(57)【要約】医薬組成物は、高表面積基体上に吸着されて吸着物を形成した低溶解性薬剤を含む。これらの組成物は、若干の実施形態において濃度増大性ポリマーを含んでいる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）基体に吸着された低溶解度薬剤を含む固体吸着物（該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である）を含む医薬組成物であり；そして
（ｂ）該吸着物は、該薬剤および該基体を含むが該基体がその中に懸濁されている溶剤中の該薬剤の懸濁液からの該溶剤の蒸発により形成されるスロー蒸発コントロール組成物に対して改善された該薬剤の使用環境中の濃度を与え、該スロー蒸発コントロール組成物を形成するための該溶剤の該蒸発が少なくとも３０分の時間にわたって行われるものである、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）基体に吸着された低溶解度薬剤を含む固体吸着物（該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である）；および
（ｂ）濃度増大性ポリマー
を含む医薬組成物。
【請求項３】
吸着物中の薬剤が、基体に吸着されていない非晶質形態の該薬剤単独のガラス転移温度とは実質的に異なるガラス転移温度を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
薬剤が、基体に吸着されていない非晶質形態の該薬剤単独の当量からなるコントロール組成物に対して改善された吸着物中での物理的安定性を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
薬剤および濃度増大性ポリマーが基体に共吸着されたものである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
薬剤およびポリマーが非晶質分散物を含み、そして該分散物が実質的に均質である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
濃度増大性ポリマーが、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、酢酸コハク酸エチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酪酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンカルボン酸セルロース、酢酸セルロースサリチル酸、酢酸セルロースヒドロキシプロピルサリチル酸、酢酸セルロースエチル安息香酸、酢酸セルロースヒドロキシプロピルエチル安息香酸、酢酸セルロースエチルフタル酸、酢酸セルロースエチルニコチン酸および酢酸セルロースエチルピコリン酸、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質およびカルボン酸官能化澱粉、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドからなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、少なくとも１個の親水性ヒドロキシル含有反復単位および少なくとも１個の疎水性アルキル−もしくはアリール含有反復単位を有するビニルコポリマー、その反復単位の少なくとも一部を未加水分解形態で有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、それらの中和形態、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２および５〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物が、使用環境に投与されたときに、
（ａ）該使用環境に導入した時点と該使用環境に導入した後の約２７０分との間にある少なくとも９０分間の期間にわたる濃度対時間曲線の下の溶解面積が、結晶性薬剤単独の当量を含むコントロール組成物によって与えられる曲線の下の相当する面積の少なくとも１.２５倍であること；
（ｂ）該使用環境中の該薬剤の最高濃度が、結晶性薬剤単独の当量を含む該コントロール組成物によって与えられる該薬剤の最高濃度の少なくとも１.２５倍であること；および
（ｃ）結晶性形態の該薬剤単独の当量からなる該コントロール組成物に対して少なくとも１.２５倍の相対生体利用性
の少なくとも一つを与える、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
薬剤が、
［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキシプロピル］アミド；
［２Ｒ,４Ｓ］−４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド；
［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
５−（２−（４−（３−ベンズイソチアゾリル）−ピペラジニル）エチル−６−クロロオキシインドール；および
インドメタシン
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
薬剤がＣＣＲ１阻害剤またはＣＥＴＰ阻害剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
薬剤が、キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フ
ルオロベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド、またはキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４,４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］アミドを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
薬剤が、［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；［２Ｒ,４Ｓ］−４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；または［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
（ａ）少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有する基体を準備し；
（ｂ）該基体を溶剤に加えて懸濁液を形成し、そして該懸濁液を撹拌し；
（ｃ）低溶解度薬剤を該溶剤に溶解し；そして
（ｄ）該溶剤を該懸濁液から急速に除去して、該基体に吸着された該低溶解度薬剤を含む急冷吸着物を形成することを含み、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分が非晶質形態にある、
医薬組成物の形成方法。
【請求項１４】
（ａ）少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有する基体を準備し；
（ｂ）低溶解度薬剤を溶融し；
（ｃ）該低溶解度薬剤を該基体と組み合わせて混合物を形成し；そして
（ｄ）該低溶解度薬剤が該基体に吸着されて吸着物が形成されるように該混合物を冷却することを含み、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分が非晶質形態にある、
医薬組成物の形成方法。
【請求項１５】
濃度増大性性ポリマーを低溶解度薬剤および基体と組み合わせる段階をさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年６月２２日出願の暫定特許出願連続番号  Ｎｏ.６０／３００,２６０の優先権の利益を主張しており、その全体は全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、低溶解度薬剤および高表面積基体が組み合わせられて吸着物を形成している、該薬剤および該物質の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
低溶解度薬剤はしばしば劣った生体利用性または不規則な吸収を示し、この不規則性の程度は用量レベル、患者の食事状態および薬剤の形態のようなファクターによって影響される。低溶解度薬剤の生体利用性を増加させることは多くの研究の課題となっている。生体利用性の増加は、溶液中の薬剤濃度を改善して吸収を改善することにかかっている。
【０００４】
結晶性または非晶質（無定形）の形態のいずれでも存在できる低溶解度薬剤の非晶質形態は、使用環境中への薬剤の溶解によって得られる平衡濃度に対して高い薬剤水溶液濃度を一時的に与えうることが周知である。このような非晶質形態は、非晶質薬剤それ自体、マトリックス材料中の薬剤の分散物、または基体に吸着された薬剤からなることができる。薬剤のこのような非晶質形態は、結晶性形態よりも急速に溶解することができ、しばしば薬剤が溶液から沈殿できるよりも速く溶解できると信じられる。結果として、非晶質形態は薬剤の平衡濃度よりも高い濃度を一時的に与えることができる。
【０００５】
このような非晶質形態は、最初は、使用環境中の高められた薬剤濃度を示すことができるが、それにもかかわらず、改善された濃度はしばしば寿命が短い。典型的には、最初に高められた薬剤濃度は一時的であるにすぎず、より低い平衡濃度に急速に戻る。
【０００６】
薬剤の非晶質形態の使用に伴われる一つの問題は、固体薬剤が非晶質形態では物理的に安定でありえないということである。しばしば、薬剤の結晶性形態はより低い自由エネルギーを有するので、時間がたつと非晶質薬剤は結晶化する傾向があるだろう。結晶化速度は、貯蔵条件、例えば温度および湿度、ならびに組成物の成分によって影響を受けることがある。
【０００７】
Ｄ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅら，Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ.６１，Ｎｏ.９，ｐ.１４３０（１９７２）は、薬剤および水不溶性吸着剤、例えば熱分解法二酸化ケイ素またはケイ酸を、薬剤の溶解に充分な量の有機溶剤を加えて混合し、次いで濾過空気流で溶剤を蒸発させることによる吸着物の形成を開示している。著者は改善された薬剤溶解速度を報告している。
【０００８】
Ｍａｔｓｕｉら，米国特許番号第４,７７２,６２７号は、溶解性の劣った結晶性薬剤および吸着剤の粉砕混合物を開示している。薬剤および吸着剤の混合物を粉砕して非晶質薬剤を得る。高められた薬剤溶解および薬剤吸収が報告されている。
【０００９】
Ｄｅｎｉｃｋ，Ｊｒ．ら，米国特許番号第４,７１１,７７４号は、薬剤および錯体ケイ酸マグネシウムアルミニウムの吸着物を開示している。薬剤を溶剤に溶解し、ケイ酸マグネシウムアルミニウムに加え、次いで乾燥する。この吸着物は苦味薬剤の味を隠蔽するために用いられる。
【００１０】
Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈ，米国特許番号第５,４４９,５２１号は、支持体材料に吸着された非晶質薬剤を開示している。支持体材料は、架橋ポリマー、線状ポリマー、水溶性錯生成剤および多孔質無機材料であってよい。薬剤および支持体材料をミル中で、薬剤を可溶化しうる１種またはそれ以上の溶剤の蒸気でその粉砕室を飽和して共粉砕する。得られた生成物を乾燥して篩分けする。得られた組成物は、低下した融解熱、低下した融点、高められた溶解速度および高められた可溶化動力学を有すると報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、依然として望まれているものは、典型的な貯蔵条件下で物理的に安定であり、かつ溶解性の劣った薬剤の生体利用性を高めることのできる非晶質薬剤形態を含む組成物である。これらの必要性および当業者に明らかになるであろうその他のことは、以下に要約して詳細に説明する本発明によって満たすことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、第一の態様において、基体に吸着された低溶解度薬剤を含む固体吸着物（該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である）を含む医薬組成物であって、該吸着物は、該薬剤および該基体を含むが基体が懸濁されている溶剤中の該薬剤の懸濁液からの該溶剤の蒸発により形成されるスロー蒸発コントロール組成物（ｓｌｏｗ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）に対して改善された該薬剤の使用環境中の濃度を与え、該スロー蒸発コントロール組成物を形成するための該溶剤の該蒸発が少なくとも３０分の時間にわたって行われるものである、上記医薬組成物を提供することによって、従来技術の欠点を克服する。
【００１３】
第二の態様において、本発明は、基体に吸着された低溶解度薬剤を含む固体吸着物（該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である）；および濃度増大性ポリマーを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
一つの好ましい実施形態において、該吸着物は、該薬剤および該基体を含むが該基体が懸濁されている溶剤中の該薬剤の懸濁からの該溶剤の蒸発により形成されるスロー蒸発コントロール組成物に対して改善された該薬剤の使用環境中の濃度を与え、該スロー蒸発コントロール組成物を形成するための該溶剤の該蒸発が少なくとも３０分の時間にわたって行われるものである。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、吸着物は、該スロー蒸発コントロール組成物よりも物理的に安定である。
別の好ましい実施形態において、該基体中の薬剤は、該基体に吸着されていない非晶質形態の該薬剤単独のガラス転移温度とは実質的に異なるガラス転移温度を有する。
また別の好ましい実施形態において、薬剤は、該基体に吸着された薬剤分子の層の形態にあり、該層は、該薬剤の直径の約３倍以下の厚さを有する。
別の好ましい実施形態において、薬剤は、該基体に実質的に単層の形態で吸着されている。
【００１６】
さらに別の好ましい実施形態において、薬剤は、該基体に吸着されていない非晶質形態の該薬剤単独の当量を有するコントロール組成物に対して改善された該吸着物中での物理的安定性を有する。好ましくは、薬剤は、非晶質形態の該薬剤の結晶化速度の９０％未満である該吸着物中での結晶化速度を有する。
別の好ましい実施形態は、非晶質形態にあり該基体に吸着されていない該薬剤に対して少なくとも約１.２５倍の化学的安定性の相対的改善度を有する、該基体中の薬剤に関する。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、該基体中の薬剤は、該濃度増大性ポリマーと混合した非晶質形態にある該薬剤の当量を有する第一コントロール組成物、および該薬剤の当量と該濃度増大性ポリマーとの固体非晶質分散物からなる第二コントロール組成物の少なくとも一方に対して少なくとも１.２５倍の化学的安定性の相対的改善度を有する。
【００１８】
さらに別の好ましい実施形態において、薬剤は酸感受性であり、そして該濃度増大性ポリマーは酸性である。
別の好ましい実施形態において、該基体の表面積は少なくとも５０ｍ2／ｇ、好ましくは少なくとも１８０ｍ2／ｇである。
別の好ましい実施形態において、基体は約１０ｎｍ〜約１００μｍ、好ましくは約１０ｎｍ〜１μｍの中央平均直径を有する凝集物の形態にある。
別の好ましい実施形態において、基体は無機酸化物、好ましくはＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＺｎＯ2、ＺｎＯ、Ａｌ2Ｏ3またはゼオライトである。
【００１９】
また別の実施形態において、基体は水不溶性であり、好ましくは架橋ポリビニルピロリドン、架橋酢酸フタル酸セルロース、架橋酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリドンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、澱粉グリコレートナトリウムまたは架橋スチレンビニルベンゼンである。
【００２０】
別の好ましい実施形態基体は活性炭であり、好ましくは炭化ポリマー、例えばポリイミド、ポリアリールニトリル、フェノール樹脂、酢酸セルロース、再生セルロースおよびレーヨンである。
別の好ましい実施形態は、実質的に非晶質としての該基体中の薬剤を包含し、そして薬剤はほとんど完全に非晶質である。
別の好ましい実施形態において、薬剤および該濃度増大性ポリマーは該基体に共吸着されており、好ましくは、薬剤および該ポリマーは実質的に非晶質分散物の形態にあり、より好ましくは、この分散物は実質的に均質である。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、組成物は該基体と該濃度増大性ポマトの混合物であり、好ましくは、組成物は該基体の粒子と該濃度増大性ポリマーとの混合物である。より好ましくは、基体および該濃度増大性ポリマーは、それぞれ個々の領域にある。好ましくは、この混合物は湿式粉砕及び／又は乾式粉砕により形成される。
別の好ましい実施形態において、濃度増大性ポリマーは疎水性部分および親水性部分を有する。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、濃度増大性ポリマーはイオン化性のセルロースポリマー、好ましくはコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、酢酸コハク酸エチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酪酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンカルボン酸セルロース、酢酸セルロースサリチル酸、酢酸セルロースヒドロキシプロピルサリチル酸、酢酸セルロースエチル安息香酸、酢酸セルロースヒドロキシプロピルエチル安息香酸、酢酸セルロースエチルフタル酸、酢酸セルロースエチルニコチン酸、酢酸セルロースエチルピコリン酸、またはそれらの混合物である。
【００２３】
別の好ましい実施形態において、濃度増大性ポリマーは、イオン化しうる非セルロースポリマー、好ましくはカルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン酸官能化ポリアクリレート、アミン酸官能化ポリメタクリレート、タンパク質、カルボン酸官能化澱粉、またはそれらの混合物である。
【００２４】
また別の好ましい実施形態において、濃度増大性ポリマーは、非イオン化性のセルロースポリマー、好ましくは酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシエチルエチルセルロース、またはそれらの混合物である。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、濃度増大性ポリマーは、非イオン化性の非セルロースポリマー、好ましくはヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドから選択される少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、少なくとも１個の親水性ヒドロキシル含有反復単位および少なくとも１個の疎水性アルキル−もしくはアリール含有反復単位を有するビニルコポリマー、その反復単位の少なくとも一部を未加水分解形態で有するポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、およびそれらの混合物である。
別の好ましい実施形態において、濃度増大性ポリマーは、中和された酸性ポリマーである。
【００２６】
さらに別の好ましい実施形態において、組成物は、使用環境に投与されたときに、該使用環境に導入した時点と該使用環境に導入した後の約２７０分との間にある少なくとも９０分間の期間にわたる濃度対時間曲線の下の溶解面積が、結晶性薬剤単独の当量を含むコントロール組成物によって与えられる曲線の下の相当する面積の少なくとも１.２５倍である溶解面積を与える。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、組成物は、使用環境に投与されたときに、該使用環境中の該薬剤の最高濃度が、結晶性薬剤単独の当量を含む該コントロール組成物によって与えられる該薬剤の最高濃度の少なくとも１.２５倍である最高濃度を与える。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、組成物は、使用環境に投与されたときに、結晶性形態の該薬剤単独の当量からなる該コントロール組成物に対して少なくとも１.２５倍の相対生体利用性を与える。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、薬剤は、降圧剤、不安解消剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗腫瘍剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、認識向上剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免疫疾患剤、抗不能症剤、抗菌および抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗抑うつ剤、抗ウイルス剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、およびコレステロールエステル移動タンパク質阻害剤からなる群から選択される。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、薬剤は、［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ,４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキシプロピル］アミド、［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ,４Ｓ］−４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド、［２Ｒ,４Ｓ］−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、５−（２−（４−（３−ベンズイソチアゾリル）−ピペラジニル）エチル−６−クロロオキシインドール、およびインドメタシンである。
【００３１】
本発明の第三の態様は、（ａ）基体に吸着された低溶解度薬剤を含む吸着物（該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である）；および（ｂ）濃度増大性ポリマーを、薬剤が必要な患者に該薬剤を共投与することを含む、薬剤の投与方法に関する。
【００３２】
好ましい実施形態において、吸着物は該濃度増大性ポリマーと別個に投与されるか、または該濃度増大性ポリマーをほぼ同時に投与される。
別の好ましい実施形態において、吸着物および該濃度増大性ポリマーは単一用量形態で存在する。
【００３３】
本発明の第四の態様は、（ａ）少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有する基体を準備し；（ｂ）該基体を溶剤に加えて懸濁液を形成し、そして該懸濁液を撹拌し；（ｃ）低溶解度薬剤を該溶剤に溶解し；そして（ｄ）該溶剤を該懸濁液から急速に除去して、該基体に吸着された該低溶解度薬剤を含む急冷吸着物を形成することを含み；該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分が非晶質形態にある、医薬組成物の形成方法に関する。
【００３４】
一つの好ましい実施形態において、撹拌段階は、該懸濁液を音波処理することを含む。
別の好ましい実施形態において、該懸濁液から該溶剤を除去する段階は、該懸濁液の噴霧乾燥により行われる。
別の好ましい実施形態において、この方法は、該懸濁液に濃度増大性ポリマーを添加する段階をさらに含む。
別の好ましい実施形態において、この方法は、該吸着物と濃度増大性ポリマーとを組み合わせる段階をさらに含む。
【００３５】
第五の態様において、本発明は、（ａ）少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有する基体を準備し；（ｂ）低溶解度薬剤を溶融し；（ｃ）該低溶解度薬剤を該基体と組み合わせて混合物を形成し；そして（ｄ）該低溶解度薬剤が該基体に吸着されて吸着物が形成されるように該混合物を冷却することを含み；該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分が非晶質形態にある、医薬組成物の形成方法に関する。
【００３６】
好ましい実施形態において、この方法は、濃度増大性ポリマーを該低溶解度薬剤および該基体と組み合わせる段階をさらに含む。
別の好ましい実施形態において、この方法は、該基体を濃度増大性ポリマーと組み合わせる段階をさらに含む。
【００３７】
第六の実施形態において、本発明はまた、上記の方法により形成される医薬組成物に関する。
【００３８】
第七の実施形態において、本発明は、基体に吸着された低溶解度薬剤を含む固体吸着物（該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、該吸着物中の該薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である）であって；該吸着物は、該薬剤および該基体を含むが該薬剤がその中に懸濁されている溶剤中の該薬剤の懸濁液からの該溶剤の蒸発により形成されるスロー蒸発コントロール組成物の当量に対して改善された該薬剤の使用環境中の濃度を与える上記固体吸着物に関する。
【００３９】
好ましい実施形態において、固体吸着物は濃度増大性ポリマーをさらに含む。
また別の好ましい実施形態において、固体吸着物は濃度増大性ポリマーと組み合わせられる。
【００４０】
幾つかの実施形態における組成物は、吸着物中での非晶質薬剤の改善された安定性を提供する。加えて、幾つかの実施形態において、組成物は濃度増大性であり、非晶質薬剤単独の当量を含むコントロール組成物に対して改善された使用環境中の薬剤濃度を与える。
【００４１】
本発明のキーポイントの１つは、薬剤／基体吸着物（吸着物中の薬剤の主要部分は非晶質である）の形成が使用環境中の高められた初期薬剤濃度に導き、そしてさらに、この高められた濃度を溶液中の薬剤と吸着物との相互作用により持続できるということを、本発明者らが認識したことである。従って、特別な作用機構を意味するものとはしないが、溶液中の薬剤と吸着物との相互作用は薬剤の沈殿または結晶化を阻止し、溶液中の高められた初期薬剤濃度を、非晶質薬剤単独が使用環境に投与される場合に得られる濃度まで経時的に急速に低下させるよりはむしろ、持続可能にすると信じられる。
【００４２】
濃度増大性ポリマーを含む本発明のこれらの態様にとって、薬剤／基体吸着物および濃度増大性ポリマーは、使用環境中に一緒に存在する。従って、特別な作用機構を意味するものとはしばいが、本発明の濃度増大性ポリマーは結晶化または沈殿阻害剤としても作用すると信じられる。或る場合、濃度増大性ポリマーは薬剤と相互作用して、種々のタイプの薬剤−アセンブリー、例えば糖衣錠またはコロイドを形成することもできる。加えて、ポリマー、薬剤および基体は全て溶液中で相互作用して、種々の薬剤／ポリマー／基体アセンブリー、例えば糖衣錠またはコロイドを形成することができる。
【００４３】
作用機構とは無関係に、本発明の組成物は、使用環境中の改善された薬剤濃度を与える。吸着物は、使用環境中に導入されたときに、薬剤の平衡濃度を超える初期薬剤濃度を与える。吸着物および／または濃度増大性ポリマーは、高められた初期薬剤濃度が平衡濃度まで低下する速度を遅くする。従って、本発明の組成物は、結晶性薬剤単独によって与えられるよりも大きな濃度対時間曲線下の溶解面積（ａ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｖｅｒｓｕｓ−ｔｉｍｅ−ｃｕｒｖｅ,  “ＡＵＣ”）を与える。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、非晶質形態の薬剤単独によって与えられるよりも大きなＡＵＣを与える。
【００４４】
濃度増大性ポリマーを含む組成物において、これらの組成物は、非晶質薬剤単独からなる（すなわち、基体および濃度増大性ポリマーの両者を含まない）コントロール組成物のものを超えるＡＵＣまたは最高薬剤濃度を与える。好ましくは、組成物は、薬剤／基体吸着物からなるが、濃度増大性ポリマーを含まないコントロールによって与えられるものを超えるＡＵＣまたは最高薬剤濃度を与える。それにもかかわらず、本発明の利点は、最高薬剤濃度をコントロール組成物に対して高めることがなくても、高められた薬剤濃度が平衡濃度まで低下する速度を遅くすることによって得ることができる。
【００４５】
溶解ＡＵＣの改善の結果として、本発明の組成物は、使用環境中、特にＧＩ管内で溶解したままである薬剤の濃度を高めることによって、高められた薬剤生体利用性を与えることみできる。溶液中の薬剤濃度の改善は、より速い薬剤吸収、および結果として、より高い血中濃度の達成を可能にする。若干の場合、この高められた吸収速度は、従来形態の薬剤の投与によっては達し得ないかもしれない薬剤有効レベルを得させる。他の場合には、本発明の組成物の投与は、より低い薬剤用量レベルで有効血中レベルに達するのを可能にし、これは次に、投与する薬剤の必要量を低下させ、そして血中レベルの変動性を減少させる。このような組成物はまた、基体および／またはポリマーの必要量に応じて、用量形態のサイズを小さくすることを可能にする。
【００４６】
さらに、本発明の組成物は使用環境中に溶解した薬剤のより高い濃度を与えるので、そしていったん高い薬剤濃度に達すると、薬剤の沈殿または結晶化を阻止するためにその濃度が高く持続する傾向があるので、組成物は多くの明確な効果を有することができる。第一に、使用環境がＧＩ管である場合、本発明の組成物は、ヒトまたは動物のＧＩ管の給食／絶食状態における変化の結果として、少ない薬剤吸収変動性を示すことができる。第二に、ＧＩ管中の高い薬剤濃度が延期されるため、薬剤吸収はより長時間にわたって続くことができ、そして有効な血中薬剤濃度をより長時間にわたって維持することができる。
【００４７】
或る実施形態において、薬剤を薬剤と基体との吸着物として安定化し、次いで吸着物を濃度増大性ポリマーと組み合わせることは、何らかの理由で特定薬剤で分子分散物を形成するためには適しない濃度増大性ポリマーの使用を可能にするという、本発明の別の利点を与える。安定な分散物形成の困難は、分散物中の薬剤とポリマーとの逆の相互作用によることがあり、分散物中の薬剤の化学的および／または物理的不安定性をもたらす。例えば、酸性セルロースポリマーは若干の薬剤に対して優れた濃度増大性を与えるが、このようなポリマーは、分散物中に存在する場合に酸感受性薬剤を化学的に分解することがある。
【００４８】
本発明は、薬剤および基体の吸着物を形成し、次いでこの吸着物を濃度増大性ポリマーと組み合わせて組成物を形成することによって、この問題を解決する。これは改善された薬剤安定性という利益を与えると同時に、濃度増大性ポリマーの存在により付与される追加レベルの濃度増大性をもたらす。
【００４９】
本発明の上記および他の目的、態様および利点は、以下の本発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に理解されるであろう。
【００５０】
本発明は、低溶解度薬剤および高表面積基体の吸着物に向けられる。これらの組成物は、場合により濃度増大性ポリマーを含む。好適な薬剤、基体および濃度増大性ポリマー、ならびに組成物の製造方法を、以下に詳細に論じる。
【００５１】
薬  剤
「薬剤」という用語は、慣用のものであり、動物、特にヒトに投与する場合に有益な予防および／または治療特性を有する化合物を意味する。薬剤は、本発明の観点からみて有益であるために低溶解度薬剤である必要はないが、低溶解度薬剤は本発明での使用にとって好ましいクラスである。それにもかかわらず所望の使用環境中に認めうる溶解度を示す薬剤であっても、それが治療効力に必要な容量サイズを減少させるか、または薬剤有効性の急速な開始が望まれる場合に薬剤吸収速度を高めるならば、高められた溶解度／生体利用性の観点から有益なことがあり、これは本発明によって可能にされる。
【００５２】
好ましくは、薬剤は「低溶解度薬剤」であり、薬剤が生理的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１〜８）において０.０１ｍｇ／ｍＬ未満の最小水溶性を有することを意味する「実質的に水受容性」の薬剤、「僅かに水溶性」、すなわち、約１〜２ｍｇ／ｍＬまでの水溶性である薬剤、または約１ｍｇ／ｍＬ〜高くても約２０〜４０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する、さらに低い〜中程度の水溶性を有する薬剤のいずれであってもよい。本発明は、薬剤の溶解度が低下するにつれて大きな実用性を有する。従って、本発明の組成物は、１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する低溶解度薬剤に対して好ましく、１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する低溶解度薬剤に対してより好ましく、０.１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する低溶解度薬剤に対してよりいっそう好ましい。一般的に、薬剤溶解度（ｍｇ／ｍＬ）が、ＵＳＰ模倣胃腸緩衝液を含む任意の生理的に適切な水溶液（例えば１〜８のｐＨを有するもの）で観察される最低値であり、そして用量がｍｇ単位である場合に、薬剤は１０ｍＬより大きい、より典型的には１００ｍＬより大きい用量−対−水溶解度比を有するということができる。従って、用量−対−水溶解度比は、用量（ｍｇ）を溶解度（ｍｇ／ｍＬ）で割り算することによって計算することができる。
【００５３】
好ましいクラスの薬剤は、降圧剤、不安解消剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗腫瘍剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、認識向上剤、コレステロール低下剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗肥満剤、自己免疫疾患剤、抗不能症剤、抗菌および抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗抑うつ剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、およびコレステロールエステル移動タンパク質阻害剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
名前を挙げた各薬剤は、薬剤の中性形態、製薬上許容される塩、ならびにプロドラッグを包含するものと理解すべきである。降圧剤の特定の例はプラゾシン、ニフェジピン、アムロジピンベシレート、トリマゾシンおよびドキサゾシンを包含し；血糖低下剤の特定の例はグリピジドおよびクロルプロパミドであり；抗不能症剤の特定の例はシルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルであり；抗腫瘍剤の特定の例はクロラムブシル、ロムスチンおよびエキノマイシンであり；イミダゾール型の抗腫瘍剤の特定の例はツブラゾールであり；抗高コレステロール血症剤の特定の例はアトロバスタチンカルシウムであり；不安解消剤の特定の例は塩酸ヒドロキシジンおよび塩酸ドキセピンを包含し；抗炎症剤の特定の例はベータメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェンおよび（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素を包含し；バルビツール酸塩の特定の例はフェノバルビタールであり；抗ウイルス剤の特定の例はアシクロウィル、ネルフィナウィルおよびウィラゾールを包含し；ビタミン／栄養剤の特定の例はレチノールおよびビタミンＥを包含し；ベータ遮断剤の特定の例はチモロールおよびナドロールを包含し；催吐剤の特定の例はアポモルフィンであり；利尿剤の特定の例はクロルタリゾンおよびスピロノラクトンを包含し；抗凝血剤の特定の例はジクマロールであり；強心剤の特定の例はジゴキシンおよびジギトキシンを包含し；アンドロゲンの特定の例は１７−メチルテストステロンおよびテストステロンを包含し；ミネラルコルチコイドの特定の例はデスオキシコルチコステロンを包含し；ステロイド性低血圧／麻酔剤の特定の例はアルファキサロンであり；同化促進剤の特定の例はフルオキシメステロンおよびメタンステノロンを包含し；抗抑うつ剤の特定の例はスルピリド、［３,６−ジメチル−２−（２,４,６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３,５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’,４’,６’−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン、ピリドキシジン、フルオキセチン、パロキセチン、バンラファキシンおよびセルトラリンを包含し；抗菌剤の特定の例はカルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカムピシリン、トロレアンドマイシン、ドキシシリンハイドレート、アンピシリンおよびペニシリンＧを包含し；抗感染剤の特定の例は塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキサジンを包含し；冠状血管拡張剤の特定の例はニトログリセリンおよびミオフラジンを包含し；低血圧剤の特定の例はエトミデートを包含し；炭酸脱水素酵素阻害剤の特定の例はアセタゾラミドおよびクロルゾラミドを包含し；抗真菌剤の特定の例はエコナゾール、テルコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾールおよびグリセオフルビンを包含し；抗原虫剤の特定の例はメトロニダゾールであり；駆虫剤の特定の例はチアベンザゾールおよびオキシフェンダゾールおよびモランテルであり；抗ヒスタミン剤の特定の例はアステミゾール、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジンおよびシンナリジンを包含し；抗精神病剤の特定の例はジプラシドン、オランゼピン、塩酸チオチキセン、フルスピリレン、リスペリドンおよびペンフルリドールを包含し；胃腸剤の特定の例はロペラミドおよびシサピリドを包含し；セロトニン拮抗剤の特定の例はケタンセリンおよびミアンセリンを包含し；麻酔剤の特定の例はリドカインであり；低血糖症剤の特定の例はアセトへキサミドであり；抗嘔吐剤の特定の例はジメンヒドリネートであり；抗菌剤の特定の例はコトリモキサゾールであり；ドーパミン作動剤の特定の例はＬ−ＤＯＰＡであり；抗アルツハイマー病剤の特定の例はＴＨＡおよびドネペジルであり；抗潰瘍剤／Ｈ２拮抗剤の特定の例はファモチジンであり；鎮静／低張剤の特定の例はクロルジアゼポキシドおよびトリアゾラムを包含し；血管拡張剤の特定の例はアルプロスタジルであり；血小板阻害剤の特定の例はプロスタシクリンであり；ＡＣＥ阻害剤／抗高血圧剤の特定の例はエナラプリル酸およびリシノプリルを包含し；テトラサイクリン系抗生物質の特定の例はオキシテトラサイクリンおよびミノサイクリンを包含し；マクロライド系抗生物質の特定の例はエリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびスピラマイシンを包含し；アザライド系抗生物質の特定の例はアジトロマイシンであり；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の特定の例は［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよび５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ、４Ｓ）−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−３−オキシプロピル］アミドを包含し；コレステロールエステル移動タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の特定の例は［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、［２Ｒ,４Ｓ］−４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ,４Ｓ］−４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを包含する。
【００５５】
本発明は、ＣＥＴＰ阻害剤の特定の構造およびグループのいずれによっても限定されるものではない。むしろ、本発明は、あるクラスとしてＣＥＴＰ阻害剤に一般的適用性を有し、このクラスは低溶解度を有する化合物から構成される傾向がある。本発明の主題でありうる化合物は、ＤＥ  １９７４１４００  Ａ１；ＤＥ  １９７４１３９９  Ａ１；ＷＯ  ９９１４２１５  Ａ１；ＷＯ  ９９１４１７４；ＤＥ  １９７０９１２５  Ａ１；ＤＥ  １９７０４２４４  Ａ１；ＤＥ  １９７０４２４３  Ａ１；ＥＰ  ８１８４４８  Ａ２；ＷＯ  ９８０４５２８  Ａ２；ＤＥ  １９６２７４３１  Ａ１；ＤＥ  １９６２７４３０  Ａ１；ＤＥ  １９６２７４１９  Ａ１；ＥＰ  ７９６８４６  Ａ１；ＤＥ  １９８３２１５９；ＤＥ  ８１８１９７；ＤＥ  １９７４１０５１；ＷＯ  ９９４１２３７  Ａ１；ＷＯ  ９９１４２０４  Ａ１；ＷＯ  ９８３５９３７  Ａ１；ＪＰ  １１０４９７４３；ＷＯ  ２０００１８７２１；ＷＯ２０００１８７２３；ＷＯ  ２０００１８７２４；ＷＯ  ２０００１７１６４；ＷＯ  ２０００１７１６５；ＷＯ  ２０００１７１６６；ＥＰ  ９９２４９６；ＥＰ  ９８７２５１を含む多数の特許および公開出願に見出すことができ、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【００５６】
本発明は、充分に低い水溶性、低い生体利用性または遅い吸収速度を有するＣＥＴＰ阻害剤に対して、水性使用環境中の望まれるそれらの濃度を高めるために有用である。従って、使用環境中のＣＥＴＰ阻害剤の水溶液濃度の上昇が望ましいときはいつでも、本発明は実用性を有するであろう。ＣＥＴＰ阻害剤は「実質的に水不溶性」であり、これはＣＥＴＰ阻害剤が生理学的に適切なｐＨ（例えばｐＨ１〜８）および約２２℃において約０.１ｍｇ／ｍＬ（または１０μｇ／ｍｌ）未満の最低水溶液濃度を有することを意味する。（別に特定しない限り、本明細書および請求項における水溶性の言及は、約２２℃において決定される。）本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が低くなるにつれて大きな実用性を有し、従って約２μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤に対して好ましく、約０.５μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤に対してよりいっそう好ましい。多くのＣＥＴＰ阻害剤はさらに低い溶解度を有し（若干のものは０.１μｇ／ｍＬよりもいっそう低い）、そして実際の用量で達せられる有効血漿濃度を得るために経口投与する際に、充分に生体利用性であるように劇的な濃度に増大させる必要がある。
【００５７】
一般的に、溶解度（ｍｇ／ｍＬ）が、ＵＳＰ模擬胃腸緩衝液を含む任意の生理的に適切な水溶液（例えば１〜８のｐＨを有するもの）中で最低値であると観察され、そして用量がｍｇ単位である場合に、ＣＥＴＰ阻害剤は、１００ｍＬより大きい用量−対−水溶解度比を有するということができる。本発明の組成物は上記のように、ＣＥＴＰ阻害剤の溶解度が低く、かつ用量が増加するにつれて大きな実用性を有する。従って、組成物は、用量−対−水溶解度比が低くなるにつれて好ましく、こうして１０００ｍＬより大きい用量−対−水溶解度比に対して好ましく、約５０００ｍｌより大きい用量−対−水溶解度比に対していっそう好ましい。用量−対−水溶解度比は、用量（ｍｇ）を水溶性（ｍｇ／ｍｌ）で割り算することによって計算することができる。
【００５８】
多くのＣＥＴＰ阻害剤の経口送達は、特に困難である。なぜならば、それらの水溶性は通常は極めて低く、典型的には２μｇ／ｍｌ未満、しばしば０.１μｇ／ｍｌ未満であるためである。このように低い溶解度は、ＣＥＴＰに結合し、かくしてＣＥＴＰ阻害剤として作用する化合物種の特定の構造的特徴の直接の結果である。この低い溶解度は、主としてＣＥＴＰ阻害剤の疎水性の性質のためである。コントロール中の薬剤溶解度と水中の薬剤溶解度との比の１０をベースとする対数と定義されるＣｌｏｇ  Ｐは、広く受け入れられた疎水性の尺度である。一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤のＣｌｏｇ  Ｐ値は４より大きく、しばしば５〜７より大きい。従って、あるクラスとしてのＣＥＴＰ阻害剤の疎水性および不溶性の性質は、経口送達に対して特別の挑戦の姿勢を示す。特定量の薬剤を経口投与することによって治療薬剤の血中レベルを得るためには、一般的に胃腸液中の薬剤濃度の大きな増大および得られる生体利用性の大きな増大を必要とする。胃腸液中の薬剤濃度のこのような増大は、所望の血中レベルを得るために、典型的には少なくとも約１０倍、しばしば約５０倍、またはさらに少なくとも約２００倍であることが必要である。驚くべきことに、本発明の分散物は、要求される薬剤の濃度および生体利用性の大きな増大をもたらすことが証明された。
【００５９】
従来の知識とは対照的に、水溶液濃度および生体利用性の相対的増大度は、ＣＥＴＰ阻害剤の場合は溶解度が上昇し、かつ疎水性が上昇するにつれて一般的に向上する。実際に、本発明者らは、本質的に水不溶性で高度に疎水性であり、かつ一組の物理的特性により特徴付けられる、これらのＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスを認めた。このサブクラスは、本発明の組成物を用いて処方する場合に、水溶液濃度および生体利用性の劇的な増大を示す。
【００６０】
本質的に不溶性の疎水性ＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第一の特性は、著しく低い水溶性である。著しく低い水溶性とは、生理的に適切なｐＨ（１〜８のｐＨ）における最低水溶性が約１０μｇ／ｍｌ未満、好ましくは約１μｇ／ｍｌ未満であることを意味する。
【００６１】
第二の特性は、極めて高い用量−対−溶解度比である。著しく低い溶解度は、薬剤を従来の手段で経口投与する場合に、しばし他胃腸管液からの劣ったまたは遅い薬剤吸収に導く。著しく低い溶解度の薬剤について、劣った吸収は、一般的に、用量（経口的に与えられる薬剤の質量）が増加するにつれて次第にいっそう困難になる。従って、本質的に不溶性の疎水性ＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第二の特性は、極めて高い用量（ｍｇ）対溶解度（ｍｇ／ｍｌ）比である。「極めて高い用量−対−溶解度比」とは、用量−対−溶解度比が少なくとも１０００ｍｌ、好ましくは少なくとも５,０００ｍｌ、より好ましくは少なくとも１０,０００ｍｌの値を有することを意味する。
【００６２】
本質的に不溶性の疎水性ＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第三の特性は、それらが著しく疎水性であることである。「著しく疎水性」とは、薬剤のＣｌｏｇ  Ｐ値は少なくとも４.０の値、好ましくは少なくとも５.０の値、より好ましくは少なくとも５.５の値を有することを意味する。
【００６３】
本質的に不溶性のＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスの第四の特性は、それらが低い融点を有することである。一般的に、このサブクラスの薬剤は約１５０℃以下、好ましくは約１４０℃以下の融点を有するであろう。
【００６４】
主として、これら四つの特性の若干または全ての結果として、このサブクラスのＣＥＴＰ阻害剤は、典型的には、極めて低い絶対生体利用性を有する。具体的には、このサブクラスにおける薬剤の絶対生体利用性は、それらの非分散状態で経口投与する場合に約１０％未満、よりしばしば約５％未満である。
【００６５】
特定のＣＥＴＰ阻害剤の化学的構造に戻ると、本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の一つのクラスは、式Ｉ
【化１】
2005501820.tif 000002
で表されるオキシ置換された４−カルボキシアミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【００６６】
上記式Ｉ中、ＲI-1は水素、ＹI、ＷI−ＸI、ＷI−ＹIであり；
ここで、ＷIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIは−Ｏ−ＹI、−Ｓ−ＹI、−Ｎ(Ｈ)−ＹI、または−Ｎ−(ＹI)2であり；
ここで、それぞれ存在するＹIは独立して、ＺIであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIで一置換されており；
ここで、ＺIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環とみなして）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺI置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００６７】
ＲI-3は水素またはＱIであり；
ここで、ＱIは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIで一置換されており；
ここで、ＶIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環とみなして）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶI置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルバモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００６８】
ＲI-4は水素またはＱI-1またはＶI-1であり；
ここで、ＱI-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶI-1で一置換されており；
ここで、ＶI-1は、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶI-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ここで、ＲI-3はＶIを含まねばならないか、またはＲI-4はＶI-1を含まねばならず；そしてＲI-5、ＲI-6、ＲI-7およびＲI-8はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはオキシ（ここで、該オキシはＴIで置換されている）であるか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜１２員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＴIで一置換されており；
ここで、ＴIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環とみなして）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴI置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されている。
【００６９】
式Ｉの化合物、およびそれらの製造方法は、特許出願人の米国特許第６,１４０,３４２号、米国特許第６,３６２,１９８号および欧州特許公告第９８７２５１号に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【００７０】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式Ｉの化合物の一つから選択される：
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６,７−ジメトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミド酸メチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６,７−ジメトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミド酸メチルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６,７−ジメトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミド酸メチルエステル,塩酸塩。
【００７１】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式II
【化２】
2005501820.tif 000003
を有する４−カルボキシアミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【００７２】
上記式II中、ＲII-1は水素、ＹII、ＷII−ＸII、ＷII−ＹIIであり；
ここで、ＷIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIIは−Ｏ−ＹII、−Ｓ−ＹII、−Ｎ(Ｈ)−ＹII、または−Ｎ−(ＹII)2であり；
ここで、それぞれ存在する場合のＹIIは独立して、ＺIIであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIIで一置換されており；
ここで、ＺIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００７３】
ＲII-3は水素またはＱIIであり；
ここで、ＱIIは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIIで一置換されており；
ここで、ＶIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環とみなして）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、また該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００７４】
ＲII-4は水素またはＱII-1またはＶII-1であり；
ここで、ＱII-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合により独立してハロ一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶII-1で一置換されており；
ここで、ＶII-1は、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶII-1置換基は、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで場合により一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ここで、ＲII-3はＶIIを含まねばならないか、またはＲII-4はＶII-1を含まねばならず；そしてＲII-5、ＲII-6、ＲII-7およびＲII-8はそれぞれ独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで、該結合はＴIIで置換されているか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素は場合によりＴIIで一置換されており；
ここで、ＴIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ただし、置換基ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7およびＲII-8の少なくとも一つは水素ではないものとし、そしてオキシによってキノリン部分に結合されていないものとする。
【００７５】
式IIの化合物、およびそれらの製造方法は、本特許出願人の米国特許第６,１４７,０９０号、２０００年９月２７日出願の米国特許出願第０９／６７１,４００号およびＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１７１６６に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【００７６】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式IIの化合物の一つから選択される：
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２,６,７−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジエチル−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００７７】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式III
【化３】
2005501820.tif 000004
を有する環化された４−カルボキシアミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【００７８】
上記式III中、ＲIII-1は水素、ＹIII、ＷIII−ＸIII、ＷIII−ＹIIIであり；
ここで、ＷIIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIIIは−Ｏ−ＹIII、−Ｓ−ＹIII、−Ｎ(Ｈ)−ＹIII、または−Ｎ−(ＹIII)2であり；
それぞれ存在する場合のＹIIIは独立して、ＺIIIであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIIIで一置換されており；
ここで、ＺIIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺIII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００７９】
ＲIII-3は水素またはＱIIIであり；
ここで、ＱIIIは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIIIで一置換されており；
ここで、ＶIIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環とみなして）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶIII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルバモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルは、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００８０】
ＲIII-4はＱIII-1またはＶIII-1であり；
ここで、ＱIII-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIII-1で一置換されており；
ここで、ＶIII-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶIII-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素を有し；
ここで、ＲIII-3はＶIIIを含まねばならないか、またはＲIII-4はＶIII-1を含まねばならず；そしてＲIII-5およびＲIII-6、またはＲIII-6およびＲIII-7、および／またはＲIII-7およびＲIII-8は一緒になって、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１個の４〜８員環を形成し；
ここで、ＲIII-5およびＲIII-6、またはＲIII-6およびＲIII-7、および／またはＲIII-7およびＲIII-8により形成される１個またはそれ以上の該環は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素を有し；
ただし、事情によって少なくとも１個の環を形成しないＲIII-5、ＲIII-6、ＲIII-7および／またはＲIII-8は、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたはＣ1−Ｃ6）アルキルであるものとし、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、場合により１〜９個のフッ素を有する。
【００８１】
式IIIの化合物、およびそれらの製造方法は、本特許出願人の米国特許第６,１４７,０８９号、米国特許第６,３１０,０７５号および１９９９年９月１４日出願の欧州特許出願第９３３０７２４０.４号に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【００８２】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は式IIIの化合物の下記の一つから選択される：
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ,８Ｓ］８−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ,８Ｓ］８−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２,３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３,４,６,８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３,４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［７Ｒ,９Ｓ］９−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−１,２,３,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル；および
［６Ｒ,８Ｓ］６−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル。
【００８３】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式IV
【化４】
2005501820.tif 000005
を有する４−カルボキシアミノ−２−置換−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【００８４】
上記式IV中、ＲIV-1は水素、ＹIV、ＷIV−ＸIV、ＷIV−ＹIVであり；
ここで、ＷIVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIVは−Ｏ−ＹIV、−Ｓ−ＹIV、−Ｎ(Ｈ)−ＹIV、または−Ｎ−(ＹIV)2であり；
ここで、それぞれ存在する場合のＹIVは独立して、ＺIVであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIVで一置換されており；
ここで、ＺIVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺIV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ＲIV-2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており；または該ＲIV-2は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここで、該ＲIV-2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより結合されており；
ここで、該ＲIV-2環は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一置換、二置換または三置換されており；
ただし、ＲIV-2はメチルでないものとし；
【００８５】
ＲIV-3は水素またはＱIVであり；
ここで、ＱIVは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIVで一置換されており；
ここで、ＶIVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶIV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルバモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００８６】
ＲIV-4は水素またはＱIV-1またはＶIV-1であり；
ここで、ＱIV-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIV-1で一置換されており；
ここで、ＶIV-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶIV-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ここで、ＲIV-3はＶIVを含まねばならないか、またはＲIV-4はＶIV-1を含まねばならず；ＲIV-5、ＲIV-6、ＲIV-7およびＲIV-8はそれぞれ独立して、水素、結合、ニトロまたはハロ（ここで、該結合はＴIVで置換されている）であるか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素は場合によりＴIVで一置換されており；
ここで、ＴIVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴIV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；そして
ここで、ＲIV-5およびＲIV-6、またはＲIV-6およびＲIV-7、および／またはＲIV-7およびＲIV-8は一緒になって、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１個の４〜８員環を形成してもよく；
ここで、ＲIV-5およびＲIV-6、またはＲIV-6およびＲIV-7、および／またはＲIV-7およびＲIV-8により形成される１個またはそれ以上の該環は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ただし、ＲIV-2がカルボキシルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボキシルであるときは、ＲIV-1は水素ではないものとする。
【００８７】
式IVの化合物、およびそれらの製造方法は、本特許出願人の米国特許第６,１９７,７８６号、１０／１０／００出願の米国特許出願第０９／６８５,３０００号およびＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１７１６４号に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【００８８】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式IVの化合物の一つから選択される：
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−フルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ,４Ｒ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル。
【００８９】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式Ｖ
【化５】
2005501820.tif 000006
を有する４−アミノ置換−２−置換−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【００９０】
上記式Ｖ中、ＲV-1はＹV、ＷV−ＸV、ＷV−ＹVであり；
ここで、ＷVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸVは−Ｏ−ＹV、−Ｓ−ＹV、−Ｎ(Ｈ)−ＹV、または−Ｎ−(ＹV)2であり；
ここで、それぞれ存在するＹVは独立して、ＺVであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺVで一置換されており；
ここで、ＺVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００９１】
ＲV-2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されているか；または該ＲV-2は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここで、該ＲV-2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより結合されており；
ここで、該ＲV-2環は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一置換、二置換または三置換されており；
【００９２】
ＲV-3は水素またはＱVであり；
ここで、ＱVは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶVで一置換されており；
ここで、ＶVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルバモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００９３】
ＲV-4はシアノ、ホルミル、ＷV-1ＱV-1、ＷV-1ＶV-1、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンＶV-1またはＶV-2であり；
ここで、ＷV-1はカルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ2であり；
ここで、ＱV-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶV-1で一置換されており；
ここで、ＶV-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶV-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ここで、ＶV-2は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環であり；
ここで、該ＶV-2置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜５個のフッ素を有し；そして
ここで、ＲV-4はＣ4窒素に直接結合されたオキシカルボニルを含まず；
ここで、ＲV-3はＶVを含まねばならないか、またはＲV-4はＶV-1を含まねばならず；
ＲV-5、ＲV-6、ＲV-7およびＲV-8はそれぞれ独立して、水素、結合、ニトロまたはハロ（ここで、該結合はＴVで置換されている）であるか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＴVで一置換されており；
ここで、ＴVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素を有し；
ここで、ＲV-5およびＲV-6、またはＲV-6およびＲV-7、および／またはＲV-7およびＲV-8は一緒になって、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１個の４〜８員環を形成してもよく；
ここで、ＲV-5およびＲV-6、またはＲV-6およびＲV-7、および／またはＲV-7およびＲV-8により形成される１個またはそれ以上の該環は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素を有する。
【００９４】
式Ｖの化合物、およびそれらの製造方法は、本特許出願人の米国特許第６,１４０,３４３号、２０００年９月２７日出願の米国特許出願第０９／６７１,２２１号およびＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１７１６５号に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【００９５】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式Ｖの化合物の一つから選択される：
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００９６】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式VI
【化６】
2005501820.tif 000007
を有するシクロアルカノ−ピリジン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【００９７】
上記式VI中、ＡVIは６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシの形の、または式−ＢＮＲVI-3ＲVI-4の形の５個までの同一または異なる置換基で置換されている）を示し、ここで、
ＲVI-3およびＲVI-4は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、
ＤVIIは６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている）、または式ＲVI-5−ＬVI-5−、
【化７】
2005501820.tif 000008
またはＲVI-9−ＴVI−ＶVI−ＸVIを示し、ここで、
ＲVI-5、ＲVI-6およびＲVI-9は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の、場合によりベンゾ縮合した、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式ヘテロ環を示し、ここで、これらの環は、場合により窒素含有環の場合にもＮ官能性によって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、またはそれぞれ６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族５〜７員ヘテロ環の形の、そして／または式ＢＯＲVI-10、−ＳＲVI-11、−ＳＯ2ＲVI-12またはＢＮＲVI-10ＲVI-14の基の形の５個までの同一または異なる置換基で置換されており、ここで、
ＲVI-10、ＲVI-11またはＲVI-12は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これはそれ自体がフェニル、ハロゲンまたは６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されており、
【００９８】
ＲVI-13およびＲVI-14は、同一または異なり上記したＲVI-3およびＲVI-4の意味を有するか、または
ＲVI-5および／またはＲVI-6は、式
【化８】
2005501820.tif 000009
の基を示し、
ＲVI-7は水素またはハロゲンを示し、そして
ＲVI-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式 −ＮＲVI-15ＲVI-16であり、ここで、
ＲVI-15およびＲVI-16は同一または異なり、上記のＲVI-3およびＲVI-4の意味を有するか、または
ＲVI-7およびＲVI-8は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲVI-17を形成し、ここで、
ＲVI-17は水素、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し、
ＬVIはそれぞれ８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖（これは場合により２個までのヒドロキシル基で置換されている）を示し、
ＴVIおよびＸVIは同一または異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示すか、または
ＴVIおよびＸVIは結合を示し、
ＶVIは酸素または硫黄原子、またはＢＮＲVI-18基を示し、ここで、
ＲVI-18は水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示し、
ＥVIは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたヒドロキシル基で置換されている）、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し、
【００９９】
ＲVI-1およびＲVI-2は一緒になって、７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または
【化９】
2005501820.tif 000010
の基で置換されなければならず、ここで、
ａおよびｂは同一または異なり、１、２または３に等しい数を示し、
ＲVI-19は水素原子、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合によりヒドロキシルで置換されている）、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、またはフェニル（これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてもよい）、そして場合により式ＢＯＲVI-22の基で置換されたアルキルを示し、ここで、
ＲVI-22は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、またはベンジルを示すか、または
ＲVI-19は２０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、またはベンゾイル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されている）、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアシルを示し、
【０１００】
ＲVI-20およびＲVI-21は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、または
ＲVI-20およびＲVI-21は一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルコキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオ、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これはヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されている）、および／またはフェニル（これはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）の形の６個までの同一または異なる置換基で（また場合によりｇｅｍ形でも）置換されており、そして／または形成された炭素環式環は場合によりフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジル（これらは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されている）の形の５個までの同一または異なる置換基で（またｇｅｍ形で）置換されており、そして／または場合により式
【化１０】
2005501820.tif 000011
の形の基であり、ここで、
ｃは１、２、３または４に等しい数であり、
ｄは０または１に等しい数であり、
ＲVI-23およびＲVI-24は同一または異なり、水素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノフェニルまたはニトロの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されている）を示し、そして／または形成された炭素環式環は場合により式
【０１０１】
【化１１】
2005501820.tif 000012
のスピロ結合した基で置換されており、ここで、
ＷVIは酸素原子または硫黄原子を示し、
ＹVIおよびＹ’VIは一緒になって、２〜６員の直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
ｅは１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ｆは１または２に等しい数であり、
ＲVI-25、ＲVI-26、ＲVI-27、ＲVI-28、ＲVI-29、ＲVI-30およびＲVI-31は同一または異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを示すか、または
ＲVI-25およびＲVI-26、またはＲVI-27およびＲVI-28はそれぞれ一緒になって、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示すか、または
【０１０２】
ＲVI-25およびＲVI-26、またはＲVI-27およびＲVI-28はそれぞれ一緒になって、式
【化１２】
2005501820.tif 000013
の基を形成し、ここで、
ＷVIは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ＲVI-32およびＲVI-33は一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、これは酸素または硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯまたはＢＮＲVI-34の基を含み、ここで、
ＲVI-34は水素原子、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。そしてこの化合物は式ＶＩの化合物の塩およびＮオキシドも包含するが、ただし、５（６Ｈ）−キノリン、３−ベンゾイル−７,８−ジヒドロ−２,７,７−トリメチル−４−フェニルを除くものとする。
【０１０３】
式VIの化合物、およびそれらの製造方法は、欧州特許出願ＥＰ８１８４４８号、米国特許第６,２０７,６７１号および米国特許第６,０６９,１４８号に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０４】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式VIの化合物の一つから選択される：
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン；
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール；
５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン；および
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール。
【０１０５】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式VII
【化１３】
2005501820.tif 000014
を有する置換−ピリジン、またはその製薬上許容される塩、または互変異性体からなる。
【０１０６】
上記式VII中、
ＲVII-2およびＲVII-6は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；ただし、ＲVII-2およびＲVII-6の少なくとも一方はフッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキルまたはアルコキシアルキルであるものとし；
ＲVII-3はヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2ＲVII-7（ここで、ＲVII-7は水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される）、および
【化１４】
2005501820.tif 000015
（ここで、ＲVII-15aはヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択され、そして
ＲVII-16aはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシから選択される）；
からなる群から選択され、
【０１０７】
ＲVII-4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（ＲVII-8aＲVII-8b）（ここで、ＲVII-8aおよびＲVII-8bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）、−ＳＯ2ＲVII-9）（ここで、ＲVII-9はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲVII-10a）（ＯＲVII-10b）（ここで、ＲVII-10aおよびＲVII-10bは独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）、および−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲVII-11a）（ＯＲVII-11b）（ここで、ＲVII-11aおよびＲVII-11bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
【０１０８】
ＲVII-5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケノキシアルケニル、アルキノキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−ＣＯ2ＲVII-14（ここで、ＲVII-14はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１０９】
【化１５】
2005501820.tif 000016
（ここで、ＲVII-15bはヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールリオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群から選択され、そして
ＲVII-16bはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシおよびトリアルキルシリルオキシから選択される）；
【０１１０】
【化１６】
2005501820.tif 000017
（ここで、ＲVII-17およびＲVII-18は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１１１】
【化１７】
2005501820.tif 000018
（ここで、ＲVII-19はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲVII-20、−ＯＲVII-21およびＢＲVII-22ＣＯ2ＲVII-23からなる群から選択され、ここで、
ＲVII-20はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノからなる群から選択され、
ＲVII-21はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
ＲVII-22はアルキレンまたはアリーレンからなる群から選択され、そして
ＲVII-23はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１１２】
【化１８】
2005501820.tif 000019
（ここで、ＲVII-24は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニルからなる群から選択される）；
【０１１３】
【化１９】
2005501820.tif 000020
（ここで、ＲVII-25はヘテロシクリデニルである）；
【０１１４】
【化２０】
2005501820.tif 000021
（ここで、ＲVII-26およびＲVII-27は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１１５】
【化２１】
2005501820.tif 000022
（ここで、ＲVII-28およびＲVII-29は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１１６】
【化２２】
2005501820.tif 000023
（ここで、ＲVII-30およびＲVII-31は独立して、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される）；
【０１１７】
【化２３】
2005501820.tif 000024
（ここで、ＲVII-32およびＲVII-33は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１１８】
【化２４】
2005501820.tif 000025
（ここで、ＲVII-36はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１１９】
【化２５】
2005501820.tif 000026
（ここで、ＲVII-37およびＲVII-38は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１２０】
【化２６】
2005501820.tif 000027
（ここで、ＲVII-39は水素、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオからなる群から選択され、そして
ＲVII-40はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケノキシ、ヘテロシクリルアルキノキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオからなる群から選択される）；
−Ｎ＝ＲVII-41
（ここで、ＲVII-41はヘテロシクリデニルである）；
【０１２１】
【化２７】
2005501820.tif 000028
（ここで、ＲVII-42は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、そして
ＲVII-43は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１２２】
【化２８】
2005501820.tif 000029
（ここで、ＲVII-44は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１２３】
−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−Ｎ3；
−ＳＲVII-45
（ここで、ＲVII-45は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリールおよびアミノカルボニルヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１２４】
−ＳＲVII-46  および  −ＣＨ2ＲVII-47
（ここで、ＲVII-46はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、そして
ＲVII-47は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１２５】
【化２９】
2005501820.tif 000030
（ここで、ＲVII-48は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、そして
ＲVII-49はアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルからなる群から選択される）；
【０１２６】
【化３０】
2005501820.tif 000031
（ここで、ＲVII-50は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される）；
【０１２７】
【化３１】
2005501820.tif 000032
（ここで、ＲVII-51はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルからなる群から選択される）；そして
【０１２８】
【化３２】
2005501820.tif 000033
（ここで、ＲVII-53はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）；
から選択されるが、ただし、
ＲVII-5がヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルからなる群から選択されるときは、相当するヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基はδ−ラクトン以外のものであるとし；そして
ＲVII-4がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そして
ＲVII-2およびＲVII-6の一方がトリフルオロメチルであるときは、ＲVII-2およびＲVII-6の他方はジフルオロメチルであるものとする。
【０１２９】
式VIIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９４１２３７−Ａ１号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３０】
好ましい実施形態において、式VIIのＣＥＴＰ阻害剤は、５,５−ジチオビス［２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジン）−カルボン酸］ジメチルである。
【０１３１】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式VIII
【化３３】
2005501820.tif 000034
を有する置換ビフェニル、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【０１３２】
上記式VIII中、
ＡVIIIは６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲVIII-1ＲVIII-2
（ここで、ＲVIII-1およびＲVIII-2は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す）で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されており、
ＤVIIIは８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これはヒドロキシで置換されており、
ＥVIIIおよびＬVIIIは同一または異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、または
ＥVIIIは上記の意味を有し、そして
ＬVIIIはこの場合、６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲVIII-3ＲVIII-4 
（ここで、ＲVIII-3およびＲVIII-4は同一または異なりＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されているか、または
ＥVIIIは８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシルまたはアルコキシで、または式
−ＢＮＲVIII-5ＲVIII-6 
（ここで、ＲVIII-5およびＲVIII-6は同一または異なりＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されており、そして
ＬVIIIはこの場合、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシを示し、
【０１３３】
ＴVIIIは式
【化３４】
2005501820.tif 000035
（ここで、ＲVIII-7およびＲVIII-8は同一または異なり、３〜８個までの炭素原子を有するシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族の場合によりベンゾ縮合したヘテロ環式化合物を示し、これらは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルで、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、またはフェニル、フェノキシまたはチオフェニル（これらはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されており、そして／または上記の環は式
−ＮＲVIII-11ＲVIII-12 
（ここで、ＲVIII-11およびＲVIII-12は同一または異なり、ＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）で置換されており、
ＸVIIIは２〜１０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖またはアルケニル鎖を示し、これは場合によりヒドロキシで２回まで置換されており、
ＲVIII-9は水素を示し、そして
ＲVIII-10は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたは式
−ＮＲVIII-13ＲVIII-14 （ここで、
ＲVIII-13およびＲVIII-14は同一または異なり、ＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）であるか、または
ＲVIII-9およびＲVIII-10は炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する。
【０１３４】
式VIIIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８０４５２８号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３５】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式IX
【化３５】
2005501820.tif 000036
を有する置換１,２,４−トリアゾール、またはその製薬上許容される塩、または互変異性体からなる。
【０１３６】
上記式IX中、ＲIX-1は高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；
ＲIX-2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択され、ここで、
ＲIX-2は場合によりアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換可能な位置で置換されており；そして
ＲIX-3はヒドリド、−ＳＨおよびハロから選択され；
ただし、ＲIX-1が高級アルキルであるとき、およびＲIX-3がＢＳＨであるときは、ＲIX-2はフェニルまたは４−メチルフェニルであることができないものとする。
【０１３７】
式IXの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９１４２０４号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３８】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式IXの化合物から選択される：
２,４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−エトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２,６−ジメチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（２−クロロフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−フルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
【０１３９】
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（１−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（４−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２,５−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−ドデシル−４−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−テトラデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−ウンデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；および
２,４−ジヒドロ−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン。
【０１４０】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式Ｘ
【化３６】
2005501820.tif 000037
を有するヘテロ−テトラヒドロキノリン、または該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマーまたは立体異性体、またはＮ−オキシドからなる。
【０１４１】
上記式Ｘ中、
ＡXは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する、５〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の場合によりベンゾ縮合したヘテロ環式環を示し、これは飽和ヘテロ環式環である場合には、窒素官能基に、場合によりそれによって架橋して結合しており、そして上記の芳香族系は場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシで、または式ＢＮＲX-3ＲX-4（ここで、ＲX-3およびＲX-4は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す）で置換されているか、
または
【０１４２】
ＡXは式
【化３７】
2005501820.tif 000038
の基を示し；
ＤXは６〜１０個の炭素原子を有するアリール（これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている）、または式
【化３８】
2005501820.tif 000039
の基を示し、ここで、
ＲX-5、ＲX-6およびＲX-9は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからの５〜７員の芳香族の、場合によりベンゾ縮合した、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式のヘテロ環式環を示し、これらの環は場合により、窒素含有芳香族環の場合はＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシまたはアルコキシカルボニルの形の５個までの同一または異なる置換基で、それぞれ６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する、場合によりベンゾ縮合した、芳香族の５〜７員のヘテロ環式環で置換されており、そして／または式ＢＯＲX-10、−ＳＲX-11、ＳＯ2ＲX-12またはＢＮＲX-13ＲX-14の基で置換されており、ここで、
ＲX-10、ＲX-11およびＲX-12は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これはフェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ＲX-13およびＲX-14は同一または異なり、上記のＲX-3およびＲX-4の意味を有するか、または
【０１４３】
ＲX-5および／またはＲX-6は式
【化３９】
2005501820.tif 000040
の基を示し、
ＲX-7は水素またはハロゲンを示し、そして
ＲX-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式
ＢＮＲX-15ＲX-16
の基を示し、ここで、
ＲX-15およびＲX-16は同一または異なり、上記のＲX-3およびＲX-4の意味を有するか、
または
ＲX-7およびＲX-8は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲX-17の基を形成し、
ここで、
ＲX-17は水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し、
ＬXは８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を示し、これらは場合により２個までのヒドロキシ基で置換されており、
ＴXおよびＸXは同一または異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示すか、
または
ＴXまたはＸXは結合を示し、
ＶXは酸素または硫黄原子、またはＢＮＲX-18−基を示し、ここで、
ＲX-18は水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、
ＥXは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されている）を示すか、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し、
ＲX-1およびＲX-2は一緒になって、７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または式
【０１４４】
【化４０】
2005501820.tif 000041
の基で置換されなければならず、ここで、
ａおよびｂは同一または異なり、１、２または３に等しい数を示し、
ＲX-19は水素、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これらは場合によりヒドロキシル、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシで、またはフェニル（これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはフェニルで、またはテトラゾール置換フェニルで置換されうる）および場合により式ＢＯＲX-22の基で置換されていてもよいアルキルであり、ここで、
ＲX-22は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンジルを示すか、
または
ＲX-19は２０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンゾイル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されている）を示すか、または８個までの炭素原子および９個のフッ素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアシルを示し、
ＲX-20およびＲX-21は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、
または
ＲX-20およびＲX-21は一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルコキシの形の６個までの同一または異なる置換基で（場合によりまたｇｅｍ形で）置換されているか、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオで、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは２個までの同一または異なったヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、オキシアシルまたはカルボニルで置換されうる）および／またはフェニル（これはハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換されうる）で置換されており、そして／または形成された炭素環式環は場合によりそしてまたｇｅｍ形で５個までの同一または異なったフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルの形の置換基で置換されており、これらは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されており、そして／または式
【０１４５】
【化４１】
2005501820.tif 000042
の基で置換されており、ここで、
ｃは１、２、３または４に等しい数を示し、
ｄは０または１に等しい数を示し、
ＲX-23およびＲX-24は同一または異なり、水素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ベンジル、またはフェニル（これは場合により２個までの同一または異なったハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロ置換されている）を示し、そして／または形成された炭素環式環は場合により式
【０１４６】
【化４２】
2005501820.tif 000043
のスピロ結合した基で置換されており、ここで、
ＷXは酸素または硫黄原子を示し、
ＹXおよびＹ’Xは一緒になって、２〜６員の直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６または７に等しい数を示し、
ｆは１または２に等しい数を示し、
ＲX-25、ＲX-26、ＲX-27、ＲX-28、ＲX-29、ＲX-30およびＲX-31は同一または異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを示すか、
または
ＲX-25およびＲX-26、またはＲX-27およびＲX-28はそれぞれ一緒になって、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を形成するか、
または
ＲX-25およびＲX-26、またはＲX-27およびＲX-28はそれぞれ一緒になって、式
【０１４７】
【化４３】
2005501820.tif 000044
の基を形成し、ここで、
ＷXは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６または７に等しい数を示し、
ＲX-32およびＲX-33は一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、これは酸素または硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯ2または−ＮＲX-34の基を含み、ここで、
ＲX-34は水素、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。
【０１４８】
式Ｘの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９１４２１５号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１４９】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式Ｘの化合物から選択される：
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−４−（３−チエニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン；および
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（トリフルオロメチルベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン。
【０１５０】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XI
【化４４】
2005501820.tif 000045
を有する置換テトラヒドロナフタリンおよび類似化合物、またはその立体異性体、立体異性体混合物、および塩からなる。
【０１５１】
上記式XI中、
ＡXIは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和の、場合によりベンゾ縮合したヘテロ環を示し、ここで、上記のアリールおよびヘテロ環系は場合によって同一の、または異なった、次のシアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲXI-3ＲXI-4
の基で５回まで置換されており、ここで、
ＲXI-3およびＲXI-4は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、
【０１５２】
ＤXIは式
【化４５】
2005501820.tif 000046
の基を示し、ここで、
ＲXI-5、ＲXI-6およびＲXI-9は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合した飽和または不飽和の一環式、二環式または三環式ヘテロ環を示し、ここで、これらの環は場合により同一または異なった、次のハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、またはそれぞれ６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族の５〜７員のヘテロ環である基で５回まで置換されており、そして／または式
−ＯＲXI-10、−ＳＲXI-11、−ＳＯ2ＲXI-12または−ＮＲXI-13ＲXI-14
の基で置換されており、ここで、
ＲXI-10、ＲXI-11およびＲXI-12は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これは同一または異なった次の基、フェニル、ハロゲンで、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルで２回まで置換されており、
ＲXI-13およびＲXI-14は同一または異なり、ＲXI-3およびＲXI-4について上述した意味を有するか、
または
【０１５３】
ＲXI-5および／またはＲXI-6は式
【化４６】
2005501820.tif 000047
の基を示し、
ＲXI-7は水素、ハロゲンまたはメチルを示し、
そして
ＲXI-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式−ＮＲXI-15ＲXI-16の基を示し、ここで、
ＲXI-15およびＲXI-16は同一または異なり、ＲXI-3およびＲXI-4について上述した意味を有するか、
または
ＲXI-7およびＲXI-8は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲXI-17の基を形成し、ここで、
ＲXI-17は水素、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し、
ＬXIは８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン−またはアルケニレン鎖を示し、これは場合によりヒドロキシで２回まで置換されており、
ＴXIおよびＸXIは同一または異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示し、
ＴXIおよびＸXIは結合を示し、
ＶXIは酸素または硫黄原子、または−ＮＲXI-18基を示し、
ここで、
ＲXI-18は水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示し、
ＥXIは３〜８個までの炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個までのタデを有するシクロアルキルまたはヒドロキシで２回まで置換されている）を示すか、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し、
ＲXI-1およびＲXI-2は一緒になって、７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または式
【０１５４】
【化４７】
2005501820.tif 000048
の基で置換されねばならず、ここで、
ａおよびｂは同一または異なり、１、２または３の数を示し、
ＲXI-19は水素、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合によりヒドロキシ、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシで、またはそれ自体がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはフェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されていてもよいフェニルで置換されている）を示し、そしてアルキルは場合により式−ＯＲXI-22の基で置換されており、ここで、
ＲXI-22は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンジルを示すか、
または
ＲXI-19は２０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンゾイル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されている）を示すか、または８個までの炭素原子および９個までのフッ素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアルキルを示し、
ＲXI-20およびＲXI-21は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、
または
ＲXI-20およびＲXI-21は一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し、そしてＲXI-20およびＲXI-21で形成されるアルキレン鎖は場合によりトリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルコキシで、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルコキシチオで、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これはヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシルで２回まで同一または異なって置換されていてもよい）で、および／またはフェニル（これはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で同一または異なって６回まで（場合によりｇｅｍ形でも）置換されており、そして／またはＲXI-20およびＲXI-21で形成されるアルキレン鎖はフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホベンジル（これらは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されている）で５回まで（ｇｅｍ形でも）置換されており、そして／またはＲXI-20およびＲXI-21で形成されるアルキレン鎖は場合により式
【０１５５】
【化４８】
2005501820.tif 000049
の基で置換されており、ここで、
ｃは１、２、３または４の数を示し、
ｄは０または１の数を示し、
ＲXI-23およびＲXI-24は同一または異なり、水素、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロで２回まで同一または異なって置換されている）で置換されており、そして／またはＲXI-1およびＲXI-2で形成されるアルキレン鎖は式
【０１５６】
【化４９】
2005501820.tif 000050
のスピロ結合した基で置換されており、ここで、
ＷXIは酸素または硫黄原子を示し、
ＹXIおよびＹ’XIは一緒になって、２〜６員の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、５、６または７の数であり、
ｆは１または２の数を示し、
ＲXI-25、ＲXI-26、ＲXI-27、ＲXI-28、ＲXI-29、ＲXI-30およびＲXI-31は同一または異なり、水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを示すか、
または
ＲXI-25およびＲXI-26、またはＲXI-27およびＲXI-28は一緒になって、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を形成するか、
または
【０１５７】
ＲXI-25およびＲXI-26、またはＲXI-27およびＲXI-28は一緒になって、式
【化５０】
2005501820.tif 000051
の基を形成し、ここで、
ＷXIは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、５、６または７の数であり、
ＲXI-32およびＲXI-33は一緒になって、酸素または硫黄原子を含む３〜７員のヘテロ環、または式ＳＯ、ＳＯ2または−ＮＲXI-34の基を形成し、
ここで、
ＲXI-34は水素、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。
【０１５８】
式XIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９１４１７４号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５９】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式（XII）
【化５１】
2005501820.tif 000052
を有する２−アリール−置換ピリジン、および該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、または立体異性体からなる。
【０１６０】
上記式XII中、
ＡXIIおよびＥXIIは同一または異なり、６〜１０個までの炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシで、または式−ＮＲXII-1ＲXII-2の基で５回まで置換されており、ここで、
ＲXII-1およびＲXII-2は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、
ＤXIIは８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これはヒドロキシで置換されており、
ＬXIIは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されており、
【０１６１】
ＴXIIは式ＲXII-3−ＸXII−または
【化５２】
2005501820.tif 000053
の基を示し、ここで、
ＲXII-3およびＲXII-4は同一または異なり、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族の場合によりベンゾ縮合したヘテロ環を意味し、これらは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロで、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、またはフェニル、フェノキシまたはフェニルチオ（これらはハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で３回まで同一または異なって置換されており、そして／またはこれらの環は場合により式−ＮＲXII-7ＲXII-8の基で置換されており、ここで、
ＲXII-7およびＲXII-8は同一または異なり、上記のＲXII-1およびＲXII-2の意味を有し、
ＸXIIは場合によりヒドロキシまたはハロゲンで２回まで置換された、それぞれ２〜１０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであり、
ＲXII-5は水素を示し、
そして
ＲXII-6は水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、または式ＢＮＲXII-9ＲXII-10の基を意味し、ここで、
ＲXII-9およびＲXII-10は同一または異なり、上記のＲXII-1およびＲXII-2の意味を有するか、
または
ＲXII-5およびＲXII-6は炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
【０１６２】
式XIIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＥＰ７９６８４６−Ａ１、米国特許第６,１２７,３８３号および米国特許第５,９２５,６４５号に開示されており、これらはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６３】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XIIの化合物から選択される：
４,６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フルオロ）−メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン；
２,４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン；および
２,４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン。
【０１６４】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式（XIII）
【化５３】
2005501820.tif 000054
を有する化合物、または該化合物の製薬上許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、水和物、または溶媒和物からなる。
【０１６５】
上記式XIII中、
ＲXIIIは直鎖状または分枝鎖状Ｃ1−Ｃ10アルキル；直鎖状または分枝鎖状のＣ2−Ｃ10アルケニル；ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4低級アルキル；置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキル；置換されていてもよいＣ5−Ｃ8シクロアルケニル；置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルＣ1−Ｃ10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または１〜３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環式基であり、
ＸXIII-1、ＸXIII-2、ＸXIII-3、ＸXIII-4は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1−Ｃ4低級アルキル；ハロゲン化Ｃ1−Ｃ4低級アルキル；Ｃ1−Ｃ4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
ＹXIIIは−ＣＯ−；またはＢＳＯ2−であり；そして
ＺXIIIは水素原子；またはメルカプト保護基である。
【０１６６】
式XIIIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／３５９３７号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１６７】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XIIIの化合物から選択される：
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［２,２−ジメチル−プロパンアミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロペンタンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス−トリシクロ［３.３.１.１3,7］デカン−１−カルボキサミド］；
プロパンチオイック酸,２−メチル−,Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；
プロパンチオイック酸,２,２−ジメチル−,Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；および
エタンチオイック酸,Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル。
【０１６８】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XIV
【化５４】
2005501820.tif 000055
を有する多環式アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン、およびその製薬上許容される形態からなる。
【０１６９】
上記式XIV中、
ｎXIVは０〜５から選択される整数であり；
ＲXIV-1はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキルおよびハロアルケニルオキシアルキルからなる群から選択され；
ＸXIVはＯ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＮＨ、Ｎ(ＯＨ)、Ｎ（アルキル）およびＮ（アルコキシ）からなる群から選択され；
ＲXIV-16はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、およびスペーサー（これは共有単結合、およびＲXIV-4、ＲXIV-8、ＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群から選択される芳香族置換基の結合点に結合して５〜１０個の隣接構成員を形成するための１〜４個の隣接原子を有する直鎖状スペーサー部分からなる群から選択されるが、ただし、ＲXIV-2がアルキルであり、かつＸがＨまたはＦであるＲXIV-16が存在しないときは、該スペーサー部分は共有単結合以外であるものとし）からなる群から選択され、
【０１７０】
ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただし、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つ以下は共有結合であり、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つ以下はＯであり、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つ以下はＳであり、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の四つ以下はＮであるものとし；
ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただし、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つ以下は共有結合であり、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つ以下はＯであり、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つ以下はＳであり、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の四つ以下はＮであるものとし；
【０１７１】
ＲXIV-2は独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアロイルアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され；
ＲXIV-2およびＲXIV-3は一緒にして、共有単結合、ならびに３〜８個の隣接構成員を有するシクロアルキル、５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニルおよび４〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するための１〜６個の隣接原子を有する部分からなる群から選択される直鎖状スペーサー部分を形成し；
【０１７２】
ＲXIV-3はヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から選択され；
ＹXIVは共有単結合、（Ｃ（ＲXIV-14））qXIV（ここで、qXIVは１および２から選択される整数である）および（ＣＨ（ＲXIV-14））gXIV−ＷXIV−（ＣＨ（ＲXIV-14））pXIV（ここで、gXIVおよびpXIVは０および１から独立して選択される整数である）からなる群から選択され；
【０１７３】
ＲXIV-14は独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群から選択される結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニルおよび５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルから選択される環を形成するための３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、およびＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群から選択される結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルを形成するための２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され、ただし、ＹXIVが共有結合であるときは、ＲXIV-14置換基はＹXIVに結合していないものとし；
【０１７４】
ＲXIV-14およびＲXIV-14は異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および５〜８個の隣接構成員を有する飽和シクロアルキル、５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル、および５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルから選択される環を形成するために結合した２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
ＲXIV-14およびＲXIV-14は同一の原子に結合している場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、および４〜８個の隣接構成員を有する飽和シクロアルキル、４〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル、および４〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルから選択される環を形成するために結合した３〜７原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
ＷXIVはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲXIV-14)、Ｃ(Ｓ)Ｎ(ＲXIV-14)、（ＲXIV-14)ＮＣ(Ｏ)、（ＲXIV-14)ＮＣ(Ｓ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(ＲXIV-14)、（ＲXIV-14)ＮＳ(Ｏ)2およびＮ(ＲXIV-14）からなる群から選択され、ただし、ＲXIV-14はハロおよびシアノ以外から選択されるものとし；
ＺXIVは独立して、共有単結合、（Ｃ(ＲXIV-15))qXIV-2（ここで、qXIV-2は１および２から選択される整数である）、（ＣＨ(ＲXIV-15))jXIV−Ｗ−(ＣＨ(ＲXIV-15))kXIV（ここで、jXIVおよびkXIVは０および１から独立して選択される整数である）からなる群から選択され、ただし、ＺXIVが共有単結合であるときは、ＲXIV-15置換基はＺXIVに結合していないものとし；
【０１７５】
ＲXIV-15は、ＺXIVが（Ｃ（ＲXIV-15）2）qXIV（ここで、qXIVは１および２から選択される整数である）であるときは、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群から選択される結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニルおよび５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルから選択される環を形成するための３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、およびＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群から選択される結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルを形成するための２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択され；
【０１７６】
ＲXIV-15およびＲXIV-15は異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および５〜８個の隣接構成員を有する飽和シクロアルキル、５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル、および５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルから選択される環を形成するために結合した２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
ＲXIV-15およびＲXIV-15は同一の原子に結合している場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、および４〜８個の隣接構成員を有するシクロアルキル、４〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル、および４〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリルから選択される環を形成するために結合した３〜７原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群から選択される基を形成し；
【０１７７】
ＲXIV-15は、ＺXIVが（ＣＨ（ＲXIV-15））jXIV−Ｗ−（ＣＨ（ＲXIV-15））kXIV（ここで、jXIVおよびkXIVは０および１から独立して選択される整数である）であるときは、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群から選択される結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル環および５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するための３〜６原子の鎖長を有する直鎖状部分から選択されるスペーサー、およびＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群から選択される結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するヘテロシクリル環を形成するための２〜５原子の鎖長を有する直鎖状部分から選択されるスペーサーからなる群から独立して選択され；
【０１７８】
ＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7、ＲXIV-8、ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13はパーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキシミドアルコキシ、シクロアルキルカルボキサミド、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、パーアロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスル、フィニルシクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルケニレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキシアミド、アルキルアミノカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から独立して選択され、ただし、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7およびＲXIV-8が存在するものとし、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13が存在するものとし、そしてＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7、ＲXIV-8、ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13はそれぞれ独立して、４価炭素の性質、３価窒素の性質、２価硫黄の性質および２価酸素の性質を維持するように選択されるものとし；
【０１７９】
ＲXIV-4およびＲXIV-5、ＲXIV-5およびＲXIV-6、ＲXIV-6およびＲXIV-7、ＲXIV-7およびＲXIV-8、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ＲXIV-9およびＲXIV-10、ＲXIV-10およびＲXIV-11、ＲXIV-11およびＲXIV-12、ＲXIV-12およびＲXIV-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対の結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル環、５〜８個の隣接構成員を有する部分飽和のヘテロシクリル環、５〜６個の隣接構成員を有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群から選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXIV-4およびＲXIV-5、ＲXIV-5およびＲXIV-6、ＲXIV-6およびＲXIV-7、およびＲXIV-7およびＲXIV-8の一つ以下が同時に用いられるものとし、そしてスペーサー対ＲXIV-9およびＲXIV-10、ＲXIV-10およびＲXIV-11、ＲXIV-11およびＲXIV-12、およびＲXIV-12およびＲXIV-13の一つ以下が同時に用いられるものとし；
ＲXIV-4およびＲXIV-9、ＲXIV-4およびＲXIV-13、ＲXIV-8およびＲXIV-9、およびＲXIV-8およびＲXIV-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状スペーサー部分を形成し、該直鎖状スペーサー部分は５〜８個の隣接構成員を有する部分飽和のヘテロシクリル環および５〜６個の隣接構成員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成し、ただし、ＲXIV-4およびＲXIV-9、ＲXIV-4およびＲXIV-13、ＲXIV-8およびＲXIV-9、およびＲXIV-8およびＲXIV-13の一つ以下が同時に用いられるものとする。
【０１８０】
式XIVの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１８７２１号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８１】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XIVの化合物から選択される：
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプリピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８２】
３−［［３−３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８３】
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８４】
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８５】
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８６】
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８７】
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８８】
３−［［３−［３−（エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８９】
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９０】
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９１】
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９２】
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９３】
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９４】
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９５】
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９６】
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９７】
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９８】
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１９９】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XV
【化５５】
2005501820.tif 000056
を有する置換Ｎ−脂肪族−Ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン、およびその製薬上許容される形態からなる。
【０２００】
上記式XV中、
ｎXVは１〜２から選択される整数であり；
ＡXVおよびＱXVは−ＣＨ2(ＣＲXV-37ＲXV-38)vXV−(ＣＲXV-33ＲXV-34)uXV−ＴXV−(ＣＲXV-35ＲXV-36)wXV−Ｈ、
【化５６】
2005501820.tif 000057
からなる群から独立して選択され、ただし、ＡXVおよびＱXVの一つはＡＱ−１でなければならず、そしてＡXVおよびＱXVの一つはＡＱ−２および−ＣＨ2(ＣＲXV-37ＲXV-38)vXV−(ＣＲXV-33ＲXV-34)uXV−ＴXV−(ＣＲXV-35ＲXV-36)wXV−Ｈからなる群から選択されなければならないものとし；
ＴXVは単共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｃ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35）およびＣ≡Ｃからなる群から選択され；
vXVは０〜１から選択される整数であり、ただし、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36のいずれか一つがアリールまたはヘテロアリールであるときは、vXVは１であるものとし；
uXVおよびwXVは０〜６から独立して選択される整数であり；
ＡXV-1はＣ(ＲXV-30）であり；
【０２０１】
ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただし、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つ以下は共有結合であり、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つ以下はＯであり、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つ以下はＳであり、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の四つ以下はＮであるものとし；
ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2は独立して、Ｃ、Ｃ（ＲXV-30）、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただし、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の五つ以下は共有結合であり、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つ以下はＯであり、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つ以下はＳであり、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つ以下は同時にＯおよびＳであり、そしてＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つ以下はＮであるものとし；
ＢXV-1およびＤXV-3、ＤXV-4およびＪXV-3、ＪXV-3およびＫXV-2、ＫXV-2およびＪXV-4、ＪXV-4およびＤXV-4、およびＤXV-4およびＢXV-2は独立して、環内スペーサー対を形成し、ここで、該スペーサー対はＣ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35）およびＮ＝Ｎから選択され、ただし、ＡＱ−２は少なくとも５個の隣接構成員の環でなければならないものとし、該スペーサー対の二つ以下は同時にＣ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35）であるものとし、そして該スペーサー対の一つ以下は、他のスペーサー対がＣ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35)、Ｏ、ＮおよびＳ以外でないときは、Ｎ＝Ｎでありうるものとし；
【０２０２】
ＲXV-1はハロアルキルおよびハロアルコキシメチルからなる群から選択され；
ＲXV-2はヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ＲXV-3はヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され；
ＹXVは共有単結合、（ＣＨ2)q（ここで、ｑは１〜２から選択される整数である）および（ＣＨ2)j−Ｏ−(ＣＨ2)k（ここで、ｊおよびｋは独立して、０〜１から選択される整数である）からなる群から選択され；
ＺXVは共有単結合、（ＣＨ2)q（ここで、ｑは１〜２から選択される整数である）および（ＣＨ2)j−Ｏ−(ＣＨ2)k（ここで、ｊおよびｋは独立して、０〜１から選択される整数である）からなる群から選択され；
ＲXV-4、ＲXV-8、ＲXV-9およびＲXV-13は独立して、ヒドリド、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルからなる群から選択され；
ＲXV-30はヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択され、ただし、ＲXV-30は４価炭素の性質、３価窒素の性質、２価硫黄の性質および２価酸素の性質を維持するように選択されるものとし；
【０２０３】
ＲXV-30は、ＡXV-1に結合しているときは、一緒になって、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-31およびＲXV-32からなる群から選択される基の結合点へのＲXV-30の結合点におけるＡXV-1−炭素を結合する環内直鎖状スペーサーを形成し、ここで、該環内直鎖状スペーサーは共有単結合、および３〜１０個の隣接構成員を有するシクロアルキル、５〜１０個の隣接構成員を有するシクロアルケニルおよび５〜１０個の隣接構成員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するための１〜６個の隣接原子を有するスペーサー部分から選択され；
ＲXV-30は、ＡXV-1に結合しているときは、一緒になって、置換基対ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-10およびＲXV-31、ＲXV-10およびＲXV-32、ＲXV-10およびＲXV-12、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-11およびＲXV-32、ＲXV-11およびＲXV-12、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-31およびＲXV-12、およびＲXV-32およびＲXV-12からなる群から選択されるいずれか一つの置換基対の各結合点へのＲXV-30の結合点におけるＡXV-1−炭素を結合する環内分枝状スペーサーを形成し、ここで、該環内分枝状スペーサーは３〜１０個の隣接構成員を有するシクロアルキル、５〜１０個の隣接構成員を有するシクロアルケニルおよび５〜１０個の隣接構成員を有するヘテロシクリルからなる群から選択される二つの環を形成するように選択され；
【０２０４】
ＲXV-4、ＲXV-5、ＲXV-6、ＲXV-7、ＲXV-8、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31、ＲXV-32、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ���リールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから選択され、ただし、ＲXV-4、ＲXV-5、ＲXV-6、ＲXV-7、ＲXV-8、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31、ＲXV-32、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36は、それぞれ独立して、４価炭素の性質、３価窒素の性質、２価硫黄の性質および２価酸素の性質を維持するように選択されるものとし、ＲXV-33およびＲXV-34置換基の三つ以下はヒドリドおよびハロからなる群以外から同時に選択されるものとし、そしてＲXV-35およびＲXV-36置換基の三つ以下はヒドリドおよびハロからなる群以外から同時に選択されるものとし；
【０２０５】
ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32は独立して、オキソであるように選択され、ただし、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2は独立して、ＣおよびＳからなる群から選択され、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32の二つ以下は同時にオキソであるものとし、そしてＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32は独立して、４価炭素の性質、３価窒素の性質、２価硫黄の性質および２価酸素の性質を維持するように選択されるものとし；
ＲXV-4およびＲXV-5、ＲXV-5およびＲXV-6、ＲXV-6およびＲXV-7、ＲXV-7およびＲXV-8、ＲXV-9およびＲXV-10、ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-32およびＲXV-12、およびＲXV-12およびＲXV-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対構成員の結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル環、５〜８個の隣接構成員を有する部分飽和のヘテロシクリル環、５〜６個の隣接構成員を有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群から選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXV-4およびＲXV-5、ＲXV-5およびＲXV-6、ＲXV-6およびＲXV-7、ＲXV-7およびＲXV-8からなる群の一つ以下が同時に用いられるものとし、そしてスペーサー対ＲXV-9およびＲXV-10、ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-32およびＲXV-12、およびＲXV-12およびＲXV-13からなる群の一つ以下が同時に用いられるものとし；
【０２０６】
ＲXV-9およびＲXV-11、ＲXV-9およびＲXV-12、ＲXV-9およびＲXV-13、ＲXV-9およびＲXV-31、ＲXV-9およびＲXV-32、ＲXV-10およびＲXV-12、ＲXV-10およびＲXV-13、ＲXV-10およびＲXV-31、ＲXV-10およびＲXV-32、ＲXV-11およびＲXV-12、ＲXV-11およびＲXV-13、ＲXV-11およびＲXV-32、ＲXV-12およびＲXV-31、ＲXV-13およびＲXV-31、およびＲXV-13およびＲXV-32は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、該スペーサー対は一緒になって、共有単結合、および３〜８個の隣接構成員を有するシクロアルキル、５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル、５〜８個の隣接構成員を有する飽和のヘテロシクリル、５〜８個の隣接構成員を有する部分飽和のヘテロシクリルからなる群から選択される環を形成するための１〜３個の隣接原子を有する部分から選択される直鎖状スペーサー部分を形成し、ただし、スペーサー対の該群の一つ以下が同時に用いられるものとし；
ＲXV-37およびＲXV-38は独立して、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルからなる群から選択される。
【０２０７】
式XVの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１８７２３号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０２０８】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XVの化合物から選択される：
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２０９】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（シクロヘキシルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（シクロペンチルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１０】
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１１】
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１２】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］（シクロプロピルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルシベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルシベンジルオキシ）フェニル］（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１３】
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１４】
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１５】
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１６】
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクローへキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクローへキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１７】
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（フェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２１８】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XVI
【化５７】
2005501820.tif 000058
を有する（Ｒ）−キラルハロゲン化１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール、およびその製薬上許容される形態からなる。
【０２１９】
上記式XVI中、
ｎXVIは１〜４から選択される整数であり；
ＸXVIはオキシであり；
ＲXVI-1はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチルおよびハロアルケニルオキシメチルからなる群から選択され、ただし、ＲXVI-1は、ＲXVI-2および（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIの両者よりも高級のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキングを有するものとし、ここで、ＡXVIは式XVI−（II）であり、そしてＱは式XVI−（III）であり；
【化５８】
2005501820.tif 000059
ＲXVI-16はヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、トリアルキルシリル、および共有単結合、およびＲXVI-4、ＲXVI-8、ＲXVI-9およびＲXVI-13からなる群から選択される芳香族置換基の結合点に結合して５〜１０個の隣接構成員を有するヘテロシクリル環を形成するための１〜４原子の鎖長を有する直鎖状スペーサー部分からなる群から選択されるスペーサーから選択され；
【０２２０】
ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただし、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つ以下は共有結合であり、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つ以下はＯであり、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つ以下はＳであり、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つは共有結合である必要があり、そしてＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の四つ以下はＮであるものとし；
ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群から選択され、ただし、一つ以下は共有結合であり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つ以下はＯであり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つ以下はＳであり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の二つ以下はＯおよびＳであり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つは共有結合である必要があり、そしてＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つ以下はＮであるものとし；
【０２２１】
ＲXVI-2はヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシクロアルキルおよびカルボアルコキシシアノアルキルからなる群から選択され、ただし、ＲXVI-2は、ＲXVI-1および（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIの両者よりも低級のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキングを有するものとし、；
ＲXVI-3はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され、ただし、（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIは、ＲXVI-1よりも低級のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキング、およびＲXVI-2よりも高級のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキングを有するものとし；
【０２２２】
ＹXVIは共有単結合、（Ｃ（ＲXVI-14）2）q（ここで、ｑは１および２から選択される整数である）、および（ＣＨ(ＲXVI-14))g−ＷXVI−(ＣＨ(ＲXVI-14))p（ここで、ｇおよびｐは０および１から独立して選択される整数である）から選択され；
ＲXVI-14はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され；
ＺXVIは共有単結合、（Ｃ(ＲXVI-15)2)q（ここで、ｑは１および２から選択される整数である）、および（ＣＨ(ＲXVI-15))j−ＷXVI−(ＣＨ(ＲXVI-15))k（ここで、ｊおよびｋは０および１から独立して選択される整数である）から選択され；
ＷXVIはＯ、Ｃ(Ｏ）、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲXVI-14)、Ｃ(Ｓ)Ｎ(ＲXVI-14)、（ＲXVI-14)ＮＣ(Ｏ)、（ＲXVI-14)ＮＣ(Ｓ）、Ｓ、Ｓ(Ｏ）、Ｓ(Ｏ)2、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(ＲXVI-14）、（ＲXVI-14)ＮＳ(Ｏ)2およびＮ(ＲXVI-14）から選択され、ただし、ＲXVI-14はシアノ以外であるものとし；
ＲXVI-15はヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群から選択され；
【０２２３】
ＲXVI-4、ＲXVI-5、ＲXVI-6、ＲXVI-7、ＲXVI-8、ＲXVI-9、ＲXVI-10、ＲXVI-11、ＲXVI-12およびＲXVI-13は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから選択され、ただし、ＲXVI-4、ＲXVI-5、ＲXVI-6、ＲXVI-7、ＲXVI-8、ＲXVI-9、ＲXVI-10、ＲXVI-11、ＲXVI-12およびＲXVI-13は、それぞれ独立して、４価炭素の性質、３価窒素の性質、２価硫黄の性質および２価酸素の性質を維持するように選択されるものとし；
【０２２４】
ＲXVI-4およびＲXVI-5、ＲXVI-5およびＲXVI-6、ＲXVI-6およびＲXVI-7、ＲXVI-7およびＲXVI-8、ＲXVI-9およびＲXVI-10、ＲXVI-10およびＲXVI-11、ＲXVI-11およびＲXVI-12、およびＲXVI-12およびＲXVI-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対構成員の結合点に結合して５〜８個の隣接構成員を有するシクロアルケニル環、５〜８個の隣接構成員を有する部分飽和のヘテロシクリル環、５〜６個の隣接構成員を有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群から選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXVI-4およびＲXVI-5、ＲXVI-5およびＲXVI-6、ＲXVI-6およびＲXVI-7、ＲXVI-7およびＲXVI-8からなる群の一つ以下が同時に用いられるものとし、そしてスペーサー対ＲXVI-9およびＲXVI-10、ＲXVI-10およびＲXVI-11、ＲXVI-11およびＲXVI-12、およびＲXVI-12およびＲXVI-13からなる群の一つ以下が同時に用いられてもよいものとし；
ＲXVI-4およびＲXVI-9、ＲXVI-4およびＲXVI-13、ＲXVI-8およびＲXVI-9、ＲXVI-8およびＲXVI-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状部分を形成し、該直鎖状部分は５〜８個の隣接構成員を有する部分飽和のヘテロシクリル環および５〜６個の隣接構成員を有するヘテロアリール環からなる群から選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXVI-4およびＲXVI-9、ＲXVI-4およびＲXVI-13、ＲXVI-8およびＲXVI-9、そしてＲXVI-8およびＲXVI-13からなる群の一つ以下が同時に用いられるものとする。
【０２２５】
式XVIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ００／１８７２４号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０２２６】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XVIの化合物から選択される：
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２７】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２８】
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２９】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３０】
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３１】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３２】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３３】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
［（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３４】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３５】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３６】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
［（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３７】
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３８】
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３９】
［（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２４０】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２４１】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XVII
【化５９】
2005501820.tif 000060
を有するキノリン、およびその製薬上許容される形態からなる。
【０２４２】
上記式XVII中、
ＡXVIIは６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシの形の、または式−ＮＲXVII-4ＲXVII-5の基の形の５個までの同一又は異なる置換基で置換されており、ここで、
ＲXVII-4およびＲXVII-5は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを示し、
ＤXVIIは６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、または式
【化６０】
2005501820.tif 000061
の基で置換されており、ここで、
ＲXVII-6、ＲXVII-7、ＲXVII-10は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を有するアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合した飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式のヘテロ環式環を示し、これらの環は場合により、窒素含有芳香族環の場合はＮ官能を介しても、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、それぞれ６〜１０個の炭素原子を有するアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族の５〜７員のヘテロ環の形の、および／または式−ＯＲXVII-11、−ＳＲXVII-12、−ＳＯ2ＲXVII-13または−ＮＲXVII-14ＲXVII-15の基の形の、５個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ＲXVII-11、ＲXVII-12およびＲXVII-13は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、これ自体はフェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ＲXVII-14およびＲXVII-15は同一または異なり、上記のＲXVII-4およびＲXVII-5の意味を有するか、または
【０２４３】
ＲXVII-6および／またはＲXVII-7は式
【化６１】
2005501820.tif 000062
の基を示し、
ＲXVII-8は水素またはハロゲンを示し、そして
ＲXVII-9は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式ＮＲXVII-16ＲXVII-17の基を示し；
ＲXVII-16およびＲXVII-17は同一または異なり、上記のＲXVII-4およびＲXVII-5の意味を有するか；または
ＲXVII-8およびＲXVII-9は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲXVII-18の基を形成し；
ＲXVII-18は水素、またはそれぞれ６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し；
ＬXVIIはそれぞれ８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、これらは場合により２個までのヒドロキシル基で置換されており、
ＴXVIIおよびＸXVIIは同一または異なり、８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示すか；または
ＴXVIIまたはＸXVIIは結合を示し；
ＶXVIIは酸素または硫黄原子、または−ＮＲXVII-19を示し；
ＲXVII-19は水素、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し；
【０２４４】
ＥXVIIは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されている）、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し；
ＲXVII-1およびＲXVII-2は同一または異なり、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシ、またはＮＲXVII-20ＲXVII-21を示し；
ＲXVII-20およびＲXVII-21は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し；そして／または
ＲXVII-1および／またはＲXVII-2は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシで場合により置換された６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、７個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよびＮＲXVII-22ＲXVII-23から選択される５個までの同一または異なる置換基で場合により置換された６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり；
【０２４５】
ＲXVII-22およびＲXVII-23は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し；そして／または
ＲXVII-1およびＲXVII-2は一緒になって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、５個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシで場合により置換された６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケンまたはアルカンを形成し；
ＲXVII-3は水素、２０個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで場合により置換されたベンゾイル、８個までの炭素原子および７個のフッ素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアシル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシで場合により置換された８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル、フェニル（これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニルまたはテトラゾール置換フェニル、および／または式−ＯＲXVII-24の基で場合により置換されたアルキルで置換されていてもよい）で場合により置換された６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ示し；
ＲXVII-24は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンジルである。
【０２４６】
式XVIIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／３９２９９号に開示されており、これはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０２４７】
本発明で実用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XVIII
【化６２】
2005501820.tif 000063
で表される４−フェニルテトラヒドロキノリン、そのＮオキシド、およびその製薬上許容される形態からなる。
【０２４８】
上記式XVIII中、
ＡXVIIIはハロゲン、トリフルオロメチル、または３個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキの形の２個までの同一または異なる置換基で場合により置換されたフェニルを示し；
ＤXVIIIは式
【化６３】
2005501820.tif 000064
を示し；
ＲXVIII-5およびＲXVIII-6は一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
ＲXVIII-5は水素を示し、そしてＲXVIII-6はハロゲンまたは水素を示すか；または
ＲXVIII-5およびＲXVIII-6は水素を示し；
ＲXVIII-7およびＲXVIII-8は同一または異なり、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ2−ＣＨ3またはＮＲXVII-9ＲXVII-10の形の４個までの同一または異なる置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルを示し；
ＲXVII-9およびＲXVII-10は同一または異なり、水素、または３個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し；
【０２４９】
ＥXVIIIは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有するアルキルを示し；
ＲXVIII-1はヒドロキシを示し；
ＲXVIII-2は水素またはメチルを示し；
ＲXVIII-3およびＲXVIII-4は同一または異なり、３個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか；または
ＲXVIII-3およびＲXVIII-4は一緒になって、２〜４個の炭素原子を有するアルキレンを形成する。
【０２５０】
式XVIIIの化合物、およびそれらの製造方法は、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／１５５０４号および米国特許第６,２９１,４７７号に開示されており、これらはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０２５１】
本発明は、酸感受性および低溶解性の両方である薬剤のクラスに特に有利である。例示的な酸感受性低溶解性薬剤は、（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素；オメプラゾール；エトポシド；ファモチジン；エリスロマイシン；キナプリル；イアンソプラゾール；およびプロガビド；ならびにＣＣＲ１阻害剤、例えばキノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミドおよびキノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４,４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミドを包含する。
【０２５２】
本発明は、下記のものから選択される化合物の固有溶解速度を改善するために有用である。固有溶解速度は、表面積、揺動−撹拌速度、溶解媒質のｐＨおよびイオン強度のような条件を一定に保持したときに、純粋な医薬活性成分が溶解する速度と定義される。さらに固有溶解速度は、Ｗｏｏｄ’ｓ装置（Ｗｏｏｄ,ＪＨ；  Ｓｙａｒｔｏ,ＪＥおよびＬｅｔｔｅｒｍａｎ,Ｈ：  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４（１９６５）,１０６８）を備えたＵＳＰ  ＩＩ溶解装置を用い５０ｒｐｍの撹拌速度で３７℃の水中で測定されると定義される。固有溶解速度は、単位表面積から１分間当たりに溶解した薬剤のｍｇに関して定義され、従って固有溶解速度はｍｇ／分.ｃｍ2の単位で表される。
【０２５３】
本発明の組成物および方法は、好ましくは０.１ｍｇ／分.ｃｍ2未満、より好ましくは０.０５ｍｇ／分.ｃｍ2未満の固有溶解速度を有する化合物のために特に有用である。
【０２５４】
特定のＣＣＲ１阻害剤の化学的構造に戻ると、本発明で実用性を有するＣＣＲ１阻害剤の一つのクラスは、式ＣＣＲ１−Ｉ
【化６４】
2005501820.tif 000065
を有するジヒドロキシヘキサノイック酸誘導体、およびこのような化合物の製薬上許容される塩からなる。
【０２５５】
上記式ＣＣＲ１−Ｉ中、
Ｒ1は、水素、ハロ、シアノ、場合により１個、２個または３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、ＨＯ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ6）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル(Ｏ＝Ｃ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル(Ｏ＝Ｃ)−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ(Ｃ＝Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ(Ｃ＝Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ)−[ＮＨ](Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ)−[Ｎ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル](Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−(Ｓ＝Ｏ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換された（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり；
【０２５６】
ここで、Ｒ2は、フェニル−（ＣＨ2）m−、ナフチル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）m−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−であり、ここで、該フェニル−(ＣＨ2)m−、ナフチル−(ＣＨ2)m−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−(ＣＨ2)m−または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−基の該フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール部分のそれぞれは、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、ＨＯ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル(Ｏ＝Ｃ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル(Ｏ＝Ｃ)−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル[2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、Ｈ2Ｎ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ)−[ＮＨ]（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
【０２５７】
ここで、Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）n−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）n−またはアリール−（ＣＨ2）n−であり；ここで、ｎは０〜６の整数であり；
ここで、該Ｒ3（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ)−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上（好ましくは１〜３個）の置換基で場合により置換されていてもよく；そしてここで、該（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの炭素−炭素単結合のいずれかは炭素−炭素二重結合で置き換えられていてもよく；
【０２５８】
ここで、該Ｒ3（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2)n−基の（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル部分は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
【０２５９】
ここで、該Ｒ3（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2)n−基の（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、窒素、硫黄、酸素、＞Ｓ（＝Ｏ）、＞ＳＯ2または＞ＮＲ6から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；ここで、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2)n−基の（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル部分は、追加の結合を形成しうる環炭素原子のいずれかにおいて、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ(Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される置換基（好ましくは環当たり１〜３個の置換基）で場合により置換されていてもよく；
【０２６０】
ここで、該Ｒ3（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2)n−基の（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有していてもよく；ここで、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2)n−基の（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール部分は、追加の結合を形成しうる環炭素原子のいずれかにおいて、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基（好ましくは環当たり１〜３個の置換基）で場合により置換されていてもよく；そして
【０２６１】
ここで、該Ｒ3アリール−（ＣＨ2）n−基のアリール部分は、場合により置換されたフェニルまたはナフチルであり、ここで、該フェニルおよびナフチルは、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよく；
【０２６２】
またはＲ3およびそれが結合している炭素は、５〜７員の炭素環式環を形成し、ここで、該５員の炭素環式環のいずれかの炭素原子は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよく；そして該５〜７員の炭素環式環の１個の炭素−炭素単結合は、場合により置換されたフェニル環に場合により縮合していてもよく、ここで、該置換基は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ(Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6��アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ(Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ(Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から独立して選択することができ；
【０２６３】
ここで、Ｒ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（ＣＨ2）q−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ2）q−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（ＣＨ2）q−、フェニル−（ＣＨ2）q−またはナフチル−（ＣＨ2）q−であり；ここで、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール、フェニルおよびナフチル基は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく；
【０２６４】
ここで、Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアミノであるか；または
Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している窒素と一緒になって、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｏ＝Ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＯ2、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［ＮＨ］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＨＮ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3ＳＯ3−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ3−、フェニル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールからなる群から選択される１個または２個の置換基で場合により置換された（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルを形成し；
【０２６５】
ここで、Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（ＣＨ2)g−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2)g−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ＳＯ2）−（ＣＨ2）g−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ−（ＣＨ2）g−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）g−または（Ｃ6−Ｃ10）アリール（ＳＯ2）−（ＣＨ2）g−であり；
ここで、ｇは０〜４の整数であり；
ここで、ｍは０〜４の整数であり；
ここで、ｎは０〜６の整数であり；
ただし、Ｒ4またはＲ5の一方が水素であり、そしてＲ4またはＲ5の他方が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2が（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルまたはイソプロピルであり、そしてＲ3が（Ｃ3−Ｃ5）アルキル、フェニル、メチルビニル、ジメチルビニル、ハロビニル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるときは、Ｒ1はインドール−５−イル、６−アザインドール−２−イル、２,３−ジクロロピロール−５−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、２−ヒドロキシキノキサリン−３−イル、６−アザインドリン−３−イル、または場合により置換されたインドール−２−イルまたは３−イル以外であることが必要であるものとする。
【０２６６】
別に示さない限り、本明細書中に記載のアルキルおよびアルケニル基並びに本明細書中に記載の他の基のアルキル部分（例えばアルコキシ）は直鎖状または分枝鎖状であってよく、そしてそれらはまた環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）であってもよいし、または直鎖状または分枝鎖状であってかつ環状部分を含有してもよい。そのようなアルキルおよびアルコキシ基は１個、２個または３個のハロゲンおよび／またはヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で置換されていてもよい。
別に示さない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素および沃素を包含する。
【０２６７】
本明細書で用いられる場合の「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、ゼロ〜二つのレベルの不飽和を含むシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１,３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３.２.１］オクタン、ノルボルナニルなどを指す。
【０２６８】
本明細書で用いられる場合の「（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１,３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１,３−チアゾリジン−３−イル、１,２−ピラゾリジン−２−イル、１,３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１,２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１,３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１,２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１,３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを指す。当業者は、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素またはｓｐ3ハイブリダイズド窒素ヘテロ原子によることを理解するであろう。
【０２６９】
本明細書で用いられる場合の「（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１,３,５−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,３,５−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニルなどを指す。当業者には、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素原子またはｓｐ3ハイブリダイズド窒素ヘテロ原子によることが理解されるであろう。
【０２７０】
本明細書で用いられる場合の「アリール」は、フェニルまたはナフチルを指す。
「保護されたアミン」および「保護されたアミノ」は、水素原子の１個が保護基（Ｐ）で置き換えられたアミン基を指す。任意の好適な保護基をアミンの保護に用いることができる。好適な保護基は、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）または９−フルオレニル−メチレンオキシカルボニルを包含する。
【０２７１】
式ＣＣＲ−Ｉの化合物、およびそれらの製造方法は、１９９８年２月５日出願の米国特許出願第０９／３８０,２６９号、１９９９年１月１８日出願の米国特許出願第０９／４０８,２１８号、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／３８１６７およびＰＣＴ公開ＷＯ  ９９／４００６１に開示されており、これらの全てはその全体が全ての目的で参照により本明細書に組み入れられる。
【０２７２】
好ましい実施形態において、ＣＣＲ１阻害剤は下記の式ＣＣＲ−Ｉの化合物の一つから選択される：
キノキサリン−２−カルボン酸  ４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−クロロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
７,８−ジフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；
６,７,８−トリフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３−クロロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（２−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−４（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
【０２７３】
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−ナフタレン−１−イルメチル−オクチル）−アミド；
７,８−ジフルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−（４Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド；
８−フルオロ−キノリン−３−カルボン酸（１Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−（４Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−１−（３（Ｓ）−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１−（２（Ｓ）−フルオロ−ベンジル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４（Ｓ）−（２,６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  １（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  １（Ｓ）−ベンジル−５−シクロヘキシル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−ペンチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  １（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−４（Ｒ）−メチルカルバモイル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−４−（１−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−ブチル］−アミド；
【０２７４】
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−（４,４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸［１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４（Ｓ）−（４,４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド；
キノキサリン−３−カルボン酸（１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｓ）−カルバモイル−４−シクロヘキシル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチル］−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−チオフェン−２−イルメチル−オクチル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  １（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−クロロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−オクタ−６−エニル）−アミド；
キノキサリン−２−カルボン酸  １（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンチル）−アミド；
Ｎ−１（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−５,６−ジクロロ−ニコチンアミド；
キノキサリン−２−カルボン酸（４（Ｒ）−カルバモイル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−１（Ｓ）−チアゾール−４（Ｒ）−イルメチル−オクチル）−アミド；
ベンゾチアゾール−２−カルボン酸  １（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド；および
ベンゾフラン−２−カルボン酸  １（Ｓ）−ベンジル−４（Ｒ）−カルバモイル−７−フルオロ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル）−アミド。
【０２７５】
別の好ましい実施形態において、ＣＣＲ１化合物は式Ｉａ−１：
【化６５】
2005501820.tif 000066
を有し、式中の置換基は上記で定義したとおりである。
化合物Ｉａ−１を製造する好ましい方法において、反応はスキーム１で始められる。そこに記載された工程において、置換基はＣＣＲ１−Ｉについて、および以下に定義するとおりである：
Ｒ7はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはフェニルであり、ここで、フェニル基は非置換であるか、または１個、２個または３個の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン基で置換されており；
Ｒ8はヒドロキシまたはハロゲンであり；
Ｒ9はフェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり、ここで、該フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、シアノおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｐは保護基であり；
Ｘは水素またはハロゲンであり；そして
ｑは０、１、２、３または４である。
【０２７６】
【化６６】
2005501820.tif 000067
【０２７７】
スキーム１の段階１において、式（VI−１）の化合物を加熱下に還元剤で還元して、式（ＶＩｄ−１）の化合物を形成する。一つの実施形態において、還元剤はアルミニウムトリイソプロポキシドおよびイソプロパノールである。温度を、好ましくは室温を越える温度、より好ましくは約６０℃〜約８２℃に維持する。生成物アルコールは、反応混合物を室温に冷却し、より多量のイソプロパノールで希釈し、そして結晶性物質を採取するか、または反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌおよび水を加え、そして結晶性物質を採取することによって単離することができる。
【０２７８】
スキーム１の段階２は、式Ｒ7−ＳＯ2−Ｘの化合物および式（VIｄ−１）の化合物を塩基の存在下に反応させて、式（VIｅ−１）の化合物を形成することを含む。いずれのアミン塩基も好適であり、それはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルメイホリンおよびジイソプロピルエチルアミンを包含する。一つの実施形態において、Ｒ7−ＳＯ2−Ｒ8は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸またはメタンスルホニルクロリドである。別の実施形態において、ヒドロキシジオキサン（VIｄ−１）からジオキサンオキサゾリジノン（VIｅ−１）への変換は、ヒドロキシジオキサン（ＶＩｄ−１）をテトラヒドロフラン溶液中でメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理し、そしてこの混合物を加熱し、その場で形成されたメシレートをオキサゾリジノンに結晶化させることによって行うことができる。
【０２７９】
スキーム１の段階３において、式（VIｅ−１）の化合物の加熱によって式（VIｆ−１）の化合物を形成することができる。この反応は、化合物VIｅ−１をピリジンまたはＮ−メチルイミダゾールのような溶剤に溶解し、この混合物を約５０℃〜約１００℃の温度；好ましくは約８０℃で数時間加熱することによって進行できる。メシレート（VIｆ−１）は、酢酸エチルのような有機溶剤中に抽出し、この溶液を酸水溶液で抽出してアミン溶剤を除去することによって回収することができる。
【０２８０】
スキーム１の段階４は、塩酸ヒドロキシルアミン、式Ｒ7−ＳＯ2−Ｘの化合物および式（VIｆ−１）の化合物の反応によって、式（VIｇ−１）の化合物を形成することを示している。一つの実施形態において、Ｒ7−ＳＯ2−Ｘは、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸またはメタンスルホニルクロリドである。この反応は、メタノールのような溶剤中で行うことができる。一つの実施形態において、この反応は、メタノール中でトシック酸と共に８〜２４時間還流させて行われる。生成したニトリルオキサゾリジノンは少量の相当するエチルエステルを含んでいるが、これも後続の段階で所望のラクトンに変換されるので、除去しない。
【０２８１】
スキーム１の段階５は、ａ）式（VIｇ−１）の化合物を塩基の存在下に水溶液で加水分解すること、ｂ）こうして形成された化合物のアミン基を保護すること、およびｃ）こうして形成された化合物を加熱および酸触媒により環化することを含む。一つの実施形態において、式VIｇ−１の化合物を水酸化ナトリウムで加水分解する。ｐＨを約１０に調節し、テトラヒドロフランおよびＢＯＣジカルボネートを加える。これは保護されたヒドロキシ酸を与え、この酸を１０％酢酸およびトルエン中で加熱して、保護されたアミンラクトン（Ｖ−１）を得ることができる。
【０２８２】
式（Ｖ−１）の化合物は、スキーム２によっても製造することができる。
【化６７】
2005501820.tif 000068
【０２８３】
スキーム２の段階１において、式（VI−１）の化合物をオゾンと反応させて、式（ＶＩａ−１）の化合物にすることができる。化合物Ｖ−１は酢酸エチルのような溶剤中に存在していてよく、オゾンを、出発ジオキサンケトンが実質的に反応するまで、室温未満の温度、好ましくは約−１５℃で噴霧して導入することができる。窒素を溶液に吹き込むことによって、過剰のオゾンを除去することができる。生成した粗製ケトンエステル混合物は、亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理してヒドロパーオキシドを除去したのちに単離することができる。
【０２８４】
別法として、スキーム２の段階１において、式（VIａ−１）の化合物は、次亜塩素酸および式（VI−１）の化合物の反応によって形成することができる。このような酸化反応は、典型的には、化合物VIａ−１に加えて、化合物VIａ−１の塩素化形態を副生成物として生成する。この酸化反応は、酢酸および／またはアセトンのような溶剤中に化合物VI−１を混合し、この混合物を低温、好ましくは約０℃に保ちながら次亜塩素酸ナトリウムを加えることによって行われる。
【０２８５】
副生成物である化合物VIａ−１の塩素化形態を式Ｖ−１の化合物変換する手段として、次亜塩素酸塩での酸化反応から形成された化合物を、場合により、触媒の存在下の水素との反応によって水素化することができる。この水素化は、次亜塩素酸での酸化反応からの生成物をテトラヒドロフランおよび水の溶剤系に導入し、次いでＰｄ／Ｃ触媒を加えることを含むことができる。生成した混合物に、大気圧および大気温度を超える条件で水素を供給する。一つの実施形態において、圧力は１平方インチ当たり約８０ポンドであり、そして反応が実質的に終了するまで、温度を約６０℃〜約７０℃に維持する。
【０２８６】
スキーム２の段階２において、式（VIｂ−１）の化合物は、シリル化剤および式（VIａ−１）の化合物を反応させ、こうして形成された化合物を還元剤と反応させることによって形成することができる。一つの実施形態において、還元剤はＮ−セレクトライドである。別の実施形態において、シリル化剤は１,１,１,３,３,３−ヘキサメチル−ジシラザンである。還元反応は、約０℃未満、好ましくは約−２０℃より低く、より好ましくは約−５０℃より低い温度で行うことができる。さらに、還元剤は僅かに過剰で存在させてもよい。
【０２８７】
スキーム２の段階３において、式（Ｖ−１）の化合物は、式（VIｂ−１）の化合物を酢酸のような酸触媒の存在下に加熱することによって形成される。一つの実施形態において、環化反応は、化合物ＶＩｂ−１をトルエンおよび１０％酢酸のような溶剤混合物に、溶剤の還流温度で８〜１６時間導入することによって行われる。これは、仕上げ処理ののちに所望のラクトンを結晶性固体として与える。
【０２８８】
式（VI−１）の化合物を製造する一つの方法は、式（VII−１）
【化６８】
2005501820.tif 000069
の化合物を、マグネシウムおよび式（VII−１）の化合物を含む混合物への２−（２−ブロモ−エチル）−［１,３］ジオキサンの添加によってその場で形成されたグリニャール試薬と反応させることによる。一つの実施形態において、この混合物は、溶剤中に塩化メチルマグネシウムおよび／または臭化メチルマグネシウムをさらに含む。反応から生じる発熱は、臭素の添加速度によって調節することができる。
【０２８９】
式（VII−１）の化合物は、塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび式（VIII−１）
【化６９】
2005501820.tif 000070
の化合物をカップリングさせることによって形成することができる。このカップリング反応は、混成酸無水物を用いる方法によって行うことができる。一つの実施形態において、化合物VIII−１を塩化メチレンと混合し、そしてＮ−メチルモルホリンを加えたのち、クロロギ酸イソブチルを加える。別の混合物中で、塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのスラリーをＮ−メチルモルホリンで処理する。二つの反応混合物を混合し、次いで水中のクエン酸溶液で停止する。この手順は、好ましくは約２０℃未満、より好ましくは約０℃未満の温度で操作される。
【０２９０】
式（Ｖ−１）の化合物は、スキーム３による式（IVａ１−１）の化合物の製造に使用することができる：
【化７０】
2005501820.tif 000071
【０２９１】
スキーム３の段階１において、式（IVａ１−１）の化合物は４−ハロ−２−メチル−２−ブテンおよび式（Ｖ−１）の化合物を塩基の存在下に反応させることによって形成することができる。例示的な塩基は、リチウムジアルキルアミド、例えばリチウムＮ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジ−イソプロピルアミド、および水素化カリウムを包含する。好適な溶剤は、非プロトン性の極性溶剤、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン、グライムまたはジオキサン）、ベンゼンまたはトルエン、好ましくはテトラヒドロフランを包含する。上記の反応は、約−７８℃〜約０℃の温度、好ましくは約−７８℃で行われる。一つの実施形態において、ラクトン（Ｖ−１）のアルキル化は、ラクトン（Ｖ−１）をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび臭化ジメチルアリルと、テトラヒドロフラン中で約−７８℃〜約−５０℃の温度で反応させることによって行われる。反応時間は、数時間の範囲であるか、またはジメチルイミダゾリジノンのような添加物が存在するならば、反応は数分で終了することができる。
【０２９２】
式（IVａ１−１）の化合物は、スキーム４による式（Ｉａ−１）の化合物の製造に使用することができる：
【化７１】
2005501820.tif 000072
【０２９３】
スキーム４の段階１において、式（IIIａ１−１）の化合物は、式（IVａ１−１）の化合物をリン酸と反応させることによって形成される。好ましくは、この反応は任意の好適な溶剤、例えば非アルコール性溶剤中で行われる。二つの好ましい溶剤は、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンを包含する。この反応は、任意の好適な温度、好ましくは約−２５℃〜約１２０℃、好ましくは約１５℃〜約４０℃の温度で行われる。反応時間は、温度およびバッチサイズ、他のファクターの量に依存するが、典型的な反応時間は約２時間〜約１４時間である。
【０２９４】
スキーム４の段階２は、化合物IIIａ１−１を、式Ｒ1−ＣＯ−Ｘを有する化合物とカップリングさせて、式（ＩＩａ１−１）を有する化合物を形成することを示している。このカップリング反応は、一般的に約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で行われる。カップリング反応は、酸官能性を活性化するカップリング試薬を用いて行うことができる。例示的なカップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）およびジエチルホスホリルシアニドを包含する。カップリングは、不活性溶剤、好ましくは非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で行われる。一つの好ましい溶剤はテトラヒドロフランである。一つの実施形態において、キノキサリン酸を無水テトラヒドロフラン中でＣＤＩと混合し、加熱して、アシルイミダゾールを得る。化合物IIIａ１−１をアシルイミダゾールに室温で加えて、化合物IIａ１−１を形成する。
【０２９５】
スキーム４の段階３は、式IIａ１−１の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5を有するアミンと反応させて、式（Ｉａ−１）の化合物を形成することを示している。一つの実施形態において、アミンは、有機溶剤中の無水のアンモニアであるか、または極性溶剤に約−１０℃〜約３５℃の温度、好ましくは約３０℃で添加された水酸化アンモニウムの水溶液としてのアンモニアである。好適な溶剤は、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、グライムまたはジオキサン；または水性混合物を含めて、それらの混合物を包含する。好ましくは、溶剤はメタノールである。一つの実施形態において、化合物ＩＩａ１−１を、アンモニアガスで飽和されているメタノールに溶解する。別の実施形態において、メタノール中の化合物IIａ１−１を、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムで室温において処理する。
【０２９６】
スキーム５は、式IVａ１−１の化合物から式Ｉａ−１の化合物を製造する別法を表している。
【化７２】
2005501820.tif 000073
【０２９７】
スキーム５の段階１において、式（IVａ１−１）の化合物を、式Ｒ9−ＳＯ2−Ｘの化合物と反応させて、式（IVａ２−１）の化合物を形成する。任意の好適な酸性脱保護反応を行うことができる。一つの実施形態において、酢酸エチル中の過剰のｐ−トルエンスルホン酸水和物を化合物IVａ１−１に室温で導入する。好適な溶剤は、酢酸エチル、アルコール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物を包含する。この反応は、周囲温度または高められた温度で行うことができる。典型的には、この反応は２〜１２時間以内に終了することができる。生成した化合物IVａ２−１を結晶化させ、反応混合物から分離することができ、さらに熱酢酸エチルから再結晶することによって精製して不純物を除去することができる。
【０２９８】
スキーム５の段階２において、化合物IVａ２−１を、式Ｒ1−ＣＯ−Ｘを有する化合物をカップリングさせて、式（IIIａ２−１）の化合物を形成することができる。このカップリング反応は、一般的に約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で行われる。カップリング反応は、酸官能性を活性化するカップリング試薬を用いて行うことができる。例示的なカップリング試薬は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＢＴ）、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＨＢＴ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）／ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジエチルホスホリルシアニドを包含する。カップリングは、不活性溶剤、好ましくは非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で行われる。一つの好ましい溶剤は塩化メチレンである。一つの実施形態において、キノキサリン酸を塩化メチレン、塩化オキサリルおよび触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと混合して、酸クロリド複合体を形成する。酸クロリド複合体に化合物IVａ２−１、次いでトリエチルアミンを約０℃〜約２５℃の温度で加えて、化合物IIIａ２−１を形成する。
【０２９９】
スキーム５の段階３は、式IIIａ２−１の化合物をトリフルオロ酢酸と反応させて、式（ＩＩａ２−１）の化合物を形成することを示している。一つの実施形態において、トリフルオロ酢酸による水和は塩化メチレン溶液中で室温において行われる。水和は室温で数時間を要して終了することができる。触媒量の硫酸を反応溶液に加えて、反応速度を高めることができる。
【０３００】
スキーム５の段階４は、式IIａ２−１の化合物を、式ＮＨＲ4Ｒ5を有するアミンと反応させて、式（Ｉａ−１）の化合物を形成することを示している。一つの実施形態において、アミンは、有機溶剤中の無水のアンモニアであるか、または極性溶剤に約−１０℃〜約３５℃の温度、好ましくは約３０℃で添加された水酸化アンモニウムの水溶液としてのアンモニアである。好適な溶剤は、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはブタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、グライムまたはジオキサン；または水性混合物を含めて、それらの混合物を包含する。好ましくは、溶剤はメタノールである。一つの実施形態において、化合物IIａ２−１を、アンモニアガスで飽和されているメタノールに溶解する。別の実施形態において、メタノール中の化合物IIａ２−１を、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムで室温において処理する。
【０３０１】
吸着物
薬剤は、組成物中に薬剤および基体を含む吸着物の形態で存在する。吸着物中の薬剤の少なくとも主要部分は非晶質である。「非晶質」という用語は単純に、薬剤が任意の従来法によって、例えば粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析（この分析では、薬剤の結晶形に関連する鋭い散乱線が大きさの点で存在しないか、または減少する）、または熱分析に付した場合には結晶性薬剤の融点の吸熱転移が存在しないことによって示されるように、結晶性でないことを示す。薬剤の「主要部分」という用語は、薬剤の少なくとも６０％が、結晶性形態であるよりはむしろ非晶質形態であることを意味する。好ましくは吸着物中の薬剤は実質的に非晶質である。本明細書において用いられるように、「実質的に非晶質」は、非晶質形態の薬剤の量が少なくとも８０％であることを意味する。より好ましくは、吸着物中の薬剤は、粉末Ｘ線回折または差動走査熱量法（ＤＳＣ）、または任意の他の標準的定量測定法により測定して、非晶質形態の薬剤の量が少なくとも９０％であることを意味する「ほとんど完全に非晶質」である。最も好ましくは、吸着物中の薬剤は、特性決定に用いた技術の検出限界以内で完全に非晶質である。
【０３０２】
吸着物はまた、高表面積基体を含む。基体は、不活性であり（これは基体が容認されない高い程度で薬剤と有害に相互作用しないことを意味する）、そして製薬上許容される任意の材料であってよい。基体はまた、高い表面積を有し、これは基体が少なくとも２０ｍ2／ｇ、好ましくは少なくとも５０ｍ2／ｇ、より好ましくは少なくとも１００ｍ2／ｇ、最も好ましくは１８０ｍ2／ｇの表面積を有することを意味する。基体の表面積は、標準的手順を用いて測定することができる。一つの例示的方法は、当技術で周知のＢｒｕｎａｕｅｒ，Ｅｍｍｅｔｔおよびテラー（ＢＥＴ）法に基づいて、低温窒素吸着による。以下で論じるように、基体の表面積が大きいほど、薬剤−対−基体の比率が高く、これは高い濃度の上昇および改善された物理的安定性を達成してさらに維持することができる。従って、効果的な基体は２００ｍ2／ｇまで、４００ｍ2／ｇまで、そして６００ｍ2／ｇまで、またはそれ以上の表面積を有することができる。これらの粒子は次に大きさが１０ｎｍ〜１００μｍの凝集物を形成することができる。基体はまた、大きさが１０ｎｍ〜１μｍの範囲、好ましくは大きさが２０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にある小さい粒子の形態にあるべきである。これらの粒子は次に大きさが１０ｎｍ〜１００μｍの凝集物を形成する。基体はまた、吸着物の形成に用いられる加工環境に不溶であるべきである。すなわち、吸着物を溶剤加工法によって形成する場合には、基体はその溶剤に溶解しない。吸着物を溶融または熱加工法によって形成する場合には、基体はそれが溶融しない充分に高い融点を有する。
【０３０３】
基体に好適である例示的な材料は、無機酸化物、例えばＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＺｎＯ2、ＺｎＯ、Ａｌ2Ｏ3、ＭｇＡｌシリケート、Ｃａシリケート、ＡｌＯＨ2、ゼオライト、および他の無機モレキュラーシーブ；水不溶性ポリマー、例えば架橋した酢酸フタル酸セルロース、架橋した酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン（ｃｒｏｓｓ  ｐｏｖｉｄｏｎｅ）としても知られている）、微結晶性セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレン／ポリビニルピロリドンコポリマー、架橋したカルボキシメチルセルロース、澱粉グリコレートナトリウム、架橋したポリスチレンジビニルベンゼン；およびポリマー、例えばポリイミド、ポリアクリロニトリル、フェノール性樹脂、酢酸セルロース、再生セルロースおよびレーヨンの炭化によって製造されたものを含めて、活性炭を包含する。
基体の表面を種々の置換基で改変して、薬剤と基体との特定の相互作用を達成することができる。例えば、基体は疎水性または親水性表面を有することができる。基体に結合した置換基の末端基を変えることによって、薬剤と基体との間の相互作用に影響を与えることができる。例えば、薬剤が疎水性である場合には、疎水性置換基を有する基体を選択して、基質への薬剤の結合を改善することが望ましいことがある。
【０３０４】
一般的に、薬剤と基体との相互作用は、以下に記載するように、組成物が改善された安定性を有するように薬剤／基体吸着物中の薬剤の移動性が充分に減少するように、充分に高くあるべきである。しかしながら、薬剤／基体相互作用は、使用環境に導入されたときに薬剤が吸着物から容易に脱着できるように、充分に低く、溶液中の高い薬剤濃度を生じるべきである。
【０３０５】
吸着物は、基体表面上に非晶質薬剤の薄層を形成するように形成される。「薄層」とは、平均厚さが１薬剤分子未満から１０分子ほどまで大きい範囲にある層を意味する。薬剤／基体相互作用が高く、そして薬剤質量−対−基体表面積の比に基づく平均薬剤厚さがおよその寸法で１分子であるときは、薬剤層は一般的に「単層」と呼ばれる。
【０３０６】
基体への薬剤の吸着は、薬剤と基体との相互作用を示す薬剤の赤外（ＩＲ）スペクトルのシフトによって特性決定することができる。このような相互作用は、一般的にロンドン分散力、双極性−双極性相互作用、水素結合、電子供与体−電子受容体相互作用またはイオン性相互作用による。従って、基体上の分子の層の数が増えるにつれて、ＩＲ吸収の平均シフトは減少する。すなわち、ＩＲスペクトルは、基体表面と接触している分子、ならびに表面からさらに遠い分子の複合物を示すであろう。さらに、吸着物が２層または３層以上の薬剤を含むならば、基体から最も遠い薬剤分子の移動性が比較的に高いので、吸着物の物理的安定性を妥協させることができる。従って、吸着された厚い層上の薬剤分子の結晶化は、吸着された薄層で観察されるよりも急速に起きることができる。
【０３０７】
本発明の吸着物を形成するための一つの例示的方法は、「溶剤加工法」である。溶剤加工法は、基体を含む溶剤に薬剤を溶解し、次いで溶剤を急速に除去することからなる。「溶剤」という用語は、広義に用いられ、そして溶剤の混合物を包含する。一般的に、基体は溶剤に著しくは溶解せず、加工法を通じて固体のままであろう。
【０３０８】
最初に、薬剤を溶解できる溶剤に基体を加える。小さい吸着物粒子、好ましくは約１〜１０μｍ未満の粒子を形成することが一般的に望ましいので、溶液を撹拌して、溶剤中に懸濁された基体の小粒子の懸濁液を形成する。溶液の撹拌は、溶液に充分なエネルギーを与えて基体粒子の凝集物を破壊できる任意の方法によって行うことができる。好ましい方法は超音波破壊である。粒子の凝集物を破壊して溶剤中の基体懸濁液を形成するために使用できる他の方法は、高速混合および高剪断機械的混合を包含する。基体が少なくとも数分間は溶液に懸濁したままであるように充分長い時間、溶液を撹拌する。しばしば、加工を容易にするために、基体が少なくとも６０分間は凝集することなく懸濁したままであることが望まれる。しかしながら、これは本発明の実施には必要でない。溶剤／基体懸濁液を加工中に連続的に撹拌して、基体が溶液中に懸濁されたままであることを保証することができる。
【０３０９】
次いで薬剤を溶剤に加えて溶解する。溶液中に存在する薬剤および基体の量は、薬剤と基体との所望の比を有する吸着物が得られるように選択される。一般的に、溶液が０.１〜２重量％の薬剤および０.１〜５重量％の基体を含む場合に良好な結果を得ることができる。一般的に、溶液中の固体の量を約１０重量％未満に維持することが望ましい。なぜならば、基体は高濃度で存在するときに目詰まりするか吸着物生成に使用する装置の表面に粘着するからである。薬剤と基体との重量比は、所望の薬剤層の厚さが得られるように選択される。一般的に、より良好な溶解性能は、より低い薬剤−対−基体の比率において得られる。しかしながら基体の表面積が大きい場合、薬剤−対−基体の重量比率は高いほうが良い性能が得られる。典型的には、薬剤−対−基体の比率は、好ましい溶解性能を得るために、０.１未満、しばしば０.２５未満である。
【０３１０】
基体を撹拌し、そして薬剤が溶解したのち、蒸発または非溶剤との混合によって溶剤を急速に除去する。例示的な加工法は、噴霧乾燥、吹き付けコーティング（皿形コーティング、流動床コーティングなど）、および溶液とＣＯ2、ヘキサン、ヘプタン、適切なｐＨの水または幾つかの他の非溶剤との急速混合により沈殿させることである。好ましくは、溶剤の除去は、固体吸着物を生じさせる。この目的を達成するために、溶液が噴霧化されて薬剤が基体上で急速に固化する加工法の場合のように、溶剤を溶液から急速に除去することが一般的に望ましい。
【０３１１】
材料を急速に「クエンチ」する、すなわち、材料を溶解した状態から急速に固体状態にもたらす、このような加工法によって形成された吸着物は、これらの加工法が優れた物理的構造および性能を有する材料を生じさせるので、一般的に好ましい。
【０３１２】
一つの実施形態において、溶剤は噴霧乾燥加工法によって除去される。噴霧乾燥という用語は、普通に用いられ、広義に、液体混合物を小さい液滴に破壊し（噴霧化）、そして液滴から溶剤を蒸発させるための強力な駆動力が存在する容器（噴霧乾燥装置）中の混合物から溶剤を急速に除去することを伴う加工法を指す。溶剤蒸発のための強力な駆動力は、噴霧乾燥装置中の溶剤の分圧を、乾燥しつつある液滴の温度における溶剤の蒸気圧よりも充分に低く維持することによって、一般的に与えられる。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空（例えば０.０１〜０.５０ａｔｍ）に維持すること；（２）液滴を温かい乾燥用ガスと混合すること；または（３）その両方によって行われる。さらに、溶剤の蒸発に必要な熱の少なくとも一部を、噴霧溶液の加熱によって与えることができる。
【０３１３】
噴霧乾燥に適する溶剤は、水、または薬剤が可溶性であり、かつ基体が不溶性である任意の有機化合物であってよい。好ましくは、溶剤はまた、約１５０℃またはそれ以下の沸点を有する揮発性のものである。さらに、溶剤は比較的に低い毒性を有するべきであり、そして国際ハーモナイゼーション委員会（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）ガイドラインに従って受け入れられるレベルまで吸着物から除去されるべきである。このレベルまでの溶剤の除去には、噴霧乾燥に続く棚型乾燥または吹き付けコーティング加工法のような加工段階が必要な場合がある。好ましい溶剤は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソプロピルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸プロピル；および種々の他の溶剤、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび１,１,１−トリクロロエタンを包含する。混合物、特にメタノール、エタノールまたはアセトンのような有機溶剤と水との混合物がしばしば望ましい。より低い揮発性の溶剤、例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドも使用することができる。溶剤の混合物、例えば５０％メタノールおよび５０％アセトンも使用することができ、噴霧乾燥加工法を実行可能にするのに充分な可溶性を有する限り、水との混合物も使用できる。
【０３１４】
一般的に、乾燥用ガスの温度および流速は、吸着物を含む液滴が装置壁に到達する時までに固体となるように、また、それらが微細粉末を形成し、かつ装置壁に粘着しないように、液滴が充分に乾燥するように選択される。このレベルの乾燥度を達成する実際の時間の長さは、液滴のサイズに依存する。液適サイズは一般的に１μｍ〜５００μｍの範囲にあり、５μｍ〜１５０μｍがより典型的である。液滴の大きな表面−対−体積の比率および溶剤蒸発のための大きな駆動力は、数秒またはそれ以下、より典型的にはは０.１秒未満の実際の乾燥時間に導く。固化時間は１００秒未満、好ましくは数秒未満、より好ましくは１秒未満であるべきである。一般的に、溶液のこの急速固化を達成するために、噴霧乾燥中に形成される液滴のサイズは、直径が約１５０μｍ未満であることが好ましい。こうして形成された結果として生じる固体粒子は、直径が一般的に約１５０μｍ未満である。
【０３１５】
固化に続いて、固体粉末は、典型的には噴霧乾燥室内に約５〜６０秒間滞在し、溶剤が固体粉末からさらに蒸発する。固体吸着物が乾燥機を出る時の最終溶剤含有量は、低くあるべきである。なぜならば、これが吸着物中の薬剤分子の移動性を減少させ、これによってその安定性を改善するからである。一般的に、固体吸着物が噴霧乾燥室を立ち去る時の溶剤含有量は、１０重量％未満、好ましくは２重量％未満であるべきである。噴霧乾燥に続いて、吸着物を溶剤乾燥機、例えば棚型乾燥機または流動床乾燥機で乾燥して、残留溶剤を除去することができる。
【０３１６】
噴霧乾燥加工法および噴霧乾燥装置は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  第６版（Ｒ.Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ.Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊ.Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ  編）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．１９８４，２０−５４〜２０−５７頁に一般的に記載されている。噴霧乾燥加工法および装置に関するさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ  により“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）で概説されている。
【０３１７】
上記のように、本発明の好ましい吸着物は、薬剤を溶解された状態から急速に固体の吸着された状態にもたらす噴霧乾燥のような加工法によって製造される。このような吸着物は独特な物理的構造を有し、そして溶剤をゆっくりと除去する加工法によって製造されたものに対して、より大きな物理的安定性および溶解性能を有する。
【０３１８】
基体に吸着された非晶質薬剤を含む本発明の吸着物を製造するための別の方法は、熱加工法である。この場合、薬剤を溶融し、次いで例えば二軸スクリュー押出機を用いて、基体の表面上にコーティングする。一つの例示的な技術において、薬剤を最初に基体と均一にブレンドする。このブレンド物は、高い含有量均一性を有する粉末混合物を得るための当技術で周知の方法を用いて製造することができる。例えば、薬剤および基体を最初に別々に粉砕して小さい粉末度（例えば約１００μｍ未満）を得たのち、Ｖ形ブレンダーに加えて２０分間ブレンドする。次いでこのブレンド物を粉砕して凝集物を破壊したのち、Ｖ形ブレンダーで追加の時間ブレンドして、薬剤および基体の均一な予備ブレンド物を得る。
【０３１９】
薬剤および基体のこの予備ブレンド物を二軸スクリュー押出機に送り込む。スクリューの形状および混合パドルは、バレルからの最大電熱のためにスクリュー部の充填度を最大にし、そして過剰な流れ制限を避けるように調整される。スクリューの形状はまた、予備ブレンド段階後になお残っている凝集した基体を破壊し、そして薬剤および基体を均一に混合するために充分な機械的エネルギー（すなわち、剪断力）が存在するように選択される。バレル温度は、供給区域で約室温から最終バレル領域（排出端）で薬剤の溶融温度より僅かに高い温度までの勾配を有すべきである。この技術は、押出機中で溶融するのに充分低い溶融温度（＜４００℃）を有するいずれの薬剤にも、そして高められた温度で許容される化学的安定性を有する薬剤に適用できる。溶融−押し出しのような熱加工法および装置は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に一般的に記載されている。
【０３２０】
このような薬剤／基体混合物に、場合により加工助剤をブレンドして三成分（またはそれ以上）の予備ブレンド物を形成し、これを押出機に供給する。このような添加物の一つの目的は、薬剤の液化に必要な温度を低下させることである。従って、添加物は典型的には薬剤よりも低い融点を有し、そして薬剤は典型的には溶融した添加物に可溶性である。添加物は、組成物から蒸発する水のような揮発性材料であってよいか、または高沸点を有してもよく、例えば加工後の組成物の一部として残るモノ−またはジ−グリセリドであってもよい。
【０３２１】
上記の溶剤加工法と同様に、溶融材料が押出機から出る（排出される）時に、それを急速に「クエンチ」することが好ましい。基体上に固体の吸着層として薬剤の急速固化を生じる任意の方法が適している。例示的な方法は、冷たいガスまたは液体のような冷却液と接触させることである。別法として、材料を冷却したミルに入れ、そこで材料から熱を伝達させると同時に、約１００ｎｍ〜１００μｍの粒度を有する微粉末に粉砕することができる。
【０３２２】
別法として、二軸スクリュー押出機に供給される予備ブレンド物に、水のような溶剤を加えることができる。スクリュー形状は、薬剤の溶融に必要な温度で溶剤の気化を防止するのに充分な押出機内の圧力が存在するように設計される。押出物が押出機から出る時、突然の圧力低下は溶剤の急速気化を引き起こし、吸着物材料の急速な冷却および凝固に導く。組成物中の残留溶剤は、従来の乾燥技術、例えば棚型乾燥機または流動床乾燥機を用いて除去することができる。
【０３２３】
このように、本発明の好ましい吸着物は、材料を溶剤除去、非溶剤での沈殿または冷却により急速に固化させる（すなわち、クエンチさせる）任意の溶剤加工法または熱加工法によって製造することができる。「急速にクエンチされた吸着物」と呼ばれるこのような材料は、他の方法で製造された吸着物よりも優れた特性を有する。
【０３２４】
特に、このような「急速にクエンチされた吸着物」を水性使用環境に送出すると、それらは高められた薬剤濃度を与える。具体的には、このような急速にクエンチされた吸着物は、薬剤溶液中の同一基体の懸濁液から溶剤を３０分またはそれ以上の時間にわたって蒸発させることによって形成された、「スロー蒸発コントロール組成物」と呼ばれるコントロールよりも高い遊離薬剤最高濃度または高い全溶解薬剤最高濃度を与える。
【０３２５】
さらに、このような急速にクエンチされた吸着物はまた、スロー蒸発コントロール組成物に対して改善された物理的安定性、遅い結晶加速度および優れた熱特性を示す。
種々の製造技術から生成した薬剤／基体吸着物は、約５重量％〜９０重量％の薬剤を含む固体材料である。この材料は典型的には粒子の凝集物であり、これらの凝集物は１０ｎｍから１００μｍの平均直径を有する。凝集物は典型的には出発基体の微粒子の性質を保持している。高表面積二酸化ケイ素の場合、これらは約１０〜３０ｎｍの平均直径を有する多数の粒子；または極めて小さい球体（＜１０μｍ）の凝集物から構成された分枝鎖からなる。
【０３２６】
基体が約２００ｍ2／ｇの表面積を有する吸着物に関して、低い薬剤負荷量（約１２重量％未満）の場合には、薬剤は主として、基体表面上に直接吸着された薬剤分子として存在すると信じられる。このような高表面積基体に関して、全ての薬剤が約８の薬剤−対−基体の重量比まで表面に直接吸着されるのに充分な表面積が存在する。このような基体上に吸着された薬剤は、単層と考えることができる。このように吸着された薬剤は非結晶性であり、従って非晶質（無定形）と考えることができる。しかしながら、薬剤および基体表面の相互作用は、バルク非晶質薬剤単独とは実質的に異なる物理的特性を薬剤に与える。吸着物中の薬剤負荷量がより高いと、薬剤は最初の単層の上面上に追加の非晶質薬剤層を形成すると信じられる。特定の理論で拘束されたくはないが、薬剤薄層と基体との相互作用は、バルク非晶質材料中での薬剤の移動性に対して基体上での薬剤の移動性を減少させることによって、薬剤の物理的安定性を改善すると信じられる。これは、薬剤の拡散の阻止、従って結晶形成の抑制によって改善された物理的安定性を生じさせることができる。
【０３２７】
基体の表面積が増加するにつれて、薬剤の単層（またはそれ未満）を維持しながら吸着物中に混入できる薬剤量も増加する。例えば、基体が４００ｍ2／ｇの表面積を有するならば、単層をもたらす薬剤負荷量は約２１重量％であるが、基体が６００ｍ2／ｇの表面積を有するならば、基体上の薬剤単層を維持する薬剤負荷量は約３２重量％である。従って、高い薬剤負荷量を得るためにできるだけ高い表面積を有する基体を用いることが望ましい。基体表面積に対する「薬剤負荷量」の関係に関するこのような値は、近似値であるにすぎず、特定のサイズ、形状および特定の各薬剤の配向性に依存する。
【０３２８】
基体に吸着された非晶質薬剤は、水性使用環境に投与したときに比較的に高いエネルギー状態にある。特定の理論または作用機構で拘束されたくはないが、この高エネルギーは、非晶質または結晶性の薬剤単独と比較して、基体に吸着された薬剤の薬剤−薬剤相互作用が一般的に低減されているためであると信じられる。基体は、薬剤のこの高エネルギー非晶質形態を安定化する。従って、水性使用環境に投与したときに、薬剤／基体吸着物は高められた薬剤水溶液濃度を与える。
【０３２９】
非晶質薬剤のこの安定化された高エネルギー状態という物理的性質は、ＩＲ分光法を用いて特性決定することができる。一般的に、薬剤と基体との相互作用は、ＩＲスペクトルにおいて、より低い波数へのシフト（これは薬剤と基体の水素結合を示す）によって特性決定することができる。さらに、吸着された薬剤の物理的性質は、蒸気吸収法、加熱測熱法、例えば差動走査熱量法（ＤＳＣ）、または粉末Ｘ線回折法のような技術によって評価することができる。
【０３３０】
吸着物はまた、上記の加工助剤に加えて、任意の追加成分、例えば界面活性剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、結合剤、滑剤などを含むことができる。これらの材料は、加工性、性能の改善に役立ちうるか、または以下で論じるように、吸着物を含有する投与形態の製造に役立ちうる。
【０３３１】
吸着物および濃度増大性ポリマーを含有する組成物の製造
本発明の別の態様において、組成物は薬剤／基体吸着物および濃度増大性ポリマーを含んでいる。薬剤／基体吸着物は非晶質薬剤単独に対して高められた使用環境中の薬剤濃度を与える一方で、組成物に濃度増大性ポリマーを含めることは、観察された上昇を改善でき、そして／または高められた濃度の長時間の持続を可能にすることができる。
濃度増大性ポリマーを含有する本発明の組成物は、種々の方法によって製造することができる。濃度増大性ポリマーは、基体上に吸着された薬剤およびポリマーの非晶質分散物を形成するように、基体上に薬剤と共吸着させることができる。別法として、濃度増大性ポリマーを薬剤／基体吸着物と組み合わせて、混合物または単位用量形態にすることができる。別法として、濃度増大性ポリマーを吸着物と共投与することができる。
【０３３２】
吸着物および濃度増大性ポリマーを組み合わせるための一つの好ましい方法において、濃度増大性ポリマーを基体上に薬剤と共吸着させる。これは、基体表面上に吸着された薬剤およびポリマーの非晶質分散物を生じさせる。濃度増大性ポリマーは、基体表面上に吸着された薬剤およびポリマーの薄層を生成する任意の方法を用いて、基体上に薬剤と共吸着させることができる。層の厚さは、基体表面上に直接吸着された薬剤およびポリマー分子の完全または不連続な層から、およそのサイズが５〜１０ポリマーまたは薬剤分子以下の厚さの薬剤およびポリマーの層までの範囲にあってよい。吸着物中に存在する薬剤の少なくとも主要部分は、非晶質である。好ましくは、吸着物中の薬剤は実質的に非晶質であり、より好ましくは、薬剤はほとんど完全に非晶質である。基体表面上に吸着された薬剤およびポリマーの分散物は、富薬剤領域および富ポリマー領域を有することができ、一つの実施形態において、分散物は実質的に均質であり、これは、分散物中の富薬剤非晶質領域中に存在する薬剤の量が２０％未満であることを意味する。このような材料についてはしばしば、分散物は「完全に均質」であり、これは、富薬剤領域中の薬剤量が１０％未満であることを意味する。
【０３３３】
濃度増大性ポリマーを薬剤と共に基体上に吸着させるための一つの方法は、上記のように溶剤加工法を用いて吸着物を形成することである。その場合、濃度増大性ポリマーおよび薬剤を、基体が加えられている共通溶剤に溶解する。「共通溶剤」とは、薬剤および濃度増大性ポリマーの両者を溶解できる溶剤を意味する。
【０３３４】
一つの例示的な方法において、基体を最初に共通溶剤に加えて音波処理する。次いでこの溶液に濃度増大性ポリマーを加えて溶解する。次いで薬剤を溶剤に加えて溶解する。次いで、溶解した薬剤、溶解したポリマーおよび懸濁した基体の生成溶液から、溶剤を急速に除去する。次いで生成した吸着物粒子を集めて乾燥する。
【０３３５】
基体上に薬剤およびポリマーを共吸着させる別法は、上記のように熱加工法の使用である。一つの例示的な方法において、薬剤、濃度増大性ポリマーおよび基体を予備ブレンドし、二軸スクリュー押出機に供給する。押出機は薬剤およびポリマーを溶融し、基体上への吸着を生じさせる。次いでこの組成物を上記のように急速冷却して、急速にクエンチされた吸着物を形成する。添加物、例えば水、溶剤、低融点固体または可塑剤を予備ブレンド物に加えて、ポリマーの融点を低下させ、より低い加工温度を可能にすることができる。
【０３３６】
生成した薬剤／ポリマー／基体吸着物は、２重量％〜９０重量％の薬剤、２重量％〜９０重量％の基体、および５重量％〜９５重量％の濃度増大性ポリマーを含むことができる。薬剤／ポリマー／基体吸着物の平均直径は、１０ｎｍ〜１００μｍの範囲にあり、吸着物は典型的には１０ｎｍ〜５０ｎｍの平均直径を有する粒子の凝集物である。
【０３３７】
別法として、薬剤／基体吸着物および濃度増大性ポリマーを一緒に混合することができる。混合加工法は、物理的加工法、ならびに湿式−または乾式−造粒およびコーティング加工法を包含する。任意の従来の混合法を使用することができる。生成した混合物は、マトリックス中に懸濁した薬剤／基体吸着物および濃度増大性ポリマー、互いに散在した別々の吸着物粒子および濃度増大性ポリマー粒子の混合物、吸着物および濃度増大性ポリマーの別の層のシリーズ、または吸着物および濃度増大性ポリマーの他の任意の混合物を含む固形の組成物であってよい。
【０３３８】
例えば、混合法は、対流混合、剪断混合または拡散混合を包含する。対流混合は、比較的に大きな質量の材料を粉末床の一つの部分から別の部分に、ブレードもしくはパドル、回転スクリューまたは粉末床の反転によって移動させることを伴う。剪断混合は、混合すべき材料中でスリップ面が形成されるときに行われる。拡散混合は、単一粒子による位置交換を伴う。これらの混合加工法は、回分式または連続式の装置を用いて行うことができる。タンブルミキサー（例えばツイン−シェル）は、回分加工法に普通に用いられる装置である。連続混合は、組成物の均一性を改善するために使用することができる。連続ミキサーは、「インラインの」ミキサーおよび押出機を包含する。押出機は、一軸スクリューまたは二軸スクリューであってよい。二軸スクリュー押出機は、同一方向または逆方向に回転させることができる。
【０３３９】
本発明の組成物を製造するために、粉砕も採用することができる。粉砕は、固体の粒度を低下させる（微粉砕する）機械的加工法である。粉砕装置の最も普通の型は、ロータリーカッター、ハンマー、ロールおよび液体エネルギー粉砕機である。装置の選択は、薬剤形態における成分の特性（例えば軟質、研磨性（表面が粗い）、または脆さ）に依存する。これらの幾つかの加工法に対しては、成分の特性（例えば溶剤中の薬剤安定性）に応じて、湿式−または乾式−粉砕技術を選択することができる。粉砕加工法は、供給材料が不均質であるならば、同時に混合加工法としても役立てることができる。本発明に使用するために適する従来の混合加工法は、Ｌａｃｈｍａｎら，Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第３版，１９８６）に、より充分に記載されている。
【０３４０】
本発明の組成物の成分は、湿式−または乾式−造粒加工法によって組み合わせることもできる。濃度増大性ポリマーを、当技術で公知のコーティング技術を用いて薬剤／基体吸着物上にコーティングすることもできる。例えば、ポリマーを最初に溶剤に溶解し、この溶液を皿形コーターまたは流動床コーターで吸着物上に噴霧コーティングすることができる。
【０３４１】
別法として、最初に吸着物および濃度増大性ポリマーをマトリックスと組み合わせることによって混合物を形成し、マトリックス中に懸濁した吸着物および濃度増大性ポリマーの混合物を生成することができる。
【０３４２】
上記の物理的混合物に加えて、本発明の組成物は、吸着物および濃度増大性ポリマーの両者を使用環境に送出する目的を行う任意のデバイス（仕掛け）およびデバイスの集合物からなることができる。吸着物および濃度増大性ポリマーは組成物の異なる領域に存在することができる。例えば、動物に経口投与する場合には、投与形態は、一つまたはそれ以上の層が吸着物を含み、そして一つまたはそれ以上の他の層が濃度増大性ポリマーを含む積層錠剤からなることができる。別法として、投与形態は、錠剤コアが吸着物を含み、そしてコーティングが濃度増大性ポリマーを含む被覆錠剤であることができる。投与形態はまた、カプセル壁が濃度増大性ポリマーを含み、そして吸着物がカプセル中にあるカプセルであることもできる。さらに、吸着物および濃度増大性ポリマーは、異なる投与形態に、例えば錠剤またはビーズに存在することができ、そして薬剤と濃度増大性ポリマーが使用環境中で接触できるように吸着物および濃度増大性ポリマーの両者が投与される限り、同時にまたは別個に投与することができる。吸着物および濃度増大性ポリマーを別個に投与する場合には、薬剤に先だって濃度増大性ポリマーを送出することが一般的に好ましい。
【０３４３】
本発明の混合物中に存在する薬剤の量に対する濃度増大性ポリマーの量は、薬剤および濃度増大性ポリマーに依存し、そして０.０１〜約２０の薬剤−対−ポリマーの重量比で広く変えることができる。しかしながら、薬剤用量が極めて低い場合、例えば２５ｍｇまたはそれ未満である場合を除いて、大部分の場合に、薬剤−対−ポリマーの比は、０.０５より大きく、かつ約５未満であることが好ましく、そして１またはそれ未満の薬剤−対−ポリマーの比で、または若干の薬剤については０.２またはそれ未満の薬剤−対−ポリマーの比でさえも、薬剤濃度または相対生体利用性の優れた上昇がしばしば観察される。薬剤用量が約２５ｍｇまたはそれ未満である場合には、薬剤−対−ポリマーの重量比は０.０５よりも著しく低くてもよい。一般的に、薬剤濃度または相対生体利用性の上昇は、用量とは無関係に、薬剤−対−ポリマーの重量比の低下とともに増大する。しかしながら、錠剤、カプセルまたは懸濁液の全質量を低く保持するには物理的限界があるため、満足すべき結果が得られる限り、比較的に高い薬剤−対−ポリマーの比を用いることが望ましい。満足すべき結果を与える薬剤：ポリマーの最大比は、薬剤毎に変化し、そして以下で論じるインビボおよび／またはインビトロ溶解試験で最も良く決定される。
【０３４４】
濃度増大性ポリマー
本発明の種々の態様に使用するために適する濃度増大性ポリマーは、製薬上許容されるべきであり、そして生理的に適切なｐＨ（例えば１〜８）において水溶液中への少なくとも若干の溶解性を有するべきである。１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも０.１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するほとんど全ての中性またはイオン性ポリマーが適している。
【０３４５】
濃度増大性ポリマーは「両親媒性」の性質を有することが好ましく、これはポリマーが親油性および親水性の部分を有することを意味する。両親媒性ポリマーは、このようなポリマーが薬剤との比較的に強い相互作用を有する傾向があり、そして溶液中で種々のタイプのポリマー／薬剤集成物の形成を促進すると信じられるので、好ましい。特に好ましいクラスの両親媒性ポリマーは、イオン性のものであり、このようなポリマーのイオン性部分は、イオン化されたときに、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部を構成する。例えば、特定の理論で拘束されたくはないが、このようなポリマー／薬剤集成物は、ポリマーの疎水性領域が薬剤に向かって内側に曲がり、そしてポリマーの親水性領域が水性環境に向かって外側に曲がった濃度増大性ポリマーによって取り囲まれた疎水性薬剤からなることができる。別法として、薬剤の特定の化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化した官能基は、例えば、イオン対または水素結合を介して、薬剤のイオン基または極性基と会合することができる。イオン化性ポリマーの場合には、ポリマーの親水性領域は、イオン化した官能基を含むであろう。さらに、このようなポリマー（ポリマーがイオン化性である場合）のイオン化した基の同様な電荷の反撥は、ポリマー／薬剤集成物のサイズをナノメーターまたはミクロン以下の尺度に制限するのに役立つことができる。溶液中のこのような薬剤／濃度増大性ポリマー集成物は、帯電したポリマーのミセル様構造とよく似ていることがある。いずれの場合にも、作用機構とは無関係に、本発明者らは、このような両親媒性ポリマー、特に以下に列挙するようなイオン化性セルロースポリマーが、水性使用環境中でより高い薬剤濃度を維持するように薬剤と相互作用することを示したことを観察した。
【０３４６】
本発明で使用するために適する一つのクラスのポリマーは、中性の非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーは、次のものを包含する：ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドからなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１個の親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも１個の疎水性アルキル−またはアシル−含有繰り返し単位を有するビニルコポリマー；その繰り返し単位の少なくとも一部が加水分解されていない（酢酸ビニル）形態にあるポリビニルアルコール；ポリビニルアルコール／ポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー；およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポリオキサマーとも呼ばれる）。
【０３４７】
本発明で使用するために適する別のクラスのポリマーは、イオン化性の非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーは、次のものを包含する：カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えば  Ｍａｌｄｅｎ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  の  Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ.により製造された  ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；高分子量タンパク質、例えばゼラチンおよびアルブミン；およびカルボン酸官能化澱粉、例えば澱粉グリコレート。
【０３４８】
両親媒性である非セルロースポリマーは、比較的に親水性および比較的に疎水性のモノマーのコポリマーである。その例は、アクリレートおよびメタクリレートコポリマーを包含する。このようなコポリマーの例示的な市販銘柄は、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳである。
【０３４９】
好ましいクラスのコポリマーは、少なくとも１個のエステル−および／またはエーテル−結合した置換基を有するイオン化性および中性（または非イオン化性）のセルロースポリマーであり、このポリマーは各置換基について少なくとも０.０５の置換度を有する。本明細書で用いられるポリマーの命名法において、エーテル−結合した置換基は、エーテル基に結合した部分としての「セルロース」の前に示され；例えば「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有することに注意すべきである。同様に、エステル−結合した置換基は、カルボキシレートとしての「セルロース」の前に示され；例えばフタル酸セルロースは、ポリマーにエステル−結合した各フタル酸エステル部分のうち、一方にカルボン酸を有し、他方のカルボン酸は反応していない。
【０３５０】
また、「酢酸フタル酸セルロース」（ＣＡＰ）のようなポリマー名は、セルロースポリマーのヒドロキシル基の重要な官能性にエステル結合を介して結合した酢酸エステルおよびフタル酸エステル置換基を有するセルロースポリマーのファミリーを指すことに注意すべきである。一般的に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされる限り、０.０５〜２.９の範囲にあってよい。「置換度」は、セルロース鎖上のサッカライド繰り返し単位当たり３個のヒドロキシルのうち、置換されている平均数を指す。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全てがフタレート置換されているならば、フタレート置換度は３である。各ポリマーファミリータイプには、ポリマーの性能を実質的に変更しない比較的少量で加えられた追加に置換基を有するセルロースポリマーも包含される。
【０３５１】
両親媒性セルロース誘導体は、親セルロースポリマーが各サッカライド繰り返し単位上に存在する３個のヒドロキシルの幾つかまたは全てで少なくとも比較的に疎水性置換基で置換されているポリマーを含む。疎水性置換基は、充分に高い置換レベルまたは置換度まで置換されているならば、セルロースポリマーを本質的水不溶性にできる本質的ににどのような置換基であってもよい。疎水性置換基の例は、エーテル−結合したアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；またはエステル−結合したアルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびエーテル−および／またはエステル−結合したアリール基、例えばフェニル、ベンゾエートまたはフェニレートを包含する。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルはそれら自体が親水性であるので比較的に置換されていない部分、または親水性置換基で置換された部分のいずれであってもよい。親水性置換基は、エーテル−またはエステル−結合した非イオン化性基、例えばヒドロキシアルキル置換されたヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシまたはメトキシエトキシを包含する。特に好ましい親水性置換基は、エーテル−またはエステル−結合したイオン化性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートである置換基である。
【０３５２】
セルロースポリマーの一つのクラスは、中性ポリマーを含み、これは、ポリマーが水溶液中で実質的に非イオン化性であることを意味する。このようなポリマーは、エーテル−またはエステル−結合していてもよい非イオン化性置換基を有する。例示的なエーテル−結合した非イオン化性置換基は、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；およびアリール基、例えばフェニルを包含する。例示的なエステル−結合した非イオン化性置換基は、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびアリール基、例えばフェニレートを包含する。しかしながら、アリール基が含まれる場合には、ポリマーが１〜８の生理的に適切なｐＨで少なくとも若干の水溶性を有するように、ポリマーが充分な量の親水性置換基を含む必要があるだろう。
【０３５３】
ポリマーとして使用できる例示的な非イオン化性セルロースポリマーは、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシエチルエチルセルロースを包含する。
【０３５４】
非イオン化性（中性）セルロースポリマーの好ましいセットは、両親媒性のものである。例示的なポリマーは、置換されていないヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に対して比較的多数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース繰り返し単位が、ポリマー上の他の繰り返し単位に対して疎水性領域を構成している、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸ヒドロキシプロピルセルロースを包含する。
【０３５５】
セルロースポリマーの好ましいクラスは、生理的ｐＨで少なくとも部分的にイオン化性であり、そしてエーテル−結合またはエステル−結合していてもよい少なくとも１個のイオン化性置換基を有するポリマーを含む。例示的なエーテル−結合したイオン化性置換基は、次のものを包含する：カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸またはヒドロキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の種々の異性体、例えばエトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の種々の異性体、例えばエトキシニコチン酸、およびピコリン酸の種々の異性体、例えばエトキシピコリン酸など；チオカルボン酸、例えば、チオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシ基など；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；ホスフェート、例えばホスフェートエトキシ；およびスルホネート、例えばスルホネートエトキシ。例示的なエステル結合したイオン化性置換基は、次のものを包含する：カルボン酸、例えばスクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の種々の異性体など；チオカルボン酸、例えばチオスクシネート；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然または合成アミノ酸、例えば、アラニンまたはフェニルアラニン；ホスフェート、例えばアセチルホスフェート；およびスルホネート、例えばアセチルスルホネート。芳香族置換ポリマーが必要な水溶性をも有するためには、イオン化性基がイオン化されるｐＨ値でポリマーを水溶性にするために、充分な親水性基、例えばヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基がポリマーに結合していることが望ましい。若干の場合には、芳香族置換基、例えばフタレートまたはトリメリテート置換基は、それ自体がイオン化性であってよい。
【０３５６】
生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化される例示的なセルロースポリマーは、次のものを包含する：酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルエチルセルロースまたはＣＭＥＣとも呼ばれる）、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、酢酸セルロースサリチル酸、酢酸セルロースヒドロキシプロピルサリチル酸、酢酸セルロースエチル安息香酸、酢酸セルロースヒドロキシプロピルエチル安息香酸、酢酸セルロースエチルフタル酸、酢酸セルロースエチルニコチン酸および酢酸セルロースエチルピコリン酸。生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化されるこれらのセルロースポリマーのうち、本発明者らが最も好ましいことを見出したものは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびエチルカルボキシメチルセルロースである。
【０３５７】
ポリマーの別の好ましいクラスは、中和された酸性ポリマーからなる。「中和された酸性ポリマー」とは、「酸性部分」または「酸性置換基」のかなりの画分が「中和」されている、すなわち、それらの脱イオン化形態で存在する、任意の酸性ポリマーを意味する。「酸性ポリマー」とは、かなりの数の酸性部分を有する任意のポリマーを意味する。一般的に、かなりの数の酸性部分は、ポリマー１グラム当たり約０.１ミリ当量より大きいか、またはこれと等しいであろう。「酸性部分」は、水に接触または溶解したときに、水に水素カチオンを少なくとも部分的に供与することができ、従って水素イオン濃度を高めることができるように充分に酸性である任意の官能基を包含する。この定義は、官能基が約１０未満のｐＫaを有するポリマーに共有結合している場合に呼ばれるように、任意の官能基または「置換基」を包含する。上記の説明に包含される官能基の例示的なクラスは、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール性基およびスルホネートを包含する。このような官能基は、ポリアクリル酸の場合のようにポリマーの主要構造を作っていてもよいが、より一般的には、親ポリマーの主鎖に共有結合しており、従って「置換基」と呼ばれる。中和された酸性ポリマーは、２００１年１月２２日出願の“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”と題する共有譲受人の米国特許出願第６０／３００,２５６号により詳細に記載されている。その適切な開示は参照により本明細書に組み入れられる
【０３５８】
特定のポリマーを本発明の混合物に使用するために適するとして論じてきたが、これらのポリマーのブレンド物も適している。従って、「濃度増大性ポリマー」という用語は、単一種類のポリマーに加えて、ポリマーのブレンド物を包含することを意図している。
【０３５９】
濃度の増大
本発明の組成物は、コントロール組成物に対して濃度増大を与える。最低限でも、本発明の組成物は、結晶性薬剤単独を含むコントロールに対して濃度増大を与える。従って、組成物を使用環境に投与したときに、組成物は（以下により充分に説明するように）、同等量の結晶性薬剤単独からなるコントロールに対して改善された薬剤濃度を与える。好ましくは、本発明の組成物は、同等量の未吸着非晶質薬剤単独を含有するコントロール組成物に対して濃度増大を与える。
【０３６０】
濃度増大性ポリマーを含む本発明の実施形態の場合に、好ましくはこのような組成物は、同等量の薬剤を吸着物の形態で含むが、濃度増大性ポリマーを含まないコントロール組成物に対して濃度の上昇および生体利用性の上昇を与える。
【０３６１】
本明細書で用いられるように、「使用環境」は、動物、例えば哺乳類、特にヒトのＧＩ管、皮内、鼻、舌下、鞘内、眼、耳内、皮下空間、膣管、動脈および静脈血管、呼吸器管または筋肉内組織のインビボ環境、またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）またはモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液のような試験溶液のインビトロ環境のいずれであってもよい。濃度増大性は、インビトロ溶解試験、またはインビボ試験のいずれによっても決定することができる。モデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中でのインビトロ溶解試験における高められた薬剤濃度は、インビボ性能および生体利用性に関する良好な指標であることが確認された。適切なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭのリン酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、４７ｍＭのリン酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、８７ｍＭのＮａＣｌ、および０.２ｍＭのＫＣｌを含み、ＮａＯＨでｐＨ６.５に調節した水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、７.３ｍＭのタウロコール酸ナトリウムおよび１.４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンがさらに存在している同じＰＢＳ溶液である。特に、組成物は、これをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、撹拌して溶解を促進することによって溶解試験することができる。
【０３６２】
本発明の組成物は、水性使用環境中で、使用環境への導入時点と使用環境への導入後の約２７０分間との間の少なくとも９０分間の任意の期間に、少なくとも一つのコントロール組成物の少なくとも１.２５倍である、時間に対する濃度の曲線下の面積（ＡＵＣ）を与える。より好ましくは、本発明の組成物を用いて達成されるＡＵＣは、少なくとも一つのコントロール組成物の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。
【０３６３】
本発明の組成物は、少なくとも一つのコントロール組成物の最高薬剤濃度（ＭＤＣ）の少なくとも１.２５倍のＭＤＣを与えることもできる。換言すれば、コントロール組成物によって与えられるＭＤＣが１００μｇ／ｍＬであるならば、本発明の組成物は少なくとも１２５μｇ／ｍＬのＭＤＣを与える。より好ましくは、本発明の組成物を用いて達成される薬剤のＭＤＣは、少なくとも一つのコントロール組成物の少なくとも２倍、よりいっそう好ましくは少なくとも３倍である。
【０３６４】
別法として、本発明の組成物は、ヒトまたは他の動物に経口投与したときに、血漿または血清濃度として、少なくとも一つのコントロール組成物を投与した場合に観察されるＡＵＣの少なくとも１.２５倍のＡＵＣを与える。より好ましくは、血漿または血清中のＡＵＣは、少なくとも一つのコントロール組成物を投与したときに観察されるＡＵＣの少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。従って、本発明の組成物は、インビトロまたはインビボ試験、または両方で評価することができる。
【０３６５】
高められた薬剤濃度を評価する典型的な試験は、（１）試験組成物（例えば吸着物）を試験媒質（例えばＰＢＳまたはＭＦＤ溶液）に、全薬剤が溶解した場合に、薬剤の理論的濃度が試験媒質中の薬剤の平衡濃度を少なくとも２倍だけ上まわるように充分な量で加え；（２）適切な量のコントロール組成物を同等量の試験媒質に加え；そして（３）試験媒質中の試験組成物の測定ＭＤＣおよび／またはＡＵＣが、コントロール組成物により与えられるＭＤＣおよび／またはＡＵＣの少なくとも１.２５倍であるかどうを決定することによって行うことができる。このような溶解試験を行う際に、試験組成物の使用量は、全薬剤が溶解した場合に、薬剤の理論的濃度が試験媒質中の薬剤の平衡濃度を少なくとも２倍〜１００倍であるような量である。溶解した薬剤濃度は、典型的には、試験媒質をサンプリングし、そしてＭＤＣおよび／またはＡＵＣを確認できるように、試験媒質中の薬剤濃度を時間に対してプロットすることによって、時間の関数として測定される。
【０３６６】
インビボ試験で誤った決定値を与える薬剤の粒状物を避けるために試験溶液を薬剤に関する分析の前に遠心する。「溶解した薬剤」は、典型的には、遠心後の上澄み液中に残っている材料とみなされる。遠心は、典型的にはポリプロピレン製マイクロ遠心管中で、１,３０００Ｇで６０秒間遠心することによって行われる。他の同様の遠心法を用いて、有用な結果を得ることができる。
【０３６７】
別法として、本発明の組成物は、改善された相対生体利用性を与える。本発明の組成物中の薬剤の相対生体利用性は、このような決定を行うための従来の方法を用いて、動物またはヒトにおいてインビボで試験することができる。クロスオーバー研究のようなインビボ試験は、試験組成物がコントロール組成物と比較して高められた相対生体利用性を与えるかどうかを決定するために用いることができる。インビボクロスオーバー研究において、本発明の組成物を含有する「試験組成物」を、試験被験者の半分に投与し、そして適切なウォッシュアウト期間（例えば１週間）ののち、同じ被験者に「コントロール組成物」を投与する。「コントロール組成物」は、前記のコントロール組成物のいずれであってもよい。グループの別の半分には、最初にコントロール組成物を、次いで試験組成物を投与する。相対生体利用性は、試験グループについて決定された時間に対する血液（血清または血漿）中の薬剤濃度の曲線下の面積（ＡＵＣ）をコントロール組成物によって与えられる血中ＡＵＣで割り算した値として測定される。好ましくは、この試験／コントロールの比を各被験者について決定し、次いで研究の全被験者で平均する。ＡＵＣのインビボ決定は、縦軸（ｙ−軸）に沿った薬剤の血清または血漿濃度を、横軸（ｘ−軸）に沿った時間に対してプロットすることによって行うことができる。
【０３６８】
本発明の好ましい実施形態は、試験組成物の相対生体利用性が少なくとも一つのコントロール組成物に対して少なくとも１.２５倍であるものである（すなわち、試験組成物により与えられる血中ＡＵＣは、コントロール組成物により与えられるＡＵＣの少なくとも１.２５倍である）。よりいっそう好ましい本発明の実施形態は、試験組成物の相対生体利用性が少なくとも一つのコントロール組成物に対して少なくとも２.０倍、より好ましくは少なくとも３倍であるものである。ＡＵＣの決定は周知の手順であり、例えばＷｅｌｌｉｎｇ,  ”Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ”,  ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）に記載されている。
【０３６９】
改善された薬剤安定性
一つの実施形態において、本発明の組成物中の低溶解性薬剤は、適切なコントロール組成物中の薬剤に対して改善された物理的および／または化学的安定性を有する。コントロール組成物は、（１）非晶質形態の未吸着薬剤（すなわち、基体上に吸着されていない）、（２）濃度増大性ポリマーと混合された非晶質薬剤、または（３）薬剤および濃度増大性ポリマーの固体非晶質分散物のいずれであってもよい。
【０３７０】
一つの態様において、組成物は、基体上に吸着されているときに、非晶質薬剤の改善された物理的安定性を与える。本明細書で用いられるように、「物理的安定性」は、典型的な貯蔵環境において、時間とともに薬剤が非晶質状態から結晶性状態に変化する速度を指す。非晶質または結晶性形態のいずれでも存在しうる薬剤は、非晶質状態では、経時的に結晶化する傾向を有する。なぜならば、薬剤の結晶性形態は非晶質形態よりも低いエネルギー状態にあるからである。本発明の組成物中の薬剤の物理的安定性は改善されており、これは、薬剤が非晶質形態から結晶性形態に変化する速度が、コントロール組成物と比較して、本発明の組成物では遅いことを意味する。本発明の組成物は、基体上の薬剤の移動性が減少しており、それ故にその結晶化能が大きく阻害されるので、少なくとも一部は改善された物理的安定性を与えると信じられる。さらに、薬剤および基体表面の相互作用は、結晶状態とは異なる配向または配座に薬剤を保持する傾向があり、これによって、結晶化が容易に生じる状態にある分子の画分が減少するために、結晶化速度を低下させることができる。組成物中の薬剤の物理的安定性は、本発明の組成物中の薬剤の物理的状態（結晶性に対して非晶質）の変化を評価し、そしてこの速度をコントロール組成物により与えられる相当する変化速度と比較することによって決定することができる。変化速度は、任意の標準的物理的測定法、例えばＸ線回折、ＤＳＣまたは走査電子顕微鏡（「ＳＥＭ」）分析によって測定することができる。物理的に安定な本発明の組成物は、コントロール組成物よりも遅い速度で結晶化するだろう。好ましくは、本発明の組成物中の薬剤の結晶化速度は、適切なコントロール組成物の結晶化速度の９０％未満、より好ましくは８０％未満である。
【０３７１】
本発明の別の態様において、本発明の組成物中の薬剤は、適切なコントロール組成物と比較して改善された化学的安定性を有する。本明細書で用いられるように、「化学的安定性」は、典型的な貯蔵環境における薬剤の化学的分解速度を指す。起こりうる分解反応の種類は、加水分解、ラクトン化、エステル化、酸化、還元、環化およびエステル交換を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０３７２】
不活性基体上への薬剤の吸着は、多くの可能な機構によって薬剤の改善された化学的安定性をもたらすことができる。例えば、薬剤の改善された化学的安定性は、薬剤を起こりうる反応から隔離すること、薬剤の移動性、従って薬剤の反応速度を低減させること、または両方によって引き起こすことができる。このような場合には、基体は、それが好ましくは薬剤と反応しないか、または薬剤との反応を触媒しないように選択すべきであるか、またはそうであるならば、このような反応は許容できるほど遅くあるべきである。さらに、基体は、基体それ自体の分解産物が、あるとしても薬剤と反応性でないように選択すべきである。基体はまた、薬剤を分解してしまうような許容できない程に高いレベルの不純物を含有してはならない。
【０３７３】
一般的に、薬剤の分解は、医薬組成物中の薬剤の純度または効力を測定するための任意の従来法を用いて測定することができる。例えば、吸着物中に存在する活性薬剤量は、最初に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または当技術で周知の他の分析技術を用いて測定することができる。別法として、薬剤の最初の存在量は、吸着物の形成に用いた溶液または混合物中に存在する薬剤量から計算することができる。次いで制御された温度および湿度で適切な期間貯蔵したのちに、吸着物の効力を測定する。効力の低下は、化学反応が起こって吸着物中の活性薬剤の存在量の減少に導くことを示し、そして劣った化学的安定性の指標である。
【０３７４】
化学的安定性の評価に用いられる別法は、吸着物中の薬剤分解産物量の増加速度を分析することであり、これは薬剤の反応を示すだろう。ＨＰＬＣまたは他の分析技術を用いて、吸着物中の薬剤分解産物の濃度を決定することができる。分解産物の量は、制御された貯蔵条件下で貯蔵する前および後に測定される。薬剤分解産物の増加量は、「薬剤の純度」の％での減少量を測定するために使用することができる。「％薬剤純度」は、薬剤の全存在量を薬剤の全初期存在量で割り算して１００％倍した値と定義される。従って、％薬剤純度は下記式により計算することができる：
【数１】
2005501820.tif 000074
【０３７５】
％薬剤純度を不純物の全量から計算する場合には、「％薬剤純度」は、重量％で与えられる「薬剤の全初期存在量」を、１００重量％から全初期不純物の重量％を引き算した値に等しいと仮定し、そして「薬剤の全存在量」を、１００重量％から貯蔵後の、すなわち、のちの時点の全不純物の重量％を引き算した値に等しいと仮定して計算することができる。この方法は、下記式による「％薬剤純度」の計算と同等である：
【数２】
2005501820.tif 000075
【０３７６】
薬剤の分解が生じる速度は、一般的に貯蔵条件に依存する。薬剤は、本発明の組成物として処方されたときに、周囲の温度および湿度条件（例えば約２０％〜６０％の相対湿度）で長期間、例えば数カ月または数年間安定であるべきである。しかしながら、試験を容易にするために、高められた温度および／または湿度の貯蔵条件を採用して、周囲条件でのより長い貯蔵時間をシミュレートすることができる。貯蔵時間は、薬剤の反応性および貯蔵条件に応じて、数日〜数週間または数カ月で変動することができる。
【０３７７】
貯蔵後の薬剤の「分解度」は、初期％純度から、最終薬剤％純度（薬剤の存在量の減少または薬剤分解産物の存在量の増加を測定することにより決定される）を引き算することによって決定することができる。例えば、最初に１００ｍｇの薬剤を含み、かつ測定可能な不純物を含まない組成物は、１００重量％の初期％純度を有するだろう。貯蔵後に組成物中の薬剤量が９５ｍｇに減少したならば、最終％純度９５重量％、そして「分解度」は５重量％（１００重量％−９５重量％）であろう。別に、１００ｍｇの薬剤物質が最初に１ｍｇの存在不純物を有すると認められたならば、９９重量％の初期％純度を有するだろう。貯蔵後に全不純物存在量が６重量％に増加したならば、最終％純度は９４重量％であり、そして「分解度」は５重量％（９９重量％−９４重量％）であろう。
【０３７８】
別法として、「分解度」は、１種またはそれ以上の特定の薬剤分解産物の初期存在量を、貯蔵後の特定の分解産物の存在量から引き算することによって決定することができる。このような測定値は、数種の薬剤分解産物が存在し、そのうちの一つ（または数種）だけが懸念される場合に有用である。分解度は、分解産物の全てよりはむしろ、懸念される分解産物だけに基づいて計算することができる。例えば、薬剤が最初に特定の分解産物を１重量％の濃度で含有し、そして貯蔵後にその分解産物濃度が６重量％であったならば、分解度は５重量％（６重量％−１重量％）であろう。
【０３７９】
化学的安定性における「相対改善度」は、同じ貯蔵条件下で同じ貯蔵時間の、コントロール組成物中の薬剤の分解度と本発明の試験組成物中の薬剤の分解度との比を取ることによって決定することができる。試験組成物は、単純には薬剤／基体吸着物および（組成物中に存在するならば）濃度増大性ポリマーである。コントロール組成物は、非晶質薬剤単独、または濃度増大性ポリマー含有組成物を評価する場合は、濃度増大性ポリマーと混合した非晶質薬剤のいずれであってもよく、または薬剤および濃度増大性ポリマーの固体非晶質分散物であってよい。例えば、薬剤および基体からなる試験組成物中の薬剤の分解度が１重量％であり、そして薬剤および濃度増大性ポリマーのコントロール組成物の分解度が５０重量％である場合には、相対改善度は５０重量％／１重量％、すなわち５０である。本発明のこの態様の薬剤および基体の組成物について、相対改善度は少なくとも１.２５である。薬剤が特に不安定であるときは、組成物の化学的安定性が製薬上許容されるためには、より高い相対改善度が必要であろう。このような場合に、相対改善度が少なくとも約２、好ましくは少なくとも約５、よりいっそう好ましくは少なくとも約１０である場合、本発明はより大きな化学的安定性を提供する。実際に、若干の組成物は１００を超える相対改善度を達成することができる。
【０３８０】
特定の貯蔵条件および貯蔵時間は薬剤の安定性、特定の濃度増大性ポリマーおよび薬剤と濃度増大性ポリマーとの比に応じて、適宜に選択することができる。薬剤が特に不安定である場合、または組成物が薬剤とポリマーとの低い比を有する場合には、より短期間の貯蔵時間を用いることができる。薬剤の分解速度が線形である場合には、相対改善度は貯蔵時間には無関係であろう。しかしながら、薬剤の分解速度が制御された貯蔵条件下で非線形である場合には、試験組成物とコントロール組成物との比較のために用いられる安定性試験は、好ましくは、改善度が実際に測定できるよりも充分に大きくなるように選択される。典型的には、時間は、少なくとも０.１重量％〜０.２重量％の分解度が観察さるように選択される。しかしながら、時間は、薬剤とポリマーとの比が実質的に変化するほど長くはない。典型的には、時間は、試験組成物について観察される分解度が５０重量％未満、好ましくは２０重量％未満であるような時間である。コントロール組成物中での薬剤分解速度が比較的に遅い場合には、試験は好ましくは、制御された貯蔵条件下で試験組成物とコントロール組成物との安定性の有意な比較を可能にするのに充分長い時間にわたって行われる。
【０３８１】
組成物が上記の化学的安定性基準を満たすかどうかを試験するために使用できる安定性試験は、試験組成物およびコントロール組成物を４０℃および７５％ＲＨで６カ月間貯蔵することである。相対改善度は、より短期間以内、例えば３〜５日間以内に明らかになることがあり、そして若干の薬剤については、より短い貯蔵時間を用いてもよい。周囲温度に近似させた貯蔵条件、例えば２５℃および６０％ＲＨにおいて組成物を比較するときに、数カ月〜２年までの貯蔵期間が必要なことがある。
【０３８２】
さらに、薬剤および基体を含む組成物は、４０℃および７５％ＲＨで６カ月間貯蔵したときに、薬剤が約２重量％未満、より好ましくは約０.５重量％未満、最も好ましくは約０.１重量％未満、または２５℃および６０％ＲＨで１年間貯蔵したときに、約２重量％未満、より好ましくは約０.５重量％未満、最も好ましくは約０.１重量％未満、または周囲条件で２年間貯蔵したときに、約２重量％未満、より好ましくは約０.５重量％未満、最も好ましくは約０.１重量％未満の分解度を有するような薬剤安定性を生じることが好ましい。それにもかかわらず、本発明の組成物は、試験組成物がコントロール組成物に対して上記のような改善度を達成する限り、好ましい値よりもさらに大きい分解度を有することができる。
【０３８３】
本発明の組成物は、薬剤が濃度増大性ポリマーの存在下に分解する場合に特に有用である。例えば、本発明は、薬剤が酸感受性であり、そして酸性濃度増大性ポリマーの使用が望ましい場合に使用することができる。酸性濃度増大性ポリマーは、このようなポリマーは使用環境中の優れた薬剤水溶液濃度を生じるので、しばしば好ましい。しかしながら、酸性ポリマーは、特に薬剤を酸性ポリマーに分散させる場合に、薬剤と有害な相互作用を行うことがある。従って、本発明は、吸着物を形成して薬剤を化学的に安定化することによって、この問題を解決する。次いで吸着物を酸性濃度増大性ポリマーと混合し、薬剤および濃度増大性ポリマーの単純な物理的混合物、または薬剤および濃度増大性ポリマーの固体非晶質分散物に対して改善された化学的安定性を有する吸着物を生成する。
【０３８４】
賦形剤および投与形態
本発明の組成物に存在する基本成分は、単純には薬剤および基体の吸着物および随意の濃度増大性ポリマーであるが、組成物に他の賦形剤を含ませることが有用なことがある。これらの賦形剤は、組成物を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポー剤などに処方するために、組成物と共に利用することができる。さらに、上記のような吸着物および随意の濃度増大性ポリマーを賦形剤と別個に混合して、種々のビーズ、または層、またはコーティング、コアまたは別個の投与形態を形成することができる。
【０３８５】
一つの極めて有用なクラスの賦形剤は、界面活性剤である。好適な界面活性剤は、脂肪酸およびアルキルスルホネート；市販の界面活性剤、例えば塩化ベンゼトニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２、Ｌｏｎｚａ，Ｉｎｃ.，Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ.Ｊ．から入手可能）；  ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃ．Ｃｈｅｍ.，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手可能）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ.，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能）；  ＬＯＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｐ−２０（Ｌｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ.，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ＮＪから入手可能）；  ＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０（Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ.，Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＷＩから入手可能）、および天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、および他のリン脂質、およびモノ−およびジグリセリドを包含する。このような材料は、湿潤を容易にして溶解速度を高め、これにより最高溶解濃度を高めるため、そしてまた、錯体生成、封入複合体の形成、ミセルの形成、または固体薬剤表面への吸着のような機構による溶解した薬剤との相互作用によって薬剤の結晶化または沈殿を阻止するために、有利に用いることができる。これらの界面活性剤は、組成物の５重量％までを占めることができる。
【０３８６】
酸、塩基または緩衝剤のようなｐＨ調節剤の添加もまた有益なことがあり、組成物の溶解速度を遅延または上昇させるか、またはそのほかに組成物の化学的安定性の改善を助長する。
【０３８７】
他の従来の処方賦形剤を本発明の組成物に用いることができ、これらは当技術に周知の賦形剤を包含する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版，１９８０）に記載されている）。一般的に、充填剤、崩壊剤、色素、結合剤、滑剤、潤滑剤、矯味矯臭剤などのような賦形剤を、組成物の特性に有害な影響を与えることなく、慣用の目的および典型的な量で使用することができる。これらの賦形剤は、薬剤／ポリマー組成物を形成したのちに、組成物を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁用粉末、クリーム、経皮パッチなどに処方するために利用することができる。
【０３８８】
マトリックス材料、充填剤または希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、圧縮糖、微結晶セルロース、粉末セルロース、澱粉、ゼラチン化澱粉、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、例えばポリエチレンオキシド、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。
【０３８９】
界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を包含する。
薬剤錯化剤または溶解剤の例は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸およびシクロデキストリンを包含する。
崩壊剤の例は、澱粉グリコレートナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、澱粉、ゼラチン化澱粉およびアルギン酸ナトリウムを包含する。
【０３９０】
錠剤結合剤の例は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物性油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポピドン、ゼラチン化澱粉、アルギン酸ナトリウム、澱粉、ショ糖、トラガカントおよびゼインを包含する。
【０３９１】
滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物性油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛を包含する。
潤滑剤の例は、二酸化ケイ素、タルクおよびトウモロコシ澱粉を包含する。
【０３９２】
本発明の組成物は、薬剤の投与のために種々の投与形態で使用することができる。例示的な投与形態は、乾燥状態で経口摂取できるか、または水を加えて再構築してペースト、スラリー、懸濁液または溶液を形成できる粉末または顆粒；錠剤；カプセル；多粒状物；そして丸薬である。種々の添加物を本発明の組成物とともに混合、粉砕または造粒して、上記の投与形態に適する材料を形成することができる。
【０３９３】
若干の場合には、投与形態を作る全体的な投与形態または粒子、顆粒またはビーズは、腸溶性ポリマーでコーティングして、投与形態が胃を立ち去るまで溶解を防止または遅延させると、優れた性能を有することができる。例示的な腸溶性コーティング材料は、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボン酸−官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸−官能化ポリアクリレートを包含する。
【０３９４】
本発明の組成物は、制御放出投与形態で投与することができる。一つのこのような投与形態においては、吸着物および随意の濃度増大性ポリマーの組成物を腐食性高分子マトリックスデバイスに混入する。腐食性マトリックスとは、純水中で腐食または膨潤または溶解できるか、または高分子マトリックスをイオン化して充分な腐食または溶解を引き起こすために酸または塩基の存在を必要とするという意味で、水腐食性または水膨潤性または水溶性であることを意味する。使用水性環境と接触すると、腐食性高分子マトリックスは水を吸い込み、そして吸着物および随意の濃度増大性ポリマーの混合物を捕捉する水で膨潤したゲルまたは「マトリックス」を形成する。水で膨潤したマトリックスは、使用環境中で次第に腐食、膨潤、崩壊または溶解し、これにより使用環境中への薬剤混合物の放出を制御する。
【０３９５】
別法として、本発明の組成物は、非腐食性マトリックスデバイスによって投与できるか、またはそれに混入することができる。
【０３９６】
別法として、本発明の薬剤混合物は、コーティングされた浸透性の制御放出投与形態を用いて送出することができる。この投与形態は二つの成分：（ａ）浸透剤および吸着物を含有するコア；および（ｂ）コアを取り囲むコーティング（このコーティングは、コアの幾分または全部を使用環境に押し出すことにより薬剤の放出を引き起こすように、水が使用環境からコアへ流入するのを制御する）を有する。このデバイスのコアに含有される浸透剤は、水膨潤性の親水性ポリマー、ヒドロゲル、オスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）またはオスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）であってよい。コーティングは、好ましくは高分子水透過性であり、そして少なくとも一つの送出ポートを有する。随意の濃度増大性ポリマーは吸着物と混合してもよく（上記のとおり）、またはコアの別の領域にあってもよく、または水の流入を制御するコーティングの全体または一部として、または別のコーティングとして適用してもよい。
【０３９７】
別法として、本発明の薬剤混合物は、三つの成分：（ａ）吸着物を含有する薬剤含有組成物；（ｂ）水膨潤性組成物（この水膨潤性組成物は、薬剤含有組成物および水膨潤性組成物で形成されたコア内の別の領域にある）；および（ｃ）コアの周囲のコーティング（このコーティングは水透過性であり、かつそれを通る少なくとも一つの送出ポートを有する）を有する、コーティングされたヒドロゲル制御放出投与形態によって送出することができる。使用に際して、コアはコーティングを通して水を吸い込み、水膨潤性組成物を膨潤させてコア内の圧力を上昇させ、そして薬剤含有組成物を流動化する。コーティングは無傷のままであるので、薬剤含有組成物は送出ポートから使用環境に押し出される。随意の濃度増大性ポリマーは別の投与形態で送出することができ、吸着物と混合して（上記のとおり）薬剤含有組成物中に存在させることができ、水膨潤性組成物に含めることができ、コア内の別の層に含めることができ、または投与形態に適用されたコーティングの全体または一部を構成することができ、または別のコーティングとして構成することができる。
【０３９８】
一つの実施形態において、本発明の組成物は、濃度増大性ポリマーとは別に、しかし濃度増大性ポリマーと同じ一般的な時間枠内で、投与することができる。従って、吸着物は、例えばそれ自体の投与形態で投与することができ、これは別の投与形態にある濃度増大性ポリマーとほぼ同時に摂取される。別個に投与する場合には、吸着物および濃度増大性ポリマーの両者が使用環境中に一緒に存在するように、両者を互いに６０分以内に投与することが好ましい。同時に投与しない場合には、濃度増大性ポリマーは好ましくは吸着物に先立って投与される。
【０３９９】
上記の添加物または賦形剤に加えて、本発明の組成物を用いて好適な投与形態を製造するための当業者に公知の任意の従来の材料および手順の使用は、潜在的に有用である。
【０４００】
本発明の他の態様および実施形態は、以下の実施例から明らかになるであろう。実施例は本発明を説明するために記載されるのであって、本発明の意図する範囲を限定するために記載されるものではない。
【実施例１】
【０４０１】
キノキサリン−２−カルボン酸［４（Ｒ）−カルバモイル−１（Ｓ）−３−フルオロベンジル−２（Ｓ）,７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド（「薬剤１」）および酸化亜鉛（基体）を含む薬剤／基体吸着物を、下記のように製造した。薬剤１（０.１５重量％）を、メタノール（薬剤１の溶剤）中の酸化亜鉛（ＮａｎｏＴｅｋ（登録商標）、３０〜６０ｎｍ、１５〜４５ｍ2／ｇｍの表面積、１.３３重量％）の懸濁液に溶解し、ミルク様懸濁液を形成した。この懸濁液を、シリンジポンプを介して１.３ｍＬ／分の流速で「ミニ」噴霧乾燥装置中にポンプ輸送した。高周波振動装置（Ｗｈｉｓｐｅｒ  ７００−Ｓｏｕｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ）をシリンジに取り付け、吸着物が形成される間に均質懸濁液を維持した。この噴霧溶液を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズの速度制御シリンジポンプを用いて計量した。この溶液を噴霧化ガスとしての窒素と共に、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の二液ノズル、モデル番号ＳＵ１Ａ中にポンプ輸送した。窒素を加圧し、約１ｓｃｆｍの流速で１００℃の温度に加熱した。この溶液を直径１１ｃｍのステンレススチール製室の頂部から噴霧した。生成した薬剤／基体吸着物をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）１濾紙上に約５３％の収率で集め、真空乾燥し、デシケーター中で貯蔵した。乾燥したのち、実施例１の吸着物は１０重量％の薬剤１および９０重量％のＺｎＯを含有していた。
コントロール１Ａ：コントロール１Ａは、結晶性薬剤１単独であった。
【実施例２】
【０４０２】
実施例１の薬剤／基体吸着物およびコントロール１Ａの結晶性薬剤を、マイクロ遠心法を用いてインビトロ溶解試験で評価した。この試験において、１８ｍｇの実施例１の吸着物、または１.８ｍｇのコントロール１Ａを、マイクロ遠心管に加えた。これらの管を３７℃の温度制御室に入れ、１.８ｍＬのリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）をｐＨ６.５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇで加えた。これらの溶液を、回転ミキサーを用いて約６０秒間急速混合し、次いで１３,０００Ｇで３７℃において１分間遠心した。次いで生成した上澄み液をサンプリングし、メタノールで１：５（体積）に希釈した。希釈サンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ4カラムおよび４５％（０.２％Ｈ3ＰＯ4）／５５％アセトニトリルの移動相を用いて、２４５ｎｍのＵＶ吸光度で分析した。サンプリングののち、管の内容物を回転ミキサー上で混合し、次のサンプルを採るまで３７℃で静かに放置した。サンプルを４、１０、２０、４０、９０および１２００分に集めた。これらのサンプル中で得られた薬剤濃度を表２Ａに示す。実施例１の結果は、二つの試験の平均値であるが、コントロール１Ａは六つの試験の平均値である。
【０４０３】
【表１】
2005501820.tif 000076
【０４０４】
これらの試験の結果を表２Ｂにまとめて示す。この表は、試験の最初の９０分の間の溶液中の薬剤１の最高濃度（Ｃmax,90）、９０分後の水溶液濃度−対−時間曲線下の面積（ＡＵＣ90）を示している。
【０４０５】
【表２】
2005501820.tif 000077
【０４０６】
これらの結果は、実施例１の吸着物によって与えられるＣmax,90が結晶性コントロール
１Ａの３.３倍であった一方で、ＡＵＣ90がコントロール１Ａの２.６倍であったことを示している。
【０４０７】
コントロール１Ｂ：コントロール１Ｂは、非晶質薬剤１単独であり、２.０２重量％の薬剤１および９７.９８重量％のメタノールからなる溶液を、実施例１で概説した手順を用いて噴霧乾燥により製造したものであるが、ただし、メタノール溶液中の薬剤１の濃度を２.０２重量％とし、振動装置を必要としなかった。生成した非晶質薬剤１を約４３％の収率で集め、真空乾燥し、デシケーター中で貯蔵した。
【実施例３】
【０４０８】
実施例１の吸着物の安定性を、促進貯蔵試験で評価した。典型的な貯蔵環境でのより長い貯蔵時間をシミュレートするために、材料に起こる物理的変化速度を高めるため吸着物を高められた温度および湿度条件下で貯蔵した。吸着物およびコントロール１Ｂのサンプルを４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で貯蔵した。サンプルを、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）技術を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  回折計を用いて次のように分析した。Ｘ線管（ＫＣｕ、１.５４１８４Å）を４５ｋＶの電圧および４０ｍＡの電流で操作し、Ｇｏｅｂｅｌミラーおよび線フォーカスへのスリットのシリーズによりビームを集中させた。回折図を、０.０２°／段階の段階サイズで４°〜４０°のうち２□範囲にわたって収集した。データを２.４秒／段階の最小時間に収集した。管を一定角度に保持し（サンプルの照明範囲を一定に保つため）、そして薄手フィルムのコリメーターを備えたシンチレーションカウンター検出器を２にわたって操作することによって、走査を得た。全ての標準物およびサンプルを平面内で３０ｒｐｍの速度で回転させ、配向効果を最小限にした。サンプルカップは次のいずれかであった：（１）深さ１ｍｍの標準Ｂｒｕｋｅｒプラスチック製カップ（より深い溝を有する）、または（２）標準Ｂｒｕｋｅｒカップの底部にＳｉ（５１１）ウエハーを固定して作成した深さ０.５ｍｍのゼロバックグラウンドカップ。標準物（１５０〜２００ｍｇ）を調製し、粉末をスパーテルからの軽い圧力で細切して所定位置に治め、過剰分を掻き取ることによって平にした。
これらの試験の結果は、実施例１の吸着物中の薬剤１が４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵したのちに結晶化しなかったことを示した。コントロール１Ｂは、同じ条件下で１週間貯蔵したのちに著しい結晶化を示した。このように、本発明の組成物は、コントロールに対して改善された物理的安定性を有していた。
【実施例４】
【０４０９】
Ｃｏｂａｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐとして販売されているヒュームドシリカを基体として用いて、薬剤１の薬剤／基体吸着物を製造した。最初に薬剤１をメタノール中のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ（約２００ｍ2／ｇｍの表面積）と混合し、懸濁液を形成した。次いで懸濁液が０.２５重量％の薬剤１、０.７４重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および９９.０１重量％のメタノールからなるように、薬剤１を上記の懸濁液に溶解した。２ｃｍの撹拌棒を入れたシリンジを撹拌板の付近に設置し、均質な懸濁を維持した。この懸濁液を、シリンジポンプを介して１.３ｍＬ／分の流速で「ミニ」噴霧乾燥装置中にポンプ輸送した。この噴霧溶液を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズの速度制御シリンジポンプを用いて計量した。この溶液を噴霧化ガスとしての窒素と共に、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の二液ノズル、モデル番号ＳＵ１Ａ中にポンプ輸送した。窒素を加圧し、毎分１.０８標準立方フィート（ｓｃｆｍ）の流速で１００℃の温度に加熱した。生成した薬剤／基体吸着物をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）１濾紙上に約５３％の収率で集め、真空乾燥し、−２０℃で貯蔵した。乾燥したのち、実施例４の吸着物は２５重量％の薬剤１および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
【実施例５】
【０４１０】
実施例４の吸着物を、実施例２で概説した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、７.２ｍｇの実施例４の吸着物を用いた。これらのサンプル中で得られた薬剤濃度を表５Ａに示す。
【０４１１】
【表３】
2005501820.tif 000078
【０４１２】
この試験の結果を表２Ｂにまとめて示す。これらの結果は、実施例４の吸着物によって与えられたＣmax,90が結晶性コントロール（コントロール１Ａ）の２.７倍であった一方で、吸着物に関するＡＵＣ90がコントロール１Ａの２.９倍であったことを示している。
【実施例６】
【０４１３】
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（「薬剤２」）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含む薬剤／基体吸着物を、最初に、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐをアセトンに加え、次いでこの混合物をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳＦ１５ソニケーターを用いて１０分間音波処理し、完全な懸濁および均質性を確保することによって製造した。次いで薬剤２をこの懸濁液に溶解し、０.１８重量％の薬剤２、１.６重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および９８.２重量％のアセトンを含有する混合物を生成した。次いでこの懸濁液を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズの速度制御シリンジポンプを介して１.０ｍＬ／分の流速で「ミニ」噴霧乾燥装置中にポンプ輸送した。噴霧乾燥装置としては、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の二液ノズル、モデル番号ＳＵ１Ａを、噴霧化ガスとしての窒素と共に用いた。窒素を加圧し、約１ｓｃｆｍの流速で１１０℃の温度に加熱した。この溶液を直径１１ｃｍのステンレススチール製室の頂部から噴霧した。生成した固体非晶質吸着物をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）１濾紙上に約４６％の収率で集め、真空乾燥し、デシケーター中で貯蔵した。乾燥したのち、実施例６の吸着物は１０重量％の薬剤２および９０重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
コントロール２Ａ：コントロール２Ａは、基体を含まない結晶性薬剤２であった。
コントロール２Ｂ：コントロール２Ｂは、基体を含まない非晶質薬剤２であった。
【実施例７】
【０４１４】
実施例６の吸着物およびコントロール２Ａの結晶性薬剤を、実施例２のようにマイクロ遠心法を用いたインビトロ溶解試験で評価した。この試験において、９ｍｇの実施例６の吸着物、または１.８ｍｇのコントロール２Ａをマイクロ遠心管に加えた。これらの管を３７℃の温度制御室に入れ、０.５重量％のＭＦＤ溶液１.８ｍＬをｐＨ６.５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇで加えた。サンプルを、回転ミキサーを用いて約６０秒間急速混合した。サンプルを１３,０００Ｇで３７℃において１分間遠心した。次いで生成した上澄み液をサンプリングし、メタノールで１：５（体積）に希釈した。希釈サンプルをＨＰＬＣにより、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ8カラムおよび１５％（０.２％Ｈ3ＰＯ4）／８５％メタノールからなる移動相を用いて、２５６ｎｍのＵＶ吸光度で分析した。管の内容物を回転ミキサー上で混合し、次のサンプルを採るまで３７℃で静かに放置した。サンプルを４、１０、２０、４０、９０および１２００分に集めた。これらのサンプル中で得られた薬剤濃度を表７Ａに示す。
【０４１５】
【表４】
2005501820.tif 000079
【０４１６】
この試験の結果を表７Ｂにまとめて示す。これらの結果は、実施例６の吸着物がコントロール２Ａの少なくとも１１倍のＣmax,90、およびコントロール２Ａの２.５倍のＡＵＣ90を与えたことを示している。
【０４１７】
【表５】
2005501820.tif 000080
【実施例８】
【０４１８】
薬剤／基体吸着物を実施例６の手順に従って製造したが、ただし、懸濁液は０.２７重量％の薬剤２、１.５２重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および９８.２重量％のアセトンからなっていた。乾燥したのち、実施例９の吸着物は１５重量％の薬剤２および８５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
【実施例９】
【０４１９】
薬剤２およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの薬剤／基体吸着物を、実施例６で概説した手順を用いて製造したが、ただし、懸濁液は０.５６重量％の薬剤２、１.６８重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および９７.８重量％のアセトンからなっており、シリンジポンプを介して１.２ｍｌ／分の流速でポンプ輸送した。窒素ガスを約１ｓｃｆｍの流速で１００℃に過熱した。乾燥したのち、実施例９の吸着物は２５重量％の薬剤２および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
【実施例１０】
【０４２０】
実施例８および実施例９の吸着物を、実施例７のようにインビトロ溶解試験で評価した。この試験において、１２ｍｇの実施例８の吸着物、または７.２ｍｇの実施例９の吸着物を、１.８ｍＬの０.５重量％ＭＦＤ溶液と共にｐＨ６.５でマイクロ遠心管に加え、実施例７に記載したようにサンプリングした。これらのサンプル中で得られた薬剤濃度を表１０Ａに示す。
【０４２１】
【表６】
2005501820.tif 000081
【０４２２】
この試験の結果を表７Ｂにまとめて示す。これらの結果は、実施例８の吸着物に関するＣmax,90が結晶性薬剤単独（コントロール２Ａ）の５.６倍であった一方で、ＡＵＣ90がコントロールの１.４倍であったことを示している。実施例９の吸着物はコントロールの１６.９倍のＣmax,90値およびコントロール２Ａの１５.３倍のＡＵＣ90を与えた。
【実施例１１】
【０４２３】
実施例９の吸着物およびコントロール２Ａの結晶性薬剤を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）試験を用いて評価した。この試験において、０.６９０ｍｇの実施例９の吸着物、または０.１７４ｍｇのコントロール２をマイクロ遠心管に加えた。これらの管を３７℃の温度制御室に入れ、実施例９のためには１.７ｍＬ、またはコントロール２Ａのためには１.８ｍＬの重水素化ＭＦＤ溶液（ｄ−ＭＦＤ）をｐＨ６.５、３７℃および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇで加えた。サンプルを、回転ミキサーを用いて６０秒間急速混合した。サンプルを、１３,０００Ｇで１分間遠心する前に、３７℃の保温ボックス中に３０分間放置した。次いで上澄み液を、実施例９のために８ｍｍのガラス製ＮＭＲ管に注意深く移した、コントロール２Ａのためには、パスツールピペットを用いてペレットを再懸濁し、次いでこのサンプルをＮＭＲ管に注意深く移した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の内部標準溶液を管に加え、実施例９のためには０.２７６２ｍＭ  19Ｆ、コントロール２Ａのためには０.３５６５ｍＭ  19Ｆの濃度にした。
【０４２４】
サンプルのフッ素スペクトルを、Ｎａｌｏｒａｃ  ８ｍｍの間接検出プローブを装備したＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００,  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲを用いて２８２.３２７ＭＨｚで記録した。サンプル温度はプローブ中で３７℃に維持し、９０°のパルス幅および２０秒のパルス遅れ（遅れ＞５*ｔ1 薬剤または標準）を用いてスペクトルを獲得た。薬剤の共鳴を内部標準ピークに対して積算し、薬剤濃度を決定した。溶剤を固体サンプルに加えた時点からＮＭＲによりスペクトルが獲得される時点の半分までの時間から、与えられた実験時間を計算した。例えば、サンプルを３０分間平衡化したのち、スペクトルを２時間記録した場合には、ＮＭＲ結果について挙げる時間は９０分である。
【０４２５】
フッ素ＮＭＲデータを適切な数の走査について収集し、実施例９については９０分、またはコントロール２Ａについては６０分の近似時点を与える良好なシグナル対ノイズ比を得た。獲得パラメーターには、端数強度計算の使用を避けるために、２０秒の全緩和時間で０.７８８秒の獲得時間および１９.２秒の遅れ時間を含めた。ピークを積算し、内部標準中の分子状フッ素の数に対して補正し、薬剤２の濃度を決定した。
この試験の結果を表１１にまとめて示す。この表は、実施例９およびコントロール２Ａに関する溶液中の薬剤２の濃度を示している。コントロール２Ａに関して、溶解した薬剤が６０分または２４０分で検出されなかったことに注意されたい。３日間の平衡化ののち、コントロール２Ａに関する溶解した薬剤２の濃度は１３μｇＡ／ｍＬ（「μｇＡ」は活性薬剤のμｇを指す）であった。このように実施例９の吸着物はコントロールに比べて高められた薬剤濃度を与えた。
【０４２６】
【表７】
2005501820.tif 000082
【実施例１２】
【０４２７】
実施例９の吸着物のサンプルを、５０℃／７５％ＲＨで１２週間貯蔵することによって物理的安定性を評価した。これらのサンプルは結晶性を示さず、吸着物が物理的に安定であったことを示した。
【実施例１３】
【０４２８】
実施例１３のために、薬剤２およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐ.）（約３８０ｍ2／ｇの表面積を有する）を含む薬剤／基体吸着物を、実施例６に記載したように製造したが、ただし、懸濁液は０.５重量％の薬剤２、１.５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５、および９８重量％のアセトンを含有していた。この溶液を、シリンジポンプを介して１.１７ｍｌ／分の速度でポンプ輸送した。窒素ガスを約１ｓｃｆｍの流速で１００℃の温度に加熱した。乾燥したのち、実施例１３の吸着物は２５重量％の薬剤２および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５を含有していた。
【実施例１４】
【０４２９】
実施例１４のために、薬剤２およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｌ−９０（９０ｍ2／ｇの表面積）から、実施例１３に記載したように薬剤／基体吸着物を製造し、噴霧乾燥した。乾燥したのち、実施例１４の吸着物は２５重量％の薬剤２および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｌ−９０を含有していた。
【実施例１５】
【０４３０】
実施例１３および実施例１４の吸着物を、実施例１１に記載した核磁気共鳴（ＮＭＲ）試験を用いて評価した。これらの試験の結果を表１１にまとめて示す。この表は、実施例１３および実施例１４、ならびにコントロール２Ａの溶液中で得られた薬剤２の濃度を示している。
これらの結果は、実施例１３および実施例１４の吸着物が結晶性コントロール２Ａに対して高められた薬剤２の濃度を与えたことを示した。
【実施例１６】
【０４３１】
実施例６、９、１３および１４の吸着物を、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法により分析し、薬剤２および二酸化ケイ素基体の相互作用の特性を決定した。この分析は、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０分光計を用い、単一反射全反射減衰（ＡＴＲ）のためのＳｍａｒｔ  ＭＩＲａｃｌｅ  アクセサリーを用いて行った。約５〜１０ｍｇのサンプルを、スペクトル測定用サンプル区画に加えた。検出器は、窒素冷却した水銀−カドミウム−テルライド（ＭＣＴ）検出器であった。スペクトルは、１ｃｍ-1の解像力での６４の走査の平均値であった。非晶質薬剤２の単独（コントロール２Ｂ）のＦＴＩＲスペクトルとの比較を行った。
コントロール２Ｂのスペクトルは、１７００ｃｍ-1で薬剤２のカルボニル（Ｃ＝Ｏストレッチ）振動ピークを示した。これは、非晶質薬剤２の単独において薬剤２のカルボニル基の相互作用にとって特徴的な振動エネルギーである。
実施例６は、薬剤２の濃度が１０重量％および基体表面積が約２００ｍ2／ｇである薬剤２／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ吸着物であった。実施例６の吸着物のＦＴＩＲスペクトルは、１６８０ｃｍ-1へのカルボニルピークのシフトを示し、薬剤２のカルボニル基が基体のＳｉＯ2表面の境界をなすヒドロキシル基と水素結合していたことを示す。これらのデータは、吸着物中の薬剤の全部が基体と水素結合しており、薬剤が基体上に単層として吸着されたことを示唆した。
【０４３２】
実施例９は、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ（約２００ｍ2／ｇの表面積を有する）上の２５重量％薬剤２吸着物であった。実施例９の吸着物のＦＴＩＲスペクトルは、薬剤が二つの異なる非晶質状態で存在することを示した。スペクトルは、１７００ｃｍ-1および１６８０ｃｍ-1の両方でＣ＝Ｏストレッチ振動の証拠を示し、吸着物中の薬剤の一部が基体と水素結合していた一方で、薬剤の残余が非晶質薬剤の環境中にあったことを示した。
実施例１３の吸着物（これは、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５（約３８０ｍ2／ｇの表面積を有する）上の２５重量％薬剤２の吸着物であった）について、同様の結果を観察した。実施例１３の吸着物ＦＴＩＲスペクトルは、実施例９の吸着物の場合よりも大きな薬剤の画分が基体と水素結合していたことを示した。これは、実施例１３に用いたＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５の表面積が実施例９の場合よりも大きく、薬剤のより大きな画分が基体に単層として結合するのを可能にしたためである。
実施例１４の吸着物（９０ｍ2／ｇの表面積を有するＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｌ−９０上の２５重量％薬剤２の吸着物）のＦＴＩＲスペクトルも、薬剤が二つの非晶質形態で存在することを示した。実施例１４の吸着物の場合に、実施例１４では基体の表面積が低かったために、実施例９および実施例１３の吸着物の場合よりも小さな画分の薬剤が基体と水素結合していた。
【実施例１７】
【０４３３】
５−（２−（４−（３−ベンズイソチアゾリル）−ピペラジニル）エチル−６−クロロオキシインドール（「薬剤３」）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの薬剤／基体吸着物を、最初に、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを溶剤に混合し、音波処理し、次いで薬剤３を加えることによって製造した。溶液は、０.１９４重量％の薬剤３、０.５８４重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、および９９.２２重量％の７／３（重量）メタノール／テトラヒドロフランからなっていた。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを溶剤に加え、次いでＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳＦ１５ソニケーターを用いて１０分間音波処理し、完全な懸濁および均質化を確保した。次いでさらに音波処理して薬剤３を懸濁液に溶解した。この懸濁液を、シリンジポンプを介して０.７５ｍｌ／分の流速で、噴霧化ガスとしての窒素と共に、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の二液ノズル、モデル番号ＳＵ１Ａを用いて、噴霧乾燥装置中にポンプ輸送した。窒素を加圧し、約１ｓｃｆｍの流速で１２０°に加熱した。この溶液を直径１１ｃｍのステンレススチール製室の頂部から噴霧した。生成した薬剤／基体吸着物をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）１濾紙上に約６１％の収率で集め、真空乾燥し、デシケーター中で貯蔵した。乾燥したのち、実施例１７の吸着物は２５重量％の薬剤３および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
コントロール３Ａ：コントロール３Ａは、基体を含まない薬剤３の結晶性形態からなっていた。
【実施例１８】
【０４３４】
実施例１７の吸着物を、１.８ｍｌの０.５重量％ＭＦＤ溶液を入れたマイクロ遠心管中で、１.４４ｍｇの実施例２０の吸着物、または０.３６ｍｇの結晶性薬剤３（コントロール３）を用い、実施例２のようにインビトロ溶解試験で評価した。サンプルをＨＰＬＣにより、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＯＤＳ２０カラムおよび６０％の０.０２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３.０）／４０％のアセトニトリルからなる移動相を用いて、２５４ｎｍのＵＶ吸光度で分析した。これらのサンプル中で得られた薬剤濃度を表１８Ａに示す。
【０４３５】
【表８】
2005501820.tif 000083
【０４３６】
この試験の結果を表１８Ｂにまとめて示す。これらの結果は、実施例１７の吸着物が結晶性コントロール３Ａの２.７倍のＣmax,90、およびコントロール３Ａの２.１倍のＡＵＣ90を与えたことを示している。
【０４３７】
【表９】
2005501820.tif 000084
【実施例１９】
【０４３８】
実施例１７の吸着物を４０□Ｃおよび７５％相対湿度で６週間貯蔵した。この老化サンプルをＰＳＲＤにより分析したところ、少量の結晶性薬剤を検出し、この吸着物が優れた物理的安定性を有したことを示した。噴霧乾燥加工法を用いて、非晶質の薬剤３を形成しようと試みたが、急速な結晶化のために非晶質の薬剤３を形成することができなかった。
【実施例２０】
【０４３９】
実施例１７の吸着物を、実施例１６に記載したようにＦＴＩＲによって分析した。実施例１７の吸着物は、ＳｉＯ2表面上への薬剤３の水素結合を示した。１７３０ｃｍ-1のカルボニル結合は、薬剤がＳｉＯ2表面に水素結合したときに１７１０ｃｍ-1のより低いエネルギーにシフトした。これは、薬剤３の単層が基体に吸着したことを示唆している。
【実施例２１】
【０４４０】
インドメタシン（「薬剤４」）の薬剤／基体吸着物を、実施例６に記載したのと同じ装置および技術を用いて製造した。実施例２１の吸着物を形成するために、１５０ｍｇの薬剤４を、６０ｇのアセトン中の４５０.２ｍｇの二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ）の懸濁液に加えた。この均質な懸濁液を１.３ｍＬ／分の速度でミニ噴霧乾燥機中にポンプ輸送した。溶液の噴霧化に用いた窒素ガスは１０５°の温度および１ｓｃｆｍの流速であった。この工程の収率は約６３％であった。吸着物を真空乾燥し、デシケーター中で貯蔵した。乾燥したのち、実施例２１の吸着物は２５重量％の薬剤４および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
コントロール４：コントロール４は、結晶性薬剤４の単独であった。
【実施例２２】
【０４４１】
実施例２１の吸着物を、薬剤１について実施例２に記載したようにインビトロ溶解試験で評価した。この試験において、３６ｍｇの実施例２１の吸着物、または９ｍｇのコントロール４を試験に用いたマイクロ遠心管に加えた。サンプルをＨＰＬＣにより、Ａｌｌｔｅｃｈ  パラジウムＥＰＳ  １Ａ８カラムおよび４０％の０.０２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ４.５）／１０％のアセトニトリル／５０％のメタノールからなる移動相を用いて２５４ｎｍのＵＶ吸光度で分析した。この試験のためのサンプルを４、１０、２０、４０および９０分で集めた。これらのサンプル中で得られた薬剤４の濃度を表２２Ａに示す。
【０４４２】
【表１０】
2005501820.tif 000085
【０４４３】
この試験の結果を表２２Ｂにまとめて示す。
【表１１】
2005501820.tif 000086
【０４４４】
これらの結果は、実施例２１の吸着物がコントロール４の５.８倍のＣmax,90、およびコントロール４の３.９倍のＡＵＣ90を与えたことを示している。
【実施例２３】
【０４４５】
２０％薬剤４／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ吸着物を、溶融押し出し技術を用いて製造した。８０重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐおよび２０重量％の薬剤４の予備ブレンド物を、３０ｒｐｍで操作する１９ｍｍの同時回転二軸スクリュー押出機（Ｂ＆Ｐ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＴＣ−１９、２５Ｄ／Ｌ）に供給した。供給速度は、Ａｃｃｕｒａｔｅ  ３０４−１２体積フィーダーから１０ｇ／分であった。押出機を連続混合熱交換機として作用するように設定した。スクリューの構成は、双頭送り供給スクリュー要素、および前進混合要素として設定した混合パドルからなっていた。この設定は、充填されたスクリュー区域がバレルからの熱伝達および過剰な流れ制限の回避を可能にした。押出機のダイ領域を開放したままにしておき、同様に流れ制限を回避した。バレル温度は、供給領域で２５℃から最後のバレル帯域（排出端）で１７０℃まで勾配を付けた。押出物を周囲空気中に排出し、基体上で薬剤を急速に固化させた。
【実施例２４】
【０４４６】
実施例２３の吸着物を、実施例２２に記載したインビトロ溶解試験で評価した。この試験において、実施例２３の吸着物４５ｍｇを試験に用いるマイクロ遠心管に加えた。この試験のためのサンプルを４、１０、２０、４０、９０および１２００分に集めた。これらのサンプル中で得られた薬剤濃度を表２４Ａに示す。
【０４４７】
【表１２】
2005501820.tif 000087
【０４４８】
この試験の結果を表２２Ｂにまとめて示す。この表は、実施例２３の吸着物がコントロール４について得られた値の４.７倍のＣmax,90、および４.２倍のＡＵＣ90を与えたことを示している。実施例２１および実施例２３の結果の比較は、噴霧乾燥および押し出しにより製造した薬剤４およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの吸着物が同様な性能を有することを示している。
【実施例２５】
【０４４９】
実施例２３の吸着物の物理的安定性を、吸着物のサンプルを４０℃および７５％相対湿度で貯蔵し、サンプルを周期的に抜き取り、それらをＰＸＲＤにより分析することによって評価した。４日間の貯蔵ののち、実施例２３の吸着物中の薬剤は、約５％が結晶性で、１.２５％／日の結晶化速度を生じたが、非晶質コントロールは同じ条件下で８０％を超える結晶性を有し、２０％／日の結晶化速度を生じた。このように、実施例２３の吸着物はコントロールと比較して改善された物理的安定性を有し、コントロールの僅かに約６％の結晶化速度を有した。
【実施例２６】
【０４５０】
実施例２１および実施例２３の吸着物を、実施例１６に記載したようにＦＴＩＲによって分析した。ＦＴＩＲスペクトルは、吸着物の薬剤４が二酸化ケイ素粒子の表面に水素結合していることを示した。これは、カルボニル結合（非晶質薬剤４において約１７４０ｃｍ-1で確認された）が２０ｃｍ-1低いエネルギー状態にシフトしたことによって示された。
【実施例２７】
【０４５１】
薬剤／基体吸着物を、懸濁液から溶剤をゆっくりと除去する回転蒸発加工法を用いて製造した。この技術において、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを２６.２５ｇのアセトン中で実施例６に記載した音波処理装置を用いて１５分間音波処理した。次に１５０ｍｇの薬剤２を加え、この懸濁液を２０分間平衡化したのち、さらに５分間音波処理し、薬剤を懸濁液に溶解させた。この懸濁液を、４０℃で熱安定化した水浴中で回転蒸発させた。サンプルを一夜真空乾燥した。この回転蒸発工程は約８５％の吸着物生成物を生じた。乾燥したのち、実施例２７の吸着物は２５重量％の薬剤２および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
【実施例２８】
【０４５２】
実施例２７の吸着物を、ＮＭＲ試験を用い、実施例１１に記載した手順を用いて評価した。この試験の結果を、実施例９の噴霧乾燥吸着物および結晶性コントロール２Ａの結果とともに表２８に示す。これらのデータは、実施例２７の回転蒸発吸着物が結晶性コントロール２Ａと比較して高められた薬剤２の濃度を与えたことを示している。データは、実施例９の噴霧乾燥吸着物がさらに大きな上昇を与えたことも示している。
【０４５３】
【表１３】
2005501820.tif 000088
【実施例２９】
【０４５４】
この実施例は、濃度増大性ポリマーおよび吸着物の組み合わせが改善された濃度増大性をもたらすことを説明する。実施例１の吸着物を、実施例２に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、１８ｍｇの吸着物を、５.４ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（濃度増大性ポリマー）を含む１.８ｍＬのＰＢＳを入れたマイクロ遠心管に加えた。結果を表２９Ａに示す。
【０４５５】
【表１４】
2005501820.tif 000089
【０４５６】
この試験の結果を表２９Ｂにまとめて示す。この表は、濃度増大性ポリマーを含まない実施例１の吸着物を用いた溶解試験のデータも含んでいる。
【０４５７】
【表１５】
2005501820.tif 000090
【０４５８】
これらの結果は、実施例２９で濃度増大性ポリマーと混合した吸着物が、吸着物単独によって与えられた値の１.３倍のＣmax,90値を与えたことを示している。濃度増大性ポリマーと混合した吸着物はまた、吸着物単独によって与えられた値の１.７倍のＡＵＣ90を与えた。
【実施例３０】
【０４５９】
実施例１７の吸着物を、実施例１８に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、ただし、１.４４ｍｇの吸着物を、１.０８ｍｇの濃度増大性ポリマーＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを含む１.８ｍＬの０.５重量％ＤＭＦを入れたマイクロ遠心管に加えた。結果を表３０Ａ示す。
【０４６０】
【表１６】
2005501820.tif 000091
【０４６１】
この試験の結果を、濃度増大性ポリマーを含まない吸着物を用いた溶解試験の結果（実施例１８参照）と共に表３０Ｂにまとめて示す。
【０４６２】
【表１７】
2005501820.tif 000092
【０４６３】
これらの結果は、濃度増大性ポリマーと混合した吸着物（実施例３０）が、吸着物単独（実施例１７）の５.５倍のＣmax,90値を与えたことを示している。濃度増大性ポリマーと混合した吸着物はまた、吸着物単独の５.０倍のＡＵＣ90値を与えた。
【実施例３１】
【０４６４】
薬剤２、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦおよびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの薬剤／濃度増大性ポリマー／基体吸着物を、最初に、「中粒度」（ＡＱＵＯＴ−ＭＦ）銘柄のイオン化性セルロースポリマーＨＰＭＣＡＳ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ，  Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ製造）を溶剤に混合し、完全に溶解するまで音波処理することによって製造した。次いでＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを加え、この溶液を少なくとも１０分間音波処理した。次いで薬剤２を加え、この溶液を３度目に薬剤が完全に溶解するまで音波処理した。生成した懸濁液は、０.３１重量％の薬剤２、１.８４重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、０.９２重量％のＨＰＭＣＡＳ、および９６.９３重量％のアセトンからなっていた。次いでこの噴霧溶液を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズの速度制御シリンジポンプを介して０.８３ｍＬ／分の流速で「ミニ」噴霧乾燥装置中にポンプ輸送した。噴霧乾燥装置としては、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．の二液ノズル、モデル番号ＳＵ１Ａを、噴霧化ガスとしての窒素と共に用いた。窒素を加圧し、約１ｓｃｆｍの流速で１２０℃の温度に加熱した。この溶液を直径１１ｃｍのステンレススチール製室の頂部から噴霧した。生成した固体非晶質吸着物をＷｈａｔｍａｎ（登録商標）１濾紙上に集め、真空乾燥し、デシケーター中で貯蔵した。乾燥したのち、実施例３１の吸着物は１０重量％の薬剤２、６０重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および３０重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦポリマーを含有していた。
【実施例３２】
【０４６５】
実施例３１の吸着物を、実施例７に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、１８ｍｇの吸着物を、１.８ｍＬの０.５重量％ＤＭＦ溶液、ｐＨ６.５を入れたマイクロ遠心管に加えた。結果を表３２Ａに示す。
【０４６６】
【表１８】
2005501820.tif 000093
【０４６７】
この試験の結果を、濃度増大性ポリマーを用いずに試験した実施例６の吸着物の結果（実施例７参照）と共に表３２Ｂにまとめて示す。
【表１９】
2005501820.tif 000094
【実施例３３】
【０４６８】
薬剤２、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＧおよびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの薬剤／濃度増大性ポリマー／基体吸着物を、最初に、薬剤２を「中粒度」（ＡＱＵＯＴ−ＭＧ）銘柄のイオン化性セルロースポリマーＨＰＭＣＡＳ（Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ，  Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ製造）を溶剤に混合し溶液を製造した。次いでＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを薬剤２／ＨＰＭＣＡＳ混合物に懸濁させた。この懸濁液は、２.５重量％の薬剤２、２.５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、２.５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および９２.５重量％のアセトンからなっていた。この溶液を実施例３１に記載したように噴霧乾燥した。乾燥したのち、実施例３３の吸着物は３３重量％の薬剤２、３３重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および３３重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＧポリマーを含有していた。
【実施例３４】
【０４６９】
実施例３３の吸着物を、実施例７に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、５.４ｍｇの吸着物を、１.８ｍＬの０.５重量％ＤＭＦ溶液、ｐＨ６.５を入れたマイクロ遠心管に加えた。結果を表３４Ａに示し、表３２Ｂにまとめた。
【０４７０】
【表２０】
2005501820.tif 000095
【実施例３５】
【０４７１】
薬剤３およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  ＥＨ−５の薬剤／基体吸着物を、実施例１７で概説した手順を用いて製造したが、次のことを例外とした。懸濁液は０.６７重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、０.２２重量％の薬剤３、および９９.１１重量％のテトラヒドロフランからなっていた。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを溶剤に加え、次いで４５分間音波処理し、完全な懸濁および均質性を確保した。乾燥したのち、実施例３５の吸着物は２５重量％の薬剤３および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを含有していた。
コントロール３Ｂ：コントロール３Ｂは、基体を含まない薬剤３の非晶質形態からなっていた。
【実施例３６】
【０４７２】
実施例３５の薬剤／基体吸着物を、実施例１８に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、１.４４ｍｇの吸着物、または０.３６ｍｇのコントロール３Ｂを、１.８ｍＬの０.５重量％ＤＭＦ溶液、ｐＨ６.５を入れたマイクロ遠心管に加えた。結果を表３６Ａに示し、表３６Ｂにまとめた。
【０４７３】
【表２１】
2005501820.tif 000096
【０４７４】
これらの結果は、実施例３５の吸着物によって与えられたＣmax,90がコントロール３Ｂの１１倍であった一方で、ＡＵＣ90はコントロール３Ｂの６.５倍であったことを示している。
【０４７５】
【表２２】
2005501820.tif 000097
【実施例３７】
【０４７６】
薬剤３、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）（ＮＦ銘柄、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.，Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）、およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの薬剤／濃度増大性ポリマー／基体吸着物を、実施例３１で概説した手順を用いて製造したが、次のことを例外とした。懸濁液は０.１１重量％の薬剤３、０.２０重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、０.２０重量％のＣＡＰ、および９９.４９重量％のメタノール／アセトン（２／１）からなっていた。噴霧溶液を１.０ｍＬ／分の速度でポンプ輸送し、窒素ガスを１００℃に加熱した。乾燥したのち、実施例３７の吸着物は２０重量％の薬剤３、４０重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および４０重量％のＣＡＰポリマーを含有していた。
【実施例３８】
【０４７７】
実施例３７の薬剤／濃度増大性ポリマー／基体吸着物を、実施例１８に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、１.９６ｍｇの吸着物、または０.３９ｍｇのコントロール３Ａを、１.８ｍＬの０.５重量％ＤＭＦ溶液、ｐＨ６.５を入れたマイクロ遠心管に加えた。結果を表３８Ａに示し、表３８Ｂにまとめた。
【０４７８】
【表２３】
2005501820.tif 000098
【０４７９】
これらの結果は、実施例３７の吸着物によって与えられたＣmax,90がコントロール３Ａの２.８倍であったことを示している。
【０４８０】
【表２４】
2005501820.tif 000099
【実施例３９】
【０４８１】
この実施例は、濃度増大性ポリマーと薬剤／基体吸着物との組み合わせが改善された濃度増大性をもたらすことを説明する。２５重量％の薬剤２および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐからなる実施例９の吸着物を、実施例２に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、７.２ｍｇの吸着物、または１.８ｍｇのコントロール２Ｂを、１.８ｍＬのＰＢＳ単独を入れたか、または３.６ｍｇの濃度増大性ポリマーのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−１２７、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）を含む１.８ｍＬのＰＢＳを入れたマイクロ遠心管に加えた。薬剤２のＨＰＬＣ分析を実施例７に記載したように行った。結果を表３９Ａに示す。
【０４８２】
【表２５】
2005501820.tif 000100
【０４８３】
この試験の結果を表３９Ｂにまとめて示す。
【表２６】
2005501820.tif 000101
【０４８４】
これらの結果は、濃度増大性ポリマーＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７と混合した実施例９の吸着物が、吸着物単独によって与えられた値の３.１倍のＣmax,90値、およびコントロール２Ｂによって与えられた７２倍よりも大きなＣmax,90値を与えたことを示している。濃度増大性ポリマーと混合した吸着物はまた、吸着物単独によって与えられた値の１１倍のＡＵＣ90値、およびコントロール２Ｂによって与えられた値の５０倍よりも大きなＡＵＣ90値を与えた。
【実施例４０】
【０４８５】
クエン酸シルデナフィル（薬剤５）の薬剤／基体吸着物を、実施例６で概説した手順を用いて製造したが、次のことを例外とした。懸濁液は０.５８重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、０.０９重量％の薬剤５、および９９.３３重量％のメタノールからなっていた。窒素ガスを１００℃に加熱した。乾燥したのち、実施例４０の吸着物は１０重量％の活性薬剤５を含有していた。
コントロール５：コントロール５は、結晶性薬剤５の単独であった。
【実施例４１】
【０４８６】
実施例４０の薬剤／基体吸着物を、実施例２に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、１２.９１ｍｇの吸着物、または１.２９ｍｇのコントロール５を、１.８ｍＬのＰＢＳ単独を入れたか、または２.７ｍｇの濃度増大性ポリマーＣＡＰを含む１.８ｍＬのＰＢＳを入れたマイクロ遠心管に加えた。ＨＰＬＣ分析を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ18カラムを用い、０.０５Ｍ  ＴＥＡ、ｐＨ３.０／メタノール／アセトニトリル（５８／２５／１７）を用いて行った。薬剤５のＵＶ吸光度を２９０ｎｍで測定した。結果を表４１Ａに示す。
【０４８７】
【表２７】
2005501820.tif 000102
【０４８８】
この試験の結果を表４１Ｂにまとめて示す。
【表２８】
2005501820.tif 000103
【０４８９】
これらの結果は、濃度増大性ポリマーＣＡＰと混合した実施例４０の吸着物が、コントロール５によって与えられた値の３.７倍のＣmax,90値を与えたことを示している。濃度増大性ポリマーと混合した吸着物はまた、コントロール５によって与えられた値の３.７倍のＡＵＣ90値を与えた。
【実施例４２】
【０４９０】
薬剤２、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐからなる薬剤／濃度増大性ポリマー／基体吸着物を、実施例３１で概説した手順を用いて製造したが、次のことを例外とした。懸濁液は０.３９重量％の薬剤２、０.７８重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、０.７８重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、および９８.０５重量％のアセトンからなっていた。噴霧溶液を１.２ｍＬ／分の速度でポンプ輸送し、窒素ガスを１００℃に加熱した。乾燥したのち、実施例４２の吸着物は２０重量％の薬剤２、４０重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、および４０重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７ポリマーを含有していた。
【実施例４３】
【０４９１】
実施例４２の薬剤／濃度増大性ポリマー／基体吸着物を、実施例２に記載した手順を用いてインビトロ溶解試験で評価したが、ただし、９.０ｍｇの吸着物、または１.８ｍｇのコントロール２Ｂを、１.８ｍＬのＰＢＳ溶液、ｐＨ６.５を入れたマイクロ遠心管に加えた。薬剤２のＨＰＬＣ分析を実施例７に記載したように行った。結果を表４３Ａに示し、表４３Ｂにまとめた。
【０４９２】
【表２９】
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【０４９３】
この試験の結果を表４３Ｂにまとめて示す。これらの結果は、実施例４２の吸着物によって与えられたＣmax,90が、コントロール２の１７３倍よりも大きく、そしてＡＵＣ90がコントロール２の１５７倍よりも大きかったことを示している。
【０４９４】
【表３０】
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【実施例４４】
【０４９５】
薬剤２およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐの薬剤／基体吸着物を、実施例６で概説した手順を用いて製造したが、次のことを例外とした。懸濁液は０.８６重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、０.２９重量％の薬剤２、および９８.８５重量％のアセトンからなっていた。噴霧溶液を１.２ｍＬ／分の速度でポンプ輸送し、窒素ガスを１００℃に加熱した。乾燥したのち、実施例４４の吸着物は２５重量％の薬剤２、および７５重量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含有していた。
【実施例４５】
【０４９６】
実施例４４の薬剤／基体吸着物を構成用経口粉末（ＯＰＣ）の形態で投与し、雄ビーグル犬を用いてインビボ試験で組成物を評価した。ＯＰＣを、０.５重量％のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）を含む溶液中の懸濁液として投与し、次のように調製した。最初に、７.５ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）を秤量し、約４９０ｍｌの水に９０℃〜１００℃でゆっくりと加え、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）懸濁液を形成した。全てのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）を加えたのち、１０００ｍＬの冷／室温水を懸濁液に加え、次いでこれを氷水浴に入れた。全てのＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）が溶解したとき、２.５５ｇのＴｗｅｅｎ  ８０を加え、この混合物をＴｗｅｅｎ  ８０が溶解するまで撹拌し、こうしてストック懸濁溶液を形成した。
【０４９７】
ＯＰＣを形成するために、９０ｍｇＡの薬剤２の量が生じるのに充分な量の試験組成物を正確に秤量し、乳鉢に入れた。２０ｍＬ量のストック懸濁溶液を乳鉢に加え、試験組成物を乳棒で混合した。合計４００ｍＬのストック懸濁溶液を乳鉢に加えるまで、追加のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）懸濁液を撹拌しながら徐々に加えた。次いでこの懸濁液をフラスコに移し、こうしてＯＰＣを形成した。さらに、９０ｍｇＡの非晶質薬剤２（コントロール２Ｂ）を含むＯＰＣを同じ手順で調製した。
【０４９８】
６匹の雄ビーグル犬に、ガバージュ管およびシリンジを用いてＯＰＣをそれぞれ投与した。全血液サンプルを頚静脈から採取し、薬剤２の濃度について分析した。２５μＬの各血漿サンプルに３０μＬの薬剤２内部標準溶液を加え、サンプルを回転させた。次に、１.０ｍＬのアセトニトリルを加え、サンプルを回転させ、遠心し、ガラス製培養管に加えた。各管に１００μＬの１.０Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4緩衝液、ｐＨ１１、および２０μＬのＰＦＢＢｒを加えた。サンプルを回転させ、８５℃で３０分間インキュベートした。各管に２.０ｍＬの水および０.５ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを加え、サンプルを回転させ、遠心し、１００μＬを除去してＧＣバイアルに加えた。分析をＧＣにより行った。これらの試験の結果を表４５に示す。これらの結果は、本発明の組成物が、非晶質薬剤２コントロール（コントロール２Ｂ）に対して高められた薬剤濃度および相対生体利用性を与えたことを示している。絶食ビーグル犬に投与した実施例４４の組成物は、非晶質コントロールの４２３倍よりも大きなＣmax、および非晶質コントロールに対して８４００よりも大きな相対生体利用性を与えた。給餌ビーグル犬に投与した実施例４４の組成物は、非晶質コントロールの６.８倍のＣmax、および非晶質コントロールに対して７.３よりも大きな相対生体利用性を与えた。
【０４９９】
【表３１】
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【０５００】
上記の明細書で採用してきた用語および表現は、説明する用語として用いられるのであって、限定する用語として用いられるのではなく、そしてこのような用語および表現の使用には、示して説明した態様またはそれらの部分と同等の事項を除外する意図はなく、本発明の範囲は請求項によってのみ定義され、かつ限定されるものと認められる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005501820.tif 000322
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