(57)【要約】本発明は、治療的に活性で且つ選択的なDPPI-IV酵素の阻害剤、該化合物を含有する薬学的組成物、およびDPP-IVによる不活性化を受けるタンパク質に関連した疾患（例えば２型糖尿病および肥満）を治療する医薬を製造するための該化合物の使用に関する。本発明の阻害剤は、プリン骨格の8位でジアミンに結合された新規なプリン誘導体である。
2005509603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩：
【化１】
2005509603.tif 000066
ここで、
Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレン-C1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；-CF3；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-CF3または-CHF2であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR10で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、または-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され;
R8、はH；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここのでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり;
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；またはアリーレンであり、ここでのアルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、またはアリーレンは、任意に一以上ので独立に置換される化合物。
【請求項３】
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩であって：
Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレンC1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7-シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R8は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり；
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
【請求項４】
請求項2または3の何れか１項に記載の化合物であって、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたC3-C7シクロアルキレンである化合物。
【請求項５】
請求項4に記載の化合物であって、Aはシクロへキシレンまたはシクロヘプチレンであり、その夫々が任意に一以上のR3で独立に置換される化合物。
【請求項６】
請求項5に記載の化合物であって、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたシクロヘキシレンである化合物。
【請求項７】
請求項5に記載の化合物であって、Aは、シクロへキシレンまたはシクロヘプチレンである化合物。
【請求項８】
請求項7に記載の化合物であって、Aがシクロへキシレンである化合物。
【請求項９】
請求項7に記載の化合物であって、Aが次式で表される化合物：
【化２】
2005509603.tif 000067
【請求項１０】
請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物であって、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリールである化合物。
【請求項１１】
請求項10に記載の化合物であって、R1は任意に一以上のR2で独立に置換されたフェニルである化合物。
【請求項１２】
請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；-OR4；シアノ；-CF3；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される化合物。
【請求項１３】
請求項12に記載の化合物であって、R2はC1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；-CF3；またはハロゲンである化合物。
【請求項１４】
請求項13に記載の化合物であって、R2は、シアノ、-CF3またはハロゲンである化合物。
【請求項１５】
請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される化合物。
【請求項１６】
請求項15に記載の化合物であって、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンである化合物。
【請求項１７】
請求項16に記載の化合物であって、R2はハロゲンである化合物。
【請求項１８】
請求項1〜17の何れか1項に記載の化合物であって、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項１９】
請求項18に記載の化合物であって、R3はC1-C10アルキルまたはアリールである化合物。
【請求項２０】
請求項19に記載の化合物であって、R3はメチル、またはフェニルである化合物。
【請求項２１】
請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項２２】
請求項21に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールである化合物。
【請求項２３】
請求項22に記載の化合物であって、R4は、H、-CHF2、メチル、またはフェニルである化合物。
【請求項２４】
請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR1で独立に置換される化合物。
【請求項２５】
請求項24に記載の化合物であって、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールである化合物。
【請求項２６】
請求項25に記載の化合物であって、R4は、H、メチル、またはフェニルである化合物。
【請求項２７】
請求項1〜26の何れか1項に記載の化合物であって、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される化合物。
【請求項２８】
請求項27に記載の化合物であって、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである化合物。
【請求項２９】
請求項28に記載の化合物であって、R5は、H、任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
【請求項３０】
請求項29に記載の化合物であって、R5は、H、または任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-フェニルである化合物。
【請求項３１】
請求項29に記載の化合物であって、R5は、任意に一以上のR7で独立に置換されたメチルまたはエチルである化合物。
【請求項３２】
請求項1〜23の何れか1項に記載の化合物であって、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される化合物。
【請求項３３】
請求項32に記載の化合物であって、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである化合物。
【請求項３４】
請求項33に記載の化合物であって、R5はH、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
【請求項３５】
請求項34に記載の化合物であって、R5はHである化合物。
【請求項３６】
請求項31に記載の化合物であって、R5はメチルである化合物。
【請求項３７】
請求項1〜36の何れか1項に記載の化合物であって、R6は、C1-C10アルキル；アリールC1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項３８】
請求項37に記載の化合物であって、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンである化合物。
【請求項３９】
請求項37に記載の化合物であって、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたC1-C10アルキルである化合物。
【請求項４０】
請求項39に記載の化合物であって、R6はC1-C10アルキルである化合物。
【請求項４１】
請求項39に記載の化合物であって、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたメチルまたはエチルである化合物。
【請求項４２】
請求項41に記載の化合物であって、R6はメチルである化合物。
【請求項４３】
請求項1〜42の何れか1項に記載の化合物であって、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10、シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項４４】
請求項43に記載の化合物であって、R7は、＝O；OR10；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；シアノ；またはハロゲンであり、ここでのシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項４５】
請求項44に記載の化合物であって、R7は、＝O；OR10；シアノ；ハロゲン；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリーである化合物。
【請求項４６】
請求項1〜41の何れか1項に記載の化合物であって、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項４７】
請求項46に記載の化合物であって、R7は、＝O；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、ここでの各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項４８】
請求項47に記載の化合物であって、R7は、＝O；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである化合物。
【請求項４９】
請求項48に記載の化合物であって、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである化合物。
【請求項５０】
請求項49に記載の化合物であって、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたフェニルである化合物。
【請求項５１】
請求項1〜50の何れか1項に記載の化合物であって、R8はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでの各アリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される化合物。
【請求項５２】
請求項51に記載の化合物であって、R8はアリールまたはヘテロアリールである化合物。
【請求項５３】
請求項52に記載の化合物であって、R8はフェニルである化合物。
【請求項５４】
請求項1〜53に記載の化合物であって、R9はH；C1-C10アルキル；またはハロゲンである化合物。
【請求項５５】
請求項54に記載の化合物であって、R9はHである化合物。
【請求項５６】
請求項1〜55の何れか1項に記載の化合物であって、R10は、H；-CF3；-OH；シアノ；ハロゲン；-OCF3；または-OCH3である化合物。
【請求項５７】
請求項56に記載の化合物であって、R10は、H；シアノ；ハロゲン；または-OCH3である化合物
【請求項５８】
請求項1から57の何れか1項に記載の化合物であって、R11はHである化合物。
【請求項５９】
請求項1〜58の何れか1項に記載の化合物であって、R12はHである化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、治療的に活性で且つ選択的なDPP-IV酵素阻害剤、該化合物を含有する薬学的組成物、並びに、DPP-IVにより不活性化されるタンパク質に関連した２型糖尿病および肥満等の疾患を治療する医薬のため、および該医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ジフェニルペプチダーゼIV（DPP-IV）、即ち、ポスト-プロリン／アラニン開裂アミノジペプチダーゼ群に属するセリンプロテアーゼは、2位にプロリンまたはアラニンを有するタンパク質から二つのN-末端アミノ酸を除去する。
【０００３】
DPP-IVの生理学的役割は未だ完全には確立されていないが、ニューロペプチド代謝、T細胞活性化、胃潰瘍、機能的消化不良、肥満、食欲調節、絶食時グルコース減損（impaired fasting glucose; IFG）および糖尿病に重要な役割を果たすと考えられている。
【０００４】
DPP-IVは、その基質にインスリン向性ホルモンのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）および胃酸分泌抑制ペプチド（GIP）が含まれるので、グルコース代謝の制御に関係するとされてきた。GLP-1およびGIPは、それらの完全な形態でのみ活性であり；それらの二つのN-末端アミノ酸を除去すると不活性化される。
【０００５】
DPP-IVの合成阻害剤をインビボ投与することにより、GLP-1およびGIPのN-末端分解が防止され、これらホルモンの更に高い血漿濃度および増大したインスリン分泌が生じ、従って改善されたグルコース耐性がもたらされる。従って、このような阻害剤は２型糖尿病、即ち、低下したグルコース耐性を特徴とする疾患の治療のために提案されている（Holst, J. J.；Deacon, C. F. Diabetes 47(1998)1663-70）。糖尿病性脂質異常血症は、コレステロールおよびトリグリセリド、小LDL粒子の中程度に高い血漿レベル、並びに低レベルのHDLコレステロールを含む複数のリポタンパク質欠陥を特徴とする。最近の臨床試験により、糖尿病および非糖尿病患者におけるコレステロール低下療法の有益な効果が明らかにされ、糖尿病性脂質異常血症の増大した重要度を裏付けている。国立コレステロール教育計画成人治療パネルIIは、この糖尿病性脂質異常血症の集中的な治療の必要性を唱導している。
【０００６】
肥満は、動脈硬化症、高血圧症および糖尿病のような、非常にありふれた多くの疾患の発症に関する周知のリスク因子である。肥満した人々の発生率、従ってこれら疾患の発生率は、産業化された世界全体に亘って増大している。運動、ダイエットおよび食餌制限を除き、体重を効果的かつ許容可能に減少させるための説得力のある薬理学的療法は、現在のところ存在していない。しかし、致命的疾患および通常の疾患におけるリスク因子としての間接的ではあるが重要な影響に起因して、肥満または食欲調節のための治療法を見出すことは重要であろう。中程度の肥満でさえも、早死、糖尿病、高血圧、動脈硬化、胆嚢疾患および一定の種類の癌についてのリスクを増大させる。産業化された西側世界においては、過去数十年の間に肥満の蔓延が顕著に増大している。肥満の高度の蔓延およびその健康における結果のため、その予防および治療の公衆衛生的優先度は高いはずである。
【０００７】
現在、初期体重減少を行うための種々の技術が利用可能である。不運なことに、初期の体重低下は最良の治療目標ではない。むしろ、殆どの肥満患者が、結局は体重が戻ってしまうことが問題である。体重低下を確立および／または維持するための効果的な手段は、今日の肥満の治療における主要な努力目標である。
【０００８】
幾つかの化合物がDPP-IVを阻害することが示されているが、これらは全て、効力、安定性、選択性、毒性および薬力学的性質に関する限界を有している。従って、上記に列記した性質の一以上に関して優れており、且つDDP-IVの阻害によって調節または正常化され得る症状を治療するために有用なDPP-IV阻害剤を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、プリン骨格の8位においてジアミンに結合された、新規なプリン誘導体からなるものである。従って、本発明の化合物は、現在知られているDPP-IV阻害剤のようなアミノ酸誘導体ではなく、これまでIPP-IV阻害剤に関連付けられていない構造要素からなるものであり、それ自身が、最適なDPP-IV阻害剤を見出す問題への新規な解決策に相当する。これらの化合物はDPP-IVの強力かつ選択的な阻害剤であり、DPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状の治療に有効である。本発明はまた、該化合物を調製する方法、該化合物を含有する薬学的組成物、更に、DPP-IVを阻害する方法であって、このような治療を必要とする患者にして治療的に有効な量の該化合物を投与することを含む方法、医薬として使用するための該化合物、並びにDPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る症状を治療するための医薬の調製プロセスにおける該化合物の使用に関する。
【定義】
【００１０】
ここで使用する「DPP-IV」の用語は、CD26としても知られるジペプチジルペプチダーゼIV（EC 3.4.14.5；DPP-IV）を意味するものである。DPP-IVは、最後から二番目の位置にプロリン残基またはアラニン残基を含むポリペプチドのＮ末端からジペプチドを切断する。
【００１１】
「治療」の用語は、病気、病状または障害と闘う目的での患者の管理およびケアとして定義され、症状または合併症の開始を防止し、症状もしくは合併症を緩和し、または病気、病状もしくは障害を除去するために本発明の化合物を投与することを含むものである。
【００１２】
「β細胞劣化」の用語は、β細胞機能の喪失、β細胞機能不全、およびβ細胞のネクローシスもしくはアポトーシスのようなβ細胞死を意味するものである。
【００１３】
ここで使用する「アルキル」の用語は、単独または組合わせにおいて、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。同様に、「アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。このような飽和炭化水素の非限定的な例は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、2,2-ジメチルプロピル等である。
【００１４】
ここで使用する「アルケニル」の用語は、単独または組合せにおいて、指定された数の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭化水素鎖を意味する。同様に、「アルケニレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を言う。このような不飽和炭化水素の非制限的な例は、ビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、およびn-ヘキセニル等である。
【００１５】
ここで使用する「アルキニル」の用語は、単独または組合せにおいて、指示された数の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する不飽和炭化水素を意味し、例えば、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH等であるが、これらに限定されない。
【００１６】
ここで使用する「シクロアルキル」の用語は、指定された数の炭素原子を有する一以上の飽和炭化水素環の基を意味する。同様に、「シクロアルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。このような環状飽和炭化水素の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル等である。
【００１７】
ここで使用する「シクロヘテロアルキル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む環状炭化水素のような、指定された数の炭素原子を有する全体的に飽和のヘテロ環を意味する。同様に、「シクロヘテロアルキレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む環状炭化水素のような、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。このような飽和へテロ環の非制限的な例は、ピロリジン（1-ピロリジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン）；ピラゾリジン（1-ピラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン）；イミダゾリジン（1-イミダゾリジン、2イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリジン、5-イミダゾリジン）；チアゾリジン（2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリジン、5-チアゾリジン）；ピペリジン（1-ピペリジン、2ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン）；ピペラジン（1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン）；ホルホリン（2-ホルホリン、3-ホルホリン、4-ホルホリン、5-ホルホリン、6-ホルホリン）；チオホルホリン（2チオホルホリン、3-チオホルホリン、4-チオホルホリン、5-チオホルホリン、6-チオホルホリン）；1,2-オキサチオラン（3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オキサチオラン)）；1,3-ジオキソラン（2-(1,3-ジオキソラン)、4-(1,3-ジオキソラン)、5-(1,3-ジオキソラン)）；テトラヒドロピラン（2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン）；ヘキサヒドロピリダジン（1-(ヘキサヒドロピリダジン)、2-(ヘキサヒドロピリダジン)、3-(ヘキサヒドロピリダジン)、4-(ヘキサヒドロピリダジン)、5-(ヘキサヒドロピリダジン)、6-(ヘキサヒドロピリダジン)）である。同様に、「シクロヘテロアルキレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される一以上のヘテロ原子を環の中に含む環状炭化水素のような、指定された数の炭素原子を有する対応の二価の基を意味する。
【００１８】
ここで使用する「アリール」の用語は、炭素環式芳香族環系を含むものである。また、アリールには、該炭素環系の部分的に水素化された誘導体も含まれることを意図するものである。同様に、「アリーレン」の用語は、対応する二価の基を意味する。
【００１９】
ここで使用する「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む不飽和のヘテロ環系を含むものである。同様に、「ヘテロアリーレン」の用語は、対応する二価の基を言う。一以上のヘテロ原始を含むこのような不飽和環系の非制限的な例は、フリル、チエニル、ピロリルである。また、「ヘテロアリール」の用語は、下記に列挙するヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むことを意図したものである。
【００２０】
ここで使用する「アリール」および「ヘテロアリール」の用語は、任意に置換され得るアリール、または任意に置換され得るヘテロアリールを意味するものであり、次のものが含まれる：フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、Nヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、チオフェニル（2-チエニル、3-チエニル）、フリル（2-フリル、3-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（2-ピロリル）、ピラゾリル（3-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4オキサゾリル、5-オキサゾリル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダニジニル（3-ピリダニジニル、4-ピリダニジニル、5-ピリダニジニル）、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル）、ベンゾ[b]チオフェニル（2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル)）、インドリル（1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、インダゾリル（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（1-ベンゾオキサゾリル、2-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル）、カル��ゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3カルバゾリル、4-カルバゾリル）、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン（10,11-ジヒドロ-5Hジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル）。
【００２１】
ここで使用する「ハロゲン」の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２２】
ここで使用する「アリーレン-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、上記で定義した「アリーレン」基を意味する。同様に、ここで使用する「アルキレン-アリーレン」の用語は、上記で定義した「アリーレン」基を介して結合された、指定された炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を意味する。
【００２３】
「アルキレン-アリーレンアルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、上記で定義した「アリーレンアルキレン」基を意味する。
【００２４】
ここで使用する「ヘテロアリール-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、上記で定義した「ヘテロアリール」基を意味する。
【００２５】
ここで使用する「シクロアルキル-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「シクロアルキル」基を意味する。
【００２６】
ここで使用する「シクロヘテロアルキル-アルキレン」の用語は、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「アルキレン」基を介して結合された、指定された数の炭素原子を有する上記で定義した「シクロヘテロアルキル」基を意味する。
【発明の説明】
【００２７】
本発明は、次式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩を提供する：
【化３】
2005509603.tif 000003
【００２８】
ここで、
Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレンC1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレンC1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；
-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；
-OR4；シアノ；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでの o および p は独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR7で独立にちかんされ；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R8は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR1で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり；
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；or-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらが結合されて3〜7員の環を形成してもよく；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであれば、R12は、R12が結合した窒素とシクロアルキレンもしくはシクロヘテロアルキレンにおける原子の一つとの間の原子価結合であってもよい。
【００２９】
もう一つの態様において、Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；またはアリーレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、またはアリーレンは任意に一以上のR3で独立に置換される。
【００３０】
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたC3-C7シクロアルキレンである。
【００３１】
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたシクロへキシレンである。
【００３２】
もう一つの態様において、Aはシクロへキシレンである。
【００３３】
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリールである。
【００３４】
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたフェニルである。
【００３５】
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される。
【００３６】
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンである。
【００３７】
もう一つの態様において、R2はハロゲンである。
【００３８】
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
【００３９】
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールである。
【００４０】
もう一つの態様において、R3は、メチル、またはフェニルである。
【００４１】
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
【００４２】
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールである。
【００４３】
もう一つの態様において、R4は、H、メチル、またはフェニルである。
【００４４】
もう一つの態様において、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR7で独立に置換される。
【００４５】
もう一つの態様において、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである。
【００４６】
もう一つの態様において、R5は、Hまたは任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【００４７】
もう一つの態様において、R5はHである。
【００４８】
もう一つの態様において、R5は、任意に一以上のR7で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
【００４９】
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
【００５０】
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンである。
【００５１】
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【００５２】
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキルである。
【００５３】
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
【００５４】
もう一つの態様において、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
【００５５】
もう一つの態様において、R7は、＝O；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；またはヘテロアリール、ここでの各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
【００５６】
もう一つの態様において、R7は、＝O；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
【００５７】
もう一つの態様において、R7は、＝O、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
【００５８】
もう一つの態様において、R7は、＝O、または任意に一以上のR10で独立に置換されたフェニルである。
【００５９】
もう一つの態様において、R8は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
【００６０】
もう一つの態様において、R8は、アリールまたはヘテロアリールである。
【００６１】
もう一つの態様において、R8はフェニルである。
【００６２】
もう一つの態様において、R9は、H；C1-C10アルキル；またはハロゲンである。
【００６３】
もう一つの態様において、R9はHである。
【００６４】
もう一つの態様において、R10は、H；-CF3；-OH；シアノ；ハロゲン；-OCF3；または-OCH3である。
【００６５】
もう一つの態様において、R10は、H；シアノ；ハロゲン；または-OCH3である。
【００６６】
もう一つの態様において、R11はHである。
【００６７】
もう一つの態様において、R12はHである。
【００６８】
もう一つの態様において、本発明は一般式IIの化合物、またはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩を提供する：
【化４】
2005509603.tif 000004
【００６９】
ここで、
Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレン-C1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；-CF3；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-CF3または-CHF2であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR10で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、または-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、-C1-C5-アルキル-C(＝O)-ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され;
R8、はH；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここのでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり;
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
【００７０】
もう一つの態様において、Aは、C2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；またはアリーレンであり、ここでのアルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、またはアリーレンは、任意に一以上ので独立に置換される。
【００７１】
もう一つの態様では、前記化合物またはその薬学的に許容され得る酸または塩基との塩において、AはC2-C6アルキレン；C2-C10アルケニレン；C3-C7シクロアルキレン；C3-C7シクロヘテロアルキレン；アリーレン；ヘテロアリーレン；C1-C2アルキレン-アリーレン；アリーレンC1-C2アルキレン；C1-C2アルキレン-アリーレン-C1-C2アルキレンであり、ここでの各アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、シクロヘテロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン任意に一以上のR3で独立に置換され；
R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリール、または任意に一以上のR2で独立に置換されたヘテロアリールであり；
R2は、H；C1-C7アルキル；C2-C7アルケニル；C2-C7アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；-NHCOR3；-NHSO2R3；-SR3；-SOR3；-SO2R3；-OCOR3；-CO2R4；-CON(R4)2；-CSN(R4)2；-NHCON(R4)2；-NHCSN(R4)2；-NHCONNH2；-SO2N(R4)2；-OR4；シアノ；ニトロ；ハロゲンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、任意に一以上のR3で独立に置換され；
R3は、C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R4は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール；ヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R5は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；-OR7；-[(CH2)o-O]p-C1-C5アルキルであり、ここでのoおよびpは独立に1〜3であり、またここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR7で独立に置換され；
R6は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-C1-C5アルキレン；ヘテロアリール-C1-C5アルキレン；C3-C7-シクロヘテロアルキル-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、C3-C7シクロヘテロ-アルキル-C1-C5アルキレン、アリール、アリール-C1-C5アルキレン、ヘテロアリール、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10；シアノ；ヒドロキシ；ハロゲン；-CF3；-CCl3；-OCF3；またはOCH3であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R8は、H；C1-C10アルキル；C2-C10アルケニル；C2-C10アルキニル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換され；
R9は、H；任意に一以上のR8で独立に置換されたC1-C10アルキル；またはハロゲンであり；
R10は、H；-CF3；-CCl3；-OCF3；-OCH3；シアノ；ハロゲン；-OH、-COCH3；-CONH2；-CONHCH3；-CON(CH3)2；-NO2；-SO2NH2；または-SO2N(CH3)2であり；
二つのR4または二つのR10が同じ窒素に結合されるならば、それらは結合されて3員〜7員の環を形成し；
R11は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであり；
R12は、H；任意に一以上のR3で独立に置換されたC1-C6アルキルであるか；
或いは、AがC3-C7シクロアルキレンまたはC3-C7シクロヘテロアルキレンであるならば、R12は、R12が結合した窒素と前記シクロアルキレンもしくはシクロへテロアルキレン中の一つの原子との間の原子価結合であってよい。
【００７２】
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたC3-C7シクロアルキレンである。
【００７３】
もう一つの態様において、Aは、シクロへキシレンまたはシクロヘプチレンであり、その夫々が任意に一以上のR3で独立に置換される。
【００７４】
もう一つの態様において、Aは、任意に一以上のR3で独立に置換されたシクロヘキシレンである
もう一つの態様において、Aはシクロへキシレンまたはシクロヘプチレンである。
【００７５】
もう一つの態様において、Aはシクロへキシレンである。
【００７６】
もう一つの態様において、Aは次式で表される：
【化５】
2005509603.tif 000005
【００７７】
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたアリールである。
【００７８】
もう一つの態様において、R1は、任意に一以上のR2で独立に置換されたフェニルである。
【００７９】
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；-OR4；シアノ；-CF3；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される。
【００８０】
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；-CF3；またはハロゲンである。
【００８１】
もう一つの態様において、R2は、シアノ、-CF3、またはハロゲンである。
【００８２】
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキルおよびアルキニルは任意に一以上のR3で独立に置換される。
【００８３】
もう一つの態様において、R2は、C1-C7アルキル；C2-C7アルキニル；シアノ；またはハロゲンである。
【００８４】
もう一つの態様において、R2はハロゲンである。
【００８５】
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
【００８６】
もう一つの態様において、R3は、C1-C10アルキルまたはアリールである。
【００８７】
もう一つの態様において、R3はメチル、またはフェニルである。
【００８８】
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR10で独立に置換される。
【００８９】
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキル、-CHF2、またはアリールである。
【００９０】
もう一つの態様において、R4は、H、-CHF2、メチル、またはフェニルである。
【００９１】
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールであり、ここでの各アルキルまたはアリールは一以上のR1で独立に置換される。
【００９２】
もう一つの態様において、R4は、H；C1-C10アルキルまたはアリールである。
【００９３】
もう一つの態様において、R4は、H、メチル、またはフェニルである。
【００９４】
もう一つの態様において、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される。
【００９５】
もう一つの態様において、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである。
【００９６】
もう一つの態様において、R5は、H、任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-アリール、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【００９７】
もう一つの態様において、R5は、H、または任意に一以上のR7で独立に置換された-C1-C5-アルキル-C(＝O)-フェニルである。
【００９８】
もう一つの態様において、R5は、任意に一以上のR7で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
【００９９】
もう一つの態様において、R5は、H；C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレンおよびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは任意に一以上のR7で独立に置換される。
【０１００】
もう一つの態様において、R5は、H；任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキル；または任意に一以上のR7で独立に置換されたC2-C10アルケニルである。
【０１０１】
もう一つの態様において、R5はH、または任意に一以上のR7で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【０１０２】
もう一つの態様において、R5はHである。
【０１０３】
もう一つの態様において、R5はメチルである。
【０１０４】
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリールC1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンであり、ここでの各アルキル、アリール-C1-C5アルキレン、およびヘテロアリール-C1-C5アルキレンは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
【０１０５】
もう一つの態様において、R6は、C1-C10アルキル；アリール-C1-C5アルキレン；またはヘテロアリール-C1-C5アルキレンである。
【０１０６】
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたC1-C10アルキルである。
【０１０７】
もう一つの態様において、R6はC1-C10アルキルである。
【０１０８】
もう一つの態様において、R6は、任意に一以上のR10で独立に置換されたメチルまたはエチルである。
【０１０９】
もう一つの態様において、R6はメチルである。
【０１１０】
もう一つの態様において、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール、OR10；N(R10)2；SR10、シアノ；またはハロゲンであり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
【０１１１】
もう一つの態様において、R7は、＝O；OR10；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；シアノ；またはハロゲンであり、ここでのシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
【０１１２】
もう一つの態様において、R7は、＝O；OR10；シアノ；ハロゲン；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリーである。
【０１１３】
もう一つの態様において、R7は、H；＝O；C1-C10アルキル；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；OR10；N(R10)2；SR10であり、ここでの各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
【０１１４】
もう一つの態様において、R7は、＝O；C3-C7シクロアルキル；C3-C7シクロヘテロアルキル；アリール；またはヘテロアリールであり、ここでの各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、任意に一以上のR10で独立に置換される。
【０１１５】
もう一つの態様において、R7は、＝O；任意に一以上のR10で独立に置換されたC3-C7シクロアルキル、または任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
【０１１６】
もう一つの態様において、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたアリールである。
【０１１７】
もう一つの態様において、R7は、＝Oまたは任意に一以上のR10で独立に置換されたフェニルである。
【０１１８】
もう一つの態様において、R8はアリールまたはヘテロアリールであり、ここでの各アリールおよびヘテロアリールは任意に一以上のR10で独立に置換される。
【０１１９】
もう一つの態様において、R8はアリールまたはヘテロアリールである。
【０１２０】
もう一つの態様において、R8はフェニルである。
【０１２１】
もう一つの態様において、R9は、H；C1-C10アルキル；またはハロゲンである。
【０１２２】
もう一つの態様において、R9はHである。
【０１２３】
もう一つの態様において、R10は、H；-CF3；-OH；シアノ；ハロゲン；-OCF3；または-OCH3である。
【０１２４】
もう一つの態様において、R10は、H；シアノ；ハロゲン；または-OCH3である。
【０１２５】
もう一つの態様において、R11はHである。
【０１２６】
もう一つの態様において、R12はHである。
【０１２７】
式Iまたは式IIの化合物は、DPP-IVにより不活性化を受けるタンパク質に関連した疾患を治療するための、医薬の製造に使用することができる。
【０１２８】
本発明の更なる側面は、DPP-IVの阻害を介して調節または正常化され得る病状を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面は、代謝障害の治療のための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面は、血糖値を低下させるための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面は、２型糖尿病を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面は、グルコース寛容減損（IGT）を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面は、絶食時グルコース減損（IFG）を治療する医薬を製造のための、本発明の化合物の使用である。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面は、高脂血症を予防する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面は、グルコース寛容減損（IGT）の２型糖尿病への進行を遅延させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面は、非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させる医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面は、哺乳類対象におけるβ細胞の数および／または大きさを増大させるための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面は、β細胞の劣化、特にβ細胞のアポトーシスを治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面は、食物摂取障害を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面は、肥満を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１４１】
本発明のもう一つの側面は、食欲調節または満腹感を誘導する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面は、異常脂質血症を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面は、機能性消化不良、特に過敏性大腸症候群を治療する医薬を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【０１４４】
本発明の更なる側面は、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することによる、上記で述べた何れかの病状を治療するための方法である。
【０１４５】
本発明の更なる側面は、本発明の化合物を含有する、上記で述べた何れかの病状を治療するために適した薬学的粗成物である。
【０１４６】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態、特に、有機酸および無機酸の塩を含む酸付加塩の形態で調製してもよい。このような塩の例には、蟻酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸等のような有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸付加塩には、塩酸、臭素酸、硫酸およびリン酸等の塩が含まれる。更に、薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩には、当業者に知られているJournal of pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) に列記されたものが含まれる。
【０１４７】
また、薬学的に許容可能な酸付加塩としては、本発明の化合物が形成できる水和物も含まれるものである。
【０１４８】
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。或いは、適切な酸含有する適切な溶媒の中に遊離塩基を溶解させ、溶媒を蒸発させることにより塩を単離し、または塩と溶媒とを分離してもよい。
【０１４９】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を用いることにより、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。
【０１５０】
本発明は、特許請求の範囲に記載された化合物の全ての立体異性体、並びにラセミ体にまで拡張されることが理解されるべきである。
【０１５１】
＜薬学的粗成物＞
もう一つの側面において、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアもしくは希釈剤と共に、活性成分として、DPP-IVの酵素活性を阻害する少なくとも一つの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグもしくは水和物を含有する薬学的組成物をその範囲内に含むものである。
【０１５２】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、Reminaton：The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されているような慣用の技術によって製造すればよい。この組成物は従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所塗布剤の形態であればよい。
【０１５３】
典型的な組成物は、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩基付加塩もしくはプロドラッグもしくは水和物を、キャリアもしくは希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤と組合わせて、またはキャリアで希釈して、またはカプセル、サシェイ、紙または他の容器であり得るキャリアの中に封入した状態で含んでいる。
【０１５４】
該組成物の製造においては、薬学的組成物の調製のための慣用的技術を使用すればよい。例えば、通常は活性化合物をキャリアと混合し、キャリアで希釈し、またはアンプル、カプセル、サシェイ、紙もしくは他の容器の形態であり得る容器内に封入する。キャリアが希釈剤として働くとき、それは該活性化合物のための担体、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体、または液体の材料であればよい。活性化合物は、顆粒状の固体容器、例えばサシェイに吸着されてもよい。適切なキャリアの幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、蔗糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエステル、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび字グリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、キャリアまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたジステアリン酸グリセリルのような何らかの持続放出剤を、単独でまたはワックスと混合した状態で含んでいてもよい。該処方剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香料を含んでいてもよい。本発明の処方剤は、当該技術において周知の方法を用いることによって、患者に投与した後に、活性成分の迅速で、且つ持続または遅延した放出を提供するように処方すればよい。
【０１５５】
薬学的組成物は滅菌することができ、また所望であれば、活性化合物と有害な反応をしない助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー、および／または着色物質等と混合することができる。
【０１５６】
投与経路は、経口、鼻腔、肺、舌下、皮下、皮内、経皮、または非経腸的（例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼内溶液もしくは軟膏）投与のような、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を適切または望ましい作用部位へと効果的に輸送する如何なる経路であってもよいが、経口投与が好ましい。
【０１５７】
経口投与のために固体キャリアを使用するならば、当該製剤は錠剤であってもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置されてもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることもできる。液体キャリアを用いるならば、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチン、または水性または非水性の懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってよい。
【０１５８】
鼻腔投与について、当該製剤は、エアロゾル適用のための液体キャリア、特に水性キャリアに溶解もしくは懸濁された、DPP-IVの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有すればよい。該キャリアは、可溶化剤（例えばプロピレングリコール）、表面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはデキストランのような吸収増強剤、またはパラベンのような保存剤等の添加剤を含有してもよい。
【０１５９】
非経腸的適用のために特に適しているのは、活性化合物をポリヒドロキシル化ひまし油中に溶解した注射可能な溶液もしくは懸濁液、好ましくは水溶液である。
【０１６０】
タルクおよび／または炭水化物キャリアもしくはバインダ等を有する錠剤、ドラジェー、またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、ドラジェーまたはカプセルのために好ましいキャリアには、ラクトース、コーンスターチ、および／またはポテトスターチが含まれる。甘味担体を使用できる場合には、シロップまたはエリキシールを用いることができる。
【０１６１】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有することができる。
【０１６２】
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）；  250 mg
コロイド状二酸化ケイ素（AerosilTM）；          1.5 mg
微結晶セルロース（AvicelTM）；                  70 mg
修飾セルロースガム（Ac-Di-SolTM）；            7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム；                      Ad.
＜コーティング＞：
ＨＰＭＣ；                                    略 9 mg 
＊Mywacett 9-40 T；                            略 0.9 mg
* フィルムコーティング用可塑剤として使用したアクリル化モノグリセリド
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。例えば、成人ヒトの治療においては、一日当り約0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mgの投与量を使用すればよい。最も好ましい投与量は、一日当り約0.5 mg〜約250 mgである。患者のためのレジメを選択する際には、より高い投与量で開始して、病状が制御されるようになったときに投与量を減少させることが必要な場合が多い。正確な投与量は、投与の様式、望ましい療法、投与される形態、治療すべき患者および治療すべき患者の体重、並びに担当医師または担当獣医師の好みおよび経験に依存するであろう。一般に、本発明の化合物は、薬学的に許容可能なキャリアと共に、単位投与量形態当り約0.05〜約1000 mgの活性成分を含有する単位投与量形態で調剤される。
【０１６３】
通常、経口投与、鼻腔投与、肺投与、または経皮投与に適した投与量形態は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と混合された、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.5 mg〜約250 mgの当該化合物を含有する。
【０１６４】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与したときに、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによる化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換され得る本発明の化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選別および調製するための慣用的な方法は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１６５】
＜併用療法＞
本発明は更に、もう一つの追加の抗糖尿病剤での治療を含むレジメにおいて糖尿病の治療に使用する医薬を調製するための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６６】
本明細書において、「追加の薬剤」の表現には、インスリン抵抗性およびその病理学的機構がインスリン抵抗性である疾患の治療および／または予防のための化合物が含まれる。
【０１６７】
本発明の一つの態様において、抗糖尿病剤はインスリン、GLP-1、またはそれらの何れかの類縁体または誘導体である。
【０１６８】
もう一つの態様において、抗糖尿病は、血糖低下剤、好ましくは経口の血糖低下剤である。
【０１６９】
経口血糖低下剤は、好ましくは、スルホニル尿素、非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤、ビグアニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、GLP-1アゴニスト、カリウムチャンネル開放剤、インスリン感作剤、肝酵素阻害剤、グルコース取込み調節剤、脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を低下させる化合物、およびβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対する作用剤からなる群から選択される。
【０１７０】
スルホニル尿素のなかでも、トフブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、およびグリクラジド（gliclazide）が好ましい。
【０１７１】
非スルホニル尿素系インスリン分泌促進剤のなかでは、レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）が好ましい。
【０１７２】
ビグアニドのなかでは、メトホルミンが好ましい。
【０１７３】
チアゾリジンジオンのなかでは、トログリタゾン、レシグリタゾン（rosiglitazone）およびシグリタゾン（ciglitazone）が好ましい。
【０１７４】
グルコシダーゼ阻害剤のなかでは、アカルボース（acarbose）が好ましい。
【０１７５】
β細胞のATP依存性カリウムチャンネル開放剤に作用する薬剤の中では、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、レパグリニドが好ましい。
【０１７６】
本発明の化合物の合成に使用される環状アミンは、商業的に入手可能であるか、または公表された方法を使用して製造された。3-アミノピペリジンのラセミ体は、Pt02（Nienburg. Chem. Ber. 70 (1937) 635）を用いた還元により、3-アミノピリジンから製造された。エナンチオマーである(R)-および(S)-3-アミノピペリジン、および(R)-および(S)-3-アミノピロリジンは、Moon, S-H and Lee, S. Synth. Commun. 28(1998) 3919に従って製造された。
【０１７７】
＜薬理学的方法＞
CD26/DPP-IVの酵素活性を阻害する化合物の活性を測定する方法
概要：
精製されたCD26/DPP-IVの酵素活性を阻害する能力について、化合物を試験した。簡単に言えば、合成基質であるGly-Pro-p-ニトロアニリド（Gly-Pro-pNA）を開裂させる能力によって、CD26/DPP-IVの活性をインビトロで測定する。DPP-IVによるGly-Pro-pNAの開裂は、p-ニトロアニリド（pNA）生成物を放出し、その見掛けの速度は酵素活性に直接比例する。特定の酵素阻害剤による酵素活性の阻害は、pNAの生成を低下させる。阻害剤と酵素の間の相互作用が強いほど、pNA生成はより遅くなる。従って、pNAの蓄積速度の阻害程度は、酵素阻害の強さの直接的な尺度である。pNAの蓄積は分光学的測定に測定される。各化合物についての阻害定数 Kiは、幾つかの異なる濃度の阻害剤および基質と共に固定量の酵素をインキュベートすることによって決定される。
【０１７８】
材料：
以下の試薬および細胞は商業的に入手可能である：
ブタCD26/DPP-IV（Sigma D-7052）、Gly-Pro-pNA（Sigma G0513）。
【０１７９】
アッセイバッファー：50 mM Tris pH 7.4、150 mM NaCI、0.1％ Triton X-100。
【０１８０】
CD26についてのGlv-Pro-pNA開裂試験：
生成されたCD26/DPP-IVの活性は、下記を含む反応において試験される：
70 μLのアッセイバッファー
10 μLの阻害剤またはバッファー
10 μLの基質（水中の0.1 M貯蔵溶液からのGly-Pro-pNA）またはバッファー
10 μLの酵素またはバッファー
同量の酵素を含むが、阻害剤および基質の濃度が異なる反応、または対照としてのバッファーを、96穴ELISAプレートの個々の植えるないに平行にセットする。該プレートを25℃でインキュベートし、60分のインキュベーションの後に、405 nmでの吸光度を読み取る。非線形回帰双曲線適合により阻害剤定数を計算し、その結果を阻害定数（Ki）としてnMで表す。
【０１８１】
糖尿病モデル：
ツッカー糖尿病性脂肪（ZDF）ラットモデルは、糖尿病の治療および予防の両方に関する本発明の化合物の効果を研究するために使用することができる。何故なら、この副系統のラットは、6週間に亘って増大したHbA1cレベルを特徴とする重篤な２型糖尿病を発症する一方、当初は前糖尿病性だからである。この同じ系統は、他の抗糖尿病薬タイプの臨床効果を予測するために使用することができる。例えば、該モデルは、チアゾリジンジオンインスリン感作剤化合物の効能および限定された臨床効果を予測する。
【０１８２】
＜化学的方法＞
分取用HPLC（方法Ａ１）
カラム：1.9×15cm Waters XTerra RP-18。緩衝液：線型勾配(linear gradient) 5-95％を15分，MeCN，0.1％TFA，流速15mL/分。貯留された画分を真空下で乾燥するまで蒸発させるか、またはMeCNが除去されるまで真空下で蒸発させ、次いで凍結および凍結乾燥させる。
【０１８３】
分取用HPLC（方法Ａ２）
カラム：Supelcosil ABZ+Plus，25cm×10mm，5μm。溶媒Ａ：0.1％TFA／水，溶媒Ｂ：MeCN。溶出剤組成物：5分100％Ａ、線型勾配 0-100％Ｂを7分，100％Bを2分。流速5mL/分。次回の運転の前に４分間100％Ａでカラムを平衡化させる。
【０１８４】
分取用HPLC（方法Ａ３）
LC系は、Gilson 321 ポンプ、235注入器、および215-画分回収器を備えた、Waters Xterra 7.8mm * 100mmカラムで構成され、このカラムは、0.01％TFAを含んだ10％アセトニトリル水溶液から0.01％TFAを含んだ100％アセトニトリルの勾配を用いて、11分にわたり運転される。流速10mL/分。流出液(effluent)をAgilent 1100 MSDへ向けてLC Packings ACM 10-50 分流器により1：1000に分ける。Agilent 画分回収器キットにMSが取り付けられており、ターゲットイオンから抽出されたそこからのアナログ信号が画分回収の制御に用られる。
【０１８５】
HPLC-MS（方法Ｂ１）
カラム：Waters Xterra MS C-18×3mm id。緩衝液：線型勾配 10-100％を7.5分，MeCN，0.01％TFA，流速1.0mL/分。検出210nm(ダイオードアレイ検出器からのアナログ出力)，MS-検出イオン化モードAPI-ES，走査100-1000amu 工程0.1amu。
【０１８６】
HPLC-MS（方法Ｂ２）
カラム：0.3mm×15cm Waters Symmetry C18。緩衝液：線型勾配 5-90％を15分，MeCN，0.05％TFA，流速1mL/分。
【０１８７】
立体異性体の分析的分離（方法Ｃ）
CCE．キラルキャピラリー電気泳動：条件：HP 3D キャピラリー電気泳動法：48.5/40cm，50μm HP バブルキャピラリー，電解質：50mM リン酸緩衝液pH2.5(HP)中のHS-β-CD(Regis)(2％w/v)，電圧:-17kV，注入：30mbarで5秒。
【０１８８】
立体異性体の分取的分離（方法Ｄ）
分析的分離を、ダイオードアレイ検出器を備えた５つのキラルダイセルカラム(AD，OD，AS，OJ およびWelk-02，250×4.6mm)を取り付けたHewlett Packard 1090 HPLC 設備で行った。溶離液は0.1％DEAを含んだ2-プロパノール：ヘプタン混合物であった。調製的分離は、分取用(preparative) Gilson HPLC 設備の上述の型のカラム(250×20mm)を用いて行った。関連の画分を回収して蒸発させた(SpeedVac)。
【０１８９】
マイクロ波補助反応（方法Ｆ）
密閉したテフロン容器(XP 1500 Plus Vessel セット)内で、反応剤を適切な溶媒中で混合し、マイクロ波オーブン(CEM MARSX マイクロ波機器。マグネトロン周波数：2455MHz。出力：1200ワット)内で加熱する。この反応混合物を冷却し、真空下で蒸発させる。MeOH；EtOH、iPrOH；H2O；DMFおよびDMSOのような通常の溶媒を用いる。
【０１９０】
略語
【表１】
2005509603.tif 000006
【０１９１】
cis-シクロヘプタン-1,2-ジアミンの調製：
工程Ａ：2-ブロモ-シクロヘプタノン
シクロヘプタノン(26mL，0.22mmol)を酢酸(25mL)および水(35mL)中に溶解させ、50℃にまで加熱した。臭素(11.1mL，0.22mmol)を滴下添加し、反応物を室温にまで冷却した。炭酸カリウム(50g)を少量ずつ添加し、この溶液を水(200mL)中に注いだ。水相をジクロロメタンを用いて抽出した(1×400mLおよび2×200mL)。合体した有機物を水(150mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて2-ブロモシクロヘプタノンを得た。収量：21.4g，(50％)。
【０１９２】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.4(1H，q)；3,75(1H，m)，2.5-1.3(10H，m)。
【０１９３】
工程Ｂ：3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロヘプタイミダゾール-2-オン
ウレア(6.54g，108.86mmol)およびジエチレングリコールジエチルエーテル(10mL)を加熱して還流させ、2-ブロモ-シクロヘプタノン(10.4g，54.43mmol)を滴下添加した。この混合物を２時間140℃で撹拌し、次いで室温にまで冷却した。水(20mL)を添加し、沈殿物を濾過により回収した。結晶を沸騰しているエタノールから再結晶化させて、3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロヘプタイミダゾール-2-オンを得た。収量：1.64g，(20％)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝153(M+1)；Rt＝1.843分。
【０１９４】
工程Ｃ：cis-オクタヒドロ-シクロヘプタイミダゾール-2-オン
3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-1H-シクロヘプタイミダゾール-2-オン(1,62g，10.64mmol)をエタノール(60mL)中に懸濁させ、ラネーニッケルを窒素雰囲気下にて添加した。この混合物を水素下雰囲気中にて135℃で55barで20時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、エタノールを用いて洗浄し、濾液を蒸発させてcis-オクタヒドロシクロヘプタイミダゾール-2-オンを結晶で得た。収量：1.3g，(79％)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝155(M+1)；Rt＝1.77分。
【０１９５】
工程Ｄ：cis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン
cis-オクタヒドロ-シクロヘプタイミダゾール-2-オン(1.30g，8.43mmol)を65％硫酸(15.8mL)中に溶解させ、145℃にまで２日間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水(40mL)を添加した。この混合物に50％水酸化ナトリウムをpH＝10になるまで添加した。有機物質をジエチルエーテル中に抽出させ(4×350mL)、合体した有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物を得た。収量：950mg(88％)。
【０１９６】
HPLC-MS(方法B1)：m/z＝129(M+1)；Rt＝0.53分。
【０１９７】
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンの調製
工程Ａ：N-(6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ホルムアミド
蟻酸(400mL)を４℃にまで冷却し、6-アミノ-1-メチルウラシル(50g，355mol)を添加した。亜硝酸ナトリウム(24.42g，354mol)を少量ずつ１０分にわたり添加し、混合物を３時間10℃で撹拌した。この混合物を35℃にまで加熱し、炭素上の白金(708mg)、水(18.7mL)、および蟻酸(75mL)を添加した。反応物を２日間撹拌し、次いで濾過し、溶剤を蒸発させた。粗成物をアセトンから結晶化させて、N-(6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ホルムアミドを得た。収量：68.4g(99％)。
【０１９８】
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝185(M+1)；Rt＝0.506分。
【０１９９】
工程Ｂ：3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
N-(6-アミノ-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)ホルムアミド(68.4g，371mol)および2.5M 水酸化ナトリウム(400mL)を80℃で２時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、6M 塩酸(180ml)を添加した(pH＝2)。沈殿物を濾過により回収して3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオンを得た。収量：36.7g(60％)。
【０２００】
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝167(M+1)；Rt＝0.571分。
【０２０１】
工程Ｃ：8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン
3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(36.7g，221mmol)および酢酸(700mL)を還流させ、酢酸ナトリウム(39.1g，288mmol)を添加した。この混合物を65℃にまで冷却し、臭素(23mL，448mmol)中に溶解させ、酢酸(100mL)を30分にわたり滴下添加した。反応物を３日間撹拌し、次いで濾過した。分離された結晶を酢酸(2×50mL)、水(2×100mL)、および酢酸(1×50mL)を用いて洗浄して、標題化合物を得た。収量：41.3g，(79％)。
【０２０２】
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝245(M+)；Rt＝0.918分。
【０２０３】
一般手順（Ａ）：
【化６】
2005509603.tif 000007
【０２０４】
工程Ａ：出発物質(16μmol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，250μL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(16.8μmol，1.05当量)をDMF(100μL)中に溶解させ、添加した。この混合物を65℃で２時間加熱する。
【０２０５】
工程Ｂ：アルキル化試薬R5-Br(32μmol)をDMF(100μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加し、続いてDMF中のTMG(1.16mL TMGを5.8mLにまで希釈，48μL)の溶液に添加する。この混合物を65℃で４時間維持する。揮発成分をストリップする。
【０２０６】
工程Ｃ：ジアミン(200μmol)をDMSOおよびDCHMA(3％DCHMA，200μL)の混合物中に溶解させ、反応混合物に添加する。反応物を50℃で44時間維持する。試料をHOAc(20μL)を用いて中和し、ストリップし、HPLC(方法A2)により精製する。
【０２０７】
一般手順（Ｂ）：
【化７】
2005509603.tif 000008
【０２０８】
工程Ａ：出発物質(32,μmol)をDMFおよびDIEAの混合物(3％DIEA，500μL)中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(33.6μmol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃で２時間加熱する。25℃にまで冷却した後、K2CO3(aq)を添加する(5.12M，50μL，256μmol)。揮発成分をストリップした。
【０２０９】
工程Ｂ：アルキル化試薬 R5-Br(64μmol)をDMF(250μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。この混合物を25℃で48時間維持する。揮発成分をストリップした。
【０２１０】
工程Ｃ：ジアミン(400mol)をDMSO中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロライド塩を用いる場合、４当量のDCHMAを添加する。反応を50℃で48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC(方法A3)により精製する。
【０２１１】
一般手順（Ｃ）
【化８】
2005509603.tif 000009
【０２１２】
工程Ａ：出発物質(4.08mmol)をDMFおよびDIEA(3％DIEA，65mL)の混合物中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(4.28mmol，1.05当量)をDMF(25.5mL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃で２時間加熱し、氷注に注ぎ、次いでアルキル撹拌された生成物を濾過する。
【０２１３】
工程Ｂ：ジアミン(400μmol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記生成物(32μmol)に添加する。反応を50℃で24〜48時間維持する。試料をHOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC(方法A2)または(方法A1)により精製する。
【０２１４】
一般手順（Ｄ）
【化９】
2005509603.tif 000010
【０２１５】
工程Ａ：出発物質(32mol)をDMFおよびDIEAの混合物(3％DIEA，500μLI)中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(33.6mol，1.05当量)をDMF(200μL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃にまで２時間加熱する。
【０２１６】
工程Ｂ：ジアミン(400mol)をDMSO(400μL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加する。反応を50℃で48時間維持する。試料を、HOAc(30μL)を用いて中和し、HPLC(方法A2)により精製する。
【０２１７】
一般手順（Ｅ）：
【化１０】
2005509603.tif 000011
工程Ａ：出発物質(20.40mmol)をDMF(50mL)およびDIEA(10mL)中に溶解させる。アルキル化試薬 R1-CR8R9-X(22.03mmol，1.08当量)をDMF(10mL)中に溶解させ、添加する。この混合物を65℃で２時間加熱して生成物を生じさせ、該生成物を、反応混合物を氷(300mL)中に添加して濾過することにより分離する。
【０２１８】
工程Ｂ：工程Ａからの生成物(5.56mmol)およびアルキル化試薬 R5-Br(11.11mmol)をDMF(60mL)中に溶解させ、この反応混合物に炭酸カリウムを添加した。25℃で16時間撹拌した後、反応混合物を氷(300mL)中に注ぎ、生成物を、濾過により分離し、真空下で乾燥させる。
【０２１９】
工程Ｃ：工程Ｂ(0.472mmol)からの生成物をDMSO(5mL)中に溶解させ、ジアミン(2.36mmol)を反応混合物に添加する。ジアミンのジヒドロクロリド塩を用いる場合、K2CO3(2.36mmol)を添加する。反応を50℃で24時間維持し、氷(20mL)中に注ぐ。生成物を濾過により分離する。
【実施例】
【０２２０】
例１（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-ベンジル-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１１】
2005509603.tif 000012
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10-8.01(m，2H)；7.82(s br，3H)；7.71(t，1H)；7.57(t，2H)；7.387.17(m，5H)；6.73(d，1H)；5.51-5.23(m，4H)；4.29-4.17(m，1H)；3.59(s br，1H)；3.42(s，3H)；1.89-1.29(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝487(M+1)；Rt＝3.087分。
【０２２１】
例2（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１２】
2005509603.tif 000013
酸化スチレンをR5-X 1H NMR(DMSO-d6)の代わりに用いた。
【０２２２】
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(s br，3H)；7.55-7.48(m，1H)；7.38-7.15(m，7H)；6.81-6.71(m，1H)；6.63-6.54(m，1H)；5.59-5.35(m，2H)；4.93-4.81(m，1H)；4.24(s br，1H)；4.144.04(m，1H)；3.41(s，3H)；1.86-1.29(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝523(M+1)；Rt＝3.058分。
【０２２３】
例3（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ヨードベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１３】
2005509603.tif 000014
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；9.92(d，1H)；7.85(s br，3H)；7.32(t，1H)；7.12-6.97(m，2H)；6.42(d，1H)；5.36-4.96(dd，2H)；3.86-3.68(m，1H)；3.36(s，3H)；3.09-2.93(m，1H)；2.08-1.12(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝495(M+1)；Rt＝2.313分。
【０２２４】
例4（一般手順（Ｃ））  8-(2-(R)-アミノシクロへキシル-(R)-アミノ)-7-(2-ヨードベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１４】
2005509603.tif 000015
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；7.92(d，1H)；7.85(s br，3H)；7.33(t，1H)；7.10-7.00(m，2H)；6.42(m，1H)；5.29(d，1H)；5.03(d，1H)；3.77(m，1H)；3.36(s，3H)；3.01(m，1H)；1.98(m，2H)；1.69(m，2H)；1.42(m，1H)；1.24(m，3H)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝495(M+1)；Rt＝3.70分。
【０２２５】
例5（一般手順（Ｃ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ヨードベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１５】
2005509603.tif 000016
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)；7.91(d，1H)；7.76(s br，3H)；7.31(t，1H)；7.04(t，1H)；6.73(d，1H)；6.44(d，1H)；5.39-5.14(m，2H)；1.06(s br，1H)；3.59(s br，1H)；3.35(s，3H)；1.86-1-28(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝495(M+1)；Rt＝2.313。
【０２２６】
例6（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-ビフェニル-2-イルメチル-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１６】
2005509603.tif 000017
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.58(s，1H)；7.87(s br，3H)；7.55-7.23(m，7H)；7.03(d，1H)；6.58(d，1H)；5.37(d，1H)；5.11(d，1H)；3.78(m，1H)；3.34(s，3H)；3.02(m，1H)；2.03(m，2H)；1.74(m，2H)；1.45(m，1H)；1.26(m，3H)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝445(M+1)；Rt＝4.03分。
【０２２７】
例7（一般手順（Ｃ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-ビフェニル-2-イルメチル-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１７】
2005509603.tif 000018
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.57(s，1H)；7.79(s br，3H)；7.50-7.22(m，8H)；6.66(d，1H)；6.54(d，1H)；5.39(d，1H)；5.24(d，1H)；4.22(m，1H)；3.55(m，1H)；3.32(s，3H)；1.80-1.30(m，8H)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝445(M+1)；Rt＝3.92。
【０２２８】
例8（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１８】
2005509603.tif 000019
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；7.87(s br，3H)；7.69(d，1H)；7.37-7.19(m，2H)；7.045(d，1H)；6.51(d，1H)；5.46-5.08(dd，2H)；3.87-3,71(m，1H)；3.36(s，3H)；3.10-2.92(m，1H)；2.09-1.09(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝449(M+1)；Rt＝1.932分。
【０２２９】
例9（一般手順（Ｃ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化１９】
2005509603.tif 000020
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)；7.77(s br，3H)；7.67(d，1H)；7.36-7.17(m，2H)；6.74(d，1H)；5.51-5.26(dd，2H)；4.22(s br，1H)；3.58(s br，1H)；3.35(s，3H)；1.87-1.28(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝449(M+1)；Rt＝1.926。
【０２３０】
例10（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２０】
2005509603.tif 000021
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s br，1H)；7.86(s br，3H)；7.56-7.48(m，1H)；7.37-7.22(m，2H)；7.10-6.99(m，1H)；6.61-6.52(m，1H)，1.51-5.15(dd，2H)；3.86-3.69(m，1H)；3.36(s，3H)；3.08-2.93(m，1H)；2.09-1.12(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝403(M+1)；Rt＝2.184分。
【０２３１】
例11（一般手順（Ｃ））  8-(2-(R)-アミノシクロへキシル-(R)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２１】
2005509603.tif 000022
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；7.92(s br，3H)；7.52(d，1H)；7.30(t+t，2H)；7.08(d，1H)；6.57(d，1H)；5.44(d，1H)；5.21(d，1H)；3.77(m，1H)；3.36(s，3H)；3.02(m，1H)；2.00(m，2H)；1.68(m，2H)；1.42(m，1H)；1.23(m，3H)。
【０２３２】
例12（一般手順（Ｃ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２２】
2005509603.tif 000023
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.68(s br，1H)；7.75(s br，3H)；7.505(dd，1H)；7.35-7.22(m，2H)；7.76-6.58(m，2H)；5.52-5.33(dd，2H)；4.22(s br，1H)；3.58(s，1H)；3.14(s，3H)；1.871.27(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝403(M+1)；Rt＝2.192分。
【０２３３】
例13（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,7-bis-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２３】
2005509603.tif 000024
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(s br，3H)；7.50-7.37(m，2H)；7.35-7.10(m，4H)；6.86(d，1H)；6.77(d，1H)；5.58(d，1H)；5.46(dd，2H)；4.99(s，2H)；4.27(m，1H)；3.60(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝527(M+1)；Rt＝5.12分。
【０２３４】
例14（一般手順（Ａ））  (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
【化２４】
2005509603.tif 000025
1H NMR(DMSO-d6)：57.80(s + d, 4H)；7.57(t，1H)；7.50(d，1H)；7.41(t，1H)；7.29(t +t，2H)；7.09(d，1H)；6.86(d，1H)；6.68(d，1H)；5.48(dd，2H)；5.12(s，2H)；4.26(m，1H)；3.60(m，1H)；3.44(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝518(M+1)；Rt＝4.72分。
【０２３５】
例15（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２５】
2005509603.tif 000026
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，2H)；7.77(s br，3H)；7.69(t，1H)；7.55(t，2H)；7.49(d，1H)；7.29(m，2H)；6.86(d，1H)；6.69(d，1H)；5.46(dd，2H)；5.25(dd，2H)：4.28(m，1H)；3.64(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝521(M+1)；Rt＝4.85分。
【０２３６】
例16（一般手順（Ｅ））  8-(2-(R)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２６】
2005509603.tif 000027
（方法Ｄ）を用いて、鏡像異性的に純粋な化合物を分離した。
【０２３７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，J＝7.54Hz，2H)；7.83(s，3H)；7.70(m，1H)；7.53(m，3H)；7.30(m，2H)；6.92(d，J＝6.41Hz，1H)；6.67(d，J＝5.28Hz，1H)；5.51(d，J＝18.09Hz，1H)；5.43(d，J＝18.09Hz，1H)；5.29(d，J＝18.00Hz，1H)；5.22(d，J＝18.00Hz，1H)；4.28(s，1H)；3.63(s，1H)；3.46(s，3H)；1.67(m，6H)；1.40(s，2H)。
【０２３８】
例17（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２７】
2005509603.tif 000028
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78(s br，3H)；1.52(d，1H)；7.35-7.24(m，4H)；7.24-7.12(m，3H)；6.79(d，1H)；6.61(d，1H)；5.47(dd，2H)；4.24(m，1H)；3.94(t，2H)；3.59(m，1H)；3.43(s，3H)；2.73(t，1H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝507(M+1)；Rt＝5.10分。
【０２３９】
例18（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化２８】
2005509603.tif 000029
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.76(s br，3H)；7.66(d，1H)；7.42(d，1H)；7.40-7.15(m，4H)；6.87(d，1H)；6.77(d，1H)；6.62(d，1H)；5.41(dd，2H)；4.98(s，2H)；4.27(m，1H)；3.61(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝573(M+1)；Rt＝5.37分。
【０２４０】
例19（一般手順（Ａ））  (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
【化２９】
2005509603.tif 000030
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78(d，1H)；7.74(s br，3H)；7.67(d，1H)；7.57(t，1H)；7.41(t，1H)；7.31(t，1H)；7.22(t，1H)；7.09(d，1H)；6.86(d，1H)；6.61(d，1H)；5.42(dd，2H)；5.11(s，2H)；4.26(m，1H)；3.61(m，1H)；3.45(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝562(M+1)；Rt＝4.88。
【０２４１】
例20（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３０】
2005509603.tif 000031
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.01(d，2H)；7.74(s br，3H)；7.67(m，2H)；7.55(m，2H)；7.32(t，1H)；7.25(t，1H)；6.88(d，1H)；6.61(d，1H)；5.41(dd，2H)；5.25(dd，2H)；4.28(m，1H)；3.63(m，1H)；3.46(s，3H)；1.80-1.35(m，8H)。(方法B2)：m/z＝567(M+1)；Rt＝5.02分。
【０２４２】
例21（一般手順（Ａ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３１】
2005509603.tif 000032
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.75(s br，3H)；7.69(d，1H)；7.35-7.10(m，7H)；6.80(d，1H)；6.54(d，1H)；5.43(dd，2H)；4.23(m，1H)；3.94(t，2H)；3.61(m，1H)；3.43(s，3H)；2.73(2H)；1.80-1.30(m，8H)。(方法B2)：m/z＝551(M+1)；Rt＝5.28分。
【０２４３】
例22（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-3-メチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３２】
2005509603.tif 000033
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝383(M+1)；Rt＝3.10分。
【０２４４】
例23（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３３】
2005509603.tif 000034
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.16(m，4H)，6.47(d 1H)，5.36(dd，2H)，3.98(m，1H)，3.54(s，3H)，3.22(s，3H)，3.09(m，1H)，2.40(s，3H)，1.20-2.34(m，10H)HPLC-MS(方法B1)m/z＝397(M+1)；Rt＝2.15分。
【０２４５】
例24（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-メチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３４】
2005509603.tif 000035
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝397(M+1)；Rt＝3.50分。
【０２４６】
例25（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３５】
2005509603.tif 000036
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝403(M+1)；Rt＝3.10分。
【０２４７】
例26（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化３６】
2005509603.tif 000037
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝405(M+1)；Rt＝3.30分。
【０２４８】
例27（一般手順（Ｃ））  (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル
【化３７】
2005509603.tif 000038
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.77(d，1H)，7.60(t，1H)，7.41(t，1H)，7.06(d，1H)，5.61(m，3H)，4.37(s，1H)，3.79(s，1H)，3.50(m，3H)，3.23(m，4H)，1.62(m，9H)。HPLC-MS（方法Ｂ１）m/z＝408(M+1)；Rt＝1.78分。
【０２４９】
例28（一般手順（Ｃ））  2-[8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル
【化３８】
2005509603.tif 000039
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.53(m，4H)，7.00(d，1H)，5.58(dd，2H)，3.99(m，1H)，3.52(s，3H)，3.21(s，3H)，3.12(m，1H)，1.20-2.22(m，9H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝408(M+1)；Rt＝1.84分。
【０２５０】
例29  (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA
【化３９】
2005509603.tif 000040
工程Ａ：2-(8-ブロモ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(29A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(2,5g，10.2mmol)、ジメチルホルムアミド(30mL)、臭化2-シアノベンジル(2.15g，11.0mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(5mL)を65℃で２日間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150mL)および水(150ml)を用いて30分撹拌した。沈殿物を濾過により回収して化合物29Aを白色の結晶で得た。収量：3.20g(87％)。HPLC-MS(方法B1)：m/z＝360(M+)，Rt＝2,54分。
【０２５１】
工程Ｂ：(±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(29)
2-(8-ブロモ-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(29A)(204mg，0.57mmol)および炭酸カリウム(391mg，2.83mmol)をDMSO(2mL)中に溶解させ、cis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(180mg，1.4mmol)を添加した。この混合物を65℃で４日間撹拌し、次いで水(20ml)およびジクロロメタン(30mL)中に注いだ。層が分離し、水層をジクロロメタンを用いて抽出した(2×30ml)。合体した有機層を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗成物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝7.27分)により精製して、標題化合物を透明な油状物で得た。
【０２５２】
収量：53mg(18％)。
【０２５３】
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3-1.9(m，10H)；3.3(s，3H)；3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.5(s，2H)；6.7(d，1H)；6.8(d，1H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.7(s br，3H)，7.9(d，1H)；10.7(s，1H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝408.3(M+1)；Rt＝1.97分。
【０２５４】
例30  (±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
【化４０】
2005509603.tif 000041
工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(30A)
化合物 30Aを一般手順℃、工程Ａに記載のとおりに調製した。HPLC-MS(方法B2)m/z＝371(M+2)；Rt＝3.031分。
【０２５５】
工程Ｂ：(±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(30)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(30A)(201mg，0.54mmol)およびcis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(139mg，1.1mmol)を、例29，工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：37mg(16％)。
【０２５６】
分取用HPLC(方法A1)：Rt＝7.63分。
【０２５７】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.4(m，10H)；3.3(s，3H)，3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.4(2 d，2H)；6.6(dd，1H)；6.7(d，1H)；7.3(dq，2H)；7.5(dd，1H)，7.7(s br，3H)，10.7(s，1H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝417.1(M+1)；Rt＝2.34分。
【０２５８】
例31（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４１】
2005509603.tif 000042
例32（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４２】
2005509603.tif 000043
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝417(M+1)；Rt＝3.60分。
【０２５９】
例33（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2,3-ジフルオロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４３】
2005509603.tif 000044
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝419(M+1)；Rt＝3.30分。
【０２６０】
例34  (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7ylメチル]ベンゾニトリル．TFA
【化４４】
2005509603.tif 000045
工程Ａ：2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(34A)
化合物34Aを一般手順℃、工程Ａに記載のとおりに調製した。
【０２６１】
HPLC-MS(方法B1)m/z＝330(M+1)；Rt＝2.93分。
【０２６２】
工程Ｂ：(±)cis-2-[8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA(34)
2-(8-クロロ-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル(34A)(205mg，0.62mmol)およびcis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(159mg，1.2mmol)を、例29, 工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：111 mg(42％)。
【０２６３】
分取用HPLC(方法A1)：Rt＝7.67分。
【０２６４】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.9(m，10H)；3.1(s，3H)，3.4(s，3H)；3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.6(s，2H)；6.8(dd，2H)；7.5(dd，1H)；7.6(ddd，1H)；7.5(dd，1H)，7.8(s br，3H)，7.9(dd，1H)。
【０２６５】
HPLC-MS(方法B1)m/z＝422.2(M+1)；Rt＝2.16分。
【０２６６】
例35  (±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
【化４５】
2005509603.tif 000046
工程Ａ：8-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(35A)
化合物 35Aを一般手順Ｃ、工程Ａに記載のとおりに調製した。
【０２６７】
HPLC-MS(方法B1)m/z＝339(M+)；Rt＝3.95分。
【０２６８】
工程Ｂ：(±)cis-8-(2-アミノシクロヘプチルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(35)
8-クロロ-7-(2-クロロベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(35A)(200mg，0.59mmol)およびcis-シクロヘプタン-1,2-ジアミン(151mg，1.2mmol)を、例29, 工程Ｂに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：31mg(11％)。分取用HPLC(方法A1)：Rt＝8.25分。
【０２６９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.9(m，10H)；3.1(s，3H)，3.4(s，3H)；3.5(s br，1H)；4.4(m，1H)；5.4(2 d，2H)；6.6(dd，1H)；6.7(d，1H)；7.3(2 dd，2H)；7.5(d，1H)；7.7(s br，3H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝431.2(M+1)；Rt＝2.49分。
【０２７０】
例36（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ジフルオロメトキシベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４６】
2005509603.tif 000047
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝435(M+1)；Rt＝3.30分。
【０２７１】
例37（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ジフルオロメトキシベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４７】
2005509603.tif 000048
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝448(M+1)；Rt＝3.30分。
【０２７２】
例38（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４８】
2005509603.tif 000049
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.72(m，1H)，7.49(m，3H)，6.73(d，1H)，5.63(dd，2H)，3.98(m，1H)，3.54(s，3H)，3.16(m，4H)，1.22-2.23(m，10H)，HPLC-MS(方法B1)m/z＝451(M+1)；Rt＝2.16分。
【０２７３】
例39（一般手順（Ｃ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-1,3-ジメチル-7-(2-トリフルオロメチルベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化４９】
2005509603.tif 000050
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.62(d，4H)，6.76(m，1H)，5.84(d，1H)，5.61(d，1H)，4.39(m，1H)，3.73(m，1H)，3.52(s，3H)，3.20(s，3H)，1.64(m，10H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝451(M+1)；Rt＝4.09分。
【０２７４】
例40（一般手順（Ｃ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５０】
2005509603.tif 000051
例41（一般手順（Ｃ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５１】
2005509603.tif 000052
1H NMR(MeOH-d4)：δ7.62(d，1H)，7.22(m，2H)，6.71(d，1H)，5.51(dd，2H)，4.36(m，1H)，3.74(m，1H)，3.51(s，3H)，3.19(s，3H)，1.62(m，9H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝462(M+1)；Rt＝2.19分。
【０２７５】
例42（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５２】
2005509603.tif 000053
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝461(M+1)；Rt＝3.60分。
【０２７６】
例43（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-3-ベンジル-7-(2-クロロベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５３】
2005509603.tif 000054
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝478(M+1)；Rt＝3.60分。
【０２７７】
例44（一般手順（Ｅ））  (±)cis-2-[8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-シアノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル
【化５４】
2005509603.tif 000055
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.89(d，1H)；7.79(d，1H)；7.64(t，1H)；7.57(t，1H)；7.47(t，1H)；7.41(t，1H)；7.13(d，1H)；6.84(d，1H)；5.65(s，2H)；5.11(s，2H)；3.92(m，1H)；3.41(s，3H)；3.12(m，1H)；1.80-1.15(m，8H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝509(M+1)531(M+23)；Rt＝2.527分。
【０２７８】
例45（一般手順（Ｅ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５５】
2005509603.tif 000056
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.03-7.77(m，4H)；7.68-7.55(m，1H)；7.53-7.36(m，3H)；7.297.09(m，3H)；6.59-6.46(m，1H)；5.45-5.23(1H)；5.23-5.08(m，3H)；3.88-3.64(m，2H)；3.38(s，3H)；3.05-2.86(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；1.73-1.52(m，2H)。HPLC-MS(方法B1)m/z＝521(M+1)；Rt＝2.967分。
【０２７９】
例46（一般手順（Ｄ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-3-ベンジル-7-(2-ブロモベンジル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５６】
2005509603.tif 000057
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝523(M+1)；Rt＝4.00分。
【０２８０】
例47（一般手順（Ｂ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５７】
2005509603.tif 000058
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝528(M+1)；Rt＝4.20分。
【０２８１】
例48（一般手順（Ｂ））  2-(8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-1-[2-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-7-イルメチル)ベンゾニトリル
【化５８】
2005509603.tif 000059
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝530(M+1)；Rt＝4.00分。
【０２８２】
例49（一般手順（Ｅ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化５９】
2005509603.tif 000060
HPLC-MS(方法B1)m/z＝565(M+1)；Rt＝3,23分。
【０２８３】
例50（一般手順（Ｂ））  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化６０】
2005509603.tif 000061
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.64-8.68(m，1H)，7.64-7.72(m，2H)，7.48-7.54(d，1H)，7.28-7.36(t，1H)，7.18-7.26(t，1H)，6.48-6.52(d，1H)，6.35(s，2H)，5.14(s，2H)，1.06-2.00(m，8H)。HPLC MS(方法B2)m/z＝573(M+1)；Rt＝5.00分。
【０２８４】
例51（一般手順（Ｂ））  (±)cis-8-(2-アミノシクロへキシルアミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソ-2-チオフェン-3-イル-エチル)-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン
【化６１】
2005509603.tif 000062
HPLC-MS(方法A3)：m/z＝572(M+1)；Rt＝4.20分。
【０２８５】
例52  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
【化６２】
2005509603.tif 000063
工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5g，20.4mmol)、ジメチルホルムアミド(150mL)、臭化2-ブロモベンジル(5.35g，21.4mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(7mL)を例29，工程Ａに記載のとおりに反応させ精製して、化合物52Aを白色の結晶で得た。収量：7g(83％)。
【０２８６】
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝415(M+1)，Rt＝3.129分。
【０２８７】
工程Ｂ：8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52B)
8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52A)(2,0g，4.8mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、2-ブロモエチルベンゼン(1.92g，9.7mmol)、および炭酸カリウム(2,0g，14.5mmol)を50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(250mL)および酢酸エチル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して化合物52Bを白色の結晶で得た。収量：2.32g(93％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝519(M+1)，Rt＝5.06分。
【０２８８】
工程Ｃ：8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(52)
8-ブロモ-7-(2-ブロモベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(52B)(250mg，0.48mmol)および(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノ-シクロヘキサン(277mg，2.41mmol)をDMSO(10mL)中に溶解させた。この混合物を65℃で２日間撹拌し、次いで水(100ml)およびジクロロメタン(100mL)中に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタンを用いて抽出した(2×100mL)。合体した有機層を水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗成物をジクロロメタン(3mL)中に再び溶解させ、濃縮したトリフルオロ酢酸(1/2mol)を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(方法A1，Rt＝9.59分)により精製して標題化合物を黄色の結晶で得た。収量：77mg(30％)。
【０２８９】
HPLC-MS(方法B2)：m/z＝533(M+2)，Rt＝3.24分。
【０２９０】
例53  8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA
【化６３】
2005509603.tif 000064
工程Ａ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．(53A)
8-ブロモ-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(5g，20.4mmol)、ジメチルホルムアミド(150mL)、臭化2-クロロベンジル(2.8mL，21.6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(7mL)を、例29，工程Ａに記載のとおりに反応させ精製して、化合物 53Aを白色の結晶で得た。収量：6.6g(88％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝371(M+1)，Rt＝3.031分。
【０２９１】
工程Ｂ：8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53B)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53A)(1.5g，4.05mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、2-ブロモエチルベンゼン(1.48g，8.0mmol)、および炭酸カリウム(1.68g，12.15mmol)を50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(250mL)および酢酸エチル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して化合物 53Bを白色の結晶で得た。収量：1.43g(76％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝475(M+2)，Rt＝4.98分。
【０２９２】
工程Ｃ：8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン．TFA(53)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-1-フェネチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53B)(250mg，0.528mmol)および(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノ-シクロヘキサン(301mg，2.64mmol)を、例52，工程Ｃに記載のとおりに反応させ精製して、標題化合物を白色の結晶で得た。収量：38mg(12％)。
【０２９３】
分取用HPLC(方法A1)Rt＝9.53分。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝507(M+)，Rt＝3.32分。
【０２９４】
例54  2-[8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル．TFA
【化６４】
2005509603.tif 000065
工程Ａ：2-(8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(54A)
8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-3,7-ジヒドロプリン-2,6-ジオン(53A)(1.5g，4.05mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、アルファブロモ-O-トルニトリル(1.59g，8.11mmol)、および炭酸カリウム(1.68g，12.15mmol)を50℃で20時間撹拌した。この混合物を水(250mL)および酢酸エチル(20mL)中に注いだ。沈殿物を濾過により回収して化合物54Aを白色の結晶で得た。収量：1.66g(85％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝486(M+2)，Rt＝4.428分。
【０２９５】
工程Ｂ：2-[8-(2-(S)-アミノシクロへキシル-(S)-アミノ)-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル]ベンゾニトリル．FA(54)
例52，工程Ｃの記載のとおりに、2-(8-ブロモ-7-(2-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロプリン-1-イルメチル)ベンゾニトリル(54A)(250mg，0.516mmol)および(1S,2S)-(+)-1,2-ジアミノ-シクロヘキサン(294mg，2.58mmol)を反応させ精製して、標題化合物を黄色の結晶で得た。収量：97mg(30％)。HPLC-MS(方法B2)：m/z＝518(M+)，Rt＝3.105分。
【国際調査報告】
2005509603.tif 000068
2005509603.tif 000069