(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：    【化１】2005516951.tif 000019［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、ｐおよびｎは明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含んでなる医薬組成物および医薬におけるかかる化合物の使用に関する。
2005516951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005516951.tif 000014
［式中：
Ｐは、フェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−（ＣＨ２）ｘＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ２は基：
【化２】
2005516951.tif 000015
であり；
Ｘは、結合、Ｃ、ＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−（ＣＨ２）ｘＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４は水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても、または異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ原子、例えばＯまたは−ＮＲ８により割り込まれていてもよい、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環またはＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり；
Ｒ７は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｐがフェニルである請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ｎが２である請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２が
【化３】
2005516951.tif 000016
である前記請求項いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２がジヒドロインドリル、ヘトラヒドロイドロキノリニルまたはジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルである請求項４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ３がハロまたはアルキルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
実施例番号Ｅ１〜Ｅ５８の化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2005516951.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005516951.tif 000018
［式中、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡおよびＢは、反応して一緒になって尿素基を形成することができる適当な官能基を含有する］；
で示される化合物とカップリングさせること；
ついで、要すれば：
（ｉ）いずれの保護基を除去すること；
（ｉｉ）形成した化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法。
【請求項９】
治療において用いるための請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニストが有益である障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニストが有益である障害または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、安全かつ治療的に有効な量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上効果的な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規化合物、特に尿素誘導体、その製造方法、かかる化合物を含有する組成物、種々の障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
バニロイドは、バニリル（３−ヒドロキシ４−メトキシベンジル）基または機能的に等価な基が存在することにより特徴付けられる一群の天然および合成化合物である。かかる化合物によりその機能が調節されるバニロイド受容体（ＶＲ１）は、広く研究されており、SzallasiおよびBlumberg (The American Society for PharmacologyおよびExperimental Therapeutics, 1999, Vol. 51, No. 2.)により広く概説されている。
【０００３】
異なる構造の多種のバニロイド化合物は当該分野で公知のものであり、例えば、ＥＰ０３４７０００およびＥＰ０４０１９０３、英国特許出願番号ＧＢ２２２６３１３および国際特許出願公開番号ＷＯ９２／０９２８５に開示されている化合物が知られている。バニロイド化合物またはバニロイド受容体モジュレーターの特に注目すべき例は、ペッパー植物から単離される、カプサイシン、すなわちトランス８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（Tetrahedron, Vol. 53, No. 13, pp. 4791− 4814, 1997）およびオルバニル−Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）オレアミド（J. Med. Chem. 1993, 36, 2595−2604）である。
【０００４】
米国特許第３，４２４，７６０号および米国特許第３４２４７６１号の両方には、鎮痛性、中枢神経系および精神病理学的活性を示すと言われている、一連の３−ウレイドピロリジンが記載されている。これらの特許は、特に、各々、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素の化合物をそれぞれ開示している。
【０００５】
国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０８２２１、ＷＯ０２／１６３１７、ＷＯ０２／１６３１８およびＷＯ０２／１６３１９は、各々、ある種のバニロイド受容体アンタゴニストおよびバニロイド受容体の活性に付随する疾患の治療におけるその使用を開示している。
同時係属特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０２／０４８０２は、一連の尿素誘導体およびバニロイド受容体の活性に付随する疾患の治療におけるその使用を開示している。
【０００６】
構造的に新規な群の化合物は、この度、バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性も有することが見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2005516951.tif 000003
［式中：
Ｐは、フェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリルであり；
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−（ＣＨ２）ｘＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ２は基：
【化２】
2005516951.tif 000004
であり；
Ｘは、結合、Ｃ、ＯまたはＮＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＯＲ７、−（ＣＨ２）ｘＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロ原子、例えばＯまたは−ＮＲ８により割り込まれていてもよい、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環またはＣ５−８ポリメチレン鎖であり；
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり；
Ｒ７は、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ８は、水素、アルキルまたはアリールであり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、０、１、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｘは、０、１、２、３、４、５または６である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
適当には、Ｐは、フェニル、ナフチル、シノリニルまたはイソキノリニルである。Ｐがナフチルである場合、好ましい基はナフト−１−イルである。好ましくは、Ｐはフェニルである。
適当には、Ｒ１は、ハロ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。より適当には、Ｒ１は、ハロ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−ＯＣＦ３である。好ましくは、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅまたは−ＯＣＦ３である。
【０００８】
適当には、Ｒ２は、
【化３】
2005516951.tif 000005
である。
【０００９】
好ましくは、Ｒ２は、ジヒドロインドリル、ヘトラヒドロイドロキノリニルまたはジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルである。最も好ましくは、Ｒ２は、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルまたは２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルである。
【００１０】
適当には、Ｒ３は、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮまたはアリールである。より適当には、Ｒ３は、ハロまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ３はフルオロまたはメチルである。最も好ましくは、Ｒ３は、ジヒドロインドール環の４または５位に置換されているメチルまたはフルオロ、ジヒドロキノリニル環の６位に置換されているメチル基またはジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル環の７位に置換されているメチル基である。
【００１１】
適当には、Ｒ４はアルキルである。好ましくは、Ｒ４はメチルである。
適当には、Ｒ５はアルキルである。好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００１２】
ｐが２または３である場合、Ｒ１基は、同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、ｐは１または２である。
ｒが２である場合、Ｒ４基は、同じであっても異なっていてもよい。好ましくは、ｒは０または１である。
【００１３】
好ましくは、ｎは２または３である。最も好ましくは、ｎは２である。
好ましくは、ｑは１または２である。最も好ましくは、ｑは１である。
好ましくは、ｘはＯである。
【００１４】
本発明の特に好ましい化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ５８またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物は、酸、例えば慣用的な医薬上許容される塩、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸と酸付加塩を形成することができる。
【００１６】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和物、例えば水和物を形成することもでき、本発明はこれらの形態も範囲内に含む。本明細書で用いられる場合、「式（Ｉ）で示される化合物」なる語はこれらの形態も含むと理解される。
【００１７】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異性体形態で存在することができ、本発明は、これら立体異性体の各々、およびラセミ体を含むその混合物を範囲内に含む。異なる立体異性体形態は、通常の方法により他から１つを分離することができるか、あるいは、いずれの所定の異性体を、立体特異的合成または不斉合成により得ることができる。また、本発明はいずれの互変異性体およびその混合物も範囲内に含む。
【００１８】
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容される塩は、当該分野で慣用的に用いられるものであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1−19に記載されているもの、例えば酸付加塩を含む。
【００１９】
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸との、あるいは、有機酸、例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸との塩を含む。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容されない塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物または式（Ｉ）で示される化合物それ自体の製造における中間体として有用であり得、これは本発明の別の態様を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶性または非結晶性形態で製造することができ、結晶である場合、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物、例えば水和物である。
溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を含む。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、基または基の一部としての「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、適当には１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。かかるアルキル基は、特に、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「Ｐｒ」ｎ）、イソ−プロピル（「Ｐｒｉ」）、ｎ−ブチル（「Ｂｕｎ」）、ｓｅｃ−ブチル（「Ｂｕｓ」）、ｔｅｒｔ−ブチル（「Ｂｕｔ」）、ペンチルおよびヘキシルを含む。適当な場合、かかるアルキル基は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、基または基の一部としての「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルを意味し、ここに、「アルキル」なる語は上記と同意義である。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。適当な場合、かかるアルコキシ基は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、基または基の一部としての「アリール」なる語は、カルボサイクリック芳香族ラジカル（「Ａｒ」）を意味する。適当なアリール基は、５〜６員の単環式基または８〜１０員の縮合二環式基、特にフェニル（「Ｐｈ」）、ビフェニルおよびナフチル、特にフェニルである。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」なる語は、特記しない限り、フッ素（「フルオロ」）、塩素（「クロロ」）、臭素（「ブロモ」）またはヨウ素（「ヨウド」）から選択される基を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ナフチル」なる語は、ナフト−１−イルおよびナフト−２−イル基の両方を意味する。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」は、特記しない限り、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、独立して１つまたはそれ以上のヘテロ原子を各々の環に含有していてもよい、１つまたはそれ以上の環を含む基を意味する。適当なヘテロサイクリル基の例としては、限定するものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインダリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【００２７】
また、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2005516951.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは、式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005516951.tif 000007
［式中、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡおよびＢは、反応して一緒になって尿素基を形成することができる適当な官能基を含有する］
で示される化合物とカップリングさせること；
ついで、要すれば：
（ｉ）いずれの脱離基を除去すること；
（ｉｉ）形成した化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００２８】
適当なＡおよびＢ基の適当な例としては：
（ａ）Ａは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、ＢはＮＨ２であるか；または
（ｂ）ＡはＮＨ２であり、Ｂは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであるか；または
（ｃ）ＡはＮＨ２であり、ＢはＮＨ２であり、適当な尿素形成剤も一緒に存在する。
【００２９】
工程（ａ）または（ｂ）において、反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中で行われる。
工程（ｃ）において、尿素形成剤は、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンであり得る。反応は、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、外界温度または高温で行うことができる。反応は、典型的には、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で行われる。
【００３０】
式（Ｉ）で示される非対称尿素化合物の別の合成法は、ジアリールカルボネートから、対応するカルバメートを介する。かかる方法論は、Freer et al. (Synthetic Communications, 26(2), 331 − 349, 1996)に記載されている。かかる方法論は、容易に式（Ｉ）に示される化合物の製造に適用できることは明らかだろう。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物の合成においてある種の基は保護する必要があることは当業者には明らかだろう。適当な保護基およびその結合方法および除去方法は、有機化学の分野では慣用的なものであり、例えば、Greene T.W.「Protective groups in organic synthesis」New York, Wiley (1981)に記載されている。
【００３２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は市販されているか、あるいは公知の方法または公知の方法に類似の方法に従って調製することができる。
医薬上許容される粘は、適当な酸または酸誘導体と反応させることにより慣用的に調製することができる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物は、バニロイド受容体アンタゴニスト（ＶＲ１）活性を有し、ある種の障害の治療または予防、またはそれに付随する痛み、例えば、痛み、慢性の痛み、神経障害性の痛み、術後の痛み、関節リウマチ後の痛み、変形性関節症の痛み、背痛、内臓痛、癌の痛み、痛覚、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連性神経障害、疱疹後神経痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、発作、発作後の痛み、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性障害、食道炎、胸焼け、パレット化生、嚥下困難、胃食道逆流障害（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、結腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤痛、月経痛、腎仙痛、尿失禁、膀胱炎、熱傷、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐（以下、「本発明の障害」という）の治療に、有用である可能性があると考えられる。
【００３４】
かくして、また、本発明は、特に本発明の障害の治療または予防において治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に、本発明は、痛みおよび尿失禁の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３５】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における本発明の障害を治療または予防する方法であって、患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３６】
適当には、外界温度および大気圧下で混合することにより調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口、直腸投与または膀胱への膀胱内投与に適しており、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元可能散剤、注射または注入可能溶液、懸濁液または坐剤の形態であってもよい。一般的には、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００３７】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位剤形であってもよく、慣用的に賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は通常の薬務でよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００３８】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤を含有していてもよく、要すれば、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００３９】
非経口投与に関して、流体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および滅菌ビヒクルを用いて調製される。用いるビヒクルまたは濃度に応じて、化合物はビヒクルに懸濁させるか、あるいは溶解させることができる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解させ、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封する前に濾過滅菌することができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を強化するために、組成物をビヒクルに充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁させ、濾過により滅菌を行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。滅菌ビヒクルに懸濁させる前に、化合物を酸化エチレンに曝すことにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分散を促進するために、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませる。
【００４０】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有していてもよい。
上記した障害の治療に用いられる化合物の投与量は、障害の重症度、患者の体重および他の同様の因子により、通常変化するだろう。全身性投与に関しては、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの投与量レベルが、痛みの治療に有用である。しかしながら、一般的指針として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜２０、２０〜２５０または０．１〜５００．０ｍｇ、例えば、０．２〜５および０．１〜２５０ｍｇであり；かかる単位投与量は、１日あたりの総投与量が約０．５〜１０００ｍｇの範囲にあるように、１日に１回以上、例えば、１日に２回または３回投与してもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００４１】
本発明に従って投与した場合、許容されない毒性効果は、本発明の化合物には考えられない。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものであって、何ら限定するものではない。
【００４３】
略号：
ＡＩＢＮ−アゾイソブチロ二トリル
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
【００４４】
記載１
１−（２−アミノエチル）インドリン（Ｄ１）
トルエン中のインドリン（１５ｇ、０．１２６ｍｏｌ）および２−ブロモエチルアミンヒドロブロマイド（１２．９ｇ、０．０６３ｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解した。炭酸カリウム水溶液を用いて塩基性化し、ついで、溶媒をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を分離し、乾燥し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮させると油が残った。ジクロロメタンおよびメタノール（勾配溶出、最大２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物を黄色油（５．４５ｇ、２７％）として得た。
【００４５】
記載２
４−メチルインドリン（Ｄ２）
氷酢酸（１０ｍｌ）中の４−メチルインドール（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノボロヒドリドナトリウム（１．４４ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を１５分間にわたってアルゴン雰囲気下で滴下した。撹拌を１８時間続け、水（１００ｍｌ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、ついで、溶媒をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮すると油が残った（０．９８ｇ、９７％）。
【００４６】
記載３
１−（２−アミノエチル）−４−メチルインドリン（Ｄ３）
４−メチルインドリン（Ｄ２）から、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（０．６３ｇ、９６％）。
【００４７】
記載４
５−フルオロインドリン（Ｄ４）
５−フルオロインドールから、記載２に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（４．１ｇ、８２％）。
【００４８】
記載５
１−（２−アミノエチル）−５−フルオロインドリン（Ｄ５）
５−フルオロインドリン（Ｄ４）から、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２．５ｇ、９２％）。
【００４９】
記載６
５−メチルインドリン（Ｄ６）
５−メチルインドールから、記載２に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２．５ｇ、５０％）。
【００５０】
記載７
１−（２−アミノエチル）−５−メチルインドリン（Ｄ７）
５−メチルインドリン（Ｄ６）から、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（１．３５ｇ、８２％）。
【００５１】
記載８
４−フルオロインドリン（Ｄ８）
４−フルオロインドールから、記載２に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（１．２４ｇ、６１％）。
【００５２】
記載９
１−（２−アミノエチル）−４−フルオロインドリン（Ｄ９）
４−フルオロインドリン（Ｄ８）から、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（０．７ｇ、９７％）。
【００５３】
記載１０
Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトアミド（Ｄ１０）
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（７．３５ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１ｍｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化アセチル（２．８ｍｌ）の溶液を、冷却（氷浴）しながら、２０分にわたって加えた。撹拌を６時間続け、ジクロロメタンを水で分離した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体（４．６１ｇ、４９％）として生成物を得た。
【００５４】
記載１１
Ｎ−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メチルアリル）アセトアミド（Ｄ１１）
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（Ｄ１０）（４．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の冷却溶液（氷浴）に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．８９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。１０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロパン中に加え、反応物を外界温度で１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水間で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して透明な油として生成物（５．５ｇ、９１％）を得た。
【００５５】
記載１２
１−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エタノン（Ｄ１２）
トルエン（３０ｍｌ）中の（Ｄ１１）（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＩＢＮ（触媒量、３０ｍｇ）で、ついで、トルエン（１０ｍｌ）中の水素化トリブチルスズ（２．６ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）で処理した。反応物を外界温度で２０分間撹拌し、ついで、５０℃で９０分間加温した。冷却した後、反応混合物を水で分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。ジエチルエーテルおよびヘキサン（勾配溶出、最大５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物（０．５６ｇ、３５％）を得た。
【００５６】
記載１３
５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン（Ｄ１３）
エタノール（１０ｍｌ）および２ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）中の（Ｄ１２）（０．７８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２時間加熱し、冷却した。炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化し、ついで、溶媒をジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、油（０．５５ｇ、８７％）を得た。
【００５７】
記載１４
２−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エチルアミン（Ｄ１４）
（Ｄ１３）から、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（０．１４ｇ、４３％）。
【００５８】
記載１５
２−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）エチルアミン
６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（５．８５ｇ、４４％）。
【００５９】
記載１６
（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）−酢酸，エチルエステル（Ｄ１６）
粉末炭酸カリウム（９．９１ｇ）を含有するアセトン（２００ｍｌ）中の５−メチル−２−ニトロフェノール（１０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（７．２５ｍｌ）の溶液を、１８時間還流し、冷却した。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡黄色固体として生成物を得た（１５．２２ｇ、９８％）。
【００６０】
記載１７
７−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ１７）
１０％の炭素担持パラジウム（０．５ｇ）を含有するエタノール（８０ｍｌ）およびシクロヘキサン（１０ｍｌ）中の（Ｄ１６）（１５．２ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の溶液を２７時間加熱還流し、冷却した。結晶を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として化合物を得た（６．２５ｇ、６０％）。
【００６１】
記載１８
７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｄ１８）
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｄ１７）（６．０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の懸濁液を、ボラン・ＴＨＦ複合体（２．５等量、１００ｍｌ）で処理した。ついで、得られた溶液を３時間加熱還流し、炭酸カリウム水溶液（１０％、１５０ｍｌ）を用いて塩基性化し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して油を得た。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して油として生成物を得た（５．４ｇ、９８％）。
【００６２】
記載１９
２−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エチルアミン（Ｄ１９）
７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｄ１８）から、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２．２０ｇ、６４％）。
【００６３】
記載２０
（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−酢酸，エチルエステル（Ｄ２０）
５−フルオロ−２−ニトロフェノールから、記載１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（１５．１７ｇ、９８％）。
【００６４】
記載２１
７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｄ２１）
（Ｄ２０）から、記載１７に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（８．１５ｇ、７９％）。
【００６５】
記載２２
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（Ｄ２２）
（Ｄ２１）から、記載１８に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（７．１５ｇ、９８％）。
【００６６】
記載２３
２−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エチルアミン（Ｄ２３）
（Ｄ２２）から、記載１９に記載の方法を用いて標題化合物を調製した（２．１５ｇ、５６％）。
【００６７】
実施例１
Ｎ−（２−ブロモフェニル）−Ｎ’−［２−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エチル］尿素（Ｅ１）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）エチルアミン（Ｄ２３）（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−ブロモフェニルイソシアネート（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌し、沈殿した固体を濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体（１９０ｍｇ、９６％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.96 (d, 1H), 7.51 d, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 4.98 (br, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 2H)。ＭＨ＋３９４、３９６。
【００６８】
以下の実施例（表１）を、適当なアミンおよびイソシアネートを用いてＥ１に記載のものと同様の方法で調製した。
【表１】
2005516951.tif 000008
【００６９】
【表２】
2005516951.tif 000009
【００７０】
【表３】
2005516951.tif 000010
【００７１】
【表４】
2005516951.tif 000011
【００７２】
【表５】
2005516951.tif 000012
【００７３】
【表６】
2005516951.tif 000013
【００７４】
薬理データ
インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニストであり、したがって、有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体（ＶＲ１）アンタゴニスト活性は、慣用的な方法、例えば、標準的な参考テキスト、D. Le Bars, M. GozarinおよびS. W. Cadden, Pharmacological Reviews, 2001, 53(4), 597-652または本明細書に記載の別のテキストに開示されている方法を用いることにより、どの特定の化合物についても確認し、かつ証明することができる。
【００７５】
本発明の化合物に用いられるスクリーンは、Smart et al.（British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 227-230）に記載のものと類似する、ＦＬＩＰＲベースカルシウムアッセイに基づく。ヒトＶＲ１を安定に発現するトランスフェクトされた星細胞腫１３２１Ｎ１細胞を、２５，０００細胞／ウェル（９６ウェルプレート）でＦＬＩＰＲプレートに播種し、一晩培養した。
【００７６】
続いて、細胞を、４μＭのＦｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes）を含有する培地に、室温で２時間、暗所で播種した。ついで、プレートを、１．５ｍＭのカルシウムを含有し、プロベネシドを含有しないタイロードで４回洗浄した。細胞を化合物または緩衝液対照と、室温で３０分間プレインキュベートした。ついで、カプサイシン（Sigma）を細胞に加えた。ヒトＶＲ１に対してアンタゴニスト活性を有する化合物を、カプサイシン添加後に化合物不含緩衝液対照と比較して経口を測定して、その蛍光の違いを検出することにより同定した。かくして、例えば、緩衝液対照において、カプサイシン添加により、細胞内のカルシウム濃度が増加し、その結果、蛍光が発生する。アンタゴニスト活性を有する化合物は、受容体に結合するカプサイシンを遮断し、シグナル化は存在せず、したがって、細胞内カルシウムレベルの増加もなく、その結果、蛍光は小さい。ｐＫｂ値はCheng−Prusoff式を用いてＩＣ５０値から得られる。
【００７７】
上記した方法論により試験したすべての化合物は、６より大きいｐＫｂを有し、好ましい化合物［実施例１、３、１０、１１、１２、１４〜１７、１９、２０−２５、２７〜３３、３７、３９〜４７、４９、５０、５２、５４、５６、５７および５８］は、７．０より大きいｐＫｂを有していた。
【国際調査報告】
2005516951.tif 000020
2005516951.tif 000021
2005516951.tif 000022
2005516951.tif 000023