(57)【要約】オピオイド鎮痛薬およびオピオイドアンタゴニストの剤形の乱用を防ぐ方法および組成物であって、乱用者が当該剤形を改造したものを静脈内投与、鼻腔内投与および／または経口投与するのを阻止するのに有効な量の少なくとも１種の嫌忌剤(aversive agent)が含まれる、前記方法および組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口剤形であって、
治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、
オピオイドアンタゴニスト、および
前記剤形を改造後に投与した際に苦味を乱用者へ与えるのに有効な量の苦味剤
を含む前記経口剤形。
【請求項２】
苦味剤が、フレーバーオイル、着香芳香料(flavoring aromatics)、オレオレジン、植物、葉、花、果実フレーバーに由来する抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、キニンスルフェート、デナトニウムベンゾエート、および、これらの組み合わせからなる群より選択されるものである、請求項１記載の経口剤形。
【請求項３】
苦味剤が、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、ビターアーモンド油、メントール、および、これらの組み合わせからなる群より選択されるフレーバーオイルである、請求項１記載の経口剤形。
【請求項４】
苦味剤が、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、および、これらの混合物からなる群より選択される果実フレーバーである、請求項１記載の経口剤形。
【請求項５】
苦味剤がデナトニウムベンゾエートである、請求項１記載の経口剤形。
【請求項６】
苦味剤が封鎖された(sequestered)形態をしている、請求項１記載の経口剤形。
【請求項７】
アンタゴニストが封鎖された形態をしている、請求項１記載の経口剤形。
【請求項８】
アンタゴニストおよび苦味剤が双方とも封鎖された形態をしている、請求項１記載の経口剤形。
【請求項９】
前記苦味剤が、剤形の約50重量％未満の量で含まれる、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記苦味剤が、剤形の約10重量％未満の量で含まれる、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記苦味剤が、剤形の約５重量％未満の量で含まれる、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１２】
前記苦味剤が、剤形の約0.1〜1.0重量％の量で含まれる、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１４】
前記賦形剤が徐放性賦形剤である、請求項13記載の経口剤形。
【請求項１５】
前記剤形が、ヒト患者へ経口投与後少なくとも約12時間鎮痛作用をもたらす、請求項13記載の経口剤形。
【請求項１６】
前記苦味剤が、オピオイド鎮痛薬と少なくとも一部相互分散(interdispersed)されている、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１７】
組み合わせを経口投与した場合には鎮痛上有効であるが、前記治療上有効な量と同一量またはそれ以上の量で投与した場合には身体的依存のヒト被験者において嫌悪されるような、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとの比率を有する、請求項１記載の剤形。
【請求項１８】
前記オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとの比率が、鎮痛作用を維持するものの、同一の治療量のオピオイド鎮痛薬を前記オピオイドアンタゴニストなしでヒト患者に投与した場合と比べてオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増加させない比率である、請求項17記載の剤形。
【請求項１９】
アンタゴニストが、抗痛覚消失、痛覚過敏、過興奮、身体的依存、耐性、および、前記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される前記オピオイドアゴニストの副作用を軽減するような量で含まれる、請求項１記載の経口剤形。
【請求項２０】
投与と投与の間に放出されるアンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大させる量である、請求項１記載の経口剤形。
【請求項２１】
放出型オピオイド受容体アンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの量よりも約100〜約1000倍以下である、請求項１記載の経口剤形。
【請求項２２】
請求項１記載の経口剤形を患者へ投与することを含む、疼痛の治療方法。
【請求項２３】
医薬品剤形の調製方法であって、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬およびアンタゴニストを、剤形中にて、前記剤形を改造後に投与した際に苦味を乱用者へ与えるのに有効な量の苦味剤と組み合わせることを含む前記方法。
【請求項２４】
前記苦味剤が、オピオイド鎮痛薬と少なくとも一部相互分散されている、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
オピオイド鎮痛薬の経口剤形の乱用を防ぐ方法であって、
鎮痛上有効な量のオピオイド鎮痛薬、アンタゴニスト、および、
前記剤形を改造後に投与した際に苦味を乱用者へ与えるのに有効な量の苦味剤を有する剤形を調製することを含む前記方法。
【請求項２６】
経口剤形であって、
治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、
オピオイドアンタゴニスト、および
前記剤形を改造後に投与した際に刺激感を乱用者へ与えるのに有効な量の刺激剤
を含む前記経口剤形。
【請求項２７】
刺激剤が、カプサイシン、カプサイシン類似体、および、これらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項26記載の経口剤形。
【請求項２８】
刺激剤が、レジニフェラトキシン(resiniferatoxin)、tinyatoxin、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアヤアシルアミド(heptanoyl guaiacylamide)、その他のイソブチルアミド又はグアヤアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル(homovanillyl octylester)、ノナノイルバニリルアミド(nonanoyl vanillylamide)、および、これらの混合物からなる群より選択されるカプサイシン類似体である、請求項26記載の経口剤形。
【請求項２９】
刺激剤がカプサイシンである、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３０】
刺激剤がバニリルアミドである、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３１】
刺激剤が封鎖された形態をしている、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３２】
アンタゴニストが封鎖された形態をしている、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３３】
アンタゴニストおよび刺激剤が双方とも封鎖された形態をしている、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３４】
刺激剤が、剤形の約0.00125重量％〜約50重量％の量で含まれる、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３５】
刺激剤が、剤形の約１〜約7.5重量％の量で含まれる、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３６】
刺激剤が、剤形の約１〜約５重量％の量で含まれる、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３７】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項26記載の経口剤形。
【請求項３８】
前記賦形剤が徐放性賦形剤である、請求項37記載の経口剤形。
【請求項３９】
前記剤形が、ヒト患者へ経口投与後少なくとも約12時間鎮痛作用をもたらす、請求項37記載の経口剤形。
【請求項４０】
前記刺激剤が、オピオイド鎮痛薬と少なくとも一部相互分散されている、請求項26記載の経口剤形。
【請求項４１】
組み合わせを経口投与した場合には鎮痛上有効であるが、前記治療上有効な量と同一量またはそれ以上の量で投与した場合には身体的依存のヒト被験者において嫌悪されるような、オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとの比率を有する、請求項26記載の剤形。
【請求項４２】
前記オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとの比率が、鎮痛作用を維持するものの、同一の治療量のオピオイド鎮痛薬を前記オピオイドアンタゴニストなしでヒト患者に投与した場合と比べてオピオイドアゴニストの鎮痛効力を増加させない比率である、請求項41記載の剤形。
【請求項４３】
アンタゴニストが、抗痛覚消失、痛覚過敏、過興奮、身体的依存、耐性、および、前記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される前記オピオイドアゴニストの副作用を軽減するような量で含まれる、請求項26記載の経口剤形。
【請求項４４】
投与と投与の間に放出されるアンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大させる量である、請求項26記載の経口剤形。
【請求項４５】
放出型オピオイド受容体アンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの量よりも約100〜約1000倍以下である、請求項26記載の経口剤形。
【請求項４６】
請求項26記載の経口剤形を患者へ投与することを含む、疼痛の治療方法。
【請求項４７】
医薬品剤形の調製方法であって、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬およびアンタゴニストを、剤形中にて、前記剤形を改造後に投与した際に刺激感を乱用者へ与えるのに有効な量の刺激剤と組み合わせることを含む前記方法。
【請求項４８】
前記刺激剤が、オピオイド鎮痛薬と少なくとも一部相互分散されている、請求項47記載の方法。
【請求項４９】
オピオイド鎮痛薬の経口剤形の乱用を防ぐ方法であって、
鎮痛上有効な量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、
前記剤形を改造後に投与した際に刺激感を乱用者へ与えるのに有効な量の刺激剤を有する剤形を調製することを含む前記方法。
【請求項５０】
経口剤形であって、
治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでなり、
前記剤形が、非経口投与および鼻腔投与からなる群より選択される投与に不適切な粘度を、剤形を破砕して約0.5〜約10mlの水性液体と混合した際に形成される可溶化混合物へ付与するのに有効な量のゲル化剤をさらに含む、前記経口剤形。
【請求項５１】
前記賦形剤が制御放出材料を含み、かつ、前記剤形が、ヒト患者へ経口投与した際に少なくとも約12時間疼痛寛解をもたらすものである、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５２】
前記ゲル化剤が制御放出材料を含み、かつ、前記剤形が、ヒト患者へ経口投与した際に少なくとも約12時間疼痛寛解をもたらすものである、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５３】
前記オピオイド鎮痛薬が、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、これらの薬学的に許容される塩、および、これらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５４】
前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネまたはその薬学的に許容される塩である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５５】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロモルホンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５６】
前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５７】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５８】
前記オピオイド鎮痛薬が、コデインまたはその薬学的に許容される塩である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項５９】
前記オピオイド鎮痛薬が、オキシモルホンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６０】
前記ゲル化剤と前記オピオイド鎮痛薬との比率が、約１：40〜約40：１である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６１】
前記ゲル化剤と前記オピオイド鎮痛薬との比率が、約１：１〜約30：１である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６２】
前記ゲル化剤と前記オピオイド鎮痛薬との比率が、約２：１〜約10：１である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６３】
前記ゲル化剤が、糖、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、ガム、界面活性剤、乳化剤、および、これらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６４】
前記ゲル化剤がペクチンである、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６５】
前記ゲル化剤がキサンタンガムである、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６６】
前記不適切な粘度が、約１〜約３mlの水性液体を破砕剤形と混合した際に得られる、請求項50記載の経口剤形。
【請求項６７】
オピオイド鎮痛薬の経口剤形の乱用を防ぐ方法であって、
鎮痛上有効な量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を有する剤形を調製することを含んでなり、
前記剤形が、非経口投与および鼻腔投与からなる群より選択される投与に不適切な粘度を、剤形を破砕して約0.5〜約10mlの水性液体と混合した際に形成される可溶化混合物へ付与するのに有効な量のゲル化剤をさらに含む、前記方法。
【請求項６８】
前記賦形剤が制御放出材料を含み、かつ、前記剤形が、ヒト患者へ経口投与した際に少なくとも約12時間有効な疼痛寛解をもたらすものである、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
前記ゲル化剤が制御放出材料を含み、かつ、前記剤形が、ヒト患者へ経口投与した際に少なくとも約12時間有効な疼痛寛解をもたらすものである、請求項67記載の方法。
【請求項７０】
約0.5〜約10mlの前記水性液体を添加することにより、前記可溶化混合物の粘度が少なくとも約60cPになる、請求項67記載の方法。
【請求項７１】
前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシモルホン、これらの薬学的に許容される塩、および、これらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項67記載の方法。
【請求項７２】
前記ゲル化剤が、糖または糖由来のアルコール、セルロース誘導体、ガム、界面活性剤、乳化剤、および、これらの混合物からなる群より選択されるものである、請求項67記載の方法。
【請求項７３】
制御放出型経口剤形であって、
治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでなり、
前記剤形が、非経口投与および鼻腔投与からなる群より選択される投与に不適切な粘度を、剤形を破砕して約0.5〜約10mlの水性液体と混合した後加熱した際に形成される可溶化混合物へ付与するのに有効な量のゲル化剤をさらに含み、
前記剤形が、ヒト患者へ経口投与した際に少なくとも約12時間疼痛寛解をもたらすものである、前記経口剤形。
【請求項７４】
オピオイド鎮痛薬の制御放出型経口剤形の乱用を防ぐ方法であって、
鎮痛上有効な量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を有する剤形を調製することを含んでなり、
前記剤形が、非経口投与および鼻腔投与からなる群より選択される投与に不適切な粘度を、剤形を破砕して約0.5〜約10mlの水性液体と混合した後加熱した際に形成される可溶化混合物へ付与するのに有効な量のゲル化剤をさらに含み、
前記剤形が、ヒト患者へ経口投与した際に少なくとも約12時間有効な疼痛寛解をもたらすものである、前記方法。
【請求項７５】
疼痛の治療方法であって、
ヒト患者へ経口投与した際に、剤形が少なくとも約12時間有効な疼痛寛解をもたらすように、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、薬学的に許容される賦形剤を患者へ投与することを含んでなり、
前記剤形が、非経口投与および鼻腔投与からなる群より選択される投与に不適切な粘度を、剤形を破砕して約0.5〜約10mlの水性液体と混合した際に形成される可溶化混合物へ付与するのに有効な量のゲル化剤をさらに含む、前記方法。
【請求項７６】
アンタゴニストが封鎖された形態をしている、請求項50記載の経口剤形。
【請求項７７】
アンタゴニストが、抗痛覚消失、痛覚過敏、過興奮、身体的依存、耐性、および、前記のいずれかの組み合わせからなる群より選択される前記オピオイドアゴニストの副作用を軽減するような量で含まれる、請求項50記載の経口剤形。
【請求項７８】
投与と投与の間に放出されるアンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増大させる量である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項７９】
放出型オピオイド受容体アンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの量よりも約100〜約1000倍以下である、請求項50記載の経口剤形。
【請求項８０】
治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、
オピオイドアンタゴニスト、および、改造後に鼻道へ投与した際に薬物の鼻腔吸収に不適切な粘度を付与するのに有効な量のゲル化剤
を含む経口剤形。
【請求項８１】
治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬、
オピオイドアンタゴニスト、および、改造後に非経口投与に不適切な粘度を付与するのに有効な量のゲル化剤
を含む経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オピオイド鎮痛薬は時として乱用の対象となる。典型的には、特定の用量のオピオイド鎮痛薬を非経口投与すると、同一用量を経口投与した場合よりも効き目が強くなる。従って、経口オピオイド製剤の一般的な乱用形態の一つは、剤形からのオピオイドの抽出と、それに続く「高揚感」を達成するためのオピオイドの注射(任意の「適切な」注射用ビヒクルを使用)を伴う。
【０００２】
先行技術では、オピオイド鎮痛薬に潜在的に伴う乱用を規制する試みが以前より行われている。例えば、即時放出型のペンタゾシンおよびナロキソンの組み合わせが米国内で入手可能な錠剤の形で利用されており、Talwin(登録商標)NxとしてSanofi-Winthropより市販されている。Talwin(登録商標)Nxは中度〜重度の疼痛の緩和に適応である。Talwin(登録商標)Nxには、50mg塩基相当の即時放出型塩酸ペンタゾシンと0.5mg塩基相当の塩酸ナロキソンが含まれる。この組み合わせ中に存在するナロキソンの量は、経口摂取の場合には活性が低く、ペンタゾシンの薬理作用を殆ど妨害することはない。しかしながら、この量のナロキソンを非経口投与すると、麻薬性鎮痛薬に対して甚大な拮抗作用を示す。従って、ナロキソンの添加は、剤形を可溶化して注射する際に起こる経口用ペンタゾシンの誤用形態を制限することを意図している。従って、この投与量では、非経口誤用される可能性が従来の経口用ペンタゾシン製剤よりも低い。
【０００３】
チリジン(50mg)とナロキソン(4mg)を含む一定の併用療法は、重度の疼痛を処置するため、1978年からドイツにおいて利用可能となっている(Valoron(登録商標)N、Goedecke)。これらの薬物の併用に対する基本原理は、有効な疼痛寛解と、モルヒネ受容体におけるナロキソンによる拮抗作用を介したチリジン中毒の防止である。ブプレノルフィンとナロキソンとの一定の組み合わせは、疼痛治療のため、1991年にニュージーランド(Temgesic(登録商標)Nx、Reckitt & Colman)で導入された。
【０００４】
Purdue Pharma L.Pは、現在、10、20、40および80mgの塩酸オキシコドンを含有する剤形の徐放性オキシコドンをOxyContinの商品名で販売している。
【０００５】
米国特許第5,266,331号、同第5,508,042号、同第5,549,912号および同第5,656,295号には、徐放性オキシコドン製剤が開示されている。
【０００６】
米国特許第4,769,372号および同第4,785,000号(Kreek)には、慢性疼痛または慢性咳に罹患した患者を腸の運動不良を引き起こすことなく治療する方法が記載されており、約1.5〜約100mgのオピオイド鎮痛薬または鎮咳薬と約１〜約18mgのオピオイドアンタゴニスト(経口投与の場合には全身性アンタゴニスト活性を殆ど〜全く示さないもの)を含む１〜２投与単位(dosage unit)を毎日１〜５回投与するものである。
【０００７】
米国特許第6,228,863号(Palermoら)には、オピオイド剤形の乱用を防ぐ組成物および方法が記載されている。
【０００８】
WO99/32119(Kaikoら)には、オピオイド剤形の乱用を防ぐ組成物および方法が記載されている。
【０００９】
米国特許第5,472,943号(Crainら)には、二峰作用性(bimodally acting)オピオイドアゴニストの鎮痛効力を増強させる方法が記載されており、同アゴニストをオピオイドアンタゴニストと共に投与するものである。
【００１０】
さらに、Shawら(米国特許第3,980,766号)は、経口使用による麻薬中毒を治療する際の療法に適した薬物(例えば、メタドン)に関し、このような薬物の固体剤形または錠剤に増粘特性を有する摂取可能な固体(その水溶液を濃縮すると、粘度の急激な上昇を引き起こす)を配合することにより、有効成分を水溶液の状態で濃縮する注射乱用を防ぐよう薬物を製剤化している。
【００１１】
しかしながら、現在の療法よりも乱用されにくいオピオイド鎮痛薬剤形による、安全かつ有効な疼痛治療が依然として求められている。
【００１２】
本明細書中に引用する文献(前述のものを含む)は全て、その全内容をあらゆる意図で引用により本明細書に含めるものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明のある実施態様の目的は、他の剤形よりも非経口乱用されにくいオピオイド鎮痛薬の経口剤形を提供することである。
【００１４】
本発明のある実施態様の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用されにくいオピオイド鎮痛薬の経口剤形を提供することである。
【００１５】
本発明のある実施態様の目的は、他の剤形よりも経口乱用されにくいオピオイド鎮痛薬の経口剤形を提供することである。
【００１６】
本発明のある実施態様のさらなる目的は、他の剤形よりも転用されにくいオピオイド鎮痛薬の経口剤形を提供することである。
【００１７】
本発明のある実施態様のさらなる目的は、オピオイド鎮痛薬の経口剤形を用い、当該剤形の乱用の可能性を減らしつつ、ヒト患者の疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１８】
本発明のある実施態様のさらなる目的は、乱用の可能性が低くなるようにオピオイド鎮痛薬の経口剤形を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明はこれらの目的および他の目的を達成するものであり、一つには、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、オピオイド鎮痛薬の乱用を減らすための少なくとも１種の嫌忌剤(aversive agent)を含む経口剤形に係わる。
【００２０】
本発明のある実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび嫌忌剤、又は剤形の成分としての物質を含む本発明の経口剤形は、潜在的な乱用者に対する剤形の「誘引性(attractiveness)」を減らすことにより、注射乱用の防止に役立つ。
【００２１】
本発明のある実施態様では、剤形は苦味剤等の嫌忌剤を含み、乱用者が剤形を不正に改造したり、その後、改造した剤形を吸入または嚥下するのを妨げる。好ましくは、苦味剤は剤形を改造すると放出され、改造後の剤形を吸入および／または嚥下する際に不快な味覚を乱用者に与える。
【００２２】
本発明のある実施態様では、剤形は刺激剤等の嫌忌剤を含み、乱用者が剤形を不正に改造したり、その後、改造した剤形を吸入、注射または嚥下するのを妨げる。好ましくは、刺激剤は剤形を改造すると放出され、改造後の剤形を吸入、注射および／または嚥下する際に焼灼作用もしくは刺激作用を乱用者に与える。
【００２３】
本発明のある実施態様では、剤形はゲル化剤等の嫌忌剤を含み、乱用者が剤形を不正に改造したり、その後、改造した剤形を吸入、注射または嚥下するのを妨げる。好ましくは、ゲル化剤は剤形を改造すると放出され、改造後の剤形にゲル様の特性を与えることにより、乱用者が急激な「高揚感」を得られにくくなるようオピオイド鎮痛薬の吸収を遅らせる。ある好適な実施態様では、剤形を改造して少量(例えば、約10ml未満)の水性液体(例えば、水)に接触させると、剤形は注射および／または吸入に適さないものとなる。水性液体を添加すると、改造後の剤形は好ましくは濃度と粘度が上昇し、注射に適さなくなる。用語「注射に適さない」とは、本発明の趣旨では、剤形に付与された粘度のため、(例えば、投与時に痛みを伴ったり、シリンジから剤形を押出しにくい、などにより)剤形を注射するのが実質的に困難であり、その結果、剤形中のオピオイド鎮痛薬の乱用の可能性が減ることを意味するものとする。ある実施態様では、ゲル化剤は、高濃度の治療剤を製造しようとして剤形の水性混合物に(熱を加えることによる)蒸発を試みると、注射に適さない高粘度の物質が生成されるような量で剤形中に存在する。
【００２４】
改造後の剤形を鼻から吸入した場合には、鼻道投与時に粘膜の水分によってゲル化剤はゲル様となることができる。このことは、また、ゲルが鼻道に付着して乱用されやすい物質の吸収を最小限に抑えるため、このような製剤を鼻腔投与から遠ざける働きもする。
【００２５】
本発明のある実施態様では、剤形は、上述の嫌忌剤(例えば、苦味剤、刺激剤、および／またはゲル化剤)のいずれかまたは全てを組み合わせたものを含み、乱用者が剤形を不正に改造したり、その後、改造した剤形を吸入、注射および／または嚥下するのを妨げる。
【００２６】
具体的に想定される実施態様としては、苦味剤、ゲル化剤、刺激剤、苦味剤＋ゲル化剤、苦味剤＋刺激剤、ゲル化剤＋刺激剤、苦味剤＋ゲル化剤、苦味剤＋刺激剤、ゲル化剤＋刺激剤、および、苦味剤＋ゲル化剤＋刺激剤が挙げられる。
【００２７】
ある好適な実施態様では、剤形は放出制御型経口剤形であり、ヒト患者に経口投与した際に、剤形が有効な疼痛寛解を少なくとも約12時間または少なくとも約24時間もたらすように、治療上有効な量のオピオイド鎮痛薬とオピオイドアンタゴニストを１種以上の上記嫌忌剤と共に含んでなるものである。
【００２８】
本発明のある実施態様では、剤形中に存在するオピオイドアンタゴニストは、剤形を指示通り無傷で投与した場合には、実質的に放出不可能な形態(即ち、「封鎖状態(sequestered)」)で存在する。好ましくは、オピオイドアンタゴニストは剤形中に実質的に放出不可能な形態で存在するため、剤形を無傷で経口投与した場合にはオピオイドアゴニストの鎮痛作用を実質的に阻止せず、かつ、オピオイド耐性患者またはオピオイド依存患者において退薬症状を誘発する危険性もない。
【００２９】
本発明のある実施態様では、剤形中に存在する嫌忌剤は、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストの代わりに、または、これに加えて、実質的に放出不可能な形態(即ち、「封鎖状態」)で存在する。
【００３０】
他の実施態様では、嫌忌剤は、嫌忌剤が無傷の剤形から放出されないか、または、殆ど放出されない上述のような「封鎖型」でなくてもよいが、過剰な刺激等の望ましくない作用が引き起こされる可能性がある消化管の特定の部分(例えば、胃)において嫌忌剤を一気に放出しないよう、放出調節型(modified release)または徐放型であってよい。嫌忌剤は腸溶性担体と組み合わせて放出を遅らせたり、別の担体と組み合わせて嫌忌剤を徐放することができる。しかしながら本発明では、仮に無傷の剤形を指示通り経口投与した際に嫌忌剤の全てが即時放出されたとしても、嫌忌剤は好ましくは顕著な副作用(例えば、消化管副作用)を何ら示さないものとする。嫌忌剤はまた、放出可能な形態と放出不可能な形態を任意に組み合わせた形態で剤形中に存在することもできる。例えば、剤形は苦味剤、刺激剤、ゲルまたはこれらの組み合わせを、米国特許出願(発明の名称「オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法(Compositions And Methods To Prevent Abuse Of Opioids)」、2002年８月６日出願)に開示されているような放出可能な形態および放出不可能な形態で有することができる。同様に、本発明のアンタゴニストは、米国特許出願(発明の名称「オピオイドアゴニスト、放出型アンタゴニスト、および封鎖型アンタゴニストを含む医薬製剤(Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist)」、2002年８月６日出願；引用によりその全内容を本明細書に含める)に開示されているような放出可能な形態、放出不可能な形態、または、放出可能な形態と放出不可能な形態の組み合わせであってよく、本明細書に開示の嫌忌剤の一つと併用されてもよい。
【００３１】
例えば、本発明のアンタゴニストは、最小限の経口活性を有するアンタゴニスト(例えば、ナロキソン)であってよく、放出型または「非封鎖型(non-sequestered)」の形態であってよい。このようなアンタゴニストを加えることは、剤形の非経口乱用に対する抑制となり、本発明の嫌忌剤(即ち、苦味剤、刺激剤、ゲル化剤)は、剤形の経口および鼻腔乱用に対する抑制となる。また、剤形は、「封鎖型」アンタゴニスト、例えば、生物学的に利用可能なアンタゴニストを含有することで、改造剤形の投与時に剤形の経口および鼻腔乱用をさらに阻止することができる。
【００３２】
用語「嫌忌剤」とは、本発明の趣旨では、苦味剤、刺激剤またはゲル化剤を意味するものとする。
【００３３】
用語「改造(後の)剤形」とは、本発明の趣旨では、剤形の物性を変化させる機械的、熱的および／または化学的手段によって剤形を操作し、例えば、剤形が徐放性形態の場合には即時放出させるためオピオイドアゴニストを遊離させたり、オピオイドアゴニストを不適切な用途(例えば、非経口等の別経路での投与)に利用できるようにすることを意味するものとする。改造は、例えば、破砕、剪断、粉砕、咀嚼、溶媒への溶解、加熱(例えば、約45℃以上)、またはこれらの任意の組み合わせであってよい。
【００３４】
用語「実質的に放出不可能な形態」とは、本発明の趣旨では、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤を含有する無傷の剤形を(即ち、改造することなく)経口投与した１時間後に、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤が放出されない、または、実質的に放出されないことを意味する。剤形中のオピオイドアンタゴニストが実質的に放出不可能な形態である製剤は、米国特許出願第09/781,081号(発明の名称「改造抵抗性経口オピオイドアゴニスト製剤(Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations)」、2001年２月８日出願；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されている。本発明の目的のためには、無傷の剤形の経口投与後の放出量をin vitroで測定することができ、USP Type II(パドル)装置を用いて75rpm、37℃にて剤形を900mlの人工胃液に１時間溶解することで測定可能である。このような剤形は、薬剤が放出されないか、または、実質的に放出されないかに応じて「封鎖型アンタゴニスト」および／または「封鎖型嫌忌剤」を含むともいう。本発明のある好適な実施態様では、実質的に放出不可能な形態のアンタゴニストおよび／または嫌忌剤は、結腸通過の遅れを処置するのに使用される緩下薬(例えば、鉱油)に抵抗性であり、かつ、無酸症状態に抵抗性である。好ましくは、嫌忌剤は、経口投与後４、８、12および／または24時間放出されないか、または、実質的に放出されない。
【００３５】
表現「少なくとも部分的にオピオイド作用を阻止する」とは、本発明の趣旨では、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアンタゴニストの陶酔作用を少なくとも有意に阻止し、その結果、剤形中のオピオイドアゴニストの乱用の可能性が減ることを意味するものとする。
【００３６】
表現「鎮痛上有効(analgesic effectiveness)」とは、本発明の趣旨では、ヒト患者で判定した際に、許容レベルの副作用を伴うものの、疼痛が十分に軽減または解消されることを意図する。
【００３７】
表現「オピオイドアゴニストの鎮痛作用を実質的に阻止しない」とは、本発明の趣旨では、オピオイドアンタゴニストがオピオイドアゴニストの作用を、痛覚消失をもたらす上で剤形の治療有効性を低下させるまでには阻止しないことを意味する。
【００３８】
用語「徐放(性)」とは、本発明の趣旨では、即時放出型の製品と比較して、血中(例えば、血漿中)濃度(レベル)を長時間(例えば、約12〜約24時間)にわたって治療範囲以内、毒性レベル未満に維持するような速度で、オピオイド鎮痛薬が経口剤形から放出されることを意図する。好ましくは、徐放(性)とは、１日２回または１日１回投与製剤を提供するのに十分なものである。
【００３９】
本明細書中で使用する用語、オピオイドアンタゴニストの「粒子」とは、オピオイドアンタゴニストを含む顆粒、偏球体、ビーズまたはペレットを指す。ある好適な実施態様では、オピオイドアンタゴニスト粒子は直径約0.2〜約２mmであり、より好ましくは直径約0.5〜約２mmである。
【００４０】
本明細書中で使用する用語「非経口」には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、輸液法、または、当該技術分野で公知の他の注射法が包含される。
【００４１】
本明細書中で使用する用語「吸入(された)」には、経粘膜、経気管支および経鼻乱用が包含される。
【００４２】
本明細書中で使用する用語「苦味剤」には、本発明の剤形を改造したものを投与する乱用者に、苦味、苦い風味などを与えるために使用する化合物が包含される。
【００４３】
本明細書中で使用する用語「刺激剤」には、本発明の剤形を改造したものを投与する乱用者に、刺激(例えば、焼灼または不快)感を与えるために使用する化合物が包含される。
【００４４】
本明細書中で使用する用語「ゲル化剤」には、水分または液体の添加時に、ゲル様の特性または増粘特性を改造剤形に付与するために使用する化合物または組成物が包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明の嫌忌剤は、好ましくは、有用な痛覚消失をもたらすが乱用の可能性のある、オピオイド鎮痛薬およびオピオイドアンタゴニストを含む経口剤形と併用される。このことは、所望のオピオイド鎮痛薬を高用量で有し、各投与単位(dosage unit)において一定時間にわたって放出させることを意図したオピオイド鎮痛薬の制御放出型製品に特に当てはまる。薬物の乱用者は、典型的には制御放出型製品を服用しており、同製品を破砕、剪断、粉砕、咀嚼、溶解および／または加熱、抽出、さもなければ破壊して、剤形の全内容物を注射、吸入、および／または経口摂取することで速やかに吸収できるようにしてしまうおそれがある。
【００４６】
ある実施態様では、本発明は、オピオイドアンタゴニストと少なくとも１種の嫌忌剤をオピオイド鎮痛薬と共に剤形中に含有させることにより、オピオイド鎮痛薬の乱用を予防または阻止する方法を含む。
【００４７】
剤形に苦味剤を含む嫌忌剤を添加する本発明のある実施態様では、様々な苦味剤が使用可能であり、特に限定されないが、例えば、天然、人工および合成のフレーバーオイルや着香芳香料(flavoring aromatics)、および／または、植物、葉、花、果実などに由来する油、オレオレジンおよび抽出物、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。限定するものではないが、代表的なフレーバーオイルとしては、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールスパイス、メース、ビターアーモンド油、メントールなどが挙げられる。同様に、有用な苦味剤は、人工、天然および合成の果実フレーバーであり、例えば、柑橘油(レモン、オレンジ、ライム、フレープフルーツ等)および果実エッセンスなどである。さらなる苦味剤としては、スクロース誘導体(例えば、スクロースオクタアセテート)、クロロスクロース誘導体、キニンスルフェートなどが挙げられる。本発明での使用に好適な苦味剤は、デナトニウムベンゾエートNF-無水物であり、BitrexTM(Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK)の名称で販売されている。
【００４８】
製剤中に苦味剤を添加することで、改造後の剤形を摂取すると吸入または経口投与時に苦味が生じ、ある実施態様では、この苦味によって改造剤形から高揚感を得る喜びが害されたり妨げられたりし、好ましくは同剤形の乱用が防止される。
【００４９】
苦味剤は、剤形の約50重量％未満、好ましくは約10重量％未満、最も好ましくは約５重量％未満の量で製剤へ添加することができ、最も好ましくは、使用する個々の苦味剤に応じて剤形の約0.1〜1.0重量％の範囲の量である。苦味剤を含有する剤形は、好ましくは、不快な味覚または風味を改造剤形へ付与することにより、改造剤形の不正使用を妨げる。
【００５０】
剤形に刺激剤を含む嫌忌剤を添加する本発明のある実施態様では、様々な刺激剤が使用可能であり、特に限定されないが、例えば、カプサイシン、カプサイシンに似た種類の特性を有するカプサイシン類似体などが挙げられる。一部のカプサイシン類似体または誘導体としては、特に限定されないが、例えば、レジニフェラトキシン(resiniferatoxin)、tinyatoxin、ヘプタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアヤアシルアミド(heptanoyl guaiacylamide)、その他のイソブチルアミドもしくはグアヤアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル(homovanillyl octylester)、ノナノイルバニリルアミド(nonanoyl vanillylamide)、または、バニロイド(vanilloid)として知られるクラスの他の化合物が挙げられる。レジニフェラトキシンは、例えば、米国特許第5,290,816号(Blumberg、1994年３月１日付与)に記載されている。米国特許第4,812,446号(Brand、1989年３月１４日付与)には、カプサイシン類似体およびその調製方法が記載されている。さらに、米国特許第4,424,205号(LaHannら、1984年１月３日付与)には、Newman著「天然および合成トウガラシ着香物質(Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances)」(1954年発行)が引用されており、カプサイシン様類似体の辛味が列挙されている。Tonら(British Journal of Pharmacology, 10, pp.175-182(1955))は、カプサイシンおよびその類似体の薬理作用を検討している。
【００５１】
剤形中に刺激剤(例えば、カプサイシン)を添加することで、剤形が改造されるとカプサイシンによって焼灼感または不快感が乱用者に与えられ、好ましくは改造剤形の吸入、注射または経口投与を妨げ、好ましくは同剤形の乱用を防止する。適切なカプサイシン組成物には、カプサイシン(トランス8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド)またはその類似体が約0.00125〜50重量％、好ましくは約１〜約7.5重量％、最も好ましくは約１〜約５重量％の濃度で含まれる。
【００５２】
剤形にゲル化剤を含む嫌忌剤を添加する本発明のある実施態様では、様々なゲル化剤が使用可能であり、特に限定されないが、例えば、糖または糖由来のアルコール(例えば、マンニトール、ソルビトール等)、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体(例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギナート、カラゲナン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ガーゴム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、マグネシウムアルミニウムシリケート、カルボマーおよびカルボポール(carbopol)、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルアルコール、シリコンジオキサイド、界面活性剤、界面活性剤／湿潤剤混合系、乳化剤、他の高分子材料、並びに、これらの混合物などが挙げられる。ある好適な実施態様では、ゲル化剤はキサンタンガムである。他の好適な実施態様では、本発明のゲル化剤はペクチンである。本発明に有用なペクチンまたはペクチン質としては、精製または単離されたペクテート(pectate)だけでなく、粗製天然ペクチン源、例えば、リンゴ、柑橘類またはテンサイの絞りかす(必要に応じて、アルカリまたは酵素等でエステル化または脱エステル化したもの)も挙げられる。好ましくは、本発明に使用するペクチンは、柑橘類の果実、例えば、ライム、レモン、グレープフルーツおよびオレンジから誘導したものである。
【００５３】
製剤中にゲル化剤を添加することで、剤形が改造されると好ましくはゲル化剤によってゲル様の特性が改造剤形に付与され、その結果、粘膜との接触で生じるゲル様の粘稠性のため、好ましくは改造剤形から急激な高揚感を得る喜びが害されたり妨げられたりし、ある実施態様では、鼻道等における吸収を最小限に抑えることにより同剤形の乱用が防止される。ゲル化剤は、ゲル化剤とオピオイドアゴニストとの比率がオピオイドアゴニストの重量に対して約１：40〜約40：１、好ましくは約１：１〜約30：１、より好ましくは約２：１〜約10：１となるよう製剤に添加することができる。
【００５４】
別のある実施態様では、剤形は、改造後に水性液体(約0.5〜約10ml、好ましくは１〜約５ml)に溶解されると粘性ゲルを形成するため、得られる混合物の粘度は少なくとも約10cPとなる。最も好ましくは、得られる混合物の粘度は少なくとも約60cPとなる。
【００５５】
別のある実施態様では、剤形は、改造後に水性液体(約0.5〜約10ml、好ましくは１〜約５ml)に溶解して加熱(例えば、約45℃以上)されると粘性ゲルを形成するため、得られる混合物の粘度は少なくとも約10cPとなる。最も好ましくは、得られる混合物の粘度は少なくとも約60cPとなる。
【００５６】
ある実施態様では、剤形は上記嫌忌剤のうち１種以上を含んでいてもよい。安全上の理由から、本発明の製剤における苦味剤、刺激剤またはゲル化剤の量は、ヒトに対して有毒であってはならない。
【００５７】
本発明に有用なオピオイドアンタゴニストとしては、特に限定されないが、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン(nalmefene)、ナライド(nalide)、ナルメキソン(nalmexone)、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート、シクラゾシン、レバロルファン、これらの薬学的に許容される塩、および、これらの混合物が挙げられる。ある好適な実施態様では、オピオイドアンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである。ある実施態様では、剤形中に含有されるオピオイドアンタゴニストの量は、約10ng〜275mgであってよい。
【００５８】
ナロキソンは、アゴニスト作用を殆ど示さないオピオイドアンタゴニストである。12mgまでの皮下用量のナロキソンでは認識できる程度の自覚的作用は生じず、24mgのナロキソンではごくわずかな眠気が引き起こされる。低用量(0.4〜0.8mg)のナロキソンは、ヒトに筋肉内または静脈内投与されると、モルヒネ様オピオイドアゴニストの作用を妨害または迅速に覆す。１mgのナロキソンを静脈内投与すると、25mgのヘロインの作用を完全に阻止することが報告されている。ナロキソンの作用は静脈内投与のほぼ直後に見られる。同薬物は経口投与後に吸収されるが、肝臓を経由するその第１経路において急速に不活性形態へ代謝されることが報告されており、そのため、非経口投与した場合よりもその効力が著しく低くなることが報告されている。１ｇを超える経口投与量では、24時間以内にほぼ完全に代謝されることが報告されている。舌下投与されたナロキソンは25％が吸収されることが報告されている。Weinbergら、「選ばれたオピオイド鎮痛薬の舌下吸収(Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics)」、Clin Pharmacol Ther. (1988);44:335-340。
【００５９】
他のオピオイドアンタゴニスト、例えば、シクラゾシンおよびナルトレキソン(双方ともシクロプロピルメチル置換を窒素上に有する)は、経口経路ではその効力の大部分を保持し、作用の持続時間は遥かに長く、経口投与後24時間に達する。
【００６０】
以前よりオピオイドを常用している患者の治療においては、ナルトレキソンを高経口用量(100mgを超える)で使用してオピオイドアゴニストの陶酔作用を防いでいる。ナルトレキソンは、デルタ部位よりもミュー部位に対して強力な優先阻止作用を発揮することが報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性を示さないオキシモルホンの合成同族体として知られているが、オキシモルホンの窒素原子上に位置するメチル基がシクロプロピルメチル基で置換されているため、構造上オキシモルホンとは異なる。ナルトレキソンの塩酸塩は約100mg/ccまで水に可溶である。ナルトレキソンの薬理特性および薬物動態特性は、複数の動物および臨床研究において評価されている。例えば、Gonzalez JPら、「ナルトレキソン：オピオイド依存症の処置における薬力学的特性および薬物動態特性並びに治療有効性についての概説(Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence)」、Drugs 1988; 35:192-213(引用により本明細書に含める)を参照されたい。経口投与後、ナルトレキソンは急速に吸収され(１時間以内)、５〜40％の範囲の経口バイオアベイラビリティを示す。ナルトレキソンのタンパク結合率はおよそ21％であり、単回用量投与(single-dose administration)後の分布量は16.1L/kgである。
【００６１】
ナルトレキソンは錠剤の形態で市販されており(Revia(登録商標)、DuPont)、アルコール依存症の治療や、外部から投与されたオピオイドを遮断する目的で使用されている。例えば、Revia(塩酸ナルトレキソン錠剤)、Physician's Desk Reference、第51版、Montvale, NJ. 「医療経済(Medical Economics)」、1997; 51:957-959を参照されたい。投与量50mgのRevia(登録商標)は、25mgのIV投与ヘロインの薬理作用を最大24時間阻止する。
【００６２】
モルヒネ、ヘロインまたは他のオピオイドと同時に長期的に投与すると、ナルトレキソンはオピオイドに対する身体的依存の発現を阻止することが知られている。ナルトレキソンによってヘロインの作用を阻止する方法は、オピオイド受容体に競合的に結合することによると考えられる。ナルトレキソンを使用して、オピオイドの作用を完全に遮断することにより麻薬中毒の治療が行われている。ナルトレキソンを麻薬中毒に使用して最も成果があるのは、行動の規制または方法を強化する他のコンプライアンスを含む包括的な職業またはリハビリテーションプログラムの一環として、予後が良好な麻薬常習者に用いた場合であることが分かっている。ナルトレキソンによる麻薬依存症の治療には、患者が少なくとも７〜10日間オピオイドに接触しないことが望ましい。そのためには、ナルトレキソンの初期投与量は典型的には約25mgであり、退薬症候が見られなければ、投与量を１日当たり50mgへ増加してもよい。１日当たり50mgの投与量は、非経口投与されたオピオイドの作用を臨床上十分に遮断すると考えられる。ナルトレキソンはアルコール中毒の治療にも使用されており、補助剤として社会療法および精神療法と併用されている。
【００６３】
ある実施態様では、剤形中に含有される嫌忌剤および／またはオピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形態であってよい。オピオイドアンタゴニストが実質的に放出不可能な形態である場合には、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストには、１種以上の薬学的に許容される疎水性材料と共に製剤化されたオピオイドアンタゴニストが含まれ、その結果、当該アンタゴニストは、改造されることなく意図した通りに経口投与された場合には、消化管を通過する移行時に放出されないか、または、実質的に放出されなくなる。
【００６４】
さらに、嫌忌剤が実質的に放出不可能な形態をとっているある実施態様では、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤には、１種以上の薬学的に許容される材料許容される疎水性材料と共に製剤化された嫌忌剤が含まれ、その結果、当該嫌忌剤は、改造されることなく意図した通りに経口投与された場合には、消化管を通過する移行時に放出されないか、または、実質的に放出されなくなる。
【００６５】
本発明のある実施態様では、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストは、機械的、熱的および／または化学的な改造を受けやすく、例えば、経口剤形の破砕、剪断、粉砕、咀嚼および／または溶媒への溶解を、加熱(例えば、約45℃以上)と組み合わせることで改造される。剤形が改造されると、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストの完全性が損なわれ、オピオイドアンタゴニストは放出可能となる。ある実施態様では、剤形を咀嚼、破砕または溶解して溶媒中で加熱し、経口、鼻腔内、非経口または舌下投与すると、オピオイドの鎮痛または陶酔作用が減少または消失する。ある実施態様では、オピオイドアゴニストの作用はオピオイドアンタゴニストによって少なくとも一部阻止される。別のある実施態様では、オピオイドアゴニストの作用はオピオイドアンタゴニストによって実質的に阻止される。
【００６６】
さらに、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤は、機械的、熱的および／または化学的な改造を受けやすく、例えば、経口剤形の破砕、剪断、粉砕、咀嚼および／または溶媒への溶解を、加熱(例えば、約45℃以上)と組み合わせることで改造される。剤形が改造されると、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤の完全性が損なわれ、嫌忌剤は放出可能となる。ある実施態様では、剤形を咀嚼、破砕または溶解して溶媒中で加熱すると、嫌忌剤が放出されることにより、改造剤形の経口、鼻腔内、非経口および／または舌下投与が、妨害、阻止または予防される。
【００６７】
本発明のある実施態様では、経口剤形中におけるオピオイドアゴニストと、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストとの比率は、剤形を咀嚼、破砕または溶媒に溶解して加熱し、経口、鼻腔内、非経口または舌下投与した場合に、オピオイドアゴニストの作用が少なくとも一部阻止されるような比率である。本明細書に記載のある実施態様の経口剤形は、意図した通りに正しく投与すればオピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を実質的に放出することはないため、このようなアンタゴニストおよび／または嫌忌剤の量は、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤が経口投与され次第消化管系へ放出可能となる場合よりも変動が大きいだろう。安全上の理由から、実質的に放出不可能な形態で存在するアンタゴニストおよび／または嫌忌剤の量は、全て放出されたとしても、ヒトに対して有害であってはならない。個々のオピオイドアゴニストと、アンタゴニストとの比率は、過度な実験を要することなく当業者であれば決定できる。
【００６８】
本発明のある実施態様では、オピオイドアゴニストと、オピオイドアンタゴニスト(実質的に放出不可能な形態で存在)との比率は、重量比で約１：１〜約50：１、好ましくは重量比で約１：１〜約20：１である。ある好適な実施態様では、比率は重量比で約１：１〜約10：１である。本発明の好適な実施態様では、オピオイドアゴニストにはオキシコドンまたはヒドロコドンが含まれ、約15〜45mgの量で存在し、オピオイドアンタゴニストにはナルトレキソンが含まれ、約0.5〜約10mg、好ましくは約0.5〜約５mgの量で存在する。
【００６９】
別の実施態様では、本発明のオピオイドアンタゴニストは、経口投与されると鎮痛上有効であるが、非経口投与時には痛覚消失、陶酔感または身体的依存を生じないように剤形中に含有させてもよい。この特定の実施態様では、好ましくは、オピオイドアンタゴニストはナロキソンであり、米国特許第3,773,955号(引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されているような経口投与には有効でないが、非経口投与には有効な量で使用される。この実施態様では、ナロキソンは経口投与されると剤形から放出されるが、剤形中に含まれるオピオイド鎮痛薬の経口活性を打ち消すことはない。
【００７０】
あるいは、本発明のオピオイドアンタゴニストは経口投与されると剤形から放出されるものであり、WO99/32119(引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されているような量、即ち、(i)経口投与時に剤形から得られる痛覚消失のレベルを非治療レベルまで低下させない量であって、かつ、(ii)一度に通常の規定用量の少なくとも２倍(多くの場合、用量の２〜３倍以上)を服用しようとした場合に、オピオイドアンタゴニストが含まれない同等用量のオピオイドと比べて、少なくとも中程度のネガティブな「嫌悪」体験を身体的依存被験者(例えば、誘発性(precipitated)禁断症候群)に与える量で剤形中に含有させてもよい。好ましくは、経口剤形に含有されるアンタゴニストの量は、身体的依存ではないオピオイド常用者にとって、アンタゴニストが含まれない同等の経口剤形よりも積極的に増強したいと思われない(例えば、「好まれない」)ような量である。好ましくは、製剤は経口投与時に有効な痛覚消失をもたらすものである。ある好適な実施態様では、経口剤形には、経口治療上有効な用量のオピオイドアゴニストと、オピオイドアンタゴニストとが含まれ、その比率は、当該組み合わせを経口投与した場合に鎮痛上有効な複合物(combination product)をもたらすが、前記治療上有効な用量と同一用量またはこれよりも高用量で投与した場合には、身体的依存のヒト被験者においては嫌悪されるような比率である。
【００７１】
WO99/32119に記載されているようなナルトレキソンの好適な比率(ヒドロコドン15mg当たり約0.5〜約４mgのナルトレキソン)に基づくと、ある特定のオピオイド１mgに対するナルトレキソンのおおよその比率は以下の表Ａのようになる。
【００７２】
【表１】
2005501067.tif 000002
【００７３】
WO99/32119に記載されているようなナルトレキソンのより好適な比率(ヒドロコドン15mg当たり約0.75mg〜約３mgのナルトレキソン)に基づくと、ある特定のオピオイド１mgに対するナルトレキソンのおおよその比率は下記の表Ｂのようになる：
【００７４】
【表２】
2005501067.tif 000003
【００７５】
ある実施態様では、本発明は、一つには、経口鎮痛上有効な量のオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストとを上述したような比率にて、本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤と共に含む経口剤形に係わる。
【００７６】
別のある実施態様では、オピオイドアンタゴニストがナロキソンである場合には、本剤形に含有されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、ナロキソン)は、米国特許第4,457,933号(Gordonら；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されているような好適な比率であってよく、その結果、オピオイドアゴニストの経口および非経口乱用の可能性が両方とも、オピオイドアゴニストの経口鎮痛活性に明らかに影響を及ぼすことなく減少する。
【００７７】
別のある実施態様では、オピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニストの副作用を軽減するような量で剤形中に含有させることができ、前記副作用は、抗痛覚消失、痛覚過敏、過興奮、身体的依存、耐性、および前記のいずれかの組み合わせである。例えば、ある好適な実施態様では、オピオイドアンタゴニストの量は、オピオイドアゴニストの量よりも約100〜約1000倍以下である。本実施態様に従うオピオイドアンタゴニストのアゴニストに対する特定の好適な量は、例えば、米国特許第5,472,943号、同第5,512,578号、同第5,580,876号、同第5,767,125号、RE36,547および同第6,096,256号(全てCrainら；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載されている。
【００７８】
放出型のオピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストの既知の組み合わせ、例えば、米国特許第3,773,955号(Pachterら)、米国特許第3,493,657号(Lewensteinら)、米国特許第4,457,933号(Gordonら)、米国特許第4,582,835号(Lewis)、米国特許第5,512,578号、同第5,472,943号、同第5,580,876号および同第5,767,125号(Crain)および米国特許第4,769,372号および同第4,785,000号(Kreek)に記載されているような組み合わせは全て、本明細書に開示の嫌忌剤と組み合わせることができる(これらの文献は全て引用により本明細書に含める)。
【００７９】
オピオイドアゴニストおよび放出型アンタゴニストの市販品は全て、本明細書に開示の嫌忌剤と組み合わせることができる。例えば、Talwin NXを嫌忌剤(例えば、苦味剤)と共に製剤化し、その中に含まれるオピオイドの経口乱用並びに非経口乱用を減らすことができる。
【００８０】
本発明に有用なオピオイドアゴニストとしては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ(benzylmorphine)、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デスモルヒネ(desomorphine)、デキストロモルアミド、デゾシン(dezocine)、ジアンプロマイド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニールおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン(levophenacylmorphan)、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルセイン、ニコモルヒネ(nicomorphine)、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン(nalbuphene)、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロペリジン、プロポキシフェン、サフェンタニル、チリジン、トラマドール、前記のいずれかの混合物、前記のいずれかの塩などが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様では、請求項に記載のオピオイド組成物におけるオピオイドアゴニストの量は、約75ng〜約750mgであってよい。
【００８１】
ある好適な実施態様では、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニールおよびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、または、これらの塩もしくはこれらの混合物からなる群より選択される。ある好適な実施態様では、オピオイドアゴニストはオキシコドンまたはヒドロコドンである。
【００８２】
オピオイド鎮痛薬にヒドロコドンが含まれる実施態様では、約２mg〜約50mgの鎮痛用量のヒドロコドンビタルトレートを剤形に含有させることができる。オピオイド鎮痛薬にヒドロモルホンが含まれる実施態様では、約２mg〜約64mgの塩酸ヒドロモルホンを剤形に含有させることができる。オピオイド鎮痛薬にモルヒネが含まれる実施態様では、約2.5mg〜約800mgのモルヒネスルフェートを重量基準で剤形に含有させることができる。オピオイド鎮痛薬にオキシコドンが含まれる実施態様では、約2.5mg〜約320mgの塩酸オキシコドンを剤形に含有させることができる。治療効果を得るために１種より多くのオピオイド鎮痛薬を剤形に含有させてもよい。あるいは、本発明に有用なオピオイドの他の塩をモル当量にて剤形に含有させてもよい。
【００８３】
ヒドロコドンおよびオキシコドンは疼痛処置に有効であるが、オピオイドに精神的に依存している個人、または、オピオイドを治療以外の理由で誤用している個人による乱用が増加している。他のオピオイドを用いた今までの経験からは、オピオイドを麻薬アンタゴニストと組み合わせて、特に元常用者である患者において投与すると乱用の可能性が減少することが分かっている。Weinhold LLら、「非依存性のヒトにおけるブプレノルフィン単独およびナルトレキソンとの併用(Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans)」、Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J.ら、「アヘン依存者におけるブプレノルフィンおよびナロキソン相互作用(Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers)」、Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114(いずれも引用により本明細書に含める)。これらの組み合わせには、しかしながら、実質的に放出不可能な形態のオピオイドアンタゴニストは含まれていない。むしろ、オピオイドアンタゴニストは、経口投与されると消化管系で放出されて吸収可能となり、宿主の生理学に応じてアゴニストおよびアンタゴニストが判別代謝されてアゴニスト作用を打ち消してしまう。
【００８４】
ヒドロコドンは半合成の麻薬性鎮痛薬および鎮咳薬であり、複数の中枢神経系および消化管作用を有する。化学的には、ヒドロコドンは4,5-エポキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られている。他のオピオイドと同様、ヒドロコドンは習慣性があり、モルヒネ型の薬物依存を生じる可能性がある。過剰用量のヒドロコドンでは、他のアヘン誘導体と同様、呼吸作用を抑制してしまう。
【００８５】
経口ヒドロコドンは欧州(ベルギー、ドイツ、ギリシャ、イタリア、ルクセンブルク、ノルウェイおよびスイス)では鎮咳剤としても入手可能である。非経口製剤もドイツでは鎮咳剤として入手可能である。鎮痛薬としての用途については、ヒドロコドンビタルトレートが米国では非アヘン系薬物(即ち、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン等)との固定併用に限定して市販されており、中度または比較的重度の疼痛の寛解用である。
【００８６】
一般的な剤形のヒドロコドンはアセトアミノフェンと併用され、例えば、Lortab(登録商標)の名称にて米国内でUCB Pharma, Inc.より2.5/500mg、5/500mg、7.5/500mgおよび10/500mgヒドロコドン／アセトアミノフェン錠剤として市販されている。錠剤はまた、7.5mgヒドロコドンビタルトレート／650mgアセトアミノフェン、および、7.5mgヒドロコドンビタルトレート／750mgアセトアミノフェンの比率でも入手可能である。アスピリンと併用されるヒドロコドンは、疼痛を緩和する必要に応じて経口剤形として成人に通常１〜２錠を４〜６時間毎に投与する。同錠剤は、５mgのヒドロコドンビタルトレートと224mgのアスピリンに32mgのカフェインを配合したもの、または、５mgのヒドロコドンビタルトレートと500mgのアスピリンを併用したものである。比較的新しい製剤には、ヒドロコドンビタルトレートとイブプロフェンが含まれる。Vicoprofen(登録商標)(米国内でKnoll Laboratoriesから市販)は、7.5mgのヒドロコドンビタルトレートと200mgのイブプロフェンを含有する錠剤である。本発明は、このような製剤に、アンタゴニストを実質的に放出不可能にするコーティングで被覆したオピオイドアンタゴニスト粒子を添加したものを全て包含するものとする。
【００８７】
オキシコドンは、化学的には4,5-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-17-メチルモルフィナン-6-オンとして知られており、その主な治療作用が痛覚消失であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療作用としては、抗不安作用、陶酔感およびリラックス感が挙げられる。その鎮痛作用の正確なメカニズムは知られていないが、オピオイド様活性を有する内因性化合物に特異的なCNSオピオイド受容体が、脳および脊髄全体にわたって同定されており、本薬物の鎮痛作用において役割を果たしている。
【００８８】
オキシコドンは米国内では、例えば、Oxyconitn(登録商標)の名称でPurdue Pharma L.P.より10mg、20mg、40mgまたは80mgの塩酸オキシコドンを含有する経口投与用の制御放出型錠剤として市販されており、また、OxyIRTMの名称でもPurdue Pharma L.P.より５mgの塩酸オキシコドンを含有する即時放出型カプセル剤として市販されている。本発明は、このような製剤に、オピオイドアンタゴニストと１種以上の嫌忌剤を添加したものを全て包含するものとする。
【００８９】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤の調製：
本発明のある実施態様では、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤は、嫌忌剤を１種以上の薬学的に許容される疎水性材料と組み合わせることで調製可能である。例えば、嫌忌剤粒子を、嫌忌剤の放出を実質的に妨げるコーティングで被覆してもよく、前記コーティングに疎水性材料が含まれる。別の例は、嫌忌剤を実質的に放出不可能にするマトリックス内に嫌忌剤を分散させるものであり、前記マトリックスに疎水性材料が含まれる。ある実施態様では、薬学的に許容される疎水性材料には、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高分子量のもの)、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレートおよびセルローストリアセテートからなる群より選択されるセルロースポリマーが含まれる。エチルセルロースの一例は、エトキシ含有量が44〜55％のものである。エチルセルロースはアルコール溶液の形態で使用してもよい。別のある実施態様では、疎水性材料には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーが含まれる。
【００９０】
ある実施態様では、疎水性材料には、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースエステルエーテルおよびセルロースからなる群より選択されるセルロースポリマーが含まれていてもよい。セルロース系ポリマーは、無水グルコース(anhydroglucose)単位上の置換度(D.S.)が０よりも大きく、かつ、最大３までである。置換度とは、セルロースポリマーを構成する無水グルコース単位上に存在するヒドロキシル基のうち置換基で置換されている基の平均数を意味する。代表的な材料としては、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジおよびトリセルロースアルカニレート(alkanylate)、モノ、ジおよびトリセルロースアロイレート(aroylate)、並びに、モノ、ジおよびトリセルロースアルケニレート(alkenylate)からなる群より選択されるポリマーが挙げられる。具体的なポリマーとしては、D.S.およびアセチル含有量が21％までのセルロースアセテート、アセチル含有量が32〜39.8％までのセルロースアセテート、D.S.が１〜２およびアセチル含有量が21〜35％のセルロースアセテート、D.S.が２〜３およびアセチル含有量が35〜44.8％のセルロースアセテートが挙げられる。
【００９１】
より具体的なセルロース系ポリマーとしては、D.S.が1.8、プロピル含有量が39.2〜45％およびヒドロキシル含有量が2.8〜5.4％のセルロースプロピオネート、D.S.が1.8、アセチル含有量が13〜15％およびブチリル含有量が34〜39％のセルロースアセテートブチレート、アセチル含有量が２〜29％、ブチリル含有量が17〜53％およびヒドロキシル含有量が0.5〜4.7％のセルロースアセテートブチレート、D.S.が2.9〜３のセルローストリアシレート(例えば、セルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、および、セルローストリオクタノエート)、D.S.が2.2〜2.6のセルロースジアシレート(例えば、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート)、並びに、セルロースのコエステル類(例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレート、および、セルロースアセテートプロピオネート)が挙げられる。
【００９２】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製するのに有用な別のセルロースポリマーとしては、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、および、セルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートが挙げられる。
【００９３】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製するのに有用なアクリル系ポリマーとしては、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルより合成したコポリマー(例えば、アクリル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー)を含むアクリル樹脂であって、約0.02〜0.03モルのトリ(低級アルキル)アンモニウム基を、使用したアクリルおよびメタクリルモノマー１モル当たりに含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリル樹脂の一例は、Eudragit(登録商標)RSの商標名で販売されているRohm Pharma GmbH製のポリマーである。Eudragit RS30Dが好適である。Eudragit(登録商標)RSは、エチルアクリレート(EA)、メチルメタクリレート(MM)およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライド(TAM)からなる水不溶性コポリマーであり、TMAと残りの成分(EAおよびMM)とのモル比は1:40である。Eudragit(登録商標)RS等のアクリル樹脂は水性懸濁液の形態で使用してもよい。
【００９４】
本発明のある実施態様では、アクリル系ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、および、グリシジルメタクリレートコポリマーからなる群より選択してもよい。
【００９５】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤が、嫌忌剤を実質的に放出不可能にするコーティングで被覆された嫌忌剤粒子を含む場合、および、セルロースポリマーまたはアクリル系ポリマーを使用してコーティング組成物を調製する場合には、適切な可塑剤(例えば、アセチルトリエチルシトレートおよび／またはアセチルトリブチルシトレート)をポリマーと混合してもよい。また、コーティングは、添加剤(例えば、着色剤、タルクおよび／またはマグネシウムステアレート)を含有していてもよく、このような添加剤はコーティングの技術分野において周知である。
【００９６】
コーティング組成物は、当該技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を使用して粒子にスプレーすることにより嫌忌剤粒子の上へ適用してもよい。例えば、Wuster流動床システムを使用することができ、これは、エアジェットを下方から吹き込んで被覆材料を流動化させ、不溶性ポリマーコーティングをスプレーしながら乾燥を行うシステムである。コーティングの厚みは、使用される個々のコーティング組成物の特徴に依存する。しかしながら、本発明の個々の剤形に必要な個々のコーティングの最適な厚みを日常的な実験によって決定することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００９７】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製するのに有用な薬学的に許容される疎水性材料としては、生分解性ポリマーが挙げられ、ポリ(乳酸／グリコール酸)(「PLGA」)、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、タンパク質性ポリマー、ポリエステル(polyesthers)、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸-ポリエチレンオキサイドコポリマー、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリホスホエステル(polyphosphoesther)、またはこれらのいずれかの混合物もしくは配合物が含まれる。
【００９８】
ある実施態様では、生分解性ポリマーには、分子量約2,000〜約500,000ダルトンのポリ(乳酸／グリコール酸)、即ち、乳酸とグリコール酸のコポリマーが含まれる。乳酸とグリコール酸との比率は約100：０〜約25：75であり、65：35の乳酸：グリコール酸比が好適である。
【００９９】
ポリ(乳酸／グリコール酸)は、米国特許第4,293,539号(Ludwigら；引用によりその開示内容全てを本明細書に含める)に記載の方法で調製可能である。簡単に言うと、Ludwigは、乳酸とグリコール酸を、容易に除去できる重合触媒(例えば、Dowex HCR-W2-H等の強酸イオン交換樹脂)の存在下で縮合させることによってコポリマーを調製している。触媒の量は重合にとって重要ではないが、典型的には、乳酸およびグリコール酸を合わせた総重量に対して約0.01〜約20重量部である。重合反応は、溶媒を用いずに約100℃〜約250℃の温度で約48〜約96時間行えばよく、好ましくは水と副産物の除去が容易になるよう減圧下で行う。次いで、溶融反応混合物を有機溶剤(例えば、ジクロロメタンまたはアセトン)中で濾過し、次いで触媒を濾別することによりポリ(乳酸／グリコール酸)を回収する。
【０１００】
実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を調製したら、これをオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト(同じく、本明細書に記載するような実質的に放出不可能な形態であってよい)と組み合わせ、さらに、当該技術分野で公知・慣用の賦形剤と組み合わせて、本発明の経口剤形を調製することができる。封鎖型の処方で含有させるには、苦味剤またはカプサイシンが最も有望な嫌忌剤であると考えられる。上述のポリマーおよび他の成分を利用して嫌忌剤を製剤化し、上述のような徐放型放出または遅延型放出とすることもできる。
【０１０１】
本発明のある好適な実施態様では、経口剤形はカプセル剤または錠剤である。錠剤として製剤化する場合には、嫌忌剤とオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストを、錠剤の製造に適した１種以上の不活性かつ非毒性の製剤用賦形剤と組み合わせればよい。このような賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤(例えば、ラクトース)、造粒・崩壊剤(例えば、コーンスターチ)、結合剤(例えば、デンプン)、および、滑沢剤(例えば、マグネシウムステアレート)が挙げられる。
【０１０２】
本発明の経口剤形は、その中に含まれるオピオイドアゴニストを即時放出するように製剤化することもできる。本発明の他の実施態様では、しかしながら、経口剤形はオピオイドアゴニストを徐放するものである。
【０１０３】
ある実施態様では、オピオイドアゴニストを徐放する経口剤形は、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストおよび所望の製剤用賦形剤と混合して錠剤とし、次いで錠剤を徐放性の錠皮で被覆することにより調製可能である。
【０１０４】
本発明のある実施態様では、実質的に放出不可能な形態の嫌忌剤を、徐放特性を有する錠剤をもたらすマトリックス中で嫌忌剤と混合することにより、徐放性オピオイドアゴニスト錠剤を調製してもよい。
【０１０５】
剤形
１種以上の嫌忌剤と組み合わせたオピオイド鎮痛薬／オピオイドアンタゴニスト製剤は、即時放出型製剤または制御放出型経口製剤として、当業者に公知の任意の適切な錠剤、コーティング錠、または、多粒子型製剤(multiparticulate formulation)の形態で製剤化できる。制御放出型剤形には制御放出材料が含有されていてもよく、同材料はオピオイド鎮痛薬およびオピオイドアンタゴニストと共にマトリックス内に配合される。さらに嫌忌剤は、マトリックスから隔離されていてもよく、あるいは、マトリックス内に配合されていてもよい。
【０１０６】
制御放出型剤形は、必要に応じて、オピオイド鎮痛薬を含有する粒子を含んでいてもよく、同粒子の直径は約0.1mm〜約2.5mm、好ましくは約0.5mm〜約２mmである。オピオイドアンタゴニストはこのような粒子に配合してもよく、あるいは、このような粒子を含有する錠剤またはカプセル剤に配合してもよい。さらに嫌忌剤も、このような粒子に配合してもよく、あるいは、このような粒子を含有する錠剤またはカプセル剤に配合してもよい。好ましくは、使用環境においてオピオイド鎮痛薬を制御速度にて放出可能にする材料で粒子をフィルムコーティングする。フィルムコートは、記載した他の特性と併せて、所望のin vitro放出速度を達成するように選択する。本発明の制御放出型コーティング製剤は丈夫な連続フィルムを生成できなければならず、同フィルムは平滑で見栄えがよく、顔料や他のコーティング用添加物を担持でき、非毒性かつ不活性であって、粘着性のないものである。
【０１０７】
ある実施態様では、本発明の剤形は、通常放出型のマトリックス中にオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび嫌忌剤を含むものである。
【０１０８】
被覆ビーズ
本発明のある実施態様では、疎水性材料を使用してオピオイド鎮痛薬を含む不活性な製剤用ビーズ(例えば、ノンパレル(nu pariel)18/20ビーズ)を被覆し、その後、得られた複数の固体制御放出ビーズをゼラチンカプセル内へ封入してもよく、その際、摂取されて環境液体(例えば、胃液または溶解媒体)と接触した際に有効な制御放出用量をもたらすのに十分な量で封入する。オピオイド鎮痛薬を含むビーズは、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤をさらに含んでいてもよく、あるいは、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を別個のビーズとして調製し、次いで、オピオイド鎮痛薬を含む制御放出ビーズを含有する剤形にて組み合わせてもよく、あるいは、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を剤形中で、オピオイド鎮痛薬を含む制御放出ビーズと混合してもよい。オピオイド鎮痛薬および嫌忌剤をカプセル内で異なるビーズとして混合する好適な実施態様では、当該ビーズは、嫌忌物質を除けようと乱用前に乱用者が手でビーズを選別できないように、同一または類似の外観を有する。錠剤の剤形では、活性物質から分離するのがより簡単な独立した別個の層として嫌忌剤を含有しないのが好ましいが、本発明にはこのような実施態様も包含される。
【０１０９】
本発明の制御放出型ビーズ製剤は、例えば、摂取されて胃液、次いで腸液と接触した場合などに、オピオイド鎮痛薬をゆっくりと放出する。本発明の製剤の制御放出プロフィールは変更可能であり、例えば、疎水性材料によるオーバーコートの量を変える、可塑剤を疎水性材料に添加する方法を変更する、疎水性材料に対する可塑剤の量を変える、追加の成分または賦形剤を添加する、製造方法を変更する、などにより変更できる。最終生成物の溶解プロフィールも改変可能であり、例えば、遅延剤コーティングの厚みを増加または減少することにより改変できる。
【０１１０】
オピオイド鎮痛薬で被覆した偏球体またはビーズは、例えば、オピオイド鎮痛薬を水に溶解し、次いで溶液を基体(例えば、ノンパレル(nu pariel)18/20ビーズ)上にWusterインサートを利用してスプレーすることにより調製する。その後、オピオイドアンタゴニストおよび／または嫌忌剤を必要に応じてビーズへ添加してからコーティングを行う。場合により、追加の成分もビーズを被覆する前に添加する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含有する製品(例えば、Opadry(登録商標)、Colorcon, Inc.より市販)を溶液中に添加し、溶液を(例えば、約１時間)混合してからビーズ上へ適用してもよい。次いで得られた被覆基体を、このビーズ例の場合には、必要に応じてバリア剤でオーバーコートし、オピオイド鎮痛薬を疎水性制御放出コーティングから隔離してもよい。適切なバリア剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当該技術分野で公知の任意のフィルム形成剤(film former)が使用可能である。バリア剤は最終生成物の溶解速度に影響を与えないのが好適である。
【０１１１】
次いでビーズを、疎水性材料の水性分散液でオーバーコートしてもよい。疎水性材料の水性分散液は、好ましくは、有効量の可塑剤(例えば、トリエチルシトレート)をさらに含有する。エチルセルロースの処方済み水性分散液(例えば、Aquacoat(登録商標)またはSurelease(登録商標))を使用してもよい。Surelease(登録商標)を用いる場合には、可塑剤を別途添加する必要はない。あるいは、アクリル系ポリマー(例えば、Eudragit(登録商標))の処方済み水性分散液を使用してもよい。
【０１１２】
可塑化した疎水性材料を、当該技術分野で公知の任意の適切なスプレー装置を利用してスプレーすることにより、オピオイド鎮痛薬を含む基体上に適用してもよい。好適な方法では、Wurster流動床システムを使用し、エアジェットを下方から吹き込んでコア材料を流動化させ、アクリル系ポリマーコーティングをスプレーしながら乾燥を行う。オピオイド鎮痛薬の物理的特徴、可塑剤の配合方法等を考慮して、被覆基体を水溶液(例えば、胃液)に接触させた際に前記オピオイド鎮痛薬の既定の制御放出を得るのに十分な量の疎水性材料を適用するのが好ましい。疎水性材料で被覆した後、必要に応じてフィルム形成剤(例えば、Opadry(登録商標))のさらなるオーバーコートをビーズに適用してもよい。このオーバーコートは設けるにしても、ビーズの凝集を実質的に軽減する目的で設ける。
【０１１３】
本発明の制御放出型製剤からのオピオイド鎮痛薬の放出は、１種以上の放出調節剤(release-modifying agent)を添加する、または、コーティングを貫通する１つ以上の通路を設けることによってもさらに左右され、即ち、所望の速度に調節することができる。疎水性材料と水溶性材料との比率は、他の要因のうち、必要な放出速度や選んだ材料の溶解度の特徴によって決まる。
【０１１４】
孔形成剤(pore-former)として機能する放出調節剤は、有機物または無機物であってよく、使用環境においてコーティングから溶解、抽出または浸出可能な材料が挙げられる。孔形成剤には、１種以上の親水性材料(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)が含まれていてもよい。
【０１１５】
本発明の制御放出コーティングには、浸食促進剤(例えば、デンプンおよびゴム類)を含有させることもできる。
【０１１６】
本発明の制御放出コーティングには、使用環境において微孔質薄層を作製するのに有用な材料(例えば、炭酸の直鎖ポリエステルから構成されるポリカーボネートであって、カーボネート基がポリマー鎖内に繰り返し見られるもの)を含有させることもできる。
【０１１７】
放出調節剤はまた、半透性ポリマーを含んでいてもよい。
【０１１８】
ある好適な実施態様では、放出調節剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前記のいずれかの混合物から選択される。
【０１１９】
本発明の制御放出コーティングには、少なくとも１つの通路、オリフィスなどを含む出口手段を含有させてもよい。同通路は、米国特許第3,845,770号、同第3,916,889号、同第4,063,064号および同第4,088,864号に開示されているような方法により形成可能である。通路は任意の形状をとることができ、例えば、円形、三角形、四角形、楕円形、不定形などである。
【０１２０】
マトリックス製剤
本発明のある実施態様では、徐放性製剤は、本明細書に記載するような制御放出コーティングを場合によっては有するマトリックスによって達成される。また、本発明では、オピオイド鎮痛薬および／またはアンタゴニストのin vitro溶解速度を望ましい範囲内にとどめ、かつ、オピオイド鎮痛薬および／またはアンタゴニストをpH依存的またはpH非依存的に放出する徐放性マトリックスを利用してもよい。
【０１２１】
限定するものではないが、本発明の徐放性マトリックスに含有可能な適切な徐放性材料を列挙すると、親水性および／または疎水性材料、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラック、および、油(例えば、硬化ヒマシ油や硬化植物油)などが挙げられる。しかしながら、オピオイド鎮痛薬の徐放性を付与し得る薬学的に許容される疎水性または親水性の徐放性材料は、いずれも本発明に従って使用することができる。好適な徐放性ポリマーとしては、アルキルセルロース(例えば、エチルセルロース)、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、並びに、セルロースエーテル、特に、ヒドロキシアルキルセルロース(特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)およびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好適なアクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマーとしては、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート(trimethyl ammonioethyl methacrylate)、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、および、グリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。ある好適な実施態様では、上記徐放性材料のいずれかの混合物を本発明のマトリックスに利用する。
【０１２２】
また、マトリックスには結合剤を含有させてもよい。このような実施態様では、結合剤は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の徐放性マトリックスからの徐放に寄与するのが好ましい。
【０１２３】
疎水性の結合剤材料を追加する場合には、好ましくは、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびこれらの混合物から選択する。例としては、ミツロウ、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げられる。この例示は限定を意味するわけではない。ある好適な実施態様では、２種以上の疎水性結合剤材料の組み合わせをマトリックス製剤に含有させる。
【０１２４】
本発明に従って使用できる好適な疎水性結合剤材料としては、消化可能な長鎖(C8〜C50、特にC12〜C40)の置換または未置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、天然および合成ワックス、並びに、ポリアルキレングリコールが挙げられる。融点が25℃〜90℃の炭化水素が好適である。長鎖炭化水素結合剤材料のうち、ある実施態様では脂肪(脂肪族)アルコールが好適である。経口剤形には、80％(重量)までの少なくとも１種の消化可能な長鎖炭化水素が含まれていてもよい。
【０１２５】
ある実施態様では、疎水性結合剤材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール(例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または、好ましくはセトステアリルアルコール)、脂肪酸を含んでいてもよく、例えば、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド(モノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド)、水素化脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、並びに、炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性材料が挙げられるが、これらに限定されない。適切なワックスとしては、例えば、ミツロウ、グリコワックス(glycowax)、ヒマワックス(castor wax)およびカルナウバワックスが挙げられる。本発明の趣旨では、ワックス様物質を、通常室温で固体であり、かつ、融点が約30〜約100℃である任意の材料と定義する。ある好適な実施態様では、剤形には、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、少なくとも１種の水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも１種のC12〜C36(好ましくはC14〜C22)脂肪族アルコール、および、任意に少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含む徐放性マトリックスが含まれる。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルセルロースであり、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に、ヒドロキシエチルセルロースである。本発明の経口剤形に含有される少なくとも１種のヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるオピオイド鎮痛薬の厳密な放出速度によって決まる。脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであってよい。本発明の経口剤形の特に好適な実施態様では、しかしながら、少なくとも１種の脂肪族アルコールはセチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口剤形に含有される脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド鎮痛薬の厳密な放出速度よって決まる。また、少なくとも１種のポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在するか否かに依存する場合もある。少なくとも１種のポリアルキレングリコールを含まない場合には、経口剤形は、好ましくは約20％〜約50％(重量)の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口剤形中に存在する場合には、脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールを合わせた重量が剤形全体の約20％〜約50％(重量)を占めるのが好ましい。
【０１２６】
一つの好適な実施態様では、例えば、少なくとも1種のヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂と、少なくとも１種の脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールとの比率によって、オピオイド鎮痛薬の製剤からの放出速度がかなりの程度決まる。ある実施態様では、ヒドロキシアルキルセルロースと、脂肪族アルコール／ポリアルキレングリコールとの比率は１：１〜１：４が好適であり、１：２〜１：３の比率が特に好適である。
【０１２７】
ある実施態様では、ポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールであってよく、ポリエチレングリコールが好適である。少なくとも１種のポリアルキレングリコールの平均分子量は、好ましくは1,000〜15,000、特に1,500〜12,000である。
【０１２８】
別の適切な徐放性マトリックスには、アルキルセルロース(特に、エチルセルロース)、C12〜C36脂肪族アルコール、および、任意にポリアルキレングリコールが含まれる。
【０１２９】
上述の成分以外にも、徐放性マトリックスは、適量の他の材料、例えば、製薬分野で慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤および流動促進剤(glidants)を含有してもよい。
【０１３０】
本発明の固体状徐放性経口剤形の調製を容易にするために、本発明のさらなる態様では、オピオイド鎮痛薬を徐放性マトリックスへ配合することを含む、本発明の固体状徐放性経口剤形の調製方法を提供する。マトリックスへの配合は、例えば、
(a)上述したような疎水性および／または親水性材料(例えば、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース)の少なくとも１種を、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤と共に含む顆粒を形成し、
(b)少なくとも１種の疎水性および／または親水性材料を含有する同顆粒を、少なくとも１種のC12〜C36脂肪族アルコールと混合し、
(c)任意に、顆粒を圧縮および成形する
ことによって行うことができる。
【０１３１】
顆粒は、医薬品製剤の分野の当業者に周知の方法のいずれかによって形成可能である。例えば、一つの好適な方法では、ヒドロキシアルキルセルロース、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび１種以上の嫌忌剤を水と共に湿式造粒することにより顆粒を形成してもよい。本方法の特に好適な実施態様では、湿式造粒工程の際に添加する水の量は、好ましくはオピオイド鎮痛薬の乾燥重量の1.5〜５倍、特に1.75〜3.5倍である。場合によっては、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を顆粒外へ添加する。
【０１３２】
徐放性マトリックスは、例えば、溶融造粒技術または溶融押出技術でも調製できる。一般に、溶融造粒技術は、通常では固体の疎水性結合剤材料(例えば、ワックス)を溶融し、粉末状の薬物をその中に配合することを伴う。徐放型の剤形を得るには、疎水性の徐放性材料(例えば、エチルセルロースまたは水不溶性アクリル系ポリマー)を溶融ワックス疎水性結合材料へ配合することが必要な場合もある。溶融造粒技術によって調製される徐放性製剤の例は、例えば、米国特許第4,861,598号に見られる。
【０１３３】
追加の疎水性結合剤材料には、１種以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質が含まれていてもよく、前記１種以上の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性が低い１種以上のワックス様熱可塑性物質と混合したものでもよい。徐放を達成するには、製剤中の個々のワックス様物質が、初期放出の段階で胃腸液に対して実質的に非分解性かつ不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様結合剤物質は、約１：5,000(w/w)未満の水溶性を有するものであってよい。
【０１３４】
本発明の適切な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤を、徐放性材料および好ましくは結合剤材料と共にブレンドし、均質混合物を得る工程を含んでいてもよい。次いで均質混合物を十分に押出せるよう、当該混合物を少なくとも軟化に十分な温度まで加熱する。次いで、得られた均質混合物を二軸スクリュー押出機を用いるなどして押出し、ストランドを形成する。好ましくは押出物を冷却し、当該技術分野で公知の任意の手段によって切断して多粒子状とする。マトリックス多粒子を次いで単位用量に分割する。押出物は、好ましくは直径が約0.1〜約５mmであり、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を少なくとも約24時間にわたって徐放する。
【０１３５】
本発明の溶融押出製剤を調製する別の方法には、疎水性の徐放性材料、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、任意の結合剤材料を押出機へ直接量り入れ、均質混合物を加熱し、均質混合物を押出してストランドを形成し、均質混合物を含有するストランドを冷却し、ストランドを切断してマトリックス多粒子(粒径約0.1mm〜約12mm)を得、前記粒子を単位用量に分割することが含まれる。この本発明の側面では、比較的持続的な製造手順が実現する。
【０１３６】
場合によっては、オピオイド鎮痛薬および／または１種以上の嫌忌剤を別々の多粒子(オピオイドアゴニストを含まない)として調製し、その後当該多粒子を、オピオイド鎮痛薬を含む多粒子(アンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を含まない)と合わせて剤形としてもよい。
【０１３７】
可塑剤(例えば、上述のもの)を溶融押出マトリックスに含有させてもよい。可塑剤は好ましくはマトリックスの約0.1〜約30重量％の量で含有させる。他の製剤用賦形剤(例えば、タルク、モノまたはポリサッカライド、滑沢剤等)を、必要に応じて本発明の徐放性マトリックスに含有させてもよい。含有量は達成すべき所望の特徴に依存する。
【０１３８】
押出機の開口部または出口ポートの直径を調節して押出ストランドの太さを変えることができる。さらに、押出機の出口部は円形形状である必要はなく、長楕円形、長方形なども可能である。押出されたストランドは、熱線カッター、ギロチン等を用いて粒子状にすることができる。
【０１３９】
溶融押出マトリックス多粒子系は、押出機の出口オリフィスに応じて、例えば、顆粒、偏球体またはペレットの形状をとることができる。本発明の趣旨では、用語「溶融押出マトリックス多粒子(melt-extruded matrix multiparticulates)」および「溶融押出マトリックス多粒子系」および「溶融押出マトリックス粒子」は複数の単位を指し、好ましくは似たようなサイズおよび／または形状の範囲内にあって、かつ、１種以上の活性物質と１種以上の賦形剤(好ましくは、本明細書に記載するような疎水性の徐放性材料等)を含有する単位を指す。好ましくは、溶融押出マトリックス多粒子は、長さが約0.1〜約12mmの範囲であり、直径が約0.1〜約５mmである。また、溶融押出マトリックス多粒子は、このサイズ範囲に含まれる任意の幾何学的形状をとり得ることを理解されたい。ある実施態様では、押出物を単純に所望の長さに切断し、球状化(spheronization)の工程を必要とすることなく、治療上活性な物質の単位用量へ分割するのでもよい。
【０１４０】
一つの好適な実施態様では、有効量の溶融押出マトリックス多粒子をカプセル内に含有する経口剤形を調製する。例えば、複数の溶融押出マトリックス多粒子を、摂取されて胃腸液と接触した際に有効な徐放用量をもたらすのに十分な量でゼラチンカプセル内へ封入することができる。
【０１４１】
別の実施態様では、標準的な技術を利用した慣用の打錠装置を使用して、適量の多粒子押出物を圧縮して経口錠剤とする。錠剤(圧縮・成形錠剤)、カプセル剤(硬および軟ゼラチンカプセル剤)並びに丸剤を作製するための技術および組成物も、Remington's Pharmaceutical Sciences,(Arthur Osol 編),1553-1593(1980)に記載されている。
【０１４２】
さらに別の好適な実施態様では、米国特許第4,957,681号(Klimeschら)に記載されているような錠剤へ押出物を成形することができる。
【０１４３】
必要に応じて、徐放性マトリックス多粒子系、錠剤またはカプセル剤は徐放性コーティング(例えば、本明細書に記載の徐放性コーティング)で被覆することができる。このようなコーティングには、好ましくは、約２〜約25％の重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性および／または親水性の徐放性材料が含まれるが、オーバーコートは、例えば、所望の放出速度等に応じてさらに多くてもよい。当該コーティングは必要に応じて１種以上の嫌忌剤を含有することができる。このような実施態様では、第２のオーバーコートを追加して、本発明の剤形を無傷で投与した際の嫌忌剤の感知を最小限に抑えることが可能である。
【０１４４】
本発明の剤形には、さらに、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物を含有する溶融押出マトリックス多粒子の組み合わせが含まれていてもよい。さらにまた、速やかな治療効果のため、一定量の即時放出型オピオイド鎮痛薬を剤形に含有させることもできる。即時放出型オピオイド鎮痛薬は、例えば、別個の多粒子としてゼラチンカプセル内へ配合してもよく、あるいは、溶融押出マトリックス多粒子などの表面上へ被覆してもよい。
【０１４５】
本発明の溶融押出製剤の徐放プロフィールは変更可能であり、例えば、徐放性材料の量を変える、他のマトリックス成分に対する可塑剤の量を変える、疎水性材料の量を変える、追加の成分または賦形剤を添加する、製造方法を変更する、などにより変更できる。
【０１４６】
本発明の他の実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物を含有させずに溶融押出製剤を調製し、その後、これらを押出物へ添加する。このような製剤では、典型的には、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物は押出後のマトリックス材料とブレンドされた状態にあり、次いで徐放型製剤を得るために混合物を打錠する。このような製剤は、例えば、製剤中に含まれるオピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物が、疎水性材料および／または遅延剤材料を軟化させるのに必要な温度の影響を受けやすい場合に有利であるだろう。
【０１４７】
本発明での使用に適した典型的な溶融押出製造系には、可変速度・定トルク制御、開始・停止制御、および、メーターを備えた適切な押出機用駆動モーターが含まれる。さらに、同製造系には、押出機の長さ全体にわたる温度センサー、冷却手段および温度指示計を含む温度制御コンソールが含まれる。さらに、同製造系には押出機が含まれ、例えば、２つの対向回転する噛み合いスクリューを、出口に開口部またはダイを備えたシリンダーまたはバレルに封入した二軸スクリュー押出機が含まれる。供給材料は供給ホッパーを介して供給され、スクリューによってバレル内を移動し、ダイを通過することでストランドとなり、その後連続可動ベルトなどによって運ばれて冷却され、ペレット製造機または他の適切な装置へ送って押出ロープからマトリックス多粒子系を得る。ペレット製造機は、ローラー、固定ナイフ、回転カッター等からなることができる。適切な機器およびシステムは販売業者(例えば、C. W. Brabender Instruments, Inc., South Hackensack, New Jersey)から入手可能である。他の適切な装置は当業者には明らかであろう。
【０１４８】
本発明のさらなる態様は、上述したような溶融押出マトリックス多粒子の調製に関し、押出物中に含有される空気の量を制御する方法をとる。押出物中に含有される空気の量を制御することにより、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、または、これらの混合物の放出速度を変えることができる。
【０１４９】
従って、本発明のさらなる態様では、プロセスの押出段階で実質的に空気を遮断する手法で溶融押出物を調製する。これは、例えば、減圧用の付属装置を備えたLeistritz製押出機を用いることにより達成可能である。本発明に従ってLeistritz製押出機を用いて減圧下にて調製した押出マトリックス多粒子からは、異なる物理的特徴を有する溶融押出物が得られる。特に、走査型電子顕微鏡などで拡大してSEM(走査型電子顕微鏡写真)を撮った場合、押出物は実質的に無孔質である。このような実質的に無孔質の製剤は、減圧を用いずに調製した同様の製剤に比べ、治療上活性な物質をより迅速に放出することができる。押出機を用いて減圧下にて調製したマトリックス多粒子のSEMは非常に滑らかに見え、同多粒子は、減圧を用いずに調製した多粒子よりも丈夫な傾向にある。少なくとも特定の製剤では、減圧下で押出を行うことにより、減圧を用いずに調製した対応の製剤よりもpH依存性が高い押出マトリックス多粒子状生成物が得られることが観察されている。
【０１５０】
あるいは、Werner-Pfleiderer二軸スクリュー押出機を用いて溶融押出物を調製する。
【０１５１】
ある実施態様では、球状化剤(spheronizing agent)を顆粒またはマトリックス多粒子へ添加し、次いで球状化を行って徐放性扁球体を製造する。次いで、上述したような方法により、扁球体を必要に応じて徐放性コーティングでオーバーコートする。
【０１５２】
本発明のマトリックス多粒子型製剤の調製に使用可能な球状化剤としては、任意の当該技術分野で公知の球状化剤が挙げられる。セルロース誘導体が好適であり、微結晶性セルロースが特に好適である。適切な微結晶性セルロースは、例えば、Avicel PH 101(商標、FMC Corporation)として販売されている材料である。球状化剤は好ましくはマトリックス多粒子の約１〜約99重量％の量で含有される。
【０１５３】
ある実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、球状化剤の他に、扁球体は結合剤を含有していてもよい。適切な結合剤(例えば、低粘度水溶性ポリマー)は製薬分野の当業者には周知である。しかしながら、水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)が好適である。さらに(または、あるいは)、扁球体は水不溶性ポリマー、特にアクリル系ポリマー、アクリル系コポリマー(例えば、メタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー)、または、エチルセルロースを含有していてもよい。
【０１５４】
ある実施態様では、徐放性コーティングを徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子へ適用する。このような実施態様では、徐放性コーティングには水不溶性材料、例えば、(a)ワックス(単独もしくは脂肪アルコールと併用)、または、(b)シェラックもしくはゼインが含まれていてもよい。当該コーティングは好ましくは疎水性の徐放性材料の水性分散液から誘導する。
【０１５５】
ある実施態様では、徐放性製剤を得るためには、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、および、徐放性担体を含む徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子を、約２〜約50％、例えば、約２〜約25％の重量増加レベルを得るのに十分な量のアルキルセルロースまたはアクリル系ポリマー等の水性分散液でオーバーコートすることが必要である。オーバーコートは、所望の放出速度、水性分散液への可塑剤の添加や可塑剤の配合方法などに応じて、少なくも多くもできる。セルロース系の材料およびポリマー(例えば、アルキルセルロース)は、本発明の徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子のコーティングによく適合した徐放性材料である。単なる例示であるが、好適なアルキルセルロース系ポリマーの一つはエチルセルロースであり、当業者であれば、他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーも単独または任意に組み合わせて本発明の疎水性コーティングの全部または一部として容易に採用できることは明らかであろう。
【０１５６】
エチルセルロースの市販の水性分散液の一つはAquacoat(登録商標)(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)である。Aquacoat(登録商標)は、エチルセルロースを水不混和性の有機溶剤に溶解し、次いで界面活性剤および安定化剤の存在下にて水中で乳化させたものである。均質化してサブミクロンの液滴を生成した後、有機溶剤を減圧下で蒸発させて擬似ラテックスを形成する。可塑剤は、製造段階時には擬似ラテックスに配合しない。従って、コーティングとして使用する前に、使用に先立ってAquacoat(登録商標)を適切な可塑剤と十分に混合する必要がある。
【０１５７】
エチルセルロースの別の水性分散液はSurelease(登録商標)( Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.)として市販されている。この製品は、製造過程で可塑剤を分散液中に配合したものである。ポリマー、可塑剤(ジブチルセバケート)および安定化剤(オレイン酸)からなるホットメルトを均質混合物として調製し、次いでアルカリ性溶液で希釈して水性分散液を得るが、この分散液は、徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子へ直接適用することが可能である。
【０１５８】
本発明の他の好適な実施態様では、徐放性コーティングを構成する徐放性材料は薬学的に許容されるアクリル系ポリマーであり、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、および、グリシジルメタクリレートコポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
ある好適な実施態様では、アクリル系ポリマーは１種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは当該技術分野で周知であり、米国国民医薬品集(NF) XVIIには、低含有量の第４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとして記載されている。所望の溶解プロフィールを得るためには、異なる物性を有する(例えば、第４級アンモニウム基と中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比が異なる)２種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを配合する必要がある場合もある。
【０１６０】
あるメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明に従って使用可能なpH依存性コーティングの調製に有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性メタクリル酸エステルから合成された一群のコポリマーがあり、メタクリル酸コポリマーまたは高分子メタクリレートとしても知られており、Eudragit(登録商標)としてRohm GMBH and Co. Kg Darmstadt(ドイツ)から市販されている。Eudragit(登録商標)には複数の異なるタイプがある。例えばEudragit Eは、酸性媒体中で膨潤および溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。Eudragit Lは、約pH＜5.7では膨潤せず、約pH＞６で溶解性となるメタクリル酸コポリマーである。Eudragit Sは約pH＜6.5では膨潤せず、約pH＞７で溶解性となる。Eudragit RLおよびEudragit RSは水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量はpHに依存するが、Eudragit RLおよびRSで被覆された剤形はpH非依存性である。
【０１６１】
ある好適な実施態様では、アクリル系コーティングには、RhomからEudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30Dの商品名でそれぞれ市販されている２種類のアクリル樹脂ラッカーの混合物が含まれる。Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30Dは、低含有量の第４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリル酸エステルとのモル比は、Eudragit(登録商標)RL30Dでは１：20であり、Eudragit(登録商標)RS30Dでは1:40である。平均分子量は約150,000である。コード名RL(高透過性)およびRS(低透過性)は、これらの物質の透過特性を意味する。Eudragit(登録商標)RL/RS混合物は水および消化液に不溶性である。しかしながら、同混合物から形成されるコーティングは、水性溶液および消化液に対して膨潤性かつ透過性である。
【０１６２】
望ましい溶解プロフィールを有する徐放性製剤を最終的に得るために、本発明のEudragit(登録商標)RL/RS分散液を互いに任意の所望の比率で混合してもよい。望ましい徐放性製剤は、例えば、100％Eudragit(登録商標)RL、50％Eudragit(登録商標)RL＋50％Eudragit(登録商標)RS、および、10％Eudragit(登録商標)RL：90％Eudragit(登録商標)RSより誘導した遅延剤コーティングから得ることができる。当然のことながら、他のアクリル系ポリマー(例えば、Eudragit(登録商標)L等)も使用可能であることは当業者には明らかである。コーティングに疎水性の徐放性材料の水性分散液が含まれる本発明の実施態様では、有効量の可塑剤を疎水性材料の水性分散液へ添加することにより、徐放性コーティングの物性がさらに向上する。例えば、エチルセルロースは比較的ガラス転移温度が高く、通常のコーティング条件下では可撓性フィルムを形成しないため、エチルセルロースコーティングを含有する徐放性コーティングへ可塑剤を配合してからコーティング材料として使用するのが好ましい。一般に、コーティング溶液へ添加する可塑剤の量はフィルム形成剤の濃度に基づき、例えば、最も多くの場合、フィルム形成剤の約１〜約50重量％である。可塑剤の濃度は、しかしながら、個々のコーティング溶液と適用方法を用いた実験を綿密に行わないと正確には決められない。
【０１６３】
エチルセルロースに対する適切な可塑剤の例としては、水不溶性可塑剤、例えば、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、および、トリアセチンが挙げられるが、他の水不溶性可塑剤(例えば、アセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油等)を使用することも可能である。トリエチルシトレートが本発明のエチルセルロース水性分散液にとって特に好適な可塑剤である。
【０１６４】
本発明のアクリル系ポリマーに対する適切な可塑剤の例としては、クエン酸エステル、例えば、トリエチルシトレートNF XVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、および、場合によっては1,2-プロピレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。アクリル系フィルム(例えば、Eudragit(登録商標)RL/RSラッカー溶液)から形成されるフィルムの弾性を増大するのに適していることが分かっている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、および、トリアセチンが挙げられる。トリエチルシトレートが本発明のエチルセルロース水性分散液にとって特に好適な可塑剤である。
【０１６５】
ある実施態様では、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、および、１種以上の嫌忌剤を含有する徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子を未被覆／被覆したものを、終点に到達するまで(徐放性扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子がオピオイドを安定に溶解するようになるまで)硬化させる。硬化終点は、硬化直後の剤形の溶解プロフィール(曲線)を、加速保存条件(例えば、少なくとも１ヶ月間40℃の温度および75％の相対湿度)に曝した後の剤形の溶解プロフィール(曲線)と比較することにより決定できる。硬化製剤は、米国特許第5,273,760号、同第5,286,493号、同第5,500,227号、同第5,580,578号、同第5,639,476号、同第5,681,585号および同第6,024,982号に詳述されている。本発明に従って使用可能な徐放性製剤およびコーティングの他の例としては、米国特許第5,324,351号、同第5,356,467号および同第5,472,712号に記載のものが挙げられる。
【０１６６】
上記の成分以外にも、扁球体、顆粒またはマトリックス多粒子は、必要に応じて適量の他の材料、例えば、製薬分野で慣用の希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤および流動促進剤を、製剤の約50重量％までの量で含有してもよい。これらの追加材料の量は、所望の効果を所望の製剤に付与するのに十分な量である。
【０１６７】
経口剤形の製剤化に使用可能な薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている(引用により本明細書に含める)。
【０１６８】
少量のタルクを徐放性コーティングへ添加することにより、加工時の水性分散液の粘着傾向が減少し、かつ、艶出剤として作用することがさらに判明した。
【０１６９】
浸透圧剤形(osmotic dosage form)
本発明の徐放性剤形は、浸透圧投与製剤(osmotic dosage formulation)として調製してもよい。浸透圧剤形には、好ましくは、薬物層(オピオイド鎮痛薬、並びに、場合によってはオピオイドアンタゴニストおよび１種以上の嫌忌剤を含有する)と、送達または押出層(オピオイドアンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を含有していてもよい)とを含む二層コアが含有され、二層コアは半透性の壁によって包囲されており、場合によっては少なくとも１つの通路が設けられている。
【０１７０】
本発明の趣旨で用いる表現「通路」には、開口、オリフィス、穴、孔、多孔質エレメントが含まれ、これらを介してオピオイド鎮痛薬を(アンタゴニストと共にまたは伴わずに)、繊維、毛管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微孔質部材、または、多孔質組成物を介して排出、拡散または移行させることができる。当該通路には、使用される液体環境下で壁を浸食または壁から浸出して少なくとも１つの通路を生成する化合物を含有させることもできる。通路を形成するための代表的な化合物としては、壁中に含有される浸食性ポリ(グリコール酸)またはポリ(乳酸)、ゼラチンフィラメント、水で除去可能なポリ(ビニルアルコール)、浸出性化合物、例えば、液体で除去可能な孔形成性のポリサッカライド、酸、塩または酸化物が挙げられる。通路の形成は、化合物(例えば、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトース)を壁から浸出させ、徐放サイズの孔通路(sustained-release dimensional pore-passageway)を形成することで行える。通路は任意の形状をとることができ、例えば、円形、三角形、四角形および楕円形などであり、剤形からのオピオイド鎮痛薬の徐放性定量放出(sustained metered release)を助けるものであればよい。剤形は、１つ以上の面上に間隔をあけて配置された１つ以上の通路を有した状態で製造することができる。通路および通路を形成するための装置は、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第4,063,064号および同第4,088,864号に開示されている。徐放サイズの通路のうち、水性浸出によって形成される放出孔として寸法を定め、成形および調整して徐放速度の放出孔としたものは、米国特許第4,200,098号および同第4,285,987号に開示されている。
【０１７１】
ある実施態様では、二層コアには、オピオイド鎮痛薬を含有する薬物層と、アンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤を含有していてもよい排出または押出層とが含まれる。アンタゴニストおよび／または１種以上の嫌忌剤は、必要に応じて、押出層へ含有させる代わりに、または、これに加えて、薬物層へ含有させてもよい。ある実施態様では、薬物層にはまた、少なくとも１種のポリマーヒドロゲルが含まれていてもよい。ポリマーヒドロゲルは平均分子量が約500〜約6,000,000であってよい。ポリマーヒドロゲルの例としては、式(C6H12O5)n・H2Oを有するマルトデキストリンポリマー(式中、nは３〜7,500)や500〜1,250,000の数平均分子量を有するマルトデキストリンポリマー、ポリ(アルキレンオキサイド)、代表的には、例えば、50,000〜750,000の重量平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)やポリ(プロピレンオキサイド)、より具体的には、100,000、200,000、300,000または400,000の少なくともいずれかの重量平均分子量を有するポリ(エチレンオキサイド)、10,000〜175,000の重量平均分子量を有するアルカリカルボキシアルキルセルロース(但し、アルカリはナトリウムまたはカリウムであり、アルキルはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである)、並びに、10,000〜500,000の数平均分子量を有するエチレン-アクリル酸(メタクリル酸およびエタクリル酸を含む)のコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明のある実施態様では、送達または押出層にはオスモポリマー(osmopolymer)が含まれる。オスモポリマーの例としては、ポリアルキレンオキサイドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。ポリアルキレンオキサイドは1,000,000〜10,000,000の重量平均分子量を有する。ポリアルキレンオキサイドは、ポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、1,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、5,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、7,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、1,000,000の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキサイド、および、1,200,000の平均分子量を有するポリプロピレンオキサイドからなる群より選択されるメンバーであってよい。典型的なオスモポリマーであるカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース、および、カルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択されるメンバーを含む。排出層に使用されたオスモポリマーは半透壁にまたがって浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは液体を剤形内へ吸収して浸透圧ヒドロゲル(オスモゲルとしても公知)として膨潤および膨張し、その結果、薬物層の内容物が浸透圧剤形から押出される。
【０１７３】
押出層には、１種以上の浸透圧上有効な化合物(浸透圧物質(osmagent)および浸透圧上有効な溶質としても公知)を含有させてもよい。これらは、消化管等から環境液体を剤形内へ吸収し、排出層の送達動力学に寄与する。浸透圧上活性な化合物の例としては、浸透圧性の塩および浸透圧性の炭水化物からなる群より選択されるメンバーが挙げられる。具体的な浸透圧物質の例としては、ナトリウムクロライド、カリウムクロライド、マグネシウムスルフェート、リチウムホスフェート、リチウムクロライド、ナトリウムホスフェート、カリウムスルフェート、ナトリウムスルフェート、カリウムホスフェート、グルコース、フルクトース、および、マルトースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
押出層には、必要に応じて、9,000〜450,000の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含有させてもよい。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選択されるメンバーに代表される。
【０１７５】
押出層は、必要に応じて、成分の酸化を防ぐ酸化防止剤を含んでいてもよい。酸化防止剤のいくつかの例としては、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル(butylated)ヒドロキシアニソール、2-および3-t-ブチル-4-ヒドロキシアニソール混合物、ブチル(butylated)ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアヤレチック酸(dihydroguaretic acid)、カリウムソルベート、ナトリウムビスルフェート、ナトリウムメタビスルフェート、ソルビン酸、カリウムアスコルベート、ビタミンE、4-クロロ-2,6-ジ-t-ブチルフェノール、アルファトコフェロール、および、プロピルガレートからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
別のある実施態様では、剤形には、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニスト、１種以上の嫌忌剤、薬学的に許容されるポリマー(例えば、ポリエチレンオキサイド)、必要に応じて崩壊剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、必要に応じて吸収促進剤(例えば、脂肪酸、界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩等)を含む実質的に均質なコアが含まれる。実質的に均質なコアは、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび１種以上の嫌忌剤を放出するための通路(先に定義)を有する半透壁によって包囲される。
【０１７７】
ある実施態様では、半透壁には、セルロースエステルポリマー、セルロースエーテルポリマー、および、セルロースエステル-エーテルポリマーからなる群より選択されるメンバーが含まれる。代表的な壁用ポリマーには、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ-、ジ-およびトリセルロースアルケニレート(alkenylate)、並びに、モノ-、ジ-およびトリセルロースアルキニレート(alkinylate)からなる群より選択されるメンバーが含まれる。本発明に使用されるポリ(セルロース)は、数平均分子量が20,000〜7,500,000である。
【０１７８】
本発明の目的に適う別の半透性ポリマーには、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースジアセテート、プロピルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、ポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成される半透性架橋ポリマー(米国特許第3,173,876号、同第3,276,586号、同第3,541,005号、同第3,541,006号および同第3,546,876号に開示)、米国特許第3,133,132号(LoebおよびSourirajan)に開示されているような半透性ポリマー、半透性架橋ポリスチレン、半透性架橋ポリ(ナトリウムスチレンスルホネート)、半透性架橋ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド)、並びに、半透壁の両面間の静水圧または浸透圧の差の気圧当たりで表した液体透過度が2.5×10-8〜2.5×10-2(cm2/hr・atm)である半透性ポリマーが含まれる。本発明に有用な他のポリマーは当該技術分野で公知であり、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号および同第4,160,020号、並びに、Handbook of Common Polymers, Scott, J. R. and W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohioに記載されている。
【０１７９】
ある実施態様では、好ましくは、半透壁は非毒性かつ不活性であり、薬物の投与期間中に物理的および化学的完全性を維持するものである。ある実施態様では、剤形には結合剤が含まれる。結合剤の例としては、5,000〜350,000の粘度平均分子量を有する治療上許容されるビニルポリマー、代表的には、ポリ-n-ビニルアミド、ポリ-n-ビニルアセトアミド、ポリ(ビニルピロリドン)(ポリ-n-ビニルピロリドンとしても公知)、ポリ-n-ビニルカプロラクトン、ポリ-n-ビニル-5-メチル-2-ピロリドン、並びに、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロライド、ビニルフルオライド、ビニルブチレート、ビニルラウレートおよびビニルステアレートからなる群より選択されるメンバーとのポリ-n-ビニル-ピロリドンコポリマーからなる群より選択されるメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。他の結合剤としては、例えば、アカシア、デンプン、ゼラチン、および、9,200〜250,000の平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースが挙げられる。
【０１８０】
ある実施態様では、剤形には滑沢剤が含まれ、剤形の製造時に使用してダイ壁またはパンチ面への粘着を防ぐことができる。滑沢剤の例としては、マグネシウムステアレート、ナトリウムステアレート、ステアリン酸、カルシウムステアレート、マグネシウムオレエート、オレイン酸、カリウムオレエート、カプリル酸、ナトリウムステアリルフマレート、および、マグネシウムパルミテートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
経皮送達システム
本発明の製剤は、経皮パッチ等の経皮送達システムとして製剤化してもよい。本発明のある実施態様では、経皮パッチには、レザバーまたはマトリックスに含有させたオピオイドアゴニスト、および、経皮デバイスを皮膚へ密着させて活性物質の経皮デバイスから患者の皮膚への通過を可能にする接着剤が含まれ、本明細書に開示するような、剤形を無傷で投与した場合には放出不可能であるが、オピオイドを経皮システムから遊離させる目的で剤形を破壊または改造した場合には放出可能となる嫌忌剤およびオピオイドアンタゴニストを添加する。
【０１８２】
オピオイドアゴニストの制御放出をもたらす経皮送達システムは公知である。例えば、Duragesic(登録商標)パッチ(Janssen Pharmaceuticalより市販)はオピオイドアゴニスト(フェンタニール)を含有しており、十分な痛覚消失を最大48〜72時間(２〜３日間)もたらすと言われている。本製剤は、本明細書に開示するような嫌忌剤およびアンタゴニストと共に再製剤化することができる。
【０１８３】
文献に報告されているブプレノルフィンの経皮製剤には複数の種類がある。例えば、米国特許第5,240,711号(Hilleら)、同第5,225,199号(Hidakaら)、同第5,069,909号(Sharmaら)、同第4,806,341号(Chienら)および同第5,026,556号(Drustら)(いずれも引用により本明細書に含める)を参照されたい。これらの経皮デバイスも、本明細書に開示するような嫌忌剤およびアンタゴニストと共に再製剤化が可能である。
【０１８４】
本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第5,069,909号(Sharmaら)(引用により本明細書に含める)に従って調製することも可能である。本特許には、ブプレノルフィンを経皮投与して疼痛を処置するための積層複合物が記載されている。本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第4,806,341号(Chienら)(引用により本明細書に含める)に従って調製することも可能である。本特許には、経皮モルフィナン麻薬性鎮痛薬またはアンタゴニスト(ブプレノルフィン等)の製剤用ポリマーマトリックス投与単位が記載されており、同投与単位は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸透性のバッキング層と、バッキング層に接着する有効投与量のブプレノルフィンを微分散させたポリマーマトリックスディスク層とを有する。
【０１８５】
本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第5,026,556号(Drustら)(引用により本明細書に含める)に記載されたものであってもよい。本特許におけるブプレノルフィンの経皮送達用組成物は、C3-C4ジオール、C3-C6トリオールおよびこれらの混合物からなる群より選択される極性溶媒材料と脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステルおよびこれらの混合物からなる群より選択される極性脂質材料からなる担体中にブプレノルフィンを含んでおり、極性溶媒材料および脂質材料は、60:40〜約99：１の溶媒材料：脂質材料の重量比で存在する。本発明で使用される経皮送達システムは、米国特許第4,588,580号(Caleら)(引用により本明細書に含める)に記載されたものであってもよい。同システムには、皮膚側に材料放出表面(約５〜100cm2の範囲)を有し、かつ、0.1〜50重量％の皮膚透過性形態のブプレノルフィンを含有する薬物レザバーが含まれる。レザバーは、最大約47〜95％のエタノールを含む水性ゲル、１〜10％のゲル化剤、0.1〜10％のブプレノルフィン、および、薬物の皮膚への流路に配置された放出速度制御手段を含んでおり、同手段はシステムから皮膚へのブプレノルフィンの流れを制限する。
【０１８６】
本発明で使用される経皮送達システムは、PCT/US01/04347(Oshlackら)に記載されたものであってもよい。
【０１８７】
本発明は、経皮製剤(例えば、上述の技術)に嫌忌剤およびアンタゴニストを添加して剤形中に含まれるオピオイドの乱用を防ぐようにしたものを全て包含するものとする。
【０１８８】
無傷で投与した場合には放出不可能な形態である嫌忌剤およびアンタゴニストは、米国特許第5,149,538号(Granger)(引用により本明細書に含める)に従って製剤化することができる。あるいは、嫌忌剤およびオピオイドアゴニストをオピオイドとは別に、剤形を改造すると破裂するような層(その結果、嫌忌剤とオピオイドアゴニストが混合される)によって隔てることもできる。あるいは、両方のシステムを併用することもできる。
【０１８９】
坐剤
本発明の制御放出型製剤は、直腸内投与用の調剤坐剤として製剤化してもよく、オピオイド鎮痛薬、オピオイドアンタゴニストおよび少なくとも１種の嫌忌剤を制御放出マトリックス中に含有させたものと、坐剤用ビヒクル(基剤)とを含んでなる。制御放出型坐剤製剤の調製は、例えば、米国特許第5,215,758号に記載されている。
【０１９０】
選ばれる坐剤基剤は本発明の薬剤と両立できなければならない。さらに、坐剤基剤は粘膜に対して毒性と刺激性のないものであり、直腸液中では融解または溶解するが、保存時には安定であるのが好ましい。
【０１９１】
水溶性および水不溶性薬物の双方に対して好適な本発明のある実施態様では、坐剤基剤には、鎖長がC12〜C18である飽和天然脂肪酸のモノ-、ジ-およびトリグリセリドからなる群より選択される脂肪酸ワックスが含まれる。
【０１９２】
本発明の坐剤を調製する際に、他の賦形剤を使用してもよい。例えば、ワックスを使用して直腸経路による投与に適した形状を形成してもよい。本システムはワックスなしでも使用できるが、希釈剤を添加して直腸投与および経口投与両用のゼラチンカプセルに充填する。
【０１９３】
適切な市販のモノ-、ジ-およびトリグリセリドの例としては、12〜18炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸が挙げられ、商品名Novata TM(タイプAB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、Dおよび299；Henkel製)およびWitepsol TM(タイプH5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76およびE85；Dynamit Nobel製)にて販売されている。
【０１９４】
他の薬学的に許容される坐剤基剤によって、上記モノ-、ジ-およびトリグリセリドの全部または一部を置換えてもよい。坐剤中に含まれる基剤の量は、剤形のサイズ(即ち、実際の重量)、基剤(例えば、アルギナート)や薬物の使用量によって決まる。一般には、坐剤基剤の量は坐剤の総重量の約20重量％〜約90重量％である。好ましくは、坐在中に含まれる基剤の量は坐剤の総重量の約65重量％〜約80重量％である。
【０１９５】
本発明の剤形のある実施態様では、界面活性剤を含有させてもよい。本発明に従う有用な界面活性剤としては、例えば、医薬品の製剤化に通常使用されるイオン性および非イオン性界面活性剤または湿潤剤が挙げられ、例えば、ヒマシ油誘導体、コレステロール、ポリグリコール化(polyglycolyzed)グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン化合物、モノグリセリドもしくはそのエトキシル化誘導体、ジグリセリドもしくはそのポリオキシエチレン誘導体、ナトリウムドクセート、ナトリウムラウリルスルフェート、コール酸もしくはその誘導体、エトキシル化アルコール、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー、プロポキシル化エステル、アルカノールアミド、アミンオキサイド、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、SPAN(例えば、ソルビタンエステル)、TWEEN(即ち、スクロースエステル)、グルコース(デキストロース)エステル、アルカリ金属スルフェート、第４級アンモニウム化合物、アミドアミン、および、アミンイミド、シメチコン、レシチン、アルコール、リン脂質、並びに、これらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本発明に従う有用な界面活性剤／湿潤剤混合物としては、例えば、ナトリウムラウリルスルフェート／ポリエチレングリコール(PEG)6000、および、ナトリウムラウリルスルフェート／PEG 6000／ステアリン酸などが挙げられる。
【０１９７】
本発明のある実施態様では、剤形に乳化剤を含有させてもよい。本発明に従う有用な乳化剤としては、例えば、モノグリセリド、スクロース／脂肪酸エステル、ポリグリセロール／脂肪酸エステル、ソルビタン／脂肪酸エステル、レシチン、ロジン酸および高級脂肪酸のカリウムおよびナトリウム塩、並びに、これらの酸のスルフェートおよびスルホネート、長鎖脂肪酸エステルのヒドロキシルアミンのアミン塩、第４級アンモニウム塩、例えば、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライドやトリデシルベンゼンヒドロキシエチルイミダゾールクロライド、高級アルコール(例えば、カプリルおよびオクチルアルコール)のリン酸エステル、およびオレイン酸やペンタエリスリトールのモノエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに、これらの混合物が挙げられる。
【０１９８】
本発明の経口剤形および使用方法は、オピオイド鎮痛薬およびオピオイドアンタゴニスト以外にも、オピオイド鎮痛薬と相乗的に作用してもしなくてもよい１種以上の薬物をさらに含んでいてもよい。従って、ある実施態様では、２種類のオピオイド鎮痛薬の組み合わせを剤形中に含有させてもよい。例えば、異なる特性を有する２種類のオピオイド鎮痛薬を剤形に含有させてもよく、前記特性は、半減期、溶解度、効力、および前記のいずれかの組み合わせ等である。
【０１９９】
さらなる実施態様では、１種以上のオピオイド鎮痛薬が含有され、非オピオイド薬もさらに含有される。このような非オピオイド薬は、好ましくはさらなる痛覚消失をもたらすものであり、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(「NSAIDS」)、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン等、N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、モルフィナン類(例えば、デキストロメトルファンもしくはデキストロルファン)またはケタミン等、シクロオキシゲナーゼ-II阻害薬(「COX-II阻害薬」)、および／または、グリシン受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０２００】
本発明のある好適な実施態様では、本発明は、低用量のオピオイド鎮痛薬の使用を、非オピオイド薬(例えば、NSAIDまたはCOX-２阻害薬)を追加することで可能にする。一方または両方の薬物をより少ない量で用いることにより、ヒトにおける有効な疼痛処置に伴う副作用が軽減される。
【０２０１】
適切な非ステロイド性抗炎症薬としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン(piroprofen)、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン(pramoprofen)、ムロプロフェン(muroprofen)、トリオキサプロフェン(trioxaprofen)、スプロフェン、アミノプロフェン(aminoprofen)、チアプロフェン酸、フルプロフェン(fluprofen)、バクロキシックアシッド(bucloxic acid)、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク(tiopinac)、ジドメタシン(zidometacin)、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル(diflurisal)、フルフェニサル(flufenisal)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、または、イソキシカム等が挙げられる。これらの薬物の有用な投与量は当業者には周知である。
【０２０２】
N-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニストは当該技術分野で周知であり、例えば、モルフィナン類(例えば、デキストロメトルファンもしくはデキストロルファン)、ケタミン、または、これらの薬学的に許容される塩を包含する。本発明の趣旨では、用語「NMDAアンタゴニスト」も、NMDA受容体の活性化の結果生じる主要な細胞内事象を阻止する薬物を包含するものとし、例えば、ガングリオシド(GM1もしくはGT1b等)、フェノチアジン(トリフルオペラジン等)、または、ナフタレンスルホンアミド(N-(6-アミノヘキシル)-5-クロロ-1-ナフタレンスルホンアミド等)が挙げられる。これらの薬物は、嗜癖性薬物、例えば、麻薬性鎮痛薬(モルヒネ、コデイン等)に対する耐性および／または依存性の発生を阻害することが米国特許第5,321,012号および同第5,556,838号(いずれもMayerら)に記載されており、慢性疼痛を治療することが米国特許第5,502,058号(Mayerら)に記載されている(これらの文献は全て引用により本明細書に含める)。NMDAアンタゴニストは単独で含有させてもよく、あるいは、これらMayerらの特許に記載されているように、局所麻酔薬(例えば、リドカイン)と組み合わせて含有させてもよい。
【０２０３】
グリシン受容体アンタゴニストを使用した慢性疼痛の治療と、このような薬物の同定は、米国特許第5,514,680号(Weberら)に記載されている。
【０２０４】
COX-2阻害薬は当該技術分野で既に報告されており、多くの化学構造がシクロオキシゲナーゼ-2の阻害をもたらすことが知られている。COX-2阻害薬は、例えば、米国特許第5,616,601号、同第5,604,260号、同第5,593,994号、同第5,550,142号、同第5,536,752号、同第5,521,213号、同第5,474,995号、同第5,639,780号、同第5,604,253号、同第5,552,422号、同第5,510,368号、同第5,436,265号、同第5,409,944号および同第5,130,311号に記載されている(これらの文献は全て引用により本明細書に含める)。ある好適なCOX-2阻害薬としては、セレコキシブ(celecoxib；SC-58635)、DUP-697、フロスリド(flosulide；CGP-28238)、メロキシカム(meloxicam)、6-メトシキ-2 ナフチル酢酸(6-MNA)、MK-966(Vioxxとしても公知)、ナブメトン(nabumetone；6-MNAのプロドラッグ)、ニメスリド(nimesulide)、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614、または、これらの組み合わせが挙げられる。COX-2阻害薬の投与量レベルは、体重１kg当たり１日に約0.005mg〜約140mg程度がオピオイド鎮痛薬との併用において治療上有効である。あるいは、患者１人当たり１日に約0.25mg〜約７gのCOX-2阻害薬をオピオイド鎮痛薬と併用して投与する。
【０２０５】
さらに別の実施態様では、痛覚消失以外の所望の効果をもたらす非オピオイド薬、例えば、鎮咳薬、去痰薬、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬等を含有させることもできる。
【０２０６】
本明細書中に開示する発明は、開示したオピオイド鎮痛薬の任意の薬学的に許容される塩の使用を包含するものとする。薬学的に許容される塩としては、金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)、有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩等)、無機酸塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等)、有機酸塩(例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸等)、スルホネート類(例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート等)、アミノ酸塩(例えば、アルギニン酸(arginate)、アスパラギン酸(asparginate)、グルタミン酸等)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本明細書に開示したオピオイド鎮痛薬の一部は１つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形状を生じていてもよい。本発明は、また、想定されるこのような形状、並びに、そのラセミ体および分割体およびこれらの混合物のいずれかの使用も包含するものとする。本明細書に記載の化合物がオレフィン系二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に断らない限り、Ｅ体およびＺ体双方の幾何異性体を含むものとする。全ての互変異性体の使用も、同じく本発明に包含されるものとする。
【０２０８】
本発明の経口剤形は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、散剤または顆粒剤、硬または軟カプセル剤、微粒子(例えば、マイクロカプセル、マイクロスフェア等)、バッカル錠などの形状であってよい。
【０２０９】
ある実施態様では、本発明は、上記のような剤形を調製することを含む、オピオイド鎮痛薬の制御放出型経口剤形の乱用を防ぐ方法を提供する。
【０２１０】
ある実施態様では、本発明は、上記のような剤形を調製することを含む、オピオイド鎮痛薬の制御放出型経口剤形の転用を防ぐ方法を提供する。
【０２１１】
ある実施態様では、本発明は、ヒト患者へ上記のような剤形を投与することによる疼痛の治療方法を提供する。
【０２１２】
下記の実施例では、本発明の様々な態様を例を挙げて説明する。これらの実施例は、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０２１３】
実施例１
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、キサンタンガムを嫌忌剤として含有する20mgオキシコドン製剤を調製
本実施例では、造粒過程において少量のキサンタンガムをオキシコドン製剤に添加する。他のゲル化剤、例えば、カードラン、カラゲナン、アルギナート、ペクチン、ゼラチン、フルセレラン(furcelleran)、寒天、ガーゴム、ローカストビーンガム、タラガム、トラガカント、アカシア、グルコマンナン、カラヤ、デンプンおよびデンプン誘導体、卵白粉末、ラクトアルブミン、大豆タンパク質、ジャーゲル(Jargel)、ゲランガム、ウェランガム、ラムサンガム等をゲル化剤として使用することもできる。他の半合成材料、例えば、キトサン、プルラン、ポリレブラン(polylaevulan)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースの全エーテル誘導体等を代わりのゲル化材料として使用することもできる。実施例１の処方を下記第１表に示す。
【０２１４】
【表３】
2005501067.tif 000004
【０２１５】
工程
１．分散：ナロキソンHClを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
２．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドン上へスプレーする。
３．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
４．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
５．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
６．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２１６】
実施例２
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、キサンタンガムを嫌忌剤として含有する40mgオキシコドン製剤を調製
キサンタンガムの量を変えた場合に、オキシコドン錠剤のゲル化特性および溶解速度に及ぼす作用を検討するため、３種類のレベルのキサンタンガムを40mgオキシコドン造粒物へ添加し、錠剤へ圧縮した。錠剤を水で抽出した際のオキシコドンの回収率および薬物放出速度を求めた。実施例２のオキシコドン造粒物の処方を下記第２表に示す。
【０２１７】
【表４】
2005501067.tif 000005
【０２１８】
異なる量(３mg、５mgおよび９mg)のキサンタンガムを実施例２における125.9mgのオキシコドン造粒物へ添加することにより、実施例2A〜2Cを調製した。
【０２１９】
【表５】
2005501067.tif 000006
【０２２０】
【表６】
2005501067.tif 000007
【０２２１】
【表７】
2005501067.tif 000008
【０２２２】
工程
１．分散：ナロキソンHClを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
２．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
３．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
４．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
５．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
６．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．キサンタンガム(３種類のレベル)を造粒物へ添加し、十分に混合する。
８．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２２３】
実施例３
タブレット成形機を用い、キサンタンガムを添加せずに実施例２の造粒物を錠剤へ圧縮し、実施例２、2A〜2Cを下記の溶解条件下で試験したところ、下記第３表に示す結果が得られた。
１．装置：USP Type II(パドル)、150rpm
２．媒体：最初の１時間は700ml SGF、その後リン酸緩衝液を加えて900ml、pH7.5とする。
３．サンプリング時間：１、２、４、８、12、18および24時間
４．分析：高速液体クロマトグラフィー
【０２２４】
【表８】
2005501067.tif 000009
【０２２５】
溶解試験の結果から、調製した錠剤は全て類似の溶解プロフィールを示すことが明らかである。キサンタンガムを添加しても、オキシコドンの溶解速度は実質的に変化しないと考えられる。
【０２２６】
１mLの水をティースプーン上でキサンタンガムを含有する錠剤へ添加しても、溶液は粘性にはならなかった。しかしながら、サンプルを加熱して冷却すると、サンプルは非常に高粘度となった。このゲル様溶液をシリンジへ回収して注射するのは非常に困難であった。
【０２２７】
実施例４
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、苦味剤を嫌忌剤として含有する20mgオキシコドン製剤を調製
本実施例では、造粒過程において少量のデナトニウムベンゾエートをオキシコドン製剤に添加する。当該苦味はオキシコドンの経口または鼻腔内経路による乱用を減らすものである。実施例４のオキシコドン製剤の処方を下記第４表に示す。
【０２２８】
【表９】
2005501067.tif 000010
【０２２９】
工程
１．分散：ナロキソンHClおよびデナトニウムベンゾエートを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
２．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
３．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
４．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
５．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
６．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２３０】
実施例５
実施例５では、実質的に放出不可能な形態の苦味剤(デナトニウムベンゾエート)を、デナトニウムベンゾエートを実質的に放出不可能にするコーティングでデナトニウムベンゾエート粒子を被覆することにより調製する。実施例５の処方を下記第５表に示す。
【０２３１】
【表１０】
2005501067.tif 000011
【０２３２】
工程：
１．溶液の調製：デナトニウムベンゾエートを精製水に溶解する。溶解後、Opadry Whiteを添加し、均質な分散液が得られるまで混合を続ける。
２．ローディング：流動床式コーティング装置を用い、上記分散液を砂糖粒子へ適用する。
３．オーバーコーティング：Opadry Whiteを精製水に分散させてオーバーコーティング溶液を調製する。この分散液を、流動床式コーティング装置を用い、デナトニウムベンゾエートをロードした砂糖粒子へ適用する。
４．遅延剤コーティング：Eudragit RS30D、トリエチエルシトレート、タルクおよび精製水を混合して非放出性コーティング溶液を調製する。この分散液を、流動床式コーティング装置を用い、ローディングおよびオーバーコーティング後の砂糖粒子へ適用する。
５．オーバーコーティング：Opadry Whiteを精製水に分散させて第２のオーバーコーティング溶液を調製する。この分散液を、流動床式コーティング装置を用い、非放出性コーティングを施したデナトニウムベンゾエート粒子へ適用する。
６．硬化：粒子を45℃でおよそ48時間硬化させる。
【０２３３】
実施例６
実施例６では、実質的に放出不可能な形態の苦味剤(デナトニウムベンゾエート)を、デナトニウムベンゾエート含有顆粒として調製する。当該顆粒は、デナトニウムベンゾエートを実質的に放出不可能にするマトリックス中に分散させたデナトニウムベンゾエートより構成される。実施例６の処方を下記第６表に示す。
【０２３４】
【表１１】
2005501067.tif 000012
【０２３５】
工程：
１．溶液の調製：混合によりPLGAをエチルアセテートに溶解する。
２．造粒：デナトニウムベンゾエートおよびジカルシウムホスフェートを流動床式コーティング装置に入れ、上記溶液をスプレーすることにより造粒を行う。
【０２３６】
実施例７
実施例７では、実質的に放出不可能な形態の苦味剤(デナトニウムベンゾエート)を、デナトニウムベンゾエート押出ペレットとして調製する。実施例７の処方を下記第７表に示す。
【０２３７】
【表１２】
2005501067.tif 000013
【０２３８】
工程：
１．粉砕：ステアリルアルコールのフレークをインパクトミルへ通す。
２．混合：デナトニウムベンゾエート、Eudragitおよび粉砕ステアリルアルコールをＶ型ブレンダー(twin shell blender)中で混合する。
３．押出：混合後の材料を二軸スクリュー押出機へ連続的に供給し、得られたストランドをコンベア上に回収する。
４．冷却：ストランドをコンベア上で冷却する。
５．ペレット化：ペレット製造機を用い、冷却したストランドを切断してペレットとする。
６．選別：ペレットを選別し、所望のシーブ画分を回収する。
【０２３９】
実施例８
ナルトレキソンHClビーズ
実施例８では、下記第８表に示す処方を有する、カプセル剤へ配合するためのナルトレキソンHClビーズを調製した。
【０２４０】
【表１３】
2005501067.tif 000014
【０２４１】
工程：
１．ナルトレキソンHCl、アスコルビン酸、ナトリウムアスコルベートおよびOpadry Clearを水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床式コーティング装置にて、薬物溶液をノンパレル(non-pareil)ビーズ上へスプレーする。
２．Eudragit L30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、薬物をロードしたビーズ上へ分散液をスプレーする。
３．Eudragit RS30D、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、分散液をビーズ上へスプレーする。
４．Opadry Clearを水に溶解する。流動床式コーティング装置にて、溶液をビーズ上へスプレーする。
５．ビーズを60℃で24時間硬化させる。
【０２４２】
実施例９
ナルトレキソン多粒子
ナルトレキソン溶融押出多粒子型製剤を調製した。溶融押出多粒子の処方を下記第９表に示す。
【０２４３】
【表１４】
2005501067.tif 000015
【０２４４】
工程：
１．粉砕したステアリン酸、ステアリルアルコール、ナルトレキソンHCl、BHTおよびEudragit RSPOを、Ｖ型ブレンダーを用いて混合する。
２．粉末フィーダー、溶融押出機(６×１mmのダイヘッドを備える)、コンベア、レーザーマイク(lasermike)およびペレット製造機を用いて混合物を押出す。
粉末供給速度：4.2kg/時間、減圧  〜980mBar
コンベア：押出物の直径が１mmとなるようなもの
ペレット製造機：ペレットを長さ１mmに切断するもの
３．#16メッシュおよび#20メッシュスクリーンを用いてペレットを選別する。#16メッシュスクリーンを通過し、かつ、#20メッシュスクリーン上に残った材料を回収する。
４．#２サイズの透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。レンジ：114mg以上(NLT)および126mg以下(NMT)。
【０２４５】
実施例１０
ナルトレキソンCRビーズ
ナルトレキソン徐放性ビーズ製剤を調製した。当該製剤は、オピオイドの制御放出造粒物に配合可能であり、圧縮して錠剤とすることができる。ナルトレキソン制御放出ビーズの処方を下記第10表に示す。
【０２４６】
【表１５】
2005501067.tif 000016
【０２４７】
工程：
１．ナルトレキソンHClおよびOpadry(HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床式コーティング装置にて、薬物溶液をノンパレルビーズ上へスプレーする。
２．Eudragit L、トリエチルシトレートおよびグリセリルモノステアレートを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、薬物をロードしたビーズ上へ分散液をスプレーする。
３．Eudragit RS、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、分散液をビーズ上へスプレーする。
４．Opadryを水に溶解する。流動床式コーティング装置にて、溶液をビーズ上へスプレーする。
５．ビーズを60℃で24時間硬化させる。
【０２４８】
実施例１１
制御放出オキシコドン
実施例11では、下記第11表に示す処方を有する、徐放性の20mg制御放出型オキシコドン製剤を調製した。
【０２４９】
【表１６】
2005501067.tif 000017
【０２５０】
工程：
１．造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
２．粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
３．ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
４．粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
５．潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
６．圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
７．フィルムコーティング：水性フィルムコートを錠剤へ適用する。
【０２５１】
実施例１２
実施例12では、実施例16に従って調製したナルトレキソンビーズを、実施例11に従って調製した下記第12表に示す処方を有する徐放性の20mgオキシコドン錠剤へ配合する。
【０２５２】
【表１７】
2005501067.tif 000018
【０２５３】
工程：
１．流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
２．造粒物を取り出し、ミルへ通す。
３．ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
４．冷却した造粒物をミルへ通す。
５．造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。ミキサー使用。
６．ナルトレキソンビーズを上記造粒物と混合し、圧縮して錠剤とする。
【０２５４】
代替工程：
１．流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトースおよびポビドン上へスプレーする。
２．造粒物を取り出し、ミルへ通す。
３．Hobarミキサーにて、ナルトレキソンビーズ(実施例２)を上記造粒物と混合する。
４．ステアリルアルコールを溶融し、上記ミキサーへ添加し、冷却する。
５．冷却した造粒物をミルへ通す。
６．ミキサーを使用し、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
７．圧縮して錠剤とする。
【０２５５】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２５６】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であればオキシコドン錠剤へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。
【０２５７】
実施例１３
制御放出ヒドロコドン
下記第13表に示す処方を有する徐放性ヒドロコドン製剤を調製した。
【０２５８】
【表１８】
2005501067.tif 000019
【０２５９】
工程：
１．粉砕したステアリルアルコール、Eudragit RLPO、ヒドロコドンビタルトレートおよびEudragit RSPOを、Hobartミキサーを用いて混合する。
２．粉末フィーダー、溶融押出機(６×１mmのダイヘッドを備える)、コンベア、レーザーマイクおよびペレット製造機を用いて造粒物を押出す。
粉末供給速度：40ｇ/分、減圧  〜980mBar
コンベア：押出物の直径が１mmとなるようなもの
ペレット製造機：ペレットを長さ１mmに切断するもの
３．#16メッシュおよび#20メッシュスクリーンを用いてペレットを選別する。#16メッシュスクリーンを通過し、かつ、#20メッシュスクリーン上に残った材料を回収する。
４．#２サイズの透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。レンジ：114mg以上(NLT)および126mg以下(NMT)。
【０２６０】
実施例９の封鎖型のナルトレキソン製剤を、ヒドロコドンペレットと共にカプセル剤に配合することができる。好ましくは、封鎖型のナルトレキソンンペレットはヒドロコドンペレットと区別のつかないものである。
【０２６１】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２６２】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であれば、ヒドロコドンペレットと共にカプセル剤へ配合したり、ヒドロコドンペレット中またはヒドロコドンペレット上へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをカプセル剤へ配合する場合には、当該ペレットはヒドロコドンペレットと区別のつかないものである。
【０２６３】
実施例１４
オキシコドンHClビーズ
下記第14表に示す処方を有する徐放性オキシコドンHClビーズ製剤を調製した。
【０２６４】
【表１９】
2005501067.tif 000020
【０２６５】
工程：
１．  オキシコドンHClおよびOpadry(HPMC)を水に溶解する。Wursterインサートを備えた流動床式コーティング装置にて、薬物溶液をノンパレルビーズ上へスプレーする。
２．Eudragit RS、Eudragit RL、トリエチルシトレートおよびCabosilを水に分散させる。流動床式コーティング装置にて、分散液をビーズ上へスプレーする。
３．Opadryを水に溶解する。流動床式コーティング装置にて、溶液をビーズ上へスプレーする。
４．ビーズを60℃で24時間硬化させる。
【０２６６】
実施例８の封鎖型のナルトレキソン製剤を、オキシコドンビーズと共にカプセル剤に配合することができる。好ましくは、封鎖型のナルトレキソンンビーズはオキシコドンビーズと区別のつかないものである。
【０２６７】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２６８】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であれば、オキシコドンビーズと共にカプセル剤へ配合したり、オキシコドンビーズ中またはオキシコドンビーズ上へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。好ましくは、嫌忌剤を含むビーズをカプセル剤へ配合する場合には、当該ビーズはオキシコドンビーズと区別のつかないものである。
【０２６９】
実施例１５
制御放出ヒドロモルホン
下記第15表に示す処方を有する徐放性ヒドロモルホンHCl製剤を調製した。
【０２７０】
【表２０】
2005501067.tif 000021
【０２７１】
工程：
１．粉砕したステアリン酸、エトセル(ethocel)、ヒドロコドンビタルトレートおよびEudragit RSPOを、Ｖ型ブレンダーを用いて混合する。
２．粉末フィーダー、溶融押出機(６×１mmのダイヘッドを備える)、コンベア、レーザーマイクおよびペレット製造機を用いて混合物を押出す。
粉末供給速度：4.2kg/時間、減圧  〜980mBar
コンベア：押出物の直径が１mmとなるようなもの
ペレット製造機：ペレットを長さ１mmに切断するもの
３．#16メッシュおよび#20メッシュスクリーンを用いてペレットを選別する。#16メッシュスクリーンを通過し、かつ、#20メッシュスクリーン上に残った材料を回収する。
４．#２サイズの透明ゼラチンカプセルにペレットを充填する。レンジ：114mg以上(NLT)および126mg以下(NMT)。
【０２７２】
実施例15の封鎖型のナルトレキソン製剤を、ヒドロモルホンペレットと共にカプセル剤に配合することができる。好ましくは、封鎖型のナルトレキソンンペレットはヒドロコドンペレットと区別のつかないものである。
【０２７３】
放出型のナルトレキソンをa) Opadry溶液へ含有させる等によりペレット上へオーバーコートする、b)所望のナルトレキソンを放出するよう封鎖成分を改変する、c)ナルトレキソンをオピオイドアゴニストと共に含有させることもでき、あるいは、当該技術分野で公知の任意の他の方法で含有させてもよい。ナルトレキソンの量は、本明細書に開示するような所望の薬理作用を示す量でなければならず、即時放出または徐放可能なものである。
【０２７４】
本明細書に記載するような１種以上の嫌忌剤は、当業者であれば、ヒドロモルホンペレットと共にカプセル剤へ配合したり、ヒドロモルホンペレット中またはヒドロモルホンペレット上へ配合することができる。１種以上の嫌忌剤は、放出可能な形態、放出不可能な形態、もしくは、実質的に放出不可能な形態、または、これらを組み合わせた形態であってよい。好ましくは、嫌忌剤を含むペレットをカプセル剤へ配合する場合には、当該ペレットはヒドロモルホンペレットと区別のつかないものである。
【０２７５】
実施例１６
ナロキソンをアンタゴニストとして含有し、複数の抑止剤(deterring agent)を含有する20mgオキシコドン剤形を調製
これまでの実施例で使用した各種の抑止剤を一つに合わせ、常用者による複数の乱用形態に対して改造に対抗し得る錠剤を製造する。造粒過程において、少量の塩酸ナロキソン、デナトニウムベンゾエートおよびキサンタンガムをオキシコドン製剤に添加する。実施例16のオキシコドン造粒物の処方を下記第16表に示す。
【０２７６】
【表２１】
2005501067.tif 000022
【０２７７】
工程
分散：ナロキソンHClおよびデナトニウムベンゾエートを水に溶解し、溶液をEudragit／トリアセチン分散液へ添加する。
造粒：流動床式造粒機を用い、Eudragit／トリアセチン分散液をオキシコドンHCl、噴霧乾燥ラクトース、キサンタンガムおよびポビドン上へスプレーする。
粉砕：造粒物を取り出し、ミルへ通す。
ワキシング：ステアリルアルコールを溶融し、ミキサーを用いて粉砕造粒物へ添加し、冷却する。
粉砕：冷却した造粒物をミルへ通す。
潤滑：ミキサーを用い、造粒物にタルクおよびマグネシウムステアレートを加えて滑らかにする。
圧縮：タブレット成形機を用い、造粒物を圧縮して錠剤とする。
【０２７８】
実施例１７〜２０
十分な量のカプサイシンを実施例４〜７に開示の嫌忌剤の代わりに使用して、または、これに追加して、実施例４〜７を繰り返すことができる。
【０２７９】
特定の好適な実施態様を参照して本発明を説明および例示してきたが、当業者であれば、発明の概念および範囲を逸脱することなく自明な改変を行い得ることは明らかであろう。このような変更は追加の特許請求の範囲内とする。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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