(57)【要約】本発明は、安定化米糠誘導体および栄養強化剤を含む栄養強化された製剤を投与する工程を含む、炎症性疾患を治療するため、または炎症反応を減少させるための方法および製剤を提供する。好ましい米糠誘導体は、米糠油および米糠の可溶化された画分である。好ましい栄養強化剤は、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物である。
2005501043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少するための方法であって、安定化米糠誘導体および少なくとも1つの栄養強化剤を含む栄養強化された製剤を投与する工程を含み、これにより該哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少する方法。
【請求項２】
安定化米糠誘導体が、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、およびこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
栄養強化剤が、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物からなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
投与する工程が、栄養強化された製剤の摂取を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
炎症性疾患が、骨関節の疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
炎症性疾患が、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、および軟組織リウマチからなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
哺乳類がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項８】
哺乳類が動物である、請求項1記載の方法。
【請求項９】
動物が、ウマ、ネコ、およびイヌからなる群より選択されるメンバーである、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
製剤が、1日につき合計で約2グラム〜約100グラムの量で摂取される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
製剤が、クリーム、カプセル、バー、粉末、食物、食物サプリメント、医薬食品、液体、飲料、エマルジョン、またはこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類における跛行または可動性の減少を治療するための方法であって、安定化米糠誘導体および少なくとも1つの栄養強化剤を含む栄養強化された製剤を投与する工程を含み、これにより跛行を治療する、または関節可動性を増大させる方法。
【請求項１３】
安定化米糠誘導体が、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、およびこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
栄養強化剤が、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物からなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
投与する工程が、栄養強化された製剤の摂取を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
哺乳類がヒトである、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
哺乳類が動物である、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
動物がウマ、ネコ、およびイヌからなる群より選択されるメンバーである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
製剤が、1日につき合計で約2グラム〜約100グラムの量で摂取される、請求項12記載の方法。
【請求項２０】
製剤がクリーム、カプセル、バー、粉末、食物、食物サプリメント、医薬食品、液体、飲料、エマルジョン、またはこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項12記載の方法。
【請求項２１】
哺乳類における骨関節の、またはその周りの疼痛を減少させるための方法であって、安定化米糠誘導体および少なくとも1つの栄養強化剤を含む栄養強化された製剤を投与する工程を含み、これにより該骨関節の、またはその周りの疼痛を減少させる方法。
【請求項２２】
安定化米糠誘導体が、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、およびこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
栄養強化剤が、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物からなる群より選択されるメンバーである、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
投与する工程が、栄養強化された製剤の摂取を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
哺乳類がヒトである、請求項21記載の方法。
【請求項２６】
哺乳類が動物である、請求項21記載の方法。
【請求項２７】
動物がウマ、ネコ、およびイヌからなる群より選択されるメンバーである、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
製剤が、1日につき合計で約2グラム〜約100グラムの量で摂取される、請求項21記載の方法。
【請求項２９】
製剤がクリーム、カプセル、バー、粉末、食物、食物サプリメント、医薬食品、液体、飲料、エマルジョン、またはこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項21記載の方法。
【請求項３０】
プロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害するための方法であって、安定化米糠誘導体および少なくとも1つの栄養強化剤を含む栄養強化された製剤を投与する工程を含み、これによりプロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害する方法。
【請求項３１】
安定化米糠誘導体が、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、およびこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
栄養強化剤が、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物からなる群より選択されるメンバーである、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
投与する工程が、栄養強化された製剤の摂取を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
製剤が、1日につき合計で約2グラム〜約100グラムの量で摂取される、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
製剤がクリーム、カプセル、バー、粉末、食物、食物サプリメント、医薬食品、液体、飲料、エマルジョン、またはこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項30記載の方法。
【請求項３６】
関節炎および可動性の減少を治療するための栄養強化された製剤であって、安定化米糠誘導体および少なくとも1つの栄養強化剤を含む製剤。
【請求項３７】
安定化米糠誘導体が、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、およびこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項36記載の製剤。
【請求項３８】
栄養強化剤が、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物からなる群より選択されるメンバーである、請求項36記載の製剤。
【請求項３９】
粉末である、請求項36記載の製剤。
【請求項４０】
液体である、請求項36記載の製剤。
【請求項４１】
哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少するための方法であって、トコール組成物を投与する工程を含み、これにより哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少する方法。
【請求項４２】
跛行または可動性の減少を治療するための方法であって、トコール組成物を投与する工程を含み、これにより跛行または可動性の減少を治療する方法。
【請求項４３】
プロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害するための方法であって、トコール組成物を投与する工程を含み、これによりプロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害する方法。
【請求項４４】
トコール組成物を含む、関節炎および可動性の減少を治療するための製剤。
【請求項４５】
クリームである、請求項44記載の製剤。
【請求項４６】
哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少するための方法であって、安定化米糠誘導体を投与する工程を含み、これにより該哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少する方法。
【請求項４７】
安定化米糠誘導体が、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、およびこれらの混合物からなる群より選択されるメンバーである、請求項46記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2001年7月23日に出願された米国出願第60/307,588号に対する優先権を主張し、その開示は、全ての目的のために参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、関節の炎症、疼痛、および可動性の減少を治療するための、栄養強化製剤、およびこのような製剤を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
関節疾患および傷害は、広範囲にわたり、かなりの不快感を引き起こし得るものであり、過去の仕事に何十億ドルもの費用がかかっている。これらの疾患および傷害の症状は、炎症、跛行、可動性の減少、および疼痛を含む。
【０００４】
関節炎は、多因子性の変形性関節症であり、これは年とともに進行し、関節硬直、炎症、および疼痛を生じる。関節は、2つの骨が接するところで形成される。健康な関節骨は、衝撃吸収材として作用する海綿状軟骨に覆われており、関節空間を覆っている滑膜によって滑液が分泌され、摩擦を予防する潤滑剤として作用する。骨関節炎およびリウマチ様関節炎の2つの主要な関節炎のタイプがある。
【０００５】
骨関節炎（osteoarthritis）は、特に尻および膝のような大きな関節における軟骨（関節間のクッション）の、進行性の変性および摩耗によって生じる症状である。これは、加齢に関連した正常な変性プロセスであり、正常な摩耗および破損の後に段階的に生じる。過体重であったり、悪い遺伝子を受け継いでいたり、または単に老化することにより、問題を更に悪化させ得る。世界中で、60歳を超える年齢の人々のほぼ80%が、この疾患で苦しんでいる。OAは、関節において、軟骨の崩壊と共に始まり、疼痛、炎症、および進行性の硬直を生じる。運動を介した関節の強化、体重維持、および非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）により、症状を軽減することができる。骨関節炎では、骨粗鬆症（ホルモンの不均衡のために骨カルシウム再吸収が生じる症状）を伴うことが多く、骨をさらにもろくし、頻繁に骨折を引き起こすことがある。
【０００６】
リウマチ様関節炎（rheumatoid arthritis）は、プロスタグランジンを介した関節疾患であり、小さな関節、特に手指および足指に回復不能な不具を引き起こす。この症状は対応が困難であり、プロスタグランジン合成酵素阻害剤のみが患者の苦痛をいくらか軽減することができる。本質的には、体の免疫系が軟骨を攻撃し、白血細胞（白血球）がコラーゲンを攻撃する。免疫修飾物質であるスタチン剤が頻繁に使用されているが、これらは重篤な副作用を有する。一時的な軽減はNSAIDによっても得られることがある。しかし、これらの薬剤の過剰使用は潰瘍を引き起こし得る。
【０００７】
軟組織リウマチは、体の多くの部分が様々な理由により影響を受け得る症状である。多くの例では、軟組織リウマチは、捻挫、テニス肘、またはランナーズ膝などのスポーツで誘導される傷害である。軟組織とは、靭帯、腱、および腱鞘である。靭帯は、骨を連結する組織の帯である。腱は、筋を骨に連結する組織の帯である。腱鞘は、腱を包囲して滑らかに動くようにする組織である。これらの軟組織のいずれに対する傷害も、炎症、疼痛、および硬直を生じ得る。これらの症状は、典型的には数日から数週間以内にすみやかに一掃され、通常、NSAID、患部の冷却、および休養によって治療される。それにもかかわらず、これらの傷害は、かなりの不快感を引き起こし、仕事の生産力を減少し得るので、回復の促進は、なお望ましい。
【０００８】
NSAIDの使用に加えて、炎症性反応は、多数の他剤の使用を介して調節することができる（Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics" eds. Hardmanら、Ninth Edition, McGraw-Hill Publishing, 1996を参照されたい）。残念なことに、現在利用できる一定の抗炎症薬は、癌化学療法剤、典型的には抗腫瘍剤としてのこれらの初期用途を反映した細胞毒性効果を生じる。たとえば、急性炎の治療のために使用されることが多いコルチコステロイドは、クッシング様の特徴の誘導、皮膚非薄化、感染に対する感受性の増大、および視床下部下垂体副腎軸の抑制などの重大な副作用が明らかである。
【０００９】
上記の通りの関節の傷害および症状は、イヌ、ネコ、およびウマなどの家畜化された動物を含む多くのその他の哺乳類もかかる。特に、ウマは、スポーツ競技への参加または農作業のための使用により、しばしばかなりの関節傷害を持続する。傷害性関節疾患による跛行は、ウマにおいて一般的な臨床課題であり、ウマ産業における財政的な損失の最も重要な原因のうちの1つである。
【００１０】
近年、ウマ産業（競走、カッティング、レイニング、ハンター-ジャンパー、馬場馬術、ロデオ、バレル競走を含む）の全ての側面において、興行馬の跛行に対応して、除去する、減少させる、または少なくとも援助するために、フェニルブタゾンなどのNSAIDS（非ステロイド性抗炎症薬）が使用されている。残念なことに、NSAIDSは、処方および／または獣医の調剤を必要とし、高価であり、かつ中程度に重篤な、時に破局的でさえある副作用を伴う。
【００１１】
以前に記載したとおり、ヒトおよび動物の両方の治療のためのこのような方法では、一時的な軽減を可能にし、および／または長期の使用による副作用を示すだけである。したがって、副作用を伴わずに長期間使用することができ、また、傷ついた／病気にかかった関節の再建を促進する安全かつ有効な治療が必要とされる。本発明は、この要求およびその他の要求を満たす。
【発明の開示】
【００１２】
発明の簡単な概要
今回、驚くべきことに、安定化米糠誘導体（かなりの量の有効な植物栄養素および抗酸化成分を有する）が、関節炎疼痛および炎症に関連した疼痛の除去において優れた効果を有することが見出された。ある微量の草本成分によってこれらの誘導体を栄養強化すると、これらの作用が増強される。安定化米糠誘導体および栄養強化剤を含む栄養強化された製剤は、炎症、疼痛、跛行、および可動性の減少を減ずる。これらの栄養強化された製剤は、このような症状のための現在存在する製剤よりも有効であり、速効作用を有し、かつ低用量を必要とする。
【００１３】
このように、本発明は、哺乳類における炎症性疾患を治療する、または炎症性の反応を減少するための方法であって、安定化米糠誘導体および栄養強化剤を投与する工程を含む方法を提供する。安定化米糠誘導体は、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化された画分、またはこれらの混合物を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、安定化米糠誘導体は、米糠油または可溶化された画分である。栄養強化剤は、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、またはブドウ種子抽出物を含み得るが、これらに限定されない。好ましい態様において、投与する工程は、製剤の摂取を含み、炎症性疾患は、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、および軟組織リウマチを含む（しかし、これらに限定されない）骨関節の疾患である。哺乳類は、典型的にはヒトまたはウマである。
【００１４】
もう一つの側面において、本発明は、哺乳類における跛行または可動性の減少を治療するための方法であって、安定化米糠誘導体および栄養強化剤を含む製剤の投与を含む方法を提供する。
【００１５】
さらにもう一つの側面において、本発明は、哺乳類における疼痛を減少させるための方法であって、安定化米糠誘導体および栄養強化剤を含む製剤の投与を含む方法を提供する。
【００１６】
さらにもう一つの側面において、本発明は、プロスタグランジンシンセターゼ活性を減少するための方法であって、安定化米糠誘導体および栄養強化剤を含む製剤の投与を含む方法を提供する。
【００１７】
もう一つの側面において、本発明は、関節炎および可動性の減少を治療するための、安定化米糠誘導体および栄養強化剤を含む製剤を提供する。ある態様において、栄養強化剤は、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、またはブドウ種子抽出物である。
【００１８】
また、トコール組成物を投与する工程を含む、炎症性疾患、跛行、および可動性の減少の治療のための製剤および方法を提供する。
【００１９】
これらの側面およびその他の側面は、以下の詳細な記載および実施例を読んだ時に、より明らかになるであろう。
【００２０】
定義
本明細書および請求項において使用される以下の用語は、別に特定しない限り、以下で与えられる意味を有する。
【００２１】
「栄養強化剤」の用語は、関節の病的状態、たとえば炎症性疾患、跛行、可動性の減少、疼痛、その他を治療する安定化米糠誘導体の能力を改善する任意の薬剤をいう。好ましい栄養強化剤は、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、ブドウ種子抽出物、およびその組み合わせを含む。
【００２２】
「グルコサミン誘導体」の用語は、硫酸グルコサミンおよびN-アセチルグルコサミンなどのグルコサミンの修飾されたバージョンをいう。これらの誘導体は、プロテオグリカンの基礎単位であり、これらは、軟骨合成に使用される。
【００２３】
「メチルスルホニルメタン」（MSM）の用語は、硫黄供与体である化学物質をいう。硫黄アミノ酸の枯渇は、関節炎を引き起こす。硫黄化合物は、プロテオグリカンおよびグルコサミノグリカンの合成を助け、基本的な軟骨基質を形成する。
【００２４】
「ユッカ濃縮物」の用語は、ユッカ植物の根の標品をいう。ユッカは、ステロイド性サポニン（サラサポニン：sarasaponin）が豊富な砂漠植物である。このサポニンは、体でのコルチゾンの産生を助け、コルチゾール／DHEA比を改善する。
【００２５】
「ブドウ種子抽出物」の用語は、抗酸化剤効果を有するブドウ種子からの抽出物をいう。
【００２６】
「投与する工程」の用語は、特定の症状を有する哺乳類に治療薬を導入する方法をいう。このような投与は、薬剤の投与のための種々の標準的な経路のいずれか1つによるもの、すなわち局所的、経口的（哺乳類による摂取）、非経口的、その他であってもよい。
【００２７】
「跛行または可動性の減少を減ずる」の用語は、任意の関節の機能を改善することをいう。関節機能は、可動域および運動の間の不快感または疼痛の存在などのパラメータを評価することによって測定することができる。
【００２８】
「骨関節の、またはその周りの疼痛を減少させる」の用語は、骨関節のまわりに局在する疼痛を軽減することをいう。
【００２９】
「プロスタグランジンシンセターゼ」（プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼとも呼ばれる）の用語は、アラキドン酸のプロスタノイドへの変換を触媒するシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素をいう。
【００３０】
「骨関節の疾患」の用語は、関節の正常な機能、すなわち可動域、重さに耐える能力などが損なわれる場合、または関節の使用により、不快感もしくは疼痛を伴う場合の任意の症状をいう。これらの症状は、関節傷害が初発症状であるもの、または多数の症状を有する障害のものを含む。これらの障害は、典型的には、骨、関節嚢、軟骨、腱、靭帯、腱鞘、嚢、滑液、その他に影響を及ぼす。関節の一般的な疾患は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、痛風、狼瘡、腱炎、滑液嚢炎、手根管症候群、捻挫、その他を含む。
【００３１】
「骨関節炎」の用語は、通常、関節を保護してそれを衝撃から保護する軟骨が崩壊する、変形性骨関節症をいう。
【００３２】
「リウマチ様関節炎」の用語は、関節のライニング（滑膜）の炎症を伴う自己免疫性疾患をいう。厚くなった滑膜は、包囲する靭帯および骨を侵食し得る。
【００３３】
「軟組織リウマチ」の用語は、靭帯、腱、および腱鞘などの体の軟組織が傷害された症状をいう。
【００３４】
「トコール」の用語は、抗酸化剤の性質を有するトコフェロールおよびトコトリエノールとして知られるE複合体ビタミンをいう。これらのビタミンには、少なくとも10の異なる異性体の形態がある。「トコール組成物」の用語は、トコールを含む任意の組成物をいう。
【００３５】
本明細書において使用されるものとして、「酵素処理した安定化米糠誘導体」の用語は、15%〜約35%の水性スラリーw/wの水溶液と安定化米糠を混合し；水性米糠スラリーに酵素を添加してデンプンをデキストリンに転換し、次いでデキストリン溶液を直接乾燥させて酵素処理した安定化米糠誘導体を形成させることによって作製された、酵素処理した安定化米糠をいう。酵素処理した安定化米糠は、約20%〜約30%の総食物繊維を含む。
【００３６】
本明細書において使用されるものとして、「GRAS」の用語は、食品添加物に関して一般的に安全であるとみなされたものを意味する。
【００３７】
本明細書において使用されるものとして、「安定化米糠誘導体の可溶化画分」の用語は、分離プロセスの際の画分をいう。特に、安定化米糠水性スラリーを酵素処理した後、次いで水溶液から不溶性画分が沈殿する遠心機にポンプで送りこむ。水性物質を乾燥機にポンプで揚げ、次いで乾燥する。この乾燥した水性部分が、可溶性画分を生じる。成分部およびこれらの割合は、以下の表に一覧を示してある。
【００３８】
発明の詳細な説明および好ましい態様
I.本発明の方法および製剤に使用される化合物
本発明の方法および製剤に使用される化合物は、安定化米糠誘導体を含み、これには、米糠油、酵素処理した安定化米糠、可溶化画分、またはこれらの混合物を含み得るが、これらに限定されない。好ましくは、安定化米糠誘導体は、米糠油または可溶化画分である。本発明の製剤および方法に使用されるその他の化合物は、栄養強化剤を含み、これらには、グルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、ブドウ種子抽出物、クルクミン、ショウガ粉末、ボスウェリン（boswellin）、アスワガンダ（aswagandha）、および麻実油を含み得るが、これらに限定されない。また、本発明の化合物は、トコールなどの米糠誘導体の活性成分の抽出物を含んでいてもよい。
【００３９】
A.安定化米糠誘導体
収穫された米（籾米としても知られる）では、穀粒が米外皮によって完全に包まれている。精製プロセスにより外皮を除去し、これにより玄米を得る。次いで、白米を生成するために、外側の褐色層を研磨による精製プロセスによって除去する。分離された褐色層は、米糠と称される。
【００４０】
米糠は中果皮、すなわち玄米を精製または研摩することによって得られる外皮および米粒の間の部分である。これは、籾米の約10%を構成する。これは、飼料として一般的に使用されている。これは、いくつかの有効な微量栄養素の他に、約18〜24%の脂肪、約25%の食物繊維、約14%のタンパク質、および約45%の総炭水化物を含む。これは、いくつかの有効な抗酸化物の他に、B複合体ビタミン、ビタミンEおよびその異性体、並びにカリウム、マグネシウム、および亜リン酸のようなミネラルが豊富である。
【００４１】
安定化米糠は、商業的に購入することができ、または種々の方法を使用して調製することができる。大部分の米糠の安定化方法は、存在するリパーゼの不活性化、ペルオキシダーゼの不活性化、および微生物の不活性化を生じるが、米糠中にはなおも高レベルの抗酸化物を維持している。安定化およびプロセシングの一般的な考察については、Rice Science and Technology、W. E. MarshallおよびJames I Wadswoth編 (1994) 第390-404頁を参照されたい。
【００４２】
安定化された米糠は、Producers Rice Mill Inc. (Stuttgart, Arkansas), Riceland Foods (Stuttgart, Arkansas), Riviana Foods, Inc. (Houston, Texas), Uncle Ben's Inc. (Houston, Texas)およびThe RiceX（商標） Company (El Dorado Hills, California)から商業的に入手可能である。異なる製造業者に由来する場合、異なる安定化プロセスのために、安定化米糠の組成および安定化の特徴が異なるであろう。
【００４３】
本発明に使用するための米糠誘導体を生成するためには、まず米糠を安定化させ、次いで、これを少なくとも2つの画分にさらに分ける。これらは、安定化米糠可溶性誘導体および安定化米糠不溶性誘導体を含むが、これらに限定されない。好ましくは、米糠誘導体の分離は、非化学的プロセス、すなわち酵素プロセスを含む。このプロセスでは、好ましくは、以下にその概略について述べるように、分離または分画が行われる。
【００４４】
安定化米糠を、飲用水で約15%〜約35%のスラリー、好ましくは20〜25%のスラリーにする。酵素（これは、デキストラナーゼ、マルターゼ、α-アミラーゼ、およびその他の種々の炭水化物切断酵素を含み得るが、これらに限定されない）をバッチに添加して、デンプンをデキストリンに変換する。スラリーを、たとえば水蒸気噴射料理器具、熱交換器、またはその他の加熱方法を使用して、約150°F〜約200°Fに加熱する。次いで、スラリーをポンプで水平な遠心機に揚げて、不溶解性画分を分離する。不溶性画分を回収し、次いでベルト乾燥機で乾燥し、その後粉末に粉砕した。この粉末が、安定化米糠不溶画分である。水性の物質をドラム乾燥機にポンプで揚げ、次いで乾燥する。この乾燥した水性部分が、安定化米糠可溶化画分を生じる。
【００４５】
酵素処理した安定化米糠は、上記の通りに米糠スラリーを使用して生成することができる。酵素処理した安定化米糠誘導体を作製するためのプロセスは、水溶液と安定化米糠を混合して約15%〜約35%の水性米糠スラリー、好ましくは20%〜約30%w/wの水性米糠スラリーを形成すること；水性米糠スラリーに酵素を添加して、デンプンをデキストリンに転換すること；これにより酵素処理したスラリーを形成し、次いで酵素処理したスラリーを直接乾燥させて、酵素処理した安定化米糠誘導体を形成することを含み得る。
【００４６】
好ましくは、酵素をスラリーに添加した後、スラリーを約150°F〜約200°Fに加熱する。次いで、スラリーを乾燥し、ここで乾燥は、ベルト乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、および自然乾燥などのプロセスによって達成される。
【００４７】
また、これらの安定化米糠誘導体は、カリフォルニアのNutraStarおよびRiceX（商標）Companyから商業的に入手可能である。本発明の目的のために、安定化米糠は、StaBran（商標）としてNutraStarから、またはStabilized Rice BranとしてRiceX（商標）から入手可能である。可溶性誘導体は、非化学的に予め消化して不溶性繊維から分離したRiSolubles（商標）としてNutraStarから、またはRiceX（商標）Ricelin（商標）としてRiceX（商標）Companyから入手可能である。NutraStarおよびRiceX（商標）Companyは、カリフォルニアのエルドラドヒルズ（El Dorado Hills, California）に位置する。米糠油は、ピーナッツ油などの油を抽出するための当分野において既知の標準的な方法を使用して米糠から抽出される。不溶性の誘導体は、RiceX（商標）Fiber Concentrateとして入手可能である。
【００４８】
これらの誘導体は、百（100）より多い強力な抗酸化物を有することが示されている。主要な抗酸化剤のビタミンE、並びにトコフェロール（T）およびトコトリエノール（T3）として知られるその異性体は、ひとまとめにトコールと呼ばれている。トコールの豊富な物質は、トコフェロール（T）、トコトリエノール（T3）、およびトコトリエノール様（T3様）化合物から選択される1つまたは複数の化合物を含む混合物である。安定化米糠は、ビタミンEが最も多い天然の供与源である。
【００４９】
安定化米糠誘導体中の抗酸化物は、γ-オリザノール、β-カロチン、既知のいくつかのフラバノイド、フィトステロール、リポ酸、およびフェルラ酸を含むが、これらに限定されない。これらの化合物のいくつかは、高濃度で存在し、任意の既知の天然の供与源中よりも多い。
【００５０】
米糠および米糠栄養組成物のプロセシング、並びに本発明の製剤に使用される安定化米糠誘導体のその他の側面は、表題「高コレステロール血症、高脂血症、およびアテローム性動脈硬化症を治療するための方法」の発行された米国特許第6,126,943号および許可された米国特許出願番号第09/624,474号にさらに記載されており、これらは両方とも参照として本明細書に組み入れられる。
【００５１】
以下の表Iには、リパーゼを不活性化するための非化学的処理がされた安定化米糠および胚を含むNutraStar StaBran（商標）の製品データシートを記載する。
【００５２】
（表１）NutraStar StaBran（商標）Regular製品データシート
2005501043.tif 000003
【００５３】
以下の表IIには、非化学的に予め消化し、不溶性の繊維を分離した安定化米糠および胚を含むNutraStar RiSolubles（商標）製品データシートを記載する。
【００５４】
（表２）NutraStar RiSolubles（商標）製品データシート
2005501043.tif 000004
【００５５】
以下の表IIIに、米糠油の製品データシートを記載する。
【００５６】
（表３）精製米糠油の製品データシート
2005501043.tif 000005
【００５７】
（表４）NutraStarの米糠製品の抗酸化物
2005501043.tif 000006
【００５８】
B.栄養強化剤
本発明の製剤および方法に使用されるその他の化合物は、栄養強化剤を含み、これらにはグルコサミン誘導体、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、ブドウ種子抽出物、クルクミン、ショウガ粉末、ボスウェリン（boswellin）、アスワガンダ（aswagandha）、および麻実油を含み得るが、これらに限定されない。
【００５９】
硫酸グルコサミンおよびN‐アセチルグルコサミンは、甲殻類の殻から抽出することができる。ユッカ濃縮物は、ユッカ植物の根に由来する。メチルスルホニルメタン、クルクミン、ショウガ、およびボスウェリン（boswellin）、アスワガンダ（aswagandha）、および麻実油は、植物供与源に由来する。
【００６０】
C.安定化米糠の活性成分の抽出物
ある側面において、上記した活性成分は、安定化米糠誘導体から抽出することもでき、それぞれ炎症、疼痛、跛行、および可動性の減少を治療するために使用することができる。
【００６１】
II.方法および製剤に使用される化合物の活性
本発明は、米糠誘導体およびこれらの活性成分の抽出物が、炎症反応、疼痛、跛行、および可動性の減少の治療に有用であるという発見に基づく。これらの成分は、相乗的に作用するようであり、米糠誘導体に存在する個々の化合物を評価するときには予想されない増強された効果がもたらされる。米糠誘導体に存在する濃い植物栄養素および抗酸化剤の間で相乗的活性が生じると考えられる。
【００６２】
いかなる特定の理論によっても縛られないが、米糠誘導体の安定度における個々の生物活性成分の作用機構は、以下ものを含むと考えられるが、これらに限定されない：
1.フィトステロール：β-シトステロールおよびそのグリコシドは、免疫機能を改善する。
2.γ-オリザノールは、抗酸化剤および抗炎症剤として作用する。
3.トコトリエノールは、プロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害し、これは、炎症誘発性のサイトカイン（IL-4）を抑制して抗炎症サイトカイン（IL-2）を増加させることによって炎症性反応を減少する。
4.トコフェロールは、抗酸化剤として作用する。
5.マグネシウムなどのミネラルおよびその他の微量物質は、カルシウムの吸収を増大して健康な骨ミネラル化を助ける。
6.コラーゲン・マトリックスのプロテオグリカンは、米糠誘導体に由来するアミノ酸プールおよび多糖ユニットから合成される。
7.米糠産物に存在する、フェルラ酸、トコフェロール、およびγ-オリザノールなどのポリフェノールは、関節機能を助ける強力な抗酸化剤である。
8.米糠産物におけるω-3脂肪酸は、抗炎症性サイトカインを増強して炎症誘発性サイトカインを阻害する。これらは、強力なCOX-2阻害剤でもある。
【００６３】
本発明は、安定化米糠誘導体をその他の生物活性化合物と共に投与することが、炎症反応、疼痛、跛行、および可動性の減少を治療するために特に有用であるという発見にさらに基づく。このような栄養強化された製剤は、このような症状のための現在存在する製剤よりも有効であり、より速効作用を有し、かつ低用量を必要とする。ある例において、これらの成分は、相乗的に作用し、単独でまたは相加的に作用する個々の化合物よりも優れた増強された効果をもたらす。製剤に存在する個々の生物活性化合物を評価するときには、この相乗作用は、完全に予想外である。
【００６４】
いかなる特定の理論によっても縛られないが、これらの成分の作用機構には、以下のものを含む（しかし、これらに限定されない）と考えられる：
1.ユッカ濃縮物は、ステロイド性サポニンに富んでおり、これがコルチゾン産生を増大する。コルチゾンは、抗炎症効果を有する。
2.n-アセチルグルコサミンおよび硫酸グルコサミンなどのグルコサミン誘導体は、損傷を受けた結合組織の修復を促進する。特に、これらの誘導体は、軟骨産生を促進する。
3.メチルスルホニルメタンは、コラーゲン合成のための硫黄供与体である。これは、滑液を維持してビタミンC、ビオチン、およびパントテン酸の吸収を容易にする。
4.ブドウ種子抽出物は、関節におけるフリーラジカル損傷を防止するのを助ける強力な抗酸化剤である。
5.クルクミンおよびショウガ粉末は、抗炎症効果を有する。
6.ボスウェリン（Boswellin）は、プロスタグランジン合成酵素阻害剤である。
7.アスワガンダ（Aswagandha）は、COX-2阻害剤である。
8.麻実油は、ω-3脂肪酸に富んでおり、これは、抗炎症効果を有する。
【００６５】
上で議論した本発明の化合物の作用機構は、正しいと考えられるが、決して本発明を限定するものとしてみなされるべきではない。本発明の種々の態様は、本発明の理論上の土台を記載するために使用したモデルにかまわず実施されてもよいことは、当業者であれば理解するであろう。
【００６６】
炎症性反応を反映し、かつこれらの障害に対する種々の治療効果の評価において予測的価値を有すると一般に考えられる動物モデルは、本明細書に記載された化合物の治療効果を評価するために利用することができる。実施例1に記載したとおり、関節炎および跛行における化合物の効果は、傷害により誘導された炎症を有するウマにおいて評価することができる。または、炎症および可動性の改善は、コラーゲンで誘導されるリウマチ様関節炎マウスモデルで測定することができる（Enokida Mら、（2001）Bone 28(1)：87-93を参照されたい）。
【００６７】
III.本発明の方法に使用される製剤および投与量
また、本発明は、栄養強化剤と共に安定化米糠誘導体およびこれらの抽出された活性成分の種々の製剤を提供する。これらの製剤は、機能性食品製剤および標準的な薬学的組成物を共に含む。
【００６８】
A.機能性食品
本発明の機能性食品製剤は、粉末、食物、食物サプリメント、医薬食品、液体、飲料、乳濁液、またはこれらの混合物などの様々な形態をとることができる。
【００６９】
哺乳類の食餌に、米糠誘導体の栄養強化された製剤を取り入れるためには、単に別の食物（すなわち、サラダ、パン、穀類、その他）に製剤を振りかけること、多穀物インスタント穀類の主要成分にすること、焼いた製品（パン、マフィン、ワッフル、その他）、パスタ、健康的なデザート、および軽食（アスレチックバー、健康飲料、その他）、および高繊維食物にこれを組み込むことといった種々の選択枝を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
ヒトに投与するためには、米糠誘導体の栄養強化された製剤は、好ましくは、飲料、カプセル、またはバーである。これらの製剤は、典型的には安定化米糠または米糠油の可溶化画分を含む。このような製剤は、関節の健康を促進するグルコサミン誘導体（n-アセチルグルコサミン、硫酸グルコサミンなど）、メチルスルホニルメタン、ユッカ濃縮物、およびブドウ種子抽出物を含む（しかし、これに限定されない）栄養強化剤をさらに含む。製品の風味および粘稠性を改善する添加物も製剤に含まれる。特に好ましい製剤および用量は、実施例2に記載する。
【００７１】
動物に投与するためには、米糠誘導体の栄養強化された製剤は、粉末または液体である。これらの製剤は、典型的には米糠または米糠油の可溶化画分を含む。このような製剤も、グルコサミン誘導体（n-アセチルグルコサミン、硫酸グルコサミンなど）、メチルスルホニルメタン、およびユッカ濃縮物を含む（しかし、これらに限定されない）栄養強化剤を含む。製品の風味および粘稠性を改善する添加物もまた、製剤に含まれる。特に好ましい製剤および用量は、実施例2に記載する。
【００７２】
B.薬学的組成物
その他の好ましい態様において、本発明の製剤は、種々の経路を経て、好ましくは経口的に、または局所的に投与するために、並びに治療的なおよび／または予防的な投与のために適した薬学的組成物である。本発明に使用される多くの適切な製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed., 1985)において、およびDermatological Formulations： Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Inc., 1983において見出され、両方とも参照として本明細書に組み入れられる。さらに、ドラッグデリバリーのための方法の簡単な総説については、参照として本明細書に組み入れられる、Langer, Science 249: 1527-1533, 1990が参照されたい。本明細書に記載される薬学的組成物は、当業者に既知の方法で、すなわち従来の混合、溶解、すりつぶし、乳化、カプセル化、包囲、または凍結乾燥するプロセスで製造することができる。本方法および賦形剤は、単に例示的であり、決して限定的ではないことが認識されるであろう。
【００７３】
1.局所的投与
より詳細には、これらの化合物は、ジェル、水溶性（たとえば、K-Y）ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐薬、スプレー、乳濁液、食塩水、ジメチルスルホキシド（DMSO）ベースの溶液などの、局所的または局所の投与に適した固体、半固体、または液体状態の標品に処方することができる。一般に、K-Yゼリーなどのより高密度のキャリアでは、活性成分に対する曝露が遅延された領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域に対してより速攻性に活性成分の暴露を提供するが、効果は一般に長く続かない。
【００７４】
また、薬学的組成物は、皮膚の角質層透過障壁を超える治療的分子の透過を増大させ、または送達を援助する化合物である、適切な固体相もしくはゲル相キャリアまたは賦形剤を含んでいてもよい。これらの透過を増強する分子の多くが、局所製剤の分野の当業者に既知である。このようなキャリアおよび賦形剤の例は、湿潤剤（たとえば尿素）、グリコール（たとえばプロピレングリコール）、アルコール（たとえばエタノール）、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、界面活性剤（たとえばミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（たとえばメントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、ORGELASE、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
2.経口投与
本発明の方法に有用な化合物の経腸の投与は、単一の、または多数の用量において投与できる。化合物は、様々な剤形の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて投与されてもよい。たとえば、カプセル、ロゼンジ、硬いキャンディ、粉末、スプレー、水性懸濁液、エリキシル、シロップなどを種々の薬学的に許容される不活性キャリアと共に処方してもよい。このようなキャリアは、固体の希釈剤または充填剤、無菌の水性媒体、および種々の非毒性有機溶媒を含む。
【００７６】
タブレットは、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を、デンプン（好ましくは、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸、および一定のケイ酸錯体などの種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチン、およびアカシアなどの結合剤と含んでいてもよい。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、タブレット化の目的には非常に有用であることが多い。また、同様のタイプの固体組成物は、軟らかいおよび硬い充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用されてもよく；この点について好ましい物質は、また、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを含むであろう。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望まれるときは、その中の必須の活性成分を、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、並びに望まれるのであれば、乳化剤および／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々の組み合わせなどの希釈液と組み合わせてもよい。
【００７７】
3.用量
本方法における使用に適した薬学的組成物は、活性成分が治療的にまたは予防的に有効な量で含まれる組成物を含む。投与される化合物または組成物の量は、もちろん、治療される被検体に、被検体の重量、苦痛の重篤さ、および投与の方法に依存するであろう。経腸の投与のための典型的な用量は、1日あたり約2グラム〜約100グラムの量である。有効な量の決定は、特に上に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００７８】
本明細書に使用されるものとして、「有効な量」または「治療的に有効な量」は、医学的症状の治療、すなわち疼痛、発赤、炎症、跛行、またはその他のいずれかの症状の減少を生じる、本発明の方法に使用される任意の化合物または製剤の量をいう。または、「有効な量」は、腫脹、炎症、発赤、患部の大きさ、可動域などのあらゆる検出可能な症状の減少などの症状をモニターすることによって決定してもよい。本発明において、「予防的に有効な量」は、医学的症状の発症または再発を防止する任意の本化合物の量をいう。たとえば、「予防的に有効な量」は、関節における炎症性の疾患の発症から被検体を保護する量である。
【００７９】
本発明の方法に使用されるいずれの化合物または製剤についても、治療的に有効な用量は、まず初めに当業者に周知の動物モデル（上記されたもの）から推定できる。このような情報は、より正確にヒトにおける有用な用量を決定するために使用することができる。また、初期用量は、インビトロまたはインビボにおけるデータから推定することもできる。
【００８０】
また、初期用量は、モデルアッセイ法において、本発明の方法で使用される化合物の有効性を、既知の化合物の有効性と比較することによって処方することもできる。たとえば、初期用量は、モデルアッセイ法における化合物の有効性を、本症状の治療に効果を示したその他の化合物の有効性と比較することによって処方することができる。この方法では、初期用量は、本発明の方法に使用される化合物および対照化合物についてモデルアッセイ法において得られる有効濃度の比に、対照化合物の有効な用量を掛けることによって得ることができる。たとえば、本方法に有用な化合物が、既知の化合物のモデルアッセイ法における有効性の2倍である（すなわち、化合物のEC50は、同じアッセイ法における既知の化合物のEC50の半分に等しい）場合、化合物の有効な初期用量は、既知の化合物についての既知の用量の半分であると考えられる。これらの初期指針を使用して、当業者であれば、容易にヒトまたはその他の哺乳類における有効な用量を決定することができるであろう。
【００８１】
用量および間隔は、治療的な効果を維持するのに十分な活性化合物のレベルを提供するように、それぞれ調整されてもよい。当業者であれば、過度の実験をすることなく治療的に有効な局所的用量を最適化することが可能であろう。
【００８２】
4.その他の抗炎症性薬剤との組み合わせ
薬学的剤形において、本方法では、化合物がこれらの薬学的に許容される塩の形態で投与される製剤を使用することができ、またはこれらは、単独で、もしくはその他の薬学的に活性な化合物と適切に結合し、並びに組み合わせて使用してもよい。本発明の製剤において使用する特定の薬剤は、たとえば局所麻酔剤、反対刺激薬、抗炎症薬、または炎症性の疾患または症状に対して治療的な効果を有する任意の薬剤を含む。
【００８３】
好ましい抗炎症薬は、処方薬および大衆薬の局所的およびエアロゾルのコルチコステロイド、並びにサリチル酸塩、コルヒチン、パラ-アミノフェノール、プロピオン酸、マクロライド免疫抑制薬、ダプソン、クロベタソール、ハロベタソール（halobetasol）、ジフロラゾン、ピロキシカム、ケトロラック（ketorolac）、ケトプロフェン、インドメタシン、および特異的なシクロオキシゲナーゼ阻害薬を含む非ステロイド系消炎薬を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
好ましい反対刺激薬は、グリセロール、コルチコステロイド、およびサリチル酸塩を含むが、これらに限定されない。好ましい麻酔薬は、リドカイン、コカイン、ブピバカイン(bupivicaine)、メピバカイン(mepivicaine)、エチドカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、ベンザカイン（benzacaine）、プリロカイン、ベノキシネート、ジブカイン、ジクロニン（dyclonine）、プラモキシン（pramoxine）、メントール、レゾルシノール、チモール、およびカンファと共に、アミド麻酔薬および反対刺激薬を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
また、本症状の治療に潜在的な効力を有するその他のいずれの化合物を使用することもできる。
【００８６】
5.投与経路
本方法に有用な組成物は、経口、非経口的、または局所的な経路などの様々な経路を使用して患者に投与できる。本組成物は、典型的には局所的な適用で患者に投与され、ここで「局所的な適用」または「局所的に適用される」とは、局所注入、局所投与、または疾患の部位で本発明の方法に使用される化合物を比較的高濃度にするような任意の方法のいずれかによって、疾患の局所的部位に組成物を投与することをいう。このように、化合物の投与は、疾患または症状の部位に組成物を局所的に適用すること、すなわち患部の皮膚または粘膜に対しての製剤の直接適用によることを含む種々の方法で達成することができる。さらに、組成物は、注射のために処方して、局所的に疾患または症状の部位に注射する、たとえば疾患の部位に局所的皮下注射することもできる。
【００８７】
6.局所適用のための領域
本方法に有用な組成物は、局所的症状または体の広い領域もしくは体全体さえも覆う領域をおかす症状を含む、本症状のいずれかの任意の部位に適用することができ、皮膚および／または粘膜に適用することができ、顔、額、顎、眼、眼瞼、眉、鼻端、鼻端の近くの皮膚、頬、耳、口、舌、頬の内部、歯茎、頭部、毛、頭皮、首、胸部、背、背下部、腋窩、腋窩の皮膚のしわ、肘、肘襞、手首、踝、脚、腕、手首の内側、腕の内側、爪、膝、膝の後ろの領域、手、足、手のひら、足裏、手指、足指、生殖器、またはその他の体のあらゆる患部を含む、体の患部のいずれかに適用することができる。
【００８８】
7.投与頻度
本方法に有用な組成物は、化合物、症状の重篤さ、および治療に対する症状の初期反応に依存して、1回または多数回で投与することができる。たとえば、組成物は、1日あたり1、2、4、またはより多くの回数で投与することができ、1日、2日、4日、7日、またはより多くの日毎に投与することができる。このような治療は、限られた期間、または症状が回復するまで無期限に投与することもできる。組成物は、組成物を患者に適用して、無期限に適用部位に残ったままであることを意味する「リーブオン（leave on）」製品として、または組成物が限られた時間、たとえば一定の秒数、分、時間、その他の間、適用部位に残ったままである「ウォッシュオフ（wash off）」製品として、局所的に適用することができる。
【００８９】
本治療方法は、単独で、またはこれらの症状のためのその他の外科的または非外科的な治療と組み合わせて適用することができることが認識されるであろう。
【００９０】
IV.治療的適用
本発明の製剤および方法は、上記したように、炎症性の疾患または反応を治療するために有用である。好ましくは、これらの炎症性疾患は、骨関節の疾患である。特に好ましい態様において、これらの方法は、骨関節炎、骨粗鬆症、リウマチ様関節炎、および軟組織リウマチなどの炎症性疾患を治療するために使用される。「治療」の用語は、炎症、発赤、疼痛、腫脹、跛行、および可動性の減少を含む（しかし、これに限定されない）これらの炎症性の症状と関連した症状のいずれかを減少することを指すために使用される。
【００９１】
また、本発明の方法は、炎症性の皮膚疾患（たとえば、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、皮層刺激、炎症性の肺疾患もしくは反応（たとえば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、および成人呼吸窮迫症候群）、炎症性の筋骨格の疾患もしくは反応（たとえば、軟組織リウマチ、運動で誘導される傷害、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、および骨関節炎）、炎症性の胃腸疾患もしくは泌尿生殖器の反応（たとえば、腸炎、胃炎、クローン病、間質性膀胱炎、膣炎、および潰瘍性大腸炎）、自己免疫性の疾患もしくは反応（たとえば、炎症性腸疾患、および乾癬）、並びに移植拒絶反応を防止および／または治療するために使用することができる。
【００９２】
さらに、本発明の化合物は、上記した炎症性の筋骨格の疾患、並びにその他の症状から生じる跛行または可動性の減少を治療するために使用することができる。もう一つの好ましい態様において、本発明の方法は、上記した炎症性の筋骨格の疾患、並びにその他の症状から生じる骨関節における疼痛またはまわりの疼痛を治療するために使用される。
【００９３】
実施例
以下の実施例は、例証するために提供され、請求された本発明を限定しない。
【００９４】
実施例1
本実施例は、ウマにおける跛行および関節炎を減少するための安定化米糠誘導体の栄養強化された製剤の有効性を例示する。
【００９５】
本発明の製剤が跛行を改善して関節炎を減少する能力を決定するために、51頭のウマにおいて臨床試験を行った。ウマには、本発明の製剤、および跛行を治療するために使用されるその他の商業的に入手できる治療薬を共に与えた。試験の1日、21日、および50日目に、ウマをビデオ録画した。跛行は、図1に図示したスコアリング系を使用して評価した。種々の製剤による治療と「跛行」の間の相関関係を図2に図示してある。炎症に対する種々の製剤での治療の効果は、21日および50日目にカラゲナンをウマの首に注射し、次いで7時間にわたって注射部位の大きさを観察することによって測定した（図3）。測定可能な量の炎症を誘導するために必要なカラゲナンの量および投与経路を決定するために、試験の開始前に、範囲測定調査を行った。
【００９６】
範囲測定調査を行って、カラゲナン誘導された皮下の皮膚炎症の定量可能な端点を見出し、ウマにおける炎症を減少するためにデザインされた種々の商業的に入手可能な経口製品と比較し、次いでこれらを、比較の12時間前にフェニルブタゾンを静脈内投与したものと比較し、比較開始の1時間再び比較し、経口標品の摂食の開始後21日および50日目に比較した。オートクレーブで滅菌した滅菌水中の2%のカラゲナンの0.1mLの皮下注射は、利用した研究条件下で再現可能なものをもたらした。それぞれの評価日前に静脈内に2回与えた2グラムの用量のフェニルブタゾンは、比較のための炎症の臨床的に有意な減少をもたらした。
【００９７】
本プロジェクトのための潜在的なウマの準備は、全般的な健康、臨床的な健康および健全さの経歴を評価することからなる。適切な場合は、処置の有無にかかわらず治癒するであろう短期の跛行（打撲傷、軟組織損傷、その他）ではなく、長期間にわたる関節炎および／または跛行の存在を検査するためのルーチンの跛行の評価である。個体がこれらの規準を満たす場合、ルーチンに免疫し（破傷風トキソイド、イースタン−ウェスタン・インフルエンザ脳炎、および鼻間質性肺炎）、並びに飼主が費用を負担する。5頭のうちの3頭の臨床的に足の不自由なウマ（トライアルセル「A」および「B」を除く）を含むトライアルセルが完成されると、それぞれの個体には、同定のためのプロジェクト番号を与えた。次いで、それぞれの番号を蹄の前外側に焼印し、左の前端蹄には、日#1、日#21、および日#50に検査を確認するために焼印をおした。
【００９８】
51頭のウマ（予備の1頭と、それぞれ5頭の10群）には、評価する種々の経口製品を消費させるために、必要に応じて、アルファルファおよび／または干し草、カラスムギならびに安定化米糠からなる基礎食を与えた。各セルの5頭のうちの少なくとも3頭が臨床的跛行を示さなければならなかったので、ウマは、トライアルセルに対してランダムに選択しなかった（セル「A」および「B」は、この要求から除外される）。結果に干渉する可能性のあるいかなる理由に対しても、(1)製品の摂食を拒絶した場合、(2)これらがプロジェクトに含まれるもの以外の薬物療法を受けた場合、一旦トライアルの一部として同定されたウマを除外した。
【００９９】
この研究の目的は、入手可能および入手不可能な両方の種々の製品を、単独でまたはお互いに組み合わせて、および組織炎症減少の「ベンチマーク」のNSAIDであるフェニルブタゾンに対して比較することであった。加えて、主観的な評価のために日#1、日#21、および日#50に、足の不自由なウマのビデオを撮影した。跛行状態の改善の観測は、日#1に現れた。
【０１００】
A.材料および方法
範囲測定調査を行って、カラゲナン誘導された皮下の皮膚炎症の定量可能な端点を見出し、商業的に入手可能なおよびまだ入手可能でない種々の機能性食品製品の両方を、ウマの獣医学的抗炎症薬の「ベンチマーク」であるフェニルブタゾンに対して比較した。
【０１０１】
カラゲナン注入のための定量可能な端点の決定では、最終的な滅菌のためにオートクレーブ方法を使用して、200mLの2% w/v滅菌製剤を認定された調剤薬剤師によって作製した。6頭のウマを、製品の初期評価のために選択した。中央頚部の側面、およびたてがみの約3cm下、およびたてがみの流れのどちらかの側面のほぼ8cm×24cmを刈り取った。この領域を70%アルコール精油の皮膚製剤で洗浄した。70%のアルコールに事前に浸したゴム栓を介して挿入した25ゲージ5/8''針を使用して、ライン結核菌注射器に沿って水平にほぼ等距離の刈り取った領域に、防水マーカーを使用して6つの小さい点を直ちに配置し、部分的に乾燥させた。加えて、0.2mL増分の2%のカラゲナン（w/v）を、5つ連続する結核菌注射器に引き入れ、これにより中心を説明できた。次いで、動物を再訓練して、次いで0.1ccの増分を各々の皮膚マーク下の皮内に配置し、洗浄した領域のマークからほぼ3/16''の25ゲージ5/8''針で開始し、消えないマーク下の針の点で終わらせた。外科手袋は使用しなかったが、洗浄後の皮膚汚染を避けるように注意した。イヌのDCVプロジェクトにおいてイヌについて記載されているように、6頭のウマには全て、皮内に注入した。6頭のウマのうちの4頭は、まず2〜3時間以内に12×16mm〜18×22mmの大きさの楕円形様に拡大する炎症性塊を呈したが、数週間後でさえ、最初の大きさを超えて測定可能には消失しなかった。わずかなデジタル圧力を試験領域に適用したときでさえ、塊は軽度から中度に敏感であり、ウマは不安げなようであった。滅菌水によって誘導される初期の腫脹は、カラゲナンの腫脹に近かったが、数時間以内に正常近くに消失した。誘導した腫脹は、トライアル・プロトコールの要求に合わなかったので、第2の投与経路を6頭の異なるウマで行った。第2群の範囲測定調査のウマでは、投与経路だけを変更した。0.1ccの注入は全て、皮内よりも皮下に配置した。投与経路に沿って添加したいかなるカラゲナンも、針を抜くことにより、針誘導部位において消えにくい小疱並びに初発性の測定できる注入後腫脹を誘導する傾向があったので、抑制もまた重要であった。諸事例では、針貫通および皮膚層の下に材料を配置することに対して通常はウマが反応するため、これは最高の環境下および抑制下でも避けられなかった。その他の例において、注射部位におけるわずかな出血は、避けられず、明らかであった。わずかな出血は数時間以内で回復する傾向があり、それぞれの例において、確かに5時間未満に回復する傾向があるので、いずれの場合においても、腫脹を測定して記録した。
【０１０２】
2%のカラゲナンの皮下の配置により生じる腫脹は、大部分は楕円形であり、測定可能で、一過性であった。部位は、最初の0mm×0mmから7時間後の45mm×60mmに変動した。
【０１０３】
範囲測定評価の14日後、次いで最初に使用した6頭のウマのうちの3頭をランダムに選択して、フェニルブタゾンを静脈内に1.0gms投与した。500ポンド体重あたり、5箇所に0.1ccの2%のカラゲナンを再投与し、対照として0.1ccの滅菌水を使用した。全ての注入は、前述したように皮下に与えた。生じた塊の大きさを直ちに測定し、再び1時間ごとの間隔で7時間測定した。生じた腫脹は、極小で、測定可能であり、推奨された用量および一般に使用される頻度で与えられたフェニルブタゾンに対しての比較を提供した。しかし、フェニルブタゾンは、公的賭博用に認可されたトラックにおいてレースの日には使用することができない点に注意されたい。加えて、認可されたAHSA（アメリカウマ協会）は、フェニルブタゾンをいつ、そしてどのくらい競争馬に投与し得るのかを特定する、特別な指針を示している。これは競争のはるか前であろう薬物検定政策を満たすように使用してもよいので、この試験トライアルの間の初期評価、並びに経過観察評価では、フェニルブタゾンの利点を示唆する。これは、炎症の制御にいっそう重要でかつ意味がある経口機能性食品に由来する利点を生じる。現在の指針の下で使用される場合、フェニルブタゾンの利点の一時的な性質は、獣医および騎手などによって以前に認識されているものではなく、「バンドエイド療法」カテゴリーにおかれる。それにもかかわらず、標準的なものとして残ったままであり、炎症／跛行の治療に対する大部分の反応は、来たる数年間はこれにより測定される可能性が高い。
【０１０４】
51頭のウマを10の治療群に選択した。選択されたウマは、年齢、使用、品種、体重、および性についてランダムに選択した。年齢は、1歳〜37歳の範囲であった。使用には、引退したもの、繁殖用牝馬、群れの種雄、ウエスタン公演、ハンター-ジャンパー公演、早期訓練を受けているもの、および訓練されていないものを含む。品種は、クォーターホースおよびクォーターホースの交雑種、サラブレッドの交雑種、アパルーサ種（appaloosa）、およびペイント種（paint）を含む。重量は、ほぼ700ポンド〜1200ポンドの範囲であった。7頭の無処理の雄、27頭の去勢された雄、および17頭の無処理の雌が存在した。ウマは、北西部モンタナの26ヘッドおよび中央アリゾナの25ヘッドを有する（米国）2つの環境の典型的な上流スケールのウマ設備下に収容した。トライアル期間の間の外界温度は、5F〜106Fの範囲であった。全ての製品は、73F〜82Fで貯蔵して、外界温度で与えた。評価する製品の最終的な標的とされる典型的なウマを利用するために、製品が市場に来たときに典型的にみられる条件下で、全ての試みを行った。
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a.負荷用量は、21日間2倍の用量であり、維持用量は、30日間1倍用量である。
b.最大の推奨用量で与えられるcosequinおよびnext level
c.フェニルブタゾンは、投与の12時間前に1gm/500ポンドで与え、投与の1時間前に、カラゲナンを1gm/500ポンドで与えた。セルには、セル「A」および「B」を除いて、最小3頭の臨床的に足の不自由なウマを含む。
【０１０５】
51頭のウマを10の治療群に選択した。選択されたウマは、年齢、使用、品種、体重、および性についてランダムに選択した。年齢は、1歳〜37歳の範囲であった。使用は、引退したもの、 繁殖用の牝馬、群れの種雄、ウエスタン公演、ハンター-ジャンパー公演、早くに訓練を受けているもの、および訓練されていないものを含む。品種は、クォーターホースおよびクォーターホースの交雑種、サラブレッドの交雑種、アパルーサ種（appaloosa）、およびペイント種（paint）を含む。重量は、ほぼ700ポンド〜1200ポンドの範囲であった。7頭の無処理の雄、27頭の去勢された雄、および17頭の無処理の雌が存在した。ウマは、北西部モンタナの26のヘッドおよび中央アリゾナの25のヘッドを有する（米国）2つの環境の典型的な上流スケールのウマ設備下に収容した。
【０１０６】
B.研究の目的
1.0  Wilmington, DEのDVC Biologics, L.P.の指揮のもとでDoylestown, PA所在のWhite Eagle Toxicology Laboratoriesによって行われた研究は、雌のビーグル犬においてカラゲナンで誘導される急性炎症に対する卵粉末の効果を記載した。測定では、炎症の有意な減少を示した。この研究の目的は、ウマにおける抗炎症比較のベンチマークとしてフェニルブタゾンを使用して、卵粉末、および卵粉末とEquiflexの組合せによる炎症の減少を主張する種々の商業的な機能性食品から生じる、カラゲナンによって誘導される炎症の減少を比較することであった。
【０１０７】
2.0  研究スケジュール
研究開始日−2000年7月、実験終了−2000年11月
【０１０８】
3.0  試験系：
3.1  種：ウマ
品種：Qrt、Qrtx、Qrt-tbx、アパルーサ、ペイント
3.2  供給元：Randy Johnson Qrt Horses Diamond B Ranch Mark ArnoldGary D. Kaufman, D. V. M Scott Davis
3.3  年齢：1歳〜37歳
3.4  数：51
3.6  試験システム選択の根拠：商業製品に対する標的群として予想されるものの典型的なライフスタイルで使用されるウマ。
3.7  動物の数の根拠：この研究は、研究の目的および科学的な必要性と一致すると考えられるウマの最少数を使用するようにデザインした。
3.8  投与の経路の根拠：試験製品は、基礎食にサプリメントとして投与することが企図される。
3.9  環境順化：全ての動物は、研究前に少なくとも2週間順化させた。
3.10  選択規準
全てのウマを、全般的な健康、および存在するならば跛行について評価した。ウマは、これらが健康で、次の2ヵ月間薬剤治療を必要とせず、急性ではなく慢性の炎症性の変化による跛行を少なくとも示さないようであれば選択した。
【０１０９】
4.0  動物の飼育：
4.1  収容：ウマは、個々の馬屋、疾走場（runs）、放牧地、または3つを組み合わせて収容した。
4.2  環境条件：ウマは、現在許容される良好な動物飼育に従って維持した。
4.3  餌：アルファルファおよび／または干し草を、カラスムギあり／なしで、および必要に応じて安定化米糠を補って試験製品を消費させた。
4.4  水：適宜利用できる
4.5  研究の結果を変化すると思われる餌または水の汚染は見られなかった。
【０１１０】
5.  動物の同定およびランダム化：
それぞれのウマは、左の前端蹄の前外側面に焼いた蹄の焼き印番号を使用して、個々に同定した。群「C」から「J」中の5頭のうちの3頭が、臨床的跛行が必要であったので、それぞれの処理群のウマは、ランダムに割り当てられなかった。
【０１１１】
6.0  試験製品：
6.1  同定：卵粉末、「Cosequin」、「Next Level」およびEquiflex。
6.2  試験製品の供与源：Wolcott Farms, RiceX, DVC Biologics, Nutramax Laboratories & Sure Nutrition
6.3  貯蔵条件／安定度：試験製品は、日光から保護されている乾燥した場所に室温で貯蔵した。貯蔵条件下での製品の安定度は述べたとおりである。
6.4  試験製品の処分：この研究の終結時に、全ての使用していない部分は保管、または研究責任者による指示として処分した。
【０１１２】
7.0  研究デザイン
7.1  範囲測定研究：範囲測定研究は、以下のとおりに行った：
(1)たてがみの下の首の上にカラゲナン誘導された測定可能な炎症を確立、および、
(2)是認された方法で与えたフェニルブタゾンが、比較として使用するカラゲナンよって生じる炎症を有意に減少することを検証する。
【０１１３】
測定できるカラゲナン誘導された炎症を決定する試みの間に、DCV Biologicsによって示唆される投与経路を使用する。多くの試みは、不成功であった。炎症は、パターン化した水疱の大きさの増加を示さず、一過性の腫脹を示した。むしろ、痛みを伴う明らかな腫脹として数週間および時に数月間長引くのではなく、往々にしていずれの設定されたパターンの増大も拡散もせず、少しの痛みを伴う塊を生じた。
【０１１４】
第2のモデルでは、皮下の投与経路を使用し、その他の全てのパラメータは同一にして評価した。一過性の塊を生じ、24〜40時間内にほとんどすべての形跡がなくなった。加えて、腫脹は、7時間の期間を通じて良好に測定でき、増加し、一部の例においては、その時間枠内で減少し始めた。
【０１１５】
腫脹は、ほとんどの場合、楕円形か、または少なくとも完全な円ではなかった。ウマ皮膚idの炎症は、円い塊ではなく発疹で現れることが多く、腫脹の形には、全く驚きはなかった。計測は、カラゲナン誘導された炎症に対する反応を述べるためにより代表的な数を確立するために、基本的に腫脹の高さ×幅を使用して行った。それぞれの塊は、高さと幅とに加えて厚さを有していたので、腫脹は3次元の現象である点に留意する必要がある。一部のウマでは、計測は、有意な幅×高さ〜0×0で行った。これらの場合、腫脹は、最初に塊の中央で消散し、最終的に、辺縁で表示が可能でないほどに消失した。ウマの皮膚腫脹は、このように消えることが多いので、これはまた驚くべきことではない。これらの場合に、厳密に数を読み込むと、かなり混乱するかもしれない。このトライアルにおいて、腫脹は、単に同定し、測定し、および番号をつけ、もはや同定が可能でないときには、測定は、0×0とよんだ。
【０１１６】
7.2  試験製品の効力の研究：全ての試験製品を、固体に対して電子グラム・スケールを、液体に対して段階的供与注射器を使用して測定した。それぞれの製品を測定し、毎日の用量を測定し、個々のプラスチック容器に配置して、フード・セーバー・バッグ・バック・シーラー（Food saver Bag Vac Sealer）を使用して加熱密封した。全ての液体は、バッグ内のバッグに配置し、加熱密封した。次いで、それぞれのバッグをウマの名前および識別番号でラベルした。プロトコール治療チャート下で要求されたとおりに、それぞれの製品を混合した。1日〜21日目に与える製品のみが、トライアルを完成するために支給された。治療群「J」は、単に要求したとおりに製品が適宜Rice-Xから到着しなかったため、21日目後の毎日の液体Equiflexを受けなかった。到着に際し、製品を負荷用量として6日間供給して補い、最終的に、51日目までにウマにおける製品の総量にした。この変動は、論理的修正を作製するものとして、Win of Wilcott Farmsで議論され、かつ承認されている。Cosequinは、毎日2回、各時、三準位しゃくしで与えた。ラベルでは、ウマは「動作および姿勢」を観察しているはずであり、維持またはより少量の用量への移行を「必要に応じていつでも増大してもよい」ことを示しているので、維持量を減少せずに全51日間にわたってこれを継続した。これが問題となるのではなく、比較が問題になるため、比較が示されていたので、Cosequinを全体にわたって推奨される最大の用量で与えた。Next levelは、最初の10日ではなく最初の21日間をとおして2ozの最大用量で与え、次いで、ラベルに示唆されているとおりに、1日あたり1ozに減らした。また、これにより最大の結果が保証された。卵生物学的製剤は、15gm／日および30gm／日で与えた。それぞれを最初の21日間は2倍にした。equiflex／グルコサミンを組み合わせて使用したときは、卵生物学的製剤およびequiflex／グルコサミンを双方とも2倍の量にした。Equiflexを標準的な用量として2.75ozおよび卵生物学的製剤と共に与えるときは2.72ozの用量で与えた。液状Equiflexは、4.25oz／日で維持し、8.5oz／日の負荷用量を与えた。
【０１１７】
8.0  死前の観察
8.1  局部的な観察：それぞれの動物は、給餌時間に少なくとも１日2回観察し、変化を記載した。#59 Bowieは、1日5.44ozのEquiflex粉末と60gms／日の卵生物学的製剤の負荷用量を食べることを拒絶したために、5日目後にトライアルから除外した。#7 Dollyは、20日目に静脈内にフルニキサミンを与えて、21日目の評価から取り除いたが、50日目の評価には含めた。#1 Copperは、カラゲナンを含んだ塊が、注入後2週間より長い間、彼の首に持続した後に、トライアルから除いた。#18 Mercedesは、23日目に除外した。彼は、胃潰瘍のために持続治療を必要とし、これはトライアル結果を変更する可能性があった。
【０１１８】
8.2  データ収集：全ての測定は、研究責任者によって行われ、サポート人員によって記録された。測定は、7時間の間に１時間毎に行い、扱いにくい／危険な動物を抑制することが困難であったことにより、大部分はほとんど数分間ばらついただけであった。
【０１１９】
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【０１２０】
治療群：
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a  負荷用量は、21日間にする。維持用量は、30日間にする。
b  1800mgを1日に2回
c  文書を添付する
＊セルには最小で3頭の臨床的に足の不自由なウマを含む
【０１２１】
実験のデザイン：
範囲測定研究：カラゲナンで誘導された炎症の定量できる端点を確立し、炎症をほぼ50%に減少するフェニルブタゾンの用量を決定するために、範囲測定研究を行った。これらの結果に基づいて、投与刺激ための手順は、次の通りである：
【０１２２】
体の領域を刈り取り、マーカーで、6つの小さな線を首に引いた。五（5）つの0.1mLの2%のカラゲナンの滅菌水溶液の皮内注射を刈り取った領域に行って、対照として水の注射を1回行った。注射部位の直径を、注入直後に、およびその後、注入後の7時間の間、１時間毎にノギスによって測定し記録した。ウマあたり5箇所の試験部位および1箇所の対照（水）、従ってテストセルあたり25箇所の試験部位+5箇所の対照。
【０１２３】
全てのPL-100／グルコサミン処理では、適用前にDuCoaによって混合し、試験設備に送った。PL-100の保持試料は、DCVよるアッセイ法のために保持される。全ての製品の保持試料は、WFYよるアッセイ法のために保持される。トライアルの初期化の前に、大きさおよび全般的な健康の比較に基づいてウマを選択する。動物は、上記の処理表に記載されたような処理によって分類する。PL-100を与えたウマは、21日間の負荷用量（1日2回与えられる維持用量として定義される）を受ける。市場の対照製品のウマは、製造業者の説明書にしたがう。21日目において、全てのウマにカラゲナンを投与刺激し、炎症性反応を評価する。理想的には、同じ人が皮内注射をするべきであり、同じ人が炎症性反応を測定するべきである。22日目に開始して、PL-100を受けるウマには、維持用量として1日に1回PL-100を与える。次いで、50日目に、全てのウマにカラゲナンを投与刺激する。
【０１２４】
臨床的に足の不自由なウマ−観察方法
トライアルの開始前に、それぞれの臨床的に足の不自由なウマを運動させ、ビデオテープによる記録を行う。ビデオによる証拠は、動物の歩幅、伸展、および全般的な可動性を明らかに示すはずである。動物の物理的証拠の同様の記録を、トライアルの21日目および50日目においてもとっておくべきである。動作の相違は、これらの3つの間隔にわたって同じ検討者よって評価されるべきである。検討者のコメントおよび観察は、トライアル記録の一部である。各々の臨床的に足の不自由なウマについて、同じ検討者が使用されるべきである。
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データ解析＆統計の方法
群平均値（+Std.Devns.）。各々の処置群内の事前対事後比較は、対スチューデントｔ検定を使用して行った。一元分散分析を使用して群間の比較。有意差（p≦0.05）がみられた場合、ボンフェローニの試験後多重比較を使用して、どの平均が互いに有意差があるのかを決定する。
【０１２５】
実施例2
本実施例は、本発明の好ましい製剤を記載する。
【０１２６】
ヒト製剤
NutraFlex（商標）（ヒト用）
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【０１２７】
NutraFlex：飲料
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【０１２８】
NutraFlex：カプセル
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朝食に2カプセル、夕食に2カプセルの、4カプセルの総計1.80g
【０１２９】
NutraFlex：バー
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【０１３０】
ウマ用製剤
EquiFlex（商標）（ウマ用）
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EquiFlex-液状製剤
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【０１３１】
局所製剤
関節炎クリーム
・蒸留水
・EPA
・トコ
・Emu油
・安定化酸素
・オレンジ油
・シリカ
・コロイド銀
・レモン油
・ポリ塩基
・ユッカ
・硫酸グルコサミン
・メチルスルホニルメタン
【０１３２】
本明細書において言及した全ての出版物、特許、および特許出願は、全ての目的のために、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。本明細書に記載されている実施例および態様は、例示目的のみのためのものであり、その見地から種々の修飾および変化が当業者に提案され、本出願の本旨および範囲並びに添付の請求項の範囲に含まれることが理解される。本明細書に引用した全ての出版物、特許、および特許出願は、全ての目的のために、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】ウマの跛行の程度を評点化するために使用される標準を図示する。伸張、つま先配置、および屈曲についてウマを評価する。
【図２】ウマの跛行に対する、本発明の方法に使用される製剤対、その他の市販の治療/NSAIDの効果を図示する。グラフは、50日にわたる、「bute」、Cosequin、AbsorbineFlexによる治療後の安定度評点（跛行の測定）を測定する。
【図３】臨床試験の21日目におけるカラゲナン誘導された炎症のレベルに対する、本発明の製剤対、その他の市販の機能性食品/NSAIDでの治療の効果を図示する。陰性対照、「bute」、Cosequin、Next Level、またはAbsorbine Flexで治療したウマに対して、注射を誘導し、次いでカラゲナンを注射した部位の炎症の大きさを7時間にわたって測定する。
【図４】臨床試験の50日目におけるカラゲナンで誘導された炎症のレベルに対する、本発明の製剤対、その他の市販の機能性食品/NSAIDでの治療の効果を図示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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2005501043.tif 000070
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501043.tif 000071
2005501043.tif 000072
【国際調査報告】
2005501043.tif 000073