(57)【要約】【化１】2005503428.tif 000023本発明は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のために有用である強力なカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体に関する。本化合物は、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）［式中、記号は本明細書に述べられた意味を有する］を有する。また、本発明は、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
2005503428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化１】
2005503428.tif 000019
［式中、
−ＲおよびＲ１は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ｒ３は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基を表し、
−Ｒ４は、水素原子か、または群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキルもしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表し、これらの部分は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ４は、基が硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、ここで芳香族環は、Ｙが先に示された意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４は、Ｒ３が水素原子もしくはメチル基を表すという条件で基ＮＲ８Ｒ９を表し、この場合Ｒ８およびＲ９は、同じか異なり、そしてＣ１−４アルキルもしくはＣ２−４トリフルオロアルキルを表すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−ＳＯ２−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子４〜８個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい環原子４〜１０個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子か、または群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシもしくはアミノ基によって置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、互いに独立して、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有してもよいＣ３−８シクロアルキル基もしくはＣ３−８シクロアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３）、−ＳＯ２−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３）もしくはジアルキルアミノ基（Ｃ１−３）によって置換されていてもよく、あるいは
Ｒ５は、ナフチル基もしくはフェニル基を表し、このフェニル基は、前記意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいが、但し、Ｒ６は、水素原子か、または群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有してもよく、そしてヒドロキシ、ケトもしくはアミノ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のアルキル基（Ｃ１−５）を表し、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子またはケトもしくはＳＯ２基を含有してもよい単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基を形成し、これらの単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３）基、ＳＯ２基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３）、ジアルキルアミノ基（Ｃ１−３）、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基によって置換されていてもよく、単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、Ｙが前記意味を有する置換基Ｙ１もしくは２個により置換されていてもよい環付加されたフェニル基を含有してもよく、
−Ｒ７は、分枝もしくは非分枝のＣ１−３アルキルを表す］
の化合物、ならびにそれらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび塩。
【請求項２】
有効成分として請求項１において請求される少なくとも１種の化合物の薬理学的に活性な量を含有する、製薬組成物。
【請求項３】
請求項１において請求される化合物が投与のために適当な剤形にもたらされることを特徴とする、請求項２において請求される製薬組成物の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉｂ）をもつ化合物の製造方法であって、Ｒ，Ｒ１−２，Ｒ５−Ｒ６およびＲ７が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
１）式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＩＶ）をもつ化合物と反応させて、式（Ｖ）をもつ化合物を生成し、これを式Ｒ７−Ｘの化合物と反応させるか、または
２）式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＩＸ）をもつ化合物と反応させる
ことによって製造されることを特徴とする、方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）をもつ化合物の製造方法であって、ＲおよびＲ１−Ｒ６が請求項１において与えられた意味を有する化合物が、
１）式（Ｉｂ）をもつ化合物を式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと反応させるか、または
２）式（Ｖ）をもつ化合物を水銀（ＩＩ）塩の存在下で式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと反応させるか、または
３）式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＶＩ）をもつ化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）をもつ化合物を生成し、これをハロゲン化剤と反応させて、式（ＶＩＩＩ）をもつ化合物を生成し、これを式ＨＮＲ３Ｒ４のアミンと反応させる
ことによって製造されることを特徴とする、方法。
【請求項６】
一般式（Ｖ）の化合物
【化２】
2005503428.tif 000020
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、請求項１において与えられた意味を有する］。
【請求項７】
一般式（ＶＩＩ）の化合物
【化３】
2005503428.tif 000021
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、請求項１において与えられた意味を有する］。
【請求項８】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化４】
2005503428.tif 000022
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、請求項１において与えられた意味を有し、そしてＲ１０は、ハロゲン原子を表す］。
【請求項９】
カンナビノイド神経伝達に影響する障害の治療のための製薬学的組成物の製造のための請求項１において請求される化合物の使用。
【請求項１０】
該障害が、精神医学的障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、脳卒中、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の治療を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に影響する他の疾病の治療のためであることを特徴とする、請求項９において請求される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
上記４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、カンナビノイド神経伝達に影響する障害の治療のために有用である強力なカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは、インド大麻  カンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  Ｓａｔｉｖａ）中に存在し、そして何世紀もの間、医療薬剤として使用されてきた（非特許文献１）。しかしながら、過去１０年内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての探索を刺激した（非特許文献２，非特許文献３）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった（非特許文献４，非特許文献５，非特許文献６，非特許文献７）。今日まで、数種のＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール同族体を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａである（非特許文献８，非特許文献９，非特許文献１０）。ＣＰ−２７２８７１は、ＳＲ１４１７１６Ａに似たピラゾール誘導体であるが、ＳＲ１４１７１６Ａよりも弱い活性であり、そして低いＣＢ１受容体サブタイプ選択性である（非特許文献１１）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０は，中等度の活性のＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分アゴニストとして挙動する（非特許文献１２）。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン（例えばＬＹ−３２０１３５）を報告した（非特許文献１３）。３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された（非特許文献１４）。Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａは、ジアリールメチレンアゼチジン類似体をＣＢ１受容体アンタゴニストとして特許請求した（特許文献１；非特許文献１５）。三環式ピラゾールがＣＢ１アンタゴニストとしてＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏによって特許請求された（特許文献２；非特許文献１６）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆アゴニストとして挙動することが報告されている（非特許文献１７）。総説は、カンナビノイド研究分野における良好な概観を提供している（非特許文献１８，非特許文献１９，非特許文献２０，非特許文献２１，非特許文献２２，非特許文献２３，非特許文献２４，非特許文献２５，非特許文献２６）。
【特許文献１】
Ｎｉｇｎａｈｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，仏国特許第２７８３２４６号，２０００．
【特許文献２】
Ｂａｒｔｈ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ０１３２６６３，２００１．
【非特許文献１】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ａｎｄ  Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１５９
【非特許文献２】
Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６５，６１
【非特許文献３】
Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ  Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｄ．１９９５，１１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ
【非特許文献４】
Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９８，５，５３４．
【非特許文献５】
Ｐｏｐ，Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，１，５８７．
【非特許文献６】
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９９，１２，４５８
【非特許文献７】
Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００１，６３，５６９
【非特許文献８】
Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４．
【非特許文献９】
Ｌａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９．
【非特許文献１０】
Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１９９９，５，４３
【非特許文献１１】
Ｍｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，６０，１３１５
【非特許文献１２】
Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃ．１９９７，６１，ＰＬ１１５
【非特許文献１３】
Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４，２９１
【非特許文献１４】
Ｋａｎｙｏｎｙｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２３３
【非特許文献１５】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２０００，１３２，２３６９８２
【非特許文献１６】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２００１，１３４，３４０５０４
【非特許文献１７】
Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１
【非特許文献１８】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，１９９．
【非特許文献１９】
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，６３５．
【非特許文献２０】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，１
【非特許文献２１】
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｆ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，６０，１３０３
【非特許文献２２】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，５，３７
【非特許文献２３】
Ｒｏｂｓｏｎ，Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，１７８，１０７
【非特許文献２４】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，５６９
【非特許文献２５】
Ｇｏｙａ，Ｐ．ａｎｄ  Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，１５２９
【非特許文献２６】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ｇｕｔ  ２００１，４８，８５９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、カンナビノイド−ＣＢ１受容体の強力な選択的アンタゴニストが、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩において存在することがここに見い出された。
【０００５】
【化１】
2005503428.tif 000003
【０００６】
式中、
−ＲおよびＲ１は、独立して、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ｒ３は、水素原子か、またはアルキル基もしくはシクロアルキル基がヒドロキシ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはＣ３−７シクロアルキル基を表し、
−Ｒ４は、水素原子、または部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８非芳香族ヘテロシクロアルキルもしくはＣ４−１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表し、これらの部分は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシ基を表すか、あるいはＲ４は、基が硫黄、窒素もしくは酸素原子、ケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基を表し、これらのＣ１−８アルコキシ、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルもしくはＣ６−９シクロアルケニルアルキル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基またはフッ素原子によって置換されていてもよく、あるいはＲ４は、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルもしくはフェネチル基を表し、ここで芳香族環は、Ｙが先に示された意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよく、あるいは
Ｒ４は、Ｒ３が水素原子もしくはメチル基を表すという条件で基ＮＲ８Ｒ９を表し、この場合Ｒ８およびＲ９は、同じか異なり、そしてＣ１−４アルキルもしくはＣ２−４トリフルオロアルキルを表すか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が酸素もしくは硫黄原子またはケト基もしくは−ＳＯ２−基またはさらなる窒素原子を含有してもよい環原子４〜８個を有する飽和もしくは不飽和の複素環部分を形成し、これらの飽和もしくは不飽和の複素環部分はＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、複素環部分が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい環原子４〜１０個を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環部分を形成し、これらの部分はＣ１−４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルもしくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基によって置換されていてもよく、
−Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素原子か、または基が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上またはケト基もしくは−ＳＯ２−基を含有してもよい分枝もしくは非分枝のＣ１−８アルキル基もしくはアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシもしくはアミノ基によって置換されていてもよく、あるいはＲ５およびＲ６は、互いに独立して、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有してもよいＣ３−８シクロアルキル基もしくはＣ３−８シクロアルケニル基を表し、これらの基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３）、−ＳＯ２−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３）もしくはジアルキルアミノ基（Ｃ１−３）によって置換されていてもよく、あるいは
Ｒ５は、ナフチル基もしくはフェニル基を表し、このフェニル基は、Ｙが前記意味を有する置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいが、この場合、Ｒ６は、水素原子か、またはアルキル基が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からのヘテロ原子１個以上または−ＳＯ２−基を含有してもよく、そしてアルキル基がヒドロキシ、ケトもしくはアミノ基によって置換されていてもよい分枝もしくは非分枝のアルキル基（Ｃ１−５）を表すという条件を必要とし、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの環ヘテロ原子またはケトもしくはＳＯ２基を含有してもよい単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基を形成し、これらの単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１−３）基、ＳＯ２基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１−３）、ジアルキルアミノ基（Ｃ１−３）、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基によって置換されていてもよく、単環式、二環式もしくは三環式アルキルもしくはアルケニル基は、アンネレーテッド（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）フェニル基がＹが前記意味を有する置換基Ｙ１もしくは２個により置換されていてもよいアンネレーテッドフェニル基を含有してもよく、
−Ｒ７は、分枝もしくは非分枝のＣ１−３アルキルを表す。
【０００７】
少なくとも１個のキラリティーの中心が、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物において（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位において）存在する。本発明は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の興味ある特定の化合物は、式（Ｉａ＊）および（Ｉｂ＊）：
【０００８】
【化２】
2005503428.tif 000004
【０００９】
によって表されるような４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位における絶対立体配置を有する。
【００１０】
また、本発明は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の両Ｅ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形をもたらすことができる。
【００１２】
強力なＣＢ１拮抗活性により、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の治療における使用のために、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の治療を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に影響する他の疾病の治療のために適当である。
【００１３】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加の有無により、［３Ｈ］−リガンドとともに新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【００１４】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能研究によって決定された。アデニリルシクラーゼがフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の共存する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導の蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−仲介の応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
【００１５】
式（ＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、既知の方法、例えば：ａ）Ｆｒａｎｃｏｔｔｅ，Ｅ．；Ｔｏｎｇ，Ｚ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２６，２１３５９８；ｂ）Ｒｅｍｐｆｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｋｕｎｚ，Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１０７，２１７４７３にしたがって得ることができる。
【００１６】
Ｒ２が水素を表す式（ＩＩＩ）（下記参照）をもつ中間体は、既知の方法、例えば：ａ）欧州特許第００２１５０６号；ｂ）ドイツ特許第２５２９６８９号，ｃ）Ｇｒｏｓｓｃｕｒｔ，Ａ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．１９７９，２７，（２），４０６にしたがって得ることができる。
【００１７】
Ｒ２がヒドロキシ基を表す式（ＩＩＩ）をもつ中間体は、式（ＩＩ）をもつ化合物をヒドラジンもしくはヒドラジン水和物と反応させることによって得ることができる。
【００１８】
【化３】
2005503428.tif 000005
【００１９】
好ましくは有機溶媒、例えばエタノール中で実施されるこの反応は、Ｒ２がヒドロキシ基を表す式（ＩＩＩ）をもつ化合物を生成する。
【００２０】
【化４】
2005503428.tif 000006
【００２１】
本発明による化合物の適当な合成経路は次のとおりである：
合成経路Ａ
段階１：式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化５】
2005503428.tif 000007
【００２３】
をもつ化合物と、式（ＩＶ）
【００２４】
【化６】
2005503428.tif 000008
【００２５】
をもつ化合物との反応。
【００２６】
この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施され、そして式（Ｖ）
【００２７】
【化７】
2005503428.tif 000009
【００２８】
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、化合物（Ｉａ）について先に記述された意味を有する］をもち、そして新規である化合物を生成する。
【００２９】
段階２：式（Ｖ）をもつ化合物と、化合物Ｒ７−Ｘ［式中、Ｘは脱離基、例えばヨウ化物基を表し、そしてＲ７は、（Ｉｂ）について先に記述された意味を有する］との反応は、式（Ｉｂ）をもつ化合物を生成する。
【００３０】
【化８】
2005503428.tif 000010
【００３１】
この反応は、好ましくは、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
【００３２】
段階３：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，（２３），４２９９に記述された方法に類似する、式（Ｉｂ）をもつ化合物と、式ＨＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、先に記述された意味を有する］をもつアミンとの反応。
この反応は、式（Ｉａ）をもつ化合物を生成する。
【００３３】
合成経路Ａ１
段階１：式（Ｖ）
【００３４】
【化９】
2005503428.tif 000011
【００３５】
をもつ化合物と、式ＨＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、先に記述された意味を有する］をもつアミンとの、水銀（ＩＩ）塩、例えばＨｇＣｌ２の存在下での反応は、式（Ｉａ）をもつ化合物を生成する。
【００３６】
この反応は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９６，２６，（２３），４２９９に記述された方法と同様に、好ましくは、有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【００３７】
合成経路Ａ２
段階１：式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化１０】
2005503428.tif 000012
【００３９】
をもつ化合物と、式（ＶＩ）
【００４０】
【化１１】
2005503428.tif 000013
【００４１】
をもつイソシアネート誘導体との反応、続く、アミンＨＮＲ５Ｒ６との処理。
【００４２】
この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施され、そして式（ＶＩＩ）をもつ化合物を生成する。式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、化合物（Ｉａ）について先に本明細書において記述された意味を有する］をもつ化合物は新規である。
【００４３】
【化１２】
2005503428.tif 000014
【００４４】
段階２：式（ＶＩＩ）をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５との反応は、式（ＶＩＩＩ）
【００４５】
【化１３】
2005503428.tif 000015
【００４６】
［式中、Ｒ１０は、ハロゲン原子、例えば塩素原子を表す］をもつ化合物を生成する。この反応は、好ましくは、有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６は、化合物（Ｉａ）について先に記述された意味を有し、そしてＲ１０は、ハロゲン原子を表す］をもつ化合物は新規である。
段階３：式（ＶＩＩＩ）をもつ化合物と、式ＨＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３およびＲ４は、先に記述された意味を有する］をもつアミンとの、好ましくは不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される反応は、式（Ｉａ）をもつ化合物をもつ生成する。
【００４７】
合成経路Ａ３
段階１：式（ＩＩＩ）
【００４８】
【化１４】
2005503428.tif 000016
【００４９】
をもつ化合物と、式（ＩＸ）
【００５０】
【化１５】
2005503428.tif 000017
【００５１】
をもつ化合物との反応は、式（Ｉｂ）をもつ化合物を生成する（参照、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，２８８５およびＣｈｅｍ．Ｚｉｇ．１９８４，１０８，（１２），４０４）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
化合物の製造は、次の実施例において具体的に説明される。
【実施例】
【００５３】
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン中イソチオシアン酸（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル（５．９８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６．５２ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）を添加する。９０分間撹拌後、得られる溶液を真空濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，シリカゲル，Ｒｆ  〜０．４５）によって精製する。得られる固形物をジエチルエーテルから再結して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（６．５７ｇ，収率５６％）を得る。融点：１４４−１４６℃．
パートＢ：アセトニトリル（２０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（２．３２ｇ，５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、冷メチルアミン（４ｍｌ）を添加する。得られる溶液に、アセトニトリル（１０ｍｌ）中ＨｇＣｌ２（１．５ｇ）溶液を添加する。得られる黒色懸濁液を４時間撹拌する。沈殿を濾過によって除去する。濾液を真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そして０．５ＮＮａＯＨ水溶液および水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。得られるオイルをジエチルエーテルから結晶化して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１．７８ｇ，収率７７％）を得る。融点（ＭＰ）：１２９−１３１℃．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉａ）をもつ化合物を製造した：
２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）メチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１１２−１１５℃．
３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１０４−１０６℃．
４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９０（ＭＨ＋）．
５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７（ＭＨ＋））．
６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０５（ＭＨ＋））．
８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５７（ＭＨ＋））．
１０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５５９（ＭＨ＋））；ＭＰ：１７４−１７６℃．
１１．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１９（ＭＨ＋）．
１４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン  ヘミフマレート．ＭＰ：１８２−１８５℃．
１５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（（ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
１８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２３−１２６℃．
１９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．Ｒｆ  〜０．４（ジエチルエーテル）．
２０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）プロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２９−１３１℃．
２１．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．Ｒｆ  〜０．３（ＭＴＢＥ）．
２２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（（メチル）プロピルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３２−１３４℃．
２３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（（ピロリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．Ｒｆ  〜０．２５（ＭＴＢＥ）．
２４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７５−１７７℃．
２５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
２６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジプロピルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４１−１４２℃．
２７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（イソプロピル）メチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３４−１３６℃．
２８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（オクタヒドロアゾシン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６５−１６８℃．
２９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
３０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６６−１６８℃．
実施例３１
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−プロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中イソシアン酸クロロスルホニル（１．７３ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５℃において乾燥ジクロロメタン（１２５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（５．１３ｇ，２０ｍｍｏｌ）溶液を非常にゆっくりと添加する。３０分間撹拌後、反応混合液を室温まで到達させ、そしてさらに２時間撹拌する。０℃に冷却後、液体ジメチルアミン（５ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を０℃でさらに１時間、そして室温で２時間撹拌する。溶液を水で洗浄し、ｈｙｆｌｏ上で濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ，Ｒｆ〜０．３）によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（４．７５ｇ，５８％）を得る。ＭＰ：２１０−２１２℃．
パートＢ：クロロベンゼン（２０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（１．４７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および五塩化リン（０．８０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱する。真空で完全濃縮後、生成した塩化３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルを乾燥ジクロロメタンに懸濁し、そして０℃において冷ｎ−プロピルアミン（１．０ｍｌ）と反応させる。１時間撹拌後、混合液を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄し、真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝１９／１（ｖ／ｖ），Ｒｆ〜０．３５）で精製して油状物（０．８２ｇ）を得る。ジエチルエーテルからの結晶化、続くエタノールからの再結によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−プロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．３８ｇ，収率２３％）を得る。ＭＰ：１２７−１２９℃．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉａ）をもつ化合物を製造した：
３２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２８−１３１℃．
３３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５８−１５９℃．
３４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メトキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７０−１７２℃．
実施例３５
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル
パートＡ：窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（９００ｍｌ）中イソチオシアン酸（ピペリジン−１−イル）スルホニル（５４．７７ｇ，２６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（６８．３ｇ，２６６ｍｍｏｌ）を添加する。１６時間撹拌後、さらなる量のジクロロメタンを添加する。得られる溶液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮する。ＭＴＢＥの添加後、残渣が結晶化する。結晶物質を回収し、そしてＭＴＢＥで洗浄して、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（７７．６ｇ，収率６３％）を得る。
【００５４】
パートＢ：アセトン（１Ｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（３０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１８．０ｍｌ，１３０ｍｍｏｌ）を添加する。得られる黄色溶液に、ヨウ化メチル（９．１２ｇ，６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で１６時間撹拌する。生成した沈殿を濾過によって除去する。濾液を水で洗浄し、真空濃縮して、黄色固形物を得る。ＭＴＢＥからの再結により、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（２７．９ｇ，収率９０％）を得る。ＭＰ：１９２−１９４℃．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉｂ）をもつ化合物を製造した：
３６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１５９−１６０℃．
３７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１４１−１４３℃．
３８．  ３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１４３−１４５℃．
３９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）フェニルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１４３−１４６℃．
４０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４１．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
４４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（エチル）メチルアミノ）スルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１３３−１３６℃．
４５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１８２−１８５℃．
４６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２０２−２０４℃．
４７．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２０５−２０７℃．
４８．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１９６−１９８℃．
４９．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１８１−１８３℃．
５０．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２３１−２３３℃．
５１．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２２１−２２５℃．
５２．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１８１−１８５℃．
５３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２１６−２１７℃．
５４．  ３−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
実施例５５
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
メタノール（７５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（１０．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）の冷却混合液（＜０℃）に、冷メチルアミン（１５ｍｌ）を添加する。得られる混合液を室温まで到達させ、そして５０℃で３時間撹拌する。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。続くフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）＝９５／５／０．５（ｖ／ｖ））と、その後のジイソプロピルエーテルからの再結によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７．８７ｇ，収率８１％）を白色固体として得る。ＭＰ：１７５−１７７℃．
類似の方法において、以下に挙げる−表１における化合物を含む−式（Ｉａ）をもつ化合物を製造した：
５６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．Ｍｐ：１４２−１４４℃．
５７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１８０−１８２℃．
５８．  ３−（５−クロロチエン−２−イル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２２−１２３℃．
５９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６９−１７０℃．
６０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４４−１４６℃．
６１．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．Ｍｐ：１５０−１５１℃．
６２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−エチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１１６−１１９℃．
６３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１３５−１３７℃．
６４．  Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５９−１６０℃．
６５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−イソプロピル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８１−８５℃．
６６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−エチル，Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
６７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル，Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７８℃．
６８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６２−１６５℃．
６９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．無定形．
７０．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）フェニルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１４５−１４７℃．
７１．  Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１０９−１１１℃．
７２．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１５７−１５９℃．
７３．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８５−８９℃．
７４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７８−１８２℃．
７５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６８−１７０℃．
７６．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：６５−６８℃．
７７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（（エチル）メチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１２５−１２８℃．
７８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７４−１７７℃．
７９．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２２３−２３５℃．
８０．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２１４−２１６℃．
８１．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２６０−２６３℃．
８２．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７０℃．
８３．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２２３−２２５℃．
８４．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１７３−１７５℃．
８５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１１０℃．
８６．  ３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：１６５−１６８℃．
８７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：２６８−２７１℃．
８８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．ＭＰ：８０℃．
【００５５】
【表１】
2005503428.tif 000018
【００５６】
実施例９４
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル
パートＡ：３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３．２１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）、［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］ジチオイミド−カルボン酸ジメチルエステル（３．０８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５ｍｌ）の撹拌混合液を、窒素雰囲気下１００℃で２４時間加熱する。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、水を添加し、そして得られる混合液をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。続くフラッシュクロマトグラフィー精製によって３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル（４．２４ｇ，収率７６％）を無定形固体として得る。（Ｒｆ〜０．１，ＥｔＯＡｃ／メタノール＝９５／５（ｖ／ｖ））．
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉｂ）をもつ化合物を製造した：
９５．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）エチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：１５８℃．
９６．  Ｎ−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．
９７．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（［１，４’］ビピペリジン−１’−イル））スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．ＭＰ：２４５℃．
９８．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルアミノ）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．油状物．Ｒｆ〜０．１５（メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））．
９９．  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオカルボン酸メチルエステル．無定形．Ｒｆ〜０．１０（メタノール／ジクロロメタン＝５／９５（ｖ／ｖ））．
実施例１００
（−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
（−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３．８ｇ，８．３ｍｏｌ））（［α２５Ｄ］＝−１３９°，ｃ＝０．００６，ＭｅＯＨ）を、キラル固定相Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤを用いて、ラセミ体３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（（ピペリジン−１−イル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７．８７ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のキラルクロマトグラフィー分離により無定形固体として得た。移動相はメタノール／ジエチルアミン＝９９９／１（ｖ／ｖ）からなった。
【００５７】
類似の方法において、以下に挙げる光学的に純粋な化合物を対応するラセミ体から製造した：
１０１．  （−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジエチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ）．移動相はヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）からなった。（［α２５Ｄ］＝−１４７°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）．無定形．
１０２．  （−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）．移動相はメタノール／ジエチルアミン＝９９９／１（ｖ／ｖ）からなった。（［α２５Ｄ］＝−１７１°，ｃ＝０．００５，ＭｅＯＨ）．無定形．
１０３．  （−）−（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（モルホリン−４−イル）スルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．（［α２５Ｄ］＝−１４４°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）．（キラル固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）．移動相はエタノールからなった。無定形．
【国際公開パンフレット】
2005503428.tif 000024
2005503428.tif 000025
2005503428.tif 000026
2005503428.tif 000027
2005503428.tif 000028
2005503428.tif 000029
2005503428.tif 000030
2005503428.tif 000031
2005503428.tif 000032
2005503428.tif 000033
2005503428.tif 000034
2005503428.tif 000035
2005503428.tif 000036
2005503428.tif 000037
2005503428.tif 000038
2005503428.tif 000039
2005503428.tif 000040
2005503428.tif 000041
2005503428.tif 000042
2005503428.tif 000043
2005503428.tif 000044
2005503428.tif 000045
2005503428.tif 000046
2005503428.tif 000047
2005503428.tif 000048
【国際調査報告】
2005503428.tif 000049
2005503428.tif 000050
2005503428.tif 000051
2005503428.tif 000052