(57)【要約】  本発明は、患者の炎症性腸疾患の治療方法であって、抗マラリア化合物の薬学的有効量を、患者の胃腸管での上記抗マラリア化合物の放出を遅延及び標的化する薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とともに含む薬学的組成物を上記患者に投与することを含む方法に関する。胃腸管での抗マラリア化合物の放出を遅延及び標的化する薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤と結合させた、抗マラリア化合物の薬学的有効量を含む薬学的組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の炎症性腸疾患の治療方法であって、抗マラリア化合物の薬学的有効量を、患者の胃腸管での上記抗マラリア化合物の放出を遅延及び標的化する薬学的に許容される賦形剤とともに含む持続放出薬学的組成物を、上記患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
炎症性腸疾患が不定型大腸炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
炎症性腸疾患が感染性大腸炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
抗マラリア化合物がアミノキノリン又はヒドロキシキノリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記アミノキノリンが式：
【化１】
2005509648.tif 000018
（式中、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、又は低級アルキルであり、あるいはＲ２及びＲ３はそれらが結合する炭素原子と合わせてアリール環を形成し、アリール環は非置換であるか、あるいは電気求引基又は電子供与基によって置換され、
Ｒ１及びＲ１２の一方はＮＨＲ１３であり、もう一方は水素であり；
Ｒ１３は
【化２】
2005509648.tif 000019
であり；
Ｒ１５は
【化３】
2005509648.tif 000020
であり；
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１４は独立して水素又は電子供与基又は電子求引基であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ａｒは、非置換であるか、電子供与基又は電子求引基によって置換された６〜１８の環炭素原子を持つアリールであり；
Ｒ９は水素又はヒドロキシ又は低級アルコキシ又は
【化４】
2005509648.tif 000021
であり；
Ｒ２５は低級アルキル又は水素であり；そして
ｎ及びｎ１は独立して１〜６である）
又は薬学的に許容されるその塩を持つ、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アミノキノリンが式：
【化５】
2005509648.tif 000022
である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がＮＨＲ１３であり、Ｒ１２が水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ｎが３である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３が水素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４がキノリン環の７−位置で置換される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４が７−ハロである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
ハロがクロロである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ７がエチルであり、Ｒ８がエチル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１２がＮＨＲ１３であり、Ｒ１が水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ｎが３である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ７が水素、メチル又はエチルであり、Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ４がキノリン環の６−位置で置換される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ４が６−低級アルコキシである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４が６−メトキシである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
アミノキノリンが式：
【化６】
2005509648.tif 000023
を持つ、請求項７に記載の方法。
【請求項２７】
Ａｒがフェニルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ９がヒドロキシである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１５が
【化７】
2005509648.tif 000024
である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ７及びＲ８が独立して低級アルキルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ７及びＲ８がどちらもエチルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
抗マラリア化合物が式：
【化８】
2005509648.tif 000025
（式中、
Ｒ２は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ１及びＲ１２の一方はＮＨＲ１３であり、もう一方は水素であり；
Ｒ１３は
【化９】
2005509648.tif 000026
であり；
Ｒ４は水素又は電子供与基又は電子求引基であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；そして
ｎは独立して１〜６である）
を持つ、
請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
抗マラリア剤がパマキン、プリマキン、ペンタキン、イソペンタキン、キナクリン塩、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン、アモジアキン、メフロキン、又はメパクリンあるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン、クロロキン、メパクリン、メフロキン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
抗マラリア化合物の薬学的有効量を、胃腸管中での上記抗マラリア化合物の放出を遅延及び標的化する薬学的に許容される賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
抗マラリア化合物がアミノキノリン又はヒドロキシキノリンである、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
上記アミノキノリンが式：
【化１０】
2005509648.tif 000027
（式中、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、又は低級アルキルであり、あるいはＲ２及びＲ３はそれらが結合する炭素原子と合わせてアリール環を形成し、アリール環は非置換であるか、あるいは電気求引基又は電子供与基によって置換され、
Ｒ１及びＲ１２の一方はＮＨＲ１３であり、もう一方は水素であり；
Ｒ１３は
【化１１】
2005509648.tif 000028
であり；
Ｒ１５は
【化１２】
2005509648.tif 000029
であり；
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１４は独立して水素又は電子供与基又は電子求引基であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ａｒは、非置換であるか、電子供与基又は電子求引基によって置換された６〜１８の環炭素原子を持つアリールであり；
Ｒ９は水素又はヒドロキシ又は低級アルコキシ又は
【化１３】
2005509648.tif 000030
であり；
Ｒ２５は低級アルキル又は水素であり；そして
ｎ及びｎ１は独立して１〜６である）
又は薬学的に許容されるその塩を持つ、
請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
アミノキノリンが式：
【化１４】
2005509648.tif 000031
である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
Ｒ１がＮＨＲ１３であり、Ｒ１２が水素である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ｎが３である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ３が水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ４がキノリン環の７−位置で置換される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ４が７−ハロである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
ハロがクロロである、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
Ｒ７がエチルであり、Ｒ８がエチル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
Ｒ１２がＮＨＲ１３であり、Ｒ１が水素である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキルである、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がメチルである、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
ｎが３である、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
Ｒ７が水素、メチル又はエチルであり、Ｒ８が水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
Ｒ４がキノリン環の６−位置で置換される、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
Ｒ４が６−低級アルコキシである、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
Ｒ４が６−メトキシである、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
アミノキノリンが式：
【化１５】
2005509648.tif 000032
を持つ、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
Ａｒがフェニルである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
Ｒ９がヒドロキシである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
Ｒ１５が
【化１６】
2005509648.tif 000033
である、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
Ｒ７及びＲ８が独立して低級アルキルである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
Ｒ７及びＲ８がどちらもエチルである、請求項６１に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
抗マラリア化合物が式：
【化１７】
2005509648.tif 000034
（式中、
Ｒ２は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ１及びＲ１２の一方はＮＨＲ１３であり、もう一方は水素であり；
Ｒ１３は
【化１８】
2005509648.tif 000035
であり；
Ｒ４は水素又は電子供与基又は電子求引基であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
ｎは独立して１〜６である）
を持つ、
請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
抗マラリア剤パマキン、プリマキン、ペンタキン、イソペンタキン、キナクリン塩、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン、アモジアキン、メフロキン、又はメパクリンあるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン、クロロキン、メパクリン、メフロキン、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
抗マラリア化合物がヒドロキシクロロキン又は薬学的に許容されるその塩である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
炎症性腸疾患が好酸性胃腸炎である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗マラリア剤の新規経口調製物を用いた、炎症性腸疾患の治療方法に関する。
【０００２】
発明の背景
炎症性腸は、一群の歴史的及び身体的所見はもちろんのこと、粘膜免疫反応の持続性活性化が主要な役割を果たす腸粘膜の病的損傷によっても特徴付けられる特発性疾病である。炎症性腸疾患の主要な形態は：クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性結腸炎（ＵＣ）を含む。ＩＢＤの別の形態は、はるかに稀である好酸性胃腸炎（ＥＧ）である。クローン病の罹患率は、１００，０００当たり２０〜１００、及びＵＣは４０〜１００である。好酸性胃腸炎はさらに稀である。これら疾病すべての原因は、多くの研究にもかかわらず、不明のままである。遺伝因子が個人を罹患しやすくし、アレルギー性疾患がＥＧに罹患した個人に頻繁に現れるが、一等親血縁者における疾患の頻度は、これらの任意の疾病に関する単純な「劣性」遺伝パターンの反証となっている。
【０００３】
クローン病は主に、個人の３０％が回盲疾患を；４０％が小腸に限定された疾患を；そして３０％が結腸の関与を有する小腸疾患である。ＣＤの合併症は、重症下痢、腹痛、体重減少、吸収不良、腹腔内膿瘍、腸フィスティル瘻及び腸閉塞、胆石、腎臓結石及び結腸癌の発現率上昇を含む。好酸性浸潤が多くの患者で示されているが、ＣＤにおける炎症は主に、マクロファージ、及び活性化Ｔ細胞を包含する。肉芽腫性変化も少数の患者に見られる。本疾病の炎症経路は、まだ十分に解明されていないが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びインターフェロンγなどの炎症誘発性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）介在物質は、本疾病の発病で重要な役割を果たす。
【０００４】
潰瘍性結腸炎は、結腸及び直腸粘膜及び表層性粘膜下組織に影響を及ぼす。炎症プロセスは、固有層の好中球浸潤及び頻繁な微小膿瘍形成を伴う腸陰窩を包含する。リンパ球及び他の白血球に掛かり合いをもつ混合細胞炎症変化が一般に見られ、時には、さらに広範囲の炎症を伴う顕著な好酸球性状況が見られる。ＵＣの兆候は、出血性下痢、腹痛及び直腸痛、発熱、体重減少及び倦怠感を含む。ＵＣの合併症は、結腸穿孔、中毒性巨大結腸症、関節炎、及び結腸癌及び硬化性胆管炎の危険性の著しい上昇を含む。
【０００５】
ＥＧは、胃腸管の任意の部分に影響を及ぼすことがあるが、最も一般的には、食道、胃及び小腸を包含する。疾病は、血中好酸球増加及び胃腸粘膜ならびに下にある組織の好酸性浸潤によって特徴付けられる。活性化好酸球は、好酸球カチオン性タンパク質、スーパーオキシド、及び好酸球由来神経毒ならびに好酸球主要塩基性タンパク質を含む、各種の細胞毒素を放出することができる。好酸球も抗原提示（ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）において役割を果たし、ＩＣＡＭ保持好酸球がａｎｔｏｌｏｇｏｕｓＴ細胞に対する接着能力を向上させた可能性がある（Ｈａｎｓｅｌ  ＴＴ，“好酸球細胞間接着分子−１及びＨＬＡ−ＤＲの導入及び機能（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ａｎｄ  ＨＬＡ−ＤＲ）”，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２；１４９：２１３０−６）。ＥＧの症状は、疼痛、悪心、嘔吐、下痢だけでなく、腸閉塞及び穿孔も含む。
【０００６】
白血球仲介炎症に加えて、炎症プロセスにおける腸上皮細胞の能動的関与についての証拠がますます増加している。これらの細胞によるＩＰ−１０などの炎症誘発性ケモカインの合成は、顆粒球及び単核球の補充を補助することによって、炎症反応の維持において重要な役割を果たすように見える（Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍら、“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＩＰ−１０，ＩＬ−８，ＭＣＰ−１  ａｎｄ  ＭＣＰ−３  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ（潰瘍性結腸炎におけるＩＰ−１０，ＩＬ−８，ＭＣＰ−１及びＭＣＰ−３の発現増加）”，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ，１９９９：１５５：２３１−６；Ｄｗｉｎｅｌｌ，ＭＢら，“Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔｓ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ（ヒト腸上皮細胞によるインターフェロン誘発性Ｔ細胞化学誘引物質の規制生成）”，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１；１２０：２９１−４）。
【０００７】
ＩＢＤの治療は一般に、炎症反応を低下させるように設計された各種の経口全身性抗炎症剤を利用する。第一選択治療は一般に、スルファサラジン、オルサラジン又はメサラミンなどの５−アミノサリチラートの１つを利用する。
【０００８】
ＩＢＤの治療用に与えられる代わりの抗炎症剤は、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、及びヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）を含む。加えて、メトトレキセート、ＴＮＦ−αブロッカーインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ(登録商標)）、及びコルチコステロイドは、注射又は静脈内点滴を通じて非経口投与されてきた。その相当な毒性にもかかわらず、経口及び非経口コルチコステロイドは、ＥＧの治療では、証明された唯一の治療と見なされている。これらの治療的手法はすべて、これらの薬剤の全身的な投与に依存し、結果として生じる一般的な抗炎症効果から恩恵を得ている。
【０００９】
４〜６ｍｇ／ｋｇ／日（通例、平均体型の人では４００ｍｇ／日）の従来の経口用量での、抗マラリア剤ヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）のわずか２例の臨床試験が報告されている（Ｇｏｅｎｋａ，ＭＫら，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９６；９１：  ９１７−２１；Ｍａｙｅｒ，Ｌ，“免疫調整における上皮細胞の役割：病原的ならびに治療的関連（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）”，  Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｊ  Ｍｅｄ，１９９０；５７：１７９−８２）；どちらにおいても３ヶ月の治療後に、一貫した治療上の恩恵は明らかではなかった。このためＩＢＤの現在の治療提案は、ＨＣＱ又は他の抗マラリア剤の使用を含まない（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ，ＤＫ，“炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）”，ＮＥＪＭ，２００２；３４７：４１７−２９；Ｓｃｈｏｌｍｅｒｉｃｈ，Ｊ，“難治性潰瘍性結腸炎の免疫抑制治療−現状と展望（Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ−ｗｈｅｒｅ  ｄｏ  ｗｅ  ｓｔａｎｄ  ａｎｄ  ｗｈｅｒｅ  ａｒｅ  ｗｅ  ｇｏｉｎｇ？）”，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  １９９７；９：８４２−９）。
【００１０】
ＨＣＱ及び他の抗マラリア剤を用いた標準の経口投薬の、迅速で一貫した効果の明らかな欠如の理由は、ただちに明らかになってない。ＨＣＱは、ＩＢＤに包含される多くの細胞及び炎症誘発性ケモカインに対して抗炎症効果を持つことが既知である。その上、各種のエクスビボ又はインビトロ実験において、ＨＣＱは、通例一時間未満のインキュベーシで、白血球に対して極めて即時の効果を及ぼす。
【００１１】
これにもかかわらずＨＣＱ及び他の抗マラリア剤は普遍的に、遅効性薬剤と考えられる。紅斑性狼瘡及びリウマチ様関節炎などのリウマチ性疾患の治療において、作用の開始は特徴的に３〜４ヶ月である。Ｃｈａｒｏｕｓは、経口ＨＣＱによる喘息での治療効果が治療の２２週後のみに開始するという、説得力のある証拠を示した（Ｃｈａｒｏｕｓ，ＢＬら，Ｊ  Ａｌｌｅｒｇ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９８；１０２：１９８−２０３）。
【００１２】
開始のこの遅延は、治療効果の開始のための標的臓器における活性薬剤濃度に関する要件によって現れる。それゆえ薬剤活性の１つの要件は時間である。薬剤効果開始のための第二の要件は、ＨＣＱが標的臓器における治療濃度を達成することである。ＨＣＱは体内臓器中で顕著な選択性分布を持つため（ＭｃＣｈｅｓｎｅｙ，ＥＷ，“硫酸ゼドロキシクロロキンの動物毒性及び薬物動態学（Ａｎｉｍａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）”，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｍｅｄ，１９８３；Ｊｕｌｙ：１１−１８）、ＨＣＱによる経口投与は、十分な薬剤濃度が炎症を起こした腸粘膜に到達することを意味しない。ＨＣＱが腸壁以外の臓器にて能動的に集中するという事実は、一貫性があり証明された有効性の欠如についての適切な説明として足りる。従来の経口カプレットで与えられた場合、ＨＣＱは近位腸で実質的に完全に吸収され、このため腸腔からの任意の直接効果を空腸、回腸、盲腸、結腸又は直腸粘膜を包含する炎症性疾患に及ぼすことができないことに注目する。
【００１３】
発明の概要
従って本発明の目的は、腸の疾患範囲の治療のために、限局性腸剤としての抗マラリア剤の投与のための新規な方法を提供することである。特に本発明は、抗マラリア化合物の抗炎症的有効量を含む制御された標的放出用薬学的組成物を、炎症プロセスに関与する胃腸管内の特定区域（小腸、結腸、直腸などを含む）に投与することを含む、ＩＢＤ、特にクローン病及び潰瘍性結腸炎、好酸性胃腸炎不定型大腸炎及び感染性大腸炎の治療に関する。例えば、抗マラリア剤は、胃腸管の標的範囲、例えば小腸、結腸、小腸など又はその部分にて、抗マラリア化合物の放出を制御及び標的化する賦形剤及び／又は担体に結合させられる。この放出は、抗マラリア化合物が特定の臓器又はその部分に到達するまで放出されないように制御される。抗マラリア化合物が標的部位に到達すると、その放出はただちにパルス化されるか、又は持続放出である、すなわち長期間にわたって放出される。それゆえ薬学的組成物は、薬学業界で既知の持続放出ポリマーなどの持続放出担体も含む。特に標的放出の使用による腸腔において達成可能な濃度は、好酸球、好中球、マクロファージ及び上皮細胞炎症反応を遮断するために以前示された大きさで示すことができる。
【００１４】
本方法は、作用の開始を数ヶ月から数日に短縮させ、用量要件を従来の経口投薬の２５％に減少させる実質的に即時に治療薬剤濃縮物を小腸の炎症範囲に供給する利点を持つ。
【００１５】
本発明の別の目的は、有効量の抗マラリア化合物を、結腸又は小腸において抗マラリア化合物を放出する持続放出担体とともに含む薬学的組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の詳細な記述
本発明者らは、局所又は標的方法により持続放出処方物として患者の炎症疾患臓器又は範囲に直接投与された抗マラリア剤が、非方向性方法（ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆａｓｈｉｏｎ）で経口投与された場合よりもはるかに有効であるので、その結果、該薬剤が標的組織又は臓器にて驚くほど低い用量で、驚くほどの迅速性で治療的有用性を持ち、それと同時に望ましくない副作用を最小限に抑えるということを発見した。従って本発明者らは、局所又は標的方法で哺乳類、例えば患者の炎症疾患臓器又は範囲に直接投与された抗マラリア剤が、従来の経口投薬で投与された場合よりもはるかに有効かつ効果的であるので、その結果、該薬剤が標的組織臓器にて驚くほどの迅速性で治療レベルに到達し、同時に望ましくない副作用を最小限に抑えるということを発見した。
【００１７】
本発明は、ＥＧの治療に関して、標的送達の効果を代表的な抗マラリア化合物、ＨＣＱの全身送達に対して比較することによって説明される。図１に示すように、ＩＬ−５又はＰＡＦ誘発好酸球スーパーオキシドは、ＨＣＱによって、ただし少なくとも０．５ｍＭ、すなわち約２００ｍｃｇ／ｍｌの濃度においてのみ阻害される。その上、図２に示すように、ＨＣＱは、デキサメタゾン、コルチコステロイドの比較用量よりもはるかに高い程度まで、好酸球の生存を能動的に短縮する。これらの効果はほぼ即時であり、１時間のプレインキュベーションを必要とするだけである。
【００１８】
他方では、ＨＣＱの経口又は全身投与は、これらの効果を達成するのに十分なＨＣＱ血漿レベルを提供できない。ヒトに使用されるほぼ２倍の用量においてさえ、ラットにおけるＨＣＱ１０ｍｇ／ｋｇの静脈投与後のピーク血清濃度はわずか２ｍｃｇ／ｍｌであった。図３を参照；イヌでは、ピーク全血濃度は３ｍｃｇ／ｍｌ未満であった。図４を参照。これらの濃度は、要求された濃度の約１／１００である。
【００１９】
それにひきかえ、腸の区間のＨＣＱによる標的治療は、容易に治療濃度を達成することができる。例えば、ある容量で小腸に送達された１００ｍｇの用量（従来の用量の２５％）は５００ｍｌにおいて多めに見積もられ、所望の範囲内の腔薬剤濃度を与える。
【００２０】
文献に示すように、好中球及びマクロファージスーパーオキシドの放出は、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−６、インターフェロン−ガンマ及びＴ細胞活性化などの強力なケモカインのマクロファージ放出と同様に、本発明の標的化方法によって得られたこの同じ範囲内の濃度でＨＣＱによっても阻害される（ＮＰ  Ｈｕｒｓｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  １９８６；３５：３０８３−８９；ＮＰ  Ｈｕｒｓｔ  Ａｎｎａｌｓ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  １９８７；４６：７５０−５６，ＢＥＥＭ  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｒｎｅ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １９９７；２４：５５−６０；Ｆ  Ｇｏｌｄｍａｎ  Ｂｌｏｏｄ  ２０００；９５：３４６０−６６；Ｓｐｅｒｂｅｒ  Ｋら，“ヒドロキシクロロキンによるサイトカイン分泌の選択的調節：ヒト単球及びT細胞中のインターロイキン１  アルファ（ＩＬ−１  アルファ）及びＩＬ−６の阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ  １  ａｌｐｈａ  （ＩＬ−１  ａｌｐｈａ）  ａｎｄ  ＩＬ−６  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ）”，Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １９９３；２０：８０３−０８を参照）。その上、．５〜２５ｍｃｇ（１マイクロＭ〜５０マイクロＭ）の達成可能な濃度において、ＩＰ−１０及びＲＡＮＴＥＳなどの炎症誘発性サイトカインの上皮細胞生成も阻害される（表１、２、図２、３）。要約すれば、ＨＣＱの標的送達は、経口又は非経口薬剤投与が対抗できない高い治療用の腔薬剤濃度を与える。
【表１】
2005509648.tif 000002
【表２】
2005509648.tif 000003
【００２１】
従って本発明者らは、局所又は標的方法で哺乳類、例えば患者の炎症疾患臓器又は範囲へ直接投与された抗マラリア剤が、経口投薬で投与された場合よりもはるかに有効かつ効果的であるので、その結果、該薬剤が標的組織または臓器において驚くほどの迅速性で治療レベルに到達し、同時に望ましくない副作用を最小限に抑えるということを発見した。本明細書で使用されるように、抗マラリア剤とは、薬剤が抗マラリア剤として既知の薬剤のクラスに歴史的に属していることを意味する。好ましい抗マラリア剤は、キノリン、特に８及び４アミノキノリン、アクリジン、例えば９−アミノアクリジン及びキノリンメタノール、例えば４−キノリンメタノールを含む。
【００２２】
哺乳類とは、乳腺を持つより高等な脊椎動物の哺乳網の一員を意味し、そのメスは乳腺によって分泌される乳によってその子を養育する能力を持つ。哺乳類の例は、ネコ、イヌ、ウマ、サル、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ヒトなどを含む。好ましい哺乳類はヒトである。本明細書で使用されるように、患者という用語は哺乳類と同義である。好ましい患者はヒトである。
【００２３】
本発明に適した化合物は、免疫調節及び抗炎症効果を持つ抗マラリア剤である。抗マラリア剤は当業界で周知である。抗マラリア剤の例は例えば、参照により本明細書に組み入れられている、ＧＯＯＤＭＡＮ  ＡＮＤ  ＧＩＬＭＡＮ’Ｓ：治療学の薬理学基礎（ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ），４５−４７章、１０２９−６５頁（ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．１９８５）に見られる。
【００２４】
好ましい抗マラリア化合物はキノリンであり、さらに好ましくはアミノキノリン、特に４−及び８−アミノキノリンである。抗マラリア剤の特に好ましいクラスは、通常は１以上の位置において、通例は少なくとも４−及び／又は８−位置において置換されるコアキノリン構造（例えばメフロキン及びキニン）を持つ。当業者は、そのような薬剤が薬学的に許容される塩などの誘導体形で、又は酸又はアルコール置換基の低級アルキル（例えばＣ１−６）又は低級アルカノイルオキシ
【化１】
2005509648.tif 000004
【００２５】
（式中、Ｒ２０は低級アルキルである）それぞれによるエステル化などの、その薬理特性を改善する形で投与できることを理解するであろう。キナクリンによって例示される抗マラリア剤の別のクラスは、アクリジン環構造に基づいて上述の方法で置換できる。
【００２６】
本発明での使用のために特に好ましい化合物は、４−アミノ及び８−アミノキノリンを含むアミノキノリンならびにその誘導体（集合的に「アミノキノリン誘導体」）及びアミノアクリジン、特に９−アミノアクリジンである。好ましい４−ならびに８−アミノキノリン及び９−アミノアクリジンは、以下の式：
【化２】
2005509648.tif 000005
【００２７】
又は薬学的に許容されるその塩によって説明され、式中、
Ｒ２及びＲ３は独立して水素、又は低級アルキルであり、あるいはＲ２及びＲ３はそれらが結合する炭素原子と合わせてアリール環を形成し、その環は非置換であるか、あるいは電気求引基又は電子供与基によって置換され、
Ｒ１及びＲ１２の一方はＮＨＲ１３であり、もう一方は水素であり；
Ｒ１３は
【化３】
2005509648.tif 000006
【００２８】
であり；
Ｒ１５は
【化４】
2005509648.tif 000007
【００２９】
であり；
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１４は独立して水素又は電子供与基又は電子求引基であり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は独立して水素、あるいは非置換であるか、電子求引基又は電子供与基によって置換された低級アルキルであり；
Ａｒは、６〜１８の環炭素原子を持つアリールであり；
Ｒ９は水素又はヒドロキシ又は低級アルコキシ又は
【化５】
2005509648.tif 000008
【００３０】
であり；
Ｒ２５は低級アルキル又は水素であり；そして
ｎ及びｎ１は独立して１〜６である。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「電子供与基」及び「電子求引基」という用語は、水素原子が分子内の同じ位置を占有している場合、水素と比較して、置換基が電子を供与又は求引する能力を指す。これらの用語は当業者によく理解され、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎによる、高度有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１６−１８頁（１９８５）で議論されており、その議論は参照により本明細書に組み入れられている。電子求引基は、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなどを含むハロ；ニトロ；カルボキシ；カルバルコキシ；低級アルケニル；低級アルキニル；ホルミル；カルボアミド；アリール；第四級アンモニウム化合物などを含む。電子供与基は、ヒドロキシ；メトキシ、エトキシなどを含む低級アルコキシ；メチル、エチルなどの低級アルキル；アミノ；低級アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ；フェノキシなどのアリールオキシ；ベンジルなどのアリールアルコキシ；メルカプト、アルキルチオなどの基を含む。当業者は、上述の置換基が各種の化学条件下で電子供与又は電子求引特性を持つことを認識するであろう。低級アルキルという用語は、単独で又は他の基と併せて使用される場合、１〜６の炭素原子を含有するアルキル基を指す。それは直鎖又は分岐でありうる。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００３２】
低級アルコキシは、酸素架橋原子によって主鎖に結合されているアルキル基を指す。例は、メトキシ、エトキシなどを含む。
【００３３】
低級アルケニルは、２〜６の炭素原子及び少なくとも１の二重結合を含有するアルケニル基である。これらの基は直鎖又は分岐であり、Ｚ又はＥ形である。そのような基は、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンチル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、アリル、ペンタジエニル、例えば１，３又は２，４−ペンタジエニルなどを含む。アルケニル基が少なくとも２つの炭素−炭素二重結合を含有し；及び最も好ましくは１の炭素−炭素二重結合を含有することが好ましい。
【００３４】
アルキニルという用語は、２〜６の炭素原子を含有するアルキニルを含む。それらは、直鎖はもちろんのこと、分岐でもよい。それはエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどの基を含む。
【００３５】
アリールという用語は、１８までの環炭素原子及び合計２５までの炭素原子を含有し、多核芳香環を含む炭素環原子のみを含有する芳香基を指す。これらのアリール基は、単環、二環、三環、又は多環であり、縮合環を含有する。基はフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラニル、キシリル、トリルなどを含む。
【００３６】
アリール低級アルキル基は例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、１，２−ジフェニルエチルなどを含む。
【００３７】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。
【００３８】
Ｒ２及びＲ３の好ましい値は独立して水素、又は１〜３の炭素原子を含有するアルキルである。Ｒ３が水素であることが最も好ましい。Ｒ２が水素又は１〜３の炭素原子を含有するアルキル、特にメチル又はエチルであることが最も好ましい。Ｒ２が水素又は１〜３の炭素原子を含有するアルキル又は水素であり、そしてＲ３が水素であることが最も好ましい。
【００３９】
あるいはＲ２及びＲ３が、それらの結合する炭素原子と合わされる場合、それらがフェニル環を形成することが最も好ましい。フェニル環は好ましくは非置換であるか、又は低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル又はハロによって置換される。
【００４０】
Ｒ４が電子求引基、さらに具体的にハロ、特にクロロであり、あるいはヒドロキシ又は低級アルコキシであることが好ましい。Ｒ１がＮＨＲ１３である場合、Ｒ４がキノリン環の７−位置で置換されることがなおさらに好ましい。Ｒ１がＮＨＲ１３であり、Ｒ４がハロであることが最も好ましい。
【００４１】
しかしＲ１２がＮＨＲ１３である場合、Ｒ４がヒドロキシ又はアルコキシなどの電子供与基であることが好ましい。さらに具体的には、Ｒ１２がＮＨＲ１３である場合に、Ｒ４がメトキシ又はエトキシであることが好ましい。Ｒ１２がＮＨＲ１３である場合に、Ｒ４がキノリン環の６−位置にあることがさらになお好ましい。
【００４２】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、もう一方が低級アルキルであることが好ましい。Ｒ５が水素であり、Ｒ６が低級アルキル、特に１〜３の炭素原子を含有するアルキル、最も好ましくはメチルであることがなおさらに好ましい。
【００４３】
Ｒ７の好ましい値は、低級アルキル、特に１〜３の炭素原子を含有するアルキル及び最も好ましくはメチル及びエチルである。
【００４４】
Ｒ８の好ましい値は、１〜３の炭素原子を含有する低級アルキル、及び最も好ましくはメチル及びエチルである。しかしアルキル基が非置換であるか、置換される場合は、アルキル置換基中のオメガ（最後の）炭素において置換されることが好ましい。好ましい置換基は、低級アルコキシ及び特にヒドロキシである。
【００４５】
好ましいＲ９は低級アルコキシ、及び特にヒドロキシである。
【００４６】
Ｒ１１は好ましくは電子求引基、特にトリフルオロメチルである。それは好ましくは、キノリン環の８−位置に位置する。
【００４７】
Ｒ１４は好ましくは電子求引基、及びさらに好ましくはトリフルオロメチルである。それは好ましくは、キノリン環の２−位置に存在する。
【００４８】
Ｒ１５が
【化６】
2005509648.tif 000009
【００４９】
であることが好ましく、式中、Ｒ７及びＲ８は独立して、１〜３の炭素原子を含有するアルキルであり、Ａｒはフェニルである。
【００５０】
Ｒ１３及びＲ１５の両方において、Ｒ７及びＲ８は一方が非置換であり、これに対してもう一方が置換されていても、同じ数の炭素原子を含有することが好ましい。Ｒ７及びＲ８が同じであることも好ましい。
【００５１】
ｎの好ましい値は３又は４であるが、ｎ１の好ましい値は１である。
【００５２】
好ましい抗マラリア剤は構造：
【化７】
2005509648.tif 000010
【００５３】
を持ち、式中、Ｒ１２、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１は上で定義された通りであり、Ｒ１７は水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシである。
【００５４】
好ましい抗マラリア剤は、８−アミノキノリン、９−アミノクリジン及び７−クロロ−４−アミノキノリンである。例は、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、ソントキン、アモジアキンなどの、パマキン、プリマキン、ペンタキン、イソペンタキン、キナクリン塩、７−クロロ−４−アミノキノリンを含む。
【００５５】
好ましい抗マラリア剤の別のクラスは、式：
【化８】
2005509648.tif 000011
【００５６】
を持つものなどの、シンコノアルカロイド及び４−キノリンメタノールであり、式中、Ｒ１８及びＲ１９の一方はヒドロキシ又は低級アルキルカルボニルオキシ又は水素であり、もう一方はＨであり、そしてＲ２０は水素又は低級アルコキシであり、Ｒ２１は水素又はＣＨ＝ＣＨ２である。
【００５７】
例は、ルバン、キニン、キニジン、シンコイジン、エピキニン、エピキニジン、シンコニンなどを含む。
【００５８】
別の好ましい抗マラリアメタノールは、メフロキン又は式：
【化９】
2005509648.tif 000012
【００５９】
のその誘導体であり、式中、Ｒ２６は低級アルコキシ、
【化１０】
2005509648.tif 000013
【００６０】
又はヒドロキシであり、そしてＲ２７は低級アルキルである。
【００６１】
最も好ましい抗マラリア剤は、メフロキン、及びクロロキン及びヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）、アモジアキン、パマキン及びペンタキンなどのそのコンジナー及び薬学的に許容されるその塩を含む。
【００６２】
本発明にとっても最も好ましいマラリア剤は、以下に示すヒドロキシクロロキン、又はヒドロキシクロロキンサルフェートなどの薬学的に適切なその塩である：
【化１１】
2005509648.tif 000014
【００６３】
抗マラリア剤は市販されているか、又は当業界で既知の認識された技法によって調製される。
【００６４】
例えば４−アミノキノリンは以下のように調製できる：
【化１２】
2005509648.tif 000015
【００６５】
上のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びｎは上で定義した通りであり、Ｌ及びＬ１は、ハライド又はスルホナート、例えばメシラート又はアリールスルホナート、例えばトシラート、ブロシラートなどの良好な離脱基である。
【００６６】
離脱基Ｌを含有する式ＩＩの化合物は、アミンアルキル化条件下で式ＩＩＩのアミンと反応する。式ＩＶの生成物中のアルコール基（ＯＨ基）は、当業界で既知の反応により離脱基に変換される。例えば、トシラート、メシラート又はブロシラートなどのスルホン酸エステルは、式Ｒ２３ＳＯ２Ｘ１のスルホン酸ハライドの処理によって調製され、式中、Ｘ１はハライドであり、Ｒ２３はメチルなどの低級アルキル、アリール又は化合物ＩＶのアルコールによるｐ−ブロモフェニル、ｐ−トリルなどの置換アリールである。反応は通常、ピリジンなどの弱塩基の存在下で行われる。あるいは、ＩＶのアルコールの、ＨＣｌ、ＨＢｒ、塩化チエニル、ＰＣ１３、ＰＣ１５又はＰＯＣｌｌ３との反応により、アルコールを対応するハライドに変換することができる。Ｖの生成物は次に、アミンアルキル化条件下でキノリンアミンと反応して、４−アミノキノリン生成物を与える。
【００６７】
９−アミノアクリジン及び８−アミノキノリンは同様に調製される。さらに具体的には、Ｖの生成物は、アミンアルキル化反応条件下で
【化１３】
2005509648.tif 000016
【００６８】
と反応させる。
【００６９】
上で述べた反応は好ましくは、反応体及び生成物に不活性であり、反応体が溶解性であるテトラヒドラフラン、エーテル、アセトンなどの溶媒中で実施される。溶媒は揮発性であることが好ましい。反応は、有効な反応条件にて実施され、そして室温ないし溶媒の還流温度を含むまでの範囲にわたる温度にて実施される。
【００７０】
式ＶＩＩの化合物の調製のための手順例は以下の通りである：
【化１４】
2005509648.tif 000017
【００７１】
第一の反応は、上述の簡単なアミノアルキル化反応である。その生成物は、アミドなどの強塩基の存在下で式ＩＩＩのアミンと反応して、式ＶＩＩの生成物を形成する。
【００７２】
上記で述べた化合物の多く、特に４−キノリンメタノールは、対応するエーテルを形成するためにアルコールの塩をアルキルハライド又はアリールアルキルハライド又はアリールハライドと反応させることによって、エーテルに変換することができる。その上、エステルは、４−キノリンメタノールなどのアルコールを、アルカン酸、アリールアルカン酸又はアリール酸又はそのアシル化誘導体と、酸、例えばＨＣ１、Ｈ２ＳＯ４又はｐ−トルエンスルホン酸の存在下でエステル化条件の下で反応させることによって、ヒドロキシ基から形成することができる。
【００７３】
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の基のいずれかが使用した試薬のいずれかと、又は反応体又は生成物のいずれかと反応性である場合、それらは、望ましくない副反応を回避するために、当業界で既知の保護基によって保護される。通常、合成有機化学で使用されるこの保護基は、当業界で周知である。例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる、有機合成中の保護基（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ  １９８１（“Ｇｒｅｅｎｅ”）に見られ、その内容は参照により組み入れられている。
【００７４】
本発明の治療用組成物
本発明による治療用組成物は、制御された定方向腸送達用（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に処方され、上述の少なくとも１の抗マラリア剤を含む。上で強調したように、本発明は、直接局所治療効果によって吸収される、管腔内腸壁への抗マラリア化合物の局所投与を検討する。「定方向腸送達」及び「局所投与」は、病んでいる腸の冒された組織及び範囲への直接送達を示すために本明細書で使用される。制御された及び「標的送達」は共に使用されると、胃腸管の特定の臓器、すなわち例えば結腸、小腸など又はその部分への薬剤送達を促進するための、賦形剤及び／又は担体を用いた薬剤の処方を示す。「持続放出」又はその同義語は、長期間にわたる薬剤の放出を意味する。「制御された放出」は、近位小腸での薬剤の吸収を遮断し、さらに遠位の小腸及び／又は結腸の炎症範囲への薬剤送達を促進するような方法での、担体を用いた薬剤の処方を示す。ｐＨ、輸送時間、又は水和の量に、又は活性炎症プロセスの生化学マーカーを含む他の物理化学的変数の有無に依存する薬剤放出を遅延するよう設計された制御された放出技術を用いた担体処方物は、本定義に含まれる。
【００７５】
本発明で使用される抗マラリア化合物は、抗炎症性量で投与される。本発明で使用される抗マラリア化合物は、被検者の症状、被検者が被っている炎症症状の種類、被検者の投与のタイミング、投与経路、特定の処方物などに依存する量で投与される。しかし、治療効果には３〜６ヶ月かかる経口投薬とは異なり、制御された定方向腸療法は、２週間以内に作用の観測可能な開始を与える。これらのさらに迅速に達成される治療上の利点を得るために、活性治療部分の著しく少ない量が必要である。薬剤は１以上の分割用量で約２〜約４０ｍｇ／日の総用量で投与されることが好ましい（従来の投薬の０．０５〜１０％）。
【００７６】
抗マラリア化合物を単独に投与できるとしても、それは薬学的処方物で与えることが好ましい。本発明で使用される処方物は、本発明による少なくとも１の抗マラリア化合物を１以上の許容可能なその担体及び任意に他の治療剤と共に含む。各担体は、処方物の他の成分と適合性であるという意味で「許容可能」でなければならず、患者に対して有害であってはならない。処方物は、好都合には単位投薬形態で存在し、製薬業界で周知のどの方法によっても調製できる。そのような方法は、活性成分を、１以上の補助成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に処方物は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と均質かつ密接に結合させることと、そして必要ならば生成物を成形することによって調製される。
【００７７】
経口投与に適した処方物は、予め決められた量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤又は錠剤などの；粉末又は顆粒などの、個別の単位として与えられる。経口処方物は、甘味料、着香剤及び増粘剤などの、当業界の従来の他の成分をさらに含んでもよい。
【００７８】
錠剤は、場合により１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形することによって作成される。圧縮錠剤は、抗マラリア剤を粉末又は顆粒などの自由流動形で適切な機械内にて、場合によりバインダ（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤（例えばデンプングリコラートナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を含んで圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作成される。
【００７９】
経口処方物は、胃での最小限の放出を伴う、又は放出を伴わない、結腸及び直腸での抗マラリア剤の標的及び制御された放出を提供するために調製される。好ましくは抗マラリア剤は、比較的中性範囲に近いｐＨを持つ領域において抗マラリア剤の遅延又は制御された放出を提供するために、さらに遠位の結腸又は小腸内に移動する追加特性を備えた、例えば錠剤などの遅放出処方と結合される。例えば薬剤は、輸送時間、水和量又は活性炎症プロセスの生化学マーカーを含む他の物理化学変数の有無に依存する遅延薬剤放出を用いて処方される。
【００８０】
本発明の薬学的組成物は、胃腸管内での所望の標的における抗マラリア剤の放出を遅延させる、製薬業界で既知の１以上の賦形剤及び／又は担体を含む。具体的な賦形剤又は担体の独自性は、数例を挙げると、治療される疾患又は患者の症状、薬剤が標的とする胃腸管内の具体的な範囲を含む複数の因子に依存する。具体的な標的部位での放出を遅延させる目的に使用される、具体的な賦形剤又は担体は、当業者の知識の十分範囲内である。
【００８１】
加えて抗マラリア化合物の放出は、即時であり、すなわち放出は薬剤が標的部位に到達するまで遅延されるが、放出は即時である。他方、本発明は、薬学的組成物が体内の具体的部位を標的とする抗マラリア化合物、及び担体又は賦形剤を含む以外に、持続放出担体又は賦形剤、例えば持続放出ポリマーを含有して、ある期間にわたってその放出を長引かせる持続放出処方物を検討する。薬学的組成物は、抗マラリア化合物の遅放出又は持続放出が実施されるように、１以上の持続又は制御された放出賦形剤又は担体を含む。幅広い範囲の適切な賦形剤が当業界で既知である。そのような持続／制御された放出賦形剤、及びシステムは例えば、米国特許第５，６１２，０５３号、第５，５５４，３８７号、第５，５１２，２９７号、第５，４７８，５７４号及び第５，４７２，２７１号で述べられており、そのそれぞれの内容は参照により組み入れられている。本発明の抗マラリア化合物は、その内容が参照により組み入れられている、Ｔｈｅｅｖｅｓへの米国特許第４，９０４，４７４号で述べられた薬剤送達器具内にてＢＤを被った患者に投与される。
【００８２】
本出願で開示された抗マラリア化合物は、ＡＬＺＡ社によってＯＲＯＳ(登録商標)として市販されている薬剤送達システム、例えばＯＲＯＳ(登録商標)；Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ(商標)システム、又はＯＲＯＳ(登録商標)マルチレイヤー、プッシュプルシステム、又はＯＲＯＳ(登録商標)プッシュスティックシステムと結合させることができる。あるいは本明細書で述べた抗マラリア剤は、それぞれ異なる膨潤率、ゲル化率及び腐食率を備えた層の組合せを含有する、ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ(登録商標)として販売されている持続放出処方物と結合させることができる。
【００８３】
例えば抗マラリア化合物は、オスピース及びメスピースに結合させることができ、抗マラリア剤をそこに封入するためにピースを嵌合させ、そこでオスピースはエチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドコポリマー及びメタクリル酸−エチルアクリレートコポリマーなどの腸液中でゲル化する物質より成るのに対して、メスピースは、その内容が参照により組み入れられている、Ｏｍｕｒａへの米国特許第６，３０３，１４４号で述べられているような、水不溶性ポリマーより作成される。
【００８４】
他の薬剤送達技術は、ＭＯＤＡＳ：多孔性経口薬剤吸収システムを用いたコーティングビーズシステムを含む。
【００８５】
ＭＯＤＡＳは非崩壊性定時放出コーティングで覆われた、単一単位の即時放出錠剤処方物である。このコーティングは胃腸管内で、薬剤が速度制限方法で拡散する半透過性膜に変換される。拡散プロセスは、体内への取り込みが制御されるように、胃腸液への薬剤の提示速度（ｒａｔｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を本質的に規定する。各ＭＯＤＡＳ錠剤は最初に、賦形剤を加えた活性薬剤を含有するコアとして開始する。これは次に不溶性ポリマー及び溶解性賦形剤の溶液によってコーティングされる。錠剤がいったん摂取されると、胃腸管液が外部コーティング中の溶解性賦形剤を溶解して、不溶性ポリマーのみを残す。生じるのは、ＧＩ管からの液体を水溶性薬剤の内部薬剤コアに連結する小さく狭いチャネルのネットワークである。この液体はこれらのチャネルを通過してコアに入り、薬剤を溶解させ、結果として生じる薬剤の溶液は制御された方法で外部へ拡散する。これによって制御された溶解及び吸収が可能となる。錠剤の薬剤放出孔が錠剤の表面全体に分布しているという事実は、均一な薬剤吸収を促進し、付帯する危険を発生させることなく、積極的な一方向性の薬剤送達ができるようにする。
【００８６】
ＭＯＤＡＳは、内部コア及び外部半透過性膜の両方を、薬剤の個別の薬剤送達要件に適合するように改変できるという点で、非常に柔軟性の投薬形態となる。特に内部コアへの緩衝剤などの賦形剤の添加は、さらに予想可能な放出速度及び吸収を促進する、錠剤の微環境を生成するのを助けることができる。
【００８７】
ＭＯＤＡＳの利点は：
（１）高水溶性薬剤の投薬頻度を減少させる能力
（２）誇張されたピーク・ツー・トラフ比のない平滑な血漿プロフィール
（３）賦形剤の最小限の使用による小型の投薬形態
を含む。
【００８８】
別の薬剤送達技術は：ＰＲＯＤＡＳ――直径１．５〜４ｍｍのサイズ範囲の制御された放出ミニ錠剤のカプセル化に基づく、プログラム化できる経口薬剤吸収システムを含む。これは多粒子及び親水性マトリクス錠剤技術のハイブリッドより成り、これらの薬剤送達システム両方の恩恵を１つの投薬形態に含めている。
【００８９】
それぞれ異なる放出速度を持つ、処方物固有の柔軟性におけるラインの価値は、単一の投薬形態に組み込まれる。
【００９０】
これらの組合せは、即時放出、遅延放出及び／又は制御された放出ミニ錠剤を含む。従って個別の各化合物に関して、技術は、それぞれ異なる放出速度を持つミニ錠剤の異なる数の使用に基づいて、カスタマイズされた放出プロフィールの構築を可能にする。
【００９１】
規定期間にわたる制御された吸収を可能にするのと同様に、ＰＲＯＤＡＳは、胃腸管中の指定吸収部位への薬剤の標的送達も可能にする。生成物の組合せは、異なる活性成分を用いて処方されたミニ錠剤の使用によっても可能である。
【００９２】
別の薬剤送達技術は、会社が最初に設立された別の多粒子薬剤送達技術プラットフォームである、ＳＯＤＡＳ−回転楕円面状の経口薬剤吸収システムを含む。
【００９３】
それは制御された放出ビーズの製造に基づいて、個別の薬剤候補が要求に直接反応するカスタマイズ放出速度を持つ投薬形態の製造を可能にする、固有の柔軟性を特徴としている。
【００９４】
ＳＯＤＡＳ技術によって作成される制御された放出ビーズは、直径１〜２ｍｍの範囲である。それぞれが、活性成分の溶液が塗布されるノンパレルコア（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ  ｃｏｒｅ）として開始する。溶液（溶解性及び不溶性ポリマーを含有する）及び他の賦形剤のタイミングによる、続く一連のコーティングは結合して、ビーズからの薬剤放出を最終的に制御する外部速度制御膜を作成する。制御された放出ビーズはいったん生成されると、カプセル内に包装されるか、錠剤に圧縮されることが可能であり、最終投薬形態を生成する。
【００９５】
ＳＯＤＡＳビーズからの薬剤放出は、拡散プロセスによるものである。ＧＩ管内で溶解性ポリマーは溶解し、外膜に孔を残す。次に液がビーズのコアに入り、薬剤を溶解させる。結果として生じた溶液は次に制御された予め決められた方法で拡散し、インビボ溶解及び吸収フェーズの延長を可能にする。各候補薬剤はそれ自体異なる物理化学特性を現すため、半透過性膜の組成は各個々のＳＯＤＡＳ処方物について異なるであろう。
【００９６】
加えて、シードコア内での薬剤の隣接した環境は、最適な安定性及び溶解性を確保するために、賦形剤の使用により操作することができる。ＳＯＤＡＳ技術の独自の性質は、個々の薬剤に直接恩恵を与える多数の属性を生み出す：
（１）結果として生じるピーク・ツー・トラフ比の低下を持つ制御された吸収
（２）胃腸管内の特定範囲への薬剤の標的放出
（３）摂食状態に無関係な吸収
（４）投薬量ダンピングのための最小限の可能性
別の薬剤送達技術は、凝集親水性マトリクスに基づく。マトリクスは、２つの薬学的に許容される多糖類、ローカストビーンガム及びキサンタンガムより成る。水性環境におけるこれらの成分の間の相互作用は、遅腐食性コアを持つ堅いゲルを形成する。このシステムは、水のマトリクスへの浸入速度及びそれに続く投薬形態からの薬剤の拡散及び放出を制御する。
【００９７】
さらなる例は、Ｍｉｃｒｏｔｒｏｌ(商標)、溶解性を改善し、各種の改良放出プロフィールを送達する多粒子送達技術の実績ある製品群である。Ｍｉｃｒｏｔｒｏｌは、カプセルに充填したり、錠剤に圧縮したりすることが可能なビーズレットの使用に基づく。ビーズレットは、（一連の制御された放出ポリマーによって）コーティングするか、コーティングしないことも可能である。カスタマイズされた放出プロフィールを実現するために、ビーズレットの種々の組合せが使用できる。これらは：長期送達Ｍｉｃｔｒｏｌ  ＸＲ；パルス送達Ｍｉｃｒｏｔｒｏｌ  ＰＲ；及び遅延送達を含む。
【００９８】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗生及び抗菌剤、等張及び吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質に関するそのような媒質及び薬剤の使用は、当業界で周知である。従来の媒質及び薬剤が活性成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその利用が検討される。１以上の抗マラリア化合物を薬学的組成物に組み込むこともできる。
【００９９】
投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投薬単位形態で組成物を処方することが特に好都合である。本明細書で使用される投薬単位形態は、治療される哺乳類被検者のための単一投薬量に適した、物理的に独立した単位；所望の薬学的担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された抗マラリア化合物の予め決められた量を含有する各単位を指す。
【０１００】
上の好ましい実施形態は、本発明の範囲及び精神を例示するために与えられている。本明細書で述べる実施形態は、当業者に対して他の実施形態を明らかにするであろう。これらの他の実施形態は、本発明の予想の範囲内である。従って本発明は、添付請求項によってのみ制限されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、好酸球のスーパーオキシド総生産に対するＨＣＱの効果を図式的に描く。図１において、ＰＭＡはホルバールミスチリンアセテートを指し、ＩＬ−５はインターロイキン５を指し、そしてＰＡＦは血小板活性化因子を指し、Ｎｉｌは対照、すなわちＨＣＱなしを指し、そしてＳＥは平均の標準誤差を指す。データは平均ＩＳＥとして示される；ｎ＝３。＊はｐ＜０．０５を示す；＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図２】図２は、ＩＬ−５刺激好酸球生存に対するＨＣＱの効果を図式的に描く。図において、Ｄｅｘはデキサメタゾンを指し、ｎｉｌはＩＬ−５単独を指す。データは、各阻害剤／刺激の１回又は２回の実験からの複製の平均として示される。第４日における実際の生存パーセンテージは、各バーの上に与える。
【図３】図３は、オス及びメスラットへの静脈投与の一日後の、ＨＣＱの平均全血濃度を図式的に描く。
【図４】図４は、オス及びメスイヌへの静脈投与の一日後の、ＨＣＱの平均全血濃度を図式的に描く。
【図５】図５は、ヒトライノウィルスＨＲＶ１６への暴露による、一次ヒト上皮細胞におけるＩＰ−１０及びＲＡＮＴＥＳの生成に対するＨＣＱ５０μｍの効果を図式的に描く。
【図６】図６は、ＨＲＶ−１６への暴露による、ＢＥＡＳ−２Ｂ上皮細胞におけるＩＰ−１０及びＲＡＮＴＥＳの生成に対するＨＣＱプレインキュベーションの変化濃度の効果を図式的に描く。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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