(57)【要約】式１で示され、式中、与えられた置換基は明細書中に示されるのと同じ意味を有する化合物は新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005538140.tif 000036
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化２】
2005538140.tif 000037
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化３】
2005538140.tif 000038
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］で示される、疾患の治療における使用のための化合物及びこれらの化合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノカルボニル又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノカルボニルであるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表す全ての化合物は除く。
【請求項２】
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルホニル）−プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
から選択される疾患の治療における使用のための請求項１記載の式１の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化４】
2005538140.tif 000039
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化５】
2005538140.tif 000040
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩の、ＰＤＥ４インヒビターの投与によって改善できる疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための使用、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノカルボニル又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノカルボニルであるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表す全ての化合物は除く。
【請求項４】
式１
【化６】
2005538140.tif 000041
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化７】
2005538140.tif 000042
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化８】
2005538140.tif 000043
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノカルボニル又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノである全ての化合物は除く。
【請求項５】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化９】
2005538140.tif 000044
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１０】
2005538140.tif 000045
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はフェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環又は１−ピペリジニル環を形成し、
ｎは１〜２の整数であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
ｑは１〜３の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、請求項４記載の化合物及びこれらの化合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表すか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【請求項６】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【化１１】
2005538140.tif 000046
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１２】
2005538140.tif 000047
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16を表し、その際、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル又はベンゾフラン−２−イルであり、
Ｒ13は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はＲ15により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ15はベンズイミダゾリルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって４−モルホリニル環を形成し、
ｎは１であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１であり、
ｑは１〜２の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、請求項４記載の化合物及びこれらの混合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素であるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素である全ての化合物は除く。
【請求項７】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって以下の基
【化１３】
2005538140.tif 000048
を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【化１４】
2005538140.tif 000049
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は２−（メタンスルホニル）エタノイル、２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル、４−ベンズイミダゾール−１−イルベンジル、２−（４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル）エタノイル、３−｛２−［（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−アミノ］−エタンスルホニル｝−プロピオニル、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）エタノイル、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）ブタノイル、２−メトキシエチル、２−メチルスルファニルエチル、２−メタンスルホニルエチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである、請求項４記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項８】
式１
【化１５】
2005538140.tif 000050
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化１６】
2005538140.tif 000051
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１７】
2005538140.tif 000052
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］の、疾患の治療における使用のための化合物及びこれらの化合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【請求項９】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化１８】
2005538140.tif 000053
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１９】
2005538140.tif 000054
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である、請求項１記載のの化合物及びこれらの化合物の塩のＰＤＥ４の投与により改善が可能な疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための使用、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【請求項１０】
式１
【化２０】
2005538140.tif 000055
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化２１】
2005538140.tif 000056
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化２２】
2005538140.tif 000057
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【請求項１１】
式１で示され
式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【化２３】
2005538140.tif 000058
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化２４】
2005538140.tif 000059
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はフェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環又は１−ピペリジニル環を形成し、
ｎは１〜２の整数であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
ｑは１〜３の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、請求項４記載の化合物及びこれらの化合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【請求項１２】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
から選択される基を形成し、
【化２５】
2005538140.tif 000060
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化２６】
2005538140.tif 000061
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16を表し、その際、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル又はベンゾフラン−２−イルであり、
Ｒ13は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はＲ15により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ15はベンズイミダゾリルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって４−モルホリニル環を形成し、
ｎは１であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１であり、
ｑは１〜３の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、請求項４記載の化合物及びこれらの混合物の塩、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつＲ16が水素である全ての化合物は除く。
【請求項１３】
式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって以下の基
【化２７】
2005538140.tif 000062
を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【化２８】
2005538140.tif 000063
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は２−（メタンスルホニル）エタノイル、２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル、４−ベンズイミダゾール−１−イルベンジル、２−（４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル）エタノイル、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）エタノイル、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）ブタノイル、２−メトキシエチル、２−メチルスルファニルエチル、２−メタンスルホニルエチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである、請求項４記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した炭素原子を含み一緒になって、
【化２９】
2005538140.tif 000064
から選択される基を形成し、かつ４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス立体配置を有する、請求項１又は３から１３までのいずれか１項記載の式１の化合物。
【請求項１５】
絶対配置（カーン、インゴルド及びプレローグの規則による）は４ａ位においてＳであり、かつ８ａ位においてＲである、請求項１４記載の式１の化合物。
【請求項１６】
疾患の治療のための請求項４又は１０記載の式１の化合物。
【請求項１７】
請求項４又は１０記載の式１の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は担体材料を含有する医薬品組成物。
【請求項１８】
気道疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項４又は１０記載の式１の化合物の使用。
【請求項１９】
患者におけるＰＤＥ４インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２０】
患者におけるＰＤＥ４インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項４記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２１】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のピペリジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号（＝ＵＳＰ６，１０３，７１８号）、ＷＯ９９／３１０７１号、ＷＯ９９／３１０９０号、ＷＯ９９／４７５０５号（＝ＵＳＰ６，２５５，３０３号）、ＷＯ０１／１９８１８号、ＷＯ０１／３０７６６号、ＷＯ０１／３０７７７号、ＷＯ０１／９４３１９号、ＷＯ０２／０６４５８４号、ＷＯ０２／０８５８８５号及びＷＯ０２／０８５９０６号はＰＤＥ４阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１号及び欧州特許出願ＥＰ０７６３５３４号において３−アリール−ピリダジン−６−オン及びアリールアルキル−ジアジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／０７１４６号（＝ＵＳＰ５，７１６，９５４号）はＰＤＥ４阻害活性を有するベンゾ及びピリドピリダジノン及びピリダジンチオン化合物を開示している。
【０００３】
医薬品化学誌（the Journal of Medicinal Chemistry）、第３３巻、第６号、１９９０年、第１７３５〜１７４１頁には、１，４−ビス（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ベンゼン誘導体が潜在的なホスホジエステラーゼインヒビター及びイノダイレーターとして記載されている。医薬品化学誌、第４５巻、第１２号、２００２年、第２５２０〜２５２５頁、第２５２６〜２５３３頁及び同第４４巻、第１６号、２００１年、第２５１１〜２５２２頁及び第２５２３〜２５３５頁には、フタラジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。
【０００４】
発明の概要
目下、以下に非常に詳細に説明するピペリジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００５】
第一の態様においては、本発明は式１
【０００６】
【化１】
2005538140.tif 000002
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【０００７】
【化２】
2005538140.tif 000003
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【０００８】
【化３】
2005538140.tif 000004
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］で示される疾患の治療における使用のための化合物及びこれらの化合物の塩に関するが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノカルボニル又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノカルボニルであるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表す全ての化合物は除く。
【０００９】
第二の態様においては、本発明は式１で示され、
式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００１０】
【化４】
2005538140.tif 000005
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００１１】
【化５】
2005538140.tif 000006
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］で示される化合物及びこれらの化合物の塩の、ＰＤＥ４インヒビターの投与によって改善できる疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための使用に関するが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノカルボニル又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノカルボニルであるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表す全ての化合物は除く。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル基及びメチル基である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを表す。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシを表す。
【００１９】
フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシが有利である。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００２０】
場合により酸素又は硫黄原子により中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオフェン環が挙げられる。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。挙げられる例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２２】
ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ２〜Ｃ４−アルコキシ基の１つであって、それがヒドロキシにより置換された基を表す。例は２−ヒドロキシエトキシ基［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ］である。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシは、Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ基であって、それが前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換された基を表す。挙げられる例は、２−（メトキシ）エトキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３］及び２−（エトキシ）エトキシ基［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３］である。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、カルボニル基であって、そこに前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つが結合されている基である。例はアセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２６】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２個を含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００２７】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００２８】
式１の化合物に適当な塩は、全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機酸及び有機酸が特に挙げられる。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２９】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３０】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３１】
更なる態様においては、本発明は式１
【００３２】
【化６】
2005538140.tif 000007
［式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００３３】
【化７】
2005538140.tif 000008
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００３４】
【化８】
2005538140.tif 000009
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である］で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関するが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノカルボニル又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−アミノカルボニルであるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表す全ての化合物は除く。
【００３５】
強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００３６】
【化９】
2005538140.tif 000010
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００３７】
【化１０】
2005538140.tif 000011
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はフェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環又は１−ピペリジニル環を形成し、
ｎは１〜２の整数であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
ｑは１〜３の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表すか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【００３８】
式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００３９】
【化１１】
2005538140.tif 000012
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００４０】
【化１２】
2005538140.tif 000013
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16を表し、その際、
Ｒ12はベンゾフラン−２−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルであり、
Ｒ13は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はＲ15により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ15はベンズイミダゾリルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって４−モルホリニル環を形成し、
ｎは１であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１であり、
ｑは１〜２の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、化合物及びこれらの混合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素であるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素である全ての化合物は除く。
【００４１】
式１の特に有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって以下の基
【００４２】
【化１３】
2005538140.tif 000014
を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００４３】
【化１４】
2005538140.tif 000015
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は２−（メタンスルホニル）エタノイル、２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル、４−ベンズイミダゾール−１−イルベンジル、２−（４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル）エタノイル、３−｛２−［（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−アミノ］−エタンスルホニル｝−プロピオニル、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）エタノイル、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）ブタノイル、２−メトキシエチル、２−メチルスルファニルエチル、２−メタンスルホニルエチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４４】
式１の化合物の実施態様（実施態様Ａ）は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００４５】
【化１５】
2005538140.tif 000016
から選択される基を形成し、
Ｒ3は（ａ）
【００４６】
【化１６】
2005538140.tif 000017
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ２−アルコキシである］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14であり、その際、
Ｒ12はベンゾフラン−２−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルであり、
Ｒ13は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はＲ15により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ15はベンズイミダゾリルであり、
ｎは１であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４７】
実施態様Ａの式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、以下の基
【００４８】
【化１７】
2005538140.tif 000018
を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００４９】
【化１８】
2005538140.tif 000019
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14であり、その際、
Ｒ12はベンゾフラン−２−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルであり、
Ｒ13は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はＲ15により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ15はベンズイミダゾリルであり、
ｎは１であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５０】
式１の化合物の別の実施態様（実施態様Ｂ）は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００５１】
【化１９】
2005538140.tif 000020
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００５２】
【化２０】
2005538140.tif 000021
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ２−アルコキシである］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環を形成し、
ｑは１〜２の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16は水素であるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【００５３】
実施態様Ｂの式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ１及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、以下の基
【００５４】
【化２１】
2005538140.tif 000022
形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００５５】
【化２２】
2005538140.tif 000023
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環を形成し、
ｑは１〜２の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16は水素であるか、又はＹが−Ｃ（Ｏ）−を表し、Ｚが結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【００５６】
更なる式１の化合物（実施態様Ｃ）は、式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【００５７】
【化２３】
2005538140.tif 000024
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００５８】
【化２４】
2005538140.tif 000025
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断された、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はナフチル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、クロマニル、イソクロマニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ17）−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ17は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は１−ピペラジニル環を形成し、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
ｐは１〜４の整数であり、
ｑは１〜４の整数であり、
ｒは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【００５９】
強調されるべき実施態様Ｃの式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、又はＲ1及びＲ2はそれらが結合した２つの炭素原子を含み一緒になって、
【００６０】
【化２５】
2005538140.tif 000026
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００６１】
【化２６】
2005538140.tif 000027
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はアリール１、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16であり、その際、
アリール１はピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル又はチオフェニルであり、
アリール２はピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ10はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ11は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ12は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、アリール２又はＲ10及びＲ11により置換されたアリール２であり、
Ｒ13はフェノキシ、ナフタレンオキシ又は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はアリール３、Ｒ10及びＲ11により置換されたアリール２、Ｒ15により置換されたフェニルであり、その際、
アリール３はピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、プテリジニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｒ15はプリニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル又はチオフェニルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又はＲ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環又は１−ピペリジニル環を形成し、
ｎは１〜２の整数であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１〜２の整数であり、
ｑは１〜３の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつ同時にＲ16が水素を表す全ての化合物は除く。
【００６２】
特に強調されるべき実施態様Ｃの式１の化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００６３】
【化２７】
2005538140.tif 000028
から選択される基を形成し、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００６４】
【化２８】
2005538140.tif 000029
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ9は−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ13、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ14又は−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16を表し、その際、
Ｒ12はベンゾフラン−２−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イルであり、
Ｒ13は２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシであり、
Ｒ14はＲ15により置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ15はベンズイミダゾリルであり、
Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ16は水素、ヒドロキシル、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ又は−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ18）Ｒ19であり、その際、
Ｒ18及びＲ19はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって４−モルホリニル環を形成し、
ｎは１であり、
ｍは１〜３の整数であり、
ｐは１であり、
ｑは１〜３の整数であり、
ｒは１〜２の整数である、化合物及びこれらの混合物の塩であるが、但し、式１で示され、Ｙ及びＺが両者とも結合を表し、かつＲ16が水素である全ての化合物は除く。
【００６５】
実施態様Ｃの式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1及びＲ2はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって以下の基
【００６６】
【化２９】
2005538140.tif 000030
を形成し、
Ｒ3は式（ａ）
【００６７】
【化３０】
2005538140.tif 000031
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は２−（メタンスルホニル）エタノイル、２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル、４−ベンズイミダゾール−１−イルベンジル、２−（４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル）エタノイル、２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）エタノイル、４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ）ブタノイル、２−メトキシエチル、２−メチルスルファニルエチル、２−メタンスルホニルエチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６８】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表す化合物である。
【００６９】
本発明の化合物の別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ4及びＲ5がメトキシを意味する化合物である。
【００７０】
本発明の化合物の更に特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2が水素であり、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ4及びＲ5がメトキシを意味する化合物である。
【００７１】
本発明の化合物のなおも更に特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、以下の基
【００７２】
【化３１】
2005538140.tif 000032
を形成し、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ4及びＲ5がメトキシを意味する化合物である。
【００７３】
式１の化合物は、置換基−Ｒ7及び−ＣＨ２Ｒ８が同一でなければ、式ｂのフェニル誘導体中にキラル中心を有する（Ｒ3の意味に依存して）キラル化合物である。しかしながら、置換基−Ｒ7及び−ＣＨ２Ｒ8が同一であるか、又はそれらが結合した炭素原子を含み一緒になってスピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する、化合物が有利である。
【００７４】
式１の化合物中の更なる可能なキラル中心を以下の式１＊：
【００７５】
【化３２】
2005538140.tif 000033
中にアスタリスク（＊）で示す。
【００７６】
本発明は、例えば全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー、並びに比率が無関係な全てのその混合物、例えばラセミ体である。
【００７７】
Ｒ1及びＲ2がそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、
【００７８】
【化３３】
2005538140.tif 000034
から選択される基を形成する場合には、４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス立体配置を有する化合物が有利である。本願においては、絶対配置（カーン、インゴルド及びプレローグの規則による）は４ａ位においてＳであり、かつ８ａ位においてＲである化合物が特に有利である。
【００７９】
（４ａ，８ａ）−シス−ラセミ体は、当業者に公知の方法によって相応のエナンチオマーに分割できる。
【００８０】
有利には、ラセミ混合物は製造の間に、光学活性分割剤を用いて、シクロヘキサンカルボン酸又は１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば出発化合物Ａ１及びＡ２）の段階で２種のジアステレオマーに分割される。分割剤としては、例えば光学活性アミン、例えば（＋）−及び（−）−形の１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝Ｄ−α−メチルベンジルアミン又は（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝Ｌ−α−メチルベンジルアミン）及びエフェドリン、光学活性アルカロイドのキニン、シンコニン、シンコニジン及びブルシンが挙げられる。
【００８１】
（４ａＳ，８ａＲ）立体配置の４−（３，４−ジアルコキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又は４−（３，４−ジアルコキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造は、例えば国際出願ＷＯ９８／３１６７４号に記載されている。
【００８２】
（４ａＳ，８ａＲ）立体配置の４−（２，３−ジヒドロ−７−アルコキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの製造は、例えば国際出願ＷＯ９９／３１０９０号に記載されている。
【００８３】
本発明による化合物は、例えば反応式１で説明されるように製造できる。
【００８４】
反応式１：
【００８５】
【化３４】
2005538140.tif 000035
反応式１は、式１の化合物を、例えば４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、これを第一反応段階でｔ−ブチルカルバゼートと反応させて、４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）を製造することができることを示している。化合物Ａ６を、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元させて、４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ５）が得られる。化合物Ａ５を濃塩酸で処理することによって、ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩（出発化合物Ａ４）が形成される。
【００８６】
ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩とフェニル−４−オキソ酪酸、式３ａ又は３ｂのベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸又はベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸とを反応させることにより、式２のピペリジノ誘導体が得られる。
【００８７】
これらを最終反応段階で式Ｒ9−Ｘ［式中、Ｘは適当な離脱基、有利には塩素原子を表す］の化合物と反応させて、式１の化合物が得られる。
【００８８】
式１の幾つかの化合物については、２つの反応段階で置換基Ｒ9を導入することが有利な場合もある。例としては、式１で示され、式中、Ｒ9が−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ16を表す化合物が挙げられる。
【００８９】
フェニル−４−オキソ酪酸、式３ａ又は３ｂのベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸又はベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸の製造は当業者に公知である（例えば出発化合物と中間体の箇所を参照のこと）。
【００９０】
式Ｒ9−Ｘの化合物の製造も当業者に公知である。
【００９１】
適宜、変換は、当業者に自体公知の方法と同様に、例えば以下の実施例で説明されるように実施される。
【００９２】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００９３】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００９４】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない式１の更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法を用いて製造することができる。
【００９５】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な化合物である。
【００９６】
実施例において、ＲＴは室温を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、かつＭ．ｐ．は融点を表す。
【００９７】
実施例
最終生成物
１．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２［１−（２−メタンスルホニル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
５０ｍｌのジクロロメタン中の１０ミリモルの出発化合物Ａ１、１２ミリモルのメタンスルホニル酢酸及び１０ミリモルのトリエチルアミンの混合物を６０分間撹拌し、次いで２０ミリモルの（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を添加する。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで連続的に希塩酸及び炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、溶剤を蒸発させ、そして残留物をメタノールから結晶化させる。
融点  １６９〜１７０℃。
【００９８】
２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の５ミリモルの出発化合物Ａ１、６ミリモルの１−ベンゾフラン−２−イル−２−クロロエタノン及び２０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を室温で撹拌する。１８時間後に該混合物に１００ｍｌの水及び３００ｍｌのジエチルエーテルを添加する。該エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。該溶液を濃縮させると、表題化合物が結晶化する。
融点  １８８〜１８９℃。
【００９９】
３．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１００ｍｌのジクロロメタン中の５ミリモルの出発化合物Ａ１の溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして引き続き硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。残留物を５ミリモルの酢酸と５ミリモルの４−ベンゾイミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒドと一緒に５０ｍｌのメタノール中に溶解させる。得られた混合物を６０分間撹拌し、次いで１０ミリモルのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。室温で更に１８時間撹拌を継続し、次いで溶剤を蒸発させ、そして残留物を水と酢酸エチルとの間で分離させる。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチルによる溶出）によって精製する。純粋なフラクションを回収し、そしてジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加した後に表題化合物が沈殿する。
融点  １４７〜１４９℃。
【０１００】
４．  ６−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
出発化合物Ａ１及び６−（２−クロロ−エタノイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから化合物２で記載したように製造する。
融点  ２０９℃（分解を伴う）。
【０１０１】
５．  モルホリン−４−カルボン酸［２−（３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−エチル］アミド
２０ｍｌのジクロロメタン中の５ミリモルの（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（出発化合物Ａ１８）及び２０ミリモルのトリエチルアミンの溶液を０℃に冷却させ、次いで７ミリモルのモルホリン−４−カルボニル塩化物を添加する。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで１０ミリモルの炭酸ナトリウム水溶液を添加する。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶化させる。
融点  １１８〜１２１℃。
【０１０２】
６．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［２−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
出発化合物Ａ１及びＡ１６から、化合物１で記載したように製造する。
酢酸エチル及びヘキサンの混合物から結晶化させる。
融点  １３４℃（分解を伴う）。
【０１０３】
７．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−ブタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
出発化合物Ａ１及びＡ１７から、化合物１で記載したように製造する。
酢酸エチル及びヘキサンの混合物から結晶化させる。
融点  １４６〜１４９℃。
【０１０４】
８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（２−アミノ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン二塩酸塩
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ミリモルの出発化合物Ａ１、１０ミリモルのＮ−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチル］−フタルイミド及び２０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を室温で撹拌する。１８時間後に、該混合物を水に注ぎ、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出する。該エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をエタノール中に溶解させ、そしてこの溶液に、４０ミリモルのヒドラジン水化物を添加する。得られた混合物を更に２０時間還流させ、そして引き続き蒸発させる。残留物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させる。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてこの溶液にジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加する。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点  ８６〜８９℃。
【０１０５】
９．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ミリモルの出発化合物Ａ１、１３ミリモルの１−クロロ−２−メトキシ−エタン及び２０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を室温で撹拌する。１８時間後に、該混合物を水に注ぎ、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出する。該エーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノールとの２：１の混合物による溶出）によって精製する。溶出剤を蒸発させた後に、残留物をエタノール中に溶解させる。この溶液に、ジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加する。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点  ８７〜９０℃。
【０１０６】
１０．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
出発化合物Ａ１及び１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタンから、化合物１０で記載したように製造する。
融点  ２１０℃（分解を伴う）。
【０１０７】
１１．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１００ｍｌのジクロロメタン中の５ミリモルの化合物１１の溶液に０℃で、１１ミリモルの３−クロロペル安息香酸を添加する。得られた混合物を１分間撹拌し、次いでそれを炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノールとの２：１の混合物による溶出）によって精製する。純粋なフラクションに、ジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加する。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点  ８７〜９０℃。
【０１０８】
１２．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
出発化合物Ａ１及び２−（２−クロロ−エトキシ）−エタノールから、化合物１０で記載したように製造する。
酢酸エチルから遊離塩基として結晶化させる。
融点  ２０４〜２０７℃。
【０１０９】
１３．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ＷＯ０１／９４３１９号で記載されるように製造する。
【０１１０】
１４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エチルスルホニル）−プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
ＷＯ０１／９４３１９号で記載されるように製造する。
【０１１１】
１５．  ６−（４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−ブトキシ）−１Ｈ−キノリン−２−オン
１．００ｇの６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩、１．４３ｇの４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）酪酸及び０．６ｍｌのトリエチルアミンを２０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、そして撹拌させる。１．００ｇの１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、そして該混合物を１５時間撹拌する。
溶剤を蒸発させ、そして残留物を１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして希塩酸、希水酸化ナトリウムそして水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮させる。粗生成物を酢酸エチル／エタノールから結晶化させる。
融点  １６９〜１７１℃。
【０１１２】
出発化合物及び中間体
Ａ１．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１５０ｍｌの１−プロパノール中の５０ミリモルの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ７）との塩、５５ミリモルのピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩及び１００ミリモルのトリエチルアミンの溶液を１８時間還流させる。
室温に冷却した後に、沈殿物を濾過分離し、そして乾燥させる。
融点  ２８５〜２８８℃。
【０１１３】
Ａ２．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−プロパノール中の（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ８）との塩から、化合物Ａ１について記載されるように製造する。
融点  ２４８〜２５０℃。
【０１１４】
Ａ３．  （シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１−プロパノール中の（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ９）から、化合物Ａ１について記載されるように製造する。溶剤を蒸発させた後に、残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させる。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をジクロロメタン中で溶解させ、そしてエーテル中の塩酸の溶液を添加した後に、該化合物が沈殿する。
融点  ２８８〜２９０℃。
【０１１５】
Ａ４．  ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩
０．１モルの４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ５）及び１５０ｍｌの濃塩酸を９０℃で６０分間加熱し、次いで澄明な溶液を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾過分離し、そして真空下に乾燥させる。
融点  ２５６〜２５９℃。
【０１１６】
Ａ５．  ４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素の１５０ｍｌの溶液を１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．１２モルの４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）の溶液に添加する。添加が完了した後に、該混合物を更に３０分間撹拌し、次いで１００ｍｌの水を添加して、過剰の水素化ホウ素を分解させる。引き続きテトラヒドロフランを蒸発させ、そして得られた水溶液をジエチルエーテルで抽出する。溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、エーテルを蒸発させる。
融点  １１２〜１１５℃。
【０１１７】
Ａ６．  ４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２５０ｍｌのヘキサン中の０．１５モルの４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（市販品）及び０．１５モルのｔ−ブチルカルバゼートの混合物を室温で１８時間撹拌する。沈殿物を濾過分離し、そして真空下に乾燥させる。
融点  １７２〜１７４℃。
【０１１８】
Ａ７．  （シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４号で記載されるように製造する。
【０１１９】
Ａ８．  （シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／４７５０５号で記載されるように製造する。
【０１２０】
Ａ９．  （シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／３１０９０号で記載されるように製造する。
【０１２１】
Ａ１０．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
１００ｍｌの１−プロパノール中の５０ミリモルの出発化合物Ａ４、５０ミリモルの出発化合物Ａ１３及び１００ミリモルのトリエチルアミンの混合物を１８時間還流させ、そして引き続き蒸発させる。残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させる。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加することにより表題化合物の沈殿が生じる。
融点  ９１〜９５℃
Ａ１１．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
出発化合物Ａ４及びＡ１４から、出発化合物Ａ１０について記載されるように製造する。
融点：２２７〜２２９℃。
【０１２２】
Ａ１２．  ６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
出発化合物Ａ４及びＡ１５から、出発化合物Ａ１０について記載されるように製造する。
融点  ２８０℃（分解を伴う）。
【０１２３】
Ａ１３．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ酪酸
Haworth and Woodcock, J.Chem.Soc.1938, 809-811に従って製造する。
【０１２４】
Ａ１４．  ４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ酪酸
M.S.Y.Khan and Anees A.Siddiqui; Indian J.Chem.Section B, 2000, 39, 614-619に従って製造する。
【０１２５】
Ａ１５．  ４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４−オキソ酪酸
４−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び無水コハク酸から、ＷＯ９９／３１０９０号に記載される（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸と同様に製造する。
融点  １２５〜１２６℃。
【０１２６】
Ａ１６．  （２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）酢酸
T.Nishi, F.Tabusa, T.Tanaka, T.shimizu, T.Kanbe, Y.Kimura and K.Nakagawa; Chem.Pharm.Bull.1983, 31, 852-860で記載されるように製造する。
【０１２７】
Ａ１７．  ４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）酪酸
T.Nishi, F.Tabusa, T.Tanaka, T.shimizu, T.Kanbe, Y.Kimura and K.Nakagawa; Chem.Pharm.Bull.1983, 31, 852-860で記載されるように製造する。
【０１２８】
Ａ１８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［３−（２−アミノ−エタンスルホニル）−プロパノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
ＷＯ０１／９４３１９号で記載されるように製造する。
【０１２９】
Ａ１９．  （シス）−２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
ＷＯ９９／３１０９０号で記載されるように製造する。
【０１３０】
商業的利用
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張作用を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１３１】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療に有用である。
【０１３２】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１３３】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１３４】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１３５】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１３６】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式１の少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似するものである。
【０１３７】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１３８】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１３９】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１４０】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１４１】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１４２】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１４３】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１４４】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１４５】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１４６】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１４７】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47:127-162, 2000）。
【０１４８】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18:164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386.1999, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１４９】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。２００μｌの最終アッセイ容量（９６ウェルのマイクロタイタープレート）で、アッセイ混合物は２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／アッセイ）、試験化合物及びＳｃｈｕｄｔ他（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）によって記載されるように主にＰＤＥ４活性を有するヒト好中球由来のサイトゾルのアリコートを含有し、汚染された血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するためにＰＤＥ３特異的インヒビターのモタピゾン（１μＭ）を含んでいた。化合物の連続希釈をＤＭＳＯ中に作成し、そして更にアッセイ物において１：１００（ｖ／ｖ）の希釈を行って、それ自体によりＰＤＥ４活性に僅かにのみ影響するＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で所望の最終濃度のインヒビターを得た。
【０１５０】
３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することで反応を開始させ、そしてアッセイ物を３７℃で更に１５分間インキュベートする。
【０１５１】
５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加して反応を停止させ、そしてアッセイ物を氷上に約１０分間放置する。
【０１５２】
２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）と一緒に３７℃で１０分間インキュベートした後に、アッセイ物をＱＡＥセファデックスＡ−２５（１ｍｌの床容量）上にロードした。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、そして溶出物の放射活性を計数した。結果を全放射活性の５％未満であるブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）について補正した。加水分解された環状ヌクレオチドの量は元の基質濃度の３０％を超過しなかった。本発明による化合物のＰＤＥ４活性の阻害についてのＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって測定した。
【０１５３】
以下の式１の化合物についてＰＤＥ４阻害値［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定］≧９が測定された。化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１５４】
化合物１〜７及び９〜１２。
【国際調査報告】
2005538140.tif 000065
2005538140.tif 000066
2005538140.tif 000067
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