(57)【要約】式(I)の化合物(式中、R1およびR2は独立して水素またはアルキルであるか、あるいは、窒素原子と一緒になって、複素環基を形成する;R3およびR4は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである;R5は水素またはアルキルである;nは、0、1、2、3または4である)、またはその薬剤として許容可能な塩、または上記に定義される化合物に加水分解できるプロドラッグ形態。
2005507425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式I:
【化１】
2005507425.tif 000006
(式中、
R1およびR2は独立して水素またはアルキルであるか、あるいは、窒素原子と一緒になって、複素環基であり;
R3およびR4は独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R5は水素またはアルキルであり;および
nは、0、1、2、3または4である)
の化合物またはその薬剤として許容可能な塩、または上記に定義される化合物に加水分解できるプロドラッグ形態。
【請求項２】
R1およびR2は独立して水素またはC1〜3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2は同じまたは異なり、それぞれがC1〜3アルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素であり、かつR4がアルコキシである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R4がメトキシである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
nが0または1または2である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
nが2である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R5が水素である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ラセミ形態またはエナンチオマー形態のいずれかの、
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール、
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロブタン-1-オール、および
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロペンタン-1-オール
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
(-)-1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール、および
(+)-1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール
から選択される、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
治療に使用するための、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項1から10のいずれかに記載の化合物を、薬剤として許容可能な担体または希釈剤と一緒に含む、治療に使用するための薬剤組成物。
【請求項１３】
嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、片頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、精神病、統合失調症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不快症候群、月経前緊張、尿失禁、疼痛(炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛および慢性疼痛を含む)、レッシュ-ナイハン病、ウイルソン病またはトゥレット症候群を処置または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から10のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびその治療への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ノルアドレナリン、5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT、セロトニン)およびドーパミンは哺乳動物のモノアミン神経伝達物質である。
【０００３】
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)は、交感神経系における神経伝達物質として、そして全身のホルモンとして作用する。その神経伝達物質作用には、気分の調節が含まれ、一方、そのホルモン作用には、血圧、心拍数、呼吸および胃腸管収縮の制御が含まれる。
【０００４】
5-HTは、血小板、腸管壁および中枢神経系(CNS)を含む全身中に広く分布する。5-HTは、ヒスタミンと類似する炎症応答において役割を果たしている。5-HTはまた、CNSにおける神経伝達物質としても作用し、気分の制御においても役割を果たしている。ドーパミンはカテコールアミン系化合物であり、身体中のドーパミン受容体およびアドレナリン作動性受容体に対して作用する。ドーパミンはまた、神経終末からのノルアドレナリンの放出を刺激する。ドーパミンは、運動、情緒応答、そして、喜びおよび疼痛を経験する能力を制御する様々な脳プロセスに影響を及ぼしている。ドーパミンは、パーキンソン病に実質的に関わっており、そしてまた、嗜癖においても役割を果たしている。
【０００５】
これらの神経伝達物質の活性を、個々に、または任意の組合せでのいずれかで、選択的に調節する化合物は、中枢神経系または末梢神経系の広範囲の様々な疾患を処置するための効果的な治療剤として役立ち得る。例えば、神経障害的疼痛などの慢性的な疼痛症候群の発生に関与する機構は十分には理解されておらず、しかし、末梢からCNSへの侵害受容伝達を調節する棘上事象および脊髄事象が5-HT経路およびノルアドレナリン経路により媒介され得る。5-HT経路はまた、エンドルフィン作用の調節においても役割を果たしていると考えられている。したがって、これらのモノアミンは、慢性的な疼痛シグナルの伝達において重要な役割を果たしていると考えられる。
【０００６】
ベンラファキシン(すなわち、1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサン-1-オール)は、その調製が米国特許第4535186号に記載の抗うつ薬である。その薬理学および臨床効力の総説が、Montgomery、J. Clin. Psychiatry、54、119〜126(1993)に含まれる。ベンラファキシンはセロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。しかしながら、医薬品としてのその使用には、悪心、不眠症、頭痛、めまい、発汗、および時には痙攣を含む様々な副作用が伴う。
【特許文献１】
米国特許第4535186号
【非特許文献１】
Montgomery、J. Clin. Psychiatry、54、119〜126(1993)
【非特許文献２】
Tacke and Zilch、Endeavour、New Series、10、191〜197(1986)
【非特許文献３】
R. West、J. Am. Chem. Soc.、1954、76、6012〜6014
【非特許文献４】
Chamberlin et al、J. Org. Chem.、1978、43、147〜154
【非特許文献５】
Yu et al、Chem. Eur. J.、1997、3、417〜423
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
薬物のシラ(sila)置換(C/Si交換)は、有益な生物学的性質を有する有機ケイ素化合物を探索するための比較的最近の方法である。この方法では、化合物内の特定の炭素原子をケイ素によって置換すること、および、化合物の生物学的性質がどのように変化したかをモニターすることが伴う。この方法の総説が、Tacke and Zilch、Endeavour、New Series、10、191〜197(1986)に示される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ケイ素原子を含有し、かつ望ましい性質を有する化合物を提供する。
【０００９】
本発明の化合物は、下記の式I:
【００１０】
【化１】
2005507425.tif 000003
【００１１】
(式中、
R1およびR2は独立して水素またはアルキルであるか、あるいは、窒素原子と一緒になって、複素環状環を形成し;
R3およびR4は独立して、水素、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカンアミド、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;
R5は水素またはアルキルであり;そして
nは、0、1、2、3または4である)
を有するか、またはその薬剤として許容可能な塩、または上記に定義される化合物に代謝されるプロドラッグ形態である。
【００１２】
本発明の化合物は、元の化合物と比較した場合、改善された薬理学的プロフィルを有し得る。例えば、本発明の化合物は、患者による許容性がより良好であり、または改善された薬物動態学的プロフィルを有し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル成分を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。「C1〜6アルキル」は同じ意味を有する。
【００１４】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、1個〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。「C1〜6アルコキシ」は同じ意味を有する。
【００１５】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを示す。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「複素環基」は、4個〜7個の炭素原子と、N、O、S、PおよびSiから選択される1個または複数のヘテロ原子とを有する飽和、または不飽和の複素環状環成分を示し、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルなどを含む。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「アルカノイルオキシ」は、1個〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルカノイルオキシ成分を示す。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「アルキルメルカプト」は、1個〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルメルカプト成分を示し、例えば、メチルメルカプトを含む。
【００１９】
本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、1個〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキルアミノ成分を示し、例えば、メチルアミノを含む。
【００２０】
用語「ジアルキルアミノ」は、それぞれのアルキル基が上記に定義される通りであるジアルキルアミノ成分を示す。この用語には、例えば、ジメチルアミノが含まれる。
【００２１】
用語「アルカンアミド」は、2個〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルカンアミド成分を示し、例えば、メタンアミドを含む。
【００２２】
式Iに関して、R1は、好ましくは水素またはC1〜3アルキルであり、より好ましくはメチルである。R2は、好ましくはC1〜3アルキルであり、より好ましくはメチルである。R1およびR2はまた、複素環状環を形成することができ、例えば、NR1R2はモルホリニル基またはピペリジニル基を形成することができる。R3およびR4は、好ましくはHまたはアルコキシである。より好ましくは、R3は水素であり、かつR4はメトキシである。R5は好ましくは水素である。nが0または1または2であることもまた好ましい。より好ましくは、nは2である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には、
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール、
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロブタン-1-オール、および
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロペンタン-1-オール
が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物はキラルである。本発明の化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態であり得るか、あるいはラセミ体の形態であり得る。
【００２５】
本発明の化合物はラセミ形態で調製され得るか、または、この分野で理解されるような特異的な合成もしくは分割によって個々のエナンチオマー形態で調製され得る。本発明の化合物は、例えば、光学活性な酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続く、分別結晶化および遊離型塩基の再生などの標準的な技術によってそのエナンチオマーに分割することができる。あるいは、新規な該化合物のエナンチオマーは、キラルなカラムを使用するHPLCによって分離することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、保護されたアミノ形態で存在し得る。本明細書中で使用される用語「保護されたアミノ」は、当業者が熟知する様式で保護されているアミノ基を示す。例えば、アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基または同様な基によって、あるいはフタルイミド基または同様な基の形態で保護することができる。
【００２７】
上記式の化合物のいくつかは溶媒和物(例えば、水和物)の形態で存在し得るが、これらもまた本発明の範囲に含まれる。
【００２８】
本発明の化合物はプロドラッッグ形態で存在し得る。これに関して、ケイ素原子に結合したヒドロキシル(OH)基は、適切な条件のもとで修飾または除去されて、化合物を活性な形態でもたらす基を構成することができる。好適な基は当業者には明らかであり、これには、ケイ素原子上のOH基を置換し、かつ、OH基を形成するために加水分解できる基が含まれる。例えば、好適な置換基には、H、OR6、N(R6)2またはNHR6(式中、R6はアルキル基であり、好ましくはメチルである)が含まれる。加水分解可能なリン含有基またはイオウ含有基もまたプロドラッグ形態において使用することができる。
【００２９】
本発明の化合物は、薬剤として許容可能な塩の形態で、例えば、無機酸または有機酸の付加塩の形態で存在し得る。そのような無機酸付加塩には、例えば、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸および硫酸の塩が含まれる。有機酸付加塩には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、N-グリコリルアルサニル酸、4-ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、n-ドデシルスルファート、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチルスルファート、ムチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸((4-アミノフェニル)ホスホン酸)、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸、10-ウンデセン酸などの塩が含まれる。
【００３０】
塩はまた、無機塩基を用いて形成され得る。そのような無機塩基塩には、例えば、アルミニウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。
【００３１】
塩が薬剤として許容可能であるならば、そのような塩は治療において使用され得ることが理解される。そのような塩は、通常の様式で化合物を好適な酸または塩基と反応させることによって調製することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、この分野で知られている任意の好適な方法によって、かつ/またはスキーム1もしくはスキーム2に示される下記の方法によって調製することができる。
【００３３】
【化２】
2005507425.tif 000004
【００３４】
【化３】
2005507425.tif 000005
【００３５】
上記に詳しく記載の方法は、単に本発明を例示する目的のためのものであり、限定として解釈すべきではないことが理解される。当業者に知られている類似または同様な試薬および/または条件を利用する方法もまた、本発明の化合物を得るために使用することができる。特に、スキーム1およびスキーム2に例示される基R1〜基R5の代わりの基で、式Iの範囲に含まれる代わりの基を含む本発明の化合物を、同様な方法によって合成することができる。
【００３６】
得られた最終生成物または中間体の混合物はどれも、構成成分の物理化学的な差に基づいて、知られている様式で、純粋な最終生成物または中間体に、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化、あるいは、その状況下で適切または可能な場合には塩の形成によって分離することができる。
【００３７】
化合物の活性および選択性は、この分野で知られている任意の好適なアッセイによって明らかにすることができる。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「活性な化合物」は、式Iの化合物(これには、その薬剤として許容可能な塩が含まれる)を意味する。
【００３９】
本発明の化合物は、嗜癖、不安、うつ病、性的機能不全、高血圧、片頭痛、アルツハイマー病、肥満、嘔吐、精神病、統合失調症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、睡眠障害、注意欠陥多動障害、過敏性腸症候群、早漏、月経不快症候群、月経前緊張、尿失禁、疼痛(炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛および慢性疼痛を含む)、レッシュ-ナイハン病、ウイルソン病およびトゥレット症候群を含む数多くの病気、状態および疾患の処置において使用することができる。
【００４０】
治療に使用する際、活性な化合物は、経口的に、直腸に、非経口的に、吸入(肺送達)によって、局所的に、眼に、鼻腔に、または口腔に投与することができる。経口投与が好ましい。したがって、本発明の治療用化合物は、そのような投与方法のための知られている薬剤組成物の任意の形態を取ることができる。組成物は、本発明の化合物の制御された放出(例えば、迅速な放出または持続した放出)をもたらすように、当業者に知られている様式で配合され得る。そのような組成物において使用される様々な好適な薬剤として許容可能な担体がこの分野では広く知られている。本発明の組成物は0.1重量%〜99重量%の活性な化合物を含有することができる。本発明の組成物は一般には単位投薬形態物で調製される。好ましくは、単位用量物は有効成分を1mg〜500mgの量で含む。これらの組成物の調製において使用される賦形剤は、この分野で知られている賦形剤である。
【００４１】
投与量は、好ましくは、ベンラファキシンの投与量に類似する。例えば、初回用量は、1日に2回〜3回で、10mg〜100mgであり得るか、または重症の患者では1日あたり150mg〜400mgまでであり得る。
【００４２】
適切な投薬量レベルは、当業者に知られている任意の好適な方法によって決定することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組合せ、および処置を受けている疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。
【００４３】
経口投与される組成物は本発明の好ましい組成物であり、様々な医薬形態物がそのような投与のために知られている(例えば、錠剤、カプセル、顆粒剤、シロップ、および水性懸濁液または油性懸濁液)。有効成分を含有する薬剤組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性懸濁液または油性懸濁液、分散性の粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、あるいはシロップまたはエリキシル剤としての経口使用に好適な形態であり得る。経口使用のために意図された組成物は、薬剤組成物の製造について当業者に知られている任意の方法に従って調製することができ、そしてそのような組成物は、薬剤として洗練され、かつ味のよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤を製造するために好適である非毒性の薬剤として許容可能な賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドン;および、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は非被覆であってもよく、または、錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長期間にわたる持続した作用をもたらすために、知られている技術によって被覆することができる。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延物質を用いることができる。
【００４４】
経口使用される配合物はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン)と混合される硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分が水またはオイル媒体(例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油)と混合される軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００４５】
水性懸濁液は、水性分散物を製造するために好適な賦形剤との混合で、活性な物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、一方、分散化剤または湿潤化剤は、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアラート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)であり得る。水性懸濁液はまた、1つまたは複数の保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル)、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の矯味矯臭剤、および1つまたは複数の甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど)を含有することができる。
【００４６】
油性懸濁液は、有効成分を植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油)または鉱油(流動パラフィンなど)に懸濁することによって配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤(上記に示された甘味剤など)および矯味矯臭剤を、味のよい経口調製物を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００４７】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するために好適な分散性の粉末剤および顆粒剤は、有効成分を、分散化剤または湿潤化剤、懸濁化剤および1つまたは複数の保存剤との混合で提供する。好適な甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤もまた存在し得る。
【００４８】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型乳剤の形態であり得る。油相は植物油(例えば、オリーブ油もしくは落花生油)または鉱油(例えば、流動パラフィン)またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム(例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム)、天然に存在するホスファチド(例えば、ダイズ、レシチン)、そして、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレアート)、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート)であり得る。乳剤もまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有することができる。
【００４９】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース)と配合することができる。そのような配合物はまた、粘滑薬、保存剤および甘味剤および矯味矯臭剤を含有することができる。薬剤組成物は無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記に述べられているそのような好適な分散化剤または湿潤化剤および懸濁化剤を使用して、知られている技術に従って配合することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液であってもよい(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として)。用い得る許容可能な媒体および溶媒には、水、リンゲル溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁化媒体として従来から用いられている。この目的のために、刺激のない任意の不揮発性油を用いることができ、これには、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが含まれる。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００５０】
式Iの化合物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸で融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００５１】
局所投与される組成物もまた、本発明における使用に好適である。薬剤として活性な化合物を薬剤として許容可能なクリームまたは軟膏またはゲルに分散させることができる。好適なクリームは、界面活性剤を使用して水性媒体に分散された局所用媒体(軽質流動パラフィンなど)に活性な化合物を配合することによって調製することができる。軟膏は、活性な化合物を局所用媒体(鉱油またはワックスなど)と混合することによって調製することができる。ゲルは、活性な化合物を、ゲル化剤を含む局所用媒体と混合することによって調製することができる。局所投与組成物はまた、本発明の薬剤として活性な化合物を分散することにより、該化合物を経皮的に投与するために、該化合物が皮膚との接触状態を保つようにするマトリックスを含むことができる。
【実施例】
【００５２】
下記の実施例により、本発明は例示される。変換9->10および変換15->16を除き、すべての合成が乾燥窒素下で行われた。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、トリエチルアミンおよびn-ヘキサンは、標準的な手法に従って乾燥および精製され、窒素下で保存された。
【００５３】
数字により参照される化合物は、上記のスキーム1およびスキーム2に示される化合物である。テトラクロロシラン(1)およびテトラメトキシシラン(4)は市販されている。中間体2、中間体3、中間体11および中間体12の調製に関して、類似する方法が、R. West、J. Am. Chem. Soc.、1954、76、6012〜6014によって開示される。
【００５４】
中間体2:1,1-ジクロロ-1-シラシクロヘキサン(2)
1,5-ジブロモペンタン(161g、700mmol)のジエチルエーテル(300mL)溶液50mLを、マグネシウム削り片(37.4g、1.54mol)のジエチルエーテル(400mL)懸濁液に撹拌下で加え、反応を穏やかな加熱により開始した。続いて、残る1,5-ジブロモペンタン溶液を2時間以内で加え、これにより反応混合物を還流下で沸騰させた。添加が完了した後、混合物を、さらに90分間、還流下で加熱し、その後、20℃に冷却した。得られた2相のグリニャール試薬(これはデカンテーションによって残留マグネシウム削り片から分離し、その後、マグネシウム片をジエチルエーテル(50mLで2回)で洗浄する)を、1(131g、771mmol)のジエチルエーテル(300mL)溶液に2時間以内で滴下して加え、これにより混合物を還流下で沸騰させた。添加中、混合物は機械的な撹拌装置により激しく撹拌した(マグネシウム塩の沈殿)。混合物を20℃で16時間撹拌し、沈殿物をろ過によって除き、ジエチルエーテル(200mlで2回)で洗浄した。ろ液および洗液を一緒にして、溶媒を大気圧下での蒸留によって除き、これによりマグネシウム塩をさらに沈殿させた。沈殿物をろ過によって除き、n-ペンタン(50mlで2回)で洗浄し、有機溶液を一緒にした。溶媒を上記のように除き、粗生成物を蒸留によって単離した(bp 166〜178℃/980mbar)。減圧下での再蒸留(ビグリュー管、30cm)により、2が、(1,5-ジブロモペンタンに対して)62%の収率で無色の液体として得られた(72.9g、431mmol);bp 70〜71℃/37mbar。
【００５５】
中間体3:1,1-ジメトキシ-1-シラシクロヘキサン(3)
方法A。メタノール(34.8g、1.09mol)を、2(83.2g、492mmol)およびトリエチルアミン(110g、1.09mol)のn-ヘキサン(500mL)溶液に、撹拌下、10分以内で滴下して加え、これにより反応混合物を還流下で沸騰させた(沈殿物の形成)。添加が完了した後、混合物を、さらに2時間、還流下で加熱し、その後、20℃に冷却して、この温度で16時間静置した。沈殿物を、ブフナー漏斗を使用して吸引ろ過(700〜750mbar)によって除き、n-ヘキサン(1.5L)で徹底的に洗浄した。ろ液および洗液を一緒にして、溶媒を大気圧下での蒸留(ビグリュー管、20cm)によって除き、残渣を真空蒸留(ビグリュー管、20cm)して、3を、少量の固体を含有する粗生成物として得た(69g;bp 70〜75℃/30mbar)。蒸留物をn-ペンタン(150mL)で希釈し、混合物を4℃で16時間静置し、生じた沈殿物をろ過によって除いた。フィルターケーキをn-ペンタン(20mL)で洗浄し、ろ液および洗液を一緒にした。溶媒を大気圧下での蒸留(ビグリュー管、30cm)によって除き、残渣を真空蒸留(ビグリュー管、30cm)して、3を80%の収率で無色の液体として得た(62.9g、392mmol);bp 62℃/20mbar。
【００５６】
方法B。1,5-ビス(ブロモマグネシオ)ペンタン試薬を、方法A(上記参照)と同様にして、マグネシウム削り片(22.0g、905mmol)、1,5-ジブロモペンタン(46.0g、200mmol)およびジエチルエーテル(200mL)から調製した。2相のグリニャール試薬を、0℃で1時間かけて、4(45.7g、300mmol)のジエチルエーテル(500mL)溶液に、激しく撹拌しながら加えた(沈殿物の形成)。添加が完了した後、混合物を、16時間、還流下で加熱し、その後、20℃に冷却した。沈殿物をろ過によって除き、ジエチルエーテル(50mLで3回)で洗浄し、ろ液および洗液を一緒にして、溶媒を減圧下で除き、残渣を2回真空蒸留して、3を(1,5-ジブロモペンタンに対して)43%の収率で無色の液体として得た(13.9g、86.7mmol);bp 75℃/36mbar。
【００５７】
中間体5:4-メトキシアセトフェノン 2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾン(5)
この化合物は、Chamberlin et al、J. Org. Chem.、1978、43、147〜154(その中では方法Aとして示される)に記載の一般的プロトコルに従って合成された;Yu et al、Chem. Eur. J.、1997、3、417〜423もまた参照のこと。
【００５８】
中間体6および中間体7:1-(4-メトキシフェニル)ビニルリチウム(6)および1-メトキシ-1-[1-(4-メトキシフェニル)ビニル]-1-シラシクロゲキサン(7)
n-ブチルリチウムのn-ヘプタン中2.7M溶液(70mL、189mmolのn-BuLi)を、-78℃、50分以内で、5(40.0g、92.9mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(40mL)およびn-ヘキサン(360mL)からなる混合物に撹拌下で滴下して加えた。得られた黄色の混合物を-78℃で2時間撹拌し、その後、0℃に加温した(窒素の発生;オレンジ色への変色;1-(4-メトキシフェニル)ビニルリチウム(6)の形成)。窒素発生が終わった後、混合物を20℃でさらに10分間撹拌し、その後、0℃、30分以内で、3(15.0g、93.6mmol)のn-ヘキサン(100mL)溶液に滴下して加えた。得られた混合物を20℃に加温し(約12時間以内にオレンジ色から黄色への変色)、3日間撹拌した。得られた透明な黄色の溶液を氷浴で冷却し、ヨードメタン(125g、881mmol)を加えた(沈殿物の形成)。2時間後、氷浴を除き、撹拌を20℃で1日間続けた。沈殿物をろ過によって除き、n-ヘキサン(250mLで4回)で洗浄し、ろ液および洗液を一緒にした。溶媒を減圧下(300mbar、40℃;ロータリーエバポレーター)で除き、残渣を真空蒸留した(クーゲルロール装置;第1分画:≦90℃/0.001mbar、捨てる;第2分画:90〜145℃/0.001mbar、粗生成物)。この調製物の3回の同一操作の粗生成物を一緒にし(->43.0g)、真空蒸留(ビグリュー管、15cm)して、7を(3に対して)45%の収率で無色の油状液体として得た(33.2g、127mmol);bp 105℃/0.001mbar。
【００５９】
中間体8:1-[1-(4-メトキシフェニル)ビニル]-1-シラシクロヘキサン(8)
7(32.0g、122mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液を、20℃、10分以内で、水素化アルミニウムリチウム(2.48g、65.3mmol)のジエチルエーテル(200mL)懸濁液に撹拌下で加えた。混合物を還流下で2時間加熱して、20℃に冷却し、その後、0℃で、4M塩酸(210mL)およびジエチルエーテル(100mL)の混合物に撹拌下でゆっくり加えた。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(100mLで3回)で抽出した。有機相溶液を一緒にし、氷浴中、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、無水硫酸マグネシウムを密に詰めたクロマトグラフィーカラム(カラム直径、3.5cm;カラム長、15cm)を使用してさらに徹底的に動的な乾燥を行った。硫酸マグネシウムを最後にジエチルエーテル(500mL)で洗浄し、有機溶液を一緒にした。溶媒を800〜900mbarで除き(ロータリーエバポレーター)、残渣を真空蒸留(ビグリュー管、15cm)して、8を82%の収率で無色の油状液体として得た(23.3g、100mmol);bp 91〜92℃/0.001mbar。
【００６０】
中間体9:1-ジメチルアミノ-1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン(9)
n-ブチルリチウムのn-ヘキサン中1.6M溶液(9.5mL、15.2mmolのn-BuLi)を、-50℃、5分以内で、ジメチルアミン(5.51g、122mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に撹拌下で滴下して加えた。得られた混合物を4時間以内で-15℃に加温し、その後、-35℃に冷却し、続いて、8(3.20g、13.8mmol)の溶液に10分以内で滴下して加えた(水素の発生;-35℃から-30℃への温度上昇)。得られた黄色の溶液を-30℃で3時間撹拌し、その後、-26℃で16時間静置した。続いて、溶液を氷浴に置き、再び撹拌して、クロロトリメチルシラン(1.72g、15.8mmol)の溶液を一度に加えた(黄色から無色への変色)。混合物を0℃で30分間撹拌して、溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で完全に除き、その後n-ヘキサン(40mL)を加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、生じた沈殿物をろ過によって除き、フィルターケーキをn-ヘキサン(20mL)で洗浄した。ろ液および洗液を一緒にして、溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で完全に除き、残渣を真空蒸留(ビグリュー管、5cm)して、9を76%の収率で無色の油状液体として得た(3.37g、10.5mmol);bp 115〜118℃/0.003mbar。
【００６１】
中間体11:1,1-ジクロロ-1-シラシクロペンタン(11)
この化合物は、2の合成と同様にして調製した(1,4-ジブロモブタン(151g、699mmol)、マグネシウム削り片(37.4g、1.54mol)、1(131g、771mmol))。大気圧下での蒸留(ビグリュー管、15cm;71gの粗生成物;bp 141〜145℃)および真空下での再蒸留(ビグリュー管、30cm)の後、化合物11が、(1,4-ジブロモブタンに対して)61%の収率で無色の液体として単離された(66.2g、427mmol);bp 71〜73℃/100mbar。
【００６２】
中間体12:1,1-ジメトキシ-1-シラシクロペンタン(12)
この化合物は、3の合成の方法Aと同様にして調製した(11(66.2g、427mmol)、メタノール(30.4g、949mmol)、トリエチルアミン(96.1g、950mmol))。大気圧下での蒸留(ビグリュー管、15cm;53gの粗生成物;bp 136〜144℃)および真空下での再蒸留の後、化合物12が74%の収率で無色の液体として単離された(46.2g、316mmol);bp 73℃/100mbar。
【００６３】
中間体13:1-メトキシ-1-[1-(4-メトキシフェニル)ビニル]-1-シラシクロペンタン(13)
n-ブチルリチウムのn-ヘプタン中2.7M溶液(70mL、189mmolのn-BuLi)を、-78℃、50分以内で、5(40.0g、92.9mmol)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(40mL)およびn-ヘキサン(360mL)からなる混合物に撹拌下で滴下して加えた。得られた黄色の混合物を-78℃で2時間撹拌し、その後、0℃に加温した(窒素の発生;オレンジ色への変色;1-(4-メトキシフェニル)ビニルリチウム(6)の形成)。窒素発生が終わった後、混合物を20℃でさらに10分間撹拌し、その後、-55±5℃、30分以内で、12(14.3g、97.8mmol)のn-ヘキサン(200mL)溶液に滴下して加えた。得られた混合物を2時間以内で-30℃に加温し、その後、さらに15時間以内で10℃に加温し、最後に20℃で1日間撹拌した。得られた透明な黄色の溶液を氷浴で冷却し、ヨードメタン(125g、881mmol)を加えた(沈殿物の形成)。2時間後、氷浴を除き、撹拌を20℃で1日間続けた。沈殿物をろ過によって除き、n-ヘキサン(250mLで4回)で洗浄し、ろ液および洗液を一緒にした。溶媒を減圧下(300mbar、40℃;ロータリーエバポレーター)で除き、残渣を真空蒸留した(クーゲルロール装置;第1分画:≦90℃/0.001mbar、捨てる;第2分画:90〜140℃/0.001mbar、粗生成物;15.8g)。真空蒸留(ビグリュー管、15cm)により、13が(12に対して)45%の収率で無色の油状液体として得られた(10.9g、43.9mmol);bp 90℃/0.001mbar。
【００６４】
中間体14:1-[1-(4-メトキシフェニル)ビニル]-1-シラシクロペンタン(14)
この化合物は、8の合成と同様にして調製し(13(10.7g、43.1mmol)、水素化アルミニウムリチウム(820mg、21.6mmol)、ジエチルエーテル(100mL))、79%の収率で無色の油状液体として単離した(7.45g、34.1mmol);bp 77℃/0.001mbar。
【００６５】
中間体15:1-ジメチルアミノ-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロペンタン(15)
この化合物は、9の合成と同様にして調製し(14(2.52g、11.5mmol)、ジメチルアミン(7.07mg、157mmol)、n-ブチルリチウムのn-ヘキサンにおける1.6M溶液(7.9mL、12.6mmolのn-BuLi)、クロロトリメチルシラン(1.46g、13.4mmol)、テトラヒドロフラン(45mL))、60%の収率で無色の油状液体として単離した(2.13g、6.95mmol);bp 112〜113℃/0.001mbar。
【００６６】
(実施例1)
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール(シラベンラファキシン、10;(±)-10と同一)
n-ブチルリチウムのn-ヘプタン中2.7M溶液(35mL、94.5mmolのn-BuLi)を、-50℃、10分以内で、ジメチルアミン(21.6g、479mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に撹拌下で滴下して加えた。得られた混合物を2時間以内で-10℃に加温し、次いで-40℃に冷却し、その後、8(20.0g、86.1mmol)に15分以内で滴下して加えた(水素の発生;-40℃から-35℃への温度上昇)。得られた黄色の溶液を撹拌しながら2時間以内で-20℃に加温し、その後、-26℃で16時間静置した。続いて、溶液を20℃に加温し、溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で除き、残渣体積を50mLにした。この溶液をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、その後、0℃で、ジエチルエーテル(50mL)および2M酢酸カリウム/酢酸緩衝液(pH4.5、300mL)の2相混合物に撹拌下で一度に加えた。水相のpHが10分以内にpH7.2に変化したので、少量の氷酢酸を加えることによってpH5.0に再調節した。混合物を0℃でさらに1時間、水相のpHをこの間pH5.0で一定に保持しながら撹拌した。水層を分離し、有機相を1M酢酸カリウム/酢酸緩衝液(pH5.0)で抽出して、水溶液を一緒にした。ジエチルエーテル(150mL)を加え、少量の飽和炭酸カリウム水溶液を加えることによって水相のpHをpH10.5に調節した。有機層を分離し、水相をジエチルエーテル(100mLで5回)で抽出した。有機抽出液を一緒にして、n-ヘキサン(200mL)を加えた。溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で除き、残渣体積を100mLにした。そのとき、残留水が有機相から分離した(2相系の形成)。有機層を分離し、水相をn-ヘキサン(100mLで2回)で抽出し、有機溶液を一緒にした。溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で完全に除き、無色のオイルを得た。このオイルを、(油状物10(3.20g)のn-ペンタン(5mL)溶液を-26℃に冷却することによって得られた)種結晶を使用してn-ペンタン(400mL)から-26℃で結晶化させて、10を90%の収率で無色の結晶性固体として得た(22.8g、77.7mmol)(固体は冷溶媒の素早いデカンテーションによって単離され、その後、真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)された):mp 33℃。
【００６７】
(実施例2)
(-)-1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール((-)-シラベンラファキシン、(-)-10)
(a)(-)-シラベンラファキシン(+)-10-ショウノウスルホン酸((-)-10(+)-CSA)の種結晶
(+)-10-ショウノウスルホン酸((+)-CSA)(792mg、3.41mmol)のアセトン(25mL)溶液を、0℃で(±)-10(1.00g、3.41mmol)のアセトン(25mL)溶液に加えた。混合物をしばらく振とうした後、0℃に静置した。約10分後、薄い針状結晶が沈殿した。さらに40mLのアセトンを直ちに加えて、混合物を4℃で2日間静置した。沈殿物をろ過によって単離し、アセトン(20mL)で洗浄し、沸騰アセトン(45mL)から2回再結晶した(数個の種結晶を残すために、固体を両方の再結晶ステップでは完全には溶解させなかった)。生成物を最後にろ過によって単離し、アセトン(3mL)で洗浄し、真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)して無色の結晶性固体629mgを得た。この物質(長い、非常に薄い針状晶)は、下記のプロトコルにおける種結晶として使用した。
【００６８】
(b)(-)-シラベンラファキシン(+)-10-ショウノウスルホン酸((-)-10(+)-CSA)
(+)-CSA(4.55g、19.6mmol)のアセトン(120mL)溶液を、20℃で(±)-10(5.75g、19.6mmol)のアセトン(375mL)溶液に加えた。混合物をしばらく振とうした後、4℃で2時間静置した。数個の種結晶(上記参照)を加えた後、混合物を4℃で2日間静置した。得られた沈殿物をろ過によって単離し、アセトン(20mLで2回)で洗浄し、その後、沸騰アセトンから2回再結晶した(280mL;4℃での再結晶、2日間)(数個の種結晶を残すために、固体を両方の再結晶ステップでは完全には溶解させなかった)。生成物を上記に記載のように単離および洗浄し、最後に真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)して、(-)-10(+)-CSAを((±)-10に対して)30%の収率で無色の結晶性固体として得た(3.10g、5.90mmol);mp 164℃。
【００６９】
(c)(-)-シラベンラファキシン((-)-10)
ジエチルエーテル(5mL)を、20℃で(-)-10(+)-CSA(3.05g、5.80mmol)の水(85mL)溶液に撹拌下で加え、水相のpHを飽和炭酸カリウム水溶液の添加によってpH10.5に調節した。得られた混合物をジエチルエーテル(100mLで4回)で抽出し、有機層を一緒にし、その後、n-ヘキサン(200mL)を加えた。溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で除き、残留体積を50mLにした。その後、混合物を-20℃で3時間保ち(残留水の結晶化)、有機上清をデカンテーションによって素早く分離し、別に保存した。氷を融解させ、得られた水相をn-ヘキサン(60mL)と一緒に振とうして、この2相系を再び-20℃で3時間保った。デカンテーション手順を繰り返し、有機溶液を一緒にして、溶媒を水浴(5〜15℃)中真空下で除いた。得られた無色のオイルをn-ペンタン(35mL)に溶解し、溶液を-20℃に静置した。約2時間〜3時間の後、オイルが分離し、数個の結晶が油滴内で成長した。その後、混合物を20℃に加温した。そのとき、オイルは素早く溶解し、これに対して結晶はゆっくり溶解するだけであった。結晶のほとんどが溶解した後(数個の種結晶を除いて)、混合物を再び-20℃で3日間静置した。生じた結晶性生成物をデカンテーションによって単離し、次いで真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)して、(-)-10を99%の収率で無色の結晶性固体として得た(1.68g、5.72mmol;10mLに濃縮し、上記に記載の結晶化プロトコルを使用することによる母液の処理を含む);mp 64〜65℃。
【００７０】
(実施例3)
(+)-1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロヘキサン-1-オール((+)-シラベンラファキシン、(+)-10)
(-)-10(+)-CSAの調製で得られた一緒にした母液(上記参照)を使用して、(+)-10を調製した。この目的のために、母液を真空下で濃縮し、(-)-10の調製について記載のように炭酸カリウムで処理し、再び濃縮し、その後、油状残渣を上記に記載のように(-)-CSAで処理した。(a)(+)-10(-)-CSA。収率:32%((±)-10に対して)、無色の結晶性固体(3.29g、6.26mmol);mp 164℃。(b)(+)-10。(+)-10(-)-CSAから調製される(3.23g、6.14mmol);収率:94%、無色の結晶性固体(1.70g、5.79mmol);mp 64〜65℃。
【００７１】
(実施例4)
[2-(1-ヒドロキシ-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジメチルアンモニウムクロリド(シラベンラファキシン塩酸塩、10HCl)
2Mエーテル性HCl溶液(23mL、46.0mmolのHCl)を、20℃で10(12.9g、44.0mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に撹拌下で一度に加えた。得られた溶液を-11℃に冷却し、(溶媒を20℃でゆっくり蒸発させることによって20μLの反応混合物から得られた)数個の種結晶を加えた。混合物を-11℃で1日間静置し、その後、-27℃でさらに1日間保った。固体を-27℃でろ過によって単離し、氷冷アセトン(20mL)で洗浄し、真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)して、10HClを90%の収率(母液の処理を含む)で無色の結晶性固体として得た(13.0g、39.4mmol);mp 160℃。
【００７２】
(実施例5)
(-)-[2-(1-ヒドロキシ-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジメチルアンモニウムクロリド((-)-シラベンラファキシン塩酸塩、(-)-10HCl)
2Mエーテル性HCl溶液(1.8mL、3.6mmolのHCl)を、20℃で(-)-10(1.00g、3.41mmol)のジクロロメタン(19mL)溶液に加え、得られた溶液をしばらく撹拌した。ジエチルエーテルをこの混合物に20℃で6日間蒸気拡散させると、結晶性生成物が得られ、これをろ過によって単離し、ジエチルエーテル(40mL)で洗浄し、最後に真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)して、(-)-10HClを93%の収率で無色の結晶性固体として得た(1.04g、3.15mmol);mp 174℃。
【００７３】
(実施例6)
(+)-[2-(1-ヒドロキシ-1-シラシクロヘキサン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジメチルアンモニウムクロリド((+)-シラベンラファキシン塩酸塩、(+)-10HCl)
この化合物は、(-)-10HClの調製のために使用されたプロトコルと同様にして(+)-10(1.00g、3.41mmol)から調製し、92%の収率で無色の結晶性固体として単離した(1.03g、3.12mmol);mp 174℃。
【００７４】
(実施例7)
1-[2-ジメチルアミノ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-1-シラシクロペンタン-1-オール(16)
この化合物は、10の合成と同様にして調製した(14(2.54g、11.6mmol)、ジメチルアミン(8.07g、179mmol)、n-ブチルリチウムのn-ヘキサン中1.6M溶液(8.0mL、12.8mmolのn-BuLi)、テトラヒドロフラン(65mL))。油状の粗生成物がn-ペンタンから結晶化し(45mL;-11℃(1時間)->-26℃(1日))、化合物16が54%の収率で無色の結晶性固体として単離された(1.77g、6.33mmol);mp 37℃。
【００７５】
(実施例8)
[2-(1-ヒドロキシ-1-シラシクロペンタン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)エチル]ジメチルアンモニウムクロリド(16HCl)
2Mエーテル性HCl溶液(2.0mL、4.0mmolのHCl)を、20℃で、16(1.02g、3.65mmol)のジクロロメタン(16mL)溶液に撹拌下で一度に加えた。混合物を-27℃で2時間静置し、(溶媒を20℃でゆっくり蒸発させ、その後、得られたオイルを-27℃に冷却することによって20μLの反応混合物から得られた)数個の種結晶を加えた。得られた混合物を-27℃で3日間静置し、沈殿物を-27℃でろ過によって単離し、氷冷アセトン(10mL)で洗浄し、真空乾燥(0.001mbar、20℃、6時間)して、16HClを52%の収率で無色の結晶性固体として得た(598mg、1.89mmol);mp 153〜154℃。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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