(57)【要約】ざ瘡状態に全体として有効であるように組み合わせで作用する５つの成分を抗ざ瘡有効量にて含有する組成物。この組成物は抗刺激成分、抗炎症成分、付着阻止成分、皮脂減少成分及びスクラレオリド成分を含有する。抗刺激成分、ホーレンマッシュルーム抽出物を少なくとも含む抗炎症成分、多糖を少なくとも含む付着阻止成分、ピジウム抽出物を少なくとも含む皮脂減少成分、及びスクラレオリド成分の組み合わせを用いて、ざ瘡に関連する炎症及び非炎症病変を低減させる。本発明の方法はざ瘡を全体論的に治療する。従ってこれらの方法は、ざ瘡治療を行う際にしばしば経験される刺激症及び炎症を治療しかつ予防する。本発明の組成物の有効量を皮膚に適用することによって、面ぽうの出現が予防される。本発明の組成物はざ瘡の損傷作用、並びに面ぽう及び膿疱の出現を防ぐ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品上又は製薬上許容される基剤中に、多糖を少なくとも含む付着阻止成分、皮脂減少成分、ホーレンマッシュルーム（ｈｏｅｌｅｎ  ｍｕｓｈｒｏｏｍ）抽出物を少なくとも含む抗炎症成分、及び抗刺激成分を、抗ざ瘡有効量にて含む、局所用組み合わせ組成物。
【請求項２】
上記多糖が約０．０５〜約１０．０％の量で存在し、上記皮脂減少成分が約０．０５〜約５．０％の量で存在し、上記ホーレンマッシュルーム抽出物が約０．０１〜約２．０％の量で存在し、そして上記抗刺激成分が約０．１〜約５．０％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
上記抗刺激成分が、ショ糖、フィトスフィンゴシン、緑茶抽出物、ヒノキチオール、ヤギ目サンゴ虫（ｇｏｒｇｏｎｉａｎ）抽出物、シアリル糖及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
上記抗刺激成分が約０．２〜約１．０％のショ糖、約０．０５〜約０．２％のシアリル糖、及び約０．１〜約０．５％のフィトスフィンゴシンを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
多糖を少なくとも含む付着阻止成分、ホーレンマッシュルーム抽出物を少なくとも含む抗炎症成分、抗刺激成分、及び皮脂減少成分を抗ざ瘡有効量にて含む、過酸化ベンゾイル不含組成物。
【請求項６】
上記抗刺激成分が、ショ糖、シアリル糖の組み合わせであり、かつフィトスフィンゴシンをさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
上記多糖が約０．０５〜約１０．０％の量で存在し、上記皮脂減少成分が約０．００１〜約０．０５％の量で存在し、上記ホーレンマッシュルーム抽出物が約０．０１〜約２．０％の量で存在し、そして上記抗刺激成分が約０．２〜１．０％の量のショ糖を含み、かつ０．１〜０．５％のフィトスフィンゴシンをさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
皮脂減少成分、多糖を少なくとも含む付着阻止成分、ショ糖を少なくとも含む抗刺激成分、及びホーレンマッシュルーム抽出物を少なくとも含む抗炎症成分を抗ざ瘡有効量にて含む組成物を皮膚に適用することを含む、皮膚のざ瘡状態を治療する方法。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を皮膚に局所適用することを含む、ざ瘡に対する治療を施される皮膚における刺激症及び炎症を低減する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物を皮膚に局所適用することを含む、ざ瘡状態と関連する皮膚にける面ぽうの出現を予防する方法。
【請求項１１】
スクラレオリド成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
スクラレオリドをさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の様相のざ瘡状態に対して有効な特定の組み合わせ成分を用いて、ざ瘡を治療するための化粧用又は医薬用組成物に関する。より具体的には、本発明は、過酸化ベンゾイルを含まず実質的に無刺激性の、ざ瘡治療用局所組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ざ瘡状態の惨害は、多少見苦しい存在である面ぽう及び散在性の丘疹又は膿疱から、外見を大変醜くする皮膚の排膿洞、瘢痕及びあばたまでの範囲に及びうる。疾患としてのざ瘡は、皮脂生成の増加、毛包性角化、プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ））の増殖及び炎症といった要因を含む多因子性の病因を特徴とする。一般的に、ざ瘡はアンドロゲン依存性疾患である。内分泌学的要因は、皮脂腺の分泌活性に影響を与える。例えば、５α−レダクターゼはテストステロンから５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）への反応を触媒し、それは大量に皮脂腺に見出される。従って、５α−レダクターゼは局所的アンドロゲン活性の主要なメディエーターであると考えられる。しかしながら、ざ瘡が治療可能になる際の５α−レダクターゼ及び特に５α−レダクターゼ阻害剤の役割は明確でない。最近の報告は、研究に基づいて、５α−レダクターゼ阻害剤がざ瘡治療には有益でないかもしれないことを示唆している。Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｇ．Ｆ．，  ”Ａｃｎｅ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ：Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，ｖｏｌ．１３５（Ｓｅｐ．１９９９）。さらに、議論されているとしても、はるかに少ししか議論されていない１つの要因は、ざ瘡を引き起こす際の皮脂の役割である。
【０００３】
皮脂は、ざ瘡状態の生起に寄与する主な要因の１つである。他の寄与因子としては、Ｐ．ａｃｎｅｓによるコロニー形成、及び濾胞上皮の異常な角化が挙げられる。ざ瘡の原因となる主な生物であるＰ．ａｃｎｅｓは、グラム陽性の微好気性類ジフテリア菌であり、これは皮脂小胞（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ）において優勢である。Ｐ．ａｃｎｅｓの栄養要求性には、皮脂のトリグリセリド画分から与えられる。皮脂性トリグリセリドのグリセロール部分は栄養分として必要であり、Ｐ．ａｃｎｅｓはそれへのアクセスを細胞外リパーゼによって獲得する。脱エステル化の結果として、遊離脂肪酸は皮脂に留まり、そして皮脂中の遊離脂肪酸濃度はＰ．ａｃｎｅｓ集団の密度に正比例する。この活性の最も一般的な徴候は炎症反応、面ぽう性上皮の存在である。
【０００４】
面ぽう内のＰ．ａｃｎｅｓは、濾胞上皮を攻撃して面ぽうの破裂を引き起こす有害物質を産生する。別の炎症状態に対して認められるのと同様に、好中球は面ぽう部分の周りに集まる。好中球は濾胞上皮及びコラーゲンを消化できる酵素を含有する。しかしながら、Ｐ．ａｃｎｅｓは好中球又は単球による分解に対して極めて耐性である。それ故に、厄介なＰ．ａｃｎｅｓに有効な他の治療法が求められている。例えば１３−シスレチノイン酸（イソトレチノイン）のようなレチノイドは、皮脂産生の減少を引き起こし、そして皮脂腺を約９０％だけ縮ませる。イソトレチノインによって引き起こされる乾燥は、Ｐ．ａｃｎｅｓの排除につながるが、他の微生物のコロニー形成はそのような皮膚の乾燥状態により増強されることがあり、また刺激症が生じることがある。別の治療計画では、酵素５α−レダクターゼをブロックするか又は受容体結合部位に対してアンドロゲンと競合する抗アンドロゲン物質、例えばシプロテロン及びスピロノラクトンなどを使用する。しかしながら、それらは全身的に投与された後に有効であるのに過ぎず、そして５α−レダクターゼ阻害剤の効果は、上記の通り、明確でない。それらが局所的に、皮脂産生を減少させる上で有益な効果を発揮することは知られていない。Ｐｌｅｗｉｇ，Ｇ及びＫｌｉｇｍａｎ，Ａ．Ｍ．，  ”Ａｃｎｅ  ａｎｄ  Ｒｏｓａｃｅａ”，ｐ．４４（２ｄ  ｅｄ．１９９３）（以下、”Ａｃｎｅ  ａｎｄ  Ｒｏｓａｃｅａ”）。
【０００５】
広く使用される治療計画では、過酸化ベンゾイルが局所適用される。ざ瘡の治療に過酸化ベンゾイルを使用する利点は、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するその強い抗菌活性である。５％過酸化ベンゾイルを毎日２回、５日間適用すると、Ｐ．ａｃｎｅｓ集団を９５％超だけ減少させることが見出されている。加えて、Ｐ．ａｃｎｅｓが過酸化ベンゾイルに対して耐性になることは見出されていない。しかしながら、過酸化ベンゾイルはざ瘡における皮脂産生に対しては殆ど効果を有しない。局所治療用処置剤として過酸化ベンゾイルを用いる使用者の中には、刺激症及び発赤のような皮膚反応を経験する者もいる。最後に、過酸化ベンゾイルは不安定性があり、他の治療用化合物と不適合性である。従って、ざ瘡を治療する際に過酸化ベンゾイルを他の活性成分と組み合わせることは困難である。過酸化ベンゾイルを含まない抗ざ瘡組成物は、ざ瘡と関連する多因子性の副次病状を治療するために多くの活性成分を含有できるので、望ましい。他の抗ざ瘡剤としては、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／０６１１５に記載されたシアリル糖、ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｏａｓｔｂｉｏ．ｃｏ．ｎｚ／ｍａｎｕｋａ．ｈｔｍ（２００１年６月１２日現在）の”Ｃｏａｓｔ  Ｍａｎｕｋａ  Ｏｉｌ”にて報告されたマヌカ（ｍａｎｕｋａ）油、及びウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｓｅｌｅｃｔｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ．ｃｏｍ／ｄｅｓｉｇｎｅｒ．ｈｔｍｌ（２００１年４月１７日現在）の”ＢｉｏＳｅｌｅｃｔ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ：  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”にて報告されたＡｃｎａｃｉｄｏｌ  Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｂａｓｅ（Ａｃｎａｃｉｄｏｌ  １０１）が挙げられる。しかしながら、これらのそれぞれに基づく治療は、本発明の抗ざ瘡組み合わせ組成物ほどには有効でない。加えて、公知のざ瘡局所用のクリーム、ゲル、ローション及び乳液によって、そうでなければ健康である皮膚領域が、ざ瘡薬理活性成分に曝露されることにより刺激症になることがある。従って、治療の副作用を最小限にしながら、ざ瘡を効果的に治療する無理のない代替方法を開発することが引き続き必要とされている。このように、ざ瘡が多因子性症状であるため、ざ瘡に対して実質的に非刺激性であるがなおもざ瘡状態を有効に治療できるという組成物は、まだ知られていない。ここで本発明は、この問題の解決策を提供する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、化粧品上又は製薬上許容される基剤中に、１）多糖を少なくとも含む付着阻止成分、２）ソフトタイプのピジウム（ｐｙｇｅｕｍ）を少なくとも含む皮脂減少成分、３）フィトスフィンゴシンを少なくとも含む抗刺激成分、４）ホーレンマッシュルーム（ｈｏｅｌｅｎ  ｍｕｓｈｒｏｏｍ）抽出物を少なくとも含む抗炎症成分、及び５）スクラレオリド（ｓｃｌａｒｅｏｌｉｄｅ）成分を抗ざ瘡有効量にて含む抗ざ瘡組成物を含有する、局所用組み合わせ成分に関する。驚くべきことに、５つの天然成分の特定組み合わせを用いることにより、本発明は、不快感又は刺激症を実質的に伴わずに、ざ瘡状態の重症度を著しく減少させることが見出された通り、優れた結果を達成する。本発明の５つの組み合わせによるざ瘡治療は、ざ瘡に罹患している敏感肌には時に強すぎることが見出されている既知の抗菌化合物や、ざ瘡で傷ついた皮膚の不快感、発赤及び炎症をさらに引き起こす既知の抗菌化合物を排除するものである。
【０００７】
ざ瘡治療用の１つの組成物中に多数の抗ざ瘡活性成分を組み合わせる戦略は新規なものでなく、例えば、そのように組み合わせたものが米国特許第５，９７６，５６５号にパッチとして開示されている。別の組み合わせ物が、米国特許第４，４２８，９３３号（その内容は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されており、そこには、ざ瘡の治療のための、オオムギ、硫黄粉末、グルコン酸亜鉛、マスタード種子、ホウ酸粉末、ビール酵母、過酸化水素、イソプロピルアルコール、水、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及び卵黄の組み合わせが記載されている。しかしながら、本発明の、効果的な天然抗ざ瘡成分の特定の組み合わせは、これまで知られていなかった。
【０００８】
ざ瘡の問題は複雑であるため、本発明の抗ざ瘡用組み合わせ治療における個々の活性成分は、いずれも、単独ではざ瘡に対して有効でない。加えて、本発明に使用される活性成分の全てよりも少ない組み合わせは、本発明の十分な有益性を達成することができない。本発明における天然抗ざ瘡成分の組み合わせは、２週間の治療後には約２０％、４週間の治療後には約３０％、そして６週間の治療後に約４０％をそれぞれ超える程度、炎症病変を減少させる。非炎症病変に関しては、本発明の組み合わせ抗ざ瘡治療は、２週間の治療後に約１０％、４週間の治療後に約１５％、そして６週間の治療後に約２０％をそれそれ超える程度、減少を生じさせる。両タイプについて病変が低減する全ての結果が、不快感及び刺激症を実質的に伴わない。これらの結果は、本発明の個々の天然活性成分それ自体を用いて、又は個々の活性成分のより少ない組み合わせを用いては、これまで見られなかった。
【０００９】
天然抗ざ瘡剤を用いた本発明の組成物によって達成される抗ざ瘡効果は、穏やかであり、かつ実質的に無刺激性である。消費者は、天然成分がより穏やかで、より安全で、より健康的であると理解しているため、そういった天然成分を含有する製品の使用が好ましいと感じている。加えて、抗ざ瘡活性のネットワークは、特定のスクラレオリド、付着阻止成分、皮脂減少成分、抗炎症成分及び抗刺激成分に由来する。従って、本発明はまた、皮膚上のざ瘡の損傷作用及び面ぽうの出現に対して皮膚を予防又は保護する方法であって、スクラレオリド、付着阻止成分、皮脂減少成分、並びに抗刺激成分及び抗炎症成分を、抗ざ瘡有効量で皮膚に適用することを含む上記方法に関する。このように、本発明の組成物はざ瘡状態に対する無理のない治療を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、５つの成分（すなわちスクラレオリド成分、付着阻止成分、皮脂減少成分、抗炎症成分及び抗刺激成分）の組み合わせが、過酸化ベンゾイル又はサリチル酸を使用することなく、ざ瘡状態の治療に有効であることが見出された。特に、互いに組み合わせた本発明の５つの成分は、ざ瘡に関連する種々の様相に有効に働くことにより、ざ瘡状態の重症度を軽減させる。特定の理論に拘束されることは望まないが、本発明の組成物の主な活性は、皮膚に局所的に適用される際に、漏斗部（皮脂腺が短い管路を通って濾胞管内に皮脂腺内容物を堆積する挿入部の上部領域）にプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ（Ｐ．ａｃｎｅｓ））が付着するのを、多糖が阻害することであると考えられる。従って、見苦しくかつ損傷を与えるざ瘡症状の原因となるＰ．ａｃｎｅｓは生き残ることができず、皮膚に対するその損傷作用は低減又は排除される。
【００１１】
末端小胞（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ）は漏斗部を有し、それは皮脂腺がそれらの内容物を排出する濾胞管を与えている。上皮には漏斗部が並び、そして上皮は表皮と同様の丈夫な十分に分化した細胞角化層を生成している。さらに、表皮と同様に、漏斗部の角化層は障壁機能を有する。ざ瘡の生起はもっぱら皮脂小胞で生じると考えられている。Ａｃｎｅ  ａｎｄ  Ｒｏｓａｃｅａ，ｐ．５。本発明は、驚くべきことに、多糖を、ざ瘡状態の治療を効果的に促進することができる、スクラレオリド成分、少なくともピジウム抽出物からなる皮脂減少成分、少なくともホーレンマッシュルーム抽出物からなる抗炎症成分、及び抗刺激成分と組み合わせて局所適用することにより、ざ瘡状態を全体論的様式で治療できることが見出された。
【００１２】
本発明においては多くの多糖を使用できるが、多糖は、好ましくはポルフィリディウム属（Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ）種の赤微小藻類に由来する硫酸化多糖である。多糖はＥａｒｔｈ  Ｓａｌｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。米国特許第５，０８９，４８１号及び国際特許出願ＷＯ９７／００６８９に記載されているように、赤藻類多糖は、化学的には大部分がキシロース、グルコース及びガラクトースからなる。これら両方の文献は参照により本明細書に組み入れられる。特に、赤藻類多糖は、ガラクトースに加えてジメチルガラクトースを含有する。赤藻類多糖は、ガラクトースに加えてジメチルガラクトースを含有する。
【００１３】
藻類は液体培地で生長するので、多糖は細胞表面から放出される。従って、多糖は増殖培地中の藻類の分泌物から集めることができ、あるいはその代わりに細胞壁から抽出により得ることができる。藻類多糖は、米国特許第５，０８９，４８１号及び国際特許出願ＷＯ９７／００６８９に記載されているように、ウイルス（例えば免疫不全ウイルス逆転写酵素など）及び単純疱疹ウイルスの活性を阻害することが知られている。これら両方の文献は参照により本明細書に組み入れられる。酸性多糖抗原は、Ｐ．ａｃｎｅｓの細胞壁から抽出されている。Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ｏ−Ｊ．ら，  ”Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ  ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｐｉｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ”，Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ，ｖｏｌ．２７７，ｐｐ．２２５−２２９（１９８５）。しかしながら、その多糖抗原は、本発明にて好ましく用いられる赤藻類多糖とは組成が異なる。それ故に、これらの多糖が、本発明の他の成分と組み合わせると、ざ瘡状態の重症度を減少させることができるということが見出されたのは、驚くべきことである。本発明の赤微小藻類多糖を、化粧用又は医薬用の組み合わせ抗ざ瘡組成物のための製剤に含めることは、知られていなかった。
【００１４】
局所組成物における抗ざ瘡効果を達成するために、多糖は抗ざ瘡有効量で含められる。本明細書で用いられる抗ざ瘡有効量とは、Ｐ．ａｃｎｅｓにより引き起こされるか又はそれに起因する炎症又は非炎症病変を、過酸化ベンゾイルを用いて観察される減少に匹敵する程度又はそれより良好な程度、減少させるのに充分な多糖の量である。多糖は、組成物全体の重量の、約０．０５〜約１０％、より好ましくは約０．１〜約５％、最も好ましくは約０．５〜約２％の量で含まれることが好ましい。抗炎症成分及び抗刺激成分のみと組み合わせた多糖は、ざ瘡に関連する炎症及び非炎症病変の双方の治療において、本発明の他の４成分と組み合わせた多糖と比べて有効性が低い。赤微小藻類多糖は、それと適合性である局所適用のための化粧上又は製薬上許容される任意の種類の基剤、例えばゲル、クリーム、ローション、軟膏、ムース、スプレー、固形スティック、粉末、懸濁液、分散液などに含ませることができる。多糖はリポソーム製剤として提供することもできる。種々の種類の基剤を製剤化する技術は、当業者には周知である。
【００１５】
付着阻止成分に加えて、本発明の組成物は皮脂減少成分も含有するが、これは皮脂減少活性を有することが知られている任意の化合物であってよい。好ましくは、皮脂減少成分は、一般的には前立腺癌の治療のために知られているピジウム抽出物である。ピジウム・アフリカヌム（Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ）の抽出物は、Ｃｕｒｒｉ，Ｓ．Ｂ．らによる”Ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ−Ｓｔｅｒｏｌ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ  ｉｎ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ”，Ｃｈｉｍ．Ｏｇｇｉ（１），１７−１９（１９８３）に、そしてＰｉｅｒｉｎｉ，Ｎ．らによる”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−Ｄｏｃｏｓａｎｏｌ  ｉｎ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐｙｇｅｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ  ｂａｒｋ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ”，Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．，１２１（１），２７−３４（１９８２）に、記載されている。また米国特許第５，９７２，３４５号（参照により本明細書に組み入れられる）には、アフリカンピジウム（アフリカンプルーン）抽出物をノコギリパルメット（ｓａｗ  ｐａｌｍｅｔｔｏ）抽出物及びイラクサ（ｓｔｉｎｇｉｎｇ  ｎｅｔｔｌｅ）抽出物と組み合わせて含有する、男性型脱毛症を治療するための製剤が記載されている。しかしながら、本発明の他の成分と組み合わせたその使用やざ瘡治療における有益な結果は知られていない。ピジウム抽出物は抗ざ瘡有効量で含まれるが、この用語の定義は多糖に関して上述したとおりピジウム抽出物に当てはまる。ピジウム抽出物は、Ａｃｔｉｖｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（Ａｌｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ，Ｂａｌｌａｂｇａｒｈ，Ｉｎｄｉａ）からＳｏｆｔ  Ｐｙｇｅｕｍ  Ｅｘｔｒａｃｔ（ソフト・ピジウム抽出物）として市販されている。多糖と組み合わせて用いられるピジウム抽出物の量は、組成物の重量に対して、約０．０５〜約５．０％、より好ましくは約０．２〜約２．０％、最も好ましくは約０．２〜約１．０％であることが好ましい。
【００１６】
皮脂減少成分として用いられる別の好ましい化合物はイソルトロール（ＩｓｏｌｕｔｒｏｌＴＭ）（硫酸シムノールの商品名）であり、これは単独で又はピジウム抽出物と組み合わせて、使用できる。好ましくは、皮脂減少成分は、イソルトロールとピジウム抽出物との組み合わせである。サメ胆汁ステロイドであるシムノールは、ある研究プロジェクトグループによれば、本来的に抗ざ瘡性であると思われる皮膚学上のクレンジング特性を有すると考えられるため、イソルトロールを用いることによってさらなる利益を受けることができるであろう。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｇｒｏｕｐ  １９９６  Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，ＲＭＩＴ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ。しかしながら、ざ瘡の治療における特定の活性は知られておらず、そして本発明の他の成分と組み合わせてざ瘡状態を全体として治療する能力は知られていない。硫酸シムノールは、本発明の重量に対して約０．００１〜約０．０５％の量で含まれる。皮脂減少成分は、複数の皮脂減少活性成分の組み合わせであってもよく、組み合わせた皮脂を減少させる活性成分が含まれる場合には、皮脂減少成分は約０．０２〜約２．０の量で含まれる。
【００１７】
ざ瘡は本来的に炎症に関連する刺激状態であるので、本発明の２つの必須成分は抗炎症成分及び抗刺激成分である。ざ瘡で経験する面ぽう、丘疹及び膿疱の多くは、ざ瘡状態に対する炎症反応と同様に、炎症しているか、又は炎症するようになる。従って、本発明の抗ざ瘡組成物のための製剤は抗炎症成分を含有する。抗炎症成分としては、局所薬剤（例えば非ステロイド性抗炎症薬など）、及び天然由来の抗炎症剤（限定するものではないが、ホーレンマッシュルーム、マヌカ油、エミュー油、エキナセア、カモミール（マトリカリア（matricaria）油）、ダイズタンパク質、キンセンカ、トウガラシ、ターメリック、セイヨウシロヤナギ、シアリル糖（例えば３’シアリルラクトース）などが含まれる)が挙げられる。好ましくは、抗炎症成分は天然由来である。本明細書及び特許請求の範囲で用いられる天然由来の物質とは、動物又は植物中に本来的に見出されるものが挙げられるが、その天然植物由来の物質は植物性のものと言われる。抗炎症成分には公知の抗炎症剤を包含しうるが、ざ瘡病変の治療において特に有利な結果は、ホーレンマッシュルーム抽出物を本発明の他の成分と組み合わせて用いることによって認められる。ホーレンマッシュルーム、すなわちポリア・ココス（Ｐｏｒｉａ  ｃｏｃｏｓ）は、伝統的な中国及び日本の医薬において使用されるハーブであり、利尿剤、抗ウイルス剤、鎮静剤、解熱剤、及び脾臓／腎臓強壮剤として知られている。ポリア・ココスの有機性又は水−有機性抽出物は米国特許第５，７１６，８００号で抗ざ瘡組成物に用いられている。しかしながら、ポリア・ココスを本発明の他の４成分と組み合わせて含む本発明は、ポリア・ココスを本発明の他の成分のうち２つだけと組み合わせたものよりも、炎症及び非炎症ざ瘡病変の両方に対して驚くほど有効である。ホーレンマッシュルームはＰｒｅｍｉｅｒ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＮＪ．から入手することができる。ホーレンマッシュルームは約２．０％以下、好ましくは約１．０％以下の量で含まれる。
【００１８】
抗ざ瘡成分は、ざ瘡治療で経験する刺激症（本質的に炎症反応でない反応）を最小限にすることができるものである。刺激症の例としては、掻痒、発赤、剥離、疼痛などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明に利用できる好適な公知の抗刺激剤としては、例えばショ糖、緑茶抽出物、ヒノキチオール、多糖、フィトスフィンゴシン、ヤギ目サンゴ虫（ｇｏｒｇｏｎｉａｎ）抽出物、シアリル糖及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗刺激成分は、本発明の組成物の重量の約０．１〜約５．０％の量で含まれる。フィトスフィンゴシン成分は、ＷＯ００／０１８３９及びＷＯ９９／２９２９３において抗炎症活性及び抗微生物活性について記載されている通り、さらにＪＰ２０００１０９４０９でざ瘡面ぽうの予防におけるその使用について記載されている通り、化粧用組成物及び医薬組成物中の追加の活性成分として知られている。しかしながら、ＷＯ００／０１８３９は、スフィンゴイド塩基及びそのフィトスフィンゴシンのような誘導体の、強化された製造方法を記載している。またＷＯ９９／２９２９３は、セラミド及び遊離スフィンゴイド塩基の組み合わせを教示しており、これは局所適用すると、細菌、真菌、酵母及びウイルス感染に対して有効であると主張されている。従って、炎症及び非炎症病変を治療するための抗ざ瘡組み合わせ組成物中の成分としてのフィトスフィンゴシンそれ自体の利点は、特に刺激症に対しては、これまで知られていない。本発明の好ましい実施形態において、抗刺激成分は約０．１〜約０．５％のフィトスフィンゴシン、約０．０５〜約０．２％のシアリル糖、及び約０．２〜約１．０％のショ糖の組み合わせである。
【００１９】
本発明の組成物は、スクラレオリド成分をも含有する。ピジウム抽出物及びアミノ糖と組み合わせたその使用は、米国特許出願連続番号０９／７７３３５１に記載されている。米国特許第６，１５０，３８１号では、スクラレオール様及びスクラレオリド様化合物が微生物感染の治療に有用であることが報告されている。スクラレオールは、クラリーセージ（サルビア・スクラレア・ラビアテ（Ｓａｌｖｉａ  ｓｃｌａｒｅａ  Ｌａｂｉａｔａｅ））から得られる重要な生物活性ジテルペンである。クラリーセージ抽出物は約７０％のスクラレオールを含有すると考えられる。さらに、サルビア属の別の有用な種が、サルビア・オフィシナリス  Ｌ．（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ  Ｌ．）である。サルビア・オフィキナリスを外用軟膏に使用する方法が、米国特許第５，６６０，８３１号に、高血圧、循環障害、及び傷の瘢痕形成不全を制御するためとして、開示されている。サルビア・オフィキナリス（ダルメーション・セージ（Ｄａｌｍａｔｉｏｎ  ｓａｇｅ）の特徴的成分は、α−ツヨン（約３０〜４０％）及びβ−ツヨン（約１０％）であると考えられている。本発明で用いられるスクラレオリドの供給源は、サルビア属のいずれかの種からの天然由来（抽出したもの）であってもよいし、又は実質的に純粋なスクラレオリドとして合成法によって取得してもよい。本明細書及び特許請求の範囲で用いられるように、実質的に純粋なスクラレオリドは７０％を超えるスクラレオリドを含有する。本発明の組成物において、スクラレオリドは、組成物全体の重量に対して約０．０１〜約２．０％の量で有効である。それは、ざ瘡を治療する際に本発明の他の成分と組み合わせると有効な落屑剤として機能すると考えられる。
【００２０】
本発明の組成物は、一般的なざ瘡状態に関連する炎症及び非炎症病変を全体として減少させるか又は排除するという目的とする最終結果を達成する上で適切なやり方により、皮膚に適用される。例えば、一般的な抗ざ瘡効果として最良の結果は、ざ瘡状態の徴候が存続しなくなるまでの期間にわたって定期的に適用した後に達成される。一例として、約０．１ｍｇ／ｃｍ２〜２ｍｇ／ｃｍ２皮膚の量の本発明の組成物の局所適用を、毎週約１回から毎日約４〜５回、好ましくは毎週約３回から毎日約３回、最も好ましくは毎日約１〜２回行うことが示唆される。局所適用の期間は、少なくとも約２週間、より好ましくは約２週間〜約２年、より好ましくは約２週間〜約２ヶ月、よりいっそう好ましくは約２週間〜約６週間であってよく、それによってざ瘡状態の外見の徴候の治療又は予防がもたらされる。しかしながら、個々のざ瘡状態を治療するために必要とされうる期間は様々であろうから、結局は反復適用が必要とされうる。本発明は実質的に無刺激性であるというさらなる利益を有し、それ故、不快感及び刺激症の生起のためにその使用を中止することなく、ざ瘡状態を低減するのに必要である限り治療に耐えることが可能になる。
【００２１】
本発明の方法は、ざ瘡状態を治療するためのものであり、特に皮膚のケラチノサイト細胞へのＰ．ａｃｎｅｓの付着を治療又は予防するためのものである。加えて、本発明は、本発明の組成物を皮膚に局所適用することにより、ざ瘡状態により引き起こされる美しくない外観から、そして一部の症例では外観を醜くする作用からさえも、皮膚を予防又は保護する。本発明の組成物は、ざ瘡治療のために顔全体に、また、ざ瘡状態に悩まされている身体の皮膚部分、例えば背中などに適用することができるが、その際、患部を取り囲む健康な及び／又は正常な皮膚部分に実質的に刺激症を引き起こすことがない。ざ瘡状態を治療する方法は、スクラレオリド成分、付着阻止成分、皮脂減少成分を抗炎症成分及び抗刺激成分と一緒に局所適用することにより行うことができる。
【実施例】
【００２２】
本発明を下記の非限定的実施例によってさらに説明する。
【００２３】
実施例I
本発明による組成物を下記に示す。
【００２４】
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【００２５】
実施例II
炎症及び非炎症ざ瘡病変に対する効果
抗ざ瘡組成物としての効果の指標として、炎症病変に対する多糖及び他の天然活性成分の組み合わせの効果を実証するために、盲険試験を行う。加えて、非炎症病変に対する効果を観察するために、同じ試験を行う。この試験は、本発明の抗ざ瘡組成物を過酸化ベンゾイル含有組成物と比較するものである。年齢１８〜３８才の男性及び女性の被験者２５人が登録され、この試験に参加した。実施例Iに記載した本発明の組成物を皮膚の患部に局所適用する前に、参加者の炎症及び非炎症病変の初期基準値測定を行う。２、４及び６週目に、物理的観察により結果を測定する。
【００２６】
炎症及び非炎症病変の減少％を下記の表１及び表２に示す。５．０％過酸化ベンゾイルに関するデータは、Ｃｈａｌｋｅｒ，Ｄ．Ｋ．，Ｍ．Ｄ．ら，  ”Ａ  Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ａ  ３％  Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ａｎｄ  ５％  Ｂｅｎｚｏｙｌ  Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｎｅ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ”，  ｖｏｌ．９，ｎｏ，６，ｐｐ．９３３−３６（１９８３）（参照により本明細書に組み入れられる）が出典であり、このデータにおいては治療週数に対する平均炎症病変数の減少％を図４（数値データは下記表１に示す）、そして治療週数に対する平均面ぽう数の減少％を図１（数値データは下記表２に示す）に示す。
【００２７】
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【００２８】
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【００２９】
物理的観察により測定した炎症及び非炎症病変は、本発明の組成物で処置した皮膚においてその両方のタイプの病変が減少することを示している。特に、２週間後に基準値に対して炎症病変が２２減少％し、そして６週間後には５２％減少する。非炎症病変に関しては、２週間で病変の１８％の減少が認められ、６週間で５６％減少する。炎症病変の減少は、Ｐ．ａｃｎｅｓに対する多糖及びピジウム抽出物の組み合わせの効果によると考えられる。これらのデータは、抗刺激成分、ホーレンマッシュルーム、多糖及びピジウム抽出物の組み合わせが、過酸化ベンゾイル含有組成物によるものに匹敵するか又はそれより良好な、炎症及び非炎症病変の減少をもたらすことを示している。どの被験者も試験の経過中に不快感を報告しなかった。
【００３０】
実施例III
本発明の個々の成分の試験において、年齢１８〜３７才の男性及び女性の参加者４５人を、３つのパネルに等分する。すなわち各パネルには１５人の参加者が含まれ、そして各パネルに３種類のざ瘡治療用クリームのうちの１つを割り当てる（Ｉ．第１の種類は、付着阻止成分である多糖；ピジウム抽出物、アクナシドール-p（Ａｃｎａｃｉｄｏｌ−ｐＴＭ）及び硫酸シムノールを含む皮脂減少成分；ホーレンマッシュルーム抽出物及びマヌカ油を含む抗炎症成分；ショ糖、シアリル糖、フィトスフィンゴシン及びスクラレオリド成分を含む抗刺激成分；を含有する本発明であり、ＩＩ．第２の種類は、多糖、ホーレンマッシュルーム抽出物及びショ糖を含有する３成分クリームであり、そしてＩＩＩ．第３の種類は、アクナシドール-p（Ａｃｎａｃｉｄｏｌ−ｐＴＭ）及びフィトスフィンゴシンを含有する２成分クリームである）。それぞれのざ瘡治療用クリームを、６週間にわたり、顔全体に毎日２回（朝１回及び夕方１回）塗布する。参加者には、この試験期間中に他の局所又は全身ざ瘡治療用製品を使用しないように指示する。１．０％量の多糖、０．５％量のホーレンマッシュルーム抽出物、及び０．５％量の抗刺激成分を含有し、皮脂減少成分を含まない組成物（３成分）は、ざ瘡状態に対する有効性が本発明よりも少ない。そして、０．２％量の抗刺激成分及び１．０％量の皮脂減少成分を含有し、多糖を含まず、かつ抗炎症成分を含まない組成物（２成分）は、ざ瘡状態に対する有効性が本発明の組成物よりも少ない。結果を下記表３に示す。これらの結果は、本発明の成分が累積的に働かないことを実証している。
【００３１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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