(57)【要約】１０重量％までの量の塩または塩基の形態のテガセロド、７０〜９０重量％の量の増量剤、１５重量％未満の量の崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤を含んでなる経口投与用固体医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０重量％までの量の塩基または塩の形態の５−ＨＴ４部分アゴニスト、
７０〜９０重量％の量の希釈剤、
１５重量％未満の量の崩壊剤、
（ここで、重量は組成物の総重量に基づく）
を含んでなる経口投与用固体医薬組成物。
【請求項２】
５−ＨＴ４部分アゴニストがテガセロドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
流動促進剤をさらに含んでなる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
滑沢剤をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
結合剤をさらに含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
テガセロドがマレイン酸塩の形態である、請求項２〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
希釈剤が、ラクトース、マンニトール、スクロース、リン酸カルシウムまたは微晶性セルロースからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
希釈剤がラクトースである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
崩壊剤が、組成物の総重量に基づいて１２重量％またはそれ未満の量で存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
崩壊剤がクロスポビドンである、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
滑沢剤が組成物の総重量に基づいて３〜７％の量で存在する、請求項４〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
滑沢剤がモノステアリン酸グリセリンまたはベヘン酸グリセリルである、請求項４〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
実質的に乾燥した条件下で造粒を用いて行われる、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか記載の組成物の製造方法であって、
（i）５−ＨＴ４−部分アゴニスト、たとえばテガセロド、希釈剤および滑沢剤の混合物を製造すること、
（ii）混合物をふるい分けすること、
（iii）崩壊剤、流動促進剤および所望により結合剤を添加し、そしてステップ（ii）のふるい分けされた混合物を混和すること、そして
（iv）直接加圧により錠剤を形成すること
を含んでなる方法。
【請求項１７】
構成成分をテガセロドと混合し、ふるい分けし、そして打錠の前に再び混合する、請求項１６に記載の組成物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の製造方法であって、
（i）５−ＨＴ４部分アゴニスト、たとえばテガセロド、および希釈剤の混合物を製造すること、
（ii）混合物をふるい分けすること
（iii）崩壊剤、流動促進剤および所望により結合剤を添加し、そしてステップ（ii）のふるい分けされた混合物を混和すること
（iv）直接加圧により錠剤を形成させる場合に、スプレー滑沢化により滑沢剤を添加すること
を含んでなる方法。
【請求項１９】
すべての構成成分がテガセロドと混合され、ふるい分けされ、そして打錠の前に再び混合される、請求項１８に記載の組成物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物の製造方法であって、
（i）５−ＨＴ４部分アゴニスト、たとえばテガセロド、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および所望により結合剤の混合物を製造すること
（ii）ローラー型圧縮機によりステップ（i）の前混合物を圧縮すること
（iii）ステップ（ii）の混合物を粉砕すること、および
（iv）圧縮により錠剤を形成させること
を含んでなる方法。
【請求項２１】
１０重量％までの量の塩基または塩の形態のテガセロド、
７０〜９０重量％の量の希釈剤、
１５重量％未満の量の崩壊剤、
流動促進剤および滑沢剤、
（ここで、重量は組成物の総重量に基づく重量による）
から構成されるまたは本質的に構成される経口投与用固体医薬組成物。
【請求項２２】
１０重量％までの量の塩基または塩の形態のテガセロド、
７０〜９０重量％の量の希釈剤、
１５重量％未満の量の崩壊剤、
結合剤、流動促進剤および滑沢剤、
（ここで、重量は組成物の総重量に基づく重量による）
から構成されるまたは本質的に構成される経口投与用固体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬組成物、特に、活性成分として５−ＨＴ４−レセプター部分アゴニストを投与するための組成物に関する。さらに特に、本発明は、テガセロド（tegaserod）を投与するための医薬組成物およびかかる組成物の製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
テガセロド  （３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジイミドアミド）ならびに医薬上許容されるその塩は、ＥＰ ５０５３２２ならびに商標名ゼルマック（ＺＥＬＭＡＣ）およびゼルノーム（ＺＥＬＮＯＲＭ）で知られている。公開されたＰＣＴ出願ＷＯ ００／１０５２６は、テガセロド組成物、たとえば固体経口医薬組成物および便失禁（anal incontinence）における使用を記載している。
【０００３】
上記の組成物の利点にもかかわらず、効果的に製剤化され得るより経済的かつ安定な組成物の必要性が残存している。
【０００４】
発明の要約
１つの態様において、本発明は、
１０重量％までの量の塩基または塩の形態の５−ＨＴ４部分アゴニスト、
７０〜９０重量％の量の希釈剤（diluent）、
１５重量％未満の量の崩壊剤、
（ここで、重量は組成物の総重量に基づく）
を含んでなる経口投与用固体医薬組成物を提供する。
【０００５】
「崩壊剤」なる語は、急速な溶解を可能にするために活性成分が組成物からできるだけ効率的に放出されるように、投与後の組成物の崩壊を促進する物質または物質の混合物である（例えば、“Remington's Pharmaceutical Science” 18th edition （1990）, “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” Lachman et al. Lea & Febiger （1970）参照）。
【０００６】
本発明の組成物において使用される活性剤は、５−ＨＴ４ レセプターの部分アゴニストとして胃腸管系に作用するセロトニン作動性活性剤（serotonergic active agent）である。それは溶解性が低く、そして酸感受性（acid sensitive）である。該活性剤は、好ましくは塩の形態、たとえば、マレイン酸水素塩（hydrogen maleate）または塩酸塩、あるいは遊離の形態である。
【０００７】
５−ＨＴ４ レセプター部分アゴニストは、胃腸運動障害、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良（ＦＤ）、術後イレウス（ＰＯＩ）、糖尿病性胃不全麻痺（diabetic gastroporesis）および慢性の便秘の予防および処置に有用である。
【０００８】
好適な剤は、式
【化１】
2005516946.tif 000002
で示される５−ＨＴ４部分アゴニストであるテガセロドまたは医薬上許容されるその塩、たとえばマレイン酸水素（以後、「ｈｍｌ」）塩である。テガセロドは水中２５℃にて約０.０２％の溶解度を有し、そして酸感受性である。我々は、胃内でも良好な溶解性を提供する組成物を製造し得ることを見出した。
【０００９】
１つの実施態様において、本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて１５％未満、たとえば１４％未満、好ましくは１２％またはそれ未満、たとえば約１０％またはそれ未満、たとえば５〜１０重量％の崩壊剤を含んでなる。我々は、このような少量の崩壊剤の使用が溶解速度を改善すること観察した。
【００１０】
希釈剤は、ラクトース、マンニトール、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは微晶性セルロース（ＭＣＣ ＵＳＰ （アビセル（Ａｖｉｃｅｌ（商標）） ＰＨ−１０２、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ.）を含み得る。希釈剤は、５０〜９０％、好ましくは７０〜９０％、さらに好ましくは７５〜８５％の量で存在し得る。好ましくは、希釈剤は、ラクトースであり、さらに好ましくはα−ラクトース一水和物および／または非晶質（スプレー乾燥ラクトース（Spray dried lactose）（商標）、Ｆｏｒｍｏｓｔ Ｃｏｒｐ.）としてである。
【００１１】
崩壊剤として、本発明の組成物は：
−  クロスポビドン（たとえば、＞１０６ダルトンの分子量を有するもの）、たとえばポリプラスドン（Polyplasdone）ＸＬ（登録商標）、コリドン（Kollidon）ＣＬ（登録商標）、ポリプラスドン（Polyplasdone）ＸＬ−１０（登録商標）、
−  α化デンプン（たとえば分子量３００００〜１２００００ダルトンのもの）、たとえば、スターチ（starch）１５００（商標）（Colorcon UK）。
【００１２】
好ましくは、崩壊剤は、好ましくは水不溶性であるクロスポビドンである。理想的には、当該崩壊剤は、急速に、ほとんどゲルを形成する傾向なしに、高い毛管または著しい水和能力を示す。
【００１３】
崩壊剤の粒子サイズは、約１〜約５００マイクロメートルであり得る。好適な粒子サイズ分布は、１０〜４００、たとえばポリプラスドン（Polyplasdone）ＸＬ（登録商標）について、たとえば４００マイクロメートル未満、たとえばポリプラスドン（Polyplasdone）ＸＬ−１０（登録商標）について、８０マイクロメートル未満、たとえば７４マイクロメートル未満、たとえばコリドン（Kollidon）ＣＬ（登録商標）について、サイズが５０マイクロメートルより大きいものが約５０％、そして２５０マイクロメートルより大きいものが最高１％である。好適なクロスポビドンは、ポリプラスドン（Polyplasdone）ＸＬ（登録商標）、たとえば約０.２１３ｇ／ｃｍ３（かさ密度）または０.２７３ｇ／ｃｍ３（タップ密度）の密度を有するものである。
【００１４】
組成物の好適なクロスポビドン含量は、約８重量％〜約１４重量％、最も好ましくは約９重量％〜約１２重量％である。
【００１５】
本発明の組成物は、さらに、流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素（エーロジル（Aerosil）, Degussa）を含み得る。約０.０５％〜約１重量％の流動促進剤、たとえば約０.１％のエーロジルまたは類似物が使用され得る。
【００１６】
組成物は、さらに、１またはそれ以上の滑沢剤を、たとえば、組成物の３〜８％、たとえば５〜７重量％の範囲内の量で含み得る。
【００１７】
かかる滑沢剤の例としては：
−  ステアリン酸マグネシウム（Faci）、
−  安息香酸ナトリウム
−  モノ脂肪酸グリセリン、たとえば２００〜８００ダルトンの分子量を有するもの、たとえばモノステアリン酸グリセリン（たとえば、Danisco, UK）、
−  ベヘン酸グリセリル（たとえば、コンプリトール（Compritol）ＡＴＯ８８８（商標）、Gattefosse France）
−  パルミト−ステアリン酸グリセリンエステル（たとえばプレシロール（Precirol）（商標）、Gattefosse France）
−  ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ、ＢＡＳＦ）
−  水素化綿実油（Lubitrab, Edward Mendell Co Inc）、
−  ヒマシ油（Cutina HR、Henkel）
が挙げられる。
【００１８】
好適な実施態様において、滑沢剤はベヘン酸グリセリルである。我々は、ベヘン酸グリセリルの使用が滑沢特性を改善し、錠剤の付着を避け、そして組成物の安定化を助けることを観察した。さらに、テガセロドのインビトロでの溶解速度および組成物の錠剤の崩壊に対する影響は、全くないかまたは無視できる。好ましくは、使用されるベヘン酸グリセリルの量は約６重量％である。
【００１９】
ベヘン酸グリセリルは、典型的には、ベヘン酸グリセリルおよびジベヘン酸グリセリル（glyceryl dibehenate）の混合物を含んでなる。本記載の目的のため、「ベヘン酸グリセリル」なる語は、たとえばモノグラフＵＳＰ２４／ＮＦ１９において使用される命名法にしたがって、ベヘン酸グリセリルおよびジベヘン酸グリセリルの混合物ならびにそれぞれ個別の成分、すなわちベヘン酸グリセリルまたはジベヘン酸グリセリルを示すために使用される。
【００２０】
本発明の組成物は、さらに、１またはそれ以上の結合剤を、たとえば、１〜１０％、たとえば２〜８％、たとえば約５重量％の範囲の量で含み得る。特に、下記の結合剤が使用され得る：
−  ヒドロキシ−プロピル−メチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０、ファーマコート（Pharmacoat）６０３（商標）、Shin-Etsu Chemical Co Ltd）
−  コポリビドン（コリドン（Kollidon）（商標）ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）
−  ポテトスターチ、コムギスターチ、コーンスターチ、たとえば３００００〜１２００００の分子量を有するもの、
またはそれらの混合物。好ましくは約１重量％〜約１０重量％、たとえば約４重量％〜約６重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースが結合剤として使用される。本発明にしたがって、我々は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの存在が少量の崩壊剤の存在下でさえテガセロドの溶解を改善することを観察した。
【００２１】
所望により本発明の組成物において存在してもよい他の慣用的な賦形剤としては、保存剤、安定剤、抗付着剤（anti-adherent）、またはシリカ性流動調節剤（silica flow conditioner）または流動促進剤、たとえば二酸化ケイ素（たとえば、シロイド（Syloid）（登録商標）、エーロジル（Aerosil）（登録商標））ならびに酸化鉄のような食品・医薬品・化粧品用着色料（FD&C colours）が挙げられる。
【００２２】
文献、たとえばFiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996および"Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade and Weller Ed.(1994)のような文献（これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする。）において開示された他の賦形剤は、本発明の医薬組成物において使用され得る。
【００２３】
本発明の好適な組成物は、約０.５〜１５重量％のテガセロド；１５重量％未満の崩壊剤、たとえばクロスポビドン；３〜７重量％の滑沢剤、たとえばベヘン酸グリセリル；５０〜９０重量％の希釈剤、たとえばラクトース；０.１％〜１重量％の流動促進剤、および所望により１〜１０％の結合剤、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでなる。
【００２４】
本発明の組成物は、界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、活性剤テガセロドを含んでなる経口用、たとえば錠剤組成物を提供する。
【００２６】
本発明の方法の実施において必要とされる１日量は、たとえば投与様式ならびに処置される病状の重症度に依存して変動する。適用される１日量は、約１〜約３０ｍｇ、たとえば２〜２４ｍｇの範囲の経口用活性剤であり、簡便には単回でまたは分割用量で投与される。
【００２７】
１つの実施態様において、本発明は、６〜１０ｍｍ、好ましくは７ｍｍの直径を有する円形錠剤を提供する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、本発明の組成物の製造方法を提供する。本発明の組成物は、活性剤を賦形剤と混合することにより製造され得る。本発明の組成物は、造粒を含む方法により、とりわけ乾燥条件下で、錠剤へと形成され得る。有利には、本発明の組成物は、直接加圧により錠剤へと形成され得る。下記の方法Ａ、ＢおよびＣが企図される。
【００２９】
方法Ａ
本発明の組成物は、
（i）テガセロド、希釈剤および滑沢剤の混合物を製造すること、
（ii）混合物をふるい分けすること、
（iii）崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤および所望により結合剤を添加し、そしてステップ（ii）のふるい分けされた混合物を混和すること、そして
（iv）直接加圧により錠剤を形成すること
により得られ得る。
【００３０】
滑沢剤の一部は、ステップ（i）の混合物に、残りはステップ（iii）の最終混合物に添加されるか、または滑沢剤の総量が、ステップ（iii）の最終混合物に添加され得る。
【００３１】
ステップ（iii）で得られた粉末混和物を、シングルパンチ式打錠機（single punch press）（Korsh EKO）、６ステーション・ロータリー式打錠機（Korsh PH106）、１７ステーション・ロータリー式打錠機（Korsh PH 230）または４３ステーション・ロータリー式打錠機（Fette PT2090）のいずれかで加圧する。
【００３２】
すべての成分は、一緒に混合され、ふるい分けされ、そして再び混合され得る。次いで、錠剤は直接加圧により形成される。
【００３３】
方法Ｂ
本発明の組成物は、
（i）テガセロドおよび希釈剤の混合物を製造すること、
（ii）混合物をふるい分けすること、
（iii）崩壊剤、流動促進剤および所望により結合剤を添加し、そしてステップ（ii）のふるい分けされた混合物を混和すること、そして
（iv）直接加圧により錠剤を形成させる場合に、スプレー滑沢化により滑沢剤を添加すること
により得られ得る。
【００３４】
ステアリン酸マグネシウムスプレーシステムを有する４３ステーション・ロータリー式打錠機（Fette PT 2090）は、ステップ（iv）を行うために慣用的に使用され得る。
【００３５】
成分は、一緒に混合され、ふるい分けされ、そして再び混合され得る。直接加圧により錠剤を形成させる場合に、滑沢剤はスプレー滑沢化により添加される。
【００３６】
方法Ｃ
別の実施態様において、本発明の組成物は、
（i）テガセロド、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤および所望により結合剤の混合物を製造すること、
（ii）ローラー型圧縮機によりステップ（i）の混合物を圧縮すること
（iii）ステップ（ii）の混合物を粉砕すること、および
（iv）加圧により錠剤を形成させること、または加圧により錠剤を形成させる場合に、スプレー滑沢化により滑沢剤を添加すること
により得られ得る。
【００３７】
錠剤は、得られた粉末を、ステアリン酸マグネシウムスプレーシステムを有するシングルパンチ式打錠機（Korsh EKO）、６ステーション・ロータリー式打錠機（Korsh PH106）、１７ステーション・ロータリー式打錠機（Korsh PH 230）、４３ステーション・ロータリー式打錠機（Fette PT2090）または４３ステーションロータリー式打錠機（Fette PT 2090）で加圧することにより形成され得る。
【００３８】
以下は、本発明の組成物および方法の単なる例示による記載である。
【００３９】
実施例１
６ｍｇ錠は、直接加圧法を用いて製造される。
【表１】
2005516946.tif 000003
【００４０】
混和物は、マレイン酸テガセロド、ラクトース、クロスポビドン、エーロジルおよびベヘン酸グリセリルを混合することにより形成される。この混和物をふるい分けし、そして混合物を再び混和する。得られた粉末混和物を、７ｍｍの円形上方パンチを備えた１７ステーション・ロータリー式打錠機（Korsh PH 230）を用いて加圧する。
【００４１】
実施例２
６ｍｇ錠は、直接加圧法を用いて製造される。
【表２】
2005516946.tif 000004
【００４２】
前混和物は、マレイン酸テガセロド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリルの一部およびラクトースの一部を混合することにより形成される。この前混和物を、ベヘン酸グリセリル以外の残りの賦形剤とともに混合する。この混和物を、ベヘン酸グリセリルの残りの部分とともに滑沢化する。
最終混和物を、７ｍｍの円形上方パンチを備えたロータリー式打錠機（Korsh PH 343 または Fette PT2090）を用いて加圧する。
【００４３】
実施例３
６ｍｇ錠は、インサイツスプレー滑沢化を用いる直接加圧法を用いて製造する。
【表３】
2005516946.tif 000005
【００４４】
混和物は、マレイン酸テガセロド、ラクトース、クロスポビドン、エーロジルおよびコンプリトールを混合することにより形成される。この混和物および混合物を再び混和する。滑沢剤ステアリン酸マグネシウムをスプレー滑沢化により添加する。得られた粉末混和物を、７ｍｍの円形上方パンチを備えた４３ステーション・ロータリー式打錠機（Korsh Pt 2090）を用いて加圧する。
【００４５】
実施例４
６ｍｇ錠を、ローラー圧縮を用いて製造する。
【表４】
2005516946.tif 000006
【００４６】
組成物を、マレイン酸テガセロド、ラクトース、クロスポビドン、エーロジルおよびベヘン酸グリセリルを混合することにより製造する。この混合物をローラー圧縮により圧縮し、そして粉砕する。錠剤は、加圧により形成される。
【００４７】
かくして、本発明は、５−ＨＴ４−レセプター部分アゴニストおよび従来使用されていたよりも少量の崩壊剤を含んでなる固体経口医薬組成物を提供する。
【００４８】
比較実施例
本発明の組成物は、典型的には、ＷＯ ００／１０５２６に記載された組成物と比較して下記の利点を有する。
【００４９】
Ａ  −  本発明にしたがって製造された錠剤は、ＷＯ ００／１０５２６（湿式造粒法）にしたがって製造された錠剤よりも吸湿性が低い。
【００５０】
錠剤（６ｍｇテガセロド）を、上記実施例２に記載したように、およびＷＯ ００／１０５２６の実施例３において記載されたように製造する。両方のバッチの錠剤を、２５℃にて６０％相対湿度の雰囲気に７２時間曝露する。錠剤の重量増加を測定し、そして水蒸気の吸収による重量増加のパーセントを計算する。得られた結果を以下に示す。
【表５】
2005516946.tif 000007
【００５１】
Ｂ  −  本発明にしたがって製造された錠剤（たとえば実施例２：直接加圧）は、ＷＯ ００／１０５２６（湿式造粒法）にしたがって製造された錠剤とよく似たテガセロド溶解プロフィールを有する。
【００５２】
本発明の実施例２およびＷＯ ００／１０５２６の実施例３にしたがって製造された錠剤（６ｍｇテガセロド）を、回転パドル（５０ｒｐｍ）による撹拌を用いて、さまざまなｐＨで９００ｍｌの水性バッファーのアリコート中、および水道水中で懸濁する。３０分の懸濁処理後のテガセロドの溶解速度を、個々の処理レジメのために、個々の錠剤タイプについて計算する。得られた結果を以下に示す。
【００５３】
【表６】
2005516946.tif 000008
【００５４】
Ｃ  −  本発明に記載された製造方法は、ＷＯ ００／１０５２６（湿式造粒）に記載された方法よりも簡単、短時間および安価である。
【００５５】
本発明は、従来知られていたのよりも少ない成分を有するテガセロド組成物を提供する。本発明の製剤は、より吸湿性が低く、付着の問題を克服し、そして３０分以内の完全または実質的に完全な溶解を提供する。
【国際調査報告】
2005516946.tif 000009
2005516946.tif 000010
2005516946.tif 000011
2005516946.tif 000012