(57)【要約】この発明は、１日１回投与用アスコマイシン含有眼用組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコマイシンを含有する、眼への局所的１日１回投与に適合させた眼用組成物。
【請求項２】
アスコマイシンならびに
ｉ）ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマーまたはブロックコポリマー、および
ii）アクリル酸ホモ‐またはコ‐ポリマー。
から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、眼用組成物、特に請求項１記載の組成物。
【請求項３】
アクリル酸ホモ‐またはコ‐ポリマーが架橋されている、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
さらに張性増強剤、緩衝液および保存剤を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
さらに眼用担体を含む、請求項２または３記載の組成物。
【請求項６】
アスコマイシンが３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
眼の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例えばドライアイ、ブドウ膜炎、角膜移植性または慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植の処置方法であって、処置を必要とする患者の眼にアスコマイシンを含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項８】
ドライアイの処置方法であって、該処置を必要とする患者の眼に請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
眼の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例えばドライアイ、ブドウ膜炎、角膜移植性または慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植またはアスコマイシン治療により処置され得る別の状態の処置を目的とする医薬の製造における請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項１０】
ドライアイ処置用医薬の製造における請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、１日１回投与用の、アスコマイシンまたはＦＫ５０６クラスの化合物を含む眼用組成物、例えばゲルに関するものである。
【０００２】
我々は、眼用組成物を多くの場合は１日に２〜４回局所適用しなければならないこと、かかる反復投与は実際問題として最適ではなく、例えば最適な処置を行うため患者は医薬を常に入手できる状態にしておかなければならず、患者は１日に数回悩まされることを見出した。薬剤、特に眼用組成物の多重投与は、一般的に過量摂取および／または摂取不足の問題をもたらす。過量摂取は典型的には眼に過敏反応を引き起こし得、摂取不足は典型的には徴候の再発をまねき得る。
【０００３】
すなわち、眼用薬剤のいわゆる１日１回投与が要望されている。
【０００４】
ＦＫ５０６は、ストレプトマイシス・ツクバエンシス(Streptomyces tsukubaensis)９９９３番により生産される公知マクロライド抗生物質である。それはまた強力な免疫抑制剤でもある。ＦＫ５０６の構造は、メルクインデックス、第１１版の補遺に項目Ａ５として与えられている。ＦＫ５０６の製造方法は、欧州特許第１８４１６２号に報告されている。ＦＫ５０６の多数の誘導体、アンタゴニスト、アゴニストおよび類似体は、ＦＫ５０６の基本構造および生物特性(例えば免疫特性)の少なくとも一つを保持しており、公知である。これらの化合物は、多数の出版物、例えば欧州特許第１８４１６２号、欧州特許第３１５９７８号、欧州特許第３２３０４２号、欧州特許第４２３７１４号、欧州特許第４２７６８０号、欧州特許第４６５４２６号、欧州特許第４７４１２６号、国際公開第ＷＯ９１／１３８８９号、国際公開第ＷＯ９１／１９４９５号、欧州特許第４８４９３６号、欧州特許第５３２０８８号、欧州特許第５３２０８９号、欧州特許第５６９３３７号、欧州特許第６２６３８５号、国際公開第ＷＯ９３／５０５９号などに記載されている。ＦＫ５０６を含むアスコマイシンおよびその誘導体を、以後「アスコマイシン類」と称す。
【０００５】
本発明での使用に好ましいアスコマイシン類には、ＦＫ５０６、欧州特許第４２７６８０号の実施例６６ａに開示された３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン(以後化合物Ａと称す)、欧州特許第５６９３３７号の実施例６ｄおよび７１に開示された{[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)]１Ｒ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ,９Ｒ,１０Ｅ,１３Ｓ,１５Ｓ,１６Ｒ,１７Ｓ,１９Ｓ,２０Ｓ}−９−エチル−６,１６、２０−トリヒドロキシ−４−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルビニル]−１５,１７−ジメトキシ−５,１１,１３,１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザ−トリシクロ[１８.６.１.０(１,２２)]ヘプタコス−１０−エン−２,８,２１,２７−テトラオン、および欧州特許第６２６３８５号の実施例８に開示された５,６−デヒドロ−アスコマイシンとしても知られている、{１Ｒ,５Ｚ,９Ｓ,１２Ｓ−[１Ｅ−(１Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)],１３Ｒ,１４Ｓ,１７Ｒ,１８Ｅ,２１Ｓ,２３Ｓ,２４Ｒ,２５Ｓ,２７Ｒ}１７−エチル−１,１４−ジヒドロキシ−１２−[２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル)−１−メチルビニル]−２３,２５−ジメトキシ−１３,１９,２１,２７−テトラメチル−１１,２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ[２２.３.１.０(４,９)]オクタコサ−５,１８−ジエン−２,３,１０,１６−テトラオンがある。特に好ましいのは化合物Ａである。
【０００６】
我々は、２４時間にわたり眼においてアスコマイシンの治療効果を提供するアスコマイシン含有組成物が、１日１回投与用に処方され得、そしてかかる組成物が驚くべきことに耐容性良好であることを見出した。さらに、上記１日１回組成物は、それにより処置されている患者においてさらに信頼性が高く、再現可能な臨床結果をもたらす。
【０００７】
したがって、一態様において、本発明は、アスコマイシンの局所１日１回投与に適合化された眼用組成物(以後、本発明組成物)を提供する。
【０００８】
アスコマイシンの濃度は、好ましくは組成物の全重量に基いて約０.００５〜３.０重量％、さらに好ましくは０.０１〜１.５重量％である。所望ならば、本発明組成物は、例えば０.２〜９００ｎｍの平均粒径を有する、例えばアスコマイシンの粒子を含有する、懸濁液形態であり得る。
【０００９】
出願者らは、適用するのに苦痛ではない、２０〜２５℃で中程度の粘稠性、例えば５０〜２０００、例えば約１００〜１０００ｍＰａを有する本発明組成物を見出した。眼への滴注時、本発明組成物の粘稠性は増加または減少し得る。好ましくは、眼への滴注時に粘稠性は減少する。本発明組成物は、眼への滴注後も依然として優れた貯留性を有する。
【００１０】
本発明組成物は、眼用組成物に適切である、医薬上許容される賦形剤を含有し得る。例えば、賦形剤および／または本発明組成物は、涙腺系にも涙液膜にも顕著な影響を及ぼすべきではない。
【００１１】
特性に関する情報、詳細および特徴は、例えば標準テキスト、例えばFiedler,H.P.;１９９６、Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete;エディチオ・カントール・フェルラーク・アウレンドルフ(ドイツ国)、およびKibbe,A.H.;２０００、Handbook of Pharmaceutical Excipients、ファーマシューティカル・プレス、ロンドン(イギリス国)、およびアメリカン・ファーマシューティカル・アソーシエーション、ワシントン(米国)の共同出版ならびに製造業者の小冊子に記載されており、出典明示で援用する。
【００１２】
本発明組成物は、典型的には、(１.)生体適合性ポリマー(増粘剤)を含み得る。かかるポリマーは、熱可逆性ポリマー、例えば温度を高めると組成物の粘稠性を増加させるものであり得る。さらに、上記ポリマーは、粘膜接着特性を呈し得る。
【００１３】
広く多様なポリマーが選択され得るが、我々は以下のものが特に好ましいことを見出した。
１.１  ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよび好ましくはブロックコポリマー。好ましくは、ポリオキシプロピレンポリマー数は、約１０〜約６０である。好ましくは、ポリオキシエチレンポリマー数は、約１０〜約１５０である。例としては、例えば約５２〜５７℃の融点を有するルトロール(Lutrol、登録商標)およびポロキサマー(Poloxamer、登録商標)の商標名で知られ、市販されているもの(Fiedler、前出、１２００頁、１２０３；Handbook of Pharmaceutical Excipients、前出、３８６頁)および特にポロキサマー(登録商標)４０７およびルトロール(登録商標)F１２７がある。
【００１４】
１.２  好ましくは架橋している、アクリル酸ホモ‐およびコ‐ポリマー、好ましくはカルボキシポリメチレン。好ましい分子量は、約５０００００、好ましくは１,０００,０００〜約１０,０００,０００ダルトン間である。好ましくは、酸基は、ポリマー全体の５６〜６８重量％を構成する。好ましくは、それは、ポリオール、例えば以下のものと架橋している：
１.２.１  ジビニルグリコール、例えばＢＦグッドリッチによるノベオン(Noveon、登録商標)の商標名で知られ、市販されているもの、および特にノベオン(登録商標)ＡＡ−１、または
１.２.２  アリルスクロースまたはアリルペンタエリトリトール、例えばＢＦグッドリッチによるカルボポール(Carbopol、登録商標)の商標名で知られ、市販されているもの。例としては、カルボポール(登録商標)の商標名で知られ、市販されているものおよび特にカルボポール(登録商標)９３４Ｐ、９７４Ｐ、９８０、９８１および９８４がある。
【００１５】
ポリマー／増粘剤成分の正確な量は、例えば上記で示した粘稠性の範囲内で本発明組成物を生成させる、広い限界内で変化し得る。例えばこの量は、組成物全体の例えば０.０５〜１０重量％の範囲であり得る。
【００１６】
好ましくは、本発明は、アスコマイシンおよび少なくとも１種のポリマー、例えばｉ)ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレンコポリマーまたはブロックコポリマー、およびii)例えば眼への局所的１日１回投与に適合させた、架橋アクリル酸ポリマー、例えば上記のものを含む眼用組成物を提供する。
【００１７】
好ましくは、ポリマー／増粘剤成分ｉ)およびii)は両方とも、例えば１：２００〜１：５、例えば１：５０〜１：２０のｉ)：ii)の重量比で存在する。
【００１８】
本発明組成物は、さらに(２.)等張性増強剤を含み得る。適切な等張性増強剤は、例えば、
２.１  イオン性化合物、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属ハライド、例えばＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒまたはＮａＣｌ、またはホウ酸、および／または
２.２  非イオン性化合物、例えば尿素、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、またはデキストロース
である。
【００１９】
好都合には、十分な等張性増強剤を加えることにより、即使用できる眼用組成物に約５０〜１０００ｍＯｓｍｏｌ(ミリオスモル)、好ましくは１００〜４００ｍＯｓｍｏｌ、さらに好ましくは２００〜４００ｍＯｓｍｏｌおよびさらに好ましくは２８０〜３５０ｍＯｓｍｏｌの重量オスモル濃度が与えられる。
【００２０】
好ましくは生理学的ｐＨにｐＨを調節するため、(３.)医薬上許容される緩衝系を加える。緩衝物質の例としては、酢酸、アスコルビン酸、ホウ酸、炭酸水素／炭酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸およびトロメタミン(トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、ＴＲＩＳ)緩衝液がある。トロメタミン緩衝液が好ましい。加えられる緩衝物質は、典型的には生理学的に許容されるｐＨ範囲を確実にし、維持する量である。ｐＨ範囲は、一般的には４〜９、好ましくは４.５〜８.５、さらに好ましくは５.０〜８.２の範囲である。
【００２１】
本発明組成物は、さらに(４.)例えば貯蔵時またはかかる組成物を含む密閉容器を開き、かかる組成物を空気にさらした後の微生物増殖を阻止するための保存剤を含み得る。保存剤は、典型的には、例えば以下のものから選択され得る：
４.１  第４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム(Ｎ−ベンジル−Ｎ−(Ｃ８−Ｃ１８−アルキル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド)、塩化ベンゾオキソニウム、セトリミド(ヘキサデシル−トリメチルアンモニウムブロミド)など、
４.２  チオサリチル酸のアルキル‐水銀塩類、例えばチメロサール、硝酸フェニル第二水銀、酢酸フェニル第二水銀またはホウ酸フェニル第二水銀、
４.３  パラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン、
４.４  アルコール類、例えばクロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール、
４.５  ビグアニド誘導体、例えばクロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアニド、
４.６  過ホウ酸ナトリウム、
４.７  ゲルマル(Germal、登録商標)IIの商標名で知られ、市販されているイミダゾリジニル尿素、
４.８  ソルビン酸、
４.９  安定化オキシクロロ複合体、例えばプライト(Purite、登録商標)の商標名で知られ、市販されているもの、
４.１０  ポリグリコール‐ポリアミン縮合樹脂、例えば、ヘンケルＫＧａＡによるポリクアート(Polyquart、登録商標)の商標名で知られ、市販されているもの、および／または
４.１１  成分４.１〜４.１０の混合物。
【００２２】
好ましい保存剤は、第４級アンモニウム化合物、特に塩化ベンザルコニウムおよびセトリミドである。適切な場合、十分な量の保存剤を眼用組成物に加えることにより、細菌および真菌により誘発される使用中での二次汚染に対する防御を確実にし、その場合、例えば好ましい保存剤は約０.００１〜０.０２％の量で存在する。
【００２３】
医薬組成物は、さらに(５.)可溶化剤の存在を必要とし得る。上記当該組成物に適切な可溶化剤は、例えば以下のものである：
５.１  トリトン(Triton、登録商標)の商標名で知られ、市販されているオクチルフェノキシ‐ポリ(エチレノキシ)‐エタノール(チロキサポール)、例えばトリトン(登録商標)ＷＲ１３３９(Fiedler,前出、１６０９頁)、
【００２４】
５.２  ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル。脂肪酸エステルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含み得る。脂肪酸構成成分は、例えばＣ８−Ｃ２０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。ポリエチレングリコール類は、例えば５〜４０[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位、例えば５または３０単位を有し得る。特に適切なのは、例えばニッコー・ケミカルズ・カンパニー、リミテッドにより、例えばＴＧＭＳ(登録商標)−１５またはＴＧＭＯ(登録商標)−１５の商標名でそれぞれ市販されているポリエチレングリコール(１５)グリセリンモノステアレートまたはポリエチレングリコール(１５)グリセリンモノオレエートである。さらに適切なのは、例えばゴールドシュミットによる、例えばタガット(Tagat、登録商標)Ｏの商標名で市販されているポリエチレングリコール(３０)グリセリンモノオレエートである(H.Fiedler、前出、第２巻、１５０２−１５０３頁)。さらに適切なのは、５〜１０[ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ]単位、例えば７単位を有するポリエチレングリコールグリセリンＣ８−Ｃ１０脂肪酸エステル、例えばセチオール(Cetiol、登録商標)ＨＥまたはラブラソール(Labrasol、登録商標)である、
【００２５】
５.３  ポリオキシエチレンＣ８−２０脂肪酸エステル類、例えばミルジ(Myrj、登録商標)(Fiedler、前出、２、１０４２頁)またはブリージ(Brij、登録商標)(Fiedler、前出、２５９頁、Handbook of Pharmaceutical Excipients、前出、３６７頁)の商標名で市販されている公知タイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル。このクラスの特に好ましい製品は、約１：１のＤ２５、約４０〜４４℃の融点、約１６.９のＨＬＢ値、約０〜１の酸価および約２５〜３５の鹸化値を有するミルジ(登録商標)５２である、
５.４  グリセリンエーテル類(Fiedler、前出、７０１頁)、
【００２６】
５.５  シクロデキストリン類、例えばα−、β−またはγ−シクロデキストリン、例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ‐もしくはジグリコシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリン、モノ−もしくはジマルトシル−α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン、例えばワッカー・ケミーからカバマックス(Cavamax、登録商標)またはカバソール(Cavasol、登録商標)の商標名で知られ、市販されているもの。このクラスの特に好ましい製品は、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、例えばカバソール(登録商標)Ｗ７ ＨＰまたはカバソール(登録商標)Ｗ８ ＨＰの商標名で知られ、市販されているものである。シクロデキストリンの混合物もまた使用され得る。
【００２７】
５.６  例えばエチレンオキシドとソルビトールおよび例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルのその無水物の脂肪酸エステルを共重合することにより製造されるポリオキシエチレン−ソルビタン−Ｃ８−２０脂肪酸エステル類(ポリソルベート)、例えばトウィーン(Tween、登録商標)(Fiedler、前出、１６１５頁)の商標名で知られ、市販されているタイプのもの、例えばトウィーン(登録商標)製品には以下のものがある：
２０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]、
２１[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]、
４０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]、
６０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]、
６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]、
８０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]、
８１[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]、
８５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]。
このクラスの特に好ましい製品はトウィーン(登録商標)２０およびトウィーン(登録商標)８０である、
【００２８】
５.７  天然または硬化植物油およびエチレングリコールの反応生成物、すなわちポリオキシエチレングリコール化天然または硬化植物油、例えばポリオキシエチレングリコール化天然または硬化ひまし油類。上記生成物は、例えば天然または硬化ひまし油またはそのフラクションとエチレンオキシドを、例えば約１：３５〜約１：６０のモル比で反応させることにより公知方法で得られ、所望により例えばドイツ国特許公告第１１８２３８８および１５１８８１９号に開示された方法にしたがって、生成物から遊離ポリエチレングリコール成分を除去してもよい。特に適切なのは、クレモフォー(Cremophor、登録商標)の商標名で入手できる様々な界面活性剤である。特に適切なのは、約５０〜６０の鹸化数、酸価＜１、ヨウ素価＜１、含水率(フィッシャー)＜２％、ｎD６０＝約１４５３〜１４５７およびＨＬＢ＝約１４〜１６を有するクレモフォーＲＨ４０製品、約４０〜５０の鹸化数、酸価＜１、ヨウ素価＜１、含水率(フィッシャー)約４.５〜５.５％、ｎD２５＝約１４５３〜１４５７およびＨＬＢ＝約１５〜１７を有するクレモフォーＲＨ６０製品、および分子量(蒸気浸透圧測定)＝約１６３０、約６５〜７０の鹸化数、酸価＝約２、ヨウ素価＝約２８〜３２およびｎD２５＝約１４７１(参考、Fiedler、前出、３２６−３２７頁)を有するクレモフォーＥＬである。また、ニッコール(Nikkol)の商標名で市販されている様々な界面活性剤、例えばニッコールＨＣＯ−６０もこの範ちゅうでの使用に適切である。上記製品ニッコールＨＣ０−６０は、以下の特性を呈する硬化ひまし油およびエチレンオキシドの反応生成物である：酸価＝約０.３、鹸化数＝約４７.４、水酸基価＝約４２.５、ｐＨ(５％)＝約４.６、色ＡＰＨＡ＝約４０、融点＝約３６.０℃、凝固点＝約３２.４℃、Ｈ２Ｏ含有率(％、ＫＦ)＝約０.０３、および／または
５.８  成分５.１〜５.７の混合物。
【００２９】
特に好ましい可溶化剤は、クレモフォーＥＬ、クレモフォーＲＨ４０、チロキサポールおよびシクロデキストリンである。使用濃度は、特に有効成分の濃度により異なる。加えられる量は、典型的には有効成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、有効成分濃度の０.１〜５０００倍、好ましくは０.５〜１０００、例えば１〜５００倍である。
【００３０】
さらなる賦形剤が本発明組成物に含まれ得、それらは特に安定剤／可溶化剤を合わせたものとして機能し得る。かかる追加的安定剤／可溶化剤を合わせたものは、例えばシクロデキストリンまたはシクロデキストリンの混合物である。好ましいシクロデキストリンは、特にα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリンおよびジメチル−γ−シクロデキストリンから成る群から選択される。量は、一般的に約０.０１〜約９０重量％の範囲、さらに好ましくは０.１〜２０重量％の範囲である。
【００３１】
眼用組成物は、さらに医薬上許容される賦形剤、例えば(６.)乳化剤、(７.)湿潤剤または(８.)添加剤(フィラー)、例えばポリエチレングリコール類(Fiedler、前出、２１０８頁、Handbook of Pharmaceutical Excipients、前出、３９２頁)、例えばＰＥＧ２００、３００、４００および６００、またはカーボワックス(Carbowax、登録商標)１０００、１５００、４０００、６０００および１００００を含み得る。
【００３２】
所望により使用され得る他の賦形剤は下記に列挙されているが、それらは可能な賦形剤の範囲を何らかの点で制限するものではない。それらは特に(９.)錯化剤、例えば二ナトリウム−エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、(１０.)酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンまたはアルファ−トコフェロールアセテート、(１１.)安定剤、例えばチオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはモノチオグリセリン、または(１２.)他の賦形剤、例えばラウリル酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエートまたはパルミチン酸エステル。好ましい賦形剤は、錯化剤、例えば二ナトリウム−ＥＤＴＡである。加えられる賦形剤の量およびタイプは、特定の必要条件によって異なるが、一般的には約０.０００１〜約９０重量％の範囲である。
【００３３】
別の態様において、本発明は、さらに(１３.)眼用担体を含む組成物を提供する。上記担体は、典型的には局所適用に適合化されており、例えば以下のものである：
１３.１  水、
１３.２  水および水混和性溶媒、例えばＣ１〜Ｃ７アルカノール類の混合物、
１３.３  ０.５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、エチルオレエート、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニル−ピロリドンを含む植物油または鉱油、
１３.４  眼用水溶性ポリマー、例えばセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースのアルカリ金属塩類、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル−セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、
１３.５  アクリレートまたはメタクリレート、例えばポリアクリル酸の塩類またはアクリル酸エチル、ポリアクリルアミド、
１３.６  天然産物、例えばゼラチン、アルギナート、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、ジェランガム、例えばゲルライト(Gelrite、登録商標)、キサンタンガム、カラゲーニン、寒天およびアラビアゴム、
１３.７  澱粉誘導体、例えば酢酸澱粉およびヒドロキシプロピル澱粉、
１３.８  合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、または
１３.９  上記ポリマーの混合物。
【００３４】
好ましい担体は水、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩類、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物である。担体の濃度は、例えば、有効成分濃度の１〜１０００００倍である。
【００３５】
特定機能に関して賦形剤を上述したが、特定賦形剤はどれも代替または多重機能を有し得るものとし、例えばシクロデキストリンまたはシクロデキストリンの混合物は、例えば安定剤、錯化剤および／または可溶化剤として作用し得る。
【００３６】
慣用的試験により示されたところによると、本発明組成物は、驚くべきことに、例えばストレス条件下、例えば８０℃で１５時間または４０℃で１ヶ月安定している。本発明組成物は２年間、さらには３年間にわたって安定しており、２０〜３０℃で示されるアスコマイシンの分解は５％に満たない。この驚くべき安定性はまた、アスコマイシン含有水性組成物でも観察される。上記水性組成物は、本発明の好ましい眼用組成物を代表するもので、典型的には懸濁液中にアスコマイシンを含有する。
【００３７】
水性アスコマイシン懸濁液の典型例は以下の成分を含む：
【表１】
2005501105.tif 000002
【００３８】
したがって、本発明はまた、アスコマイシンを含む、特にアスコマイシン懸濁液を含む水性組成物を安定させるのに有用である。
【００３９】
本発明の眼用組成物は、慣用的方法、例えばアスコマイシンおよび適切な賦形剤を混合することにより製造され得る。
【００４０】
充填は、生成した混合物の滅菌前または後に実施され得る。本発明組成物および一次パッケージの滅菌は、例えばガンマ線照射、エチレンオキシド処理、電子ビーム、オートクレーヴ処理、マイクロ波処理、滅菌フィルターによる濾過、または蒸気滅菌により実施され得る。
【００４１】
本発明組成物は、慣用的方法でパッケージされ得る。本発明組成物は、単一または多単位用量形態、例えばガラス、プラスチック、例えばポリエチレン、ポリエチレンテレフタレートまたはポリプロピレン、または金属またはそれらの組合わせでできた密閉瓶、管または他の容器で貯蔵され得る。例えば、瓶は、約１〜１０ｍｌの本発明組成物を含み得る。容器は投与し易くするためにスポイトを取り付けたものであり得る。
【００４２】
本発明組成物は、例えば眼の局所的使用に特に適合するように慣用的方法で処方され得る。本明細書で処方手順を特記していない場合、上記処方手順は、例えば当業界で公知であり得るか、当業界で公知の手順または本明細書記載の手順と類似したものであり得る。代表的手順は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１９版、マック・パブリッシング・カンパニー、１９９５、H.Sucker et al、Pharmazeutische Technologie、第２版、ティーメ、１９９１、R：H.Mueller et al、Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneimittelformen、第２版、ビッセンシャフトリッヒェ・フェアラーグゲゼルシャフト、シュツッツガルト、１９９８、L.Lachman et al.、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy、第３版、１９８６、およびHagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis、第４版、第７巻、(スプリンガー・フェルラーク、１９７１)ならびに最新版に開示されており、出典明示で援用する。
【００４３】
使用される賦形剤は、例えばLexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、上記参考文献に記載された例えば当業界で公知のもの、または当業界で公知のものに類似したものまたは文献または本明細書に記載されたものと類似した機能を有する新規賦形剤であり得る。
【００４４】
本発明組成物は、眼の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例えばドライアイ、ブドウ膜炎、角膜移植性または慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植、および特にドライアイの処置に有用であり、例えば標準動物試験および臨床試験において示された眼病状態の兆候および徴候の処置および予防に使用され得る。
【００４５】
一動物試験では３匹のアルビノウサギに関する改良ドレイズ試験を実施し、その場合眼表面における本発明組成物５０マイクロリットルの単一用量点眼後における眼の許容性が点眼後１５分間、次いで１、２および７日後に示される。許容性は、以下のパラメーターを考慮する視覚試験に基づくものとした：瞬きまたは眼の部分／完全閉鎖により判断される不快感、不快感の持続時間、目やに、結膜(眼瞼および眼球結膜)の充血、結膜水腫(腫脹)、角膜混濁の程度および関わる角膜の領域、および虹彩に対する病理的影響。
【００４６】
臨床試験は、例えば１０〜２５名の健康なボランティア、またはアレルギー性結膜炎患者の群に対し眼表面、例えば下瞼内側への点眼により１日１回投与された１％アスコマイシン含有本発明組成物約３０〜４０マイクロリットルの効力および許容性を試験するために実施され得る。試験は例えば８日続けられる。
【００４７】
対象を試験して、結膜炎に対する影響、例えば迅速な作用開始および長い作用持続時間および良好な許容性、例えば著しい刺激または充血の欠如を測定する。
【００４８】
さらに、上記試験における本発明組成物の生物学的利用能は、結膜または周辺組織における吸収により測定され得る。
【００４９】
指示された１日１回眼用組成物の生物学的利用能は、下記薬物動態検定法により評価され得る：一定量、例えば５０マクロリットルの眼用処方物を、ウサギの結膜上部へ点眼した。涙液、眼球結膜、角膜およびきょう膜から５、１５、３０分または１、８、１６または２０時間後に試料を採取した。組織または涙液の生重量に関連したアスコマイシン測定用に試料を抽出した。液体クロマトグラフィー質量分析(ＬＣ−ＭＳ)確認方法を用いてアスコマイシンを測定した。
【００５０】
指示された１日１回眼用組成物の保持時間は、下記保持時間試験により評価され得る：アルビノウサギの片目の上眼瞼を眼球から注意深く引き離し、測定用自動式ピペットを用いて、５０マイクロリットルの試験物質を眼球結膜の上部に点眼する。約１秒間瞼を静かに閉じる。５分、１時間、４時間、８時間、１６時間または２４時間後、秤量したシルマー試験片を正確に１分間下眼瞼および眼球の側頭側部分間における盲嚢に維持する。各シルマー試験片に吸収され集められた涙液を即座に秤量し、アスコマイシン含有量を、例えば内部標準としてアスコマイシンの重水素置換類似体を用いる液体クロマトグラフィー陰イオン化学的イオン化質量分析法により試験片抽出後に測定する。アスコマイシン含有量の分析試験まで試験片は冷凍状態で保管され得る。
【００５１】
投与されるべきアスコマイシンの正確な量は、当然様々な因子、例えば塩、賦形剤の選択、処方物特性、および状態の重症度により異なる。好都合には、本発明組成物は、１日１回、例えば朝食後に角膜へ投与される。好ましくは、約２５〜約７５マイクロリットル、例えば約５０〜約７５マイクロリットルが例えばスポイトを用いて投与される。
【００５２】
投与されるべきアスコマイシンの一日用量は、約１マイクログラム／ｋｇ〜約５マイクログラム／ｋｇである。大型哺乳類、例えば７０ｋｇの哺乳類、例えばヒトの場合、約１００〜約３００マイクログラムの用量が指示される。
【００５３】
したがって、さらに別の態様において、本発明は以下のものを提供する：
ａ)眼の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例えばドライアイ、ブドウ膜炎、角膜移植性または慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植、特にドライアイ、またはアスコマイシン治療により処置され得る状態の処置で使用される上記眼用組成物、
ｂ)処置を必要とする患者の眼に本発明組成物を投与することを含む、眼の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例えばドライアイ、ブドウ膜炎、角膜移植性または慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植、特にドライアイ、またはアスコマイシン治療により処置され得る状態の処置方法、または
ｃ)眼の免疫介在状態、例えば自己免疫疾患、例えばドライアイ、ブドウ膜炎、角膜移植性または慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば春季結膜炎、炎症状態または角膜移植、特にドライアイ、またはアスコマイシン治療により処置され得る状態の処置用医薬の製造における本発明組成物の使用。
【００５４】
本明細書で示されているパーセントは全て、特記した場合以外は重量／重量である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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