(57)【要約】本発明は、５員ヘテロ環類、それらの製法、および疾患の処置または予防のために使用する医薬、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤として使用する医薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005521669.tif 000058
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ６）−または、基
【化２】
2005521669.tif 000059
であり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ１およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ４は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
化合物。
【請求項２】
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２が、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−または基
【化３】
2005521669.tif 000060
であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ１およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共にＣ５−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２が、芳香族系に３位で結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−または基
【化４】
2005521669.tif 000061
であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または、
Ｒ１およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と共にＣ５−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはフッ素であり、
Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、２個までの置換基フェニルにより置換されていることもある、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２が、芳香族系に３位で結合している、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、基
【化５】
2005521669.tif 000062
である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが酸素である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がフェニルであり、ここで、フェニルは、フッ素、塩素またはメチルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がメチルである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がイソプロピル、シクロヘキシルまたは１−フェニルエチルである、請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化６】
2005521669.tif 000063
式中、ＮＨ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ３およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
ＤＣＮ−Ｒ２      （ＩＩＩ）
式中、Ｒ２およびＤは、上記の意味を有する、
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
ウイルス性疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容し得る、医薬的に適する賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１７】
ウイルス性疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ウイルス性疾患の処置および／または予防のための、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１９】
抗ウイルス的有効量の少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物におけるウイルス性疾患の制御方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化７】
2005521669.tif 000064
式中、ＮＨ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する、
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５員ヘテロ環類およびそれらの製法、並びに疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての使用に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−８３９１は、心血管障害用の抗ウイルス作用を有するベンゾイミダゾール置換ピリダジノン類を記載している。
ジアリール−１,２,４−（４Ｈ）−トリアゾール−５−オン類の合成は、P. Hewawasam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1117-1120 に記載されている。
【０００３】
抗ウイルス作用のある様々な構造の物質が市場で入手可能であるが、耐性が生じる可能性が常にある。従って、より良好かつ有効な治療のための新規物質が望ましい。
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス疾患の処置に対し、同等かまたは改良された抗ウイルス効果を有する新規化合物を提供することである。
驚くべきことに、本発明の明細書において説明される５員ヘテロ環が高い抗ウイルス活性を有することが判明した。
【０００４】
本発明は、式
【化１】
2005521669.tif 000002
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ６）−または、基
【化２】
2005521669.tif 000003
であり、
Ｄは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ１およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ４は、Ｃ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
化合物に関する。
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。
【０００５】
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で立体異性的に純粋な成分を単離できる。
本発明はまた、化合物の構造によって、化合物の互変体に関する。
【０００６】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、即ち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【０００７】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩も含まれる。例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などである。
【０００８】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【０００９】
本発明のために、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルにおける「アルコ」および「アルキル」は、通常炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、線状または分枝アルキル基である。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１０】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００１１】
アルキルアミノは、１または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基であり、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１２】
アルキルアミノカルボニルは、１または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルであり、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００１３】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。
【００１４】
シクロアルキルは、通常炭素数３ないし８、好ましくは５ないし７のシクロアルキル基であり、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルである。
【００１５】
アリールは、単環式ないし三環式の、通常炭素数６ないし１４の芳香族性炭素環式基であり、例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。
【００１６】
複素環は、通常４ないし１０個、好ましくは５ないし８個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、非芳香族性ヘテロ環基である。複素環基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５ないし８員の単環式飽和複素環基が好ましく、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素である。
【００１７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２が、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−または、基
【化３】
2005521669.tif 000004
であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、または、
Ｒ１およびＲ４が、それらが結合する炭素原子と共にＣ５−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、シクロアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ３が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、そして、
ここで、シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される３個までの置換基により置換されていることもある、
ものである。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、また、
式中、
基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２が、芳香族系に３位で結合しており、
Ｘが、−Ｎ（Ｒ６）−または、基
【化４】
2005521669.tif 000005
であり、
Ｄが酸素であり、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または、
Ｒ１およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と共にＣ５−Ｃ６−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ２がＣ６−Ｃ１０−アリールであり、ここで、アリールは、フッ素、塩素またはＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもあり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が、水素またはフッ素であり、
Ｒ６が、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、アルキルは、２個までの置換基フェニルにより置換されていることもある、
ものである。
【００１９】
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物中の基−ＮＨＣ（Ｄ）ＮＨＲ２は、芳香族系に３位で結合している。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物中のＸは、基
【化５】
2005521669.tif 000006
である。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物中のＸは、−Ｎ（Ｒ６）−である。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｄに酸素を有する。
【００２０】
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであるか、または、Ｒ１およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共にシクロヘキシル環を形成する。Ｒ１は、好ましくはメチルである。
さらなる好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２にフェニルを有し、ここで、フェニルは、フッ素、塩素またはメチルからなる群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある。
【００２１】
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ３は水素である。
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ４はメチルである。
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ５は水素である。
さらなる好ましい実施態様では、Ｒ６はイソプロピル、シクロヘキシルまたは１−フェニルエチルである。
【００２２】
各々の組合せまたは好ましい基の組合せにおいて特に示した基の定義は、基について示した特定の組合せに関わらず、要望通りに他の組合せの定義によっても置き換えられる。
２またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００２３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。その方法は、式（ＩＩ）
【化６】
2005521669.tif 000007
式中、ＮＨ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ３およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
ＤＣＮ−Ｒ２      （ＩＩＩ）
式中、Ｒ２およびＤは、上記の意味を有する、
の化合物と反応させることを特徴とする。
【００２４】
反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧下で行う。
【００２５】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、または酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンが好ましい。
【００２６】
塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属炭酸塩、または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの他の塩基であり、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンが好ましい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法により適切な前駆体から合成できる。
【００２７】
Ｘが
【化７】
2005521669.tif 000008
である式（ＩＩ）の化合物を表す式（ＩＩａ）の化合物は、
式（ＩＶ）
【化８】
2005521669.tif 000009
式中、ＮＯ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物を、例えば塩化スズ（ＩＩ）で、または炭上パラジウムを用いて水素で、還元することにより製造できる。
【００２８】
反応は、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧から３バールまでで行う。
【００２９】
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、エタノール、イソプロパノールが好ましく、または二塩化スズの場合、ジメチルホルムアミド中が好ましい。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【化９】
2005521669.tif 000010
式中、ＮＯ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物を、ヒドラジンまたは一般式（ＶＩ）
【化１０】
2005521669.tif 000011
式中、Ｒ３は上記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００３１】
反応は、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、エタノールまたはイソプロパノールが好ましい。
式（ＶＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法により適切な前駆体から合成できる。
【００３２】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１１】
2005521669.tif 000012
式中、ＮＯ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2005521669.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ４は、上記の意味を有する、
の化合物と、三フッ化ホウ素エーテルの存在下で反応させることにより製造できる。
【００３３】
反応は、不活性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧下で行う。
不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油分画などの炭化水素類、またはジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどのその他の溶媒であり、ジエチルエーテルが好ましい。
【００３４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法と同様に製造できる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71 と同様に製造できる。
【００３５】
ＸがＮＲ６である式（ＩＩ）の化合物を表す式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化１３】
2005521669.tif 000014
式中、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する、
の化合物を、水中で、塩基の存在下、好ましくは６０℃ないし水の還流温度で、大気圧下で反応させることにより製造できる。
【００３６】
塩基の例は、水酸化ナトリウム、リチウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩であり、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３７】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）
【化１４】
2005521669.tif 000015
式中、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＩ）
ＯＣＮ−Ｒ６      （ＸＩ）
式中、Ｒ６は、上記の意味を有する、
の化合物と、式（Ｉ）の化合物の製造について記載した方法により反応させることにより製造できる。
式（ＸＩ）の化合物は、既知であるか、または既知の方法と同様に製造できる。
【００３８】
式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩＩ）
【化１５】
2005521669.tif 000016
式中、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｒ５は、上記の意味を有する、
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
ＯＨＣ−Ｒ３      （ＸＩＩＩ）
の化合物と、還元的アミノ化について当業者に知られている方法により還元的アミノ化で反応させて製造できる。
式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、既知方法と同様に製造できる。
【００３９】
式（ＩＩ）
【化１６】
2005521669.tif 000017
式中、ＮＨ２は、芳香族系に２位、３位、５位または６位の１つで結合しており、そして、
Ｘ、Ｒ３およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物は、このように、価値ある中間体であり、従って、本発明は同様にこれらに関するものである。
【００４０】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキーム１−８により例示説明できる。
合成スキーム：
【化１７】
2005521669.tif 000018
スキーム１
【００４１】
【化１８】
2005521669.tif 000019
スキーム２
【００４２】
【化１９】
2005521669.tif 000020
スキーム３：ピラゾロンのアルキル化
【００４３】
【化２０】
2005521669.tif 000021
スキーム４：アニリンを生じる反応
【００４４】
【化２１】
2005521669.tif 000022
スキーム５：尿素合成
【００４５】
【化２２】
2005521669.tif 000023
スキーム６：ヒドラジンカルボキサミド類の合成
【００４６】
【化２３】
2005521669.tif 000024
スキーム７：３−アミノトリアゾロン類の合成
【００４７】
【化２４】
2005521669.tif 000025
スキーム８：尿素合成
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予想されもしなかった驚くべき効果の範囲を示す。それらは、ヘルペスウイルス科（herpes viridae）の群の代表的なもの、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して抗ウイルス効果を示す。それ故に、それらは、ヘルペスウイルス科に起因する疾患、特にヒトサイトメガロウイルスに起因する疾患の、処置および予防に適する。
一般式（Ｉ）の化合物は、それらの特別な特性のために、疾患、特にウイルス性疾患の予防または処置に適する医薬の製造に使用できる。
【００４９】
本発明の化合物は、それらの特性のために、ヒトサイトメガロウイルス感染およびそれに起因する疾患の処置および予防に価値ある有効成分である。例として言及し得る適応症の領域は以下のものである：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、胃腸の感染）の処置および予防。
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎または脳炎、および胃腸および全身ＨＣＭＶ感染を発症する、骨髄および臓器移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防。
３）新生児および幼児のＨＣＭＶ感染の処置および予防。
４）妊婦の急性ＨＣＭＶ感染の処置。
５）癌および癌治療に伴う免疫抑制患者におけるＨＣＭＶ感染の処置。
【００５０】
新規有効成分は、単独で、そして所望により、例えばガンシクロビルまたはアシクロビルなどの他の抗ウイルス性有効成分と組み合わせて、用いることができる。
【００５１】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬理的に許容し得る賦形剤または担体と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００５２】
有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、経舌（lingual）、頬内、経直腸、経皮、結膜または耳内（otic）経路またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
これらの投与経路用に、有効成分を適する投与形で投与することが可能である。
【００５３】
経口投与に適するのは、迅速におよび／または変更されたやり方で有効成分を送達する既知の投与形である。例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を有する錠剤、またはフィルム被覆された錠剤)、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤である。
【００５４】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末形態の、注射または点滴用製剤である。
【００５５】
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬内投与される錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントである。
【００５６】
有効成分は、本質的に既知の方法で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または風味および／または臭気マスキング剤（masking agent）。
【００５７】
静脈投与では、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし５ｍｇ／ｋｇを投与するのが効果的な結果を達成するのに有利であると判明した。経口投与の用量は、体重の約０.０１ないし２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇである。
【００５８】
これにも関わらず、適するならば、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の様式および投与時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日にわたる複数の個別用量に分けるのが望ましい。
【００５９】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りのない限り、重量パーセントである；部は、重量による部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【００６０】
Ａ．実施例
略号:
【表１】
2005521669.tif 000026
【００６１】
一般的ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣパラメーター：
方法１：カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離液：Ａ＝０.０１Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
方法３：カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０.７５ｍｌ分−１、溶離液：Ａ＝０.００５Ｍ ＨＣｌＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、勾配：→０.５分９８％Ａ→４.５分１０％Ａ→６.５分１０％Ａ
方法１０：ＬＣＭＳ＝カラム：symmetry C18 ２.１ｘ１５０ｍｍ、カラムオーブン：７０℃、流速＝０.０ｍｌ分−１、溶離液：Ａ＝ＣＨ３ＣＮ、Ｂ＝３０％強度のＨＣｌ０.２３ｇ／水１ｌ、勾配：０.０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５.０分９５％Ａ
【００６２】
出発化合物
一般方法１：
β−ケトエステル類の合成（M.H. Stefaniak, F. Tinardon, J.D. Wallis, Synlett 1997, 677-678 の方法と類似）。
１当量の適切に置換された３−ニトロベンゾイルクロリドを無水ジエチルエーテル（０.２５Ｍ溶液）に、熱乾燥させた５００ｍｌの３口フラスコ中で、アルゴン大気下で溶解し、１当量の１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロパン（C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71) を添加する。１当量（適するならば３当量）の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を添加し、続いて２４時間還流に加熱する。反応混合物が冷えた後、それを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩水で１回ずつ洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を除去し、続いて粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製した。
【００６３】
実施例１Ａ
メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸塩
【化２５】
2005521669.tif 000027
３−ニトロベンゾイルクロリド１０ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）から出発して、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロペン９.４０ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体７.６５ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）により生成物４.９３ｇ（理論値の２５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.４９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００６４】
実施例２Ａ
メチル３−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸塩
【化２６】
2005521669.tif 000028
３−ブロモ−５−ニトロベンゾイルクロリド５ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）から出発して、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチルシロキシプロペン３.３０ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体２.６８ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）により生成物３.６２ｇ（理論値の５８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.８６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００６５】
実施例３Ａ
メチル１−（３−ニトロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸塩
【化２７】
2005521669.tif 000029
３−ブロモ−５−ニトロベンゾイルクロリド１.８４ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）から出発して、［シクロヘキシリデン（メトキシ）メトキシ］トリメチルシラン２.１３ｇ（９.９２ｍｍｏｌ）（C. Ainsworth, F. Chen, Y.-N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59-71）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体４.２２ｇ（２９.８ｍｍｏｌ）により、生成物０.８１ｇ（理論値の２８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.９０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００６６】
一般方法２：
ピラゾロン合成
１当量のβ−ケトエステルを、エタノール中の５当量のヒドラジン水和物（０.２３Ｍ溶液）と共に４時間還流に加熱する。反応生成物は、反応混合物から分離するか、または、溶媒部分を除去した後、水およびシクロヘキサンで沈殿させる。沈殿を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
【００６７】
実施例４Ａ
４,４−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化２８】
2005521669.tif 000030
メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸塩８.５３ｇ（３４ｍｍｏｌ）から出発して、ヒドラジン水和物８.５０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）により、生成物６.６３ｇ（理論値の８３％）を得る。
ｍ.ｐ.：１６４.６℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.９９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００６８】
実施例５Ａ
５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化２９】
2005521669.tif 000031
メチル３−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−２,２−ジメチル−３−オキソプロパン酸塩３.８０ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）から出発して、ヒドラジン水和物２.８８ｇ（５７.６ｍｍｏｌ）により、生成物３.１２ｇ（理論値の８７％）を得る。
ｍ.ｐ.：２１４.９℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６９】
一般方法３：
ピラゾロン窒素のアルキル化
１当量の適切なピラゾロンを、熱乾燥させたフラスコ中、アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（０.１−０.２５Ｍ溶液）に溶解する。０℃に冷却後、１.２−１.５当量の水素化ナトリウムを数回に分けて添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１.２−２.５当量のアルキル化剤を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、注意深く水を添加した後、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００７０】
実施例６Ａ
エチル［４,４−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩
【化３０】
2005521669.tif 000032
４,４−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１.８５ｇ（７.９ｍｍｏｌ）から出発して、水素化ナトリウム（鉱物油中、６０％分散）０.４６ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）で脱プロトン化した後、ブロモ酢酸エチル１.５９ｇ（９.５ｍｍｏｌ）により、生成物０.８２ｇ（理論値の３２％）を得る。
ｍ.ｐ.：１２０.２℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.４６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【００７１】
実施例７Ａ
４−（３−アミノフェニル）−２,３−ジアザスピロ［４.５］デカ−３−エン−１−オン
【化３１】
2005521669.tif 000033
メチル１−（３−ニトロベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸塩８０３ｍｇ（２.７６ｍｍｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶解し、ヒドラジン水和物１.３８ｇ（２７.６ｍｍｏｌ）および炭上パラジウム（１０％）１４０ｍｇを添加する。混合物を還流下で終夜撹拌する。シクロヘキサンの添加により、所望の生成物を沈殿させることができる。これは生成物２７８ｍｇ（理論値の４１％）をもたらす。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７２】
一般方法４：
芳香族性ニトロ基の触媒的水素化
水素化する物質２０ｍｍｏｌを脱気メタノール１００ｍｌに溶解し、アルゴン下、活性炭上パラジウム２５０ｍｇを添加する。ＴＬＣ検査が変換の完了を示すまで、水素雰囲気（大気圧）下で水素化を継続する。混合物を物質と共に珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、さらに精製せずにさらに加工する。
【００７３】
実施例８Ａ
４,４−ジメチル−５−（３−アミノフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化３２】
2005521669.tif 000034
４,４−ジメチル−５−（３−ニトロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４.６０ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）から出発して、３６６ｇ（理論値の９１％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.０４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７４】
４,４−ジメチル−５−（３−アミノフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代替的合成法：
メチル２,２−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン酸塩７７２ｍｇ（２.４９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物１.８７ｇ（３７.４ｍｍｏｌ）をエタノール８０ｍｌに溶解し、活性炭上パラジウム１００ｍｇを添加し、混合物を還流下で２０時間加熱する。珪藻土を通してそれを高温で濾過し、エタノールで洗浄する。エタノールの殆どを除去した後、シクロヘキサンおよび少量の水を添加し、混合物を冷蔵庫に入れる。結晶化が完了した後、生成物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。４１３ｍｇ（理論値の８２％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.０３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７５】
実施例９Ａ
エチル［３−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩
【化３３】
2005521669.tif 000035
エチル［４,４−ジメチル−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸塩５００ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）から出発して、４４９ｍｇ（理論値の８５％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.３７分
ＭＳ（ＥＰＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
一般方法５：
臭素含有芳香族性化合物中のニトロ基の還元
臭素含有芳香族性ニトロ化合物０.８ｍｍｏｌをジオキサン１０ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物４ｍｍｏｌおよび塩酸数滴を添加した後、７０℃で２時間加熱する。室温に冷却し、続いて酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、濃縮する。これに続き、適切ならばカラムクロマトグラフィーにより精製する。しかしながら、純度が適切であれば、さらに精製していない粗生成物をさらに加工することも可能である。
【００７７】
実施例１０Ａ
４,４−ジメチル−５−（５−アミノ−３−ブロモフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
【化３４】
2005521669.tif 000036
５−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン１ｇ（３.２ｍｍｏｌ）から出発して、二塩化スズ二水和物３.６１ｇ（１６ｍｍｏｌ）により生成物７５８ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.３１分
ＭＳ（ＥＰＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７８】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸塩
【化３５】
2005521669.tif 000037
３−アミノアセチル安息香酸２５.００ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０.４７Ｍ溶液）３００ｍｌに溶解する。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２０.７４ｇ（１５３.４８ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８.０３ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ２６.７５ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）を溶液に添加する。続いて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン蟻酸塩１８.４４ｇ（１３９.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。
【００７９】
溶媒を除去し、残渣を等しい部の酢酸エチルと１Ｎ塩酸との間で分配する。有機相を１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その間に、生成物の部分が固体として沈殿する。それを吸引濾取し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、生じる懸濁液を同体積のジエチルエーテルと混合し、混合物を室温で撹拌する。結晶化が完了した後、生成物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。２つの生成物分画を合わせ、生成物３１.４７ｇ（理論値の７７％）を得る。
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.43 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 7.28-7.58 (m, 2H), 7.69-7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.98-10.27 (m, 2H).
【００８０】
実施例１２Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド
【化３６】
2005521669.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸塩３０.９７ｇ（１０５.５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（０.５３Ｍ溶液）２００ｍｌに溶解し、ジオキサン（８００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸２００ｍｌを添加する。混合物を室温で４日間撹拌する。析出する結晶を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。生成物２８.８０ｇ（理論値の１１９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝１.９２分
【００８１】
一般方法６：
ヒドラジンカルボキサミド類の合成
１当量の２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリドをジクロロメタン（０.１５Ｍ溶液）に導入し、２当量のジイソプロピルエチルアミンおよび１当量の適切なイソシアネートと共に、室温で１６時間撹拌する。生じる沈殿を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
【００８２】
実施例１３Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド
【化３７】
2005521669.tif 000039
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド７.００ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン７.８８ｇ（６０.９６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート２.５９ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.９５分
【００８３】
実施例１４Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロヘキシルヒドラジンカルボキサミド
【化３８】
2005521669.tif 000040
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド７.００ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン７.８８ｇ（６０.９６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルイソシアネート３.８２ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.４６分
【００８４】
実施例１５Ａ
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジンカルボキサミド
【化３９】
2005521669.tif 000041
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］ヒドラジニウムクロリド７.００ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン７.８８ｇ（６０.９６ｍｍｏｌ）および１−フェニルエチルイソシアネート４.４９ｇ（３０.４８ｍｍｏｌ）と反応させる。粗生成物を直ちにさらに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.５３分
【００８５】
一般方法７：
３−アミノトリアゾロン類の合成
１当量の適切なヒドラジンカルボキサミドを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.１６Ｍ溶液）に溶解し、６.１５当量の水酸化ナトリウムを添加する。混合物を１００℃で４８時間撹拌する。反応溶液を塩酸でｐＨ７に合わせ、生じる沈殿を吸引濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させる。
【００８６】
実施例１６Ａ
５−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４０】
2005521669.tif 000042
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド（粗製）６.０６ｇ（３２.５５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８.００ｇ（２００.０２ｍｍｏｌ）から出発して、２.８１ｇ（理論値の４０％）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝２.７６分
【００８７】
実施例１７Ａ
５−（３−アミノフェニル）−４−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４１】
2005521669.tif 000043
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−シクロヘキシルヒドラジンカルボキサミド（粗製）７.４３ｇ（３２.５５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８.００ｇ（２００.０２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物５.５９ｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.３１分
【００８８】
実施例１８Ａ
５−（３−アミノフェニル）−４−（１−フェニルエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４２】
2005521669.tif 000044
２−［３−（アセチルアミノ）ベンゾイル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドラジンカルボキサミド（粗製）８.８３ｇ（３２.５５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８.００ｇ（２００.０２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物４.５２ｇ（理論値の５０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝３.３５分
【００８９】
製造実施例
一般方法８：
尿素類の合成
適切なイソシアネート０.２４ｍｍｏｌを酢酸エチル１ｍｌに溶解し（適切ならばＴＨＦ０.２ｍｌも添加する）、特定のアニリン０.２ｍｍｏｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯまたはＤＭＦに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【００９０】
実施例１
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル尿素
【化４３】
2005521669.tif 000045
４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート４６.２ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４２ｍｇ（理論値の５８％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２２６.８℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.３３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.37 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.88 (d, 1H), 8.02 (s br, 1H), 8.11 (s br, 1H), 9.23 (s br, 1H), 11.54 (s br, 1H)
【００９１】
実施例２
Ｎ−（３,４−ジフルオロフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］尿素
【化４４】
2005521669.tif 000046
３,４−ジフルオロフェニルイソシアネート４２.７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４１.４ｍｇ（理論値の５９％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２２６.７℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28-7.46 (m, 4H), 7.66 (ddd, 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.54 (s br, 1H)
【００９２】
実施例３
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素
【化４５】
2005521669.tif 000047
３−ブロモフェニルイソシアネート５４.６ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物６５ｍｇ（理論値の８２％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２３６.９℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.３４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.32-7.46 (m, 4 H), 7.84 (s br, 1H), 8.06 (s br, 1H), 8.96 (s br, 2H), 11.55 (s, br 1H)
【００９３】
実施例４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素
【化４６】
2005521669.tif 000048
４−クロロ−３−フルオロフェニルイソシアネート４７.３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物６６.１ｍｇ（理論値の９０％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２５７.５℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.38 (s, 6H), 7.31-7.47 (m, 5H), 7.79 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.94 (s br, 1H), 8.97 (s br, 1H), 10.99 (s br, 1H)
【００９４】
実施例５
Ｎ−（２,４−ジクロロフェニル）−Ｎ'−［３−（４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素
【化４７】
2005521669.tif 000049
２,４−ジクロロフェニルイソシアネート５１.８ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１ｍｌおよびテトラヒドロフラン０.２ｍｌ中の５−（３−アミノフェニル）−４,４−ジメチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン４０ｍｇの溶液と混合し、室温で終夜撹拌する。この間に、白色沈殿の形成が観察される。
後処理：反応混合物を濃縮し、生じる残渣をＤＭＳＯに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物２８.５ｍｇ（理論値の３８％）をこうして白色固体として得る。
ｍ.ｐ.：２４２℃
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ）＋
1H NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1.48 (s, 6H), 7.22 (dd, 1H), 7.28-7.48 (m, 4H), 8.09 (m, 1H), 8.14 (s br, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.32 (s br, 1H), 11.10 (s br, 1H)
【００９５】
実施例６
｛３−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
【化４８】
2005521669.tif 000050
エチル｛３−［３−（｛［（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−４,４−ジメチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸塩１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌおよびＴＨＦ１ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１.７ｍｌを添加した後、５０℃で１時間撹拌する。次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。水相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物を、濾過および溶媒の除去の後、真空で乾燥させる。さらなる精製の必要はない。９７ｍｇ（定量的）の生成物を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
【表２】
2005521669.tif 000051
【００９７】
【表３】
2005521669.tif 000052
【００９８】
一般方法９：
尿素類
１当量のアニリンをＴＨＦ（０.１４Ｍ溶液）に導入し、１当量の適切なイソシアネートと混合する。溶液を室温で１時間震盪する。溶媒を真空で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（CromSil C 18、２５０ｘ３０、流速：５０ｍｌ／分、実施時間（running time）：３８分、２１０ｎｍで検出、勾配：１０％アセトニトリル（３分）→９０％アセトニトリル（３１分）→９０％アセトニトリル（３４分）→１０％アセトニトリル（３４.０１分））により精製する。
【００９９】
実施例１７
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ'−［３−（４−イソプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル］尿素
【化４９】
2005521669.tif 000053
５−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン６０.００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）から出発して、３−クロロフェニルイソシアネート４２.２２ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）により、生成物６７.６０ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.２２分
1H NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H); 9.00 (d, 2H); 7.70 (s, 2H); 7.57-7.36 (m, 2H); 7.32-7.29 (m, 2H); 7.14-7.00 (m, 2H) 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H).
【０１００】
実施例１８
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ'−［３−（４−イソプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）フェニル］尿素
【化５０】
2005521669.tif 000054
５−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１５０.０ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）から出発して、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート９４.２ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）により、生成物５７ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ＝４.１２分
1H NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H); 9.31 (d, 2H); 7.86-7.09 (m, 8H); 4.17-4.10 (m, 1H); 1.41 (d, 6H).
【０１０１】
【表４】
2005521669.tif 000055
【０１０２】
【表５】
2005521669.tif 000056
【０１０３】
Ｂ．生理的活性の評価
本発明の化合物のインビトロでの効果を、以下のアッセイで示すことができる：
抗ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の５０ミリモーラー（ｍＭ）溶液として、試験化合物を用いる。ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを参照化合物として使用する。２重（duplicate）測定用に、各場合で２μｌの５０、５、０.５および０.０５ｍＭＤＭＳＯ原液を、列２のＡ−Ｈに入った９８μｌ分の細胞培養培地に添加した後、５０μｌ分の培地で、９６ウェルプレートの列１１まで、１：２希釈を実行する。列１および１２の各々は、５０μｌの培地を有する。１ｘ１０４個の細胞（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルにピペットで添加し（列１＝細胞対照）、列２−１２には、ＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞の混合物（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）、即ち、１０００個の非感染細胞につき１−２個の感染細胞、を添加した。列１２（物質なし）は、ウイルス対照として役立つ。最終試験濃度は、２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で６日間、即ち、ウイルス対照の全細胞が感染するまで（１００％細胞変性効果［ＣＰＥ］）、培養する。次いで、ホルマリンとギムザ染料の混合物を添加することによりウェルを固定および染色し（３０分間）、２重蒸留水で洗浄し、乾燥オーブン中、５０℃で乾燥させる。次いで、オーバーヘッド顕微鏡（Technomara 社のプラーク増幅器（plaque multiplier））を使用して、プレートを視覚的に評価する。
【０１０４】
試験プレートから以下のデータが得られる：
ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）＝非処理細胞対照と対比して、細胞に対する目視可能な細胞分裂停止効果が明らかでない、μＭの物質濃度；
ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）＝ＣＰＥ（細胞変性効果）を、非処理ウイルス対照と対比して５０％まで阻害する、μＭの物質濃度；
ＳＩ（選択性指数）＝ＣＣ５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ５０（ＨＣＭＶ）
【０１０５】
本発明の化合物の効果について、代表的なインビトロのデータを表Ａに示す：
【表６】
2005521669.tif 000057
【０１０６】
ＨＣＭＣ感染の処置に対する本発明の化合物の適合性を、以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ異種移植片 Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
３−４週齢の雌の免疫不全マウス（１６−１８ｇ）、Fox Chase SCID またはFox Chase SCID-NOD または SCID ベージュは、育種業者 (Bomholtgaard, Jackson) から購入する。動物を滅菌条件（寝床および飼料を含む）で、隔離飼育器中で飼育する。
【０１０７】
ウイルスの増殖：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、DavisSmith 株を、ヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）上で増殖させる。ＮＨＤＦ細胞を感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１で感染させた後、ウイルス感染細胞を５−７日後に回収し、最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１０％ＤＭＳＯの存在下、−４０℃で保存する。ウイルス感染細胞を連続的に１０倍希釈し、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ニュートラルレッドで生体染色した後に、力価を測定する。
【０１０８】
スポンジの調製、移植、処置および評価：
１ｘ１ｘ１ｃｍサイズのコラーゲンスポンジ (Gelfoam（登録商標）; Peasel & Lorey より、発注番号 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439）を、最初にリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、閉じこめられた気泡を脱気により除去し、ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で保存する。１ｘ１０６ウイルス感染ＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶＤａｖｉｓによる感染、Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０１）を感染の３時間後にはがし、一滴２０μｌのＭＥＭ、１０％ＦＣＳ中で、湿ったスポンジに添加する。１２−１３時間後５ｎｇ／μｌ塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を含むＰＢＳ２５μｌ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭ ＤＴＴで、感染スポンジをインキュベートする。移植のために、免疫不全マウスを Avertin で麻酔し、背中の毛を電気カミソリで除去し、表皮を１−２ｃｍ切開し、緊張を解き（unstressed）、背側の皮下に湿ったスポンジを移植する。外科創傷を組織接着剤（tissue glue）で閉じる。移植の２４時間後、マウスを物質により１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、経口で、８日間処置する。用量は、７または１５または３０または６０ｍｇ／ｋｇ体重であり、投与体積は１０ｍｌ／ｋｇ体重である。２％ＤＭＳＯを含む０.５％強度の Tylose 懸濁剤の形態に物質を処方する。移植９日後、および最後の物質投与の１６時間後、動物を無痛で犠牲にし、スポンジを取り出す。コラゲナーゼ切断（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりウイルス感染細胞をスポンジから解放し、ＭＥＭ、１０％ウシ胎児血清、１０％ＤＭＳＯの存在下で、−１４０℃で保存する。ウイルス感染細胞を連続的に１０倍希釈し、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートで、ニュートラルレッドで生体染色した後に、力価を測定することにより、評価を行う。物質処置後の感染性ウイルス粒子の数を、プラセボ処理対照と対比して測定する。
【０１０９】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施例
本発明の化合物を、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１１０】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を従来の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状については上記参照）。打錠に使用する圧縮力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０１１１】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相応する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
【国際調査報告】
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