(57)【要約】本発明は、甲状腺受容体リガンドである新規な化合物、およびこのような化合物を調製する方法に関する。さらに、本明細書に記載する化合物を治療有効量で投与する、代謝機能不全に関連するあるいはＴ3調節遺伝子の発現に依存する疾病または疾患を予防、阻害、または治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2005538076.tif 000027
式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、ＳＯ2（ＮＲ14Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）ＳＯ2Ｒ17、ＳＲ17、ＳＯＲ17、ＳＯ2Ｒ17、ＣＯＲ16、およびＣＲ18（ＯＲ16）Ｒ19から成る群から選択され；あるいはＲ4がアルキルであり、Ｒ1がハロゲンである場合は、Ｒ2
は水素であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、ベンジル、アロイル、およびアルカノイルから成る群から選
択され；
Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、またはアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ7およびＲ10は、水素、ハロゲン、アリール、およびアルキルから独立して選択され
、Ｒ7およびＲ10は、２〜６個のメチレン基の鎖を含むように結合して３〜７員環を形成
することができ；
Ｒ8およびＲ9は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、シアノ、およびアルキルから成る群から各々独立して選択され；
但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、およびＲ9の１つ以下は、水素であり；
Ｒ11は、水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ12は、水素またはアルキルであり；
Ｒ13は、カルボン酸（ＣＯＯＨ）またはそのエステル、ホスホン酸およびホスフィン酸、またはそれらのエステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、または当該技術分野で知られている他のカルボン酸代替物質であり；
Ｒ14およびＲ15は、各々の場合、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から各々独立して選択され、Ｒ14およびＲ15は３〜６個のメチレン基の鎖を含むように結合して４〜７員の環を形成することができ；
Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ17は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ18およびＲ19は、各々の場合、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から各々独立し
て選択され；
ｎは、０、１、または２の整数であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｓｅ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＣＯ−から選択される、一般式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許
容可能な塩；および
その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ体、およびその立体異性体。
【請求項２】
１つ以上の不斉中心を有し、ラセミ体の形態で、１つおよび複数の鏡像異性体の形態で、すべての可能な異性体を含んで個々のジアステレオマーとして、およびそれらの混合物として、存在することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ１）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ２）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ３）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ４）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ５）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ６）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ７）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン（Ｅ１０）；
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン（Ｅ１１）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン（Ｅ１２）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニル−アセチル］フェニルグリシン（Ｅ１３）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］−フェニルグリシン（Ｅ１４）である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−［３，５−ジブロモ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ８）；
Ｎ−［３，５−ジメチル−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ９）。
【請求項５】
薬物療法用である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に有効な塩を薬学的に許容可能な担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と、式Iの別の化合物、抗糖尿病剤、抗骨
粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質降下剤、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺製剤類似体（thyroid mimetic）、アナボリック剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから成る群から選択
される少なくとも１つの付加的な治療剤とを含有する医薬組成物。
【請求項９】
前記付加的な治療剤は、ビグアニド、グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト（dual agonist)、ＳＧＬＴ２阻害
剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ａＰ２阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、およびインスリンから成る群から選択される抗糖尿病剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記付加的な治療剤は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダーグリタゾン（darglitazone）、ロシグリタゾン、およびインスリンから成る群から選択される抗糖尿病剤である請求項8に記載の医薬
組成物。
【請求項１１】
前記付加的な治療剤は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取込み阻害剤、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、および食欲抑制剤から成る群から選択される肥満抑制剤である請求項に記載８の医薬組成物。
【請求項１２】
前記付加的な治療剤は、チアゾリジンジオン、ＭＴＰ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁共輸送体阻害剤、胆汁酸抑制剤、およびニコチ
ン酸またはその誘導体から成る群から選択される脂質低下剤である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療が必要な患者に請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を治療有効量で投与することを含む、Ｔ3調節遺伝子の発現に依存する疾患または代謝機能不全に関連する疾患
を予防、阻害、または治療する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を治療が必要な哺乳動物患者に治療有効量で投与することを含む、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、無症状甲状腺機能亢進症、非中毒性甲状腺腫、甲状腺癌、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、摂食障害、認知機能低下、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚疾病もしくは皮膚疾患の進行または発症を治療または遅延する方法。
【請求項１５】
前記疾患は、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚疾患である請求項１３にに記載の方法。
【請求項１６】
前記皮膚疾病または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェシングにより引き起こされる術後挫傷、ケロイド症、線条（stria）、セリュライト、肌荒れ、光線性皮膚損
傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、デルニール病（Dernier's disease)、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹、および皮膚の瘢痕（skin carring）である請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの別の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質降下剤、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺様作用薬、アナボリック剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤を同時にまたは順次に治療有効量で投与することをさらに含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
レチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせて請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に治療有効量で投与することを含む、皮膚疾病または皮膚疾患の進行または発症を治療または遅延する方法。
【請求項１９】
請求項１でに記載の化合物を治療が必要な哺乳動物患者に治療有効量で投与することを含む、肥満の進行または発症を治療または遅延する方法。
【請求項２０】
肥満抑制剤および食欲抑制剤から成る群から選択される、少なくとも１つの付加的な治療剤を同時にまたは順次に治療有効量で投与することをさらに含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記肥満抑制剤は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、その他の甲状腺受容体剤、および食欲抑制剤から成る群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するあるいは代謝機能不全に関連する疾患を阻害または治
療する薬剤の調製における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記疾患は、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、無症状甲状腺機能亢進症、非中毒性甲状腺腫、甲状腺癌、骨量、骨密度または骨成長の低下、摂食障害、認知機能低下、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚疾病もしくは皮膚疾患から選択される請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記皮膚疾病または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェシングにより引き起こされる術後挫傷、ケロイド症、線条、セリュライト、肌荒れ、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、デルニール病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹、および皮膚の瘢痕から選択される請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
式Ｉの別の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質降下剤、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺様作用薬（thyromimetic）、アナボリック剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤を組み合わせる請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患が皮膚疾病または皮膚疾患であり、レチノイドまたはビタミンＤ類似体と組み合わせる請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患が肥満である請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
肥満抑制剤および食欲抑制剤から成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤を組み合わせる請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記肥満抑制剤は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、その他の甲状腺受容体剤、および食欲抑制剤から成る群から選択される請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物を含有する甲状腺ホルモン受容体の選択的アゴニストとして機能する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺受容体リガンドである新規な化合物、このような化合物を調製する方法、および代謝調節などにおけるこのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて代謝を調節することに甲状腺ホルモンの広範な役割はよく認識されている一方で、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の治療を改善する新しい特定の薬物の発見および開発は遅れている。このことによっても、高コレステロール血症、肥満症、および心不整脈などの他の重要な臨床適応症の治療用の甲状腺アゴニストおよびアンタゴニストの開発が制限されている。
【０００３】
甲状腺ホルモンは体のほぼ全細胞の代謝に影響する。正常なレベルでは、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温、および心的状態を維持し、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の血中濃度に影響を及ぼす。したがって、甲状腺機能低下症では、体重の増加、高レベルのＬＤＬコレステロール、およびうつ病が見られる。甲状腺機能亢進症では、これらのホルモンが、体重の減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低下、心不整脈、心不全、筋肉衰弱、閉経後の女性での骨量の減少、および不安をもたらす。
【０００４】
現在、甲状腺ホルモンは主として、甲状腺機能低下症の患者の代替治療に用いられている。Ｌ−サイロキシンによる治療は、代謝機能を正常に戻し、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、サイロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−サイロニンまたはＴ4）
、およびトリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニンまたはＴ3
）レベルの常法の血清測定により容易にモニタリングすることができる。しかしながら、代替治療は、特に高齢者において、甲状腺ホルモンに由来するある種の有害な効果により制限されることがある。
【０００５】
さらに、甲状腺ホルモンのある効果は、副作用を最小にするか、もしくは排除する場合には、非甲状腺障害において治療上有用であろう。これらの潜在的に有用な影響として、体重の減少、血清ＬＤＬレベルの低下、うつ病の改善、骨形成の刺激を含む。甲状腺ホルモンを薬理学的に利用し、これらの疾患を治療する先行の試みは、甲状腺機能亢進症の発現、および特に心血管系の毒性（cardiovascular toxicity）により制限されている。
【０００６】
さらに、有用な甲状腺アゴニスト薬物は、局所的に誘導される甲状腺機能低下、すなわち、ある種の組織または器官における正常以下の甲状腺ホルモン活性レベルに起因する、望ましくない結果をもたらす可能性を最小限にしなければならない。これは、循環する甲状腺ホルモンアゴニストの濃度の増加により、下垂体による甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の分泌が抑制され、それによって甲状腺による甲状腺ホルモンの合成が減少するので（負のフィードバック制御）、起こり得る。内因性甲状腺ホルモンレベルが減少するので、投与された甲状腺アゴニスト薬物によって、特定の組織において内因性ホルモンレベルの減少が補われないずれの場所でも、局所的な甲状腺機能低下が生じ得る。例えば、甲状腺アゴニスト薬物が血液脳関門を透過しない場合には、ＴＳＨ抑制効果によってＣＮＳ甲状腺機能低下症、およびうつ病などに関連する危険性を引き起こし得る。
【０００７】
特異的かつ選択的な甲状腺ホルモン受容体リガンド、特に甲状腺ホルモン受容体のアゴニストの開発は、天然の甲状腺ホルモンの心血管系、および他の毒性を回避し、これらの一般的な疾患に対する特定の治療を導き得る。組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストは、
アゴニストに結合する他のリガンドを通して細胞を標的とし、受容体サブタイプを標的として、選択的な組織の取り込み（uptake）もしくは押し出し（extrusion）、局所的な（topical）もしくは局所性の（local）送達により得ることができる。組織選択性は、甲状
腺ホルモン応答性遺伝子の選択的制御により組織特異的な様式で達成することもできる。
【０００８】
したがって、甲状腺ホルモン受容体リガンド、特に甲状腺ホルモン受容体の選択的アゴニストである化合物の発見は、甲状腺ホルモン活性に関連する疾病または疾患、例えば、（１）心血管系の合併症の危険性がある甲状腺機能低下症を患う高齢者を対象とした代替治療；（２）心血管系の合併症の危険性がある無症状の甲状腺機能低下症を患う高齢者を対象とした代替治療；（３）肥満；（４）血奬ＬＤＬレベルの上昇に起因する高コレステロール血症；（５）うつ病；および（６）骨吸収阻害剤と組み合わせた骨粗鬆症、
の治療または予防における有用性を実証することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の実施形態および実例を示す特徴によれば、甲状腺受容体リガンドであって、
【００１０】
【化２】
2005538076.tif 000002
【００１１】
式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、およびＣ1〜Ｃ6アルキルから成る群から選択され；
Ｒ2は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルコキシ、ＳＯ2（ＮＲ14Ｒ15）、Ｎ（Ｒ16）ＳＯ2Ｒ17、ＳＲ17、ＳＯＲ17、ＳＯ2Ｒ17、ＣＯＲ16、およびＣＲ18（ＯＲ16）Ｒ19から成る群から選択され；あるいはＲ4がアルキルであり、Ｒ1がハロゲンであるとき、Ｒ2は
水素であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、ベンジル、アロイル、およびアルカノイルから成る群から選
択され；
Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、またはアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ5およびＲ6の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ7およびＲ10は、水素、ハロゲン、アリール、およびアルキルから独立して選択され
、Ｒ7およびＲ10は、２〜６個のメチレン基の鎖を含むように結合して３〜７員の環を形
成することができ；
Ｒ8およびＲ9は、水素、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ（ＯＨ）、シアノ、およびアルキルから成る群から各々独立して選択され；
但し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8、およびＲ9の中で、１つ以下は水素であり；
Ｒ11は、水素、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ12は、水素またはアルキルであり；
Ｒ13は、カルボン酸（ＣＯＯＨ）またはそのエステル、ホスホン酸およびホスフィン酸、またはそれらのエステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、または当該技術分野で知られている他のカルボン酸代用物であり；
Ｒ14およびＲ15は、各々の場合、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から各々独立して選択され、Ｒ14およびＲ15は３〜６個のメチレン基の鎖を含むように結合して４〜７員の環を形成することができ；
Ｒ16は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ17は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
Ｒ18およびＲ19は、各々の場合、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から各々独立して選択され；
ｎは、０、１、または２の整数であり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−Ｓｅ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−および−ＣＯ−から選択される、一般式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許
容可能な塩が提供される。
【００１２】
上記の式Ｉの定義は、式Ｉのプロドラッグ、立体異性体、および薬学的に許容可能な塩のすべてを含む。
【００１３】
式Ｉで表される化合物は甲状腺ホルモン受容体リガンドであり、例えば、甲状腺受容体の選択的アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストである化合物を含む。式Ｉで表される化合物は、甲状腺受容体のアゴニストとしての活性を有し、甲状腺受容体活性に関連する疾病または疾患の治療に使用可能であることが好ましい。具体的には、式Ｉで表される化合物は、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、皮膚疾患もしくは皮膚病、およびうっ血性心不全など、代謝機能不全に関連するあるいはＴ3調節遺伝子の発現に依存する疾病または疾患の治療に用いることができる。
【００１４】
本発明は、式Ｉで表される化合物、このような化合物を使用する医薬組成物、およびこのような化合物の使用方法を提供する。具体的には、本発明は、式Ｉで表される化合物を単独でまたは薬学的に許容可能な担体と組み合わせて治療有効量で含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
さらに、本発明によれば、式Ｉで表される化合物を、治療が必要な哺乳動物、例えばヒト患者に治療有効量で投与する、上記に定義した、および下文で定義する疾病または疾患などの甲状腺受容体に関連する疾病または疾患の進行または発症を予防、阻害、または治療するための方法を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは本明細書に記載する治療分野で活性な１つ以上の他の剤と組み合わせて用いることができる。
【００１７】
さらに、式Ｉで表される化合物および本発明の別の化合物および／または別のタイプの治療剤の組み合わせを治療が必要な哺乳動物患者に治療有効量で投与する、上記に定義したおよび下文で定義する疾病を予防、阻害、または治療するための方法を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は以下のものを含むが、限定するものではない：
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ１）；
【００１９】
【化３】
2005538076.tif 000003
【００２０】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ２）；
【００２１】
【化４】
2005538076.tif 000004
【００２２】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ３）；
【００２３】
【化５】
2005538076.tif 000005
【００２４】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ４）；
【００２５】
【化６】
2005538076.tif 000006
【００２６】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ５）；
【００２７】
【化７】
2005538076.tif 000007
【００２８】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ６）；
【００２９】
【化８】
2005538076.tif 000008
【００３０】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ７）；
【００３１】
【化９】
2005538076.tif 000009
【００３２】
Ｎ−［３，５−ジブロモ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ８）；
【００３３】
【化１０】
2005538076.tif 000010
【００３４】
Ｎ−［３，５−ジメチル−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ９）；
【００３５】
【化１１】
2005538076.tif 000011
【００３６】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン（Ｅ１０）；
【００３７】
【化１２】
2005538076.tif 000012
【００３８】
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン（Ｅ１１）；
【００３９】
【化１３】
2005538076.tif 000013
【００４０】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン（Ｅ１２）；
【００４１】
【化１４】
2005538076.tif 000014
【００４２】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン（Ｅ１３）；
【００４３】
【化１５】
2005538076.tif 000015
【００４４】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン（Ｅ１４）。
【００４５】
【化１６】
2005538076.tif 000016
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
特定の事例において別に限定しない限り、以下の定義を本明細書全体を通して用いる用語に適用する。
【００４７】
本明細書で用いる「甲状腺受容体リガンド」との用語は、甲状腺受容体に結合する任意の部分を包含することを意図する。リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。「甲状腺受容体リガンド」の別の用語は、「甲状腺様作用薬（thyromimetic）」である。
【００４８】
別に明示しない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アルキル」との用語は直鎖と分岐鎖炭化水素の両方を含み、直鎖では１〜１２個の炭素を含み（アルキル（alkyl）またはアルク（alk）の場合）、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの１〜４個の炭素、またはイソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。本明細書中で定義し、特許請求の範囲に記載する「アルキル」との用語は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ
、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、任意選択により置換されたアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、オキソ、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルキルチオ、またはカルボキシル（もしくはそのアルキルエステルであっても良い１〜４個の置換基により任意に置換された上記に定義したアルキル基を含む。
【００４９】
別に明示しない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「シクロアルキル」との用語は、１個の環と全部で３〜８個の炭素、好ましくは３〜６個の炭素とを含んで環を形成する、飽和環式炭化水素基または部分不飽和の（二重結合を１つまたは２つ含む）環式炭化水素基を含む。本明細書で定義し、特許請求の範囲に記載する「シクロアルキル」との用語は、アルキルについて定義したような１つ以上の置換基で任意に置換された上記で定義したシクロアルキル基を含む。
【００５０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アリール」または「Ａｒ」との用語は、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニル、または１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）を意味する。本明細書で定義し、特許請求の範囲に記載する「アリール」との用語には、任意の利用可能な炭素原子（複数可）を通じて、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル（もしくはそのアルキルエステル）、またはアルキルで記載した任意の他の１つ以上の置換基などで任意選択により置換された上記で定義したアリール基を含む。
【００５１】
別に明示しない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」との用語は、１個、２個、３個、または４個の窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族環と、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、またはシクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドール）に縮合したそのような環を意味し、Ｎ−オキシドになり得るものを含む。「置換されたヘテロアリール」基は、上記で説明した任意のアルキル置換基またはアリール置換基などで１つ以上が任意選択により置換されたヘテロアリールを含む。本明細書で定義し、特許請求の範囲に記載する「ヘテロアリール」との用語は、任意の利用可能な炭素原子（複数可）を通じて、アルキルまたはアリールについて記載した任意の置換基の１つ以上の置換基で任意選択により置換された上記で定義したヘテロアリール基を含む。
【００５２】
別に明示しない限り、それ自体で、または別の基の一部として本明細書で用いる「アルケニル」との用語は、直鎖で１つ以上の二重結合を含み、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素の直鎖または分枝鎖ラジカルであり、より好ましくは２〜８個の炭素の直鎖ラジカルであって、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどを意味する。本明細書で定義し、特許請求の範囲に記載する「アルケニル」との用語は、任意の利用可能な炭素原子（複数可）を通じて１個以上の、アルキルまたはアリールについて記載した任意の置換基で任意選択により置換した上記で定義したアルケニル基を含む。
【００５３】
別に明示しない限り、それ自体で、または別の基の一部として、本明細書で用いる「アルキニル」との用語は、直鎖で１つ以上の三重結合を含む、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素の直鎖または分枝鎖ラジカルであり、より好ましくは２〜８個の炭素の直鎖ラジカルであって、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを意味する。本明細書で定義し、特許請求の範囲に記載する「アルキニル」との用語は、任意の利用可能な炭素原子（複数可）を通じて、アルキルまたはアリールについて記載した任意の置換基の１個以上の置換基で任意選択により置換した、上記で定義したアルキニル基を含む。
【００５４】
単独で、または別の基の一部として本明細書で用いる「シクロアルケニル」との用語は、３〜１２個の炭素、好ましくは５〜１０個の炭素、および１つまたは２つの二重結合を含む環式炭化水素を意味する。典型的なシクロアルケニル基は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルを含み、これらはシクロアルキルで定義したように任意選択により置換することができる。本明細書で定義し
、特許請求の範囲に記載する「シクロアルケニル」との用語は、任意の利用可能な炭素原子（複数可）を通じて、アルキルまたはアリールについて記載した１個以上の置換基のいずれかなどで任意選択により置換した、上記で定義したシクロアルケニル基を含む。
【００５５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、並びにＣＦ3を意味し、塩素または臭素が好
ましい。
【００５６】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アルカノイル」との用語は、カルボニル基に結合したアルキルまたはシクロアルキルである。
【００５７】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アロイル」との用語は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロアリールである。
【００５８】
別に明示しない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アルコキシ」、「アリールオキシ」、または「ヘテロアリールオキシ」との用語は、酸素原子を通じて結合した上記のアルキル、アリール、またはヘテロアリール基のいずれも含む。
【００５９】
本明細書で用いる「シアノ」との用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００６０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」との用語は、アリールまたはヘテロアリール置換基を有する上記に記載したアルキル基を意味する。アリールアルキルの代表的な具体例として、限定するものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。
【００６１】
別に明示しない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書で用いる「アリールアルコキシ」および「シクロアルコキシ」との用語は、酸素原子を通じて結合したアリールシクロアルキル基を含む。
【００６２】
本明細書で用いる、「カルボン酸」または「カルボキシル」との用語は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００６３】
本明細書で用いる「ベンジル」との用語は、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5をいい、アルキルについて
上記に定義したようにして任意選択により置換しても良い。
【００６４】
式Ｉで表される化合物は塩として存在することもでき、該塩も本発明の範囲内である。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性、生理学的に許容可能な）塩が好ましい。式Ｉで表される化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成することができる。これらは、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸などの強酸性の無機酸によって、
例えば、酢酸などの未置換のまたは、例えば、ハロゲンで置換された１〜４個の炭素原子を持つアルカンカルボン酸、
例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸などの飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸などのヒドロキシカルボン酸、
例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニンなどのアミノ酸、
または安息香酸、などの強酸性の有機カルボン酸によって、
あるいは、例えば、メチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの未置換の、または、例えば、ハロゲンにより置換されたＣ1〜Ｃ4のアルキルスルホン酸またはアリール
スルホン酸などの有機スルホン酸、によって形成される。所望する場合には、塩基性中心を付加的に有する、対応する酸付加塩を形成することもできる。少なくとも１つの酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉで表される化合物は、塩基によって塩を形成することもできる。塩基を有する好適な塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩などの金属塩、あるいは、例えば、エチル、第三ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミンなどのモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミン、もしくはトリ低級アルキルアミン、または、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミンなどのモノヒドロキシ低級アルキルアミン、ジヒドロキシ低級アルキルアミン、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン
などのアンモニアまたは有機アミンとの塩である。対応する内部塩をさらに形成することができる。医薬上の使用に好適ではないが、例えば式Ｉで表される遊離化合物またはその薬学的に許容可能な塩の単離または精製に用いることができる塩も含む。塩基性基を含む式Ｉで表される化合物の好ましい塩は、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩を含む。酸性基を含む式Ｉで表される化合物の好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびマグネシウム塩、および薬学的に許容可能な有機アミンを含む。
【００６５】
式Ｉで表される化合物は、プロドラッグ体を有することもできる。生物活性剤（すなわち式Ｉで表される化合物）を提供するようにイン・ビボで変換されるいずれの化合物も、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。
【００６６】
種々のプロドラッグ体が当該技術分野で既知である。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な記載は、（ｉ）医薬品化学の実践（The Practice of Medicinal Chemistry）, キャミル  Ｇ．ウェルマス等（Camille G. Wermuth et al.）, Ch 31, (アカデミックプレス（Academic Press）, 1996);（ｉｉ）プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）, Ｈ．バンガード編（H. Bundgaard）, (エルゼビア（Elsevier）, 1985); および（ｉｉｉ）薬剤のデザインと開発のテキスト（A Textbook of Drug Design and Development）,Ｐ．クログスガード−ラーソン及びＨ．バンガード編（P. Krogsgaard-Larson and
H. Bundgaard, eds.）Ch 5, pgs 113-191 (ハーウッドアカデミック出版社（Harwood Academic Publishers）, 1991)に見出すことができる。上記の引用文献を参照により本明細書に援用する。
【００６７】
本発明の使用に好適なプロドラッグの実施形態は、エチルエステルなどの低級アルキルエステル、またはＲ13のカルボン酸基のピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）などのアシルオキシアルキルエステルを含む。
【００６８】
本発明の使用に好適なプロドラッグの実施形態は、式Ｉに存在する遊離フェノール性水酸基をマスキングし、以下の構造で表され、式中、プロドラッグアロイルまたはアルカノイル基は、Ｒ−ＣＯ−部分であって、Ｒはアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである、プロドラッグを含む。
【００６９】
【化１７】
2005538076.tif 000017
【００７０】
さらに、上記で議論したフェノール性水酸基をマスキングするのに好適なプロドラッグの実施形態は、以下の構造であってＲ＝アルキルで表されるようなフェノール性アルキルエーテルを含む。フェノール性酸素に結合するアルキル基Ｒの炭素の代謝によるヒドロキシル化は、式Ｉで表される化合物の遊離フェノール体を放出するためのさらなる分解を可能とする中間体を誘導する。
【００７１】
【化１８】
2005538076.tif 000018
【００７２】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物、純粋、本質的に純粋な形態のいずれをも意図する。本発明の化合物は、任意の１つの置換基またはＲ置換基を含む任意の炭素原子で不斉中心を有することができる。結果として、式Ｉで表される化合物は、エナンチオマー体またはジアステレオマー体の形態で、あるいはその混合物で存在することができる。調製法では、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を調製したとき、それらを慣用の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することができる。
【００７３】
本発明の治療剤の投与は、本発明の剤の治療有効量での投与を含む。本明細書で用いる「治療有効量（therapeutically effective amount）」との用語は、本発明の組成物の投与により治療可能な状態を、治療または予防するための治療剤の量を意味する。その量とは、感知可能な治療、予防、または改善の効果を示すのに十分な量のことである。その効果は、例えば、本明細書に列記した状態の治療または予防を含んでも良い。被検体に対する正確かつ有効な量は、被検体の大きさおよび健康、治療すべき状態の性質および程度、治療医師の推薦、および治療法または投与のために選択された治療法の組み合わせに依存する。したがって、正確な有効量を前もって特定することは有用ではない。
【００７４】
式Ｉで表される化合物は、以下の反応スキームに記載した典型的なプロセスおよび当業者が用いる、関連する公表された文献の手順により調製することができる。これらの反応
に関する典型的な試薬および手順を、下文および実施例に示す。以下のスキームにおける保護および脱保護は、一般的に当該技術分野で知られている手順により行うことができる（例えば、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（T. W. Greene & P. G. M. Wuts）, 「有機合成における保護基」（"Protecting Groups in Organic Synthesis"）, 第三版, ワイリー（Wiley）, 1999を参照のこと）。
【００７５】
スキーム１
【００７６】
【化１９】
2005538076.tif 000019
【００７７】
スキーム１に示すヨードニウム塩法は、甲状腺ホルモン類似物の合成についての文献（「新規な甲状腺レセプターのリガンドと方法」（"Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods）, Ｙ．−Ｌ．リ，Ｙ．リュー，Ａ．ヘッドフォース，Ｊ．マルム，Ｃ．メリン
，Ｍ．チャン（Y. -L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang）, Ｐ
ＣＴ国際出願公開第 9900353 Al 990107;Ｄ．Ｍ．Ｂ．  ヒッキー等，（D. M. B. Hickey
et al.）, J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 3103-3111, 1988;Ｎ．ヨコヤマ等（N. Yokoyama et al.）, J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995）およびジアリールエーテルへの一
般的な合成についての文献（Ｅ．Ａ．カウラドロス，Ｖ．Ｉ．マウツォス，（E. A. Couladouros, V. I. Moutsos）, Tetrahedron Lett., 40, 7023-7026, 1999）に十分に記載されている。ヨードニウム塩１と適切なヒドロキシ安息香酸中間体２との反応によって、ジアリールエーテル生成物３を提供し、当業者によって、式Ｉで表され、Ｘ＝Ｏである化合物に容易に変換することができる。
【００７８】
スキーム２
【００７９】
【化２０】
2005538076.tif 000020
【００８０】
スキーム２は、Ｘ＝Ｏの、式Ｉで表される化合物の別の一般的な合成手法を示す。適切に置換されたフェノール４を適切に置換された中間体５によりアルキル化し、ここで、Ｙは、フルオロ、クロロ、ヨード、またはブロモなどの置換可能な基であり、活性化基Ｂは、求核置換に対してＹ基を活性化し、続いてカルボン酸（ホルミル（ＣＨＯ）またはニトロ（ＮＯ2）など）に転換され、中間体６を与えることができる。次いで、中間体６の活
性化基Ｂをカルボン酸または誘導体に引き続き転換し、次いでＸ＝Ｏである式Ｉで表され
る化合物にさらに転換することができる。このような活性化官能基およびその変換手段は当業者に既知である。例えば、Ｂが中間体６においてニトロ官能基であるとき、氷酢酸またはエタノールなどの極性溶媒中において、例えばラネーニッケルまたは活性炭担持パラジウム触媒の存在下における接触水素化の使用などの当該技術分野で既知の方法により、ニトロ基をアミノ基に還元することができる。あるいは、常温の氷酢酸水溶液中で鉄粉を用いて還元を完了することができる。得られたアリールアミンは、例えば適切な溶媒中で亜硝酸ナトリウムおよび硫酸の混合物を使用することにより、対応するジアゾニウム塩に変換することができる。次いで、得られたジアゾニウム基は、酢酸パラジウムなどの適切なパラジウム触媒により触媒される一酸化炭素との反応により、ホルミル基（ＣＨＯ）に変換することができる。中間体５に結合した後、続けて保護基および官能基の操作により、Ｘ＝Ｏの式Ｉで表される所望の化合物を提供する。別の活性化基はホルミル（Ｂ＝−ＣＨＯ）である。第２の芳香族環に結合した後、アルデヒド基はカルボン酸に酸化され、次いでｎ＝０である式Ｉで表される化合物に変換することができる。さらに、同じ得られたカルボン酸は、アルント−アイシュテルトホモロゲーションなどの既知の方法により酢酸基にホモロゲートし、ｎ＝１のＩの例を最終的に提供することができる。甲状腺様作用薬（thyromimetic）のためのジアリールエーテルの一般合成用にスキーム２に示された手法は、文献（Ｐ．Ｄ．リーソン，Ｊ．Ｃ．エメット，（P. D. Leeson, J. C. Emmett）, J.
Chem. Perkin Trans. I, 3085-3096, 1988；Ｎ．ヨコヤマ等（N. Yokoyama et al.）, J. Med. Chem., 38, 695-707, 1995）に良い先例がある。
【００８１】
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＯ、またはＣＨ2である式Ｉで表される化合物を合成するさらな
る手段は、文献（Ｘ＝Ｏに関しては: Ｄ．Ｍ．Ｂ．ヒッキー等，（D. M. B. Hickey et al.）, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097-3102, 1988 ；Ｚ．−Ｗ．クオ等，（Z. -W. Guo et al.）, J. Org. Chem., 62, 6700-6701, 1997；Ｄ．Ｍ．Ｔ．チャン等（D. M. T. Chan et al.）, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998；Ｄ．Ａ．エバンス等（D.
A. Evans et al.）, Tetrahedron Lett., 39, 2937-2940, 1998;Ｇ．Ｍ．サラモンジク
等（G. M. Salamonczyk et al.）, Tetrahedron Lett., 38, 6965-6968, 1997;Ｊ．−Ｆ
．マルコウクス（J. -F. Marcoux）, J. Am. Chem. Soc., 119, 10539-10540, 1997;Ａ．Ｖ．カリーニン等（A, V. Kalinin et al.）, J. Org. Chem., 64, 2986-2987, 1999; Ｘ＝Ｎに関しては:Ｄ．Ｍ．Ｔ．チャン等（D. M. T. Chan et al.）, Tetrahedron Lett., 39, 2933-2936, 1998;Ｊ．Ｐ．ウォルフ等（J. P. Wolfe et al.）, J. Am. Chem. Soc.,
118, 7215, 1996;Ｍ．Ｓ．ドライバー，Ｊ．Ｆ．ハートウィグ（M. S. Driver, J. F. Hartwig）, J. Am. Chem. Soc., 118, 7217, 1996;Ｃ．Ｇ．フロスト，Ｐ．メンドンカ，
（C. G. Frost, P. Mendonca）, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615-2623, 1998による総説
のリファレンスを参照のこと; Ｘ＝Ｓに対しては:Ｃ．Ｒ．ハーリントン，（C. R. Harrington）, Biochem. J., 43, 434-437, 1948;Ａ．ディッボ等（A. Dibbo et al.）, J. Chem. Soc., 2890-2902, 1961;Ｎ．ヨコヤマ等（N. Yokoyama et al.）, 米国特許第5,401,772号, 1995; Ｘ＝ＣＯまたはＣＨ2に関しては: Ｌ．ホーマー，Ｈ．Ｈ．Ｇ．メデム（L.
Homer, H. H. G. Medem）, Chem. Ber., 85, 520-530, 1952;Ｇ．チーリニィ等（G. Chiellini et al.）,化学と生物学（Chemistry & Biology）, 5, 299-306, 1998; およびＸ
＝ＣＦ2に関しては Ｇ．Ｓ．ラル等（G. S. Lal et al.）, J. Org. Chem., 65, 4830-4832, 2000を参照のこと）に一般的に記載されている。
【００８２】
Ｘ＝Ｏであり、Ｒ2およびＲ3が水素、ハロゲン、およびアルキルとして独立して変化する式Ｉで表される化合物の合成に適用可能な方法は、「新規な甲状腺レセプターのリガンドと方法」（"Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods"）,Ｙ．−Ｌ．リ，Ｙ．リ
ュー，Ａ．ヘッドフォース，Ｊ．マルム，Ｃ．メリン，Ｍ．チャン（ Y.-L. Li, Y. Liu,
A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin, M. Zhang）, PCT 国際出願WO 9900353 Al 990107に
記載されている。
【００８３】
スキーム３
【００８４】
【化２１】
2005538076.tif 000021
【００８５】
スキーム３は、Ｒ5＝Ｒ6＝ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ8＝Ｍｅであり、Ｒ9＝Ｈであり、Ｒ＝Ｈであり、およびｎ＝０である中間体２の合成について記載している。アセトフェノン７（市販）に次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸塩とのハロホルム反応の条件を与え、同時にアセチル官能基をカルボキシルに変換し、フェノール性水酸基に対して２つのオルト位をハロゲン化する。エステル化により標的中間体２が得られ、スキーム４に記載された化学反応に用いる。
【００８６】
スキーム４
【００８７】
【化２２】
2005538076.tif 000022
【００８８】
スキーム４は、Ｙ＝Ｉであり、Ｂ＝ＣＨＯである中間体５の合成のための中間体２の使用について記載している。中間体エステル２を、水素化ジイソブチルアルミニム（ＤｉＢＡＩ−Ｈ）などの還元剤によりアルデヒド９に還元する。化合物９を、無水トリフリック酸およびトリエチルアミンなどの有機アミン塩基の使用によりトリフレート１０に変換する。トリフレート１０とヨウ化ナトリウムとの反応により、上記のスキーム２に記載された化学反応で利用することができる標的アリールヨウ化アルデヒド５が与えられる。
【００８９】
スキーム５
【００９０】
【化２３】
2005538076.tif 000023
【００９１】
スキーム５は、Ｒ1およびＲ11＝Ｈであり、Ｒ2＝イソプロピルであり、Ｒ3がアセチル
保護基（−ＣＯＣＨ3）である中間体４の合成について記載している。フェノール１１を
キノン１２に酸化し、該キノン１２を次亜硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4）により還元す
るとヒドロキノン１３に変換される。標準条件下で１３をアセチル化すると、ビス−アセテート１４が得られ、該ビス−アセテート１４は、１等量の水酸化ナトリウムで処理して最も障害の少ないアセテート基を除去した後に望ましい標的化合物４を与え、該化合物４は上記のスキーム２に記載した化学反応に利用することができる。
【００９２】
スキーム６
【００９３】
【化２４】
2005538076.tif 000024
【００９４】
スキーム６は、基Ｒ4がメチルまたはエチルなどの低級アルキル基である式Ｉで表され
る化合物の合成手法について記載している。臭化アリール中間体１５は、対応する遊離フェノール（Ｒ3＝ＯＨ；スキーム１およびスキーム２に記載された手順などにより得られ
る）を臭素化し、続いてフェノール性水酸基上に保護基（ＰＧ）を導入することにより得ることができる。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ハラダ等（Harada et al）, Synlett, 1995, 283）などの適切なパラジウム触媒の存在下で臭化アリール中間体１５とアルキルボロン酸とをカップリングすることにより、Ｒ4基を導入する。臭化アリール中間体１５を対応するヨウ化アリールまた
はアリールトリフレートで置換し、同じ変換を行わせることができる。
【００９５】
スキーム７
【００９６】
【化２５】
2005538076.tif 000025
【００９７】
スキーム７は、Ｒ4の位置にメチル基を特異的に導入するための２つの手順を示してい
る。両方法は、（１）中間体１６（スキーム１およびスキーム２に記載された以下の手順などに従って得られる）のフェノール性水酸基（Ｒ3）に対しオルト位のヒドロキシメチ
ル化、続いて（２）トリエチルシランなどの試薬を用いてヒドロキシメチル基をメチル基に還元することにより進行する。反応７．１において、ヒドロキシメチル化は、トリフルオロ酢酸の存在下でヘキサメチレンテトラミンの使用により達成される。反応７．２において、ヒドロキシメチル化の工程は、最初の付加生成物（adduct）をジオキサボリン中間体の形態で複合体を形成する、ベンゼンボロン酸の使用により促進される。望ましいヒドロキシメチル化合物は、エチレングリコールとの交換または過酸化水素との反応のいずれかにより生成する（ナガタ等（Nagata et al）, 合成（Synthesis）, 1979,365）。
【００９８】
芳香族環にメチル基を導入するための他の手段は当業者に既知である。例えば、（１）臭化アリールおよびヨウ化アリールを、パラジウム触媒の存在下、Ｍｅ4Ｓｎ（テトラメ
チルスズ）で処理することによりメチル化することができる（Tet Lett, 1999, 40, 2719-2722）；（２）アリールトリフレートを、パラジウム触媒の存在下、Ｍｅ3Ｉｎ（トリメチルインジウム）で処理することによりメチル化する（Org Lett, 1999, 1, 1267-1269）；（３）アリールトリフレートを、パラジウム触媒の存在下、Ｍｅ3Ａｌ（トリメチルア
ルミニウム）で処理することによりアリールメチル化合物に変換する；（４）さらに、アリールトリフレートを、パラジウム触媒の存在下、メチルボロン酸で処理することによりメチル化する（Synlett, 1995, 283-284）。
【００９９】
［有用性および組み合わせ］
［有用性］
本発明の化合物は、甲状腺受容体リガンドであって、例えば、甲状腺受容体の選択的アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストである化合物を含む。好ましくは、本発明の化合物は、甲状腺受容体のアゴニストとしての活性を有し、好ましくは甲状腺受容体−ベータの選択的アゴニストとしての活性を有し、甲状腺受容体活性に関連する疾病または疾患の治療に用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、代謝機能不全に関連するまたはＴ3調節遺伝子の発現に依存する疾病または疾患の
治療に用いることができる。
【０１００】
したがって、本発明の化合物を、
甲状腺機能低下症；無症状甲状腺機能亢進症；非中毒性甲状腺腫；アテローム性動脈硬化症；甲状腺ホルモン代替治療（例えば高齢者で）；甲状腺受容体を含む悪性腫瘍細胞；乳頭癌または甲状腺濾胞腺癌などを含むが限定するものではない種々の病状および疾患の治療；
筋肉の強度およびその機能の維持（例えば高齢者で）；
高齢者における虚弱性または加齢随伴性の機能低下（「ＡＲＦＤ」）（例えば、サルコペニア）の好転または予防；
グルココルチコイドの異化的な副作用の治療；
骨量、骨密度または骨成長の減少（例えば、骨粗鬆症および骨減少症）の予防および／または治療；
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療；
例えば、仮骨延長術など複雑骨折の治癒の促進；
関節置換術；
摂食障害（例えば、食欲不振）；
肥満および肥満に付随する発育遅滞の治療；
うつ病、神経質性、興奮性、およびストレスの治療；
精神力の減退および自尊心の低下の治療（例えば、動機づけ／自己主張）；
認識機能の改善（例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の治療）；
肺機能不全および人工呼吸器依存に付随する異化代謝の治療；
例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大、またはうっ血性心不全に付随する心機能不全の治療；
血圧の低下；
心室機能不全に対する保護または再潅流の予防；
高インスリン血症の治療；骨芽細胞、骨再造形、および軟骨組織の刺激；
食糧摂取量の調節；
哺乳動物（例えば、ヒト）でのＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性の治療；
心臓におけるインスリン抵抗性の治療；
うっ血性心不全の治療；
筋骨格障害の治療（例えば、高齢者で）；
全肺機能の改善；
局所グルココルチコイドにより誘導される皮膚萎縮症の修復、
局所グルココルチコイドにより誘導される皮膚萎縮症の予防（局所グルココルチコイド、またはグルココルチコイドと本発明の化合物との双方を含む薬理学的製品による同時処理など）、
グルココルチコイドでの全身治療により誘導される皮膚萎縮症の修復／予防、
およびグルココルチコイドでの局所治療により誘導される呼吸器系における萎縮症、紫外線誘発皮膚萎縮症、加齢により誘導される皮膚萎縮症（皺など）、創傷治癒、ケロイド症、線条、セリュライト、肌荒れ、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、デルニール病（Dernier's disease）、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹、および
皮膚の瘢痕などの修復／予防を含む、グルココルチコイドにより誘導される皮膚萎縮症などの皮膚疾病または皮膚疾患の治療、
のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１０１】
治療という用語は、予防的な治療も含むと意図している。さらに、「症候群Ｘ」と総じて呼ばれる病状、疾病および疾患、またはジョハンソンＪ．（Johannsson J.）Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34(1997)に詳述される代謝症候群は、本発明の化合物を用い
て治療することができる。
【０１０２】
［組み合わせ（Combination）］  本発明は、その範囲内に、治療有効量の式Ｉで表さ
れる化合物の少なくとも１つを活性成分として、単独であるいは医薬担体または希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。任意選択により、本発明の化合物は、単独で、あるいは本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１つ以上の他の、例えば、抗糖尿病剤などの治療剤、または他の薬学的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、甲状腺受容体の他の調節剤および／またはリガンド、あるいは抗糖尿病剤；抗骨粗鬆症剤；肥満抑制剤；成長促進剤（成長ホルモン分泌促進薬を含む）；抗炎症剤；抗不安剤；抗うつ薬；抗高血圧剤；強心配糖体；コレステロール／脂質降下剤；食欲抑制剤；骨吸収阻害剤；甲状腺様作用薬（他の甲状腺受容体アゴニストを含む）；アナボリック剤；および抗腫瘍剤を含む、上述の疾患の治療に有用な他の好適な治療剤と組み合わせて用いることができる。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な抗糖尿病剤の具体例は、ビグアニド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト（dual agonist)、ＳＧＬＴ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、
脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を含む。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な抗骨粗鬆症剤の具体例は、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感受性受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、およびＡＰ−１阻害剤を含む。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な肥満抑制剤の具体例は、、ＡＪ９６７７（武田／大日本（Takeda/Dainippon））、Ｌ７５０３５５（メルク（Merck））、Ｃ
Ｐ３３１６４８（ファイザー（Pfizer））などのａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、または米国特許第５，５４１，２０４号、米国特許第５，７７０，６１５号、米国特許第５，４９１，１３４号、米国特許第５，７７６，９８３号、および米国特許第５，４８８，０６４号に開示されている他の既知のベータ３アゴニスト、オルリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム（Alizyme））などのリパーゼ阻害剤、シブトラミン、トピラメート（ジ
ョンソンエンドジョンソン（Johnson & Johnson））、またはアクソキン（リジェネロン
（Regeneron））などのセロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、ＷＯ９７／２
１９９３（U. Cal SF）、ＷＯ９９／００３５３（カロバイオ（KaroBio））、およびＧＢ９８／２８４４２５（カロバイオ（KaroBio））に開示されている甲状腺受容体リガンド
などのその他の甲状腺受容体ベータ薬、ＣＢ−１（カンナビノイド受容体）アンタゴニスト（Ｇ．コロンボ等（G. Colombo et al）, 「カンナビノイドアンタゴニストＳＲ１４１７１６後の食欲抑制と体重減少」（"Appetite Suppression and Weight Loss After the Cannabionid Antagonist SR 141716"）,生命科学（Life Sciences）, Vol 63, PL 113-117 (1998)を参照のこと）、および／またはデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールなどの食欲抑制剤を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、限定するものではない、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、テ
オフィリン、エンケファリン、Ｅ系プロスタグランジン、米国特許第３，２３９，３４５号に開示されている化合物（例えば、ゼラノール）、および米国特許第４，０３６，９７９号に開示されている化合物（例えば、スルベノクス（sulbenox））、または米国特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドなどの成長促進剤と組み合わせることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、（米国特許第４，４１１，８９０号、国際公開ＷＯ８９／０７１１０、およびＷＯ８９／０７１１１に記載されている）ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記載されている）、ＮＮ７０３（Novo Nordisk）、ＬＹ４４４７１１（リリィ（Lilly））、ＭＫ−６７７（メルク（Merck））、ＣＰ４２４３９１（ファイザー（Pfizer））、およびＢＨＴ９２０などの成長ホルモン分泌促進薬と組み合わせて、
あるいは成長ホルモン放出因子およびその類似体と組み合わせて、
成長ホルモンおよびその類似体と組み合わせて、
またはＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−２を含むソマトメジンと組み合わせて、
あるいはクロニジンなどのアルファ−アドレナリン作動性アゴニスト、またはスマトリプタンなどのセロチニン５−ＨＴDアゴニスト、あるいはフィゾスチグミンおよびピリドス
チグミンなど、ソマトスタチン、またはその放出を阻害する剤と組み合わせて用いることもできる。本発明で開示した化合物のさらなる使用は、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）、またはＭＫ−２１７（アレンドロネート）などのビスホスホネートと組み合わせることである。
【０１０９】
本発明の化合物のさらなる使用は、エストロゲン、テストステロン、タモキシフェンまたはラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤、またはエドワーズ，Ｊ．Ｐ．等（Edwards, J. P. et al.）, Bio. Med. Chem. Let., 9,1003-1008 (1999)および ハマン，Ｌ．Ｇ．等（Hamann, L. G. et al.）, J. Med. Chem., 42,210-212(1999)に開示
されている他のアンドロゲン受容体調節剤と組み合わせることである。
【０１１０】
本発明の化合物のさらなる使用は、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）などのステロイド性または非ステロイド性のプロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）と組み合わせることである。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な抗炎症剤の具体例は、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレクス（登録商標）、ビオックス（登録商標）などのＣＯＸ−Ｉおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ミコフェノレート（セルセプト（登録商標））などのＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−４ベータ−７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、および過敏性腸症候群治療剤（例えば、ゼルマック（登録商標）、および米国特許第６，１８４，２３１Ｂ１号に開示されるものなどのＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）緩下剤）を含む。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な抗不安剤の具体例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびヒドロキシジンパモエートを含む。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な抗うつ薬の具体例は、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、およびパロキセチンを含む。
【０１１４】
先に記載した皮膚の疾病または疾患の治療用に、本発明の化合物を単独で、あるいは任意選択により、トレチノインまたはビタミンＤ類似体などのレチノイドと組み合わせて用いることができる。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な抗高血圧剤の具体例は、ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン
（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタックスセンタン（sitaxsentan）、アトル
センタン（atrsentan）、および米国特許第５，６１２，３５９号および米国特許第６，
０４３，２６５号に開示されている化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラットおよびゲモパトリラット）、および硝酸塩を含む。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な強心配糖体の具体例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なコレステロール／脂質降下剤の具体例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸、胆汁酸抑制剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、および回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロール
エステル輸送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）を含むい。
【０１１８】
式Ｉで表されるの化合物と組み合わせて用いることができるＭＴＰ阻害剤は、すべてが参照により本明細書に援用する、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、および米国特許第５，９６２，４４０号に開示されているＭＴＰ阻害剤を含む。
【０１１９】
好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである：
【０１２０】
【化２６】
2005538076.tif 000026
【０１２１】
式Ｉで表される１つ以上の化合物と組み合わせて用いることができるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、および米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号などに開示されているプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているシムバスタチンおよび関連化合物を含む。さらに、本発明において用いることができるＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン、米国特許第５，００６、５３０号および米国特許第５，１７７，０８０号に開示されているセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第５，３８５，９２９号、および米国特許第５，６８６，１０４号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されている６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、Searle社のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス国特許第２，５９６，３９３号に開示されている３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されている２，３−二置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されているオクタヒドロナフタレンなど、欧州特許出願第０，１４２，１４６Ａ２号に開示されているメビノリンのケト類似体（ロバスタチン）、およびその他の既知のＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができるスクワレンシンテターゼ阻害剤は、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されているα−ホスホノ−スルホン酸塩、ビラー等（Biller et al）, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871により開示された、ホスホン酸（ホスフィニルメチル）イソプレノイドを含むもの、Ｐ．オルティズドモンテラーノ等（P. Ortiz de Montellano et al）, J. Med. Chem., 1977,20, 243-249により開示されたピロリン酸テルペノイド、コーリーおよびボランテ（Corey and Volante）, J. Am. Chem. Soc., 1976,98, 1291-1293により開示された二リン酸ファルネシル
類似体Ａおよびピロリン酸プレスクワレン（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、マクラード，Ｒ．Ｗ．等（McClard, R. W. et al）, J. A. C. S., 1987,109, 5544により報告されたホスホ
ン酸ホスフィニル、およびキャプソン，Ｔ．Ｌ．（Capson, T. L.）, 博士学位論文, ６
月, 1987, Dept. Med. Chem. ユタ大学, 要約, 目次, pp 16, 17, 40-43, 48-51により報告されたシクロプロパン、および米国特許第４，８７１，７２１号および米国特許第４，９２４，０２４号およびビラー，Ｓ．Ａ．，ノイエンシュヴァンデル，Ｋ．，ポンピポン，Ｍ．Ｍ．，ポルター，Ｃ．Ｄ．，最新薬学デザイン（Biller, S. A., Neuenschwander,
K., Ponpipom, M. M., and Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design）, 2,1-40(1996)に開示されているその他のスクワレンシンテターゼ阻害剤を含むが、それらに限
定するものではない。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる胆汁酸抑制剤には、コレスチラミン、コレスチポール、およびＤＥＡＥ−セファデックス（セコレクス（Secholex）（登録商標）、ポリセキシド（Policexide）（登録商標））、ならびにリポスタビル （Rhone-Poulenc）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスティグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphos-phorylcholine）（ＳＰＣ、ローチェ（Roche））、アミノシクロデキストリン（田辺製薬（Tanabe Seiyaku））、味の素（Ajinomoto
）ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友（Sumitomo））、Sandoz社５８−０３５、アメリカンサイアナミッド社（American Cyanamid）ＣＬ−２７７，０８２およ
びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号などに記載されているポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、第四級アミンポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）、および米国特許第４，０２７，００９号に開示されているイオネンなど、およびその他の既知の血清コレステロール降下剤を含む。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なＡＣＡＴ阻害剤は、将来の薬剤（Drugs of the Future） 24,9-15(1999), (Avasimibe);「ＡＣＡＴ阻害剤，ＣＩ−１０１１
はハムスターにおける筋状の脂肪領域を予防、退行させるのに効果的である」（"The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters"）, （ニコロシ等）Nicolosi et al, アテローム性動脈硬
化症（Atherosclerosis）（シャノン（Shannon）, Irel). (1998), 137(1), 77-85;「Ｆ
ＣＥ２７６７７の薬学的プロフィール：ＡｐｏＢを含むリポタンパク質の肝臓分泌の選択的な抑制により媒介される潜在的な脂質低下活性を有する新規なＡＣＡＴ阻害剤」（"The
pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB 100-containing lipoprotein"）, ギーセッリ、ジャンカルロ、カルディオヴァスク
（Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc）.薬剤総説 （Drug Rev）. (1998), 16(1), 16-30;「ＲＰ７６１６３：生物利用可能なアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤」（"RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor"）,スミス，Ｃ．等 （Smith, C., et al）, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50;「ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における脂質低下活性および抗アテローム性動脈硬化症の活性に関する生理学的機構」"ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for
hypolipidemic and anti- atherosclerotic activities in experimental animals", クラウス等（Krause et al）, 編集者（Editor (s)）: ラッフォロー，ロバート  Ｒ．，ジュニア（Ruffolo,Robert R., Jr.）; ホリンガー，マンフレッド  Ａ．（Hollinger, Mannfred A.）, 炎症（Inflammation）: 伝達経路（Mediators Pathways） (1995), 173- 98, 出版社（Publisher）: CRC, ボーカラトーン（Boca Raton）, フロリダ（Fla）. ; 「
ＡＣＡＴ阻害剤：強力な抗アテローム性硬化症剤」（"ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents"）, スリスコヴィック等（Sliskovic et al）, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25 ;「アシルＣｏＡの阻害剤：コレステロール低下剤としての
コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ．６．脂質−調節活性を有する初の水溶性のＡＣＡＴ阻害剤．アシルＣｏＡの阻害剤：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）．７．増強されたコレステロール低下活性を有し、置換されたＮ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の一群の開発」（"Inhibitors of
acyl- CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents.
6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl- CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N- phenyl-N'- [ (1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity"）,スタウト等 （Stout et al）, ケムトラクツ（Chemtracts）: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62に記載されるＡＣＡＴ阻害剤を含む。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するコレステロール吸収阻害剤の好適な具体例は、SCH48461（シェーリング−プラウ（Schering-Plough））、およびアテローム性動脈硬化
症（Atherosclerosis） 115, 45-63(1995) and J. Med. Chem. 41,973(1998)に開示され
ているものを含む。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる回腸Ｎａ+／胆汁酸共輸送体阻害剤
の好適な具体例は、将来の薬剤（Drugs of the Future）, 24,425-430(1999)に開示され
ている化合物を含む。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる甲状腺様作用薬（thyromimetic）の好適な具体例は、チロトロピン、ポリチロイド（polythyroid）、ＫＢ−１３００１５、
およびドロネダロンを含む。
【０１２８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができるアナボリック剤の好適な具体例は、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、アナボリックステロイドホルモン、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、Ｅ系プロスタグランジン、レチン酸、および米国特許第３，２３９，３４５号に開示されている化合物（例えば、ゼラノール（Zeranol）（登録商標））、米国特許
第４，０３６，９７９号に開示されている化合物（例えば、スルベノクス（Sulbenox）（登録商標））または米国特許第４，４１１，８９０号に開示されているペプチドを含む。
【０１２９】
上述の特許および特許出願は参照により本明細書中に援用する。
【０１３０】
上記の他の治療剤を、本発明の化合物と組み合わせて用いる場合には、例えば米医薬品便覧（ＰＤＲ）に記載されている、あるいは当業者により決定される量で用いることができる。
【０１３１】
本発明の化合物を１つ以上の他の治療剤と組み合わせて同時にまたは順次に用いる場合、以下の組み合わせの比および投与量の範囲が好ましい。
【０１３２】
脂質低下剤、抗うつ薬、骨吸収阻害剤、および／または食欲抑制剤と組み合わせる場合
には、式Ｉで表される化合物を、追加剤との重量比で、約５００：１〜約０．００５：１、好ましくは約３００：１〜約０．０１：１の範囲内で用いることができる。
【０１３３】
抗糖尿病剤がビグアニドである場合、式Ｉで表される化合物を、ビグアニドとの重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約２：１の範囲内で用いることができる。
【０１３４】
式Ｉで表される化合物を、グルコシダーゼ阻害剤との重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５０：１の範囲内で用いることができる。
【０１３５】
式Ｉで表される化合物を、スルホニル尿素との重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．２：１〜約１０：１の範囲内で用いることができる。
【０１３６】
式Ｉで表される化合物を、チアゾリジンジオンとの重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５：１の範囲内で用いることができる。チアゾリジンジオンを、約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で用いることができ、任意選択により１日あたり単回あるいは２〜４回の分割量で投与することができる。さらに、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンを約１５０ｍｇ未満の量で経口投与する場合、これらの追加剤を、式Ｉで表される化合物を治療有効量で組み合わせ、単一錠剤中に包含させることができる。
【０１３７】
メトホルミンまたはその塩を、１日あたり約５００〜約２０００ｍｇの範囲内の量で式Ｉで表される化合物とともに用いることができ、１日あたり単回あるいは２〜４回の分割量で投与することができる。
【０１３８】
式Ｉで表される化合物を、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマデュアルアゴニスト（dual agonist）、ＳＧＬＴ２阻害剤、および／またはａＰ２阻害剤との重量比で、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５：１の範囲内で用いることができる。
【０１３９】
ＭＴＰ阻害剤を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で、１日に１〜４回、式Ｉで表される化合物とともに経口投与することができる。錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、１日に１〜４回の処方計画で投与される約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは約５〜約２５０ｍｇの量でＭＴＰ阻害剤を含むことができる。非経口投与では、１日に１〜４回の処方計画で投与される約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの範囲の量でＭＴＰ阻害剤を用いることができる。
【０１４０】
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、式Ｉで表される化合物とともに、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇの範囲で経口投与することができる。錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜約４０ｍｇの量でＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する。
【０１４１】
スクワレンシンテターゼ阻害剤を、式Ｉで表される化合物とともに、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲で投与することができる。錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇの量でスクワレンシンテターゼ阻害剤を含有する。
【０１４２】
式Ｉで表される本発明の化合物を、一日当たり単回、２回または４回の分割量の処方計画で、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇ（または約０．５〜２５００ｍｇ、好ましくは約１〜２０００ｍｇ）の投与量範囲内の有効量で、そのような疾病を被ることが既知な種々の哺乳動物種（例えば、ヒト）に対して、経口投与、または皮下投与または静脈内投与、および経鼻投与、直腸投与、または舌下投与などの非経口投与をすることができる。
【０１４３】
式Ｉで表される化合物は、明細書に記載するいずれの使用に対しても、任意の好適な手段により、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤の形態など経口的に；舌下に；口腔に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内への注射または注入の技術（例えば、注射可能な無菌の水溶液または非水溶液または懸濁剤）などにより非経口的に；吸入スプレーなどによる鼻膜への投与を含む経鼻的に；クリーム剤または軟膏などの形態で局所的に；または坐剤などの形態で直腸に、非毒性かつ薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含有する投与量単位の剤形で投与することができる。本発明の化合物を、例えば即時放出（immediate release）または遅延放出（extended release）に好適な形態で投与すること
ができる。即時放出または遅延放出は、本発明の化合物を含む好適な医薬組成物の使用により、あるいは、特に遅延放出の場合には皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの器具の使用により達成される。本発明の化合物をリポソームとして投与することもできる。
【０１４４】
経口投与用の典型的な組成物は、例えば、バルク（bulk）を付与するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増大剤としてのメチルセルロース、当該技術分野で知られているもののような甘味添加剤または香味添加剤を含有可能な懸濁剤と；例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該技術分野で知られているもののような他の賦形剤、結合剤、増量剤、錠剤分解物質、希釈剤、および潤滑剤を含有可能な即時放出錠剤とを含む。式Ｉで表される化合物は、舌下および／または口腔投与により口腔を通して送達することもできる。成形錠剤、圧縮された錠剤、または凍結乾燥された錠剤は、使用可能な典型的な形態である。典型的な組成物は、本発明の化合物を、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの早く溶解する希釈剤と共に製剤化する組成物を含む。そのような製剤は、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤も含むことができる。そのような製剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ）などの粘膜の接着を補助する賦形剤と、ポリアクリル系コポリマー（例えば、カーボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４）などの放出の制御剤とを含むことができる。潤滑剤、流動促進剤（glidants）、香味剤、着色剤、および安定剤も、製造と使用を容易にするために添加することができる。
【０１４５】
鼻エーロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたはその他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または当該技術分野で知られているもののような他の可溶化剤または分散剤を含有することができる生理食塩水溶液を含む。
【０１４６】
非経口投与用の典型的な組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液などの非毒性でかつ非経口的に許容できる好適な希釈剤または溶剤、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリドおよびオレイン酸もしくはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む脂肪酸を含む他の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含有できる注射可能な溶剤または懸濁剤を含む。
【０１４７】
直腸投与用の典型的な組成物は、例えば、常温で固体であるが直腸腔中で液化および／または溶解して薬物を放出するカカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性（non-irritating）の賦形剤を含有できる坐剤を含む。
【０１４８】
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所的な担体を含む。
【０１４９】
任意の特定の被検体に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は変えることができ、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、被検体の種、年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事、投与の型および回数、排泄の度合い、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む種々の要因によって決まることが理解される。
【実施例】
【０１５０】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示す。しかしながら、それらを決して本発明を限定するものとして解釈してはならない。1ＨＮＭＲスペクトルは指定した構造と
一致した。ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ８カラム（ＬＣ−ＭＳ）を用いて、ネガティブイオンモード（ＥＳ−１）またはポジティブイオンモード（ＥＳ＋１）のターボ「イオンスプレー」を備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ１５０Ｅｘスペクトロメータに質量スペクトルを記録した。［３，５−クロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）］安息香酸メチルおよびメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシンの調製の適切な手順は、それぞれ、「新規な甲状腺レセプターのリガンドと方法」（"Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods. "）リ，Ｙ．−Ｌ．；リュー，Ｙ．；ヘッドフォーズ，Ａ．；マルム，Ｊ．；メリン，Ｃ．；チャン，Ｍ．（Li, Y. -L.; Liu, Y.; Hedfors, A.; Malm, J.; Mellin, C.; Zhang, M.）のW099/00353、PCT/EP98/04039 および「代謝疾患の治療に有効な甲状腺ホルモンベータ−レセプターリガンドである新規のジフェニルエーテル誘導体（"Novel diphenyl ether derivatives which are thyroid hormone beta-receptor ligands useful for treating metabolic disorders."）ハンゲラント，Ｊ．；チャン，Ｍ．；キャリンガル，
Ｙ．；リョーノ，Ｄ．；リ，Ｙ．−Ｌ．；マルム，Ｊ．；リュー，Ｙ．；ガルグ，Ｎ．；リッテン，Ｃ．；ガルシアコラーゾ，Ａ．Ｍ．；コーラー，Ｋ．（Hangeland, J.;Zhang,
M.; Caringal, Y.; Ryono, D.; Li, Y. -L. ; Malm, J.; Liu, Y.; Garg, N.; Litten, C.; Garcia Collazo, A. M.; Kohler, K.）WO00/039077、PCT/IB99/02084に見出すことができる。３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）−安息香酸の調製手順は、甲状腺レセプターのためのベンズアミドリガンド（"Benzamide ligands for the thyroid receptor"） リョーノ，デニス  Ｅ．（Ryono, Denis E.）WO01/94293、US6395784に見出すことができる。
＜実施例１＞
【０１５１】
Ｎ−３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ１）
（ａ）硝酸（２．８４ｍＬ、６５％）をベンゼン（２００ｍＬ）に溶解した［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（２．８４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた黄色の反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）に注ぎ出した。得られた有機相および水相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡い黄色の固体２．４０ｇを得た。固体をエタノール（１５０ｍＬ、９５．５％）に溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、純度８５％、７．１２ｇ
、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱還流した。１６時間後、亜ジチオン酸
ナトリウム（３．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の第２のバッチを反応混合物に添加した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）で中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡い黄色の固体を得た。黄色の固体を短いシリカプラグを通して濾過し、［３，５−ジクロロ−４−（３−アミノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル２．２ｇ（７５％）を得た。
【０１５２】
（ｂ）水（５ｍＬ）に溶解した亜硝酸ナトリウム（０．３０ｇ、１３ｍｍｏｌ）溶液に、［３，５−ジクロロ−４−（３−アミノ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）］安息香酸メチル（１．１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、および塩酸（７５ｍＬ、３７％）を激しく攪拌した混合溶液に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで水（５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１．４３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応の全過程中、フラスコ内部の温度を０℃で保った。室温に達した後、茶色がかった反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸水素ナトリウム（飽和溶液）で洗浄し、続いてチオ硫酸ナトリウム（飽和溶液）で洗浄した。有機相を濃縮して暗赤色の油性の残渣を得て、該残渣をカラム上で精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９５：５）、［３，５−ジクロロ−４−（３−ヨード−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル０．７８ｇ（７１％）を淡い黄色の塊として得た。
【０１５３】
（ｃ）［３，５−ジクロロ−４−（３−ヨード−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（０．５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．３０３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、およびジオキサンを、窒素ガス下、シュレンク（Schlenk)チューブ中で混合した。窒素ガス下でチューブにＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を添加して、反応混合物を１００℃で１６
時間加熱した。反応混合物を短いパッドのシリカを通して濾過し、濃縮した。暗色の残渣をカラム上で精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９５：５）、［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルフェノキシ）］安息香酸メチルおよび［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチルの８５：１５の比の混合物を得た。混合物を白色固体塊（０．２５０ｍｇ、５５％）として得て、次の工程でさらなる精製をせずに用いた。
【０１５４】
（ｄ）上記の［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルフェノキシ）］安息香酸メチルおよび［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（２５０ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加した。室温で９０分間攪拌した後、反応混合物を塩酸塩（１Ｎ）で酸性化し、水相および有機相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色固体塊０．２５０ｇを得て、該塊をグリシンメチルエステル（１６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１１８ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（２０ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１５０ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、およびトリエチル−アミン（０．２７２ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ出し、炭酸水素ナトリウムで中和した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で４回抽出し、回収した有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラム上で精製した（シリカゲル、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル７：３〜５：５）。これにより、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン１６５ｍｇ（６０％）を白色固体塊として得た。
【０１５５】
（ｅ）三フッ化ホウ素硫化ジメチル（１．４８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）をメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−メチルフェノキシ）−ベンゾイル］グリシン（１５５ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の攪拌溶液に４℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで氷水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をカラム上で精製し（ＭＰＬＣ、シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸、１／０／０〜９５／５／０．５の勾配溶出）、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン１１０ｍｇ（７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ４１０。
＜実施例２＞
【０１５６】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ２）
（ａ）三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｎ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解したメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（１１４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。得られた褐色の反応混合物を−２５℃で１６時間および４℃で２時間放置した。メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶液を−７０℃で添加し、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。これにより、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン１０７ｍｇをベージュ色の固体塊として得た。
【０１５７】
（ｂ）臭素（３３μＬ）を、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（２４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）、酢酸ナトリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および数滴の水をよく攪拌した混合溶液に滴下させて添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム（飽和）を添加し、黄色の混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、黄色の固体３３０ｍｇを得て、該固体をカラム上で精製した（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１００％ｎ−ヘプタンから２０％ｎ−ヘプタンおよび８０％酢酸エチルの混合液の勾配溶出）。これにより、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン２００ｍｇ（７０％）を白色固体塊として得た。
【０１５８】
（ｃ）水酸化リチウム（１Ｎ、９ｍＬ）をメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（１５０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（９ｍＬ）の混合溶液に室温で添加した。１６時間後、反応混合物を塩酸（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。シリカパッドを通して濾過することにより、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］−グリシンを定量的な収率で淡い黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ４７６。
＜実施例３＞
【０１５９】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ３）
（ａ）臭素（１３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−３−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１．０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および数滴の水をよく攪拌した混合溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、４０℃で９０分間加熱し、最後に室温で１６時間放置した。酢酸ナトリウム（
１７ｍｇ）および臭素（６μＬ）を添加し、反応混合物を２時間４０℃に加熱した。反応混合物を４℃で３日間放置した。チオ硫酸ナトリウム（飽和）を添加し、黄色の混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濃縮後、残渣をカラム上で精製し（ｈｐｌｃ、Ｃ8、アセトニトリル／水／ギ酸、２０／８０／０．５〜１００／０
／０の勾配溶出）、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−メトキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン１．０ｍｇ（２％）を得た。
【０１６０】
（ｂ）三フッ化ホウ素硫化ジメチル（１０μＬ、８０μｍｏｌ）をメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−メトキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（１．０ｍｇ、２．０μｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．５０ｍＬ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌し、次いで氷水で処理し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、淡い黄色の固体を得た。固体をカラム上で精製し（ＭＰＬＣ、シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸、１／０／０〜９５／５／０．５の勾配溶出）、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン０．９０ｍｇ（９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ４７６。
＜実施例４＞
【０１６１】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ４）
（ａ）アセトン（４０ｍＬ）に溶解した［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（６６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を次亜塩素酸カルシウム（５１５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、および酢酸（４ｍＬ）の攪拌混合溶液に５分間の間、０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで３０分間室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ出し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、水（３０ｍＬ）で４回洗浄し、濃縮した。残渣をカラム上で精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２〜９０：１０の勾配溶出）、［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル２４０ｍｇ（６０％）を得た。この工程で用いる次亜塩素酸カルシウムをｔ−ブチル次亜塩素酸塩に変換することができた。
【０１６２】
（ｂ）［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル、メタノール（２５ｍＬ）、および水酸化ナトリウム（６Ｎ、４ｍＬ）を室温で８時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮し、残渣をｎ−ヘプタンに溶解した。これにより、３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）安息香酸１３３ｍｇ（５８％）を白色固体として得た。
【０１６３】
（ｃ）塩酸グリシンメチルエステル（８３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、塩酸（１Ｎ、５．０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合溶液に注ぎ出し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出した。回収した有機相を乾燥し、水（１５ｍＬ）で４回洗浄し、有機相を濃縮し、残渣をカラム上で精製した（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９０：１０〜７５：２５の勾配溶出）。これにより、メチル−Ｎ−［３，５ジクロロ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）ベンゾイル］グリシン９０ｍｇ（５９％）を得た。
【０１６４】
（ｄ）三フッ化ホウ素硫化ジメチル（１．０ｍＬ）をメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（９０ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注ぎ出し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）で４回洗浄し、濃縮し、得られた残渣をカラム上で精製した（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸９４：６：０．６５）。これにより、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン５３ｍｇ（６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋１）：ｍ／ｚ４３４。
＜実施例５＞
【０１６５】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ５）
（ａ）［３，５−ジクロロ−４−（３−ヨード−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（調製に関しては実施例１ａおよび実施例１ｂを参照のこと）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍｌ）を１６時間１２０℃に加熱した。室温に達した後、暗色の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラム上で精製し（ＭＰＬＣ、シリカゲル、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：０〜９：１）、［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル６５ｍｇ（４１％）を得た。
【０１６６】
（ｂ）三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｎ、０．９３ｍＬ）をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）に溶解した［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（３２ｍｇ、８１μｍｏｌ）溶液に−７８℃で添加した。−２５℃で２０時間および室温で１６時間後、反応混合物を０℃で氷水でクエンチし、有機溶媒を蒸発により取り除いた。残渣を塩酸（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカパッドを通して濾過した。得られた黄色の固体をグリシンメチルエステル（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後に、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ出し、炭酸水素ナトリウムで中和した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出し、回収した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラム上で精製した（ＭＰＬＣ、シリカゲル、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１〜７：３）。これにより、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン１５ｍｇ（４２％）を白色固体塊として得た。
【０１６７】
（ｃ）三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｎ、０．１１ｍＬ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解したメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（７ｍｇ、１６μｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した後に氷水でクエンチした。有機溶媒を蒸発により取り除き、残った残渣を塩酸（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、シリカＳＰＥカラム上で精製することにより（０．５ｇ、３ｍＬ、勾配溶出：クロロホルム／メタノール／酢酸  １：０：０〜９８：２：０．５）、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−フェノキシ）ベンゾイル］グリシン３ｍｇ（４４％）を得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ４２１。
＜実施例６＞
【０１６８】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ６）
（ａ）ベンゼン（２００ｍｌ）に溶解した［３，５−ジクロロ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）］安息香酸メチル（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液に、硝酸（２．０７ｍｌ、６５％）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間さらに攪拌した。反応をＴＬＣ（６５：３５ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）でモニタリングし、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。得られた有機相および水相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をメタノールから結晶化し、［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）］安息香酸メチル１．８ｇ、（８０％）を得た。
【０１６９】
（ｂ）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）］安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｎ）で酸性化し、水相および有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をカラム上で精製し（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸
９８：２：０．３）、３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）安息香酸４１８ｍｇ（８６％）を得た。
【０１７０】
（ｃ）塩酸グリシンメチルエステル（２６２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した、３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）］安息香酸（４１８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、塩酸（１Ｎ、１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合溶液に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を乾燥し、水で洗浄し、有機相を濃縮し、残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２〜６０：４０の勾配溶出）、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェノキシ）ベンゾイル］グリシン３８０ｍｇ（７８％）を得た。
【０１７１】
（ｄ）酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解したメチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェノキシ）ベンゾイル］グリシン（３８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（４０ｍｇ）の混合溶液を、水素下（大気圧
）、室温で２４時間攪拌した。セライトを通す濾過によりＰｔ触媒を取り除き、濾過物を濃縮し、該濾過物をカラム上で精製して（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２〜６０：４０の勾配溶出）、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−アミノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］グリシン３２０ｍｇ（８９％）を得た。
【０１７２】
（ｅ）ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解したテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷やし、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−アミノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（１８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間さらに攪拌した。ジクロロメタンを窒素気流で取り除き、ｏ−キシレン（１０ｍＬ）を反応混合物に添加
した。反応混合物を１時間還流し、溶媒を取り除いた。粗反応混合物をカラム上で精製して（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２〜６０：４０の勾配溶出）、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］グリシン５０ｍｇ（２６％）を得た。
【０１７３】
（ｆ）三フッ化ホウ素硫化ジメチル（２．０ｍＬ）を、メチル−Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣をカラム上で精製して（ＨＰＬＣ、ＡＣＥ−Ｃ8、アセトニトリル／０．０５％ギ酸水溶液、５／９５〜６０／４０の勾
配溶出）、Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン５ｍｇ（２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ４１４。
＜実施例７＞
【０１７４】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−２−メチル−ベンゾイル］グリシン（Ｅ７）
（ａ）三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム（２．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ3（０．２８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３，５−ジクロロ−２−メチ
ル−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）−安息香酸（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を含有する１：１ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）中で２時間２０℃で攪拌した。ＨＰＬＣ分析によって所望の一臭素化フェノールへの変換が最適であることがいったん示されたら、反応物を、１ＮのＨＣｌ１５ｍＬの添加によりクエンチした。真空下でロータリーエバポレーターを用いて有機溶媒を取り除いた後、水性懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水した後、塩を濾過し、
その後に真空下でＥｔＯＡｃを取り除いた。得られた残渣から、０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏを用いた逆相Ｃ１８カラムから勾配溶出して精製した後に、３，５−
ジクロロ−２−メチル−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（４００ｍｇ）を得た。
【０１７５】
（ｂ）ＨＣｌガスを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（３７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液に通して５分間バブリングした。２０℃で２２時間攪拌した際、ＨＰＬＣ分析によりエステル化が完了したことが明らかになった。真空下で溶媒を取り除き、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した後、ＥｔＯＡｃ層を水で２回洗浄し、次いで塩水で洗浄した後にＭｇＳＯ4で脱水した。揮発物を除去することにより、粗製のメチル３，
５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸メチル３９１ｍｇが褐色の固体として得られ、さらなる精製は行わなかった。
【０１７６】
（ｃ）メチル３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸メチル（２６３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解した粉末の無水Ｋ3ＰＯ4（４７３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１３３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、Ａｒで１５分間フラッシュした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
を添加した。３時間還流した後、反応物を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。揮発物を取り除いた後に残った残渣に対してシリカゲルクロマトグラフィーで分画した。１：１次いで３：１のＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで段階的に溶出させることにより、メチル３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノ
キシ）安息香酸メチル１２５ｍｇはオレンジ色の発泡体として溶出した。
【０１７７】
（ｄ）５：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のメチル３，５−ジクロロ−２−メチル−４
−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸メチル（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ  Ｈ2Ｏ（６８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の
溶液を、Ｎ2下、２０℃で一晩攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化
してｐＨ１とした。得られた淡褐色の固体を濾過により回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、空気乾
燥して、３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸１１４ｍｇを得た。
【０１７８】
（ｅ）粗製の３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）安息香酸（１１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ攪拌溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（methyl glycinate hydrochloride）（７８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を
Ｎ2下で順次添加した。２０℃で２１時間攪拌した後、ＬＣＭＳ分析による出発物質の安
息香酸の検出により、グリシンメチルエステル塩酸塩８ｍｇおよびＥｔ3Ｎ１３ｍＬを添
加することとした。１ＮのＨＣｌ３ｍＬおよびＨ2Ｏ２５ｍＬで希釈することにより、３
時間後に反応が終了した。ＥｔＯＡｃで水相を３回抽出した後、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｈ2Ｏで２回および塩水で１回洗浄した後に、ＭｇＳＯ4で脱水した。濃縮により、粗グリシンアミド１６３ｍｇが生じ、該粗グリシンアミドをシリカゲルクロマトグラフィーで分画した。１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより、所望のＮ−（３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）グリシン酸メチル９６ｍｇがベージュ色の固体として溶出した。
【０１７９】
（ｆ）５：１ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロ−２−メチル−４
−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）グリシン酸メチル（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ  Ｈ2０（４６ｍｇ，１．０９
ｍｍｏｌ）をＮ2下で２０℃にて一晩攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、１ＮのＨＣｌで
酸性化してｐＨ１とした。ＥｔＯＡｃで水相を３回抽出した後、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水した。濃縮により、粗グリシンアミド９２ｍｇが生じ、該粗グリシンア
ミドを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製した。０．１％ＴＦＡを含有するＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで勾配溶出させることにより、所望のＮ−（３，５−ジクロロ−２
−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル）グリシン酸７２ｍｇが溶出した。
＜実施例８＞
【０１８０】
Ｎ−３，５−ジブロモ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ８）
実施例Ｅ８を、実施例Ｅ７に記載した手順と同様の手順により調製する。
＜実施例９＞
【０１８１】
Ｎ−［３，５−ジメチル−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ９）
実施例Ｅ９を、実施例Ｅ７に記載した手順と同様の手順により調製する。
＜実施例１０＞
【０１８２】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニル−アセチル］バリン（Ｅ１０）
（ａ）ベンゼン（１５０ｍＬ）に溶解した［３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピ
ル−４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）溶液に、硝酸（０．８１ｍＬ、６５％）を滴下して添加した。混合物を室温で１時間さらに攪拌した。反応をＴＬＣ（６５：３５ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）によりモニタリングし、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。得られた有機相および水相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗生成物をメタノールから結晶化し、［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１．１ｇ、（９９％）を得た。
【０１８３】
（ｂ）［３，５−ジブロモ−４−（５−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１．１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次亜硫酸ナトリウム（１．８５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。反応をＴＬＣ（６５：３５ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によりモニタリングし、完了したときに、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、ｎ−
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１：１）、［３，５−ジブロモ−４−（３−アミノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（４５７ｍｇ、４４％）を生じた。
【０１８４】
（ｃ）ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したテトラフルオロホウ酸ニトロソニウム（１２１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷やし、［３，５−ジブロモ−４−（３−アミノ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（４５７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。窒素ガスをフラッシュすることによりジクロロメタンを取り除き、ｏ−キシレン（１０ｍＬ）を残渣に添加した。反応混合物を１時間加熱還流し、有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラム上で精製し（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２から６０：４０の勾配溶出）、［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル２０５ｍｇ（４４％）を得た。
【０１８５】
（ｄ）テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３０ｍＬ、１Ｎ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、塩酸（１Ｎ）で酸性化し、水相および有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸９８：２：０．３）、３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸２１０ｍｇ（９９％）を得た。
【０１８６】
（ｅ）Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（１４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を脱水し、有機相を濃縮し、残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２から６０：４０の勾配溶出）、Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニルアセチル］バリネート２２４ｍｇ（８６％）を得た。
【０１８７】
（ｆ）三フッ化ホウ素硫化ジメチル（４．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解したＬ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−フェニルアセチル］バリン（２２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸９８：２：０．３）、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン９３ｍｇ（４４％）を得た。
＜実施例１１＞
【０１８８】
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニル−アセチル］フェニルグリシン（Ｅ１１）
（ａ）酢酸（４０ｍＬ）に溶解した３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、テトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（benzyltrimethylammonium tetrachloroiodate)（１．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濾過した。濾過物を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3（ａｑ）
、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラム上
で精製して（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸９８：２：０．３）、３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸８０２ｍｇ（５０％）得た。
【０１８９】
（ｂ）Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（６７４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０７ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の攪拌混合溶液に添加した。反応混合物を２４時間室温で攪拌し、塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。回収した有機相を脱水し、有機相を濃縮し、残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９８：２から６０：４０の勾配溶出）、Ｄ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシネート８００ｍｇ（７５％）を得た。
【０１９０】
（ｃ）三フッ化ホウ素硫化ジメチル（１０ｍＬ）を、Ｄ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−５−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）−フェニルアセチル］フェニルグリシネート（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）の攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、水に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、濃縮し、得られた残渣をカラム上で精製して（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸９８：２：０．３）、Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン３５０ｍｇ（４４％）を得た。
＜実施例１２＞
【０１９１】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニル−アセチル］バリン（Ｅ１２）
（ａ）［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ4（２５μｌ、０．２ｍｍ
ｏｌ）、トリオクチルアミン（０．７７ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５ｍＬ）を反応バイアル中で混合した。室温で２０分間攪拌した後、パラホルムアルデヒ
ド（０．２６４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応バイアルを密封し、温度を１０５℃に上げた。２０時間攪拌した後、反応物を氷水でクエンチし、塩酸（１Ｎ）で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮することにより、粗生成物を得た。残渣をカラム上で精製して（シリカ、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：０〜４：１）、［３，５−ジブロモ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１．０８ｇ（５１％）を得た。
【０１９２】
（ｂ）トリエチルシランを、［３，５−ジブロモ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（２４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。１２時間攪拌した後、反応混合物をトルエンと共沸させることにより濃縮した。残渣をカラム上で精製して（シリカ、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル９：１〜７：３）、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニル］酢酸メチル１９７ｍｇ（８４％）を得た。
【０１９３】
（ｃ）テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−フェニル］酢酸メチル（１９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２０ｍＬ、１Ｎ）の混合物を１０時間室温で攪拌した。反応混合物を低温の塩酸水溶液で中和し、続いて酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、水（２５ｍＬ）で４回洗浄し、アセトニトリルと共沸し蒸発させた。残渣をカラム上で精製して（シリカ、勾配溶出：クロロホルム／メタノール／酢酸１：０：０〜９０：１０：１）、３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニル］酢酸１６９ｍｇ（９０％）を得た。
【０１９４】
（ｄ）３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−フェニルアセチル］酢酸（０．４４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｌ−バリンメチルエステル（３２２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１７４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（９ｍＬ）の混合化合物を５分間室温で攪拌した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（２２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０１ｍＬ、１２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し
た。室温で１．７５時間攪拌した後、得られた反応混合物を水（１０ｍＬ）および塩酸（１０ｍｌ、１Ｎ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した後、粗生成物を短いシリカパッドを通して濾過した。クロマトトロン（chromatotron）上で精製することにより（シリカ、４ｍｍ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル６：４）、Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］バリネート２４０ｍｇ（４４％）を得た。
【０１９５】
（ｅ）Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）フェニルアセチル］バリネート（２４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の攪拌混合溶液に、水酸化リチウム（４ｍＬ、ＩＮ）を添加した。１時間攪拌した後、反応物のｐＨを塩酸（１Ｎ）で調整して１とした。有機相を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2
ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残渣をカラム上で精製して（ＭＰＬＣ、シリカ、勾配溶出：
クロロホルム／メタノール／酢酸１：０：０〜９８：２：０．３）、Ｌ−Ｎ−［３，５−
ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）フェニルアセチル］バリンの化合物を白色固体（０．１４ｇ、６０％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ５５４。
＜実施例１３＞
【０１９６】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン（Ｅ１３）
（ａ）３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニル酢酸（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ、０．２ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)（２２ｍｇ、０．０５
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。その後、反応物を塩酸（２ｍｌ、１Ｎ）で洗浄し、水層をクロロホルム（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2Ｓ
Ｏ4で脱水し、真空中で濃縮した。カラム上で精製することにより（シリカ、勾配溶出：
ｎ−ヘプタン／酢酸エチル４：１〜７：３）、Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシネート１６ｍｇ（７４％）を得た。
【０１９７】
（ｂ）Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシネート（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ、１Ｎ）により室温で１時間処理した。反応物を塩酸（１Ｎ）で酸性化し、有機相を真空中で取り除いた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した後、真空中で濃縮した。残渣をカラム上で精製し（ＨＰＬＣ、Ｃ８、勾配溶出：アセトニトリル／水（０．５％ギ酸）１：４から１：０）、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシンを白色固体（６ｍｇ、４１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ５８８。
＜実施例１４＞
【０１９８】
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］−フェニルグリシン（Ｅ１４）
（ａ）ビス−（４−メトキシフェニル）テトラフルオロホウ酸ヨードニウム（５．４８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および銅粉末（１．２５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を０℃に冷やした。攪拌中に、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３．１９ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６４ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を、アルミニム箔で覆った懸濁液に添加した。暗中で２０時間室温で攪拌した後、粗反応混合物を塩酸（１Ｎ）で洗浄し、相分離器（phase separator）（１ＳＴ）を用いて２相
に分離した。残った酸性の水相をクロロホルムで抽出し、回収した有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラム上で精製して（ＭＰＬＣ、シリカゲル、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：０〜４：１）、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル２．５ｇ（４５％）を得た。
【０１９９】
（ｂ）ＢＦ3−ＳＭｅ2（２４ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を、［３，５−ジブロモ−４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の攪拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を２０時間室温で攪拌し、続いて氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。相分離器で２層に分離し、残った水相を
酢酸エチルで抽出した。シリカパッドを通して濾過することにより、粗製の３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル酢酸を得た。残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（４ｍＬ）を反応物に注意深く添加した。１．５時間加熱還流した後、有機相を真空中で取り除き、残渣をクロロホルムに溶解した。有機相を水で洗浄し、濃縮し、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）−フェニル］酢酸メチル（１．８ｇ、７５％）をベージュ色の固体として得た。
【０２００】
（ｃ）ヘキサメチレンテトラミン（２６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル（３７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を９５℃で１６時間攪拌した後に室温に冷やした。塩酸（３ｍＬ、２Ｎ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機相を塩酸（２Ｎ）、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。残渣をカラム上で精製して（ＭＰＬＣ、シリカ、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：０〜４：１）、［３，５−ジブロモ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェノキシ）−フェニル］酢酸メチルを白色固体（１５０ｍｇ、３８％）として得た。
【０２０１】
（ｄ）［３，５−ジブロモ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェノキシ）−フェニル］酢酸メチル（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５．５ｍＬ）の混合化合物をトリエチルシラン（０．３４ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、共沸し蒸発させて（トルエン、ジクロロメタン）、残渣が得られ、該残渣をシリカパッドを通して濾過した。カラム上で精製することにより（ＭＰＬＣ、シリカ、勾配溶出：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル１：０〜４：１）、［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェノキシ）フェニル］酢酸メチル１１０ｍｇ（４６％）を得た。
【０２０２】
（ｅ）［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェノキシ）フェニル］酢酸メチル（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（７７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）の溶液を１００℃で２０時間攪拌した。反応溶液を塩酸（５ｍＬ、２Ｎ）で希釈し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した後、これをクロロホルムで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩酸（ｌ０ｍＬ、２Ｎ）で２回洗浄し、水（１０ｍＬ）、および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、シリカパッドを通して濾過し、［３，５−ジブロモ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェノキシ）フェニル］酢酸メチル６０ｍｇ（５０％）を得た。
【０２０３】
（ｆ）［３，５−ジブロモ−４−（３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェノキシ）フェニル］酢酸メチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）の攪拌混合物に、トリエチルシラン（６２μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、有機相を濃縮し、残渣を共沸し蒸発させて（トルエン）、粗製の［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチル６０ｍｇを得た。粗生成物を次の工程で用いた。水酸化リチウム（１．５ｍｌ、１Ｎ）を、粗製の［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］酢酸メチルおよびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を２時間室温で攪拌し、塩酸（１Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をカラム上で精製して（ＨＰＬＣ、Ｃ８、勾配溶出：アセトニトリル／水（０．５％ギ酸）１：４〜１：０）、３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル酢酸１６ｍｇ（両工程で１４％）を得た。
【０２０４】
（ｇ）３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル酢酸（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ、０．２ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル（１５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）を混合し、１時間室温で攪拌した後、４℃で２０時間保存した。反応混合物を塩酸（１Ｎ）で洗浄し、残った水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し、残渣をカラム上で精製して（シリカ、溶出：クロロホルム）、Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシネート１０ｍｇ（４７％）を得た。
【０２０５】
（ｈ）Ｌ−メチル−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシネート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（０．２５ｍＬ、１Ｎ）を添加した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、続いて１Ｍの塩酸（１Ｎ）をｐＨが１に達するまで添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濃縮し、分取ＴＬＣ上で精製した後（シリカ、溶出：クロロホルム／メタノール／酢酸９：１：０．１）、Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン５ｍｇ（５２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−１）：ｍ／ｚ５６０。
【０２０６】
実施例１〜６の化合物は、１．０〜１００ｎＭのＩＣ50の範囲での甲状腺受容体ベータに対する結合親和性を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月27日(2004.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ１）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ２）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ３）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ４）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ５）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ６）；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ７）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン（Ｅ１０）；
Ｄ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）フェニルアセチル］フェニルグリシン（Ｅ１１）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニルアセチル］バリン（Ｅ１２）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）フェニル−アセチル］フェニルグリシン（Ｅ１３）；
Ｌ−Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェノキシ）フェニルアセチル］−フェニルグリシン（Ｅ１４）;
Ｎ−［３，５−ジブロモ−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプ
ロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ８）；
Ｎ−［３，５−ジメチル−２−メチル−４−（３−メチル−４−ヒドロキシ−５−イソプロピルフェノキシ）ベンゾイル］グリシン（Ｅ９）
【請求項２】
薬物療法用である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に有効な塩を薬学的に許容可能な担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と、式Ｉの別の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質降下剤、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺様作用薬（thyroid mimetic）、
アナボリック剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤とを含有する医薬組成物。
【請求項６】
前記付加的な治療剤は、ビグアニド、グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト（dual agonist)、ＳＧＬＴ２阻害
剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ａＰ２阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、およびインスリンから成る群から選択される抗糖尿病剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記付加的な治療剤は、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダーグリタゾン（darglitazone）、ロシグリタゾン、およびインスリンから成る群から選択される抗糖尿病剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記付加的な治療剤は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取込み阻害剤、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、および食欲抑制剤から成る群から選択される肥満抑制剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記付加的な治療剤は、チアゾリジンジオン、ＭＴＰ阻害剤、スクワレンシンテターゼ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ+／胆汁共輸送体阻害剤、胆汁酸抑制剤、およびニコチ
ン酸またはその誘導体から成る群から選択される脂質低下剤である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療が必要な患者に請求項１に記載の化合物を治療有効量で投与することを含む、Ｔ3
調節遺伝子の発現に依存する疾患または代謝機能不全に関連する疾患を予防、阻害、または治療する方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を治療が必要な哺乳動物患者に治療有効量で投与することを含む、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、無症状甲状腺機能亢進症、非中毒性甲状腺腫、甲状腺癌、骨量、骨密度もしくは骨成長の減少、摂食障害、認知機能低下、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心
不全、または皮膚疾病もしくは皮膚疾患の進行または発症を治療または遅延する方法。
【請求項１２】
前記疾患は、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚疾患である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記皮膚疾病または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェシングにより引き起こされる術後挫傷、ケロイド症、線条（stria）、セリュライト、肌荒れ、光線性皮膚損
傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、デルニール病（Dernier's disease)、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹、および皮膚の瘢痕（skin carring）である請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの別の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質降下剤、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺様作用薬、アナボリック剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤を同時にまたは順次に治療有効量で投与することをさらに含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
レチノイドまたはビタミンＤアナログと組み合わせて請求項１に記載の化合物を哺乳動物患者に治療有効量で投与することを含む、皮膚疾病または皮膚疾患の進行または発症を治療または遅延する方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を治療が必要な哺乳動物患者に治療有効量で投与することを含む、肥満の進行または発症を治療または遅延する方法。
【請求項１７】
肥満抑制剤および食欲抑制剤から成る群から選択される、少なくとも１つの付加的な治療剤を同時にまたは順次に治療有効量で投与することをさらに含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記肥満抑制剤は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、その他の甲状腺受容体剤、および食欲抑制剤から成る群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｔ3調節遺伝子の発現に依存するあるいは代謝機能不全に関連する疾患を阻害または治
療する薬剤の調製における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記疾患は、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、無症状甲状腺機能亢進症、非中毒性甲状腺腫、甲状腺癌、骨量、骨密度または骨成長の低下、摂食障害、認知機能低下、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚疾病もしくは皮膚疾患から選択される請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記皮膚疾病または皮膚疾患は、皮膚萎縮症、レーザーリサーフェシングにより引き起こされる術後挫傷、ケロイド症、線条、セリュライト、肌荒れ、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、デルニール病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹、および皮膚の瘢痕から選択される請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの別の化合物、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ薬、抗高血圧剤、強心配糖体、コレステロール／脂質降下剤、食欲抑制
剤、骨吸収阻害剤、甲状腺様作用薬（thyromimetic）、アナボリック剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤を組み合わせる請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が皮膚疾病または皮膚疾患であり、レチノイドまたはビタミンＤアナログと組み合わせる請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患が肥満である請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
肥満抑制剤および食欲抑制剤から成る群から選択される少なくとも１つの付加的な治療剤を組み合わせる請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記肥満抑制剤は、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取込み阻害剤、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト、その他の甲状腺受容体剤、および食欲抑制剤から成る群から選択される請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物を含有する甲状腺ホルモン受容体の選択的アゴニストとして機能する医薬組成物。
【国際調査報告】
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