(57)【要約】１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルプレグナカルシフェロールの製造法。当該方法は、二環式ケトンをアリルホスフィンオキシドと縮合させて保護された１９−ノルプレグナカルシフェロール類似体を製造し、その後保護基を切断して２２−アルコールを形成させ、該アルコールをエステルに転化し、該エステルを１７β−イソプロピル−１９−ノル−ビタミンＤ類似体に還元し、そして最後に１７β−イソプロピル誘導体を脱保護して所望の化合物を形成させる工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2005521742.tif 000021
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールの製造法であって、
構造：
【化２】
2005521742.tif 000022
を有する二環式ケトンを、構造：
【化３】
2005521742.tif 000023
［式中、Ｙ１、Ｙ２及びＲは、同一でも異なっていてもよいが、それぞれヒドロキシ保護基である］
を有するアリルホスフィンオキシドと縮合させて、構造：
【化４】
2005521742.tif 000024
を有する保護された１９−ノル−プレグナカルシフェロール類似体を製造し、
その後、保護基Ｒを切断して、構造：
【化５】
2005521742.tif 000025
を有する２２−アルコールを形成させ、前記２２−アルコールを、構造：
【化６】
2005521742.tif 000026
［式中、Ｒ１はトシル基又はメシル基である］
を有するエステルに転化し、
前記エステルを還元して、構造：
【化７】
2005521742.tif 000027
を有する１７β−イソプロピル−１９−ノル−ビタミンＤ類似体を得て、
そして、前記１７β−イソプロピルビタミンＤ誘導体を脱保護して１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールを形成させる各ステップを含む、前記方法。
【請求項２】
縮合ステップがフェニルリチウムの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
切断ステップが加水分解を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記加水分解が酸加水分解である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記加水分解がアルカリ加水分解である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
転化ステップがトシル化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
転化ステップがメシル化を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
還元ステップが水素化リチウムアルミニウムの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
脱保護ステップがテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒがトリエチルシリル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｙ１及びＹ２がいずれもｔ−ブチル−ジメチルシリル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
構造：
【化８】
2005521742.tif 000028
を有するアルコールにおいて８β−ヒドロキシル基を酸化して前記二環式ケトンを形成させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
酸化ステップがピリジニウムジクロメート及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネートの存在下で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
構造：
【化９】
2005521742.tif 000029
を有するジオールの側鎖ヒドロキシル基だけを選択的に保護し、前記８β−ヒドロキシ基を有する前記アルコールを形成させるステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ビタミンＤ２をオゾン処理（ｏｚｏｎａｔｉｎｇ）して前記ジオールを得るステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００２年３月２９日に出願された仮特許出願番号６０／３６９，１５９に基づいており、それに基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
天然ホルモンの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びエルゴステロール系列におけるその類似体、すなわち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトにおける非常に強力なカルシウムホメオスタシス調節因子であることが知られており、より最近では細胞分化におけるそれらの活性も確立されている（Ｏｓｔｒｅｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７））。これらの代謝産物の多くの構造類似体が製造され試験されている。例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種側鎖相同ビタミン類及びフッ素化類似体などである。これらの化合物の一部は、細胞分化とカルシウム調節における活性に興味ある分類を示す。この活性の相違は、各種の疾患、例えば腎性骨形成異常、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍の治療に有用でありうる。
【０００３】
最近、新規クラスのビタミンＤ類似体、すなわち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見された。これは、ビタミンＤ系に典型的なＡ環の環外メチレン基（炭素１９）が２個の水素原子で置換されていることを特徴とする。そのような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）は、生物学的試験によれば、細胞分化の誘導には非常に強力な選択的活性プロフィールを示すが、カルシウム動員活性は非常に低いことが明らかになった。従って、このような化合物は悪性腫瘍の治療、又は各種皮膚障害の治療用の治療薬として潜在的に有用である。そのような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成に関して二つの異なる方法が報告されている［Ｐｅｒｌｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；Ｐｅｒｌｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，０８６，１９１号］。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えばＥＤ−７１）類似体がＣｈｕｇａｉグループによって骨粗鬆症の強力な薬物及び抗腫瘍薬として記載され試験されている。Ｏｋａｎｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）も参照。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシアルキル、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基による）Ａ環類似体も製造され試験されている［Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；Ｎｉｓｈｉｉら、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；Ｐｏｓｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５）］。最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の同様の類似体、すなわち２位がヒドロキシ又はアルコキシ基で置換された化合物も合成された（ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，５３６，７１３号）。この化合物は興味ある選択的活性プロフィールを示す。これらのどの研究からも、ビタミンＤ受容体の結合部位は、合成ビタミンＤ類似体のＣ−２における置換基が異なっていてもそれを受容できることが示されている。
【０００５】
最近、通常のビタミンＤ骨格に存在する環Ａの環外メチレン基が炭素１０（Ｃ−１０）から炭素２（Ｃ−２）に転位しているのを特徴とする類似体、すなわち２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ化合物が合成され試験された。分子構造の研究によれば、そのような分子変形があってもシクロヘキサンジオール環Ａのコンフォメーションは実質的に変わらないことが示されている。しかしながら、１９−ノル−ビタミンＤの炭素骨格への２−メチレン基の導入は、その（１α−及び３β−）Ａ環ヒドロキシルの特徴を変化させる。それらは、天然ホルモン１α，２５−（ＯＨ）２Ｄ３分子の１α−ヒドロキシル基（生物活性に重要）と同様に、いずれもアリル位に位置することになる。これらの類似体は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と同様の受容体への結合率を示し、細胞分化活性が高いという特徴もあった。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較した場合に、あったとしてもわずかな腸内カルシウム輸送活性しか示さず、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較した場合に、骨からのカルシウム動員能力においては比較的高い活性を示すという特徴があった。
【０００６】
１０年以上前になるが、興味深い１α−ヒドロキシビタミンＤ類似体が合成された。すなわち、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−プレグナカルシフェロール（時に１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールとも呼ばれる）である。これは、カルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性を本質的に欠き、いくらかのＨＬ−６０細胞分化能を示すが、思いがけず１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に匹敵する受容体への結合を示した［Ｌａｕ，Ｗ．Ｆ．（１９８６）Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ−Ｍａｄｉｓｏｎ］。１９−ノルクラスの薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の開発に向けたたゆみない努力の中で、今回、炭素２（Ｃ−２）におけるメチレン置換基と１７β−イソプロピル側鎖の存在を特徴とする１α−ヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ類似体を合成し試験した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、構造：
【０００８】
【化１】
2005521742.tif 000002
【０００９】
を有する１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールの製造法に関し、該方法は、
構造：
【００１０】
【化２】
2005521742.tif 000003
【００１１】
を有する二環式ケトンを、構造：
【００１２】
【化３】
2005521742.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｙ１、Ｙ２及びＲは、同一でも異なっていてもよいが、それぞれヒドロキシ保護基である］
を有するアリルホスフィンオキシドと縮合させて、構造：
【００１４】
【化４】
2005521742.tif 000005
【００１５】
を有する保護された１９−ノル−ビタミンＤ類似体を製造し、
その後、保護基Ｒを切断して、構造：
【００１６】
【化５】
2005521742.tif 000006
【００１７】
を有するアルコールを形成させ、前記アルコールを、構造：
【００１８】
【化６】
2005521742.tif 000007
【００１９】
［式中、Ｒ１はトシル基又はメシル基である］
を有するエステルに転化し、
前記エステルを還元して、構造：
【００２０】
【化７】
2005521742.tif 000008
【００２１】
を有する１７β−イソプロピルビタミンＤ誘導体を得て、
そして前記１７β−イソプロピルビタミンＤ誘導体を脱保護して１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールを形成させる各ステップを含む。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の開示
これまで知られていなかったクラスの１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物は、全てのビタミンＤ系に典型的なＡ環の環外メチレン基が炭素２に転位したビタミンＤ異性体、すなわち２位にメチレン基を有する１９−ノル−ビタミンＤ類似体である。
【００２３】
構造的には、該新規類似体は、以下に示す一般式Ｉ：
【００２４】
【化８】
2005521742.tif 000009
【００２５】
によって特徴づけられる。式中、Ｙ１及びＹ２は、同一でも異なっていてもよいが、それぞれ水素及びヒドロキシ保護基からなる群から選ばれ、Ｒは、水素、ヒドロキシル及び保護ヒドロキシルからなる群から選ばれ得る。
【００２６】
Ｃ−２０のメチル置換基の波線は、炭素２０がＲ又はＳ立体配置のいずれかを取りうることを示す。
基本構造Ｉを有する１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール化合物（本明細書中では１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール化合物とも呼ぶ）の製造は、通常の一般的方法によって達成できる。すなわち、二環式のＷｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンIIをアリルホスフィンオキシドIIIと縮合させる。
【００２７】
【化９】
2005521742.tif 000010
【００２８】
構造II及びIIIにおいて、Ｙ１及びＹ２及びＲは上に定義した基を表す。Ｙ１及びＹ２は好ましくはヒドロキシ保護基であり、Ｒは、水素、ヒドロキシル又は保護ヒドロキシルのいずれかである。Ｒのいかなる官能性も、それが感受性が高かったり縮合反応を妨害するようであれば、当該技術分野で周知のように適切に保護されることも理解されるであろう。上に示したプロセスは収斂的（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）合成概念の適用を表しているが、ビタミンＤ化合物の製造にはこの概念が効果的に適用されている［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；Ｔｏｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；Ｓａｒｄｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００２９】
一般構造IIのヒドロインダノンは公知である、又は公知な方法によって製造できる。そのような公知の二環式ケトンの具体的重要例は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン類似体（ａ＆ｂ）である［Ｍｉｎｃｉｏｎｅら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９，７２３，１９８９；Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１９４８（１９８６）］。
【００３０】
【化１０】
2005521742.tif 000011
【００３１】
２−メチレンホスフィンオキシドIIIは、Ｓｉｃｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，４６６２（１９９８）、ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，８４３，９２８号に記載の方法に従って製造できる。
【００３２】
必要な一般構造IIのＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン類似体の製造については、ＳａｒｄｉｎａらがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）に記載のように、市販のビタミンＤ２から容易に得られるジオール２から出発する新規合成経路が開発された。ビタミンＤ類似体１０の合成の総体的プロセスをスキーム１にまとめた。このように、ビタミンＤ２のオゾン分解によって得られるジオール２をモノトリエチルシリルエーテル３として保護し、Ｃ−８の第二のヒドロキシルをＰＤＣで酸化してＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン４を得た。フェニルリチウムによる脱プロトン化で得られるホスフィンオキシド５の共役塩基と、保護された２２−ヒドロキシＧｒｕｎｄｍａｎｎケトンとのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｍｅｒカップリングによって、期待通りの保護１９−ノル−ビタミンＤ類似体６が高収率で得られた。化合物６のトリエチルシリル保護基は、ＡｃＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの８：８：１混合物を用いて切断し、２２−アルコール７を得た。次にこれをピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてそのトシル誘導体８に転化し、これをＬｉＡｌＨ４で還元して２０−メチル類似体９を得た。最終ステップで、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてシリルエーテルの脱マスキングをし、１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール、すなわち１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール１０を得た。ビタミン類似体１０の代替合成手順は、Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン類似体ｂと２−メチレンホスフィンオキシド５とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｍｅｒカップリング、その後のシリルエーテルの脱保護を含む。
【実施例】
【００３３】
実施例１
１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロール（時に１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールとも呼ばれる）１０の製造
ａ）ビタミンＤ２のオゾン分解
ビタミンＤ２（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１７５ｍＬ）及びピリジン（１．７５ｍＬ）中溶液を、磁気撹拌棒を備えたオゾン処理容器に入れた。該溶液を酸素パージしながら−７８℃に冷却した。次にオゾン流を深青色が現れるまで通した（１時間）。オゾン流を停止し、溶液中にオゾンが残留しなくなるまで反応混合物を酸素でパージした（−７８℃）。次に、ＮａＢＨ４（５００ｍｇ）を一度に加え、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この間穏やかなＮ２流を維持した。反応を室温で一晩撹拌したままにした。室温で追加量のＮａＢＨ４（５００ｍｇ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。得られた溶液を回転蒸発させて少量にし、残渣をエーテルで抽出した。エーテル層を５％ＨＣｌ及びＨ２Ｏで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過及び真空下濃縮により得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／酢酸エチルの７５：２５混合物）、ジオール２を得た（１．２ｇ、８２％）。
【００３４】
【化１１】
2005521742.tif 000012
【００３５】
ｂ）シリルエーテル３の製造
デ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノル−２２−［（トリエチルシリル）オキシ］−コラン−８β−オール（３）。ジオール２（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５０μＬ）及び２，６−ルチジン（１３８μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）中溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１１８μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応をアルゴン下室温で２時間撹拌し、次いで水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機抽出物を蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製してシリルエーテル３を得た（１２０ｍｇ、８０％）。
【００３６】
【化１２】
2005521742.tif 000013
【００３７】
ｃ）化合物３の８β−ヒドロキシル基の酸化
デ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノル−２２−［（トリエチルシリル）オキシ］−８−オキソコラン（４）。ピリジニウムジクロメート（８７．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、アルコール３（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）とピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に加えた。得られたオレンジ色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。エーテルを加え、得られた懸濁液をセライトのショートカラムに通してろ過した。ろ液を飽和ＣｕＳＯ４水溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。減圧下で溶媒を除去してケトンを得て、これを次にカラムクロマトグラフィーで精製した。該化合物をさらに溶離液としてヘキサン／酢酸エチルの９０：１０混合物を用いてＨＰＬＣ（２５０×１０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）で精製した。純保護ケトン４（３８ｍｇ、７９％）がＲｖ１７ｍＬで溶離された。
【００３８】
【化１３】
2005521742.tif 000014
【００３９】
ｄ）ホスフィンオキシド５と保護されたＧｒｕｎｄｍａｎｎケトン４とのＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ縮合
１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−（２０Ｓ）−２０−［（トリエチルシリル）オキシ］メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（６）。ホスフィンオキシド５（１３ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０μＬ）中溶液（０℃）に、アルゴン下で撹拌しながらＰｈＬｉ（１８μＬ、０．０３２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。該溶液は深オレンジ色に変化した。該混合物を−７８℃に冷却し、予冷した（−７８℃）保護ヒドロキシケトン４（８．５ｍｇ、０．０２６２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１７０μＬ）中溶液をゆっくり加えた。該混合物を−７８℃で２時間３０分、次に０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサンに溶解し、シリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（９９．７：０．３、２０ｍＬ）で洗浄し、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体６を得た。該ビタミン誘導体をヘキサン／酢酸エチル（９９．９：０．１）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（２５０×１０ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌカラム、４ｍＬ／分）でさらに精製した。純化合物６は無色油状物としてＲｖ２２ｍＬで溶離された。ＵＶ（エタノール中）λｍａｘ  ２４４，２５２，２６２ｎｍ；
【００４０】
【化１４】
2005521742.tif 000015
【００４１】
ｅ）ビタミン類似体６中のトリエチルシリルエーテルの切断
１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−（２０Ｓ）−２０−ヒドロキシメチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（７）。１９−ノル−ビタミンＤ誘導体６（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の５０μＬベンゼン中溶液に、２００μＬのＡｃＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの８：８：１混合物を加え、２時間撹拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチングし、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させてアルコールを得た。これをさらにヘキサン／酢酸エチルの９５：５混合物を用いてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な７を得た（１ｍｇ、８０％）。
【００４２】
【化１５】
2005521742.tif 000016
【００４３】
ｆ）ヒドロキシ化合物７のトシル誘導体８への転化
１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−（２０Ｓ）−２０−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシ］メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（８）。アルコール７（１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（４９８μｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）のピリジン（３４μＬ、０．００４３ｍｍｏｌ）中溶液を０℃に３時間維持した。氷の添加で得られた懸濁液を酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。有機抽出物を５％ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、得られた残渣をヘキサンから結晶化してトシル化生成物８を得た（１ｍｇ、７９％）。
【００４４】
ｇ）トシルエステル８の還元
１α−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２０−メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（９）。無水エーテル（２ｍＬ）中化合物８（１ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）に水素化リチウムアルミニウム（１５μｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、冷却して、過剰の試薬を飽和塩化ナトリウム水溶液で分解した。該混合物ろ過し、層を分離した。水性画分をエーテルで抽出した。エーテル画分を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固して真空下で乾燥させ、粗１７β−イソプロピルビタミンＤ誘導体９を得た。該混合物をヘキサン／酢酸エチルの９７：３混合物を用いてシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジで精製した。
【００４５】
【化１６】
2005521742.tif 000017
【００４６】
ｈ）ビタミン類似体９のＴＢＤＭＳエーテルの脱保護
１α−ヒドロキシ−２０−メチル−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロール（１０）。保護されているビタミン９（７５０μｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０μＬ）中に溶解し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４μＬ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。次に反応を水でクエンチングし、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をメタノール／水（９５：５）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（２５０×６．２ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ−ＯＤＳ逆相カラム、２ｍＬ／分）で精製した。純ビタミン誘導体１０がＲｖ９．４ｍＬで溶離された（３７５μｇ、８５％）：ＵＶ（エタノール中）λｍａｘ  ２４３．５、２５１．５、２６２．０ｎｍ；
【００４７】
【化１７】
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【００４８】
明細書及び請求の範囲中で使用している“ヒドロキシ保護基”という用語は、ヒドロキシ官能基を一時的に保護するために通常使用されている任意の基、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基（以後単に“シリル”基と呼ぶ）、及びアルコキシアルキル基を示す。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−の集団である。“アシル”という用語は、１〜６個の炭素のアルカノイル基、その全ての異性体、又は１〜６個の炭素のカルボキシアルカノイル基、例えばオキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基、又は芳香族アシル基、例えばベンゾイル、又はハロ、ニトロもしくはアルキル置換ベンゾイル基を示す。明細書又は請求の範囲中で使用している“アルキル”という語は、１〜１０個の炭素の直鎖又は分枝アルキルラジカル及びその全ての異性体を示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような集団である。好適なシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似のアルキル化シリルラジカルである。“アリール”という用語は、フェニル−、又はアルキル−、ニトロ−、もしくはハロ−置換フェニル基を指定する。
【００４９】
“保護（された）ヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護のために通常使用される上記基のいずれか、例えば前述の定義のようなシリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基によって誘導体化された又は保護されたヒドロキシ基である。“ヒドロキシアルキル”、“ジュウテロアルキル”及び“フルオロアルキル”という用語は、それぞれ１個以上のヒドロキシ、ジュウテリウム又はフルオロ基で置換されたアルキルラジカルのことを言う。
【００５０】
【化１８】
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【００５１】
【化１９】
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【国際調査報告】
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