(57)【要約】静ウイルス抑制剤ブリブジンとその光分解の防止に有用である安定剤を含有する局所適用製剤を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ブリブジン）、ならびにカロテノイドおよびベンゾフェノン、カンファー、シンナメート、ジフェニル−プロパン−１，３−ジオン、シアノ−ジフェニル−アクリル酸、フェニル−アゾ−ベンゼンの誘導体からなる群より選択される光安定化剤を薬学的に許容される賦形剤と共に含有する局所用医薬組成物。
【請求項２】
光安定化剤を、カロテノイドならびにベンゾフェノンおよびフェニル−アゾ−ベンゼンの誘導体からなる群より選択する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
光安定剤が、ｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体を、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、スリソベンゾン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５，５’−スルホン酸二ナトリウムからなる群より選択する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
光安定化剤が、フェニル−アゾ−ベンゼン誘導体である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
フェニル−アゾ−ベンゼン誘導体を、７−ヒドロキシ−８−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−１，３−ジスルホン酸三ナトリウム塩、（２，４−ジヒドロキシアゾベンゾール）−４’−スルホン酸ナトリウム塩および３−ヒドロキシ−４−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−２，７−ジスルホン酸三ナトリウム塩からなる群より選択する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
光安定剤がカロテノイドである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
カロテノイドがβ−カロテンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの光安定化剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
光安定化剤の濃度が、０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記濃度が、０．５〜５％ｗ／ｗの範囲である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
界面活性剤ゲル、マイクロエマルジョン、ヒドロゲル、Ｏ／Ｗ型クリーム、Ｗ／Ｏ型クリーム、リップスティック、リポゲル、軟膏の形態の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ブリブジン１％、オキシベンゾン４％、ミリスチン酸イソプロピル２９．５％、ポロキサマー１０１  １１．８％、ポリソルベート８５  １７．７％、二酸化ケイ素１０．７％、時には抗菌保存剤、１００％になるまでの適量の水を含有するマイクロエマルジョンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
帯状疱疹ウイルスおよび単純ヘルペスウイルス１型感染症の局所処置用の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス抑制剤ブリブジン（ｂｒｉｖｕｄｉｎｅ）とその光分解の防止に有用である安定剤を含有する局所適用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブリブジン（（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン）は、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）に対して非常に効果的な抗ウイルス剤である。ＶＺＶおよびＨＳＶ−１に対して、ブリブジンは、アシクロビル（ＡＣＶ）およびペンシクロビル（ＰＣＶ）などの他の公知のウイルス抑制剤よりも一貫して高い活性を示す。しかしながら、ブリブジンは光に対して不安定であるために、治療での使用が非常に制限される。特に、紫外線はブリブジンのＺ−ＢＶＤＵへの異性化および他の分解産物の形成を引き起こし、結果的に臨床上の有効性を低下させる。特に、皮膚用製剤などの光に長時間曝露される可能性のある剤形においては、ブリブジンの光安定化が強く勧められる。
【０００３】
光分解から薬剤を保護するために、様々な方法が提案されてきた。
【０００４】
ＵＳ６１３６３３２は、罹患した唇を処置するための、ヒト皮膚への局所適用に際して移行または移動に抵抗性を示す非水性の皮膚用／医薬組成物を記載している。この抵抗性は少なくとも１種の揮発油と少なくとも１種のフェニル化シリコーン油の組合せの結果生じる。この発明は、ある程度の抗ウイルス活性を有する治療薬も含んでいる。さらに、有機および無機日焼け止め剤を含むが、適切な日焼け止め剤の選択方法に関するヒントは何も提供していない。しかしながら、この発明では、ウイルス抑制剤ブリブジンの効果的な光安定化に関する問題は解決されていない。
【０００５】
ＥＰ０１４７８１１は、抗酸化作用を発揮するトロキセルチンなどのフラボノイド誘導体の添加によるモルシドミンの光安定化を記載している。
【０００６】
ＵＳ５２９０７７４は、水溶液中で複合体を形成する多価アルコールとホウ酸の使用による光感受性薬物の安定化に関して記載している。
【０００７】
ＤＥ３１３６２８２は、類似の吸収プロフィールを有する物質を使用して光に不安定な薬物を保護することを提唱している。この保護作用は、安定剤と薬物の吸収スペクトルが類似であるかどうかに左右される。すなわち、２つの吸収スペクトル間の重なり部分が大きいほど、光安定化は強まると考えられる。ＤＥ３１３６２８２によると、ブリブジンの分解を判定するためにＩＣＨ（ハーモナイゼーション国際会議）ガイドラインＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２７９／９５に従っている。製剤添加物、着色剤、または光安定薬を含むいくつかの物質をブリブジンと混合して試験した。しかしながら、キノリンイエローまたはバニリンを含む、試験を行った食用着色剤のほとんどが、ブリブジンを十分に安定化しなかった。
【発明の開示】
【０００８】
いまや、ブリブジンと異なる吸収スペクトルを有するある種の物質により、ブリブジンの十分な光安定化が得られることが判明している。
【０００９】
最良の結果は、コチニールレッドＡ（Ｅ１２４；ポンソー４Ｒ；７−ヒドロキシ−８−（４−スルホナト１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−１，３−ジスルホン酸、三ナトリウム塩；ＣＡＳ：２６１１−８２−７）、トロペオリン０（２，４−ジヒドロキシアゾベンゾール−４’−スルホン酸ナトリウム塩；ＣＡＳ：５４７−５７−９）、または食用赤色９号（Ｅ１２３；３−ヒドロキシ−４−（４−スルホナト１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−２，７−ジスルホン酸、三ナトリウム塩；ＣＡＳ：９１５−６７−３）のようなアゾタイプの着色剤で得られた。この化合物群は、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピロール、チオフェンなどの２つの芳香系と結合したアゾ基の存在を構造的特徴とし、ここで、２つの芳香系は、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、ホルミル、スルホン酸またはホスホン酸および対応する塩から選択される４個までの置換基を有していてよい。
【００１０】
これらのアゾ着色剤のスペクトルは、ブリブジンとは顕著に異なる。例えば、コチニールレッドＡは３３０ｎｍと５５０ｎｍに最大吸収を示し、一方ブリブジンは２５０ｎｍと２９０ｎｍに最大吸収を示す。コチニールレッドＡは、ブリブジンの光安定化を３倍を超えて増大させた。食用赤色９号が対照と比べ、３０％を超えてブリブジンを分解から保護することが判明した。トロペオリン０により最も良い回収率が得られた。５％の濃度で使用した場合、１％製剤でブリブジンの分解はほとんど検出されなかった。トロペオリン０は、約３９５ｎｍに最大吸収を示す。
【００１１】
さらに、ブリブジンの光安定化剤としていくつかの紫外線吸収剤を試験した。
【００１２】
Ｐａｄｉｍａｔｅ  Ｏ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｔ１５０、Ｕｖｉｎｕｌ（登録商標）Ｐ２５またはホモサラートのいずれでも効果は認められなかった。
【００１３】
驚くべきことに、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５，５’−スルホン酸二ナトリウムおよびスリソベンゾンなどのｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン構造を有する紫外線吸収剤が、紫外線照射に対してブリブジン製剤を効果的に安定化させることが判明している。これらの吸収剤の吸収プロフィールは、例えば、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノンの最大吸収が約３５０ｎｍでみられるように、ブリブジンと類似ではないが、ブリブジン単独と比べ、これらは照射後のブリブジン回収率を３倍に上昇させ、すなわち、最初の濃度の約７５％になった。本発明の、ベンゾフェノン誘導体には、ベンゾフェノン部分を形成する芳香環が、ヒドロキシ−、アミノ−、スルフヒドリル−、メトキシ−、エトキシ−、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−、カルボキシ−、ホルミル−、スルホン酸およびホスホン酸から選択される８個までの置換基を有するこれらの化合物ならびに対応する塩が含まれる。ベンゾフェノンのケト基のオルト位に少なくとも１個のヒドロキシ基を有する同じ化合物も含まれる。
【００１４】
ｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体およびアゾ着色剤の他に、カロテノイド類、特にβ−カロテンによってもブリブジンの光に対する安定化が得られた。後者は２５０〜３５０ｎｍの放射範囲内でほとんど吸収を示さないが、ブリブジンに顕著な光安定化をもたらす。本発明のカロテノイドは、α−、β−、γ−、δ−カロテン、リコペン、ルテイン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、ロドキサンチン、ゼアキサンチン、クロセチン、アスタキサンチン、フコキサンチンおよびビオラキサンチンから選択された、１２個までの共役二重結合を有するテトラテルペン構造を有する化合物をいう。
【００１５】
抗酸化剤／ラジカルクエンチャーの群の物質の安定化特性に関して試験を実施した。システインまたはα−リポ酸のような物質は、ブリブジン光安定化の作用はまったくみられなかった。
【００１６】
これとは異なり、紫外線吸収剤アボベンゾン、オクトクリレン、メチルベンジリデンカンファー、オクチルメトキシシンナメート、ジフェニル−プロパン１，３−ジオン誘導体およびシアノ−ジフェニルアクリル酸誘導体はブリブジンを安定化させるが、ベンゾフェノン誘導体またはアゾ着色剤よりも程度は低いことが判明した。したがって、これらは、本発明の好ましい溶液であるとは考えられなかった。
【００１７】
本発明によると、ジフェニル−プロパン１，３−ジオン誘導体の群には、そのジフェニル−プロパン１，３−ジオン部分に存在する２つの芳香環が、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、ホルミル、スルホン酸またはホスホン酸から独立して選択される６個までの置換基を有する化合物および対応する塩が含まれる。一方、シアノ−ジフェニルアクリル酸誘導体には、そのシアノ−ジフェニルアクリル酸部分が、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ、ホルミル、スルホン酸もしくはホスホン酸から独立して選択される６個までの置換基を有する化合物および対応する塩が含まれる。
【００１８】
したがって、本発明の目的は、請求項１の記載のように、薬学的に許容できる添加剤とともに、有効成分としてのブリブジンおよび上記光安定化剤の少なくとも１つを含有する局所適用製剤である。
【００１９】
カロテノイド類とともに、フェニル−アゾ−ベンゼンまたはｏ−ヒドロキシベンゾフェノン構造を有する化合物の群が好ましい。紫外線吸収剤、特にｏ−ヒドロキシベンゾフェノン型の吸収剤により、無色の皮膚用製剤の製造が可能となる。この製剤を皮膚に適用すると、薬物の効果的な光安定化が確実に得られる。様々なｏ−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体、紫外線吸収剤、カロテノイド、および／またはフェニル−アゾ−ベンゼン誘導体を組み合わせることで、光安定化における効力をさらに高めることができる。実際に、多成分製剤の親水性／親油性バランスが、光安定化の有効性に影響を与えることが判明している。例えば、Ｏ／Ｗ型エマルジョンにおける親水性光安定化剤および親油性光安定剤、それぞれスリソベンゾンおよびオキシベンゾンの組合せで、同じ濃度で各安定化剤を個別に使用した場合よりも、優れたブリブジンの光安定化が得られる。
【００２０】
本発明によると、光安定化剤は、０．１％〜１０％、好ましくは０．５％〜５％ｗ／ｗの濃度で使用できる。
【００２１】
局所適用製剤は、ゲル、エマルジョン、マイクロエマルジョン、クリーム、軟膏、およびリップスティックの形であることが望ましい。本発明の医薬組成物の製造に適した方法は、当業者に知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Science、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985）で記載されている。一部の製剤では、増粘成分を使用した。これらは、セルロース、デンプン、脂肪酸の誘導体ならびにステアリン酸アルミニウム、セテアリルアルコール、シリカ、蜜蝋、白蝋、カルボマー、ポリビニルアルコールなどの公知の増粘剤である。いずれの場合にも、本発明の製剤にはフェニル含有シリコーン油は使用しなかった。
【００２２】
本製剤それ自体が十分な抗菌活性を有していないか、特別な製造法または容器を使用して保存されない場合、特に複数回投与用容器入りの製剤には抗菌保存剤を添加することができる。第４級アンモニウム化合物の群、例えば、塩化セトリモニウムまたは塩化ベンザルコニウム、メチル−４−ヒドロキシベンゾエートもしくはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートなどのｐ−ヒドロキシ安息香酸の誘導体、安息香酸およびソルビン酸の誘導体から抗菌保存剤を選択することができる。他の抗菌保存剤には、クロルヘキシジン、クロロキシメチルベンゾール、イミダゾリジニル尿素、２−ブロモ−２−ニトロ−１，３−プロパンジオール、ベンジルアルコール、フェノキシエチルアルコール、酢酸フェニル水銀がある。
【００２３】
本発明の安定化した製剤は、ＶＺＶおよびＨＳＶ−１感染症の局所治療に便利に使用される。
【００２４】
安定性試験
【００２５】
表１：界面活性剤ゲル（tenside gel）中での様々な物質によるブリブジンの安定化（ブリブジン−／色素−／紫外線吸収剤−濃度：１％ｗ／ｗ）；ＩＳＯ  １０９７７に従ったキセノンランプ（SUNTEST CPS+、Atlas Co.）による照射
【表１】
2005516929.tif 000002
【００２６】
表２：マイクロエマルジョン中での様々な色素または紫外線吸収剤によるブリブジン溶液の安定化（ブリブジン−／色素−／紫外線吸収剤−濃度：１％ｗ／ｗ）；ＩＳＯ  １０９７７に従ったキセノンランプ（SUNTEST CPS+、Atlas Co.）による７２００kJ/m2の照射；特別なサンプル提示（密封石英容器）のため、マイクロエマルジョン中の回収率は、界面活性剤ゲルまたはＯ／Ｗ型クリームで得られたものよりも概して高い。
【表２】
2005516929.tif 000003
【００２７】
表３：Ｏ／Ｗ型クリーム中での様々な紫外線吸収剤によるブリブジンの光に対する安定化（ブリブジン濃度：１％ｗ／ｗ、吸収剤濃度  ５％ｗ／ｗ）；ＩＳＯ  １０９７７に従ったキセノンランプ（SUNTEST CPS+、Atlas Co.）による７２００kJ/m2の照射
【表３】
2005516929.tif 000004
【００２８】
表４：Ｏ／Ｗ型クリーム中での様々な紫外線吸収剤によるブリブジンの光に対する安定化（ブリブジン濃度：２％ｗ／ｗ、吸収剤濃度  ５％ｗ／ｗ）；ＩＳＯ  １０９７７に従ったキセノンランプ（SUNTEST CPS+、Atlas Co.）による７２００kJ/m2の照射、
【表４】
2005516929.tif 000005
【００２９】
以下の実施例では本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００３０】
医薬組成物
次のマイクロエマルジョンは、すべての成分を３０℃で２時間混合して調製した。
【００３１】
〔実施例１〕
ブリブジン                                    １％
オキシベンゾン                                ４％
ミリスチン酸イソプロピル                      ２９．５％
ポロキサマー１０１                            １１．８％
ポリソルベート８５                            １７．７％
二酸化ケイ素                                  １０．７％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
最終的に抗菌保存剤を添加しても良い。
【００３２】
〔実施例２〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
ジオキシベンゾン                              ０．５〜２．５％
ミリスチン酸イソプロピル                      ２５〜３７％
ポロキサマー１０１                            ８〜２０％
ポリソルベート８５                            １５〜２５％
シリカ                                        ５〜１２％
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート            ０．１８％
プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート          ０．２％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００３３】
〔実施例３〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン
０．５〜５％
パルミチン酸イソプロピル                      ２５〜３７％
ポロキサマー１０１                            ８〜２０％
ＰＥＧ−（５０）−ソルビトール−ヘキサオレエート
１５〜２５％
塩化ベンザルコニウム                          ０．０５〜０．１％
エデト酸                                      ０．１％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００３４】
〔実施例４〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
オキシベンゾン                                ０．５〜６％
ミリスチン酸イソプロピル                      ２５〜３７％
ポロキサマー１０１                            ８〜２０％
ポリソルベート８５                            １５〜２５％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００３５】
〔実施例５〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
スリソベンゾン                                ０．５〜２．５％
ミリスチン酸イソプロピル                      ２５〜３７％
ポロキサマー１２２                            ８〜２０％
ＰＥＧ−（４０）−ソルビトール−ヘキサオレエート
１５〜２５％
ソルビン酸                                    ０．１〜０．２％
クエン酸                                      適量
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００３６】
〔実施例６〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
コチニールレッドＡ                            ０．５〜２．５％
ミリスチン酸イソプロピル                      ２５〜３７％
ポロキサマー１０１                            ８〜２０％
ＰＥＧ−（２５）−グリセリン−トリオレエート  １５〜２５％
【００３７】
以下のゲル化製剤は、１０℃〜２０℃で６〜８時間、ポロキサマー類と水を混合し、次に激しく混合しながら残りの成分を加えて調製した。
【００３８】
〔実施例７〕
ブリブジン                                    １〜２％
ジオキシベンゾン                              ０．５〜２．５％
ポロキサマー４０７                            １〜１０％
ポロキサマー１８８                            １０〜４０％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００３９】
〔実施例８〕
ブリブジン                                    １〜２％
２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン
０．５〜５％
ポロキサマー４０７                            １〜１０％
ポロキサマー１８８                            １０〜４０％
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート            ０．１８％
プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート          ０．０２％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４０】
〔実施例９〕
ブリブジン                                    １〜２％
スリソベンゾン                                ０．５〜５％
水酸化ナトリウム                              適量
ポロキサマー４０７                            １〜１０％
ポロキサマー１８８                            １０〜４０％
クロロヘキシジン                              ０．０５％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４１】
〔実施例１０〕
ブリブジン                                    １〜２％
コチニールレッドＡ                            ０．５〜５％
ポロキサマー４０７                            １〜１０％
ポロキサマー１８８                            １０〜４０％
塩化セトリモニウム                            ０．０５〜０．１％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４２】
〔実施例１１〕
ブリブジン                                    １〜２％
β−カロテン                                  ０．１〜２．５％
ポロキサマー４０７                            １〜１０％
ポロキサマー１８８                            １０〜４％
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート            ０．１８％
プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート          ０．２％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４３】
以下のカルボマーゲル類は、１，２−プロパンジオールと水を除くすべての成分を混合することにより調製する。次に、この混合物に１，２−プロパンジオールを添加する。最少量の水を添加し、これを透明なゲルになるまで混合する。
【００４４】
〔実施例１２〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
スリソベンゾン                                ０．５〜２．５％
カルボマー９４０                              １〜２％
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン        １〜３％
１，２−プロパンジオール                      ５〜４０％
クエン酸                                      適量
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート            ０．１８％
プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート          ０．２％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４５】
〔実施例１３〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
コチニールレッドＡ                            ０．５〜２．５％
カルボマー９４０                              １〜２％
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン        １〜３％
１，２−プロパンジオール                      ５〜４０％
塩化ベンザルコニウム                          ０．１％
エデト酸                                      ０．１％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４６】
〔実施例１４〕
次のＯ／Ｗ型クリームを、８０℃で乳化及び均質化後、２０℃〜３０℃に冷却し、激しく混合しながら有効成分を加えて調製した。
ブリブジン                                    １〜２．５％
スリソベンゾン                                ０．５〜２．５％
オキシベンゾン                                ０．１〜６％
１，２−プロパンジオール                      １０〜２０％
水酸化カリウム                                適量
パラフィン油（subliquidum）                  １５〜３０％
バジリナム・アルバム（vasilinum album）      １５〜２７％
ポリオキシエチレン−モノステアリン酸          ２〜５％
セトステアリルアルコール                      ２〜５％
ポリジメチルシロキサン                        ０．０１〜０．５％
イミダゾリジニル尿素                          ０．６％
プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート          ０．１〜０．２％
水                                            適量を加えて全量１００％とした。
【００４７】
〔実施例１５〕
次の軟膏は、油性成分を融解、混合して調製した。次いで、有効成分と紫外線吸収剤を加えた。必要であれば撹拌と均質化を続けながら軟膏を室温まで冷却した。
ブリブジン                                    １〜２．５％
オキシベンゾン                                ０．５〜６％
パラフィン油（perliquidum）                   １５〜３０％
バジリナム・アルバム（vasilinum album）       適量を加えて全量１００％とした。
【００４８】
以下のリップスティックは、約７０℃〜８０℃でリップスティックの成分を融解し混合することにより調製した。次に有効成分と紫外線吸収剤を加えた。続いて、混合物をリップスティック容器に入れて形成した。
【００４９】
〔実施例１６〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
ジオキシベンゾン                              ０．５〜２．５％
コチニールレッドＡ                            ０．１〜１％
グリセリンモノステアリン酸                    ６〜１０％
水素化ココ−グリセリド                        ２８〜２９％
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド          ３８〜３９％
トリカプリン酸グリセリン                      ４〜８％
白蝋                                          ４〜６％
硬化パーム油                                  １〜３％
バジリナム・アルバム（vasilinum album）      適量を加えて全量１００％とした。
【００５０】
〔実施例１７〕
ブリブジン                                    １〜２．５％
オキシベンゾン                                ０．５〜６％
コチニールレッドＡ                            ０．１〜１％
グリセリンモノステアリン酸                    １２〜２０％
水素化ココ−グリセリド                        ２８〜２９％
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド          ２８〜３９％
カプリル酸、カプリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、およびアジピン酸のジグリセロールエステルの混合物            １３〜３４％
白蝋                                          適量を加えて全量１００％とした。
【００５１】
使用した一般名の説明
物質                                      記述
１，２−プロパンジオール                  プロピレングリコール（米局方２４）
カルボマー９４０                          カルボマー９４０（米国医薬品規格１９）
カルボマー９３４Ｐ                        カルボマー９３４Ｐ（米国医薬品規格１９）
白蝋                                      白蝋（米国医薬品規格１９）
セトステアリルアルコール                  セトステアリルアルコール（米国医薬品規格１９）
コチニールレッドＡ                        Ｅ１２４；ポンソー４Ｒ；７−ヒドロキシ−８−（４−スルホナト１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−１，３−ジスルホン酸，三ナトリウム塩；ＣＡＳ：２６１１−８２−７
ジオキシベンゾン                          ジオキシベンゾン（米局方２４）
フェニルベンズイミダゾールスルホン酸      フェニルベンズイミダゾールスルホン酸（米局方２４）
Ｐａｄｉｍａｔｅ  Ｏ                      Ｐａｄｉｍａｔｅ  Ｏ（米局方２４）
ホモサラート                              ホモサラート（米局方２４）
食用赤色９号                                Ｅ１２３；３−ヒドロキシ−４−（４−スルホナト１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−２，７−ジスルホン酸、三ナトリウム塩；ＣＡＳ：９１５−６７−３
ミリスチン酸イソプロピル                  ミリスチン酸イソプロピル（米国医薬品規格１９）
ポロキサマー１８８                        ポロキサマー１８８（米国医薬品規格１９）
ポロキサマー４０７                        ポロキサマー４０７（米国医薬品規格１９）
パラフィン油、ｐｅｒｌｉｑｕｉｄｕｍ      流動パラフィン（欧局方）
パラフィン油、ｓｕｂｌｉｑｕｉｄｕｍ      鉱油（米局方２４）
ポリジメチルシロキサン                    ジメチコーン（米国医薬品規格１９）
水酸化カリウム                            水酸化カリウム（米局方２４；試薬）
キノリンイエロー                          Ｉ型：２−（１，３−ジオキソ−２−インダニル）−キノリン−ジスルホン酸，二ナトリウム塩、ＩＩ型：２−（１，３−ジオキソ−２−インダニル）−メチルキノリン−ジスルホン酸、二ナトリウム塩；ＣＡＳ：８００４−９２−０；Ｅ１０４
水酸化ナトリウム                          水酸化ナトリウム（米国医薬品規格１９）
タートラジン                              ５−ヒドロキシ−１−（４−スルホナトフェニル）−４−（４−スルホナトフェニルアゾ）−ピラゾール−３−炭酸、三ナトリウム塩；ＣＡＳ：１９３４−２１−０；Ｅ１０２
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン    トロメタミン（米局方２４；試薬）
トロペオリンＯ                            ２，４−ジヒドロキシアゾベンゾール−４’−スルホン酸ナトリウム塩；ＣＡＳ：５４７−５７−９
ポリソルベート８５                        ポリオキシエチレン２０  ソルビタン  トリオレエート  ＣＡＳ：９００５−７０−３
オキシベンゾン                            オキシベンゾン（米局方２４）
オクチルメトキシシンナメート              オクチルメトキシシンナメート（米局方２４）
スリソベンゾン                          スリソベンゾン（米局方２４）
２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン
ＣＡＳ：１３１−５５−５
４−ビス（ポリエトキシ）パラアミノ−安息香酸−ポリエトキシエチルエステル
ＣＡＳ：１１３０１０−５２−９
２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン                      ＣＡＳ：８８１２２−９９−０
バニリン                                  バニリン（米国医薬品規格１９）
バジリナム  アルバム（Ｖａｓｉｌｉｎｕｍ  ａｌｂｕｍ）            ワセリン（米局方２４）
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月12日(2003.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（ブリブジン）、ならびにカロテノイド、およびベンゾフェノンおよびフェニル−アゾ−ベンゼンの誘導体からなる群より選択される光安定化剤を含有する局所用医薬組成物。
【請求項２】
光安定剤が、ｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｏ−ヒドロキシ−ベンゾフェノン誘導体を、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、スリソベンゾン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５，５’−スルホン酸二ナトリウムからなる群より選択する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
光安定化剤が、フェニル−アゾ−ベンゼン誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
フェニル−アゾ−ベンゼン誘導体を、７−ヒドロキシ−８−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−１，３−ジスルホン酸三ナトリウム塩、（２，４−ジヒドロキシアゾベンゾール）−４’−スルホン酸ナトリウム塩および３−ヒドロキシ−４−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）−ナフタリン−２，７−ジスルホン酸三ナトリウム塩からなる群より選択する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
光安定剤がカロテノイドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カロテノイドがβ−カロテンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの光安定化剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
光安定化剤の濃度が、０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記濃度が、０．５〜５％ｗ／ｗの範囲である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
界面活性剤ゲル、マイクロエマルジョン、ヒドロゲル、Ｏ／Ｗ型クリーム、Ｗ／Ｏ型クリーム、リップスティック、リポゲル、軟膏の形態の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ブリブジン１％、オキシベンゾン４％、ミリスチン酸イソプロピル２９．５％、ポロキサマー１０１  １１．８％、ポリソルベート８５  １７．７％、二酸化ケイ素１０．７％、時には抗菌保存剤、１００％になるまでの適量の水を含有するマイクロエマルジョンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
帯状疱疹ウイルスおよび単純ヘルペスウイルス１型感染症の局所処置用の、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005516929.tif 000006
2005516929.tif 000007
2005516929.tif 000008