(57)【要約】非ステロイド系抗炎症薬の用量を利用した哺乳類、例えばヒトにおける紫外線誘導性皮膚癌、前癌性病変および過剰増殖性障害の予防および治療のための化学予防法および局所製剤が、本明細書中に開示される。低用量の非ステロイド系抗炎症薬は、局所製剤中に存在し、このような障害を予防するための長期間に亘る連続的定期的使用を可能にする。特に本発明は、これらの癌が過剰日光曝露されてきた皮膚の領域（頭、首および腕）に出現する傾向があり、このことは化学予防剤が典型的患者の全身に適用される必要がないことを意味するので、非黒色腫皮膚癌に特に適している。さらに、ＮＭＳＣの１つの発症を報告する人々はその後の発症の高発生率を有する傾向があるため、集団内の「高危険度」個体を同定することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における非黒色腫皮膚癌の発生の予防方法であって、以下の：
前記患者の皮膚に局所製剤を定期的に適用することを含み、前記製剤が医薬上有効量の非ステロイド系抗炎症薬を含有する予防方法。
【請求項２】
薬剤の前記定期的適用が少なくとも１日１回、患者の皮膚領域上に前記局所製剤を塗ることを含む請求項１記載の予防方法。
【請求項３】
前記皮膚領域が感知可能な紫外線への曝露歴がある前記患者の部分である請求項２記載の予防方法。
【請求項４】
前記部分が患者の手、腕、首、耳、頭皮および顔からなる群から選択される請求項３記載の予防方法。
【請求項５】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアリールプロピオン酸誘導体である請求項１記載の予防方法。
【請求項６】
前記非ステロイド系抗炎症薬がフルルビプロフェンである請求項５記載の予防方法。
【請求項７】
前記局所製剤がＳ−フルルビプロフェンエナンチオマーを実質的に含有しない請求項６記載の予防方法。
【請求項８】
前記非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェンである請求項５記載の予防方法。
【請求項９】
前記局所製剤が担体媒質中に存在する前記非ステロイド系抗炎症薬を含み、そして前記非ステロイド系抗炎症薬が約２％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項５記載の予防方法。
【請求項１０】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項９記載の予防方法。
【請求項１１】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項１０記載の予防方法。
【請求項１２】
前記非黒色腫皮膚癌が基底細胞癌を含み、かつ前記患者が基底細胞癌を有していたと前に診断されていた請求項１記載の予防方法。
【請求項１３】
前記非ステロイド系抗炎症薬がスリンダクである請求項１記載の予防方法。
【請求項１４】
前記局所製剤が担体媒質中に存在する前記非ステロイド系抗炎症薬から本質的に構成され、そして前記担体媒質が皮膚の広範囲部分上に毎日反復使用するのに実質的に安全である請求項１記載の予防方法。
【請求項１５】
前記適用前に、非黒色腫皮膚癌を発症する危険度が高いと前記患者を同定することをさらに含む請求項１記載の予防方法。
【請求項１６】
危険度が高いと前記患者を同定することが、非黒色腫皮膚癌を有すると前記患者が診断されたときはいつでも行なわれる請求項１５記載の予防方法。
【請求項１７】
前記局所製剤が担体媒質中に存在する前記非ステロイド系抗炎症薬を含み、そして前記非ステロイド系抗炎症薬が約２％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項１記載の予防方法。
【請求項１８】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項１７記載の予防方法。
【請求項１９】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項１８記載の予防方法。
【請求項２０】
皮膚上に局所投与のために適合される医薬製剤であって、以下の：
−担体媒質、および
−約２％ｗ／ｖまでの濃度で存在するアリールプロピオン酸誘導体クラスの非ステロイド系抗炎症薬
を含む医薬製剤。
【請求項２１】
前記アリールプロピオン酸クラスの前記非ステロイド系抗炎症薬が約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記アリールプロピオン酸クラスの前記非ステロイド系抗炎症薬が約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記アリールプロピオン酸クラス非ステロイド系抗炎症薬がフルルビプロフェンである請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記フルルビプロフェンが約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２３記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記フルルビプロフェンが約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２３記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記アリールプロピオン酸非ステロイド系抗炎症薬が実質的に精製されたＲ−フルルビプロフェンエナンチオマーである請求項２３記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記Ｓ−フルルビプロフェンが約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２６記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記Ｓ−フルルビプロフェンが約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２６記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記アリールプロピオン酸クラス非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェンである請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記イブプロフェンが約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２９記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記イブプロフェンが約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項２９記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記非ステロイド系抗炎症薬が低シクロオキシゲナーゼ阻害活性を含有する請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記担体媒質が水混和性ゲルを含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記担体媒質が水混和性クリームを含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記担体媒質が易流動性ローションを含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記担体媒質が日焼け止め薬剤を含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記担体媒質が数ヶ月の期間、皮膚の広範部分上に毎日使用するのに実質的に安全である請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３８】
前記担体媒質が水混和性ゲルを含み、そして前記非ステロイド系抗炎症薬がフルルビプロフェンを含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項３９】
前記担体媒質が水混和性ゲルを含み、そして前記非ステロイド系抗炎症薬がＳ−フルルビプロフェンを実質的に含有しないＲ−フルルビプロフェンを含む請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項４０】
皮膚上の局所投与に適合される医薬製剤であって、本質的に以下の：
−非毒性および薬学的に不活性な担体媒質、および
−約２％ｗ／ｖまでの非ステロイド系抗炎症薬
から成る医薬製剤。
【請求項４１】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約１％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約０．５％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項４３】
前記非ステロイド系抗炎症薬がフルルビプロフェンである請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記フルルビプロフェンが約１％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４３記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記フルルビプロフェンが約０．５％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４３記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記非ステロイド系抗炎症薬が実質的に精製されたＲ−フルルビプロフェンエナンチオマーである請求項４３記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記Ｓ−フルルビプロフェンが約１％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４６記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記Ｓ−フルルビプロフェンが約０．５％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４６記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記非ステロイド系抗炎症薬がイブプロフェンである請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記イブプロフェンが約１％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４９記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記イブプロフェンが約０．５％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項４９記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記非ステロイド系抗炎症薬がスリンダクである請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記スリンダクが約１％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項５２記載の医薬製剤。
【請求項５４】
前記スリンダクが約０．５％ｗ／ｖ未満の濃度で存在する請求項５２記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記担体媒質が水混和性ゲルを含む請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記担体媒質が水混和性クリームを含む請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５７】
前記担体媒質が易流動性ローションを含む請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５８】
本質的に、有効量の日焼け止め薬剤をさらに含む請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項５９】
前記担体媒質が数ヶ月の期間、皮膚の広範部分上に毎日使用するのに実質的に安全である請求項４０記載の医薬製剤。
【請求項６０】
皮膚障害が皮膚細胞の過剰増殖に関連する患者における皮膚障害の予防方法であって、以下の：
前記患者の皮膚に局所製剤を定期的に適用することを含み、前記製剤が約２％ｗ／ｖまでの非ステロイド系抗炎症薬を含有する担体媒質を含む予防方法。
【請求項６１】
前記局所製剤が少なくとも１日１回、前記患者の皮膚の標的領域に適用される請求項６０記載の予防方法。
【請求項６２】
前記局所担体媒質が少なくとも１ヶ月の期間に亘って前記皮膚に毎日連続適用するのに安全である請求項６０記載の予防方法。
【請求項６３】
前記非ステロイド系抗炎症薬がアリールプロピオン酸誘導体クラスのものである請求項６０記載の予防方法。
【請求項６４】
前記非ステロイド系抗炎症薬がフルルビプロフェンである請求項６０記載の予防方法。
【請求項６５】
前記局所製剤がＳ−フルルビプロフェンを実質的に含有しない請求項６４記載の予防方法。
【請求項６６】
前記非ステロイド系抗炎症薬が低シクロオキシゲナーゼ阻害活性を含有する請求項６０記載の予防方法。
【請求項６７】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約１％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項６０記載の予防方法。
【請求項６８】
前記非ステロイド系抗炎症薬が約０．５％ｗ／ｖまでの濃度で存在する請求項６７記載の予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、米国特許仮出願第６０／３５０，９５７号（２００２年１月２５日出願）からの、ならびに米国特許仮出願第１０／３１０，８２４号（２００２年１２月６日出願）（これらの記載内容はともに、援用して本明細書の一部とする）からの優先権の利益を特許請求する。
【０００２】
本発明は、局所薬剤の使用による、哺乳類、例えばヒトにおける皮膚癌および過剰増殖性皮膚障害の予防および治療に関する。特に本発明は、標的集団における連続使用に安全である局所薬剤を用いた非黒色腫皮膚癌の予防および治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚癌は、西欧人集団の間で最も高頻度に診断される癌の１つである。紫外線（ＵＶ光）への曝露は、皮膚癌、例えば扁平上皮細胞癌および基底細胞癌の発症における主要病因であることが広く認められており、そしてそれは黒色腫の発症に関する危険因子でもある。ＵＶ光は、皮膚の炎症、上皮過形成、そして細胞増殖および分化、エイコサノイドおよびサイトカイン産生、ならびに成長因子合成および応答性に関連した多数の遺伝子の発現における変化を引き起こすことが、種々の研究において判明した。
【０００４】
扁平上皮細胞癌および基底細胞癌を包含する非黒色腫皮膚癌（「ＮＭＳＣ」）の発生率の検査は、それが有意の罹患率に関連した、そして一般に外科的介入および高価な医療を要する疾患である、ということを示す。
【０００５】
ＮＭＳＣは、白人集団において男性および女性に関する最も一般的な種類の癌であり、ほとんどのＮＭＳＣは４０歳より上の人々に発生する。色白の顔貌、金髪または赤毛で、そして日光への曝露時に容易に日焼けする傾向がある（フィッツパトリック皮膚等級１および２）人々は、暗色皮膚を有する人々より多くＮＭＳＣを発症する傾向がある。男性は高い危険性があることが確認されている。人生の最初の２０〜３０年における日光への重度の曝露が、危険率確定に最重要性を有し得ることを、近年、種々の試験が示唆している。
【０００６】
オーストラリアにおけるＮＭＳＣの発生率は世界中で最高であると考えられ、太陽紫外線放射への過剰曝露との因果関係を有する。オーストラリア統計局（Australian Bureau of Statistics）は、年間約２７０，０００人がＮＭＳＣと診断されていることを示しているが、これはオーストラリアの人口の約１．５％に等しい。しかしながら、すべてのＮＭＳＣがしばしば癌記録簿に報告されるというわけではない、ということに留意すべきである。したがってＮＭＳＣの年間症例実数はそれより有意に高いと考えられる。白人集団におけるＮＭＳＣの発生率は、赤道との近さに比例して増大する。１９９３〜９４年に、オーストラリアにおける非黒色腫皮膚癌の治療の直接経費は約２３２００万ドルであるとＮＳＷ癌センターが概算したが、これは他のいかなる癌よりもはるかに多い。
【０００７】
同様にＮＭＳＣは、米国における全ての癌の３分の１より多くを構成する。皮膚癌の治療に関連した医療経費は、米国において年間５００００万ドルを超えると報告されている。
【０００８】
全皮膚癌の７５％が基底細胞癌（「ＢＣＣ」）であることは注目に値する。オーストラリアにおける最新集団研究は、ＢＣＣに関する１〜２％の発生率を示す。例えば南東クイーンズランドにおける、特に２０〜６９歳の人々に関する発生率は、２．４％であることが判明した。南ウェールズでは、１９９８年、７５歳より上の高齢者のＢＣＣの発生率は、５０〜５５歳の個体の場合の約５倍であったが、これは年齢関連関係を示す。
【０００９】
１９９４年に、アメリカにおけるＢＣＣの発生率は０．３％で、その率は１０％／年より上回って増大し、３０％までの生涯危険度を示した。所定のこの率では、５人に１人のアメリカ人がその生涯の間に何らかの種類の皮膚癌を発症する、ということが何人かの研究者により一般に推定されている。
【００１０】
したがってＮＭＳＣおよび特にＢＣＣは、世界中で有意の健康危険度を示し、有意の医療経費を生じる。
【００１１】
患者がＢＣＣを有するといったん診断されると、新規のＢＣＣを発症する危険度はその後の最初の１年が最高である。７つの発表済み研究において収集されたデータの、マーシルとスターン（Marcil and Stern）による近年の分析（２０００年にArchves of Dermatologyに発表）は、最初のＢＣＣの診断後のＢＣＣを発症する３年累積危険度は平均で４４％である、ということを確定した。したがってＢＣＣを有するといったん診断された人は、新規のＢＣＣの発症に関する高危険度集団の一部であると考えられ得る。扁平上皮細胞癌のその後の発症に関する危険度の増大も見出された。その後の皮膚癌の発症危険度と前の皮膚腫瘍数との間の強い関連も見出される。ある試験では、その危険度が、３つより少ない以前のＮＭＳＣを有する患者に関する３８％から、３〜９の以前のＮＭＳＣを有する患者に関する９３％に増大された。したがって以前により多くの皮膚癌を有したことのある患者ほど、将来において皮膚癌を発症する危険度は高くなる。
【００１２】
物理的および化学的日焼け止めの使用は、ＵＶ光への曝露に対するヒトの防御において重要な役割を果たすが、しかし集団の中の皮膚癌の高発生率は、付加的予防および治療戦略が開発される必要がある、ということを意味する。特に、この致命的疾患に最も感受性である個体による使用のためには、安全で且つ有効な予防戦略が必要とされる。
【００１３】
癌を後退させ(reverse)、抑制しまたは予防するための特定の天然および合成作用物質（通常は非毒性）の使用は、「癌化学予防」と呼ばれる。理想的化学予防剤は、有効であるだけでなく、不必要なまたは許容不可能な毒性を生じることなく標的集団に用いるのに十分に安全である必要がある。作用物質の感知される利益（癌の危険を低下する）は、その安全性プロフィール（副作用の低危険度）により平衡される、ということは重要である。癌化学予防に関する見込みを有することが研究で見出された作用物質としては、皮膚癌のためのビタミンＡおよび緑茶、ならびに乳癌のためのタモキシフェンおよびラロキシフェンが挙げられる。潜在的化学予防剤としても研究されてきた薬剤の一群は、非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）である。
【００１４】
ＮＳＡＩＤは、疼痛および／または炎症に関連した一連の障害（例えば関節性障害）の上首尾の治療のために臨床的に用いられる構造的に異なる化合物の一群である。ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸の種々のプロスタグランジンへの転換を触媒するシクロオキシゲナーゼ（「ＣＯＸ」）酵素を阻害することが既知であり、当該薬剤はＣＯＸの阻害によりそれらの鎮痛および抗炎症作用を発揮すると考えられる。ＣＯＸ酵素の２つのアイソフォーム、即ちＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２が、真核生物細胞において確認されている。ＣＯＸ−１タンパク質は構成的に発現され（即ちそれは正常状態下で存在し、誘導される必要がない）、そして恒常状態の保持に関与する。例えばＣＯＸ−１は、血液凝固において役割を果たし、そして消化管のような器官において防御的役割を引き出す。他方、ＣＯＸ−２タンパク質は誘導性であり、種々の刺激、例えばサイトカイン、成長因子およびＵＶ光に対する即時性遺伝子応答に関与する。古くからのＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、イブプロフェンおよびフルルビプロフェンは両形態のＣＯＸを抑制し、非選択ＮＳＡＩＤと呼ばれる。より新しい薬剤、例えばセレコキシブおよびロフェキソシブは、ＣＯＸ−２に対してより選択的であり、ＣＯＸ−２選択薬剤と呼ばれる。概して皮膚の炎症を低減するＮＳＡＩＤの能力は認められており、表皮および真皮プロスタグランジン産生の阻害のためであると考えられる。
【００１５】
ここ数年に亘って、いくつかの研究系列が、ある種の形態の癌の化学予防のためにいくつかのＮＳＡＩＤが有用であり得る、という証拠を提供した。例えばともに非選択ＮＳＡＩＤであるスリンダクおよびフルルビプロフェンは、動物モデルおよびおそらくはヒトにおけるある種の形態の腸および前立腺癌を抑制し得る。さらに「Carcinogenisis」に１９９９年中に発表されたペントランド（Pentland）等による研究は、ＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブは、それらの動物に経口投与されると、マウスにおいて紫外線誘導性皮膚癌の低減を生じる、ということを報告した。残念ながら、セレコキシブは、皮膚癌のための化学予防療法として連続摂取される場合、ヒトにおける不当な(unjustifiable)毒性副作用を有すると思われるＣＯＸ−２阻害剤である。
【００１６】
さらに米国特許第５，６３９，７３８号および第６，１４７，０５９号（フォーク（Falk）等）は、種々の皮膚障害、例えば光線性角化症および基底細胞癌の治療のための、３重量％までのＮＳＡＩＤ、ヒアルロン酸およびその他の賦形剤を含有する局所混合物の使用を教示している。フォークの特許に開示された局所混合物は、病変を分解し、取り除くのを助けるために罹患皮膚領域に直接的に、３〜４週間の期間に亘って１日数回適用されるよう意図される。しかしながらこれらの混合物は、予防的療法のためではなく、そして標的集団における長期間の化学予防剤としての使用に適していない。
【００１７】
ソラレーズ（Solaraze）は光線性角化症を治療するに際して局所的使用を認可された製品に関する商品名であり、該製品はBioglan Pharma, Inc.により現在市販されている。ソラレーズは、３重量％の活性成分ジクロフェナクナトリウム（ＮＳＡＩＤ）を含有するゲル溶液であり、光線性角化症病変の直接領域に１日２回直接適用される。ソラレーズ製品は、光線性角化症病変を治療するための化学薬剤を皮膚科医に提供する一方、患者集団における連続使用に安全でもある皮膚癌およびその他の過剰増殖性皮膚障害のための有効な化学予防剤を提供しない。
【００１８】
ＮＭＳＣに関する有効な化学予防剤に対する明らかな必要性が存在する、ということは、上記のような技術の背景から明らかである。一般にこのような治療は存在しないか、そうでなければ再発率はそれほど高いというわけではない。さらに、ＮＭＳＣの高危険度の患者集団に安全に投与され得る化学予防剤に対する必要性が存在する。さらに薬剤の全身性合併症を限定するために、皮膚癌およびその他の過剰増殖性皮膚障害の予防および／または治療のための皮膚の表面に直接適用され得る化学予防剤および薬物の必要性が依然として存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
［発明の要約］
従来技術における上記のおよびその他の制限にかんがみて、標的集団における連続使用に安全であるが、しかし皮膚癌および関連病変の発生を予防するのに有効である化学予防剤を提供することが、本発明の一目的である。
【００２０】
さらに、長期間、例えば数ヶ月または数年に亘って、ヒト身体の広範部分上に定期的に局所適用するのに安全である非黒色腫皮膚癌の予防および治療のための有効な化学予防混合物を提供することが、本発明の一目的である。
【００２１】
同様に、高危険度患者集団に用いるための非黒色腫皮膚癌および過剰増殖性障害のための予防療法を提供することが、本発明の一目的である。
【００２２】
さらに、非黒色腫皮膚癌を予防するのに有効であるが、しかし低毒性を有する局所化学予防製剤を提供することが、本発明の一目的である。
【００２３】
同様に、非黒色腫皮膚癌を予防するのに有効であるが、しかし感知可能なＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害を全身的にそして好ましくは局所的にも生じない局所化学予防製剤を提供することが、本発明の一目的である。
【００２４】
さらにまた、紫外線への有意の曝露歴を有する身体の全領域に用いるのに、非黒色腫皮膚癌と診断された患者に安全に処方され、用いられ得る化学予防製品を提供することが、本発明の一目的である。
【００２５】
本発明のこれらのおよびその他の目的を達成するために、本発明は、非ステロイド系抗炎症薬の定期的局所投与が、哺乳類、例えばヒトにおける紫外線誘発性皮膚癌、前癌病変および過剰増殖性障害を予防および治療するために用いられ得る、という発見に由来する。
【００２６】
特にＮＭＳＣは、これらの癌が過剰日光曝露されてきた皮膚の領域（頭、首および腕）に出現する傾向があり、このことは化学予防剤が典型的患者の全身に適用される必要がないことを意味するため、本発明の局所的皮膚癌予防法および製剤の利用のための理想的疾患である。さらに、以下に示すように、ＮＭＳＣの１つの発症を報告する人々はその後の発症の高発生率を有する傾向があるため、集団内の「高危険度」個体を同定することが可能である。
【００２７】
本発明の一実施形態は、患者における非黒色腫皮膚癌の発生を予防するための方法を含む。これらの方法は、上記患者の皮膚への局所製剤の定期的適用を伴い、この場合、製剤は医薬上有効量の非ステロイド系抗炎症薬を含有する。好ましくはそれらのＮＳＡＩＤはアリールプロピオン酸誘導体であり、約２％ｗ／ｖまでの濃度で存在する。
【００２８】
さらに本発明の実施形態は、患者における皮膚障害（ここで、該皮膚障害は皮膚細胞の過剰増殖に関する）の予防方法を含む。これらの方法としては上記患者の皮膚への局所製剤の定期的適用が上げられるが、ここで、該製剤は約２％ｗ／ｖまでのＮＳＡＩＤを含有する担体媒質を含む。好ましくは局所製剤の定期的適用は、紫外線への曝露歴がある身体の領域、例えば頭、首および腕に少なくとも１日１回、製剤を適用することを含意する。
【００２９】
さらに本発明の実施形態は、ＮＳＡＩＤを含有する局所的医薬製剤にも関する。このような一実施形態は、担体媒質および約２％ｗ／ｖまでの濃度で存在するアリールプロピオン酸誘導体クラスのＮＳＡＩＤを包含する。別のこのような実施形態は、必須成分として非毒性および薬学的不活性担体媒質ならびに約２％ｗ／ｖまでのＮＳＡＩＤを有する。
【００３０】
本発明の実施形態に用いるための特に適切なＮＳＡＩＤとしては、アリールプロピオン酸誘導体であるもの、例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ロキソプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびキシモプロフェンが挙げられる。特にイブプロフェンおよびフルルビプロフェンは、それらが高有効性および低毒性を示すため、本発明の実施形態において有益に利用され得る。他のクラスのその他のＮＳＡＩＤ、例えばスリンダクは、下記のように本発明の実施形態に用いられ得る。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態は、約２％ｗ／ｖまで、好ましくは約１％ｗ／ｖまで、最も好ましくは約０．５％ｗ／ｖまでの一連の濃度に亘るフルルビプロフェンの局所適用のための方法および製剤に関する。このような製剤の投与は、紫外線曝露に関連した皮膚癌の乳頭腫および腫瘍ならびにその他の皮膚障害の発生率の低減（同様に数の低減）を生じる。その低毒性を兼ねたフルルビプロフェンの局所適用の防御作用は、本発明のこのような局所製剤を、ヒトにおける紫外線誘導性皮膚癌に対する優れた化学予防剤にし、そして皮膚癌に対する素因を有する患者を治療することを有用にする。本明細書中で確認されたようなフルルビプロフェンの一般的抗増殖作用は、フルルビプロフェンが、そのラセミ形態でまたは個々の単離エナンチオマーの１つとして、あるいはその他の同様の薬剤（アリールプロピオン酸誘導体）が、皮膚が異常増殖を示す一連の障害の予防または治療に有用である、ということを実証する。このような症状としては、皮膚癌のほかに乾癬および光線性角化症が挙げられる。
【００３２】
本発明の実施形態では、局所製剤中に化学予防剤として用いられるＮＳＡＩＤは、長期間に亘る、例えば数ヶ月または数年間にさえ及ぶ連続した毎日の使用を可能にするのに十分に低毒性を有する、というのが好ましい。特に、用いられるＮＳＡＩＤは高い抗増殖特性を依然として示しながら、低シクロオキシゲナーゼ抑制特徴を有する、というのが好ましい。本発明のある種の好ましい実施形態は、非黒色腫皮膚癌を予防するのに有効であるが、しかしＳ−フルルビプロフェンのみが感知可能的（appreciably）ＣＯＸ−抑制活性を実証するために、ＮＳＡＩＤとしてエナンチオマーＲ−フルルビプロフェンを用いることにより感知可能ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２抑制を生じない局所化学予防製剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明の種々の好ましい実施形態を、図面および例証的実験室の実験に関してここで詳細に説明する。
【００３４】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
本発明は、ヒトを含めた哺乳類における皮膚癌およびその他の過剰増殖性皮膚障害の発症に及ぼすＮＳＡＩＤを含有する局所適用製剤の有益な作用を実証する種々の研究および実験における所見により裏付けられる。特に、本明細書中に記載されたような研究および実験は、ラセミフルルビプロフェン（既知の非選択性ＣＯＸ阻害剤および広範に用いられる経口ＮＳＡＩＤ）が皮膚癌の予防のために特に有効である、ということを示す。
【００３５】
本明細書中に後述されるある種の実験は、本発明による長期予防の効力を実証するためのＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ光（太陽スペクトルに近い）の組合せへのヘアレスマウスの曝露を含む。本明細書中に詳述された実験において用いられたようなヘアレスマウスは一般に、ヒトを含めた哺乳類における薬学的処置の治療的結果を予測するための良好な実験室試験モデルとして当該技術分野で許容されてきた。
【００３６】
実施された最初の実験室実験では、雌ＳＫＨ−１マウス（ヘアレスマウス）を、約３〜４週齢で、Animal Resource Service of Murdoch University, Western Australiaから購入した。本出願人等の実験室に到着時に、黄色蛍光照明中での１２時間明／暗周期を有する環境制御場所（２２±１℃、湿度５０％）にマウスを収容した。全動物に齧歯類飼料および水を自由に摂らせた。実験プロトコールおよび全ての手法は、ＣＳＩＲＯ健康科学および栄養動物実験倫理学委員会により、その後Australian Code of Practice for the care and use of animals for scientific purposesにより認可された。ＵＶ光曝露の期間中、動物を毎日観察した。２８週間の全試験期間中を通して、週２回、個体体重を確定した。
【００３７】
この実験において化学予防的ＮＳＡＩＤとして用いられるラセミフルルビプロフェン（「ＲＳ−ＦＢ」）は、Sigma Chemical Company（Sydney, Australia）から購入した。担体媒質としての７０％エタノール（水中）にＲＳ−ＦＢを溶解することにより、いくつかの局所製剤溶液を調製して、最終ＲＳ−ＦＢ濃度を０．５、１．０、２．０および３．０％ｗ／ｖとした。全試験期間中、２週間ごとに薬剤溶液を調製した。
【００３８】
ＳＫＨ−１マウスを各３０匹の５処置群に分けた。対照動物を賦形剤のみ（水中７０％ｗ／ｖエタノール）で処置し、一方、他の群の動物を７０％エタノール中に溶解した０．５％、１％、２％または３−２％ｗ／ｖのＲＳ−ＦＢで処置した（３−２％は、マウスの一処置群がはじめに３％ｗ／ｖのラセミフルルビプロフェンで処置されたが、副作用のいくつかの徴候に罹患し、その結果、試験の１０週から２％ｗ／ｖのラセミフルルビプロフェンでの処置を受けた処置群を示す）。各処置群内で、１５匹の２つのサブグループに動物をさらに分けた。１サブグループは、賦形剤またはＲＳ−ＦＢ溶液で１時間処置した後、ＵＶ光に曝露した。別のサブグループは、ＵＶ光に１時間曝露した後、賦形剤または割当てＲＳ−ＦＢ溶液を適用した。溶液は、綿棒を用いて、約５０〜１２５μｌ／適用の容量で動物の背中に局所適用した。
【００３９】
注文製ユニット中の単一ＵＶ−Ｂ管（フィリップス（Philips）ＦＬ４０ＳＥ）周囲に対称的に収容された６つのＵＶ−Ａ管（シルバニア（Sylvania）Ｆ４０ＢＬ）の配列により、模擬太陽放射を行なった。動物の皮膚は漸増的に肥厚したので、１最小紅斑線量（ＭＥＤ）に達する曝露時間を、週に５日、７分／日から１０分／日に増大した。モデルＩＬ１７００分光線量計（International Light, Newburyport, MA）を用いて測定した場合、積分ＵＶ−Ｂ放射照度（２８０〜３２０ｎｍ）は２．４×１０−４Ｗ／ｃｍ２であり、そしてＵＶ−Ａ放射照度（３２０〜４００ｎｍ）は１．８×１０−３Ｗ／ｃｍ２であった。処置中、各群のマウスを、ＵＶハウジングユニット中の別個の開放プラスチックケージに入れた。皮膚の過度の赤化、水疱形成または皮膚剥脱の任意の証拠を示したマウスはいなかった。このような処置を２８週間継続した。
【００４０】
２％まで（２％を含む）の局所フルルビプロフェンの全濃度で、試験中の動物に及ぼす副作用の徴候または試験終了時点での屠殺時の有意の病変の証拠は認められなかった。上記のように、まず３％フルルビプロフェンで処置した動物は副作用（例えば傾眠、脱水および下痢）を示したので、その後２％溶液で処置した。
【００４１】
乳頭腫の可視的外見として皮膚癌の発症を評価したが、これはその後、１サブセットの症例で腫瘍に発達した。最初の乳頭腫の出現後、毎週乳頭腫および腫瘍計数を行い、実験終了（２８週）まで継続した。乳頭腫および腫瘍の直径を測定し、それらの位置を書き留めた。データを記録し、（ａ）乳頭腫、（ｂ）腫瘍および（ｃ）乳頭腫＋腫瘍／動物の数を表示した。自然進行は乳頭腫から腫瘍へである一方で、それは、いくつかの場合には、乳頭腫と腫瘍の間の区別は明確にはなされ得ない、と当業者に理解される。そのデータはこれを考慮に入れて分析された。皮膚病変の出現は、発生率（少なくとも１つの乳頭腫／腫瘍を保有するマウスのパーセンテージ）、収率（乳頭腫／マウス当たり腫瘍の平均数）および負荷（試験終了時の罹患皮膚の面積）として累進的に表した。
【００４２】
分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を用いて、ＲＳ−ＦＢ投与が、対照（賦形剤群）と比較した場合の乳頭腫／腫瘍の出現および収率における統計学的有意の変化を引き起こすか否かを確定した。シェッフェ法を用いて、群間の比較を実施した。Ｐ≦０．０５である場合、有意性が推断された。
【００４３】
この実験の処置および対照群に関する乳頭腫および腫瘍収率データ（平均数／動物）を図１に示す。これは、時間（および連続ＵＶ曝露）の一関数としての乳頭腫＋腫瘍の数の漸進的増大を示す。その図は、全ラセミフルルビプロフェン処置群と比較して対照群において乳頭腫／腫瘍数が着実に増大した、ということも示す。その差（処置群と対照群との間の）は、試験の１３週目から統計学的に有意（Ｐ＜０．０５）になり（そして存続し）、＜０．００１の有意レベルに達した。同様の結果は、データを乳頭腫のみとしてまたは腫瘍のみとして表した場合に得られた。
【００４４】
図２は、処置２２週間後（１３週から２８週までのデータの代表的説明として）の乳頭腫＋腫瘍の平均数を示す棒グラフである。すべての処置群では、対照群と比較して、乳頭腫＋腫瘍における高度に有意の（ｐ＜０．００１）低減が認められた。同様の結果は、他の週（１３週〜２８週）からのデータを同様に統計学的に個別に分析した場合に得られた。
【００４５】
ラセミフルルビプロフェンは、それがＵＶ光曝露に関してそれが適用された時間（即ち１時間前または１時間後）に関係なく、２つのサブグループ間の乳頭腫／腫瘍発生率を比較することにより有効であることを立証したが、しかしＵＶ光前のラセミフルルビプロフェンの局所適用は、ＳＫＨ−１ヘアレスマウスモデルにおいて光−発癌に対する優れた防御を提供した、と思われる。
【００４６】
この実験からのデータを評価するために用いた別の方法は、各群のマウスに関して、群内のマウスの５０％が少なくとも１つの乳頭腫（ＤＰ５０）または腫瘍（ＤＴ５０）を発症する時間をモニタリングすることであった。対照群に関しては、ＤＰ５０およびＤＴ５０値は、それぞれ１４および２５週であった。０．５、１、２および３−２％ラセミフルルビプロフェンで処置したマウスに関しては、ＤＰ５０値は、それぞれ１７、１７、１７．５および１８．５週で実質的により大きかった。興味深いことに、試験終了時に、４５％、２５％、２５％および１０％の動物だけが、それぞれ０．５％、１．０％、２．０％および３−２％Ｗ／Ｖラセミフルルビプロフェン処置群において少なくとも１つの腫瘍を発症した。したがって局所適用ラセミフルルビプロフェンの効力は、実質的により少ない動物が実験観察期間内に皮膚腫瘍を発症したことを意味した。最高濃度のフルルビプロフェンを摂取した動物からのデータを対照群と比較すると、皮膚腫瘍を発症した動物の数の８０％より以上の低減が認められる、ということが判明した。この結果は、本発明の実施形態による局所フルルビプロフェン投与に関連した利点を裏付けする明らかな証拠を提供する。
【００４７】
図３ａは、上記の実験によるＵＶ光曝露の開始前のヘアレスマウスの「前」白黒写真である。図３ｂ〜図３ｄは、２８週完了時の種々の群からのマウスの「後」白黒写真である。図３ｂに示したマウスは、賦形剤のみで処置された対照群の代表であり、潰瘍形成を伴う高腫瘍負荷を示す。図３ｃおよび図３ｄの残り２つの写真は、それぞれ１％および２％のラセミフルルビプロフェン処置群からの代表的動物を示す。ラセミフルルビプロフェンによりもたらされる防御は、腫瘍および潰瘍における低減で明らかである（図３ｂにおける動物と比較して）。
【００４８】
ヘアレスマウスおよびラセミフルルビプロフェンの定期的局所投与を用いた上記の実験から明らかなように、非選択ＮＳＡＩＤは、ラセミ混合物として局所適用した場合、哺乳類における皮膚発癌に対して化学予防効力を示す、ということを、出願人は見出した。フルルビプロフェンは、ラセミ化合物として広範に市販されているＮＳＡＩＤのアリールプロピオン酸誘導体に属する（即ち、それらは２つの光学異性体またはエナンチオマーの混合物として用いられる）。本試験に用いられるフルルビプロフェンは、Ｒ−フルルビプロフェンおよびＳ−フルルビプロフェンの等部混合物であった。フルルビプロフェンは、鎮痛剤としての使用に対して、そして炎症症状の治療に対して認可されている。
【００４９】
さらに、フルルビプロフェンと類似のＮＳＡＩＤ、例えばＮＳＡＩＤのアリールプロピオン酸クラスに入るもの、例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ロキソプロフェン、ミクロプロフェン、ナプロキセン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびキシモプロフェン（これらに限定されない）は、局所適用した場合、ラセミ化合物として、そして個々のエナンチオマーとして、哺乳類において類似の化学予防および抗増殖性活性を有すると予測される、ということに留意すべきである。
【００５０】
本明細書中に記載された実験において、化学開始剤または促進剤は、これらのうちのいくつか、特にＴＰＡは細胞へのフリーラジカル損傷を引き起こすことが既知であり、したがってＵＶ誘導性ヒト皮膚癌のための適切なモデルであり得ないため、用いられなかった。本発明を具体化するために用いられる実験は、ＵＶ放射を単独で用いた。用いられた混合スペクトルは、太陽放射に非常によく似ている。
【００５１】
本発明を具体化するために用いられる実験において、ラセミフルルビプロフェンは、経口薬投与を伴わずに、皮膚癌の発症に対して有意の防御を提供する、ということが判明した。防御は、乳頭腫および腫瘍の収率の低減として、ならびに腫瘍発症の開始の遅延として実証された。いずれの作用の任意の特定経路に限定されるよう意図しない一方で、フルルビプロフェンを用いて得られる優れた結果は、ラセミフルルビプロフェンの局所投与が全身経口投与戦略より有効であるためであり得る、と考えられる。これは、ＵＶ誘導性発癌の部位に直接的である薬剤の送達のためであると思われる。さらに、経口ＣＯＸ−阻害剤の投与は胃潰瘍のような副作用のために制限されたので、前に報告された作用は弱められたと思われる。
【００５２】
本発明は、フルルビプロフェンにより引き起こされるＣＯＸ阻害は立体選択的で、（Ｓ）−エナンチオマーはＣＯＸアイソフォームの阻害によるプロスタグランジン合成を抑制できるが、一方、Ｒ−エナンチオマーは本質的にＣＯＸ阻害活性を欠く、と認識していることは重要である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験室試験を含む別の実験は、フルルビプロフェンの個々のエナンチオマーが、ヒト皮膚癌細胞の増殖を抑制するそれらの能力に関して等しく効能がある、ということを実証する証拠を提供した。
【００５３】
図４は、癌性ヒト皮膚細胞株のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に及ぼすその個々のエナンチオマー、Ｒ−フルルビプロフェン（「Ｒ−ＦＢ」）およびＳ−フルルビプロフェン（「Ｓ−ＦＢ」）に対するラセミフルルビプロフェンの相対的作用に関する実験室実験試験データを図で示したものである。基本的実験に関しては、ＭＴＳ比色分析を利用して、非色素性ヒト皮膚癌細胞株ＭＭ９６Ｌをｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して、細胞増殖を評価した。ＤＮＡ断片化検定、アクリジンオレンジ染色およびフローサイトメトリーも、アポトーシスおよび細胞周期作用を評価するために利用した。図４に示したデータにより分かるように、ラセミフルルビプロフェンおよびその両エナンチオマーは全て、両細胞株において増殖率を抑制し、アポトーシスを誘導することが実証された（データは、２４時間処置に曝露された細胞に関して示されている）。重要な知見は、Ｓ異性体のみがＣＯＸ活性を低減できたという事実にもかかわらず、それらの抗増殖能力においてフルルビプロフェンのエナンチオマー間に差異は認められなかった、ということであった。
【００５４】
したがって、ラセミフルルビプロフェンを用いて観察された化学予防作用はその両エナンチオマーにより引き出される、と予測される。これは、局所ラセミフルルビプロフェンの化学予防作用がＣＯＸ抑制を含まないメカニズムから生じると思われる可能性を提起する。それは、皮膚癌の予防または治療のための局所製剤中にフルルビプロフェンのいずれかのエナンチオマーを用いる可能性も提起する。したがって、当業者により容易に理解されるように、純粋エナンチオマー形態のフルルビプロフェンの使用は、多数の考えられる利点を有すると予測され得る。純粋エナンチオマーの使用は、最も活性な異性体のみにレシピエントを曝露して、必要とされる全体的用量をおそらくは低減し、そうすることにおいて、製剤中の不必要な構成成分にそれらを曝露しない。製剤中に含まれないエナンチオマー（またはエナンチオマーの代謝産物（単数または複数））により媒介される副作用も回避される。
【００５５】
当業者に理解されるように、本発明の好ましい実施形態にフルルビプロフェンを用いるための最も興味を引く因子のうちの１つは、治療作用と毒性作用をおそらくは分離する潜在能力である。ＮＳＡＩＤ使用に関連した毒性作用の多くが、特に消化管および腎臓における、ＣＯＸ阻害（特にＣＯＸ−１阻害に関する）のためである、ということは医療技術分野において一般に許容されている。したがって薬剤を局所的に適用することは、意図された作用部位での薬剤の高レベルを、そして毒性の有意部位での比較的低レベルを可能にする。さらに、Ｒ−フルルビプロフェンエナンチオマー（低ＣＯＸ抑制を示す）の使用は、存在する場合、ＣＯＸ抑制の毒性を伴わずに治療作用を起こさせる。ラセミフルルビプロフェンの３％ｗ／ｖという最高初期処置濃度を用いて、上記で詳述したヘアレスマウス実験で観察された副作用がＣＯＸ活性の抑制によるものであるか否かは明らかではないが、一方、それは事実であると思われると結論することは合理的である。したがって、フルルビプロフェンのＲ−エナンチオマーがＳ−エナンチオマーの場合のように過剰増殖活性に対して同様の有意の陽性作用を有することが判明したとすると、そしてＲ−フルルビプロフェンが経口投与後に動物の腸および前立腺腫瘍のいくつかの形態において化学予防活性を提供することが判明したという事実を考えると、局所Ｒ−フルルビプロフェンに関する付加的光発癌実験において同様の結果が観察されるであろう、と結論づけられる。したがってフルルビプロフェンのＲ−エナンチオマー（即ち、ＣＯＸ活性を阻害しないエナンチオマー）を用いる局所治療は、それゆえ潜在的毒性における危険低減のために、本発明の実施形態として好ましい。
【００５６】
上記で詳述した種々の実験は、ラセミフルルビプロフェンおよびその個々のエナンチオマーが、急速分裂中ヒト皮膚癌細胞に曝露されると、抗増殖（アポトーシス）作用を引き出す、ということを実証した（図４参照）。それらは、ラセミフルルビプロフェンが、ＵＶ光に曝露されたマウスに局所適用された場合、特定当該増殖性障害（皮膚癌）の発症を予防する、ということも実証する（図１〜図３ｄ参照）。これは、過剰増殖状態により特性化されるその他の皮膚障害を予防するために局所的に用いられる場合のフルルビプロフェンの効力を裏付ける。このような障害としては、角化症、乾癬、光線性角化症および脂漏性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
図４に関して上記検討したものと同様のさらなる実験を実行して、ヒト皮膚細胞に及ぼす他のＮＳＡＩＤの抗増殖作用を評価した。これらの実験から収集されたデータは、アスピリン、スリンダクおよびイブプロフェン（イブプロフェンのＲおよびＳ異性体の両方）が、フルルビプロフェンに関して見出されたものと同様の濃度で抗増殖作用を示した、ということを示す。例えばＩＣ５０値（細胞増殖を５０％抑制するのに必要な濃度）は、それぞれＲ−およびＳ−イブプロフェンに関しては１．４９および１．５０ｍＭ、アスピリンに関しては０．９７〜５．５３ｍＭ（曝露持続時間によって）ならびにスリンダクに関しては１．０３〜２．１６ｍＭであった。これらの値は、フルルビプロフェンに関して得られたＩＣ５０値と類似する。
【００５８】
これらの結果は、ＮＳＡＩＤの抗増殖作用がアリールプロピオン酸クラスに限定されない、ということを示唆する。実際、皮膚癌の予防に必要とされる局所的抗増殖作用が、概してそれらの構造的クラスとは関係なく、ＮＳＡＩＤにより共有される特性であると思われる。これは、以下のクラスおよび各クラス内の実例を包含する（Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics', Ninth Edition, McGraw Hill, New York, page 621, 1996から）：
１．サリチル酸誘導体、例えばアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アスピリン、
２．パラ−アミノフェノール誘導体、例えばパラセタモール、
３．インドールおよびインデン酢酸、例えばインドメタシン、スリンダクおよびエトドラク、
４．ヘテロアリール酢酸、例えばジクロフェナク、トルメチンおよびケトロラク、
５．アリールプロピオン酸、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、シクロプロフェン、フルノキサプロフェン、インドプロフェン、ロキソプロフェン、ミクロプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、チアプロフェン酸およびキシモプロフェン、
６．アントラニル酸（フェネメート）、例えばメフェナミン酸およびフルフェナミン酸、
７．エノール酸、例えばピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、
８．アルカノン、例えばナブメトン。
上記の化合物が多異性体形態（構造的または光学的）で存在する場合、全ての異性体形態が所望の抗増殖特性を引き出す、と仮定することは合理的である。
【００５９】
さらに、フルルビプロフェン、アスピリン、スリンダクおよびイブプロフェンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖性が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤としてのそれらのＮＳＡＩＤの相対的潜在能力と無関係であるＩＣ５０値を生じる、ということをこれらの実験から得られたデータは示す。このデータは、（Ｓ）−フルルビプロフェンのみがシクロオキシゲナーゼを抑制し得るという事実にもかかわらず、フルルビプロフェンの２つのエナンチオマーが細胞増殖を遅らせるに際して同等に活性であった、という知見により協調される。
【００６０】
したがって、シクロオキシゲナーゼ抑制と無関係であるメカニズムにより細胞増殖作用が発現され得るため、本発明の治療および予防方法ならびに局所的医薬製剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害に関して最低効力を有するＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン、スリンダク、フルルビプロフェン）を用いることにより、ＮＭＳＣのような皮膚疾患の予防のための相対的に安全な局所療法を提供する。このようにして、血流中に吸収される局所用量のそのフラクションにより引き出され得る潜在的副作用が最小化される。
【００６１】
上記の実験において、ＮＳＡＩＤは、７０％ｗ／ｖエタノール溶液を用いて溶液形態で皮膚に適用されたが、他の局所溶液（アルコールを用いた場合も用いない場合も）および製剤、例えばクリーム、ゲル、軟膏、油、ならびにマイクロカプセル封入物およびリポソーム等を用いて、用いられる活性ＮＳＡＩＤを送達し得る、ということは当業者により容易に理解される。例えば、本発明の好ましい実施形態では、活性ＮＳＡＩＤ、例えばラセミフルルビプロフェンは、ＵＶ誘導性皮膚損傷およびＵＶ誘導性皮膚癌の開始を予防するために用いられる日焼け止めローション中に医薬上有効量で（即ちＵＶ遮断剤と組合せて）存在し得る。
【００６２】
一連の担体媒質は、皮膚癌の予防のためのフルルビプロフェン（またはその他のＮＳＡＩＤまたはこのようなものの異性体）の局所投与に適している。これは、軟膏、クリーム、ゲル、ゼリーまたはその他の適用物を包含する。理想的局所製剤の特性は、有毛およびヘアレス皮膚の合理的大面積に適用するのが容易であり、最小の塗り付けを要し、そして皮膚の表面に最小量の残留物を残すことである。活性成分（単独でまたは組合せて）を含有する水混和性ゲルは、このような製剤のまさに一例である。ＮＳＡＩＤ成分として１％ｗ／ｖフルルビプロフェンを用いた考え得る局所製剤のいくつかの例を以下に示す。
【実施例】
【００６３】
（実施例１）
適切な水混和性ゲルの一製剤は、以下の表１の構成成分を含有する。
【００６４】
【表１】
2005521657.tif 000002
【００６５】
このゲルを調製するために、トラガカントゴムをグリセロールと混合し、精製水のほとんどを添加する。加熱沸騰させて、冷却過程中は混合しながら冷却させる。イソプロピルピルアルコール中にフルルビプロフェンを混合する。水およびアルコール相を併合し、ベンジルアルコールを添加し、水を添加して全容積とする。上記の処方において、本明細書中に上記したようなイブプロフェン、ナプロキセンまたは任意のその他のＮＳＡＩＤがフルルビプロフェンの代わりに用いられ得る、と理解されるべきである。さらにＮＳＡＩＤの濃度は、医薬上に安全且つ有効範囲内に調整され得る、と理解されるべきである。１つまたは全部の成分のパーセント量は、許容可能な製品を提供するよう調整され得る。局所使用のために、製品は、適切な方法を用いて滅菌される。
【００６６】
（実施例２）
以下の表２は、本発明の別の適切なゲル製剤を提供する。
【００６７】
【表２】
2005521657.tif 000003
【００６８】
このゲルは、実施例１のゲルと同様に調製する。
【００６９】
（実施例３）
水混和性クリーム、例えばアクエアスクリーム（Aqueous Cream）ＡＰＦは、フルルビプロフェンまたは関連化合物のための賦形剤として作用するための適切なエマルションベースの製剤である。この実施例では、製剤は以下の表３で提供される製剤が適用される。
【００７０】
【表３】
2005521657.tif 000004
【００７１】
この実施例では、水相（グリセロール、水、フェノキシエタノール）および油相（乳化軟膏）を別々に約６０℃に加熱し、混合し、冷却するまで撹拌することにより、クリーム基剤を調製する。油相中に混合することにより、または最終クリーム基剤と均質混合物にすることにより、フルルビプロフェンを混入し得る。
【００７２】
（実施例４）
別の適切な製剤は、以下の表４に示したような処方を含む易流動性ローションである。
【００７３】
【表４】
2005521657.tif 000005
【００７４】
６０℃で液体パラフィン中に乳化蝋を溶融させることにより、表４の製剤を調製し得る。グリセロールおよびクロルヘキシジンを含有する水相を同一温度に暖めて、２つの相を混合し、温水で調整して全容積とする。均質混合物にすることにより、または加熱中に油相中に混入することにより、フルルビプロフェンを添加し得る。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態を上記してきたが、本明細書中に特許請求するような本発明の範囲を逸脱したり基本的変更を加えたりしない限り、本発明に対して多数の実質的でない変更がなされ得る、ということは当業者には容易に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】長期間に亘って紫外線の線量に曝露されたことのあるヘアレスマウスにおける局所フルルビプロフェンの化学予防的有効性に関する実験室試験データをグラフで用いて示したものである。
【図２】紫外線の線量に定期的に曝露されたことのあるヘアレスマウスにおける局所フルルビプロフェンの種々の用量強度の化学予防的有効性に関する実験室試験データをグラフで示したものである。
【図３ａ】紫外線およびフルルビプロフェンによる化学予防処置への定期的曝露の各種段階中のヘアレスマウスの皮膚外見を示す白黒写真である。
【図３ｂ】紫外線およびフルルビプロフェンによる化学予防処置への定期的曝露の各種段階中のヘアレスマウスの皮膚外見を示す白黒写真である。
【図３ｃ】紫外線およびフルルビプロフェンによる化学予防処置への定期的曝露の各種段階中のヘアレスマウスの皮膚外見を示す白黒写真である。
【図３ｄ】紫外線およびフルルビプロフェンによる化学予防処置への定期的曝露の各種段階中のヘアレスマウスの皮膚外見を示す白黒写真である。
【図４】癌性ヒト皮膚細胞株のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に及ぼすその個々のエナンチオマーに対するラセミフルルビプロフェンの相対的作用に関する実験室試験データを示すグラフ図である。
【図１】
2005521657.tif 000006
【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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