(57)【要約】式（１）で示され、式中の置換基が明細書に記載されるのと同じ意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005538137.tif 000035
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化２】
2005538137.tif 000036
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化３】
2005538137.tif 000037
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ14であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ14は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項２】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化４】
2005538137.tif 000038
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化５】
2005538137.tif 000039
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ14であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Ｚは結合、結合、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ14は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
ｎは１又は２であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは１又は２である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式１で示され、
式中、
Ｒ1は水素であり、かつ
Ｒ2は水素であるか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化６】
2005538137.tif 000040
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化７】
2005538137.tif 000041
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ14であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ14は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎは１又は２であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは１又は２である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項４】
式１で示され、
式中、
Ｒ1は水素であり、かつ
Ｒ2は水素であるか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【化８】
2005538137.tif 000042
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【化９】
2005538137.tif 000043
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルメチル又はモルホリノ−４−イルカルボニルメチルである、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項５】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【化１０】
2005538137.tif 000044
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【化１１】
2005538137.tif 000045
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアミノカルボニルメチル又はイソプロピルアミノカルボニルメチルである、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項６】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化１２】
2005538137.tif 000046
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１３】
2005538137.tif 000047
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項７】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化１４】
2005538137.tif 000048
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１５】
2005538137.tif 000049
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｎは１又は２である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項８】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化１６】
2005538137.tif 000050
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【化１７】
2005538137.tif 000051
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12は水素であり、かつ
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ｎは１又は２である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項９】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【化１８】
2005538137.tif 000052
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【化１９】
2005538137.tif 000053
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12は水素であり、かつ
Ｒ13は水素又はイソプロピルであり、
ｍは１である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した炭素原子を含み一緒になって、
【化２０】
2005538137.tif 000054
から選択される基を形成し、かつ４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス立体配置を有する、請求項１から９までのいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項１１】
絶対配置（カーン、インゴルド及びプレローグの規則による）は４ａ位においてＳであり、かつ８ａ位においてＲである、請求項１０記載の式１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表す、請求項１から４及び６から７までのいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項１３】
疾患の治療のための請求項１記載の式１の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式１の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は担体材料を含有する医薬品組成物。
【請求項１５】
気道疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
【請求項１６】
患者におけるＰＤＥ４インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１７】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のピペリジン−Ｎ−オキシド誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号（＝ＵＳＰ６，１０３，７１８号）、ＷＯ９９／３１０７１号、ＷＯ９９／３１０９０号、ＷＯ９９／４７５０５号（＝ＵＳＰ６，２５５，３０３号）、ＷＯ０１／１９８１８号、ＷＯ０１／３０７６６号、ＷＯ０１／３０７７７号、ＷＯ０１／９４３１９号、ＷＯ０２／０６４５８４号、ＷＯ０２／０８５８８５号及びＷＯ０２／０８５９０６号はＰＤＥ４阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１号及び欧州特許出願ＥＰ０７６３５３４号において３−アリール−ピリダジン−６−オン及びアリールアルキル−ジアジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／０７１４６号（＝ＵＳＰ５，７１６，９５４号）はＰＤＥ４阻害活性を有するベンゾ及びピリドピリダジノン及びピリダジチオン化合物を開示している。
【０００３】
医薬品化学誌（the Journal of Medicinal Chemistry）、第３３巻、第６号、１９９０年、第１７３５〜１７４１頁には、１，４−ビス（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ベンゼン誘導体が潜在的なホスホジエステラーゼインヒビター及びイノダイレーターとして記載されている。医薬品化学誌、第４５巻、第１２号、２００２年、第２５２０〜２５２５頁、第２５２６〜２５３３頁及び同第４４巻、第１６号、２００１年、第２５１１〜２５２２頁及び第２５２３〜２５３５頁には、フタラジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。
【０００４】
発明の概要
目下、以下に非常に詳細に説明するピペリジン−Ｎ−オキシド誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００５】
従って本発明は式１
【０００６】
【化１】
2005538137.tif 000002
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【０００７】
【化２】
2005538137.tif 000003
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【０００８】
【化３】
2005538137.tif 000004
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ14であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ14は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル基及びメチル基である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００１２】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１３】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１４】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを表す。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシを表す。
【００１６】
フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシが有利である。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１７】
酸素又は硫黄原子により中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオフェン環が挙げられる。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。挙げられる有利な例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチル基である。
【００２０】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ基は、例えば２−ヒドロキシエトキシである。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つであって、それが同一又は別の前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基によって置換されている基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３］及び２−（エトキシ）エトキシ基［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３］である。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。挙げられる例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されている基である。例はアセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２５】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００２６】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００２７】
式１の化合物に適当な塩は、全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機酸及び有機酸のそれが特に挙げられる。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２８】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００２９】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３０】
強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００３１】
【化４】
2005538137.tif 000005
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００３２】
【化５】
2005538137.tif 000006
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ14であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Ｚは結合、結合、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ14は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
ｎは１又は２であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは１又は２である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３３】
特に強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、かつ
Ｒ2は水素であるか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００３４】
【化６】
2005538137.tif 000007
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００３５】
【化７】
2005538137.tif 000008
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｚ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ14であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ14は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎは１又は２であり、
ｍは１又は２であり、
ｐは１、２又は３であり、
ｑは１又は２である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３６】
式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、かつ
Ｒ2は水素であるか、又は
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００３７】
【化８】
2005538137.tif 000009
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００３８】
【化９】
2005538137.tif 000010
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はジメチルアミノカルボニルメチル、アミノカルボニルメチル、ピペリジン−１−イルカルボニルメチル又はモルホリノ−４−イルカルボニルメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３９】
式１の特に有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００４０】
【化１０】
2005538137.tif 000011
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００４１】
【化１１】
2005538137.tif 000012
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアミノカルボニルメチル又はイソプロピルアミノカルボニルメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４２】
式１の化合物の実施態様（実施態様Ａ）は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００４３】
【化１２】
2005538137.tif 000013
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００４４】
【化１３】
2005538137.tif 000014
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｍは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４５】
強調されるべき実施態様Ａの式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００４６】
【化１４】
2005538137.tif 000015
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００４７】
【化１５】
2005538137.tif 000016
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｍは１又は２である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４８】
特に強調されるべき実施態様Ａの式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００４９】
【化１６】
2005538137.tif 000017
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００５０】
【化１７】
2005538137.tif 000018
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12は水素であり、かつ
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ｍは１又は２である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５１】
実施態様Ａの式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００５２】
【化１８】
2005538137.tif 000019
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００５３】
【化１９】
2005538137.tif 000020
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10であり、
Ｒ10は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12は水素であり、かつ
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ｍは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５４】
式１の化合物の別の実施態様（実施態様Ｂ）は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００５５】
【化２０】
2005538137.tif 000021
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００５６】
【化２１】
2005538137.tif 000022
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５７】
強調されるべき実施態様Ｂの式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００５８】
【化２２】
2005538137.tif 000023
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００５９】
【化２３】
2005538137.tif 000024
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12及びＲ13は互いに無関係に、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ12及びＲ13はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は１−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成し、
ｎは１又は２である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６０】
特に強調されるべき実施態様Ｂの式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００６１】
【化２４】
2005538137.tif 000025
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００６２】
【化２５】
2005538137.tif 000026
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12は水素であり、かつ
Ｒ13は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ｎは１又は２である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６３】
実施態様Ｂの式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって
【００６４】
【化２６】
2005538137.tif 000027
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００６５】
【化２７】
2005538137.tif 000028
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11であり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ12）Ｒ13であり、
Ｒ12は水素であり、かつ
Ｒ13は水素又はイソプロピルであり、
ｍは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６６】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００６７】
【化２８】
2005538137.tif 000029
から選択される基を形成し、かつ
Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表す化合物である。
【００６８】
本発明の化合物の別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００６９】
【化２９】
2005538137.tif 000030
から選択される基を形成し、かつ
Ｒ3が式（ａ）で示され、式中、Ｒ4及びＲ5はメトキシを表すフェニル誘導体を表す化合物である。
【００７０】
式１の化合物は、置換基−Ｒ7及び−ＣＨ２Ｒ8が同一でなければ、式（ｂ）のフェニル誘導体中にキラル中心を有する（Ｒ3の意味に依存して）キラル化合物である。しかしながら、置換基−Ｒ7及び−ＣＨ２Ｒ8が同一であるか、又はそれらが結合した炭素原子を含み一緒になってスピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する、化合物が有利である。
【００７１】
式１の化合物中の更なる可能なキラル中心を以下の式１＊：
【００７２】
【化３０】
2005538137.tif 000031
中にアスタリスク（＊）で示す。
【００７３】
本発明は、例えば全ての考えられる純粋な立体異性体、並びに比率が無関係な全てのその混合物、例えばラセミ体である。
【００７４】
Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００７５】
【化３１】
2005538137.tif 000032
から選択される基を形成する場合には、４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス立体配置を有する化合物が有利である。本願においては、絶対配置（カーン、インゴルド及びプレローグの規則による）は４ａ位においてＳであり、かつ８ａ位においてＲである化合物が特に有利である。
【００７６】
（４ａ，８ａ）−シス−ラセミ体は、当業者に公知の方法によって相応のエナンチオマーに分割できる。
【００７７】
有利には、ラセミ混合物は製造の間に、光学活性分割剤を用いて、シクロヘキサンカルボン酸又は１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば出発化合物Ａ１及びＡ２）の段階で２種のジアステレオマーに分割される。分割剤としては、例えば光学活性アミン、例えば（＋）−及び（−）−形の１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝Ｄ−α−メチルベンジルアミン又は（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝Ｌ−α−メチルベンジルアミン）及びエフェドリン、光学活性アルカロイドのキニン、シンコニン、シンコニジン及びブルシンが挙げられる。
【００７８】
本発明による化合物は、例えば反応式１で説明されるように製造できる。
【００７９】
反応式１：
【００８０】
【化３２】
2005538137.tif 000033
【００８１】
反応式１は、式１の化合物を、例えば４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、これを第一反応段階でｔ−ブチルカルバゼートと反応させて、４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）を製造することができることを示している。化合物Ａ６を、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元させて、４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ５）が得られる。化合物Ａ５を濃塩酸で処理することによって、ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩（出発化合物Ａ４）が形成される。
【００８２】
ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩と式４ａ又は４ｂのベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸又はベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸とを反応させることにより、式３のピペリジノ誘導体が得られる。
【００８３】
これらを式Ｒ9−Ｘ［式中、Ｘは適当な離脱基、有利には塩素原子を表す］の化合物と反応させて、式２の化合物が得られる。
【００８４】
最終反応段階において、式２の化合物を酸化させて、式１のＮ−オキシドが得られる。
【００８５】
Ｎ−オキシド化は、例えばメタノール中で過酸化水素を用いて、又はジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて実施する。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化の実施のために必要とされる反応条件に精通している。
【００８６】
適宜、変換は、当業者に自体公知の方法と同様に、例えば以下の実施例で説明されるように実施される。
【００８７】
式４ａ又は４ｂのベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸又はベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸の製造は、例えばＷＯ９８／３１６７４号、ＷＯ９９／３１０９０号及びＷＯ９９／４７５０５号に記載されている。
【００８８】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００８９】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００９０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない式１の更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法を用いて製造することができる。
【００９１】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な化合物である。
【００９２】
実施例において、ＲＴは室温を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、かつＭ．ｐ．は融点を表す。
【００９３】
実施例
最終生成物
１．  ２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−１−オキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
１００ｍｌのジクロロメタン中の１．２ｇの出発化合物Ａ１０の溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次いで該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして０℃に冷却する。
この溶液に０．６ｇの３−クロロペル安息香酸（７０％）を添加した。６０分間撹拌した後に、該混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶化させる。
融点  １５９〜１６１℃。
【００９４】
２．  ２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−１−オキシ−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（Ａ１１）から、最終生成物１について記載されるように製造する。
融点  １３０〜１３２℃。
【００９５】
３．  ２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−１−オキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド（Ａ１２）から、最終生成物１について記載されるように製造する。
融点  １７６〜１７７℃。
【００９６】
出発化合物
Ａ１．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１５０ｍｌの１−プロパノール中の５０ミリモルの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ８）との塩、５５ミリモルのピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩及び１００ミリモルのトリエチルアミンの溶液を１８時間還流させる。
室温に冷却した後に、沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点  ２８５〜２８８℃。
【００９７】
Ａ２．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−プロパノール中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ９）との塩から、化合物Ａ１について記載されるように製造する。
融点  ２４８〜２５０℃。
【００９８】
Ａ３．  （シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１−プロパノール中の（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ１０）から、化合物Ａ１について記載されるように製造する。溶剤を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させる。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、そしてエーテル中の塩酸の溶液を添加した後に、該化合物が沈殿する。
融点  ２８８〜２９０℃。
【００９９】
Ａ４．  ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩
０．１モルの４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）及び１５０ｍｌの濃塩酸を９０℃で６０分間加熱し、次いで澄明な溶液を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾過分離し、そして真空下に乾燥させる。
融点  ２５６〜２５９℃。
【０１００】
Ａ５．  ４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素の１５０ｍｌの溶液（１．０モル／ｌ）を１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．１２モルの４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ７）の溶液に添加する。添加が完了した後に、該混合物を更に３０分間撹拌し、次いで１００ｍｌの水を添加して、過剰の水素化ホウ素を分解させる。引き続きテトラヒドロフランを蒸発させ、そして得られた水溶液をジエチルエーテルで抽出する。溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、エーテルを蒸発させる。
融点  １１２〜１１５℃。
【０１０１】
Ａ６．  ４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２５０ｍｌのヘキサン中の０．１５モルの４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（市販品）及び０．１５モルのｔ−ブチルカルバゼートの混合物を室温で１８時間撹拌する。沈殿物を濾過分離し、そして真空下に乾燥させる。
融点  １７２〜１７４℃。
【０１０２】
Ａ７．  （シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４号で記載されるように製造する。
【０１０３】
Ａ８．  （シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／４７５０５号で記載されるように製造する。
【０１０４】
Ａ９．  （シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／３１０９０号で記載されるように製造する。
【０１０５】
Ａ１０．  ２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２Ｈ−アセトアミド塩酸塩
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．０ｇの（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩（出発化合物Ａ１）、１．０ｇの２−クロロアセトアミド及び２．０ｇの炭酸カリウムの混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで該反応混合物に１００ｍｌの水を添加する。該混合物をジエチルエーテルで抽出し、そのエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をエタノール中に溶解させ、そしてエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加した後に、表題化合物が沈殿する。
融点  ２４１〜２４３℃。
【０１０６】
Ａ１１．  ２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
ＷＯ０２／０６４５８４号で記載されるように製造する。
【０１０７】
Ａ１２．  ２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド塩酸塩
Ａ１３及びクロロアセトアミドから、Ａ１０について記載されるように製造する。
融点  ２０１〜２０３℃。
【０１０８】
Ａ１３．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
ジクロロメタン中の５０ミリモルのＡ１４の溶液を１Ｎの硫酸で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を１５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、５０ミリモルの４−ヒドラジノピペリジン二塩酸塩及び７５ミリモルのトリエチルアミンを添加し、そして得られた混合物を１８時間還流させる。
室温に冷却した後に、沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点  ２９１〜２９３℃（分解を伴う）。
【０１０９】
Ａ１４．  （１Ｒ，２Ｓ）−２−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノイル］−シクロヘキサンカルボン酸のＬ−（−）−α−メチルベンジルアミン塩
１００ｍｌの酢酸エチル中の０．２５モルのＬ−（−）−α−メチルベンジルアミンの溶液を１．５ｌの酢酸エチル中の０．５モルの２−［１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メタノイル］−シクロヘキサンカルボン酸の溶液に添加する。
得られた混合物を濾過分離し、そして１ｌの酢酸エチル中に懸濁させ、６０℃で１時間加熱し、そして依然として温かい間に濾過分離する。
融点  １５５〜１５７℃。
【０１１０】
商業的利用
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張作用を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１１１】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症および大脳の代謝抑制に関連する症状、たとえば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、たとえば、鬱病または動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【０１１２】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１１３】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１１４】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１５】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１１６】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである。
【０１１７】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
【０１１８】
医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１１９】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１２０】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１２１】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１２２】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１２３】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１２４】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１２５】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１２６】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１２７】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
【０１２８】
有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１２９】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000）。
【０１３０】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18:164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386.1999, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１３１】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
【０１３２】
３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。
【０１３３】
５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。
【０１３４】
２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。
【０１３５】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１３６】
表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定］
【０１３７】
【表１】
2005538137.tif 000034
【国際調査報告】
2005538137.tif 000055
2005538137.tif 000056
2005538137.tif 000057
2005538137.tif 000058
2005538137.tif 000059
2005538137.tif 000060