(57)【要約】抗炎症活性を提供するマクロライド化合物が記載され、特にクラジノースを3位で欠き、抗炎症活性を有するマクロライド誘導体、その薬剤的に許容できる塩、及び活性成分としてそれを含む薬剤組成物が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
2005538998.tif 000039
(式中、Rが、水素原子、又はメチル基であり；R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキルアミノ基、N,N-ジ（C1-C3）アルキルアミノ-N-オキサイド基、N-（C1-C3）アルキル-N-ベンジル-アミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基か、又は、式、
2005538998.tif 000040
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は窒素、水素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、O、S、SO、SO２及びNR６であり、R６は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C3アルキル、C1−C3アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、Yは、C6H4基、窒素原子、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であるか、O、S、SO、SO２、又はNR６（但し、R６は、上述で与えられた意味を有する。）であり、ｒは、１〜３の整数、ｍは、１〜６の整数、ｎは、０〜２の整数である。）か、又は、
R1は、R2と結合を形成し、
R2は、水素原子か、R1とともに結合形成し、
R3は、水酸基か、R4と共に＝N-O-R5基を形成し、
R５は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C5アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐C1−C5 アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はシアノ基から選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、または、式
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、ｒ、ｍ、ｎ、X、Y及びAは、上述に与えられた意味を有する。)、R4は、水素原子、またはR３と共に＝N-O-R5基を形成し、R5は、上述に与えられた意味を有する。）の化合物、
又は、R3がヒドロキシであり、R2及びR4が水素原子であるとき、R1は、ジメチルアミノ基ではないことを条件として、薬剤的に許容できるその塩であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
9位に存在することが可能なオキシム基が、E配置である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素原子、N-（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ基、N−（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ-N-オキサイド基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C4）アシル-N-メチルアミノ基、N-[N、N-ジメチルアミノ（C1-C4）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、又は式、
2005538998.tif 000041
(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、OまたはNR6であり、R6は、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C3アルキルであり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、ｎが０以外のとき、OまたはNR6であり、R6が、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C３アルキルであり、
ｒが１〜３の整数、
ｍが１又は２の整数、
ｎが０〜２の整数である。）の鎖であるか、
又はR1はR２と共に結合を形成することを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-オキサイド基、N-ベンジル-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C2)アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
2005538998.tif 000042
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であり、
XがO、またはNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であり、
ｒが１〜３の整数であり、
ｍが１又は２の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
2005538998.tif 000043
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であり、
XがNR6で、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6
であり、R6が水素原子である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R3が、ヒドロキシル基であり、R1がジメチルアミノ基ではないことを条件として、R４が水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R１が、水素原子、N-（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ基、N−（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C4）アシル-N-メチルアミノ基、N-[N、N-ジメチルアミノ（C1-C4）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、又は式、
2005538998.tif 000044
の鎖（式中、Aは、水素原子、フェニル、または窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜3つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
XがO、またはNR6であり、R6が水素原子、又は直鎖又は分岐C1-C3のアルキルであり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
ｒが１〜３の整数であり、
ｍが１又は２の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ（C1−C2）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
2005538998.tif 000045
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒが１〜３の整数であり、
ｍが１又は２の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
2005538998.tif 000046
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であり、
XがNR6で、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6
であり、R6が水素原子である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R３が、R4と共に＝N−O-R5を形成し、R5が水素原子、直鎖又は分岐（C1-C3）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐（C1-C3）アルキル、及びシアノから選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、又は式、
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、OまたはNR6であり、R6は、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C3アルキルであり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、ｎが０以外のとき、OまたはNR6であり、R6が、水素原子又は直鎖若しくは分岐C1−C３アルキルであり、
ｒが１又は２の整数、
ｍが１〜６の整数、
ｎが０〜２の整数である。）であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒが２の整数であり、
ｍが１〜６の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であることを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子である。）であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C3）アルキル-N-メチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、又は、式、
2005538998.tif 000047
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
Xは、O又はNR６であり、R６は、水素原子であり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒは、１〜３の整数；
ｍは、１又は２の整数；
ｎは、０又は１の整数である。）であるか、又は、
R1は、R2と結合を形成し、同時に、R3は、R4と共に＝N-O-R5基を形成し、
R５は、水素原子、直鎖又は分岐（C1-C3）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐（C1−C3）アルキル、及びシアノから選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、または、式、
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、OまたはNR6であり、R6は、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C3アルキルであり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、ｎが０以外のとき、OまたはNR6であり、R6が、水素原子又は直鎖若しくは分岐C1−C３アルキルであり、
ｒが１又は２の整数、
ｍが１〜６の整数、
ｎが０〜２の整数である。）であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒが２であり、
ｍが１〜６の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であることを特徴とする請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子である。）であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ（C1−C2）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
2005538998.tif 000048
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であり、
XがNR6で、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6
であり、R6が水素原子である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
３位のL-クラジノース分子が、式、
2005538998.tif 000049
（式中、R、R１、R２、R３、R４が請求項１に定義されたようなものである。）のエリスロマイシンA化合物から加水分解反応を経て除去されることを特徴とする請求項1記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１８】
式IIにおいて、R３が、ヒドロキシ基であり、R４が水素原子である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
クラジノースの除去を無機酸及びプロトン性有機溶媒の存在下で触媒される酸加水分解反応を経て行われることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
式、
2005538998.tif 000050
(式中、Rが、水素原子、又はメチル基であり；R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキルアミノ基、N,N-ジ（C1-C3）アルキルアミノ-N-酸化物基、N-（C1-C3）アルキル-N-ベンジルアミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基か、又は、式、
2005538998.tif 000051
(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は窒素、水素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、O、S、SO、SO２及びNR６、及びR６は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C3アルキル、C1−C3アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、
Yは、C6H4基、窒素原子、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であるか、O、S、SO、SO２、又はNR６（但し、R６は、上述で与えられた意味を有する。）であり、
ｒは、１〜３の整数、
ｍは、１〜６の整数、
ｎは、０〜２の整数である。）の鎖であるか、
R1は、R2と結合を形成し、
R2は、水素原子か、R1とともに結合形成し、
R3は、水酸基であり、
R４は、水素原子である。）の化合物、又は、
Rが水素原子であるとき、（i）R1は、N,N-ジメチルアミノ基ではないか、（ii）R1は、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基ではないことを条件として、薬剤的に許容できるその塩、であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
Rが水素原子であり、R1がR2と共に結合を形成することを特徴とする請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Rが水素原子であり、R1がN-ベンジル-N-メチルアミノ基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Rが水素原子であり、R1がN-アセチル-N-メチルアミノ基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Rが水素原子であり、R1がN-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Rが水素原子であり、R1がN-メチル-N-３-[(2-チアゾリルメチル)アミノ]プロピルアミノ基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２６】
Rが水素原子であり、R1がN-2-[2-[(2-チアゾリルメチル)アミノ]エチルアミノ]エチル-N-メチルアミノ基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】
Rが水素原子であり、R1がN-2-[2-(ベンジルアミノ)エチルアミノ]エチル-N-メチルアミノ基である請求項２０記載の化合物。
【請求項２８】
式、(N-メチル)-９-ジヒドロエリスロマイシンAの化合物。
【請求項２９】
式、(N-メチル)-デスクラジノーシル-９-ジヒドロエリスロマイシンAの化合物。
【請求項３０】
薬剤的に許容できる担体と共に、式、
2005538998.tif 000052
(式中、Rが、水素原子、又はメチル基であり；R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキルアミノ基、N,N-ジ（C1-C3）アルキルアミノ-N-酸化物基、N-（C1-C3）アルキル-N-ベンジル-アミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基か、又は、式、
2005538998.tif 000053
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は窒素、水素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、O、S、SO、SO２及びNR６であり、R６は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C3アルキル、C1−C3アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、Yは、C6H4基、窒素原子、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であるか、O、S、SO、SO２、又はNR６（但し、R６は、上述で与えられた意味を有する。）であり、ｒは、１〜３の整数、ｍは、１〜６の整数、ｎは、０〜２の整数である。）か、又は、
R1は、R2と結合を形成し、
R2は、水素原子か、R1とともに結合形成し、
R3は、水酸基か、R4と共に＝N-O-R5基を形成し、
R５は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C5アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐C1−C5 アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はシアノ基から選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジルか、または、式
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、ｒ、ｍ、ｎ、X、Y及びAは、上述に与えられた意味を有する。)、R4は、水素原子、またはR３と共に＝N-O-R5基を形成し、R5は、上述に与えられた意味を有する。）である。）の化合物、又は、薬剤的に許容できるその塩、の治療的に有効的な量からなる薬剤組成物。
【請求項３１】
炎症性疾患を治療するのに使用する請求項３０記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
呼吸器（系）疾患の治療に使用する請求項３０記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症性活性を有するマクロライド化合物に関し、特に、3位において、抗炎症性活性を有する、クラジノースを欠くマイクロライド誘導体、薬剤的に許容可能なその塩、活性成分としてそれらを含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの抗生物質、特に、１４環原子を有するエリスロマイシン系マイクロライドの分類は、抗菌性活性に加えて、抗炎症性活性を有することが知られている。[Clin.  Immunother.,(1996)、6、454-464]。
【０００３】
エリスロマイシンは、グラム陽性細菌、多くのグラム陰性細菌、及びマイコプラズマによって引き起される感染を処理する際に非常に広範な臨床的に利用されている天然のマイクロライドである(The Merck Index, 13th Edition, No. 3714, p. 654)。
【０００４】
最近、科学界の関心は、エリスロマイシン及びその誘導体の抗炎症性活性及び免疫調製特性に向けられてきている(Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1998), 41, Suppl. B, 37-46)。
【０００５】
この活性は、臨床的な研究、並びに生体内及び生体外の試験の両方において十分に実証されている。
【０００６】
例えば、マイクロライドは、汎細気管支炎(panbronchiolitis)[Thorax, (1997), 52, 915-918],気管支喘息[Chest,(1991),99,670-673]、及び嚢胞性線維症[The Lancet, (1998), 351, 420] などの炎症性疾患の治療において、例えば、マウスにおけるザイモサン誘導腹膜炎[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1992),30, 339-348]、及びラット気管における好中球のエンドトキシン誘導蓄積 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (1994), 38, 1641-1643]などの炎症の動物モデルにおいて、及び好中球[The Journal of Immunology, (1997), 159, 3395-4005]、及びT-リンパ球[Life Sciences, (1992), 51, PL 231-236]などの免疫系細胞,例えばインターロイキン８（ＩＬ−８）[Am. J. Respir, Crit. Care Med., (1997), 156, 266-271]又はインターロイキン５（ＩＬ−５）[patent application EP 0775 489 and EP 0771 564, in the name of Taisho Pharmaceutical Co., Ltd] などのサイトカインの調製における生体外試験の両方において有効であることが見出されている。
【０００７】
マイクロライド化合物の喘息持ちの患者への投与は、気管支分泌過多、及び過敏症(Inflammation、Vol.20, No.6, 1996)における低減下を伴い、その結果、それらと、好中球との相互作用を生じさせ、この相互作用は、気管支喘息の病原に伴う多くのバイオ活性脂質が、それらの予備炎症膜-不安定化活性を発現することを妨げると考えられている。
【０００８】
例えば、コルチコステロイドなどの従来の抗炎症性薬剤が有効ではないと見出されてきた疾患[Thorax, (1997), 52, 915-918, already cited]において、マイクロライド化合物の特別の治療的有効性は、抗炎症のこの新しい潜在的なクラスにおける多大な関心であると受け入れられる。
【０００９】
しかしながら、従来のマイクロライド化合物が強い抗細菌活性を有するという事実は、病原微生物に誘発されない炎症プロセスの臨床的治療への幅広い使用を可能としなかった。なぜなら、これは、耐性株の迅速な展開を引き起す可能性があったからである。
【００１０】
したがって、抗炎症活性を示すと同時に、抗生物質特性がないマイクロライド構造の有益な新規物質をもつことが所望される。
【００１１】
一層明確にするために、本特許出願に採用された番号を示したエリスロマイシンの式が与えられる。
2005538998.tif 000002
【００１２】
エリスロマイシン化合物の多くのクラスは、抗菌性活性を有し、より大きな酸安定性によって特徴付けられており、それゆえ、よりよい薬物動態学特性が文献に記載されている。
【００１３】
Zambon Group等の特許出願ＷＯ  96/18633号は、グラム陽性及びグラム陰性微生物に対する抗菌活性を与えられた９−[O-(アミノアルキル)オキシム]エリスロマイシンＡ化合物を開示する。
【００１４】
エリスロマイシンから誘導され、3‘位において修飾され、６−Ｏ―置換され、細菌感染の治療に使用されたケトライドは、Abbott Laboratoriesの名で特許出願ＷＯ  99/16779号に開示されている。
【００１５】
3位でエステル化され、３‘修飾され、抗菌及び抗潰瘍剤として有益な９-オキシムエリスロマイシンは、特許出願ＪＰ  2001181294号(Hokuriku Pharmaceutical Co.)に開示されている。
【００１６】
文献に記載されたマイクロライド化合物の中で、2,3は、3‘-デスジメチルアミン-９-オキシム誘導体である。
【００１７】
特許出願ＥＰ  ０  ２５４  ５３４号(Robinson, William S.)は、３‘デスジメチルアミノー３’、４‘−デヒドロエリスロマイシンＡ９−Ｏ−メチルオキシムを含め、エリスロノリドＡ９−Ｏ−メチルオキシム及びエリスロマイシンＡの９−オキシム誘導体が開示されているマクロライド化合物の非常に広範なクラスをクレームする。
【００１８】
上述した特許出願は、抗ウイルス活性を有する化合物をクレームする。
【００１９】
3‘−デスジメチルアミノ-3’、４‘-デヒドロエリスロマイシンＡ９−オキシム及びエリスロナイドＡ９−オキシムは米国特許3  928  387号(Hoffmann-La Roche Inc.)に、抗生物質１７４５Ａ/Ｘを調製するのに有益な中間体として開示されている。
【００２０】
抗炎症活性を有するエリスロマイシン化合物の多くのクラスが、文献に記載されている。
【００２１】
例えば、３、９、１１及び１２位で修飾されたエリスロマイシン化合物が、例えば、上述したヨーロッパ特許出願において、Taishoの名で、ＩＬ−５合成の有力な阻害剤として開示されている。
【００２２】
哺乳類グリコプロテインmdr-Pの阻害を経てインターロイキン１の放出を減少させることによって作用する抗炎症剤としてのエリスロマイシンの使用は、Smith-Kline Beecham Corporation の名で特許出願ＷＯ  92/16226号にクレームされている。
【００２３】
抗炎症活性を有し、抗生物質活性を欠く３‘-デスジメチルアミノ-９-オキシム  マイクロライド化合物は、Zambon Groupの名で特許出願ＷＯ  00/42055に開示されている。
【００２４】
マイクロライド化合物によって与えられた抗炎症性活性への効果的な貢献は、好中球の多くの代謝機能に対してそれらによってなされる変化へ跡をたどることができる。
【００２５】
とりわけ、多くの研究において、マイクロライド化合物は、エクソサイトーシス[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1996, 38, 81]、及び多形核球白血球(ＰＭＮＬ)によって物質を酸化する生産[Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1989, 24, 561]において介在することが示された。
【００２６】
好中球の上述した代謝機能活性を調節する際に鍵となる構造的因子の役割は、マクロライド化合物の環上の3位のＬ−クラジノースの存在に寄与されていた[The Journal of Immunology, 1997, 159, 3395-4005, 既に引用]。
【００２７】
糖の作用は、上述した記事によれば、マイクロライド化合物の細胞摂取におけるこの糖の重要性か、好中球の代謝活性の両方において伴う細胞標的とのその相互作用のいずれかに関係するかもしれない。
【００２８】
この確認において、より大きいマイクロライド構造におけるその封入とは無関係に、天然糖Ｌ-クラジノースが、確定的に抗炎症活性を有するものとして記述されていた。
【００２９】
炎症状態を治療するための医薬製品としてクラジノース又はＬ-クラジノースを含む薬剤配合物が、Roussel Uclafの名で国際特許出願第ＷＯ  97/00684号に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
当方は、驚くべきことに、マイクロライド誘導体から3位においてクラジノースを除去することによって抗炎症活性を有し、抗生物質特性が実質的に無い化合物が得られることを見出した。
【００３１】
それゆえ、本発明の目的は、式、
【００３２】
2005538998.tif 000003
(式中、Rが、水素原子、又はメチル基であり；R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキルアミノ基、N,N-ジ（C1-C3）アルキルアミノ-N-オキサイド基、N-（C1-C3）アルキル-N-ベンジル-アミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基か、又は、式、
【００３３】
2005538998.tif 000004
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は窒素、水素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、O、S、SO、SO２及びNR６であり、R６は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C3アルキル、C1−C3アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、Yは、C6H4基、窒素原子、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であるか、O、S、SO、SO２、又はNR６（但し、R６は、上述で与えられた意味を有する。）であり、ｒは、１〜３の整数、ｍは、１〜６の整数、ｎは、０〜２の整数である。）か、又は、
R1は、R2と結合を形成し、
R2は、水素原子か、R1とともに結合形成し、
R3は、水酸基か、R4と共に＝N-O-R5基を形成し、
R５は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C5アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐C1−C5 アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はシアノ基から選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、または、式
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、ｒ、ｍ、ｎ、X、Y及びAは、上述に与えられた意味を有する。)、R4は、水素原子、またはR３と共に＝N-O-R5基を形成し、R5は、上述に与えられた意味を有する。）の化合物、
又は、R3がヒドロキシであり、R2及びR4が水素原子であるとき、R1は、ジメチルアミノ基ではないことを条件として、薬剤的に許容できるその塩の、化合物を提供することにある。
【００３４】
式Ｉ (式中、Ｒが水素原子又はメチル基、Ｒ１がジメチルアミノ基、Ｒ３が水酸基、Ｒ２及びＲ４が水素原子である。)の化合物の両方は、化学的構成要素として知られている。すなわち、Ｒが水素原子、Ｒ１がジメチル-アミノ基、Ｒ３が水酸基、Ｒ２及びＲ４が水素原子であることを特徴とする化合物は、Max V. Sigal and al., J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 388-395によって、エリスロマイシンＡの分解産物として開示されている。加えて、Ｒが水素原子又はメチル基、Ｒ１がジメチル-アミノ基、Ｒ３が水酸基、Ｒ２及びＲ４が水素原子であることを特徴とする両方の化合物は、ＥＰ−Ａ−０  ９４１  ９９８号によって、抗生物質活性を与えるマイクロライドの調製における出発産物として開示される。
【００３５】
しかしながら、それらの抗炎症活性は、これまで開示されていない。それゆえ、それらはなお、抗炎症薬剤として新規である。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
式Ｉのオキシムは、Ｚ又はＥ配置を有する。
式Ｉの化合物は、抗生物質活性を欠く抗炎症マイクロライドであり、それゆえ、Ｒが、水素原子又はメチル基、Ｒ１がジメチル-アミノ基、Ｒ３が水酸基、Ｒ２及びＲ４が水素原子であるときでも、炎症疾患の治療及び予防において有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
「直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ５アルキル」の語は、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、及びイソペンチルから選択される基を意味することを意図する。
【００３８】
「窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は６員環へテロアリール環」の表現は、例えば、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、
オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール及びチアジアゾールなどのヘテロサイクル環を意味することを意図する。
【００３９】
一部又は完全なその飽和型でのヘテロアリール環の置換、及びＡ及びＹなどの意味において認識される芳香族(フェニル又はヘテロアリール)環上の置換基の存在は、本発明の範囲内にある化合物を生じさせることは当業者にとって明白である。
【００４０】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉにおいて与えられた意味を有し、R1が、水素原子、N-（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ基、N−（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ-N-オキサイド基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C4）アシル-N-メチルアミノ基、N-[N、N-ジメチルアミノ（C1-C4）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、又は式、
【００４１】
2005538998.tif 000005
(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、OまたはNR6であり、R6は、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C3アルキルであり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、ｎが０以外のとき、OまたはNR6であり、R6が、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C３アルキルであり、
ｒが１〜３の整数、
ｍが１又は２の整数、
ｎが０〜２の整数である。）の鎖であるか、
又はR1はR２と共に結合を形成するものである。
【００４２】
このグループにおいて、より好ましい化合物は、R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C2)アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
【００４３】
2005538998.tif 000006
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であり、
XがO、またはNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であり、
ｒが１〜３の整数であり、
ｍが１又は２の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成するものである。
【００４４】
さらにこのグループに関連するより好ましい化合物は、R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
【００４５】
2005538998.tif 000007
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であり、
XがNR6で、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6
であり、R6が水素原子である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成するものである。
【００４６】
さらに、好ましい化合物は、Ｒ，R１ 、R２、及びR６が式Ｉにおいて既に与えられた意味を有し、R3が、ヒドロキシル基であり、R1がジメチルアミノ基ではないことを条件として、R４が水素原子であるものである。
【００４７】
このグループ内の好ましい化合物は、R１が、水素原子、N-（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ基、N−（C1−C3）アルキル-N-メチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C4）アシル-N-メチルアミノ基、N-[N、N-ジメチルアミノ（C1-C4）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、又は式、
【００４８】
2005538998.tif 000008
の鎖（式中、Aは、水素原子、フェニル、または窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜3つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
XがO、またはNR6であり、R6が水素原子、又は直鎖又は分岐C1-C3のアルキルであり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
ｒが１〜３の整数であり、
ｍが１又は２の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成するものである。
【００４９】
このグループのより好ましい化合物は、R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ（C1−C2）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
【００５０】
2005538998.tif 000009
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒが１〜３の整数であり、
ｍが１又は２の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成するものである。
【００５１】
さらにより好ましいこのグループの化合物は、R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
【００５２】
2005538998.tif 000010
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であり、
XがNR6で、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6
であり、R6が水素原子である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成するものである。
【００５３】
R、R１、及びR２が式Iで既に与えられた意味を有し、R３がR4と共に＝N−O-R5を形成する化合物の中で、好ましいものの1つは、R5が水素原子、直鎖又は分岐（C1-C3）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐（C1-C3）アルキル、及びシアノから選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、又は式、
【００５４】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、OまたはNR6であり、R6は、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C3アルキルであり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、ｎが０以外のとき、OまたはNR6であり、R6が、水素原子又は直鎖若しくは分岐C1−C３アルキルであり、
ｒが１又は２の整数、
ｍが１〜６の整数、
ｎが０〜２の整数である。）であることを特徴とするものである。
【００５５】
式Iの化合物のこのグループの中で好ましい化合物は、R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
【００５６】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒが２の整数であり、
ｍが１〜６の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるものである。
【００５７】
さらに好ましいこのグループの化合物は、R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
【００５８】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子である。）であるものである。
【００５９】
また、好ましい化合物は、R、及びR２が式Iで既に与えられた意味を有し、R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C3）アルキル-N-メチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、又は、式、
【００６０】
2005538998.tif 000011
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
Xは、O又はNR６であり、R６は、水素原子であり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒは、１〜３の整数；
ｍは、１又は２の整数；
ｎは、０又は１の整数である。）であるか、又は、
R1は、R2と結合を形成し、同時に、R3は、R4と共に＝N-O-R5基を形成し、
R５は、水素原子、直鎖又は分岐（C1-C3）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐（C1−C3）アルキル、及びシアノから選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、または、式、
【００６１】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、OまたはNR6であり、R6は、水素原子又は直鎖又は分岐C1−C3アルキルであり、
Yは、ｎが０のとき、C6H4基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、ｎが０以外のとき、OまたはNR6であり、R6が、水素原子又は直鎖若しくは分岐C1−C３アルキルであり、
ｒが１又は２の整数、
ｍが１〜６の整数、
ｎが０〜２の整数である。）であるものである。
【００６２】
式Iの化合物のこのグループの範囲で好ましい化合物は、R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
【００６３】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがO又はNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール及びチアジアゾールから選択される５又は6員環へテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子であり、
ｒが２であり、
ｍが１〜６の整数であり、
ｎが０又は１の整数である。）であるものである。
【００６４】
さらにより好ましいこのグループの化合物は、R５が、水素原子、メチル、ベンジル又は式、
【００６５】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又はチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択される５又は６員環へテロアリール環であり、
XがNR6であり、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6であり、R6が水素原子である。）であるものである。  
【００６６】
更に好ましいこの最後のグループの化合物は、R1が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ-N-酸化物基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ（C1−C2）アルキルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基か、式、
【００６７】
2005538998.tif 000012
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、またはチオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であり、
XがNR6で、R6が水素原子であり、
Yが、ｎが０のとき、C6H4基又は、チオフェン、フラン、チアゾール、ピリジン、及びトリアゾールから選択されるへテロアリール環であるか、ｎが１のとき、NR6
であり、R6が水素原子である。）であるか、
R１がR2と共に結合を形成するものである。
【００６８】
本発明の目的は、後者の化合物の存在下において、9位において可能なオキシムのZ又はE配置を有する式Iの化合物を提供することにある。
【００６９】
式Iの薬剤的に許容可能な塩の例は、塩化水素、ほう化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、琥珀酸、及びグルタル酸などの有機又は無機酸との塩である。
【００７０】
本発明の化合物の具体例は、R、R２、及びR４が式Iに与えられた意味を有し、R１が、R２と共に結合を形成するか、R１が、水素原子、N,N-ジメチルアミノ-N-オキサイド基、N-ベンジル-N-メチルアミノ基、N-アセチル-N-メチルアミノ基、
N-[N,N-ジメチルアミノエチルアミノ]アセチル-N-メチルアミノ基、N-メチル-N-3-[(2-チアゾイルメチル)アミノ]プロピルアミノ基、N-2-[2-[(2-チアゾイルメチル)アミノ]エチルアミノ]エチル-N-メチルアミノ基、またはN-2-[2-(ベンジルアミノ)エチルアミノ]エチル-N-メチルアミノ基、R３がヒドロキシ基、又はR４と共に＝N-O-R５を形成し、R５が、水素原子、メチル、ベンジル、2-[2-[（2-チアゾイルメチル）アミノ]エチルアミノ]エチル基、2-(ベンジルアミノ)エチル基、2-[2-[(2-フリルメチル)アミノ]エチルアミノ]エチル基、2-[2-[(3-フリルメチル)アミノ]エチルアミノ]エチル基、2-[2-[(2-チエニルメチル)アミノ]エチルアミノ]エチル基、又は2-[6-[(2-チアゾイルメチル)アミノ]ヘキシルアミノ]エチル基である。
【００７１】
本発明の式Iの化合物は、３位のL-クラジノース分子が、式、
【００７２】
2005538998.tif 000013
（式中、R、R１、R２、R３、R４が請求項１に定義された意味を有する。）の化合物から除去されることを含む合成経路に従って、調製される。
【００７３】
クラジノース分子の除去は、好ましくは、無機酸、例えば、硫酸、塩化水素、またはプロトン性有機溶媒、例えば、水、メタノール又はエタノールなどの存在下で触媒される酸加水分解反応を経て行われる。
【００７４】
式IIの中間体である9-ヒドロキシ化合物は、（i）R1が、N-N−ジメチルアミノ基、(ii)Rが水素原子であり、R1がN,N-ジメチルアミノ-N-オキサイド基であることを除き、新規である。
【００７５】
例えば、Rが水素原子、又はメチル基であり、R1がN,N-ジメチルアミノ基である9-ヒドロキシ化合物は、抗菌剤として、R.  Faghih et al., J. of Antibiotics 1990, 43, 1334-36によって開示されている。
【００７６】
式IIの化合物は、9位のケトン基及び選択的に３‘位のジメチルアミノ基での作用によって、エリスロマイシンA又は6-O-メチルエリスロマイシンA(一般名：クラリスロマイシン)から得られる。好ましくは、この作用は、最初に9位のケトン基へ向けられ、これは還元されてヒドロキシ化合物を与えるか、次に官能性を与えるオキシム化合物を生産することが可能な試薬で処理することができる。
【００７７】
３‘位でのジメチルアミノ基の可能な修飾は、酸化、除去、または脱メチル化、その後の官能基付与(アルキル化、及びアシル化)を含む。
【００７８】
当業者にとって、構造的修飾がなされるべき3位に存在するかもしれない官能基との相互作用を避けるために、行うべき合成修飾において優先的取り扱いを選択することはより便利であり適当であろうことは、明白である。
【００７９】
それゆえ、例えば、オキシム化合物の可能な官能基付与は、それらが合成された後、直ちに生じることができ、これが３‘位であるか、合成の最終段階であればいつでも、可能な修飾の前又は後で行うことができる。
【００８０】
更なる実施例として、クラジノースの除去についていえば、これは、9位でのケトン基の修飾後に行うことができ、その位置でのオキシム化合物の可能な官能基付与を生じさせるか行うことができ、ジメチルアミノ基での可能な修飾を生じさせ行うことができ、合成プロセスを終了することができる。
【００８１】
好ましくは、糖の加水分解反応は、クラジノースが反応媒体中に残存し、合成中間体からというよりむしろ最終産物からその後の分離を要求することを避けるために、マクロライド環での9位のケトン基への修飾後に行われるが、一般に別の中間段階や合成プロセスの最後で、クラジノースの除去を妨げる相互作用はない。
【００８２】
これら手続上の選択は、興味の産物の合成プロセスを最適化することも目的とする技術要求によってそれぞれの場合に指示される。
【００８３】
マクロライド上の上述した構造的修飾を行う方法は、更に明確に以下で述べる。
【００８４】
Z又はE配置を有するエリスロマイシンAのオキシムは既知である。それらは市販された化合物であり、例えば、Pliva 又はGasc 等の名でUS特許3478014号又はGasc 等(The Journal of Antibiotics; 44, 313-330, 1991)によって、式、
【００８５】
2005538998.tif 000014
(式中、Rは式Iに与えられた意味を有する。)を与える従来技術を経て調製することができる。
【００８６】
9位のヒドロキシ誘導体も、既知の化合物であり、還元剤でのエリスロマイシンAの処理、例えば、水素化物(ほう化水素ナトリウム、ほう化水素リチウム、シアノほう化水素ナトリウム、リチウムアルミニウム水素化物)(Faghih,  Journal of Antibiotics, 1990, 1334-1336) でのエリスロマイシンAの処理、または触媒的水素化プロセスを経て、式、
【００８７】
2005538998.tif 000015
(式中、Rは式Iに与えられた意味を有する。)の化合物を与える従来技術によって得ることができる。
【００８８】
R5が水素原子以外の式Iの化合物は、従来技術を経て直接的に又は9位のオキシムの官能基付与によって調製することができる。
【００８９】
一般に、選択的官能基付与は、式、
【００９０】
R5’−L        （IV）
(式中、R5’は、水素を除くR5を意味し、Lは、離脱基、好ましくは、塩素、ほう素原子、またはメシル基である。)の化合物との反応によって行われる。
【００９１】
R5が式、
【００９２】
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
(式中、X、Y、A、ｒ、ｍ及びｎは、式Iに与えられた意味を有する。)の鎖である式Iの化合物に調製用に特に適当な別の経路は、式II(式中、R５は、水素であり、クラジノースが選択的に除去されるもの由来である。)の化合物と、式、
【００９３】
L-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−Z
(式中、L、X、Y、ｍ及びｎは、既に与えられた意味を有し、Zは保護基であり、例えば、ウレタン(カルボベンジルオキシ基、カルボアリルオキシ基、又はトリクロロアセチルオキシカルボニル基)などである)の中間体との反応を伴い、式、
【００９４】
2005538998.tif 000016
(式中、R、R１、R２、X、Y、Z、ｒ及びｍは、既に与えれた意味を有し、R７は、水素原子、又はL-クラジノースである。)の中間体を与えて、保護基Zの除去後、式、
【００９５】
2005538998.tif 000017
(式中、A、L及びｎは、既に与えられた意味を有する。)
の化合物と反応し、式Iの化合物を得る。
【００９６】
YがNR6である式の化合物は、上述した合成経路によって調製することができ、式VIの中間体から保護基Zの除去後、式VIIの中間体の代わりに、式、
【００９７】
A-CHO    （VIII）
(式中、Aは、既に与えられた意味を有する。)のアルデヒドの使用を含め、上述のように与えられらた合成経路で調製することができる。
【００９８】
ジメチルアミノ基の除去は、基地の方法、例えば、両方とも既に引用したZamBon Groupの名で国際特許出願WO  00/42055号又はHoffman-La Roche  Inc.の名で米国特許第3928387号に記載されているものによって、酸化、熱分解、可能な還元によって行われる。
【００９９】
当業者にとって、置換基R５に存在する可能性がある官能基の相互作用をさけるために、ジメチルアミノ基の除去は、好ましくは、式、
【０１００】
2005538998.tif 000018
(式中、R及びR７は、既に与えられた意味を有し、R5‘“は、水素原子又は直鎖もしくは分岐C1-C5アルキルである。)の中間体で行われるであろうことは明白である。
【０１０１】
酸化は、式、
【０１０２】
2005538998.tif 000019
(式中、R、R５‘’及びR7は、既に与えられた意味を有する。)のN-オキサイド化合物を与え、熱分解によって、選択的にその後還元され、それぞれ、式、
【０１０３】
2005538998.tif 000020
、及び
2005538998.tif 000021
(式中、R、R５‘’及びR7は、既に与えられた意味を有する。)の化合物を導く。
【０１０４】
対応するNオキサイドへの転化は、既知の方法(既に引用した米国特許3928387、Hoffmann-La Roche Inc。)(J.  Am.Chem.Soc. 1954, 76, 3121)によって、例えば、有機溶媒の存在下、過酸化水素又はメタ-クロロ過安息香酸などの過酸による処理によって生じる。
【０１０５】
３‘位のジメチルアミノ基の脱メチル化は、Abbott  Laboratoriesの名で米国特許第3725385号に記載されているように、例えば、有機溶媒の存在下、酢酸ナトリウム、及びヨウ素での処理など従来技術を経て行い、次いで、このようにして得られた第二級アミンのアシル化又はアルキル化を従来の合成技術によって行うことができる。
【０１０６】
加えて、R1＝R2=Hの式Iの化合物は、R1及びR2が共に結合を形成する式Iの対応する化合物を還元することによって調製することができる。
【０１０７】
エリスロマイシンAの３‘，４’-デヒドロ-オキシム誘導体の別の合成は、式、
【０１０８】
2005538998.tif 000022
の化合物を得るために、米国特許第3928387号(既に引用したHoffmann-La Roche Inc.,) に記載されているように作用することからなり、その後、興味の化合物に依存して、クラジノースへの結合は、加水分解され、9位でオキシムは以前述べたように、選択的に官能基付与されるか、その反対の場合も同様である。
【０１０９】
マクロライド化合物は、抗菌剤として治療的に広く使用されてきており、それぞれの場合に、臨床的及び実験データは、それらが、炎症応答を調節することを伴っていることを示唆している。
【０１１０】
試験管内及び生体内の両方から導かれた証拠の基本的な部分は、サイトカインの放出を阻害するほかに、マイクロライド化合物の調節効果は、リンパ球や好中球などの重要な細胞標的に対して向けられていることを示唆する。
【０１１１】
これらの細胞は、特に、病原体に対する防御の最初のラインであり、これらの機能は、ファゴサイトーシス、加水分解酵素の放出、及び毒性酸素代謝の生成によって発現される。
【０１１２】
好中球は、免疫防御において本質的であるが、過剰な非生理学上の参加物質及び加水分解性酵素の放出が、多くの病理学状態、例えば、アテローム性動脈硬化、再潅流虚血障害、リウマチ疹関節炎、敗血（症）性ショック、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)ARDS、COPD、及び喘息などの慢性肺気炎症を伴う可能性がある(Inflammation and fever; Viera”Stvtinova, Jan Jakubovsky and Ivan Hulin; Academic Electronic Press, 1995)。
【０１１３】
低投与量で長期間のエリスロマイシンの治療は、喘息患者の気管支過敏症を減少させる効果があることが記載されている(Miyatake H. et al Chest, 1991, 99, 670-673,既に引用)。
【０１１４】
更なる研究において、COPDから苦しむ患者における同様の治療が、この疾患の急性呼吸器感染症によって誘発される悪化の頻度とリスクをかなり減少させることができることが示された(CHEST  2001、120、730-733)。
【０１１５】
得られた結果は、マクロライドの抗菌活性のためではなく、炎症（性）サイトカインの発現と放出の阻害のためである。
【０１１６】
既に引用された記事によれば、この治療は、好ましくは、耐性病原株の潜在的なリスクが生じるために、COPDの悪化の高いリスクで患者に制限されるべきである。
【０１１７】
本発明の式Iの化合物は、抗炎症活性を与え、抗菌活性を欠く。
【０１１８】
式Iの化合物の薬理学的な活性は、既知のマクロライド化合物、例えば、抗炎症活性、及び抗菌活性の両方を与えるエリスロマイシン及びアジスロマイシンと比較して、皮膚及び肺炎症のモデルで評価された。
【０１１９】
抗炎症活性を、マウス耳におけるPMA-誘発水腫の阻害、及びラット肺におけるLPS-誘発累積好中球の減少の両方を経て評価された。
【０１２０】
総ての実験において、本発明の化合物は、抗炎症剤として高い活性が見いだされ、抗炎症活性は、比較化合物のものと比較して同等若しくはより大きかった。
【０１２１】
抗菌活性は、エリスロマイシン耐性菌株の成長を阻害するための能力から生体外で評価された。
【０１２２】
加えて、本発明の化合物は、行われた試験によって証明されたように、抗菌活性を示さず、それゆえ、望ましくない耐性現象が生じることなしに、炎症プロセスの臨床的治療に使用することができる。
【０１２３】
抗炎症活性を与え、抗菌活性を欠く式Iの化合物は、急性臨床的治療、及び炎症疾患の予防、特に、例えば、関節リウマチ、再潅流虚血障害、アテローム性動脈硬化、ARDS、COPD,及び喘息などの好中球の損傷した細胞機能に関連する病気に使用することができる。
【０１２４】
治療的に有効的な料は、患者の年齢、及び一般的生理学状態、投与の経路、使用される薬剤配合物に依存するであろう。治療上の投与量は、一般的に、約10〜2000mg/日であり、好ましくは、約30〜1500mg/日である。
【０１２５】
上述した疾患の治療及び／又は予防の治療に使用するための本発明の化合物は、好ましくは、経口、直腸、舌下腺、非経口、局所的、経皮的及び吸入投与に適する薬剤的形態において使用することができるであろう。
【０１２６】
それゆえ、本発明のさらなる目的は、許容可能な担体と共に、式Iの治療的に有効的な量の化合物、又はその塩を含む薬剤配合物を提供することにある。
【０１２７】
本発明の薬剤配合物は、例えば、使用するために準備されたドロップ、シロップ、溶液、注射剤など、経口及び／又は非経口投与用に適する液体とすることができるが、好ましくは、例えば、タブレット、カプセル、顆粒、パウダー、ペレット、ペッサリー、座薬、クレーム、ポマード、ゲル、または軟膏などの固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、または吸入、又は経皮的な投与に適する他の形態とすることができる。
【０１２８】
配合物のタイプに依存して、これらの配合物は、式Iの1又はそれ以上の化合物の治療的に有効な量の他に、薬剤的用途用の固体又は液体賦形剤又は希釈剤及び、例えば、濃縮剤、凝縮剤、滑剤、錠剤分解物質、香味料、着色料などの薬剤配合物の調製に通常使用される選択的な他の添加物を含むであろう。
【０１２９】
本発明の薬剤配合物は、従来の技術に従って生産することができる。
【０１３０】
以下の例は、本発明をより明確に説明することを目的として与えられる。
【０１３１】
本中間体及び式Iの化合物の化学構造、分析特性は、以下の表に与えられる。
【０１３２】
2005538998.tif 000023
2005538998.tif 000024
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2005538998.tif 000033
表中、Allocは、アリルオキシカルボニルを示す。
【０１３３】
実施例１
中間体１の調製
H２O(75ml)中のNaBH4(11.3ｇ、300mmol)溶液を滴下し(20分以上)、０℃に維持したTHF(1.5L)中のエリスロマイシンの溶液(100g、136.3mmol)へ加えた。反応混合物を1時間0℃で、3時間室温で攪拌した。真空下のTHFの蒸発は、酢酸エチル(0.5L)及びクエン酸(１Lの5％水溶液)に溶解した粗い産物を与えた。水相を抽出し、酢酸エチル(３×0.5L)で洗浄し、K2CO3で中和した。酢酸エチル(３×１L)での抽出は、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過され、真空下で蒸発させて中間体１(72.1g、72％収率、89,6％ｄ.e.)を白い固体として与える有機相を与えた。
[M+1]+736
【０１３４】
実施例２
中間体２の調製
メタノール中(120ml)の中間体１の溶液(10.3g、14mmol)を、窒素流下に維持し、酢酸ナトリウム(5.7g、70mmol)及びヨウ素(4.28g、16.9mmol)を次いでそれに加えた。反応混合物を、攪拌し続けて400ワットのUVランプを6時間照射する一方、20〜30℃の間の温度でアイス浴中で維持した。メタノールを真空下で蒸発させて、残余を酢酸エチル中に採取し、５％メタ重亜硫酸ナトリウムで抽出した。混合した水相を10％NaOH溶液でアルカリｐHへ処理し、エチルアセテート(４×0.5L)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機相をろ過し、真空下で蒸発させて、酢酸エチル(50℃で40mL)に溶解し、結晶化して中間体２(5.3g、53％収率)を白固体として与える10ｇの白固体粗産物を得た。
[M+1]+722
【０１３５】
実施例３
中間体３の調製
ジオキサン(１ｍL)中に溶解する無水酢酸(31μL、0.33mmoL)の溶液を、中間体2(200mg、0.277mmol)、及びジオキサン(4ml)中のK2CO3(76mg、0.554mmol)及び水(5mL)の溶液へ加えた。3時間後、メタノールを加え、溶液を真空下で蒸発させた。粗い固体が酢酸エチル(20ｍL)中に溶解し、5％クエン酸及び10％K2CO3(２×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、溶媒を蒸発させて、中間体３(130mg、62％収率)を白い固体として与えた。
[M-1]-763
【０１３６】
実施例４
化合物１の合成(１st  合成経路)
濃縮HCL(0.5ｍL)を滴下して、中間体３(470mg、0.618mmol)の溶液へメタノール中(50ml)で加えて、反応混合物を1時間攪拌した。濃縮したNH3で中和した後、溶液を蒸発させて、CH2Cl2で溶解し、有機塩をろ過し、溶媒を真空下で蒸発させた。Biotageクロマトグラフィー(40Mシリカカートリッジ、30/1  CH2Cl2/MeOH)による精製は、化合物１(329mg、90％収率)を白固体として与えた。
[M-1]+604
【０１３７】
実施例５
中間体４の調製
濃縮HCl(５μl)を中間体２のH2O(10ml)中の混成溶液へ加え、反応混合物を5日間活発に攪拌した。１mlの濃縮NH3(ph>8)を溶液へ加え、次いで酢酸エチル(３×10mL)で抽出した。混合した有機相は、NaCl溶液(10ml、20％)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて中間体４(0.73g、90％収率)を白固体として与えた。
[M+1]+565
【０１３８】
HPLC-MS：Zorbax  SB-C18,2.1×50mm、3,5mmカラム、カラム温度45℃、移動相A  H2O中の0.1 %ギ酸、B  アセトニトリル中の0.1%ギ酸、勾配0分。5％B、8分、95％  B、流速1ml/min；注入量2μL、サンプル濃度0.5から１mg/ml；電子スプレーイオン化源、プラスイオン化、を備えた質量分光計検出器、リテンション時間3.01分で、化合物２に対して3.22分、トータルランタイム  ８分、プラス再平衡の2分。
【０１３９】
実施例６
化合物１の調製(2nd合成経路)
化合物１を、中間体３を得るために説明した手順によって、中間体４(0.73g、0.97mmol)及び無水酢酸(91ml、0.97mmol) から調製した。3時間後、反応混合物を、メタノールで希釈し、真空下で蒸発させた。固体租産物を、5％クエン酸水溶液中に溶解し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を洗浄し、20％NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させて、化合物１を白固体として与えた(0.56g、95％収率)。
[M-1]-604
【０１４０】
実施例７
化合物２の調製
化合物２は、中間体１(322mg、0.438mmol)から、化合物１を得るために上述した手順に従って、調製した。濃縮NH3 で中和した後、溶液を蒸発させた。粗産物を１NHCl中に溶解し、CH2Cl2(３×10ml)で洗浄し、水溶性K2CO3相へ加え、アルカリｐHとした。酢酸エチルでの抽出は、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、化合物２(225mg、89％収率)を白固体として与える有機相を与えた。
[M+１]+578 
【０１４１】
実施例８
中間体５の調製
メタ-クロロ過安息香酸(1.35g、6.06mmol)を、クロロホルム(250ml)中で中間体１(4,4g、６mmol)の溶液へ滴下して加えて、反応混合物を5％重炭酸ナトリウム溶液で塩基性pHへ希釈した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×50ｍｌ)で洗浄した。混合した有機溶液を20％のＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過し、蒸発させて、黄色固体を与えた。Biotageクロマトグラフィー(40Ｍシリカカートリッジ、20/１/0.1CH２Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、中間体５の白結晶を与えた(1.3ｇ、70％収率)。
[M+1]+753
【０１４２】
実施例９
化合物３の調製
化合物３は、中間体５(2.07ｇ、0.275mmol)から化合物１用に記載した手順によって調製した。Biotageクロマトグラフィーによる (40Ｍシリカカートリッジ、16/１/0.1CH２Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、化合物３(1.44g、88％収率)を白固体として与えた。
[M+1]+595
【０１４３】
実施例１０
中間体６の調製
無水酢酸(26ml、276mmol)を滴下して、中間体5(70g、95mmol)のCH2Cl2中の溶液(0.5L)へ加え、反応混合物を1日攪拌した。未反応の開始材料が少量まだ存在するが、反応を5％NaHCO3溶液(1L)を加えることによって中和し、さらに10分間攪拌した。溶液をCH2Cl2溶液(0.5L)で希釈し、有機相を分離し、10％K2CO3溶液(3×0.5L)、５％クエン酸溶液(３×0.5L)、及び20％NaCl溶液(0.3L)で洗浄した。溶液を蒸発させて、40％の未反応材料を含むが、以下の合成工程用に直接的に使用することができる白固体粗産物を与えた(50g)。
【０１４４】
HPLC-MS：Zorbax  SB-C18,2.1×50mm、3,5mmカラム、カラム温度45℃、移動相A  H2O中の0.1 %ギ酸、B  アセトニトリル中の0.1%ギ酸、勾配0分。5％B、8分、95％  B、流速1ml/min；注入量2μL、サンプル濃度0.5から１mg/ml；電子スプレーイオン化源、マイナスイオン化、を備えた質量分光計検出器、リテンンション時間6.17分で、化合物２に対して3.22分、トータルランタイム  ８分、プラス再平衡の2分。
【０１４５】
実施例１１
中間体３の調製(２nd合成経路)
K2CO3(34g、250mmol)をメタノール（500ml）及び水(160ml)中の中間体６(50ｇ租混合物)の溶液へ加えて、混合物を60℃で8時間攪拌した。0℃へアイス浴中で冷却後、HCｌ(２N溶液で120ml)を加えpH７とした。溶液を真空下で蒸発させてメタノールを除き、CH2CL2(４×0.5L)で希釈した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて白固体租産物を与えた(36g)。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25/１、CH2Cl2/MeOH)による精製は。中間体3を与えた(14g、最終2工程で20％の全収率)。
[M-1]-763
【０１４６】
実施例１２
中間体７の調製
４Åモレキュラーシーブ(0.2g)、ベンズアルデヒド(0.060ml、0.56mmol),
酢酸(0.04ml、0.7mmol)及びテトラメチルアンモニウム トリアセトキシホウ化水素( 306g, 1.16 mmol) を、中間体２(336ml、0.465mmol)のジクロロエタン(15ml)中の溶液へ連続して加えた。反応混合物を1日攪拌し、セライトのパッドを通じてろ過する一方、CH2Cl2(20ml)で洗浄し、5％NaHCO3溶液(10ml)、20％NaCl溶液(10ml) で希釈した。有機相を分離し水相をCH2Cl2(３×20ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。Biotage クロマトグラフィー(１２Mシリカカートリッジ、30/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は。中間体７を与えた(250mg、67％の収率)。
[M+1]+813
【０１４７】
実施例１３
化合物４の調製
化合物４は、中間体２(200mg、0.868mmol) から、化合物1に対して記載した手順に従って、調製した。Biotageクロマトグラフィー(１２Mシリカカートリッジ、30/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は。化合物４を与えた(92mg、57％の収率)。
[M+1]+654
【０１４８】
実施例１４
中間体８の調製
アクリロニトリル(10ml)中の中間体２(530mg、0.734mmol)の溶液を6時間還流した。過剰なアクリロニトリルを真空下で蒸発させて、N-メチルーN-2[-(シアノ)エチル]誘導体を得て、それを、NH3のメタノール(10ml)中の1.5M溶液に溶解し、高圧力フラスコへ移し、ロジウム触媒を加えて、３回の水素化サイクル後、4時間、50psiの水素雰囲気下で攪拌した。Biotageクロマトグラフィー(１２Mシリカカートリッジ、90/１0/1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、中間体８を与えた(310mg、2工程にわたり55％の収率)。
[M+1]+780
【０１４９】
実施例１５
中間体９の調製
３Åモレキュラーシーブ(1g)及び2-チアゾールカルボキシアルデヒド(45mg、0.4mmol)のエタノール(1ml)中の溶液を連続的に、無水エタノール中の中間体８の溶液へ加えた。6時間後、反応混合物を、シリカパッドを通じてろ過する一方、エタノール(５ml)で洗浄し、高圧力フラスコへ移し、酢酸(0.5ml)及び10％Pd/C(150mg)を加えた。Parr装置を使用して、溶液を50psiの水素雰囲気で一昼夜攪拌した。セライトのパッドを通じたろ過、真空下の蒸発、Biotageクロマトグラフィー(１２Mシリカカートリッジ、20/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は。中間体9を白固体として与えた(140g、41％の収率)。
[M+1]+877
【０１５０】
実施例１６
化合物5の調製
化合物５は、中間体９(70mg、0.08mmol)から化合物１について記載した手順にしたがって調製した。反応混合物を蒸留水(20ml)で希釈し、夜這いを蒸発させて、水相をCH2Cl２(３×１０ml)で洗浄し、濃縮した水性アンモニウムを加えて、ｐH ＞７として、混合物をCH2Cl２(３×10ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、真空下で蒸発させて化合物５を与えた(50mg、87％収率)
[M+1]+719
【０１５１】
実施例１７
中間体１０の調製
CH2Cl２(40ml)中のN-シクロヘキシルカルボジイミド及びN-メチルポリスチレン(1.8g、1.69mmol/g)の混合物を5分間遠心分離し、クロロ酢酸(216mg、2.28mmol)及び中間体２(1.5ｇ、2.078mmol)を連続的に加えて、混合物を300rpmで40時間遠心分離した。溶液を樹脂からろ過する一方、メタノールで洗浄し、ろ過されたものを真空下で蒸発させた。Varian  Mega Bond  Elut(10ｇシリカ/６０mlカートリッジ)でのクロマトグラフィーによる精製は、CH2Cl２及びエタノールで溶出して(０％〜１０％の勾配)、中間体１０を白固体として与えた(１．１ｇ、６６％収率)。
[M+1]+799
【０１５２】
実施例１８
中間体１１の調製
THF(10ml中の中間体１０(500mg、0.626mmol)、トリエチルアミン(0.35ml、２．5mmol)及びジメチルアミノエチレンアミノ(0.082ml、0.75mmol)の溶液を、16時間、還流した。反応混合物を蒸発させて、Biootageクロマトグラフィー(40Sシリカカートリッジ、20/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)によって精製し、中間体１１を白固体として与えた(400mg、75％の収率)。
[M+1]+851
【０１５３】
実施例１９
化合物６の精製
化合物６は、中間体１１(270mg、0.323mmol)から化合物１に述べた手順に従って、調製した。予備HPLCによる精製、C１８カートリッジを通じての抽出は、化合物６を与えた(100mg、45％収率)
[M+1]+693
【０１５４】
実施例２０
中間体１２の調製
中間体１２は、中間体２(488mg、0.67mmol)から及びアリル[2-(アリルオキシカルボニル-2-チアゾリルメチル-アミノ)エチル](2-オキソエチル)カルバメート(248mg、0.67mmol)から、中間体７で述べた手順に従って調製した。Biootageクロマトグラフィー(40Mシリカカートリッジ、20/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、中間体１２をブラウン色オイルとして与えた(390mg、55％の収率)。
[M+1]+1074
【０１５５】
実施例２１
中間体１３の調製
ピロリジン(0.083ml、１mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.02mmol)を、CHCl3(5ml)中の中間体１２(380mg、0.354mmol) の溶液へ連続的に加えて、アルゴン雰囲気下で維持した。反応混合物を2時間攪拌し、水(10ml)で中和し、有機相を分離し、水相をCH2Cl2 (２×10ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて、粗オイルを得た。Biootageクロマトグラフィー(12Mシリカカートリッジ、15/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、中間体１３を与えた(180mg、56％の収率)。
[M+1]+906
【０１５６】
実施例２２
化合物７の調製
化合物７を中間体１３(128mg、0.141mmol)から化合物１に対して記載した手順に従って調製した。反応混合物を、蒸留水(20ml)で希釈し、メタノールを真空下で蒸発させて、水相を得て、CH2Cl2 (３×10ml)で洗浄し、濃縮した水溶性アンモニアを加えてｐH＞７として、混合物をCH2Cl2(３×10ml)で抽出した。混合した有機相を硫酸名トリムで乾燥し、ろ過し真空下で蒸発させて化合物７を与えた(50mg、47％収率)。
[M+1]+748
【０１５７】
実施例２３
中間体１４の調製
中間体１４を中間体２(500mg、0.693mmol)及びアリル[2-アリルオキシカルボニルフェニルメチルアミノ]エチル](2-オキソエチル)カルバメート(256mg、0.7mmol)から、中間体７用に記載した手順にしたがって調製した。Biootageクロマトグラフィー(40Mシリカカートリッジ、40/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、中間体１４を与えた(600mg、82％の収率)。
[M+1]+1067
【０１５８】
実施例２４
中間体１５の調製
中間体１５を中間体１４(594mg、0.557mmol)から中間体１３用に記載した手順に従って調製した。Biootageクロマトグラフィー(40Sシリカカートリッジ、30/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、中間体１５を白固体として与えた(310mg、62％の収率)。
[M+1]+899
【０１５９】
実施例２５
化合物８の調製
化合物８を中間体１５(250mg、0.278mmol)から化合物１用に記載した手順に従って調製した。Biootageクロマトグラフィー(１２Mシリカカートリッジ、30/１/0.1、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)による精製は、化合物８を白固体として与えた(110mg、54％の収率)。
[M+1]+741
【０１６０】
実施例２６
中間体１６の調製
NaBH4(160mg、4.2mmol)を、THF(10ml)及びメタノール(20ml)中で、J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, (11), 3213-3215に記載されたように調製した3‘-デスジメチルアミノ-3’、4‘-デヒドロエリスロマイシンA(1.3g、1.9mmol)の溶液へ滴下して加えた。反応混合物を一昼夜室温で攪拌し、酢酸(1ml)を加えることによって中和し、さらに30分間攪拌した後、濃縮したNH3を加えて塩基性ｐH とした。溶媒を真空下で蒸発させて、粗混合物を酢酸エチルで溶解(100ml)し、20％NaCl溶液(３×100ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。Biootageクロマトグラフィー(４０Mシリカカートリッジ、35/１、CH2Cl2/MeOH抽出)による精製は、中間体１６を白固体として与えた(800mg、65％の収率)。
[M+1]+692
【０１６１】
実施例２７
化合物９の調製
化合物９を中間体１６(600mg、0.868mmol)から化合物１に記載した手順に従って、調製した。Biootageクロマトグラフィー(４０Mシリカカートリッジ、37/１、CH2Cl2/MeOH抽出)による精製は、化合物９を白固体として与えた(380mg、82％の収率)。
[M+1]+534
【０１６２】
実施例２８
化合物１０の調製
PtO2(10mg)を無水エタノール中の化合物９(300mg、0.56mmol)の溶液へ高圧るつぼ中で加えた。3回の水素化サイクルの手順後、反応混合物を水素雰囲気下、４５psiで維持した。4時間後、混合物をセライトのパッドを通じてろ過し、真空下で蒸発させて化合物１０(300mg、99,9％収率)をアモルファス白固体として与えた。
[M+1]+536
【０１６３】
実施例２９
化合物１１の調製
化合物１１を、化合物１に記載した手順に従って、エリスロマイシンAオキシム(2.5ｇ、3.34mmol)から調製した。Biootageクロマトグラフィー(４０Mシリカカートリッジ、90/5/0.5、CH2Cl2/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物１１を白固体として与えた(1.8g、91％の収率)。
[M+1]+592
【０１６４】
実施例３０
化合物１２の調製
化合物１２を、エリスロマイシンAオキシムN-オキサイド(３ｇ、3.83mmol)から、Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例４に記載されたように、化合物１で述べた手順に従って、調製した。Biootageクロマトグラフィー(４０Mシリカカートリッジ、90/10/１、CH2Cl2/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物１２を白固体として与えた(1.5g、65％の収率)。
[M+1]+608
【０１６５】
実施例３１
化合物１３の調製
化合物１３を、３‘-デスジメチルアミノ-3’、4‘-デヒドロエリスロマイシンAオキシム(30ｇ、42.6mmol)から、Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例５に記載されたように、化合物１で述べた手順に従って、調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/7、CH2Cl2/MeOH抽出)による精製は、化合物１３を白固体として与えた(19.2g、82％の収率)。
[M+1]+546
【０１６６】
実施例３２
化合物１４の調製
化合物１４を、３‘-デスジメチルアミノエリスロマイシンAオキシム(36.2g、51.3mmol)から、Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例６に記載されたように、化合物１で述べた手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、97/3〜95/5、CH2Cl2/MeOH抽出)による精製は、化合物１４を白固体として与えた(22.1g、79％の収率)。
[M+1]+548
【０１６７】
実施例３３
中間体１７の調製
O-メチルヒドロキシアミンハイドロクロライド(10ｇ、197mmol)を、メタノール(150ml)中のエリスロマイシンA(21.9ｇ、29.9mmol)の溶液へ窒素雰囲気下で維持して加え、その後、トリエチルアミン(8.33ml、59.8mmol)を加えた。一日攪拌した後、反応混合物を１０％のアンモニア水溶液(300ml)で中和して、このように形成された固体をろ過し、水で洗浄し、3日間エア乾燥した。
フラッシュクロマトグラフィー(50/50/10、CHCl3/ヘキサン/トリエチルアミン抽出)による精製は、中間体１７を白結晶固体として与えた(７g、31％の収率)。
[M+1]+764
【０１６８】
実施例３４
化合物１５の調製
化合物１５を中間体１７(400mg、0.52mmol)から、化合物１で述べた手順によって調製した。Variant Mega bond Elut(10gシリカカートリッジ、CH2Cl２から90/5/0.5、CHCl3/MeOH/NH3抽出)による精製は、化合物１５を白固体として与えた(249mg、78.8％の収率)。
[M+1]+764
【０１６９】
実施例３５
中間体１８の調製
中間体１８を中間体１７(0.9g、1.18mmol)から、中間体５で述べた手順によって調製した。産物は、さらなる精製なしに、黄白色として純粋な形で抽出された(0.91g、99％の収率)。
[M+1]+779
【０１７０】
実施例３６
化合物１６の調製
化合物１６を中間体１８(720mg、0.92mmol)から、化合物１で述べた手順によって調製した。Variant Mega bond Elut(20gシリカカートリッジ、CH2Cl２から90/10/1、CHCl3/MeOH/NH3抽出)による精製は、化合物１６を白固体として与えた(430mg、84％の収率)。
[M+1]+621
【０１７１】
実施例３７
中間体１９の調製
中間体１９を、中間体１８(500mg、0.64mmol)から、Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例５に記載されたように調製された3‘-デスジメチルアミノー3’4‘-デヒドロエリスロマイシンAオキシム用に述べた手順に従って調製した。Variant Mega bond Elut(10gシリカカートリッジ、CH2Cl２から95/5、CHCl3/MeOH抽出)による精製は、中間体１９を白固体として与えた(150mg、32％の収率)。
[M+1]+718
【０１７２】
実施例３８
化合物１７の調製
化合物１７を、中間体１９(720mg、0.92mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。Variant Mega bond Elut(10gシリカカートリッジ、CH2Cl２から100/1、CHCl3/MeOH抽出)による精製は、化合物１７を白固体として与えた(1300mg、68％の収率)。
[M+1]+560
【０１７３】
実施例３９
中間体２０の調製
中間体２０を、中間体１９(143mg、0.20mmol)から、Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例６に記載されたように調製された3‘-デスジメチルアミノエリスロマイシンAオキシム用に述べた手順に従って調製した。セライトのパッドを通じてのろ過及び真空下の蒸発後、純粋な中間体20を白固体として得た(120mg、83.3％の収率)。
[M+1]+720
【０１７４】
実施例４０
化合物１８の調製
化合物１８を、中間体２０(720mg、0.92mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。Biootageクロマトグラフィー(12Mシリカカートリッジ、100/1.5/、CH2Cl2/MeOH 抽出)による精製は、化合物１８を白固体として与えた(121mg、66％の収率)。
[M+1]+562
【０１７５】
実施例４１
2-[2-[(2-チアゾイルメチル)アミノ]エチルアミノ]エタノール(中間体２１の調製)
３Åモレキュラーシーブ(22.5g)及び2-チアゾールカルボキシアルデヒド(14.5g、128mmol)のエタノール(90ml)中の溶液を連続的に、無水エタノール中の2-(2-アミノエチルアミノ)エタノール(13.35g、128mmol)の溶液へ加えた。反応混合物を４時間攪拌後、セライトのパッドを通じてろ過する一方、エタノール(100ml)で洗浄し、高圧力フラスコへ移した。酢酸(3ml)及びPd(10％/C、２g)を加えた後、溶液をParr装置の中へ導入し、数回の水素化サイクル後、2日間、40siの水素雰囲気で攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通じたろ過し、真空下で蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、80/20/10、CH2Cl2/MeOH/NH3抽出)によって精製し、2-[2-[(2-チアゾイルメチル)アミノ]エチルアミノ]エタノール(15.4g,60％収率)をブラウン油として与えた。
(15.4g、60％の収率)。
[M+1]+202
【０１７６】
実施例４２
アリル[2-(アリルオキシカルボニル-2-チアゾイルメチルアミノ)エチル](2-ヒドロキシエチル)カルバメート(中間体２２の調製)
CH2Cl2(30ml)中のアリルホルメート(1.22ml、11.5mmol)の溶液を、0℃で、中間体２１(1.16g、5.76mmol)及びK2CO3(1.14g、8.4mmol)のCH2Cl2(30ml)及びH2O(5ml)中の溶液へ、30分間に渡り滴下して加えた。室温で、16時間攪拌後、K2CO3 (10％水溶液の50ml)で希釈し、有機相を分離し、水相をCH2Cl2(２×４０ml)で抽出した。混合した有機相をクエン酸(５％水溶液、50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、残部をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、18/1、CH2Cl2/MeOH抽出)によって精製し、中間体２２(1.27g,60％収率)をブラウン油として与えた。
[M+1]+370
【０１７７】
実施例４３
エチル2-[アリルオキシカルボニル[2-(アリルオキシカルボニル-2-チアゾイルメチルアミノ)エチル]アミノ]メタンスルホネート(中間体２３の調製)
CH2Cl2(10ml)中のメシルクロライド(3.64ml、47mmol)の溶液を、0℃で、中間体２２(12.96g、35mmol)及びトリエチルアミン(9.74ml、70mmol)のCH2Cl2(130ml)中の溶液へ、15分間に渡り滴下して加えた。1時間後、開始材料が反応し、反応混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、50mlの５％クエン酸、50mlの5％NaHCO3 及び20％NaCl溶液(50ml)で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、中間体２３(1.6g,微量収率)を赤油として与え、次の反応に直ちに使用した。
[M+1]+448
【０１７８】
実施例４４
中間体２４の調製
THF(180ml)中のターシャリブトキシドカリウム(3.6g、32.1mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で維持した無水フラスコ中で調整した。3‘デスオキシムメチルアミノエリスロマイシンAオキシム(20.6g、29.2mmol)を反応混合物へ加え、生じた混合物を30分間攪拌し、次いで18-クラウン-６エーテル(7.72g、29.2mmol)
を加えて,THF(70ml)中の中間体23(15.7g、35mmol)の溶液へ30分以上に渡り滴下した。18時間後、混合物を真空下で蒸発させて、10％NaCl溶液(0.5L)で希釈し、酢酸エチル（３×０．５L）で抽出した。混合した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で蒸発させて、残部を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95/5、CH2Cl2/MeOH抽出)によって精製し、中間体２４(20g,65％収率)を白固体として与えた。
[M+1]+1058
【０１７９】
実施例４５
中間体２５の調製
中間体２５を中間体２４で述べた手順に従って、エリスロマイシンAオキシム(4.2g、9.82mmol) から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95/5・0.5、CH2Cl2/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体２５(8.2g,76％収率)を白固体として与えた。
[M+1]+1101
【０１８０】
実施例４６
中間体２６の調製
中間体２６を、中間体２５からエリスロマイシンAオキシムN-オキサイドの調製で述べた手順に従って調整した(Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例４)。粗反応混合物を真空下で蒸発させて(蒸留水で希釈後、2回、CH2Cl2で希釈後、2回)、中間体２６(１ｇ、90％収率)を固体として与え、これは、次の合成ステップに十分純粋であった。
[M+1]+1117
【０１８１】
実施例４７
化合物２７の調製
モルホリン(2.3g、2.7mmpl)、トリフェニルホスフィン(262mg、１mmol)及び酢酸パラジウム(II)(75mg、0.34mmol)を連続的に、アルゴン雰囲気下で維持した、中間体２４(14g、13.2mmol)のCH2Cl２(140ml)中の溶液へ加えた。反応混合物を2時間攪拌し、水(50ml)で中和し、有機相を分離し、水相をCH2Cl２(２×50ml)で抽出した。混合した有機相を乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させて粗油を与えた(13.4g)。大気圧クロマトグラフィー(230/70メッシュシリカ、90/9/0.9  CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体２７を白固体として与えた(9.3g、79％の収率)。
【０１８２】
中間体２７は、(Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例９に記載された既知の化合物である。
【０１８３】
実施例４８
中間体２８の調製
中間体２８を、中間体２５(1.55g、1.41mmol)から、中間体２７で述べた手順に従って調製し、モルホリンをピロリジン(0.5ｇ、７mmol)で置換した。大気圧クロマトグラフィ(230/70メッシュシリカ、90/10/1、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体２８を固体として与えた(1g、76％の収率)。
[M+1]+933
【０１８４】
実施例４９
中間体２９の調製
中間体２９を、中間体２６(1g、1.41mmol)から、中間体２７で述べた手順に従って調製した。Biotageクロマトグラフィー(40Mシリカカートリッジ、90/10/1、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体２９を固体として与えた(0.76g、90％の収率)。
[M+1]+949
【０１８５】
実施例５０
化合物１９の調製
化合物１９を、中間体２８(600mg、0.64mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。もし、産物が水溶性なら、粗固体は、水(50ml)に可溶であり、CH2Cl２(３×20ml)で洗浄する。溶媒を水相から真空下で蒸発させて、乾燥し、結晶固体として化合物１９(480mg、95％収率)を与えた。
[M+1]+775
【０１８６】
実施例５１
化合物２０の調製
化合物２０を、中間体２９(450mg、0.47mmol)から、化合物１７で述べた手順に従って調製した。Biotageクロマトグラフィー(40Mシリカカートリッジ、90/10/1、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２０を白固体として与えた(180mg、49％の収率)。
[M+1]+791
【０１８７】
実施例５２
化合物２１の調製
化合物２１を、中間体２７(2.6g、2.92mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。大気圧クロマトグラフィー(シリカ、90/8/0.8、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２１を結晶白固体として与えた(1.84mg、86％の収率)。
[M+1]+732
【０１８８】
実施例５３
エチル2-(ベンジル[ベンジルオキシカルボニルアミノ]メタンスルホネートの調製
Zambon Groupの国際特許出願WO  96/18633号、実施例１参照。
【０１８９】
実施例５４
中間体３０の調製
中間体３０は、中間体２４で述べた手順に従って、エリスロマイシンAオキシム(8.74ｇ、11.7mmol)及びエチル2-(ベンジルベンジルオキシカルボニルアミノ)メタンスルホネート(4.24g、11.7mmol)から調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95/5/0.5、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体30を与えた(8.5g、72％の収率)。
【０１９０】
実施例５５
中間体３１の調製
10％pd/C(0.85g)を、無水エチルアルコール(180ml)中の中間体３０(8.5g、8.36mmol)の溶液へ加え、3回の水素化サイクル後、混合物をParr
装置で20psiの水素雰囲気下で攪拌した。1時間後、反応混合物をセライトパッドを通じてろ過し、溶媒を蒸発させて、残余をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、95/5/0.5、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)によって精製し、中間体３１を、白固体として与えた(5g、67％の収率)。
[M+1]+883
【０１９１】
実施例５６
化合物２２の調製
化合物２２を、中間体３１(0.5g、0.57mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。Biotageクロマトグラフィー(12Mシリカカートリッジ、80/4/0.4、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２２を白固体として与えた(0.36mg、87％の収率)。
[M+1]+725
【０１９２】
実施例５７
エリスロマイシンA(E)-9-[0-[2-[6-[(2-トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノ]ヘキシルアミノ]エチル]オキシム(中間体３２)の調製
Zambon Groupの国際特許出願WO  96/18633号、実施例１９に記載したように行った。
【０１９３】
実施例５８
中間体３３の調製
２-チアゾールカルボキシアルデヒド(1g、8.57mmol)、NaCN(BH3)(0.９g、13.71mmol)、及び酢酸(2ml)を、連続的にCH2Cl２(60ml)中の中間体32(7.64g、8.57mmol)の溶液へ加えた。反応混合物を16時間攪拌し、セライトのパッドを通じてろ過する一方、CH2Cl２(20ml)で洗浄し、酢酸水溶液(pH５、50ml)で希釈した。水溶液をCH2Cl２(３×30ml)で洗浄し、NaHCO3を加えてｐH８にし、混合物をCH2Cl２(３×30ml)で抽出した。希釈した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/10/1、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体３３を、白固体として与えた(2.04g、24％の収率)。
[M+1]+989
【０１９４】
実施例５９
化合物２３の調製
化合物２３を、中間体３３(100mg、0.1mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。Biotageクロマトグラフィー(12Sシリカカートリッジ、15/1/0.1、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２３を白固体として与えた(50mg、61％の収率)。
[M+1]+831
【０１９５】
実施例６０
３‘-デスジメチルアミノエリスロマイシンA(E)-9-[0-[2-[2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル[ベンジルオキシカルボニルアミノ]エチル]オキシム(中間体３４)の調製
Zambon Groupの国際特許出願WO  00/42055号、実施例７に記載されたように行った。
【０１９６】
実施例６１
中間体３５の調製
モレキュラーシーブ(1.8g)及び3-フルアルデヒド(98mg、1mmol)を、エタノール(16ml)中の中間体３４(0.8g、1mmol)の溶液へ加えて、混合物を3時間攪拌した。セライトのパッドを通じてろ過した後、NaBH4(29mg、0.75mmol)を溶液へっ加え、生じた混合物を更に１時間攪拌し、真空下で蒸発させた。粗物質をエチルアセテートへ溶解し、飽和NaClで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過紙、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/6/0.6、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体３５を、固体として与えた(530mg、60％の収率)。
[M+1]+872
【０１９７】
実施例６２
中間体３６の調製
中間体３６を、中間体３４(800mg、1mmol)から、チオフェンカルボキシアルデヒド(115mg、１mmol)から、中間体３５で述べた手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/6/0.6、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体３６を白固体として与えた(362mg、40％の収率)。
[M+1]+888
【０１９８】
実施例６３
中間体３７の調製
中間体３７を、中間体３４(800mg、0.1mmol)及び2-フルアルデヒド(98mg、１mmol)から、中間体３５で述べた手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/6/0.6、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体３７を白固体として与えた(475mg、54％の収率)。
[M+1]+872
【０１９９】
実施例６４
化合物２４の調製
化合物２４を、中間体３５(200mg、0.22mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/5/0.5、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２４を白固体として与えた(120mg、73％の収率)。
[M+1]+715
【０２００】
実施例６５
化合物２５の調製
化合物２５を、中間体３６(200mg、0.22mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。Biotageクロマトグラフィー(１２Mシリカ、90/5/0.5、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２５を白固体として与えた(130mg、81％の収率)。
[M+1]+731
【０２０１】
実施例６６
化合物２６の調製
化合物２６を、中間体３７(200mg、0.23mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。Biotageクロマトグラフィー(１２Mシリカ、90/5/0.5、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、化合物２６を白固体として与えた(125mg、76％の収率)。
[M+1]+715
【０２０２】
実施例６７
中間体３８の調製
中間体３８を、クラリスロマイシン(1g、1.33mmol)から、中間体１６で述べた手順に従って調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、90/10/1、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)による精製は、中間体３８を白固体として与えた(500mg、50％の収率)。
[M+1]+751
【０２０３】
実施例６８
化合物２７の調製
化合物２７を、中間体３８(202mg、0.27mmol)から、化合物１で述べた手順に従って調製した。予備HPLC(移動相、10分間にわたる水/アセトニトリル  95/5から60/40)による精製は、化合物２７を白固体として与えた(55mg、36％の収率)。
[M+1]+592
【０２０４】
実施例６９
化合物２８の調製
化合物２８を、化合物２７(26mg、0.034mmol)から、エリスロマイシンAオキシムN-オキサイド(Zambon  Groupの国際特許出願WO  00/42055号)の調製で述べられた手順に従って調製した。反応混合物を、水で希釈し、溶媒を蒸発させて(H2O2を完全に除去するために３回)、乾燥して化合物２８を白固体として与えた(26g、95％の収率)。
[M+1]+609
【０２０５】
実施例７０
中間体３９の調製
クラリスロマイシン(5g、6.7mmol)のメタノール(150ml)中の懸濁液を、機械的攪拌でN2の緩やか流れの下維持した。酢酸ナトリウム(0.66g、8mmol)及びヨウ素(2.03g、８mmol)を加え、生じた混合物を400ワットランプの光に曝し、10-20℃の温度を、アイス浴を使用して注意深く維持した。6時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗産物を酢酸エチル及び５％メタ重亜硫酸ナトリウムで取り出され、水相を抽出し、その後アンモニア水を加えて塩基性化して、その後ジクロロメタンで抽出した。無水Na２SO4で有機相を乾燥し、ろ過し溶媒を蒸発させた後、粗産物を得て、Biotageクロマトグラフィー(４０Mシリカカートリッジ、100/5/0.5、CH2Cl２/MeOH/NH3 抽出)によって精製し、中間体３９を与えた(3.2g、65％の収率)。
[M+1]+734.5
【０２０６】
実施例７１
中間体４０の調製
中間体３９(2g、2.72mmol)を１NHCl溶液(50ml、50mmol)に溶解し、2時間室温で攪拌した。溶液を濃縮したNH3で塩基性化し、その後、酢酸エチル(３×50ml)で抽出した。得られた有機相を、無水Na２SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、中間体４０を与えた(1.56g、90％の収率)。
[M+1]+576.3
【０２０７】
実施例７２
中間体４１の調製
ジオキサン(3ml)の無水酢酸(0.168ml、1.78mmol)の溶液を、ジオキサン(30ml)及びH2O(4ml)中の中間体40(0.93g、1.62mmol)の溶液へ滴下して加え、生じた混合物を8時間攪拌した。メタノールを加えることによって反応を作用させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗産物を２NHCl(50ml)で希釈して、酢酸エチル(３×50ml)で抽出した。このようにして得た有機溶液を無水Na２SO4で乾燥し、ろ過し溶媒を蒸発させて、中間体４１を与えた(0.85g、85％の収率)。
[M+1]+616.8
【０２０８】
実施例７３
化合物２９の調製
中間体４１(500mg、0.79mmol)のメタノール(20ml)中の溶液を、過剰の塩酸ヒドロキシルアミン(1.5ｇ、21.6mmol)及びトリエチルアミン(1.5ml、22mmol)で処理し、反応を、産物の可能性がある分解をチェックするために連続的にモニターして還流して維持した。６時間後、溶媒を溶液から蒸発させて、残部を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。生じた有機溶液を、無水Na２SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、粗固体を与えた。Biotageクロマトグラフィー(12Mシリカカートリッジ、抽出100/0及びその後、30/1、CH2Cl２/MeOH)による精製は、化合物２９を与えた(198mg、40％の収率)。
[M+1]+633.4
【０２０９】
実施例７４
中間体４２の調製
ピリジンメタノール(0.5g、4.7mmol)のDMF(20ml)中の溶液を、アルゴンガス雰囲気下で維持され適切に乾燥した2口丸底フラスコに置き、その後、水素化ナトリウム(60％、0.4ｇ、10mmol)を加えた。不均一な溶液を得て、15分間攪拌した。DMF(3ml)中の2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(0.92ｇ、4.7mmol)の溶液をその後、滴下して加え、生じた混合物を16時間60℃で反応させるために放置した。反応媒体を酢酸エチル(100ml)で希釈し、10％Na２CO3水溶液(３×50ml)で洗浄した。有機相を無水Na２SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、粗反応生成物を与え(１g)、Biotageクロマトグラフィー(Varian  Mega Bond Elut Silica column抽出100％CH2Cl２to 25/1 CH2Cl２/MeOH)によって精製し、中間体４２を無色液体として与えた(650mg、31％の収率)。
[M+1]+633.4
2005538998.tif 000034
【０２１０】
実施例７５
中間体４３の調製
過剰なトリフルオロ酢酸(2ml)を中間体４２(150mg、0.67mmol)のCHCl3(4ml)中の溶液へ加え、生じた混合物を室温で48時間反応させるために放置した。反応媒体をCH2Cl２(50ml)で希釈し、10％Na２CO3水溶液(３×20ml)で洗浄した。有機相を無水Na２SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。Biotageクロマトグラフィー(１２M  カートリッジカラム抽出30/1/0.1、CH2Cl２/MeOH/NH3)による精製は、中間体４３を与え(45mg、40％の収率)、次の反応用に直接使用した。
[M+1]+166.4
Rt＝2.5分
HPLC/MS分析を、C１８Zorbax  SBC１８カラム(3.5μｍ、２．１×50mm)を備えたGilson machineで、検出器としてUVダイオードアレイ(220nm)、Finnigan Aqa質量分光計(エレクトロンスプレー、プラス又はマイナスイオン化)及びELSD現像剤を使用し、行った。
コンディション：
流速：１ml/分
カラム温度：40℃
A/B溶出勾配(溶出A：水中の0.5％ギ酸、溶出B：アセトニトリル中の0.5％ギ酸)：ｔ=０分、A/B＝95：5、ｔ＝8分、A/B＝5：95
【０２１１】
実施例７６
化合物３０の調製
モレキュラーシーブ(４Å、100mg)、酢酸(16μl、0.267mmol)、及びその後、水素化ターシャリーブチルアルミニウム(120mg、0.445mmol)を中間体４(100mｇ、0.178mmol)及び43(30mg、0.178mmol)のジクロロエタン(10ml)中の溶液へ加えた。混合物を48時間室温で反応させるために放置し、その後セライトを通じてろ過し、ろ過したものを10％Na2CO3(20ml)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(３×20ml)。混合した有機抽出物を無水Na2SO４(20ml)で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。Biotageクロマトグラフィー(12Mカートリッジカラム、抽出30/1/0.1、CH2Cl２/MeOH/NH3)による精製は、化合物３０を与えた(50mg、39％の収率)。
[M+1]+714.5
【０２１２】
実施例７７
生体内での薬理活性
A)急性接触（性）皮膚炎
・動物
５-６匹のCD1マウスのグループ(１８-２４g)を使用した。
・化合物の投与
【０２１３】
総てのマクロライド化合物をTrans相 Delivery装置(TPDS)で溶解し、担体を１０％ベンジルアルコール、４０％アセトン、及び５０％イソプロパノールで形成した。
【０２１４】
ＴＰＤＳに溶解した１５μｌの化合物(５００μｇ)を、局所的に耳の内部表明へ適用し、３０分後、アセトンで溶解した０．０１％の濃度のテトラデカノールホルボール  アセテート（ＴＰＡ）の１２μｌを、同じ領域へ適用した。
【０２１５】
６時間後、動物をＣＯ２の吸入により忌避した。
・結果の評価
２つの方法は、耳の水腫を評価するのに使用した。
a)耳介の与えられた部分の重さ
ｂ)正確なスプリングキャピラリーを使用する耳の厚さの治療
【０２１６】
水腫の程度を、反対側に処理した耳のものから未処理の耳の重さ又は厚さを引くことによって計算した。水腫の緩和の程度を決定するために、ＴＰＡ+マクロライドで治療したグループの違い(重さ又は厚さ)は、その後、ＴＰＡ単独で処理したグループと比較した。
【０２１７】
マクロライド化合物の活性は、Ｚｕｎｉｃ  et al(１９８８)：ＭＤＬ（Ｌｙｓｙｌ）ＧＤＰ、の修正方法を使用することによって測定され、非毒性ムラミールジペプチド誘導体は、活性化されたマクロファージによって生産されるサイトカインを阻害し、ホルボールエステル及びオキサゾロン-誘導炎症からマウスを保護した(Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１１(１)、７７−８２)。
【０２１８】
エリスとマイシン及びアジスロマイシンに関連するデータは、５００μｇ/耳の単一の投与での治療に関する。
【０２１９】
式Ｉの多くの化合物に対して得られた結果は、全クラスの代表として、以下の表に与えられる。
【０２２０】
2005538998.tif 000035
【０２２１】
Ｂ）ラットにおけるＬＰＳ-誘発肺炎症
・投与
ラットは、気管内に、口の周囲経路を経て、０．４mg/kgのLPSの単独投与を受けた(E.coli、serotype 026:6)。気管支点滴注入法を、ハロタンを用いた知覚麻痺状態下で行い、LPS/生理食塩水の気管内投与の後２０時間で、動物を過剰のウレタンによって忌避した。
【０２２２】
・洗浄
肺を、１０IU  ml-１ヘパリンを含む５mlの各生理食塩水の４分割で洗浄した。細胞懸濁液を低速遠心分離によって濃縮し、セルペレットを懸濁した。
【０２２３】
・細胞及び分化のカウント
全細胞カウントをヘモ血球計算器で行った。
分化カウントをMay-Grunwald-Giemsa(Tamaoki J.、Tagaya E.,  Yamawaki I. Sakai N., Nagai A., Konnno K., 1995. Effect of erythromycin on endotoxin-induced microvascular leakage in the rat trachea and lungs. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 151, 1582-8) で染色した。サイトスピン(xytospin)プリパレーションで行った。LPSへ露出前の１時間、経口的に単一投与として１００、４０及び１０μmol/kg において経口的にテスト化合物をラットへ供給した。
【０２２４】
ED５０値は、気管支流体洗浄での好中球カウントにおける５０％減少を誘発する投与量である。
【０２２５】
エリスロマイシンに関連するデータは、１３０μmol/kg の単独投与での経口治療を言及する。
【０２２６】
全クラスを代表する式Iの多くの化合物に対して得られた結果は、以下の表に与えられる。
【０２２７】
2005538998.tif 000036
【０２２８】
実施例７８
試験管内での薬理活性
抗菌活性
・試験の調製
総ての化合物を12.8mg/mlの濃度で100×濃縮溶液としてDMSOに溶解した。濃縮した溶液をインキュベーション媒体中で最終濃度128μg/ml(１％DM SO最終濃度)へ１:100へ希釈した。
【０２２９】
・実験方法
MIC（最終阻害濃度）又は化合物の阻害活性を、128μg/mlで評価した。
【０２３０】
MIC値は、「Manual of Clinical Microbiology, 7th edition(1999), American Society for Microbiology」に記載された方法によって液体土壌上で決定した。
【０２３１】
使用した細菌株は、
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619
Staphylococcus aureus ATCC 29213 o ATCC 6538
Enterococcus faecalis ATCC 29212
Streptococcus pyogenes ATCC 19615
【０２３２】
・データの評価
結果を、MIC(μg/ml)として表し、裸眼で視覚可能な成長を完全に阻害する試験物質の最も低い濃度として評価した。
【０２３３】
総てのクラスを代表する式Iの多くの化合物に対して得られた結果を以下の表に与える。
【０２３４】
2005538998.tif 000037
【０２３５】
2005538998.tif 000038
【０２３６】
表に与えられたデータは、本発明の式Iの化合物は、抗菌活性が実質的にないことを明確に示した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月6日(2005.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式、
2005538998.tif 000054
(式中、Rが、水素原子、又はメチル基であり；R1は、水素原子、N,Nジ（C1-C3）アルキルアミノ基、N,N-ジ（C1-C3）アルキルアミノ-N-オキサイド基、N-（C1-C3）アルキル-N-ベンジル-アミノ基、N-（C1-C４）アシル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基、N-[N,N-ジメチルアミノ(C1-C４)アルキルアミノ]アセチル-N-（C1-C３）アルキルアミノ基か、又は、式、
2005538998.tif 000055
の鎖(式中、Aは、水素原子、フェニル、又は窒素、水素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であり、
Xは、O、S、SO、SO２及びNR６であり、R６は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C3アルキル、C1−C3アルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基であり、Yは、C6H4基、窒素原子、酸素及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有する５又は6員環へテロアリール環であるか、O、S、SO、SO２、又はNR６（但し、R６は、上述で与えられた意味を有する。）であり、ｒは、１〜３の整数、ｍは、１〜６の整数、ｎは、０〜２の整数である。）か、又は、
R1は、R2と結合を形成し、
R2は、水素原子か、R1とともに結合形成し、
R3は、水酸基か、R4と共に＝N-O-R5基を形成し、
R5は、水素原子、直鎖又は分岐C1-C5アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、直鎖若しくは分岐C1−C5 アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はシアノ基から選択される１又は２つの置換基で選択的に置換されたベンジル、または、式
-（CH2）ｒ−X−（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｎ−A
の鎖(式中、ｒ、ｍ、ｎ、X、Y及びAは、上述に与えられた意味を有する。)、R4は、水素原子、またはR３と共に＝N-O-R5基を形成し、R5は、上述に与えられた意味を有する。）の化合物、
又は、R3がヒドロキシであり、R2及びR4が水素原子であるとき、R1は、ジメチルアミノ基ではなく、
9位における置換基＝N-O-R5において、R５が水素原子、直鎖又は分岐C1-C5アルキル、未置換ベンジル基、又は鎖―（CH2）ｒ−X（CH2）ｍ−Y−（CH2）ｍ―A（式中、ｒは１であり、Xは０であり、ｍは２であり、Yは１であり、かつAがHである。）であるとき、R1は、ジメチルアミノ基ではなく、
9位における置換基＝N-O-R5において、R５が水素原子、直鎖又は分岐C1-C5アルキル、又は未置換ベンジル基であるとき、R1は、メチルエチルアミノ基ではないことを条件として、薬剤的に許容できるその塩であることを特徴とする化合物。
【国際調査報告】
2005538998.tif 000056
2005538998.tif 000057
2005538998.tif 000058