されているアルキルも包含される。本明細書で使用されるアルキル基は、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ及びハロからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。トリフルオロメチルなどのようなペルハロアルキルは、特定のアルキル基の1つである。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合は有さない、非芳香族の炭素環式環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。「シクロアルキル」には、置換されているシクロアルキルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルキルは、場合により、置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルなどを挙げることができる。「アルケニル」には、置換されているアルケニルも包含される。本明細書で使用されるアルケニル基は、場合により、置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、3つ以下の炭素-炭素二重結合を有する、非芳香族の炭素環式環を意味する。「シクロアルケニル」の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。「シクロアルケニル」には、置換されているシクロアルケニルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルケニルは、場合により、置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、エチニル及びプロピニルなどを挙げることができる。「アルキニル」には、置換されているアルキニルも包含される。本明細書で使用されるアルキニル基は、場合により、置換可能な炭素において、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素元素、塩素元素、臭素元素及びヨウ素元素を意味する。
【００３０】
用語「アリール」は、5〜12個の炭素原子を有し、少なくとも1つの芳香族環を有する、単環式炭素環式基及び縮合二環式炭素環式基を意味する。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル及びナフチルなどを挙げることができる。「アリール」には、置換されているアリールも包含される。アリール基は、場合により、置換可能な炭素において、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。本発明による特定のアリール基としては、限定するものではないが、フェニル及び置換されているフェニルなどを挙げることができる。
【００３１】
用語「ヘテロ環式(heterocyclic)」(又は「ヘテロ環(heterocycle)」)は、特定された数の環員を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基及び縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。「ヘテロ環式」には、置換されているヘテロ環式も包含される。本明細書で使用されるヘテロ環式基は、場合により、置換可能な炭素又はヘテロ原子において、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。本発明による特定のヘテロ環式基としては、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジン並びにそれらの置換されている変異体などを挙げることができる。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、特定された数の環員を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式基及び芳香族縮合二環式基(少なくとも1つの芳香族環を有する)を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどを挙げることができる。「ヘテロアリール」には、置換されているヘテロアリールも包含される。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、場合により、置換可能な炭素又はヘテロ原子において、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。本発明による特定のヘテロアリール基としては、限定するものではないが、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール及びピリミジン並びにそれらの置換されている変異体などを挙げることができる。
【００３３】
ヘテロ環式基及びヘテロアリール基に関連して用いられている用語「員(members)」(及びその変形表現、例えば、「員の(membered)」)は、当該環を形成している、炭素及びヘテロ原子(N、O及び/又はS)の全原子を意味する。従って、6員ヘテロ環式環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「場合により(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
【００３５】
本発明は、式(I)：
【化４】
2005529919.tif 000006
【００３６】
[式中、
pは、1、2又は3であり；
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10及び-R10SO2NHCOR9からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、Ay、Het、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、アリール、5〜10員のヘテロ環式基、及び5〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
及び
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を提供する。
【００３７】
一実施形態において、pは1又は2である。特定の一実施形態において、pは1である。
【００３８】
R1は、C-5位、C-6位及び/又はC-7位に存在し得る。
【００３９】
式(I)の化合物は、少なくとも1つのR1がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいるとして定義される化合物を包含する。アリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいる基の例は、Ay、Het、-C(O)Ay、-C(O)Het、-C(O)NR7Ay、-C(NH)NR7Ay、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7Ay、-R10Ay、-R10NR7Ay、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR7Ay及び-R10C(O)NHR10Hetである。一実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つのR1がHet、-C(O)Het、-OHet、-OR10Het、-NHHet、-NHR10Het、-S(O)nHet、-R10C(O)Het、-R10OC(O)Het及び-R10C(O)NHR10Hetのようなヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいるとして定義される化合物を包含する。式(I)の化合物の別の類は、R1がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいないとして定義される化合物を包含する。この実施形態において、R1は、典型的には、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ及びアジドである。式(I)の化合物の別の類において、R1は、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいないが、アリール部分は含み得る。この実施形態において、R1は、典型的には、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、-C(O)R9、-C(O)Ay、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-NR7R8、-NR7Ay、-NHR10Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される。
【００４０】
一実施形態において、R1は、C-7位に存在する。
【００４１】
一実施形態において、各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。より特定的には、各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、Ay、Het、-NR7R8、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy及びシアノからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。一実施形態において、各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、Ay、Het及び-NR7R8からなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。
【００４２】
より特定的には、一実施形態において、各R1は、同一であるか又は異なっていて、Cl、Ay、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、Het、-Nアルキル-O-アルキル及びNHAyからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。幾つかの特定のR1基の具体例は、Cl、フェニル、-NH2、-NH-メチル、-N(CH3)2、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロプロピル、-NH-イソプロピル、-NH-フェニル、-N(CH2)2OCH3及びピロリジンからなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。
【００４３】
式(I)の化合物の１つの類において、YはCHである。式(I)の化合物の別の類において、YはNである。
【００４４】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、少なくとも1つのR2がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいるとして定義される化合物を包含する。さらに別の実施形態は、R2がヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいないとして定義される式(I)の化合物を包含する。別の実施形態において、R2は、アリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいない。当業者は、R1に関して上記で記載した実施形態から、アリール部分、ヘテロ環式部分及び/又はヘテロアリール部分を含んでいるか又は含んでいないR2の範囲を確定する基を容易に決定することができる。
【００４５】
一実施形態において、R2は、Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet及び-S(O)nR9からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。より特定的には、R2は、Het、-NR7R8、-NR7Ay及び-S(O)nR9からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。一実施形態において、R2は、Het及び-NR7R8からなる群から選択される。別の実施形態において、R2は-NR7R8である。別の特定の実施形態において、R2は-NR7-シクロアルキルである。
【００４６】
特定の実施形態において、R2は、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、Het(例えば、ピロリジン)、-NHHet及び-NH-アルキル-Hetからなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。より特定的には、R2は、-NH-アルキル及び-NH-シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。
【００４７】
幾つかの特定のR2基の具体例は、-NH2、-NH-メチル、-NH-エチル、-NH-プロピル、-NH-イソプロピル、-NH-シクロプロピル、-NH-ブチル、-NH-イソブチル、-NH-シクロブチル、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロヘキシル、-NH(CH2)2OCH3及びピロリジン(例えば、Nを介して結合しているピロリジン)からなる群から選択される。一実施形態において、R2は、-NH-シクロペンチルである。
【００４８】
一実施形態において、R7及びR8は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、R10-シクロアルキル、-R10OR9、-R10NR9R11、-C(O)R9及びR10CO2R9からなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。より特定的には、R7及びR8は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル及びR10-シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。一実施形態において、R7及びR8は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル及びシクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。
【００４９】
R9及びR11の定義における基-R10(OR10)wは、PEG様の線状鎖を意味する。一実施形態において、R9及びR11は、各々同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル及び-R10-シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。より特定的には、R9及びR11は、各々同一であるか又は異なっていて、H及びアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、又はその任意の亜群から各々独立して選択される。
【００５０】
一実施形態において、R10は、アルキル又はシクロアルキルであり、より特定的には、アルキルである。
【００５１】
別の実施形態において、式(I)の化合物は、R3及びR4の少なくとも1つがヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいるとして定義される化合物を包含する。さらに別の実施形態は、R3及びR4のいずれもヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含んでいないとして定義される式(I)の化合物を包含する。当業者は、R1に関して上記で記載した実施形態から、アリール部分、ヘテロ環式部分及び/又はヘテロアリール部分を含んでいるか又は含んでいないR3及びR4の範囲を確定する基を容易に決定することができる。
【００５２】
一実施形態において、R3は、H、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7及び-R10NR7R8からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。より特定的には、R3は、H、ハロ、アルキル、-OR7及び-NR7R8からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。特定の一実施形態において、R3は、H又はアルキルである。一実施形態において、R3はHである。
【００５３】
一実施形態において、R4は、H、ハロ、アルキル、Ay、-OR7、-CO2R7、-NR7R8、-R10OR7及び-R10NR7R8からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。より特定的には、R4は、H、ハロ、アルキル、OR7及び-NR7R8からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。特定の一実施形態において、R4は、H又はアルキルである。一実施形態において、R4はHである。
【００５４】
上記式(I)中の
【化５】
2005529919.tif 000007
【００５５】
は、本明細書中においては、環Ａと称する。
【００５６】
環Ａは、アリール基、5〜10員のヘテロ環式基(N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含んでいる)、又は5〜10員のヘテロアリール基(N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含んでいる)である。環Ａは、任意の適切なヘテロ原子を包含する任意の適切な原子を介して該縮合環のC-2炭素に結合し得る。特定の一実施形態において、環Ａは、アリール、5〜10員のヘテロ環式基(N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでいる)、及び5〜10員のヘテロアリール基(N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでいる)からなる群から選択される。
【００５７】
一実施形態において、環Ａは、アリール、5〜6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基、及び9員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基からなる群から選択される。特定の一実施形態において、環Ａは、アリール；N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでいる5〜6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基；並びに、N、O及びSから選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでいる9員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００５８】
一実施形態において、環Ａは、フェニル、ナフチル、フラン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン及びキノキサリン(quinoxoline)からなる群から選択されるか、又はその任意の亜群から選択される。より特定的には、式(I)における環Ａは、フェニル、フラン、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択される。一実施形態において、環Ａは、少なくとも1個のN原子を含んでいて、Nを介して結合している。別の実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００５９】
一実施形態において、qは、0、1又は2である。特定の一実施形態において、qは0である。特定の別の実施例において、qは1である。一実施形態において、qは2である。
【００６０】
R5は、オルト位、メタ位及び/又はパラ位に存在し得る。
【００６１】
式(I)の化合物の1つの類は、少なくとも1つのR5基がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分(一実施形態においては、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分)を含んでいるとして定義される化合物を包含する。式(I)の化合物の別の類は、R5基がアリール部分、ヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含まない(あるいは、一実施形態では、R5基がヘテロ環式部分又はヘテロアリール部分を含まない)として定義される化合物を包含する。
【００６２】
一実施形態において、各R5基は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-S(O)2NR7R8、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。より特定的には、各R5基は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-OR7、-NR7R8、-NR7Ay、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。特定の一実施形態において、各R5基は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8及びシアノからなる群から独立して選択されるか、又はその任意の亜群から独立して選択される。
【００６３】
より特定的には、一実施形態において、式(I)の化合物は、各R5が、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモなど)、アルキル(例えば、メチルなど)、O-アルキル(例えば、O-メチル、O-イソブチル、及び
【化６】
2005529919.tif 000008
【００６４】
など)、シアノ、-NH-CH3及び-N(CH3)2からなる群から独立して選択されるか又はその任意の亜群から独立して選択されるとして定義される。
【００６５】
本発明が、上記で定義された特定の基の全ての組合せ及び亜群を包含することは、理解されるべきである。
【００６６】
式(I)で表される具体的な化合物としては、限定するものではないが、
3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
N-シクロペンチル-4-(2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリジン-4-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
及び、
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
並びに、それらの製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体などを挙げることができる。
【００６７】
本発明の化合物がその製薬上許容される塩又は溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の形態でも同様に用いることができるということは、当業者であれば理解できるであろう。式(I)の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣習的な塩及び第四級アンモニウム塩が包含される。適切な酸性塩のより具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸(palmoic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸(steroic)塩及びタンニン酸塩などを挙げることができる。一実施形態において、式(I)の化合物は、メシラート塩の形態にある。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明化合物及びその製薬上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。適切な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩及びプロカイン塩などを挙げることができる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(式(I)の化合物)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体を意味する。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール又は酢酸などを挙げることができる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能的な誘導体」は、動物(特に、哺乳動物、例えば、ヒト)に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、式(I)の化合物のエステル又はアミドなどを意味する。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice などを参照されたい。
【００７０】
式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製するための方法は、当技術分野では一般的である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice などを参照されたい。
【００７１】
当業者には明らかなように、以下に示してある式(I)の化合物の調製方法において、特定の中間体は、当該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体の形態であることができる。上記用語は、式(I)の化合物の調製方法で用いられる任意の中間体に適用された場合、式(I)の化合物に関して上記で記載したのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製する方法は、当技術分野では公知であり、式(I)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体を調製する方法に類似している。
【００７２】
式(I)で表される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る(例えば、それらは、1個以上の不斉炭素原子を有し得るか又はシス-トランス異性を示し得る)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらに、式(I)で表される化合物の個々の異性体と、当該異性体の1個以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物も包含される。同様に、式(I)の化合物が当該式で示されている形態以外の互変異性体の形態で存在し得ることは理解される。これらの互変異性体も同様に本発明の範囲内に包含される。
【００７３】
本発明は、さらに、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)のウイルス性疾患の薬物療法(例えば、症状の再発の抑制を包含する、予防又は治療)で使用するための式(I)の化合物を提供する。式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス性疾患の治療又は予防において特に有用である。ヘルペスウイルス感染症には、例えば、単純ヘルペスウイルス1(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2(HSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトヘルペスウイルス6(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7(HHV-7)及びヒトヘルペスウイルス8(HHV-8)などが含まれる。従って、本発明の化合物は、さらに、ヘルペスウイルス感染症の症状又は影響を治療又は予防する上でも有用である。
【００７４】
本発明の化合物は、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患、特に、潜在性ヘルペスウイルス感染症(latent herpes virus infections)に関連する状態又は疾患の治療又は予防において有用である。「ヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患」は、ヘルペスウイルス感染症自体は除いて、ヘルペスウイルス感染症の存在に起因している状態又は疾患、例えば、EBV感染症に関連する慢性疲労症候群、及び、EBVやHHV-6などのヘルペスウイルス感染症に関連している多発性硬化症などを意味する。そのような状態又は疾患のさらなる例については、上記の背景技術の節に記載してある。
【００７５】
これらの状態及び疾患に加えて、本発明の化合物は、ヘルペスウイルス感染症に関連している心血管の疾患及び状態を治療又は予防するためにも使用することができ、特に、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患及び再狭窄(特に、血管形成術後の再狭窄(RFA))を治療又は予防するために使用することができる。再狭窄は、血管壁への損傷(例えば、バルーン血管形成術又は別の外科手術及び/若しくは診断技術などによって引き起こされる損傷)の後に発症し得る血管の狭窄であって、処置された血管の血管壁における平滑筋細胞の過度の増殖によって特徴づけられる。RFAを患っている多くの患者において、患者のウイルス感染症、特に、CMV及び/又はHHV-6によるウイルス感染症が、処置された冠血管の平滑筋細胞の増殖において極めて重要な役割を演じていると考えられている。再狭窄は、多くの種類の外科手術及び/又は診断技術の後で、例えば、移植手術、静脈移植術及び冠状動脈バイパス移植術などの後で発症し得る。再狭窄は、最も一般的には、血管形成術の後で発症し得る。
【００７６】
インビトロとインビボの両方でなされた研究により、再狭窄が多くの要素からなるプロセスであることを示す証拠が得られている。数種類のサイトカインと増殖因子は、協調して、血管平滑筋細胞(SMC)の移動及び増殖を刺激し、並びに、堆積して血管を塞ぐ細胞外マトリックス物質の産生を刺激する。さらに、増殖抑制因子(growth suppressors)は、SMCの増殖及び細胞外マトリックス物質の産生を阻害するように作用する。
【００７７】
さらに、式(I)の化合物は、B型肝炎又はC型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)及びHIVに関連する状態又は疾患の治療又は予防においても有用であり得る。
【００７８】
本発明は、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるウイルス感染症、特に、ヘルペスウイルス感染症を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、用語「予防(prophylaxis)」は、感染の予防、感染している患者における症状の発現の予防、感染している患者における症状の再発の予防、又は、患者におけるウイルス感染、状態又は疾患の症状の重症度又頻度の低減を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「治療(treatment)」は、患者におけるウイルス感染、状態又は疾患の症状の部分的若しくは全体的な除去又は症状の重症度の低減、又は、患者内に存在しているウイルスの除去若しくは低減を意味する。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量(therapeutically effective amount)」は、式(I)の化合物を投与する患者において、上記で記載した疾患、状態又は感染を治療又は予防するのに充分な式(I)の化合物の量を意味する。例えば、ヘルペスウイルス感染症を治療するための式(I)の化合物の治療有効量は、患者においてヘルペスウイルス感染症を治療するのに充分な量である。
【００８２】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を治療又は予防する方法も提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。一実施形態において、本発明は、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)における慢性疲労症候群及び多発性硬化症を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。上記方法は、ヘルペスウイルスの潜伏感染に関連する慢性疲労症候群及び多発性硬化症を治療又は予防するのに特に有用である。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患又は再狭窄(特に、血管形成術などの手術後の再狭窄)などの心血管の状態を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、該動物に治療上有効な抗ウイルス量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【００８４】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるB型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【００８５】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるヒト乳頭腫ウイルスを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【００８６】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるHIVを治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、前記動物に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
【００８７】
本発明は、さらに、動物、例えば、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるウイルス感染症、特に、ヘルペスウイルス感染症を治療又は予防するための薬物の調製における式(I)の化合物の使用；ヘルペスウイルス感染症に関連する状態又は疾患を治療するための薬物の調製における式(I)の化合物の使用；並びに、B型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス及びHIVを治療又は予防するための薬物の調製における式(I)の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、慢性疲労症候群又は多発性硬化症を治療又は予防するための薬物の調製における式(I)の化合物の使用も提供する。一実施形態において、本発明は、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症などの心血管疾患を治療又は予防するための薬物の調製における式(I)の化合物の使用を提供する。
【００８８】
式(I)の化合物は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。そのような組成物は、好都合には、生理学的に許容される1種以上の担体又は希釈剤と混合して、慣習的な方法で使用するために提供し得る。
【００８９】
本発明の化合物は原料の化学薬品として治療的に投与することもできるが、当該活性成分を医薬製剤又は医薬組成物として提供するのが一般的である。前記医薬組成物は、製薬上許容される担体又は希釈剤を含み得る。そのような担体又は希釈剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
【００９０】
従って、本発明は、さらに、式(I)の化合物を含有する医薬製剤又は医薬組成物を提供する。一実施形態において、当該医薬組成物は、さらに、製薬上許容される1種以上の担体又は希釈剤と、場合により、治療用及び/又は予防用の別の成分を含有する。
【００９１】
そのような製剤には、経口投与、非経口投与(皮下投与(例えば、注射又はデポー錠剤による)、皮内投与、硬膜内投与、筋肉内投与(例えば、デポー製剤による)及び静脈内投与などを包含する)、直腸内投与及び局所投与(経皮投与、口腔内投与及び舌下投与などを包含する)に適する製剤が包含されるが、最も適する投与経路は、例えば、レシピエントの状態、年齢及び障害、並びに、治療しようとするウイルス感染症又は疾患などに依存し得る。前記製剤は、好都合には、単位投与形態で提供し得、調剤の技術分野でよく知られている任意の方法で調製することができる。全ての調製方法には、1種以上の副成分を構成する担体と本発明化合物(「活性成分」)を一緒にするステップが含まれている。一般に、前記製剤は、当該活性成分を、液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質に且つ緊密に混合し、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。
【００９２】
経口投与に適する製剤は、各々が所定量の活性成分を含有している、カプセル剤(ソフトゲルカプセルを包含する)、カシェ剤若しくは錠剤(例えば、特に小児に投与するための、咀嚼錠)などの個々の単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の懸濁液剤若しくは溶液剤として；又は、水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして、提供し得る。当該活性成分は、大型丸剤、舐剤又はペースト剤としても提供し得る。
【００９３】
錠剤は、場合により1種以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成形することにより製造し得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態(free-flowing form)にある活性成分を、場合により、結合剤(例えば、糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプン糊又はポリビニルピロリドンなど)、増量剤(例えば、乳糖、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトールなど)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカなど)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウムなど)又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)などの別の慣習的な賦形剤と混合した状態で、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、粉末化して湿らせた本発明化合物と不活性液体希釈剤の混合物を適切な機械で成型することにより調製することができる。前記錠剤は、場合により、コーティングするか又は刻み目を付けてもよく、また、中に含まれている活性成分を徐々に放出するか又は制御放出するように製剤化してもよい。前記錠剤は、当技術分野でよく知られている方法に従ってコーティングし得る。
【００９４】
あるいは、本発明の化合物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤などの経口用液体調製物に組み入れてもよい。さらに、本発明化合物を含有する製剤は、使用する前に水又は別の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は硬化食用脂など；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムなど；非水性ビヒクル(これは、食用脂を包含し得る)、例えば、扁桃油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコールなど；及び、保存薬、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸などの慣習的な添加剤を含有し得る。そのような調製物は、さらに、例えば、慣習的な坐剤基剤(例えば、カカオバター又は別のグリセリドなど)を含有する坐剤として製剤化してもよい。液体調製物は、経口投与用のソフトゲルカプセル剤、例えば、慣習的なソフトゲル賦形剤(例えば、ポリエチレングリコールなど)を含有するソフトゲルカプセル剤として製剤化してもよい。
【００９５】
非経口投与用の製剤には、水性及び非水性の無菌注射液(これは、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、及び、当該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る)；及び、水性及び非水性の無菌懸濁液(これは、懸濁化剤及び濃稠化剤を含有し得る)などが含まれる。
【００９６】
上記製剤は、1回分の服用量を含む容器又は複数回分の服用量を含む容器(例えば、密封したアンプル又はバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、上記製剤は、使用直前に例えば注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、上記した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。直腸内投与用の製剤は、カカオバター、硬質脂肪又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供し得る。
【００９７】
局所(例えば、皮膚)又は鼻腔内に適用するのに適した製剤には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤及び油剤などが包含される。そのような製剤に適する担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、及びそれらの組合せなどがある。
【００９８】
口内(例えば、頬側又は舌下)における局所投与用の製剤には、風味を付けた基剤、例えば蔗糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性成分を含有するトローチ剤、並びに、基剤、例えばゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアラビアゴムの中に活性成分を含有する香錠などが包含される。
【００９９】
本発明の化合物は、デポー剤としても製剤化することができる。そのような長期間にわたり作用する製剤は、植込み(例えば、皮下又は筋肉内)によって、又は、筋肉内注射によって投与し得る。従って、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料若しくは疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルションとして)又はイオン交換樹脂を用いて製剤化し得るか、又は、低溶解性誘導体として、例えば、低溶解性塩として製剤化し得る。
【０１００】
上記で特に言及した成分に加えて、上記製剤は、当該製剤の型を顧慮して、当技術分野で慣習的な別の物質を含有し得る。例えば、経口投与に適する製剤は、矯味矯臭薬を含有し得る。
【０１０１】
治療で使用するのに必要な本発明化合物の量が、治療しようとする状態の種類及び患者の年齢と状態によって変わるということ、並びに、治療で使用するのに必要な本発明化合物の量は、最終的には担当医師又は担当獣医の判断によるということは理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人ヒトの治療に用いられる投与量は、典型的には、1日当たり0.02〜5000mgの範囲、特に、1日当たり100〜1500mgの範囲である。所望の投与量は、好都合には、単一用量として提供し得るか、又は、適切な間隔をあけて投与される分割された用量として、例えば、1日当たり、2つ、3つ、4つ又はそれ以上の分割された用量として提供し得る。本発明の製剤は、0.1〜99%の活性成分を含有し得るが、錠剤とカプセル剤では30〜95%の活性成分を含有するのが都合がよく、液体調製物では3〜50%の活性成分を含有するのが都合がよい。
【０１０２】
本発明で使用する式(I)の化合物は、別の治療薬、例えば、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬及び/又は別の抗ウイルス薬などと組合せて使用することができる。従って、本発明は、さらなる態様において、ウイルス感染症の治療における、別の治療薬と式(I)の化合物の組合せの使用を提供する。本発明の化合物と組合せ得る特定の抗ウイルス薬としては、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル(miribavir)、アンプレナビル、ラミブジン、ジドブジン及びアバカビル並びにそれらの製薬上許容される塩又は溶媒和物などを挙げることができる。本発明の化合物と組合せるための特定の抗ウイルス薬には、アシクロビル及びバラシクロビル並びにそれらの製薬上許容される塩又は溶媒和物などがある。従って、本発明は、さらなる態様において、アシクロビル及びバラシクロビル並びにそれらの製薬上許容される塩又は溶媒和物からなる群から選択される抗ウイルス薬と式(I)の化合物の組合せ；ウイルス感染症の治療におけるそのような組合せの使用、及び、ウイルス感染症を治療するための薬物の調製におけるそのような組合せの使用；並びに、アシクロビル及びバラシクロビル並びにそれらの製薬上許容される塩又は溶媒和物からなる群から選択される抗ウイルス薬と式(I)の化合物を投与することを含んでなるウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【０１０３】
式(I)の化合物を別の治療薬と組合せて使用する場合、それら化合物は、任意の都合のよい投与経路により、順次に投与し得るか又は同時に投与し得る。
【０１０４】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用するために提供し得る。従って、上記組合せと、場合により製薬上許容される担体又は希釈剤を一緒に含有する医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別個の医薬製剤又は組合せた医薬製剤(combined pharmaceutical formulation)に含ませて、順次に又は同時に投与し得る。
【０１０５】
同一の製剤中で組合せる場合、当該2種類の化合物が安定でなければならないこと、当該2種類の化合物が互いに且つ製剤中の他の成分と適合性でなければならないこと、及び、当該2種類の化合物は投与用に製剤化し得ることは理解されるであろう。別々に製剤化する場合、それらは、当技術分野においてそのような化合物に関して知られている方法で、都合のよい任意の製剤で提供し得る。
【０１０６】
式(I)の化合物を上記ウイルス感染症に対して活性を有する第二の治療薬と組合せて使用する場合、各化合物の投与量は、それら化合物を単独で使用した場合の投与量とは異なり得る。当業者は、適切な投与量を容易に認識できる
式(I)[式中、pは1であり、R1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet及びアジドからなる群から選択される]の化合物は、好都合には、下記反応図式(1)に概説してある調製方法により調製することができる。
【化７】
2005529919.tif 000009
【０１０７】
上記式中、
pは、1であり；
R1'は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet及びアジドからなる群から選択され；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10及び-R10SO2NHCOR9からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、Ay、Het、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、アリール、5〜10員のヘテロ環式基、及び5〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
Xは、Cl、Br又はIであり；
及び、
Mは、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa及びMg-ハライドからなる群から選択され、その際、Raはアルキル又はシクロアルキルであり、ハライドはハロである。
【０１０８】
一般に、式(I)[式中、pは1であり、R1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet及びアジドからなる群から選択される(全ての式及び他の全ての可変部分は反応図式(1)に関連して上記で定義されている)]の化合物を調製する方法は、以下のステップ：
(a)  式(II)のアミノピラゾールを式(III)のエチルホルミルアセテートのナトリウム塩と反応させて、式(IV)の化合物を調製するステップ；
(b)  式(IV)の化合物を塩素化-脱水剤で処理して、式(V)の化合物を調製するステップ；
(c)  式(V)の化合物をハロゲン化して、式(VI)の化合物を調製するステップ；
(d)  式(VI)の化合物を、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet及びアジドからなる群から選択される求核剤と反応させて、式(VII)の化合物を調製するステップ；
及び、
(e)  式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させて、式(I')の化合物を調製するステップ；
を含む。
【０１０９】
より特定的には、式(I)[式中、pは1であり、R1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet及びアジドからなる群から選択される]の化合物(即ち、式(I')の化合物)は、式(VII)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化８】
2005529919.tif 000010
【０１１０】
上記式中、全ての可変部分は反応図式(1)に関して上記で定義されているとおりである。
【０１１１】
この反応は、パラジウム(0)触媒又はニッケル(0)触媒の存在下、不活性溶媒中で行うことができる。この反応は、場合により、約50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、この反応は、等モル量の式(VII)の化合物と式(VIII)のHet-金属化合物を反応させることにより行うが、該反応は、過剰量の式(VIII)の化合物の存在下で行うこともできる。パラジウム触媒又はニッケル触媒は、典型的には、式(VII)の化合物と比べて1〜10mol%の量で存在させる。適切なパラジウム触媒の例としては、限定するものではないが、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)及びビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドなどを挙げることができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン及び1-メチル-2-ピロリジノンなどを挙げることができる。式(VIII)の前記Het-金属化合物が、アリールボロン酸若しくはエステル又はアリールボリネートである場合、前記反応は、より好都合には、塩基を式(VII)の化合物と等しい割合又は該化合物より多い割合で添加することにより行う。式(VIII)のHet-金属化合物は、商業的供給元から得ることもできるし、又は、当業者に公知の方法を用いて、単離された別個の化合物として調製し得るか若しくはその場で生成させ得る(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292)。
【０１１２】
式(VII)の化合物は、式(VI)の化合物を適切な求核剤と反応させて、式(VII)[式中、R1'は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet及びアジドからなる群から選択される]の化合物を生成させることにより調製することができる。
【化９】
2005529919.tif 000011
【０１１３】
式(VII)の化合物を生成させるために、式(VI)の化合物を求核剤のみを用いて処理することができるか、又は、該反応を不活性溶媒中で、室温で若しくは場合により加熱して行うことができる。該環上の基R1'を置換するのに適切な求核剤は、有機合成の当業者には明らかである。
【０１１４】
式(VI)の化合物は、ハロゲン化法により式(V)の化合物から調製することができる。
【化１０】
2005529919.tif 000012
【０１１５】
典型的には、該ハロゲン化反応は、適切な溶媒中で、式(V)の化合物をハロゲン化剤で処理することにより行う。適切なハロゲン化剤としては、限定するものではないが、N-ブロモスクシンイミド、トリアルキルアンモニウムトリブロミド、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド及び一塩化ヨウ素などを挙げることができる。適切な溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン及びジエチルエーテルなどを挙げることができる。
【０１１６】
式(V)の化合物は、式(IV)の化合物から調製することができる。
【化１１】
2005529919.tif 000013
【０１１７】
好都合には、このタイプの変換は、オキシ塩化リンを用いて、場合により塩基の存在下で行うことができる。これは、場合により加熱しながら、式(IV)の化合物をオキシ塩化リンで処理することにより行う。典型的には、過剰量の脱水剤を使用し、該反応物を、還流温度である約105℃まで加熱することができる。例えば、特定の塩基は、N,N-ジエチルアニリンなどである。
【０１１８】
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物から調製することができる。
【化１２】
2005529919.tif 000014
【０１１９】
適切な溶媒中で、加熱しながら、式(II)のアミピラゾールを式(III)のエチルホルミルアセテートのナトリウム塩(J. Am. Chem. Soc. 1903, 29, 478 に記載されているようにして、酢酸エチルとギ酸エチルから調製したもの)で処理することにより、式(IV)の化合物が得られる。適切な溶媒の例は、エチルアルコールである。式(II)の化合物は、市販されているか、又は、有機合成の当業者に公知の方法により調製することができる。
【０１２０】
上記合成方法に加えて、式(I)の化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体は、GlaxoSmithKline Inc. に対して公開されたPCT公開WO02/16359号に記載されている方法に類似した方法を用いて調製することができる。前記PCT公開WO02/16359号の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【０１２１】
ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンがC-7位で置換されている式(I)の化合物の調製については、反応図式(1)に示されている。ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンがC-5位、C-6位及びC-7位において異なった置換パターンを示す式(I)の化合物は、上記反応図式(1)において記載されている方法と類似の方法を使用し、文献(例えば，COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY, Katritzky A.R. and Rees, C.W.(Eds), 1984, volume 5)中に見られる方法を適合させることにより得ることができる。
【０１２２】
例えば、アミノピラゾールをマロンイミデートと縮合させることにより、5,7-ジアミノ置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンが得られる(Arch. Pharm. 1985, 318:87-88)が、この5,7-ジアミノ置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンから、反応図式(1)に記載されている条件と同様の条件を用いて、式(I)の化合物を合成することができる。別の二置換誘導体は、文献(Farmaco, 1978, 33:14-20)に記載されているようにして得ることが可能であり、また、その二置換誘導体から、上記反応図式(1)に記載されている方法を用いて、式(I)の化合物を合成することができる。
【０１２３】
特に、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンと式(VIII)の化合物のパラジウム又はニッケルカップリング反応は、式(I)において(R1)pで表される種々の置換基の内の任意の置換基を有するピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを用いて行うことが可能である。従って、本発明は、さらに、式(VII-A)の化合物を式(VIII)の化合物と反応させることを含む式(I)の化合物の調製方法も提供する。
【化１３】
2005529919.tif 000015
【０１２４】
上記式中、ｐ及びR1は、式(I)の化合物に関して上記で定義されているとおりであり、全ての可変部分は反応図式(1)で定義されているとおりである。
【０１２５】
当業者には明らかなように、当技術分野でよく知られている技術を用いて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するための一方法は、(a)式(I-A)の化合物を酸化して式(I-B)の化合物を調製し、次いで、(b)場合により、式(I-B)の化合物を、Nを介して結合しているHet、-OR7、-OAr、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択される酸素又はアミン求核化合物と反応させて、式(I)[式中、R2は、Nを介して結合しているHet、-OR7、-OAr、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択される]の化合物を生成させることを含む。
【化１４】
2005529919.tif 000016
【０１２６】
上記式中、R2は、Nを介して結合しているHet、-OR7、-OAr、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択され、n'は、1又は2であり；他の全ての可変部分は上記の通りである。
【０１２７】
より特定的には、式(I)の化合物は、式(1-B)の化合物(即ち、式中のR2が-S(O)n'R9(ここで、n'は1又は2である)である式(I)の化合物)を、Nを介して結合しているHet、-OR7、-OAr、-OHet、-OR10Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択される酸素又はアミン求核化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、溶媒などを用いずにそのままで行うこともできるし、又は、適切な溶媒中で行ってもよく、また、50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、前記溶媒は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのような低級アルコールであるか、又は、N,N-ジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフランのような溶媒である。場合により、塩基を用いて、当該反応を促進することもできる。典型的には、前記塩基は、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどのアミン塩基であることができる。
【０１２８】
式(I-B)の化合物は、好都合には、不活性溶媒中で、場合により塩基の存在下に、式(I-A)の化合物(即ち、式中のR2が-S(O)nR9(ここで、nは0である)である式(I)の化合物)を酸化剤と反応させることにより調製することができる。典型的には、前記酸化剤は、m-クロロ過安息香酸のような過酸であり、これは、場合により重炭酸ナトリウムのような塩基と一緒に使用する。前記酸化剤と前記サブストレートの間の化学量論を注意深くモニタリングすることにより、スルホキシド(n=1)とスルホン(n=2)の間での生成物の分配を制御することができる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、ジクロロメタン及びクロロホルムなどを挙げることができる。
【０１２９】
式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するのに特に有用な別の方法は、式(I-C)の化合物(即ち、式中のR2がフルオロである式(I)の化合物)をアミン求核化合物(置換されているアミン、複素環及びヘテロアリール、特に、Nを介して結合しているものなどを包含する)と反応させ、得られた混合物を場合より50〜150℃に加熱して、式(I-D)の化合物(即ち、式中のR2'がHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択される式(I)の化合物)を調製することを含む。
【化１５】
2005529919.tif 000017
【０１３０】
上記式中、R2'は、Het、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ay及び-NHR10Hetからなる群から選択され、他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである。
【０１３１】
この方法は、式(I-C)の化合物を、アミン単独中で混合するか、又は、適切な溶媒中で過剰量のアミンと混合して、式(I-D)の化合物を生成させることにより実施することができる。典型的には、前記溶媒は、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの低級アルコールである。適する別の溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド及び1-メチル-2-ピロリジンなどを挙げることができる。
【０１３２】
さらに別の例として、式(I-E)の化合物(即ち、式中のX1がハロゲンであるもの)は、当業者には知られているアミノ化技術を用いて、式(I-F)の化合物に変換し得る。
【化１６】
2005529919.tif 000018
【０１３３】
上記式中、X1は、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ又はヨードなどであり；
アミンは、Nを介して結合しているHet、-NR7R8、-NHHet、-NHR10Ar及び-NHR10Hetからなる群から選択され；
p'は、0、1又は2であり；
他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである。
【０１３４】
この反応は、文献(Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1144)中に見いだされる方法を適合させて、式(I-E)の化合物を、場合により適切な溶媒中で、周囲温度から200℃までの範囲の温度で、アミン、パラジウム(0)又はニッケル(0)源及び塩基で処理することにより実施することができる。適切なパラジウム(0)源としては、限定するものではないが、酢酸パラジウム(II)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などを挙げることができる。この反応で使用するための典型的な塩基は、例えば、ナトリウムt-ブトキシド及び炭酸セシウムなどである。この反応は、アミン単独中で実施することができるか、又は、適切な溶媒中で実施することができる。トルエンは、適する溶媒の例である。
【０１３５】
さらに別の例として、慣習的な脱メチル化技術を用いて、式(I-G)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-O-メチルである式(I)の化合物)を式(I-H)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-OHである式(I)の化合物)に変換することができる。さらに、式(I-H)の化合物は、場合により、式(I-J)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-OR10である式(I)の化合物)に変換することができる。例えば、前記変換は、以下のように図式的に表される。
【化１７】
2005529919.tif 000019
【０１３６】
上記式中、q'は、1、2又は3であり；Meはメチルであり、他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである。
【０１３７】
上記脱メチル化反応は、適切な溶媒中、-78℃〜室温までの温度で、式(I-G)の化合物をルイス酸で処理して式(I-H)の化合物を生成させることにより実施することができる。典型的には、前記溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエンのような不活性溶媒である。前記ルイス酸は、三臭化ホウ素又はトリメチルシリルヨージドなどであり得る。
【０１３８】
場合により、式(I-H)の化合物は、アルキル化反応により、さらに、式(I-J)の化合物に変換することができる。前記アルキル化反応は、適切な溶媒中で、式(I-H)の化合物を、式R10-ハロ[式中、R10は上記で定義されているとおりである]のハロゲン化アルキルで処理して、式(I-J)の別の化合物を形成させることにより実施することができる。前記反応は、好ましくは、塩基の存在下、場合により50〜200℃に加熱しながら、実施する。前記反応は、N,N-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドのような溶媒中で実施し得る。典型的には、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどである。さらに、当業者には明らかなように、前記アルキル化反応は、光延条件(Mitsunobu conditions)下で行うことができる。
【０１３９】
さらにまた、前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのR1が-OMeである式(I)の化合物を、式中の少なくとも1つのR1が-OHである式(I)の化合物又は式中の少なくとも1つのR1が-OR10である式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態において、R3又はR4が-OMeである場合に前記方法を用いて同様の変換を行い、式中のR3又はR4が-OHである式(I)の化合物又は式中のR3又はR4が-OR10である式(I)の化合物が調製される。
【０１４０】
さらに別の例において、式(I-K)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5がハロである式(I)の化合物)又は式(I-M)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5がニトロである式(I)の化合物)を式(I-L)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-NH2である式(I)の化合物)に変換することができる。次いで、場合により、式(1-L)の化合物を式(1-N)の化合物(即ち、式中のqが1以上であり、少なくとも1つのR5が-NR7R8(ここで、R7及びR8は、両方ともHであることはない)である式(I)の化合物)に変換し得る。例えば、前記変換は、以下のように図式的に表される。
【化１８】
2005529919.tif 000020
【０１４１】
上記式中、q'は、1、2又は3であり、他の全ての可変部分は上記で定義されているとおりである。
【０１４２】
式(1-K)の化合物を式(1-L)の化合物に変換する上記方法は、パラジウム(0)源、塩基及び適切なリガンドの存在下に、式(1-K)の化合物をイミンと反応させた後、加水分解して式(1-L)の化合物を得ることにより実施する。J. Wolfe, et al., Tetrahedron Letters 38:6367-6370(1997)を参照されたい。典型的には、前記イミンはベンゾフェノンイミンであり、前記パラジウム(0)源はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、前記塩基はナトリウムt-ブトキシドであり、前記リガンドはラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルである。適切な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
【０１４３】
さらにまた、式(1-L)の化合物は、還元により式(1-M)の化合物から得ることもできる。該還元は、好都合には、有機合成の当業者には明らかなように、適切な溶媒中で、水素雰囲気下、パラジウム触媒若しくは白金触媒を使用するか、又は、塩化スズ(II)を使用するか、又は、亜鉛、スズ若しくは鉄及び酸を使用することにより実施することができる。
【０１４４】
場合により加熱しながら、塩基の存在下、適切な溶媒中で実施する式(1-L)の化合物と式R7-ハロゲンの化合物の反応を用いて、式(1-N)の化合物を調製することができる。典型的には、前記塩基はトリエチルアミン又はピリジンであり、前記溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドなどである。
【０１４５】
式(I-N)のさらに別の化合物は、ケトン又はアルデヒドを用いて式(I-L)の化合物を還元的にアミノ化することにより得ることができる。A. Abdel-Magid et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862(1996)を参照されたい。典型的には、ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中で、酢酸のような酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤の存在下、式(I-L)の化合物をアルデヒド又はケトンで処理する。
【０１４６】
さらにまた、前記反応方法を用いて、式中の少なくとも1つのR1がハロである式(I)の化合物を式中の少なくとも1つのR1が-NH2である式(I)の化合物及び式中の少なくとも1つのR6が-NR7R8(ここで、R7及びR8は、両方ともHであることはない)である式(I)の化合物に変換することもできる。別の実施形態において、R3又はR4がハロである場合に前記方法を用いて同様の変換を行い、式中のR3又はR4が-NH2である式(I)の化合物又は式中のR3又はR4が-NR7R8(ここで、R7及びR8は、両方ともHであることはない)である式(I)の化合物が調製される。
【０１４７】
アニリンを使用して行う当業者によく知られている別の変換を用いて、式(1-L)の化合物を式(1-N)の化合物に変換することができる。
【０１４８】
本明細書の開示及びそれに含まれている実施例に基づいて、当業者は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を式(I)の別の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体に容易に変換することができる。
【０１４９】
本発明は、さらに、放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物も提供する。放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、慣習的な技術を用いて調製することができる。例えば、放射能標識された式(I)の化合物は、適切な触媒の存在下、式(I)の化合物をトリチウムガスと反応させて放射能標識された式(I)の化合物を生成させることにより調製することができる。
【０１５０】
一実施形態において、式(I)の化合物をトリチウム化する。
【０１５１】
放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス感染症を治療又は予防するための化合物を同定するためのアッセイにおいて有用である。従って、本発明は、ヘルペスウイルス感染症などのウイルス感染症を治療又は予防するための活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法を提供し、該方法は、放射能標識された式(I)の化合物又はビオチニル化された式(I)の化合物を標的タンパク質に特異的に結合させるステップを含んでなる。より特定的には、適切なアッセイ方法には、競合結合アッセイが包含される。放射能標識された式(I)の化合物及びビオチニル化された式(I)の化合物は、当技術分野で慣習的な方法に従うアッセイで用いることができる。
【実施例】
【０１５２】
以下に示す実施例は、例証することのみを意図したものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。本発明は、特許請求の範囲によって定義されるものである。
【０１５３】
試薬は、市販されているか、又は、文献に記載されている手順に従って調製する。実施例の番号は、上記表に記載されている化合物を示している。1H-NMRスペクトル及び13C-NMRスペクトルは、それぞれ、300又は400MHz、及び、75又は100MHzで、Varian Unity Plus NMR分光光度計を用いて得た。19F-NMRは282MHzで記録した。質量スペクトルは、Atmospheric Chemical Ionization(APCI)又はElectrospray Ionization(ESI)のいずれかを用いて、Micromass Ltd.(Altrincham, UK)製のZMD質量分析計又はMicromass Platformで得た。分析用薄層クロマトグラフィーを用いて、単離不可能ないくつかの中間体又は不安定で十分なキャラクタリゼーションができないいくつかの中間体の純度を確認すると共に、反応の進行を追跡した。特に指定していない限り、分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。特に指定していない限り、いくつかの化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Merck Silica gel 60(230-400メッシュ)を使用し、また、指定されている溶媒を加圧下で使用した。特に指定していない限り、全ての化合物は、その遊離塩基形態でキャラクタリゼーションを行った。時折、対応する塩酸塩が形成されて固体を生じたが、その場合は、その旨表示してある。
【０１５４】
実施例(1)：  3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
【化１９】
2005529919.tif 000021
【０１５５】
(a) 2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸
n-ブチルリチウム(3.2mL, 2.5M, 8.0mmol)を乾燥ジエチルエーテル(20mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、-78℃で、2-フルオロ-4-ヨードピリジン(1.5g, 6.7mmol)を乾燥エーテル(10mL)に溶解させた溶液を添加し、得られた反応混合物を-78℃で10分間撹拌した。ホウ酸トリブチル(2.4mL, 2.01g, 8.7mmol)を添加し、反応混合物を2時間かけて室温まで昇温させた。水(5mL)を添加した後、2N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を添加して固体を溶解させた。有機相を分離し、水相を6N塩酸を用いてpH3に酸性化した。生じた白色の固体を濾過により採集し、減圧下に乾燥させて、0.74g(78%)の標題化合物を得た。  
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.65(br s, 2H), 8.21(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.37(d, 1H)。
【０１５６】
(b) 3-ブロモ-7-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
7-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.1g, 0.44mmol, J. Med. Chem. 1981, 24, 610 に記載されているようにして調製したもの)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、その溶液に、N-ブロモスクシンイミド(108mg, 0.61mmol)を添加した。得られた反応混合物を30分間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、その混合物を、水酸化ナトリウム(1N)、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 1:2)で精製して、110mg(82%)の3-ブロモ-7-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色の固体として得た。  
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50(d, 1H), 8.17(m, 2H), 7.57(m, 3H), 7.07(d, 1H)；  MS m/z 308(M+1)。
【０１５７】
(c) 3-ブロモ-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-ブロモ-7-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100mg, 0.32mmol)をエタノールに溶解させた。この溶液にピロリジン(0.5mL)を添加し、得られた反応混合物を還流温度で10分間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をメタノールから結晶化させて、85mg(77%)の3-ブロモ-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを固体として得た。  
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.17(m, 3H), 7.50(m, 3H), 5.80(d, 1H), 4.09m(広幅 s, 4H), 2.10(広幅 s, 4H)；  MS m/z 343(M+1)。
【０１５８】
(d) 3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-ブロモ-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(150mg, 0.44mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解させた。この溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(60mg, 0.09mmol)、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸(92mg, 0.66mmol)、炭酸ナトリウム(185mg, 1.76mmol)及び数滴の水を添加した。この溶液を110℃で24時間加熱した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた黒色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 1:1)で精製して、50mg(32%)の標題化合物を白色の固体として得た。  
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.17(d, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.41(m, 4H), 7.24(広幅 s, 1H), 5.87(d, 1H), 4.06(広幅 s, 4H), 2.07(広幅 s, 4H)；  19F-NMR(CDCl3)：δ -69.34；  MS m/z 360(M+1)。
【０１５９】
実施例(2)：  N-シクロペンチル-4-(2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-アミン
及び
実施例(3)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリジン-4-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
【化２０】
2005529919.tif 000022
【０１６０】
3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50mg, 0.14mmol)をシクロペンチルアミン(4mL)に溶解させ、圧力管の中に入れた。この反応物を150℃に一晩加熱し、次いで、165℃に2日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、減圧下に濃縮して固体とした。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 1:1)で精製して、泡状物としての15mg(25%)のN-シクロペンチル-4-(2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-アミン、及び、4mg(7%)のN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリジン-4-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンを得た。
【０１６１】
N-シクロペンチル-4-(2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-アミンに関して：1H-NMR(CDCl3)：δ 8.14(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.38(m, 3H), 6.84(dd, 1H), 6.56(s, 1H), 5.80(d, 1H), 4.68(広幅 s, 1H), 4.05(広幅 s, 4H), 3.77(m, 1H), 1.3-2.1(m, 12H)；  MS m/z 425(M+1)。
【０１６２】
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリジン-4-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンに関して：1H-NMR(CDCl3)：δ 8.30(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.41(m, 3H), 6.86(dd, 1H), 6.56(s, 1H), 6.43(d, 1H), 6.05(d, 1H), 4.54(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.77(m, 1H), 1.3-2.1(m, 16H)；  MS m/z 439(M+1)。
【０１６３】
実施例(4)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
【化２１】
2005529919.tif 000023
【０１６４】
上記で記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄褐色の泡状物を得た。  
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.19(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.52(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.68(s, 1H), 6.47(d, 1H), 6.39(br s, 1H), 6.31(d, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.95-3.88(m, 1H), 3.78(s, 3H), 2.1-1.3(m, 16H)；  MS m/z 469(M+1)；  元素分析  C28H32N6O.0.3H2Oについての計算値：C, 70.95；H, 6.93；N, 17.73. 実測値：C, 70.96；H, 6.91；N, 17.70。
【０１６５】
実施例(5)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
【化２２】
2005529919.tif 000024
【０１６６】
上記で記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄褐色の泡状物を得た。  
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.30(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.63(dd, 2H), 7.12(t, 2H), 6.80(d, 1H), 6.55(s, 1H), 6.39(d, 1H), 6.05(d, 1H), 4.55(br s, 1H), 4.1-4.0(m, 1H), 3.85-3.75(m, 1H), 2.2-1.4(m, 16H)；  MS m/z 457(M+1)。
【０１６７】
実施例(6)：  N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
【化２３】
2005529919.tif 000025
【０１６８】
(a) N-シクロペンチル-3-ヨード-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
7-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.25g, 0.96mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させた溶液に、N-ヨードスクシンイミドを添加した。得られた反応物を室温で2時間撹拌した後、ジクロロメタン(50mL)で希釈した。この溶液を2M水性水酸化ナトリウム(50mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をシクロペンチルアミン(5mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の5%アセトンで溶離させるシリカクロマトグラフィーで精製して、190mg(45%)のN-シクロペンチル-3-ヨード-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンを得た。  
MS m/z 435(M+1)。
【０１６９】
(b) 2-(メチルスルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン
4-ヨード-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(1.0g, 4.0mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解させた溶液に、1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスタンナン(4.1mL, 8.2mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)アセテート(0.090g, 0.12mmol)及びテトラヒドロフラン中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(12mL, 12mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水した。得られた溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶離させるシリカクロマトグラフィーで精製して、0.34g(37%)の2-(メチルスルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジンを得た。  
MS m/z 416(M+1)。
【０１７０】
(c) N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン
トルエン(3mL)に、N-シクロペンチル-3-ヨード-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(63mg, 0.15mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(25mg, 0.015mmol)及び2-(メチルスルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(78mg, 0.19mmol)を添加し、110℃に16時間加熱した。さらに、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6mg)を添加し、反応物を110℃に24時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、1%メタノールを含有している10%水性フッ化カリウム中に注ぎ、20分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の5%から10%までの勾配のアセトンで溶離させるシリカクロマトグラフィーで精製して、N-シクロペンチル-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンとN-シクロペンチル-2-(4-メトキシフェニル)-3-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンの約1:1の混合物(25mg)を得た。この混合物をジクロロメタン(1mL)に溶解させた0℃の溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(0.099mg, 0.058mmol)を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残渣をシクロペンチルアミンに溶解させ、室温で2.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の5%から15%までの勾配のアセトンで溶離させるシリカクロマトグラフィーで精製して、14mg(11%)のN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミンを得た。  
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.37(d, 1H), 8.26(d, 1H), 7.67(d, 2H), 6.99(d, 2H), 6.50(d, 1H), 6.11(d, 1H), 5.01(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.90(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.75(m, 14H)；  MS m/z 470(M+1)。
【０１７１】
実施例(7)：  生物活性
以下の実施例において、「MEM」は最小必須培地(Minimal Essential Media)を意味し；「FBS」はウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum)を意味し；「NP40」及び「Igepal」は界面活性剤(detergents)であり；「MOI」は感染多重度(Multiplicity of Infection)を意味し；「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し；「MgCl2」は塩化マグネシウムを意味し；「dATP」はデオキシアデノシン5’-三リン酸を意味し；「dUTP」はデオキシウリジン5’-三リン酸を意味し；「dCTP」はデオキシシチジン5’-三リン酸を意味し；「dGTP」はデオキシグアノシン5’-三リン酸を意味し；「GuSCN」はグアニジニウムチオシアネートを意味し；「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「TE」はトリス-EDTAを意味し；「SCC」は塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムを意味し；「APE」は酢酸アンモニア、リン酸アンモニア、EDTAの溶液を意味し；「PBS」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；及び、「HRP」は西洋ワサビペルオキシダーゼを意味する。
【０１７２】
(a)組織培養及びHSV感染
ベロ76細胞を、Earle塩、L-グルタミン、8%FBS(Hyclone，A-1111-L)及び100単位/mLのペニシリン-100μg/mLのストレプトマイシンを加えてあるMEM中で維持した。アッセイ条件用に、FBSを2%まで低減した。細胞を、HSV-1又はHSV-2(MOI=0.001)の存在下に37℃で45分間インキュベーションした後、5×104細胞/ウェルの密度で96-ウェル組織培養プレートに播種した。前記ウェルに被検化合物を加え、前記プレートを37℃で40〜48時間インキュベーションした。細胞溶解物を以下に示すように調製した：培地を除去し、1% Igepal CA 630又はNP-40を加えてある150μL/ウェルの0.2N NaOHで置き換えた。蒸発を防止するために、加湿したチャンバー内で、プレートを室温で最長14日までインキュベーションした。
【０１７３】
(b)検出DNAの調製
検出プローブ用に、HSV UL-15配列の、ゲル精製し、ジゴキシゲニンで標識した710塩基対PCRフラグメントを用いた。PCR条件には、0.5μM プライマー、180μM dTTP、20μM dUTP-ジゴキシゲニン(Boehringer Mannheim 1558706)、200μM dATP、200μM dCTP、200μM dGTP、1X PCR Buffer II(Perkin Elmer)、2.5mM MgCl2、0.025単位/μL AmpliTaq Gold ポリメラーゼ(Perkin Elmer)、及び、100μL当たり5ngのゲル精製HSV DNAが含まれていた。伸張条件は、95℃で10分間、次いで、95℃で1分間、55℃で30秒間及び72℃で2分間を30サイクルであった。増幅は、72℃での10分間のインキュベーションで完結させた。プライマーは、HSV1 UL15オープンリーディングフレーム(ヌクレオチド 249-977)部分にわたる728塩基対プローブを増幅するように選択した。一本鎖転写産物をPromega M13 Wizardキットを用いて精製した。最終的な生成物は、6M GuSCN、100mM EDTA及び200μg/mLニシン精子DNAの混合物と1:1で混合して、4℃で保存した。
【０１７４】
(c)キャプチャープレート(capture plates)の調製
キャプチャーDNAプラスミド(pUC中のHSV UL13部位)を、Xba-Iで切断して線状化し、95℃で15分間変性させ、直後に、Reacti-Bind DNA Coating Solution(Pierce, 17250, TEバッファーで1:1稀釈, pH8)中に、1ng/μLで稀釈した。75μL/ウェルをCorning(#3922又は9690)白色96-ウェルプレートに添加し、室温で4時間以上インキュベーションした後、300μL/ウェルの0.2X SSC/0.05% Tween-20(SSC/Tバッファー)で2回洗浄した。次いで、前記プレートを、150μL/ウェルの0.2N NaOH、1% IGEPAL及び10μg/mLニシン精子DNAと一緒に室温で一晩インキュベーションした。
【０１７５】
(d)ハイブリダイゼーション
27μLの細胞溶解物を45μLのハイブリダイゼーション溶液(最終濃度：3M GuSCN, 50mM EDTA, 100μg/mLサケ精子DNA, 5X Denhardt’s溶液, 0.25X APE, 及び5ngのジゴキシゲニン標識検出プローブ)と混合した。APEは、1.5M NH4-アセテート、0.15M NH4H2ホスフェート及び5mM EDTAをpH6.0に調節したものである。鉱油(50μL)を添加して、蒸発を防止した。ハイブリダイゼーションプレートを95℃で10分間インキュベーションしてDNAを変性させ、次いで、42℃で一晩インキュベーションした。ウェルを300μL/ウェルのSSC/Tバッファーで6回洗浄した後、室温で30分間、75μL/ウェルの抗-ジゴキシゲニン-HRP-コンジュゲート抗体(Boehringer Mannheim 1207733, TE中1:5000)と一緒にインキュベーションした。ウェルを、300μL/ウェルのPBS/0.05% Tween-20で6回洗浄した後、75μL/ウェルのSuperSignal LBA基質(Pierce)を添加した。プレートを室温で30分間インキュベーションし、Wallac Victorリーダーで化学発光を測定した。
【０１７６】
(e)結果
HSV-1に関して、以下の結果が得られた。
【表１】
2005529919.tif 000026
【０１７７】
上記結果は、本発明化合物がヘルペスウイルス感染症の治療及び予防に有用であることを示している。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月12日(2005.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005529919.tif 000031
[式中、
pは、1、2又は3であり；
各R1は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択され；
各R7及びR8は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10及び-R10SO2NHCOR9からなる群から独立して選択され；
各R9及びR11は、同一であるか又は異なっていて、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、及び-R10NR10R10からなる群から独立して選択され；
各R10は、同一であるか又は異なっていて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニルからなる群から独立して選択され；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員又は6員のヘテロ環式基又はヘテロアリール基であり；
nは、0、1又は2であり；
Yは、N又はCHであり；
R2は、Ay、Het、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から選択され；
R3及びR4は、同一であるか又は異なっていて、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、-C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8及び-R10NR7Ayからなる群から各々独立して選択され；
環Ａは、アリール、5〜10員のヘテロ環式基、及び5〜10員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4又は5であり；
各R5は、同一であるか又は異なっていて、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-OR10Ay、-OR10Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-NHR10Ay、-NHR10Het、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から独立して選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
3-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン；
N-シクロペンチル-4-(2-フェニル-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリジン-4-イル]-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
及び
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン；
からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
動物におけるヘルペスウイルス感染症の予防又は治療において使用するための、請求項１または２に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
2005529919.tif 000032
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2005529919.tif 000034