(57)【要約】本発明は、クエチアピンまたは医薬的に許容されるおよびゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容される塩からなる配合物、医薬組成物、その製造方法、医薬の製造におけるその使用、疾患の処置方法、およびさらに特定すれば５−ＨＴ1B/1Dアゴニストおよび／または抗精神病薬により典型的に処置される疾患、とくに偏頭痛、関連疾患、および偏頭痛の再発を減弱または消失させる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩からなる配合物。
【請求項２】
医薬として、同時に、順次または別個に使用される請求項１記載の配合物。
【請求項３】
偏頭痛または関連症状の処置のために同時に、順次または別個に使用される請求項１記載の配合物。
【請求項４】
偏頭痛の再発を減弱または消失させるために同時に、順次または別個に使用される請求項１記載の配合物。
【請求項５】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的にまたは経鼻的に投与される請求項１〜４のいずれかに記載の配合物。
【請求項６】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与される請求項５に記載の配合物。
【請求項７】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は錠剤として投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は錠剤として投与される請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は急速溶融処方として投与される請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は制御、遅延または持続放出性剤形として投与される請求項１〜７のいずれかに記載の配合物。
【請求項１０】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は、約０.５〜１５mgの単位用量で投与され、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は約５〜５０mgの単位用量で投与される請求項１〜９のいずれかに記載の配合物。
【請求項１１】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は５mgの単位用量で投与され、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は２５mgの単位用量で投与される請求項１０記載の配合物。
【請求項１２】
クエチアピンの医薬的に許容される塩はクエチアピンフマール酸塩である請求項１〜１１のいずれかに記載の配合物。
【請求項１３】
ゾルミトリプタンおよびクエチアピンフマール酸塩からなる請求項１〜１２のいずれかに記載の配合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の配合物および場合により医薬用担体または希釈剤からなる医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として同時に、順次または別個に使用される請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
偏頭痛または関連疾患の処置のためにして同時に、順次または別個に使用される請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩および場合により医薬用担体または希釈剤からなる第一の医薬組成物、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩および場合により医薬用担体または希釈剤からなる第二の医薬組成物。
【請求項１８】
偏頭痛または関連症状の処置において、哺乳動物に同時に、順次または別個に投与される医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の配合物の使用。
【請求項１９】
偏頭痛の再発を減弱または消失させるために、哺乳動物に同時に、順次または別個に投与される医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれかに記載の配合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の配合物を投与することにより、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩の単位用量を低下させる方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれかに記載の配合物を投与することにより、偏頭痛発作病相の頻度および／または重症度ならびにそれらの症状を低下させる方法。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかに記載の配合物を投与することにより、偏頭痛の再発を減弱または消失させる方法。
【請求項２３】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩の効果を、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩を使用することにより改善する方法。
【請求項２４】
哺乳動物における偏頭痛または関連症状を処置する方法において、上記哺乳動物に、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩の量およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩の量を投与することからなる方法。
【請求項２５】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は同時に、順次または別個に投与される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的にまたは経鼻的に投与される請求項２０〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は錠剤として投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は錠剤として投与される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は急速溶融処方として投与される請求項２０〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は、制御、遅延または持続放出性の剤形で投与される請求項２０〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は約０.５〜１５mgの単位用量で投与され、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は約５〜５０mgの単位用量で投与される請求項２０〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は５mgの単位用量で投与され、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は２５mgの単位用量で投与される請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は同一の医薬組成物中に導入される請求項１〜１６のいずれかに記載の配合物の製造方法。
【請求項３４】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は異なる医薬組成物中に存在させる請求項１〜１７のいずれかに記載の配合物の製造方法。
【請求項３５】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩、ならびに場合により使用のための指示書および／またはラベリングからなるキット。
【請求項３６】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は同時にまたは同時期に投与される請求項３５記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗精神病性ドパミンＤ２／５−ＨＴ2A剤、クエチアピンまたはその医薬的に許容される塩および５−ＨＴ1B/1Dアゴニスト、ゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容される塩からなる配合物、医薬組成物、その製造方法、医薬の製造におけるその使用、疾患の処置方法、およびさらに特定すれば５−ＨＴ1B/1Dアゴニストおよび／または非定型的な抗精神病薬により典型的に処置される疾患の処置方法に関する。このような疾患には精神病および関連疾患、ならびに偏頭痛および関連疾患が包含される。特に偏頭痛または関連症状および偏頭痛の再発を減弱または消失させる方法に関する。
【０００２】
クエチアピンまたはその医薬的に許容される塩およびゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容される塩の共投与は、現存する治療を超える利点を招来する。
【背景技術】
【０００３】
クエチアピンは、化学名１１−[４−[２−(２−ヒドロキシルエトキシ)エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[ｂ,ｆ] [１,４] チアゼピンを有し、フマール酸塩としてSeroquel(R)の商品名で何年も市販されてきた抗精神病薬である。クエチアピンのフマール酸塩は精神分裂病および関連する疾患症状の処置のために市販されている。かなり多数の文献にクエチアピンのフマール酸塩の使用方法が記載されている。この薬剤の製造および使用については、EP 240228および282236、US 4,879,288およびWO 97/45124に記載がある。
【０００４】
ゾルミトリプタンは化学名 (Ｓ)−４−［［３−[２−(ジメチルアミノ)エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル]メチル]−２−オキサゾリジノンである。この薬剤の製造および使用についての文献は特にEP 486666およびWO 97/06162である。ゾルミトリプタンは選択的な５−ＨＴ1B/1D−受容体アゴニストである。偏頭痛時の過剰な脳血管系の拡張および神経原性の炎症過程が疼痛に寄与するものと考えられている。５−ＨＴ1B/1D−受容体が脳血管の血管収縮を生じ、神経原性の炎症を阻害する。５−ＨＴ1B/1D−受容体アゴニストには、脳血管床における血管収縮および神経原性炎症が指摘される疾患症状、たとえば偏頭痛、群発頭痛および血管障害に伴う頭痛（以下、集合的に偏頭痛という）の処置（予防を含む）に有益である。ゾルミトリプタンは偏頭痛の急性処置のために開発され、最大１日１５mgまでの服用が意図された２.５mgおよび５mgの錠剤である。
【０００５】
ゾルミトリプタンは、偏頭痛に苦しむ患者にかなり有益な、有効な薬剤であるが、依然として偏頭痛の直接的処置および偏頭痛の予防的処置ならびに関連症状の処置（直接および予防）のための別法の要求がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
クエチアピンまたはその医薬的に許容される塩およびゾルミトリプタンまたはその医薬的に許容される塩の共投与は、偏頭痛および関連する症状の処置、たとえば対症療法な疼痛の緩解、悪心の減弱ならびに光恐怖症および音恐怖症の減弱という利益の提供が期待される。
【０００７】
その利点は、たとえばゾルミトリプタン単独に対する応答が期待されるほど良好でない場合のより大きな効果、たとえば偏頭痛発作および再発が問題である持続性頭痛症状および投与基準の部分的中断を含めて再発率の低下または消失の必要がある場合に対するより大きな効果（たとえば症状の頻度および／または重症度の低下）、偏頭痛患者が精神病、うつ病、不安症である場合、さらにゾルミトリプタンの用量の低下はより大きな耐容性および／または安全性を導くことができる。要約すれば、利益にはゾルミトリプタンに対して効果のある患者数の上昇、疼痛のない状態またはほとんど疼痛のない状態の患者数の増大および頭痛の再発頻度低下が包含される。したがって、本発明は、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩、およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩からなる配合物を提供する。
【０００８】
本発明の他の目的は、上記配合物からなる医薬組成物、上記配合物の製造方法、上記配合物と場合により使用指示書からなるキット、ならびに偏頭痛および関連する障害の処置のためおよび偏頭痛の再発を減弱または消失させるための医薬の製造における上記配合物の使用を提供する。
【０００９】
本発明の更なる目的は、哺乳動物における偏頭痛または関連する症状を処置する方法において、上記哺乳動物にクエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩からなる配合物をその配合物が偏頭痛または関連する症状の処置に有効である量を投与する方法を提供する。
【００１０】
本発明の他の更なる目的は、哺乳動物における偏頭痛の再発を減弱または消失させる処置方法において、上記哺乳動物にクエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩からなる配合物を、偏頭痛の再発の減弱または消失処置に有効である量を投与する方法を提供する。
【００１１】
クエチアピンには興奮および不安に対する効果が証明されている。興奮および不安は偏頭痛の発生および持続に寄与し、クエチアピンおよびゾルミトリプタンを組み合わせての使用は更なる利益を招来する。
【００１２】
処置には、偏頭痛または関連症状の直接的および予防的処置を包含する。直接処置には、疾患および／または症状の消失、減弱および緩解が包含され、予防的処置には防止的方法が包含される。
【００１３】
偏頭痛および関連症状には、頚動脈血管床における血管収縮が指摘される場合、たとえば偏頭痛、群発性頭痛、血管障害およびその前兆を伴う頭痛がある。
【００１４】
クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は同一処方中で投与されてもよく（共処方）、または別個に市販されている剤形および濃度を使用するのも便利である。
【００１５】
投与されるゾルミトリプタンの剤形、投与濃度および投与頻度は本技術分野において既知の様々な因子、たとえば処置される患者の体重、年齢および性別、ならびに処置される個別の偏頭痛疾患に依存する。通常は、ゾルミトリプタン約０.５mg〜１５mg（たとえば、０.５mg、１.０mg、２.５mg、５.０mgまたは１０mg）の単位用量がそれを必要とする患者に投与される。ゾルミトリプタンは経口的に、静脈内に、経鼻的に、または口内で速やかに溶解する急速溶融処方により投与することができる。ヒト成人における１日用量は通常、投与経路および患者の個別の必要性に応じて１日あたり約０.５mg〜１５mgの範囲である。
【００１６】
ゾルミトリプタンの処方はEP 486666、WO 01/39772、US 5,178,878および US 6,024,981によりおよび本技術分野における既知の一般的方法によって製造される。
【００１７】
投与されるクエチアピンの剤形、投与濃度および投与頻度は本技術分野において既知の様々な因子、たとえば処置される患者の体重、年齢および性別に依存する。通常は、クエチアピン約５mg〜５０mg（たとえば、５mg、１０mg、２５mgおよび４０mg）の単位用量がそれを必要とする患者に投与される。クエチアピンは、非経口的に、または慣用の錠剤もしくはカプセルのいずれかあるいは修飾された処方たとえば制御、遅延もしくは持続放出性の処方により経口的に投与することができる。
【００１８】
クエチアピンの処方は、EP 240228によりおよび本技術分野の処方技術における既知の一般的方法によって製造される。WO 01/21179にはクエチアピンの顆粒の形態での処方が記載されている。これは更なる投与態様とすることができる。
【００１９】
特定の態様においては、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的に投与され、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は経口的または経鼻的に投与される。両薬剤は経口的に投与されるのが好ましく、特にゾルミトリプタンは錠剤または急速溶融処方により投与される。特に、ゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は２.５mgまたは５mgの単位用量で投与され、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は２５mgの単位用量として投与されるのが適当である。
【００２０】
他の特定の態様においては、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩は、制御、遅延または持続放出剤形として投与される。たとえば、WO 97/45124による剤形を使用することができる。このような剤形は一般に、長期にわたり均一な一定の速度での放出を提供し、クエチアピンの頻回の投与を必要としない、安定した所望の血中（血漿中）レベルが達成される。これは特に、患者が再発する偏頭痛発作に苦しんでいる場合に、クエチアピンの安定したレベルを維持できるので有利である。
【００２１】
他の特定の態様においては、それを必要とする患者に投与されるゾルミトリプタンは、クエチアピンを投与しないでゾルミトリプタンが投与される場合に要求される量よりも低用量で投与することができる。ゾルミトリプタンの低用量は、一部の患者における副作用の回避および／または耐容性の改善に有効である。他の特定の態様においては、それを必要とする患者に投与されるクエチアピンの量は、クエチアピンがゾルミトリプタンを投与しないで投与される場合の量よりも低用量とすることができる。クエチアピンの低投与量は一部の患者における副作用の回避および／または耐容性の改善が可能である。
【００２２】
他の特定の態様においては、ゾルミトリプタンおよびクエチアピンの投与は、クエチアピンを投与しない場合よりも大きなおよび／または長い効果を招来する。
【００２３】
他の態様においては、クエチアピンまたは医薬的に許容されるその塩およびゾルミトリプタンまたは医薬的に許容されるその塩は、医薬的に許容される担体とともに同一の医薬組成物中に処方することができる。このような医薬組成物は経口的に（たとえば、錠剤もしくはカプセル）または注射（たとえば、溶液）として投与することができる。このような組成物は適当な医薬的に許容される担体、たとえば結合剤、充填剤、崩壊剤および可溶化剤により慣用方法で調製することができる。
【００２４】
現時点ではヒトにおける効果の完全な予測が可能な偏頭痛の動物モデルはない。しかしながら、偏頭痛の病態生理学的に重要な態様を模倣すると考えられる動物モデルは入手できる。リポポリサッカライド（LPS）をラットの脳室内に投与すると、偏頭痛でみられる炎症プロセスを有する脳の炎症が起こる。ラットの頭に向けて空気のパフを与え、超音波によって鳴声を測定することによりこの方法で生じた疼痛にアクセスすることができる。この方法は以下に詳述する。
【００２５】
ｉ）ＬＰＳの投与
ラットを処置の前１５〜２０分間実験室に馴化させた。脳の炎症をＬＰＳ（グラム陰性E. coli細菌セロタイプのエンドトキシン0111：B4, Sigma）の投与によって誘発する。ＬＰＳ（2.4μg）をイソフルラン麻酔下、脳室内（i.c.v.）に標準的定位外科手法を用いて、１０μLの容量で注射する。耳の間の皮膚を吻状に圧迫し、縦に約１cm切開して頭蓋表面を露出させる。穿孔部位は座標：ブレグマの後部０.８mm, ラムダに対して側部（左）１.５mm（矢方向の縫合）および側部脳室内の頭蓋表面下５mm（垂直）によって決定した。ＬＰＳはポリエチレンチューブ（PE20; 10〜15cm）により100−μL Hamiltonシリンジに連結させた５mm長の滅菌ステンレス鋼の注射針（26-G 3/8）により注射する。切断した注射針（20-G）から作成した４mmのストッパーで覆い、２６−Ｇ注射針にシリコン接着剤により確保して所望の深さ５mmにする。
【００２６】
ＬＰＳの注射後さらに１０秒間注射針をそのままにしてＬＰＳを分散させ、ついで除去する。切開部位を閉鎖し、ラットを元のケージに返し、試験まで最低３.５時間休ませる。
【００２７】
ii）空気パフ刺激のための実験のセットアップ
ラットをＬＰＳの注射後、薬剤の投与まで実験室に放置する。試験時にすべてのラットを移動し実験室の外に置いた。一度に一匹のラットを試験室に入れ、透明なボックス（9×9×18cm）内に置き、ついでこれを、音を減弱し、換気したサイズ６２(ｗ)×３５(ｄ)×４６(ｈ)cmの小室（BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc）に置いた。空気パフは０.３２cmの空気アウトプットノズルを通して送達させ、固定された時間（0.2秒）、固定された強度で１０秒につき１回の頻度の空気パフを送達できるシステム（AirStim，San Diego Instruments）により制御する。最大１０回のパフを投与するかまたは最初の鳴声が始まるまで投与する。最初の空気パフを記録開始のマークとする。
【００２８】
iii）超音波記録の実験のセットアップ
鳴声は各小室の内側に置いたマイクロフォン（G.R.A.S. sound and vibration, Vedbaek, Denmark）を用いて１０分間記録し、ＬＭＳ（LMS CADA-X 3.5B, Data Acqusition Monitor, Troy, Michigan）ソフトウエアによって制御する。０および３２０００Hzの間の振動数を記録、保存し、同じソフトウエア（LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA）により解析する（ユーザープログラミングおよび解析）。空気パフにより誘発された超音波鳴声を、ラットによって経験された疼痛の指標とする。
【００２９】
iv）解析
記録は、興味あるパラメーターをろ過し（20〜24Hzの間）、計算するために一連の統計的およびＦｏｕｒｉｅｒ解析を行う。データは平均±ＳＥＭで表す。薬剤の有効性を評価するため無処理およびＬＰＳ−処置ラット間比較のためのＴ−試験、ならびに一元ＡＮＯＶＡついでＤｕｎｎｅｔｔ多重比較試験（posy-hoc）により統計的有意差を評価する。群間の差は最小p値０.０５以上を有意とする。実験は最低２回反復する。
【実施例】
【００３０】
１）偏頭痛の発生を経験した成人患者をクエチアピンフマール酸塩（25mg）およびゾルミトリプタン（5mg）で処置する。クエチアピンフマール酸塩は、錠剤（「Seroquel」）として、ゾルミトリプタンも錠剤（「Zoming」）として投与する。
【００３１】
２）錠剤は次のように調製する：
2005503391.tif 000002
成分を精製水と混合し、配合し、錠剤に圧縮し、ついでコーティングする。
【国際公開パンフレット】
2005503391.tif 000003
2005503391.tif 000004
2005503391.tif 000005
2005503391.tif 000006
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2005503391.tif 000011
2005503391.tif 000012
2005503391.tif 000013
2005503391.tif 000014
2005503391.tif 000015
【国際調査報告】
2005503391.tif 000016
2005503391.tif 000017
2005503391.tif 000018
2005503391.tif 000019
2005503391.tif 000020