(57)【要約】本発明は生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法に関する。本方法はピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択される一酸化窒素メディエータの治療的に有効な量と哺乳類細胞を接触させることからなる。本方法は更に、一酸化窒素、一酸化窒素前駆体及び一酸化窒素刺激剤から構成される群から選択される一酸化窒素源及び治療剤を哺乳類の細胞と接触させることからなる。別の実施の形態において、本方法は治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータを哺乳類細胞と接触させることによるオゾン吸引の間、生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において保護することにより哺乳類の肺疾患状態を治療することからなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法であって、哺乳類細胞を治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータと接触させることからなり、一酸化窒素メディエータがピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択される哺乳類の肺疾患状態を治療する方法。
【請求項２】
ピルビン酸塩がピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
ピルビン酸塩前駆体がピルビル−グリシン、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン、ピルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン、ピルビル−フェニルアラニン、ピルブアミド、ピルビン酸の塩及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項４】
４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸がオキザロ酢酸、ケト−グルタル酸、ケト−酪酸、ケト−アジピン酸、ケト−カプロン酸、ケト−イソ吉草酸、それらの塩及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体がα−ケト酸−グリシン、α−ケト酸−シスチン、α−ケト酸−アラニン、α−ケト酸−ロイシン、α−ケト酸−バリン、α−ケト酸−イソロイシン、α−ケト酸−フェニルアラニン、α−ケトアミド、それらの塩及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項６】
疾患状態が細菌感染症、真菌感染症、ウィルス感染症及び腫瘍から構成される群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
疾患状態が類表皮癌、小細胞癌、腺癌及び大細胞癌から構成される群から選択される腫瘍である請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患状態が細菌感染症、真菌感染症及びウィルス感染症から構成される群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項９】
哺乳類細胞中の一酸化窒素の濃度が疾患状態において異常に低い請求項１記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類細胞中の一酸化窒素の濃度が疾患状態において異常に高い請求項１記載の方法。
【請求項１１】
一酸化窒素メディエータが約０．１ミリモル乃至約５ミリモルの量で存在する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
一酸化窒素メディエータが約０．２ミリモル乃至約４．０ミリモルの量で存在する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
更に一酸化窒素、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体及び一酸化窒素類似体から構成される群から選択される一酸化窒素源を哺乳類細胞と接触させることからなる請求項１記載の方法。
【請求項１４】
一酸化窒素源が一酸化窒素である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
一酸化窒素源がＬ−アルギニン、ＡＤＰ、アラキドン酸、ニトログリセリン、ニトロプルシド、Ｓｉｎ−１及びＳＮＡＰから構成される群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
疾患状態が、気管支喘息、急性気管支炎、気腫、慢性閉塞性気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、本態性血小板減少症、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患、慢性閉塞性肺疾患及び成人呼吸窮迫症候群から構成される群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
疾患状態が気腫又は喘息である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
一酸化窒素源が約１０ｐｐｍ乃至約５０ｐｐｍの量で存在する請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
一酸化窒素源が約１５ｐｐｍ乃至約４５ｐｐｍの量で存在する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
一酸化窒素メディエータが一酸化窒素源の投与の前に投与される請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
一酸化窒素メディエータが一酸化窒素源の投与と同時に投与される請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
一酸化窒素メディエータが一酸化窒素メディエータの投与の後に投与される請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
更に哺乳類細胞を治療剤と接触させることからなる請求項１記載の方法。
【請求項２４】
治療剤が抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド性抗−炎症剤、サイトカイン及びステロイドから構成される群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
治療剤が一酸化窒素メディエータの投与の前に投与される請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
治療剤が一酸化窒素メディエータの投与と同時に投与される請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
治療剤が一酸化窒素メディエータの投与の後に投与される請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
更に一酸化窒素、一酸化窒素前駆体及び一酸化窒素刺激剤から構成される群から選択される一酸化窒素源及び治療剤を哺乳類細胞と接触させることからなる請求項１記載の方法。
【請求項２９】
一酸化窒素メディエータが吸入される請求項１記載の方法。
【請求項３０】
治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータを哺乳類細胞と接触させることからなるオゾン吸引の間、生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において保護することにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法であって、一酸化窒素メディエータがピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択される哺乳類の肺疾患状態を治療する方法。
【請求項３１】
ピルビン酸塩がピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ピルビン酸塩前駆体がピルビル−グリシン、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン、ピルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン、ピルビル−フェニルアラニン、ピルブアミド、ピルビン酸の塩及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸がオキザロ酢酸、ケト−グルタル酸、ケト−酪酸、ケト−アジピン酸、ケト−カプロン酸、ケト−イソ吉草酸、それらの塩及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体がα−ケト酸−グリシン、α−ケト酸−シスチン、α−ケト酸−アラニン、α−ケト酸−ロイシン、α−ケト酸−バリン、α−ケト酸−イソロイシン、α−ケト酸−フェニルアラニン、α−ケトアミド、それらの塩及びそれらの混合物から構成される群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
疾患状態が原発性肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、先天性心疾患、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、肺性心、肺塞栓症、気管支拡張症、気腫、ピックウィック症候群、睡眠時無呼吸、鬱血性心不全及び心臓弁膜症から構成される群から選択される請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
一酸化窒素メディエータが約０．１ミリモル乃至約５ミリモルの量で存在する請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
一酸化窒素メディエータが約０．２ミリモル乃至約４．０ミリモルの量で存在する請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
更に一酸化窒素、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体及び一酸化窒素類似体から構成される群から選択される一酸化窒素源を哺乳類細胞と接触させることからなる請求項３０記載の方法。
【請求項３９】
一酸化窒素源が一酸化窒素である請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
一酸化窒素源がＬ−アルギニン、ＡＤＰ、アラキドン酸、ニトログリセリン、ニトロプルシド、Ｓｉｎ−１及びＳＮＡＰから構成される群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
一酸化窒素源が約１０ｐｐｍ乃至約５０ｐｐｍの量で存在する請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
一酸化窒素源が約１５ｐｐｍ乃至約４５ｐｐｍの量で存在する請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
一酸化窒素メディエータが一酸化窒素源の投与の前に投与される請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
一酸化窒素メディエータが一酸化窒素源の投与と同時に投与される請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
一酸化窒素メディエータが一酸化窒素メディエータの投与の後に投与される請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
更に哺乳類細胞を治療剤と接触させることからなる請求項３０記載の方法。
【請求項４７】
治療剤が抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド性抗−炎症剤、サイトカイン又はステロイドから構成される群から選択される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
治療剤が一酸化窒素メディエータの投与の前に投与される請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
治療剤が一酸化窒素メディエータの投与と同時に投与される請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
治療剤が一酸化窒素メディエータの投与の後に投与される請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
一酸化窒素メディエータが吸入される請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法に関する。
【０００２】
２．先行技術の説明
ここに述べる開示内容、本発明の背景を例証しそしてその操作手順に関して付加的且つ詳細に既定する内容は、ここに参考のために示されそして、便宜上、以下の文章中に参照されそして添付の文献目録中に個々に分類されている。
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は窒素の酸化生成物であり、多くの種類の細胞によって通常生成され、これには内皮細胞及びマクロファージが含まれる。一酸化窒素は神経伝達から血管拡張まで多岐にわたる機能を有している。一酸化窒素はまた臨床上有用な気管支拡張（１）を引き起こし、また細菌、真菌感染症、ウィルス感染症及び腫瘍を殺すために身体によって使用される。一酸化窒素はこれらの種類の細胞を殺すことが可能である、なぜなら細菌、ウィルス及び腫瘍細胞は一酸化窒素に対する防御を備えていないからである。正常な哺乳類の細胞は酵素システムを用いることによって通常の濃度の一酸化窒素に対抗し、高められた細胞濃度の一酸化窒素を使用又は非活性化することが可能である（２８−３２）。一酸化窒素は活性化されたマクロファージの腫瘍活性の主要なメディエータである（２９−３２）。一酸化窒素について３０，０００を超える研究論文がこれまでに執筆されているが、腫瘍生物学における一酸化窒素の役割は完全に理解されていない。一酸化窒素は一見腫瘍促進及び阻害効果の両方を有しているように見える（３１）。近年の出版物は、一酸化窒素それ自身ではなく腫瘍促進剤としての炎症過程の間に一酸化窒素から作られる活性酸素核種が関係していると見なしている（２８）。
【０００４】
一酸化窒素は胎児循環遺残症、新生児持続性肺高血圧症（１１）、心機能異常又は手術に続発する肺高血圧症及び成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)の患者においてうまく使用されている（１，２）。一酸化窒素はそれが過剰な酸素ラジカルと反応する場合、有毒の酸化剤となり、二酸化窒素(ＮＯ２)（１−３）及びペルオキシ亜硝酸塩（ＯＮＯＯ）を生成することが可能である。スーパーオキシド（Ｏ２）及び過酸化水素のような酸素ラジカルは一酸化窒素を破壊し有毒のＮＯ２及びペルオキシ亜硝酸塩を生成する（１−３）。ペルオキシ亜硝酸イオン及びペルオキシ亜硝酸は一酸化窒素とスーパーオキシド・アニオンの相互作用で形成され、ＤＮＡ中の一本鎖切断を引き起こし、そして死ではなく腫瘍形成及び増殖（２８）を増強することにより一酸化窒素に逆らって作用する強力な酸化剤核種である。スーパーオキシド及び過酸化水素はまた血管収縮を引き起こす（１）。Ｈ２Ｏ２は気道の調子に大きな影響を有しウシ及びモルモットの両者の気道において収縮を引き起こすように見える酸素ラジカルである（１４，１５）。Ｈ２Ｏ２は５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸のような好酸球由来酵素の細胞傷害効果を目立って増強させる（１６）。過剰なスーパーオキシド・アニオン及び過酸化水素は損傷における炎症の段階の間に生成され、その位置を囲む健康な組織を破壊し、一酸化窒素の好ましい気管支拡張効果を軽減する(２６)。酸素ラジカルはまたプロスタグランジン及びロイコトリエンを生成する基質としてアラキドン酸を採用した脂質過酸化反応を開始することが可能である。Ｈ２Ｏ２はアラキドン酸代謝を肺胞マクロファージにて生じさせることが可能である（１７，２６）。酸素ラジカルはまた８−イソプロスタン（ｉｓｏｐｒｏｓｔａｎｅ）を生成し、これは腎臓及び肺動脈血管収縮、気管支収縮及び気流通過の閉塞誘発といった影響を及ぼす（２６，２７）。酸素ラジカルは一酸化窒素の不安定化に貢献するので、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）又はカタラーゼ（１５）又はビタミンＥ（２８）の添加は一酸化窒素を守りその望ましい気管支拡張を引き起こす（２）。過酸化水素は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息及びＡＲＤＳ（２６）の患者において上昇している。２８人の患者における研究が、非アレルギー患者の生体内の白血球数（ＷＢＣ）における酸素ラジカル発生と気管支過敏性の程度との間に顕著な相関関係があることを示している（１８）。酸素ラジカル生成のコルチコステロイドによる直接的な抑制が伴うことを著者は示唆している。
【０００５】
二酸化窒素は主要な大気汚染物質であり深刻な肺刺激物である。二酸化窒素は酸化工程において形成され、一酸化窒素の直接又は第二酸化の何れか一方を介している（８）。二酸化窒素は肺の炎症を引き起こし、肺の酸化防止剤の濃度を低下させ（１０）、呼吸器官の防衛機構を低下させ、そして呼吸器官の病原体に対する感受性を高める（８）。二酸化窒素はまた呼吸器感染の発生率及び重症度を高めることが可能であり、肺機能を低下させることが可能であり、そして喘息又はＣＯＰＤの患者の症状を悪化させることが可能である（８）。一酸化窒素はまたスーパーオキシド・アニオンと結合しペルオキシ亜硝酸塩を形成することが可能であり、これは高活性ヒドロキシルアニオン（ＯＨ）を発生させることが可能である。疫学的研究によると、これらの逆効果を最も受けやすい集団群は喘息であろうとなかろうと小さな子供達である（８）。この群は呼吸器疾患、息切れ、持続的な喘鳴、慢性咳、慢性痰及び気管支炎に発展する（４−８）。たとえ喘息の子供達が非−喘息の子供達より多くの呼気の一酸化窒素量を有しているとしても、より高濃度の一酸化窒素は炎症過程の間に酸素ラジカルの生産過剰によって減少されるという説得的証拠がある（１−８）。解決方法のみが問題に付きものの状況によって打ち消されるので、これは厄介な状況になる。喘息の潜在的な慢性炎症過程は、一酸化窒素を増加させ、過剰な酸素ラジカルをも生成し、これは一酸化窒素を破壊する（６）。肺を刺激する吸入は一酸化窒素の生成を増強させることがラットの肺胞マクロファージによって示されており、これはまた酸素ラジカルの濃度を増加させ、一酸化窒素と直接反応させてＮＯ２を生成することが可能である（１−３，６）。
【０００６】
ピルビン酸ナトリウムは酸素ラジカルと直接反応してそれらを中和する酸化防止剤である。マクロファージ及び別の細胞株において、ピルビン酸ナトリウムは酸素ラジカル生成を含む炎症メディエータの生成及び濃度を調整し、一酸化窒素の合成も増加させる（９）。これはスーパーオキシド・アニオンの生産過剰を特に低下させることが可能である。ピルビン酸ナトリウムはまた主要な細胞酸化防止剤であるグルタチオンの細胞濃度も増加させる（１２）。グルタチオンが抗原誘発性喘息患者において劇的に減少しており（１３）そして吸入されたグルタチオンは容易に細胞に進入しないことが近年見出された。ピルビン酸塩は全ての細胞に輸送システムを介して進入し、血液脳関門をも越えることができる。酸素ラジカルを中和するために必要とされる量を超える過剰なピルビン酸ナトリウムは気管支及び肺細胞へ進入する。全ての細胞は細胞がピルビン酸塩を血清濃度より高い濃度に濃縮することができる輸送システムを有している。細胞中にて、ピルビン酸塩はｐＨ濃度を高め、ＡＴＰ濃度を増加させ、ＡＤＰ及びｃＡＭＰ濃度を減少させ、そしてＧＴＰ濃度を増加させ、一方でｃＧＭＰの濃度を減少させる。一酸化窒素はｃＧＭＰ及びＡＤＰの濃度を増加させることによって反対の状態に作用し、そして機能する酸のｐＨ域を必要とする（１９）。
【０００７】
米国特許６，０６３，４０７号明細書（ザポル等）（特許文献１）は哺乳類における血管の血栓症又は動脈の再狭窄の治療、阻害又は防止方法を開示している。該方法は治療的に有効な濃度のガス状一酸化窒素を哺乳類に吸入させることを含む。また、一酸化窒素の吸入とともに以下の種類の剤の投与を含む方法が開示されている：以下の種類の剤とは一酸化窒素吸入の有益な効果を増強する化合物及び一酸化窒素吸入の有益な効果を補足して追加する抗血栓剤である。
【０００８】
米国特許６，０２０，３０８号明細書（デウィスト等）（特許文献２）は、一酸化窒素スカベンジャー又はＮＯシンターゼ阻害剤のようなＮＯ活性の阻害剤の、非組織脈管化疾患（ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を治療する添加物としての使用を開示している。
【０００９】
米国特許５，８９１，４５９号明細書（クック等）（特許文献３）は、生体中のＮＯ誘導緩和経路において内因性の一酸化窒素及びその他の中間体の濃度を高めるＬ−アルギニン、Ｌ−リジン、それらの生理的に許容された塩、及びそれらのポリペプチド前駆体のような生理的に許容された化合物の長期間の投与による血管機能及び構造の維持又は改良を開示している。その状態で又は組み合わせて、Ｂ６、葉酸、Ｂ１２又は酸化防止剤のような一酸化窒素の短期間の増加をもたらす別の化合物が直接的に又は生理的な工程のいずれかによって採用され得る。
【００１０】
米国特許５，８７３，３５９号明細書（ザポル等）（特許文献４）は、哺乳類の気管支収縮又は可逆肺血管収縮（ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）を治療する又は防止する方法及び一酸化窒素ガス及び／又は一酸化窒素放出化合物が入っている吸入装置を開示しており、該方法は治療的に有効な濃度のガス状一酸化窒素又は治療的に有効な量の一酸化窒素放出化合物を哺乳類に吸入させることを含んでいる。
【００１１】
米国特許５，７６７，１６０号明細書（ケースマイヤ等）（特許文献５）は、Ｌ−アルギニン及び、血管収縮関連の疾患の治療のためのニトログリセリンのような一酸化窒素シンターゼの作動体からなる生体外又は生体内の治療混合物を開示している。血管収縮は一酸化窒素シンターゼ（ｃＮＯＳ）の構造形態を活性化することにより生来の一酸化窒素を生成して軽減される。独立経路にてＬ−アルギニンによって生成される外因性のＮＯと比較して生来のＮＯは臨床エンドポイント及び死亡率を減少させる能力の点に関して優れた有益な効果を有している。
【００１２】
米国特許５，５４３，４３０号明細書（ケースマイヤ等）（特許文献６）は、Ｌ−アルギニン及び、血管収縮関連の疾患の治療のためのニトログリセリンのような一酸化窒素シンターゼの作動体からなる治療混合物を開示している。血管収縮は一酸化窒素シンターゼの構造形態を活性化することにより軽減され生来の一酸化窒素を生成する。独立経路にてＬ−アルギニンによって生成される外因性のＮＯと比較して生来のＮＯは臨床エンドポイント及び死亡率を減少させる能力の点に関して優れた有益な効果を有している。
【００１３】
米国特許５，４２８，０７０号明細書（クック等）（特許文献７）は、生体中の内因性一酸化窒素の濃度を高める生理的に許容された化合物の長期間の投与による粥腫発生及び再狭窄を治療する方法を開示している。もう一つの方法として、又は組み合わせて、一酸化窒素の短期間の増強をもたらす別の化合物が直接的に又は生理的な工程のいずれかによって投与されてもよい。加えて、細胞は遺伝学的に設計され、一酸化窒素への合成経路における成分を提供してもよく、特に一酸化窒素前駆体の投与と同時に一酸化窒素の濃度を増強するように工程を誘導してもよい。
【００１４】
米国特許５，２８６，７３９号明細書（キルボーン等）（特許文献８）は、アミノ酸混合物を含み本質的にアルギニンを含まない又は低アルギニン（約０．１％未満、最も望ましくは約０．０１％）からなる抗低血圧性製剤を開示している。製剤は、オルニチン、シトルリン又はその両者を含んでも良い。哺乳類の全身性低血圧の予防及び治療方法もまた規定されている。低アルギニン又は本質的にアルギニンなしの非経口製剤を動物に投与することによって一酸化窒素合成を減少させ又は排除する一酸化窒素合成によって引き起こされる低血圧の治療方法が開示されている。敗血症の動物を治療する方法もまた開示されており、これは動物へ本質的にアルギニンなしのアミノ酸の混合物からなる抗低血圧性製剤を投与することからなる。全身性低血圧、特に腫瘍壊死因子又はインターロイキン−１又は−２のような生物反応修飾物質による化学療法治療に付きものの低血圧の予防又は治療は動物にて達成された生理的に許容される最高血圧レベルまで規定の抗低血圧製剤を投与することで達成され得る。内毒素によって引き起こされた敗血症の動物の治療もまた上記アルギニンなしの製剤を動物へ投与することにより成し遂げられ得る。
【００１５】
米国特許５，２１７，９９７号明細書（レバー等）（特許文献９）は、哺乳類の高血管抵抗疾患をそのような治療の必要な哺乳類生物へ十分な量のＬ−アルギニン又は薬剤的に許容されるそれらの塩を投与して高血管抵抗疾患を治療することによって治療する方法を開示している。Ｌ−アルギニンは典型的には一日当たり約１ｍｇ乃至１５００ｍｇの範囲で投与される。高血管抵抗疾患としては高血圧症、第一及び第二攣縮、狭心症、脳虚血及び子癇前症が挙げられる。また、哺乳類の気管支喘息をそのような防止又は治療が必要な哺乳類生物へ十分な量のＬ−アルギニンを投与して気管支喘息を防止又は治療することによって防止又は治療する方法が開示されている。
【００１６】
米国特許５，１５８，８８３号明細書（グリフィス）（特許文献１０）は、薬剤的に純粋で生理的に活性なＮＧ−アミノアルギニン（すなわちＬ又はＤ、Ｌ形態）又は薬剤的に許容されたそれらの塩が一酸化窒素合成阻害量にてそのような阻害を必要とする被験者（例えば、低血圧又は免疫抑制効果を必要としている被験者）に投与され、或いは分離された器官、無傷の細胞、細胞ホモジネート又は組織ホモジネートを含む媒体へ一酸化窒素形成を阻害するのに十分な量にて添加され、一酸化窒素の生合成、代謝作用又は生理学的な役割を明らかにする（ｅｌｕｃｉｄｅ）又は制御することを開示している。ＮＧ−アミノ−Ｌ−アルギニンはＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンを減少させ、Ｌ−アルギニン副産物をアルギニンでＬ−オルニチンへ変換し、そしてＮＧ−アミノ−Ｌ−アルギニンをＬ−オルニチンから分離することにより薬剤的に純粋な化合物として調製され分離される。ＮＧ−アミノ−Ｄ，Ｌ−アルギニンは同じやり方でＮＧ−ニトロ−Ｄ，Ｌ−アルギニンから調製される。
【００１７】
米国特許５，７９８，３８８号、５，９３９，４５９号及び５，９５２，３８４号明細書（カッツ等）（特許文献１１〜１３）は、炎症反応を伴う哺乳類細胞によって引き起こされる哺乳類における多様な疾患状態の治療の方法及び該方法において有効な組成物に関する。該方法は炎症反応に関与する哺乳類細胞を炎症メディエータと接触させることからなる。炎症メディエータは望ましくない炎症反応を減少させ得る量にて存在し、酸化防止剤である。好ましい炎症メディエータはピルビン酸塩である。カッツは気管支喘息、急性気管支炎、気腫、慢性閉塞性気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、本態性血小板減少症、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患のような肺の気道疾患のピルビン酸塩含有組成物の吸入による治療について開示している。ピルビン酸塩は炎症反応メディエータとして作用し哺乳類細胞中の望ましくない炎症反応を減少させる。
【００１８】
米国特許５，２９６，３７０号明細書（マーチン等）（特許文献１４）は、哺乳類細胞に対する損傷を防止し減少させそして損傷した哺乳類細胞の蘇生率を増大させるための治療組成物を開示している。治療蘇生物は（ａ）ピルビン酸、ピルビン酸の薬剤的に許容された塩及びそれらの混合物から構成される群から選択されるピルビン酸塩、（ｂ）酸化防止剤、及び（ｃ）脂肪酸が損傷を受けた哺乳類細胞の蘇生に必要な脂肪酸である飽和及び不飽和脂肪酸の混合物からなる。
【００１９】
肺疾患は著しい死亡率に関連するが、治療の選択肢は限定されている、なぜならば肺血管抵抗を低める剤は体血管抵抗も低める傾向にあるからである。一酸化窒素ガスは肺高血圧症の肺血管抵抗を選択的に低めることが知られているが、酸素との反応の結果として潜在的な染色体の影響及び有毒生成物の形成が続くという問題が残る。
【００２０】
一酸化窒素は血管の内側を覆う細胞によってＬ−アルギニンから形成され、これは隣接する細胞中にｃＧＭＰの形成をもたらす。移植モデルにおいて、一酸化窒素を生成する化合物（ニトログリセリン、ニトロプルシド）及び一酸化窒素の前駆体（Ｌ−アルギニン又は８−Ｂｒ−ｃＧＭＰ、これは生来のｃＧＭＰのように作用するが、細胞膜を通過することが可能である）同様に心臓の保護のためになる。
【００２１】
上記治療組成物及び方法は活性酸素中間体の生成を阻害することについて報告されているが、生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法について記載された開示はない。
【特許文献１】
米国特許６，０６３，４０７号明細書
【特許文献２】
米国特許６，０２０，３０８号明細書
【特許文献３】
米国特許５，８９１，４５９号明細書
【特許文献４】
米国特許５，８７３，３５９号明細書
【特許文献５】
米国特許５，７６７，１６０号明細書
【特許文献６】
米国特許５，５４３，４３０号明細書
【特許文献７】
米国特許５，４２８，０７０号明細書
【特許文献８】
米国特許５，２８６，７３９号明細書
【特許文献９】
米国特許５，２１７，９９７号明細書
【特許文献１０】
米国特許５，１５８，８８３号明細書
【特許文献１１】
米国特許５，７９８，３８８号明細書
【特許文献１２】
米国特許第５，９３９，４５９号明細書
【特許文献１３】
米国特許第５，９５２，３８４号明細書
【特許文献１４】
米国特許５，２９６，３７０号明細書
【本発明の要旨】
【００２２】
本発明は生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法に関する。本方法は、ピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択される一酸化窒素メディエータの治療的に有効な量と哺乳類細胞を接触させることからなる。
【００２３】
本方法は更に、一酸化窒素、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体及び一酸化窒素類似体から構成される群から選択される一酸化窒素源を哺乳類の細胞と接触させることからなっていてもよい。本方法は又更に、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド性抗−炎症剤、サイトカイン又はステロイドのような治療剤を哺乳類の細胞と接触させることからなっていてもよい。本方法は又更に、一酸化窒素源及び治療剤の両方を哺乳類の細胞と接触させることからなっていてもよい。
【００２４】
本発明はまた治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータを哺乳類細胞と接触させることからなるオゾン吸引の間、生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において保護することにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法であって、一酸化窒素メディエータがピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択さ
れる哺乳類の肺疾患状態を治療する方法に関する。
【００２５】
本発明によると、生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の肺疾患状態を治療するための方法が提供される。本方法は治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータを哺乳類細胞、望ましくは白血球と接触させることからなる。一酸化窒素メディエータはピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択され得る。
【００２６】
一酸化窒素は細菌、ウィルス、真菌及び腫瘍を殺すことが知られている、しかしながら、一酸化窒素は酸素ラジカルによって損傷を与えられることが可能であり、そしてそれ故、効率的ではない。ピルビン酸塩及びα−ケト酸のような一酸化窒素メディエータは一酸化窒素を酸素ラジカルから保護し、一酸化窒素が細菌感染症、ウィルス感染症、真菌感染症及び腫瘍をいっそう適切に治療することを可能とする。治療に適した肺腫瘍としては類表皮（扁平上皮細胞）癌、小細胞（燕麦細胞）癌、腺癌及び大細胞（未分化）癌が挙げられる。一酸化窒素メディエータは一酸化窒素メディエータと共に投与される一酸化窒素のみならず生来生成される一酸化窒素を保護することが可能である。一酸化窒素メディエータは一酸化窒素源の投与の前に投与されてもよく、一酸化窒素源の投与と同時に投与されてもよく、或いは一酸化窒素の投与の後に投与されてもよい。一酸化窒素は一般的にガスとして投与され、それによって肺及び洞において非常に有効である。多くの場合、肺疾患は感染症を引き起こすが、この一酸化窒素メディエータ／一酸化窒素の組み合わせによって治療することが可能である。過酸化水素を除去するために一酸化窒素メディエータが最初に吸入されてよく、続いて一酸化窒素が吸入され、これはその結果過酸化水素によって破壊されないであろう。一酸化窒素メディエータ／一酸化窒素の組み合わせは気管支喘息、急性気管支炎、気腫、慢性閉塞性気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、本態性血小板減少症、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患のような肺疾患の治療に特に効果的であろう。
【００２７】
本発明の一酸化窒素メディエータは、一酸化窒素を保護しその結果生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において変化させることにより哺乳類の疾患状態を治療することを助ける如何なるメディエータであってもよい。望ましくは、一酸化窒素メディエータはピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択される。ピルビン酸塩はピルビン酸、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガン等及びこれらの混合物から構成される群から選択され得る。ピルビン酸塩前駆体はピルビル−グリシン、ピルビル−アラニン、ピルビル−ロイシン、ピルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン、ピルビル−フェニルアラニン、ピルブアミド、ピルビン酸の塩及びそれらの混合物から構成される群から選択され得る。４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸はオキザロ酢酸、ケト−グルタル酸、ケト−酪酸、ケト−アジピン酸、ケト−カプロン酸、ケト−イソ吉草酸、それらの塩及びそれらの混合物から構成される群から選択され得る。４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体はα−ケト酸−グリシン、α−ケト酸−シスチン、α−ケト酸−アラニン、α−ケト酸−ロイシン、α−ケト酸−バリン、α−ケト酸−イソロイシン、α−ケト酸−フェニルアラニン、α−ケトアミド、それらの塩及びそれらの混合物から構成される群から選択され得る。
【００２８】
一酸化窒素メディエータの好ましい塩は、一酸化窒素メディエータの塩として利用された時哺乳類の細胞に悪影響を引き起こさない塩である。典型的な塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、マンガン、アンモニウム等及びそれらの混合物であろう。
【００２９】
用語「前駆体」はここにおいて使用されているように薬理学的な効果を示す前に生体内変化を起こす化合物に属する。製薬上の問題を克服するための薬物の化学修飾はまた「薬事法」と称されている。薬事法は生物活性化合物の化学修飾であり、生体内における酵素的攻撃で親化合物を遊離する新しい化合物を形成する。親化合物の化学変換は、物理化学的特性における変化が吸収、分布及び酵素的物質代謝に影響を与えるものである。薬事法の規定はまた親化合物の非酵素的な復活を含む程広い。復活は必ずしも酵素が仲介しない加水分解、解離及びその他の反応の結果として生じる。用語、前駆体、プロドラッグ、潜在的ドラッグ（ｌａｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｄｒｕｇ）及びバイオリバーシブル（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体は、同じ意味で使用される。推論の結果、潜在性は生物活性親分子を生体内にて再生させることを伴う遅延要素又は時間成分を暗示する。用語前駆体は潜在的薬剤誘導体も投与後に現実に存在する物質へ変換し受容体に結合するそれらの材料も含まれるということが一般的である。用語前駆体はその薬理作用を示す前に生体内変化を受ける剤の総称である。
【００３０】
一酸化窒素メディエータ治療が採用され得る肺疾患状態は、細菌感染症、真菌感染症、ウィルス感染症及び腫瘍から構成される群から選択され得る。腫瘍は類表皮癌、小細胞癌、腺癌及び大細胞癌から構成される群から選択され得る。望ましくは、疾患状態は細菌感染症、真菌感染症及びウィルス感染症から構成される群から選択され得る。
【００３１】
ある実施の形態において、哺乳類細胞の一酸化窒素の濃度は疾患状態において異常に低い。別の実施の形態において、哺乳類細胞の一酸化窒素の濃度は疾患状態において異常に高い。一酸化窒素の濃度が異常に低いか異常に高いかは、患者が吐き出す一酸化窒素の濃度から決定されることが可能である。知っての通り、患者が呼気が患者が受ける一酸化窒素の一回服用量を決定する。正常な肺の一酸化窒素濃度は２−１０ｐｐｂである。洞の領域において、一酸化窒素の濃度は１０００倍で１−３０ｐｐｍの範囲である。マクロファージは１００−５００ｐｐｂ生成し、細菌を殺す。通常の濃度の一酸化窒素を備えた人々は２−５ｐｐｂ放出する。喘息患者は５−１００倍の濃度、すなわち１００−３００ｐｐｂ放出する。ＡＲＤｓの患者は１０−３０ｐｐｍで治療される。５０ｐｐｍを超える過剰な一酸化窒素はＨ２Ｏ２と反応しＮＯ２を生成するが、これは有毒である。一酸化窒素は癌を引き起こさない。使用される一酸化窒素の通常の容量は３０分あたり２０ｐｐｍである。
【００３２】
本発明の治療組成物中に存在する一酸化窒素メディエータの量は治療的に有効な量である。一酸化窒素の治療的に有効な量は、一酸化窒素メディエータとともに投与される一酸化窒素のみならず生来生成される一酸化窒素の両者を保護するために必要な一酸化窒素メディエータの量でありその結果一酸化窒素細菌感染症、ウィルス感染症、真菌感染症及び腫瘍をいっそう適切に治療する。一酸化窒素メディエータの正確な量は組成物中の別の成分のみならず治療される病気の種類のような要因に依存する好みの問題である。好ましい実施の形態において、一酸化窒素メディエータは一回の服用量当たり約０．０００１乃至約０．０５ミリモル、望ましくは一回の服用量当たり約０．０００５乃至約０．０３ミリモル、より望ましくは一回の服用量当たり約０．０００５乃至約０．０１ミリモル、更に望ましくは一回の服用量当たり約０．０００５乃至約０．００５ミリモル、更に望ましくは一回の服用量当たり約０．０００５乃至約０．００３５ミリモル、最も望ましくは一回の服用量当たり約０．００１乃至約０．００３ミリモル投与される。一酸化窒素メディエータ０．５ミリモルの濃度の溶液５ｍｌは０．００２５ミリモルの一酸化窒素メディエータを含むこととなる。定められたどの患者に対する一酸化窒素、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体又は一酸化窒素類似体の最適投与量も容易に決定されることが可能であり、治療される病状の種類や重症度のような要因に依存する。
【００３３】
好ましい実施の形態において、本方法は更に一酸化窒素、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体及び一酸化窒素類似体から構成される群から選択される一酸化窒素源を哺乳類細胞と接触させることからなっても良い。望ましくは、一酸化窒素源は一酸化窒素である。望ましくは一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体又は一酸化窒素類似体はＬ−アルギニン、ＡＤＰ、アラキドン酸、ニトログリセリン、ニトロプルシド、Ｓｉｎ−１及びＳＮＡＰから構成される群から選択される。より望ましくは、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体又は一酸化窒素類似体はＬ−アルギニンである。
【００３４】
用語「一酸化窒素源」は一酸化窒素、一酸化窒素前駆体、一酸化窒素刺激剤、一酸化窒素供与体及び一酸化窒素類似体を含む。一酸化窒素（モノ亜酸化窒素、亜酸化窒素、ＮＯ）は分子量３０．０１を有する。無色の気体であり、水素とともに加熱するときのみ燃焼する一酸化窒素は、液体時濃い青色であり、固体時青白色である。一酸化窒素の融点は−１６３．６℃である。そして、沸点は−１５１．７℃である。一酸化窒素は奇数の電子を含み、常磁性である。一酸化窒素の水への可溶性（ｍｌ／１００ｍｌ；１気圧）は４．６（２０℃）；２．３７（６０℃）である。一酸化窒素前駆体は一酸化窒素が形成される物質であり、本文章においては塩も含む。
【００３５】
一酸化窒素メディエータ／一酸化窒素源治療が採用され得る肺疾患状態は細菌感染症、真菌感染症、ウィルス感染症及び腫瘍から構成される群から選択され得る。腫瘍は類表皮癌、小細胞癌、腺癌及び大細胞癌から構成される群から選択される。望ましくは、疾患状態は細菌感染症、真菌感染症及びウィルス感染症から構成される群から選択される。
【００３６】
一酸化窒素メディエータ／一酸化窒素源治療が採用され得るその他の肺疾患状態は、気管支喘息、急性気管支炎、気腫、慢性閉塞性気腫、小葉中心性肺気腫、汎細葉性肺気腫、慢性閉塞性気管支炎、気道過敏症、嚢包性線維症、気管支拡張症、後天性気管支拡張症、カルタゲナー症候群、肺拡張不全、急性肺拡張不全、慢性肺拡張不全、肺炎、本態性血小板減少症、レジオネラ症、オウム病、線維形成塵疾患（ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｕｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、有機塵による疾患、刺激性ガス及び化学物質による疾患、肺の過敏性疾患、肺の特発性浸潤性疾患、慢性閉塞性肺疾患及び成人呼吸窮迫症候群から構成される群から選択され得る。望ましい疾患状態は気腫及び喘息である。
【００３７】
本発明の治療組成物中に存在する一酸化窒素源の量は治療的に有効な量である。治療的に有効な量の一酸化窒素源は細菌感染症、ウィルス感染症、真菌感染症及び腫瘍を治療するのに必要な一酸化窒素源の量である。一酸化窒素源の正確な量は組成物中の別の成分のみならず治療される病気の種類のような要因に依存する好みの問題である。好ましい実施の形態において、一酸化窒素源は治療組成物中に、治療組成物の重量で約１０ｐｐｍ乃至約５０ｐｐｍの量で、望ましくは約１５ｐｐｍ乃至約４５ｐｐｍの量で、より望ましくは約２０ｐｐｍ乃至約４０ｐｐｍの量で、最も望ましくは約２５ｐｐｍ乃至約３５ｐｐｍの量で存在する。望ましくは、一酸化窒素源は吸入によって７時間以上さらすことで投与される。
【００３８】
一酸化窒素メディエータは一酸化窒素源の投与の前、一酸化窒素源の投与と同時に、又は一酸化窒素源の投与の後に投与され得る。
【００３９】
別の実施の形態において、本方法は更に哺乳類細胞を治療剤と接触させることからなる。治療剤は抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、蛋白質、酵素、ホルモン、非ステロイド性抗−炎症剤、サイトカイン又はステロイドから構成される群から選択され得る。治療剤は一酸化窒素メディエータの投与の前、一酸化窒素メディエータの投与と同時に、又は一酸化窒素メディエータの投与の後に投与され得る。
【００４０】
本発明の治療組成物中に存在する治療剤の量は治療的に有効な量である。治療的に有効な量の治療剤は、たいてい特定な病気を治療するために必要な治療剤の量である。治療剤の正確な量は組成物中の別の成分のみならず治療される病気の種類のような要因に依存する好みの問題である。一般的に、存在する抗菌剤の量は望みどおりの結果を得るために要求される普通の投薬量である。そのような投薬量は医術において熟練した開業医に公知であり、本発明の一部ではない。治療剤は一酸化窒素メディエータの投与の前、一酸化窒素メディエータの投与と同時に、又は一酸化窒素メディエータの投与の後に投与され得る。
【００４１】
治療組成物中に採用され得る抗菌剤は肺疾患を治療するのに有用な多種多様の水溶性及び非水溶性薬剤及びそれらの酸付加又は金属塩から選択され得る。抗菌剤がその薬剤の価値を維持するという条件で有機及び無機塩の両者が使用され得る。抗菌剤は持続放出又は持続作用形体にて投与され得る広い範囲の治療剤及び治療剤の混合物から選択され得る。抗菌剤の限定されない例証された特定の実施例としては、ビスマス含有化合物、スルホンアミド；ニトロフラン、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、安息香酸；アミノグリコシド、マクロライド、ペニシリン、ポリペプチド、テトラサイクリン、セファロスポリン、クロラムフェニコール及びクリンダマイシン（ｃｌｉｄａｍｙｃｉｎ）が挙げられる。望ましくは、抗菌剤は限定されることなくビスマスアルミン酸、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス及びそれらの混合物のようなビスマス含有化合物；スルホンアミド；ニトロフラゾン、ニトロフラントイン及びフロゾリドン（ｆｕｒｏｚｏｌｉｄｏｎｅ）のようなニトロフラン；及びメトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）及び安息香酸のような種々雑多な抗菌性物質；及びゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン及びストレプトマイシンのようなアミノグルコシドを含む抗生物質；エリスロマイシン、クリンダマイシン及びリファマイシンのようなマクロライド；ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン及びアモキシリンのようなペニシリン；バシトラシン及びポリミキシンのようなポリペプチド；テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン及びドキシサイクリンのようなテトラサイクリン；セファレキシン及びセファロチンのようなセファロスポリン；クロラムフェニコール及びクリンダマイシン（ｃｌｉｄａｍｙｃｉｎ）のような種々雑多な抗生物質から構成される群から選択される。更に望ましくは、抗菌剤はビスマスアルミン酸、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、スルホン酸、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、フロゾリドン、メトロニダゾール、チニダゾール、ニモラゾール、安息香酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、リファマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アモキシリン、バシトラシン、ポリミキシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、セファロチン、クロラムフェニコール及びクリンダマイシンから構成される群から選択される。
【００４２】
本発明の治療組成物中に採用され得る抗菌剤の量は、特定の抗菌剤に容認され或いは許容される治療投薬量に依存して変化し得る。一般的に、存在する抗菌剤の量は望みどおりの結果を得るために要求される普通の投薬量である。そのような投薬量は医術において熟練した開業医に公知であり、本発明の一部ではない。好ましい実施の形態において、治療組成物中の抗菌剤は重量で約０．０１％乃至約１０％、望ましくは約０．１％乃至約５％、より望ましくは約１％乃至約３％の量で存在する。
【００４３】
治療組成物中に採用され得る抗ウィルス剤は肺疾患を治療するのに有用な多種多様の水溶性及び非水溶性薬剤及びそれらの酸付加又は金属塩から選択され得る。抗ウィルス剤がその薬剤の価値を維持するという条件で有機及び無機塩の両者が使用され得る。抗ウィルス剤は持続放出又は持続作用形体にて投与され得る広い範囲の治療剤及び治療剤の混合物から選択され得る。そのような抗ウィルス剤の限定されない例証された部類としては、ＲＮＡ合成阻害剤、蛋白質合成阻害剤、免疫活性剤、プロテアーゼ阻害剤及びサイトカインが挙げられる。そのような抗ウィルス剤の限定されない例証された特定の実施例としては、以下の薬剤が挙げられる。
【００４４】
（ａ）アシクロビル（９−［（２−ヒドロキシエチロキシ）メチル］グアニン、販売名−ゾビラックスＴＭ）は経口投与用抗ウィルス薬である。アシクロビルは白色で、２２５ダルトンの分子量を備えた結晶性粉末であり、水に対する最大溶解度が３７℃にて２．５ｍｇ／ｍＬである。アシクロビルは単純ヘルペス１型（ＨＳＶ-１）及び２型（ＨＳＶ-２）、水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）及びサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）を含むヒトヘルペスウィルスに対して生体内及び生体外にて阻害活性を備えた合成プリンヌクレオシド類似体である。
【００４５】
（ｂ）フォスカルネットナトリウム（ホスホノホルミック酸３ナトリウム塩、販売名−フォスカヴィールＴＭ）は静脈内投与用抗ウィルス薬である。フォスカルネットナトリウムは白色で、実験式Ｎａ３ＣＯ６Ｐ・６Ｈ２Ｏを備えた６当量の水和物水を含む結晶性粉末であり、分子量３００．１である。フォスカルネットナトリウムはカルシウム及びマグネシウムのようなキレート二価金属イオンに対する電位を有し、安定的な配位化合物を形成する。フォスカルネットナトリウムは生体外においてサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、ヘルペス単純ウィルス１型及び２型（ＨＳＶ−ｌ，ＨＳＶ−２）、ヒトヘルペスウィルス６（ＨＨＶ−６）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）及び水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）を含む既知の全てのヘルペスウィルスの複製を阻害する無機ピロリン酸塩の有機類似体である。フォスカルネットナトリウムはウィルス−特異的ＤＮＡポリメラーゼにおけるピロリン酸塩結合部位での選択的阻害及び細胞のＤＮＡポリメラーゼに影響を与えない濃度の逆転写酵素によってその抗ウィルス活性を発揮する。
【００４６】
（ｃ）リバビリン（１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、販売名−ビラゾールＴＭ）は無菌、凍結乾燥された粉末として提供される噴霧投与用に再構成された抗ウィルス薬である。リバビリンは合成ヌクレオシドであり、これは安定で、白色で、水に対する最大溶解度が２５℃にて１４２ｍｇ／ｍｌである結晶性化合物である。そして、エタノールに対してほんの少々溶解性がある。実験式はＣ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ５であり、分子量は２４４．２ダルトンである。リバビリンは生体外において呼吸器合胞体ウィルス、インフルエンザウィルス及びヘルペス単純ウィルスに対する抗ウィルス性阻害活性を有している。リバビリンはまた呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）に対して実験的に感染させたコットンラットにおいて活性である。細胞培養において、ＲＳＶに対するリバビリンの阻害活性は選択的である。作用機序は知られていない。生体外における抗ウィルス活性のグアノシン又はキサントシンによる逆転は、リバビリンがこれらの細胞代謝産物の類似体として作用し得ることを示唆する。
【００４７】
（ｄ）ビダラビン（アデニンアラビノシド、Ａｒａ−Ａ，９−β−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン水和物、販売名−ビラ−ＡＴＭ）は抗ウィルス薬である。ビダラビンはストレプトマイセス・アンチバイオチクスの発酵培養から得られたプリンヌクレオシドである。ビダラビンは実験式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ４．Ｈ２Ｏを備えた白色の結晶性固体である。ビダラビンの分子量は２８５．２であり、溶解度は２５℃で０．４５ｍｇ／ｍｌであり、融点の範囲は２６０乃至２７０℃である。ビダラビンはヘルペス単純ウィルス１及び２型（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）に対する生体外又は生体内抗ウィルス活性及び水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）に対する生体内活性を有している。抗ウィルス作用機序は未だに確証されていない。ビダラビンはウィルスＤＮＡポリメラーゼを阻害するヌクレオチドに変換される。
【００４８】
（ｅ）ガネイクロビル（ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）ナトリウム（９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン、モノナトリウム塩、販売名−サイトベンＴＭ）は静脈内投与用のサイトメガロウィルスに対して活性の抗ウィルス薬である。ガネイクロビル（ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）ナトリウムは分子式Ｃ９Ｈ１２Ｎ６ＮａＯ４及び分子量２７７．２１を有する。ガネイクロビル（ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）ナトリウムは２５℃にて５０ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を備えた白色乾燥血漿粉末である。ガネイクロビル（ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）は生体外及び生体内の両方においてヘルペスウィルスの複製を阻害する２’−デオキシグアノシンの合成ヌクレオシド類似体である。感受性ヒトウィルスとしてはサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、ヘルペス単純ウィルス−１型及び−２型（ＨＳＶ−ｌ，ＨＳＶ−２）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）及び水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）が挙げられる。
【００４９】
（ｆ）ジドブジン［アジドチミジン（ＡＺＴ），３’−アジド−３’−デオキシチミジン、販売名−レトロビルＴＭ］は経口投与用のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して活性な抗ウィルス薬である。ジドブジンは分子量２６７．２４ダルトン及び分子式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ４を備えた白色からベージュ色で、無臭で、結晶性固体である。ジドブジンは生体外におけるＨＩＶ（別名ＨＴＬＶ  ＩＩＩ，ＬＡＶ又はＡＲＶ）を含むいくつかのレトロウィルスの複製阻害剤である。ジドブジンは３’ヒドロキシ（−ＯＨ）基がアジド（−Ｎ３）基に置換されたチミジン類似体である。
【００５０】
（ｇ）フェノール（石炭酸）は局所的な抗ウィルス、麻酔、消毒及び止痒薬である。フェノールは無色又は白色の結晶性塊であり、これは水に溶解し、特異臭、分子式Ｃ６Ｈ６Ｏ、及び分子量９４．１１を有する。
【００５１】
（ｈ）塩酸アマンタジン（１−アダマンタンアミン塩酸塩、販売名−シンメトレルＴＭ）は抗−パーキンソン及び抗ウィルス薬の両方としての薬理作用を有する。塩酸アマンタジンは安定した白色又はほぼ白色であり、白色の結晶性粉末であり、水に溶けやすくそしてアルコール及びクロロホルムに溶ける。塩酸アマンタジンのインフルエンザＡに対する抗ウィルス活性は完全に理解されていないが作用形態は生体細胞中への感染的なウィルス核酸の放出を防止すると考えられている。
【００５２】
（ｉ）インターフェロンアルファ−ｎ３（ヒト白血球由来、販売名−アルフェロンＴＭ）は精製、天然ヒトインターフェロンアルファ蛋白質の注射用の無菌水性製剤である。インターフェロンアルファ−ｎ３注射は  分子量の１６，０００乃至２７，０００ダルトンの範囲のおおよそ１６６アミノ酸からなるインターフェロンアルファ蛋白質で構成されている。インターフェロンは抗ウィルス及び抗増殖特性の両方を備えた天然型蛋白質である。
【００５３】
採用される好ましい抗ウィルス剤はアシクロビル、フォスカルネットナトリウム、リバビリン、ビダラビン、ガネイクロビル（ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）ナトリウム、ジドブジン、フェノール、アマンタジン塩酸塩及びインターフェロンアルファ−ｎ３から構成される群から選択され得る。好ましい実施の形態において、抗ウィルス剤はアシクロビル、フォスカルネットナトリウム、リバビリン、ビダラビン及びガネイクロビル（ｇａｎｅｉｃｌｏｖｉｒ）ナトリウムから構成される群から選択される。より好ましい実施の形態において、抗ウィルス剤はアシクロビルである。
【００５４】
本発明の治療組成物中に採用され得る抗ウィルス剤の量は、特定の抗ウィルス剤に容認され或いは許容される治療投薬量に依存して変化し得る。一般的に、存在する抗ウィルス剤の量は望みどおりの結果を得るために要求される普通の投薬量である。そのような投薬量は医術において熟練した開業医に公知であり、本発明の一部ではない。好ましい実施の形態において、治療組成物中の抗ウィルス剤は重量で約０．１％乃至約２０％、望ましくは約１％乃至約１０％、より望ましくは約２％乃至約７％の量で存在する。
【００５５】
治療組成物中に採用され得る抗真菌剤は肺疾患を治療するのに有用な多種多様の水溶性及び非水溶性薬剤及びそれらの酸付加又は金属塩から選択され得る。抗真菌剤がその薬剤の価値を維持するという条件で有機及び無機塩の両者が使用され得る。抗真菌剤は持続放出又は持続作用形体にて投与され得る広い範囲の治療剤及び治療剤の混合物から選択され得る。抗腫瘍剤の限定されない例証された特定の実施例としては、以下の薬剤が挙げられる：ミコナゾール、クロトリマゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ポビドンヨード及び硝酸ブトコナゾール。その他の抗真菌剤は乳酸及びソルビン酸である。好ましい抗真菌剤はミコナゾール及びクロトリマゾールである。
【００５６】
本発明の治療組成物中に採用され得る抗真菌剤の量は、特定の抗真菌剤に容認され或いは許容される治療投薬量に依存して変化し得る。一般的に、存在する抗真菌剤の量は望みどおりの結果を得るために要求される普通の投薬量である。そのような投薬量は医術において熟練した開業医に公知であり、本発明の一部ではない。好ましい実施の形態において、治療組成物中の抗真菌剤は重量で約０．０５％乃至約１０％、望ましくは約０．１％乃至約５％、より望ましくは約０．２％乃至約４％の量で存在する。
【００５７】
治療組成物中に採用され得る抗腫瘍剤は肺疾患を治療するのに有用な多種多様の水溶性及び非水溶性薬剤及びそれらの酸付加又は金属塩から選択され得る。抗腫瘍剤がその薬剤の価値を維持するという条件で有機及び無機塩の両方が使用され得る。抗腫瘍剤は持続放出又は持続作用形体にて投与され得る広い範囲の治療剤及び治療剤の混合物から選択され得る。限定されない例証された特定の実施例としては、代謝拮抗物質、抗生物質、植物生成物、ホルモン及びその他の多岐にわたる化学療法薬が挙げられる。非特異的活性を有する化学的に反応性の薬剤としては、アルキル化剤及びＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物が挙げられる。アルキル化剤の例としてはナイトロジェン・マスタード、アズリジン（ａｚｒｉｄｉｎｅｓ）(エチレンイミン)、スルホン酸エステル及びエポキシドが挙げられる。代謝拮抗物質は正常な細胞代謝の形成又は利用を妨害する化合物であり、アミノ酸拮抗因子、ビタミン及び補酵素拮抗因子、及び核酸合成に関与するグルタミン拮抗因子、葉酸拮抗因子、ピリミジン拮抗因子及びプリン拮抗因子のような代謝産物の拮抗因子を含む化合物である。抗生物質は微生物によって生成された化合物であり、他の生物の生長を阻害する能力を有し、アクチノマイシン及び関連抗生物質、グルタルイミド（ｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ）抗生物質、サルコマイシン、フマギリン、ストレプトニグリン、テヌアゾン酸、アクチノガン（ａｃｔｉｎｏｇａｎ）、ペプシノガン（ｐｅｐｔｉｎｏｇａｎ）及び例えばドキソルビシンのようなアントラサイクリック抗生物質が挙げられる。植物生成物としてはコルヒチン、ポドフィロトキシン及びビンカ・アルカロイドが挙げられる。ホルモンとしては乳癌及び前立腺癌にて使用されるそれらのステロイド及び白血病及びリンパ腫にて使用されるコルチコステロイドが挙げられる。その他の多岐にわたる化学療法薬としてはウレタン、ヒドロキシウレア及び関連化合物；チオセミカルバゾン及び関連化合物；フタルアニリド（ｐｈｔｈａｌａｎｉｌｉｄｅ）及び関連化合物；及びトリアゼン及びヒドラジンが挙げられる。抗癌剤はまたモノクローナル抗体又はＸ−線の使用であってよい。好ましい実施の形態において、抗癌剤は抗生物質である。より好ましい実施の形態において、抗癌剤はドキソルビシンである。最も好ましい実施の形態において、抗癌剤はドキソルビシンである。
【００５８】
本発明の治療組成物中に採用され得る抗腫瘍剤の量は、特定の抗腫瘍剤に容認され或いは許容される治療投薬量に依存して変化し得る。一般的に、存在する抗腫瘍剤の量は望みどおりの結果を得るために要求される普通の投薬量である。そのような投薬量は医術において熟練した開業医に公知であり、本発明の一部ではない。好ましい実施の形態において、治療組成物中の抗腫瘍剤は重量で約１％乃至約５０％、望ましくは約１０％乃至約３０％、より望ましくは約２０％乃至約２５％の量で存在する。
【００５９】
一酸化窒素は望ましくは気体として使用され、適量が供給されることを確実にするために霧状にされる。一酸化窒素は不活性の化学式にて保存され得る。望ましい投与法は吸入によるものである。好ましい実施の形態において、一酸化窒素メディエータ及び／又は一酸化窒素源の滅菌溶液は霧状にされ、患者に吸入される。治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータ及び／又は一酸化窒素源が吸入される。これは一回の吸入又は典型的には１乃至３０分の期間の間に繰り返し吸入することによって成し遂げ得る。望ましくは、吸入は２０分以内に完了する。最も望ましくは吸入は１５分以内に完了する。成人呼吸窮迫症候群の患者は一般的に一酸化窒素を３０分の間に２０ｐｐｍ投与される。成人呼吸窮迫症候群の患者はまた７時間又は数日の間に一酸化窒素を２ｐｐｍテント中又はマスクで投与されるとよい。
【００６０】
オゾンはスモッグ中に存在する高反応性の酸化剤である。この毒性剤を高濃度吸入すると、肺水腫、肺胞障害、気道の非常な反応性を引き起こすことが知られており、時として、喘息をきっかけとして死をもたらすことが可能である。オゾンは肺中のマクロファージの蓄積を増加させ、これは酸素ラジカルの生成を増加させ、これは一酸化窒素と反応してペルオキシ亜硝酸塩を生成することが可能である。オゾンはまた肺線維症に類似した損傷を引き起こすことが可能である。オゾンはまた一酸化窒素の濃度を減少させ、照射３０分後には気管支収縮を引き起こすことも確認されている。
【００６１】
具体的な実施の形態において、本発明は治療的に有効な量の一酸化窒素メディエータを哺乳類細胞と接触させることからなるオゾン吸引の間、生体内における生来の一酸化窒素濃度を哺乳類細胞において保護することにより哺乳類の肺疾患状態を治療する方法であって、一酸化窒素メディエータがピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸、４つ以上の炭素原子を有するα−ケト酸の前駆体及びそれらの塩から構成される群から選択される哺乳類の肺疾患状態を治療する方法に関する。
【００６２】
疾患状態は原発性肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、先天性心疾患、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、肺性心、肺塞栓症、気管支拡張症、気腫、ピックウィック症候群、睡眠時無呼吸、鬱血性心不全及び心臓弁膜症から構成される群から選択され得る。
【００６３】
ピルビン酸塩は高濃度の一酸化窒素の正及び負の効果を制御する。一酸化窒素の濃度が高すぎると細胞に対して有害である。ピルビン酸塩は細胞を過剰な一酸化窒素から保護し、そしてこれはその効果を軽度の喘息患者において明らかにしている。中度から重度の喘息及び気腫患者は非常に高い濃度の酸素ラジカルを特に喫煙者において生成し、そして高濃度のピルビン酸塩がこれらの患者において好ましい結果を引き起こすと考えられている。一酸化窒素の濃度を制御する能力は重要である。生産過剰又は生産欠乏は有害であり、様々な病気を肺及び鼻腔の両方において引き起こす。０．５ｍＭの濃度のピルビン酸塩は一酸化窒素を保護し、一酸化窒素生成が低い、すなわち喫煙者（２１）、軽度喘息患者（２１）、挿管又は気管切開患者（１９）、運動及び過呼吸後の正常な被験者（２１）、ＣＯＰＤ患者（２２）、及び嚢胞性線維症の患者（２２）の疾患において使用されることが可能である。喘息患者において、吐き出された一酸化窒素の濃度は発病の前より著しく高く、それからステロイドの投薬を受けたことのない喘息患者にヒスタミン、ＡＭＰ又は高張食塩を試ることによってＦＥＶ１が２０％減少する直後に、吐き出された一酸化窒素の濃度は著しく下がり２０−４０％となる（２１）。過剰な一酸化窒素を生成する患者としてはカルタゲナー症候群（２２）、中度又は高度喘息（２２）、サルコイドーシス（２２）及び線維化性肺胞炎（２２）の患者が挙げられる。好酸球の走化性は一酸化窒素の濃度を上昇させ、これは炎症を引き起こし増強する（２０）。好酸球は神経毒を放出することによって喘息における呼吸困難の感覚に作用する（２０）。吸入されたＢ２作動薬は一酸化窒素生成において如何なる効果も有しておらず、これはおそらく喘息の慢性炎症に対する効果の欠如に影響する（２３）。喘息の悪化の期間のコルチコステロイドによる急性期治療は、成人及び子供の一酸化窒素値の減少を伴う（２３）。一酸化窒素は健康な新生児の鼻腔及び健康な成人中で上昇する（２４）。嚢胞性線維症を患っている子供の鼻腔中、慢性副鼻腔炎（２４）、アレルギー鼻炎（２５）、呼吸器疾患（２５）及び子癇前症（２５）の患者では一酸化窒素が目に見えて減少している。吸入時、鼻からの一酸化窒素は下気道及び肺に届き、一酸化窒素は肺機能の調節及び初期生体防御に関与し得る（２５）。
【００６４】
酸素ラジカルを中和するために必要な量を超える過剰なピルビン酸ナトリウムは気管支及び肺細胞に入る。全ての細胞が血清より高い濃度にピルビン酸塩を細胞に濃縮させる運搬システムを備えている。細胞中では、ピルビン酸塩はｐＨレベルを上昇させ、ＡＴＰ濃度を増加させ、ＡＤＰ及びｃＡＭＰの濃度を減少させ、ｃＧＭＰの濃度を減少させるもののＧＴＰの濃度を増加させる。一酸化窒素はｃＧＭＰ及びＡＤＰの濃度が増加することにより反対の状態に作用し、そして正常に機能する酸のｐＨ域を必要とする。一般的に、身体は正常な濃度のピルビン酸塩を作り出すが、一酸化窒素及びＨ２Ｏ２から生成されるＮＯ２に対して応答してより高い濃度生成する。
【００６５】
要約すると、ピルビン酸塩は一酸化窒素の効能を増強し、それを酸素ラジカルから保護すること、その合成を増強することそしてその効果を細胞内部にて調節し、そしてその結果適切な一酸化窒素の細胞濃度及び機能を維持することにより気管支拡張作用をもたらす。成人呼吸窮迫症候群の患者及び新生児持続性肺高血圧の患者にとって一酸化窒素は治療的に有効である、なぜなら両疾患は重度の低酸素血症（酸素の減少、酸化不足）を引き起こすと考えられているからである、なおこれは一酸化窒素と反応しＮＯ２を生成することの可能な酸素ラジカルの生成を阻害し、これは急性肺障害を誘発することが知られている。ＣＯＰＤの患者では、一酸化窒素治療は有効な結果を引き起こさない、なぜならほとんどのＣＯＰＤ患者は一酸化窒素と反応してＮＯ２を生成する酸素ラジカルを生成しているからである。一酸化窒素の吸入とピルビン酸塩とを組み合わせることは所望の効果を引き起こし、承認薬の効き目を増強する。この組み合わせは、一酸化窒素の低生産性が見出されている肺中又は鼻腔中において使用されることが可能である。一酸化窒素はまた侵入する微生物を殺すために使用される生来の抗微生物剤である。ピルビン酸塩及び一酸化窒素の組み合わせは腫瘍、細菌感染症、真菌感染症、ウィルス感染症、狭心症、虚血性疾患及び鬱血性心不全の治療に対して効果がある。一酸化窒素の生産過剰が有害である疾患において、過剰なピルビン酸塩は一酸化窒素合成を低める場合のみ使用されることが可能である。過剰なピルビン酸塩とはＨ２Ｏ２を中和させ細胞を一酸化窒素の効果に逆らわせるのに充分な量のピルビン酸塩のことである。過剰なピルビン酸塩は一酸化窒素と逆方向に作用する。
【００６６】
ここにおいて使用される用語「損傷細胞」は以下の一部又は全部を有する細胞を意味する：（ａ）損傷細胞膜のために、細胞膜を通過する運搬が少なくなり、以下の一つ又はそれ以上の結果となり得る、毒素及び正常細胞の老廃物の細胞内部での増加及び／又は栄養物及び細胞修復のために必要な他の成分の細胞内部での減少、（ｂ）酸化防止剤及び酵素を生成する細胞の能力が低下することによる細胞内部での酸素ラジカル濃度の増加、及び（ｃ）正常な細胞機能が回復するに先立って修復又は交換されなくてはならない損傷ＤＮＡ、ＲＮＡ及びリボゾーム。
【００６７】
担体組成物は、タブレット、カプセル、液体、等張液、等張媒体、腸溶性タブレット及びカプセル、非経口剤、局所剤、クリーム、ゲル、軟膏、チューインガム、糖菓等から構成される群から選択される。
【００６８】
本出願の全体にわたって、様々な出版物が参照されている。これらの出版物中の開示は技術の状況をより充分に記載するために参照としてここに組み込まれる。
【参考文献】
【００６９】
2005501106.tif 000002
【００７０】
2005501106.tif 000003
【００７１】
2005501106.tif 000004
【００７２】
2005501106.tif 000005
【００７３】
もちろん、本発明の多数の修正及び変化は上記教示を踏まえて実行可能であり、本発明はこの実施例に限定されない。従って、当然のことながら従属請求項の範囲内で本発明はここに具体的に記載されたものと別の方法で実施されてもよい。
【実施例】
【００７４】
一酸化窒素（ＮＯ）の炎症誘発特性
肺胞マクロファージはエンドトキシン及びサイトカインによる刺激の後に生体防御の一端として一酸化窒素を合成する。血管拡張としてのその役割を通じて、一酸化窒素は神経性浮腫の強力なメディエータであることが証明されており、そしてこの点で一酸化窒素は喘息の気道閉塞を悪化させることが可能である。加えて、一酸化窒素はオゾンによって容易に酸化されペルオキシナイトライト（ＯＯＮＯ−）となり、これは強力な上皮毒素である（１−１７）。従って、喘息を高め炎症の副産物として形成される一酸化窒素は、上皮損傷に直接的に関与し重度喘息を特徴付ける。一酸化窒素はＴｈ２リンパ球の優先的な増殖を促進し得、そしてそれ故にＩＬ−４及びＩＬ−５の生産過剰を助長し、その組み合わせが喘息と結び付く。一酸化窒素は赤血球中でオキシヘモグロビンと急速に反応しメトヘモグロビン及び硝酸塩を形成し、これは血液の酸素運搬能力の顕著な減少、酸素配達の減少及び機能的な貧血症（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｅｍｉａ）が引き起こされる。
【００７５】
喘息の患者は非−喘息対象より高濃度の一酸化窒素をその呼気（ｅｘｐｉｒａｔｅ）に有していることを多くの調査群が文書化している。グルココルチコステロイド吸入治療を受けている喘息患者は呼気の一酸化窒素濃度が低い。ステロイドによる治療はマクロファージ中のｉＮＯＳの発現を減少させる。炎症を減少させる剤であるグルココルチコイド又はロイコトリエン受容体拮抗剤の投与は呼気の一酸化窒素を減少させ、これは肺機能の改善に匹敵する。β−作用剤の吸入は成人の喘息患者の呼気の一酸化窒素を高めることに関係がある。
【００７６】
結果
０．５ｍＭピルビン酸ナトリウムの吸入は、１５分以内の治療で重度ＣＯＰＤ／喘息／気腫患者の一酸化窒素濃度を１９．２％減少させた。一酸化窒素の濃度は試験を受けた患者２０名中１８名において減少した（９０％）。
【００７７】
一酸化窒素濃度の測定
これらの測定は化学発光一酸化窒素分析計ＣＬＤ７７ＡＭシステム（エコフィジックス社アナーバーＭＩ）を用いて外来向け診察室にて実施された。患者ごとの各測定が５％未満の変動が許容され３乃至５回実施された。一酸化窒素を０．５ｍＭのピルビン酸ナトリウムの吸入の１５分前に測定することで、患者を試験日一週間前に選別した。一酸化窒素測定は吸入治療６０分後に実行された。非−喘息患者の結果を表１に示し、表２に喘息／気腫患者、慢性及び重度ＣＯＰＤの結果を示す。結果は一酸化窒素の十億分の一に分けて示す。
【００７８】
【表１】
2005501106.tif 000006
【００７９】
【表２】
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【００８０】
ここに記載される炎症反応を伴う哺乳類細胞中の病状（慢性及び重度ＣＯＰＤ）を治療する方法は本発明の望ましい実施の形態を構成するが、当然のことながら本発明はこの厳格な形態の方法に限定されず、従属請求項に規定された発明の範囲から逸脱することなく変化があってもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005501106.tif 000044