(57)【要約】本発明は、動物に投与した後にＧＡＢＡ類似体の全身濃度が持続する化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｈ−Ｉi−Ｊj−Ｄ−Ｋk−ＯＨ
（Ｉ）
（式中：
Ｈは水素であり、
Ｉは−［ＮＲ50−（ＣＲ51Ｒ52）a−（ＣＲ53Ｒ54）b−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｊは−［ＮＲ55−（ＣＲ56Ｒ57）c−（ＣＲ58Ｒ59）d−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｋは−［ＮＲ60−（ＣＲ61Ｒ62）e−（ＣＲ63Ｒ64）f−Ｃ（Ｏ）］−であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは独立して０または１であり、但し、ａおよびｂの少なくとも１つは１であり、ｃおよびｄの少なくとも１つは１であり、ｅおよびｆの少なくとも１つは１であり、
ｉ、ｊ、およびｋは独立して０または１であり、但し、ｉ、ｊ、およびｋの少なくとも１つは１であり、
Ｄは、以下の構造：
【化１】
2005501013.tif 000014
（式中、
Ｒ3は、ＧＡＢＡ類似体から誘導される前記部分をＪjに結合する共有結合であり、
Ｒ4は水素であるか、あるいはＲ4およびＲ9とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ11はＣ（Ｏ）Ｒ12であり、式中のＲ12は、ＧＡＢＡ類似体から誘導される前記部分をＫkに結合する共有結合である。）
を有するＧＡＢＡ類似体から誘導される部分であり、
Ｒ50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ50およびＲ51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ51およびＲ52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ51およびＲ53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ53およびＲ54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ55は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ56は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ56およびＲ58とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ57は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ58は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ58およびＲ59とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ59は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ60は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ60およびＲ61とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ61およびＲ62とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ61およびＲ63とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ62は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ63は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ63およびＲ64とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ64は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）の化合物を含み、
ｋが０の場合、ＩおよびＪはいずれも、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはフェニルグリシンからは誘導されず、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10のそれぞれが水素である場合、Ｒ7およびＲ8はいずれも、水素でもメチルでもなく、
さらに、Ｄが以下の部分
【化２】
2005501013.tif 000015
のいずれかである場合、ＩおよびＪはいずれも、Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2ＮＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、および
【化３】
2005501013.tif 000016
からなる群より選択されることはない、ＧＡＢＡ類似体誘導体、およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項２】
ｉおよびｋが０であり、ｊが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｋが０であり、ｉおよびｊが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｉが０であり、ｊおよびｋが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ａおよびｃが１であり、ｂおよびｄが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｉ、Ｊ、およびＫが天然アミノ酸から誘導されない請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｉ、Ｊ、およびＫの少なくとも１つが、Ｏ−ホスホセリンおよびＯ−ホスホチロシンからなる群から誘導される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｉおよびｋが０であり、ｊが１である請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが以下のＧＡＢＡ類似体部分：
【化４Ａ】
2005501013.tif 000017
【化４Ｂ】
2005501013.tif 000018
【化４Ｃ】
2005501013.tif 000019
からなる群より選択される部分である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが以下のＧＡＢＡ類似体部分：
【化５】
2005501013.tif 000020
からなる群より選択される部分である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｉおよびｋが０であり、ｊが１であり、ｃが１であり、およびｄが０である請求項９の化合物。
【請求項１２】
Ｒ55が水素であり、
Ｒ57が水素であり、および
Ｒ56が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ56が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ57が水素であり、および
Ｒ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環または置換複素環を形成する請求項１１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょにアゼチジン環、４−置換ピロリジン環、ピペリジン環、または置換ピペリジン環を形成する請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ55が水素であり、および
Ｒ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成する請求項１１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、置換シクロペンチル環、シクロヘキシル環、置換シクロヘキシル環、ピペリジニル環、または置換ピペリジニル環を形成する請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ56が置換アルキルである請求項１２の化合物。
【請求項１９】
Ｒ56が、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ56が、置換ベンジル、ｓ−ナフチルメチル、置換ｓ−ナフチルメチル、ｔ−ピリジルメチル、置換ｔ−ピリジルメチル、ｔ−キノリルメチル、置換ｔ−キノリルメチル、ｕ−フラニルメチル、置換ｕ−フラニルメチル、ｕ−ベンゾフラニルメチル、置換ｕ−ベンゾフラニルメチル、ｕ−チエニルメチル、置換ｕ−チエニルメチル、ｕ−ベンゾチエニルメチル、置換ｕ−ベンゾチエニルメチル、ｕ−ピロリルメチル、置換ｕ−ピロリルメチル、置換ｕ−インドリルメチル、ｕ−ピラジニルメチル、置換ｕ−ピラジニルメチル、置換ｖ−イミダゾリルメチル、ｖ−オキサゾリルメチル、置換ｖ−オキサゾリルメチル、ｖ−チアゾリルメチル、および置換ｖ−チアゾリルメチルからなる群より選択され、
ｓは１または２であり、
ｔは２、３、または４であり、
ｕは２または３であり、および
ｖは２、４、または５である請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ56が、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２−ヨードフェニルメチル、３−ヨードフェニルメチル、４−ヨードフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、４−キノリルメチル、２−フラニルメチル、３−フラニルメチル、３−ベンゾフラニルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、３−ベンゾチエニルメチル、５−ヒドロキシインドール−３−イルメチル、５−アルコキシインドール−３−イルメチル、５−アシルオキシインドール−３−イルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル２−チアゾリルメチル、および４−チアゾリルメチルからなる群より選択される請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ56が、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＸＲ13および−ＣＨ2［４−Ｃ6Ｈ4−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15］からなる群より選択され、式中、
ｎは１または２であり、
ＸはＯまたはＮＲ14であり、
Ｒ13およびＲ14は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ13およびＲ14とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環または置換複素環を形成し、および
Ｒ15は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、置換アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、置換アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、および置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され、
但し、ＸがＯである場合、Ｒ13は水素ではなく、ＸがＮＲ14である場合、Ｒ13およびＲ14はいずれも水素ではない請求項１８の化合物。
【請求項２３】
Ｌ−１−ナフチルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−ナフチルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−キノイルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−（２−キノイルアラニンＮ−オキシド）−ギャバペンチン、Ｌ−２−ピリジルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−ピリジルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−（４−ピリジルアラニンＮ−オキシド）−ギャバペンチン、Ｌ−２−チエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−チエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−チアゾリルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン，Ｌ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−エトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｄ，Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｄ，Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−ピペコリル−ギャバペンチン、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−ギャバペンチン、Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−ギャバペンチン、Ｌ−ノルバリン−ギャバペンチン、Ｌ−ペニシルアミン−ギャバペンチン、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル−ギャバペンチン、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボニル−ギャバペンチン、Ｌ−ホモフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピロリジニル）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（ブチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（２−メトキシエチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピペリジニル）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−メチルブチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（シクロヘキシルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（４−アミドメチルピリジン）−ギャバペンチン，Ｌ−アスパルチル−β−（３−アミドメチルピリジン）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（へプチルアミド）−ギャバペンチン，Ｌ−アスパルチル−β−（３，４−ジメトキシフェネチルアミド）−ギャバ���ンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメチルベンゾイル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−メチルベンゾイル）−ギャバペンチン、およびＬ−チロシン−（Ｏ−２−ブロモベンジルオキシカルボニル）−ギャバペンチンからなる群より選択される化合物を含むＧＡＢＡ類似体誘導体。
【請求項２４】
Ｌ−１−ナフチルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−ナフチルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−キノイルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−（２−キノイルアラニンＮ−オキシド）−プレギャバリン、Ｌ−２−ピリジルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−ピリジルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−（４−ピリジルアラニンＮ−オキシド）−プレギャバリン、Ｌ−２−チエニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−チエニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−チアゾリルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−メチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−メチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−メトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−メトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−エトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−シアノフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−シアノフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｄ，Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｄ，Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２，４−ジクロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−ピペコリル−プレギャバリン、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−プレギャバリン、Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−プレギャバリン、Ｌ−ノルバリン−プレギャバリン、Ｌ−ペニシルアミン−プレギャバリン、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル−プレギャバリン、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボニル−プレギャバリン、Ｌ−ホモフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピロリジニル）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ブチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（２−メトキシエチルアミド）−プレギャバリン，Ｌ−アスパルチル−β−（ピペリジニル）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−メチルブチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（シクロヘキシルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（４−アミドメチルピリジン）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−アミドメチルピリジン）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ヘプチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（３，４−ジメトキシフェネチルアミド）−プレギ���バリン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−プレギャバリン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメチルベンゾイル）−プレギャバリン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−プレギャバリン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−メチルベンゾイル）−プレギャバリン、およびＬ−チロシン−（Ｏ−２−ブロモベンジルオキシカルボニル）−プレギャバリンからなる群より選択される化合物を含むＧＡＢＡ類似体誘導体。
【請求項２５】
式（Ｉａ）：
Ｈ−Ｉi−Ｊj−Ｄ−Ｋk−ＯＨ
（Ｉａ）
（式中：
Ｈは水素であり、
Ｉは−［ＮＲ50−（ＣＲ51Ｒ52）a−（ＣＲ53Ｒ54）b−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｊは−［ＮＲ55−（ＣＲ56Ｒ57）c−（ＣＲ58Ｒ59）d−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｋは−［ＮＲ60−（ＣＲ61Ｒ62）e−（ＣＲ63Ｒ64）f−Ｃ（Ｏ）］−であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは独立して０または１であり、但し、ａおよびｂの少なくとも１つは１であり、ｃおよびｄの少なくとも１つは１であり、およびｅおよびｆの少なくとも１つは１であり、
ｉ、ｊ、およびｋは独立して０または１であり、但し、ｉ、ｊ、およびｋの少なくとも１つは１であり、
Ｄは、以下の構造：
【化６】
2005501013.tif 000021
を有するＧＡＢＡ類似体から誘導される部分であり、
式中、
Ｒ3は、ＧＡＢＡ類似体から誘導される前記部分をＪjと結合させる共有結合であり、
Ｒ4は水素であるか、あるいはＲ4およびＲ9とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ11はＣ（Ｏ）Ｒ12であり、式中のＲ12は、ＧＡＢＡ類似体から誘導される前記部分をＫkと結合させる共有結合であり、
Ｒ50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ50およびＲ51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ51およびＲ52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ51およびＲ53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ53およびＲ54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ55は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ56は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ56およびＲ58とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ57は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ58は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ58およびＲ59とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ59は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ60は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ60およびＲ61とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ61およびＲ62とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ61およびＲ63とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ62は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ63は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ63およびＲ64とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ64は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）の化合物を含むＧＡＢＡ類似体誘導体、
およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物であって、
タンパク質濃度０．５ｍｇ／ｍＬでＣａｃｏ−２細胞ホモジネートのＳ９分画を加えて、５μＭの濃度で３０℃においてインビトロでインキュベートした場合に、式（Ｉａ）の化合物は、少なくとも１時間の半減期を有し、
ｋが０の場合、ＩおよびＪはいずれも、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはフェニルグリシンからは誘導されず、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10のそれぞれが水素である場合、Ｒ7およびＲ8はいずれも、水素でもメチルでもなく、
さらに、Ｄが以下の部分
【化７】
2005501013.tif 000022
のいずれかである場合、ＩおよびＪはいずれも、Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2ＮＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、および
【化８】
2005501013.tif 000023
からなる群より選択されることはない、ＧＡＢＡ類似体誘導体、およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物。
【請求項２６】
ある用量のＧＡＢＡ類似体を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、前記患者の血漿中でＧＡＢＡ類似体が治療有効レベルとなる請求項１または請求項２５の化合物であって、前記患者の前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したＧＡＢＡ類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる前記曲線の下の面積（ＡＵＣ）を前記曲線が有する請求項１または請求項２５の化合物。
【請求項２７】
ある用量のＧＡＢＡ類似体を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、前記患者の血漿中でＧＡＢＡ類似体が治療有効レベルとなる請求項１または請求項２５の化合物であって、前記患者の前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したＧＡＢＡ類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる最高血漿濃度（Ｃmax）を前記曲線が有する請求項１または請求項２５の化合物。
【請求項２８】
インビボにおいて十分な速度で代謝してＧＡＢＡ類似体を生成する請求項１または請求項２５の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＣmaxの、少なくとも２００％の血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＣmaxが達成される請求項１または請求項２５の化合物。
【請求項２９】
インビボにおいて十分な速度で代謝してＧＡＢＡ類似体を生成する請求項１または請求項２５の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＣmaxの、少なくとも１０００％の血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＣmaxが達成される請求項１または請求項２５の化合物。
【請求項３０】
インビボにおいて十分な速度で代謝してＧＡＢＡ類似体を生成する請求項１または請求項２５の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＡＵＣの、少なくとも２００％の血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＡＵＣが達成される請求項１または請求項２５の化合物。
【請求項３１】
インビボにおいて十分な速度で代謝してＧＡＢＡ類似体を生成する請求項１または請求項２５の化合物であって、ラットに結腸投与した場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体の等モルの用量を結腸投与した場合に達成される血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＡＵＣの、少なくとも５００％の血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体のＡＵＣが達成される請求項１または請求項２５の化合物。
【請求項３２】
患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠、胃腸疾患、またはエタノール離脱症候群を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
患者の神経因性疼痛、筋性疼痛、または骨格性疼痛を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３５】
患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛、炎症性疾患、不眠、胃腸疾患、またはエタノール離脱症候群を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
患者の神経因性疼痛、筋性疼痛、または骨格性疼痛を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に請求項３４に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３７】
ＧＡＢＡ類似体誘導体の経口剤形であって、
請求項１の化合物を含む徐放性経口剤形を含み、前記剤形は患者への経口送達に適合しており、
該剤形が、経口投与後に一定期間にわたって前記患者の腸管腔に化合物を徐々に放出することにさらに適合している経口剤形。
【請求項３８】
前記期間が少なくとも約６時間である請求項３７の剤形。
【請求項３９】
前記期間が少なくとも約８時間である請求項３７の剤形。
【請求項４０】
前記期間が少なくとも約１２時間である請求項３７の剤形。
【請求項４１】
前記剤形が、０〜２時間で前記化合物の０〜２０％を放出し、２〜１２時間で前記化合物の２０〜５０％を放出し、３〜２０時間で前記化合物の５０〜８５％を放出し、５〜１８時間で前記化合物の７５％を超える量を放出する請求項３７の剤形。
【請求項４２】
前記剤形が浸透圧性剤形を含む請求項３７の剤形。
【請求項４３】
前記剤形が化合物放出性ポリマーを含む請求項３７の剤形。
【請求項４４】
前記剤形が化合物放出性脂質を含む請求項３７の剤形。
【請求項４５】
前記剤形が化合物放出性ワックスを含む請求項３７の剤形。
【請求項４６】
前記剤形が小型持続放出性丸剤を含む請求項３７の剤形。
【請求項４７】
前記剤形が化合物放出性ビーズを含む請求項３７の剤形。
【請求項４８】
治療を必要とする患者の体内でＧＡＢＡ類似体の持続放出を実現する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を含有する徐放性剤形を前記患者に経口投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
前記徐放性剤形が医薬的に許容可能な担体をさらに含有する請求項４８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動物に投与した後にＧＡＢＡ類似体の全身濃度が持続する化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、およびそのような化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
全身循環による薬物の急速なクリアランスは、治療および／または予防化合物を効率的に臨床使用するためには大きな問題となる。複数の要因が、投与後に達成される薬物の全身濃度に影響を与えうるが（たとえば、薬物の溶解性、溶解速度、初回通過代謝、ｐ−グリコプロテインおよび関連の外向きフラックス機序、肝／腎排泄など）、急速な全身クリアランスは、多くの化合物への、全身性曝露が最適量に及ばない特に大きな理由となっている。急速な全身クリアランスのために、治療効果または予防効果を得るために大量の薬物を投与することが必要となりうる。しかし、このような薬物の大量投与は、薬物曝露のばらつきがより大きくなったり、副作用がより起こりやすくなったり、患者の薬物服用遵守が低下したりする場合がある。最低有効濃度を超える全身薬物量を維持するために、頻繁な薬物投与が必要となることもある。この問題は、有害な作用を最小限にしながら連続的な治療または予防効果を得るための明確な濃度範囲に維持する必要がある薬物（たとえば、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗痙攣薬、抗凝血剤など）の場合に特に顕著である。
【０００３】
急速なクリアランスを有する薬物の全身性曝露を延長するための従来の方法は、腸管腔内において薬物を遅延または持続放出する製剤またはデバイスを使用する方法である。これらの方法は当分野で公知であり、通常、薬物が放出されるときに、このような製剤が最も存在しやすい大腸から十分に薬物が吸収されることが必要である。従来の持続放出方法を適用できる薬物は、経口的に腸から吸収される必要があり、通常は、腸上皮細胞の先端の膜（apical membrane）および側底膜を通過する受動拡散によってこの上皮性関門を横断する。腸管腔から体循環への受動的取り込みに好都合な分子の生理学的特徴としては、低分子量（たとえば＜５００Ｄａ）、適切な溶解性、および疎水性と親水性のバランス（一般にｌｏｇＰが１．５〜４．０）が挙げられる（ナビア（Ｎａｖｉａ）およびチャトゥベディ（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ），Ｐ．Ｒ．ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）１９９６，１，１７９−１８９）。
【０００４】
極性または親水性の化合物は、細胞膜を構成する脂質二重層をこのような化合物が通過するためには実質的にエネルギー的に不利であるため、動物の腸管からはあまり吸収されないことが多い。アミノ酸、ジペプチドおよびトリペプチド、単糖類、ヌクレオシド、ならびに水溶性ビタミンなどの、動物の摂取した食料の消化によって得られる多くの栄養素は、動物の生存のために摂取が必要な極性化合物である。これらの物質の場合、腸管上皮の先端の膜を通過して溶質分子が能動輸送される特殊な機序が存在する。この輸送は、濃度勾配を降りるイオンの共輸送によって活性化されることが多い。溶質輸送タンパク質は一般に、単一サブユニットで膜を複数回通過するポリペプチドであり、基質と結合することによって配座が変化すると考えられており、それによって膜を通過して基質が移動する。
【０００５】
過去１０〜１５年間で、多数の経口投与薬物はこれらの輸送タンパク質の一部によって基質として認識され、この能動輸送がこれらの分子の経口吸収の大きな理由となりうることが分かった（ツジ（Ｔｓｕｊｉ）およびタマイ（Ｔａｍａｉ），Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９６，１３，９６３−９７７）。ほとんどの場合、これらの薬物のトランスポーター基質の性質は遡及的分析による予期せぬ発見であったが、原則的に、意識的な設計によって薬物の良好な腸内浸透性が実現され、栄養輸送系によって取り込まれることが分かっている。小腸で能動的吸収される薬物は、上皮細胞膜を通過する受動拡散が起こらない場合が多く、該薬物が大きすぎるために、腸細胞の間に存在するタイトジャンクションを通過することができない。このような薬物としては、アミノ酸、ジペプチド、糖類、ヌクレオシドなどと構造的に関連のある多くの化合物が挙げられる（たとえば、多くのセファロスポリン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＺＴなど）。
【０００６】
ガンマ（「γ」）−アミノ酪酸（「ＧＡＢＡ」）は、動物の中枢神経系の主要な抑制性伝達物質の１つである。ＧＡＢＡは血流から脳に効果的に輸送されることはない（すなわち、ＧＡＢＡは血液脳関門を効果的に通過しない）。したがって、脳内に見られる実質的にすべてのＧＡＢＡは脳細胞によって産生される（ＧＡＢＡは、ピリドキサルリン酸によるグルタミン酸の脱炭酸によって生合成される）。
【０００７】
ＧＡＢＡは特異的な膜タンパク質（すなわち、ＧＡＢＡＡ受容体）と結合することによって神経の興奮を抑制し、これによってイオンチャネルが開かれる。イオンチャネルから塩化物イオンが入ると、受容細胞の過分極が起こり、これによって他の細胞への神経インパルスの伝達が防止される。少量のＧＡＢＡが、てんかん性発作、運動障害（たとえば、多発性硬化症、動作時振戦、遅発性ジスキネジー）、パニック、不安、うつ病、アルコール依存症、および躁行動に罹患した患者で確認されている。
【０００８】
多数の通常病状および／または通常内科的疾患でＧＡＢＡ量が少ないことから、ＧＡＢＡ類似体の調製への関心が高まっており、これらの類似体はＧＡＢＡと比較すると医薬としての性質が優れている（たとえば、血液脳関門を通過する能力）。したがって、注目すべき医薬活性を有する多数のＧＡＢＡ類似体が当分野で合成されている（たとえば、サトジンガー（Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ）らの米国特許第４，０２４，１７５号、シルバーマン（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ）らの米国特許第５，５６３，１７５号、ホーウェル（Ｈｏｒｗｅｌｌ）らの米国特許第６，０２０，３７０号、シルバーマンらの米国特許第６，０２８，２１４号、ホーウェルらの米国特許第６，１０３，９３２号、シルバーマンらの米国特許第６，１１７，９０６号、シルバーマンらの国際出願ＷＯ９２／０９５６０号、シルバーマンらの国際出願ＷＯ９３／２３３８３号、ホーウェルらの国際出願ＷＯ９７／２９１０１号、ホーウェルらの国際出願ＷＯ９７／３３８５８号、ホーウェルらの国際出願ＷＯ９７／３３８５９号、ブライアンス（Ｂｒｙａｎｓ）らの国際出願ＷＯ９８／１７６２７号、グリエッタ（Ｇｕｇｌｉｅｔｔａ）らの国際出願ＷＯ９９／０８６７１号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／２１８２４号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／３１０５７号、ベリオッティ（Ｂｅｌｌｉｏｔｔｉ）らの国際出願ＷＯ９９／３１０７４号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／３１０７５号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／６１４２４号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ００／１５６１１号、ブライアンスの国際出願ＷＯ００／３１０２０号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ００／５００２７号、およびブライアンスらの国際出願ＷＯ０２／００２０９号を参照されたい）。
【０００９】
医薬的に重要なＧＡＢＡ類似体としては、たとえば、ギャバペンチン（gabapentin）、プレギャバリン（pregabalin）、ビギャバトリン（vigabatrin）、およびバクロフェン（baclofen）が挙げられる。ギャバペンチンは、血液脳関門を通過することができる親油性ＧＡＢＡ類似体であり、１９９４年からてんかんの臨床治療に使用されている。ギャバペンチンも、慢性疼痛状態（たとえば、神経因性疼痛、筋性疼痛、および骨格性疼痛）、精神疾患（たとえば、パニック、不安、うつ病、アルコール依存症、および躁行動）、運動障害（たとえば、多発性硬化症、動作時振戦、遅発性ジスキネジー）などに有用な治療効果が見られる可能性がある（マグヌス（Ｍａｇｎｕｓ），Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９９９，４０：Ｓ６６−Ｓ７２）。現在、ギャバペンチンは、神経因性疼痛の臨床管理にも使用されている。ギャバペンチンよりも疼痛およびてんかんの前臨床モデルで高い効力を有するプレギャバリンは、現在第三段階の臨床試験が行われている。
【００１０】
急速な全身クリアランスは、ギャバペンチンを含めた多くのＧＡＢＡ類似体で重大な問題であり、このため、体循環中の治療的または予防的濃度を維持するために頻繁に投薬する必要がある（ブライアンスら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９９，１９，１４９−１７７）。たとえば、用量３００〜６００ｍｇのギャバペンチンを１日３回投与する投与計画が、抗痙攣治療に通常使用される。神経因性疼痛状態の治療にはより高い用量（分割量で１８００〜３６００ｍｇ／日）が通常使用される。
【００１１】
徐放性製剤は、急速な全身クリアランスの問題の従来の解決方法であり、当業者には周知である（たとえば、「レミントン製薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），フィラデルフィア・カレッジ・オブ・ファーマシー・アンド・サイエンス（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），第１７版，１９８５年を参照されたい）。浸透圧性送達システムも、持続性薬物送達方法として理解されている（たとえば、フェルマ（Ｖｅｒｍａ）ら，ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８を参照されたい）。ギャバペンチンやプレギャバリンを含めた多くのＧＡＢＡ類似体は、大腸からは吸収されない。むしろ、これらの化合物は、大型中性アミノ酸トランスポーター（「ＬＮＡＡ」）によって通常小腸で吸収される（ジェジク（Ｊｅｚｙｋ）ら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９９，１６，５１９−５２６）。従来の剤形では消化管の吸収領域付近を急速に通過するので、徐放性経口剤形技術をＧＡＢＡ類似体に好都合に使用することの妨げとなっている。したがって、これらの化合物の急速な全身クリアランスに応じて増加する投薬回数を最小限にするために、ＧＡＢＡ類似体の効率的な徐放性形態が非常に必要とされている。
【００１２】
ギャバペンチンを含む一部のＧＡＢＡ類似体の別の欠点は、用量に比例した経口バイオアベイラビリティが不足していることである（ラドロビック（Ｒａｄｕｌｏｖｉｃ）ら，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ，１９９５，２３，４４１−４４８、ジダル（Ｇｉｄａｌ）ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．２０００，４０，１２３−１２７、「承認のためのギャバペンチンの補足基準」（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ａｐｐｒｏｖａｌ），ワーナー・ランバート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｉｎｃ．）を参照されたい）。大型中性アミノ酸輸送系は基質容量が制限されており、小腸の上部に局在化しているので、薬物が血流に取り込まれる能力を制限する吸収範囲が生じるため、動物によるギャバペンチンの吸収は飽和状態となる。したがって、ヒトの場合、ギャバペンチンの経口バイオアベイラビリティは、用量３００ｍｇにおける約６０％から、用量１６００ｍｇにおける約３５％まで低下する。このため、投与された薬物の利用が不十分となるだけでなく、特にてんかんおよび神経因性疼痛の治療に有効なより高い用量の場合に、患者体内の薬物濃度が予測できず大きく変動することになる（ジダルら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９８，３１，９１−９９）。したがって、ＧＡＢＡ類似体を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、前記患者の血漿中でＧＡＢＡ類似体が治療有効レベルとなり、前記患者の前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、前記曲線が、投与したＧＡＢＡ類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる前記曲線の下の面積（ＡＵＣ）を有するギャバペンチンおよびその他のＧＡＢＡ類似体の誘導体が必要とされている。ＧＡＢＡ類似体を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、患者の血漿中でＧＡＢＡ類似体が治療有効レベルとなり、前記患者の前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したＧＡＢＡ類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる最高血漿濃度（Ｃmax）を前記曲線が有するギャバペンチンおよびその他のＧＡＢＡ類似体の誘導体も必要とされている。
【００１３】
急速な全身クリアランスを有する薬物の持続送達が可能となる１つの経路は、プロトン共役型ペプチド輸送系である（レイバック（Ｌｅｉｂａｃｈ）およびガナパシー（Ｇａｎａｐａｔｈｙ），Ａｎｎ，Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１６，９９−１１９）。これらのトランスポーターは、２個または３個のアミノ酸からなる小型のインタクトペプチドの細胞による取り込みを媒介し、腸および腎臓で主に発見されている。小さなペプチドを受動拡散ではあまり吸収しない腸では、これらのトランスポーターは効率的な吸収のための媒介体として機能する。腎臓でのトランスポーターは、糸球体ろ過液からジペプチドおよびトリペプチドを能動的に再吸収し、それによって循環中の半減期が延長される。
【００１４】
２種類のプロトン共役型ペプチドトランスポーターがすでにクローン化されキャラクタリゼーションされており、それらはＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２である。ＰＥＰＴ１は、主に腸で見られる低親和性で高容量のトランスポーターである。ヒトＰＥＰＴ１は、７０８個のアミノ酸からなり、推定で１２箇所の膜通過領域を有する。対照的にＰＥＰＴ２は、大部分が腎臓で見られる高親和性で低容量のトランスポーターである。これは７２９個のアミノ酸からなり、ヒト腸ＰＥＰＴ１と５０％が同一である。
【００１５】
ＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２の研究から、これらのトランスポーターによって、ある治療に有効な化合物の吸収および再吸収が起こることが分かった。そのような化合物としては、生物活性ペプチド（たとえば、レニン阻害剤）および両性イオン性抗生物質の両方が挙げられる。これらの観察に基づいて、研究者は、ペプチドトランスポーターをサイトゾルペプチドと併用することで、ペプチドプロドラッグの形態である薬物を全身に送達することができると提案している（ツジおよびタマイ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ，１９９６，１３，９６３−９７７）。たとえば、α−メチルドーパ、Ｌ−α−メチルドーパ−Ｐｈｅ、およびＬ−α−メチルドーパ−Ｐｒｏなどのジペプチド類似体は、α−メチルドーパ単独よりも腸でより効率的に吸収される。腸の膜を通過すると、これらのジペプチドはサイトゾルのペプチダーゼによって加水分解されてα−ｍメチルドーパを放出する。
【００１６】
ギャロップ（Ｇａｌｌｏｐ）らは、トランスポーターのｍＲＮＡ発現プロファイリングの研究から、ラットおよびヒトのＰＥＰＴの発現は、結腸を含む腸の長さにわたって広がっていることを示した（米国特許出願第６０／３５１，８０８号、２００２年１月２４日出願）。ギャロップらは、ＰＥＰＴトランスポーターの基材への長時間の曝露は、製剤が大腸を通過して移動する間に徐々に放出される徐放性剤形にそのような化合物を処方することによって実現可能であることを示唆している。
【００１７】
ギャバペンチンおよびその他のＧＡＢＡ類似体薬物のペプチドプロドラッグ誘導体は、ブライアンスらによって考慮されている（国際出願ＷＯ０１／９００５２号、英国特許出願ＧＢ２，３６２，６４６号、欧州特許出願ＥＰ１，１７８，０３４号を参照されたい）。これらの研究者らは、アミノ基が特にα−アミノアシル部分またはジペプチド部分でブロックされるギャバペンチン誘導体を開示している。より詳細には、これらのペプチドプロドラッグ誘導体を含むα−アミノ酸は、２０種類の天然にコードされるα−アミノ酸とフェニルグリシンとである。
【００１８】
ギャバペンチンおよびその他のＧＡＢＡ類似体薬物のプロドラッグ誘導体も、ギャロップらによって開示されている（同時継続中の国際出願ＷＯ０２／２８８８１号、ＷＯ０２／２８８８３号、ＷＯ０２／２８４１１号、およびＷＯ０２／３２３７６号を参照されたい）。これらに開示される化合物は、ＧＡＢＡ類似体の胆汁酸コンジュゲートであり、回腸の胆汁酸トランスポーターと相互作用することによって腸粘膜を通過して能動的に輸送されるように設計されている。さらにこれらのコンジュゲートは、腸肝再循環が起こって、元のＧＡＢＡ類似体を体循環にゆっくりと放出するように設計される。ギャバペンチンおよびその他のＧＡＢＡ類似体薬物の別のプロドラッグ誘導体が、ギャロップらによって開示されている（同時係属中の国際出願ＷＯ０２／４２４１４号を参照されたい）。この特許に開示される化合物は、ＧＡＢＡ類似体のα−アミノアシルおよびβ−アミノアシルコンジュゲートであり、腸で発現されるペプチドトランスポーターと相互作用することによって腸粘膜を通って能動的に吸収されるように設計されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、ＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２オリゴペプチドトランスポーターを使用して、動物に投与される薬物の全身濃度を持続させることができるという驚くべき発見に関する。したがって、本発明によって、従来は実現しなかった、ＧＡＢＡ類似体の治療的または予防的な全身血中濃度の持続が可能となる。本発明は、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグ、およびＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの組成物を提供することと、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの製造方法とによって、公知のＧＡＢＡ類似体の欠点に対処する。本発明は、通常の疾患および／または障害を治療または予防するための、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの使用方法、およびＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの組成物の使用方法も提供する。本発明のプロドラッグは、哺乳動物の消化管で発現されるペプチドトランスポーター（ＰＥＰＴ１および／またはＰＥＰＴ２）に対する基質である。本発明は、ペプチドトランスポーターの基質であるＧＡＢＡ類似体のプロドラッグを含有する徐放性製剤、ならびにＧＡＢＡ類似体による治療を必要とする患者を治療するために必要な投薬回数を最小限にするそのような製剤の使用も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｈ−Ｉi−Ｊj−Ｄ−Ｋk−ＯＨ    （Ｉ）
（式中：
Ｈは水素であり、
Ｉは−［ＮＲ50−（ＣＲ51Ｒ52）a−（ＣＲ53Ｒ54）b−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｊは−［ＮＲ55−（ＣＲ56Ｒ57）c−（ＣＲ58Ｒ59）d−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｋは−［ＮＲ60−（ＣＲ61Ｒ62）e−（ＣＲ63Ｒ64）f−Ｃ（Ｏ）］−であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは独立して０または１であり、但し、ａおよびｂの少なくとも１つは１であり、ｃおよびｄの少なくとも１つは１であり、ｅおよびｆの少なくとも１つは１であり、
ｉ、ｊ、およびｋは独立して０または１であり、但し、ｉ、ｊ、およびｋの少なくとも１つは１であり、
Ｄは、以下の構造：
【化１】
2005501013.tif 000002
（  式中、
Ｒ3は、ＧＡＢＡ類似体部分をＪjと結合させる共有結合であり、
Ｒ4は水素であるか、あるいはＲ4およびＲ9とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ11はＣ（Ｏ）Ｒ12であり、式中のＲ12は、前記ＧＡＢＡ類似体部分をＫkと結合させる共有結合である。）を有するＧＡＢＡ類似体から誘導される部分であり、
Ｒ50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ50およびＲ51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ51およびＲ52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ51およびＲ53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ53およびＲ54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ55は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ56は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ56およびＲ58とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ57は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ58は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ58およびＲ59とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ59は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ60は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ60およびＲ61とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ61およびＲ62とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ61およびＲ63とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ62は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ63は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ63およびＲ64とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ64は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）の化合物、
およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物であって、
ｋが０の場合、ＩおよびＪはいずれも、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはフェニルグリシンからは誘導されず、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10のそれぞれが水素である場合、Ｒ7およびＲ8はいずれも、水素でもメチルでもなく、
さらに、Ｄが以下の部分
【化２】
2005501013.tif 000003
のいずれかである場合、ＩおよびＪはいずれも、Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2ＮＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、および
【化３】
2005501013.tif 000004
からなる群より選択されることはない、化合物、およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【００２１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は十分に安定であり、実施例６でより詳細に説明するようにＣａｃｏ−２ホモジネートを加えてインビトロで１時間インキュベートした後で前記化合物の５０％未満が代謝される。
【００２２】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬生成物に関する。本発明の医薬組成物は、患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に神経因性疼痛、筋性疼痛、または骨格性疼痛）、炎症性疾患、不眠、胃腸疾患、またはエタノール離脱症候群の治療または予防のために使用してよい。
【００２３】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に医薬的に許容可能な担体とを含む徐放性経口剤形に関する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に神経因性疼痛、筋性疼痛、または骨格性疼痛）、炎症性疾患、不眠、胃腸疾患、またはエタノール離脱症候群を治療または予防する方法に関する。この方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、任意選択的に医薬的に許容可能な担体とともに投与することを含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、治療を必要とする患者の体内でＧＡＢＡ類似体を持続放出させる方法に関する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に医薬的に許容可能な担体とを含有する徐放性剤形を患者に経口投与することを含む。
【００２６】
さらに別の態様では、本発明は、患者体内でＧＡＢＡ類似体の改善された用量比例曝露を実現する方法に関し、前記方法は、患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に医薬的に許容可能な担体とを経口投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、動物に投与した後で、ＧＡＢＡ類似体またはそれらの活性代謝物の全身濃度を持続させる化合物に関する。本発明は、上記化合物を使用する方法、およびそのような方法で使用される医薬組成物にも関する。しかしならが、本発明をより詳細に説明する前に、以下の用語について最初に定義する。
【００２８】
［定義］
本明細書で使用される場合、用語「動物」は、哺乳類や鳥類などのさまざまな種類を意味し、たとえば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、シチメンチョウ、ニワトリなどが含まれる。好ましくは、動物は哺乳動物であり、さらにより好ましくはヒトである。
【００２９】
「動物に投与する」とは、好適な経路で式（Ｉ）の化合物を動物に送達することを意味する。好適な経路としては、たとえば、経口、直腸、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は動物に経口投与される。
【００３０】
「経口送達」および「経口投与」は、経口形態、好ましくは医薬的に許容可能な希釈剤中で動物に投与される化合物、組成物および／または剤形を意味する。経口送達としては、本発明の化合物、組成物および／または剤形の摂取、ならびに化合物および組成物の経口強制供給（gavage）が挙げられる。
【００３１】
「ＰＥＰＴ１オリゴペプチドトランスポーター」は、腸などのある組織でペプチドを吸収するタンパク質のタイプを意味する。このトランスポーターは、文献に説明および特性が記載されている。このトランスポーターについて検討するなら、アジビ（Ａｄｉｂｉ），Ｓ．Ａ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９７，１１３，３３２−３４０、およびレイバック（Ｌｅｉｂａｃｈ）ら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１６，９９−１１９を参照されたい。
【００３２】
「ＰＥＰＴ２オリゴペプチドトランスポーター」は、腎臓などのある組織でペプチドを吸収するタンパク質のタイプを意味する。このトランスポーターは、文献に説明および特性が記載されている。このトランスポーターについて検討するなら、ディーク（Ｄｉｅｃｋ），Ｓ．Ｔ．ら，ＧＬＩＡ  １９９９，２５，１０−２０、レイバックら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１９９６，１６，９９−１１９、およびウォン（Ｗｏｎｇ）ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，２７５，Ｃ９６７−Ｃ９７５を参照されたい。
【００３３】
「ＰＥＰＴ１またはＰＥＰＴ２のいずれかのオリゴペプチドトランスポーターで輸送された」は、そのトランスポーターを発現する細胞の膜を通過して分子が移動することを意味する。この移動はトランスポーターとの相互作用を介して起こり、Ｈ+イオンが膜を通過して共輸送されることで活性化される。
【００３４】
「アミノ酸」は、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸のみを指すことを意図している。α−アミノ酸は式：
ＨＮＲ50−ＣＲ51Ｒ52−Ｃ（Ｏ）ＯＨ：
の分子であり、
式中、
Ｒ50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ50およびＲ51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ51およびＲ52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
【００３５】
β−アミノ酸は式：
ＨＮＲ50−（ＣＲ51Ｒ52）−（ＣＲ53Ｒ54−Ｃ（Ｏ）ＯＨ：
の分子であり、
式中、
Ｒ50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ50およびＲ51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ51およびＲ52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ51およびＲ53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ53およびＲ54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
【００３６】
「天然アミノ酸」は、タンパク質の主成分であるあらゆるα−アミノ酸を意味する。これらのアミノ酸は、生細胞で合成されるし、食品の必須成分としても得られる。このようなアミノ酸としては、たとえば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンが挙げられる。
【００３７】
「ある化合物から誘導された（Derived from a compound）」とは、そのような化合物と構造的に関連する部分を意味する。この部分の構造は、１つまたは２つの場所を除けばもとの化合物と同じである。これらの場所で、ヘテロ原子と結合する水素原子、またはカルボン酸基のヒドロキシル部分が共有結合と置換され、この結合が別の部分を結合させる位置として機能する。「α−アミノ酸から誘導された」は、結合位置がアミノ酸の末端α−アミノ基または末端α−酸基のいずれかであることを特に意味する。たとえば、部分−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）−はグリシンから誘導される。この部分において、アミノ基上の両方の水素原子、およびカルボキシル基のヒドロキシル部分は、共有結合で置換されている。
【００３８】
「ＧＡＢＡ類似体」は、以下の構造：
【化４】
2005501013.tif 000005
の化合物を意味し、
式中、
Ｒ4は水素であるか、あるいはＲ4およびＲ9とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、および
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００３９】
「薬物の活性代謝物」は、治療または予防効果を有する、薬物のインビボでの修飾（modification）生成物を意味する。
【００４０】
「治療的または予防的な血中濃度」は、治療する動物の疾患の治療、または発症の予防、または疾患の重篤度の軽減を実施するために十分な濃度の薬物またはその活性代謝物に、十分な時間にわたって全身が曝露することを意味する。
【００４１】
「持続放出」とは、従来の薬物の即時放出製剤の投与によって達成される期間よりも長期間（通常は少なくとも６時間）にわたって体循環中に薬物またはその活性代謝物が放出されることを意味する。
【００４２】
「結合」とは、共有結合の形成を意味する。
【００４３】
「能動輸送または能動輸送機序」は、ａ）エネルギー媒介過程に依存して直接的または間接的に（すなわち、ＡＴＰの加水分解やイオン勾配などによって作用する）発生する、またはｂ）特殊な輸送タンパク質との相互作用によって媒介される拡散の促進によって生じる、またはｃ）変調された溶質チャネルを通過して起こる、細胞膜を通過する分子の動きを意味する。
【００４４】
「アミノ保護基」または「アミノブロッキング基」は、１つ以上のアミノ基に結合すると、これらのアミノ基で生じる反応を妨害するあらゆる基を意味し、保護基は従来の化学的工程で除去してアミノ基を回復させることができる。特定の除去可能なブロッキング基は重要ではなく、好ましいアミノブロッキング基としては、単なる例であるが、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などが挙げられる。
【００４５】
「カルボキシル保護基」または「カルボキシルブロッキング基」は、１つ以上のカルボキシル基に結合すると、これらのカルボキシル基で生じる反応を妨害するあらゆる基を意味し、保護基は従来の化学的工程で除去してカルボキシル基を回復させることができる。特定の除去可能なブロッキング基は重要ではなく、好ましいカルボニルブロッキング基としては、単なる例であるが、式−ＣＯＯＲ”のエステルが挙げられ、式中のＲ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アルカリール、置換アルカリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される。
【００４６】
「ＡＵＣ」は、０から無限大まで外挿した血漿中薬物濃度対時間曲線の下の面積である。
【００４７】
「Ｃmax」は、薬物の血管外投与後に血漿中に見られる最高薬物濃度である。
【００４８】
「プロドラッグ」は、体内で変化して活性薬物を放出することが要求される薬物分子誘導体を意味する。プロドラッグは多くの場合（必要ではないが）、もとの薬物に変化するまでは薬理学的に不活性である。通常、プロドラッグは、他の場合には薬物の臨床的有用性が制限される元の薬物に関連する医薬上および／または薬物動態学上の問題を克服するように設計される。
【００４９】
「プロ部分」は、薬物分子中の官能基をマスクするために使用すると、薬物がプロドラッグに変わる保護基の形態を意味する。通常、プロ部分は、インビボの酵素的または非酵素的手段によって分解する結合によって薬物と結合する。理想的にはプロ部分は、プロドラッグから分解されると体内から迅速に除去される。
【００５０】
「用量比例性薬物曝露（dose-proportional drug exposure）」または「用量比例性」は、（ｉ）経時的な動物の血漿中の薬物濃度（治療と関連がある濃度）によって、経時的な血漿中の薬物濃度曲線が得られ、その曲線は曲線の下の面積（ＡＵＣ）を有し、これは投与される薬物の用量と実質的に比例するか、または（ｉｉ）経時的な動物の血漿中の薬物濃度（治療と関連がある濃度）によって、経時的な血漿中の薬物濃度曲線が得られ、その曲線は最高血漿濃度（Ｃmax）を有し、この濃度は投与されるＧＡＢＡ類似体の用量と実質的に比例するかのいずれかの状況を意味する。
【００５１】
「アルキル」は、好ましくは１〜２０個の炭素原子、およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、ドデシルなどの基によって例示される。
【００５２】
「置換アルキル」は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基であって、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環、式中、Ｒは水素またはアルキルであり、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルキル基／置換アルキル基からなる群より選択される１〜５個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００５３】
「アルコキシ」は「アルキル−Ｏ−」基を意味し、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５４】
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００５５】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書で定義されている。
【００５６】
「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、各Ｒと窒素原子が結合したものが複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００５７】
「チオカルボニルアミノ」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ基を意味し、式中、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、各Ｒと窒素原子が結合したものが複素環または置換複素環を形成し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００５８】
「アシルオキシ」は、以下の官能基、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００５９】
「アルケニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、およびより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。
【００６０】
「置換アルケニル」は、１〜５個の置換基を有するアルケニル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基、または、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アル��ニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルケニル基／置換アルケニル基からなる群より選択される。
【００６１】
「アルケニルオキシ」は、−Ｏ−アルケニル基を意味する。
【００６２】
「置換アルケニルオキシ」は−Ｏ−置換アルケニルオキシ基を意味する。
【００６３】
「アルキニル」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、およびより好ましくは３〜６個の炭素原子を有し、および少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
【００６４】
「置換アルキニル」は、１〜５個の置換基を有するアルキニル基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−ア��ケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルキニル基／置換アルキニル基からなる群より選択される。
【００６５】
「アルキレン」は、好ましくは１〜２０個の炭素原子、およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する二価のアルキレン基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（たとえば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）などの基で例示される。
【００６６】
「置換アルキレン」は、１〜５個の置換基を有するアルキレン基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−ア��ケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルケニル基／置換アルケニル基からなる群より選択される。
【００６７】
「アルケニレン」は、２〜２０個の炭素原子、およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、および１〜２箇所のアルケニル不飽和を有する二価のアルケニレン基を意味する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−）などの基で例示される。
【００６８】
「置換アルケニレン」は、１〜５個の置換基を有するアルケニレン基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルケニル基／置換アルケニル基からなる群より選択される。
【００６９】
「アルキニレン」は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、および１〜２箇所のアルキニル不飽和を有する二価のアルキニレン基である。この用語は、エチニレン、プロピニレンなどの基で例示される。
【００７０】
「置換アルキニレン」は、１〜５個の置換基を有するアルキニレン基を意味し、置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2��アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルケニル基／置換アルケニル基からなる群より選択される。
【００７１】
「アミジノ」は以下の官能基、Ｈ2ＮＣ（＝ＮＨ）−を意味し、用語「アルキルアミジノ」１〜３個のアルキル基を有する化合物を意味する（たとえば、アルキルＨＮＣ（＝ＮＨ）−）。
【００７２】
「チオアミジノ」は以下の官能基、ＲＳＣ（＝ＮＨ）−を意味し、式中、Ｒは水素またはアルキルである。
【００７３】
「アミノアシル」は、以下の官能基、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書で定義される。
【００７４】
「アミノカルボニルオキシ」は、以下の官能基、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書で定義される。
【００７５】
「オキシカルボニルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルであるか、あるいは各Ｒと窒素原子が結合したものが、複素環、または置換複素環を形成する）を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００７６】
「オキシチオカルボニルアミノ」は、以下の官能基、−ＯＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−複素環、および−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルであるか、あるいは各Ｒと窒素原子が結合したものが、複素環、または置換複素環を形成する）を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００７７】
「アミノカルボニルアミノ」は、以下の官能基、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−ヘテロアリール、および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−置換複素環（式中、各Ｒは独立して水素またはアルキルであるか、あるいは各Ｒと窒素原子が結合したものが、複素環、または置換複素環を形成し、さらにアミノ基の１つはＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされる）を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００７８】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、以下の官能基、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−ヘテロアリール、および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ複素環、および−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−置換複素環（式中、各Ｒは独立して水素またはアルキルであるか、あるいは各Ｒと窒素原子が結合したものが、複素環、または置換複素環を形成し、さらにアミノ基の１つはＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされる）を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で定義される。
【００７９】
「アリール」または「Ａｒ」は、６〜１４炭素原子の一価の不飽和芳香族炭素環基を意味し、１つの環（たとえばフェニル）または複数の縮合環（たとえば、ナフチルまたはアントリル）を有し、縮合環は芳香族であってもなくてもよい（たとえば、２−ベンゾキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−７イル、など）。好ましいアリールとしてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８０】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミ��、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされた置換アリール上のアミノ基、またはＳＯ2ＮＲＲ（Ｒは水素またはアルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基を意味する。
【００８１】
「アリーレン」は、６〜１４個の炭素原子の二価の不飽和芳香族炭素環基を意味し、１つの環（たとえば、フェニレン）または複数の縮合環（たとえば、ナフタレンまたはアントラセン）を有し、縮合環は芳香族であってもなくてもよい。好ましいアリーレンとしては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられる。
【００８２】
置換アリーレンは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ��モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされた置換アリール上のアミノ基、またはＳＯ2ＮＲＲ（Ｒは水素またはアルキルである）からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたアリーレン基を意味する。
【００８３】
「アリールオキシ」は、以下の官能基、アリール−Ｏ−を意味し、たとえば、フェノキシ、ナフトキシが挙げられる。
【００８４】
「置換アリールオキシ」は、以下の官能基、置換アリール−Ｏ−を意味する。
【００８５】
「アリールオキシアリール」は以下の官能基、−アリール−Ｏ−アリールを意味する。
【００８６】
「置換アリールオキシアリール」は、１〜３個の置換基でアリール環の一方または両方が置換されたアリールオキシアリール基を意味し、置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ���およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされた置換アリール上のアミノ基、またはＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）からなる群より選択される。
【００８７】
「シクロアルキル」は、１つの環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味し、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。この定義は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンやビシクロ［３．３．１］ノナンなどの架橋した基も含む。
【００８８】
「シクロアルキルオキシ」は−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００８９】
「シクロアルケニル」は、１つの環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルケニル基を意味する。
【００９０】
「シクロアルケニルオキシ」は−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
【００９１】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基を有する好ましくは３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を意味し、置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ，アルコキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常��ブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルキニル基／置換アルキニル基からなる群より選択される。
【００９２】
「置換シクロアルキルオキシ」および「置換シクロアルケニルオキシは、−Ｏ−置換シクロアルキル、および−Ｏ−置換シクロアルケニルオキシをそれぞれ意味する。
【００９３】
「シクロアルキレン」は、１つの環を有する３〜１０個の炭素原子の二価の環状アルキレン基を意味し、たとえば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロオクチレンなどが挙げられる。
【００９４】
「シクロアルケニレン」は、１つの環を有する３〜１０個の炭素原子の二価の環状アルケニレン基を意味する。
【００９５】
「置換シクロアルキレン」および「置換シクロアルケニレン」は、１〜５個の置換基を有する好ましくは３〜８個の炭素原子のシクロアルキレン基またはシクロアルケニレン基を意味し、置換基は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなど��通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルキニル基／置換アルキニル基からなる群より選択される。
【００９６】
「シクロアルコキシ」は、以下の官能基、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
【００９７】
「置換シクロアルコキシ基」は、以下の官能基、−Ｏ−置換シクロアルキルを意味する。
【００９８】
「グアニジノ」は、以下の官能基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ−置換複素環を意味し、式中、各Ｒは独立して水素、およびアルキルであり、アミノ基の１つはＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされ、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書で定義される。
【００９９】
「Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ」は、以下の官能基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2を意味する。
【０１００】
「グアニジノスルホン」は、以下の官能基、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルケニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アルキニル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換アリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−ヘテロアリール、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−複素環、および−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ2−置換複素環を意味し、式中の各Ｒは独立して、水素、およびアルキルであり、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は本明細書で定義される。
【０１０１】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、好ましくはクロロまたはブロモのいずれかである。
【０１０２】
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する芳香族炭素環基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（たとえば、ピリジルまたはフリル）、または複数の縮合環（たとえば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有してよい。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、およびフリルが挙げられる。
【０１０３】
「置換ヘテロアリール」は、１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味し、置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ，アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−��よびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされた置換アリール上のアミノ基、または−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）からなる群より選択される。
【０１０４】
「ヘテロアリーレン」は、２〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する二価の芳香族炭素環基を意味する。このようなヘテロアリーレン基は、単環（たとえば、ピリジレンまたはフリレン）、または複数の縮合環（たとえば、インドリジリニレンまたはベンゾチエニレン）を有してよい。好ましいヘテロアリーレンとしては、ピリジレン、ピロリレン、インドリレン、およびフリレンが挙げられる。
【０１０５】
「置換ヘテロアリーレン」は１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリーレンを意味し、置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ，アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）2−アリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）2−複素環、−Ｓ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およ��ジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされた置換アリール上のアミノ基、または−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）からなる群より選択される。
【０１０６】
「ヘテロアリールオキシ」は以下の官能基、−Ｏ−ヘテロアリールを意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」は以下の官能基、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【０１０７】
「複素環」または「複素環式」は、１〜１０個の炭素原子と窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する単環または複数の縮合環を有する飽和または不飽和基を意味し、縮合環系の場合、１つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであってよい。
【０１０８】
「置換複素環」は、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボニル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルキニル基／置換アルキニル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換された複素環基を意味する。
【０１０９】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも呼ばれる）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「ヘテロシクレン」は、１〜１０個の炭素原子と窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する単環または複数の縮合環を有する二価の飽和または不飽和基を意味し、縮合環系の場合、１つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであってよい。
【０１１１】
「置換ヘテロシクレン」はオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）2−アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）2−複素環、−ＯＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＯＳＯ2−ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）2−ＮＲ−置換複素環（式中、Ｒは水素またはアルキルである）、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−置換アリールアミノ、モノ−およびジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−およびジ−複素環アミノ、モノ−およびジ−置換複素環アミノ、非対称二置換アミンであって、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、異なる置換基を有する非対称二置換アミン、ならびにＢｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミルなどの通常のブロッキング基でブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、あるいは、−ＳＯ2−アルキル、−���Ｏ2−置換アルキル、−ＳＯ2−アルケニル、−ＳＯ2−置換アルケニル、−ＳＯ2−シクロアルキル、−ＳＯ2−置換シクロアルキル、−ＳＯ2−アリール、−ＳＯ2−置換アリール、−ＳＯ2−ヘテロアリール、−ＳＯ2−置換ヘテロアリール、−ＳＯ2−複素環、−ＳＯ2−置換複素環、および−ＳＯ2ＮＲＲ（式中、Ｒは水素またはアルキルである）で置換されたアルキニル基／置換アルキニル基からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクレン基を意味する。
【０１１２】
「ヘテロシクリルオキシ」は以下の官能基、−Ｏ−複素環を意味し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は−Ｏ−置換複素環基を意味する。
【０１１３】
「チオール」は以下の官能基、−ＳＨを意味する。
【０１１４】
「チオアルキル」は以下の官能基、−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１１５】
「置換チオアルキル」は以下の官能基、−Ｓ−置換アルキルを意味する。
【０１１６】
「チオシクロアルキル」は以下の官能基、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
【０１１７】
「置換チオシクロアルキル」は以下の官能基、−Ｓ−置換シクロアルキルを意味する。
【０１１８】
「チオアリール」は以下の官能基、−Ｓ−アリールを意味し、「置換チオアリール」は−Ｓ−置換アリール基を意味する。
【０１１９】
「チオへテロアリール」は以下の官能基、−Ｓ−ヘテロアリールを意味し、「置換チオへテロアリール」は以下の官能基、−Ｓ−置換ヘテロアリールを意味する。
【０１２０】
「チオ複素環」は以下の官能基、−Ｓ−複素環を意味し、「置換チオ複素環」は以下の官能基、−Ｓ−置換複素環を意味する。
【０１２１】
「アミノ」は以下の官能基、−ＮＨ2を意味する。
【０１２２】
「置換アミノ」は以下の官能基、−ＮＲ’Ｒ”を意味し、式中、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環であるか、あるいは式中Ｒ’およびＲ”とこれらの結合する（pendent）窒素原子とがいっしょに複素環を形成する。
【０１２３】
「医薬的に許容可能な塩」は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩を意味し、これらの塩は当分野で公知の種々の有機および無機のカウンターイオンに由来し、このようなものの例を挙げると、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、この分子が塩基性官能基を含有する場合、有機または無機酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
【０１２４】
「医薬的に許容可能な担体」は、医薬組成物の調製に有用な担体であって、一般安全で、非毒性であり、生物学的またはその他で望ましくないものではない担体を意味し、獣医学での使用およびヒトの医薬での使用に許容される担体が挙げられる。本明細書および請求項で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」１種類の担体、および２種類以上の担体の両方を含む。
【０１２５】
疾患の「治療」は、
（１）疾患の予防、すなわち、疾患の可能性のある哺乳動物の疾患の臨床症状を進行させないこと、または徴候がみられない疾患にかかりにくくすること、
（２）疾患の抑制、すなわち疾患またはその臨床症状の進行を阻止するまたは軽減すること、または
（３）疾患の緩和、すなわち、疾患またはその臨床症状を軽減すること、
を含んでいる。
【０１２６】
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与した場合、その疾患の治療に十分効果的である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、その重篤度、治療する動物の年齢、体重などに依存して変動する。
【０１２７】
［効用］
本明細書に記載される化合物および方法は、元の薬物自体を投与した場合と比較して、ＧＡＢＡ類似体またはその活性代謝物が持続的に放出される。たとえば本発明の化合物および／または組成物は、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に、神経因性疼痛、筋性疼痛、および骨格性疼痛）、炎症性疾患（すなわち関節炎）、不眠、胃腸障害、またはエタノール離脱症候群に罹患している患者、好ましくはヒトに投与される。さらに、ある実施形態では、本発明の化合物および／または組成物は、種々の疾患または障害に対する予防的措置として患者、好ましくはヒトに投与される。したがって、本発明の化合物および／または組成物は、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に神経性疼痛、筋性疼痛、および骨格性疼痛）、炎症性疾患（すなわち関節炎）、不眠、胃腸疾患、およびエタノール離脱症候群の素因がある患者に対する予防的措置として投与してもよい。したがって、本発明の化合物および／または組成物を使用して、ある疾患または障害を予防し、同時に他の疾患を治療してもよい（たとえば精神病を予防しながら胃腸疾患を治療する、神経性疼痛を予防しながらエタノール離脱症候群を治療する）。
【０１２８】
てんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に神経因性疼痛、筋性疼痛、および骨格性疼痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠、胃腸疾患、およびエタノール離脱症候群の治療における本発明の化合物および／または組成物の適性は、当分野で公知の方法で測定することができる。（たとえば、サトジンガー（Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ）らの米国特許第４，０２４，１７５号、サトジンガーらの米国特許第４，０８７，５４４号、ウッドラフ（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ）の米国特許第５，０８４，４７９号、シルバーマンらの米国特許第５，５６３，１７５号、シン（Ｓｉｎｇｈ）の米国特許第６，００１，８７６号、ホーウェルらの米国特許第６，０２０，３７０号、シルバーマンらの米国特許第６，０２８，２１４号、ホーウェルらの米国特許第６，１０３，９３２号、シルバーマンらの米国特許第６，１１７，９０６号、シルバーマンの国際出願ＷＯ９２／０９５６０号、シルバーマンらの国際出願ＷＯ９３／２３３８３号、ホーウェルらの国際出願ＷＯ９７／２９１０１号、ホーウェルらの国際出願ＷＯ９７／３３８５８号、ホーウェルらの国際出願ＷＯ９７／３３８５９号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９８／１７６２７号、グリエッタ（Ｇｕｇｌｉｅｔｔａ）らの国際出願ＷＯ９９／０８６７１号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／２１８２４号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／３１０５７号、マグナス−ミラー（Ｍａｇｎｕｓ−Ｍｉｌｌｅｒ）らの国際出願ＷＯ９９／３７２９６号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／３１０７５号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ９９／６１４２４号、パンデ（Ｐａｎｄｅ）の国際出願ＷＯ００／２３０６７号、ブライアンスの国際出願ＷＯ００／３１０２０号、ブライアンスらの国際出願ＷＯ００／５００２７号、およびブライアンスらの国際出願ＷＯ０２／００２０９号を参照されたい）。本発明の化合物および／または組成物を、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に、神経因性疼痛、筋性疼痛、および骨格性疼痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠、胃腸疾患、およびエタノール離脱症候群の治療に使用するための手順は、当分野で公知である（前述の参考文献を参照されたい）。したがって、分析する当業者の能力があり、本発明の化合物および／または組成物を、てんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に、神経因性疼痛、筋性疼痛、および骨格性疼痛）、炎症性疾患（すなわち、関節炎）、不眠、胃腸疾患、およびエタノール離脱症候群の治療に使用すれば十分である。
【０１２９】
本発明に記載のアミノ酸を結合させた薬物のすべては、米国仮出願第６０／２９７，４７２号、米国仮出願第６０／２４９，８０４号、および米国仮出願第６０／２９７，５９４号（対応するＰＣＴ出願ＷＯ０２／２８８８１号、ＷＯ０２／２８８３号、およびＷＯ０２／３２３７６号も合わせて）にすでに開示されているように胆汁酸と結合させるための中間体として使用することができ、アミノ酸の結合を介してＧＡＢＡ類似体を胆汁酸と結合させることができる。米国仮出願第６０／２９７，６５４号（ＰＣＴ出願ＷＯ０２／２８８８２と対応）は、アミノ酸の結合を介してＬ−ドーパ類似体を胆汁酸と結合させている。これらすべての出願は、それらの記載内容全体を、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０１３０】
［好ましい実施形態］
本発明は、従来実現できなかった、ＧＡＢＡ類似体の治療的または予防的全身血中濃度の持続を容易にする。
【０１３１】
したがって、化合物の一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Ｈ−Ｉi−Ｊj−Ｄ−Ｋk−ＯＨ    （Ｉ）
（式中：
Ｈは水素であり、
Ｉは−［ＮＲ50−（ＣＲ51Ｒ52）a−（ＣＲ53Ｒ54）b−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｊは−［ＮＲ55−（ＣＲ56Ｒ57）c−（ＣＲ58Ｒ59）d−Ｃ（Ｏ）］−であり、
Ｋは−［ＮＲ60−（ＣＲ61Ｒ62）e−（ＣＲ63Ｒ64）f−Ｃ（Ｏ）］−であり、
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、およびｆは独立して０または１であり、但し、ａおよびｂの少なくとも１つは１であり、ｃおよびｄの少なくとも１つは１であり、ｅおよびｆの少なくとも１つは１であり、
ｉ、ｊ、およびｋは独立して０または１であり、但し、ｉ、ｊ、およびｋの少なくとも１つは１であり、
Ｄは、以下の構造：
【化５】
2005501013.tif 000006
（  式中、
Ｒ3は、ＧＡＢＡ類似体部分をＪjと結合させる共有結合であり、
Ｒ4は水素であるか、あるいはＲ4およびＲ9とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、置換アゼチジン環、ピロリジン環、または置換ピロリジン環を形成し、
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ7およびＲ8とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ11はＣ（Ｏ）Ｒ12であり、式中のＲ12は、前記ＧＡＢＡ類似体部分をＫkと結合させる共有結合である。）を有するＧＡＢＡ類似体から誘導される部分であり、
Ｒ50は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ50およびＲ51とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ51は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ51およびＲ52とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ51およびＲ53とこれらが結合する原子とがいっしょにシクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ52は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ53は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ53およびＲ54とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ54は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ55は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ56は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ56およびＲ58とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ57は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ58は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ58およびＲ59とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ59は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ60は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ60およびＲ61とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環を形成し、
Ｒ61は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ61およびＲ62とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成するか、あるいはＲ61およびＲ63とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ62は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｒ63は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ63およびＲ64とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成し、
Ｒ64は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである）の化合物、
およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物であって、
ｋが０の場合、ＩおよびＪはいずれも、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはフェニルグリシンからは誘導されず、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、およびＲ10のそれぞれが水素である場合、Ｒ7およびＲ8はいずれも、水素でもメチルでもなく、
さらに、Ｄが以下の部分
【化６】
2005501013.tif 000007
のいずれかである場合、ＩおよびＪはいずれも、Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2ＮＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、および
【化７】
2005501013.tif 000008
からなる群より選択されることはない、化合物、およびそれらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【０１３２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物中、ｋは０であり、ｊは１である。
【０１３３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物中のＤは、以下のＧＡＢＡ類似体部分：
【化８Ａ】
2005501013.tif 000009
【化８Ｂ】
2005501013.tif 000010
【化８Ｃ】
2005501013.tif 000011
からなる群より選択される部分である。
【０１３４】
より好ましくは，式（Ｉ）の化合物中のＤは、以下のＧＡＢＡ類似体部分：
【化９】
2005501013.tif 000012
からなる群より選択される部分である。
【０１３５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ａおよびｃは１であり、ｂおよびｄは０である。
【０１３６】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉおよびｋは０であり、ｊは１である。
【０１３７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｋは０であり、ｉおよびｊは１である。
【０１３８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉおよびｊは０であり、ｋは１である。
【０１３９】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉは０であり、ｊおよびｋは１である。
【０１４０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｉ、Ｊ、およびＫは天然アミノ酸からは誘導されない。
【０１４１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｉ、Ｊ、およびＫの少なくとも１つは、Ｏ−ホスホセリンおよびＯ−ホスホチロシンを含む群から誘導される。
【０１４２】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉおよびｋは０であり、ｊは１であり、ｃは１であり、ｄは０である。
【０１４３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉおよびｋが０であり、ｊが１であり、ｃが１であり、ｄが０である場合には、Ｒ55が水素であり、Ｒ57が水素であり、Ｒ56が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ56は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１４４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉおよびｋは０であり、ｊは１であり、ｃは１であり、ｄは０であり、Ｒ57が水素である場合には、Ｒ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環または置換複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ55およびＲ56とこれらが結合する原子とがいっしょに、アゼチジン環、４−置換ピロリジン環、ピペリジン環、または置換ピペリジン環を形成する。
【０１４５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、ｉおよびｋが０であり、ｊが１であり、ｃが１であり、ｄが０であり、Ｒ55が水素である場合には、Ｒ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、複素環、または置換複素環を形成する。より好ましくは、Ｒ56およびＲ57とこれらが結合する原子とがいっしょに、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、置換シクロペンチル環、シクロヘキシル環、置換シクロヘキシル環、ピペリジニル環、または置換ピペリジニル環を形成する。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ｉおよびｋが０であり、ｊが１であり、ｃが１であり、ｄが０であり、Ｒ55が水素であり、Ｒ57が水素であり、Ｒ56が置換アルキルである場合には、好ましくは、Ｒ56は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ56が、置換ベンジル、ｓ−ナフチルメチル、置換ｓ−ナフチルメチル、ｔ−ピリジルメチル、置換ｔ−ピリジルメチル、ｔ−キノリルメチル、置換ｔ−キノリルメチル、ｕ−フラニルメチル、置換ｕ−フラニルメチル、ｕ−ベンゾフラニルメチル、置換ｕ−ベンゾフラニルメチル、ｕ−チエニルメチル、置換ｕ−チエニルメチル、ｕ−ベンゾチエニルメチル、置換ｕ−ベンゾチエニルメチル、ｕ−ピロリルメチル、置換ｕ−ピロリルメチル、置換ｕ−インドリルメチル、ｕ−ピラジニルメチル、置換ｕ−ピラジニルメチル、置換ｖ−イミダゾリルメチル、ｖ−オキサゾリルメチル、置換ｖ−オキサゾリルメチル、ｖ−チアゾリルメチル、および置換ｖ−チアゾリルメチルからなる群より選択され、ｓは１または２であり、ｔは２、３、または４であり、ｕは２または３であり、ｖは２、４、または５である。さらにより好ましくは、Ｒ56が、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−トリフルオロメチルフェニルメチル、３−トリフルオロメチルフェニルメチル、４−トリフルオロメチルフェニルメチル、２−シアノフェニルメチル、３−シアノフェニルメチル、４−シアノフェニルメチル、２−フルオロフェニルメチル、３−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルメチル、２−クロロフェニルメチル、３−クロロフェニルメチル、４−クロロフェニルメチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、２−ヨードフェニルメチル、３−ヨードフェニルメチル、４−ヨードフェニルメチル、２，３−ジフルオロフェニルメチル、２，４−ジフルオロフェニルメチル、２，５−ジフルオロフェニルメチル、２，６−ジフルオロフェニルメチル、３，４−ジフルオロフェニルメチル、３，５−ジフルオロフェニルメチル、２，３−ジクロロフェニルメチル、２，４−ジクロロフェニルメチル、２，５−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジクロロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチル、３，５−ジクロロフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−キノリルメチル、３−キノリルメチル、４−キノリルメチル、２−フラニルメチル、３−フラニルメチル、３−ベンゾフラニルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、３−ベンゾチエニルメチル、５−ヒドロキシインドール−３−イルメチル、５−アルコキシインドール−３−イルメチル、５−アシルオキシインドール−３−イルメチル、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル２−チアゾリルメチル、および４−チアゾリルメチルからなる群より選択される。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、ｉおよびｋが０であり、ｊが１であり、ｃが１であり、ｄが０であり、Ｒ55が水素であり、Ｒ57が水素であり、Ｒ56が置換アルキルである場合には、好ましくはＲ56が、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＸＲ13および−ＣＨ2［４−Ｃ6Ｈ4−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15］からなる群より選択され、
式中、
ｎは１または２であり、
ＸはＯまたはＮＲ14であり、
Ｒ13およびＲ14は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはＲ13およびＲ14とこれらが結合する原子とがいっしょに複素環または置換複素環を形成し、
Ｒ15は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、置換アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、置換アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、および置換ヘテロアリールオキシからなる群より選択され、
但し、ＸがＯである場合、Ｒ13は水素ではなく、ＸがＮＲ14である場合、Ｒ13およびＲ14はどちらも水素ではない。
【０１４８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｌ−１−ナフチルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−ナフチルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−キノイルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−（２−キノイルアラニンＮ−オキシド）−ギャバペンチン、Ｌ−２−ピリジルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−ピリジルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−（４−ピリジルアラニンＮ−オキシド）−ギャバペンチン、Ｌ−２−チエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−チエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−チアゾリルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−エトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｄ，Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｄ，Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−ピペコリル−ギャバペンチン、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−ギャバペンチン、Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−ギャバペンチン、Ｌ−ノルバリン−ギャバペンチン、Ｌ−ペニシルアミン−ギャバペンチン、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル−ギャバペンチン、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボニル−ギャバペンチン、Ｌ−ホモフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピロリジニル）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（ブチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（２−メトキシエチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピペリジニル）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−メチルブチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（シクロヘキシルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（４−アミドメチルピリジン）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−アミドメチルピリジン）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（へプチアルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（３，４−ジメト���シフェネチルアミド）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−ギャバペンチン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメチルベンゾイル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−メチルベンゾイル）−ギャバペンチン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−ブロモベンジルオキシカルボニル）−ギャバペンチン、Ｌ−１−ナフチルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−ナフチルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−キノイルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−（２−キノイルアラニンＮ−オキシド）−プレギャバリン、Ｌ−２−ピリジルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−ピリジルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−（４−ピリジルアラニンＮ−オキシド）−プレギャバリン、Ｌ−２−チエニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−チエニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−ベンゾチエニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−チアゾリルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−メチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−メチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−クロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２−メトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−メトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−エトキシフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３−シアノフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−４−シアノフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｄ，Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｄ，Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−２，４−ジクロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−ピペコリル−プレギャバリン、Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−プレギャバリン、Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−プレギャバリン、Ｌ−ノルバリン−プレギャバリン、Ｌ−ペニシルアミン−プレギャバリン、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル−プレギャバリン、１−アミノシクロヘキサン−１−カルボニル−プレギャバリン、Ｌ−ホモフェニルアラニン−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピロリジニル）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ブチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（２−メトキシエチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ピペリジニル）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−メチルブチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（シクロヘキシルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（４−アミドメチルピリジン）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（３−アミドメチルピリジン）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（ヘプチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（３，４−ジメトキシフェネチルアミド）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−プレギャバリン、Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−プレギャバリン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメチルベンゾイル）−プレギャバリン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−プレギャバリン、Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−メチルベンゾイル）−プレギャバリン、およびＬ−チロシン−（Ｏ−２−ブロモベンジルオキシカルボニル）−プレギャバリンからなる群より選択される化合物である。
【０１４９】
これらの化合物は、ヒトおよびラットの両方のペプチドトランスポーターＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２の基質として機能する。さらに、実験の項で詳細に説明するが、インビトロ代謝の研究から、これらの化合物はそれぞれギャバペンチンまたはプレギャバリンのプロドラッグとして機能し、組織抽出物または胃液または血漿から単離された酵素を加えてインキュベートした後に、部分的または完全に親薬物に転化することが示された。
【０１５０】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は十分に安定であり、実施例６でより詳細に説明するようにＣａｃｏ−２ホモジネートを加えてインビトロで１時間インキュベートした後で前記化合物の５０％未満が代謝される。
【０１５１】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグであり、腸ペプチドトランスポーターと相互作用することによって哺乳動物の消化管から吸収される。これらのＧＡＢＡ類似体プロドラッグは体循環中にインタクトのまま吸収される腸管腔では十分に安定であり、ＧＡＢＡ類似体に効率的に転化されると特に好ましい。ＰＥＰＴ輸送経路は、ＧＡＢＡ類似体によって通常使用される大型中性アミノ酸輸送系よりも、飽和に対する影響を受けにくい（高基質投与量で）ので、これによって、元のＧＡＢＡ類似体自体の経口投与によって達成されうるよりも、優れた用量比例性薬物曝露を実現する方法が得られる。
【０１５２】
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、前記患者の血漿中でＧＡＢＡ類似体が治療有効レベルとなり、記患者の前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したＧＡＢＡ類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる前記曲線の下の面積（ＡＵＣ）を前記曲線が有する。別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、治療を必要とする患者に経口投与することによって、患者の血漿中でＧＡＢＡ類似体が治療有効レベルとなり、前記患者の前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度から、前記血漿中の前記ＧＡＢＡ類似体の経時的な濃度曲線が得られる場合、前記ＧＡＢＡ類似体自体を経口投与した後に達成される比例関係と比較すると、投与したＧＡＢＡ類似体の前記用量に対する比例関係が実質的により高くなる最高血漿濃度（Ｃmax）を前記曲線が有する。
【０１５３】
ペプチドトランスポーターＰＥＰＴ１の基質であるＧＡＢＡ類似体のプロドラッグは、徐放性経口剤形の製剤の候補である。好ましい式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物の結腸から吸収されるＧＡＢＡ類似体のプロドラッグである。これらのプロドラッグを結腸投与した後、ＧＡＢＡ類似体の最高血漿濃度、ならびにＧＡＢＡ類似体血漿濃度対時間の曲線の下の面積は、ＧＡＢＡ類似体自体を結腸投与して得られた結果よりも有意に大きかった（３倍を超える）。
【０１５４】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｌ−２−チエニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−エトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−４−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｄ，Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｄ，Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン、Ｌ−２，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン、およびＬ−３，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチンからなる群より選択される化合物である。
【０１５５】
一態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に、神経因性疼痛、筋性疼痛、または骨格性疼痛）、炎症性疾患、不眠、胃腸疾患、またはエタノール離脱症候群の治療または予防に使用してよい。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に医薬的に許容可能な担体とを含む徐放性経口剤形に関する。一実施形態では、本発明の剤形は、浸透圧性剤形を含む。別の実施形態では、本発明の剤形は、プロドラッグ放出性ポリマーを含む。別の実施形態では、本発明の剤形は、プロドラッグ放出性脂質を含む。別の実施形態では、本発明の剤形は、プロドラッグ放出性ワックスを含む。別の実施形態では、本発明の剤形は、小型持続放出性丸剤を含む。さらに別の実施形態では、本発明の剤形は、プロドラッグ放出性ビーズを含む。好ましくは、本発明のプロドラッグは、本発明の剤形から少なくとも約６時間にわたって放出され、より好ましくは少なくとも約８時間に渡って放出され、最も好ましくは少なくとも約１２時間にわたって放出される。さらに、本発明の剤形は好ましくは、プロドラッグの０〜２０％を０〜２時間で放出し、プロドラッグの２０〜５０％を２〜１２時間で放出し、プロドラッグの５０〜８５％を３〜２０時間で放出し、プロドラッグの７５％を超える量を５〜１８時間で放出する。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、患者のてんかん、うつ病、不安、精神病、失神発作、運動低下、頭蓋疾患、神経変性疾患、パニック、疼痛（特に、神経因性疼痛、筋性疼痛、または骨格性疼痛）、炎症性疾患、不眠、胃腸疾患、またはエタノール離脱症候群を治療または防止する方法に関する。この方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、任意選択的に医薬的に許容可能な賦形剤とともに投与することを含む。
【０１５８】
別の実施態様では、本発明は、治療を必要とする患者の体内でＧＡＢＡ類似体の持続放出を実現する方法に関する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する徐放性剤形を患者に経口投与することを含む。
【０１５９】
さらに別の態様では、本発明は、患者の体内でＧＡＢＡ類似体の改良された用量比例性曝露を実現する方法に関し、前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的に医薬的に許容可能な賦形剤とを患者に経口投与することを含む。
【０１６０】
［化合物の調製］
本発明の化合物は、図１〜３に示す方法を含む種々の方法によって調製することができ、それらの実施例を以下に示す。
【０１６１】
これらの化合物の調製に使用した出発物質および試薬は、アルドリッチ・ケミカル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ））、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）（米国カリフォルニア州トランス（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ））、エムカ−ケミ（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ）、またはシグマ（Ｓｉｇｍａ）（米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ））などの供給元から容易に入手可能であり、フィーザー・アンド・フィーザーズ・リエージェント・フォー・オーガニック・シンセシス（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１〜１５巻（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９１年）、ロッド炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），１〜５巻、および補遺（エルゼビア・サイエンス・パブリッシャーズ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ），１９８９年）、有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），１〜４０巻（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ，１９９１年）、マーチ最新有機化学（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ，第４版）、ラロック総合有機変換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（ＶＣＨパブリッシャーズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．），１９８９年）などの参考文献に記載される手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。これらの図式は、本発明の化合物を合成可能な一部の方法を単に示しているだけであって、これらの図式の種々の修正を行うことができ、本明細書の開示を参照すれば当業者には理解できるであろう。
【０１６２】
出発物質および反応中間体は、必要であれば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらには限定されない従来技術を使用して、単離および精製を行ってよい。このような材料は、物理定数、およびスペクトルデータなどの従来手段を使用してキャラクタリゼーションを行ってよい。
【０１６３】
［医薬製剤］
医薬として使用される場合、通常、式（Ｉ）の化合物は医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、直腸、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内などの種々の経路で投与することができる。これらの化合物および組成物の経口投与が特に好ましい。このような組成物は、製薬分野で周知の方法で調製され、少なくとも１種類の活性化合物を含む。
【０１６４】
本発明は、有効成分として、前述の１種類以上の式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能な担体とともに含有する医薬組成物も包含する。本発明の組成物が製造される場合、通常は有効成分が賦形剤と混合されるか、賦形剤で希釈されるか、あるいはカプセル、小袋、紙、またはその他の容器などの形態であってよい担体内部に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、この賦形剤は、有効成分の媒介体、単体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であってよい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体中）、たとえば最高１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射剤、および滅菌充填粉末の形態であってよい。
【０１６５】
製剤を調製する場合、他の成分と合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径にする必要が生じる場合がある。活性化合物が実質的に不溶性の場合、通常は２００メッシュ未満の粒径に粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性である場合は、製剤中で実質的に均一に分散するように粒径が調整されるのが一般的であり、たとえば約４０メッシュに調整される。
【０１６６】
適切な賦形剤の例の一部としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。本発明の製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、および着香料をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当分野で公知の手順を使用することによって、患者に投与した後で有効成分を急速放出、持続放出、または遅延放出するように製剤することができる。
【０１６７】
本発明の組成物は単位剤形に製剤することが望ましく、各用量は約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、より一般的には約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの有効成分を含有する。用語「単位剤形」とは、ヒト被験者または他の動物の単位用量として好適な物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果が得られると計算された所定量の有効物質とともに好適な医薬賦形剤を含有する。
【０１６８】
本発明の活性化合物は、広範囲の投与量で効果的であり、医薬上有効な量で一般に投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況を考慮して医師によって決定されることは理解されたい。
【０１６９】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤を形成する。これらの予備製剤が均一であると述べる場合、有効成分が組成物全体に均等に分指していることを意味し、そのため組成物を錠剤、丸剤、およびカプセルなどの効果が等しい単位剤形に容易に分割することができる。この固体予備予備製剤は、本発明の有効成分をたとえば０．１ｍｇ〜約２ｇ含有する上記種類の単位剤形に分割される。
【０１７０】
本発明の錠剤または丸剤は、作用が延長されるような、コーティングまたはその他の配合を剤形に施してもよい。たとえば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分と外部投薬成分とを含んでよく、後者が前者を包み込む形態となる。これらの２種類の成分は、胃での分解には抵抗し、内部成分をインタクトのまま十二指腸に通過させる、または遅れて放出させる機能を果たす腸溶性層によって分離してよい。このような腸溶性層またはコーティングには種々の材料を使用してよく、そのような材料としては、多数の高分子酸、ならびに高分子酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１７１】
本発明の新規化合物を混入してよい経口投与または注射用の液体形態としては、適宜シロップで風味を付けた水溶液、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはラッカセイ油などの食用油で風味付けした乳剤、ならびにエリキシル剤や同様の医薬媒体が挙げられる。
【０１７２】
吸入または吹き付けのための組成物としては、医薬的に許容可能な水性または有機性溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。これらの液体または固体の組成物は、前述の好適な医薬的に許容可能な賦形剤を含んでよい。好ましくは、これらの組成物は、局所的または全身的な効果を得るために、口または鼻の呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体を使用することによって霧状にしてよい。霧状の溶液は、霧化装置から直接吸い込む場合もあるし、フェースマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に霧化装置が取り付けられる場合もある。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
【０１７３】
本発明の化合物、および／または１種類以上の本発明の化合物を含む本発明の組成物は、好ましくは経口投与される。特に好ましい実施形態では、本発明の化合物は、持続放出システム、好ましくは経口持続放出システムから送達されうる。経口投与用の徐放性剤形について、以下により詳細に説明する。
【０１７４】
［本発明の徐放性経口剤形］
本発明は、経口投与によってプロドッグを持続放出するように適合させることができる多数の異なる剤形で実施することができる。
【０１７５】
本発明の一実施形態では、本発明の剤形は、長時間にわたって溶解または拡散によりプロドラッグを放出するビーズを含み、好ましくは少なくとも６時間にわたって、より好ましくは少なくとも８時間にわたって、最も好ましくは少なくとも１２時間にわたって放出する。本発明のプロドラッグ放出性ビーズは、プロドラッグと、任意の滑沢剤、酸化防止剤、および緩衝剤などの医薬的に許容可能な賦形剤とを含む中心組成物、すなわちコアを含んでよい。これらのビーズは、直径約１〜２ｍｍの調合薬剤であってもよい。個々のビーズは、たとえば最高プロドラッグ約４０ｍｇの用量などのプロドラッグの用量を含んでよい。一実施形態では、ビーズは、消化管からの排出を促進するために架橋していない材料で構成される。ビーズは、持続放出特性を有する放出速度調整ポリマーでコーティングしてよい。
【０１７６】
徐放性ビーズは、治療に有効なプロドラッグ投与のための錠剤に製剤することができる。たとえばアクリル樹脂などで複数のビーズをコーティングし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの賦形剤と混合して直接圧縮することによって、ビーズから母剤の錠剤を製造することができる。ビーズの製造は、当分野で開示されており（ルー（Ｌｕ），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９４，１１２，１１７−１２４、レミントン製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｂｙ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ），第１４版，１６２６〜１６２８ページ（１９７０年）、フィンチャー（Ｆｉｎｃｈｅｒ），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９６８，５７，１８２５−１８３５、および米国特許第４，０８３，９４９号明細書）、錠剤の製造も開示されている（レミントン製薬科学（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｂｙ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ），第１７版，９０章，１６０３〜１６２５ページ（１９８５年））。
【０１７７】
別の実施形態では、経口徐放性ポンプを使用してもよい（前述のランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ），１９８７，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．１４：２０１、ソーデック（Ｓａｕｄｅｋ）ら，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。
【０１７８】
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（「制御放出の医薬への応用」（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ），ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）（編著），ＣＲＣプレス（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ．），フロリダ州ボカラートン（Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ）（１９７４）、「制御された薬物のバイオアベイラビリティ、医薬品の設計および性能」（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ），スモーレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびボール（Ｂａｌｌ）（編著），ワイリー（Ｗｉｌｅｙ），ニューヨーク（１９８４）、レンジャー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペパス（Ｐｅｐｐａｓ），１９８３，Ｊ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい。さらに、レビー（Ｌｅｖｙ）ら，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０、デュリング（Ｄｕｒｉｎｇ）ら，１９８９．Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１、ハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）。好ましい実施形態では、経口徐放性放出にポリマー材料が使用される。好ましいポリマーとしては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースが挙げられる（最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである）。その他の好ましいセルロースエーテルは文献に記載されている（アルダーマン（Ａｌｄｅｒｍａｎ），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．＆  Ｐｒｏｄ．Ｍｆｒ．，１９８４，５（３）１−９）。薬物の放出に影響を与える要因は当業者に公知であり、当分野の文献に記載されている（バンバ（Ｂａｍｂａ）ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９７９，２，３０７）。
【０１７９】
別の実施形態では、腸溶性コーティングされた製剤を経口徐放性投与に使用してよい。好ましいコーティング材料としては、ｐＨに依存する溶解性を有するポリマー（すなわち、ｐＨで制御される放出）、膨潤、溶解、または腐食の速度が遅いかｐＨに依存しているかであるポリマー（すなわち、時間で制御される放出）、酵素によって分解するポリマー（すなわち、酵素で制御される放出）、および圧力の増加によって破壊される堅い層を形成するポリマー（すなわち、圧力で制御される放出）が挙げられる。
【０１８０】
さらに別の実施形態では、経口徐放性投与に薬物放出性脂質マトリックスを使用することができる。特に好ましい例では、ファラー（Ｆａｒａｈ）らの米国特許第６，３７５，９８７号およびジョアキム（Ｊｏａｃｈｉｍ）ら米国特許第６，３７９，７００号に開示されるように、プロドラッグの固体微粒子が、脂質の薄い制御放出層（たとえば、ベヘングリセリルおよび／またはパルミトステアリン酸グリセリル）でコーティングされる。脂質でコーティングされた粒子は、任意選択的に圧縮して錠剤に成型することができる。徐放性経口投与に好適な別の制御放出脂質系マトリックス材料としては、ルサン（Ｒｏｕｓｓｉｎ）らの米国特許第６，１７１，６１５号に開示されるようにポリグリコール化グリセリドが挙げられる。
【０１８１】
さらに別の実施形態では、プロドラッグ放出性ワックスを、経口徐放性投与に使用することができる。好適な持続プロドラッグ放出性ワックスの例は、カイン（Ｃａｉｎ）らの米国特許第３，４０２，２４０号（カルナウバワックス、カンデディラ（ｃａｎｄｅｄｉｌｌａ）ワックス、エスパルトワックス、およびオーリクリーワックス）、シュトーリン（Ｓｈｔｏｈｒｙｎ）らの米国特許第４，８２０，５２３号（水素化植物油、蜜蝋、カラヌバ（ｃａｒａｎｕｂａ）ワックス、パラフィン、カンデリリア（ｃａｎｄｅｌｉｌｌｉａ）、オゾケライト、およびそれらの混合物）、およびウォルターズ（Ｗａｌｔｅｒｓ）の米国特許第４，４２１，７３６号（パラフィンワックスとカスターワックスの混合物）に開示されている。
【０１８２】
さらに別の実施形態では、経口徐放性投与に浸透圧性送達システムが使用される（フェルマ（Ｖｅｒｍａ）ら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６：６９５−７０８）。好ましい実施形態では、アルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（カリフォルニア州マウンテンビュー（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）製造のＯＲＯＳａシステムが、経口徐放性送達装置に使用される（シーウェス（Ｔｈｅｅｕｗｅｓ）ら米国特許第３，８４５，７７０号、シーウェスら米国特許第３，９１６，８９９号）。
【０１８３】
さらに別の実施形態では、制御放出システムを、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの対象部分の近傍のみに配置することができ、そのため全身の用量の一部しか必要としない（たとえば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）の「制御放出の医薬への応用」（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ），前出，第２巻，１１５〜１３８ページ（１９８４）を参照されたい）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ），１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３で検討されているその他の制御放出系を使用してもよい。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、本発明の剤形は、ポリマー基質上にコーティングされたＧＡＢＡ類似体のプロドラッグを含む。このポリマーは、腐食性または非腐食性のポリマーであってよい。コーティングされた基質は、２層ポリマー薬物剤形が得られるようにそれ自体の上に折り重ねてもよい。たとえば、ＧＡＢＡ類似体のプロドラッグは、ポリペプチド、コラーゲン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオルトエステル、ポリアセチル、またはポリオルトカーボネートなどのポリマー上にコーティングして、コーティングされたポリマーをそれ自体の上に折り重ねて２層剤形を得ることができる。使用中には、生物腐食性剤形は、制御された速度で腐食して、持続した放出期間にわたってプロドラッグを供給する。代表的な生分解性ポリマーとしては、生分解性のポリ（アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（エステル）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（炭水化物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセチル）、ポリ（無水物）、成体分解性ポリ（デヒドロピラン）、およびポリ（ジオキシノン）からなる群より選択されるポリマーが挙げられ、これらは当分野で公知である（ロソフ（Ｒｏｓｏｆｆ），「薬物の制御放出」（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ），第２章，５３〜９５ページ（１９８９）、ならびに米国特許第３，８１１，４４４号、第３，９６２，４１４号、第４，０６６，７４７号、第４，０７０，３４７号、第４，０７９，０３８号、および第４，０９３，７０９号）。
【０１８５】
本発明の別の実施形態では、本発明の剤形は、ポリマーに装填されたプロドラッグを含み、ポリマーの拡散や、孔隙からの流れや、ポリマーマトリックスの破壊によってプロドラッグが放出される。この薬物送達ポリマー剤形は、ポリマー中またはポリマー上で均一に１０ｍｇ〜２５００ｍｇの濃度を有する。この剤形は、用量送達が開始する少なくとも１つの露出面を含む。非露出面が存在する場合、その面には、プロドラッグの通路に対して非浸透性の医薬的に許容可能な材料でコーティングされる。この剤形は、当分野で公知の手順によって製造することができる。剤形を得るための例では、ポリエチレングリコールなどの医薬的に許容可能な担体を、既知の用量のプロドラッグと、３７℃などの高温で混合し、この混合物をオクタノエートなどの架橋剤を含有するシラスティック（silastic）医薬グレードエラストマーに加え、型で成型を行うことを含む。任意の連続する層ごとにこのステップが繰り返される。この系を１時間静置すると、剤形が得られる。この剤形を製造するための代表的なポリマーとしては、オレフィン、およびビニルポリマー、付加ポリマー、縮合ポリマー、炭水化物ポリマー、およびシリコーンポリマーからなる群より選択されるポリマーが挙げられ、たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸イソブチル、ポリアルギネート、ポリアミド、およびポリシリコンが挙げられる。これらのポリマー、およびその製造手順は当分野で公知である（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  １９９０，３１，１１８７−１２３１、レールディンク（Ｒｏｅｒｄｉｎｋ）ら，ドラッグ・キャリアー・システムズ（Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）１９８９，９，５７−１０．、レオン（Ｌｅｏｎｇ）ら，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９８７，１，１９９−２３３；ロフ（Ｒｏｆｆ）ら，コモンポリマー便覧（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）１９７１，ＣＲＣプレス（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ）、米国特許第３，９９２，５１８号）。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、本発明の剤形は、複数の小さな丸剤を含む。この小さな徐放性丸剤によって、多数の個々の用量が得られ、種々の時間用量が得られるので、２４時間もの長時間にわたる徐放性プロドラッグ送達特性が実現される。このマトリックスは、多糖類、寒天、アガロース、天然ゴム、アルギン酸ナトリウムなどのアルカリアルギナート、カラゲナン、フコイダン、ファーセレラン、ラミナラン、Ｈｙｐｎｅａ、アラビアゴム、ガッチゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、アミロペクチン、ゼラチン、および親水性コロイドからなる群より選択される親水性ポリマーを含む。この親水性マトリックスは、複数の４〜５０個の小型の丸剤を含み、小型の丸剤のそれぞれは１０ｎｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、５．０ｍｇなどの用量を含む。小型の丸剤は、プロドラッグの制御放出のための０．００１〜１０ｍｍの厚さの、放出速度を制御する障壁を含む。代表的な障壁形成材料としては、グリセリルトリステアレート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジパルミテート、グリセリルラウレート、グリセリルジデセノエート、およびグリセリルトリデノエートからなる群から選択されるトリグリセリルエステルが挙げられる。その他の障壁形成材料としては、ポリ酢酸ビニル、フタレート、メチルセルロースフタレート、および微孔質オレフィンが挙げられる。小型の丸剤の製造手順は、米国特許第４，４３４，１５３号、第４，７２１，６１３号、第４，８５３，２２９号、第２，９９６，４３１号、第３，１３９，３８３号、および第４，７５２，４７０に開示されている。
【０１８７】
本発明の別の実施形態では、本発明の剤形は浸透圧性剤形を含み、この剤形は、プロドラッグを含む治療組成物を取り囲む半透性障壁を含む。患者体内で使用されると、均一組成物を含む浸透圧性剤形は、半透性障壁の両側の濃度勾配に応答して、半透性障壁を通して剤形内に流体を吸い込む。剤形中の治療組成物に浸透エネルギーが発生し、それによって、２４時間（場合によっては３０時間）までの長時間にわたって、投与される治療組成物が剤形の外側に出て、制御され持続したプロドラッグ放出が行われる。これらの送達の基礎によると、即時放出製剤の急激な送達特性とは対照的に、実質的に０次の送達特性を得ることができる。
【０１８８】
本発明の別の実施形態によると、本発明の剤形は、別の浸透圧性剤形を含み、前記剤形は、区画周囲の障壁であって、流体の通過に対しては透過性であるが前記区画内に存在するプロドラッグの通過に対しては不浸透性である半透性ポリマー組成物を含む障壁と、前記区画内のプロドラッグ含有層組成物と、前記区画内のヒドロゲル押出層組成物であって、流体を吸い込んで吸収して膨張し前記プロドラッグ組成物層を前記剤形から押し出す浸透圧性配合物を含むヒドロゲル押出層組成物と、前記プロドラッグ組成物を放出するための前記障壁内にある少なくとも１つの通路とを含む。この方法では、半透性障壁の透過性と半透性障壁の両側での浸透圧によって決定される流体吸収速度で半透性膜を通過した流体を吸収し、それによって押出層が膨張し、その結果、剤形から出口を通ってプロドラッグが長時間（最長２４時間、場合によっては３０時間）にわたって患者に送達される。ヒドロゲル層組成物は、重量平均分子量１，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量２，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量４，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量５，０００，０００のポリエチレンオキシド、分子量７，０００，０００のポリエチレンオキシド、および重量平均分子量１，０００，０００〜８，０００，０００のポリプロピレンオキシドからなる群より選択される１，０００，０００〜８，０００，０００のポリアルキレンオキシドからなる群より選択されるヒドロゲルなどのヒドロゲル１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、またはカルボキシルメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカリウムなどの重量平均分子量１０，０００〜６，０００，０００のアルカリカルボキシメチルセルロース１０ｍｇ〜１０００ｍｇを含んでよい。ヒドロゲル膨張層は、重量平均分子量７，５００〜４，５００，００のヒドロキシアルキルセルロース（たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、またはヒドロキシペンチルセルロース）０．０ｍｇ〜３５０ｍｇ（本発明の製造では０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ）と、塩化ナトリウム、塩化カリウム、カリウム酸性リン酸塩、酒石酸、クエン酸、ラフィノース、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、尿素、イノシトール、スクロース、グルコース、およびソルビトールからなる群より選択される浸透圧剤１ｍｇ〜５０ｍｇと、酸化第二鉄などの着色剤０〜５ｍｇと、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびヒドロプロピルブチルセルロースからなる群より選択される数平均分子量９，０００〜２２５，０００のヒドロキシプロピルアルキルセルロース０ｍｇ〜３０ｍｇ（本発明の製造では０．１ｍｇ〜３０ｍｇ）と、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシコマリン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｍａｒｉｎ）、ブチル化ヒドロキシトルエン、セファルム（ｃｅｐｈａｌｍ）、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジブチルフェノール、ビタミンＥ、レシチン、およびエタノールアミンからなる群より選択される酸化防止剤０．００〜１．５ｍｇと、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、脂肪酸塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸の塩と脂肪酸、脂環式酸、または芳香族酸との混合物からなる群より選択される滑沢剤０．０ｍｇ〜７ｍｇとを含む。
【０１８９】
本発明の浸透圧性剤形では、半透性障壁は、流体の通過に対しては透過性であり、プロドラッグの通過に対しては不浸透性である組成物を含む。この障壁は非毒性であり、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群より選択されるポリマーを含む。この障壁は７５重量％〜１００重量％のセルロース系障壁形成ポリマーを含むか、あるいは障壁はさらに、０．０１重量％〜８０重量％のポリエチレングリコール、または１重量％〜２５重量％の、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群より選択されるセルロースエーテルを含むことができる。障壁を構成するすべての成分の全重量％が１００重量％となる。内部の区画は、プロドラッグ含有組成物単独を含むか、あるいは膨張性ヒドロゲル組成物と層状の位置にある。区画内の膨張性ヒドロゲル組成物は、半透性障壁を通過する流体を吸収することによって寸法が大きくなり、それによってヒドロゲルが膨張し、区画内の空間を占有し、それによって組成物が剤形から押し出される。この剤形が機能して長時間にわたってプロドラッグが患者に放出される間、治療層および膨張性層は互いに作用し合う。この剤形は、剤形外部を内部区画と接続する障壁内の通路を含む。本発明による浸透圧作用による剤形は、最長約２４時間までの時間にわたって０次の放出速度で剤形からプロドラッグを患者に送達する。
【０１９０】
本明細書で使用される「通路」という表現は、剤形の区画からプロドラッグを定量放出するのに好適な手段および方法を含む。出口手段は、オリフィス、ボア、アパーチャ、孔、多孔質要素、中空線維、毛細管、チャネル、多孔質上層、またはプロドラッグの放出を浸透圧により制御する多孔質要素などの少なくとも１つの通路を含む。通路は、使用される流体環境で腐食したり障壁から浸出したりする材料を含み、それによって制御放出形状の少なくとも１つの経路が形成される。１つまたは複数の通路を形成するための代表的な材料としては、障壁内部の浸出性ポリ（グリコール）酸またはポリ（乳）酸ポリマー、ゼラチン状フィラメント、ポリ（ビニルアルコール）、浸出性多糖類、塩、および酸化物が挙げられる。１つ以上の多孔質通路は、ソルビトールなどの浸出性化合物を障壁から浸出させることによって形成することができる。通路は、剤形からプロドラッグを定量放出するための円形、三角形、正方形、および楕円形などの制御放出形状を有する。本発明の剤形は、障壁の１つまたは２つ以上の表面上で間隔を開けて１つ以上の通路を有するように構成することができる。「流体環境」という表現は、消化管などのヒト患者体内などの水性流体または体液を意味する。通路および通路を形成するための装置は、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０６３，０６４号、第４，０８８，８６４号、および第４，８１６，２６３に開示されている。浸出によって形成される通路は、米国特許第４，２００，０９８号、および第４，２８５，９８７号に開示されている。
【０１９１】
使用される徐放性経口剤形の特定の形態とは無関係に、本発明のプロドラッグは、好ましくは少なくとも約６時間にわたって、より好ましくは少なくとも約８時間にわたって、最も好ましくは少なくとも約１２時間にわたって剤形を放出する。さらに、本発明の剤形は好ましくは、０〜２時間でプロドラッグの０〜２０％を放出し、２〜１２時間でプロドラッグの２０〜５０％を放出し、３〜２０時間でプロドラッグの５０〜８５％を放出し、５〜１８時間でプロドラッグの７５％を超える量を放出する。さらに本発明の徐放性経口剤形によって、患者の血漿中のＧＡＢＡ類似体の濃度が経時で得られ、その曲線は、投与したＧＡＢＡ類似体のプロドラッグの用量に比例する曲線下の面積（ＡＵＣ）を有し、さらに最高濃度Ｃｍａｘも有する。本発明のＣｍａｘは、即時放出経口剤形からの同じ用量のプロドラッグが投与されて得られるＣｍａｘの７５％未満であり、好ましくは６０％未満であり、本発明のＡＵＣは、即時放出経口剤形からの同じ用量のプロドラッグが投与されて得られるＡＵＣと実質的に同じである。
【０１９２】
好ましくは、本発明の剤形は、１日に２回（より好ましくは１日に１回）投与される。
以下の合成および生物学的な実施例は、本発明を説明するために提示しており、本発明の範囲を限定するために構成されたのでは決してない。他に明記市内限り、すべての温度は摂氏温度である。
【０１９３】
［実施例］
以下の実施例では、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、その略語は一般的に許容されている意味を有する。
Ａｔｍ＝気圧
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＣＰＭ＝１分間当たりのカウント数
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＳＳ＝ハンクス緩衝生理食塩水
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラ−Ｎ−メチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析分光法
Ｍ＝モル濃度
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＮＡＤＰＨ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
ＮＨＳ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
ｖ／ｖ＝体積／体積
【０１９４】
［実験方法］
【実施例１】
【０１９５】
［アミノアシル−ギャバペンチン誘導体の調製−方法１］
４０ｍＬのバイアルに、Ｎ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸（５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．７ｇ、６ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を２２〜２５℃で４時間振盪した。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過により取り除いた。そのろ液に、塩酸ギャバペンチン（１．０４ｇ、６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２２〜２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍのクエン酸水溶液（１００ｍＬ×２回）および水（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。その有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧濃縮した。その残留物をトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、２２〜２５℃で２時間静置した。その溶剤を減圧下で除去した。残留物を水（４ｍＬ）に溶解し、０．２５μｍのナイロン製メンブレンフィルターでろ過して、分取ＨＰＬＣで精製した（フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）２５０×２１．２ｍｍ，５μｍ  ＬＵＮＡ  Ｃ１８カラム、５分間は水１００％、続いて０．０５％ＴＦＡを含有する０〜６０％アセトニトリル水溶液を２０分間、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ）。純粋な分画を１つに合わせて、その溶媒を減圧除去して、生成物（１）（通常７０〜９０％）を白色固体として得た。
【０１９６】
上記方法に従って、以下の化合物を調製した。
β−アラニン−ギャバペンチン（１ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１．２３（Ｍ−Ｈ-）、２４３．２６（Ｍ＋Ｈ+）。
α−アミノイソブチリル−ギャバペンチン（１ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．２６（Ｍ−Ｈ-），２５７．２８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｄ−アラニン−ギャバペンチン（１ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１．２４（Ｍ−Ｈ-）、２４３．２７（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｎ−メチル−グリシン−ギャバペンチン（１ｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１．２４（Ｍ−Ｈ-）、２４３．２８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｎ−メチル−Ｌ−バリン−ギャバペンチン（１ｅ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３．４２（Ｍ−Ｈ-）、２８５．３４（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｎ−メチル−Ｌ−セリン−ギャバペンチン（１ｆ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．３８（Ｍ−Ｈ-）、２７３．４１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン−ギャバペンチン（１ｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．２９（Ｍ−Ｈ-）、２５７．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−ピペコリル−ギャバペンチン（１ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．２３（Ｍ−Ｈ-）、２８３．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−ギャバペンチン（１ｉ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３．４２（Ｍ−Ｈ-）、２８５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル−ギャバペンチン（１ｊ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．３（Ｍ−Ｈ-）、２５８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−ノルバリン−ギャバペンチン（１ｋ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ−Ｈ-）、２７１．２４（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−１−ナフチルアラニン−ギャバペンチン（１ｌ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ−Ｈ-）、３６９．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２−ナフチルアラニン−ギャバペンチン（１ｍ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２３（Ｍ−Ｈ-）、３６９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２−キノイルアラニン−ギャバペンチン（１ｎ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．１８（Ｍ−Ｈ-）、３７０．２８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−（２−キノイルアラニンＮ−オキシド）−ギャバペンチン（１ｏ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２５（Ｍ−Ｈ-）、３８６．８７（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２−ピリジルアラニン−ギャバペンチン（１ｐ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２３（Ｍ−Ｈ-）、３２０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３−ピリジルアラニン−ギャバペンチン（１ｑ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２１（Ｍ−Ｈ-）、３２０．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−（４−ピリジルアラニンＮ−オキシド）−ギャバペンチン（１ｒ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２４（Ｍ−Ｈ-）、３３６．２４（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２−チエニルアラニン−ギャバペンチン（１ｓ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２４（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−３−チエニルアラニン−ギャバペンチン（１ｔ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２４（Ｍ−Ｈ-）、３２５．３７（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ３−ベンゾチエニルアラニン−ギャバペンチン（１ｕ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．２６（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−４−チアゾリルアラニン−ギャバペンチン（１ｖ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．２５（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−２−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ｗ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２８（Ｍ−Ｈ-）、３３３．６（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−メチルフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ｘ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．３（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ｙ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２８（Ｍ−Ｈ-）、３８７．６１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ｚ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２３（Ｍ−Ｈ-）、３８７．６３（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−トリフルオロメチルフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２６（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．２（Ｍ−Ｈ-）、３３７．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．１９（Ｍ−Ｈ-）、３３７．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．１６（Ｍ−Ｈ-）、３３７．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｅ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１４（Ｍ−Ｈ-）、３５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｆ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１６（Ｍ−Ｈ-）、３５３．０８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−クロロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．１５（Ｍ−Ｈ-）、３５３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．０６、３９７．０５（Ｍ−Ｈ-）、３９７．０２、３９９．０１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−ヨードフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｉ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．０１（Ｍ−Ｈ-）、４４５．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｊ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．２１（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−４−メトキシフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｋ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７．３９（Ｍ−Ｈ-）、３４９．９２（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｌ−３−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｌ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．１８（Ｍ−Ｈ-）、３４４．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−４−シアノフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｍ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ−Ｈ-）、３４４．０９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｎ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１２（Ｍ−Ｈ-）、３５５．０８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３，５−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｏ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１７（Ｍ−Ｈ-）、３５５．１８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｄ，Ｌ−２，４−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｐ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１４（Ｍ−Ｈ-）。
Ｄ，Ｌ−２，６−ジフルオロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｑ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１８（Ｍ−Ｈ-）、３５５，３２（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−２，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｒ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２６、３８７．０３（Ｍ−Ｈ-）、３８７．４７、３８９．０８（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−３，４−ジクロロフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｓ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．１、３８７．０３（Ｍ−Ｈ-）、３８７．０７、３８８．９９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−ペニシラミン−ギャバペンチン（１ａｔ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．１８（Ｍ−Ｈ-）、３０３．１４（Ｍ＋Ｈ+）。
１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル−ギャバペンチン（１ａｕ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．２３（Ｍ−Ｈ-）、２５５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
１−アミノシクロヘキサン−１−カルボニル−ギャバペンチン（１ａｖ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．２４（Ｍ−Ｈ-）、２９７．２５（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−ホモフェニルアラニン−ギャバペンチン（１ａｗ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．１５（Ｍ−Ｈ-）。
Ｌ−セリン−ギャバペンチン（１ａｘ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７．１１（Ｍ−Ｈ-）、２５９．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９７】
［アミノアシル−ギャバペンチン誘導体の調製−方法２］
Ｎ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に含有する氷冷した反応混合物に、クロロギ酸エチル（０．１１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ギャバペンチン塩酸塩（３１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０．５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後、飽和クエン酸（２０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出し、それらの有機相を１つに合わせたものをＭｇＳＯ4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。それによって得られた残留物を８０％（ｖ／ｖ）ＴＦＡのジクロロメタン溶液で、室温で３０分間処理した。その反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。得られたアミノアシル−ギャバペンチン生成物は、上述の分取用ＨＰＬＣで精製した。
【実施例２】
【０１９８】
［アスパルチル−ギャバペンチン誘導体の調製］
Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ＯＨ（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．５３ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その反応混合物をろ過して、ギャバペンチン（３．７７ｇ、２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に直接加え、それによって得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧濃縮し、それによって得られた残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１、３００ｍＬ）に溶解し、０．１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（５００ｍＬ×２回）で洗浄した。その有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで減圧濃縮して、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ギャバペンチンを白色固体として得た（７．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、９８％）。
【０１９９】
２５０ｍＬのペプチド容器に、２−クロロトリチルクロリド樹脂（１０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ／ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−ギャバペンチン（７．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解した溶液とを加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、容器を周囲温度で１時間振盪した。樹脂を取り出し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×３回）、メタノール（２５０ｍＬ×３回）、およびテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ×３回）で連続して洗浄した。この樹脂に、水酸化リチウム（０．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびメタノール（２５ｍＬ）と混合した溶液を加え、周囲温度で２時間振盪した。樹脂を取り出し、メタノール（２５０ｍＬ×３回）、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×３回）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルミド（Ｎ,N-dimethylformide）（２５０ｍＬ×３回）で洗浄した。その樹脂の少量を１０個の１００ｍＬのアルテック（Ａｌｌｔｅｃｈ）チューブに採取し、ＨＢＴＵ（３２ｇ、８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍＬ）に溶解した溶液を、各容器に均等に分配した。
【０２００】
１０個の容器のそれぞれに、以下の１０種類のアミンの中の１種類を５当量加えた。（ａ）ピロリジン、（ｂ）ブチルアミン、（ｃ）２−メトキシエチルアミン、（ｄ）ピペリジン、（ｅ）イソアミルアミン、（ｆ）シクロヘキシルアミン、（ｇ）４−アミノメチルピリジン、（ｈ）３−アミノメチルピリジン、（ｉ）ヘプチルアミン、および（ｊ）３，４−ジメトキシフェネチルアミン。これらの容器に蓋をして、周囲温度で１６時間振盪した。樹脂を取り出し、１−メチルピロリジノン（１００ｍＬ×３回）、メタノール（１００ｍＬ×３回）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。これらの樹脂をそれぞれ、２５％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）で１０分間処理し、４０ｍＬのバイアルに取り出した。その溶媒を減圧除去した。その残留物をアセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、０．２μｍのナイロン製メンブレンフィルターでろ過した。この溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。その純粋な分画を合わせて、減圧濃縮した。得られた純粋化合物を、２０％のアセトニトリル水溶液（１０ｍＬ）に再溶解し、凍結して、凍結乾燥して、以下の各化合物をそれぞれ１５〜３０ｍｇずつ白色粉末として得た。
Ｌ−アスパルチル−β−（ピロリジニル）−ギャバペンチン（３ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．２８（Ｍ−Ｈ-）、３４０．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（ブチルアミド）−ギャバペンチン（３ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．３１（Ｍ−Ｈ-）、３４２．３２（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（２−メトキシエチルアミド）−ギャバペンチン（３ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．３０（Ｍ−Ｈ-）、３４４．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（ピペリジニル）−ギャバペンチン（３ｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．３２（Ｍ−Ｈ-）、３５４．３１（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（３−メチルブチルアミド）−ギャバペンチン（３ｅ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．３２（Ｍ−Ｈ-）、３５６．３７（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（シクロヘキシルアミド）−ギャバペンチン（３ｆ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．３３（Ｍ−Ｈ-）、３６８．３２（Ｍ＋Ｈ+）．
Ｌ−アスパルチル−β−（４−アミドメチルピリジン）−ギャバペンチン（３ｇ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．２７（Ｍ−Ｈ-）、３７７．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（３−アミドメチルピリジン）−ギャバペンチン（３ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．２５（Ｍ−Ｈ-）、３７７．２５（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（ヘプチルアミド）−ギャバペンチン（３ｉ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．３２（Ｍ−Ｈ-）、３８４．４２（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−アスパルチル−β−（３，４−ジメトキシフェネチルアミド）−ギャバペンチン（３ｊ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．２３（Ｍ−Ｈ-）、４５０．２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０１】
［Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−ギャバペンチン（３ｋ）］
Ｌ−Ｂｏｃ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−ＯＨ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（３９１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７０２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間振盪した。その反応混合物をろ過してギャバペンチン（５８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２８６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に直接加え、それによって得られた混合物を周囲温度で１６時間振盪した。その反応混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１、１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機相を分離させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過して、乾燥するまで減圧濃縮して、白色固体としてＬ−Ｂｏｃ−アスパルチル−β−（Ｏ−シクロヘキシルエステル）−ギャバペンチンを得た。この化合物を３３％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。この溶剤を減圧除去した。その残留物をアセトニトリル／水（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、０．２μｍのナイロン製メンブレンフィルターでろ過した。その溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画を１つに合わせ、減圧濃縮して、表題化合物（３ｋ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．３９（Ｍ−Ｈ-）、３６９．８１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０２】
［Ｌ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−ギャバペンチン（３ｌ）］
Ｌ−Ｂｏｃ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−ＯＨ（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（３９１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７０２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で４時間振盪した。その反応混合物をろ過して、ギャバペンチン（５８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２８６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に直接加え、それによって得られた混合物を周囲温度で１６時間振盪した。その反応混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１、１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（１５０ｍＬ×２回）で洗浄した。その有機相を分離させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで減圧濃縮して、Ｌ−Ｂｏｃ−アスパルチル−β−（Ｏ−ベンジルエステル）−ギャバペンチンを白色固体として得た。この化合物を３３％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。その溶媒を減圧除去した。その残留物をアセトニトリル／水（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、０．２μｍのナイロン製メンブレンフィルターでろ過した。その溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画を１つに合わせ、減圧濃縮して、表題化合物（３１）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．２８（Ｍ−Ｈ-）、３７７．６５（Ｍ＋Ｈ+）。
【実施例３】
【０２０３】
［チロシン−ギャバペンチン誘導体の調製］
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（１．８４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間振盪した。その反応混合物をろ過して、ギャバペンチン（２．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６４０ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に直接加え、それによって得られた混合物を周囲温度で１６時間振盪した。その反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１／１、２００ｍＬ）に溶解し、０．１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液（２００ｍＬ×２回）で洗浄した。その有機相を分離させ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで減圧濃縮して、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ギャバペンチンを白色固体として得た（７．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）。
【０２０４】
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ギャバペンチン（４３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で、周囲温度で１時間処理した後、酸塩化物、対称無水物、またはクロロホルメート（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その溶媒を減圧除去して、その残留物をアセトニトリル／水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、０．２μｍのナイロン製メンブレンフィルターでろ過した。その溶液を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な分画を１つに合わせ、減圧濃縮して、以下の化合物のそれぞれを無色シロップ状物質として得た。
Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメチルベンゾイル）−ギャバペンチン（４ａ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６５．３３（Ｍ−Ｈ-）、４６７．３３（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−チロシン−（Ｏ−２，６−ジメトキシベンゾイル）−ギャバペンチン（４ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．３４（Ｍ−Ｈ-）、４９９．３０（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−メチルベンゾイル）−ギャバペンチン（４ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１．３１（Ｍ−Ｈ-）、４５３．３５（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｌ−チロシン−（Ｏ−２−ブロモベンジルオキシカルボニル）−ギャバペンチン（４ｄ）：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．１２，５４６．１４（Ｍ−Ｈ-）、５４６．１５，５４８．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【実施例４】
【０２０５】
［Ｌ−４−ブロモフェニルアラニン−プレギャバリン（５）の調製］
Ｌ−Ｂｏｃ−４−ブロモフェニルアラニン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１７３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とをアセトニトリルに懸濁させた懸濁液を室温で１時間撹拌した。次にこの反応混合物をろ過して、プレギャバリン（２３９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水溶液に撹拌しながら直接加えた。これによって得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。その有機溶媒を減圧除去した後、得られた水溶液をＫＨＳＯ4でｐＨ３まで酸性化し、それによって得られた混合物を酢酸エチル：エーテル（１：２）で抽出した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。その溶媒を減圧除去した後、その残留物を４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮すると、白色沈殿物が得られた。熱水から再結晶した後、ＨＰＬＣで精製して、４１２ｍｇの表題化合物（５）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（メタノールと重複，１Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０２０６】
［ＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２−発現細胞系を使用したインビトロ化合物輸送アッセイ］
（ａ）放射標識したＧｌｙ−Ｓａｒ取り込みの阻害
ＰＣＴ出願ＷＯ０１／２０３３１号に記載されるようにして、ラットおよびヒトのＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２を発現するＣＨＯ細胞系を調製した。ギャバペンチン含有ジペプチドについて、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／２０３３１号に記載の拮抗阻害方式による放射標識基質取り込みアッセイを使用して、ペプチドトランスポーターとの相互作用を評価した。ラットおよびヒトのＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２をトランスフェクトしたアフリカツメガエル卵母細胞で、輸送誘導電流も測定した。
【０２０７】
（ｂ）アフリカツメガエル卵母細胞における起電性輸送の分析
［ＲＮＡ調製］
ラットおよびヒトのＰＥＰＴ１およびＰＥＰＴ２トランスポーターｃＤＮＡを、アフリカツメガエルβ−アクチン遺伝子の５’および３’非翻訳配列を含む修飾ｐＧＥＭプラスミドにサブクローンした。これらの配列はＲＮＡ安定性およびタンパク質発現が増加する。プラスミドｃＤＮＡを直線化し、インビトロ転写のテンプレートとして使用した（エピセンター・テクノロジーズ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）転写キット、４：１のメチル化：非メチル化ＧＴＰ）。
【０２０８】
［アフリカツメガエル卵母細胞の単離］
アフリカツメガエルをトリカイン（脱イオン水中１．５ｇ／ｍＬ）に１５分間浸漬することによって麻酔にかけた。卵母細胞を取り出し、カエル用リンガー液（９０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのＮａＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４５、ＣａＣｌ2は含有せず）と１ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼ（ウォーシントン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）タイプ３）の混合物に入れて、８０〜１００分間振盪することによって消化した。これらの卵母細胞を６回洗浄し、ＣａＣｌ2（１．８ｍＭ）を含有するカエル用リンガー液に緩衝液を交換した。必要であれば、残留する濾胞細胞は除去した。細胞を１６℃でインキュベートし、各卵母細胞に１０〜２０μｇのＲＮＡを含む４５μＬ溶液を注入した。
【０２０９】
［電気生理学測定］
標準的な２電極電気生理学構成を使用して、注入から２〜１４日後に輸送電流を測定した（ジェネクランプ（Ｇｅｎｅｃｌａｍｐ）５００増幅器、デジデータ（Ｄｉｇｉｄａｔａ）１３２０／ＰＣＬＡＭＰソフトフェア、ならびにＡＤインストルメンツ（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）ハードウェアおよびソフトウェアを信号取得に使用した）。電極（２〜４ｍΩ）はシュトラー・インストルメント（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）プーラーを使用して微細加工し、３ＭのＫＣｌを満たした。槽は直接接地した（トランスポーター電流は０．３μＡであった）。槽の流れは、自動潅流システム（ＡＬＡサイエンティフィック・インストルメンツ（ＡＬＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ソレノイド弁）。
【０２１０】
トランスポーターの薬理学のため、卵母細胞を−６０〜−９０ｍＶで留め、パワーラボ・ソフトウェア（ＰｏｗｅｒＬａｂ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）およびＡＤインストルメンツデジタイザを使用して、連続的な電流測定を行った。電流信号は２０Ｈｚでローパスフィルターに通し、４〜８Ｈｚで取得した。すべての槽および薬物含有溶液は、ＣａＣｌ2を含有するカエル用リンガー液であった。誘導電流が新しい定常状態になるまで、薬物を１０〜３０秒間適用し、続いてベースライン電流が薬物適用前のレベルに戻るまで対照溶液を適用した。電流差（薬物適用中のピーク電流からベースラインを引いた差）は、電気発生性輸送による全体の電荷移動を反映しており、輸送速度に正比例した。最長６０分間にわたって１つの卵母細胞で読み取りを行い、これより卵母細胞１個当たりで３０〜４０種類の異なる化合物を試験できた。化合物が誘発する電流は飽和性であり、放射標識拮抗実験と同程度の基質濃度で最大値の半分となった。異なる量で輸送活性を発現する卵母細胞の間の結果を比較するために、グリシル−サルコシン（１ｍＭ）の飽和濃度を共通の基準として使用し、試験化合物の結果を規格化した。この規格化手順を使用して、異なる卵母細胞における異なる化合物のＩmax（すなわち、最大誘導電流）を比較することができた。
【０２１１】
ＰＥＰＴ１またはＰＥＰＴ２のいずれかを発現する卵母細胞に対して１ｍＭで試験した場合に、本発明の化合物（１ａ）〜（１ａｘ）、（３ａ）〜（３１）、および（５）のそれぞれは、バックグラウンドよりも有意に大きな（Ｇｌｙ−ＳａｒのＩmaxの少なくとも５％）ＰＥＰＴ特異的電流を誘導したことから、これらのトランスポーターの両方に対する基質としてこれらの化合物が機能することが確認できた。
【実施例６】
【０２１２】
［アミノアシル−ギャバペンチンコンジュゲートからのギャバペンチンのインビトロ酵素的放出］
以下の表１に示す種々の組織および酵素を含有する配合物中でコンジュゲートをインキュベートすることによって、アミノアシル−ギャバペンチンコンジュゲートの安定性を評価した。
【０２１３】
組織ホモジネートおよび血漿の試料を市販品（ペル−フリーズ・バイオロジカルズ（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）（アーカンソー州ロジャーズ（Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ）、およびジェン・テスト・コーポレーション（ＧｅｎＴｅｓｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（マサチューセッツ州ウォーバーン（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ））より入手した。精製した酵素とともにインキュベートすることによって、特異的酵素アミノペプチダーゼに対するプロドラッグの安定性も評価した。インビトロ試験で使用する実験条件は以下の通りである。各配合物を試験化合物とともに３７℃で１時間インキュベートした。アリコート（５０μＬ）を０分、３０分、および６０分で取り出し、０．１％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液で反応を停止させた。次に、試料を遠心分離し、後述のようにプロドラッグの存在と、ギャバペンチンの放出とについて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０２１４】
死後のラットから外科的に分離した腸を少量（約３ｍＬ）の緩衝生理食塩溶液で洗浄することによって、ラット腸洗浄液が得られる。
【０２１５】
組織抽出液中のプロドラッグまたはギャバペンチンの濃度は、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００バイナリポンプとオートサンプラーを取り付けたＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに直接注入することによって測定した。分析中に４５℃に加熱した３．５  μｍのゾルバックス・エリプス（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｌｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８  ４．４×１５０ｍｍカラムを使用して、分離を行った。この移動相は０．１％のギ酸水溶液（Ａ）、および０．１％のギ酸のアセトニトリル溶液（Ｂ）であった。グラジエント条件は、２％のＢで０．５分間、２．０分間で９０％のＢまで増加させ、２．５分間維持し、２％のＢに２分間で戻した。ターボイオンスプレー（ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ）源をＡＰＩ２０００に使用した。分析は陽イオンモードで実施し、１７２．０／１３７．２のＭＲＭ転移を、ギャバペンチン（２）の分析に使用した。１０μｌの試料抽出物を注入した。アナリスト（Ａｎａｌｙｓｔ）定量化ソフトウェアを使用してピークの積分を行った。この方法は、（２）についてそれぞれ０．００２〜２．５μｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって線形であった。
【０２１６】
ギャバペンチン含有プロドラッグのＣａｃｏ−２ホモジネートに対する安定性を、以下のようにして評価した。
【０２１７】
［Ｃａｃｏ−２ホモジネートＳ９安定性］
Ｃａｃｏ−２細胞は、回収前に２１日間増殖させた。培地を除去し、細胞単層を洗浄し、こすり取って、氷冷した１０ｍＭのリン酸ナトリウム／０．１５Ｍの塩化カリウム（ｐＨ７．４）に移した。プローブ型超音波処理装置を使用して４℃で超音波処理することによって、細胞を溶解した。次に、溶解した細胞を１．５ｍＬの遠心機バイアルに移し、４℃において９０００ｇで２０分間遠心分離した。それによって得られた上澄み（Ｃａｃｏ−２細胞ホモジネーＳ９分画）を０．５ｍＬの複数のバイアルに等分し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０２１８】
安定性試験のため、プロドラッグ（５μＭ）を、Ｃａｃｏ−２ホモジネートＳ９分画（１ｍＬ当たり０．５ｍｇのタンパク質）中で３７℃において６０分間インキュベートした。インタクトプロドラッグおよび放出された薬物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して０分および６０分において測定した。
【０２１９】
［アミノペプチダーゼ安定性］
アミノペプチダーゼ１（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ａ−９９３４）を、８５６単位／ｍＬの濃度まで脱イオン水で希釈した。安定性試験は、プロドラッグ（５μＭ）を０．８５６単位／ｍＬのアミノペプチダーゼ１とともに、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中３７℃でインキュベートすることによって実施した。インタクトプロドラッグおよび放出された薬物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して０分および６０分において測定した。
【０２２０】
【表１】
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【０２２１】
化合物（１ｈ）〜（１ａｗ）のそれぞれで、上記条件下でＣａｃｏ−２ホモジネートまたはアミノペプチダーゼのいずれかで処理した場合に、部分的または完全にギャバペンチン（２）に転化したことが示された。
【０２２２】
Ｃａｃｏ−２ホモジネートで１時間インキュベートすると、以下の化合物で＞５０％の代謝が起こった（括弧内はインタクトのまま残ったプロドラッグの％）：（１ｌ）（２９％）、（１ａｌ）（４６％）、（１ａｏ）（４８％）、（４ｄ）（３％）。
【０２２３】
Ｃａｃｏ−２ホモジネートで１時間インキュベートすると、以下の化合物で＜５０％の代謝が起こった（括弧内はインタクトのまま残ったプロドラッグの％）：（１ａａ）（９７％）、（１ａｈ）（７９％）、（１ａｍ）（９０％）、（１ａｐ）（９０％）。
【実施例７】
【０２２４】
［プロドラッグのラットへの経口投与後のギャバペンチン（２）の取り込み］
実施例１および３で調製したプロドラッグの薬物動態学をラットについて調べた。頸静脈カニューレを取り付けた４匹のオスのスプレーグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（約２００ｇ）の３群について、それぞれ以下の処置のうちの１つを実施した。Ａ）ギャバペンチンの単回の大量静脈内注射（２５ｍｇ／ｋｇ、水溶液として）、Ｂ）経口チューブによる投与による単回のギャバペンチン経口投与（２５ｍｇ／ｋｇ、水溶液として）、Ｃ）経口チューブによる投与によるプロドラッグの単回経口投与（体重１ｋｇ当たり２５ｍｇ相当のギャバペンチン、水溶液として）。投薬前ラットは、終夜絶食状態におき、投薬から４時間後まで絶食させた。投薬後２４時間にわたって連続的に血液試料を採取し、血液を遠心分離で処理することによって血漿を得た。血漿試料は、分析するまで−８０℃で保存した。
【０２２５】
血漿試料中のプロドラッグまたはギャバペンチンの濃度は、前述のようにＬＣ／ＭＳ／ＭＳで調べた。血漿（５０μＬ）に１００ｍＬのメタノールを加えて沈殿させ、上澄み液を直接ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置に注入した。ギャバペンチンの経口投与後、血漿中のギャバペンチン濃度は最高血漿濃度（Ｃmax）が１０．３μｇ／ｍＬに達し、その後は最終的半減期２．４±０．５時間で減少した。ギャバペンチンの経口バイオアベイラビリティは８７±１８％であった。ギャバペンチンプロドラッグの経口投与後、血漿中のプロドラッグおよびギャバペンチンの濃度を２４時間にわたって監視した。プロドラッグのＣmax値（ＣmaxＰＤ）は以下のようになった。
（１ｌ）ＣmaxＰＤ＝０．５μｇ／ｍＬ
（１ａｌ）ＣmaxＰＤ＝０．６μｇ／ｍＬ
（１ａｏ）ＣmaxＰＤ＝２．９μｇ／ｍＬ
（４ｄ）ＣmaxＰＤ＝＜０．００４μｇ／ｍＬ
（１ａａ）ＣmaxＰＤ＝３０．０μｇ／ｍＬ
（１ａｈ）ＣmaxＰＤ＝１０３μｇ／ｍＬ
（１ａｍ）ＣmaxＰＤ＝２２．４μｇ／ｍＬ
（１ａｐ）ＣmaxＰＤ＝２７８μｇ／ｍＬ。
【０２２６】
このデータは、実質的な（すなわち＞５０％）分解が、腸細胞（Ｃａｃｏ−２）ホモジネートの存在下１時間のインビトロ条件で進行するギャバペンチンプロドラッグ（たとえば（１ｌ）、（１ａｌ）、（１ａｏ）、および（４ｄ））では、ラットへの経口投与後に低い最高血漿中プロドラッグ濃度が得られることを示している。これは、腸管腔内、腸細胞刷子縁膜、または細胞内（消化管を裏打ちする腸細胞）のいずれかで、全身に循環する前のプロドラッグの加水分解（またはその他の代謝）が起こっているためと思われる。
【０２２７】
（１ａｈ）の経口投与後のギャバペンチンのＣmax値は６．１μｇ／ｍＬであり、このギャバペンチンとしての経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）は５３％であった。ギャバペンチンのプロドラッグは、ギャバペンチンとしての経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）を好ましくは少なくとも４０％有し、より好ましくは少なくとも５０％有し、および最も好ましくは少なくとも７５％有する。
【実施例８】
【０２２８】
［（１ａｘ）のサルおよびラットへの経口投与後のギャバペンチン（２）の取り込み］
成体オスカニクイザルに関して、プロドラッグ（１ａｘ）の薬物動態学を調べた。プロドラッグは、水またはＰＥＧ４００中の溶液として経口経鼻挿管を介して４匹の成体オスサル（体重約６．５ｋｇ）に経口投与した。用量は体重１ｋｇ当たりギャバペンチン１０ｍｇまたは７５ｍｇ相当であった。試験前には終夜サルを絶食させ、投薬後４時間まで絶食させた。経口投与後から４８時間にわたって、血液試料（１．０ｍＬ）を大腿静脈または橈側皮静脈の静脈穿刺によって採取した。血液は直ちに血漿に処理し、血漿は分析するまで−８０℃で保存した。血漿試料中の（ｌａｘ）またはギャバペンチン（２）の濃度は、（１ａｘ）の分析用のＭＲＭ転移２５９．２０／１５４．００を使用して、前述のようにＬＣ／ＭＳ／ＭＳで求めた。経口バイオアベイラビリティは、プロドラッグの経口投与後、または塩酸ギャバペンチンの同じ用量を静脈内投与した後のギャバペンチン濃度対時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）を比較することで求めた。各処理におけるギャバペンチン（２）のＣmaxＧおよびＡＵＣ値（ＣmaxＧ、ＡＵＣＧ）、ならびにギャバペンチンとしての経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）は以下の通りであった。
（２）１０ｍｇ−ｅｇ／ｋｇにおいて：ＣmaxＧ＝３．７±１．６μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  Ｇ＝３２．１±１０．４μｇ・ｈ／ｍＬ、Ｆ＝５３．９±１７．３％。
（１ａｘ）１０ｍｇ−ｅｇ／ｋｇにおいて：ＣmaxＧ＝３．７±１．１μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  Ｇ＝２４．７±７．３μｇ・ｈ／ｍＬ、Ｆ＝４１．５±１２．２％。
（２）７５ｍｇ−ｅｇ／ｋｇにおいて：ＣmaxＧ＝１０．８±１．３μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  Ｇ＝１０２±４．９μｇ．ｈ／ｍＬ、Ｆ＝２２．９±１．１％。
（ｌａｘ）７５ｍｇ−ｅｇ／ｋｇにおいて：ＣmaxＧ＝１４．５±１．６μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  Ｇ＝１２５±５．０μｇ・ｈ／ｍＬ、Ｆ＝２８．１±１．１％。
【０２２９】
このデータから、高投与（７５ｍｇ−ｅｑ．／ｋｇ）量でギャバペンチン（２）自体を等モル投与した場合と比較すると、プロドラッグ（１ａｘ）の経口投与後にギャバペンチンのＣmaxおよびＡＵＣの両方が統計的有意な増加（ｐ＜０．０５）を示している。ギャバペンチン用量の７．５倍の増加は、ギャバペンチン曝露（ＡＵＣによって測定）のわずか３．２倍の増加にしかならないが、プロドラッグ用量の７．５倍の増加では、ギャバペンチン曝露（ＡＵＣによって測定）が５．１倍に増加する。したがって、薬物の通常の取り込み経路を飽和させるのに十分な量でギャバペンチンを投与した後に観察されるギャバペンチン曝露の用量比例性の低下は、より高い能力の取り込み機序（たとえばＰＥＰＴトランスポーター）を使用するプロドラッグを投与することによって部分的に相殺される。
【０２３０】
しかし、プロドラッグ（１ａｘ）のラットへの経口投与および静脈内投与では、経口投与後にインタクトのまま吸収される（１ａｘ）の分画はわずか約１５〜２０％であることが示されており、このことは、プロドラッグの大部分は全身に循環する前（おそらく腸管腔内部）に加水分解してギャバペンチンに転化していることを示唆している。この全身循環に生成するギャバペンチンは、ギャバペンチンによって通常使用される同じ飽和経路によって吸収される。このデータは、増加したプロドラッグ（１ａｘ）をサルに投与した後でギャバペンチン曝露の増加が完全な用量比例性よりも低いことと一貫性がある。ペプチドトランスポーターを介する能力のより高い取り込み経路の利点が得られるような、内腔に残留するプロドラッグの分画はわずかであると思われるからである。
【０２３１】
（１ａｘ）とは対照的に、プロドラッグ（１ａｈ）のラットへの経口投与および静脈内投与では、経口投与後にインタクトのままで吸収される（１ａｈ）の分画は約６０％であり、プロドラッグは体循環内で急速に（２）に転化し、経口バイオアベイラビリティが約５３％であるギャバペンチンが得られることが示された。したがって、腸ペプチドトランスポーターのより取り込み能力をより多く使用するので、４−ブロモフェニルアラニン含有ギャバペンチンジペプチドは、セリン化合物よりも好ましいプロドラッグである。
【実施例９】
【０２３２】
［（１ａｈ）のサルへの経口投与後のギャバペンチン（２）の取り込み］
成体オスカニクイザルに関して、プロドラッグ（１ａｈ）の薬物動態学を調べた。プロドラッグはナトリウム塩の水溶液として、経口経鼻挿管を介して４匹の成体オスサル（体重約６．５ｋｇ）に経口投与した。用量は体重１ｋｇ当たりギャバペンチン１０ｍｇ相当であった。試験前には終夜サルを絶食させ、投薬後４時間まで絶食させた。経口投与後から４８時間にわたって、血液試料（１．０ｍＬ）を大腿静脈または橈側皮静脈の静脈穿刺によって採取した。血液は直ちに血漿に処理し、血漿は分析するまで−８０℃で保存した。血漿試料中の（ｌａｈ）および（２）の濃度は、（１ａｈ）の分析用のＭＲＭ転移３９９．０７／２００．０２を使用して、前述のようにＬＣ／ＭＳ／ＭＳで求めた。経口バイオアベイラビリティは、プロドラッグの経口投与後、または塩酸ギャバペンチンの同じ用量を静脈内投与した後のギャバペンチン濃度対時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）を比較することで求めた。（１ａｈ）の薬物動態学は以下の通りであった。
ＣmaxＧ＝３．８±１．１μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  Ｇ＝２９．１±３．５μｇ・ｈ／ｍＬ、ＣmaxＰＤ＝１４．９±５．３μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ  ＰＤ＝１８．９±６．５μｇ・ｈ／ｍＬ、Ｆ＝４９．１±６．８％。
【０２３３】
このデータは、（１ａｈ）が経口投与後にインタクトのまま効率的に吸収され、急速にギャバペンチンに転化するというラットで得られた発見を、サルでも裏付けている。
【実施例１０】
【０２３４】
［ギャバペンチンまたはプロドラッグ（１ａｈ）のラットへの結腸内投与後のギャバペンチンの取り込み］
６〜２４時間にわたって薬物をゆっくりと放出する徐放性経口剤形は、一般に、結腸内部で用量に有意に比例して放出される。したがって、このような剤形に使用すると好適な薬物は、良好な結腸吸収を示す。この実験によって、経口徐放性剤形で使用される場合のギャバペンチンプロドラッグ（（１ａｈ））の適性を評価した。
【０２３５】
市販のラットを入手し、上行結腸と頸静脈の両方にあらかじめカニューレを挿入した。実験時にはラットの意識はあった。すべてのラットは終夜絶食状態におき、投薬から４時間後まで絶食させた。ギャバペンチンまたは（１ａｈ）（ナトリウム塩として）は、１ｋｇあたりギャバペンチン２５ｍｇ相当の用量でカニューレから直接水溶液として結腸に投与した。８時間間隔で頸静脈カニューレから血液試料（０．５ｍＬ）を採取し、アセトニトリル／メタノールを加えて直ちに反応を停止させ、プロドラッグのさらなる転化を防止した。遠心分離によって血液を血漿に処理し、血漿試料中のプロドラッグ（１ａｈ）または（２）の濃度を、前述のようにしてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって求めた。（１ａｈ）の結腸投与後、ギャバペンチンの最高血漿濃度、ならびにギャバペンチン血漿中濃度対時間曲線下の面積は、ギャバペンチン自体を結腸投与した場合よりもはるかに大きかった（＞３倍）。
【０２３６】
このデータは、ＧＡＢＡ類似体の急速な全身クリアランスのための投薬回数を最小限にするために、ＧＡＢＡ類似体吸収を増加させおよび／または効果的に持続放出するのに好適な組成物として本発明の化合物を配合してもよいことを示している。
【図面の簡単な説明】
【０２３７】
【図１】ＧＡＢＡ類似体のアミノアシル誘導体、およびその他のペプチド誘導体の合成を示す図である。
【図２】Ｌ−アスパルチル−ギャバペンチン誘導体の合成を示す図である。
【図３】Ｌ−チロシン−ギャバペンチン誘導体の合成を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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2005501013.tif 000137
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501013.tif 000138
【国際調査報告】
2005501013.tif 000139