(57)【要約】【化１】2005508967.tif 000019式(I)の化合物：又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及びそれらの医薬（特にp38キナーゼ阻害剤）としての使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005508967.tif 000016
［式中、
Xは、結合又は任意に置換されていてもよいフェニル基であり;
R1は、任意に置換されていてもよい5〜７員へテロ環式環、任意に置換されていてもよい5〜７員へテロアリール環及び任意に置換されていてもよい縮合二環式環から選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択され;
又は、Xが結合であり且つm及びnが０である場合には、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素及び窒素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、C1-4アルキルにより任意に置換されていてもよい５〜６員へテロ環式環を形成し、
R3は、基-NH-CO-R4であり;
R4は、水素、C1-6アルキル、 C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rフェニル、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロシクリル並びにR5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)r縮合二環式基から選択され;
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR7R8、-NHCOR8、-SO2NHR7、-NHSO2R8、ハロゲン、-(CH2)sNR9R10、オキシ、トリフルオロメチル、１つ以上のR6基により任意に置換されていてもよいフェニル及びヘテロアリール（ここで、該へテロアリールは１つ以上のR6基により任意に置換されていてもよい）から選択され;
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び-NR9R10から選択され;
或いは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の飽和又は不飽和環を形成して縮合二環式環系（ここで、R5及びR6により形成される該環は酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい）となり;
R7は、水素、C1-6アルキル及びフェニル（ここで、該フェニル基は１個以上のR6基により任意に置換されていてもよい）から選択され;
R8は、水素及びC1-6アルキルから選択され;
又は、R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN-Rxから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい５〜６員へテロ環式環（ここで、該環は２個までのC1-6アルキル基により置換されていてもよい）を形成し;
Rxは、水素及びメチルから選択され;
R9は、水素、C1-6アルキル及びC1-6アルキルにより任意に置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され;
R10は、水素及びC1-6アルキルから選択され;
又は、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい３〜７員へテロ環式環（ここで、該環は１個までの二重結合を含んでいてもよく、そして該環は１個以上のR11基により置換されていてもよい）を形成し;
R11は、C1-6アルキル、オキシ、-CH2OC1-6アルキル、トリクロロメチル及び-N(C1-6アルキル)2から選択され;
Uは、メチル及びハロゲンから選択され;
Wは、メチル及び塩素から選択され;
V及びYは、それぞれ独立して、水素、メチル及びハロゲンから選択され;
m及びnは、独立して、０、１及び２から選択され、ここで、その結果生じる炭素鎖の各炭素原子は、独立して、C1-6アルキルから選択される２個までの基で任意に置換されていてもよく、そしてｍ＋ｎの合計は０〜４であり;
p、q及びrは、独立して、０又は１であり; 
sは、０、１、２又は３であり;
tは、０、１及び２から選択される。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル、並びにハロゲン及び／又はシアノにより任意に置換されていてもよいベンジルから選択される３個までの置換基により任意に置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Xが任意に置換されていてもよいフェニルであり、そしてR1が、任意に置換されていてもよい、ピロリジニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリルから選択される（ここで、R1についてのその任意の置換基は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2及び-CH2-N(C1-6アルキル)2から選択される）、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Xが結合であり、そしてR1が、任意に置換されていてもよい、ピロリジニル、イソキザゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及びキノリルから選択される（ここで、R1についてのその任意の置換基は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル、並びにハロゲン及び／又はシアノにより任意に置換されていてもよいベンジルから選択される）、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
R2が、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R4が、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rフェニル及びR5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリールから選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R4が、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
m及びnは、独立して、０、１及び２から選択され、そしてｍ+ｎの合計が０〜３である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
実施例１〜２９のいずれか１つで定義される、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって：
(a)式(XII)：
【化２】
2005508967.tif 000017
［式中、R1、R2、U、V、W、X、Y、m、n及びtは請求項１に定義したとおりである。］
の化合物と、式(XIII)：
R4CO2H  (XIII)
［式中、R4は請求項１に定義したとおりである。］
の化合物とをアミド形成条件下で反応させる（任意に、該アミン化合物(XII)との反応前に該酸化合物(XIII)をその酸の活性化体に変換する）か、
又は、
(b)式(XIV)：
【化３】
2005508967.tif 000018
［式中、R3、U、V、W、Y及びtは請求項１に定義したとおりである。］
の化合物と、式(XV)：
R1(CH2)mX(CH2)nNR2H  (XV)
［式中、R1、R2、X、m及びnは請求項１に定義したとおりである。］
の化合物とをアミド形成条件下で反応させる、
ことを含む前記製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との混合物中に含む医薬組成物。
【請求項１２】
p38キナーゼ活性により媒介されるか、若しくはp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状又は疾患の治療方法であって、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
p38キナーゼ活性により媒介されるか、若しくはp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状又は疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物及びある疾患及び症状の治療のための医薬、特にp38キナーゼ阻害剤、としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明者らはp38キナーゼ阻害剤である新規化合物の一群を見出した。
【０００３】
本発明によれば、式(I)：
【化１】
2005508967.tif 000002
【０００４】
［式中、
Xは、結合又は任意に置換されていてもよいフェニル基であり;
R1は、任意に置換されていてもよい5〜７員へテロ環式環（heterocyclic ring）、任意に置換されていてもよい5〜７員へテロアリール環及び任意に置換されていてもよい縮合二環式環から選択され;
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)p-C3-7シクロアルキルから選択され;
又は、Xが結合であり且つm及びnが０である場合には、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素及び窒素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、C1-4アルキルにより任意に置換されていてもよい５〜６員へテロ環式環を形成し、
R3は、基-NH-CO-R4であり;
R4は、水素、C1-6アルキル、 C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、トリフルオロメチル、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rフェニル、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロシクリル並びにR5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)r縮合二環式基から選択され;
R5は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-(CH2)q-C3-7シクロアルキル、-CONR7R8、-NHCOR8、-SO2NHR7、-NHSO2R8、ハロゲン、-(CH2)sNR9R10、オキシ、トリフルオロメチル、１つ以上のR6基により任意に置換されていてもよいフェニル及びヘテロアリール（ここで、該へテロアリールは１つ以上のR6基により任意に置換されていてもよい）から選択され;
R6は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び-NR9R10から選択され;
或いは、R5及びR6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員の飽和又は不飽和環を形成して縮合二環式環系（ここで、R5及びR6により形成される該環は酸素、窒素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に含有していてもよい）となり;
R7は、水素、C1-6アルキル及びフェニル（ここで、該フェニル基は１個以上のR6基により任意に置換されていてもよい）から選択され;
R8は、水素及びC1-6アルキルから選択され;
又は、R7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN-Rxから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい５〜６員へテロ環式環（ここで、該環は２個までのC1-6アルキル基により置換されていてもよい）を形成し;
Rxは、水素及びメチルから選択され;
R9は、水素、C1-6アルキル及びC1-6アルキルにより任意に置換されていてもよい-(CH2)q-C3-7シクロアルキルから選択され;
R10は、水素及びC1-6アルキルから選択され;
又は、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい３〜７員へテロ環式環（ここで、該環は１個までの二重結合を含んでいてもよく、そして該環は１個以上のR11基により置換されていてもよい）を形成し;
R11は、C1-6アルキル、オキシ、-CH2OC1-6アルキル、トリクロロメチル及び-N(C1-6アルキル)2から選択され;
Uは、メチル及びハロゲンから選択され;
Wは、メチル及び塩素から選択され;
V及びYは、それぞれ独立して、水素、メチル及びハロゲンから選択され;
m及びnは、独立して、０、１及び２から選択され、ここで、その結果生じる炭素鎖の各炭素原子は、独立して、C1-6アルキルから選択される２個までの基で任意に置換されていてもよく、そしてｍ＋ｎの合計は０〜４であり;
p、q及びrは、独立して、０又は１であり; 
sは、０、１、２又は３であり;
tは、０、１及び２から選択される。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０００５】
本発明のさらなる実施形態によれば、式(IA):
【化２】
2005508967.tif 000003
【０００６】
［式中、R1、R2、R3、m、n及びXは上記定義のとおりである。］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
好ましい実施形態では、式(I)の化合物の分子量は1000を、好ましくは800を、さらに好ましくは600を超えない。
【０００８】
基R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル及びハロゲン及び／又はシアノにより任意に置換されていてもよいベンジルから選択される３個までの、より好ましくは１個又は２個の置換基により任意に置換されていてもよい。
【０００９】
Xがフェニルの場合は、Xのためのその任意の置換基は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシアノから選択される。特に好ましい置換基は、メチル、塩素、フッ素、シアノ、メトキシ及びトリフルオロメトキシである。XはC3-7シクロアルキルにより任意に置換されていてもよい。
【００１０】
好ましい実施形態では、Xがフェニルの場合は、R1は、好ましくは、ピロリジニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリルから選択される任意に置換されていてもよい基である。特に好ましい基は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリミジニルである。Xがフェニルの場合の、R1のためのその任意の置換基は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2及び-CH2-N(C1-6アルキル)2から選択される。特に好ましい任意の置換基はメチル及びオキシである。
【００１１】
好ましい実施形態では、Xが結合の場合、R1は、任意に置換されていてもよい、ピロリジニル、イソキザゾリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及びキノリルから選択される。特に好ましい基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、イミダゾリル、チエニル及びピロリジニルである。Xが結合の場合のR1のためのその任意の置換基は、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、オキシ、ハロゲン、ヒドロキシC1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-CH2-N(C1-6アルキル)2、-CO2C1-6アルキル、ハロゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル及びハロゲン及び／又はシアノにより任意に置換されていてもよいベンジルから選択される。特に好ましい任意の置換基はメチル及びオキシである。
【００１２】
好ましい実施形態では、R2は、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択され、より好ましくは水素である。
【００１３】
好ましい実施形態では、R4は、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rフェニル、並びにR5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリールから選択される。特に好ましい実施形態では、R4は、R5及び／又はR6により任意に置換されていてもよい-(CH2)rヘテロアリール、特に、-(CH2)sNR9R10により任意に置換されていてもよい、フリル、チエニル、イソキサゾリル又はピリジルである。好ましい実施形態では、R5は、C1-4アルキル、ハロゲン、-NR9R10、C3-6シクロアルキル、１つ以上のR6基で任意に置換されていてもよいフェニル及び１つ以上のR6基で任意に置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。
【００１４】
好ましい実施形態では、R6は、C1-2アルキル及びハロゲンから選択される。さらに好ましい実施形態では、R6は-NR9R10である。好ましい実施形態では、R7は水素及びC1-4アルキルから選択される。
【００１５】
好ましい実施形態では、R8は水素及びC1-4アルキルから選択される。
【００１６】
好ましい実施形態では、R9は水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル及び-CH2C3-6シクロアルキルから選択される。
【００１７】
好ましい実施形態では、R10は水素及びC1-4アルキルから選択される。
【００１８】
好ましい実施形態では、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄及びN-Rxから選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意に含んでいてもよい６員へテロ環式環（ここで、Rx はメチルである）を形成し、そして該環は１個以上のR11基により置換されていてもよい。さらに好ましい実施形態では、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基を形成する。
【００１９】
好ましい実施形態では、R11はメチル及びオキシから選択される。
【００２０】
好ましい実施形態では、Wはメチルである。
【００２１】
好ましい実施形態では、V及びYは、それぞれ独立して、水素、塩素、及びフッ素から選択される。さらに好ましい実施形態では、Vはフッ素である。
【００２２】
好ましい実施形態では、m及びnは、独立して、０、１及び２から選択され、そしてｍ＋ｎの合計は０〜３である。
【００２３】
好ましい実施形態では、qは０である。
【００２４】
好ましい実施形態では、rは０である。
【００２５】
好ましい実施形態では、sは０、１及び２から選択される。
【００２６】
好ましい実施形態では、tは０及び１から選択される。特には、tは０である。
【００２７】
本発明は上で示した個々の及び好ましい基のすべての組み合わせを包含するものと理解されなければならない。
【００２８】
本発明の特別の化合物には実施例で述べるもの並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が包含される。言及する特定の例としては以下のものが挙げられる:
N-(6-メチル-4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-6-メチル-4’-[(3-モルホリン-1-イルプロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-4’-[(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-6-メチル-4’-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド;
N-(6-メチル-4’-[(3-モルホリン-4-イルメチルベンジル)アミノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(furamide);
N-[4’-([(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル]アミノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド;及び
N-(6-メチル-4’-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)アニリノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド;  言及するさらに特定の例としては以下のものが挙げられる:
N-[6-メチル-4'-([4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド;
N-6-メチル-4'-[(3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-3-イルチオフェン-3-カルボキサミド; 
N-[6-メチル-4'-([3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド; 
N-[6-メチル-4'-([4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]イソキサゾール-3-カルボキサミド。
【００２９】
本明細書で用いられる用語“アルキル”は示した炭素原子数を含む直鎖又は分枝の炭化水素鎖のことを言う。例えば、C1-6アルキルは少なくとも１個、そして多くて６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝アルキルを意味する。本明細書で用いられる“アルキル”の例としては、これに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル及びt-ブチルが挙げられる。C1-4アルキル基、例えばメチル、エチル又はイソプロピルが好ましい。該アルキル基は１個以上のハロゲン原子、特にフッ素原子により任意に置換されていてもよい（例えば、トリフルオロメチル）。
【００３０】
本明細書で用いられる用語“アルコキシ”は直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ-2-オキシ、ブトキシ、ブタ-2-オキシ、2-メチルプロパ-1-オキシ、2-メチルプロパ-2-オキシ、ペントキシ、又はヘキシルオキシ）のことを言う。C1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ又はエトキシ）が好ましい。
【００３１】
本明細書で用いられる用語“シクロアルキル”は示された炭素原子数を含む非芳香族炭化水素環を言う。例えば、C3-7シクロアルキルは少なくとも３個、そして多くとも７個の環炭素原子を含む非芳香族環を意味する。本明細書で用いられる“シクロアルキル”の例としては、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。C3-5シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、が好ましい。
【００３２】
本明細書で用いられる用語“ヘテロアリール環”及び“ヘテロアリール”は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式５〜７員不飽和炭化水素環を言う。好ましくは、該へテロアリール環は５又は６個の環原子を有する。ヘテロアリール環の例としては、これに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルが挙げられる。該環はC1-6アルキル及びオキシから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で用いられる用語“ヘテロ環式環(heterocyclic ring)”及び“ヘテロシクリル(heterocyclyl)”は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式３〜７員の飽和又は非芳香族、不飽和の炭化水素環を言う。好ましくは、該ヘテロシクリル環は５又は６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基例としては、これに限定されないが、アジリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、及びチオモルホリノ(thiomorphilino)が挙げられる。該環はC1-6アルキル及びオキシから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で用いられる用語“縮合二環式環系”及び“縮合二環式(fused bicyclyl)”は、２つの５〜７員飽和又は不飽和環を含む環系であって、該環系が酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む環系をいう。好ましくは、各環は５個又は６個の環原子を有する。好適な縮合二環式環の例としては、これに限定されないが、ナフチル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾジオキサニル、インダニル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。各環は、ハロゲン、C1-6アルキル、オキシ、-(CH2)pNR10R11、-CO(CH2)pNR10R11、及びイミダゾリルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。特に好ましい置換基は、塩素、イミダゾリル及び-CH2-N(CH3)2である。
【００３５】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、元素フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素である。
【００３６】
本明細書中で用いられる「任意に（optionally）」という用語は、その後に続いて記載されている事柄が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味し、起こっている事柄と起こっていない事柄の両者を含む。
【００３７】
本明細書中で用いられる「置換されている」という用語は、列挙されている置換基による置換をいい、特に記載がない限り、多重度の置換が可能である。
【００３８】
本明細書中で用いられる「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（I）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないものとすることができる。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【００３９】
式（I）の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在することができる（例えば、それらは１個以上の不斉炭素原子を含むことができるか、またはcis-trans異性を示すことができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーとジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、式（I）で表わされる化合物のそれぞれの異性体を、１つ以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物として包含する。同様に、式（I）の化合物は、この式で示されるもの以外の互変異性形態で存在することができ、これらもまた、本発明の範囲に含まれることが理解される。
【００４０】
本発明の化合物の塩もまたは、本発明の範囲に包含され、例えば、酸と式（I）の化合物中に存在する窒素原子との反応により生じる酸付加塩を含み得る。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。代表的な塩としては、次の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化塩、エデト酸カルシウム、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）、トリメチルアンモニウム塩、ならびに吉草酸塩。本発明の化合物の製造では、薬学的に許容されない他の塩も有用となる場合があり、これらは本発明のさらに別の態様を構成する。
【００４２】
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により製造することができる。上記で定義した可変要素はいずれも、特にそうではないと明記されていない限り、引き続き上記で定義した意味を持つ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、そして、本発明の特定の化合物を実施例で製造する。
【００４３】
例えば、式（I）の化合物を製造するための一般的方法（A）は、下記のスキーム１に示す反応を含む。
【化３】
2005508967.tif 000004
(i)ジ-t-ブチルジカーボネート, Et3N, DCM
(ii)(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
(iii)LiOH, THF, H2O
(iv)R1(CH2)nX(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
(v)TFA, DCM
(vi)R4COOH, HATU, DIPEA, DMF
【００４４】
例えば、式(I)の化合物の製造のための一般法(B)は以下のスキーム２に示す反応を含む。
【化４】
2005508967.tif 000005
(i)(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
(ii)R4COOH, HATU, DIPEA, DMF
(iii)LiOH, THF, H2O 
(iv)R1(CH2)mX(CH2)nN R2H, HATU, DIPEA, THF
【００４５】
例えば、R4が：
【化５】
2005508967.tif 000006
である式(I)の化合物の製造のための一般法(C)は以下のスキーム３に示す反応を含む。
【化６】
2005508967.tif 000007
(i)Et3N, DCM
(ii)LiOH, THF, H2O
(iii)R’R’’NH
(iv)R1(CH2)nX(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
【００４６】
例えば、R4が：
【化７】
2005508967.tif 000008
である式(I)の化合物の製造のための一般法(D)は以下のスキーム４に示す反応を含む。
【化８】
2005508967.tif 000009
(i)Et3N, DCM
(ii)R’R’’NH
(iii)LiOH, THF, H2O
(iv)R1(CH2)nX(CH2)mNR2H, HATU, DIPEA, THF
【００４７】
例えば、式(I)の化合物の製造のための一般法(E)は以下のスキーム５に示す反応を含む。
【化９】
2005508967.tif 000010
(i)(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸, (Ph3P)4Pd, CsCO3, DME
(ii)LiOH, THF, H2O
(iii)R1(CH2)mX(CH2)nNR2H, HATU, DIPEA, THF
(iv)R4COCl, Et3N, DCM
【００４８】
したがって、本発明によれば、式(I)の化合物の製造方法であって:
(a)式(XII)：
【化１０】
2005508967.tif 000011
［式中、R1、R2、U、V、W、X、Y、m、n及びtは上記定義のとおりである。］
の化合物と、式(XIII)：
R4CO2H  (XIII)
［式中、R4は上記定義のとおりである。］
の化合物とをアミド形成条件下で反応させる（所望により、該酸化合物(XIII)は該酸の活性化体（例えば、酸塩化物）に変換して、次いでそのようにして形成された該活性化酸をアミン化合物(XII)と反応させてもよい）か;
又は、
(b)式(XIV)：
【化１１】
2005508967.tif 000012
［式中、R3、U、V、W、Y及びtは上記定義のとおりである。］
の化合物と、式(XV)：
R1(CH2)mX(CH2)nNR2H  (XV)
［式中、R1、R2、X、m及びnは上記定義のとおりである。］
の化合物とをアミド形成条件下で反応させる、ことを含む前記製造方法が提供される。
【００４９】
好適なアミド形成条件は、当業界では周知であり、例えばHATUおよびDIPEAの存在下で例えばTHF中で酸の溶液をアミンで処理することを含む。
【００５０】
本発明の化合物、塩または溶媒和物は新規な化学物質として投与することが可能であるが、式（I）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、好都合には医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の別の態様においては、式（I）の化合物またその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００５１】
式（I）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、いずれかの適当な方法で投与向けに製剤化できる。例えば、それらは、局所投与用または吸入による投与用に、さらに好ましくは経口、経皮または非経口投与用に製剤化することができる。医薬組成物は、式（I）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を制御放出できるような形態とすることができる。特に好ましい投与方法およびそれに対応する製剤は、経口投与である。
【００５２】
経口投与する場合、医薬組成物は、例えば、許容される賦形剤を用いて慣用の手段で製造される錠剤（舌下錠剤を含む）およびカプセル剤（それぞれが遅延放出製剤および持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液剤、溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態を取ることができ、またその形態で投与することができる。
【００５３】
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの、経口用で非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は、上記化合物を適切な細粒径に粉砕し、同様に粉砕した食用炭化水素（例えばデンプンまたはマンニトール）などの薬学的担体と混合することにより調製される。また、矯味矯臭剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させてもよい。
【００５４】
カプセル剤は、上記で記載されるような粉末混合物を調製し、成形したゼラチンシースに充填することにより製造できる。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を粉末混合物に添加することが可能である。アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセル剤が摂取された時の薬のアベイラビリティを向上させることができる。
【００５５】
さらに、それが所望されるか必要である場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に混ぜ込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（ブドウ糖またはβ-乳糖など）、コーン甘味料、天然および合成のガム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、圧縮して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕した化合物を上記で記載した希釈剤または基剤、そして場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど）、液状遅延剤(パラフィンなど)、再吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア（acadia）粘液、またはセルロース系もしくはポリマー系の物質の溶液などの結合剤で湿潤させ、篩にかけることにより顆粒化できる。顆粒化の別の方法としては、粉末混合物を打錠機に通過させ、得られた完全に形成されていないスラグを、顆粒へと粉砕する。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により滑性化して、錠剤形成ダイにくっつかないようにすることができる。次に、滑性化した混合物を圧縮して錠剤にする。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせ、造粒工程またはスラグ化工程を行わずに直接錠剤へと圧縮してもよい。シェラックの密封用コーティグ、糖もしくは高分子性物質のコーティングおよび蝋の艶出コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを設けてもよい。異なる単位剤形を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【００５６】
溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液体は、所与の量が所定量の化合物を含むような単位剤形に調製できる。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けした水性溶液に溶解させることにより調製でき、エリキシル剤は、非毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製される。懸濁液剤は、化合物を非毒性のビヒクルに分散させることにより製剤化できる。また、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの矯味矯臭添加剤なども添加できる。
【００５７】
それが適切である場合、経口投与用の投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。製剤はまた、例えばコーティングにより、またはポリマーや蝋などへの粒状物質の包埋により、放出を延長または持続させるように調製することもできる。
【００５８】
本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。
【００５９】
また、本発明の化合物は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソームエマルジョン送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することが可能である。
【００６０】
また、本発明の化合物は、化合物分子が結合されているモノクローナル抗体をそれぞれの担体として使用することにより送達することも可能である。本発明の化合物はまた、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１つのクラスと結合させることができ、例えばポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型もしくは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられる。
【００６１】
本発明は、0.1〜99.5％、さらに特定すると0.5〜90％の式（I）の化合物を、薬学的に許容される担体と組合せて含む医薬組成物を包含する。
【００６２】
同様に、この組成物はまた、薬学の分野の当業者に周知のすべての形態を用いる経鼻、経眼、経耳、直腸、局所、静脈内（ボーラス剤および点滴の両者）、腹腔内、関節内、皮下もしくは筋肉内、吸入もしくは通気の形態で投与することも可能である。
【００６３】
経皮投与の場合、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で投与することが可能である。
【００６４】
非経口投与の場合、医薬組成物は、注射または点滴（例えば、静脈内、脈管内もしくは皮下）として投与することが可能である。この組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤または乳濁液剤の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの特定の製剤化剤を含むことができる。注射により投与する場合、これらは、好ましくは添加した保存剤と共に、単回投与形または多回投与形の形態を取ることができる。非経口投与の別形態として、活性成分は適当なビヒクルを用いた再構成用の粉末形態とすることができる。
【００６５】
また、本発明の化合物は、デポー調製物としても製剤化できる。そうした長期作用性の製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子性または疎水性の物質と共に（例えば許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として（例えば難溶性の塩として）製剤化できる。
【００６６】
あるいはまた、この組成物は、局所投与用、例えば軟膏、クリーム、ローション、眼軟膏、点眼剤、点耳剤、口中洗浄剤、含浸包帯および縫合糸、ならびにエアロゾルの形態で製剤化することが可能であり、例えば保存剤、薬物の浸透を促進するための溶剤、ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤などの適当な慣用の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、例えばクリームまたは軟膏の基剤やローション用のエタノールもしくはオレイルアルコールなどの、適合性の慣用の担体も含むことができる。そのような担体は、製剤の約１重量％〜約98重量％を構成することができ、さらに一般には、それらは製剤の約80重量％以下を構成する。
【００６７】
吸入により投与する場合、本発明による化合物は、好都合には、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の好適なガスなどの適切な噴射剤を用いる、加圧式パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤の形態で送達される。加圧式エアロゾルの場合、単位投与量は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより確定できる。本発明の化合物と乳糖もしくはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含んでなる、例えば吸入器または通気器で使用するためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化することができる。
【００６８】
医薬組成物は、通常、特定の症状の治療または予防に有効な量で投与される。ヒトにおける初回投与には選択された症状の徴候の臨床監視を伴う。一般に、この組成物は、少なくとも約100μg/kg体重の活性薬剤の量で投与される。多くの場合、それらは、１日当たり約20mg/kg体重を超えない量で１回以上の用量で投与される。多くの場合、好ましくは、用量は、１日当たり約100μg/kg〜約５mg/kg体重である。特に哺乳動物（特にヒト）へ投与する場合、活性薬剤の１日用量レベルは、0.1mg/kg〜10mg/kgであり、典型的にはおよそ１mg/kgであると予想される。最適な投薬量は、各治療様式および適応についての標準的な方法により、その適用、その重篤度、投与経路、合併症状などを考慮に入れて決定されると理解されよう。いずれにしても個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定するものであり、これは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。選択した実際の用量の有効性は、例えば、その選択した投与量を投与した後で臨床的症状または標準的な抗炎症性の指標を測定することにより容易に決定できる。上記の投薬量は、平均的な場合の例である。勿論、それより高い、またはそれより低い投薬量範囲が有利な個体の例もあり得、それらも本発明の範囲に包含される。本発明により治療されるような症状または疾患状態の場合、被験体において一定の１日レベルを長期間にわたって（例えば維持レジメンにおいて）維持することが特に有利となることがある。
【００６９】
別の態様において、本発明は、治療に使用するための、式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００７０】
本発明の化合物は、概ね、セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤であり、したがって、p38キナーゼにより媒介されるサイトカイン産生の阻害剤である。「セリン／トレオニンキナーゼp38の阻害剤」という用語の意味には、後記で記載するアッセイに従ってp38のATP由来のリン酸基をタンパク質基質へと輸送する能力を阻害する化合物が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物は、例えばp38α、p38β、p38γおよび／またはp38δなどのp38の１種以上のアイソフォームに対して選択的であり得ることが理解されよう。１つの実施形態においては、本発明の化合物は、p38αアイソフォームを選択的に阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物は、p38βアイソフォームを選択的に阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、p38αアイソフォームおよびp38βアイソフォームを選択的に阻害する。化合物のp38アイソフォームに対する選択性を調べるためのアッセイは、例えばWO 99/61426、WO 00/71535およびWO 02/46158に記載されている。
【００７２】
P38キナーゼ活性は（局所的または全身にわたって）上昇することがあり、p38キナーゼは誤って一過的に活性化したり発現することがあり、p38キナーゼは不適当な位置で発現したり活性化することがあり、p38キナーゼは構成的に発現することがあり、またはp38キナーゼは発現に異常がある場合もあり、そして同様に、p38キナーゼ活性により媒介されるサイトカインの産生が不適当な時期に不適当な場所で起こったり、または有害な高いレベルで起こったりすることが知られている。
【００７３】
したがって、本発明は、被験体における、p38キナーゼ活性により媒介される、またはp38キナーゼの活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患状態の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。化合物は、単一もしくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００７４】
また、本発明は、被験体、例えばヒトにおけるp38キナーゼ活性により媒介されるサイトカイン産生の阻害方法であって、サイトカイン産生の阻害が必要なその被験体に、治療的量またはサイトカイン阻害量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。この化合物は、単一もしくは多形の結晶形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物として投与することができる。
【００７５】
本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を与えることにより、これらの症状を治療する。「治療上有効用」とは、化合物の、症状を緩和する量もしくは症状を軽減する量、サイトカインを低減する量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量、および／またはキナーゼを阻害する量を意味する。そのような量は、例えばサイトカインレベルを測定するか、臨床的症状の緩和を観察することによる、標準的な方法によって容易に決定できる。例えば、臨床医は、抗炎症治療について承認されている測定スコアをモニタリングすることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、p38キナーゼの阻害もしくは調節が必要なあらゆる被験体、またはp38媒介サイトカイン産生の阻害または調節が必要なあらゆる被験体に投与することができる。特に、この化合物は、哺乳動物に投与できる。そのような哺乳動物としては、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（例えばチンバンジー、ゴリラ、アカゲザル）が挙げられ、最も好ましくはヒトである。
【００７７】
したがって、本発明は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、通風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、ならびに、椎間板ヘルニア症候群（herniated/ruptured/prolapsed intervertebral disk syndrome）、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群（fibromyalgic syndrome）などの非関節性炎症性症状、およびその他靭帯損傷（ligamentous sprain）や局所筋骨格損傷（regional musculoskeletal strain）に付随する炎症性症状、疼痛（炎症および／もしくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌を含む）に罹患しているヒトまたは動物の被験体において症状を治療または軽減するための方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００７８】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００７９】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌に罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００８０】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇に罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００８１】
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失（analgesis）の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症および慢性関節リウマチに付随する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害ならびに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプに罹患しているヒトまたは動物の被験体の治療方法であって、その被験体に治療上有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む上記方法を提供する。
【００８２】
本発明のさらに別の態様は、p38キナーゼ活性により媒介されるかp38キナーゼ活性により産生されるサイトカインにより媒介される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８３】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸促進症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、トキシックショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、脳卒中、過敏性腸症候群、筋肉変性、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染もしくは悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（AIDS）に続発する悪液質、マラリア、ライ病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、通風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、ならびに、椎間板ヘルニア症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症候群などの非関節性炎症性症状、およびその他靭帯損傷や局所筋骨格損傷に付随する炎症性症状、疼痛（炎症および／もしくは外傷に付随するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、新脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌もしくは前立腺癌を含む）から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８４】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８５】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む癌から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８６】
本発明のさらに別の態様は、慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病および癲癇から選択される症状または疾患状態を治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８７】
本発明のさらに別の態様は、慢性疼痛、痛覚脱失の急速発症、神経筋性疼痛、頭痛、癌疼痛、変形性関節症および慢性関節リウマチに付随する急性および慢性炎症性疼痛、手術後炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、肝炎後性神経痛、炎症性神経障害ならびに片頭痛を含む疼痛のいずれかのタイプを治療するための医薬を調製するための、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００８８】
式（I）の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学的に機能性の塩および溶媒和物は、単独で、または上記の症状を治療するための他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。特に、慢性関節リウマチの治療では、他の化学療法剤または抗体薬剤との組合せが想定される。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤とを投与することを含む。式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に活性な薬剤とは、一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合、これはバラバラに、または逐次的にどのような順序でも行うことが可能である。式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と他の薬学的に活性な薬剤の量、ならびに互いの投与タイミングは、目的とする併用療法効果を達成するように選定される。慢性関節リウマチを治療するための式（I）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物と組み合わせて用い得る他の薬学的に活性な薬剤の例としては、次のものが挙げられる：アントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビンおよびリメキソロン（rimexolone）のような免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレインのような抗TNFα剤；レフルノミドのようなチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（subreum）のようなカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンのようなインターロイキン11アゴニスト；インターフェロンβ1アゴニスト；NRD 101（Aventis）のようなヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラのようなインターロイキン１受容体アンタゴニスト；塩酸アミプリロースのようなCD8アンタゴニスト；ロイマコン（reumacon）のようなβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタットのようなマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキノン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシルアミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）。
【００８９】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するための実施形態であるが、本発明の範囲を如何ようにも限定するものではない。試薬は、市販されているか、または文献の手順に従って調製する。
【００９０】
LCMSは、カラム（3.3cm×4.6mm内径、3μm ABZ+PLUS）で、流速3mL/分、注入容量5μlにて、室温およびUV検出域215〜330nmで行った。
【００９１】
実施例1:  N-(6-メチル-4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド a)  2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.1mmol)、HATU(38mg, 0.1mmol)、HOBT(13mg, 0.1mmol)、DIPEA(52μl)、および1-(3-アミノメチル)-4-メチルピペラジン(19mg, 0.12mmol)をDMF(1ml)中で混合し、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 5ml)間で分配した。有機相をシリカゲルフラッシュカラムに入れ、トルエン/メタノール(8:2, 7:3, 6:4)によって溶出させ、これを真空下で溶媒蒸発させると、N-(6-メチル-4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド(48mg, 89％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 10.51,(1H, s), 8.68,(1H, t), 8.17,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.76,(1H, dd), 7.72,(1H, d), 7.42,(2H, d), 7.28,(1H, d), 7.00,(1H, d), 6.95,(1H, d), 3.43,(4H, m), 3.29,(2H, q), 2.49-2.32,(10H, m), 2.21-2.19,(6H, m), 1.94,(4H, m), 1.70,(2H, m)。LCMS: 保持時間 2.13分、MH+541。
【００９２】
b)  2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸
5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(600mg, 1.64mmol)およびピロリジン(0.6ml)を密閉管中、90℃で5時間加熱した。過剰のピロリジンを真空下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)にかけ、DCM/エタノール/アンモニア(20:8:1)で溶出させることによって、精製した。溶媒を真空下で蒸発させると、2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(546mg, 83％)が得られた。LCMS: 保持時間 2.74分、MH+402。
【００９３】
c)  5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(1.63g, 4.28mmol)および水酸化リチウム１水和物(376mg, 9.0mmol)を水(5ml)およびTHF(10ml)中で混合し、室温で90時間撹拌した。塩酸(2N)の添加によって、pHをpH3に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3x 50ml)。抽出物をまとめて水(75ml)、ブライン(75ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、DCM/エタノール/アンモニア(30:8:1、その後20:8:1)で溶出させることによって、精製した。溶媒を真空下で蒸発させると、5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2'-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(1.15g, 73％)が得られた。LCMS: 保持時間 3.53分、MH+367。
【００９４】
d)  メチル 5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート
DCM(10ml)中の2-クロロピリジン-4-カルボニルクロライド(1.58g, 9.0mmol)をDCM(10ml)中のメチル 5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(1.81g, 7.5mmol)およびトリエチルアミン(3.13ml, 22.5mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応物を室温で20時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)間で分配した。水相を酢酸エチル(50ml)で抽出し、まとめた有機相をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、DCM/エタノール/アンモニア(300:8:1)で溶出させることによって、精製した。溶媒を真空下で蒸発させて、メチル 5’-[(2-クロロイソニコチノイル)アミノ]-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(1.73g, 61％)が得られた。LCMS: 保持時間 3.69分、MH+381。
【００９５】
e)  メチル 5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート
3-ブロモ-4-メチルアニリン(744mg, 4.0mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ホウ酸(864mg, 4.8mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg, 0.087mmol)、および炭酸セシウム(2.4g, 7.37mmol)をDME(30ml)中で混合し、90℃で20時間加熱した。反応物をシリカSPE (10g)上のシリカに吸着させ、酢酸エチル/シクロヘキサン(0-100％ 酢酸エチル)で溶出させた。生成物画分から溶媒を真空下で蒸発させ、メチル 5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(500mg, 43％)が得られた。 NMR; δH CDCl3 8.07,(2H, d), 7.38,(2H, d), 7.07,(1H, d), 6.67,(1H, dd), 6.60,(1H, d), 3.94,(3H, s), 2.14,(3H, s)。
【００９６】
実施例 2:  N-6-メチル-4’-[(3-モルホリン-1-イルプロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.1mmol)、HATU(38mg, 0.1mmol)、HOBT(13mg, 0.1mmol)、DIPEA(52μl)、および3-モルホリン-1-イルプロピルアミン(17mg, 0.12mmol)をDMF(1ml)中で混合し、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 5ml)間で分配した。有機相をシリカゲルフラッシュカラムに入れ、トルエン/メタノール(8:2)によって溶出させ、これを真空下で溶媒蒸発させると、N-6-メチル-4’-[3-(モルホリン-1-イルプロピルアミノ)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド(19mg, 36％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 10.27,(1H, s), 8.54,(1H, t), 8.19,(1H, d), 7.91,(2H, d), 7.70,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.29,(1H, d), 6.96,(1H, d), 6.85,(1H, d), 3.56,(4H, m), 3.43,(4H, m), 3.31,(2H, m), 2.34,(6H, m), 2.20,(3H, s), 1.95,(4H, m), 1.69,(2H, m)。  MS: MH+ 528。
【００９７】
実施例 3:  N-4’-[(3-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.1mmol)、HATU(38mg, 0.1mmol)、HOBT(13mg, 0.1mmol)、DIPEA(52μl)、および1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(15mg, 0.12mmol)をDMF(1ml)中で混合し、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 5ml)間で分配した。有機相をシリカゲルフラッシュカラムに入れ、トルエン/メタノール(8:2)によって溶出させ、これを真空下で溶媒蒸発させると、N-4’-[3-(イミダゾール-1-イルプロピルアミノ)カルボニル]-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド(12mg、24％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 10.31,(1H, s), 8.60,(1H, t), 8.19,(1H, d), 7.93,(2H, d), 7.71,(1H, dd), 7.67,(2H, m), 7.45,(2H, d), 7.30,(1H, d), 7.22,(1H, s), 6.96,(1H, s), 6.86,(1H, s), 4.03,(2H, t), 3.43,(4H, m), 3.26,(2H, q), 2.20,(3H, s), 1.99-1.93,(6H, m)。LCMS: 保持時間 2.24分、MH+509。
【００９８】
実施例 4:N-6-メチル-4’-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド
2’-メチル-5’-[(2-ピロリジン-1-イルイソニコチノイル)アミノ]-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(40mg, 0.1mmol)、HATU(38mg, 0.1mmol)、HOBT(13mg, 0.1mmol)、DIPEA(52μl)、および1-メチルピペラジン(15mg, 0.12mmol)をDMF(1ml)中で混合し、室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(5ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 5ml)間で分配した。有機相をシリカゲルフラッシュカラムに入れ、DCM/エタノール/アンモニア(100:8:1、その後40:8:1)によって溶出させ、これを真空下で溶媒蒸発させると、N-6-メチル-4’-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1,1’-ビフェニル-3-イル-2-ピロリジン-1-イルイソニコチンアミド(14mg, 29％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 10.26,(1H, s), 8.19,(1H, d), 7.69-7.67,(2H, m), 7.47-7.41,(4H, m), 7.29,(1H, d), 6.96,(1H, d), 6.86,(1H, s), 3.59,(2H, b), 3.43,(4H, m), 2.33,(6H, b), 2.21,(3H, s), 2.21,(3H, s), 1.95,(4H, m)。MS: MH+484。
【００９９】
実施例 5:  N-(4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]カルボニル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド
a)  5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、TBTU(60mg, 0.186mmol)、1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン(25mg, 0.156mmol)およびDIPEA(81μl, 0.467mmol)をDMF(1ml)中、室温で2時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、アミノプロピルSPE (3g)によってろ過した。ろ液をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、DCM/エタノール/アンモニア(110:8:1)で溶出させることによって精製し、真空下で蒸発させると、N-(4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミノ]カルボニル-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(12mg, 17％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 9.91,(1H, s), 8.55,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.90,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.59,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.98,(1H, m), 3.29,(2H, m), 2.48-2.20,(10H, m), 2.19,(3H, s), 2.13,(3H, s), 1.68,(2H, m)。LCMS: 保持時間 2.37分、MH+461。
【０１００】
b)  5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(980mg, 2.9mmol)および水酸化リチウム１水和物(256mg, 6.1mmol)をTHF(12ml)および水(6ml)中、75℃で18時間加熱した。THFを真空下で蒸発させ、水性相を塩酸(1M)でpH3に調整した。生成した沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(720mg, 77％)が得られた。LCMS: 保持時間 3.33分、MH+322。
【０１０１】
c)  メチル 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート
3-フロン酸(557mg, 4.97mmol)、HATU(1.89g, 4.97mmol)、HBTU(560mg, 4.14mmol)、メチル 5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(1.0g, 4.14mmol)およびDIPEA(2.17ml, 12.43mmol)をDMF(5ml)中で混合し、反応物を室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をDCM(50ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 50ml)間で分配し、水性相をDCM(2x 30ml)で抽出した。まとめた有機相をブライン(75ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空濃縮した。残渣をシリカフラッシュカラムに入れ、DCM/エタノール/アンモニア(500:8:1)で溶出させることによって精製し、溶媒を真空下で蒸発させると、メチル 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(800mg, 58％)が得られた。LCMS: 保持時間 3.41分、 MH+336。
【０１０２】
実施例 6:N-(6-メチル-4’-[(3-モルホリン-4-イルメチルベンジル)アミノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド
a)  5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジルアミン(32mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(6-メチル-4’-[(3-モルホリン-4-イルメチルベンジル)アミノ]カルボニル-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(51mg, 81％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 9.92,(1H, s), 9.11,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.97,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.60,(1H, d), 7.46,(2H, d), 7.28,(3H, m), 7.22,(1H, d), 7.17,(1H, d), 6.98,(1H, m), 4.50,(2H, d), 3.54,(4H, m), 3.43,(2H, s), 2.33,(4H, m), 2.19,(3H, s)。LCMS: 保持時間 2.40分、MH+510。
【０１０３】
b)  5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸
メチル 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(980mg, 2.9mmol)および水酸化リチウム１水和物(256mg, 6.1mmol)をTHF(12ml)および水(6ml)中、75℃で18時間加熱した。THFを真空下で蒸発させ、水性相を塩酸(1M)でpH3に調整した。生成した沈殿をろ別し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(720mg, 77％)が得られた。LCMS: 保持時間 3.33分、MH+322。
【０１０４】
c)  メチル 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート
3-フロン酸(557mg, 4.97mmol)、HATU(1.89g, 4.97mmol)、HBTU(560mg, 4.14mmol)、メチル 5’-アミノ-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(1.0g, 4.14mmol)およびDIPEA(2.17ml, 12.43mmol)をDMF(5ml)中で混合し、反応物を室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させ、残渣をDCM(50ml)および炭酸ナトリウム水溶液(1M, 50ml)間で分配し、水性相をDCM(2x 30ml)で抽出した。まとめた有機相をブライン(75ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空濃縮した。残渣をシリカフラッシュカラムに入れ、DCM/エタノール/アンモニア(500:8:1)で溶出させることによって精製し、溶媒を真空下で蒸発させると、メチル 5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボキシレート(800mg, 58％)が得られた。LCMS: 保持時間 3.41分、 MH+336。
【０１０５】
実施例 7:N-[4’-([(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル]アミノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、1-t-ブチルオキシカルボニル-4-アミノメチルピペリジン(33.3mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-[4’-([(1-t-ブチルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)メチル]アミノカルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド(45mg, 56％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 9.91,(1H, s), 8.56,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.91,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.66,(1H, dd), 7.59,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.98,(1H, m), 3.93,(2H, m), 3.17,(2H, t), 2.68,(2H, b), 2.19,(3H, s), 1.74,(1H, b), 1.67,(2H, m), 1.38,(9H, s), 1.03,(2H, m)。LCMS: 保持時間 3.50分、[MH-BOC]+ 418。
【０１０６】
実施例 8:N-(6-メチル-4’-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]カルボニル)- 1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(29.8mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(6-メチル-4’-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(40mg, 52％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 9.93,(1H, s), 9.63,(1H, s), 8.35,(1H, s), 8.15,(1H, m), 8.02,(2H, d), 7.79,(1H, t), 7.68,(1H, dd), 7.65,(1H, d), 7.57,(2H, d), 7.31-7.27,(2H, m), 7.16-7.14,(2H, m), 6.98,(1H, m), 2.88,(4H, t), 2.51,(4H, m), 2.23,(6H, s)。LCMS: 保持時間 2.68分、MH+495。
【０１０７】
実施例 9:N-(6-メチル-4’-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)アニリノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)アニリン(32.0mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(6-メチル-4’-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)アニリノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(63mg, 79％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO  11.56,(1H, s), 9.94,(1H, s), 8.36-8.34,(2H, m), 8.02,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.68,(1H, dd), 7.64,(1H, d), 7.54,(2H, d), 7.35-7.25,(3H, m), 7.06,(1H, m), 6.98,(1H, m), 3.73,(2H, s), 2.22,(3H, s), 2.11,(3H, s)。LCMS: 保持時間 2.60分、MH+509。
【０１０８】
実施例 10:N-(6-メチル-4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]カルボニル)- 1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(29.8mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(6-メチル-4’-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(59.5mg, 77％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 10.13,(1H, s), 9.93,(1H, s), 8.36,(1H, s), 8.02,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.68,(1H, dd), 7.63,(1H, d), 7.51,(2H, d), 7.43,(1H, m), 7.30-7.26,(2H, m), 7.17,(1H, t), 6.99,(1H, m), 6.70,(1H, dd), 3.12,(4H, m), 2.46,(4H, m), 2.22,(6H, s)。LCMS: 保持時間 2.43分、MH+495。
【０１０９】
実施例 11:N-(6-メチル-4’-[2-(2-モルホリン-4-イルエチル)アニリノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
a)  5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、2-(2-モルホリン-4-イルエチル)アニリン(32.2mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(2μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(6-メチル-4’-[2-(2-モルホリン-4-イルエチル)アニリノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(59.2mg, 74％)が得られた。NMR; δH [2H6]- DMSO 10.08,(1H, s), 9.94,(1H, s), 8.36,(1H, s), 8.04,(2H, s), 7.79,(1H, t), 7.68,(1H, dd), 7.63,(1H, d), 7.52,(2H, d), 7.38-7.18,(4H, m), 6.98,(1H, m), 3.47,(4H, m), 2.80,(2H, t), 2.48,(2H, m), 2.34,(4H, m), 2.22,(3H, s)。LCMS: 保持時間 2.60分、MH+510。
【０１１０】
b)  2-(2-モルホリン-4-イルエチル)アニリン
4-[(2-ニトロフェニル)エチル]モルホリン(11.4g, 40mmol)および炭素上のパラジウム(10％, 500mg)をエタノール(200ml)中で、1気圧の水素中、室温で3時間水素添加した。反応物をろ過し、ろ液を真空下で乾固させた。残渣をトルエン/ヘキサンから再結晶化して、2-(2-モルホリン-4-イルエチル)アニリン(6.375g)が得られた。元素分析: 計算値 C 69.87, H 8.80, N 13.58; 実測値 C 69.80, H 8.95, N 13.60。
【０１１１】
c)  4-[(2-ニトロフェニル)エチル]モルホリン
4-[(2-ニトロフェニル)アセチル]モルホリン(10g, 40mmol)のTHF (250ml)溶液に、ボラン.THF (1.0M, 60ml, 60mmol)を添加し、混合物を還流下で1時間加熱した。ボラン.THF (1.0M, 80ml, 80mmol)を追加して、還流を1時間続けた。冷却した反応物を塩酸(濃縮、8ml)の添加によって反応停止させ、室温で18時間放置した。混合物を真空濃縮し、水性水酸化ナトリウム(2N)によって塩基性化し、エーテル(3x 100ml)で抽出した。統合した抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、溶媒を真空蒸発させて、粗サンプル 4-[(2-ニトロフェニル)エチル]モルホリン(11.42g)を取得し、これをそれ以上精製しないで使用した。元素分析: 計算値 C 61.007, H 6.83, N 11.86; 実測値 C 62.38, H 8.02, N 9.54。
【０１１２】
実施例 12:N-(4’-[(3-イミダゾール-1-イルプロピル)アミノ]カルボニル)-6-メチル-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(19.5mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(4’-[(3-イミダゾール-1-イルプロピル)アミノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(44.1mg, 66％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 9.92,(1H, s), 8.58,(1H, t), 8.35,(1H, s), 7.92,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.67-7.65,(2H, m), 7.60,(1H, d), 7.44,(2H, d), 7.27,(1H, d), 7.22,(1H, m), 6.98,(1H, m), 6.89,(1H, m), 4.03,(2H, t), 3.26,(2H, q), 2.19,(3H, s), 1.97,(2H, m)。LCMS: 保持時間 2.31分、MH+429。
【０１１３】
実施例 13:N-(6-メチル-4’-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
a)  5’-(3-フロイルアミノ)-2’-メチル-1,1’-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg, 0.156mmol)、4-(3-アミノプロピル)モルホリン(22.5mg, 0.156mmol)、HATU(59.2mg, 0.156mmol)、HOBT(21mg, 0.156mmol)およびDIPEA(27μl, 0.156mmol)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーにかけ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(96:2:2)で溶出させた。生成物画分を真空濃縮して、N-(6-メチル-4’-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]カルボニル)-1,1’-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド(59.5mg, 83％)が得られた。NMR; δH [2H6] - DMSO 9.94,(1H, s), 8.55,(1H, t), 8.36,(1H, s), 7.90,(2H, d), 7.78,(1H, t), 7.67,(1H, dd), 7.60,(1H, d), 7.43,(2H, d), 7.27,(1H, d), 6.98,(1H, m), 3.56,(4H, t), 3.30,(2H, m), 2.35-2.32,(6H, m), 2.19,(3H, s), 1.69,(2H, m)。LCMS: 保持時間 2.42分、MH+448。
【０１１４】
実施例 14:  N-[6-メチル-4'-([4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
実施例 15:  N-6-メチル-4'-[(3-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-3-イルチオフェン-3-カルボキサミド
【０１１５】
一般的方法 A:
3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン(biphen)-4-イルカルボン酸(中間体 1, 40mg, 0.12mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(27mg, 0.14mmol)、HOBT(19mg, 0.14mmol)および適切なアミン(0.13mmol)をDMF (5ml)に溶解した。この溶液にDIPEA(25μl, 0.14mmol)を添加し、次にこれを20℃で16時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(マグネシウム)し、真空濃縮し、質量分析用(mass-directed)HPLCによって精製した。
【表１】
2005508967.tif 000013
【０１１６】
(a)  3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボン酸(中間体 1)
水(8ml)中の水酸化リチウム１水和物(541mg, 12.9 mmol)溶液をメチル3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(中間体 2, 1.37g, 4.3mmol)のTHF(10ml)溶液に添加した。反応物を4時間還流させた。溶媒を真空蒸発させ、塩酸(0.5M,50ml)を添加し、生成物を酢酸エチル(2 x 50ml)で抽出した。溶媒を真空蒸発させて、3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボン酸(1.68g, 98％)を生成させた。 
NMR: δH [2H6] - DMSO 13.10,(1H, bs), 8.33,(1H, dd), 8.03,(2H, d), 7.72,(1H, dd), 7.68-7.60,(3H, m) 7.50,(2H, d), 7.30,(1H, d), 2.20,(3H, s)。LCMS: MH+ 338、保持時間 3.47分。 
(b)  メチル3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(中間体 2)
メチル(3’-アミノ-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル)カルボキシレート(1.45g, 6.0mmol)、チオフェン-3-カルボン酸(0.846g, 6.6mmol)、HOBT(0.973g, 7.2mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.38g, 7.2mmol)をDMF(10ml)に溶解した。溶液を撹拌しながら、DIPEA(1.26ml, 7.2mmol)を添加し、次にこれを20℃で16時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(80ml)および塩酸(0.5M, 80ml)で順次洗浄し、その後乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空除去し、シリカバイオタージ(biotage)クロマトグラフィーで4:1のシクロヘキサン:酢酸エチルで溶出させることによって、精製し、メチル3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(1.78g, 84％)を生成させた。 
NMR: δH [2H6] - DMSO 10.1,(1H, s), 8.33,(1H, m), 8.05,(2H,  d), 7.72,(1H, dd), 7.70-7.60,(3H, m) 7.52,(2H, d), 7.30,(1H, d), 3.89,(3H, s), 2.20,(3H, s)。LCMS: MH+ 352、保持時間 3.64分。
【０１１７】
実施例 16:  N-[6-メチル-4'-([4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド   メチル3’-[(3-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(中間体 3, 640mg, 1.9mmol)をTHF(10ml)に溶解し、水酸化リチウム１水和物(252mg, 6.0mmol)の水溶液(8ml)を添加した。反応物を4時間還流させた後、真空蒸発させた。残渣をDMF(4ml)に溶解し、HOBT(54mg, 0.4mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(77mg, 0.4mmol)およびDIPEA(70μl, 0.4mmol)を添加した。混合物を20℃で5時間撹拌した。水(40ml)および酢酸エチル(30ml)を添加した。完全に混合した後、酢酸エチル層を分離した。水層を再度酢酸エチル(2 x 30ml)で抽出した。酢酸エチル層を１つにまとめ、乾燥し、真空蒸発させた。粗生成物を質量分析用HPLCによって精製し、N-[6-メチル-4'-([4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド(13mg, 1.5％)を生成させた。 
NMR: δH [2H6] - DMSO 10.7,(1H, s), 9.16,(1H, d), 9.00,(1H, bt), 7.96,(2H,d), 7.72,(2H, dd+d), 7.45 ,(2H, d), 7.30,(1H, d) 7.19,(2H, d), 6.90,(2H, d), 4.40,(2H, d), 3.10,(4H, m) 2.47,(4H, m), 2.22,(3H, s), 2.20,(3H, s)。LCMS: MH+ 510、保持時間 2.54分。
【０１１８】
(a)  メチル3’-[(3-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(中間体 3)
メチル(3’-アミノ-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル)カルボキシレート(0.483g, 2.0mmol)、イソオキサゾール-3-カルボン酸(0.248g, 2.2mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.460g, 2.4mmol)およびHOBT(0.324g, 2.4mmol)をDMF(5ml)に溶解した。この溶液にDIPEA(420μl, 2.4 mmol)を添加し、その後これを20℃で5時間撹拌した。酢酸エチル(50ml)および水(50ml)を添加した。酢酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(2 x 50ml)および塩酸(0.5M, 2 x 50ml)で順次洗浄し、その後乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空除去し、メチル3’-[(3-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート (650mg, 96％)を生成させた。LCMS: MH+ 337、保持時間 3.42分。
【０１１９】
実施例 17:  N-[6-メチル-4'-([3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンジル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
実施例 18:  tert-ブチル 4-[([5'-(3-フロイルアミノ)-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル]カルボニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例 19:  N-[6-メチル-4'-([2-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
実施例 20:  N-6-メチル-4'-[(2-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニルアミノ)カルボニル]-1,1'-ビフェニル-3-イル-3-フルアミド
実施例 21:  N-[6-メチル-4'-([3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド 
実施例22:  N-(6-メチル-4'-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]カルボニル-1,1'-ビフェニル-3-イル)-3-フルアミド 
実施例 23:  N-[4'-([3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノカルボニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル]-3-フルアミド
【０１２０】
一般的方法 B:
[3’-(3-フロイルアミノ)-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル]カルボン酸(50mg)、アミン(0.155mmol)、HATU(59.2mg)、HOBT(21mg)およびDIPEA(27μl)をDMF(2ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(75ml)で希釈し、水(2x 30ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で乾燥させた。残渣をシリカフラッシュカラム(40g)に入れ、DCM/メタノール/トリエチルアミン(95.5:2.5:2)で溶出させて、精製した。
【表２】
2005508967.tif 000014
【０１２１】
実施例 24:  N-[4'-([3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノカルボニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
実施例 25:  tert-ブチル 4-[(2'-メチル-5'-[(チエン-3-イルカルボニル)アミノ]-1,1'-ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]メチルピペリジン-1-カルボキシレート
実施例 26:  N-(6-メチル-4'-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]カルボニル-1,1'-ビフェニル-3-イル)チオフェン-3-カルボキサミド
実施例 27:N-[6-メチル-4'-([3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
実施例 28:N-[6-メチル-4'-([2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]チオフェン-3-カルボキサミド
【０１２２】
一般的方法 C:
3’-[(3-チオフェニルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボン酸(中間体 1, 19mg, 0.06mmol)、トリエチルアミン(13μl)および1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(12mg, 0.06mmol)をTHF(0.5ml)中で混合し、還流下で4時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、クロロホルム(3ml)および水(2ml)間で分配し、有機相を真空下で乾燥させた。残渣をTHF(0.5ml)に再溶解し、アミン(0.06mmol)と混合した。20時間後、反応物をSPE(アミノプロピル、0.5g)上に負荷し、クロロホルムで溶出させて、所望の生成物を取得した。
【表３】
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【０１２３】
実施例 29:N-[6-メチル-4'-([3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]イソオキサゾール-5-カルボキサミド
3’-[(5-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボン酸(中間体 4, 30mg)、3-(4-メチル-1-ピペラジニル)アニリン(17.8mg)、HATU(35mg)、HOBT(13mg)およびDIPEA(48μl)をDMF(1ml)中、室温で18時間撹拌した。反応物を質量分析用オートプレップによって精製して、N-[6-メチル-4'-([3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]アミノカルボニル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]イソオキサゾール-5-カルボキサミドが得られた。LCMS: MH+ 496、保持時間 2.63分。
【０１２４】
(a)  3’-[(5-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボン酸(中間体 4)
メチル3’-[(5-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(中間体 5, 2.84g)、硫酸(1M, 50ml)およびエタノール(100ml)を75℃で2時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、生成した沈殿をろ別し、水で洗浄した。生成した固体をフラッシュシリカカラムに入れ、酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(33-66％ 酢酸エチル)で溶出させて、精製した。真空下での溶媒蒸発によって、3’-[(5-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボン酸が得られた。LCMS: MNH4+ 340、保持時間 3.11分。
【０１２５】
(b)  メチル3’-[(5-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレート(中間体 5)
DMF(30ml)中のメチル(3’-アミノ-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イル)カルボキシレート(2g)、HATU(3.16g)、DIPEA(4.32ml)、5-イソオキサゾールカルボン酸(0.95g)および酢酸エチル(50ml)を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(500ml)で希釈し、塩酸(0.5M, 2x 200ml)で、次に炭酸水素ナトリウム水溶液(2x 200ml)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した。溶媒を真空蒸発させて、メチル3’-[(5-イソオキサゾリルカルボニル)アミノ]-6’-メチル-1,1’-ビフェン-4-イルカルボキシレートが得られた。  LCMS: [M-H]- 335、保持時間 3.17分。
【０１２６】
略語
DCM    ジクロロメタン
DIPEA  N,N,-ジイソプロピルエチルアミン
DME    ジメトキシエタン
DMF    ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU    O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
PyBOP    ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SPE    固相抽出
THF    テトラヒドロフラン
本発明の化合物のp38阻害剤としての活性は、以下のアッセイにおいて実証することができる。
【０１２７】
p38キナーゼアッセイ
p38アッセイに用いたペプチド基質はビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38およびMEK6タンパク質を大腸菌(E.coli)発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（GST）でＮ末端にタグ付けした。100mM HEPES、pH 7.5中、1.5uMペプチドおよび10mM Mg(CH3CO2)2の存在下での30nM MEK6タンパク質と120nM p38タンパク質との反応混合物20uLを、6％DMSO中に阻害剤15uLを含むまたは含まず、0.08uCi [g-33P]ATPを含有する1.5uM ATP混合物15uLに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は50 mM EDTAの存在(負の対照)または不在(正の対照)下での反応であった。反応を室温で60分間進行させ、50uLの250mM EDTAの添加によりクエンチして150uLのストレプトアビジンSPAビーズ（Amersham）を0.5mg/反応で混合した。Dynatechマイクロフルオロ白色Ｕ底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをPackard TopCountで60秒間計数した。生データを％I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))(式中、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照であり、かつC2は負の対照である)に当てはめてIC50値を得た。
【０１２８】
αP38蛍光偏光法
αP38は、社内で調製した。SB4777790-Rリガンドは、MgCl2、CHAPS、DTTおよびDMSOを含有するHEPESで希釈した。これを、Black NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。このリガンド混合物にαP38を加え、次に、対照および化合物を含むその384ウェルプレートの残りの部分に加えた。プレートをLJL Analystで読み取り、Fluorescence Anisotropyを用いて化合物の阻害を算出した。
【０１２９】
本記載および特許請求の範囲が一部を構成している出願は、いずれの後続出願に対しても優先権主張の基礎として使うことができる。そうした後続出願の特許請求の範囲は、本明細書中で記載されているあらゆる特徴またはそれらの組合せを対象としうる。それらは製品、組成物、方法、または使用の特許請求の範囲の形態を取ることが可能であり、例として（しかし限定するものではないが）以下の特許請求の範囲の１つ以上を包含し得る。
【国際調査報告】
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