(57)【要約】  医薬品組成物中での熱分解法シリカに基づく粒状材料の使用、医薬品組成物、さらには、粒状材料と医薬品活性成分および補助成分から選択された少なくとも１種の他の物質から成る吸着体、さらにこのような吸着体の製造方法が開示された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品組成物中における熱分解法シリカに基づく粒状材料の使用。
【請求項２】
粒状材料が、平均粒子直径１０〜１２０μｍおよびＢＥＴ表面積４０〜４００ｍ２／ｇ（ＤＩＮ６６１３１にしたがって窒素を用いて測定された）を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
医薬品組成物が、懸濁液、エマルション、エーロゾル、軟膏剤、クリーム、ゲル、ペースト、坐剤、スティック、粉末、局所粉末、粒状材料、錠剤、香錠、糖衣錠、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、押出物、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアの形で存在する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
粒状材料が、医薬品活性成分および／または補助物質のためのキャリアーとして作用する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
熱分解法シリカに基づく粒状材料および少なくとも１種の医薬品活性成分を含有する医薬品組成物。
【請求項６】
粒状材料が、平均粒子直径１０〜１２０μｍおよびＢＥＴ表面積４０〜４００ｍ２／ｇ（ＤＩＮ６６１３１にしたがって窒素を用いて測定された）を有する、請求項５に記載の医薬品組成物。
【請求項７】
さらに少なくとも１種の医薬品補助物質を含有する、請求項５または６に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
医薬品活性成分が、α−プロテインナーゼインヒビター、アバカビア、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロネート、アルフゾシン、アルセトロン、アルプラゾラン、アルテプレース、アンブロキソール、アミフォスチン、アミドダロン、アミスルプリド、アンロジピン、アモキシクリン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アンピシリン、アンプレナビア、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗−ヘモフィリア（haemophilia）因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジトロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゼラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタゾロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビスアボロール、ビスオプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマツファン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカシン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カルベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、樟脳、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セファジニル、セファピン、セフィキシン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアン、セフォキソプラン、セフポドキシン、セフプロジル、セフトアジジン、セフチブテン、セフトリアゾン、セフトキサン、セレコキシブ、セリプロロール、セパェキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シザプリド、シザプラチン、シタロプラン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼピン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロフォスファミド、シクロプロリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロォサミン、デソゲステレル、デクストロアンフェタミン、ジアゼパン、ジクロフェナク、ジダノシン、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼン、ジフテリアタンパク質、ジフテリア毒素、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルネース−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベット、エファビレンズ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エピチフィバチド、エリトロポイエチン−α、エリトロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポサイド、ＶＩＩＩ因子、ファンシクロビル、ファモチジン、ファロペネン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フェナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニゾリド、フルニトラゼパン、フルオキセチン、フルタミド、フルチカ��ン、フルバスタチン、フルボキサミド、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテロール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ゲチフロキサシン、ゲンシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレシン、グラニステロン、グリセオフルバン、Ｂ型肝炎抗体、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、ヒランＧ−Ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセレース、イミペネン、免疫グロブリン、イジナビル、インソメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、リスプロインスリン、インスリンアスペート、インテルフェロンβ、インテルフェロンα、イオジン１２５、イオジキサノール、イオヘキゾール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルゾル、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イピリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロトアジピン酸カリウム、塩化カリウム、ケテロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリジン、ランゾプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチン、レトロゾール、ロウプロリド、レボプロキサシン、レボノルゲステリル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパン、ロサルタン、ロバスタチン、リシンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカン、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネン、メサルアミン、メタキサロン、メトフェルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾール、メトプロロール、ミダゾラン、ミルリノン、ミノサイクロン、ミルトアゼピン、ミソプロストール、マイトサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルフィン、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクテオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリステート、アセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタゼル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴニド、フェニルトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカン、プラミペゾール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグラジン、ケチアピン、ケナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セルラペプターゼ、セルトラリン、セベラメル、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタン、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タンスロシン、タゾバクタン、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テルプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テタナス、トキシド、テトラベンザミン、テトラゼパン、チモール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラゼミド、トラマドール、トランドールアプリル、トラツズマブ、トリアンシノロン、トリアゾラン、トリメブチン、トリメトプリン、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラサイクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデン、ゾピクロンおよびこれらの誘導体から選択されている、請求項５から７までのいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項９】
医薬品補助物質が、抗酸化剤、バインダ、乳化剤、着色剤、膜形成剤、充填剤、香気付与物質、矯味剤、ゲル形成剤、保存剤、溶剤、オイル、粉末ベース、軟膏基剤、医薬品組成物の調剤、補充および製造のための酸および塩、滑剤、放出助剤、坐剤基剤、懸濁液安定化剤、甘味料、発泡剤、エモリエントおよび糖代替品から選択されている、請求項７または８に記載の医薬品組成物。
【請求項１０】
熱分解法シリカに基づく粒状材料と、医薬品活性成分および補助物質から選択された少なくとも１種の他の物質とから成る吸着体。
【請求項１１】
粒状材料が、平均粒子直径１０〜１２０μｍおよびＢＥＴ表面積４０〜４００ｍ２／ｇ（ＤＩＮ６６１３１にしたがって窒素を用いて測定された）を有する、請求項１０に記載の吸着体。
【請求項１２】
医薬品活性成分が、請求項８に記載の活性成分から選択されている、請求項１０または１１に記載の吸着体。
【請求項１３】
医薬品補助物質が、請求項９に記載の補助物質から選択されている、請求項１０から１２までのいずれか１項に記載の吸着体。
【請求項１４】
以下の工程：
（ａ）医薬品活性成分および補助物質から選択された、１個または複数個の吸着されるべき物質を溶融するか、あるいはこれらの物質を溶剤中で分布させ；
（ｂ）工程（ａ）からの混合物を、熱分解法シリカに基づく粒状材料と混合し；かつ、
（ｃ）場合によっては溶剤を除去する
工程を含む、請求項１０から１３までのいずれか１項に記載の吸着体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品組成物中での熱分解法シリカ（Pyrogenic silicic acid）の粒体材料の使用に関する。粒体材料は、これに関連して、特に医薬品活性成分および／または補助成分のキャリアーとして使用される。
【背景技術】
【０００２】
医薬品組成物は、実際の活性成分に加えて、多くの他の成分、いわゆる補助成分またはアジュバントを含有し、活性成分を、使用の好ましい点で効果的な適した製剤に変換している。多くの医薬品における問題は水中でのその低い溶解性であり、これによって低いバイオアベイラビリティを生じ、しばしば不適切な効果が生じる。その溶解性を増加させるために、これらは、高い表面積を有する適した物質上で吸収されていてもよい。たとえば、熱分解法シリカは、この目的のために適しており、かつ、他の活性成分および補助物質と比較して高い純度および不活性挙動によって特徴付けられる。さらにこれらは多くの医薬品を可逆的に吸着する。熱分解法珪酸は、高分散シリカに関するPharmacopoeia monographsに相当し（たとえば、欧州薬局方４３７番）、かつ、医薬品において任意の制限なく使用されてもよいものである。
【０００３】
たとえば、エチニルエストラジオールを熱分解法シリカに適用することにより、その放出速度が著しく改善されることは公知である（製品リーフレット“Pigments”No. 19、Degissa AG）。たとえば、水との接触により、熱分解法珪酸  １００ｍｇ（AEROSIL200、Degussa AG）上に吸着された活性成分５．２ｍｇは、より多くの活性成分が放出され、過飽和溶液が形成される。純粋な活性成分の等量は、数日に亘っての振とう後にのみ、１．１ｍｇ／１００ｍｌの飽和平衡値に達する。
【０００４】
多くの他のＡＥＲＯＳＩＬ２００ソルベートは、改善された活性成分放出挙動を示し、たとえば、これらは、グルセオフルビン（Griseofulvin）（H. Rupprecht, M.J. Biersack, G. Kindl, Koll.-zz. Polym. 252 (1974) 415）、インドメタシン、アスピリン、スルファエチドール、レセルピン、クロラムフェニコール、オキソリン酸およびプロブコールおよびヒドロクロチアジド（D.C. Monkhouse, J.L. Lach, J. Pharm. Sci., 57 (1968) 2143）において示される。さらに、デジトキシン珪酸マトリックスは、純粋な活性成分と比較しての増加したバイオアベイラビリティーによって特徴付けられている（H. Flasch, B. Asmussen, N, Heinz, Arzneim.-Forschung/Drug. Res. 28 (1978) 326）。
【０００５】
不十分な可溶性を有する医薬品のバイオアベイラビリティーの改善に加えて、さらに、キャリアー材料、たとえば熱分解法シリカは、環境的影響、たとえば、大気酸素、光、湿度に対して活性成分を保護し、かつ安定化させるために使用されてもよい。たとえば、Ａ．Ｙ．Ｇｏｒｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ．６８（１９７９）１９７は、高分散性珪酸を用いて、加水分解に対するアセチルサリチル酸の安定化を記載している。さらに、活性成分の標的化または遅延化された放出は、キャリアー上での吸着によって達成することができる。
【０００６】
しかしながら、熱分解法珪酸は、活性成分のためのキャリアーとして作用するばかりか、さらには液状またはペースト状の活性成分を易流動性の粉体に変換するために使用されてもよい。これに関連して、活性成分は、熱分解法珪酸凝集物の空隙容量中で保持される。これによって製造される粉体は、さらに広範囲に異なる医薬品形態に加工されてもよく、この場合、これらはたとえば、錠剤剤、カプセル剤、軟膏剤、クリームまたは坐剤である（製品リーフレット“Pigment”No.49 Degussa AG）。
【０００７】
さらに熱分解法シリカは、抗ブロッキング剤、崩壊助剤、懸濁液安定化剤およびコンシステンシー調整剤として、錠剤、カプセル剤、坐剤、軟膏剤およびエーロゾル中で使用することができる。さらに、熱分解法シリカの医薬品補助物質として考えられうる使用は、テクニカルインフォメーションリーフレットＮｏ．１２３７“ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００  Ｐｈａｒｍａ−Ａ0  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ”，Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧで記載されている。
【０００８】
しかしながら、従来、医薬品中で使用されている熱分解法シリカの使用は、いくつかの欠点を有していた。たとえば、著量のダストが加工中において形成されることにより、複雑かつ高コストの処理工程が必要不可欠になることである。さらに、入手可能な熱分解法シリカは、極めて低いかさ密度および突固め密度を有しており、したがって、運搬および貯蔵においてかさばるものである。さらに、熱分解法シリカと医薬との可能な吸着体は、しばしば不十分な易流動性を有するものであり、かつその加工処理に依存して、極めて広範囲の粒径分布を有することから、未知の活性成分放出挙動を有する。
【０００９】
沈降シリカまたはシリカゲルでの熱分解法シリカの置換は、制限された範囲内でのみ可能であり、それというのも、その純度がしばしば十分ではないためである。かなり高い塩および水の含量に加えて、微生物のコンタミネーションを確実に抑えることができず、それというのも、これらの生成物は、一般には１００℃を下廻る温度で処理されるためである。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、前記欠点を有することなく、さらに製品の純度および安全性に関しての医薬品の厳しい要求を満たす、医薬品組成物中で使用するための助剤を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、熱分解法シリカに基づく粒体材料を、医薬品組成物中で使用することによって達成された。さらに本発明は、熱分解法シリカに基づく粒体材料と、少なくとも１個の医薬品活性成分を含有する医薬品組成物を提供する。さらに本発明は、熱分解法シリカに基づく粒体材料と、少なくとも１種の医薬品成分および補助物質から選択された他の物質とからなる吸着体に関し、かつ、このような吸着体の製造にも関する。
【００１２】
好ましくは、熱分解法シリカに基づく粒体材料は、平均粒子直径１０〜１２０μｍおよびＢＥＴ表面積４０〜４００ｍ２／ｇを有している（ＤＩＮ６６１３１により、窒素を用いて測定された）。
【００１３】
好ましくは、二酸化珪素粒体材料は以下の物理化学的特性データを示し、この場合、これらのデータは、ＥＰ  ＰＳ  ０７２５０３７で記載されている：
孔容積：０．５〜２．５ｍｌ／ｇ
孔径分散：全孔径の５％未満が、５ｎｍを下廻る孔直径を有しており、残りはメソ孔およびマクロ孔である。
ｐＨ値：３．６〜８．５
突固め密度：２２０〜７００ｇ／ｌ
本発明による使用に適した粒体材料およびその製造は、たとえば、ＥＰ  ＯＳ  ０７２７０３７に記載されている。
【００１４】
好ましくは、粒体材料は、メソ孔およびマクロ孔を示していてもよく、その際、メソ孔の容積は、全体積の１０〜８０％に達する。粒体材料の粒径分布は、好ましくは、８０体積％が８μｍを上廻り、かつ８０体積％が９６μｍ未満である。５μｍ未満の孔の割合は、本発明による好ましい実施態様においては、全孔容積に対して５％にすぎない。
【００１５】
本発明で使用される粒体材料は、たとえば、水中に熱分解法シリカ、好ましくはフレーム加水分解によって、四塩化珪素から製造されたシリカを分散させ、その後に、粒体材料を噴霧乾燥させ、かつ場合によっては１５０℃〜１１００℃の温度で、１〜８時間に亘って熱処理することによって製造することができる。
【００１６】
水中の分散液は、好ましくは、５〜２５質量％、より好ましくは５〜約１９．９質量％の二酸化珪素濃度を有する。噴霧乾燥は、２００〜６００℃の温度で実施されてもよく、その際、これに関連して、ロータリーディスクアトマイザーまたはノズルアトマイザーが使用されてもよい。粒体材料の熱処理は、固定床条件下で、たとえば、チャンバー炉中で、同様に流動床条件下で、たとえばロータリー式管状乾燥器中で実施されてもよい。
【００１７】
出発材料として使用される熱分解法シリカは、揮発性珪素化合物を、ノズルを介して、水素および空気の起爆性ガスフレーム中に供給することによって製造される。四塩化珪素が、多くの場合において使用される。この物質は、起爆性ガス反応中で製造される水の影響下で加水分解され、二酸化珪素および塩酸を形成する。フレームから離した後に、二酸化珪素を、いわゆる凝集帯域に導入し、その際、二酸化珪素一次粒子および一次凝集物が凝塊形成する。この段階においてエーロゾルの形で存在する生成物は、ガス状の随伴物質から、サイクロン中で分離され、その後に、湿性のホットエアで後処理される。残留する塩酸含量は、この方法によって０．０２５％を下廻る程度に減少しうる。
【００１８】
熱分解法シリカに基づく粒体材料は、さらにシラン化されてもよい。その際、粒状材料の炭素含量は、好ましくは０．３〜１５．０質量％である。ハロゲン化シラン、アルコキシシラン、シラザンおよび／またはシロキサンを、シラン化のために使用することができる。
【００１９】
特に以下の物質は、ハロゲン化シランとして使用することができる：
Ｘ３Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）［式中、Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ、ｎ＝１〜２０］型のハロゲン化オルガノシラン
Ｘ２（Ｒ’）Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）［式中、Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ、Ｒ’＝アルキル、ｎ＝１〜２０］型のハロゲン化オルガノシラン
Ｘ（Ｒ’）２Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ’＝アルキル、ｎ＝１〜２０］型のハロゲン化オルガノシラン
Ｘ３Ｓｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ｍ＝０．１〜２０、Ｒ’＝アルキル、アリール（たとえば、−Ｃ６Ｈ５）、
【００２０】
【化１】
2005508977.tif 000002
］型のハロゲン化オルガノシラン
（Ｒ）Ｘ２Ｓｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ＝アルキル、ｍ＝０．１〜２０、Ｒ’＝アルキル、アリール（たとえば、−Ｃ６Ｈ５）
【００２１】
【化２】
2005508977.tif 000003
］型のハロゲン化オルガノシラン、
（Ｒ）２ＸＳｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ＝アルキル、ｍ＝０．１〜２０、Ｒ’＝アルキル、アリール（たとえば、−Ｃ６Ｈ５）
【００２２】
【化３】
2005508977.tif 000004
］型のハロゲン化オルガノシラン。
【００２３】
特に、以下の物質は、アルコキシシランとして使用することができる：
（ＲＯ）３Ｓｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）［式中、Ｒ＝アルキル、ｎ＝１〜２０］型のオルガノシラン、
Ｒ’ｘ（ＲＯ）ｙＳｉ（ＣｎＨ２ｎ＋１）［式中、Ｒ＝アルキル、Ｒ’＝アルキル、ｎ＝１〜２０、ｘ＋ｙ＝３、ｘ＝１．２、ｙ＝１．２］型のオルガノシラン、
（ＲＯ）３Ｓｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’［式中、Ｒ＝アルキル、ｍ＝０．１〜２０、Ｒ’＝アルキル、アリール（たとえば、−Ｃ６Ｈ５）
【００２４】
【化４】
2005508977.tif 000005
］型のオルガノシラン、
（Ｒ”）ｘ（ＲＯ）ｙＳｉ（ＣＨ２）ｍ−Ｒ’［式中、Ｒ”＝アルキル、ｘ＋ｙ＝２、ｘ＝１．２、ｙ＝１．２、Ｒ’＝アルキル、アリール（たとえば、−Ｃ６Ｈ５）
【００２５】
【化５】
2005508977.tif 000006
］型のオルガノシラン。
【００２６】
シランＳｉ１０８［（ＣＨ３Ｏ）３−Ｓｉ−Ｃ８Ｈ１７］トリメトキシオクチルシランを、好ましくはシラン化剤として使用することができる。
【００２７】
特に、以下の物質はシラザンとして使用することができる：
【００２８】
【化６】
2005508977.tif 000007
［式中、Ｒ＝アルキル、Ｒ’＝アルキル、ビニル］型のシラザンならびにたとえば、ヘキサメチルジシラザンである。
【００２９】
以下の物質は特に、シロキサンとして使用することができる：
Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５型の環状ポリシロキサン、たとえば、オクタメチルシクロテトラシロキサン＝Ｄ４
【００３０】
【化７】
2005508977.tif 000008
ポリシロキサンおよび／または
【００３１】
【化８】
2005508977.tif 000009
［式中、Ｒ＝アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、Ｈ
Ｒ’＝アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、Ｈ
Ｒ″＝アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、Ｈ
Ｒ′′′＝アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、Ｈ
Ｙ＝ＣＨ３、Ｈ、ＣｎＨ２ｎ＋１であり、その際ｎ＝１〜２０であり、
Ｙ＝Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｈ、Ｓｉ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｓｉ（ＣＨ３）２（ＯＣＨ３）、Ｓｉ（ＣＨ３）２（ＣｎＨ２ｎ＋１）であり、その際、ｎ＝１〜２０であり、
ｍ＝０，１，２，３・・・・∞、
ｎ＝０，１，２，３・・・・∞、
ｕ＝０，１，２，３・・・・∞］のシリコーン油である。
【００３２】
シラン化は、粒体材料をシラン化剤で噴霧することによって実施されてもよく、この場合、これらは場合によっては、有機溶剤、たとえばエタノール中で溶解されてもよく、その後に１０５〜４００℃の温度で、１〜６時間に亘って混合物を熱処理する。
【００３３】
粒体材料のシラン化のための二者択一的な方法は、粒体材料の蒸気の形のシラン化剤での処理、その後の混合物の２００〜８００℃の温度で、０．５〜６時間に亘っての熱処理を含む。熱処理は、保護ガス、たとえば窒素の存在下で実施することができる。
【００３４】
シラン化は、連続的またはバッチ的に、加熱可能なミキサおよび噴霧装置を備えた乾燥機中で実施されてもよい。適した装置の型は、たとえば、すき刃ミキサ、プレート型乾燥器、流動床乾燥器または旋風式乾燥器を含む。
【００３５】
流体材料の物理学的パラメータ、たとえば比表面積、粒径分布、孔容積、突固め密度およびシラノール基濃度、孔分布およびｐＨ値は、出発材料、噴霧条件、熱処理およびシラン化を変更することによって特定の範囲で変更することができる。
【００３６】
熱分解法シリカの粒体材料は、本発明によって、好ましくは経口および／または局所適用のための任意の適した固体、半固体または液体医薬品系、たとえば懸濁液、エマルション、エーロゾル、軟膏、クリーム、ゲル、ペースト、坐剤、スティック、粉末、局所粉末（topical powder）、顆粒、錠剤、香錠、糖衣錠、被覆錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、押出物、マイクロカプセルまたはマイクロスフィアである。特に好ましくは、固体の医薬品形であり、たとえば粉末、顆粒、錠剤およびカプセル剤である。“医薬品組成物”の表現は、さらに、本発明の範囲内において、顆粒、錠剤、カプセル剤、懸濁液、乾燥軟膏およびドライシロップの製造に使用される前駆体および中間体をも含む。このような前駆体および中間体は、たとえば、粉末、顆粒材料または押出物の形であってもよい。
【００３７】
固体、半−固体および液体医薬品形の製造方法は公知であり、かつ、製薬技術に関する多くの刊行物およびテキストにおいて記載されており、たとえば、Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｋ．−Ｈ．Ｆｒｏｅｍｍｉｎｇ，Ｃ．  Ｆｕｅｈｒｅｒ，Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｏｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９９９に記載されている。
【００３８】
二酸化珪素粒体材料は、任意の適切な医薬品活性成分との組合せ物で使用されてもよい。以下の例を挙げることができる：
α−プロテインナーゼインヒビター、アバカビア、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロネート、アルフゾシン、アルセトロン、アルプラゾラン、アルテプレース、アンブロキソール、アミフォスチン、アミドダロン、アミスルプリド、アンロジピン、アモキシクリン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アンピシリン、アンプレナビア、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗−ヘモフィリア（haemophilia）因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジトロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゼラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタゾロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビスアボロール、ビスオプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマツファン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカシン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カルベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、樟脳、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セファジニル、セファピン、セフィキシン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアン、セフォキソプラン、セフポドキシン、セフプロジル、セフトアジジン、セフチブテン、セフトリアゾン、セフトキサン、セレコキシブ、セリプロロール、セパェキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シザプリド、シザプラチン、シタロプラン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼピン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロフォスファミド、シクロプロリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロォサミン、デソゲステレル、デクストロアンフェタミン、ジアゼパン、ジクロフェナク、ジダノシン、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼン、ジフテリアタンパク質、ジフテリア毒素、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルネース−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベット、エファビレンズ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エピチフィバチド、エリトロポイエチン−α、エリトロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポサイド、ＶＩＩＩ因子、ファンシクロビル、ファモチジン、ファロペネン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フェナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニゾリド、フルニトラゼパン、フルオキセチン、フルタミド、フルチカゾン、フルバスタチ��、フルボキサミド、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテロール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ゲチフロキサシン、ゲンシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレシン、グラニステロン、グリセオフルバン、Ｂ型肝炎抗体、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、ヒランＧ−Ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセレース、イミペネン、免疫グロブリン、イジナビル、インソメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、リスプロインスリン、インスリンアスペート、インテルフェロンβ、インテルフェロンα、イオジン１２５、イオジキサノール、イオヘキゾール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルゾル、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イピリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロトアジピン酸カリウム、塩化カリウム、ケテロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリジン、ランゾプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチン、レトロゾール、ロウプロリド、レボプロキサシン、レボノルゲステリル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパン、ロサルタン、ロバスタチン、リシンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカン、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネン、メサルアミン、メタキサロン、メトフェルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾール、メトプロロール、ミダゾラン、ミルリノン、ミノサイクロン、ミルトアゼピン、ミソプロストール、マイトサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルフィン、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクテオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリステート、アセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタゼル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴニド、フェニルトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカン、プラミペゾール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグラジン、ケチアピン、ケナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セルラペプターゼ、セルトラリン、セベラメル、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタン、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タンスロシン、タゾバクタン、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テルプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テタナス、トキシド、テトラベンザミン、テトラゼパン、チモール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラゼミド、トラマドール、トランドールアプリル、トラツズマブ、トリアンシノロン、トリアゾラン、トリメブチン、トリメトプリン、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラサイクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデン、ゾピクロンおよびこれらの誘導体である。しかしながら、医薬品活性成分はさらに、他の物質、たとえばビタミン、プロビタミン、必須脂肪酸、植物および動物由来のエキストラクトならびに植物および動物由来のオイルを含んでいてもよいものと理解される。
【００３９】
医薬品組成物の他の成分は、通常の補助成分、たとえば抗酸化剤、バインダ、乳化剤、着色剤、膜形成剤、充填剤、香気付与物質、矯味剤、ゲル形成剤、保存剤、溶剤、オイル、粉末ベース、軟膏基剤、医薬品組成物の調剤、補充および製造のための酸および塩、滑剤、放出助剤、坐剤基剤、懸濁液安定化剤、甘味料、発泡剤、エモリエントおよび糖代替品を含んでいてもよい。
【００４０】
植物医薬品製剤およびホメオパシー製剤は、医薬品組成物中で含まれていてもよく、この場合、二酸化珪素粒体材料が使用されていてもよい。
【００４１】
本発明による医薬品組成物は、さらにいわゆる遅延製剤およびデポー製剤の医薬品形態を含んでいてもよく、その際、活性成分の制御された放出を有する。さらに、本発明による医薬品組成物は、たとえば、局所的適用のための治療系および経皮吸収的治療系の一部であってもよい。
【００４２】
好ましい実施態様において、熱分解法シリカに基づく二酸化珪素粒体材料は、医薬品活性成分および／または補助物質のためのキャリアーとして役立つ。したがって、本発明は、前記二酸化珪素粒体材料および少なくとも１個のこれらの物質からなる吸着体に関する。
【００４３】
本明細書中で使用される“吸着体”の表現は、二酸化珪素表面上の物質の吸着だけでなく、さらには孔中の吸着、ならびに空隙体積中の「取り込み」をも包含する。さらに“吸着体”は、二酸化珪素粒体材料またはそのフラグメントが、材料の固体粒子または液滴を被覆することを意味していてもよい。この場合において、粒子および／または液滴間の干渉応力は減少し、かつ、たとえば、流動性が改善されるか、および／または液滴の凝集が回避される。
【００４４】
原則として、二酸化珪素粒体材料は、任意の適した製薬学的助剤または補助物質のためのキャリアーとして作用してもよく、しかしながら、好ましくは、前記活性成分および補助物質および／またはその混合物を含有する吸着体である。医薬品補助物質としては、好ましくは、二酸化珪素粒体材料上で、香気物質、フレーバーまたは着色剤を吸着する。香気物質およびフレーバーは、天然の由来の、すなわち植物または動物由来のものであってよく、さらには、完全に合成由来であるかまたは半合成由来のものであってもよい。
【００４５】
植物性香気物質の例は、エーテル様油およびレシノイドを含む。挙げられてもよい動物性香気物質の例は、ムスク、ジャコウ、ビーバー香およびアンバーグリスを含む。完全合成の香気物質は、天然の香気のプロトタイプを有するものであって、さらに純粋な創作組成物を含む。半合成香気物質は、天然フレグランスから単離され、その後に化学的に改変することができるものであると理解される。
【００４６】
さらに、着色剤は、天然または合成の着色剤であり、かつ、有機または無機化合物であってもよい。
【００４７】
熱分解法シリカから形成された粒体材料は、特に、以下のような物質のためのキャリアーとして適している：
−たとえば、乏しい水溶性を有する物質であり、その放出挙動は、高い表面積を有するキャリアー物質に塗布することによって改善され；
−たとえば、遅延処方の物質であり、この場合にはその放出挙動があまりにも早すぎるもの；
−液体またはペースト状の物質であり、したがて、たとえば計量および／または取り扱いが困難な物質；
−たとえば、あまりにも低い融点のために、困難を伴ってのみ加工可能な物質；
−その流動性が、さらなる加工、たとえば、錠剤およびカプセル剤の加工には不十分な物質；
−容易に揮発する物質；
−外的条件、たとえば、大気酸素、光、湿分、酸（胃酸）または塩基（腸液）に対して感受性である物質。
【００４８】
多くの活性成分は、本発明による方法で安定化させることができ、たとえば、これは、アセチルサリチル酸；アトロピン；アズレン；ビザボロール；樟脳：クロラムフェニコール；ヒドロコルチゾンおよびその誘導体、たとえば、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、プロスタグランジン；チモール：（プロ）ビタミンおよびその誘導体、たとえば、ビタミンＡおよびＥ、不飽和脂肪酸、特に、必須脂肪酸、たとえば、γ−リノレン酸、オレイン酸、エイコサペンテン酸およびドコサヘキセン酸；動物および植物由来のエキストラクトおよび動物および植物由来のオイル、たとえば、魚油、マツヨイグサ油、ルリチザ油、カランツ種子油およびタラ肝油である。
【００４９】
熱分解法シリカから形成された粒状材料に適用することによって、その放出挙動を改善することができる乏しい溶解性を有する物質は、たとえば、インドメタシン、スルファエチドール、レセルピン、グリセオフルビン、プロブコールおよびオキソリン酸を含む。さらに従来容易に溶解可能な物質、たとえばヒドロクロロチアジド、クロラムフェニコールおよびアセチルサリチル酸の放出挙動は、この方法により、さらに改善させることができる。
【００５０】
加工が困難にするか、あるいは全く通常の方法で加工することができない活性成分の例はイブプロフェン、特にＳ−イブプロフェンであり、この場合、これらはわずか５２℃の融点を有しているものである。その低い融点のために、本発明による吸着体を除き、造粒加工は実施困難である。さらに、たとえば、錠剤化中に焼結される物質は、二酸化珪素粒状材料を含む本発明の内容の範囲内での好ましい吸着体を形成する。
【００５１】
吸着体中の物質と二酸化珪素粒状材料との量的比は、物質の特性および最終生成物に要求される特性に依存して、好ましい程度に選択することができる。しかしながら、好ましくは、物質  ０．００１〜２００ｇ、特に好ましくは  １０〜１５０ｇを、二酸化珪素粒状材料  １００ｇに対して使用する。
【００５２】
種々の工程は、好ましい活性成分および／または補助物質を、二酸化珪素粒状材料上に適用させるために使用されてもよい。本発明による吸着体の製造のために例証される工程は、以下の工程を含む：
（ａ）１個または複数個の吸着させるべき物質、この場合、医薬品活性成分および補助物質から選択された物質を溶融させるか、あるいはこれらを、溶剤中で分布、すなわち、溶解、懸濁または乳化させ；
（ｂ）工程（ａ）からの混合物を、熱分解法シリカに基づく粒状材料と混合させ；かつ、
（ｃ）場合によっては溶剤を除去する。
【００５３】
さらに、用語「溶剤」は、いくつかの異なる溶剤の混合物を含む。さらにこれは、室温で、すでに液体である物質を予め処理することなく、工程（ｂ）中で混合させることができ、それというのも、この場合には、「溶融工程」がすでにおこなわれているとみなすためである。混合工程（ｂ）は、工程（ａ）からの混合物を、二酸化珪素粒体材料に添加することによって、たとえば、噴霧することによっておこなわれてもよいか、あるいはその逆の方法で実施されてもよい。双方の場合において、添加は、１回または数回に亘っておこなってもよい。工程（ｂ）中の混合時間は、特に、珪酸表面上で吸着すべき物質の吸着挙動上に依存する。溶剤が存在する場合には、工程（ａ）および（ｂ）は、溶剤の凝固点と沸点との間の温度で実施される。存在していてもよい過剰量の溶剤は、工程（ｃ）中で除去され、好ましくは、高められた温度および／または減少された圧力でおこなわれる。
【００５４】
工程（ｃ）中の溶剤の除去は、噴霧乾燥によってか、あるいは流動床乾燥によっておこなわれてもよく、その際、成形は同時におこなわれる。粒体材料含有溶融物の場合には、成形工程は、適切には押出工程を含んでいてもよい。
【００５５】
しかしながら、熱分解法シリカから形成された粒状材料は、キャリアーおよび／または吸着剤として同時に作用することなく、医薬品製剤の製造のために使用されてもよい。この場合には、これらは特に、長年に亘る製薬学的実施において確立されている通常の熱分解法シリカを補うかまたは置換することができる。たとえば、熱分解法シリカの粒状材料は、特に、固体の医薬品形態の製造および特性を改善することができる。さらに、これらは、有利には、押出物の製造において使用することができ、かつ、たとえば、他の確立されている補助物質、たとえばセルロースまたはポリマーと置換されてもよい。
【００５６】
熱分解法シリカに基づく粒体材料は、公知の非粒質熱分解法シリカと比較して、特に、高いかさ密度および突固め密度、改善された流動性、せまい粒径分布、およびダスト不含の処理といった利点を有する。さらに、これから製造された錠剤は、高い機械的安定性および改善された崩壊挙動を有するものである。
【００５７】
本発明は、以下に実施例を用いて説明することができる。
参考例ＡおよびＢ：熱分解法シリカに基づく粒体材料の製造
熱分解法シリカＡＥＲＯＳＩＬ９０およびＡＥＲＯＳＩＬ３００の双方は、ＤｅｇｕｓｓａＡＧから市販されているものであって、出発化合物として使用する。
【００５８】
熱分解法シリカは、完全に脱イオン化された水中で分散される。これに関連して、分散装置は、ローター／スターターの原理により操作されるものが使用される。形成される懸濁液は噴霧乾燥される。最終的な生成物の沈積は、フィルターまたはサイクロンを用いて実施される。噴霧乾燥された粒状材料の熱処理は、マッフル炉中で実施される。
【００５９】
製造パラメータは、第１表に示す。
【００６０】
【表１】
2005508977.tif 000010
例１ａおよび１ｂ：ビタミンＥアセテートを含有するＳｉＯ２粒体材料
参考例ＡおよびＢで、ＡＥＲＯＳＩＬ９０（例１ａ）およびＡＥＲＯＳＩＬ３００（例１ｂ）から製造された粒体材料  ５０．０ｇを、それぞれの場合において、６００ｍｌの容量を有するトールビーカー中に入れ、かつ、ビタミンＥアセテート（ＢＡＳＦ社）  ５０．０ｇを、少量ずつ、スパチュラを用いて撹拌導入した。双方の粒体材料は、急速に油性の液体を吸収し、任意のダストを形成することなく、かつ、帯電することもなかった。ビタミンＥアセテートの全量は、１０分以内で加工することができた。その後に乾燥混合物を、メッシュ幅０．７５ｍｍを有するふるいを通して篩分けし、かつ、一晩放置した。
【００６１】
フロースコアおよびシェーキングコーンの高さは、ＤｅｇｕｓｓａＡＧからの、テクニカルインフォメーションリーフレット“Pigments”、No.31 “ＡＥＲＯＳＩＬ  ｚｕｒ  Ｖｅｒｂｅｓｓｅｒｕｎｇ  ｄｅｓ  Ｆｌｉｅｓｓｖｅｒｈａｌｔｅｎｓ  ｐｕｌｖｅｒｆｏｅｒｍｉｇｅｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｚｅｎ”に記載されている。かさ密度および突固め密度は、ＤＩＮ  標準  ６６１３１によるものである。データは、第２表に示した。
比較例１ａ＊〜ｃ＊：  非粒体の熱分解法ＳｉＯ２上のビタミンＥアセテート（ＡＥＲＯＳＩＬ９０、２００および３００、Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ）
ＡＥＲＯＳＩＬ９０  ５０．０ｇ（比較例１ａ＊）、ＡＥＲＯＳＩＬ３００（比較例１ｂ＊）およびＡＥＲＯＳＩＬ２００（比較例１ｃ＊）を、６００ｍｌの容量を有するトールビーカー中に入れ、かつ、ビタミンＥアセテート（ＢＡＳＦ）  ５０．０ｇを、少量ずつ、スパチュラを用いて撹拌導入した。熱分解法シリカは、油性物質を極めてゆっくりとでのみ吸着し、多量のダストを生じ、かつ帯電を生じた。約２時間が、ビタミンＥアセテートの全量を混入させるのに必要とされる。例１中おいて、その後に乾燥混合物を篩い分けし、かつ一晩に亘って放置した。
【００６２】
フロースコア、シェーキングコーンの高さおよび突固め密度を、例１のようにして測定し、さらに第２表に示した。
【００６３】
【表２】
2005508977.tif 000011
ＳｉＯ２粒体材料上の吸着体のフロースコアおよびシェーキングコーンの高さ（例１ａおよび１ｂ）を試験し、双方の生成物の極めて良好な流動性が得られた。比較例の全部で３種の吸着体は、乏しい流動性を示した。さらに、かさ密度および突固め密度は低く、かつ多くの適用においては十分ではなかった。
例２ａおよび２ｂ：ビタミンＥアセテートを含有する硬ゼラチンカプセル剤（ＳｉＯ２粒体材料）
サイズ１の硬カプセル剤（Scherer, 空質量  ７１〜７８ｍｇ）を、例１からのビタミンＥアセテート吸着体で、カプセル充填装置（Simplex type, Reabiger）を用いて充填した。平均カプセル質量（２０個の無作為に選択された平均値）は、質量の標準的偏差と一緒に、第３表に示した。
比較例２ａ＊〜ｃ＊：ビタミンＥアセテートを含有する硬ゼラチンカプセル剤（非粒状のＳｉＯ２）
硬ゼラチンカプセル剤は、例２中で記載したように、比較例１＊のビタミンＥアセテート吸着体で装填した。この結果もまた、以下の第３表に示した。
【００６４】
【表３】
2005508977.tif 000012
【００６５】
例２中で製造されたカプセル剤は、比較例２＊のカプセル剤の著しく高い質量を有しており、したがって、より多くの活性成分を含有している。さらに、例２において、カプセル質量の相対的標準偏差は、本質的に、比較例２＊よりも少ない。カプセル質量の均一性は重要であり、すべての薬物種において要求されるものである。
例３：アセチルサリチル酸を含有するＳｉＯ２粒体材料およびこれから製造された硬ゼラチンカプセル剤
参考例Ｂにおいて製造されたＡＥＲＯＳＩＬ３００から成る粒体材料  ３０ｇを、アセチルサリチル酸（Ｃａｅｌｏ社）  ６０ｇ、アセトン５００ｍｌ中の溶液に添加し、かつ得られた混合物を、２時間に亘って室温で、マグネット式撹拌機を用いて撹拌した。その後にアセトンを、ロータリーエバポレーター中で、４０℃の水浴温度で完全に留去し、得られた固体を２時間に亘って４５℃で、乾燥キャビネット中で乾燥させ、その後に、デシケーター中で一晩放置した。生成物を、特性付けおよびさらに加工する前に、０．７５ｍｍのふるいを介して篩い分けした。硬ゼラチンカプセル剤を、例２の方法による生成物で充填し、かつ、分析データを第４表に示した。
比較例３＊：非粒質の熱分解法ＳｉＯ２上のアセチルサリチル酸
比較例３を、例３と同様におこなった。ＡＥＲＯＳＩＬ３００を、ＡＥＲＯＳＩＬ３００粒状材料のかわりに使用した。さらに分析データを第４表に示した。
【００６６】
【表４】
2005508977.tif 000013
【００６７】
ＡＥＲＯＳＩＬ３００粒状材料で製造されたアセチルサリチル酸吸着体（例３）は、ＡＥＲＯＳＩＬ３００で製造された生成物（比較例３＊）よりも、良好な流動性、ならびに高いかさ密度および突固め密度を有していた。さらに平均カプセル質量は、比較例３＊中のものと比較して、例３中で著しく高かった。
例４：アセチルサリチル酸錠剤（ＳｉＯ２粒状材料）
例３の生成物は、第５表中の処方による錠剤を製造するために使用された。
【００６８】
【表５】
2005508977.tif 000014
【００６９】
２００ｇの回分を製造するために、粉末化した出発材料を、特定の順序で、正確に０．０１ｇに計量し、かつ、密閉された１０００ｍｌの広口ガラスフラスコ中で、手動で、混合した。混合物を、メッシュ幅０．７５ｍｍを有するふるいを通して篩い分けし、すでに使用されたガラスフラスコにリード（readed）し、かつ、チューブラミキサ（Turbula mixer）(Bachofen)で、平均速度（ステージ３）に設定し、５分に亘ってホモジナイズした。得られた粉末混合物は、例１と同様に特徴付けられた。
【００７０】
その後に混合物を、偏心プレス（EKO, Korsch, パンチ径１１ｍｍ、ファセットを含むフラットなパンチ）を用いて錠剤に圧縮した。物質の装填およびプレスの上部パンチ圧は、形成される錠剤が、約６００ｍｇの質量および約１００Ｎの破壊硬度（fracture hardness）である程度に調整された。
【００７１】
錠剤は以下のように特徴付けられた：
−摩耗性／破砕性：１０個の錠剤の転がり耐摩耗性および落下耐摩耗性は、摩耗試験器（Erweka, Type TA 3）を用いて、１２回の回転の後に測定された。試験前および試験後の錠剤の質量の差について測定した。
−崩壊性：水中で３７℃での６個の錠剤の崩壊時間を、崩壊試験器（Erweka, Type ZT 31, 振動型バスケット）を用いて測定した。
−錠剤硬度は、半自動硬度試験器（Erweka, TBH 30MD）を用いてそれぞれの場合において１０個の錠剤について測定した。
−平均錠剤質量および標準偏差は、それぞれの場合において、化学天秤を用いて２０個の錠剤について測定した。
【００７２】
分析データは、第６表に示した。
比較例４＊：アセチルサリチル酸錠剤（非粒質ＳｉＯ２）
アセチルサリチル酸錠剤を、比較例３＊の生成物から出発して、例４と同様の機械設定で製造し、かつ特徴付けした。分析データは第６表に示した。
【００７３】
【表６】
2005508977.tif 000015
【００７４】
例４中の粉末混合物は、比較例４＊のものと比較してより流動的であり、かつより高いかさ密度を有していた。例４の錠剤は、機械的に、比較例４＊の錠剤よりもより安定性であり、より急速に崩壊し、かつ高い錠剤質量さらにはより小さい質量標準偏差を有していた。
例５：パラセタモール錠剤（ＳｉＯ２粒状材料）
第７表中の処方から出発して、パラセタモール錠剤を例４と同様に、参考例８からのＡＥＲＯＳＩＬ３００粒状材料を用いて製造した。分析的データは第８表に示した。
【００７５】
【表７】
2005508977.tif 000016
比較例５＊：パラセモール錠剤（非粒状のＳｉＯ２）
パラセモール錠剤を、例５と同様の方法で、非粒状ＡＥＲＯＳＩＬ３００を用いて製造した。分析的データについて、同様に第８表に示した。
【００７６】
【表８】
2005508977.tif 000017
【００７７】
ＡＥＲＯＳＩＬ３００粒状材料（例５）を、非粒質ＡＥＲＯＳＩＬ３００（比較例５＊）の代わりに使用した場合には、錠剤は、高い機械的安定性、より急速な崩壊性、および高い錠剤質量を有するものが得られた。さらに、錠剤化のために使用された粉体混合物は、より流動性であった（より小さいシェーキングコーンの高さ）。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月6日(2004.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
医薬品活性成分が、α−プロテインナーゼインヒビター、アバカビア、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロネート、アルフゾシン、アルセトロン、アルプラゾラン、アルテプレース、アンブロキソール、アミフォスチン、アミドダロン、アミスルプリド、アンロジピン、アモキシクリン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アンピシリン、アンプレナビア、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗−ヘモフィリア（haemophilia）因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジトロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゼラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタゾロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビスアボロール、ビスオプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマツファン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカシン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カルベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、樟脳、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セファジニル、セファピン、セフィキシン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアン、セフォキソプラン、セフポドキシン、セフプロジル、セフトアジジン、セフチブテン、セフトリアゾン、セフトキサン、セレコキシブ、セリプロロール、セファルキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シザプリド、シザプラチン、シタロプラン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼピン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロフォスファミド、シクロプロリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロォサミン、デソゲステレル、デクストロアンフェタミン、ジアゼパン、ジクロフェナク、ジダノシン、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼン、ジフテリアタンパク質、ジフテリア毒素、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルネース−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベット、エファビレンズ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エピチフィバチド、エリトロポイエチン−α、エリトロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポサイド、ＶＩＩＩ因子、ファンシクロビル、ファモチジン、ファロペネン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フェナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニゾリド、フルニトラゼパン、フルオキセチン、フルタミド、フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミド、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテロール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ゲチフロキサシン、ゲンシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレシン、グラニステロン、グリセオフルバン、Ｂ型肝炎抗原、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、ヒランＧ−Ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセレース、イミペネン、免疫グロブリン、イジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、リスプロインスリン、インスリンアスペート、インターフェロンβ、インターフェロンα、イオジン１２５、イオジキサノール、イオヘキゾール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルゾル、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イピリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロトアジピン酸カリウム、塩化カリウム、ケテロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリジン、ランゾプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチン、レトロゾール、ロウプロリド、レポドーパ、レボフロキサシン、レボノルゲステリル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパン、ロサルタン、ロバスタチン、リシンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカン、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネン、メサルアミン、メタキサロン、メトフェルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾール、メトプロロール、ミダゾラン、ミルリノン、ミノサイクロン、ミルトアゼピン、ミソプロストール、マイトキサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルフィン、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクテオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタゼル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴニド、フェニルトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカン、プラミペゾール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグラジン、ケチアピン、ケナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セルラペプターゼ、セルトラリン、セベラメル、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタン、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タンスロシン、タゾバクタン、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テルプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テタナストキシド、テトラベンザミン、テトラゼパン、チモール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラゼミド、トラマドール、トランドールアプリル、トラツズマブ、トリアンシノロン、トリアゾラン、トリメブチン、トリメトプリン、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラサイクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデン、ゾピクロンおよびこれらの誘導体から選択されている、請求項５から７までのいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
二酸化珪素粒体材料は、任意の適切な医薬品活性成分との組合せ物で使用されてもよい。以下の例を挙げることができる：
α−プロテインナーゼインヒビター、アバカビア、アブシキシマブ、アカルボース、アセチルサリチル酸、アシクロビア、アデノシン、アルブテロール、アルデスロイキン、アレンドロネート、アルフゾシン、アルセトロン、アルプラゾラン、アルテプレース、アンブロキソール、アミフォスチン、アミドダロン、アミスルプリド、アンロジピン、アモキシクリン、アンフェタミン、アンフォテリシン、アンピシリン、アンプレナビア、アナグレリド、アナストロゾール、アンクロド、抗−ヘモフィリア（haemophilia）因子、アプロチニン、アテノロール、アトルバスタチン、アトロピン、アゼラスチン、アジトロマイシン、アズレン、バルニジピン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゼラジド、ベラプロスト、ベタメタゾン、ベタゾロール、ベザフィブレート、ビカルタミド、ビスアボロール、ビスオプロロール、ボツリヌス毒素、ブリモニジン、ブロマツファン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブピバカシン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、カルベルゴリン、カルシポトリエン、カルシトニン、カルシトリオール、樟脳、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、カルバムアゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、カルベジロール、セファクロール、セファドロキシル、セファキシチン、セファゾリン、セファジニル、セファピン、セフィキシン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォチアン、セフォキソプラン、セフポドキシン、セフプロジル、セフトアジジン、セフチブテン、セフトリアゾン、セフトキサン、セレコキシブ、セリプロロール、セファルキシン、セリバスタチン、セチリジン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シラザプリル、シメチジン、シプロフィブレート、シプロフロキサシン、シザプリド、シザプラチン、シタロプラン、クラリトロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロミプラミン、クロナゼピン、クロニジン、クロピドグレル、クロトリマゾール、クロザピン、クロモリン、シクロフォスファミド、シクロプロリン、シプロテロン、ダルテパリン、デフェロォサミン、デソゲステレル、デクストロアンフェタミン、ジアゼパン、ジクロフェナク、ジダノシン、ジジトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼン、ジフテリアタンパク質、ジフテリア毒素、ジバルプロエクス、ドブタミン、ドセタキセル、ドラセトロン、ドネペジル、ドルネース−α、ドルゾルアミド、ドキサゾシン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ジドロゲステロン、エカベット、エファビレンズ、エナラプリル、エノキサパリン、エペリゾン、エピナスチン、エピルビシン、エピチフィバチド、エリトロポイエチン−α、エリトロポイエチン−β、エタネルセプト、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトポサイド、ＶＩＩＩ因子、ファンシクロビル、ファモチジン、ファロペネン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェノルドパン、フェンタニル、フェキソフェナジン、フィルグラスチン、フェナステリド、フロモキセフ、フルコナゾール、フルダラビン、フルニゾリド、フルニトラゼパン、フルオキセチン、フルタミド、フルチカゾン、フルバスタチン、フルボキサミド、フォリトロピン−α、フォリトロピン−β、フォルモテ���ール、フォシノプリル、フロセミド、ガバペンチン、ガドジアミド、ガンシクロビル、ゲチフロキサシン、ゲンシタビン、ゲストデン、グラチラメル、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ゴセレシン、グラニステロン、グリセオフルバン、Ｂ型肝炎抗原、ヒアルロン酸、ヒコシン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシクロロキン、ヒランＧ−Ｆ２０、イブプロフェン、イフォスファミド、イミダプリル、イミグルセレース、イミペネン、免疫グロブリン、イジナビル、インドメタシン、インフリキシマブ、インスリン、ヒトインスリン、リスプロインスリン、インスリンアスペート、インターフェロンβ、インターフェロンα、イオジン１２５、イオジキサノール、イオヘキゾール、イオメプロール、イオプロミド、イオベルゾル、イオキソプロレン、イプラトロピウム、イピリフラボン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルバイド、イソトレチノイン、イスラジピン、イトラコナゾール、クロトアジピン酸カリウム、塩化カリウム、ケテロラク、ケトチフェン、百日咳ワクチン、凝固因子ＩＸ、ラミブジン、ラモトリジン、ランゾプラゾール、ラタノプロスト、レフルノミド、レノグラスチン、レトロゾール、ロウプロリド、レポドーパ、レボフロキサシン、レボノルゲステリル、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リシノプリル、ロパミドール、ロラカルベフ、ロラタジン、ロラゼパン、ロサルタン、ロバスタチン、リシンアセチルサリチル酸、マニジピン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メロキシカン、メナテトレノン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メロペネン、メサルアミン、メタキサロン、メトフェルミン、メチルフェニデート、メチルプレドニゾール、メトプロロール、ミダゾラン、ミルリノン、ミノサイクロン、ミルトアゼピン、ミソプロストール、マイトキサントロン、モクロベミド、モダフィニル、モメタゾン、モンテルカスト、モルニフルメート、モルフィン、モキシフロキサシン、ミクロフェノレート、ナブメトン、ナドロパリン、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニアシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニルタミド、ニルバジピン、ニモジピン、ニトログリセリン、ニザチジン、ノルエチンドロン、ノルフロキサシン、オクテオチド、オランザピン、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、エストラジオール、エストロゲン、オキサリプラチン、オキサプロジン、オキソリン酸、オキシブチニン、パクリタゼル、パリビズマブ、パミドロネート、パンクレリパーゼ、パニペネン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペントキシフィリン、ペルゴニド、フェニルトイン、ピオグリタゾン、ピペラシリン、ピロキシカン、プラミペゾール、プラバスタチン、プラゾシン、プロブコール、プロゲステロン、プロパフェノン、プロポフォール、プロポキシフェン、プロスタグラジン、ケチアピン、ケナプリル、ラベプラゾール、ラロキシフェン、ラミプリル、ラニチジン、レパグリニド、レセルピン、リバビリン、リルゾール、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロシグリタゾン、サルメテロール、サキナビル、サルグラモスチン、セルラペプターゼ、セルトラリン、セベラメル、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スタブジン、スルバクタン、スルファエチドール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、スマトリプタン、タクロリムス、タモキシフェン、タンスロシン、タゾバクタン、テイコプラニン、テモカプリル、テモゾロミド、テネクテプラーゼ、テノキシカム、テルプレノン、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テタナストキシド、テトラベンザミン、テトラゼパン、チモール、チアガビン、チボロン、チカルシリン、チクロピジン、チモール、チロフィバン、チザニジン、トブラマイシン、トコフェリルニコチネート、トルテロジン、トピラメート、トポテカン、トラゼミド、トラマドール、トランドールアプリル、トラツズマブ、トリアンシノロン、トリアゾラン、トリメブチン、トリメトプリン、トログリタゾン、トロピセトロン、ツロブテロール、ウノプロストン、ウロフォリトロピン、バラサイクロビル、バルプロ酸、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシン、ベラパミル、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビノレルビン、ビンポセチン、ボグリボース、ワルファリン、ザフィルルカスト、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデン、ゾピクロンおよびこれらの誘導体である。しかしながら、医薬品活性成分はさらに、他の物質、たとえばビタミン、プロビタミン、必須脂肪酸、植物および動物由来のエキストラクトならびに植物および動物由来のオイルを含んでいてもよいものと理解される。
【国際調査報告】
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