(57)【要約】コア部分、該コア部分を囲むレイヤー部分、ならびに該コア部分および該レイヤー部分を囲む半透性ウォール部分を含む、薬学的に活性な薬剤を送達するための浸透システム。該コア部分は、第一濃度で該薬学的に活性な薬剤を含む。該薬学的に活性な薬剤は、第二濃度で該レイヤー部分に存在する。該第二濃度は、該第一濃度よりも高い。このようなシステムは、ゼロ次放出プロフィールではない放出プロフィール（ここで、該放出プロフィールは、一次放出プロフィールと類似であるかあるいはこれに接近または到達する）での、薬学的に活性な薬剤の浸透プロフィールを提供する。
2005507856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な薬剤を送達するための浸透システムであって、
コア部分［ここで、該コア部分は、第一濃度で該薬学的に活性な薬剤を含む］；
該コア部分を囲む、レイヤー部分［ここで、該レイヤー部分は、第二濃度で該薬学的に活性な薬剤を含み、該第二濃度は該第一濃度よりも高い］；ならびに
該コア部分および該レイヤー部分を囲む、半透性ウォール部分、
を含む、システム。
【請求項２】
前記薬学的に活性な薬剤が蛋白質またはペプチドである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記半透性ウォール部分が酢酸セルロースから形成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記薬学的に活性な薬剤が、約６０重量％の量で前記コア部分に存在する、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記薬学的に活性な薬剤が、約９０重量％の量で前記レイヤー部分に存在する、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記薬学的に活性な薬剤がプソイドエフェドリンである、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
第一の薬学的に活性な薬剤および第二の薬学的に活性な薬剤を送達するための浸透システムであって、
コア部分［ここで、該コア部分は、第一濃度で該第一の薬学的に活性な薬剤を含む］；
該コア部分を囲む、第一レイヤー部分［ここで、該レイヤー部分は、第二濃度で該第一の薬学的に活性な薬剤を含み、該第二濃度は該第一濃度よりも高い］；
該コア部分および該第一レイヤー部分を囲む、半透性ウォール部分；ならびに
第二の薬学的に活性な薬剤を含む第二レイヤー部分［該第二レイヤーは、該半透性ウォール部分を囲む］、
を含む、システム。
【請求項８】
前記第一の薬学的に活性な薬剤が、約６０重量％の量で前記コア部分に存在する、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記第一の薬学的に活性な薬剤が、約９０重量％の量で前記第一レイヤー部分に存在する、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第二の薬学的に活性な薬剤が、約２重量％〜約９９重量％の量で前記第二レイヤー部分に存在する、請求項７に記載のシステム。
【請求項１１】
前記第二の薬学的に活性な薬剤が、約６０重量％〜約９５重量％の量で前記第二レイヤー部分に存在する、請求項１０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な薬剤を送達するためのシステムに関する。より詳細には、本発明は、薬学的に活性な薬剤が、一次に接近または到達する放出プロフィールで浸透圧により（osmotically）放出される、薬学的に活性な薬剤を送達するためのシステムに関する。このようなシステムは、コア部分およびレイヤー部分を含み、ここで薬学的に活性な薬剤は、コア部分におけるよりも高い濃度でレイヤー部分に存在する。半透膜が、該レイヤー部分および該コア部分を取り囲んでいる。
【背景技術】
【０００２】
浸透薬物送達システムの種々の例（例えば、錠剤の形態）が知られている。一例において、半透膜が、薬学的に活性な薬剤を含むコア部分を取り囲んでいる。このようなシステムにおいて、薬学的に活性な薬剤は、一定速度、即ちゼロ次放出プロフィールで放出される。
【０００３】
別の例において、半透膜が、薬学的に活性な薬剤を含むコア部分を取り囲んでいる。このようなシステムの例は、米国特許第4,801,461号に開示されている。薬学的に活性な薬剤のレイヤーが、半透膜の外部にある。このようなシステムにおいて、半透膜に対して外部にある薬学的に活性な薬剤は、迅速に放出され、そして一般的に、患者へ、症状の迅速かつ初期の緩和を提供する。薬学的に活性な薬剤のこの初期放出は、第一の一定速度、即ち第一の迅速なゼロ次放出プロフィール（first rapid zero order release profile）（即時放出としても公知）である。半透膜の外部にある薬学的に活性な薬剤の放出後、コア部分中の薬学的に活性な薬剤は、第二の一定比率、即ち第二のゼロ次放出プロフィールで放出される。このシステムは薬学的に活性な薬剤の初期迅速放出を提供し得るが、いくつかの場合、望ましくない、薬学的に活性な薬剤の過剰な初期放出、または“用量ダンピング（dose dumping）”が存在し得る。また、いくつかの場合、半透膜の外部にある薬学的に活性な薬剤は、唾液、塩酸、または他の消化液および胃液によって時期尚早に消化され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、薬学的に活性な薬剤の徐々ではあるが有効な放出を提供するシステムであって、患者への薬物の改善された放出制御が存在し、そして薬学的に活性な薬剤または薬物が、薬学的に活性な薬剤または薬物の外部環境から十分に保護されているシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの局面によれば、薬学的に活性な薬剤を送達するための浸透システム（osmotic system）が提供される。該システムは、コア部分、該コア部分を囲む（enclosing）または取り囲む（surrounding）レイヤー部分、ならびに該コア部分および該レイヤー部分を囲むまたは取り囲む半透性ウォール部分を含む。コア部分は、第一濃度で薬学的に活性な薬剤を含み、そしてレイヤー部分は、第二濃度で薬学的に活性な薬剤を含む。第二濃度は、第一濃度よりも高い。
【０００６】
一つの実施形態において、薬学的に活性な薬剤は、コア部分に、約１重量％〜約８０重量％、好ましくは約２５重量％〜約７０重量％、より好ましくは約６０重量％の量で、存在する。また、コアに、浸透剤（osmagents）、流動補助剤（flow aids）、充填剤、および滑沢剤が存在し得る。浸透剤は、特にそれが低溶液浸透圧（low solution osmolality）を示す場合、薬剤の放出を補助するためにコアに含まれる。浸透剤の例としては、塩化ナトリウム、キシリトール、フルクトース、スクロース、クエン酸、および半透膜を通って浸透圧勾配（osmotic pressure gradient）を示す他の可溶性化合物が挙げられる。流動補助剤（flow aids）は、薬剤および任意のコア成分の流動性を増加させるために製剤に添加され得る。コロイダル二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが、一般的に使用される流動補助剤である。充填剤はまた、薬剤へ嵩高さ（bulk）を加えて錠剤投薬形態へのより容易な処理を可能にするために使用され得る。本発明における使用に好適な充填剤は、水または生理学的流体に可溶性であるかあるいは微細粒度であり、該デバイスの通路（passageway）を遮断しない。許容される充填剤の例としては、ラクトース、ラクチトール、α化デンプン（pregelatinized starch）等が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤もまたコアに添加されて、錠剤プレスダイおよび杵からの錠剤の放出を補助する。許容される滑沢剤は、コア錠剤の溶解またはコア部分へのレイヤー部分の接着を妨げないものである。本発明に好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ソディウムステアリルフマレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
別の実施形態において、薬学的に活性な薬剤は、レイヤー部分の約２０重量％〜約９９重量％、好ましくは約５０重量％〜約９５重量％、より好ましくは約９０重量％の量でレイヤー部分に存在する。また、必要に応じて、レイヤー部分に、結合剤、可塑剤、および粘着防止剤（antitacking agents）が存在する。結合剤はまた、好ましくは、第二レイヤーの薬剤をコアへ十分な接着でそしてスムースフィルム（smooth film）へ結合させ得るフィルム形成剤（film former）である。結合剤は、第二レイヤーからの薬剤の放出を遅延させないように、水または生理学的流体中に可溶性であるべきであり、そして十分に低い粘度であるべきである。好ましい結合剤としては、低粘度ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低粘度ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＤ １００（アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物）、ＰＶＰ  Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）などが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、可塑剤および粘着防止剤が、フィルムの品質を改善するために、レイヤー部分に添加され得る。許容される可塑剤としては、ＰＧ（プロピレングリコール）、ＴＥＣ（トリエチルシトレート）、ポリソルベート８０、フタル酸ジブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。粘着防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルモノステアレート、二酸化チタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。更に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｇｌｏｓｓ（登録商標）、およびＬｕｓｔｒｅ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）のような市販製品、ならびに結合剤、可塑剤および粘着防止剤の既製混合物であるその他のものが、使用され得る。
【０００８】
薬学的に活性な薬剤は、可溶性または不溶性であり得る。薬学的に活性な薬剤が不溶性であるものである場合、コア部分およびレイヤー部分は、可溶化剤（solubilizing agents）を含み得る。このような可溶化剤の例としては、（ｉ）薬学的に活性な薬剤の結晶形成を防止するか、そうでなければそれとの錯化により作用する薬剤；（ｉｉ）高ＨＬＢ（親水親油バランス）ミセル形成界面活性剤（特に、アニオン性界面活性剤）を形成する；（ｉｉｉ）シトレートエステル；およびそれらの組み合わせ（特に、錯化剤とアニオン性界面活性剤との組み合わせ）が挙げられるが、これらに限定されない。可溶化剤の例はまた、米国特許第6,110,498号に記載されており、この内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００９】
該送達システムは、治療剤が錠剤から放出されるまで半透性フィルム内に完全に含まれているので、ＧＩ管における化学的、生物学的または酵素学的消化からの保護を必要とする治療剤を送達するために理想的に好適である。浸透送達デバイスからのこの様式の放出は、吸収される治療剤の量を増加させ得、そして本発明からのより迅速かつより早期の速度の放出で、肝臓において酵素を飽和させることによって、初回通過肝代謝（first pass hepatic metabolism）を減少させ得る。このような治療薬剤としては、ペプチド、蛋白質、およびキモトリプシン、トリプシン、ペプシン、およびシトクロム３Ａ４および他の消化酵素による消化に供される他の分子、ならびにシトクロムＰ４５０または他の肝臓酵素による分解に供されるものが挙げられる。例としては、シクロスポリン、カルムスチン、カルバマゼピン、デスモプレソン（desmopreson）、ジヒドロエルゴタミン、フルオロウラシル、ヘパリンナトリウム、リバビリン、コハク酸スミトリプタン（sumitriptan succinate）、フルタミド、ナルトレキソンＨＣｌ、硫酸テルブタリン、トリアムテレン、カルシトニン、インスリン、副甲状腺ホルモン、およびＧＬＰ−１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
本発明の別の利点は、ゼロ次ではない送達速度で浸透送達デバイスから治療剤を送達して特定の状態および症状のより迅速な緩和を提供する能力である。先行技術の浸透送達デバイスによって提供されるものよりもより迅速かつより初期の放出速度によって利益を得る治療剤は、アンチサッシブ（antisussives）、抗ヒスタミン剤、去痰薬およびうっ血除去薬である。いくつかの例は、クロルフェネラミン（chlorpheneramine）およびその塩、ジフェンヒドラミン（dyphenhydramine）、ジメンヒドラミン（dimenhydramine）、プソイドエフェドリンおよびその塩、ならびに他の類似の薬剤である。
【００１１】
本発明のなお別の利点は、“バースト（burst）”効果を提供するために外部即時放出コーティング（exterior immediate release coating）の必要なく投与の最初の数時間で治療レベルを達成するに十分に高い制御速度で薬物を放出する浸透送達デバイスの能力である。特定の治療剤、特に高血圧剤（hypertensive agents）および特に直接作用性血管拡張薬は、高用量の薬剤が即時放出デバイスまたはレイヤーからあまりに迅速に吸収される場合、深刻な副作用を有し得る。本発明は、通路（passageway）を介しての薬剤の制御送達を提供することによって、この副作用を最小限にする。本発明において、薬剤は、デバイスの外へ定量で（metered）徐々に放出されされて、即時放出または“バースト（burst）”レイヤーを必要とすることなく、必要な治療利益を提供する。このカテゴリーにおける治療剤としては、テラゾシン、パラゾシン（parazosin）、およびニフェジピンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
半透性ウォールまたは半透膜（semipermeable wall or membrane）は、任意の不溶性ポリマーから形成され得る。一般的に、半透性ウォールは、錠剤上にキャストまたは噴霧されたポリマー材料から構成されて、２〜１５％コーティング重量を提供する。ポリマー材料の例としては、酢酸セルロースが挙げられるが、これに限定されない。このようなポリマー材料の使用は、増大された可撓性、耐久性、および安定性のために、可塑剤を必要とする。酢酸セルロースの場合、好適な可塑剤の例は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、２５％ＴＥＣ＋７５％ＰＧから７５％ＴＥＣ＋２５％ＰＧまでの範囲の割合のＴＥＣおよびＰＧの混合物、Ｔｗｅｅｎ ８０または他のポリオキシエチレンソルビタンエステル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、鉱油、セバシン酸トリブチル、およびグリセロールである。レイアー部分およびコアへの水浸透性を可能にする一方で生物活性物質の保持を達成するために、半透性ウォールを作製するに好適な酢酸セルロースの重量比で、可塑剤が含まれる。
【００１３】
半透性ウォールは、コアおよびレイヤーの内容物とデバイスの外部とを連絡する通路（passageway）を少なくとも１つ含み得、基本の（elementary）浸透デバイスからの通路を介して有益な薬物を送達する。個々の通路のサイズは１００ミクロン〜１０００ミクロン、より好ましくは３００〜９００ミクロン、最も好ましくは５００〜８５０ミクロンの範囲であり得る。１または複数の通路が、内容物と外部とを連絡するために存在し得る。
【００１４】
添加され得る他の半透性ポリマーは、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、および逆浸透においてまたは浸透膜としての使用について公知の任意のポリマーである。半透性ウォールまたは半透膜は、体液中で不溶性かつ非浸食性（non-eroding）である。
【００１５】
別の実施形態において、第一の薬学的に活性な薬剤が、コア部分および上述のようなレイヤー部分に含まれ、そして第二の薬学的に活性な薬剤が、半透性ウォール部分の外部に配置される。従って、各々が第一の薬学的に活性な薬剤を含むコア部分および第一レイヤー部分が、半透性ウォール部分によって囲まれているかまたは取り囲まれており、そして第二の薬学的に活性な薬剤を含む第二レイヤー部分が、該半透性ウォール部分を囲んでいるかまたは取り囲んでいる。このような実施形態は、第二の薬学的に活性な薬剤の即時または迅速な放出と、ゼロ次放出プロフィールではない放出速度での第一の薬学的に活性な薬剤のより制御されるが有効な浸透放出とを提供する。
【００１６】
第二の薬学的に活性な薬剤は、約２重量％〜約９９重量％、好ましくは約５０重量％〜約９５重量％の量で、第二レイヤー部分に存在し得る。また、必要に応じて、第二レイヤー部分に、結合剤、可塑剤、および粘着防止剤（antitacking agents）が存在する。結合剤はまた、好ましくは、第二レイヤーの薬剤をコアへ十分な接着でそしてスムースフィルム（smooth film）へ結合させ得るフィルム形成剤（film former）である。結合剤は、第二レイヤーからの薬剤の放出を遅延させないように、水または生理学的流体中に可溶性であるべきであり、そして十分に低い粘度であるべきである。好ましい結合剤は、低粘度ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低粘度ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ ポリマー（アミノアルキルメタクリレートコポリマー）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＤ １００（アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物）、ＰＶＰ  Ｋ３０（ポリビニルピロリドン）などである。必要に応じて、可塑剤および粘着防止剤が、フィルムの品質を改善するために、レイヤー部分に添加され得る。許容される可塑剤としては、ＰＧ（プロピレングリコール）、ＴＥＣ（トリエチルシトレート）、ポリソルベート８０、フタル酸ジブチルなどが挙げられる。粘着防止剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルモノステアレート、二酸化チタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。更に、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｏｐａｇｌｏｓｓ（登録商標）、およびＬｕｓｔｒｅ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）のような市販製品、ならびに結合剤、可塑剤および粘着防止剤の既製混合物であるその他のものが、使用され得る。第二の薬学的に活性な薬剤が不溶性である場合、第二レイヤー部分は、上述のような可溶化剤を１以上含み得る。
【００１７】
第二の薬学的に活性な薬剤の例としては、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、アステミゾール、ノルアステミゾール（norastemizole）、エバスチン（ebastine）、および他の抗ヒスタミン剤が挙げられるが、これらに限定されない。プソイドエフェドリンおよびその塩が本発明のシステムの内部から送達される場合、本発明の外部に抗ヒスタミン剤を適用することが、特に有利である。
【００１８】
本発明に従って使用され得る薬学的に活性な薬剤の組み合わせの他の例としては、パーキンソン病治療の分野におけるもの（例えば、カルビドパ／レボドパおよびペルゴリド）；非ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシドアナログ、および逆転写酵素阻害剤の組み合わせ（例えば、ＡＺＴおよびＤＤＣ、ＡＺＴおよびＤＤＩ、ＡＺＴおよび３ＴＣ）を含む、ＡＩＤＳを治療するための薬物組み合わせ；ならびに、癌、アレルギー、細菌またはウイルス感染の治療に有用な薬物組み合わせ（特に、一般的な風邪およびインフルエンザ調製物）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明を、ここで、図面を参照して説明する。
【００２０】
ここで図を参照して、本発明に従う錠剤１０は、浸透コア部分１２、浸透コア部分１２を囲むかまたは取り囲むレイヤー部分１４、ならびにレイヤー部分１４および浸透コア部分１２を取り囲むかまたは囲む半透膜または半透性ウォール１６を含む。半透膜または半透性ウォール１６は、レイヤー部分１４から半透性ウォール１６を通って外部環境へ延びる通路またはホール（passageway or hole）１５を含む。従って、通路１５は、患者のシステムへの薬学的に活性な薬剤の通過を補助する。
【００２１】
浸透コア１２は、浸透コアの総重量の約１重量％〜約８０重量％、好ましくは約１５重量％〜約７０重量％、より好ましくは約６０重量％の量で、薬学的に活性な薬剤を含む。薬学的に活性な薬剤は、上述のものから選択され得る。
【００２２】
浸透コア１２を取り囲むかまたは囲むレイヤー部分１４は、該レイヤーの総重量の約２０重量％〜約９９重量％、好ましくは約５０重量％〜約９５重量％、そしてより好ましくは約９０重量％の量で、薬学的に活性な薬剤を含む。
【００２３】
錠剤１０が経口的に投与される場合、体液（例えば、口からの唾液、胃からの塩酸および胃液、ならびに腸からの他の消化液）が、半透性ウォール１６を介して移動し、そしてレイヤー部分１４中の薬学的に活性な薬剤と接触し、これによって、薬学的に活性な薬剤が、錠剤１０から通路１５を介してそして体内へと排出され始める。従って、迅速であるが有効でありそして制御された、薬学的に活性な薬剤の体内への初期放出が存在する。一旦レイヤー部分１４中の薬学的に活性な薬剤の一部が、錠剤１０の外へそして体内へ拡散されると、体液が、半透性ウォール１６を通過し、そして浸透コア部分１２中の薬学的に活性な薬剤と接触し、これによって、浸透コア部分１２中の薬学的に活性な薬剤およびレイヤー部分１４中に残存する薬学的に活性な薬剤が、通路１５を介して体内へ移動する。浸透コア部分１２中の薬学的に活性な薬剤の濃度は、レイヤー部分１４中の薬学的に活性な薬剤の濃度よりも低く；従って、薬学的に活性な薬剤が、レイヤー部分１４から放出されるよりもゆっくりと、浸透コア部分１２から体内へ放出される。浸透コア部分１２、レイヤー部分１４、および半透性ウォール１６と、通路１５との組み合わせは（ここで、薬学的に活性な薬剤の濃度は、コア部分１２においてよりも、レイヤー部分１４においてより高い）、過度の“用量ダンピング（dose dumping）”なしに、体内への薬学的に活性な薬剤の迅速で初期であるが有効な制御放出（続いて、薬学的に活性な薬剤のよりゆっくりとした制御放出）を提供する。半透性ウォール１６はまた、錠剤１０の外側の体液への薬学的に活性な薬剤の曝し（exposure）を制限する。その結果、薬学的に活性な薬剤と体液との接触は、薬学的に活性な薬剤が通路１５を介して患者の消化系および循環系へ排出されるけれども、このような接触は、薬学的に活性な薬剤が体液によって分解される過剰な程度までではないようなものである。従って、事実上、浸透錠剤１０からの薬物送達は、一次放出プロフィールに接近または到達し、そしてゼロ次放出プロフィールではない。
【００２４】
レイヤー部分１４からおよび浸透コア１２からの薬学的に活性な薬剤の放出は、組み合わさって、一次に接近または到達しそしてゼロ次ではない放出プロフィールを提供し、このことは、浸透コアのみを囲むかまたは取り囲む半透性ウォールを有する錠剤において、または浸透コア部分のみを囲むかまたは取り囲む半透性ウォールであって該半透性ウォールの外側に薬学的に活性な薬剤または薬物のレイヤーを有する半透性ウォールを有する錠剤においては見られない。
【００２５】
本発明を、ここで、以下の実施例を参照して説明するが、それによって本発明の範囲を限定する意図はない。
【実施例】
【００２６】
実施例１
硫酸プソイドエフェドリン顆粒化 錠剤化／コーティング
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、砂糖または他の結合剤の水溶液が、顆粒化溶液（granulating solution）として使用され得る。流動床ボウル（fluid bed bowl）に、浸透剤（osmagents）（キシリトール、マルトリン（maltrin）、塩化ナトリウムなど）を充填する。次いで、残りの量の硫酸プソイドエフェドリンおよび必要に応じて他の成分を添加する。
【００２７】
顆粒化溶液を、５〜２０ｇ／分の噴霧速度で該粉末床（powder bed）に噴霧し、錠剤化のために好適なサイズの顆粒を作製する（噴霧速度は、バッチサイズによって変化する。）。入口気流速度および温度を、粉末床が過剰顆粒化（over-granulating）または過度に湿潤化しないように調節する。（バッチサイズに依存して、典型的な範囲は、１００−２５０  ＣＭＨ（立方メートル／時間）および４０〜６０℃）。
【００２８】
顆粒化を停止し、そして、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸のような好適な滑沢剤（約０．５〜３．０％）を添加しそして２〜５分間または必要に応じてＶ−ブレンダーにおいてブレンドする。
【００２９】
ブレンドをミキサーから取り出し、そして好適な錠剤プレスにおいて錠剤化する。錠剤を、まず薬物レイヤーについて１０〜４０ｇ／分またはそれ以上（バッチサイズに依存する）そして半透性レイヤーの第二コーティングについて３０〜６０ｇ／分またはそれ以上（バッチサイズに依存する）の噴霧速度で、パンコーター（pan coater）または流動床乾燥器（fluid bed dryer）において、コーティングする。薬物レイヤーコーティング溶液を、約１３％の硫酸プソイドエフェドリンをエチルアルコールまたは他の好適な溶媒へ添加することによって、調製する。Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース）のような結合剤を、１〜２％で、懸濁液へ添加する。薬物レイヤー後に適用される半透性コーティングを、約５％酢酸セルロース、ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）をアセトンまたは他の好適な溶媒に溶解させ、次いで、ＴＥＣ（クエン酸トリエチル）またはＰＧ（プロピレングリコール）またはそれらの混合物のような１〜２％可塑剤を添加することによって、調製する。
【００３０】
所望の放出速度を得るために、１以上のホールが提供され得る。最適な放出速度を得るために、錠剤が錠剤の両側にホールを含むことが、有利であり得る。
【００３１】
実施例２
硫酸プソイドエフェドリン製剤
下記の表１に示されるように、以下は、半透膜のコーティングレベルおよびホール特性が変化する、本発明の投薬形態の錠剤ウォール内の、均質組成の錠剤コアの製剤例である。上記実施例１の方法に従って、顆粒化を行った。
【００３２】
【表１】
2005507856.tif 000003
【００３３】
キシリトールＣＭ９０は、キシリトールの結晶粉砕化グレード（crystaline milled grade）であり、マルトリンＭ１５０は、マルトデキストリンの市販グレードであり、そしてＭｙｒｊ  ５２Ｓはポリオキシル−２−セチルエーテルである。
【００３４】
実施例３
下記の表２において与えられる以下の製剤は、コア部分へ適用される第一レイヤー部分の例である。
【００３５】
【表２】
2005507856.tif 000004
【００３６】
全ての特許および刊行物（公開特許出願を含む）の開示は、各特許および刊行物が詳細かつ個々に参考として援用されるのと同一程度まで、本明細書中で参考として援用される。
【００３７】
しかし、本発明の範囲は、上記の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、特に記載されたものと異なるように実施されてもよく、そして依然として添付の特許請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図は、本発明のシステムの実施形態の断面図である。
【図１】
2005507856.tif 000005
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507856.tif 000021
2005507856.tif 000022
【国際調査報告】
2005507856.tif 000023
2005507856.tif 000024