(57)【要約】本発明は酸素−吸収粒状体に関し、これは：ａ）酸素−除去酵素用の基質及び状況に応じて少なくとも一つの結合剤を含むコア領域、ｂ）少なくとも部分的にコア領域（ａ）を取り囲み、酸素−除去酵素又は酵素混合物を含むシェル、ｃ）望ましくはシェル（ｂ）のコアの反対側を少なくとも部分的に取り囲む粉末状固体からのパウダリングからなる易流動性酸素吸収粒状体を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
易−流動性酸素−吸収粒状体であって、
ａ）酸素−除去酵素用の基質及び状況に応じて少なくとも一つの結合剤を含むコア領域、
ｂ）少なくとも部分的にコア領域（ａ）を取り囲み、酸素−除去酵素又は酵素混合物を含むシェル、
ｃ）望ましくはシェル（ｂ）のコアの反対側を少なくとも部分的に取り囲む粉末状固体のパウダリングからなる易−流動性酸素−吸収粒状体。
【請求項２】
少なくとも８０重量％、特に少なくとも９０重量％の粒状粒子が直径約０．１乃至１０ｍｍ、特に約０．２乃至約５ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の粒状体。
【請求項３】
酸素−除去酵素が酸化酵素、特にブドウ糖酸化酵素であることを特徴とする請求項１又は２に記載の粒状体。
【請求項４】
酵素又は酵素混合物が支持体に塗布され、固定化の形態で存在することを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項５】
酸素−除去酵素の基質が酸化の基質、特にブドウ糖（酸化酵素）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の粒状体。
【請求項６】
結合剤が一つ以上の粒子寸法（ｄ５０）＜１００μｍの粉末状固体であることを特徴とする請求項１乃至５の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項７】
粉末状固体がゼオライト、沈降シリカ、アルカリ又はアルカリ土類炭酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩、ハイドロタルサイト、セルロース又はセルロース誘導体、層状珪酸塩、特にベントナイト、その他のケイ酸塩支持物質又は活性炭及び本固体の混合物であることを特徴とする請求項５に記載の粒状体。
【請求項８】
結合剤が液体、特に水性液体であり、状況に応じてブドウ糖及び／又はＰＤＡを有することを特徴とする請求項１乃至７の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項９】
支持体が前記請求項に規定されるような粉末状固体の少なくとも一つであることを特徴とする請求項１乃至８の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１０】
固体が約３乃至９、特に４乃至７の範囲のｐＨ値を有することを特徴とする請求項１乃至９の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１１】
粉末状固体が少なくとも１００％の酸素吸収容量を有することを特徴とする請求項１乃至１０の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１２】
パウダリングのために使用される固体が前記請求項に規定されるような粉末状固体であり、高い白色度を有することを特徴とする請求項１乃至１１の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１３】
パウダリングのために使用される粉末状固体が中和剤であることを特徴とする請求項１乃至１２の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１４】
パウダリングのために使用される粉末状固体が酸性化の間にＣＯ２又はその他のガスを遊離させることが可能であることを特徴とする請求項１乃至１３の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１５】
ブドウ糖がブドウ糖水和物として使用されることを特徴とする請求項１乃至１４の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１６】
シェルが２つ又はそれ以上のコア領域を少なくとも部分的に取り囲むことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１７】
酸素−吸収易−流動性粒状体の生成方法であって、以下のステップ：
ａ）酸素−除去酵素用の基質及び状況に応じて少なくとも一つの結合剤を含むコア領域の生成、
ｂ）酸素−除去酵素又は酵素混合物を含むシェル又はシェル層の発生、ここにおいて酵素又は酵素混合物が支持体と共に又は支持体なしで使用され、
ｃ）粉末状固体の少なくとも一つで通用している粒子の状況に応じたパウダリング、からなる酸素−吸収易−流動性粒状体の生成方法。
【請求項１８】
シェル領域が酵素／酵素混合物の塗布又は結合によってコア領域の外層から生成されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
酸素−除去酵素用の基質、結合剤、支持体及び粉末状固体が前記請求項に規定された物質又は物質混合物であることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１乃至１６の何れか一項に記載の粒状体又は請求項７乃至１９の何れか一項に記載の方法によって生成された粒状体の酸素を吸収するための使用。
【請求項２１】
気相から酸素を吸収するための請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
特に電子又は薬剤セクターから酸素−感受性生成物を保護するための請求項２０又は２１記載の使用。
【請求項２３】
酸素−吸収粒状体が少なくとも一つのガス−浸透性壁を備えたしなやかな又は形状−安定な包装容器、特に袋又はキャニスタにおいて使用されることを特徴とする請求項２０乃至２２の何れか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は酸素−吸収、易−流動性粒状体、そのような粒状体の製造方法及び気相から酸素を吸収するためにそれを使用することに関する。
【０００２】
多数の酸素吸収剤が従来知られている。米国特許第２，７５８，９３２号明細書（特許文献１）には水、ブドウ糖及びブドウ糖酸化酵素の活性とカタラーゼの活性を備えた酵素混合物の分散物が記載されている。分散物は製品から防水、酸素−透過障壁／層によって分離されている。分散物は液体又はゲルのような配合物である。
【０００３】
独国特許第２５２０７９２号明細書（特許文献２）には飲料用の酸化防護剤が記載されており、これは不活性吸収剤及びブドウ糖のみならずブドウ糖酸化酵素及びカタラーゼの均質な混合物が飲料へ添加されている。
【０００４】
米国特許第４，９９６，０６２号明細書（特許文献３）には、ブドウ糖酸化酵素、カタラーゼ及びブドウ糖を備えた組成物が食品へ、状況に応じて別袋中に添加されることが記載されている。
【０００５】
欧州特許出願公開第０４１７７９３号明細書（特許文献４）には固体食品の包装方法及び包装材自体が記載されている。構成成分であるブドウ糖とブドウ糖酸化酵素との間の反応がこの場合利用され、第一成分は包装材中又は別の機械的に安定な支持体上に噴霧され、第二成分は包装直前になって初めて添加される。
【０００６】
欧州特許第０５９５８００号明細書（特許文献５）には包装容器から酸素を除去するための包装材料及びこの材料の生成方法が記載されている。この発明による包装材料は２つのシートからなり、その間に液体の酸素−吸収製剤が密封されている。酸素−吸収製剤は酸素−消費反応を引き起こす酵素及び対応の酵素基質が含まれている。
【０００７】
独国特許第３８２８５１３号明細書（特許文献６）、独国特許第３９０２９２１号明細書（特許文献７）、欧州特許第０３５９９２５号明細書（特許文献８）及び米国特許第５，０２８，５７８号明細書（特許文献９）には、多孔性沈降シリカ、水及びブドウ糖とブドウ糖酸化酵素との混合物の組み合わせに基づいた酸素吸収剤が記載されており、これは沈降シリコン及びその他の混合固体の中間空隙空間の少なくとも大部分が無水に保たれている。この混合物は構成成分の強力混合によって得られる。
【０００８】
酸素吸収剤は従来知られているが、気相からの酸素の吸収のためには好適ではないか、乾燥し、容易に取り扱える形態で存在していないか及び／又は酸素容量及び酸素吸収反応速度論に関する改良を必要としているかの何れかであった。
【０００９】
【特許文献１】
米国特許第２，７５８，９３２号明細書
【特許文献２】
独国特許第２５２０７９２号明細書
【特許文献３】
米国特許第４，９９６，０６２号明細書
【特許文献４】
欧州特許出願公開第０４１７７９３号明細書
【特許文献５】
欧州特許第０５９５８００号明細書
【特許文献６】
独国特許第３８２８５１３号明細書
【特許文献７】
独国特許第３９０２９２１号明細書
【特許文献８】
欧州特許第０３５９９２５号明細書
【特許文献９】
米国特許第５，０２８，５７８号明細書
【００１０】
従って、本発明の目的は容易に取り扱える形態で存在し、気相において酸素を吸収するのに好適で、高酸素容量にて長期にわたって酸素を高吸収する酸素吸収剤を提供することである。
【００１１】
この課題は本発明による易−流動性酸素−吸収粒状体によって解決される。
【００１２】
有利な変更は従属請求項にて言及される。
【００１３】
本発明による酸素吸収剤は２層又は多層の易−流動性粒状体の形態にて存在する。
【００１４】
粒状体は、まず第一に、非常に魅力的であり、非常に容易な操作性及び調和性を示し、異なる隣接層又は領域において個別の成分を配置するので、それらは長期にわたる酸素高吸収性及び高酸素容量を有する、ということが驚くべきことに見出された。本発明による粒状体は気相又はガス状媒体からの酸素の吸収に特に好適である。
【００１５】
本発明による粒状体は酸素−除去酵素用の基質を備えたコア領域及び状況に応じて一つ以上の結合剤を有する。
【００１６】
酸素−除去酵素はここでは酸素−消費反応を触媒する酵素を意味すると理解される。本発明の好ましい変更によれば、酸化酵素は分子酸素の消費で酵素基質を酸化するものである。ブドウ糖酸化酵素は本発明の状況で特に好ましい。適切な酵素は当業者にとってよく知られており、市販されている。一般的に、基質１グラムに対して１０１乃至１０３ユニット（Ｕ）の酸素−除去酵素が、例えば、１０００乃至４０００Ｕ／ｍＬの酵素溶液又は凍結乾燥酵素又は酵素混合物の形態で使用される。
【００１７】
もっとも単純な場合、コア領域は単に酸素−除去酵素用の基質、例えばブドウ糖から構成される。本発明のある変更によると、ブドウ糖はおよそ０．１乃至１０ｍｍ、特に０．２乃至５ｍｍの適切な粒径にてここにおいて使用されることが可能である。別の方法として、適切な粒状粒子は水又は水性ブドウ糖溶液をブドウ糖粉末へ添加することにより生成されることが可能である。
【００１８】
酸素−除去酵素用の基質は望ましくは酵素に合った形態において使用される。
【００１９】
酸素−除去酵素がブドウ糖酸化酵素である場合、基質は望ましくはブドウ糖又はブドウ糖水和物として使用される。
【００２０】
好ましい変更によると、本発明による粒状体のコア領域は造粒又は集塊方法によって生成され、これについては更に以下で取り上げる。しかしながら、通例の圧縮又は押出の状況でコア領域を生成することも可能である。多くの場合、一つ以上の結合剤又は造粒助剤を酸素−除去酵素の基質へ添加することが容易な造粒又は強い凝集のために好ましい。そのような結合剤は当業者によく知られている。
【００２１】
本発明の好ましい変更によると、結合剤は粉末状固体である。特に、粒径（ｄ５０）＜約１００μｍの粉末状固体が使用されることが可能である。適切な結合剤としては、ゼオライト、沈殿シリカ、アルカリ又はアルカリ土類炭酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩、ハイドロタルサイト、微結晶性セルロース、層状珪酸塩及び／又は活性炭が挙げられるが、本発明はこれらに限定されない。
【００２２】
しかしながら、本発明の状況で結合剤は液体又は液体組成物、例えば前述の水性ブドウ糖溶液又はＰＶＡ溶液を意味するとも理解されることが可能である。
【００２３】
特に好ましい変更によると、本発明による粒状体のコア領域は主として、すなわち５０重量％以上、酸素−除去酵素の基質から構成される。通常の結合剤は有利には１乃至２０重量％以上使用されることが可能である。
【００２４】
本発明によると、シェルがコア領域に連結され、これは酵素又は支持体に塗布された酵素混合物を含む。このシェルは全面的に又は部分的にコア領域を取り囲むことが可能であり、たいていの場合前者が好ましい。本発明のある変更によると、シェルはいくつかのコア領域を取り囲むことも可能である。
【００２５】
本発明の状況で使用される酵素はここに規定したとおり酸素−除去酵素又はそのような酵素に加えて更なる酵素的な成分を含む酵素混合物である。
【００２６】
本発明の特に好ましい変更によると、ブドウ糖酸化酵素に加えて触媒が使用される。過酸化水素水はブドウ糖のグルコン酸への酸化の間に形成され、その結果酵素は非活性化される。酵素の酸化及び非活性化はカタラーゼの存在によって防止され、同じ吸収性能が非常に少ない（高価な）酵素で達成されることが可能である。一般的に、５及び５００ユニット（Ｕ）の間のカタラーゼが例えば１０００乃至４０００Ｕ／ｍＬの酵素溶液の形態及び凍結乾燥酵素の形態で使用される。
【００２７】
ここに規定した粉末状の固体は支持体（担体）として本発明の状況で使用されることが可能である。１％水性懸濁液中にて測定して約３乃至９、望ましくは約４乃至７の範囲のｐＨを有する支持体で特に好都合な結果が得られるということが見出された。支持体のｐＨ値は望ましくは採用される酵素又は酵素混合物に合わせて調整され、その結果最適な酵素活性が決定される。
【００２８】
比較的高吸水容量を備えた粉末状固体が本発明による粒状体のシェル中にて支持体として、特に沈殿シリカ、微結晶性セルロース又はデンプンのみならず、層状珪酸塩又はそれらの混合物が使用されることが可能であるということも見出されている。比較的高吸水能力とは、以下に規定したとおり少なくとも１００％の吸収能力を意味すると理解される。粒状粒子の安定性（非常に小さな粉末のフラクション）及び粒状体の流動性はそのような材料を使用することにより明らかに改良される。
【００２９】
シェル又はシェル領域に酵素と比較的高い吸水容量を備えた粉末状固体の少なくとも一つとが同時に存在することによって、高酵素活性に好ましい条件も存在する。
【００３０】
好ましい酵素活性を達成するために、個別の成分の均質な混合物と比較して、粒状体にとってより少ない量の吸水固体（酵素担体）及びより低い含水量が従って要求される。本発明による構造はまた、酵素及び基質の著しい分離ももたらす。本発明による粒状体の構造において、コア領域は従って酸素−除去酸素に利用される基質のより高い含有量を構成する。
【００３１】
特に好ましい変更によると、本発明の粒状体はまた、粒状体のシェルに少なくとも部分的に塗布された粉末状固体のパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）を含む。そのようなパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）は粒状体の条件及び活性を著しく改良することが可能なことを見出し、ここにおいて本発明によってここに規定された粉末状の固体が使用されることが可能である。
【００３２】
本発明のその他の好ましい変更によると、粉末状固体又は高い白色度を備えた固体混合物がパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）に使用される。パウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）に利用される粉末状固体が中和剤及び／又は二酸化炭素遊離剤の機能を更に果たすことも好ましい。
【００３３】
従って、粒状体の隣接するシェルにおける酵素的転換の間、遊離酸（ブドウ糖／ブドウ糖酸化酵素の使用の間のグルコン酸）を捕捉するか或いは中和する物質がパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）に使用される場合、特に都合の良い酸素吸収剤が得られることが見出された。
【００３４】
特に好ましい変更によると、二酸化炭素発生剤（ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）の機能もまたパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）によって付与され、その結果、適切なモル比の選択で、吸収された酸素のモル濃度量は遊離二酸化炭素のモル濃度量に比例し、ガス容量は酸素吸収の間変化しないままである。
【００３５】
簡略化した方法によると、粉末状固体が、白色度、酸中和及び／又は二酸化炭素発生を増加させる個別のパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）中に塗布されず、シェルの組成物中に直接含まれるか或いは導入されるように本発明による粒状体が調整されることが可能である。
【００３６】
酵素的な再生酸の中和及び二酸化炭素の遊離のための役割を同時に果たす炭酸カルシウムを含むパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）が特に利用可能であることが示される。ブドウ糖／ブドウ糖酸化基質／酵素システムの場合、ブドウ糖及び炭酸カルシウムが約１：１乃至３：１、特に約２：１のモル比率で使用される。炭酸カルシウムはまた、記載の通り、例えば粒状体の薬剤の応用において高い白色度という利点も提供する。ある変更によると、酵素溶液はまた基質−含有コア領域の上に直接噴霧されることも可能であり、そして炭酸カルシウムのシェルが次に塗布される。
【００３７】
本発明による２又は３層の粒状体は非常に易−流動性であり、従来知られている均質な混合物とは対照的にほとんど塵のない混合物に相当し、長期にわたる高酸素吸収を示すということが驚くべきことに見出された。均質な混合物と対照的に、ブドウ糖酸化酵素のほとんどがブドウ糖(及び酸素)と混合物の調整の間ほとんど反応し、そしてその際、完成した混合物の酸素吸収容量が減少するという危険も減少する。本発明による粒状体の非−均質な構造の利点、すなわち、コア領域中に本質的及び独占的に基質が存在することや、コア領域の外側、特にシェル又はシェル領域に本質的及び独占的に酸素−除去酵素及び酵素混合物が存在することは、既に上記したとおりである。これにより、噴霧による粒状体のその後の活性化又は別の方法で完成した粒状体上に酵素又は酵素混合物を結合させることが可能である。粒状体の前述の領域における基質又は酵素の本質的な存在は５０％以上、望ましくは７０％以上、特に８０％、そして特定の好みで９０％以上を意味すると理解される。
【００３８】
本発明による粒状体の構造はまた高い酵素活性及び好ましい基質の有用性を可能とする。好ましいパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）によって、前述の追加的な機能だけでなく酵素的な転換によってもたらされる酸の中和も可能となる。
【００３９】
本発明の状況で、特に本発明による粒状体の調整の間に、コア領域とシェルとの間及びシェル及びパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）の間の境界領域においていくらかの混合が起こり得る。そのような混合は本発明の状況で許容可能であり、そのような変わり目は多くの場合基質−含有コア領域及び酵素−含有シェルの間、又はシェルとパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）の中に含まれる更なる機能的な物質との間の「伝達」に有利にさえ働くことが可能であることが見出された。とはいえ、本発明による粒状体は個別の成分の均一な分布を示さない。
【００４０】
別の態様によると、本発明はここに規定された酸素−吸収、易流動性粒状体又は粒子の生成方法に関する。本方法は以下のステップ：
ａ）酸素−除去酵素用の基質及び状況に応じて少なくとも一つの結合剤を含むコア領域の生成
ｂ）酸素−除去酵素又は酵素混合物を含むシェル又はシェル層の塗布であって、酵素又は酵素混合物が支持体と共に又は支持体なしで使用されることを含む。
【００４１】
しかしながら、多くの場合、既に担体に直接固定化された酵素又は酵素混合物をコア領域へ塗布することは有利であり得る。
【００４２】
粉末状固体の少なくとも一つで通用している粒子を備えたパウダリング（ｐｏｗｄｅｒｉｎｇ）は、後者が直接的に粒状体のシェルの組成物中に含まれていない場合、望ましくは次に続く。
【００４３】
本発明による方法の状況で使用される基質、酵素、結合剤、担体又は粉末状固体は上記規定の通りである。
【００４４】
既に述べたとおり、造粒、集塊、圧縮又は押出に通常使用されている装置が粒状体又は粒子を生成するために使用されることが可能である。
【００４５】
基質−含有コアはあらかじめ生成され、安定的な形態で長い間貯蔵されることが（酵素なしで）可能であるので、本発明による方法は高い柔軟性を提供する。更に、調製の間、温度−感受性酵素又は酵素混合物がシェルまたはシェル層中に依然として適用されないというのであれば、高温、例えば集塊、圧縮又は押出の間の温度制御が不必要な、又は方法が高温にて加速されるような高温を使用することが可能である。上記の通り、酵素の追加又は導入によって続いて起こる活性化も実行可能である。
【００４６】
本発明による別の態様は、ここに規定された粒状体、或いは酸素を特に気相から吸収するためにここで論じられた方法によって生成された粒状体の使用に関する。
【００４７】
そのような酸素吸収剤は多数の用途において使用され、包装容器、例えば食品のみならず酸素−感受性薬剤、電子工学製品又は化学製品の包装容器から酸素を除去する。
【００４８】
酸素吸収剤は医薬品の包装において更なる応用が見出されている。多くの活性成分又は薬物が酸素−感受性であるので、伝統的に酸素−非感受性の投与形態を開発する試みが成されている。そのような剤形の開発は非常に時間とコストがかかり、今では一般的な短時間の「製品化に要する時間」を実現できない。コストのかかる酸素障壁包装材、又は酸素吸収剤を伴いより費用効率の高い包装の考え方を選択することで酸素−感受性の投与形態を使用することの何れか一方は、打開策を与える。
【００４９】
本発明による粒状体は如何なる比率においても使用することが可能である。本発明による粒状体は望ましくはしなやかな又は形状−安定な容器中の酸素−感受性生成物又はその包装材へ添加される。特に好ましい変更によると、本発明による酸素吸収粒状体を含むガス−浸透性壁を有する袋又はキャニスタは生成物又はその包装材に含まれる。
【００５０】
薬剤の包装材に使用される場合、吸収剤が形状−安定な容器（いわゆるキャニスタ）中の包装材へ添加されると特に都合が良い。これらの容器は硬いプラスチック製であり、多くの場合しなやかな袋で可能であるよりも確実にそして迅速に薬剤の包装材へ吸収剤が添加される。薬剤のプラスチックボトル中のキャニスタ用の特別な挿入機械は１分あたり８００個以下のスピードに達し、一方袋の挿入は一般的に手動又は１分あたり１５０個以下のスピードの機械でなくてはならない。
【００５１】
デザインの理由から、これらのキャニスタは周囲と空気を交換するために袋より非常に大きな穴を有しているので、本発明によって提供されるような塵がなく易流動性の吸収剤粒状体を使用することは、この用途にとって特に重要である。
【００５２】
本発明は以下の非制限的な実施例によってここに更に説明する。
【００５３】
実施例：
実施例１：（対照）
７．５ｇのブドウ糖（メルクＫｇａＡ，ドイツ）、１．９ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）及び２．０ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）を密接に混合しバリヤ袋中に密閉した。バリヤ袋を３０ｃｍのエッジ長さでガス栓及び隔壁を備えた複合ＰＥＴ／ＡＬ／ＰＥホイルから生成した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。３７５Ｕのブドウ糖酸化酵素を含む２．０ｇの溶液（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を袋の中へ隔壁を通過させた噴射器で噴霧した。サンプルの組成を表１中に要約する。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表２中に時間の関数として要約した。
【００５４】
実施例２：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び５００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）をＲ０２タイプの混合ユニットへＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  Ｇｕｓｔａｖ  Ｅｉｒｉｃｈから導入し、３０００ｒｐｍで混合した。５分後３６３ｇの水を噴霧し粒状体が形成されるまで撹拌した。１００，０００Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む６７ｇの溶液と共に撹拌する間に（混合速度９００ｒｐｍ）出来上がった粒状体を噴霧した。５００ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）を次に粒状体へ添加し、炭酸カルシウムが完全に吸収されるまで混合した。サンプルの組成を表１に要約する。１２．９ｇの酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉させた。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表２中に時間の関数として要約した。
【００５５】
実施例３：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び５００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）をＲ０２タイプの混合ユニットへＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  Ｇｕｓｔａｖ  Ｅｉｒｉｃｈから導入し、３０００ｒｐｍで混合した。５分後３５０ｇを噴霧し粒状体が形成されるまで撹拌した。その混合器を空にして、粒状体を次に閉じた袋の中で５日間貯蔵した。２０００ｇのこの粒状体及び２００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）を混合ユニットへ導入した。撹拌の間に（混合速度９００ｒｐｍ）、７０，２００Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む２８０ｇの溶液を噴霧し、その間にシェルが粒状体コアの周囲に形成された。３５１ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）を形成されたコア−シェル粒状体へ次に添加して炭酸カルシウムが完全に粒状体の表面に結合するまで混合した。サンプルの組成を表１に要約する。１５．１ｇの酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表２中に時間の関数として要約した。
【００５６】
実施例４：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び４００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）を密接に混合した。粉末混合物をＨｕｔｔ会社のＬ２００／５０Ｐタイプの圧縮機中にて圧縮した。圧縮されたものを実験用乳鉢で粉砕し、メッシュ幅０．５ｍｍ及び１．０ｍｍの実験用篩を通過させた。直径０．５＜ｄ＜１．０ｍｍのコア粒状体９．０ｇを３７５Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む２．０ｇの溶液で噴霧した。１．９ｇの炭酸カルシウムを次に添加して、炭酸カルシウムが完全に吸収されるまでヘラで混合した。サンプルの組成を表１に要約する。得られた酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表２中に時間の関数として要約した。
【００５７】
【表１】
2005503914.tif 000002
【００５８】
【表２】
2005503914.tif 000003
【００５９】
実施例５：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び５００ｇの沈殿シリカ（Ｓｉｐｅｒｎａｔ２２，デグサ社，ドイツ）をＲ０２タイプの混合ユニットへＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  Ｇｕｓｔａｖ  Ｅｉｒｉｃｈから導入し、３０００ｒｐｍで混合した。５分後４００ｇの水を噴霧し粒状体が形成されるまで撹拌した。その混合器を空にして、粒状体を次に閉じた容器の中で４日間貯蔵した。２００ｇの沈殿シリカ（Ｓｉｐｅｒｎａｔ２２，デグサ社、ドイツ）を混合ユニットへ導入した。撹拌の間に（混合速度９００ｒｐｍ）、６９，０００Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む３６０ｇの溶液を噴霧した。２０００ｇの粒状体を次に撹拌の間に添加して、シェルを粒状体コアの周囲に形成させた。３４５ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）を形成されたコア−シェル粒状体へ次に添加して炭酸カルシウムが完全に粒状体の表面に結合するまで混合した。サンプルの組成を表３に要約する。１５．８ｇの酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表４中に時間の関数として要約した。
【００６０】
【表３】
2005503914.tif 000004
【００６１】
【表４】
2005503914.tif 000005
【００６２】
実施例６：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び５００ｇの沈殿シリカ（Ｓｉｐｅｒｎａｔ２２，デグサ社，ドイツ）をＲ０２タイプの混合ユニットへＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  Ｇｕｓｔａｖ  Ｅｉｒｉｃｈから導入し、３０００ｒｐｍで混合した。５分後、４００ｇの水を噴霧し粒状体が形成されるまで撹拌した。その混合器を空にして、粒状体を閉じた容器の中で貯蔵した。２０００ｇのこの粒状体及び２００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）を混合ユニットへ導入した。撹拌の間に（混合速度９００ｒｐｍ）、６９，０００Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む２８０ｇの溶液を噴霧し、その間にシェルが粒状体コアの周囲に形成された。３４５ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）を形成されたコア−シェル粒状体へ次に添加して炭酸カルシウムが完全に粒状体の表面に結合するまで混合した。サンプルの組成を表５に要約する。１５．４ｇの酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表６中に時間の関数として要約した。
【００６３】
実施例７：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び５００ｇのベントナイト（Ｐｒｉｎｔｏｓｉｌ，ズードケミー社、ドイツ）をＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  Ｇｕｓｔａｖ  ＥｉｒｉｃｈからのＲ０２タイプの混合ユニット中で３０００ｒｐｍで混合した。５分後、１７５ｇの水を噴霧し粒状体が形成されるまで撹拌した。その混合器を空にして、粒状体を閉じた容器の中で貯蔵した。２０００ｇのこの粒状体及び２００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）を混合ユニットへ導入した。撹拌の間に（混合速度９００ｒｐｍ）、７４，７５０Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む２８０ｇの溶液を噴霧し、その間にシェルが粒状体コアの周囲に形成された。３７４ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）を形成されたコア−シェル粒状体へ次に添加して炭酸カルシウムが完全に粒状体の表面に結合するまで混合した。サンプルの組成を表５に要約する。１４．３ｇの酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表６中に時間の関数として要約した。
【００６４】
実施例８：
２０００ｇのブドウ糖（Ｒｏｆｅｒｏｓｅ  ＳＴ，Ｒｏｑｕｅｔｔ社，ドイツ)及び５００ｇのゼオライト（ＷｅｓｓａｌｉｔＰ，デグサ社、ドイツ）をＲ０２タイプの混合ユニットへＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ  Ｇｕｓｔａｖ  Ｅｉｒｉｃｈから導入し、３０００ｒｐｍで混合した。５分後、２００ｇの水を噴霧し粒状体が形成されるまで撹拌した。その混合器を空にして、粒状体を閉じた容器の中で貯蔵した。２０００ｇのこの粒状体及び２００ｇの微結晶性セルロース（Ｖｉｖａｐｕｒタイプ１２，Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｅｈｎｅ社、ドイツ）を混合ユニットへ導入した。撹拌の間に（混合速度９００ｒｐｍ）、７４，０５０Ｕのブドウ糖酸化酵素（ＯｘｙＧｏ１５００，ジェネンコア・インターナショナル社、オランダ）及び水を含む２８０ｇの溶液を噴霧し、その間にシェルが粒状体コアの周囲に形成された。３７０ｇの炭酸カルシウム（メルクＫｇａＡ，ドイツ）を形成されたコア−シェル粒状体へ次に添加して炭酸カルシウムが完全に粒状体の表面に結合するまで混合した。サンプルの組成を表５に要約する。１４．４ｇの酸素−吸収粒状体をバリヤ袋中に密閉した。閉じた袋を栓で真空にし、次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４及び７２時間後にサンプルを摂取した。酸素濃度を表６中に時間の関数として要約した。
【００６５】
【表５】
2005503914.tif 000006
【００６６】
【表６】
2005503914.tif 000007
【００６７】
実施例９：
実施例６からの１４．４ｇの酸素−吸収粒状体を合計５つのキャニスタ（円筒型、直径１．９ｃｍ、高さ２．４ｃｍ；円筒の蓋及び底部のそれぞれに１５０μｍの３６０個の穴を備えている）の中に満たした。キャニスタをバリヤ袋中へ密閉した。閉じた袋を排出し次に２Ｌの空気で満たした。バリヤ袋中の酸素濃度をガスクロマトグラフィで測定した。６，２４，７２及び９６時間後にサンプルを摂取した。
【００６８】
【表７】
2005503914.tif 000008
【００６９】
【表８】
2005503914.tif 000009
【００７０】
吸水容量の決定：
正確に３．０ｇの物質をプリーツ濾過器を備えた重量篩中に量り取った。満たされた篩をビーカ中にて水で懸濁し、物質を水で完全に覆った。２０分の吸収時間の後、篩を更に２０分間空のビーカ中にて滴下しながら懸濁した。滴下の後、篩及びその中身を再び計量した。最初に量り取った量に対する吸水量の比率から吸水容量を得た。測定結果を二重の測定結果として得た。二つの測定結果の間の違いは１０％未満であった。
【００７１】
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月8日(2003.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素−吸収粒状体であって、
ａ）酸素−除去酵素用の基質及び状況に応じて少なくとも一つの結合剤を含むコア領域、
ｂ）少なくとも部分的にコア領域（ａ）を取り囲み、酸素−除去酵素又は酵素混合物を含むシェル、
ｃ）望ましくはシェル（ｂ）のコアの反対側を少なくとも部分的に取り囲む粉末状固体のパウダリングからなる酸素−吸収粒状体。
【請求項２】
少なくとも８０重量％、特に少なくとも９０重量％の粒状粒子が直径約０．１乃至１０ｍｍ、特に約０．２乃至約５ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載の粒状体。
【請求項３】
酸素−除去酵素が酸化酵素、特にブドウ糖酸化酵素であることを特徴とする請求項１又は２に記載の粒状体。
【請求項４】
酵素又は酵素混合物が支持体に塗布され、固定化の形態で存在することを特徴とする請求項１乃至３の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項５】
酸素−除去酵素の基質が酸化の基質、特にブドウ糖（酸化酵素）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の粒状体。
【請求項６】
結合剤が一つ以上の粒子寸法（ｄ５０）＜１００μｍの粉末状固体であることを特徴とする請求項１乃至５の何れか一項に記載の粒状体。。
【請求項７】
粉末状固体がゼオライト、沈降シリカ、アルカリ又はアルカリ土類炭酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩、ハイドロタルサイト、セルロース又はセルロース誘導体、層状珪酸塩、特にベントナイト、その他のケイ酸塩支持物質又は活性炭及び本固体の混合物であることを特徴とする請求項５に記載の粒状体。
【請求項８】
結合剤が液体、特に水性液体であり、状況に応じてブドウ糖及び／又はＰＤＡを有することを特徴とする請求項１乃至７の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項９】
支持体が前記請求項に規定されるような粉末状固体の少なくとも一つであることを特徴とする請求項１乃至８の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１０】
固体が約３乃至９、特に４乃至７の範囲のｐＨ値を有することを特徴とする請求項１乃至９の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１１】
粉末状固体が少なくとも１００％の酸素吸収容量を有することを特徴とする請求項１乃至１０の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１２】
パウダリングのために使用される固体が前記請求項に規定されるような粉末状固体であり、高い白色度を有することを特徴とする請求項１乃至１１の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１３】
パウダリングのために使用される粉末状固体が中和剤であることを特徴とする請求項１乃至１２の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１４】
パウダリングのために使用される粉末状固体が酸性化の間にＣＯ２又はその他のガスを遊離させることが可能であることを特徴とする請求項１乃至１３の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１５】
ブドウ糖がブドウ糖水和物として使用されることを特徴とする請求項１乃至１４の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１６】
シェルが２つ又はそれ以上のコア領域を少なくとも部分的に取り囲むことを特徴とする請求項１乃至１５の何れか一項に記載の粒状体。
【請求項１７】
酸素−吸収粒状体の生成方法であって、以下のステップ：
ａ）酸素−除去酵素用の基質及び状況に応じて少なくとも一つの結合剤を含むコア領域の生成、
ｂ）酸素−除去酵素又は酵素混合物を含むシェル又はシェル層の発生、ここにおいて酵素又は酵素混合物が支持体と共に又は支持体なしで使用され、
ｃ）粉末状固体の少なくとも一つで通用している粒子の状況に応じたパウダリング、からなる酸素−吸収粒状体の生成方法。
【請求項１８】
シェル領域が酵素／酵素混合物の塗布又は結合によってコア領域の外層から生成されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
酸素−除去酵素用の基質、結合剤、支持体及び粉末状固体が前記請求項に規定された物質又は物質混合物であることを特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１乃至１６の何れか一項に記載の粒状体又は請求項７乃至１９の何れか一項に記載の方法によって生成された粒状体の酸素を吸収するための使用。
【請求項２１】
気相から酸素を吸収するための請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
特に電子又は薬剤セクターから酸素−感受性生成物を保護するための請求項２０又は２１記載の使用。
【請求項２３】
酸素−吸収粒状体が少なくとも一つのガス−浸透性壁を備えたしなやかな又は形状−安定な包装容器、特に袋又はキャニスタにおいて使用されることを特徴とする請求項２０乃至２２の何れか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
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