(57)【要約】本発明は、溶解性の乏しい薬剤および少なくとも１種のアルギン酸誘導体を包含するモノコンパートメント浸透制御薬剤送達システムに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解性の乏しい薬剤、および少なくとも１種のアルギン酸誘導体を含むモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２】
さらに、核、少なくとも核の一部を封入する半浸透性膜、および核の含有物を周囲媒体に送達するように形成された半浸透性膜中の少なくとも１つの連結経路を包含し、核が、溶解性の乏しい薬剤、少なくとも１種のアルギン酸誘導体、および少なくとも１種の医薬上許容しうる不活性賦形剤を包含する請求項１に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３】
核は、さらに、浸透剤を包含する請求項２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項４】
核は、半浸透性膜の下および／または上に１つまたはそれより多くの追加の層を包含する請求項２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項５】
１つまたはそれより多くの追加の層は、薬剤の即時放出層を含み、そして薬剤は、核でと同じまたは異なる薬剤を包含する請求項４に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項６】
核は、形状を示す圧縮組成物を包含する請求項２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項７】
薬剤は、単独薬剤、または薬剤の組合せを包含する請求項１に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項８】
溶解性の乏しい薬剤は、１種またはそれより多くの抗糖尿病薬、抗新生物剤、抗高血圧剤、向精神薬、心臓血管剤、血小板凝固阻害剤、鎮痛薬、抗微生物薬、利尿薬、または鎮痙薬を包含する請求項２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項９】
溶解性の乏しい薬剤は、１種またはそれより多くのグリピジド、ドキサゾシン、ベラパミル、プラゾシン、イスラジピン、シロスタゾール、ニフェジピン、ニソルジピン、ベンドロフルメタジン、クロルプロパミド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、およびジクロフェナクを包含する請求項８に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１０】
溶解性の乏しい薬剤は、グリピジドを包含する請求項９に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１１】
溶解性の乏しい薬剤は、ドキサゾシンを包含する請求項９に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１２】
溶解性の乏しい薬剤は、シロスタゾールを包含する請求項９に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１３】
アルギン酸誘導体は、１種またはそれより多くのアルギン酸およびそれの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうるエステル、または他の医薬上許容しうる誘導体を包含する請求項１に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１４】
アルギン酸塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニアを有するアルギン酸の１種またはそれより多くの塩を包含する請求項１３に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１５】
アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウムを包含する請求項１４に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１６】
アルギン酸エステルは、アルギン酸プロピレングリコールを包含する請求項１３に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１７】
医薬上許容しうる不活性賦形剤は、１種またはそれより多くの結合剤、希釈剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、滑剤／グライダント、安定化剤、可塑剤、および着色剤を包含する請求項２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１８】
半浸透性膜は、１種またはそれより多くの半浸透性膜形成重合体、および１種またはそれより多くのコーティング添加剤を包含する請求項２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項１９】
半透過性膜形成重合体は、１種またはそれより多くのセルロース誘導体、酢酸セルロース、トリ酢酸セルロース、酢酸アガー、酢酸アミロース、セルロース・アセテート・エチル・カルバメート、セルロース・アセテート・フタレート、セルロース・アセテート・メチル・カルバメート、セルロース・アセテート・スクシネート、セルロース・アセテート・ジメチルアミノアセテート、セルロース・アセテート・エチル・カルボネート、セルロース・アセテート・クロロアセテート、セルロース・アセテート・エチル・オキサレート、セルロース・アセテート・メチル・スルホネート、セルロース・アセテート・ブチル・スルホネート、セルロース・アセテート・プロピオネート、セルロース・アセテート・ジエチルアミノ・アセテート、セルロース・アセテート・オクテート、セルロース・アセテート・ラウレート、セルロース・アセテート・ｐ−トルエンスルホネート、セルロース・アセテート・ブチラート、重合体エポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルの共重合体、ポリクリコール、ポリ乳酸誘導体、およびアクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルの共重合体を包含する請求項１８に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２０】
セルロース誘導体は、酢酸セルロースを包含する請求項１９に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２１】
半浸透性膜形成重合体は、様々な程度のアセチル化を示す酢酸セルロースの組合せを包含する請求項２０に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２２】
コーティング添加剤は、１種またはそれより多くの流動増強剤および医薬上許容しうる不活性賦形剤を包含する請求項１８に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２３】
流動増強剤は、１種またはそれより多くのヒドロキシメチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリエチレン・グリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、およびポリビニルピロリドンを包含する請求項２２に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２４】
流動増強剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する請求項２３に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２５】
流動増強剤は、ポリエチレングリコールを包含する請求項２３に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２６】
浸透剤は、１種またはそれより多くの無機酸の水溶性塩、有機酸の水溶性塩、高い水溶性を示す非イオン性有機化合物、水溶性アミノ酸、尿素、および尿素誘導体を包含する請求項３に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２７】
１種またはそれより多くの無機酸は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムを包含する請求項２６に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２８】
有機酸の水溶性塩は、１種またはそれより多くの酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびアスコルビン酸ナトリウムを包含する請求項２６に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項２９】
高い水溶性を示す非イオン性有機化合物は、１種またはそれより多くの炭水化物を包含し、炭水化物が、１種またはそれより多くのマンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ショ糖、マルトース、ラクトース、およびラフィノースを包含する請求項２６に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３０】
水溶性アミノ酸は、１種またはそれより多くのグリシン、ロイシン、アラニン、およびメチオニンを包含する請求項２６に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３１】
浸透剤は、ソルビトールを包含する請求項２６に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３２】
浸透剤は、ラクトースを包含する請求項２６に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３３】
溶解性の乏しい薬剤は、およそ２．５ｍｇで存在するグリピジドを包含する請求項１０に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３４】
溶解性の乏しい薬剤は、およそ５ｍｇで存在するグリピジドを包含する請求項１０に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３５】
溶解性の乏しいものは、およそ１０ｍｇで存在するグリピジドを包含する請求項１０に記載のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システム。
【請求項３６】
溶解性の乏しい薬剤、少なくとも１種のアルギン酸誘導体、および少なくとも１種の医薬上許容しうる不活性賦形剤をブレンドし、そして
ブレンドを圧縮核に圧縮し；
１種またはそれより多くの半浸透性膜形成重合体、および他のコーティング添加剤を包含する封入組成物の溶液／分散液で核を封入し、そして
半浸透性膜で少なくとも１種の連結通路を形成する
段階を含む、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達デバイスを作製する方法。
【請求項３７】
さらに、ブレンドを圧縮核に圧縮する前に、ブレンドを結合剤で造粒することを包含する請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
さらに、少なくとも１種のアルギン酸誘導体を、ブレンドと混合することを包含する請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
封入組成物の溶液／分散液は、１種またはそれより多くのジクロロメタン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、エタノールおよび水を含めた溶媒中で製造される請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
造粒は、１種またはそれより多くのジクロロメタン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、エタノールおよび水を含めた溶媒中で製造される請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
溶解性の乏しい薬剤および少なくとも１つのアルギン酸誘導体を包含するモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを提供することを包含する、少なくとも４時間の期間をかけて溶解性の乏しい薬剤の制御送達を達成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶解性の乏しい薬剤と、少なくとも１種のアルギン酸誘導体を包含するモノコンパートメント浸透制御薬剤送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
放出制御薬剤送達システムの利点は、十分に文書化されている。治療的上の必要性および患者の服用遵守を満足させるために、膨大な技術が、所望の薬剤放出プロファイルを達成するために利用されてきた。このような放出制御技術に広く使用されるものに、ジャーナル．オブ．ファーマシュ−ティカル．サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｊ．Ｓｃｉ．）、６４巻、１２、１９８７−９１頁（１９７５年）でのエフ．シーワス（Ｆ．Ｔｈｅｅｗａｓ）によって導入された浸透圧制御薬剤送達に基づくものがある。それの最も簡単な版での基本的な経口浸透性システム（オロス（ＯＲＯＳ）（登録商標）、アルザ・コープ．（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．））は、従来の糖衣錠の形態をとる。それは、半透過性壁／層で被膜した均質の核錠薬剤と核部からの含有物の放出のためにその壁を通して生成される空間からなっている。溶解媒体／胃腸液に入れたときに、水は、半透過性壁を通して核に浸透し、そして薬剤を溶解する。そのように形成された浸透圧は、壁に対して圧力を及ぼし、それにより壁中の空間を通して薬剤の溶液を放出する。
【０００３】
浸透性制御薬剤送達システムは、それらの性能が、胃腸管のｐＨと内容物と無関係であることが報告されるときに、さらに優れたインビトロ−インビボ（ＩＶＩＶＣ）補正を示す。さらに、それらは、管内で出会う機械的ストレスに対して非常に耐性がある。したがって、適切に設計された浸透性システムは、極めて重要なものであることを立証しうる。
【０００４】
エフ．シーワス（Ｆ．Ｔｈｅｅｗａｓ）によって設計される単独の浸透システムの使用は、十分に高い浸透圧を生じるのに足りる程可溶性であるごく限られた薬剤に限られる。溶解性の乏しい薬剤は、所望の手段でこのシステムから送達はできず、したがって、これらの浸透送達システムの利点を利用するにはシーワス（Ｔｈｅｅｗａｓ）設計の技巧を要する改良を必要とする。
【０００５】
アルザ・コープ．（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．）に譲渡された米国特許番号第４，１１１，２０２号は、上に記述されるオロス（登録商標）システムの核を、溶解性の乏しい薬剤組成物を含むプル・コンパートメント、および水溶性の浸透活性剤を含むプッシュコンパートメントに置換する「プッシュ−プル」（二重コンパートメント核）浸透性システムの製造によってこの問題に対処している。２つのコンパートメントは、弾性のある隔膜により分離される。操作時に、プッシュコンパートメントで増加する浸透圧は、その体積の増大を引起す。体積の増大は、この弾性隔膜を拡張させ、それにより、空間を通してプル・コンパートメントの外に薬剤を出す。オロス（ＯＲＯＳ）（登録商標）システムは利点があるが、「ブッシュ−プル」システムの製造は、技術的に、複雑で費用も高く、そして２つのコンパートメントの間に弾性隔膜の適切な配置を必要とする。さらに、多大な薬用量を有する溶解性の乏しい薬剤については、許容できない大型サイズの「プッシュ−プル」システムを必要とする。
【特許文献１】米国特許番号第４，１１１，２０２号
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｊ．Ｓｃｉ．、６４巻、１２、１９８７−９１頁（１９７５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
「ブッシュ−プル」システムの概念は、欧州特許出願番号第５２９１７号で記述されるとおり、弾性隔膜なしの浸透性システムを開発することによって、さらに簡略化される。この特許出願で開示される浸透性システムは、２つの異なる組成物層に置換されるプッシュ・プル・システムの２つのコンパートメントを有する、すなわち、薬剤層は、薬剤と浸透剤を含み、そして膨張性の推進部材層は、コンパートメントに固定した流動体を吸収し、そして休止状態から拡張状態まで拡張する水膨潤ヒドロゲルから形成される。推進部材の膨張は、その内容物を空間の外に出す薬剤層上で圧力をはたらかせる。上記システムの製造は、なお問題があり、そして多圧縮段階および圧縮の間に粉砕顆粒サイズの高レベルの均質性を要求する。半浸透性壁を通した空間の孔あけのための薬剤層表面の識別も、厄介である。
【０００７】
上記の問題は、共にチバ−ガイギ（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）に譲渡された、再発行特許明細書番号第３４，９９０号として再発行された米国特許番号第４，８５７，３３６号、および米国特許番号第４，９９２，２７８号で開示される均質なモノコンパートメント浸透性システムによって克服される。米国特許番号第４，９９２，２７８号には、（ａ）水に透過性で、そして活性成分を含む核の成分に対して非透過性である材料から作られるケーシング、（ｂ）水またはこのような活性成分の混合液中で溶解性の乏しい活性成分、エチレンオキシドホモポリマー、ビニルピロリドン／ビニルアセテート共重合体、都合により、浸透を誘導する水溶性物質、および都合により、さらに医薬上許容しうる補助薬の混合物から構成される親水性重合体膨張剤を含む核、および（ｃ）周囲の水溶性体液への、核に含まれる構成要素の輸送のためにケーシング（ａ）を通る通路を包含するモノコンパートメント治療用システムが開示されている。さらに、この特許は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレートなどのような２コンパートメントシステムの従来の膨張剤の使用法を教示し、単一コンパートメント・システムでは機能しない。これは、これらの重合体の膨張圧が、非常に高くて、水と接触した際、半浸透性膜は破裂し、そして全システムは、短期間の後、胃で崩壊するからである。
【０００８】
したがって、モノコンパートメント・システムの容易な作製を可能にし、並びに半浸透性膜を阻止することなく、制御膨張を供する適切な膨張剤の理論的選択の必要性がある。他方では、膨張圧は、含有物をシステムの外に出し、そして所望の制御薬剤放出プロファイルを達成するのに十分であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムで膨張剤として少なくとも１種のアルギン酸誘導体の使用が、上記問題を克服し、そして溶解性の乏しい薬剤について所望の制御薬剤放出プロファイルを達成する助けになることを知見した。
【００１０】
１つの一般的態様では、溶解性の乏しい薬剤、および少なくとも１種のアルギン酸誘導体を含むモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムの提供がある。
【００１１】
モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムの実施態様は、１つまたはそれより多くの以下の特徴を含んでもよい。例えば、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムは、さらに、核、少なくとも核の一部を封入する半浸透性膜、および核の内容物を周囲媒体に送達するように形成された半浸透性膜中の少なくとも１つの連結経路を含みうる。核は、溶解性の乏しい薬剤、少なくとも１種のアルギン酸誘導体、および少なくとも１種の医薬上許容しうる不活性賦形剤から成っている。
【００１２】
核は、さらに、浸透剤を含みうる。核は、さらに、半浸透性膜の下および／または上に１つまたはそれより多くの追加層を含みうる。１種またはそれより多くの追加層は、薬剤の即時放出層を含み得て、そして薬剤は、核でと同じまたは異なる薬剤でありうる。核は、形状のある圧縮組成物を有してもよい。
【００１３】
溶解性の乏しい薬剤は、単独薬剤、または薬剤の組合せでありうる。溶解性の乏しい薬剤は、１種またはそれより多くの抗糖尿病薬、抗新生物剤、抗高血圧剤、向精神薬、心臓血管剤、血小板凝固阻害剤、鎮痛薬、抗微生物薬、利尿薬、または鎮痙薬でありうる。溶解性の乏しい薬剤は、１種またはそれより多くのグリピジド、ドキサゾシン、ベラパミル、プラゾシン、イスラジピン、シロスタゾール、ニフェジピン、ニソルジピン、ベンドロフルメタジド、クロルプロパミド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、およびジクロフェナクでありうる。溶解性の乏しい薬剤は、グリピジド、ドキサゾシン、またはシロスタゾールのいずれかでありうる。溶解性の乏しい薬剤は、およそ２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇのいずれかで存在するグリピジドでありうる。
【００１４】
アルギン酸誘導体は、１種またはそれより多くのアルギン酸およびそれの医薬上許容しうる塩、医薬上許容しうるエステル、または他の医薬上許容しうる誘導体でありうる。アルギン酸塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニアとのアルギン酸の１種またはそれより多くの塩類でありうる。アルギン酸の塩は、アルギン酸ナトリウムでありうる。アルギン酸エステルは、アルギン酸プロピレングリコールでありうる。
【００１５】
医薬上許容しうる不活性賦形剤は、１種またはそれより多くの結合剤、希釈剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、滑剤／グライダント（流動化剤）、安定化剤、可塑剤、および着色剤でありうる。
【００１６】
半浸透性膜は、１種またはそれより多くの半浸透性膜形成重合体およびコーティング添加剤でありうる。半透過性膜形成重合体は、１種またはそれより多くのセルロース誘導体、酢酸セルロース、トリ酢酸セルロース、酢酸アガー、酢酸アミロース、セルロース・アセテート・エチル・カルバメート、コハク酸、セルロース・アセテート・フタレート、セルロース・アセテート・メチル・カルバメート、セルロース・アセテート、セルロース・アセテート・ジメチルアミノアセテート、セルロース・アセテート・エチル・カルボネート、セルロース・アセテート・クロロアセテート、セルロース・アセテート・エチル・オキサレート、セルロース・アセテート・メチル・スルホネート、セルロース・アセテート・ブチル・スルホネート、セルロース・アセテート・プロピオネート、セルロース・アセテート・ジエチルアミノ−アセテート、セルロース・アセテート・オクテート、セルロース・アセテート・ラウレート、セルロース・アセテート・ｐ−トルエンスルホネート、セルロース・アセテート・ブチレート、重合体エポキシド、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテルの共重合体、ポリグリコール、ポリ乳酸誘導体、およびアクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルの共重合体でありうる。セルロース誘導体は、酢酸セルロースでありうる。半浸透性膜形成重合体は、様々の程度のアセチル化を示す酢酸セルロースの組合せでありうる。
【００１７】
コーティング添加剤は、１種またはそれより多くの流動増強剤および医薬上許容しうる不活性賦形剤でありうる。流動増強剤は、１種またはそれより多くのヒドロキシメチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリエチレン・グリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、およびポリビニルピロリドンでありうる。流動増強剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースでありうる。流動増強剤は、ポリエチレングリコールでありうる。
【００１８】
浸透剤は、１種またはそれより多くの無機酸の水溶性塩、有機酸の水溶性塩、高い水溶性を示す非イオン性有機化合物、水溶性アミノ酸、尿素、および尿素誘導体でありうる。１種またはそれより多くの水溶性無機酸塩は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムを含みうる。水溶性有機酸塩は、１種またはそれより多くの酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびアスコルビン酸ナトリウムでありうる。高い水溶性を示す非イオン性有機化合物は、炭水化物が、１種またはそれより多くのマンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ショ糖、マルトース、ラクトース、およびラフィノースを含む１種またはそれより多くの炭水化物でありうる。水溶性アミノ酸は、１種またはそれより多くのグリシン、ロイシン、アラニン、およびメチオニンでありうる。浸透剤は、ソルビトールまたはラクトースでありうる。
【００１９】
別の一般的態様では、
溶解性の乏しい薬剤、少なくとも１種のアルギン酸誘導体、および少なくとも１種の医薬上許容しうる不活性賦形剤をブレンドし、そしてブレンドを圧縮核に圧縮し；
１種またはそれより多くの半浸透性膜形成重合体、および他のコーティング添加剤を包含する封入組成物の溶液／分散液で核を封入し、そして
半浸透性膜で少なくとも１つの連結通路を形成すること
を含む、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達デバイスを製造する方法の提供がある。
【００２０】
その方法の実施態様は、１種またはそれより多くの以下の特徴を含みうる。例えば、その方法は、さらに、ブレンドを圧縮核に圧縮する前に、ブレンドを結合剤で造粒することを包含しうる。その方法は、さらに、少なくとも１種のアルギン酸誘導体を、ブレンドと混合することを包含しうる。封入組成物の溶液／分散液は、１種またはそれより多くのジクロロメタン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、エタノールおよび水を含めた溶媒中で製造されうる。造粒は、１種またはそれより多くのジクロロメタン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、エタノールおよび水を含めた溶媒中で製造されうる。
【００２１】
別の一般的態様では、少なくとも４時間の期間かけて溶解性の乏しい薬剤の制御送達を達成する方法は、溶解性の乏しい薬剤および少なくとも１つのアルギン酸誘導体から成るモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを提供することを包含する。
【００２２】
本発明の１つまたはそれより多くの態様の詳細は、添付の図面および以下の説明で述べられる。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および請求項から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
モノコンパートメント浸透性制御薬剤システムで膨張剤として使用されるアルギン酸誘導体は、要求される膨張特性を保持して、半浸透性膜を損なうことなく、連結通路を通して容易に流れることができる粘度での、溶解性の乏しい薬剤の分散液を形成する。上記特性の組合せは、浸透性システムで従来使用された膨張剤の間ではたまにしか見られない。さらに、核に使用されるアルギン酸誘導体の量は、広範囲にわたって変化されうる。ほとんどのアルギン酸誘導体は、経口投与でヒトおよび他の哺乳類に毒性がないことが立証され、そしてヒト消費について認可されている。さらに、可変量の浸透剤および他の医薬上許容しうる不活性賦形剤の適切な選択および使用で、薬剤送達システムは、特性が変化した薬剤放出プロファイルを達成するように設計されうる。薬剤放出の速度は、例えば、他のコーティング添加剤の適切な選択で、半浸透性膜の厚みおよび特性を制御することによっても操作されうる。
【００２４】
本発明のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを、溶解媒体／胃腸液に入れる場合、水は、半浸透性膜を通して、核に浸透する。水の吸収は、核内でのアルギン酸誘導体の膨張を引起し、それにより、半浸透性膜に対する圧力を働かせ、そして溶解性の乏しい薬剤の分散液を、通路を通って、周囲の媒体に押し込む。そのシステムから取り出されるとき、分散液中の薬剤を、周囲の媒体に溶解させる。
【００２５】
ここで使用される場合、用語「膨張」は、水に対する接触を生じる際の、体積増加に該当する。場合によっては、膨張は、溶解性の乏しい薬剤を、分散液の形態でそこに固定するゲル様粘度の形成さえ導きうる。したがって、用語「膨張」および「ゲル化」は、ここで相互交換可能に使用される。
【００２６】
ここで使用される場合、用語「核」は、錠剤、型、カプセルなどのような定義された形状を示すあらゆる圧縮組成物に該当し、そしてそれを含む。
【００２７】
ここで使用される場合、用語「溶解性の乏しい薬剤」は、２５部またはそれより多くの部の水中で約１部の溶解度を示す薬剤を含む。それは、１部の薬剤が溶解するのは、２５部未満の水であるが、しかし酸またはアルカリ条件下では、または他の賦形剤の影響下では、溶解度は、２５部の水中で１までに減少される薬剤のものも挙げられる。本発明の目的のために、治療クラスの適切な例としては、抗糖尿病薬、抗新生物薬、抗高血圧薬、向精神薬、心臓血管剤、血小板凝固阻害剤、鎮痛薬、抗微生物薬、利尿剤、鎮痙薬などが挙げられる。溶解性の乏しい薬剤の特定の例としては、グリピジド、ドキサゾシン、ベラパミル、プラゾシン、イスラジピン、シロスタゾール、ニフェジピン、ニソルジピン、ベンドロフルメタジド、クロルプロパミド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ジクロフェナクなど、およびその組合せが挙げられる。ここで使用される場合、用語「薬剤」は、そこのあらゆる医薬上許容しうる塩と同様の遊離薬剤を含む。ここで使用される場合、溶解性の乏しい薬剤は、市販で入手可能な形態でそのものでありうるか、または粉砕、微細乳化、共溶融、固形分散、噴霧乾燥、医薬上許容しうる不活性賦形剤との同時加工、薬剤封入複合体化などの技術を使用しての、加工形態でありうる。
【００２８】
ここで使用される場合、「アルギン酸誘導体」としては、アルギン酸、並びに塩、エステルなどのようなそれの医薬上許容しうる誘導体のいずれか、およびその混合物が挙げられる。アルギン酸塩の特定の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニアとのアルギン酸の塩が挙げられる。特定のアルギン酸エステルとしては、プロピレングリコールアルギネートが挙げられる。
【００２９】
アルギン酸は、主に、β−１，４−結合Ｄ−マンヌロン酸およびα−１，４−結合Ｌ−グルクロン酸の残基から構成される天然に生じる親水性コロイド性多糖である。製造の時に使用されるケルプの種により、マンヌロン酸対グルクロン酸含有量の比は、一般的には、０．４から０．９までの範囲にある。アルギン酸は、約１０，０００−６００，０００で変化する平均分子量を示し、そして安定化剤、粘着付与剤、ゲル化剤、および乳化剤として製薬業界で広く使用される。それは、水中では不溶性であるが、その塩は、水と共に熱不可逆性ゲルを形成し、その粘度は、ｐＨ値が高くなると減少する。アルギン酸誘導体は、非排他的商標名リスト−ケラシド（ＫＥＬＡＣＩＤ）（登録商標）、アルギン酸ＨＦ／Ｄ、アルギン酸ＤＣ、ケルトン（登録商標）ＬＶＣＲ、ケルトン（登録商標）ＨＶＣＲ、マヌコール（ＭＡＮＵＣＯＬ）（登録商標）ＬＫＸ、マヌコールＬＢ、マヌコールＤＭＦ、ケルコゾール（ＫＥＬＣＯＳＯＬ）（登録商標）、マヌゲル（ＭＡＮＵＧＥＬ）（登録商標）ＤＭＢ、ケルコロイド（ＫＥＬＣＯＬＯＩＤ）（登録商標）ＬＶＦ、マヌコールエステルＥＲＫ、改質ケルマール（ＫＥＬＭＡＲ）（登録商標）、ケルトース（ＫＥＬＴＯＳＥ）（登録商標）の内から１つまたは複数が、白色から黄色味をおびた茶色のフィラメント様、粒子状、顆粒または粉末形態により市販される。使用される等級、および望まれる薬剤放出プロファイルに基づいて、アルギン酸誘導体の量は、核の総重量の約５重量％から約９８重量％まで変化しうる。
【００３０】
有効な水和、そしてそれによりアルギン酸誘導体の制御された膨張を達成する上で重要な因子の内の１つは、核への個々の粒子の適切な分散である。分散が乏しいと、大きな量の未水和アルギン酸誘導体の形成を導き、そして不安定な薬剤放出プロファイルを生じることができる水和および膨張時間を明らかに拡大する。
【００３１】
アルギン酸誘導体粒子の適切な分散を達成する１つの方法は、浸透剤とブレンドすることであり、そしてそれは、量を形成するそれの傾向を減少させる。さらに、浸透剤は、核内で形成される溶解性の乏しい薬剤の分散の粘度を操作するため、そして薬剤放出プロファイルを操作するために使用されうる。
【００３２】
ここで使用される場合、用語「浸透剤」は、例えば、薬局方、「ハガー（Ｈａｇｅｒ）」およびレミントンの製薬科学に引用されるとおり、浸透性を誘導するのに適切な全ての医薬上許容しうる不活性の水溶性化合物を含む。浸透剤として適切な化合物の例としては、塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸二水素カリウムのような無機酸の水溶性塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびアスコルビン酸ナトリウムのような有機酸の水溶性塩；例えば、マンニトール、ソルビトール、アラビノーズ、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、ショ糖、マルトース、ラクトース、およびラフィノースのような炭水化物のような高い水溶性を示す非イオン性有機化合物；グリシン、ロイシン、アラニンおよびメチオニンのような水溶性アミノ酸；尿素および尿素誘導体；およびそれの同等物および混合物が挙げられる。核に使用される浸透剤の量は、核の総重量の約６０重量％まででありうる。
【００３３】
ここで使用される場合、「半浸透膜」は、それを通して水分子の動きを可能にするが、しかし核の含有物を通過させない膜またはコーティングである。薬物送達システムの半浸透性膜は、１種またはそれより多くの膜形成重合体、および他の医薬上許容しうるコーティング添加剤を含む。膜形成重合体は、胃腸管で代謝されないものである、すなわち、糞便中で人体から未変化のまま取り出される。膜形成重合体は、半浸透性膜の製造についての当業界で知られるものも挙げられ、そして文献で、例えば、米国特許番号第３，９１６，８９９号および第３，９７７，４０４号で記述される。半浸透性膜形成重合体の例としては、酢酸セルロース、トリ酢酸セルロース、酢酸アガー、酢酸アミロース、セルロース・アセテート・エチルカルバメート、セルロース・アセテート・フタレート、セルロース・アセテート・メチルカルバメート、コハク酸セルロース・アセテート、セルロース・アセテート・ジメチルアミノアセテート、セルロース・アセテート・エチル・カルボネート、セルロース・アセテート・クロロアセテート、セルロース・アセテート・エチルオキサレート、セルロース・アセテート・メチルスルホネート、セルロース・アセテート・ブチルスルホネート、セルロース・アセテート・プロピオネート、セルロース・アセテート・ジメチルアミノ−アセテート、セルロース・アセテート・オクテート、セルロース・アセテート・ラウレート、セルロース・アセテート・ｐ−トルエンスルホネート、およびセルロース・アセテート・ブチラートのようなセルロース誘導体；重合体エポキシド；アルキレンオキシドとアルキレングリシジルエーテルの共重合体；ポリグリコールまたはポリ乳酸誘導体；アクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルの共重合体；およびその混合物が挙げられる。代わりに、様々の程度のアセチル化を示す酢酸セルロースの組合せは、膜形成重合体として使用されうる。酢酸セルロースのアセチル化の程度が、増すと、膜の浸透性は減少する。特に、約８％から約５０％までの範囲にあるアセチル含有率を示す酢酸セルロースの組合せを使用しうる。さらに、他のコーティング添加剤か、望まれるとおり浸透性を調整するために膜形成重合体と組合せうる。膜厚を制御することで、膜の浸透性を操作する助けになり、そしてそれは、核の重量より約３重量％から約４０重量％増加までに変化しうる。
【００３４】
ここで使用される場合、用語「連絡通路」は、核の含有物を、周囲の媒体に放出するための全ての適切な手段に該当し、そしてそれを含む。その用語は、半浸透性膜を通して作られ、そして核と周囲の媒体の間の接点を形成する通路、開口部、孔、穴、開口部などを含む。連結通路は、機械的孔あけまたはレーザー孔あけによって作られるか、または薬剤送達システムで作用する浸透圧に反応して形成されうる。所望の薬剤放出プロファイルの特性に基づいて、連絡通路の数および直径を、調整しうる。しかし、連絡通路の直径は、体液が、対流の過程により、薬剤送達システムに入ることが可能なくらいの大きさであるべきでない。
【００３５】
ここで使用される場合、用語「医薬上許容しうる不活性賦形剤」は、浸透性制御投薬形態を製造する当業界で使用され、そして文献で記述される全ての賦形剤を包含する。例としては、結合剤、希釈剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、滑剤／グライダント（流動化剤）、安定化剤、可塑剤、着色剤など、およびその混合物が挙げられる。
【００３６】
結合剤の特定の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、予めゼラチン化したスターチ、寒天、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールなど、およびその混合物が挙げられる。
【００３７】
希釈剤の特定の例としては、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微小結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スターチ、予めゼラチン化したスターチ、ショ糖、圧縮性糖、製菓糖など、およびその混合物が挙げられる。
【００３８】
界面活性剤は、溶解性の乏しい薬剤の湿潤性を促進し、並びにアルギン酸誘導体の水和を促進するために使用され、そして医薬組成物で使用するのに適する非イオン性およびイオン性（陽イオン性、陰イオン性および両極性）界面活性剤の両方を含みうる。これらのとしては、ポリエトキシル化脂肪酸およびそれらの誘導体、例えば、ポリエチレングリコール４００ジステアレート、ポリエチレングリコール−２０ジオレート、ポリエチレングリコール４−１５０モノジラウレート、およびポリエチレングリコール−２０グリセリルステアレート；アルコール−油トランスエステル化生成物、例えば、ポリエチレングリコール−６トウモロコシ油；ポリグリセリン化脂肪酸、例えば、ポリグリセリル−６−ペンタオレート；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレート；モノおよびジグリセリド、例えば、グリセリルリシンオレート；ステロールおよびステロール誘導体；ソルビタン脂肪酸エステルおよびそれらの誘導体、例えば、ポリエチレングリコール−２０ソルビタンモノオレート、およびソルビタンモノラウレート；ポリエチレングリコールアルキルエーテルまたはフェノール、例えば、ポリエチレングリコール−２０セチルエーテル、ポリエチレングリコール−１０−１００ノニルフェノール；糖エステル、例えば、ショ糖モノパルミテート；「ポロキサマー」として知られるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック共重合体；イオン性界面活性剤、例えば、カプロン酸ナトリウム、ナトリウムグリココレート、大豆レシチン、ナトリウムステアリルフマレート、プロピレングリコールアルギネート、オクチルスルホスクシネートジナトリウム、およびパルミトイルカルニチン；など、およびそれの混合物が挙げられる。
【００３９】
ｐＨ調整剤は、薬剤の溶解作用および／またはアルギン酸誘導体のゲル化作用を適切に改質するのに有利な値で、薬剤を封入する局所環境のｐＨを維持する上で助けになる物質である。ｐＨ調整剤の特定の例としては、二塩基性リン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、メグルミン、クエン酸ナトリウム、トリメタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、アンモニア、リン酸ターシャリーナトリウム、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−リシンなど、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４０】
滑剤／グライダントの特定の例としては、コロイド性二酸化シリコン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のショ糖エステル、微小結晶ワックス、黄色蜜蝋、白色蜜蝋など、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４１】
可塑剤の特定の例としては、アセチル化トリアセチン、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチラート、モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセリンソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチルフタレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレート、ジブチルスクシネート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケートなど、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４２】
安定化剤としては、抗酸化剤、緩衝液、酸など、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４３】
着色剤としては、経口用途のためのあらゆるＦＤＡ（米国医薬品食品局）認可済み色素、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４４】
ここで使用される場合、用語「コーティング添加剤」は、コーティング技術の当業界で使用され、そして文献に記述された全ての従来のコーティング添加剤が挙げられる。例としては、流動増強剤、並びに医薬上許容しうる不活性賦形剤の下で上に記述されるものが挙げられる。
【００４５】
流動増強剤は、周囲の媒体から水を抜取る上で助けになる水溶性物質であり、そしてそれにより、半浸透性膜の浸透性を操作する上で助けになる。特定の例としては、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリビニルピロリドンなど、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４６】
実施態様の１つでは、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムは、例えば、粉砕、混合、造粒、サイジング、充填、成形、噴霧、浸漬、コーティング等により、先行技術で知られる方法により製造される。核は、（１）溶解性の乏しい薬剤、少なくとも１種のアルギン酸誘導体、都合により浸透剤および他の医薬上不活性な賦形剤をブレンドし；（２）都合により、そのブレンドを造粒し；そして（３）ブレンド／顆粒を圧縮核に圧縮することによって製造される。溶液／分散液の形態で、半浸透性のものを形成する組成物を使用することによって、圧縮核を、半浸透性膜内に封入しうる。溶液または分散液は、半浸透性膜を形成する重合体、並びにコーティング添加剤を包含する。最終的に、連結通路は、適切な技術を使用して、半浸透性膜を通して作製される。
【００４７】
造粒の目的のために、またはコーティング組成物の溶液／分散液を製造するために使用される溶媒の例としては、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、エタノール、水など、およびそれの混合物が挙げられる。
【００４８】
代わりに、別のコーティング層を、半浸透性膜の下および／または上のいずれかの核
上に塗布しうる。別の層は、コーティング添加剤を包含し、そしてその上に半浸透性膜が均質に塗布されるか、または識別マークが印刷されうる平滑面を供する。さらに、その層または複数層は、美観を呈する。
【００４９】
即時作用が望まれる場合、モノコンパートメント浸透性制御送達システムは、核中と同じ薬剤または半浸透性膜を越える異なる薬剤を含む即時性放出層で被覆されうる。
【００５０】
さらに、２種以上の薬剤の組合せも、核でおよび／または即時性放出層で使用できうる。例えば、２種以上の薬剤が、症状を処置するために処方され、そしてそれらが、モノコンパートメント浸透性制御送達システムでの送達に適切である場合、その薬剤は、核および／または核と即時性放出層で送達されうる。
【００５１】
本発明は、さらに、以下の実施例により示され、そしてそれは、例示目的のために提供されるものであって、本発明の範囲を制限することが意図されるべきでない。
【実施例】
【００５２】
実施例１ａ−１ｃ
Ｉ．核組成物
【表１】
2005529902.tif 000002
【００５３】
ＩＩ．半浸透性膜組成物
【表２】
2005529902.tif 000003
手段：
１．核成分を、所望のサイズレベルにふるいにかけ、必要量を秤取った。
２．グリピジド、アルギン酸ナトリウム、ソルビトールおよびポリビニルピロリドンを、混合して、均質な混合を行った。
３．イソプロピルアルコールおよびメタノール（５０：５０容量比）の混合物を使用して、段階２のブレンドを造粒した。
４・湿潤顆粒を、流動床乾燥器上で乾燥させ、そして適切なふるいにかけてサイジングした。
５．ステアリン酸マグネシウムと混合して、乾燥顆粒を潤滑にし、そして適切な型押しを使用して丸型凹型核に圧縮した。
６．酢酸セルロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを、ジクロロメタンおよびメタノール（８０：２０重量比）の混合物に溶解させて、４重量％溶液を作製した。
７．段階５の核を、それらが、核重量の１０％（実施例１ａおよび１ｂ）または１６％（実施例１ｃ）の重量増加を達成するまで、コーティング皿中で段階６の溶液で被覆した。
８．被覆核を、熱風乾燥装置で乾燥させ、そしてその後、オリフィスを、１ｍｍ機械的孔あけ機を使用して半浸透性膜を通して開けて、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを得た。
【００５４】
実施例１ａ、１ｂおよび１ｃに示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られる薬剤（グリピジド）のインビトロ放出を、５０ｒｐｍの攪拌速度で、ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を使用して９００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で検討した。その検討の結果は、図１に示される。
【００５５】
図１は、実施例１ａの組成物（アルギン酸誘導体を有しない）について放出された薬剤の速度および量の両方が、実施例１ｂおよび１ｃの組成物についての放出速度および量より劇的に低かったことを示す。したがって、アルギン酸誘導体は、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られる溶解性の乏しい薬剤についての許容しうる放出プロファイルを達成する上で主要な役割を果す。さらに、実施例１ｂおよび１ｃの薬剤放出プロファイルは、非常に類似しているが、実施例１ｃ（浸透剤を有する）は、実施例１ｂより低い停滞期を示す。したがって、アルギン酸誘導体と組合わせて、浸透剤の量および使用を制御することは、薬剤放出プロファイルを操作する上で有用な進め方である。
【００５６】
実施例２ａ−２ｃ
Ｉ．核組成物
【表３】
2005529902.tif 000004
【００５７】
ＩＩ．半浸透性膜組成物
【表４】
2005529902.tif 000005
手段：
１．核成分を、所望のサイズレベルにふるいにかけ、必要量を秤取った。
２．グリピジド、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、ラクトース、およびポリビニルピロリドンを、混合して、均質な混合を行った。
３．イソプロピルアルコールを使用して、段階２のブレンドを造粒した。
４・湿潤顆粒を、流動床乾燥器上で乾燥させ、そして適切なふるいにかけサイジングした。
５．ステアリン酸マグネシウムと混合して、乾燥顆粒を潤滑にし、そして適切な型押しを使用して丸型凹型核に圧縮した。
６．酢酸セルロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを、ジクロロメタンおよびメタノール（８０：２０重量比）の混合物に溶解させて、３．５重量％溶液を作製した。
７．段階５の核を、それらが、核重量の１７％の重量増加を達成するまで、コーティング皿中で段階６の溶液で被覆した。
８．被覆核を、熱風乾燥装置で乾燥させ、そしてその後、オリフィスを、１ｍｍ機械的孔あけ機を使用して半浸透性膜を通して開けて、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを得た。
【００５８】
実施例２ａ、２ｂおよび２ｃに示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られる薬剤（グリピジド）のインビトロ放出を、５０ｒｐｍの攪拌速度で、ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を使用して９００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で検討した。その検討の結果は、図２に示される。
【００５９】
図２は、実施例２ａ、２ｂ、および２ｃから得られる薬剤放出プロファイルは、非常に類似しているが、実施例２ａについての停滞期（浸透剤としてソルビトールを使用して）は、実施例２ｂ（浸透剤として等量でソルビトールとラクトースを使用して）から得られるものより低く、そしてそれは、さらに、実施例２ｃ（浸透剤としてラクトースを使用して）について得られたものより低いことを示す。ラクトースの溶解性が、ソルビトールより非常に少ない場合、浸透剤の溶解性における増加と共に、停滞期が減少することが推論されうる。したがって、望まれる停滞期を伴う送達システムは、浸透剤の適切な選択により達成されうる。
【００６０】
実施例３
Ｉ．核組成物
【表５】
2005529902.tif 000006
【００６１】
ＩＩ．予備コーティング組成物
【表６】
2005529902.tif 000007
【００６２】
ＩＩＩ．半浸透性膜
【表７】
2005529902.tif 000008
手段：
１．核成分を、所望のサイズレベルにふるいにかけ、必要量を秤取った。
２．グリピジド、アルギン酸ナトリウム、およびソルビトールを、混合して、均質な混合を行った。
３．イソプロピルアルコール中のポリビニルピロリドンの溶液を使用して、段階２のブレンドを造粒した。
４・湿潤顆粒を、流動床乾燥器上で乾燥させ、そして適切なふるいにかけてサイジングした。
５．ステアリン酸マグネシウムと混合して、乾燥顆粒を潤滑にし、そして適切な型押しを使用して丸型凹型核に圧縮した。
６．ヒロドキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを、イソプロピルアルコールとジクロロメタン（６０：４０重量比）の混合物に溶解させて、５重量％溶液を作製した。
７．段階５の核を、それらが、核重量の１％の重量増加を達成するまで、コーティング皿中で段階６の溶液で被覆した。
８．酢酸セルロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールを、ジクロロメタンおよびメタノール（８０：２０重量比）の混合物に溶解させて、３．５重量％溶液を作製した。
９．段階７の予備被覆核を、コーティング皿中の段階８の溶液で被覆して、それぞれ、核の１１、１３、１５、１８および２０％の重量増加を示す被覆核の５つの異なるセットを作製した。
１０．段階１０の被覆核を、熱風乾燥装置で乾燥させ、そしてその後、オリフィスを、０．６ｍｍ機械的孔あけ機を使用して半浸透性膜を通して開けて、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを得た。
【００６３】
実施例３に示されたように、そしてそれぞれ核重量の１１、１３、１５、１８および２０％の重量増加に匹敵する半浸透性膜厚を示すモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムの５つの異なるセットから得られる薬剤（グリピジド）のインビトロ放出を、５０ｒｐｍの攪拌速度で、ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を使用して９００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中で検討した。その検討の結果は、図３に示される。
【００６４】
図３での薬剤放出プロファイルは、核重量の１８％重量増加に匹敵する半浸透性膜厚における増加を示す薬剤放出速度を明瞭に示す。したがって、半浸透性膜の厚みを制御することは、薬剤放出プロファイルを操作するために使用が可能である。
【００６５】
実施例４ａ−４ｄ
Ｉ．核組成物
【表８】
2005529902.tif 000009
【００６６】
ＩＩ．半浸透性膜
【表９】
2005529902.tif 000010
手段：
１．核成分を、所望のサイズレベルにふるいにかけ、必要量を秤取った。
２．ドキサゾシンメシレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、コロイド性二酸化シリコン、酸化マグネシウム（実施例４ｂ）、メグルミン（実施例４ｃ）およびポラキサマー（実施例４ｄ）を、一緒に混合して、均質な混合を行った。
３．ステアリン酸マグネシウムと混合して、乾燥顆粒を潤滑にし、そして適切な型押しを使用して丸型凹型核に圧縮した。
４．酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールを、アセトンと水（９０：１０重量比）の混合物に溶解させて、４％重量溶液（実施例４ａ−４ｃ）を作製したのに対して、実施例４ｄについては、酢酸セルロース、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、ジクロロメタンとメタノール（８０：２０重量比）の混合物に溶解させて、３．５％重量溶液を作製した。
５．段階５の核を、それらが、核重量の１１％（実施例４ａ）または１２％（実施例４ｂ、４ｃおよび４ｄ）の重量増加を達成するまで、コーティング皿中で段階６の対応コーティング溶液で被覆した。
６．被覆核を、熱風乾燥装置で乾燥させ、そしてその後、オリフィスを、０．６ｍｍ機械的孔あけ機を使用して半浸透性膜を通して開けて、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを得た。
【００６７】
実施例４ａ−４ｄに示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られる薬剤（ドキサゾシンメシレート）のインビトロ放出を、５０ｒｐｍの攪拌速度で、ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を使用して、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で検討した。その検討の結果は、図４に示される。
【００６８】
実施例５
Ｉ．核組成物
【表１０】
2005529902.tif 000011
【００６９】
ＩＩ．半浸透性膜
【表１１】
2005529902.tif 000012
手段：
１．核成分を、所望のサイズレベルにふるいにかけ、必要量を秤取った。
２．シロスタゾール、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、ラクトース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびポリビニルピロリドンを、混合して、均質な混合を行った。
３．段階２のブレンドを、イソプロピルアルコールを用いて造粒した。
４．段階３の湿潤顆粒を乾燥させ、そして適切なふるいにかけた。
５．ステアリン酸マグネシウムと混合して、乾燥顆粒を潤滑にし、そして適切な型押しを使用して丸型凹型核に圧縮した。
６．酢酸セルロースおよびポリエチレングリコールを、アセトンと水（９０：１０重量比）の混合物に溶解させて、４％重量溶液を作製した。
７．段階５の核を、コーティング皿中で段階６の溶液で被覆して、それぞれ核重量の７．６％および１０．８％の重量増加を示す２つの異なるセットの被覆核を作製した。
８．段階７の被覆核を、熱風乾燥装置で乾燥させ、そしてその後、オリフィスを、０．６ｍｍ機械的孔あけ機を使用して半浸透性膜を通して開けて、モノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムを得た。
【００７０】
実施例５に示されたように、そしてそれぞれ、核重量の７．６％および１０．８％の重量増加に匹敵する半浸透性膜厚を示す２つの異なる集団のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られる薬剤（シロスタゾール）のインビトロ放出を、５０ｒｐｍの攪拌速度で、ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を使用して０．２５％ラウリル硫酸ナトリウムを有する９００ｍｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で検討した。その検討の結果は、図５に示される。
【００７１】
本発明のいくつかの特定の形態が、例示および記述された一方で、本明細書および請求項で詳説された本発明の種々の改良および組合せを、本発明の概念および範囲から逸脱せずに行うことができることは明らかである。例えば、各モノコンパートメント浸透性制御送達システムは、およそ２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇのグリピジドを含みうる。さらに、ここに記述される発明性の変動の任意の特性の単独特徴または全ての組合せが、請求された発明から特に排除され、そして負の発明としてそのように記述されうることが予想される。したがって、本発明は、付随の請求項による以外は、限定されることは意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、実施例１ａ、１ｂおよび１ｃの組成物で示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られるインビトロ放出の薬剤（グリピジド）を比較するグラフである。
【図２】図２は、実施例２ａ、２ｂおよび２ｃの組成物で示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られるインビトロ放出の薬剤（グリピジド）を比較するグラフである。
【図３】図３は、実施例３の組成物で示されたように５つの異なる集団のモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られるインビトロ放出の薬剤（グリピジド）を、それぞれ、核重量の１１、１３、１５、１８および２０％の重量増加に匹敵する半浸透性膜厚と比較するグラフである。
【図４】図４は、実施例４ａ、４ｂ、４ｃおよび４ｄの組成物で示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られるインビトロ放出の薬剤（ドキサゾシンメシレート）を比較するグラフである。
【図５】図５は、実施例５の組成物で示されたようにモノコンパートメント浸透性制御薬剤送達システムから得られるインビトロ放出の薬剤（シロスタゾール）を、それぞれ、核重量の７．６および１０．８％の重量増加に匹敵する半浸透性膜厚と比較するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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