(57)【要約】本発明は、プロトンポンプ阻害剤を経粘膜送達するための薬学的組成物および方法に関する。1つの態様では、本発明の薬学的組成物は、制酸剤を含むコアおよびコアを取り囲む外層を含む。外層は治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む。別の態様では、本発明の薬学的組成物は、一方向性フィルムを含む外層、および治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む内層を含む。さらに別の態様では、本発明の薬学的組成物は、口腔粘膜を通してプロトンポンプ阻害剤を送達するための一方向性錠剤である。この態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される不透水層を含む外層、および治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む内層を含む。
2005521662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、薬学的組成物：
制酸剤を含むコア；および
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物を含む、コアを取り囲む外層。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、および溶媒和化合物からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物である、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、もしくはエソメプラゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物である、請求項2記載の薬学的組成物。
【請求項５】
外層が5〜150mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
外層が10〜80mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
外層が10〜40mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項6記載の薬学的組成物。
【請求項８】
外層が0.5〜10グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項９】
外層が1〜3グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
外層が賦形剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
コアが賦形剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
外層が制酸剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
制酸剤がアルカリ金属塩、IA族金属の重炭酸塩、またはその組み合わせである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
制酸剤が炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
制酸剤が重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムである、請求項13記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
外層が溶解促進剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
溶解促進剤がシクロデキストリンである、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
外層が、ウィッキング剤、非発泡性崩壊薬、および発泡性崩壊薬からなる群より選択される急速分散剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
急速分散剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項18記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項1記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、1時間未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収され、咀嚼されるかまたは飲み込まれるまで制酸剤コアが実質的に無傷で残る、組成物。
【請求項２１】
請求項20記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、45分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収され、咀嚼されるかまたは飲み込まれるまで制酸剤コアが実質的に無傷で残る、組成物。
【請求項２２】
請求項21記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、30分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収され、咀嚼されるかまたは飲み込まれるまでコアが実質的に無傷で残る、組成物。
【請求項２３】
請求項22記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、15分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収され、咀嚼されるかまたは飲み込まれるまでコアが実質的に無傷で残る、組成物。
【請求項２４】
プロトンポンプ阻害剤が粉末、マイクロスフェア、微粉化粉末、または非腸溶細粒の形状である、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
以下を含む、哺乳動物へのプロトンポンプ阻害剤の口腔粘膜送達に適した薬学的組成物：
一方向性フィルムを含む外層；および
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物を含む、内層。
【請求項２６】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、および溶媒和化合物からなる群より選択される、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物である、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、もしくはエソメプラゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物である、請求項26記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
外層が0.5〜10グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
外層が1〜3グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
外層が5〜150mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
外層が10〜80mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項31記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
外層が10〜40mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項32記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項25記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、2時間未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項３５】
請求項34記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、1時間未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項３６】
請求項35記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、45分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項３７】
請求項36記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、30分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項３８】
請求項37記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、15分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項３９】
外層が、ポリエチレン、ポリウレタン、Mylar、およびそれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容されるポリマーを含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
薬学的に許容されるポリマーがポリウレタンである、請求項39記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
一方向性フィルムが吸収性または生体分解性である、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
一方向性フィルムがGelfilmを含む、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
外層を覆う薬学的に許容される不透水層をさらに含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
不透水層が蝋様物質を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
蝋様物質が、カルナウバ蝋、蜜蝋、シアバター、カンデリラ、ベヘン酸グリセリル、およびカルナウバ誘導体、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項44記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
蝋様物質がカルナウバ蝋である、請求項45記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
着香剤をさらに含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
着色剤をさらに含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
内層が生体接着物質をさらに含む、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
生体接着物質が、アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、多糖、ポリペプチド、合成ポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される生体接着性ポリマーを含む、請求項49記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
生体接着性ポリマーがアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または多糖である、請求項50記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
プロトンポンプ阻害剤が粉末、マイクロスフェア、微粉化粉末、または非腸溶細粒の形状である、請求項25記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
プロトンポンプ阻害剤が微粉化粉末の形状である、請求項52記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
以下を含む、哺乳動物にプロトンポンプ阻害剤を経粘膜送達するための一方向性錠剤：
薬学的に許容される不透水層を含む外層；および
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物を含む、内層。
【請求項５５】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、および溶媒和化合物からなる群より選択される、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物である、請求項55記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
プロトンポンプ阻害剤が、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、もしくはエソメプラゾール、またはその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、遊離塩基、異性体、多形、水和物、無水物、もしくは溶媒和化合物である、請求項55記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
不透水層が蝋様物質を含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
蝋様物質が、カルナウバ蝋、蜜蝋、シアバター、カンデリラ、ベヘン酸グリセリル、およびカルナウバ誘導体、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
蝋様物質がカルナウバ蝋である、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
内層が制酸剤をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
制酸剤が炭酸マグネシウムである、請求項61記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
外層が0.5〜10グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
外層が1〜3グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項63記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
外層が5〜150mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
外層が10〜80mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項65記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
外層が10〜40mgのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項66記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
内層が結合剤をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
結合剤が炭酸マグネシウムである、請求項68記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
内層が生体接着物質をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
内層の外面と接触している生体接着層をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
生体接着物質がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項71記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
内層が溶解促進剤をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
溶解促進剤がシクロデキストリンである、請求項73記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
内層が、ウィッキング剤、非発泡性崩壊薬、および発泡性崩壊薬からなる群より選択される急速分散剤をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
急速分散剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項75記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
請求項54記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、2時間未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項７８】
請求項77記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、1時間未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項７９】
請求項78記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、45分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項８０】
請求項79記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、30分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項８１】
請求項80記載の薬学的組成物であって、哺乳動物に経口投与されると、15分未満で治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤が口腔粘膜表面を通って吸収される、組成物。
【請求項８２】
プロトンポンプ阻害剤が粉末、マイクロスフェア、微粉化粉末、または非腸溶細粒の形状である、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を哺乳動物に送達する方法であり、以下の段階を含む方法：
請求項25記載の薬学的組成物を哺乳動物の口腔粘膜表面に塗布する段階；および
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を哺乳動物の口腔粘膜表面を通って血流に浸透させる段階。
【請求項８４】
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を哺乳動物に送達する方法であり、以下の段階を含む方法：
請求項54記載の薬学的組成物を哺乳動物の口腔粘膜表面に塗布する段階；および
治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を哺乳動物の口腔粘膜表面を通って血流に浸透させる段階。
【請求項８５】
哺乳動物における胃酸障害の症状を治療する方法であり、以下の段階を含む方法：
請求項1記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与する段階。
【請求項８６】
哺乳動物における胃酸障害の症状を治療する方法であり、以下の段階を含む方法：
請求項25記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与する段階。
【請求項８７】
哺乳動物における胃酸障害の症状を治療する方法であり、以下の段階を含む方法：
請求項54記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与する段階。
【請求項８８】
外層が0.5〜5グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項8記載の薬学的組成物。
【請求項８９】
外層が0.5〜5グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
外層が0.5〜5グラムのプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項63記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は胃腸薬理学の分野に関する。特に、置換ベンズイミダゾールであるプロトンポンプ阻害剤を経粘膜送達するための組成物および方法が説明される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロトンポンプ阻害剤は胃H+/K+阻害剤としても知られ、胃酸分泌の強力な抑制剤である。過去10年にわたって、プロトンポンプ阻害剤は抗潰瘍治療の最も有効な薬物であることが判明してきた（Goodman ＆ Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（Joel G.Hardmanら編,2001））。臨床用途に現在利用可能なものは、オメプラゾール（PRILOSEC（登録商標））、ランソプラゾール（PREVACID（登録商標））、ラベプラゾール（ACIPHEX（登録商標））、パントプラゾール（PROTONIX（登録商標））、およびエソメプラゾール（NEXIUM（登録商標））などのプロトンポンプ阻害剤である。これらのプロトンポンプ阻害剤は、ピリジン基またはベンズイミダゾール基に様々な置換を有するa-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールである。
【０００３】
プロトンポンプ阻害剤は、酸性環境での活性化が必要なプロドラックである。これらのプロドラックは壁細胞に入ると、プロトンにより触媒されるプロセスにより活性化され、チオフィリックスルフェンアミドまたはスルフェン酸が形成される。この活性型は、H+/K+ ATPaseの細胞外ドメインに由来するシステインのスルフヒドリル基と共有結合することによって反応して、胃酸生成を不可逆的に阻害する。
【０００４】
プロトンポンプ阻害剤は低pHでは不安定であり、従って、一般的に、ゼラチンカプセル内に入った腸溶顆粒（オメプラゾール、エソメプラゾール、およびランソプラゾール）として、腸溶錠剤（パントプラゾールおよびラベプラゾール）として、または複合ペレット系（エソメプラゾール-MUPS、オメプラゾール-MUPS）として供給されている。腸溶コーティングは、中性から弱アルカリ性のpHに曝露した時のみ溶解し、従って、食道および胃の中の酸によって薬物が分解しないようにする。プロトンポンプ阻害剤は小腸から吸収されると、肝臓のチトクロームP450系により大幅に代謝される。
【０００５】
従って、腸溶製剤は、作用開始が1時間から4時間の範囲でまたはそれ以上遅くなるのに加えてバイオアベイラビリティが十分でない。薬物を食物と共に服用した場合、胃内容排出が遅くなるため、バイオアベイラビリティはさらに低下する。従って、現在、市販されている腸溶プロトンポンプ阻害剤製剤は、一般的に、食事の前または空腹時に服用する。
【０００６】
標準的な錠剤またはカプセルを服用することが困難な患者への投与を向上させる新たな投与方法が開発されている。米国特許第6,328,994号は、水を用いて、または水を用いずに服用する新たな投与方法について述べている。しかしながら、これらの崩壊錠剤に用いられている細粒は耐酸性になるように腸溶コーティングされており、腸で吸収されるように設計され、口腔粘膜表面には吸収されない。米国特許第6,489,346号は、プロトンポンプ阻害剤およびプロトンポンプ阻害剤1mgにつき0.1mEq〜約2.5mEq量の緩衝剤を含む、非腸溶薬学的組成物について述べている。ここで、剤形は、懸濁錠剤、咀嚼錠、発泡性粉剤、および発泡性錠剤より選択される。
【０００７】
経口プロトンポンプ阻害剤のバイオアベイラビリティを改善するために、別の投与経路が探索されている。適用部位からの吸収によって薬物を全身送達するために、生体接着性の医薬品製剤を使用することができる。このタイプの送達にとって最も重要な要件は、全身に作用するのに十分な吸収が可能な長い期間にわたって特定の医薬品の有効濃度を適用部位で維持することである。
【０００８】
生体接着製剤は当技術分野において周知であり、ゲル、ペースト、錠剤、およびフィルムを含む。例えば、米国特許第5,192,802号、同第5,314,915号、同第5,298,258号、および同第5,642,749号は生体接着性ゲルについて述べている。義歯接着性ペーストが、例えば、米国特許第4,894,232号および同第4,518,721号において述べられている。口腔の痛みを緩和するための厚いゲルまたはペーストであるオブラベース（Orabase）という名称の市販品が接着性ペーストのもう1つの例である。生体接着性錠剤は米国特許第4,915,948号、同第4,226,848号、同第4,292,299号、同第4,250,163号において述べられおり、1つの層または2つの層を有する。
【０００９】
薄くて可撓性を有する、従って、異物感が少ない包帯または生体接着性積層フィルムの使用が米国特許第3,996,934号および同第4,286,592号において述べられている。米国特許第6,159,498号および同第5,800,832号は、局所送達のために粘膜表面に接着することができる生体分解性の水溶性接着剤について述べている。これらの製品は、薬物を経皮送達または経粘膜送達するために用いられる。通常、積層フィルムは、中間リザーバ層を伴って、または伴わずに、接着層および裏当て層を含む。
【００１０】
薬物を経皮送達するフィルムシステムに加えて、粘膜表面に使用するためのフィルム送達システムも述べられている。これらのタイプのシステムは非水溶性であり、通常、積層フィルム、押し出しフィルム、または複合フィルムの形をしており、米国特許第4,517,173号（薬物およびセルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される）を含む医薬品層；セルロース誘導体の1つまたはそれ以上と水溶性に乏しい脂肪酸の組み合わせから作られた水溶性に乏しい層；ならびにセルロース誘導体で作られる中間層を含む、少なくとも3つ層からなる膜接着フィルムについて述べている）；同第4,572,832号（水溶性タンパク質、ポリオール、および多価アルコール（例えば、セルロースおよび多糖）の組み合わせ使用により作られた頬送達用軟フィルムについて述べており、着色剤または着香剤（flavorant）の使用を開示している）；同第4,713,243号（40〜95％の水溶性ヒドロキシプロピルセルロース、5〜60％の非水溶性酸化エチレン、0〜10％の非水溶性エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、またはポリプロピレン、および医薬品から作られた単層または多層の生体接着薄膜について述べている。フィルムは3層の積層物であり、生体接着層、リザーバ層、および非水溶性の外側保護層を含む）；同第4,900,554号（合成薬物を含み、酢酸ビニル非水溶性ホモポリマー、アクリル酸ポリマー、およびセルロース誘導体の混合物を含む、口腔粘膜に塗布可能な接着性軟フィルムについて述べている）；ならびに同第5,137,729号（アクリル酸ポリマー、非水溶性セルロース誘導体、および医薬品製剤の混合物を含む接着層ならびに非水溶性またはわずかに可溶性の裏当て層を有する、口腔に使用するために装置について述べている）において述べられている。'729号特許の接着層は医薬品を含み、粘膜表面に塗布すると薬物を送達する。
【００１１】
粘膜送達用の生体分解性フィルムも当技術分野において述べられている。米国特許第6,159,498号および同第5,800,832号は、第1の水溶性接着層、第2の水溶性非接着層、および薬学的組成物を有する可撓性フィルムを含む生分解性水溶性フィルムについて述べている。第2の水溶性の非接着裏当て層はヒドロキシエチルセルロースを含む。'958号特許および'832号特許は両方とも、抗炎症鎮痛剤、ステロイド抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、殺菌剤および消毒剤、血管収縮剤、止血剤、化学療法剤、抗生物質、角質溶解薬、焼灼剤、および抗ウイルス薬の治療部位における医薬品の送達について述べている。第1の水溶性接着層はヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースを含み、水溶性層の1つに薬学的組成物が組み込まれる。
【００１２】
頬粘膜を通した吸収によってオメプラゾールを送達する接着性錠剤が、Choiら, Development of Omeprazole Buccal Adhesive Tablets with Stability Enhancement in Human Saliva,J.Control.Rel.68：397-404（2000）およびChoiら, Formulation and In Vivo Evaluation of Omeprazole Buccal Adhesive Tablet,J.Control.Rel.68：405-412（2000）において述べられた。これらの文献の各々で述べられている頬接着性錠剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、酸化マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウムからなり、これらの成分を全て一緒にエルヴェカ（Erweka）打錠機（Frankfrut,Germany）を用いて圧縮することによって調製された。データに示されたように、頬用錠剤からのオメプラゾール放出は比較的ゆっくりであり、370ng/mlの血漿中ピーク濃度を生じるのに45分かかる。この製剤もまた低いバイオアベイラビリティを示した。
【００１３】
本明細書で引用される参考文献の開示は、その全てが参照として本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、プロトンポンプ阻害剤を口腔粘膜表面を通して送達するための薬学的組成物に関する。1つの態様において、本発明の薬学的組成物は、制酸剤を含むコアおよびコアを取り囲む外層を含む。外層は治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む。別の態様では、本発明の薬学的組成物は、一方向性フィルムを含む外層および治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む内層を含む。さらに別の態様では、本発明の薬学的組成物は、プロトンポンプ阻害剤を頬で送達するための一方向性錠剤である。この態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される不透水層を含む外層および治療的有効量のプロトンポンプ阻害剤を含む内層を含む。
【００１５】
発明の詳細な説明
本明細書で使用する「含む（comprising）」、「含む（including）」、および「など（such as）」という用語はオープンかつ非限定的な意味で用いられる。
【００１６】
「生体分解性」という用語は、成分、担体、製剤が、体液および体液を含む、または体液に浸かっている解剖学的構造などの生物学的媒体内で徐々に分解することを意味する。体液の例として、血液、血漿、唾液、涙、リンパ、尿などが挙げられる。体液を含む、または体液に浸かっている解剖学的構造の例として、口腔、鼻腔、尿生殖器管、気道、胃腸管などが挙げられる。体液中でのこのような分解は、溶解、分散、摩擦、重力などの要因によるものでよい。「水分解性」および「生体分解性」という用語は同義に用いられる。
【００１７】
本明細書で使用する「プロドラック」という用語は、生理学的条件下で、または加溶媒分解もしくは代謝によって、薬学的に活性な特定の化合物に変換される化合物を意味する。ここで、前駆体は薬学的に活性であっても、なくてもよい。化合物のプロドラックは、当技術分野において周知の技法を用いて日常的に同定することができる。例えば、Bertoliniら,J.Med.Chem.（1997）,40：2011-2016；Shanら,J.Pharm.Sci.（1997）,86（7）：765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.（1995）,34：220-230；Bodor,Advances in Drug Res.（1984）,13：224-331；Bundgaard, Design of Prodrugs（Elsevier Press 1985）；Larsen, Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development（Krogsgaard-Larsenら編,Harwood Academic Publishers,1991）；Dearら,J.Chromatogr.B（2000）,748：281-293；Spraulら,J.Pharmaceutical ＆ Biomedical Analysis（1992）,10（8）：601-605；ならびにProxら,Xenobiol.（1992）,3（2）：103-112を参照のこと。
【００１８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、特定の化合物の遊離酸および/または遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩を意味する。薬学的に許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フィラセト酸塩（phylacetate）、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン-スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。正式に認められている塩のいくつかは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Ch.38,Mack Publ.Co.,Easton（第19版,1995）に列挙されている。
【００１９】
本発明の化合物が塩基の場合、所望の塩は、遊離塩基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸）、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α-ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）などとの処理を含む、当技術分野において周知の任意の適切な方法によって調製することができる。
【００２０】
本発明の化合物が酸の場合、所望の塩は、遊離酸と無機塩基または有機塩基（例えば、アミン（第1級、第2級、または第3級）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物など）との処理を含む、当技術分野において周知の任意の適切な方法によって調製することができる。適切な塩の例示として、アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）；アンモニア；第1級アミン；第2級アミン；第3級アミン；ならびに環式アミン（例えば、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン）から生じた有機塩；ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから生じた無機塩が挙げられる。
【００２１】
化合物、塩、または溶媒和化合物が固体の場合、本発明の化合物、塩、および溶媒和化合物は様々な結晶の形で存在してもよいことが当業者に理解され、これらの全てが本発明および特定の式の範囲内であることが意図される。薬学的化合物は、一種類の幾何異性体、立体異性体、ラセミ化合物、ならびに/または鏡像異性体および/もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。このような一種類の幾何異性体、立体異性体、ラセミ化合物、および/またはそれらの混合物は全て本発明の広い範囲内であることが意図される。
【００２２】
化合物の「誘導体」は化学修飾された化合物を意味する。ここで、化学修飾は、化合物の1つもしくはそれ以上の官能基で、および/または芳香環が存在すれば芳香環で生じる。しかしながら、誘導体は、それが得られた化合物の薬理活性を保持すると期待される。
【００２３】
本発明に適した「溶媒和化合物」の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと結合した本発明の化合物が挙げられる。
【００２４】
「治療的有効量」は、当技術分野において周知の考えと一致して、過度な副作用なく薬理作用または治療改善を得るのに有効な薬剤の量を意味することが意図される。プロトンポンプ阻害剤の場合、治療的有効量は、例えば、治療的に有効であると当技術分野において認められる、壁細胞活性化レベルおよび/またはH+/K+ ATPase阻害レベルをもたらす量でもよい。
【００２５】
「プロトンポンプ阻害剤」または「PPI」は、H+/K+ ATPase阻害剤としての薬理活性を有する任意の置換ベンズイミダゾールを意味する。本発明において使用するのに適したPPIの例として、中性形態のオメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール（s-オメプラゾールマグネシウム）、ランソプラゾール、パリプラゾール、およびレミノプラゾール、ならびにこのようなプロトンポンプ阻害剤の薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、異性体、遊離塩基、無水物、水和物、溶媒和化合物、多形、またはその組み合わせ（結晶の形態、非結晶の形態、またはその組み合わせでもよい）が挙げられる。
【００２６】
本発明に適した「制酸剤」の例として、アルカリ土類金属塩およびIA族金属の重炭酸塩が挙げられる。本発明において有用な塩の例示として、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、他のマグネシウム塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム/重炭酸ナトリウムの共沈物、アルミニウムグリシネート、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩、またはその組み合わせが挙げられる。
【００２７】
「一方向性フィルム」は、プロトンポンプ阻害剤を口腔粘膜を通して実質的に一方向に送達できるように設計されている。一方向性フィルムは、プロトンポンプ阻害剤がフィルムを通って実質的に送達されないようにする。
【００２８】
本発明において用いられる「不透水層」という用語は、PPIが不透水層を通って実質的に送達されないようにする任意のフィルム、コーティング、または他の支持体を含む。
【００２９】
「多圧縮錠剤」は、充填剤を2回以上圧縮することによって調製された錠剤である。
【００３０】
本発明に適した「賦形剤」の例として、アラビアゴム、アルギン酸、クロスカルメロース、ゼラチン、ゼラチン加水分解産物（gelatin hydrosylate）、マンニトール、プラスドン（plasdone）、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、およびキシリトールが挙げられる。湿製錠（molded tablet）または圧縮錠剤の製剤に限定して述べると、使用することができる適切な賦形剤として、非結晶ラクトース、β-ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸二カルシウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３１】
本発明において用いられる「生体接着性ポリマー」の例として、例えば、アルキルセルロース、多糖、ポリペプチド、合成ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３２】
生体接着性ポリマーとして使用することができる「合成ポリマー」として、例えば、カルボマーのビニルまたはアクリル誘導体、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００３３】
生体接着性ポリマーとして使用することができる「アルキルセルロース」として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。
【００３４】
生体接着性ポリマーとして使用することができる「多糖」として、例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸およびアルギン酸塩、カラゲナン、デキストラン、ガーゴム、カラヤゴム、ペクチン、トラガカントゴム、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００３５】
本発明に適した「結合剤」の例として、アラビアゴム、アルギン酸、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、誘導体化セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース）、デキストリン、ゼラチン、グルコース、ガーゴム、硬化植物油、I型ポリエチレングリコール、ラクトース、圧縮可能な糖、ソルビトール、マンニトール、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、マルトデキストリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、キシリトール、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、プラスドン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、およびゼインが挙げられる。
【００３６】
本発明に適した「潤滑剤」の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびその薬学的に許容されるアルカリ金属塩、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Cab-O-Sil、シロイド（Syloid）、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ならびにタルクが挙げられる。
【００３７】
生体接着性ポリマーとして使用することができる「ポリペプチド」として、例えば、カゼイン、ゼラチン、硫酸プロタミンなどが挙げられる。
【００３８】
本発明に適した「浸透促進剤」の例として、中鎖トリグリセリド；胆汁酸塩；陰イオン界面活性剤（例えば、ドクセートナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム）；陽イオン界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、およびセトリマイド）；非イオン界面活性剤（例えば、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、およびソルビタンエステル）；アルコール；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸などが挙げられる。
【００３９】
本発明に適した「溶解促進剤」の例として、緩衝液、共溶媒、界面活性剤、およびコンプレキサント（complexant）（例えば、ポリアミドアミンスターバーストデンドリマーおよびシクロデキストリン）が挙げられる。
【００４０】
本発明に適した「急速分散剤」として、例えば、ウィッキング剤（wicking agent）（剤形が内側ならびに外側から溶解できるように、剤形内部に水分を移す薬剤）、非発泡性崩壊薬、および発泡性崩壊薬が挙げられる。
【００４１】
本発明において使用する「ウィッキング剤」という用語は、様々な非発泡性崩壊剤（例えば、微結晶セルロース；クロスカルメロースナトリウム；架橋ポリビニルピロリドン；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン、ならびに修飾デンプン）；アルギネート；ゴム（例えば、寒天、アラビアゴム、ガーゴム、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ペクチン、およびトラガカントゴム）；Carbopol（登録商標）；ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む。ウィッキング剤はまた、気体を発生する化合物を含む発泡性崩壊薬を含む。この発泡性薬剤は、一般的に、発泡性崩壊薬を唾液に曝すと起こる化学反応によって気体を発生する。この気体を発生する反応は、通常、唾液中の水と接触すると二酸化炭素の気体を発生する、可溶性の酸の供給源と炭酸アルカリ金属または炭酸供給源との反応の結果である。発泡性薬剤において使用することができる酸供給源は、ヒトが摂取しても安全な任意のもの（例えば、食用の酸およびハイドライト（hydrite）制酸剤（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸など））である。炭酸供給源として、乾燥固体の炭酸塩および重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなど）が挙げられる。
【００４２】
本発明における使用に適した「着香剤」として、例えば、スクロース、スクラロース、ポリオール（例えば、キシリトールおよびマルチトール）、ナトリウムサッカライド、アスルファム-K（Asulfame-K）、Neotame（登録商標）（Nutrasweet Co.）、グリシルリチン、麦芽シロップ、クエン酸、酒石酸、メントール、レモン油、柑橘類フレーバー、食塩、および当技術分野において周知の他のフレーバーが挙げられる。
【００４３】
本発明において使用する「安定剤」または「防腐剤」という用語は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、酸化防止剤、抗菌剤、および当技術分野において周知の他の安定剤/防腐剤を含む。
【００４４】
本発明において使用する「着色剤」という用語は、例えば、水溶性染料、レーキ染料、酸化イオン、天然色素、酸化チタンなどを含む。
【００４５】
前記のように、経口投与後のプロトンポンプ阻害剤のバイオアベイラビリティは、一般的に、胃の酸性条件への曝露および肝臓による初回通過代謝による分解のために低い。プロトンポンプ阻害剤を経粘膜送達することによって、胃および肝臓による分解プロセスを避ける別の投与経路が得られ、それによりこれらの薬物の血漿中濃度が急速に上昇する。本発明は、経粘膜送達のためのプロトンポンプ阻害剤の新規の薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、口蓋、頬、舌下、または歯肉の粘膜を通して塗布および吸収するために処方することができる。
【００４６】
使用することができるプロトンポンプ阻害剤として、任意の置換ベンズイミダゾールが挙げられる。一般的に、プロトンポンプ阻害剤は、中性形態のオメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール（s-オメプラゾールマグネシウム）、ランソプラゾール、パリプラゾール、およびレミノプラゾール、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラック、誘導体、鏡像異性体、異性体、遊離塩基、無水物、水和物、溶媒和化合物、多形、またはその組み合わせ（このようなプロトンポンプ阻害剤は結晶の形態、非結晶の形態、またはその組み合わせでもよい）から選択される。プロトンポンプ阻害剤は、散剤、錠剤、マイクロスフェア、または腸溶顆粒などの剤形でよい。
【００４７】
制酸剤は、任意のアルカリ土類金属塩、IA族金属の重炭酸塩、またはそれらの混合物でよい。本発明において有用な塩の例示として、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、他のマグネシウム塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム/重炭酸ナトリウムの共沈物、アルミニウムグリシネート、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、アミノ酸の酸塩、アミノ酸のアルカリ塩、またはその組み合わせが挙げられる。本発明の様々な態様において、薬学的組成物は、50mEq未満の制酸剤、25mEq未満の制酸剤、10mEq未満の制酸剤、または1mEq未満の制酸剤を含んでもよい。
【００４８】
本発明の変形はまた、着香剤、甘味剤、吸収促進剤、粘膜接着剤、または急速分散剤を含んでもよい。適切な吸収促進剤として浸透促進剤および溶解促進剤を挙げることができる。使用することができる急速分散剤として、ウィッキング剤、非発泡性崩壊薬、および発泡性崩壊薬が挙げられる。
【００４９】
本発明の薬学的組成物は、区分けされた錠剤（例えば、二層錠剤）、または多圧縮錠剤（プロトンポンプ阻害剤を含む剤形を、圧縮された制酸剤コアを取り囲むように圧縮することによって作られる）、または二層の一方向性フィルム、パッチ、もしくは錠剤として形成されてもよい。しかしながら、単圧縮錠剤または湿製錠などの他の経口用固形剤形を使用してもよい。
【００５０】
使用の際には、薬学的組成物は、口腔内粘膜（例えば、頬、舌下、歯肉の粘膜）または口蓋に塗布することができる。1つの態様では、非腸溶プロトンポンプ阻害剤のコーティングまたは層が分散し、プロトンポンプ阻害剤は血流に吸収される。他の態様では、二層の一方向性フィルムまたは錠剤の内層がプロトンポンプ阻害剤を含み、プロトンポンプ阻害剤は口腔内粘膜を通って血流に吸収される。次いで、プロトンポンプ阻害剤は胃プロトンポンプの酸生成を抑制する。次いで、さらなる態様では、胸やけを緩和するために、結果として生じた制酸剤を含むコアまたは制酸剤を含む層が咀嚼されるか、または飲み込まれる。
【００５１】
制酸剤を含むコアと、コアを取り囲むプロトンポンプ阻害剤を含む外層
図1に示すように、本発明の1つの態様では、制酸剤はコアに含まれ、PPIを含む外層がコアを取り囲む。
【００５２】
制酸剤を含むコアを取り囲む外層
口腔粘膜を通した吸収によって治療的有効量のPPIを送達するように、制酸剤を含むコアとコアを取り囲む外層を設計した。咀嚼または飲み込むまで、残った制酸剤コアは無傷で残る。
【００５３】
製剤に含まれるPPIの量は治療的に有効な任意の量でよい。例えば、製剤に含まれるPPIの量は5〜150mgでよい。本発明のある態様では、製剤中のPPIの量は5〜150mg、10〜80mg、または10〜40mgである。獣医学的な用途の場合、製剤中のPPIの量は、体重1kgあたり1〜10mgまたは2〜5mgのPPIを生じるのに十分な量でよい。従って、ウマに投与することを目的とした製剤は、例えば、0.5gm〜10gm、0.5gm〜5gm、または0.5〜3gmのPPIを含んでもよい。
【００５４】
PPIは、粉末、微粉化粉末、マイクロスフェア、細粒、または他の固体形態の形でよい。
【００５５】
さらに、制酸剤を含む内部コアを取り囲む急速分散PPI層は、急速分散剤、第2の医薬品、賦形剤、着香剤、安定剤、着色剤、結合剤、フィラー、希釈剤、または製剤に関連した他の成分の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
【００５６】
制酸剤を含むコア
特定の製剤および用途に応じて、薬学的組成物中の制酸剤の量は変化する。1つの態様では、コアに取り込まれる制酸剤の量は1〜60mEqでもよい。別の態様では、コアに存在する制酸剤の量は3〜40mEqでもよい。獣医学的な用途では、制酸剤の量は1〜1000mEq、1〜500mEq、または1〜100mEqでもよい。
【００５７】
PPIを安定化するために制酸剤または緩衝剤を使用する、ほとんどの市販PPI製剤とは対照的に、本発明の1つの態様は、治療的有効量のPPIが投与された後に酸消化障害の症状（例えば、胸やけ）を緩和するために制酸剤を含む薬学的組成物を含む。制酸剤は一般的にコアに用いられるが、その代わりに他の薬学的に活性な薬剤を使用してもよい。1つの態様では、制酸剤コアは咀嚼錠として処方される。
【００５８】
別の態様では、制酸剤を含むコアおよびPPIを含む層は、PPIが溶解し、制酸剤を咀嚼または飲み込む準備が整ったという触感が感じられるようにフィルムまたはコーティングによって分離することができる。フィルム/コーティングは、例えば、糖衣、高分子フィルム、または当技術分野において周知の他の任意の錠剤コーティングを含んでもよい。
【００５９】
前記に加えて、制酸剤を含むコアまたは制酸剤を含む層は、急速分散剤、第2の医薬品、賦形剤、着香剤、安定剤、着色剤、結合剤、フィラー、希釈剤、または製剤に関連した他の成分の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
【００６０】
二層一方向性頬用フィルム
図2に示すように、本発明の別の態様では、二層一方向性頬用フィルムは、一方向性の外層および薬物を含む生体接着性の内層からなってもよい。
【００６１】
一方向性フィルムを含む外層
外層は、不透水性であり、水分と接触しても膨張しない薬学的に認められている高分子材料（例えば、ポリエチレン、ポリウレタン、Mylarなど）で作られてもよい。
【００６２】
外層はまた、可撓性の生体分解性裏当て層として吸収性のゼラチンフィルム（Gelfilm（登録商標）、Pharmacia Upjohn）を含んでもよい。
【００６３】
さらに、外層は、薄膜を形成するように蝋様物質でコーティングされてもよい。蝋様物質は、PPIを口腔内に放出させず、薬物を口腔粘膜に一方向に放出させるために使用することができる。この不透水性を外層に付与するために、カルナウバ蝋、蜜蝋、シアバター、カンデリラ、ベヘン酸グリセリル、およびカルナウバ誘導体などの医薬品グレードの蝋を使用することができる。1つの態様において、ほとんどのPPIは熱に不安定であるので、高温の処理条件を避けるために低融点の蝋が選択される。別の態様では、蝋様物質はカルナウバ蝋である。
【００６４】
さらに、外層は、賦形剤、着香剤、安定剤、着色剤、または製剤に関連した他の成分の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
【００６５】
プロトンポンプ阻害剤を含む内層
二層フィルムの内層は、少なくとも1つの生体接着性ポリマーおよびPPIを含む。PPIは、前充填または後充填プロセスによって内層に組み込まれる。1つの態様において、経粘膜送達速度を助けるために、浸透促進剤および/または溶解促進剤を使用することができる。PPIの溶解度は、シクロデキストリン（α-、β-、γ-、または置換デキストリン）と複合体化することによって改善することができる。この複合体化は、配合前の別個の段階として、または薬物充填段階の間に行うことができる。
【００６６】
製剤に含まれるPPIの量は治療的に有効な任意の量でよい。例えば、製剤に含まれるPPIの量は5〜150mgでよい。1つの態様では、製剤中のPPIの量は10〜80mgでよい。別の態様では、製剤中のPPIの量は10〜40mgでよい。獣医学的な用途の場合、製剤中のPPIの量は、体重1kgあたり1〜10mgまたは2〜5mgのPPIを生じるのに十分な量でよい。従って、ウマに投与することを目的とした製剤は、例えば、0.5gm〜5gmのPPIを含んでもよい。
【００６７】
PPIは、粉末、微粉化粉末、マイクロスフェア、細粒、または他の固体形態の形でよい。
【００６８】
さらに、内層は、急速分散剤、生体接着剤、第2の医薬品、賦形剤、着香剤、安定剤、着色剤、または製剤に関連した他の成分の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
【００６９】
二層一方向性頬用錠剤
図3に示すように、本発明のさらなる態様において、二層一方向性頬用錠剤は、プロトンポンプ阻害剤を含む内層、およびPPIを口腔内に放出させず、PPIを口腔粘膜に一方向に放出させる蝋様物質を含む外層を含む。
【００７０】
蝋を含む外層
二層一方向性錠剤の外層に存在する蝋様物質は、医薬品グレードの蝋である。本発明に適した医薬品グレードの蝋の例として、カルナウバ蝋、蜜蝋、シアバター、カンデリラ、ベヘン酸グリセリル、およびカルナウバ誘導体が挙げられる。1つの態様において、蝋様物質はベヘン酸グリセリル（コンピトロール（Compitrol）888、Gattefosse）である。
【００７１】
さらなる態様において、蝋の層は、水不透性をもたらすのに加えて外層の圧縮性を助ける。蝋の層は口の弱酸性環境からPPIを保護することができ、それによって内層の処方物中のアルカリ成分が不要になる。
【００７２】
さらに、外層は、賦形剤、着香剤、安定剤、着色剤、結合剤、フィラー、希釈剤、または製剤に関連した他の成分の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
【００７３】
プロトンポンプ阻害剤を含む内層
内層は、少なくとも1つの生体接着性ポリマーおよびPPIを含んでもよい。製剤に含まれるPPIの量は治療的に有効な任意の量でよい。例えば、製剤に含まれるPPIの量は5〜150mgでよい。1つの態様では、製剤中のPPIの量は10〜80mgでよい。別の態様では、製剤中のPPIの量は10〜40mgでよい。獣医学的な用途の場合、製剤中のPPIの量は、体重1kgあたり1〜10mgまたは2〜5mgのPPIを生じるのに十分な量でよい。従って、ウマに投与することを目的とした製剤は、例えば、0.5gm〜5gmのPPIを含んでもよい。
【００７４】
PPIは、粉末、微粉化粉末、マイクロスフェア、細粒、または他の固体形態の形でよい。
【００７５】
本発明の1つの態様において、内層は制酸剤も含む。制酸剤は、PPIが唾液の酸性環境において分解しないように保護するか、または薬学的組成物の製品保存性を維持することができる。従って、制酸剤の量および制酸剤それ自体は、制酸剤を使用する目的から決定される。例えば、目的が保存性の維持の場合に必要な制酸剤の量は、目的が唾液中でのPPI安定性の維持の場合に必要な制酸剤の量より少ない。
【００７６】
別の態様では、炭酸マグネシウムが用いられる。炭酸マグネシウムは制酸剤および結合剤の両方として作用することができる。頬粘膜に直接塗布される薬学的組成物の場合、粘膜接着性および移動性に関して扱いやすい剤形のサイズを保つために、少量の（例えば、1mEq未満、0.5mEq未満、または0.1mEq未満の）制酸剤を使用することが望ましい場合がある。
【００７７】
別の態様では、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）が生体接着成分として用いられる。HPCは崩壊時間が長く、このため、錠剤が崩壊しないようにすることで、送達に利用できる時間が長くなる。
【００７８】
さらなる態様では、しばしばオメプラゾールなどのPPIに伴う苦い味を、着香剤添加によって隠すことができる。例えば、直打（direct compression）グレードのキシリトール（キシリタブ（Xylitab）100、Roquet）は、塗布期間の間に、美味しい味および口あたりを付与することができる。
【００７９】
1つの態様において、内層は、潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）を含む。
【００８０】
本発明の別の態様において、制酸剤は、PPI層に隣接する層として（例えば、フィルムとして）提供される。
【００８１】
さらに、内層は、急速分散剤（例えば、ウィッキング剤）、生体接着剤、第2の医薬品、賦形剤、着香剤、安定剤、着色剤、結合剤、フィラー、希釈剤、または製剤に関連した他の成分の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
【００８２】
処方方法
本発明の薬学的組成物は、当技術分野において周知の区分けされた錠剤、フィルム、または他の任意の固体、半固体のゲルもしくはペーストの経口剤形として処方することができる。例えば、薬学的組成物は湿製錠または圧縮錠剤でもよく、1つまたはそれ以上の結合剤、希釈剤、接着剤、ウィッキング剤、吸収促進剤（例えば、浸透促進剤および/もしくは溶解促進剤）、潤滑剤、着香剤、または着色剤を含んでもよい。
【００８３】
1つの態様において、薬学的組成物は、PPI剤形を選択し、制酸剤を含むコアを取り囲むようにPPI剤形を圧縮することによって形成される。別の態様では、PPIは微粉化粉末の剤形をとっている。
【００８４】
さらなる態様では、層状の錠剤またはフィルムが、層状の錠剤またはフィルムの内層が口腔粘膜表面と接触し、外層表面がPPIを口腔粘膜を通して実質的に一方向に送達できるように構築することによって形成される。
【００８５】
本発明の他の態様では、薬学的組成物は、湿式造粒もしくは乾式造粒、直打法、または成形などの当技術分野において広く知られている技法によって調製される。
【００８６】
投与方法
現在市販されている様々なPPI製剤とは対照的に、本発明において具体化される薬学的組成物は、空腹時または食後に服用できるので患者が飲みたい時に飲めるという選択肢を提供し、血流へのPPIの素早い吸収を可能にし、所望であれば制酸剤を含む。例えば、薬学的組成物は、舌下粘膜、頬粘膜、歯肉、または口蓋などの口腔粘膜表面に配置することができ、ここでPPIは吸収される。
【００８７】
1つの態様では、PPIは口腔粘膜を通って血流に吸収される。さらなる態様では、治療的有効量のPPIは、口腔粘膜に配置した後、60分以内、30分以内、または15分以内に吸収される。
【００８８】
別の態様では、PPIは、制酸剤を含むコアまたは制酸剤を含む層を残して吸収される。制酸剤を含むコアまたは制酸剤を含む層はどちらも、患者が咀嚼または飲み込むと胸やけを緩和することができる
【００８９】
様々な態様において、薬学的組成物は、胃酸障害の治療または予防に使用することができる。胃酸障害として、胃潰瘍または十二指腸潰瘍、胃食道逆流症、重症びらん性食道炎、および異常過分泌の状態（例えば、ゾリンガー‐エリソン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態および/またはこれらの状態の症状は、薬学的に有効な量の本発明の薬学的組成物を患者に投与することによって治療することができる。
【００９０】
本発明は、製剤の物理的特性および薬学的特性ならびに利益によって説明された。しかしながら、本発明を説明するこの方法は、どのようにも本発明の範囲を制限するとみなされるべきでない。
【００９１】
以下の特定の実施例は、単に、特定の代表的な本発明の態様を例示するために示される。従って、以下の実施例は、どのようにも本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない。
【００９２】
実施例1-制酸剤を含むコアとPPIコーティング
制酸剤を含む内部コア
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【００９３】
炭酸カルシウム-95S総量の半分、ヒドロキシプロピルセルロース、フレーバー/甘味剤、キシリタブ100を、適切なふるいの付いたシフターを通して適切なブレンダーに連続して入れ、次いで、直打グレード炭酸カルシウム-95Sの残りの半分を入る。均一になるまで混合物を混和する。または、ヒドロキシプロピルセルロース、フレーバー/甘味剤とキシリタブ100を、シフターを通過しやすいように予め混和する。次いで、混合物を、30番のふるいを通してブレンダーに入れて選別し、ステアリン酸マグネシウムを添加する。次いで、混合物を2〜5分間混和して、混和物を滑らかにする。
【００９４】
外層
2005521662.tif 000004
【００９５】
オメプラゾールと炭酸カルシウム-95Sを混和する。次いで、混合物を、ふるいの付いたシフターを通して適切なブレンダーに入れる。微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、キシリタブ100、およびオメプラゾール/炭酸カルシウムの予め混合してあるものを、混合物が均一になるまで混和する。次いで、混合物を、30番のふるいを通してブレンダーに入れて選別し、ステアリン酸マグネシウムを添加する。次いで、混合物を2〜5分間混和して、混和物を滑らかにする。
【００９６】
圧縮コーティング（乾式コーティングまたはプレスコーティング）
圧縮コーティング専用に設計された錠剤機を用いて、外層の混和物を、この目的に設計された錠剤ホッパーに入れる。次いで、制酸剤を含む内部コアの混和物を、内部コア混和物用の錠剤ホッパーに入れる。プレスコーティングの間、タレットの1つは、制酸剤を含む内部コアを製造するために用いられる型（die）およびパンチを備える。次いで、内部制酸剤コアの混和物は移送装置によって取り上げられ、最終的な錠剤の形を決める型およびパンチを含む第2のタレットに運ばれる。これらの型には、外層材料の「ベッド（bed）」が付着されている。コアは、これらの型に入れられて外層材料の「ベッド」の上に置かれる。タレットが回転するにつれて、外部コーティングの最後の部分が、コアを含む型に付着される。次いで、これらの型の中にある材料は圧縮され、これにより、内部制酸剤コアを取り囲んでいる外層材料は最終的な圧縮コーティング錠剤にされる。
【００９７】
実施例2-二層一方向性頬用パッチ
実施例2（a）-二層フィルムにおけるオメプラゾールの前充填
ポリウレタンフィルムシートの片側に、融解したカルナウバ蝋（Koster Keunen,Inc.）を70〜80℃で1〜2秒間コーティングする。フィルム上の薄い蝋コーティングを、室温で乾燥するまで冷却する。
【００９８】
ポリカルボフィル（ノベオン（Noveon）AA1、BF Goodrich）をエタノール中で混合することによって、生体接着性ゲルを調製する。均一な粘性のあるゲルが生じるまで、分散液を攪拌する。高速で攪拌しながら、分散液に必要量のポリアクリル酸（Carbopol 934、BF Goodrich）を添加する。エタノールを必要量まで添加した後、粘性ゲルを、密閉容器内で周囲温度でゆっくりと攪拌する。オメプラゾールの微粉化粉末を、攪拌しながら粘性ゲルに添加する。均一なゲルが得られたら、必要量のゲルを、蝋でコーティングされたポリウレタンフィルムシートに一定の速度で注ぐことによってゆっくりと成形する。
【００９９】
シート1枚当たりの成形ゲルの総重量は、シート面積あたりのゲルの厚さ/重量の増加の相関関係によって予め求められる。これによって、ディスク8インチごとに10+/-0.2mgの総オメプラゾールを含む最終二層フィルムが得られる。成形フィルム上でエアドライヤーを穏やかに動かすことによって、恒量となるまでエタノールを完全に除去する。大きなフィルムから円形または長方形の二層フィルムを打ち抜き、遮光して室温で保存する。
【０１００】
実施例2（b）-二層フィルムにおけるオメプラゾールと溶解促進剤シクロデキストリンの前充填
ポリウレタンフィルムシートの片側に、融解したカルナウバ蝋（コスターケウネン）を70〜80℃で1〜2秒間コーティングする。フィルム上の薄い蝋コーティングを周囲温度で乾燥するまで冷却する。コーティングは5秒以内で硬化し、室温まで冷却する。
【０１０１】
ポリカルボフィル（ノベオンAA1、BF Goodrich）をエタノール中で混合することによって、生体接着性ゲルを調製する。均一な粘性のあるゲルが形成するまで、分散液を攪拌した。高速で混合物を攪拌しながら、分散液に必要量のポリアクリル酸（Carbopol 934、BF Goodrich）を添加する。エタノールを必要量まで添加した後、粘性ゲルを、密閉容器内で周囲温度でゆっくりと攪拌する。次いで、粘性ゲルを周囲温度で攪拌しながら、γ-シクロデキストリン-オメプラゾール複合体（この調製方法は当技術分野において周知である）をゲルに添加する。例えば、欧州特許第0991407号を参照のこと。均一なゲルが得られたら、必要量のゲルを、蝋でコーティングされたポリウレタンフィルムシートに一定の速度で注ぐことによってゆっくりと成形する。
【０１０２】
シート1枚当たりの成形ゲルの総重量は、シート面積あたりのゲルの厚さ/重量の増加の相関関係によって予め求められる。これによって、ディスク3/8インチごとに10+/-0.2mgの総オメプラゾールを含む最終二層フィルムが得られる。成形フィルム上でエアドライヤーを穏やかに動かすことによって、恒量となるまでエタノールを完全に除去する。大きなフィルムから円形または長方形の二層フィルム（3/8インチ直径）を打ち抜き、遮光して周囲温度で保存する。
【０１０３】
実施例3-二層一方向性頬用錠剤
外層
2005521662.tif 000005
【０１０４】
外層粉末は、クルーセル（Klucel）EXP（HPC）、MgCO3、デスタブ（Destab）炭酸マグネシウム-90S、FD＆Cレーキレッド（Lake Red）40号、およびベヘン酸グリセリル（コンピトール（compitol）888）を混合することによって調製する。
【０１０５】
内層
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【０１０６】
オメプラゾールまたはその塩形態と炭酸マグネシウム-90Sを、適切なサイズのブレンダーで短時間（約3〜5分）予め混合し、その後に、HPCおよびキシリタブ100を添加する。次いで、混合物をさらに混合して、均一な混和物を得る。次いで、ステアリン酸マグネシウムを混和物に添加し、混合物をさらに2〜5分間混和する。
【０１０７】
二層錠剤の圧縮
二層錠剤を、2つのホッパー（一方は外層混和物を含み、他方は内層混和物を含む）を備えた両面回転打錠機を用いて圧縮する。
【０１０８】
本発明は特定の例示的な態様に関して前記で説明および図示された。しかしながら、本発明の範囲および精神から逸脱しない別の態様が存在する。従って、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲およびその法的な等価物を含み、前記で説明および図示された態様に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】制酸剤を含む内部コアおよびプロトンポンプ阻害剤を含む外層を有する錠剤の側面断面図を示す。
【図２】生体接着物質およびプロトンポンプ阻害剤を含む内層、一方向性フィルムを含む外層、ならびに外層を覆う選択的な蝋コーティングを有する頬用パッチの側面図を示す。
【図３】プロトンポンプ阻害剤を含む内層および一方向性フィルムを含む外層を有する頬用錠剤の側面図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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