(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2005531504.tif 000129［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、例えば、式（Ｉｃ）又は（Ｉｆ）：【化２】2005531504.tif 000130であり｛ここで、Ｒ１は、例えば、ハロゲン又は、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ又はアジドより選択される１つの置換基により置換される（１−４Ｃ）アルキル基である｝；Ｑは、例えば、Ｑ１：【化３】2005531504.tif 000131｛式Ｑ１において、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；Ｔは、ある範囲の基、例えば式（ＴＣ１２ｂ）：【化４】2005531504.tif 000132（ここで、ｍは、０、１又は２である）より選択される｝より選択される］の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又は in vivo 加水分解可能エステルは、抗菌剤として有用であり；その製造の方法とそれらを含有する医薬組成物について記載する。
2005531504.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル
【化１】
2005531504.tif 000111
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、以下の構造（Ｉａ）〜（Ｉｆ）より選択され：
【化２】
2005531504.tif 000112
｛式中、ｕ及びｖは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１は、基： 
（Ｒ１ａ）（ここで、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル（末端炭素でＣＨ２＝ＣＨ−、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＡＲ２、ＡＲ２ａ又はＡＲ２ｂにより随意に置換されていてもよく、ここでＡＲ２、ＡＲ２ａ及びＡＲ２ｂは、下記に定義される）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノである）からの置換基より選択される；
又はＲ１は、基：
（Ｒ１ｂ）（ここで、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２であり、ＡＲ１は、下記に定義される）、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、ＡＲ２ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨＣＯ−Ｏ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｓ−より選択される１つの置換基により置換される（１−４Ｃ）アルキル基である）より選択される；
又は、Ｒ１は、式（Ｒ１ｃ１）の基：
（Ｒ１ｃ１）：Ｏ、Ｎ及びＳ（随意に酸化されていてもよい）より独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子を含有し、環窒素又は炭素原子により連結する、完全に飽和した４員の単環式環より選択される；
又はＲ１は、基：
（Ｒ１ｄ）：シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−より選択され；
そしてここで、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）又は（Ｒ１ｃ１）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲ１置換基のそれぞれの出現時に、それぞれのそのような部分は、利用可能な炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮより独立して選択される１、２、３以上の置換基で随意にさらに置換されていてもよい｝；
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ６より選択される：
【化３】
2005531504.tif 000113
｛式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔより独立して選択され；
ここで、Ｂ１は、Ｏ又はＳであり；
ここで、Ｔは、以下の（ＴＡ）〜（ＴＥ）中の基より選択され（ここで、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２は、下記に定義される）；
（ＴＡ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＡａ）ＡＲ１又はＡＲ３；又は
（ＴＡｂ）式（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ６）の基：−
【化４】
2005531504.tif 000114
（式中：
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル及びシアノより（適宜独立して）選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、−ＣＯＮＲｃＲｖ及び−ＮＲｃＲｖより独立して選択され、ここでＲ４及びＲ５の先行の意義に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもアルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
さらに、Ｒ４及びＲ５は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（ジェミナル二置換より除かれる）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されていてもよい；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである｝より独立して選択されてもよく；Ｒｃは、下記に定義される通りである；そしてここで、
直前の随意置換基に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も（Ｒ４及びＲ５が独立して（１−４Ｃ）アルキルであるとき）、それ自身、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
あるいは、Ｒ４は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択されるか、又は（適宜）Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｒ４及びＲ５意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択される：−
（ＴＡｂａ）式（ＴＡｂａ１）の基：
【化５】
2005531504.tif 000115
（式中、Ｚ０は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ０及びＹ０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＲｖＲｗＮＳＯ２−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び−ＣＯＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される；又は
Ｘ０及びＹ０の一方は、Ｘ０及びＹ０意義の上記リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−フェニル（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、ＡＲ２、（ＡＲ２）−ＣＯ−、（ＡＲ２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（ＡＲ２）カルバモイル、及び（ＡＲ２）アミノスルホニルより選択される；ここで、（ＴＡｂａ）中のどのフェニル基も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されてよい）；
（ＴＡｂｂ）式−≡−Ｈ又は−≡−（１−４Ｃ）アルキルのアセチレン；
（ＴＡｂｃ）−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ａ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ｂ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ａ又は−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ｂ；
（ここで、Ｘ１は、直結合又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であり、
Ｙ１は、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−である；そして付加的に、Ｘ１が−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−ＳＯ２−であり、そしてＸ１が−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｍ−である；ここで、ｎは、１、２又は３であり；ｍは、０、１、２又は３であり、そしてｑは、０、１又は２である；そして、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であるとき、それぞれのｍは、独立して、０、１、２又は３より選択される）；又は
（ＴＢ）Ｔは、ハロ、ホルミル又は−ＮＲｖ１Ｒｗ１より選択されるか；又は以下の基より選択される：
（ＴＢａ）Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）又はＲ１０ＣＳ−
（ここで、Ｒ１０は、以下の基より選択される：−
（ＴＢａａ）ＣＹ１又はＣＹ２；
（ＴＢａｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル又は２−（ＡＲ２）エテニル；又は
（ＴＢａｃ）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＮＲｖＲｗ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）よりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換されていてもよい｝；
ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｖ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル又は（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒｗ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル−ＣＯ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、１又は２である））；又は
（ＴＣ）Ｔは、式（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の基より選択される：−
【化６】
2005531504.tif 000116
（式中、（ＴＣ１）において：＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ２）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ３）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−（ＲｑとＲｒがいずれも一緒に水素であるとき以外）又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ４）において：ｎ１は、１又は２であり；ｏ１は、１又は２であり、ｎ１＋ｏ１＝２又は３であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）であり；Ｒｐは、水素、（１−４Ｃ）アルキル（このような置換が＞Ａ３−Ｂ３−により定義されるとき以外）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシである；
ここで、（ＴＣ１）、（ＴＣ２）及び（ＴＣ４）において；ｍ１、ｎ１及びｏ１は、（ＴＣ）において上記に定義される通りであり：＞Ａ３−Ｂ３−は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ−ＯＨ、＞Ｃ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２（上記Ｇ中の最後の２つの（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換されていてもよい）又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルコキシであり；ここで＞は、２つの単結合を表す；
Ｒｑは、水素、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシであり；
Ｒｒは、（適宜独立して）水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル又はヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は、−［Ｃ（Ｒｒ）（Ｒｒ）］ｍ２−Ｎ（Ｒｒ）（Ｒｃ）である（ここでｍ２は、０、１又は２である）；
そして、Ｇ、＞Ａ３−Ｂ３−及びＲｐにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、＞Ａ３−での連結に隣接しない炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲｃ−オキシメチル、ＡＲｃ−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（Ｇが＞Ｎ−Ｒｃであり、Ｒｃが上記に定義される基：（Ｒｃ２）であるとき以外）より独立して選択されるか、又はＲｃ（こうした置換基が（ＴＣ）においてまだ定義されていない場合）より独立して選択される２つまでの置換基；及びまた、ヒドロキシ又はハロ（Ｇが−Ｏ−又は−Ｓ−であるときのみの最後の２つの随意置換基）により随意にさらに置換されてよい；
ここで、ＡＲｃは、下記に定義されるＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＣＹ１及びＣＹ２より選択され、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＤ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＤａ）式（ＴＤａ１）〜（ＴＤａ９）の二環式スピロ環系：−
【化７】
2005531504.tif 000117
（式中；
（ｉ）Ａ４連結基は、窒素原子又はｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子である（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）；及び
（ｉｉ）＊及び＊＊の印を付けた位置にある環炭素原子の１つは、以下の基の１つで置き換えられる：−ＮＲｃ−、＞ＣＨ−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、中央の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換されていてもよい］；但し、＊の印を付けた位置は、Ａ４が窒素原子又はｓｐ２炭素原子であるとき、Ａ４連結を含有する環において−ＮＨ−により置き換えられず、そして、＊の印を付けた位置は、（ＴＤａ１）、（ＴＤａ４）及び（ＴＤａ５）中の３員環において、−ＮＨ−により置き換えられない；及び
（ｉｉｉ）この環系は、利用可能な炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲ２−オキシメチル、ＡＲ２−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（環が＞Ｎ−Ｒｃを含有し、Ｒｃが基：（Ｒｃ２）であるとき以外）、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される２つまでの置換基により随意に（さらに）置換されていてもよく；そしてＲｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される；又は
（ＴＤｂ）式（ＴＤｂ１）〜（ＴＤｂ１４）の、０、１又は２の炭素原子の架橋を含有する７、８若しくは９員の二環式環系：−
【化８】
2005531504.tif 000118
（式中；
（ｉ）この環系は、０、１又は２の環窒素原子（及び、随意にさらなるＯ又はＳ環ヘテロ原子）を含有し、そして存在するとき、環窒素、Ｏ又はＳヘテロ原子は、（ＴＤｂ１）中の３員環の部分以外のどの位置にもある；
（ｉｉ）この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環ｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）を介して連結する［橋頭位置からや（ＴＤｂ２）、（ＴＤｂ６）及び（ＴＤｂ１１）中の４員環のｓｐ２炭素原子から以外］；
（ｉｉｉ）連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の１つは、（環がＯ又はＳヘテロ原子を含有するとき以外は）以下の基の１つにより置き換えられる：−ＮＲｃ−［橋頭位置ではない］、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換されていてもよい］；但し、環系が環窒素原子又はｓｐ２炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−ＮＲｃ−、Ｏ又はＳによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも２つの炭素原子に存在する；及び
（ｉｖ）この環系は、（ＴＤａ）において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に（さらに）置換されていてもよく；そして、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＥ）Ｔは、以下の基（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される：−
【化９】
2005531504.tif 000119
（式中、ｍは、０、１又は２であり；そして（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１及び（）ｐ１’は、それぞれ長さｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の炭素原子の鎖（ＡＲ１について下記に定義されるように随意に置換されていてもよい）を表し、独立して０〜２であり、但し、（ＴＥ１）と（ＴＥ２）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’の合計は８を超えず（（ＴＥ１）では１４、そして（ＴＥ２）では１１の最大環サイズを与える）、そして（ＴＥ３）では、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の合計は６を超えない（１２の最大環サイズを与える）；
ここで、Ｒｃは、（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）基より選択される：−
（Ｒｃ１）（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナル二置換を含む）により随意に置換されていてもよく、及び／又は、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（下記に定義されるＡＲ１について随意に置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）により随意にモノ置換されていてもよい；又は、（１−６Ｃ）アルキル鎖の任意の、しかし第一の炭素原子上で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換されていてもよい（ジェミナル二置換を含む）、及び／又は、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）により随意にモノ置換されていてもよい｝；
（Ｒｃ２）ホルミル、Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−又はＲ１３ＣＳ−（ここで、Ｒ１３は、（Ｒｃ２ａ）〜（Ｒｃ２ｅ）より選択される）：−
（Ｒｃ２ａ）ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
（Ｒｃ２ｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
（Ｒｃ２ｃ）（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換されていてもよい（ジェミナル二置換を含む）；及び／又は、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−［（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−の（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−及びまた、ＡＲ２及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの置換基により随意に置換されていてもよい］、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、及びまたＡＲ２ａ及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの基により随意に置換されていてもよい｝；
（Ｒｃ２ｄ）Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（ここで、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（この（１−４Ｃ）アルキル基は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換されていてもよい）、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換されていてもよい｝である）；
（Ｒｃ２ｅ）Ｒ１５Ｏ−（ここで、Ｒ１５は、ベンジル、（１−６Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換されていてもよい｝、ＣＹ１、ＣＹ２又はＡＲ２ｂである）；
（Ｒｃ３）水素、シアノ、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、又は式（Ｒｃ３ａ）：
【化１０】
2005531504.tif 000120
（式中、Ｘ００は、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であり；
ここで、Ｒ１７は、水素であり（Ｘ００が−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であるとき）、そしてＲ１７は、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はＡＲ２であり（Ｘ００が−ＯＲ１７、−ＳＲ１７及び−ＮＨＲ１７であるとき）；そして、Ｒ１６は、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（４−７Ｃ）シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである）；
（Ｒｃ４）トリチル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ；
（Ｒｃ５）ＲｄＯＣ（Ｒｅ）＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｇＮ＝Ｃ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−又はＲｉＮＨＣ（Ｒｊ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒｄは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｅは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＲｄとＲｅは、一緒に（３−４Ｃ）アルキレン鎖を形成し；Ｒｆは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｇは、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ又は（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｈは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂであり、Ｒｊは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり）；
ここで、
ＡＲ１は、随意に置換されていてもよいフェニル又は随意に置換されていてもよいナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、随意に置換されていてもよい５若しくは６員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ２の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ２系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＡＲ２ｂは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ２の完全水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ２系は、不飽和を有さない）；
ＡＲ３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する、随意に置換されていてもよい８、９若しくは１０員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）二環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ３ａは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ３の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ３系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＡＲ３ｂは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ３の完全水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ３系は、不飽和を有さない）；
ＡＲ４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する、随意に置換されていてもよい１３若しくは１４員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）三環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ４ａは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ４の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ４系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＣＹ１は、随意に置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、随意に置換されていてもよいシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここで；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基により随意に置換されていてもよい｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより随意に置換されていてもよい｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換されていてもよい｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１以上の基によって随意に置換されていてもよい｝、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（利用可能な炭素原子上での）３つまでの置換基であり；
そして、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上での）、そしてまたアルキル基（他に述べなければ）上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はシアノより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されていてもよい｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３つまでの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上での随意の置換基は（利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛ここでこの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは１つの）置換基により随意に置換されていてもよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はオキソ（Ｎ−オキシドを生じる）である｝］。
【請求項２】
ＱがＱ１又はＱ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項３】
ＱがＱ１である、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項４】
Ｎ−ＨＥＴが構造（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、及び（Ｉｆ）より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項５】
ＴがＴＡ及びＴＣより選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項６】
Ｒ１が
（ａ）水素；
（ｂ）フッ素、塩素、又は臭素；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；
（ｅ）ジフルオロメチル；
（ｆ）トリフルオロメチル；
（ｇ）エチニル又は置換エチニル；及び
（ｈ）ニトロより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項７】
式（ＩＢ）：
【化１１】
2005531504.tif 000121
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、（Ｒ１ａ）及び（Ｒ１ｂ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）及び（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される］の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項８】
−Ｎ−ＨＥＴが、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１が（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔが、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）及び（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項９】
−Ｎ−ＨＥＴが、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１が、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）及び（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔが、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ１２ａ）及び（ＴＣ１２ｂ）より選択される、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１０】
−Ｎ−ＨＥＴが、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１が、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）及び（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔが、（ＴＡｂ２）、（ＴＣ１２ａ）及び（ＴＣ１２ｂ）より選択される、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１１】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−カルボニトリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アジドメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−トリフルオロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（アミノカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（メトキシカルボニル）アミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−フルオロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−｛［４−［（アミノメタンイミニウムブロミド）チオメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（メチルチオ）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（ジフェノキシホスフィニル）オキシメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−シアノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−クロロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；  （５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（フェニルメチル）チオメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−カルボキサルデヒド−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（ジフルオロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２、２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（３−ブテン−１−イニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（（Ｅ）−２−ブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−ブロモエチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−（エチルメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（エチルアミノカルボニルオキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アミノ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アセチルアミノ）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−エトキシ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモ）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−クロロ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−フルオロ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（４−ジメチルアミノ−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（４−ジエチルアミノ−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（４−（モルホリニル）−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−エチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−チオメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−エテニル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］−１、３−オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−クロロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−エチニル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（２−クロロエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−ニトロ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［５−チオメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［５−（メチルシアノ）テトラゾール−２−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン；及び
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル］オキサゾリジン−２−オンより選択される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１３】
抗菌効果を温血動物において産生する方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、抗菌効果の温血動物における産生に使用の医薬品の製造における使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルと製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又はin vivo 加水分解可能エステルの製造法であって、方法（ａ）〜（ｈ）の１つを含む、前記方法；
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物のＨＥＴの置換基Ｒ１中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって；
（ｂ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2005531504.tif 000122
（式中、Ｙは、置換可能基である）の化合物と、式（ＩＩＩ）：
ＨＥＴ      （ＩＩＩ）
（ここで、（すでに置換されており随意に保護されていてもよい式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の）ＨＥＴは、ＨＥＴ−Ｈフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるＨＥＴ−アニオンである）の化合物との反応によって；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
Ｑ−Ｚ      （ＩＶ）
（式中、Ｚは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である）の化合物の式（Ｖ）のエポキシド；又は式（ＶＩ）の関連化合物：
【化１３】
2005531504.tif 000123
（ここで、内部Ｃ原子のヒドロキシ基は慣用的に保護され、ここで末端Ｃ原子の脱離基Ｙは慣用の脱離基である）との反応によって；
（ｄ）（ｉ）式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2005531504.tif 000124
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基であり、Ｘは置換可能な置換基である）の化合物の式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2005531504.tif 000125
の化合物、又はその類似体との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって｛これは、（ＴＡ）〜（ＴＥ）により定義されるようなＴ置換基を得るのに適していて、ここで、この連結は、ｓｐ２炭素原子（Ｄ＝ＣＨ＝Ｃ−Ｌｇ、ここでＬｇは、脱離基であるか；又はＨｅｃｋ反応条件下で行われる反応の場合、Ｌｇは、水素でもよい）によるか、又はこの連結は、Ｎ原子（Ｄ＝ＮＨ）による；
ここで、Ｔ１とＴ２は、同じでも異なってもよいか、又はＤと一緒にＴ型の環を生じてもよい｝；
（ｄ）（ｉｉ）式（ＶＩＩＡ）：
【化１６】
2005531504.tif 000126
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基である）の化合物の、化合物：［アリール］−Ｘ（ここで、Ｘは置換可能な置換基である）との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって；
（ｅ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレンとの付加環化によって；
（ｆ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、式（ＩＩ）（ここで、Ｙ＝ＮＨ２（一級アミン））の化合物の式（ＩＸ）の化合物（即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾン。これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりＨＹ’及びＨＹ”として（またはその共役塩基として）除去することが可能な２つの置換基（Ｙ’及びＹ”）によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される）との反応によって；
【化１７】
2005531504.tif 000127
（ｇ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した、Ｃｕ（Ｉ）触媒作用を使用する末端アルキンとの付加環化によって位置選択合成を行って、４−置換１，２，３−トリアゾールを得ることができる；
【化１８】
2005531504.tif 000128
（ｈ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介したα−ハロビニルスルホニルクロリド（ＸＩＩＩ）との付加環化によって位置選択合成を行うことができる；
そしてその後、必要ならば、（ｉ）保護基を除去すること；（ｉｉ）製剤的に許容される塩にすること；（ｉｉｉ）in vivo 加水分解可能エステルにすること。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗生化合物、特に、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生化合物に関する。さらに本発明は、その製造法、その製造に有用な中間体、治療薬剤としてのその使用、及び、それを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在利用可能な抗菌剤が効かない菌株が生じる可能性があるという深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性のいずれかの病原体として分類することができる。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、主に、グラム陽性病原体に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌、腸球菌、及び連鎖球菌は、処置することが難しく、ひとたび定着すると、院内環境から駆逐することも難しい耐性株の発現のために、特に重要である。そうした菌株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌、及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
こうした耐性グラム陽性病原体の処置に臨床的に有効な主たる抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性を含む様々な毒性に関連している。さらに、そしてきわめて重要にも、バンコマシンや他の糖ペプチドへの抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、着実な速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これらの薬剤をますます無効にしている。また、H. influenzae 及び M. catarrhalis を含むある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上気道感染症の治療に使用される、β−ラクタム、キノロン、及びマクロライドのような薬剤に対する耐性出現も増加しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物が当該技術分野で記載されてきた（例えば、Walter A. Gregory et al, J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 中；及び、Chung-Ho Park et al, J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 中）。こうした５−アセトアミドメチル側鎖のある抗菌オキサゾリジノン化合物は、哺乳動物のペプチダーゼ代謝を受ける可能性がある。さらに、既知の抗菌剤への細菌耐性は、例えば、（ｉ）それまで活性があった薬作用発生団（pharmacophore）を無効又は余剰にする、細菌中の活性結合部位の進化、（ｉｉ）ある薬作用発生団を化学的に非活性化する手段の進化、及び／又は（ｉｉｉ）発散（efflux）機序の発現及び／又はアップレギュレーションによって発現する場合がある。故に、好ましい薬理学的プロフィールがある新しい抗菌剤を見出すこと、特に新しい薬作用発生団を含有する化合物への現今のニーズが依然として存在している。
【０００６】
付加的に、オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌化合物、例えば、オキサゾリジノン環のＣ−５にアミドメチル又はヒドロキシメチル側鎖のある化合物は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）酵素に抗する活性を有する。このことは、患者へ投与されるとき、潜在的に血圧の上昇のような望まれない特性をもたらすか、又は潜在的に薬物−薬物相互作用を引き起こす可能性がある。故に、ＭＡＯに対するより好ましいプロフィールのあるオキサゾリジノン群の新しい抗菌剤を見出すべき現今のニーズが依然として存在している。
【０００７】
我々は、アゾール基が窒素原子により連結して、それ自身さらに置換される５−アゾリルメチル部分により置換されたオキサゾリジノン環を含有する新しいクラスの抗生化合物を発見した。これらの化合物は、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原体と、特に、バンコマイシンへの耐性を明示する様々な菌株、及びアミノグリコシドと臨床使用β−ラクタムの両方へ耐性である E. faecium 菌株、さらにまた H. influenzae、M. catarrhalis、及びクラミジア菌株のようなある種の偏好性グラム陰性株に対して有用な活性を有する。本発明の化合物はまた、先行技術からの他のオキサゾリジノン類似体と比べて、好ましい、低下したＭＡＯ効力を示す。
【０００８】
従って、第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを提供する：
【０００９】
【化１】
2005531504.tif 000003
【００１０】
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、以下の構造（Ｉａ）〜（Ｉｆ）より選択され：
【００１１】
【化２】
2005531504.tif 000004
【００１２】
｛式中、ｕ及びｖは、独立して、０又は１であり；
Ｒ１は、基： 
（Ｒ１ａ）（ここで、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル（末端炭素でＣＨ２＝ＣＨ−、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＡＲ２、ＡＲ２ａ又はＡＲ２ｂにより随意に置換され、ここでＡＲ２、ＡＲ２ａ及びＡＲ２ｂは、下記に定義される）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノである）からの置換基より選択される；
又はＲ１は、基：
（Ｒ１ｂ）（ここで、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２であり、ＡＲ１は、下記に定義される）、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、ＡＲ２ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨＣＯ−Ｏ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｓ−より選択される１つの置換基により置換される（１−４Ｃ）アルキル基である）より選択される；
又は、Ｒ１は、式（Ｒ１ｃ１）の基：
（Ｒ１ｃ１）：Ｏ、Ｎ及びＳ（随意に酸化される）より独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子を含有し、環窒素又は炭素原子により連結する、完全に飽和した４員の単環式環より選択される；
又はＲ１は、基：
（Ｒ１ｄ）：シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−より選択され；
そしてここで、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）又は（Ｒ１ｃ１）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲ１置換基のそれぞれの出現時に、それぞれのそのような部分は、利用可能な炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮより独立して選択される１、２、３以上の置換基で随意にさらに置換される｝；
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ６より選択される：
【００１３】
【化３】
2005531504.tif 000005
【００１４】
｛式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ、Ｍｅ及びＥｔより独立して選択され；
ここで、Ｂ１は、Ｏ又はＳであり；
ここで、Ｔは、以下の（ＴＡ）〜（ＴＥ）中の基より選択され（ここで、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２は、下記に定義される）；
（ＴＡ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＡａ）ＡＲ１又はＡＲ３；又は
（ＴＡｂ）式（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ６）の基：−
【００１５】
【化４】
2005531504.tif 000006
【００１６】
（式中：
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイル及びシアノより（適宜独立して）選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、−ＣＯＮＲｃＲｖ及び−ＮＲｃＲｖより独立して選択され、ここでＲ４及びＲ５の先行の意義に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもアルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換され；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
さらに、Ｒ４及びＲ５は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ又はアジド（このような置換基のいずれもジェミナル二置換から除かれる）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（ジェミナル二置換より除かれる）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換される；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである｝より独立して選択される場合があり；Ｒｃは、下記に定義される通りである；そしてここで、
直前の随意の置換基に含まれるどの（１−４Ｃ）アルキル基も（Ｒ４及びＲ５が独立して（１−４Ｃ）アルキルであるとき）、それ自身、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、及び−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１上になく、ジェミナル二置換を除く）より独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換され；ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、下記に定義される通りである；
あるいは、Ｒ４は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択されるか、又は（適宜）Ｒ４及びＲ５の一方は、Ｒ４及びＲ５意義の上記リストより選択され、そして他方は、以下の（ＴＡｂａ）〜（ＴＡｂｃ）中の基の１つより選択される：−
（ＴＡｂａ）式（ＴＡｂａ１）の基：
【００１７】
【化５】
2005531504.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｚ０は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ０及びＹ０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＲｖＲｗＮＳＯ２−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び−ＣＯＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される；又は
Ｘ０及びＹ０の一方は、Ｘ０及びＹ０意義の上位リストより選択され、そして他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−フェニル（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、ＡＲ２、（ＡＲ２）−ＣＯ−、（ＡＲ２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、Ｎ−（ＡＲ２）カルバモイル、及び（ＡＲ２）アミノスルホニルより選択される；ここで、（ＴＡｂａ）中のどのフェニル基も、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロ及び（１−４Ｃ）アルキルスルホニルより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換されてよい）；
（ＴＡｂｂ）式−≡−Ｈ又は−≡−（１−４Ｃ）アルキルのアセチレン；
（ＴＡｂｃ）−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ａ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ｂ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ａ又は−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ｂ；
（ここで、Ｘ１は、直結合又は−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−である；
又はここで、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であり、
Ｙ１は、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−である；そして付加的に、Ｘ１が−ＣＨ２ＮＨ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−ＳＯ２−であり、そしてＸ１が−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であるとき、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｍ−である；ここで、ｎは、１、２又は３であり；ｍは、０、１、２又は３であり、そしてｑは、０、１又は２である；そして、Ｙ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であるとき、それぞれのｍは、独立して、０、１、２又は３より選択される）；又は
（ＴＢ）Ｔは、ハロ、ホルミル又は−ＮＲｖ１Ｒｗ１より選択されるか；又は以下の基より選択される：
（ＴＢａ）Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）又はＲ１０ＣＳ−
（ここで、Ｒ１０は、以下の基より選択される：−
（ＴＢａａ）ＣＹ１又はＣＹ２；
（ＴＢａｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル又は２−（ＡＲ２）エテニル；又は
（ＴＢａｃ）（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＮＲｖＲｗ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）よりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される｝；
ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｖ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル又は（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒｗ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキル−ＣＯ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、１又は２である））；又は
（ＴＣ）Ｔは、式（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の基より選択される：−
【００１９】
【化６】
2005531504.tif 000008
【００２０】
（式中、（ＴＣ１）において：＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ２）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ３）において：ｍ１は、０、１又は２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−（ＲｑとＲｒがいずれも一緒に水素であるとき以外）又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）である；
式中、（ＴＣ４）において：ｎ１は、１又は２であり；ｏ１は、１又は２であり、ｎ１＋ｏ１＝２又は３であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−又は＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−又は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）であり；Ｒｐは、水素、（１−４Ｃ）アルキル（このような置換が＞Ａ３−Ｂ３−により定義されるとき以外）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシである；
ここで、（ＴＣ１）、（ＴＣ２）及び（ＴＣ４）において；ｍ１、ｎ１及びｏ１は、（ＴＣ）において上記に定義される通りであり：＞Ａ３−Ｂ３−は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ−ＯＨ、＞Ｃ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２（上記Ｇ中の最後の２つの（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシにより随意に置換される）又は＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルコキシであり；ここで＞は、２つの単結合を表す；
Ｒｑは、水素、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルカノイルオキシであり；
Ｒｒは、（適宜独立して）水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル又はヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は、−［Ｃ（Ｒｒ）（Ｒｒ）］ｍ２−Ｎ（Ｒｒ）（Ｒｃ）である（ここでｍ２は、０、１又は２である）；
そして、Ｇ、＞Ａ３−Ｂ３−及びＲｐにより定義される環置換以外に、それぞれの環系は、＞Ａ３−での連結に隣接しない炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキルチオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲｃ−オキシメチル、ＡＲｃ−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（Ｇが＞Ｎ−Ｒｃであり、Ｒｃが上記に定義される基：（Ｒｃ２）であるとき以外）より独立して選択されるか、又はＲｃ（こうした置換基が（ＴＣ）においてまだ定義されていない場合）より独立して選択される２つまでの置換基；及びまた、ヒドロキシ又はハロ（Ｇが−Ｏ−又は−Ｓ−であるときのみの最後の２つの随意の置換基）により随意にさらに置換されてよい；
ここで、ＡＲｃは、下記に定義されるＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＣＹ１及びＣＹ２より選択され、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＤ）Ｔは、以下の基より選択される：−
（ＴＤａ）式（ＴＤａ１）〜（ＴＤａ９）の二環式スピロ環系：−
【００２１】
【化７】
2005531504.tif 000009
【００２２】
（式中；
（ｉ）Ａ４連結基は、窒素原子又はｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子である（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）；及び
（ｉｉ）＊及び＊＊の印を付けた位置にある環炭素原子の１つは、以下の基の１つで置き換えられる：−ＮＲｃ−、＞ＣＨ−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、中央の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一又は二置換される］；但し、＊の印を付けた位置は、Ａ４が窒素原子又はｓｐ２炭素原子であるとき、Ａ４連結を含有する環において−ＮＨ−により置き換えられず、そして、＊の印を付けた位置は、（ＴＤａ１）、（ＴＤａ４）及び（ＴＤａ５）中の３員環において、−ＮＨ−により置き換えられない；及び
（ｉｉｉ）この環系は、利用可能な炭素原子上で、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲ２−オキシメチル、ＡＲ２−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（環が＞Ｎ−Ｒｃを含有し、Ｒｃが基：（Ｒｃ２）であるとき以外）、及びまたヒドロキシ又はハロより独立して選択される２つまでの置換基により随意に（さらに）置換され；そしてＲｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される；又は
（ＴＤｂ）式（ＴＤｂ１）〜（ＴＤｂ１４）の、０、１又は２の炭素原子の架橋を含有する７、８若しくは９員の二環式環系：−
【００２３】
【化８】
2005531504.tif 000010
【００２４】
（式中；
（ｉ）この環系は、０、１又は２の環窒素原子（及び、随意にさらなるＯ又はＳ環ヘテロ原子）を含有し、そして存在するとき、環窒素、Ｏ又はＳヘテロ原子は、（ＴＤｂ１）中の３員環の部分以外のどの位置にもある；
（ｉｉ）この環系は、どちらの環のどの位置からの環窒素原子又は環ｓｐ３若しくはｓｐ２炭素原子（適宜、いずれかの方向に配向した二重結合がある）を介して連結する［橋頭位置からや（ＴＤｂ２）、（ＴＤｂ６）及び（ＴＤｂ１１）中の４員環のｓｐ２炭素原子から以外］；
（ｉｉｉ）連結位置に隣接しない位置にある環炭素原子の１つは、（環がＯ又はＳヘテロ原子を含有するとき以外は）以下の基の１つにより置き換えられる：−ＮＲｃ−［橋頭位置ではない］、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、括弧中に示した水素原子は、置換が橋頭位置でなされるときには存在せず、ここで中心の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルにより随意に一若しくは二置換される］；但し、環系が環窒素原子又はｓｐ２炭素原子を介して連結するとき、環炭素原子の−ＮＲｃ−、Ｏ又はＳによるどの置換も、連結位置より離れた少なくとも２つの炭素原子に存在する；及び
（ｉｖ）この環系は、（ＴＤａ）において記載される二環式スピロ環系について利用可能な環炭素原子上で随意に（さらに）置換され；そして、Ｒｃは、下記に定義される基：（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）より選択される）；又は
（ＴＥ）Ｔは、以下の基（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される：−
【００２５】
【化９】
2005531504.tif 000011
【００２６】
（式中、ｍは、０、１又は２であり；そして（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１及び（）ｐ１’は、それぞれ長さｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の炭素原子の鎖（ＡＲ１について下記に定義されるように随意に置換される）を表し、独立して０〜２であり、但し、（ＴＥ１）と（ＴＥ２）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’の合計は８を超えず（（ＴＥ１）では１４、そして（ＴＥ２）では１１の最大環サイズを与える）、そして（ＴＥ３）では、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１及びｐ１’の合計は６を超えない（１２の最大環サイズを与える）；
ここで、Ｒｃは、（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）基より選択される：−
（Ｒｃ１）（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナル二置換を含む）により随意に置換され、及び／又は、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（下記に定義されるＡＲ１について随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）により随意にモノ置換される；又は、（１−６Ｃ）アルキル鎖の任意の、しかし第一の炭素原子上で、ヒドロキシ及びフルオロよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される（ジェミナル二置換を含む）、及び／又は、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは、１又は２である）より随意にモノ置換される｝；
（Ｒｃ２）ホルミル、Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−又はＲ１３ＣＳ−（ここで、Ｒ１３は、（Ｒｃ２ａ）〜（Ｒｃ２ｅ）より選択される）：−
（Ｒｃ２ａ）ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
（Ｒｃ２ｂ）（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
（Ｒｃ２ｃ）（１−１０Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノよりそれぞれ独立して選択される１以上の基により随意に置換される（ジェミナル二置換を含む）；及び／又は、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−［（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−の（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２とそのモノ及びジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−及びまた、ＡＲ２及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの置換基により随意に置換される］、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは、１又は２であり、ｑは、０、１又は２である）、及びまたＡＲ２ａ及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンより選択される１つの基により随意に置換される｝；
（Ｒｃ２ｄ）Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル（ここで、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（この（１−４Ｃ）アルキル基は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はカルボキシにより随意に置換される）、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル又は（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換される｝である）；
（Ｒｃ２ｅ）Ｒ１５Ｏ−（ここで、Ｒ１５は、ベンジル、（１−６Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されるように随意に置換される｝、ＣＹ１、ＣＹ２又はＡＲ２ｂである）；
（Ｒｃ３）水素、シアノ、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、又は式（Ｒｃ３ａ）：
【００２７】
【化１０】
2005531504.tif 000012
【００２８】
（式中、Ｘ００は、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であり；
ここで、Ｒ１７は、水素であり（Ｘ００が−ＮＨＲ１７及び−Ｎ（Ｒ１７）２であるとき）、そしてＲ１７は、（１−４Ｃ）アルキル、フェニル又はＡＲ２であり（Ｘ００が−ＯＲ１７、−ＳＲ１７及び−ＮＨＲ１７であるとき）；そして、Ｒ１６は、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（４−７Ｃ）シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイル及び（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである）；
（Ｒｃ４）トリチル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ；
（Ｒｃ５）ＲｄＯＣ（Ｒｅ）＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｇＮ＝Ｃ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−又はＲｉＮＨＣ（Ｒｊ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒｄは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｅは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＲｄとＲｅは、一緒に（３−４Ｃ）アルキレン鎖を形成し；Ｒｆは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｇは、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ又は（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｈは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂであり、Ｒｊは、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり）；
ここで、
ＡＲ１は、随意に置換されるフェニル又は随意に置換されるナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、随意に置換される５若しくは６員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ２の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ２系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＡＲ２ｂは、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ２の完全水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ２系は、不飽和を有さない）；
ＡＲ３は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、二環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する、随意に置換される８、９若しくは１０員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）二環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ３ａは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ３の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ３系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＡＲ３ｂは、二環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する、ＡＲ３の完全水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ３系は、不飽和を有さない）；
ＡＲ４は、Ｏ、Ｎ及びＳより独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含有し（しかし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合も含有しない）、三環式系を含んでなる環のいずれかにある環炭素原子により連結する、随意に置換される１３若しくは１４員の完全不飽和（即ち、最高度の不飽和）三環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ４ａは、三環式系を含んでなる環のいずれかにある、環炭素原子により連結するか又は環窒素原子により連結する（環がそれにより四級化しなければ）、ＡＲ４の一部水素化バージョンであり（即ち、ＡＲ４系は、いくらかの、しかし完全ではない不飽和度を保持する）；
ＣＹ１は、随意に置換されるシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、随意に置換されるシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここで；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル｛ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗより独立して選択される置換基により随意に置換される｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより随意に置換される｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛この（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシにより随意に置換される｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）｛この（１−４Ｃ）アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１以上の基によって随意に置換される｝、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（利用可能な炭素原子上での）３つまでの置換基であり；
そして、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の（利用可能な炭素原子上での）、そしてまたアルキル基（他に述べなければ）上のさらに随意の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ又はシアノより独立して選択される３つまでの置換基により随意に置換される｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される３つまでの置換基であり；そして
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上での随意の置換基は（利用可能な窒素原子上で、ここで、こうした置換は四級化をもたらさない）、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛ここでこの（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは、０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素又は（１−４Ｃ）アルキルである］より独立して選択される（好ましくは１つの）置換基により随意に置換される｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル又はオキソ（Ｎ−オキシドを生じる）である｝］。
【００２９】
別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される：
【００３０】
【化１１】
2005531504.tif 000013
【００３１】
［式中、
Ｒ１は、基：
（Ｒ１ａ）（ここで、Ｒ１は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−又は（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）である）からの置換基より選択される；
又はＲ１は、基：
（Ｒ１ｂ）（ここで、Ｒ１は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、又はＮ連結５員ヘテロアリール環（該環は、（ｉ）１〜３のさらなる窒素ヘテロ原子、又は（ｉｉ）Ｏ及びＳより選択される、随意のさらなる窒素原子と一緒のさらなるヘテロ原子のいずれかを含有し；該環は、炭素原子上でオキソ又はチオキソ基により随意に置換され；及び／又は該環は、炭素原子上で１又は２の（１−４Ｃ）アルキル基により；及び／又は利用可能な窒素原子上で（１−４Ｃ）アルキルにより随意に置換される（但し、環はそれにより四級化しない））より選択される１つの置換基により置換される（１−４Ｃ）アルキル基である）より選択される； 
又は、Ｒ１は、式（Ｒ１ｃ１）〜（Ｒ１ｃ３）の基：
（Ｒ１ｃ１）Ｏ、Ｎ及びＳ（随意に酸化される）より独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子を含有し、環窒素又は炭素原子により連結する、完全に飽和した４員の単環式環；又は
（Ｒ１ｃ２）Ｏ、Ｎ及びＳ（随意に酸化される）より選択される１つのヘテロ原子を含有し、環窒素原子（それにより環が四級化しなければ）又は環炭素原子により連結する、飽和又は不飽和の５員の単環式環；又は
（Ｒ１ｃ３）Ｏ、Ｎ及びＳ（随意に酸化される）より独立して選択される１若しくは２のヘテロ原子を含有し、環窒素原子（それにより環が四級化しなければ）又は環炭素原子により連結する、飽和又は不飽和の６〜８員の単環式環｛ここで、（Ｒ１ｃ１）〜（Ｒ１ｃ３）の前記環は、利用可能な炭素原子上で、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、又は（３−６Ｃ）シクロアルケニルより独立して選択される１若しくは２の置換基により随意に置換される｝より選択される；
又はＲ１は、基：
（Ｒ１ｄ）シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル又は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルより選択され；
そしてここで、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）又は（Ｒ１ｃ１）〜（Ｒ１ｃ３）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲ１置換基のそれぞれの出現時に、それぞれのそのような部分は、利用可能な炭素原子上で、Ｆ及びＣｌより独立して選択される１以上の置換基で、及び／又は１つのシアノ基により随意にさらに置換され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；
そしてここで、他のすべての基、変数、及び置換基は、第一の側面において上記に定義された通りである］。
【００３２】
基：（Ｉａ）〜（Ｉｆ）において、窒素連結に隣接した位置には置換基がないことが注目されよう。
本明細書において、環がｓｐ２炭素原子により連結され得ると述べられる場合、その環は、Ｃ＝Ｃ二重結合中の炭素原子の１つにより連結されると理解される。
【００３３】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の構造が含まれる。例えば、（１−６Ｃ）アルキルには、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖型だけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖型だけに特定される。同様の慣例が他の基に適用され、例えば、ハロ（１−４Ｃ）アルキルには、１−ブロモエチル及び２−ブロモエチルが含まれる。
【００３４】
以下に続くのは、本明細書において言及され得る特定の置換基及び基の特別で好適な意義である。これらの意義は、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００３５】
（１−４Ｃ）アルキル及び（１−５Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれ；（１−１０Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例には、２−（メトキシカルボニル）エテニル及び２−（エトキシカルボニル）エテニルが含まれ；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−シアノ−２−メチルエテニル及び２−シアノ−２−エチルエテニルが含まれ；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−ニトロ−２−メチルエテニル及び２−ニトロ−２−エチルエテニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例には、２−（メチルアミノカルボニル）エテニル及び２−（エチルアミノカルボニル）エテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリル及びビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニル及び２−プロピニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチル及びプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシ及び（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロ及びブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ、３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ及び２−（２−エトキシエトキシ）エトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例には、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノが含まれ；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノ及び２−（エチルスルホニル）エチルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（ここでｐは、１又は２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例には、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル及びエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例には、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル及びエトキシ（メトキシ）ホスホリルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれ；フェニルＳ（Ｏ）ｑ及びナフチルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは、０、１又は２である）の例は、それぞれ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、及びナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニルであり；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルが含まれ；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレン又はテトラメチレンであり；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル及び２−メトキシエチルが含まれ；ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−メチルアミノエトキシ及び２−エチルアミノエトキシが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ジメチルアミノエトキシ及び２−ジエチルアミノエトキシが含まれ；フェニル（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジル及びフェネチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイル及びジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチル及び１−（ヒドロキシイミノ）エチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノの例には、メトキシイミノ及びエトキシイミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチル及び２−（メトキシイミノ）エチルが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルが含まれ；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル及び３−ニトロプロピルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルが含まれ；及び、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルが含まれ；（３−８Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
【００３６】
ＡＲ２に特別な意義には、例えば、１つのヘテロ原子を含有するＡＲ２では、フラン、ピロール、チオフェンが含まれ；１〜４のＮ原子を含有するＡＲ２では、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３及び１，２，４−トリアゾール及びテトラゾールが含まれ；１つのＮと１つのＯ原子を含有するＡＲ２では、オキサゾール、イソオキサゾール及びオキサジンが含まれ；１つのＮと１つのＳ原子を含有するＡＲ２では、チアゾール及びイソチアゾールが含まれ；２つのＮ原子と１つのＳ原子を含有するＡＲ２では、１，２，４及び１，３，４−チアジアゾールが含まれる。      
【００３７】
ＡＲ２ａの特別な例には、例えば、ジヒドロピロール（特に、２，５−ジヒドロピロール−４−イル）及びテトラヒドロピリジン（特に、１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）が含まれる。
【００３８】
ＡＲ２ｂの特別な例には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくは、モルホリノ）、チオモルホリン（好ましくは、チオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくは、ピペラジノ）、イミダゾリン及びピペリジン、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル及び１，４−ジオキサン−２−イルが含まれる。
【００３９】
ＡＲ３に特別な意義には、例えば、１つの窒素原子と酸素、イオウ、及び窒素より随意に選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含有する５若しくは６員のヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ縮合系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリンが含まれる。
【００４０】
他の特別なＡＲ３の例には、環の両方にヘテロ原子を含有する、５／５、５／６及び６／６の二環式環系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、プリン及びナフチリジンが含まれる。
【００４１】
ＡＲ３のさらに特別な例には、少なくとも１つの橋頭窒素と酸素、イオウ、及び窒素より随意に選択されるさらに１〜３のヘテロ原子のある二環式ヘテロアリール環系が含まれる。こうした環系の特別な例には、例えば、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール及びイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールが含まれる。こうした環系の他の特別な例には、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン及びピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが含まれる。５／５−二環式環系の他の特別な例は、イミダゾオキサゾール又はイミダゾチアゾール、特に、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール又はイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
【００４２】
ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂの特別な例には、例えば、インドリン、１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾール−６−イル、（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル、［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル及び５，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−７−イルが含まれる。
【００４３】
ＡＲ４に特別な意義には、例えば、ピロロ［ａ］キノリン、２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリン及びイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンが含まれる。
【００４４】
使用する命名法は、例えば、「複素環式化合物（橋頭窒素のある系）（Heterocyclic compounds (Systems with bridgehead nitrogen)）」W. L. Mosby（インターサイエンス・パブリッシャーズ社、ニューヨーク）、1961、１及び２部、に見出されるものである。
【００４５】
随意の置換基を列挙するとき、こうした置換は、好ましくは、他に述べなければ、ジェミナル二置換ではない。他に述べなければ、特別な基に適した随意の置換基は、同様の基について本明細書に述べられるようなものである。
【００４６】
１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル又は１，４−ジオキサン−２−イルのようなＡｒ２Ｂ上の好ましい随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含む）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルより独立して選択される置換基による一若しくは二置換である。
【００４７】
ＣＹ１及びＣＹ２上の好ましい随意の置換基は、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナル二置換を含む）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルより独立して選択される置換基による一若しくは二置換である。
【００４８】
好適な製剤的に許容される塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及び（さほど好ましくないが）臭酸塩のような酸付加塩が含まれる。また適しているのは、リン酸及び硫酸とともに形成される塩である。別の側面において、好適な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、及びリジンのようなアミノ酸といった、塩基性の塩である。帯電した官能基（functions）の数とカチオン又はアニオンの原子価に依存して、１以上のカチオン又はアニオンが存在する場合がある。好ましい製剤的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００４９】
しかしながら、製造の間に塩の単離を促進するには、製剤的に許容されるかどうかにかかわらず、選択される溶媒にさほど溶けない塩が好ましい場合がある。
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理及び／又は薬物動態プロフィールを改変させるか又は改善するために使用される場合があり、プロドラッグを生じるように誘導化し得る好適な基又は置換基を親化合物が含有するときに形成することができる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルが含まれる。
【００５０】
当該技術分野には様々な形態のプロドラッグが知られていて、例えば：
ａ）「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）、及び「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」42巻、309-396頁、K. Widder, et al 監修（アカデミックプレス、1985）；
ｂ）「医薬品の設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design 及び Development）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「プロドラッグの設計及び応用（Design 及び Application of Prodrugs）」H. Bundgaard 著、113-191頁（1991）；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) を参照のこと。
【００５１】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元のアルコールを生成する製剤的に許容されるエステルである。
【００５２】
カルボキシに適した製剤的に許容されるエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（１−６Ｃ）アルカノイルメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；及び、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基でも形成することができる。
【００５３】
ピリジン誘導体に適したプロドラッグには、アシルオキシメチルピリジニウム塩、例えばハロゲン化物；例えば、
【００５４】
【化１２】
2005531504.tif 000014
【００５５】
のようなプロドラッグが含まれる。
単数又は複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルを含む）のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテルと、エステルの in vivo 加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルと置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例には、クロロメチル又はアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチル、及びジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、及び、環窒素原子からベンゾイル環の３若しくは４位へメチレン連結基により連結したモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の興味深い in vivo 加水分解可能エステルには、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここで、ＲＡは、例えば、随意に置換されたベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、又は随意に置換されたフェニルである）が含まれ；こうしたエステル中のフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、及びモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の好適な in vivo 加水分解可能エステルは、以下のように記載される。例えば、１，２−ジオールを環化して式（ＰＤ１）の環式エステル又は式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルとすることができて、１，３−ジオールを環化して式（ＰＤ３）の環式エステルとすることができる：
【００５７】
【化１３】
2005531504.tif 000015
【００５８】
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基が（１−４Ｃ）アルキル、フェニル、又はベンジルにより保護されている式（Ｉ）の化合物のエステルは、そうしたプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００５９】
さらなる in vivo 加水分解可能エステルには、ホスホロアミドエステルと、フリーヒドロキシ基が独立して式（ＰＤ４）のホスホリル（ｎｐｄは１である）又はホスフィリル（ｎｐｄは０である）エステルを形成する本発明の化合物も含まれる：
【００６０】
【化１４】
2005531504.tif 000016
【００６１】
疑念の回避のために、ホスホノは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；そして、ジ（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００６２】
そのようなエステルの製造に有用な中間体には、（ＰＤ１）中の−ＯＨ基の片方又は両方が、（１−４Ｃ）アルキル（このような化合物はそれ自身が興味深い化合物でもある）、フェニル、又はフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（このようなフェニル基は、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ、及び（１−４Ｃ）アルコキシより独立して選択される１又は２の基により随意に置換される）により独立して保護される、式（ＰＤ４）の基を含有する化合物が含まれる。
【００６３】
このように、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）のような基を含有するプロドラッグは、好適なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の好適に保護されたリン酸化剤（例えば、クロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含有する）との反応に続く、酸化（必要ならば）及び脱保護化により製造することができる。
【００６４】
他の好適なプロドラッグには、ホスホノオキシメチルエーテルとその塩、例えば：
【００６５】
【化１５】
2005531504.tif 000017
【００６６】
のようなＲ−ＯＨのプロドラッグが含まれる。
本発明の化合物がいくつかのフリーヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグ官能基（functionality）へ変換されないそれらの基は、保護して（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を使用して）、後に脱保護してよい。また、酵素法を使用して、アルコール官能基を選択的にリン酸化又は脱リン酸化してよい。
【００６７】
in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が形成され得る場合、これは、慣用技術により達成される。このように、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含有する化合物は、イオン化（一部又は全部）して、適切な数の対イオンのある塩を生じる。従って、例えば、本発明の化合物の in vivo 加水分解可能エステルのプロドラッグが２つの（ＰＤ４）基を含有するならば、全体の分子中には４つのＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、そのそれぞれが適切な塩を生じる場合がある（即ち、全体の分子は、例えば、一、二、三、又は四ナトリウム塩を生じる場合がある）。
【００６８】
本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にキラル中心を有する。製剤的に活性なエナンチオマーは、式（ＩＡ）：
【００６９】
【化１６】
2005531504.tif 000018
【００７０】
のものである。
本発明には、上記に図示される純粋なエナンチオマー、又は５Ｒ及び５Ｓ−エナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーの混合物を使用するならば、同じ重量の製剤的に活性なエナンチオマーと同じ効果をもたらすには、より多い量（エナンチオマーの比率に依存して）が必要とされる。上記に図示されるエナンチオマーは、Ｎ−ＨＥＴ基の性質に依存して、５（Ｒ）若しくは５（Ｓ）エナンチオマーになり得る（例えば、−Ｎ−ＨＥＴがイミダゾールであるとき、それは５（Ｓ）エナンチオマーである）。  さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物は、他のキラル中心を有する場合があり、例えば、ある種のスルホキシド化合物は、イオウ原子でキラルである場合がある。本発明には、抗菌活性を保有する、すべてのそうした光学異性体及びジアステレオ異性体とラセミ混合物が含まれると理解すべきである。当該技術分野では、光学活性型を製造する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ型の分割による、キラル合成による、酵素分割による、生物変換による、又はクロマトグラフィー分離による）と、下記に記載のように抗菌活性を決定する方法がよく知られている。
【００７１】
さらに、式（Ｉ）のある化合物、例えばある種のスルホキシド化合物は、シス及びトランス異性体として存在する場合がある。本発明には、抗菌活性を保有するこうしたすべての異性体とその混合物が含まれると理解すべきである。
【００７２】
本発明は、抗菌活性を保有する式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性型に関する。
式（Ｉ）のある化合物が非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在し得ることも理解すべきである。本発明には、抗菌活性を保有するすべてのそうした溶媒和型が含まれると理解すべきである。
【００７３】
式（Ｉ）のある化合物が多型を示す場合があること、そして本発明には抗菌活性を保有するすべてのそうした型が含まれるとも理解すべきである。
上記に述べたように、我々は、ほとんどの一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることが知られている微生物を含む広範囲のグラム陽性病原体と、H. influenzae、及び M. catarrhalis のようなある種の偏好性グラム陰性株に抗する十分な活性を有する一連の化合物を発見した。それらは、良好な物理及び／又は薬物動態の特性と好ましい毒性及びＭＡＯプロフィールを保有する。
【００７４】
本発明の特に好ましい化合物は、置換基のＱ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）、Ｔと上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義、又は以下の意義（これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい）のいずれかを有する、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを含む。
【００７５】
本発明の１つの態様において式（Ｉ）の化合物が提供され、代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の製剤的に許容される塩が提供され、さらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルが提供され、そしてさらに代わりの態様において式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＡ）、（ＴＢ）及び（ＴＤ）について上記及び下記に定義される通りである（即ち、この態様において、Ｔは（ＴＣ）でも（ＴＥ）でもない）、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７７】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＣ）、特にＴＣ４について上記及び下記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７８】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＡ）について上記及び下記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００７９】
本発明の別の態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）と上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｔが（ＴＡ）及び（ＴＣ）について上記及び下記に定義される通りである、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００８０】
本発明のさらなる態様において、Ｑ、ＨＥＴ（これはまた、本明細書では−Ｎ−ＨＥＴとして記載される場合がある）、Ｔと上記に言及される他の置換基が上記に開示される意義を有し、Ｒ１が（Ｒ１ｂ）基より選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【００８１】
好ましくは、Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４及びＱ６；特にＱ１及びＱ２より選択され；そして最も好ましくは、ＱはＱ１である。
１つの態様において、Ｒ１は、（Ｒ１ａ）〜（Ｒ１ｃ１）の意義を有する。
【００８２】
好ましいＲ１基は、（Ｒ１ａ）及び（Ｒ１ｂ）のそれである。
（Ｒ１ｂ）において、置換（１−４Ｃ）アルキル基は、好ましくは、置換メチル基である。
【００８３】
（Ｒ１ａ）及び（Ｒ１ｂ）において随意のＦ及び／又はＣｌ及び／又は１つのシアノのさらなる置換基により提供される好ましい（Ｒ１）基は、例えば、トリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＦ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣＦ２ＣＨ３のようなＲ１である。
【００８４】
１つの側面において、Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄ基からの置換基より選択され、ここで：
（Ｒ１ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル（ＣＨ２＝ＣＨ−、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＡＲ２、ＡＲ２ａ又はＡＲ２ｂにより末端炭素上で随意に置換される）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０である）、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２−４Ｃ）アルケニルアミノであり；
（Ｒ１ｂ）は、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１又は２である）、シアノ及びアジドより選択される１つの置換基により置換される（１−４Ｃ）アルキル基、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１又は２であり、ＡＲ１は、下記に定義される）、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１又は２である）、ＡＲ２ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１又は２である）、ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨＣＯ−Ｏ−、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、及びＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｓ−であり；
（Ｒ１ｄ）は、シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
そしてここで、（Ｒ１ａ）又は（Ｒ１ｂ）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲ１置換基のそれぞれの出現時に、それぞれのそのような部分は、利用可能な炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮより独立して選択される１、２、３以上の置換基で随意にさらに置換される。
【００８５】
別の側面において、Ｒ１は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｄ基からの置換基より選択され、ここで：
（Ｒ１ａ）は、ハロゲン、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、−エチニル−エテン、−エチニル−ＡＲ２、−エチニル−ＡＲ２ａ、−ブト−２−イニル−４−ＡＲ２ａ−、−ブト−２−イニル−４−ＡＲ２ｂ−、−ブト−２−イニル−４−ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ−、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０である）、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノであり；
（Ｒ１ｂ）は、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、シアノ、アジドより選択される１つの置換基により置換される（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１又は２である）、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０である）、ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０である）、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨＣＯ−Ｏ−、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、及びＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）Ｓ−であり；
（Ｒ１ｄ）は、シアノ、ニトロ、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、及びＨ２ＮＣ（Ｏ）−であり；
そしてここで、（Ｒ１ａ）又は（Ｒ１ｂ）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含有するＲ１置換基のそれぞれの出現時に、それぞれのそのような部分は、利用可能な炭素原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮより独立して選択される１、２、又は３の置換基で随意にさらに置換される。
【００８６】
Ｒ１ａが−エチニル−ＡＲ２であるとき、簡便には、ＡＲ２は５員環であり、特にＡＲ２は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルである。
Ｒ１ａが−エチニル−ＡＲ２ａ又は−ブト−２−イニル−４−ＡＲ２ａであるとき、簡便には、ＡＲ２ａは５員環であり、特にＡＲ２ａは、３−ピロリン、２Ｈ−ピロール又はピラゾリンである。
【００８７】
Ｒ１ａがブト−２−イニル−４−ＡＲ２ｂであるとき、簡便には、ＡＲ２ｂは、モルホリンのような６員環である。
さらなる側面において、Ｒ１は、最も好ましくは、
（ａ）水素；又は
（ｂ）ハロゲン、特に、フッ素、塩素、又は臭素；又は
（ｃ）シアノ；又は
（ｄ）一置換（１−４Ｃ）アルキル、特にフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；又は
（ｅ）二置換（１−４Ｃ）アルキル、例えばジフルオロメチル、又は
（ｆ）三置換（１−４Ｃ）アルキル、例えばトリフルオロメチル；又は
（ｇ）エチニル又は置換エチニル；又は
（ｈ）ニトロである。
【００８８】
（ＴＡｂ）において、好ましいのは（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ５）、そして特に（ＴＡｂ２）、（ＴＡｂ３）及び／又は（ＴＡｂ５）、最も特別には（ＴＡｂ２）及び（ＴＡｂ５）である。（ＴＡｂ）の上記の好ましい意義が特に好ましいのは、Ｑ１又はＱ２、特にＱ１に存在しているときである。
【００８９】
（ＴＡｂ）において、−Ｘ１−の意義が２原子連結であり、例えば、−ＣＨ２ＮＨ−として書かれるとき、式（ＴＡｂ１）〜（ＴＡｂ６）の基へ結合するのは左手部分（ここでは−ＣＨ２−）であり、（ＴＡｂｃ）の定義における−Ｙ１−へ結合するのは右手部分（ここでは−ＮＨ−）である。同様に、−Ｙ１−が２原子連結であり、例えば、−ＣＯＮＨ−として書かれるとき、−Ｘ１−の右手部分へ結合するのは−Ｙ１−の左手部分（ここでは−ＣＯ−）であり、（ＴＡｂｃ）の定義におけるＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ又はＡＲ３ｂ部分へ結合するのは−Ｙ１−の右手部分（ここでは−ＮＨ−）である。
【００９０】
１つの態様において、（ＴＡｂ）において好ましくは、Ｒ６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、チオメチル、（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）、及びヒドロキシイミノより独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５の１つは（ＴＡｂａ１）の基より選択される。最も好ましいのは、そうした好ましい置換基のある（ＴＡｂ２）及び／又は（ＴＡｂ５）である。
【００９１】
別の態様において、（ＴＡｂ）において好ましくは、Ｒ６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、（１−４Ｃ）アルキルより独立して選択されるか、又はＲ４及びＲ５の１つは（ＴＡｂａ１）の基より選択される。最も好ましいのは、そうした好ましい置換基のある（ＴＡｂ２）及び／又は（ＴＡｂ５）である。
【００９２】
別の態様において、（ＴＡｂ）において好ましくは、Ｒ６は、水素又は（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、シアノ、ホルミル、ブロモ、ヒドロキシメチル、チオメチル、（１−４Ｃ）アルキル（特にメチル）、及びヒドロキシイミノより独立して選択される。最も好ましいのは、そうした好ましい置換基のある（ＴＡｂ２）及び／又は（ＴＡｂ５）である。
【００９３】
別の態様において、（ＴＡｂ）において、Ｒ６は水素であり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素及びメチルより選択される。
（ＴＣ）において、疑念の回避のために、（）ｍ１、（）ｎ１及び（）ｏ１は、それぞれ（−ＣＨ２−）ｍ１、（−ＣＨ２−）ｎ１及び（−ＣＨ２−）ｏ１を示す（上記のように随意に置換される）。
【００９４】
（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の定義において、別の態様において、＞Ａ３−Ｂ３−は、（ＴＣ１）〜（ＴＣ３）中の＞Ｎ−ＣＨ２−ではない。
（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）とさらに随意の置換基の上記定義において：−
（ｉ）ＡＲｃは、好ましくはＡＲ２であり、１つの態様において、さらに随意の置換基は、好ましくは、Ｒｃについて列挙される意義から選択されない。
【００９５】
（ｉｉ）Ｇに好ましい意義は、＞Ｎ（Ｒｃ）又は＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。また好ましいのは、特に（ＴＣ４）においてＲｐが水素であるとき、Ｏ又はＳとしてのＧである。
【００９６】
（ｉｉｉ）好ましいのは、ピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノとして、又はテトラヒドロピリジン−４−イルとしての（ＴＣ４）である。
（ｉｖ）＞Ａ３−Ｂ３−は、好ましくは、（ＴＣ１）〜（ＴＣ３）において＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−である。
【００９７】
（ＴＣ）において定義される随意の置換基及び基に特に好ましい意義は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、式：（ＴＣ５）〜（ＴＣ１１）の環である：
【００９８】
【化１７】
2005531504.tif 000019
【００９９】
（式中、Ｒｃは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する）。
特に好ましいのは、（ＴＣ５）、（ＴＣ６）、（ＴＣ７）及び（ＴＣ９）、最も特別には（ＴＣ５）であり、ここでＲｃは、上記又は下記に列挙する意義のいずれかを有する（特に、Ｒ１３ＣＯ−であり、好ましいＲ１３の意義は下記に示す）。（ＴＣ５）において、Ｒｃは、好ましくは、基：（Ｒｃ２）より選択され、特に、Ｒ１３ＣＯ−であり、好ましいＲ１３の意義は下記に示す。（ＴＣ７）において、Ｒｃは、好ましくは、基：（Ｒｃ３）又は（Ｒｃ４）より選択される。
【０１００】
（ＴＣ）では、（ＴＣ）において定義される随意の置換基及び基にさらに好ましい意義は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、式：（ＴＣ１２）及び（ＴＣ１３）の環である：
【０１０１】
【化１８】
2005531504.tif 000020
【０１０２】
（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−又は＞Ｎ（Ｒｃ）であり、Ｒｃ、ｏ１及びｎ１は、本明細書に定義される意義のいずれかを有する）。
好ましくは、（ＴＣ１２）は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、（ＴＣ１２ａ）、（ＴＣ１２ｂ）、（ＴＣ１２ｃ）又は（ＴＣ１２ｄ）であり、そして好ましくは（ＴＣ１３）は（ＴＣ１３ａ）である：
【０１０３】
【化１９】
2005531504.tif 000021
【０１０４】
（式中、ｍは、０、１又は２である）。
（ＴＤａ）において、特に好ましい意義は、Ｑ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するときである。
【０１０５】
（ＴＤｂ）において、この定義においては不安定な抗Ｂｒｅｄｔ化合物は考慮されていないと理解されよう（即ち、ｓｐ２炭素原子が橋頭位置へ向いている、構造：（ＴＤｂ３）、（ＴＤｂ４）、（ＴＤｂ７）、（ＴＤｂ８）、（ＴＤｂ９）、（ＴＤｂ１２）、（ＴＤｂ１３）及び（ＴＤｂ１４）のある化合物）。
【０１０６】
（ＴＤｂ）において、特に好ましい（ＴＤｂ）の意義は、式：（ＴＤｂ４）、（ＴＤｂ８）及び／又は（ＴＤｂ９）の以下の構造であり；ここでＲｃは、上記又は下記に列挙される意義のいずれかを有する。（ＴＤｂ）の意義は、Ｑ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、特に好ましい。
【０１０７】
【化２０】
2005531504.tif 000022
【０１０８】
（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）において、（ＴＥ）において定義される基に好ましい意義は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、式：（ＴＥ１ａ，ｂ）、（ＴＥ２ａ）及び（ＴＥ３ａ）によって定義される：
【０１０９】
【化２１】
2005531504.tif 000023
【０１１０】
（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である）。
好ましくは、（Ｔ）は、特にＱ１又はＱ２、特別にはＱ１において存在するとき、（ＴＣ１２ａ）、（ＴＣ１２ｂ）又は（ＴＡｂ２）である。
【０１１１】
他の置換基に好ましい意義は以下の通りである（これは、上記又は下記に開示される定義及び態様のいずれでも適宜使用してよい）：
（ａ）−Ｎ−ＨＥＴは、好ましくは、式：（Ｉｃ）、（Ｉｄ）又は（Ｉｆ）のものである。
【０１１２】
（ｂ）１つの側面において、好ましくは、Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、他方はフルオロである。別の側面において、Ｒ２及びＲ３はいずれもフルオロである。
（ｃ）別の側面において、Ｒ２及びＲ３の一方は水素又はフルオロであり、他方は、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ及びＳＭｅより選択される。
【０１１３】
（ｄ）（ＴＣ４）において、好ましくは、＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝ＣＨ−又は＞Ｎ−ＣＨ２−である。
（ｅ）好ましくは、ＲｃはＲ１３ＣＯ−であり、そして好ましくは、Ｒ１３は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシ基によるか、又は（１−４Ｃ）アルカノイル基により随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ又は２−シアノエチルである。
【０１１４】
（ｆ）より好ましくは、Ｒ１３は、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，２，３−トリヒドロキシプロプ−１−イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブトキシ又は２−シアノエチルである。
【０１１５】
（ｇ）Ｒ１３として特に好ましいのは、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル又は１，２，３−トリヒドロキシプロプ−１−イルである。
（ｈ）別の側面において、好ましくは、Ｒ１３は、（１−１０Ｃ）アルキル［１以上のヒドロキシにより随意に置換される］又はＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキルである。  式（Ｉ）の化合物では、Ｒｃに好ましい意義は、Ｒｃ−を含有する本明細書の定義のいずれかに存在するとき、例えば（ＴＣ５）又は（ＴＣ９）の環系が存在する化合物において存在するとき、基：（Ｒｃ２）中のものである。
【０１１６】
（Ｒｃ２ｃ）の定義において、ＡＲ２及びＡＲ３含有基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンは、好ましくは除外される。
ある基上の随意の置換基の数が、他のやり方で好ましくは定義されない場合、随意の置換基の好ましい数は、１である。
【０１１７】
本発明の特に好ましい化合物は、式（ＩＢ）：
【０１１８】
【化２２】
2005531504.tif 000024
【０１１９】
［式中、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、（Ｒ１ａ）又は（Ｒ１ｂ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）及び（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される］の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２０】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）：
｛ここで、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）及び（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２１】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）：
｛ここで、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）及び（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ１〜６）、（ＴＣ１２ａ）及び（ＴＣ１２ｂ）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２２】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）：
｛ここで、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）及び（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ２）、（ＴＡｂ３）、（ＴＡｂ５）、（ＴＡｂ６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ１２ａ）、（ＴＣ１２ｂ）、（ＴＣ１２ｄ）及び（ＴＣ１３ａ）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２３】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）：
｛ここで、−Ｎ−ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール−１−イル又はテトラゾール−２−イルであり；
Ｒ１は、（Ｒ１ａ）、（Ｒ１ｂ）及び（Ｒ１ｄ）より選択され；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はフルオロであり；そして
Ｔは、（ＴＡｂ２）、（ＴＣ１２ａ）及び（ＴＣ１２ｂ）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２４】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）｛ここで、Ｒ１は、（Ｒ１ｂ）からのメチル基であって、（Ｒ１ｂ）において本明細書に定義される置換基のいずれかで置換される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２５】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、上記に定義される式（ＩＢ）｛ここで、Ｔは、（ＴＡｂ２及び５）、（ＴＣ５）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２ａ〜ｄ）、（ＴＣ１３ａ）、（ＴＥ１ａ及びｂ）、（ＴＥ２ａ）及び（ＴＥ３ａ）より選択される｝の化合物、又はその in vivo 加水分解可能エステル、又は製剤的に許容される塩である。
【０１２６】
上記の側面と式（ＩＢ）の好ましい化合物において、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）において、好ましくは、Ｒｃは、（Ｒｃ２）に定義される通りであり、特にＲ１３ＣＯ−であり、ここでＲ１３は、好ましくは、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１又は２のヒドロキシ基によるか、又は（１−４Ｃ）アルカノイル基により随意に置換される）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ又は２−シアノエチルである。
【０１２７】
上記の側面と式（ＩＢ）の好ましい化合物において、in vivo 加水分解可能エステル、特にホスホリルエステル（ｎｐｄが１である、式（ＰＤ４）により定義される）が適宜好ましい。
【０１２８】
上記の定義のすべてにおいて、好ましい化合物は、式（ＩＡ）に示されるようなもの、即ち製剤的に活性なエナンチオマーである。
製法の部：
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造する方法を提供する。以下の方法のいくつかの間で特定の置換基をその望まれない反応を防ぐために保護することが必要とされる場合があることを理解されたい。熟練化学者は、そのような保護化が必要とされるときと、そのような保護基を適所に導入し、後に除去する方法を理解する。
【０１２９】
保護基の例については、この主題に関する多くの一般テキストの１つ、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」Theodora Green 著（出版社：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ）を参照のこと。保護基は、問題となる保護基の除去に適切であると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている簡便な方法によって除去してよく、そうした方法は、分子中の他のところにある基をほとんど妨害せずに当該保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１３０】
従って、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましい場合がある。
【０１３１】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解によって除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去してよい。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンでの、又はヒドラジンでの処理により除去することができる。
【０１３２】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基との加水分解によって除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去してよい。
【０１３３】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチル又はエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる）、又は例えばｔ−ブチル基（例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができる）、又は、例えばベンジル基（例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒上での水素化により除去することができる）である。
【０１３４】
樹脂も保護基として使用してよい。
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成中のどの好便な段階でも除去してよい。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能であることが知られているどの方法でも製造することができる。そうした方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルを製造するために使用されるとき、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準法（例えば、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」（ウィリー・インターサイエンス） Jerry March）により入手することができる。そうした出発材料の製法は、付帯の非限定的な実施例内に記載される（ここで、例えば、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル及び（ｄｅｓ−フルオロ）フェニル含有中間体は、いずれも類似の手順により製造してよい；又は、代わりの手順により、例えば、（フルオロ）フェニルスタンナンの例えばピラン又は（テトラヒドロ）ピリジン化合物との反応による（Ｔ基）−（フルオロ）フェニル中間体の製造は、アニオン化学によっても製造することができる（例えば、ＷＯ９７／３０９９５を参照のこと））。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量の範囲内にある、例示に類似した方法により入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物（これは、必要な出発材料を生じるために適用してよい）の製法に関する情報はまた、以下の特許及び出願公報に見出される場合があり、これらの関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組み込まれる：
ＷＯ９９／０２５２５；ＷＯ９８／５４１６１；ＷＯ９７／３７９８０；ＷＯ９７／３０９８１（及びＵＳ５，７３６，５４５）；ＷＯ９７／２１７０８（及びＵＳ５，７１９，１５４）；ＷＯ９７／１０２２３；ＷＯ９７／０９３２８；ＷＯ９６／３５６９１；ＷＯ９６／２３７８８；ＷＯ９６／１５１３０；ＷＯ９６／１３５０２；ＷＯ９５／２５１０６（及びＵＳ５，６６８，２８６）；ＷＯ９５／１４６８４（及びＵＳ５，６５２，２３８）；ＷＯ９５／０７２７１（及びＵＳ５，６８８，７９２）；ＷＯ９４／１３６４９；ＷＯ９４／０１１１０；ＷＯ９３／２３３８４（及びＵＳ５，５４７，９５０及びＵＳ５，７００，７９９）；ＷＯ９３／０９１０３（及びＵＳ５，５６５，５７１、ＵＳ５，６５４，４２８、ＵＳ５，６５４，４３５、ＵＳ５，７５６，７３２及びＵＳ５，８０１，２４６）；ＵＳ５，２３１，１８８；ＵＳ５，２４７，０９０；ＵＳ５，５２３，４０３；ＷＯ９７／２７１８８；ＷＯ９７／３０９９５；ＷＯ９７／３１９１７；ＷＯ９８／０１４４７；ＷＯ９８／０１４４６；ＷＯ９９／１０３４２；ＷＯ９９／１０３４３；ＷＯ９９／１１６４２；ＷＯ９９／６４４１６；ＷＯ９９／６４４１７；ＷＯ００／２１９６０；ＷＯ０１／４０２２２；ＷＯ０１／８１３５０及びＷＯ０１／９８２９７；ヨーロッパ特許出願第０，３５９，４１８及び０，６０９，９０５号；０，６９３，４９１  Ａ１（及びＵＳ５，６９８，５７４）；０，６９４，５４３  Ａ１（及びＡＵ２４９８５／９５）；０，６９４，５４４  Ａ１（及びＣＡ２，１５４，０２４）；０，６９７，４１２  Ａ１（及びＵＳ５，５２９，９９８）；０，７３８，７２６  Ａ１（及びＡＵ５０７３５／９６）；０，７８５，２０１  Ａ１（及びＡＵ１０１２３／９７）号；ドイツ特許出願第ＤＥ１９５１４３１３  Ａ１（及びＵＳ５，５２９，９９８）；ＤＥ１９６０１２６４  Ａ１（及びＡＵ１００９８／９７）；ＤＥ１９６０１２６５  Ａ１（及びＡＵ１００９７／９７）；ＤＥ１９６０４２２３  Ａ１（及びＡＵ１２５１６／９７）；ＤＥ１９６４９０９５  Ａ１（及びＡＵ１２５１７／９７）号。
【０１３６】
以下の特許及び出願公開公報も有用な情報を提供する場合があり、関連する製造の部分に関する内容は、参照により本明細書に組み込まれる：
ＦＲ２４５８５４７；ＦＲ２５００４５０（及びＧＢ２０９４２９９，ＧＢ２１４１７１６及びＵＳ４，４７６，１３６）；ＤＥ２９２３２９５（及びＧＢ２０２８３０６、ＧＢ２０５４５７５、ＵＳ４，２８７，３５１、ＵＳ４，３４８，３９３、ＵＳ４，４１３，００１、ＵＳ４，４３５，４１５及びＵＳ４，５２６，７８６），ＤＥ３０１７４９９（及びＧＢ２０５３１９６、ＵＳ４，３４６，１０２及びＵＳ４，３７２，９６７）；ＵＳ４，７０５，７９９；ヨーロッパ特許出願第０，３１２，０００；０，１２７，９０２；０，１８４，１７０；０，３５２，７８１；０，３１６，５９４号。
【０１３７】
熟練した有機化学者は、上記の参考文献とその中の付帯実施例、又は本明細書の実施例に含まれて参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手することができる。
【０１３８】
製法の部：
このように、本発明は、式（Ｉ）の化合物とその製剤的に許容される塩及び in vivo 加水分解可能エステルが以下のような方法（ａ）〜（ｈ）（ここで、変数は、他に述べなければ、上記に定義される通りである）により製造することができることも提供する：
（ａ）式（Ｉ）の別の化合物のＨＥＴの置換基Ｒ１中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって；例えば、（ｉ）式（Ｉ）の化合物由来の官能基を別の官能による置換により、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の酸化又は（ｉｉｉ）還元により、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物への試薬の付加又は（ｖ）それからの試薬の脱離により、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の修飾化合物への複分解により、又は（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の異性化合物への転位によるか；又は、式（Ｉ）の別の化合物のＱ基中の置換基を修飾すること、又はその中へ新しい置換基を導入することによって；例えば、（ｉ）式（Ｉ）の化合物由来の官能基を別の官能基に置換することにより、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の酸化又は（ｉｉｉ）還元により、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物への試薬の付加又は（ｖ）それからの試薬の脱離により、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の修飾化合物への複分解により、又は（ｖｉｉ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の異性化合物への転位によって（スキームＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；又は
（ｂ）式（ＩＩ）：
【０１３９】
【化２３】
2005531504.tif 000025
【０１４０】
（式中、Ｙは、置換可能基であり、これは、クロロ又はメシレートのように実施することができるか、又は、例えば光延反応下にその場で生成することができる）の化合物の式（ＩＩＩ）：
ＨＥＴ      （ＩＩＩ）
（ここで、（すでに置換されていて随意に保護される式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）の）ＨＥＴは、ＨＥＴ−Ｈフリー塩基型、又はそのフリー塩基型より生じるＨＥＴ−アニオンである）の化合物との反応によって（スキームＩＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；又は
（ｃ）式（ＩＶ）：
Ｑ−Ｚ      （ＩＶ）
（式中、Ｚは、イソシアネート、アミン、又はウレタン基である）の化合物の式（Ｖ）のエポキシド（ここで、エポキシド基は、末端Ｃ原子では脱離基として、内部Ｃ原子では保護化ヒドロキシ基として役立つ）；又は式（ＶＩ）の関連化合物：
【０１４１】
【化２４】
2005531504.tif 000026
【０１４２】
（ここで、内部Ｃ原子でのヒドロキシ基は、簡便には、例えばアセチル基で保護され、ここで末端Ｃ原子での脱離基Ｙは、慣用の脱離基、例えば、クロロ又はメシルオキシ基である）との反応によって（スキームＩＩＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；又は
（ｄ）（ｉ）式（ＶＩＩ）：
【０１４３】
【化２５】
2005531504.tif 000027
【０１４４】
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基であり、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような置換可能な置換基である）の化合物の式（ＶＩＩＩ）：
【０１４５】
【化２６】
2005531504.tif 000028
【０１４６】
の化合物、又はその類似体との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって｛これは、（ＴＡ）〜（ＴＥ）により定義されるようなＴ置換基を得るのに適していて、ここで、この連結は、ｓｐ２炭素原子（Ｄ＝ＣＨ＝Ｃ−Ｌｇ、ここでＬｇは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような脱離基であるか；又はＨｅｃｋ反応条件下で行われる反応の場合、Ｌｇは、水素でもよい）によるか、又はこの連結は、Ｎ原子（Ｄ＝ＮＨ）による；
ここで、Ｔ１とＴ２は、同じでも異なってもよいか、又はＤと一緒に上記に記載されるようなＴ型の環を生じてもよい｝（スキームＩＶは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
（ｄ）（ｉｉ）式（ＶＩＩＡ）：
【０１４７】
【化２７】
2005531504.tif 000029
【０１４８】
（式中、Ｙ’は上記に定義されるＨＥＴ基である）の化合物の、化合物：［アリール］−Ｘ（ここで、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのような置換可能な置換基である）又はその類似体との、パラジウム（０）のような遷移金属による触媒作用を使用するカップリングによって（スキームＩＶは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
（ｅ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した、置換アセチレン又はマスクされたアセチチレン（ビニルスルホン、ニトロオレフィン、又はエナミン、又は置換シクロヘキサ−１，４−ジエン誘導体との付加環化による追加の可能性がある（スキームＩＩは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
（ｆ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、式（ＩＩ）（ここで、Ｙ＝ＮＨ２（一級アミン））の化合物の式（ＩＸ）の化合物（即ち、メチルケトンのアレーンスルホニルヒドラゾン。これは、この最初の、及び中間体の置換ヒドラゾンよりＨＹ’及びＨＹ”として（またはその共役塩基として）消去することが可能な２つの置換基（Ｙ’及びＹ”）によりメチル基上でさらにジェミナルに置換される）との反応による合成の追加の可能性がある（スキームＶは、この範囲の好適な方法からの引用例を示す）；
【０１４９】
【化２８】
2005531504.tif 000030
【０１５０】
（ｇ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介した（例えば、水性アルコール溶液中、周囲温度で）Ｃｕ（Ｉ）触媒作用を使用する末端アルキンとの付加環化による位置選択合成により４−置換１，２，３−トリアゾールを得る、追加の可能性がある；
【０１５１】
【化２９】
2005531504.tif 000031
【０１５２】
（ｈ）Ｎ−ＨＥＴが１，２，３−トリアゾールである場合、アジド（ここでは、（ＩＩ）中のＹがアジドである）を介したα−ハロビニルスルホニルクロリド（ＸＩＩＩ）との付加環化による位置選択合成の追加の可能性がある；
そしてその後、必要ならば、（ｉ）保護基を除去すること；（ｉｉ）製剤的に許容される塩にすること；（ｉｉｉ）in vivo 加水分解可能エステルにすること。
【０１５３】
主要な合成経路を以下のスキーム（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に例示する（Ｑはフェニルとし、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＡは、本明細書の他の部分で定義される類似置換基を参照にして定義される）。本発明の化合物は、これらのスキームより適用される類似の化学によって製造してよい。スキーム（ＩＩ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）も、それぞれアジド（関連のヒドロキシ化合物より製造）とアミン（例えば、アジドより製造）を介した１，２，３−トリアゾールの製法を示す。
【０１５４】
【化３０】
2005531504.tif 000032
【０１５５】
【化３１】
2005531504.tif 000033
【０１５６】
【化３２】
2005531504.tif 000034
【０１５７】
【化３３】
2005531504.tif 000035
【０１５８】
【化３４】
2005531504.tif 000036
【０１５９】
脱保護化、塩形成、又は in vivo 加水分解可能エステル形成は、それぞれ特定の最終製造工程として提供される場合がある。
当然ながら、Ｎ連結複素環を全合成の早期に製造してから、他の官能基を変化させてよい。
【０１６０】
Ｙが置換可能基である場合、Ｙに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１６１】
反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスは、「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第４版、Jerry March（出版社：Ｊ．ウィリー・アンド・サンズ），1992 において得ることができる。必要な出発材料は、この製法の部、実施例の部に記載のような有機化学の標準手順によるか、又は有機化学者の通常の技量内の類似した手順によって入手することができる。特定の好適な出発材料の製造について記載する特定の参考文献、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報第ＷＯ９７／３７９８０号も提供される。この参考文献の記載に類似した方法も、必要な出発材料を得るために、通常の有機化学者が使用してよい。
【０１６２】
（ａ）置換基を他の置換基へ変換する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、アルキルチオ基をアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル基へ酸化し、シアノ基をアミノ基へ還元し、ニトロ基をアミノ基へ還元し、ヒドロキシ基をメトキシ基へアルキル化し、ヒドロキシ基をアリールチオメチル又はヘテロアリールチオメチル基へチオメチル化し（例えば、Tet. Lett., 585, 1972 を参照のこと）、カルボニル基をチオカルボニル基へ変換し（例えば、Ｌａｗｓｓｏｎ試薬を使用する）、又はブロモ基をアルキルチオ基へ変換することができる。また、式（Ｉ）の化合物の製法における最終工程として、例えば、Ｒｃが水素である式（ＴＣ５）基のアシル化により、１つのＲｃ基を別のＲｃ基へ変換することも可能である。
【０１６３】
（ｂ）（ｉ）反応（ｂ）（ｉ）（ここで、Ｙは、はじめはヒドロキシである）は、光延条件の下で、例えば、ＴＨＦのような有機溶媒中、０℃〜６０℃の温度範囲において、しかし、好ましくは周囲温度で、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下に実施する。光延反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990)；「光延反応（The Mitsunobu reaction）」, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 及び「光延反応の進歩（Progress in the Mitsunobu reaction）」, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28, 127-164 に含まれる。
【０１６４】
Ｙがヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に（特に、保護基の考察に関するセクションにおいて）引用する参考文献の記載のように、例えば、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させることによって入手することができる：
【０１６５】
【化３５】
2005531504.tif 000037
【０１６６】
（式中、Ｒ２１は、（１−６Ｃ）アルキル又はベンジルであり、Ｒ２２は、（１−４Ｃ）アルキル又は−Ｓ（Ｏ）ｎ（１−４Ｃ）アルキルであり、ここでｎは、０、１又は２である。好ましくは、Ｒ２２は（１−４Ｃ）アルキルである）。
【０１６７】
特に、式（ＩＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、当業者により、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開公報第ＷＯ９５／０７２７１、ＷＯ９７／２７１８８、ＷＯ９７／３０９９５、ＷＯ９８／０１４４６及びＷＯ９８／０１４４７号の記載のように、そして類似の方法によって製造することができる。
【０１６８】
市販されていなければ、式（ＩＩＩ）の化合物は、標準の化学技術、既知の構造的に同様の化合物の合成に類似した技術、又は実施例に記載の手順に類似した技術より選択される手順によって製造することができる。例えば、標準の化学技術は、Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt. I (1993), 45-225, B. J. Wakefield に記載される。
【０１６９】
（ｂ）（ｉｉ）反応（ｂ）（ｉｉ）は、簡便には、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、又はジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エンのような好適な塩基の存在下に実施し、この反応はまた、好ましくは、好適な不活性溶媒又は希釈液、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドにおいて、２５〜６０℃の範囲の温度で行う。
【０１７０】
Ｙがクロロであるとき、式（ＩＩ）の化合物は、Ｙがヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物（ヒドロキシ化合物）を塩素化剤と反応させることによって生成することができる。例えば、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、随意にジクロロメタンのような塩素化溶媒中でヒドロキシ化合物を塩化チオニルと反応させることによって、又は０℃〜周囲温度の温度範囲において、ヒドロキシ化合物をジクロロメタン中の四塩化炭素／トリフェニルホスフィンと反応させることによって。Ｙがクロロ又はヨードである式（ＩＩ）の化合物はまた、Ｙがメシレート又はトシラートである式（ＩＩ）の化合物より、ＴＨＦのような好適な有機溶媒中、周囲温度〜還流温度の温度範囲において、後者の化合物を塩化リチウム又はヨウ化リチウム及びクラウンエーテルと反応させることによって製造することができる。
【０１７１】
Ｙが（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ又はトシラートであるとき、化合物（ＩＩ）は、トリエチルアミン又はピリジンのような穏和な塩基の存在下に、ヒドロキシ化合物を（１−４Ｃ）アルカンスルホニルクロリド又は塩化トシルと反応させることによって製造することができる。
【０１７２】
Ｙがホスホリルエステル（（ＰｈＯ）２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−のような）又はＰｈ２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−であるとき、化合物（ＩＩ）は、ヒドロキシ化合物より標準条件の下で製造することができる。
【０１７３】
（ｃ）反応（ｃ）は、好適で類似の出発材料を入手し得る方法を開示する以下の参考文献の記載に類似した条件の下で実施する。
反応（ｃ）は、ＨＥＴ−Ｈが弱酸性の複素環（例えば、トリアゾール又はテトラゾールのような）である化合物に特に適している。
【０１７４】
Ｚがイソシアネートである式：Ｑ−Ｚの化合物は、熟練化学者により、例えば、Walter A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 及び Chung-Ho Park et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165 の記載に類似した方法によって製造することができる。Ｚがウレタンである式：Ｑ−Ｚの化合物は、熟練化学者により、例えば、国際特許出願公開公報第ＷＯ９７／３０９９５及びＷＯ９７／３７９８０号の記載に類似した方法によって製造することができる。
【０１７５】
Ｚがアミン基である式：Ｑ−Ｚの化合物では、反応（ｃ）と同様の反応を実施することができ、エポキシド（随意に有機塩基の存在下に）と反応させ、生成物を、例えばホスゲンと反応させて、オキサゾリジノン環とする。こうした反応と出発材料の製法は、類似の反応及び製法を開示する上記に引用の文献を参照すれば、通常の化学者の技量内にある。
【０１７６】
式（Ｖ）のエポキシドは、式（ＸＩＩ）：
【０１７７】
【化３６】
2005531504.tif 000038
【０１７８】
の対応化合物より製造することができる。ある種のこうしたエポキシド及びアルケン中間体は新規であり、本発明のさらなる特徴として提供される。不斉エポキシ化を使用して、所望の光学異性体を得ることができる。式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）のエポキシドより入手することができる；あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、それぞれの場合の合成の相対的な容易さに従って、式（Ｖ）のエポキシドの前駆体として使用してよい。熟練化学者は、式（Ｖ）のエポキシドと式（ＶＩ）の化合物が構造的に同等であり、それらの間の選択は、利用可能性、簡便性、及びコストを基にしてなされることを理解されよう。
【０１７９】
（ｄ）対応のアリール誘導体及びアレーン、ヘテロアレーン、オレフィン、アルキン、又はアミンよりＣ−Ｃ又はＮ−Ｃ結合を生じる、遷移金属に触媒されるカップリング反応は、慣用の条件下で実施される（例えば、J. K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524；N. Miyaura and A. Suzuki, Chem.Rev., 1995, 95, 22457-2483；D. Baranano, G. Mann, and J. F. Hartwig, Current Org. Che., 1997, 1, 287-305；S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303 を参照のこと）。反応ｄ（ｉｉ）は、簡便には、Tetrahedron Letters (2001), 42(22), 3681-3684, に記載の条件下でか、又は上記に言及した文献に記載される類似の慣用条件において行なうことができる。こうした方法において、好ましいＸの変数は、臭素であり得る。
【０１８０】
（ｅ）対応のアジドより１，２，３−トリアゾールを生じる付加環化反応は、慣用の条件において実施する。Ｙがアジドである式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に（特に、保護基の考察に関するセクションにおいて）引用する参考文献に記載のように、例えば、Ｙがヒドロキシ又はメシレートである対応化合物より入手することができる。
【０１８１】
（ｆ）式（ＩＩ，Ｙ＝ＮＨ２）のアミンのアレーンスルホニルヒドラゾンとの反応により１，２，３−トリアゾールとすることは、文献（Sakai, Kunikazu ;Hida, Nobuko ;Kondo Kiyosi「α−ポリハロケトントシルヒドラゾンのスルフィドイオン及び一級アミンとの反応：１，２，３−チアジアゾール及び１，２，３−トリアゾールへの環化（Reactions of α-polyhalo ketone tosylhydrazones with sulfide ion and primary amines. Cyclization to 1, 2, 3-thiadiazoles and 1, 2, 3-triazoles）」Bull. Chem. Soc. Jpn. (1986), 59(1), 179-83；Sakai, Kunikazu；Tsunemoto, Daiei；Kobori, Takeo；Kondo, Kiyoshi；Hida, Nobuko：「１，２，３−トリヘテロ５員複素環式化合物（1, 2, 3-Trihetero 5-membered heterocyclic compounds）」ＥＰ１０３８４０  Ａ２  １９８４０３２８）に記載のようにして行なうことができる。脱離基Ｙ、Ｙ”は、クロロであっても、アミンとの反応の間にアレーンスルホニルヒドラゾンより脱離することが可能な他のどんな基でもよい。熟練化学者はまた、同様の反応を使用して、方法（ｃ）における式（ＩＶ）の化合物との反応のような関連の方法への取込みに適した他の置換トリアゾールを生成することができることを理解されよう。
【０１８２】
（ｇ）Ｃｕ（Ｉ）触媒を使用して式（ＩＩ，Ｙ＝Ｎ３）のアジドを末端アルキンと反応させて位置選択的に式（Ｉ）の４−置換１，２，３−トリアゾール化合物を得ることは、文献（例えば、V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599）に記載のように行なってよい。
【０１８３】
（ｈ）０℃と１００℃の間の温度での、クロロベンゼン、クロロホルム、又はジオキサンのような生の溶媒又は不活性希釈液のいずれかにおけるアルキルアジドの１−ハロビニルスルホニルクロリドとの反応により、式（Ｉ）の４−ハロゲン化１，２，３−トリアゾール化合物を得る。この反応は、１−フルオロ、１−クロロ、１−ブロモ、又は１−ヨードビニルスルホニルクロリドへ適用することができる。
【０１８４】
保護基の除去、製剤的に許容される塩の生成、及び／又は in vivo 加水分解可能エステルの生成は、標準技術を使用する通常の有機化学者の技量内にある。さらに、これらの工程に関する詳細、例えば in vivo 加水分解可能エステルプロドラッグの製法は、そうしたエステルに関する上記のセクションと以下の非限定的な実施例のいくつかに提供した。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の光学活性型が必要とされる場合、それは、光学活性の出発材料（例えば、好適な反応工程の不斉導入により生じる）を使用して上記の手順の１つを行うことによって、又は標準法を使用する化合物又は中間体のラセミ型の分割によって、又はジアステレオマー（生成する場合）のクロマトグラフィー分離によって入手することができる。光学活性化合物及び／又は中間体の製造には、酵素技術も有用であり得る。
【０１８６】
同様に、式（Ｉ）の化合物の純粋な位置異性体が必要とされる場合、それは、純粋な位置異性体を出発材料として使用する上記手順の１つを行うことによるか、又は標準手順を使用する位置異性体又は中間体の混合物の分割によって入手することができる。
【０１８７】
本発明のさらなる特徴によれば、ヒト又は動物の身体の療法による治療の方法に使用の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルが提供される。
【０１８８】
本発明のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要なヒトのような温血動物において抗菌効果を産生する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１８９】
本発明はまた、医薬品として使用；及び抗菌剤として使用の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステル；及び、本発明の式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩又は in vivo 加水分解可能エステルの、ヒトのような温血動物における抗菌効果の産生に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩（以下、医薬組成物に関する本節においては、「本発明の化合物」）を、ヒトを含む哺乳動物の治療的（予防を含む）処置に、特に、感染症を治療することに使用するためには、通常、標準的な調剤法（pharmaceutical practice）に従って医薬組成物としてそれを製剤化する。
【０１９１】
故に、別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その in vivo 加水分解可能エステル、又は、in vivo 加水分解可能エステルの製剤的に許容される塩を含む、その製剤的に許容される塩と、製剤的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬／軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、点眼剤としての投与、吸入による投与（例えば、微細粉末又は液体エアゾール剤として）、通気による投与（例えば、微細粉末として）又は腸管外投与（例えば、静脈内、皮下、舌下、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であり得る。
【０１９３】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キノロン、又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌剤のトリアゾール又はアンホテリシン）より選択される１以上の既知の薬剤を含有しても、又はそれと一緒に投与（同時的、連続的、又は別々に）してもよい。これらには、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムが含まれ、治療有効性を拡げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌と抗微生物剤耐性菌に抗する活性を向上させるために、殺菌性／透過性亢進タンパク質（ＢＰＩ）産物又は発散ポンプ阻害剤とともに製剤化しても、又はそれと一緒に投与してもよい。
【０１９４】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により入手することができる。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。静脈内に投薬される医薬組成物は、有利には（例えば、安定性を高めるために）、好適な殺菌剤、抗酸化剤、又は還元剤、又は好適な金属イオン封鎖剤を含有してよい。
【０１９５】
錠剤製剤に適した製剤的に許容される賦形剤には、例えば、乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及び、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製剤は、被覆しなくても、又は、その崩壊と後続の胃腸管内での有効成分の吸収を変化させること、又はその安定性及び／又は外観を改善することのために被覆してもよく、いずれの場合でも当該技術分野でよく知られている慣用のコーティング剤及び手順を使用する。
【０１９６】
経口使用の組成物は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンとともに有効成分が混合される硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、又は、水、又は落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油のようなオイルとともに有効成分が混合される軟ゼラチンカプセル剤としての形態であってもよい。
【０１９７】
一般に、水性懸濁液剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような１以上の懸濁剤；レシチン、又は脂肪酸と酸化アルキレンとの濃縮生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンの濃縮生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、脂肪酸及びヘキシトールから派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物から派生する部分エステルと酸化エチレンとの濃縮生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散剤又は湿潤剤とともに、微細粉末の形態で有効成分を含有する。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）を含有してよい。
【０１９８】
油性懸濁液剤は、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（流動パラフィンのような）に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液剤はまた、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤も含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤、及び芳香剤を加えてよい。上記組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１９９】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤及び顆粒剤は、一般に、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と一緒に有効成分を含有する。好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記のものにより例示されている。甘味剤、芳香剤、及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０２００】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってよい。油相は、オリーブ油又は落花生油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、又はこれらのいずれかの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴムやトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸及び無水へキシトールから派生するエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンと前記部分エステルの濃縮生成物であってよい。乳剤はまた、甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有してよい。
【０２０１】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はショ糖のような甘味剤とともに製剤化してよく、粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤も含有してよい。
【０２０２】
本医薬組成物はまた、無菌の注射用水性又は油性懸濁液剤の形態であってよく、これは、上記に示した、１以上の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の手順に従って製剤化することができる。無菌の注射用調製物はまた、非経口投与が許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい。溶解亢進剤、例えばシクロデキストリンを使用してよい。
【０２０３】
吸入投与用の組成物は、微細固形物を含有するエアゾールか又は液体飛沫として有効成分を調合するように配置された慣用の加圧エアゾールの形態であってよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用のエアゾール噴霧剤を使用してよく、エアゾールデバイスは、簡便には、目盛り量の有効成分を調合するように配置される。
【０２０４】
製剤に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．２章を参照のこと。
【０２０５】
単一の剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる有効成分の量は、治療される宿主と特定の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、例えば、５０ｍｇ〜５ｇの有効成分と、それに混合した適正で簡便な量（全組成物の約５〜約９８重量パーセントを変動する場合がある）の賦形剤を概して含有する。単位剤形は、概して約２００ｍｇ〜約２ｇの有効成分を含有する。投与経路及び投与方式に関するさらなる情報については、読者は、「医化学総覧（Comprehensive Medicinal Chemistry）」(Corwin Hansch; 編集委員長）、ペルガモン・プレス（１９９０年）の第５巻、２５．３章を参照のこと。
【０２０６】
本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形での経口投与に適したもの、例えば、本発明の化合物の１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの化合物を含有する錠剤又はカプセル剤である。特に好ましいのは、本発明の化合物の５０ｍｇ〜８００ｍｇ、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲において含有する錠剤又はカプセル剤である。
【０２０７】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、又は筋肉内注射に適したものであり、例えば、０．１％（ｗ／ｖ）〜５０％（ｗ／ｖ）（１ｍｇ／ｍｌと５００ｍｇ／ｍｌの間）の本発明の化合物を含有する注射剤である。
【０２０８】
各患者は、例えば、本発明の化合物の０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日静脈内、皮下、又は筋肉内用量を服用してよく、組成物は、１日につき１〜４回投与される。別の態様において、本発明の化合物の５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の１日用量が投与される。この静脈内、皮下、及び筋肉内用量は、ボーラス注射の手段により与えられる場合がある。あるいは、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてもよい。あるいは、各患者は、１日非経口用量にほぼ同等であり得る１日経口用量を服用してよく、組成物は、１日につき１〜４回投与される。
【０２０９】
上記と他の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴においては、本明細書に記載される本発明の化合物の代替的で好ましい態様も適用される。
【０２１０】
生物学的活性：
本発明の製剤的に許容される化合物は、病原菌に抗する活性をスクリーニングするために使用される標準的なグラム陽性微生物に対する良好な in vitro 活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。注目すべきことに、本発明の製剤的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌、及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌株、及びコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、並びにヘモフィルス及びモラクセラ菌株に抗する活性を示す。特別な化合物の抗菌スペクトル及び力価は、標準試験系において決定することができる。
【０２１１】
本発明の化合物の（抗菌）特性はまた、慣用の試験において、例えば標準技術を使用する、温血哺乳動物への化合物の経口及び／又は静脈内投薬によって、in vivo で例証及び評価してよい。
【０２１２】
以下の結果を、標準的な in vitro 試験系で得た。この活性は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種を用いる寒天希釈技術により決定される最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載する。典型的には、化合物は、０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０２１３】
ブドウ球菌は、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量と３７℃のインキュベーション温度、２４時間（メチシリン耐性の発現の標準的な試験条件）を使用して、寒天で試験した。
連鎖球菌及び腸球菌は、５％線維素除去ウマ血液を補充した寒天で、１０４ＣＦＵ／スポットの接種量、及び５％二酸化炭素の雰囲気において３７℃のインキュベーション温度、４８時間で試験した（血液は、試験微生物のいくつかの増殖に必要とされる）。偏好性グラム陰性微生物は、ヘミン及びＮＡＤを補充したミュラー・ヒントン（Mueller-Hinton）ブロスにおいて、３７℃で２４時間嫌気的に増殖させ、５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルの接種量で試験した。
【０２１４】
例えば、実施例３の化合物について以下の結果を得た：
【０２１５】
【表１】
2005531504.tif 000039
【０２１６】
本発明の化合物のＭＡＯ−Ａに抗する活性を、Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991,181, 1084-1088 に記載のように、酵母中で発現されるヒト肝臓酵素に基づく標準 in vitro アッセイを使用して試験した。本発明の化合物は、アセトアミドメチル又は未置換アゾリルメチル又はヒドロキシメチルのようなＣ−５側鎖のある既知の技術分野からの類似体に比べて、減少したＭＡＯ−Ａ効力を示した。本発明の化合物は、式（Ｉａ）〜（Ｉｆ）のＨＥＴ基が未置換である類似体に比べて、減少したＭＡＯ−Ａ活性を示した。上記のようなアッセイにおいてＫｉ値を測定したとき、実施例３は、＞１７７μｇ／ｍｌのＫｉ値を示した。
【０２１７】
ＭＡＯ活性は、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素の両方における活性を概して含む。本発明の化合物は、両方の酵素に対して好ましいプロフィールを概して明示する。
本発明の範囲内にある以下に記載の特定の中間体及び／又は参考実施例は、有用な活性を保有する場合もあり、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０２１８】
以下に、本発明を以下の実施例により、限定されずに例示するが、ここで特に断らなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空中の回転蒸発により行ない、後処理手順は濾過により残存固形物を除去した後で行なった；
（ｉｉ）各種操作は、周囲温度、即ち、典型的には１８〜２６℃の範囲で、他に述べなければ空気を排除せずに行なった。あるいはまた、当業者ならば、不活性気体下で行なうであろう；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は化合物を精製するために使用し、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）一般に、本発明の最終生成物の構造は、ＮＭＲ及び質量スペクトル技術により確定した［一般に、プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べなければ、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、又は２５０ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ２５０分光計を使用して決定した；化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからの下方磁場の百万分率（δスケール）として報告し、ピーク多重度を以下ように示す：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢ又はｄｄ，二重項の二重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｄｍ，多重項の二重項；ｔ，三重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；一般に、高速原子衝突（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、エレクトロスプレーで作動するプラットフォーム分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓにより供給）を使用して得て、陽イオンデータ又は陰イオンデータのいずれかを適宜収集した］； 
（ｖｉ）それぞれの中間体は、後続の段階に必要とされる標品にまで精製し、十分詳細に特性決定し、帰属構造が正しいことを確定した；ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、又はＮＭＲにより純度を評価し、適宜、赤外線分光法（ＩＲ）、質量分析法、又はＮＭＲ分光法により同一性を決定した；
（ｖｉｉ）以下の略号を使用する場合がある：
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは中速液体クロマトグラフィーである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムである；ＭＳは質量分析法である；ＥＳＰはエレクトロスプレーである；ＥＩは電子衝撃である；ＣＩは化学イオン化である；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化である；ＮＯＥは核オーバーハウザー効果（ＮＭＲ実験）である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＭｅＯＨはメタノールである。
【０２１９】
使用したマイクロ波は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製の「スミス合成機（Smith Synthesizer）」であった。
【０２２０】
実施例１：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−カルボニトリル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２２１】
【化３７】
2005531504.tif 000040
【０２２２】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（０．２１ｇ，０．６ミリモル）（参考実施例１）を乾燥１，４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶かし、２−クロロアクリロニトリル（７８．７ｍｇ，０．９ミリモル）を加え、生じた混合物を激しい撹拌下に１２時間還流した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（０．２１ｇ）を唯一の単離異性体として得た。ＷＯ９８／０２４２３は、「１−置換４−シアノ−１，２，３トリアゾールを製造する方法（Process For Preparing 1-Substituted 4-Cyano-1, 2, 3-Triazoles）」におけるクロロアクリロニトリルの使用を記載する。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４０２．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.57 (m, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.97 (d, 2H); 5.20 (m,1H); 5.85 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.47 (dd, 1H); 9.15 (s, 1H)。
【０２２４】
実施例２：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２２５】
【化３８】
2005531504.tif 000041
【０２２６】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ，１．４３ミリモル）（参考実施例１）を乾燥１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶かし、２−プロピン酸メチルエステル（１８０ｍｇ，２．１４ミリモル）を加え、生じた混合物を激しい撹拌下に１２時間還流した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（４８６ｍｇ）を得た。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４３５．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.56 (m, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.90 (d, 2H); 5.21 (m,1H); 5.84 (m, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.47 (dd, 1H); 8.85 (s, 1H)。
【０２２８】
実施例３：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アジドメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２２９】
【化３９】
2005531504.tif 000042
【０２３０】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（１．１ｇ，２．７ミリモル）（実施例４）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁させた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．７１ｇ，４．７ミリモル）を加え、この反応混合物を−５℃へ冷やした。ジフェニルホスホリルアジド（０．８９ｇ，３．２５ミリモル）を滴下し、それを室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して表題生成物（１．０２ｇ）を得た。
【０２３１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ７Ｏ３Ｓに対して４３２．１７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.53 (s, 2H); 4.86 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 8.25 (s, 1H)。
【０２３２】
実施例４：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２３３】
【化４０】
2005531504.tif 000043
【０２３４】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（３ｇ，８．５６ミリモル）（参考実施例１）を還流トルエン（２５ｍｌ）に溶かした。プロパルジルアルコール（１．９３ｇ，３４．３５ミリモル）を加え、生じた２相混合物を激しい撹拌下に１８時間還流した。溶媒を真空で除去し、クロロホルム中１０％メタノールを用いるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理し、１．２ｇの対応する５−（ヒドロキシメチル）位置異性体に続き、１．１ｇの表題化合物を得た。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４０７．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.14 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.68 (m, 1H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.53 (d, 2H); 4.82 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.23 (dd, 1H, 交換可能); 5.84 (m, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 8.03 (s, 1H)。
【０２３６】
トリアゾール部分での４位置換をＮＯＥ実験により確認した。５−ヒドロキシメチル 位置異性体は、トリアゾール部分のＨ−４を７．６６ｐｐｍに示す。
【０２３７】
実施例５：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−トリフルオロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２３８】
【化４１】
2005531504.tif 000044
【０２３９】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４ｙｌ）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（０．３３ｇ，１ミリモル）（参考実施例１）を還流トルエン（１５ｍｌ）に溶かした。３，３，３−トリフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１−プロパン（０．２４ｇ，１ミリモル）を加え、生じた混合物を激しい撹拌下に１２時間還流した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をメタノール／酢酸エチル／水（１：１：１，３０ｍｌ）に溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム（０．２１ｇ，１ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。それをジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３ｍｇの対応する５−トリフルオロメチル化合物に続き、１００ｍｇの表題化合物を得た。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓに対して４３９．２２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.90 (m, 1H); 5.12 (m,1H); 5.83 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.14 (s, 1H)。
【０２４１】
５−トリフルオロメチル位置異性体は、トリアゾール部分のＨ−４を８．０８ｐｐｍに示す。
【０２４２】
参考実施例１：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン
【０２４３】
【化４２】
2005531504.tif 000045
【０２４４】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（２．３ｇ，６．５ミリモル）（ＷＯ０１／８１３５０を参照のこと）をメタノール／酢酸エチル（１：１，１００ｍｌ）に溶かし、水（２０ｍｌ）に溶かした過ヨウ素酸ナトリウム（１．７５ｇ，８．２ミリモル）を１時間にわたり滴下した。この反応混合物を室温で７時間撹拌し、濾過して大部分の塩を除去し、メタノールを真空で蒸発させた。このように得た水溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。アセトン／ヘキサン（２：１）を用いるシルカゲルのクロマトグラフィーにこの残渣をかけて、２．１８ｇの生成物を得た。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３Ｓに対して３５１．３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.01 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.64-3.84 (m, 4H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.85 (m,1H); 7.36 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H)。
【０２４６】
実施例６：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２４７】
【化４３】
2005531504.tif 000046
【０２４８】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アジドメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３）（０．７１８ｇ，１．６６ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、常圧及び室温で２日間、Ｐｄ／Ｃ（１０％，湿式）で水素化した。これを０．４５μＭの膜に通して濾過し、溶媒を真空で除去した。アセトニトリル／水（３：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．３７ｇ（５５％）の表題化合物を凍結乾燥後に無色の非結晶性固形物として得た。
【０２４９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して４０６．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.10-3.16 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.76 (s, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.26 (dd, 1H); 4.80 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.96 (s, 1H)。
【０２５０】
実施例７：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（アミノカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２５１】
【化４４】
2005531504.tif 000047
【０２５２】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−メトキシカルボニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２）（２２５ｍｇ，０．５２ミリモル）を密封管においてアンモニア／メタノール溶液（２Ｍ，５ｍｌ）に溶かした。この混合物を４８時間撹拌し、この反応の間に生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄して表題化合物を無色の固形物として得た。濾液を濃縮することに続く、ジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製によってさらなる生成物を得て、合わせて１４８ｍｇの収量を得た。
【０２５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４２０．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.56 (m, 1H); 2.97 (m, 2H); 3.13 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.27 (dd, 1H); 4.89 (d, 2H); 5.21 (m,1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.59 (s, 1H)。
【０２５４】
実施例８：（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（メトキシカルボニル）アミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２５５】
【化４５】
2005531504.tif 000048
【０２５６】
（５Ｒ）−３−［４−（１（Ｒ，Ｓ）−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例６）（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）をピリジン（０．５ｍｌ）に溶かし／懸濁させ、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、この溶液を−２５℃へ冷やした。メチルカルバミルクロリド（２０μｌ，０．２６ミリモル）を加え、それを３０分間撹拌した。この反応物をメタノール（３滴）で冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール（１２：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、５０ｍｇ（８７％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４６４．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.58 (m, 1H); 2.85-3.00 (m, 2H); 3.11-3.15 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.67 (m, 1H); 3.90 (dd, 1H); 4.23-4.28 (m, 3H); 4.81 (m, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.99 (s, 1H)。
【０２５８】
実施例９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２５９】
【化４６】
2005531504.tif 000049
【０２６０】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（１５ｇ，４１ミリモル）を２−（フェニルスルホニル）−２−プロペン−１−オール（ＤＥ２６３０９４７）（１２ｇ，６１ミリモル）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ，２ｍｌ）に溶かし／懸濁させて、９０℃で撹拌した。３０分後、さらにＮＭＰ（２ｍｌ）を加え、さらに３．５時間撹拌した。この一部固化した反応混合物をＤＭＦに取り、それを濾過してから真空で濃縮した。生じた残留ＤＭＦ中のオイルを、ジクロロメタン／メタノール（１６：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフ処理して８．６４ｇ（５０％）の表題生成物（ＴＬＣ：Ｒｆ０．３，クロロホルム／メタノール＝６：１）を無色の固形物として得た。対応する５−ヒドロキシメチル位置異性体はクロマトグラフィーの間に分離し、副生成物（ＴＬＣ：Ｒｆ０．４，クロロホルム／メタノール＝６：１）として提示した。ＮＯＥ試験に基づいて構造を帰属した。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４２２．９４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.28-3.36 (m, 2H); 3.91-3.94 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H); 4.54 (d, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.23 (dd, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 8.03 (s, 1H)。
【０２６２】
参考実施例２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０２６３】
【化４７】
2005531504.tif 000050
【０２６４】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１；ＷＯ０２／０８１４７０  Ａ１）（７ｇ，２０．９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。３−クロロ過安息香酸（１５．４ｇ，７０％，６２．９ミリモル）を滴下した。温度を２時間にわたって室温へ達せしめ、それをさらに３０分間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（３：２）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、６．７５ｇ（８８％）の表題化合物を得た。
【０２６５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して３６７．１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.71 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.17 (dd, 1H); 4.93 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H)。
【０２６６】
実施例１０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２６７】
【化４８】
2005531504.tif 000051
【０２６８】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例９）（２．０５ｇ，４．９ミリモル）と四臭化炭素（１．９３ｇ，５．８ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし／懸濁させて、０℃へ冷やした。トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ，７．８ミリモル）を加え、この反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２０分間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラム上へのせて（applied）、ヘキサン／アセトン（１：１）で溶出させた。生成物を含有する分画をプールし、溶媒を真空で除去し、ジクロロメタンよりヘキサンの添加によって生成物を沈殿させ、表題化合物、１．９４ｇ（８２％）を無色の針状物として得た。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４８５／４５７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.28-3.36 (m, 2H); 3.90-3.94 (m, 3H); 4.28 (dd, 1H); 4.77 (s, 2H); 4.84 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 8.26 (s, 1H)。
【０２７０】
実施例１１：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−フルオロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２７１】
【化４９】
2005531504.tif 000052
【０２７２】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１０）（３８５ｍｇ，０．８ミリモル）を１−ブチル−３−メチル−イミダゾリウムテトラフルオロホウ酸塩（１ｍｌ）、アセトニトリル（４ｍｌ）及び水（９０μｌ）の混合物に溶かした。フッ化カリウム（２３１ｍｇ，４ミリモル）を加え、この反応混合物を１００℃まで４時間加熱した。酢酸エチルと水でそれを希釈し、有機相を水で洗浄し、ジクロロメタンで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／ＤＭＦ（３０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに続く、ジクロロメタン／メタノールからの沈殿により、８６ｍｇ（２６％）の生成物を無色の針状物として得た。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４２４．９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 2.95 (m, 2H); 3.28-3.36 (m, 2H); 3.92-3.95 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.47 (d, 2H); 5.82 (m, 1H); 7.27-7.49 (m, 3H); 8.37 (d, 1H)。
【０２７４】
実施例１２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−｛［４−［（アミノメタンイミニウムブロミド）チオメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２７５】
【化５０】
2005531504.tif 000053
【０２７６】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１０）（３．４ｇ，７．０ミリモル）とチオ尿素（０．５４ｇ，７．１ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中で激しい撹拌下に２時間還流した。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させて３．６７ｇ（９３％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０２７７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ６Ｏ４Ｓ２に対して４８１．２６（Ｍ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.94 (m, 2H); 3.29-3.39 (m, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.87-3.92 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H); 4.56 (s, 2H); 4.83 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.44 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H); 9.01 (brs, 2H); 9.18 (brs, 2H)。
【０２７８】
実施例１３：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（メチルチオ）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２７９】
【化５１】
2005531504.tif 000054
【０２８０】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（アミノメタンイミニウムブロミド）チオメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（１ｇ，１．７８ミリモル）（実施例１２）、ヨウ化メチル（１３５μｌ，２．１７ミリモル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（少しの結晶）を、ベンゼン（１０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ，１５％）の混合物において、窒素下に室温で３０分間激しく撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及びリン酸カリウム緩衝液（１Ｍ，ｐＨ７）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。アセトン／ヘキサン（１．２：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．９９４ｇの表題化合物を無色の安定なフォームとして得た。
【０２８１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓ２に対して４５２．９８（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.00 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.28-3.39 (m, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.90-3.93 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.45 (m, 1H); 8.05 (s, 1H)。
【０２８２】
実施例１４：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（メチルスルホニル）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２８３】
【化５２】
2005531504.tif 000055
【０２８４】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［［４−［（メチルチオ）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１３）（０．９９４ｇ，２．２ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やした。ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした３−クロロ過安息香酸（０．８０７ｇ，７０％，３．３ミリモル）を滴下した。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた沈殿を濾過により採取し、炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、０．４６７ｇ（４４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０２８５】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６Ｓ２に対して４８５．２３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 2.96 (m, 5H); 3.28-3.40 (m, 2H); 3.90-3.95 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.63 (s, 2H); 4.86 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 7.28-7.50 (m, 3H); 8.24 (s, 1H)。
【０２８６】
実施例１５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（ジフェノキシホスフィニル）オキシメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２８７】
【化５３】
2005531504.tif 000056
【０２８８】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例９）（０．６６ｇ，１．６ミリモル）をジクロロメタン／ピリジン（１０ｍｌ，２：１）に溶かし／懸濁させ、それを０℃へ冷やした。ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かしたジフェニルホスホロクロリド酸（０．３３ｍｌ，１．６ミリモル）を滴下した．この反応混合物を０℃で３０分間撹拌してから、追加の６０μｌ（０．２９ミリモル）のジフェニルホスホロクロリド酸をシリンジより加え、それをさらに１時間撹拌した。それをリン酸緩衝液（ｐＨ７）で冷やし、酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。アセトン／ヘキサン（１：１）を用いるシリカのクロマトグラフィーにより、０．８２ｇ（８０％）の表題化合物を安定なフォームとして得た。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ４Ｏ８ＰＳに対して６５５．０５（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.94 (m, 2H); 3.29-3.34 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.12 (s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.83 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.39 (m, 2H); 5.80 (m, 1H); 7.19-7.30 (m, 7H); 7.35-7.47 (m, 6H); 8.30 (s, 1H)。
【０２９０】
実施例１６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−シアノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２９１】
【化５４】
2005531504.tif 000057
【０２９２】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−［［（ジフェノキシホスフィニル）オキシ］メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１５）（０．５ｇ，０．７６ミリモル）とシアン化ナトリウム（０．２２ｇ，４．５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし／懸濁させ、それを６０℃まで１．５時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。アセトン／ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２３６ｍｇ（７２％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４３２．０７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.94 (m, 2H); 3.30-3.34 (m, 2H); 3.88-3.90 (m, 3H); 4.12 (s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０２９４】
実施例１７：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−クロロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２９５】
【化５５】
2005531504.tif 000058
【０２９６】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例９）（０．６５ｇ，１．６ミリモル）をジクロロメタン／ピリジン（１０ｍｌ，２：１）に溶かし／懸濁させ、実施例１５に記載のようにジフェニルホスホロクロリド酸（１ｍｌ，４．８ミリモル）と反応させた。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に取り、シアン化ナトリウム（５倍過剰量、シアン化物をつくるために）を加えた。この反応混合物を６０℃で３０分間、次いで８０℃で１時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．２９ｇ（６６％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０２９７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４４１．０２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.29-3.37(m, 2H); 3.90-3.95 (m, 3H); 4.28 (dd, 1H); 4.84-4.87 (m, 4H); 5.17 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.47 (m, 1H); 8.27 (s, 1H)。
【０２９８】
実施例１８：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０２９９】
【化５６】
2005531504.tif 000059
【０３００】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（０．８ｇ，２．２ミリモル）（参考実施例２）とテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピラン（１．３ｍｌ，９．２ミリモル）をトルエン（５ｍｌ）中で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を溶出液として用いるシリカゲルで残渣を濾過し、粗製の４及び５位置換トリアゾールをほぼ１：１の比で得た。この混合物をテトラヒドロフラン／メタノール（２：１，２０ｍｌ）に溶かし、酢酸を（５滴）加え、それを常圧及び室温で２日間、Ｐｄ／Ｃ（１０％）で水素化した。これを０．４５μＭ膜に通して濾過し、溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１７６ｍｇ（１９％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４２５．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.06 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.22 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.89 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.53 (d, 2H); 4.80 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.23 (dd, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 8.03 (s, 1H)。
【０３０２】
トリアゾール部分での４位置換をＮＯＥ実験により確認した。
【０３０３】
実施例１９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３０４】
【化５７】
2005531504.tif 000060
【０３０５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１０）（２１１ｍｇ，０．４４ミリモル）と１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−チオール、ナトリウム塩（８０ｍｇ，０．６５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、室温で一晩放置した。ＤＭＦを真空で除去した。ジクロロメタン／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１７０ｍｇ（７７％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ７Ｏ４Ｓ２に対して５０５．９２（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.97 (m, 2H); 3.30-3.45 (m, 2H, HDO下); 3.74 (s, 2H); 3.87-3.93 (m, 3H); 4.22-4.27 (m, 3H); 4.79 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.00 (s, 1H)。
【０３０７】
実施例２０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）メチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３０８】
【化５８】
2005531504.tif 000061
【０３０９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（ジフェノキシホスフィニル）オキシメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１５）（０．１２５ｇ，０．１９ミリモル）を２−メルカプトイミダゾール（３８ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液へ加え、生じた溶液を水素化ナトリウム（１５ｍｇ，０．３８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液へ加えた。この反応混合物を３０分間撹拌してから、過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で冷やした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４０ｍｇ（４２％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ４Ｓ２に対して５０５．１０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 12.12 (brs, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.29 (m, 1H); 7.05 (brs, 2H); 5.77 (s, 1H); 5.10 (m, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.29 (s, 2H); 4.24 (dd, 1H); 3.87 (m, 3H); 3.3 (m, 2H); 2.95 (s, 2H)。
【０３１１】
実施例２１：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（フェニルメチル）チオメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３１２】
【化５９】
2005531504.tif 000062
【０３１３】
水素化ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、チオフェノール（０．０９ｍｌ，０．７６ミリモル）を加え、続いて（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−［（ジフェノキシホスフィニル）オキシメチル］−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１５）（２５０ｍｇ，０．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を５時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム溶液で冷やし、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物（２９ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓ２に対して５２９．０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H); 7.23(mm, 8H); 5.74 (m, 1H); 5.05 (m, 1H); 4.73 (d, 2H); 4.17 (t, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.80 (s, 2H); 3.66 (m, 4H) 3.24 (m, 2H); 3.07 (m, 2H)。
【０３１５】
実施例２２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３１６】
【化６０】
2005531504.tif 000063
【０３１７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例１０）（２５０ｍｇ，０．５２ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶かし、ジメチルアミン（水中４０％、２５０μｌ，２．２ミリモル）を加えた。この混合物を５０℃まで３０分間加熱した。トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、溶媒を真空で除去した。アセトニトリル／水（５：１〜３：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、９０ｍｇ（３９％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４５０．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.09 (s, 6H); 2.96 (m, 2H); 3.30-3.39 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.90-3.93 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.78-4.85 (m, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.44 (dd, 1H); 8.02 (s, 1H)。
【０３１９】
実施例２３：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−カルボキサルデヒド−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３２０】
【化６１】
2005531504.tif 000064
【０３２１】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１．３６ｍｌ，１５．６ミリモル）を−５０℃へ冷やした。ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１．４２ｍＬ，２０ミリモル）を撹拌下に滴下した。この反応混合物を１０分間撹拌し、（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例９）（５ｇ，１１．８ミリモル）（Ｎ−メチルピロリドン（２５ｍｌ）に溶かしてから、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈した）を滴下し、生じた混合物を１時間激しく撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ，５７．４ミリモル）を滴下し、この反応混合物を−４０℃まで温めてからさらに１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をゆっくりと−２０℃まで温めて、この温度に一晩保った。この均質な溶液をシリカゲルカラム上へ直接のせて、ヘキサン／アセトン（１：１〜１：２）で溶出した。生成物を含有する分画をプールし、真空で濃縮した。次いで、ヘキサン（７００ｍｌ）の添加によってアセトン（１００ｍｌ）より生成物を沈殿させて、４．２ｇ（８４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３２２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４１９．２９（Ｍ−Ｈ−）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.29-3.38(m, 2H); 3.93 (s, 2H); 3.97 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.94 (d, 2H); 5.22 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 8.95 (s, 1H); 10.05 (s, 1H)。
【０３２３】
実施例２４：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−ジフルオロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３２４】
【化６２】
2005531504.tif 000065
【０３２５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−カルボキサルデヒド−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２３）（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし／懸濁させた。三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（７１μｌ，０．３９ミリモル）と触媒量のエタノール（１．３μｌ）を加え、この混合物を撹拌下に３６時間還流した。この反応混合物をシリカゲルカラム上へロードし、ヘキサン／アセトン（１．２５：１）で溶出させて、３８ｍｇ（３６％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３２６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４４３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.31-3.37 (m, 2H); 3.93 (brs, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (dd, 1H); 4.91 (d, 2H); 5.20 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 8.61 (m, 1H)。
【０３２７】
実施例２５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３２８】
【化６３】
2005531504.tif 000066
【０３２９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−カルボキサルデヒド−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２３）（５ｇ，１１．９ミリモル）と四臭化炭素（４．３４ｇ，１３．１ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし／懸濁させ、それを０℃へ冷やした。トリフェニルホスフィン（６．５５ｇ，２５ミリモル）を加え、それを０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルカラム上へのせて、トルエン／エタノール（１０：１〜７：１）でそれを溶出させて、６．１ｇ（８９％）の表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０３３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して５７５，５７７，５７９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.31-3.40 (m, 2H); 3.93-3.96 (m, 3H); 4.28 (dd, 1H); 4.90 (d, 2H); 5.21 (m, 1H); 5.85 (m, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.68 (s, 1H)。
【０３３１】
実施例２６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３３２】
【化６４】
2005531504.tif 000067
【０３３３】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２５）（０．６ｇ，１．０４ミリモル）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−イソオキサゾール（４０７ｍｇ，１．０９ミリモル）［Sakamoto, T. et al.,「縮合複素芳香環系．ＸＩＸ．５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾールの合成及び反応（Condensed Heteroaromatic Ring Systems. XIX. Synthesis and Reactions of 5-(Tributylstannyl)isoxazoles）．Tetrahedron, 47, 28, 5111-5118］及びトリス（２−フリル）ホスフィン（３７ｍｇ，０．１６ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（０．２７２ｍｌ，１．５６ミリモル）を加え、この反応混合物にアルゴンを通し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン下に８５℃まで２０時間加熱した。溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン／ＤＭＦ（３０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３０ｍｇ（６％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４９７．９１（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 2.30 (s, 3H); 2.95 (m, 2H); 3.30-3.44 (m, 2H); 3.88-3.97 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H); 4.90 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 8.78 (s, 1H)。
【０３３５】
実施例２７：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（３−ブテン−１−イニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３３６】
【化６５】
2005531504.tif 000068
【０３３７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２５）（０．３ｇ，０．５２ミリモル）、アリルトリブチルスズ（１６０μｌ，０．５５ミリモル）及びトリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン（２８ｍｇ，０．０８ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１３６μｌ，０．７８ミリモル）を加え、この反応混合物にアルゴンを通し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１ミリモル）を加えた。この混合物をアルゴン下に８０℃まで１０時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ７）、飽和フッ化カリウム水溶液、及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロロホルム／メタノール（１５：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３２ｍｇ（１４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３３８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４４２．９７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 2.95 (m, 2H); 3.29-3.43 (m, 2H); 3.89-3.95 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.70 (dd, 1H); 5.80 (dd, 1H); 5.82 (m, 1H); 6.16 (dd, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 8.50 (s, 1H)。
【０３３９】
実施例２８：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（（Ｅ）−２−ブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３４０】
【化６６】
2005531504.tif 000069
【０３４１】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（０．４ｇ，０．６９ミリモル）をエタノール（２ｍｌ）及び亜リン酸ジエチル（０．３６ｍｌ，２．７９ミリモル）に溶かし／懸濁させた。トリエチルアミン（０．１９５ｍｌ，１．３９ミリモル）を加え、この反応混合物を激しい撹拌下に９０℃で５時間加熱した。これを室温へ冷やし、ジクロロメタンで希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン／ＤＭＦ（５０：１〜４０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１５１ｍｇ（４４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓに対して５３７．７／５３９．９（ＭＨ＋＋４１（アセトニトリル））。
1H-NMR (CD3CN) (500 MHz) δ: 3.04 (m, 2H); 3.23-3.28 (m, 2H); 3.81 (brs, 2H); 3.87 (dd, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.72 (dd, 1H); 4.78 (dd, 1H); 5.10 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.97 (s, 1H)。
【０３４３】
実施例２９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−ブロモエチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３４４】
【化６７】
2005531504.tif 000070
【０３４５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２５）（０．５ｇ，０．８７ミリモル）をＤＭＳＯ（８７ｍｌ）に溶かし、１５℃へ冷やした。ＤＭＳＯ（１．７ｍｌ）に溶かした１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．２６２ｍｌ，１．７５ミリモル）を撹拌下で３０分にわたり滴下した。温度を１５〜１８℃に維持し、６時間後、さらにＤＢＵ（０．１２５ｍｌ，０．８３ミリモル）をシリンジより滴下し、生じた溶液をさらに３０分間撹拌した。この反応物を冷ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ）で冷やし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（１．５：１〜１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、１０８ｍｇ（２５％）の表題生成物を無色の固形物として得た。
【０３４６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ．）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４９５／４９７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.97 (m, 2H); 3.33-3.40 (m, 2H); 3.90-3.95 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 6.16 (dd, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 8.55 (s, 1H)。
【０３４７】
実施例３０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−（エチルメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３４８】
【化６８】
2005531504.tif 000071
【０３４９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２５）（０．２５ｇ，０．４３ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶かした。エチルメチルアミン（０．１８６ｍｌ，２．１６ミリモル）と水（０．５ｍｌ）を加え、この反応混合物を９０℃まで２時間加熱した。さらにエチルメチルアミン（０．２ｍｌ，２．３３ミリモル）を加え、それをさらに１．５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を真空で除去した。トルエン／エタノール（５：１）に次いでヘキサン／アセトン（１：２）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２７ｍｇ（１３％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４９２．３４（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 1.01 及び 1.08 (2 x dd, 3H); 2.81 及び 3.00 (2 x s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.29-3.45 (m, 4H); 3.75 及び 3.77 (2 x s, 2H); 3.89-3.93 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.99 及び 8.01 (2 x s, 1H)。
【０３５１】
実施例３１：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３５２】
【化６９】
2005531504.tif 000072
【０３５３】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２，２−ジブロモエテニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例２５）（０．２５ｇ，０．４３ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶かした。ジメチルアミン（０．２５０ｍｌ，水中４０％，２．２ミリモル）と水（０．２５ｍｌ）を加え、この反応混合物を９０℃まで３時間加熱した。それを室温へ冷やし、溶媒を真空で除去した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、７４ｍｇ（３６％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４７８．２９（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.84 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.29-3.43 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 3.89-3.93 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 8.00 (s, 1H)。
【０３５５】
実施例３２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（エチルアミノカルボニルオキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３５６】
【化７０】
2005531504.tif 000073
【０３５７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ヒドロキシメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例９）（１５０ｍｇ，０．３６ミリモル）をピリジン（２ｍｌ）に溶かし、エチルイソシアネート（２３４ｍｇ，３．６ミリモル）を加え、生じた混合物を９０℃で４時間撹拌した。これを室温へ冷やし、溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（１７０ｍｇ）を得た。
【０３５８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｓに対して４９４．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.00 (t, 3H); 2.96 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.91 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.04 (s, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.48 (m, 1H); 8.16 (s, 1H)。
【０３５９】
実施例３３：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−アミノ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３６０】
【化７１】
2005531504.tif 000074
【０３６１】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−カルボキシ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（参考実施例３）（８７３ｍｇ，２．０ミリモル）、トリエチルアミン（２２２ｍｇ，２．２ミリモル）及びｔ−ブタノール（１０ｍｌ）の混合物を激しく撹拌しながら７０℃まで加熱した。ジフェニルホスホリルアジド（６０８ｍｇ，２．２ミリモル）を滴下し、生じた混合物を１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（６ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）に溶かし、ヘキサン（２０ｍｌ）を加え、生じた沈殿を濾過して白い固形物（９００ｍｇ）を得た。この生成物（１６０ｍｇ）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の混合物において室温で１時間撹拌した。溶媒と過剰なトリフルオロ酢酸を真空で除去し、水（０．１％  ＴＦＡ含有）中５％〜９５％アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（７０ｍｇ）を得た。
【０３６２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して４０８．２１（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.96 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.23 (dd, 1H); 4.68 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.62 (s, 1H); (ＮＨ２は、交換により観測されない)。
【０３６３】
本実施例の中間体は、以下のように製造した：
中間体３：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−カルボキシ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３６４】
【化７２】
2005531504.tif 000075
【０３６５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（６．９ｇ，１８．８３ミリモル）（参考実施例２）を乾燥１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶かし、２−プロピン酸ｔ−ブチルエステル（４．７５ｇ，３７．６７ミリモル）を加え、生じた混合物を激しい撹拌下に１２時間還流した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、生じた沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、白い固形物（５ｇ）として乾燥させた。この固形物をジクロロメタン（１６ｍｌ）に懸濁させ、続いてトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を滴下し、生じた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタンからの沈殿により残渣を精製して表題生成物（３．３ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３６６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ６Ｓに対して４３５．２５（Ｍ−Ｈ−）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.89 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.84 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 4.19 (dd, 1H); 4.80 (d, 2H); Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ６Ｓに対して5.12 (m, 1H); 5.75 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.40 (m, 1H); 8.66 (s, 1H); 13.11 (br, 1H)。
【０３６７】
実施例３４：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アセチルアミノ）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３６８】
【化７３】
2005531504.tif 000076
【０３６９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−アミノ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３３）（２３ｍｇ，０．０５７ミリモル）をピリジン／ジクロロメタン（１：１，５ｍｌ）に溶かした。塩化アセチル（２２ｍｇ，５当量）を加え、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（２５ｍｇ）を得た。
【０３７０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して４５０．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.04 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.90 (m, 3H); 4.23 (dd, 1H); 4.73 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 8.20 (s, 1H); 10.89 (s, 1H)。
【０３７１】
実施例３５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−エトキシ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３７２】
【化７４】
2005531504.tif 000077
【０３７３】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（７３３ｍｇ，２．０ミリモル）を乾燥アセトニトリル（８ｍｌ）に溶かした。エトキシアセチレン（４２０ｍｇ，６．０ミリモル）、２，６−ルチジン（２３６ｍｇ，２．２ミリモル）及びヨウ化銅（３８ｍｇ，１０ミリモル％）を加え、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、この混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、ジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（６６６ｍｇ）を得た。
【０３７４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４３７．２５（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30 (t, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.91 (m, 3H); 4.28 (q, 2H); 4.26 (dd, 1H); 4.71 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.83 (m, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.70 (s, 1H)。
【０３７５】
実施例３６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−ブロモ）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３７６】
【化７５】
2005531504.tif 000078
【０３７７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（１．５ｇ，４．１ミリモル）と１−ブロモ−１−エテンスルホニルクロリド（１．８ｇ，８．８ミリモル）を撹拌しながら９０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルカラム上へのせた。ヘキサン／アセトン（２：１〜１：１）での溶出により、１．４６ｇ（７６％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４７１／４７３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ: 2.98 (m, 2H); 3.34-3.38 (m, 2H); 3.92-3.96 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H, J 9.2, 9.2 Hz); 4.87 (d, 2H, J 5.2 Hz); 5.18 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.31 (dd, 1H, J 2.2, 8.6 Hz); 7.42 (dd, 1H, J 8.6, 8.8 Hz); 7.47 (dd, 1H, J 2.2, 13.7 Hz); 8.49 (s, 1H)。
【０３７９】
実施例３７：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−クロロ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３８０】
【化７６】
2005531504.tif 000079
【０３８１】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（１．０ｇ，２．７ミリモル）と１−クロロ−１−エテンスルホニルクロリド（中間体４）（１．１ｇ，６．８ミリモル）を撹拌しながら９０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルカラム上へのせた。ヘキサン／アセトン（１．５：１）での溶出により、０．７４５ｇ（６４％）の表題化合物を無色の固形物として得た。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ: 2.96 (m, 2H); 3.29-3.43 (m, 2H); 3.90-3.95 (m, 3H); 4.25 (dd, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.82 (m, 1H); 7.29 (dd, 1H); 7.40 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 8.45 (s, 1H)。
【０３８３】
中間体４：１−クロロ−１−エテンスルホニルクロリド
【０３８４】
【化７７】
2005531504.tif 000080
【０３８５】
乾燥エーテル（１４０ｍｌ）中の１，２−ジクロロエタンスルホニルクロリド（１４．５４ｇ，７３．６２ミリモル）（Gladschtein et al., Zh. Obshch. Khim.; 28; 1958; 2107, 2110; Engl. Ed. p. 2145, 2146, 2148）の撹拌溶液を窒素の雰囲気下、−６０℃〜−５０℃で２，６−ルチジン（１０．３０ｍｌ，８８．３４ミリモル）で処理した。撹拌した反応混合物を室温まで温め、０℃へ冷やしてから、希硫酸水溶液（１％；５０ｍｌ）でゆっくり処理した。エーテル相を分離し、希硫酸水溶液（１％；２ｘ６０ｍｌ）と塩水（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧（６０ｍｍＨｇ）で濃縮してオイルを得て、これを蒸留により精製して、１−クロロ−１−エテンスルホニルクロリド（７．２ｇ，６１％）、沸点２６℃／２ｍｍＨｇを得た。
【０３８６】
1H-NMR (CDCl3) δ 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H) 及び 6.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H)。
【０３８７】
実施例３８：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−フルオロ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３８８】
【化７８】
2005531504.tif 000081
【０３８９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（０．７ｇ，１．９ミリモル）と（１−フルオロエテニル）−フェニルスルファン（sulfane）二酸化物（０．７ｇ，３．８ミリモル）（D. P. Mathewsand and J. R. McCarthy,JOC 55(9), 1990, p2973）をトルエン（５ｍｌ）に懸濁させ／溶かし、撹拌下に２日間還流まで加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、ジクロロメタンで希釈し、リン酸緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ヘキサン／アセトン（１：１）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２８ｍｇ（４％）の表題化合物を無色の固形物として得た（Ｒｆ〜０．２５，ＴＬＣ：ヘキサン／アセトン，１：１）。主要生成物は、Ｒｆが〜０．２５である、対応する５−フルオロ−１，２，３−トリアゾイル化合物であった。
【０３９０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４０９．１９（Ｍ−Ｈ−）。
1H-NMR (DMSO-d6) (500 MHz) δ:  2.98 (m, 2H); 3.32-3.39 (m, 2H); 3.91-3.95 (m, 3H); 4.27 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.84 (m, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.48 (dd, 1H); 8.22 (d, 1H)。
【０３９１】
実施例３９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３９２】
【化７９】
2005531504.tif 000082
【０３９３】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−ブロモ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３６）（２３５ｍｇ，０．５ミリモル）、プロパルジルアルコール（４２ｍｇ，０．７５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ，５モル％）及びヨウ化銅（５ｍｇ，５モル％）をＮ−メチルピロリドン／トリエチルアミン（５ｍｌ，５：１）中で混合した。この反応混合物に窒素を通し、９０℃まで４８時間加熱した。この反応混合物を濾過し、酢酸エチル／水で抽出し、有機相を濃縮し、ジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題生成物（２７ｍｇ）を得た。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４４７．２７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.96 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.93 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 4.22 (dd, 1H); 4.27 (d, 2H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.37 (t, 1H); 5.75 (s, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 8.47 (s, 1H)。
【０３９５】
実施例４０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０３９６】
【化８０】
2005531504.tif 000083
【０３９７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（２５１ｍｇ，０．５ミリモル）（中間体５）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かした。水酸化カリウム（１Ｍ，０．７５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ，０．５ｍｌ）を加え、過剰のメタノールを蒸発させて、残渣をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮して表題生成物（２２０ｍｇ）を得た。
【０３９８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４３０．９５（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.96 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.22 (dd, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 8.01 (s, 1H)。
【０３９９】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
中間体５：５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（３−（トリメチルシリル）−２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４００】
【化８１】
2005531504.tif 000084
【０４０１】
実施例３５に記載のように（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（６２０ｍｇ，１．６９ミリモル）を１−トリメチルシリル−１，４−ペンタジイン（４６１ｍｇ，３．３８ミリモル）、２，６−ルチジン（１９９ｍｇ，３．３８ミリモル）及びヨウ化銅（１０ミリモル％）と反応させた。ジクロロメタン中２．５％のメタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題生成物（５２５ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０４０２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４ＳＳｉに対して５０２．９８（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.00 (s, 9H); 2.96 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.91 (m, 3H); 4.28 (dd, 1H); 4.85 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 8.01 (s, 1H)。
【０４０３】
実施例４１：５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（４−ジメチルアミノ−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４０４】
【化８２】
2005531504.tif 000085
【０４０５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（プロプ−２−イニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例４０）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中でホルムアルデヒド（５７ｍｇ，０．７ミリモル）と反応させ、ヨウ化銅（３．５ｍｇ，１０ミリモル％）を加え、続いてジメチルアミン（３２ｍｇ，０．７ミリモル）を加え、生じた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水（０．１％  ＴＦＡを含有）中１５％〜９５％アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（８５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して５１６．９４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6)(TFA 塩) δ: 2.72 (s, 6H); 2.96 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.05 (s, 2H); 4.22 (dd, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 8.05 (s, 1H); 9.95 (brs, 1H)。
【０４０７】
実施例４２：５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（４−ジエチルアミノ−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４０８】
【化８３】
2005531504.tif 000086
【０４０９】
実施例４１に記載のように（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例４０）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）をジエチルアミン（５１ｍｇ，０．７ミリモル）と反応させて、１２５ｍｇの表題化合物を得た。
【０４１０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して５１６．９４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6)(TFA塩) δ: 1.15 (t, 6H); 2.96 (m, 2H); 3.18 (m, 4H); 3.36 (m, 2H); 3.72 (s, 2H); 3.92 (m, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.10 (s, 2H); 4.22 (dd, 1H); 4.78 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 8.05 (s, 1H); 9.85 (brs, 1H)。
【０４１１】
実施例４３：５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４１２】
【化８４】
2005531504.tif 000087
【０４１３】
実施例４１に記載のように（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例４０）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）を３−ピロリン（４８．４ｍｇ，０．７ミリモル）と反応させて、５０ｍｇの表題化合物を得た。
【０４１４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓに対して５１１．９３（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.96 (m, 2H); 3.31 (t, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.22 (dd, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.78 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.65 (m, 2H); 5.81 (m, 1H); 5.92 (d, 2H); 6.68 (d, 2H); 7.22 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.42 (m, 1H); 8.01 (s, 1H)。
【０４１５】
実施例４４：５（Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−（４−（モルホリル）−２−ブチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４１６】
【化８５】
2005531504.tif 000088
【０４１７】
実施例４１に記載のように（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（２−プロピニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例４０）（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル）をモルホリン（６１ｍｇ，０．７ミリモル）と反応させて、１７５ｍｇの表題化合物を得た。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ５Ｓに対して５３０．８９（ＭＨ＋）。
1H-NMR(ピリジン-d5)(TFA塩) δ: 3.66 (t, 4H); 4.26 (m, 2H); 4.43 (d, 2H); 4.57 (m, 2H); 4.84 (t, 4H); 5.04 (s, 2H); 5.19 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 5.40 (dd, 1H); 6.15 (m, 2H); 6.46 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.44 (m, 1H); 8.69 (s, 1H); 8.82 (m, 1H); 9.32 (s, 1H)。
【０４１９】
実施例４５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［（４−エチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４２０】
【化８６】
2005531504.tif 000089
【０４２１】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（（２−トリメチルシリル）エチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（中間体６）（１１．５ｇ，２３．５ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（１Ｍ，３６ｍｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ，２４ｍｌ）を加え、過剰のメタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機相を採取して濃縮し、残渣をジクロロメタン中１０％メタノールの混合物に溶かし、続いてヘキサンを加え、生じた沈殿を濾過により採取して表題生成物（８．８ｇ）を得た。
【０４２２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ４Ｓに対して４１７．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.96 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.22 (dd, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.82 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.38 (m, 1H) 7.42 (m, 1H); 8.51 (s, 1H)。
【０４２３】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
中間体６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−（（２−トリメチルシリル）エチニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４２４】
【化８７】
2005531504.tif 000090
【０４２５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−（アジドメチル）−オキサゾリジン−２−オン（参考実施例２）（１１ｇ，３０ミリモル）を乾燥アセトニトリルに溶かし、ブタ−１，３−ジイニル（トリメチル）シラン（５．８ｇ，４７．５ミリモル）、２，６−ルチジン（３．５３ｇ，３３ミリモル）及びヨウ化銅（５７１ｍｇ，１０ミリモル％）を加え、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、この混合物を水（２５０ｍｌ）へ注ぎ、１０分間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、水とジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。この固形物を採取し、高真空で乾燥させて表題生成物（１１．８ｇ）を得た。
【０４２６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４ＳＳｉに対して４８９．２４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.01 (s, 9H); 2.96 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.91 (m, 3H); 4.28 (dd, 1H); 4.85 (m, 2H); 5.20 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.43 (m, 1H); 8.51 (s, 1H)。
【０４２７】
実施例４６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−ヒドロキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４２８】
【化８８】
2005531504.tif 000091
【０４２９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−［４−エトキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例３５）（３９０ｍｇ，０．８９ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、０℃へ冷やし、三臭化ホウ素をシリンジより加えてから、この混合物を４５℃まで温めて、４８時間撹拌した。それを水（１０ｍｌ）の滴下で冷やし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、水（０．１％  ＴＦＡを含有）中５％〜９５％アセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（２２１ｍｇ）を得た。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ５Ｓに対して４０８．９２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.92 (m, 2H); 3.34 (m, 2H); 3.91 (m, 1H); 3.92 (m, 2H); 4.22 (dd, 1H); 4.70 (d, 2H); 5.14 (m, 1H); 5.81 (m, 1H); 7.28 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.44 (m, 1H); 10.01 (brs, 1H)。
【０４３１】
実施例４７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４３２】
【化８９】
2005531504.tif 000092
【０４３３】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（実施例４８）（２２２ｍｇ，０．６０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液へ−７８℃で三フッ化ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（１５０μｌ，０．８１ミリモル）を加えた。この反応混合物を徐々に室温へ温めた。２０時間後、この反応混合物を４０℃まで３時間加熱した後で、室温へ冷やして、メタノールで冷やした。ジクロロメタン中７．５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３６ｍｇの生成物を得た。
【０４３４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ２に対して３７５．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.17 (m, 1H); 5.38 (s, 1H); 5.54 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.37 (d, 1H)。
【０４３５】
実施例４８：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４３６】
【化９０】
2005531504.tif 000093
【０４３７】
エタノール（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体７）（０．３５５ｇ，１．１２ミリモル）の溶液へプロパルジルアルコール（７９μｌ，１．３ミリモル）、硫酸銅（０．３０Ｍ水溶液の３７μｌ，１１μモル）及びアスコルビン酸ナトリウム（１．０Ｍ水溶液の１１２μｌ，０．１１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせ、塩水で１回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。ジクロロメタン中１０％〜１４％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．１９７ｇの表題化合物を得た。
【０４３８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏ３に対して３７３．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (s, 3H); 3.92 (dd, 1H); 4.27 (t, 1H); 4.50 (d, 2H); 4.80 (d, 2H); 5.15 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.39 (dd, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.01 (s, 1H)。
【０４３９】
この実施例の中間体は、以下のように製造した：
中間体７：（５Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０４４０】
【化９１】
2005531504.tif 000094
【０４４１】
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イルメチルメタンスルホネート（ＷＯ０１／８１３５０）（３．１６１ｇ，８．５６ミリモル）のＤＭＦ（８．５ｍｌ）溶液へアジ化ナトリウム（０．５９６ｇ，９．０８ミリモル）と１８−クラウン−６（０．０２５ｇ，０．０９５ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に９０℃まで１９時間加熱した。酢酸エチル及び水の混合物へそれを注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、１．９４ｇの生成物を白い固形物として得た。
【０４４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ６Ｏ２に対して３１７．１３（ＭＨ＋）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.16 (s, 3H); 3.70 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.92 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 4.75 (dd, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.85 (s, 1H)。
【０４４３】
実施例４９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−チオメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４４４】
【化９２】
2005531504.tif 000095
【０４４５】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［メチルスルホニルオキシメチル］−２−オキサゾリジノン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（２．０ｇ，４．５９ミリモル）と４−メチルチオ−１，２，３−トリアゾール（４５８ｍｇ，５．５１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした。炭酸セシウム（２．２４ｇ，６．８９ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去し、トルエン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、６６ｍｇの表題化合物を得た。
【０４４６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２に対して４５７．１２（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.52 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.90 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.80 (d, 2H); 5.18 (m,1H); 5.78 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 8.22 (s, 1H)。
【０４４７】
この実施例の中間体：
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［メチルスルホニルオキシメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４４８】
【化９３】
2005531504.tif 000096
【０４４９】
は、ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１  ９７頁の記載のように製造した。
【０４５０】
実施例５０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−シクロプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４５１】
【化９４】
2005531504.tif 000097
【０４５２】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（４５０ｍｇ，１．１７ミリモル）と１−エチニルシクロプロパン（２３２ｍｇ，３．５１ミリモル）を、マイクロ波反応管において、乾燥１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中で混合した。生じた混合物を１８０℃で３０分間マイクロ波処理した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（５５２ｍｇ）を２つの位置異性体（４，５位置換トリアゾール、１：１の比）の混合物として得た。
【０４５３】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４５０．９７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) (４位置換異性体) δ: 0.66 (m, 2H ); 0.89 (m, 2H); 1.95 (m, 1H ); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.24 (dd, 1H); 4.73 (d, 2H); 5.14 (m,1H); 5.78 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.88 (s,1H)。
【０４５４】
実施例５１：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４５５】
【化９５】
2005531504.tif 000098
【０４５６】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（２．３１ｇ，６．０ミリモル）と３−ブチン−１−オール（１．２６ｇ，１８ミリモル）を実施例５０の記載のように反応させた。アセトン中５０％ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物（８００ｍｇ）と対応する５位置換位置異性体（７００ｍｇ）を得た。
【０４５７】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４５５．１１（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.77 (t, 2H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.59 (q, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.70 (t, 1H); 4.76 ( d, 2H ); 5.16 (m, 1H); 5.78 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.93 (s, 1H)。
【０４５８】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４５９】
【化９６】
2005531504.tif 000099
【０４６０】
は、ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１（実施例８６の中間体）の記載のように製造した。
【０４６１】
実施例５２：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−エテニル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４６２】
【化９７】
2005531504.tif 000100
【０４６３】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例５１）（１４２ｍｇ，０．３１ミリモル）を乾燥クロロホルム（１５ｍｌ）に懸濁させ、塩化チオニル（３７ｍｇ，０．９３ミリモル）を加え、生じた混合物を１２時間還流した。溶媒と過剰の塩化チオニルを真空で除去し、残渣をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７１ｍｇ，０．４７ミリモル）を加え、生じた混合物を１２時間還流した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中１．５％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して表題生成物（１００ｍｇ）を得た。
【０４６４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４３７．２６（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.92 (m, 1H); 3.93 (m, 2H); 4.25 (dd, 1H); 4.81 (d, 2H); 5.18 (m, 1H); 5.31 (d, 1H); 5.78 (m, 1H); .86 (d, 1H); 6.72 (m, 1H); 7.32 (d, 2H); 8.28 (s, 1H)。
【０４６５】
実施例５３：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−メトキシメチル１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４６６】
【化９８】
2005531504.tif 000101
【０４６７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（アジドメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．５０ｇ，１．３ミリモル）とプロパルジルメチルエーテル（１ｍｌ，１１．９ミリモル）をトルエン（４ｍｌ）中で合わせた。この混合物を１００℃で１６時間撹拌して、２つの位置異性体の生成物を得た：ｔｌｃ  Ｒｆ＝それぞれ、０．４５と０．２５（シリカゲル、ジクロロメタン中４０％アセトニトリル）。この混合物を、ジクロロメタン中１０％〜５０％アセトニトリルの勾配液を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分割した。クロマトグラフィーの後で入手したより少なく移動する物質（Ｒｆ＝０．２５）をエーテル入りジクロロメタン溶液より沈殿させて、０．２６ｇ（４４％）の表題化合物を白い粉末として得た。この構造をＮＯＥ実験により確定した。
【０４６８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対して４５５．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.86 (m, 2H); 3.25 (s, 3H); 3.37 (t, 2H); 3.92 (m, 3H); 4.26 (dd, 1H); 4.46 (s, 2H); 4.83 (d, 2H); 5.19 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.32 (d, 2H); 8.16 (s, 1H)。
【０４６９】
実施例５４：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−クロロメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４７０】
【化９９】
2005531504.tif 000102
【０４７１】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（５００ｍｇ，１．３ミリモル）と塩化プロパルジル（１．５ｇ，２０ミリモル）をトルエン（１ｍｌ）へ加え、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒにおいて１２５℃で２５分間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、有機層を水（２ｘ１０ｍｌ）と塩水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、真空で濃縮した。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題化合物（７２ｍｇ）を得た。
【０４７２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４５９．１６（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.85 (m, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.91 (m, 3H); 4.26 (t, 1H); 4.84 (m, 4H); 5.18 (m, 1H); 5.77 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 8.27 (s, 1H)。
【０４７３】
実施例５５：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−エチニル−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４７４】
【化１００】
2005531504.tif 000103
【０４７５】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（５００ｍｇ，１．２９ミリモル）を１，４−ジクロロ−２−ブチン（２ｍｌ）へ加え、続いて水酸化ナトリウム（３１０ｍｇ，７．７４ミリモル）を加えた。この反応物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｒｅａｃｔｏｒにおいて１２５℃で２５分間加熱してから、真空で濃縮した。２０〜９５％アセトニトリル／水で３０分のうちに溶出させる逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製して、表題化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
【０４７６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４３５．２０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.86 (s, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.69 (m, 3H); 4.26 (s, 1H); 4.46 (s, 1H); 4.85 (m, 2H); 5.2 (m, 1H); 5.78 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 8.54 (s, 1H)。
【０４７７】
実施例５６：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルアミノメチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４７８】
【化１０１】
2005531504.tif 000104
【０４７９】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（５００ｍｇ，１．３ミリモル）とプロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，９．７ミリモル）を実施例５４の記載のように反応させた。ジクロロメタン中０〜５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題生成物（６７．５ｍｇ）を得た。
【０４８０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓに対して５３９．０（ＭＨ−）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.4 (m, 9H); 2.86 (s, 2H); 3.34 (m, 3H); 3.89 (m, 1H); 3.89 (m, 1H); 3.95 (s, 2H); 4.17 (s, 2H); 4.24 (t, 1H); 4.81 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 5.77 (s, 1H); 7.34 (d, 3H); 7.94 (s, 1H)。
【０４８１】
実施例５７：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（２−クロロエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４８２】
【化１０２】
2005531504.tif 000105
【０４８３】
実施例５２の記載のように（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン（実施例５１）（３００ｍｇ，０．６６ミリモル）を塩化チオニル（７８．５ｍｇ，１．９８ミリモル）と反応させた。ジクロロメタン中２．５％メタノールを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
【０４８４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対して４７３．０７（ＭＨ＋）。
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.04 (m, 2H); 3.21 (t, 2H); 3.25 (m, 2H); 3.79 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.96 (m, 1H); 4.16 (dd, 1H); 4.77( d, 2H ); 5.33 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.09 (d, 2H); 7.67 (s, 1H)。
【０４８５】
実施例５８：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［（４−ニトロ）−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４８６】
【化１０３】
2005531504.tif 000106
【０４８７】
（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−アジドメチルオキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（２００ｍｇ，０．４４ミリモル）と１−ジメチルアミノ−２−ニトロエテン（１５３ｍｇ，１．３２ミリモル）をマイクロ波反応管において乾燥１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中で混合した。生じた混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中１．２５％のメタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題生成物（５０ｍｇ）を得た。
【０４８８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓに対して９１１．１５（２ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.96 (d, 2H); 5.26 (m, 1H); 5.78 (m, 1H); 7.37 (d, 2H); 9.40 (s, 1H)。
【０４８９】
実施例５９：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［５−チオメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４９０】
【化１０４】
2005531504.tif 000107
【０４９１】
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（５００ｍｇ，１．３９ミリモル）、５−（チオメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１７８ｍｇ，１．５３ミリモル）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０９ｍｇ，１．５３ミリモル）、及びポリスチレン−トリフェニルホスフィン（１．７３ミリモル／ｇのローディング：アグロナウト・テクノロジーズ社、フォスターシティ、カリフォルニア州、アメリカ、１．０２ｇ，１．７３ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に混合した。それを室温で１２時間撹拌し、濾過し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で洗浄した。溶媒を真空で除去し、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、２３２ｍｇの表題化合物を得た。
【０４９２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２に対して４５８．１４（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.62(s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.91 (m, 1H); 3.95 (m, 2H); 4.29 (dd, 1H); 5.18 (m, 2H); 5.31 (m,1H); 5.78 (s, 1H); 7.31 (d, 2H)。
【０４９３】
この化合物の中間体は、以下のように製造した：
（５Ｒ）−３−［４−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−２−オキサゾリジノン
【０４９４】
【化１０５】
2005531504.tif 000108
【０４９５】
この化合物は、ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１，９６頁に従って製造した。
【０４９６】
実施例６０：（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［５−（メチルシアノ）テトラゾール−２−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０４９７】
【化１０６】
2005531504.tif 000109
【０４９８】
マロニトリル（１１ｇ，０．１６７モル）、アジ化ナトリウム（１０．８ｇ，０．１６６モル）及び塩化アンモニウム（８．９２ｇ，０．１６７モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、８０℃で１６時間加熱した。この混合物を水へ注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油状の褐色残渣を得て、これは真空乾燥で結晶を生じた。この結晶を採取し、ジクロロメタンで濯いで１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセトニトリル（ＣＡＳ＃  １３６１６−３６−９）（２．９２ｇ，１６％）を明褐色の結晶性固形物として得た。
【０４９９】
１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセトニトリル（０．２７ｇ，２．４８ミリモル）、（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．５０ｇ，１．３９ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（０．５５ｇ，２．１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で一緒にし、氷水浴で冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４１ｍｌ，２．５８ミリモル）を数分にわたり滴下し、この混合物を、１６時間にわたり撹拌しながらゆっくり室温へ温めた。メタノール（３ｍｌ）を加え、蒸発と、ジクロロメタン中１０％〜１５％アセトニトリルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製を続けた。クロマトグラフィーの後で入手した材料をエーテル入りジクロロメタン溶液より沈殿させて、残留した酸化トリフェニルホスフィンを除去した。これにより、表題化合物（０．４９５ｇ，７９％）を白い粉末として得た。
【０５００】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓに対して４５１．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.86 (m, 2H); 3.36 (m, 2H); 3.93 (m, 3H); 4.31 (t, 1H); 4.55 (s, 2H); 5.17 (dd, 1H); 5.26 (m, 1H); 5.32 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 7.33 (dm, 2H)。
【０５０１】
実施例６１：（５Ｒ）３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−［５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルメチル］オキサゾリジン−２−オン
【０５０２】
【化１０７】
2005531504.tif 000110
【０５０３】
トリメチルシリルアジド（４．３ｍｌ，３２．５ミリモル）及びトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液の１６ｍｌ，３２ミリモル）の溶液へシクロプロピルカルボニトリル（２ｍｌ，２７ミリモル）を０℃で加えた。冷浴を外し、この混合物を室温で１５分間撹拌してから、８０℃まで１６時間温めた。この溶液を、氷と１Ｎ  ＨＣｌのスラリーへ慎重に加え、それに続いて濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて固形の残渣を得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）での摩砕により５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＡＳ＃  ２７９４３−０７−３）（１．５ｇ，５１％）を白い結晶性の固形物として得た。５−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール（０．１８３ｇ，１．６６ミリモル）、（５Ｒ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＷＯ０１／８１３５０  Ａ１）（０．３０ｇ，０．８４ミリモル）、ポリスチレン−トリフェニルホスフィン（１．７３ミリモル／ｇのローディング：アグロナウト・テクノロジーズ社、フォスターシティ、カリフォルニア州、アメリカ、１．４６ｇ，２．５３ミリモル）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３３ｍｌ，１．６８ミリモル）を実施例５８の記載のように反応させた。ジクロロメタン中１０％アセトニトリルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製を行なった。クロマトグラフィーの後で入手した材料をエーテル入りジクロロメタン溶液より沈殿させて、表題化合物（０．２８ｇ，７４％）を白い粉末として得た。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓに対して４５２．０（ＭＨ＋）。
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.83 (m, 2H); 1.05 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.87 (bm, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.90 (dd, 1H); 3.95 (bs, 2H); 4.28 (t, 1H); 5.04 (dd, 1H); 5.10 (dd, 1H); 5.28 (m, 1H); 5.77 (t, 1H); 7.29 (d, 2H)。
【国際調査報告】
2005531504.tif 000133
2005531504.tif 000134
2005531504.tif 000135
2005531504.tif 000136
2005531504.tif 000137
2005531504.tif 000138