(57)【要約】噴霧液滴を提供する方法は、実質的に不活性な粒子状物質が懸濁している液体ポリマー配合物を出口に供給すること、および出口から出てくる液体を、その液体が液滴に分解される電場にかけることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
出口に液体配合物を供給すること、および出口から出てきた液体に電場をかけて、液体を液滴に分解することを含み、実質的に不活性な粒子状物質が懸濁しているポリマー配合物を液体配合物として供給することを含むことを特徴とする噴霧液滴を提供する方法。
【請求項２】
ポリマー配合物は、溶媒中にポリマーを溶かした溶液を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒は、エタノールと、エタノール−水の混合物とから選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ポリマー配合物は、ポリビニルピロリドンおよびエチルセルロースから選択されるポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ポリマー配合物は、ポリマーとして分子量が４００００または３６００００のポリビニルピロリドンを含み、溶媒としてエタノールを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ポリマー配合物は、エタノールまたはエタノールと水の混合物中に、低粘度または高粘度のエチルセルロース配合物を溶かした溶液を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ポリマー配合物は、エタノール１ミリリットル当たり粒子状物質０．１または０．５グラムを配合物に懸濁させた状態で、エタノール１ミリリットル当たり分子量４００００のポリビニルピロリドンを４０ｍｇから５００ｍｇ含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ポリマー配合物は、エタノール１ミリリットル当たり粒子状物質０．１または０．５グラムを配合物に懸濁させた状態で、エタノール１ミリリットル当たり分子量４００００のポリビニルピロリドンを４０から１８０ｍｇ含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ポリマー配合物は、エタノール１ミリリットル当たり粒子状物質０．１または０．５グラムを配合物に懸濁させた状態で、エタノール１ミリリットル当たり分子量３６００００のポリビニルピロリドンを２から４５ｍｇ含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
粒子状物質は、糖、デンプンおよびポリマー粒子の少なくとも１種を含むことを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
粒子状物質は、少なくとも１種の活性成分、または少なくとも１種の活性成分の粒子をも含むことを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ポリマーをグリセロールに取替えたことを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
実質的に不活性な粒子状物質を、少なくとも１種の活性成分を含む粒子状物質に取替えたことを特徴とする前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
電気流体力学的処理装置に使用される液体配合物であって、実質的に不活性な粒子状物質が懸濁しているポリマー配合物を含むことを特徴とする配合物。
【請求項１５】
液体配合物は、溶媒中にポリマーを溶かした溶液を含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項１６】
溶媒は、エタノールと、エタノール−水の混合物とから選択されることを特徴とする請求項１５に記載の配合物。
【請求項１７】
液体配合物は、ポリビニルピロリドンおよびエチルセルロースから選択されるポリマーを含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項１８】
液体配合物は、ポリマーとして分子量が４００００または３６００００のポリビニルピロリドンを含み、溶媒としてエタノールを含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項１９】
液体配合物は、エタノールまたはエタノールと水の混合物中に、低粘度または高粘度のエチルセルロースを溶かした溶液を含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項２０】
液体配合物は、エタノール１ミリリットル当たり粒子状物質０．１または０．５グラムを配合物に懸濁させた状態で、エタノール１ミリリットル当たり分子量４００００のポリビニルピロリドンを４０から５００ｍｇ含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項２１】
液体配合物は、エタノール１ミリリットル当たり粒子状物質０．１または０．５グラムを配合物に懸濁させた状態で、エタノール１ミリリットル当たり分子量４００００のポリビニルピロリドンを４０から１８０ｍｇ含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項２２】
液体配合物は、エタノール１ミリリットル当たり粒子状物質０．１または０．５グラムを配合物に懸濁させた状態で、エタノール１ミリリットル当たり分子量３６００００のポリビニルピロリドンを２から４５ｍｇ含むことを特徴とする請求項１４に記載の配合物。
【請求項２３】
粒子状物質は、糖、デンプン、およびポリマー粒子の少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１４から２２のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項２４】
粒子状物質は、少なくとも１種の活性成分、または少なくとも１種の活性成分の粒子も含むことを特徴とする請求項１４から２３のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項２５】
ポリマーをグリセロールに取替えたことを特徴とする請求項１４から２４のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項２６】
実質的に不活性な粒子状物質を、少なくとも１種の活性成分を含む粒子状物質に取替えたことを特徴とする請求項１４から２５のいずれか一項に記載の配合物。
【請求項２７】
分配用出口を有し、請求項１４から２６のいずれか一項に記載の液体配合物を含有する液体配合物貯蔵容器と、貯蔵容器から液体を受け取るように結合され、かつ分配用出口に隣接する液体用出口を有する液体供給器と、液体出口から出てくる対象液体に、その出口から出てくる液体を、分配用出口を介してハウジングから排出される液滴に分解するのに十分な電圧まで、電圧を供給するための電圧供給器とを収容するハウジングを備えることを特徴とする分配装置。
【請求項２８】
電圧供給器は、使用者が操作可能なスイッチを有することを特徴とする請求項２７に記載の分配装置。
【請求項２９】
液体供給器はポンプを含むことを特徴とする請求項２７または２８に記載の分配装置。
【請求項３０】
噴霧液滴を鼻腔に供給するよう構成された分配用出口を有するハウジングを備えた吸入器であって、該ハウジングが、請求項１４から２６のいずれか一項に記載の液体配合物を含有する液体配合物貯蔵容器と、貯蔵容器から液体を受け取るように結合され、かつ分配用出口に隣接する液体用出口を有する液体供給器と、液体出口から出てくる対象液体に、その出口から出てくる液体を、分配用出口を介してハウジングから排出される液滴に分解するのに十分な電圧まで、電圧を供給するための電圧供給器とを収容することを特徴とする吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電気流体力学的処理に使用される配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
電気流体力学的（ＥＨＤ）処理については詳細に記述されている（例えば、特許文献１参照。）。このプロセスでは、実質的に全て同じサイズ（単分散）の分散した噴霧状または雲状の液滴を、排出口またはノズルから出てくる液体に電場をかけることによって生成する。
【０００３】
電気流体力学的処理に関する多くの応用例が提案されている。ミスト状または雲状の液滴の単分散性を利用する一例は、吸入器の分野である。この分野では、電気流体力学的処理によって液滴のサイズを制御することが可能になり（例えば液体流量および／または印加電圧を制御することによって）、ミストまたは雲状体の単分散性と相俟って、呼吸器系の特定部分を液滴でより正確に狙うことが可能になる。鼻吸入器の一例が特許文献２に記載されている。電気流体力学的処理の別の適用例は、薬物の局所施用または創傷手当て用品などがある（例えば、特許文献３参照。）。
【０００４】
【特許文献１】
英国特許出願公告第１５６９７０７号明細書
【特許文献２】
国際公開第００／３５５２４号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９８／０３２６７号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９４／１２２８５号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第９４／１４５４３号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第９５／２６２３５号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第９９／０７４７８号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第００／０３２６７号パンフレット
【非特許文献１】
Academic Press 1987、Tadros, Th. F. 編、「Solid/Liquid Dispersions」という表題の教科書、第50から59頁
【非特許文献２】
Unigema Technical Bulletin 00-4
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一の態様において、本発明は、電気流体力学的処理で使用された液体の配合を制御することによる電気流体力学的処理によって生成された、雲状または噴霧状の液滴の特徴を制御する方法を提供する。
【０００６】
一の態様において、本発明は、電気流体力学的処理で使用される配合物を提供し、この配合物は、ポリマーおよび液体に懸濁させた状態の粒子状物質を含んだ液体を含む。
【０００７】
別の態様において、本発明は、電気流体力学的処理で使用される配合物を提供し、液体は、ポリマーと、任意の活性成分に加えて、液体中に懸濁させた粒子状物質を含む。
【０００８】
液体は、例えばポリマーメルトやポリマー溶液でよい。
【０００９】
一の態様において、本発明は、電気流体力学的（ＥＨＤ）処理で使用される配合物を提供し、この配合物は、エタノールなどの溶媒と、ポリマーと、例えば糖、デンプン、ポリマービーズなどの少なくとも実質的に不活性な物質の粒子を含む粒子状物質とを含んだ液体を含む。
【００１０】
本明細書で使用する「実質的に不活性な物質」という用語は、配合物の活性成分を形成しない物質を指し、すなわち実質的に不活性な物質は、ＥＨＤ処理から得られる雲状または噴霧状の液滴を使用する際に効果があるが、その効果は、配合物が目的とする効果ではない。得られる雲状または噴霧状の液滴は、ヒトまたは動物の身体への吸入または局所施用を目的とし、したがって実質的に不活性な物質は、生体適合性のある物質であるべきである。本明細書で使用する「生体適合性」とは、その不活性物質を含有する配合物からＥＨＤ処理によって生成された液滴を、意図する手法で吸入しまたは局所的に施用したときに、物質が、意図しない著しい悪影響を及ぼさないことを意味する。
【００１１】
一の態様において、本発明は、配合物が、液体中に懸濁させた糖、デンプン、またはポリマービーズの形をとる粒子状物質と共にエタノール中のＰＶＰを含む液体溶液を含む場合、電気流体力学的処理で使用される配合物を提供する。
【００１２】
次に、添付図面を参照しつつ、一例として発明の実施形態について述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に図面を参照すると、図１は、以下に示す実験で使用されるＥＨＤ処理装置の、非常に概略的な図を示している。図１に示すように、ＥＨＤ処理装置は貯蔵容器１を含み、ここからは、電気流体力学的処理にかけられる配合物が、ポンプ２を経て、出口３ａを有する金属製毛細管３に送出にされる。金属製毛細管は、この実施例では７から８キロボルトの範囲の電圧を供給する高圧電源４に結合される。出口３ａは、アースされた（接地）金属プレート５の上方に配置され、この実施例で金属プレート５は、出口３ａから１．５ｃｍ下にある。
【００１４】
以下に述べるように、実験は、不活性な粒子状物質の懸濁液を含むか、または含まない、溶媒に溶解した異なる濃度の異なるポリマーからなる配合物を使用して行った。流量が静電処理に及ぼす影響と区別するため、高圧電源４により印加される電圧を一定の範囲内に維持した。以下に述べるように、様々に異なる配合物に関し、安定な液滴配合のための液滴の広がりまたは散布角（swath angle）αと最大流量を調べた。散布角α（すなわち、ノズル３ａを中心として、金属プレート５の表面に生成された堆積パターンにより範囲が定められた角度α（堆積パターンは概ね円形とする））は、１時間当たりの配合物流量を７．２ｍｌにして（秒当たり２マイクロリットル）、顕微鏡により接地したプレート５上に広がった液滴を検査することにより決定した。噴霧特性の写真は、デジタルカメラを使用して撮影した。
【００１５】
図２は、溶媒または液体の混合物にポリマーおよび懸濁不活性粒子状物質を添加した影響を示すグラフであるが、この混合物は、それ自体では導電性が高すぎるためにＥＨＤ処理が可能になるよう安定なコーンジェット(cone and jet)を形成しないものである。
【００１６】
図２は、ポリマー濃度の増加に対する安定度評点の増加を示すグラフであり、線Ｘは、懸濁粒子状物質を含有しない配合物のポリマー濃度の増加に伴う噴霧性の変化を示し、線Ｙは、懸濁粒子状物質を含有する配合物のポリマー濃度の増加に伴う噴霧性の変化を示す。ＥＨＤ処理によって生成された噴霧の安定性を視覚的に評価し、２つのパラメータ、すなわち液滴生成が生じる散布角αと最大流量によって決定した。
【００１７】
図２の線Ｘは、懸濁粒子状物質を含まないポリマー配合物のＥＨＤ噴霧特性に３つの特性ゾーン、すなわちゾーンＡ、Ｂ、およびＣがあることを示している。ゾーンＡでは、ポリマー濃度がまだ非常に低いとき、不安定なコーンジェットからの噴出しが観察される。しかしポリマー濃度が高くなるにつれ、噴霧が次第により安定になる。図３ａは、ゾーンＡでの噴霧特性を示す写真である。
【００１８】
ゾーンＢでは安定な噴霧が観察され、ポリマー濃度の増加に伴う安定性の変化は比較的わずかしかない。図３ｂは、ゾーンＢでの噴霧特性を示す写真である。
【００１９】
ゾーンＣでは、ポリマー濃度がさらに高くなることによって粘度の増大が生じ、ジェット噴流から液滴への分解が妨げられ、その結果、液体の連続流になる。図３ｃは、ゾーンＣでの噴霧状態を示す写真である。
【００２０】
したがって、図２の線Ｘと、図３ａから３ｃに示す写真から、通常は噴霧できない液体にポリマーを添加することによって、その液体を噴霧可能にすることができるが、ＥＨＤ処理または噴霧の安定性は、ポリマー濃度に非常に依存することがわかる。
【００２１】
図２の線Ｙは、配合物中に不活性な粒子状物質を懸濁させた場合の影響を示し、図４ａ、ｂ、およびｃは、図２のゾーンＡ、Ｂ、およびＣに対応するポリマー濃度領域に関して観察された噴霧特性を示す。図２と、図４ａ、ｂ、およびｃに示す写真からわかるように、配合物中に懸濁粒子状物質が含まれても、ゾーンＢの領域におけるＥＨＤ噴霧の安定性に著しい影響が生じない。しかし、懸濁粒子状物質を含むことによって、ゾーンＡおよびＣの安定性が著しく増大し、配合物のＥＨＤ噴霧に対する安定性は、配合物中のポリマー濃度の影響をさらに受けにくくなり、例えば、所望により使用されるポリマーの濃度をより低くすることが可能である。さらに一般に、粒子状物質を配合物中に懸濁させると、特にその配合物のポリマー濃度が低い場合に、散布角αが増大した。各実施例では、懸濁粒子状物質を添加することによって、同等のまたは増大した流量を実現した。さらに、配合物中に懸濁した粒子状物質の量が増すと、安定噴霧のための散布角αと最大取得可能流量の両方が、同様にまたはより大きく増大することが示された。
【００２２】
次に、図２に示すグラフが得られた様々な実験について詳細に述べる。
【実施例１】
【００２３】
この実施例で、配合物は、糖の形をとる不活性粒子状物質を添加し、また添加しない状態で、エタノール（ＥｔＯＨ）に溶解した分子量４００００のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ４０ｋ）からなるものであった。実験は、エタノール１ｍｌ（ミリリットル）当たりＰＶＰ  ４０ｋを４０ｍｇ（ミリグラム）（すなわち４０ｍｇのＰＶＰ  ４０ｋをエタノール１ｍｌごとに添加した）からエタノール１ｍｌ当たりＰＶＰ  ４０ｋが５２０ｍｇを超えるまでのポリマー濃度で、１）いかなる粒子状物質も含まずに、２）低濃度の糖（エタノール１ｍｌ当たり０．１グラム）を含んで、および３）比較的高い濃度の糖を含んで（エタノール１ｍｌ当たり０．５グラム）行った。
【００２４】
図５ａは、これら３つのケースに関するポリマー濃度に対して上述のように単位ｃｍで測定した液滴の広がり（すなわち、アースしたプレート表面の液滴堆積パターンの直径または平均幅）に関する棒グラフを示し、図５ｂは、電圧降下が４．７ｋＶ／ｃｍであり、すなわち上述の実施例と同様に約７ｋＶである高圧電源によって電圧が印加されたこれらの場合に関し、ポリマー濃度に対する最大流量を単位ｍｌ／時で表した棒グラフを示す。白抜きの棒は、粒子状物質を含まない配合物に関して得られた結果を示し、縦縞の入った棒は、不活性粒子状物質の濃度が比較的低い配合物に関して得られた結果を示し、横縞の入った棒は、不活性粒子状物質の濃度が比較的高い配合物に関して得られた結果を示す。
【００２５】
図５ａおよび５ｂからわかるように、配合物中のＰＶＰ  ４０ｋの濃度が高いほど、配合物は噴霧し易くなる。さらに、配合物中に不活性粒子状物質を懸濁させると、ポリマー濃度がエタノール１ｍｌ当たり４０ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり１８０ｍｇであるこれらの配合物の噴霧性が改善される（図５ｂの矢印は、試験をした範囲では粒子状配合物に関する最大流量に達しないことを示し、すなわち１時間当たり１６ｍｌでは、得られる噴霧が依然として安定であるので、より高い流量であっても安定性が維持されると予想されることを示す）。
【００２６】
図５ｂから、最大取得可能流量は、不活性粒子状物質の増加と共に増すことがわかるが、図２に示されるゾーンＡに対応するポリマー濃度、すなわちエタノール１ｍｌ当たり４０ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり１８０ｍｇのポリマー濃度では、最大取得可能流量の増加が最大になる。
【００２７】
ポリマー濃度がエタノール１ｍｌ当たり１８０ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり３２０ｍｇである場合（図２のゾーンＢに対応する）、ポリマーのみの添加は、噴霧を安定化するのに十分であり、懸濁粒子状物質を添加した影響は、明らかにされていない。ポリマー濃度がエタノール１ｍｌ当たり３２０ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり５６０ｍｇの場合（図２のゾーンＣに対応する）、増大する粘度によってジェット噴流が衰え一筋の流れになるので（図３ｃからわかるように）、懸濁粒子状物質を含まない配合物は次第に噴霧しにくくなる。これらの高粘度配合物では、図３ｃと４ｃを比較することによってわかるように、固体粒子状物質を添加することによってジェット噴流の広がりが回復し、電気流体力学的処理による霧化を可能にする。この高粘度範囲内での最大取得可能流量は、粒子状物質の添加によって著しい影響を受けなかった。非常に高いポリマー濃度（エタノール１ｍｌ当たり５２０ｍｇおよびエタノール１ｍｌ当たり５６０ｍｇ）では、固体粒子状物質の添加に関係なく、ジェット噴流は衰えて一筋の流れになり易かった。
【実施例２】
【００２８】
この実施例で、配合物は、やはり高濃度と低濃度の両方で糖の形をとる懸濁粒子状物質を含むか、または含まない状態で、エタノールに溶解したＰＶＰ  ３６０ｋ（すなわち分子量３６０，０００のＰＶＰ）からなるものであった。図６ａおよび６ｂは、図５ａおよび５ｂと同様の棒グラフをそれぞれ示し、ＰＶＰ  ３６０ｋの濃度がエタノール１ｍｌ当たり１ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり４５ｍｇに及ぶ範囲での液滴の広がりおよび最大流量の変化を示し、白抜きの棒は、やはり配合物中に懸濁粒子状物質を含まない状態で得られた結果を示し、縦縞の入った棒は、低濃度の糖（やはりエタノール１ｍｌ当たり０．１グラム）を含む配合物から得られた結果を示し、横縞の入った棒は、比較的高い濃度の糖（やはりエタノール１ｍｌ当たり０．５グラム）に関する結果を示す。この場合も、図６ａに示される液滴の広がりは１時間当たり７．２ｍｌの流量で測定し、図６ａに示される最大取得可能流量は、１ｃｍ当たり４．７ｋＶの電場強度で測定した。
【実施例３】
【００２９】
実施例３は、粒子状物質として糖の代わりにデンプンを使用した点が、実施例２とは異なる。この場合も実験は、配合物中に懸濁させたデンプン粒子の濃度が低濃度である場合（エタノール１ｍｌ当たり０．１グラム）と高濃度である場合（エタノール１ｍｌ当たり０．５グラム）の両方について行った。やはり白抜きの棒は、粒子状物質なしで得られた結果を示し、縦縞の入った棒は、配合物中に懸濁させた粒子状物質が低濃度である場合に得られた結果を示し、横縞の入った棒は、配合物中に懸濁させた粒子状物質が高濃度である場合に得られた結果を示す。
【００３０】
図６ａから７ｂよりわかるように、配合物のＥＨＤ処理特性は、ポリマー濃度がエタノール１ｍｌ当たり２ｍｇに増大するとき（図２のゾーンＡに対応する）、懸濁粒子状物質（糖またはデンプン）を添加することによって改善された。ポリマー濃度がエタノール１ｍｌ当たり４ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり６ｍｇの場合は（図２のゾーンＢに対応する）、安定な噴霧が実現された。エタノール１ｍｌ当たり６ｍｌを超えると（図２のゾーンＣに対応する）、その噴霧は急速に衰えて、懸濁粒子状物質を含有しない配合物になった。懸濁粒子状物質の混合による最大取得可能流量の最大の増加は、より高いポリマー濃度で生じた（エタノール１ｍｌ当たり１０ｍｇからエタノール１ｍｌ当たり４５ｍｇ）。図６ａおよび７ａからわかるように、懸濁液に粒子状物質を混合することによって、液滴の広がりまたは散布角が著しく増大し、したがって懸濁液中に固体粒子が存在することは、ポリマー濃度の全範囲にわたって有益である。上限は、エタノール１ｍｌ当たりポリマー４５ｍｇに達するが、その理由は、ポリマーがそのように高濃度であると、固体粒子状物質が配合物中に懸濁しているか否かにかかわらず、ＥＨＤ処理によって液滴が生成されるのではなく繊維状のものが生成されるからである。
【実施例４】
【００３１】
この実施例で、使用したポリマーは、トルエン：エタノールの体積比が８０：２０の混合物にエチルセルロース５体積％を溶かしたものからなるエチルセルロース配合物であり、その粘度は、摂氏２５度で１５センチポアズ（ｃｐ）という低粘度のものであった。このエチルセルロース配合物を、本明細書ではloエチルセルロース（loＥＣ）と呼ぶ。このエチルセルロース配合物を、エタノール中での異なる２種の濃度のもの（エタノール１ｍｌ当たり２０ｍｇおよびエタノール１ｍｌ当たり１００ｍｇ）と、エタノール：水（ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ）の体積比が３：７の混合物からなる溶媒中での異なる２種の濃度のもの（溶媒１ｍｌ当たり２０ｍｇおよび溶媒１ｍｌ当たり１００ｍｇ）として、４種の異なるポリマー配合物を得た。実験は、これらの配合物それぞれに対し、その配合物にいかなる粒子状物質も懸濁させない状態で、かつその配合物中に溶媒（エタノールまたはエタノール：水）１ｍｌ当たりデンプン粒子状物質０．５グラムを懸濁させた状態で行った。この場合も図８ａおよび８ｂは、液滴の広がりおよび最大流量をそれぞれ示し、液滴の広がりは、１時間当たり７．２ｍｌの流量で得られ、最大取得可能流量は、１ｃｍ当たり４．７ｋＶの電場強度で観察した。図８ａおよび８ｂで、白抜きの棒は、デンプンを懸濁させない状態で得られた結果を示し、横縞の入った棒は、配合物がデンプンを含む場合に得られた結果を示す。
【００３２】
図８ａからわかるように、懸濁液に粒子状物質を含むと、低濃度ポリマー（溶媒１ｍｌ当たり２０ｍｇ）の配合物では液滴の広がりが著しく増大し、またその濃度では最大流量も著しく改善された。
【実施例５】
【００３３】
この実施例で、使用したポリマーはやはりエチルセルロース配合物であり、この場合、高粘度配合物は、摂氏２５度での粘度が１００ｃｐであるＥｔｈｏｃｅｌ（商標）スタンダード１００プレミアムエチルセルロース（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ提供）からなるものであった。このポリマーを、本明細書ではhiエチルセルロース（hiＥＣ）と呼ぶ。溶媒はエタノールであった。ポリマー濃度が異なる２種の配合物、すなわち第１のポリマー濃度はエタノール１ｍｌ当たりポリマー８ｍｇであり、第２の濃度はエタノール１ｍｌ当たりポリマー４０ｍｇである配合物について試験をした。さらに、これら２種のポリマー配合物に関し、懸濁液中にデンプン粒子が含まれるか、または含まれない状態で、試験を行った。懸濁液を添加した場合、その粒子の濃度はエタノール１ｍｌ当たり０．５ｇであった。図９ａおよび９ｂにおける白抜きの棒は、配合物が、デンプン粒子状物質を懸濁させたものを含有していない場合に得られた結果を示し、一方、横縞の入った棒は、配合物が、懸濁粒子状物質を含む場合に得られた結果を示す。
【００３４】
図９ｂからわかるように、最大取得可能流量は、低ポリマー濃度配合物に固体を添加すると増大し、固体粒子状物質を添加したか否かにかかわらず、高ポリマー濃度配合物に対しては大きさを持続した。
【実施例６】
【００３５】
表１は、直径１μｍ（マイクロメートル）のポリテトラフルオロエチエンビーズ（表中、「ＰＴＦＥ」）または３０μｍのガラスビーズ（表中、「ガラス」）の形をとる不活性粒子を含むかまたは含まない、種々のグリセロール配合物を用いて行った実験の結果を示す。
【００３６】
【表１】
2005501810.tif 000002
【００３７】
表１に示される溶液の粘性は高いので、明確に画定されるゾーンＡ、Ｂ、およびＣを決定することができなかった。表１に示すようにかつ図１０ａに示される写真によれば、持続可能な懸濁液を提供するための範囲内で試験をした全ての比のグリセロールとエタノールに関して流れが生じた。しかし、約１０体積％の不活性粒子（ガラスまたはＰＴＦＥビーズ）を添加すると、図１０ｂの写真によって示されるように、散布角の増大と同様に配合物の噴霧性が強化されることがわかった。これらの場合、噴霧は、より微細な液滴のミストであり、その内部はより大きく動きにくい液滴のミストを含む。その結果、アースプレート上の堆積パターンは、外部が離散した液滴となり（表１中、外部＝固体）内部が合体した液体領域となるが（表１中、内部＝液体）、これは例えば、一部の微粒子の凝集によってその側方移動度が低下し、かつ／またはその液体が高粘度であるために個々の粒子の自由な動きが妨げられることから生じる。第２の理論の支持として、配合物中のエタノールのパーセンテージをより高くすることによって、散布角はより大きく増大した。
【実施例７】
【００３８】
表２は、エタノール１ｍｌ当たり６０ｍｇおよびエタノール１ｍｌ当たり８０ｍｇの濃度のhiエチルセルロース（hiＥＣ）からなるポリマー配合物に、不活性粒子状物質を懸濁させたものを添加した場合の影響を示す。この場合、配合物に懸濁させた不活性粒子状物質は、エタノール１ｍｌ当たり０．１グラムの濃度で懸濁させた３０μｍ（マイクロメートル）の不活性ガラスビーズを含む。
【００３９】
【表２】
2005501810.tif 000003
【００４０】
表２からわかるように、ポリマー配合物に不活性粒子状物質を含ませると、低ポリマー濃度配合物での散布角が増大し、高ポリマー濃度では噴霧の安定性が増大した。
【００４１】
図１１ａおよび１１ｂは、配合物１ｍｌ当たり８０ｍｇのものに粒子状物質を懸濁させた場合と懸濁させない場合の噴霧特性を示す。表２と図１１ａおよび１１ｂからわかるように、粒子状物質を含むことによって、ＥＨＤ噴霧特性が改善された。
【００４２】
当然ながら不活性粒子状物質がガラスビーズを含む場合、上述の配合物は吸入または身体表面への局所施用には一般に使用されないことが理解されよう。しかし、ガラス粒子およびポリマービーズを使用するときにこのような影響（最大流量の増大および散布角の増大）が観察されるということは、これらの影響が、配合物中に懸濁させることができるほとんど全ての生体適合性の不活性物質に関しても観察されるべきであることを意味する。
【００４３】
粒子状物質は、当業者に知られている任意の適切な手法で懸濁液中に保つことができる。例えば貯蔵容器には、懸濁液を維持する機械式またはその他の撹拌子を組み込むことができる。別の可能性として、配合物は、グリセロール、アラビアゴム、または、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、もしくはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのセルロースポリマー誘導体などの粘度増強剤を含んでよい。懸濁液を維持するその他の方法が記載されている（例えば、非特許文献１参照。）。別の可能性として、非特許文献２に記載されている、ＡＴＬＯＸシリーズポリマー界面活性剤のうちの１つなどの、ポリマー界面活性剤を使用して、懸濁液を維持することができる。
【００４４】
上記実施例からわかるように、ポリマー配合物中に懸濁させた不活性粒子状物質の懸濁液は、配合物の電気流体力学的処理を促進させ、高流量での噴霧を安定させることができかつ散布角を増大させることができるが、その結果、堆積面から出口３ａまでの所与の距離で得られる噴霧によって、目標とする面のより広い面積がカバーされる。
【００４５】
図１２は、上述の配合物を電気流体力学的処理にかけるのに使用することができるディスペンサ（分配装置）２００の一例の、非常に概略的な断面図を示す。図１２に見られるように、ディスペンサは、バッテリなどの電源２２を含んだ第１のチャンバ２１を有するハウジング２０を含み、この電源２２は、スイッチＳＷを介して高圧発電機２３に結合され、さらにポンプ２４に結合されているが、このポンプ２４は液体配合物貯蔵容器２５に結合されて、その貯蔵容器から出口３０ａを有するチューブ（一部断面で示す）まで配合物を送出するようになされている。チューブ３０は、第１のチャンバ２１から、ハウジングの分配用出口２０ａを含む第２のチャンバ２６まで延びている。この例で、チューブ３０は電気的に絶縁されており、高圧発電機の高圧出力線２３ａに結合された電極３１を保持している。液体出口チューブ３０内に支持された導電性コアまたはロッド３２はアースに結合され、または線２２ａを介して電源２２の負極に結合されている。
【００４６】
スイッチＳＷを作動させたときのこの分配装置の動作中、第１の電極３１と第２の電極３２の間には電場が生成され、液体配合物は、貯蔵容器２５から液体出口３０ａまで、ポンプ２４によって送出される。したがって出口３０ａから出てくる液体は、上述のように高電場にかけられ、その結果、液体の電気流体力学的粉砕が生じて液体の雲状体またはミストを生成し、これが分配口２０ａを介して装置から出ていく。
【００４７】
上述のように、配合物中に懸濁粒子状物質を含むことによって、より高い流量が可能になり、その結果、より高い用量の薬物を所与の時間内で送達することができ、また上述のように、散布角を増大させて、より近い範囲からの噴霧を容易にすることができる。
【００４８】
分配装置は、鼻吸入器として設計することができ、その場合、配合物は、鼻腔を介して送達される活性成分も含有することになる。活性成分は、人間などの動物の身体の治療、手術、または診断の手段としての処置に使用される薬物、または生活の質を改善するための何らかのものでよい。薬物は、抗生物質、抗癌剤、またはその他の医薬品、ワクチン、タンパク質、酵素、ＤＮＡまたはＤＮＡ断片、またはその他の生物学的製剤、抗炎症薬、ビタミン、消毒剤、モルヒネ、またはその他の鎮痛薬、ニコチンなどでよい。さらに、上記配合物を分配するのに使用することができる鼻吸入器の形をした分配装置の例が特許文献２に記載されている。
【００４９】
別の例として、分配装置は、ある面積の皮膚や創面など、身体の表面に対する活性成分の局所施用が可能になるよう設計することができる。この場合、散布角が大きいと、より広い面積にわたって局所施用を行うことが可能になる。
【００５０】
本発明による配合物を分配するのに使用することができる、その他の分配装置の例が特許文献３に記載されている。
【００５１】
分配装置は、別の可能性として、活性成分が殺虫剤またはその他の園芸用製品である雲状体または噴霧を、やはり懸濁粒子状物質の混合によって得られる大きい散布角で送達するよう設計することができ、したがってこの装置は、所望の被覆領域を維持したままでその噴霧される領域により近付けて配置することができ（例えば葉の表面）、したがって、雲状体または液滴の噴霧によって運ばれる活性成分は、所望の目標とする表面に容易にかつ確実に堆積される。
【００５２】
本発明による配合物を分配するのに使用することができる電気流体力学的粉砕装置の別の例が記載されており（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献２、特許文献７、および特許文献８参照。）、そのそれぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００５３】
粒子状物質は、いくつかの異なるタイプの物質のいずれか１つまたは複数で形成することができ、ただし粒子状物質が生体適合性を有するものであり実質的にポリマー配合物に溶解せずポリマー配合物に懸濁させることができるという制約があるだけである。粒子状物質のタイプの例は、チョークもしくはカオリン粒子、またはポリマー配合物に不溶な別の生体適合性ポリマーの粒子であり、その剤型は、経口送達用、人工および天然の甘味料（単糖や複合糖質など）などの着香剤、および／または発泡性粒子であって口内で発泡するがポリマー配合物中では発泡しない粒子であり、活性成分の粒子である。これらのタイプの粒子全ては中実であり、中空であり、または多孔質でよい。使用することができるその他のタイプの粒子には、マイクロカプセル（例えば、ポリマー配合物に不溶な別の生体適合性ポリマーで形成されたもの）であって、不活性なもの（すなわち、空気、気体、または不活性な液体を含有する）であるか、あるいは固体、顆粒、液体、またはゲルの形をした１種または複数の活性成分；活性成分が溶解しまたは分散するポリマー粒子；別の生体適合性ポリマーなど、ポリマー配合物に不溶な被覆材料で被覆された活性成分の粒子が含まれる。これらのタイプの粒子のいずれか１種または複数を使用することができ、その粒子が活性成分でありまたは活性成分を含む場合には、剤型に必要とされる性質に応じて１種または複数の活性成分を使用することができる。粒子は同じサイズのものでよく（単分散性）、またはある範囲内のサイズでよく、直径を１ｍｍより小さくすることができ（略球形と仮定して）、典型的な場合はサブミクロンから１００ミクロンに及ぶ範囲内の１つまたは複数の直径を有するものでよい。粒子は必ずしも球形である必要はなく、例えば楕円形や顆粒状、破片状、棒状などでよい。
【００５４】
別の可能性として、懸濁粒子状物質の少なくとも一部は活性成分を含むことができる。通常なら結果的に得られる溶液の導電性が高すぎるため、配合物中に溶解したときにその極性が原因となって電気流体力学的処理により送達することのできない塩の形をとる活性成分は、粒子懸濁液として配合物中にその活性成分を含むことにより、電気流体力学的処理で送達を容易にする。
【００５５】
上述の実施例で使用した溶媒は、エタノール、またはエタノールと水の混合物であり、その他の溶媒を使用してもよい。また、その他の生体適合性ポリマーを使用してもよい。さらに、ポリマー配合物は必ずしも溶液である必要はなく、ポリマーメルトであってもよいが、その場合は当然ながら、粒子状物質は固体のままであるべきで、それ自体は溶融ポリマーに溶けるべきではない。粒子状物質は、例えば吸入後や局所施用後に、使用中に分解し、溶解し、または崩壊するよう設計することができる。一例として粒子状物質は、生分解性または溶解性のポリマーを含んでよく、これはポリマー配合物中で固体であり続けるが、ＥＨＤ処理後、例えば吸入や局所施用後に、分解しまたは溶解する。これは、上記論じたように粒子状物質を中空にすることによって容易にすることができる。
【００５６】
配合物中に活性成分を懸濁させることにより、通常なら噴霧できない活性成分（その水溶液の導電性が非常に高いので）を噴霧することが可能になるだけではなく、あるサイズよりも小さい液滴中（粒径によって決定される）には活性成分が確実に存在しないという可能性も得られる。このことは、活性成分の中、衛星液滴（ｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｄｒｏｐｌｅｔ）の形で呼吸器系に運ばれる部分がないことを保証すると思われるので、吸入器から配合物を分配しようとする場合に特に有利である。
【００５７】
本発明による配合物は、ポリマーの「粘着（ｓｔｉｃｋｙ）」作用によって、目標とする表面上に粒子状物質を均等に、効果的に局在化させることが可能になり、懸濁粒子状物質が活性成分を含む場合に活性成分の送達を促進することができる。
【００５８】
本発明を具体化する配合物では、ポリマーを添加することによって配合物の粘度が高くなり、それによって懸濁液の保存期間が延びる。上述のように、高流量は、初めにポリマーを添加し、次に懸濁状態の粒子状物質を添加することによって実現される。上記からわかるように、ポリマーおよび懸濁状態の粒子状物質を添加することによって、通常なら電気流動力学的処理により噴霧することができない一部の液体を噴霧することが可能になって、液滴の散布または堆積の角度がさらに増し、それにより、粘稠液のより近い範囲からの噴霧が容易になる。粒子状物質は任意の従来の手法で配合物中に懸濁することができ、また、噴霧中のポリマーの緩衝作用が比較的大きい懸濁粒子によってさえもコーンジェット噴流が乱されないことを保証するので、粒子状物質は微粉状にする必要はない。さらに噴霧特性は、懸濁中の固体の分布が不十分であり分離が不十分であることによっても著しい悪影響を受けない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】電気流体力学的処理を行うための装置を示す概略図である。
【図２】懸濁状態の粒子状物質を配合物に含むときの噴霧特性の変化を示す、ポリマー濃度に対する安定性を示したグラフである。
【図３ａ】懸濁状態の粒子状物質を含有しない配合物に関し、図２に示すゾーンＡのＥＨＤ処理中に観察された噴霧特性を示す写真である。
【図３ｂ】懸濁状態の粒子状物質を含有しない配合物に関し、図２に示すゾーンＢのＥＨＤ処理中に観察された噴霧特性を示す写真である。
【図３ｃ】懸濁状態の粒子状物質を含有しない配合物に関し、図２に示すゾーンＣのＥＨＤ処理中に観察された噴霧特性を示す写真である。
【図４ａ】配合物が懸濁状態の粒子状物質を含むこと以外は図３ａと同様の写真である。
【図４ｂ】配合物が懸濁状態の粒子状物質を含むこと以外は図３ｂと同様の写真である。
【図４ｃ】配合物が懸濁状態の粒子状物質を含むこと以外は図３ｃと同様の写真である。
【図５ａ】配合物中の第１のポリマーの濃度が異なる配合物中に第１の不活性な粒子状物質を懸濁させた場合の、液滴の広がりに及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図５ｂ】配合物中の第１のポリマーの濃度が異なる配合物中に第１の不活性な粒子状物質を懸濁させた場合の、最大流量に及ぼす影響を示す棒グラフである。
【図６ａ】第２の異なるポリマーを含んだ配合物に関する、図５ａと同様の棒グラフである。
【図６ｂ】第２の異なるポリマーを含んだ配合物に関する、図５ｂと同様の棒グラフである。
【図７ａ】配合物中に第２の異なる不活性物質を懸濁させた場合の影響を示すこと以外は同じポリマーを含んだ配合物に関する、図６ａと同様の棒グラフである。
【図７ｂ】配合物中に第２の異なる不活性物質を懸濁させた場合の影響を示すこと以外は同じポリマーを含んだ配合物に関する、図６ｂと同様の棒グラフである。
【図８ａ】配合物が第３の異なるポリマーを含み、ポリマー中に第２の不活性な粒子状物質を懸濁させた場合の影響を示す、図５ａと同様の棒グラフである。
【図８ｂ】配合物が第３の異なるポリマーを含み、ポリマー中に第２の不活性な粒子状物質を懸濁させた場合の影響を示す、図５ｂと同様の棒グラフである。
【図９ａ】配合物が別のポリマーを含む場合を示す、図８ａと同様の棒グラフである。
【図９ｂ】配合物が別のポリマーを含む場合を示す、図８ｂと同様の棒グラフである。
【図１０ａ】グリセロールを含む配合物の噴霧特性を示す写真であり、粒子懸濁液を含まない配合物の噴霧特性を示す。
【図１０ｂ】グリセロールを含む配合物の噴霧特性を示す写真であり、粒子懸濁液を含む場合の影響を示す。
【図１１ａ】エチルセルロースを含む配合物の噴霧特性を示す写真であり、粒子懸濁液を含まない配合物の噴霧特性を示す。
【図１１ｂ】エチルセルロースを含む配合物の噴霧特性を示す写真であり、粒子懸濁液を含む場合の影響を示す。
【図１２】ＥＨＤ処理により配合物を分配するための分配装置を示す概略図である（ハウジングを切り取った状態）。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005501810.tif 000078
2005501810.tif 000079
2005501810.tif 000080