(57)【要約】オピエートおよび刺激剤を含んでなる薬剤組成物および経口投与型薬剤が開示される。オピエートの治療的に有効な量および刺激剤を経口投与型薬剤内で組み合わせることを含んでなるオピエートの乱用を断念させるための方法も記載される。オピエートの治療的に有効な量および刺激剤を経口投与型薬剤で投与することによる痛覚を処置するための方法も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピエートの治療的に有効な量および刺激剤を含んでなる薬剤組成物。
【請求項２】
刺激剤が局所刺激剤である、請求項１の組成物。
【請求項３】
刺激剤がカプサイシノイドである、請求項２の組成物。
【請求項４】
カプサイシノイドがカプサイシンである、請求項３の組成物。
【請求項５】
刺激剤が全身刺激剤である、請求項１の組成物。
【請求項６】
刺激剤がヒトの消化器系に著しい不快感を起こすことができる、請求項１の組成物。
【請求項７】
刺激剤が催吐剤である、請求項１の組成物。
【請求項８】
全身刺激剤がヒトの免疫系に著しい不快感を起こすことができる、請求項１の組成物。
【請求項９】
刺激剤がヒスタミンである、請求項１の組成物。
【請求項１０】
オピエートが組成物の約０．１〜約４０重量％を構成しそして刺激剤が組成物の約０．００１〜約８５重量％を構成する、請求項１の組成物。
【請求項１１】
オピエートが、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レヴォルファノール、メペリジン、モルフィン、オキシコドン、およびそれらの製剤学的に許容できる塩よりなる群より選ばれそして刺激剤が局所刺激剤である、請求項１の組成物。
【請求項１２】
オピエートが、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レヴォルファノール、メペリジン、モルフィン、オキシコドン、およびそれらの製剤学的に許容できる塩よりなる群より選ばれそして刺激剤が全身刺激剤である、請求項１の組成物。
【請求項１３】
刺激剤が隔離されている、請求項１の組成物。
【請求項１４】
刺激剤が本質的に非消化性である物質により被覆されている、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
刺激剤を生物学的に利用できなくする物質に刺激剤が化学的に結合されている、請求項１３の組成物。
【請求項１６】
請求項１の組成物を含んでなる、経口投与型薬剤。
【請求項１７】
刺激剤が臨床限度以下の量で存在する、請求項１６の経口投与型薬剤。
【請求項１８】
オピエートが即時放出型薬剤中に提供される、請求項１７の経口投与型薬剤。
【請求項１９】
オピエートが調整放出型薬剤中に提供されそして刺激剤が隔離されている、請求項１６の経口投与型薬剤。
【請求項２０】
投与が錠剤型薬剤である、請求項１６の経口投与型薬剤。
【請求項２１】
投与が多粒子型薬剤である、請求項１６の経口投与型薬剤。
【請求項２２】
オピエートの治療的に有効な量と刺激剤とを経口投与製剤に組み合わすことを含んでなる、乱用を妨げる方法。
【請求項２３】
刺激剤が臨床限度以下の量で提供される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
オピエートが即時放出型薬剤中に提供される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
オピエートが調整放出型薬剤中に提供されそして刺激剤が隔離されている、請求項２２の方法。
【請求項２６】
オピエートの治療的に有効な量および刺激剤を個体に経口投与することを含んでなる、痛覚処置の方法。
【請求項２７】
刺激剤が臨床限度以下の量で提供される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
オピエートが即時放出型薬剤中に提供される、請求項２７の方法。
【請求項２９】
オピエートが調整放出型薬剤中に提供されそして刺激剤が隔離されている、請求項２６の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
オピエートは、痛覚の治療に有効として以前から認められている。化学的にはアルカロイドと考えられるオピエートは、当初はアヘンケシ（ｏｐｉｕｍ  ｐｏｐｐｙ（ｐａｐａｖｅｒ  ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））より誘導された。それらの鎮痛剤としての治療価値のために、その後各種のオピエートが合成されている。
【０００２】
それらの鎮痛作用の他に、オピエートはその他の効果、例えば多幸症および呼吸抑制を起こすことも可能である。高い投与レベルでは、呼吸抑制作用は致命的であり得る。オピエートは、身体依存症を起こすことも認められている。従って、特定の治療的に有効な投与量は特定のオピエートおよび使用の状況により変化するが、高い投与レベルよりもたらされる健康に有害な作用および身体依存症を避けると同時に有効な痛覚軽減を達成するためには、オピエートの注意深い投与が重要であることが認められる。
【０００３】
オピエートに基づく鎮痛剤の調整放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤は、このような調整放出性を持たないオピエートに基づく鎮痛剤を越える一定の長所を有することが知られている。それらの長所のなかでは、投与頻度が低くそして長期間にわたって有効な痛覚軽減への要求がある。オピエートがそのような製剤から放出される期間が長いために、調整放出性を持たない製剤と比較して、個別の投与型薬剤はさらに多量のオピエートをしばしば含む。例えば、オキシコドンＨＣｌは、調整放出性を持たずそしてオキシコドンＨＣｌ  ５ｍｇを含む錠剤に調剤される一般的に処方されるオピエートである。対照的に、調整放出型薬剤で製剤された場合には、このような錠剤は、オキシコドンＨＣｌ約１０〜約８０ｍｇまたはそれ以上を含んでもよい。患者における鎮痛効果が長期間にわたって有効に維持できるのは、少なくとも部分的に、このような製剤の調整放出性による。
【０００４】
鎮痛剤としてのオピエートの合成開発および用途拡大に伴って、オピエートは中毒および乱用にも広く関係するようになってきた。オピエートの中毒および乱用の出現は、種々のオピエートを含む経口投与型薬剤と関連して認められる。調整放出製剤内に含まれるオピエートの比較的高いレベルのために、特にこのような製剤は乱用の対象となる。
【０００５】
オピエート製剤の乱用に関連する多幸作用に到達するために、乱用者は治療用途に一般的に使用されるよりも著しく多量のオピエートを使用し、そしてかれらの身体内にオピエートを大量にそして迅速に放出するために種々の既知の方法でオピエートを使用するであろう。即時放出投与型薬剤は、複数個の錠剤の摂取により乱用されるであろう。一般的に、単位投与量あたりにそれぞれさらに大量のオピエートを含む調整投与型薬剤に対しては、乱用者は、その調整放出性を破壊した後に経口投与型薬剤および／またはその内容物を摂取することにより、例えば投与型薬剤を噛みそして粉末をえん下することにより、経口投与型薬剤またはその内容物を破砕しそして経鼻または経口吸入または吹送を介して粉末を摂取することにより、または経口投与型薬剤から抽出したオピエートを含む溶液または懸濁液を摂取または注入することにより、オピエートの即時放出を実現するであろう。調整放出投与型薬剤の調整放出性の破壊を通じて、経口投与型薬剤内に含まれるオピエートの全量の即時放出が達成されるであろう。本明細書中に記載するオピエート乱用の方法は、過剰投与による中毒および死亡の増加をもたらす重大な社会的および健康的問題であると報告されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の一つの局面では、オピエートおよび刺激剤を含んでなる薬剤組成物を提供する。本発明の組成物中に使用するために適すると考えられるオピエートは、痛覚の治療のために治療的に有効なあらゆるオピエートであってもよい。本発明の組成物中に使用するために適すると考えられる刺激剤は、ヒトの摂取に適しそして刺激剤と接触する身体の組織内で、全身または両者のいずれかにおいてもヒト内で著しい不快感を起こすことができるあらゆる物質であってもよい。刺激剤は、臨床限度以下（ｓｕｂ−ｃｌｉｎｉｃａｌ）の量および／または隔離した形のいずれかで提供されてもよい。好ましくは、刺激剤は即時放出投与型薬剤での使用を意図する組成物内の臨床限度以下の量、および調整放出投与型薬剤での使用のための薬剤組成物内の隔離型薬剤で提供される。
【０００７】
本発明の別の局面は、オピエートおよび刺激剤を含んでなる経口投与型薬剤である。本発明の経口投与型薬剤は、その中に含まれるオピエートが即時的に放出されるようにまたは投与薬剤からのオピエートの放出が長期間にわたるオピエートの放出を可能とするように調整されるように提供されてもよい。どちらの形でも、刺激剤は、経口投与型薬剤が指定の通りに投与された場合に患者に本質的に不快感を起こせないように投与される。しかし、乱用に適するような方法で投与薬剤が使用される場合、例えば即時放出投与型薬剤の高い投与量または調整放出性を破壊された調整放出投与型薬剤のいずれかの摂取により使用される場合には、刺激剤はこのような使用への抑止剤として十分に作用して、局所、全身または双方に不快感を起こすことができる。
【０００８】
本発明の別の局面は、一個の経口型薬剤内にオピエートの治療的に有効な量および刺激剤の組み合わせを含んでなるオピエートの乱用を断念させるための方法である。この方法は、即時放出投与型薬剤内の刺激剤の臨床限度以下量または調整放出投与型薬剤内の隔離された刺激剤の使用を利用してもよい。好ましくは、本発明の方法に使用される投与薬剤は、長い期間にわたってオピエートの放出を可能とするように設計された調整放出の特徴を有する。
【０００９】
本発明のさらなる局面は、経口投与型薬剤でオピエートの治療的に有効な量および刺激剤を投与することにより痛覚を治療するための方法である。好ましい型薬剤では、本方法は、即時放出投与型薬剤内の刺激剤の臨床限度以下の量または調整放出投与型薬剤内の隔離刺激剤を使用する。好ましくは、投与薬剤は、長期間にわたってオピエートの放出を可能とする調整放出の特徴を有する。
【００１０】
本発明の組成物、投与型薬剤および方法に起因する重要な長所がある。経口投与型薬剤が指定の通り、すなわち治療的投与量でまたはその経口投与型薬剤および／またはその内容物の構造完全性を維持する様式で投与される場合に、刺激剤は平均的な個体内に著しい不快感を起こすことが本質的にできない。しかし、即時放出投与型薬剤の投与量を超過するか、または調整放出投与型薬剤の構造完全性が破壊されそしてその中に含まれているオピエートが放出される場合には、このような様式での摂取を妨げるために十分な不快感を起こす。その結果、本発明は、オピエートの有利な治療局面を連続して実現させ、同時にオピエート含有経口投与型薬剤と関連する乱用の発生を著しく低下させる。
［発明の詳細な記述］
本発明の組成物はオピエートおよび刺激剤を含んでなる。
【００１１】
「オピエート」の用語は、本発明の目的のためには、治療的に有効な鎮痛剤としての使用のために単独または他の物質との組み合わせとして適合するすべてのオピエート、オピエートに基づく誘導体および化合物、およびそれらの製剤学的に許容できる塩を含むと定義される。適当なオピエートの例には、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、アリルプロジン（ａｌｌｙｌｐｒｏｄｉｎｅ）、アルファプロジン（ａｌｐｈａｐｒｏｄｉｎｅ）、アニレリジン（ａｎｉｌｅｒｉｄｉｎｅ）、ベンジルモルフィン（ｂｅｎｚｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ベジトラミド（ｂｅｚｉｔｒａｍｉｄｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、クロニタゼン（ｃｌｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、デソモルフィン（ｄｅｓｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、デキストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、デゾシン（ｄｅｚｏｃｉｎｅ）、ジアムプロミド（ｄｉａｍｐｒｏｍｉｄｅ）、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロモルフィン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ジメノキサドール（ｄｉｍｅｎｏｘａｄｏｌ）、ジメフェプタノール（ｄｉｍｅｐｈｅｐｔａｎｏｌ）、ジメチルチアムブテン（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、酪酸ジオキサフェチル（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌ  ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン（ｄｉｐｉｐａｎｏｎｅ）、エプタゾシン（ｅｐｔａｚｏｃｉｎｅ）、エトヘプタジン（ｅｔｈｏｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、エチルメチルチアムブテン（ｅｔｈｙｌｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｂｕｔｅｎｅ）、エチルモルフィン（ｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｉｎｅ）、エトニタゼン（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、ヒドロモルホン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ヒドロキシペチジン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｅｔｈｉｄｉｎｅ）、イソメタドン（ｉｓｏｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ケトベミドン（ｋｅｔｏｂｅｍｉｄｏｎｅ）、レヴォルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、レヴォフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、メプタジノール（ｍｅｐｔａｚｉｎｏｌ）、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｃｉｎｅ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メトポン（ｍｅｔｏｐｏｎ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルセイン（ｎａｒｃｅｉｎｅ）、ニコモルフィン（ｎｉｃｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルレヴォルファノール（ｎｏｒｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、ノルメタドン（ｎｏｒｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、ナロルフィン（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルフィン（ｎｏｒｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ノルピパノン（ｎｏｒｐｉｐａｎｏｎｅ）、オピウム（ｏｐｉｕｍ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、パパヴェレツム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｍ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、フェナドキソン（ｐｈｅｎａｄｏｘｏｎｅ）、フェノモルファン（ｐｈｅｎｏｍｏｒｐ���ａｎ）、フェナゾシン（ｐｈｅｎａｚｏｃｉｎｅ）、フェノペリジン（ｐｈｅｎｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピミノジン（ｐｉｍｉｎｏｄｉｎｅ）、ピリトラミド（ｐｉｒｉｔｒａｍｉｄｅ）、プロフェプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール（ｐｒｏｍｅｄｏｌ）、プロペリジン（ｐｒｏｐｅｒｉｄｉｎｅ）、プロ−ポキシフェン（ｐｒｏ−ｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ）およびトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）が含まれる。
【００１２】
本発明の好ましいオピエートは、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レヴォルファノール、メペリジン、モルフィン、およびオキシコドン、およびそれらの製剤学的に許容できる塩である。特に好ましいオピエートは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、およびオキシコドン、およびそれらの製剤学的に許容できる塩である。
【００１３】
オピエートは、２種またはそれ以上のオピエート成分を含んでもよい。例えば、異なる性質、例えば半減期、溶解度、効力、および上記のいずれかの組み合わせを有する２種またはそれ以上のオピエートを使用してもよい。組み合わせの中で好ましいオピエートの例は、ヒドロコドンおよびオキシコドンおよびそれらの製剤学的に許容できる塩である。
【００１４】
好ましい型薬剤中では、組成物は鎮痛剤として１種のみまたはそれを越えるオピエートを含んでなる。しかし、組成物は、非−オピエートに基づく治療的に活性な成分を含んでもよい。このような非オピエートに基づく治療的に活性の成分は、追加の痛覚消失を提供してもよく、そして例えばアスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（”ＮＳＡＩＤＳ”）、例えばイブプロフェンおよびケトプロフェン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト、例えばモルフィナン（ｍｏｒｐｈｉｎａｎ）例えばデキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）またはデキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）またはケタミン、シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ阻害剤（”ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤”）、グリシン受容体阻害剤、およびプロスタグランジン合成阻害剤を含む。
【００１５】
本発明のさらに別の態様では、１種またはそれ以上の非−オピエートに基づく活性成分が、鎮痛以外の効果を提供するために含まれてもよく、例えば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、または抗ヒスタミン剤である。
【００１６】
オピエートは治療的に有効な量で組成物中に含まれる。このような量は、例えば使用されるオピエートの特定の種類、他の成分の存在、経口投与製剤の特定の剤形、および組成物が使用を意図される特定の用途を含む多数の因子に従って変化するであろう。大部分の用途において、組成物内に含まれるオピエートの量は、約０．１〜約４０重量％であると考えられる。好ましい薬剤では、組成物内に含まれるオピエートの量は約０．１〜約３０重量％、そしてさらに好ましくは約０．１〜約２０重量％である。他の治療的に活性の成分と組み合わされる場合に、組成物内に含まれるオピエートの量は、約０．１〜約４０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％、そしてさらに好ましくは約０．１〜約２０重量％である。
【００１７】
「刺激剤」の用語は、本発明の目的のためには、ヒトの摂取に受容できそしてヒト内で局所的および／または全身的に著しい不快感を起こすことができるあらゆる物質として定義される。物質は、著しい不快感を起こすことができる投与量で無毒性である場合に、ヒト摂取のために許容できるとみなされる。
【００１８】
「著しい不快感」の用語は、本発明の目的のためには、オピエート乱用者のオピエート摂取挙動に影響できるような十分な強度の精神的または肉体的苦痛として定義される。刺激剤により起こる特定の不快感は、局所的、即ち投与箇所において、および／または全身的にその効果を現してもよい。局所刺激剤により起きる効果の例には、口腔および／または鼻腔内の腫脹、発赤、炎症または刺痛、および注入部位での局所神経筋の痛覚が含まれる。全身刺激剤により起きる効果の例には、胃の苦痛、アレルギー反応、神経筋痛、心臓血管の苦痛、皮膚発疹、呼吸器の苦痛、および心理学的苦痛が含まれる。
【００１９】
本発明の経口投与型薬剤中に提供される刺激剤の重要な特徴は、損なわれない経口投与型薬剤の一部分として摂取されそして処方された投与範囲内で投与される場合には、著しい不快感を本質的に起こすことができないことである。この様式で投与されると、経口投与型薬剤内の刺激剤の存在は、適当な治療的使用も本質的に妨害はしない。しかし、乱用と関連した様式で摂取されると、刺激剤は乱用者内に著しい不快感を起こすために十分な量で放出される。
【００２０】
一つの態様では、刺激剤は、調整放出経口投与型薬剤でまたは、さらに好ましくは、即時放出経口投与型薬剤のいずれかで臨床限度以下の量で提供される。「臨床限度以下（ｓｕｂ−ｃｌｉｎｉｃａｌ）」の用語は、本発明の目的のためには、摂取された場合に、平均的な個体内に著しい不快感を起こすためには不十分である物質の量として定義される。このような態様では、治療投与範囲内で投与された場合に著しい不快感を起こすことなく投与型薬剤の鎮痛効果が実現される。しかし、オピエート乱用と関連する使用の様式である治療投与範囲よりも著しく多い量で経口投与型薬剤が摂取された場合には、乱用者の身体内に導入された刺激剤の全量は、臨床限度量、すなわち著しい不快感を起こすために十分な量まで増加する。
【００２１】
別の態様では、刺激剤は隔離されそして調整放出経口投与型薬剤内で提供される。「隔離される」の用語は、本発明の目的のためには、物理的に単離されおよび／または化学的に結合されそして生物学的に利用できないとして定義される。このような態様において、投与型薬剤の調整放出性は、著しい不快感を起こすことなく実現される。しかし、投与薬剤の調整放出性は、物理的破壊または溶解などにより破壊され、それはオピエート乱用に関連する使用の他の様式であり、その場合、刺激剤は隔離から放出されそして著しい不快感を起こすことができる。
【００２２】
刺激剤は、本発明の範囲内と考えられるすべての各種方法で隔離されてもよい。物理的隔離は、例えば本質的に非消化性の隔壁を形成する製剤学的に許容できる材料内に刺激剤を被覆して達成されてもよい。次いで被覆された刺激剤はオピエートと組み合わされて組成物を形成する。隔離は刺激剤と製剤学的に許容できる材料、例えばキレート剤との間に化学結合を形成して、投与型薬剤の一部分として指定されたように摂取された場合に、刺激剤が患者に生物学的に利用不能とするようにして達成されてもよい。どの物理的および／または化学的隔離が使用されても、隔離の様式は、物理的隔壁または隔離剤の化学的結合が壊れた場合には、刺激剤が隔離より放出されるように選定される。隔離された刺激剤の放出は物理的、例えば破砕により、または化学的、例えば隔離材料を分解または刺激剤との結合を切断できる溶剤により達成されてもよい。オピエートの薬剤学的剤形の乱用と関連すると同様の方法を用いて刺激剤を放出できる隔離剤の選定により、刺激剤の隔離はこのような乱用を妨げるように特定して設計される。
【００２３】
局所刺激を起こす適当な刺激剤は、刺激剤が接触する組織内に痛覚を起こすことにより刺激してもよい。経口投与型薬剤が局所刺激剤を含みそして経鼻または経口吸入または吹送による粉末として投与されるか、または粉末、溶液または懸濁液として摂取される場合に、刺激剤は、腫脹、発赤、かゆみ、炎症または刺痛を鼻および／または口腔組織内に起こすであろう。このような経口投与型薬剤の溶液または懸濁液が注入された場合には、刺激剤は局所的な皮膚および／または神経筋痛覚を注入部位の領域内に起こさせるであろう。
【００２４】
適当な局所刺激剤の例は、天然または合成起源であってもよくそしてカラシおよびカラシの誘導体、例えばイソチオシアン酸アリルおよびイソチオシアン酸ｐ−ヒドロキシベンジル；カプサイシノイド、例えばカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、およびホモジヒドロカプサイシン；ハッカ；アスピリン；および酸、例えば１個またはそれ以上のカルボキシル部分を有する酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、およびクエン酸が含まれる。本発明に使用するための好ましい局所刺激剤は、カプサイシノイド、例えばカプサイシンである。
【００２５】
適当な全身刺激剤は、刺激剤と接触した身体の特定の領域とは関係なく、１種またはそれ以上の生理学的系統内に不快感を誘発して刺激を起こす。消化器系への全身刺激剤である物質は、過剰または不十分な唾液分泌、嘔気、嘔吐、けいれん、ガス痛（ｇａｓ  ｐａｉｎ）または不快感、消化不良、胸やけ、および／または下痢を起こすために選択されてもよい。このような刺激剤の例には、催吐剤、例えばイペカク（ｉｐｅｃａｃ）および化学治療剤、および緩下剤例えばアロエ（ａｌｏｅ  ｖｅｒａ）、ビサコジル（ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）、カサントラノール（ｃａｓａｎｔｈｒａｎｏｌ）、カスカラサグラダ（ｃａｓｃａｒａ  ｓａｇｒａｄａ）、ヒマシ油、デヒドロコール酸、フェノールフタレイン、センナおよびセンノシドが含まれる。
【００２６】
神経系への全身刺激剤である物質は、頭痛、めまい、および感覚不快感、例えば不快な臭気および／または味のような１種またはそれ以上の効果を起こすように選定されてもよい。このような刺激剤の例には、硫黄化合物および硫黄含有物質、炭素原子１０個以下を有するカルボン酸、および副作用として神経不快感を起こすとして知られているその他の活性化合物が含まれる。
【００２７】
肺、皮膚および免疫系への全身刺激剤である物質は、喘鳴、呼吸短縮、呼吸困難、せき、くしゃみ、鼻漏、じん麻疹、皮膚発疹、腫脹または発赤、および発赤、かゆみ、腫脹、または眼または鼻粘膜のしめりと関連する不快感などの１種またはそれ以上の効果を起こすために選定されてもよい。このような刺激剤の例には、ヒスタミンおよび副作用としてこのような不快感を起こすとして知られているその他の活性化合物が含まれる。
【００２８】
全身的筋骨格刺激剤である物質は、筋肉痛、けいれん、および関節痛などの１種またはそれ以上の効果を起こすために選定されてもよい。このような刺激剤の例には、利尿剤、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、Ｂ２  アゴニスト、例えばテルブタリン（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ）またはアルブテロール（ａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、および副作用として筋骨格不快感を起こすとして知られているその他の活性化合物が含まれる。
【００２９】
適当な心理学的刺激剤である物質は、１種またはそれ以上の心理学的効果、例えばパラノイアまたは不安などならびに関連する身体症状、例えば心拍数上昇、不規則な呼吸、めまい、神経過敏、および振せんなどを起こすために選定されてもよい。このような刺激剤の例には、アミノフィリン（ａｍｉｎｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、複素環抗うつ剤、抗運動障害剤、抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ベータ−Ｚ−アドレナリン作動剤、例えばイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）およびメタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）、サイクロセリン、エフェドリン、エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ナイトレート、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、および合成甲状腺ホルモンが含まれる。
【００３０】
刺激剤は、乱用と関連する方法で摂取された場合に著しい不快感を起こすために少なくとも十分な量で組成物内に含まれる。即時放出投与型薬剤の場合に、刺激剤は、選定された特定の刺激剤および特定の使用用途を含む多数の因子に従って変化する臨床限度以下の量で含まれる。このような投与薬剤内の臨床限度以下量の含有により、治療的投与レベルでのこのような投与薬剤の使用は、患者に著しい不快感を起こすためには不十分な刺激剤の量を暴露し、一方大量の投与量の使用は乱用者に著しい不快感を起こすために十分な刺激剤の量での暴露をもたらす。
【００３１】
調整放出投与型薬剤の場合には、刺激剤は著しい不快感を起こすために十分な量でそれぞれの単位投与量内に含まれる。著しい不快感は、その中に含まれる刺激剤の隔離により構造的に変化していない調整放出投与型薬剤の摂取により避けられる。調整放出投与型薬剤の構造完全性および／またはその内容物が壊された場合、それぞれの単位投与量内で提供される刺激剤の量は著しい不快感を起こすために十分である。いずれの態様でも、経口投与型薬剤内に含まれる刺激剤の量は、平均的な個体に致死または重大な被害を起こす量よりは少なくなければならない。刺激剤の量は、例えば使用する刺激剤の特定の種類、他の成分の存在、経口投与製剤の特定の剤形、および組成物が使用を意図される特定の用途を含む多数の因子に従って変化する。大部分の用途に対して、組成物内に含まれる刺激剤の量は約０．００１〜約８５重量％であると信じられる。好ましい型薬剤では、組成物内に含まれる刺激剤の量は約０．００１〜約５０重量％、そしてさらに好ましくは約０．００１〜約２０重量％である。
【００３２】
本発明の組成物は、薬剤組成物内に使用されるタイプの慣用の賦形剤を含んでもよい。例えば、組成物は、経口投与に適する製剤学的に許容できる有機または無機キャリヤを含んでもよい。このようなキャリヤの例には、砂糖球（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、希釈剤、親水性ポリマー、皮膜被覆ポリマー、滑沢剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ、または抗接着剤）、可塑剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、保存剤、着色剤、調味料および／または芳香物質が含まれる。
【００３３】
適当な希釈剤の例には、マイクロクリスタリンセルロース；ラクトース、スクロース、果糖、グルコース、デキストロース、またはその他の糖類；第二リン酸カルシウム；硫酸カルシウム；セルロース；エチルセルロース；セルロース誘導体；カオリン；マンニトール、ラクチトール（Ｌａｃｔｉｔｏｌ）、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、キシリトール、ソルビトール、またはその他の糖アルコール類；乾燥デンプン；デキストリン、マルトデキストリンまたはその他の多糖類；イノシトール；またはそれらの混合物が含まれる。
【００３４】
適当な親水性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボマー；ポリエチレンオキシド；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カロボキシビニルポリマー；ポリビニルアルコール；グルカン；スクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｕｌｃａｎ）；マンナン；キサンタン；カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体；メチルセルロース；セルロース；架橋ポリビニルピロリドン；カルボキシメチルデンプン；メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー；ヒドロキシプロピルシクロデキストリン；アルファ、ベータ、ガンマ  シクロデキストリンまたは誘導体およびその他のデキストラン誘導体；天然ゴム；海草抽出物；植物抽出物；カンテン；アガロース；アルギン；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；カラゲナン；カッパ−カラゲナン；ラムダ−カラゲナン；フコイダン；フルセララン（ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）；ラミナリン（ｌａｍｉｎａｒｉｎ）；ヒプニー（ｈｙｐｎｅａ）；ユーキューマ（ｅｕｃｈｅｕｍａ）；アラビアゴム；ガッチゴム（ｇｕｍ  ｇｈａｔｔｉ）；カラヤゴム；トラガカントゴム；グアルゴム；ローカストビーンゴム（ｌｏｃｕｓｔ  ｂｅａｎ  ｇｕｍ）；マルメロ（ｑｕｉｎｃｅ  ｐｓｙｌｌｉｕｍ）；アマニ；オクラゴム；アラビノガラクチン（ａｒａｂｉｎｏｇａｌａｃｔｉｎ）；ペクチン；スクレログルカン；デキストラン；アミロース；アミロペクチン；デキストリン；アカシア；カラヤ（ｋａｒａｙａ）；グアル；グアルとカルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物；僅かに架橋したカンテンと混合したメチルセルロースを含んでなる膨潤性組成物；アルギン酸ナトリウムのブレンド；およびローカストビーンゴムが含まれる。
【００３５】
適当な皮膜被覆ポリマーの例には、腸溶性ポリマー被覆物質、例えば酢酸セルロースフタレート、酢酸セルローストリマレテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ユードラジト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｒ）  ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタクリレート被覆、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、酢酸セルローストリメリテート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル形成性材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、カルシウムカルメロース；カルボキシメチルセルロースデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプンおよびセルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、マイクロクリスタリンセルロース、キチン、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三酢酸セルロース、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー（ユードラジト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｒ）  ＲＳ−ＰＭ、ロームアンドハース（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ））、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、コラーゲン、カゼイン、カンテン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、膨潤性親水性ポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、低い酢酸残基を有するポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン（分子量約３０ｋ〜３００ｋ）、多糖類、例えばカンテン、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアル、ポリアクリルアミド、ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（Ｒ）  ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜５，０００ｋ）、アクアキープ（ＡｑｕａＫｅｅｐ）（Ｒ）  アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばエキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（Ｒ）  、エドワードマンドレル社（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍａｎｄｒｅｌｌ  Ｃ，Ｌｔｄ．））；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド（例えばポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）（Ｒ）  、ユニオン  カーバイド（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸のコポリマーまたはメタクリル酸（例えばユードラジト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｒ）  、ロームアンドハース（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ））、その他のアクリル酸誘導体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ソルビタンエステル、ポリジメチルシロキサン、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カンテン、ゴム類：アラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラジーン類（ｃａｒｒａｇｅｅｎｓ）、グアル、キサンタン、スクレログルカンおよびそれらの混合物およびブレンドが含まれる。
【００３６】
適当な滑沢剤の例には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンカルボワックス、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、モノステアリン酸グリセリル、ワックス類、水素化油、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００３７】
適当なグライダント（または抗接着剤）の例には、コドイド状シリカ、ヒュームド二酸化ケイ素、シリカヒドロゲル、タルク、ヒュームドシリカ、セッコウ、カオリンおよびモノステアリン酸グリセリルが含まれる。適当な可塑剤には、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸エチルグリコール酸エチル、グリセリン；プロピレングリコール、トリアセチン、サイトレート、トリプロピオイン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｏｉｎ）、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリト酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリト酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバチン酸ジブチル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリルが含まれる。適当な結合剤には、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アカシア、グアルゴム、ヒドロキシエチルセルロース、カンテン、カラゲナンカルシウム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、糖類（果糖、スクロース、デキストロースおよびラクトースを含む）、糖蜜、アイルランドコケの抽出物、パンワー（ｐａｎｗａｒ）ゴム、ガッチゴム、イサポルハスク（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘質物、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヴィーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、ラーチアルボラクタン（ｌａｒｃｈ  ａｒｂｏｌａｃｔａｎ）、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物が含まれる。
【００３８】
適当な崩壊剤の例には、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、クロスポヴィドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、マイクロクリスタリンセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ペクチン、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、チラミド（ｔｈｙｌａｍｉｄｅ）、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、デンプン誘導体、デキストリン、ベータ−シクロデキストリン、デキストリン誘導体、酸化マグネシウム、粘土、ベントナイトおよびそれらの混合物が含まれる。
【００３９】
適当な界面活性剤の例には、非イオン性界面活性剤、例えばセスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、モノステアリン酸グリセロール、モノラウリン酸プロピレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルまたはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、およびイオン性界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウムまたは塩化ベンズアルコニウムが含まれる。
【００４０】
適当なｐＨ調整剤の例には、有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、酢酸、リンゴ酸、グルタル酸およびアジピン酸；これらの酸の塩；無機酸の塩および水酸化マグネシウムが含まれる。
【００４１】
本発明の別の局面は、オピエートおよび刺激剤を含んでなる経口投与型薬剤である。この投与剤形は、オピエート組成物の経口投与に適するあらゆる剤形で提供されてもよい。例えば、投与剤形は、錠剤、カプセル、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）または多粒子製剤（すなわち、顆粒、球状体、ビーズ、ペレットなど）であってもよい。本発明の投与剤形は、ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００４２】
好ましい態様では、投与薬剤は錠剤である。この態様では、錠剤は非被覆または、例えば調整放出性の利用、組成物の保護、または錠剤の外観の改善を含むさまざまな目的のための公知の技術により被覆されてもよい。
【００４３】
別の好ましい態様では、投与薬剤は多粒子投与型薬剤である。このような態様では、個別の粒子（すなわち顆粒、球状体、ビーズ、ペレットなど）は非被覆であることができまたはこれらは公知技術により被覆されてもよく、または被覆および非被覆粒子の組み合わせでもよくまたは異なる方法で被覆された粒子の組み合わせでもよい。このような態様では、刺激剤およびオピエートはそれぞれ異なるビーズ内で提供されることができまたはこれらは同一のビーズ内に存在することもできる。例えば、オピエートを含み刺激剤を含まない粒子の一つまたはそれ以上の集団、および刺激剤を含みオピエートを含まない粒子の一つまたはそれ以上の集団であることができる。次いで異なる集団を所望の比率で混合し、次いでカプセルまたはスプリンクルのような最終投与薬剤内に充填することができる。同様に、オピエートおよび刺激剤の両者を含む粒子の一つまたはそれ以上の集団があってもよい。このような粒子の鎮痛／刺激剤集団は、カプセルまたはスプリンクルのような最終投与薬剤内に充填する前に一緒に混合できまたはカプセルまたはスプリンクルのような最終投与薬剤内に充填する前にオピエートは含むが刺激剤は含まないか、および／または刺激剤は含むがオピエートは含まない一つまたはそれ以上の粒子の集団と混合してもよい。
【００４４】
投与薬剤は調整放出性を有するように製剤することが好ましい。「調整放出」の用語は、本発明の目的のためには、鎮痛剤が投与された個人内の鎮痛剤の血漿濃度が許容できる治療的範囲内、すなわち最低治療効果鎮痛剤濃度より高いがしかし毒性レベルよりは低く、オピエートが放出される期間中維持される速度でのオピエートに基づく鎮痛剤の放出として定義される。本発明の経口投与型薬剤の調整放出性は、当該技術分野で利用できるいかなる数の方法で達成してもよい。例えば、組成物のマトリックス内に組み込まれた調整放出キャリヤ、または投与薬剤の表面に適用された調整放出被覆を使用できる。調整放出被覆を使用するこれらの態様において、被覆材料は、所望のインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）放出速度を達成するように選定され、そして好ましくは平滑で優雅な強力で連続的でフィルムを形成でき、そして着色料およびその他の被覆添加剤を支持できなければならない。さらに、被覆材料は、好ましくは無毒性、不活性、および非接着性でなければならない。
【００４５】
好ましい態様では、調整放出被覆は、例えば消化液に暴露された場合に、鎮痛剤のｐＨ依存性またはｐＨ非依存性放出のいずれも許容する。ｐＨ依存性被覆は、消化器官の所望の場所、例えば胃または小腸内でオピエートを放出し、使用者内に持続したオピエートの放出を例えば少なくとも約１時間から約３０時間にわたって提供できる吸収プロフィールを提供するために役立つ。ｐＨ非依存性被覆を望む場合には、消化器官に沿ってｐＨ変化に関係なく最適の放出を達成するように被覆が設計される。単位投与量の一部分を消化器官の所望の一つの場所例えば胃内で放出し、そして単位投与量の残部を消化器官の他の場所、例えば小腸内で放出するようにも組成物を製剤できる。
【００４６】
ｐＨ依存性被覆を利用する本発明による経口投与型薬剤は、オピエートの一部分が腸溶被覆の上に乗りそして胃内で放出されそしてオピエートの残部を腸溶被覆により保護しそしてさらに後の消化器官内で放出する反復作用効果を与えてもよい。ｐＨ依存性である被覆は、例えば、シェラック、酢酸セルロースフタレート、ポリビニル酢酸フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン、酢酸セルローストリマレテート（ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ポリアクリル酸およびポリアクリレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよび酢酸セルローストリメリテートより形成してもよい。
【００４７】
本発明に従って、治療投与レベルの本発明の即時放出経口投与型薬剤およびその調整放出性を無効にしない様式の調整放出投与型薬剤の摂取は、患者に著しい不快感をもたらさないであろう。対照的に、即時放出型薬剤の投与レベルを超過するかまたは調整放出投与型薬剤の構造完全性が例えば咀嚼、破砕または溶解により破壊され、そして組成物が経口、経鼻、または注入により摂取された場合に、刺激剤は乱用者の身体に局所的および／または全身的のいずれかで著しい不快感を起こすために十分な量を暴露する。本発明の組成物の経口投与型薬剤の乱用を妨げるために役立つものは、刺激剤により起きる不快感である。
【国際公開パンフレット】
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2005508372.tif 000019
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【国際調査報告】
2005508372.tif 000021