(57)【要約】  第1の抗新生物薬としてのシアノグアニジンIKK阻害剤、とりわけ一般式I：    【化１】2005508857.tif 000014［式中、  nは0、1または2であり、  各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、  Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、  Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、  Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく、R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］の化合物を、第2の抗新生物薬と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
2005508857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第1の抗新生物薬としての一般式I：
【化１】
2005508857.tif 000009
［式中、
nは0、1または2であり、
各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、
Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、
Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、
Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく；R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、第2の抗新生物薬と組み合わせて、医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２】
第1の抗新生物薬としての一般式I：
【化２】
2005508857.tif 000010
［式中、
nは0、1または2であり、
各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、
Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、
Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、
Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく；R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドと、組み合わせた第2の抗新生物薬とを、医薬的に許容できる賦形剤と共に、個別の容器に、同時投与用または逐次投与用として含んでなる医薬組み合わせ組成物。
【請求項３】
（a）第1の抗新生物薬としての、単位用量の一般式I：
【化３】
2005508857.tif 000011
［式中、
nは0、1または2であり、
各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、
Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、
Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、
Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく；R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、第2の抗新生物薬と組み合わせて、医薬的に許容できる賦形剤と共に含む容器を含む組み合わせ組成物。
【請求項４】
RがC1−4アルキルであり、nが1である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
n＝0である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
Aが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
Aが適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
XがOである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
Xがアミノである、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
QがC4−12二価炭化水素基である、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
式Iの化合物が、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
第2の抗新生物薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗生剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、分化誘導剤、免疫調整剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
式Iの化合物がN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンであり、抗新生物薬がアルキル化剤、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
第1の抗新生物薬としてのシアノグアニジンIKK阻害剤またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、第2の抗新生物薬と組み合わせて、医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
第1の抗新生物薬としてのシアノグアニジンIKK阻害剤またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドと、組み合わせた第2の抗新生物薬とを、医薬的に許容できる賦形剤と共に、個別の容器に、同時投与用または逐次投与用として含んでなる医薬組み合わせ組成物。
【請求項１６】
（a）第1の抗新生物薬としての、単位用量のシアノグアニジンIKK阻害剤またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に含む容器、および（b）単位用量の第2の抗新生物薬を医薬的に許容できる賦形剤と共に含む容器、を含む組み合わせ組成物。
【請求項１７】
シアノグアニジンIKK阻害剤が、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される、請求項14〜16のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
第2の抗新生物薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗生剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、分化誘導剤、免疫調整剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項14〜16のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
シアノグアニジンIKK阻害剤がN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンであり、第2の抗新生物薬がアルキル化剤、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項14〜16のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
新生物疾患または新生物状態を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の一般式I：
【化４】
2005508857.tif 000012
［式中、
nは0、1または2であり、
各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、
Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、
Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、
Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく；R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、第1の抗新生物薬として投与し、それと同時に、またはそれと逐次的に、有効量の第2の抗新生物薬および／または電離放射線を投与することを含む方法。
【請求項２１】
RがC1−4アルキルであり、nが1である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
n＝0である、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
Aが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項20に記載の方法。
【請求項２４】
Aが適宜置換されていてもよいピラニルである、請求項20に記載の方法。
【請求項２５】
XがOである、請求項20に記載の方法。
【請求項２６】
Xがアミノである、請求項20に記載の方法。
【請求項２７】
QがC4−12二価炭化水素基である、請求項20に記載の方法。
【請求項２８】
式Iの化合物が、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項２９】
第2の抗新生物薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗生剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、分化誘導剤、免疫調整剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項20〜28のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
式Iの化合物がN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンであり、細胞増殖抑制剤がアルキル化剤、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項３１】
新生物疾患が血液癌および固形腫瘍癌からなる群より選択される、請求項20〜30のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
新生物疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頸部癌、尿路癌、腎癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌または膵癌からなる群より選択される、請求項20〜31のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
新生物疾患または新生物状態が、抗新生物薬および／または電離放射線による処置に対して耐性を示す、請求項20〜32のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
新生物疾患または新生物状態を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量のシアノグアニジンIKK阻害剤またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、第1の抗新生物薬として投与し、それと同時に、またはそれと逐次的に、有効量の第2の抗新生物薬および／または電離放射線を投与することを含む方法。
【請求項３５】
シアノグアニジンIKK阻害剤が、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
第2の抗新生物薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗生剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、分化誘導剤、免疫調整剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項34または35に記載の方法。
【請求項３７】
シアノグアニジンIKK阻害剤がN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンであり、第2の抗新生物薬がアルキル化剤、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
新生物疾患が血液癌および固形腫瘍癌からなる群より選択される、請求項34〜37のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
新生物疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頸部癌、尿路癌、腎癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌または膵癌からなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
新生物疾患または新生物状態が、抗新生物薬および／または電離放射線による処置に対して耐性を示す、請求項34〜39のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
一般式I：
【化５】
2005508857.tif 000013
［式中、
nは0、1または2であり、
各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、
Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、
Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、
Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく；R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドの使用であって、第1の抗新生物薬として、第2の抗新生物薬と組み合わせて、該2種の化合物を同時に、または逐次的に投与することを意図した新生物疾患処置用薬剤を製造するための使用。
【請求項４２】
RがC1−4アルキルであり、nが1である、請求項41に記載の使用。
【請求項４３】
n＝0である、請求項41に記載の使用。
【請求項４４】
Aが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項41に記載の使用。
【請求項４５】
Aが適宜置換されていてもよいピラニルである、請求項41に記載の使用。
【請求項４６】
XがOである、請求項41に記載の使用。
【請求項４７】
Xがアミノである、請求項41に記載の使用。
【請求項４８】
QがC4−12二価炭化水素基である、請求項41に記載の使用。
【請求項４９】
式Iの化合物が、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される、請求項41に記載の使用。
【請求項５０】
第2の抗新生物薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗生剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、分化誘導剤、免疫調整剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項41〜49のいずれかに記載の使用。
【請求項５１】
第1の抗新生物薬がN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンであり、抗新生物薬がアルキル化剤、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項41に記載の使用。
【請求項５２】
新生物疾患が血液癌および固形腫瘍癌からなる群より選択される、請求項41〜51のいずれかに記載の使用。
【請求項５３】
新生物疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頸部癌、尿路癌、例えば腎癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌または膵癌からなる群より選択される、請求項52に記載の使用。
【請求項５４】
新生物疾患または新生物状態が、抗新生物薬および／または電離放射線による処置に対して耐性を示す、請求項41〜53のいずれかに記載の使用。
【請求項５５】
シアノグアニジンIKK阻害剤またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのN−オキシドの使用であって、第1の抗新生物薬として、第2の抗新生物薬と組み合わせて、該2種の化合物を同時に、または逐次的に投与することを意図した新生物疾患処置用薬剤を製造するための使用。
【請求項５６】
シアノグアニジンIKK阻害剤が、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される、請求項55に記載の使用。
【請求項５７】
第2の抗新生物薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗生剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、分化誘導剤、免疫調整剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項55または56に記載の使用。
【請求項５８】
シアノグアニジンIKK阻害剤がN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンであり、抗新生物薬がアルキル化剤、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤およびビタミンD類似体からなる群より選択される、請求項52に記載の使用。
【請求項５９】
新生物疾患が血液癌および固形腫瘍癌からなる群より選択される、請求項55〜58のいずれかに記載の使用。
【請求項６０】
新生物疾患が、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、線維肉腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍または頸部癌、尿路癌、腎癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌または膵癌からなる群より選択される、請求項59に記載の使用。
【請求項６１】
新生物疾患または新生物状態が、抗新生物薬および／または電離放射線による処置に対して耐性を示す、請求項55〜60のいずれかに記載の使用。
【請求項６２】
宿主の癌細胞増殖を抑制する方法であって、請求項1〜19のいずれかに記載の組成物を有効量で宿主に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新生物疾患の処置に有効な医薬組み合わせ組成物、前記組成物の製造、および前記組み合わせ組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新生物疾患は細胞の自律的増殖を特徴とする。新生物疾患には良性であるもの、すなわち増殖が抑制されていて、身体の他の器官または他の部分には広がらないものがある。また、新生物疾患には悪性であるものもあり、その場合は、増殖が浸潤または転移によって身体の他の器官または他の部分に広がる。悪性新生物疾患は癌とも呼ばれている。
【０００３】
新生物疾患を持つ患者は、手術、電離放射線、投薬、またはそれらの併用によって、好都合に処置される。新生物疾患処置用の薬剤または薬物はいくつかのタイプが知られており、これらの薬剤を分類する方法の一つは、Abeloffら編「Clinical Oncology」Churchill Livingston Inc., ニューヨーク, 1995に提案されている。新生物疾患処置薬（抗新生物薬）は化学療法剤、ホルモン剤または生物学的応答調節剤として便利に分類することができる。
【０００４】
化学療法剤はさらに、その作用機序に従って、例えばアルトレタミンなどのS−トリアジン誘導体；アスパラギナーゼなどの酵素；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生剤；ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジンおよびチオテパなどのアルキル化剤；クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ペントスタチンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗物質；ならびにエトポシド、パクリタキセル、テニポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどの有糸分裂阻害剤などとして分類することができる。
【０００５】
ホルモン剤はさらに、その作用機序に従って、例えばアミノグルテチミドなどのアロマターゼ阻害剤；タモキシフェン、フォルメスタンおよびレトロゾールなどの抗エストロゲン剤；ならびにフルタミドなどの抗アンドロゲン剤などとして分類することができる。
【０００６】
生物学的応答調節剤はさらに、その作用機序に従って、例えばアルデスロイキンなどのリンホカイン；インターフェロンαなどのインターフェロン；ならびにエリスロポエチン、フィルグラスチムおよびサルグラモスチムなどの成長因子などとして分類することができる。
【０００７】
もちろんこれらの分類には当てはまらない薬剤も数多くある。そのような薬剤の例には、全トランスレチノイン酸などの分化誘導剤、レバミソールなどの免疫調整剤、およびセオカルシトールなどのビタミンD類似体がある。
【０００８】
新生物疾患の処置には、例えばモノクローナル抗体、腫瘍壊死因子、遺伝子治療および血管新生阻害剤などに基づく他のタイプの薬剤も提案されているが、それらはまだ試験段階である。
【０００９】
上記の分類にもかかわらず、多くの抗新生物薬および電離放射線は、共通する主要作用機序、すなわちアポトーシスに依拠しているようである。治療の最終的結果にとっては、抗新生物薬および電離放射線の直接的作用よりも、それらが細胞のアポトーシスを誘導することができるということの方が重要であるらしい［Friesen, Nature Medicine, 2, 574−577, 1996、Fisher, Cell, 78, 539−542, 1994］。アポトーシスは、遺伝子にコードされている細胞死プログラムであり、細胞がその環境、自分自身の内部代謝、その発生歴などから得る情報に基づいて、死ぬという「能動的決定」を下すことを特徴とする。壊死を起こしている細胞とは異なり、アポトーシスに入るように刺激された細胞は生き残る能力を持つ場合も多いが、その生物総体の利益のために死ぬことを選ぶ。壊死が多くの場合、組織の外傷および細胞の破裂を伴うのに対して、アポトーシスの過程では細胞が凝縮し、細胞内での分解が制御された形で起こる点でも、アポトーシスは壊死とは異なっている［Tran, Science and Medicine, 6, 18−27, 1999、Williams, Trends Cell Biol., 2, 263−267, 1992］。
【００１０】
残念ながら、新生物細胞は、薬剤または電離放射線に対する耐性を細胞に与える生化学的機構を極めて効果的に発達させる。実際、耐性は、新生物疾患の治療に共通する臨床的課題である［Cun−Yu Wang, Nature Medicine, 5, 412−417, 1999］。この耐性を克服するために、治療には一般に、2以上の薬剤または電離放射線と薬剤との併用が含まれる。耐性には、例えば薬物代謝の増進、薬物蓄積の変化、薬物標的増幅および損傷した標的の修復など、いくつかのタイプが知られている。アポトーシスに対する耐性は多剤耐性のもう一つのタイプであり、これはかなり多くの処置失敗例の説明になると思われる［Fisher, Cell, 78, 539−542, 1994］。便宜上、「薬剤」および「薬（物）」という用語は可換的に使用され、同じものを指すものとする。
【００１１】
細胞レベルでは、核因子カッパB（Nuclear Factor κB：NFκB）がアポトーシスおよびアポトーシスに対する耐性に重要な役割を果たすことは、よく知られている。NFκB阻害物質IκBおよびIκBキナーゼ複合体IKKが活性型NFκBのレベルを制御することも記載されている［Levkau, 1, 227−233, 1999、Wang, Science, 274, 784−787, 196、Madrid, Molecular and Cellular Biology, 5, 1626−1638, 2000］。したがって、NFκB−IκB−IKK系は、新生物疾患の処置における標的として提案されている。
【００１２】
Cusack, Cancer Research, 60, 2323−2330, 2000およびWang, Nature Medicine 5, 412−417, 1999は、ある化学療法剤、すなわちトポイソメラーゼI阻害剤7−エチル−10−［4−（1−ピペリジノ）−1−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン（CPT−11）が細胞内のNFκB活性を活性化して自分自身に対する耐性を誘導すること、およびNFκBを阻害するためにIκBの一つであるIκBαをアデノウイルスを使って導入すると、CPT−11による処置に対する抗癌剤感受性が向上することを教示している。
【００１３】
WO98／37228は、IKK活性を低下させる薬剤またはIKKとIκBとの会合を変化させる薬剤が、非リン酸化IκB（これは、NFκBに結合して、腫瘍細胞中の活性NFκBのレベルを低下させることができる）のレベルを増加させることによって、腫瘍細胞にアポトーシスを起こさせるのに役立つことを教示している。
【００１４】
Rossi, Nature, 403, 103−108, 2000は、シクロペンテノン型プロスタグランジンがIκBキナーゼを阻害すること、そしてそれゆえに、シクロペンテノン型プロスタグランジンは癌、炎症およびウイルス感染の処置に有益である可能性があることを教示している。
【発明の開示】
【００１５】
驚くべきことに、ある種のシアノグアニジン化合物はIκBキナーゼ複合体（以下IKKと略記する）を阻害することによって活性型NFκBのレベルを調整する能力を持ち、それにより、他の抗新生物薬および電離放射線がもたらすアポトーシスに対する耐性を防止することがわかった。シアノグアニジン化合物は、このように他の抗新生物処置の効果を増大させることができる。したがって、シアノグアニジン化合物による処置を、他のタイプの抗新生物処置、例えば化学療法剤、ホルモン剤、生物学的応答調節剤、血管新生阻害剤、分化誘導剤および電離放射線などによる処置と組み合わせることにより、新生物疾患を持つ患者の処置に、相乗効果を得ることができる。
【００１６】
抗新生物治療が、その毒性ゆえに、例えば悪心、脱毛、骨髄抑制などの重篤な有害作用を引き起こすことは、すべての抗新生物治療に伴う問題としてよく知られている。新生物疾患の予後は深刻であるため、その治療法が有効であると思われる場合には、高レベルの有害作用も許容することができる。しかし、患者にシアノグアニジン化合物を併せて投与することによって従来の抗新生物処置の効果を相乗的に増大させれば、用量を減らすことができ、その結果、より有効かつより毒性の低い処置を、より少ない有害作用で提供することができる。
【００１７】
すなわち、本発明は一つの側面として、一般式I：
【化１】
2005508857.tif 000003
［式中、
nは0、1または2であり、
各Rは独立してハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、スルホまたはカルボキシ基を表し、
Qは直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和C4-20二価炭化水素基であり、
Xは結合、アミノ、O、S、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノチオカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノまたはオキシチオカルボニルアミノであり、
Aはジ（C1−4アルコキシ）ホスフィノイルオキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、C3−12炭素環式環またはC3−12ヘテロ炭素環式環であって、適宜1個または複数個のR1で置換されていてもよく、R1はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択される］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはN−オキシドを、第2の抗新生物薬と組み合わせて、医薬的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。
【００１８】
さらにもう一つの側面として、本発明は、一般式Iの化合物と、第2抗新生物薬との組み合わせを、医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に、個別の容器に、同時投与用または逐次投与用として含んでなる医薬組み合わせ組成物に関する。
【００１９】
さらにもう一つの側面として、本発明は、（a）単位用量の一般式Iの化合物を医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に含む容器、および（b）単位用量の第2抗新生物薬を医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に含む容器に関する。
【００２０】
さらにもう一つの側面として、本発明は、第1化合物としてのシアノグアニジンIKK阻害剤を、抗新生物薬と組み合わせて、医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
【００２１】
さらにもう一つの側面として、本発明は、シアノグアニジンIKK阻害剤と、抗新生物薬との組み合わせを、医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に、個別の容器に、同時投与用または逐次投与用として含んでなる医薬組み合わせ組成物に関する。
【００２２】
さらにもう一つの側面として、本発明は、（a）単位用量のシアノグアニジンIKK阻害剤を医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に含む容器、および（b）単位用量の第2抗新生物薬を医薬的に許容できる賦形剤またはビヒクルと共に含む容器に関する。
【００２３】
さらにもう一つの側面として、本発明は、新生物疾患を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の一般式Iの化合物を投与し、それと同時に、またはそれと逐次的に、有効量の第2抗新生物薬および／または有効線量の電離放射線を投与することを含む方法に関する。
【００２４】
さらにもう一つの側面として、本発明は、新生物疾患を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量のシアノグアニジンIKK阻害剤を投与し、それと同時に、またはそれと逐次的に、有効量の第2抗新生物薬および／または有効線量の電離放射線を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
さらにもう一つの側面として、本発明は、宿主における癌細胞の増殖を阻害する手段であって、前記宿主に、有効量のシアノグアニジンIKK阻害剤、例えば式Iの化合物と、有効量のもう一つの抗新生物薬または電離放射線との組み合わせを投与することを含む手段を提供する。
【００２６】
さらにもう一つの側面として、本発明は、一般式Iの化合物を、第2抗新生物薬と組み合わせて、一般式Iの化合物との同時投与用または逐次投与用の新生物疾患処置薬の製造に使用することに関する。
【００２７】
さらにもう一つの側面として、本発明は、シアノグアニジンIKK阻害剤を、第2抗新生物薬と組み合わせて、前記シアノグアニジンIKK阻害剤との同時投与用または逐次投与用の新生物疾患処置薬の製造に使用することに関する。
【００２８】
本発明に関して「ビタミンD類似体」という用語は、ビタミンD骨格を含み側鎖修飾および／または骨格自体の修飾を持つ合成化合物を指すものとする。この用語は、代謝産物などの天然ビタミンD誘導体を包含しないものとする。
【００２９】
「アルキル」という用語は、直鎖状、分岐鎖状または環状アルカンから、任意の炭素原子から水素原子を取り除くことによって誘導される、一価の基を指すものとする。この用語は、サブクラスである1級、2級および3級アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチルおよびイソヘキシルなどを包含する。
【００３０】
「二価炭化水素基」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の飽和または不飽和炭素鎖、例えばアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを包含するものとする。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、式：OR’［式中、R’は上に定義したアルキルである］の基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを指すものとする。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式：−COOR’［式中、R’は上に定義したアルキルである］の基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなどを指すものとする。
【００３３】
「炭素環式環」という用語は、飽和または不飽和環（適宜、縮合二環式環であってもよい）の基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、ペンタレニル、インダニルおよびインデニルなどを包含するものとする。
【００３４】
「ヘテロ炭素環式環」という用語は、O、SおよびNから選択される1個または複数個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和複素環式環（適宜、縮合二環式環であってもよい）の基、例えばピリジル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラジニル、ピラニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、キノリル、イソキノリル、1，2−ジヒドロキノリルなどを包含するものとする。
【００３５】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指すものとする。
「医薬的に許容できる塩」という用語は、塩基性基を含む式Iの化合物を適切な無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸またはフマル酸などと反応させることによって製造される塩を指すものとする。酸性基を含む式Iの化合物の医薬的に許容できる塩は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどの適切な塩基との反応によって製造することができる。
【００３６】
「N−オキシド」という用語は、例えば本発明化合物のピリジルN−オキシド誘導体などを指すものとする。そのような化合物は、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中の適切な酸化剤（例えば3−クロロ過安息香酸）によるピリジルNの酸化によって製造することができる。
【００３７】
「耐性」という用語は、特定の処置に対する感受性の低下を指すものとする。感受性は、細胞の50％を死に至らしめる特定の処置または電離放射線の量または濃度を指すIC50に関して定義することができる。IC50の増加は特定の処置に対する感受性の低下を意味し、IC50が10倍またはそれ以上、例えば20〜50倍増加する場合、その細胞は「耐性である」と呼ばれる。この定義はインビトロ研究にはとりわけ妥当であるが、インビボ研究、そして当然ヒトの処置にはあまり妥当ではない。インビボ研究およびヒト処置の場合は、よりふさわしい耐性の定義を、かつて処置に応答した患者における新生物疾患の進行と定義される処置の全体的失敗として表現することができる。新生物疾患の進行は、1つまたは複数の病巣のサイズが25％以上増加すること、または新しい病巣の出現と定義することができる［WHO Handbook for reporting results of cancer treatment, Publication No. 48, Geneva, WHO, 1979］。
【００３８】
活性型NFκBのレベルに関して「調整する」という用語を使用する場合、これは、活性型NFκBのレベルを、一般式Iの化合物の不在下のレベルと比較して増減することを意味する。式Iの化合物は、好ましくは、活性型NFκBのレベルを低下させる。
【００３９】
「有効量」という用語は、処置対象患者に処置効果を与えるのに必要な量を指すものとし、典型的には、年齢、体表面積、体重、所望する効果、および患者の状態に基づいて決定される。
【００４０】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、例えば担体、結合剤、滑沢剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、乳化剤、緩衝剤、着香剤または着色剤など、活性成分ではない医薬製剤中のすべての物質を指すものとする。
【００４１】
「シアノグアニジン化合物」という用語は、式II：
【化２】
2005508857.tif 000004
に示す構造を含む化合物を指すものとする。この用語は式Iの化合物を包含するが、式Iの化合物に限定されるわけではなく、例えばWO 00／61559、WO 00／61561、WO 00／76516、WO 00／76517およびPCT／DK01／00750に開示されているシアノグアニジン化合物も、この定義に包含される。
【００４２】
好ましい式Iの化合物は、Aが、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルファモイルまたはC1−4ヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである化合物である。
【００４３】
本発明のもう一つの好ましい態様では、Aが適宜置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである。
【００４４】
本発明のさらにもう一つの好ましい態様では、XがOである。
本発明のさらにもう一つの好ましい態様では、Xがアミノである。
【００４５】
本発明のさらにもう一つの好ましい態様では、QがC4−12二価炭化水素基である。
本発明のさらにもう一つの好ましい態様では、nが0であるか、またはnが1であり、RがC1−4アルコキシである。
【００４６】
本発明のさらにもう一つの好ましい態様として、式Iの化合物は、
N−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（7−フェノキシヘプチル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（12−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ドデカニル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（11−（テトラヒドロピラン−2−イルオキシ）−ウンデカニル−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−シアノ−N’−（6−（2−メトキシフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（2，4，5−トリクロロフェノキシ）ヘキシル）−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン、
N−（6−（1−クロロフェノキシ）ヘキシル））−N’−シアノ−N”−（4−ピリジル）グアニジン
からなる群より選択される。
【００４７】
一般式Iの化合物は、異性体の存在を可能にする不斉炭素原子および炭素−炭素二重結合を持つ。本発明は、純粋な形のまたはその混合物としての、一般式Iによって表される任意の互変異性体、ジアステレオマーおよび光学異性体に関することは言うまでもない。
【００４８】
式Iの化合物は文献から知られており、その合成方法は既に開示されている［EP660 823、WO 98／54141、WO 98／54143およびWO 98／54145］。これらの化合物は癌処置用として提案されているが、これらの刊行物には、その作用機序に関する指摘も、シアノグアニジン化合物と他のタイプの新生物疾患処置との相乗効果に関する指摘もなされていない。
【００４９】
NFκBは、動物細胞に遍在するRel転写因子ファミリーのメンバーである。Relタンパク質は二量体を形成することができ、そのうち最も一般的なものはNFκBと呼ばれている。NFκBは、適切なκB結合部位を持つ遺伝子の転写を活性化することができるp50／p65ヘテロ二量体である。非刺激細胞の場合、NFκBは、NFκB阻害タンパク質IκBとの相互作用により、細胞質中にとどまっている。IκBキナーゼ複合体（IKK）は、抗新生物薬または電離放射線などの細胞刺激に応答して迅速に活性化され、IκBのNFκB結合ドメイン中の2つのセリン残基をリン酸化する。次に、リン酸化IκBは26Sプロテアソームによって分解されるが、NFκBは分解を免れ、核内に移行する［Wang, Science, 274, 784−787, 1996、Cusak, Cancer Research, 60, 2323−2330, 2000、Karin, Immunology, 12, 2000, 85−98］。NFκBはこのように常に細胞中に存在するが、非刺激細胞では不活性型になっている。核内に移行した後、NFκBは、とりわけ、アポトーシスに対する耐性を細胞にもたらす抗アポトーシス遺伝子c−IAP1、c−IAP2、TRAF1、TRAF2、Bfl−1／A1、Bcl−XLおよびMn−SODを誘導する［Platel, Oncogene, 19, 2000, 4159−4169］。この作用はNFκBの抗アポトーシス作用と呼ばれ、活性型NFκBのレベルを調整する化合物の存在下および不在下で、当技術分野で知られる任意の適切な手段により、前記遺伝子のいずれかがコードする化合物の発現を測定することによって定量化することができる。前記遺伝子の転写を当該化合物が存在しない場合のレベルの50％未満、例えば30％未満、例えば20％未満のレベルに減少させることができる化合物は、NFκBの抗アポトーシス作用を低下させるという。抗新生物薬および電離放射線は、その処置に対する耐性を細胞に誘導し、その結果、無効になる。したがって活性型NFκBは例えば癌細胞に誘導される抗新生物薬耐性および／または電離放射線耐性にとって重要な因子である。このことは、構成的に活性化されたNFκBが耐性癌腫瘍の細胞に見いだされるという事実によっても裏付けられる［Patel, Oncogene, 19, 4159−4169, 2000］。
【００５０】
抗新生物処置に対する耐性を示さない細胞では、例えばIKKの活性を制御することなどによる細胞内の活性型NFκBレベルの低下が、抗アポトーシス因子をコードする遺伝子の発現レベルを低下させて、その細胞におけるアポトーシスを誘導することになる［Schwartz, Surgical Oncology. 8, 1999, 143−153］。
【００５１】
したがって、シアノグアニジンがもたらすIKK阻害などによって起こる活性型NFκBレベルの低下は、少なくとも2つのレベルで、新生物疾患の処置に医療的価値を持つ。第1に、シアノグアニド化合物による処置は細胞のアポトーシスを誘導するので、シアノグアニジン化合物自体が新生物細胞の死をもたらしうる。第2に、シアノグアニジン化合物は、他の抗新生物処置によって通常誘導される当該処置に対する耐性を抑制することにより、当該処置の効果を増大させる。
【００５２】
IκBはNFκBに非共有結合して、その核局在化シグナルを遮蔽し、よって核への移行を防止する。さまざまなIκBが同定されている。例えばIκBαおよびIκBβはほとんどの細胞で発現し、その細胞内でp65 Relタンパク質、すなわちNFκBに結合する。異なるIκBは異なる因子によってリン酸化されて、NFκBの活性化が異なる刺激に応答して起こることを可能にする。
【００５３】
IκBキナーゼ複合体は3つのサブユニット、すなわちIKKα、IKKβおよびIKKγからなり、合わせて900kDaの分子量を持っている。IKKαとIKKβがどちらもIκBキナーゼ活性を示してIκBをリン酸化するのに対して、IKKγは調節サブユニットである。IKKαは85kDaタンパク質、IKKβは87kDaタンパク質であり、これら2つのサブユニットは高い相同性を示す。IKKαとIKKβとはどちらも触媒活性を示すが、意外にも、IκBのIKKリン酸化にはIKKβだけが必須であることが明らかにされている。
【００５４】
本明細書で使用する「阻害剤」という用語は、特定の基質に対する特定の酵素系（例えばIKK）の活性を低下させるか、さらには遮断することができる化合物を指すものとする。IKKを阻害することができる化合物を同定する方法は当業者にはいくつか知られている。そのような方法は、例えば単離されたIKKまたはそのサブユニットをIKK活性を調整するのではないかと思われる化合物にばく露することなどを含むアッセイの形をとることができる。単離されたIKKまたはそのサブユニットを取得する方法は当技術分野では知られている。これには、例えばWO98／37728に開示されているように、免疫沈降、または適切に選択された宿主細胞におけるIKKもしくはそのサブユニットの発現などが含まれる。IKK活性は、例えばIκBのリン酸化を直接測定するか、またはリン酸化IκBに対する抗体を使って測定することにより、便利に調べることができる。IKKの他の適切な基質も使用することができる。そのような実験を特定化合物の存在下で行うことによって得られる結果を、当該化合物の不在下で行った同様の実験と比較する。またアッセイは、IKKまたはそのサブユニットを発現させる細胞をIKK活性を調整するのではないかと思われる化合物にばく露する細胞アッセイであってもよい。細胞アッセイに用いる細胞は、IKKまたはそのサブユニットの発現レベルが増加するように操作することができる。細胞中のタンパク質の発現レベルを操作する方法は当技術分野では知られており、遺伝子操作、古典的突然変異および選抜はその例である。適当な時間にわたってばく露した後、細胞を収集し、溶解し、適当な抗体を使ってIKKを免疫沈降させることができる。次に、その免疫複合体に基質IκBまたは他の適切な基質を加え、その基質リン酸化能力を上述のように測定し、その結果を、研究対象である化合物の不在下で行った同様の実験から得た結果と比較することができる。
【００５５】
細胞アッセイにおいてIKKまたはそのサブユニットの活性を調整する化合物の能力は、溶解によって細胞を破壊せずに評価することもできる。細胞をある化合物に適当な時間にわたってばく露した後、例えばNFκBによって調節される特別なサイトカインの、その細胞からの分泌を測定することができる。そのような特別なサイトカインの例は腫瘍壊死因子α（TNFα）およびインターロイキン1（IL1）である。その結果を、研究対象である化合物の不在下で行った同様の実験から得た結果と比較する。NFκBによって調節され細胞によって分泌される特別な化合物は細胞タイプごとに異なりうる。当業者であれば、特定の細胞系に関して測定すべき適切な化合物を選択することができる。
【００５６】
IKKアッセイをどのように行うかとは無関係に、IKKの活性または活性型NFκBのレベルを当該化合物が存在しない場合のレベルの50％未満、例えば30％未満、さらには20％未満のレベルに低下させる化合物は、IKKを阻害するという。
【００５７】
本発明の製剤は、動物処置用もヒト処置用も、活性成分を医薬的に許容できる担体と共に含み、要すれば他の処置成分を含んでもよい。担体は、その製剤の他の成分と適合し、かつその受容者にとって有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００５８】
本発明の組成物に第2活性化合物として好適に含めることができる抗新生物薬の例は、化学療法剤、例えばアルトレタミンなどのS−トリアジン誘導体、アスパラギナーゼなどの酵素、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生剤、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジンおよびチオテパなどのアルキル化剤、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ペントスタチンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗物質、エトポシド、パクリタキセル、テニポシド、ビンブラシンおよびビンクリスチンなどの有糸分裂阻害剤、ホルモン剤、例えばアミノグルテチミドなどのアロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、フォルメスタンおよびレトロゾールなどの抗エストロゲン剤、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤、生物学的応答調節剤、例えばアルデスロイキンなどのリンホカイン、インターフェロンαなどのインターフェロン、エリスロポエチン、フィルグラスチムおよびサルグラモスチムなどの成長因子、全トランスレチノイン酸などの分化誘導剤、ビタミンD類似体、例えばセオカルシトール、レバミソールなどの免疫調整剤、モノクローナル抗体、腫瘍壊死因子、ならびに血管新生阻害剤である。
【００５９】
製剤としては、例えば経口投与、眼科的投与、直腸投与、腸管外投与（皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、関節内投与および静脈内投与を含む）、経皮投与、局所投与、経鼻投与、または口腔粘膜投与に適した形態の製剤が挙げられる。
【００６０】
「投薬単位（用量単位）」という用語は、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単位量、1回量を意味する。
【００６１】
製剤は投薬単位形で提供するとよく、例えばRemington「The Science and Practice of Pharmacy」第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。一般に製剤は、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【００６２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形、または散剤もしくは顆粒剤の形、または水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形、または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であることができる。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギナート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【００６３】
錠剤は、活性成分を、要すれば1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、要すれば結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなど）または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００６４】
経直腸投与用の製剤（例えば注射剤または注入剤）は、活性成分と担体を含む坐剤の形、または浣腸の形をとることができる。
【００６５】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは受容者の血液と等張性であること、すなわち等張食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液などが好ましい。活性成分を非経口投与するのに、リポソーム製剤を用いてもよい。製剤は、例えば細菌保持膜を通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、便利に滅菌することができる。
もう一つの選択肢として、本発明の組成物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【００６６】
経皮製剤は硬膏の形をとることができる。
経眼投与に適した製剤は、微結晶型をとりうる活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形を取ることができる。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を経眼投与するために使用することができる。
【００６７】
局所投与または経眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤など、または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤などが挙げられる。
【００６８】
シアノグアニジンIKK阻害剤（例えば式Iの化合物）および第2抗新生物薬の製剤は、上記の成分の他に、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（酸化防止剤を含む）、乳化剤などの1つまたは複数の追加成分も含むことができる。
【００６９】
本組成物は、上述した製剤の他に、デポー剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は（例えば皮下または筋肉内への）植え込みによって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば本発明の成分は、適切なポリマーもしくは疎水性材料を使って（例えば医薬的に許容できる油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を使って製剤化するか、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化することができる。
【００７０】
本発明を使った全身処置では、1日量が体重1kgあたり0.001〜200mg、好ましくは哺乳動物の体重1kgにつき0.002〜50mg、例えば0.003〜10mg／kgのシアノグアニジンIKK阻害剤（例えば式Iの化合物）および第2抗新生物薬を投与する。これは、典型的には、成人の場合で各化合物につき0.2〜1500mgの1日量に相当する。皮膚障害の局所処置では、0.1〜750mg／g、好ましくは0.1〜500mg／gのシアノグアニジンIKK阻害剤（例えば式Iの化合物）および第2抗新生物薬を含む軟膏、クリーム剤またはローション剤を投与する。眼科での局所使用には、0.1〜750mg／g、好ましくは0.1〜500mg／gのシアノグアニジンIKK阻害剤（例えば式Iの化合物）および第2抗新生物薬を含む軟膏、滴剤またはゲル剤を投与する。経口組成物は、好ましくは、1投与単位につき0.05〜250mg、好ましくは0.1〜125mgのシアノグアニジンIKK阻害剤（例えば式Iの化合物）および第2抗新生物薬を含む錠剤、カプセル剤、または滴剤として製剤化される。
【００７１】
さらにもう一つの側面として、本発明は、シアノグアニジンIKK阻害剤、例えば式Iの化合物と、第2抗新生物薬および／または電離放射線適用との、患者への非同時投与に関する。併用療法を構成する個々の化合物および／または電離放射線の投与間隔ならびに個々の化合物および／または電離放射線の投与頻度は、例えば処置しようとする疾患の重症度、患者の全身状態、所望する効果、処置の進行など（これらに限定されない）を含む多くの因子によって決定される。本発明を最大限利用するために、個々の投与の間隔および投与頻度を決定することは、熟練した医師または獣医であれば可能である。
【００７２】
シアノグアニジンIKK阻害剤、例えば式Iの化合物と、第2抗新生物薬および／または電離放射線適用との組み合わせによって処置される新生物疾患は、好ましくは悪性疾患、すなわち癌である。癌疾患としては、例えば、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病もしくは非ホジキンリンパ腫などの血液癌、または線維肉腫、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌もしくは結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌もしくは乳癌、脳腫瘍、頭部もしくは頸部癌、腎癌もしくは膀胱癌などの尿路癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌もしくは膵癌などの固形腫瘍癌を挙げることができる。
【００７３】
好ましい一態様では、これらの癌は、従来の新生物疾患処置、例えば上記の化学療法剤、ホルモン剤および生物学的応答調節剤および／または電離放射線に対して耐性である。
【００７４】
本発明を限定しない以下の実施例によって本発明をさらに例証する。
実施例
式Iの化合物、この場合はN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジン（以下、化合物Aという）と、さまざまな抗新生物薬とを用いる併用療法の効力を評価するために、癌細胞を接種したヌードマウスで、実験を行った。
【００７５】
化合物Aは、例えばEP660 823、WO 94／06770、WO 98／54141およびWO 98／54143に開示されているように製造した。
【００７６】
実験には以下の抗新生物薬を使用した。
・エトポシドは有糸分裂阻害薬群に属する周知のジェネリック抗新生物薬である。エトポシドは、とりわけ胚細胞悪性腫瘍、肺癌、非ホジキンリンパ腫、白血病、カポジ肉腫、神経芽細胞腫および軟部組織肉腫に対して、かなりの抗腫瘍活性を持っている。エトポシドの一例としてBristol−Meyers Squibbから入手可能なVepesid（登録商標）を使用した。
・TNP−470は武田の治験薬である。これはフマギリン類似体であり、血管新生を阻害することによってその作用を発揮すると考えられている。
・シクロホスファミドはアルキル化剤群に属する周知のジェネリック抗新生物薬である。これは、例えば肺癌患者などに投与される広域スペクトラムの化学療法剤である。シクロホスファミドの一例としてAsta Medicaから入手可能なSendoxan（登録商標）を使用した。
・シスプラチンはアルキル化剤群に属する周知のジェネリック抗新生物薬である。これは、例えば肺癌患者、卵巣癌患者および精巣癌患者などに投与される広域スペクトラムの化学療法剤である。シスプラチンの一例としてBristol Meyers−Squibbsから入手可能なPlatinol（登録商標）を使用した。
・パクリタキセルは有糸分裂阻害剤群に属する周知のジェネリック抗新生物薬である。これは、例えば卵巣癌患者および非小細胞肺癌患者などに投与される広域スペクトルの化学療法剤である。パクリタキセルの一例としてBristol Meyers−Squibbsから入手可能なタキソールを使用した。
・セオカルシトールはLEO Pharmaの治験薬である。これはビタミンD類似体であり、現在、肝癌を処置するための薬物として開発が進められている。
【００７７】
以下の条件はすべての実験に共通とした。
実験は半滅菌条件下に飼育したNMRI nu／nu雌マウス（M＆B，デンマーク・リユ）で行った。マウスは到着時に6週齢だった。これを約3週間にわたって新しい環境に順応させてから、実験を開始した。敷材は121℃で20分間オートクレーブにかけ、飼料は照射滅菌し、飲用水は0.2μmフィルターを通して濾過した。マウスの取り扱いはすべて層流フード内で行った。
使用前の検査ではすべての細胞培養物がマイコプラズマ感染に関して陰性だった。
【００７８】
各実験には40〜60匹のマウスを使用し、両側腹部に腫瘍を接種して増殖させた。その後、マウスを、腫瘍のサイズ（すなわち大、中または小）に従って10匹ずつの群、よって18〜20腫瘍ずつの群に分割した。続いて、それらのマウスを表1に示す群に無作為に割り当てた。別段の表示をしない限り、投与はすべて毎日行った。
【００７９】
【表１】
2005508857.tif 000005
【００８０】
処置開始前（＝ベースライン）と、試験期間中の週に2回と、試験の終了時とに、デジタルカリパスを使って腫瘍を測定した。腫瘍面積（A）は測定した2つの直交する直径の積、すなわちA＝d1×d2として計算した。腫瘍を1つしか持たないマウスの場合は、その腫瘍の面積を計算して、統計解析に使用した。2つの腫瘍を持つマウスの場合は、それら2つの腫瘍面積の平均を計算して、統計解析に使用した。
【００８１】
各動物について、試験中に観察された腫瘍面積の曲線を個別に時間に対してプロットした。腫瘍の成長速度は増加する傾向があった。腫瘍データと時間の間のほぼ線形な対応を確保するために、1次元の腫瘍サイズに相当する腫瘍面積の平方根をとることによって、観察結果を変換した。試験中に行った腫瘍面積の反復測定を要約した尺度（腫瘍成長速度）として、平方根変換曲線から個々の曲線の傾きを見積もって使用した［Matthews, Br. Med. J., 300, 230−235, 1990］。傾きは腫瘍成長速度の尺度として解釈すべきであり、試験中に得た観察結果に対して時間による線形回帰分析を行うことによって見積もった。各群内で腫瘍成長速度の平均を計算した。
【００８２】
実施例1
腫瘍タイプ：NYH
NYH細胞株は小細胞肺癌患者に由来する。細胞株はデンマーク・コペンハーゲンのデンマーク国立病院から入手した。
マウスの各側腹部に0.2ml中1×107個のNYH細胞を接種し、腫瘍を約4日間成長させた。投与期間は14日間とした。さまざまな投与処方によって得た結果を表2に要約する。
【００８３】
【表２】
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【００８４】
実施例2
腫瘍タイプ：HT1080
HT1080細胞株はヒト線維肉腫患者に由来する細胞株であり、ATCCから入手した。
マウスの各側腹部に0.2ml中2×106個のHT1080細胞を接種し、腫瘍を約4日間成長させた。投与期間は14日間とした。さまざまな投与処方によって得た結果を表3に要約する。
【００８５】
【表３】
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【００８６】
実施例3
腫瘍タイプ：Colo320DM
Colo320DM細胞株はヒト大腸癌患者に由来する細胞株であり、ATCCから入手した。
マウスの各側腹部に0.2ml中5×106個のColo320DM細胞を接種し、腫瘍を約7日間成長させた。投与期間は21日間とした。さまざまな投与処方によって得た結果を表4に要約する。
【００８７】
【表４】
2005508857.tif 000008
【００８８】
表2〜4に記載した結果によって証明されるように、既知の抗新生物薬と式Iの化合物、この場合はN−シアノ−N’−（6−（4−クロロフェノキシ）ヘキシル）−N”−（4−ピリジル）グアニジンとを併用することにより、有益な効果が得られる。2つの薬剤を個別に投与すると、対照と比較して腫瘍の成長が遅くなる。しかし、2つの薬剤を併用すると腫瘍の成長ははるかに遅くなり、ほとんどの場合実際に腫瘍サイズが現実に減少し、これは、成長速度が負の値であることから証明されているとおりである。このように、抗新生物薬と式Iの化合物との併用の効果は、個々の薬剤の相加的効果から予想されるものより大きい、すなわち相乗的である。この相乗効果はさまざまな抗新生物薬およびさまざまな腫瘍タイプで実証された。
【国際調査報告】
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