(57)【要約】本発明は、経皮的組成物および被験体への女性ホルモンの投与のための方法を提供する。ノルエチンドロンの持続性送達が、開示されかつ記載される。１つの局面において、処方物は、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの両方を含む経皮的処方物であり得る。別の局面において、この処方物はさらに、貫入エンハンサーを含み得る。ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの同時投与が、実質的に投与の開始後２４時間以内でのピークノルエチンドロン血清レベルの到達のような、多くの利点を提供することが見出されてきた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体への投与のための経皮的組成物であって、以下：
薬学的に受容可能な経皮的キャリヤー；および
キャリヤー中の治療有効量のノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン
を含む、経皮的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンが、約１：１〜約１：２５の重量比で存在している、経皮的組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の経皮的組成物であって、前記ノルエチンドロン：酢酸ノルエチンドロンの比が、約１：２〜約１：８である、経皮的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記組成物が、投与の開始後約２４時間内に前記被験体中に最大ノルエチンドロン血清濃度を提供する、経皮的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記組成物が、投与される場合、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンのいずれかのみを含む経皮的組成物の等量用量よりも実質的により高いノルエチンドロン血清濃度を前記被験体に提供する、経皮的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、該組成物が、治療的有効量の卵胞ホルモンをさらに含む、経皮的組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の経皮的組成物であって、前記卵胞ホルモンが、エストラジオールである、経皮的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の経皮的組成物であって、前記エストラジオールが、エチニルエストラジオールである、経皮的組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の経皮的組成物であって、前記組卵胞ホルモンの量が、約２５μｇ／ｃｍ２〜約４５μｇ／ｃｍ２の量で粘着性マトリックスパッチから投与されるエチニルエストラジオールにより生じる効果と実質的に等しい治療的効果を提供するのに十分である、経皮的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、該経皮的組成物が、以下：
ラウリル型エンハンサー、ポリオール型エンハンサー、およびその混合物からなる群から選択される治療有効量の貫入エンハンサーをさらに含む、経皮的組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の経皮的組成物であって、前記貫入エンハンサーが、以下：ラウリルアルコール、１−ラウリル−２−ピロリドン、およびその混合物からなる群から選択される、ラウリル型エンハンサーである、経皮的組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の経皮的組成物であって、前記ラウリル型エンハンサーが、ラウリルアルコールおよび１−ラウリル−２−ピロリドンの混合物である、経皮的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の経皮的組成物であって、前記貫入エンハンサーが、ポリオール型エンハンサーである、経皮的組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の経皮的組成物であって、前記ポリオール型エンハンサーが、ジプロピレングリセロールである、経皮的組成物。
【請求項１５】
請求項１０に記載の経皮的組成物であって、前記エンハンサー量が、該経皮的組成物の約３％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗである、経皮的組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記キャリヤーが、ポリマー性粘着性マトリックスを含む、経皮的組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の経皮的組成物であって、前記ポリマー性粘着性層が、アクリル性感圧粘着物を含む、経皮的組成物。
【請求項１８】
経皮的投与の開始後約２４時間内に最大ノルエチンドロン血清濃度を被験体に提供する経皮的方法であって、該方法が、以下：
該被験体の皮膚にノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンを経皮的に同時投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１９】
ノルエチンドロンのみまたは酢酸ノルエチンドロンのみのいずれかの経皮的送達により被験体中で達成されるノルエチンドロン血清濃度を超える方法であって、該方法が、以下：
ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンのいずれかのみの量と等量であるノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの複合量を被験体の皮膚に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項２０】
被験体の皮膚を介するノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン浸透を増加する方法であって、該方法が以下：
以下：ラウリルアルコール、１−ラウリル−２−ピロリドン、ジプロピレングリセロール、およびその混合物からなる群から選択される浸透エンハンサーと共にノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンを皮膚に同時投与する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張）
本願は、本明細書中に参考として援用される、２００２年５月３０日に出願された米国仮特許番号第６０／３８３，７９０号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ノルエチンドロンの除放経皮組成物およびそれに関連する方法に関する。従って、本発明は、薬学、医薬および他の健康科学の分野を含む。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲンおよびプロゲスチンのような女性ホルモンは、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）、および女性用避妊薬のような多くの医学的用途について示されてきた。エストロゲンまたはプロゲスチンを含む経口投薬形態および経皮投薬形態の両方は周知であり、しばしば両方が、単一の処方において共に投与される。ＨＲＴおよび避妊の厳しい性質および永続する持続時間に起因して、経皮的処方物は、即座に放出される経口投薬形態に対する魅力的な代替物である。しかし、皮膚がほとんどの薬物に対して手ごわい障壁であるために、経皮的投与は、代表的に重要な作用の開始に達し、所望される治療的効果を提供するのにより多くの時間を必要とする。
【０００４】
多くの注目を受けている１つの特異的なプロゲスチンは、ノルエチンドロン（ＮＥ）およびそのプロドラッグ、酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＡ）である。両方の化合物は、多くの特異的な処方物の１部として経皮的に投与される。このような処方物の例は、米国特許第５，２１１，９５２号、同第５，２５２，３３４号、同第５，４２２，１１９号、同第５，７７０，２１９号、同第５，７８３，２０８号、同第５，９８０，９３２号、同第６，１４９，９３５号および同第６，４６５，００４号に含まれ、その各々が、参考として本明細書中に援用される。Ｃｈｉａｎｇらに対する米国特許第５，７７０，２１９号および同第６，１４９，９３５号（「Ｃｈｉａｎｇ」として集合的にいう）は、「［ｍ］ｏｎｏｌｉｔｈ  ｍａｔｒｉｘ  ｓｙｓｔｅｍｓ＊＊＊ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ，ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ，ａｎｄ  ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｅｒｏｌ」を開示する。さらに、従来の貫入エンハンサー必要性を最小化または除去するために、Ｃｈｉａｎｇは、「感圧性ビニルアセテート−アクリレートコポリマーから作製される［分散薬物を有する］マトリックス層」を提供する。酢酸ノルエチンドロンおよびノルエチンドロン各々を含む経皮的デバイスについて得られる流速および処方されるマトリックスシステムが、各々の参照の実施例において別個に評価される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｃｈｉａｎｇ技術に対する欠点は、Ｃｈｉａｎｇが急速な様式において最大薬物血漿濃度を得ていないことである。多くの他の経皮的システムのように、そして図３により例示されるように、ＮＥＡについての最大皮膚流量が、投与の２日目の後にのみ得られる。結果として、投薬の１日目の間に受ける毎日の投薬は、必要とされる効果を得るのに不適当であり得る。例えば避妊法により提起される厳正な投薬要件に起因して、経皮パッチからの投与の第１日目の間の所望されるノルエチンドロン血液レベルを得られないことは、経口投薬法における投与の日を省くのと同等であり得、そして妊娠の危険を増大させ得る。
【０００６】
従って、ノルエチンドロン血清レベルのより迅速な達成を提供するノルエチンドロンの経皮的処方物が、継続する研究および開発の取り組みを介して捜し求められ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、本発明は、経皮的組成物および被験体への女性ホルモンの投与のための方法を提供する。１つの局面において、このような経皮的組成物は、薬学的に受容可能な経皮的キャリヤー、ならびにそのキャリヤー中の治療的有効量のノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンを含み得る。別の局面において、経皮的組成物は、治療的有効量のエストロゲン様ステロイドをさらに含み得る。
【０００８】
ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンエレメントは、多くの変動する個々の濃度および互いに対する比において本発明の経皮的組成物に含まれ得る。しかし、１つの局面において、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンは、約１：１〜約１：２５の重量比で存在し得る。別の局面において、その比は、約１：２〜約１：８であり得る。
【０００９】
エストロゲン様ステロイドはまた、型および量において変動し得る。１つの局面において、エストロゲン様ステロイドは、エストラジオールであり得る。別の局面において、エストラジオールは、エチニルエストラジオールであり得る。さらなる局面において、エストロゲン様ステロイドの量は、約２５μｇ／ｃｍ２〜約４５μｇ／ｃｍ２の量で粘着性マトリックスパッチから投与されるエチニルエストラジオールにより生じる効果と等価である治療的効果を提供するのに十分であり得る。
【００１０】
ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロンおよび任意のエストロゲン様ステロイド活性化剤に加えて、本発明の経皮的組成物は、必要に応じて１つ以上の貫入エンハンサーを含み得る。１つの局面において、貫入エンハンサーは、以下からなる群から選択され得る：ラウリル型エンハンサー、ポリオール型エンハンサーおよびその混合物。別の局面において、エンハンサーは、以下からなる群から選択されるラウリル型エンハンサーであり得る：ラウリルアルコール、１−ラウリル−２−ピロリドンおよびその混合物。なお別の局面において、エンハンサーは、ラウリルアルコールおよび１−ラウリル−２−ピロリドンの混合物であり得る。さらなる局面において、エンハンサーは、ポリオール型エンハンサーであり得る。追加の局面において、ポリオール型エンハンサーは、ジプロピレングリセロールであり得る。
【００１１】
使用される貫入エンハンサーの量は多くの基準（選択されるエンハンサーの型、キャリヤーの物質等）に依存して変わり得るが、１つの局面において、エンハンサー量は、経皮的組成物の約０．０１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗであり得る。別の局面において、エンハンサー量は、経皮的組成物の約３％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗであり得る。
【００１２】
多くの薬学的に受容可能なキャリヤーは、当業者に公知であり、本発明と関連して使用され得る。しかし、１つの局面において、キャリヤーは、ポリマー性粘着性マトリックスであり得る。別の局面において、ポリマー性粘着物は、アクリル性感圧粘着物であり得る。
【００１３】
本発明の経皮的組成物は、先行技術の組成物を超える利点を表す多くの特異的な結果を提供するように構成される。例えば、１つの局面において、本明細書中に列挙される経皮的組成物は、組成物が投与される被験体に、投与の開始後約２４時間以内に最大ノルエチンドロン血清濃度を提供し得る。別の局面において、組成物は被験体に、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンのいずれかのみを含む等しい用量の経皮的組成物よりも、実質的により高いノルエチンドロン血清濃度を提供し得る。このような共力作用の結果は、予測外であり、極めて有利である。
【００１４】
本発明は、本明細書中に開示される経皮的組成物と関連する種々の作製方法および使用をさらに包含する。１つの局面において、本発明は、被験体の皮膚へのノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの同時投与により経皮投与の開始後約２４時間以内に被験体に最大ノルエチンドロン血清濃度を経皮的に提供する方法を含む。別の局面において、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンのいずれかのみと等しいノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの組み合わせ量を被験体の皮膚に投与することによって、ノルエチンドロンのみまたは酢酸ノルエチンドロンのみのいずれかの経皮的送達により被験体中で達成されるノルエチンドロン血清濃度を超える方法が、提供される。さらに、本発明は、以下からなる群：ラウリルアルコール、１−ラウリル−２−ピロリドン、ジプロピレングリセロールおよびその混合物から選択される浸透エンハンサーで、皮膚にノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンを同時投与することにより、被験体の皮膚を介してノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン浸透を増加する方法を提供する。
【００１５】
従って、本発明のより重要な特徴が、ある程度大まかに、概説され、その結果、続くその詳細な説明が、より良く理解され得、その結果、当該技術への本発明の寄与が、より良く理解され得る。本発明の他の特徴は、添付の特許請求の範囲と共に、本発明の以下の詳細な説明からより明瞭になり、または本発明の実施により知られ得る。
【００１６】
（詳細な説明）
（Ａ．定義）
本発明を記載し、かつ特許請求する際に、以下の用語法が、下に示す定義に従って使用される。
【００１７】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「粘着物（ａｎ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）」への言及は、１つ以上のこのような粘着物への言及を含み、「賦形剤」への言及は、１つ以上のこのような賦形剤への言及を含む。
【００１８】
本明細書中で使用されるように、「エストロゲン」および「卵胞ホルモン」は、交換可能に使用され得、エストロゲンレセプターへの結合により主に生物学的作用または薬理学的作用を及ぼす、天然または合成の任意の物質をいう。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１７−β−エストラジオール、１７−α−エストラジオール、エストリオール、エストロンおよびフィトエストロゲン。これらのエストロゲンは、例えば、ウマ抱合卵胞ホルモン、エストロゲンエステル、エチニルエストラジオール等を形成するために誘導体化され得、または改変され得る。エストロゲンエステルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−アセテート、エストラジオール−３，１７−ジバレレート、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレレート。これらのエストロゲンはまた、塩（例えば、エストロゲン硫酸ナトリウム）、異性体またはプロドラッグとして存在し得る。
【００１９】
本明細書中で使用されるように、「ノルエチンドロン」または「ＮＥ」は、以下の一般的化学構造を有する化合物をいう：
【００２０】
【化１】
2005528432.tif 000002
。
ノルエチンドロンは、当該分野で周知であり、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１２版  １９９６）の１１４９頁でモノグラフ６７９０として列挙され、これは本明細書中に参考として援用される。
【００２１】
本明細書中で使用されるように、「酢酸ノルエチンドロン」または「ＮＥＡ」は、以下の一般的化学構造を有する化合物を言う：
【００２２】
【化２】
2005528432.tif 000003
酢酸ノルエチンドロンは、ノルエチンドロンのエステル型プロドラッグとして当該分野で周知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版  １９９５）の１０９６頁で記載され、これは参考として本明細書中に援用される。
【００２３】
本明細書中で使用されるように、「被験体」とは、本発明の薬物組成物の投与または方法から利益を受け得る哺乳動物をいう。被験体の例としては、ヒト（特に女性）が挙げられ、またウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギおよび水生哺乳動物のような他の動物が挙げられ得る。
【００２４】
本明細書中で使用されるように、用語「処方物」および「組成物」は、交換可能に使用される。用語「薬物」、「薬学の」、「活性剤」および「生物活性剤」はまた、交換可能に使用されて、薬理学的活性物質または組成物をいう。これらの技術用語は、薬学分野および医学分野において周知である。
【００２５】
本明細書中で使用されるように、用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」および「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、薬物が被験体に提示される様式をいう。投与は、経口方法および非経口方法のような当該分野で周知の種々の経路により成し遂げられ得る。
【００２６】
本明細書中で使用されるように、「経皮的」とは、経皮的組成物が皮膚表面に投与される場合、皮膚表面を介する薬物の送達を容易にする投与の経路を言う。
【００２７】
本明細書中で使用されるように、「皮膚（ｓｋｉｎ）」、「皮膚表面」、「皮膚（ｄｅｒｍａ）」および「表皮」とは、交換可能に使用され、１つ以上の表皮層を含む被験体の外部皮膚だけではなく、薬物組成物が投与され得る粘膜表面をも含むことを意味する。粘膜表面の例としては、以下が挙げられる：呼吸粘膜（鼻および肺を含む）、口（ｏｒａｌ）（口（ｍｏｕｔｈ）および頬）、膣ならびに直腸腔が挙げられる。従って、用語「経皮的」とは、「経粘膜」を同様に含み得る。
【００２８】
本明細書中で使用されるように、「増大」、「貫入増大」または「浸透増大」とは、薬物が皮膚を介して浸透する速度を増加させるための、薬物に対する皮膚の浸透性における増加をいう。従って、「浸透エンハンサー」、「貫入エンハンサー」または単に「エンハンサー」とは、このような浸透の増大を成し遂げる薬剤または薬剤の混合物をいう。いくつかの化合物が、浸透エンハンサーとしての使用のために調査されてきた。例えば、米国特許番号第５，６０１，８３９号；同第５，００６，３４２号；同第４，９７３，４６８号；４，８２０，７２０号；同第４，００６，２１８号；同第３，５５１，１５４号；および同第３，４７２，９３１号を参照のこと。浸透エンハンサーの指標が、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」（１９９８年６月）において出版された表題「Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  Ｃｉｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ」の出版物において、Ｄａｖｉｄ  Ｗ．ＯｓｂｏｒｎｅおよびＪｉｌｌ  Ｊ．Ｈｅｎｋｅにより開示され、これはまた、以下のように既知のワールドワイドウェブアドレスにて見いだされ得：ｐｈａｒｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ／ｏｓｂｏｒｎｅ／ｏｓｂｏｒｎｅ．ｈｔｍ、これは、本明細書中で参考として援用される。
【００２９】
エンハンサーの「治療的有効量」とは、選択された程度まで、皮膚を介する薬物の貫入を増加するのに十分な量をいう。浸透エンハンサーの特性をアッセイするための方法は、当該分野で周知である。例えば、Ｍｅｒｒｉｔｔら、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｊ．ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６１（１９８４）（これはその全体において参考として本明細書中に援用される）を参照のこと。「有効量」または「治療的有効量」または同様の用語は、薬物が有効であることが公知である症状の処置における治療的結果を達成するための、非毒性だが十分な量の薬物を意味する。効果的な量の決定は、薬学および医学の分野において十分に通常の技術範囲内である。例えば、Ｃｕｒｔｉｓ  Ｌ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ＆  Ｓｕｓａｎ  Ｔｏｎａｓｃｉａ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：Ｄｅｓｉｇｎ，Ｃｏｎｄｕｃｔ，ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ｖｏｌ．８（１９８６）を参照のこと。
【００３０】
本明細書中で使用されるように、「薬学的に受容可能なキャリヤー」および「キャリヤー」は、交換可能に使用され得、生物学的活性を実質的に有さず、かつ処方物の実質的な部分を構成する任意の不活性かつ薬学的に受容可能な物質をいう。キャリヤーは、粘着物のようなポリマー性、または非ポリマー性であり得、そして組成物のほかの成分（例えば、必要な場合、薬物、結合剤、充填剤、貫入エンハンサー、抗刺激薬、皮膚軟化薬、滑沢剤等）と混合されて処方物を構成する。
【００３１】
用語「混合された」は、薬物および／またはエンハンサーが、キャリヤー中に、溶解され、分散され、または懸濁され得ることを意味する。
【００３２】
用語「マトリックス」、「マトリックスシステム」、または「マトリックスパッチ」により、ポリマー性の相中に溶解され、または分散される薬物の有効量を含む組成物を意味し、これはまた、浸透エンハンサー希釈剤、皮膚刺激減少剤、賦形剤、可塑剤、皮膚軟化薬および他の任意の成分のような他の成分を含み得る。この定義は、このようなポリマー性の相が感圧粘着剤に積層されるか、またはオーバーレイ粘着物中で使用される実施形態を含むことを意味する。
【００３３】
マトリックスシステムはまた、その遠位表面に接着した不浸透性のフィルムバッキングを有する粘着層および、経皮適用前の、粘着物の近接表面上の剥離ライナーを含む。フィルムバッキングは、マトリックスパッチのポリマー性の相を保護し、環境への薬物および／または任意の成分の放出を防ぐ。この剥離ライナーは、不浸透性バッキングに対して同様に機能するが、上に定義されるような皮膚へのパッチの適用前にマトリックスパッチから除去される。上記の一般的特性を有するマトリックスパッチは、経皮送達の技術において公知である。例えば、米国特許番号５，９８５，３１７号、同第５，７８３，２０８号、同第５，６２６，８６６号、同第５，２２７，１６９号（これらは、参考として援用される）を参照のこと。
【００３４】
本明細書中で使用されるように、「液体レザバシステム」、その頭字語「ＬＲＳ」または「液体レザバパッチ」とは、浸透エンハンサーのような、薬物および他の任意の成分が、所望される粘度の流体キャリヤービヒクル（例えば、ゲルまたは軟膏のような）と混合され、このビヒクルは、不浸透性バッキングおよびレザバの中身と皮膚との間の拡散接触を提供する皮膚接触浸透性膜、または膜粘着積層物を有するレザバ中に留めておくために処方される。適用のために、剥離可能な剥離ライナーが除去され、そしてパッチが皮膚表面に接着される。ＬＲＳパッチは、経皮薬物送達の分野において公知である。ＬＲＳパッチの例は、限定されないが、米国特許第４，８４９，２２４号、同第４，９８３，３９５号において記載され、または言及され、これらは、その全体において参考として援用される。
【００３５】
濃度、量、溶解度および他の数値データが、範囲形式において本明細書中で提示され得る。このような範囲形式が、単に簡便さおよび簡潔さのために使用され、範囲の境界として明示的に列挙される数値だけでなく、各々の数値および部分的範囲が明示的に列挙されるかのように、範囲内に含まれる個々の数値または部分的範囲をも含む融通性と解釈されるべきであることが、理解される。
【００３６】
例えば、０．１ｎｇ／ｍｌ〜０．５ｎｇ／ｍｌの濃度範囲は、０．１ｎｇ／ｍｌおよび０．５ｎｇ／ｍｌの明示的に列挙される濃度境界だけでなく、０．２ｎｇ／ｍｌ、０．７ｎｇ／ｍｌ、１．０ｎｇ／ｍｌ、２．２ｎｇ／ｍｌ、３．６ｎｇ／ｍｌ、４．２ｎｇ／ｍｌのような個々の濃度および０．３ｎｇ／ｍｌ〜２．５ｎｇ／ｍｌ、１．８ｎｇ／ｍｌ〜３．２ｎｇ／ｍｌ、２．６ｎｇ／ｍｌ〜４．９ｎｇ／ｍｌ等のような部分的範囲をも含むと解釈されるべきである。この解釈は、範囲の幅または記載される特性に関係なく適用されるべきである。
【００３７】
（Ｂ．本発明）
上に記載されるように、本発明はエストロゲンまたはプロゲスチンのような女性ホルモンの送達のための経皮的組成物および方法を提供する。酢酸ノルエチンドロンは経皮的処方物中でインサイチュでノルエチンドロンに変換されないが、酢酸ノルエチンドロンが処方物から治療を受ける被験体の血清中に移動した後にノルエチンドロンに変換されることが確定した。従って出願人は、被験体の皮膚へのノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの同時投与が、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンのいずれかのみの経皮的投与を超える種々の利点を生じ得ることを発見した。例えば、１つの局面において、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの経皮的同時投与は、ノルエチンドロンのみまたは酢酸ノルエチンドロンのみの同量を送達することにより得られるよりも、被験体中のより高いノルエチンドロン血清濃度を達成する共力作用効果に帰し得る。別の局面において、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの経皮的同時投与は、被験体に投与の開始後約２４時間以内の最大ノルエチンドロン血清濃度を提供し得る。このような共力作用の、かつ予測外の結果は、関連分野における大きな進歩を表す。
【００３８】
１つの局面において、送達されるべき女性ホルモンは、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンであり得る。別の局面において、女性ホルモンは、卵胞ホルモンをさらに含み得る。多くの卵胞ホルモンは、本発明における経皮的組成物の使用のために適切であり得、特異的なホルモンが、特に所望される結果を達成するために、当業者により選択され得る。本発明における経皮的処方物において使用され得る卵胞ホルモンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１７−β−エストラジオール、１７−α−エストラジオール、エストリオール、エストロン、およびフィトエストロゲン。これらのエストロゲンは、誘導体化され、または改変されて、例えば、ウマ抱合卵胞ホルモン、エストロゲンエステル、エチニルエストラジオール等を形成し得る。エストロゲンエステルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エストラジオール−３，１７−ジアセテート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−アセテート、エストラジオール−３，１７−ジバレレート、エストラジオール−３−バレレート、エストラジオール−１７−バレレート。しかし、１つの局面において、卵胞ホルモンは、エストラジオールであり得る。別の局面において、エストラジオールは、エチニルエストラジオールであり得る。
【００３９】
本発明の経皮的組成物中に含められるノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの特異的な量は、達成されるべき特異的に所望される結果に依存して選択する事柄であり得る。しかし、１つの局面において、ノルエチンドロン量は、処方物の約０．０１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗであり得、酢酸ノルエチンドロン量は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗであり得る。さらなる局面において、ノルエチンドロン量は、処方物の約０．３％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗであり得、酢酸ノルエチンドロン量は、処方物の約３％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗであり得る。別の局面において、ノルエチンドロン量は、処方物の約０．５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗであり得、酢酸ノルエチンドロン量は、処方物の約３％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗであり得る。なお別の局面において、ノルエチンドロン量は、約１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗであり得、酢酸ノルエチンドロン量は、処方物の約４％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗであり得る。さらなる局面において、ノルエチンドロン量は、処方物の約１．５％ｗ／ｗ〜約２．５％ｗ／ｗであり得る。追加の局面において、ノルエチンドロン量は、処方物の約１％であり得、そして酢酸ノルエチンドロン量は、処方物の約７．５％であり得る。
【００４０】
あるいは、比として、処方物中のノルエチンドロンの量に対するノルエチンドロンの量を定量することが可能である。１つの局面において、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンは、約１：１〜約１：２５の重量比で処方物中に存在し得る。別の局面において、この比は、約１：２〜約１：８であり得る。他の特異的な比が、特異的に所望される特性を有する生成物を設計するために、当業者により選択される。
【００４１】
さらに、本発明の経皮的組成物中に含まれるべき卵胞ホルモンの特異的な量は、多くの基準に基づいて変わり得る。送達されるべき特異的なエストロゲン、処方物中に含まれる他の成分、および得られるべき血清濃度またはプロファイルは、全て考慮に入れられ得る。しかし、１つの局面において、卵胞ホルモンの量は、約２０μｇ／ｃｍ２〜約６０μｇ／ｃｍ２の量において粘着性マトリックスパッチから投与されるエチニルエストラジオールにより生じる効果と実質的に同等の治療効果を提供するのに十分であり得る。別の局面において、卵胞ホルモンの量は、約２５μｇ／ｃｍ２〜約４５μｇ／ｃｍ２の量において粘着性マトリックスパッチから投与されるエチニルエストラジオールにより生じる効果と実質的に同等の治療効果を提供するのに十分であり得る。さらなる局面において、卵胞ホルモンの量は、約３７．５μｇ／ｃｍ２の量において粘着性マトリックスパッチから投与されるエチニルエストラジオールにより生じる効果と実質的に同等の治療効果を提供するのに十分であり得る。当業者は、特異的なエチニルエストラジオール濃度と同等の治療的効果を提供するのに十分な卵胞ホルモン量を決定するための多くの慣用的手順およびそのような決定が過度の実験なしに容易に行なわれ得ることを理解する。
【００４２】
所望される量および数の生物活性剤に加えて、本発明の経皮的処方物はまた、必要に応じて、浸透エンハンサーまたは浸透エンハンサーの混合物を含み得る。以下の実施例でより完全に列挙されるように、ラウリル型薬剤およびポリオール型薬剤が、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンにおいて大きな貫入増大効果を提供することが、見出されてきた。
【００４３】
特異的なラウリル型エンハンサーまたはポリオール型エンハンサー、およびその量は、達成されるべき特異的な結果に依存して、当業者により選択され得る。しかし、一般的な事柄として、経皮的処方物中に含まれるエンハンサーの量は、処方物の約０．０１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗであり得る。より詳細な局面において、エンハンサーの量は、処方物の約３％ｗ／ｗ〜約１６％ｗ／ｗであり得る。さらなる局面において、エンハンサーの量は、処方物の約８％ｗ／ｗであり得る。さらなる局面において、エンハンサーの量は、処方物の約５％ｗ／ｗであり得る。
【００４４】
１つの局面において、処方物中に含まれるエンハンサーは、ラウリル型エンハンサーであり得る。種々のラウリル型エンハンサーは、本発明における使用のために適切であり得る。しかし、１つの局面において、使用されるラウリル型エンハンサーとしては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：ラウリルアルコール、１−ラウリル−２−ピロリドン、およびその混合物。別の局面において、エンハンサーは、約５％ｗ／ｗの量でのラウリルアルコールおよび約３％ｗ／ｗの量での１−ラウリル−２−ピロリドンの混合物であり得る。なお別の局面において、エンハンサーは、ポリオール型エンハンサーであり得る。さらに、種々のポリオール型エンハンサーは、本発明における使用のために適切であり得る。しかし、１つの局面において、使用されるポリオール型エンハンサーは、ジプロピレングリコールであり得る。
【００４５】
本発明の経皮的処方物は、経皮的パッチのような、閉塞性デバイスの形態を取り得る。このような経皮的パッチは、粘着性マトリックスパッチ、液体レザバシステム型パッチまたはバッカル錠等のいずれかであり得る。広範な種々の各々の特異的なデバイス型が、当業者に公知である。粘着物、賦形剤、バッキングフィルム、剥離ライナーなどのような任意の成分および各々の所望される量が、所望されるパッチの型に依存して大きく変動し、所望される特性および性質を有する特異的な処方物に達するために、当業者により必要とされるように決定され得る。
【００４６】
本発明の１つの局面において、処方物は、経皮的粘着性マトリックスパッチであり得る。いくつかの局面において、このようなマトリックスパッチは、バッキング部材、ポリマー性粘着性マトリックスおよび活性剤を含み得る。除去可能な保護剥離ライナーは、使用の準備が出来るまで薬物含有粘着性マトリックスを保護するために提供され得る。薬物が単一の感圧粘着性層において直接含まれる、単一システム、および感圧粘着性層に加えて１つ以上のポリマー性レザバを含むシステムが、使用され得る。上で示されるように、本発明の１つの局面において、浸透エンハンサーが、薬物の送達比を増加させるために使用され得、またパッチの大きさなどの他のパラメーターを変動させるために使用され得る。
【００４７】
本発明における使用のために適切なポリマー性粘着物としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：架橋されたアクリルコポリマーまたは架橋されていないアクリルコポリマー（例えば、ＤＵＲＯＴＡＫ  ２５１６，２０７４等  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、アクリル樹脂、ビニルアセテート、天然ゴムまたは合成ゴム、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリイソブチレンコポリマー、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、およびその混合物。当業者は、使用される粘着性ポリマーの特異的な型および量が、最終生成物の所望される特異的な特性に依存して選択されることを理解する。しかし、１つの局面において、粘着性マトリックス層における粘着性ポリマーの量は、粘着性層の少なくとも約５０％ｗ／ｗであり得る。別の局面において、この量は、粘着性層の少なくとも約６０％ｗ／ｗであり得る。なお別の局面において、この量は、粘着性層の少なくとも約８５％ｗ／ｗであり得る。さらなる局面において、この量は、粘着性層の少なくとも約９０％ｗ／ｗであり得る。追加の局面において、この量は、粘着性層の少なくとも約５０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗであり得る。
【００４８】
上で示されるように、本発明に従って、薬物含有粘着性マトリックス層はまた、ポリマー性粘着性マトリックスおよび薬物に加えて、他の任意の成分を含み得る。この成分は、例えば、本発明に関連した投与のために適切な、キャリヤ、ビヒクル、浸透エンハンサー、賦形剤、希釈剤、グリセリンのような皮膚軟化薬である。このような物質は、無毒である、薬物送達を妨げない、生物学的または他の所望されない任意の他の理由がないという点で、薬学的に受容可能である。このような追加の物質の例としては、水、鉱油、シリコン、無機ゲル、水性エマルジョン、液糖、ワックス、ワセリン、および種々の他のオイルならびにポリマー性物質が挙げられる。当業者は、特に所望される特性を有するマトリックスパッチを提供するために特異的な量において特異的な添加剤を選択し得る。
【００４９】
本発明の別の局面において、バッキング層として有用なポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンビニルアセテート、ポリビニリデンクロリド、ＰＥＢＡＸのようなブロックコポリマー等である。
【００５０】
本発明の処方物は、長期間にわたるノルエチンドロンの治療的有効量およびノルエチンドロンを投与する除放処方物を含む。しかし、１つの局面において、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの持続的送達期間は、少なくとも７日であり得る。別の局面において、持続的送達期間は、少なくとも５日であり得る。さらなる局面において、少なくとも３日であり得る。
【００５１】
本明細書中に開示される経皮的組成物および組成物に加えて、本発明は、その生成および使用のための方法を含む。１つの局面において、ノルエチンドロンのみまたは酢酸ノルエチンドロンのみのいずれかの経皮的送達により達成される被験体におけるノルエチンドロン血清濃度は、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの等しい組み合わせ量を経皮的に投与することにより超え得る。別の局面において、最大ノルエチンドロン血清濃度は、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンの組み合わせを送達することによる経皮的投与の開始後約２４時間以内に被験体において達成され得る。なお別の局面において、被験体の皮膚を介するノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン浸透は、本明細書中で列挙されるエンハンサーを利用することにより増大され得る。
【００５２】
（実施例）
ノルエチンドロン処方物の以下の実施例が、本発明の特定の実施例のより明瞭な理解を促すために提供され、それについての限定としては意味されない。
【００５３】
（実施例１）
ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンを含む経皮的マトリックスシステムを、以下の様に作製した。アクリル粘着性溶液の固体成分（Ｄｕｒｏｔａｋ８７−２０７４）を、予め重量を測ったアルミニウム皿に少量置いて、次いで対流式オーブン（Ｍｏｄｅｌ  Ａ４７１８−Ｑ，Ｂｌｕｅ  Ｍ）中に７５℃で一晩中置くことで測定した。溶媒の蒸発の後に、乾燥粘着物の重量を得、そして固体成分を湿重量に対する乾燥重量の比として計算した。
【００５４】
粘着物８７−２０７４は、およそ２８−３１％の固体を含み、常に希釈しないで使用した。粘着物の既知の量を、以前に測定した固体成分に基づいてガラスボトル中で重量を測った。全ての処方物について、ノルエチンドロン（ＮＥ）の適切な量は、各々のボトル中の液体粘着物に最初に加えられる（乾燥した際に１％ｗ／ｗの薬物成分を与えるように）。このボトルに、パラフィルムでふたを被せて密封し、ＮＥが溶解するまで回転した。酢酸ノルエチンドロン（ＮＥＡ）の適切な量（乾燥した際に１％ｗ／ｗの薬物成分を与える）を、エンハンサーが所望されない処方物のボトルに加えた。他のボトルに対して、酢酸ノルエチンドロン、およびラウリルアルコールまたは１−ラウリル−２−ピロリドン（ＬＰ−３００）またはラウリルアルコールと１−ラウリル−２−ピロリドン（ＬＰ−３００）の混合物の適切な量を、乾燥の際に所望される組成物を与えるように、粘着物中にノルエチンドロンを含むボトルに加えた。各々のボトルは、再びしっかりとふたをされ、パラフィルムで密封され、一晩撹拌し、その時間の間に、ＮＥまたはＮＥＡおよびエンハンサーが溶解して透明な溶液を生じた。
【００５５】
少量の各々の処方物（約１０ｇ）を、シリコン剥離コーティングされた３Ｍｉｌ厚ポリエステル（ＰＥＴ）ライナー（Ｌｏｐａｒｅｘ  Ｉｎｃ．，１０３９３Ｓ）の高剥離側上に配置し、１０Ｍｉｌギャップキャスティングナイフで手でキャストする。各々のキャストを、７５℃で１５分間対流式オーブン（Ｍｏｄｅｌ  Ａ４７１８−Ｑ，Ｂｌｕｅ  Ｍ）中に置いた。乾燥後、各々のキャストを、３Ｍｉｌポリエチレン（ＰＥＴ）単層バッキングフィルム（３Ｍ，ＣｏＴｒａｎＴＭ９７２０）で積層した。
【００５６】
（実施例２）
上に引用される手順に従って作製した粘着性マトリックスパッチを使用して、インビトロでの皮膚流量研究を、改変されたＦｒａｎｚ拡散セルを用いて行なった。熱分離したヒト死体表皮膜を、使用した。各々の処方物についてのマトリックスパッチを、０．７１ｃｍ２の円形ディスクに切った。剥離ライナーを剥がして捨て、マトリックスディスクを表皮膜の角質層上に積層した。次いで、皮膚−マトリックスアセンブリを、ドナーと拡散セルのレゼバチャンバーとの間に差し込み、レザバ区画に面する表皮側と所定の位置で留めた。レザバ区画を、０．０２％ｗ／ｖアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）溶液で満たした。次いで、セルを、３２±１℃に保った循環水浴中に配置した。
【００５７】
２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間および１６８時間の時点で、レザバ区画の全容量を、薬物定量化のために集めた。次いで、レザバ区画を、新しいレザバ媒質で再び満たした。単位面積当たりの薬物浸透の区画流量および蓄積量を、サンプルのＨＰＬＣ分析に従って算出した。流量研究結果は、下の表１および表２に含まれる。
【００５８】
（表１：ラウリル型エンハンサーを有する経皮的マトリックス処方物とラウリル型エンハンサーを有さない経皮的マトリックス処方物との比較）
【００５９】
【表１】
2005528432.tif 000004
（表２：ポリオール型エンハンサーを有する経皮的処方物とポリオール型エンハンサーを有さない経皮的処方物との比較）
【００６０】
【表２】
2005528432.tif 000005
上に引用された結果に見られ得るように、試験される各々のエンハンサーは、エンハンサーを含まない処方物と比較して、浸透において有意な増加を示した。さらに、エンハンサーを有する処方物およびエンハンサーを有さない処方物との両方により見られ得るように、全ての場合におけるＮＥおよびＮＥＡの組み合わせは、投与の開始に続いて最初の２４時間以内にピーク流量速度を生じ、流量速度は７日間の除放期間にわたり次第に減衰した。このように、ＮＥとＮＥＡとの組み合わせは、投与開始の約２４時間以内に最大ノルエチンドロン血清濃度を提供し、そしてさらに、少なくとも７日間の除放期間にわたって良好な血漿濃度を提供する。
【００６１】
上記の組成物および投与の様式が、本発明の好ましい実施形態の単なる例示であることが、理解される。多くの改変および代替の組み合わせが、本発明の精神および範囲から離れることなく当業者により考案され得、添付の特許請求の範囲は、このような改変および組み合わせを含むように意図される。
【００６２】
従って、本発明が、本発明の最も実際的かつより好ましい実施形態であると現在考えられているものと関連して入念かつ詳細に上のように記載される一方、大きさ、物質、形状、形態、機能、および操作の様式、アセンブリならびに使用における変化を含むが、これらに限定されない多くの改変が、本明細書中に示される原理および概念から離れることなく作製されることが、当業者に明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月1日(2004.12.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体への投与のための経皮的組成物であって、以下：
薬学的に受容可能な経皮的キャリヤー；および
キャリヤー中の治療有効量のノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンであって、該ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンが、少なくとも５〜７日間の持続性投与期間にわたって該被験体へ該組成物により送達され、投与の開始後約２４時間以内にピーク流速を得る、ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン
を含む、経皮的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記ノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロンが、約１：７．５〜約１：８の重量比で存在している、経皮的組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の経皮的組成物であって、前記ノルエチンドロン：酢酸ノルエチンドロンの比が、約１：７．５である、経皮的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記組成物が、投与の開始後約２４時間内に前記被験体中に最大ノルエチンドロン血清濃度を提供する、経皮的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記組成物が、投与される場合、ノルエチンドロンまたは酢酸ノルエチンドロンのいずれかのみを含む経皮的組成物の等量用量よりも実質的により高いノルエチンドロン血清濃度を前記被験体に提供する、経皮的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、該経皮的組成物が、以下：
ラウリル型エンハンサー、ポリオール型エンハンサー、およびその混合物からなる群から選択される治療有効量の貫入エンハンサーをさらに含む、経皮的組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の経皮的組成物であって、前記貫入エンハンサーが、以下：ラウリルアルコール、１−ラウリル−２−ピロリドン、およびその混合物からなる群から選択される、ラウリル型エンハンサーである、経皮的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の経皮的組成物であって、前記ラウリル型エンハンサーが、ラウリルアルコールおよび１−ラウリル−２−ピロリドンの混合物である、経皮的組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の経皮的組成物であって、前記貫入エンハンサーが、ラウリルアルコールである、経皮的組成物。
【請求項１０】
請求項６に記載の経皮的組成物であって、前記ポリオール型エンハンサーが、ジプロピレングリセロールである、経皮的組成物。
【請求項１１】
請求項６に記載の経皮的組成物であって、前記エンハンサー量が、該経皮的組成物の約３％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗである、経皮的組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の経皮的組成物であって、前記キャリヤーが、ポリマー性粘着性マトリックスを含む、経皮的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の経皮的組成物であって、前記ポリマー性粘着性層が、アクリル性感圧粘着物を含む、経皮的組成物。
【請求項１４】
経皮的投与の開始の約２４時間内に達成されるピーク流速で少なくとも５〜７日の持続性投与期間にわたりノルエチンドロン治療を被験体に提供する経皮的方法であって、該方法が、以下：
該被験体の皮膚に請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮的組成物を経皮的に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１５】
ノルエチンドロンのみまたは酢酸ノルエチンドロンのみのいずれかの経皮的送達により被験体中で達成されるノルエチンドロン血清濃度を超える方法であって、該方法が、以下：
請求項７〜９のいずれか１項に記載の経皮的組成物を被験体の皮膚に経皮的に投与する工程
を包含する、方法。
【請求項１６】
被験体の皮膚を介するノルエチンドロンおよび酢酸ノルエチンドロン浸透を増加する方法であって、該方法が以下：
請求項１０に記載の経皮的組成物を該被験体に経皮的に投与する工程
を包含する、方法。
【国際調査報告】
2005528432.tif 000006
2005528432.tif 000007