(57)【要約】薬剤または薬剤の混合物を収容している軟弾性カプセルを記載する。本軟弾性カプセルは、平衡状態にある時、許容されうる物理的特性を本軟弾性カプセルに付与する内容物組成および剤皮組成から調製される。前記内容物組成の薬剤は、本軟弾性カプセルが平衡状態にある時も可溶性である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
内容物と剤皮を有し、
前記内容物は、薬剤または薬剤の組合せ、アルコールおよび脂肪酸を含み、
前記剤皮は、ゼラチンおよび少なくとも１つの可塑剤を含み、
前記剤皮は、初期状態および平衡状態を有し、
前記初期状態の剤皮は、可塑化不足であり、
前記内容物は、前記薬剤を可溶化するために必要なアルコール量より過剰な量のアルコールを含有し、
前記アルコールは、前記初期状態の剤皮の組成物中には存在しなく、
前記平衡状態の剤皮は、前記内容物からのアルコールによって可塑化されて適したカプセル硬度を提供し、ならびに
前記内容物は、前記薬剤を溶液状体に保つために充分なアルコールを保持している、
軟弾性カプセル。
【請求項２】
前記初期状態における前記内容物中に存在するアルコールの量が、前記薬剤を可溶化するために必要な量より１００％から２００％範囲で多い、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項３】
前記初期状態における前記内容物中に存在するアルコールの量の４０％から５０％の範囲の部分が、平衡状態時において前記剤皮に移行する、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項４】
前記薬剤が、可溶化ＨＩＶ抑制化合物または可溶化ＨＩＶ抑制化合物の組合せを含む、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項５】
前記ＨＩＶ抑制化合物が、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシへキサン（リトナビル）である、請求項４の軟弾性カプセル。
【請求項６】
前記可溶化ＨＩＶ抑制化合物の組合せが、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシへキサン（リトナビル）と（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルへキサン（ロピナビル）とである、請求項４に記載の軟弾性カプセル。
【請求項７】
前記可溶化ＨＩＶ抑制化合物または前記可溶化ＨＩＶ抑制化合物の組合せが、１０重量％から３５重量％の範囲で前記内容物中に存在する、請求項４に記載の軟弾性カプセル。
【請求項８】
前記アルコールが、プロピレングリコールまたはエタノールである、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項９】
プロピレングリコールまたはエタノールが、初期状態において３重量％から２０重量％の範囲で前記内容物中に存在する、請求項８に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１０】
前記内容物中のアルコール濃度が、前記平衡状態に達した後、２０％以下低下する、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１１】
前記平衡状態に達した後、前記剤皮が、許容されうる物理的特性を有する、請求項１０に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１２】
前記剤皮の許容されうる物理的特性が、
約４．５ニュートンから約９ニュートンの範囲の硬度、
前記カプセルの初期重量の９５％以内の前記カプセルの全重量および前記内容物の初期重量の８５％以内の前記内容物の全重量、
前記カプセルの前記内容物重量の２％以下の含水率、
３０分以下の崩壊時間、ならびに
前記内容物１ｇあたり少なくとも４０ｍｇのアルコール濃度
を含む、請求項１１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１３】
前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１４】
前記オレイン酸が、５０重量％から８０重量％の範囲で初期状態の前記内容物組成中に存在する、請求項１３に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１５】
前記内容物が、界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１６】
前記界面活性剤が、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標））である、請求項１５に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１７】
前記界面活性剤が、内容物の０重量％から１０重量％の範囲で存在する、請求項１５に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１８】
前記カプセル中のゼラチンが、剤皮の３０重量％から６０重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項１９】
可塑剤が、ソルビトール、グリセリン、マクロゴール、またはＡｎｄｒｉｓｏｒｂ（商標）である、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項２０】
可塑剤が、初期状態において剤皮の４重量％から１８重量％の範囲で存在する、請求項１９に記載の軟弾性カプセル。
【請求項２１】
前記平衡状態における可塑剤の重量パーセントに対するゼラチンの重量パーセンとの比率が、２：１〜４：１の範囲である、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項２２】
初期状態における内容物が、
内容物組成の１０重量％から３５重量％の範囲の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシへキサン（リトナビル）と（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルへキサン（ロピナビル）、および
内容物組成の３重量％から２０重量％の範囲のポリエチレングリコール
を含み；ならびに
初期状態における剤皮が、
剤皮の３０重量％から６０重量％の範囲のゼラチン、および
剤皮の４重量％から１８重量％の範囲のＡｎｄｒｉｓｏｒｂ
を含む、請求項１に記載の軟弾性カプセル。
【請求項２３】
薬剤または薬剤の組合せ、充填アルコールおよび脂肪酸を含む内容物組成物を調製する段階、
ゼラチンおよび少なくとも一つの可塑剤化合物を含む剤皮組成物を調製する段階、ならびに
軟弾性カプセルを形成する段階
を含み、
前記剤皮は、初期状態および平衡状態を有し、
前記初期状態の剤皮は、可塑化不足であり、
前記内容物は、前記薬剤を可溶化するために必要なアルコール量より過剰な量のアルコールを含有し、
前記アルコールは、前記初期状態の剤皮の組成中には存在しなく、
前記平衡状態の前記剤皮は、前記内容物からのアルコールによって可塑化されて、適したカプセル硬度を提供し、ならびに前記内容物は、前記薬剤を溶液状態に保つために充分なアルコールを保持している、
薬剤または薬剤の組合せを収容している軟弾性カプセルを製造するための方法。
【請求項２４】
前記薬剤が、可溶化ＨＩＶ抑制化合物または可溶化ＨＩＶ抑制化合物の組合せを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルコールが、プロピレングリコールまたはエタノールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記内容物が、界面活性剤をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記可塑剤が、ソルビトール、グリセリン、マクロゴール、またはＡｎｄｒｉｓｏｒｂ（商標）である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、軟弾性カプセル、前記軟弾性カプセルの内容物および剤皮の組成、ならびに前記軟弾性カプセルに収容された薬剤に関する。本発明は、さらに、軟弾性カプセル、および前記軟弾性カプセルに収容されたＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物に関する。本軟弾性カプセルは、抗生物質、抗ＡＩＤＳ薬剤、およびおびだだしい数の他の医薬活性薬剤を含む広範な薬剤とともに用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤を数年にわたってＨＩＶ感染症の治療に使用することは、認可されている。特に有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）として市販されている（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシへキサン（リトナビル）である。リトナビルは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の抑制、およびシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態の向上に役立つこと知られている。リトナビルは、単独で用いられた時、または一つ以上の逆転写酵素阻害剤および／または一つ以上の他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用された時、ＨＩＶ感染症の抑制に特に有効である。リトナビルおよびその調製法は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビルの結晶形ＩＩおよびその調製法は、２０００年１月２７日発行の国際特許出願国際公開公報第００／０４０１６号に開示されている。この公報は、本明細書に参照して組み込まれる。
【０００３】
リトナビルとの併用に有用なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、化学名（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルへキサンを有するロピナビルである。ロピナビルは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤であり、ＨＩＶ  Ｇａｇ−Ｐｏｌ蛋白質の分解を防止し、その結果として未成熟、非感染性ウイルス粒子を生じる。ロピナビルの調製は、１９９９年６月２２日発行の米国特許第５，９１４，３３２号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビルとロピナビルは、併用調合薬として入手可能であり、これは、商品名ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）で市販されている。
【０００４】
経口投与された時、薬剤のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす要因には、水溶性、薬剤吸収、投薬強度および初回通過効果が挙げられる。最大の水溶性を達成するために、薬剤の様々な塩または他の誘導体を調製することができる。薬剤のバイオアベイラビリティを最大にするために、様々なカプセル剤形を調合することもできる。
【０００５】
式Ｉの化合物（リトナビル）は、医薬適合性の有機溶媒への良好な溶解性を有することが判明した。そうした溶媒への溶解性は、医薬適合性の長鎖脂肪酸の存在下で向上される。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（特に、リトナビル、ロピナビルおよびそれらの混合物）を含む医薬組成物は、幾つかの構成要素を含む複合担体媒質中の溶液として調製されている。これらの組成物は、２０００年５月２２日出願の米国特許出願第０９／５７６，０９７号および２００１年５月１５日発行の米国特許第６，２３２，３３３号に開示されている。前記両特許は、本明細書に参照して組み込まれる。担体媒質は、投与されるとエマルジョンを形成し、それによってＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の吸収を促進するように設計することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬剤を収容する軟弾性カプセルの改善された調合物および前記軟弾性カプセルを製造するための手順が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、薬剤（複数を含む）、アルコールおよび脂肪酸を含む内容物と、ゼラチンおよび可塑剤（複数を含む）を含む剤皮とを有する軟弾性カプセルを提供するものである。前記薬剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であり得、好ましくはＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。本軟弾性カプセルの内容物および剤皮は、内容物の構成要素と剤皮の構成要素の拡散および平衡前に発生する初期状態、ならびに平衡状態も有する。初期状態において、剤皮は、可塑化不足であり、また、内容物は、薬剤を可溶化するために充分であるとともに平衡時に剤皮を可塑化するために充分である量のアルコールを含有する。平衡状態において、剤皮は、所望の硬度を生じるために足る可塑化を受け、薬剤は、可溶化されたままである。
【０００８】
本発明の一つの実施形態において、初期内容物組成は、（薬剤（複数を含む）を可溶化するために必要な量に関連して）増加させた量のアルコール、好ましくはプロピレングリコール、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（複数を含む）、中鎖または長鎖脂肪酸、および界面活性剤を含む。初期剤皮組成は、ゼラチン、減少させた量の可塑剤（複数を含む）（plasticizing agent(s)）、および水を含む。初期内容物組成のプロピレングリコールの一部は、初期状態において可塑化不足である剤皮中に拡散し、平衡時には許容されうる物理的状態まで剤皮を可塑化する。内容物組成に残存するプロピレングリコールの量は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（複数を含む）を可溶化するために充分な量である。
【０００９】
本発明のもう一つの実施形態では、内容物組成が薬剤（複数を含む）を含む、内容物組成および剤皮組成を有する軟弾性カプセルを製造するための方法を提供する。この方法の一つの段階において、薬剤（複数を含む）、増加量のアルコールおよび脂肪酸を含む内容物組成を調製する。もう一つの段階において、ゼラチン、減少量の可塑剤（複数を含む）および水を含む剤皮組成を調製する。その後、その内容物組成および剤皮組成によって軟弾性カプセルを形成する。この場合、前記剤皮は、初期状態では可塑化不足である。次に、その内容物組成の構成要素と剤皮組成の構成要素が平衡し、剤皮は可塑化されることとなり、薬剤（複数を含む）は、溶解したままになっている。
【００１０】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤」は、薬理活性を有する化合物を指す。
【００１１】
本明細書中で用いられる場合、用語「軟弾性カプセル」は、多くの場合、一部はゼラチンから成る軟質剤皮を含む剤形を指し、前記カプセルには、医薬送達に適する薬剤または薬剤の組合せを含有する液体内容物が収容されている。
【００１２】
本明細書中で用いられる場合、用語「内容物」は、可溶化された薬剤または薬剤および医薬化合物の組合せを収容している、剤皮によってカプセル封入された軟弾性カプセルの液体組成を指す。
【００１３】
本明細書中で用いられる場合、用語「内容物組成」は、内容物中の構成要素または材料を指す。前記内容物組成は、内容物中の材料の濃度も示す。軟弾性カプセルの製造および保管中、内容物の材料の濃度は、変化しうる。
【００１４】
本明細書中で用いられる場合、用語「剤皮」は、内容物を封入する軟弾性カプセルの外被を指す。
【００１５】
本明細書中で用いられる場合、用語「剤皮組成」は、剤皮中の構成要素または材料を指す。前記剤皮組成は、剤皮中の材料の濃度も示す。軟弾性カプセルの製造および保管中、剤皮の材料の濃度は、変化しうる。
【００１６】
本明細書中で用いられる場合、用語「初期状態」は、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散する前の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性、内容物中の構成要素の濃度ならびに剤皮中の構成要素の濃度を指す。「初期剤皮組成」および「初期内容物組成」は、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散する前の内容物中の構成要素の濃度および剤皮中の構成要素の濃度をそれぞれ指す。
【００１７】
本明細書中で用いられる場合、「平衡状態」は、軟弾性カプセル内で構成要素が平衡に達した、内容物から剤皮にまたは剤皮から内容物に構成要素が拡散した後の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性、内容物中の構成要素の濃度ならびに剤皮中の構成要素の濃度を指す。
【００１８】
本明細書中で用いられる場合、軟弾性カプセルの「許容されうる物理的特性」は、薬剤または薬剤の組合せを含有する内容物組成の維持および送達に製薬上適している軟弾性カプセルの質、硬度、崩壊時間および含水率を指す。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、「可塑化された」は、可塑剤が作用した場合の軟弾性カプセルの剤皮の相対硬度または軟度を指す。「可塑化不足の」は、剤皮組成中の可塑剤の量が不適切である結果としてあまりにも硬いまたは脆い軟弾性カプセルを生じる剤皮組成を指す。
【００２０】
薬剤
本発明の薬剤には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２１】
本発明の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物には、下記一般式Ｉ：
【００２２】
【化１】
2005508294.tif 000002
の化合物またはその医薬適合性の塩が挙げられ、これは、１９９４年７月７日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９４／１１４３６号および１９９６年７月３０日発行の米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。これらの両開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、リトナビルとして知られている。式Ｉの化合物は、ＨＩＶ感染症の抑制に有用であり、それ故、ＡＩＤＳの治療に有用である。リトナビルの調製法は、１９９６年１０月２２日発行の米国特許第５，５６７，８２３号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。この特許に開示されている方法は、リトナビルを結晶型Ｉとしても生じる。リトナビルの他の調製法は、１９９６年２月１３日発行の米国特許第５，４９１，２５３号；２０００年２月８日発行の米国特許第６，０２２，９８９号；２０００年１２月１２日発行の米国特許第６，１６０，１２２号；および１９９９年８月３日発行の米国特許第５，９３２，７６６号に開示されている。これらすべてが、本明細書に参照して組み込まれる。
【００２４】
リトナビルまたはその医薬適合性の塩を含む医薬組成物は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５，５４１，２０６号；１９９６年１月１６日発行の第５，４８４，８０１号；１９９８年３月１０日発行の第５，７２５，８７８号；１９９６年９月２４日発行の第５，５５９，１５８号；２０００年５月１５日発行の第６，２３２，３３３号；および１９９９年９月７日発行の第５，９４８，４３６号に開示されている。これらのすべての開示が、本明細書に参照して組み込まれる。
【００２５】
ＨＩＶ感染症を抑制するためのリトナビルの使用は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。ＨＩＶ感染症を抑制するためのリトナビルと一つ以上の逆転写酵素阻害剤の併用は、１９９７年６月３日発行の米国特許第５，６３５，５２３号に開示されている。ＨＩＶ感染症を抑制するためのリトナビルと一つ以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の併用は、１９９７年１０月７日発行の米国特許第５，６７４，８８２号に開示されている。シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される化合物の薬物動態を向上させるためのリトナビルの使用は、２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，１５７号に開示されている。これらの特許および特許出願のすべての開示が、本明細書に参照して組み込まれる。
【００２６】
本発明のもう一つの好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物には、１９９９年６月２２日発行の米国特許第５，９１４，３３２号に開示されているような下記式ＩＩ：
【００２７】
【化２】
2005508294.tif 000003
の化合物および関連化合物が挙げられる。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。式ＩＩの好ましい化合物は、ロピナビルとして知られており、化学名（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルへキサンを有する。この化合物の調製は、１９９９年６月２２日発行の米国特許出願第５，９１４，３３２号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【００２８】
さらなるＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物には、１９９３年５月１２日発行の欧州特許出願第５４１１６８号および１９９５年５月９日発行の米国特許第５，４１３，９９９号（これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されているＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジニルメチル）−２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（例えば、インジナビル）および関連化合物；１９９３年３月２３日発行の米国特許第５，１９６，４３８号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されているＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドおよび関連化合物（例えば、サキナビル）；１９９３年３月１７日発行の欧州特許出願第５３２４６６号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミドおよび関連化合物；１９９２年６月１７日発行の欧州特許出願第４９０６６７号およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）２２５１（１９９２）（これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル  １，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド（例えば、１−ナフトキシアセチル−Ｍｔａ−（２Ｓ，３Ｓ）−ＡＨＰＢＡ−Ｔｈｚ−ＮＨ−ｔＢｕ）、５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、および関連化合物；１９９２年５月２９日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９２／０８７０１号および１９９３年１１月２５日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９３／２３３６８号（これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている［１Ｓ−［１Ｒ＊−（Ｒ＊−），２Ｓ＊］）−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド（例えば、ＳＣ−５２１５１）および関連化合物；１９９４年３月１７日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９４／０５６３９号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００２９】
【化３】
2005508294.tif 000004
【００３０】
（例えば、ＶＸ−４７８）および関連化合物；１９９３年４月１５日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９３／０７１２８号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００３１】
【化４】
2005508294.tif 000005
【００３２】
（例えば、ＤＭＰ−３２３）または下記化合物：
【００３３】
【化５】
2005508294.tif 000006
【００３４】
（例えば、ＤＭＰ−４５０）および関連化合物；１９９５年４月１３日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９５／０９８４３号および１９９６年１月１６日発行の米国特許第５，４８４，９２６号（これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００３５】
【化６】
2005508294.tif 000007
【００３６】
（例えば、ＡＧ１３４３（ネルフィナビル））；１９９４年１月２６日発行の欧州特許出願第５８０４０２号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００３７】
【化７】
2005508294.tif 000008
【００３８】
（例えば、ＢＭＳ  １８６，３１８）；１９９５年３月２日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９５０６０６１号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されており、且つ、ヒトレトロウイルスおよび関連した感染症に関する第２回国際会議（ｔｈｅ  ２ｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９９５年１月２９日〜２月２日）、セッション８８において開示された下記化合物：
【００３９】
【化８】
2005508294.tif 000009
【００４０】
（例えば、ＳＣ−５５３８９ａ）および関連化合物；１９９３年９月１５日発行の欧州特許出願第５６０２６８号（本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００４１】
【化９】
2005508294.tif 000010
【００４２】
（例えば、ＢＩＬＡ  １０９６  ＢＳ）および関連化合物；１９９５年１１月１６日発行のＰＣＴ特許出願国際公開公報第９５３０６７０号および１９９８年１２月２２日発行の米国特許第５，８５２，１９５号（これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００４３】
【化１０】
2005508294.tif 000011
【００４４】
（例えば、Ｕ−１４０６９０（チプラナビル））および関連化合物；１９９９年７月２２日発行の国際特許出願国際公開公報第９９／３６４０４号および１９９７年１０月３０日発行の国際特許出願国際公開公報９７／４００２９号（これらは、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されている下記化合物：
【００４５】
【化１１】
2005508294.tif 000012
【００４６】
例えば、ＢＭＳ−２３２，６２３（３Ｓ−（３Ｒ＊，８’Ｒ＊，９’Ｒ＊，１２Ｒ＊））−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−（（４−（２−ピリジニル）−フェニルメチル）−２，５，６，１０，１３−ペンタアザテトラデカンジオイック酸、ジメチルエステル）および関連化合物；または上記いずれかの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００４７】
本発明に用いることができる他の薬剤には、抗ウイルス化合物、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、食品サプリメント、栄養素、ビタミン、ステロイドおよび麻酔薬が挙げられるが、それらに限定されない。本発明は、局所作用または全身作用を生じるあらゆる生理活性または薬理活性物質に関する。
【００４８】
内容物組成
本発明の軟弾性カプセルのための内容物組成には、可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物または可溶化ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せが含まれる。好ましくは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルまたはインジナビルである。さらに好ましくは、前記化合物は、リトナビル、ロピナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルまたはインジナビルである。最も好ましくは、前記化合物は、リトナビルまたはロピナビルである。可溶化されたＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せを用いることもできる。好ましくは、前記組合せは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ロピナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビルまたはネルフィナビルである。さらに好ましくは、前記組合せは、リトナビルまたはネルフィナビルと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、ロピナビル、サキナビル、インジナビル、アンプレナビルまたはネルフィナビルの組合せである。最も好ましくは、前記組合せは、リトナビルとロピナビルである。重量で測定して、内容物組成中のリトナビル量のロピナビル量に対する好ましい比率は、２：１〜１：１０の範囲であり、さらに好ましくは、この比率は、１：１〜１：１０の範囲であり、最も好ましくは、この比率は、１：３〜１：５の範囲であり、この比率が１：４であると最高に好ましい。
【００４９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、または可溶化されたＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せは、重量で測定して、１０％から３５％の範囲で内容物組成中に存在することができる。さらに好ましくは、一つまたは複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、１２．５％から２２．５％の範囲で存在する。最も好ましくは、一つまたは複数のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物が、１５％から２０％の範囲で存在する。
【００５０】
このＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物またはＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の組合せは、医薬適合性の有機溶媒に可溶化することができる。好ましくは、前記医薬適合性の有機溶媒は、内容物組成の約７５重量％から約９０重量％を構成する。さらに好ましくは、前記医薬適合性の有機溶媒または医薬適合性の有機溶媒の混合物は、内容物組成の約７７．５重量％から約８７．５重量％を構成する。内容物組成のこの医薬適合性の有機溶媒には、（１）医薬適合性の中鎖および／もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの混合物；（２）アルコール、好ましくはプロピレングリコール；および（３）医薬適合性の界面活性剤が挙げられる。場合によっては、水を内容物組成に含めることができ、好ましくは、水は、内容物組成の他の構成要素と比較して比較的低い重量パーセントで存在することができる。
【００５１】
内容物組成は、初期内容物組成に含まれる薬剤または薬剤の組合せ、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために充分な重量パーセントの有機溶媒を用いて調製することができる。本発明の一つの実施形態において、初期内容物組成は、薬剤または薬剤の組合せを可溶化するために充分な、増加させた重量パーセントのアルコール、例えば、プロピレングリコールを含む。アルコール、例えば、プロピレングリコールのパーセンテージは、初期内容物組成中の他の構成要素に関連して増加される。このアルコールのパーセンテージは、薬剤、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために必要なアルコール量より多く増加させる。この実施形態において、プロピレングリコールは、好ましくは、初期内容物組成中のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために必要なプロピレングリコールの最小量の１００％から２００％増加される。
【００５２】
本発明において、初期充填物組成中に存在するアルコールの量の一部は、内容物構成要素と剤皮構成要素の平衡時には軟弾性カプセルの剤皮に移行する。内容物組成の他の構成要素、例えば、薬剤、脂肪酸および界面活性剤の量のうち、あるとすれば、実質的により少ない部分が、平衡時に剤皮に移行する。従って、内容物組成における本明細書中に記載されているような薬剤、脂肪酸および界面活性剤の重量パーセントの範囲は、初期状態と平衡状態、両方の内容物組成の構成要素の濃度を反映している。
【００５３】
この実施形態には、初期内容物組成中のアルコール量の増加が、内容物組成と剤皮組成の平衡時に薬剤または薬剤の組合せの溶解性を保持するために充分なものでもあることが包含される。初期内容物組成は、熱を加えずとも、一つまたは複数の薬剤または、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を可溶化するために充分な量のアルコール、例えば、プロピレングリコールを含むようにも調合される。好ましくは、初期内容物組成は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビルの分解を回避する温度で調製される。
【００５４】
この実施形態には、内容物組成中のアルコール量の増加が、内容物組成と剤皮組成の平衡時に軟弾性カプセルの剤皮を適正に可塑化するために充分なものでもあることが包含される。追加の可塑剤（複数を含む）、例えば、アルコールが、平衡中に剤皮に移行しないか、別様に追加されない場合、初期剤皮組成中の可塑剤の量は、剤皮に適正な可塑性をもたらすには充分でない。例えば、可塑化不足になるように調合された初期剤皮組成は、追加のアルコール、例えば、ポリプロピレングリコールが剤皮に移行しない場合、あまりにも脆い剤皮を有する軟弾性カプセルを生じるだろう。本発明において、初期剤皮組成に含有される過剰のアルコールは、剤皮の可塑性に寄与しうるとともに、平衡時には剤皮における可塑剤となりうる。
【００５５】
内容物組成のアルコールは、プロピレングリコール、別の適するアルコール、またはそれらの混合物でありうる。適するアルコールには、例えば、エタノール、２−２（エトキシエトキシ）エタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００が挙げられる。好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、重量で測定して、３％から２０％の範囲で初期内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、９％から１４％の範囲で存在する。最も好ましくは、プロピレングリコール、適するアルコール、またはその混合物は、１０％から１３％の範囲で初期内容物組成中に存在する。プロピレングリコールは、例えば、Ｌｙｏｎｄｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｒｏｕｔｅ  Ｄｕ  Ｑｕａｉ−Ｍｉｎｅｒａｌｉｅｒ−Ｆｏｓ−Ｓ４２−Ｍｅｒ  Ｆｒａｎｃｅ）から購入することができる。あるいは、プロピレングリコールの他の誘導体、例えば、プロピレングリコールモノカプリレートまたはプロピレングリコールモノラウレート（Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）ＰＧＭＣまたはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０、それぞれ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ）は、購入することができ、初期内容物組成に用いることができる。
【００５６】
内容物組成の有機溶媒の一つの構成要素は、医薬適合性の中鎖および／もしくは長鎖脂肪酸またはそれらの混合物である。好ましくは、前記脂肪酸は、重量で測定して、５０％から８０％の範囲で内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、前記脂肪酸は、６２．５％から７５％の範囲で存在する。最も好ましくは、前記脂肪酸は、６４％から７０％の範囲で内容物組成中に存在する。内容物組成の医薬適合性の中鎖および／もしくは長鎖脂肪酸または混合物は、飽和または不飽和Ｃ８〜Ｃ２４脂肪酸でありうる。これらの脂肪酸には、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸および類似の適する中鎖および／もしくは長鎖脂肪酸を挙げることができる。好ましい脂肪酸は、モノ不飽和Ｃ１６〜Ｃ２０脂肪酸であり、これは、室温で液体である。最も好ましい脂肪酸は、オレイン酸であり、これは、混合物の状態で追加の中鎖および／または長鎖脂肪酸を伴うこともあるし、伴わないこともある。脂肪酸は、購入することができ、適する前記オレイン酸供給源の一つは、例えば、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）である。
【００５７】
内容物組成の有機溶媒のもう一つの構成要素は、医薬適合性の界面活性剤である。好ましくは、前記界面活性剤は、重量で測定して、０％から１０％の範囲で内容物組成中に存在する。さらに好ましくは、前記界面活性剤は、０％から７．５％の範囲で存在する。最も好ましくは、前記界面活性剤は、０％から５％の範囲で内容物組成中に存在する。医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート；ポリオキシルエチレン３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）；ポリオキシエチレングリコールオキシステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（グリセロールポリエチレングリコールオキシステアレート）もしくはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０（ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油）、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．，およびこれらに類するもの）；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られているエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）３３８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０７およびこれらに類するもの（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．）；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）およびこれらに類するもの；またはソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタンおよびこれらに類するものを含む）などの医薬適合性の非イオン性界面活性剤でありうる。好ましい医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）またはソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸ソルビタンである。最も好ましい医薬適合性の界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）である。
【００５８】
場合によっては、内容物組成は、水を含むことができる。内容物組成に水が含まれる場合、水は、その内容物組成の他の構成要素と比較して比較的低い重要パーセントで好ましくは存在する。好ましくは、内容物組成中の水のパーセンテージは、その内容物組成の３重量％以下、さらに好ましくは１．５重量％以下である。
【００５９】
加えて、本発明の組成は、化学的安定性のために、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、およびこれらに類するもの）を含むことができる。
【００６０】
本明細書に記載されているような溶液には、臨界温度および臨界濃度より上で、水中で自然発生的に形成される熱力学的に安定な系であるミセル溶液が含まれる。ミセル溶液は、分子が測定可能な濃度のモノマーと熱力学的に平衡状態にある小さなコロイドの集合体（ミセル）を含有している。ミセル溶液によって可溶化現象および熱力学的安定性が示される。
【００６１】
場合によっては、内容物組成は、医薬適合性の酸を含むことができる。本明細書中で用いられる場合、「医薬適合性の酸」には、（ｉ）塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸およびこれらに類するものなどの無機酸、（ｉｉ）有機モノ−、ジ−またはトリ−カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、樟脳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、乳酸、ラクトビオン酸、マロン酸、マレイン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、ウンデカン酸およびこれらに類するもの）、または（ｉｉｉ）スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、重硫酸ナトリウム、硫酸、樟脳スルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するもの）を挙げることができる。
【００６２】
内容物組成は、他の薬剤、例えば、抗ウイルス化合物、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、食品サプリメント、栄養素、ビタミン、ステロイドまたは麻酔薬も含有することができる。他の薬剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と相溶性である場合には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と共同投与することができ、または他の薬剤をそれら自体で投与することができる。
【００６３】
剤皮組成
本発明の剤皮組成は、本明細書中に記載されているような医薬活性化合物または医薬活性化合物の混合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を含む内容物組成のカプセル封入に適している。初期剤皮組成の調合物は、内容物組成の構成要素と剤皮組成の構成要素の間に平衡が確立された後の、内容物組成の構成要素の溶解性の維持に特に適している。加えて、本発明は、初期剤皮組成の構成要素、およびこれらの構成要素を利用して、本明細手中に記載されているような医薬活性化合物（複数を含む）を含有する軟弾性カプセルを製造する方法（この場合、前記軟弾性カプセルの剤皮は、その軟弾性カプセルの製造中および製造後、望ましい物理的特性を獲得し、保持する）を提供する。
【００６４】
本発明の一つの実施形態において、初期剤皮組成は、後の可塑剤の添加または移行が一切なければ適切な硬度をもたらすことができないほど低い重量パーセントの可塑剤（一つまたは複数）を含有する剤皮を生じるように調合される。本発明の組成において、初期剤皮は、可塑化不足であり、本明細書中に記載されているように、剤皮組成と内容物組成の平衡時には、剤皮は、許容されうる物理的領域まで可塑化されることになる。初期内容組成のアルコール、例えば、プロピレングリコールの重量パーセントの増加は、内容物構成要素と剤皮構成要素の平衡時に剤皮の可塑性が増大する一因となる。平衡時、剤皮に移行した内容組成のアルコール、例えば、プロピレングリコールは、可塑剤として作用する。平衡に達すると、剤皮は許容されうる物理的性質、例えば硬度を有し、内容物組成は、内容物中での薬剤（一つまたは複数）、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、の溶解性を維持する。
【００６５】
本発明の初期剤皮組成（すなわち、カプセル形成前または内容組成のカプセル封入前）の構成要素には、ゼラチン、可塑剤、好ましくはＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）、または  場合によってはグリセリン、および水が挙げられる。剤皮組成は、場合によっては顔料、例えば二酸化チタン、および場合によっては色素、例えばＦＤ＆Ｃ黄色６番も含有することができる。
【００６６】
軟弾性カプセルの調製中、初期剤皮組成は、水を含有するゼラチン溶液として調製される。軟弾性カプセルの調製中、そのゼラチン溶液を加熱し、典型的には一定量の水が失われる。本発明の初期剤皮組成の調合物は水を含むが、水が製造工程および乾燥工程の間に失われると理解される。軟弾性カプセルが平衡状態に達した時、これらの損失によって、剤皮中の水の量は変っているだろう。加えて、初期内容物組成の構成要素が剤皮に移行し、その結果、軟弾性カプセルが平衡に達した時には剤皮の組成も変わっているだろう。本明細書中で挙げられている「調合物」は、別様に特に述べられていない限り、水の損失または剤皮への内容物構成要素の移行前の初期剤皮組成を指す。
【００６７】
ゼラチンは、ウシおよびブタ由来の皮膚および骨から得ることができる。ゼラチンの酸または塩基性調製物は、初期剤皮組成の調合成分として用いることができる。ゼラチンの供給源および調製法に依存して、初期剤皮組成において異なるゼラチン濃度レベルを用いることができる。例えば、ウシのゼラチンの薬剤、１９５Ｂ酸を前記剤皮組成において用いることができる。ウシのゼラチンは、例えば、ＳＫＷ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ（Ｃｅｄｅｘ，フランス）から購入することができる。ゼラチンは、好ましくは３０重量％から６０重量％、さらに好ましくは３５重量％から５５重量％、および最も好ましくは４０重量％から５０重量％の範囲で前記剤皮組成中に存在することができる。
【００６８】
初期剤皮組成の可塑剤は、ソルビトール、ソルビタン、グリセロール、キシリトール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、グリコール、グルコース、フルクトース、グルコース、ポリオール、例えば、マクロゴール４００、６００、１２００、１５００、２０００もしくは４０００、４００と４０００の間のマクロゴール（例えば、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ（Ｎｏｏｒｄｅｒｌａａｎ，１４７  ２０３０  Ａｎｖｅｒｓａ  Ｂｅｌｇｉｏ）から入手可能）またはプロキシマーであることができる。好ましくは、商品名Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）で市販されている組成物として入手可能なソルビトール、ソルビタン、マンニトールおよび水素化サッカリドの混合物が、可塑剤として用いられる。Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ（Ｌｅｔｒｅｍ，フランス）から購入することができる。剤皮組成は、一つより多くの可塑剤を組み合せたものを有することもできる。例えば、Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）を他の可塑剤、例えばグリセロール、と併用することができる。可塑剤の好ましい組合せは、次の試薬のいずれかを含有する：Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）、グリセロールおよびマクロゴール。
【００６９】
本発明において、初期剤皮組成は、比較的低いパーセンテージ、例えば１８重量％以下、の可塑剤または可塑剤の組合せを有する。好ましくは、一つまたは複数の可塑剤が、初期剤皮組成中に４％から１８％の範囲で、さらに好ましくは８％から１７％の範囲で、最も好ましくは１０％から１６％の範囲で存在する。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態では、初期剤皮組成において可塑剤としてＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）またはＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）とグリセリンが併用される。Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）とグリセリンが併用される場合、Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）のグリセリンに対する比率は、好ましくは１２：１〜２：１の範囲である。
【００７１】
初期剤皮組成は、構成要素として水も含む。水が初期剤皮組成の調合において用いられること、および水が軟弾性カプセルの製造工程の間に剤皮から除去されることは、理解される。水は、剤皮組成中に、２０重量％から５５重量％の範囲で、さらに好ましくは２５重量％から５０重量％の範囲で、最も好ましくは３０重量％から４５重量％の範囲で存在することができる。
【００７２】
本発明の初期剤皮組成は、ゼラチンの可塑剤に対する比率によって定義することもできる。初期剤皮組成中のゼラチンの可塑剤に対する比率は、好ましくは２：１〜１０：１の範囲、さらに好ましくは２．３：１〜７：１の範囲、最も好ましくは２．５：１〜５：１の範囲である。
【００７３】
本発明の一つの実施形態において、初期剤皮組成は、２５重量％から６０重量％の範囲のゼラチン、４重量％から１８重量％の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および２０重量％から５５重量％の範囲の水を含む。さらに好ましくは、初期剤皮組成は、３０重量％から５５重量％の範囲のゼラチン、８重量％から１７重量％の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および２５重量％から５０重量％の範囲の水を含む。最も好ましくは、初期剤皮組成は、３５重量％から５０重量％の範囲のゼラチン、１０重量％から１６重量％の範囲の可塑剤または可塑剤の組合せ、および３０重量％から４５重量％の範囲の水を含む。
【００７４】
軟弾性ゼラチンカプセル材料は、乳白剤、色素または医薬品添加物、例えば、芳香薬、甘味剤および保存薬などの添加剤も含む。
【００７５】
本発明は、内容物組成と剤皮組成との平衡後、許容されうる物理的性質を有し、且つ、有効成分、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（複数を含む）を可溶性状態で維持している軟弾性カプセルを提供する。平衡状態の軟弾性カプセルの一つの側面は、その軟弾性カプセルの物理的特性に影響を及ぼすことができる、ゼラチン対可塑剤の比率である。本発明の好ましい実施形態において、剤皮組成と内容物組成とが平衡状態にある時のゼラチン対可塑剤の比率は、２：１〜４：１の範囲である。この範囲のゼラチン対可塑剤によって、許容されうる物理的性質を有する軟弾性カプセルを提供することができる。
【００７６】
アルコール分配係数は、軟弾性カプセルが平衡状態に達した後、決定することができる。アルコール分配係数、例えば、プロピレングリコール分配係数は、初期状態の内容物中のプロピレングリコールの量と比較した平衡時における剤皮中のプロピレングリコールの量を反映する比率である。本発明の一つの実施形態では、平衡時における剤皮と初期状態の内容物の間のプロピレングリコール分配係数は、好ましくは、それぞれ、１：２〜１：２．５の範囲、さらに好ましくは、それぞれ、１：２．２〜１：２．４の範囲である。
【００７７】
当前記技術分野においてよく知られている様々な製造法を用いて、本明細書中に記載されている内容物組成と外皮組成から軟弾性カプセルを形成することができる。これらの方法の説明は、様々な参考文献、例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｄｅｘ，第１２版；Ｗａｌｔｅｒ  Ｌｕｎｄ編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４，２３−２４ページまたはＯｒａｌ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７編；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９８５，１６２９−１６３１編において見出すことができる。これらの様々な方法には、例えば、シームレスカプセル法、マイクロカプセル化および錠剤の軟質ゼラチンコーチングが挙げられる。カプセルを製造するために、様々な製造機、例えば、Ｎｏｒｔｏｎ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ、Ａｃｃｏｇｅｌ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ、またはＬｉｎｅｒ（登録商標）マシーン、を用いることができる。
【００７８】
本明細書に記載されているような内容物組成と剤皮組成から軟弾性カプセルを製造するための好ましい方法は、回転金型法（Ｒｏｔａｒｙ  Ｄｉｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓ）によって行われる。一般には、カプセル形成機によって形成される二つの連続ゼラチンリボンを一緒に、一対の回転金型と射出ウエッジの間に持っていく。加圧下での内容物組成の挿入とカプセル剤皮の封止とを同時に行い、前記二つの工程を正確に調整する。封止工程によって、形成されたカプセルの分離も行われる。回転金型機は、複数のカプセルを同時に調製することができる複数の射出ポンプからも成る。適正な量の内容物溶液およびカプセル重量の射出精度は、その機械に付随する化学天秤によって測定される。
【００７９】
図１によって、回転金型機の機械加工を示す。ゲルリボン１ａおよび１ｂは、回転シリンダ２ａおよび２ｂにそれぞれ送られる。この場合、図１に示すように、回転シリンダ２ａは、時計方向に回転し、回転シリンダ２ｂは、時計とは逆方向に回転する。両方の回転シリンダは、スプロケット部分８と割出し（ｄｉｖｉｔ）部分９を具備する。ゲルリボン１ａおよび１ｂは、シリンダの回転運動によって、回転シリンダ２ａおよび２ｂと射出ウエッジ３との間で延伸される。射出ウエッジ３の射出ポンプ６は、シリンダの回転と同時に、ゲルリボン１ａと１ｂの間に所定量の内容物組成７をポンプ輸送する。内容物組成７がゲルリボン１ａおよび１ｂの間に射出された時、回転シリンダ２ａと２ｂの割出し部分９を対向させることによって、カプセル４が形成される。ゼラチン中間片５によって分かたれたカプセル４が、回転シリンダ２ａおよび２ｂから連続的に出てくる。
【００８０】
典型的に、軟弾性カプセルは、形成後に乾燥させる。乾燥法には、タンブル乾燥または連続タンブル乾燥、およびシートまたはトレー式乾燥を挙げることができる。カプセルは、様々な長さの時間、例えば０時間から６時間、様々な温度、例えば２０℃から２５℃でタンブル乾燥させることができる。好ましくは、本発明のカプセルは、計０．５時間から３時間、２０℃から２５℃の範囲の温度でタンブル乾燥させる。
【００８１】
製造後の軟弾性カプセルの物理的および化学的特性
本発明の内容物組成および剤皮組成は、薬剤または薬剤の組合せを収容し、且つ、許容されうる物理的および化学的特性を有する軟弾性カプセルの製造を可能ならしめる。軟弾性カプセルは、許容可能な物理的および化学的特性を有するように製造することができ、または軟性ゲルカプセルが平衡状態に達するとこれらの性質を得ることができる。平衡状態は、剤皮へのアルコール、例えば、プロピレングリコールの拡散によって、少なくとも一部は達成することができる。製造後の許容されうる物理的特性には、許容されうる可塑性（硬度により測定した場合）を有する剤皮、許容されうる崩壊時間を有する剤皮および許容されうる含水率を有する内容物を有するカプセルが挙げられる。望ましい化学的特性には、許容されうるアルコール（例えば、プロピレングリコール）含有率および含水率を有する内容物を有するカプセルが挙げられ、アルコール（例えば、プロピレングリコール）含有率は、内容物組成への薬剤または薬剤の組合せの溶解性において重要である。
【００８２】
剤皮の物理的特性は、製造工程中に変化しうる。詳細には、軟弾性カプセルの乾燥段階の間に、内容物のプロピレングリコールが剤皮に移行し、剤皮の可塑性を増大させる。本発明は、製造および乾燥後に許容されうる可塑性レベルを有する軟弾性カプセルを生じるために用いることができる内容組成と剤皮組成を提供する。
【００８３】
製造されたカプセルの剤皮の可塑性は、最初に製造後に、そして長期間にわたって、例えば、数ヶ月または数年の期間にわたって、硬度により測定することができる。剤皮カプセルの硬度は、硬度計を用いてニュートンで測定することができ、例えば、Ｂａｒｅｉｓｓ（商標）Ｕ７３硬度計（Ｏｂｅｒｄｉｓｃｈｉｎｇｅｎ、ドイツ）を用いて、製造業者のインストラクションおよび公認基準に従ってカプセルを試験することができる。
【００８４】
最初の製造時、カプセルは、好ましくは約６ニュートンから約１２ニュートンの範囲、さらに好ましくは約７ニュートンから約１１ニュートンの範囲、最も好ましくは約７．２５ニュートンから約１０．７５ニュートンの範囲の硬度を有する。乾燥後、および一定期間にわたって、軟弾性カプセルの硬度は、ゆっくりと低下し、その後、安定して、内容物中および剤皮中のプロピレングリコール濃度が平衡に達する。２週間から３年の期間にわたって、このゲルカプセルの硬度は、好ましくは約４．５ニュートンから約１２ニュートンの範囲、さらに好ましくは約４．７５ニュートンから約１２ニュートンの範囲、最も好ましくは約５ニュートンから約１０ニュートンの範囲で維持される。
【００８５】
最初の製造時、および長期間にわたって、および平衡状態に達した後、例えば、数ヶ月または数年にわたって、軟弾性カプセル物理的に試験することができ、この試験では、全重量、内容物重量および剤皮重量を測定することができる。こうした物理試験は、公認基準に従って行うことができる。剤皮重量は、カプセルの内容物を空にし、その剤皮を有機溶媒で洗浄して、残留内容物を除去することによって、測定することができる。カプセル洗浄に適する有機溶媒には、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムが挙げられる。内容物の重量は、剤皮の重量とカプセルの全重量との差によって計算される。好ましくは、２週間から３年の期間にわたって、ゲルカプセルの全重量とそのゲルカプセルの初期全重量との偏差は５％以下、さらに好ましくは２．５％以下、最も好ましくは１％である。好ましくは、２週間から３年の期間にわたって、ゲルカプセルの内容物の全重量とカプセルの内容物の元の重量との偏差は、１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、最も好ましくは７．５％以下である。
【００８６】
ゲルカプセルの内容物中の水分は、適する装置、例えば、滴定装置を用いて測定することができる。適する滴定装置は、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定装置であり、その製造業者の説明書に従って、および公認基準によって用いられる。
【００８７】
２週間から３年の期間にわたって、ゲルカプセルの内容物の全水分は、そのゲルカプセルの内容物重量の好ましくは２％以下、さらに好ましくは１．５％以下、最も好ましくは１％以下である。
【００８８】
カプセルの崩壊時間は、例えば、崩壊試験機を用い、公認基準によって測定することができる。好ましくは、２週間から３年の期間にわたって、この手順によると、ゲルカプセルの崩壊時間は、３０分以下のままである。
【００８９】
内容物中のプロピレングリコール含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィー法を用い、公認基準によって測定することができる。
【００９０】
平衡後、内容物は、５℃で、内容物１グラムあたり約４０ｍｇから５０ｍｇのプロピレングリコール濃度を有することができる。このプロピレングリコール濃度は、薬剤または薬剤混合物の溶解性を維持するために充分なものである。２週間から３年にわたって、ゲルカプセルの内容物のプロピレングリコール濃度は、好ましくは、内容物１グラムあたり少なくとも４０ｍｇ、さらに好ましくは、内容物１グラムあたり少なくとも４５ｍｇ、最も好ましくは、内容物１グラムあたり５０ｍｇである。
【実施例１】
【００９１】
リトナビル／ロピナビル混合物を含有する軟弾性カプセル
内容物の組成物をＰｉｌｏｔ（登録商標）Ｍｉｘｉｎｇ  Ｖｅｓｓｅｌ  ３０Ｌ  Ｃｏｄｅ  ７３０（Ｐｈａｒｍａｇｅｌ，Ｌｏｄｉ，イタリア）において調製した。この混合装置は、別様に特に述べない限り、作業条件中、約１４００Ｒ．Ｐ．Ｍ．で操作した。作業条件中、前記混合容器内部の圧力は、１ｂａｒ（周囲条件）で維持した。
【００９２】
この内容物の組成物のための材料は、次のとおり入手した：オレイン酸（Ｍｅｄｉｎｉｑｕｅ）は、Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）から入手し；プロピレングリコール（ＥＰ）は、Ｈｕｌｌｓ（Ｌｙｎｏｄｅｌｌ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｒｏｕｔｅ  Ｄｕ  Ｑｕａｉ，Ｍｉｎｅｒａｌｉｅｒ，Ｆｏｓ−Ｓ４２−Ｍｅｒ  Ｆｒａｎｃｅ）から入手し；およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）、界面活性剤は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，アメリカ）から入手した。リトナビルの合成は、１９９６年７月３０日発行の米国特許第５，５４１，２０６号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。リトナビル結晶形ＩＩの合成は、２０００年１月２７日発行の国際特許出願国際公開公報第００／０４０１６号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。ロピナビルの合成は、１９９９年６月２２日発行の米国特許出願第５，９１４，３３２号に開示されている。この開示は、本明細書に参照して組み込まれる。
【００９３】
表１は、内容物組成１グラムあたりのミリグラムで測定した際の内容組成の化合物の量を示している。この実施例については、内容物組成の異なる二つの調製物、ＰＳ−ＡおよびＰＳ−Ｂを示す。
【００９４】
【表１】
2005508294.tif 000013
【００９５】
この調製のために、ＰＳ−Ａの内容物４．５ｋｇおよびＰＳ−Ｂの内容物４．６ｋｇを調製した。
【００９６】
バッチＰＳ−Ａには、オレイン酸３．０８３ｋｇ、プロピレングリコール４５５．６ｇ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ  １０９．４ｇ、リトナビル１７０．３ｇおよびロピナビル６８１．７ｇを用いた。
【００９７】
バッチＰＳ−Ｂには、オレイン酸３．０４８ｋｇ、プロピレングリコール６０２ｇ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ  １０８．２ｇ、リトナビル１６８．３ｇおよびロピナビル６７３．８ｇを用いた。
【００９８】
まず、オレイン酸をタンクに添加した。その後、プロピレングリコールをタンクに添加し、５分間混合した。次に、リトナビルを添加し、完全に溶解するまで混合した。次に、ロピナビルを添加し、完全に溶解するまで混合した。最後に、その透明な溶液にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬを添加し、１０分間混合した。その生成物を窒素雰囲気下で保持した。
【００９９】
ゼラチンの組成物をＰｉｌｏｔ（登録商標）Ｍｅｌｔｅｒ  １００Ｌ  Ｃｏｄｅ  ０２０４  Ｃｏｄｅ（Ｐｈａｒｍａｇｅｌ，Ｌｏｄｉ，イタリア）において調製した。別様に特に述べない限り、作業条件中、攪拌速度は、２５〜３５Ｒ．Ｐ．Ｍ．の範囲で維持した。作業条件中、前記溶融装置容器内部の圧力は、１ｂａｒ（周囲条件）であった。
【０１００】
Ａｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）８５／７０（ＣＡＳ  Ｎｏ．：５０−７０−４／１２４４１−０９−７  ＥＩＮＥＣＳ：２００−０６１−５／２３５−６７１−Ｏ）は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ（Ｌｅｔｒｅｍ，フランス）から入手し；ゼラチン１９５  Ｂｌｏｏｍ  Ａｃｉｄは、ＳＫＷ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ（８４８０８  Ｉｓｌｅ  Ｓｕｒ  Ｌａ  Ｓｏｕｒｇｅ，Ｃｅｄｅｘ，フランス）から入手し；二酸化チタンＥ１７１は、Ａｎｓｔｅａｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｒａｄｆｏｒｄ  Ｗａｙ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａｙ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ１２  ＯＤＥ，イギリス）から入手し；色素黄色Ｆ．Ｄ．＆  Ｃ．Ｎｏ．６は、Ｆ．１  ｌｉ  Ｆｉｏｒｉｏ−Ｃｏｌｏｒｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．（Ｖｉａ  Ｉｔａｌｉａ，２８−２００６０  Ｇｅｓｓａｔｅ（ＭＩ））から入手した。
【０１０１】
表２は、剤皮組成を加熱する前の剤皮組成の化合物の重量パーセントを示す。剤皮の調製中および軟弾性カプセルの製造中に水は除去された。
【０１０２】
【表２】
2005508294.tif 000014
【０１０３】
この調製（剤皮組成ＢＡ）のための剤皮組成のバッチサイズは、４０ｋｇであった。
【０１０４】
水２０．８４ｋｇ（加熱している間に失われる水のために過剰量５．０ｋｇを含む）およびＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）８５／７０  ３．９ｋｇを前記溶解装置に装入した。その後、その溶液を混合しながら８０℃に加熱した（８０℃になるまで約３０分かかった）。次に、二酸化チタン１０４ｇおよび黄色色素ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．６を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒを用いてＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂ（商標）８５／７０  約１００ｇと混合して、均質分散液を得た。その溶液が８０℃に達した時、ゼラチン２０ｋｇを添加し、真空下で混合し続けた。水５．０ｋｇが混合チャンバから除去されるまで、温度は８０℃、真空は０．１ｂａｒ未満、および混合速度は２２および４４Ｒ．Ｐ．Ｍ（それぞれ反対方向に回転する２枚の混合羽根を用いる）で維持した。
【０１０５】
カプセル封入は、カプセル封入機、Ｃｏｄｅ  ３２０；ダイロールの完全セット、Ｃｏｄｅ  ９５０；カプセルコンベア、Ｃｏｄｅ  ３２２；電気制御盤、Ｃｏｄｅ  ３５５；およびタンブル乾燥機、Ｃｏｄｅ  ３２３を具備するＭＫ３ＬＤＳカプセル封入ライン（Ｐｈａｒｍａｇｅｌ，Ｌｏｄｉ，イタリア）を用いて行った。別様に特に述べない限り、軟弾性カプセルの調製には次の製造条件を用いた：輸送ライン温度は、６０℃にセットし；分散ボックス温度は、５４℃から５８℃の範囲にセットし；機械速度（ダイロール速度）は、３Ｒ．Ｐ．Ｍ．にセットし；ドラム温度は、１４℃から１６℃の範囲にセットし；射出セグメント（ウエッジ）温度は、４２℃から４４℃にセットし；およびゼラチン厚は、３７ミルから３９ミルの範囲にセットした。ダイロールは、１５長楕円形Ｓであった。用いた滑沢剤は、Ｍｉｇｌｉｏｌ  ８１２（商標）（Ｄｙｎａ−Ｆｒａｎｃｅ）／ミグリオール８１２およびレシチンであった。カプセル封入手順は、室温または約２０℃から２５℃、相対湿度約１５％で行う。
【０１０６】
カプセル封入機のポータブルタンクを予め６０℃に加熱し、カプセル封入工程全体を６０℃で維持した。ポータブルタンクが６０℃に達したら、調製済みの剤皮組成（ゼラチン基剤）を溶融装置からカプセル封入機のポータブルタンクに輸送した。その後、ゼラチン清浄ラインポンプによって、ゼラチン基剤輸送タンクをカプセル封入ラインに連結させた。次に、機械の温度および速度をセットした。その後、内容物溶液をカプセル封入機のホッパーに入れ、カプセル封入厚をセットした。その後、内容物溶液のカプセル封入を開始した。
【０１０７】
カプセル封入機から出てくる軟弾性カプセルのタンブル乾燥は、タンブル乾燥機＃１、＃２および＃３において、各々３０分間、各々２０℃から２５℃の乾燥で、連続的に行った。３台すべてのタンブル乾燥機を直列に連結した。そして、タンブル乾燥後、カプセルをトレー上に分散させ、トローリー上に置いた。そのトローリーを約４８時間、２０℃から２５℃の乾燥トンネル内に置いた。カプセルの異なるバッチについてのトレー乾燥時間は、カプセルの物理的状態に依存して３６時間から７２時間の範囲で変わる。
【０１０８】
カプセルは、物理的安定性のアッセイのために、２℃から８℃（湿度制御なし）または２５℃（相対湿度６０％に制御）で保管した。
【０１０９】
軟弾性カプセルの代表的なサンプルを物理的に試験して、全重量、内容物重量および剤皮重量を測定した。全重量は、標準分析計量装置で個々のカプセルを計量することによって測定した。剤皮重量は、カプセルの内容物を空にし、剤皮をクロロホルムで洗浄して、残留内容物を除去することによって測定した。内容物の重量は、剤皮の重量と同カプセルの全重量の差により、標準分析計量装置で計算した。封止領域は、５０倍での顕微鏡観察によって検査し、封止領域の剤皮の厚さを封止領域から離れた領域の剤皮の厚さで割ることによって計算した。その封止領域の値を、典型的に、パーセンテージとして示す。
【０１１０】
軟弾性カプセルの内容物の含水率は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ−３８  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｔｉｔｒａｔｏｒを用い、製造業者のインストラクションに従って測定した。滴定フラスコ内に、２連白金電極を浸漬するために充分なメタノールを入れ、終点まで滴定を行った。標準化は、水を用いて行った。１０ｍＬの使い捨ての注射器および針を用い、カプセル１０個の内容物を抜いた。カプセルから抜いた内容物の量の約三分の一を前記滴定容器に移し、終点まで滴定を行って、添加した量を記録した。含水率は、サンプル１個あたりの滴定試薬をそのサンプル重量（ｍｇ）で割り、水の相当量および１００を掛けることによって計算した。
【０１１１】
カプセル剤皮の硬度は、ＢＡＲＥＩＳＳ硬度計モデルＧ７３９４Ａ（Ｐｒｕｆｇｅｒａｔｅｂａｕ  ＧｍｂＨ，Ｄ−８９６１０  Ｏｂｅｒｄｉｓｃｈｎｇｅｎ，ドイツ）を用い、製造業者のインストラクションに従って、ニュートンで測定した。
【０１１２】
カプセルの崩壊時間は、バスケット台集成装置、浸漬液用の１０００ｍＬロービーカーおよび前記液を指定の温度に加熱するための恒温装置から成るＥＰ／ＵＳＰ崩壊試験機ＤＴ３（Ｓｏｔａｘ，Ｂａｓｅｌ，スイス）を用いて、水中、３７±１℃で試験した。前記崩壊試験機は、製造業者のインストラクションに従って操作した。
【０１１３】
プロピレングリコール含有率は、キャピラリーガスクロマトグラフィーを用いて測定した。カプセル１０個の中身を空にしてガラス容器に入れ、計量した。カプセルの中身の約２ｇを１００ｍＬメスフラスコに入れ、初期標準溶液（メタノールで希釈したブタノール）５．０ｍＬを添加し、その後、メタノールでさらに希釈して、混合した。インジェクション用具を用い、キャリヤガスとしてヘリウムを用いて、各サンプルの１ｍＬを、溶融シリカ壁被覆中空キャピラリーカラム（ＤＢ−Ｗａｘ，Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に注入した。前記インジェクタの温度は、１８５℃であり、検出温度は、２２０℃であった。ヘリウムは、約４．５ｍＬ／分の流量であった。スプリットインジェクタおよび水素炎イオン化検出器を装備したガスクロマトグラフィーを検出に用い、実行時間は、約３４分であった。
【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
【表４】
2005508294.tif 000016
【０１１６】
【表５】
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【０１１７】
【表６】
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【実施例２】
【０１１８】
リトナビル／ロピナビル混合物を含有する軟弾性カプセル
内容物組成は、実施例１に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。内容物組成についての材料は、実施例１に記載したものと同じであった。各構成要素の重量パーセントは、実施例１に記載したバッチＰＳ−Ｂのものと同様であった。
【０１１９】
【表７】
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【０１２０】
ゼラチンの組成物は、実施例１に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。
【０１２１】
剤皮組成についての材料は、剤皮調合物ＢＥ、ＢＦおよびＢＧにグリセリンを添加したこと以外は実施例１に記載したものと同じであった。表２は、剤皮組成を加熱する前の剤皮組成の化合物の重量パーセントを示すものである。剤皮の調製中および軟弾性カプセルの製造中に水が除去されることは、理解される。
【０１２２】
【表８】
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【０１２３】
＊調合物ＢＧは、５０％のブルームゼラチン１６５および５０％のブルームゼラチン１９５を含有する。
【０１２４】
剤皮の組成物は、実施例１に記載したものと同じ装置および条件を用いて調製した。
【０１２５】
軟弾性カプセルの製造および乾燥は、実施例１に記載したものと同じ装置および条件を用いて行った。内容物および剤皮を含む軟弾性カプセルの物理試験および化学試験は、５２週間の期間にわたって試験を行ったこと以外は実施例１に記載したものと同じであった。
【０１２６】
【表９】
2005508294.tif 000021
【０１２７】
【表１０】
2005508294.tif 000022
【０１２８】
【表１１】
2005508294.tif 000023
【０１２９】
【表１２】
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【０１３０】
【表１３】
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【０１３１】
【表１４】
2005508294.tif 000026
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】ゲルカプセル封入機の一部およびカプセルを製造するための方法を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005508294.tif 000069
2005508294.tif 000070
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