(57)【要約】低用量のエンテカビアを有する液体医薬組成物が提供される。本発明の１態様では液体エンテカビア組成物は安定で味のよいように製剤化された即使用組成物である。本発明の第２の態様では、使用時に粉末組成物から液体エンテカビア組成物が製剤化される。低用量エンテカビア組成物は、甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤またはそれらの組み合わせより選択される少なくとも１つの成分を含みうる。液体エンテカビア組成物は他の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて製剤化してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容し得る溶媒および約０．００１％−約２０％（ｗ／ｖ）のエンテカビアを含むＢ型肝炎ウイルスを処置するための液体医薬組成物。
【請求項２】
エンテカビアが約０．００３％−約１０％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
エンテカビアが約０．００５％−約５％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する請求項２に記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
エンテカビアが約０．００５％−約１％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する請求項３に記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、エンテカビア以外の医薬的に活性な薬剤およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つの成分を更に含む請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
甘味料が、マルチトール、蔗糖、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約１０％−約８５％（ｗ／ｖ）存在する請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
保存剤がメチルパラベン、プロピルパラべン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約０．０１％−約１．０％（ｗ／ｖ）存在する請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
芳香剤が、約０．００１％−約２％（ｗ／ｖ）存在する請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約０．０１％−約５％（ｗ／ｖ）存在する請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨ調節剤が、希薄な酸、希薄な塩基、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、該組成物のｐＨを約５および約７の間に調節する量存在する請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
エンテカビア以外の医薬的に活性な薬剤が、ジダノシン、ラミブジン、アバカビア、アデホヴィア、アデホヴィアジピボキシル、ファミシクロビア、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１，３−ヂオキソラン（ＤＡＰＤ）、Ｂ型肝炎免疫調節タンパク質（Ｅｎｚｏ  ＢｉｏｃｈｅｍからのＥＨＴ８９９）、エムトリシタビン、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β―Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＦＭＡＵ），ＧＬＱ−２２３（化合物Ａ，α−トリコサンチン）、エパブジン（Ｌ−ｄＴ）、エプシタビン（Ｌ−ｄＣ）、リバリビン、テノフォビア（ＰＭＰＡ）、２’、３’−ジデオキシ−２’、３’−ジデヒドロ−β−Ｌ（−）−５−フルオロシチジン［Ｌ（−）Ｆｄ４Ｃ］、フルオロＬ−およびＤ−ヌクレオシド、免疫調節剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項５に記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
該医薬的に許容し得る溶媒が、水、ＰＥＧ４００，プロピレングリコール、エタノール、グリセリン、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
該医薬的に許容し得る溶媒が水である請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するための液体医薬組成物として使用する時の構成のための粉末であって、粉末組成物の全重量に基づいて、約０．００１重量％−約２０重量％のエンテカビアを含む粉末。
【請求項１５】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて、約０．００３重量％−約１０重量％粉末組成物中に存在する請求項１４に記載の粉末組成物。
【請求項１６】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて、約０．００５重量％−約５重量％粉末組成物中に存在する請求項１５に記載の粉末組成物。
【請求項１７】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて、約０．００５重量％−約１重量％粉末組成物に存在する請求項１６に記載の粉末組成物。
【請求項１８】
甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、エンテカビア以外の医薬的に活性な薬剤およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つの成分を更に含む請求項１４に記載の粉末組成物。
【請求項１９】
甘味料が、蔗糖、グルコース、アセサルヒューム、デキシトローズ、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約３０重量％−約９８重量％存在する請求項１８に記載の粉末組成物。
【請求項２０】
保存剤がメチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約０．０１重量％−約５重量％存在する請求項１８に記載の粉末組成物。
【請求項２１】
芳香剤が、約０．００１重量％−約１重量％存在する請求項１８に記載の粉末組成物。
【請求項２２】
緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約１重量％−約２０重量％存在する請求項１８に記載の粉末組成物。
【請求項２３】
エンテカビア以外の医薬的に活性な薬剤が、ジダノシン、ラミブジン、アバカビア、アデホヴィア、アデホヴィアジピボキシル、ファミシクロビア、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１，３−ヂオキソラン（ＤＡＰＤ）、Ｂ型肝炎免疫調節タンパク質（Ｅｎｚｏ  ＢｉｏｃｈｅｍからのＥＨＴ８９９）、エムトリシタビン、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β―Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＦＭＡＵ），ＧＬＱ−２２３（化合物Ａ，α−トリコサンチン）、エパブジン（Ｌ−ｄＴ），エプシタビン（Ｌ−ｄＣ）、リバリビン、テノフォビア（ＰＭＰＡ）、２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｌ（−）−５−フルオロシチジン［Ｌ（−）Ｆｄ４Ｃ］、フルオロＬ−およびＤ−ヌクレオシド、免疫調節剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項１８に記載の粉末組成物。
【請求項２４】
低用量のエンテカビアを含む経口投与用液体医薬組成物を製造する方法であって、医薬的に許容し得る溶媒を含む溶液中にエンテカビアおよび保存剤を溶解することを含み、エンテカビアは該溶液中に溶液の約０．００１−約２０％（重量／容量）存在する方法。
【請求項２５】
該医薬的に許容し得る溶媒が水である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）該溶液中に甘味料を溶解し；
（ｂ）該溶液中に緩衝剤を溶解し；そして
（ｃ）該溶液中に芳香剤を溶解する；
工程を更に含む請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
低用量のエンテカビアを含む経口投与用の液体医薬組成物として使用する時の構成のための粉末を製造する方法であって、甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１の更なる成分をエンテカビアと混合する工程を含み、構成のための粉末が形成され、該エンテカビアは構成組成物のための該粉末中に約０．００１重量％−約２０重量％存在する方法。
【請求項２８】
約０．００１％−約２０％のエンテカビア；
約１０％−約８５％の甘味料；
約０．００１％−約０．１％の芳香剤；
約０．０１％−約１％の保存剤；
約０．０１％−約５％の緩衝剤；および
医薬的に許容し得る溶媒；
を含む液体医薬組成物（％は重量／容量ベースである）。
【請求項２９】
エンテカビアが約０．００３％−約１０％（重量／容量）存在する請求項２８に記載の液体医薬組成物。
【請求項３０】
エンテカビアが約０．００５％−約５％（重量／容量）存在する請求項２９に記載の液体医薬組成物。
【請求項３１】
エンテカビアが約０．００５％−約１％（重量／容量）存在する請求項３０に記載の液体医薬組成物。
【請求項３２】
エンテカビアが約０．００５％（重量／容量）存在する請求項２８に記載の液体医薬組成物。
【請求項３３】
エンテカビアが約０．０２％（重量／容量）存在する請求項２８に記載の液体医薬組成物。
【請求項３４】
約０．００１重量％−約２０重量％のエンテカビア；
約７０重量％−約９０重量％の甘味料；
約０．００１重量％−約１重量％の芳香剤；
約０．０１重量％−約５重量％の保存剤；および
約１重量％−約２０重量％の緩衝剤；
を含む液体医薬組成物として使用する時の構成のための粉末組成物（％は該粉末の全重量に基づく）。
【請求項３５】
エンテカビアが該粉末組成物の全重量に基づいて約０．００３重量％−約１０重量％存在する請求項３４に記載の粉末組成物。
【請求項３６】
エンテカビアが該粉末組成物の全重量に基づいて約０．００５重量％−約５重量％存在する請求項３５に記載の粉末組成物。
【請求項３７】
エンテカビアが該粉末組成物の全重量に基づいて約０．００５重量％−約１重量％存在する請求項３６に記載の粉末組成物。
【請求項３８】
エンテカビアが該粉末組成物の全重量に基づいて約０．０１３重量％存在する請求項３４に記載の粉末組成物。
【請求項３９】
エンテカビアが該粉末組成物の全重量に基づいて約０．０５重量％存在する請求項３４に記載の粉末組成物。
【請求項４０】
エンテカビアが該粉末組成物の全重量に基づいて約０．１１重量％存在する請求項３４に記載の粉末組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の背景
【０００２】
化学式：
【化１】
2005528389.tif 000002
を有する、エンテカビア、［１Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染の処置のための臨床的評価を現在受けている。
【０００３】
Zahler等の米国特許第５２０６２４４号はエンテカビアおよびそのＢ型肝炎ウイルスにおける使用を開示する。Zahlerは経口および非経口投与のための有効な抗ウイルス用量は体重１ｋｇあたり約１．０−５０ｍｇの範囲であろうこと、および望ましい用量を適当な間隔で１日数回投与することを開示する。
【０００４】
エンテカビアの合成の改良された方法はWO98/09964にBisacchi等により開示されている。
【０００５】
低用量エンテカビア製剤、特に錠剤およびカプセルは２００１年１０月２５日に公開された米国特許出願US-2001-0033864-A1号および２００１年９月７日に公開されたPCT出願人WO  01/64221に開示されている。
発明の概要
【０００６】
安全に有効にＢ型肝炎ウイルスを感染を処置することのできる低用量のエンテカビアを有する液体医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
即使用(ready-to-use) の低用量の液体エンテカビア組成物を提供することが本発明の他の目的である。
【０００８】
安全で味の良い低用量の液体エンテカビア組成物を提供することが本発明の他の目的である。
【０００９】
使用時に液体組成物として構成のために粉末から製剤化する低用量の液体エンテカビア組成物を提供することが本発明の他の目的である。
【００１０】
低用量の即使用(ready-to-use)の液体エンテカビア組成物を製剤化する方法を提供することが本発明の更なる目的である。
【００１１】
使用時に液体組成物として構成するための粉末から低用量の液体エンテカビア組成物を製剤化する方法を提供することが本発明の更なる目的である。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の目的および利点は、低用量のエンテカビアを有する液体医薬組成物により達成される。本発明の１態様において液体エンテカビア組成物は安定で味の良いように製剤化される即使用組成物である。本発明の第２の態様で液体エンテカビア組成物は使用時に液体組成物として構成のために粉末から製剤化される。低用量のエンテカビア組成物は以下の１以上から選択される少なくとも１の更なる成分も有する：甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、またはそれらのいずれかの組み合わせ。液体エンテカビア組成物は他の医薬的に活性な薬剤と組み合わせても製剤化しうる。
発明の詳細な記述
【００１３】
エンテカビアは強力な抗ウイルス剤であり、ＨＢＶに対して良好な効果を有する。エンテカビアは非常に強力であるので所望の治療効果を達成するために非常に低用量で十分である。しかしながら、低用量製剤、および注目に値する液体製剤は製剤者に対して大きい挑戦を提出する。何故なら、該薬剤は固体においてより、液体においてより早く分解するからである。僅かな分解が効能の相当な減少となる
【００１４】
エンテカビアは強力であるが極めて苦い。苦みと戦うために、甘味剤が通常用いられる。しかしながら、エンテカビアは蔗糖のような一般的に用いられる甘味料と反応する傾向を示し、安定性の心配を生ずる。エンテカビアは、アルデヒドおよび／またはケトン基を含む甘味料または芳香剤と反応する性質を有する一級アミノ基をその構造に有する。この反応は、弱酸ｐＨ（ｐＨ３−４）でより著しいが、ｐＨ５−７で最小になる。
【００１５】
本発明は大人のヒトの患者および小児患者におけるＢ型肝炎ウイルス感染を処置する日一度の投与のための活性な抗ウイルス剤エンテカビアの低用量を含む液体の医薬組成物に関する。液体の医薬組成物は以下の１以上から選択される少なくとも１の更なる成分も有する：甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、他の医薬的に活性な薬剤、特に他の抗ウイルス剤、またはそれらのいずれかの組み合わせ。
【００１６】
「大人のヒトの患者」という用語は年齢約１６歳以上および約５０ｋｇ以上の体重の患者と定義される。上記範囲の低末端でエンテカビアを含む医薬組成物は小児患者または約５０ｋｇ未満の体重の大人の患者への投与に適している。
【００１７】
本発明の一態様においては液体エンテカビア組成物は即使用の医薬組成物である。液体エンテカビア組成物中に存在する各成分の濃度は重量／容積パーセント（％ｗ／ｖ）で表される。抗ウイルス剤エンテカビアは液体の即使用の医薬組成物において約０．００１％−約２０％存在する。好ましくは、エンテカビアは約０．００３％−約１０％、より好ましくは約０．００５％−約５％、もっとも好ましくは約０．００５％−約１％、組成物中に存在する。
【００１８】
エンテカビアに伴う苦みを打ち消すために、そして組成物を味良くするために、適当な甘味料を組成物に加えても良い。適当な甘味料は、例えば、マルチトール（Lycasin （登録商標））、蔗糖、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。甘味料は約１０％−約８５％組成物中に存在する。好ましくは、甘味料は約１５％−約７０％存在する。
【００１９】
本発明のエンテカビア組成物の味の良さをさらに高めるために、芳香剤を組成物に加えても良い。適当な芳香剤は、例えば、チェリー、グアラナ、オレンジ、バナナ、ストロベリー、バニラ、チョコレート、またはそれらの組み合わせを含む。芳香剤は約０．００１％−約２％組成物中に存在する。好ましくは、芳香剤は約０．０１％−約０．０７５％存在する。
【００２０】
本発明の組成物は保存剤をも含みうる。適当な保存剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。保存剤は約０．０１％−約１％組成物中に存在する。好ましくは、保存剤は約０．１％−約０．７５％存在する。
【００２１】
組成物のｐＨは、いずれかの適当な希薄な酸または塩基で調節しうる。例として、適当な希薄な酸は塩酸であり、適当な希薄な塩基は水酸化ナトリウムである。組成物のｐＨは好ましくは約５−約７である。
【００２２】
約５−約７の組成物ｐＨを維持するために緩衝剤を含めることは、甘味料によるエンテカビアの安定性および保存剤の安定性のために重要である。適当な緩衝剤は例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。緩衝剤は組成物のｐＨを約５−約７に維持するに充分な量組成物中に存在する。好ましくは緩衝剤のモル濃度は約５ｍＭ−約２００ｍＭの間である。緩衝剤は約０．０１％−約５％組成物中に存在する。
【００２３】
液体エンテカビア組成物の上記成分は、いずれかの医薬的に許容し得る溶媒で溶液に製剤化し得る。適当な医薬的に許容し得る溶媒は、例えば、水、PEG400、プロピレングリコール、エタノール、グリセリン、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。好ましくは、医薬的に許容し得る溶媒は水である。
【００２４】
本発明の２つの好ましい即使用の液体エンテカビア組成物を下の表１および２に示す。
【表１】
2005528389.tif 000003
【表２】
2005528389.tif 000004
【００２５】
本発明の即使用の液体エンテカビア組成物の安定性を下の表３および４に示す。
【表３】
2005528389.tif 000005
【表４】
2005528389.tif 000006
【００２６】
明らかに、上のデータは、液体の即使用のエンテカビア組成物は、甘味料を加えた場合でさえ様々な温度で長時間にわたって、非常に安定であることを示す。
【００２７】
ｍL当たり約０．００１ｍｇ−約１０ｍｇのエンテカビアを含む液体製剤は製品の高い効能と良好な均一性を保証する次の方法に従い調製する。即使用の液体組成物は保存剤とエンテカビアを先ず水に注意深く溶解することによって調製する。保存剤とエンテカビア約４０℃−約８０℃の温度に加熱しながら溶液を攪拌することにより溶解する。
【００２８】
保存剤とエンテカビアが溶解したら、甘味剤を上記溶液に加える。溶液を、甘味料が溶解するまで渦巻きを形成するに十分な速度でミキサーで混合する。
【００２９】
溶液を３５℃以下まで冷却後、１以上の緩衝剤および芳香剤を次に溶液に加える。緩衝剤および芳香剤が溶解するまで適当な攪拌器で溶液を混合する。もし必要なら、溶液のｐＨを希釈した酸または塩基で約５〜約７に調節する。ｐＨを調節した後、残りの水を加え、バッチの最終容積にする。最終溶液は均一となるまで撹拌する。その溶液を瓶に入れ、室温で貯蔵する。
【００３０】
本発明の第２の態様では、使用時に液体組成物として構成するために粉末から液体エンテカビア組成物を製剤化する。構成のための粉末について、粉末を所定量の水と混合して液体エンテカビア組成物を形成する。粉末を用いる１つの利点は、粉末の安定性がその貯蔵期間にわたって維持できるということである。本発明の粉末組成物の各成分の濃度は、粉末組成物の全重量に基づく重量％として表す。
【００３１】
抗ウイルス剤エンテカビアは、約０．００１％〜約２０％粉末組成物中に存在する。好ましくは、エンテカビアは、約０．００３％〜約１０％、より好ましくは約０．００５％〜約１％粉末組成物中に存在する。
【００３２】
エンテカビアに伴う苦みを克服するために、および組成物を使用時に味良くするために、液体エンテカビア組成物について説明した甘味料を粉末組成物に加えても良い。甘味料には、例えば、蔗糖、グルコース、アセサルフェイム、デキシトローズ、ソルビトール、キシリトール、マンニトールまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む。甘味料は粉末組成物の全重量に基づいて約３０％〜約９８％粉末組成物に存在する。好ましくは、甘味料は約６０％〜約９５％存在する。
【００３３】
粉末エンテカビア組成物の味の良さを更に高めるために、液体エンテカビア組成物について説明したもののような芳香剤を構成組成物用粉末に加えても良い。芳香剤は例えばチェリー、グアラナ、オレンジ、バナナ、イチゴ、バニラ、チョコレート、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。芳香剤は約０．００１％〜約１％粉末組成物中に含みうる。好ましくは芳香剤は約０．０１％〜約０．５％存在する。
【００３４】
本発明の構成組成物のための粉末は液体エンテカビア組成物について説明したもののような保存剤を含んでも良い。保存剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムまたはそれらのいずれかの組み合わせを含む。保存剤は約０．０１％〜約５％粉末組成物中に含みうる。好ましくは、保存剤は約０．５０％〜約３％存在する。
【００３５】
組成物のｐＨを約５〜約７に維持するための緩衝剤の含有は甘味料および保存剤安定性とともにエンテカビア粉末組成物の安定性に重要である。液体エンテカビア組成物について説明したもののような適当な緩衝剤を用いても良い。これらの緩衝剤は、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤またはそれらのいずれかの組み合わせを含む。緩衝剤は構成組成物のための粉末の中に組成物のｐＨを約５〜約７に維持するのに十分な量含まれる。好ましくは、緩衝剤のモル濃度は約５ｍＭ〜約２００ｍＭである。緩衝剤は粉末組成物中に約１％〜約２０％含まれる。好ましくは、それは約５％〜約１５％存在する。
【００３６】
本発明の構成のため粉末から製剤化した３つの好ましい液体エンテカビア組成物を表５〜７に説明する
【００３７】
【表５】
2005528389.tif 000007
【表６】
2005528389.tif 000008
【表７】
2005528389.tif 000009
【００３８】
構成のため粉末から製剤化した液体エンテカビア組成物の安定性を表８および９に示す。
【００３９】
【表８】
2005528389.tif 000010
【表９】
2005528389.tif 000011
【００４０】
明らかに、構成組成物用は粉末から作った液体エンテカビア組成物は、甘味料を含んだとしても長期にわたって様々な温度で非常に安定であることをデータは示す。
【００４１】
本発明の構成用エンテカビア液体組成物のための粉末は先ず粉末組成物を製剤化することにより製造しうる。粉末組成物は、エンテカビア、甘味料、保存剤、芳香剤、緩衝剤をミキサーまたはブレンダー中で幾何学的混合を用いて遅い速度で混合することにより形成する。生じたブレンドは広口１００ｍＬの瓶に小分けする。各瓶は約３８ｇのブレンドを有するであろう。液体組成物を作るために、ブレンドをエンテカビアの所望の溶液濃度得るのに適当な量の水で構成する。
【００４２】
上の方法は、エンテカビアの約０．０５ｍｇ〜約０．２ｍｇを含む医薬組成物を作るために記載したが、低用量のいずれかの可溶性の医薬的に活性な物質を含む医薬組成物を作るためにも使用できることを理解すべきである。
【００４３】
本発明の他の態様では、Ｂ型肝炎感染は１以上の更なる医薬的に活性な薬剤と組み合わせて、上に記載した低用量エンテカビア液体組成物で処置しうる。
【００４４】
この目的のための適当な更なる医薬的に活性な薬剤は、１以上の抗ウイルス剤、例えばジダノシン、ラミブジン、アバカビア、アデホビア、アデホビアジピボキシル、ファムシクロビア、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソラン（ＤＡＰＤ），Ｂ型肝炎免疫調節タンパク質
（Ｅｎｚｏ  ＢｉｏｃｈｅｍからのＥＨＴ）、エムトリシタビン、１−（２−デオキシー２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＦＭＡＵ），ＧＬＱ−２２３（コンパウンド  Ａ，α−トリコサンチン）、エパブジン（Ｌ−ｄＴ），エプシタビン（Ｌ−ｄＣ）、リバビリン、テノフォビア（ＰＭＰＡ），２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｌ（−）−５−フルオロシチジン（Ｌ（−）Ｆｄ４Ｃ）そしてまた他のフルオロＬ−およびＤ−ヌクレオシドを含む。
【００４５】
この目的のための適当な医薬的に活性な薬剤は、１以上の免疫調節剤、例えばαインターフェロン、βインターフェロン、ペジル化インターフェロン、チモシンα、およびＨＢＶ／ＭＦ５９、ヘパジーンおよびテラジグム−ＨＢＶ等のＢ型肝炎ワクチンをも含みうる。
【００４６】
本発明の他の態様では、共感染した患者を上に記載した低用量液体エンテカビア組成物で処置できる。共感染した患者はＢ型肝炎に加えて、他のウイルスまたは非ウイルス病に感染している患者である。特に、そのような処置はＣ型肝炎またはＨＩＶに共感染したＢ型肝炎患者に可能である。そのような共感染した患者は上に記載した低用量液体エンテカビア組成物を上に記載した１以上の他の医薬的に活性な薬剤と組み合わせて好ましくは処置される。例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎で共感染した患者は、リバビリンおよびインターフェロンによる治療に加え低用量液体エンテカビア組成物で処置できる。
【００４７】
１日の投与のために上に記載した低用量液体エンテカビア医薬組成物はある患者にはより少ない頻度で投与しうる。例えば、低用量液体エンテカビア組成物の毎日の投与により処置され、そのＢ型肝炎ウイルス感染が今や調節下にある患者は、さらなる感染に対して保護する維持処方に置いても良い。そのような維持治療は１日分より少なく低用量液体エンテカビア組成物を投与することを含む。例えば単一用量を３日または４日ごとに投与し、または一週間ベースで投与する単一用量で十分である。
【００４８】
驚くべきことに本発明の低用量液体エンテカビア医薬組成物１日１度の投与は、米国特許第５２０６２２４号に記載の高用量投与が生じうる望ましくない副作用なしにＢ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有効である。
【００４９】
本発明をその好ましい形を特に記載した。様々な改変および修飾が特許請求の範囲で定義した本発明の精神と範囲を離れることなくなしうることは自明であろう。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月14日(2005.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５〜約７のｐＨを有する、安定で味のよいＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための液体医薬組成物であって
ａ）適当な医薬的に許容し得る溶媒中の約０．００１％−約２０％（ｗ／ｖ）のエンテカビア；
ｂ）該組成物の約１０％〜約８５％（ｗ／ｖ）の量の甘味料；および
ｃ）該組成物の約０．０１％〜約５％（ｗ／ｖ）の量の緩衝剤；
を含む液体医薬組成物。
【請求項２】
エンテカビアが約０．００３％−約１０％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
エンテカビアが約０．００５％−約５％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する請求項２に記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
エンテカビアが約０．００５％−約１％（ｗ／ｖ）の量で組成物中に存在する請求項３に記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
甘味料が、マルチトール、蔗糖、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
保存剤、香味剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、エンテカビア以外の医薬的に活性な薬剤およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つの成分を更に含む請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
保存剤がメチルパラベン、プロピルパラべン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約０．０１％−約１．０％（ｗ／ｖ）存在する請求項７に記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
香味剤が、約０．００１％−約２％（ｗ／ｖ）存在する請求項７に記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨ調節剤が、希薄な酸、希薄な塩基、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、該組成物のｐＨを約５および約７の間に調節する量存在する請求項７に記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
該医薬的に許容し得る溶媒が、水、ＰＥＧ４００，プロピレングリコール、エタノール、グリセリン、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
該医薬的に許容し得る溶媒が水である請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
約５〜約７のｐＨを有する、安定で味のよい液体医薬組成物であって
約０．００１％−約２０％（ｗ／ｖ）のエンテカビア；
約１０％〜約８５％（ｗ／ｖ）の甘味料；
約０．００１〜約０．１％の香味料
約０．０１〜約１％の保存剤
約０．０１％〜約５％（ｗ／ｖ）の緩衝剤；および
適量の医薬的に許容し得る溶媒
を含む液体医薬組成物。
【請求項１４】
エンテカビアが約０．００３％−約１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１３に記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
エンテカビアが約０．００５％−約５％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１４に記載の液体医薬組成物。
【請求項１６】
エンテカビアが約０．００５％−約１％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１５に記載の液体医薬組成物。
【請求項１７】
エンテカビアが約０．００５％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１３に記載の液体医薬組成物。
【請求項１８】
エンテカビアが約０．０２％（ｗ／ｖ）の量で存在する請求項１３に記載の液体医薬組成物。
【請求項１９】
該医薬的に許容し得る溶媒が水である請求項１３に記載の液体医薬組成物。
【請求項２０】
約５〜約７のｐＨを有する、安定で味のよいＢ型肝炎ウイルスを処置するための液体医薬組成物として使用時に構築するための粉末組成物であって
ａ）粉末組成物の全重量に基づいて約０．００１重量％−約２０重量％のエンテカビア；
ｂ）粉末組成物の全重量に基づいて約３０重量％〜約９８重量％の甘味料；および
ｃ）粉末組成物の全重量に基づいて該組成物の約１重量％〜約２０重量％の緩衝剤；
を含む粉末組成物。
【請求項２１】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．００３重量％−約１０重量％粉末組成物中に存在する請求項２０に記載の粉末組成物。
【請求項２２】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．００５重量％−約５重量％粉末組成物中に存在する請求項２１に記載の粉末組成物。
【請求項２３】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．００５重量％−約１重量％粉末組成物中に存在する請求項２２に記載の粉末組成物。
【請求項２４】
甘味料が、蔗糖、グルコース、アセサルフェイム、デキシトロース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項２０に記載の粉末組成物。
【請求項２５】
緩衝剤が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される請求項２０に記載の粉末組成物。
【請求項２６】
保存剤、香味剤、緩衝剤、エンテカビア以外の医薬的に活性な薬剤およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも１つの成分を更に含む請求項２０に記載の粉末組成物。
【請求項２７】
香味剤が、約０．００１重量％−約２重量％存在する請求項２６に記載の粉末組成物。
【請求項２８】
保存剤がメチルパラベン、プロピルパラべン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびそれらのいずれかの組み合わせよりなる群から選択され、約０．０１重量％−約５重量％存在する請求項２６に記載の粉末組成物。
【請求項２９】
約５〜約７のｐＨを有する、安定で味のよい液体医薬組成物として使用時に構築するための粉末組成物であって
約０．００１重量％−約２０重量％のエンテカビア；
約７０重量％〜約９０重量％の量の甘味料；
約０．００１重量％〜約０．１重量％の香味料
約０．０１重量％〜約５重量％の保存剤
約１重量％〜約２０重量％の緩衝剤； 
を含む粉末組成物（％は粉末組成物の全重量に基づく）。
【請求項３０】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．００３重量％−約１０重量％存在する請求項２９に記載の粉末組成物。
【請求項３１】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．００５重量％−約５重量％存在する請求項３０に記載の粉末組成物。
【請求項３２】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．００５重量％−約１重量％存在する請求項３１に記載の粉末組成物。
【請求項３３】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．０１３重量％存在する請求項２９に記載の粉末組成物。
【請求項３４】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．０５重量％存在する請求項２９に記載の粉末組成物。
【請求項３５】
エンテカビアが粉末組成物の全重量に基づいて約０．１１重量％存在する請求項２９に記載の粉末組成物。
【国際調査報告】
2005528389.tif 000012