(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のフェニルスルホキシド類およびフェニルスルホン類およびそれらの製造方法、並びに、疾患、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用医薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害する。
2005524625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005524625.tif 000144
式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、ヒドロキシにより置換されていることもある水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５は、水素、
または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
ベンジルおよびフェネチルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結しており、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、１,４−ジオキサブタン−１,４−ジイル、オキソ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ホルムアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある４ないし１０員の複素環基であり、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホンアミノからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
４ないし１０員の複素環は、ベンゾ置換されていることもある］の基、
または、式ＣＯ−ＯＲ８
［式中、Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである］の基、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールである］の基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、ヒドロキシにより置換されていることもある水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５が、水素、
または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
ベンジルおよびフェネチルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結しており、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、１,４−ジオキサブタン−１,４−ジイル、オキソ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある５ないし６員の複素環基であり、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミノからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある］の基、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリール］の基であり、
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ２が、フッ素により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、ヒドロキシにより置換されていることもある水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素、
または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、およびフェニルは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはチエニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
ベンジルおよびフェネチルは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシまたはチエニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結しており、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、１,４−ジオキサブタン−１,４−ジイル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、フェニルおよび６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある５ないし６員の複素環基であり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミノからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある］の基、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９はフェニルである］の基であり、
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
以下の式
【表１】
2005524625.tif 000145
【表２】
2005524625.tif 000146
【表３】
2005524625.tif 000147
の請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式
2005524625.tif 000148
式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、そして、
Ｒ５は、水素であるか、
式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結している４ないし１０員の複素環基であり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもあり、そして、
複素環は、ベンゾ置換されていることもある］の基であるか、
式ＣＯ−ＯＲ８
［式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもある］の基であるか、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもある］の基である、
の請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される基によりさらに１ないし２回置換されていることもある２−フルオロフェニルであり、
Ｒ２が、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される基によりさらに１ないし２回置換されていることもある４−クロロフェニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｍが１または２であり、
そして、
Ｒ５が式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはベンジルであるか、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたは４−エチルピペラジン−１−イルである］の基である、
請求項１に記載の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式
【化２】
2005524625.tif 000149
式中、Ｒ１ないしＲ４およびＲ１０は、請求項１に示す意味を有する、
の化合物を、
最初に、適当な当量の、例えば、過酸化物または過酸、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの適する酸化剤で、式
【化３】
2005524625.tif 000150
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ１０およびｍは、請求項１に示す意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、適するならば塩基の存在下、アシル化工程において、式
Ｒ５ａ−Ｘ      （ＩＩＩ）
式中、Ｒ５ａは、水素を除外して、上記Ｒ５について示す意味を有し、そして、
Ｘは、例えばハロゲンなどの適する脱離基である、
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に、適するならば塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物で、式
【化４】
2005524625.tif 000151
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ５ａおよびＲ１０は、上記および請求項１に示す意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、適当な当量の適する酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸と反応させる、
または、
［Ｃ］式
【化５】
2005524625.tif 000152
式中、Ｒ１ないしＲ４およびＲ１０は、請求項１に示す意味を有し、
そして、ｒは、ゼロ、１または２である、
の化合物を、最初に、適するならば塩基の存在下、式
【化６】
2005524625.tif 000153
式中、Ｙ１およびＹ２は、同一かまたは異なり、例えばハロゲン、−ＯＣＣｌ３、または、式
【化７】
2005524625.tif 000154
の基などの適する脱離基である、
の化合物と反応させ、式
【化８】
2005524625.tif 000155
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ１０、ｒおよびＹ２は、上記および請求項１に示す意味を有する、
の化合物を得、
その後、適するならば塩基および／または適する触媒の存在下、式
【化９】
2005524625.tif 000156
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する、
の化合物で、式
【化１０】
2005524625.tif 000157
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ６ないしＲ８、Ｒ１０およびｒは、上記および請求項１に示す意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、ｒがゼロであるならば、適当な当量の適する酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸と反応させる、
を特徴とし、
得られる化合物（Ｉ）および（Ｉａ）を、適するならば、適切な溶媒および／または塩基または酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
方法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１の医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み合わせて少なくとも１の請求項１に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
アルツハイマー病の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー病の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
少なくとも１の請求項１に記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物におけるアルツハイマー病の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フェニルスルホキシドおよびスルホン誘導体およびそれらの製造方法、および、疾患、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用医薬の製造のための、それらの使用に関する。
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶喪失、人格障害、言語および方向の困難、判断力の低下および感情鈍麻を特徴とする進行性神経変性障害である。８５歳以上の人の５０％までが神経変性に冒されており、アルツハイマー病は、最高の罹患率の痴呆である。
【０００３】
アルツハイマー病の最も顕著な組織病理学的特徴は、脳、特に記憶と認識に関連する領域に見いだされる、「老人」アミロイド斑である。斑の主なタンパク質成分は、長さ４０ないし４２アミノ酸、分子量約４キロダルトン（ｋＤａ）のβアミロイドペプチド（Ａβ、βＡ４）である。Ａβは健康な個体の血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）にも見られるが、その機能は不明である。アルツハイマー病の患者では、Ａβ、特に４２アミノ酸長の形態のＡβの生産の増加および／または分解の減少が、血漿およびＣＦＳ中のポリペプチドレベルの上昇を導き、ペプチドのオリゴマー化および脳への蓄積が続き、最終的に斑の発達を導く。Ａβオリゴマーまたは斑のどちらでも、結局神経変性につながる。
【０００４】
Ａβは、セクレターゼと呼ばれる様々な酵素による連続的段階において、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解処理により産生される。Ａβ生成の最後の段階は、ペプチド結合の切断によりＡβのカルボキシル末端を解放するいわゆるγ−セクレターゼにより実行される。γ−セクレターゼをコードする遺伝子またはタンパク質自体のいずれもまだ同定されていない。しかしながら、この酵素の存在は、入手可能なデータに基づいて想定できる（M.S. Wolfe, J. Med. Chem. 2001, 44, 2039-2060 も参照されたい）。
故に、ＡＰＰのタンパク質分解処理によるＡβ産生を防止する物質への要望がある。
【０００５】
ＣＡＰＬＵＳ １９８６、１８５９６９（ＪＰ−Ａ−６０２５２４３０）およびＣＡＰＬＵＳ １９８８、２１５２３（ＪＰ−Ａ−６２１７５４５６）は、例えば殺虫剤製造用の中間体として、置換フェニルベンジルスルホン類を記載している。
【０００６】
γ−セクレターゼ阻害剤としてのフェニルスルホン誘導体は、ＷＯ０２／０８１４３３およびＷＯ０２／０８１４３５に記載されている。構造的に異なるγ−セクレターゼ阻害剤は、例えば、Rishton et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2297-2299 並びにＷＯ０１／７７０８６、ＷＯ０１／７７１４４、ＷＯ０１／５３２５５およびＷＯ００／５０３９１に開示されている。
【０００７】
本発明は、式
【化１】
2005524625.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、ヒドロキシにより置換されていることもある水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５は、水素、
または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
ベンジルおよびフェネチルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノスルホニル、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結しており、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、１,４−ジオキサブタン−１,４−ジイル、オキソ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ホルムアミド、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある４ないし１０員の複素環基であり、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルスルホンアミノからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
そして、４ないし１０員の複素環は、ベンゾ置換されていることもある］の基、
または、式ＣＯ−ＯＲ８
［式中、Ｒ８は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである］の基、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールである］の基であり、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から、知られている方法で立体異性的に純粋な成分を単離できる。
本発明はまた、化合物の構造によって、化合物の互変体に関する。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩も含まれる。例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などである。
【００１１】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明のために、断りのない限り、基は以下の意味を有する:
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝モノまたはジアルキルアミノ基を表す。非限定的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｔ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ｎ−ブチルエチルアミノ、ｎ−ヘキシル−ｉ−ペンチルアミノが含まれる。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４の直鎖または分枝アルキルカルボニル基を表す。非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイルおよびヘキサノイルが含まれる。アセチルおよびプロパノイルが特に好ましい。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−およびＣ１−Ｃ４−アルキルは、炭素数１ないし６および１ないし４、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルキル基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホンアミノは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルキルスルホニルアミノを表し、炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルカンスルホニルアミノ基が好ましい。非限定的な例には、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、ｎ−プロパンスルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルアミノ、ｎ−ペンタンスルホンアミノ、ｎ−ヘキサンスルホンアミノが含まれる。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルコキシカルボニル基を表す。非限定的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基を表す。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルキルチオ基を表す。非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオが含まれる。
Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、炭素数６ないし１０の芳香族性基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００１９】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニルは、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニルまたはシクロオクチルカルボニルを表す。好ましいものとして以下のものが言及され得る：シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニル。
【００２０】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表す。好ましいものとして以下のものが言及され得る：シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。
【００２１】
５ないし６員のヘテロアリールは、５ないし６の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から４までのヘテロ原子を有する芳香族性基を表す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して連結されていてもよい。非限定的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００２２】
５ないし１０員のヘテロアリールは、５ないし１０の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から５までのヘテロ原子を有する芳香族性、単環式または二環式基を表す。４までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して連結されていてもよい。非限定的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルが含まれる。
【００２３】
窒素原子を介して連結している４ないし１０員の複素環基は、４ないし１０、好ましくは５ないし８の環原子を有し、それを介して複素環基が連結している少なくとも１の窒素原子を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の系列から、２まで、好ましくは１までのさらなるヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性複素環式基を表す。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２までのヘテロ原子を有する５ないし８員の単環式飽和複素環基が好ましい。例として、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl）などである。
【００２４】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、断りのない限り、基は、１またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有し得る。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００２５】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４が、相互に独立して、ヒドロキシにより置換されていることもある水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ５が、水素、
または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
ベンジルおよびフェネチルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結しており、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、１,４−ジオキサブタン−１,４−ジイル、オキソ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある５ないし６員の複素環基であり、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミノからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある］の基、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９は、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリール］の基であり、
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００２６】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ２が、フッ素により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４が、ヒドロキシにより置換されていることもある水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素、
または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフェニルは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはチエニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
ベンジルおよびフェネチルは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、アミノカルボニル、シアノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシまたはチエニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結しており、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１,３−ジオキサプロパン−１,３−ジイル、１,４−ジオキサブタン−１,４−ジイル、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、フェニルおよび６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある５ないし６員の複素環基であり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルスルホンアミノからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される基により置換されていることもある］の基、
または、式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９はフェニルである］の基であり、
Ｒ１０が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００２７】
以下の式、
【表１】
2005524625.tif 000004
【００２８】
【表２】
2005524625.tif 000005
【００２９】
【表３】
2005524625.tif 000006
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物がことさら特に好ましい。
【００３０】
本発明はまた、式
2005524625.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ｍは、１または２であり、そして、
Ｒ５は、水素であるか、
式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、フェニルまたは５ないし６員のヘテロアリールであり、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結している４ないし１０員の複素環基であり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもあり、
そして、複素環は、ベンゾ置換されていることもある］の基であるか、
式ＣＯ−ＯＲ８
［式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもある］の基であるか、または、
式ＣＯ−Ｒ９
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたは５ないし１０員のヘテロアリールであり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノスルホニル、カルボキサミド、シアノ、ホルムアミド、アセトアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイル、フェニルおよび５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される基により置換されていることもある］の基である、
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物にも関する。
【００３１】
式中、
Ｒ１およびＲ２が、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から選択される基により１ないし３回置換されていることもあるフェニルであり、
そして、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３２】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される基によりさらに１ないし２回置換されていることもある２−フルオロフェニルであり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３３】
式中、
Ｒ１が、２,４−ジフルオロフェニルであり、
そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物がことさら特に好ましい。
【００３４】
式中、
Ｒ２が、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される基によりさらに１ないし２回置換されていることもある４−クロロフェニルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が同様に特に好ましい。
【００３５】
式中、
Ｒ２が４−クロロフェニルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物がことさら特に好ましい。
【００３６】
式中、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００３７】
式中、
Ｒ３が水素であり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３８】
式中、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００３９】
式中、
Ｒ４がメチルまたはエチルであり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４０】
式中、
ｍが１であり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００４１】
式中、
Ｒ５が、水素または式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはベンジルであるか、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、窒素原子を介して連結している５ないし８員の複素環基である］の基であり、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍが、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００４２】
式中、
Ｒ５が式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはベンジルであるか、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルである］の基である、
そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍが、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００４３】
上述の好ましい範囲の２またはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される基によりさらに１ないし２回置換されていることもある２−フルオロフェニルであり、
Ｒ２が、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される基によりさらに１ないし２回置換されていることもある４−クロロフェニルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
ｍが１または２であり、
そして、Ｒ５が式ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７
［式中、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはベンジルであるか、
または、式中、基ＮＲ６Ｒ７は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルまたは４−エチル−ピペラジン−１−イルである］の基である、
式（Ｉ）の化合物が同様にことさら特に好ましい。
【００４４】
式中、
Ｒ１０が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
そして、Ｒ１−Ｒ４およびｍが、上記または下記の意味を有する、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００４５】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関する。その方法は、
［Ａ］式
【化２】
2005524625.tif 000008
式中、Ｒ１ないしＲ４およびＲ１０は、上記の意味を有する、
の化合物を、
最初に、適当な当量の、例えば、過酸化物または過酸、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの適する酸化剤で、式
【化３】
2005524625.tif 000009
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ１０およびｍは、上記の意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、適するならば塩基の存在下、アシル化工程において、式
Ｒ５ａ−Ｘ      （ＩＩＩ）
式中、Ｒ５ａは、水素を除外して、上記Ｒ５について示す意味を有し、そして、
Ｘは、例えばハロゲンなどの適する脱離基である、
の化合物と反応させる、
【００４６】
または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に、適するならば塩基の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物で、式
【化４】
2005524625.tif 000010
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ５ａおよびＲ１０は、上記の意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、適当な当量の適する酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸と反応させる、
【００４７】
または、
［Ｃ］式
【化５】
2005524625.tif 000011
式中、Ｒ１ないしＲ４およびＲ１０は、上記の意味を有し、
そして、ｒは、ゼロ、１または２である、
の化合物を、最初に、適するならば塩基の存在下、式
【化６】
2005524625.tif 000012
式中、Ｙ１およびＹ２は、同一かまたは異なり、例えばハロゲン、−ＯＣＣｌ３、または、式
【化７】
2005524625.tif 000013
の基などの適する脱離基である、
の化合物と反応させ、式
【化８】
2005524625.tif 000014
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ１０、ｒおよびＹ２は、上記の意味を有する、
の化合物を得、
その後、適するならば塩基および／または適する触媒の存在下、式
【化９】
2005524625.tif 000015
式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する、
の化合物で、式
【化１０】
2005524625.tif 000016
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ６ないしＲ８、Ｒ１０およびｒは、上記の意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、ｒがゼロであるならば、適当な当量の適する酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸と反応させる、
を特徴とし、
得られる化合物（Ｉ）および（Ｉａ）を、適するならば、適切な溶媒および／または塩基または酸で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００４８】
化合物（ＩＩ）は、最初に、式
【化１１】
2005524625.tif 000017
式中、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化６２】
2005524625.tif 000018
式中、Ｒ４およびＲ１０は、上記の意味を有し、そして、
ＺはＣ１−Ｃ４−アルキルである、
の化合物と、ルイス酸、好ましくは四塩化チタンの存在下、不活性溶媒中で反応させ、式
【化７３】
2005524625.tif 000019
式中、Ｒ２ないしＲ４、Ｒ１０およびＺは、上記の意味を有する、
の化合物を得、
その後、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アゾジカルボン酸の存在下、光延条件で、式
Ｒ１−ＳＨ      （ＸＶ）
式中、Ｒ１は上記の意味を有する、
のチオールで、式
【化８４】
2005524625.tif 000020
式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ１０およびＺは、上記の意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、続いて、例えば水素化錯体金属などの適する還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムと、不活性溶媒中で反応させることにより製造できる。
【００４９】
Ｒ１０が水素である式（ＩＩ）の化合物は、式
【化９５】
2005524625.tif 000021
式中、Ｒ２ないしＲ４は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＶ）のチオールで、式
【化１０６】
2005524625.tif 000022
式中、Ｒ１ないしＲ４は、上記の意味を有する、
の化合物に変換し、
その後、例えば水素化錯体金属などの適する還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより、さらに製造できる。工程段階（ＸＶＩＩ）→（ＸＶＩＩＩ）→（ＩＩ）は、さらに、中間体（ＸＶＩＩＩ）の単離により、または「ワンポット（one-pot）」工程で、実行できる [例えば、Y.-H. Chang, H.W. Pinnick, J. Org. Chem. 43, 373-374 (1978) 参照]。
【００５０】
Ｒ４およびＲ１０が水素である式（ＩＩ）の化合物は、最初に、式
【化１１７】
2005524625.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記の意味を有する、
の化合物を、適する塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムにより、不活性溶媒中で脱プロトン化し、続いて、式
【化１２８】
2005524625.tif 000024
式中、Ｙ３は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート、またはトリフレートなどの、適する脱離基である、
の化合物と反応させ、式
【化１３９】
2005524625.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記の意味を有する、
の化合物を得、化合物（ＸＸＩ）を、適するならばさらなる工程で適する塩基、好ましくは水素化ナトリウムにより、不活性溶媒中でもう一度脱プロトン化し、そして、式
Ｒ３−Ｙ４      （ＸＸＩＩ）
式中、Ｒ３は上記の意味を有するが水素ではなく、そして、
Ｙ４は、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート、またはトリフレートなどの、適する脱離基である、
の化合物と反応させ、式
【化２０１４】
2005524625.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する、
の化合物を得、
次いで、化合物（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩＩ）を、過マンガン酸カリウムまたは四酸化オスミウムなどの適する酸化剤、好ましくは四酸化オスミウムを用い、第２工程で続いて水素化錯体、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより、不活性溶媒中で還元し、式
【化１５１】
2005524625.tif 000027
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、上記の意味を有する、
の化合物に変換することにより、さらに製造できる。
【００５１】
上記の工程（ＸＸＩ）＋（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ）と同様に、化合物（Ｉａ）も、最初に、式
【化１６２】
2005524625.tif 000028
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０およびｍは、上記の意味を有する、
の化合物を、常套の文献記載の方法により、式
【化１７３】
2005524625.tif 000029
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０およびｍは、上記の意味を有し、そして、
ＰＧは、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの適するヒドロキシ保護基である、
の化合物に変換し、
続いて適する塩基、好ましくは水素化ナトリウムにより、不活性溶媒中で脱プロトン化し、式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させ、式
【化１８４】
2005524625.tif 000030
式中、式中、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ１０、ｍおよびＰＧは、上記の意味を有する、
の化合物を得、最終的にヒドロキシ保護基を常套の文献記載の方法により除去することにより製造できる。
【００５２】
化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩ）は、市販されているか、文献から知られるか、または常套の文献記載の方法により製造できる。化合物（Ｖ）は、式（ＩＩ）または（Ｉａ）のものに対応し、化合物（ＸＸＶ）は、（Ｉａ）のものに対応する；それらは、各々の場合で記載したように製造できる。
【００５３】
基Ｒ５ａを導入する［工程段階（Ｉａ）→（Ｉ）および（ＩＩ）→（ＩＶ）］ためにヒドロキシ基をアシル化する様々な方法が当業者に知られており、または関連文献（例えば、Houben-Weyl）に記載されている。例えば、不活性溶媒中、例えばピリジンなどの塩基の存在下での酸塩化物との反応は有用であると判明した。カルバモイル基を導入するのに適するのは、例えば、パラ−ニトロフェニルクロロ蟻酸との反応、および、その後の生じる中間体とアミンとの反応である。例えばカルボニルジイミダゾールなどの他のアシル化剤も同様にこの目的に適する。本発明の化合物は、スルフィド基を酸化する（即ち、最初にアシル化し、次いで酸化する）か、または最初に酸化し次いでアシル化する、いずれかの順序でアシル化を連結することにより合成できる。
【００５４】
工程段階［Ａ］（ＩＩ）→（Ｉａ）、［Ｂ］（ＩＶ）→（Ｉ）および［Ｃ］（Ｘ）／（ＸＩ）→（Ｉ）における酸化に適する溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、またはアセトニトリルなどのニトリル類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を採用することも可能である。ジクロロメタンが特に好ましい。
酸化は、一般的に、−３０℃ないし＋５０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋２５℃の範囲で行う。
【００５５】
工程段階［Ａ］（Ｉａ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および［Ｂ］（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）におけるアシル化に適する溶媒は、同様に、不活性有機溶媒である。これには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、ニトロメタンなどのニトロアルカン類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ピリジンなどのヘテロ芳香族性化合物、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルスルホキシド類、またはアセトニトリルなどのニトリル類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を採用することも可能である。テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物が好ましい。
【００５６】
常套の無機または有機塩基は、アシル化工程の塩基として適する。これらには、好ましくは、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミン類、またはブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物が含まれる。適するならば触媒量（約１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下の、ピリジンが特に好ましい。
【００５７】
この場合、塩基は、化合物（Ｉａ）または（ＩＩ）１モルにつき、１ないし１０、好ましくは１ないし３モルの量で、適するならば触媒量（約１０モル％）の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンを添加して用いる。
アシル化は、一般的に、−３０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。
反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般的に大気圧下で実行する。
【００５８】
工程段階［Ｃ］（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）および［Ｃ］（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）／（ＩＸ）→（Ｘ）／（ＸＩ）に適する溶媒は、あらゆる不活性溶媒である。これには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、ニトロメタンなどのニトロアルカン類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ピリジンなどのヘテロ芳香族性化合物、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのジアルキルスルホキシド類、またはアセトニトリルなどのニトリル類が含まれる。同様に、該溶媒類の混合物を採用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物が好ましい。
【００５９】
常套の無機または有機塩基は、これらの工程段階の塩基として適する。これらには、好ましくは、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機アミン類、またはブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物が含まれる。トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミンが特に好ましい。
【００６０】
この場合、塩基は、化合物（Ｖ）または（ＶＩＩ）１モルにつき、１ないし１０、好ましくは１ないし３モルの量で用いる。
反応は、一般的に、−３０℃ないし＋１００℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋６０℃の温度範囲で実行する。
反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バール）で実行できる。一般的に大気圧下で実行する。
【００６１】
Ｙ２がイミダゾリドである式（ＶＩＩ）の化合物の場合、工程段階（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）／（ＩＸ）→（Ｘ）／（ＸＩ）は、好ましくは、触媒としての等量のメチルトリフルオロメタンスルホン酸塩またはヨウ化メチルの存在下で実行する。
【００６２】
本発明の化合物の合成は、以下の式のスキーム１−４により例示説明できる：
スキーム１
【化１９】
2005524625.tif 000031
【００６３】
スキーム２
【化２０】
2005524625.tif 000032
【００６４】
スキーム３
【化２１】
2005524625.tif 000033
【００６５】
スキーム４
【化２２】
2005524625.tif 000034
［略称：ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、Ｅｔ＝エチル、ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸、Ｍｅ＝メチル、Ｐｈ＝フェニル、ｉＰｒ＝イソプロピル］
【００６６】
本発明の化合物は、予想し得なかった、薬理的および薬物動態学的効果の価値ある範囲を示す。
それらは、従って、ヒトおよび動物において疾患を処置および／または予防するための医薬として使用するのに適する。
【００６７】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害する。
本発明の化合物は、それらの薬理的特性の故に、単独で、または他の有効成分と組み合わせて、神経変性疾患、特にアルツハイマー病の処置および／または予防に用いることができる。
【００６８】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性の故に、単独で、または他の医薬と組み合わせて、アミロイドペプチド（例えば、Ａβなど）の形成、放出、蓄積または沈着の増加に関連する疾患の処置および／または予防に、特に、アルツハイマー病および／またはそれに関連する認知障害、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、外傷後頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆または痴呆を伴う統合失調症などの症状／疾患／症候群において生じるものの処置または予防に用いることができる。
【００６９】
本発明の化合物は、さらに、脳におけるアミロイドペプチドの形成、放出、蓄積または沈着を防止する他の医薬と組み合わせて用いることができる。これに関し、他のベータまたはガンマ−セクレターゼの阻害剤である医薬、自らの存在を通してアミロイド斑の沈着を妨害、遅延または防止する医薬と組み合わせることが想定される。アミロイドペプチドに対する免疫応答の増大をもたらす治療と組み合わせた、本発明の化合物のさらなる使用が可能である。
本発明の化合物は、さらに、学習と記憶を改善する他の医薬と組み合わせて用いることができる。
【００７０】
本発明は、さらに、少なくとも１の本発明の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬理的に許容し得る賦形剤または担体と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００７１】
有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、経舌（lingual）、頬内、経直腸、経皮、結膜または耳内（otic）経路またはインプラントとしてなど、適する様式で投与できる。
有効成分は、投与経路に適する投与形で投与できる。
【００７２】
経口投与に適する投与形は、迅速におよび／または変更されたやり方で有効成分を送達する既知のものである。例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性のある被覆を有する錠剤、またはフィルム被覆された錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、丸剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤である。
【００７３】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末形態の、注射または点滴用製剤が含まれる。
【００７４】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬品形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下、または頬内投与用の錠剤またはカプセル剤、座剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントである。
【００７５】
有効成分は、本質的に既知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または味覚および／または臭気マスキング剤（masking）。
【００７６】
非経腸投与には、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇを投与するのが効果的な結果を得るのに有利であると判明した。経口投与には、量は、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.００５ないし３０ｍｇ／ｋｇである。
【００７７】
これにも関わらず、適するならば、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日にわたる複数の単回用量に分けるのが望ましい。
【００７８】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量による部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で容積に基づく。
【００７９】
略号:
【表４】
2005524625.tif 000035
【００８０】
分析方法：
方法１：
器具：ＤＡＤ検出器を有するＨＰ１１００；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ＝ＨＣｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ１ｌ、溶離液Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法２：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE５０ｍｍｘ２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８２】
方法３：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18、５０ｍｍｘ２ｍｍ、３.０μｍ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８３】
方法４：
器具：HPLC Agilent Serie 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Uptisphere HDO、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％蟻酸１ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％蟻酸１ｍＬ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８４】
方法５：
器具：HPLC Agilent Serie 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％蟻酸１ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％蟻酸１ｍＬ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８５】
方法６：
器具：HPLC Agilent Serie 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；溶離液Ａ：水１Ｌ＋５０％蟻酸１ｍＬ、溶離液Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％蟻酸１ｍＬ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８６】
方法７：
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８７】
方法８：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８８】
方法９：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離液Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８９】
出発化合物：
実施例１Ａ
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化２３】
2005524625.tif 000036
２,５−ジフルオロベンズアルデヒド５００ｍｇ（３.４５ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド２０４ｍｇ（３.４５ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶解し、１０％強度の水酸化ナトリウム溶液０.１６５ｍｌを添加し、混合物をＲＴで２４時間撹拌する。４−クロロチオフェノール７１２ｍｇ（４.８３ｍｍｏｌ）をゆっくりとＲＴで添加する。さらに２０時間後、水素化ホウ素ナトリウム１３０ｍｇ（３.４５ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加する。その際、その量を２つの等量の大きい部分に分け、０.５時間間隔で添加する。混合物を３.５時間撹拌する。後処理に、氷水１０ｍｌを溶液に添加し、それをジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空で乾燥させる。粗生成物を少量のシクロヘキサンに溶かし、シリカゲル上でクロマトグラフィーする（移動相シクロヘキサン／２から５％酢酸エチル）。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、高真空で乾燥させる。２種のジアステレオマーの混合物（各々約５０％の含有量）からなる無色油状生成物５４２ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.8-4.5 (2H), 3.65-3.1 (2H), 2.2-2.0 (1H), 1.1 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.8 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【００９０】
実施例１Ａ−１
分取ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C18、移動相水３０容量％／アセトニトリル７０容量％）を用いて実施例１Ａのジアステレオマー混合物をさらに分画し、最初に溶出する成分として、純粋なジアステレオマーＡを（ラセミ体で）得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.2 (m, 5H), 7.2-7.0 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.6 (d, 1H), 3.6 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), 0.8 (d, 3H).
【００９１】
実施例１Ａ−２
分取ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C18、移動相水３０容量％／アセトニトリル７０容量％）を用いて実施例１Ａのジアステレオマー混合物をさらに分画し、後に溶出する成分として、純粋なジアステレオマーＢを（ラセミ体で）得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.25 (m, 5H), 7.2-7.05 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.2-2.05 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).
【００９２】
以下のものを、同様のやり方で得る：
実施例２Ａ
２−［［（４−クロロフェニル）スルファニル］（２,５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ブタノール
【化２４】
2005524625.tif 000037
２つのジアステレオマー（ジアステレオマーＡ約６０％、ジアステレオマーＢ約４０％）の混合物からなる無色油状生成物１.１５ｇ（理論値の６８％）を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.75-4.6 (2H), 3.8-3.2 (2H), 2.0-1.1 (3H), 0.9 (t, 3H, ジアステレオマー A), 0.8 (t, 3H, ジアステレオマー B).
【００９３】
実施例３Ａ
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化２５】
2005524625.tif 000038
２,５−ジクロロベンズアルデヒド８４６ｍｇ（４.７４ｍｍｏｌ）から出発して、ジアステレオマー（ジアステレオマーＡ約５４％、ジアステレオマーＢ約４６％）混合物として、無色油状物として、生成物８６９ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6-7.15 (7H), 4.95-4.5 (2H), 3.7-3.2 (2H), 2.2-2.05 (1H), 1.0 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.8 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【００９４】
実施例４Ａ
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化２６】
2005524625.tif 000039
ジアステレオマー（ジアステレオマーＡ約５５％、ジアステレオマーＢ約４５％）混合物として、無色油状物として、生成物を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.3-6.9 (7H), 4.7-4.5 (2H), 3.6-3.1 (2H), 2.2 (s, 3H), 2.15-2.05 (1H), 1.1 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.8 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【００９５】
実施例５Ａ
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルＮ,Ｎ−ジエチル−カルバメート
【化２７】
2005524625.tif 000040
テトラヒドロフラン３.６ｍｌおよびアセトニトリル０.５５ｍｌの混合物中の３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１Ａ）３０４ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）の溶液に、最初にピリジン６２ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で、ゆっくりと４−ニトロフェニルクロロホルマート１８２ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を最初にＲＴで終夜、次いで５５℃で４時間撹拌する。ＲＴで、ＴＨＦ５ｍｌ中のジエチルアミン３２８ｍｇ（４.４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物をＲＴで３時間、次いで５０℃で３時間撹拌する。後処理に、溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を最初にシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／１から５％酢酸エチル）でクロマトグラフィーし、次いでＨＰＬＣで精製する。２つのジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約５５％、ジアステレオマーＢ約４５％）からなる無色油状生成物１２２ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.6-4.5 (1H), 4.2-3.7 (2H), 3.25-3.1 (4H), 2.4 (1H), 1.1 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.1-0.95 (6H), 0.85 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【００９６】
以下のものを、同様のやり方で得る:
実施例６Ａ
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル１−ピロリジン−カルボキシレート
【化２８】
2005524625.tif 000041
２つのジアステレオマーの混合物（ジアステレオマーＡ約６０％、ジアステレオマーＢ約４０％）からなる無色油状生成物５４０ｍｇ（理論値の８７％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.4-7.0 (7H), 4.6-4.5 (1H), 4.2-3.7 (2H), 3.25-3.1 (4H), 2.55-2.35 (1H), 1.8 (4H), 1.15 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.9 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【００９７】
実施例７Ａ
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルベンゾエート
【化２９】
2005524625.tif 000042
塩化ベンゾイル５５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、ピリジン０.５ｍｌ中の３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１Ａ）８６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで添加し、混合物を２時間撹拌する。溶液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、２％強度の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物７８％（理論値の６９％）をジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約５０％、ジアステレオマーＢ約５０％）として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.0-7.0 (12H), 4.75-4.65 (1H), 4.55-4.0 (2H), 2.7-2.5 (1H), 1.3 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.0 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【００９８】
実施例８Ａ
４−｛［１−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］スルホニル｝ベンゾニトリル
【化３０】
2005524625.tif 000043
実施例１Ａおよび実施例１の方法と同様に、化合物を製造する［出発物質として使用するｐ−シアノチオフェノールは、J. Org. Chem. 54, 4458-4462 (1998) に従い製造する］。酸化後に得られる最終生成物を、さらに精製せずに続く反応に用いる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.２３および４.３０分（ジアステレオマー混合物）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例９Ａ
Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化３１】
2005524625.tif 000044
ｐ−ニトロフェニルカルボネート−Ｗａｎｇポリスチレン樹脂（Novabiochem より）８００ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中のピペラジン０.３ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、混合物を室温で１６時間震盪する。樹脂を濾取し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで数回洗浄する。ＴＨＦ５ｍｌ中のエチルイソシアネート０.３２ｍｌ（４.００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間震盪し、樹脂を濾取し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで数回洗浄する。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１ｖ／ｖ）２０ｍｌにより室温で１時間処理することにより、生成物を支持体樹脂から除去し、ポリマーを濾取し、濾液を真空で濃縮する。生成物は、さらに反応させるために十分純粋である。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝１５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例１０Ａ
３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−プロパノール
段階ａ）：
３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペナール
【化３２】
2005524625.tif 000045
２,５−ジフルオロベンズアルデヒド７５ｇ（５２８ｍｍｏｌ）およびプロピオナール３０.６ｇ（５２８ｍｍｏｌ）をエタノール４５０ｍｌに溶解し、氷中で冷却しながら、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液２５ｍｌ（６２.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。それを氷水／塩酸に注ぎ、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、濃縮する。続くクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：石油エーテル）により、表題化合物５５.２ｇ（理論値の５５％）を得る。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.6 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
【０１０１】
段落ｂ）：
３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−プロパノール
【化３３】
2005524625.tif 000046
２Ｍ水酸化ナトリウム溶液０.２２ｍｌ（０.４４ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルチオフェノール９００ｍｇ（５.０５ｍｍｏｌ）を、エタノール５ｍｌ中の３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペナール６５７ｍｇ（３.６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し、室温で終夜撹拌する。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１５０ｍｇ（３.９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと数回に分けて添加し、混合物を室温で９時間撹拌する。それをジクロロメタン１５ｍｌで希釈し、０℃に冷却し、３−クロロ過安息香酸３.５６ｇ（７０％純度；１４.４ｍｍｏｌ）を２回に分けて１時間間隔で添加し、室温で終夜撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液アセトニトリル／水）により精製し、９０７ｍｇ（理論値の６４％）の表題化合物をジアステレオマー混合物として得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１０２】
実施例１０Ａ−１
（２Ｒ,３Ｓ）−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−プロパノール
【化３４】
2005524625.tif 000047
分取ＨＰＬＣ（Kromasil 60 Si、移動相イソヘキサン９０容量％／イソプロパノール１０容量％）を用いて実施例１０Ａのジアステレオマー混合物をさらに分画し、後で溶出する成分として、純粋なジアステレオマーＢをラセミ体で得る。続いて、ジアステレオマーＢのラセミ化合物を、不斉相（Daicel Chiralpak AD、移動相エタノール）の分取ＨＰＬＣを用いてさらに分画し、後に溶出する成分として、純粋なエナンチオマーとして表題化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H), 7.05-6.9 (m, 1H), 4.8-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
【０１０３】
以下の出発化合物を、各々の場合に詳しい参考文献に記載の通りに製造する：
実施例１１Ａ
１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩
【化３５】
2005524625.tif 000048
Tetrahedron Lett. 39, 7459-7562 (1998) に従って表題化合物を得る。
【０１０４】
実施例１２Ａ
１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩
【化３６】
2005524625.tif 000049
実施例１１Ａと同様のやり方で表題化合物を得る。
【０１０５】
実施例１３Ａ
５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド
【化３７】
2005524625.tif 000050
J. Am. Chem. Soc. 90, 6712-6717 (1968) に従って表題化合物を得る。
【０１０６】
実施例１４Ａ
Ｎ−［２−（１−ピペラジニル）フェニル］メタンスルホンアミド
【化３８】
2005524625.tif 000051
Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 1851-1856 (1998) に従って表題化合物を得る。
【０１０７】
実施例１５Ａ
４−エチルピペリジン
【化３９】
2005524625.tif 000052
J. Heterocycl. Chem. 13, 955-960 (1976) に従って表題化合物を得る。
【０１０８】
実施例１６Ａ
４,４−ジメチルピペリジン
【化４０】
2005524625.tif 000053
J. Med. Chem. 8, 766-776 (1965) に従って表題化合物を得る。
【０１０９】
実施例１７Ａ
Ｎ−メチル−２−ブタンアミン
【化４１】
2005524625.tif 000054
J. Am. Chem. Soc. 77, 3061-3067 (1955) に従って表題化合物を得る。
【０１１０】
例示的実施例：
実施例１
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４２】
2005524625.tif 000055
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１Ａ）３.７５ｇ（１０.９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、ＲＴで、５.４０ｇ（７０％純度；２１.９ｍｍｏｌ）のメタ−クロロ過安息香酸をゆっくりと添加する。２時間後、２００ｍｌの２.５％強度重炭酸ナトリウム溶液を反応溶液に添加し、相を分離し、水相を３回塩化メチレンで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／２から２０％酢酸エチル）でクロマトグラフィーする。生成物３.７ｇ（ＨＰＬＣで９０％純粋、理論値の８４％）を、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約４５％、ジアステレオマーＢ約５５％）として、無色油状物として得る。１００％純粋な生成物を、さらなるクロマトグラフィーにより得ることができる。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 2H), 7.5 (s, 2H), 7.4-7.0 (3H), 4.95-4.6 (2H), 3.65-3.0 (2H), 2.7-2.5 (1H), 1.4 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.95 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【０１１１】
実施例１−１
ｒａｃ−（２Ｒ,３Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４３】
2005524625.tif 000056
同様のやり方で、実施例１Ａ−１から表題化合物を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (s, 4H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.3-7.05 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.8-2.65 (m, 1H), 0.95 (d, 3H).
【０１１２】
実施例１−２
ｒａｃ−（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４４】
2005524625.tif 000057
同様のやり方で、実施例１Ａ−２から表題化合物を得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (s, 4H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.25-7.1 (m, 1H), 7.1-6.95 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.1-2.95 (m, 1H), 2.75-2.6 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
【０１１３】
実施例１−３
不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD、移動相イソヘキサン７５容量％／イソプロパノール２５容量％）を用いるさらなる分画により、実施例１−１のラセミ体から、先に溶出する成分として純粋なエナンチオマー１を得ることができる。
【０１１４】
実施例１−４
実施例１−３に補完的（complementary）である純粋なエナンチオマー２を、不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD、移動相イソヘキサン７５容量％／イソプロパノール２５容量％）を用いるさらなる分画により、実施例１−１のラセミ体から、後に溶出する成分として純粋なエナンチオマー１を得ることができる。
【０１１５】
実施例１−５
（２Ｓ,３Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４５】
2005524625.tif 000058
純粋なエナンチオマー３を、不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD、移動相エタノール）を用いるさらなる分画により、実施例１−２のラセミ体から、先に溶出する成分として得ることができる。 
【０１１６】
実施例１−６
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４６】
2005524625.tif 000059
実施例１−５に補完的である純粋なエナンチオマー４を、不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralcel OD、移動相エタノール）を用いるさらなる分画により、実施例１−２のラセミ体から、後に溶出する成分として得ることができる。その絶対配置を単結晶Ｘ線構造解析により決定した。
【０１１７】
以下のものを同様のやり方で得る：
実施例２
２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２,５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ブタノール
【化４７】
2005524625.tif 000060
２−［［（４−クロロフェニル）スルファニル］（２,５−ジフルオロフェニル）メチル］−１−ブタノール（実施例２Ａ）１.１４ｇの酸化により、生成物９１５ｍｇ（理論値の７７％）をジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約６０％、ジアステレオマーＢ約４０％）として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6-7.5 (4H), 7.4-6.95 (3H), 5.0-4.5 (2H), 3.85-3.0 (2H), 2.6-2.4 (1H), 2.0-1.0 (2H), 0.95 (t, 3H, ジアステレオマー A), 0.85 (t, 3H, ジアステレオマー B).
【０１１８】
実施例３
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４８】
2005524625.tif 000061
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジクロロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例３Ａ）８５５ｍｇ（８０％純粋、１.８９ｍｍｏｌ）の酸化により、生成物５５０ｍｇ（理論値の７４％）を、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約６０％、ジアステレオマーＢ約４０％）として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-7.25 (7H), 5.15-4.65 (2H), 3.7-2.95 (2H), 2.85-2.5 (1H), 1.4 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.9 (d, 3H, ジアステレオマー B)
【０１１９】
実施例４
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノール
【化４９】
2005524625.tif 000062
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例４Ａ）７４０ｍｇ（８０％純粋、１.８９ｍｍｏｌ）の酸化により、生成物５５０ｍｇ（理論値の７０％）を、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約５７％、ジアステレオマーＢ約４３％）を、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6-6.7 (7H), 4.9-4.6 (2H), 3.55-3.0 (2H), 2.75-2.55 (1H), 2.35-2.25 (3H), 1.4 (d, 3H, ジアステレオマー A), 0.95 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【０１２０】
実施例５
３−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルＮ,Ｎ−ジエチル−カルバメート
【化５０】
2005524625.tif 000063
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート（実施例５Ａ）１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１.５ｍｌに溶解し、０℃で、メタ−クロロ過安息香酸５８ｍｇ（７０％純粋；０.２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。３０分後、２.５％強度重炭酸ナトリウム溶液５ｍｌを反応溶液に添加し、相を分離し、水相を３回塩化メチレンで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。ＬＣ／ＭＳにより正しい分子量を有し、生成物異性体の１つを含有する全分画を合わせる。生成物８２ｍｇ（理論値の７９％）を、４つのジアステレオマーの混合物として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65-6.8 (7H), 4.6-4.5 (1H), 5.0-3.5 (3H), 3.4-3.0 (4H), 2.9-2.6 (1H), 1.6-0.8 (9H).
【０１２１】
実施例６
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルＮ,Ｎ−ジエチル−カルバメート
【化５１】
2005524625.tif 000064
実施例１の酸化工程と同様に、３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルＮ,Ｎ−ジエチルカルバメート（実施例５Ａ）８００ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）から出発して、全部で６７６ｍｇ（理論値の７７％）の生成物を、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約５４％、ジアステレオマーＢ約４６％）として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-7.5 (4H), 7.5-6.9 (3H), 4.9-4.65 (1H), 4.2-3.55 (2H), 3.3-2.8 (5H), 1.45 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.15-0.9 (6H ジアステレオマー A and B + 3H ジアステレオマー B).
【０１２２】
実施例７
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルベンゾエート
【化５２】
2005524625.tif 000065
実施例１の酸化工程と同様に、３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルベンゾエート（実施例７Ａ）６５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）から出発して、全部で５９ｍｇ（理論値の８４％）の生成物を、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約４６％、ジアステレオマーＢ約５４％）として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.0-6.9 (12H), 5.1-4.9 (1H), 4.5-3.9 (2H), 3.2-3.05 (1H), 1.55 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.1 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【０１２３】
実施例８
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル４−モルホリンカルボキシレート
【化５３】
2005524625.tif 000066
実施例５Ａの方法と同様に、３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１）７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）から出発して、全部で２６ｍｇ（理論値の２８％）の生成物を、分取ＨＰＬＣによる精製の後に、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約４０％、ジアステレオマーＢ約６０％）として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 7.65-7.3 (4H), 7.2-6.8 (3H), 4.9-4.7 (1H), 4.35-3.8 (2H), 3.7-3.55 (4H), 3.45-3.3 (4H), 3.15-3.0 (1H), 1.5 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.1 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【０１２４】
実施例９
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル４−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート蟻酸塩
【化５４】
2005524625.tif 000067
実施例５Ａの方法と同様に、３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１）７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）から出発して、全部で２０ｍｇ（理論値の１９％）の生成物を、分取ＨＰＬＣによる精製の後に、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約５０％、ジアステレオマーＢ約５０％）として、蟻酸塩として（ＨＰＬＣから）得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.2 (1H, 蟻酸塩), 7.65-7.3 (4H), 7.2-6.8 (3H), 4.9-4.7 (1H), 4.35-3.8 (2H), 3.6-3.5 (4H), 3.15-3.0 (1H), 2.9-2.7 (4H), 2.6 (3H), 1.5 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.1 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【０１２５】
実施例１０
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル１−ピロリジン−カルボキシレート
【化５５】
2005524625.tif 000068
実施例１の酸化方法と同様に、３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル１−ピロリジンカルボキシレート（実施例６Ａ）８５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）から出発して、全部で７２ｍｇ（理論値の７９％）の生成物を、分取ＨＰＬＣによる精製の後に、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ約４３％、ジアステレオマーＢ約４７％）として、無色油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-6.9 (7H), 4.9-4.7 (1H), 4.15-3.6 (2H), 3.3-3.1 (4H), 3.05-2.9 (1H), 1.9-1.7 (4H), 1.45 (d, 3H, ジアステレオマー A), 1.0 (d, 3H, ジアステレオマー B).
【０１２６】
実施例１０−１
実施例１０のジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C18、移動相アセトニトリル５０容量％／水５０容量％）を用いてさらに分画し、最初に溶出する成分として、純粋なジアステレオマーＡを（ラセミ体で）得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.6 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.7 (d, J=9Hz, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.3-3.1 (4H), 3.0 (m, 1H), 1.9-1.7 (4H), 1.45 (d, 3H).
【０１２７】
実施例１０−２
実施例１０のジアステレオマー混合物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil 100 C18、移動相アセトニトリル５０容量％／水５０容量％）を用いてさらに分画し、後に溶出する成分として、純粋なジアステレオマーＢを（ラセミ体で）得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.85 (d, J=7Hz, 1H), 4.1-3.95 (2H), 3.2-3.1 (4H), 2.95 (m, 1H), 1.85-1.7 (4H), 1.0 (d, 3H).
【０１２８】
実施例１０−３
不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、移動相イソヘキサン８７％／エタノール１３％）を用いてさらに分画することにより、先に溶出するエナンチオマー１を、実施例１０−１のジアステレオマーＡから得ることができる。
【０１２９】
実施例１０−４
不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、移動相イソヘキサン８７％／エタノール１３％）を用いてさらに分画することにより、実施例１０−３に補完的であり、後に溶出するエナンチオマー２を、実施例１０−１のジアステレオマーＡから得ることができる。
【０１３０】
実施例１０−５
不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、移動相イソヘキサン８７％／エタノール１３％）を用いてさらに分画することにより、先に溶出するエナンチオマー３を、実施例１０−２のジアステレオマーＢから得ることができる。
【０１３１】
実施例１０−６
不斉相の分取ＨＰＬＣ（Daicel Chiralpak AS、移動相イソヘキサン８７％／エタノール１３％）を用いてさらに分画することにより、実施例１０−５に補完的であり、後に溶出するエナンチオマー４を、実施例１０−２のジアステレオマーＢから得ることができる。
【０１３２】
実施例１１
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル４−（４ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
工程ａ）：
１−［（｛［（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン
【化５６】
2005524625.tif 000069
【０１３３】
ジイソプロピルエチルアミン１.４５ｍｌ（８.３２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ’−ジスクシジニルカルボナート１.０６ｇ（４.１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル７.５ｍｌ中の（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１−６）１.００ｇ（２.７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄する。合わせた水相を酢酸エチルで抽出し、こうして得られた有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を無くす。生じる生成物は、さらなる反応に十分なほど純粋である。クリーム色の固体１.４５ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.６７分、ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
工程ｂ）：
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【化５７】
2005524625.tif 000070
【０１３５】
ジクロロメタン１ｍｌ中の１−（４−ピリジル）ピペラジン２０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン１ｍｌ中の１−［（｛［（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル］オキシ｝カルボニル）オキシ］−２,５−ピロリジンジオン５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン０.７８ｍｌ（０.４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮する。粗混合物を分取ＨＰＬＣにより分離する。無色油状物２５ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 8.51-8.22 (m, 3H), 7.55-7.22 (m, 4H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.83-6.62 (m, 3H), 4.53 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.72-3.41 (br, 8H), 3.15-2.92 (m, 1H), 1.51 (d, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８５分、ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
実施例１２
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
【化５８】
2005524625.tif 000071
上記実施例１１と同様に、化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.42-7.24 (m, 3H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.78-6.63 (m, 1H), 6.21-6.07 (br, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.28-3.92 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.70-3.53 (br, 2H), 3.45-3.81 (br, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H)
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３７分、ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例１３
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピルｔｅｒｔブチルカルバメート
【化５９】
2005524625.tif 000072
上記実施例１１と同様に、化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.48 (d, 2H), 7.48-7.24 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 1.52 (d, 1H), 1.28 (s, 9H).
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.２７分、ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
実施例１４
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル４−プロピオニル−１−ピペラジンカルボキシレート
【化６０】
2005524625.tif 000073
上記実施例１１と同様に、化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49 (d, 2H), 7.42-7.27 (m, 3H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.68-3.52 (br, 4H), 3.51-3.23 (br, 4H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.47 (q, 2H), 1.58 (d, 1H), 1.17 (t, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７３分、ｍ／ｚ＝５.２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
この場合には１−プロピオニルピペラジンのトリフルオロ酢酸塩を用い、以下のように得る：
１.００ｇ（１.００ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェニルカルボナート−Ｗａｎｇポリスチレン樹脂（Novabiochemより）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中のピペラジン０.３９ｍｌ（５.００ｍｍｏｌ）溶液と混合し、混合物を室温で１６時間震盪する。樹脂を濾取し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで数回洗浄する。次いで、ＴＨＦ５ｍｌ中のプロピオン酸クロリド０.６５ｇ（７.００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、ジイソプロピルエチルアミン１.２ｍｌ（７.００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１６時間震盪し、次いで樹脂を濾取し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで数回洗浄する。トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１ｖ／ｖ）２０ｍｌにより室温で１時間処理することにより、生成物を支持体樹脂から除去し、ポリマーを濾取し、濾液を真空で濃縮する。生成物は、続く反応に十分なほど純粋である。
【０１４０】
実施例１５
（２Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−ブタノール
【化６１】
2005524625.tif 000074
０.４５ｇ（６.６５ｍｍｏｌ）のイミダゾールを、ＤＭＦ１０ｍｌ中の（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１−６）１.２ｇ（３.３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で５分間撹拌した後、１.００ｇ（６.６５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。０.６６ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を数回に分けて、ＴＨＦ１５ｍｌ中のこうして得られた中間体の溶液に導入する。混合物を室温で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル１.０５ｍｌ（１６.６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温でさらに１６時間撹拌する。続いて混合物から真空で溶媒を無くする。残渣をＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液１０ｍｌに溶かす。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製する。９８５ｍｇ（理論値の７９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.６２分、ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例１６
（２Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルブチル３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
【化６２】
2005524625.tif 000075
実施例１１および１２と同様に、（２Ｒ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−ブタノール（実施例１５）から化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.38-7.23 (m, 4H), 7.09-6.95 (m, 2H), 6.89-6.70 (m, 1H), 5.97-5.88 (br, 1H), 5.03-4.89 (br, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 0.89 (d, 3H)
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.１２分、ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例１７
（２Ｒ,３Ｓ）−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝プロピル３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート
【化６３】
2005524625.tif 000076
（２Ｒ,３Ｓ）−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−プロパノール（実施例１０Ａ−１）４６.０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２.０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０６ｍｌ（０.３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−スクシニミジルカルボナート４４.８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で２.５日間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。中間体１−｛［（３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝プロポキシ）カルボニル］オキシ｝−２,５−ピロリジンジオン６４.１ｍｇを得、さらに精製せずにさらに反応させる。この中間体６０.０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１.５ｍｌに溶解し、２−ピペラジノン１６.８ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０４ｍｌ（０.２０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で終夜撹拌する。溶液を真空で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離液アセトニトリル／水）で精製する。１５.７ｍｇ（理論値の２５.５％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例１８
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）プロピル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
工程ａ）：
２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−ブテニル｝−１,４−ジフルオロベンゼン
【化６４】
2005524625.tif 000077
２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］メチル｝−１,４−ジフルオロベンゼン［J. Am. Chem. Soc. 66, 1132-1136 (1944）と同様にナトリウム４−クロロフェニルスルフィナートおよび２,５−ジフルオロベンジルクロリドから製造］４ｇ（１３.２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム８.６７ｍｌ（１.６Ｍヘキサン溶液；１３.９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に温め、１５分間撹拌し、再度−７８℃に冷却し、臭化アリル１.２ｍｌ（１３.９ｍｍｏｌ）の添加後、再度室温に温める。室温で１２時間後、水およびジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→１０：１）による残渣の精製により、表題化合物４.５８ｇ（理論値の９９.６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.１４分、ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
工程ｂ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール
【化６５】
2005524625.tif 000078
２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−ブテニル｝−１,４−ジフルオロベンゼン２.１５ｇ（６.２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム４.０３ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム０.６ｍｌ（２.５％強度２−メチル−２−プロパノール溶液；０.０６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で５時間撹拌する。２５ｍｌの水を添加し、続いてジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン／水（２：１）３０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２３７ｍｇ（６.２８ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２５：１→１０：１）による残渣の精製により、１.２２ｇ（理論値の５６％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
工程ｃ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）プロピル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化６６】
2005524625.tif 000079
テトラヒドロフラン２ｍｌ中の３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノール１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、ピリジン７０μｌ（０.８７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル０.５ｍｌを、０℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルマート１１６ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の添加後、５５℃で６時間撹拌する。室温に冷却後、テトラヒドロフラン１ｍｌ中の４−ヒドロキシピペリジン１７５ｍｇ（１.７３ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤アセトニトリル／水）残渣を精製し、表題化合物７２.８ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.7-7.6 (m, 4H), 7.4-7.1 (m, 3H), 4.85 (t, 1H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.6-3.2 (m, 5H), 2.85 (br. s, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.25-1.1 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.５９分、ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例１９
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）ブチル１−ピロリジンカルボキシレート
工程ａ）：
２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−３−ブテニル｝−１,４−ジフルオロベンゼン
【化６７】
2005524625.tif 000080
２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−ブテニル｝−１,４−ジフルオロベンゼン（実施例１８／工程ａ）６.１ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２２ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム１.０７ｇ（鉱油中６０％；２６.７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１.３３ｍｌ（２１.４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で終夜撹拌する。メタノールおよび水を添加し、続いて酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。表題化合物５.８４ｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.５０分,ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１４７】
工程ｂ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１−ブタノール
【化６８】
2005524625.tif 000081
２−｛１−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−メチル−３−ブテニル｝−１,４−ジフルオロベンゼン２.０２ｇ（５.６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２１ｍｌに溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム３.６３ｇ（１７.０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム０.５５ｍｌ（２.５％強度２−メチル−２−プロパノール溶液；０.０６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で終夜撹拌する。水を添加し、続いてジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン／水（２：１）２１ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２１３ｍｇ（５.６６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で終夜撹拌する。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２５：１→１０：１）により精製し、表題化合物１.２２ｇ（理論値の５６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３８分、ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
工程ｃ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）ブチル１−ピロリジンカルボキシレート
【化６９】
2005524625.tif 000082
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１−ブタノール５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム１１ｍｇ（鉱油中６０％；０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後に３７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の１−ピロリジンカルボニルクロリドを添加した後、室温で終夜撹拌する。メタノールおよび水を添加し、続いて酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤アセトニトリル／水）により精製し、表題化合物２８ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.８７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１４９】
実施例２０
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピル１−ピロリジンカルボキシレート
工程ａ）：
メチル３−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピオナート
【化７０】
2005524625.tif 000083
無水ジクロロメタン１００ｍｌ中の２,５−ジフルオロベンズアルデヒド２.００ｇ（１４.０７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、塩化チタン（ＩＶ）１.５４ｍｌ（１４.０７ｍｍｏｌ）を添加する。無水ジクロロメタン５０ｍｌ中の１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロパン２.５７ｍｌ（１２.６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。−７８℃で１時間後、水１００ｍｌを使用してクエンチし、混合物をゆっくりと室温に温める。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１、１０：１）により残渣を精製し、表題化合物２.８３ｇ（理論値の８２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４.３７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１５０】
工程ｂ）：
メチル３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオナート
【化７１】
2005524625.tif 000084
メチル３−（２,５−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロピオナート０.７０ｇ（２.８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７.５２ｇ（２８.７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート５.５４ｍｌ（２８.７ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後に４−クロロチオフェノール０.８３ｇ（５.７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温に温め、この温度で終夜撹拌する。水の添加後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。表題化合物０.８０ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１５１】
工程ｃ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチル−１−プロパノール
【化７２】
2005524625.tif 000085
アルゴン雰囲気下、１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液０.８６ｍｌ（０.８６ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル５ｍｌで希釈し、還流に加熱する。無水ジエチルエーテル５ｍｌ中のメチル３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピオナート０.４０ｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加する。混合物を終夜還流に加熱し、室温に冷却後、水でクエンチする。０.１Ｍ塩酸を添加し、続いて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤アセトニトリル／水）により残渣を精製し、表題化合物０.２３ｇ（理論値の９４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.２５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１５２】
段階ｄ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチル−１−プロパノール
【化７３】
2005524625.tif 000086
３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチル−１−プロパノール０.２０ｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。メタ−クロロ過安息香酸０.３２ｇ（１.２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、続いてジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤アセトニトリル／水）により残渣をクロマトグラフィー精製し、表題化合物０.１６ｇ（理論値の９８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.８７分、ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５３】
工程ｅ）：
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチルプロピル１−ピロリジンカルボキシレート
【化７４】
2005524625.tif 000087
３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２,２−ジメチル−１−プロパノール７０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ３.０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム１１.２ｍｇ（鉱油中６０％；０.２８ｍｍｏｌ）およびピロリジンカルボニルクロリド４５μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で５時間撹拌し、メタノールおよび水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム、溶離剤アセトニトリル／水）により残渣をクロマトグラフィー精製し、表題化合物６３.４ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５.１２分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.50 (m, 5H), 7.32-7.02 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (d, 1H, 3J=16.0 Hz), 3.83 (d, 1H, 3J=16.0 Hz), 3.30-3.20 (m, 4H), 1.92- 1.73 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.03 (s, 3H)
【０１５４】
実施例２１
（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロピル４−シアノフェニルカルバメート
【化７５】
2005524625.tif 000088
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）およびｐ−シアノフェニルイソシアネート２９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中の（２Ｒ,３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−（２,５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−プロパノール（実施例１−６）６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、乾燥するまで真空で蒸発させた。残渣をアセトニトリルに溶かし、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。７７ｍｇ（理論値の９１％）の無色固体を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (d, 1H), 7.62-7.49 (m, 3H), 7.47-7.31 (m, 1H), 7.27-7.10 (m, 1H), 7.08-6.91 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.13-2.95 (m, 1H), 1.49 (d, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.８９分、ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
以下の表に列挙する化合物は、上記の実施例と同様に得られる；最終化合物の製造に必要な合成構成単位は、市販されているか、文献に記載されているか、または文献から知られる方法と同様に製造できる。
【０１５６】
【表５】
2005524625.tif 000089
【０１５７】
【表６】
2005524625.tif 000090
【０１５８】
【表７】
2005524625.tif 000091
【０１５９】
【表８】
2005524625.tif 000092
【０１６０】
【表９】
2005524625.tif 000093
【０１６１】
【表１０】
2005524625.tif 000094
【０１６２】
【表１１】
2005524625.tif 000095
【０１６３】
【表１２】
2005524625.tif 000096
【０１６４】
【表１３】
2005524625.tif 000097
【０１６５】
【表１４】
2005524625.tif 000098
【０１６６】
【表１５】
2005524625.tif 000099
【０１６７】
【表１６】
2005524625.tif 000100
【０１６８】
【表１７】
2005524625.tif 000101
【０１６９】
【表１８】
2005524625.tif 000102
【０１７０】
【表１９】
2005524625.tif 000103
【０１７１】
【表２０】
2005524625.tif 000104
【０１７２】
【表２１】
2005524625.tif 000105
【０１７３】
【表２２】
2005524625.tif 000106
【０１７４】
【表２３】
2005524625.tif 000107
【０１７５】
【表２４】
2005524625.tif 000108
【０１７６】
【表２５】
2005524625.tif 000109
【０１７７】
【表２６】
2005524625.tif 000110
【０１７８】
【表２７】
2005524625.tif 000111
【０１７９】
【表２７】
2005524625.tif 000112
【０１８０】
【表２８】
2005524625.tif 000113
【０１８１】
【表２９】
2005524625.tif 000114
【０１８２】
【表３０】
2005524625.tif 000115
【０１８３】
【表３１】
2005524625.tif 000116
【０１８４】
【表３２】
2005524625.tif 000117
【０１８５】
【表３３】
2005524625.tif 000118
【０１８６】
【表３４】
2005524625.tif 000119
【０１８７】
【表３５】
2005524625.tif 000120
【０１８８】
【表３６】
2005524625.tif 000121
【０１８９】
【表３７】
2005524625.tif 000122
【０１９０】
【表３８】
2005524625.tif 000123
【０１９１】
【表３９】
2005524625.tif 000124
【０１９２】
【表４０】
2005524625.tif 000125
【０１９３】
【表４１】
2005524625.tif 000126
【０１９４】
【表４２】
2005524625.tif 000127
【０１９５】
【表４３】
2005524625.tif 000128
【０１９６】
【表４４】
2005524625.tif 000129
【０１９７】
【表４５】
2005524625.tif 000130
【０１９８】
【表４６】
2005524625.tif 000131
【０１９９】
【表４７】
2005524625.tif 000132
【０２００】
【表４８】
2005524625.tif 000133
【０２０１】
【表４９】
2005524625.tif 000134
【０２０２】
【表５０】
2005524625.tif 000135
【０２０３】
【表５１】
2005524625.tif 000136
【０２０４】
【表５２】
2005524625.tif 000137
【０２０５】
【表５３】
2005524625.tif 000138
【０２０６】
【表５４】
2005524625.tif 000139
【０２０７】
【表５５】
2005524625.tif 000140
【０２０８】
【表５６】
2005524625.tif 000141
【０２０９】
【表５７】
2005524625.tif 000142
【０２１０】
【表５８】
2005524625.tif 000143
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲデータ：
実施例１２１ (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05 (br. s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 7.10-6.90 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.20-2.95 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
実施例１３０ (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.00 (br. s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.40 (br. s, 2H), 3.15 (br. s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.45 (d, 3H).
実施例１６６ (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.40-7.10 (m, 6H), 5.05 (s, 1H), 4.05 (br. t, 2H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H).
【０２１２】
本発明の化合物のインビトロの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
細胞培養中のＡ−ベータ放出阻害の判定
ａ）細胞培養
Ａβ放出の阻害を測定できるように、ヒトＡＰＰの６９５アミノ酸長の神経スプライスバリアントを安定に過剰発現するヒト細胞株（Ｈ４、ＨＥＫ２９３）を生成させた。生成されるＡβの量をさらに増やすために、ＡＰＰ６９５分子の各々位置５９５と５９６のリジンとメチオニン残基がアミノ酸アスパラギンとロイシンにより置換されている「スウェーデン型」家族性アルツハイマー病の二重変異を加えて導入した。ジェネティシンＧ４１８選択マーカーを添加したダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ、グルコース４５００ｍｇ／ｌ；ピルビン酸ナトリウム１１０ｍｇ／ｌ；ウシ胎児血清（ＦＣＳ）５容量％；非必須アミノ酸１％を含む）中で、細胞を培養した［細胞培養の方法は、全て標準的方法で実行した; Sambrook, J., Fritsch, E. F., and Maniatis, T. (1989), Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbour Laboratory Press]。ＡＰＰ処理の阻害に対する物質の効果を試験するために、約２００００個の細胞を９６穴マルチタイタープレートに希釈した。次の日、培養培地を除去し、ビオチンおよび無血清培地で置き換えた。その培地には、物質が希釈され１０μＭの濃度に達しており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）含有量０.５％であった。０.５％ＤＭＳＯを対照に供した。Ａβ生成の阻害を示す物質について、様々な濃度を使用してさらに用量−効果関係を調べた。１６時間後、上清を取りだし分析した。
【０２１３】
ｂ）ＩＧＥＮ分析器によるＡβの検出
以下の成分を使用してＡβの総量を検出した：細胞培養上清５０μｌを、ビオチン化抗体４Ｇ８（Ａβのアミノ酸１７−２５を認識）２５μｌ、ルテニウム錯体標識抗体６Ｅ１０（ＡβのＮ末端を認識）２５μｌおよび磁性ストレプトアビジン結合ビーズ５０μｌと混合した。以下の成分を使用してＡβ４０を検出した：細胞培養上清５０μｌをビオチン化抗体Ｇ２−１０（Ａβ４０のＣ末端を認識）２５μｌ、ルテニウム錯体標識抗体Ｗ０２（Ａβ４０のＮ末端を認識）２５μｌ、および磁性ストレプトアビジン結合ビーズ５０μｌと混合した。並行して、合成Ａβ４０で連続希釈を行った。サンプルを室温で震盪し、ＩＧＥＮ分析器を使用して測定した。典型的に、各サンプルを、少なくとも２回の独立した実験で３回測定した。抗体および溶液は、分析器の製造者であるIGEN, Inc. (Gaitersburg, Maryland, USA）の指示に従って調製した。同様に、製造者により記載された通りに測定を実行した。
例示的実施例１０−４、１１−１４、４２、４３、４５−５６、９５、１００、１０２−１０４および１４３−１４６は、この試験で１０ないし１００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０２１４】
医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のように医薬製剤に変換できる:
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造:
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状については上記参照）。打錠のガイドラインとして、圧縮力１５ｋＮを使用する。
【０２１５】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相応する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
【国際調査報告】
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