(57)【要約】アクネの局所治療または予防用の医薬の製造についての式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される付加塩の使用。式（Ｉ）、ここに、Ｒはメトキシメチルを表し、Ｒ１はメチルを表し、Ｒ２はメチルを表し、Ｙは基式（ＩＩ）を表す。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅに対して選択的な活性を示し、アクネの治療または予防の方法で用いるのに適している。【化１】2005529947.tif 000016【化２】2005529947.tif 000017
2005529947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクネの局所治療または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）：
【化１】
2005529947.tif 000010
［式中、Ｒはメトキシメチルを表し、
Ｒ１はメチルを表し、
Ｒ２はメチルを表し、
Ｙは基：
【化２】
2005529947.tif 000011
を表す］
の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の使用。
【請求項２】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を、アクネの治療において補助作用を有するか、または皮膚利点を供する他の成分と組合せる請求項１記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を、当該医薬組成物の０．１ないし１０重量％の範囲の量で局所投与するのに適した医薬組成物に配合する請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
該医薬上許容される酸付加塩が塩酸または乳酸の塩である請求項１ないし３いずれか１記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）：
【化３】
2005529947.tif 000012
［式中、Ｒはメトキシメチルを表し、
Ｒ１はメチルを表し、
Ｒ２はメチルを表し、
Ｙは基：
【化４】
2005529947.tif 000013
を表す］
の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を含む、アクネの局所治療または予防で用いる医薬。
【請求項６】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を、アクネの治療において補助的作用を有するか、または皮膚利点を供する他の成分と組合せる請求項５記載の医薬。
【請求項７】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容される賦形剤と混合した請求項５または６記載の医薬。
【請求項８】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩が、当該医薬の０．１ないし１０重量％の範囲の量で含有される請求項５ないし７いずれか１記載の医薬。
【請求項９】
クリーム、ローション、ムッセ、スプレイ、エマルジョンまたはゲルの形態である請求項５ないし７いずれか１記載の医薬。
【請求項１０】
Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅの阻害活性または増殖を供するのに十分な量にて、式（Ｉ）：
【化５】
2005529947.tif 000014
［式中、Ｒはメトキシメチルを表し、
Ｒ１はメチルを表し、
Ｒ２はメチルを表し、
Ｙは基：
【化６】
2005529947.tif 000015
を表す］
の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を、皮膚障害に罹った、または皮膚障害に暴露される患者に局所投与することを特徴とするアクネを治療または予防する方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を、アクネの治療において補助的作用を有するか、または皮膚利点を供する他の成分と組合せる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の阻害活性がＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅに選択的に向けられる請求項１ないし４いずれか１記載の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の阻害活性がＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅに選択的に向けられる請求項５ないし９いずれか１記載の医薬。
【請求項１４】
式（Ｉ）の該化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の阻害活性がＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅに選択的に向けられる請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１５】
該医薬がＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅに選択的に向けられることを特徴とする、アクネの局所治療または予防用の医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の目的は、アクネの治療または予防用の医薬を提供することにある。
より具体的には、本発明の範囲は、アクネの局所治療または予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2005529947.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｒはメトキシメチルを表し、
Ｒ１はメチルを表し、
Ｒ２はメチルを表し、
Ｙは基：
【０００４】
【化２】
2005529947.tif 000004
【０００５】
を表す］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅの増殖に対する阻害性活性を供するのに十分な量にて、前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を皮膚障害に罹った哺乳動物に投与することを特徴とする皮膚障害に罹った哺乳動物においてアクネを局所治療する方法である。
【０００７】
本明細書および請求の範囲で用いられる用語「医薬上許容される酸付加塩」は、生物学的、製造および処方の観点から、医薬のプラクティスに適合する酸との塩を意図する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物の代表的な適当な酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ドデカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸等のような有機および無機双方の酸との標準的な反応によって形成される塩を含む。
【０００９】
前記式（Ｉ）の化合物は、抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ３の公知のアミド誘導体である。Ｙがヒドロキシ基を表す前記式（Ｉ）の化合物に対応するこの後者の化合物の公知の化合物である。式（Ｉ）の抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ３の該アミド誘導体、抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａ３のアミド化によるその製造、ならびにその医薬上許容される酸付加塩の製造は米国特許第５，５９９，７９１号に記載されている。
【００１０】
尋常性アクネ（皮膚科学者によって観察される最も普通の慢性皮膚疾患）は、丘疹、面皰および膿疱によって特徴付けられる毛包脂腺単位の障害である。顔面、背中および胸は最も普通に冒される領域である。というのは、それらは身体の他の箇所で見出される濃度の約９倍である多数の皮脂腺を保有するからである１）。それは米国において１７００万人を超える人を冒し、青春期人口の８５％はこの疾患を経験すると推定されている。アクネは両性を冒し、少女にとっては１４ないし１７歳がピーク的発生であり、少年にとっては１６ないし１９歳がピーク的発生である２）。それは２５ないし３４歳の成人の８％、および３５ないし４４歳の成人の３％を冒す３）。しかしながら、尋常性アクネの標的となる２５歳を超える患者の数は増加しつつある。特に、成人女性が冒され、月経前発赤を経験しかねない。いずれの場合にも、ひどいアクネは、青春期の男性、次いで他の年齢群の人でより通常であるという傾向がある。
【００１１】
アクネの主な原因は、小胞中の皮脂の過剰生産をトリガーする循環アンドロゲンに対する末端器官の過剰反応であり、重要な役割は、小胞上皮の異常な剥離が好都合な二次的細菌感染によっても演じられる。皮脂小胞の壁からの剥離した上皮細胞の過剰な数と組合せた、増大した量の生じた皮脂は小胞内に蓄積し、毛包を拡張し、その結果、ミクロ面皰と呼ばれる尋常性アクネの臨床的に明らかではない前駆体病巣の形成に至る。管過剰角化についてのいくつかの説明がある。これらはある種の皮脂脂質の面皰形成効果、アンドロゲンに制御された血管、レチノイド制御、局所的サイトカインの変調および管細菌の効果を含む４）。Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅは多数の定在性細菌フローラであって、皮脂小胞に存在する。事実、差し込まれた小胞の嫌気性環境は特にＰ．ａｃｎｅｓの増殖を促進し、化学走性因子およびプロ炎症性メディエーターの小胞および周りの真皮への放出を引き起こし、炎症に至る５）、６）、７）。細胞型および接着分子の詳細な調査は、アクネの炎症が最初の７６時間において正常なタイプ４応答であるという観察を示持する８）、９）、１０）。
【００１２】
これらの病理生理学的事象の臨床的発現は、非炎症性の閉じた（黒色頭部）または開いた（白色頭部）面皰、ならびに炎症性病巣を含み、これは、丘疹、膿疱、嚢および小結節を含む１１）。
【００１３】
アクネは病巣の数および関連する皮膚の表面に基づいて、軽症、中程度の症状および重症に分けることができる。軽症のアクネは、時々、少数の表層炎症性病巣が伴う開いたおよび閉じた面皰によって特徴付けられ、中程度の症状のアクネは、経時的に瘢痕を生じる傾向を有する膿疱を伴うかなり表層の炎症性病巣を増加させることによって特徴付けられる。顕著な瘢痕を伴う小結節および嚢は重症のアクネを特徴付ける。
【００１４】
アクネは生命を脅かす病気ではないが、それは長年精神医学的病的状態に関連付けられてきた。情緒的ストレスはアクネを悪化しかねず、アクネを持つ患者はその疾患の結果として精神医学的問題を生じる１２）。アクネに関連する精神医学的論点は、自信／自尊、体のイメージ、狼狽／社会的逃避、鬱病、不安、怒り、アクネでの放心、フラストレーション／困惑、ライフスタイルの制限、および家族関係における問題を含む１３）、１４）。永久的な瘢痕形成はアクネのもう１つの関連する結果である。
【００１５】
アクネの治療および予防は種々の局所的および全身的療法を含み、存在する臨床的病巣のタイプによってガイドされる。アクネの成功した管理は注意深い患者の評価、続いての、患者に関連するいくつかの要因の考慮、例えば、年齢、皮膚のタイプ、共存する疾患、ライフスタイル、月経の規則性も必要とする。理想的な剤は、悪影響を生ずることなく病理学的要因の各々を標的とするものであろう。しかしながら、尋常性アクネの病因病理学に関連するする因子の全てを軽減することができる単一の局所治療剤は未だ出現していない。局所的療法は、他の形態の治療と比較したその安全性のためしばしば好ましい１５）。現在の局所的療法はトレチノイン、アダパレン、アゼライン酸、タザロテンおよびサルチル酸のような面皰溶解剤；過酸化ベンゾイルのような抗微生物剤；クリンダマイシン、エリスロマイシンおよびテトラサイクリンのような抗生物質；およびスルホアセタミドナトリウムのような抗炎症剤を含む。経口抗生物質は、しばしば、アクネが局所的療法に対して満足いくように応答しない場合に、治療計画に加えられる。よりひどい頑固アクネについての他の全身治療は、エストロゲン、抗アンドロゲン、およびイソトレチノインを含む。
【００１６】
Ｐ．ａｃｎｅｓの根絶は、効果的な治療に対する論理的アプローチを構成する。というのは、この生物の単なる存在は該障害を部分的にしか規定しないからである４）。過酸化ベンゾイルは、皮脂小胞において反応性酸素種を生じさせることによって、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するその殺菌活性を発揮する。局所的抗生物質またはトレチノインいずれかと組合せると非常に効果的である１７）。過酸化ベンゾイルの主な悪影響は、特に、治療の開始時に顕著な局所的刺激である。他の記録されている悪影響は紅斑、乾燥およびアレルギー性接触皮膚炎（患者の１ないし３％）を含む。衣服の漂白は、胸または背中への適用の場合に問題となり得る。
【００１７】
局所的エリスロマイシンおよびクリンダマイシンはアクネを持つ患者で同様な効果を有し、軽い症状ないし中程度の症状のアクネの治療で有用である１８）。これらの剤は種々の処方にて入手可能であり、毎日１回または２回適用される。それらは、しばしば、過酸化ベンゾイルまたはトレチノインと組み合わせて用いられる。局所的抗生物質はいくつかの軽度の皮膚刺激に関連し、用いるビヒクルによって影響されるであろう。下痢および偽膜結腸炎は局所クリンダマイシンの使用と関連付けられている１９）、２０）。
【００１８】
アクネ治療における抗生物質の使用に関連する最大の関心の１つは、Ｐ．ａｃｎｅｓの、および定在性フローラの他のグラム−陽性菌の耐性株の出現である。Ｐ．ａｃｎｅｓ耐性は、現在、重要性が増大する臨床的論点として認められている５）。エリスロマイシンおよびクリンダマイシンに対する組合せ耐性は、まず、１９７９年に、米国において、いずれかの薬物の局所処方で治療されたアクネ患者からの小胞Ｐ．ａｃｎｅｓ単離体の２０％で報告され２１）、他方、テトラサイクリンに対するＰ．ａｃｎｅｓの耐性は、まず、１９８３年に、米国において、経口抗生物質治療によく応答しない患者において記録されている２２）。現在、４人のアクネ患者のうち１人がクリンダマイシン、エリスロマイシンおよび／またはテトラサイクリンに対するＰ．ａｃｎｅｓ株耐性を保有すると見積もられている２３）。１９９７年に、英国における５６７人のアクネ患者のうち６５％が耐性Ｐ．ａｃｎｅｓ株を運んでいた２４）。最近の研究において、抗生物質−耐性Ｐ．ａｃｎｅｓ株は、抗生物質治療を受けていないアクネ患者のただ６％と比べて、抗生物質で従前に治療されたアクネ患者の２８％で見出されている２５）。また、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリンおよび種々の関連する抗生物質に対して耐性のＰ．ａｃｎｅｓ株は欧州、米国、オーストラリアおよび日本において見出されるであろうことも証明されている２６）。皮膚表面におけるエリスロマイシン−耐性ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａの存在は、経口エリスロマイシンでの療法の間における不適切な応答と非常に強く相関することが示されている２７）。それ以外に、定在性皮膚フローラ内のコアグラーゼ−陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉの耐性株は、アクネの局所的抗生物質療法の持続が増大するにつれ、罹患率および集団密度双方において増加することもよく記載されている。アクネ患者は、密な接触に移動され得るこれらの重要な院内病原体の耐性株の顕著な貯蔵器を表す２４）。
【００１９】
現在用いられる広域スペクトル抗生物質のもう１つの欠点は、Ｐ．ａｃｎｅｓに対するその貧弱な作用感受性である。というのは、それは、通常皮膚にコロニーを形成する全ての他のグラム−陽性菌に対して活性だからである。この結果、皮膚でのその存在が他の問題となる生物によるコロニー形成の障害となり、一般にはコロニー形成を防止するこれらの生物の根絶がもたらされ；潜在的には、定在性グラム−陽性菌の排除は、処置するのが困難なグラム−陰性菌および病原性真菌によって引き起こされる副作用的感染に好都合であろう。
【００２０】
可能性として、現在使用される抗菌剤に対して感受性かつ耐性なＰ．ａｃｎｅｓの株に対して活性な新規作用メカニズムを備えた新しい抗生物質に対して要望が存在し；現在の療法に対するさらなる改良は、皮膚副作用的感染のより低い可能性のためＰ．ａｃｎｅｓに対してかなり選択的な抗生物質で達成され得るであろう；耐性突然変異体の選択の低い頻度および殺菌活性は、そのような抗菌剤の使用をさらに推奨する追加的利点であろう。
【００２１】
Ｐ．ａｃｎｅｓに対する作用の選択性は、小胞の通常のグラム−陽性菌フローラ、主としてｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉをほとんど変化させず維持し、かくして、グラム−陰性病原体を含めた他の病気を引き起こす細菌、および真菌による可能な部位のコロニー形成を妨げるはずである。
【００２２】
Ｐ．ａｃｎｅｓに対する作用の選択性は、皮膚でのＰ．ａｃｎｅｓの増殖の阻害を誘導する局所処方で通常使用される用量にて、アクネの治療または予防で用いるべき抗−アクネ候補化合物が、通常は、皮膚表面にコロニーを形成し、かくして、その生理学的状態の維持に寄与する全ての他のグラム−陽性菌に対して不活性である状態と定義される。特に、抗−アクネ候補化合物の局所投与によって影響されない細菌株はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ株である。作用の選択性の前記条件が適合する合理的な確実性を達成するための必要条件は、抗−アクネ候補化合物が、一連のイン・ビトロテストにおいて、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンのような、皮膚障害の治療で現在使用される他の抗生物質に対して感受性でありかつ耐性であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ株に対して呈されるものよりもかなり高い、前記株に対するＭＩＣ（最小阻止濃度）値を示すことである。
【００２３】
治療的状況、アクネの局所治療におけるこの特性は、皮膚の通常のグラム−陽性菌フローラ、主として、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉに実質的に悪影響しない量の薬物の適用を可能とし、かくして、グラム−陰性病原体および真菌を含めた他の病気−原因菌による可能な部位コロニー形成を妨げる。
【００２４】
本発明によると、式（Ｉ）のこのアミド誘導体の活性のプロフィールは、該化合物が、通常の皮膚の表面に存在する前記細菌の増殖を阻害するのに必要なものよりも１０００倍低い濃度にてＰ．ａｃｎｅｓの増殖を選択的に阻害することを示し、かくして、それは、単一治療としての、あるいは面皰溶解性および抗面皰形成性活性を保有する剤と組合せた局所投与を介して、軽度の／中程度のアクネの選択的抗微生物療法で有用である。事実、式（Ｉ）の化合物は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓに対して選択的イン・ビトロ活性を有し、ＭＩＣ値は３０年間アクネの治療のために広範囲に使用されてきたより広いスペクトルの抗生物質、すなわち、エリスロマイシン、テトラサイクリンおよびクリンダマイシンに対して耐性の単離体を含めた、０．０６（テスト株の８０％）ないし０．２５ｍｇ／ｍＬの範囲である。他のグラム−陽性種は、式（Ｉ）の化合物に対して感受性ではなく、唯一の例外はｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉであり、これは、０．５ないし１６ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度で阻害される。しかしながら、これらの株は本発明の関係では関係がない。というのは、それらは通常の皮膚フローラの一部ではないからである。式（Ｉ）の化合物はグラム−陰性菌および真菌に対して不活性である。
【００２５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の驚くべき高い程度の選択性作用はイン・ビトロテストを通じて証明されており、ここに、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンに対して感受性かつ抵抗性であるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ株に対して、および一連のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ株に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）が測定されている。該テストは、米国特許第５，５９９，７９１号に記載された抗生物質ＧＥ  ２２７０および４つの代表的な化合物（Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ）と比較して行われた。
【００２６】
結果を以下の表１に報告する。
【００２７】
【表１】
2005529947.tif 000005
【００２８】
前記表で報告されたデータは、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ株に対する本発明（Ａ）の式（Ｉ）のアミド化合物の同一レベルの活性を呈するものの、全ての比較化合物Ｂ、Ｃ、およびＤおよびＧＥ２２７０が、テストした全てのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ株に対して活性であり、ＭＩＣ値は０．０６μｇ／ｍｌないし８μｇ／ｍｌの範囲である。この活性のプロフィールは、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ株に対する作用の選択性の承認を正当化することができる。
【００２９】
尋常性アクネの治療で用いられる式（Ｉ）の化合物の適当性は、一連の微生物学的、毒物学的および薬物動態学的評価で確認されており、その結果を以下に報告する。
【００３０】
以下の表２において、アクネによって冒された患者から収集された、クリンダマイシンまたはエリスロマイシンに対して耐性を呈するＰ．ａｃｎｅｓの１５の単離体に対する式（Ｉ）のアミド化合物の微生物学的活性の実験の結果をまとめる。表３は、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンに対する感受性を呈するＰ．ａｃｎｅｓの５つの臨床単離体に対する式（Ｉ）の同一アミノ化合物の活性データを報告する。
【００３１】
【表２】
2005529947.tif 000006
【００３２】
【表３】
2005529947.tif 000007
【００３３】
ＭＩＣ５０およびＭＩＣ９０は、テストした株の、各々、５０％および９０％を阻害することができる最小阻止濃度を意味する。
【００３４】
前記表２および３は、式（Ｉ）の化合物が、抗生物質感受性Ｐ．ａｃｎｅ株に対して活性であるように、エリスロマイシンおよびクリンダマイシン耐性Ｐ．ａｃｎｅ株に対して活性であることを示す。式（Ｉ）の化合物に耐性のＰ．ａｃｎｅ突然変異体の選択の頻度を決定するためには、同化合物を１および１０μｇ／ｍｌにおいて固体培地に一体化させ、ほぼ１０１０ＣＦＵの細菌懸濁液がプレート表面に分布した。増殖したコロニーの数に基づき、式（Ｉ）の化合物に対する耐性の頻度は、１μｇ／ｍＬにおいて１．４×１０−９ないし１．５×１０−１０の範囲であり、１０μｇ／ｍｌにおいては３．３×１０−９ないし９．４×１０−１０の範囲であった。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のテストした皮膚投与は、皮膚を通じての該化合物の吸収が非常に低いか、または無いことを示す。
局所吸収は、以下の実施例の３％ゲル処方で、および３％ポリエチレングリコール４００溶液で評価した。
【００３６】
３％ゲル処方でのウサギにおける実験は、もし存在すれば、最小の吸収を示す、限定された数の試料のみにおける毎日の適用の７日後における、テスト化合物の測定可能な血漿濃度を示した。ウサギにおける犠牲にした、および犠牲にしない皮膚双方での２８日の許容性実験において、３％ゲルは、全実験を通じて検出可能な血漿レベルは示さなかった。
【００３７】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、有効成分の局所送達に適した種々の処方に配合することができる。尋常性アクネの局所治療および予防に適した局所処方はクリーム、ローション、ムッセ、スプレイ、エマルジョン、ゲル等であり、これは当該分野で通常知られた方法に従って製造される（例えば、Topical Formulations: Design and Development-Bozena Michniak/Paperback/CRC Press, LLC/February 1999; Remington: The Science and Practice of Pharmacy20th- Alfonso L. Gennaro, Alfonso R. (Ed. ) Gennaro; Publisher: Lippincott Williams & Wilkins, December 2000,20th Ed.; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology-James Swarbrick (Editor), James C. Boylan(Editor)/Hardcover/Marcel Dekker/May 1997参照）。
【００３８】
該処方においては、式（Ｉ）の抗生物質ＧＥ２２７０のアミド誘導体は、所望により、アクネの治療および予防において補助的作用を有する他の化合物と組合わせることができるか、あるいは皮膚利点を供することができる。該さらなる成分の例は、例えば、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓの増殖に対して活性な他の成分、例えば、エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびテトラサイクリンのような抗生物質、シクロヘキシジンおよび過酸化ベンゾイルのような抗微生物剤、１−ペンタデカノール２８）およびその誘導体２９）、セドレン、カリオフィレン、ロンジフォレンおよびツジョプセン３０）のような、Ｐ．ａｃｎｅｓに対して阻害活性を保有すると記載されている合成または天然物質、トレチノイン、アダパレン、アゼライン酸、タザロテン、サリチル酸およびその誘導体のような面皰溶解剤、ＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキサン、スルホアセタミド）、ステロイド性抗炎症剤（例えば、ヒドロコロチゾン）、ビタミン（例えば、レチノイン酸およびその誘導体）、油または皮脂制御剤（例えば、クレイシリコーン）、皮膚治癒剤、および皮膚コンディショニング剤のような抗炎症剤である。
【００３９】
一般に、本発明のアクネの治療または予防用局所組成物における本発明の式（Ｉ）の前記化合物の量は約０．１％（ｗ／ｗ）ないし約１０％（ｗ／ｗ）の範囲とすることができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の送達で有用な局所組成物は、担体、ビヒクル、または他の送達機能、保存剤、表面活性剤、水分保持剤、増粘剤、香料、キレート化剤、水、アルコール、抗酸化剤、殺菌剤、着色剤およびＵＶ吸収剤を有するものを含めた、通常の医薬上許容される賦形剤を含有する。
【００４１】
抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａのアミド誘導体を含有する局所組成物の非限定的例は、本発明を示す目的で以下に掲げる。
【００４２】
実施例１：３％クリーム
重量（パーセント）
塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物                  ３．０００
水酸化ナトリウム                                ０．１０２
ベンジルアルコール                              ０．８５０
ソルビタンモノステアレート                      １．６１５
パルミチン酸セチル                              １．７００
セチルアルコール                                ３．４００
ステアリルアルコール                            ３．４００
ポリソルベート６０                              ５．１８５
ミリスチン酸イソプロピル                        ６．８００
ジエチレングリコールモノエチルエーテル          １２．０００
精製水                                          ６１．９４８      
１００．００
【００４３】
実施例２：３％ゲル
重量（パーセント）
乳酸塩としての式（Ｉ）の化合物                  ３．０００
ヒドロキシエチルセルロース                      ２．５００
ジエチレングリコールモノエチルエーテル        ４７．０００
精製水                                        ４７．０００      
１００．０００
【００４４】
実施例３：３％アルコール性ゲルＩ
重量（パーセント）
塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物                  ３．０００
ジエチレングリコールモノエチルエーテル        １２．０００
ヒドロキシプロピルセルロース                  １５．０００
エチルアルコール９６％                        ７０．０００      
１００．０００
【００４５】
実施例４：３％アルコール性ゲルＩＩ
重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                ３．０００
ヒドロキシプロピルセルロース            ３．０００または１．５００
精製水                                          ９．５００
乳酸                                            ０．５００
エチルアルコール９５％              ８４．０００または８５．５００  
セチルアルコール                            １００．０００
【００４６】
実施例５：３％ヒドロアルコール性ローション
重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                ３．０００
乳酸                                            ２．０００
ジエチレングリコールモノエチルエーテル        ３６．５００
エチルアルコール                              １０．０００
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル                    ０．１５０
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル                  ０．０５０
水を加えて１００％とする。
【００４７】
実施例６：１．５％または３％ゲル
重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                            １．５００または３．０００
メチルセルロース                                １．５００
ジエチレングリコールモノエチルエーテル        ３５．０００
エチルアルコール９６％                        １０．０００
乳酸                                            ２．０００
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル                    ０．１５０
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル                  ０．０５０
精製水を加えて１００．０００％とする。
【００４８】
実施例７、８および９：０．１％、１％および０．５％ゲル
７）                                                重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                    ０．１００
アルコールＳＤ４０                                ８１．０００
ヒドロキシプロピルセルロース、
酢酸亜鉛、プロピレングリコール、
ジエチロールアミンラウラミド、フラグランスを加えて１００．０００％とする。
【００４９】
８）                                                重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                    １．０００
アルコールＳＤ４０−２                            ７７．０００
プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて１００．０００％とする。
【００５０】
９）                                                重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                    ０．５００
ブチル化ヒドロキシトルエン、
ヒドロキシプロピルセルロース、エチルアルコールを加えて１００．０００％とする。
【００５１】
実施例１０：５％クリーム
重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                ５．０００
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
オクタン酸セチル−ステアリル、ワックスおよび
グリセリル混合物、グリコール、
プロピレングリコール、安息香酸、
精製水を加えて１００．０００％とする。
【００５２】
実施例１１：５％皮膚科学的懸濁液
重量（パーセント）
式（Ｉ）の化合物                                ５．０００
グリコール、イソステアリルアルコール、
セチル−ステアリルアルコール、ステアリン酸、
モノステアリン酸グリセリル、
ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、精製水を加えて１００．０００％とする。
【００５３】
【表４−１】
2005529947.tif 000008
【表４−２】
2005529947.tif 000009
【国際調査報告】
2005529947.tif 000018
2005529947.tif 000019
2005529947.tif 000020