(57)【要約】本発明は、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置、特に、白血病および脊髄形成異常症候群の治療および／または予防処置用の薬物製造におけるスタウロスポリン誘導体の使用、および調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患処置のための医薬組成物の製造における式：
【化１】
2005507412.tif 000017
（ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して置換もしくは非置換のアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである；
ｎおよびｍは互いに独立して０以上４以下の数である；
Ｒ５は水素、それぞれの場合に２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環状もしくは炭素環状脂肪族基、またはそれぞれの場合に２０個までの炭素原子を有し、またそれぞれの場合に９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状もしくはヘテロ環状脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルである；
Ｘは２個の水素原子、１個の水素原子とヒドロキシ、Ｏ、または水素と低級アルコキシを意味する；
ＱおよびＱ’は独立して医薬的に許容し得る有機骨格または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである）
で示されるスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合にはその塩、またはその水素化誘導体の使用。
【請求項２】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患処置のための医薬組成物の製造における式：
【化２】
2005507412.tif 000018
（ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して置換もしくは非置換のアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである；
ｎおよびｍは互いに独立して０以上４以下の数である；
ｎ’およびｍ’は互いに独立して０以上４以下の数である；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は互いに独立して水素、それぞれの場合に２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環状もしくは炭素環状脂肪族基、それぞれの場合に２０個までの炭素原子を有し、またそれぞれの場合に９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状もしくはヘテロ環状脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルである；ただし、Ｒ４は存在しなくてもよい；
または、Ｒ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、Ｒ４はアシルではない；
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であり、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、それぞれの場合に上記基の一つである場合、ｐは１である；
Ｒ５は水素、それぞれの場合に２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環状もしくは炭素環状脂肪族基、またはそれぞれの場合に２０個までの炭素原子を有し、またそれぞれの場合に９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状もしくはヘテロ環状脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルである；
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−（低級アルキル）−アシル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである；
Ｘは２個の水素原子、１個の水素原子とヒドロキシ、Ｏ、または水素と低級アルコキシを意味する；
Ｚは水素または低級アルキルを意味する；
また、波線で示す２つの結合はいずれもＡ環に存在せずに、４個の水素原子が置換わっており、Ｂ環の２つの結合はそれぞれがそれぞれ平行する結合とともに二重結合を意味するか、または
波線で示す２つの結合はいずれもＢ環に存在せずに、合計４個の水素原子が置換わっており、Ａ環の２つの結合はそれぞれがそれぞれ平行する結合とともに二重結合を意味する；
または、Ａ環およびＢ環双方において、４つの波線結合はすべて存在せず、合計８個の水素原子が置換わっている）
で示されるスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合にはその塩の使用。
【請求項３】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患処置のための医薬組成物の製造における式Ｉ：
【化３】
2005507412.tif 000019
（ただし、式中、
ｍおよびｎはそれぞれ０である；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素、非置換の低級アルキルであるか、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびシアノから互いに独立して選択される基がモノもしくはジ置換した、特にモノ置換した低級アルキルであるか；または
Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり；
Ｒ３は部分式Ｒ０−ＣＯで示されるアシル（ただし、Ｒ０は低級アルキル、アミノ低級アルキル（ただし、アミノ基は未保護の形状で存在するか、または低級アルコキシカルボニルにより保護されている）、テトラヒドロピラニルオキシ低級アルキル、フェニル、イミダゾリル低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、ハロゲン低級アルキルフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、ピロリジノ低級アルキルフェニル、ピペラジノ低級アルキルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ低級アルキルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル）であるか；または
部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−で示されるアシル（ただし、Ｒ０は低級アルキル）であるか；または
部分式Ｒ０−ＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−で示されるアシル（ただし、Ｗは酸素であり、Ｒ０は以下の意味を有する：モルホリノ低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル）であるか；または
Ｒ３は低級アルキルフェニルスルホニル、代表的には４−トルエンスルホニルである；
Ｒ５は水素または低級アルキルである；
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味する；
Ｚはメチルまたは水素である）
で示されるスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合にはその塩の使用。
【請求項４】
白血病および脊髄形成異常症候群処置のための請求項１ないし３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群処置のための請求項１ないし３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患に罹患している哺乳動物の処置方法であって、ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性阻害量の請求項１ないし３のいずれか一つに記載のスタウロスポリン誘導体をかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群を処置するための請求項６記載の方法。
【請求項８】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患処置のための医薬組成物の製造における式（ＶII）：
【化４】
2005507412.tif 000020
で示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ [１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドの使用。
【請求項９】
白血病および脊髄形成異常症候群を処置するための請求項８記載の使用。
【請求項１０】
急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群を処置するための請求項８記載の使用。
【請求項１１】
式（ＶII）で示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ[１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドを含有してなる医薬製剤。
【請求項１２】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患に罹患している哺乳動物の処置方法であって、ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性阻害量の請求項８記載の式（ＶII）で示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ[１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドをかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
白血病および脊髄形成異常症候群を処置するための請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群を処置するための請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
治療有効量の式（ＶII）で示される化合物を、１週ないし６週間の期間の１週間に７回ないし４回またはその期間の約１００％ないし約５０％の日数、哺乳動物対象に投与し、引き続く１週ないし３週間は該薬剤を投与しないこととし、このサイクルを１ないし数サイクル繰り返すことを特徴とする請求項８ないし１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶII）で示される化合物の日用有効量が１日１００ｍｇないし３００ｍｇ、好ましくは２２０ｍｇないし２３０ｍｇ、最も好ましくは１日２２５ｍｇである請求項８ないし１５のいずれか一つに記載の使用または方法。
【請求項１７】
式（ＶII）で示される化合物を１日１回、２回または３回、１日の総用量１００ｍｇないし３００ｍｇ、好ましくは２２０ｍｇないし２３０ｍｇ、最も好ましくは１日２２５ｍｇ投与する請求項８ないし１６のいずれか一つに記載の使用または方法。
【請求項１８】
式（ＶII）で示される化合物を１日３回、１日の総用量２２０ｍｇないし２３０ｍｇ、好ましくは１日２２５ｍｇ、また好ましくは１回の投与に７０ｍｇないし８０ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇを投与する請求項８ないし１７のいずれか一つに記載の使用または方法。
【請求項１９】
パッケージ材料および当該パッケージ材料に含まれた請求項８記載の式（ＶII）で示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ[１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドまたはその医薬的に許容される塩を含んでなる製品であって、当該パッケージ材料が、式（ＶII）で示される当該化合物またはその医薬的に許容される塩を、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患に罹患している哺乳動物に、１００ｍｇないし３００ｍｇ、好ましくは２２０ｍｇないし２３０ｍｇ、最も好ましくは２２５ｍｇの量で、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の進行を阻害するための具体的な投薬計画に従って投薬すべきことを示す説明書を含んでなる製品。
【請求項２０】
白血病、特に急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群を処置するために、式（ＶII）で示される化合物を１日３回、１日の総用量２２０ｍｇないし２３０ｍｇ、好ましくは１日２２５ｍｇ、また好ましくは１回の投与に７０ｍｇないし８０ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇを投与する請求項１９に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置、特に、白血病および脊髄形成異常症候群の治療および／または予防処置のための薬物製造における式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、II、III、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶIIで示されるスタウロスポリン誘導体（以下、“スタウロスポリン誘導体”という）の使用、および調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置方法に関する。
【０００２】
本発明は、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置のための医薬組成物の製造における式：
【０００３】
【化１】
2005507412.tif 000002
【０００４】
（ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して置換もしくは非置換のアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである；
【０００５】
ｎおよびｍは互いに独立して０以上４以下の数である；
Ｒ５は水素、それぞれの場合に２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環状もしくは炭素環状脂肪族基、またはそれぞれの場合に２０個までの炭素原子を有し、またそれぞれの場合に９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状もしくはヘテロ環状脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルである；
Ｘは２個の水素原子、１個の水素原子とヒドロキシ、Ｏ、または水素と低級アルコキシを意味する；
【０００６】
ＱおよびＱ’は独立して医薬的に許容し得る有機骨格または水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである）
で示されるスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合にはその塩、またはその水素化誘導体の使用の関する。
【０００７】
本明細書にて使用する場合の“有機骨格”とは、薬理学的に許容し得る有機化学構造をいい、これらに限定されるものではないが、例えば、ヒドロカルビル基またはアシル基であり、これらの基は好ましくは最大３０個の炭素原子を有する。
ヒドロカルビル基（炭化水素基）は、非環式（脂肪族）、炭素環状または炭素環状−鎖状炭化水素基であり、好ましくは炭素原子の最大総数３０個、特に１８個を有し、飽和または不飽和で、置換または非置換であってもよい。この基はまた１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、同一または異なるヘテロ原子、例えば、特に酸素、イオウおよび窒素などを非環式および／または環状部分に含んでいてもよい；後者の場合、該基はヘテロ環状基（ヘテロシクリル基）またはへテロ環状−鎖状基という。
【０００８】
不飽和基とは１個以上の、特に共役および／または孤立した多重結合（二重結合および／または三重結合）を含む基である。“環状基”という用語は芳香族基、例えば、少なくとも１個の６員炭素環状環または１個の５員ないし８員のヘテロ環状環が最大数の非集積二重結合を含む基を含む。少なくとも１個の環が６員の芳香環（いわゆるベンゼン環）の形状にある炭素環状基はアリール基という。非環状非置換炭化水素基とは、特に直鎖または分枝の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカンジエニルまたはアルキニル基である。対応する不飽和基において、二重結合は特に自由原子価に対しアルファ位置よりも高い位置に位置する。
【０００９】
炭素環状炭化水素基は、特に、モノ−、ビ−または多環状シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルカジエニル基、または相当するアリール基である。好適な基は最大１４個、特に１２個の環炭素原子を有し、また３員ないし８員の、好ましくは５員ないし７員の、特に６員の環をもつ基である；これらの基はまた１個以上、例えば、２個の非環状基、例えば、上記の基、とりわけ低級アルキル基、または他の炭素環状基を担持し得る。炭素環状−鎖状基は、鎖状基、特に最大１０個、好ましくは最大６個の炭素原子を担持する基、例えば、メチル、エチルまたはビニルなどが、１個以上の炭素環状基、選択肢として上記定義の芳香族基を担持する基である。特に言及すべきは、シクロアルキル低級アルキルおよびアリール低級アルキル基について、また該環および／または鎖に不飽和を有するその類似体で、該鎖の末端炭素原子に該環を担持するものについてである。
【００１０】
非環式（脂肪族）または炭素環状基間のリンカーは、これらに限定されるものではないが、直鎖または分枝の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、または低級アルキニル基、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、−Ｏ−、−Ｓ−、カルボニル、カルボニルジオキシ、−ＮＯ−、−ＳＯ−、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルから選択し得る。
【００１１】
本発明は特に調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患処置のための医薬組成物の製造における式：
【００１２】
【化２】
2005507412.tif 000003
【００１３】
（式（II）で示される化合物は式（Ｉ）で示される化合物の部分的に水素化された誘導体である）
【００１４】
【化３】
2005507412.tif 000004
【００１５】
（ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して置換もしくは非置換のアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである；
【００１６】
ｎおよびｍは互いに独立して０以上４以下の数である；
ｎ’およびｍ’は互いに独立して０以上４以下の数である；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ１０は互いに独立して水素、それぞれの場合に２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環状もしくは炭素環状脂肪族基、それぞれの場合に２０個までの炭素原子を有し、またそれぞれの場合に９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状もしくはヘテロ環状脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルである；ただし、Ｒ４は存在しなくてもよい；
または、Ｒ３は３０個までの炭素原子を有するアシルであり、Ｒ４はアシルではない；
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であり、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、それぞれの場合に上記基の一つである場合、ｐは１である；
【００１７】
Ｒ５は水素、それぞれの場合に２９個までの炭素原子を有する脂肪族、炭素環状もしくは炭素環状脂肪族基、またはそれぞれの場合に２０個までの炭素原子を有し、またそれぞれの場合に９個までのヘテロ原子を有するヘテロ環状もしくはヘテロ環状脂肪族基、または３０個までの炭素原子を有するアシルである；
【００１８】
Ｒ７、Ｒ６およびＲ９はアシルまたは−（低級アルキル）−アシル、置換もしくは非置換のアルキル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化したヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、置換メルカプト、カルボキシ、カルボニル、カルボニルジオキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、置換スルホニル、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルである；
【００１９】
Ｘは２個の水素原子、１個の水素原子とヒドロキシ、Ｏ、または水素と低級アルコキシを意味する；
Ｚは水素または低級アルキルを意味する；
また、波線で示す２つの結合はいずれもＡ環に存在せずに、４個の水素原子が置換わっており、Ｂ環の２つの結合はそれぞれがそれぞれ平行する結合とともに二重結合を意味するか、または
波線で示す２つの結合はいずれもＢ環に存在せずに、合計４個の水素原子が置換わっており、Ａ環の２つの結合はそれぞれがそれぞれ平行する結合とともに二重結合を意味する；
または、Ａ環およびＢ環双方において、４つの波線結合はすべて存在せず、合計８個の水素原子が置換わっている）
で示されるスタウロスポリン誘導体、または少なくとも１個の塩形成基が存在する場合にはその塩の使用に関する。
【００２０】
本明細書において上記および下記に使用される一般的術語および定義は、好ましくは以下のとおりである。
接頭語の“低級”とは、その関連する基が、好ましくは最大７個までの炭素原子、特に最大４個までの炭素原子を有することを意味する。
低級アルキルとは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルであり、さらにはペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。
【００２１】
非置換または置換アルキルとは、好ましくはＣ１−Ｃ２０アルキル、特に低級アルキル、代表的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルであり、これらは非置換であるか、または特にハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ６−Ｃ１４アリール（フェニルまたはナフチルなど）、ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ（低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシまたはフェニルオキシなど）、エステル化ヒドロキシ（低級アルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシなど）、アミノ、モノ−もしくはジ置換のアミノ（低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（フェニル低級アルキル）アミノなど）、シアノ、メルカプト、置換メルカプト（低級アルキルチオなど）、カルボキシ、エステル化カルボキシ（低級アルコキシカルボニルなど）、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル（Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル）、スルホ、置換スルホ（低級アルカンスルホニルまたは低級アルコキシスルホニルなど）、アミノスルホニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニル（Ｎ−低級アルキルスルホニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニルなど）などが置換している。
【００２２】
ハロゲンとは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、とりわけフッ素または塩素である。
エーテル化ヒドロキシとは、特に低級アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ（フェニルオキシなど）、またはＣ６−Ｃ１４アリール低級アルコキシ（ベンジルオキシなど）である。
エステル化ヒドロキシとは、好ましくは、低級アルカノイルオキシまたはＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ（ベンゾイルオキシなど）である。
【００２３】
モノ−またはジ置換のアミノとは特に低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール低級アルキル、低級アルカノイル、またはＣ６−Ｃ１４アリールカルボニルがモノ置換またはジ置換したアミノである。
置換メルカプトとは特に低級アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１４アリール低級アルキルチオ、低級アルカノイルチオ、またはＣ６−Ｃ１４アリール低級アルカノイルチオである。
エステル化カルボキシとは特に低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール低級アルコキシカルボニル、またはＣ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニルである。
【００２４】
Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルとは特に低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール低級アルキルがＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換したカルバモイルである。
置換スルホニルとは特にトルエンスルホニルなどのＣ６−Ｃ１４アリールスルホニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール低級アルカンスルホニルまたは低級アルカンスルホニルである。
Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニルとは特に低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール低級アルキルがＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換したアミノスルホニルである。
【００２５】
Ｃ６−Ｃ１４アリールは、フェニル、ナフチル、フルオレニル、またはインデニルなど、環系に６個ないし１４個の炭素原子をもつアリール基であって、非置換であるか、または特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニル低級アルキル）アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル、またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニルが置換している。
【００２６】
指数ｎおよびｍはそれぞれの場合に、好ましくは１、２または特に０である。一般に、式（Ｉ）において、ｎおよびｍがそれぞれの場合に０（ゼロ）である化合物がとりわけ好ましい。
【００２７】
２９個までの炭素原子をもつ脂肪族炭水化物基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０（非環状置換基が置換し、好ましくは最大１８個、特に最大１２個、原則として７個未満の炭素原子を有する）は、飽和または不飽和でもよく、また非置換であるか、または非環状置換基が置換した直鎖もしくは分枝の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、または低級アルキニル基である。低級アルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルであり、さらにはｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、およびｎ−ヘプチルである；低級アルケニルとは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルである；低級アルカジエニルとは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルである；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和基において、二重結合は特に自由原子価に関してα位置よりも高い位置に位置している。置換基は特にＲ０の置換基として以下に定義したアシル基、好ましくはカルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルなどの遊離もしくはエステル化したカルボキシ、シアノまたはジ低級アルキルアミノである。
【００２８】
２９個までの炭素原子をもつ炭素環状または炭素環状脂肪族基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、それぞれの場合に、特に芳香族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、または芳香族−脂肪族基であって、非置換の形状で存在するか、またはＲ０の置換基として以下に引用した基が置換していてもよい。芳香族基（アリール基）Ｒ３またはＲ４は特にフェニル、また１−もしくは２−ナフチルなどのナフチル、特に４−ビフェニリルなどのビフェニリル、さらにアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個以上の飽和環を有するその芳香族類似体であり、該基は非置換の形状で存在するか、またはＲ０の置換基として以下に引用した基が置換していてもよい。好適な芳香族−脂肪族基はアリール低級アルキルおよびアリール低級アルケニル基であり、例えば、末端にフェニル基をもつフェニル低級アルキルまたはフェニル低級アルケニル、例えば、ベンジル、フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリチル、およびシンナミル、さらに１−または２−ナフチルメチルである。低級アルキルなどの鎖状基を担持するアリール基について、具体的に例示し得るのは、さまざまな状態のメチル基をもつｏ−、ｍ−およびｐ−トリルおよびキシリル基である。
【００２９】
２９個までの炭素原子をもつ環状脂肪族基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、特に置換または好ましくは非置換のモノ−、ビ−もしくは多環状シクロアルキル−、シクロアルケニル−、またはシクロアルカジエニル基である。好ましいのは環内炭素数が最大１４個、特に１２個をもつ基であって、３員ないし８員環、好ましくは５員ないし７員環、とりわけ６員環であり、該環は１個以上の、例えば、２個の脂肪族炭化水素基、例えば、上記例示の基、とりわけ低級アルキル基または他の環状脂肪族基を担持し得る。好適な置換基はＲ０について以下に例示した非環式置換基である。
【００３０】
２９個までの炭素原子をもつ環状脂肪族−脂肪族基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、特に最大炭素原子数７個の非環式基、好ましくは４個のもの、具体的には、メチル、エチル、およびビニルなどの非環式基が上記定義の１個以上の環状脂肪族基を担持する基である。特に考慮すべきものは、シクロアルキル低級アルキル基、ならびにその類似体であって、環内および／または鎖内に不飽和を有するが芳香族ではないもの、また鎖上の末端炭素原子に該環を担持するものである。好適な置換基はＲ０について以下に例示した非環式置換基である。
【００３１】
それぞれ２０個までの炭素原子およびそれぞれ９個までのヘテロ原子をもつヘテロ環状基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、単環状であるが、二環状もしくは多環状でもよい、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサアザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環状−の芳香性を有する環状基、ならびに対応する部分的にまたは特に全体として飽和のこのタイプのヘテロ環状基であって、これらの基は、要すれば、さらに非環式、炭素環状またはへテロ環状基を有していてもよく、および／または官能基、好ましくは脂肪族炭化水素基の置換基として上に例示した官能基がモノ−、ジ−またはポリ−置換していてもよい。とりわけこれらの基は窒素、酸素またはイオウをもつ置換または非置換の単環状基、例えば、２−アジリジニル基、また特にこのタイプの芳香族基、例えば、ピリル（例、２−ピリルまたは３−ピリル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、さらにチエニル（例、２−または３−チエニル）、またはフリル（例、２−フリル）である；
【００３２】
酸素、イオウまたは窒素原子をもつ類似の二環性基は、例えば、インドリル（代表的には２−または３−インドリル）、キノリル（代表的には２−または４−キノリル）、イソキノリル（代表的には３−または５−イソキノリル）、ベンゾフラニル（代表的には２−ベンゾフラニル）、クロメニル（代表的には３−クロメニル）、またはベンゾチエニル（代表的には２−または３−ベンゾチエニル）である；数個のヘテロ原子をもつ好適な単環式および二環式基は、例えば、イミダゾリル（代表的には２−または４−イミダゾリル）、ピリミジニル（代表的には２−または４−ピリミジニル）、オキサゾリル（代表的には２−オキサゾリル）、イソキサゾリル（代表的には３−イソキサゾリル）、またはチアゾリル（代表的には２−チアゾリル）、およびベンズイミダゾリル（代表的には２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（代表的には２−ベンゾオキサゾリル）、またはキナゾリル（代表的には２−キナゾリル）である。適切な部分的にまたは特に完全に飽和の類似基もまた考慮し得る；例えば、２−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジニル、２−、３−または４−ピペリジル、およびさらに２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルおよびＮ−モノまたはＮ，Ｎ’−ビス低級アルキル−２−ピペラジニル基である。これらの基はまた１個以上の非環式、炭素環状またはへテロ環状基、特に上記の基を担持し得る。ヘテロ環状基Ｒ３またはＲ４の自由原子価はそれらの炭素原子の１つから発したものでなければならない。ヘテロシクリルは非置換であるか、または１個以上の、好ましくは１個または２個のＲ０について以下に例示した置換基が置換していてもよい。
【００３３】
ヘテロ環状−脂肪族基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、特に最大７個の炭素原子、好ましくは最大４個の炭素原子を有する低級アルキル基、例えば、上記例示のものであって、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環状基、例えば、前項にて例示した基を担持する低級アルキル基であり、当該へテロ環状の環はその窒素原子の１つによって該脂肪族鎖に結合し得る。好適なヘテロ環状−脂肪族基Ｒ１は、例えば、イミダゾール−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、およびピリジン−３−イルメチルである。ヘテロシクリルは非置換であるか、または１個以上の、好ましくは１個または２個のＲ０について以下に例示した置換基が置換していてもよい。
【００３４】
それぞれ２０個までの炭素原子およびそれぞれ１０個までのヘテロ原子をもつヘテロ脂肪族基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０は、１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、特に酸素、イオウおよび窒素などの同一または異なるヘテロ原子を含む脂肪族基である。特に好ましいヘテロ脂肪族基Ｒ１の配列は、１個以上の炭素原子が、数個（特に２個）の炭素原子によって互いに好適に隔てられている酸素原子により好適な鎖状のアルキル内で置き換えられているオキサアルキル基の形状を採り、結果として繰返しの基、要すれば多回繰返し基（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）ｑ（ただし、ｑ＝１〜７）を形成する。
【００３５】
アシル以外のＲ３、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１０として特に好適な基は、低級アルキル、特にメチルまたはエチル；低級アルコキシカルボニル低級アルキル、とりわけメトキシカルボニルメチルまたは２−（tert−ブトキシカルボニル）エチル；カルボキシ低級アルキル、とりわけカルボキシメチルまたは２−カルボキシエチル；またはシアノ低級アルキル、とりわけ２−シアノエチルである。
【００３６】
炭素原子３０個までのアシル基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、またはＲ１０は、要すれば機能的に改変したカルボン酸、有機スルホン酸、または要すればエステル化したピロ−もしくはオルトリン酸から誘導する。
【００３７】
Ａｃ１と示し、要すれば機能的に改変したカルボン酸から誘導されるアシルは、特に部分式Ｙ−Ｃ(＝Ｗ)−で示される基である［式中、Ｗは酸素、イオウまたはイミノであり、Ｙは水素、炭素原子数２９個までのヒドロカルビルＲ０、ヒドロカルビルオキシＲ０−Ｏ−、アミノ基もしくは置換アミノ基、特に式Ｒ０ＨＮ−またはＲ０Ｒ０Ｎ−で示される基である（式中、Ｒ０基は互いに同一または異なってもよい）］。
【００３８】
ヒドロカルビル（炭化水素基）Ｒ０は非環式（脂肪族）、炭素環状、または炭素環状−鎖状（非環式）炭化水素基であり、それぞれ炭素原子２９個、特に１８個、好ましくは１２個を有する基で、飽和であるか、不飽和であり、また非置換であるか、または置換基を有する。この基はその鎖状および／または環状部分に、１個、２個またはそれ以上の炭素原子の代わりに、特に酸素、イオウおよび窒素などの同一または異なるヘテロ原子を含み得る；後者の場合、この基はヘテロ環状基（ヘテロシクリル基）またはへテロ環状−非環式基と記載する。
【００３９】
不飽和基とは、１個以上の、特に共役および／または孤立した多重結合（二重または三重結合）を有する基である。環状基という術語は、共役二重結合をもつ芳香族および非芳香族基をも含み、例えば、少なくとも１個の６員炭素環状または５員ないし８員のヘテロ環状の環が、最大数の非集積二重結合を有する基である。炭素環状基は、少なくともその１個の環が６員の芳香環（すなわち、ベンゼン環）として存在する場合、アリール基と定義する。
【００４０】
非環式の非置換炭化水素基Ｒ０は、具体的には直鎖または分枝の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルカジエニル、または低級アルキニル基である。低級アルキルＲ０は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルであり、さらにはｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、およびｎ−ヘプチルである；低級アルケニルとは、例えば、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−または３−メタリルおよび２−または３−ブテニルである；低級アルカジエニルとは、例えば、１−ペンタ−２,４−ジエニルである；低級アルキニルは、例えば、プロパルギルまたは２−ブチニルである。対応する不飽和基において、二重結合は特に自由原子価に関してα位置よりも高い位置に位置している。
【００４１】
炭素環状炭化水素基Ｒ０は、具体的には単環、二環、または多環状シクロアルキルまたはシクロアルカジエニル基、または相当するアリール基である。好適な基としては、最大１４個、特に１２個の環炭素原子を有し、また３員ないし８員の、好ましくは５員ないし７員の、特に６員の環をもつ基である；これらの基はまた１個以上、例えば、２個の非環状基、例えば、上記例示の基、とりわけ低級アルキル基、または他の炭素環状基を担持し得る。炭素環状−鎖状基は、非環状基、特に最大７個、好ましくは最大４個の炭素原子を担持する基、例えば、メチル、エチルおよびビニルなどは、１個以上の炭素環状基、要すれば上記定義の芳香族基を担持する基である。特に言及すべきは、シクロアルキル低級アルキルおよびアリール低級アルキル基について、また該環および／または鎖に不飽和を有するその類似体で、該鎖の末端炭素原子に該環を担持するものについてである。
【００４２】
シクロアルキルＲ０は特に３個ないし１０個以下の炭素原子を有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびにビシクロ［２，２，２］オクチル、２−ビシクロ［２，２，２］ヘプチル、およびアダマンチルであり、これらには１個、２個またはそれ以上の、例えば、低級アルキル、特にメチル基が置換していてもよい；シクロアルケニルとは、すでに例示した単環状シクロアルキル基の１−、２−または３位に二重結合を有する基である。シクロアルキル−低級アルキルまたは−低級アルケニルとは、例えば、上記例示のシクロアルキル基の一つが置換した−メチル、−１−もしくは−２−エチル、−１−もしくは−２−ビニル、−１−、−２−もしくは−３−プロピル、または−アリルであり、該直鎖の末端に置換したものが好ましい。
【００４３】
アリール基Ｒ０は、具体的にはフェニルであり、さらに１−または２−ナフチルなどのナフチル、特に４−ビフェニルなどのビフェニル、さらにアントリル、フルオレニルおよびアズレニル、ならびに１個以上の飽和環をもつその芳香族類似体である。好適なアリール−低級アルキルおよび−低級アルケニル基は、例えば、末端にフェニル基をもつフェニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルケニル基、例えば、ベンジル、フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、トリチル、およびシンナミル、さらに１−または２−ナフチルメチルである。アリールは非置換であるか、または置換基を有してもよい。
【００４４】
ヘテロ環状−非環式基を包含するヘテロ環状基は、単環状であるが、二環状もしくは多環状でもよい、アザ−、チア−、オキサ−、チアザ−、オキサアザ−、ジアザ−、トリアザ−、またはテトラアザ環状の芳香性を有する環状基、ならびに対応する部分的にまたは特に全体として飽和のこのタイプのヘテロ環状基である；上記の炭素環状またはアリール基の場合、これらの基は、要すれば、例えば、さらに非環式、炭素環状またはへテロ環状基を有していてもよく、および／または官能基がモノ−、ジ−またはポリ−置換していてもよい。ヘテロ環状−非環式基の非環状部分は、例えば、対応する炭素環状−鎖状（非環式）基について示した意味を有する。より具体的に、これらの基は窒素、酸素またはイオウ原子を有する置換または非置換の単環状基であり、例えば、２−アジリジニル基、また特にこのタイプの芳香族基、例えば、ピロリル（例、２−ピロリルまたは３−ピロリル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、さらにチエニル（例、２−または３−チエニル）、またはフリル（例、２−フリル）である；
【００４５】
酸素、イオウまたは窒素原子をもつ類似の二環性基は、例えば、インドリル（代表的には２−または３−インドリル）、キノリル（代表的には２−または４−キノリル）、イソキノリル（代表的には３−または５−イソキノリル）、ベンゾフラニル（代表的には２−ベンゾフラニル）、クロメニル（代表的には３−クロメニル）、またはベンゾチエニル（代表的には２−または３−ベンゾチエニル）である；数個のヘテロ原子をもつ好適な単環式および二環式基は、例えば、イミダゾリル（代表的には２−イミダゾリル）、ピリミジニル（代表的には２−または４−ピリミジニル）、オキサゾリル（代表的には２−オキサゾリル）、イソキサゾリル（代表的には３−イソキサゾリル）、またはチアゾリル（代表的には２−チアゾリル）、およびベンズイミダゾリル（代表的には２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（代表的には２−ベンゾオキサゾリル）、またはキナゾリル（代表的には２−キナゾリル）である。適切な部分的にまたは特に完全に飽和の類似基もまた考慮し得る；例えば、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または３−ピロリジル、２−、３−または４−ピペリジル、およびさらに２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、およびＮ，Ｎ’−ビス低級アルキル−２−ピペラジニル基である。これらの基はまた１個以上の非環式、炭素環状またはへテロ環状基、特に上記の基を担持し得る。ヘテロ環状−非環式基は特に最大７個の炭素原子、好ましくは最大４個の炭素原子をもつ非環状基、例えば、上記例示のものから誘導され、１個、２個またはそれ以上のヘテロ環状基、例えば、上記例示の基を担持していてもよく、該環はその窒素原子の一つにより脂肪族鎖に結合していてもよい。
【００４６】
すでに言及したように、ヒドロカルビル（ヘテロシクリルを含む）には１個、２個またはそれ以上の同一または異なる置換基（官能基）が置換していてもよい；１個以上の以下の置換基が想定される：低級アルキル；遊離、エーテル化およびエステル化ヒドロキシル基；カルボキシ基およびエステル化カルボキシ基；メルカプト−および低級アルキルチオ−および要すれば置換基を有するフェニルチオ基；ハロゲン原子、代表的には塩素とフッ素であるが、臭素およびヨウ素も含む；ハロゲン−低級アルキル基；ホルミル（すなわち、アルデヒド）およびケト基の形状で存在するオキソ基、またその対応するアセタールまたはケタール；アジド基；ニトロ基；シアノ基；一級、二級および好ましくは三級のアミノ基、アミノ低級アルキル、モノ−またはジ−置換アミノ低級アルキル、常用の保護基（特に低級アルコキシカルボニル、代表的にはtert−ブチルカルボニル）により保護された一級または二級のアミノ基、低級アルキレンジオキシ、またさらに遊離のまたは機能的に改変したスルホ基、代表的には遊離の形状または塩として存在するスルファモイルまたはスルホ基。該ヒドロカルビル基は、遊離であるか、または１個もしくは２個のシアノ基を担持するカルバモイル、ウレイド、またはグアニジノ基、およびシアノ基を担持し得る。用語“基”の上記の使用は個々の基にも当てはまる。
【００４７】
ハロゲン−低級アルキルは、好ましくは１〜３個のハロゲン原子を含む；好適な基はトリフルオロメチルまたはクロロメチルである。
【００４８】
ヒドロカルビルに置換基として存在するエーテル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルコキシ基、代表的には、メトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−、イソプロポキシ−、ブトキシ−およびtert−ブトキシ基であり、特に、以下の置換基を有していてもよい；
（ｉ）へテロシクリル：ヘテロシクリルは好ましくは４個ないし１２個の環内原子を有し、不飽和であるか、または部分的にもしくは全体が飽和されていてもよく、窒素、酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を含み、具体的にはピロリル（例、２−ピロリルまたは３−ピロリル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、さらにチエニル（例、２−または３−チエニル）、またはフリル（例、２−フリル）、さらにはインドリル（代表的には２−または３−インドリル）、キノリル（代表的には２−または４−キノリル）、イソキノリル（代表的には３−または５−イソキノリル）、ベンゾフラニル（代表的には２−ベンゾフラニル）、クロメニル（代表的には３−クロメニル）、ベンゾチエニル（代表的には２−または３−ベンゾチエニル）；イミダゾリル（代表的には１−または２−イミダゾリル）、ピリミジニル（代表的には２−または４−ピリミジニル）、オキサゾリル（代表的には２−オキサゾリル）、イソキサゾリル（代表的には３−イソキサゾリル）、チアゾリル（代表的には２−チアゾリル）、ベンズイミダゾリル（代表的には２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（代表的には２−ベンゾオキサゾリル）、キナゾリル（代表的には２−キナゾリニル）、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、またはＮ，Ｎ’−ビス低級アルキル−２−ピペラジニル基である；また、さらに
（ii）ハロゲン原子：例えば、特に２−位にモノ−、ジ−またはポリ−置換したハロゲン原子、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−クロロエトキシ、または２−ヨードエトキシ基である；または
（iii）ヒドロキシまたは（iv）低級アルコキシ基：それぞれ特に２−位に好適にモノ置換された基、例えば、２−メトキシエトキシ基である。
【００４９】
かかるエーテル化ヒドロキシル基はまた非置換であるかまたは置換基を有するフェノキシ基およびフェニル低級アルコキシ基であり、たとえば、具体的にはベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシおよびトリフェニルメトキシ（トリチルオキシ）、ならびにヘテロシクリルオキシ基である；該へテロシクリルは好ましくは４〜１２個の環内原子を有し、非飽和であるかまたは部分的もしくは全体として飽和であり、単環性または二環性であり、窒素、酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を含み、最も具体的にはピロリル（例、２−ピロリルまたは３−ピロリル）、ピリジル（例、２−、３−または４−ピリジル）、さらにチエニル（例、２−または３−チエニル）、またはフリル（例、２−フリル）、さらにはインドリル（代表的には２−または３−インドリル）、キノリル（代表的には２−または４−キノリル）、イソキノリル（代表的には３−または５−イソキノリル）、ベンゾフラニル（代表的には２−ベンゾフラニル）、クロメニル（代表的には３−クロメニル）、ベンゾチエニル（代表的には２−または３−ベンゾチエニル）；イミダゾリル（代表的には１−または２−イミダゾリル）、ピリミジニル（代表的には２−または４−ピリミジニル）、オキサゾリル（代表的には２−オキサゾリル）、イソキサゾリル（代表的には３−イソキサゾリル）、チアゾリル（代表的には２−チアゾリル）、ベンズイミダゾリル（代表的には２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（代表的には２−ベンゾオキサゾリル）、キナゾリル（代表的には２−キナゾリル）、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、またはＮ，Ｎ’−ビス低級アルキル−２−ピペラジニル基である；とりわけ、２−または４−テトラヒドロピラニルオキシである。
【００５０】
この状況において、エーテル化ヒドロキシル基はシリル化ヒドロキシル基も包含するものであり、代表的には例えば、トリ低級アルキルシリルオキシ、代表的にはトリメチルシリルオキシおよびジメチルtert−ブチルシリルオキシ、またはフェニルジ低級アルキルシリルオキシおよび低級アルキルジフェニルシリルオキシを包含する。
【００５１】
ヒドロカルビルに置換基として存在するエステル化ヒドロキシル基は、例えば、低級アルカノイルオキシである。
ヒドロカルビルに置換基として存在するカルボキシル基は、その水素原子が上記に特定した水素基の１個、好ましくは低級アルキル−またはフェニル−低級アルキル基と置換わっている基である；エステル化カルボキシル基の例は低級アルコキシカルボニルまたは要すればフェニル部分に置換基を有するフェニル−低級アルコキシカルボニルであり、具体的には、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、およびベンジルオキシカルボニル基、ならびにラクトン化カルボニル基である。
【００５２】
ヒドロカルビルの置換基としての一級アミノ基−ＮＨ２もまた常套の保護基により保護された形状で存在し得る。二級アミノ基は２個の水素原子の１個の代わりに、ヒドロカルビル基、好ましくは非置換の基、代表的には上記例示のもの、とりわけ低級アルキルを担持し、保護された形状でも存在し得る。
【００５３】
ヒドロカルビルに置換基として存在する三級アミノ基は、２個の異なるか、または好ましくは同一のヒドロカルビル基（ヘテロ環状基を含む）、例えば、上記に特定した非置換のヒドロカルビル基、とりわけ低級アルキルを担持する。
【００５４】
好適なアミノ基は式Ｒ１１(Ｒ１２)Ｎ−で示される基である；ただし、式中、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれの場合に独立して、水素、非置換非環式Ｃ１−Ｃ７−ヒドロカルビル（特にＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルなど）または単環状アリール、アラルキル、またはアラルケニルであり、これらは要すればＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、および／またはニトロの置換基を有し、また最大１０個の炭素原子を有し、その場合、炭素含有基は炭素−炭素結合または酸素原子、イオウ原子、または窒素原子を介して連結され、これらには要すればヒドロカルビルが置換している。かかる場合に、これらの基はアミノ基の窒素原子と、窒素含有へテロ環状環を形成する。以下はとりわけ好適なジ置換アミノ基の例である；ジ低級アルキルアミノ、代表的にはジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ピロリジノ、イミダゾール−１−イル、ピペリジノ、ピペラジノ、４−低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノまたは４−メチルピペラジノ、ならびにジフェニルアミノおよびジベンジルアミノ；これらは要すれば、特にフェニル部分が、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、および／またはニトロにより置換されている；保護された基の例は、とりわけ、低級アルコキシカルボニルアミノ、代表的には、tert−ブトキシカルボニルアミノ、フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ、代表的には、４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ、および９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノである。
【００５５】
アミノ低級アルキルはとりわけ低級アルキル鎖お１位がアミノにより置換されたものであり、具体的にはアミノメチルである。
モノ−またはジ置換アミノ低級アルキルは、１個または２個の基が置換したアミノ低級アルキルであり、この場合のアミノ低級アルキルでは特に低級アルキル鎖の１位にアミノが置換しており、具体的にはアミノメチルである；ここでのアミノ置換基は、好ましくは（２つの置換基が互いに独立してそれぞれのアミノ基に存在するならば）低級アルキル（特に、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）、ヒドロキシ低級アルキル（代表的には２−ヒドロキシエチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（とりわけ、シクロヘキシル）、アミノ低級アルキル（代表的には３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル）、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル（代表的には３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）アミノからなる群より選択される。
【００５６】
ジ置換アミノ低級アルキルは５員または６員の飽和または不飽和へテロシクリルでもあって、窒素原子（好ましくは１位）を介して低級アルキルに結合しており、また酸素、窒素およびイオウから選択される他のヘテロ原子０ないし２個、特に０または１個を有する；これらは非置換であるか、または低級アルキル、代表的にはメチル、およびさらにオキソからなる群からの１個または２個の基により置換されている。本発明にて好適なものはピロリジノ（１−ピロリジニル）、ピペリジノ（１−ピペリジニル）、ピペラジノ（１−ピペラジニル）、４−低級アルキルピペラジノ（代表的には４−メチルピペラジノ）、イミダゾリノ（１−イミダゾリル）、モルホリノ（４−モルホリニル）、またはさらにチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノなどである。
低級アルキレン基は、具体的にはメチレンジオキシである。
【００５７】
１個または２個の置換基を有するカルバモイル基は、具体的には窒素に１個または２個の基が置換したアミノカルボニル（カルバモイル）である；ここでのアミノ置換基は、好ましくは（２つの置換基が互いに独立してそれぞれのアミノ基に存在するならば）低級アルキル（特に、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）、ヒドロキシ低級アルキル（代表的には２−ヒドロキシエチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（とりわけ、シクロヘキシル）、アミノ低級アルキル（代表的には３−アミノプロピルまたは４−アミノブチル）、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル（代表的には３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)プロピル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）アミノからなる群より選択される；またアミノカルバモイルにおけるジ置換アミノは、結合する窒素原子と、酸素、窒素およびイオウから選択される他のヘテロ原子０ないし２個、特に０または１個を有する５員または６員の飽和または不飽和へテロシクリルであり、これらは非置換であるか、または低級アルキル、代表的にはメチル、およびさらにオキソからなる群からの１個または２個の基により置換されている。本発明にて好適なものはピロリジノ（１−ピロリジニル）、ピペリジノ（１−ピペリジニル）、ピペラジノ（１−ピペラジニル）、４−低級アルキルピペラジノ（代表的には４−メチルピペラジノ）、イミダゾリノ（１−イミダゾリル）、モルホリノ（４−モルホリニル）、またはさらにチオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノ、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノなどである。
【００５８】
有機スルホン酸から誘導され、Ａｃ２と表記されるアシルは、特に部分式Ｒ０−ＳＯ２−（式中、Ｒ０は一般的なまた特別な意味で上記定義のヒドロカルビルであるが、通常後者の意味がここでは好ましい）で示される基である。特に好適なのは低級アルキルフェニルスルホニル、特に４−トルエンスルホニルである。
【００５９】
要すればエステル化されたリン酸から誘導されるアシルは、Ａｃ３とも表記し、部分式Ｒ０Ｏ(Ｒ０Ｏ)Ｐ(＝Ｏ)−（式中、Ｒ０は互いに独立して、一般的なまた特別な意味で上記定義のとおりである）で示される基である。
本明細書にて上記または後記する置換基についてまとめたデータが好適なものであると考えられる。
【００６０】
本発明による好適な化合物は、例えば、Ｒ０が以下の好適な意味をもつ化合物である：低級アルキル、特にメチルまたはエチル；アミノ低級アルキル（この場合、アミノ基は未保護であるか、または常用のアミノ保護基により、とりわけ低級アルコキシカルボニル、代表的にはtert−低級アルコキシカルボニル、例えば、tert−ブトキシカルボニルにより保護されている）、例、アミノメチル、Ｒ，Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、カルボキシ−低級アルキル、代表的には２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、代表的には２−（tert−ブトキシカルボニル）エチル、シアノ−低級アルキル、代表的には２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、代表的には４−（テトラヒドロピラニル）−オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、代表的には２−（モルホリノ）エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、代表的には４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、代表的には４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、代表的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル、カルボキシフェニル、代表的には４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、代表的には４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、代表的には４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、代表的には４−ピロリジノフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、代表的には４−（イミダゾール−１−イル）フェニル、ピペラジノフェニル、代表的には４−ピペラジノフェニル、（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル、モルホリノフェニル、代表的には４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、代表的には４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピペラジノメチルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）−フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、代表的には４−ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキル−ピペラジノ）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル。
【００６１】
好適なアシル基Ａｃ１は、部分式Ｒ０−ＣＯ−（式中、Ｒ０はヒドロカルビル基Ｒ０の一般的なまた好適な意味での基である）で定義されるカルボン酸由来のアシル基である。ここでとりわけ好適な基Ｒ０は低級アルキル、特にメチルまたはエチル、アミノ-低級アルキル（この場合、アミノ基は未保護であるか、または常用のアミノ保護基により、とりわけ低級アルコキシカルボニル、代表的にはtert−低級アルコキシカルボニル、例えば、tert−ブトキシカルボニルにより保護されている）、例、アミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ，Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、カルボキシ−低級アルキル、代表的には２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、代表的には２−（tert−ブトキシカルボニル）エチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、代表的には４−（テトラヒドロピラニル）−オキシメチル、フェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、代表的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル、カルボキシフェニル、代表的には４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、代表的には４−エトキシカルボニルフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、代表的には４−クロロメチルフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、代表的には４−（イミダゾール−１−イル）フェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピロリジノメチルフェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピペラジノメチルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、代表的には４−ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキル−ピペラジノ）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニルである。
【００６２】
さらに好適なアシルＡｃ１は炭酸のモノエステルから誘導され、部分式Ｒ０−Ｏ−ＣＯ−により定義される。これらの誘導体において、低級アルキル、とりわけtert−ブチルが特に好適なヒドロカルビル基Ｒ０である。
【００６３】
もう一つの好適なアシルＡｃ１は、炭酸（またはチオ炭酸）のアミドから誘導され、式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−またはＲ０Ｒ０Ｎ−Ｃ(＝Ｗ)−（式中の基Ｒ０は互いに独立して上記定義のとおりであり、Ｗはイオウまたは特に酸素である）により定義される。とりわけ好適な化合物はＡｃ１が式Ｒ０ＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−で示される基である；式中、Ｗは酸素であり、Ｒ０は以下の好適な意味を有する基である：モルホリノ−低級アルキル、代表的には２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、代表的には４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、代表的には４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、代表的には４−エトキシカルボニルフェニル。
【００６４】
部分式Ｒ０−ＳＯ２−（式中、Ｒ０は上記の一般的なまた特別な意味で定義したヒドロカルビルである）で示される好適なアシルＡｃ２は、低級アルキルフェニルスルホニル、代表的には４−トルエンスルホニルである。
【００６５】
ｐが０の場合、Ｒ３に結合する窒素原子は電荷を持たない。ｐが１の場合、Ｒ４が存在しなければならず、その場合、Ｒ３とＲ４に結合する窒素原子（四級窒素）は正の電荷を有する。
【００６６】
それぞれ２９個までの炭素原子をもつ脂肪族、炭素環状、または炭素環状脂肪族基についての定義、またはそれぞれ２０個までの炭素原子とそれぞれ９個までのヘテロ原子をもつヘテロ環状またはへテロ環状脂肪族基についての定義、またはそれぞれ３０個までの炭素原子をもつアシルについての定義は、対応する基Ｒ３とＲ４について示した定義に好ましくは匹敵する。とりわけ好適なのはＲ５が低級アルキル、特にメチル、または特に水素であるものである。
Ｚは特に低級アルキル、とりわけメチルまたは水素である。
【００６７】
波線で示される２つの結合が環Ａにない場合、式Ｉにおいて１、２、３および４の番号で定義される炭素原子間に二重結合は存在せず（テトラ水素化誘導体）、単結合のみであり、一方、Ｂ環は芳香族である（式Ｉにおいて８と９で定義される炭素原子間および１０と１１で定義される炭素原子間に二重結合）。波線で示される２つの結合が環Ｂにない場合、式Ｉにおいて８、９、１０および１１の番号で定義される炭素原子間に二重結合は存在せず（テトラ水素化誘導体）、単結合のみであり、一方、Ａ環は芳香族である（式Ｉにおいて１と２で定義される炭素原子間、および３と４で定義される炭素原子間に二重結合）。波線で示される４つの結合のすべてが環Ａと環Ｂに存在せず、合計８個の水素原子が置換わっている場合には、式Ｉにおいて１、２、３、４、８、９、１０および１１の番号を付した炭素原子間に二重結合は存在せず（オクタ水素化誘導体）、単結合のみとなる。
【００６８】
本発明の化合物は、その性質によって、それらが塩形成基を有する場合、医薬的に、すなわち、生理的に許容し得る塩の形状でも存在し得る。単離および精製のためには、医薬的に許容し得ない塩も使用し得る。治療用途の場合には、医薬的に許容し得る塩のみが使用され、これらの塩が好ましい。
【００６９】
従って、式Ｉで示される化合物が遊離の酸基、たとえば、遊離スルホ、ホスホリルまたはカルボキシルを有する場合、塩形成塩基成分との塩、好ましくは生理的に許容し得る塩として存在し得る。これらは主として金属塩またはアンモニウム塩であり、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩など）、またはアンモニアまたは適切な有機アミン、特に三級モノアミンおよびヘテロ環状塩基、例えば、トリエチルアミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−エチルピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００７０】
本発明化合物が塩基性をもつ場合は、付加塩、特に無機酸および有機酸との酸付加塩として存在し得るが、四級塩としても存在し得る。従って、例えば、置換基としてアミノ基などの塩基性基を有する化合物は、一般の酸との酸付加塩を形成し得る。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例、塩酸および臭化水素酸）、硫酸、リン酸、硝酸または過塩素酸、または脂肪族、脂環式、芳香族もしくはヘテロ環状カルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、シュウ酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはスルファニール酸、およびメチオニン、トリプトファン、リジンまたはアルギニン、ならびにアスコルビン酸である。
【００７１】
遊離の形状の新規化合物（特に式Ｉの化合物）および、例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用し得る塩も含め、その塩およびその溶媒和物の形状の化合物間の密接な関連性から見て、遊離の化合物について記載する上記および下記の文献は、適切かつ好都合な場合、対応する塩、およびその溶媒和物、例えば、水和物についても言及しているものと理解すべきである。
【００７２】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｉ、II、III、IＶ、ＶまたはＶIで示される化合物、特にＲ５が水素である化合物は有益な薬理作用を有する。
上記および下記に言及した基または化合物群の場合、一般的な定義は、適切かつ好都合である限りにおいて、上記および下記に述べるより具体的な定義に置換え得る。
【００７３】
好適な化合物は式Ｉ、II、III、IＶ、Ｖ、ＶIで示される化合物［式中のＲ１およびＲ２は互いに独立して、低級アルキル；ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（フェニル−低級アルキル）アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルが置換した低級アルキル；ハロゲン；低級アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリールカルボニルオキシ；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキル、低級アルカノイルまたはＣ６−Ｃ１２アリールカルボニルがモノ置換またはジ置換したアミノ；シアノ；ニトロ；メルカプト；低級アルキルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリールチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルチオ；低級アルカノイルチオ；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカノイルチオ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルコキシカルボニル；Ｃ６−Ｃ１４アリールオキシカルボニル；カルバモイル；低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルがＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換したカルバモイル；スルホ；Ｃ６−Ｃ１４アリールスルホニル；Ｃ６−Ｃ１４アリール−低級アルカンスルホニル；低級アルカンスルホニル；または低級アルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリールまたはＣ６−Ｃ１４アリール−低級アルキルがＮ−モノ置換またはＮ，Ｎ−ジ置換したアミノスルホニルである（ただし、Ｃ６−Ｃ１４アリールは環系に６個ないし１２個の炭素原子をもつアリール基であり、この基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニルもしくはナフチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（フェニル−低級アルキル）アミノ、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルカンスルホニル、低級アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニルまたはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノスルホニルが置換している）；
ｎおよびｍは互いに独立して０または１または２であり、好ましくは０である；
【００７４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０は互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルであり、これらはそれぞれが非置換またはモノ置換またはポリ置換されており、好ましくは以下から独立して選択される置換基がモノ置換またはジ置換している；低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシであって、非置換であるか、または以下の置換基がモノ−、ジ−またはトリ置換していてもよい：（ｉ）４ないし１２個の環内原子をもつヘテロシクリルであって、不飽和であるか、全体が飽和であるか、または部分的に飽和であり、単環式または二環式で窒素、酸素およびイオウから選択される３個までのヘテロ原子を含むことが可能であり、具体的には、ピロリル、例えば、２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば、２−、３−または４−ピリジル、または広い意味でチエニル、例えば、２−または３−チエニル、またはフリル、例えば、２−フリル、インドリル、代表的には２−または３−インドリル、キノリル、代表的には２−または４−キノリル、イソキノリル、代表的には３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、代表的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、代表的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、代表的には２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、代表的には１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、代表的には２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、代表的には２−オキサゾリル、イソキサゾリル、代表的には３−イソキサゾリル、チアゾリル、代表的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、代表的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、代表的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、代表的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−，または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ，Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニル、（ii）ハロゲン、（iii）ヒドロキシ、または（iｖ）低級アルコキシ；
【００７５】
フェノキシ；フェニル−低級アルコキシ；ヘテロシクリルオキシ（ただし、ヘテロシクリルは、ピロリル、例えば、２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば、２−，３−または４−ピリジル、または広い意味でチエニル、例えば、２−または３−チエニル、またはフリル、例えば、２−フリル、インドリル、代表的には２−または３−インドリル、キノリル、代表的には２−または４−キノリル、イソキノリル、代表的には３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、代表的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、代表的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、代表的には２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、代表的には１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、代表的には２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、代表的には２−オキサゾリル、イソキサゾリル、代表的には３−イソキサゾリル、チアゾリル、代表的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、代表的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、代表的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、代表的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ，Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルである）、とりわけ２−または４−テトラヒドロピラニルオキシなど；
【００７６】
低級アルカノイルオキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；フェニルチオ；ハロゲン；ハロゲン−低級アルキル；オキソ（１位の場合はアシルとなる故、除外する）；アジド；ニトロ；シアノ；アミノ；モノ−低級アルキルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ；ピロリジノ；イミダゾール−１−イル；ピペリジノ；ピペラジノ；４−低級アルキルピペラジノ；モルホリノ；チオモルホリノ；ジフェニルアミノまたはジベンジルアミノ（フェニル部分は非置換であるか、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはニトロが置換）；低級アルコキシカルボニルアミノ；フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ（フェニル部分は非置換であるか、または低級アルキルまたは低級アルコキシが置換）；フルオレニルメトキシカルボニルアミノ；アミノ−低級アルキル；モノ置換またはジ置換アミノ−低級アルキル（アミノ置換基は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ（−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノから選択される）；
【００７７】
ピロリジノ−低級アルキル；ピペリジノ−低級アルキル；ピペラジノ−低級アルキル；４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル；イミダゾール−１−イル−低級アルキル；モルホリノ−低級アルキル；チオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキル；Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル；低級アルキレンジオキシ；スルファモイル；スルホ；カルバモイル；ウレイド；グアニジノ；シアノ；アミノカルボニル（カルバモイル）およびアミノカルボニルオキシ（窒素上に１個または２個の基が置換し、そのアミノ置換基は互いに独立して、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ（−低級アルキル）アミノ−低級アルキル、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノおよびＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノから選択される）；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；ピペラジノカルボニル；４−低級アルキルピペラジノカルボニル；イミダゾリノカルボニル；モルホリノカルボニル；チオモルホリノカルボニル；Ｓ−オキソチオモルホリノカルボニル；およびＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ；
【００７８】
フェニル, ナフチル、末端フェニル基をもつフェニル-低級アルキルまたはフェニル-低級アルケニル（これらは非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上に定義した置換基がモノ置換またはジ置換している）；
【００７９】
またはヘテロシクリル−低級アルキル（ただし、ヘテロシクリルはピロリル、例えば、２−ピロリルまたは３−ピロリル、ピリジル、例えば、２−、３−または４−ピリジル、または広い意味で、チエニル、例えば、２−または３−チエニル、またはフリル、例えば、２−フリル、インドリル、代表的には２−または３−インドリル、キノリル、代表的には２−または４−キノリル、イソキノリル、代表的には３−または５−イソキノリル、ベンゾフラニル、代表的には２−ベンゾフラニル、クロメニル、代表的には３−クロメニル、ベンゾチエニル、代表的には２−または３−ベンゾチエニル；イミダゾリル、代表的には１−または２−イミダゾリル、ピリミジニル、代表的には２−または４−ピリミジニル、オキサゾリル、代表的には２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、代表的には３−イソオキサゾリル、チアゾリル、代表的には２−チアゾリル、ベンズイミダゾリル、代表的には２−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、代表的には２−ベンゾオキサゾリル、キナゾリル、代表的には２−キナゾリニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロフリル、２−または４−テトラヒドロピラニル、１−、２−または３−ピロリジル、１−、２−、３−、または４−ピペリジル、１−、２−または３−モルホリニル、２−または３−チオモルホリニル、２−ピペラジニルまたはＮ，Ｎ’−ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルであり、これらはそれぞれの場合に、非置換であるか、または低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルカジエニルの置換基として上に定義した置換基がモノ置換またはジ置換している）；
【００８０】
または部分式Ｙ−Ｃ（＝Ｗ）−で示されるアシル（式中のＷは酸素であり、またＹは水素、Ｒｏ、Ｒｏ−Ｏ−、ＲｏＨＮ−、またはＲｏＲｏＮ−である；基Ｒｏは同一または異なり得る）、
または
部分式Ｒｏ−ＳＯ２−で示されるアシル、
ただし、この場合は、Ｒ４は式IIで示される化合物については存在しなくてもよい；
または
Ｒ４は式IIで示される化合物については存在せず、式Ｉで示される化合物については水素またはＣＨ３である，また
Ｒ３は部分式Ｙ−Ｃ（＝Ｗ）−で示されるアシル；ただし、Ｗは酸素であり、Ｙは水素、Ｒｏ、Ｒｏ−Ｏ−、ＲｏＨＮ−、またはＲｏＲｏＮ−である（式中、基Ｒｏは同一または異なり得る）、
または
部分式Ｒｏ−ＳＯ２−で示されるアシルである；
【００８１】
ただし、当該基中のＲ０は以下の意味を有する：
置換または非置換の低級アルキル、特にメチルまたはエチル、アミノ−低級アルキルヒドロキシ−低級アルキル［ただし、アミノ基は未保護であるか、または常用のアミノ保護基により保護されている（該保護基は特に低級アルコキシカルボニル、代表的にはtert−低級アルコキシカルボニル、例えば、tert−ブトキシカルボニル）］、例、アミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−または好ましくはＳ−１−アミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル、カルボキシ-低級アルキル、代表的には２−カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、代表的には２−（tert−ブトキシカルボニル）エチル、シアノ−低級アルキル、代表的には２−シアノエチル、テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、代表的には４−（テトラヒドロピラニル）オキシメチル、モルホリノ−低級アルキル、代表的には２−（モルホリノ）エチル、フェニル、低級アルキルフェニル、代表的には４−メチルフェニル、低級アルコキシフェニル、代表的には４−メトキシフェニル、イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、代表的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル、カルボキシフェニル、代表的には４−カルボキシフェニル、低級アルコキシカルボニルフェニル、代表的には４−エトキシカルボニルフェニルまたは４−メトキシフェニル、ハロゲン−低級アルキルフェニル、代表的には４−クロロメチルフェニル、ピロリジノフェニル、代表的には４−ピロリジノフェニル、イミダゾール−１−イルフェニル、代表的には４−（イミダゾリル−１−イル）フェニル、ピペラジノフェニル、代表的には４−ピペラジノフェニル、（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル、モルホリノフェニル、代表的には４−モルホリノフェニル、ピロリジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピロリジノメチルフェニル、イミダゾール−１−イル−低級アルキルフェニル、代表的には４−（イミダゾリル−１−イルメチル）フェニル、ピペラジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピペラジノメチルフェニル、（４−低級アルキルピペラジノメチル）−フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル、モルホリノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−モルホリノメチルフェニル、ピペラジノカルボニルフェニル、代表的には４−ピペラジノカルボニルフェニル、または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニル。
【００８２】
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であり、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、それぞれの場合に上記基の一つである場合、ｐは１である（式IIで示される化合物について）。
Ｒ５は水素または低級アルキル、特に水素である。
Ｘは２個の水素原子、Ｏ、１個の水素原子とヒドロキシ、または１個の水素原子と低級アルコキシを意味する；
Ｚは水素または特に低級アルキル、とりわけメチルである；
【００８３】
また、式IIで示される化合物の場合、波線で定義される２つの結合は好ましくはＡ環に存在せず、４個の水素原子が置換わっている；また、Ｂ環の２本の波線はそれぞれが平行する結合と一緒になって二重結合を意味する；
または、波線で定義される２つの結合はＢ環に存在せず、合計４個の水素原子が置換わっている；また、Ａ環の２本の波線はそれぞれが平行する結合と一緒になって二重結合を意味する；
または、Ａ環とＢ環の両方に４つの波線結合すべてが存在せず、合計８個の水素原子が置換わっている］
または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その塩である。
【００８４】
特に好適な化合物は式Ｉで示される化合物［ただし、式中、
ｍおよびｎはそれぞれ０である；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素、または低級アルキルであって、該アルキルは非置換であるか、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびシアノから互いに独立して選択される基がモノ−またはジ−置換している；
または
Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり、また
Ｒ３は上記定義のとおりであるか、または好ましくはＲ３は、
部分式Ｒｏ−ＣＯで示されるアシル（ただし、Ｒｏは低級アルキル；アミノ−低級アルキル（ただし、アミノ基は未保護の形状で存在するか、または低級アルコキシカルボニルにより保護されている）；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル；カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル；ピロリジノ低級アルキルフェニル；ピペリジノ−低級アルキルフェニル；（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル；または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニルである）である；
【００８５】
または部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−で示されるアシル（ただし、Ｒｏは低級アルキルである）である；
または部分式ＲｏＨＮ−Ｃ(＝Ｗ)−で示されるアシル（ただし、Ｗは酸素であり、Ｒｏは以下の意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、フェニル、低級アルコキシフェニル、カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル）である；
またはＲ３は低級アルキルフェニルスルホニル、代表的には４−トルエンスルホニルである；
好適なＲ３基のさらに具体的な例は、式IIで示される好適な化合物について後述してある。
Ｒ５は水素または低級アルキル、特に水素である；
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味する；
Ｚはメチルまたは水素である］
または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その塩である。
【００８６】
特に好適な化合物は式IIで示される化合物［ただし、式中、
ｍおよびｎはそれぞれ０である；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素、または低級アルキルであって、該アルキルは非置換であるか、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニルおよびシアノから互いに独立して選択される基がモノ−またはジ−置換、特にモノ置換しており、この場合Ｒ４は存在しなくてもよい；
または
Ｒ４は存在せず、
Ｒ３は部分式Ｒｏ−ＣＯからのアシルである；ただし、Ｒｏは低級アルキル、特にメチルまたはエチル；アミノ−低級アルキル（ただし、アミノ基は未保護であるか、または低級アルコキシカルボニル、代表的にはtert−低級アルコキシカルボニル、例えば、tert−ブトキシカルボニルにより保護されている）、例、アミノメチル、Ｒ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−アミノエチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはＲ,Ｓ−、Ｒ−、または好ましくはＳ−１−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル；テトラヒドロピラニルオキシ−低級アルキル、代表的には４−（テトラヒドロピラニル）オキシメチル；フェニル；イミダゾリル−低級アルコキシフェニル、代表的には４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル）オキシフェニル；カルボキシフェニル、代表的には４−カルボキシフェニル；低級アルコキシカルボニルフェニル、代表的には４−メトキシ−または４−エトキシカルボニルフェニル；ハロゲン−低級アルキルフェニル、代表的には４−クロロメチルフェニル；イミダゾール−１−イルフェニル、代表的には４−（イミダゾリル−１−イル）フェニル；ピロリジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピロリジノメチルフェニル；ピペラジノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−ピペラジノメチルフェニル；（４−低級アルキルピペラジノメチル）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノメチル）フェニル；モルホリノ−低級アルキルフェニル、代表的には４−モルホリノメチルフェニル；ピペラジノカルボニルフェニル、代表的には４−ピペラジノカルボニルフェニル；または（４−低級アルキルピペラジノ）フェニル、代表的には４−（４−メチルピペラジノ）フェニルである；
【００８７】
または部分式Ｒｏ−Ｏ−ＣＯ−である；ただし、Ｒｏは低級アルキルである；
または部分式ＲｏＨＮ−Ｃ（＝Ｗ）−である；ただし、Ｗは酸素であり、Ｒｏは以下の好適な意味を有する：モルホリノ−低級アルキル、代表的には２−モルホリノエチル、フェニル、低級アルコキシフェニル、代表的には４−メトキシフェニルまたは４−エトキシフェニル、カルボキシフェニル、代表的には４−カルボキシフェニル、または低級アルコキシカルボニルフェニル、代表的には４−エトキシカルボニルフェニル；
または低級アルキルフェニルスルホニル、代表的には４−トルエンスルホニルである；
【００８８】
Ｒ４が存在しない場合、ｐは０であり、またはＲ３およびＲ４が両方存在し、それぞれの場合に上記基の一つである場合、ｐは１である；
Ｒ５は水素または低級アルキル、特に水素である；
Ｘは２個の水素原子またはＯを意味する；
Ｚはメチルまたは水素である；
【００８９】
また、波線で定義される２つの結合は好ましくはＡ環に存在せず、４個の水素原子が置換わっている；また、Ｂ環の２本の波線はそれぞれが平行する結合と一緒になって二重結合を意味する；
または、波線で定義される２つの結合はＢ環に存在せず、合計４個の水素原子が置換わっている；また、Ａ環の２本の波線はそれぞれが平行する結合と一緒になって二重結合を意味する；
または、Ａ環とＢ環の両方に４つの波線結合すべてが存在せず、合計８個の水素原子が置換わっている］
または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その塩である。
【００９０】
式IIで示される特に好適な具体的化合物は以下の化合物から選択される：
８，９，１０，１１−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−クロロメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トシル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
【００９１】
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−カルボキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイルメチルエステル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−テレフタロイル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−エチルピペラジニルカルボニルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
ヨウ化・Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリニウム；
Ｎ−ＢＯＣ−グリシル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−グリシル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
【００９２】
Ｎ−（３−（tert−ブトキシカルボニル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−［（テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イルオキシ）アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−ｌ−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ｌ−アラニル−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン・塩酸塩；
Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−（４−カルボキシフェニルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（４−エチルフェニルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
【００９３】
Ｎ−（Ｎ−［２−（１−モルホリノ）エチル］アミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−（Ｎ−［４−メトキシフェニル］アミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチルスタウロスポリン；
Ｎ−ＢＯＣ−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−７−オキソ−スタウロスポリン；
１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロスタウロスポリン；
またはその医薬的に許容し得る塩、または、少なくとも１個の塩形成基が存在する場合には、その塩。
【００９４】
とりわけ好適な化合物は１，２，３，４−テトラヒドロスタウロスポリンと命名される式Ｉで示される化合物またはその（特に医薬的に許容し得る）塩である（ここで式Ｉ中のｍおよびｎは０、Ｒ３は水素である；Ｒ４は塩が存在しない（ｐ＝０）ならば存在せず、塩が存在する（ｐ＝１）場合、水素である；Ｒ５は水素である；波線で表される２つの結合はＡ環に存在せず、合計４個の水素原子が置換わっている；また、Ｂ環中の破線で表される２つの結合はそれぞれの場合に平行する結合とともに二重結合である；Ｘは２個の水素原子を意味し、Ｚはメチルである）。
【００９５】
とりわけ好適な化合物は式Ａで示される以下の化合物である：
Ａ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２)ＯＨ−(ＣＨ２)２−  （ＬＹ３３３５３１）
Ｂ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２)−(ＣＨ２)２−
Ｃ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｑ＝
【００９６】
【化４】
2005507412.tif 000005
（ＭＬＲ５２；ＣＡＳ＝１５５４１６−３４−５）
【００９７】
とりわけ好適な化合物は式Ｉで示される以下の化合物である：
Ａ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３（スタウロスポリン）
Ｂ）Ｘ＝１個の水素および１個のヒドロキシ；（Ｒ）または（Ｓ）異性体形状；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３（ＵＣＮ−０１およびＵＣＮ−０２）
Ｃ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｒ３，＝ベンゾイル；Ｚ＝ＣＨ３（ＣＧＰ４１２５１またはＰＫＣ４１２またはミドスタウリン（MIDOSTAURIN)）
Ｄ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝エチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３（ＮＡ３８２；ＣＡＳ＝１４３０８６−３３−３）
Ｅ）Ｘ＝１個の水素および１個のヒドロキシ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４は−(ＣＨ２)２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ；−ＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｎａ；−(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ；−ＣＯＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２；から選択される；
【００９８】
【化５】
2005507412.tif 000006
【００９９】
Ｆ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−プロピオニル；Ｎ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｌ−ラクトイル］；Ｎ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−アセチル）］から選択される
Ｇ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−アセチル）］から選択される
Ｈ）Ｘ＝１個の水素および１個のヒドロキシ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；およびＲ４はＮ−［０−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｄ−ラクトイル］；Ｎ−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−アセチル）］から選択される；
略号“ＣＡＳ”はケミカル・アブストラクツ (Chem. Abstr) 登録番号を意味する。
【０１００】
式Ｉで示される最も好適な化合物、例えば、ミドスタウリン（MIDOSTAURIN)［国際一般名］は欧州特許第０２９６１１０号公報（１９８８年１２月２１日発行）ならびに米国特許第５,０９３,３３０号公報（１９９２年３月３日発行）および日本特許第２７０８０４７号公報（すべて本出願人の名称）に具体的に記載されている。他の好適な化合物は本出願人の名による特許出願ＷＯ９５／３２９７４およびＷＯ９５／３２９７６（共に１９９５年１２月７日公開）に包含され、記載されている。これらの文献に記載された化合物はすべて参照により本出願明細書の一部とする。
【０１０１】
とりわけ好適な化合物は式IIIで示される以下の化合物である：
Ａ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝ＣＨ３；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ（２−メチルＫ２５２ａ）
Ｂ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝Ｈ（Ｋ−２５２ａ）
Ｃ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６＝Ｈ；Ｒ７＝メチルオキシカルボニル；Ｚ＝ＣＨ３（ＫＴ−５７２０）
【０１０２】
とりわけ好適な化合物は式IＶで示される以下の化合物である：
Ａ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＭｅ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ’＝ｎ’＝２
Ｂ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ９＝ＣＨ２−ＮＨ２；Ｒ８＝ＣＨ３；ｍ’＝２；ｎ’＝１（Ｒｏ−３１−８４２５；ＣＡＳ＝１５１３４２−３５−７）
【０１０３】
とりわけ好適な化合物は式Ｖで示される以下の化合物である：
Ａ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−ＮＨ２；（Ｒｏ−３１−７５４９；ＣＡＳ＝１３８５１６−３１）
Ｂ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−(ＣＨ２)３−Ｓ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＮＨ２；（Ｒｏ−３１−８２２０；ＣＡＳ＝１２５３１４−６４−９））
Ｃ）Ｘ＝Ｏ；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ８＝ＣＨ３；Ｒ１０＝−ＣＨ３；
とりわけ好適な化合物は式ＶIで示される以下の化合物である：
Ａ）Ｘ＝２個の水素原子；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｚ＝ＣＨ３；Ｒ３はメチルまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリールメチル、Ｃ６Ｈ２ＣＨ２−から選択される。
【０１０４】
スタウロスポリン誘導体およびその製造方法については、当業者周知の多くの先行技術文献に具体的に記載されている。
式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤで示される化合物およびその製造方法については、欧州特許第０６５７４５８号公報（１９９５年６月１４日公開）、欧州特許第０６２４５８６号公報（１９９４年１１月１７日公開）、欧州特許第０４７０４９０号公報（１９９２年２月１２日公開）、欧州特許第０３２８０２６号公報（１９８９年８月１６日公開）、欧州特許第０３８４３４９号公報（１９９０年８月２９日公開）、ならびに多くの公表文献、例えば、Barry M. Trost and Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411に記載されている。
【０１０５】
式Ｉで示される化合物およびその製造方法については、欧州特許第０２９６１１０号公報（１９８８年１２月２１日公開）ならびに米国特許第５,０９３,３３０号公報（１９９２年３月３日公開）および日本特許第２７０８０４７号公報に具体的に記載されており、すべて本特許出願人名のものである。Ｒ４上テトラヒドロフラン−４−イル−ラクトイル置換基を有する式Ｉで示される化合物は、欧州特許第０６２４５９０号公報（１９９４年１１月１７日公開）に記載されている。他の化合物については、欧州特許第０５７５９５５号公報（１９９３年１２月２９日公開）、欧州特許第０２３８０１１号公報（１９８７年９月２３日公開（ＵＣＮ−０１））、国際特許出願ＥＰ９８／０４１４１（ＷＯ９９／０２５３２として１９９８年７月３日公開）に記載されている。
【０１０６】
式IIで示される化合物およびその製造方法については、欧州特許第０２９６１１０号公報（１９８８年１２月２１日公開）ならびに米国特許第５,０９３,３３０号公報（１９９２年３月３日公開）および日本特許第２７０８０４７号公報に具体的に記載されており、すべて本特許出願人名のものである。
【０１０７】
式IIIで示される化合物およびその製造方法については、米国特許出願第９２０１０２（１９９２年７月２４日出願）の優先権を主張する特許出願、すなわち、欧州特許第０７６８３１２号公報（１９９７年４月１６日公開）、欧州特許第１００２５３４号公報（２０００年５月２４日公開）、欧州特許第０６５１７５４号公報（１９９５年５月１０日公開）に具体的に記載されている。
【０１０８】
式IＶで示される化合物およびその製造方法については、英国特許出願ＧＢ９３０９６０２およびＧＢ９４０３２４９（それぞれ１９９３年５月１０日および１９９４年２月２１日出願）の優先権を主張する特許出願、すなわち、欧州特許第０６２４５８６号公報（１９９４年１１月１７日公開）、欧州特許第１００２５３４号公報（２０００年５月２４日公開）、欧州特許第０６５１７５４号公報（１９９５年５月１０日公開）に具体的に記載されている。
【０１０９】
式Ｖで示される化合物およびその製造方法については、英国特許出願ＧＢ８８０３０４８、ＧＢ８８２７５６５、ＧＢ８９０４１６１およびＧＢ８９２８２１０（それぞれ１９８８年２月１０日、１９８８年１１月２５日、１９８９年２月２３日および１９８９年１２月１３日出願）の優先権を主張する特許出願、すなわち、欧州特許第０３２８０２６号公報（１９８９年８月１６日公開）および欧州特許第０３８４３４９号公報（１９９０年８月２９日公開）に具体的に記載されている。
【０１１０】
式ＶIで示される化合物およびその製造方法については、米国特許出願第０７／７７７,３９５（Ｃon）（１９９１年１０月１０日出願）の優先権を主張する特許出願、すなわち、国際特許出願ＷＯ９３／０７１５３号公報（１９９３年４月１５日公開）に具体的に記載されている。
【０１１１】
特許出願または科学刊行物の引用文がスタウロスポリン誘導体としての化合物に特に言及している場合には、その最終産物、医薬製剤および請求項の内容は、これらの刊行物を参照することにより本出願明細書の一部とする。
コード番号、一般名称または商品名にて同定した活性薬物の構造式は、標準的要約書の“メルクインデックス”の最新版またはデータベース、例えば、パテント・インターナショナル（例、ＩＭＳ国際版）から参照し得る。その対応する内容は参照により本明細書の一部とする。
【０１１２】
本発明による好適なスタウロスポリン誘導体は、式（ＶII）で示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ [１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドまたはその塩（以下、“式（ＶII）で示される化合物またはミドスタウリン”という）である：
【０１１３】
【化６】
2005507412.tif 000007
【０１１４】
式（ＶII）で示される化合物はミドスタウリン［国際一般名］またはＰＫＣ４１２としても知られる。
ミドスタウリンは天然産アルカロイド・スタウロスポリンの誘導体であり、欧州特許第０２９６１１０号公報（１９８８年１２月２１日発行）ならびに米国特許第５,０９３,３３０号公報（１９９２年３月３日発行）および日本特許第２７０８０４７号公報にすべて本出願人名で具体的に記載されている。
【０１１５】
今回見出されたことは、驚くべきことに、ミドスタウリンが治療的性質を有し、その性質がＦＬＴ３レセプターのインヒビターとして、またとりわけ白血病および脊髄形成異常症候群の処置および予防に特にミドスタウリンを有用なものとするということである。
スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンは当初タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のインヒビターとして同定された（Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Cancer 43: 851-856, 1989）。
【０１１６】
今回見出されたことは、驚くべきことに、スタウロスポリン誘導体が治療的性質を有し、その性質がＦＬＴ３レセプターのインヒビターとして、またとりわけ白血病および脊髄形成異常症候群の処置および予防に特にそれらを有用なものとするということである。この化合物はＦＬＴ３レセプター・キナーゼに対して予想外に高い効力を示す。
本発明は従ってＦＬＴ３レセプター・キナーゼと下流の効果（ＳＨ２が介在）を阻害する薬物の製造にスタウロスポリン誘導体を使用することに関する。
【０１１７】
本発明は、より詳しくは、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性、特に調節機能を欠いた突然変異ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置用薬物の製造におけるスタウロスポリン誘導体の使用に関する。調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する好適な疾患とは、白血病および脊髄形成異常症候群である。
【０１１８】
本発明は、さらに詳しくは、白血病および脊髄形成異常症候群疾患の処置用薬物の製造におけるスタウロスポリン誘導体の使用に関係する。最も好ましくは、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の関係する白血病および脊髄形成異常症候群疾患の処置に対してのものである。
【０１１９】
好適な態様において、本発明は急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群処置のための薬物製造におけるスタウロスポリン誘導体の使用に関する。最も好ましくは、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の関係する急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群処置に対してのものである。
【０１２０】
さらにもう一つの態様において、本発明は調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の関係する疾患の処置方法であって、治療有効量のスタウロスポリン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグをかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１２１】
好ましくは、本発明は調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の関係する疾患に罹患している哺乳動物、特にヒトの処置方法であって、ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性阻害量の式（ＶII）で示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ [１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドをかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【０１２２】
本発明はまた、治療有効量の式（ＶII）で示される化合物を、１週ないし６週間の期間の１週間に７回ないし４回またはその期間の約１００％ないし約５０％の日数、哺乳動物対象に投与し、引き続く１週ないし３週間は該薬剤を投与しないこととし、このサイクルを１ないし数サイクル繰り返すことを特徴とする方法に関する。
好ましくは、本方法は白血病および脊髄形成異常症候群の処置に使用する。
より好ましくは、本方法は急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群の処置に使用する。
【０１２３】
もう一つの態様において、本発明は調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性、特に調節機能を欠いた突然変異ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の処置に使用する医薬組成物の製造におけるスタウロスポリン誘導体の使用に関する。
【０１２４】
スタウロスポリン誘導体は有用な薬理学的性質を有する。特に、該誘導体は０.０１ないし１.０μＭの範囲の濃度でＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼの活性を阻害する。
スタウロスポリン誘導体、とりわけ式ＩまたはIIで示される化合物のインビボ活性は、例えば、１日当たり５〜３００または１００〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量で動物に単回経口投与することにより証明することができる。
【０１２５】
従って、該スタウロスポリン誘導体は調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の阻害に応答する疾患、例えば、白血病および脊髄形成異常症候群の処置に極めて良好に適合する。
ＦＬＴ３はIII型レセプター・チロシン・キナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーである。ＦＬＴ３（ｆｍｓ様チロシン・キナーゼ）はＦＬｋ−２（胎児肝臓キナーゼ２）としても知られている。
【０１２６】
ＦＬＴ３遺伝子の異常発現については、成人および小児の白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、三系統脊髄形成異常のＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ），急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、および脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）に関して文献がある。
【０１２７】
ＦＬＴ３レセプターの活性化突然変異は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の約３５％に見出され、予後不良と関連がある。最も一般的な突然変異には膜近傍ドメイン内のフレーム重複が関わっており、さらにその５〜１０％の患者がアスパラギン８３５での点突然変異をもつ。これら突然変異はその双方がＦＬＴ３のチロシン・キナーゼ活性の構成的活性化と関連しており、リガンド不在下での増殖と生存のシグナルを発生させる。レセプターの突然変異形を発現している患者は、治癒の機会が低下していることを示している。従って、ヒトの白血病と脊髄形成異常症候群における過度に活性化（変異）したＦＬＴ３キナーゼ活性の役割については多くの証拠がある。
【０１２８】
このことが、これらの患者に対して可能性のある治療法として新しいＦＬＴ３レセプターインヒビターの探索に本特許出願人を駆り立てた。これらの患者では現行の薬物療法は有用性が低く、また患者によっては現在利用し得る薬物療法および／または幹細胞移植療法がすでに無効であった。
本明細書にて使用する場合、“調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患”という用語は、制限されるものではないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、三系統脊髄形成異常のＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ），急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）、および脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）などの白血病を包含する。この用語はまた特にＦＬＴ３レセプター突然変異から生じる疾患を包含する。
【０１２９】
白血病は一般に、骨髄、リンパ節、脾臓、または血液および免疫系の他の器官における未成熟造血細胞のＤＮＡに対し、後天的な（先天性ではない）遺伝子損傷から生じるものである。この作用は以下の通りである：細胞成熟における増殖加速と妨害が“白血病性芽細胞”と呼ばれる細胞を蓄積させるが、この細胞は正常な血液細胞として機能しない；また正常な骨髄細胞を産生し得ず、赤血球細胞（貧血）、血小板および正常白血球の欠乏に導く。芽球細胞は正常では骨髄で産生され、通常すべての骨髄細胞の約１％を含んでなる成熟血球細胞に成長する。白血病では芽球が適切に成熟せずに骨髄に蓄積する。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）では、これらを骨髄芽球と呼び、一方、急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）では、これらはリンパ芽球として知られる。
もう一つの白血病はＭＬＬ（混合系統白血病）である。
【０１３０】
“三系統脊髄形成異常のＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）”という用語は、急性白血病、誘導化学療法に対する応答不良、および純脊髄形成異常症候群とともに再発傾向を伴う造血異常像を特徴とする白血病の異常な形状に関係する。
【０１３１】
“脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）”という用語は、一群の血液障害に関係し、この障害では骨髄が正常に機能することを停止し、健常な血液細胞数の欠乏に至る。一つの型の血液細胞が大量数産生される白血病と比較して、ある型の血液細胞またある場合にはすべての型の血液細胞がＭＤＳにおいては影響を受ける。米国では年間少なくとも１０,０００例の新たな症例が発生している。ＭＤＳと診断された患者の３分の１までが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発症に進んでいる。この理由のため、この疾患は時に前白血病という。脊髄形成異常症候群は、時に脊髄形成異常性造血異常または稀突起神経膠芽細胞性白血病とも呼ぶ。またＭＤＳは、多数の芽球細胞が骨髄に残存している場合、くすぶり型白血病とも呼ぶ。脊髄形成異常症候群は白血病のように、骨髄内の単一細胞のＤＮＡに対する遺伝子損傷から生じる。染色体におけるある種の異常がＭＤＳ患者には存在する。これらの異常は転座と呼ぶが、これは１染色体の一部が切断され、異なる染色体の破損した部分に付着することである。同じ欠陥が急性骨髄性白血病にもしばしば認められる。ＭＤＳは白血病とは異なるが、その理由は患者の血液細胞のすべてが異常であり、すべてが同じ損傷を受けた幹細胞から誘導されるからである。白血病の患者では、骨髄が罹患した血液細胞と健常な血液細胞との混合物を含む。
【０１３２】
ＡＭＬおよび進行した脊髄形成異常症候群は、現在、シトシンアラビノシドおよびダウノルビシンなどの細胞傷害性化学療法剤の高用量により処置する。この型の処置は約７０％の患者を誘導して血液学的寛解に至らしめる。しかし、寛解に至った患者の半数以上は長期間に及ぶ化学療法の施薬にもかかわらず後に再発する。当初、寛解に至らなかった患者、あるいは寛解した後に再発した患者の殆どすべてが、白血病のために最終的に死に至る。骨髄移植は施術を受けた患者の５０〜６０％までを治癒し得るが、ＡＭＬまたはＭＤＳ患者すべての約３分の１のみが移植受容適格である。標準的療法により寛解に至らなかった患者、後に再発した患者、また幹細胞移植に適格ではない患者の処置のためには、新規かつ有効な薬物が緊急に必要である。さらに、有効な新薬を標準療法に加えるならば、当然の期待として、すべての患者とって誘導化学療法が改善されたものとなろう。
【０１３３】
本明細書の記載において、“処置”という用語は、予防または防止の処置、ならびに治癒または疾患抑制の処置の両方を意味し、該疾患に罹患する恐れのある患者または疾患に罹患した疑いのある患者ならびに罹患した患者の処置も包含する。
本明細書にて使用する場合、“治癒”という用語は、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する進行中のエピソードを処置する上での有効性を意味する。
“予防”という用語は、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の発症または再発の防止を意味する。
【０１３４】
本明細書にて使用する場合、“進行の遅延”という用語は、処置すべき疾患が前段階または初期段階にある患者に活性化合物を投与することを意味するが、その段階とは、当該患者に、例えば、対応する疾患の予兆形状が診断されるか、または当該患者がある病態、例えば、医療処置に際しての病態、または対応する疾患が発症する可能性のある事態から生じた病態にある場合である。
【０１３５】
本出願人は、ＦＬＴ３−標的化合物を探索するために、２種類の異なるアッセイ法により数種の化合物の阻害作用をスクリーニングした。
−精製したＧＳＴ−Ｆlt−３によるチロシン・プロテイン・キナーゼアッセイは、酵素タンパク質２００〜１８００ｎｇを含む３０μｌの最終容量で実施した。その活性はインヒビターの存在または不存在下に、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから適切な基質に取り込まれた３３Ｐを定量することによりアッセイした。このアッセイ法において、ミドスタウリンは０.１〜１.０ｍＭの範囲でＦlt−３キナーゼがＡＴＰのガンマ−リン酸をタンパク基質中のチロシンのＯＨに転移させるのを阻害する。
【０１３６】
−突然変異ＦＬＴ３チロシン・キナーゼ・レセプターのインヒビターを同定するために細胞に基づくアッセイ法を利用する。一般的な技法は、増殖のために突然変異ＦＬＴ３に依存する細胞株に対し可能性のあるインヒビターの作用を、増殖に際し突然変異ＦＬＴ３に依存しない細胞株と比較することからなる。突然変異を受け、活性化されたＦＬＴ３の２種の異なる形状を発現する細胞株を使用する：レセプターの膜近傍ドメイン内に“内部直列重複”（ＩＴＤ）をもつＦＬＴ３突然変異体を発現するＢa／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞；８３５位アスパラギンをチロシンに変換する突然変異を含むＦＬＴ３レセプターを発現するＢa／Ｆ３−ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ。ミドスタウリンはＢa／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞とＢa／Ｆ３−ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ細胞両方の増殖を、＜１０ｎＭのＩＣ５０で阻害した。ミドスタウリンは５００ｎＭまでの濃度で未形質転換Ｂa／Ｆ３細胞の増殖を阻害せず、Ｂa／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞に対する化合物Ｉの増殖阻害作用は、代替の生存シグナルを与える高濃度のＩＬ−３を添加しても逆転しなかった。ＦＬＴ３依存性細胞株の増殖を阻害するために必要な濃度でも、ミドスタウリンは突然変異ＦＬＴ３レセプター（機能亢進キナーゼ）をもたない数種のヒト白血病細胞株およびリンパ腫細胞株に対して細胞毒性を示さず、この薬物が細胞傷害剤として予想外の高度の特異性を有することを示唆した。結局、これらの結果は、ミドスタウリンが突然変異ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の強力なインヒビターであり、突然変異ＦＬＴ３レセプター関連患者にとって、抗白血病剤として試験を受けるべき有力な候補であることを示している。とりわけ、このものは０.０１〜１.０μＭの範囲の濃度でＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性を阻害する。
【０１３７】
この予見し得ない範囲の性質は、スタウロスポリン誘導体の使用が、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の関係する疾患の処置用医薬製造にとって特に興味深いものであることを意味する。この化合物は高い安全域、高い親和性、および選択性を有する。
この作用は白血病患者、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）の患者に特に臨床的に適切であり得る。
スタウロスポリン誘導体が良好な治療域とその他の利点をもち、白血病または脊髄形成異常症候群の処置に特に適していることを証明するために、当業者既知の方法で臨床試験を実施することができる。
【０１３８】
ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性を阻害するために採用するスタウロスポリン誘導体の厳密な投与量は、幾つかのファクター、例えば、対象者、処置する病態の性質および重篤度、投与様式などに左右される。しかし、ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の満足し得る阻害は、一般に（好適な投与法をチェックし）、非経口、例えば、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、腫瘍内、または直腸内、または経腸、例えば、経口投与し、好ましくは静脈内または経口投与であり、静脈内投与では１日の投与量が、１〜３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、または殆どの大型霊長類の場合、１日の投与量は５０〜５０００、好ましくは５００〜３０００ｍｇであり、ヒトの治験では、推定最大耐量（ＭＴＤ）を総用量２２５ｍｇ／日とした。好適な静脈内日用量は１〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）、殆どの大型霊長類の場合、１日の投与量は５０〜１５００ｍｇである。代表的な静脈内投与量は２０ｍｇ／ｋｇ、週３〜５回である。
【０１３９】
最も好ましくは、スタウロスポリン誘導体、特にミドスタウリンは、経口投与により、マイクロエマルジョン、ソフトゲルまたは固体分散剤などの投与形態で、１５０ｍｇ／日までの用量で、１、２または３回投与する。
通常は、少用量を先ず投与し、処置すべき対象者の最適用量が決まるまで用量を次第に上げていく。投与量の上限は副作用が現れる量であり、処置する対象者での治験により決めることができる。
【０１４０】
スタウロスポリン誘導体は１種以上の医薬的に許容し得る担体と、また選択肢として１種以上の他の常用の医薬佐剤と組合せ、経腸的に、例えば、経口により錠剤、カプセル剤などの形状、または非経口的に、例えば、腹腔内または静脈内に無菌注射溶液または懸濁液の形状で投与し得る。経腸および非経口組成物は常套の手段により調製し得る。
【０１４１】
本発明による注入溶液は好ましくは無菌である。無菌化は、例えば、無菌濾過膜による濾過により容易に達成し得る。液状組成物の無菌的形成、バイアルの無菌的充填、および／または無菌条件下での適切な希釈剤と本発明医薬組成物との組合せなどは、当業者周知である。
【０１４２】
スタウロスポリン誘導体は、ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性を阻害するのに有効な一定量の活性物質を含有する経腸および非経口用医薬組成物に製剤化することが可能であり、かかる組成物は単位投与形態とし、またかかる組成物は医薬的に許容し得る担体を含有してなる。
【０１４３】
スタウロスポリン誘導体は単独で使用することも可能であり、またはこれらの病理に使用する少なくとも１種の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせることも可能である。これらの活性化合物は同一の医薬製剤に組み合わせるか、または“パーツからなるキット”の組合せ製剤の形態とすることができるが、そのキットの意味は、組合せのパートナーを独立して投与し得ること、または識別し得る量の組合せパートナーとの異なる方式の組合せ剤として使用すること、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与するという意味である。パーツからなるキットのパーツは、従って、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、異なる時点で投与し得るし、またパーツからなるキットのパーツについては同じ間隔で、または異なる時間間隔で投与し得る。スタウロスポリン誘導体との組合せに使用する引用し得る化合物の例は、これに制限はないが、細胞傷害性化学療法剤、例えば、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＶＰ−１６などである。さらに、スタウロスポリン誘導体は、重大な相乗効果をもたらすものは例外として、他の情報伝達インヒビターまたは他の腫瘍遺伝子標的剤と組合せることも可能である。
【０１４４】
有用な組成物の例は欧州特許第０２９６１１０号、第０６５７１６４号、第０２９６１１０号、第０７３３３７２号、第０７１１５５６号、および第０７１１５５７号公報に記載があり、いずれも本特許出願人名のものである。
好適な組成物は欧州特許第０６５７１６４号公報（１９９５年６月１４日公開）に記載されている。記載されている医薬組成物はミドスタウリンなどの式（Ｉ）で示される化合物の飽和ポリアルキレングリコールグリセリド溶液または分散液からなり、該グリコールグリセリドは１個以上のＣ８〜Ｃ１８飽和脂肪酸のグリセリルおよびポリエチレングリコールエステルの混合物である。
かかる組成物の２つの製造法を以下に記載する。
【０１４５】
［組成物Ａ］
ゲルシア（Gelucire）４４／１４（８２部）を６０℃に加熱し、溶融する。粉末状ミドスタウリン（１８部）を溶融物に加える。得られる混合物を均一化し、得られた分散物を異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに入れ、その一部がミドスタウリン２５ｍｇ用量を含有し、他は７５ｍｇ用量を含有するようにする。得られるカプセル剤は経口投与に適している。
【０１４６】
［組成物Ｂ］
ゲルシア（Gelucire）４４／１４（８６部）を６０℃に加熱し、溶融する。粉末状ミドスタウリン（１４部）を溶融物に加える。混合物を均一化し、得られた分散物を異なるサイズの硬ゼラチンカプセルに入れ、その一部がミドスタウリン２５ｍｇ用量を含有し、他は７５ｍｇ用量を含有するようにする。得られるカプセル剤は経口投与に適している。
【０１４７】
ゲルシア（Gelucire）４４／１４はガッテフォセ（Gattefosse）から市販品として入手可能であるが、このものはグリセロールおよび分子量約１５００のポリエチレングリコールとＣ８〜Ｃ１８飽和脂肪酸のエステル混合物であって、該脂肪酸組成の成分についての仕様は、重量で、カプリル酸４〜１０％、カプリン酸３〜９％、ラウリン酸４０〜５０％、ミリスチン酸１４〜２４％、パルミチン酸４〜１４％、およびステアリン酸５〜１５％である。
【０１４８】
ゲルシア（Gelucire）製剤の好適な例は以下のとおりである：
ゲルシア（４４／１４）：４７ｇ
ミドスタウリン：３.０ｇを６０ｍｌネジ蓋式フラスコに充填する。
【０１４９】
ソフトゲルの好適例は以下のマイクロエマルジョンを含む：
トウモロコシ油                        ８５.０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００        １２８.２５ｍｇ
クレモホールＲＨ４０                ２１３.７５ｍｇ
ミドスタウリン                        ２５.０ｍｇ
ＤＬアルファ・トコフェロール            ０.５ｍｇ
無水エタノール                        ３３.９ｍｇ
合計                                ４８６.４ｍｇ
しかし、これは説明のみを目的とするものであると明確に理解すべきである。
【０１５０】
好適な態様において、本発明は本明細書記載の使用または方法に関し、式ＶIIで示される化合物の日用有効量は１００〜３００ｍｇ、好ましくは１２５〜２５０ｍｇ、最も好ましくは２２０〜２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇである。
最も好ましくは、式ＶIIで示される化合物は１日１回、２回または３回、１日合計用量１００〜３００ｍｇで投与する。
【０１５１】
とりわけ好適な態様において、式ＶIIで示される化合物は１日３回、１日の合計用量２２０〜２３０ｍｇ、好ましくは２２５ｍｇを、また１回の投与につき７０〜８０ｍｇ、好ましくは７５ｍｇを投与する。
【０１５２】
さらなる態様において、本発明はパッケージ材料および当該パッケージ材料に収納された式ＶIIで示されるＮ−［(９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ)−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ [１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ]ピロロ[３，４−ｊ][１，７]ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチルベンザミドまたはその医薬的に許容し得る塩を含んでなる製品に関し、当該パッケージ材料は、式（ＶII）で示される当該化合物または当該医薬的に許容し得る塩につき、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患に罹患している哺乳動物に、５０〜５００ｍｇの量、好ましくは１００〜３００ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇないし２５０ｍｇ、好ましくは２２０〜２３０ｍｇ、最も好ましくは２２５ｍｇの量で、調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患の進行を阻害するための具体的な投与治療計画に従って、薬物投与すべきことを指示する説明書を含むものである。
【０１５３】
製品として好ましいのは、式（ＶII）で示される化合物を１日３回、総用量として２２０〜２３０ｍｇ、好ましくは１日２２５ｍｇ投与し、また白血病、特に急性骨髄性白血病および危険性の高い脊髄形成異常症候群処置のために、投与１回当たり７０〜８０ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇを投与する場合の製品である。好適な態様は式ＶIIで示される化合物２５ｍｇを含有するソフトゲルカプセルを含んでなる製品に関する。
【０１５４】
調節機能を欠いたＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性が関係する疾患処置用スタウロスポリン誘導体の有効性は、以下の薬理試験（実施例１〜２）の結果により説明される。これらの実施例は本発明を説明するものであり、如何なる意味でもその範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【０１５５】
Ｆlt−３（製造および活性測定）
バキュロウイルス供与ベクターｐＦbacＧ０１を用い、ヒトＦlt−３の細胞質内キナーゼ・ドメインのアミノ酸領域、アミノ酸５６３〜９９３を発現する組換えバキュロウイルスを生成させた。Ｆlt−３の細胞質ドメインのコード配列をヒトｃＤＮＡライブラリー（クロンテック）からＰＣＲにより増幅した。増幅したＤＮＡフラグメントおよびｐＦbacＧ０１ベクターをＢamＨ１およびＨindIIIでの消化により連結反応用に適合させた。これらのＤＮＡフラグメントの連結反応によりバキュロウイルス供与プラスミドＦlt−３（１.１）を得た。ウイルスの産生、Ｓf９細胞でのタンパク質の発現、およびＧＳＴ−融合タンパク質の精製は以下のように実施した：
【０１５６】
（Ｂac−to Ｂac ＧＳＴ融合ベクターの生成）；ｐＦbacＧ０１、ｐＦbacＧＳＴ２ＴおよびｐＦbacＧＳＴｘ３Ｂac−to−ＢacＴＭ供与ベクターをそれぞれｐＡcＧ１、ｐＡcＧ２ＴおよびｐＡcＧ３Ｘから生成させた；これらはトロンビン（ｐＦbacＧＴ２）またはファクターＸa（ｐＦbacＧＳＴｘ３）での切断の可能性を有するＧＳＴ融合タンパク質の発現を容易なものとし、一方、ｐＦbacＧ０１はタンパク分解開裂部位を発現しない。これらは適切なファーミンゲン（PharMingen）バキュロウイルス供与ベクターをＥcoＲＶおよびＥcoＲＩにより制限酵素消化することにより、Ｃ末端プロテアーゼと制限部位をもつＧＳＴ用遺伝子含有フラグメントを単離することにより自社にて生成させた。このＥcoＲＶ／ＥcoＲＩフラグメントは予めＢamＨＩにて制限消化したｐＦastＢac１ベクターに連結し、クレノウ反応により平滑断端とし、次いでＥcoＲＩで消化して平滑断端／ＥcoＲＩベクターを生成させた。
【０１５７】
（ウイルスの産生）；キナーゼ・ドメインを含むトランスファーベクターをＤＨ１０Ｂac細胞株（ギブコ）に形質移入し、選択寒天プレート上に塗布した。ウイルスゲノム（バクテリア担持）内に融合配列挿入のないコロニーは青色である。単一の白色コロニーを取り出し、ウイルスＤＮＡ（バクミド）を標準プラスミド精製手法によりバクテリアから単離した。次いで、Ｓf９細胞またはＳf２１細胞を、セルフェクチン試薬を用いてウイルスＤＮＡにより２５ｃｍ２フラスコに形質移入した。
【０１５８】
（Ｓf９細胞中小規模タンパク質発現の定量）；ウイルス含有培地を形質移入細胞培養物から収集し、感染に使用してそのタイターを上昇させた。２回の感染処置後に得られたウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に用いた。大規模タンパク質発現には、１００ｃｍ２の丸型組織培養プレートに５×１０７細胞／プレート播種し、ウイルス含有培地（約５ＭＯＩ）１ｍｌで感染させた。３日後、細胞をプレートから削り取り、５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。１０〜２０枚の１００ｃｍ２プレートからの細胞ペレットを５０ｍｌの細胞溶解バッファー（２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ−ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＭＳＦ）に再懸濁した。細胞を氷上１５分間撹拌し、５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
【０１５９】
（ＧＳＴ−タグタンパク質の精製）；遠心分離した細胞溶解液を２ｍｌのグルタチオン−セファロースカラム（ファルマシア）に負荷し、１０ｍｌの２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、２００ｍＭ−ＮａＣｌで３回洗浄した。次いで、ＧＳＴ−タグタンパク質を２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１０％グリセロールで１０回溶出し（各回１ｍｌ）、−７０℃に保存した。
【０１６０】
精製ＧＳＴ−Ｆlt−３によるチロシン・プロテイン・キナーゼアッセイは、酵素タンパク質２００〜１８００ｎｇ（比活性による）、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.６、３ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＤＴＴ、１０μＭ−Ｎａ３ＶＯ４、３μｇ／ｍｌポリ（Ｇlu、Ｔyr）４：１、１％ＤＭＳＯ、８.０μＭ−ＡＴＰ、［γ３３Ｐ］ＡＴＰ０.１μＣｉ）含有の最終容量３０μｌで実施した。活性はインヒビターの存在下または不存在下に、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから適切な基質への３３Ｐ取込みを測定することによりアッセイした。アッセイ（３０μｌ）は９６穴プレート中、外気温にて下記の条件下に実施し、２０μｌの１２５ｍＭ−ＥＤＴＡを添加することにより終了した。次いで、予めメタノールに５分間浸漬し、水で洗って、さらに０.５％Ｈ３ＰＯ４に５分間浸漬したインモビロン（Immobilon）−ＰＶＤＦ膜（ミリポア、ベッドフォード、マサチューセッツ、米国）に反応混合物４０μｌを移し、真空源を切り離した真空マニホルドに載置した。サンプルをすべてスポットした後、真空装置につなぎ、各ウエルを２００μｌの０.５％Ｈ３ＰＯ４にて洗浄した。膜を取り出し、シェーカー上１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄した。膜を外気温で乾燥した後、パッカード・トップカウント９６穴フレームに載せ、１０μｌ／ウエルのマイクロシント（Microscint）ＴＭ（パッカード）を加えてカウントした。ＩＣ５０値は４濃度（通常、０.０１、０.１、１および１０μＭ）にて各化合物を二重測定し、そのパーセント阻害率を直線回帰解析により計算した。プロテイン・キナーゼ活性１単位は、３７℃にてタンパク質１ｍｇ当たり１分につき、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に転移した３３Ｐ−ＡＴＰ１ｎｍｏｌｅと定義する。
【０１６１】
活性はインヒビターの存在下または不存在下に、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから適切な基質への３３Ｐ取込みを測定することによりアッセイした。本アッセイ法において、ミドスタウリンは０.１〜１.０μＭの範囲でＦlt−３キナーゼによるタンパク質基質上のチロシンＯＨにＡＴＰのガンマリン酸が転移するのを阻害する。
【実施例２】
【０１６２】
ＦＬＴ３インヒビターのスクリーニングアッセイ
細胞に基づくアッセイ法を利用して、突然変異ＦＬＴ３チロシン・キナーゼ・レセプターのインヒビターを同定する。一般的な技法は、増殖に際し突然変異ＦＬＴ３に依存する細胞株に対してインヒビターとなり得るものの作用と、増殖に際して突然変異ＦＬＴ３に依存しない細胞株とを比較することからなる。区別し得る活性（ＦＬＴ３＋細胞株とＦＬＴ３−細胞株との間の感受性差が１０倍以上であるかまたは１０倍に等しい）を有する化合物をさらなる検討のために選択する。
【０１６３】
最初のスクリーニングに使用した細胞株はＢａ／Ｆ３細胞の亜系統であり、適切なＦＬＴ３ｃＤＮＡを発現するレトロウイルスで感染させると突然変異体を発現するか、または野生型（非変異）ＦＬＴ３を過剰発現するように設計したものである。親細胞株Ｂａ／Ｆ３は増殖に際しインターロイキン−３依存性であり、ＩＬ−３を欠乏させると、細胞は急速に増殖を止め、死に至る。レトロウイルスはレトロウイルスＬＴＲからＦＬＴ３を発現し、ＩＲＥＳ部位からネオ遺伝子を発現する。Ｂａ／Ｆ３細胞はＧ４１８で選択し、蛍光表示式細胞分取（ＦＡＣＳ）によりＦＬＴ３の発現を分析した。２つの異なるＦＬＴ３突然変異をもつ細胞株を使用する。一つの突然変異体はエキソン１１がエンコードする膜近傍ドメインに１４アミノ酸の重複をもつＦlt−３を発現するが、この特異的重複は....ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＬＫＷＥＦ....（Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤと命名）である。第二の突然変異は点突然変異であり、８３５位置のアスパラギンをチロシンに変換する（Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙと命名）。この突然変異は共にＦlt−３キナーゼ活性を増大させるが、これはＩＬ−３から独立している。野生型ＦＬＴ３を発現するＢａ／Ｆ３細胞は同様に生成し、“対照”細胞株として使用する。親（非感染）細胞株および野生型“対照”細胞株は、増殖のためにインターロイキン−３依存性のままである。いずれかの突然変異体を発現する細胞は増殖の際にインターロイキン−３を必要としなくなる。これらの細胞株は医学博士ギャリー・ギリラン（Gary Gilliland）（ブリガム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル（Brigham and Womens’ Hospital）、ボストン、マサチューセッツ）から入手した。ＦＬＴ３の異なる直列重複突然変異体を発現するさらなるＢａ／Ｆ３細胞株は同様の技法により生成させた。
【０１６４】
Ｂａ／Ｆ３細胞（−対照、−ＦＬＴ３−ＩＴＤ、または−ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ）は２ｍｌの培養物中５０,０００細胞／ｍｌの濃度で、培地として１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０により培養する。対照細胞（突然変異ＦＬＴ３細胞ではない）用培地はインターロイキン３の起源としてＷＥＨＩ−３Ｂ細胞株からの１０％（Ｖ／Ｖ）条件付け培地を含む。各化合物の１０ｍＭ“原”液はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製する。次いで、１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０にて希釈し、最終薬物濃度を代表的には１ナノモルないし１０マイクロモルの範囲とする。同様の希釈をＤＭＳＯで行い、媒体対照とする。化合物添加後、２４、４８、および７２時間目に、細胞の一部を取り出し、１％トリパンブルー／リン酸バッファー塩溶液で染色した後、血球計数器チャンバー上で手作業計数した。
【０１６５】
Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞に対して、野生型対照Ｂａ／Ｆ３細胞に対するよりも選択的により毒性である化合物につき、さらなるＦＬＴ３−突然変異発現細胞に対してさらに検討する。また、ＦＬＴ３の抗体を用い、種々の濃度の活性化合物に接触させる前後にＦＬＴ３タンパク質を免疫沈降させる。免疫沈降させたタンパク質は硫酸ドデシルナトリウム・ポリアミドゲルにより分離し、電気泳動的にペーパーに移動させ、ホスホチロシンの抗体により免疫ブロットする。このアッセイ法では、レセプター変異型の特徴であるＦＬＴ３の“自己リン酸化”を低下させたか否かを判定する。
【０１６６】
ミドスタウリンはＢａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞とＢａ／Ｆ３−Ｄ８３５Ｙ細胞の両方の増殖を＜１０ｎＭのＩＣ５０で阻害し、２４〜７２時間以内にＧ１細胞サイクルの停止とアポトーシスを誘発する。ミドスタウリンは５００ｎＭまでの濃度で非形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞の増殖を阻害せず、Ｂａ／Ｆ３−ＦＬＴ３−ＩＴＤ細胞に対するミドスタウリンの増殖阻害効果は、高濃度ＩＬ−３の添加により逆転し、代わりの生存シグナルを提供する。ＦＬＴ−３依存性細胞株の増殖を阻害するために必要な濃度では、ミドスタウリンは突然変異ＦＬＴ３レセプターをもたない数種のヒト白血病およびリンパ腫細胞に対し細胞毒性を示さず、該薬物が細胞傷害剤として予想外に高度の特異性を有することを示唆した。全体としてこれらの結果は、ミドスタウリンが突然変異ＦＬＴ３レセプター・チロシン・キナーゼ活性の強力なインヒビターであり、突然変異ＦＬＴ３レセプターをもつ患者の抗白血病剤として試験するべき有力な候補である。
【０１６７】
１.０マイクロモル濃度でのＦlt３キナーゼ活性のパーセントインヒビターとして得られた生物データを、以下の表Ｉに示した化合物について提示する。
【０１６８】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【０１６９】
我々の発明はさらにワイスバーグら（Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, Manley P, Fabbro D, Meyer T, Gilliland DG and Griffin JD, Cancer Cell (“小分子チロシン・キナーゼ・インヒビターＰＫＣ４１２による白血病細胞の突然変異ＦＬＴ３レセプターの阻害”（Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412）; 2002 Jun;1(5):433-43)（引用により本出願明細書の一部とする）が開示したデータにより支持される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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