(57)【要約】FaおよびJeと指定するアトルバスタチンカルシウムの新規結晶形態を、90℃を超える温度にて、無水、非極性溶媒からの結晶化により調製する。該結晶形態は、高脂血症および高コレステロール血症を治療するための薬剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faまたはその擬似多型を含む化合物。
【請求項２】
CuKα照射を用いて測定される2θ値: 約10.2、約11.3または約18.9の少なくとも１つを有するX線粉末回析パターンを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
約20.7、約23.3、約24.5または約26.1ppmの少なくとも１つのケミカルシフトを有する固体１３C NMRスペクトルを有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
固体１３C NMRスペクトルが、約64.4、約67.6、約70.0および約72.6 ppmの少なくとも１つのケミカルシフトをさらに含む、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物の示差走査熱量測定曲線が、154℃〜155℃の間に単一の転移を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeまたはその擬似多型を含む化合物。
【請求項７】
CuKα照射を用いて測定される2θ値: 約9.5、約11.1、約11.7、約12.7および約19.3の少なくとも１つを有するX線粉末回析パターンを有する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
約20.2、約23.4および約26.2 ppmの少なくとも１つのケミカルシフトを有する固体１３C NMRスペクトルを有する、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
化合物の示差走査熱量測定曲線が162℃〜163℃の間に単一の転移を含む、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
アトルバスタチンカルシウム塩の水性スラリーを無水、非極性溶媒に懸濁し、次いでその混合物を90℃を超えて加熱する工程を含む、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeまたはその擬似多型を調製する方法。
【請求項１１】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeまたはその擬似多型の調製法であって、
a)無定形アトルバスタチンカルシウムの水和；
b)水和アトルバスタチンカルシウムを無水、非極性溶媒に懸濁すること；
c)アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJe、または結晶形態FaおよびJeの混合物を形成するのに十分な温度まで十分な期間加熱すること；
d)懸濁液から該アトルバスタチンカルシウム結晶形態を回収すること、
の工程を含む方法。
【請求項１２】
無定形アトルバスタチンカルシウムの水和を、90℃を超える温度で行う、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJeを調製するための方法であって、
a)アトルバスタチンカルシウムを無水、非極性溶媒に懸濁すること；
b)アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJe、または結晶形態FaおよびJeの混合物を形成するのに十分な温度まで十分な期間加熱すること；および、
c)懸濁液からアトルバスタチンカルシウム結晶形態を回収すること、
の工程から成る方法。
【請求項１４】
無水溶媒に懸濁したアトルバスタチンカルシウムからのこれらの溶媒の蒸留または共沸蒸留により、残る溶媒、水または他の不純物をアトルバスタチンカルシウムから除去することによる、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeの精製法。
【請求項１５】
無水、非極性溶媒が少なくとも１つの炭化水素である、請求項１０、１１、１３または１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
無水、非極性溶媒が、ヘキサン、へプタン、オクタン、イソオクタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサンおよびその混合物から成る群から選択される、請求項１０、１１、１３または１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
請求項１または６記載の化合物を、医薬上許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルと混合して含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１または６記載の化合物の治療有効量を投与することにより高脂血症および高コレステロール血症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書中に出典明示により組み込む、2001年12月12日に出願された米国仮特許出願第60/341,133号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、アトルバスタチンカルシウムのFaおよびJe結晶形態ならびにその調製のための方法に関する。新規結晶形態は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Aリダクターゼ（HMG-CoAリダクターゼ）のインヒビターとして有用である。つまり、本発明の結晶化合物は、高脂結晶および高コレステロール血症を治療するための薬剤として有用である。
【０００３】
本発明は、即ち、アトルバスタチンカルシウムの結晶形態FaおよびJe、即ち、アトルバスタチンカルシウムとしても知られる[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)、その製造および単離法、結晶形態FaおよびJeおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成物、および高脂血症および高コレステロール血症の治療のための医薬組成物の治療量を投与する方法に関する。カルシウム塩は錠剤、カプセル、粉末などのアトルバスタチン製剤および経口投与のための同様の製剤に望ましいので、アトルバスタチンをカルシウム塩（2:1)として調製する。
【背景技術】
【０００４】
アトルバスタチンカルシウムおよび重要な中間体の調製法は、米国特許第4,681,893号、5,003,080号、5,097,045号、5,103,024号、5,124,482号、5,149,837号、5,155,251号、5,216,174号、5,245,047号、5,248,793号、5,273,995号、5,280,126号、5,342,952号、および5,397,792号に開示されており、これらは本明細書中に出典明示により組み込む。アトルバスタチンカルシウムは、多型として、またはいくつかの結晶形態にて存在し得る。種々の結晶形態または多型固体が存在する可能性が周知であるが、これらは、種々の投与形態の安定性、薬物動態学的特性および生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある(Byrn S.R., 薬物の固体状態の化学的性質、アカデミック プレス、ニューヨーク、79-148頁(1982))。種々の結晶形態は、結晶構造における分子の個々の配置、個々の充填密度の結果として、および/または個々の水素結合のネットワークにより個々の特性を有する。従って、別個の結晶形態は、他の形態と比較して別個の有利なおよび/または不利な物理学的特性を有する別個の固体と考えてよい。
【０００５】
無定形のアトルバスタチンカルシウムは、米国特許第6,087,511号および第6,274,740号に従い、アトルバスタチンカルシウムを無水溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去することにより調製することができる。別法として、無定形アトルバスタチンカルシウムは、WO01/42209号に従い、アトルバスタチンカルシウムが溶解している溶媒から、アトルバスタチンカルシウム不溶性の溶媒を添加することによりアトルバスタチンカルシウムを沈殿させることにより、調製することができる。無定形のアトルバスタチンカルシウムは、例えば、アトルバスタチンナトリウム塩と適当なカルシウム塩の、室温での反応により、水溶液中で作製することもできる。そのような溶液は濾過するのが困難であるので、結晶アトルバスタチンカルシウムの様々な調製法が開発されている。
【０００６】
アトルバスタチンカルシウムの結晶形態I、II、IIIおよびIVは、特定の結晶形態において含水量が異なり得るその擬似多型水和物とともに、米国特許第5,969,156号および第6,121,461号に記載されている。アトルバスタチンカルシウム形態VはWO01/36384号に記載されており、同じ名称が、WO02/057274号およびWO02/057229号に記載されている形態に関して用いられている。形態VI、VII、VIII、IX、XおよびXIとして指定される他の形態が、WO02/43732号に記載されている。形態X、A、B1、B2、C、DおよびEとして指定されるさらに他の形態が、WO02/051804号に記載されている。これらの形態の全部は、X線照射の所定の源を用いて得られる２θ値の傾き(これは、ブラッジの等式によりあらゆる他の照射源に関して容易に算定することができる)として定義されるその別個のX線粉末回析パターンにより特徴づけられる。これらの特許の発明者らは、その形態の所定のプロセシングおよび治療的利益を権利請求しているが、アトルバスタチンカルシウムの他の未開発の形態による利点は、未だ実現され得ない。
【０００７】
これらの形態の少なくともいくつかの特定の不利益が、無定形または半結晶形態の広い表面積、および/またはアトルバスタチンカルシウムの不安定性を導く高程度の溶媒和/水和のいずれか(これらはアトルバスタチン分解産物の形成、即ちラクトンの形成、酸化、その構造からの水の脱離、および/またはこれらの組み合わせを生じ得る)であることが、すでに見出されている。  
【０００８】
発明の概要
本発明により、X線粉末回析パターン、固体１３C NMRスペクトル、および示差走査熱量測定曲線により特徴づけられる、新規なアトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeが提供される。
他の態様において、本発明により、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeの調製のための新規な方法が提供される。
他の態様において、本発明により、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeを含む医薬組成物および投与製剤が提供される。
本発明のいっそうさらなる態様は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeの治療有効量を含む医薬組成物を用いて高脂血症または高コレステロール血症を治療する方法である。
【０００９】
本発明を、以下の非限定的な例によりさらに説明するが、かかる例においては、以下に簡単に説明する添付図１〜７を参照する。
図１は、CuKα照射を用いて得られるアトルバスタチンカルシウム結晶形態Faの特徴的な粉末回析パターンである。
図２は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態I（上）、結晶形態Fa（中）および結晶形態Je(下)の特徴的な固体状態１３C NMRスペクトルの比較である。
図３は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faの固体１３C NMRスペクトルに関する詳細図である。
図４は、アトルバスタチンカルシウム形態Faの特徴的な示差走査熱量測定曲線である。  図５は、CuKα照射を用いて得られるアトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの特徴的な粉末回析パターンである。
図６は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの固体１３C NMRスペクトルに関する詳細図である。
図７は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの特徴的な示差走査熱量測定曲線である。
【００１０】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、および思いがけず、アトルバスタチンをさらなる結晶形態にて調製することができることが見出された。つまり、本発明により、結晶形態「Fa」および結晶形態「Je」と指定される２つの新規な結晶形態のアトルバスタチンカルシウム(2:1)が提供される。
【００１１】
結晶形態FaおよびJeは、そのX-線粉末パターン、固体１３C NMRおよび示差走査熱量測定曲線に基づき、既に開示されている形態とは異なる物理的特性を示す。  加えて、形態JeおよびFaを合成するための該プロセスにより最終的な結晶アトルバスタチンカルシウムから極性の残余溶媒を排除することに関する付加的利点が提供され、それにより、起こり得る前記分解プロセスにつき、アトルバスタチンカルシウムのより良好な安定性に寄与する。
【００１２】
本明細書中に引用する特許、公開された出願および科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、各文献が出典明示により特におよび個々に組み込まれていると同程度に、その全容を出典明示により本明細書中に組み込む。本明細書中に記載するあらゆる引用と本明細書が特に教示するものの間のあらゆる矛盾は、本明細書が特に教示するものを採用して解消されよう。同様に、文言に関して当該分野で理解されている定義と本明細書中で特に教示している文言の間のあらゆる矛盾も、本明細書中で特に教示している文言を採用して解消される。
【００１３】
本明細書中に用いる技術および科学用語は、他を定義しない場合には、本発明が含まれる分野の当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。当業者に公知の種々の方法および材料に対する参照を、本明細書においてなす。薬理学の一般原則を記載している標準的な引用文献には、グッドマンとギルマンの、治療の薬理学的基礎、第１０版、マックグローヒル株式会社、ニューヨーク(2001)が含まれる。
【００１４】
本明細書中に用いる、単数形態「a」、「an」および「the」は、その内容が完全に他を規定するものでない場合、それが意味する文言の複数形態をも包含する。
本明細書中に用いる「約」なる文言は、およそ、ほぼ、だいたいまたはあたりを意味する。「約」なる文言を数値範囲と一緒に用いる場合は、記載された数値範囲を上回って、および下回って境界を拡張することにより、その範囲を加減する。概して、「約」なる文言は、記載された値を２０％の分散まで上回って、および下回って数値範囲を加減する。
【００１５】
本明細書中に用いる場合、明細書中の途中の句におけるものであろうと、請求項の主要部におけるものであろうと、「含む」および「含んでいる」なる文言は、無制限の意味を有するとして解釈されるべきである。即ち、該文言は、「少なくとも有する」または「少なくとも含んでいる」なる句と同意に解釈されるべきである。方法に関する内容中に用いる場合、「含んでいる」なる用語は、方法が、少なくとも記載された工程を含むがさらなる工程を含んでよいことを意味する。化合物または組成物の内容において用いる場合、「含んでいる」なる用語は、化合物または組成物が少なくとも記載した特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分を含んでもよいことを意味する。
【００１６】
明細書および添付の請求の範囲において、単数形態は、内容が他を明確に示さない場合は、複数の対象物を含む。
当業者に公知のあらゆる適当な材料および/または方法を、本発明を実施するのに用いることができる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および実施例において言及する材料、試薬などは、他を示さない限り、市販の源から得ることができる。
【００１７】
以下、本発明の特定の具体例に対して詳細に記述する。本発明は、これら特定の具体例と合わせて記載するが、そのような特定の具体例に本発明を制限することを意図しないことが理解されよう。逆に、係属する請求項により規定される本発明の精神および範囲内に含まれ得る代替物、変更物および同等物を包含するものとする。以下の記載において、本発明の完全な理解を提供すべく、多くの特定の詳細事項を記載する。本発明は、これらの特定の詳細事項のいくつかまたは全部を用いることなく実施されてよい。他方、周知の工程操作は、本発明が不明瞭となるのを避けるために、詳細には記載していない。
【００１８】
本発明は、以下の一般的化学構造：
【化１】
2005516008.tif 000002
【００１９】
を有する[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)の結晶形態FaおよびJeに関する。  
【００２０】
本発明はさらに、FaおよびJeの形態の製造および単離のための方法、結晶形態FaおよびJe、医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物および、高脂血症および高コレステロール血症の治療のための医薬組成物の治療量を投与する方法に関する。アトルバスタチンカルシウムのFaおよびJe結晶形態は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼのインヒビターとして有用であり、そしてそれゆえ、高脂血症および高コレステロール血症を治療するための薬剤として有用である。
【００２１】
FaおよびJe結晶形態は、その個々のX-線粉末回析パターン、固体１３C核時期共鳴(NMR)スペクトルおよび個々の示差走査熱量測定データにより特徴づけられる。これらの形態は、従来公知の他の形態とは異なる。
【００２２】
結晶形態Fa
アトルバスタチンカルシウム形態Faは、XRD3000PディフラクトメーターSeifertにおて、CuKα照射を用いて測定されるそのX-線粉末回析パターンにより特徴づけられる。以下の表１は、図１に示すディフラクトグラムからの２θ値、格子面間隔およびおおよその相対強度を表にしたものである。
【００２３】
【表１】
2005516008.tif 000003
【００２４】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faは、その固体１３C NMRスペクトルによりさらに特徴づけられるが、これは、１３Cおよび１Hに関してそれぞれ50.33 MHzおよび200.14MHzにて操作するBruker DSX200スペクトロメーター(Karlsruhe, Germay)にて測定した100万分の1(ppm)として、ケミカルシフトを表現するものである。アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faに関するスペクトルは、図２の真ん中のグラフであるが、ここで図２は、結晶形態I（上）と結晶形態Je(下)との結晶形態Faの比較を示す。スペクトルおよびケミカルシフトの値の詳細を、図３に示す。他の結晶形態と比較して、結晶形態Faは、約20.7、約23.3、約24.5および約26.1 ppmのシグナルを示す。さらに他の形態と比較して、結晶形態Faは、30〜50 ppmの範囲および60〜75 ppmの範囲に、約64.4、約67.6、約70.0および約72.6 ppmにて特定のシグナルを有して複数のピークを示す。
【００２５】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faを、その示差走査熱量測定曲線によりいっそうさらに特徴づける。他の結晶形態、特に種々の溶媒和物および水和物と異なり、100℃〜140℃の間に有意な活性は存在しない。結晶形態Faは、154℃〜155℃の間の単一の転移により特徴づけられる。測定データを図４に示す。
【００２６】
結晶形態Je
アトルバスタチンカルシウム形態Jeを、XRD 3000PディフラクトメーターSeifertにてCuKα照射を用いて測定するそのX-線粉末回析パターンにより特徴づける。以下の表２は、図５に示すディフラクトグラムからの２θ値、格子面間隔およびおおよその相対強度を表にしたものである。
【００２７】
【表２】
2005516008.tif 000004
【００２８】
アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeを、その固体１３C NMRスペクトルによりさらに特徴づけるが、これは、１３Cおよび１Hに関してそれぞれ50.33 MHzおよび220.14 MHzにて操作するBruker DSX200スペクトロメーター(Karlsruhe, Germay)にて測定した100万分の1(ppm)として、ケミカルシフトを表現するものである。アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeに関するスペクトルは、図２の下のグラフであるが、ここで図２は、結晶形態I（上）と結晶形態Fa(真ん中)との結晶形態Faの比較を示す。結晶形態Jeのスペクトルおよびケミカルシフトの値の詳細を、図６に示す。他の結晶形態と比較して、形態Jeは、約20.2、約23.4および約26.2 ppmの典型的なシグナルを示す。他の形態と比較して、結晶形態Jeは、結晶形態Iおよび結晶形態Faに関して示される鋭いピークとは対照的に、30〜50 ppmの範囲および60〜75 ppmの範囲に、幅の広いピークを示す。
【００２９】
アトルバスタチンカルシウム形態Jeを、図７に示すその示唆走査熱量測定曲線により、さらに特定する。他の結晶形態、特に種々の溶媒和物および水和物と異なり、100℃〜150℃の間に有意な活性は存在しない。結晶形態Jeは、162℃〜163℃の間の単一の転移温度により特徴づけられる。
【００３０】
示唆走査熱量測定（DSC)に関しては、独立したサンプル間の自然な変動のために、サンプル調製の方法、粒子サイズおよびその可能な微小化、回析線の位置、特にその強度は、個々のサンプルに関してわずかに異なる可能性がある。加えて、DSC曲線の最大値の位置は、用いる温度プログラムによりわずかに影響を受ける可能性がある。
【００３１】
結晶形態FaおよびJeを調製する方法
本発明により、アトルバスタチンカルシウム(2:1)の結晶形態FaおよびJeの調製のための方法も提供される。該方法は、結晶形態FaまたはJeを生じる温度条件にアトルバスタチンを曝すことを含む。FaおよびJeを形成する正確な条件は、経験的に決定してよい。
【００３２】
結晶アトルバスタチンカルシウム形態FaおよびJeは、制御条件下での結晶化により調製してよい。特に、それらは、無水、非極性溶媒から、９０℃を超える温度にて結晶化により調製することができる。適当な無水、非極性溶媒には、制限されるものではないが、炭化水素、例えば、オクタン、へプタン、イソオクタン、メチルシクロへキサンなどおよびその混合物が含まれる。
【００３３】
１つの具体例において、無定形のアトルバスタチンのスラリーを、アトルバスタチンアルカリ塩などのアトルバスタチン溶解塩の、酢酸カルシウムなどの適当なカルシウム塩での沈殿化により、水性媒質中に作成する。スラリーを、無水、非極性溶媒と直接混合する。結晶化を次いで、90℃を超える温度にて行う。
【００３４】
他の具体例において、無定形のアトルバスタチンカルシウムを水に懸濁し、水和する。水を無水溶媒と置き換え、溶液を90℃を超える温度にて共沸蒸留に供して、本発明のアトルバスタチンカルシウムの結晶形態を作成する。さらに他の具体例においては、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Iを無水溶媒に懸濁し、生じた溶液を90℃を超える温度へと加熱し、結晶化および本発明のアトルバスタチンカルシウム結晶形態の形成を引き起こす。
【００３５】
結晶化のために高める温度は、好ましくは90℃を超えるものであり、および最も好ましくは90℃〜120℃の間である。そのような温度は、ヘキサンなどの低い沸点を有する溶媒を高めた圧力下で用いても達成することができる。特に、規定量の水および規定の粒子サイズ、これは濾過により容易に単離することができる、を有するアトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeを得るために、該方法を用いることができる。制御された条件下で、純粋なアトルバスタチンカルシウム結晶形態Faを単離することができる。そのような条件には、結晶化のためにより低い温度を、結晶化のためにより短い時間を用いることおよび好ましくはメチルシクロへキサンまたはイソオクタンを用いることが含まれる。温度を高めることにより、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faは準安定状態となり、アトルバスタチンカルシウム形態Jeへと再結晶化する。そのような転移は、X-線粉末回析パターンにおける最初の２つの強い回析線のシフトにより、および１３C NMRスペクトルの領域15〜30ppmにおける特徴的な変化により特徴づけられる。これらの変化はモニターすることができる。しかし、この転移はDSCによりより簡単にモニターすることができる。結晶形態Faから結晶形態Jeへの転移には、約155℃でのピークの強度の低下、約163℃でのピークの強度の増加、および最終的に、この対のピークの消失および約163℃での単一のピークの形成を伴う。約163℃での単一のピークの形成を、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faから結晶形態Jeへの転移のモニターのための終点として用いることができる。
【００３６】
それゆえ、制御された条件下で、純粋なアトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeを単離することができる。そのような条件には、より高い温度、結晶化のより短い時間の使用および/または結晶形態Faを作成する方法と比して溶媒としてのへプタンまたはオクタンの使用が含まれる。単離された結晶は、常套法により乾燥してよい。都合よくは、該方法は、不活性雰囲気中、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンなどの下で行う。
【００３７】
本発明の方法は、本発明の方法の利益を享受する可能性のあるあらゆる対象に関して用いることを意図する。つまり、本発明に従い、「対象」には、ヒトならびにヒト以外の対象、特に家庭動物が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物を投与する対象は、特定の外傷性の状態に罹患していなくてよいことが理解される。つまり、本発明の化合物は、症状のあらゆる進行前に、予防的に投与してよい。用語「治療的」、「治療的に」およびこれらの用語を置換したものは、治療的、緩和的ならびに予防的使用を含ませるべく使用する。つまり、本明細書中に用いるように、「症状を治療するまたは緩和する」は、本発明の化合物が投与された個人の症状を、そのような投与を受けていない個人の症状と比較して、減じる、予防するおよび/または回復させることを意味する。
【００３９】
「治療的有効量」なる用語は、求められる治療結果を達成するのに効果的な投与量での治療を意味するべく用いられる。さらに、当業者には、本発明の化合物の治療的有効量は、本発明の１つ以上の化合物を微調整することによりおよび/または投与することによりまたは他の化合物とともに本発明の化合物を投与することにより減らしてまたは増してよいことが理解されよう。本発明により、それゆえ、所定の動物に特有の特定の緊急事態に対する投与/治療に適合させるための方法が提供される。以下の実施例に示すように、治療的有効量は、例えば、比較的低量にて出発し、そして有利な効果の評価を行いながら段階的に増すことにより経験的に、容易に決定することができる。
【００４０】
本発明による化合物は、希釈剤および賦形剤(レミントンの医薬化学、18版、 ゲナロ(Gennaro), メルク パブリッシング コーポレイティッド(Mack Publishing Co.), イーストン(Easton), PA 1990およびレミントン:薬学の化学および実際、リッピコット(Lippicott), ウイリアムス アンド ウイルキンス(Williams & Wilkins）, 1995を参照されたい)を含む周知の医薬上許容される担体のいずれかと共に、医薬上許容されるビヒクル中に任意に処方する。本発明の組成物を作製するのに用いる医薬上許容される担体/ビヒクルのタイプは、哺乳動物への組成物の投与の様式に依存して変化するが、一般的に医薬上許容される担体は生理的に不活性かつ無毒である。本発明による組成物の処方は、本発明の化合物の１以上のタイプならびに、治療される症状/状態の治療に有用なあらゆる他の薬理学的活性成分を含んでよい。
【００４１】
本発明の結晶化合物は、化合物を医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルと混合することにより、医薬組成物へと調製することができる。生じる医薬組成物は、広範な投与形態、例えば、経口、局所、非経口などにて投与することができる。当業者には、そのような投与形態、例えば、粉末、錠剤、ピル、カプセル、集合物、坐薬、顆粒など、または液体製剤、例えば、溶液、懸濁液またはエマルジョンが、活性成分として本発明のを含んでよいことが明らかであろう。固体投与製剤において、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJeは、細分するかまたは、不活性充填材、味覚または風味剤類、化学保存剤、溶解剤、滑剤などとして作用し得る１またはそれ以上の不活性成分と混合する。液体製剤において、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJeは、種々の不活性成分、例えば、溶媒、バッファー、安定剤、着色剤、風味剤などを含んでいる適当なビヒクルに懸濁、乳化または溶解する。本発明の医薬組成物の好ましい単位投与製剤は、0.5〜100 mgのアトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJeまたは結晶形態FaおよびJeの混合物を典型的に含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下の実施例は、本発明の所定の好ましい具体例をさらに説明するものであるが、制限するものでは決してない。当業者は、常套の実験のみを用いて、本明細書中に記載する特定の物質および操作に対する多くの均等物を認識し、または確認することができよう。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、本発明の所定の好ましい具体例をさらに説明するものであるが、制限するものでは全くない。当業者は、常套の実験のみを用いて、本明細書中に記載する特定の物質および操作に対する多くの均等物を認識し、または確認することができよう。
【００４４】
[実施例１]
無定形のアトルバスタチンカルシウム(20 g)を水(160 ml)に懸濁し、20分間100 ℃にて水和した。水をイソオクタン（160 ml）と置き換え、次いで結晶化を6時間99 ℃にて行った。20 ℃〜30 ℃の温度へ冷却後、混合物を濾過し、生じた固体を100 ℃にて30 時間大気圧にて、および窒素蒸気下に乾燥させて、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Fa(17.3 g）を得た。
【００４５】
[実施例２]
アトルバスタチンカルシウム結晶形態I(10 g)をｎ-オクタン(200 ml)に懸濁し、次いで混合物を攪拌しながら120 ℃へと30分間窒素蒸気下に加熱した。20 ℃〜30 ℃の温度へと冷却後、混合物を濾過し、ペトロレウムエーテルで洗浄し、生じた固体を50℃にて真空下に2時間乾燥して、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Je(9.1 g)を得た。
【００４６】
[実施例３]
アトルバスタチンカルシウムの半結晶スラリーを、10gのアトルバスタチンナトリウム塩および等モル量の酢酸カルシウムの5 %メタノール水溶液中での反応により得た。スラリーを濾過し、メタノール水溶液で洗浄し、次いで溶媒をｎ-オクタン(250ml)と置換した。混合物を攪拌しながら120℃へと30分間窒素蒸気下に、水を共沸蒸留しながら加熱した。20℃〜30℃の温度へと冷却後、混合物を濾過し、ペトロレウムエーテルで洗浄し、次いで残る固体を50℃にて真空下に2時間乾燥して、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Je(7.7 g)を得た。
【００４７】
[実施例４]
無定形のアトルバスタチンカルシウム(20 g)を水(160 ml)に懸濁し、20分間100℃にて水和した。水和アトルバスタチンカルシウムを2時間100℃にて乾燥した。乾燥したアトルバスタチンカルシウムに水(13 g)を再添加し、次いでｎ-へプタン(160 ml)を追加した。混合物を6時間98.5℃の最終温度の共沸蒸留に供した。DSCによる反応のモニタリングにより、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faが、1時間以内に純粋形態で形成されたことが明らかになった。2時間後、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJa(およそ1:1)の混合物が形成された。3時間後、生成物はほぼ完全にアトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeであった。20℃〜30℃の温度へと冷却後、混合物を濾過し、次いで残る個体を100℃にて30時間大気圧にておよび窒素蒸気下に乾燥して、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Je(18.3 g)を得た。
【００４８】
特定の態様を特定の具体例に関して説明および記載したが、発明の精神および範囲内で変更をなすことができることが容易に理解され、それゆえ、示しかつ記載する厳密な詳細に限定することは望まれない。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】図１は、CuKα照射を用いて得られるアトルバスタチンカルシウム結晶形態Faの特徴的な粉末回析パターンである。
【図２】図２は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態I（上）、結晶形態Fa（中）および結晶形態Je(下)の特徴的な固体１３C NMRスペクトルの比較である。
【図３】図３は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faの固体１３C NMRスペクトルに関する詳細図である。
【図４】図４は、アトルバスタチンカルシウム形態Faの特徴的な示差走査熱量測定曲線である。
【図５】図５は、CuKα照射を用いて得られるアトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの特徴的な粉末回析パターンである。
【図６】図６は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの固体１３C NMRスペクトルに関する詳細図である。
【図７】図７は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの特徴的な示差走査熱量測定曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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