(57)【要約】  血栓溶解剤と、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩との組み合わせを患者に投与することを含む、急性心筋梗塞を治療するための複合治療。該組み合わせは、急性心筋梗塞患者の死亡率を相乗的に低下させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の血栓溶解剤と、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩とを、同時に、個別に、または連続的に、急性心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することを含む急性心筋梗塞の治療方法。
【請求項２】
有効量の血栓溶解剤と、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩とを、同時に、個別に、または連続的に、急性心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することを含む、急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法。
【請求項３】
活性成分として、血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩を、個別にまたはともに含有する複合製剤としての医薬品。
【請求項４】
活性成分として、血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
【請求項５】
同時、個別、または連続的投与用の複合製剤の製造における、活性成分としての血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項６】
急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させるための薬剤の製造における、活性成分としての血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓溶解剤と、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩との相乗効果のある組み合わせを、心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することによる心筋梗塞の治療方法に関する。本発明はまた、複合製剤（combined preparation）として、血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬品にも関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞は、冠状動脈疾患の重篤な合併症であり、通常、冠状動脈血栓症ののちの冠の血流量の深刻な減少の結果として生じる。静脈内血栓溶解療法は、閉塞した冠状動脈の血流量を回復させるために、広く使用されている。血栓溶解剤は、フィブリン−血小板性血栓を溶解できる薬剤であるので、冒された血管に血液を再び通すことができる。このような薬剤としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、レテプラーゼ（reteplase）、アルテプラーゼ（alteplase）、組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）があげられる。血栓溶解剤で処置したとしても、急性心筋梗塞患者の死亡率は依然と高いままである。
【０００３】
レボシメンダンは、[[４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマーであり、その製剤方法は、欧州特許５６５５４６号明細書に記載されている。レボシメンダンは、心不全の治療に効能があり、トロポニンに対する重要なカルシウム依存性結合を有している。レボシメンダンを化学式により示す。
【０００４】
【化１】
2005516050.tif 000002
【０００５】
ヒトにおけるレボシメンダンの血流力学的効果については、Ｓundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066およびLilleberg, J. et al., J. Cardiovasc. pharmacol., 26 (Suppl. 1), S63-S69, 1995に記載されている。ｉ．ｖ．および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動態については、Sandell, E. P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl.1), S57-S62, 1995に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの使用については、国際公開第９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。肺高血圧症の治療におけるレボシメンダンの使用については、国際公開第９９／６６９１２号パンフレットに記載されている。冠状移植血管痙攣の治療または予防におけるレボシメンダンの使用については、国際公開第０１／００２１１号パンフレットに記載されている。静脈内使用に適するレボシメンダン溶液については、国際公開第０１／１９３３４号パンフレットに記載されている。臨床研究において、うっ血性心不全患者におけるレボシメンダンの有益な効果を確認されている。
【発明の開示】
【０００６】
今日、レボシメンダンとともにする血栓溶解剤の投与が、心筋梗塞について治療された患者の死亡率に有益な相乗効果を有することが見出された。したがって、この組み合わせは、急性心筋梗塞の治療に特に有用である。
【０００７】
したがって、第１の局面において、本発明は、有効量の血栓溶解剤と、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩とを、同時に、個別に、または連続的に、急性心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することを含む急性心筋梗塞の治療方法を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と組合わせた血栓溶解剤を、急性心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することを含む急性心筋梗塞の治療方法を提供する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、有効量の血栓溶解剤と、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩とを、同時に、個別に、または連続的に、急性心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することを含む、急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法を提供する。
【００１０】
他の局面において、本発明は、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩と組合わせた血栓溶解剤を、急性心筋梗塞の治療が必要な患者に投与することを含む急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させる方法を提供する。
【００１１】
他の局面において、本発明は、活性成分として、血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩を、個別にまたはともに含有する複合製剤としての医薬品を提供する。
【００１２】
他の局面において、本発明は、活性成分として、血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、同時、個別、または連続的投与用の複合製剤の製造における、活性成分としての血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１４】
さらに他の局面において、本発明は、急性心筋梗塞患者の死亡率を低下させるための薬剤の製造における、活性成分としての血栓溶解剤、およびレボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の方法は、急性心筋梗塞のより有効な治療のための複合治療（combination therapy）に関する。該方法は、血栓溶解剤と組合わせたレボシメンダンを投与することにより、血栓溶解剤で治療された患者の全体的な臨床転帰を改善する治療を提供する。とくに、本発明の複合治療は、急性心筋梗塞患者の死亡率を相乗的に低下させることができる。
【００１６】
本明細書で使用される用語「治療（treatment）」または「治療（treating）」とは、症状および／もしくはその潜在的な原因の重篤度もしくは頻度の減少、患者の臨床転帰の改善、症状および／もしくはその潜在的な原因の発生の予防、または損傷の改善を言う。
【００１７】
用語「急性心筋梗塞」は、心筋の即時的なまたは唐突な（慢性ではない）梗塞、すなわち塞栓または血栓による少なくとも１部の動脈の封鎖による冠状動脈の閉塞の結果としての動脈血流量の不全として定義される。本明細書で使用される「血栓」または「塞栓」とは、血管内の血餅を言う。「少なくとも１部」の動脈の封鎖とは、動脈が塞栓または血栓を含有し、その塞栓や血栓が動脈の断面積を縮小することを意味する。
【００１８】
用語「血栓溶解剤」とは、閉塞する血栓の分解または破壊を促すのに有効なあらゆる薬剤を意味する。血栓溶解剤は、当技術分野に既知の血栓溶解剤から選択され得る。たとえば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、アニストレプラーゼ（anistreplase）および組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）ならびにそれらの生物学的活性変異体があげられるが、これらに限定されるものではない。また、血栓溶解剤は、２つまたは複数組合わせて使用し得る。
【００１９】
活性成分は、急性心筋梗塞の症状の発症後できるだけ同時に投与されるのが好ましく、６時間以内に投与されるのが好ましい。血栓溶解療法（たとえば、静脈内ボーラスまたは注入として行なわれる治療）中、他の薬物治療を避けるのが望ましい場合は、レボシメンダンは、血栓溶解剤の投与後連続的に投与され得る。
【００２０】
血栓溶解療法中または療法直後、レボシメンダンを投与することが好ましいが、レボシメンダン投与が、血栓溶解療法、好ましくは急性心筋梗塞の症状の発症から５日中に、好ましくは３日中に、より好ましくは４８時間中に開始されれば、該組合わせの相乗効果は充分得られることが見出された。
【００２１】
所望であれば、レボシメンダン投与は、血栓溶解療法前に行なうこともできる。しかし、一般に、血栓溶解療法は、動脈閉塞の症状と診断された場合、できるだけ早く開始されるべきである。
【００２２】
したがって、連続投与の場合、本発明の治療方法は、有効量の血栓溶解剤を投与する第１工程、および有効量のレボシメンダンを投与する第２工程を含み、この２治療間の期間は、５日以下、好ましくは３日以下、より好ましくは４８時間以下であることが好ましい。
【００２３】
活性成分の投与経路としては、経腸投与（たとえば、口または直腸）、非経口投与（たとえば、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮内）があげられるが、これらに限定されるものではない。心筋梗塞の治療において、活性成分は、非経口的に投与されることが好ましく、静脈経路がとくに好ましい。単数回または複数回投与が行われ得る。活性成分は、連続注入を介して投与されることが好ましい。
【００２４】
該方法は、心筋梗塞患者の死亡率の低下に相乗効果のある量の該組み合わせを、患者に投与することを含むことが好ましい。
【００２５】
レボシメンダンは、静脈内に、約０．０５〜０．４μｇ／ｋｇ／分の注入速度で投与され得る。静脈内ボーラスにおいて、適当な投与量は、約５〜３０μｇ／ｋｇの範囲内である。急性心筋梗塞患者の治療において、静脈内ボーラスののち連続注入が必要とされ得る。
【００２６】
レボシメンダンは、経口的に、約０．１〜８ｍｇの範囲の１日投与量で、患者の年齢、体重および症状に応じて、１日１回または何回かに分けて、ヒトに投与される。患者に投与されるレボシメンダンの有効量は、患者の治療されるべき症状、投与経路、年齢、体重、および症状に依存する。
【００２７】
好ましい血栓溶解剤としては、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、アニストレプラーゼ、組織型プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、およびそれらの生物学的活性変異体、ならびにそれらの組合わせがあげられる。血栓溶解剤は、それら薬剤において慣習的な投与量の範囲（たとえば、該薬剤が単一療法として血栓溶解療法で投与される場合に使用される１日投与量）で投与され得る。もちろん、その範囲は、適用される血栓溶解剤に応じて変化する。標準的な投与量の範囲の例は、以下の通りである。ウロキナーゼ：５００，０００〜６，２５０，０００ユニット／患者；ストレプトキナーゼ：１４０，０００〜２，５００，０００ユニット／患者；プロウロキナーゼ５，０００〜１００，０００ユニット／患者；アニストレプラーゼ：１０〜１００ユニット／患者；ｔ−ＰＡ：０．５〜２．０ｍｇ／ｋｇ体重。
【００２８】
血栓溶解療法は、一般に、静脈内ボーラス単独もしくはそののち静脈内注入、または注入単独として行なわれる。注入は、標準的には１時間未満〜約１２時間、一般に約１〜３時間の範囲の時間をかけて投与される。たとえば、血栓溶解療法は、１〜５分のボーラス注入で全投与量の１０％までを投与し、残りの９０％をそののち持続注入することからなり得る。
【００２９】
該症状が所望のレベルまで軽減された場合は、治療は停止できる。
【００３０】
この組み合わせは、１つまたはそれ以上の他の活性成分（たとえば、抗凝固薬または血管形成などの外科方法）で補充され得る。
【００３１】
前記活性成分は、当技術分野に既知の原理（principles）を使用して、本発明にしたがい、治療に適する薬学的な投与形態に処方できる。それらは、それそのもの、また好ましくは、適当な医薬賦形剤と組み合わせて、その処方中の活性化合物の含有量が、約０．５〜１００重量％となるように錠剤、顆粒、カプセル、座薬、乳剤、懸濁液または溶液の形態で患者に与えられる。その組成物に適当な成分の選択は、当業者の慣習的業務である。適当な担体、溶剤、ゲル形成成分、ディスパージョン形成成分、抗酸化剤、着色剤、甘味料、湿潤化合物、放出制御成分、およびこの技術分野で通常使用されるその他の成分もまた使用され得ることは、明らかである。
【００３２】
活性成分は、同じ医薬処方で処方されてもよい。そのような血栓溶解剤とレボシメンダンとの医薬組成物は、静脈内投与に適合されることが好ましい。そのような組成物は、保存のために、任意の薬学的に許容し得る担体、賦形剤または安定剤とともに、これらの化合物を混合することによって、たとえば、注入のために滅菌水もしくは水溶性注入ビヒクルでの再形成に適合した、注入濃縮物もしくは水溶液の形態、または粉末の形態へ、製造され得る。
【００３３】
また、活性成分は個別の医薬投与形態として処方される。本発明の方法で使用するために、２つの医薬投与形態の組み合わせは、任意に医薬品の正しい使用を説明する添付文書とともに、単一の医薬品またはキットとしてまとめてもよい。
【００３４】
注射または注入処方などの静脈内投与に適する処方は、活性成分とビヒクルとの滅菌等張液、好ましくは水溶液を含む。一般に、レボシメンダンの静脈内注入溶液は、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌのレボシメンダンを含有する。使用前の保存時のレボシメンダン組成物は、注入のために滅菌水または水溶性注入ビヒクルで再形成できる注入濃縮物であることが好ましい。本発明での使用に適するレボシメンダン溶液は、たとえば国際公開第０１／１９３３４号パンフレットに記載されている。
【００３５】
錠剤形態でのレボシメンダンの経口投与において、適当な担体および賦形剤としては、たとえば、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクがあげられる。カプセル形態での経口投与において、有用な担体および賦形剤としては、たとえば、ラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクがあげられる。制御された放出経口組成物において、放出制御成分が使用できる。一般的な放出制御成分としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー；硬化大豆油、硬化ヒマシ油またはヒマシ種子油（商品名Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲで市販されている）、綿実油（商品名ＳｔｅｒｏｔｅｘまたはＬｕｂｒｉｔａｂで市販されている）またはそれらの混合物などの植物性固形油を含む植物油脂；飽和脂肪酸のトリグリセリドまたはそれらの混合物などの脂肪酸エステル（たとえば、トリステアリン酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル（商品名Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌで市販されている）、およびグリセリルパルミトステアリン酸エステルなど）があげられる。
【００３６】
錠剤は、レボシメンダンを担体および賦形剤と混合し、粉状混合物を錠剤に圧縮することによって製造できる。カプセルは、レボシメンダンを担体および賦形剤と混合し、粉状混合物を、カプセル（たとえば硬質ゼラチンカプセル）に入れることにより製造できる。一般的に、錠剤またはカプセルは、約０．１〜８ｍｇ、より一般的には０．２〜５ｍｇのレボシメンダンを含有する。
【００３７】
臨床治療において使用される際の血栓溶解剤組成物は、通常、当技術分野に既知の担体および医薬アジュバントとして水、すなわち等張剤；溶液のｐＨを調節するための酸、塩基または緩衝物質；および血栓溶解剤用安定剤を含有する。使用前の保存時の該血栓溶解剤組成物は、注入のために滅菌水で再形成できる滅菌凍結乾燥物であることが好ましい。
【００３８】
組成物中の血栓溶解剤濃度は、血栓溶解剤の性質に依存する。たとえば、組織型プラスミノゲン活性化因子は、投与形態中２０〜１００ｍｇの量で存在する。凍結乾燥物中の組織型プラスミノゲン活性化因子の濃度は、一般に、１．５〜２％（ｗ／ｗ）の範囲内である。ｐＨ調節剤として、リン酸および任意に水酸化ナトリウムが使用されるので、注入のための滅菌水での再形成において、ｐＨが約７．３に到達する。血栓溶解剤用安定剤として、アミノ酸、たとえば、組織型プラスミノゲン活性化因子の場合にはＬ−アルギニンが使用され得る。安定剤は、凍結乾燥血栓溶解剤の大半、一般に、約７０〜８０％（ｗ／ｗ）を組成する。
【００３９】
本発明による好ましい産物の例は、血栓溶解製剤およびレボシメンダン溶液が混和したものであり、混合した際、室温で８時間は安定な処方を形成するものである。２つの処方は、その際ともに保存できるが、バイアル、充填前シリンダーなどの分離した容器に入れ、使用直前に混合することもできる。好ましい容器は、両液体を混合するための手段を備えた２チャンバーの容器に、血栓溶解製剤（ａ）およびレボシメンダン溶液（ｂ）を分離して含むものである。２チャンバーの容器は、理想的には、充填前はバイパスまたは類似の手段（たとえば、破壊可能なシール）を有する２チャンバーシリンジであり、２つの個々の溶液を投与前に混合することができ、さらに注入装置とともに使用に適合するものである。
【００４０】
また、分離した容器は、血栓溶解製剤とレボシメンダン溶液とを連続的に投与するのに適合し得る。たとえば、レボシメンダン溶液を血栓溶解製剤投与直後、または血栓溶解剤投与から、たとえば１時間後に投与できる。
【００４１】
レボシメンダンの塩は、既知の方法により製造され得る。薬学的に許容し得る塩は活性な薬剤として有用であるが、好ましい塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩である。
【実施例】
【００４２】
製薬例
実施例１．静脈内注入用濃縮溶液
（ａ）レボシメンダン                    ２．５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２        １０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                          ２ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）脱水エタノール                    ａｄ  １ｍｌ（７８５ｍｇ）
濃縮溶液は、滅菌された製造容器内で、撹拌しながら、クエン酸、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２１およびレボシメンダンを脱水エタノールに溶解することにより製造された。得られたバルク溶液（bulk solution）を、滅菌フィルター（０．２２μｍ）で濾過した。ついで、滅菌濾過されたバルク溶液を、無菌的に（５ｍｌおよび１０ｍｌの充填容量で）８ｍｌおよび１０ｍｌ注入バイアルに充填し、ゴム閉塞栓で密封した。
【００４３】
静脈内注入用濃縮溶液は、使用前に水溶性ビヒクルで希釈される。一般に、濃縮溶液は、レボシメンダンの量が、通常約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲内である水溶性静脈内溶液が得られるよう、５％グルコース溶液または０．９％ＮａＣｌ溶液などの水溶性等張ビヒクルで希釈される。
【００４４】
実施例２．凍結乾燥状態のｔ−ＰＡ組成物
（ａ）ｔ−ＰＡ          ２．０％（ｗ／ｗ）
（ｂ）リン酸            ２０％（ｗ／ｗ）
（ｃ）Ｌ−アルギニン    ７８％（ｗ／ｗ）
成分を、標準的な方法で混合、凍結乾燥、および滅菌した。２０、５０または１００ｍｇのｔ−ＰＡ／投与形態（バイアル）を含有する凍結乾燥物は、注入のために滅菌水で、たとえば１ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液に再形成される。
【００４５】
実施例３．経口用レボシメンダン組成物
硬質ゼラチンカプセルサイズ３
レボシメンダン                  ２．０ｍｇ
ラクトース                      １９８ｍｇ
カプセル形態における医薬製剤は、レボシメンダンをラクトースと混合し、粉状混合物を硬質ゼラチンカプセルに入れることによって、製造された。
【００４６】
実験例
急性心筋梗塞患者の死亡率における該組み合わせの効果
急性心筋梗塞を患っている患者は、プラシーボ、または６、１２もしくは２４μｇ／ｋｇのボーラスと、そののちの０．１、０．２もしくは０．４μｇ／ｋｇ／分の注入を用いた、レボシメンダンの６時間注入を５日間受けた。患者は、血栓溶解療法を受けたかどうかによって、分類した。１８０日の死亡率を測定した。結果を表１に示す。該組み合わせにより、急性心筋梗塞患者の死亡率が相乗的に低下することが分かる。
【００４７】
【表１】
2005516050.tif 000003
【国際調査報告】
2005516050.tif 000004
2005516050.tif 000005
2005516050.tif 000006
2005516050.tif 000007