(57)【要約】本発明は、真皮下軟組織の痛みを有する人または人以外の患者の治療方法を提供し、この方法は、必要とする前記患者に、有効量の生理学的に許容されるストロンチウム化合物を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
真皮下軟組織の痛みを有する人または人以外の患者の治療方法であって、必要とする前記患者に、有効量の生理学的に許容されるストロンチウム化合物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ストロンチウム化合物が、皮膚表面に適用される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記軟組織が、筋肉である請求項１および２に記載の方法。
【請求項４】
真皮下軟組織の痛みの治療に使用される薬剤の製造おける、生理学的に許容されるストロンチウム化合物の使用。
【請求項５】
生理学的に許容されるストロンチウム化合物と、生理学的に許容されるキャリアと、生理学的に許容される皮膚浸透促進剤とを含む、痛みを緩和する局所薬学的組成物。
【請求項６】
前記皮膚浸透促進剤が、ジメチルフルホキシドである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
生理学的に許容されるストロンチウム化合物と、生理学的に許容される生体付着剤とを、任意で生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む、痛みを緩和する薬学的組成物。
【請求項８】
前記ストロンチウム化合物が、塩化ストロンチウムまたは硝酸ストロンチウムである請求項５〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
薬物リザーバと電気的に接触させたカソードを含むイオン導入組立品であって、前記薬物リザーバが、生理学的に許容されるストロンチウム化合物を含むことを特徴とするイオン導入組立品。
【請求項１０】
ストロンチウムと、生理学的に許容される非サリチル酸系、非オキシカム（non-oxicam）系シクロオキシゲナーゼインヒビターとの塩または錯体。
【請求項１１】
ストロンチウムと、生理学的に許容される非サリチル酸系、非オキシカム系シクロオキシゲナーゼインヒビターとの塩または錯体を、生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物。
【請求項１２】
ストロンチウムと、α−アミノ酸との塩または錯体。
【請求項１３】
ストロンチウムと、α−アミノ酸との塩または錯体を、生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物。
【請求項１４】
ストロンチウムと、ジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカン骨格のキレート化剤との塩または錯体。
【請求項１５】
ストロンチウムと、ジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカン骨格のキレート化剤との塩または錯体を、生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物。
【請求項１６】
疱疹性感染症の治療に使用される薬剤の製造における、生理学的に許容されるストロンチウム化合物の使用。
【請求項１７】
疱疹性感染症の症状を有する人またはその他の哺乳動物の患者の治療方法であって、前記患者に、有効量の生理学的に許容されるストロンチウム化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウム化合物を用いた真皮下軟組織の痛み、特に慢性的な痛みの治療方法、このような方法において使用される薬剤製造のためのストロンチウム化合物の使用、および、新規のストロンチウム含有薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
痛みは主観的経験である。痛み研究国際協会（ＩＡＳＰ）によれば、痛みは、不快な感覚であり、組織の損傷に関連した感情的経験である。身体は、それ自身が、痛みの刺激を抑制するためにエンケファリンおよびエンドルフィンを用いた抑制機構を有している。他の身体的機構は、特定の状況において、痛みを強めるように作用する。痛みは非常に複雑な経験であるため、人によって変化すること、同じ人物であっても、時間、場所および状況で変化することは驚くことではない。
【０００３】
痛みは、一般に、次のタイプの一つに属するように分類される：
傷害性痛み、
神経性痛み、
精神性痛み、および
突発性痛み。
【０００４】
痛みは、急性か慢性かによっても分類することができる。慢性的痛みとは、六ヶ月以上の間連続または再発し、原因療法を行うことのできない痛みを意味する。慢性的痛みに苦しむ人とは、例えば、筋骨格の疾患、事故（例えば、スポーツ損傷）、外科的介入、軟組織ガン（例えば、咽喉ガン）、恥骨結合機能不全、瘢痕組織、または、例えばリウマチなどの疾患または病気のために、長期間に渡って痛みを経験する人として定義することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
世界中において、慢性または急性の痛みを低減または取り除くための治療に対する要求が高まっている。従来の痛み緩和治療は、投薬または神経破壊を含むことが多い。しかしながら、慢性および急性の痛み、特に、真皮下軟組織の痛み、例えば、筋肉または腱の痛み、瘢痕組織または外科的切開部位における痛み、関節痛、胸の痛み、背中の痛み、嚢の痛み（例えば、滑液嚢炎に関する。）などを緩和するための方法、特に、医療扶助なしに痛みに苦しむ人によって実施できるような治療方法に対する要求は、依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ストロンチウム化合物は、皮膚および粘膜および歯の痒みまたは過敏の治療において局所的に使用されることが知られている。また、放射性ストロンチウム化合物は、（ストロンチウム放射性核種によって発せられる放射線作用の効果によって）転移性骨髄ガンに関する痛みの治療における使用が知られている。
【０００７】
しかしながら、いま我々は、ストロンチウム化合物が、真皮下軟組織の痛みを低減または取り除くために有効に使用し得ることを、驚くべきこととして見出した。
【０００８】
すなわち、本発明の一側面は、真皮下軟組織の痛み（例えば、筋肉、腱（sinew）、腱（tendon）または嚢の痛み、特に筋肉痛）、特に慢性または急性の痛み、特に慢性的痛みを有する人または人以外（例えば脊椎動物、特に哺乳動物）の患者の治療方法であって、必要とする前記患者に、有効量の生理学的に許容されるストロンチウム化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明の更なる側面は、真皮下軟組織の痛み、特に慢性的痛みの治療に使用される薬剤の製造おける、生理学的に許容されるストロンチウム化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明によって治療される痛みは、例えば、滑液嚢炎、腱延長術、リウマチ、神経病、外科的介入、損傷（例えば、スポーツ損傷）、瘢痕組織、擬似心臓梗塞部、背筋、軟組織ガン、恥骨結合機能不全および金庫各疾患に関するものであり得る。しかしながら、頭痛または胃痛の治療には、所望であれば使用できるが、一般には使用されない。
【００１１】
本発明に使用されるストロンチウム化合物は、好ましくは非放射性である。ここで「非放射性」は、ストロンチウム化合物が、医薬目的のための放射性物質としてみなされるほどには、放射性ストロンチウム同位元素に富んではいないことを意味する。ストロンチウム化合物に存在するストロンチウムの僅かな部分は、もちろん放射性であってもよく、ストロンチウム化合物の放射性ストロンチウム同位元素含有量は、通常、天然存在度の１０００倍未満、好ましくは１００倍未満、更に好ましくは５倍未満である。最も好ましいストロンチウム化合物は、天然存在度未満の放射性ストロンチウム同位元素を含む。
【００１２】
本発明において用いられるストロンチウム化合物は、投与されたときに、ストロンチウムイオン源として作用し得る、あらゆる生理学的に許容されるストロンチウム化合物であり得る。一般に、化合物は、無機若しくは有機塩、または、例えばキレート化剤との錯体である。好ましい化合物の例には、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、グルタコン酸塩、ｐ−アミノヒプル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、グリセロリン酸塩、アミノカプロン酸塩、マンデル酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、３，４−ジメチル安息香酸塩、およびメトトレキセート、および、ペニシラミン、チロシン、ロイシンなどとの錯体が含まれる。特に好ましいストロンチウム化合物は、塩の形態であれば、塩化物、硝酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩またはリン酸水素塩、特に、塩化物、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩またはリン酸水素塩、更には塩化物の形態である。しかしながら、ストロンチウム化合物は、代わりに、例えば、ポリカルボン酸またはポリリン酸化合物または環状ポリエーテルとのキレート錯体の形態で存在していてもよい。適当なキレート化剤の例は、核医学および核磁気共鳴画像の分野でよく知られている（例えば、アマーシャム（Amersham）、ナイコムド（Nycomed）、シャーリング（Schering）、サルター（Salutar）、ブラッコ（Bracco）、スタールング ウィンズトップ（Sterling Winthrop）、マリンクロブト（Mallinckrodt）等の科学文献および特許文献を参照されたい。）。ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、ＥＧＴＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、１，２−ジ（アミノエトキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、クリプトフィックス（Kryptofix）５およびクリプトフィックス２２２などの、鎖状または環状ポリキレート剤、特にＥＤＴＡの使用が好ましい。
【００１３】
特に好ましくは、ストロンチウム化合物は、例えば、アスピリン、イブプロフェン、またはその他のＮＳＡＩＤ若しくはＣＯＸ−２インヒビター、またはこれらの鎮痛剤の塩または錯体などのような、更なる鎮痛剤とともに投与される。
【００１４】
所望であれば、ストロンチウム化合物は、酸またはアミノ基を有する薬剤化合物患者が患っている病気に対して有効な生理学的作用を有する化合物、例えば、痛みに応答し得る基礎的な健康状態を処置する上で有効なものの、塩または錯体として投与されてもよい。アミノ薬剤の場合、得られるストロンチウム化合物は、一般に、対イオンとしてアミノ薬剤を有するストロンチウムキレートであり得る。このような薬剤化合物の例には、ナイスタチン、メサラジン（mesalazin）、スルファサラジン、オルサラジン（olsalazin）、グルタミン酸、リパグリニド（repaglinid）、パントテン酸、エポプロステノール、イロプロスト、チロフィバン（tirofiban）、トラネキサム酸、葉酸、フロセミド、ブメタニド、カンレン酸（kanrenoic acid）、カポプリル（capopril）、エナラプリル、リシノプリル（lisinopril）、ラミプリル（ramipril）、ホシノプリル（fosinopril）、トランドラプリル（trandolapril）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）、プラバスタチン（pravastatin）、フラバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、スルファジアジン、トレチノイン、アダパレン（adapalen）、アゼライン酸、ジノプロストン、レボチロキシン、リチロニン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アンピシリン、アモキシリン、メシリナム、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ジクロサシリン（diclosacillin）、クロクサシリン（clocsacillin）、ピペラシリン、クラブラン酸、タゾバクタム（tazobactam）、セファレクシン（cefaleksin）、セファロチン、セホキシチン、セフロキシム（cefuroksim）、セフタジディム、セフトリアキソン、アズトレオナム、メロペネム（meropenem）、イミペネム、シラスタチン、シプロフロキサシン（ciprafloksasin）、ナリジキシン酸、フシジン酸、ホスカルネット（phoscarnet）およびザナミバイア（zanamivir）が含まれる。
【００１５】
本発明に有用な様々なストロンチウム化合物、特に、シクロオキシゲナーゼインヒビター（サリチル酸塩（例えば、アセチルサリチル酸）およびオキシカム（例えば、ピロキシカムおよびテノキシカム）以外）、アミノ酸、および、３以上、好ましくは４以上の金属配位結合を形成し得る多座配位キレート化剤（ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ以外）とのストロンチウムの塩または錯体は、それ自体が新規である。
【００１６】
適当なシクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、ＣＯＸ１および／またはＣＯＸ２インヒビター）の例には、アンフェナク、ベンダザック、ブフェキサマック、シンメタシン（cinmetacin）、ジクロフェナク、エトドラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルニキシン、フルノキサプロフェン（flunoxaprofen）、フルルビプロフェン、フルプロフェン（furprofen）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロナゾラック（lonazolac）、ロキソプロフェン、メフェナム酸、モフェゾラック（mofezolac）、ナプロキセンおよびニフルム酸が含まれる。ストロンチウム塩または錯体は、炭酸ストロンチウムを、溶液中で、酸形態のこれらの化合物と反応させることによって、容易に調整することができる。
【００１７】
このように、本発明の更なる側面によれば、ストロンチウムと、生理学的に許容される非サリチル酸系、非オキシカム系シクロオキシゲナーゼインヒビターとの塩または錯体が提供される。
【００１８】
本発明の更なる側面によれば、ストロンチウムと、生理学的に許容される非サリチル酸系、非オキシカム系シクロオキシゲナーゼインヒビターとの塩または錯体を、生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【００１９】
本発明において使用するためのストロンチウム化合物を生成するのに用い得るアミノ酸の例には、あらゆる天然のα−アミノ酸、例えば、チロシン、レクチン、リシンなどが含まれる。ＣＯＸインヒビターのように、化合物は、炭酸ストロンチウムおよびアミノ酸を用いて溶液で調製し得る。しかしながら、その他のストロンチウム塩、例えば、塩化物、酢酸塩および水酸化物も使用可能である。
【００２０】
このように、本発明の更なる側面によれば、ストロンチウムと、α−アミノ酸との塩または錯体が提供される。
【００２１】
本発明の更なる側面によれば、ストロンチウムと、α−アミノ酸との塩または錯体を、生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【００２２】
本発明において使用する新規のストロンチウム化合物を生成するために使用できるキレート化剤の例には、骨格窒素に少なくとも１つのオキシ酸（例えば、カルボン酸またはリン酸）金属結合基を有する、ジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカン骨格を備えたもの、例えば、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ヒドロキシプロピル−ＤＯ３Ａなどが含まれる。これらは、画像診断コントラスト剤の分野でよく知られており、ストロンチウム化合物は、炭酸ストロンチウムから溶液で容易に調整することができる。
【００２３】
このように、本発明の別の側面によれば、ストロンチウムと、ジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカン骨格のキレート化剤との塩または錯体が提供される。
【００２４】
本発明の更なる側面によれば、ストロンチウムと、ジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカン骨格のキレート化剤との塩または錯体を、生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【００２５】
一般に、ストロンチウム化合物は、少なくとも１種の生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物として投与される。ストロンチウム化合物は、組成物の１００重量％まで、好ましくは０．００５〜５０重量％、より好ましくは０．０５〜２０重量％、特に０．１〜１０重量％、特には０．１〜３重量％を構成することができる。従来の薬学的キャリアおよび賦形剤、例えば、溶媒（例えば、水、エタノールなど）、錠造剤、ゲル化剤、保存料、乳化剤、酸化還元剤（例えば、抗酸化剤）、発泡剤、濃化剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤などが使用され得る。
【００２６】
本発明の方法において使用するためのストロンチウム組成物は、提案された投与モードに応じて、従来の投与形態をとることができる（例えば、経口投与、直腸内投与、鼻噴投与、舌下投与、筋肉内投与、静脈内投与、膣内投与、経皮投与、局所投与、または吸入器による投与）。このように、組成物は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、ゲル、液晶系および液晶前駆体、乳濁液、シロップ、錠剤、コーティング錠、カプセル、クリーム、ペースト、擦剤、軟膏、座薬、スプレー、粉末などの形態であり得る。静脈内および筋肉内投与には、溶液が好ましい。経皮または局所投与には、溶液、クリーム、ペースト、擦剤、乳液およびゲルが好ましい。経口投与に波、溶液、シロップ、錠剤、コーティング錠およびカプセルが好ましい。
【００２７】
局所投与に対しては、組成物は、皮膚浸透促進剤およびストロンチウムを含むことが特に好ましく、このような浸透促進剤を含む組成物は新規であり、本発明の更なる側面を形成する。
【００２８】
このように、本発明の更なる側面によれば、生理学的に許容されるストロンチウム化合物、生理学的に許容されるキャリア（例えば、水性溶媒、ゲル、ペースト、乳濁液またはクリーム）および生理学的に許容される皮膚浸透促進剤を含む痛み緩和局所薬学的組成物が提供される。
【００２９】
好適な皮膚浸透促進剤の例には、プロピレングルコールラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルピリジニウムクロリド、オレイン酸、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ニコチン酸エステル、水素添加大豆リン脂質（hydrogenated soya phospholipids）、精油、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ｎ−オクタノールおよびデカノールなど）、テルペン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、α−トコフェロール、プリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、トゥイーン８０（Tween 80）およびその他の界面活性剤、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシド、特にＤＭＳＯが含まれる。
【００３０】
消化管または膣への投与に対しては、組成物の粘膜への延長された接触を促進する生体付着剤と、ストロンチウムとを含む組成物が特に好ましく、このような生体付着剤を含む組成物は新規であり、本発明の更なる側面を形成する。
【００３１】
このように、本発明の更なる側面によれば、生理学的に許容されるストロンチウム化合物と、生理学的に許容される生体付着剤とを、任意で生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む組成物が提供される。
【００３２】
本発明の生体付着性組成物は、ストロンチウム化合物を微粒形態で含むことが好ましい。
【００３３】
生体付着剤（すなわち、粘膜付着剤）としては、天然または合成の、ポリアニオン性、ポリカチオン性または中性の、水溶性または水不溶性のものが使用されるが、好ましくは大きい（例えば５００〜３０００ｋＤａ、例えば１０００〜２０００ｋＤａの分子量を有する。）、水不溶性の、架橋した（例えば、あらゆる水和前に全ポリマーの重量の０．０５〜２％、例えば０．７５〜１．５％の架橋剤を含む。）、水素結合を形成し得る水膨潤性ポリマーが好ましい。好ましい生体付着剤は、スマート（Smart）等、J. Pham. Pharmacol. 36: p295-299 (1984)の方法によって分析し、インビトロでの基準に対する百分率で表して、１００以上、特に好ましくは１２０以上、特に１５０以上の粘膜付着力を有する。
【００３４】
好適な生体付着剤は、ポリ（カルボン酸含有）系ポリマーに限定するものではないが、強い水素結合基を有するポリ（アクリル、マレイン、イタコン、シトラコン、ヒドロキシエチルメタクリルまたはメタオリル（methaorylic））酸、または、それらの塩およびエステルなどの誘導体を含む。代わりに、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または、それらのセルロースエステルまたはエーテルまたは誘導体または塩などのセルロース誘導体を使用してもよい。例えば、キサンタンガム、グアーゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラヤゴム、グハッチゴム（ghatti gum）、コーラゴム（cholla gum）、プシリウムシードゴム（psillium seed gum）およびアラビアゴムなどのゴム；モンモリロナイトクレイ、例えばビーガム（Veegum）、アタパルジャイトクレイなどのクレイ；デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナン、またはポリガラクト酸、またはヒドロキシプロピルデンプン若しくはカルボキシメチルデンプンなどのデンプンなどの多糖類；例えば、オーラベース（Orabase）（ブリストール メイヤーズ スクイブ（Bristol Myers Squibb））などの、多糖類を含む親油性製剤；例えばスクロースオクタスルフェートなどの、随意、硫酸基、リン酸基、スルホン酸基またはホスホン酸基などの基で多置換された（polysubitituted）炭化水素類；カゼイン、グルテン、ゼラチン、フィブリングルーなどのポリペプチド；キトサン（ラクテートまたはグルタメート）またはカルボキシメチルキチン；ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカン；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウムなどの、アルギン酸の金属塩または水不溶性塩；シュレログルカン（schleroglucan）；酸化ビスマスまたは酸化アルミニウムを含む付着剤；アテロコラーゲン（atherocollagen）；ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリカルボキシル化ビニルポリマー（前述のようなポリアクリル酸など）などのようなポリビニルポリマー；ポリシロキサン、ポリエーテル；ポリエチレンオキサイドおよびグリコール；ポリアルコキシドおよびポリアクリルアミドおよびそれらの誘導体および塩などの、その他の自然発生または合成ポリマーを使用してもよい。
【００３５】
粘膜層下の上皮細胞層に結合する生体付着剤を使用してもよい。これは、粘膜のターンオーバーと比較して、上皮細胞のターンオーバーは比較的遅いため（時間よりもむしろ日単位）、より特異的で、長く持続する付着を実現することができる。このように、例えば、レセプター介在相互作用は、上皮細胞膜の糖部分に特異的に結合する、植物または細菌レクチン、すなわち、多糖類または糖複合体に結合する非免疫性根源物質の（糖）蛋白質を用いて達成することができる。上皮細胞上のレセプターが、添加される薬剤の糖に結合する、哺乳動物のいわゆる「逆」レクチンを使用してもよい。細菌またはウイルス由来の別の生体付着剤を、特定の上皮細胞のみに結合することによって、特定の組織、表現型、傷害などに選択的に認めて使用してもよい。
【００３６】
上記のポリマー性生体付着剤は、架橋していてもよく、コポリマーの形態であってもよい。好ましくは、例えばポリアルケニルポリエーテルを用いて架橋した、好ましいポリ（アクリル酸）ポリマー（または、例えば、ポリマーを不溶性とするための、二官能または多官能性アリルエステルまたはアクリレートとのコポリマー）を使用してもよく、これは、高分子量を有し、チキソトロピーである。この形態の好適な生体付着剤は、ポリカルボフィル、例えばノベオン（Noveon）ＡＡ−１、カルボマー（カルボポール（carbopol））、例えばカルボポール ＥＸ１６５、ＥＸ２１４、４３４，９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９５１、９７４Ｐおよび１３４２として、（例えば、グッドリッチ（Goodrich）から）商業的に入手可能である。
【００３７】
好ましい生体付着剤の幾つかは、このように、ポリアクリル系ヒドロゲル、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、スクレログルカン、キサンタンガム、ペクチン、オーラベースおよびポリガラクト酸を含む。
【００３８】
ストロンチウムイオンの経皮輸送の特に効果的な方法の一つは、イオン導入である。ストロンチウムを含むイオン導入組立品は新規であり、本発明の更なる側面を形成する。
【００３９】
このように、本発明の更に別の側面によれば、薬物リザーバと電気的に接触させたカソードを含むイオン導入組立品であって、前記薬物リザーバが、生理学的に許容されるストロンチウム化合物を含むことを特徴とするイオン導入組立品が提供される。
【００４０】
本発明のイオン導入組立品において、カソードは銀電極であることが好ましく、ストロンチウム化合物は塩化ストロンチウムであることが好ましい。これによれば、電極反応によって不溶性の塩化銀が生成されるからである。薬物リザーバは、ストロンチウム化合物を溶解した状態で含む水性ゲルを含むことが好ましい。組立品は、受動的皮膚接触電極と、例えばバッテリーなどの電力源を含むことが更に好ましい。
【００４１】
発明者等は、驚くべきことに、例えばここに記載したような種類の、ストロンチウム化合物が、疱疹性感染症、特に、帯状疱疹（herpes zoster）（例えば帯状疱疹（shingles））および単純疱疹に関連する痛みと闘うのに有効であることを見出した。ストロンチウム化合物は、局所適用しても、経口的にまたは注射によって投与してもよいが、局所適用されることが好ましい。このように、本発明の更に別の側面によれば、疱疹性感染症の治療に使用される薬剤の製造における、生理学的に許容されるストロンチウム化合物の使用が提供される。本発明の更に別の側面によれば、疱疹性感染症の症状を経験する人またはその他の哺乳動物の患者の治療方法であって、前記患者に、有効量の生理学的に許容されるストロンチウム化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００４２】
次の非限定的な実施例において、本発明を更に説明する。
【実施例１】
【００４３】
組成物
ストロンチウム含有組成物を、０．１重量％の塩化ストロンチウム六水和物の水溶液として調製した。
【実施例２】
【００４４】
組成物
ストロンチウム含有組成物を、０．１重量％の塩化ストロンチウム六水和物、０．１重量％の塩化マグネシウム六水和物、および、０．１重量％の塩化カルシウム二水和物の水溶液として調製した。
【実施例３】
【００４５】
治療
胸骨のあたりに痛みを有する３０人の患者に、胸骨周辺の痛みのレベルを主観的に示す質問表（ＶＡＳフォーム）を完成させるように依頼した。その後、胸骨を触診し、更に、胸骨周辺の痛みのレベルを客観的に示すＶＡＳフォームを完成させた。本発明による治療の前に、患者を肺活量測定試験（ＭＶＶ）およびサーモグラフィーにかけた。
【００４６】
患者を、実施例１の組成物を与えられる第１のグループと、実施例２の組成物を与えられる第２のグループと、プラシーボ組成物（水）を与えられる第３のグループという、３つのグループに分けた。
【００４７】
２週間の期間に渡って、１日に３回、患者自身によって、患者の胸部（胸骨）に組成物を塗布させた。液体は、皮膚の上で乾燥させた。
【００４８】
患者には、治療時間において、毎日ＶＡＳフォームを完成させた。更に１週間、患者は組成物に浸した脱脂綿パッドを、胸骨上に均一に擦り付けた。患者は、週一回の管理と客観的なＶＡＳ評価のために会見した。治療期間後、患者を再びＭＶＶおよびサーモグラフィーにかけた。
【００４９】
研究の結果、ストロンチウム組成物を与えられた患者は、痛みのレベルが低下した。痛みのＶＡＳ値の平均は、治療前は７〜８であったが、ストロンチウム治療後は１〜２に低下した。プラシーボ治療は全く効果を示さなかった。
【００５０】
更に別のケースにおいて、０．１重量％の塩化ストロンチウム溶液でのうがいは、咽喉ガンの患者に対して、相当な痛み緩和を与えた。
【実施例４】
【００５１】
エチレンジアミン四酢酸のストロンチウム（II）錯体（ＳｒＥＤＴＡ）の製造
水（２５ｍｌ）中に炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン四酢酸（１．９８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で３０分間撹拌した。透明溶液を乾燥のため脱水し、大気温、減圧（vacuo）下で乾燥させた。表題の化合物が、白色結晶物質として単離された。収量は２．７９ｇ（無水物として算出して１０９％）であった。融点は２５０℃以上であった。
【実施例５】
【００５２】
エチレン‐ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸のストロンチウム（II）錯体（ＳｒＥＧＴＡ）の製造
水（２５ｍｌ）中に炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（２．５８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で６．５時間撹拌した。溶液は、ほぼ透明となった。溶液を室温で濾過し、濾液を乾燥のため脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が、白色結晶物質として単離された。収量は１．５４ｇ（４９％）であった。
【実施例６】
【００５３】
サリチル酸ストロンチウム（II）の製造
水（２５ｍｌ）中に炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびサリチル酸（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間撹拌した。溶液は薄黄色で、ほぼ透明となった。溶液を室温で濾過し、濾液を乾燥のため脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が、薄赤色粉末として単離された。収量は２．１ｇ（８６％）であった。融点は３００℃以上であった。
【実施例７】
【００５４】
ジエチレントリアミノ五酢酸のストロンチウム（II）錯体の製造
水（２５ｍｌ）中に炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびジエチレントリアミノ五酢酸（２．６７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１９時間撹拌した。不溶部を室温で濾別し、濾液を乾燥のため脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が、白色／薄黄色結晶物質として単離された。収量は１．６ｇ（４９％）であった。融点は約２５０℃であった。
【００５５】
表題の化合物は、炭酸ストロンチウムに代えて、酢酸ストロンチウムを使用した同様の操作を用いても、５１％の収率で調製された。
【実施例８】
【００５６】
Ｌ−アスコルビン酸のストロンチウム（II）錯体の製造
水（２５ｍｌ）中に炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸（２．３９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で７時間撹拌した。混合物は黄色であった。混合物を室温で濾過し、濾液を乾燥のため脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が、黄色粉末として単離された。収量は２．５０ｇ（７８％）であった。融点は約２５０℃であった。
【実施例９】
【００５７】
Ｌ−アスコルビン酸６−パルミテートのストロンチウム（II）錯体の製造
水（３ｍｌ）中に塩化ストロンチウム六水和物（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、エタノール／水（１００ｍｌ、５０：５０（体積））中にＬ−アスコルビン酸６−パルミテート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、表題の化合物を、濾過および凍結乾燥による乾燥によって単離した。収量は０．５１４ｇ（４７％）であった。白色粉末であった。
【実施例１０】
【００５８】
イブプロフェンストロンチウム塩の製造
イブプロフェン（２．５９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（０．５０３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含む水（１００ｍｌ）に溶解させた。水（５ｍｌ）中に塩化ストロンチウム六水和物（１．６８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌し、濾過によって表題の化合物を単離し、乾燥させた。収量１．３０ｇ（４４％）。融点＞３００℃。
【実施例１１】
【００５９】
ジクロフェナクストロンチウム塩の製造
ジクロフェナク（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含む水／エタノール（３０ｍｌ、５０：５０（体積））に溶解させた。水（３ｍｌ）中に塩化ストロンチウム六水和物（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌し、濾過によって表題の化合物を単離し、乾燥させた。収量０．１２２ｇ（１５％）。
【実施例１２】
【００６０】
ステアリン酸ストロンチウムの調製
ステアリン酸（２．９７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（０．４１７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を含む水／エタノール（１００ｍｌ、５０：５０（体積））に溶解させた。水（３ｍｌ）中に塩化ストロンチウム六水和物（１．３９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成された沈殿物の遠心分離によって表題の化合物を単離した。収量１．６ｇ（４６％）。
【実施例１３】
【００６１】
ＳｒＥＤＴＡジメグルミン塩の製造
ストロンチウムＥＤＴＡ（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）（実施例４から）およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（１．０３ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍｌ）に溶解させ、７０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥のために脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が、白色結晶物質として単離された。収量０．７２２ｇ（３６％）。
【実施例１４】
【００６２】
安息香酸ストロンチウムの製造
水（３０ｍｌ）中の炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）および安息香酸（１．６５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、７０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥のために脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が単離された。収量１．８ｇ（８１％）。
【実施例１５】
【００６３】
グルタル酸ストロンチウムの製造
水（３０ｍｌ）中の炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびグルタル酸（０．８９ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、７０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥のために脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。表題の化合物が単離された。収量１．２３ｇ（８３％）。
【実施例１６】
【００６４】
ストロンチウムアラニン塩の製造
水（３０ｍｌ）中の水酸化ストロンチウム八水和物（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニン（０．６７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥のために脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。収量０．８１ｇ（６３％）。
【実施例１７】
【００６５】
ヒプル酸ストロンチウムの製造
水（３０ｍｌ）中の炭酸ストロンチウム（０．５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびヒプル酸（１．２１５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、７０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥のために脱水し、大気温、減圧下で乾燥させた。収量１．２５ｇ（８３％）。
【実施例１８】
【００６６】
１，２−ジ（２−アミノ−エトキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸のストロンチウムキレートの製造
水（３０ｍｌ）中の炭酸ストロンチウム（１．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）および１，２−ジ（２−アミノ−エトキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（２．５８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、８５℃で４８時間撹拌した。混合物を脱水し、大気温、減圧下で、表題の化合物を乾燥させた。収量２．５５ｇ（８１％）。
【００６７】
実施例４〜１８の化合物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤を用いて、あらゆる適当な形態（例えば、ゲル、クリーム、溶液、錠剤など）で、投与のために製剤化することができる。
【実施例１９】
【００６８】
皮膚浸透組成物
４０ｇの塩化ストロンチウム六水和物を１０００ｍｌの溶媒に溶解することによって、ストロンチウム含有組成物を調製した。溶媒の組成は、次の通りである：
５０％（体積）の蒸留水
２５％（体積）のテトラグリコール（登録商標）（グルコフロール（glucofurol））
２５％（体積）のＤＭＳＯ。
【００６９】
ベヒテレフ病（Bechterev disease）を患う二人の患者は、腸仙骨関節の鎮痛なしで、非ステロイド系抗炎症薬およびオピオイドを用いてきた。本実施例の組成物を、毎日２〜３回、腸仙骨関節に経皮投与した。両患者とも、痛みの完全な緩和が認めた。
【実施例２０】
【００７０】
注射用溶液
実施例１３のストロンチウムＥＤＴＡジメグルミン塩（２０ｍｇ）を、０．９％の無菌水溶液（１０ｍｌ）に溶解させ、１０ｍｌのバイアル瓶（ゴム栓を備えた注射バイアル）に満たした。溶液は、高圧蒸気滅菌法によって殺菌した。溶液は、１ｍｌ当り０．２ｍｇのストロンチウムを含んでいた。
【実施例２１】
【００７１】
イブプロフェン、アスコルビン酸ストロンチウムおよび皮膚浸透促進剤を含むヒドロゲル
実施例８のアスコルビン酸ストロンチウム（９００ｍｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（４５０ｍｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、イバックスゲル５％（ノルウェー、オスロー、ウェイファ エーエス（Weifa AS）製）に混合した（イバックスゲルは、ヒドロキシエチルセルロース、ベンジルアルコール、イソプロパノール、水酸化ナトリウムおよび純水を含むヒドロゲルに、５％のイブプロフェンを含む。）。得られたゲルは、１．２重量％のストロンチウムを含んでいた。
【実施例２２】
【００７２】
イブプロフェンおよび塩化ストロンチウムを含むヒドロゲル
塩化ストロンチウム六水和物（０．８ｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、イバックスゲル５％（１９．２ｇ）に混合した。
【実施例２３】
【００７３】
イブプロフェンおよび塩化ストロンチウムを含む粘膜接着性ヒドロゲル
ポリアクリル酸５１００ナトリウム塩（フルカ（Fluka）８１１３２）（０．２１ｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、イブプロフェンおよびストロンチウム（実施例２２参照）（７．０ｇ）を含むヒドロゲルに混合した。
【実施例２４】
【００７４】
塩化ストロンチウム六水和物（１．５ｇ）およびリンゴ酸キトサン（ノルウェー、ドランメン（Drammen）、エフエムシー  バイオポリマーズ（FMC Biopolymers）製の２０３−４９０−１４ＳＭ）を、イバックスゲル５％（１２．７５ｇ）に混合した。得られた粘膜接着性ゲルは、３．３重量％のストロンチウムと、５重量％のイブプロフェンを含んでいた。
【実施例２５】
【００７５】
塩化ストロンチウム六水和物（１．２ｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、メルク軟膏（１３．８ｇ）に混合した。クリームは、２．６重量％のストロンチウムを含んでいた。
【実施例２６】
【００７６】
塩化ストロンチウムおよび皮膚浸透促進剤を含むクリーム
塩化ストロンチウム六水和物（１．２ｇ）およびラウリル硫酸ナトリウム（０．３ｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、メルク軟膏（１３．５ｇ）に混合した。クリームは、塩化ストロンチウムの形で、２．６重量％のストロンチウムを含んでいた。
【実施例２７】
【００７７】
リドカインおよびジクロフェナクストロンチウム塩を含むクリーム
実施例１１のジクロフェナクストロンチウム（４０ｍｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、キシロカイン（登録商標）（ノルウェー、オスロー、アストラ  ゼネカ  エーエス（Astra Zeneca AS））に混合した（１００ｇのキシロカイン５％クリームは、ココナッツオイル１３．８ｇ、ポリオキシエチレンエステル４．５ｇ、カルボキシポリメチレン１ｇ、水酸化ナトリウム６．５ｇおよび純水６９ｇ中に、５ｇのリドカインを含む。）。クリームは、５重量％のリドカインおよび４０ｍｇ／ｇのジクロフェナクストロンチウムを含んでいた。
【実施例２８】
【００７８】
ヒドロコルチゾンおよびステアリン酸ストロンチウムを含む軟膏
実施例１２のステアリン酸ストロンチウム（６０ｍｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、ヒドロコルチゾン１％軟膏（ガルデルマ  ノルディック  エービー（Galderma Nordic AB））に混合した（ヒドロコルチゾン１％軟膏は、１％のヒドロコルチゾン、プロピレングリコール、流動パラフィン、セチルアルコールおよびヴァセリン（登録商標）を含む。）。得られた軟膏は、１重量％のヒドロコルチゾンと、３重量％のステアリン酸ストロンチウムを含んでいた。
【実施例２９】
【００７９】
イブプロフェンストロンチウムを含む粘膜接着性製剤
実施例１０のイブプロフェンストロンチウム（０．５ｇ）を、乳鉢および乳棒を用いて、オーラベース（Orabase：登録商標）ペースト（スウェーデン、リジンゴ（Lidingo）、スクイブ  エービー（Squibb AB））（１４．５ｇ）に混合した。オーラベース（登録商標）は、ゼラチン、ペクチン、カルボメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンおよび流動パラフィンを含む。得られた製剤は、３．３重量％のイブプロフェンストロンチウムを含み、口またはその他の粘膜質の体表面における痛みの治療に有用である。
【実施例３０】
【００８０】
実施例１９の組成物の臨床試験
３５歳の女性は、７年前に自動車事故に巻き込まれ、首および肩に酷い痛みが現われた。患者は、大きな効果を得ることなく、長い間、非ステロイド系抗炎症薬を使用していた。彼女は、事故以来、いかなる晩も、連続して眠ることがなかった。
【００８１】
患者は、痛みの領域に局所投与することによって、実施例１９の組成物を試した。彼女は、１分後に痛み緩和効果を主張し、その後２〜３日は痛みを全く、または非常に僅かしか感じなかった。実施例１３の組成物の投与の後、彼女は、次の二晩に約１０時間づつ眠ることができた。
【実施例３１】
【００８２】
実施例１９の組成物の臨床試験
顔および／または指に痛みを有する９人のボクサーが、実施例１９の組成物の効果について試験した。組成物は、痛みの領域に直接投与された。これらのボクサーの全ての痛み領域において、即効的な痛み緩和が認められた。痛みの減少は、長時間あった。
【００８３】
鼻および目の領域に痛みを有する４人のボクサーが、実施例１９と同様の溶剤を用いた塩化ストロンチウム六水和物の２重量％製剤である組成物（すなわち、実施例１９のストロンチウム濃度が５０％）の効果を試験した。この製剤もまた、痛み緩和と、痛み領域の腫れの減少との両方に対して、良好な臨床作用を示した。
【実施例３２】
【００８４】
実施例１９の組成物の臨床試験
妊娠期間中の靭帯不足の結果として骨盤領域に痛みを有する患者が、効果のないまま、しばらくの間、非ステロイド系抗炎症薬治療を試していた。
【００８５】
実施例１９の局所製剤を適用し、その結果、即効的な痛みの減少が得られた。痛み緩和効果は、１回の適用ごとに約６時間続いた。
【実施例３３】
【００８６】
実施例１９の組成物の臨床試験
口腔領域に単純疱疹感染症を患う二人の患者は、以前、穏やかな効果を得ながら、抗ウイルス性クリーム（ゾビラックス（Zovirax：登録商標）（アシロビア（acylovir）））を使用していた。抗ウイルス治療の作用は、疾患の進行に関しては改善するが、病変は（治療なしの場合と同様に）７〜１０日間存在した。
【００８７】
これらの二人の患者が、８つの異なる病変発生の間、実施例１９の組成物を使用した。組成物の局所適用は、病変の発展を全体的に停止させ、形成された病変をすっかり乾燥させた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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