(57)【要約】本発明は、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩、およびその調製方法に関する。本発明はまた、一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール低級アルキルを示す）の新規中間体に関する。式Ｉの化合物のペリンドプリルは既知のＡＣＥ阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸またはその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩。
【請求項２】
式VII′およびVIII′の化合物を含まない、請求項１に記載の式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸または式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩。
【請求項３】
ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、特に式VII′およびVIII′の化合物を含まない、式Ｉの化合物または式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩を調製するための請求項１または２に記載の方法であって、式IIの化合物を適切な炭酸誘導体と反応させ、このようにして得られた一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示す）の化合物を塩化チオニルで活性化し、このようにして得られた活性化化合物を式IVの化合物と反応させ、所望であれば、このようにして得られた式Ｉの化合物をｔ−ブチルアミンと反応させることを含む方法。
【請求項４】
炭酸誘導体として、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、またはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式IIの化合物のアシル化を、塩基、好ましくは炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、または３級アミンの存在下で実施することを含む、請求項３〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンを塩基として使用することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応を不活性有機溶媒中で実施することを含む、請求項３〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、またはケトンを溶媒として使用することを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アセトンを溶媒として使用することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
１モルの一般式IIIの化合物に対し、塩化チオニルをモル比１．１〜２、好ましくは１．５〜１．７で使用することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
一般式IIIの化合物の活性化を、塩化チオニルを用いて不活性有機溶媒中で実施することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ハロゲン化脂肪族炭化水素、エステル、またはエーテルを不活性有機溶媒として使用することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ジクロロメタンを使用することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
反応を、式IVの化合物を用いて、不活性有機溶媒中で実施することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
ハロゲン化脂肪族炭化水素、エステル、またはエーテルを不活性有機溶媒として使用することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
テトラヒドロフランまたはジクロロメタンを使用することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示す）の化合物。
【請求項１８】
Ｒがメチル、エチル、３級ブチルまたはベンジルを示す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式IIの化合物を適切な炭酸誘導体と反応させることを含む、一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示す）の化合物の調製方法。
【請求項２０】
炭酸誘導体として、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、ベンジルクロロホルメート、またはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを使用することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式IIの化合物のアシル化を、塩基、好ましくは炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ、または３級アミンの存在下で実施することを含む、請求項１９または２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンを塩基として使用することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
反応を不活性有機溶媒中で実施することを含む、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸またはその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩を有効成分として、適切な不活性医薬担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２５】
ＡＣＥ阻害剤としての請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸またはその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩の、医薬有効成分としての、特にＡＣＥ阻害剤としての使用。
【請求項２７】
抗高血圧処置を必要とする患者に、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、医薬有効量の式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸またはその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩を投与することを含む、抗高血圧処置をする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度ペリンドプリルの調製方法およびペリンドプリルの合成に有用な中間体に関する。
【０００２】
より特定すると、本発明は、ある種の混入物を含まない高純度ペリンドプリルの合成方法、合成に有用な中間体、および前記中間体の調製方法に関する。
【０００３】
ペリンドプリル、特にそのｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理特性を有する。ペリンドプリルの主な活性は、アンギオテンシンＩ酵素（またはキニナーゼII）からオクタペプチドであるアンギオテンシンIIへの変換の阻害であり、従って、それはＡＣＥ阻害剤である。ペリンドプリルの前記の有益な作用により、この有効成分を、心臓血管疾患、特に動脈性高血圧および心不全の処置に使用できる。
【０００４】
ペリンドプリルは、ＥＰ０，０４９，６５８号に初めて記載されている。しかし、ペリンドプリルの合成は例示されていない。
【０００５】
工業的な規模のペリンドプリル合成は、ＥＯ０，３０８，３４１号に記載されている。式Ｉ〜XII、Ｉ′、VII′およびVIII′の化合物の構造は添付書類に記載されている。この方法によると、式Ｖの化合物を、式IIの化合物と、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下で反応させ、その後、式VIのベンジルエステルを脱ベンジル化して、式Ｉのペリンドプリルを得、これをその後、ｔ−ブチルアミンと反応させることにより式Ｉ′の塩へと変換する。
【０００６】
この方法の欠点は、このようにして得られたペリンドプリルの純度が満足できるものではなく、この理由から、医薬有効成分の厳しい品質必要条件に合致する生成物を得るために一連の精製工程が要求されている。前記不利点の理由は、式ＶおよびIIの化合物のカップリング反応をジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で実施し、これにより式VIIおよびVIIIのベンジルエステルという混入物がかなりの量で形成され、これは式VII′およびVIII′の化合物へと脱ベンジル化により転換される。前記混入物の除去はかなり困難である。
【０００７】
非公開の仏国特許出願番号第０１．０９８３９号によると、一般式IX（Ｒ１は水素または１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルを示す）のジヒドロインドール−２−カルボン酸またはそのエステルを、一般式Ｘ（Ｒ２はアミノ保護基である）の化合物と、有機溶媒中で、１モルの一般式IXの化合物に対して０．６モル以下の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、および１モルの式IXの化合物に対して１〜１．２モルのジシクロヘキシルカルボジイミドの非存在下または存在下で反応させ、このようにして得られた一般式ＸＩ（Ｒ１およびＲ２は前記した通りである）の化合物を接触還元に付し、このようにして得られた式XII（Ｒ１およびＲ２は前記した通りである）の化合物を既知の方法でペリンドプリルに変換する。
【０００８】
本発明の目的は、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、特に式VII′およびVIII′の化合物を含まない、高純度のペリンドプリルを調製する方法を提供することである。
【０００９】
前記の目的は、本発明の方法および新規中間体の補助により解決する。
【００１０】
本発明の態様によると、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩が提供される。
【００１１】
本発明の前記態様の特定の実施形態によると、式VII′およびVIII′の化合物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩が提供される。
【００１２】
本発明のさらなる態様によると、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、特に式VII′およびVIII′の化合物を含まない、式Ｉの化合物および式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩を調製するための方法であって、式IIの化合物を適切な炭酸誘導体と反応させ、このようにして得られた一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示す）の化合物を塩化チオニルで活性化し、このようにして得られた活性化化合物を式IVの化合物と反応させ、所望であれば、かくして得られた式Ｉの化合物をｔ−ブチルアミンと反応させることを含む方法が提供される。
【００１３】
本発明のまたさらなる態様によると、一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示す）の化合物が提供される。
【００１４】
本発明のまたさらなる態様によると、式IIの化合物を適切な炭酸誘導体と反応させることを含む、一般式III（Ｒは低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを示す）の化合物の調製方法が提供される。
【００１５】
本発明のまたさらなる態様によると、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩を有効成分として、適切な不活性医薬担体と共に含む、医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明のまたさらなる態様によると、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩の、医薬有効成分としての、特にＡＣＥ阻害剤としての使用が提供される。
【００１７】
本発明のまたさらなる態様によると、抗高血圧処置を必要とする患者に、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、医薬有効量の式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩を投与することを含む、抗高血圧処置法が提供される。
【００１８】
ペプチド結合の合成は、通常、カルボキシ活性化Ｎ−保護アミノ酸と、カルボキシ保護アミノ酸との反応を含む。Ｎ−アシル−、またはより具体的にはＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸クロリド（式IIIの酸から得られる）は、カルボキシ活性化Ｎ−保護アミノ酸誘導体の古典的な群の１つを示す。
【００１９】
２つの方法が、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸クロリドから出発してペプチド結合を形成することが知られている（Houben-Weyl：Mothoden der Organischen Chemie Band XV/II、p.355-363）：
アミノ酸エステルとの、有機溶媒中、等価な塩基の存在下での反応、
アミノ酸との、アルカリ水溶液中での反応（Schotten-Baumann条件）。
【００２０】
現在の慣行では、アミノ酸クロリドは、望ましくない副作用をもたらす過剰反応種と考えられており、それ故、代替的なカルボキシ活性化法、例えばＤＣＣの使用が好ましい（R.C.Sheppard：Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry、Vol.5、p.339-352、E.Haslam編、Pergamon Press、オックスフォード、1994を参照されたい）。
【００２１】
本発明は、一般式IIIの新規Ｎ−アルコキシ（アラルコキシ）カルボニルアミノ酸を、塩化チオニルを用いて成功裏に活性化でき、このように得られた活性化カルボン酸誘導体は、好ましくは、有機溶媒中での式IVのアミノ酸のアシル化に使用して、１つの反応工程で必要とされる式Ｉの化合物を形成できるという認識に基づいている。この認識は、いくつかの態様において驚くべきことである：反応は、従来技術により示唆されているように、有機溶媒中で、塩基の非存在下でアルカリ水中ではなく実施され；前記したアミノ酸クロリドの「過剰反応性」特徴は、都合の悪い副反応を引き起こさず、アルコキシ（アラルコキシ）カルボニル保護基は、ペプチド形成方法中に除去される。この認識は、全ての実際に開示されたペリンドプリル合成において、炭酸誘導体は常に、望ましくない混入物の形成を引き起こすジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化されたので、はるかにより驚くべきことである。活性化剤としての塩化チオニルの使用は、非常に利点がある。一方で、困難なく除去可能な副産物が形成され、他方で、反応中に形成されるガス性塩化水素および二酸化硫黄は容易に反応混合物から排除できる。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲に使用される定義は以下のように解釈する。
【００２３】
「低級アルキル」なる用語は、１〜６の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなど）、好ましくはメチル、エチル、またはtert−ブチルに関する。
【００２４】
「アラルキル」なる用語は、１または２つのアリール基により置換された前記に定義したようなアルキル基（例えば、ベンジル、β−フェニル−エチル、β−β−ジフェニル−エチルなど；好ましくはベンジル）に関する。
【００２５】
本発明に記載のペリンドプリル合成の最初の工程によると、式IIの化合物を、適切な炭酸誘導体でアシル化する。方法は、それ自体既知の方法で実施する。炭酸誘導体として、好ましくは、対応するアルキルクロロホルメートまたはジ−アルキル−ジカーボネートを使用できる。メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびベンジルオキシカルボニル基を、好ましくは、それぞれメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、およびベンジルクロロホルメートを用いて導入し得る。Tert−ブトキシカルボニル基は、好ましくは、ジ−tert−ブチルジカーボネートを使用することにより導入し得る。アシル化反応は、不活性有機溶媒中、塩基の存在下で実施する。不活性有機溶媒として好ましくは、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルム）、エステル（例えば酢酸エチル）またはケトン（例えばアセトン）を使用できる。好ましくは溶媒としてアセトンを使用してもよい。反応は、無機または有機塩基の存在下で実施してもよい。無機塩基として好ましくはアルカリカーボネート（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）または炭酸水素アルカリ（例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）を使用できる。有機塩基として好ましくは、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）またはピリジンを使用できる。好ましくは炭酸アルカリまたはトリエチルアミンを塩基として使用してもよい。
【００２６】
反応は、好ましくは、０℃から３０℃の温度で、特に周囲温度で実施する。好ましくは、反応混合物を約０〜５℃の低温で調製し、その後、反応混合物を周囲温度まで加温し、この温度で数時間反応を実施することにより進行し得る。
【００２７】
反応混合物は通常の方法で後処理する。好ましくは、反応混合物を蒸発後に酸で処理し、混合物を有機溶媒で抽出し、有機層を水酸化アルカリ水溶液で抽出し、水層を酸性とし、得られた一般式IIIの化合物を有機溶媒へと抽出することにより進行し得る。有機層の蒸発時に得られた粗生成物を直接、全く精製することなくさらなる反応に使用できる。
【００２８】
かくして得られた一般式IIIの化合物は新規であり、また本発明の主題でもある。
【００２９】
本発明のペリンドプリル合成の次の工程によると、一般式IIIの化合物を塩化チオニルで活性化する。この工程で、塩化チオニルを過剰量で、好ましくは１モルの一般式IIIの化合物に対して１．１〜２、特に１．５〜１．７のモル比で使用する。反応は不活性有機溶媒中で実施する。反応媒体として好ましくはハロゲン化脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルム）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）を使用できる。媒体としてジクロロメタン中で特に有利に反応を実施し得る。反応は０℃から３０℃の温度で実施し、特に周囲温度で実施する。好ましくは、０〜５℃の低温で反応混合物を調製し、その後、反応混合物を周囲温度まで加温し、反応をこの温度で数時間実施することにより進行し得る。塩化チオニルを用いた活性化が完了したら、過剰の塩化チオニルを、塩酸および二酸化硫黄と共に除去する。
【００３０】
一般式IIIの化合物から得られた活性化化合物を、式IVの化合物と反応させる。式IVの化合物は、ペルヒドロインドール−２−カルボン酸である。反応は不活性有機溶媒中で実施する。反応媒体として好ましくは、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルム）、エステル（例えば酢酸エチル）、またはエーテル（例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）を使用できる。反応を好ましくは、媒体としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で実施し得る。反応は加熱下で実施し、好ましくは反応混合物の沸点で実施し、有利には還流下で実施する。反応は数時間以内に起こる。式IVの化合物は、１モルの一般式IIIの化合物に対して０．５〜０．９、好ましくは０．７〜０．８モルの量で使用する。アシル化反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮する。
【００３１】
式Ｉのペリンドプリルは、ｔ−ブチルアミンとの反応により、式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩へと変換し得る。塩形成は、それ自体既知の方法で実施し得る。塩形成反応は、不活性有機溶媒中で、好ましくは酢酸エチル中で実施する。ｔ−ブチルアミンは、好ましくは適切な等量で使用する。
【００３２】
ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、式Ｉの１−｛２（Ｓ）−［１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝−（３ａＳ，７ａＳ）オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸およびその式Ｉ′のｔ−ブチルアミン塩は、治療に、医薬組成物の形態で使用できる。前記医薬組成物の調製、剤形および１日投与スキームは、ペリンドプリルの製剤および医薬使用について従来技術で記載されているものと同様である。
【００３３】
式IIの出発材料は、ＥＰ０，３０８，３４０号、ＥＰ０，３０８，３４１号、およびＥＰ０，３０９，３２４号に記載されている。式IVの酸は、ＥＰ０，３０８，３３９号およびＥＰ０，３０８，３４１号に記載されている。
【００３４】
本発明の利点は、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物を含まない、高純度なペリンドプリルを提供することである。方法は簡単であり、容易にスケールアップできる。本発明の具体的な利点は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの使用が、完全に排除され、それ故、ジシクロヘキシルカルボジイミドから誘導され得る混入物が形成される可能性さえ理論的にないことである。さらなる利点は、アシル化を式IVの酸を用いて実施できることである。カルボン酸基の保護も必要ない。
【００３５】
本発明のさらなる詳細が、以下の実施例に見出されるが、これは保護の範囲を前記実施例に限定するものではない。
【００３６】
実施例
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−アルコキシカルボニルアラニンの調製
実施例１
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］アラニン（２１．７ｇ、１００mmol）をアセトン（２５０mL）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（２７．７mL、２０．２ｇ、２００mmol）をアセトン（５０mL）に含む溶液を加え、その後、エチルクロロホルメート（２４．８mL、２８．２ｇ、２５０mmol）を０〜５℃で加えた。２時間周囲温度で攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（２００mL）と濃塩酸（２mL）の混合物と共に８時間周囲温度で攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出し、酢酸エチル中の溶液を冷水酸化ナトリウム水溶液で抽出した［氷（１００ｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２００mL）から調製］。濃塩酸（１５mL）を水層に加え、混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。乾燥し蒸発させた後、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン（２３．８ｇ、８２％）が黄色の油状物として得られ、これはさらに精製することなく次の反応に使用できた。
【００３７】
【表１】
2005521667.tif 000002
【００３８】
実施例２
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−メトキシカルボニルアラニン
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］アラニン（４．３５ｇ、２０mmol）をアセトン（５０mL）に含む懸濁液に、トリエチルアミン（５．５mL、４．０５ｇ、４０mmol）をアセトン（１０mL）に含む溶液を加え、その後、メチルクロロホルメート（４．０mL、４．９１ｇ、５２mmol）を０〜５℃で加えた。２時間周囲温度で攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（４０mL）と濃塩酸（０．４mL）の混合物と共に８時間周囲温度で攪拌した。混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出し、酢酸エチル中の溶液を冷水酸化ナトリウム水溶液で抽出した［氷（２０ｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、４０mL）から調製］。濃塩酸（３mL）を水層に加え、混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。乾燥し蒸発させた後、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−メトキシカルボニルアラニン（３．８４ｇ、７０％）が、黄色の油状物として得られ、これはさらに精製することなく次の反応に使用できた。
【００３９】
【表２】
2005521667.tif 000003
【００４０】
実施例３
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアラニン
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］アラニン（１．１ｇ、５mmol）および炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５mmol）をアセトン（１５mL）に含む懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．２０ｇ、５．５mmol）および水（１．２５mL）を０〜５℃で加えた。２時間周囲温度で攪拌した後、混合物を冷却し、固体沈降物をろ別した。酢酸エチル（１５mL）、氷（５ｇ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０mL）を加えた。５分間攪拌した後、相を分離した。濃塩酸（１．５mL）を水層に加え、混合物を酢酸エチル（１５mL）で抽出した。乾燥し蒸発させた後、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアラニン（０．６１ｇ、３８％）が黄色油状物として得られ、これはさらに精製することなく次の反応に使用できた。
【００４１】
【表３】
2005521667.tif 000004
【００４２】
実施例４
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］アラニン（２．２ｇ、１０mmol）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１６mmol）をアセトン（３０mL）と水（２．５mL）の混合物に含む懸濁液に、ベンジルクロロホルメート（２．０mL、２．４ｇ、１４mmol）を０〜５℃で加えた。２時間周囲温度で攪拌した後、固体をろ別し、溶媒を蒸発させ、残渣を冷水酸化ナトリウム水溶液［氷（２０ｇ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、４０mL）から調製］と共に攪拌し、酢酸エチル（４０mL）で抽出した。水層を塩酸水溶液１/１（２０mL）で酸性とし、混合物を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。乾燥し蒸発させた後、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（１．６６ｇ、４７％）が黄色油状物として得られ、これはさらに精製することなく次の反応に使用できた。
【００４３】
【表４】
2005521667.tif 000005
【００４４】
ペリンドプリルエブルミンの調製
実施例５
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−エトキシカルボニルアラニンを使用したペルヒドロインドール−２−カルボン酸のアシル化
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン（１０．１ｇ、３５mmol）をジクロロメタン（３５mL）に含む溶液に、塩化チオニル（４．２mL、６．９ｇ、５８mmol）を滴下して０〜５℃で加えた。周囲温度で２〜３時間攪拌した。溶媒を蒸発させると、赤みがかった油状物が得られた。残渣をＴＨＦ（３７．５mL）に溶かし、ペルヒドロインドール−２−カルボン酸（４．７ｇ、２８mmol）をＴＨＦ（３７．５mL）に含む懸濁液に加えた。懸濁液を攪拌しながら４〜４．５時間、褐色がかった溶液が形成されるまで還流した。溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチル（１２０mL）に溶かし、ｔ−ブチルアミン（２．８mL、１．９５ｇ、２７mmol）を酢酸エチル（６０mL）に含む溶液をゆっくりと、攪拌中の溶液に加えると、結晶塊が分離した。混合物を溶液が形成されるまで加熱し、その後、活性炭で処理した。冷却後に得られた結晶性生成物をろ過すると、ペリンドプリルエブルミン（６．８ｇ、５５％）が得られた。
【００４５】
実施例６
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−メトキシカルボニルアラニンを使用したペルヒドロインドール−２−カルボン酸のアシル化
ペリンドプリルエブルミンを、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−メトキシカルボニルアラニン（３．４ｇ、１２．５mmol）およびペルヒドロインドール−２−カルボン酸（１．７ｇ、１０mmol）を使用して、実施例５と同じように調製した。得られた結晶性生成物をろ過すると、ペリンドプリルエブルミン（２．４ｇ、５４％）が得られた。
【００４６】
実施例７
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニンを使用したペルヒドロインドール−２−カルボン酸のアシル化
ペリンドプリルエブルミンを、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアラニン（０．６９ｇ、２．２mmol）およびペルヒドロインドール−２−カルボン酸（０．２９ｇ、１．７mmol）を使用して、実施例５と同じように調製した。得られた結晶性生成物をろ過すると、ペリンドプリルエブルミン（０．３７ｇ、４９％）が得られた。
【００４７】
実施例８
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニンを使用したペルヒドロインドール−２−カルボン酸のアシル化
ペリンドプリルエブルミンを、Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（１．４１ｇ、４mmol）およびペルヒドロインドール−２−カルボン酸（０．５１ｇ、３mmol）を使用して、実施例５と同じように調製した。得られた結晶性生成物をろ過すると、ペリンドプリルエブルミン（０．６０ｇ、４５％）が得られた。
【００４８】
実施例９
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−エトキシカルボニルアラニンを使用したペルヒドロインドール−２−カルボン酸のアシル化
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）ブチル］−Ｎ−エトキシカルボニルアラニン（１．４５ｇ、５mmol）をジクロロメタン（７．５mL）に含む溶液に、塩化チオニル（０．６mL、０．９８ｇ、８．５mmol）を滴下して０〜５℃で加えた。周囲温度で２〜３時間攪拌した。過剰の塩化チオニルおよび形成された二酸化硫黄および塩化水素を、僅かな真空で排除した。このようにして得られたジクロロメタン溶液に、ペルヒドロインドール−２−カルボン酸（０．７１ｇ、４．２mmol）およびジクロロメタン（５．０mL）を加えた。懸濁液を、褐色がかった溶液が形成されるまで２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（２０mL）に溶かし、その時にｔ−ブチルアミン（０．４２mL、０．２９ｇ、４．０５mmol）を酢酸エチル（５．０mL）に含む溶液をゆっくりと、攪拌溶液に加えると、結晶塊が分離した。混合物を溶液が形成されるまで加熱し、その後、活性炭で処理した。冷却後に得られた結晶性生成物をろ過すると、ペリンドプリルエブルミン（０．６４ｇ、３５％）が得られた。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】式（Ｉ）〜式（VI）の化学式である。
【図２】式（VII）〜式（XII）の化学式である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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