(57)【要約】【化１】2005531603.tif 000187  式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｘ’およびＺは本明細書に記述したとおりであり、そしてここでの置換基は記述中に指示した意味を有する］の３−デスクラジノシル−６−Ｏ−カルバモイルおよび６−Ｏ−カルボノイルマクロライド抗菌剤。これらの化合物は抗菌剤として有用である。
2005531603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005531603.tif 000181
［式中、
Ｒ１は水素、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルケニルおよび場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、ここで、置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２は水素、アルコキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルケニルおよび場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、ここで、置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ３は水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４は水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；
Ｌは不在またはＣ（Ｏ）であり；
ＷはＮＨまたはＯであり；
ＸおよびＸ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃを形成し、ここで、Ｒｃは独立して水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれ；そして
ＺはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２およびＳＯ２から選ばれ；そして
Ｒ６は場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルケニルおよび場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、ここで、置換基はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アルコキシイミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれるか、あるいは一緒になったＮＲ２Ｒ６が少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロシクリルを形成する］
の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｌが不在であり、そしてＲ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がＣ１−Ｃ８−アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換Ｃ２−Ｃ８−アルケニルである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｃ２−Ｃ８−アルケニルがアリールにより置換されている、請求項４の化合物。
【請求項６】
アリールがヘテロアリールにより置換されている、請求項５の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリールが
【化２】
2005531603.tif 000182
から選ばれる、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｃ２−Ｃ８−アルケニルがヘテロアリールにより置換されている、請求項４の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールが
【化３】
2005531603.tif 000183
である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣ（Ｏ）もしくはＣ（Ｏ）−ＮＲ２であり、Ｒ２およびＲ６が独立して、ヘテロアリールにより場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
ヘテロアリールが
【化４】
2005531603.tif 000184
である、請求項８の化合物。
【請求項１２】
Ｃ２−Ｃ８−アルケニルがプロペニルである、請求項４の化合物。
【請求項１３】
Ｃ２−Ｃ８−アルケニルがアルケニルにより置換されている、請求項４の化合物。
【請求項１４】
請求項１の化合物および製薬学的に許容しうるキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物。  
【請求項１５】
請求項１において定義されるような式１の化合物の治療学的に有効な量を被験体に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状を有する被験体を処置する方法。
【請求項１６】
請求項１において定義されるような式１の化合物の予防的に有効な量を被験体に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状の罹患から被験体を予防する方法。
【請求項１７】
症状が市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症から選ばれる、請求項１５もしくは１６の方法。
【請求項１８】
細菌がＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｓ．エピデルミジス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、モラキセラ・カタルラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＨ．インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）から選ばれる、請求項１５もしくは１６の方法。
【請求項１９】
細菌がグラム陽性球菌である、請求項１５もしくは１６の方法。
【請求項２０】
グラム陽性球菌が抗生物質耐性である、請求項１５の方法。
【請求項２１】
グラム陽性球菌がエリスロマイシン耐性である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
細菌がグラム陽性もしくはグラム陰性呼吸病原菌である、請求項１５の方法。
【請求項２３】
【化５】
2005531603.tif 000185
【化６】
2005531603.tif 000186
からなる群から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有するマクロライド化合物、本化合物を含有する製薬学的組成物および本化合物による細菌感染症の処理方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンは、グラム陽性およびグラム陰性細菌によって惹起される細菌感染症を処理および予防するために広く使用される周知の抗菌剤である。しかしながら、酸性環境下でのそれらの低い安定性のために、それらは、しばしば、乏しく不安定な経口吸収のような副作用を有する。他の抗菌剤と同様に、エリスロマイシンに対する耐性または不十分な感受性を有する細菌菌株が、時間の経過とともに発達しており、そして市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症のような病気にかかっている患者において同定されている。特に問題になる病原菌は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）およびペニシリンとマクロライド耐性のスタフィロコッカス・ニューモニエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む。したがって、改良された抗菌活性を有し、そして／または種々の標的微生物、特にエリスロマイシン耐性株に対する予期せぬ選択性を有する新しいエリスロマイシン誘導化合物を同定するために継続的な努力が求められる。
【０００３】
次の引用文献は、抗菌活性を有するとして開示された種々のエリスロマイシン誘導体に関する：
Ｂｒａｉｎらの特許文献１および特許文献２は、「特にグラム陽性細菌に対するだけでなく、また若干のグラム陰性細菌に対する抗細菌性を有する」と述べられた抗細菌活性のある６−カルバメートエリスロマイシン誘導体を開示している。
【０００４】
すべてＡｇｏｕｒｉｄａｓらの特許文献３、特許文献４および特許文献５は、式
【０００５】
【化１】
2005531603.tif 000003
【０００６】
［式中、置換基はそれぞれの引用文献において記述されているとおりである］
の化合物のようなエリスロマイシン化合物を開示しており、これらはすべて抗生物質として有用であると記述されている。
【０００７】
Ｏｒらの特許文献６および特許文献７（Ｏｒら）は、エリスロマイシンＡおよび６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに較べて増強された酸安定性ならびにグラム陰性細菌およびマクロライド耐性グラム陽性細菌に対する増進された活性を有すると記述されている６−Ｏ−置換ケトライドを開示している。
【０００８】
Ａｓａｋａらの特許文献８は、「感受性細菌のみならず耐性細菌に対しても強い抗菌活性を有する」と記述されているエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【０００９】
特許文献９（Ａｓａｋａら）は、「通常のエリスロマイシン感受性細菌のみならずエリスロマイシン耐性細菌に対しても強力な抗菌活性」を有すると記述されているエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【００１０】
特許文献１０（Ｏｒら）は、細菌感染症を処置するための３−デスクラジノース６−Ｏ−置換エリスロマイシン誘導体を開示している。
【００１１】
特許文献１１および特許文献１２（両者ともＡｓａｋａら）は、「エリスロマイシン感受性細菌のみならずまたエリスロマイシン耐性細菌に対して強い抗菌活性」を有すると記述されているエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【００１２】
特許文献１３（Ｒａｎｄｏｌｐｈら）は、黄体形成ホルモン放出ホルモンのアンタゴニストとして３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−置換−６−Ｏ−メチル−１１，１２−環状カルバメートエリスロライドＡ誘導体を開示している。
【００１３】
特許文献１４（Ｐｈａｎら）は、哺乳類における感染症の処置および予防のために有用である６−Ｏ−カルバメートケトライド化合物を開示している。
【００１４】
特許文献１５（Ｋａｎｅｋｏら）は、哺乳類における細菌もしくは原虫感染の処置のために有用なエリスロマイシンＡおよびケトライド誘導体を開示している。
【００１５】
特許文献１６（Ｃｈｅｎら）は、哺乳類における細菌もしくは原虫感染の処置のために有用な３−Ｏ−アシルマクロライド抗生物質誘導体を開示している。
【００１６】
特許文献１７（Ａｓａｋａら）は、「３位に導入されたアシル基、１１と１２位において縮合された環状カルバメート構造、ならびに窒素原子の１つがアルキル基をとおして１１位の窒素原子に結合している１１位の置換基における５員複素環を特徴とする」と記述されているエリスロマイシン誘導体を開示している。
【００１７】
特許文献１８（Ａｓａｋａら）は、「３位に導入されたアシル基、１１と１２位において縮合された環状カルバメート構造、ならびに窒素原子の１つがＣ２−Ｃ６アルキル基をとおしてカルバメート窒素原子に結合している５員の窒素複素環および５−もしくは６員環からなる縮合環を特徴とする」と記述されているエリスロマイシン誘導体を開示している。
【００１８】
特許文献１９（Ｋａｔｏら）は、抗微生物剤としてのエリスロマイシンＡ誘導体を開示している。
【００１９】
Ａｓａｋａらは、抗菌活性を示すと記述されている３−Ｏ−アシル−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライド−１１，１２−カルバメートを開示している（非特許文献１）。
【特許文献１】欧州特許第２１６，１６９号
【特許文献２】米国特許第４，８２６，８２０号
【特許文献３】米国特許第５，４４４，０５１号
【特許文献４】米国特許第５，５６１，１１８号
【特許文献５】米国特許第５，７７０，５７９号
【特許文献６】米国特許第５，８６６，５４９号
【特許文献７】ＷＯ９８／０９９７８
【特許文献８】米国特許第６，１６９，１６８号
【特許文献９】ＷＯ９８／２３６２８
【特許文献１０】ＷＯ９９／１１６５１
【特許文献１１】ＷＯ９９／２１８６９
【特許文献１２】ＷＯ９９／２１８７０
【特許文献１３】ＷＯ００／１２５２２
【特許文献１４】ＷＯ００／７５１５６
【特許文献１５】欧州特許第１１４６０５１号
【特許文献１６】ＷＯ０２／１２２６０
【特許文献１７】ＷＯ０１／１０８７８
【特許文献１８】ＷＯ０１／１０８８０
【特許文献１９】ＷＯ０２／２６７５３
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  Ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｃｙｌｉｄｅｓ：３−Ｏ−Ａｃｙｌ−５−Ｏ−ｄｅｓｏｓａｍｉｎｙｌｅｒｙｔｈｒｏｎｏｌｉｄｅ−１１，１２−ｃａｒｂａｍａｔｅｓ．Ｉｎ：３９ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（１９９９）：２１５９
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、式１：
【００２１】
【化２】
2005531603.tif 000004
【００２２】
［式中、
Ｒ１は、水素、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルケニルおよび場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルコキシ、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルケニルおよび場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、シクロアルキル、場合により置換されていてもよいアリールおよび場合により置換されていてもよいヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、アリール（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、ヘテロシクロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルおよびヘテロシクロ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８−シクロアルケニル、各アルキルもしくはアルコキシ基に１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、および各アルキルもしくはチオアルキル基に１〜６個の炭素原子を含有するアルキルチオアルキルから選ばれ；
Ｌは不在またはＣ（Ｏ）であり；
ＷはＮＨまたはＯであり；
ＸおよびＸ’は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲｃもしくはＣ＝ＮＯＲｃを形成し、この場合、Ｒｃは、独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選ばれ；そして
Ｚは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｏ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２およびＳＯ２から選ばれ；そして
Ｒ６は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８−アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルケニルおよび場合により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８−アルキニルから選ばれ、この場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、オキソ、アルコキシイミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂから選ばれ、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれるか、あるいは一緒になったＮＲ２Ｒ６は少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロシクリルを形成する］
の化合物、またはその光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物、またはその製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
前式の化合物は、ヒトおよび動物のような被験体における細菌感染症の処置のための抗菌剤として有用である。
【００２４】
また本発明は、式１の化合物の治療学的に有効な量を該被験体に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状を有する被験体を処置する方法に対向する。
【００２５】
さらに本発明は、式１の化合物の予防的に有効な量を被験体に投与することを含む、細菌感染によって惹起されるか、またはそれが一因となる症状の罹患から被験体を予防する方法に対向する。
【００２６】
他の目的および利点は、これに続く明細書を再考することにより当業者には明らかになるなるであろう。
［発明の詳細な記述］
先の記述に関して、ある種の定義は以下のとおり適合する。
【００２７】
別に記されない限り、この開示を通して使用される標準的命名の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、そして結合点に向かって隣接する官能基が続いて記述される。
【００２８】
別に特定しなければ、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、１〜８個の炭素原子、またはこの範囲内のいずれかの数をもつ直鎖および分枝鎖を含む。用語「アルキル」は直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合をもつ直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。「アルコキシ」基は、前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は、３〜８個の環炭素、好ましくは５〜７個の環炭素を含有する。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基およびアルコキシ基は、限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＣＯＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａ、−ＮＨＣＯＯＲａおよび−ＮＨＣＯＮＲａＲｂを含む、基の１種以上のメンバーにより独立して置換されてもよく、この場合、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる。
本明細書で使用される用語「アシル」は、単独でも置換基の一部として使用されても、ヒドロキシル基の除去によって有機酸から誘導される２〜６個の炭素原子（分枝鎖もしくは直鎖）をもつ有機基を意味する。本明細書で使用される用語「Ａｃ」は、単独でも置換基の一部として使用されても、アセチルを意味する。
【００２９】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキルは、その場所の水素原子の、ハロゲンによる独立の交換によって置換されているアルキル基である。
【００３０】
単独でも置換基の一部として使用されても、「アリール」もしくは「Ａｒ」は、限定されるものではないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを含む、炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、その場所の水素原子１〜３個の独立の交換によって置換されてもよい。代表的なアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを含む。「Ｐｈ」もしくは「ＰＨ」はフェニルを指す。
【００３１】
単独でも置換基の一部として使用されても、「ヘテロアリール」は、１個の環原子がＳ，ＯおよびＮから選ばれる５〜１０個の環原子をもつ環式の完全に不飽和な基を指し；０〜２個の環原子はＳ，ＯおよびＮから独立して選ばれるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子は炭素である。この基は、環原子のいずれを介して分子の残りの部分に結合されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロイル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１，１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルもしくはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルを含む。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＯＨ，ＣＮ，メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−もしくはカルボキサミドにより、その場所の水素原子１〜３個の独立の交換によって置換されていてもよい。ヘテロアリールはモノ−オキソにより置換されて、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンを生成できる。
【００３２】
用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」および「ヘテロシクロ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」は、例えば、少なくとも１個の炭素原子を含有する環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式環系である、場合によっては置換されている、完全に飽和、部分的に飽和、または非−芳香族の環式基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１，２もしくは３個のヘテロ原子を有してもよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた場合によっては酸化されていてもよい。窒素原子は場合によっては第４級化されてもよい。複素環式基は、いかなるヘテロ原子もしくは炭素原子に結合されていてもよい。
【００３３】
代表的な単環式複素環式基は、ピロリジニル；オキセタニル；ピラゾリニル；イミダゾリニル；イミダゾリジニル；オキサゾリニル；オキサゾリジニル；イソオキサゾリニル；チアゾリジニル；イソチアゾリジニル；テトラヒドロフリル；ピペリジニル；ピペラジニル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピロリジニル；４−ピペリドニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチオピラニルスルホン；モルホリニル；チオモルホリニル；チオモルホリニルスルホキシド；チオモルホリニルスルホン；１，３−ジオキソラン；ジオキサニル；チエタニル；チイラニル；２−オキシアゼピニル；アゼピニルなどを含む。代表的な二環式複素環式基は、キヌクリジニル；テトラヒドロイソキノリニル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）；ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンゾチエニル；ベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン；ベンゾピラニル；ジヒドロベンゾピラニル；インドリニル；クロモニル；クマリニル；イソクロマニル；イソインドリニル；ピペロニル；テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００３４】
置換アリール、置換ヘテロアリールおよび置換複素環は、また第２の置換アリール、第２の置換ヘテロアリールもしくは第２の置換複素環により置換されて、例えば４−ピラゾル−１−イル−フェニルもしくは４−ピリジン−２−イル−フェニルを生成してもよい。
【００３５】
炭素原子の指示した数（例えば、Ｃ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分における炭素原子数、またはアルキルがその接頭語根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）と思われる比較的大きい置換基のアルキル部分を指すであろう。
【００３６】
別に特定しない限り、分子中の特定の場所におけるいかなる置換または変更の定義も、その分子における他の場所でのその定義とは独立していることを意図する。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、そして当該技術分野において既知の技術ならびに本明細書に記述される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択することができる。
【００３７】
用語「ヒドロキシ保護基」は、そのような目的のための当該技術分野において既知の基を指す。通常使用される保護基は、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）において開示されており、これは引用によって本明細書に組み入れられている。具体的なヒドロキシル保護基は、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル；ベンジル；メチルチオメチル；エチルチオメチル；ピバロイル；フェニルスルホニル；トリフェニルメチル；三置換シリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；アシルおよびアロイル、例えばアセチル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイルおよび４−ニトロベンゾイルおよび脂肪族アシルアリールを含む。
【００３８】
本発明による化合物が少なくとも１つの立体形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を有している場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在することができる。化合物が２つ以上の立体形成中心を保持している場合、それらはそれに応じてジアステレオマーとして存在することができる。さらにまた、化合物の結晶型のあるものは多形として存在してもよく、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図する。さらに、若干の化合物は水と溶媒和物（すなわち水和物）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成してもよく、そしてそのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含されることをまた意図する。
【００３９】
本発明の化合物のあるものは、トランスおよびシス異性体を有してもよい。さらに、本発明による化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、慣用技術、例えば調製用クロマトグラフィーによって分離することができる。化合物は、単一の立体異性体として、または若干の可能な立体異性体の混合物のようなラセミ型において調製されてもよい。非ラセミ型は合成または分割いずれによっても得ることができる。化合物は、例えば、標準技術、例えば塩形成によるジアステレオマー対の形成によってそれらの構成成分鏡像異性体に分割することができる。また、化合物は、キラル補助剤への共有結合に続く、クロマトグラフィー分離および／または結晶学的分離、そしてキラル補助剤の除去によって分割されてもよい。あるいはまた、化合物はキラルクロマトグラフィーを用いて分割されてもよい。
【００４０】
語句「製薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基の所望の薬理学的活性を保有し、そして生物学的にも、またその他の点でも望ましい、遊離塩基の１種以上の塩を指す。これらの塩は、無機または有機酸から誘導することができる。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸。リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸などである。さらにまた、適当な塩は、無機または有機塩基、例えばＫＯＨ，ＮａＯＨ，Ｃａ（ＯＨ）２，Ａｌ（ＯＨ）３，ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなどの塩である。
【００４１】
種々の量の水を含有する化合物の水和型、例えば水和、半水和およびセスキ水和型は本発明の範囲内に包含される。また本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、イン・ビボにおいて要求される化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体である。かくして、本発明の処置方法では、用語「投与する」は、具体的に開示される化合物または具体的には開示されないが患者への投与後にイン・ビボで特定の化合物に変換する化合物による、既述の種々の障害の処置を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣例的操作は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５において記述されている。
【００４２】
用語「被験体」は、限定するものではないが、すべての動物または人為的に改変された動物を含む。特定の実施態様としては、被験体はヒトである。
【００４３】
用語「薬物耐性の」もしくは「薬物耐性」は、その日常の有効濃度において現時点で利用できる抗微生物剤、例えば抗生物質の存在下で生き残る微生物の特性を指す。
【００４４】
本発明において記述される化合物は、それらの新規な構造に基づく抗細菌活性を保持し、そしてヒトおよび動物における細菌感染症の処置のための抗菌剤として有用である。特に、本発明の化合物は、グラム陽性およびグラム陰性の呼吸病原菌に対して活性を有する。次に示す化合物は本発明の代表的化合物である：
３−ピリジン酢酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル；
プロパン酸、２−メチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル；
２−ピリジン酢酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３−ピリジニル）−２，４−ペンタジエニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル；
プロパン酸、２−メチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル；
炭酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−８−［［（ジエチルアミノ）カルボニル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニル］エステル；
プロパン酸、２−メチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル；
２−ピリジン酢酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル；
３−ピリジン酢酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１１−［［［［（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニル］オキシ］カルボニル］オキシ］−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル。
【００４５】
また本発明は、本化合物を製造する方法を提供する。式Ｉの化合物は、容易に得られる出発材料、例えば当該技術分野において周知のエリスロマイシンおよびエリスロマイシン誘導体から製造されてもよい。本発明の化合物を製造する代表的操作が、スキーム１〜１１において略記される：
スキーム１は、本発明の化合物に対する２’，４”−ジアセチル−６−カルバモイル−１１，１２−ジデオキシ−１１，１２−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンＡ（ＶＩ）および２’−アセチル−６−カルバモイル−１１，１２−ジデオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−１１，１２−イミノカルボニルオキシエリスロマイシンＡ（ＶＩＩ）前駆物質の合成方法を具体的に説明している。
【００４６】
【化３】
2005531603.tif 000005
【００４７】
エリスロマイシンＡは、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中、第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン、およびアシル化触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で温度範囲−２０℃〜３７℃で２〜４８時間無水酢酸と処理されて、２’，４”，１１−トリアセチルエリスロマイシンＡ（Ｉ）を生成する。１０，１１−アンヒドロ誘導体（ＩＩ）は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥもしくはＤＭＦ中で温度範囲−７８℃〜８０℃で１〜２４時間、塩基によるＩの処理によって容易に得ることができる。脱離反応を実施するための適当な塩基は、限定されるものではないが、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジド、ＤＢＵおよびテトラメチルグアニジンを含む。Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ  Ｋｏｓｔｅｋ，Ｇ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１５９５において記述されるように、エチレンカーボネートによる１１，１２−環状カーボネート誘導体へのエリスロマイシンＡの転化、続くテトラメチルグアニジンによる脱離を含む、２’，４”−ジアセチル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡの合成のための代替方法が利用できることは当業者には明らかである。次いで、２’および４”−ヒドロキシル基の選択的保護が、第３級アミン塩基の存在下無水酢酸によって容易に達成できる。同様に、代替保護基戦略が用いられてもよい。例えば、エリスロマイシンＡは、前記と類似の条件下で無水安息香酸、無水プロピオン酸もしくは無水ギ酸酢酸（ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）により処理されて２’，４”，１１−トリアセチル化エリスロマイシンＡ誘導体を得て、続いて脱離によって対応する１０，１１−アンヒドロ化合物を生成してもよい。
【００４８】
適当に保護された１０，１１−アンヒドロ誘導体が得られた時点で、両第３級ヒドロキシル基の誘導体化は、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中で温度範囲−２０℃〜３７℃で１〜２４時間トリクロロアセチルイソシアネートによる処理によって実施されて、ジ−（Ｎ−トリクロロアセチル）カルバメート誘導体（ＩＩＩ）を生成できる。Ｎ−トリクロロアセチルカルバメート官能基は、水性溶媒混合液、例えばメタノール／水中で１−２４時間、温度範囲２０℃〜８０℃において、適当な塩基、例えばトリエチルアミンによる処理によって対応する第１級カルバメートに加水分解できる。代替塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが、この転化を実施するために同様に使用されてもよい。反応条件下で、１２位において形成された第１級カルバメートは、α，β−不飽和ケトンの求電子性１１位への自然のＭｉｃｈａｅｌ付加反応を受け、そして２’−アセトキシ基が対応するヒドロキシルに加水分解されて、環状カルバメート誘導体（ＩＶ）を生成する。化合物ＩＶは、一般に、Ｃ１０位におけるメチルエピマーの混合物として単離され、これが、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦもしくはｔ−ブタノール中で温度範囲−７８℃〜８０℃で１〜２４時間、平衡化塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンもしくはＤＢＵによる処理によって容易に所望のＣ１０−□−メチルエピマー（Ｖ）に転化することができる。ＶＩを生成するための２’−ヒドロキシル基の再保護は、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはＴＨＦ中第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジン、および場合によってはアシル化触媒、例えばＤＭＡＰの存在下で、温度範囲−２０℃〜３７℃で２〜４８時間、無水酢酸による処理によって実施することができる。また、糖ヒドロキシルの直交（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）保護戦略が、代替試薬、例えば無水安息香酸、クロロギ酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザンもしくは塩化トリアルキルシリルによるＶの処理によって使用できることは理解される。最後に、クラジノース糖の選択的除去が、アルコールおよび水の存在下、酸、例えば塩酸、硫酸、クロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸とＶＩの反応によって達成できてＶＩＩを生成する。反応時間は、典型的には、温度範囲−１０℃〜３７℃において０．５−２４時間である。
【００４９】
スキーム２は、式ＶＩＩＩ，１ｃおよび１ｄの化合物の合成を記述しており、ここで、ＲＣＨＯはアルデヒド（Ｒは、限定されるものではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニルおよびヘテロシクロアルキルを含む群の一員であってもよい）である。式ＶＩＩＩの化合物は、還元剤および酸の存在下で適当に置換されたアルデヒドによるＶＩＩの第１級カルバメートの選択的アルキル化によって得ることができる。あるいはまた、対応するアセタールが、適当に置換されたアルデヒドの代わりに使用されてもよい。この変換を実施する好適な試薬は、−２０℃〜１００℃における適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は、アルデヒドもしくはアセタールの反応性に応じて２−９６時間実施される。ＶＩＩＩの３−ヒドロキシ基のエステル化は、不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、カルボン酸およびカルボジイミド、例えばＤＣＣもしくはＥＤＣｌを用いて実施されて化合物１ｃを生成する。典型的には、この反応は温度範囲０℃〜室温において２時間〜１０日間実施される。エステル化の代替法は、不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、トリエチルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰとともに無水カルボン酸もしくはカルボン酸クロリドを使用することを含む。典型的には、反応時間は温度範囲０℃〜室温において２時間〜１０日間である。化合物１ｃの２’−アセチル基の除去は、室温において１６〜７２時間、メタノールによるエステル交換反応によって容易に実施されて化合物１ｄを生成する。
【００５０】
【化４】
2005531603.tif 000006
【００５１】
スキーム３は、合成配列における段階の順序を変えることによる化合物１ｄの製造の代替経路を具体的に説明している。化合物ＶＩＩの３−ヒドロキシ基のエステル化が前記のように実施されて化合物１ｅを生成する。次いで、化合物１ｅの第１級カルバメートが選択的アルキル化されて化合物１ｃを生成し、続いてこれが前記方法を用いて化合物１ｄに転化される。
【００５２】
【化５】
2005531603.tif 000007
【００５３】
スキーム４は、式１ｆおよび１ｇの３，６−ジカルバモイル化合物の製造を記述している。適当な溶媒、例えば塩化メチレンもしくはトルエン中、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、イソシアネートによる化合物ＶＩＩＩの反応は、ＶＩＩＩのヒドロキシル基を対応する第２級カルバメート１ｆへ転化する。典型的には、この反応は温度範囲０℃〜１１０℃において２〜７２時間実施される。前記のようにメタノールによる化合物１ｆの２’−アセチル基の除去は化合物１ｇを生成する。
【００５４】
【化６】
2005531603.tif 000008
【００５５】
スキーム５は、式１ｆおよび１ｊの化合物におけるように、３位に第３級カルバメートを有する類似体を含む本発明の３，６−ジカルバモイル化合物へのその他の経路を具体的に説明している。化合物ＶＩＩＩは、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でジホスゲン（ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＣｌ３）によって、温度範囲０℃〜室温で２〜７２時間処理されて３−カーボネート化合物１ｈを生成する。適当な溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、温度範囲０℃〜６０℃で２〜４８時間、第１級もしくは第２級アミンと化合物１ｈの反応は、３−カルバメート化合物１ｉをもたらす。２’−アセチル基の除去はメタノールによるエステル交換反応によって実施されて化合物１ｊを生成する。
【００５６】
【化７】
2005531603.tif 000009
【００５７】
スキーム６は、式１ｋおよび１ｌの１１−Ｎ−アシル−６−カルバモイル化合物の合成を記述している。特に反応性のアシル化剤が使用される場合には、ＶＩＩＩの１１−カルバメートは、過剰の試薬の存在下でアシル化できて１１−Ｎ，３−ジアシル生成物１ｋを生成し、これが前記条件下での２’−アセチル基の除去後に化合物１ｌを生成する。
【００５８】
【化８】
2005531603.tif 000010
【００５９】
エステルもしくはカルバメート以外の官能基は３位に導入することができる。スキーム７は、不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、アミン塩基、例えばトリエチルアミン、およびアシル化剤、例えばＤＭＡＰの存在下で、適当に置換された塩化スルホニルと化合物ＶＩＩＩの反応による、式１ｍおよび１ｎの３−スルホネート化合物の合成を具体的に記述している。典型的には、この反応は、温度範囲０℃〜室温で２〜４８時間、実施される。
【００６０】
【化９】
2005531603.tif 000011
【００６１】
スキーム８は、式１ｏおよび１ｐの３−カーボネート化合物の合成を記述している。化合物ＶＩＩＩは、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でジホスゲン（ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＣｌ３）によって、温度範囲０℃〜室温で２〜７２時間処理されて３−カーボネート化合物１ｈを生成する。不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、温度範囲０℃〜室温で２〜７２時間、適当に置換されたアルコールと化合物１ｈの反応は、化合物１ｏをもたらす。２’−アセチル基の除去はメタノールによるエステル交換反応（前記のように）によって実施されて化合物１ｐを生じる。
【００６２】
【化１０】
2005531603.tif 000012
【００６３】
スキーム９は、式ＩＸ、Ｘ、１ｓおよび１ｔの化合物の合成を記述している。化合物（ＩＸ）は、酸の存在下、２−ホルミル，４，４−ジメトキシブタンニトリルとＶＩＩの反応によって得ることができる。この変換を実施するための好適な酸は、−２０℃〜１００℃において適当な溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレンもしくはトルエン中トリフルオロ酢酸である。典型的には、反応は２−９６時間実施される。式Ｘの化合物は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＴＨＦ中で、温度範囲−２０℃〜１２０℃で０．５〜７２時間、適当な塩基、例えばＤＢＵ、ＤＢＮ、ｔｅｒｔ−ブチルテトラメチルグアニジン、水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくはアルキルリチウムの存在下、適当に置換されたアルコールとＩＸの反応によって製造することができる。また予め生成したアルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシドは、式Ｘの化合物の製造のために適当な試薬である。式１ｓの化合物は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、触媒量のＤＭＡＰの存在下で、カルボン酸およびカルボジイミド、例えばＤＣＣもしくはＥＤＣｌとＸの３−ヒドロキシ基との反応によって、１ｃおよび１ｅと同様な方式で製造される。典型的には、この反応は温度範囲０℃〜室温において２時間〜１０日間実施される。エステル化の代替法は、不活性溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、トリエチルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰとともに無水カルボン酸もしくはカルボン酸クロリドを使用することを含む。典型的には、反応時間は温度範囲０℃〜室温において２時間〜１０日間である。化合物１ｓの２’−アセチル基の除去は、室温において１６〜７２時間、メタノールによるエステル交換反応によって容易に実施されて化合物１ｔを生成する。
【００６４】
【化１１】
2005531603.tif 000013
【００６５】
スキーム１０は、合成配列における段階の順序を変更することによる、３−アシル−６−カーボネート化合物を製造する代替法を具体的に説明している。
【００６６】
【化１２】
2005531603.tif 000014
【００６７】
スキーム１１は、中間体Ｘをとおしての３−カルバモイル−６−カルボニル化合物１ｗおよび１ｘの合成を記述している。化合物Ｘは、不活性溶媒、例えば塩化メチレン中、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でジホスゲン（ＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＣｌ３）によって、温度範囲０℃〜室温で２〜７２時間処理されて３−カーボネート化合物１ｖを生成する。適当な溶媒、例えば塩化メチレンもしくはＴＨＦ中、塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジン、およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、温度範囲０℃〜６０℃で２〜４８時間、第１級もしくは第２級アミンと化合物１ｖの反応は、３−カルバメート化合物１ｗをもたらす。２’−アセチル基の除去はメタノールによるエステル交換反応によって達成されて化合物１ｘを生成する。
【００６８】
【化１３】
2005531603.tif 000015
【００６９】
アルケニルもしくはアルキニル官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を含有する化合物は対応する飽和化合物に転化できる。例えば、スキーム１２に具体的に説明されるように、１ｙのような飽和Ｏ−プロペニルカルバメート誘導体は、対応する置換Ｏ−プロピルカルバメー
ト（１ｚ）に転化されてもよい。具体的には、この変換は、接触転移水素化反応を介して実施され、この場合、オレフィンは、適当な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中、適当な触媒、例えば炭素に担持されるパラジウムの存在下で、温度範囲２０℃〜６０℃で１５分〜２４時間、ギ酸アンモニウムと反応する。また、二重結合の還元のための他の方法、例えば、貴金属触媒、例えばパラジウムもしくは白金の存在下の水素による処理が応用できる。類似のＯ−プロピニルカルバメートが、同様に、類似の条件下で対応するＯ−プロペニルカルバメートに還元されてもよいことは当業者には明らかである。
【００７０】
【化１４】
2005531603.tif 000016
【００７１】
スキーム１３は、本発明の化合物の製造において使用されるある種のアルデヒド（ＸＩＩ）の合成方法を具体的に説明している。無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下の二相溶媒系において相間移動条件下での臭化１，３−ジオキソラン−２−イル−メチルトリフェニルホスホニウムと芳香族アルデヒド（ＸＩ）とのＷｉｔｔｉｇ型反応は、対応するビニローグのアルデヒド（ＸＩＩ）を生成する。反応は典型的には温度範囲０℃〜３７℃で２〜４８時間実施される。この方法はＤａｕｂｒｅｓｓｅ，Ｎ．，Ｆｒａｎｃｅｓｃｈ，Ｃ．ａｎｄ  Ｒｏｌａｎｄｏ，Ｃ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１０７６１においてより完全に記述されている。
【００７２】
【化１５】
2005531603.tif 000017
【００７３】
またスキーム１４は、本発明の化合物の製造において使用されるある種のアルデヒド（ＸＩＶ）の合成方法を具体的に説明している。ビアリール誘導体（ＸＩＶ）を生成するためのアリールボロン酸とブロモケイ皮アルデヒド誘導体（ＸＩＩＩ）との反応は、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件、すなわち適当な溶媒、例えばトルエン、エタノール、メタノール、ＤＭＥもしくはＴＨＦ中、Ｐｄ０触媒、典型的にはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および塩基、典型的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下で実施される。反応時間は典型的には温度範囲２０℃〜１１０℃で２〜４８時間である。ヨウ化アリールおよびアリールトリフラートは、またこの転化のために適当な基質である。
【００７４】
【化１６】
2005531603.tif 000018
【００７５】
スキーム１５は、本発明の若干の化合物の製造において使用されるある種のアルコール（ＸＶＩ）の製造方法を具体的に説明している。この方法では、アルデヒドＸＶはアルコールＸＶＩに還元される。好適な還元剤は、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール性溶媒中ホウ水素化ナトリウムである。その他の好適な還元剤は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、トルエンもしくはテトラヒドロフラン中水素化ジイソブチルアルミニウムである。アルデヒドをアルコールに還元する種々の方法が既知であることは当業者には明らかであり、そして方法が分子中に存在してもよい他の官能基に適合するならば、これらのいずれかが適当である。
【００７６】
【化１７】
2005531603.tif 000019
【００７７】
スキーム１６は、本発明の化合物の製造において使用されるある種のプロパルギルアルコール（ＸＩＸ）の合成を具体的に説明している。ヒドロキシプロピニルフェニルボロン酸誘導体（ＸＶＩＩＩ）を生成するためのプロパルギルアルコールとハロフェニルボロン酸誘導体（ＸＶＩＩ）との反応は、Ｐｄ０触媒、典型的にはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および溶媒としてのピロリジンの存在下で実施される。反応時間は典型的には温度範囲０℃〜８５℃で２〜４８時間である。次いで、ビアリールプロパルギルアルコール誘導体（ＸＩＸ）へのＸＶＩＩＩの転化が、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で、すなわち適当な溶媒、例えばトルエン、エタノール、メタノール、ＤＭＥ、ＴＨＦ、水もしくは水性溶媒混合液中、Ｐｄ０触媒、典型的にはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、および塩基、典型的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下の臭化アリールもしくはヘテロアリールとの反応によって実施される。反応時間は典型的には温度範囲２０℃〜１１０℃で２〜４８時間である。ヨウ化アリールおよびアリールトリフラートは、またこの転化のために適当な基質である。
【００７８】
Ｒ４がアシル以外のヒドロキシ保護基である本発明の化合物は、市販品を利用しても、または既知の方法によって作成されてもよい適当な試薬を用いて、前記スキームに示される方法と類似の方法によって製造されてもよい。
【００７９】
Ｒ５がエチル以外の基である本発明の化合物は、限定されるものではないが、引用によって本明細書に完全に組み入れられているＷＯ９９／３５１５７、ＷＯ００／６２７８３、ＷＯ００／６３２２４およびＷＯ００／６３２２５を含む、種々の公表物に記述されるように、出発材料として改変エリスロマイシン誘導体を用いて開始して製造されてもよい。
これらの化合物は、感受性および薬物耐性のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対する抗微生物活性を有する。特に、それらは、ヒトおよび動物における細菌感染症の処置のための広スペクトル抗菌剤として有用である。これらの化合物は、Ｓ．アウレウス（Ｓ，ａｕｒｅｕｓ）、Ｓ．エピデルミジス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、Ｓ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、モラキセラ・カタルラリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびＨ．インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対して特に活性がある。これらの化合物は、市中肺炎、上下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、髄膜炎、院内肺感染症ならびに骨および関節感染症の処置において特に有用である。
【００８０】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、当該技術分野において広く使用されるイン・ビトロの抗菌活性の指標であった。本化合物のイン・ビトロの抗微生物活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）からの試験方法にしたがって微希釈ブロス法によって決定された。この方法は、ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，”Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”に記述されており、これは引用によって本明細書に組み入れられている。
【００８１】
この方法では、陽イオン調節したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスにおける薬物の２倍連続希釈液が、微希釈トレイのウェルに添加される。試験微生物は、それがウェルに添加された後に試験微生物の最終濃度が約５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルになるように、活発に増殖しているブロス培養液の濁度を調節することによって調製される。
【００８２】
微希釈トレイの植菌後、トレイは１６−２０時間３５℃において培養され、そして測定される。ＭＩＣは、試験微生物の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウェルにおける増殖量が各トレイにおいて使用される増殖対照ウェル（試験化合物無添加）における増殖量と比較される。表１において示されるように、本発明の化合物は、種々のグラム陽性およびグラム陰性病原菌に対して試験され、試験された微生物に応じる活性範囲をもたらした。
【００８３】
以下の表１〜３は、本発明の若干の化合物の生物活性（ＭＩＣ，□ｇ／ｍｌ）を示している。
【００８４】
【表１】
2005531603.tif 000020
【００８５】
【表２】
2005531603.tif 000021
【００８６】
【表３】
2005531603.tif 000022
【００８７】
さらに本発明は、本発明の化合物単独で、または本発明による薬剤の形態におけるその他の抗菌剤との混合物において動物に投与することを含む、温血動物において、細菌感染症を処置する方法、または他の抗菌剤の活性を増進もしくは強化する方法を提供する。
【００８８】
本化合物が上記用途のために使用される場合、それらは、１種以上の製薬学的に許容しうるキャリヤー、例えば溶媒、希釈剤およびそれに類するものと組み合わされてもよく、そして錠剤、カプセル剤、分散性散剤、顆粒剤、または例えば懸濁化剤約０．５％〜５％を含有する懸濁剤、例えば糖約１０％〜５０％を含有するシロップ剤、および例えばエタノール約２０％〜５０％を含有するエリキシル剤、およびそれに類するような形態において経口的に、あるいは等張媒質における無菌注射用液剤または懸濁化剤約０．５％〜５％を含有する懸濁剤の形態において非経口的に投与されてもよい。これらの製薬学的調製物は、例えば、キャリヤーとの組み合わせにおいて有効成分約０．５％〜約９０重量％、より普通には５％〜６０重量％を含有してもよい。
【００８９】
局所適用のための組成物は、皮膚科学的に許容しうるキャリヤーと混合された治療学的に有効な濃度の本発明の化合物を含有する、液剤、クリーム剤もしくはゲル剤の形態をとってもよい。
【００９０】
経口投与形態における組成物を製造するには、通常の製薬学的媒質のいずれが使用されてもよい。有効成分の性質および所望される特定の投与形態に適するように、固形キャリヤーは、澱粉、乳糖、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、スクロースおよびカオリンを含み、一方、液状キャリヤーは、無菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例えばコーン、ピーナッツおよびゴマ油を含む。製薬学的組成物の製造において慣用的に使用される補助剤は、有利には、例えば着香剤、着色剤、保存剤、および抗酸化剤、例えばビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含んでもよい。
【００９１】
製造および投与の容易さの観点から好適な製薬学的組成物は、固形組成物、特に錠剤および固体充填（ｈａｒｄ−ｆｉｌｌｅｄ）もしくは液体充填のカプセル剤である。化合物の経口投与が好適である。また、これらの活性化合物は非経口的もしくは腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基もしくは薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の液剤もしくは懸濁剤は、ヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤と適当に混合された水において製造することができる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中それらの混合物において製造することができる。貯蔵および使用の通常条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有してもよい。
【００９２】
注射用途に適当な製薬学的形態物は、無菌の水性液剤もしくは分散剤、および無菌の注射用液剤もしくは分散剤の即時調製のための無菌散剤を含む。すべての場合、その形態物は無菌でなければならず、そして容易に注射できる程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されねばならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒もしくは分散媒であってもよい。
【００９３】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与方式および処置されつつある症状の重篤度に広く依存する。しかしながら、本発明の化合物が、動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇの１日用量において投与される場合、一般に満足できる結果が得られ、この用量は１日に２〜４回の分割用量で、または徐放性形態において投与されてもよい。もっとも大きな哺乳動物では、総１日用量は、約０．０７ｇ〜７．０ｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜２０００ｍｇである。内部使用に適当な容量形態物は、固形もしくは液状の製薬学的に許容しうるキャリヤーとの直接混合物中に活性化合物約１００ｍｇ〜１２００ｍｇを含有する。この処方は、最適な治療応答を提供するよう調節することができる。例えば、数回に分割された用量が毎日投与されてもよく、または治療状況の危急性によって指示されるように用量が比例的に減少されてもよい。
【００９４】
前記製薬学的組成物および薬剤の製造は、当該技術分野において既知のすべての方法によって、例えば、有効成分を希釈剤と混合して、製薬学的組成物（例えば顆粒）を形成させ、次いでその組成物を薬剤（例えば錠剤）に形成させることによって実施される。
【００９５】
次の実施例は、本発明の代表的化合物の化学合成を詳細に記述する。操作は例示であり、そして本発明は、それらが表す化学反応および条件によって限定されると考えるべきではない。これらの反応によって得られる収量を最適化する試みはなされてなく、そして反応時間、温度、溶媒および／または試薬における変更が収量を増加できることは当業者にとっては明白である。
【実施例１】
【００９６】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【００９７】
【化１８】
2005531603.tif 000023
【００９８】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（１．０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）（参考実施例１）、
【００９９】
【化１９】
2005531603.tif 000024
【０１００】
および（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−プロペニルアルデヒド（１．３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）（参考実施例２）の混合液に、トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応は６５℃で２９時間加熱し、その後室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）により反応停止した。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．８５ｇ（６６％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２】
【０１０１】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１０２】
【化２０】
2005531603.tif 000025
【０１０３】
メタノール（５ｍｌ）中実施例１の化合物（２３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２１時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９２：８：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（９１％）を得た。ＭＳ  ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３】
【０１０４】
【化２１】
2005531603.tif 000026
【０１０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１００ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、その他の部分のトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温でさらに７２時間維持し、その後酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られる粗生成物を室温でメタノール（５ｍｌ）中で１６時間撹拌した。炭酸カリウム末（０．１ｇ）をこの溶液に添加し、そして反応液をさらに１時間撹拌した。次いで、混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６０ｍｇ（５８％）を得た。ＭＳ  ９０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４】
【０１０６】
【化２２】
2005531603.tif 000027
【０１０７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（４５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピリジル酢酸塩酸塩（４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で希釈した。混合液を酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られる粗生成物を室温でメタノール（５ｍｌ）中で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９２：８：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ  ９５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５】
【０１０８】
【化２３】
2005531603.tif 000028
【０１０９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジンプロピオン酸（４５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られる粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中で４８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２５ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ  ９７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６】
【０１１０】
【化２４】
2005531603.tif 000029
【０１１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られる粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３５ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ  ９５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７】
【０１１２】
【化２５】
2005531603.tif 000030
【０１１３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピラジンカルボン酸（２５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに６０時間撹拌した。溶媒を除去し、そして得られる残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６０ｍｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ９４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８】
【０１１４】
【化２６】
2005531603.tif 000031
【０１１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびトランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに６０時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４０ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ９６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９】
【０１１６】
【化２７】
2005531603.tif 000032
【０１１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびニコチン酸（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに２４時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２７ｍｇ（２７％）を得た。ＭＳ  ９４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０】
【０１１８】
【化２８】
2005531603.tif 000033
【０１１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１１０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび４−ピリジル酢酸塩酸塩（４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに２４時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（１７％）を得た。ＭＳ  ９５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１】
【０１２０】
【化２９】
2005531603.tif 000034
【０１２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１２０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび４−キノリンカルボン酸（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに２４時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４３ｍｇ（３２％）を得た。ＭＳ  ９９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】
【０１２２】
【化３０】
2005531603.tif 000035
【０１２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロベンゾイル（６０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに２４時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４５ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ９８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３】
【０１２４】
【化３１】
2005531603.tif 000036
【０１２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび１−メチル−３−インドール酢酸（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４６ｍｇ（４５％）を得た。ＭＳ  １００９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１４】
【０１２６】
【化３２】
2005531603.tif 000037
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５ｍｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３８ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１５】
【０１２８】
【化３３】
2005531603.tif 000038
【０１２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、シクロプロピル酢酸（０．０３ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに７２時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物５０ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ９２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１６】
【０１３０】
【化３４】
2005531603.tif 000039
【０１３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（８８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）および無水プロピオン酸（０．０４ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３４ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ８９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１７】
【０１３２】
【化３５】
2005531603.tif 000040
【０１３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（７０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ）および無水（Ｓ）−（＋）−２−メチル酪酸（０．０９５ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３６時間撹拌した後、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ，０．７９ｍｍｏｌ）および無水（Ｓ）−（＋）−２−メチル酪酸（０．０９５ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加した。反応液をさらに７２時間撹拌した後、それをメタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして２０時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（１００ｍｇ）をこの溶液に添加し、そして反応液を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３２ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ  ９２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１８】
【０１３４】
【化３６】
2005531603.tif 000041
【０１３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（５０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ベンジルオキシ酢酸（０．０３ｍｌ，０．２１ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。そしてさらに７２時間撹拌した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで溶媒を除去し、そして残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３０ｍｇ（５４％）を得た。ＭＳ  ９８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１９】
【０１３６】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１３７】
【化３７】
2005531603.tif 000042
【０１３８】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）
【０１３９】
【化３８】
2005531603.tif 000043
【０１４０】
、トリエチルシラン（０．９ｍｌ，５．６３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ，５．８４ｍｍｏｌ）およびトランス−３−（３−ピリジル）プロペニルアルデヒド（０．３７ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）（参考実施例３）の溶液を６５℃で４８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．４９ｇ（５２％）を得た。
【実施例２０】
【０１４１】
【化３９】
2005531603.tif 000044
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１９の化合物（９２ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ，０．５８ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．０６ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７２時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１５ｍｇ（１６％）を得た。ＭＳ  ８３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２１】
【０１４３】
【化４０】
2005531603.tif 000045
【０１４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１９の化合物（８９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび安息香酸（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７２時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１５ｍｇ（１６％）を得た。ＭＳ  ８６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２２】
【０１４５】
【化４１】
2005531603.tif 000046
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１９の化合物（９０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（２０％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２３】
【０１４７】
【化４２】
2005531603.tif 000047
【０１４８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１９の化合物（９０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピリジル酢酸塩酸塩（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１８時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物５０ｍｇ（５１％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２４】
【０１４９】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１５０】
【化４３】
2005531603.tif 000048
【０１５１】
ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．９ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、
【０１５２】
【化４４】
2005531603.tif 000049
【０１５３】
トリエチルシラン（１．０５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）およびトランス−ケイ皮アルデヒド（０．５ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．４７ｇ（４５％）を得た。
【実施例２５】
【０１５４】
【化４５】
2005531603.tif 000050
【０１５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例２４の化合物（８８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そしてさらに１６時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（２１％）を得た。ＭＳ  ８７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２６】
【０１５６】
カルバミン酸、（３−キノリニルメチル）−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１５７】
【化４６】
2005531603.tif 000051
【０１５８】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．９ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、
【０１５９】
【化４７】
2005531603.tif 000052
【０１６０】
トリエチルシラン（１．０５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）および３−キノリンカルボキシアルデヒド（０．６２ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で４８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．３０ｇ（２８％）を得た。
【実施例２７】
【０１６１】
【化４８】
2005531603.tif 000053
【０１６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例２６の化合物（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られる粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２８ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ  ９０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２８】
【０１６３】
カルバミン酸、［（２Ｅ，４Ｅ）−５−（３−ピリジニル）−２，４−ペンタジエニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１６４】
【化４９】
2005531603.tif 000054
【０１６５】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．８０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、
【０１６６】
【化５０】
2005531603.tif 000055
【０１６７】
トリエチルシラン（０．９５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）およびトランス，トランス−５−（３−ピリジル）−２，４−ペンタジエニルアルデヒド（０．５５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）（参考実施例４）の溶液を６５℃で７８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．４６ｇ（４８％）を得た。
【実施例２９】
【０１６８】
【化５１】
2005531603.tif 000056
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例２８の化合物（５４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２２ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ９０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３０】
【０１７０】
【化５２】
2005531603.tif 000057
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例２８の化合物（８５ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１０ｍｌ．０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４８時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中で室温で１６時間撹拌した。次いで反応液に炭酸カリウム末（０．１ｇ）を添加し、そして混合液をさらに１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４５ｍｇ（５１％）を得た。ＭＳ  ８７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例３１】
【０１７２】
【化５３】
2005531603.tif 000058
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例２８の化合物（８５ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピリジル酢酸塩酸塩（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６０ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ  ９０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３２】
【０１７４】
プロパン酸、２−メチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−１０−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル
【０１７５】
【化５４】
2005531603.tif 000059
【０１７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（５００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）
【０１７７】
【化５５】
2005531603.tif 000060
【０１７８】
および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．７３ｍｌ．４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３日間撹拌した後、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．７３ｍｌ．４．４ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加した。反応液を室温でさらに４日間維持し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（１０ｍｌ）中で炭酸カリウム末（１．０ｇ）とともに室温で１時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．２３ｇ（４２％）を得た。
【実施例３３】
【０１７９】
【化５６】
2005531603.tif 000061
【０１８０】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３２の化合物（１１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１２ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍｌ，１．５６ｍｍｏｌ）およびトランス，トランス−５−（２−ピリジル）−２，４−ペンタジエニルアルデヒド（１２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）（参考実施例５）の溶液を６５℃で７２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。次いで精製化合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１２ｍｇ（９％）を得た。ＭＳ  ８５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３４】
【０１８１】
３−ピリジン酢酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル
【０１８２】
【化５７】
2005531603.tif 000062
【０１８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（５００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）
【０１８４】
【化５８】
2005531603.tif 000063
【０１８５】
、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３００ｍｇ（５１％）を得た。
【実施例３５】
【０１８６】
【化５９】
2005531603.tif 000064
【０１８７】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）およびトランス，トランス−５−（２−ピリジル）−２，４−ペンタジエニルアルデヒド（２００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）（参考実施例５）の溶液を６５℃で３６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。次いで精製化合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４５ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ９０７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例３６】
【０１８８】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１８９】
【化６０】
2005531603.tif 000065
【０１９０】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．８０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）
【０１９１】
【化６１】
2005531603.tif 000066
【０１９２】
、トリエチルシラン（０．９５ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）およびトランス−３−［５−（２−ブロモピリジル）］プロペニルアルデヒド（０．７５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）（参考実施例６）の溶液を６５℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．５５ｇ（５３％）を得た。
【実施例３７】
【０１９３】
【化６２】
2005531603.tif 000067
【０１９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例３６の化合物（９５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６５ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ  ９６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３８】
【０１９５】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（６−シアノ−３−ピリジニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０１９６】
【化６３】
2005531603.tif 000068
【０１９７】
ジオキサン（５ｍｌ）中、実施例３６の化合物（３００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（１８５ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）シアン化テトラエチルアンモニウム（１０５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（７８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）の混合液を４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。混合液をセライトを通して濾過し、そして溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１２０ｍｇ（４３％）を得た。
【実施例３９】
【０１９８】
【化６４】
2005531603.tif 000069
【０１９９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例３８の化合物（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピリジル酢酸塩酸塩（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３０ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ  ９０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４０】
【０２００】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２０１】
【化６５】
2005531603.tif 000070
【０２０２】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．６０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）
【０２０３】
【化６６】
2005531603.tif 000071
【０２０４】
、トリエチルシラン（１．４ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．４ｍｌ，１８．２ｍｍｏｌ）およびトランス−３−（３−キノリン）］プロペニルアルデヒド（０．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）（参考実施例７）の溶液を６５℃で６時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．３７ｇ（５０％）を得た。
【実施例４１】
【０２０５】
【化６７】
2005531603.tif 000072
【０２０６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例４０の化合物（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１４ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ９３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４２】
【０２０７】
【化６８】
2005531603.tif 000073
【０２０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、実施例４０の化合物（９０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１８ｍｌ．１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４日間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。次いで炭酸カリウム末（０．１ｇ）を溶液に添加し、そして混合液をさらに１．５時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。得られる有機溶液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４７ｍｇ（５１％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４３】
【０２０９】
【化６９】
2005531603.tif 000074
【０２１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例４０の化合物（７５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピリジル酢酸塩酸塩（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６０ｍｇ（７３％）を得た。ＭＳ  ９３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４４】
【０２１１】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（４−キノリニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２１２】
【化７０】
2005531603.tif 000075
【０２１３】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．５０ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）
【０２１４】
【化７１】
2005531603.tif 000076
【０２１５】
、トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１．１２ｍｌ，１４．５ｍｍｏｌ）およびトランス−３−（４−キノリン）］プロペニルアルデヒド（０．６７ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）（参考実施例８）の溶液を６５℃で７時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．３０ｇ（４８％）を得た。
【実施例４５】
【０２１６】
【化７２】
2005531603.tif 000077
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、実施例４４の化合物（７５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１５ｍｌ．０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７２時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。次いで炭酸カリウム末（０．１ｇ）を溶液に添加し、そして混合液をさらに１．５時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２６ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４６】
【０２１８】
【化７３】
2005531603.tif 000078
【０２１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例４４の化合物（７５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび３−ピリジル酢酸塩酸塩（３１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４０ｍｇ（４９％）を得た。ＭＳ  ９３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４７】
【０２２０】
【化７４】
2005531603.tif 000079
【０２２１】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）および５−キノリン−３−イル−ペンタ−２，４−ジエナール（１３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）（参考実施例９）の溶液を６５℃で２３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４４ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ９７９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例４８】
【０２２２】
【化７５】
2005531603.tif 000080
【０２２３】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）および３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロペナール（７５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例１０）の溶液を６５℃で２４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物５１ｍｇ（４３％）を得た。ＭＳ  ９４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４９】
【０２２４】
【化７６】
2005531603.tif 000081
【０２２５】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）および５−ピラジン−２−イル−ペンタ−２，４−ジエナール（８０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）（参考実施例１１）の溶液を６５℃で２４時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４５ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ９０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５０】
【０２２６】
【化７７】
2005531603.tif 000082
【０２２７】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ）および３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロペナール（７５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例１２）の溶液を６５℃で２８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物７５ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ  ９４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５１】
【０２２８】
【化７８】
2005531603.tif 000083
【０２２９】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ）および３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−プロペナール（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例１３）の溶液を６５℃で３２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４５ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ  ９４４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例５２】
【０２３０】
【化７９】
2005531603.tif 000084
【０２３１】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．６０ｍｍｏｌ）および３−（ピリミジン−５−イル）−プロペナール（６８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）（参考実施例１４）の溶液を６５℃で４９時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１８ｍｇ（１６％）を得た。ＭＳ  ８８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５３】
【０２３２】
【化８０】
2005531603.tif 000085
【０２３３】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）および３−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−プロペナール（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例１５）の溶液を６５℃で５１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２５ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ  ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５４】
【０２３４】
【化８１】
2005531603.tif 000086
【０２３５】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中実施例３４の化合物（１００ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．１ｍｌ，０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）および３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−プロペナール（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例１６）の溶液を６５℃で５１時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２８ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳ  ９３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５５】
【０２３６】
【化８２】
2005531603.tif 000087
【０２３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（８５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびメトキシイミノ−ピリジン−３−イル−酢酸（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３１ｍｇ（３２％）を得た。ＭＳ  １０２３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例５６】
【０２３８】
【化８３】
2005531603.tif 000088
【０２３９】
化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．５２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液、
【実施例５７】
【０２４０】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２４１】
【化８４】
2005531603.tif 000089
【０２４２】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（１．０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）
【０２４３】
【化８５】
2005531603.tif 000090
【０２４４】
および（２Ｅ）−３−［４−（２−ピラジニル）フェニル］−プロペニルアルデヒド（１．３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）（参考実施例１８）の混合液に、トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間撹拌し、次いで６０℃に１８時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．８１ｇ（６３％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５８】
【０２４５】
【化８６】
2005531603.tif 000091
【０２４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、実施例５７の化合物（０．１２５ｇ，０．１４２）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１５８ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．１４１ｍｌ．０．８５２）を添加した。混合液を１８時間撹拌し、そしてさらなるトリエチルアミン（０．１５８ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１４１ｍｌ．０．８５２）を添加した。混合液を４２時間撹拌し、そしてさらなるトリエチルアミン（０．１５８ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１４１ｍｌ．０．８５２）を添加した。混合液を２．５日間撹拌し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そして１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を２．５時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３２ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ  ９０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５９】
【０２４７】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２４８】
【化８７】
2005531603.tif 000092
【０２４９】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（１．０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）
【０２５０】
【化８８】
2005531603.tif 000093
【０２５１】
および（２Ｅ）−３−［４−（６−ピリダジニル）フェニル］−プロペニルアルデヒド（１．３ｇ，６．２ｍｍｏｌ）（参考実施例１９）の混合液に、トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１８時間加熱し、次いでさらなるトリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で６．５時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．７９ｇ（６２％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
【化８９】
2005531603.tif 000094
【０２５３】
ＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）中トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．８８ｍｌ，１１．４２ｍｍｏｌ）および５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ペンタ−２，４−ジエナール（０．４６ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）（参考実施例１７）を６５℃で２３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、生成物０．２７ｇ（４１％）を得た。
【０２５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中、精製生成物（８０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１５ｍｌ．０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６日間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。次いで炭酸カリウム末（０．１ｇ）を溶液に添加し、そして混合液をさらに１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３４ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ  ９０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６０】
【０２５５】
【化９０】
2005531603.tif 000095
【０２５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、実施例５９の化合物（０．１ｇ，０．１１５）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１２８ｍｌ，０．９２２ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．２３ｍｌ．１．３８）を添加した。混合液を２日間撹拌し、そしてさらなるトリエチルアミン（０．１２８ｍｌ，０．９２２ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１１５ｍｌ．０．４６１）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノールに溶解し、そして１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を３時間撹拌し、次いで酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４２ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ９０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６１】
【０２５７】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２５８】
【化９１】
2005531603.tif 000096
【０２５９】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（１．０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）
【０２６０】
【化９２】
2005531603.tif 000097
【０２６１】
および（２Ｅ）−３−［４−（２−（１，２，４−トリアゾール）フェニル］−プロペニルアルデヒド（０．８７ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例２０）の混合液に、トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１８時間加熱し、次いでさらなるトリエチルシラン（０．６ｍｌ，３．７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ，３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で４時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．８２ｇ（６５％）を得た。ＭＳ  ８６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６２】
【０２６２】
【化９３】
2005531603.tif 000098
【０２６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、実施例６１の化合物（０．１ｇ，０．１１５）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１２８ｍｌ，０．９２２ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．２３ｍｌ．１．３８）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そしてさらなる無水イソ酪酸（０．１ｍｌ．０．６０３）を添加した。混合液を１日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノールに溶解し、そして２０時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を３時間撹拌し、次いで酢酸エチルに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３２ｍｇ（３１％）を得た。ＭＳ  ８９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６３】
【０２６４】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２６５】
【化９４】
2005531603.tif 000099
【０２６６】
ＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（１．０ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）
【０２６７】
【化９５】
2005531603.tif 000100
【０２６８】
および（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール）フェニル］−プロペニルアルデヒド（０．８７ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）（参考実施例２１）の混合液に、トリエチルシラン（１．２ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で１８時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（４０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．６０ｇ（４７％）を得た。ＭＳ  ８６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６４】
【０２６９】
【化９６】
2005531603.tif 000101
【０２７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、実施例６３の化合物（０．１ｇ，０．１１５）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１２８ｍｌ，０．９２２ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．２３ｍｌ．１．３８）を添加した。混合液を２日間撹拌し、そしてさらなるトリエチルアミン（０．１２８ｍｌ，０．９２２ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１１５ｍｌ．０．４６１）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノールに溶解し、そして１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を２時間撹拌した。さらなるＫ２ＣＯ３（０．１２ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を２時間撹拌し、次いで酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４７ｍｇ（４６％）を得た。ＭＳ  ８９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６５】
【０２７１】
カルバミン酸、［（２Ｅ）−３−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］−２−プロペニル］−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０２７２】
【化９７】
2005531603.tif 000102
【０２７３】
ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（０．６１ｇ，０．９２６ｍｍｏｌ）
【０２７４】
【化９８】
2005531603.tif 000103
【０２７５】
および（２Ｅ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−メチルピラゾール）］フェニル｝−プロペニルアルデヒド（０．５９ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）（参考実施例２２）の混合液に、トリエチルシラン（１．０ｍｌ，６．４８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ，６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で１８時間加熱した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（３０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．４１ｇ（５０％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６６】
【０２７６】
【化９９】
2005531603.tif 000104
【０２７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中、実施例６５の化合物（０．１ｇ，０．１１３）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１２８ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．２３ｍｌ．１．３８）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そしてさらなる無水イソ酪酸（０．２３ｍｌ．１．３６）を添加した。混合液を６日間撹拌し、そしてさらなる無水イソ酪酸（０．１５ｍｌ．０．６８）を添加した。混合液を３日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノールに溶解し、そして１８時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１２５ｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を３時間撹拌し、次いで、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６６ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ  ９１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６７】
【０２７８】
【化１００】
2005531603.tif 000105
【０２７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（５６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、イソシアン酸４−メトキシフェニル（０．０５ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって生成物６５ｍｇを得た。この精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３４ｍｇ（５４％）を得た。ＭＳ  ９８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６８】
【０２８０】
【化１０１】
2005531603.tif 000106
【０２８１】
トルエン（２ｍｌ）中実施例１の化合物（８０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル（０．０６ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１６時間加熱還流した。次いでトルエンを除去し、そして残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物５０ｍｇ（５７％）を得た。ＭＳ  ９６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６９】
【０２８２】
【化１０２】
2005531603.tif 000107
【０２８３】
トルエン（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、イソシアン酸４−フルオロフェニル（０．０３５ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で６時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして室温で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ〜９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４８ｍｇ（４８％）を得た。ＭＳ  ９７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７０】
【０２８４】
【化１０３】
2005531603.tif 000108
【０２８５】
トルエン（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、イソシアン酸２−ナフチル（５４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして室温で６０時間撹拌した。混合液を濾過し、そして溶液を濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物７７ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  １００７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７１】
【０２８６】
【化１０４】
2005531603.tif 000109
【０２８７】
トルエン（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル（６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして室温で６０時間撹拌した。混合液を濾過し、そして溶液を濃縮して粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物７９ｍｇ（６８％）を得た。ＭＳ  １０２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７２】
【０２８８】
【化１０５】
2005531603.tif 000110
【０２８９】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（８２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９３ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０６ｍｌ．０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして１６時間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，０．６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに３時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３５ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ  ９０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７３】
【０２９０】
【化１０６】
2005531603.tif 000111
【０２９１】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０７ｍｌ．０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして１６時間撹拌した。ジエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３０ｍｇ（３１％）を得た。ＭＳ  ９５９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７４】
【０２９２】
【化１０７】
2005531603.tif 000112
【０２９３】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０７ｍｌ．０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして１６時間撹拌した。イソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で４８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３６ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ９３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７５】
【０２９４】
【化１０８】
2005531603.tif 000113
【０２９５】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９４ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０５ｍｌ．０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２４時間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（ＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍｌ中１０５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１４ｍｇ（１３％）を得た。ＭＳ  ９８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７６】
【０２９６】
【化１０９】
2005531603.tif 000114
【０２９７】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例４０の化合物（６０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．０６ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０４ｍｌ．０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２４時間撹拌した。ジエチルアミン（０．１１ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で６０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１４ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ  ９１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７７】
【０２９８】
【化１１０】
2005531603.tif 000115
【０２９９】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（８５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０５ｍｌ．０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして３６時間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）アミン（ＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍｌ中１６０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１６ｍｇ（１３％）を得た。ＭＳ  ９７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７８】
【０３００】
【化１１１】
2005531603.tif 000116
【０３０１】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（７５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０５ｍｌ．０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして３６時間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン（ＣＨ２Ｃｌ２０．５ｍｌ中２４０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９３：７：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（２３％）を得た。ＭＳ  １００１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７９】
【０３０２】
【化１１２】
2005531603.tif 000117
【０３０３】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．１０ｍｌ，１．２４ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０６３ｍｌ．０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして３６時間撹拌した。ピロリジン（０．１７５ｍｌＣＨ２Ｃｌ２，２．１０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３５ｍｇ（３６％）を得た。ＭＳ  ９３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８０】
【０３０４】
【化１１３】
2005531603.tif 000118
【０３０５】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（９０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．１０ｍｌ，１．２４ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０６０ｍｌ．０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２４時間撹拌した。モルホリン（０．２０ｍｌ，２．３０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３０ｍｇ（３１％）を得た。ＭＳ  ９５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８１】
【０３０６】
【化１１４】
2005531603.tif 000119
【０３０７】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１２０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０８０ｍｌ．０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２４時間撹拌した。ピペリジン（０．２０ｍｌ，２．０２ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で６０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４１ｍｇ（３２％）を得た。ＭＳ  ９４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８２】
【０３０８】
【化１１５】
2005531603.tif 000120
【０３０９】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１２０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２５ｍｌ，３．０９ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中２０％、０．２８ｍｌ．０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして７時間撹拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジル）アミン（１８０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１０ｍｇ（７％）を得た。ＭＳ  ９８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８３】
【０３１０】
【化１１６】
2005531603.tif 000121
【０３１１】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１２０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０８ｍｌ．０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２０時間撹拌した。２−（エチルアミノ）エタノール（０．２ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９２：８：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１７ｍｇ（１３％）を得た。ＭＳ  ９５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８４】
【０３１２】
【化１１７】
2005531603.tif 000122
【０３１３】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１２０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０８ｍｌ．０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２４時間撹拌した。６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−□］ピリジン（２ｍｌＤＭＦ中０．４ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加した。混合液をさらに１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。精製生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物７ｍｇ（５％）を得た。ＭＳ  ９８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８５】
【０３１４】
【化１１８】
2005531603.tif 000123
【０３１５】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（１１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．４８ｍｍｏｌ）およびジホスゲン（０．０６ｍｌ．０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして２４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）／ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２ｍｌ）中Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１９０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）溶液を反応液に添加し、そして混合液をさらに１６時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で６０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３０ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ  ９２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８６】
【０３１６】
【化１１９】
2005531603.tif 000124
【０３１７】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例５７の化合物（０．１２５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．０５ｍｌ．０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでさらなる４−ジメチルアミノピリジン（ｃａｔ．）およびジホスゲン（０．０５ｍｌ．０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．６６ｍｌ，６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して２０ｍｇを得て、これをメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そして４８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１６ｍｇ（１２％）を得た。ＭＳ  ９３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８７】
【０３１８】
【化１２０】
2005531603.tif 000125
【０３１９】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例６３の化合物（０．１２５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．０８７ｍｌ．０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでさらなるジホスゲン（０．０２０ｍｌ．０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．６６ｍｌ，６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１８時間撹拌し、そして酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍｌ）、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して７０ｍｇを得て、これをメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物５６ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ９２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８８】
【０３２０】
【化１２０】
2005531603.tif 000126
【０３２１】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例５９の化合物（０．１２５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、ピリジン（０．１７ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．０８５ｍｌ．０．７１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．６６ｍｌ，６．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７２時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そして４２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３２．５ｍｇ（２４％）を得た。ＭＳ  ９３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８９】
【０３２２】
【化１２２】
2005531603.tif 000127
【０３２３】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例６１の化合物（０．１２５ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、ピリジン（０．２２ｍｌ，２．７３ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．１１ｍｌ．０．９１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．８５ｍｌ，８．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６時間撹拌し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって精製して４５ｍｇを得て、これをメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そして１８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１２ｍｇ（９％）を得た。ＭＳ  ９２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９０】
【０３２４】
【化１２３】
2005531603.tif 000128
【０３２５】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例６５の化合物（０．１２５ｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、ピリジン（０．１７ｍｌ，２．１３ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．０８５ｍｌ．０．７０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．６６ｍｌ，６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そしてメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして２２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１０ｍｇ（８％）を得た。ＭＳ  ９３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９１】
【０３２６】
１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸，３−シアノ−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イルエステル
【０３２７】
【化１２４】
2005531603.tif 000129
【０３２８】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中、化合物２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−（１．５７ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）
【０３２９】
【化１２５】
2005531603.tif 000130
【０３３０】
および２−ホルミル−４，４−ジメトキシ−ブチロニトリル（１．８ｇ，１１．４６ｍｍｏｌ）の混合液に、トリフルオロ酢酸（２．５６ｍｌ，３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で４２時間加熱した後、室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１．２０ｇ（６９％）を得た。ＭＳ  ７６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９２】
【０３３１】
炭酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペニルエステル
【０３３２】
【化１２６】
2005531603.tif 000131
【０３３３】
室温においてＴＨＦ（４．５ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中３−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（３００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）（参考実施例２３）の溶液に、１，８−ジアザ−ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．２１ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温５分間撹拌した後、０℃まで冷却し、そして実施例９１の化合物（２７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．１５ｇ（４８％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９３】
【０３３４】
【化１２７】
2005531603.tif 000132
【０３３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例９２の化合物（６７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３６ｍｌ，２．５９ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．２９ｍｌ．１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７日間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を溶液に添加し、そして反応液をさらに５分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。次いで炭酸カリウム末（０．１ｇ）を溶液に添加し、そして反応液をさらに１時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２９ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ９１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９４】
【０３３６】
【化１２８】
2005531603.tif 000133
【０３３７】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例９２の化合物（５８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ピリジン（０．２ｍｌ）およびジホスゲン（０．０４ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで加温し、そして１６時間撹拌した。次いで、ジエチルアミン（０．２ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２４時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２０ｍｇ（３２％）を得た。ＭＳ  ９３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９５】
【０３３８】
【化１２９】
2005531603.tif 000134
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例９２の化合物（５５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよび２−ピリジル酢酸塩酸塩（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４９ｍｇ（８２％）を得た。ＭＳ  ９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９６】
【０３４０】
３−ピリジン酢酸，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［［（３−シアノ−１Ｈ−ピロル−１−イル）カルボニル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−８−イルエステル
【０３４１】
【化１３０】
2005531603.tif 000135
【０３４２】
ＣＨ３ＣＮ中実施例３４の化合物（０．３５ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）および２−ホルミル−４，４−ジメトキシ−ブチロニトリル（０．３０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の混合液に、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍｌ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１８時間６０℃に加熱し、そしてさらなる２−ホルミル−４，４−ジメトキシ−ブチロニトリル（０．１５ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１８時間６０℃に加熱した後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物０．１６ｇ（４１％）を得た。ＭＳ  ８８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９７】
【０３４３】
【化１３１】
2005531603.tif 000136
【０３４４】
ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（０．１４ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）（参考実施例２４）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．１ｍｌ，０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解した実施例９６の化合物を添加し、そして混合液を０℃で２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、そして（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（０．０５ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．１ｍｌ，０．６６９ｍｍｏｌ）の混合液をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。混合液を６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そして１８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６２ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９８】
【０３４５】
【化１３２】
2005531603.tif 000137
【０３４６】
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（０．１４ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）（参考実施例２３）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．０５２ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、そして実施例９６の化合物（０．１ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１８時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そして２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４６ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ  ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例９９】
【０３４７】
【化１３３】
2005531603.tif 000138
【０３４８】
ＴＨＦ（３．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（０．１４ｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）（参考実施例２５）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．１０２ｍｌ，０．６７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、そしてＴＨＦ（１ｍｌ）中実施例９６の化合物（０．１８ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）に添加した。混合液を２２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そして２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物８７ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ  ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１００】
【０３４９】
【化１３４】
2005531603.tif 000139
【０３５０】
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）中（２Ｅ）−３−（３−キノリン）−２−プロペン−１−オール（０．０６３ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）（参考実施例２６）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．０５１ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、そして実施例９６の化合物（０．１０ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１７時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして１８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物８４ｍｇ（７９％）を得た。ＭＳ  ９３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０１】
【０３５１】
【化１３５】
2005531603.tif 000140
【０３５２】
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）中３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オール（０．０７２４ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）（参考実施例２７）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．０５１ｍｌ，０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、そして実施例９６の化合物（０．１ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１７時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、そして１８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物７８ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ９５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０２】
【０３５３】
炭酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル（２Ｅ）−３−［４−（３−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペニルエステル
【０３５４】
【化１３６】
2005531603.tif 000141
【０３５５】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリダジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（０．２９ｇ，１．３６６ｍｍｏｌ）（参考実施例２５）の混合液に、１，８−ジアザ−ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．２０８ｍｌ，１．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１５分間撹拌し、そして実施例９１の化合物（０．３４７ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ）に添加した。混合液を５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２５９ｍｇ（６５１％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０３】
【０３５６】
【化１３７】
2005531603.tif 000142
【０３５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中実施例１０２の化合物（０．１ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１２６ｍｌ，０．９０８ｍｍｏｌ）次いで無水イソ酪酸（０．２２６ｍｌ．１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノールに溶解し、そして２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物５４ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ  ９０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０４】
【０３５８】
【化１３８】
2005531603.tif 000143
【０３５９】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中実施例１０２の化合物（０．５３５ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、ピリジン（０．０７４ｍｌ，０．９１１ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．０６０ｍｌ，０．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．２８ｍｌ，２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そしてメタノール（３ｍｌ）に溶解し、そして１８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２５ｍｇ（４４％）を得た。ＭＳ  ９３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０５】
【０３６０】
炭酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル（２Ｅ）−３−（４−ピラジニルフェニル）−２−プロペニルエステル
【０３６１】
【化１３９】
2005531603.tif 000144
【０３６２】
ＴＨＦ（１２ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１．２５ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−２−プロペン−１−オール（０．４１５ｇ，１．９５５ｍｍｏｌ）（参考実施例２４）の混合液に、１，８−ジアザ−ビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．２９８ｍｌ，１．９５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１０分間撹拌し、次いで実施例９１の化合物（４９６ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２６８ｍｇ（４７％）を得た。ＭＳ  ８８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０６】
【０３６３】
【化１４０】
2005531603.tif 000145
【０３６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中実施例１０５の化合物（０．１ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１２６ｍｌ，０．９０８ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．２２６ｍｌ．１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６３ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ  ９０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０７】
【０３６５】
【化１４１】
2005531603.tif 000146
【０３６６】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例１０５の化合物（０．１５６ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、ピリジン（０．２１５ｍｌ，２．６５８ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．１０７ｍｌ，０．８８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で２０時間撹拌し、そしてジエチルアミン（０．８２５ｍｌ，７．９７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そしてメタノールに溶解し、そして１８時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４３ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ  ９３８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０８】
【０３６７】
炭酸、（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−４−エチルテトラデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，１４−トリオキソ−２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾル−１１−イル（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニルエステル
【０３６８】
【化１４２】
2005531603.tif 000147
【０３６９】
ＴＨＦ（１２．０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（１．２５ｍｌ）中（２Ｅ）−３−（３−キノリン）−２−プロペン−１−オール（０．３６５ｇ，１．９７１ｍｍｏｌ）（参考実施例２６）の混合液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（０．３ｍｌ，１．９７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１０分間撹拌し、そして実施例９１の化合物（０．５ｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１７時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３２０ｍｇ（５６％）を得た。ＭＳ  ８５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１０９】
【０３７０】
【化１４３】
2005531603.tif 000148
【０３７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中実施例１０８の化合物（０．１ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、トリエチルアミン（０．１３１ｍｌ，０．９３８ｍｍｏｌ）、次いで無水イソ酪酸（０．２３３ｍｌ．１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５日間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そして残渣をメタノールに溶解し、そして２０時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物６９ｍｇ（６７％）を得た。ＭＳ  ８８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１０】
【０３７２】
【化１４４】
2005531603.tif 000149
【０３７３】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中実施例１０８の化合物（０．２２ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合液に、ピリジン（０．３１５ｍｌ，３．８７４ｍｍｏｌ）、次いでジホスゲン（０．１５５ｍｌ，１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で２０時間撹拌し、そしてジエチルアミン（１．２ｍｌ，１１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を４時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濃縮し、そしてメタノールに溶解し、そして２２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物７１ｍｇ（３０％）を得た。ＭＳ  ９１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１１１】
【０３７４】
【化１４５】
2005531603.tif 000150
【０３７５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（８０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびトランス−３−（３−ピリジル）アクリル酸（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−シクロヘキシルカルボジイミド（１２５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７２時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして２０時間撹拌した。次いで、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物４５ｍｇ（４０％）を得た。ＭＳ  １１２２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例１１２】
【０３７６】
【化１４６】
2005531603.tif 000151
【０３７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（６５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（ｃａｔ．）の溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）および無水イソ酪酸（０．１ｍｌ．０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で７２時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）で希釈し、そして室温で２０時間撹拌した。次いで、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物３８ｍｇ（５３％）を得た。ＭＳ  ９７８（Ｍ）＋．
【実施例１１３】
【０３７８】
【化１４７】
2005531603.tif 000152
【０３７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中実施例１の化合物（４７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０５ｍｌ．０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で反応停止した。混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で１６時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９６：４：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物１５ｍｇ（３１％）を得た。ＭＳ  ９１６（Ｍ）＋．
【実施例１１４】
【０３８０】
【化１４８】
2005531603.tif 000153
【０３８１】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびピリジン（０．３ｍｌ）中実施例１の化合物（６０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に、ジホスゲン（０．０５ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温に加温し、そして１６時間撹拌した。イソプロパノール（０．２ｍｌ）を反応液に添加し、そして混合液をさらに２４時間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして室温で７２時間撹拌した。濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル、９４：６：０．３  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製によって表題の化合物２３ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１］
２Ｈ−オキサシクロテトラデシノ［４，３−ｄ］オキサゾール−２，６，１４（１Ｈ，７Ｈ）−トリオン，１０−［［２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１１−［（アミノカルボニル）オキシ］−４−エチルデカヒドロ−８−ヒドロキシ−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−，（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−
【０３８２】
【化１４９】
2005531603.tif 000154
【０３８３】
段階Ａ
トリエチルアミン（４２．０ｍｌ，３０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８．５ｍｌ，３０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中エリスロマイシン（３６．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。混合液を室温まで放置して暖め、そして１８時間撹拌する。メタノール（１０ｍｌ）を添加し、そして撹拌を５分間継続する。混合液をエーテル（７５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブライン（各５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、無色泡状物として表題の化合物を得た。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。ＭＳ  ８６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｂ
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６０．０ｍｌ，６０．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中段階Ａからの化合物（５０．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に２５分間かけて添加した。０℃で２時間後、混合液を水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって得ることができる。ＭＳ  ８００（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｃ
イソシアン酸トリクロロアセチル（１８．０ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中段階Ｂからの化合物（５０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に２０分間かけて添加した。０℃で３時間後、反応をメタノール（３０ｍｌ）の添加によって停止し、そして濃縮した。残渣をメタノール（４５０ｍｌ）、水（４５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍｌ）の混合液中に溶解し、２時間加熱還流し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。得られるＣ−１０エピマーの混合物を０℃においてＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解し、そしてカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６０．０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。得られる混合液を０℃〜１５℃において６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）を添加し、ＴＨＦの大部分を真空除去し、そして得られる溶液を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。所望ならば、純粋な物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５：５：０．２  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）によって得ることができる。ＭＳ  ８４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｄ
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中段階Ｃからの化合物（５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．０ｍｌ，９３．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．８ｍｌ，９３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。この物質をさらなる精製なしに次の段階において使用した。ＭＳ  ８８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
段階Ｅ
段階Ｄからの化合物（５０ｍｍｏｌ）を、１．２ＮＨＣｌ（４００ｍｌ）およびエタノール（１６０ｍｌ）に溶解し、そして室温で２０時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にして、酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９４：６：０．５  ジクロロメタン／メタノール／濃ＮＨ４ＯＨ）による精製により無色固形物として表題の化合物１０．４ｇ（エリスロマイシンに基づいて３０％）を得る。ＭＳ  ６８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２］
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−プロペニルアルデヒドの製造
【０３８４】
【化１５０】
2005531603.tif 000155
【０３８５】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）中４−（２−ピリミジニル）ベンズアルデヒド（１．８３ｇ，９．９４ｍｍｏｌ，ＷＯ９８２８２６４の記載のように製造）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．４５ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（３．２０ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、沈殿固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして風乾した。２−プロパノールからの再結晶化により明黄色固体としての表題の化合物１．２０ｇ（５７％）を得た。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例３］
（２Ｅ）−３−（３−ピリジル）プロペニルアルデヒドの製造  
【０３８６】
【化１５１】
2005531603.tif 000156
【０３８７】
段階Ａ：
０℃においてＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中３−（３−ピリジル）アクリル酸（１．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）溶液にＳＯＣｌ２（０．１５ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を徐々に室温まで温め、そして１６時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出し、そして得られる溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
【０３８８】
段階Ｂ：
−７８℃においてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中段階Ａからの粗生成物（１．０２ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ，１６ｍｌ）を添加した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、次いで２．５ＮＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で反応停止した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌｘ２）で抽出した。得られる溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
【０３８９】
段階Ｃ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中段階Ｂからの粗生成物（０．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２．５ｇ）を添加した。混合液を室温で１６時間撹拌した。濾過、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  ジクロロメタン／メタノール）による精製によって白色固体としての表題の化合物０．３７ｇ（４２％）を得た。ＭＳ  １３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例４］
トランス，トランス−５−（３−ピリジル）−２，４−ペンタジエニルアルデヒドの製造  
【０３９０】
【化１５２】
2005531603.tif 000157
【０３９１】
段階Ａ：
ベンゼン中参考実施例３からの化合物（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３．４ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、混合液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル，９７：３  ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
【０３９２】
段階Ｂ：
−７８℃においてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中段階Ａからの化合物（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ溶液，２０ｍｌ）を添加した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、次いで２．５ＮＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ）で反応停止した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌｘ２）で抽出し、そして得られる溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，９６：４  ジクロロメタン／メタノール）による精製によってオフホワイト固体としての所望の化合物０．６７ｇ（５５％）を得た。
段階Ｃ：
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中段階Ｂからの化合物（０．６７ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（６．０ｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。濾過、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル，９７：３  ジクロロメタン／メタノール）による精製によってオフホワイト固体としての表題の化合物０．５５ｇ（８３％）を得た。ＭＳ  １６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例５］
トランス，トランス−５−（２−ピリジル）−２，４−ペンタジエニルアルデヒドの製造  
【０３９３】
【化１５３】
2005531603.tif 000158
【０３９４】
段階Ａ：
０℃においてＴＨＦ（１００ｍｌ）中４−ホスホノクロトン酸トリエチル（３．５ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ）溶液にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１４．７ｍｌ）を添加した。溶液を０℃で２０分間撹拌した後、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｍｌ．１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１．５時間維持した後、Ｈ２Ｏで反応停止した。混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、そして得られる溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，９８．５：１．５  ジクロロメタン／メタノール）によって精製して所望の化合物１．７ｇ（７９％）を得た。
【０３９５】
段階Ｂ：
−７８℃においてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中段階Ａからの化合物（１．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ溶液，２５ｍｌ）を添加した。反応液を−７８℃で２５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、次いで２．５ＮＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）で反応停止した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌｘ２）で抽出し、そして得られる溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄      （シリカゲル，９６：４  ジクロロメタン／メタノール）によって黄色オイルとしての所望の化合物１．３ｇ（９６％）を得た。
【０３９６】
段階Ｃ：
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中段階Ｂからの化合物（１．３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（８．０ｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。濾過、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル，９８．５：１．５  ジクロロメタン／メタノール）による精製によって黄色固体としての表題の化合物０．９ｇ（７０％）を得た。ＭＳ  １６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例６］
トランス−３−［５−（２−ブロモピリジル）プロペニルアルデヒドの製造  
【０３９７】
【化１５４】
2005531603.tif 000159
【０３９８】
塩化２−プロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．００ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）を室温においてＴＨＦ（５．０ｍｌ）中２，５−ジブロモピリジン（２．３７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られる褐色懸濁液を１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。３−ジメチルアミノアクロレイン（９５％，１．３０ｍｌ．１２．３６ｍｍｏｌ）を添加し，そして混合液を室温まで温め、２時間撹拌した。２ＮＨＣｌを添加し、そして５分後に混合液を０℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過によって除去し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ）と１０％ＮａＯＨ（２５ｍｌ）間に分配した。酢酸エチル層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。酢酸エチルからの再結晶化により輝く褐色フレークとしての表題の化合物５５０ｍｇ（２６％）を得た。ＭＳ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例７］
トランス−３−（３−キノリン）プロペニルアルデヒドの製造
【０３９９】
【化１５５】
2005531603.tif 000160
【０４００】
ジクロロメタン（９０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（９ｍｌ）中３−キノリンカルボキシアルデヒド（２．８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１１．５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（５．７ｍｌ，１７．８ｍｍｏｌ）の混合液を６時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で２時間撹拌した。反応混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にしてエチルＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，９８．５：１．５  ジクロロメタン／メタノール）によって精製して黄色固体としての表題の化合物２．６ｇ（８０％）を得た。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例８］
トランス−３−（４−キノリン）プロペニルアルデヒドの製造
【０４０１】
【化１５６】
2005531603.tif 000161
【０４０２】
表題の化合物は、参考実施例７の３−キノリンカルボキシアルデヒドを４−キノリンカルボキシアルデヒドと置き換えることによって参考実施例７と類似の操作によって製造した。ＭＳ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例９］
トランス，トランス−５−キノリン−３−イル−ペンタ−２，４−ジエナールの製造
【０４０３】
【化１５７】
2005531603.tif 000162
【０４０４】
表題の化合物は、参考実施例５の２−ピリジンカルボキシアルデヒドを３−キノリンカルボキシアルデヒドと置き換えることによって参考実施例５と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１０］
３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロペナールの製造
【０４０５】
【化１５８】
2005531603.tif 000163
【０４０６】
表題の化合物は、参考実施例７の３−キノリンカルボキシアルデヒドを６−トリフルオロメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒドと置き換えることによって参考実施例７と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１１］
５−ピラジン−２−イル−ペンタ−２，４−ジエナールの製造
【０４０７】
【化１５９】
2005531603.tif 000164
【０４０８】
表題の化合物は、参考実施例５の２−ピリジンカルボキシアルデヒドを２−ピラジンカルボキシアルデヒドと置き換えることによって参考実施例５と類似の操作によって製造した。ＭＳ  １６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１２］
３−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−プロペナールの製造
【０４０９】
【化１６０】
2005531603.tif 000165
【０４１０】
表題の化合物は、参考実施例７の３−キノリンカルボキシアルデヒドを２−トリフルオロメチル−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（ＷＯ００６６５６６に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例７と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１３］
３−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−プロペナールの製造
【０４１１】
【化１６１】
2005531603.tif 000166
【０４１２】
段階Ａ：
−７８℃においてＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（ＷＯ００６６５６６に記載のように製造）（０．７７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ溶液，９ｍｌ）を添加した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）、次いで２．５ＮＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で反応停止した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌｘ４）で抽出し、そして得られる有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
【０４１３】
段階Ｂ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中段階Ａからの粗生成物およびＭｎＯ２（２ｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。濾過、濃縮およびクロマトグラフィー（シリカゲル，９８：２  ジクロロメタン／メタノール）による精製によって黄色固体としての表題の化合物０．３２ｇ（５２％）を得た。ＭＳ  １７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１４］
３−（ピリミジン−５−イル）−プロペナールの製造
【０４１４】
【化１６２】
2005531603.tif 000167
【０４１５】
表題の化合物は、参考実施例１３の３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチルを３−（５−ピリミジニル）アクリル酸エチル（ＷＯ００６６５６６に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例１３と類似の操作によって製造した。ＭＳ  １３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１５］
３−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−プロペナールの製造
【０４１６】
【化１６３】
2005531603.tif 000168
【０４１７】
表題の化合物は、参考実施例１３の３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチルを３−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（ＷＯ００６６５６６に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例１３と類似の操作によって製造した。ＭＳ  １７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１６］
３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）−プロペナールの製造
【０４１８】
【化１６４】
2005531603.tif 000169
【０４１９】
表題の化合物は、参考実施例１３の３−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）アクリル酸エチルを３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イル）アクリル酸エチル（ＷＯ００６６５６６に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例１３と類似の操作によって製造した。ＭＳ  １９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１７］
５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−ペンタ−２，４−ジエナールの製造
【０４２０】
【化１６５】
2005531603.tif 000170
【０４２１】
表題の化合物は、参考実施例５の２−ピリミジンカルボキシアルデヒドを３−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−プロペナールと置き換えることによって参考実施例５と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１８］
（２Ｅ）−３−［４−（２−ピラジニル）フェニル］−プロペニルアルデヒドの製造
【０４２２】
【化１６６】
2005531603.tif 000171
【０４２３】
段階Ａ：
１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）を、トルエン（４０ｍｌ）中２−クロロピラジン（２．３０ｇ，２０．０６ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３．９０ｇ，２６．０１ｍｍｏｌ）および［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合液を１８時間加熱還流した。冷却反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって４−ピラジニルベンズアルデヒド１．５６ｇ（４２％）を得た。
【０４２４】
段階Ｂ：
表題の化合物は、参考実施例２の４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒドを４−ピラジニルベンズアルデヒドと置き換えることによって参考実施例２と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例１９］
（２Ｅ）−３−［４−（６−ピリダジニル）フェニル］プロペニルアルデヒドの製造
【０４２５】
【化１６７】
2005531603.tif 000172
【０４２６】
表題の化合物は、参考実施例１８の２−クロロピラジンを３−クロロピリダジン（ＷＯ９７２４１２４に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例１８と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２０］
（２Ｅ）−３−［４−（２−（１，２，４−トリアゾール）フェニル］プロペニルアルデヒドの製造  
【０４２７】
【化１６８】
2005531603.tif 000173
【０４２８】
表題の化合物は、参考実施例２の４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒドを４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例２と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２１］
（２Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール）フェニル］−プロペニルアルデヒドの製造
【０４２９】
【化１６９】
2005531603.tif 000174
【０４３０】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）および飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）中４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）（１．６５ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）、（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（６．４５ｇ，１５．０２ｍｍｏｌ）およびＴＤＡ−１（３．２０ｍｌ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間加熱還流した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）および１０％ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加し、そして混合液を室温で１時間撹拌した。混合液を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨで塩基性にして、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で希釈した。合わせた有機相を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって黄色固形物として表題の化合物１．６９ｇ（８９％）を得た。ＭＳ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２２］
（２Ｅ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−メチルピラゾール）フェニル］プロペニルアルデヒドの製造  
【０４３１】
【化１７０】
2005531603.tif 000175
【０４３２】
表題の化合物は、参考実施例２の４−（２−ピリミジニル）−ベンズアルデヒドを４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンズアルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２３９０に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例２と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２３］
３−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）プロプ−２−エン−１−オールの製造  
【０４３３】
【化１７１】
2005531603.tif 000176
【０４３４】
ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１８．０ｍｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロペナール（２．５０ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ，参考実施例２に記載のように製造）の−７８℃懸濁液に１０分かけて添加した。得られる懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、メタノール（２ｍｌ）を注意して添加し、そして撹拌を−７８℃で５分間継続した。混合液を１０％クエン酸水溶液（３００ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合液に注入し、そして１時間撹拌させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、セライトをとおして濾過し、そして濃縮した。得られる物質をエーテルとともに粉砕し、そして真空乾燥して表題の化合物２．０８ｇ（８２％）を得た。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２４］
３−（４−（２−ピラジニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オールの製造  
【０４３５】
【化１７２】
2005531603.tif 000177
【０４３６】
ホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を室温の水浴中に維持したエタノール（５ｍｌ）中（２Ｅ）−３−［４−（３−ピラジニル）フェニル］−２−プロペナール（４００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ，参考実施例１８に記載のように製造）の懸濁液に添加した。２０分後、反応液を水（１０ｍｌ）で停止し、１０分間撹拌させ、次いでエタノールを濃縮除去した。固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして真空乾燥して表題の化合物３６０ｍｇ（８９％）を得た。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２５］
３−（４−（２−ピリダジニル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オールの製造  
【０４３７】
【化１７３】
2005531603.tif 000178
【０４３８】
表題の化合物は、参考実施例２４の３−（４−（２−ピラジニル）フェニル）プロペニルアルデヒドを３−（４−（２−ピリダジニル）フェニル）プロペニルアルデヒド（参考実施例１９に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例２４と類似の操作によって製造した。ＭＳ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２６］
（２Ｅ）−３−（３−キノリン）−２−プロペン−１−オールの製造  
【０４３９】
【化１７４】
2005531603.tif 000179
【０４４０】
表題の化合物は、参考実施例２４の３−（４−（２−ピラジニル）フェニル）プロペニルアルデヒドをトランス−３−（３−キノリン）プロペニルアルデヒド（参考実施例７に記載のように製造）と置き換えることによって参考実施例２４と類似の操作によって製造した。ＭＳ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考実施例２７］
３−［４−（２−ピリミジニル）フェニル］−２−プロピン−１−オールの製造
【０４４１】
【化１７５】
2005531603.tif 000180
【０４４２】
段階Ａ：
ピロリジン（１００ｍｌ）中４−ヨードフェニルボロン酸（１９．８ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した。得られる溶液を０℃に冷却し、次いでプロパルギルアルコール（９．４ｍｌ，１６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、そして１８時間撹拌した。混合液を濃縮し、そして残渣を２ＮＮａＯＨ（２００ｍｌ）に溶解した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌｘ２）で洗浄した後、０℃に冷却し、そして１０％ＨＣｌ水溶液で酸性にした。得られる混合液を濾過し、そして固形物をＨ２Ｏで洗浄し、そして真空乾燥した。
【０４４３】
段階Ｂ：
ＤＭＥ（２８ｍｌ）中２−ブロモピリミジン（１．０ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中ＮａＨＣＯ３（１．５８ｇ，１８．８１ｍｍｏｌ）および段階Ａからの化合物（１．３２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のスラリーを添加した。反応液を４時間加熱還流した。次いで、混合液を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３：２  ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって淡黄色固体として表題の化合物１．０４（７％）を得た。ＭＳ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【国際調査報告】
2005531603.tif 000188
2005531603.tif 000189
2005531603.tif 000190
2005531603.tif 000191