(57)【要約】本発明は、エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］、これの２−プロパノール中での（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸およびエチレンジアミンからの製造、ならびにこれのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤製造のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］。
【請求項２】
純度が９８％より高いかまたは等しい請求項１に記載のエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート]。  
【請求項３】
鏡像異性体純度が８３.４％ｅｅより高い請求項１または２に記載のエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］。
【請求項４】
鏡像異性体純度が９５％ｅｅより高いかまたは等しい、好ましくは９８％ｅｅより高いかまたは等しい請求項３に記載のエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］。
【請求項５】
ａ）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸、エチレンジアミンおよび２−プロパノールを混合し、そしてエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］を結晶化し、そして
ｂ）結晶化したエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］を単離する
ことを包含する、エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］を製造する方法。
【請求項６】
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］生成物が、出発物質の（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸より高い化学的純度を有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］生成物の化学的純度が９２.５％より高い請求項６に記載の方法。
【請求項８】
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］生成物の化学的純度が少なくとも９８％である請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
結晶化したエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］が、濾過で取出すかまたは吸引濾過で取出し、２−プロパノールによる洗浄および乾燥によって工程段階ｂ）で単離される請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］のＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤を製造するための使用。
【請求項１１】
はじめに酸の添加により、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸をエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］から中間的にまたは別個な段階で放出させ、次いで（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を式（II）
【化１】
2005528358.tif 000009
（式中、
Ｒ1はＨ、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはアリール−Ｙ−基であり、ここでＹは単一結合またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、そして
Ｚは(ＣＨ2)n、−Ｏ−、Ｓ、ＮＲ6またはＮ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7であり、ここでｎは整数０または１であり、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはアリール−Ｙ−基であり、またＲ7はＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたはアリール−Ｙ−基である）の化合物と反応させ、そしてチオアセテートと反応させて、式（Ｉ）
【化２】
2005528358.tif 000010
（式中、Ｒ3はＨ、アセチル、−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3またはベンゾイルである）の化合物を得、そして場合によってチオアセテートを反応させ遊離のチオールを得るか、または
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を反応させて（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオン酸を得、次いで式（II）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、そして場合によってはチオアセテートを反応させて遊離のチオールを得るか
のいずれかからなる、式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）
【化３】
2005528358.tif 000011
または式（Ｉｂ）
【化４】
2005528358.tif 000012
の化合物によって表される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
はじめに酸の添加により、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸をエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］から中間的にまたは別個な段階で放出させ、次いで（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を反応させて（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオン酸を得、そしてさらなる段階で（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオン酸を式（IV）の化合物
【化５】
2005528358.tif 000013
と反応させて式（III）
【化６】
2005528358.tif 000014
の化合物を得ることからなる、式（III）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］、その製造方法およびその使用に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
キラル化合物は医薬活性のある化合物を合成するための構造単位として使用される。使用のためには、この化合物は保存時に安定であり、さらにまた、一定の品質を確保し、製品の品質記録をとるために物質を頻繁にチェックするのを省き、低温保存デポおよび／または低温輸送の必要を回避し、製造工場での容易な充填を保証しならびに／または使用する容器の簡単なクリーニングを保証するために、簡単に製造しかつ精製されうることが望ましい。
【０００３】
このことに対して、粘稠な油は別な容器に注入しまたは正確に秤量するのが困難である。さらにまた多くの場合、油または粘稠な液体の精製は装置の点でかなりの出費を伴ってはじめて実施可能になる。加えて、油は溶媒中に溶解するに際して最適ではない挙動を示す可能性があり、この理由から異なる密度および粘度を有する液体の混合が特に慎重にモニターされねばならない。
【０００４】
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は上記した不利な特性をいくつか有する粘稠な油である。従って、工業的規模で（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を使用することには困難と追加的な費用を伴う。
【０００５】
上記の不利な点をもたずまた工業的合成で使用できる形で（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を製造することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は純粋な形でありまた鏡像異性体純度を保持する塩である（エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］）を製造することによって本発明に従って達せられる。
塩である（エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］）は、２−プロパノール中で化学量論的に２：１の（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸およびエチレンジアミンから良好な収率でそして優れた化学的純度および鏡像異性体純度で単離することができる。
【０００７】
従って、本出願はエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］に関する。
【０００８】
本発明はさらに、
ａ）（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸、エチレンジアミンおよび２−プロパノールを混合し、そしてエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］を結晶化し、そして
ｂ）結晶化したエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］を単離する
ことを包含するエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］を製造する方法に関する。
【０００９】
本発明の方法で製造されるエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］は好ましくは出発物質の（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸より高い純度を有する。
【００１０】
本発明の方法は好ましくは鏡像異性体純度を保持しまたは増加しつつ進行する。
【００１１】
段階ｂ）では、結晶化したエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］はこれを濾過で取出すかまたは吸引濾過で取出すことによって単離することができ、場合によっては、この吸引濾過取出しまたは濾過取出しされた生成物は次いで２−プロパノールを使用して洗浄しそして乾燥することができる。
【００１２】
出発物質の（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は例えば、Ｚａｍｂｏｎ
Ｇｒｏｕｐ  ｓｐａ社（１−２００９１  Ｂｒｅｓｓｏ、イタリー）またはＫａｎｅｋａ社（大阪、日本）から得ることができる。
【００１３】
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］は例えば、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤の合成のため使用することができ、例えば反応によって式（Ｉ）
【化１】
2005528358.tif 000002
（式中、
Ｒ1はＨ、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはアリール−Ｙ−基であり、ここでＹは単一結合またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ3はＨ、アセチル、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3またはベンゾイルであり、そして
Ｚは(ＣＨ2)n、−Ｏ−、Ｓ、ＮＲ6またはＮ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7であり、ここでｎは０または１の整数であり、Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはアリール−Ｙ−基であり、そしてＲ7はＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルまたはアリール−Ｙ−基であり、
ここで、好ましくはＲ1はＨであり、Ｒ3はＨまたはアセチルであり、そしてＺは(ＣＨ2)nでありそしてｎは０であり、
またここでＣＨ−ＳＲ3基は（Ｒ）または（Ｓ）配置を有してよく、また（Ｓ）配置を有するのが好ましい）
の化合物を生成させるが、その場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【００１４】
【化２】
2005528358.tif 000003
または式（Ｉｂ）
【化３】
2005528358.tif 000004
の化合物として好ましくは表わされ、
【００１５】
ここで、はじめにそれ自体知られた方法に従って酸を添加することにより、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸をエタン１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］から中間的にまたは別個な段階で放出させ、そして引き続いて（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を式（II）
【化４】
2005528358.tif 000005
の化合物と、そしてチオアセテートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、そしてこのチオアセテートを場合によっては反応させて遊離のチオールとするか、
あるいは（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ  １０５６７１５におけるように反応させて、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオン酸を得、そして引き続いて、例えばヨーロッパ特許出願ＥＰ  ４８１５２２に記載されているように式（II）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得、そしてチオアセテートを場合によっては反応させて遊離のチオールとするものである。
【００１６】
『Ｃ1〜Ｃ4−アルキル』は炭素原子１〜４個の飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖
を示し、また例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級ブチルを含む。『Ｃ1〜Ｃ10−アルキル』という表現は炭素原子１〜１０個を有する飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチルを示す。
【００１７】
『アリール−Ｙ−』はＹが直接結合またはＣ1〜Ｃ4−アルキル基であってよい基Ｙによって置換されているアリール基を示す。アリールは、非置換の、またはメチレンジオキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フッ素および塩素からなる群に属する１〜３個の置換基によって置換されたフェニルまたはナフチル基を示す。例えば『アリール−Ｙ−』という表現はフェニル、ナフチル、フェニルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジルまたはｐ−クロロベンジルを示す。『アリール−Ｙ−』はジフェニルメチル基を示す。
【００１８】
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］は式（III）
【化５】
2005528358.tif 000006
のオマパトリレート化合物（［４Ｓ−［４α（Ｒ*），７α，１０αβ］］オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］−チアゼピン−７−カルボン酸）を製造するのにさらに使用されることができ、この場合、最初に（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸が、エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］からそれ自体既知の方法に従って、酸の添加によって中間的にまたは別個な段階でまず放出され、そして引き続いて（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸を反応させて（Ｓ）−２−（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオン酸を生成させそして、J. Med. Chem., 1999（42）, 305-311 またはJ. Med. Chem., 1997（40）
1570-1577 に従って、さらなる段階で（アセチルチオ）−３−フェニルプロピオン酸を式（IV）
【化６】
2005528358.tif 000007
と反応させて式（III）の化合物を生成させる。
【００１９】
酸は有機または無機の酸、好ましくは無機酸例えばＨ2ＳＯ4またはＨＣｌのような鉱酸である。
【００２０】
溶媒として２−プロパノールをそしてアミンとしてエチレンジアミンを使用するとき、出発物質と比較して生成物の化学純度は９２.５％から９８％まで増大し；良好な収率５８％および極めて良好な鏡像異性体純度９８.６％ｅｅ（出発物質の鏡像異性体純度８３.４％ｅｅから出発して）を得ることができる。
【００２１】
従って、本出願は化学純度が９２.５％より高い、好ましくは９８％より高いかまたは等しいエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］に関する。
【００２２】
本出願はさらに、鏡像異性体純度が８３.４％ｅｅより高い、好ましくは９５％ｅｅより高いかまたは等しい、特に好ましくは９８％ｅｅより高いかまたは等しいエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］に関する。
【００２３】
例えばアミンのような塩基性剤を添加する間に、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸からの臭化水素の脱離が起り得て、桂皮酸が生成しそして生成物の鏡像異性体純度が低下する。このような脱離は、溶媒としての２−プロパノール中でアミンとしてエチレンジアミンを使用するときには、認められない。生成物のエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］は従って、優れた鏡像異性体純度で得られる。
【００２４】
さらに、溶媒およびアミンの選定に際して第一に容易に単離可能でありそして第二に反応平衡が生成物の側にシフトしている場合に、生成物の塩は反応混合物から結晶化するということを考慮すべきである。
【００２５】
他の溶媒および／またはアミンを使用するときには、出発物質に比べて生成物の純度が低いか、反応が進行しないか、収率が低いか、または第２の反応として脱離が起きるかのいずれかである。
以下の実施例はこれらの態様を極限することなく本発明を一層詳細に例示するためのものである。
【００２６】
実施例１：２−プロパノール中でのエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇを２−プロパノール２０ｍｌ中に溶解しそしてエチレンジアミン０.８７ｇで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、沈殿した生成物を吸引濾過で取出しそして２−プロパノールで洗浄した。生成物を４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると９８％であり、Ｒ鏡像異性体の含有率は９８.６％であり、また収率は５８％であった。
【００２７】
実施例２：エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の特性把握
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の同定は、出発物質の試料との比較によるＨＰＬＣによって決定した。ここで塩の酸成分の品質がチェックされ；桂皮酸または他の新規な未知の物質は検出されなかった。溶媒としての水中で０.１ＮのＮａＯＨにより滴定することにより１：２の化学量論を確認した。同一のＮａＯＨの消費をともに示す２つのｐＨ段階を認めることができた。エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の比旋光は［α]20D＝＋５.６°（ＤＭＦ中でｃ＝２）であり；融点は１４７℃であった。
【００２８】
【表１】
2005528358.tif 000008
【００２９】
実施例３：エチルアセテート中でのエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをエチルアセテート２０ｍｌ中に溶解しそしてエチレンジアミン０.８７ｇで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、生成物の沈殿は認められなかった。溶液のＨＰＬＣ分析によると、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は変化しないで存在することが示された。
【００３０】
実施例４：２−プロパノール中でのシクロヘキシルアミン［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）２.３８ｇを２−プロパノール１５ｍｌ中に溶解しそしてシクロヘキシルアミン０.６５ｇによって室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、沈殿した生成物を吸引濾過で取出し、２−プロパノールで洗浄しそして４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると９２％であった。不純物のうちに桂皮酸はやはり認められた。収率はただの２２％であった。
【００３１】
実施例５：エチルアセテート中でのトリエチルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
粗製の（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５
ｇをエチルアセテート２０ｍｌ中に溶解しそしてトリエチルアミン２.７ｍｌで室温で処
理した。約１５０分の撹拌時間の後、生成物の沈殿は認められなかった。溶液のＨＰＬＣ分析によると、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は完全に反応して桂皮酸を生成することが示された。
【００３２】
実施例６：２−プロパノール中でのジシクロヘキシルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇを２−プロパノール２０ｍｌ中に溶解しそしてジシクロヘキシルアミン４.２５ｇで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、沈殿した塩を吸引濾過で除去しそして２−プロパノールで洗浄した。生成物を４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると９４％であった。収率は４４％であった。
【００３３】
実施例７：エチルアセテート中でのジシクロヘキシルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをエチルアセテート２０ミリ中のジシクロヘキシルアミン４.２５ｇによって室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、沈殿した塩を吸引濾過で除去しそしてエチルアセテートで洗浄した。生成物を４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると８６％であった。不純物のうちには桂皮酸もまた認められた。収率は３２％であった。
【００３４】
実施例８：トルエン中でのジシクロヘキシルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをトルエン２０ｍｌ中のジシクロヘキシルアミン４.２５ｇで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、沈殿した塩を吸引濾過で取出しそしてトルエンで洗浄した。生成物を４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると８１％であった。不純物のうちには桂皮酸もまた認められた。収率は３１％であった。
【００３５】
実施例９：トルエン中でのトリエチルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをトルエン２０ｍｌ中のトリエチルアミン２.７ｍｌで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、生成物の沈殿は認められなかった。溶液のＨＰＬＣ分析により、（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は完全に反応して桂皮酸を生成することが示された。
【００３６】
実施例１０：ジイソプロピルエーテル中でのジシクロヘキシルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをジイソプロピルエーテル２０ミリ中のジシクロヘキシルアミン４.２５ｇで室温で処理した
。約１５０分の撹拌時間の後、沈殿した塩を吸引濾過で取出しそしてジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると８５％であった。不純物のうちには桂皮酸もまた認められた。収率は５５％であった。
【００３７】
実施例１１：エタノール中でのジシクロヘキシルアンモニウム［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをエタノール２０ミリ中でジシクロヘキシルアミン４.２５ｇで室温で処理した。約１５０分
の撹拌時間の後、沈殿した塩を吸引濾過で取出しそしてエタノールで洗浄した。生成物を４５℃で一晩真空乾燥した。単離された生成物の純度はＨＰＬＣによると９６％であった。不純物のうちには桂皮酸もまた認められた。収率はただの１２％であった。
【００３８】
実施例１２：２−プロパノール中でのＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇを２−プロパノール２０ｍｌ中に溶解しそしてテトラメチルエチレンジアミン１.３９ｇで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、生成物の沈殿は認めることができなかった。溶液のＨＰＬＣ分析によると（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は変化せずに存在することが示された。
【００３９】
実施例１３：トルエン中でのＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］の合成試験
（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸（ＨＰＬＣ：９２.５％）５ｇをトルエン２０ｍｌ中に溶解しそしてテトラメチルエチレンジアミン１.３９ｇで室温で処理した。約１５０分の撹拌時間の後、生成物の沈殿は認めることができなかった。溶液のＨＰＬＣ分析によると（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸は完全に反応して桂皮酸を生成することが示された。
【００４０】
実施例１４：エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］からの（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸の製造
エタン−１，２−ジアミニウムビス［（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロパノエート］（０.０６７５モル）９５.０ｇを流出弁を有する５００ｍｌの４つ首フラスコ中に導入し、そしてジイソプロピルエーテル１０５ｍｌおよび水１０５ｍｌで処理した。得られる白い懸濁液を濃度３０％の塩酸１５ｍｌを使用してｐＨを６.７からｐＨ１.５に調整し、懸濁液を溶解した。次いで反応混合物をｐＨ１.５および室温（約２０℃）で３０分撹拌し、そして相を分離した。有機相を水３５ｍｌで１回抽出し；水性相を廃棄した。溶媒のジイソプロピルエーテルおよび痕跡量の水を有機相から蒸留によって有機相から除去した。残留物をアセトン９０ｍｌで処理しそして再度蒸留し、アセトンおよび痕跡量のジイソプロピルエーテルを蒸留除去した。収量は（２Ｒ）−２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸に関して定量的であった。
【国際調査報告】
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