(57)【要約】  本発明は、放射性原子を損失しない１２５Ｉ源を製造するため、母体にＸｅ同位体を注入する方法に関するものである。１２ｋＶで鋼、チタニウムや金に注入された１２５Ｘｅは、１０半減期（３８０ｈ）の後進化せず、注入された１２５Ｘｅの崩壊からの１２５Ｉは、同様に２半減期（１２０ｄ）の間安定である。放射性キセノンが注入された母体は、医学的用具、例えば、放射線療法用の「シード」として、またはステントの製造において有用である。このような用具を利用した処置方法もまた、本発明に含まれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
母体に１２５Ｘｅを注入する工程と、１２５Ｘｅを１２５Ｉへ崩壊させる工程と、１２５Ｉを含む母体の一部分を単離する工程と、
を含む、１２５Ｉが注入された母体を製造する方法。
【請求項２】
上記母体は金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記金属は、チタンまたは銅である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記母体は、非金属性の生物学的適合性物質である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
生物学的適合性物質で上記母体を覆う工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
９９％以上の１２５Ｘｅが、上記母体の表面から０．１〜１００Åの深さに分布するように、上記１２５Ｘｅを注入する、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
１２５Ｘｅ原子分布の平均の深さは、上記母体の表面から４０〜５０Åである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
１２５Ｘｅ原子分布の平均の深さは、上記母体の表面から４０〜５０Åである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
上記崩壊は、２時間〜１５０時間にわたって起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法によって作成された母体を含む医療用具。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法によって作成された母体を含む医療用具。
【請求項１２】
ステントである請求項１０に記載の医療用具。
【請求項１３】
放射線治療用シードである請求項１０に記載の医療用具。
【請求項１４】
１２５Ｉ、１２５Ｘｅ、および母体を含んでおり、該１２５Ｘｅは、１２４Ｘｅによる中性子捕獲以外の方法で得られる、医療用具。
【請求項１５】
鉄、コバルト、亜鉛、マンガン、プラチナ、イリジウムを含む群から選択された少なくとも一つの元素を０．００１重量％より多く含んでいる、請求項１４に記載の医療用具。
【請求項１６】
ステントである請求項１４に記載の医療用具。
【請求項１７】
放射線治療用シードである請求項１４に記載の医療用具。
【請求項１８】
９９％以上の１２７Ｘｅが、母体の表面から０．１〜１０７Åの深さに分布するように注入された１２７Ｘｅを含む母体。
【請求項１９】
生物学的適合性物質である請求項１８に記載の母体。
【請求項２０】
１２７Ｘｅが注入された母体を含む医療用具。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[発明の分野]
本発明は、放射性キセノンが注入された母体（ｍａｔｒｉｘ）を製造する方法に関するものである。本発明の一つの実施形態において、放射性キセノンは１２５Ｉに崩壊するため、製造された母体は、特に放射線治療や画像化に使用するためのγ線放射能の線源（ｓｏｕｒｃｅ）として有用である。本発明の別の実施形態においては、１２７Ｘｅが注入されており、その同位体からの放射は、画像化処理に使用されている。本発明はまた、上記方法によって製造された放射性母体と、当該放射性母体を利用した治療方法、診断用方法、および画像化方法とに関するものである。
【０００２】
[背景技術の説明]
金属性「シード（ｓｅｅｄ）」に封入された１２５Ｉは、前立腺癌の処置に対して長年使用されてきた。また、バルーン血管形成によって拡張された動脈の再閉塞を防ぐために、１２５Ｉは、他の腫瘍（特に目における黒色腫瘍）を等角処置（ｃｏｎｆｏｒｍａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）するための様々な金属性プラーク（ｐｌａｑｕｅ）や、ステントと呼ばれる金属性ブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）に組み込まれてきた。近接照射療法の用具についての一般的な議論は、「近接照射療法の原理と実践（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｒａｃｈｙｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｓｕｂｉｒ  Ｎａｇ，Ｆｕｔｕｒａ編（１９９７）に記載されている。これらの応用の全ては、β粒子を放射しない１２５Ｉから放射された光子を使用している。歴史的には、１２５Ｉは、処置の過程で体液に漏出するのを防ぐために、非汚染物質で封入されたイオン交換樹脂と呼ばれる物質と化学的に結合させていた。Ａｒｍｉｎｉの米国特許第６，０６０，０３６号は、中性子の活性化によって後に放射性を持つ用具に、純粋な前駆同位体（つまり１２４Ｘｅ）を注入する方法を開示している。Ａｒｍｉｎｉのプロセスにおける主要な特徴は、質量分析を用いた天然前躯物質の分離であり、従来の方法で分離された同位体的に純粋な物質に比べ費用を削減することができる。活性化の後、上記用具はさらに外包に封入され、製造プロセスが完了する。
【０００３】
Ａｒｍｉｎｉのシード製造プロセスには少なくとも３つの欠点が存在する。（１）上記プロセスは、３の工程、すなわち前躯同位体の注入、中性子の活性化、および活性化された用具の封入を含んでいる。所望の線源強度およびそれに伴うターゲット線量を達成するために、総合的な品質管理は、それぞれ独自の不正確さを有する３つのプロセスの重なりである。工程が単一である場合より一貫性のある結果を得ることは困難である。（２）いくつかの基質、すなわちアルミニウム、チタン、ケイ素、二酸化ケイ素、アルミナ、銅、ロジウムが、Ａｒｍｉｎｉの方法に使用されるが、放射線照射工程において、上記基質は、当該基質の天然汚染物と共に中性子によって活性化される。高価で高純度の基質物質が、不必要な放射能を制御するために使用されるが、この場合でさえ、崩壊時間と品質管理技術を配分することによって、放射能が患者に及ばないことを保証しなければならない。不必要な放射能の特性に依存して、一次活性に基づいた医療処置計画の予想を超えた、患者への量および空間分布の両方における追加の線量があり得る。（３）比較的高い前駆同位体ビーム電流(１０〜２０μＡ)に起因して基質スパッタリングは表面を腐食するため、活性化による表面放射能が損なわれ、さらなる用具の封入が必要となる。
【０００４】
近接照射療法の線源に注入された放射性イオンは、数年間、産業１およびカナダ政府の研究所２で開発されてきた。最も一般的な応用では、β線放射３２Ｐが注入されたステントが、経皮経管的血管形成（バルーン血管形成、ＰＣＴＡ）と共に使用されている。３２Ｐは、再狭窄の抑制に効果的であることが示されている。多様な近接照射療法の応用における１２５Ｉの使用、特に被覆付き（ｊａｃｋｅｔｅｄ）シードがまた、よく知られている。
【０００５】
[発明の概要]
１２５Ｉは、２７から３５ＫｅＶの範囲で大量の光子を放射する。本発明は、母体内に浅く挿入された有効な量の１２５Ｉを保持する母体を製造するための方法を提供する。本発明はまた、母体中に１２７Ｘｅを注入する方法を提供する。
【０００６】
本発明は、放射性同位体あるいは前駆放射性同位体を生成して、同位体的に質量分離し、そして該同位体が崩壊する基質の表面下に注入する単一工程技術である。この崩壊は、所望の放射または所望の治療用娘核（ｄａｕｇｈｔｅｒ）のいずれかを生じる。上記基質は決して活性化されないため、除外された全ての物質を含む、最も幅広い可能性のある多種の物質が使用される。医学的使用において、母体に使用される物質は、生物学的適合性によってのみ制限される。注入された同位体のみが質量分離され、所望のエネルギー（電圧）に加速されているので、０．１μＡ未満の電流では、極わずかなスパッタリングとなる。その結果、体液に漏出し、処置領域外での容認できない放射線量を運ぶ基質の表面に、極わずかな放射能が暴露されることになる。この事実によって、応用環境（例えば、医療用体液）での基質の安定性に関係する制限のみを満たせば、これらの物質は、さらなる封入なしに直接使用されてもよい。Ｘ線標識が要求とされる場合、基質は、重元素標識物質を包むことが可能である。さらに、医学的使用において、これらの標識は生物学的適合性であるべきである。
【０００７】
１２５Ｘｅ―（１７ｈ）前駆体の使用は、本発明で重要な役割を果たしている。キセノンは、希ガスであるため、キセノンを製造するため使用される特定の物質を単に加熱するだけで定量的に（１００％）抽出される。希ガスであるので、キセノンは汚れていない（ｃｌｅａｎ）金属表面に付着しない。その上、製造地点（反応炉の中心における加速ターゲットあるいは核分裂ターゲット）からの上記ガスの移動は、微量のヘリウムを用いるか、あるいは用いない真空ポンピング（ｖａｃｃｕｍｅ  ｐｕｍｐｉｎｇ）によって、定量的であり迅速である。このことは、放射性物質の取り扱いの困難を最小限にする。さらに、電子サイクロトロン共鳴（ＥＣＲ）技術による希ガスのイオン化は、希ガスの化学的不活性にも起因し、必要な放射性キセノンビームを誘導する最も効果的な方法である。つまり、１２５Ｘｅの性質によって、所望の先駆体が、単一工程プロセスで効率的に１２５Ｉ活性化用具を製造することが可能となった。
【０００８】
１２７Ｘeは、いくつかのγ線を放射している。主なγ線放射は、１７２，２０２および３７４ＫｅＶのエネルギーである。従って、本発明は、１２７Ｘeを画像装置に注入したり、治療目的のために使用したりすることも可能である。例えば、特定の前立腺シードは、患者の注入部位から移動することが知られており、該前立腺シードが循環系に入り、閉塞などを形成した場合、有害となり得る。核医学技術を用いて１２５Ｉが注入されたシード（さらに言えば１０３Ｐｄシードも含む）の移動性を測定するために、機械的に正確に複製された１２５Ｉが注入されたシードとして、１２７Ｘeが注入されたシードが使用される場合もある。一方、重金属標識が構造の一部である場合、シードの位置の変化についてＸ線写真を撮ると、１２７Ｘeが注入されたシードは、異なる活性レベルと分布で簡単に「コード化（ｃｏｄｅｄ）」され、曖昧さを除去することができる。また、シードが自己画像化するように、少量の１２７Ｘeの混合物を１２５Ｉのシードに注入することも、非常に簡単である。
【０００９】
本発明の実施形態において、注入された１２７Ｘeからの放射が画像化技術に利用されており、娘核であるヨウ素への崩壊は無関係である。１２５Ｘeの使用よって約束された全ての利点は、有用な娘同位体への崩壊に起因する利点を除いて、１２７Ｘeの使用によってもまた約束されている。
【００１０】
［図面の簡単な説明］
図１は、鉄に注入された１２５Ｘeの分布幅（ｒａｎｇｅ）および分散（ｓｔｒａｇｇｌｉｎｇ）を、注入エネルギーの関数として示したものである。図２は、入射光点（点ビーム）からの５００本の軌線における縦軸（図２Ａ）および横軸（２Ｂ）の分布を示している。モンテカルロ（ｍｏｎｔｅ−ｃａｒｌｏ）のプログラムＴＲＩＭ３を用いて、鉄における代表的な１２５Ｘｅイオン（１２ｋＶ）の経路の図を作成した。図３は、実施例１においてＥＣＲで発生させた安定な１３６Ｘeの電荷状態の分布を示す。図４は、本発明による放射性キセノンの注入に有用な装置の概略図である。各種番号が付けられた項目は、１．安定した放射性キセノンの注入を定量的に測定するためのＴＩＳＯＬ（オンライン式試験同位体分離機）用具、２．５００ＭｅＶ陽子ビームのための１００トンビームダンプ、３．５００ＭｅＶ陽子ビームのための炭素ビームストップ、４．５００ＭｅＶ陽子ビームで放射性キセノンを生成するためのセシウム金属ターゲット（５０ｇ／ｃｍ２）、５．生成ターゲットからイオン注入機への放射性キセノンガスライン、６．放射性キセノンをイオン化するための電子サイクロトロン共鳴イオン源、７．イオン注入機の第一四極子集束磁石（ｆｏｃｕｓ  ｍａｇｎｅｔ）、８．二次焦点補正（ｆｏｃａｌ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）のためのイオン注入機における六極子磁石、９．高次焦点補正のためのイオン注入機における八極子磁石、１０．同位体質量分散のための、イオン注入機における第一双極子磁石、１１．一般的に１よりも高い電荷状態を用いた、未使用の放射性同位体の収集器、１２．同位体質量分散のための、イオン注入機における第二双極子磁石、１３．イオン注入機の第二四極子集束磁石、１４．１２５Ｘeビームに特異的なイオン注入機の第三、第四、および第五四極子集束磁石、である。図５は、ステンレス鋼ホイル中において、１５７時間にわたり１２ｋＶおよび２２ｋＶの電圧で、鉄（図５Ａ）、チタン（図５Ｂ）、金（図５Ｃ）に注入された１２５Ｘe（１４８、２４３ｋｅＶ線図）、および６５２時間にわたり１２ｋＶで鉄線源（図５Ｄ）に注入された１２７Ｘe（１７２，２０２，３７４Ｖ線図）のいくつかの経過を示している。
【００１１】
[発明の詳細な説明]
１２５Ｘeおよび１２７Ｘeの製造：
１２５Ｘeは、数種類の核反応で生産製造される。二つの反応が、効率的な回収率の点で注目すべきである。一番目の反応は高エネルギー陽子によるセシウム金属の破砕であり、二番目の反応は反応炉内での２３５Ｕの核分裂である。両反応は、一時間当たり数Ｃｉの割合で１２５Ｘeを供給することが可能である。この割合は、１２５Ｉが注入された用具の商業生産に適している。
【００１２】
溶解したセシウム金属に対する５００ＭｅＶ陽子による破砕プロセスは、Ｊ．Ｓ．  ＶｉｎｃｅｎｔらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｙ，第６５巻，第１〜２号,ｐｐ．１７〜２９頁，（１９８１）に記載されている。ここで測定された１２５Ｘeの断面によると、セシウムのターゲット（５０ｇ/ｃｍ２）は、１０μＡの陽子線で０．７Ｃｉ／ｈｒを生じる。この活性のほぼ１００％が注入に利用可能である。
【００１３】
希ガスの他の同位体（キセノンおよびクリプトンの両方を含む）と同様に、１２５Ｘeおよび１２７Ｘeは、一般的に、核反応炉内での２３５Ｕの核分裂によって生成される。このようなガスを効率的に抽出するために、ターゲット物質であるウラニウムを、溶液からカーボンフェルト（ｃａｒｂｏｎ−ｆｅｌｔ）物質上へ沈着させ、最大表面積を達成する。次いで、この集合体を、照射機器（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｆａｃｉｌｉｔｙ）に適合する容器に封入する。１０７中性子のフルエンスへの放射は、１ｇのターゲットウラニウム当たり約数百ｍＣｉの１２５Ｘeを与える。同様の量の１２７Ｘeが生成される。これは、この活性の少なくとも１０％が注入において引き出されたことが推測される。
【００１４】
一般的な配置および注入装置：
加速器を製造するためのターゲットシステムおよびイオン注入機の一般的な配置を、図４の基本構造図に示す。この設計は、連続製造および注入を可能にするものである。セシウムターゲットは、１００トン陽子ビームダンプ中の平面（ｇｒａｄｅ）より６メートル下に位置している。点線で示された放射性キセノンガスラインは、ＥＣＲＩＳ（電子サイクロトロン共鳴イオン源）とターゲットとを平面で接続している直径５mmの金属管からなる。この線源は、Ｌ．ＢｕｃｈｍａｎｎらによるＮｕｃｌｅａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂ６２，５２１〜５２８頁（１９９２）  ｂｙ  で述べられたタイプである。質量分離器は、十分な分散（質量ユニット当り６ｃｍ）を提供供給するために配列された２つの双極子磁石、２つの四極子磁石、１つの六極子磁石および１つの八極磁石と、１２５Ｘeビームの２．５ｍｍ焦点を供給するための二次補正からなっている。
【００１５】
反応炉を製造するための配置は、反応炉からバッチ生産様式で２３５Ｕターゲットを受け入れるように適合されたＥＣＲＩＳを備える同じ参照設計の放射性キセノン注入機を使用する。
【００１６】
近接照射療法の線源を製造する従来の技術は、Ａｒｍｉｎｉの特許にいくらか詳細に記載されており、上記で参照したＮａｇの文中ではより一般的に述べられている。上記参照設計の主な改良点は、一般的には市販用注入機では利用されない二次補正磁石である。この二次補正磁石は、直径２．５ｍｍの未加工キセノンビームを達成し、該キセノンビームは、視準（ｃｏｌｌｉｍａｔｉｏｎ）およびそれに伴うビーム強度の損失によって直径１ｍｍ未満に削減される。小さい１２５Ｘeビームの利点は、基質またはビームを明確にすることによって、ステントまたは目のプラークのような特別な医療用具に特定の非画一的放射能特性（ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ  ｎｏｎ−ｕｎｉｆｏｒｍ  ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を埋め込むために使用可能なことである。特定の非画一的放射能特性は、腫瘍に適合させたり、ステントの末端で血管壁を補助したりするように放射線量特性を形成するために、ステントまたはプラークにおいて有用である。この特徴は、多数のシードにおける空間的配置が、腫瘍部位において線量を形成するために用いられている前立腺治療のためのシードに有用ではない。
【００１７】
注入装置は、より優れた品質管理を提供するために改善されてもよい。そのような改良は、上記で概説した沈着の割合および空間的分布に関係している。これらの改良は、１２５Ｘeのイオン化率の正確な監視を必要とする。この正確な監視は、ゲルマニウム計測器を用いてγ線放射を監視し、そして１２５Ｘeの在庫（ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）がイオン源へと送達される速度を制御することによって、を１２５Ｘeの在庫を連続的に監視することで、そして在庫成し遂げられる。ガス圧力が十分制御されている場合、ＥＣＲＩＳイオン源は、数日間、十分安定に作動することが知られている。一定の希ガス漏れを使用することによって１〜２％の圧力安定性が可能となる。これに伴うビーム安定性は、上記１〜２％の数分の１になる。
【００１８】
上記で述べたように、Ａｒｍｉｎｉと比較して、より幅広い種類の用具の基質が可能である。なぜならば、この基質は、核反応を引き起こすビームによって活性化されないからである。用具の応用環境によって強いられる制限意外は、使用できる物質の種類において制限はない。例えば、医療用具での使用は、生物学的適合性を要求すると考えられる。用具は、この制限に依存して封入されていてもよいし、そうでなくてもよい。非封入化医療用具において、Ｘ線標識として設計された金またはプラチナのような重金属の基質を使用することが所望である。この基質の使用は、標識と基質が異なる物質である複合性用具の加工を不必要とする。
【００１９】
注入のための用具を作成する方法は、例えば、米国特許６，０６０，０３６号の前立腺治療シードについてのＡｒｍｉｎｉによる技術に一般的に記載されており、これらの技術は、本発明に適用されることが可能である。本発明に従って注入された母体は、例えばレーザービーム溶接によって、さらに封入されることができる。非封入化シードにおいて、物質は、最終的な大きさと形状（放射線治療用シードの場合、一般的に長さ４．５ｍｍ×直径０．８ｍｍ）に機械加工される。もちろん、表面は、例えば電子ビームのスパッタリングによって、好ましくは１μｍまでの厚さの基質物質でメッキされてもよいし、されなくてもよいまた、この表面被膜は、注入機のビームエネルギーに依存して、注入化放射能の全てを含んでいる可能性がある。ステンレス鋼のステントは、幾つかの業者より市販されており、例えばＭｅｄｉｎｏｌ．Ｌｔｄ．Ｔｅｌ  Ａｖｉｖ（イスラエル）からのＮＩＲステントが一般的である。目のプラークは、数値制御された機械技術によって局所的に作成される。上記目のプラークは、目に適合するように形成された生物学的適合性物質からなり、均一分布または特定部位分布のいずれかでの１２５Ｘｅ注入において、適合性物質の金属被覆剤によって数μｍまで厚さまでスパッタメッキ（ｓｐｕｔｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）されてもよい。
【００２０】
治療用プラークおよびシードに必要とされる放射能レベルは、１ｍＣｉ未満水準の１２５Iである。１２５Ｘe活性：１２５Ｉ活性の比は８４．２：１である。つまり、１ｍＣｉの１２５Ｉを必要とする用具は、８４．２ｍＣｉの注入１２５Ｘeを必要とする。ステントは、効果を示すために、たった１０〜５０μＣｉの１２５Ｉしか必要としない。
【００２１】
一般的には、本発明において、１２５Ｘeまたは１２７Ｘeの注入の使用可能性を決定する４つの重要な要因があり、それらは、１）１２５Ｘeおよび１２７Ｘeの生成速度、２）注入システムの効率、３）損失に対して注入された核種の安定性、４）医学的使用における適用物の放射線生物学的効果である。１２５Ｘeの効果的な生成方法については、上記で述べており、従来の技術においても知られている。また、多様な医学的使用における放射線治療の効果についても、従来技術において公知であると考えられている。異なる目的の治療用、画像化用、または診断用に求められる様々な様式の投与および用量は、公知であるか、あるいは医師の技術内で開発するべきものとして考えられている。
【００２２】
本発明は、安定に注入された１２７Ｘeを供給するために、１２７Ｘeを母体に効果的に注入する方法を提供する。その結果、十分な崩壊の後、上記１２７Ｘeは、安定に注入された量の１２７Ｉを含むことになる。上記方法は、１２７Ｉの効率的な注入をも提供する。
【００２３】
従って、本発明は、（ｉ）母体に１２５Ｘeを注入する工程と、（ｉｉ）１２５Ｘeの放射性同位体を１２５Ｉへ崩壊させる工程と、そして（ｉｉｉ）１２７Ｉを含んでいる母体の一部を単離する工程と、を含む、１２５Ｉが注入された母体を製造する方法である。上記母体は、チタニウムや銅のような金属であり得る。あるいは、母体は、ケイ素またはテフロン（登録商標）などのプラステックのような非金属性の生物学的適合性物質であってもよい。必要に応じて、母体は、注入後、生物学的適合性物質で覆われてもよい。
【００２４】
本発明で使用されるＸeの放射性同位体は、１２５Ｘeまたは１２７Ｘeのいずれかであってもよい。１２７Ｘeは、γ線放射を利用した画像化の応用に有用である。１２５Ｘeは、必要な注入同位体が１２５Ｉである応用で有用である。本発明の方法は、９９％以上のＸeが母体表面から０．１〜１００Åに、好ましくは９９％以上のＸeが母体表面から０．１〜５０Ａに存在するような深さの分布で、Ｘｅが注入された母体を産生することが好ましい。好ましい実施形態において、Ｘe原子分布の平均の深さは、母体表面から４０〜５０Åである。１２７Ｘeの注入において、注入は、１ｍｍまでの深さが可能である。放射された光子は、上記深さでも母体を通過するための十分なエネルギーがある。
【００２５】
図５Ａ〜５Ｄは、Ｘe放射性同位体の１２５Ｉへの変換率を示したものである。本発明の好ましい実施形態において、Ｘeの放射性同位体は１２５Ｘｅであり、２〜１５０時間にわたり崩壊が起こる。別の実施形態において、Ｘeの放射性同位体は１２７Ｘeであり、１２７Ｘeからの放射が、目的の応用で利用される。本発明はまた、本発明の方法に基づいて調製された母体から構成される医療用具を含んでいる。ステントや放射線治療用シードのような医療用具は、本発明の方法における共通の応用である。
【００２６】
本発明の方法は、例えば米国特許第６，０６０，０３６号によって代表される従来技術とは区別される。上記米国特許６，０６０，０３６号では、１２５Ｘeは、１２４Ｘeを注入した後に母体に中性子照射（ｎｅｕｔｒｏｎ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）を行うことによって母体中で製造されるよりむしろ、直接注入される。従って、本発明は、１２５Ｉ、１２５Ｘeおよび母体から構成されており、１２５Ｘeが１２４Ｘeによる中性子捕獲以外の方法によって得られた医療用具をも含んでいる。さらに、注入の後に母体を照射する必要性がないため、本発明は、鉄、コバルト、亜鉛、マンガン、白金およびイリジウムから構成される群から選択された少なくとも一つの元素を０．００１重量％より多く含んでいる、母体および該母体から作成された用具をも含む
下の例を参照に、上記の本発明をさらに理解できるが、この例は本発明を説明するためのものであり、制限するものではない。本発明の領域は、下の請求項の範囲によってのみ制限れる。
【００２７】
[実施例１−金属性ホイルへの放射性キセノンの注入]
放射性キセノンの前躯体の使用は、生成ターゲットから容易に抽出され、またプラズマイオン源において効果的にイオン化されることによって論理付けられる。この実施例は二つの実験を記載している。一番目の実験は、金属性ホイル中における、１２５Ｘe（１６．９±０．２ｈ）、当該１２５Ｘeの娘核である１２５Ｉ（５９．４０±０．０１ｄ）および１２７Ｘe（３６．４±０．１ｄ）の安定性を確立することである。二番目の実験は、一価にイオン化された放射性キセノンをターゲット用具へ送達するための実用的システム伝達を測定するものである。
【００２８】
[材料および方法]
これらの実験に使用した装置は、ＴＲＩＵＭＦのＴＩＳＯＬ４（オンライン式試験同位体分離機）と呼ばれている。上記装置は、加速陽子ビームのターゲットボックス、隣接したイオン化装置、磁気分光計、および多様なビーム集束要素から構成されている。質量分解能Ｍ／ΔＭ＝２５０は低いが、この研究に対しては十分である。ターゲットイオン源の組み合わせは、（２０ｋＶまで）電気的に偏っており、反応生成物に加速度ポテンシャルを供給することができる。ビーム経路は約１０ｍであり、システム全体は、飛翔（ｆｌｉｇｈｔ）中のビームの電荷交換を最小にするために３×１０−６トールで作動する。オンラインでの研究において、放射性キセノンを発生させるために１２００℃まで電気的に加熱された炭化ランタン（５ｇ）に、５００ＭｅＶの陽子のビーム（０．７μＡ）の焦点を合わせる。
【００２９】
ＥＣＲ（電子サイクロトロン共鳴）イオン源５は、３００Ｗで６ＧＨｚｒｆの出力によって駆動され、隣接したターゲットからの放射性キセノンは、クォーツプラズマチャンバーにドリフトされた。
【００３０】
電子は、上記イオン化装置の磁界によって、長軸方向および半径方向の両方に制限されるため、キセノンがイオン化される機会が多数存在する。このプロセスで望まれないものは、安定なキセノンの質量１３６における図３で図示された複数の電荷状態の放射である。他のキセノンの同位体も同様に振舞う。安定な質量１３６の同位体は、電荷状態の分布のより正確な測定を提供するので、電荷の分布を評価するために当該同位体を使用した。また、この実験における安定な同位体の使用によって、放射性物質の不必要な操作の必要性が取り除かれる。線源の構成を用いて電荷状態の分布を実質的に変化させることは不可能である。この実験の最適化は、制限場、ｒｆ励起、抽出場および外部イオン光学の調整を介してキセノンの出力を最大にすることからなる。
【００３１】
イオン源からの１２ｋＶのビームは、磁気によって分離され、質量限定スリット（ｍａｓｓ  ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｓｌｉｔ）に焦点を合わせ、注入チャンバーに伝達された。チタニウム、鋼および金のターゲット金属ホイルが地面から電気的に単離されるため、浸入度を変化させるためにさらなる電圧を付加することができた。内在性ゲルマニウム検知器を用いて注入ホイルでのγ線スペクトルを観察することによって、質量１２２〜１２７の放射性キセノンを無菌（ｃｌｅａｎ）質量分離した。１２５および１２７の質量のみを注入に使用した。１２５Ｘe（１７ｈ）および１２７Ｘe（３６．４ｄ）は、浅い注入深度における安定性を評価するための目的の核種であるが、１２５ｍＸe（５７ｓ）と１２７ｍＸe（６９ｓ）は、最適の伝達を目的として質量分離器のパラメータを調節する際に非常に有用である。
【００３２】
また、放射性キセノンの特徴的なγ線に対する別の内在性ゲルマニウム検出器を用いて、ターゲットホイルを数え、１２５Ｉ娘核からの３５ｋＶのγ線を数えるために、内在するシリコン検出器を使用した。計数効率を確立するために標準線源を用いて両方の検出器を校正した。１２５Ｉ娘核の安定性を検査するために、３日間、室温および５５℃の正常生理食塩水にホイルを浸した。その後、この溶液を室温で乾燥し、残留物における遊離１２５Ｉを数えた。
【００３３】
システム伝達を測定するのために、他の場所で生成された５ｍＣｉの純粋な１２５Ｘeと、１気圧の天然キセノンとを０．５Ｌの容器中で混合し、一秒当り約１０−６大気圧ｍＬの一定のガス漏れを介して、公知の形状の真空フラスコと接続した。次いで、一時間後に増加した活性を数えることによって、漏れ速度（ｌｅａｋ  ｒａｔｅ）を校正した。実験中の圧力の減少および崩壊を説明するために、二つのこのような測定を行った。校正の後、安定な質量である１２４、１２６、１２８、１３０、１３１、１３２、１３４、１３６、および放射性質量である１２７を含むキセノンの漏れを、ＥＣＲ−ＴＩＳＯＬシステムと接続し、質量限定スリットの金属性ホイルに１２７Ｘeを注入した。金属性ホイルに接続した電位計によって安定なキセノンの質量を検出し、１２７Ｘe用にシステムのパラメータ設定するために当該安定なキセノンの質量を使用した。
【００３４】
[ホイルへの注入の結果]
図１に見られるように、１２ｋＶで沈着した１２５Ｘeは、約４７Å（０．０４７μ）の平均分布幅を有する。平均分布幅と横分散は、図２Ａと図３で示されるように、それぞれ２１Åと１５Åである。図５Ａ〜５Ｄは、１５７時間にわたり１２ｋＶおよび２２ｋＶの電圧で、鉄（図５Ａ）、チタン（図５Ｂ）、金（図５Ｃ）に注入された１２５Ｘe（１４８、２４３ｋｅＶ線図）、および６５２時間にわたり１２ｋＶでステンレス鋼ホイルに注入された鉄線源（図５Ｄ）中の１２７Ｘe（１７２，２０２，３７４Ｖ線図）のいくつかの経過を示している。
【００３５】
これらの時間にわたる放射能減少の推定は、崩壊曲線を単純な指数関数に当てはめ、既存の半減期と比較することによって計算される。より高感度の検査は、残留した１２５Ｉを測定し、当てはめたデータから計算された照射後の１２５Ｘeと比較することである。
【００３６】
そして、内在性シリコン検出器を用いて３５．５ｋｅＶ（６．６％）のγ線を数えることによって、上記の１２５Ｘeが注入されたホイルに残留した１２５Ｉを決定した。下記のテーブルは、上測定した放射能活性について、注入された１２５Ｉの予測量を計算したものである。下付きの「ｃ」は、放射性キセノンのデータに当てはめることによって計算した１２５Ｉの活性を示しており、「ｏ」は、観測された１２５Ｉである。
【００３７】
【表１】
2005513451.tif 000002
【００３８】
室温で三日間と、５５℃で三日間の正常生理食塩水を用いた浸出検査によって、１２ｋＶで３Ｂｑレベルで注入されたＦｅ、ＴｉとＡｕにおける浸出物は、１２５Ｉの活性を示さないことが明らかになった。  [注入の効果]
校正された１Ｌのウェル容器に０．５Ｌのガラス製フラスコを接続することによって、１２７Ｘe漏れ速度の測定を２回行った。２回の測定における平均の速度は１９．８±１．９ｋＢｑ/ｈｒであった。この供給源を１時間ＥＣＲ−ＴＩＳＯＬに接続し、１２ｋＶの加速電圧で１２７Ｘｅをアルミニウムに注入した。収率は、１＋の電荷状態で加速され、注入された４．６±０．３ｋＢｑの１２７Ｘeであった。従って、この実験におけるシステムの効率は、一価の電荷状態で２３±３％であった。
【００３９】
[考察]
３３Å〜１１３Åの深さの金属表面での１２７Ｘe、１２５Ｘeおよびその娘核の１２５Ｉの保持は、１０％の不確定性で定量的であることが示されている。１２７Ｘeを利用した実験は、Ｘeの保持時間が、１２５Ｘeの半減期の３０倍であることを示している。参考文献５で記載されたタイプのＥＣＲイオン源によって放射性キセノンを一価の状態にイオン化する効率は、約２３％であることが明らかにされた。これらの結果は、放射性キセノン用イオン注入機の設計を進めることが妥当であることを示している。このスキームを使用して生物学的に効果的な医療用具を組み立てるために、炭化ランタンターゲットは、ターゲットからの放射性キセノンの発生における極端なエネルギー依存性のため、十分ではない。
【００４０】
以前の研究６において、金属のセシウムへの陽子照射によるＴＲＩＵＭＦでの放射性キセノンの生成は、４８２ＭｅＶでの４８±４ｍｂの生成断面を示しており、２００ＭｅＶへのエネルギーの減少に対してわずかに増加することが示された。このターゲットからのキセノンの抽出は、１０％以内で定量的であることが知られている。従って、典型的な５０ｇ／ｃｍ２のターゲットへの１０μＡは、キセノンの母核として８．５ｍＣｉ/ｈ等量の１２５Ｉを送達することができる。ここで見出されるように、１＋状態での２３％の伝達は、１０μＡのビームで、２ｍＣｉ／ｈの速度での注入を提供する。
【００４１】
本明細書は、科学文献および特許文献の多様な論文を引用している。このような論文のそれぞれは、その全体が参照として、そして全ての目的が引用として本明細書中に援用されている。
【００４２】
[参考文献]
１．Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  １０７  Ａｕｄｕｂｏｎ  Ｒｏａｄ  ＃５，  Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，  ＭＡ  ０１８８０−１２４６．ｗｗｗ．ｉｍｐｌａｎｔｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／
２．Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍ  Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，ＧｍｂＨ，ｗｗｗ．ｆｚｋ．ｄｅ／    
３．Ｔｈｅ  Ｓｔｏｐｐｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒａｎｇｅ  ｏｆ  Ｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｔｔｅｒ，  Ｊａｍｅｓ  Ｆ．Ｚｉｅｇｌｅｒ，ＩＢＭ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２８−０，Ｙｏｒｋｔｏｗｎ，ＮＹ，Ｚｉｅｇｌｅｒ＠Ｗａｔｓｏｎ．ＩＢＭ．Ｃｏｍ
４．Ｊ．Ｍ．Ｄ‘Ａｕｒｉａ，Ｌ．Ｂｕｃｈｍａｎｎ，Ｍ．Ｄｏｍｓｋｙ，Ｐ．ＭｃＮｅｅｅｌｙ，Ｇ．Ｒｏｙ，Ｈ．Ｓｐｒｅｎｇｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，ＮＩＭ，Ｂ７０，（１９９２）７５−７９．
５．Ｌ．Ｂｕｃｈｍａｎｎ，Ｊ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｈ．Ｓｐｒｅｎｇｅｒ，Ｍ．Ｄｏｍｓｋｙ，Ｊ．Ｍ．Ｄ‘Ａｕｒｉａ，Ｐ．ＭｃＮｅｅｌｙ，ａｎｄ  Ｇ．Ｒｏｙ，ＮＩＭ  Ｂ６２（１９９２）５２１−５２８．
６．Ｊ．Ｓ．Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ａ．Ｈ．Ｄｏｕｇａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｌｙｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｂｌｕｅ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６５，（１９８１）１７−２９．
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】鉄に注入された１２５Ｘeの分布幅（ｒａｎｇｅ）および分散（ｓｔｒａｇｇｌｉｎｇ）を、注入エネルギーの関数として示したものである。
【図２】入射光点（点ビーム）からの５００本の軌線における縦軸（図２Ａ）および横軸（２Ｂ）の分布を示している。モンテカルロ（ｍｏｎｔｅ−ｃａｒｌｏ）のプログラムＴＲＩＭ３を用いて、鉄における代表的な１２５Ｘｅイオン（１２ｋＶ）の経路の図を作成した。
【図３】実施例１においてＥＣＲで発生させた安定な１３６Ｘeの電荷状態の分布を示す。
【図４】本発明による放射性キセノンの注入に有用な装置の概略図である。各種番号が付けられた項目は、１．安定した放射性キセノンの注入を定量的に測定するためのＴＩＳＯＬ（オンライン式試験同位体分離機）用具、２．５００ＭｅＶ陽子ビームのための１００トンビームダンプ、３．５００ＭｅＶ陽子ビームのための炭素ビームストップ、４．５００ＭｅＶ陽子ビームで放射性キセノンを生成するためのセシウム金属ターゲット（５０ｇ／ｃｍ２）、５．生成ターゲットからイオン注入機への放射性キセノンガスライン、６．放射性キセノンをイオン化するための電子サイクロトロン共鳴イオン源、７．イオン注入機の第一四極子集束磁石（ｆｏｃｕｓ  ｍａｇｎｅｔ）、８．二次焦点補正（ｆｏｃａｌ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）のためのイオン注入機における六極子磁石、９．高次焦点補正のためのイオン注入機における八極子磁石、１０．同位体質量分散のための、イオン注入機における第一双極子磁石、１１．一般的に１よりも高い電荷状態を用いた、未使用の放射性同位体の収集器、１２．同位体質量分散のための、イオン注入機における第二双極子磁石、１３．イオン注入機の第二四極子集束磁石、１４．１２５Ｘeビームに特異的なイオン注入機の第三、第四、および第五四極子集束磁石、である。
【図５】ステンレス鋼ホイル中において、１５７時間にわたり１２ｋＶおよび２２ｋＶの電圧で、鉄（図５Ａ）、チタン（図５Ｂ）、金（図５Ｃ）に注入された１２５Ｘe（１４８、２４３ｋｅＶ線図）、および６５２時間にわたり１２ｋＶで鉄（図５Ｄ）に注入された１２７Ｘe（１７２，２０２，３７４Ｖ線図）のいくつかの経過を示している。
【図１】
2005513451.tif 000003
【図２】
2005513451.tif 000004
【図３】
2005513451.tif 000005
【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月10日(2003.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
[発明の分野]
本発明は、放射性キセノンが注入された母体（ｍａｔｒｉｘ）を製造する方法に関するものである。本発明の一つの実施形態において、放射性キセノンは１２５Ｉに崩壊するため、製造された母体は、特に放射線治療や画像化に使用するための光子や電子の放射能の線源（ｓｏｕｒｃｅ）として有用である。本発明の別の実施形態においては、１２７Ｘｅが注入されており、その同位体からの放射は、画像化処理に使用されている。本発明はまた、上記方法によって製造された放射性母体と、当該放射性母体を利用した治療方法、診断用方法、および画像化方法とに関するものである。


【手続補正書】
【提出日】平成16年6月17日(2004.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図５】
2005513451.tif 000007
【国際調査報告】
2005513451.tif 000008
2005513451.tif 000009