(57)【要約】本発明は、固体の、易流動性乾燥抽出物の形の、ウマ結合型エストロゲン天然混合物の製剤学的プレ調製物に関する。前記ウマ結合型エストロゲン天然混合物の適切なプレ調製物は、固体のガレーン形、例えば、錠剤化に使用される。結合型エストロゲンは、ホルモンの化学安定性を保証し、かつ固体のガレーン形、例えば、錠剤に有利に加工できる形で、更なるガレーン加工のために提供される。さらに本発明は、乾燥抽出物の形の前記プレ調製物の製法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤化するための固体の、易流動性乾燥抽出物の形の製剤学的プレ調製物において、
（ｃ）ウマ結合型エストロゲン天然混合物の、担持剤の量に対して定義された、（主要ホルモン成分に対して）標準化された作用物質含有量を有し、その際、
（ｄ）水溶液からの作用物質含有物を、微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースとラクトースとの混合物の群から成る粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤上に噴霧し、かつ乾燥させることにより塗布することを特徴とする、製剤学的プレ調製物。
【請求項２】
作用物質含有量は、妊娠状態の尿からの、ウマ結合型エストロゲン天然混合物含有抽出物（遊離エストロゲンとその他の固形物を含めた全ホルモン含有量）の乾燥物質（TS）として計算して、プレ調製物中の製剤学的担持剤の量に対して、０．２５〜０．７０ｇTS／ｇ担持剤の範囲内、有利に０．２８〜０．６４ｇTS／ｇ担持剤の範囲内である、請求項１に記載のプレ調製物。
【請求項３】
作用物質含有量は、ウマ結合型エストロゲン（CE）天然混合物として計算して、プレ調製物中の製剤学的担持剤の量に対して、３５〜１００ｍｇCE／ｇ担持剤の範囲内、有利に４３〜９０ｍｇCE／ｇ担持剤の範囲内である、請求項１に記載のプレ調製物。
【請求項４】
プレ調製物は、全体のプレ調製物１００質量％に対して、最大３．０質量％、有利に最大１．０質量％の残留湿度を有する、請求項３に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項５】
作用物質含有量は、全ホルモン含有量（全ての結合型ホルモンと遊離ホルモンの合計）として計算して、製剤学的担持剤１ｇあたり、約３５〜１００ｍｇの範囲内、有利に製剤学的担持剤１ｇあたり、約４３〜９０ｍｇの範囲内である、請求項１に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項６】
作用物質含有物中に、結合型ホルモン（それぞれスルフェートエステルのナトリウム塩として）、特に結合型主要ホルモンを、次の割合で含有している：エストロン５２．５〜６１．５％、エクイリン２２．５〜３０．５％、１７−α−ジヒドロエクイリン１３．５〜１９．５％、エストラジオール２．５〜９．５％、１７−β−ジヒドロエクイリン０．５〜４．０質量％、請求項１に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項７】
遊離ホルモンの割合は、ホルモンの全含有量（全ての結合型ホルモンと遊離ホルモンの合計）に対して、プレ調製物の作用物質中、５質量％未満、有利に２質量％未満である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項８】
製剤学的担持剤は、微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースの混合物である、請求項１に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項９】
製剤学的担持剤は、微結晶性セルロースとラクトースの混合物である、請求項１に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１０】
微結晶性セルロース：ラクトースの重量比が、８：２〜６：４の範囲内、有利に約７．５：２．５〜６．５：３．５の範囲内、特に約７：３である、請求項３に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１１】
プレ調製物の中間の嵩容積は、１．８〜３．０ｍｌ／ｇの範囲内である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１２】
プレ調製物の中間の嵩重量（嵩密度）は、０．３〜０．６ｍｌ／ｇの範囲内である、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１３】
プレ調製物は、篩い分けによりパーセントの合計通過率として、篩い目幅に依存して特徴付けられる、５００μｍの目幅の場合に粒子の１００質量％の粒子分布を有し、２５０μｍの目幅の場合に粒子の少なくとも９８質量％の粒子分布を有し、１６０μｍの目幅の場合に粒子の約６５〜９９．５質量％の粒子分布を有し、１２５μｍの目幅の場合に粒子の約３５〜８７質量％の粒子分布を有し、かつ６３μｍの目幅の場合に２３質量％未満の細かいフラクションを有する（それぞれ篩いフラクションの全合計１００質量％に対して）、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１４】
プレ調製物は、篩い分けにより篩い目幅に依存して特徴付けられる、２５０μｍの目幅よりも大きい粒子の約０．１５〜最大２質量％の粒子サイズ分布、１６０μｍの目幅よりも大きい粒子の約３〜３１質量％の粒子サイズ分布、１２５μｍの目幅よりも大きい粒子の約８〜３６質量％の粒子サイズ分布、および６３μｍの目幅で約３〜最大２３質量％の粒子の細かいフラクションを有する（それぞれ篩いフラクションの全合計１００質量％に対して）、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１５】
プレ調製物の中間（平均）の粒子サイズは、５０〜２５０μｍの範囲内、有利に７５〜１５０μｍの範囲内である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の製剤学的プレ調製物。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の性質を有する、錠剤化のための固体の易流動性乾燥抽出物の形の製剤学的プレ調製物の製法において、流動床装置内で流動化された、微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースとラクトースとの混合物の群から選択される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤上に、ウマ結合型エストロゲン天然混合物を作用物質として含有する水溶液を、製剤学的プレ調製物に望ましい定義された、（主要ホルモン成分に対して）標準化された作用物質含有量に相当する量で噴霧し、かつ得られた作用物質含有粒子を乾燥させることを特徴とする、製剤学的プレ調製物の製法。
【請求項１７】
使用される作用物質含有水溶液は、水の他に付加的な溶剤として、さらに水と混合可能な１種以上の有機溶剤、有利に低級アルコールを含有している、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
使用される作用物質含有水溶液は、ウマ結合型エストロゲン天然混合物の十分に純粋な水溶液である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
使用される水溶液が、ウマ結合型エストロゲン天然混合物の乾燥物質（遊離エストロゲンとその他の固形物を含めた全ホルモン含有量）として計算して、水溶液１００質量％に対して約３．５〜２０質量％の範囲内の作用物質含有量を有する、請求項１６から１８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
使用される水溶液は、全ホルモン含有量（遊離エストロゲンを含めて）として計算して、水溶液１ｇあたり１０〜４０ｍｇの範囲内の作用物質含有量を有する、請求項１６から１８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
使用される水溶液は、ウマ結合型エストロゲン天然混合物の乾燥物質（遊離エストロゲンとその他の固形物を含めた全ホルモン含有量）として計算して、濃縮物１００質量％に対して２０質量％以上の濃縮物を有する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２２】
使用される水溶液は、ウマ結合型エストロゲン（CE）天然混合物として計算して、濃縮物の量に対して、１ｇあたり４０ｍｇ以上の作用物質含有量を有する濃縮物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２３】
使用される水溶液中の全ホルモン含有量（遊離エストロゲンを含める）は、この中に含有される乾燥物質１００質量％に対して、１８〜３１質量％の範囲内である、請求項１６から２２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
排気温度により調節された流動床装置内で流動化されたプレ調製物生成物の温度は、２５〜６０℃の範囲内、有利に４５〜５５℃の範囲内である、請求項１６から２３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
相対排気湿分により調節された流動床装置内のプロセス湿度は、５０〜８０％の範囲内の相対湿分である、請求項１６から２３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
使用される作用物質含有水溶液を２０〜５０ｇ／分の噴霧速度で、製剤学的担持剤上に噴霧する、請求項１６から２３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、篩い分けによりパーセントの合計通過率として、篩い目幅に依存して特徴付けられる、５００μｍの目幅では粒子の１００質量％の粒子サイズ分布を有し、２５０μｍの目幅では粒子の少なくとも９９質量％の粒子サイズ分布を有し、１６０μｍの目幅では粒子の約８５〜９５質量％の粒子サイズ分布を有し、１２５μｍの目幅では粒子の約７０〜８０質量％の粒子サイズ分布を有し、かつ６３μｍの目幅では約５０質量％までの細かいフラクションを有する（それぞれ篩いフラクションの全合計１００質量％に対して）、請求項１６から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、５０〜１３０μｍの範囲内の中間（平均）の粒子サイズを有する、請求項１６から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、約２５〜３５ｇ／ｍｌの範囲内の嵩重量（嵩密度）を有する、請求項１６から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、最大約６質量％の含水量（乾燥損失）を有する、請求項１６から２６までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウマ結合型エストロゲン天然混合物、特に妊娠状態の尿から得られる結合型エストロゲン混合物の、乾燥抽出物の形の製剤学的プレ調製物（Pre-formulation）に関する。これにより、乾燥抽出物は固体のガレーン形を製造するために適切な、例えば、錠剤化のために適切な結合型エストロゲン天然混合物のプレ調製物として提供される。本発明は、さらに乾燥抽出物の形の前記プレ調製物の製法に関する。
【０００２】
エストロゲンは、ホルモン補充療法のための医薬品で使用される。特に、女性で生じる更年期障害の治療および予防用のエストロゲン混合物は、自然なまたは人工的な閉経期の後に使用される。この場合に、妊娠状態の尿中に存在するようなウマ結合型エストロゲン天然混合物が特に作用的であり、かつ優れて相容性であることが判明している。
【０００３】
妊娠状態の尿中に溶解している固形物含有物（＝妊馬の尿、以後“PMU”と省略）は、当然ながら広い範囲内で変化し、かつ一般的には、１リットルあたり４０〜９０ｇの範囲内の乾燥物質にある。尿素の他、その他の通常の尿含有物質は、PMUの固形物含有物の形でフェノール性成分、例えば、クレゾール、およびHPMFとして公知のジヒドロ−３，４−ビス[（３−ヒドロキシフェニル）メチル]−２（３Ｈ）−フラノンを含有する。PMU中に含有されるエストロゲン天然混合物は、広範囲に及び共役した形で、例えば、硫酸半エステル−ナトリウム塩（以後、“スルフェート塩”と省略）として存在する。結合型エストロゲン（＝結合型エストロゲン、以後“CE”と省略）の含有量は、エストロゲンスルフェート塩として計算でき、かつ乾燥物質に対して０．３〜１質量％の間であることができる。
【０００４】
尿素、特にクレゾールおよびHPMFのような不所望な随伴物質の分離により、PMUから通常の抽出物が得られ、これは、妊娠状態の尿（PMU）からの結合型エストロゲンを溶解した形で含有している（溶液抽出物）。この場合に、新しい方法では、これらの結合型エストロゲン（CE）の天然混合物が、妊娠状態の尿からの結合型エストロゲン混合物の固相抽出により、例えば、RP−シリカゲル（WO 98/08525）を用いるか、または半極性、特に非イオン性半極性ポリマー吸着樹脂（WO 98/08526）を用いて得られる。これらの方法を用いて、不所望の随伴物質がPMUから効果的かつ能率的な方法で分離することができ、CEの水性溶液抽出物を良好な品質で得ることができる。しかし、溶液抽出物中のCEの濃度は、不可避な変動の影響を受けることが分かっている。それというのも、CEを得るために使用される天然出発材料としてのPMU自体が、起源、貯蔵、輸送および実質的な予備加工などに基づいて自然な品質変動を受けるからである。
【０００５】
CE含有溶液抽出物からウマ結合型エストロゲン天然混合物の製剤学的調製物を製造する際に、調製物の同じ品質と投薬濃度が保持されなくてはならない。よって、出発材料の収率と品質に応じて生じる製剤学的調製物の製造に使用される溶液抽出物中でのウマ結合型エストロゲン含有量の自然な変動を、適切な方法により均一にし、更なるガレーン加工のために、一定の品質と定義付けされた規格の材料を提供しなくてはならない。
【０００６】
従って、PMUの後処理により得られた、CE−含有水性溶液抽出物を、ウマ結合型エストロゲン天然混合物を作用物質成分として一定の形と濃度ならびに均一な分布で含有し、かつ作用物質含有の固体製剤学的原料（“乾燥抽出物”）として使用でき、さらに固体形にする更なるガレーン加工、例えば、錠剤化または直接的錠剤化にとって簡単な方法で使用できる固体のガレーンプレ調製物に、出来るだけ生成物を注意深く変換するための適切な改善方法に差し迫った要求がある。よって、ウマ結合型エストロゲン天然混合物は、ホルモン、すなわち混合物中に含有される結合型エストロゲンの化学安定性が保証され、かつ固体のガレーン形へ、例えば錠剤へのホルモンの加工が可能な形で存在しなくはてならない。
【０００７】
従って、本発明の課題は、固体の形のCE−含有薬剤から、例えば錠剤化または直接錠剤化によるガレーン調製物用の出発材料として、固体の易流動性製剤学的原料（乾燥抽出物）を提供することであり、その際、ガレーン加工用の出発材料として用意された原料は、妊娠状態の尿から得られるウマ結合型エストロゲン天然混合物を作用物質として、定義された形、均一な分布ならびに定義され標準化された作用物質含有量で、製剤学的担持剤上に含有している。
【０００８】
意外にも、PMUの後処理により得られるウマ結合型エストロゲン（CE）天然混合物を含有する水性溶液抽出物が、簡単な方法で作用物質成分として、流動床内で流動化された固形製剤学的担持剤上に、均一に分散され、かつ定義され標準化された濃度で塗布でき、その際、作用物質を被覆した粒子が定義された形で生じ、かつ作用物質、すなわちウマ結合型エストロゲン天然混合物は、極めて安定した固形の形で結合して存在することが見いだされた。これらの製剤学的プレ調製物は、高品質な固体の易流動性粉末状および／または顆粒状の乾燥抽出物として、簡単なガレーン式、特に錠剤化または直接錠剤化により、固体の製剤学的調製物にさらに加工することができる。
【０００９】
従って、本発明は、
（ａ）ウマ結合型エストロゲン天然混合物の、担持剤の量に対して定義された、（主要ホルモン成分に対して）標準化された作用物質含有量を有し、その際、
（ｂ）水溶液からの作用物質含有物を、微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースとラクトースとの混合物の群から成る粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤上に噴霧し、かつ乾燥させることにより塗布すること
に特徴づけられる、錠剤化するための、固体の易流動性乾燥抽出物の形の製剤学的プレ調製物に関する。
【００１０】
ウマ結合型エストロゲンは、妊娠状態の尿から得られるエストロゲンの種々の結合型混合物である。２種の原則的な主成分は、ナトリウムエストロンスルフェートおよびナトリウムエクイリンスルフェートである。三番目の主成分は、１７−α−ジ−ヒドロエクイリンスルフェートである。さらに、ナトリウム−１７−α−エストラジオールスルフェートとナトリウム−１７−β−ジヒドロエクイリンスルフェートが重要である。結合型エストロゲン（CE）は、一般にナトリウムエストロンスルフェート５２．５〜６１．５質量％、ナトリウムエクイリンスルフェート２２．５〜３０．５質量％、ナトリウム−１７−α−ジヒドロエクイリンスルフェート１３．５〜１９．５質量％、ナトリウム−１７−α−エストラジオールスルフェート２．５〜９．５質量％およびナトリウム−１７−β−ジヒドロエクイリンスルフェート０．５〜４質量％を含有する。ナトリウムエストロンスルフェートとナトリウムエクイリンスルフェートの全体の割合は、一般に７９．５〜８８質量％の範囲内である。遊離エストロゲン、例えば、エストロン、エクイリンおよび１７−α−ジヒドロエクイリンの全含有量は、一般に１．３質量％を上回らない。記載したパーセントのデータは、いわゆる“標識含量（Labeled Content）”であり、これらはEuropean pharmacopoeia 2001によるか、またはUSP（United States Pharmacopoeia）に沿って、ガスクロマトグラフィー的プロフィールにより、参照溶液と比較して一般的に算出し、計算することができる。
【００１１】
ウマ結合型エストロゲンの混合物中に含有されるホルモンの作用物質含有量は、一般に主要ホルモン成分に標準化され、その際、通常は３つの主要成分であるエストロン、エクイリンおよび１７−α−ジヒドロエクイリンの合計に、場合によっては、これらの３つの主要成分から成る合計と付加的に１７−α−エストラジオールおよび１７−β−ジヒドロエクイリンから成る合計（それぞれ結合型と遊離ホルモン）に合わせる。
【００１２】
本発明の有利な実施形態では、製剤学的プレ調製物は以下のことが傑出している：作用物質含有量は、妊娠状態の尿からの抽出物を含有するウマ結合型エストロゲン天然混合物（遊離エストロゲンとその他の固形物を含めた全ホルモン含有量）の乾燥物質（TS）として計算して、プレ調製物中の製剤学的担持剤の量に対して、０．２５〜０．７０ｇTS／g担持剤の範囲内、有利に０．２８〜０．６４ｇTS／g担持剤の範囲内である。
【００１３】
製剤学的プレ調製物の作用物質含有量（遊離エストロゲンを含めた全ホルモン含有量）を、プレ調製物エストロゲン中の製剤学的担持剤の量に対する、ウマ結合型エストロゲン（CE）天然混合物として計算する場合には、作用物質含有量は、３５〜１００ｍｇCE／g担持剤の範囲内、有利に４３〜９０ｍｇCE／g担持剤の範囲内である。
【００１４】
水溶液からのCE−作用物質含有量を、微結晶性セルロースの群からの粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤の上、または少なくとも１種の前記微結晶性セルロースとラクトースとの混合物の上に噴霧し、かつ乾燥させた後に、得られた製剤学的プレ調製物は、製造に条件付けられた僅かな割合の残留湿分を有し得る。この場合に、通常は、残留湿分の割合は使用された乾燥方法の範囲内で普通は最大値にある。従って、製剤学的調製物中の残留湿分は、全プレ調製物１００質量％（乾燥物質として計算された作用物質含有量、製剤学的担持剤および残留湿分の割合を考慮した合計）に対して、特に最大約３．０質量％、有利に最大約１．０質量％である。
【００１５】
本発明による製剤学的プレ調製物の作用物質含有量を全ホルモン含有量（全ての結合型ホルモンと遊離ホルモンの合計）として計算する場合には、作用物質含有量は、製剤学的担持剤１ｇあたり、約３５〜１００ｍｇの範囲内、有利に製剤学的担持剤１ｇあたり４３〜９０ｍｇの範囲内である。
【００１６】
本発明による製剤学的プレ調製物の有利な実施態様では、作用物質含有物中には、結合型ホルモン（それぞれスルフェートエステルのナトリウム塩として）、特に結合型主要ホルモンが次の割合：エストロン５２．５〜６１．５％、エクイリン２２．５〜３０．５％、１７−α−ジヒドロエクイリン１３．５〜１９．５％、エストラジオール２．５〜９．５％、１７−β−ジヒドロエクイリン０．５〜４．０％で含有されていることが傑出している。
【００１７】
さらに、本発明による製剤学的プレ調製物の有利な変法では、プレ調製物中の遊離ホルモンの合計割合は、製剤学的担持剤１ｇあたり最大約２〜３ｍｇの範囲内である。とりわけ、プレ調製物の作用物質含有物中の遊離ホルモンの割合は、ホルモンの全含有量（全ての結合型ホルモンと遊離ホルモンの合計）に対して、５質量％を下回る。本発明による製剤学的プレ調製物を製造するために使用されるホルモン含有水性溶液抽出物の後処理に応じて、全ホルモン含有量に対する遊離ホルモンの割合は、著しくそれ以下に、例えば２質量％未満であることができる。
【００１８】
意外にも、PMUから得られるCE−溶液抽出物を、流動床テクニックによって特定の製剤学的担持剤、例えば、微結晶性セルロースまたはこれら微結晶性セルロースとラクトースとの混合物上に噴霧することにより、結合型ホルモンを、これらの担持剤上に均一に塗布でき、かつこれにより得られる固体の易流動性乾燥抽出物が、固体のガレーン形、例えば錠剤の製造に適切であることが示された。特に、本発明による製剤学的プレ調製物を乾燥抽出物の形で、錠剤、有利にマトリックス−錠剤中に均一に分散させ、プレスでき、その際、所望の放出プロフィールが達成できる。意外にも、この場合にも、製剤学的担持剤の選択により、担持剤または担持剤混合物の水への溶解度に依存して、放出速度を、マトリックス−錠剤中にプレスされて存在する結合型ホルモンにより有利に影響させることができる。この場合に、特に製剤学的担持剤もしくは担持剤混合物の種類および組成物、例えば、微結晶性セルロースとラクトースの種類および特性、作用物質顆粒の粒子サイズおよび多孔度ならびに粒子サイズ分布が、有利に本発明により得られた製剤学的プレ調製物の加工性の品質、続いてこれらの製剤学的プレ調製物を用いて製造されたマトリックス−錠剤からの結合型ホルモンの放出プロフィールに影響する。さらに、上記の本発明により選択された製剤学的担持剤または担持剤混合物の他に、さらに通常の錠剤補助剤もしくは安定剤を本発明による製剤学的プレ調製物中に僅かな量で存在させることができ、これによりホルモンの放出プロフィールならびに製剤学的プレ調製物中での安定性またはこれから製造される固体の製剤学的調製物、例えば錠剤、特にマトリックス錠剤に更なる影響を与えることができる。このような錠剤助剤は、例えば、充填剤、崩壊剤、分解促進剤または分解抑制剤、乾燥結合剤、乾燥剤または吸着剤、滑剤（例えば、流動調節剤、潤滑剤または離型剤）である。これらの例としては、上記の錠剤助剤、または当業者に周知で、かつ通常の錠剤の製造で使用される助剤が挙げられ、本発明によるプレ調製物に、完成したマトリックス錠剤中にも存在すべき量で最大に混合することができる。
【００１９】
ウマ結合型エストロゲン天然混合物の固体のガレーン形、特に例えば錠剤または有利にマトリックス−錠剤を製造するための本発明によるプレ調製物を効果的に利用できることは、患者の治療もしくは予防的投与のための本来の固体のガレーン形を製造する際の重要な部分的ステップであり、他のファクター以外に、本発明により選択される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、すなわち特に微結晶性セルロースの群からの製剤学的担持剤の種類および自由選択的に、微結晶性セルロースとの混合物中で使用されるラクトースにも基づく。本発明による製剤学的プレ調製物中の製剤学的担持剤が微結晶性セルロースである場合には、これらは個々のタイプの微結晶性セルロースであるか、または種々のタイプの微結晶性セルロースの混合物であることができる。本発明の他の変法では、それぞれ粉末状および／または顆粒状で存在する、微結晶性セルロースとラクトースとの混合物を含む。本発明によるプレ調製物の変法では、微結晶性セルロースとラクトースから成る混合物中、担持剤として存在し、それらの混合比を広い範囲内で変化させることができるが、その際、適切な方法で、微結晶性セルロースの量が６０質量％を下回らず、有利に８０質量％を下回らず、かつラクトースの量が４０質量％を上回らず、有利に２０質量％を上回らないようにすることに留意すべきである。但し、微結晶性セルロース：ラクトースの有利な混合比は、８：２〜６：４の範囲内、有利に７．５：２．５〜６．５：３．５である場合に生じる。本発明によるプレ調製物の例示的形態では、微結晶性セルロース：ラクトースの混合比は、重量比で約７：３である。
【００２０】
微結晶性セルロースは、種々の実施態様での製剤学的原料として、例えば、Avicel（Ｒ）（例えば、Lehmann & Voss & Co.社, ハンブルグ、ドイツ）として、特にAvicel（Ｒ）−タイプPH 101、PH 102、PH 102 SCGまたはPH 103として市販されている。Avicel（Ｒ）として市販されている製剤目的のための微結晶性セルロースは、通常、例えば、以下の特性を有する：５質量％未満の含水量（タイプPH 103：３質量％未満）；灰分１０未満；屈折指数１．５５；ｐＨ（分散液）５．５〜７．０；平均粒度：
タイプ  PH 101   PH 102  PH 102 SCG   PH 103
50μm    100μm  130μm        50μm；
および粒子サイズ分布：
タイプ    PH 101   PH 102  PH 102 SCG   PH 103
250μm  ＜１％    ＜８％    ＜８％        ＜１％
150μm                      ＞２３％
75μm  ＜３０％  ＞４５％  ＞６３％      ＜３０％
さらに本発明により使用可能で、入手可能な製剤目的のための微結晶性セルロースは、商標名Vivapur（Ｒ）で、例えば、タイプVivapur（Ｒ）101またはVivapur（Ｒ）12として販売されている（例えば、J. Rettenmaier & Soehne GmbH＋Co社、 ローゼンベルグ、ドイツ）。Vivapur（Ｒ）101は、通常、例えば一般的には以下の特性を有する：乾燥損失最大６質量％；重合度（同一性）＜３５０；嵩密度０．２６〜０．３２ｇ／ｍｌ；粒度分布：ｄ１０：＜３０μｍ、ｄ５０：４０〜７０μｍ、ｄ９０：＞８０μｍ；篩い分け（エアジェットシーブ上の残留物）：＞２５０μｍ最大１質量％、＞７５μｍ最大３０質量％、＞３２μｍ少なくとも５０質量％、ｐＨ５．０〜７．０；スルフェート灰分最大０．０５質量％。Vivapur（Ｒ）  12は、通常、例えば一般的には以下の特性を有する：乾燥損失最大６質量％；嵩密度  約０．３５ｇ／ｍｌ；突き固め体積  約１．９ｍｌ／ｇ；平均粒度１６０μｍ；粒度分布：ｄ１０：＜３０μｍ、ｄ５０：４０〜７０μｍ、ｄ９０：＞８０μｍ；篩い分け（エアジェットシーブ上の残留物）：４００μｍ最大１質量％、１６０μｍ最大５０質量％、５０μｍ少なくとも７０質量％。
【００２１】
ラクトースは同様に製剤学的原料として、白色で、篩いにかけられた、結晶質の、無臭で水に容易に溶け、エタノールには事実上不溶である粉末として、例えば、Capsulac（Ｒ）（Meggle社）、特にCapsulac（Ｒ）60またはCapsulac（Ｒ）200として市販されている。Capsulac（Ｒ）60として市販されている製薬目的のためのラクトースは、一般的に次の特性を有する：酸性またはアルカリ性に調節する物質最大０．４ｍｌ  ０．１ｎ苛性ソーダ液；比旋光度５４．４°〜５５．９°；水（DAB）４．５〜５．５質量％；乾燥損失最大０．５質量％；スルフェート灰分最大０．１質量％；灼熱残留物（Gluhrueckstand）最大０．１質量％；粒度分布（振動篩い、２５ｇ、１０分）：＜１００μｍ最大１０質量％、＜６３０μｍ少なくとも９７質量％。Capsulac（Ｒ）200（Type EP D 80）として市販されている製薬目的のためのラクトースは、一般的に次の特性を有する：酸性またはアルカリ性に調節する物質最大０．１９ｍｌ  ０．１ｎ苛性ソーダ液；比旋光度５５．４°；全体の水５．３９質量％；乾燥損失０．１７質量％；スルフェート灰分０．０４質量％；灼熱残留物０．０４質量％；粒度分布（エアジェットシーブ、１０ｇ、２分）：＜３２μｍ４５〜７５質量％、＜１００μｍ少なくとも９０質量％。
【００２２】
適切な形態では、本発明によるプレ調製物は、更なるパラメーター、例えば、粒子サイズ分布、中間もしくは平均の粒子サイズ、粒子の多孔度、中間の嵩密度（嵩密度）および／または中間の嵩容積により特徴付けることができる。
【００２３】
本発明による適切な製剤学的プレ調製物は、例えば、１．８〜３．０ｍｌ／ｇの範囲内の中間の嵩容積を有する。本発明による製剤学的プレ調製物の中間の嵩重量（嵩密度）は、例えば、０．３〜０．６ｇ／ｍｌの範囲内である。二者択一に、本発明による製剤学的プレ調製物は、該プレ調製物が、篩い分けにより、パーセントの合計通過率（Durchgangssumme）として篩い目幅に依存して特徴づけられる、５００μｍの目幅では、粒子の１００質量％の粒子サイズ分布を有し、２５０μｍの目幅では、粒子の少なくとも９８質量％の粒子サイズ分布を有し、１６０μｍの目幅では、粒子の約６５〜９９．５質量％の粒子サイズ分布を有し、１２５μｍの目幅では、粒子の約３５〜８７質量％の粒子サイズ分布を有し、かつ６３μｍの目幅では、２３質量％未満の細かいフラクションを有することが傑出している（それぞれ篩いフラクションの全合計１００質量％に対して）。二者択一的に、本発明による製剤学的プレ調製物は、該プレ調製物が篩い分けにより、パーセントの合計通過率として、篩い目幅に依存して特徴づけられる、２５０μｍの目幅よりも大きい粒子の約０．１５〜最大２質量％の粒子サイズ分布、１６０μｍの目幅よりも大きい粒子の約３〜３１質量％の粒子サイズ分布、１２５μｍの目幅よりも大きい粒子の約８〜３６質量％の粒子サイズ分布、および６３μｍの目幅で約３〜最大２３質量％の粒子の細かいフラクションを有することが傑出している（それぞれ篩いフラクションの全合計１００質量％に対して）。本発明による製剤学的プレ調製物の中間（平均）の粒子サイズは、有利に５０〜２５０μｍの範囲内、有利に７５〜１５０μｍの範囲内である。
【００２４】
本発明は、さらに前記の本発明によるウマ結合型エステル天然混合物、特に妊娠状態の尿から得られるウマ結合型エステル混合物の乾燥抽出物の製法にも関し、その際、この乾燥抽出物により、固体のガレーン形を製造するために、例えば、錠剤を製造するため、所望の場合には直接錠剤化にも適している結合型エストロゲン天然混合物の製剤学的プレ調製物が製造される。錠剤化のために上記の特定の性質を有する固体の、易流動性乾燥抽出物の形で、本発明による製剤学的プレ錠剤を製造するための本発明の方法は、流動床装置中で流動化される微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースとラクトースとの混合物の群から成る粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤上に、製剤学的プレ調製物中で所望される定義された、（主要ホルモン成分に対して）標準化された作用物質含有量に相当する量で、ウマ結合型エストロゲン天然混合物を作用物質として含有する水溶液を噴霧し、かつ得られた作用物質含有粒子を乾燥させることが傑出している。
【００２５】
方法で使用可能な微結晶性セルロースのタイプとラクトースのタイプは、本発明による製剤学的プレ調製物と関連して、既に上記してある。
【００２６】
本発明による方法に関して、PMUから任意に由来して得られるCE−含有水性溶液抽出物として、広い範囲内で変化するCE−濃度を使用することができ、これは上記の先行技術でPMUに関して記載された後処理法により得ることができ、特にWO98/08526に記載されているか、または類似した方法により半極性、有利に非イオン性半極性吸着樹脂を使用して得られる。CEならびに場合によりこれらの抽出物中に残存する随伴物質に応じて、溶剤の更なる除去によりこれらの水性抽出物を濃縮するか、または更に水もしくは水と混合可能な有機溶剤、例えば、低級脂肪族アルコールを添加することにより、これらの水性抽出物を、本発明による方法で使用するために所望の作用物質含有量に調節することができる。
【００２７】
よって、本発明による方法の変法では、使用される作用物質含有水溶液は、水の他に、水と混合可能な他の有機溶剤、特に１種以上の低級脂肪族アルコールを、付加的な溶剤として含有することができる。適切な低級脂肪族アルコールは、特に１〜４個の炭素原子を有するもの、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールである。メタノール、エタノールまたはイソプロパノールが有利である。有機溶剤、特にアルコールは、相互の混合物の形で水溶液の付加的な溶剤としても添加できる。水と混合可能な有機溶剤部分、特にアルコール部分の量は、WO 98/08526にて適切であると記載されている範囲で水溶液中に存在することができる。ケトンまたは水溶性エタノールのように場合により水と混合可能な他の溶剤は、同様にWO 98/08526に記載されている。
【００２８】
しかし、本発明による方法では、作用物質含有水溶液、すなわち十分に有機溶剤が除去され、ガレーン後処理に適した水溶液であるCE−抽出溶液またはCE−抽出濃縮物を使用するのが有利であり、前記水溶液はCEまたは十分に有機溶剤が除去されたCEの濃縮物である十分に純粋な水溶液である。この場合に、結合型エストロゲン天然混合物の純粋な水溶液または濃縮物が極めて有利である。
【００２９】
本発明による方法の有利な実施変法は、使用される水溶液が、ウマ結合型エストロゲン天然混合物の乾燥物質（遊離エストロゲンとその他の固形物を含めた全体のホルモン含有量）として計算して、水溶液１００質量％に対して約３．５〜２０質量％の範囲内の作用物質含有量を有することが傑出している。有利には、水溶液中、ウマ結合型エストロゲン天然混合物の乾燥物質として計算される作用物質含有量は、水溶液１００質量％に対して、約３．５〜１４．５質量％の範囲内である。本発明による方法で使用される水溶液の作用物質含有量を全体のホルモン含有量（遊離エストロゲンを含めて）として計算する場合には、使用される水溶液が水溶液１ｇあたり１０〜１００ｍｇの範囲内、有利に水溶液１ｇあたり１０〜４０ｍｇの範囲内の作用物質含有量を有する。
【００３０】
本発明による方法において水溶液として濃縮物を使用する場合には、これらは有利にウマ結合型エストロゲン天然混合物の乾燥物質（遊離エストロゲンとその他の固形物を含めた全体のホルモン含有量）として計算して、濃縮物１００質量％に対して２０質量％以上の範囲内の作用物質含有量を有する。本発明による方法で使用される水性濃縮物の作用物質含有量をウマ結合型エストロゲン（CE）天然混合物の全体のホルモン含有量（遊離エストロゲンを含めて）として計算する場合には、使用される濃縮物は、有利に濃縮物１ｇ（１００質量％）あたり４０ｍｇ以上の作用物質含有量を有する。
【００３１】
有利には、本発明による方法で水溶液を使用し、水溶液中に含有される乾燥物質１００質量％に対する全体のホルモン含有量（遊離エストロゲンを含めて）は、１８〜３１質量％の範囲内である。
【００３２】
結合型エストロゲン天然混合物、特に妊娠状態の尿から得られる結合型エストロゲン混合物の本発明の乾燥抽出物またはプレ調製物を製造するための本発明による方法は、自体が任意の通常の流動床乾燥装置中、特に製剤の分野で使用されているようなもので実施することができる。適切な流動床装置は、例えば、流動床装置“Strea I”である。本発明による方法では、粉末状または顆粒状の製剤学的担持剤、例えば、微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースとラクトースとの混合物を、流動床装置中に、予め見積もった生産量で装入し、かつ空気流により流動化する。引き続き、結合型エストロゲン天然混合物を作用物質として含有する水溶液を、プレ調製物で所望の作用物質含有量に相当する量で、担持剤上に噴霧し、かつ得られた作用物質含有粒子を乾燥させる。
【００３３】
この場合に、方法は連続的にも非連続的にもバッチ運転の形で実施でき、使用される担持剤の種類および量、ないし使用される水溶液の種類、量および作用物質含有量の他に、さらに当業者によって流動床テクニックで一般的によく用いられる方法パラメーター、例えば、給気（Zuluft）と排気温度、供給および排出する空気流の量、水溶液の噴霧速度ならびに連続的方法の際には、固形物供給および生成物搬出の速度もしくは流動床装置中での生成物の滞留時間によっても、調節することができる。
【００３４】
本発明による方法の有利な変法では、例えば、排気温度により調節された流動床装置中で流動化されたプレ調製物−生成物の温度は、２５〜６０℃の範囲内、有利に４５〜５５℃の範囲内である。本発明による方法の実施例では、排気温度により調節された流動床装置中で流動化されたプレ調製物生成物の温度は、約４５〜５５℃の範囲内である。
【００３５】
本発明による方法の有利な変法では、例えば、相対的な排気湿分により調節された流動床装置中のプロセス湿度は、５０〜８０％r.h.（r.h.＝相対湿度）の範囲内である。
【００３６】
本発明による方法の有利な変法では、例えば、使用される作用物質含有水溶液を２０〜５０ｇ／分の噴霧速度で、流動床装置中で流動化された粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤上に噴霧する。
【００３７】
本発明による結合型エストロゲン天然混合物、特に妊娠状態の尿から得られる結合型エストロゲン混合物の乾燥抽出物もしくはプレ調製物を製造するための本発明による方法では、有利な実施変法において粉末状および／または顆粒状の担持剤が使用され、これらは、特定の粒子特性により特徴付けられ、ひいては目的を定めて乾燥抽出生成物もしくはプレ調製物生成物の粒子特性を調節するために使用できる。使用される粉末状もしくは顆粒状担持剤の粒子特性に関する適切なパラメーターとして、これらをベースに製造される乾燥抽出生成物もしくはプレ調製物生成物の特徴付けと同様に、例えば、粒子サイズ分布、中間もしくは平均粒子サイズ、粒子の多孔度、または中間の嵩重量ならびに当業者により具体的な場合に適切であると見なされる更なるパラメーターが引用される。以下に、参考までに、これらの粒子パラメーターにとって適切な幾つかの範囲を挙げる。
【００３８】
本発明による方法の有利な変法では、粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースが使用され、これは篩い分けによりパーセントの合計通過率（Durchgangssumme）として、篩い目幅に依存して特徴付けられる、５００μｍの目幅の場合に粒子の１００質量％の粒子サイズ分布を有し、２５０μｍの目幅の場合に粒子の少なくとも９９質量％の粒子サイズ分布を有し、１６０μｍの目幅の場合に粒子の約８５〜９５質量％の粒子サイズ分布を有し、１２５μｍの目幅の場合に粒子の約７０〜８０質量％の粒子サイズ分布を有し、かつ６３μｍの目幅の場合に約５０質量％までの細かいフラクションを有する（それぞれ篩いフラクションの全合計１００質量％に対して）。特に有利には、本発明による方法で使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、この場合に、５０〜１３０μｍの範囲内の中間（平均）粒子サイズを有する。本発明による方法で使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、例えば、約２５〜３５ｇ／ｍｌの範囲内の嵩重量（嵩密度）を有する。さらに、本発明による方法で使用される粉末状および／または顆粒状の製剤学的担持剤、特に微結晶性セルロースは、含水量（乾燥損失）が最大約６質量％であることに特徴づけられる。
【００３９】
本発明による方法によって、有利な方法で、PMUからの結合型エストロゲンの天然混合物を作用成分として含有する医薬品を製造するために使用される出発材料が提供され、これは、卓越した品質の乾燥抽出物もしくはプレ調製物として、直接錠剤化による更なる加工に有利に適切である。
【００４０】
本発明による方法および本発明によるプレ調製物は、相当な利点を特に他のやり方に対しても有利する。僅かなホルモン濃度を有するCE含有水性抽出物を加工できる。このようなCE−含有抽出物を通常の方法で噴霧乾燥する際に観察されるものとは反対に、本発明による方法の場合には、流動床内では不所望の付着が、例えば、ノズルでは観察されない。使用される水性抽出物の価値の高いホルモン成分の熱負荷は、本発明による方法の場合には流動床中で極めて少ない。CE−含有水性抽出物の粘着特性、例えば、付着物（Verklumpung）は、シングルポットテクノロジーのような他の乾燥方法の場合よりも少なく生じる。真空乾燥などでの運転方法に対して、本発明による方法は、連続的に実施可能な方法であり、さらに連続的方法の場合および不連続的な方法の場合の両方で、過剰に湿ることなく、より大量の液量の塗布が可能である。本発明による方法では、ホルモン濃度に関しても随伴物の濃度に関しても抽出物の広いスペクトルでの運転が可能である。これにより、この方法はPMU−出発材料の自然な変動に基づく、大工業的実施で克服すべき問題を極めて良好に解決できる。本発明により使用される担持剤、例えば、微結晶性セルロースまたは場合により微結晶性セルロースとラクトースの混合物上に、流動床テクニックを用いてホルモン濃縮物を噴霧することにより、結合型ホルモンを担持剤上に塗布できることが示された。本発明による方法により製造される固体の、易流動性乾燥抽出物の形のプレ調製物は、意外にも良好にマトリックス錠剤中に均一に分散し、かつプレスすることができる、極めて安定な粉末状もしくは粒子状のホルモン含有生成物である。従って、本発明による製剤学的プレ調製物から、簡単な方法で所望の放出プロフィールを有するマトリックス錠剤を製造することができる。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を詳説するものであるが、これらの範囲内に限定されるわけではない。
【００４２】
実施例
例１：
流動床装置中でのホルモン含有作用物質を有するプレ調製物の乾燥もしくは製造、およびホルモンの量的関係
ホルモン含有作用物質の開発を目的とした多くの試験を、妊娠状態の尿濃縮物からのホルモンを乾燥することにより実施した。この場合に、結合型ホルモンは、ホルモンの化学的安定性が保証され、かつ顆粒中でのホルモンの加工が可能な形でもたらされなければならない。乾燥物質量とホルモン濃度により特徴づけられた、アジアでの収集キャンペーン（Sammelkampagne）からの尿濃縮物（妊娠状態の尿の濃縮水溶液＝PMU）が使用された。尿濃縮物は、尿素、HPMFおよびクレゾールのような不所望な随伴物を分離するために、使用前にWO 98/08526の方法により後処理された。
【００４３】
試験では、流動床テクニックによってホルモン濃縮物を、微結晶性セルロースまたは微結晶性セルロースとラクトースの混合物のような担持剤上で、結合型ホルモンが助剤上に均一に塗布できることが示された。
【００４４】
収集キャンペーンから製造される尿濃縮物を、微結晶性セルロース上または微結晶性セルロースとラクトースとの混合物上に噴霧し、これによりホルモンが担体上または担持剤混合物上に塗布された。これらのプロセスは、流動床造粒機中で実施した。作用物質顆粒の粒子サイズおよび多孔度は、給気温度および排気温度ならびに噴霧速度により調節した。プロセスのためのパラメーターとして、２５〜５５℃の範囲内に調節された生成物温度（排気温度により調節した）、ならびに５０〜８０％の範囲内の相対空気湿分に調節されたプロセス湿度（相対排気湿分により調節された）を使用した。噴霧速度は、前記の範囲を維持するために相応して選択した。
【００４５】
結合型エストロゲン天然混合物の乾燥抽出物を製造するために、これらの試験では、流動床装置（Strea 1）を使用し、出発物質あたり、約１ｋｇの乾燥抽出物を製造することができた。結合型エストロゲン天然混合物の水性溶液抽出物を、トップ−スプレー法（Top-Spray-Verfahren）により、流動床装置内に取り込んだ。更なる工業設備は、次のものを含む：
−  縫工筋秤／６．２ｋｇ／Typ LC6200S-OD2、
−  ホースポンプMasterflex 07523-27  ポンプヘッド7518-10、
−  Mettler Toledo社製のTyp HR 73の湿度測定装置。
【００４６】
流動床装置内での試験は、WO 98/08526に記載されている方法により後処理されたアジアでの収集キャンペーンから由来した結合型エストロゲン天然混合物含有水性抽出物を用いて実施され、その際、ホルモン含有水性抽出物は、以下のホルモン含有量を有していた：
試験１：ＴＳ＝９．２質量％
試験２：ＴＳ＝１５．９質量％
試験３：ＴＳ＝１９．３質量％
試験４：ＴＳ＝９．２質量％
更なる試験では、ＴＳ＝１１．８質量％（試験５）またはＴＳ＝９．９質量％（試験６）を有するCE−含有水性溶液抽出物が使用された。水性溶液抽出物は、均一に処置されているが、しかし本質的に妨げられていない全ての結晶質または油性の沈殿物を有した。水性溶液抽出物は、比較的に低分子量のホルモン含有量しか有さず、そのために、乾燥抽出物は、乾燥抽出物１ｇあたり４５ｍｇの結合型エストロゲンの理論的ゾル含有量に調節した。
【００４７】
結合型エストロゲン天然混合物の担持剤として、次のものを使用した：
−  Avicel PH 102、
−  Capsulac 60。
【００４８】
試験の実施
担持剤の装入物５７０〜６８０ｇを装入する場合の、乾燥抽出物１ｇあたり４５ｍｇの結合型エストロゲン含有量を有する乾燥抽出物の製造。
試験１：
使用された抽出物：４０２３．１ｇ；ＴＳ＝９．２質量％；
密度：１．０３６５ｇ／ｌ；CE＝１２．１４ｇ／ｌ
装入物：          ６７７．０ｇ Avicel PH 102
噴霧速度：        ４０〜５０ｇ／分（およその中間値）
相対排気湿分：  ７０〜８０％
排気温度：        ３２〜３４℃
試験２：
使用された抽出物：２４００．０ｇ；ＴＳ＝１５．９質量％；
密度：１．０６６２ｇ／ｌ；CE＝２０．８６ｇ／ｌ
装入物：          ６６１．９ｇ Avicel PH 102
噴霧速度：        ４０〜５０ｇ／分（およその中間値）
相対排気湿分：  ７０〜８０％
排気温度：        ３２〜３４℃
試験３：
使用された抽出物：１９０４．６ｇ；ＴＳ＝１９．３質量％；
密度：１．０６６２ｇ／ｌ；CE＝２０．８６ｇ／ｌ
装入物：          ５７４．８ｇ Avicel PH 102
噴霧速度：        ４０〜５０ｇ／分（およその中間値）
相対排気湿分：  ７０〜８０％
排気温度：        ３２〜３４℃。
【００４９】
３つの全ての試験は、問題なく行われた。噴霧時間は、試験１では８３分であり、試験２では４６分、試験３では３５分であった。
試験４
使用された抽出物：４０２３．１ｇ；ＴＳ＝９．２質量％；
密度：１．０３６５ｇ／ｌ；CE＝１２．１４ｇ／ｌ
装入物：          ６７７．０ｇ Avicel PH 102
噴霧速度：        ４０〜５０ｇ／分（およその中間値）
相対排気湿分：  ５０〜６０％
排気温度：        ３５〜４０℃。
【００５０】
この試験は、噴霧速度の低下によって、より細かい乾燥抽出物が製造できるかどうかを調べるための試験１の繰り返しであった。乾燥抽出物は、試験１で得られた乾燥抽出物よりも細かいことが実証された（試験結果のまとめ参照）。
【００５１】
更なる試験は、試験１〜３について同様の方法で、Avicel PH 102（試験５）またはAvicel PH 102とCapsulac 60の混合物（質量比７：３；試験６）を用いて実施した。
【００５２】
試験結果
試験１〜４でのホルモンの量的関係の詳細な結果は、表I 〜IVにまとめられている。
【００５３】
原則的に、５７０ｇ〜６８０ｇのAvicel PH 102を担持剤として装入する場合に、連続的かつ迅速に抽出物を塗布できることが分かった（試験１〜３）。使用された１９００〜４０２３ｇの変化抽出物量について、これらの試験に関する噴霧時間は３５〜８３分の間であった。これからAvicel１ｇあたり抽出物からの固形物０．５５〜０．６４ｇの塗布量が生じた（中間値：０．５９ｇ）。
【００５４】
もう１つの試験（試験５）では、乾燥抽出物１ｇあたり４５ｍｇの結合型エストロゲンのゾル含有量を維持するか、もしくは最大に塗布可能な作用物質量の限界を算出するために、この試験ではAvicel PH 102の装入量を３４２．５ｇまで減少させた（試験１〜４に対して）、すなわち約５０％まで減少させた。塗布したものは、抽出物４６４０ｇであった。この場合に、約１６００ｇまでの噴霧抽出物は何の問題も生じなかった。それというのも、前記の試験１〜４のようにこの量までは、Avicel  １ｇあたり、抽出物からの固形物０．５６ｇの塗布量が再び装入されるからである。約２０００ｇの場合に噴霧される抽出物は、０．６８ｇの塗布量を生じ、約２５００ｇではAvicel  １ｇあたり抽出物からの固形物０．８６ｇを生じた。この塗布量までは、抽出物を十分に問題なく噴霧することができた。このあとに、噴霧速度を著しく減少させた。それというのも、この量以上では、抽出物からの固形物が担持剤の量を上回ってしまい、かつこれ以上では、粘着傾向を示すからである。このプロセスは、＜２５％の相対湿度の場合にだけ行われる。それというのも、排気フィルターが塞がれ、流動床を保持するために空気量がもはや十分ではなくなるからである。正味の噴霧時間は、５時間以上であった。
【００５５】
まとめると、Avicel  １ｇあたり、抽出物からの固形物０．６ｇを塗布するまでは、全体の抽出物を加工すべきであることが言える。抽出物からの固形物約０．８６ｇの場合には、妨害することなく抽出物をAvicel PH 102に吸収できる限界量にある。これにより、噴霧塗布の減少および相応する残りのパラメーターの適合が必要である。
【００５６】
試験４は、試験の繰り返しである。ここで、パラメーターの変化（より少ない噴霧速度、これによる高い排気温度と僅かな排気湿分）により、より細かい粉剤が製造される。
【００５７】
付加的な試験６では、試験４のように装入物の減少を行い、１ｇあたり４５ｍｇの結合型エストロゲンまで調節することができた（減少＞６０％、試験１と試験２に対して）。付加的に、ここでラクトースを使用した（Avicel：ラクトースの比＝７：３）。この試験において、Avicel／ラクトース混合物１ｇあたり、抽出物からの固形物０．６ｇ以上を塗布するために、２０ｇ／分から＜９ｇ／分までの噴霧速度の低下が必要であった（V-140では、限界は固形物０．８６ｇである）。噴霧された抽出物の量は、この時点では約４０質量％（＜１６００ｇ）であった。約１８００ｇ以上では、ここでも試験４で観察されたような粘着傾向が生じた。試験を７０％抽出物量の装入物にした後に中断した。それというのも、噴霧速度を更に低下させる（＜９ｇ／分）ことは、装置の理由で不可能であったからである。
【００５８】
【表１】
2005516923.tif 000002
【００５９】
【表２】
2005516923.tif 000003
【００６０】
【表３】
2005516923.tif 000004
【００６１】
【表４】
2005516923.tif 000005
【００６２】
試験結果の評価
流動床装置内の乾燥抽出物の製造は、種々の粒度分布の担持剤を用いても問題がなかった。収率の決定は、全ての試験の場合に９０〜９５％の間であった。１７−α−ＤＨ−エクイリン、エストロンおよびエクイリンに対するホルモン分布は、抽出物中と粉剤中で変わらなかった。すなわち、乾燥プロセスは、ホルモンの安定性に対して何の影響も与えなかった。残留湿分含有量は、３〜６％r.h.の間であった。
【００６３】
試験が示しているように、短時間の間に２〜４ｋｇの大量のホルモン含有抽出物を加工すること、すなわち、担持剤上に塗布し、かつ相応して乾燥することが可能である。特に強調すべき重要なことは、方法の問題なく選択された担持剤上に最大限に塗布することができる計算された塗布量（担持剤、例えば、Avicel １ｇあたりの抽出物からの固形物(g)）である。ここで、例えば、Avicelを担持剤として装入する際に、Avicel  １ｇあたり、約０．６ｇまでのホルモン含有水性溶液抽出物からの作用物質−乾燥物質の塗布が全く問題ないことが確認された（例１の試験１、２、３）。
【００６４】
例２：
様々なホルモン含有量を有するホルモン抽出物水溶液を使用する乾燥抽出物の製造
種々の濃度でウマ結合型エストロゲン天然混合物を含有する水性溶液抽出物を、微結晶性セルロースの群から選択される製剤学的担持剤上に塗布するために、さらに噴霧試験を実施した。噴霧試験は、例１にならって、６個の種々の水性溶液抽出物A〜Fを用いて流動床噴霧装置中で実施した。使用した水性溶液抽出物A〜F（作用物質溶液）の特性ならびに、それぞれ使用された方法の温度は、表Ｖに示されている。固体の、易流動性乾燥抽出物の形で得られる製剤学的プレ調製物の他の特性は、表VIに挙げられている。
【００６５】
固体の、易流動性乾燥抽出物の形で得られる製剤学的プレ調製物に、篩い分け試験を行った。篩い分け試験は、レッチュ（Retsch）−篩い機を用いて以下の条件下で実施した：篩い時間５分、インパルス時間３秒、振動高さ１．５０ｍｍ、試料の量それぞれ約２０ｇ。１０００μｍ以上の目幅を有する篩いを使用した。篩い分け試験の結果は、表VIIに示してある。
【００６６】
【表５】
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【００６７】
【表６】
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【００６８】
【表７】
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【００６９】
例３：
錠剤化のための方向付け試験
例１で流動床テクニックにより製造された乾燥抽出物もしくはプレ調製物のガレーン後処理能を試験するために、乾燥抽出物もしくはプレ調製物を更に錠剤化助剤と混合し、かつプレスしてマトリックス錠剤にした。混合物がマトリックス錠剤中に均一に分散され、プレスできることが示された。ここで、意外にも担持剤と錠剤化助剤の選択により、担持剤と錠剤化助剤混合物の水溶解度に左右して、マトリックス錠剤中でプレスされた結合型ホルモンの放出速度を相応して影響させることができ、このように望ましい所定の放出プロフィールに調節できることが示された。また、結合型エストロゲンの担体として使用される担持剤の組成物、例えば、微結晶性セルロースとラクトースとの混合物の組成物、作用物質顆粒の粒子サイズと多孔度、粒子サイズ分布は、この際にプレス性能の品質とマトリックスから放出されるホルモンの放出プロフィールに影響を与える。
【国際調査報告】
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