(57)【要約】  経口投与に適した医薬組成物を提供する。当組成物は、低水溶性固体物質を粒子の形状で懸濁させた水溶性溶媒、懸濁化剤、少なくとも１つの薬剤学的に許容される水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子からなり、全てのそのような高分子は、（ａ）明らかに流動性を損なう程度にまで当組成物の粘性の増加を起こすものではなく、また、（ｂ）沈降速度または相分離を増すものではない。当組成物は口当たりを改善するものである。
2005516943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与に適した医薬組成物であって、低水溶性の固体物質を微粒子の形状で懸濁することのできる水溶性溶媒を含み、さらに、懸濁化剤と少なくとも１つの薬剤学的に許容できる水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子を含み、そのような高分子の総量は組成物の１重量％未満である前記組成物。
【請求項２】
含まれている全ての薬剤学的に許容できる水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子の総量は当該組成物の０．５重量％以下である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
低水溶性固体物質が治療上および／または予防上、効果を与える量の薬物である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
低水溶性固体物質が添加剤であり、その組成物がプラセボ懸濁液である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記添加剤がタルク、二酸化ケイ素、二酸化チタンおよび酸化亜鉛からなる群から選ばれる請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
約５Pa s未満の低せん断速度の粘性を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
約１Pa s未満の低せん断速度の粘性を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
凝集した懸濁液である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子が、カルボマー (carbomer)、カラギーナン、ゼラチン、ヒロドキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコールおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子が、ゼラチン、ＨＰＭＣ、ポビドン、およびポリエチレングリコールからなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子が、ポビドンである請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ポビドンが約１０から約１２０までのＫ-値を有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ポビドンが約３０から約１００までのＫ-値を有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
さらに１つまたはそれ以上の甘味料および／または香料を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
さらに１つまたはそれ以上の抗菌剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
医薬組成物を製造する方法であって、
該方法は低水溶性の固体粒子物質を水溶液に分散し、分散液を形成するステップと、
少なくとも１つの水溶性または膨潤性非界面活性高分子を当水溶液に加えるステップと、
混合しながら懸濁化剤を分散液に加え、懸濁液を形成するステップとを含み、
ここで、懸濁化剤は高分子の添加後に加えられ、および、加えられるそのような高分子の総量は組成物の１重量％未満である、方法。
【請求項１７】
加えられる水溶性または膨潤性非界面活性高分子の総量が組成物の０．５重量％以下である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
対象における疾病または他の非健康状態の診断、治療、または予防の方法であって、対象に請求項３に記載の組成物を経口投与することを含む方法。
【請求項１９】
対象が人である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬物の懸濁剤の臨床試験を実施する方法であって、比較対照として請求項４に記載の組成物の使用を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物、その他の生物学的活性物質およびプラセボ固体を含む物質の経口投与に適した懸濁液に関する。特に、低水溶性化合物の懸濁液に関する。
【背景技術】
【０００２】
最も一般的な投与剤形は錠剤およびカプセル剤である。しかし、錠剤およびカプセル剤の適さない薬物、適用症、および患者層がある。例えば、高投与量の薬物では、錠剤またはカプセル剤の剤形ではしばしば非常に不便である。多数の錠剤またはカプセル剤を投与しなければならなくなり、または、個々の錠剤またはカプセル剤を大きなサイズのものとしなければならなくなり、飲み込み困難なものとなる。このことは患者のコンプライアンスを低下させる結果となる。ある患者層、例えば、幼児および老人では、錠剤またはカプセル剤が中程度の大きさであっても、丸ごと飲み込むことは特に困難をともなう。
【０００３】
従って、経口投与のための液剤、例えば、水溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップ剤として薬物が製剤化されることがある。そのような投与剤形は、固形製剤を飲み込むことが困難な患者に対して、投与を容易にし、コンプライアンスを向上するものとして知られている。液剤の更なる利点としては、投与量の計量を連続的に変動して行うことができ、制限を受けることなく柔軟に変えることのできる投与量を提供する。飲み込むことの容易さ、および柔軟に変えることのできる投与量の利点は、特に幼児、小児、および老人に有用である。更なる利点は、液剤として製された薬物が錠剤またはカプセル剤として製されたときよりも、経口投与後しばしばより速やかに吸収されることである。
【０００４】
最も単純な液剤は薬物水溶液である。しかし、薬剤学的に許容される液状担体、特に水、への薬物の溶解度が溶液としての製剤とするのに十分でないならば、そのような液状担体での薬物粒子の懸濁液が選択肢として挙げられる。懸濁液はまた、例えば、より高い薬物の化学的安定性を提供する、または、不快な味を抑制することなどの液剤を超える利点を有し得る。
【０００５】
プラセボ懸濁液は臨床試験、またはその他の試験、例えば、薬物の懸濁剤を用いる二重盲検臨床試験でしばしば必要となる。プラセボにおいて薬物粒子の入っていないことは、薬物を含む懸濁液と比較して明らかに外観および口当たりを変化させ、それにより、臨床医および/または被験者が容易にプラセボと実薬を見分けることができることにより、プラセボとしての薬物の入っていない懸濁液の有用性を減ずることとなる。プラセボ懸濁液は，外観、匂い、味、口当たり、粘性、および沈降速度において薬物懸濁液と可能な限り同一であることが必要とされる。
【０００６】
添加剤はより口に合うようにするために薬物粒子を有する経口懸濁液にしばしば加えられる。そのような添加剤の例としては、砂糖、人口甘味料、および香料が挙げられる。不快な味を抑えるために薬物粒子をコーティングすることがある。そのような手法により、懸濁液の味は著しく改善されるのだが、薬物粒子によるざらざらした口当たりはしばしば残ったままである。
【０００７】
薬物粒子の粒子径を減少させ、および、懸濁液の粘性を増加させることは、ざらざらした口当たりを減少させるための手法であることが知られている。しかし、それら双方の手法には関連する短所がある。粒子径の減少は多くのエネルギーを要するお金のかかる工程である。高粘性は懸濁液が流動するのを困難にするものであり、正確な投与量の計量に問題を引き起し、および、ざらざらした感じを抑制する一方で、口の中に不快なねばねばした感じを引き起こす。口当たりを改善する他の手法は、粒子形状を形のそろったものにし、または、薬物粒子表面のきめの粗さを少なくすることである。しかし、これらの性質を抑制することはしばしば困難である。
【０００８】
経口投与用懸濁液は凝集したもの、または、凝集しないものとすることができる。ここで「凝集したもの」の語は、一緒に凝集し、および/または、一緒に塊になりやすく、そして、緩く固まった凝集物または浮遊物を形成し沈殿する懸濁した固体薬物および/または添加剤粒子をいう。ここで、「凝集した懸濁液」は、全ての固体粒子のうち少なくとも一部が凝集した粒子である懸濁液をいう。ここで、「実質的に凝集していないもの」の語は、沈殿物を形成するためにはともに凝集することなく、および/または、塊になることのない固体薬物および/または添加剤の粒子をいう。ここで、「凝集していない懸濁液」は実質的に固体粒子が目で見て凝集していない懸濁液をいう。
【０００９】
口のざらざら感は、典型的には、凝集した懸濁液にとってより大きな問題である。凝集した粒子が薬物粒子である場合には、プラセボ懸濁液の調整は、実薬懸濁液から大きく異なった口当たりを有する液体に結果として至ることとなる。この状況下では、臨床医および/または被験者は容易にプラセボと実薬を見分けることができ、そのようなプラセボ懸濁液を使用することにより臨床試験の価値を減弱し、台無しにしてしまう。
【００１０】
イブセン（Ibsen）への米国特許第５，１４７，６５５号は、ここに参考として含められるが、活性物質を含む粒子を１つまたはそれ以上のゲル化剤または膨潤剤と合わせることを開示している。これらの粒子は、液状担体中に分散するために合わせられ、すなわち、実質上投与直前に、速やかに再構成される。膨潤剤またはゲル化剤は液状担体中で粒子周囲に粘性のある溶媒を形成する機能があると言われ、それゆえ、ざらざらした口当たりを抑制し、口腔粘膜への吸着を防ぐことができる。
【００１１】
このような膨潤剤またはゲル化剤は懸濁液の粘性および粒子表面の性質を著しく変化させ、そのため凝集および沈殿に影響を及ぼすため、この手法は必ずしも凝集した懸濁液のためにうまくいくとは限らず、そのことは特にプラセボ懸濁液の開発の際に問題となりうる。上記で参照した米国特許第５，１４７，６５５号の中で提案されるようにゲル化剤または膨潤剤を追加することは、例えば、粘性の増大の結果として、懸濁液の流動性および/または懸濁液の計量の困難性を増す傾向にある。
【００１２】
シェス（Sheth）への米国特許第３，３２６，７５５号は、参考によりここに含められるのだが、液体の制酸剤組成物のざらざら感を抑制するためにアルギン酸またはアルギン酸塩の使用を示している。
【００１３】
ナノ粒子の形状による非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)の経口投与用懸濁液（乾燥粒子重量の０．１％から９０％量の高分子のような表面改質剤を含むものである）は、下記に引用される特許に開示されるが、全てはここに参考として含められる。
Liversidgeらへの米国特許第５，５５２，１６０号。
FransonとSnyderへの米国特許第５，５９１，４５６号。
RubbyとRobertsへの米国特許第５，５７１８，９１９号。
【００１４】
流動性の困難性および/またはべたべたした口当たりを防止するため低い粘性に保ちながらも、口当たりが改善され、経口的に投与することのできる薬物懸濁液、特に凝集した薬物懸濁液の分野でのニーズが残っている。また、薬物懸濁液の感覚受容特性を模倣するプラセボ懸濁液、特に薬物懸濁液の口当たりを模倣するプラセボ懸濁液について、当業者にとってニーズが残っている。
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５，１４７，６５５号明細書
【００１６】
【特許文献２】米国特許第３，３２６，７５５号明細書
【００１７】
【特許文献３】米国特許第５，５５２，１６０号明細書
【００１８】
【特許文献４】米国特許第５，５９１，４５６号明細書
【００１９】
【特許文献５】米国特許第５，７１８，９１９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
経口投与に適した医薬組成物であって、低水溶性固体物質を粒子の形状で懸濁させた水性溶媒を含み、更に懸濁化剤、および少なくとも１つの薬剤学的に許容される水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子を含み、存在するそのような高分子の総量は、（ａ）著しく流動性を損なう程度にまで当組成物の粘性の増加を起こすものではなく、また、（ｂ）当組成物の沈降速度または相分離を著しく増すものではない、組成物を提供する。
【００２１】
特に、経口投与に適した医薬組成物であって、低水溶性固体物質を粒子の形状で懸濁させた水溶性溶媒を含み、更に、懸濁化剤、少なくとも１つの薬剤学的に許容される水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子を含み、存在するそのような高分子の総量は、当組成物の１重量％未満、好ましくは、組成物の約０．５重量％以下である、組成物を提供する。
【００２２】
１つの具体的態様として、懸濁液中の固体物質は治療上または予防上有用な量を含む薬物化合物である。
【００２３】
他の具体的態様として、懸濁液中の固体物質は微粒子の添加剤であり、そして、その組成物はプラセボ懸濁液として有用である。
【００２４】
１重量％未満の水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子の量、好ましくは０．５重量％以下、それは非常に少量なので著しく流動性を損なう程度にまで懸濁液の粘性を増加させず、それにもかかわらず、懸濁液の口当たりを著しく良くすることが驚くべきことに明らかとなった。先に述べた水溶性または膨潤性高分子を含む薬物経口懸濁液においては、そのような高分子の量は相対的に高く、典型的には懸濁液の少なくとも１重量％であり、そして、懸濁液の粘性を実質的に増大するのに効果がある。
【００２５】
ここでの高分子の量は、上記した参考技術のいくつかにあるように、固体粒子の重量百分率で表現されるのではなく、組成物の総重量の百分率で表現される。
【００２６】
本発明の組成物の利点は、制限を受けることなしに、ここに提供される高分子を欠く懸濁液と比較して、口当たりを改善し、特にざらざらした口当たりを改善し、ここに特定したよりも多くの量を含む高分子を含む懸濁液と比較して流動性を改善し、ここに特定したよりも多くの量の高分子を含む懸濁液よりもねばねばした口当たりを減少させることを含む。本発明のプラセボ懸濁液は、薬物懸濁液により一層類似していることを含む利点を有する。
【００２７】
また、本発明の医薬組成物を製造する方法であって、水溶液中に固体粒子物質を分散させ分散液を形成するステップ、少なくとも１つの水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子をその水溶液に加える工程、懸濁化剤を混合しながら分散液に加え懸濁液を形成するステップ（ここで懸濁化剤は高分子を加えた後に加えられる）を含む方法を提供する。高分子と懸濁化剤の添加する順序は適切な粘性、沈降速度、および物理的安定性を有する懸濁液を供給するために重要であることが見出された。そのように加えられた高分子の総量は（ａ）著しく流動性を損なう程度の組成物の粘性を増加することはなく、また、（ｂ）組成物の沈降速度または相分離を著しく増加させることに効いていない。任意に、そのように加えられた高分子の総量は、組成物の約０．５％以下である。
【００２８】
また、対象の疾病または他の非健康状態の診断、治療、または予防の方法であって、対象に本発明の組成物の薬物を含む懸濁液を経口的に投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
また、薬物の懸濁剤を用いる臨床試験を行う方法であって、本発明のプラセボ懸濁液の比較薬剤として使用することを含む方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
新規な本発明の薬物含有医薬組成物は１つまたはそれ以上の経口的に投与可能な用量単位を含む。ここで「経口的に投与可能な」の語は、経口投与に適することを意味する。本発明の組成物に含まれる薬物の吸収は口、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸および結腸を含む消化管のある部分あるいはいくつかの部分で行なわれる。ここで「用量単位」の語は、治療的、予防的、または診断的効果を供することのできる単回経口投与に適した薬物量を含む医薬組成物の一部を意味する。ここで「用量単位」の語は、個々の用量単位が必要に応じて別々になっていることをいうわけではない。従って、本発明の懸濁液組成物は１つの複数回投与容器またはいくつかの単回投与容器に包装することができる。典型的には１つの用量単位または少ない数の(約４まで)用量単位は期待される効果に帰することのできる十分な薬物量を供する。
【００３１】
本発明の薬物含有懸濁液は、１つまたはそれ以上の低水溶性薬物を含み、少なくともその１つの薬物は粒子の形状として存在する。薬物の主要な部分は粒子の形状として存在することが好まれるのだが、薬物の他の部分は任意に水性担体中において水溶液中に存在する。好ましくは、少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約９０％、例えば、その薬物の少なくとも約９８％は粒子の形状として存在する。
【００３２】
ここで、「粒子の形状」とは、溶媒に分子的に溶解、溶解剤により溶解、または、乳化剤により乳化、しているのではなく、その代わりに固体粒子として存在していることと定義する。好ましくは、固体粒子は約０．１μｍから約１ｍｍの粒子径を有し、より好ましくは約０．５μｍから約５００μｍであり、例えば、約１μｍから５０μｍである。ここで「粒子径」の語は、適切な技術で測定されたものであり、好ましくはレーザー回折装置（例えば、Sympatec Helos）により測定されたものであり、容量による直径の中央値をいう。針状結晶のような、ふぞろいの形状を有する粒子に対しては、レーザー回折により測定された容量による直径の中央値は粒度分布の最長径の平均値よりも明らかに小さいものとなることを記しておく。
【００３３】
本発明の薬物を含む組成物の各容量単位または少ない回数の容量単位は、治療上、予防上および/または診断上効果を有する低水溶性薬物の総量からなる。ここで「低水溶性」の薬物または添加剤は、３７℃で測定した場合に、約１０ｍｇ／ｍｌ以下であり、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下である水への溶解度を有する化合物をいう。本発明の組成物は、３７℃で測定した場合に約０．１ｍｇ／ｍｌ以下である水への溶解度を有する化合物または添加剤に対して、特に有利であることと予期される。
【００３４】
多くの薬学的に有用な化合物の水への溶解度は容易に標準的な医薬品参考図書(例えば、The Merck Index１１版、１９８９（Merck＆Co．，Inc．，Rahway，ＮＪ，より出版）、the
United States Pharmacopoeia２４版（ＵＳＰ２４）、２０００、The Extra Pharmacopoeia２９版、１９８９、（Pharmaceutical
Press，London，より出版）、およびthe Physicians Desk Reference（ＰＤＲ）２００１版（Medical
Economics.Co.，Montvele，ＮＪ，より出版））から調べることができる。
【００３５】
例えば、ここに定義されるような低い溶解度の個々の化合物は、ＵＳＰ２４、２２５４−２２９８ページにおける「わずかに溶解する」、「ごくわずかに溶解する」、「実質的に溶解しない」、および「溶解しない」として分類された化合物を含んでいる。すなわち、ＵＳＰ２４、２２９９−２３０４ページにリストされる薬物１ｇを溶解させるのに必要となる水の量が１００ｍｌまたはそれ以上に分類される化合物のことである。
【００３６】
説明として、適切な低水溶性薬物は、制限されることなしに、以下の分類の薬物を含む。すなわち、堕胎薬、ＡＣＥ阻害剤、α-、β-アドレナリン作動薬、α-、β-アドレナリン遮断薬、副腎皮質阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン、アルコール抑制薬、アルドース還元酵素阻害薬、アルドステロン拮抗薬、蛋白同化剤（anabolics）、鎮痛剤(麻酔性と非麻酔性鎮痛剤を含む)、男性ホルモン、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、無食欲症薬、制酸剤、駆虫剤、抗にきび薬、抗アレルギー剤、抗脱毛剤、抗赤痢薬、抗アンドロゲン、抗アンギナ薬、不整脈治療薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬/抗リウマチ剤(選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む)、抗喘息薬、抗菌剤、抗菌補助剤、抗コリン作動薬、抗凝血薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿薬、抗下痢薬、抗利尿薬、解毒薬、抗運動障害薬、抗湿疹薬、鎮吐剤、抗エストロゲン、抗繊維症薬、抗鼓腸薬（antifiatulents）、抗真菌剤、抗緑内薬、抗性腺刺激ホルモン、痛風治療薬、抗ヒスタミン剤、抗過敏症、抗高リポ蛋白症、抗過リン酸塩血症、抗高血圧薬、抗甲状腺機能増進症薬、抗低血圧薬、抗甲状腺機能低下症薬、抗感染症薬、抗マラリア薬、抗躁病薬、抗メトヘモグロビン血症、片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗腫瘍薬および補助薬、抗好中球減少薬、抗骨粗しょう症、抗パジェット症（antipagetics）、抗パーキンソン病薬、抗クロム親和性細胞腫剤、抗肺炎菌薬、抗前立腺異常発達薬、抗原虫薬、かゆみ止め、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リッケチア薬、抗皮脂診薬、防腐剤／消毒剤、抗けいれん薬、抗梅毒薬、抗血漿盤剤、抗血栓剤、鎮咳剤、抗潰瘍薬、抗尿結石症薬、抗蛇毒素、抗ウイルス剤、抗不安薬、アロマターゼ阻害剤、収れん剤、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨再吸収阻害剤、徐脈剤、ブラジキニン拮抗薬、気管支拡張剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、カルシウム調整薬、炭酸脱水酵素阻害剤、強心薬、ＣＣＫ拮抗薬、キレート試薬、胆石薬、利胆剤、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ再活性剤、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、創傷清拭剤、充血除去薬、脱色素剤、皮膚ヘルペス抑制薬、消化補助剤、利尿薬、ドーパミン受容体作動拮抗薬、ドーパミン受容体拮抗薬、外部寄生虫撲滅薬、吐剤、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素、酵素共同因子、エストロゲン、去痰剤、フィブリノ-ゲン受容体拮抗薬、フッ化物補助剤、胃と膵臓の分泌刺激剤、胃の細胞保護剤、胃プロトンポンプ阻害剤、胃分泌阻害剤、胃腸運動機能改善薬（gastroprokinetics）、グルココルチコイド、α-グルコシダーゼ阻害剤、性腺刺激成分、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長刺激剤、造血剤（hematinics）、造血剤(hematopoietics)、溶血剤、止血薬、ヘパリン拮抗薬、肝臓酵素誘導剤、肝保護薬、ヒスタミンH２受容体拮抗薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、免疫調整剤、免疫阻害剤、インシュリン感光剤、イオン交換樹脂、角質溶解剤、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下剤/下剤、ロイコトリエン拮抗薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動拮抗薬、脂肪肝予防薬（lipotropics）、５−ピロキシゲナーゼ阻害剤、紅斑性狼瘡阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘膜溶解剤、筋弛緩剤、散瞳薬、麻薬拮抗薬、神経保護薬、ヌートロピック（nootropics）、卵胞ホルモン、子宮収縮剤、ペプシン阻害剤、色素沈着剤、血漿増量剤、カリウム・チャンネル活性剤/開口剤、プロゲストゲン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害剤、放射性医薬品、５α−還元酵素阻害剤、呼吸刺激剤、逆転写酵素阻害剤、鎮静剤/催眠薬、静穏薬（serenics）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン取り込み阻害剤、ソマトスタチン類似物、血栓溶解剤、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制剤、トポイソメラーゼＩ、ＩＩ阻害剤、尿酸排泄促進剤、血管拡張剤および血管収縮剤を含む血管調整剤、血管保護剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびそれの組み合わせである。
【００３７】
水への溶解度の低い適切な薬物の制限されない説明的な例として、次のものを含む。すなわち、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アロクロフェナック（alclofenac）、アロプリノロール、アトロピン、ベンゾチアジド、カルプロフェン（carprofen）、セレコキシブ、クロルジアゼポキサイド、クロルプロマジン、クロニジン、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デラコキシブ（deracoxib）、ジアセレイン（diacerein）、ジクロフェナク、ジルチアゼム、エプレレノン、エストラジオール、エトドラク（etodolac）、エトポシド、エトリコキシブ（etoricoxib）、フェンブフェン、フェンクロフェナク（fenclofenac）、フェンプロフェン（fenprofen）、フェンチアザック（fentiazac）、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストール（megestrol）、メトキサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルミク（niflumic）、オキサプロジン（oxaprozin）、オキサゼパム、オキシフェンプタゾン（oxyphenbutazone）、パクリタキセル、フェニンジオン（phenindione）、フェノバルビタール、ピロキシカム、ピロプロフェン（pirprofen）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ（rofecoxib）、スルフジアジン（sulfadiazine）、スルフメラジン（sulfamerazine）、スルフイソキサゾール、スリンダク（sulindac）、サプロフェン（suprofen）、テマゼパム（temazepam）、チアプロフェニク酸（tiaprofenic
acid）、チロミソール（tilomisole）、トルメティク（tolmetic）、バルデコキシブなどである。
【００３８】
本発明の薬物を含む組成物に組み入れられる薬の量は既知の薬学の原則によって選択することができる。治療上および/または予防上有効な薬物量が特に考慮される。すなわち、対象に経口的に投与した際に必要とされ、期待される治療上および/または予防上の効果を対象に効かせるために十分な薬物量である。
【００３９】
本発明のプラセボ懸濁液では、低水溶性微粒子物質が薬物ではなく添加剤である。低水溶性微粒子の添加剤は無機物または有機物でも良い。低水溶性の適切な無機添加剤の例として、制限を受けることなしに、タルク、二酸化ケイ素、二酸化チタンおよび酸化亜鉛を含む。低い水への溶解度の適切な有機添加剤の例として、制限を受けることなしに、ステアリン酸および微結晶セルロースを含む。
【００４０】
ここで「水溶性または膨潤性」高分子は、水に溶けおよび/または水中で膨潤する高分子である。薬学的に利用可能な水溶性または膨潤性の高分子の例として、制限を受けることなしに、カルボマー（carbomer）、カラギーナン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、メチルセルロース、ポビドン、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。好ましい高分子はゼラチン、ＨＰＭＣ、ポビドンおよびＰＥＧである。特に好ましい高分子はポビドンである。
【００４１】
ポビドンは、１−エテニル−２−２-ピロリジノンホモポリマー、１−ビニル−２−ピロリジノンポリマー、ポリ[１−（２−オキソ−１−ピロリニジニル）エチレン]、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、または、ＰＶＰとして知られている。それは分子量の違いに応じて異なる等級が存在する。異なる等級は、それらのＫ−値によって通常特徴づけられ、それはFikentscher式から計算される。
Ｌｏｇ  ｚ=ｃ（７５ｋ２／（１＋１．５ｋｃ））＋ｋ
ここで、zは高分子の％ｗ／ｖにおいて、濃度ｃでの水溶液の相対粘性をいい、ｋは、Ｋ−値x
１０−３である。
【００４２】
好ましくは、本発明の組成物において有用なポビドンのＫ−値は、約１０から約１２０までであり、より好ましくは約３０から約１００までであり、例えば約９０である。本発明の組成物において有用なポビドンの平均分子量は、好ましくは約２，０００から約３，０００，０００までであり、より好ましくは約４００，０００から約２，０００，０００までであり、例えば約１，０００，０００である。
【００４３】
また、ＰＥＧはマクロゴールまたはポリオキシエチレングリコールとして知られている。好ましくは、本発明の組成物において有用なＰＥＧの平均分子量は、約１９０から約１０，０００までである。
【００４４】
ここで「非界面活性剤」高分子は、上述したように、著しい界面活性を持っておらず、強い疎水性の部分を持っていない高分子を言う。ポロキサマー(ポリエチレンプロピレングリコール共重合体)のような界面活性剤高分子が、発明の組成物中の非界面活性剤高分子の代わりに使用される場合、許容できないほどの高い粘性および/または相分離が生じることがわかっている。
【００４５】
本発明組成物の特別の利点は、粘性が低く、かつ水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子の存在によって、ほとんど実質的に影響されないということである。これは組成物を正確に分けることをより容易にし、および組成物に快い、ねばねばしない口当たりを供する。さらに、より低い粘性は、組成物の製造中、特に混合工程および容器への充填工程中に、有利である。好ましくは、組成物の粘性は、約５Pa s(Pascal 秒)未満、より好ましくは、約２Pa s未満であり、最も好ましくは約１Pa s未満であり、例えば、約０．０５から約１Pa
sである。ここで、粘性は、回転粘度計により、低せん断速度で、例えば、２５℃で、Haake  ＣＶ１００δ＝２ｓ−１で測定される粘性をいう。
【００４６】
理論により拘束されることではないが、実質的な粘性の増加を伴うことなく本発明の組成物により示される口当たり改善の説明は、高分子が懸濁した薬物または添加剤の表面に引きつけられ、それらの表面に吸着していくことによるものと信じられる。従って、懸濁した粒子と口腔粘膜の間の直接接触によって、影響を受けた懸濁液の感覚受容特性を変えるのに有効な程度にまで高分子により粒子表面が修正され、一方、水性担体中高分子濃度が、実質的に懸濁液の粘性を増加させないくらい十分に低いものと信じられる。
【００４７】
懸濁した粒子への高分子の吸着は、当業者に知られているいくつかの方法により測定することができる。粒子への高分子吸着を確認する現時点における好ましい方法は、懸濁した粒子を除去した後に、例えば、遠心分離および/またはろ過によって、遊離の高分子の濃度を測り、すなわち、懸濁液中の溶液担体中の吸着していない高分子の濃度を測り、そして、この遊離の高分子の濃度と懸濁粒子に暴露していない対照となる高分子溶液の濃度と比較することを含む。懸濁した固体粒子上の高分子の吸着は、高分子および固体粒子の相対量と同様に、高分子の構造および分子量、固体粒子の比表面積、高分子および粒子表面の親和性を含む高分子および固体の物理的および化学的特性に依存する。
【００４８】
本発明の１つの具体的態様では、水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子の総量は少なくとも、以下の観点の１つにおいて効果を有しない。すなわち、（ａ）著しく組成物の流動性を損なう程度にまで、組成物の粘性を増加させること、および、（ｂ）沈降速度または相分離を著しく増加させることである。好ましくは、そのような高分子の総量はこれらの両方の観点において効果を有さないことである。この文脈では、「増加」の語は、本発明の組成物と、水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子のみを欠き、そうでなければ同様の組成物であって、そのような高分子を加えることを除けば全ての面で同様の手法により調整されたものとの比較に関連して理解される。
【００４９】
流動性を著しく損なうことは、典型的には、粘性が約３倍以上増加する場合、および/または、約５Pa sを超えて増加する場合に、結果として起こる。好ましくは、粘性は本質的に増加しないか、あるいは増加しても約２Pa s以下、最も好ましくは、粘性は本質的に増加せず、あるいは増加しても約１Pa
s以下である。
【００５０】
ここで著しい沈降速度または相分離の増加は、組成物を攪拌またはその他の混合をすることなく静置したときに、約６時間以内に容易に観察することのできるものである。
【００５１】
典型的には、著しく組成物の流動性を損なう程度にまで組成物の粘性を増加させない、または、組成物の沈降速度若しくは相分離を増加させない、水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子の総量は、組成物の１重量％未満であり、例えば、組成物の約０．７５重量％以下である。
【００５２】
別の具体的態様では、そのような高分子の総量が、組成物の約０．５重量％以下である。発明により利点を供するそのような高分子の最小の総量は、組成物の約０．０１重量％である。
【００５３】
組成物重量の約０．０１％から約０．２％まで、例えば、約０．０１％から約０．１％まで、のそのような高分子総量を有する場合、本発明と関連して口当たりを著しく改善する場合があることが、驚くべきことに見出された。
【００５４】
本発明の組成物はさらに１つまたはそれ以上の懸濁化剤を含む。好ましくは、無機懸濁化剤、例えば、ベントナイト、または、ケイ酸マグネシウムアルミニウムが存在し、しかし、微晶質セルロースまたはキサンタンガムのような有機懸濁化剤を使用することもできる。特に、好ましい懸濁化剤は、ケイ酸マグネシウムアルミニウムである。
【００５５】
本発明の組成物の感覚受容特性は、望まれる場合には、当業者に知られる方法で更に増進することができる。例えば、極度に溶解度が低いため、不快な味を有しない薬物を含む組成物においては、水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子のみで感覚受容的に許容可能な懸濁液を提供するのに十分である可能性がある。
【００５６】
しかしながら、他の場合では、１つまたはそれ以上の甘味料および/または香料の追加により本発明の組成物の感覚受容性をさらに改善することが望ましいかもしれない。
【００５７】
ここで「甘味料」は、組成物の甘味を増強する物質であり、そして、ショ糖、グルコース、果糖、マンニトールおよびキシリトールのような水溶性炭水化物を含み、およびアスパルテーム、ネオテーム（neotame)、アセスルファーム(acesulfame)、サイクラミン酸（cyclamic acid）、サッカリンおよびそれらの塩などの人口甘味料を含む。
【００５８】
ここで「香料」は、組成物の味または芳香を増すことができる物質である。適切な天然または合成香料は、標準参考図書、例えば、フェナロリの香料成分のハンドブック（Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients）３版（１９９５）から選ぶことができる。適切な天然香料の制限を受けない例としては、それらのうちのいくつかは合成剤あるいはその組み合わせにより容易にシミュレートすることができるのだが、アーモンド、アニス、リンゴ、アンズ、ベルガモット、クロイチゴ、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、カラメル、サクランボ、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、ウイキョウ、イチジク、ショウガ、ブドウ、グレープフルーツ、グアバ、ホップ、レモン、カンゾウ、ライム麦芽、マンデリン、糖蜜、ナツメグ、オレンジ、桃、西洋ナシ、ペパーミント、パイナップル、ラズベリー、バラ、スペアミント、イチゴ、タンジェリン、茶、バニラ、ヒメコウジなど、を含む。現段階において好ましい香料は、ペパーミント、バニラ、オレンジ、ブドウ、クロフサスグリおよびパイナップルを含む。さらに有用なものとして、特に小児用懸濁液において、果物の砂糖漬け、またはバブルガム風味、果物風味に基づく複合香料である。
【００５９】
任意に、１つまたはそれ以上の味調整剤も本発明の組成物の中に含めることができる。味調整剤は対象の味覚に影響する物質であり、麻酔薬を含む。
【００６０】
任意に、固体の粒子は、味抑制の分野の当業者により理解されるように、１つまたはそれ以上の適切な味抑制添加剤により、粒子を混合するかコーティングすることにより味を抑制することができる。
【００６１】
もし所望であるか、必要であるならば、１つまたはそれ以上の抗菌剤を組成物に含めることができる。懸濁液が、複数回投与用容器に詰められる場合、少なくとも１つの薬剤学的に利用可能な抗菌剤が入っていることが好ましい。制限を受けない抗菌剤の説明的な例としては、塩化ベンザルコニウム、安息香酸およびその塩類（例えば、安息香酸ナトリウム）、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、セトリマイド（cetrimide）、クロロブタノール、エジティク酸（editic酸）、エチルパラベン、グリセリン、イソプロピルアルコール、メチルパラベン、プロピレングリコール、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸およびその塩類(例えば、ソルビン酸カリウム)である。
【００６２】
好ましい抗菌剤は、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムであり、例えば、個々に組成物の約０．２重量％の量、または、組み合わせにより組成物の約０．２重量％の量である。
【００６３】
任意に、追加の添加剤は組成物の他の特性を改善するために加えることができる。そのような追加の添加剤の制限されることのない例は、界面活性剤、酸化防止剤、着色剤および粘土(clays)を含む。
【００６４】
上記で説明したように、発明の利点は凝集した懸濁液に対して特に大きいのだが、１つの具体的態様として、本発明の組成物は、実質的に凝集せず、実質的に物理的に安定な懸濁液として製剤化される。これは、服用前に薬物粒子を再分散するための振とうをすること、またはその他の攪拌を必要としないという利点を持つ、なお、懸濁液がチクソトロピー的性質（thixotropic）を持つ、または、ずり流動化的性質（shear-thinning）を持つならば、懸濁液を容易に注ぐことができるようにするために適度な振とうは推奨される。
【００６５】
典型的には、同一の薬物粒子径分布、薬物粒子形、薬物粒子密度、および担体の粘性を有する凝集した懸濁液および凝集していない懸濁液が供されるのであるが、凝集していない懸濁液の薬物粒子は凝集している懸濁液よりもより遅く沈降する。さらに、低い粘性の、例えば非構造的担体である懸濁液担体に置かれた時、凝集していない薬物粒子は、適度な振とうで容易に分散しない沈殿物の強く詰込んだ層を形成するように徐々に沈降する。対照的に、凝集した粒子は適度な振とうで再分散することができる、ふわふわした、緩い層の沈殿物を形成するように一般に沈降する。
【００６６】
ここで「非構造的担体」は、分散した粒子の沈降速度を実質的に減少させる量の粘性を損なう懸濁化剤を含まない液状担体である。
【００６７】
懸濁液についてここに記述するために使用する「実質的に物理的に安定」の語は、（ａ）薬物粒子は懸濁液担体中で懸濁し続け、懸濁液が調整された後、一定室温での少なくとも約４８時間の保管期間に、例えば、容量計測により測定がおこなわれ、その結果、含量均一性が得られること、および/または、（ｂ）懸濁液は、懸濁液が調整された後、一定室温での少なくとも約４８時間の保管期間に、実質的に薬物粒子が均一であり実質的に相分離が起こらないことを示すことを意味する。
【００６８】
ここで 「含量均一性」とは、同一の懸濁液から容量測定的に採取した２またはそれ以上の標本に関して、同時に採取したかあるいは異なる時間で、また懸濁液内の同じか異なる位置から取り出されるものだが、すべての標本は溶解している薬物の実質的に同一の量および懸濁した薬物の実質的に同一量(すなわち、約１５％以下の変化であること)を含んでいることを意味する。懸濁液の与えられた容量中の薬の量は、例えば、高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)のような適切な方法で測定することができる。
【００６９】
本発明の懸濁液は、適当な方法により調製することができ、ここに記述された工程に制限されるものではない。
【００７０】
説明となる方法は、（ａ）必要により攪拌しながら水溶液へ低水溶性の１つまたはそれ以上の固体微粒子の物質を分散させ、分散液を形成するステップ、（ｂ）分散液に、必要に応じて混合しながら、１つまたはそれ以上の水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子を加え、中間の懸濁液を提供するステップ、および(c)必要に応じて攪拌しながら、中間の懸濁液に懸濁化剤を加え、本発明の均一な懸濁液を形成するステップを含む。任意に、１つまたはそれ以上の追加の添加剤は該方法のある時点または複数の時点で加えることができる。
【００７１】
別の説明となる方法は、（ａ）水溶液中へ１つまたはそれ以上の水溶性または膨潤性高分子を溶解し、高分子溶液を形成するステップ、（ｂ）必要に応じて攪拌しながら、溶液中に１つまたはそれ以上の薬物を分散させ、分散液を形成するステップ、および（ｃ）必要に応じて攪拌しながら、分散液に懸濁化剤を加え、本発明の均一懸濁液を形成するステップを含む。任意に、１つまたはそれ以上の追加の添加剤は該方法のある時点または複数の時点で加えることができる。
【００７２】
水溶性または膨潤性非界面活性剤高分子を、懸濁化剤を加える前に、加えることは重要である。
【００７３】
本発明の薬物を含む懸濁液は、懸濁液中に存在している薬物に応じて、対象における広範な疾病および非健康状態の診断、治療、または予防用に経口的に投与される。ここで懸濁液が投与される「対象」には、いずれもの年齢のいずかの性別の人を含んでおり、また、人以外の動物、特に温血動物も含む、より特定すれば家畜、あるいはペット、説明的に猫、犬、牛あるいは馬も含む。特に本発明の薬物を含む懸濁液は、子供または老人に影響を与える疾患または健康状態に、治療上、および／または、予防上有用であり、および、対象の錠剤およびカプセル剤のような固形製剤を服用する能力に影響を与える疾患および健康状態に治療上、および／または予防上有用である。その懸濁液は、高投与量の薬物を投与することが望まれ、または、必要である場合に特に有用である。
【００７４】
本発明の懸濁液がプラセボとして使用される場合、ここに説明されるように、薬物は低水溶性固体微粒子の添加剤により置き替えられる。固形添加剤および水溶性または膨潤性の非界面活性剤高分子の最適な選択およびそれらの量の最適な選択により、プラセボ懸濁液は、薬物懸濁液、特に凝集した懸濁液の感覚受容特性を模倣しているものとして調製される。
【実施例】
【００７５】
次の実施例は、本発明を説明するものであるが、制限して解釈されるものではない。プラセボ懸濁液は、薬物粒子の代わりにタルクおよび/または二酸化ケイ素(ケイ酸)の粒子を使用して調製される。タルクおよび二酸化ケイ素の粒子は、治療上および／または予防上利用性を有する本発明の薬物を含んでいる懸濁液を調製するように、当業者により理解されるものであり、薬物粒子を代用することができる。
【００７６】
実施例１
表１に示す組成を有する懸濁液の７ｋｇバッチを調製した。
【表１】
2005516943.tif 000003
調製手順を以下に示した。
１．ステンレススチール釜に、３７００ｇの脱イオン水を入れ、そして、４０℃に熱した。
２．ソルビトール溶液を釜中の水に加えた。そして、生じた溶液を、サージェント製の圧縮空気を原動力とする攪拌器（Sargent air-driven stirrer）および５．１ｃｍ直径のステンレススチールプロペラパドルを使用して、３分間撹拌した。
３．フマル酸およびメチルパラベンをこの溶液に加え、そして、生じた混合液を１５分間撹拌した。
４．二酸化ケイ素をこの混合液に加え、そして、生じた分散液を５分間撹拌した。
５．タルクをこの混合液に加え、そして、生じた分散液を５分間撹拌した。
６．ポビドンを、中間懸濁液を形成するために、この分散液に１０分間攪拌しながら加えた。
７．釜の加熱を停止した。
８．ケイ酸マグネシウムアルミニウムを中間懸濁液に加え、そして、生じた懸濁液を、１０分間撹拌した。
９．塩化ナトリウムをこの懸濁液に加え、そして、生じた懸濁液を２分間撹拌した。
１０．ショ糖をこの懸濁液に加え、そして、生じた懸濁液を２分間攪拌した。
１１．香料および色素を、この懸濁液に加え、そして、生じた懸濁液を５分間撹拌した。
１２．その懸濁液のｐＨは水酸化ナトリウム溶液で２．９(±０．５)に調節した。
１３．その懸濁液を秤量し、生じた懸濁液の重量が７．００ｋｇになるまで、その懸濁液に脱イオン水を加えた。
１４．その懸濁液を、Korumaミキサー(ＤＨ−Ｖ  ６０／１０、ドイツ)に移送した。
１５．その懸濁液を、Disho(ホモジナイザー)を使用して、５０００ｒｐｍおよびスクレーパー速度２、真空下(１５インチＨｇ)、５分間混合した。
１６．生じた完成懸濁液を取り出した。
【００７７】
実施例２
表２に記載した組成を有する懸濁液を実質的に実施例１に記載したように調整した。
【表２】
2005516943.tif 000004
【００７８】
ポビドンを含まない対照懸濁液を比較目的で調製した。対照懸濁液の調製は２回行われ、１つはホモジェネートを行ったものであり、もう１つは、ホモジェネートを行わないものである。
【００７９】
上記の懸濁液の粘性は、ＲＣ２０  Rheocontroller、ＲＶ２０  Rotovisco、ＬＶ１００空気供給ユニット、Haake  Ｆ３水浴、およびRotationバージョン２．１ソフトウェアを備えたコンピュータからなるHaake
ＣＶ１００測定装置を用いて測定された。サンプル量は、Ｐ４５カップおよびＰＫ３０−４軸により１グラムとした。粘性はδ＝２ｓ-１で測定された。結果を表３に示す。
【表３】
2005516943.tif 000005
【００８０】
ポビドンがケイ酸マグネシウムアルミニウムの後に加えられた場合である懸濁液Ａ３を除き、０．１％または０．５％のポビドンを含む懸濁液の粘性は、低い値（約０．１から約０．６Paｓ）であった。ポビドンをポリソルベート８０あるいはポロキザマーにより置換すると、より高い粘性を結果として示した。
【００８１】
懸濁液Ａ１、Ａ３、Ｂ１およびＣ１は、６時間、試験用バイアルに静置したときに、対照懸濁液より相分離あるいは沈殿の明らかな増大を示さなかった。しかし、これら懸濁液のうち、懸濁液Ａ１のみが、表３に示すように約１Pa s未満の粘性であった。Ａ２は対照懸濁液より沈殿のわずかな増加を示した。懸濁液Ｂ２およびＣ２は重度であり、および許容できない相分離を示した。
【００８２】
実施例２の懸濁液を味覚試験に供した。対照懸濁液は好ましくない砂でざらざらしたあるいは粉っぽい口当たりを有すると報告された。口当たりは、ポビドンを有するＡ１からＡ３までの懸濁液で明らかに改善された。
【００８３】
試験された懸濁液のうち、本発明の懸濁液Ａ１は、改善された口当たり、低い粘性、相分離および沈殿に対しての抵抗性の最も有利な組み合わせであると結論付けられる。本発明の懸濁液Ａ２は増大した沈殿を示したが、それがなければ許容されるものであった。
【００８４】
実施例３
抗菌剤としてメチルパラベンおよび/または安息香酸ナトリウムの異なる量を有する表４に示した組成を有する懸濁液を、実質的には実施例１に記載したように調整した。
【表４】
2005516943.tif 000006
【００８５】
これらの懸濁液は、ＵＳＰ２４、１８０９ページに従う抗菌効果試験（ＡＥＴ）に供された。ＵＳＰ２４により要求される種に加えて、Staphylococcus aureus (ＡＴＣＣ  Ｎｏ．６５３８)、Pseudomonas
aeruginosa （ＡＴＣＣ  Ｎｏ．９０２７）、Escherichia cold （ＡＴＣＣ  Ｎｏ８７３９）、Candida
albicans （ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１０２３１）およびAspergillus niger （ＡＴＣＣ  Ｎｏ．１６４０４）、次の補助的な分離種、すなわち、Pseudomonas
sp., Pseudomonas cepacia, Corynebacterium sp., Zygosaccharomyces
rouxii およびPenicillium sp.を使用した。抗菌効果試験ＡＥＴの結果を表５に示す。
【表５】
2005516943.tif 000007
【００８６】
表５に示すように、メチルパラベンまたは安息香酸ナトリウムの０．２重量％を添加したもの、または、メチルパラベン０．１重量％および安息香酸ナトリウム０．１重量％の組み合わせたものは、抗菌効果試験（ＡＥＴ）に合格する懸濁液を供するのに十分であった。
【００８７】
実施例４
１０のサンプルを、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％および２重量％の軽質二酸化ケイ素またはタルクを０．１％ポビドンＫ−９０水溶液に加えて調整した。これらのサンプルを、１３，０００ｒｐｍで５分間ホモジュネ-トした。その後、サンプルを４８時間放置した。全てのサンプルの試料を０．２２μｍのフィルターを通してろ過した。ろ液中ポビドン量をクロマトグラフィーで分析した。各々のサンプルのポビドンピーク面積を最初の水溶性ポビドン溶液のポビドンピーク面積と比較することにより、非結合ポビドンのパーセントを得た。非結合ポビドンのパーセントを、図１に示すように、二酸化ケイ素またはタルクのパーセントに対してプロットした。二酸化ケイ素およびタルクの濃度の増加に伴う非結合ポビドンの減少はポビドンが固体粒子表面に吸着されていることを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、プラセボ懸濁液中で非結合ポビドンの濃度における明確な増加レベルの効果を特定するため、実施例４で記載された試験結果を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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2005516943.tif 000010
2005516943.tif 000011
2005516943.tif 000012
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