(57)【要約】本発明は、新規な置換イミダゾール類、医薬としての該化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、これら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。本化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストもしくはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害の治療のために有用である。特に、本化合物はヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、従って、ヒスタミンH3受容体の活性化が有益であるような疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2005508986.tif 000104
ここで
R1は、水素原子またはインビボで水素原子に変換され得る官能基であり；
R2は、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、アリール基、またはアリール-C1-2-アルキル基であり；
nは、2、3、4または5であり；
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、または-CO-基、-O-CH2-基、または-SO-CH2-基であり；
Arは、フェニレン基もしくはナフチレン基、または炭素原子もしくは窒素原子を介して結合された下記を含む5員のヘテロアリーレン基、
・C1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキル-カルボニル基によって任意に置換され
たイミノ基、酸素原子、または硫黄原子
・C1-4-アルキル基によって任意に置換されたイミノ基、または酸素もしくは硫黄
原子および追加の窒素原子
・C1-4-アルキル基よって置任意に置換されたイミノ基、および二つの窒素原子
または
・酸素原子または硫黄原子および二つの窒素原子
または一つまたは二つの窒素原子を含む6員のヘテロアリーレン基であり、
上記のフェニレンまたは5員もしくは6員のヘテロアリーレン基は任意に、二つ
の隣接する炭素原子の対を介して、任意に一つまたは二つのカルボニル基もし
くはC1-3-アルキル基で置換された一つまたは二つの飽和、不飽和もしくは芳
香族の炭素環基もしくはヘテロ環基と縮環され、
また、その結果として生じた二環もしくは三環の縮合環は、炭素環もしくはヘテ
ロ環部分を介してXに連結されてもよく；
Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-7-シクロアルキル-カルボニル基、-C(=N-OH)-CH3基、フェニル基、5-もしくは6-員のヘテロアリール基、C1-6-アルキルオキシ基またはフェニルオキシ基であり；
上記の全ての定義に含まれるフェニル環は、更に一つまたは二つのフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子によって、または一つまたは二つのC1-6-アルキル基もしくはC1-6-アルコキシ基によって置換されてもよく、これらの置換基は同一でも異なってもよく；
上記の定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全にフッ素原子で置換されてもよい。
【請求項２】
請求項１において：
R1は、水素原子またはトリチル基であり； 
R2は、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基またはアリール基であり；
nは、2、3または4であり；
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、または-O-CH2-基または-SO-CH2-基であり；
Arは、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-ナフチレン基、もしくは2,6-ナフチレン基、または炭素原子もしくは窒素原子および炭素原子を介して結合された下記を含む5員のヘテロアリーレン基、
・C1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキル-カルボニル基によって任意に置換され
たイミノ基、酸素原子、または硫黄原子
・C1-4-アルキル基によって任意に置換されたイミノ基、または酸素もしくは硫黄
原子および追加の窒素原子
・C1-4-アルキル基よって置任意に置換されたイミノ基、および二つの窒素原子
または
・酸素原子または硫黄原子および二つの窒素原子
または一つまたは二つの窒素原子を含む6員のヘテロアリーレン基であり、
上記のフェニレンまたは5員もしくは6員のヘテロアリーレン基は任意に、
-CH2-CH2-CH2-CH2-、-(C=O)-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-、
-CH=CH-CH=N-、-O-CH2-O-、または-N=CH-S-基によってブリッジされ、
また、その結果として生じた二環の縮合環は、炭素環部分を介してXに連結され
てもよく；
Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-5-シクロアルキル-カルボニル基、フェニル基、-C(=N-OH)-CH3基、C1-6-アルキルオキシ基、フェニルオキシ基、または上記で定義した5-もしくは6-員のヘテロアリール基であり；
上記の全ての定義に含まれるフェニル環は、更に一つまたは二つのハロゲン原子、C1-6-アルキル基、またはC1-6-アルコキシ基によって置換されてもよく、これらの置換基は同一でも異なってもよく；
上記の定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全にフッ素原子で置換されてもよい化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項２において、
R1、R2、n、ArおよびYは請求項２で定義した通りであり、
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、または-O-CH2-基である化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉにおいて、
R1は水素原子であり、
R2は、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基またはフェニル基であり、
nは、2、3または4であり、
Xは、酸素原子または-O-CH2-基であり、
Arは、下記の式の中から選択される基であり、
【化２】
2005508986.tif 000105
Yは、水素、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-5-シクロアルキル-カルボニル基、フェニル基、-C(=N-OH)-CH3基、C1-3-アルコキシ基、フェニルオキシ基、またはイミダゾリル基であり、
上記全ての定義に含まれるフェニル環は、更に、ハロゲン原子、C1-3-アルキル基またはC1-3-アルコキシ基によって置換されてもよく、
上記定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的または完全にフッ素原子で置換されてもよい化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項４に記載の一般式Ｉの化合物において、
R1は水素原子であり、
R2は、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、
nは、2、3または4であり、
Xは、酸素原子または-0-CH2-基であり、
Arは、1,3-もしくは1,4-フェニレン基、または2,5-ナフチレン基であり、
Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4-アルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-5-シクロアルキル-カルボニル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ基、フェノキシ基またはイミダゾリル基であり、
上記全ての定義に含まれるフェニル環は、更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基またはC1-3-アルコキシ基で置換されてもよく、
上記定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的または完全にフッ素原子によって置換されてもよい化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項５に記載の一般式Ｉの化合物において、
R2がメチル基である化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物であって、下記からなる群から選択される化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩：
(a)  5-メチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-ブチル]-1H-イミダゾール、
(b)  4-[3-(4-ヨード-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(c)  5-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(d)  5-メチル-4-[3-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(e)  5-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(f)  4-[3-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(g)  4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(h)  4-[3-(3-ヨード-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(i)  5-メチル-4-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(j)  4-[2-(4-ヨード-ベンジルオキシ)-エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(k)  5-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ブチル]-1H-イミダゾール
(l)  4-[3-(3, 5-ジメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の塩を含有する薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の塩を、非化学的方法によって、一以上の不活性なキャリアおよび／または希釈材の中に組み込むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物または請求項８に記載の塩の使用であって、虚血性不整脈、心筋虚血および梗塞、喘息、慢性血管運動性鼻炎、痛みを治療するための薬学的組成物、または胃保護剤としての薬学的組成物を製造するための使用。
【請求項１２】
虚血性不整脈、心筋虚血および梗塞、喘息、慢性血管運動性鼻炎もしくは痛みを治療する方法、または胃保護治療のための方法であって、このような治療を必要としている患者に対して、治療的有効量の請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、
ａ）Xが酸素原子を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、任意に反応混合物で形成される下記一般式の化合物
【化３】
2005508986.tif 000106
ここで、
R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りであり、
Z1は、トシレート、C1-4-アルキルスルホネート等の脱離基を示す；
を、塩基性条件の下で、次式のアルコールを用いてエーテル化すること、
ＨＯ−Ａｒ−Ｙ                （III）
ここで、ArおよびYは請求項１〜６において定義した通りである
または
ｂ）Xが酸素原子を表す一般式Iの化合物を調製するために、任意に反応混合物として形成される下記一般式の化合物
【化４】
2005508986.tif 000107
ここで、
R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りである；
を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、次式のアルコールを用いてエーテル化すること、
ＨＯ−Ａｒ−Ｙ                （III）
ここで、ArおよびYは請求項１〜６において定義した通りである
または
ｃ）Xが-O-CH2-基を表す一般式Iの化合物を調製するために、任意に反応混合物として形成される一般式IVの化合物（R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りである）を、下記一般式の化合物と反応させ、
Ｚ2−ＣＨ2−Ａｒ−Ｙ                （Ｖ）
ここで、
R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りであり、
Z2は、塩素もしくは臭素原子、またはメシレートもしくはトシレート基の
ような脱離基を表す；
および
該反応の際に反応性基を保護するために使用された何らかの保護基を開裂させ、
および／または
所望であれば、引き続き、基Yを望ましい基に変換させてもよく、
および／または
こうして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、
および／または
こうして得られた一般式Iの化合物をその塩、特に薬学的使用のための無機もしくは有機酸との生理学的に許容可能な塩に変換することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピペリジン類、薬学的組成物としてのこれら化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性、逆アゴニスト活性、またはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物はヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療に有用である。更に特定すれば、本発明の化合物はヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、従って、ヒスタミンH3受容体の活性化が有益であるような障害の治療に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
ヒスタミンH3受容体の存在は数年に亘って知られており、現在、該受容体は新薬の開発のために興味がもたれている（例えば、Stark、H.; Schlicker, E.；Schunack, W., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520；Leurs, R.；Timmerman, H.；Vollinga, R. C., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165を参照されたい）。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された（Lovenberg、T. W. et al, Molecular Pharmacology, June, 1999, 55, 1101-1107）。このヒスタミンH3受容体は、中枢神経系および抹消神経系の両方、皮膚、並びに臓器（例えば肺、腸、おそらくは脾臓および消化管も）に存在するシナプス前自己受容体である。ヒスタミンH3受容体はヒスタミンの放出を調節し、またセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出をも調節することが示されている。従って、ヒスタミンH3受容体は新規な治療剤のための重要なターゲットである。
【０００３】
H3アゴニストは、感覚Ｃ繊維からのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の放出を阻害することができる（M. Imamura, Circ. Res., 78,1996, 863-869）。従って、H3アゴニストは、上昇したCGRPレベルに関連した疾患の治療および予防、並びに虚血性不整脈（Silver, R. B. et al.,"Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. , 98(5), 2001,2855-2859）、心筋虚血および梗塞（Expert Opin. Invest. Drugs(2000), 9(11), 2537-2542）、偏頭痛および喘息（Curr. Opin. Invest. Drugs(2000), 1(1), 86-89）のような炎症性疾患の治療および予防のために特に有用である。
【０００４】
更に、H3アゴニストは、ジスキネジー（WO 0130346）、慢性血管運動性鼻炎において、また鎮痛剤として（Bulg. Chem. Commun. (2001), 33(1), 119-125/A. Rouleau, Pharmacol. Exp. Ther. (2000), 295(1), 219-225）、または胃保護薬（G. Bertaccini, Dig. Dis. Sci. , 40, 1995,2052-2063）としての治療的用途が報告されている。
【０００５】
既知のH3アゴニスト、例えばR-α-メチルヒスタミンは、生理学的条件下において正に帯電されていることが多い（例えばEP 0420396 A2）。この性質は、経口的に利用可能な薬物としてのこのような化合物の使用を制限しており、治療目的のためには、例えばプロドラッグとしての投与によって克服されなければならない。本特許の主題であるH3アゴニストは、塩基性脂肪族アミンおよび生理学的条件下でび正の電荷がなく、この点において既知のH3アゴニストに比較して優れている。
【０００６】
更に、多くのH3リガンド、例えばアゴニストチオペラミド（Br. J. Pharmacol.(1996), 118(8), 2045-2052）またはアゴニストヒスタミン（Semin. Cancer Biol.(2000), 10(1), 47-53）はP450イソ酵素と相互作用し、これは治療的使用に際しての薬物相互作用の問題に関係する。本発明の主題であるH3アゴニストは、P450との顕著に低い相互作用をも示し、従って既知のH3アゴニストに比較して優れている。
【０００７】
本発明の化合物に類似したピペリジン類が以前に調製され、それらの生物学的特性が研究されている。即ち、WO 93/14070およびWO 96/29315は、モノ置換イミダゾール誘導体およびH3受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。この環系において説明されたシプロキシファンおよびヨードプロキシファン、イミダゾール誘導体は、X. Ligneau et al.によって、強力なヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして特徴付けられている（それぞれJ. Pharm. And Exp. Therapeutics, 287, 1998, 658-666 and J. Pharmacol. Exp. Ther.(1994), 271(1), 452-9 respectively）。
【０００８】
スルホンアミド官能基を有する置換基を含んだイミダゾールがWO 97/29092、WO 99/05115に記載されており、またスルホンアミド官能基またはスルホンリンカーを有する置換基を含んだイミダゾールがWO 99/05114に記載されており、またスルホン尿素リンカーを有する置換基を含んだイミダゾールがW099/05141に記載されている。これら化合物の実施例は、ヒスタミンH3受容体リガンドとして、更に特定的にはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして記載されている。
【０００９】
ピペリジン炭素原子の一つを介してピペリジン環に結合されたイミダゾールは、EP 0 197 840およびEP 0 494 010の主題である。これらの中で、GT2016は、C.E. Tedford et al.（J. Pharmacol. Exp. Ther.(1995), 275(2), 598-604）によって、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストとして詳細に特徴付けられている。
【００１０】
幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用を開示している。即ち、US 4,767,778（EP 214 058に対応）、EP 338 939、EP 0 339 208、EP 0 387 431、EP 531 219、EP 458 661、EP 0 680 960、EP 0 717 037、WO 91/17146、WO 93/12108、WO 93/12107、WO 93/12093、WO 93/20061、US 5,578,616（WO 95/14007に対応）、WO 94/17058、WO 96/38142、WO 96/38141、WO 95/11894、WO 95/14007、WO 93/20061、WO 96/40126、WO 95/06037、WO 92/15567、WO 99/24405、WO 99/24406、WO 99/24421、WO 99/31089、WO 99/06377、US 5,652、258、US 5,837,718、およびWO 94/17058は、ヒスタミンH3受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト活性を有するイミダゾール誘導体を開示している。
【００１１】
ヒスタミン受容体H3アゴニストは、EP 0 420 396、EP 0 214 058、EP 0 338 939、JP06345642、およびWO 91/17146に開示されている。即ち、これら刊行物に開示されたイミダゾール誘導体は何れも、本発明の化合物におけるように、イミダゾール基の5位にある第二の置換基を有していない。
【００１２】
ヒスタミンH3受容体リガンド、即ち、アゴニストおよびアンタゴニストにおける当該技術の興味を考慮すれば、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術に非常に望まく寄与するであろう。本発明は、特定の種類の置換イミダゾール化合物が、ヒスタミンH3受容体において高く且つ特異的なアゴニズムを示すことの発見に基づいて、当該技術に対するこのような寄与を提供する。
【発明の説明】
【００１３】
本発明は、下記一般式の新規な置換イミダゾールおよびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する：
【化５】
2005508986.tif 000002
ここで
R1は、水素原子またはインビボで水素原子に変換され得る官能基であり；
R2は、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、アリール基、またはアリール-C1-2-アルキル基であり；
nは、2、3、4または5であり；
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、または-CO-基、-O-CH2-基、または-SO-CH2-基であり；
Arは、フェニレン基もしくはナフチレン基、または炭素原子もしくは窒素原子を介して結合された下記を含む5員のヘテロアリーレン基、
・C1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキル-カルボニル基によって任意に置換され
たイミノ基、酸素原子、または硫黄原子
・C1-4-アルキル基によって任意に置換されたイミノ基、または酸素もしくは硫黄
原子および追加の窒素原子
・C1-4-アルキル基よって置任意に置換されたイミノ基、および二つの窒素原子
または
・酸素原子または硫黄原子および二つの窒素原子
または一つまたは二つの窒素原子を含む6員のヘテロアリーレン基であり、
上記のフェニレンまたは5員もしくは6員のヘテロアリーレン基は任意に、二つ
の隣接する炭素原子の対を介して、任意に一つまたは二つのカルボニル基もし
くはC1-3-アルキル基で置換された一つまたは二つの飽和、不飽和もしくは芳
香族の炭素環基もしくはヘテロ環基と縮環され、
また、その結果として生じた二環もしくは三環の縮合環は、炭素環もしくはヘテ
ロ環部分を介してXに連結されてもよく；
Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-7-シクロアルキル-カルボニル基、-C(=N-OH)-CH3基、フェニル基、5-もしくは6-員のヘテロアリール基、C1-6-アルキルオキシ基またはフェニルオキシ基であり；
上記の全ての定義に含まれるフェニル環は、更に一つまたは二つのフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子によって、または一つまたは二つのC1-6-アルキル基もしくはC1-6-アルコキシ基によって置換されてもよく、これらの置換基は同一でも異なってもよく；
上記の定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全にフッ素原子で置換されてもよい。
【００１４】
Arが結合であるか、或いはYが上記で述べたアルキルスルホニル、トシル、またはシラニル基のうちの一つである一般式Iの化合物は、一般式Iの薬学的に活性な化合物を調製するための有用な中間体である。
【００１５】
R1の上記定義は、インビボにおいて水素原子に変換され得る官能基を含んでいる。この官能基は、実際にはイミノ基のプロドラッグ基である。このような基は、例えばWO 98/46576に記載されており、またN. M. Nielsen et al.によって、Intemational Joumal of Pharmaceutics 1987, 39,75〜85に記載されている。
【００１６】
インビボで開裂してイミノ基を形成する基、即ち、イミノ基のプロドラッグ基の例は、ヒドロキシ基、トリチル基、アシル基（例えば任意にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、C1-3アルキルもしくはC1-3アルコキシ基でモノ置換もしくはジ置換されたフェニルカルボニル基であり、これら置換基は同じでも異なってもよい）、ピリジノイル基もしくはC1-16アルカノイル基（例えばホルミル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基もしくはヘキサノイル基）、3,3,3-トリクロロプロピオニル基もしくはアリールオキシカルボニル基、水素原子の全部もしくは一部がフッ素もしくは塩素原子で置換されてもよいC1-16アルコキシカルボニル基もしくはC1-16アルキルカルボニルオキシ基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシ-カルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、2,2,2-トリクロロエチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ、ノニルカルボニルオキシ、デシルカルボニルオキシ、ウンデシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシもしくはヘキサデシルカルボニルオキシ基）、フェニル-C1-6-アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニルもしくはフェニルプロポキシカルボニル基）、アミノ基が任意にC1-6アルキル基もしくはC3-7シクロアルキル基で置換される3-アミノ-プロピオニル基（置換基は同じでも異なってもよい）、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基、Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-基、C1-6-アルキル-CO-NH-(RsCRt)-O-CO-基、またはC1-6-アルキル-O-CO-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-基であり；ここで、
Rpは、C1-8アルキル基、C5-7シクロアルキル基、C1-8アルキルオキシ基、
C5-7シクロアルキルオキシ基、フェニル基、またはフェニル-C1-3-アルキ
ル基であり；
Rqは、水素原子、C1-3アルキル基、C5-7シクロアルキル基、またはフェニル
基であり；
Rrは、水素原子またはC1-3アルキルきであり；
RsおよびRtは同一でも異なってもよく、それぞれが水素原子またはC1-3アル
キル基である。
【００１７】
上記および下記の定義におけるアルキル基およびアルコキシ基には、直鎖および分岐鎖のアルキル基、例メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、またはtert-ブトキシ基が含まれる。アルキル基またはアルコキシ基の水素原子は任意に、例えばトリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基のように、フッ素原子によって完全にまたは部分的に置換される。
【００１８】
シクロアルキル基は、環状のアルキル基として定義される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンタニル基、シクロヘキサニル基、およびシクロヘプタニル基である。
【００１９】
アリール基は、単独または他の基との組合せにおいて、任意にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはC1-4アルキル基もしくはC1-3アルコキシ基でモノ置換、ジ置換またはトリ置換されたフェニルまたはナフチル基を意味し、これら置換基は同じでも異なってもよい。
【００２０】
5員のヘテロアリール基は、下記を含む5員の芳香族基である：
C1-4アルキル基もしくはC1-4-アルキルカルボニル基で任意に置換されたイミ
ノ基、酸素原子または硫黄原子；
C1-4アルキル基で任意に置換されたイミノ基、または酸素原子もしくは硫黄原
子、および更に窒素原子；
C1-4アルキル基で任意に置換されたイミノ基、および二つの窒素原子；または
酸素原子または硫黄胃原子、および二つの窒素原子
本発明によれば、6員のヘテロアリール基は、一つまたは二つの窒素原子を含む6員の芳香族基である。
【００２１】
本発明の好ましい態様は、一般式Iの化合物であって：
R1は、水素原子またはトリチル基であり； 
R2は、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基またはアリール基であり；
nは、2、3または4であり；
Xは、酸素原子もしくは硫黄原子、または-O-CH2-基または-SO-CH2-基であり；
Arは、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-ナフチレン基、もしくは2,6-ナフチレン基、または炭素原子もしくは窒素原子および炭素原子を介して結合された下記を含む5員のヘテロアリーレン基、
・C1-4-アルキル基もしくはC1-4-アルキル-カルボニル基によって任意に置換され
たイミノ基、酸素原子、または硫黄原子
・C1-4-アルキル基によって任意に置換されたイミノ基、または酸素もしくは硫黄
原子および追加の窒素原子
・C1-4-アルキル基よって置任意に置換されたイミノ基、および二つの窒素原子
または
・酸素原子または硫黄原子および二つの窒素原子
または一つまたは二つの窒素原子を含む6員のヘテロアリーレン基であり、
上記のフェニレンまたは5員もしくは6員のヘテロアリーレン基は任意に、
-CH2-CH2-CH2-CH2-、-(C=O)-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-、
-CH=CH-CH=N-、-O-CH2-O-、または-N=CH-S-基によってブリッジされ、
また、その結果として生じた二環の縮合環は、炭素環部分を介してXに連結され
てもよく；
Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-5-シクロアルキル-カルボニル基、フェニル基、-C(=N-OH)-CH3基、C1-6-アルキルオキシ基、フェニルオキシ基、または上記で定義した5-もしくは6-員のヘテロアリール基であり；
上記の全ての定義に含まれるフェニル環は、更に一つまたは二つのハロゲン原子、C1-6-アルキル基、またはC1-6-アルコキシ基によって置換されてもよく、これらの置換基は同一でも異なってもよく；
上記の定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的にまたは完全にフッ素原子で置換されてもよい化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩、特に、Xが酸素もしくは硫黄原子または-O-CH2-基である化合物である。
【００２２】
本発明のもう一つの好ましい態様は、一般式Iの化合物であって：
R1は水素原子であり、
R2は、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基またはフェニル基であり、
nは、2、3または4であり、
Xは、酸素原子または-O-CH2-基であり、
Arは、下記の式の中から選択される基であり、
【化６】
2005508986.tif 000003
Yは、水素、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-5-シクロアルキル-カルボニル基、フェニル基、-C(=N-OH)-CH3基、C1-3-アルコキシ基、フェニルオキシ基、またはイミダゾリル基であり、
上記全ての定義に含まれるフェニル環は、更に、ハロゲン原子、C1-3-アルキル基またはC1-3-アルコキシ基によって置換されてもよく、
上記定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的または完全にフッ素原子で置換されてもよい化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩である。
【００２３】
本発明の更にもう一つの好ましい態様は、一般式Iの化合物であって：
R1は水素原子であり、
R2は、メチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、
nは、2、3または4であり、
Xは、酸素原子または-0-CH2-基であり、
Arは、1,3-もしくは1,4-フェニレン基、または2,5-ナフチレン基であり、
Yは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4-アルキル基、アセチレン基、C1-4-アルキル-カルボニル基、C3-5-シクロアルキル-カルボニル基、フェニル基、C1-3-アルコキシ基、フェノキシ基またはイミダゾリル基であり、
上記全ての定義に含まれるフェニル環は、更にフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基またはC1-3-アルコキシ基で置換されてもよく、
上記定義に含まれるアルキル基の水素原子は、部分的または完全にフッ素原子によって置換されてもよい化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩であり、就中、
R2がメチル記である化合物、およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩である。
【００２４】
一般式Iの好ましい化合物は、下記の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、それらの混合物、並びにその塩、特に薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される：
(a)  5-メチル-4-[4-(ナフタレン-2-イルオキシ)-ブチル]-1H-イミダゾール、
(b)  4-[3-(4-ヨード-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(c)  5-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(d)  5-メチル-4-[3-(ナフタレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(e)  5-メチル-4-[3-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(f)  4-[3-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(g)  4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(h)  4-[3-(3-ヨード-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(i)  5-メチル-4-[3-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-1H-イミダゾール、
(j)  4-[2-(4-ヨード-ベンジルオキシ)-エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール、
(k)  5-メチル-4-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-ブチル]-1H-イミダゾール
(l)  4-[3-(3,5-ジメチル-ベンジルオキシ)-プロピル]-5-メチル-1H-イミダゾール。
【００２５】
本発明による当該化合物を製造する方法は、
ａ）Xが酸素原子を表す一般式Ｉの化合物を調製するために、任意に反応混合物で形成される下記一般式の化合物
【化７】
2005508986.tif 000004
ここで、
R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りであり、
Z1は、トシレート、C1-4-アルキルスルホネート等の脱離基を示す；
を、塩基性条件の下で、次式のアルコールを用いてエーテル化すること、
ＨＯ−Ａｒ−Ｙ                （III）
ここで、ArおよびYは請求項１〜６において定義した通りである
または
ｂ）Xが酸素原子を表す一般式Iの化合物を調製するために、任意に反応混合物として形成される下記一般式の化合物
【化８】
2005508986.tif 000005
ここで、
R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りである；
を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、次式のアルコールを用いてエーテル化すること、
ＨＯ−Ａｒ−Ｙ                （III）
ここで、ArおよびYは請求項１〜６において定義した通りである
または
ｃ）Xが-O-CH2-基を表す一般式Iの化合物を調製するために、任意に反応混合物として形成される一般式IVの化合物（R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りである）を、下記一般式の化合物と反応させ、
Ｚ2−ＣＨ2−Ａｒ−Ｙ                （Ｖ）
ここで、
R1およびR2は請求項１〜６において定義した通りであり、
Z2は、塩素もしくは臭素原子、またはメシレートもしくはトシレート基の
ような脱離基を表す；
および
該反応の際に反応性基を保護するために使用された何らかの保護基を開裂させ、
および／または
所望であれば、引き続き、基Yを望ましい基に変換させてもよく、
および／または
こうして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、
および／または
こうして得られた一般式Iの化合物をその塩、特に薬学的使用のための無機もしくは有機酸との生理学的に許容可能な塩に変換することを特徴とする。
【００２６】
メチレンブリッジでアルキル化され得るp-トルエンスルホニルアセトニトリル出発した、位置4および5に置換基を含むイミダゾールへの合成経路が記載されている（Convery, M. A.；Davis, A. P.；Dunne, C. J.；MacKinnon，J. W.；Tetrahedron Lett 1995,36(24), 4279-4282；Tsuoda, T.；Nagaku, M.；Nagino, C.；Kawamura, Y.；Ozaki, F.；Hioki, H.；Ito, S.；Tetrahedron Lett 1995,36(14), 2531-2534）。得られた中間体は、塩基性条件の下でアルデヒドを用いて閉環されてジヒドロ-オキサゾールを生じる（Possel, O.；Van Leusen, A. M.；Heterocycles [HTCYAM] 1977, 7, 77）。これらのジヒドロ-オキサゾール誘導体は、最終段階においてアンモニアで処理することにより、対応するイミダゾールに変換することができる（Horne, D. A.；Yakushijin, K.；Buechi, G.；Heterocycles [HTCYAM] 1994, 39(1), 139-153）。この合成シーケンスにおいて、該環の4位における残基は使用された臭化アルキルに由来し、5位における残基は使用されたアルデヒドに由来する。
【００２７】
5位のメチル基、および末端水酸基と共に官能化された少なくとも二つの炭素原始のn-アルキル基を特徴とするイミダゾールへのもう一つの経路は、5-メチルイミダゾール-4-カルボキシアルデヒドから出発する。
【００２８】
3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸エステルの合成は、Bioorg. Med. Chem. Lett.（1992,2 [12], 1509-1512）に概説されている。この化合物は、標準の手順に従って、塩化トリチルを用いてN-トリチル化することができる。その後の水素化リチウムアルミニウムでの処理により、N-トリチル-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパン-1-オールを生じる。
【００２９】
臭化(カルボキシメチル)-トリフェニルホスホニウムを他のホスホニウム化合物で置換えることにより、他の種々の鎖長へのアクセスが与えられる。従って、この合成においては、保護されたアルコールを含むホスホニウム化合物、並びにアルキル基またはアルキン基のようなリンカーを介してエステルで官能化されたホスホニウム化合物を使用することができる。
【００３０】
＜プロセスａ）による一般的方法＞：
適切な溶媒、例えばDMSOまたはDMF中に溶解されたフェノール性水酸基を含む芳香族化合物を、約20℃において塩基、例えばNaHまたはKH分散液を添加することにより、対応するフェノレートに変換する。その後、水酸基を適切な脱離基（例えばC1-4アルキルスルホネートまたはトシル基）に変換したアルコールで官能化されたN-保護されたイミダゾール誘導体を、約20℃において0.7〜1.3のモル比、好ましくは実質的に化学量論的量で添加し、次いで、この混合物を50〜90℃、好ましくは70℃に数時間加熱する。次いで、この反応混合物を適切な方法で処理し、また公知の方法で精製することができる。
【００３１】
＜プロセスｂ）による一般的方法＞：
脂肪族アルコールで官能化されたN-保護されたイミダゾール誘導体、トリフェニルホスフィン、およびフェノール性水酸基を含む芳香族化合物の適切な溶媒（例えばTHFまたはジエチルエーテル）中の実質的に化学量論的混合物を、約20℃において、反応が完了するまでジエチルアゾジカルボキシレートで処理する（約10時間〜3日）。その生成物を、周知の方法を使用して単離および精製する。
【００３２】
＜プロセスｃ）による一般的方法＞：
適切な溶媒、例えばTHFまたはジエチルエーテル中の、脂肪族アルコールで官能化され且つN-保護されたイミダゾール誘導体の攪拌された溶液に、塩基（例えばNaHもしくはKH懸濁液、および該塩基の溶解度を高める補助剤（例えば15-クラウン-5）を約20℃で添加し、対応するアルコレートを得る。この反応混合物を約4℃に冷却し、続いてベンジル親電子試薬（例えばハロゲン化ベンジルまたはベンジルメシレート）をモル比0.7〜1.3、好ましくは実質的に化学量論的量で添加し、更に1〜24時間、約20℃で攪拌する。次いで、この反応混合物を適切な方法で処理し、得られた粗生成物を既知の方法を使用して精製することができる。
【００３３】
＜イミダゾール残基からトリチル基を開裂させるための一般的方法＞：
上記のN-トリチル化されたイミダゾールを、適切な有機溶媒（例えばTHFまたはジオキサン）および2N HCl（１：３）の中に溶解し、約70℃に2時間加熱する。次いで、この反応混合物を適切な方法、例えば減圧下に溶媒を除去し、Et2Oでトリフェニルメタノールを抽出し、水槽をK2CO3で中和し、Et2OおよびCHCl3で生成物を抽出することにより処理する。溶媒を蒸発させた後、合体した有機抽出物は脱トリチル化された生成物を与える。
【００３４】
以下で説明する反応においては、反応の際に、カルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはイミノ基のような存在する何等かの反応基を従来の保護基によって保護し、反応後に再度開裂させてもよい。
【００３５】
例えば、カルボキシル基のための保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基、またはテトラヒドロピラニル基であってよく、またヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基またはイミノ基のための保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、または2,4-ジメトキシベンジル基であってよく、更に、アミノ基のためにはフタリル基であってもよい。
【００３６】
使用される何れの保護基も、その後に任意に、例えば水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水、またはジオキサン／水のような水性溶媒中において、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下、または水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下に、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で加水分解することにより開裂される。
【００３７】
しかし、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素添加分解で開裂され、これは例えばパラジウム／炭素の存在下に、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、未メチルホルムアミド／アセトン、または氷酢酸のような溶媒中において、任意に塩酸もしくは氷酢酸のような酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度において、1〜7バール、好ましくは3〜5バールの水素圧で行われる。
【００３８】
メトキシベンジル基はまた、硝酸セリウム(IV)アンモニウムのような酸化剤の存在下に、塩化メチレン、アセトニトリルもしくはアセトニトリル／水のような溶媒痛において、0〜50℃、好ましくは周囲温度で開裂させてもよい。
【００３９】
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下に、トリフルオロ酢酸中において開裂される。
【００４０】
tert-ブチル基もしくはtert-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、任意に塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチルもしくはエーテルのような溶媒を使用して、トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で処理することによって開裂される。
【００４１】
フタリル基は、ヒドラジン、またはメチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンのような一級アミンの存在下に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水もしくはジオキサンのような溶媒中において、20〜50℃の温度で開裂される。
【００４２】
更に、得られた一般式Iのキラル化合物は、そのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割してもよい。
【００４３】
従って、例えば、得られたラセミ体として生じる一般式Iの化合物は、それ自身既知の方法（cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in“Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971）によってそれらの光学鏡像体に分離してもよく、また少なくとも二つの非対称炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それらの物理化学的相違に基づき、それ自身は既知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化法を用いることによって、それらのジアステレオマーに分割されてもよい。また、これらの化合物がラセミ体で得られるならば、その後に、それらを上記で述べたエナンチオマーに分割してもよい。
【００４４】
エナンチオマーは、好ましくはキラル相上でのカラム分離によって分離され、または光学活性溶媒からの再結晶化によって分離され、またはラセミ化合物（特にその酸および活性化誘導体もしくはアルコール）と塩またはエステルもしくはアミドのような誘導体を形成する光学活性物質と反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩もしくは誘導体の混合物を例えばそれらの溶解度の差に基づいて分離し、得られた純粋なジアステレオマー塩または誘導体から、適切な試薬の作用によって遊離の光学鏡像を放出させることより分離される。通常使用される光学活性の酸は、例えば、D型およびL型の酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、マンデル酸、樟脳スルホン酸、グルタミン酸、N-アセチルグルタミン酸、アスパラギン酸、N-アセチルアスパラギン酸、またはキナ酸である。光学活性のアルコールは、例えば、(+)-もしくは(-)-メントールであってよく、またアミドにおける光学活性のアシル基は、(+)-もしくは(-)-メトキシカルボニル基であってよい。
【００４５】
更に、式Iの化合物はその塩に変換してもよく、特に医薬用途について、無機酸または有機酸との生理学的に許容可能な塩に変換してもよい。この目的のために使用できる酸には、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、またはリンゴ酸が含まれる。
【００４６】
＜薬理学的方法＞：
化合物がヒスタミンH3受容体と相互作用する能力は、以下のインビトロでの結合試験によって決定することができる。
【００４７】
＜結合アッセイ（I）＞
ラットの大脳皮質を、氷冷K-Hepes、5mM MgCl2 pH 7.1緩衝液中でホモジナイズした。2回の異なる遠心分離の後に、最後のペレットを、1mg/mlのバシトラシン（bacitracin）を含有する新鮮なHepes緩衝液中に再懸濁させた。この膜懸濁液(400 ug/ml)のアリコートを、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン(iodoproxifan）、即ち、公知のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートした。氷冷媒質で希釈することによりこのインキュベーションを停止し、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過した。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントした。該フィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例した。その結果を非線形回帰分析によって解析した。
【００４８】
＜結合アッセイ（II）＞
H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチル[3H]ヒスタミンを、単離されたラット皮質細胞膜と共に25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフィルタを通してインキュベート液を濾過した。該フィルタ上に保持された放射能を、β計数器を使用して測定した。
【００４９】
雄のWistarラット（150-200g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切取って直ちにドライアイス上で凍結した。膜の調製まで、組織を-80℃に維持した。膜調製の間は、常に組織を氷上に維持した。ラットの大脳上皮を、10倍容量の氷冷したHepes緩衝液（20mm Hepes、5mm MgCl2 pH 7.1(KOH)＋1mg/mL バシトラシン）中において、Ultra-Turraxホモジナイザを用いて30秒間ホモジナイズした。このホモジネートを140 Gで10分間遠心分離した。上清を新しい試験管に移し、23000 Gで30分間遠心した。ペレットを5〜10 mLのHepes 緩衝液中に再懸濁させ、ホモジナイズし、23000 Gで10分間遠心した。この短時間の遠心工程を2回繰り返した。最後の遠心の後、ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定した。この膜を、Hepes緩衝液を用いて5mg/mLのタンパク質濃度まで希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で保存した。
【００５０】
50μLの被検化合物、100μLの膜（200 μg/mL）、300μLのHepes緩衝液および50μのR-α-メチル[3H]ヒスタミン（1 nM）を試験管中で混合した。試験すべき化合物をDMSO中に溶解し、更にH2O中で所望の濃度に希釈した。放射性リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液＋1mg/mLのバシトラシン中で希釈した。この混合物を、25℃で60分間インキュベートした。5 mLの氷冷した0.9％のNaClを添加することによりインキュベーションを終了させ、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間予備処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過した。この濾過物を、2×5mLの氷冷NaClで洗浄した。各フィルタに3 mLのシンチレーションカクテルを添加し、Packard社のTri-Carbベータ計数器を用いて、保持された放射能を測定した。
【００５１】
ウインドウズプログラムGraphPad Prism（GraphPad software、USA）を使用して、結合曲線（最小で6点）の非線形回帰分析によりIC50値を計算した。
【００５２】
試験したときに、式（I）の本発明の化合物は、一般にヒスタミンH3受容体に対して高い結合親和性を示した。
【００５３】
好ましくは、本発明による化合物は、一方または両方のアッセイによって測定された1μM未満、より好ましくは500 nM未満、更に好ましくは100 nM未満のIC50値を有する。
【００５４】
＜結合アッセイ（III）＞
ヒトH3受容体をPCRによりクローン化し、pcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化した。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させた。このh-H3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児血清、1％Pen／Strep、および1mg/mL G 418を含むDMEM中において、37℃および5％CO2で培養した。回収する前に集密細胞をPBSで濯ぎ、Verseneと共に略5分間インキュベートした。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシュし、細胞懸濁液をチューブの中に回収し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中において、1500 rpmで5〜10分間遠心した。このペレットを10〜20倍容量のHepes緩衝液（20mm Hepes、5 mM MgCl2、pH 7.1(KOH)）中に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10〜20秒間ホモジナイズした。このホモジネートを、23000 Gで30分間遠心した。得られたペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、23000 Gで10分間遠心した。この遠心工程に続いて、膜ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、シリンジまたはテフロン（登録商標）製ホモジナイザを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定した。この膜を、タンパク質濃度1〜5mg/mLまでHepes緩衝液中に希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で維持した。
【００５５】
この膜懸濁液のアリコートを、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン（H3受容体に対する高い親和性をもった既知の化合物）および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートした。氷冷媒質で希釈することによりインキュベーションを停止し、続いて0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過した。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントした。このフィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析によって分析した。
【００５６】
好ましくは、本発明による化合物は、このアッセイで測定したときに1μM未満、更に好ましくは500 nM未満、更に好ましくは100 nM未満のIC50値を有する。
【００５７】
例15/5（後記参照）のIC50：  ＜ 100 nM
例16/14（後記参照）のIC50：  ＜ 50 nM
更に、本発明の化合物が、ヒスタミンH1受容体と相互作用する能力（参照化合物：[125I]-ピリラミン）およびヒスタミンH2受容体と相互作用する能力（参照化合物：[125I]-アミノポテンチジン）をそれぞれ測定するために、同様の方法での結合アッセイを行った。これらのアッセイは、本発明の化合物がこれら受容体について高い親和性を示さず、従ってヒスタミンH3受容体に対して非常に特異的であることを示した。
【００５８】
＜機能アッセイ＞：
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞由来の膜を利用したインビトロの機能アッセイによって測定した。
【００５９】
H3受容体をPCRによってクローン化し、またpcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化した。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させた。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児血清、1％Pen／Strep、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養した。
【００６０】
このH3受容体発現細胞をリン酸緩衝塩水（PBS）で1回洗浄し、versene（GIBCO-BRL）を使用して回収した。PBSを加え、細胞を188 Gで5分間遠心した。この細胞ペレットを、1×106細胞/mLの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させた。Flash PlateTM cAMPアッセイ（NEN Life Science Products）を使用して、cAMP蓄積量を測定した。このアッセイは、一般に、製造業者による説明書に従って行った。簡単に言えば、cAMP生成を刺激するための25μLの40μMイソプレナリン、および25ミクロンLの被検化合物（アゴニストまたは逆アゴニストを単独で、またはアゴニストおよびアンタゴニストを組合わせて）を含んだ各ウエルに、50μLの細胞懸濁液を添加した。各ウエルにおける最終容量は100μLであった。被検化合物をDMSO中に溶解し、H2O中で希釈した。この混合物を5分間浸透し、室温で25分間放置した。この反応は、ウエル毎に100μLの「Detection Mix」で停止させた。次いで、該プレートをプラスチックでシールし、30分間振盪し、一晩放置し、最後にCobra II自動ガンマトップ計数器でカウントした。GraphPad Prismを使用した投与量-応答曲線（最小で6点）の非線形回帰によって、EC50値を計算した。Kb値は、Schildプロット分析によって計算した。
【００６１】
例15/5（後記参照）のEC50：  ＜ 100 nM
例16/14（後記参照）のEC50：  ＜ 50 nM
＜薬学的組成物＞：
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単一投与量または多重投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition、Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
【００６２】
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、クモ膜下槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、皮内）経路のような、何れか適切な経路による投与のために特に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般病状および年齢、治療すべき病状の性質および選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
【００６３】
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固形投与形態が含まれる。適切な場合、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを用いて調製することができ、または当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【００６４】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。
【００６５】
非経腸的的投与のための薬学的組成物には、水性および非水性の注射可能な滅菌の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成されるべき滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤処方もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
【００６６】
他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラント等が含まれる。
【００６７】
典型的な経口投与量は、１日当り約0.001〜約100 mg/kg体重、好ましくは１日当り0.01〜約50 mg/kg体重、より好ましくは１日当り約0.05〜約10 mg/kg体重の範囲であり、1回以上の投与量、例えば1〜3回の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、治療される患者の性別、年齢、体重および一般病状、治療される病状の性質および重篤度、並びに治療すべき何らかの併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【００６８】
この処方は、当業者に既知の方法により、単位投与量形態で与えられるのが便利であろう。経口投与のための典型的な単位投与量形態（１日当り１回以上、例えば１日当り1〜3回）は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは約0.5〜約200mgを含有すればよい。
【００６９】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与に用いられる投与量の約半分程度である。
【００７０】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べた通りである。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
【００７１】
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の式（I）の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００７２】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この処方は、製薬技術で既知の方法によって単位投与量形態で与えられるのが便利である。
【００７３】
経口投与に適した本発明の処方は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水のエマルジョンであってもよい。
【００７４】
経口投与のために固体キャリアを使用するときは、該製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に収容してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。固体キャリアの量は非常に広範に変化するが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
【００７５】
所望であれば、本は杖身の薬学的組成物は、更なる薬理学的活性物質と組合わせて、式Iの化合物を含有してもよい。
【実施例】
【００７６】
本発明を以下の例により説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。例１，２および４〜14では出発物質または中間体の調製を説明する。例３，15，16および17の化合物および同様に調製された化合物は、本発明による薬学的に活性の化合物である。
【００７７】
＜略語＞：
Ac：アセチル残渣
DCM：ジクロロメタン，塩化メチレン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDC：N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt：N-ヒドロキシベンゾトリアゾール，1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MP：融点
NMP：N-メチルピロリドン
SiO2：シリカ
TBAF：テトラブチルフッ化アンモニウム
TBDMS：tert-ブチルジメチルシリル残渣
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄膜クロマトグラフィ
Tosmic：イソシアン化p-トルエンスルホニルメチル
Tr：トリチル残渣。
【００７８】
例
例１：N-トリチル-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパン-1-オール
以下の手順に従うスキーム１によりトリチル-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパン-1-オールを合成した：
【化９】
2005508986.tif 000006
ａ）3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸エステルの調製を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992，2(12)，1509-1512に記載の合成手順に従い実施した。
【００７９】
ｂ）アセトニトリル(250mL)中の3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸エステル(97mmol)の溶液に、トリエチルアミン(27mL，194mmol)、およびアセトニトリル(500mL)中の塩化トリチル(40.6g，146mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水(2x)および塩水(1x)を用いて洗浄し、減圧下で濃縮した。
【００８０】
ｃ）THF(100mL)中のN-トリチル-3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸エステル(32mmol)の溶液に、水素化リチウムアンモニウム(24mL，THF中に1mol/L，24mmol)を添加した。この混合物を20℃で45分撹拌し、水(3.5mL)およびNaOH(35mL，水中に4mol/L)を慎重に添加した。水(14mL)を添加した後、溶液をHCl水溶液を用いて中和させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【００８１】
例２：3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
【化１０】
2005508986.tif 000007
40mL エタノールおよび130mL 2M HCl中の、29mmolの例１の溶液を２時間還流させ、TLCにより反応の完了を観測した。溶媒を減圧下で除去した後、トリエタノールを除去するために酢酸エチルを用いて粗成物を二回抽出し、残渣を真空下で乾燥させた。
【００８２】
例3/1：5-メチル-4-3-フェノキシ-プロピル)-1H-イミダゾール
【化１１】
2005508986.tif 000008
例１(1.9g，5mmol)、トリフェニルホスフィン(1.6g，6mmol)、およびフェノール(0.47g，5mmol)の混合物を、20mLの窒素下で蒸留したばかりの乾燥THF中に溶解させ、冷却した。この混合物に、4mLのTHF中のジエチルアゾジカルボキシレート(1.1g，6mmol)の溶液を添加し、反応混合物を周辺温度で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィに供した後、残渣を10mLのTHFおよび30mLの2N HCl中に溶解させた。反応混合物を70℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トリフェニルメタノールをEt2Oを用いて抽出した。水層をK2CO3を用いて中和させ、生成物を、Et2OおよびCHCl3を用いて抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて油状物を得た。
【化１２】
2005508986.tif 000009
質量分析：[M+H]+217。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.0-2.2(m，5H)；2.74(t，2H)；3.93(t，2H)；6.8-6.97(m，3H)；7.28-7.30(m，2H)；7.52(s，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,50。融点：109℃。
【００８３】
例  3/2〜3/21
例3/1について記載された手順にしがたい、例3/2〜3/22を調製した。
【化１３】
2005508986.tif 000010
例3/2を、例１および4-エチニル-フェノールから出発して調製した。
【００８４】
4-エチニル-フェノールをCevasco，Giorgio；Pardini，Roberto；Thea，Sergio；Eur. J. Org. Chem.；4；1998；665-670)にしたがい調製した。質量分析：[M+H]+242。質量分析：[M-H]-239。1H-NMR(300MHz，CD30D)：2.0-2.1(m，5H)；2.72(t，2H)；3.93(t，2H)；6. 83-6.86(d，2H)；7.34-7.37(d，2H)；7.57(s，1H)。
【００８５】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,47。融点：85℃。
【化１４】
2005508986.tif 000011
例3/3を、例１および4-ヒドロキシアセト-フェノンから出発して調製した。
【００８６】
質量分析：[M+H]+259。質量分析：[M-H]-257。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.08-2.2(m，5H)；2.53(s，3H)；2.76(t，2H)；3.98(t，2H)；6.85-89(d，2H)；7.86-7.9(d，2H)；7.63(s，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,46。融点：96℃。
【化１５】
2005508986.tif 000012
例3/4を、例１およびシクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン.(シクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンRastogi，S. N. et al.；J. Med. Chem.；EN；15；1972；286-291.)にしたがい調製した。質量分析：[M+H]+285。質量分析：[M-H]-283。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：0.96-1.03(m，2H)；1.16-2.03(m，2H)；2.08-2.20(m，5H)；2.57-2.66(m，2H)；3.76(t，2H)；3.98(t，2H)；6.90(d，2H)；7.61(s，1H)；7.95(d，2H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,47。融点：91℃。
【化１６】
2005508986.tif 000013
例3/5を、例１および4-シアノフェノールから出発して調製した。
【００８７】
質量分析：[M+H]+242。質量分析：[M-H]-239。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,48。
【化１７】
2005508986.tif 000014
例3/6を、例１および4-フルオロフェノールから出発して調製した。
【００８８】
質量分析：[M+H]+235。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,51。融点：106℃。
【化１８】
2005508986.tif 000015
例3/7を、例１および4-ヨードフェノールから出発して調製した。
【００８９】
質量分析：[M+H]+343。質量分析：[M-H]-341。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5 Polygram ALOX)，Rf：0,48。
【化１９】
2005508986.tif 000016
例3/8を、例１および4-tert-ブチルフェノールから出発して調製した。
【００９０】
質量分析：[M+H]+273。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.28(s，9H)；2.05-2.13(m，2H)；2.16(s，3H)；2.70-2.77(t，2H)；3.92(t，2H)；6.82(d，2H)；7.26(d，2H)；7.45(s，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,53。融点：97℃。
【化２０】
2005508986.tif 000017
例3/9を、例１および4-(トリフルオロメチル)フェノールから出発して調製した。
【００９１】
質量分析：[M+H]+285。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,51。融点：98℃。
【化２１】
2005508986.tif 000018
例3/10を、例１および4-(トリフルオロメトキシ)-フェノールから出発して調製した。
【００９２】
質量分析：[M+H]+301。質量分析：[M-H]-299。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,52。
【化２２】
2005508986.tif 000019
例3/11を、例１およびセサモールから出発して調製した。
【００９３】
質量分析：[M+H]+261。質量分析：[M-H]-259。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,54。
【化２３】
2005508986.tif 000020
例3/12を、例１および4-(イミダゾール-1-イル)-フェノールから出発して調製した。
【００９４】
質量分析：[M+H]+283。質量分析：[M-H]-281。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.11(p，2H)；2.17(s，3H)；2.74(t，2H)；3.97(t，2H)；6.90-6.97(m，2H)；7.14-7.29(m，4H)；7.47(s，1H)；7.74(s，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,31。融点：158℃。
【化２４】
2005508986.tif 000021
例3/13を、例１および8-ヒドロキシキノリンから出発して調製した。
【００９５】
質量分析：[M+H]+312。質量分析：[M-H]-311。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.89-2.01(m，4H)；2.02-2.12(m，2H)；2.17(s，3H)；2.64-2.81(m，6H)；3.04-3.12(m，4H)；3.88(t，2H)；6.07(d，1H)；6. 69(d，1H)；7.61(s，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,46。
【化２５】
2005508986.tif 000022
例3/14を、例１および4-フェニルフェノールから出発して調製した。
【００９６】
質量分析：[M+H]+293。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,45。融点：169℃。
【化２６】
2005508986.tif 000023
例3/15を、例１および6-ヒドロキシ-1-テトラロンから出発して調製した。
【００９７】
質量分析：[M+H]+285。質量分析：[M-H]-283。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,41。
【化２７】
2005508986.tif 000024
例3/16を、例１およびメチル-5-ベンゾチアゾロールから出発して調製した。
【００９８】
質量分析：[M+H]+288。質量分析：[M-H]-285。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,38。融点：106℃。
【化２８】
2005508986.tif 000025
例3/17を、例１および2-ナフトールから出発して調製した。
【００９９】
質量分析：[M+H]+267。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,33。融点：108℃。
【化２９】
2005508986.tif 000026
例3/18を、例１および5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフトールから出発して調製した。
【０１００】
質量分析：[M+H]+271。質量分析：[M-H]-270。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,42。
【化３０】
2005508986.tif 000027
例3/19を、例１および6-ヒドロキシキノリンから出発して調製した。
【０１０１】
質量分析：[M+H]+268。質量分析：[M-H]-266。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,44。
【化３１】
2005508986.tif 000028
3/20を、例１および4-ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。
【０１０２】
質量分析：[M+H]+218。質量分析：[M-H]-216。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,18。
【化３２】
2005508986.tif 000029
例3/21を、例１および2-ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。
【０１０３】
質量分析：[M+H]+218。1H-NMR(300MHz，D6-DMSO)：1.91(m，2H)；1.98(s，3H)；2.52(t，2H)；4.16(t，2H)；6.76-6.84(m，1H)；6.88-6.97(m，1H)；7.35(s，1H)；7.61-7.70(m，1H)；8.89-8.91(d，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,25
例４：5-メチル-4-(4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-ブチル)-1H-イミダゾール
【化３３】
2005508986.tif 000030
ａ）火炎(flame)乾燥させたフラスコに、乾燥させた粉末状の分子篩(35g)および39.2g(0.575mol)イミダゾールおよびDMF(125mL)を添加した。この撹拌した懸濁液に、3-ブロモ-1-プロパノール(20.1mL，0.23mol)およびDMF(125mL)中のtert-ブチル-ジメチルクロロシラン(41.6g，0.276mol)の溶液を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、濾過し、ヘキサンを用いて二回抽出した。ヘキサン相を水、NaCl飽和溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、ヘキサンを用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、シリル化された3-ブロモ-1-プロパノール(44.0g，75.5％)を無色の液体で得た。
【０１０４】
ｂ）ベンゼン中の上記中間体(7.7g，30.7mmol)およびトリフェニルホスフィン(8.9g，33.8mmol)の混合物を72時間80℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(20：1)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、臭化[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-トリフェニル-ホスホニウム(7.82g)を無色の粉末で得た。
【０１０５】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.87-7.65(m，15 arom. H)；3.92-3.83(m，4H，2 CH2)；1.94-1.1.86(m，2H，1 CH2)；0.85(s，9H，tBu)；0.03(s，2 CH3)。
【０１０６】
ｃ）THF中の臭化[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-トリフェニル-ホスホニウム(7.5g，14.6mmol)の撹拌した懸濁液に、アルゴン下にて−78℃で、nBuLiの溶液(10.0mL，16.0mmol，ヘキサン中に1.6M)を添加した。橙色になった反応混合物を１時間−78℃で撹拌し(透明な溶液を得た)、2-メチル-イミダゾール-3-カルボキシアルデヒドを数回に分けて添加した。この反応混合物を10分−78℃で、20時間室温で撹拌し、8時間還流下で加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、EtOAcからEtOAcおよびEtOH(4：1)の混合物の勾配を用いたSiO2上のクロマトグラフィにかけて、5-[-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-but-1-エニル]-4-メチル-1H-イミダゾール(1.82g，51.9％)をわずかに黄色の油状物で得た。
【０１０７】
ｄ）酢酸中の5-[-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-but-1-エニル]-4-メチル-1H-イミダゾール(1.68g，6.3mmol)および10％Pd/C(255mg)の混合物を、15時間水素化し(H2 バルーン)、セライトを介して濾過し、フィルタ残渣を酢酸およびメタノールを用いて洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、EtOAcおよび2M Na2CO3水溶液を用いて抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて5-メチル-4-(4-tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ-ブチル)-1H-イミダゾール(1.64g)をわずかに黄色の油状物で得た。
【０１０８】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.58(s，1H，H-C2)；5.98(br. s，NH)；3.64(t，J＝6.1，2H，OCH2)；2.59(t，J＝7.3，2H，CH2-C4)；2.21(s，3H，CH3-C5)；1.72-1.50(m，4H，2 CH2)；0.89(s，9H，tBu)；0.05(s，2 CH3)。
【０１０９】
例５：4-(N-トリチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-ブタノール
【化３４】
2005508986.tif 000031
ａ）アセトニトリル(25mL)中の5-メチル-4-(4-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-ブチル)-1H-イミダゾール(10mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.7mL，19.4mmol)およびアセトニトリル(50mL)中の塩化トリチル(4g，15mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水(2x)および塩水(1x)を用いて洗浄し、減圧下で濃縮した。
【０１１０】
ｂ）THF(40mL)中のトリチル化された生成物(2.0g，3.9mmol，トリチル変異体の混合物として)の撹拌した溶液に、室温で TBAF×3H2O(1.6g，5.1mmol)を添加した。追加で２部のTBAF×3H2O(800mg，2.55mmol)を1.5時間後および4.5時間後に添加し、反応混合物を5.5時間撹拌し蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(1：1)からEtOAcの勾配を用いるSiO2(Et3Nを用いて非活性化)上のクロマトグラフィにかけて、例５(1.42g，91.6％)を無色の粉末で得た。
【０１１１】
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.44-7.36(m，9 arom. H)；7.07-6.97(m，6 arom. H，H-C2)；4.32(t，J＝5.2，1H，OH)；3.36(br. qa，J＝5.2，6.2；1H，CH2O)；2.35(t，J＝7.2，2H，CH2-C4)；1.58-1.32(m，4H，2 CH2)；1.30(s，3H，CH3-C5)。
【０１１２】
例６：5-メチル-4-(2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-エチル)-1H-イミダゾール 
【化３５】
2005508986.tif 000032
ａ）TBDMS 保護されたアルコールを、2-ブロモ-エタノールから、４ a)に記載された手順を用いて調製された。
【０１１３】
ｂ）乾燥したフラスコ中でNaH-分散物(7.4g，〜0.170mol)をヘキサンを用いて二回洗浄し、Et2O(90mL)およびDMSO(270mL)中に懸濁させ、4℃にまで冷却した。この反応混合物に、DMSO(180mL)およびEt2O(60mL)の混合物中のTosmic(30g，0.153mol)の溶液を添加し、5分撹拌し、続いてEt2O(150mL)中のシリル化された2-ブロモ-エタノール(42.8g，0.169mol)の溶液を添加することにより、温度を10〜15℃の間に維持した。反応混合物を45分室温で撹拌し、冷却した水(750mL)中に注ぎ、EtOAc(1L)を用いて二回抽出した。合体した有機画分を、水および飽和塩水を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、残渣を、ヘキサンからヘキサン/EtOAc 4：1の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、[3-TBDMS-1-(トルエン-4-スルホニル)-プロピル]-イソシアン化物(35.0g，64.1％)を透明な油状物で得た。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.87(d，J＝8.2，2 arom. H)；7.42(d，J＝8.1，2 arom. H)；4.76(dd，J＝3.3，11.0，1H)；3.92-3.71(m，2H，OCH2)；2.49(s，3H，CH3)；2.49-2.40(m，1H)；1.94-1.83(m，1H)；0.88(s，9H，tBu)；0.06(s，6H，2 CH3)。
【０１１４】
ｃ）[4-TBDMS-1-(トルエン-4-スルホニル)-ブチル]-イソシアニド(7.0mmol)に、THF(25mL)、アセトアルデヒド(7.7mmol)およびKOtBu(250mg)を室温で添加した(わずにかに発熱反応)。この反応混合物を20分室温で撹拌し、溶媒を除去し、残渣をアンモニアで飽和メタノール性アンモニア(25mL)中に溶解させ、100℃で5時間、密閉した管内で加熱した。室温にまで冷却した後、溶媒を除去し、残渣を、EtOAcからEtOAcおよびエタノール(7：3)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、例6(33％)をわずかに黄色の油状物で得た。
【０１１５】
1H-NMR(300MHz，CD13)：7.57(s，1H，H-C2)；6.14(br. s，NH)；3.83(t，J＝6.0，2H，OCH2)；2.76(t，J＝6.0，2H，CH2-C4)；2.20(s，3H，CH3-C5)；0.88(s，9H，tBu)；0.03(s，6H，2 CH3)。
【０１１６】
例７：2-(N-トリチル-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エタノール
【化３６】
2005508986.tif 000033
ａ）アセトニトリル(300mL)中の5-メチル-4-(2-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-エチル)-1H-イミダゾール(30g，125mmol)の溶液に、トリエチルアミン(34mL，250mmol)、およびアセトニトリル(600mL)中の塩化トリチル(52.3g，188mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水(2x)および塩水(1x)を用いて洗浄し、減圧下で濃縮した。
【０１１７】
ｂ）THF(40mL)中のトリチル化された生成物(2.0g，3.9mmol，トリチル異性体の混合物として)の撹拌した溶液に、室温でTBAF×3H2O(1.6g，5.1mmol)を添加した。追加で２部のTBAF×3H2O(800mg，2.55mmol)を1.5時間および4.5時間後に添加し、この反応混合物を5.5時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(1：1)からEtOAcの勾配を用いたSiO2上のクロマトグラフィにかけて(Et3Nを用いて非活性化)、例７(1.42g，91.6％)を無色の粉末で得た。
【０１１８】
例８：5-エチル-4-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-イミダゾール
【化３７】
2005508986.tif 000034
ａ）第１の工程において、Tosmicを、例4の調製で記載されたシリル化された3-ブロモ-1-プロパノールを用い、例6のそれぞれの前駆体についての記載と同様の反応条件を用いてアルキル化した。
【０１１９】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.86(d，J＝8.1，2 arom. H)；7.42(d，J＝7.9，2 arom. H)；4.69(dd，J＝3.4，10.5，H-C1)；3.75-3.60(m，2H，OCH2)；2.49(s，3H，CH3)；2.37-2.26(m，1H)；1.98-1.67(m，3H)；0.86(m，9H，tBu)；0.04(m，6H，2 CH3)。
【０１２０】
ｂ）[4-TBDMS-1-(トルエン-4-スルホニル)-ブチル]-イソシアニド(2.5g，7.0mmol)に、THF(25mL)、プロピオンアルデヒド(450mg，7.7mmol)およびKOtBu(250mg)を室温で添加した(反応はわずかに発熱する)。この反応混合物20分室温でを撹拌し、溶媒を除去し、残渣を飽和メタノール性アンモニウア(25mL)中に溶解させおよび、100℃で5時間、密閉した管内で加熱した。室温にまで冷却した後、溶媒を除去し、残渣を、EtOAcからEtOAcおよびエタノール(7：3)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、例8(550mg，29.1％)をわずかに黄色の油状物で得た。 
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.53(s，1H，H-C2);〜6.6(br. s，NH)；3.65(t，J＝;〜6.0，2H，OCH2)；2.66(t，J＝7.1，2H，CH2-C4)；2.57(qa，J＝7.5，2H，CH2-C5)；1.81(m，2H，CH2)；1.21(t，J＝7.5，3H，CH3)；0.90(s，9H，tBu)；0.06(s，6H，2 CH3)。
【０１２１】
例9：2-(N-トリチル-5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパノール
【化３８】
2005508986.tif 000035
ａ）アセトニトリル(5mL)中の5-エチル-4-(3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-イミダゾール(1,96mmol，500mg)の溶液にトリエチルアミン(550μL，3.9mmol)、およびアセトニトリル(10mL)中の塩化トリチル(820mg，3mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水(2x)および塩水(1x)を用いて洗浄し、減圧下で濃縮した。
【０１２２】
ｂ）THF(20mL)中のトリチル化された生成物の撹拌溶液に、室温で TBAF×3H2O(800mg，2.5mmol)を添加した。追加で２部のTBAF×3H2O(400mg，1.3mmol)を1.5および4.5時間後に添加し、反応混合物を5.5時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、EtOAc/ヘキサン(1：1)からEtOAcの勾配を用いたSiO2(Et3Nを用いて非活性化)上のクロマトグラフィにかけて、2-(N-トリチル-5-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパノール(653mg，87％)を無色の粉末で得た。
【０１２３】
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，変異体の比〜1：1)：7.41-7.30(m，2x9 arom. H)；7.07-7.05(m，2x6 arom. H)；6.97および6.96(2s，2H，H-C2，２つの異性体)；4.45および4.11(2t，J＝5.0および4.9，2x1H，OH，２つの異性体)；3.41および2.75(2td，-qa，J＝6.2，5.1および5.9，5.1，2x2H，OCH2，２つの異性体)；2.42-2.34および2.06-1.98(2m，2x4H，CH2)；1.72(m，2H，CH2)；1.12(t，J＝7.5，3H，CH3)；0.44-0.37(m，2H，CH2)；0.02(t，J＝7.3，3H，CH3)。
【０１２４】
例10：5-イソプロピル-4-(3-tert-ブチルジメチルシリルアニルオキシ-プロピル)-1H-イミダゾール
【化３９】
2005508986.tif 000036
5-イソプロピル-4-(3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-イミダゾールを、例8aに記載された手順を用いて調製した。続くイミダゾールへの転換を、例8bにしたがいイソブチルアルデヒドを用いて実施した。
【０１２５】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62(s，1H，H-C2)；〜6.5(br. s，NH)；3.64(t，J＝5.9，2H，OCH2)；3.00(sp，J＝6.9，1H，CH-C5)；2.67(t，J＝7.2，2H，CH2-C4)；1.81(m，2H，CH2)；1.26(d，J＝7.0，6H，2 CH3)；0.90(s，9H，tBu)；0.06(s，6H，2 CH3)。
【０１２６】
例11：2-(N-トリチル-5-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパノール
【化４０】
2005508986.tif 000037
イミダゾール環のトリチル化と、TBDMS保護基の除去は、例9に記載された手順を用いて実施された。
【０１２７】
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.41-7.29(m，9 arom. H)；7.07-7.04(m，6 arom. H)；6.96(s，H-C2)；4.10(t，J＝4.9，1H，OH)；2.78-2.71(m，3H，OCH2，CH-C5)；2.06-1.97(m，2H，CH2)；1.13(d，J＝6.8，6H，CH3)；0.40-0.34(m，2H，CH2)。
【０１２８】
例12：5-フェニル-4-3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-イミダゾール
【化４１】
2005508986.tif 000038
ａ）プロピル化されたTosmic 中間体の調製を、例８に従い実施した。
【０１２９】
ｂ）飽和メタノール性アンモニア(50mL)中の上記中間体(4.54g，12.8mmol)の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド(1.41mL，14.1mL)を室温で添加した。10分室温で撹拌した後、この反応混合物を15時間100℃で加熱し、室温にまで冷却し、蒸発させた。残渣を、CHCl3からCHCl3/EtOH(9：1)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、例12(1.78g，44％)をわずかに黄色の油状物で得た。 
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(s，1H，H-C5)；7.61-7.29(m，5 arom. H，NH)；3.72(t，J＝5.7，2H，OCH2)；2.95(t，J＝7.1，2H，CH2-C4)；1.93(tt，2H，CH2)；0.92(s，9H，tBu)；0.08(s，6H，2 CH3)。
【０１３０】
例13：2-(N-トリチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロパノール
【化４２】
2005508986.tif 000039
イミダゾール環のトリチル化およびTBDMS保護基の除去を、例9に記載の手順を用いて実施した。
【０１３１】
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.75-7.72(m，2 arom. H)；7.46-7.31(m，11 arom. H)；7.22-7.15(m，8 arom. H)；4.14(t，J＝4.9，1H，OH)；2.73(dt,-qa，J＝6.0，2H，OCH2)；2.42(m，2H，CH2)；0.39(m，2H，CH2-C4)。
【０１３２】
例14/1〜14/6
【化４３】
2005508986.tif 000040
例1、5、7、9、11、13のメチル化のために、以下の一般的手順を適用した：
CH2Cl2(40mL)中の、1，5，7，9，11または13(10.8mmol)の１つの撹拌した溶液に、4℃でEt3N(2.72g，26.9mmol)を、およびCH2Cl2(10mL)中の塩化メタンスルホニル(1.08mL，14.0mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間4℃で撹拌し、H2O(100mL)およびEtOAc(150mL)に注いだ。有機相をNaHCO3飽和溶液および飽和塩水を用いて抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させて、対応するメシレートを通常の非晶質固体で得、さらに精製されなかった。
【０１３３】
例15/1〜15/13：アリルエーテル生成物の標準的手順
【化４４】
2005508986.tif 000041
DMSO(2mL)中の適切なフェノール(1.3mmol)の撹拌溶液に、NaH-分散物(1.5mmol)を室温で添加した(H2発生)。この反応混合物を30分室温で撹拌し、続いて DMSO(1mL)中のメシレート14/1〜14/6(1.0mmol)を添加し、70℃で1〜3時間撹拌した。H2OおよびEtOAc を添加した後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を、EtOAcおよびヘキサンの勾配を用いたクロマトグラフィにかけ、生成物をEtOH(2mL)中に溶解させ、2N HCl-水溶液(4mL)を添加し、続いてこの反応混合物を2〜4時間加熱した(TrOH は通常反応の過程の間に沈殿する)。室温にまで冷却した後、懸濁液を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を10％Na2CO3-水溶液およびCHCl3を用いて抽出した。有機画分を蒸発させ、残渣を、CHCl3からCHCl3/MeOH(5：1)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、通常は非晶質固体である生成物を得た。
【化４５】
2005508986.tif 000042
例15/1を、例14/3および4-ヨードフェノールから出発して調製した。
【０１３４】
質量分析：[M+H]+329。質量分析：[M-H]-327。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,37。融点：160℃。
【化４６】
2005508986.tif 000043
例15/2を、例14/3およびシクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンから出発して調製した。
【０１３５】
質量分析：[M+H]+271。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,34。融点：163℃。
【化４７】
2005508986.tif 000044
例15/3を、例14/2および4-ヨードフェノールから出発して調製した。
【０１３６】
質量分析：[M+H]+357。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,46。融点：125℃。
【化４８】
2005508986.tif 000045
例15/4を、例14/2およびシクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンから出発して調製した。
【０１３７】
質量分析：[M+H]+299。質量分析：[M-H]-297。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,34 
【化４９】
2005508986.tif 000046
例15/5を、例14/2および2-ナフトールから出発して調製した。
【０１３８】
質量分析：[M+H]+281。質量分析：[M-H]-279。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,41。融点：85℃。
【化５０】
2005508986.tif 000047
例15/6を、例14/2および4-フェニルフェノールから出発して調製した。
【０１３９】
質量分析：[M+H]+308。質量分析：[M-H]-306。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,39。融点：136℃。
【化５１】
2005508986.tif 000048
例15/7を、例14/4および4-ヨードフェノールから出発して調製した。
【０１４０】
質量分析：[M+H]+35。質量分析：[M-H]-356。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。融点：91℃。
【化５２】
2005508986.tif 000049
例15/8を、例14/4およびシクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンから出発して調製した。
【０１４１】
質量分析：[M+H]+300。質量分析：[M-H]-298。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。融点：115℃。
【化５３】
2005508986.tif 000050
例15/9を、例14/4および2-ナフトールから出発して調製した。
【０１４２】
質量分析：[M+H]+281 質量分析：[M-H]-280。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,57。融点：92℃。
【化５４】
2005508986.tif 000051
例15/10を、例14/5および4-ヨードフェノールから出発して調製した。
【０１４３】
質量分析：[M+H]+371。質量分析：[M-H]-369。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。融点：111℃。
【化５５】
2005508986.tif 000052
15/11を、例14/5およびシクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンから出発して調製した。
【０１４４】
質量分析：[M+H]+313。質量分析：[M-H]-311。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,55。融点：143℃。
【化５６】
2005508986.tif 000053
例15/12を、例14/6および4-ヨードフェノールから出発して調製した。
【０１４５】
質量分析：[M+H]+405。質量分析：[M-H]-403。融点：118℃。
【化５７】
2005508986.tif 000054
例15/13を、例14/6およびシクロプロピル-(4-ヒドロキシ-フェニル)-メタノンから出発して調製した。
【０１４６】
質量分析：[M+H]+347。質量分析：[M-H]-346。TLC(溶媒：DCM：MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,50。融点：154℃。
【０１４７】
例16/1〜16/47：ベンジルエーテル生成物の標準的手順
【化５８】
2005508986.tif 000055
THF(3mL)中の、アルコール1，5，7，9，11または13(1.0mmol)のいずれか１つのアルコールの撹拌溶液に、NaH-分散物(2.0mmol)および15-クラウン-5(10μL)を室温で添加した(H2 発生)。この反応混合物を30分撹拌し、4℃で冷却し、続いて適切なベンジルハロゲン化物(1.1mmol)を添加し、室温で1〜24時間撹拌した(必要ならば穏やかに加熱)。H2OおよびEtOAcを添加し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を、EtOAcおよびヘキサンの勾配を用いたクロマトグラフィにかけ、生成物をEtOH(2mL)中に溶解させ、2N HCl-水溶液(4mL)を添加し、この反応混合物を2-4時間加熱した(TrOHは反応過程の間で通常沈殿する)。室温にまで冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を10％Na2CO3-水溶液およびCHCl3を用いて抽出した。有機画分を蒸発させ、残渣を、CHCl3 からCHCl3/MeOH(5：1)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、通常非晶質固体である生成物を得た。
【化５９】
2005508986.tif 000056
例16/1を、例１および臭化ベンジルから出発して調製した。
【０１４８】
質量分析：[M+H]+231。質量分析：[M-H]-229。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.88(p，2H)；2.15(s，3H)；2.64(t，2H)；3.51(t，2H)；4.50(s，2H)；7.24-7.39(m，6H)。
【０１４９】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,38。
【化６０】
2005508986.tif 000057
N-例16/2を、例１および臭化4-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１５０】
質量分析：[M+H]+357。質量分析：[M-H]-355。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,37。
【化６１】
2005508986.tif 000058
例16/3を、例１および臭化p-シクロプロピル-カルボニル-ベンジルから出発して調製した。
【０１５１】
質量分析：[M+H]+300。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,35。
【化６２】
2005508986.tif 000059
例16/4を、例１および臭化4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジルから出発して調製した。
【０１５２】
質量分析：[M-H]-313。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,41。
【化６３】
2005508986.tif 000060
16/5を、例１および2-(ブロモメチル)ナフタレンから出発して調製した。
【０１５３】
質量分析：[M+H]+281。質量分析：[M-H]-280。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,55。
【化６４】
2005508986.tif 000061
例16/6を、例１および4-ブロモメチル-ビフェニルから出発して調製した。
【０１５４】
質量分析：[M+H]+307。質量分析：[M-H]-305。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,58。融点：95℃。
【化６５】
2005508986.tif 000062
例16/7を、例1および1-(クロロメチル)-ナフタレンから出発して調製した。
【０１５５】
質量分析：[M+H]+281。質量分析：[M-H]-280。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,54。
【化６６】
2005508986.tif 000063
例16/8を、例１および臭化4-(tert-ブチル)ベンジルから出発して調製した。
【０１５６】
質量分析：[M+H]+288。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.32(s，9H)；1.88(p，2H)；2.15(s，3H)；2.65(t，2H)；3.50(t，2H)；4.49(s，2H)；7.22-7.44(m，3H)。
【０１５７】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,48。
【化６７】
2005508986.tif 000064
例16/9を、例１および臭化4-(トリフルオロメチル)-ベンジルから出発して調製した。
【０１５８】
質量分析：[M+H]+299。質量分析：[M-H]-297。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.92(p，2H)；2.20(s，3H)；2.67(t，2H)；3.53(t，2H)；4.47(s，2H)；7.41-7.45(m，3H)；7.60(d，2H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,48。
【化６８】
2005508986.tif 000065
例16/10を、例１および臭化4-シアノベンジルから出発して調製した。
【０１５９】
質量分析：[M+H]+256。質量分析：[M-H]-254。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,46。
【化６９】
2005508986.tif 000066
例16/11を、例１および塩化3,5-ジクロロベンジルから出発して調製した。
【０１６０】
質量分析：[M+H]+299。質量分析：[M-H]-297。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.92(p，2H)；2.18(s，3H)；2.64(t，2H)；3.50(t，2H)；4.43(s，2H)；7.20(s，2H)；7.26(s，1H)；7.44(s，1H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,52。
【化７０】
2005508986.tif 000067
例16/12を、例１および塩化3-フェノキシ-ベンジルから出発して調製した。
【０１６１】
質量分析：[M+H]+323。質量分析：[M-H]-322。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,54。
【化７１】
2005508986.tif 000068
例16/13を、例１および臭化3,5-bis(トリフルオロ-メチル)ベンジルから出発して調製した。
【０１６２】
質量分析：[M+H]+367。質量分析：[M-H]-365。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,62。融点：90℃。
【化７２】
2005508986.tif 000069
例16/14を、例１および臭化3-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１６３】
質量分析：[M+H]+357。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.91(p，2H)；2.16(s，3H)；2.65(t，2H)；3.50(t，2H)；4.43(s，2H)；7.08(t，1H)；7.22-7.43(m，2H)；7.62(d，1H)；7.69(s，1H)。
【０１６４】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,61。
【化７３】
2005508986.tif 000070
例16/15を、例１および臭化2-フェニルベンジルから出発して調製した。
【０１６５】
質量分析：[M+H]+307。質量分析：[M-H]-305。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,61。
【化７４】
2005508986.tif 000071
例16/16を、例１および臭化3-(トリフルオロメチル)-ベンジルから出発して調製した。
【０１６６】
質量分析：[M+H]+299。質量分析：[M-H]-297。
【化７５】
2005508986.tif 000072
例16/17を、例7および臭化4-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１６７】
質量分析：[M+H]+343。質量分析：[M-H]-341。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,64。融点：74℃。
【化７６】
2005508986.tif 000073
例16/18を、例７および臭化4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジルから出発して調製した。
【０１６８】
質量分析：[M+H]+301。質量分析：[M-H]-300。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,65。融点：66℃。
【化７７】
2005508986.tif 000074
例16/19を、例５および臭化4-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１６９】
質量分析：[M+H]+371。質量分析：[M-H]-369。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,62。
【化７８】
2005508986.tif 000075
例16/20を、例５および臭化p-シクロプロピルカルボニル-ベンジルから出発して調製した。
【０１７０】
質量分析：[M+H]+313。質量分析：[M-H]-311。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,62。
【化７９】
2005508986.tif 000076
例16/21を、例５および臭化4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジルから出発して調製した。
【０１７１】
質量分析：[M+H]+329。質量分析：[M-H]-327。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,55。
【化８０】
2005508986.tif 000077
例16/22を、例１および4-(ブロモメチル)-ピリジンから出発して調製した。
【０１７２】
質量分析：[M+H]+232。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.92(p，2H)；2.17(s，3H)；2.65(t，2H)；3.53(t，2H)；4.48(s，2H)；7.24(d，2H)；7.42(s，1H)；8.56(d，2H)。
【０１７３】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,44。
【化８１】
2005508986.tif 000078
例16/23を、例７および2-(ブロモメチル)-ナフタレンから出発して調製した。
【０１７４】
質量分析：[M+H]+267。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,57。融点：88℃。
【化８２】
2005508986.tif 000079
例16/24を、例７および4-ブロモメチル-ビフェニルから出発して調製した。
【０１７５】
質量分析：[M+H]+293。質量分析：[M-H]-291。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。融点：109℃。
【化８３】
2005508986.tif 000080
例16/25を、例１および臭化3,5-ジメチルベンジルから出発して調製した。
【０１７６】
質量分析：[M+H]+259。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.89(p，2H)；2.17(s，3H)；2.31(s，6H)；2.64(t，2H)；3.53(t，2H)；4.46(s，2H)；6.96(m，3H)；7.32(s，1H)。
【０１７７】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,48。
【化８４】
2005508986.tif 000081
例16/26を、例１および6-ブロモメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1,4,4-テトラメチルナフタレンから出発して調製した。
【０１７８】
質量分析：[M+H]+341。質量分析：[M-H]-339。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。
【化８５】
2005508986.tif 000082
例16/27を、例１および4-(クロロメチル)-2-(4-クロロフェニル)チアゾールから出発して調製した。
【０１７９】
質量分析：[M+H]+384。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.89(p，2H)；2.16(s，3H)；2.73(t，2H)；3.56(t，2H)；4.62(s，2H)；7.22(s，1H)；7.30(s，1H)；7.41(d，2H)；7.87(d，2H)。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。融点：128℃。
【化８６】
2005508986.tif 000083
例16/28を、例１および5-(tert-ブチル)-3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾールから出発して調製した。
【０１８０】
質量分析：[M+H]+280。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.45(s，9H)；1.88(p，2H)；2.17(s，3H)；2.70(t，2H)；3.60(t，2H)；4.61(s，2H)；7.44(s，1H)。
【化８７】
2005508986.tif 000084
例16/29を、例７および臭化3-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１８１】
質量分析：[M+H]+343。質量分析：[M-H]-341。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,51。
【化８８】
2005508986.tif 000085
例16/30を、例７および臭化4-フルオロベンジルから出発して調製した。
【０１８２】
質量分析：[M+H]+235。質量分析：[M-H]-233。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,49。融点：55℃。
【化８９】
2005508986.tif 000086
例16/31を、例５および2-(ブロモメチル)-ナフタレンから出発して調製した。
【０１８３】
質量分析：[M+H]+296。質量分析：[M-H]-294。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,46。
【化９０】
2005508986.tif 000087
例16/32を、例９および臭化4-(トリフルオロメトキシ)-ベンジルから出発して調製した。
【０１８４】
質量分析：[M+H]+329。質量分析：[M-H]-327。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0，57。
【化９１】
2005508986.tif 000088
例16/33を、例９および臭化4-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１８５】
質量分析：[M+H]+371。質量分析：[M-H]-369。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,54。
【化９２】
2005508986.tif 000089
例16/34を、例９および臭化p-シクロプロピル-カルボニル-ベンジルから出発して調製した。
【０１８６】
質量分析：[M+H]+313。質量分析：[M-H]-311。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,56。融点：93℃。
【化９３】
2005508986.tif 000090
例16/35を、例９および4-ブロモメチル-ビフェニルから出発して調製した。
【０１８７】
質量分析：[M+H]+322。質量分析：[M-H]-319。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0，56。融点：123℃。
【化９４】
2005508986.tif 000091
例16/36を、例９および2-(ブロモメチル)-ナフタレンから出発して調製した。
【０１８８】
質量分析：[M+H]+295。質量分析：[M-H]-294。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,58。融点：78℃。
【化９５】
2005508986.tif 000092
例16/37を、例11および臭化4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルから出発して調製した。
【０１８９】
質量分析：[M+H]+343。質量分析：[M-H]-341。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,58。
【化９６】
2005508986.tif 000093
例16/38を、例11および臭化4-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１９０】
質量分析：[M+H]+385。質量分析：[M-H]-383。
【化９７】
2005508986.tif 000094
例16/39を、例11および臭化p-シクロプロピルカルボニル-ベンジルから出発して調製した質量分析：[M+H]+327。質量分析：[M-H]-326。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,53。
【化９８】
2005508986.tif 000095
例16/40を、例11および4-ブロモメチル-ビフェニルから出発して調製した。
【０１９１】
質量分析：[M+H]+335。質量分析：[M-H]-333。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,54。
【化９９】
2005508986.tif 000096
例16/41を、例11および2-(ブロモメチル)-ナフタレンから出発して調製した。
【０１９２】
質量分析：[M+H]+309。質量分析：[M-H]-307。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,55。融点：106℃。
【化１００】
2005508986.tif 000097
例16/42を、例11および臭化3-ヨード-ベンジルから出発して調製した。
【０１９３】
質量分析：[M+H]+385。質量分析：[M-H]-383。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,48。
【化１０１】
2005508986.tif 000098
例16/43を、例13および臭化4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルから出発して調製した。
【０１９４】
質量分析：[M+H]+377。質量分析：[M-H]-375。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,61。融点：105℃。
【化１０２】
2005508986.tif 000099
例16/44を、例13および臭化4-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１９５】
質量分析：[M+H]+419。質量分析：[M-H]-417。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,70。融点：64℃。
【化１０３】
2005508986.tif 000100
例16/45を、例13および4-ブロモメチル-ビフェニルから出発して調製した。
【０１９６】
質量分析：[M+H]+369。質量分析：[M-H]-367。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,59。融点：133℃。
【化１０４】
2005508986.tif 000101
例16/46を、例13および2-(ブロモメチル)-ナフタレンから出発して調製した。
【０１９７】
質量分析：[M+H]+343。質量分析：[M-H]-341。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,59。融点：112℃。
【化１０５】
2005508986.tif 000102
例16/47を、例13および臭化3-ヨードベンジルから出発して調製した。
【０１９８】
質量分析：[M+H]+419。質量分析：[M-H]-417。TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,58。融点：67℃。
【０１９９】
例17：1-4-[3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロポキシ]-フェニル}-エタノンオキシム
1mmolの例3/3 750mg ピリジンおよび25mL エタノールの混合物に、650mg ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。この混合物を撹拌し、３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、H2OおよびEtOAc を添加した。粗成物を抽出し、有機層を乾燥させた(MgSO4)後、溶媒を蒸発させた。残渣を、CHCl3からCHCl3/MeOH(5：1)の勾配を用いたSiO2 上のクロマトグラフィにかけて、生成物を固体で得た。
【化１０６】
2005508986.tif 000103
質量分析：[M+H]+274。質量分析：[M-H]-272。
【０２００】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.86-2.1(m，8H)；2.5-2.65(m，2H)；3.85-3.94(m，2H)；6.87-6.91(d，2H)；7.51-7.53(d，2H)；7.32(s，1H)；10.95(s，1H)；11.5-11.57(d，1H)。
【０２０１】
TLC(溶媒：DCM/MeOH＝95：5，Polygram ALOX)Rf：0,29。融点：154℃。
【０２０２】
例18：  50 mgの活性物質を含有する錠剤
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有することができる。
【０２０３】
50 mgの活性物質を含有する錠剤
粗成：
(1) 活性物質：                  50.0 mg
(2) 乳糖：                      98.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉：          50.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン：      15.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム：   2.0 mg
215. 0mg 
調製：
(1)、(2)および(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液を用いて顆粒化する。乾燥したこの顆粒材料に(5)を添加する。この混合物から、両面が平坦で両側に切子面を有し、且つ片面に分割ノッチをもった錠剤を圧縮する。
【０２０４】
錠剤の直径：  9 mm。
【０２０５】
例19：  50 mgの活性物質を含有するカプセル
従来の技術で調製できる典型的な硬質ゼラチンカプセルは、下記を含有することができる。
【０２０６】
50 mgの活性物質を含有するカプセル
粗成：
(1) 活性物質                    50.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉        58.0 mg
(3) 粉末乳糖 50.0mg
(4) ステアリン酸マグネシウム     2.0 mg 
160.0 mg 
調製：
(1)を(3)と共に粉砕する。この粉砕物を、(2)および(4)の混合物に激しく攪拌しながら添加する。
【０２０７】
この粉末混合物を、カプセル充填機の中で、サイズ3の硬質ゼラチンカプセルの中に包装する。
【０２０８】
例20：  150 mgの活性物質を含有する座薬
典型的な座薬は書きを含むことができる。
【０２０９】
150 mgの活性物質を含有する座薬：
1個の座薬は書きを含有する：
活性物質                                  150.0 mg 
ポリエチレングリコール1500                550.0 mg 
ポリエチレングリコール6000                460.0 mg 
ポリエチレンソルビタンモノステアレート    840.0 mg 
2000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールを、ポリエチレンソルビタンモノステアレートと共に溶融させる。この溶融物の中に、粉砕した活性物質を均一に分散させる。次いで、これを僅かに冷やした座薬モールドの中に注入する。
【０２１０】
例21：  組成物2mL当り35 mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
典型的な乾燥アンプルは書きを含有する：
組成物2mL当り35 mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
活性物質                   35.0 mg
マンニトール              100.0 mg
注射のための水           ad 2.0 mL 
調製:
活性物質およびマンニトールを水に溶解させる。パッケージングの後、該溶液を凍結乾燥させる。
【０２１１】
そのまま使用できる溶液を製造するために、この製品を注射用の水に溶解する。
【国際調査報告】
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