(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここで、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、本明細書中に定義される意味のいずれかおよびその薬学的に受容可能な塩を有する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、式Ｉの化合物を調製するためのプロセス、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、ならびに疼痛を処置するための治療法および、例えば、式Ｉの化合物を用いてオピオイドレセプターを結合させる工程を包含する、他の症状を処置するための方法を提供する。
2005521676.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ
【化１】
2005521676.tif 000030
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１は、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルは、各々独立して、必要に応じて１〜５個のアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、１個以上の塩基性原子を有する基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ１またはＲ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である、化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１〜５個の置換基で置換されたアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１〜５個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１個のｎ−ブチル、イソブチル、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が３−ｔｅｒｔブチルフェニル、または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が１個の（Ｃ１〜７）アルキルおよび（Ｃ１〜７）アルコキシでフェニル置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が１個のｔｅｒｔ−ブチルおよびメトキシで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＨｅｔである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が１〜４個の置換基で置換されたＨｅｔである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＮＲａＲｂである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がＯＲａである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＳＲａである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がモルホリノ環またはチオモルホリノ環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲＣＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘは１個以上の塩基性原子を含む基であり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が（Ｃ１〜７）アルキルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３がエチルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが０である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
以下の式ＩＩ
【化２】
2005521676.tif 000031
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または１個以上の塩基性原子を含む基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシトリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、ここでＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である、化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がＨである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２がＮＲｃＲｄである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２がＯＲａである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２がＳＲａである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２がピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がモルホリノ環またはチオモルホリノ環である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔである、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであり；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘは１個以上の塩基性原子を含む基であり；そしてｐは１〜７である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキルまたはＮＲｃＲｄであり、ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そして、Ｒ３はＨである、請求項１または３６に記載の化合物
【請求項５３】
Ｒ３がＨである、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ３が（Ｃ１〜７）アルキルである、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ３がメチルである、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ３がエチルである、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｎが０である、請求項３６〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが１である、請求項３６〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が、（Ｃ１〜７）アルキル、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が（Ｃ１〜７）アルコキシである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＯＣＨ３である、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＯＨである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がハロである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ５がＯＣＨ３であり、かつＲ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ５がＯＨであり、かつＲ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ５またはＲ６がＯＣＨ３であり、かつＲ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ５またはＲ６がＯＨであり、かつＲ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３６〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項１に記載の化合物であって、
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；もしくは
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項７６】
請求項１に記載の化合物であって、
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；もしくは
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項７７】
請求項１に記載の化合物であって、
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項７８】
薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項７９】
オピオイドレセプターを阻害するための方法であって、該レセプターをインビトロまたはインビボで請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物の有効量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項８０】
オピオイドレセプターの活性を調節するための方法であって、該レセプターをインビトロまたはインビボで請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物の有効調節量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項８１】
哺乳動物において疼痛を処置するための方法であって、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８２】
医学的治療における用途のための、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
疼痛の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８４】
オピオイドレセプターの活性を調節するために有用な医薬の製造のための、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８５】
以下の式ＩＩＩ
【化３】
2005521676.tif 000032
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルは、互いに独立して、必要に応じて１〜５個のアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、１個以上の塩基性原子を有する基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項８６】
以下の式ＩＶ
【化４】
2005521676.tif 000033
の化合物であって、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または１個以上の塩基性原子を含む基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであり；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項８７】
請求項８２に記載の化合物であって、ここでＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（オピオイドレセプター作動性化合物）
（関連出願との相互参照）
本願は、「オピオイドレセプター作動性化合物」との表題の、米国仮特許出願番号６０／３５４，９９０（２００２年２月７日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
デルタ（δ）、カッパ（κ）およびミュー（μ）で示されるオピオイドレセプターの３つの分類の中で、近年の証拠は、δ選択的なオピオイドが、モルヒネのような麻薬に関する多数の副作用（例えば、呼吸抑制、身体的依存および消化管作用）の鎮痛薬として潜在的に有用であり得ることを示唆する（Ｅ．Ｊ．Ｂｉｌｓｋｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７３，３５９（１９９５））。さらに、δレセプターの選択的アゴニストが、モルヒネのようなμアゴニストに対する耐性および依存性の発生を調節し（Ｅ．Ｅ．Ａｂｄｅｌｈａｍｉｄら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５８，２９９（１９９１））、コカインのような薬物の乱用の行動作用を調節し（Ｌ．Ｄ．Ｒｅｉｄら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５２，ＰＬ６７（１９９３））、かつ好ましい免疫調節作用を誘発する（Ｒ．Ｖ．Ｈｏｕｓｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９８，１１９（１９９５））ことが示されている。従って、δ選択的なオピオイドは、広範囲にわたる新規の薬学的適用（強力でなお安全な鎮痛薬、免疫障害を処置するための免疫調節剤、および薬物依存に対する新規の処置が挙げられる）に対する非常に魅力的な候補を示す。オピオイド麻薬は、潜在的な鎮痛薬（ｐａｉｎ  ｋｉｌｌｅｒ）であり得るが、また、中毒性である。関連するカッパ（κ）レセプターおよびミュー（μ）レセプターと共に、デルタ（δ）レセプターは、中枢神経系および末梢神経系にわたって位置する細胞上で見出される。このレセプターは通常、生体が産生するオピオイドペプチド（例えば、エンケファリン）と結合する。レセプターに結合することによって、これらのペプチドは、内分泌、心血管呼吸、消化管および免疫機能を調節する。オピオイド麻薬は、オピオイドペプチドとかなり異なる分子構造を有するアルカロイドである。しかし、麻薬とオピオイドペプチドは、薬物がオピオイドレセプターに結合し得る共通の構造特性（ファルマコフォアとして公知）を共有する。麻薬がこれらのレセプターに結合すると、疼痛の認知、意識、運動調節、雰囲気および自律機能に種々の効果を発揮する。麻薬はまた、身体的依存を誘導する。しかし、近年発表された研究は、選択的なμアゴニストおよびδアゴニスト（混合μ／δアゴニスト）として協調して作用する化合物または化合物の組み合わせが、それらの副作用（例えば、身体的中毒、身体的依存、麻薬中毒などのような症状）を伴うことなく、オピオイド鎮痛薬の能力を発揮することを示した。Ｐ．Ｗ．Ｓｃｈｉｌｌｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，３５２０を参照のこと。
【０００３】
これらの報告にもかかわらず、オピオイドレセプターに対して高い結合親和性および高い選択性を有する非オピオイド化合物への必要性が依然として存在する。このような化合物は、疼痛ならびに他のオピオイド関連症状を処置するために有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
特定のトリアゾール化合物（例えば、二置換トリアゾール環式化合物および三置換トリアゾール環式化合物）は、オピオイドレセプターに対して高い結合親和性および高い選択性を示すことが発見されている。さらに、これらの化合物は、優れたバイオアベイラビリティを示す。これらの「非オピオイド」化合物は、公知のオピオイド化合物（例えば、ナルトリンドール（ＮＴＩ）およびスピロインダニルオキシモルヒネ（ＳＩＯＭ））とは、構造的に異なる。
【０００５】
従って、本発明は、以下の式Ｉ
【０００６】
【化５】
2005521676.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルは、各々独立して、必要に応じて１〜５個のアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔまたは１個以上（１、２、３または４）の塩基性原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ原子のような電子を供与し得るか、または陽子を受け取り得る原子）を含む基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ１およびＲ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
【０００７】
別の局面において、本発明はまた、
本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物（この組成物は、好ましくは、治療有効量の化合物または塩を含む）；
オピオイドレセプターが関与し、そしてレセプター機能の調節が望ましい、哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患または症状を処置する方法であって、本発明の化合物の有効調節量を投与する工程を包含する方法；
哺乳動物において疾患またはオピオイドレセプター関連の症状（例えば、疼痛）を処置または予防するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する方法；
医学的診断または治療（例えば、オピオイドレセプター関連の疾患または症状（例えば、疼痛、不安、肥満、鬱またはストレス関連の疾患）の処置または予防）における使用のための本発明の化合物；
疾患またはオピオイドレセプター関連の症状を処置または予防（例えば、オピオイドレセプター関連の疾患または症状（例えば、疼痛、不安、肥満、鬱またはストレス関連の疾患）の処置または予防）するために有用な医薬品を調製するための本発明の化合物の使用
疼痛を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する方法；
インビトロまたはインビボでオピオイドレセプター機能を調節するための方法であって、本発明の化合物の有効調節量を投与する工程を包含する方法；ならびに
インビトロまたはインビボでオピオイドレセプター機能を調節するための方法であって、オピオイドレセプターを本発明の化合物の有効調節量と接触させる工程を包含する方法、
を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な新規の中間体（例えば、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物）および本明細書中に開示される手順を提供する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
他に記載されない限り、以下の定義が用いられる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖および分枝の両方の基を示す；しかし、個々のラジカルを参照すると、例えば、「プロピル」は直鎖ラジカルのみを採用し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体については、特に言及される。
【００１０】
「アリール」とは、フェニルラジカルまたは約９〜２０個の環原子を有するオルソ融合二環炭素環式ラジカルを示し、ここで、少なくとも１つの環が芳香環である。
【００１１】
「Ｈｅｔ」は、オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび窒素からなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する、四員（４）、五員（５）、六員（６）または七員（７）の飽和または不飽和複素環であり、この環は必要に応じてベンゼン環に融合される。Ｈｅｔは、「ヘテロアリール」を含み、これは、炭素および１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５または６個の環原子を含む単環芳香環環炭素を介して結合されたラジカルを包含し、このヘテロ原子は、各々、非過酸化オキシ、チオおよびＮ（Ｘ）からなる群から選択され、ここで、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、フェニルもしくはベンジル、ならびにそれら由来の約８〜１０個の環原子のオルソ融合二環複素環のラジカル、特にベンズ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレンもしくはテトラメチレンジラジカルを融合して誘導されたものである。
【００１２】
「処置する」または「処置」または「処置すること」とは、例えば、本発明の化合物を投与することによって、疾患または症状を軽減、排除、阻害、抑制、改善、変更、または予防することを意味する。
【００１３】
「疼痛」とは、例えば、身体の障害（例えば、疾患または損傷）を伴って、局在化または発生する身体的な苦しみを言い、有害な刺激によって誘導され、無防備な神経終末によって受け取られ、身体的な不快（例えば、穿刺痛、激痛または鈍い痛み）によって特徴付けられ、そして、代表的には回避的な作用をもたらす基本的な身体の感覚を含み得る。特定の例としては、糖尿病、慢性炎症、癌およびヘルペスウイルス感染に伴う慢性症状である、神経性疼痛である。
【００１４】
「鎮痛」または「疼痛軽減」とは、例えば、好ましくは意識を喪失することなく、疼痛に対する非感受性を誘導または提供する工程を包含する。
【００１５】
「オピオイドレセプターが関与する疾患または症状」および「オピオイドレセプターが関係する疾患または状態」としては、炎症（例えば、血管疾患、偏頭痛、動脈周炎結節、甲状腺炎、再生不良性貧血，ホジキン病、硬化症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、損傷の後に生じる腫大、心筋虚血、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群、アテローム性動脈硬化症のような疾患における炎症）、疼痛、頭痛、発熱、関節炎（慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む）、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎、皮膚関連症状（例えば、乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎）、消化管症状（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎）、癌（例えば、結腸直腸癌）、眼科疾患（例えば、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、眼羞明および眼組織への急な損傷）、肺炎（例えば、ウイルス感染に関するもの、および嚢胞性線維症）、中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆）、および中枢神経系損傷（例えば、脳卒中、虚血または外傷によるもの）が挙げられる。本発明の化合物はまた、他の生物学的活性な化合物の効果を改変すること（例えば、麻薬中毒を処置するために）、ならびに、例えば、代謝経路もしくは酵素機能をブロック、阻害、または促進し、そして遺伝的物質に選択的に相互作用するレセプターに関与するもの以外の疾患または症状を処置するために有用であり得る。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｒ２は、１個以上（１、２、３または４）の塩基性原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ原子のような電子を供与し得るか、または陽子を受け取り得る原子）を含む基である。この基の塩基性原子は、古典的なモルヒネ様オピオイドにおいて見出される塩基性窒素原子を模倣すると考えられる。もしそうであるなら、この塩基性原子は、陽子の受け取りによってプロトン化し、従って、オピオイド結合親和性を増強し得る。従って、式Ｉの化合物に関して、空間的に方向付けられた塩基性基を有する基Ｒ２を有すことが好ましくあり得、その結果、古典的なモルヒネ様オピオイドにおいて見出される塩基性窒素原子を模倣し得る。１つの実施形態において、この基は、炭素原子および１個以上（１、２、３または４）の塩基性原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ原子）を含む、合計約２０個以下の原子を有する。別の実施形態において、この基は、炭素原子および１個以上（１、２、３または４）の塩基性原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ原子）を含む、合計約１０個以下の原子を有する。
【００１７】
キラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、そして、光学的活性で、かつラセミ体にて単離され得ることが当業者に理解される。いくつかの化合物は、多型性を示し得る。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学的活性な形態、多型性形態、互変異性形態、もしくは立体異性体またはこれらの混合物を含むことが理解されるべきである。これらは、本明細書中に記載される有用な特性を有し、光学活性体を調製する方法は当該分野で周知である（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）。例えば、本明細書中で以下に例示するように、本明細書中に記載される標準の試験を用いてか、または、他の類似の試験を用いて、オピオイドレセプター活性（例えば、δ、μもしくはκ）、または、関連レセプターの活性を決定する方法はまた、当該分野で周知である。特に、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、Ｒ１〜Ｒ９置換基のいずれかにキラル中心を含み得ることが理解される。式Ｉまたは式ＩＩ（ここで、例えば、Ｒ２がＯＨであるか、またはＲ３が水素である）のような本発明の化合物が、「エノール」形態で存在し得るか、または対応する互変異性体の「ケト」形態で存在し得、このような互変異性体は全て、本発明の範囲内の化合物として含まれることもまた理解される。
【００１８】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分の炭素原子の低い方の数および高い方の数を示す接頭語によって示される。すなわち、接頭語Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」の炭素原子部分を示す。従って、例えば、Ｃ１〜７アルキルとは、１〜７個の炭素原子のアルキルが含まれることをいう。
【００１９】
本発明の化合物は一般に、ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名される。当業者に周知の略語（例えば、フェニルに対して「Ｐｈ」、メチルに対して「Ｍｅ」、エチルに対して「Ｅｔ」、時間に対して「ｈ」および室温に対して「ｒｔ」）が使用され得る。
【００２０】
ラジカル、置換基および範囲について、以下に列挙した特定の好ましい値は、例示する目的のみであり；他の定義された値またはラジカルおよび置換基について定義された範囲内の他の値を排除しない。本発明の化合物としては、本明細書中に記載される、値、具体的な値、より具体的な値、および好ましい値の任意の組み合わせを有する式Ｉまたは式ＩＩの化合物が挙げられる。
【００２１】
具体的には、アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルであり得る。
【００２２】
具体的には、Ｃ１〜７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり得；（Ｃ３〜１２）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または以下の式の多環式置換基
【００２３】
【化６】
2005521676.tif 000004
であり得；Ｃ１〜７アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたは（Ｃ２〜７）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイルであり得；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得；Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはヘテロアリールであり得；そして、ヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であり得る。
【００２４】
Ｈｅｔについての具体的な値は、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、非過酸化オキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルおよび窒素）を含む五員（５）、六員（６）または七員（７）の飽和または不飽和環；ならびに、それ由来、特にベンズ誘導体または、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンまたは別の単環Ｈｅｔジラジカルのベンズ誘導体への融合によって得られたもの由来の、約８〜１２個の環原子のオルソ融合二環複素環のラジカルである。
【００２５】
Ｒ１に対する具体的な値は、アリールである。
【００２６】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１〜５個の置換基で置換されたアリールである。
【００２７】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１〜５個の置換基で置換されたフェニルである。
【００２８】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。
【００２９】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１個のｎ−ブチル、イソブチル、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルである。
【００３０】
好ましいＲ１基およびＲ１の置換基（例えば、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９）は、立体的にかさ高く、例えば、フェニル、ナフチル、ピリジルなどのアリール、Ｈｅｔ基およびｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、アダマンチルなどのアルキルまたはシクロアルキル基である。
【００３１】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。
【００３２】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。
【００３３】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。
【００３４】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、（Ｃ１〜７）アルキルおよび（Ｃ１〜７）アルコキシで置換されたフェニルである。
【００３５】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、ｔｅｒｔ−ブチルおよびメトキシで置換されたフェニルである。
【００３６】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、Ｈｅｔである。
【００３７】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１〜４個の置換基で置換されたＨｅｔである。
【００３８】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１〜４個の置換基で置換されたピリジルである。
【００３９】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１〜４個の（Ｃ１〜７）アルキル置換基で置換されたピリジルである。
【００４０】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１個の（Ｃ１〜７）アルキルで置換されたピリジルである。
【００４１】
Ｒ１に対する別の具体的な値は、１個のｔｅｒｔ−ブチルで置換されたピリジルである。
【００４２】
Ｒ２に対する具体的な値は、Ｈである。
【００４３】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、ＯＲａである。
【００４４】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、ＳＲａである。
【００４５】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、（Ｃ１〜７）アルキルである。
【００４６】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、ＮＲｃＲｄである。
【００４７】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４８】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、ピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環である。
【００４９】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲＣＲｄ、アリールまたはＨｅｔである。
【００５０】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上のＮ原子を含む基である。
【００５１】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上の炭素原子および１個以上の塩基性原子を含む合計２０以下の原子を有する基である。
【００５２】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上の炭素原子および１個以上の窒素原子を含む合計２０以下の原子を有する基である。
【００５３】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上の炭素原子および１つまたは２つの窒素原子を含む合計２０以下の原子を有する基である。
【００５４】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上の炭素原子および１つまたは２つの塩基性原子を含む合計１０以下の原子を有する基である。
【００５５】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上の炭素原子および１個以上の窒素原子を含む合計１０以下の原子を有する基である。
【００５６】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、１個以上の炭素原子および１つまたは２つの窒素原子を含む合計１０以下の原子を有する基である。
【００５７】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであり；ここで、Ｒｘは１個以上の塩基性原子を含む基であり；そして、ｐは１〜７である。
【００５８】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である。
【００５９】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である。
【００６０】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である。
【００６１】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘは１個以上の塩基性原子を含む基であり；そしてｐは１〜７である。
【００６２】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である。
【００６３】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である。
【００６４】
Ｒ２に対する別の具体的な値は、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘは、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である。
【００６５】
Ｒ３に対する別の具体的な値は、（Ｃ１〜７）アルキルである。
【００６６】
Ｒ３に対する別の具体的な値は、メチルである。
【００６７】
Ｒ３に対する別の具体的な値は、エチルである。
【００６８】
Ｒ３に対する別の具体的な値は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６９】
Ｒ５に対する具体的な値は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７０】
Ｒ５に対する具体的な値は、ＯＣＨ３であり、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７１】
Ｒ６に対する具体的な値は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７２】
Ｒ７に対する具体的な値は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
具体的な化合物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｒ１は、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルは、各々独立して、必要に応じて１〜５個のアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；そして
ｍは０、１または２であり；
ｎは１である。
【００７３】
本発明の別の具体的な化合物は、式ＩＩ
【００７４】
【化７】
2005521676.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、または１個以上（１、２、３または４）の塩基性原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰ原子のような電子を供与し得るかまたは陽子を受け取り得る原子）を含む基であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；そして
ｎは０、１、２、３または４である。
【００７５】
式ＩＩの具体的な化合物は、Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である化合物である。
【００７６】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が、（Ｃ１〜７）アルキルである化合物である。
【００７７】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が（Ｃ１〜７）アルコキシである化合物である。
【００７８】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＯＣＨ３である化合物である。
【００７９】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【００８０】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＯＨである化合物である。
【００８１】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９がＨである化合物である。
【００８２】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がハロである化合物である。
【００８３】
別の具体的な化合物は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＮＯ２、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｈｅｔまたはアリールである化合物である。
【００８４】
別の具体的な化合物は、Ｒ５がＯＨであり、かつＲ８がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【００８５】
別の具体的な化合物は、Ｒ５またはＲ６がＯＣＨ３であり、かつＲ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【００８６】
別の具体的な化合物は、Ｒ５またはＲ６がＯＨであり、かつＲ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである化合物である。
【００８７】
具体的な化合物は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８８】
別の具体的な化合物は、１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００８９】
別の具体的な化合物は、１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９０】
別の具体的な化合物は、１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシフェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９１】
別の具体的な化合物は、１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９２】
別の具体的な化合物は、１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００９３】
本発明の化合物は、以下のスキームに図示するようにして、これらの類似の手順によって、または当業者に公知の手順によって調製され得る。スキームにおいて用いられる変数の全ては、以下または本明細書中の何処かに定義されるようなものである。スキーム１は、本発明の化合物の例である、化合物４および５の調製を図示する。
【００９４】
【化８】
2005521676.tif 000006
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体化合物６ａの調製を図示する。
【００９５】
【化９】
2005521676.tif 000007
スキーム３は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体化合物６ｂの調製のための反応スキームを図示する。
【００９６】
【化１０】
2005521676.tif 000008
本発明はまた、以下の式Ｉ
【００９７】
【化１１】
2005521676.tif 000009
の化合物を調製するための方法を提供し：
ここで、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、本明細書中に記載される値、具体的な値、または好ましい値を有し、この方法は：
以下の式ＩＩＩ
【００９８】
【化１２】
2005521676.tif 000010
の対応する化合物を、ギ酸源と反応させて式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。この反応は、任意の適切な条件下で実施され得る。例えば、この反応は、簡便に、式ＩＩＩの化合物をギ酸ペンチルと共に加熱することによって実施され得る。
【００９９】
本発明はまた、式ＩＩ
【０１００】
【化１３】
2005521676.tif 000011
の化合物を調製するための方法を提供し：
ここで、Ｒ２〜Ｒ９は、本明細書中に記載される値、具体的な値、または好ましい値を有し、この方法は、式ＩＶ
【０１０１】
【化１４】
2005521676.tif 000012
の対応する化合物を、ギ酸源と反応させて、式ＩＩの化合物を提供する工程を包含する。この反応は、任意の適切な条件下で実施され得る。例えば、この反応は、簡便に、式ＩＩＩの化合物をギ酸ペンチルとともに加熱することによって実施され得る。
【０１０２】
本明細書中に図示したような種々の中間体からの二置換環系または三置換環系の形成に適した他の条件は、当該分野で周知である。例えば、ＦｅｉｓｅｒおよびＦｅｉｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｖｏｌ．１，１９６７；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第４版  １９９２；Ｈｏｕｓｅ，Ｈ．Ｏ．，「Ｍｏｄｅｍ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２；ならびにＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。
【０１０３】
本明細書中に記載される合成方法に用いられる出発物質は、市販されているか、科学文献に報告されているか、または当該分野で公知の手順を用いて、用意に入手可能な出発物質から調製され得る。上記の合成手順の全てまたは一部の間に、必要に応じて保護基を用いることが望ましくあり得る。このような保護基ならびにその導入および脱離の方法は当該分野で周知である。Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版，１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．を参照のこと。本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、１個以上の保護基（例えば、１個以上のヒドロキシ保護基またはアミノ保護基）を含む対応する化合物を脱保護する工程を包含する。例えば、本発明は式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、ここでＲ３は、水素であり、この方法は、Ｒ３がヒドロキシ保護基（例えば、メチル）である対応する化合物を脱保護する工程を包含する。
【０１０４】
化合物が、安定な非毒性酸塩または塩基塩を形成するのに十分に塩基性であるかまたは酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩（例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩）である。適切な無機塩がまた形成され得、これらとしては、塩酸塩、塩化臭素塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩およびカルボン酸塩が挙げられる。
【０１０５】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準の手順（例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させ、生理学的に受容可能なアニオンを生じることによって）を用いて得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）がまた作製され得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、簡便に、適切な賦形剤、組成物と組み合せて化合物を含む薬学的組成物で投与され得、この組成物はウイルス感染に効果がある。抗ウイルス用途に適した化合物を含む薬学的組成物は、当該分野で周知の方法によって調製され、かつ、当該分野で周知の賦形剤を含む。このような方法および成分の一般に認識されている概要は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，第１５版、１９７５）である。本発明の化合物および組成物は、調製物が、外部または内部のどちらのウイルス感染を処置するのに用いられるかに依存して、例えば、静脈内、腹腔内、もしくは筋肉内注射によって非経口的に、局所的に、経口的にまたは経直腸的に、投与され得る。
【０１０７】
経口の治療的投与について、活性な化合物は、１個以上の賦形剤と組み合わされ得、そして、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラートなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、代表的に、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。これらの組成物および調製物の割合は、もちろん、変化し得、そして、簡便には、所定の単位投薬形態の約２〜約６０重量％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるようなものである。
【０１０８】
錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤などはまた、以下を含有する：結合剤（例えば、トラガカントゴム、アカジア、コーンスターチまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；ならびに甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム）、または矯味剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンのオイルまたはチェリー矯味剤）が添加され得る。単位投薬形態がカプセルである場合、上記の型の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液体キャリアを含み得る。種々の他の物質がまた、コーティング剤として、または、そうでなければ固体の単位投薬形態の物理的形状を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、蝋、セラックまたは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、着色料および矯味剤（例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー）を含み得る。もちろん、任意の単位投薬形態を調製するのに用いられる任意の物質は、薬学的に受容可能であり、かつ使用される量において実質的に無毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性の調製物およびデバイス中に組み込まれ得る。
【０１０９】
化合物または組成物はまた、注入または注射によって静脈内にかまたは腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され得、必要に応じて無毒性の界面活性剤と混合され得る。分散剤もまた、グリセロ−ル、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物ならびに油中にて調製され得る。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために保存料を含む。
【０１１０】
注射または注入に適した薬学的投薬形態としては、滅菌水溶液もしくは分散剤、または滅菌注射用もしくは注入用溶液もしくは分散剤の即時調製に適用される活性成分を含む滅菌散剤（必要に応じてリポソーム中に封入されている）が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な投薬形態は、滅菌の流体であり、かつ製造および保存の条件下で安定であるべきである。液体キャリアまたはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステルおよびこれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散剤であり得る。例えば、リポソームを形成することによって、分散剤の場合は必要とされる粒子サイズを維持することによって、または界面活性剤の使用によって適切な流動性が維持され得る。微生物の作用を妨止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、トリメロサールなど）によりもたらされ得る。多くの場合、等張化剤（例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウム）を含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物における使用によってもたらされ得る。
【０１１１】
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、上に列挙される種々の他の成分を含む溶剤に組み込むことによって調製され得、必要な場合、後にフィルター滅菌を行う。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分＋前もって滅菌濾過した溶液中に存在する任意の追加の所望の成分を得る。
【０１１２】
局所投与について、本発明の化合物は、純粋な形態で、すなわち、これらが液体である場合、適用され得る。しかし、本発明の化合物は、皮膚科学的に受容可能なキャリア（これらは、固体であるかまたは液体であり得る）と組み合せて、組成物または処方物として皮膚に投与されることが一般に望ましい。
【０１１３】
有用な固体キャリアとしては、微細に分けられた固体（例えば、滑石、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールもしくはグリセロ−ル、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、本発明の化合物が有効レベルで、必要に応じて無毒性の界面活性剤の補助を伴って溶解または分散させられ得る。アジュバント（例えば、フレグランスおよび追加の抗菌剤）は、所定の用途のための特性を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用されて、浸透包帯および他の包帯も用いられ得るか、またはポンプ型もしくはエアロゾルスプレーを用いて、患部に噴霧され得る。増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロースまたは改変鉱物物質）がまた、使用者の皮膚への直接的な適用のために、拡散可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し得る。
【０１１４】
本発明の化合物を皮膚に送達するのに使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１１５】
本発明の化合物の有用な投薬量は、そのインビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投薬量をヒトに対して外挿する方法は、当該分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１１６】
この化合物は、簡便に、単位投薬形態で投与される；例えば、単位投薬形態あたり、５〜１，０００ｍｇ、簡便には、１０〜７５０ｍｇ、最も簡便には５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。望ましい用量は、簡便に、単一用量で提示され得るかまたは、適切な間隔（例えば、２、３、４またはそれ以上の１日あたりのサブ用量）で投与される分割用量として提示され得る。サブ用量自体は、例えば、多数の別々の大まかに間隔を空けた投与（例えば吸入器からの複数回の吸入、または眼への複数滴の適用による）にさらに分割され得る。
【０１１７】
内部感染については、組成物は、遊離塩基として算出された用量レベル（哺乳動物の体重１ｋｇあたり０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１．０〜３０ｍｇ）で経口的または非経口的に投与され得、そして、ヒトにおいては、単位用量あたり１〜１，０００ｍｇの量で１日に１〜４回投与される、単位投薬形態で用いられ得る。
【０１１８】
非経口投与または液滴としての投与については、眼の処置に関して、化合物は、約０．１〜約１０％、好ましくは約０．１〜約７％の濃度で水溶液中に存在する。この溶液は、他の成分（例えば、乳化剤、抗酸化剤、または緩衝液）を含み得る。
【０１１９】
一般に、液体組成物（例えば、ローション）中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％であり、好ましくは約０．５〜１０重量％である。半固形または固形組成物（例えば、ゲルまたは散剤）中の濃度は、約０．１〜５重量％であり、好ましくは０．２〜２．５重量％である。
【０１２０】
本明細書中に開示される化合物および組成物の投与のための正確なレジメンは、処置される個々の被験体の要求、処置の型、およびもちろん、主治医の判断に依存する必要がある。
【０１２１】
本発明の化合物の結合活性および結合選択性は、本発明の化合物の鎮痛活性の優秀な予測である。この結合活性および結合選択性は、当該分野で周知の薬理学的モデルを用いてか、または以下に記載するアッセイを用いて決定され得る。生物学的試験の例示的な結果を以下の表２にまとめる。
【０１２２】
本発明の非オピオイド化合物は、例えば、ナルトリンドール（ＮＴＩ）およびスピロインダニルオキシモルホン（ＳＩＯＭ）と比較してバイオアベイラビリティが改善され得る。薬学的組成物のバイオアベイラビリティは、活性成分が全身循環に達する速度および程度に相関する。各化合物のバイオアベイラビリティを見積もるために、分子の疎水性−親水性平衡の基準を提供する、所謂計算されたｌｏｇＰが存在した。大抵の医薬品についてのｌｏｇＰの値は、−５（非常に親水性）から＋５（非常に疎水性）まで変動する。例えば、このＬｏｇＰスケールに関して、モルヒネ（約０．３のｌｏｇＰ）は、高度に親水性であるとみなされ、一方で、ＮＴＩ（約３．３のｌｏｇＰ）は、非常に疎水性であるとみなされる。本発明の好ましい化合物は、約０．０〜約２．５の範囲のｌｏｇＰ値を有する。
【０１２３】
本発明の化合物は、以下に記載する評価において活性を示した一方で、これらの化合物は、この作動機構または他の作動機構によってオピオイドレセプターにおいて活性であり得る。従って、オピオイドレセプターにおけるこれらの化合物の活性の以下の記載は、本発明を特定の作動機構に限定することは意味しない。
【０１２４】
式Ｉの６つの代表的な化合物を調製し、これらの化合物の物理的データを表１に提供する。
【０１２５】
【化１５】
2005521676.tif 000013
（生物学的活性の評価）
（Ａ．インビトロ結合試験）
（オピオイドδヒトレセプター：）
このアッセイは、［３Ｈ］ナルトリンドールのヒトオピオイド性δレセプターへの結合を測定する。ヒトオピオイド性δレセプターをコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を用い、標準の技術を使用して改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中にメンブランを調製する。メンブランの０．９μｇのアリコートを、０．９ｎＭの［３Ｈ］ナルトリンドールと共に２５℃で１２０分間インキュベートする。非特異的な結合を、１０μＭのナロキソンの存在下で評価する。メンブランを濾過し、３回洗浄し、そして、フィルターを計数して［３Ｈ］ナルトリンドール特異的結合を決定する。化合物を１０μＭでスクリーニングする。
【０１２６】
（オピオイドκヒトレセプター：）
このアッセイは、［３Ｈ］ジプレノルフィン（ＤＰＮ）のヒトオピオイド性κレセプターへの結合を測定する。ヒトオピオイド性κレセプターをコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を用い、標準の技術を使用して改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中にメンブランを調製する。メンブランの３０μｇのアリコートを、０．６ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＮと共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的な結合を、１０μＭのナロキソンの存在下で評価する。メンブランを濾過し、３回洗浄し、そして、フィルターを計数して［３Ｈ］ＤＰＮ特異的結合を決定する。化合物を１０μＭでスクリーニングする。
【０１２７】
（オピオイドμヒトレセプター：）
このアッセイは、［３Ｈ］ジプレノルフィン（ＤＰＮ）のヒトオピオイド性μレセプターへの結合を測定する。ヒトオピオイド性μレセプターをコードするプラスミドで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を用い、標準の技術を使用して改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中にメンブランを調製する。メンブランの１１μｇのアリコートを、０．６ｎＭの［３Ｈ］ＤＰＮと共に２５℃で２．５時間インキュベートする。非特異的な結合を、１０μＭのナロキソンの存在下で評価する。メンブランを濾過し、３回洗浄し、そして、フィルターを計数して［３Ｈ］ＤＰＮ特異的結合を決定する。化合物を１０μＭでスクリーニングする。
【０１２８】
（Ｂ．インビトロ競合結合：）
（競合的結合アッセイ）
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ，１５７３）を１０％仔ウシ血清、１００単位／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地中、３７℃で培養した。アミノ末端で、ＦＬＡＧ−タグエピトープまたはヒトκレセプターでタグ化したマウスのδまたはμオピオイドレセプターをコードする発現プラスミドを用いてエレクトロポレーションによってＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトした。安定にオピオイドレセプターを発現する細胞を０．７５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｎｔｈｅｒｂｕｒｇ，ＭＤ）を含む培地中で選択した。
【０１２９】
細胞膜調製物を上記の安定なトランスフェクト体から回収した。放射性リガンドとしての［９−３Ｈ］ブレマゾシン（比活性２．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）および１０μＭのシクラゾシンを利用して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）中に再懸濁させた膜調製物にて、オピオイドレセプター結合アッセイを二連で行い、非特異的な結合を決定した。氷上にて１時間インキュベートした後、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過することによって結合アッセイを停止した。フィルターをＥｃｏｓｃｉｎｔ液体シンチレーション溶液（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に浸漬し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  ２１００  ＴＲ液体シンチレーション分析装置を用いて、フィルター結合放射活性を測定した。レセプター結合データは、Ｐｒｉｓｍ３．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、飽和および競合の非線型回帰曲線によって分析した。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して、Ｂｉｏ−Ｒａｄのタンパク質マイクロアッセイ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）で決定した。
【０１３０】
（競合結合アッセイの結果）
表１に列挙した化合物（４ａ〜ｃおよび５ａ〜ｃ）についての結合親和性を、上記の、クローニングされたμ、δまたはκのオピオイドレセプターのいずれかを安定に発現する細胞から調製したメンブランへの［９−３Ｈ］ブレマゾシンの結合を比較することによって決定した。全ての化合物が、３つのオピオイドレセプターサブタイプの各々に対して結合親和性を示した（８０〜２０％の阻害範囲、［２０μＭ］）一方で、化合物５ｃが最大の阻害作用を示した。化合物５ｃは、この高い濃度において、３つレセプターサブタイプの間で非選択的であり、クローニングしたμ、δまたはκのオピオイドレセプターに対する結合について［９−３Ｈ］ブレマゾシンと競合した。
【０１３１】
【化１６】
2005521676.tif 000014
これらの結果は、本発明の特定の二置換トリアゾール化合物が、例えば、一般にその高いオピオイドレセプター結合親和性で、古典的なオピオイドを模倣し得ることを示す。置換基におけるマイナーな構造バリエーションが、レセプターの親和性ならびに選択性における実質的な変化を提供し得ることもまた重要である。従って、所望される場合、本発明の化合物は、好ましいレセプター親和性、レセプター選択性、疼痛中断特性に基づいて、またはこれらおよび他の有用な特性の組み合せに基づいて選択され得る。本発明の置換トリアゾール化合物は、モルヒネのような古典的なオピオイド化合物とは化学的および構造的に異なる。さらに、本発明の化合物は、古典的なオピオイドよりも容易に合成される。本発明の化合物はまた、他のオピオイド化合物と比較して、特に、他のδ−選択的オピオイド化合物（例えば、ナルトリンドール（ＮＴＩ）およびスピロインダニルオキシモルホン（ＳＩＯＭ））と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを有し得る。
【０１３２】
クローン化したオピオイドレセプターに対する化合物５ｃの選択性プロフィールを決定するために、化合物５ｃの漸増濃度の存在下で、競合的結合アッセイを行った。図１Ａ〜Ｃを参照して、化合物５ｃの、それぞれデルタ（δ）、ミュー（μ）およびカッパ（κ）レセプターに対する競合的結合アッセイから得られた代表的な用量−応答曲線を示す。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（Ｉ＋Ｃ／Ｋｄ）（ここで、Ｃは濃度であり、そしてＫｄは［９−３Ｈ］ブレマゾシンの見かけ上の解離定数）である）を使用して、曲線の非線型回帰分析から、阻害定数（Ｋｉ）に変換されたＩＣ５０値を得た。各レセプターサブタイプでの化合物５ｃについての見かけ上の結合定数を表３に列挙する。これらの結果は、化合物５ｃが高い結合親和性（約１００ｎＭ）およびδオピオイドレセプターに対する中程度の選択性（１：３．３  μ；１：１０  κ）を示すことを実証する。
【０１３３】
【化１７】
2005521676.tif 000015
（アゴニスト  対  アンタゴニスト活性についての予備試験）
化合物がＧタンパク質共役レセプターにおいて、アゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかを決定するための単純な方法は、１００ｍＭのＮａＣｌの存在下で競合的結合アッセイを実施することである。再懸濁緩衝液中のＮａＣｌの存在は、オピオイドレセプターアゴニストに対する結合親和性において約４倍の減少をもたらし、一方で、アンタゴニストは、レセプター親和性において約１倍の増加を示す。ＮａＣｌの存在下での、化合物５ｃに対する結合親和性曲線は、３つ全てのオピオイドレセプターに対する結合親和性における約１倍の増加に応答して、左にシフトした。これらのデータは、化合物５ｃが試験したすべてのオピオイドレセプターサブタイプに対してアンタゴニストとして作動することを示す。
【０１３４】
（Ｃ．インビボ試験）
表１の各化合物を、マウスの放射熱誘導型テールフリック応答のモデルにおいて可能な鎮痛活性を評価した。ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｔａｉｗａｎ  Ｌｔｄの動物飼育センターによって提供された雄または雌のＩＣＲマウスを用いた。１０匹の動物に対する空間割当は、４５×２３×１５ｃｍであった。マウスを陽圧アイソレーター（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標），Ｍｏｄｅ：Ｎｕ−６０５，空気流速  ５０±５ｆｔ／分、ＨＥＰＡフィルター）中、ＡＰＥＣ（登録商標）ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ  Ｃａｇｉｎｇ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＮＪ）にて飼育した。全２８匹の動物を制御された温度（２２℃〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）環境下で、１２時間の明暗サイクルにて、使用前に少なくとも１週間、ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ−Ｔａｉｗａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで維持した。標準的なマウス用の実験用飼料（Ｆｕｗｓｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｔａｉｗａｎ）および水道水に、自由にアクセスさせた。飼育、実験および動物の廃棄を含む本研究のあらゆる局面は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＩＯＭＳ出版番号ＩＳＢＮ  ９２  ９０３６０１９４，１９８５）に全体として従って実施した。４匹の雄または雌のＩＣＲマウス（体重２２±２ｇ）の群を用いた。２％  ＴＷＥＥＮ  ８０／０．９％  ＮａＣｌのビヒクルに溶解した試験物質を腹腔内投与した。対照群は、ビヒクル単独を受けた。前処置時（０分）に、放射熱の集束ビームを尻尾の中部背面に照射し、前処置を行った動物において約６〜７．５秒以内に「テールフリック」応答を誘発した。試験された本発明のそれぞれの化合物は、未処置の動物に対する応答と比較して、「テールフリック」アッセイの応答時間の上昇を伴う活性を示した。急性毒性作用は観察されなかった。
【実施例】
【０１３５】
本発明は、ここで、以下の非限定的な実施例によって例示される。
【０１３６】
（一般  化学）
全ての市販の試薬および溶媒を、さらに精製することなく使用した。ＮＭＲスペクトルは、５．０ｍｍの多核プローブを備えるＧＥ  ＱＥ−３００分光計またはＢｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−３００分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）である。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−３００分光計を用いて、陽子およびＡＰＴ（炭素−１３）ＮＭＲスペクトルを、３０℃でサンプルを２０Ｈｚで回転させながら得た。ＨＭＱＣスペクトルおよびＨＭＢＣスペクトルは、サンプルを回転させずに得た。線形予測およびＴ１ノイズ減少処理を、ＨＭＱＣスペクトルおよびＨＭＢＣスペクトルのＦ１次元に適用した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）供給源を備えるＦｉｎｎｉｇａｎ  MＡＴ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｓｔａｇｅ（Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ７０００  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＭＳ））を用いて質量スペクトルを決定し、サンプルをＨａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２２  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｐｕｍｐを用いてイオン化供給源に導入した。
【０１３７】
水溶液の抽出の後に得られた有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、その後、減圧下でエバポレートした。純度を、ＬＣ−１０ＡＴポンプ、ＳＩＬ−１０Ａ  ＸＬ自動インジェクター、ＳＣＬ−１０Ａシステムコントローラー、ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ＶＩＳ検出器およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ  Ｃ１８  ５μｍ粒子サイズカラム（外形４．６×１５０ｍｍ）を備える、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０クロマトグラフィーシステムを用いてＨＰＬＣシステムで決定した。移動相として、１．０  ｍＬ／分の流速で６０％  ＭｅＯＨ、４０％  Ｈ２Ｏおよび０．１％  ＴＦＡを用いた（ｔＲ＝保持時間）。クロマトグラフィーを４０℃のカラム温度で２４５ｎｍで得た。精製収率は最適化しなかった。融点はＴｈｏｍａｓ  Ｈｏｏｖｅｒのキャピラリ−融点装置で測定し、補正しなかった。
【０１３８】
（実施例１）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン（４ａ）（化合物４、スキーム１、ここで、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ９、Ｒ８、Ｒ６およびＲ５は水素である）。３首丸底フラスコ中の１．８６ｇ（０．００６Ｍ）の化合物３ａに２０ｍＬのギ酸ｎ−ペンチルを添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、３時間還流した。反応が完了した後、生成物を減圧下、過剰のギ酸ｎ−ペンチル中でエバポレートした。有機残留物を酢酸エチルで抽出して回収し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。有機残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、１．７５ｇ（９１．１％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２２．６７分。
【０１３９】
【化１８】
2005521676.tif 000016
中間体化合物３ａを以下のようにして調製した。
【０１４０】
ａ．  ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボキサミド（１ａ）（化合物１、スキーム１、ここでＲ７は、ｔｅｒｔ−ブチルおよびＲ９、Ｒ８、Ｒ６およびＲ５は水素である）。４０ｍＬの乾燥トルエンに溶解した３ｍＬ（０．０１６Ｍ）のｍ−アニシジン溶液に２．４５３ｍＬ（１．１当量）のトリエチルアミンを添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、１．８０１ｍＬ（１当量）の４−ｔｅｒｔブチルベンゾイルクロリドをゆっくり滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、約５０〜６０℃まで２時間加熱した。反応が完了した後、トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、５ｍＬの乾燥トルエンで２回洗浄した。有機残留物を水およびトルエンを用いて２回抽出し、有機層を回収した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。再結晶化させた後、最終生成物の収量は４．０６ｇ（８９．７％）であった。
【０１４１】
【化１９】
2005521676.tif 000017
ｂ．  ［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［３−メトキシフェニル）−アミノ］メタン−１−チオン（２ａ）（化合物２、スキーム１、ここでＲ７はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ９、Ｒ８、Ｒ６およびＲ５は水素である）。４０ｍＬの乾燥トルエンに溶解した４．０ｇ（０．０１４Ｍ）の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボキサミドに、１．２５ｇ（０．２当量）のペンタ硫酸リンを添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、６０℃まで４時間加熱した。反応が完了した後、有機層をトルエンで抽出して回収し、水で３回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。再結晶化した後、３．８０ｇ（８９．８％）の最終生成物を得た。
【０１４２】
【化２０】
2005521676.tif 000018
ｃ．  Ｎ３−［３−メトキシフェニル］−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミドラゾン（３ａ）（化合物３、スキーム１、ここでＲ７はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ９、Ｒ８、Ｒ６およびＲ５は水素である）。５０ｍＬの無水ＥｔＯＨに溶解させた５．０ｇ（０．０１７Ｍ）の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［３−メトキシフェニル）−アミノ］メタン−１−チオンに、５．０ｍＬ（過剰量）のヒドラジンをゆっくり添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、２時間還流させた。反応が完了した後、反応混合物を減圧下でエバポレートし、ｉｎ  ｖａｃｕｏで過剰量のヒドラジンのトレース（ｔｒａｃｅ）を除去した。４．８ｇ（９６．６％）の最終生成物を得た。
【０１４３】
【化２１】
2005521676.tif 000019
（実施例２）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−３−フェノール（５ａ）（化合物５、スキーム１、ここで、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルであり、そして、Ｒ９、Ｒ８、Ｒ６およびＲ５は水素である）。１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３溶液に、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン（４ａ）１．０ｇをゆっくり添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ２〜３に調整した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して回収し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。有機残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、０．２６ｇ（６１．９％）の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．９３分。
【０１４４】
【化２２】
2005521676.tif 000020
（実施例３）
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン（４ｂ）（化合物４、スキーム１、ここで、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ９は水素である）。下位区分ａで用いた４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリドを５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンゾイルクロリド  ６ａ（スキーム２）で置き換える以外は、実施例１およびその下位区分に記載のものと同様の手順を用いて表題化合物を調製した。化合物４ｂをカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、１．５１ｇ（７３．３％）を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．８４分。
【０１４５】
【化２３】
2005521676.tif 000021
中間体化合物６ａを以下のようにして調製した。
【０１４６】
ａ．  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（７、スキーム２）。１０ｇのサリチル酸メチル溶液に２５ｍＬのＰＰＡ（２ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルブロミド（７．５８ｍＬ、１当量）をゆっくり滴下した。得られた混合物を９０℃まで７時間加熱した。反応が完了した後、生成物を抽出を行わないで、ｎ−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。１３．１３ｇ（９６．０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）：δ  １．２９（ｓ，９Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
ｂ．  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（８、スキーム２）。丸底フラスコ中の６．０ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに、テトラブチル水酸化アンモニウムの４０％溶液（７．４５ｇ、１当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。全ての水を減圧下でエバポレートし、次いで、真空下でエバポレートした。トレース水を除去するために、塩を真空下で一晩乾燥させ、１２．９ｇ（９９％）を得た。５０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の１２．９ｇのテトラブチルアンモニウム塩の溶液にヨウ化メチル（３．６１ｍＬ、２当量）をゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、ヨウ化アンモニウム塩を用いて生成物を濾過し、酢酸エチルで２回洗浄した。ｐＨを、１ＭのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２〜３に調整した。この有機層を酢酸エチルで抽出して回収し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。有機層をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）（収率：３．８ｇ、６０．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ  １．３０（ｓ，９Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
ｃ．  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンゾイルクロリド（６ａ、スキーム２）。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、３．８ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ安息香酸メチルエステル溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応が完了した後、ｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２〜３に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して回収し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。再結晶化させた後、最終生成物を得た（３．４ｇ（９６％））。さらに精製することなく、２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の３．４ｇの５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ安息香酸溶液をＳＯＣｌ２（１．２等量）でゆっくりと処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、真空下で一晩乾燥させて３．４ｇ（９１．９％）を得た。
【０１４８】
（実施例４）
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール（５ｂ）（化合物５、スキーム１、ここで、Ｒ５は水酸基であり、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ９は水素である）。実施例２に記載されているものと同じ手順を用いて、１−｛３−［５（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシベンゼン（４ｂ）から化合物５ｂを調製した。化合物５ｂをカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、０．２２ｇ（８０．０％）の最終生成物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．６０分。
【０１４９】
【化２４】
2005521676.tif 000022
（実施例５）
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン（４ｃ）（化合物４、スキーム１、ここでＲ６はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素である）。４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルを３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（６ｂ）に置き換える以外は、実施例１およびその下位部分に記載されているものと同じ手順を用いて表題化合物を調製した（スキーム３）。化合物４ｃをカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、０．８９ｇ（７１．２％）の最終生成物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１９．７９分。
【０１５０】
【化２５】
2005521676.tif 000023
中間体化合物６ｂを以下のようにして調製した。
【０１５１】
ａ．  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸（１０ａ、スキーム３）。乾燥トルエン５３．１ｍＬ（０．５モル）の溶液に無水ＡＩＣｌ３（６．６６７ｇ、０．０５モル）を添加した。得られた溶液に、１０℃以下のｔｅｒｔ−ブチルクロリド５．４３５ｍＬ（０．０５モル）をゆっくりと滴下しながら５℃で３０分間攪拌した。得られた溶液を２０℃で３時間攪拌した。反応が完了した後、有機層を抽出して回収し、水およびトルエンで３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。こうして、６．４４ｇ（８７．０％）の３−ｔｅｒｔ−ブチルトルエンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエンの混合物を得た。さらに精製することなく、６．４４ｇの混合物を２０．４ｇ（３当量）のＫＭＮＯ４ピリジン溶液（９６．７ｍＬ）および水（６４．５ｍＬ）に添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、およそ１００℃まで加熱して沸騰させた。反応が完了した後、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝２〜３に調整し、次いで、生成物を酢酸エチルおよび水で２回抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、過剰のピリジンを除去し、次いで回収した。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下でエバポレートした。再結晶化させ、７．１ｇ（９２．２％）の３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸の混合物を得た。３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸をＭｅＯＨから再結晶化させることによって分離し、化合物１０ａを得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２６．６３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
ｂ．  実施例３の下位部分ｃに記載されたものと同じ手順を用いて、３−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から化合物６ｂを調製した。
【０１５３】
（実施例６）
１−３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール（５ｃ）。実施例２に記載されているものと同じ手順を用いて１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝３−メトキシベンゼン（４ｃ）から化合物５ｃを調製した。化合物５ｃをカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、０．１１ｇ（４４．０％）の最終生成物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．６４分。
【０１５４】
【化２６】
2005521676.tif 000024
（実施例７）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシルベンゼン（４ｄ）。
【０１５５】
【化２７】
2005521676.tif 000025
３首丸底フラスコ中の６００ｍｇの化合物３（スキーム１）に、１０ｍＬのジクロロメタンおよび０．７４ｍｌのトリエチルアミンを添加した。室温で１０分間攪拌させた後、３２６ｍｇのＶｉｅｈｅ試薬を添加した。懸濁液を固体がなくなるまで室温で還流しながら撹拌した。室温まで冷却させた後、溶液をジクロロメタンで希釈して水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ真空下でエバポレートして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、無色の結晶生成物を得た（収率８０％）。
【０１５６】
【化２８】
2005521676.tif 000026
（実施例８）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−３−フェノール（５ｄ）。
【０１５７】
【化２９】
2005521676.tif 000027
５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に化合物４ｄ（１７．５ｍｇ）を溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却した。０．１７ｍｌの１Ｍ  ホウ素三臭化物溶液を攪拌下で慎重に滴下した。滴下した後、溶液を室温で３時間攪拌した。溶液をビーカーに移し、塩酸溶液で中和した。有機層を水で２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、９０％収率で白色固体を得た。
【０１５８】
【化３０】
2005521676.tif 000028
（実施例９）
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−（１，２，４−トリアゾール−４−イル｝−３−メトキシルベンゼン（４ｅ）。
【０１５９】
【化３１】
2005521676.tif 000029
化合物３（スキーム１、１２３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、室温で５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解させた。Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ試薬１８３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で急速に添加した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却させた後、溶液を真空下で濃縮し、残留物をアセトン中に溶解させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにてさらに精製し、無色のシロップ状生成物を７５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，４００ＭＨｚ）：１．２７（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（Ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（Ｅｌ）：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋，３２０．２，３０８．２。
【０１６０】
（実施例１０）
以下に、ヒトにおける治療用途または予防用途のための、式ＩまたはＩＩの化合物のような本発明の化合物（「化合物  Ｘ」）を含む、代表的な薬学的投薬形態を例示する。
【０１６１】
（ｉ）錠剤１                        ｍｇ／錠剤
「化合物  Ｘ」                      １００．０
ラクトース                        ７７．５
ポビドン                          １５．０
クロスカルメロースナトリウム      １２．０
微結晶性セルロース                ９２．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２                      ｍｇ／錠剤
「化合物  Ｘ」                      ２０．０
微結晶性セルロース                ４１０．０
デンプン                          ５０．０
グリコール酸ナトリウムデンプン    １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤                ｍｇ／カプセル
「化合物  Ｘ」                      １０．０
コロイダルシリコン二酸化物        １．５
ラクトース                        ４６５．５
アルファ化デンプン                １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射剤１（１ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
「化合物  Ｘ」（遊離酸形態）        １．０
第二リン酸ナトリウム              １２．０
第一リン酸ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                    ４．５
１．０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７〜７．５にｐＨ調整）            適量
注射用水                          １ｍＬまで適量
（ｖ）注射剤２（１ｍｇ／ｍｌ）      ｍｇ／ｍｌ
「化合物  Ｘ」（遊離酸形態）        １０．０
第一リン酸ナトリウム              ０．３
第二リン酸ナトリウム              １．１
ポリエチレングリコール  ４００    ２００．０
０．１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７〜７．５にｐＨ調整）            適量
注射用水                          １ｍＬまで適量
（ｖｉ）エアロゾル                  ｍｇ／缶
「化合物  Ｘ」                      ２０．０
オレイン酸                        １０．０
トリクロロモノフルオロメタン      ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン          １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン      ５，０００．０
上記の処方物は、製剤学の分野で周知の従来の手順によって得られ得る。
【０１６２】
全ての刊行物、特許および特許文献は、個々が参考として援用されるように、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定のかつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内を維持しつつ、多くの改変および変更がなされ得ることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】図１Ａ〜Ｃは、それぞれ、デルタ（δ）レセプター、ミュー（μ）レセプターおよびカッパ（κ）レセプターについての、競合的結合アッセイおよび本発明の化合物から得た、代表的な用量−応答曲線を示す。
【図１】
2005521676.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月8日(2004.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ
【化１】
2005521676.tif 000035
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１は、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルは、各々独立して、必要に応じて１〜５個のアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、各々独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ１またはＲ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ２は、Ｈ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは各々独立して（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である、化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が１〜４個の置換基で置換されたアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が１〜４個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が１個のｎ−ブチル、イソブチル、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、または４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が１個の（Ｃ１〜７）アルキルおよび（Ｃ１〜７）アルコキシで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が１個のｔｅｒｔ−ブチルおよびメトキシで置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＨｅｔである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が１〜４個の置換基で置換されたＨｅｔである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＮＲｃＲｄである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がモルホリノ環またはチオモルホリノ環である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がＨ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲＣＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＨ２であり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が（Ｃ１〜７）アルキルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３がエチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが０である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の式ＩＩ
【化２】
2005521676.tif 000036
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここでＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは各々独立して（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である、化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がＨである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がＮＲｃＲｄである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２がピペラジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、モルホリノ環またはチオモルホリノ環である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がモルホリノ環またはチオモルホリノ環である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔである、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２がＨ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２がＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘは１個以上の塩基性原子を含む基であり；そしてｐは１〜７である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７である、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そしてｐは１〜７である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２がＲｘ−（Ｃ１〜７）アルキルまたはＮＲｃＲｄであり、ここでＲｘはＮＲｃＲｄであり；そして、Ｒ３はＨである、請求項１または３２に記載の化合物
【請求項４６】
Ｒ３がＨである、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が（Ｃ１〜７）アルキルである、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３がメチルである、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３がエチルである、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
ｎが０である、請求項３２〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｎが１である、請求項３２〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が、（Ｃ１〜７）アルキル、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が（Ｃ１〜７）アルコキシである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＯＣＨ３である、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＯＨである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がハロである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がＮＯ２、ＮＨ２、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５がＯＣＨ３であり、かつＲ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５がＯＨであり、かつＲ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５またはＲ６がＯＣＨ３であり、かつＲ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ５またはＲ６がＯＨであり、かつＲ７、Ｒ８またはＲ９がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３２〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
請求項１に記載の化合物であって、
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシフェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；もしくは
１−｛３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項６８】
請求項１に記載の化合物であって、
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；もしくは
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−メトキシベンゼン；
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項６９】
請求項１に記載の化合物であって、
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）｝−３−フェノール；
またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項７０】
薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項７１】
オピオイドレセプターを阻害するための方法であって、該レセプターをインビトロまたはインビボで請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の有効量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７２】
オピオイドレセプターの活性を調節するための方法であって、該レセプターをインビトロまたはインビボで請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の有効調節量と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７３】
哺乳動物において疼痛を処置するための方法であって、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
医学的治療における用途のための、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
疼痛の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７６】
オピオイドレセプターの活性を調節するために有用な医薬の製造のための、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７７】
以下の式ＩＩＩ
【化３】
2005521676.tif 000037
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、アリール、Ｈｅｔ、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、（Ｃ１〜７）アルキルまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルは、互いに独立して、必要に応じて１〜５個のアリール、Ｈｅｔ、ＯＲａ、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂまたはＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂは、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、または（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項７８】
以下の式ＩＶ
【化４】
2005521676.tif 000038
の化合物であって、ここで：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリール、Ｈｅｔ、Ｒｘ−（Ｃ１〜７）アルキル、Ｒｘ−（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、Ｒｘ−（Ｃ２〜７）アルコキシ、Ｒｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐまたはＲｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐであって；ここでＲｘはＳＲａ、ＮＲｃＲｄ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはチオモルホリノであり；そしてｐは１〜７であり；
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜７）アルキルであり；
各Ｒ４独立して、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシまたは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであるか、または、ＲａおよびＲｂが、これらに結合する窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシもしくはアリールであり；
ここで、Ｒ２の任意のアリールまたはＨｅｔが、ＯＲａ、トリフルオロメトキシ，トリフルオロメチル、ハロ、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、シアノ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯｍＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲｂ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒａ）、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、もしくは（Ｃ３〜１２）シクロアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である、化合物。
【請求項７９】
請求項７４に記載の化合物であって、ここでＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ＮＲｃＲｄ、アリールまたはＨｅｔであり；ＲｃおよびＲｄは各々独立してＨ、（Ｃ１〜７）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ２〜７）アルカノイル、（Ｃ２〜７）アルカノイルオキシ、またはアリールであり；そして、ｎは０または１である、化合物。
【国際調査報告】
2005521676.tif 000039
2005521676.tif 000040
2005521676.tif 000041
2005521676.tif 000042
2005521676.tif 000043