(57)【要約】本発明は、テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含む製薬組成物に関するものである。本発明の化合物は、神経細胞保護用製薬組成物; 脳損傷保護用製薬組成物; 抗酸化用製薬組成物; NO生成阻害用製薬組成物; 心臓保護用製薬組成物; 新生血管形成抑制用製薬組成物; 腎臓、心臓、組織等の保管用臓器及び心血管系手術時の臓器保護用製薬組成物に有用に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 
【化１】
2005529863.tif 000045
(式中、 R1は、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、ORa、
【化２】
2005529863.tif 000046
、COORa、NH2、NHS(O)lRa、
【化３】
2005529863.tif 000047
またはS(O)lRaで、ここで Raは、H、C1〜C4の直鎖または分鎖アルキルまたはアリルで lは、0〜2の整数で; 
R2は、CH2ORa、
【化４】
2005529863.tif 000048
または
【化５】
2005529863.tif 000049
で、 
ここで Raは、前記定義したのと同じで、Rb及びRcは、各々独立的にC1〜C4の直鎖または分鎖のアルキルで、Zは、 C1〜C5の直鎖または分鎖アルキルで; 
R3は、OH、F、Cl、Br、ONO2または
【化６】
2005529863.tif 000050
で、ここでRaは、前記定義したのと同じで; 
R4及びR5は、各々独立的にH、F、Cl、Br、C1〜C3の直鎖または分鎖アルキル、ORa、CF3、OCF3、NO2、
【化７】
2005529863.tif 000051
、
【化８】
2005529863.tif 000052
、
【化９】
2005529863.tif 000053
またはSO3Ra で、ここでRaは、前記定義したのと同じで; 
R6は、水素、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
n及びmは、各々独立的に0〜2の整数で; 
*は、カイラル(chiral)炭素を示す。) 
【請求項２】
前記R1はNO2、CN、またはNH2で; R2は
【化１０】
2005529863.tif 000054
または
【化１１】
2005529863.tif 000055
で、ここでRb及びRcは、各々独立的にC1〜C3の直鎖または分鎖アルキルで、ZはC2〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; R3はOHまたは
【化１２】
2005529863.tif 000056
で、ここでRaはC1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; R4及びR5は各々独立的にH、F、Cl、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキル、ORa、CF3、OCF3またはNO2で、ここでRaはC1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; R6はC1〜C3の直鎖または分鎖アルキルで;n及びmは各々独立的に0〜1の整数であることを特徴とする請求項1に記載のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 
【請求項３】
化学式1の化合物が、 
1) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
2) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
3) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
4) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
5) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
6) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
7) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
8) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
9) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
10) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4- [N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
11) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
12) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
13) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
14)(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
15) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
16) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
17) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
18) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
19) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
20) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
21) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
22) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
23) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
24) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
25) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
26) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
27) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル- 2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
28) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
29) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
30) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
31) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
32) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
33) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
34) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
35) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-アセチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
36)  (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
37) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
38) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
39) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
40) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
41) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
42) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
43) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
44)  (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
45) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
46)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
47) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
48)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
49) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
50)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
51) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
52)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
53) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
54) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
55)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
56) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
57) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
58) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
59) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
60) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
61)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
62) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル- 2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
63) (2S,3R,4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
64) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
65) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
66) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
67) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
68) (2S,3R,4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
69) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
70) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
71) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
72) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
73) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
74) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3 ,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
75) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
76) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
77) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
78) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾピラン; 
79) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
80) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
81) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
82) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
83) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
84) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2 H-1-ベンゾピラン; 
85) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
86) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
87) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
88) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
89) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
90) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
91) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
92) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
93) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
94)(2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
95) (2R, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
96) (2S, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
97)(2S, 3S, 4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
98) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-5-メチル-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
99) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
100) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
101) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
102) (2S,3S,4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
103) (2S, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
104) (2S, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
105) (2R, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
106) (2R, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
107) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
108) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
109) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
110) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
111) (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
112) (2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2 H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
113) (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
114) (2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
115) (2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
116) (2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
117) (2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; または 
118) (2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランであることを特徴とする請求項1に記載のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 
【請求項４】
化学式2のエポキサイド化合物と化学式3のヘテロ環を含む二次アミン化合物を金属塩存在下で反応させ、化学式1aの化合物を製造することを特徴とする請求項1のベンゾピラン誘導体の製造方法。 
【化１３】
2005529863.tif 000057
(式中、R1、R2、R4、R5、R6、n、m、及び*は請求項1で定義したものと同様である。) 
【請求項５】
化学式1aの化合物を下記スキーム2によりR3に多様な置換基を導入することにより、化学式1の化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。 
【化１４】
2005529863.tif 000058
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m、及び*は請求項1で定義したものと同様である。) 
【請求項６】
金属塩が、mg(ClO4)2、CoCl2、LiClO4、NaClO4、CaCl2、ZnCl2、LiBF4及びZn(Tf)2からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。 
【請求項７】
請求項4の化学式1aの化合物で、R1がNO2に固定された誘導体の化学式1cの化合物を反応溶媒で還元させ、化学式1dの化合物を製造することを特徴するベンゾピラン誘導体の製造方法。 
【化１５】
2005529863.tif 000059
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、n及びmは、請求項1で定義したものと同様である。) 
【請求項８】
前記還元が、白金、パラジウム付着木炭(Pd/C; palladium on carbon)またはレニー・ニッケルから選択された金属触媒; CuSO4;、Cu(OAc)2;、CoCl2;、SnCl2;またはNiCl2の存在下にNaBH4の還元剤を利用して還元させることを特徴とする請求項7記載の製造方法。 
【請求項９】
反応溶媒が、メタノール、エタノール等のアルコール及びエチルアセタートであることを特徴とする請求項7記載の製造方法。 
【請求項１０】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、新生児低酸素症、緑内障、糖尿病性神経障害、頭部外傷、脊髄損傷の予防及び治療のための神経細胞保護用製薬組成物。 
【請求項１１】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、脳卒中の予防及び治療のための脳損傷保護用製薬組成物。 
【請求項１２】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、老化、痴呆症を含む退行性神経疾患及び動脈硬化の予防及び治療のための抗酸化用製薬組成物。 
【請求項１３】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、関節炎、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、痴呆症の予防及び治療のためのNO生成阻害用製薬組成物。 
【請求項１４】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心筋梗塞、心臓痲痺、狭心症、欝血性心不全症の予防及び治療のための心臓保護用製薬組成物。 
【請求項１５】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、癌及び糖尿性網膜症の予防及び治療のための新生血管生成抑制用製薬組成物。 
【請求項１６】
ベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心臓、腎臓、肝臓、組織の保管用臓器及び心血管系手術時の臓器保護用製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物に関するものである。 
【０００２】
【化１】
2005529863.tif 000002
【０００３】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m及び*は、明細書内に定義したものと同様である) 
【背景技術】
【０００４】
哺乳動物のCNS(中枢神経系、central nervous system)に存在する神経細胞は、酸素供給に対して非常に敏感である。隣接した脳での酸素の一時的な臨界的減少は、多様な病理的現象を誘発し、結局は、致命的な脳損傷を誘発することが公知されている[K. Nieber, Pharmacol. Ther. 1999年、第82巻、P.71]。血栓または塞栓による心拍動停止または頭蓋骨内血管の閉塞による血流量の減少(ischemia)、または血液内での酸素不足(hypoxia)を通じて脳に酸素が欠乏し得る。 
【０００５】
虚血性細胞損傷は、前記生理学的、血液動力学的及びエネルギー代謝障害[W. Paschen and B. Djuricic, J. Neurochem. 1995年、第65巻、P.1692]及びシナプス神経伝達物質の変化[H. J. Luhmann, Prog. Neurobiol. 1996年、第48巻、P.131]を含む生化学的な一連の反応間の複合的な相互作用により起きるものと知られている。細胞内K+の流出とNa+とCa2+の流入が増加するイオン恒常性の撹乱は、実質的な細胞外酸性症( extracellular acidosis)、自由ラジカル(free radical)の形成、細胞腫脹、活性アミノ酸受容体と関係があるタンパク質合成の阻害及びCa-依存的なまたはATP-依存的なK-チャンネル(K-channel)その他を誘発させる。前記に陳述したように、虚血による細胞変化は単一経路を通して起きるものではなく、複合的な相互作用による多様な経路により誘発される。したがって、神経細胞保護剤の開発には様々な戦略が要求されていて、また、脳虚血の効果的治療剤として虚血性一連過程の色々な核心段階で作用する効果的な仲裁が必要である[De keyser等. Trends Neurosci., 1999年、第22巻、P.535; Dirnagl等, Trends Neurosci., 1999年、第22巻、P.391; Gladstone等. Stroke, 2002年、第33巻、P.2123]。 
【０００６】
そして、血流が回復後にも酸素が自由ラジカルを生成させる生化学的な反応を促進でき、この自由ラジカルは再潅流損傷(reperfusion injury)を起こし得る。組織及び臓器の急性/慢性損傷は、虚血性-再潅流またはバクテリア感染による内毒素により誘発されるものと知られている。虚血性-再潅流による脳損傷を予防するために、追加的な損傷を避けるために脳を保護しなければならず、病理的細胞変化を最小化しなければならない。 
【０００７】
このような目的のために、興奮性アミノ酸拮抗剤(excitatory amino acid antagonist)、抗酸化剤、アデノシン効能剤、KATP チャンネル開放剤のような多様な神経細胞保護剤の開発が進められている。 
【０００８】
神経細胞の損傷や壊死は、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、新生児低酸素症、緑内障、糖尿病性神経障害にいたる神経系疾患の主原因として知られている[G. J. Zoppo等, Drugs 1997年、第54巻、P.9: I. Sziraki等, Neurosci, 1998年、第85巻、P.1101]。 
【０００９】
神経細胞内鉄濃度の増加、活性酸素(reactive active oxygen)の増加、過酸化物の増加を含む多様な要因により神経が損傷される[M. P. Mattson等, Methods Cell Biol. 1995年、第46巻、P.187; Y. Goodman等, Brain Res. 1996年、第706巻、P.328]。 
【００１０】
自由ラジカル酸化的ストレスにより細胞内で生産される自由ラジカルの過剰生成は、脂質の過酸化を促進させ細胞内で酸化物質を増加蓄積させて、タンパク質合成の変化とDNAの変化を招来する。酸化的代謝は、すべての細胞代謝に必須的で、過剰生成された自由ラジカルは、広範囲な疾患[J. M. McCord, Am J. Med. 2000年、第108巻、P.652]  例えば、関節炎; 動脈硬化症; 心臓梗塞のような炎症性疾患及び痴呆症、アレルギー、癌のような神経変性疾患だけではなく、急性/慢性の組織及び臓器損傷の原因になっている。 
【００１１】
したがって、脂質過酸化を阻害し、内毒素によるNO生成または活性酸素生成を阻害して、さらには神経細胞の損傷または死滅を最小化するための治療法上の接近が必要である。現在まで、抗酸化剤は神経細胞内の鉄濃度の増加による神経細胞損傷及び死滅を改善するものと知られている。酸化的ストレスによる神経細胞損傷を予防できる薬物を開発するための努力が継続されている[Y. Zhang等, J. Cereb. Bood Flow Metab. 1993年、第13巻、P.378]。 
【００１２】
前記KATP開放剤は、抗酸化剤酵素の誘導[S. Okubo等, Mol. and cell Biochem., 1999年、第196巻、P.3]及び活性アミノ酸の放出量減少[J-L Moreau, G. Huber, Brain Res., 1999, 31, P.65]に関連するものと知られている。 
【００１３】
KATPチャンネル開放剤のジアゾキシド(Diazoxide)は、ミトコンドリア内でフラボタンパク質(flavoprotein)を可逆的に酸化させ、酸素自由ラジカルの形成を阻害し、酸化的ストレスによる細胞損傷を保護するものと知られている[A. A. Starkov, Biosci, Rep. 1997年、第17巻、P.273; V. P. Skulachev, Q. Rev. Biophus. 1996年、第29巻、P.169]。 
【００１４】
分娩時酸素供給の一時的な欠乏で発生する胎児の低酸素症(infant asyphyxia, IA)は、エネルギー生成の減少、酸素自由ラジカルによる細胞膜損傷、興奮性神経伝達物質の放出、カルシウムと亜鉛その他を含む細胞内イオン濃度の変化により誘発されるものと知られている。IAがひどくなると死亡率が高くなるため(全体新生児死亡率のほぼ1/3)、IAは全世界的な疾患である。さらに、IAは運動障害、学習能力障害、癲癇、筋異緊張症(dystonia)、精神肢体障害、痙攣を含む臓器疾患を誘発し得る[C. F. Loid等、Physiology and Behavior 2000年、第68巻、P.263-269]。 
【００１５】
抗酸化酵素、アロプリノール(allopurinol)、ビタミンC、ビタミンE、自由ラジカル除去剤、興奮性神経物質の抑制剤、ニモジピン(nimodipine)またはフルナリジン(flunarizine)等のカルシウムチャンネル遮断剤、NO生成抑制剤、高血糖及び低体温療法が脳損傷保護に有用であるといえるが、今まで臨床に適用できずにいるのが実情である。 
【００１６】
視覚障害の主要原因の一つである緑内障は、視神経における特徴的な変化と関連した視神経の掘削現象である。ヒトの光神経は約百万個のエキソンで構成されていて、大部分は神経節に、残りは内核層の内側に存在する。前記光神経の変化及び光神経の損傷は、緑内障を誘発し、このような緑内障は神経死滅と神経節細胞やエキソンの損失から惹起される光神経の掘削現象により発病して失明の主原因になっている[N. N. Osborne等, Survey of Ophthalmology 1999年、第43巻、suppl. S102-S128]。 
【００１７】
神経細胞保護剤は、緑内障の網膜神経、特に神経節細胞の死滅を直接、間接に保護するものである。したがって、NMDA(N-Methyl-D-aspartate)受容体の拮抗剤、α-遮断剤、カルシウム拮抗剤、抗酸化剤等のような多様な製剤が虚血及び視神経切削により誘発された視神経細胞の死滅を保護するのに利用され得る。 
【００１８】
糖尿病性神経障害の原因は、明白には糾明されていないけれど、二つの主要仮説が提案されている。一つは、非正常的な代謝で、もう一つは表皮神経での血流不足である。[K. Naka等 Diabetes Research and Clinical Pratice, 1995年、第30巻、P.153-162]。脂質の酸化が促進して損傷された神経細胞の外傷受容性反応を改善させるアセチル-L-カルニチン(acetyl-L-carnitine, ALC)とニュートロピ性因子を放出するプロサプチド(prosaptide)が臨床試験中である。さらに、NMDA受容体の調節を通じた血流性痴呆症に優れた薬効を示しているメマンチン(memantine)は、臨床試験を試みている。そして、多様な作用機序の神経細胞保護剤が糖尿病性神経障害を治療するために開発されている。 
【００１９】
虚血性心臓疾患は、心筋の酸素要求量と供給量の均衡が壊れ供給量が要求量に比べて顕著に不足する心筋虚血(myocardial ischemia)の結果現れる[G. J. Grover, Can. J. Physiol. 1997年、第75巻、P.309; G. D. Lopaschuk等 Science & Medicine 1997年、P.42]。心筋虚血は、漸進的には細胞内の病理的変化を起こし、窮極的には非可逆的な心筋の損傷、細胞及び組織の壊死に進行する。損傷の程度が可逆的な初期には再潅流(reperfusion)によりこのような非可逆的損傷を防ぐことができる。しかし、前記の再潅流により損傷を誘発し得ると報告されている[D. J. Hearse, Medicographia 1996年、第18巻、P.22]。 
【００２０】
虚血による損傷を遅延させて、再潅流による損傷を最小化させるために ACE(angiotensin converting enzyme)阻害剤とカルシウム拮抗剤だけではなくアデノシン効能剤、Na+-K+ 交換阻害剤、酸素自由ラジカル除去剤、KATP(ATPに敏感なカルシウムチャンネル)開放剤等の使用が研究されている。また、心臓移植用に心臓を低温で保管する時にも全体虚血が発生する。最近既存の高カリウム保存液にカリウムチャンネル開放剤を添加することによって正常体温性または短期の低体温性虚血後に心臓収縮機能の回復が増進されることが報告されている [D, J. Chambers, D. J. Hearse, Ann. Thoar. Surg. 1999年、第68巻、P.1960]。臓器保護剤または治療剤として化合物を使用することは、心臓及び脳にある網膜及び骨格筋のような虚血性-再潅流損傷と関連しているものと研究されている。 
【００２１】
前記で言及したように、虚血性一連過程は複雑な相互作用により進行するため、虚血性一連過程中一つ以上の目標地点で作用可能な化合物を開発することが有用な方法になる。 
【００２２】
心筋で始めて発見されたKATP(ATP-sensitive potassium channel)は、膵臓のβ細胞、平滑筋、腎臓及び中枢神経系等の様々な組織と器官に広く分布しているため、多様な新薬開発の目標として注目されている。しかし、同時に特定組織に選択的な薬物開発には難しさが伴う。 
【００２３】
通常のKATP開放剤(ATP-sensitive potassium channel opener)等とは異なり、下記化学式4で表わされるベンゾピラニルシアノグアニジン化合物(BMS-180448)と下記化学式5で表わされるベンゾピラニルイミダゾール化合物(BMS-191095)は、卓越した心筋性選択性を持っていて、適切な抗虚血効能があるものと知られている。化学式5で表わされる化合物は、先導物質の役割を果たせる好ましい特徴をすべて持ってはいるが、相変わらず血管弛緩活性及び低血圧活性を持っている[K. S. Atwal等, J. Med. Chem., 1995年、第38巻、P.3236; K. S. Atwal等, J. Med. Chem., 1996年、第40巻、P.24; K. S. Atwal等, Current Pharmaceutical Design, 1996年、第2巻、P.585]。したがって、新規心臓保護剤として血圧を低下させないで心臓保護効能を持つことができる心臓選択的な化合物を開発することが期待されている。 
【００２４】
【化２】
2005529863.tif 000003
【００２５】
【化３】
2005529863.tif 000004
【００２６】
一方、人体疾患中で癌が占める比率は、漸次増加している趨勢である。新生血管形成(angiogenesis)により知らされた微細な血管の形成が固形癌増殖と転移活性の核心過程と認識されている[Folkma, J.等, J. Biol. Chem. 1992年、第267巻、P.10931-10934]。新生血管形成は、血管新生誘導因子と抑制剤の均衡により調節される。このような因子が不均衡をなす時、即ち、血管新生誘導因子が血管新生誘導抑制剤より優勢な時、新生血管が多量形成される。血管形成は多様な生理的現象、即ち胚発生(embryonic development)、傷治癒、慢性炎症、血管腫(hemangiomas)、糖尿病性網膜症(diabetic retinopathy)、リューマチ性関節炎(rheumatoid arthritis)、乾癬(psoriasis)、AIDS合併症及び悪性腫瘍の成長、転移等と密接な関連がある[Forkman, J., Klagsbrun. M. Science 1987年、第235巻、P.442-447]。
【００２７】
新生血管形成は、血管内皮細胞の移動と増殖、血管細胞への分化により起きる一連の作用を含み、このような血管形成は癌の成長と転移において重要な先行過程として知られている。即ち癌の進行性成長は宿主細胞からの血管形成を必要とするため、腫瘍から由来した血管形成促進因子が血管内皮細胞を刺激して腫瘍塊で新しい血管形成を誘発させる。前記生成された新生血管周辺に悪性腫瘍が多く形成されることにより癌細胞の転移も容易に進行する。したがって、このような新生血管形成の抑制は、癌の成長及び転移の抑制を誘導できる。新生血管形成誘導因子を発見してその作用メカニズムを明らかにし新生血管形成を抑制する因子を発見することは、抗癌剤開発のための重要な研究として注目を集めている。 
【００２８】
現在まで報告された血管形成抑制因子は、プロスタミン(prostamine)、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor)のようなタンパク質等、血管がない組織の軟骨に由来した因子等、止血性ステロイド(angiostatic steroids)と呼ばれるコルチゾン(cortisone)と様々な種類のステロイド誘導体等がある。ハイドロコルチゾン(hydrocortisone)の場合はヘパリン(heparin)と共に処理する時、抗血管形成効果を示すものと知られている[Lee, A. 等, Science 1983年、第221巻、P.1185-1187; Crum, R.等, Science 1985年、第230巻、P.1375-1378]。しかし、前記の物質等は細胞毒性によって効果的な癌治療剤としての限界がある。 
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明の目的は、テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容されるその塩を提供することである。 
【００３０】
本発明のまた別の目的は、テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体の製造方法を提供することである。 
【００３１】
本発明のまた別の目的は、テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む製薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
前記目的を達成するために、本発明は、下記の一般式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。 
【００３３】
【化４】
2005529863.tif 000005
【００３４】
(式中、R1は H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、ORa、
【化５】
2005529863.tif 000006
、COORa、NH2、NHS(O)lRa、
【化６】
2005529863.tif 000007
またはS(O)lRaで、ここで RaはH、C1〜C4の直鎖または分鎖アルキルまたはアリルで、lは0〜2の整数で; 
R2はCH2ORa、
【化７】
2005529863.tif 000008
または
【化８】
2005529863.tif 000009
で、
ここで、Raは前記で定義したのと同様であり、Rb及びRcは各々独立的にC1〜C4の直鎖または分鎖のアルキルで、ZはC1〜C5の直鎖または分鎖アルキルで; 
R3はOH、F、Cl、Br、ONO2または
【化９】
2005529863.tif 000010
で、ここでRaは前記で定義したのと同様であり; 
R4及びR5は各々独立的にH、F、Cl、Br、C1〜C3の直鎖または分鎖アルキル、ORa、CF3、OCF3、NO2、
【化１０】
2005529863.tif 000011
、
【化１１】
2005529863.tif 000012
、
【化１２】
2005529863.tif 000013
またはSO3Ra で、ここでRaは前記で定義したのと同様であり; 
R6は水素、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
n及びmは各々独立的に0〜2の整数で; 
*はカイラル(chiral)炭素を示す。) 
【００３５】
より好ましくは、前記化学式1の化合物で 
R1はNO2、CN、またはNH2で; 
R2は
【化１３】
2005529863.tif 000014
または
【化１４】
2005529863.tif 000015
で、ここでRb及びRcは各々独立的にC1〜 C3の直鎖または分鎖のアルキルで、ZはC2〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
R3はOHまたは
【化１５】
2005529863.tif 000016
で、ここで RaはC1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
R4及びR5は各々独立的にH、F、Cl、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキル、ORa、CF3、OCF3またはNO2 で、ここで RaはC1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
R6は C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
n及びmは各々独立的に0〜1の整数のものである。 
【００３６】
本発明は、前記化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、薬学的に許容されるその塩だけではなく、それから製造され得る可能な溶媒化物及び水和物をすべて含む。 
【００３７】
また、本発明の前記化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体はラセミ混合物または立体異性体混合物だけではなく 2、3、4番位置中一つ以上がカイラル(chiral)炭素であるすべての立体異性体を含む。 
【００３８】
前記化学式1の化合物中で好ましい化合物を具体的に下記に示す。 
1) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
2) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ] -3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
3) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
4) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
5) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
6) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
7) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
8) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
9) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
10) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００３９】
11) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
12) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
13) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
14)(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
15) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H -1-ベンゾピラン 
16) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
17) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
18) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
19) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
20) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４０】
21) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
22) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
23) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
24) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
25) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
26) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
27) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
28) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
2 9) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
30) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４１】
31) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
32) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
33) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
34) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
35) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-アセチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
36) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
37) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4- [N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
38) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
39) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
40) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４２】
41) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
42) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
43) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
44) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
45) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
46)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
47) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
48)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
49) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
50) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４３】
51) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
52)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
53) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
54) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-4-(エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
55)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3, 4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
56) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
57) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
58) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
59) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
60) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４４】
61)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
62) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
63) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
64) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
65) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
66) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
67) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
68) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
69) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
70) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４５】
71) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
72) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4,6-トリメチル フェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
73) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
74) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
75) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
76) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
77) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
78) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
79) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
80) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４６】
81) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
8 2) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
83) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
84) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
85) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
86) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
87) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
88) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
89) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
90) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル) -N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４７】
91) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
92) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
93) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
94)(2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
95) (2R, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
96) (2S, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
97)(2S, 3S, 4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
98) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-5-メチル-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
99)(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
100) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４８】
101) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
102)(2S,3S,4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
103) (2S, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
104) (2S, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
105) (2R, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
106) (2R, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
107) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
108) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
109) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
110) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００４９】
111) (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル- 2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
112) (2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
113) (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
114) (2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
115) (2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
116) (2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
117) (2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
118) (2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランである。
【００５０】
前記化学式1の化合物中、より好ましい化合物を具体的に下記に示す。 
1) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2 H-1-ベンゾピラン; 
10) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
11) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
17 ) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
22) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
24) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
26) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
28) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
30) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
32) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
【００５１】
34) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
42) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル) -N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
52)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
54) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
55)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
56) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ] -3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
57) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
59) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[(3-メトキシカルボニル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2 -メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
60) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
61)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
【００５２】
70) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
75) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
77) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
79) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3, 4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
81) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
83) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
85) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
89) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
107) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
108) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
【００５３】
109) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
110) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
111) (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
112) (2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
113) (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
114) (2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
115) (2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
116) (2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
117) (2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
118) (2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランである。
【００５４】
薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な遊離酸(free acid)により形成された酸付加塩が有用である。
【００５５】
前記薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、亜流酸、リン酸等の無機酸及びクエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸を使用して製造できる。 
【００５６】
本発明による酸付加塩は通常の方法、例えば化学式1の化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルから選ばれた水混和性有機溶媒を添加して沈殿させることにより製造できる。 
【００５７】
また別の方法としては、前記で使用した同量の化学式1の化合物と水またはグリコールモノメチルエーテルのようなアルコールから選ばれた溶媒に酸を添加して加熱した後、前記混合液を蒸発または乾燥させるかまたは析出した塩を吸引ろ過させて製造できる。 
【００５８】
また、本発明の薬学的に許容可能な塩の形態が薬学的に許容可能な金属塩であることも可能である。前記金属塩が化学式1の化合物を含むアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩で、該金属は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムから選ばれたものであることが好ましい。 
【００５９】
このような本発明の金属塩は、化学式1の化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解させ、前記工程で溶解されなかった物質をろ過して得られるろ液を蒸発または乾燥させて製造できる。また、対応する銀塩はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を窒酸銀と反応させて得られる。 
【００６０】
本発明は、下記スキーム1で表示される化学式1のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン化合物の製造方法を提供する。   
【００６１】
より詳細には、化学式2のエポキサイド化合物と化学式3のヘテロ環含む二次アミン化合物を金属塩を含む溶媒下で反応させ、R3がOHに固定された化学式1aの化合物を製造することである。   
【００６２】
また、本発明は、前記で得られる化学式1aの化合物にスキーム2のように遂行する製造工程をさらに含むことにより、R3に多様な置換基を適用できる。 
【００６３】
【化１６】
2005529863.tif 000017
【００６４】
【化１７】
2005529863.tif 000018
【００６５】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m及び*は先に定義したものと同様である。) 
【００６６】
スキーム1で金属塩は、Mg(ClO4)2、CoCl2、LiClO4、NaClO4、CaCl2、ZnCl2、LiBF4及びZn(Tf)2からなる群から選択されたものである。 
【００６７】
ここで、使用した溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアルデヒドからなる群れから選ばれたもので、さらに好ましくはアセトニトリルを使用することである。   
【００６８】
反応条件は、使用する化学式2の化合物の構造であるR1、R2、R3、R4、R5、及びR6の種類及びそれにより実施できる製造方法、反応試薬及び反応条件が異なるが、通常的に反応温度は室温ないし使用する溶媒の沸騰点で遂行される。 
【００６９】
また、前記スキーム2を通じて、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の置換基種類により替えることができ、前記スキーム1の場合は3番炭素位置の立体化学を決定できる。 
【００７０】
化学式2のエポキサイド化合物は本発明者らによる公知された方法で製造できる[米国特許第5,236,935号及び大韓民国特許第094,546号]
【００７１】
【化１８】
2005529863.tif 000019
【００７２】
(式中、R1及びR2は先に定義したのと同じで、(OZ)は離脱基を示しHalはハロゲン原子である。) 
【００７３】
また、化学式2のオレフィン化合物は本発明者らにより公知された大韓民国特許 第192,083号の方法により製造でき、通常の方法のカラムクロマトグラフィーまたは再結晶方法を遂行して立体異性体を分離して得られる。
【００７４】
前記分離されたスキームで製造された化学式2a乃至化学式2dのエポキサイド化合物を個別的に分離でき、次の反応に使用する化合物として、前記分離された化合物を使用することもでき、分離されない化合物を使用することもできる。
【００７５】
また、本発明は、合成中間体の化学式2の化合物である立体異性体の混合物を使用することにより、目的化合物である化学式1の化合物を立体異性体の混合物で製造できる。 
【００７６】
より詳細には、下記化学式2a乃至化学式2dのように立体異性体を持つ個別的なエポキサイド化合物を出発物質として使用して、最終的に前記出発物質の立体化学の性質がそのまま維持される化学式1の目的化合物を得られる。
【００７７】
【化１９】
2005529863.tif 000020
【００７８】
【化２０】
2005529863.tif 000021
【００７９】
【化２１】
2005529863.tif 000022
【００８０】
【化２２】
2005529863.tif 000023
【００８１】
(式中、R1及びR2は先に定義したものと同様である。) 
【００８２】
化学式2のエポキサイド化合物を製造する他の方法としては、Mn(ＩＩＩ)サレン(salen)エポキシ化触媒を使用してオレフィン化合物から各々の立体異性体の特性を持つエポキサイド化合物を製造できる[E. N. Jacobsen等, Tetrahedron Lett. 1991年、第38巻、P.5055]。
【００８３】
前記スキーム1において、また他の出発物質である化学式3のヘテロ環含む二次アミン化合物のテトラゾールを含む二次アミン化合物を下記スキーム4により製造できる。
【００８４】
【化２３】
2005529863.tif 000024
【００８５】
(式中、nは0で、mは1で、R6はメチルで、R4及びR5は先に定義したものと同様である。) 
【００８６】
前記工程1の金属アジ化化合物がアジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム、トリアルキルアジ化アンモニウム、トリアルキルシリルアザイド及びトリアルキルチンアザイドからなる群から選択されることが好ましく、アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウムを使用することがさらに好ましい。 
【００８７】
使用した反応溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエンまたはジメトキシエタンから選んで使用されるものである。反応温度は常温で使用する溶媒の沸騰点範囲内で行なう。
【００８８】
工程3で使用した塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、及びナトリウムメトキシドからなる群れから選ばれたもので、ここで使用した溶媒はテトラヒドロフランまたはジオキサンを含むエーテル系溶媒; アセトンのようなケトン系溶媒;またはジメチルホルムアマイドから選択される。反応温度は0℃から使用する溶媒の沸騰点までの温度範囲で行なう。 
【００８９】
前記R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の置換基種類による化学式1の目的化合物が製造される一例を下記に説明する。しかし、製造方法、反応物及び反応条件は一例にすぎず、これに限定されるものではない。 
【００９０】
(1) R3にアセトキシ基の導入 
下記のスキーム5のように、スキーム1で得た化学式1aを溶媒に塩基と触媒存在下で反応させ、R3 位置にアセトキシ基が導入された化学式1bの化合物を得られる。 
【００９１】
【化２４】
2005529863.tif 000025
【００９２】
(式中、R1、R2、R4、R5、R6、n、m、及び*は先に定義したものと同様である。) 
【００９３】
前記スキーム5で、アセチル基は無水酢酸(Ac2O)または塩化アセチル(AcCl)を使用して導入でき、その時、塩基は有機塩基及び無機塩基が全て可能である。好ましくは前記有機塩基がトリエチルアミン、ピリジンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択されたもので、前記無機塩基が炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸カルシウムから選択されたものを使用することである。ここで、塩基は化学式1aの化合物に対して、1〜3当量使用することが好ましい。 
【００９４】
触媒は4-(ジメチルアミノ)ピリジンを使用し、好ましい使用量は化学式1aの化合物に対して、0.05〜0.5当量使用することである。 
【００９５】
使用した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルからなる群れから選択されるものである。ここで反応温度は0〜40℃で行なう。 
【００９６】
(2) R1 NH2の導入 
下記のスキーム6に示したように前記化学式1aの化合物でR1がNO2の化合物(1c)を下記スキーム6により還元させることにより、化学式1の化合物でR1がNH2の化合物(1d)を製造できる。 
【００９７】
【化２５】
2005529863.tif 000026
【００９８】
(式中、R2、R4、R5、R6、n、m及び*は先に定義したものと同様である。) 
【００９９】
NO2基は、適切な溶媒下で、白金、パラジウム付着木炭(Pd/C; palladium on carbon)またはレニー・ニッケルのような金属触媒を使用して水素化反応によりNH2基に還元できる。そして、還元反応は通常の還元剤によっても行なえる。使用した溶媒はメタノール、エタノール等のアルコール及びエチルアセタートである。 
【０１００】
他の方法としては、CuSO4、Cu(OAc)2、CoCl2、SnCl2またはNiCl2の存在下にNaBH4の還元剤を利用して還元させる方法があります。ここで、使用する溶媒は水とメタノールの混合溶媒で、反応温度は室温が好ましい。 
【０１０１】
(3) R1に
【化２６】
2005529863.tif 000027
の導入 
前記スキーム6により製造された化学式1dの化合物を溶媒に塩基を添加して塩化アシルまたは酸無水物と反応させR1がNHC(O)Raの化学式1eの化合物を製造できる。   
【０１０２】
ここで使用した塩基は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンからなる群れから選択されるものである。また、溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド、テトラヒドロフラン及びジオキサンからなる群れから選択されるものが好ましい。 
【０１０３】
(4) R1に-NHS(O)lRaの導入 
前記スキーム6により製造された化学式1dの化合物を溶媒に塩基を添加してアルキルスルホニルクロライドまたはアリルスルホニルクロライドと反応させR1が NHS(O)mRaの化学式1fの化合物を製造できる。 
【０１０４】
ここで、塩基はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンからなる群れから選択されるものである。また、溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド、テトラヒドロフラン及びジオキサンからなる群れから選択されるもの好ましい。 
【０１０５】
また、本発明は、化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む製薬組成物を提供する。
【０１０６】
より詳細には、本発明はテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、神経細胞保護用製薬組成物、脳損傷保護用製薬組成物、心臓保護用製薬組成物、網膜神経節細胞保護用製薬組成物または心臓血管外科手術及び臓器移植時に臓器を保護する製薬組成物、抗酸化のための製薬組成物、NO生成を阻害する製薬組成物、新生血管生成(angiogenesis)を抑制する製薬組成物を提供する。 
【０１０７】
本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む神経細胞の保護第を提供する。 
【０１０８】
本発明の製薬組成物は、鉄または過酸化水素による細胞死滅により誘発される酸化ストレスから神経細胞を保護する神経細胞保護効果を持っている。 
【０１０９】
本発明の化合物は、脳の成熟度が新生児の脳成熟度と類似で、効果に対する確証のために要求される充分な量の動物を手安く得ることができるため、現在新生児低酸素症に対する機序及び治療効果判定に最も多く使用されている新生ラットモデルで、細胞損傷(apoptosis)だけではなく形態学的分析と生存率を改善させるにおいて重要な指標になるLipid/NAA(N-acetyl aspartate)及びLipid/Cr(creatine)の比を有意性を持って低下させ、虚血性-低酸素性及び低酸素性脳損傷を保護する。さらに、本発明の化合物は切削された網膜神経節細胞を保護し、損傷した網膜神経節細胞を改善させることにより神経保護効果を示す。 
【０１１０】
さらに、本発明の化合物は糖尿病性神経障害動物モデルで損傷された神経伝達速度を改善させ、神経保護効果を示す。したがって、本発明の化合物は神経細胞保護剤として使用でき、神経細胞損傷または壊死により誘発される新生児低酸素症、緑内障、糖尿病性神経障害及び頭外傷を予防及び治療するのに使用できる。 
【０１１１】
さらに、本発明の化合物は鉄または銅により誘発される脂質過酸化を抑制して、H2O2により誘発されるA7r5(Rat thoracic aorta smooth muscle cell line, ATCC)で細胞内活性酸素を抑制する。したがって、本発明の化合物は抗酸化剤として使用でき、老化及び老人性痴呆症のような脂質過酸化及び神経細胞内で遊離ラジカルの蓄積により発生する退行性神経系疾患の医学的な治療のために効果的に使用できる。 
【０１１２】
したがって、本発明の化合物はリポポリサッカライド(lipopolysaccharide, LPS)のような内毒素により誘発されるNO(nitric oxide)の生成を濃度依存的に抑制する。したがって、本発明の化合物はNO生成の阻害剤として使用でき、細胞内でNOの蓄積による細胞損傷または神経細胞死滅による組織または臓器の損傷により誘発される関節炎、心臓梗塞、動脈硬化症、そして痴呆症のような炎症性疾患の治療にも使用できる。 
【０１１３】
さらに、本発明の化合物は虚血性-再潅流損傷から効率的に脳を保護する。虚血性疾患は多様な種類の神経伝達物質、イオン通路及び酵素その他色々な複雑な相互作用により起きる。そして、イオン通路の調節、鉄、過酸化水素その他による神経毒性の保護、脂質過酸化の抑制そして脳損傷保護その他の多様な薬学的効能を持っていて、脳虚血による脳卒中を予防して治療する。 
【０１１４】
本発明の化合物は、ラットの摘出心臓を利用したランゲンドルフの虚血心臓モデルで心臓保護の指標である収縮誘発時間(Time to Contracture; TTC)を有意性を持って延期させ、再潅流後の心臓機能(左心室発生圧×心拍動数; LVDP×HR)の回復を増進させた。細胞損傷の指標である乳酸塩脱水素酵素(Lactate dehydrogenase; LDH)の遊離を減少させ対照薬物(BMS-180448)と類似な心臓保護効果を示した。また、本発明の化合物は、痲酔したラットを利用した虚血心筋モデルで、対照薬物(BMS-180448)と類似な抗虚血効果が観察された。合わせて、本発明の化合物は対照薬物(BMS-180448)とは異なり血管弛緩作用が顕著に弱いため心臓選択性抗虚血作用がより優秀な結果を確認した。 
【０１１５】
前記で記述したように、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、血管弛緩作用が弱く血圧を低下させないでインビボ(in vivo)またはインビトロ(in vitro)の条件で優秀な抗虚血作用を示すため、心筋梗塞、心不全症、狭心症の予防及び治療の為の心臓保護剤として使用できる。 
【０１１６】
また、本発明の化合物は、血管内皮細胞で、新生血管生成を濃度依存的に抑制することにより、新生血管生成抑制剤として使用でき、新生血管生成に起因したリューマチ性関節炎、乾癬、エイズ合併症、癌、または糖尿性網膜症の予防及び治療に有用に使用できる。 
【０１１７】
本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む製薬組成物は臨床投与時に経口または非経口で投与が可能で一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。 
【０１１８】
本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体及び薬学的に許容されるその塩は、各種の投与経路を通じて有効な量で投与できる。前記用途は、薬剤学的に許容される担体を共に含有する。より詳細には、薬剤学的に許容される担体としては、滅菌溶液、錠剤、コーティング錠及びカプセルのような公知された剤形に使用できる標準の薬剤学的担体であればどれでも可能である。通常的に担体は、澱粉、ミルク、糖、特定種類のクレイ、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性油またはオイル、ガム、グリコール類等の賦形剤またはその他異なる公知の賦形剤を包むことができ、また、風味剤、色素添加剤及び異なる成分が含まれ得る。本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む組成物を前記の範囲内で投与するための製剤は、通常的な方法で経口、静脈内、筋肉内、経皮投与の方法により投与できるが、これ等の方法に限定されるものではない。実際臨床投与時に経口及び非経口の色々な剤形で投与できるが、製剤化する場合には普通に使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤等の稀釈剤または賦形剤を使用して調剤する。経口投与の為の固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤及びカプセル剤等が包まれ、このような固形製剤は一つ以上の化学式1の化合物に少なくても一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、カルシウムカーボネート(calcium carbonate)、スクロース(sucrose)またはラクトース(lactose)、ゼラチン等を混ぜて調剤する。また単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使用できる。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤等が該当するが、よく使用される単純稀釈剤の水、リキッドパラフィン以外に色々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤及び保存剤が含まれ得る。
【０１１９】
また、本発明の製薬組成物は非経口で投与でき、非経口投与は、皮下注射、静脈注射または筋肉内注射による。非経口投与用剤形としては、製剤化するためには前記テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体及び薬学的に許容されるその塩を含み、安定剤または緩衝剤と共に水に混合して溶液または懸濁液に製造し、それをアンプルまたはバイアルの単位投与形に製剤する。 
【０１２０】
本発明の有効成分の投与量は、体内で活性成分の吸収度、不活性化率、排泄速度、患者の年齢、性別及び状態、治療する疾病の重症程度により適切に選択されるが、一般的に1日に1回乃至3回に分けて投与でき、好ましくは、1.0〜20mg/kg、さらに好ましくは、0.5〜10mg/kgの濃度で投与されるよう剤形化できる。前記製剤の正確な量、投与経路及び回数は、製剤の特性、投与対象の体重及び状態、そして使用しようとする特定誘導体の特性により容易に決定できる。 
【０１２１】
本発明でテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、実験用ラットを対象にした急性毒性検査の結果、経口投与または腹腔内注射時最小致死量(LD50)は2,000mg/kg以上で、まったく毒性効果を示さない。したがって、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体及び薬学的に許容されるその塩は、インビボにおいて安全に投与できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２２】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。 
但、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであり本発明の内容が実施例により限定されるものではない。 
【０１２３】
本発明の化合物の構造は、赤外線分光法、核磁気共鳴スペクトル、質量分光法、液体クロマトグラフィー法、X-線構造決定法、旋光度測定法と、代表的な化合物の元素分析計算値と実測値の比較により分子構造を確認した。 
【実施例１】
【０１２４】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
工程1: (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
0℃で0.55M NaOCl水溶液41.5ml(22.8mmol)に0.05M Na2HPO4水溶液16.6mlを添加した。(2S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン1.5g(5.7mmol)とジャコブセン(Jacobsen)が開発した(S,S)-Mn(III)salenエポキシ化触媒 155mg(0.28mmol)をジクロロメタン8.5mlに溶解した後、前記水溶液にゆっくり添加した。その溶液を常温で12時間撹拌した。前記反応が完結したら、反応溶液をろ過してエポキシ化触媒を除去して、ろ液をジクロロメタン200mlで抽出した。前記ジクロロメタン層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥及び溶媒を除去した。ろ液をn-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化学式2の化合物である(2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン1.4g(88％)を得た。 
【０１２５】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.79(d, 1H), 3.96(d, 1H), 4.19(s, 1H), 6.82(d, 1H), 8.09(dd, 1H), 8.24(d, 1H).
【０１２６】
工程2: N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンの製造 
a. 5-クロロメチル-1H-テトラゾールの製造 
THF 30mlにアジ化ナトリウム1.72g(26.4mmol)を加え、0℃で塩化アルミニウム0.88g(6.6mmol)とクロロアセトニトリル0.42ml(6.6mmol)を添加した。反応混合物を還流条件で48時間加熱した。前記反応が終結後、反応混合物を0℃でpH3になるまで3N HCl水溶液で酸性化させ、エチルアセタートで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して白色の固体得た。前記白色固体をエチルアセタート/n-ヘキサン混合溶媒(1:4)で洗浄して、5-クロロメチル-1H-テトラゾール1.7g(収率89％)を製造した。 
【０１２７】
1H NMR(CD3OD, 200 MHz): δ4.86(s, 2H), 5.10(brs, 1H). 
【０１２８】
b. 5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾールと5-クロロメチル-2-メチル-2H-テトラゾールの製造 
前記で製造した5-クロロメチル-1H-テトラゾール300mg(2.53mmol)をDMF 10mlに溶解して、K2CO3 455mg(3.29mmol)を添加した。MeI 0.16ml(2.53mmol)を徐々に滴下した後、4時間常温で撹拌した。前記反応が完結後、水30mlを反応混合物に加えた。反応混合物をエーテル50mlで抽出した後、有機層を塩水で洗浄して無水MgSO4で 乾燥させ減圧濃縮した。ろ液をn-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを利用して、5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾール88.1mg(26％)と5-クロロメチル-2-メチル-2H-テトラゾール184.2mg(55％)を得た。 
【０１２９】
5-クロロメチル-2-メチル-2H-テトラゾール;1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ4.37(s, 3H), 4.51(s, 2H), 
5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾール; 1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ4.05(s, 3H), 4.52(s, 2H). 
【０１３０】
c. N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンの製造 
p-クロロアニリン14g(13.2mmol)をDMF 120mlに溶解して、K2CO3 9.49g(68.6mmol)と前記工程2で得た5-クロロメチル-2-メチル-2H-テトラゾール 7g(34.4mmol)、NaI 4.9g(34.3mmol)を加えた。反応溶液を80℃で4時間反応させた。前記反応が完結した後、水60mlを加えた。反応溶液をエーテル20mlで抽出した後、有機層を塩水で洗浄して無水MgSO4で水分を除去した後、濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化学式3の化合物であるN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン3.9g(61％)を得た。 
【０１３１】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ4.30(s, 3H), 4.47(brs, 1H), 4.56(s, 2H), 6.64(d, 2H), 7.11(d, 2H). 
【０１３２】
工程3: (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
アセトニトリル0.5mlに前記工程1で製造した化合物450mg(1.6mmol)を溶解した。前記工程2で製造したテトラゾールを含む二次アミン化合物363mg(1.6mmol)と過塩素酸マグネシウム((MgClO4)2)357mg(1.6mmol)を溶液に添加した。反応混合物を常温で10時間撹拌した後、NaHCO3水溶液20mlを添加した。反応混合物をエチルアセタート 30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の溶媒条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物435mg(54％)を得た。 
【０１３３】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.32(d, 1H), 4.48(s, 3H), 4.72(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.60(d, 1H), 6.82(d, 2H), 6.95(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.99(d, 1H), 8.06(dd, 1H). 
【実施例２】
【０１３４】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
工程1: (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン 2.5g(9.4mmol)と(R,R)-Mn(III)salenエポキシ化触媒を使用して、前記実施例1の工程1と同様の方法で行なった。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物2.1g(80％)を得た。 
【０１３５】
1H NMR(CDCl3,  200 MHz): δ1.28(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.80(d, 1H), 3.97(d, 1H), 4.47(s, 1H), 6.95(d, 1H), 8.16(dd, 1H), 8.31(d, 1H). 
【０１３６】
工程2: (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造
【０１３７】
前記工程1で製造したエポキサイド化合物250mg(0.9mmol)を使用することを除いて、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物359mg(87％)を得た。 
【０１３８】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.42(dd, 1H), 4.42(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.18(d, 1H), 6.84(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.10(d, 1H). 
【実施例３】
【０１３９】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミン302mg(1.6mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物484mg(64％)を得た。 
【０１４０】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.31(s, 3H), 4.32(dd, 1H), 4.39(d, 1H), 4.82(d, 1H), 5.21(d, 1H), 4.63(s, 1H), 5.27(d, 1H), 6.79-6.92(m, 3H), 7.05(d, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 8.07(dd, 1H), 8.09(s, 1H). 
【実施例４】
【０１４１】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H -テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の前記工程1で製造したエポキサイド化合物225mg(0.8mmol)とN-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミン151mg(0.8mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物134mg(56％)を得た。 
【０１４２】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.91(dd, 1H), 4.29(d, 1H), 4.33(s, 3H), 4.75(s, 1H), 4.88(d, 1H), 5.45(d, 1H), 5.69(d, 1H), 6.80-6.97(m, 4H), 7.20(d, 2H), 8.01(d, 1H), 8.07(dd, 1H). 
【実施例５】
【０１４３】
( 2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン332mg(1.6mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物661mg(86％)を得た。 
【０１４４】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ 1.62(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.91(dd, 1H), 4.33(s, 3H), 4.35(d, 1H), 4.71(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.38(d, 1H), 5.50(d, 1H), 6.85-6.96(m, 5H), 8.03(s, 1H), 8.05(dd, 1H). 
【実施例６】
【０１４５】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン332mg(1.6mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物528mg(69％)を得た。 
【０１４６】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.46(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.31(s, 3H), 4.32(d, 1H), 4.39(dd, 1H), 4.60(s, 1H), 4.80(d, 1H), 5.10(d, 1H), 5.19(d, 1H), 6.87(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.03(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 8.14(d, 1H). 
【実施例７】
【０１４７】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン217mg(1.07mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物282mg(55％)を得た。 
【０１４８】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 1.24(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.94-4.30(m, 5H), 4.30(s, 3H), 4.32(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.50(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.20-7.33(m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.99(dd, 1H), 8.74(d, 1H) 
【実施例８】
【０１４９】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物200mg(0.71mmol)とN-ベンジル-N- (2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン145mg(0.71mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物165mg(48％)を得た。 
【０１５０】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.58(s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.89-4.12(m, 6H), 4.27-4.33(m, 5H), 6.83(d, 1H), 7.23-7.38(m, 3H), 7.45(d, 2H), 8.01(dd, 1H), 8.73(d, 1H). 
【実施例９】
【０１５１】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物200mg(0.71mmol)とN-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 167mg(0.71mmol)を使用して前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物162mg(45％)を得た。 
【０１５２】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.59(s, 3H), 3.65-3.49(m, 7H), 4.32-4.40(m, 4H), 4.62(s, 1H), 4.86(d, 1H), 5.14(d, 1H), 5.45(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.07(d, 1H), 7.99-8.15(m, 4H). 
【実施例１０】
【０１５３】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1で製造された(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を2mlのメタノールに溶解して、Cu(OAc)2水溶液0.38ml(0.4 M水溶液, 0.15mmol)を添加した。ナトリウム・ボロハイドライド(NaBH4)113mg(3.0mmol)を30分にわたり常温で徐々に添加した後、1時間撹拌してエチルアセタート5mlを添加した。沈殿した黒色の固体を除去するためにろ過した。ろ過液に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えてエチルアセタート30mlで抽出した。前記抽出した溶液を塩水で有機層を洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した後、濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、R1がアミノで置換された目的化合物62mg(67％)を得た。 
【０１５４】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.34(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.68(d, 1H), 4.80-4.97(m, 2H), 6.35(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.14(d, 2H). 
【実施例１１】
【０１５５】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2で製造した化合物150mg(0.3mmol)を使用することを除いて前記実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物74mg(52％)を得た。 
【０１５６】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.30(d, 1H), 4.32(s, 3H), 4.41-4.70(m, 3H), 5.33(d, 1H), 6.45(s, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.13(d, 2H). 
【実施例１２】
【０１５７】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2 -ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
工程1: N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンの製造 
p-クロロアニリン5.8g(45.3mmol)と5-クロロメチル-1-メチル-1H-テトラゾール6g(45.3mmol)を使用して実施例1の工程2と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物3.68g(36％)を得た。 
【０１５８】
工程2: (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)と前記工程1で製造したN-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン121mg(0.53mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n -ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物194mg(72％)を得た。 
【０１５９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.44(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.63(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.20(dd, 1H), 4.35(d, 1H), 4.58(s, 1H), 4.84(d, 1H), 5.08(d, 1H), 5.58(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.03(d, 1H), 8.02(d, 1H), 8.04(dd, 1H). 
【実施例１３】
【０１６０】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン101mg(0.53mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物203mg(81％)を得た。 
【０１６１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.47(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.18(dd, 1H), 4.37(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.84(d, 1H), 5.18(d, 1H), 5.66(d, 1H), 6.86-7.08(m, 4H), 7.24(d, 2H), 8.05(s, 1H), 8.10(dd, 1H). 
【実施例１４】
【０１６２】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 111mg(0.53mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物198mg(76％)を得た。 
【０１６３】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.08(s, 3H), 4.19(dd, 1H), 4.37(d, 1H), 4.57(s, 1H), 4.84(d, 1H), 4.99(d, 1H), 5.47(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.94(dd, 4H), 8.06(dd, 1H), 8.09(s, 1H). 
【実施例１５】
【０１６４】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物2 00mg(0.71mmol)とN-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン145mg(0.71mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物192mg(56％)を得た。 
【０１６５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.30(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.80-4.10(m, 4H), 4.37-4.62(m, 4H), 6.89(d, 1H), 7.26-7.35(m, 5H), 8.00(dd, 1H), 8.57(d, 1H). 
【実施例１６】
【０１６６】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物200mg(0.71mmol)とN -ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン145mg(0.71mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(20％)を得た。 
【０１６７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.60(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.56(dd, 1H), 3.74-3.97(m, 4H), 4.02-4.33(m, 6H), 6.84(d, 1H), 7.24-7.38(m, 5H), 8.03(dd, 1H), 8.52(d, 1H). 
【実施例１７】
【０１６８】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例12で製造した化合物100mg(0.2mmol)を使用して実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物62mg(67％)を得た。 
【０１６９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.34(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H)4.68(d, 1H), 4.80-4.97(m, 2H), 6.35(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.14(d, 2H). 
【実施例１８】
【０１７０】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
工程1: (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物900mg(3.2mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]アミン 900mg(3.2mmol)を使用して実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物566mg(31％)を得た。 
【０１７１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.12(m, 3H), 1.48(s, 3H), 1.82(d, 3H), 3.26-3.34(m, 1H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.43-4.10(m, 2H), 4.62(s, 1H), 4.86(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.20(d, 1H), 6.00(q, 1H), 6.85(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.13(d, 2H), 8.06(dd, 1H), 8.10(d, 1H). 
【０１７２】
工程2: (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記工程1で得た化合物300mg(0.53mmol)をメタノール2mlに溶解し、3％HCl水溶液1mlを添加した。反応混合物を常温で12時間反応させた後、水20mlを添加してエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した後、濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物160mg(61％)を得た。 
【０１７３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.63(s, 6H), 4.60-4.40(m, 3H), 5.20-4.95(m, 3H), 6.78-6.50(m, 3H), 7.00(d, 1H), 7.10(d, 2H), 7.99(d, 1H), 8.10(dd, 1H). 
【実施例１９】
【０１７４】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]フェニルアミンを使用することを除いて前記実施例18の工程1と同様の方法を行なってテトラゾールが保護された化合物を得た。その化合物272mg(0.52mmol)を使用して、実施例18の工程2と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物119mg(50％)を得た。 
【０１７５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.62(s, 6H), 4.75-4.43(m, 3H), 5.21-4.97(m, 3H), 6.84-6.73(m, 3H), 6.99(d, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 8.03(d, 1H), 8.11(dd, 1H) 
【実施例２０】
【０１７６】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物とN-ベンジル-N-[2-(1-エトキシエチル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]アミンを使用して前記実施例18の工程1と同様の方法を行なって、化合物254mg(0.47mmol)を得た。前記化合物利用して実施例18の工程2と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物107mg(48％)を得た。 
【０１７７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.25(s, 3H), 3.64(s, 6H), 3.85(m, 2H), 4.16(d, 1H), 4.52-4.41(m, 4H), 6.90(d, 1H), 7.25-7.17(m, 5H), 8.05(dd, 1H), 8.41(d, 1H) 
【実施例２１】
【０１７８】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物249mg(9.3％)を得た。 
【０１７９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 4.10(s, 3H), 4.41-4.34(m, 4H), 4.62(s, 1H), 4.81(d, 1H), 5.20(d, 2H), 6.80(dd, 2H), 6.89(s, 1H), 7.07(m, 2H), 8.08(m, 2H). 
【実施例２２】
【０１８０】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例21で製造した化合物148mg(0.3mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物106mg(74％)を得た。 
【０１８１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.20-4.40(m, 6H), 4.57(s, 1H), 4.68(d, 1H), 5.09(d, 1H), 6.40(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70-6.80(m, 3H), 6.87(s, 1H), 7.08(t, 1H). 
【実施例２３】
【０１８２】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.1mmol)とN-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物463mg(69％)を得た。 
【０１８３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.02(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.38-4.31(m, 5H), 4.62(s, 1H), 4.84(d, 1H), 5.16(s, 1H), 5.21(s, 1H), 6.82(d, 2H), 6.99-7.06(m, 3H), 8.06(dd, 1H), 8.12(s, 1H) 
【実施例２４】
【０１８４】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例23で製造した化合物263mg(0.54mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物176mg(72％)を得た。 
【０１８５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.30(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.59(s, 1H), 4.70(s, 1H), 4.93(s, 1H), 5.11(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.79(dd, 3H), 7.00(d, 2H) 
【実施例２５】
【０１８６】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物150mg(0.53mmol)とN-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物124mg(46％)を得た。 
【０１８７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.95(q, 1H), 4.36(m, 4H), 4.75(s, 1H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.70(d, 2H), 6.78(dd, 1H), 6.90(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.96(s, 1H), 8.08(dd. 1H) 
【実施例２６】
【０１８８】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例25で製造した化合物180mg(0.37mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物95mg(54％)を得た。 
【０１８９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.40(s, 1H), 3.50(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.92(q, 1H), 4.32-4.50(m, 4H), 4.64(s, 1H), 4.63-4.73(m, 2H), 5.41(d, 1H), 6.42(s, 1H), 6.56(dd, 1H) 6.68-6.78(m, 3H), 6.91(s, 1H), 7.05(t, 1H) 
【実施例２７】
【０１９０】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.1mmol)とN-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物388mg(75％)を得た。 
【０１９１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.92(q, 1H), 4.26(m, 4H), 4.74(s, 1H), 4.86(d, 1H), 5.40(d, 1H), 5.55(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.04-6.91(m, 3H), 8.02(s, 3H), 8.06(d, 1H). 
【実施例２８】
【０１９２】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例27で製造した化合物238mg(0.49mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物168mg(69％)を得た。 
【０１９３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 2.23(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.92(d, 1H), 4.30(s, 3H), 4.39(d, 1H), 4.64(s, 1H), 4.65-4.74(m, 2H), 5.35(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.00(d, 2H) 
【実施例２９】
【０１９４】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2 :1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物118mg(15％)を得た。 
【０１９５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.53(m, 3H), 4.13(d, 1H), 4.22(s, 3H), 4.45(d, 1H), 4.54(s, 1H), 4.63(d, 1H), 5.12(d, 1H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.16(t, 1H), 7.34(dd, 1H), 7.67(dd, 1H), 8.08(dd, 1H), 9.12(dd, 1H) 
【実施例３０】
【０１９６】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例29で製造した化合物108mg(0.21mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物78mg(78％)を得た。 
【０１９７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 3.16(brs, 1H), 3.35(s, 3H), 3.48(s, 3H), 4.19(s, 3H), 4.30(d, 1H), 4.50(s, 1H), 4.82(d, 1H), 4.94(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.85(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.45(d, 1H) 7.74(d, 1H). 
【実施例３１】
【０１９８】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物248mg(42％)を得た。 
【０１９９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.92(q, 1H), 4.30(brs, 1H), 4.35(s, 3H), 4.73(s, 3H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.62(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.07(dd, 1H). 
【実施例３２】
【０２００】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例31で製造した化合物16 5mg(0.30mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物117mg(75％)を得た。 
【０２０１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(q, 1H), 4.32(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.36(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.03(d, 2H). 
【実施例３３】
【０２０２】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物92mg(16％)を得た。 
【０２０３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.98(brs, 1H), 4.35(m, 4H), 4.74(s, 1H), 4.92(d, 1H), 5.80(s, 1H), 6.72(d, 1H), 6.96(d, 2H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.95(m, 1H), 8.06(dd, 1H). 
【実施例３４】
【０２０４】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例33で製造した化合物92mg(0.17mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物26mg(30％)を得た。 
【０２０５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.55(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.99(brs, 1H), 4.32-4.40(m, 4H), 4.64-4.80(m, 3H), 5.56(s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.95(d, 2H), 7.42(d, 2H) 
【実施例３５】
【０２０６】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-アセチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(3-アセチルフェニル)- N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物232mg(42％)を得た。 
【０２０７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.56(s, 6H), 3.97(s, 1H), 4.33(m, 4H), 4.76(s, 1H), 4.92(d, 1H), 5.43(s, 1H), 5.80(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.24-7.38(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.96(d, 1H). 
【実施例３６】
【０２０８】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例35で製造した化合物151mg(0.29mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(64％)を得た。 
【０２０９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(dd, 3H), 1.54(s, 3H), 3.51(s,3 H), 3.54(s, 3H), 3.97(d, 1H), 4.30-4.45(m, 4H), 4.65-4.78(m, 3H), 5.47(d, 1H), 6.47-6.56(m, 2H), 6.68-6.77(m, 3H), 6.99(d, 1H), 7.16(t, 1H) 
【実施例３７】
【０２１０】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-[(2-メチル-4-フルオロ)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用したことを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物323mg(40％)を得た。 
【０２１１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.99(d, 1H), 4.12(d, 1H), 4.23(s, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.67(d, 1H), 4.78(d, 1H), 6.75-6.85(m, 2H), 7.55(dd, 1H), 8.06(dd, 1H), 9.02(d, 1H). 
【実施例３８】
【０２１２】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例37で製造したエポキサイド化合物205mg(0.41mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物143mg(74％)を得た。 
【０２１３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2..98(d, 1H), 9.31(s, 3H), 3.46(s, 3H), 4.19(s, 3H), 4.23(d, 1H), 4.37(d, 1H), 4.43(s, 3H), 4.81(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.65-6.80(m, 3H), 7.40(dd, 1H), 7.68(d, 1H) 
【実施例３９】
【０２１４】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物417mg(78％)を得た。 
【０２１５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.93(dd, 1H), 4.32(m, 4H), 4.72(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.34(d, 1H), 5.46(d, 2H), 6.76-6.95(m, 3H), 8.03(d, 1H), 8.08(dd, 1H). 
【実施例４０】
【０２１６】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例39で製造した化合物300mg(0.6mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物270mg(96％)を得た。 
【０２１７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.93(dd, 1H), 4.30(s, 3H), 4.44(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.67(d, 1H), 5.17(d, 1H), 6.54(m, 1H), 6.69(d, 1H), 6.77(d, 2H), 6.89(d, 2H) 
【実施例４１】
【０２１８】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)とN-[(2-メチル-4-クロロフェニル)]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物235mg(28％)を得た。 
【０２１９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.99-4.18(m, 2H), 4.23(s, 3H), 4.33(d, 1H), 4.48(s, 1H), 4.67(d, 1H), 4.87(s, 1H), 6.90(d, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 7.50(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.99(d, 1H). 
【実施例４２】
【０２２０】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例41で製造した化合物164mg(0.31mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物86mg(57％)を得た。 
【０２２１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.99(d, 1H), 3.32(s, 3H), 3.46(s, 3H), 4.03-4.23(m, 4H), 4.19(s, 3H), 4.43(s, 1H), 4.48(d, 1H), 4.81(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.65(d, 1H). 
【実施例４３】
【０２２２】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4- [N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.4mmol)とN-[(2-メトキシ-5-メチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物615mg(85％)を得た。 
【０２２３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.13(d, 1H), 4.23(s, 1H), 4.75(s, 1H), 4.85(d, 1H), 4.68(s, 1H), 4.99(d, 1H), 5.76(d, 1H), 5.79(d, 1H), 6.80(s, 2H), 6.87(d, 1H), 7.35(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.83(d, 1H). 
【実施例４４】
【０２２４】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例43で製造した化合物414mg(0.8mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物285mg(74％)を得た。 
【０２２５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 2.21(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.00-4.11(m, 2H), 4.20(s, 3H), 4.49(d, 1H), 4.53(s, 1H), 4.61(d, 1H), 4.98(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.64-6.76(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.25(s, 1H). 
【実施例４５】
【０２２６】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物250mg(0.89mmol)とN-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H -テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物256mg(57％)を得た。 
【０２２７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.40(s, 3H), 4.12-4.16(m, 2H), 4.22(s, 3H), 4.40(d, 1H), 4.51(s, 1H), 4.64(d, 1H), 4.89(d, 1H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.48(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.99(dd, 1H). 
【実施例４６】
【０２２８】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例45で製造した化合物180mg(0.36mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物155mg(92％)を得た。 
【０２２９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.49(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.10(brs, 3H), 3.32(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.12(d, 1H), 4.16(s, 3H), 4.20(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.49(d, 1H), 4.82(d, 1H), 6.56(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.33(d, 1H), 7.67(d, 1H). 
【実施例４７】
【０２３０】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.1mmol)とN-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物153mg(29％)を得た。 
【０２３１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.55(brs, 6H), 3.13(d, 1H), 3.30(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.62(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.22(s, 3H), 4.37(s, 1H), 4.62(d, 1H), 4.93(d, 1H), 6.89-6.94(m, 4H), 8.05(dd, 1H), 9.17(d, 1H). 
【実施例４８】
【０２３２】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H -テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例47で製造した化合物107mg( 0.21mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物78mg(80％)を得た。 
【０２３３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.51(s, 3H), 2.53(s, 6H), 2.91(d, 1H), 3.28(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.54(s, 1H), 3.60(d, 1H), 3.98-4.13(m, 1H), 4.15(s, 3H), 4.29(d, 1H), 4.46(s, 1H), 4.87(d, 1H), 6.59(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.68-6.86(m, 3H), 7.84(s, 1H). 
【実施例４９】
【０２３４】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物253mg(47％)を得た。 
【０２３５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.39(s, 3H), 4.04(d, 1H), 4.13(d, 1H), 4.21(s, 3H), 4.40(d, 1H), 4.49(s, 1H), 4.67(d, 1H), 4.89(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.47(d, 1H), 8.06(dd, 1H), 9.00(d, 1H). 
【実施例５０】
【０２３６】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例49で製造した化合物177mg(0.35mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物131mg(80％)を得た。 
【０２３７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.90(s, 1H), 3.30(s, 3H), 3.45(s, 3H), 4.07-4.25(m, 2H), 4.18(s, 3H), 4.44(s, 1H), 4.51(d, 1H), 4.83(d, 1H), 6.58(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.96(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7,71(d, 1H). 
【実施例５１】
【０２３８】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物300mg(1.07mmol)とN-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物192mg(35％)を得た。 
【０２３９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27(d, 3H), 1.63(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.36(s, 3H), 4.15(d, 1H), 4.20(s, 3H), 4.31(d, 1H), 4.45(s, 1H), 4.75(d, 1H), 4.82(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 8.07(dd, 1H), 9.02(dd, 1H). 
【実施例５２】
【０２４０】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例51で製造した化合物140mg(0.27mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物83mg(64％)を得た。 
【０２４１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.23(d, 3H), 1.27(d, 3H), 1.49(s, 3H), 2.90(brs, 1H), 3.27(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.61(m, 1H), 4.10-4.20(m, 4H), 4.41(s, 1H), 4.44(d, 1H), 4.88(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.95-7.06(m, 2H), 7.19(dd, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.65(d, 1H). 
【実施例５３】
【０２４２】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.42mmol)とN-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物161mg(33％)を得た。 
【０２４３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.35(t, 3H), 1.63(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.92(s, 1H), 4.33(m, 6H), 4.51-4.75(m, 2H), 4.91(d, 1H), 5.49(s, 1H), 5.81(d, 1H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.87-8.10(m, 4H). 
【実施例５４】
【０２４４】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例53で製造した化合物118mg(0.22mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物49mg(44％)を得た。   
【０２４５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.33(t, 3H), 1.54(s, 3H), 3.25(s, 1H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.99(s, 1H), 4.24-4.42(m, 5H), 4.64-4.81(m, 3H), 5.58(s, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.89(d, 2H), 7.87(d, 2H). 
【実施例５５】
【０２４６】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例4で製造した化合物217mg(0.46mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物157mg(77％)を得た。 
【０２４７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.30(s, 1H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.96(d, 1H), 4.30(s, 3H), 4.45(d, 1H), 4.64(s, 1H), 4.71(d, 1H), 5.43(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.52(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.25(t, 2H). 
【実施例５６】
【０２４８】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2 -メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例6で製造した化合物104mg(0.21mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物85mg(88％)を得た。 
【０２４９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.96(d, 1H), 4.29(s, 3H), 4.44(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.67(d, 1H), 5.26(d, 1H), 6.53(d, 2H), 6.69(d, 1H), 6.85(d, 2H), 6.88(d, 2H). 
【実施例５７】
【０２５０】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例8で製造した化合物75mg(0.15mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物57mg(87％)を得た。 
【０２５１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.51(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.61(d, 1H), 3.83(d, 1H), 3.92(d, 1H), 4.02(d, 1H), 4.12-4.27(m, 3H), 4.31(s, 3H), 6.52(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 7.22-7.37(m, 4H), 7.48(d, 2H). 
【実施例５８】
【０２５２】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物460mg(1.65mmol)とN-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物360mg(40％)を得た。 
【０２５３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.22(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.13(m, 2H), 4.30(s, 3H), 4.88(s, 1H), 6.98(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.69(1H), 7.96(m, 1H), 8.07(dd, 1H). 
【実施例５９】
【０２５４】
(2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例58で製造した化合物52 0mg(0.57mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物360mg(40％)を得た。 
【０２５５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.53(s, 3H), 3.59(d, 6H), 3.84(s, 3H), 3.98(m, 2H), 4.12(s, 3H), 4.15(m, 1H), 4.78(s, 1H), 5.55(m, 1H), 6.66(m, 2H), 6.71(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.17(t, 1H), 7.38(m, 1H), 7.68(m, 1H). 
【実施例６０】
【０２５６】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物370mg(1.32mmol)とN-( 2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物140mg(21％)を得た。 
【０２５７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.66(s, 3H), 3.44(d, 6H), 4.13(m, 2H), 4.33(s, 3H), 4.81(s, 1H), 4.91(m, 1H), 4.99(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.55(m, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.54(dd, 1H). 
【実施例６１】
【０２５８】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例60で製造した化合物210mg(0.42mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物71mg(37％)を得た。 
【０２５９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.57(s, 3H), 3.55(d, 6H), 4.15(m, 2H), 4.33(s, 3H), 4.44(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.84(m, 1H), 6.86(m, 6H) 7.49(m, 1H). 
【実施例６２】
【０２６０】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物380mg(1.36mmol)とN-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物250mg(48％)を得た。 
【０２６１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 3H), 3.48(d, 6H), 3.90(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.99(m, 1H), 5.19(m, 1H), 6.92(d, 1H), 7.55(m, 3H), 8.02(dd, 1H), 8.74(,m, 1H). 
【実施例６３】
【０２６２】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例62で製造した化合物200mg(0.37mmol)を使用することを除いて実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(45％)を得た。 
【０２６３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.52(s, 3H), 3.42(d, 6H), 3.58(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.98(m, 1H), 4.49(s, 1H), 4.57(m, 1H), 4.68(m, 1H), 5.26(d, 1H), 6.57(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.55(m, 2H). 
【実施例６４】
【０２６４】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物350mg(1.26mmol)とN-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物190mg(30％)を得た。 
【０２６５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.61(s, 3H), 2.43(s, 6H), 3.39(d, 6H,) 3.64(m, 1H), 3.96(m, 1H), 4.16(s, 1H), 4.46(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.72(m, 1H), 5.81(brs, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.61(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.27(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 9.05(m, 1H). 
【実施例６５】
【０２６６】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例64で製造した化合物140mg(0.29mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(53％)を得た。 
【０２６７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.31(d, 6H,) 3.63(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.10(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.33(s, 1H), 4.82(m, 1H), 6.34(dd, 1H), 6.59(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.71(m, 1H). 
【実施例６６】
【０２６８】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物270mg(0.98mmol)とN-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物100mg(22％)を得た。 
【０２６９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27(t, 3H), 1.62(s, 3H), 2.89(t, 2H,) 3.36(d, 6H), 3.82(d, 1H), 4.10(d, 1H), 4.18(s, 3H), 4.28(d, 1H), 4.35(s, 1H), 4.84(d, 1H), 7.10(m, 4H), 7.59(dd, 1H),  8.08(dd, 1H), 9.02(m, 1H). 
【実施例６７】
【０２７０】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例66で製造した化合物190mg(0.39mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物30mg(14％)を得た。 
【０２７１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.24(t, 3H), 1.49(s, 3H), 2.65(m, 1H,) 2.91(m, 1H), 3.27(d, 6H), 4.09(m, 2H), 4.14(s, 3H), 4.42(s, 1H), 4.45(m, 1H), 4.92(m, 1H), 6.70(m, 2H), 7.05(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.67(m, 1H). 
【実施例６８】
【０２７２】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物420mg(1.48mmol)とN-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物520mg(51％)を得た。
【０２７３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 1H), 2.56(s, 3H), 3.41(d, 6H,) 3.87(s, 3H), 4.07(m, 2H), 4.10(s, 3H), 4.48(s, 1H), 4.80(d, 1H), 4.93(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.61(m, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.25(m, 1H), 8.97(m, 1H) 
【実施例６９】
【０２７４】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例68で製造した化合物220mg(0.40mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(44％)を得た。 
【０２７５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 2.49(s, 3H), 3.44(d, 6H,) 3.72(m, 1H), 3.83(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.49(s, 1H), 4.54(d, 1H), 4.96(d, 1H), 6.68(m, 2H), 7.25(d, 1H), 7.49(m, 2H), 8.05(m, 1H). 
【実施例７０】
【０２７６】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.43mmol)とN-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物280mg(39％)を得た。 
【０２７７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.67(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.46(d, 6H,) 4.07(m, 2H), 4.25(s, 3H), 4.87(s, 1H), 4.86(d, 1H), 4.93(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.39(m, 1H), 8.07(dd, 1H), 8.33(m, 1H), 8.53(m, 1H). 
【実施例７１】
【０２７８】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例70で製造した化合物140mg(0.29mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(53％)を得た。 
【０２７９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.30(d, 6H,) 3.62(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.17(m, 1H), 4.33(s, 1H), 4.82(d, 1H), 6.35(m, 1H), 6.59(m, 3H), 7.22(m, 1H), 7.71(m, 1H). 
【実施例７２】
【０２８０】
(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物400mg(1.43mmol)とN-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物260mg(35％)を得た。 
【０２８１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.49(m, 6H,) 3.30(d, 6H), 3.68(m, 2H), 4.10(m, 1H), 4.17(s, 3H), 4.20(s, 1H), 4.68(m, 1H), 4.93(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.93(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 9.14(m, 1H). 
【実施例７３】
【０２８２】
(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例72で製造した化合物190mg(0.37mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物90mg(52％)を得た。
【０２８３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.64(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.52(m, 6H,) 3.31(d, 6H), 3.65(m, 2H), 4.07(s, 3H), 4.30(m, 1H), 4.47(s, 1H), 4.89(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.73(m, 3H), 7.84(m, 1H). 
【実施例７４】
【０２８４】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物340mg(1.21mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミンを使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物522mg(82％)を得た。 
【０２８５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.38(s, 5H), 4.60(s, 1H), 4.90(m, 1H), 5.30(m, 2H), 7.00(m, 3H), 7.43(m, 2H), 8.10(m, 2H). 
【実施例７５】
【０２８６】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例74で製造した化合物200mg(0.37mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物155mg(81％)を得た。 
【０２８７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.68(s, 3H,) 4.40(s, 5H), 4.63(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00(m. 2H), 7.50(m, 2H). 
【実施例７６】
【０２８８】
(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
工程1:(2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン 1.5g(5.7mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程1と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物1.3g(82％)を得た。 
【０２８９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.67(s, 3H), 
3.80(d, 1H), 3.97(d, 1H), 4.47(s, 1H), 6.94(d, 1H,) 8.15(dd, 1H), 8.30(d, 1H) 
【０２９０】
工程2:(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記工程1で製造したエポキサイド化合物426mg(1.51mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 391mg(1.51mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物111mg(14％)を得た。 
【０２９１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H,) 3.92(q, 1H), 4.30(brs, 1H), 4.35(s, 3H), 4.73(s, 1H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.62(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.07(dd, 1H). 
【実施例７７】
【０２９２】
(2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例76で製造した化合物93mg(0.17mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物73mg(84％)を得た。 
【０２９３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H,) 3.95(q, 1H), 4.32(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.36(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.03(d, 2H). 
【実施例７８】
【０２９４】
(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
工程1:(2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2R)-6-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-2H-1-ベンゾピラン 2.5g(9.4mmol)を使用したことを除いて、実施例2の工程1と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物2.3g(87％)を得た。 
【０２９５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.56(s, 3H), 3.28(s, 3H), 3.49(s, 3H,) 3.82(d, 1H), 3.99(d, 1H), 4.21(s, 1H), 6.85(d, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.28(d, 1H). 
【０２９６】
工程2:(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記工程1で製造したエポキサイド化合物604mg(2.15mmol)とN-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 555mg(2.15mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物700mg(60％)を得た。 
【０２９７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.65(s, 3H,) 4.38(m, 5H), 4.60(s, 1H), 4.90(m, 1H), 5.30(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.43(d, 2H), 8.10(dd, 1H). 
【実施例７９】
【０２９８】
(2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル- 3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例78で製造した化合物376mg(0.70mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物284mg(80％)を得た。 
【０２９９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.62(s, 3H,) 4.40(s, 5H), 4.63(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00 m, 2H), 7.50(m, 2H). 
【実施例８０】
【０３００】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物293mg(1.04mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 285mg(1.04mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物433mg(75％)を得た。
【０３０１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.45(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.34(s, 3H), 4.40(m, 2H), 4.63(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.19(m, 2H), 6.87(m, 2H), 7.04(m, 3H), 8.08(m, 2H). 
【実施例８１】
【０３０２】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例80で製造した化合物240mg(0.43mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物189mg(83％)を得た。 
【０３０３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.39(s, 3H), 4.40(m, 2H), 4.60(s, 1H), 4.76(d, 2H), 4.90(s, 1H), 5.16(m, 1H), 6.43(s, 1H), 6.59(m, 1H), 6.88(m, 3H), 7.18(m, 2H). 
【実施例８２】
【０３０４】
(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例78の工程1で製造したエポキサイド化合物260mg(0.92mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン253mg(0.92mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物406mg(80％)を得た。 
【０３０５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.45(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.63(s, 3H,) 4.34(d, 3H), 4.40(m, 2H), 4.63(s, 1H), 4.83(d, 1H), 5.19(m, 2H), 6.87(m, 2H), 7.04(m, 3H), 8.08(m, 2H). 
【実施例８３】
【０３０６】
(2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例82で製造した化合物240mg(0.43mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物176mg(78％)を得た。 
【０３０７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.40(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.61(s, 3H,) 4.37(s, 3H), 4.40(m, 2H), 4.60(s, 1H), 4.76(d, 2H), 4.90(s, 1H), 5.16(m, 1H), 6.43(s, 1H), 6.59(m, 1H), 6.88(m, 3H), 7.18(m, 2H). 
【実施例８４】
【０３０８】
(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例76の前記工程1で製造したエポキサイド化合物504mg(1.79mmol)とN-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン 490mg (1.79mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物645mg(65％)を得た。 
【０３０９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.55(s, 3H,) 3.92(q, 1H), 4.30(brs, 1H), 4.35(s, 3H), 4.73(s, 1H), 4.85(d, 1H), 5.47(s, 1H), 5.62(d, 2H), 6.86(d, 2H), 6.96(d, 1H), 7.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 8.09(dd, 1H) 
【実施例８５】
【０３１０】
(2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例84で製造した化合物295mg(0.53mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物225mg(81％)を得た。 
【０３１１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(q, 1H), 4.32(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.66-4.74(m, 3H), 5.36(d, 1H), 6.46(s, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.03(d, 2H). 
【実施例８６】
【０３１２】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル- 3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例21で得た化合物700mg(1.43mmol)をジクロロメタン5mlに溶解してトリエチルアミン0.3mlとアセト酸無水物160μlを添加した。4-ジメチルアミノピリジン 50mgを反応混合物に添加した後、常温で5時間撹拌した。反応混合物に水30mlを加えた。反応混合物をエチルアセタート30mlで抽出し、有機層を塩水20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物652mg(83％)を得た。 
【０３１３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 1.65(d, 3H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.25(s, 5H), 4.76(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.71(d, 1H), 6.90(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.15(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.71(d, 1H). 
【実施例８７】
【０３１４】
(2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例10で得た化合物150mg(0.32mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、トリエチルアミン0.11mlとアセト酸無水物65μlを添加した。4-ジメチルアミノピリジン 11mgを反応混合物に添加した後、常温で12時間撹拌した。反応混合物に水20mlを加えてエチルアセタート20mlで抽出した後、有機層を塩水20mlで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物158mg(88％)を得た。 
【０３１５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.32(s, 3H), 1.65(s, 3H), 2.08(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.33-4.21(brs, 5H), 4.68(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.62(d, 1H), 6.86(d, 3H), 7.11(d, 2H), 7.39(brs, 1H), 7.49(s, 1H), 7.63(d, 1H). 
【実施例８８】
【０３１６】
(2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例10で製造した化合物359mg(0.76mmol)を使用することを除いて、前記実施例86と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:4)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物376mg(96％)を得た。 
【０３１７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 2.07(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.31(brs, 4H), 4.57(s, 1H), 4.72(d, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.06(d, 1H), 6.83(brs, 1H), 6.90(d, 2H), 7.10(d, 3H), 7.20(brs, 1H), 7.38(dd, 1H). 
【実施例８９】
【０３１８】
(2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例86で製造した化合物150mg(0.28mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物102mg(77％)を得た。 
【０３１９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.30(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.18(s, 1H), 4.23(s, 1H), 4.31(d, 1H), 4.68(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.58(d, 1H), 6.57(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.87(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.11(d, 2H). 
【実施例９０】
【０３２０】
(2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3 ,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン192mg(0.61mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン136mg(0.60mmol)を使用することを除いて前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物55mg(17％)を得た。 
【０３２１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.26-1.31(m, 3H), 1.57(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.96-3.91(m, 1H), 4.32(s, 3H), 4.68(d, 1H), 4.78(d, 1H), 5.05(brs, 1H), 5.49(d, 1H), 6.88-6.74(m, 3H), 7.27-7.12(m, 5H). 
【実施例９１】
【０３２２】
(2R,3R,4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2R,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン232mg(0.74mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン164mg(0.74mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(3:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物165mg(41％)を得た。 
【０３２３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28-1.25(m, 3H), 1.42(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.33-4.30(brs, 5H), 4.58(s, 1H), 4.75(d, 1H), 5.14-5.05(brs, 1H), 6.87-6.82(m, 3H), 7.12(d, 2H), 7.28-7.23(m, 2H). 
【実施例９２】
【０３２４】
(2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン209mg(0.66mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン138mg(0.66mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(6:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物165mg(51％)を得た。
【０３２５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.28-1.21(m, 3H), 1.56(s, 3H), 3.47(d, 3H), 3.51(s, 3H), 4.92(d, 1H), 4.30(d, 3H), 4.40(s, 1H), 4.66(d, 1H), 4.76(d,1H), 5.00(brs, 1H), 5.41(d, 1H), 6.94-6.72(m, 5H), 7.21-7.26(m, 2H). 
【実施例９３】
【０３２６】
(2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2R,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン198mg(0.63mmol)とN-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン130mg(0.63mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(4:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物175mg(53％)を得た。 
【０３２７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.20-1.27(m, 3H), 1.40(s, 3H), 2.03(d, 3H), 3.55(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.28-4.33(m, 5H), 4.56(s, 1H), 4.73(d, 1H), 5.02(d, 1H), 6.80-6.88(m, 5H), 7.22-7.26(m, 2H). 
【実施例９４】
【０３２８】
(2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾピランの製造 (2R,3R,4R)-6-ブロモ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン204mg(0.65mmol)とN-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミン123mg(0.65mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(3:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物196mg(60％)を得た。 
【０３２９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.27-1.39(m, 3H), 1.60(s, 3H), 3.50(d, 3H), 3.53(s, 3H), 3.91(d, 1H), 4.30-4.50(brs, 3H), 4.77(d, 1H), 4.80(d, 1H), 5.02(brs, 1H), 5.40(d, 1H), 6.62-6.89(m, 5H), 7.10-7.40(m, 5H). 
【実施例９５】
【０３３０】
(2R, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4 -[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2R,3S,4S)-6-メタンスルホニルオキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン231mg(0.70mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン187mg(0.84mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物104mg(27％)を得た。 
【０３３１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.58(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.52(d, 6H), 4.07(m, 2H), 4.32(s, 3H), 4.67(s, 1H), 5.10(s, 1H), 5.50(d, 1H), 6.78-7.15(m, 7H). 
【実施例９６】
【０３３２】
(2S, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例95と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物64mg(17％)を得た。 
【０３３３】
1H NMR(CDCl3, 2 00 MHz): δ1.44(s, 3H), 3.04(s, 3H), 3.59(d, 6H), 4.32(s, 3H), 4.57(s, 1H), 4.78(d, 1H), 5.10(d, 1H), 6.94-7.14(m, 7H). 
【実施例９７】
【０３３４】
(2S, 3S, 4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例96で製造した化合物50mg(0.09mmol)をエチルアルコール2mlに溶解し、6N KOH1mlを添加した。反応混合物を1時間還流条件で加熱した後、1N HCl 10mlを添加した。反応混合物をエチルアセタート20mlで抽出した。前記抽出した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物40mg(93％)を得た。 
【０３３５】
1H NMR(CDCl3,  200 MHz): δ1.38(s, 3H), 3.56(d, 3H), 4.28(s, 3H), 4.55(s, 1H), 4.90(s, 1H), 5.10(d, 1H), 6.75-7.10(m, 7H). 
【実施例９８】
【０３３６】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-5-メチル-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S,3S,4S)-6-ニトロ-5-メチル-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100ml(0.34mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物80mg(45％)を得た。 
【０３３７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.30(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.60(d, 6H), 4.10(s, 3H), 4.23(s, 3H), 4.30(s, 2H), 4.62(d, 1H), 5.08(d, 1H), 6.80-7.80(m, 6H). 
【実施例９９】
【０３３８】
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S,3S,4S)-6-ニトロ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.40mmol)と実施例1の工程2で製造したアミン化合物116mg(0.52mmol)を使用して、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物110mg(58％)を得た。 
【０３３９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.40(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.70(dd, 2H), 4.28(s, 2H), 4.90(d, 1H), 5.12(d, 1H), 6.80-7.20(m, 5H), 8.05(m, 2H). 
【実施例１００】
【０３４０】
(3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(3R,4R)-6-シアノ-2,2-ジメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 300mg(1.49mmol)と実施例1の工程2で製造したアミン化合物270mg(1.19mmol)を使用して、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物109mg(22％)を得た。 
【０３４１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(s, 3H), 1.58(s, 3H), 3.85(d, 1H), 4.13(s, 3H), 4.22(dd, 1H), 4.77(d, 1H), 5.10(d, 1H), 5.20(d, 1H), 6.81-6.93(m, 3H), 7.15(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.46(dd, 1H). 
【実施例１０１】
【０３４２】
(3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 (3R,4R)-6-シアノ-2,2-ジメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン20 0mg(0.99mmol)とN-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミン188mg(0.99mmol)を使用して、実施例1の工程3と同様の方法を行なって、目的化合物299mg(77％)を得た。 
【０３４３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 1.59(s, 3H), 3.88(d, 1H), 4.32(dd, 1H), 4.33(s, 3H), 4.80(d, 1H), 5.19(d, 1H), 5.39(d, 1H), 6.92-6.70(m, 4H), 7.20(d, 2H), 7.40(s, 1H), 7.45(dd, 1H). 
【実施例１０２】
【０３４４】
(2S, 3S, 4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
前記実施例96で製造した化合物64mg(0.1mmol)をエタノール2mlに溶解し、6N KOH1mlを添加した。反応混合物を常温で1時間撹拌した。反応混合物を1N HClで中和させた後、エチルアセタート20mlで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた化合物をn-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物45mg(82％)を得た。 
【０３４５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.38(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.28(s, 3H), 4.55(s, 1H), 4.90(s, 1H), 5.10(d, 1H), 6.75-7.10(m, 7H). 
【実施例１０３】
【０３４６】
(2S, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S,3S,4S)-8-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン751mg(2.67mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン597mg(2.67mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物691mg(51％)を得た。 
【０３４７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.24(s, 3H), 4.46-4.72(m, 4H), 5.06(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.91(t, 1H), 7.04(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.67(d, 1H). 
【実施例１０４】
【０３４８】
(2S, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例103で製造した化合物170mg(0.34mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物128mg(80％)を得た。 
【０３４９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.43(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.60(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.35(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.89(brs, 1H), 5.12(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.60-6.72(m, 2H), 6.82(d, 2H), 7.10(d, 2H) 
【実施例１０５】
【０３５０】
(2R, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2R,3S,4S)-8-ニトロ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-エポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン751mg(2.67mmol)とN-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミン597mg(2.67mmol)を使用することを除いて、実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物200mg(15％)を得た。 
【０３５１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.63(s, 3H), 3.46(s, 6H), 4.00(d, 1H), 4.31(s, 3H), 4.76(s, 2H), 5.30(brs, 1H), 5.59(d, 1H), 6.78-6.94(m, 3H), 7.13(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.66(d, 1H). 
【実施例１０６】
【０３５２】
(2R, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例105で製造した化合物100mg(0.20mmol)を使用することを除いて、実施例10と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物70mg(74％)を得た。 
【０３５３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.60(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 4.00(d, 1H), 4.30(s, 3H), 4.42(brs, 1H), 4.63(s, 2H), 5.40(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.61-6.70(m, 2H), 6.83(d, 2H), 7.11(d, 2H). 
【実施例１０７】
【０３５４】
(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2の工程1で製造したエポキサイド化合物250mg(0.9mmol)を使用することを除いて、前記実施例1の工程3と同様の方法を行なった。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物340mg(82％)を得た。 
【０３５５】
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ1.62(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.32(d, 1H), 4.48(s, 3H), 4.83(d, 1H), 4.72(s, 1H), 5.60(d, 1H), 6.82(d, 2H), 6.95(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.99(d, 1H), 8.06(dd, 1H). 
【実施例１０８】
【０３５６】
(2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例107で製造した(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を2mlのメタノールに溶解し、Cu(OAc)2水溶液0.38ml(0.4M水溶液, 0.15mmol)を添加した。ナトリウム・ボロハイドライド(NaBH4)113mg(3.0mmol)を30分にわたり常温で徐々に添加した。反応混合物を1時間撹拌して、エチルアセタート5mlを添加した。沈殿した黒色の固体を除去するために反応混合物をろ過した。ろ過した溶液に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えてエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去して濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、R1がアミノに置換された目的化合物60mg(63％)を得た。 
【０３５７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.34(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(dd, 1H), 4.33(d, 1H), 4.47(s, 1H), 4.68(d, 1H), 4.80-4.97(m, 2H), 6.35(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.14(d, 2H). 
【実施例１０９】
【０３５８】
(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
アセトニトリル0.5mlに実施例1の工程1で製造したエポキサイド化合物450mg(1.6mmol)を溶解した。この溶液に実施例1の工程2で製造したテトラゾールを含む二次アミン化合物363mg(1.6mmol)と過塩素酸マグネシウム((MgClO4)2) 357mg(1.6mmol)を添加した。反応混合物を常温で10時間撹拌した後、NaHCO3水溶液20mlを添加してエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を除去して濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(2:1)の混合溶媒の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物480mg(60％)を得た。 
【０３５９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.58(s, 3H), 3.64(s, 3H), 4.29(s, 3H), 4.42(dd, 1H), 4.42(d, 1H), 4.61(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.18(d, 1H), 6.84(d, 2H), 7.05(d, 1H), 7.15(d, 2H), 8.08(dd, 1H), 8.10(d, 1H). 
【実施例１１０】
【０３６０】
(2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例109で製造した(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を2mlのメタノールに溶解し、Cu(OAc)2水溶液0.38ml(0.4M水溶液、0.15mmol)を添加した。ナトリウム・ボロハイドライド(NaBH4)113mg(3.0mmol)を30分にわたり常温で徐々に添加した。反応混合物を1時間撹拌して、エチルアセタート5mlを添加した。沈殿した黒色の固体を除去するために反応混合物をろ過した。ろ過した溶液に飽和NaHCO3水溶液5mlを加えてエチルアセタート30mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去して濃縮した。n-ヘキサン:エチルアセタート(1:3)の混合溶媒の条件下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物58mg(62％)を得た。 
【０３６１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.54(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.95(dd, 1H), 4.30(d, 1H), 4.32(s, 3H), 4.41-4.70(m, 3H), 5.33(d, 1H), 6.45(s, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.82(d, 2H), 7.13(d, 2H). 
【実施例１１１】
【０３６２】
(2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル -2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)をトルエン/テトラヒドロフラン(1/1)の混合溶媒3.8mLに溶解させた。0oCでトリフェニルフォスピン 268mg(0.99mmol)、4-ニトロベンゾイック酸149mg(0.87mmol)を溶液に滴下した。ジエチルアゾカルボキシレート156mL(0.99mmol)をシリンジ(syringe)で溶液に徐々に滴下した。反応混合物を常温で3日間反応させた。減圧下で溶媒を除去して化合物を得た。得られた化合物を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。追加の精製は行わなかった。得られた化合物を1.4mlのジクロロメタン溶媒に溶解し、反応温度を-20oCに維持しながらDIBAL-H 1.4ml(1M in ヘキサン、1.36mmol)を徐々に滴下した後、20時間反応させた。反応を完結させるために、塩水を反応混合物に添加した。有機層を分離して、溶媒を減圧下で除去した。ろ液をヘキサン:エチルアセタート(1:2)の混合溶媒の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物18mg(19％)を得た。 
【０３６３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.52(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.48(d, 1H), 4.53(m, 2H), 4.74(m, 1H), 5.32(d, 1H), 5.45(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.16(d, 2H), 8.09(d, 1H), 8.11(dd, 1H). 
【実施例１１２】
【０３６４】
(2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例111で製造した(2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させ、目的化合物62mg(67％)を得た。 
【０３６５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.48(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.90(m, 3H), 6.42(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H). 
【実施例１１３】
【０３６６】
(2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2で製造した(2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)を使用したことを除いて、実施例111と同様の条件で反応させて、目的化合物14mg(14％)を得た。   
【０３６７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.57(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.34(s, 3H), 4.52(d, 1H), 4.67(m, 2H), 4.82(m, 1H), 5.41(d, 1H), 5.47(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.12(d, 1H), 8.14(dd, 1H). 
【実施例１１４】
【０３６８】
(2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例113で製造した(2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させて、目的化合物55mg(57％)を得た。 
【０３６９】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.02(dd, 3H), 4.35(m, 1H), 4.38(d, 1H), 4.92(m, 2H), 5.35(m, 2H), 6.42(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 6.92(d, 2H), 7.19(d, 2H). 
【実施例１１５】
【０３７０】
(2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例2で製造した(2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)を使用したことを除いて、実施例111と同様の条件で反応させて、目的化合物11mg(11％)を得た。
【０３７１】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.57(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.62(s, 3H), 4.34(s, 3H), 4.52(d, 1H), 4.67(m, 2H), 4.82(m, 1H), 5.41(d, 1H), 5.47(d, 1H), 6.86(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.18(d, 2H), 8.12(d, 1H), 8.14(dd, 1H). 
【実施例１１６】
【０３７２】
(2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例115で製造した(2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させて、目的化合物51mg(55％)を得た。 
【０３７３】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.58(s, 3H), 4.02(dd, 3H), 4.35(m, 1H), 4.38(d, 1H), 4.92(m, 2H), 5.35(m, 2H), 6.42(d, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.73(d, 1H), 6.92(d, 2H), 7.19(d, 2H). 
【実施例１１７】
【０３７４】
(2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例107で製造した(2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.20mmol)を使用したことを除いて、実施例111と同様の条件で反応させて、目的化合物13mg(13％)を得た。 
【０３７５】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.52(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.32(s, 3H), 4.48(d, 1H), 4.53(m, 2H), 4.74(m, 1H), 5.32(d, 1H), 5.45(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.03(d, 1H), 7.16(d, 2H), 8.09(d, 1H), 8.11(dd, 1H). 
【実施例１１８】
【０３７６】
(2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランの製造 
実施例117で製造した(2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン100mg(0.2mmol)を使用したことを除いて、実施例110と同様の条件下で反応させて、目的化合物5 5mg(59％)を得た。 
【０３７７】
1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.48(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.48(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.90(m, 3H), 6.42(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 6.94(d, 2H), 7.18(d, 2H). 
【０３７８】
前記実施例で製造した本発明の化合物を下記表1〜３に示した。 
【０３７９】
【表１】
2005529863.tif 000028
【０３８０】
【表２】
2005529863.tif 000029
【０３８１】
【表３】
2005529863.tif 000030
【０３８２】
本発明による化学式1の化合物に対して、下記の実験を実施して様々な薬理作用を調査した。 
【０３８３】
実験例 1：ラット摘出血管に対する弛緩作用 
本発明による化学式1の化合物が血管に対する弛緩作用の有無を調べるために下記のように実験した。
【０３８４】
ラット(350〜450g、韓国化学研究所実験動物室)の後頭部を強打して気絶させて頚動脈を通して失血させた後、胸部分を切開した。胸廓大動脈を迅速に摘出して脂肪組織等を除去し、長さ3mmの大動脈環(aortic ring)を得た。内皮を除去するために大動脈を生理液(Krebs Henseleit buffer)を湿らせた綿棒で血管内壁を軽く擦った。生理液を入れた水槽(organ bath)内に血管組織をかけて2gの静止張力(resting tension)を加えた。37℃で95％O2〜5％CO2混合気体(carbogen)を供給しながら1時間程度状態を維持して安定化させた。前記安定化以後10-5Mフェニルエフリン(phenylephrine)を加え血管組織を収縮させて生理液で数回洗浄した。該過程を再び反復して血管平滑筋の収縮弛緩反応が再現性を持って誘発されるようにした。
【０３８５】
一方、血管平滑筋は3×10-6Mメトキサミン(Methoxamine)を添加して強く収縮するようにした。メトキサミンによる血管の収縮反応が頂点に到達した状態がそのまま維持される時、各々の水槽に試験物質及び対照物質が1、3、10、及び30μMの濃度で累積されるように調節して、薬物による血管の弛緩作用を誘導した。この時、対照群の物質には、血管弛緩作用が大きい1世代KA TP開放剤のクロマカリム(Cromakalim)、BMS社のBMS-180448(化学式4の化合物)及びBMS-191095(化学式5の化合物)を使用した。 
【０３８６】
薬物を投与する前、メトキサミンによる最高収縮力の変化率を計算して濃度-弛緩反応曲線を求めた。最小線形回帰(least linear regression)分析を通じて薬物投与による50％弛緩濃度であるIC50を算出した。その結果を下記表４に示した。 
【０３８７】
【表４】
2005529863.tif 000031
【０３８８】
前記表４から分かるように、強力な血管弛緩効果を持っているクロマカリムは、メトキサミン3μMで収縮したラット摘出大動脈に対してIC50が0.067μMだったが、 BMS-180448及びBMS-191095は、IC50が各々1.38μM及び2.14μMと観察されたことから、前記クロマカリムと比べて約20倍〜30倍程度弱い血管弛緩作用を示した。 
【０３８９】
反面、本発明の化合物は、IC50が5.59μM〜30μM以上の範囲で高い値を示し、 対照物質のクロマカリム、BMS-180448、及びBMS-191095より顕著に低い血管弛緩作用を示した。 
【０３９０】
本発明の化合物が心臓にあるKATPに作用する時、心臓を保護する役割をする。反面、血管平滑筋にあるKATPで作用するKATP開放剤は血管を拡張させて、血圧を低下させられる。血圧降下作用は冠状動脈潅流圧の低下による臓器保護効果を阻止し、心筋虚血を治療する用途を制限する。それゆえ、本発明の化合物は血管弛緩作用が低いため、臓器保護剤として最適に使用できる。
【０３９１】
実験例 2：鉄に対する神経細胞保護作用 
本発明の化学式1の化合物が鉄による神経細胞の損傷及び壊死を抑制するかどうか調べるために下記の実験を行った。 
【０３９２】
生後17〜18日になる胎児ラットの脳から大脳皮質神経細胞(cortical neuron)を分離して5％CO2培養器(incubator)で37℃で7〜9日間培養した。上記の神経細胞をMEM(Minimum essential medium)培地で2回洗浄して血清(serum)の濃度を0.2％に下げた。試験物質を4倍ずつ継代稀釈(serial dilution)して、最終濃度が各々30、7.5、1.875及び0.469μMになるように添加して30分間前処理した。この時、試験物質は DMSOに溶解した後、培地に稀釈して使用した。DMSOの最終濃度は、0.1％を越えないように調節した。対照群には、溶媒だけを添加したものを使用した。 
【０３９３】
前記前処理過程以後、最終濃度が50μMになるようにFeSO4を添加して、CO2培養器で24時間培養した。培養過程で鉄により乳酸塩脱水素酵素(lactate dehydrogenase, LDH)の量が増加した。培地に遊離した乳酸塩脱水素酵素の量を測定して鉄の酸化毒性により細胞が死滅する程度を評価した。前記試験物質の神経細胞保護効果は、対照群に対する処理群をLDH量の減少率を計算して評価した。濃度-神経保護効果曲線を求めて、最小線形回帰(least linear regression)分析を通じて、最高効果の50％を生成する薬物濃度であるIC50を算出した。その結果を下記表５に示した。 
【０３９４】
【表５】
2005529863.tif 000032
【０３９５】
前記表５の結果から分かるように、本発明の化合物は、鉄による神経細胞損傷に対して保護効果を示した。好ましくは、実施例11、17、31、32、54、59、61、70、75、77、79、81、82及び85の化合物でIC50が2μM以下だった。さらに好ましくは、実施例60及び実施例71の化合物の場合、1μM以下のIC50を示した。したがって。本発明の化合物は、鉄による神経細胞損傷に対し強力に抑制する効果を示した。 
【０３９６】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、鉄による神経毒性に対して、神経細胞の優秀な保護効果を示すため神経細胞の損傷または壊死により誘発される脳卒中、痴呆症等の退行性神経系疾患だけではなく 関節炎等の炎症性疾患、心筋梗塞症、急慢性組織損傷の予防剤または治療剤に有用に使用できる(S. Miranda等 The role of oxidative stress in the toxicity induced by amyloid β-peptide in Alzheimer's disease Progress in Neurobiology, 2000年、第62巻、P.633〜648 ; S.A. Cook, P.H. Sugden, A. Clerk, Regulation of Bcl-2 Family Proteins During Development and in Response to Oxidative Stress in Cardiac Myocytes Association with Changes in Mitochondrial Membrane Potential Circulation Research. 1999年、第85、P.940〜949; J.M. McCord, The Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress. Am J Med , 2000年、第108巻、P.652〜659)。 
【０３９７】
実験例 3：過酸化水素に対する神経細胞保護効果 
本発明による化学式1の化合物が過酸化水素による神経細胞損傷及び壊死を抑制するかどうかを調べるために下記の実験を行った。 
【０３９８】
試験物質の濃度が30μMになるように添加し、最終濃度が30μMになるように過酸化水素を添加したことを除いて、前記実験例2と同様の方法で行った。結果は下記表６に示した。
【０３９９】
【表６】
2005529863.tif 000033
【０４００】
前記結果に見られるように、対照物質に使用した化学式5の化合物(BMS-191095)は、30μMの濃度で27％保護効果を示す反面、本発明の実験例11の化合物は96％の高い抑制率を示した。 
【０４０１】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換された ベンゾピラン誘導体が商用されている抗酸化剤のプロピルガレート(Propyl gallate)及びプロメタジン(Promethazine)が見せる保護効果と類似な結果を示した。また、本発明の化合物は、過酸化水素による神経細胞毒性を強力に抑制して、酸化ストレスによる神経死滅、脳卒中や痴呆症のような過酸化水素により誘発される神経系損傷または壊死だけではなく、関節炎、心筋梗塞症のような炎症性疾患、及び急/慢性組織損傷の予防剤または治療剤に有用に使用できる(S. Miranda等 The role of oxidative stress in the toxicity induced by amyloid β-peptide in Alzheimer's disease Progress in Neurobiology, 2000年、第62巻、P.633〜648 ; S.A. Cook, P.H. Sugden, A. Clerk, Regulation of Bcl-2 Family Proteins During Development and in Response to Oxidative Stress in Cardiac Myocytes Association with Changes in Mitochondrial Membrane Potential Circulation Research, 1999年、第85巻、P.940〜949; J.M. McCord, The Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress. Am J Med , 2000年、第108巻、P.652〜659)。 
【０４０２】
実験例 4：鉄により誘発される脂質過酸化抑制効果 
本発明の化学式1の化合物が、鉄により誘発される脂質過酸化を抑制する効果を調べるために下記の実験を行った。 
【０４０３】
実験用ラットの脳をクレブス(Krebs)緩衝液(15mM HEPES, 10mM glucose, 140mM NaCl, 3.6mM KCl, 1.5mM CaCl2, 1.4mM KH2PO4, 0.7mMmgCl2, PH7.4)に入れ均質化させた後、12,000rpmで10分間遠心分離して上澄み液の脳均質物を脂質の原料に使用した。前記脳均質物の最終濃度が400μMになるようにFeCl2を加えて、37℃で30分間放置して酸化を促進させた。この時、試験物質を100μMずつ添加した。対照群には溶媒だけを添加したものを使用した。 
【０４０４】
前記脳均質物に鉄が添加されると酸化が促進され脂質過酸化産物であるマロンアルデヒド(malonaldehyde, MDA)の量が増加する。これを測定することにより行われるMDA定量法を利用して脂質過酸化程度を判断した。試験物質の脂質過酸化抑制効果は、対照群のMDA量を基準にした時、MDAの量が減少した程度で計算した。 
【０４０５】
一方、MDA定量法は、試料をTBA(2-thiobarbituric acid)と反応させ530nmでの吸光度を測定した。しかし。このような方法は、沸かす工程が含まれているので大容量の試料を処理するには不適合である。したがって、本発明では、TBAの代わりにN-メチル-2-フェニルインドール(N-methyl-2-phenylindole)を使用した。この場合、マロンアルデヒド(MDA)の一分子当りN-メチル-2-フェニルインドール二分子が反応して発色体を形成し、この発色体は586nmで最大吸光度を示すので、別途の沸かす工程を省略できる(Bioxytech LPO-586Kit（登録商標）で吸光度測定)。実験結果は、下記表７に記載した。 
【０４０６】
【表７】
2005529863.tif 000034
【０４０７】
上記の結果から分かるように、実施例10、11、22、24、26、34、57、70、71、83、85及び108の化合物は、鉄による脂質過酸化抑制に対して90％以上の抑制効果を示した。また、実施例11、17、32、54、59、60、61、70、71、81及び85の化合物は、鉄または銅により誘発された酸化的ストレスによる神経細胞損傷保護効果(表５及び表６)と脂質過酸化抑制作用を同時に示した。したがって、本発明の化合物は、脂質過酸化が促進され神経細胞内に酸化生成物が蓄積することにより誘発される脳卒中、痴呆症等の退行性神経系疾患だけではなく関節炎等の炎症性疾患、心筋梗塞症、急慢性組織損傷の予防剤または治療剤に有用に使用できる(Chul Lee, Antioxidant ability of caffein and its metabolites based on the study of oxygen radical absorbing capacity and inhibition of LDL peroxidation. Clinica Chimica Acta, 2000年、第295巻、P.141〜154; P-E. Chabrier等 FBN 80933, a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidationL A promising neuroprotective strategy. Pro. Natl. Acad Sci USA, 1999年、第96巻、P.10824〜10829)。 
【０４０８】
実験例 5：銅により誘発される脂質過酸化抑制効果 
本発明の化学式1の化合物が銅により誘発される低密度脂質蛋白(Low density lipoprotein;LDL)の酸化に対する抑制効果を調べるために下記の実験を行った。 
【０４０９】
ヒトの低密度脂質タンパク質(human LDL, sigma)を1mg/mlの最終濃度で蒸溜水に溶解した。EDTA(ethylenediamine tetraacetate)を除去するために、4℃リン酸塩緩衝液で18時間透析した。ここで緩衝液は3回交換して行った。EDTAが除去されたLDL(100 μg LDL蛋白/ml)にリン酸塩緩衝液を添加して、酸化剤としてCuSO4 10μMを添加した。試験物質及び対照物質各々にトコフェロールの最終濃度が各々10-9、10-7及び10-5Mに調製した。前記CuSO4を添加していない群を空試験群に、CuSO4は入れ試験物質の代わりに溶媒を添加した群を対照群に使用した。前記混合物を37℃で18時間培養し、EDTA 200μMを添加することにより、酸化反応を終了させた。 
【０４１０】
前記実験例4に示したように、Cu+2による酸化反応でLDL酸化物のマロンアルデヒド(Malonaldehyde, MDA)の量が増加し、これを測定することにより行われるMDA定量法で脂質過酸化程度を判断した。MDA定量法は、試料をTBA(2-thiobarbituric acid)と反応させ530nmでの吸光度を測定した。また、シグマ社の1,1,3,3-テトラメトキシプロパノールを標準物質に使用した。試験物質の脂質過酸化抑制効果は、タンパク質mg当りMDAのnmol量を求めた。対照群のMDA量を基準にした時のMDA  量が減少した程度で計算した。実験結果は下記表８に記載した。 
【０４１１】
【表８】
2005529863.tif 000035
【０４１２】
前記表８の結果から分かるように、本発明の実施例11の化合物は銅により誘発された脂質過酸化を濃度依存的に有意性を持って抑制した。トコフェロール(対照物質)より10-5 Mで2倍以上の優秀な抑制効果を示した。また、プロブコールとは類似な抑制効果を示した。 
【０４１３】
したがって、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、銅により誘発れた脂質過酸化抑制効果が優秀なため、脂質過酸化が促進され神経細胞内に酸化生成物が蓄積されることにより誘発される脳卒中、痴呆症等の退行性神経系疾患、関節炎等の炎症性疾患、心筋梗塞症及び急慢性組織損傷の予防剤または治療剤に有用に使用できる(Chul Lee, Antioxidant ability of caffein and its metabolites based on the study of oxygen radical absorbing capacity and inhibition of LDL peroxidation. Clinica Chimica Acta 2000年、第295巻、P.141〜154; P-E. Chabrier等 FBN 80933, a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation, A promising neuroprotective strategy. Pro. Natl. Acad Sci USA 1999年、第96巻、P.10824〜10829)。
【０４１４】
実験例 6：過酸化水素により誘発された細胞内活性酸素蓄積による阻害効果 
本発明の化学式1の化合物が過酸化水素により誘発された細胞内活性酸素を阻害する効果を調べるために下記の実験を行った。 
【０４１５】
細胞内活性酸素(reactive oxygen species)を測定するために、H2DCFDA(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate, Molecular Probes, Eugene, OR, USA)を使用した。非極性のH2DCFDAは細胞膜を通過すると細胞内エステラーゼにより膜非透過性のH2DCF(2',7'-dichlorodihydrofluorescein)に変化する。H2DCFは低蛍光性、細胞内過酸化酸素、またはヒドロキシラジカル(hydroxyl radical)により高蛍光性のDCF(2',7'-dichlorofluorescein)に変わる。DMSOに溶解したH2DCFDA 10mM溶液は、使用直前に調製して使用した。血管平滑筋細胞のA7r5(Rat thoracic aorta smooth muscle cell line, ATCC)は、10％牛胎児血清のFBS(fatal bovine serum)を含んだDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)培地を使用して48ウェルプレートで2日間培養して無血清(serum-free)DMEMに交替して24時間培養後、実験に使用した。細胞単一層の洗浄及び処理過程は、クレブス-リンガー緩衝液 (Krebs-Ringer(K-R), 99.01mM NaCl, 4.69mM KCl, 1.87mM CaCl2, 1.2mMmgSO4, 1.03mM K2HPO4, 25mM NaHCO3, 20mM Hepes, 11.1mM D-glucose, pH 7.4)を使用した。細胞単一層の培地を除去し、各濃度の試験物質0.2mlを添加して37℃で15分間前処理した。最終濃度50μMに調節した後、過酸化水素を添加して30分間処理した。培地から前記溶液を除去して1回洗浄した。H2DCFDA 20μMを添加して30分間処理した。2回洗浄後、蛍光記録機(Fluorescence reader;FL600, Biotek Instruments)でH2DCFDAの酸化程度を測定した(485nm excitation, 530nm emission)。結果は下記表９に示した。 
【０４１６】
【表９】
2005529863.tif 000036
【０４１７】
A7r5細胞に過酸化水素を添加すると、活性酸素により細胞損傷が起きながらDCF蛍光が増加する。しかし、過酸化水素により増加したDCF蛍光が本発明の実験例11の化合物を前処理することにより、濃度依存的に阻害された。もっとも好ましくは、30μMの濃度で処理することにより完璧に抑制された。したがって、本発明の実験例11の化合物は過酸化水素により誘発された細胞内活性酸素を阻害する効果が強力であるので、脂質過酸化が促進され神経細胞内に酸化物質が蓄積されることにより誘発される脳卒中、痴呆症等の退行性神経系疾患、関節炎等の炎症性疾患、心筋梗塞症及び急慢性組織損傷の予防剤または治療剤に有用に使用できる(G. J. Gross, J. R. Kersten, D.C. Warltier Mechanism of post ischemic contractile dysfunction Ann Thoar Sur 68, 1999年、P.1898〜1904; S. Okubo, Myocardial preconditioning: Basic concepts and potential mechanisms. Molecular and Cellular Biochemistry, 1999年、第196巻、P.3〜12; I Cantuti-Castelvetri, B. Shukitt-HAle, J.A.Joseph, Neurobehavioral aspects of antioxidants in aging Int. J. Neuroscience, 2000年、第18巻、P.267〜381)。
【０４１８】
実験例 7：脳虚血-再潅流による脳損傷保護効果 
本発明による化学式1の化合物が脳虚血-再潅流による脳損傷を保護する効果を調べるために下記の実験を行った。 
【０４１９】
ペントバルビタールナトリウム40mg/Kgを注射して、オスのラット(Sprague-Dawley Rat, 350〜450g, サムユク)を麻酔した。大腿静脈と動脈に細管(PE-19 tubing)を挿入して左側頚動脈を露出させた。手術前にヘパリン(heparin sulfate)20μgを腹腔内注射した。大腿動脈に血圧測定素子を挿入して持続的に動脈圧を測定した。大腿静脈で約10mlの血液を抜き取り血圧を30mmHgまで下げた。万一7ml 程度の採血がなされる時まで血圧が100mmHg以下に下がらないと、交感状態 (sympathetic tone)が非常に高いものと判断できる。上記の場合には血圧を30mmHgまで下げることはできないかまたは成功しても手術後、ラットの死亡率(mortality)が高いので実験から除外した。 
【０４２０】
血圧を30mmHgに維持しながら動脈用鉗子(aneurysm clamp)で左側頚動脈を20 分間閉鎖して虚血を起こした。集めておいた血液と0.84％重炭酸ナトリウム塩水溶液(bicarbonate saline)5mlを使用して再潅流した。虚血を起す間、サーマルブランケット(thermal blanket)と白熱電灯を利用してラットの体温を37.5℃に一定に維持させた。 手術後回復するまでの間2時間以上体温を一定に維持させた。完全に回復すると動物観察室に移した。動物観察室は、27℃の温度、60％の湿度及び明暗周期(light cycle, 12-21時間)の条件を一定に維持させた。 
【０４２１】
手術後24時間後、ラットを断頭で犠牲にして、3分以内に脳を摘出した。摘出した脳は、氷上で脳マトリックス(brain matrix)を利用して、2mm間隔に切って冠状切断片(coronal section)6個を得た。前記切断片を2％の2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロライド溶液で37℃で30分間染色した。前記染色した切断片を写真に写して現像印画した。映像分析器(Image Analyzer)を使用して全体脳の面積に対する壊死面積率％で示した。 
【０４２２】
一方、試験物質は手術する30分前と頚動脈閉鎖2、4、16時間後に各々 30mg/Kgの用量で投与して全部で4回腹腔注射した。対照群には試験物質代わりに溶媒(vehicle)だけを投与したものを使用した。比較群には、非競争的NMDA拮抗剤(noncompetitive  N-methyl-D-aspartate  antagonist)の5R, 10(S)-(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ-[a, d]シクロヘプタン-5,10-イミンハイドロゲンマレート（5R, 10(S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a, d]cyclohepten-5,10-imine hydrogen maleate ：MK 801)を使用した。 
【０４２３】
試験物質の脳虚血-再潅流による脳損傷を保護する効果は、対照群で脳の％壊死面積を基準にした時、壊死面積が減少する程度(reduction)で計算した。結果は下記表１０に示した。 
【０４２４】
【表１０】
2005529863.tif 000037
【０４２５】
前記表１０からわかるように、比較群のMK801 30mg/Kg処理群では梗塞部位(infarct volume)が29.8％と現れ、対照群に比べて梗塞部位を24.8％減少させた。 
【０４２６】
反面、本発明の実施例11の化合物を同量処理した場合には、梗塞部位が21.5％と現れ、対照群に比べて梗塞部位を46.3％減少させた。したがって、本発明の化合物は、対照物質のMK801より脳虚血-再潅流による脳損傷の保護効果が2倍優秀であることを確認した。 
【０４２７】
また、比較群のMK801処理群では、ラットの運動性が減少する等の副作用が観察された。しかし、本発明の実施例11の化合物を投与した場合は、運動性を含めていかなる行動の変化も示さなかった。前記表４で見たように、本発明の化合物は血管弛緩作用が弱く(IC50 > 30μM)、虚血-再潅流時潅流量低下による副作用を相当に低めることができることを確認した。 
【０４２８】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、脳虚血-再潅流による脳損傷を保護する効果が優秀であるため、脳卒中、痴呆症等の脳損傷により誘発される疾患に有用に使用できる(E.V. Golanov, J.D. Christensen, D.J. Reis, Role of potassium channels in the central neurogenic neuroprotection elicited by cerebellar stimulation in rat. Brain Research, 1999年、第842巻、P.496〜500)。 
【０４２９】
実験例 8：新生ラットの虚血性-低酸素性脳損傷に対する脳保護効果 
本発明の化学式1の化合物が新生ラットで虚血性-低酸素性脳損傷及び低酸素性脳損傷を保護する効果を調べるため、磁気共鳴法(MRS, magnetic resonance spectrum)を利用して下記の実験を行った。 
【０４３０】
新生ラットの虚血性-低酸素性モデルで組織学的検査結果と磁気共鳴分光の変化間に有意な相関関係があるということを明らかにした研究結果を利用して、生体内低酸素性脳損傷に対する保護効果を判定した[Van der A. Toorn等 Magnetic Resonance in Medicine, 1996年、第36巻、P.9 14-922]。虚血により脳細胞が損傷されると血管-脳障壁(blood-brain barrier)を含む脳細胞膜の破壊により磁気共鳴スペクトルで脂質濃度が増加し、脂質濃度の増加と細胞死滅(apoptosis)が相関性があると報告されている[A. Bizzi等, Magnetic Resonance Imaging, 1996年、第14巻、P.581-592]。したがって脂質の量と神経細胞の標識物質のN-アセチルアスパルテート(N-acetylaspartate; NAA)及びクレアチン(creatine; Cr)の量を比較したLipid/NAA及びLipid/Crの値は、虚血による脳損傷の形態学的変化及び細胞死滅と相関性が公知されている。 
【０４３１】
体重10〜15gの生後7日以内の新生ラットの虚血性-低酸素性及び低酸素性モデルで左側頚動脈を結紮して3時間一側性虚血を誘発させた。薬物を腹腔内投与し、薬物投与1時間後に2時間の間低酸素症を誘発させた。頚動脈を結紮した左目は虚血性-低酸素性モデルに、結紮していない右目は低酸素性モデルに設定した。両方から水素磁気共鳴分光は、損傷後1日目組織学的検査直前に得た、Lipid/NAAまたはLipid/Crの比を測定した。生存率及び脳梗塞大きさの肉眼的検査による形態学的点数(Morphologic score)で計算した。結果は下記表１１に示した。   
【０４３２】
【表１１】
2005529863.tif 000038
【０４３３】
前記表１１の結果から分かるように、虚血性-低酸素性または低酸素性新生ラットモデルで水素磁気共鳴分光を測定した結果、Lip/NAA及びLip/Crの比に対して、本発明の実施例11の化合物は対照群の虚血性-低酸素性モデルより2倍以上、低酸素性モデルでは3倍以上に低下させる結果を示した。したがって、本発明の化合物は、脳損傷に対する脳保護効果を確認した。また、生存率の比較では対照群50％より実施例11の化合物の場合は79％で有意性を持って高かった。実施例11の化合物は、脳梗塞大きさを肉眼で検査して判定した形態学的点数(morphological score)が2倍以上低い結果を示すことから、脳梗塞の大きさも有意性を持って減少させた。 
【０４３４】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、虚血性-低酸素性及び低酸素性で誘導された脳損傷に対して脳保護効果を確認することにより、新生児低酸素症の予防剤及び治療剤に有用に使用できる(C. C. Huang et al Measurement of the urinary lactate:creatinine ratio for the early identification of newborn infants at risk for hypoxic-ischemic encephalopathy. New England J. of Medicine, 1999年、第341(5)巻、P .328〜335)。
【０４３５】
実験例 9：視神経切削(axotomy)に対する神経細胞保護効果 
本発明の化学式1の化合物が視神経切削後発生する細胞損傷に対する神経細胞の保護効果を調べるために下記の実験を実施した。 
【０４３６】
試験物質をDMSOに溶解し100mMの標準溶液(stock solution)に製造した後、生理食塩水を利用して20μMの濃度に稀釈して、標準溶液中10μlを眼球内に注射した。 
【０４３７】
大人のラットを抱水クローラル(chloral hydrate)400mg/Kgで痲酔して、結膜を通じて視神経を露出させた。眼球から0.5mmと3mmに該当する部位を各々切断した。または、上まぶたを通じて皮膚切開後、涙腺の一部を除去して上直筋を筋肉進行方向に切開して視神経を露出させた後、眼球から約5 mm後方で切断した。網膜に血液供給する網膜血管の損傷を避けた後、網膜血管状態はフンダスコープ(funduscope)で確認した。試験群の1/2は、視神経切断後逆流(retrograde)でフルオロゴールド(fluorogold; Fluorochrome Inc. 5％ in PBS(phosphate buffered solution))を投与した。切断後神経節(ganglion)の細胞死形態を観察するために3日、1週、2週、4週、2月、4月、及び6月に目を除去した後、網膜を分離して透過電子顕微鏡で調査した。定量分析のためには同じ時機に平面組織で準備して免疫化学染色法で観察したり、530〜560nmのフィルターを備えた蛍光顕微鏡で調査した。上記の実験結果は表１２に示す。 
【０４３８】
【表１２】
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【０４３９】
前記表１２の結果から分かるように、視神経切削後対照群の網膜神経節細胞の生存率22％だった。一方、実験例11の化合物を20μM投与した場合は、43％で神経節細胞の生存率が有意性を持って増加した。 
【０４４０】
したがって、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、視神経切削に対する網膜神経節細胞の死滅を保護する効果を確認した。 神経節細胞の損傷により誘発される緑内障の予防及び治療に使用できる(P. Hardy等 Oxidant, nitric oxide and prostanoids in the developing ocular vasculature: a basis for ischemic retinopathy Car diovascular Research, 2000年、第47巻、P.489〜509)。
【０４４１】
実験例 10：糖尿ラットにおける神経伝達速度改善効果 
本発明の化学式1の化合物が、糖尿ラットにおける損傷した神経伝達速度を改善する効果を調べるために下記の実験を行った。 
【０４４２】
糖尿はラットの腹腔にストレプトゾトシン(Streptozotocin, 65mg/kg)を注射して誘発した。試験物質は生理食塩水:エタノール:ツイーン80(8:1:1)の混合溶液2mlに溶解して1日1回経口投与した。刺激による活動電圧は糖尿ラットをペントタル(pentotal)で痲酔した後、脊椎神経を露出させ、2個の刺激電極を神経のプロキシマルエンド(proximal ends)とディスタルエンド(distal ends)につけて、測定電極を後ろ足指の筋肉に付けて測定した。各刺激で活動電圧までの潜伏期の差異で二刺激電極間の距離を過ぎる神経伝達速度(Motor Nerve Conduction Velocity; MNCV)を計算した。糖尿により損傷された神経伝達速度改善剤として公知されたリポ酸(lipoic acid)を100mg/Kg投与した群を対照群に用いて、本発明の化合物の神経伝達速度回復率を比較した。糖尿で損傷された神経伝達速度の回復率は下記の式1で計算した。結果は下記表１３に示した。 
【０４４３】
【数１】
2005529863.tif 000040
【０４４４】
【表１３】
2005529863.tif 000041
【０４４５】
前記表１３の結果によると、 糖尿群は正常群に比べて神経伝達速度が顕著に減少した。実施例11の化合物を50mg/Kgで投与した場合、糖尿により遅延した神経伝達速度を正常群と有意性を持って回復させた。 
【０４４６】
上記の結果から、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体が糖尿ラットにおいて神経伝達速度を改善させるので、糖尿性神経症または糖尿性末梢神経障害の予防または治療剤に使用できる(K. Naka等 Effects of cilostazol on development of experimental diabetic neuropathy: functional and structural studies, and Na+-K+-ATPase acidity in peripheral nerve in rats with streptozocin-induced diabetes.  Diabetes Res. and Clinical Practice, 1995年、第30巻、P.153〜162)。 
【０４４７】
実験例 11：NO生成阻害効果 
本発明による化学式1の化合物の一酸化窒素(nitric oxide; NO)生成阻害効果を調べるために下記の実験を行った。 
【０４４８】
10％FBS(fetal bovine serum)を含むRPMI1640培地を使用してネズミマクロファージ細胞株(Murine macrophage cell line)のRAW264.7細胞(美国、American Type Culture Collection社)を37℃の5％CO2培養器で維持させた。0.5％FBSを含むRPMI1640 培地を使用して前記RAW264.7細胞の濃度を5×105細胞数/mlに調節して、96ウェルプレートに接種(5×104細胞数)してCO2培養器で20時間培養した。以後、培地を除去して試験物質を含んだ培地を30μMになるように添加して1時間前処理した。ここで、試験物質はDMSOに溶解した後、培地を使用して各々の濃度に稀釈して使用した。各ウェルに含まれたDMSOがRAW264.7細胞の一酸化窒素生成に影響与えないようにするためにDMSOの濃度を0.1％以下にした。 
【０４４９】
1時間の前処理過程が完了後、最終濃度1μg/mlになるようにリポポリサッカライド(Lipopolysaccharide, E. coli serotype 055:B5)を添加して細胞を活性化させてCO2 培養器で24時間培養した。この反応によりNOが生成された。培地に遊離したNOは亜硝酸イオン(NO2-)の形態でグリース(Griess)試薬を使用して定量した。対照群には試験薬物の代わりに同量の溶媒(vehicle)を処理したもの使用した。一方、亜硝酸塩標準試薬(Nitrite standard)を使用して調査した結果、試験薬物自体はNOの定量を妨害しないことが確認された。 
【０４５０】
試験物質のNO生成阻害効果は、対照群でLPSにより増加したNOの量を基準にした時、NOの量が減少する程度で計算した。結果は下記表１４に記載した。 
【０４５１】
【表１４】
2005529863.tif 000042
【０４５２】
前記表１４から分かるように、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、LPSのような内毒素によりNOの生成が促進されることを阻害した。好ましくは、実施例29、45、58、60及び70の化合物が30μMの濃度で75％ 以上の高い抑制率を示した。最も好ましくは、実施例51及び実施例53の化合物は同一濃度下で90％以上の抑制率を示した。 
【０４５３】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、NO生成を強力に阻害することを確認した。NOの多量生成により誘発される脳卒中、痴呆症等の退行性神経系疾患、関節炎等の炎症性疾患、心筋梗塞症及び急慢性組織損傷の予防剤または治療剤に有用に使用できる(J.F. Kerwin Jr. Nitric Oxide: A New Paradigm for second Messengers J. Med. Chem 1995年、第38巻、P.4343〜4362)。 
【０４５４】
実験例 12：ラットの摘出虚血心臓に対する心臓保護作用 
本発明による化学式1の化合物が摘出心臓で虚血心臓を保護する効果を調べるためにラットに対する抗虚血効果(anti-ischemic effect)を下記の摘出心臓実験により調査した。 
【０４５５】
オスのラット(300〜450g、韓国化学研究所実験動物室)にペントバルビタールナトリウム塩(Sodium pentobarbital)を100mg/kgを腹腔内注射して痲酔した。ヘパリン1000U/kgを尾の静脈に注射して心臓を摘出した。詳細には気管にカニューレ(cannula, PE 240)を挿入して齧歯類呼吸器(rodent ventilator)を利用して人工呼吸させ、その状態で 大動脈カニューレ(cannula)を大動脈に挿入して逆行性潅流下に心臓を摘出してランゲンドルフ機器(Langendorff Apparatus)にすばやくかけて心臓についている不必要な組織を除去した後、定圧潅流85mmHg下で95％O2/5％CO2で飽和された37℃の生理液(modified Krebs-Henseleit bicarbonate buffer (組成 <mM/L>: 116 NaCl, 4.7 KCl, 1.1mgSO4, 1.17 KH2PO4, 24.9 NaHCO3, 2.52 CaCl2, 8.32 Glucose, 2.0 Pyruvate)で潅流させた。エタノールと蒸溜水混合液(1:1 v/v)で満たしたゴム風船(latex balloon)が連結された金属カニューレを肺静脈を通じて左心室に挿入させ、風船に伝達される左心室圧を圧力変圧器(pr essure transducer)を通して等量的に(isovolumetric)拡大機(Plugsys bridge amplifier)で処理して記録計(Linearcorder mark 8 WR 3500)に記録した。心臓を15分間安定化させた後、左心室弛緩期末圧(left ventricular enddiastolic pressure)を5mmHgで与え、この風船体積を全実験期間維持させた。 
【０４５６】
基調(Baseline)心臓収縮機能と心拍動数(heart rate; HR)及び冠状血流(coronary flow; CF)を測定した。心臓収縮機能を評価する指標の左心室発生圧(left ventricular developed pressure; LVDP)は左心室最大収縮気圧(left ventricular peak systolic pressure; LVSP)と左心室弛緩期末圧(left ventricular end diastolic ptrssure; LVEDP)の差異で算出した。生体内心臓と異なり心臓拍出量(cardiac output)を測定できないランゲルドルフ心臓(Langendorff heart)で間接的に心臓の機能(cardiac performance)を調べる重要な指標の心拍動数-圧力の積(Double product RPP (rate-pressure product))は心拍動数(HR)に左心室発生圧(LVDP)をかけて計算した。 総冠状血流量は、大動脈カニューレ(aortic cannula)上に固定された冠状血流プローブ(coronary flow probe, 直径: 1.0mm)を利用して電子流速計(electromagnetic flowmeter)で測定した。心臓の温度は実験全期間にわたって心臓を95％O2/5％CO2が 持続的に供給される37℃の生理液に浸けることにより一定に維持した。15分間安定化させた後、心臓は溶媒(0.04％ dimethylsulfoxide)または一定濃度の本発明による化合物及び対照薬物を含む溶液で各々10分間潅流させた。心臓収縮機能と心拍動数(HR)及び冠状血流(CF)を反復測定した後、潅流液供給を完全に遮断して30分間全虚血(global ischemia)を誘発した。前記全虚血(Global ischemia)期間の間、左心室弛緩期末圧力(LVEDP)が5 mmHg上昇時まで所要された時間(min)を収縮誘発時間(TTC, time to contracture)で計算した。継続して30分間潅流液を完全に再潅流した後に各指標(LVDP, HR,及びCF)を反復測定した。また、30分間再潅流後に総再潅流液中の乳酸塩脱水素酵素(lactate dehydrogenase, LDH)濃度をキットを利用して測定し、虚血心筋損傷の指標とした。 結果を下記表１５に記載した。 
【０４５７】
【表１５】
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【０４５８】
前記表１５から分かるように、ラットの摘出心臓を利用した摘出虚血心臓実験で、溶媒投与群では左心室発生圧(LVDP)と心拍動数を共に考慮して心臓の収縮機能をより良く反映する二指標の積(Double Product parameter, LVDP×HR)が再潅流後に薬物投与前の23.0％に、顕著に低下した。抗虚血作用(心臓保護作用)を示すまた他の指標である再潅流弛緩期末圧(EDP)が5mmHgから43.4mmHgに有意性を持って増加し、収縮誘発時間(TTC)は、20.3分だった。細胞損傷の指標である乳酸塩脱水素酵素(LDH)の再潅流時の遊離量は、29.9u/gだった。 
【０４５９】
また、公知された化合物のBMS-180448の投与群は、再潅流後の心筋収縮機能(LVDP×HR)が薬物投与前の67.6％に、溶媒群と比べて顕著に増加した。弛緩期末圧(EDP)は16.5mmHgに、溶媒群より有意性を持って低く、TTCは27.8分に延長され、再潅流時 LDH遊離量は17.2u/gに減少した。すべての指標で溶媒群に比べて有意性を持って虚血心臓の明確な保護効果を示した。 
【０４６０】
一方、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、心臓収縮機能、EDP、TTC、及びLDHの心臓保護効果変数を比較した結果、公知された化合物のBMS-180448と類似な結果またはそれ以上の効果を示した。詳細には、最も好ましくは、実施例32の化合物は前記BMS-180448より血管弛緩作用が顕著に低いながらも、心筋収縮機能(LVDP×HR)が薬物投与前の64.7％、EDPは17.0mmHg、TTCは27.9分、再潅流時LDH遊離は15.7u/gとすべての指標で優秀な保護効果を示した。血管弛緩作用に対する心臓選択性がBMS-180448より飛び抜けて優秀であることを確認した。また、実施例1、11、及び32の化合物は、LDHの遊離量を顕著に減少させ虚血-再潅流による細胞損傷の保護効果を示唆した。 
【０４６１】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、虚血心臓に対する心臓保護効果において、公知された化合物のBMS-180448と類似な結果またはそれ以上の優秀な効果を示した。さらに好ましくは、前記BMS-180448とは異なり血管弛緩作用が顕著に弱く心臓選択性抗虚血作用が優秀であるため、心筋梗塞、心不全症、狭心症の予防及び治療のための心臓保護剤として使用できる(T. Miura等 Roles of Mitochondrial ATP-sensitive K Channels and PKC in Anti-Infarct Tolerance afforded by Adenosine A1 receptor Activation. J Am Coll Cardiol, 1999年、第35巻、P.238〜45; D. J. Chambers, D. J. Hearse Developments in Cardioprotection: "Polarized" Arrest as an Alternative to "Depolarized" Arrest Ann. Thorc. Surg, 1999年、第68巻、P.1960〜6)。 
【０４６２】
実験例 13：HUVEC細胞での管形成抑制効果 
試験物質の新生血管形成抑制活性を細胞工程で測定するために下記の実験を実施した。 
【０４６３】
ヒトのへその緒の血管内皮細胞のHUVEC(Human Umbilical Vein Endothelial Cell)細胞を培養してマトリゲル(matrigel)上で毛細血管のような構造の管形成(Tube formation)を誘導して、各化合物が管形成に及ぼす影響を溶媒だけを処理した対照群と比較することにより新生血管形成抑制作用を間接的にインビトロ(in vitro)の条件で確認した。結果は下記表１６に示した。 
【０４６４】
【表１６】
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【０４６５】
前記表１６から分かるように、本発明の実施例2の化合物は10μMの濃度で管形成阻害効果が確認された。100μMの濃度では、管形成が濃度依存的に増加した強力な阻害効果を示した。また、実施例28の化合物も100μMの濃度でも管形成抑制効果が現れ、新生血管形成抑制効果を示した。
【０４６６】
ゆえに、本発明のテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体は、新生血管の形成を抑制する効果が優秀であるので、新生血管形成で誘発されるリューマチ性関節炎、乾癬、エイズ合併症、癌、糖尿性網膜症の多様な疾病治療に有用に使用できる(P. A. Burke, S.J. DeNardo Antiangiogenic agents and their promising potential in combined therapy. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2001年、第39巻、P.155〜171)。 
【０４６７】
実験例 14：ラットに対する経口投与急性毒性実験 
本発明の化学式1の化合物の急性毒性を調べるために下記の実験を行った。 
【０４６８】
6週齢の特定病源不在(SPF)SD系ラットを群当り2匹ずつ割り当てて実験に使用した。群当り2匹ずつの動物に実施例1、7、11、17、22、24、26、28、30、32、34、42、52、54、55、56、57、59、60、61、70、75、77、79、81、83、85、及び89から得られた化合物を0.5％メチルセルロース溶液に懸濁して1g/kg/15 mlの用量で一回経口投与した。試験物質投与後、動物の斃死有無、臨床症状、体重変化を観察して血液学的検査と血液生化学的検査を実施し、剖検して肉眼で腹腔臓器と胸腔臓器の異常有無を観察した。試験結果、試験物質を投与したすべての動物で特記するに値する臨床症状や斃死した動物は無く、体重変化、血液検査、血液生化学検査、剖検所見等でも毒性変化は観察されなかった。以上の結果、実験した化合物はすべて、ラットにおいて2g/kgまで毒性変化を示さないので経口投与最少致死量(LD50)は2g/kg以上の安全な物質と判断された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月7日(2004.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1で表示されるテトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 
【化１】
2005529863.tif 000060
(式中、 R1は、H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、ORa、
【化２】
2005529863.tif 000061
、COORa、NH2、NHS(O)lRa、
【化３】
2005529863.tif 000062
またはS(O)lRaで、ここで Raは、H、C1〜C4の直鎖または分鎖アルキルまたはアリルで lは、0〜2の整数で; 
R2は、CH2ORa、
【化４】
2005529863.tif 000063
または
【化５】
2005529863.tif 000064
で、 
ここで Raは、前記定義したのと同じで、Rb及びRcは、各々独立的にC1〜C4の直鎖または分鎖のアルキルで、Zは、 C1〜C5の直鎖または分鎖アルキルで; 
R3は、OH、F、Cl、Br、ONO2または
【化６】
2005529863.tif 000065
で、ここでRaは、前記定義したのと同じで; 
R4及びR5は、各々独立的にH、F、Cl、Br、C1〜C3の直鎖または分鎖アルキル、ORa、CF3、OCF3、NO2、
【化７】
2005529863.tif 000066
、
【化８】
2005529863.tif 000067
、
【化９】
2005529863.tif 000068
またはSO3Ra で、ここでRaは、前記定義したのと同じで; 
R6は、水素、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; 
n及びmは、各々独立的に0〜2の整数で; 
*は、カイラル(chiral)炭素を示す。) 
【請求項２】
前記R1はNO2、CN、またはNH2で; R2は
【化１０】
2005529863.tif 000069
または
【化１１】
2005529863.tif 000070
で、ここでRb及びRcは、各々独立的にC1〜C3の直鎖または分鎖アルキルで、ZはC2〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; R3はOHまたは
【化１２】
2005529863.tif 000071
で、ここでRaはC1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; R4及びR5は各々独立的にH、F、Cl、C1〜C3の直鎖または分鎖のアルキル、ORa、CF3、OCF3またはNO2で、ここでRaはC1〜C3の直鎖または分鎖のアルキルで; R6はC1〜C3の直鎖または分鎖アルキルで;n及びmは各々独立的に0〜1の整数であることを特徴とする請求項1に記載のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 
【請求項３】
化学式1の化合物が、 
1) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
2) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
3) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
4) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
5) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
6) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
7) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
8) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
9) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-ニトロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
10) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
11) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
12) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1 H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
13) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
14)(2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
15) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
16) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ- 2H-1-ベンゾピラン; 
17) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
18) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
19) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
20) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-ベンジル-N-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン 
21) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
22) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
23) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
24) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
25) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
26) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
27) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
28) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
29) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
30) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
31) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
32) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
33) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
34) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
35) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-アセチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
36) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
37) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
38) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
39) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
40) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-メトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
41) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
42) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
43) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
44)  (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
45) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
46)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
47) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
48)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
49) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
50)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
51) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
52)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-イソプロピルフェニル)- N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
53) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
54) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
55)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
56) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
57) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-ベンジル-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
58) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
59) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(3-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
60) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
61)(2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
62) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
63) (2S,3R,4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
64) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
65) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
66) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
67) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-エチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
68) (2S,3R,4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
69) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-メチル-5-メトキシカルボニルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
70) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
71) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
72) (2S, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
73) (2S, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
74) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2 H-1-ベンゾピラン; 
75) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
76) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
77) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
78) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
79) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
80) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン;  
81) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
82) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
83) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
84) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
85 ) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
86) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
87) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
88) (2S, 3S, 4R)-6-アセトアミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
89) (2S, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-アセトキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
90) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
91) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
92) (2S, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
93) (2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H -テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
94)(2R, 3R, 4S)-6-ブロモ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
95) (2R, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
96) (2S, 3S, 4R)-6-メタンスルホニルオキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
97)(2S, 3S, 4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
98) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-5-メチル-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
99) (2S, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-メトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
100) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
101) (3R, 4S)-6-シアノ-4-[N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)フェニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
102) (2S,3S,4R)-6-ヒドロキシ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
103) (2S, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
104) (2S, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
105) (2R, 3S, 4R)-8-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
106) (2R, 3S, 4R)-8-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
107) (2R, 3R, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
108) (2R, 3R, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
109) (2R, 3S, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
110) (2R, 3S, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
111) (2S, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
112) (2S, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
113) (2S, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
114) (2S, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
115) (2R, 3R, 4R)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
116) (2R, 3R, 4R)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; 
117) (2R, 3S, 4S)-6-ニトロ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン; または 
118) (2R, 3S, 4S)-6-アミノ-4-[N-(4-クロロフェニル)-N-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-3-ヒドロキシ-2-メチル-2-ジメトキシメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピランであることを特徴とする請求項1に記載のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩。 
【請求項４】
化学式2のエポキサイド化合物と化学式3のヘテロ環を含む二次アミン化合物を金属塩存在下で反応させ、化学式1aの化合物を製造することを特徴とする請求項1のベンゾピラン誘導体の製造方法。
【化１３】
2005529863.tif 000072
(式中、R1、R2、R4、R5、R6、n、m、及び*は請求項1で定義したものと同様である。) 
【請求項５】
化学式1aの化合物を下記スキーム2によりR3に多様な置換基を導入することにより、化学式1の化合物を製造する工程をさらに含むことを特徴とする請求項4に記載の製造方法。
【化１４】
2005529863.tif 000073
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m、及び*は請求項1で定義したものと同様である。) 
【請求項６】
金属塩が、mg(ClO4)2、CoCl2、LiClO4、NaClO4、CaCl2、ZnCl2、LiBF4及びZn(Tf)2からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項4に記載の製造方法。 
【請求項７】
請求項4の化学式1aの化合物で、R1がNO2に固定された誘導体の化学式1cの化合物を反応溶媒で還元させ、化学式1dの化合物を製造することを特徴するベンゾピラン誘導体の製造方法。
【化１５】
2005529863.tif 000074
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、n及びmは、請求項1で定義したものと同様である。) 
【請求項８】
前記還元が、白金、パラジウム付着木炭(Pd/C; palladium on carbon)またはレニー・ニッケルから選択された金属触媒; CuSO4;、Cu(OAc)2;、CoCl2;、SnCl2;またはNiCl2の存在下にNaBH4の還元剤を利用して還元させることを特徴とする請求項7記載の製造方法。 
【請求項９】
反応溶媒が、メタノール、エタノール等のアルコール及びエチルアセタートであることを特徴とする請求項7記載の製造方法。 
【請求項１０】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、新生児低酸素症、緑内障、糖尿病性神経障害、頭部外傷、脊髄損傷の予防及び治療のための神経細胞保護用製薬組成物。 
【請求項１１】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、脳卒中の予防及び治療のための脳損傷保護用製薬組成物。 
【請求項１２】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、老化、痴呆症を含む退行性神経疾患及び動脈硬化の予防及び治療のための抗酸化用製薬組成物。 
【請求項１３】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、関節炎、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、痴呆症の予防及び治療のためのNO生成阻害用製薬組成物。 
【請求項１４】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心筋梗塞、心臓痲痺、狭心症、欝血性心不全症の予防及び治療のための心臓保護用製薬組成物。 
【請求項１５】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、癌及び糖尿性網膜症の予防及び治療のための新生血管生成抑制用製薬組成物。 
【請求項１６】
請求項１のベンゾピラン誘導体、その立体異性体または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、心臓、腎臓、肝臓、組織の保管用臓器及び心血管系手術時の臓器保護用製薬組成物。
【国際調査報告】
2005529863.tif 000075
2005529863.tif 000076