(57)【要約】本発明は、オピエート中毒及び痛みの処置のための組成物、方法及びキット、を提供する。本発明は、概して線形の放出動態で連続的にブプレノルフィンを長期間放出する生体適合性非侵食性ポリマー製装置を提供する。ブプレノルフィンは、封入されるポリマー製マトリックスの表面に対して開いている孔から放出される。当該装置は、ブプレノルフィンによる連続処置が必要な個体に対し皮下から投与されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプレノルフィン及び生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックスを含んで成る、オピエート中毒を処置するための埋め込み型装置であって、
前記ブプレノルフィンが前記マトリックス内に封入されており、且つ
前記埋め込み型装置が皮下から哺乳類に埋め込まれる場合、前記ブプレノルフィンが、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対し開いている孔を介して、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌの定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす割合で連続的に放出される、装置。
【請求項２】
ポリマー製マトリックスがエチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含んで成る、請求項１に記載の埋め込み型装置。
【請求項３】
前記ＥＶＡが約３３％の酢酸ビニルを含んで成る、請求項２に記載の埋め込み型装置。
【請求項４】
約１０〜約８５％のブプレノルフィンを含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の埋め込み型装置。
【請求項５】
約５０％のブプレノルフィンを含んで成る、請求項４に記載の埋め込み型装置。
【請求項６】
約７５％のブプレノルフィンを含んで成る、請求項４に記載の埋め込み型装置。
【請求項７】
押し出し加工によって製造される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の埋め込み型装置。
【請求項８】
約２〜約３ｍｍの直径及び約２〜約３ｃｍの長さの寸法を含んで成る、請求項７に記載の埋め込み型装置。
【請求項９】
約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る、請求項８に記載の埋め込み型装置。
【請求項１０】
１日あたり約１ｍｇのブプレノルフィンをin vitroで放出する、請求項９に記載の埋め込み型装置。
【請求項１１】
持続期間が少なくとも約３ヶ月である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の埋め込み型装置。
【請求項１２】
ブプレノルフィン及び生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックスを含んで成る、痛みを処置するための埋め込み型装置であって、
前記ブプレノルフィンが前記マトリックス内に封入されており、且つ
前記埋め込み型装置が皮下から哺乳類に埋め込まれる場合、前記ブプレノルフィンが、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対し開いている孔を介して、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇの定常状態の割合で連続的に放出される、装置。
【請求項１３】
ポリマー製マトリックスがＥＶＡを含んで成る、請求項１２に記載の埋め込み型装置。
【請求項１４】
前記ＥＶＡが約３３％の酢酸ビニルを含んで成る、請求項１３に記載の埋め込み型装置。
【請求項１５】
約１０〜約８５％のブプレノルフィンを含んで成る、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の埋め込み型装置。
【請求項１６】
約５０％のブプレノルフィンを含んで成る、請求項１５に記載の埋め込み型装置。
【請求項１７】
約７５％のブプレノルフィンを含んで成る、請求項１５に記載の埋め込み型装置。
【請求項１８】
押し出し加工によって製造される、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の埋め込み型装置。
【請求項１９】
約２〜約３ｍｍの直径及び約２〜約３ｃｍの長さの寸法を含んで成る、請求項１８に記載の埋め込み型装置。
【請求項２０】
約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る、請求項１９に記載の埋め込み型装置。
【請求項２１】
１日あたり約１ｍｇのブプレノルフィンをin vitroで放出する、請求項２０に記載の埋め込み型装置。
【請求項２２】
持続期間が少なくとも約３ヶ月である、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の埋め込み型装置。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１個の埋め込み型装置を皮下から投与することを含んで成る、オピエート中毒の処置方法であって、
前記少なくとも１個の埋め込み型装置が、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、約１〜約１０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす割合でブプレノルフィンを放出する、方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１個の埋め込み型装置が多数の個別の埋め込み型装置を含んで成り、且つ前記埋め込み型装置の組み合わせが、in vivoで、持続期間にわたり、約１〜約１０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす割合で連続的にブプレノルフィンを放出する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１個の埋め込み型装置のそれぞれが、上腕、背部、及び腹部から成る群から選択される部位に皮下から埋め込まれる、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の少なくとも１個の埋め込み型装置を皮下から投与することを含んで成る痛みの処置方法であって、
前記少なくとも１個の埋め込み型装置が、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、１日あたり約０．１〜約５ｍｇの定常状態の割合で連続的にブプレノルフィンを放出する、方法。
【請求項２７】
前記少なくとも１個の埋め込み型装置が、多数の個別の埋め込み型装置を含んで成り、且つ前記埋め込み型装置の組み合わせが、in vivoで、持続期間にわたり、１日あたり約０．１〜約５ｍｇの定常状態の割合で連続的にブプレノルフィンを放出する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１個の埋め込み型装置のそれぞれが、上腕、背部、及び腹部から成る群から選択される部位に皮下から埋め込まれる、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１個の埋め込み型装置、及び取扱説明書、を含んで成る、オピエート中毒の処置における使用のためのキット。
【請求項３０】
請求項１２〜２２のいずれか１項に記載の少なくとも１個の埋め込み型装置、及び取扱説明書、を含んで成る、痛みの処置における使用のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピエート中毒又は痛みの処置のための、皮下埋め込み及びブプレノルフィンの持続放出のための非侵食性ポリマー製装置を提供する。
【０００２】
政府による委託研究開発に関する声明
本発明は、国立精神保健研究所からの助成金(1R43 MH60037-01)の支援により研究の間に一部なされたものである。政府は本発明の一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ブプレノルフィンは、「部分アゴニスト」として分類される半合成オピエートであり、古典的muアゴニスト、例えばモルヒネに非常に類似した挙動をして、中枢神経系のmuサブクラスオピエート受容体に対する高親和性の結合を介して鎮痛作用を発揮する。
【０００４】
ブプレノルフィンは、術後のガン患者における中度から重度の痛みの処置のための鎮痛薬として使用されている。静脈内及び筋肉内から投与される治療量は０．３〜０．６ｍｇに及ぶ。ブプレノルフィンはモルヒネに類似の作用をもたらすが、２５〜４０倍強力であり、そして治療係数が高い。ブプレノルフィンは、脳内のmuオピエート受容体を刺激し、そして他のmuアゴニスト、例えばモルヒネに関連する作用を生み出す。そのような作用には、鎮痛、多幸感、鎮静、及び呼吸抑制、が含まれる。このため、経口ブプレノルフィン製剤は乱用の可能性があり（すなわち、治療目的でなく、むしろレクレーション目的への転用）、それらを自宅で行う投薬法としての使用に不適当なものにしている。
【０００５】
慢性の痛みを有する多くの患者が、オピエート鎮痛薬による長期の連続投与を必要としている。有効な処置は、しばしば一日あたり多数の錠剤の摂取を必要とする。この投与スキームのコンプライアンスはしばしば低い。更に、経腸薬物送達は、特定の徴候を有する患者、例えば連続的な薬物投与が必須のガンに関連する痛みを有する一部の患者において、満足行くほど受け入れられておらず、あるいは禁止されている。しかしながら、オピエート鎮痛薬の連続非経口送達は、費用がかかり、面倒であり、そして冷蔵装置、カテーテル、ポンプ、及び訓練を受けた人員の利用可能性に依存する。更に、不正使用のための薬物転用に対する懸念が、しばしばオピエート鎮痛薬の利用可能性を制限している。ブプレノルフィンと、オピエート受容体アンタゴニストであるナロキソンの組み合わせを含む経口錠剤が、この問題に対処するために開発されている（例えば、米国特許第４，９３５，４２８号を参照のこと）。オピエート中毒者が、前記組み合わせの薬物を、これを溶解し、そして静脈内から注射することにより悪用することを試みる場合、ナロキソンによりもたらされる不愉快な薬物禁断症状が生じるであろう。しかしながら、オピエートアンタゴニスト、例えばナロキソンは、痛みの軽減のための治療的にそれを用いる者に対してブプレノルフィンの鎮痛作用を低下させることがあり、そしてそのようなアンタゴニストは、不所望な副作用をもたらすことがある。従って、鎮痛を必要とする者に投与可能であるが、乱用の危険性が低い改良ブプレノルフィン製剤についての必要性が存在している。
【０００６】
ブプレノルフィンはまた、ヘロイン及び他のオピエートに対する中毒のための処置として研究されてきた。オピエート中毒は、世界中の主要な社会問題である。そのような中毒にとって一般的な処置プログラムには、薬物代替物、例えばメタドン、を薬物中毒者に対する投与のための経口製剤への組み込むことが含まれる。典型的に、そのような薬物代替物は、乱用薬物に特異的な受容体に結合することにより機能する。そのような処置の有効性は、確立された処置スケジュールの順守に依存する。しばしば、投与処方の低コンプライアンスは処置を困難にする。更に、そのような治療の費用はかなりのものであり、当該費用の大部分は、頻繁な通院及び薬物投与のコンプライアンスを確実にするための尿検査のモニタリング、ならびにメタドンの調剤に関連する薬局での費用、に関連する。経口剤形、例えば粉末又は錠剤の別の問題は、それらが水に溶解し、濃縮されて、乱用薬物の代わりに中毒者に注射されうる溶液を提供し得ることである。乱用の可能性のない形態の、オピエート依存症の処置に適した薬物の長期の連続投与手段は、薬物中毒治療プログラムにおいて遭遇するコンプライアンスの問題を大きく軽減するであろう。
【０００７】
ブプレノルフィンの独特の作用及び薬理学は、それをオピエート依存症の臨床的に魅力的な処置の選択肢にする。他のオピエートと比較した場合、それはまたかなり低度の鎮静を引き起こす。更に、直接的な依存症の研究は、退薬についてわずかな生理学的な依存性を示した。
【０００８】
痛みの軽減及び薬物の依存性の処方の両方についてのコンプライアンスを改善しうる、長期の連続投与に適したブプレノルフィン製剤についての必要性が存在している。また、乱用の可能性を低下させ、且つナロキソンのようなアンタゴニストの添加を必要としないブプレノルフィン製剤についての必要性も存在している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、オピエート中毒及び痛みの処置のための組成物（すなわち、埋め込み型ポリマー製装置）、方法及びキット、を提供する。
【００１０】
１つの側面において、本発明は、ブプレノルフィン及び生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックスを含んで成るオピエート中毒を処置するための埋め込み型装置であって、前記ブプレノルフィンが前記マトリックス内に封入され、そして、前記埋め込み型装置が皮下から哺乳類に埋め込まれた場合、前記ブプレノルフィンが、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ、典型的には約０．１〜約７０ｎｇ／ｍｌの範囲内の、定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす割合で連続的に放出される、当該装置、を提供する。態様によっては、当該定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルは、約１〜約１０ｎｇ／ｍｌである。他の態様において、当該定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルは、約１〜約６ｎｇ／ｍｌである。態様によっては、当該ポリマー製マトリックスは、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）を含んで成る。当該埋め込み型装置がＥＶＡを含んで成る態様によっては、酢酸ビニル含量は約３３重量％である。当該埋め込み型装置は、概して、約１０％〜約８５％、頻繁には約５０％〜約７５％のブプレノルフィンを含んで成る。１つの態様において、当該埋め込み型装置は、約５０％のブプレノルフィンを含んで成る。別の態様において、当該埋め込み型装置は、約７５％のブプレノルフィンを含んで成る。種々の態様において、ブプレノルフィン放出の持続期間は、約３ヶ月から約１年、あるいはそれ以上、例えば少なくとも３，６，９、又は１２ヶ月である。態様によっては、オピエート中毒の処置のための埋め込み型装置は、押し出し加工によって製造される。１つの態様において、押し出しされた装置は、約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る。他の態様において、押し出しされた装置は、約２〜約３ｍｍの直径及び約２〜約３ｃｍの長さの寸法を含んで成る。更なる態様において、押し出しされた装置は、約０．５〜約７ｍｍの直径及び約０．５〜約１０ｃｍの長さの寸法を含んで成る。押し出しされた装置が約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る態様によっては、当該装置は、それぞれ、in vitroで、１日あたり約１ｍｇのブプレノルフィンを放出する。
【００１１】
別の側面において、本発明は、ブプレノルフィン及び生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックスを含んで成る、痛みを処置するための埋め込み型装置であって、前記ブプレノルフィンが前記マトリックス内に封入され、そして、前記埋め込み型装置が皮下から哺乳類に埋め込まれた場合、前記ブプレノルフィンが、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇ、概して１日あたり約０．１〜約５ｍｇの範囲内の、定常状態の割合で連続的に放出される、当該装置、を提供する。態様によっては、ブプレノルフィン放出の定常状態の割合は、一日あたり約０．３ｍｇである。態様によっては、当該ポリマー製マトリックスはＥＶＡを含んで成る。当該埋め込み型装置がＥＶＡを含んで成る態様によっては、酢酸ビニル含量は約３３重量％である。当該埋め込み型装置は、概して、約１０％〜約８５％、頻繁には約５０％〜約７５％のブプレノルフィンを含んで成る。１つの態様において、当該埋め込み型装置は、約５０％のブプレノルフィンを含んで成る。別の態様において、当該埋め込み型装置は、約７５％のブプレノルフィン及び２５％のＥＶＡを含んで成る。種々の態様において、ブプレノルフィン放出の持続期間は、約３ヶ月から約１年、あるいはそれ以上、例えば少なくとも３，６，９、又は１２ヶ月である。態様によっては、痛みの処置のための埋め込み型装置は、押し出し加工によって製造される。１つの態様において、押し出しされた装置は、約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る。他の態様において、押し出しされた装置は、約２〜約３ｍｍの直径及び約２〜約３ｃｍの長さの寸法を含んで成る。更なる態様において、押し出しされた装置は、約０．５〜約７ｍｍの直径及び約０．５〜約１０ｃｍの長さの寸法を含んで成る。押し出しされた装置が約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る態様によっては、当該装置は、それぞれ、in vitroで、１日あたり約１ｍｇのブプレノルフィンを放出する。
【００１２】
１つの側面において、本発明は、オピエート中毒の処置方法であって、上述のオピエート中毒の処置のための少なくとも１つの埋め込み型装置を皮下から投与することを含んで成り、前記少なくとも１つの埋め込み型装置が、生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックス内に封入されるブプレノルフィンを含んで成り、前記ブプレノルフィンが、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍｌ、概して約０．１〜約７０ｎｇ／ｍｌの範囲内の、定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす割合で連続的に放出される、当該装置、を提供する。態様によっては、当該定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルは、約１〜約１０ｎｇ／ｍｌである。他の態様において、当該定常状態の血漿ブプレノルフィンレベルは、約１〜約６ｎｇ／ｍｌである。１つの態様において、当該方法は、多数の個別の埋め込み型装置を含み、ここで、当該埋め込み型装置の組み合わせは、in vivoで、持続期間にわたり、約０．１〜約７０、約１〜約１０、あるいは約１〜約６ｎｇ／ｍｌの血漿ブプレノルフィンレベルをもたらす定常状態の割合でブプレノルフィンを放出する。態様によっては、当該ポリマー製マトリックスはＥＶＡを含んで成る。１つの態様において、埋め込み型装置は約７５％のブプレノルフィン及び約２５％のＥＶＡを含んで成る。別の態様において、埋め込み型装置は、約５０％のブプレノルフィンを含んで成る。埋め込み型装置がＥＶＡを含んで成る態様によっては、酢酸ビニル含量は約３３重量％である。種々の態様において、ブプレノルフィン放出の持続期間は、約３ヶ月から約１年、あるいはそれ以上、例えば少なくとも３，６，９、又は１２ヶ月である。態様によっては、オピエート中毒の処置のための埋め込み型装置は、押し出し加工によって製造される。１つの態様において、押し出しされた装置は、約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る。他の態様において、押し出しされた装置は、約２〜約３ｍｍの直径及び約２〜約３ｃｍの長さの寸法を含んで成る。更なる態様において、押し出しされた装置は、約０．５〜約７ｍｍの直径及び約０．５〜約１０ｃｍの長さの寸法を含んで成る。押し出しされた装置が約２．４ｍｍの直径及び約２．６ｃｍの長さの寸法を含んで成る態様によっては、当該装置は、それぞれ、in vitroで、１日あたり約１ｍｇのブプレノルフィンを放出する。本発明の方法において、当該埋め込み型装置は、皮下埋め込みによって投与される。種々の態様において、当該装置は、上腕、背部、及び腹部から成る群から選択される部位に皮下から埋め込まれる。
【００１３】
別の側面において、本発明は、痛みの処置方法であって、上述の痛みの処置のための少なくとも１つの埋め込み型装置を皮下から投与することを含んで成り、前記少なくとも１つの埋め込み型装置が、生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックス内に封入されるブプレノルフィンを含んで成り、前記ブプレノルフィンが、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇ、頻繁には１日あたり約０．１〜約５ｍｇ又は約０．２〜約１ｍｇの範囲内の、定常状態の割合で連続的に放出される、当該方法を提供する。態様によっては、ブプレノルフィン放出の定常状態の割合は、一日あたり約０．３ｍｇである。１つの態様において、当該方法は、多数の個別の埋め込み型装置を含み、ここで、当該埋め込み型装置の組み合わせは、in vivoで、持続期間にわたり、１日あたり約０．１〜約５、約０．２〜約１、又は約０．３ｍｇの定常状態の割合でブプレノルフィンを連続的に放出する。態様によっては、当該ポリマー製マトリックスはＥＶＡを含んで成る。１つの態様において、当該埋め込み型装置は、約７５％のブプレノルフィン及び２５％のＥＶＡを含んで成る。別の態様において、当該埋め込み型装置は、約５０％のブプレノルフィンを含んで成る。別の態様において、当該埋め込み型装置は、約７５％のブプレノルフィンを含んで成る。当該埋め込み型装置がＥＶＡを含んで成る態様によっては、酢酸ビニル含量は約３３重量％である。種々の態様において、ブプレノルフィン放出の持続期間は、約３ヶ月から約１年、あるいはそれ以上、例えば少なくとも３，６，９、又は１２ヶ月である。態様によっては、痛みの処置のための埋め込み型装置は、押し出し加工によって製造される。本発明の方法において、当該埋め込み型装置は、皮下埋め込みによって投与される。種々の態様において、当該装置は、上腕、背部、及び腹部から成る群から選択される部位に皮下から埋め込まれる。
【００１４】
１つの側面において、本発明は、態適合性の非侵食性ポリマー製マトリックス内に封入されるブプレノルフィンを含んで成る、上述のオピエート中毒の処置のための少なくとも１つの埋め込み型装置、ここで、前記少なくとも１つの埋め込み型装置が皮下から哺乳類に埋め込まれた場合、前記ブプレノルフィンは、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、約０．１〜約７０ｎｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルをもたらす割合で連続的に放出される、及び取扱説明書、を含んで成る、オピエート中毒の処置における使用のためのキットを提供する。態様によっては、当該定常状態の血漿レベルは、約１〜約１０ｎｇ／ｍｌである。他の態様において、当該定常状態の血漿レベルは、約１〜約６ｎｇ／ｍｌである。態様によっては、キットは多数の個別の多数の個別の埋め込み型装置を含み、ここで、前記多数の装置が皮下から哺乳類に埋め込まれた場合、当該埋め込み型装置の組み合わせは、in vivoで、持続期間にわたり、約０．１〜約７０、頻繁には約１〜約１０、更に頻繁には約１〜約６ｎｇ／ｍｌの定常状態の血漿レベルをもたらす割合でブプレノルフィンを放出する。１つの態様において、当該個別の埋め込み型装置のそれぞれは、in vitroで１日あたり約１ｍｇの割合でブプレノルフィンを放出する。態様によっては、当該ポリマー製マトリックスはＥＶＡを含んで成る。種々の態様において、埋め込み型装置は、約１０〜約８５％のブプレノルフィンを含んで成る。当該埋め込み型装置がＥＶＡを含んで成る態様によっては、酢酸ビニル含量は約３３重量％である。
【００１５】
別の側面において、本発明は、生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックス内に封入されるブプレノルフィンを含んで成る、上述の痛みの処置のための少なくとも１つの埋め込み型装置、ここで、前記少なくとも１つの埋め込み型装置が皮下から哺乳類に埋め込まれた場合、前記ブプレノルフィンは、in vivoで、持続期間にわたり、前記マトリックスの表面に対して開いている孔を介して、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇ、概して１日あたり約０．１〜約５又は約０．２〜約１ｍｇの範囲内の、定常状態の割合で連続的に放出される、及び取扱説明書、を含んで成る、痛みの処置における使用のためのキットを提供する。１つの態様において、プレノルフィン放出の定常状態の割合は、一日あたり約０．３ｍｇである。態様によっては、キットは多数の個別の多数の個別の埋め込み型装置を含み、ここで、前記多数の装置が皮下から哺乳類に埋め込まれた場合、当該埋め込み型装置の組み合わせは、in vivoで、持続期間にわたり、１日あたり約０．１〜約５、約０．２〜約１、又は約０．３ｍｇの割合でブプレノルフィンを放出する。態様によっては、当該ポリマー製マトリックスはＥＶＡを含んで成る。種々の態様において、埋め込み型装置は、約１０〜約８５％のブプレノルフィンを含んで成る。当該埋め込み型装置がＥＶＡを含んで成る態様によっては、酢酸ビニル含量は約３３重量％である。
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明は、処置の必要な個体に皮下から埋め込まれた場合に長期間にわたりブプレノルフィンの制御された持続放出を可能にする、生体適合性の非侵食性ポリマー製装置を提供する。
【００１７】
長期間にわたるin vivoでの化合物の連続放出は、非侵食性ポリマー製マトリックスに封入される当該化合物を含む装置の埋め込みを介して達成されうる。連族的な薬物放出のための埋め込み型の非侵食性ポリマー製装置の例は、例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、第５，１１４，７１９号、及び第５，６０１，８３５号に記載されている。埋め込み型装置は、当該ポリマー製マトリックスからの前記薬物の連続放出に起因して、薬物投与処方のコンプライアンスを改善し、そしてそのような装置が、他の製剤、例えば経口剤形としての転用に向かないため、乱用の可能性を低下させる。
【００１８】
当該装置の埋め込み及びブプレノルフィンの長期の放出は、意図していない使用者に対する前記薬物の転用を制限又は防止し、そして投与処方のコンプライアンスを改善し、丸剤又は錠剤の反復注射又は摂取の必要性を排除する。本発明に従う埋め込み型の持続放出装置はまた、注射可能な形態又は経口剤形よりも一定のブプレノルフィンの血液レベルの達成を可能にし、それにより副作用を最小化する。
【００１９】
ブプレノルフィンの長期送達のためのこれまでの担体には、生分解性ポリマーが含まれていた（米国特許第５，４８６，３６２号）。しかしながら、本発明と対照的に、そのようなポリマーは、数ヶ月又はそれ以上の長期間、線形の割合で化合物を放出しないのは、チャンネルが当該マトリックス内で侵食につれて形成し、時間とともに放出の割合が増大するためである。本発明は、初期バースト(initial burst)の後、in vivoで、ブプレノルフィンについて概して線形の放出動態を示す生体適合性の非侵食性ポリマーを含む。
【００２０】
オピエート中毒又は痛みの処置のための埋め込み型ポリマー製装置
本発明は、オピエート中毒又は痛みの処置のための、ポリマー製非侵食性マトリックス内に封入されるブプレノルフィンを含む、埋め込み型装置を含む。本明細書で使用する場合、「ブプレノルフィン」はブプレノルフィン遊離塩基及び医薬として許容されるその塩、例えば塩酸ブプレノルフィン、及びノルブプレノルフィン、を意味する。前記ポリマー製マトリックス内へのブプレノルフィンの組み込みは、前記薬物の放出のために表面までアクセス可能な、一連の相互接続しているチャンネルと孔の形成を引き起こす。妥当な場合、薬物を通さないコーティングが、放出の割合を更に制御するための前記装置の少なくとも一部の上に敷かれる。皮下から埋め込まれた場合、本発明の装置は、長期間、偽の又は近似のゼロ次放出の割合で、連続的にブプレノルフィンを放出する。埋め込み後の初期バーストの後、放出の割合は、定常状態の平均の典型的に約１０〜２０％内にある。態様によっては、埋め込み後にin vivoで放出されるブプレノルフィンの初期バーストは、表面のブプレノルフィンを除去するために、埋め込み前に当該埋め込み型装置を予洗することによって低下又は最小化する。予洗は、ブプレノルフィンが可溶の任意な溶液中で実施されてもよく、例えばエタノール又は通常の生理食塩水中で３０分である。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「非侵食性(nonerodible)マトリックス」は、当該マトリックスが放出期間を通じて本質的に無傷なままであるような、使用環境による化学的破壊及び／又は物理的破壊に対して十分に耐性があるポリマー製担体を意味する。当該ポリマーは、水性環境中、例えば哺乳類の体内に置かれた場合に、適当な期間その完全性を保持するように概して疎水性であり、且つ使用前に長期間保存するのに十分なほど安定である。理想的なポリマーは、使用の間に粉々になり、又は砕けることのないほど十分に強力で且つ柔軟性がなければならない。非侵食性マトリックスは、in vivoで、長期間、典型的に何ヶ月又は何年かの間無傷なままである。当該マトリックス内に封入される薬物分子は、時間とともに、チャンネル及び孔からの拡散を介して、持続した様式で且つ予測可能な様式で放出される。当該放出の割合は、薬物充填(loading)のパーセント、当該マトリックスの多孔性、当該埋め込み型装置の構造、又は当該マトリックスの疎水性を変更することによって、あるいは当該埋め込み型装置の外側に疎水性コーティングを加えることによって変化しうる。
【００２２】
典型的に、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）がポリマー製マトリックスとして使用されるが、ほかの非侵食性材料も使用することができる。他の適当な材料の例には、シリコン、ヒドロゲル、例えば架橋型ポリビニルアルコール及びポリヒドロキシエチルメタクリレート、アシル置換セルロースアセテート及びそれらのアルキル誘導体、部分的に加水分解されたアルキレンビニルアセテートコポリマー及び完全に加水分解されたアルキレンビニルアセテートコポリマー、可塑化されてない塩化ポリビニル、酢酸ポリビニルの架橋型ホモポリマー及び架橋型コポリマー、アクリル酸及び／又はメタクリル酸の架橋型ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、フッ化ポリビニル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋型ポリエチレンオキシド、ポリアルキレン、ポリビニルイミダゾール、ポリエステル、ポリエチレンテレフタラート、ポリホスファゼン、及びクロロスルホン化ポリオレフィン、並びにそれらの組み合わせ、が含まれる。
【００２３】
本発明の埋め込み型装置は、典型的に約１０％〜約８５％のブプレノルフィンを充填して調製される。しばしば、当該装置は、約５０％〜約７５％のブプレノルフィンを含む。装置は時に、約７５％のブプレノルフィン及び約２５％のＥＶＡ（３３％酢酸ビニル）を含む組成物として調製される。種々の態様において、装置は、少なくとも約１０，２０，３０，４０，５０，５５，６０，６５，７０，７５，８０，又は８５％のうちのいずれかのブプレノルフィンを含む。装置は押し出し加工を用いて製造されることもあり、ここで、粉砕されたＥＶＡは、ブプレノルフィンと配合され、融解され、そして棒状構造に押し出される。棒状物は、所望の長さの個別の埋め込み型装置へと切断され、梱包され、そして使用する前に滅菌される。埋め込み型ポリマー製非侵食性マトリックスに治療用化合物を封入するための他の方法は、当業者に周知である。そのような方法には、例えば溶液流延法（例えば、米国特許第４，８８３，６６６号、第５，１１４，７１９号、及び第５，６０１，８３５号を参照のこと）が含まれる。当業者は、そのような埋め込み型装置を調製するのに適切な方法を、特定の型の患者又は臨床的徴候にとって望ましい形状、サイズ、薬物充填、及び放出動態に依存して容易に決定することができるであろう。
【００２４】
本発明の装置は、オピエート中毒又は痛みの処置のためのブプレノルフィンの持続放出に適している。本明細書で使用する場合、「持続放出(sustained release)」は、血液濃度が長期間治療的であるが毒例レベル未満の範囲に留まるようなブプレノルフィンの放出を意味する。本発明の装置は概して、静脈点滴を用いて達成される動態に類似の、しかし外付けの医療装置及び前記静脈点滴法に伴う人員を必要とすることなしに、in vivoで近似のゼロ次薬物動態を示す。概して、埋め込み後に、当該装置は、治療的に有効量のブプレノルフィンを数ヶ月、最大１年又はそれ以上の期間放出する。しばしば、ブプレノルフィンの連続放出を伴う埋め込みの期間は約３ヶ月から約２年、約３ヶ月から約１年、約３ヶ月から約９ヶ月、あるいは約３ヶ月から約６ヶ月である。種々の態様において、治療的に有効量のブプレノルフィンは、少なくとも３，６，９，１２，１５，１８，２１，又は２４ヶ月の間放出される。
【００２５】
多数の埋め込み型装置が使用されることもあり、あるいは所望の合計投与量に達するように当該装置のサイズ及び形状が変更されることもある。埋め込み型装置は、頻繁には約０．５〜約１０、更に頻繁には約１．５〜約５、最も頻繁には約２〜約３ｃｍの長さであり、そして頻繁には約０．５〜約７、更に頻繁には約１．５〜約５、最も頻繁には約２〜約３ｍｍの直径である。埋め込み型装置の放出の割合も、ＥＶＡポリマーマトリックス中の酢酸ビニル含量を変化させることによって変更されることもある。酢酸ビニル含量は、重量当たり、頻繁には約２〜約４０、更に頻繁には約１０〜約３５、最も頻繁には約３０〜３５％である。
【００２６】
所望の投与量の割合は、ブプレノルフィンが投与される基礎症状、及び特定の患者の生理学、のような要因に依存することがあるが、医師が容易に確かめられるものであろう。オピエート中毒の処置のために、ブプレノルフィンは、望ましくは、治療的に有効なレベルで当該薬物の血漿レベルを維持する割合で放出される。しばしば、オピエート中毒の処置にとって望ましいブプレノルフィンの血漿レベルは、約０．１〜約７０ｎｇ／ｍｌ、更に頻繁には約１〜約１０ｎｇ／ｍｌ、最も頻繁には約１〜約６ｎｇ／ｍｌの範囲内である。オピエート中毒の処置のための種々の態様において、ブプレノルフィンは、in vivoで、少なくとも約０．１，０．５，１，２，３，４、、５，６，８，１０，１５，２５，５０，又は７０ｎｇ／ｍｌの血漿レベルをもたらす割合で１又は複数の装置から放出される。痛みの処置の場合、治療的に有効量のブプレノルフィンは、典型的に約０．１〜約５ｍｇ／日、時に約０．２〜約１ｍｇ／日、頻繁には約０．３ｍｇ／日であるが、処置される痛みの症状の性質及び関与する特定の患者に依存して変更されうる。痛みの処置のための種々の態様において、少なくとも約０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，１，２，４，又は５ｍｇ／日をin vivo又はin vitroで放出することができる１又は複数の装置が使用される。本明細書で使用する場合、「治療的に有効量」又は「治療的に有効レベル」は、所望の治療的結果（すなわち、処方されない薬物の自己投与の低下、又は痛みの鎮痛性の軽減）を付与するであろうブプレノルフィンの量を意味する。
【００２７】
本発明の方法
本発明は、オピエート中毒及び痛みの処置方法を提供する。本発明の方法には、生体適合性の非侵食性ポリマー製マトリックス、例えばＥＶＡ内に封入されたブプレノルフィンを含む１又は複数のポリマー製埋め込み型装置の皮下投与、及び制御された様式での、長期間の、当該埋め込み型装置の表面に対して開いている多数の孔を介してのブプレノルフィンの放出、が含まれる。しばしば、埋め込み型装置は、上述のように押し出し加工を介して製造される。
【００２８】
埋め込み型装置は、処置が必要な個体に対し、皮下埋め込みによって投与される。本明細書で使用する場合、「個体」は、オピエート中毒又は痛みの処置が必要な哺乳類、典型的にはヒトを意味する。概して、埋め込み型装置は、個体の上腕、背部、及び腹部の上の部位への皮下埋め込みによって投与される。投与のための他の適当な部位は、医療の専門家によって容易に決定されうる。多数の埋め込み型装置は、処置のために望ましい投与量に達するように投与されうる。
【００２９】
典型的には、オピエート中毒の処置のための方法において、治療的に有効な血漿レベルを少なくとも３ヶ月の長期間維持する割合でブプレノルフィンを放出する１又は複数の装置が投与される。多数の装置が投与される場合、当該装置の組み合わせは、治療的に有効な血漿レベルに達する割合でブプレノルフィンを放出する。オピエート中毒の処置のための治療的に有効な血漿レベルは、頻繁には約０．１〜約７０ｎｇ／ｍｌ、更に頻繁には約１〜約１０ｎｇ／ｍｌ、最も頻繁には約１〜約６ｎｇ／ｍｌである。しばしば、この用量の割合での持続放出は、約３ヶ月〜約１年又はそれ以上（例えば、少なくとも約３，６，９、又は１２ヶ月）生じる。本明細書で使用する場合、「オピエート中毒」又は「オピエート依存症」は、代替物質、例えばメタドン又はブプレノルフィンの投与によって処置可能な、オピエート物質に対しての個体の依存症を意味する。本発明の埋め込み型装置は、上述のような伝統的なメタドン処方で遭遇するコンプライアンス及び転用の問題を緩和するであろうことが予想される。
【００３０】
更に、本発明による痛みの緩和法は、鎮痛的に有効量のブプレノルフィンを、制御された様式で長期間、すなわち約３ヶ月から約１年（例えば、少なくとも約３，６，９，又は１２ヶ月）又はそれ以上、痛みを示す個体に対し放出する埋め込み型の非侵食性ポリマー製装置の皮下投与を含むものが提供される。埋め込み型の装置は、鎮痛的に有効量のブプレノルフィンが連続的に放出されるように、特定の患者又は痛みの徴候について選択される。本明細書で使用する場合、「鎮痛的に有効量」は、意識消失無しに哺乳類の対象の痛みの軽減又は排除を達成するのに十分なブプレノルフィンの量を意味する。鎮痛物質によって提供される鎮痛の有効性は、当業者に周知の方法によって評価されうる。例えば、米国特許第６，２２８，８６３号は、ヒトの患者における直接測定法又は１又は複数の代理の測定法の使用による評価を記載している。直接測定法は、鎮痛物質の投与後複数回患者が受けた鎮痛の質問をスコアリングすることを含むことがある。鎮痛の要約した測定法には、痛みの強度差の合計(sum of pain intensity difference, SPID)及び全人的苦痛の軽減(total pain relief, TOTPAR)が含まれる。ヒトの対象者における鎮痛作用を決定するための代替手段には、鎮静、呼吸数及び／又は瞳孔のサイズ、並びに薬効の視覚的視覚アナログ尺度、の評価を含む。鎮痛の有効性も、動物モデルを用いて評価されうる。例えば、米国特許第４，５９９，３４２号は、鎮痛の程度を評価するためのマウスのホットプレートテスト及びフェニルキノンのwrithingテストモデルを記載している。
【００３１】
本発明による痛みの緩和法は、鎮痛物質の連続投与を必要とする全ての痛み、例えば術後の痛み、ガンの痛み、関節痛、腰仙部の痛み、筋骨格の痛み、神経障害性の痛み等、の症状の処置に適用可能である。しかしながら、このリストは、包括的なものとして解釈されるべきでない。本発明の方法は、治療的な痛みの軽減のための投与処方によりコンプライアンスを改善し、同時に意図していない使用者、すなわち薬物中毒者に対する転用の可能性のあるオピエート物質の量を低下させる。長期の連続放出はまた、他の製剤、例えば経口剤形に関連する血液の鎮痛物質濃度のピーク及びトラフを低下又は排除するはずである。典型的に、痛みの軽減法に使用されるブプレノルフィンの定常状態の放出の割合は、一日あたり約０．１〜約５、時に０．２〜約１、頻繁には約０．３ｍｇである。
【００３２】
上述の方法のいずれかにおいて、ブプレノルフィンが連続的に投与される間の時間の長さは、所望の定常状態のレベルを維持するために、ブプレノルフィンの血漿レベルが下降する前又は後に、処置を受ける個体に追加の埋め込み型装置を再埋め込みすることによって延長されうる。
【００３３】
キット
本発明はまた、オピエート中毒又は痛みの処置における使用のためのキットを提供する。当該キットは、長期間治療的なレベルのブプレノルフィンを送達することができる、本明細書に記載の型の少なくとも１つの埋め込み型非侵食性装置を、適当な梱包で、皮下埋め込み及び薬物依存症又は痛みを処置するための当該系の使用に関連する使用者及び／又は医療提供者に情報を提供する説明書と一緒に含む。キットはまた、本発明の埋め込み型装置の性能を論じている文献も含む。キットは、治療レベルのブプレノルフィンの徐法を少なくとも約３ヶ月提供することができる送達系、すなわち、１又は多数の埋め込み型装置を含む。オピエート中毒の処置のためのキットは、典型的に、ブプレノルフィンを、約０．１〜約７０、約１〜約１０、又は約１〜約６ｎｇ／ｍｌの治療的に有効な血漿レベルで少なくとも約３ヶ月連続的に放出することができるポリマー製の非侵食性送達系を含む。痛みの処置のためのキットは、典型的に、合計の連続的な鎮痛的に有効用量である１日あたり約０．１〜約５、約０．２〜約１、又は約０．３ｍｇのブプレノルフィンを少なくとも約３ヶ月放出することができる送達系を含む。本発明のキットにおいて、埋め込み型装置は、皮下埋め込みにより患者にそれらを投与することができる装置、例えばシリンジ又はトロカールにあらかじめ充填されていることもある。
【実施例】
【００３４】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するものであって、限定することを意図していない。
【００３５】
実施例１−材料と方法
材料
以下の材料を使用した：
・塩酸ブプレノルフィン、９９．３％、提供Macfarlan Smith Limited, Wheatfield Road, Edinburgh, EH 11 2QA
・ブプレノルフィン塩基、提供Diosynth B. V. Vlijtseweg 130,7317 AK Apeldoorn, The Netherlands
・塩酸ブプレノルフィン、供給Diosynth B. V.Vlijtseweg 130,7317 AK Apeldoorn, The Netherlands
・メタノール-ChromAR, HPLC用、供給Mallinckrodt, St. Louis, MO
・アセトニトリル、HPLC用、供給Mallinckrodt, St. Louis, MO
・ラウリル硫酸ナトリウム、９９％、供給Sigma Chemicals, St. Louis, MO
・ＥＶＡ、３３％酢酸ビニル、供給Equistar Chemicals, LP, Houston, TX
・Tower Plasti-Peelポーチ、カタログ番号30307PN、供給DRG Medical Packaging, Mundelein, IL
【００３６】
埋め込み型装置の調製
ブプレノルフィンは、塩（ＨＣｌ）及び遊離塩基として入手可能である。当該埋め込み型装置は、３ヶ月又はそれ以上にわたり薬物を放出することを目的としているため、持続放出に適したブプレノルフィンの形態を選択するための予備的な研究が実施された。ブプレノルフィンは、遊離塩基形態及びＨＣｌ塩を用いて、５０％の薬物充填で前記コポリマーに組み込まれた。押し出された棒状物が調製され、そして比較のin vitroでの評価が実施され、これらの研究結果に基づいて薬物の形態が選択された。
【００３７】
埋め込み型装置は、押し出し加工を用いて調製された。ラクトースを用いた初期充填実験の結果、滑らかな外装仕上げで且つ均一な薬物含量で、埋め込み型装置を製造した２セットの押し出しパラメーターが同定された。当該押し出しパラメーターは以下の通りであった：
セット１    ゾーン１：        ２１０°Ｆ（９８．８９℃）
ゾーン２：        ２３０°Ｆ（１１０℃）
ゾーン３：        ２１０°Ｆ（９８．８９℃）
ダイ：            ２１４°Ｆ（１０１．１℃）
ＲＰＭ：          ６７
ダイオリフィス：  ２．１８ｍｍ
【００３８】
セット１のパラメーターは、５０％のブプレノルフィンの遊離塩基及び塩酸塩を組み込んだ棒状物の調製に使用した。
【００３９】
セット２    ゾーン１：        ２１０°Ｆ（９８．８９℃）
ゾーン２：        ２３０°Ｆ（１１０℃）
ゾーン３：        ２３０°Ｆ（１１０℃）
ダイ：            ２４０°Ｆ（１１５．６℃）
ＲＰＭ：          ４０
ダイオリフィス：  １．９５ｍｍ
【００４０】
セット２のパラメーターは、７５％のブプレノルフィンの塩酸塩を組み込んだ棒状物の調製に使用し、これを後述のようなin vitro及びin vivoの研究に使用した。
【００４１】
粉砕したコポリマー及び組み込まれる化合物は、製造業者から入手したまた使用した。押し出し加工された棒状物は、２５ｍｍの均一の長さに切断され、ポリエステル／Ｔｙｖｅｋバッグ内に梱包され、ヒートシールされ、そしてガンマ線照射による最終滅菌のためにSteris/Isomedix(Livertyville, IL)に発送された。
【００４２】
ＨＰＬＣアッセイ
ＨＰＬＣ解析は、ブプレノルフィン含有埋め込み物からのブプレノルフィンのin vitroでの放出の割合を決定するために使用された。クロマトグラフィーは、Waters Novapak C-18(150mm x 3.9mm, SN. E5003B)カラム並びに、移動相として３５％Ａ及び６５％Ｂの比率での０．０５Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ５（溶液Ａ）及びメタノール／アセトニトリル混合物（２：１ｖ／ｖ）（溶液Ｂ）、１ｍｌ／分の流速、を用いて実施された。インジェクション量は１００μｌであった。検出はＵＶ／ＶＩＳ(Waters Model 490)検出器により２８５ｎｍの波長で達成された。機器の操作及びデータ収集は、Waters Millennium (V 2.15)ソフトウェアパッケージを用いて容易になった。外部較正は、２：１（ｖ／ｖ）のアセトニトリル：メタノール中で調製したブプレノルフィンの標準溶液を用いて得られた。
【００４３】
２．５〜５００μｇ／ｍｌの濃度範囲にわたるブプレノルフィン標準品についての較正曲線は、０．９９以上のｒ２値で線形を示した。
【００４４】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、in vivoで前記埋め込み物から放出されたブプレノルフィンのレベルを決定するために使用された。
【００４５】
ブプレノルフィン
ブプレノルフィン及びＤ４−ブプレノルフィン内部標準を含むイヌの血漿（０．５００ｍｌは、ヘキサン／イソアミルアルコールで抽出した。遠心、有機層の移送及びエバポレーションの後、乾燥した抽出物は、ペンタフルオロプロピオン酸無水物（ＰＦＰＡ）で誘導体化した。反応後、過剰な試薬を蒸発させ、そして再構成された抽出物のアリコートは、ＨＰＬＣカラムを備えたポジティブイオンモードのSCIEX API III Plus LC-MS-MS装置上に注入した。ブプレノルフィン−ＰＦＰのｍ／ｚ５９６〜５６４のプロダクトイオンのピークエリアが、前記内部標準のｍ／ｚ６００〜５６８のプロダクトイオンに対してＭＲＭモードで測定された。定量は、スパイクした血漿較正試料から生成した加重線形最小二乗回帰分析を用いて実施した。
【００４６】
ノルブプレノルフィン
ノルブプレノルフィン及びＤ３−ノルブプレノルフィン内部標準を含むイヌの血漿（０．５００ｍｌ）を塩基性化し、そして酢酸エチルで抽出した。エバポレーション後、乾燥抽出物を無水酢酸で誘導体化した。反応後、過剰の試薬を蒸発させ、そして再構成した抽出物のアリコートを、ＨＰＬＣカラムを備えたポジティブイオンモードのSCIEX API III Plus LC-MS-MS装置上に注入した。ノルブプレノルフィン誘導体のｍ／ｚ５８６〜４９８のプロダクトイオンのピークエリアが、前記内部標準のｍ／ｚ５８９〜５０１のプロダクトイオンに対してＭＲＭモードで測定された。定量は、強化した血漿較正試料から生成した加重線形最小二乗回帰分析を用いて実施した。
【００４７】
実施例２−押出埋め込み型装置のin vitroでの特徴づけ
上述のように調製された、押し出し加工された棒状物は、合計の薬物充填及び薬物放出の割合について特徴付けられた。
【００４８】
薬物充填の評価
押し出し加工された棒状物は、正確に計量され、５０ｍｌのメタノールを含むきつく締めたホウケイ酸ガラスジャーに据え、そして連続的に室温で攪拌された。初期の実験は、組み込まれた化合物が２４時間以内に完全に抽出された。放射線照射された棒状物と照射されていない棒状物とが並べて比較された。
【００４９】
薬物充填研究は、物理的混合物が均質であり、且つ推定量のブプレノルフィンを含んだことを示した。表１は、５０％の充填時の、遊離塩基（ＦＢ）及び塩酸塩の回収を示す。表２は、７５％の充填時の、ブプレノルフィン塩酸塩の回収を示し、そして、ガンマ線照射前及び後の平均薬物充填が７５％超であったことを示す。
【００５０】
【表１】
2005528422.tif 000002
【００５１】
【表２】
2005528422.tif 000003
【００５２】
薬物放出の評価
押し出し加工された棒状物から放出されたブプレノルフィンの割合を決定するための実験を実施した。これらの研究の媒体に０．５％ラウリル（ドデシル）硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用いた。あらかじめ計量した棒状物は、５０ｍｌの媒体を含む１００ｍｌのスクリューキャップジャーに据え、そしてオービタルシェーカー上に据えた。オービタルシェーカーを３７℃で維持したインキュベーター内に収容した。前記媒体のサンプリングは、当該媒体を周期的に置き換えることによって実施した。得られた試料はＨＰＬＣで解析した。
【００５３】
ブプレノルフィン塩基及び塩形態のin vitrでの放出の比較は、初期バースト後の塩酸塩の毎日の放出は、遊離塩基のものよりも、約１ｍｇ／日の所望の範囲に近かったことを示した（図１）。従って、当該塩酸塩は更なる研究のために選択された。
【００５４】
実施例３−薬物充填した埋め込み型装置のin vivoでの評価
３匹のメスのビーグル犬に、それぞれ上述のように７５％塩酸ブプレノルフィン／３３％酢酸ビニル含有ＥＶＡを含む、２つの滅菌した埋め込み型装置（直径２ｍｍｘ長さ２．６ｃｍの棒状物）を投与した。埋め込み型装置は、トロカールを用いた皮下注射によって各犬の背部領域に投与された。血液試料は、８４日の期間にわたり周期的に取り除かれ、そして凍結された。凍結された試料は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりブプレノルフィン及びノルブプレノルフィン（主要代謝物）の含量について解析した。
【００５５】
初期バースト後、平均ブプレノルフィン血漿レベルをほぼ０．７５〜１．０ｍｇ／ｍｌに８４日を通じて維持した。平均ブプレノルフィンレベル及びノルブプレノルフィンレベルは、３匹の犬全てにおいて類似していた。血漿中のブプレノルフィンのピーク濃度は、２．４１〜６．３２ｎｇ／ｍｌに及んだ。初期バースト効果の後、ブプレノルフィンの血漿濃度のゆっくりとした低下が全ての犬について観察された。８４日目に、ブプレノルフィンの血漿濃度は０．７２〜０．９９ｎｇ／ｍｌに及んだ。埋め込み部位の毒性若しくは刺激及び／又は炎症の徴候がどの犬でも観察されなかった。更に、血管新生は観察されず、最小の線維性皮膜の形成が観察された。この実験についての時間ごとのブプレノルフィンの血漿濃度を図２に示す。
【００５６】
実施例４−in vivoでの埋め込み型送達系を介するブプレノルフィンの長期送達
ポリマー製埋め込み型装置からのブプレノルフィンのin vivoでの放出は、ビーグル犬での毒性研究において、８ヶ月の期間にわたり調査された。４つの用量群を２，８，１６，又は２４個の埋め込み型装置（２５％塩酸ブプレノルフィン及び３３％酢酸ビニル含有７５％ＥＶＡを含む、実施例３に記載のような棒状の装置）で処理した。埋め込み型装置は、滅菌条件下、トロカールを介して犬の背部領域に皮下から投与された。血液試料は、埋め込みから８ヶ月間さまざまな時間に頸静脈から採集された。ブプレノルフィンの血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより定量された。動物は、処置部位に刺激、炎症、又は感染を含む合併症についてモニタリングされた。異なる用量群について観察された薬物動態パラメーターを表３に示す。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
初期バースト後、薬物動態は、２個及び８個の埋め込み型装置で線形且つ用量比例であり、１６個及び２４個の装置で飽和且つ非線形であった（図３）。０．８１±０．１及び３．２±０．４ｎｇ／ｍｌの定常状態濃度が、それぞれ２個及び８個の装置で３週間達成された（図４）。４．６±０．５及び９．３±０．７ｎｇ／ｍｌの定常状態濃度が、１６個の装置で８週間、そして２４個の装置で１０週間それぞれ達成された。定常状態に達したとき、ブプレノルフィンレベルは、埋め込み型装置を取り除いた時間である埋め込みから８ヶ月後まで、約１０〜２０％の濃度変動で定常なままであった。ノルブプレノルフィンの血漿濃度は、検出可能なレベル未満のままであった。１６〜２４個の埋め込み型装置を用いて定常状態に達するのに必要とされた追加時間は、当該装置と血管との間の空間の飽和に起因する、あるいは血管の吸収表面積の飽和に起因する薬物の限定的拡散が原因と考えられる。
【００５９】
重大でない全身性又は局所性（埋め込み部位）の有害な作用は、いずれの犬においても観察されなかった。当該処置部位でのわずかな刺激が３匹の犬において観察された。無気力以外の有害な行動的影響は、最大用量（すなわち、２４個の装置）を受けている動物について、埋め込み後初日には観察されなかった。８ヶ月後の当該装置の除去時に、壊死又は目に見える血管新生の領域は、当該装置を覆っていた組織において観察されなかった。
【００６０】
前述の発明は、理解を明瞭にする目的で例示及び実施例によりやや詳細に説明されてきたが、若干の変化及び変更が本発明の精神を逸脱することなく実施されうるのは当業者にとって自明であろう。従って、前記記載は、特許請求の範囲によって描写される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００６１】
本明細書で引用している全ての刊行物、特許、及び特許出願は、引用によってそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、７５％の塩酸ブプレノルフィン及び２５％のＥＶＡ（３３％酢酸ビニル）を含む単一の放射された、押し出し加工された棒状物からの経時的なブプレノルフィンのin vitroでの放出を表す。図１Ａは、３７℃の０．５％ＳＤＳ中の塩酸ブプレノルフィンの平均累積的放出を示す。図１Ｂは、３７℃の０．５％ＳＤＳ中の塩酸ブプレノルフィンの平均的な１日の放出を示す。
【図２】図２は、８４日間皮下から犬に埋め込まれた本発明の装置からのブプレノルフィンのin vivoでの放出を示す。それぞれ約２．６ｃｍの長さ及び約２ｍｍの直径の寸法を有し、且つ７５％の塩酸ブプレノルフィン及び２５％ＥＶＡ（３３％酢酸ビニル）を含む２つの装置が各犬に埋め込まれた。
【図３】図３は、８，１６，又は２４個の埋め込み型装置が皮下から犬に８ヶ月間埋め込まれた場合のブプレノルフィンのin vivoでの放出を表す。
【図４】図４は、８，１６，又は２４個の埋め込み型装置が皮下から犬に８ヶ月間埋め込まれた場合のブプレノルフィンの定常状態の血漿濃度を表す。
【図１】
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【図２】
2005528422.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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