(57)【要約】略球状のポリマーを組織内に留置する工程を有する組織の処置方法に関する。粒子は、比較的大径の細孔を有する内部領域と、内部を概ね取り囲むとともに内部領域よりも少ない数量の比較的大径の細孔を有する第１の領域とを有する。
2005521476.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
比較的大径の細孔を有する内部領域と、該内部領域を概ね取り囲むとともに前記内部領域よりも少数の比較的大径の細孔を有した第１の領域とを有するほぼ球状をなすポリマー粒子を組織内に留置する工程を備える、組織の処置方法。
【請求項２】
前記粒子が組織内に注入される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粒子が経皮注入される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記粒子がカテーテルを介して送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
組織内に窩洞を形成させる工程と、前記窩洞内に前記粒子を留置する工程とを備える請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組織が体内通路に隣接している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記通路が尿管によって画定されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組織は体内通路に隣接し、かつ前記粒子は前記通路を狭窄させるのに有効な量で留置される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記粒子はポリビニルアルコールからなる請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリビニルアルコールはアセタール化１，３−ジオールである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記粒子は多糖からなる請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記多糖はアルギネートからなる請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記粒子は治療剤からなる請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
比較的大径の細孔を有する内部領域と、該内部領域を概ね取り囲むとともに前記内部領域よりも少数の比較的大径の細孔を有した第１の領域とを有し、ポリビニルアルコールからなり、及びほぼ球状をなす粒子の治療的有効量を患者の組織内に留置する工程を備える、患者の処置方法。
【請求項１５】
胃食道逆流症と診断された患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組織が胃腸管に隣接している請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
膀胱尿管逆流と診断された患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記組織が尿管に隣接している請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
尿失禁と診断された患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
便失禁と診断された患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記粒子が経皮的に留置される請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記粒子がカテーテルを通して留置される請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
内因性尿道括約筋不全と診断された患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
声帯麻痺と診断された患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
再建手術又は美容手術を要する患者を選定する工程を更に備える請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、修復及び／又は増量のために粒子を体内組織に導入するなど、組織の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
体には、尿などの体の排出物又は流動物を流すことが可能な様々な通路がある。その通路を介した物質の流れは、通路を取り囲む組織によって部分的に影響を受ける。例えば、組織は、収縮して通路を狭窄又は閉塞させることが可能であり、それによって通路による物質の流れを制限し得る。
【０００３】
一部の障害では、組織が通路に影響を与えることができなくなる。例えば尿は、健常なら尿管と呼ばれる管を通って腎臓から膀胱に一方向に流れるが、膀胱尿管逆流（ＶＵＲ）では、異常にも尿が膀胱から尿管に逆流する可能性がある。場合により「逆流」と呼ばれる胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は胃の酸が食道に逆流する可能性がある。他の疾患としては、例えば尿失禁、即ち尿の制御不能、及び便失禁が挙げられる。
【０００４】
そのような障害を処置する１つの方法として、増量材を通路に隣接した組織内に留置する、例えば注入することが挙げられる。増量材によって嵩が与えられて通路が狭窄し、組織が通路をより容易に収縮させることができる。
【０００５】
尿失禁の処置用の増量材を留置する方法及び技術は、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、特許文献１、特許文献２、特許文献３及び本明細書に引用された参考資料に記載されている。
【特許文献１】米国特許第５，００７，９４０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，１５８，５７３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１１６，３８７号各明細書
【非特許文献１】ウロロジカル・インターナショナル(Urological International)第39巻、p280-282（1984年）のナミキ(Namiki)著「アプリケーション・オブ・テフロン（登録商標）・ペースト・フォー・ウリナリー・インコンチネンス−レポート・オブ・トゥー・ケーシーズ(Application of Teflon Paste for Urinary Incontinence _ Report of Two Cases)」
【非特許文献２】ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー(The Journal of Urology)第111 巻p180-183（1974年）のポリタノ他(Politano et al.) 著「ペリウレトラル・テフロン（登録商標）・インジェクション・フォー・ウリナリー・インコンチネンス(Periurethanal Teflon Injection for Urinary Incontinence) 」
【非特許文献３】ウロロジック・クリニックス・オブ・ノース・アメリカ(Urologic Clinics of North America) 第22巻第３号p473-478（1995年）のウインターズ他(Winters, et al.) 著「ペリウレトラル・インジェクション・オブ・コラーゲン・イン・ザ・トリートメント・オブ・イントリンジック・スフィンクテリック・デフィシエンシー・イン・ザ・フィーメール・ペイシェント(Periurethral Injection of Collagen in the Treatment of Intrinsic Sphincteric Deficiency in the Female Patient) 」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、組織の処置に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、ほぼ球状をなすポリマー粒子を留置することを含む、組織の処置方法に関する。その粒子は、比較的大径の細孔を有する内部領域と、内部領域を概ね取り囲むとともにその内部領域よりも少数の比較的大径の細孔を有した第１の領域とを有している。
【０００８】
実施形態は、以下の特徴の１つ以上を含んでいてもよい。粒子を組織に注入する。粒子は経皮注入される。粒子はカテーテルによって送達される。処置方法は、窩洞を組織内に形成する工程、及びその窩洞内に粒子を留置する工程を備える。組織は体内通路に隣接している。その通路は尿管に画定されている。組織は体内通路に隣接しており、粒子が通路を狭窄するのに有効な量だけ留置される。
【０００９】
粒子は、ポリビニルアルコールであってもよい。ポリビニルアルコールは、アセタール化１，３−ジオールであってもよい。粒子は、多糖を含んでいてもよい。多糖にはアルギネートが含まれ得る。
【００１０】
粒子には治療剤が含まれ得る。
別の態様は、本発明は患者の処置方法に関する。処置方法は、ポリビニルアルコールを含み、ほぼ球状をなす粒子の治療的有効量を、患者組織内に留置する工程を備える。粒子は、比較的大径の細孔を有する内部領域と、内部領域を概ね取り囲むとともに内部領域よりも少量の比較的大径の細孔を有する第１の領域とを有している。
【００１１】
実施形態は、以下の特徴の１つ以上を含んでいてもよい。
処置方法は胃食道逆流症と診断された患者を選定する工程を更に備える。組織は胃腸管に隣接している。方法は、膀胱尿管逆流と診断された患者を選定する工程をさらに備える。組織は尿管に隣接している。
【００１２】
処置方法は、尿失禁、便失禁、内因性尿道括約筋不全及び／又は声帯麻痺と診断された患者を選定する工程を更に備える。処置方法は、再建手術又は美容手術を要する患者を選定することを更に含んでもよい。
【００１３】
粒子は、経皮的に、及び／又はカテーテルを通して留置されてもよい。
別の態様において、本発明は、ほぼ球状をなすポリマー粒子の治療的有効量の送達方法に関する。粒子にはポリビニルアルコールが含まれ、比較的大径の細孔を有する内部領域と、比較的大径の細孔がより少ない表面領域とを含んでいる。粒子は、直径が約１２００ミクロン以下で、表面では優占的な細孔の径が約２ミクロン以下で、表面より内部の細孔は約１０ミクロン以上、そして／又は約０．８ｒ〜ｒの表面領域の優占的な細孔の径は、領域Ｃ〜０．３ｒの優占的な細孔の径より小さい。
【００１４】
実施形態は、以下の１つ以上を含んでいてもよい。比較的大径の細孔は、約２０又は３０ミクロン以上である。表面領域は、約ｒ〜０．８ｒである。表面領域は、約ｒ〜２／３ｒである。粒子は、中間サイズの細孔を含む約２／３ｒ〜ｒ／３の本体領域を含み、その本体領域は、表面領域よりも中間サイズの細孔が多い。中心領域は、約ｒ／３〜Ｃであり、外側の領域は大きなサイズの細孔を含み、本体領域は、中心領域よりも大きなサイズの細孔が少ない。中間サイズの細孔は、約２〜１８ミクロンである。表面領域は約５ミクロンよりも大径の細孔を概ね有しない。
【００１５】
実施形態は、以下の１つ以上を含んでいてもよい。優占的な細孔の径は、粒子の表面から中心になるに連れ次第に増加する。粒子表面の優占的な細孔の径は、約１ミクロン以下である。粒子は、約（２ｒ）／３〜表面の表面領域を有し、そこでの優占的な細孔の径は、約１ミクロン以下の範囲内である。優占的な細孔の径は、約０．１ミクロン以下である
。前記表面領域より内側の粒子は、優占的な細孔の径が約２〜３５ミクロンの範囲内である。粒子は、約ｒ〜ｒ／３の中心領域を含み、そこでの優占的な細孔の径は、約２０〜３５ミクロンである。粒子は、ｒ／３〜（２ｒ）／３の本体領域を有し、そこでの優占的な細孔の径は、約２〜１８ミクロンである。粒子は、約（２ｒ）／３〜周囲の表面領域を有し、表面領域の優占的な細孔の径は、表面領域の内部の優占的な細孔の径の約１０％以下である。粒子は、約０．８ｒ〜ｒの表面領域を含み、そこでの優占的な細孔の径は、約１ミクロン以下である。粒子は、約Ｃ〜０．８ｒの領域を含み、そこは１０ミクロン以上の径の細孔を含む。Ｃ〜０．８ｒの領域は、優占的な細孔の径が約３．５〜２ミクロンである。粒子は、密度が約１．１〜約１．４ｇ／ｃｍ３である。粒子は、密度が約１．２〜１．３ｇ／ｃｍ３である。粒子は、約９０％以上の球形度を有している。粒子は、初期球形度が約９７％以上である。粒子は、約５０％に圧縮した後の球形度が約０．９０である。粒子は、サイズ均一性が約＋１５％以上である。
【００１６】
実施形態は、以下の１つ以上を含んでいてもよい。粒子は、約１％以下の多糖を含んでいる。多糖は、アルギネートである。アルギネートは、約６０％以上のグルロン酸含量を有している。粒子はＤＭＳＯに実質的に不溶性である。粒子は動物由来の化合物をほとんど含有しない。ポリビニルアルコールは、実質的に修飾されていないポリビニルアルコールプレポリマーで構成されている。ポリビニルアルコールは、主に鎖内アセタール化１，３−ジオールである。組成物は、生理食塩水及び／又は造影剤を含んでいる。粒子及び／組成物は、滅菌されている。
【００１７】
実施形態は、以下の１つ以上を含んでいてもよい。ゲル化化合物は、多糖である。ゲル化化合物は、アルギネートである。アルギネートは、グルロン酸含量が約６０％以上である。小滴をゲル化剤に接触させる。ゲル化剤は、２価のカチオンである。カチオンは、Ｃａ２＋である。ベースポリマーは、ＰＶＡである。ＰＶＡを、アセタール化によって反応させる。ＰＶＡは、分子量が約75,000ｇ／モル以上である。前記小滴を形成させる前に、ベースポリマー及びゲル化化合物の粘度を改変させる。粘度は、加熱によって改変させる。振動噴霧化によって、小滴を形成させる。
【００１８】
実施形態は、以下の１つ以上を含んでいてもよい。投与は、経皮注入による。投与は、カテーテルによる。粒子は、管腔を通して体内に導入され、その管腔は、粒子よりも小さな径を有している。
【００１９】
粒子は、粒子の粒度、有孔率勾配、圧縮度、球形度及び密度を変動させることによって、個々の用途に適合させることができる。球状粒子が均一なサイズであり、例えば目的部位に注入して投与するのに、針又はカテーテルの開口部が適合し得るが、針又はカテーテルのルーメンが部分的又は完全にふさがれることはない。球状粒子が＋１５％のサイズ均一性であり、粒子が均等に積め込まれる。
【００２０】
実施形態は、以下の利点の１つ以上を有していてもよい。粒子は、比較的不活性で生体適合性がある（例えば、それらは、アレルギー性又は細胞毒性反応を惹起しない）。粒子は概ね移動せず、有害な影響を起こす可能性がない。粒子は、比較的非生体吸収性である。その結果、粒子は有効性を保持し、手術を繰り返す必要性が低下し、コスト、外傷及び／又は合併症を低減させることができる。粒子は、様々な用途に用いることができる。
【００２１】
本発明の他の態様、特徴及び利益は、本発明の好ましい実施形態の説明及びクレームから明白となろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
図１Ａ，１Ｂを参照すると、ここでは通路２２に隣接して位置する組織２０を処置する
方法が示されている。通路２２は、例えば尿道又は尿管の壁２４によって画定されている。方法は一般に、高水溶性の高分子量ポリマー粒子２５を含む組成物２７を組織２０内に留置することを含む。粒子２５、例えばアセタール化ポリビニルアルコールは、ほぼ均一な形状と、対称な圧縮性を有している。粒子２５は、容積を増加させ局部的に圧縮させることによって、通路２２のサイズを減少させ組織の閉塞を助け、尿などの排泄物の通路への流れを減少（微量化又は排除）させる。以下に記載するとおり、組成物２７は、担体、造影剤及び／又は治療剤などの他の物質を含むことができる。
【００２３】
図示したとおり、方法は、組成物２７を組織２０に注入することを含む。組成物２７を注入する前に、サイトスコープ（cytoscope ）２６を従来の細胞検査法によって通路２２に導入する。サイトスコープ２６は、溝３０を画定する、延在する外装２８を含む。溝３０内では、サイトスコープ２６が、発光要素３２（光ファイバーなど）及び目視要素３４を含む。サイトスコープ２６は、処置される目的エリア３６を目視するために選択された位置に置かれる。
【００２４】
次に、針３８を壁２４に貫通させないように、組織２０の目的エリア３６に挿入する。その後、粒子２５を含む組成物２７を、シリンジ（図示しない）からエリア３６に注入する。注入の進行は、例えば組成物が造影剤を含む実施形態（以下に記載する）では、例えばサイトスコープ２６によって、又は蛍光顕微鏡法もしくは分光光度法で、通路２２の変化、例えば狭窄を目視することによって、モニタリングすることができる。別の実施形態において図２を参照すると、針３８をサイトスコープ２６の溝３０を通して挿入し、組成物２７を送達する。
【００２５】
上記方法は、内因性尿道括約筋不全（ＩＳＤ）の処置などの様々な医療用途で用いることができる。例えば組成物２７を用いて、尿失禁を処置することができる。組成物２７は、尿管の組織に注入することができ、その場合、選択される部位は、例えば膀胱頸部、尿道又は尿道括約筋の粘膜組織であってもよい。結果として尿道組織が膨張又は増量して、尿道又は尿路のサイズを減少又は制限し、こうして失禁の克服の一助となり得る。
【００２６】
組成物２７は、肛門管の組織に注入することができ、その場合、選択される部位は、例えば内及び外肛門括約筋の近傍など肛門管の粘膜組織であってもよい。結果として組織が膨張又は増量して、括約筋又は肛門路のサイズを制限し、こうして便又は肛門失禁の減少の一助となり得る。組成物２７を用いて、肛門括約筋の構造的欠陥及び／又は不適切な機能を処置、例えば修復することもできる。例えば医師が、肛門周囲の変形部、例えば外傷又は手術によるキーホールの変形が修復されるまで、又は処置された領域が適切な形状を回復するまで、組成物２７を変形に１回以上注入することができる。括約筋の処置のために生体適合性物質を留置する方法は、フリードの米国特許第５，４９０，９８４号明細書に記載されている。
【００２７】
組成物２７を用いて、膀胱尿管逆流を処置することができる。例えば、組成物２７を尿管下組織内に留置して尿管を圧迫し、それによって尿管への尿の逆流を減少させることができる。膀胱尿管逆流を処置するために組成物を送達する方法は、ザ・ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ウロロジー(Br. J. Urol.)75巻p538-542（1995年）のカポザ他(Capozza et al.)著「エンドスコピック・トリートメント・オブ・ヴェシコ−ウレテリック・リフラックス・アンド・ウリナリー・インコンチネンス：テクニカル・プロブレム・イン・ザ・ペディアトリック・ペイシェント(Endoscopic Treatment of Vesico-Ureteric Reflux and Urinary Incontinence: Technical Problems in the Pediatric Patient)」；及びザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー(J. Urol.)第152 巻p1221-1224（1994年）のスミス他(Smith et al.)著「エヴァリュエーション・オブ・ポリジメチルシロキサン・アズ・アン・オールタナティブ・イン・ザ・エンドスコピック・トリートメント・オブ・ベシコウレ
テラル・リフラックス(Evaluation of Polydimethlsiloxiane as an Alternative in the
Endoscoppic Treatment of Vesicoureteral Reflux)に記載されている。
【００２８】
組成物２７は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の適用例に適用することができる。組成物２７を胃腸管上部の粘膜組織に注入することができ、その場合、選択される部位は、例えば食道内に開口した胃の噴門の粘膜組織であってもよい。結果として組織が膨張又は増量して、通路のサイズが制限され、こうして胃の流動物の食道への逆流を低下させる一助となり得る。方法及び技術は、例えばサージカル．  エンドスコピー(Surg.Endoscopy)第１０巻p329-331（1996年）のシャフィック(Shafik)著「イントラエソファゲアル・ポリテフ・インジェクション・フォー・ザ・トリートメント・オブ・リフラックス・エソファギティス(Intraesophageal Polytef Injection for the Treatment of Reflux Esophagitis) 」及び本明細書に引用された参考資料に記載されている。
【００２９】
組成物２７を用いて、声帯麻痺などの他の病気を処置して、例えば麻痺性発声障害の症例において声門能力を回復させることができる。そのような一般的処置方法は、アンアルズ・オブ・オトロジー・リノロジー・アンド・ラリンゴロジー(Ann. Otol. Rhinol. Larygol.) 第９９巻p598-604（1990年）のヒラノ他(Hirano et al.) 著「トランスキュータナス・イントラフォールド・インジェクション・フォー・ユニレイテラル・ボーカル・コード・パラリシス：ファンクショナル  リゾルツ(Transcutaneous Intrafold Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis ；ラリンゴスコープ(Laryngoscope)第１０１巻p785-787（1991年７月）のストランスニック他(Strasnic et al.) 著「トランスキュータナス・テフロン（登録商標）・インジェクション・フォー・ユニレイテラル・ボーカル・コード・パラリシス：  アン・アップデート(Trancutaneous Teflon (trademark) Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: An Update) 」及び本明細書に引用された参考資料に記載されている。
【００３０】
他の実施形態においては、組成物２７を用いて、軟部組織を処置する。例えば組成物２７を、再建又は美容用途、例えば手術に用いることができる。用途の例としては、口唇裂：瘢痕、例えば水痘により陥没した瘢痕又はにきび痕；脂肪吸引による陥凹；しわ、例えば眉間のしわ；及び薄唇の軟部組織の増量が挙げられる。組成物２７を移植材料又は充填材として用いて、軟部組織の欠損を充填する、そして／又は滑らかにすることができる。例えば、欠損部、例えばしわの外様が小さくなるまで、組成物２７を欠損部の下に皮下注入することができる。手順及び技術は、例えばプラスチック・アンド・リコンストラクティブ・サージャリー(Plastics and Reconstructive Surgery) 、第８７巻、第４号、p693-702（1991年４月）のエルセク他(Ersek et al.)著「バイオプラスチック：ア・ニュー・テキスチュアード・コポリマー・ミクロパーティクルズ・プロミシーズ・パーマネンス・イン・ソフト−ティッシュー・オーグメンテーション(Bioplastique: A new Textured Copolymer Microparticles Promises Performance in Soft-Tissue Augmentation)；アナルズ・オブ・プラスチック・サージャリー(Annals of Plastic Surgery) 、第２６巻、第１号、p57-63（1991年）のレンパール他(Lemperle et al.) 著「ＰＭＭＡ・ミクロスフェアズ・フォー・イントラダーマル・インプランテーション：パートＩ、アニマル・リサーチ(PMMA Microspheres for Intradermal Implantation: Part I. Animal Research) 」，及び本明細書に引用された参考資料に記載されている。
【００３１】
上記の用途では、送達される組成物２７の量は、処置される病気の性質、位置及び重傷度、投与経路、粒子２５のサイズ、ならびに患者に関連する因子に基づいて変動させることができる。病気、疾患又は障害を処置する医師が、組成物２７の有効量を決定することができる。組成物２７の有効量とは、結果として患者の症候を改善させる、又は生存を延長させるのに十分な量を指す。
【００３２】
他の実施形態においては、粒子２５を乳房インプラント、陰茎インプラント又は精巣移植術など移植可能な補てつに用いることもできる。例えば粒子２５をシリコーンエラストマー、ポリオレフィン、プリウレタン、エチレン−プロピレンジエンモノマー又はエチレン−プロピレンゴムなどのコンプライアント材料で製作された外殻に包まれていてもよい。実施形態においては、粒子２５は送達部位に滞留することができ移動しないため、粒子２５を外殻に包まずに用いることができる。補てつは、例えば米国特許第５，９４１，９０９号；同第６，０６０，６３９号；同第５，０６３，９１４号各明細書；及び本明細書に引用された参考資料に記載されている。
【００３３】
（組成物）
上記のとおり、組成物２７は、ポリマー粒子２５を含んでいる。実施形態においては、組成物２７は、担体、造影剤及び／又は治療剤も含んでいる。
【００３４】
粒子：粒子２５は実質的に、高水溶性の高分子量ポリマーなどのポリマーで形成されている。以下に論じるように、好ましいポリマーは、アセタール化された高分子量ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。好ましくは粒子は、実質的に純粋な鎖内１，３−アセタール化ＰＶＡであり、コラーゲンなどの動物由来の残渣を実質的に含まない。実施形態においては、粒子は、微量、例えば約０．２重量％未満のアルギネート、又は他の多糖もしくはゲル化物質を含んでいる。
【００３５】
図３Ａを参照すると、粒子１１１は、実質的に均一な球形及びサイズを有している。図３Ｂを参照すると、各粒子は、はっきりと画定された外側の球状表面を有し、比較的小さくランダムに位置する細孔を含んでいる。その表面は、実質的に滑らかで、ひび割れのような形状などの幾分か大きな表面形態を有している。図３Ｃ〜３Ｅの粒子断面のＳＥＭ像を参照すると、粒子の本体が、圧縮性及び他の特性を付与する細孔を画定している。粒子の中心付近の細孔は、比較的大きく、粒子の表面付近の細孔は、比較的小さい。
【００３６】
粒子周囲付近の小さな細孔の領域は、比較的硬く非圧縮性であるため、耐剪断力及び耐摩耗性が高い。加えて、変動性の孔径プロファイルによって対称の圧縮性が得られ、静止時の最大径から圧縮された小さな第１の径まで、粒子が比較的容易に圧縮されるが、更に小さな径まで圧縮するには実質的に大きな力が必要となるような圧縮性プロファイルと考えられる。変動性の圧縮性プロファイルは、細孔の大きい中心領域には比較的弱く崩壊性のある細孔間壁構造が存在し、細孔が多数で比較的小さい粒子の表面付近にはより硬い細孔間壁構造が存在するためと考えられる。変動性の孔径プロファイルは、圧縮後の弾性回復率も高めると考えられる。細孔構造は、粒子の密度と担体液及び体液の取込み速度とにも影響を与える。
【００３７】
粒子は、ルーメン面積が圧縮されていない粒子の断面積よりも小さい、例えば５０％未満の針によって送達することができる。結果として、粒子は圧縮され、針を通して体内に送達される。シリンジプランジャーを押すと、運搬液に加えられる圧力が増大することによって、圧縮力が間接的に加えられる。粒子は、針によって体内に送達されるのに十分な直径まで、比較的容易に圧縮される。頑丈で硬い表面領域であり、粒子が送達時にシリンジ表面などの硬質表面及び針のルーメン壁（例えばステンレス鋼）に接触する際の摩耗に耐える。粒子は、体内に入ると、本来の直径及び形状を実質的に回復し、高密度な塊を形成する。圧縮は、粒子の圧縮プロファイルによって制限することができ、個々の目的エリアに必要な粒子の数を減少させることができる。
【００３８】
実施形態においては、粒子は、直径が約１５００又は１２００ミクロン以下で約１０ミクロン以上、例えば約４００ミクロン以上であり、細孔は約５０又は３５〜０．０１ミクロンである。粒子は、約５００〜７００ミクロン、約７００〜９００ミクロン、又は９０
０〜１２００ミクロンのサイズ範囲に分類することができる。粒子は通常、平均直径が範囲のほぼ中央であり、分散が約２０％以下、例えば１５％又は１０％以下である。
【００３９】
用いられる粒子の粒度は、用途の関数であってもよい。例えば、美容用途であれば、比較的小さな粒子を用いて、より自然な感触を与え、粒状の質感を抑える。小さな粒子は、小さな針で送達することができ、患者の心的外傷と不快感を低下させることができる。
【００４０】
特に図３Ｃを参照すると、粒子は、粒子の中心から半径の約ｒ／３までの中心領域Ｃと、約ｒ／３〜約２ｒ／３の本体領域Ｂと、２ｒ／３〜ｒの表面領域Ｓとを含むと考えることができる。それら領域は、細孔の相対的サイズと所定のサイズの細孔の数とによって特徴づけることができる。実施形態においては、中心領域は、比較的大径の細孔が本体領域及び表面領域よりも多い。その大径の細孔は、約２０ミクロン以上、例えば３０ミクロン以上又は約２０〜３５ミクロンの範囲内である。本体領域は、中間サイズの細孔を表面領域よりも多く有している。中間サイズの細孔は、約５〜１８ミクロンの範囲内である。実施形態においては、その領域は、異なる密度を有していてもよく、表面領域の密度は、本体領域の密度よりも大きく、本体領域の密度は、中心領域の密度よりも大きい。
【００４１】
領域それぞれの細孔のサイズは、分布によって特徴づけることもできる。実施形態においては、中心領域の優占的な細孔の径は、本体領域の優占的な細孔の径よりも大きく、本体領域の優占的な細孔の径は、表面領域の優占的な細孔の径よりも大きい。実施形態においては、中心領域の優占的な細孔の径は、２０ミクロン以上、例えば３０ミクロン以上、又は約２０〜３５ミクロンの範囲内である。本体領域の優占的な細孔の径は、約１８ミクロン以下、例えば約１５ミクロン以下、又は約１８〜２ミクロンの範囲内である。表面領域の細孔は、好ましくは優占的に約１ミクロン未満、例えば０．１〜０．０１ミクロンである。
【００４２】
実施形態においては、本体領域の優占的な細孔の径は、中心領域の孔径の約５０〜７０％であり、表面領域の孔径は、本体領域の孔径の約１０％以下、例えば約２％である。粒子の外表面の孔径は、優占的に約１ミクロン以下の範囲内、例えば約０．１又は０．０１ミクロンである。実施形態においては、表面及び／又は表面領域は、約１０ミクロンよりも大きな孔径、又は約１ミクロンよりも大きな孔径の細孔を実質的に含まない。実施形態においては、０．８又は０．９ｒ〜ｒの領域の優占的な細孔の径は、約１ミクロン以下、例えば０．５〜０．１ミクロン以下である。粒子の中心〜０．８又は０．９ｒの領域は、約１０ミクロン以上の細孔を含み、そして／又は優占的な細孔の径が約２〜３５ミクロンである。実施形態においては、０．８又は０．９ｒ〜ｒの領域の優占的な細孔の径は、中心〜０．９ｒの領域の優占的な細孔の径の約５％以下、例えば１％又は０．３％以下である。粒子の最大の細孔は、粒子径の１％又は５％又は１０％以上の範囲内のサイズであってもよい。
【００４３】
細孔のサイズは、図３Ｃのような断面図を見ることによって測定することができる。不規則な形状の細孔では、最大可視断面を用いる。優占的な細孔の径は、目視できる細孔のサイズを測定すること、及び細孔の数をサイズの関数としてプロットすることによって見出すことができる。優占的な細孔の径は、分布内にほぼ最大数存在するサイズである。図３Ｃでは、吸収された生理食塩水を含む湿性粒子を液体窒素で凍結して、切片を作製してＳＥＭを撮影したものである（図３Ｂは、切片作製の前に撮影）。図３Ｄ及び３Ｅでは、粒子は、切片作製及びＳＥＭ分析の前に凍結乾燥した。
【００４４】
図４Ａを参照すると、粒子を製造するためのシステムは、流量調整装置３００、小滴生成装置３１０、ゲル化容器３２０、反応器３３０、ゲル溶解チャンバ３４０及びフィルター３５０を含んでいる。流量調整装置３００は、小滴生成装置３１０への送達前にポリマ
ー溶液を加熱して粘度を低下させる粘度調整装置３０５にポリマー溶液を送達する。小滴生成装置３１０は、小滴を形成させ、小滴をゲル化容器３２０に送給し、ゲル形成によって小滴を安定化させる。ゲルで安定化された小滴をゲル化容器３２０から反応器３３０に移し変え、ゲル化で安定化された小滴中のポリマーを反応させて前駆体粒子を形成させる。前駆体粒子をゲル溶解チャンバ３４０に移し変えて、ゲルを溶解する。その後、粒子をフィルター３５０で濾過して残屑を除去し、安定化させて包装する。
【００４５】
ベースポリマー及びゲル化前駆体を、水に溶解して混合する。混合物をシリンジポンプ（例えばマサチューセッツ州ホリストンのハーバードアパレイタス（Harvard Apparatus ）、モデルPHD4400 ）などの高圧ポンプ装置に導入する。ベースポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホネート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換されたセルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、及びそれらのコポリマー又は混合物が挙げられる。好ましいポリマーは、ポリビニルアルコールである。特にポリビニルアルコールは、80〜99％の範囲内で加水分解されている。ベースポリマーの重量平均分子量は、9000〜186,000 、85,000〜146,000 又は89,000〜98,000の範囲内であってもよい。ゲル化前駆体としては、例えばアルギネート、アルギン酸塩、キサンタンガム、天然ゴム、寒天、アガロース、キトサン、カラゲナン、フコダイン、ファーセレラン、ラミナラン、イバラノリ、キリンサイ、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントゴム、ヒアルロン酸、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、ペクチン、アミロペクチン、他の水溶性多糖、及び他のイオン架橋ポリマーが挙げられる。特定のゲル化前駆体は、アルギン酸ナトリウムである。好ましいアルギン酸ナトリウムは、高グルロン酸の茎由来アルギネート（例えば、低粘度、例えば２０℃で約２０〜８０ｃｐｓの約５０又は６０％以上のグルロン酸）であり、高引張力で強固なゲルを生成する。高分子量ＰＶＡは、通常は約７０℃を超えて加熱することによって水に溶解するが、アルギネートは、室温で溶解することができる。ＰＶＡは、容器内でＰＶＡとアルギネートとを一緒に混合し、それをオートクレーブ温度（約１２１℃）に加熱することによって溶解することができる。あるいはＰＶＡは、水に入れて加熱し、ついでアルギン酸塩を高温にさらすことを避けて室温で添加してもよい。電子レンジを適用することによって加熱してもよい。実施形態においては、ＰＶＡ／アルギネートでは、通常は混合物が、約７．５〜８．５重量％、例えば約８重量％のＰＶＡ、及び約１．５〜２．５重量％、例えば約２重量％のアルギネートである。
【００４６】
図４Ｂを参照すると、粘度調整装置３０５は、ポンプと小滴生成装置との間の流動管の周囲に所定温度の水を循環させる熱交換器である。ベースポリマーとゲル化前駆体との混合物が、粘度調整装置３０５に流入し、そこで混合物を加熱することによって、非常に小さな滴が効率的に形成するレベルまで粘度が低下する。高分子量ＰＶＡ／アルギネート溶液では、循環水の温度が、約７５℃未満で約６０℃を超える、例えば６５℃であり、それによって混合物の粘度が９０〜２００センチポアズに保持される。小滴が分裂又は結合して不規則な繊維状粒子を生成することなく、球状粒子の小滴がゲル化容器内で捕捉されるように、液滴の粘度が保持される。他の実施形態においては、流量調整装置及び／又は小滴生成装置を、温度制御チャンバ、例えばオーブン、又は加熱式テープラップ内に配置して、所望の粘度を保持することもできる。
【００４７】
小滴生成装置３１０は、ノズルを通してベースポリマーとゲル化前駆体との混合物のストリームを付勢し、周期外乱にかけてジェットストリームを小滴に分解することによって、所定直径でほぼ球状をなす小滴を生成する。例えば静電要素又は圧電要素によって生成した振動作用により、ジェットストリームを小滴に分解してもよい。流速、粘度、振幅、及び要素を駆動する周波数を制御することによって、小滴のサイズが制御される。流速が
低く周波数が高いほど、小さな滴が生成する。適切な静電式小滴生成装置は、スイスのチューリッヒにあるニスコエンジニアリング社から入手されるモデル・ニスコカプセル化装置ブイエイアール  ディ．（model NISCO Encapsulation unit VAR D）である。実施形態においては、周波数は、約０．１〜０．８ｋＨｚの範囲内である。小滴生成装置での流速は、約１〜１２ｍＬ／分の範囲内である。小滴生成装置は、形成後に小滴を荷電して、小滴間の相互の反発により生成装置からゲル化容器までの行程で複数の小滴が凝集することを防ぐことを含むことができる。荷電は、例えばノズルの下流に位置する荷電リングなどの静電式荷電装置によって実行してもよい。
【００４８】
ベースポリマーとゲル化前駆体との混合物の小滴を、ゲル化容器３２０内に捕捉する。ゲル化容器３２０は、ゲル化前駆体と相互作用して、安定したゲルを形成させることによって小滴を安定化させるゲル化剤を含んでいる。適切なゲル化剤としては、例えばゲル化剤とイオン架橋し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は遷移金属塩などの二価カチオンが挙げられる。無機塩、例えばカルシウム、バリウム、亜鉛又はマグネシウム塩は、ゲル化剤として用いることができる。アルギネートゲル化前駆体を用いる特定の実施形態においては、適切なゲル化剤は、塩化カルシウムである。カルシウムカチオンは、ゲル化前駆体内のカルボキシル基との親和性を有する。カチオンが、ゲル化前駆体内のカルボキシル基と錯化する結果、ゲル化前駆体のマトリックス内にベースポリマーが封入される。
【００４９】
図５のゲル化された粒子の写真を参照するが、ゲル化剤は、粒子の所望の特性によって選択された量で存在する。明らかに、粒子内の細孔構造は、ゲル化段階で形成している。ゲル化剤の濃度によって、粒子内の細孔形成を制御することができ、それによって粒子の有孔率勾配を制御することができる。非ゲル化イオン、例えばナトリウムイオンをゲル化溶液に添加することによって、有孔率勾配を低下させることができ、それによって粒子全体がより均一な中間的有孔率になる。実施形態においては、ゲル化剤は、例えば脱イオン水中に０．０１〜１０重量％、１〜５重量％又は２重量％で存在する。実施形態においては、ゲル化剤及び細孔構造を含む粒子は、組成物２７中で用いることができる。
【００５０】
小滴安定化に続いて、ゲル化溶液を固形の小滴からデカンテーションして、安定化された小滴を反応器３３０に移し変える。反応器３３０では、安定化された小滴を反応させて、前駆体粒子を生成させる。反応器は、例えばポリマー鎖間、及び／又はポリマー鎖内で架橋を起こさせるために、ベースポリマーと化学反応する薬剤を含んでいる。薬剤は、傾斜のある粒子表面から安定化された小滴中に拡散するため、安定化された小滴の表面付近では、小滴の本体及び中心に比較してより架橋が起こると考えられる。反応は、小滴の表面で最大となり、硬い耐摩耗性の外面が得られる。例えばポリビニルアルコールでは、ポリビニルアルコールのアセタール化のために、容器３３０が、ホルムアルデヒド、グリオキサール、ベンズアルデヒド、アテレフタルアルデヒド（aterephthalaldehyde ）、スクシンアルデヒド及びグルタルアルデヒドなどのアルデヒドを含む。容器３３０は、酸、例えば硫酸、塩酸、硝酸などの強酸、ならびに酢酸、ギ酸及びリン酸などの弱酸も含んでいる。実施例においては、反応は、最初は１，３−アセタール化：
【００５１】
【化１】
2005521476.tif 000003
である。
この鎖内アセタール化反応は、鎖間架橋を比較的低い確率で伴って実行することができ、それはロンドンのゴードン・アンド・ブリーチ(Gordon and Breach) 、サイエンス・パブリッシャー  リミテッド(Science Publishers Ltd.) から1970年に出版されたジョン  Ｇ．プリチャード(John G. Pritchard) 著「ポリ（ビニルアルコール）・ベーシック・プロパティーズ・アンド・ユージズ（ポリマーモノグラフ(Poly(vinyl Alcohol) Basic Properties And Uses) 第４巻、p93-97参照）」に記載されており、それらの内容全体が、参考として本明細書に援用されている。反応はランダム様式で進行し、隣接した基と反応しないＯＨ基が残ることもあり得るため、ポリマー鎖に沿ったＯＨ基の幾つかは、覆われない状態で残される可能性がある。
【００５２】
使用するアルデヒド及び酸の量、反応時間及び反応温度を調整することによって、アセタール化度を制御することができる。実施形態においては、反応時間は、例えば５分〜１時間、１０〜４０分、又は２０分である。反応温度は、２５℃〜１５０℃、又は７５℃〜１３０℃、又は６５℃であってもよい。軌道運動するミキサーを取り付けた水浴内に、反応器を入れる。架橋した前駆体粒子を脱イオン水で数回洗浄し、粒子を中和して、残渣の酸性溶液を除去する。
【００５３】
前駆体粒子を溶解チャンバ３４０に移し変え、例えばイオン交換反応によって、ゲル化前駆体を除去する。実施形態においては、アルギン酸ナトリウムは、ヘキサメタリン酸ナトリウムの溶液でのイオン交換（ＥＭサイエンス（EM Science））によって除去する。その溶液は、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、他の酸及びリン酸塩を含んでいてもよい。ヘキサメタリン酸ナトリウムの濃度は、例えば脱イオン水中に１〜２０重量％、１〜１０重量％又は５重量％であってもよい。残渣のゲル化前駆体、例えばアルギン酸ナトリウムは、例えばマンヌロン酸及びグルロン酸の残渣を含むアルギネート中のウロン酸を検出するアッセイによって決定することができる。適切なアッセイは、粒子を硫酸溶液中の四ホウ酸ナトリウムで洗浄してアルギネートを抽出すること、抽出物をメタヒドロキシジフェニル発色試薬と混合すること、及びＵＶ／ＶＩＳ分光法によって濃度を測定することを含む。検査は、ノルウェー、オスロのＦＭＣバイオポリマー（F MC Biopolymer）などのアルギネートの供給業者に実施してもらうことができる。残渣のアル
ギネートは、洗浄前は粒子内に約２０〜３５重量％の範囲内、約２３℃の水で３０分間洗浄した後は約０．０１〜０．５重量％又は０．１〜０．３重量％の範囲内で、又は０．１８重量％で存在する。
【００５４】
粒子をフィルター３５０で濾過して、残渣の残屑を除去する。５００〜７００ミクロンの粒子を、７１０ミクロンのふるいで、その後３００ミクロンのふるいで濾過する。７００〜９００ミクロンの粒子を、１０００ミクロンのふるいで、その後５００ミクロンのふるいで濾過する。９００〜１２００ミクロンの粒子を、１１８０ミクロンのふるいで、その後７１０ミクロンのふるいで濾過する。
【００５５】
濾過した粒子は、ｅビーム照射などの低温技術によって滅菌して、包装する。実施形態においては、電子ビーム照射を利用して、粒子を医薬的に滅菌し、バイオバーデンを減少させることができる。ｅビーム滅菌では、電子ビームが、磁場及び電場を用いて加速され、エネルギーのビームに集束する。こうして得られたビームを電磁場によってスキャンして、加速した電子の「カーテン」を生成させる。加速した電子ビームが、粒子の集合体を透過して、それに電子を付与し、細菌及びカビを破壊して、粒子中のバイオバーデンを滅菌し減少させる。電子ビーム滅菌は、オハイオ州ライマのチタンスキャン（Titan Scan）などの滅菌業者に実施してもらうことができる。
【００５６】
粒子に関する追加の情報は、本発明の譲渡人に譲渡された、２００２年８月９日出願の米国特許出願シリアル番号          ［整理番号01194-442001］、名称「塞栓（Emboliza
tion）」に記載されており、それは、全体が本明細書に参考として援用されている。
【００５７】
以下の実施形態は、例示であって限定するものではない。
実施例
９９＋％加水分解された平均分子量Ｍｗ８９，０００〜１２０，０００のポリビニルアルコール（アルドリッチ）８重量％、脱イオン水中のゲル化前駆体プロノバＵＰＬＶＧ（ＰＲＯＮＯＶＡ  ＵＰＬＶＧ）のアルギン酸ナトリウム２重量％を含む水性溶液から粒子を製造し、その混合物を約１２１℃に加熱する。溶液は、室温で約３１０センチポアズ、６５℃で約１６０ｃｐｓの粘度を有している。シリンジポンプ（ハーバードアパレイタス）を用いて、混合物を小滴生成装置（ニスコエンジニアリング）に供給する。脱イオン水中に塩化カルシウム２重量％を含むゲル化容器に小滴を供給し、撹拌棒で撹拌する。塩化カルシウム溶液を約３分以内でデカンテーションして、ポリビニルアルコールが小滴から溶液に実質的に移行するのを防ぐ。ホルムアルデヒド（メタノール中３７重量％）が４重量％で硫酸（９５〜９８％濃硫酸）が２０重量％の溶液を含む反応器に、小滴を添加する。反応溶液を６５℃で２０分間撹拌する。前駆体粒子を脱イオン水で洗浄し（３００ｍＬで３回）、残渣の酸性溶液を除去する。脱イオン水中のヘキサメタリン酸ナトリウム５重量％の溶液で前駆体粒子を０．５時間ソーキングすることによって、アルギン酸ナトリウムを実質的に除去する。溶液を脱イオン水で洗浄して、残渣のリン酸塩及びアルギン酸塩を除去する。先に論じたとおりふるいにかけることによって粒子を濾過し、生理食塩水（ＵＳＰ０．９％ＮａＣｌ）中に入れ、ついで照射滅菌する。
【００５８】
粒子は、表１に記載したとおりノズルの直径、ノズルの周波数及び流速（最大の約８０％の振幅）で生成させた。
【００５９】
【表１】
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生理食塩水５ｍｌ中の粒子２ｍｌの溶液を造影溶液（英国バッキンガムシアのニコメド社、オムニパック３００（Ominipaque 300）と混合し、粒子の約５０％が懸濁されている時間、即ち容器（約１０ｍｌ、２５ｍｍ径のバイアル）の底に沈んでおらず、又は上部に浮いていない時間を観察することによって、懸濁性を室温で測定する。懸濁性を測定することによって、粒子が懸濁状態を保つ時間の実測値が得られる（オムニパックは、イオヘキソール、Ｎ，Ｎ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｔ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド］−２，４，６−トリロドイソフタルアミドの水性溶液であり、オムニパック３００は、有機ヨウ素３００ｍｇ／ｍｌとなるイオヘキソール６４７ｍｇを含有する。比重は３７℃で１．３４９、絶対粘度は２０℃で１１．８ｃｐ）。粒子は、約２〜３分間懸濁を保持する。
【００６０】
粒度均一性及び球形度は、ベックマン・コールターのラピッドＶＵＥイメージアナライザー２．０６型（フロリダ州マイアミのベックマン・コールター）を用いて測定する。簡単に説明すると、ラピッドＶＵＥで、連続トーン（グレースケール）形式で造影し、それをサンプリング及び量子化の方法でデジタル形式に変換する。装置のソフトウエアによって、像の中の粒子を繊維、棒又は球の形態で同定し測定する。球形度の算出及び他の統計の定義は、ラピッドＶＵＥ操作説明書の１つのページにある添付のアペンディックスＡに見られる。
【００６１】
図６を参照すると、粒度均一性が、７００〜９００ミクロンの粒子で例示されている。ｘ軸は、粒子の直径である。ｙ軸は、各粒度の粒子の容積％である。検出された粒子の総容積を算出して、各直径の粒子の容積を総容積で割る。粒子は、分散が約±１５％未満の粒度分布である。
【００６２】
ほぼ球状をなす粒子が好適であるが、例えば小滴形成条件を制御することによって、又は粒子を後処理する、例えば他の形状に切削するか、又は切り分けることによって、非球状粒子を製造及び形成することができる。粒子は、物理的変形と、その後の架橋によって成形することもできる。粒子の形成は、２００２年４月４日に出願された米国特許出願第１０／１１６，３３０号に記載されている。
【００６３】
担体：組成物２７は、第１の状態、例えば比較的流動性の状態、又は低粘度の状態で組成物を送達して、例えば相転移によって、第２の状態、例えば比較的高粘性状態又は剛性状態に変化させる１種以上の担体材料を含んでいてもよい。実施形態においては、粒子２５は、水、グリセリン及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むセルロース多糖ゲルなどの生体適合性の吸収性滑剤に懸濁させることができる。ゲルは、粒子２５を沈殿させずに懸濁状態を保たせる。他の多糖は、セルロース、寒天メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、酸化セルロース及び他の同等の材料などを挙げることができる。
【００６４】
多糖ゲルは、生体適合性であり、多糖ゲルの滑性によって、粒子が注入されてシリンジから組織部位に移行する際に発生する摩擦力を低下させることができる。加えて、多糖は、抗原反応を生じず、多糖ゲルは容易に滅菌することができて、周囲条件で安定しており、保存及び運搬時に冷却する必要がない。
【００６５】
組成物２７を組織に注入した後、多糖ゲルは組織に吸収されて、粒子２５の非吸収性マトリックスを特定の領域、即ちボーラスの所定位置に放置して、そこで体内の他のエリアに移行せずに滞留することができる。
【００６６】
担体の他の実施形態としては、非希釈のアガロース、メチルセルロース又は直鎖状もしくは分枝状多糖、硫酸デキストラン、スクシニル化非架橋コラーゲン、メチル化非架橋コラーゲン、グリコーゲン、デキストロース、マルトース、脂肪酸のトリグリセリド、卵黄リン脂質、ヘパリン、ＤＭＳＯ、リン酸緩衝液生理食塩水などが挙げられる。コラーゲンの例は、米国特許第５，４９０，９８４号明細書に記載されている。適切な担体の他の例としては、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドンもしくはそれに由来するヒドロゲル、デキストランもしくはそれに由来するヒドロゲル、グリセロール、ポリエチレングリコール、スクシニル化コラーゲン、液体コラーゲン、コーン油もしくはサフラワーなどの油性エマルション、Ｂ−Ｄグルコース（又は米国特許第６，２７７，３９２号明細書に記載されたＢ−グルカン）、又は他の多糖もしくは生体適合性有機ポリマーの単独もしくは上記材料の１種以上の混合物のいずれかが挙げられる。
【００６７】
生理学的液体での水和により組織に注入すると膨張するものなどのヒドロゲル組成物は、例えば米国特許第６，４２３，３３２号、同第６，３０６，４１８号及び同第５，９０２，８３２号各明細書に記載されている。実施形態においては、組成物は、初期の無水容積から、処置される組織に注入された組成物の初期総容積と実質的に同じ最終的水和容積まで膨張することができる。例としては、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリテトラメチレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メトキシル化ペクチンゲル、寒天、コーンスターチ、修飾デンプンなどのなどのデンプン、アルギネート、ヒドロキシエチルカルボヒドレートなどが挙げられ、好ましくは水和後に選択された割合に膨張することができるよう調整しなければならない。担体は、時間が経つに連れて分散することができる。
【００６８】
幾つかの実施形態においては、組成物２７は、約０．５〜約５０重量％の担体を含んでいる。例えば、組成物２７は、約０．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０もしくは４５重量％以上の担体、及び／又は約５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０もしくは５重量％以下の担体を含むことができる。
【００６９】
造影剤：実施形態においては、組成物２７は、造影剤を含むことができる。造影剤は、注入時に、例えばＸ線撮影、蛍光光度法、超音波によって、又は可視的にモニタリングすることができる生体適合性材料であってもよい。造影剤は、水溶性又は非水溶性であってもよい。水溶性造影剤の例としては、メトリザミド、イオパミドール、イオタラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム（iodomide sodium ）及びメグルミンが挙げられる。非水溶性造影剤の例としてはタンタラム、酸化タンタラム及び硫酸バリウムが挙げられ、それぞれ約１０ミクロン以下の粒度を含むインビボ使用向けの形態で入手される。他の非水溶性造影剤としては、金、タングステン及び白金粉が挙げられる。
【００７０】
Ｘ線不透過性材料の幾つかの例としては、常磁性材料（例えば永続性フリーラジカル）及び化合物、塩ならびに常磁性金属類（例えば遷移金属又はラタニドイオン）との錯体；重原子（例えば原子番号３７以上）化合物、塩又は錯体（例えば重金属化合物、ヨウ素化化合物など）；放射性核種含有化合物、塩又は錯体（例えば放射性金属同位体又は放射線照射有機化合物（radiodinated organic compounds））；ならびに超常磁性材料（例えば金属酸化物又は金属酸化物粒子の混合物、特に酸化鉄）が挙げられる。常磁性金属としては、Ｇｄ（III ）、Ｄｙ（III ）、Ｆｅ（II）、Ｆｅ（III ）、Ｍｎ（III ）及びＨｏ（III ）、ならびに常磁性Ｎｉ、Ｃｏ及びＥｕ類が挙げられる。重金属としては、Ｐｂ、Ｂａ、Ａｇ、Ａｕ、Ｗ、Ｃｕ、Ｂｉ、及びＧｄなどのランタニドが挙げられる。非限定的に医療用ステンレス鋼、銀、金、チタン及びチタン合金、ステンレス鋼又はチタン又はチタン合金の酸化物誘導体、酸化アルミニウム、ならびに酸化ジルコニウムなどの金属、金属酸化物及び合金を用いることができる。用いられる造影剤の量は、検出されるのに十分な量であってもよい。
【００７１】
治療剤：実施形態においては、粒子２５は、１種以上の治療剤を含む。例えば創傷治癒剤の有効量を、組成物２７に添加することができる。これらの薬剤としては、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、結合組織活性化ペプチド（ＣＴＡＰ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）などの蛋白質増殖因子が挙げられる。組成物２７と一緒に含まれる創傷治癒剤の量は、例えば患者（年齢、性別、既往歴）及び処置される部位に応じて変動させることができる。実施形態においては、組成物２７としては、抗菌添加剤及び／又は抗体を含んでいて、処置部位が感染する可能性を低下させる。他の薬剤は、本発明の譲渡人に譲渡された、２００２年８月３０日出願の米国特許出願シリアル番号          ［整理番号01194-438001］、名称「薬物送達粒子（Drug Delivery Particles ）」に記載されている。治療剤を組成物２７に添加し、そして／又は粒子２５表面に配置させてもよい。
【００７２】
他の添加剤：組成物２７は、組成物の機械的性質及び／又は物理的性質を向上させる１種以上の材料を含むことができる。幾つかの実施形態においては、粒子２５は、１種以上の比較的硬質の材料と混合することができる。比較的硬質の材料は、例えば生体適合性セラミック、生体適合性金属（例えばステンレス鋼）、ガラス、又はカルシウム塩、例えば
ヒドロキシアパタイトなどの生体適合性材料であってもよい。粒子２５と硬質材料との混合物を用いて、例えば再建手術において陥没した瘢痕、非対称な眼窩床、又は骨の欠損を充填することができる。
【００７３】
他の方法を用いて、粒子２５及び／又は組成物２７を組織内に留置することができる。例えば粒子２５及び／又は組成物２７を腹腔鏡で確認しながら留置することができる。粒子２５及び／又は組成物２７を、組織に生成した窩洞又は空隙内に留置することもできる。
【００７４】
図７Ａ〜７Ｆを参照すると、粒子２５及び／又は組成物２７を留置する方法が示されている。方法は、基端で穿通装置４０４、例えば先端にトロカールを含むものを受けるような形態のカテーテル又は外装４０２、例えば先端が丸いハイポチューブ（blunt-ended hypotube）を使用することを含む。穿通装置４０４を外装４０２に挿入して、外装を組織４０３に穿通させる（図７Ａ）。実施形態においては、穿通の深さは、外装４０２上に形成された縦模様によって測定することができる。例えば、穿通装置４０４の先端は、組織４０３に約２〜２．５ｃｍ穿通することができ、外装４０２の先端は、組織に約０．５〜１ｃｍ穿通することができる。組織４０３に穿通した後、穿通装置４０４を外装４０２から抜去し、外装は組織に穿通した状態を保つ（図７Ｂ）。
【００７５】
その後、先端に膨張していないバルーン４０８を備えたカテーテル４０６を、外装４０２に挿入し（図７Ｃ）、バルーンを組織４０３に伸長させる。その後、生理食塩水を含むシリンジ４１０などの膨張装置を用いてバルーン４０８を膨張させる（図７Ｄ）。バルーン４０８が膨張するに連れて、組織４０３内に窩洞又は空隙が生じる。実施形態においては、バルーン４０８は、所定の形状の窩洞が生じるような形状である。その後、バルーン４０８を収縮させて、カテーテル４０６を外装４０２から抜去する（図７Ｅ）。その後、粒子２５及び／又は組成物２７を含むシリンジ４１６などの注入装置４１４を外装４０２に挿入し、粒子及び／又は組成物を窩洞４１２に送達することができる（図７Ｆ）。
【００７６】
１つの実施形態においては、粒子２５及び／又は組成物２７を、尿失禁の処置に用いられる、留置用スリングなどの装置と一緒に用いることができる。装置の例は、ＷＯ００／７４６３３に記載されている。粒子２５及び／又は組成物２７を増量材として装置内に配置させて、例えば注入して持ち上げ、それによって装置による支持の度合いを調整する別の方法を得ることができる。
【００７７】
本明細書で参照される全ての発行物、参考資料、用途及び特許は、全てが参照によって援用されている。
他の実施形態もクレームの範囲に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１Ａ】組織の処置方法を示す概念図。
【図１Ｂ】組織の処置方法を示す概念図。
【図２】組織の処置方法を示す概念図。
【図３Ａ】水和した粒子の集合を示す光学顕微鏡画像。
【図３Ｂ】粒子表面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真。
【図３Ｃ】粒子の断面を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真。
【図３Ｄ】粒子の断面を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真。
【図３Ｅ】粒子の断面図である。
【図４Ａ】組成物製造の概略を示す概念図。
【図４Ｂ】図４Ａの領域Ａを拡大した概念図。
【図５】ゲルで安定化された小滴の写真。
【図６】粒度均一性を示すグラフ。
【図７Ａ】組織の処置方法を示す概念図。
【図７Ｂ】組織の処置方法を示す概念図。
【図７Ｃ】組織の処置方法を示す概念図。
【図７Ｄ】組織の処置方法を示す概念図。
【図７Ｅ】組織の処置方法を示す概念図。
【図７Ｆ】組織の処置方法を示す概念図。
【図１Ａ】
2005521476.tif 000005
【図１Ｂ】
2005521476.tif 000006
【図２】
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【図３Ａ】
2005521476.tif 000008
【図３Ｂ】
2005521476.tif 000009
【図３Ｃ】
2005521476.tif 000010
【図３Ｄ】
2005521476.tif 000011
【図３Ｅ】
2005521476.tif 000012
【図４Ａ】
2005521476.tif 000013
【図４Ｂ】
2005521476.tif 000014
【図５】
2005521476.tif 000015
【図６】
2005521476.tif 000016
【図７Ａ】
2005521476.tif 000017
【図７Ｂ】
2005521476.tif 000018
【図７Ｃ】
2005521476.tif 000019
【図７Ｄ】
2005521476.tif 000020
【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年2月14日(2005.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療されるべき組織内に留置する組織処置物質として使用される略球状のポリマー粒子であって、該粒子は比較的大径の細孔を有する内部領域と、該内部領域を概ね取り囲むとともに前記内部領域よりも比較的少数の大径細孔を有した第１の領域とを有する、略球状ポリマー粒子。
【請求項２】
前記組織内への注入に使用される請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項３】
前記組織内への経皮注入に使用される請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項４】
カテーテルによって送達されることが可能な請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項５】
組織内に形成された窩洞に留置するために使用される請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項６】
体内通路に隣接した組織内に留置するために使用される請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項７】
前記通路は尿管によって画定されている請求項６に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項８】
前記体内通路を狭窄するために使用される請求項６に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項９】
ポリビニルアルコールからなる請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１０】
前記ポリビニルアルコールはアセタール化された１，３−ジオールポリビニルアルコールである請求項９に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１１】
多糖からなる請求項９に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１２】
前記多糖はアルギネートからなる請求項１１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１３】
治療薬剤を含有する請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１４】
胃食道逆流症、膀胱尿管逆流、尿失禁、便失禁、内因性尿道括約筋不全、及び声帯麻痺からなるグループから選択された症状の処置のために使用される、請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１５】
治療されるべき前記組織は胃腸管に隣接している請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１６】
再建手術又は美容手術のために使用される請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【請求項１７】
治療されるべき前記組織は尿管に隣接している請求項１に記載の略球状ポリマー粒子。
【国際調査報告】
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