(57)【要約】本発明は、生組織を光調節するためのシステムおよび方法に関する。生組織は、光調節されると、本発明による生物活性化作用または生物阻害作用を示し、開示の狭帯域の多色照射源を使用すると、脱毛、発毛刺激、しわ減少、ざ瘡減少および瘢痕除去、白斑等などの大きな皮膚科学的な利点を生ずることができる。本発明は、腫瘍増殖阻害、細胞再生、臓器中の組織刺激を含む非皮膚科学的医学的治療の用途を有する。
2005521432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生組織を刺激するのに効果的な条件下において、狭帯域多色の電磁照射源に生組織を付する段階
を含む生組織を光調節する方法。
【請求項２】
狭帯域多色の電磁照射源が少なくとも1つの発光ダイオードである請求項1記載の方法。
【請求項３】
アレイに配置された複数の発光ダイオードを含む請求項2記載の方法。
【請求項４】
発光ダイオードの複数のアレイを含む請求項3記載の方法。
【請求項５】
発光ダイオードが、約300nm〜約1400+/-5nmの波長を放射する請求項4記載の方法。
【請求項６】
発光ダイオードが、590nm、644nmまたは800nmを含む波長を放射し、少なくとも+/-5nmのバンド幅を有する請求項5記載の方法。
【請求項７】
狭帯域多色の電磁照射源がレーザーダイオードである請求項1記載の方法。
【請求項８】
レーザーダイオードが、400nm、430nm、445nm、635nm、655nm、660nm、670mn、 780nm、785nm、810nm、830nm、840nm、860nm、904nm、915nm、980nm、1015nmまたは1060nmを含む波長を放射する請求項3記載の方法。
【請求項９】
生組織を刺激するのに効果的な条件が、約10ms〜約1×106msの間レーザーダイオードをパルスにする段階を含む請求項7記載の方法。
【請求項１０】
生組織を刺激するのに効果的な条件が、約10秒〜約1時間の間レーザーダイオードのパルシングを反復する段階をさらに含む請求項9記載の方法。
【請求項１１】
レーザーダイオードが、1 ワット/cm2未満のエネルギーレベルで作動される請求項9記載の方法。
【請求項１２】
レーザーダイオードが、生組織の温度が60℃を超えないエネルギーレベルで作動される請求項9記載の方法。
【請求項１３】
レーザーダイオードが、熱損傷を生じないエネルギーレベルで作動される請求項9記載の方法。
【請求項１４】
狭帯域多色の電磁照射源が、4 ワット/cm2未満のエネルギーレベルで作動する請求項1記載の方法。
【請求項１５】
狭帯域多色の電磁照射源が、約1ナノワット〜約4ワットのエネルギーレベルで作動する請求項14記載の方法。
【請求項１６】
狭帯域多色の電磁照射源が、約1ナノワット〜約1000ミリワットのエネルギーレベルで作動する請求項15記載の方法。
【請求項１７】
狭帯域多色の電磁照射源が、生組織に熱損傷を生じないエネルギーレベルで作動する請求項14記載の方法。
【請求項１８】
熱損傷を生じることなく生組織を光調節する段階をさらに含む請求項1記載の方法。
【請求項１９】
狭帯域多色の電磁照射源にヒト皮膚を曝露する段階と、
ヒト皮膚内の生組織を光調節する段階と、
生組織に熱損傷を生じる閾値未満の皮膚内温度を維持する段階と
を含む皮膚治療方法。
【請求項２０】
狭帯域多色の電磁照射源が発光ダイオード、レーザーダイオード、色素レーザー、フラッシュランプ、機械的フィルター方式蛍光光源、機械的フィルター方式白熱光源またはそれらの組み合わせである請求項19記載の方法。
【請求項２１】
狭帯域多色の電磁照射源が、約300nm〜約1400nmの波長を放射する請求項19記載の方法。
【請求項２２】
狭帯域多色の電磁照射源によって放射される波長が、300nm、415nm、585nm、590nm、595nm、600nm、630nm、644nm、810nm、940nmおよび1400nmからなる群より選択される請求項20記載の方法。
【請求項２３】
狭帯域多色の電磁照射源のエネルギーレベルが、約1ナノワット/cm2〜約4ワット/cm2である請求項21記載の方法。
【請求項２４】
狭帯域多色の電磁照射源が、約200ミリワット/cm2〜約1000ミリワット/cm2である請求項23記載の方法。
【請求項２５】
曝露が、狭帯域多色の電磁照射源を約0.1ms〜約1×106msのパルス持続時間の間パルスにする段階を含む請求項20記載の方法。
【請求項２６】
曝露が、約1ms〜約1000msの狭帯域多色の電磁照射源のパルシングを1000パルスまでの間反復する段階をさらに含む請求項25記載の方法。
【請求項２７】
治療のために選択した光の波長の透過を増強するために、ヒト皮膚領域に局所剤を適用する段階と、
狭帯域多色放射源によって放射される電磁照射スペクトルが約300nm〜約1600nmの波長を含む狭帯域多色の電磁照射源にヒト皮膚を約1ミリ秒〜約30分間の持続時間にわたって曝露する段階と、
約1ミリ秒〜約30分間の持続時間にわたって、約1ミリ秒〜約1000ミリ秒のパルス間隔で1000回まで狭帯域多色の電磁照射源にヒト皮膚を再曝露する段階と、
熱損傷を生じる閾値未満に皮膚内温度を維持する段階と
を含む皮膚科学的に治療する方法。
【請求項２８】
皮膚科学的治療が完了するまで、1〜60日ごとの請求項27記載の治療方法の反復。
【請求項２９】
局所剤が、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンK、ビタミンF、レチンA(トレチノイン)、アダパレン、レチノール、ヒドロキノン、コウジ酸、成長因子、エキナシア、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、漂白剤、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、サリチル酸、抗酸化剤三連化合物、海草誘導体、鹹水誘導体、抗酸化剤、植物アントシアニン、植物栄養源、植物産物、草本産物、ホルモン、酵素、鉱物、遺伝子組み換え物質、補因子、触媒、老化防止物質、インスリン、微量元素（カルシウムイオン、マグネシウムイオン等を含む）、鉱物、ロゲイン、発毛刺激物質、発毛阻害物質、色素、天然または合成メラニン、メタロプロテイナーゼ阻害剤、プロリン、ヒドロキシプロリン、麻酔物質、クロロフィル、銅クロロフィル、カロチノイド並びに天然および合成の上記項目の誘導体および類似物の少なくとも1つからなる群より選択される作用薬を有する局所的または経口的に投与される組成物を含む請求項28記載の方法。
【請求項３０】
角質層を通過する電磁照射の透過を増強するために治療対象のヒト皮膚部分を剥離する段階と、狭帯域多色放射源によって放射される電磁照射スペクトルが約300nm〜約1600nmの波長を含む狭帯域多色の電磁照射源にヒト皮膚を約1ミリ秒〜約30分間の持続時間にわたって曝露する段階と、
約1ミリ秒〜約30分間の持続時間にわたって、約1ミリ秒〜約1000ミリ秒のパルス間隔で1000回まで狭帯域多色の電磁照射源にヒト皮膚を再曝露する段階と、
熱損傷を生じる閾値未満に皮膚内温度を維持する段階と
を含む皮膚科学的に治療する方法。
【請求項３１】
皮膚科学的治療が完了するまで、1〜60日ごとの請求項27記載の方法の反復。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、共に全体の内容が参照として本明細書に組み入れられている、2000年1月13日出願の米国特許仮出願第60/176,175号の優先権を主張している、2001年1月13日出願の同時係属中の米国特許出願第09/759,094号に関連している。
【０００２】
発明の分野
本発明は、生組織、特にヒト細胞を含有する組織を光調節するために狭帯域多色の電磁照射エミッタを使用する方法および装置に関する。注意深く選択された波長幅のスペクトルの電磁照射に生組織を一定時間連続的にまたは所定の頻度のパルスで曝露することによって、生組織内の細胞は、遺伝的に決定されている経路もしくは再生機能を開始するように刺激されるかまたはこれらの同じ機能が阻害されることができる。本発明の新規光調節装置および方法を使用して、望ましくないまたは最適以下の細胞増殖または細胞機能によって生じる状態を治療するために、細胞増殖を制御、刺激または阻害することができる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
（全ての他の光線からレーザー光線を区別する特性の1つである）レーザー光線の干渉性が、医学的治療に使用する光源の現在の用途に必要であることは従来から認められている。本質的に全ての研究はレーザーによるので、このことは、生組織における生物刺激または生物阻害作用に特に当てはまる。しかし、レーザーは非常に高価な装置であり、大量の電源を必要とし、有資格医療従事者の厳重な監督下において使用されない場合には極めて危険となりうる。さらに、レーザーは、光源が単色でなければならず、すなわち1つの純粋な色すなわち波長のものであり、すなわち、狭いスペクトルの波長での単色作動であると考えられるので、効果的な生物刺激または生物阻害作用を発生するのに本質的に唯一の好適な電磁照射源であると長い間考えられていた。レーザーダイオードおよびさらに一般的には発光ダイオード（「LED」――狭いスペクトルの波長の電磁照射を放射することができる装置）などの他の狭帯域多色放射源が知られているが、LEDは、電力出力に限界があり、治療を受けている生組織にそれらが送達することができる電磁照射強度が低いので、医学的治療に使用するのに好適であると広く認識されている。さらに、高輝度LEDが最近出現したにもかかわらず、例えば、皮膚科学的治療などの用途においてレーザーの代替療法としてLEDを使用する興味は当技術では知られていない。
【０００４】
医学的な治療のためにレーザーに換えてLEDを使用することに関心が持たれないのは、現在のレーザーのほとんどはパルス持続時間が非常に短く、またピーク電力が非常に高いからである可能性がある。これらは共に、現在のLEDでは達成できないおよび達成できない可能性があるという特性である。しかし、「長くパルシングされ（long pulsed）」、またピーク電力がかなり低い、望ましくない毛髪および静脈を治療するための新規レーザーが最近開発されている。同様に、ほとんどの生物刺激実験は、LEDの場合に可能なものより高いエネルギーを使用している。数百または数千のLEDを一体として連ねるという考えは、いくつかの用途のための光学的なチャレンジであると考えられている可能性があるので、考慮されたことがない。
【０００５】
医学的な用途に適用されるレーザー技術のほとんどは軍事用レーザー技術から適合されており、医学的な用途のために特別に製造されるレーザーシステムの開発はごく最近一般的になっており、従って生組織に適合できると思われるLEDシステムはレーザーのように以前から存在しているわけではなかった。ほとんど全てのレーザー研究は、レーザービームを鏡または光ファイバーを介して生組織に送達することに関している。最大ビーム径は、通常、レーザー用媒体レーザーヘッドの径によって決定される。その既存のレーザーヘッドからのビーム径を「狭くする」ことは一般的であるが、ビームを広くすることはまれにしか実施されない。その理由は、望ましい、必要な治療パラメーターであるレーザー品質を維持することは大きな光学的な問題であり、これらのパラメーターを用いて広い領域をカバーするための電力が不十分であるからである。簡単に言うと、レーザービームを用いておよそ1平方フィートの表面をカバーしようと考える人はいなかったし、現在では1平方インチがほとんどの医学的な用途にとって極めて広いと考えられている。従って、LED源自体から生組織にLED光線を直接送達するという概念はレーザー設計論理とは正反対であり、医学的用途のための電磁放射を生じるための選択肢としてLEDが全く開発されていなかったかの最も考えられる理由となっている。
【０００６】
おそらくレーザーは医学的治療への用途に適用可能な唯一の実行可能な光源であるという考えにより、またはおそらく効果的な医学的治療は高エネルギー光源もしくは高強度パルス源を必要としたという考えにより（従って、レーザーおよび同様の高強度単色光源が唯一の市販の光源であるという広く認められている考えに至る）、現在の臨床治療法は、熱損傷を生じるのに必要とされる最小閾値より高い温度に標的分子（すなわち、水、血液、コラーゲン等）を加熱するのに十分なエネルギーを生組織に適用することに焦点を絞っている。次いで、創傷治癒の前に熱損傷が生じる-皮膚が、特に新しいコラーゲン線維を形成することによって修復および再生を開始する段階。例えば、レーザーに基づいた多数の治療法は、身体が創傷または損傷を受けていることを伝達し、集合的に創傷治癒と名づけられている十分に規定された一連の現象を開始する化学物質を放出することによって、刺激作用を有すると考えられている熱損傷を生じる。創傷治癒機序の最終的な結果は、新たなコラーゲンの産生であるが、これは多数の種類の細胞への致死的または致死的ではない大きな障害の結果として生じる。一方、（光熱損傷が生じる治療法ではなく）直接的な光活性化により、かなりのレベルの熱損傷または細胞障害を生じることなく、特定の細胞成分または細胞下成分の直接的な生物活性化が誘発される。また、光活性化型生物活性化は、全ての熱的現象と同様に、未制御の創傷治癒または異常な創傷治癒（瘢痕形成とも呼ばれる）を生じる傾向はない。最後に、タンパク質変性並びに細胞破壊および細胞死を生じる別の高いレベルの熱的損傷がある。このような治療は、大きな患者疼痛または不快感を生じることがあり、長い回復時間が必要になる。
【０００７】
最後に、医学的治療に利用可能な最低電力レーザーでさえ資格のある医療従事者の監督が必要である。低電力レーザーでも少なくとも眼の障害またはある程度の組織損傷を生じることがあり、医学的治療に使用されるほとんどのレーザーは重篤な感電または死の危険を有する。装置がもたらす危害または損傷の危険性が小さいので医学的な監督の必要なく使用するのに好適であると考えられる（ヘアードライヤー、電動歯ブラシ等などの）装置の分類である「大きな危険のない装置」として分類されるものはない。
【０００８】
従って、かなり低い価格および電力要求でレーザー治療の利点を提供すると同時に、医学的治療法の一部として生物刺激または生物阻害作用を誘発するために生組織に十分な強度の狭帯域多色の電磁放射を送達する能力を保持することができる装置およびこのような装置を使用する方法を有することが望ましいと思われる。このような、治療法は、皮膚を熱的に損傷することなく皮膚再生（すなわち、新たなコラーゲンの生成）を誘導するために細胞の光活性化によって大きな皮膚科学的な利点を提供できる。
【０００９】
熱損傷レベルより高い温度に組織を加熱する必要なく、有用な生物刺激または生物阻害作用を誘導することを可能にし、それによって患者の疼痛、不快感および回復時間を本質的になくすために、狭帯域多色の電磁放射源およびこのような装置を使用する方法を有することも有利であるとも思われる。
【００１０】
医学的な監督を必要としないまたは少なくとも一態様において、目の損傷、感電または死の危険の可能性を示さない、生組織に有用な生物活性化または生物阻害作用を誘導することができる装置およびこのような装置を使用する方法を手に入れることも当技術分野にとって大きな利点であると思われる。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明によると、生組織の光調節は、狭帯域多色の電磁放射源を使用することにより達成される。好ましい態様は少なくとも1つの発光ダイオードを使用する。約300nm〜約1600nmの波長を放射するために、複数のこれらのダイオードをアレイに配置することができる。望ましい治療の性質に基づいて波長が選択されるが、好ましい波長には、590nm、644nmまたは810nmが挙げられ、バンド幅は少なくとも+/-5nmである。
【００１２】
別の方法は、レーザーダイオードを単独または1つのLEDもしくは複数のLEDと併用して使用する。この方法は、連続波または約1.0ms〜約1×106msの時間のパルス、1ワット/cm2未満の光強度を使用することができ、生組織の温度は60℃を超えない。さらに別の刺激が必要である場合には、パルシングは10秒〜1時間継続することができる。この方法が使用する好ましい波長は、400nm、445nm、635nm、660nm、670mn、 780nm、785nm、810nm、830nm、840nm、860nm、904nm、915nm、980nm、1015nmまたは1060nmである。
【００１３】
本発明の方法の別の態様である、電磁照射のエミッタは約1ナノワットから約4ワット/cm2未満までの光強度を生じる。
【００１４】
皮膚科学的治療は、主な波長、特に300nm、415nm、585nm、590nm、595nm、600nm、644nm、810nm、940nmおよび1400nmを中心とした狭帯域の波長だけを放射するために、電気的手段または機械的フィルタリングによって構成された発光ダイオード、レーザーダイオード、色素レーザー、フラッシュランプ、蛍光、フィラメント状、白熱または他のエミッタを使用して実施することができる。この方法のエネルギーレベルは、約1ナノワット/cm2〜約4ワット/cm2または約200ミリワット/cm2〜約1000ミリワット/cm2であり、曝露は約1ms〜約1×106msエミッタをパルスにする段階を含む。パルス自体は約150ms〜約850ms持続することができる。
【００１５】
さらに別の皮膚科学的治療は、このような治療のために選択した波長の光の透過を増強するために、ヒト皮膚領域に局所剤を適用することを示唆している。これは、約300nm〜約1600nmの波長による狭帯域多色の電磁照射源に約1ミリ秒〜約30分間ヒト皮膚を曝露する段階を含む。必要に応じて、1〜60日ごとの再曝露をパルス間隔約1ミリ秒〜約1000ミリ秒で、熱損傷を生じる閾値未満に皮膚温度を維持して、1000回まで1ミリ秒〜約30分間継続する。
【００１６】
本発明のエミッタと併用して使用するのに好適な局所剤には、外因性発色団、美容医薬品が挙げられ、また患者の皮膚の吸収スペクトルまたは屈折率を調節するために局所的に投与する薬剤の使用と同様に、患者の皮膚の角質層の少なくともある部分の浸透または除去を含む前処理が治療効率を改善することがある。さらに、本発明の治療方法を増強または相乗的に増強するために適用する局所剤は、外因性発色団の特徴を示すことなく機能することができる。
【００１７】
皮膚科学的治療の別の態様は、治療対象の皮膚部分の剥離が、狭帯域多色の電磁照射エミッタの角質層を通過する透過を増強する場合である。約1ミリ秒〜約30分間の約300nm〜約1600nmの波長が使用される。必要がある場合には、1〜60日ごとにインパルス間隔約1ミリ秒〜約1000ミリ秒で再曝露を約1ミリ秒〜約30分間継続することができる。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも1つの光電子装置によって発生される電磁照射を使用して生細胞または生組織を治療するための方法および装置に関する。本発明に使用する光電子装置の種類には、例えば、発光ダイオード(LED)、レーザーダイオード、フラッシュランプ、ダイレーザー、蛍光光源またはフィラメント状(filamentous)光源（波長フィルター化付きまたはなし）が挙げられる。本発明により使用するのに好適な光源には、全体の内容が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,224,071号および米国特許第6,187,029号に開示されているものが挙げられる。
【００１９】
さらに具体的には、本発明は、組織細胞を光調節するための治療法および装置に関する。光調節は、細胞の自然の機能を活性化（光活性化）または阻害（光阻害）するために光線を使用する方法をいう。例えば、皺は、新たなコラーゲンが皮膚組織内に形成されると消える。光活性化方法は、皮膚内にコラーゲンを産生するヒトまたは動物繊維芽細胞を活性化するパルス速度、パルス持続時間および強度でLEDを使用することによってコラーゲンの生成を刺激する。逆に、光阻害は、瘢痕組織（瘢痕は異常な量および構造配列のコラーゲン線維である）を形成するものなどの、負の作用を生ずる細胞の阻害を必要とする治療に適用可能である。LED波長、パルス速度、パルス持続時間および強度を注意深く選択することによって、脂腺およびプリオピオーニバクテリウム  アクネ(priopionibacterium acnes)（ざ瘡細菌）の活動を阻害し、ざ瘡形成、脂腺活動、毛穴サイズ等を低下することができる。ざ瘡の瘢痕形成は、窪んだざ瘡瘢痕に隣接してコラーゲンを産生する細胞の光活性化によって治療できるが、隆起して肥厚した座損瘢痕には光阻害作用を使用して、目立ちを少なくすることができる。
【００２０】
非皮膚科学的用途では、多種多様の医学的および獣医学的状態を治療するために使用することができる。つまり、腫瘍の増殖を阻害することができ、不適切に機能している臓器内の細胞を刺激して、臓器の機能等を改善することができる。内部適用のための本発明の態様は、例えば、腫瘍の増殖に隣接する生体内に植え込まれるミニチュアアレイまたはシングルLEDを使用する。装置はプログラムされた活性化スキームを使用しても、または腫瘍内の細胞増殖の光阻害を生じるのに望ましいパルス速度、パルス持続時間および強度で作動する望ましい波長の光線に腫瘍増殖物を曝露するためにリモートトランスミッタによって制御してもよい。これは、当技術分野で既知の薬物送達方法のいずれかによって導入される外因性標的発色団との相互作用を用いてまたは用いないで実施してもよい。
【００２１】
さらに、有利なことには、LEDを使用する細胞の治療は、先行技術の装置が必要とするような、熱損傷を生じる点まで細胞を加熱する必要がない。例えば、レーザー治療を使用して創傷を治療するためには、細胞は、新たなコラーゲンの生成を刺激するように熱損傷が生じる点まで加熱しなければならなかった。本発明によるLEDを使用する療法は、熱損傷をトリガーとして使用しないで、コラーゲン産生細胞または任意の生細胞の直接的な活性化を可能にする。「開放」創傷を形成しない皮膚科学的治療方法は従来「非表皮剥離」と呼ばれる。コラーゲン生成および創傷治癒のトリガーとして創傷治療を必要とする活動的(active)創傷を形成する熱損傷を生じる先行技術の方法は「表皮剥離」と呼ばれる。さらに、「非表皮剥離型」皮膚再生には実際には2つの別個の種類があり、1方法は熱損傷を生じ（現在実施されている方法）および1つは熱損傷を生じない（本発明の光調節方法）。光調節治療法は創傷治癒を生じさせるために熱損傷を必要としないが、高強度LEDを使用し、標的細胞が広範囲の曝露を受ける場合には、本発明による治療中にわずかな程度の熱損傷が依然として生じることもある。にもかかわらず、表皮剥離治療と非表皮剥離治療との決定的な差は、コラーゲン生成を誘導する機序であることを識別することが重要である。つまり、非表皮剥離方法では、コラーゲン産生細胞を「作動させる」ために特定のパターンの光線曝露を使用することによるが、表皮剥離方法の場合には、熱損傷を生じるほどの強度の光線を使用することによる（細胞は、本来損傷を修復するためにコラーゲンを産生することによって熱損傷に反応する）。図1は、本発明による種々の治療法および本発明の非表皮剥離方法と併用して使用することができるレーザーを使用するものを例示する。図36は、表皮剥離または非表皮剥離方法において実施することができる種々の治療法を例示した。
【００２２】
5〜20nmのバンド幅を有する狭帯域多色の照射を生じることができるLEDが本発明により最も好ましくは、数千ナノメーターまでのバンド幅が種々の治療法に有用である。さらに別の好ましい光源は、標的に低強度照射を送達することができ、約250ナノワット/cm2〜約1ワット/cm2の電力範囲で作動する。さらに好ましくは、エミッタの電力範囲は、約590nmと644nmを中心とする狭帯域（すなわち、バンド幅5〜20nm）照射を有するLED源には、約500ナノワット〜約2000ナノワットの範囲であるべきである。これらの態様は、眼に対する危険または高電圧への曝露を示さないが、しわ減少および創傷治癒を含む多種多様の疾患に臨床的な改善を生じる「大きな危険のない装置」には好ましい。臨床的な改善を最適にするためであるが、その組み合わせが高い危険レベルの分類に至ることがある装置設計および光電子装置が治療法に必要とする光強度の使用は4J/cm2の光強度によって有用となる。
【００２３】
本発明に使用するのに好適な装置のLEDは、パネルあたり約100〜約1000個のLEDを有するパネルに配置される。臨床使用に好ましい態様では、図4に例示するように、パネルあたり525個のLEDを使用し、4パネルを治療系に使用する。図2は、1枚のパネル上のLEDアレイを示す。図3は、図2のパネルと同様のパネルを示す。図2では、治療対象の標的皮膚または生組織に対する電磁照射の滑らかで均一な適用を生ずるために、LEDアレイはディフューザーによって被覆されている。別の好ましい態様を図35に示し、1〜6個程度のLEDまたは50〜100個もを含有する臨床的な監督なしに使用する手持ち式装置である。2つの態様を図35に示し、1つは多数のLEDを有し、1つは1つのLEDを有する。LEDは以前に記載した図に示されているが、当業者は、本明細書において考察されている狭帯域多色のエミッタのいずれも手持ち式態様およびパネルアレイに使用するのに好適であることを認識している。
【００２４】
本発明の手持ち式装置は電池式であってもよく、患者が診察室を訪問しなくても治療を可能にする。このような装置は、ざ瘡、脱毛、発毛刺激、白斑、乾癬、皮膚萎縮線条、ヘルペス熱水泡、切り傷、皮膚剥離、打撲傷、眼の下のくま(dark under eye circle)、肝斑、しわとりおよび他の皮膚科学的条件の治療に特に好適である。実施される治療の種類に応じて、本発明により多数の波長を使用することができるが、好ましいLEDの波長には、375nm、466nm、473nm、535nm、574nm、590nm、612nm、621nm、630nm、644nm、650nm、875nm、880nm、940nm等が挙げられ、個別に使用してもまたは併用して使用してもよい。図面5は、単層組織培養中のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルを示す。繊維芽細胞の光調節（すなわち、細胞の光活性化または光阻害）が望ましい治療には、好ましい光源は、繊維芽細胞の吸収が高い波長、すなわち、吸収曲線の局所的な極大を照射することができる。図6は、単層培養中のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルおよびそれに通常の市販のLED装置の波長を重ねたものを例示する。図7〜11は、単層培養中のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルに、種々の外因性発色団の吸収スペクトルを重ねたものを示す。図12は、比較のために、単層培養中のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルに、通常の市販のレーザー装置の波長を重ねたものを示す。図33は、3人の異なるヒトの繊維芽細胞系統の吸収スペクトルを示し、それらの変動を例示する。単色光源を使用すると、1つの波長の光線だけが形成される。この波長が患者の繊維芽細胞スペクトルに十分に対応しない場合には、その患者は治療に十分に応答しないことがある。しかし、狭帯域多色の電磁照射源を使用することは、かなり大きな群の患者に対する効果的な治療を可能にする。その理由は、患者の繊維芽細胞の吸収極大および極小が光源の主要な波長と正確に対応する必要がないからである。本発明のLEDおよび他の狭帯域エミッタは主要なバンド付近の狭いスペクトルの光を照射するので、種々の患者の標的組織の吸収のわずかなゆらぎおよび変動は治療に移す能力を低下しない。
【００２５】
図13aのブロック図形式に例示するように、このような装置を使用する当業者は本発明の光線照射装置を容易に集成し、作動することができるが、好ましい装置は、エミッタに電力を提供し、それらが生じる光強度を変更するための制御箱装置、制御箱装置に接続された少なくとも1つのLEDエミッタパネル、LEDエミッタによって照射されるパルスの頻度および持続時間を設定するためのパルス発生装置並びに動作を可能にするための付属の電源コードおよびケーブルを備える。図13bは、アレイ状に配置されたLED間の配線接続およびアレイ状に配置された配線のない密に充填されたLED図を例示する。
【００２６】
本発明の医学的治療法は、生細胞、細胞下成分、生組織および／または臓器の生物学的な活動または増殖を刺激または阻害する方法に関する。以前に記載したように、本発明は、例えば、ヒトまたは動物繊維芽細胞の生物学的な活動または増殖を刺激または阻害するために使用することができる。このような繊維芽細胞には、天然の繊維芽細胞、自己由来の繊維芽細胞および／または遺伝的に改変された繊維芽細胞を挙げることができる。生細胞または生組織に対する影響は、直接または間接的に照射後に、生細胞または生組織にこのような影響を生じる別の物質との相互作用により生ずることができる。
【００２７】
前処理法には、望ましい治療の性質に応じて、光線単独、光線と外因性発色団との併用および外因性発色団単独の使用を挙げることができる。外因性発色団には、ホルモン、成長因子、触媒、補因子またはそのいくつかがメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、これらの1つは、以前はコラゲナーゼと呼ばれたマトリックスメタロプロテイナーゼによるコラーゲンの分解を低下する際に有用である）を含むことがある適当な生化学および代謝経路に必要な他の薬剤を挙げることができる。本発明により使用が特に考慮される市販の局所組成物には、アプリグラフ（Appligraf）、ダーモローゲン（Dermologen）、アイソラーゲン（Isolagen）、ザイダーム（Zyderm）およびザイプラスト（Zyplast）が挙げられる。本発明により皮膚に適用される局所的組成物に使用するのに好適な作用薬は、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンK、ビタミンF、レチンA(トレチノイン)、アダパレン、レチノール、ヒドロキノン、コウジ酸、成長因子、エキナシア、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、漂白剤、αヒドロキシ酸、βヒドロキシ酸、サリチル酸、抗酸化剤三連化合物、海草誘導体、鹹水誘導体(salt water derivative)、抗酸化剤、植物アントシアニン、植物栄養源、植物産物、草本産物、ホルモン、酵素、鉱物、遺伝子組み換え物質、補因子、触媒、老化防止物質、インスリン、微量元素（カルシウムイオン、マグネシウムイオン等を含む）、鉱物、ロゲイン、発毛刺激物質、発毛阻害物質、色素、天然または合成メラニン、メタロプロテイナーゼ阻害剤、プロリン、ヒドロキシプロリン、麻酔物質、クロロフィル、銅クロロフィル、カロチノイド並びに天然および合成の上記項目の誘導体および類似物の1つまたはそれ以上を含む。
【００２８】
本発明によると、1つまたはそれ以上の光電子装置の設計、構成、集成および電力は、ビームを送達する方法および装置を成し遂げるために、照射ビームの望ましいエネルギーおよび作動パラメーターを形成するように、すなわち、図14に例示するように、改変することができる。生組織の光調節を生じるために超低電力（ナノワット）を狭帯域多色装置に使用しても、または非表皮剥離治療に関連する利点がなくても望ましい場合には、伝統的なレーザー治療の機能を模倣するために高電力（ワット）を使用することができる。図15a〜cは、本発明により使用するのに好適な電磁照射のための任意の狭帯域多色エミッタの使用に好適な一般的なパネル型アレイの図を例示する。図16は、種々の種類の医学的治療を実施するための照射エミッタの搭載装置の別の態様を示す。図17aは、LEDエミッタの典型的な発散を示す。アレイ内のLEDの重なりは、皮膚治療の均一性、すなわち、多数の発散ビームの重複領域の「ホットスポット」によって生じうる治療の汚斑形成または不均一性を回避するように影響することができる（図17b参照）。集光を改善するために、エミッタに、図17cに示すものなどの光学的導波管を接続することができる。導波管は、当技術分野で既知の形態のものであり、典型的には、光ファイバーからなる。このような装置は、局在性の高い内部治療（腫瘍阻害治療または他の内部疾患）のために生きている患者の体内への導波管の挿入を可能にする。図18a〜cに示すように、多数のLEDを使用した外部治療のために、多種多様のビーム発散パターンが可能である。治療対象の皮膚に対する最も均一な照射適用をもたらし、患者および治療対象の異なる苦痛により変更できるものが最も好ましい。
【００２９】
本発明は、光老化または年齢による老化に関連するしわおよび他の変化を治療するために、皮膚疾患を含む疾患を治療するために、酒さ、毛包炎、偽鬚髯毛嚢炎または乾癬などの増殖性もしくは丘疹鱗屑性障害などのざ瘡および関連障害を低下するために、糖尿病の膵臓を治療するために、発毛を刺激または低下するために、並びにセルライト、いぼ、多汗症、静脈、色素問題、入れ墨、白斑、色素沈着低下、黒皮症、瘢痕、皮膚萎縮線条、真菌感染症、細菌感染症、炎症、筋骨格問題（一例は腱炎または関節炎である）を低下するために、外科手術の傷、治癒を改善するための熱傷療法の治癒を改善するためにおよび／または瘢痕形成を低下するために、セルライトを低下するために、皮膚の循環、体外受精の向上、メラニン形成細胞、表皮細胞、脂肪細胞のような他の皮膚細胞系統を改善するために、ヒト皮膚に使用することができる。
【００３０】
本発明は、ヒトおよび動物の皮膚、毛髪および爪または任意の生細胞、組織、臓器の構造または機能を変更するための別の物質と相互作用することができる。
【００３１】
本発明は、慢性皮膚潰瘍、糖尿病性潰瘍、熱傷、ウィルス性潰瘍またはウィルス性疾患、歯周疾患および他の歯の疾患を含むが、これらに限定されない創傷治癒を改善する際に有用となりうる。本発明は、皮膚のしわ、瘢痕、皮膚萎縮線条および他の皮膚疾患を治療するための非皮膚剥離熱的創傷形成技法を含む美容整形手術を実施する方法において傷害または損傷を形成する装置の効果を増強する際に有用となりうる。このような条件下では、従来の非表皮剥離熱的治療に本発明の非熱的光調節方法を併用して使用することが好ましい場合がある。角質層（およびおそらく追加の上皮層）の除去がいくつかの治療法に有用であることが証明できるように、本発明はまた、ミクロまたは表皮剥離、削皮術または酵素的もしくは化学的皮膚剥離または局所的美容医薬品適用と併用することもできる。本発明の一態様において、皮膚の角質層は、治療の助けになるように、少なくとも部分的に除去される。角質層は、構造、機能、厚さおよび透過性によって特徴付けられる最外層の上皮層であり、角質層の少なくとも一部を改変する段階が、機械的、剥離、光音響、切除、熱的、化学的、剥離および酵素的の少なくとも1つによって角質層の構造、機能、厚さおよび透過性の少なくとも1つを剥ぎ取る、除去する、薄くするおよび低下する段階の少なくとも1つを含み、角質層の少なくとも一部を改変する段階が、溶媒剥ぎ取り、テープ剥ぎ取り、磨き、レーザー剥離、レーザー蒸気療法、化学的剥離、マイクロ削皮術および高ピーク電力、短パルス持続時間レーザーを使用したレーザー治療段階の少なくとも1つを含む。
【００３２】
生物刺激および生物阻害は、1つの装置または異なるパラメーターを使用した複数の装置によって生じることができる細胞影響スペクトルの各部である。一般に、生物学的活動が光によって誘導される場合には、生物刺激という用語は、光活性化という用語と相互交換して使用することができ、生物阻害という用語は光素子と交換して使用することができる。光阻害および光活性化を共に記載するための一般用語は光調節であり、光が、生物材料による応答を誘導することを意味する。望ましい細胞影響は、ある種のパラメーターの選択に主に依存することがある。これらのパラメーターのいくつかは以下にさらに詳細に記載されている。
【００３３】
細胞の再生を誘発するなどの有用な細胞影響または例えば、皮膚の脂腺の活動を低下し、それによってざ瘡菌を低下することができる光活性化もしくは光阻害を生じるのに効果的な条件を含んでもよい多種多様の異なる作動パラメーターがある。また、カロチノイド、クロロフィルおよび銅クロロフィル含むその誘導体並びにインドシアニングリーン色素、メチレンブルー色素および当業者に既知の同様の組成物などの他の色素のような外因性発色団を標的とする以外に、ざ瘡菌などの光活性化または光阻害のために天然の発色団を標的とすることも可能である。外因性発色団は、少なくとも1つの狭い波長バンドの光線または電磁照射を吸収し、治療対象の皮膚領域にそれらを適用することによって本発明の治療方法およびシステムを助ける物質である。外因性発色団の選択は、ヒト繊維芽細胞の発色団の吸収スペクトルによって決定され、治療に使用する狭帯域多色エミッタの波長に依存する。本発明の好ましい態様によると、発色団は、狭帯域多色照射の少なくとも主要な波長または中心的な波長を皮膚の少なくとも角質層に透過させ、角質層の下層の生組織の光調節を可能にすることによって治療を助ける。いくつかの例では、光調節される組織は皮膚の全ての上皮層の下層であってもよい。
【００３４】
考えられる作動パラメーターのいくつかの例には、再生、刺激または阻害対象の細胞を含有する生組織に適用される電磁照射の波長、電磁照射の複数のパルスの持続時間（パルス持続時間、パルス数、反復速度またはパルス間隔とも言われるパルス間の時間を挙げることができる。治療間隔は、数時間、数日間、数週、数ヶ月等の長さであってもよく、総治療数は個々の患者の応答によって決定される。さらに、2つ以上の波長の組み合わせを同時または逐次的に使用する治療法も使用することができる。同様に、生組織において測定される照射のエネルギー強度（典型的には、平方センチメーターあたりのジュール単位、平方センチメーターあたりのワット単位で測定される）、細胞、組織または皮膚のpH、皮膚温度並びに（局所的、注射、超音波による誘導または全身的であってもよい）外因性発色団を使用する場合には、光源の適用から治療までの時間は、治療の性質によって決定され、さらに実施例に例示する。
【００３５】
波長
標的細胞もしくは細胞下成分、または分子結合は各々、ある種の電磁または光吸収ピークまたは極大を示す少なくとも1つの独特で、特徴的な「作用スペクトル」を有する傾向がある。図3は、例えば、単層組織培養物の1系統のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルを示す。（同じ細胞−例えば、3人の異なる患者の繊維芽細胞の）異なる細胞系統は吸収スペクトルに若干の差を示すので、（単色光ではなく)狭帯域多色光を使用することも最適な臨床効果を得るのに有用である。これらの細胞または細胞下成分に吸収ピークまたは極大に対応する波長が照射される場合には、エネルギーは光子から移動して、標的によって吸収される。送達されるエネルギーの特定の特徴が細胞に対する影響を決定する。パラメーターのこのような組み合わせの複雑さは、先行技術では大きな混乱を生じた。基本的には、波長は、標的細胞または細胞下成分もしくは組織または外因性発色団の吸収極大にほぼ対応するべきである。2つ以上の極大を同時にまたは同一の治療日もしくは異なる治療日に逐次的に標的にすることが望ましい場合がある。多数の極大作用スペクトルの存在は所定の細胞または細胞下成分または外因性発色団には普通であり、異なる波長極大の照射は異なる結果を生ずることがある。
【００３６】
波長バンドが過度に広い場合には、望ましい光調節作用は意図したものと変わることがある。結果として、広域バンド非干渉性強力光源の使用は、多数の狭帯域エミッタの使用と対照的に、本発明に使用することが記載されているものより望ましくない。レーザーダイオードは、主要なバンド付近の狭帯域波長バンドを有する多色であり、すなわち、それらは狭帯域多色装置すなわち、狭帯域照射バンドの電磁照射を主要な波長付近から対称的にまたは非対照的に照射する装置である。本発明の目的のためには、主要な波長あたりから+/-約1000ナノメーターのバンド幅の電磁照射を照射するいずれの装置も狭帯域多色エミッタであると考えることができる。LEDは、単色ではないが、狭帯域多色エミッタと考えられるような狭いバンドを照射することができる。狭帯域は、波長がわずかに異なる光子を照射させることができる。これは、おそらく、ある種の望ましい多光子相互作用を生じるのに有用となりうる。一方、ほとんどの市販のレーザーは1つの光波長の光を照射し、単色であると考えられる。先行技術によるレーザーの使用は、電磁照射の干渉性、すなわち、単色性を使用している。
【００３７】
波長は組織透過深度も決定することができる。望ましい波長が標的細胞、組織または臓器に到達することが重要である。無傷皮膚の組織透過深度は、潰瘍またはやけどのある皮膚の組織透過深度とは異なることがあり、剥離もしくは酵素的に剥離した皮膚または任意の方法によって角質層の少なくとも一部が除去された皮膚でも異なることがある。この同じ波長も吸収する任意の妨害発色団（例えば、黒色民族の皮膚、組織または細胞培養のプラスチックペトリ皿等）を透過することも重要である。経路にある任意の組織または臓器（例えば、膵臓の被膜または一部の神経組織に到達するためには、腱、筋膜、骨を通過する必要がある可能性がある）。
【００３８】
従って、適切な波長の選択は重要なパラメーターの1つであるが、他も同様に重要である。
【００３９】
エネルギー密度
エネルギー密度は照射中に送達されるエネルギーの量に相当し、エネルギー強度および光強度とも言われる。最適な「線量」は、パルス持続時間および波長によって影響を受け、従って、これらは相互に関係があり、パルス持続時間は重要であり、一般に高エネルギーは阻害を生じ、低エネルギーは刺激を生ずる。
【００４０】
パルス持続時間
照射の曝露時間は非常に重大であり、望ましい影響および標的細胞、細胞下成分、外因性発色団、組織または臓器で異なる（例えば、0.5ミリ秒〜10分はヒト繊維芽細胞に効果的であることがあるが、これより長いものまたは短いものもうまく使用することもできる）。
【００４１】
連続波(CW)対パルス−例えば、最適なパルス持続時間はこれらのパラメーターによって影響される。一般に、パルスモードを連続(CW)モードと比較すると、エネルギー要件は異なる。一般に、パルスモードはある種の治療法には好ましく、CWは他に好ましい。
【００４２】
（パルスの場合）周波数
高周波数は阻害的である傾向であるが、低周波数は刺激的である傾向があるが、例外が生ずることもある。
【００４３】
負荷サイクル
これは、照射が定期的な間隔で反復され、本明細書においてパルス遅延（治療セッションが一連のパルスを含む場合のパルス間の時間）とも呼ばれる装置の光出力反復サイクルである。
【００４４】
一例として、ヒト繊維芽細胞は、光調節されると、コラーゲンなどの望ましい成分の産生を増加する。細胞自体が増殖することもある。このように細胞の活動が増加している間は、それらは増加した活動の産物（例えば、ビタミンCはコラーゲン産生に必要とされ、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンは生命維持に必要なことがある）および成長因子などのもの等を産生する為に大量の「原材料」を使用することがある。従って、繊維芽細胞が刺激されると、コラーゲン、エラスチンおよび皮膚マトリックスまたは基質(GAG)などの物質の最大産生を達成するために大量のこのような物質を必要とすることがある。異なる物質および補因子による同様の状況はほとんどあらゆる生細胞種に存在する。動物または植物の細胞、細胞下成分、組織、臓器、培養物、移植物、自己移植片の光活性化から最大の利点を得るために、本発明から最大に利点を得るために、本発明の方法の補助としてこのような「原材料」または補因子が必要となることがあると考えられる。また、遺伝的に改変された細胞または細胞下成分は、ある種の疾患状態または腫瘍増殖における細胞並びにある種の環境的障害によって影響された細胞と同様に、特定の異なる要件を有することがある。酵素的刺激または阻害に関する問題もあり、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)およびそれらの阻害剤(TIMP)を挙げることができる。コラーゲン、エラスチン、GAGおよび他の関連物質などのタンパク質を産生するために繊維芽細胞の活動を増加または刺激する場合には、これらのタンパク質が産生された後に分解または破壊する酵素の阻害がこれらの物質の「正味蓄積」を増加するのに非常に有用である。従って、これらのMMPを遮断または阻害する薬剤は、増強作用のある局所的皮膚製剤または経口摂取される栄養補給食品中の薬剤として有用である。このようなMMPの活性は、繊維芽細胞の活動を刺激することが望ましい多数の状況では通常のベースラインレベルを上回って上昇されることが多いので（例えば、MMPは日焼けで痛んだ皮膚および喫煙者の皮膚では上昇している）、これらの阻害は、繊維芽細胞の刺激から最大の結果を得るためにかなり重要である。同じことが、望ましくない細胞の活動を遮断、遅延、中断または妨害する物質が有用である光阻害に当てはまる。
【００４５】
特定の理論に結び付けたくはないが、本発明は、いわゆるミトコンドリアと呼ばれる細胞下成分（繊維芽細胞および他の生細胞の「エネルギーパワープラント」内に存在するチトクローム系と呼ばれるものの内部の金属錯体群に光エネルギーを送達することによって機能を果たすと考えられる。植物でも、対応する系はチトクローム系であるが、さらにフィトクローム系も同様に役割を有する。
【００４６】
これらは、照射されると、ミトコンドリア呼吸鎖の電子の流れによって調節る細胞応答を生ずる。これらの光子によってこれらの電子に送達されたエネルギーの量子との相互作用が生じると、複雑な相互作用が結果として生じることがある。これらの相互作用は、ミトコンドリアの「エネルギー充電」の変更を含むことがある。酸化的リン酸化は刺激されて、速く進行するかもしくはさらに効率的になるかまたは両者が生じることがある。このような効率増加の考えられる機序の1つは、膜を通過するカルシウムイオンの流出および膜の透過性の変化にも関連する膜の立体配座形状の変化であると思われる。この効率の増加により、酸化される基質の1単位あたりより多くのATPが産生され、この効率の増加は、細胞の活動を刺激し、これらの細胞によるエネルギー産生が増加される限り、「酸素1ガロンあたり多くのマイル」を得ることに類似している。細胞のエネルギー産生および活動のこの「過刺激」は一時的であってもよく、本願の別の箇所に記載されているような所定の細胞種の全ての適当な補因子の供給および適切な比および生物学的利用能にも依存しうる。従って、「大きすぎる」刺激または「長すぎる」もしくは「速すぎる刺激の反復」並びに不適正なパラメーターの刺激は、別のものがさらなる刺激の律速因子になると無効もしくは効果が低くなるまたは停止することがある。これは、LED源を使用する場合には、狭帯域多色の出力に存在する可変的な波長により特に当てはまることがある。この波長の可変性は、異なるエネルギーおよび異なるビームパターンを使用することによって、ある程度操作および制御することができる。
【００４７】
細胞の全体的な健康および栄養は本発明による治療に対する応答に影響することがある。薬剤の局所的な投与または経口投与がいくつかの望ましい影響を増強または最適化することがある。このような薬剤には、例えば、ビタミン、遊離脂肪酸、ピルベートおよびその関連化合物、抗酸化剤、グルタチオン、種々の形態の微量元素並びに生細胞内の細胞および代謝または生化学回路または経路に使用される当技術分野で既知の任意の他の補因子もしくは基質等を挙げることができる。細胞の健康に影響を与える他のものには、化学物質および環境汚染物質、疾病、薬剤およびx線曝露などの疾患の治療、食餌および栄養、ホルモン状態、年齢、テロメア／テロメラーゼ(telemorase)状態のような因子等が挙げられる。
【００４８】
適当な細胞の組織培養において試験することによってこれらのいくつかを判定することができる。このような物質は、細胞標的および生物活性化または生物阻害が望ましい目標であるかどうかで異なる（例えば、本発明と併用して発毛を阻害または刺激する局所剤の使用は、本発明単独だけを使用するよりはるかに効果的であることがある。発毛阻害のこのような例の1つはチャパラル植物の誘導体である）。
【００４９】
このような選択的な生物刺激の特定の影響は図31A〜Fに見ることができる。これらは、本発明の一態様を用いて照射してから5分後の培養中の繊維芽細胞の走査型電子顕微鏡像の一例を例示している。例示した例では、エネルギー範囲は光活性化では75〜450マイクロワットであり、他の全てのパラメーターは黄色590±5 nm LED光線を使用して固定した。はるかに高線量の光線で同時に照射した隣接領域では、破壊を生ずることなく細胞骨格的な変化が見られるが、細胞の実際の熱的破壊が生じた。異なるエネルギーの照射で細胞の非熱的刺激および熱的破壊を生じるこのスペクトルはこれらの繊維芽細胞の1枚の低倍率画像にみることができ、それには、図の一方の端に、生きているが改変された繊維芽細胞が見られるが、他の端には、熱的に破壊され、死んだ細胞が見られる。
【００５０】
これらの細胞を（生物活性化または生物阻害しないで）熱的に損傷または死滅させる何十年にもわたる研究に既知の技術の多くが特に設計され、実施されている。この熱的損傷は、細胞もしくは組織の水分または血液細胞内のヘモグロビンまたは皮膚の色素または加熱されて、これらの細胞または周囲の細胞もしくは組織に損傷を生じる種々の天然の間接的な標的を標的にすることによって形成することができる。形成される「創傷」並びにこのような既知の技術によって放出される細胞の「破片」および生化学的「メッセンジャー」は、とりわけ新たなコラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカン(GAG)および他の物質が産生および／または放出される「創傷治癒」過程を標的とする助けとなる。このような産物の産生および／または放出は、皮膚のしわ、皮膚の調子、目に見える老化の徴候、瘢痕、皮膚萎縮線条の外観を改善または低下する過程を間接的に生ずる。それは、健康を改善するために、または疾患状態を治療するために、または疾患もしくは老化による変化を防止するために望ましいまたは有用な物質の産生を増加することができる。この熱的な作用機序は細胞または組織の死または損傷に依存している。
【００５１】
本発明による光調節による生物活性化または生物阻害は、任意の細胞を死滅または熱的に損傷させる必要がない。これは、本発明と、組織の変化を得るために熱的損傷の閾値より高い温度に生組織を加熱することが必要な先行技術との基本的な差である。
【００５２】
多種多様の可視、赤外線および紫外線波長が有用である場合がある。例えば、450nm、532nm、595nm、620nm、670nm、760nm、820nm、890nm、1060nm+/-5〜15nmを含むが、これらに限定されない範囲のヒト繊維芽細胞の波長が興味深い。
【００５３】
図13AおよびBは、本発明の例示的であるが、排他的ではない態様により使用するための狭帯域多色の電磁照射エミッタを形成するために、複数の個々の光電子装置をどのように直列および並列に接続するかの例を例示する。ダイオードは、正から負の一方向だけに電流を流させることが知られている。電流の方向を図13Aの矢印で例示する。図13Bは、直列および並列の配線の組み合わせの一例を例示する略図である。直列配線の一例は、矢印の左から右への接続に見られる。並列配線の一例は、上と下の並びの間に見られる。ドーム型の領域は、LEDの透明なハウジングを示す。ドームは、エポキシ材料から構成することができる。
【００５４】
図14は、1つの寸法に間隔をおいて配置されている「密充填」と呼ばれることもあるものに光電子装置を間隔をおいて配置する方法の一例を例示する。LEDの間のさらに広い間隔を可能にする他のパターンも可能である。本発明の装置に組み入れることができる他の要素は、反射コーティング、特殊なディフューザー（前方方向への通過性が高いので、光線透過をあまり低下しないホログラフィックディフューザーなどの）、2つに折れ曲がって(turn reciprocate)、必要なLEDの数を低下するLEDが散在された回転カラムなどのものである。
【００５５】
図15A〜Cは、3つのパネルに配置された光電子装置アレイを示す。斜めの斜線領域は保護カバーを示す。カバーは光透過性であっても、または光線を発散してもよい。多数の異なる材料をカバーに使用することができる。カバーがなく、むき出しで露出された光電子装置を単に有することも可能である。種々のサイズおよび寸法のパネルを使用することができる。パネルに配置される光電子装置の数はほんの数個のLEDから数千のLEDまで変化してもよい。図15Aに示す3つのパネルセットは、調節を可能にするために蝶つがいで固定され、その結果配置は三面鏡に類似する。例示した装置の各パネルは約8×10インチであり、数百のLEDまたはレーザーダイオードを備えてもよい。電源および制御は配線を介して装置に接続しても、または装置内に構築されてもよい。
【００５６】
図16は、外科手術室などの照射を提供する放物線状の光の一例を例示する。光線は小型で軽量であっても、および低電圧またはソーラパネルで作動してもよい。適当な材料に包埋された植え込み式装置を含む、示していない多数の他の構成も可能である。
【００５７】
図17A〜Cは、本発明による個々のLEDの一例および照射されたビームの広がり角を例示する。LEDは、比較的狭い角度で光を照射する傾向がある。これは、光がほとんど全ての方向に照射される典型的な白熱電球によって照射される光線より指向的に照射される光線を形成する傾向がある。
【００５８】
図18A〜18Cは、照射野の光エネルギー密度の3つの異なる例またはパターンを例示する。図18Bに例示する照射は、比較的均一で、均質である。図18Cに例示する照射は、比較的、不均一で、不均質である。エネルギー密度パターンは、LEDのパターン、LEDの充填密度、LEDからの距離およびLEDの広がり角に応じてことなってもよい。送達されるエネルギー密度および光エネルギーの均一さまたは均質さはこれらのパターン選択によって大きく変更されることがある。
【００５９】
図19は、光電子装置の光出力に光ファイバーを接続する技術の一例を例示する。例示してある例では、LEDは底部に示されており、透明なエポキシドームがその上部に配置され、配線が底部に配置されている。カプラーは、LEDのドーム部分を光ファイバーに接続する接続または接続(mating)装置として働く。光ファイバーは、LEDによって照射された特定の光波長を伝導するのに好適であるので、この接続は確実であり、効率的でもある。効率は、光ファイバーが、LEDによって照射された光の既存の狭い広がり角を適切に捕獲するように光ファイバーを接続する光学的な配置を含むいくつかの因子によって決定される。光エネルギーの損失は、光が異なる光学的密度の面を通過する際に生じることがある。このようなエネルギーの損失は、面または界面の数を低下することによって、および材料が良好に適合し、さらに反射防止材料でコーティングされることもある材料自体を注意深く選択することによって最小にすることができる。
【００６０】
図20は、いくつかの個々の光電子装置の出力がどのようにシングルビームに収集されるかの一例を例示する。1枚の簡単で平坦なパネルからのものより大きいエネルギー出力が望ましい場合には、このような配置が有用であることがある。図17cは、その各々が光ファイバーに接続されている個々のLEDの組立の一例を例示する。個々のLEDからの光ファイバーは、ファイバー束に集成される。次いで、ファイバーがさらに組み合わされ、1つの大きいファイバーまたはいくつかのファイバーを含む束が全ての個々のLEDからの光を伝導する。ファイバーは、種々の光学的装置またはレンズに接続することができる。
【００６１】
いくつかの例では、導波管は、図34に示すように中空の導波管であってもよい。中空の導波管は、各LEDに接続する必要なく、多数の個々のLEDの出力を収集するのに効果的な機序を提供する。中空の導波管は、図19および図20に例示するものなどの光ファイバーもしくはレンズシステムに接続されても、または光線を送達するように設計された種々の他の装置に接続されてもよい。
【００６２】
図21は、簡単な装置の基本的な略図の一例を例示する。光源は、電源から電力を受け取る。電源は、本発明の種々の用途のための望ましいパラメーターを提供するように調節および調整される。電力は、使用中のLEDの仕様に合うように変換または調節されるので、任意の適用可能な起源由来であってもよい。冷却装置は、電源もしくは光源または両方に使用してもよい。
【００６３】
図22A〜Cは、3つの可能な照射パターンを生じる3つの可能な構成の例を例示する。例示されている例では、光電子装置を支持する物質の彎曲を変更することによっておよび／または光電子装置自体の位置および角度を変更することによって異なる構成が得られる。図22Aは、広く、ほぼ平坦な表面領域の照射を可能にするパターンの一例を例示する。図22Bおよび22Cは、所定の表面領域に焦点を合わせたパターンの例を例示する。これは、先の図に記載した光ファイバーまたは導波管またはレンズにより達成することもできる。
【００６４】
図23は、実験室の組織培養または栽培中の植物材料を照射するための、本発明による光パネルアレイを使用する一例を例示する。この1用途は、ヒト胚の体外受精を含んでもよい。
【００６５】
図24は、望ましい標的から得られることができるなどの吸収スペクトルの一例を例示する。例示されている例は、培養中のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルに類似している。生きている生物、細胞または細胞下構造物は各々、種々の波長の光の特徴的な吸収を有する。外部から適用されたすなわち外因性発色団も同様の特性を有する。このような生組織を光線で刺激、阻害または調節しようとする場合、光源を含む波長範囲の吸収特性および特徴を知っておくことが望ましい。光が十分に吸収される領域（高い「山ピーク」領域）またはほとんど吸収されない領域（「谷」）の例示を見ることができる。ピークは、極大吸収を示し、生組織内の何かがこの波長の光エネルギーを吸収していることを示している。例えば、緑色植物は緑色のクロロフィルに太陽光線を吸収するが、クロロフィルを抽出して調査すると、ヒト繊維芽細胞のものとは異なるセットの「ピーク」および「谷」を有すると思われる。
【００６６】
図25は、1つの変数は異なるが、非常に類似したまたは同一のパラメーターを使用した際、低レベルエネルギーは生物刺激および生物阻害作用（並びに作用なし）を生じる一例を例示する略図である。例示されている例では、低光エネルギーは刺激を生じ、中間のエネルギーは影響を生じず、高エネルギーレベルは生物阻害作用を生じた。
【００６７】
ある種のLED構成を使用したエネルギーレベルは、熱的損傷を生じることがある非光調節作用を生じるものより高いことに注目することは重要である。熱的損傷は、生体が損傷または傷害を受けており、創傷治癒と名づけられる十分に定義された一連の現象を開始することをシグナル伝達する化学物質を放出することによって刺激作用も有するが、同一の大きさまたは持続時間または臨床的利点を必ずしも持たない。この創傷治癒機序の最終的な結果は新たなコラーゲンの産生であってもよいが、これは多数の種類の細胞に対する非致死的な熱的損傷の結果として生ずる。一方、特定の細胞または細胞下成分の直接的な生物活性化は、光化学的な傷害または細胞損傷を生じることなく、光活性化によって誘発される。また、生物活性化は、全ての熱的現象のように、未制御の創傷治癒または異常な創傷治癒（瘢痕形成とも呼ばれる）を生じる傾向がない。最後に、タンパク質変性および細胞破壊および細胞死を生じる別のさらに高いレベルの熱的損傷がある。高いレベルの熱的損傷は気化を生じる。本発明によると、狭帯域多色の電磁照射は熱的損傷を回避または最小にするように作動される。熱的損傷が生じうるかどうかを判定する1方法は、治療中に標的組織の皮内温度をモニタリングし、タンパク質変性または蒸発が生じる温度より高い温度に組織を加熱させない電力レベルを照射エミッタに維持させることによる。
【００６８】
図27A〜Fは、種々の医学的治療のために皮膚を照射するように位置づけられた装置の例を例示する。図26Bは、刺激作用を得るために適用される可能性のある考えられる方法を示す。種々の光学的な現象は、光が皮膚表面（または任意の表面）と交差すると生じる。光エネルギーは反射または散乱されることがあるので、目的の標的に到達しないことがある。このような損失を低下するための種々の方法が存在する。例えば、屈折率整合物質を皮膚表面または表面のすぐ下層に適用することができる。または、角質層の一部を皮膚表面から除去してもよい。角質層の一部を除去し、皮膚の下層への光の透過の改善を可能にするのに有用な1装置はマイクロ削皮装置として既知である。これらの装置は、典型的には、上皮の一番上の層を容易に除去または皮膚層を除去すると同時に、外因性発色団、美容医薬品(cosmaceutical)または好適な屈折率整合物質などの局所的な組成物を送達することができるミクロンサイズの（小さいナイフまたは針の形態であってもよい）突起のアレイを有する。別のミクロ削皮方法は、正または陰圧、パッド、種々の機械的装置等によって皮膚表面に送達される種々の塩、酸化アルミニウム、ダイアモンド粒子等などの種々の材料のミクロンサイズの研磨粒子の使用を含む。他の方法は、以前に引用されているように、角質層を除去するために存在する。
【００６９】
創傷治癒を含む数多くの獣医学的用途も可能である。本発明の重要な付加物は、LEDによる阻害または刺激を特に増強するために選択された種々の局所剤をほぼ同時におよび／または進行中の別の療法に使用することである。このような薬剤は、LED治療の標的細胞をインビトロにおいて培養し、単独または特定のLED光源と併用したこのような作用薬の最適な種類および濃度および組み合わせを決定する、インビトロ試験によって開発されると思われる。最後の図面は、本発明の多種多様の可能な歯科および口腔外科用途の1つの一例である、損傷または欠失した歯周組織がLED療法によって刺激されて健康になるもしくは再生するもしくは回復することができると思われるまたは細菌コロニーを低下することができると思われる歯周病の治療を例示する。
【００７０】
図27A〜Fも、可能な「阻害」作用の例を例示する。図Aは、乾癬（紫外線療法に応答することが知られている増殖性皮膚疾患）などの皮膚病への使用の一例を例示する。別の例は、（単独または発毛を阻害する、または発毛の遅延もしくは低下を促進する局所的な作用薬と併用して）発毛を遅延または阻害することである。（瘢痕形成を予防的に阻害するため、またはすでに形成されている瘢痕組織を低下するため、またはおそらくくぼんだ瘢痕または皮膚萎縮線条の充填を刺激するために）瘢痕または皮膚萎縮線条の治療も可能である。特に重要な1つの用途は、脂腺の活動を低下するために、またはざ瘡を低下するために外因性発色団と併用してLED光線を使用することである。約5ミクロンの径の担体小胞（選択的または非無作為的に脂腺に蓄積する）内に作用薬が封入され、ついでLED光線（矢印）によって活性化されて脂腺の活動を生物学的に阻害する、または別の態様では、脂腺を傷害、損傷もしくは破壊してざ瘡および脂性の皮膚を含む他の脂腺疾患を改善することがこの図に見られる。別の態様は、ざ瘡菌自体が標的発色団であり、その破壊または改変または不活性化がざ瘡を低下する、プリオピオーニバクテリウム  アクネの天然型ポルフィリン化合物（その一例はプロトポルフィリンIXである）を標的とすることを含む。聴力障害および耳鳴りを含むが、これらに限定されない他の耳の障害は、本発明単独または本発明の望ましい影響を増強する局所的または全身的に投与される発色団または非発色団物質と本発明を併用して改善することができる。この態様では、LEDまたは他の光源は、光ファイバーまたは導波管または当技術分野での他の方法を介して送達されてもよく、一態様では、家庭用の装置であってもよい。
【００７１】
図27Eは、神経損傷が刺激、再生または治癒を必要とする神経線維のLEDによる照射の一例を例示する。真菌感染症を伴う爪疾患は非常に一般的であり、薬剤が透過しないことにより局所療法に応答しないことが多い。真菌の増殖を阻害または破壊し、その結果爪が成長し、感染部分が切り取られるLED光の使用がここに例示されている（真菌が甘皮の方向に増殖するより速く爪が成長する程度に真菌の増殖が遅い場合には、増殖の阻害は罹患した爪を除去するのに十分であり、爪の疾患部分が除去されるまで治療／阻害を継続する）。クロロフィルまたは銅クロロフィルまたはカロチノイドまたはそれらの天然もしくは合成誘導体またはそれらの類似物を用いた外因性発色団の活性もこの治療（および上記の乾癬などの疾患）およびざ瘡に使用することができる。
【００７２】
図28は、動物および植物細胞の細胞下成分を標的にすることができる一例を例示する。チトクロームおよびフィトクロームは、選択した光の波長を吸収するある種の化学結合を含有する物質である。適切なパラメーターのこの光エネルギーは、治療する細胞のミトコンドリアの活動を「活発にする」または「不活発にする」変化を生ずることができる。つまり、ミトコンドリアは細胞の「パワープラント」である。従って、極めて単純な方法では、パワーを増加することは「工場」（細胞）が製造しているものをより多く製造させ、パワーを低下することが製造を阻害する。
【００７３】
例示されている繊維芽細胞では、「産物」は、コラーゲン、エラスチンおよび基質である。その種類の産物のアセンブリーラインに何らかの変化を加えるが、アセンブリーラインが産物を製造している速度を変化させないように、製造の「シフト」を「シグナル伝達」することもできる。細胞が製造する物質の比をシフトすることもできる。つまり、繊維芽細胞の場合には、例えば、より多くのIII型コラーゲンを刺激し、I型コラーゲンを少なくすることができる（I型はIII型より「硬い」ので、III型はI型より若々しい皮膚には望ましいのでこれは有用である。
【００７４】
同様に、「工場」は、産物を製造するために「原材料の」継続的な供給を必要とする。従って、以前に記載した局所剤を追加することはこの方法を最適化する際に重要な因子となりうる。「工場」が刺激されると、より多くの原材料が必要になる。速度低下または阻害することが望ましい場合には、ある種の原材料および補因子を阻害する（または阻害する物質を追加する）ことが非常に有用になる場合がある。その例では、これらの作用薬を「繊維芽細胞肥料」を適用すると考えてもよく、「肥料」を与えられる「植物」の製造は標的細胞および周囲の組織源であり、ある種の植物の種類によりよく作用するためにある種の肥料を混和または製剤化し、一部は微量元素または他の特殊な物質が追加される（例えば、除草剤をある肥料に添加することもあり、繊維芽細胞の類似の添加剤は、新たに形成されるコラーゲン、エラスチン、GAG等を攻撃するマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤である「MMPキラー」である。「肥料」が土壌に最もよく浸透するように、適切な「肥料」組成物の選択およびその適切な適用は、肥料を与える植物の成長および生産性を最大にするために必要である。従って、それは、本発明と併用して使用される補因子および増強製物質の場合である。
【００７５】
別の類似法は、温室の植物に肥料を与え、生育を刺激するために過剰な光のスイッチを入れることである（熱量を多くしてもよいが、それは必要なく、暑すぎになると、生育は損傷され、植物の剪定の類は植物を損傷し、植物は再生するが、暑くなりすぎると、全てが死滅する）。これは、現在の技術と、繊維芽細胞（および標的でさえもない周囲の組織）などの細胞を加熱する先行の技術の重大な差の一例を例示し、本発明は熱的機序によって作用しない（しかし、選択的な光熱治療の理論の原則により制御された熱的影響を生ずることもできる高パワーの態様でもある）。
【００７６】
図29は、照射が（光調節−生物活性化または生物阻害ではなく）熱的破壊を生じる「高パワー」態様の一例を例示する。例示されている例は、（顔面静脈、クモ型足静脈(spider leg veins)および他の大静脈を含む）静脈の治療に関係するが、生物阻害作用によりこれらを改善もする。図29は、一時的な除毛または永久的な脱毛の目的のための望ましくない発毛の治療の一例を例示する。また、天然型のざ瘡菌またはクロロフィルもしくは銅クロロフィルもしくはメチレンブルーもしくはICG色素等のような外因性発色団を標的にすることによって、ざ瘡患者の脂腺を破壊するための外因性発色団の使用の一例も例示する（これは先に証明した脂腺の活動の阻害と対照的である）。
【００７７】
図30は、モニタリング装置としての液晶インターフェースの使用の一例を例示する。LED光源（レーザーまたは他の強力なパルス光源を含む任意の光源であってもよい）は、皮膚の表面に適用されているLCDを通過する。表面の屈折率を一致させる助けとするために、LCDと皮膚の間（および、選択的にLEDとLCDの間）にカップリング剤を局所的に適用することができる。LCDは、吸収／反射の割合を測定するモニタリング装置（示していない）に接続され、LEDへの電流を調節するために使用することができる（または、他の光源の場合には、他の適当なパラメーターを調節することができる）。皮膚の調子が異なる患者の場合に有用となりうるLCDのいずれか片側の温度を測定することも可能であり、フィードバックループに使用して、図37に示すものなどの、温度または冷却装置を調節することもできるが、皮膚損傷または水泡形成などの望ましくない熱的損傷を防ぐ助けとするための安全対策としても使用することができる。
【００７８】
図31A〜Fは、ミリカンデラまたはマイクロワット範囲で595nmの黄色LED放射によって形成される極低レベルの光エネルギーを使用した本発明の一態様による照射後の培養中の繊維芽細胞の電子顕微鏡写真像の例を例示する。図31Aおよび図31Bの左半分は生きているが、変化を加えられた細胞を示す。図31Bの右側は、死んだ細胞または瀕死状態の細胞の一例を例示する（後者は、前者よりはるかに高いレベルに曝露された）。これらの細胞は、図31Cにも見られ、細胞骨格変化が細胞の変化を反映しているが、破壊を反映していない。図31Dは、大きな障害を受けた細胞の一例を例示する。画像「e」および「f」は、「a」および「c」の変更を受けたが、生きている細胞の高倍率像である。
【００７９】
本発明は、以下の実施例によってさらによく例示され、さらに十分に記載されている。本明細書において、温度は全て、特に記載しない限り、℃単位である。
【００８０】
実施例1
皮膚の弾性の改善
3人の光老化した女性、すなわち、しわ、細かい線、茶色の色素のしみ、細かい毛細血管、皮膚のたるみ、皮膚の弾力損失等を経験している女性を対象に、本発明の非表皮剥離方法による治療を受ける前後の皮膚の弾性の改善について試験した。測定は、訓練された医療従事者によって実施された主観的な評価を使用して3人の女性の頬で行った。LED治療は、250msecのパルス幅および250msecのパルス間隔で90パルスのLED光線に患者の皮膚の標的領域を曝露することを含む。1.05〜2.05μワットの範囲の強度の590 nm多色LEDを用いて、12週間にわたって8回の治療を顔全体に実施した。LEDは、+/-5〜15nmのバンド幅を有するので、575nm〜605nmの波長幅の光線を生じる。さらに、治療は、皮膚温度を熱的損傷の閾値より低い温度に維持する。皮膚の弾性の平均の改善を表1に示す。
【００８１】
【表１】
2005521432.tif 000003
【００８２】
実施例2
しわ減少−パルス治療
本発明の非表皮剥離LILT(「低強度光療法」）に曝露する前後の患者の写真を盲検的に観察する熟練した判定者チームが、目に見える皮膚のしわの全体的な改善をスコア化する。
【００８３】
6人の光老化した女性を対象に、しわの減少について試験した。LED治療は、250msecのパルス幅および250msecのパルス間隔で90パルスのLED光線に患者の皮膚の標的領域を曝露することを含む。1.0〜2.0μワットの範囲の強度の590 nm多色LEDを用いて、12週間にわたって8回の治療を顔全体に実施した。LEDは、+/-5〜15nmのバンド幅を有するので、575nm〜605nmの波長幅の光線を生じる。さらに、治療は、皮膚温度を熱的損傷の閾値より低い温度に維持する。目に見えるしわの平均の減少を表2に示す。
【００８４】
【表２】
2005521432.tif 000004
【００８５】
実施例3
しわの減少−連続波治療
1人の光老化した女性を対象に、実施例2に記載した手法により、しわの減少について試験する。熟練した判定者による測定は、1.0〜2.05μワットの強度の590 nm多色LEDからの合計200秒の連続波パルス1回による治療前後の患者の頬で行う。12週間にわたって均等に間隔をおいて8回の治療を患者の顔全体に実施した。
【００８６】
【表３】
2005521432.tif 000005
【００８７】
実施例4
皮膚温度（皮内）上昇
種々の強度のパルスダイレーザー
治療に付する際皮膚の温度上昇を測定するために、干渉性595 nmパルスダイレーザーを患者の皮膚に使用する。測定は、IT-21皮内温度プローブ。この実施例では、Physiotemp Thermalert モデルTH-5モニタリング温度計を、カテーテルを介して真皮内に挿入し、次いで皮膚に固定するために針金をテープで固定し、ベースラインの皮内温度およびレーザー治療に曝露した皮膚の皮内温度を測定するために使用する。被験者はII型皮膚で、試験は日焼けしていない左前腕で実施し、真皮内にプローブを留置した。表4に示すように、レーザーは10 nmビーム幅に配置し、照射エミッタの較正ポートのところで測定する際、皮膚はそのエネルギーレベルの0.5msecのシングルパルスに曝露される。ベースラインの温度および曝露後の皮内温度を表4に示す。これは、レーザーパルスのエネルギー強度に比例して変化する、レーザーパルスへの曝露後の皮内温度の上昇を明らかに例示している。（プローブの針金による若干の吸収はブランクとするようにした）。
【００８８】
【表４】
2005521432.tif 000006
【００８９】
実施例5
皮膚温度（皮内）上昇
種々の強度のパルスダイレーザー
治療に付する際皮膚の温度上昇を測定するために、干渉性595 nmパルスダイレーザーを患者の皮膚に使用する。測定は、IT-21皮内温度プローブをベースラインの皮膚温度およびレーザー治療に曝露後の皮内温度を測定するために使用する。被験者はII型皮膚で、試験は日焼けしていない左前腕で実施し、真皮内にプローブを留置した。表5に示すように、レーザーは10 nmビーム幅に配置し、皮膚はそのエネルギーレベルの0.5msecのシングルパルスに曝露される。ベースラインの温度および曝露後の皮内温度を表5に示す。これは、レーザーパルスのエネルギー強度に比例して変化する、レーザーパルスへの曝露後の皮内温度の上昇を明らかに例示している。
【００９０】
【表５】
2005521432.tif 000007
【００９１】
実施例6
皮膚温度（皮内）上昇
種々のパルス持続時間のパルスダイレーザー
治療に付する際皮膚の温度上昇を測定するために、干渉性595 nmパルスダイレーザーを患者の皮膚に使用する。測定は、IT-21皮内温度プローブをベースラインの皮膚温度およびレーザー治療に曝露後の皮内温度を測定するために使用する。被験者はII型皮膚で、試験は日焼けしていない左前腕で実施し、真皮内にプローブを留置した。表6に示すように、レーザーは10 nmビーム幅に配置し、皮膚はそのエネルギーレベルの0.5J/cm2のシングルパルス可変持続時間に曝露される。ベースラインの温度および曝露後の皮内温度を表6に示す。これは、レーザーパルスのエネルギー強度に比例して変化する、レーザーパルスへの曝露後の皮内温度の上昇を明らかに例示している。
【００９２】
【表６】
2005521432.tif 000008
【００９３】
実施例7
皮膚温度（皮内）上昇なし
種々のパルス持続時間のLED治療
シリーズ818光検出器付きのNewportモデル1835C多機能光学的測定器によって測定した場合、多色590 nm+/-15nm、5mm径LEDは640ナノワット/cm2の強度レベルの光線を生じる。II型皮膚を有する被験者の皮内温度を測定するためにIT-21皮内温度プローブを使用する。治療は、被験者の日焼けしていない左前腕に適用し、真皮内に温度プローブを留置する。表7に示すように、皮内温度の上昇はプローブでは認められない。
【００９４】
【表７】
2005521432.tif 000009
【００９５】
実施例8
パルスダイレーザーの発光ダイオードとの比較
皮膚温度上昇
パルスダイレーザーによって生じる皮膚温度上昇をLED光源と比較するために、II型皮膚を有する被験者の皮内温度を日焼けしていない前腕で測定する。表8に示すように、干渉性595 nmパルスダイレーザーは、種々のエネルギー強度で0.5msec間パルスを発する。多色590 nmLEDは2.0マイクロワット/cm2の最大エネルギー出力で0.5mscの間パルスを発し、各光線エミッタによって生じる皮内温度の比較は表8に比較する。
【００９６】
【表８】
2005521432.tif 000010
【００９７】
実施例9
パルスダイレーザーの発光ダイオードとの比較
皮膚温度上昇
パルスダイレーザーによって生じる皮膚温度上昇をLED光源と比較するために、II型皮膚を有する被験者の皮内温度を日焼けしていない前腕で測定する。表9に示すように、干渉性595 nmパルスダイレーザーは、2.5J/cm2のエネルギー強度でパルスを発する。多色590 nmLEDは2.0 マイクロワットのエネルギー出力で、表9に明記する持続時間にわたってパルスを発する。各光線エミッタによって生じる皮内温度の比較は表9に比較する。
【００９８】
【表９】
2005521432.tif 000011
【００９９】
実施例10
しわ減少のための非表皮剥離療法
パルス治療
1.05 マイクロワットから2.05 マイクロワットのエネルギー出力、100ミリ秒のパルス持続時間（各パルスの長さ）、100ミリ秒のパルス間隔（パルス間の時間）の狭帯域多色590 nm LEDの180パルスにヒト皮膚を曝露する。治療は、6人の光老化した女性群の顔全体に12週間にわたって8回反復する。治療する皮膚の治療前後の写真を盲検的に観察する熟練した判定者チームにより測定するしわ減少量を表10に示す。
【０１００】
【表１０】
2005521432.tif 000012
【０１０１】
実施例11
しわ減少のための非表皮剥離療法
連続波治療
1.0 マイクロワットから2.0 マイクロワットのエネルギー出力の狭帯域多色590 nm LEDの200秒連続波にヒト皮膚を曝露する。治療は、1人の光老化した女性の顔全体に12週間にわたって8回反復する。治療する皮膚の治療前後の写真を盲検的に観察する熟練した判定者チームにより測定するしわ減少量を表11に示す。
【０１０２】
【表１１】
2005521432.tif 000013
【０１０３】
実施例12
しわ減少のための非表皮剥離療法
パルスレーザーダイオード
レーザーダイオードも本発明により使用するのに好適である。典型的なパルス持続時間は、パルス治療では、約100ミリ秒から約1秒であり、連続波治療では約1秒から約30分である。レーザーダイオードの好適な作動電力は、約10ミリワットから約1ワットの範囲を含み、約200 ミリワットから800 ミリワットが好ましい。400nm〜1000nmの波長を有する市販のレーザーダイオードを使用することができる。この実施例では、ヒト皮膚を、2.0 マイクロワットのエネルギー出力の810 nmレーザーダイオードの90パルスに曝露する。250ミリ秒のパルス間隔を使用する。治療は、1人の光老化した女性の顔全体に12週間にわたって6回反復する。表12にしわ減少量を示す。
【０１０４】
【表１２】
2005521432.tif 000014
【０１０５】
実施例13
カラスの足跡減少
パルス治療
本発明の非表皮剥離LILT(「低強度光療法」）を受ける前後の患者の写真を盲検的に観察する熟練した判定者チームが、目の領域付近に目立って見える「カラスの足跡」の全体的な改善を判定する。
【０１０６】
6人の光老化した女性を対象として、カラスの足跡の減少について試験する。レーザーダイオード治療は、10cmのビーム径および1hzのパルス周波数(1パルス/1秒）を使用した400msecのパルス幅を有するレーザーダイオード光に患者の皮膚の標的領域を曝露することを含む。3つのパルスを適用する。200 ミリワット/cm2の強度範囲の810 nmレーザーダイオードを用いて、12週間にわたって顔全体に3回治療を実施する。標的発色団ないに血管が含まれる場合には、熱的損傷が生じる（しかし、皮膚の創傷ケアは必要ない）。カラスの足跡の平均減少を表13に示す。
【０１０７】
【表１３】
2005521432.tif 000015
【０１０８】
実施例14
カラスの足跡減少−パルス治療
本発明の非表皮剥離LILT(「低強度光療法」）に曝露する前後の患者の写真を盲検的に観察する熟練した判定者チームが、目の領域付近に目立って見える「カラスの足跡」の全体的な改善を判定する。
【０１０９】
6人の光老化した女性を対象として、カラスの足跡の減少について試験する。レーザーダイオード治療は、600msecのパルス幅および1hzのパルス周波数(1パルス/1秒）を有するレーザーダイオード光に患者の皮膚の標的領域を曝露することを含む。3つのパルスを適用する。250 ミリワット/cm2の強度範囲の10cmのビーム径の940 nmレーザーダイオードを用いて、12週間にわたって顔全体に6回治療を実施する。さらに、この治療は、非表皮剥離熱的損傷を生じるのに十分な皮膚温度を生じる。カラスの足跡の平均減少を表13に示す。
【０１１０】
【表１４】
2005521432.tif 000016
【０１１１】
実施例15
実施例15は、10 microw/cm2の電力の940 nmダイオードレーザーを、250ミリ秒のパルス間隔で250ミリ秒のパルスを20パルス被験者に曝露することを除いて、同一の条件で実施する。12週間にわたって6回の治療を実施し、同様の結果を得る。機序は非熱的光活性化である。
【０１１２】
実施例16
実施例16は、2000ナノワット/cm2の電力および10cmのビーム径の810ダイオードレーザーを、900ミリ秒のパルス間隔で60ミリ秒、100ミリ秒のパルスに被験者を曝露することを除いて、同一の条件で実施する。12週間にわたって6回の治療を実施し、同様の結果を得る。作用機序は熱的光活性化ではない。
【０１１３】
実施例17
実施例17は、100秒の連続波に被験者を曝露する2mw/cm2の電力の940nmダイオードレーザーを用いて、同一の条件で実施する。12週間にわたって4回の治療を実施し、同様の結果を得る。光活性化非熱的方法。
【０１１４】
実施例18
実施例18は、均等に4週間間隔で40ミリ秒パルスに被験者を曝露する3.0 ジュールs/cm2の電力の595nmフラッシュランプパルスダイレーザーを用いて、同一の条件で実施する。16週間にわたって4回の治療を実施し、同様の結果を得る。光熱的非表皮剥離方法。
【０１１５】
実施例19
実施例19は、瘢痕減少の目的のために、同一の条件で実施する。7.0 Joues/cm2の電力の595nmフラッシュランプパルスダイレーザーが、均等に4週間間隔で40ミリ秒のパルス1パルスに被験者を曝露する。20週間にわたって5回の治療を実施する。瘢痕の可視性は57%減少し、瘢痕の赤みは82%減少する。機序は熱的非表皮剥離である。
【０１１６】
実施例20
実施例20は、しわ減少（カラスの足跡）の目的のために同一の条件で実施する。100 ミリワット/cm2の電力および10 cmのビーム径の532 Nd:YAGレーザーが、均等に4週間間隔で最小重複(minimally overlapped)30ミリ秒のシングルパルスに被験者を曝露する。20週間にわたって5回の治療を実施する。しわの外観は42%減少する。熱的非表皮剥離技法の方法。
【０１１７】
実施例21
実施例21は、顔全体の紫外線老化およびしわの減少の目的のために、5人の光老化した女性の顔に同一条件で実施する。250msecの 590nmをパルス照射し、250msecのオフタイムをとり、90パルス照射する。8回の治療を1週間間隔で実施し、最終評価は12週目に実施する。実施例10と同様のしわの減少以外に、茶色の肝斑および雀斑の減少、皮膚の調子および弾性の改善、小さい毛細血管の減少または消失、並びに新たなコラーゲン形成によって生じる常に観察される「クリーム」色の皮膚を含む他の大きな変化が注目される。
【０１１８】
実施例22
実施例22は、ざ瘡減少の目的のために同一の条件で実施される。10ミリワット/cm2のエネルギー強度および顔全体をカバーする大きいパネル設計の415 nm蛍光狭帯域多色光源が、12分間の連続波に、2週間の間隔で4回被験者を曝露する。1.5%銅クロロフィル、2.5%カロチノイドおよび5%緑茶を含む局所製剤を、各治療セッションの前に5日連続して夜に適用する。補助治療は、個々のざ瘡病変を、2.0マイクロワット/cm2の連続光にざ瘡病変あたり2分間曝露する660nm LED源の電池式小ビーム径の手持ち家庭用装置によって提供される。活動性のざ瘡は64%減少する。
【０１１９】
実施例23
実施例23は、発毛を刺激する目的のために同一の条件で実施される。被験者は、男性型脱毛症で、年齢は20〜40歳、頭皮の病変は認めない。2.2マイクロワット/cm2の電力の644nm LED装置が、パルス間のオフタイム250msecで、250msecのパルスに合計50パルス被験者を曝露する。24週間にわたって6回の治療を実施する。発毛の外観の増加は22%である。
【０１２０】
実施例24
実施例24は、大腿の外側領域を含む目に見えるセルライトを有する女性被験者について実施する。250ミリワット/cm2の電力および10cmのビーム径の940nmダイオードレーザーが、連続光で4分間曝露で罹患領域の皮膚を曝露する。治療は、3週間間隔で18週間実施する。セルライトの外観は32%減少する。
【０１２１】
実施例25
実施例25は、創傷治癒を刺激する目的のために急性創傷（感染を伴うやけどではない）に実施する。623nm LEDアレイが、250ミリ秒のオンタイムおよび250msecのオフタイムの60パルスを1.5マイクロワット/cm2まで、皮膚の7インチ×10インチの長方形の領域を曝露する。治療は、無傷の皮膚の回復が見られるまで毎週2回実施する。回復時間はやけどの深度に依存する。
【０１２２】
実施例26
重症のざ瘡瘢痕を有する成人男性を、2.0マイクロワット/cm2の590nm LEDで治療した。250ミリ秒のパルス間隔を有する90ミリ秒、250ミリ秒パルスの2回の治療を1週間間隔で実施した。最後の治療から1週間後、瘢痕の径および深さは約70%減少した。2番目の被験者は、644nm LEDに換えて同じ治療を受け、瘢痕の径および深さの30%の減少を示した。
【０１２３】
実施例27
595nmパルスダイレーザーおよび590nm LEDを用いて実施した場合の治療効率の差を示すための比較検討において、単層のヒト繊維芽細胞を含有する一連の細胞組織培養物を処理した。LEDは2 マイクロワット/cm2のエネルギー強度であり、100msのパルス間隔で100ms間パルスを照射した。LEDを使用した非熱的に光調節治療は10パルス使用した。595nmパルスダイレーザーは、光熱治療のためには、2.5ジュール/cm2のエネルギー強度および0.5ミリ秒のパルス長のシングルパルスを使用した。治療を実施してから7日後の繊維芽細胞によるコラーゲンIおよびIII産生の分析は、対照に対して有意な変化を示さなかった。光熱ダイレーザー処理した繊維芽細胞は、対照と比較して、コラーゲンIおよびIII産生の25%の減少を示した。本発明の非光熱的光調節治療で処理した繊維芽細胞は、対照と比較してコラーゲンIおよびIII産生の46%の増加を示した。これらの結果は図32にグラフにより図示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】局所剤の使用を組み入れてもよい本発明の低レベル光線方法を含む、種々の治療法の略図である。
【図２】本発明による低レベル光の使用に関係する治療法を略図である。
【図３】本発明のLEDアレイの一態様の図である。
【図４】本発明により使用するためのパネル型のLEDアレイの一態様の図である。
【図５】単層培養におけるヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルを示すグラフ図である。
【図６】本発明の狭帯域多色のLEDエミッタが使用する波長を重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図７】本発明の狭帯域多色LEDエミッタが使用する波長およびクロロフィルaの吸収スペクトルを重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図８】本発明の狭帯域多色LEDエミッタが使用する波長およびクロロフィルbの吸収スペクトルを重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図９】本発明の狭帯域多色LEDエミッタが使用する波長並びに還元型および酸化型チトクロームCの吸収スペクトルを重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図１０】本発明の狭帯域多色LEDエミッタが使用する波長およびインドシアニングリーンの吸収スペクトルを重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図１１】本発明の狭帯域多色LEDエミッタが使用する波長および挫創細菌の活性発色団の1つであるプロトポルフィリン(protophorphyrin)IXの吸収スペクトルを重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図１２】レーザーエミッタが使用する波長を重ねたヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルのグラフ図である。
【図１３】直列および並列に接続した複数の個々の光電子装置を図示する。図13Aは、本発明の制御システムのブロック流れ図を示す。図13Bは、直列（矢印の左から右）および並列の配線（矢印の上および下）を組み合わせた一例の略図による一例並びに本発明の密に充填したアレイ状のLEDの配列の平面図である。
【図１４】一寸法で密に充填した間隔の本発明の光電子装置の間隔を斜視的に図示する。
【図１５】3枚のパネルに配置した光電子装置のアレイを示す。交差した陰影線つき領域は保護カバーを示す。カバーは光を透過しても、光を散乱してもよい。図15aに示す3つのパネルセットは、配置が化粧用の三面鏡に類似するために、調整可能なように、配置できるように取り付けられている。
【図１６】種々の治療用途のために可能なアレイ構成の例示的な例の図である。
【図１７】本発明による個々のLEDの例および放射されるビームの広がり角を図示する。
【図１８】照射野の光エネルギー密度パターンの3つの異なる例を図示する。図18Bに図示する放射は比較的均一で、均質である。図18Cに図示する放射は比較的不規則で、均質ではない。
【図１９】光電子装置の光出力に光ファイバーを接続するための技術を示す。
【図２０】シングルビームに収集されるいくつかの個々の光電子装置のアウトプットの略図である。
【図２１】本発明による光電子装置の基本的な略図を図示する。
【図２２】光電子装置を支持する基材の彎曲を変更し、光電子装置の位置および角度を変更することによって得られる別の照射パターンを図示する。図22Aは、広く、概ね平坦な表面領域の照射を可能にするパターンの一例を図示する。図22Bおよび22Cは、焦点を合わせた照射パターンの例を図示する。
【図２３】実験室または培養中の植物材料の組織培養物を照射するための、本発明による光パネルアレイの用途を示す。
【図２４】単層培養中のヒト繊維芽細胞の代表的な吸収スペクトルのグラフ図である。
【図２５】光活性化と光阻害の差および組織に対する熱的影響（低レベルにおける刺激または阻害並びに高レベルにおける死および破壊を間接的に生じてもよい）のグラフ図である。
【図２６Ａ】皮膚を照射するために位置づけられた装置アレイの一例を図示する。
【図２６Ｂ】光が皮膚表面（または任意の表面）を横切る際、種々の光学的現象が生じる、生物刺激作用を得るための別の構成を図示する。
【図２７】本発明による治療によって生じる生物阻害作用を図示した。図27Aは、乾癬（紫外線治療に応答することが知られている増殖性皮膚疾患）などの皮膚疾患への使用の一例を図示する。図27Bは、発毛を遅延または阻害する別の用途を図示する。図27Cは、瘢痕または皮膚萎縮線条の治療も可能であることを図示している。図27Dは、脂腺の活動を低下するまたはざ瘡を減少するために、外因性発発色団と併用したLEDの使用を示す。図27Eは、神経損傷が刺激、再生または治癒される必要がある神経線維のLEDによる照射の一例を図示する。図27Fは、真菌感染症を伴う爪感染症を図示する。
【図２８】動物および植物細胞における細胞下成分を標的にすることができる本発明の用途を図示する。
【図２９】放射線が、静脈（顔面静脈、クモ型足静脈(spider leg veins)および他の大静脈）の治療、一時的な除毛または永久的な脱毛を生ずる目的のために望ましくない発毛の治療およびざ瘡患者の脂腺を破壊するための外因性発色団の使用を含む（生物刺激または生物阻害ではなくむしろ）破壊を生ずる本発明の「高パワー」態様を図示する。
【図３０】LED源のモニタリング装置としての液晶インターフェースの使用を図示する。
【図３１】ミリカンデラまたはマイクロワット(micarowaft)範囲で595nmの黄色LED放射によって形成される極低レベルの光エネルギーを使用した本発明の一態様による照射後の培養中の繊維芽細胞の電子顕微鏡写真像の例を図示する。図31Aおよび図19bの左半分は生きているが、変化を加えられた細胞を示す。図31Bの右側は、死んだ細胞または瀕死状態の細胞の一例を図示する（後者は、前者よりはるかに高いレベルに曝露された）。これらの細胞は、図31Cにも見られ、細胞骨格変化が細胞の変化を反映しているが、破壊を反映していない。図31Dは、大きな障害を受けた細胞の一例を図示する。画像「c」および「f」は、「a」および「c」の変更を受けたが、生きている細胞の高倍率像である。
【図３２】狭帯域多色のLEDエミッタおよびシングルパルスレーザーエミッタによって使用される対照の非熱的光調節対光調節におけるコラーゲンの変化の割合のグラフ図である。
【図３３】吸収極大における自然の変化を図示するために、3人の異なる患者の単層組織培養中のヒト繊維芽細胞の吸収スペクトルを示す。
【図３４】「中空の導波管」と呼ばれる別の収集機序の一例を図示する。これは、各LEDに接続する必要なく、多数の個々のLEDの出力を収集するための効果的な機序を提供する。
【図３５】本発明による手持ち型の電池式LED装置の図である。
【図３６】種々の治療の相互関係を示すブロック流れ図の概観である。
【図３７】冷却するための可能な一設計の一例を図示する。冷却は種々の方法によって達成することができ、冷却装置は、屈折率を一致させるまたは拡散を生じる機能もする密封チャンバーおよび冷却液を使用し、図37はまた冷却材の二重の目的を達成するための一方法の一例を図示する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ】
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【図２６Ｆ】
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【図２６Ｇ】
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【図２６Ｈ】
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【図２６Ｉ】
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【図２６Ｊ】
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【図２６Ｋ】
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【図２６Ｌ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３１Ｅ】
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【図３１Ｆ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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