(57)【要約】本発明は、性ホルモンに関連する尿性器系の不調に対する選択的治療および／または予防に適している既に定式化されている医薬の製造するための、サラシナショウマ属植物、特にシミシフーガからの抽出物に関する発明である。本発明の抽出物は、さらに、閉経後の膀胱感染に対する治療および／または予防に適している。さらに、良性および悪性の前立腺肥大に対する治療を示している。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮の活動に影響を与えないか、少なくとも影響が無視できるエストロゲン型の器官選択可能な医薬を製造するための、サラシナショウマ属植物からの抽出物の使用方法であって、
前記医薬は、性ホルモンに関連する尿性器系の不調を軽減するために用いられることを特徴とする。
【請求項２】
請求項１の使用方法であって、
閉経後に生じる不調として、膣内乾燥に加えて、膀胱の感染が含まれることを特徴とする。
【請求項３】
エストロゲン型の器官選択可能な医薬を製造するための、サラシナショウマ属植物からの抽出物の使用方法であって、
前記医薬は、良性および悪性の前立腺肥大を軽減するために使用されることを特徴とする。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれかの使用方法であって、
前記サラシナショウマ属植物が、以下に示すものからなるグループから選択されることを特徴とする。
シミシフーガ（C.racemosa）、升麻（C.foetida）、フブキショウマ（C.dahurica）、オオミツバショウマ（C.heracleifolia）、サラシナショウマ（C.simplex）、イヌショウマ（C.Japonica）、シミシフーガ  ユーロピア（C.europaea）、オオバショウマ（C.acerina）、シミシフーガ  エラータ（C.elata）、シミシフーガ  ルビフォリア（C. rubifolia）
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかの使用方法であって、
前記サラシナショウマ属植物として、シミシフーガが使用されることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
請求項１と３に係る発明は、サラシナショウマ属植物からの抽出物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願の出願人による特許文献１から、シミシフーガは、子宮には影響しないが、視床下部−下垂体系（hypothalamo-hypophysaren Achse）、心臓血管系および骨中においてエストロゲン作用を有することが知られている。その限度において、シミシフーガからの抽出物は、子宮に対する作用のないエストロゲン型の器官選択的な医薬を製造するために用いられてきた。
【０００３】
１７β−エストラジオール（以下の記載においてエストラジオールは、生理学的な１７β−エストラジオールを意味し、また、Ｅ２を意味する）は、女性の卵巣で生成され、一般的に臓器内において増殖を強める効果を有する。女性周期を制御することに加えて、尿道、膀胱、膣の機能に関するホメオスタシス効果を有する。男性においては、男性ホルモンのテストステロンと同様に局部的に生成されるエストラジオールも、膀胱や前立腺において増殖を強める効果を有する。
【０００４】
更年期には、卵巣の機能の停止により、エストラジオールの量が低下する。この結果、多くの器官において増殖工程が弱くなり、それに続いて、退化および機能低下が生じる。
【０００５】
エストロゲン不足により、尿道の粘膜が減少し、また、それにより病原菌が増加し易くなるために、閉経後の女性には、しばしば膀胱炎が生じる。
【０００６】
閉経後にしばしば生じる尿失禁は、エストロゲンの欠乏によって一様に引き起こされる。これらの不調は、それぞれ、適切な時期にエストラジオールを投与することによって、防止され、または軽減される。
【０００７】
雄と雌のネズミの膀胱に関してこれまでに知られている制御機構は、すべての場合において非常に類似していることから、男性における膀胱の機能のホルモンによる制御は、おそらく女性におけるものと同じである。
【特許文献１】
国際公開第９９／４７  １４９号パンフレット（欧州特許出願公開第１０６４００９号明細書）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非選択的な増殖作用を持っているエストロゲンを投与することは、子宮および胸部組織にとって大いに不都合であり、ゲスターゲンの反対の調節機能が不十分または不足であるために、無秩序な成長が生じる可能性がある。
【０００９】
現在まで、エストロゲン不足の場合に、予防または治療に用いることができる器官選択可能な植物由来の薬は無かった。
【００１０】
このような先行技術から始まり、本発明の目的は、子宮には全く影響しないか、影響がほとんどない器官選択作用を備え、性ホルモン型の作用を有する植物由来の医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、請求項１および３に記載される特徴によって達成される。
特に、本発明は以下の通りである。
（１）子宮の活動に影響を与えないか、少なくとも影響が無視できるエストロゲン型の器官選択可能な医薬を製造するための、サラシナショウマ属植物（特にシミシフーガ）からの抽出物の使用方法であって、前記医薬は、性ホルモンに関連する尿性器系の不調を軽減するために用いられる。
（２）上記使用方法は、閉経後に生じる不調：膀胱炎や膣内乾燥に好適である。
（３）さらに、本発明は、子宮に影響を与えないか、影響が無視できるエストロゲン型の器官選択可能な医薬を作るための、サラシナショウマ属植物（特にシミシフーガ）からの抽出物の使用に関連し、
上記医薬は、良性または悪性の前立腺の肥大を軽減するために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
驚くべきことに、シミシフーガからの抽出物、例えば、シミシフーガの根茎からの抽出物は、卵巣を切除したネズミの膀胱および尿道においてエストラジオールと同様の効果があった。膀胱においては、エストロゲン受容体のＥＲ−αおよびＥＲ−βがともに発現する。エストラジオールとシミシフーガは、同じように、膀胱においてエストロゲン受容体αの遺伝子発現を制限することが分かった。それ故、神経支配の他に、膀胱の緊張は、ステロイドホルモンにも影響されることが明らかとなった。
【００１３】
図１は、卵巣を摘出したラット（グループサイズ：１２匹）における膀胱の緊張の差を示す図である。卵巣を摘出したラットをシミシフーガで３ヶ月間治療した後、膀胱の最高圧力と膀胱弛緩後の最小圧力を、生理食塩水１ｍｌを点滴注入することによって決定した。
【００１４】
図１に示す図形は、縦座標が最高圧と最低圧との差圧を表し、それは、膀胱の弾性に対する指標である。
【００１５】
シミシフーガ抽出物による治療の後に、プラシーボ対照実験と比較すると、膀胱の弾性力（これは、弛緩された膀胱と確実に満たされた膀胱との間の圧力差によって測定された）の服用量に依存する顕著な増加が見られた。
【００１６】
前記実験では、エストラジオールは、最も有効な物質であると分かる。最も高いシミシフーガ服用量(400mg/kg/d)は、合成SERM(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)であるラロキシフェンに匹敵する結果を生じる。
【００１７】
従って、膀胱における前記抽出物の付加的な効果、すなわち、尿失禁の改善が、同時に証明される。
【００１８】
男性における良性の前立腺肥大および前立腺癌も、局所的なエストロゲン生産の禁止によって良い影響を受ける可能性があり、また、男性ホルモンの合成を禁じることによっても良い影響を受ける可能性がある。
【００１９】
同様の活性メカニズムが、去勢された雄のラットにおいて、シミシフーガ抽出物についても示され得る。本出願の発明者による検討過程において、エストラジオールとシミシフーガ抽出物は、エストロゲン受容体βの遺伝子発現には影響せず、前立腺中のα亜類型のエストロゲン受容体の遺伝子発現を顕著に禁止することが分かった。
【００２０】
全身型（Gnakorpermodell）のネズミの前立腺内における生体内実験、および人の前立腺癌細胞内における生体内実験とも、シミシフーガ抽出物は、前立腺癌に有効であり、生体内における腫瘍細胞の成長を大いに抑制する抗アンドロゲン作用を有する。
【００２１】
去勢された雄のネズミの前立腺において、増殖を強める成長因子ＩＧＦ１は、テストステロンによってさらに増加制御されているが、シミシフーガによって減少制御されるので、異常成長を減少させるために望ましい。ネズミによる実験では、去勢によって引き起こされる前立腺の退縮は、テストステロンによって相殺された。去勢され、アンドロゲンが処方されていないネズミの場合の知見（前述）から類推すると、テストステロンによって増加制御されるＩＧＦ１の発現（前述）も、シミシフーガ抽出物によって減少制御される。これらの知見は、テストステロンによって引き起こされる前立腺の成長は、シミシフーガ属からの抽出物によって抑制されることを明らかに示している。
【００２２】
人の前立腺癌系の（humanen Prostate-Ca-Linie)のLNCAPに関する実験では、５αジヒドロテストステロンによって引き起こされる前立腺特異抗原（prostataspezifischem Antigen(PSA)）の増殖および生成は、サラシナショウマ属植物、特にシミシフーガによって大いに抑制され得る。
【００２３】
ＩＧＦ１は良性の腫瘍だけでなく悪性の腫瘍の増殖にも常に関与しているので、この知見に基づく、ＩＧＦ１の遺伝子発現に対するサラシナショウマ属植物の抑制効果は、前立腺癌を抑制する効果を証明するものである。
【００２４】
本発明に従った前記抽出物の製造に関しては、ＷＯ９９／４７  １４９を参照すれば完全に記載されているが、その本質的な特徴は以下に要約されている。
【００２５】
生体外および生体内の実験において、有機溶媒、または有機溶媒と水との混合物、または二酸化炭素の超臨界流体を用いて、サラシナショウマ属植物、特にシミシフーガから製造される抽出物は、尿性器系に対して器官選択的に作用し、子宮に対しては作用しなかった。
【００２６】
それ故、本発明に使用される抽出物は、性ホルモンに関連する尿性器系の不調に対する選択的治療および／または予防のために既に定式化されている医薬を製造するのに適している。
【００２７】
さらに、それらは、閉経後の膀胱の感染に対する選択的治療および／または予防のために既に定式化されている医薬を製造するのに適している。
【００２８】
それらは、さらに、良性または悪性の前立腺の肥大に対する治療のために既に定式化されている医薬の製造にも適している。
【００２９】
また、サラシナショウマ属植物由来の成分割合が多い原料、および／またはそれのみからなる原料、またはサラシナショウマ属植物由来の複数の成分の混合物は、前記抽出物全体と本質的に同じ効果を有していた。
【００３０】
特に考慮に入れられる成分グループの成分としては、下記のものがある:
トリテルペン、例えばアセトールおよびシミシゲノール誘導体；ポリフェノール、例えばコーヒー酸およびその誘導体、クロロゲン酸、ピスシジン酸（piscidic acid）、フシノール酸（fucinolic acid）、フェルラ酸（ferulic acid）およびイソフェルラ酸（isoferulic acid）、シミシフーガ酸（cimicifugic acid）;アルカロイド、例えばシチシンおよびメチルシチシン。
【００３１】
シミシフーガの他に、これらの成分は、別のサラシナショウマ属植物、たとえば、升麻（C.foetida）、フブキショウマ（C.dahurica）、オオミツバショウマ（C.heracleifolia）、サラシナショウマ（C.simplex）、イヌショウマ（C.Japonica）、シミシフーガ  ユーロピア（C.europaea）、オオバショウマ（C.acerina）、シミシフーガ  エラータ（C.elata）、シミシフーガ  ルビフォリア（C. rubifolia）などにも見つけられる。
【００３２】
それ故、これらの追記されたサラシナショウマ属植物も、抽出物の製造、すなわち本発明との関連で言及している性ホルモンに関連する尿性器系の不調に対する医薬の製造に使用される。
【００３３】
好ましくは、前記植物の根茎、根、茎、葉および／または花弁が、前記抽出物を製造するために用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】卵巣を摘出したラット（グループサイズ：１２匹）における膀胱の緊張の差を示す図である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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2005503404.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月27日(2003.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮の活動に影響を与えないか、少なくとも影響が無視できるエストロゲン型の器官選択可能な医薬を製造するための、サラシナショウマ属植物からの抽出物の使用方法であって、
前記医薬は、性ホルモンに関連する閉経後の膀胱炎を軽減するために用いられることを特徴とする。
【請求項２】
エストロゲン型の器官選択可能な医薬を製造するための、サラシナショウマ属植物からの抽出物の使用方法であって、
前記医薬は、良性および悪性の前立腺肥大を軽減するために使用されることを特徴とする。
【請求項３】
請求項１乃至３のいずれかの使用方法であって、
前記サラシナショウマ属植物が、以下に示すものからなるグループから選択されることを特徴とする。
シミシフーガ（C.racemosa）、升麻（C.foetida）、フブキショウマ（C.dahurica）、オオミツバショウマ（C.heracleifolia）、サラシナショウマ（C.simplex）、イヌショウマ（C.Japonica）、シミシフーガ  ユーロピア（C.europaea）、オオバショウマ（C.acerina）、シミシフーガ  エラータ（C.elata）、シミシフーガ  ルビフォリア（C. rubifolia）
【請求項６】
請求項１乃至３のいずれかの使用方法であって、
前記サラシナショウマ属植物として、シミシフーガが使用されることを特徴とする。
【国際調査報告】
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