(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2005508874.tif 000023（式中、R1〜R5、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に定義されたとおりである）の有益な性質を有する新規置換N-アシルアニリン誘導体、その互変異性体、立体異性体、混合物、プロドラッグ、カルボキシ基に代えて生理条件下で負に荷電される基を有する誘導体及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される塩に関する。R2がアミジノ基を表さない、一般式(I)の化合物は有益な薬理学的性質、特にトロンビン抑制効果を有する、一般式(I)のアミジノ化合物の製造に有益な中間体である。
2005508874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005508874.tif 000014
の置換N-アシル-アニリン誘導体、これらのプロドラッグ、互変異性体、それらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
〔式中、
Ａは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいメチレン基又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい直鎖C2-3-アルキル基を表し、芳香族基又はヘテロ芳香族基に結合されたそのメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基により置換されていてもよく、その-NH-基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
R1は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2はシアノ基、アミノメチル基又はアミジノ基を表し、
R3はC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これらは夫々の場合にそのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されていてもよい）、
カルボニル基又はスルホニル基（これは夫々の場合に
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基又はフェニル基、
C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、ピリジル基又はピリジル-C1-3-アルキル基により置換されたアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又は
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基
により置換されている）、
必要によりアルキル部分中でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよいカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、アミノ-C2-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルキルアミノ-C2-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルアミノ基、ピロリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピペリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、モルホリノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピペラジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
必要により１個、２個又は３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基（夫々の場合に、そのアルキル置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、またアルキル置換基の一つは更にカルボキシ基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はC1-4-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）
を表し、
R4はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、カルボキシ基、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3-アルコキシ基を表し、又は
R3がC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これは夫々の場合に、そのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されている）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で、
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ、フェニル環、ピリジン環又はピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されていてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々更にC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により置換されていてもよい）
を表す場合には、また水素原子を表し、
R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、又は
R4及びR5は一緒になってn-C3-4-アルキレン基を表し、
但し、基R1、R4又はR5の少なくとも一つが水素原子ではないことを条件とし、また
Ｘ、Ｙ、及びＺは夫々の場合に窒素原子又は-CH-基を表し、但し、基Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つが-CH-基を表すことを条件とし、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Ｉの先に定義された基中に含まれるメチル部分中の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
２個より多い炭素原子を含む定義中に上記された飽和アルキル部分及びアルコキシ部分、並びに３個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び不飽和アルキル部分はまたこれらの分岐異性体を含み、
上記基の定義に記載されたカルボキシ基はin vivoでカルボキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、又は
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基はin vivoで開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
Ａがメチレン基又は
C2-3-アルキル基（芳香族基又はヘテロ芳香族基に結合されたメチレン基は-NH-基又は酸素原子により置換されていてもよく、その-NH-基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、
R1が水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2がシアノ基もしくはアミノメチル基又は必要によりヒドロキシ基、C1-8-アルコキシカルボニル基もしくはベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、
R3がC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これらは夫々の場合にそのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されていてもよい）、
カルボニル基又はスルホニル基（これは夫々の場合に
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基、
C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基又はピリジル基により置換されたアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基、
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基
により置換されている）、
必要によりアルキル部分中でアミノ基により置換されていてもよいカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基又はアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されており、フェニル環、ピリジン環又はピペリジン環が夫々の場合に２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基もしくはトリフルオロメチル基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピペリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はモルホリノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
必要により１個、２個又は３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基（夫々の場合に、そのアルキル置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、またアルキル置換基の一つは更にカルボキシ基もしくはヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はC1-4-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）
を表し、
R4が塩素原子もしくは臭素原子、カルボキシ基、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、又は
R3がC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これは夫々の場合に、そのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されている）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で、
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されていてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々更にC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基もしくはトリフルオロメチル基又は２〜４個のメチル基により置換されていてもよい）
を表す場合には、また水素原子を表し、
R5が水素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、又は
R4及びR5が一緒になってn-C3-4-アルキレン基を表し、
但し、基R1、R4又はR5の少なくとも一つが水素原子ではないことを条件とし、かつ
Ｘ、Ｙ、及びＺが夫々の場合に窒素原子又は-CH-基を表し、但し、基Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つが-CH-基を表すことを条件とし、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Ｉの先に定義された基中に含まれるメチル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
２個より多い炭素原子を含む定義中に上記された飽和アルキル部分及びアルコキシ部分、並びに３個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び不飽和アルキル部分がまたこれらの分岐異性体を含む、
請求項１記載の一般式Ｉの置換N-アシル-アニリン誘導体、これらのC1-3-アルキルエステル及びベンジルエステル、これらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、これらの混合物並びにこれらの塩。
【請求項３】
一般式
【化２】
2005508874.tif 000015
の置換N-アシル-アニリン誘導体、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
〔式中、
Ａはメチレン基又は
エチレン基を表し、芳香族基に結合されたそのメチレン基は酸素原子又は-NH-基により置換されていてもよく、その-NH-基は更にメチル基、カルボキシメチル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチル基により置換されていてもよく、
R1は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
R2はシアノ基もしくはアミノメチル基又は必要によりヒドロキシ基、C1-8-アルキルオキシカルボニル基もしくはベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、
R3は必要によりフェニル基、ピリジル基又はピペリジノ基により置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-5-アルキル基、
カルボニル基又はスルホニル基（これは夫々の場合に直鎖又は分岐C1-5-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ピリジルアミノ基、ピロリジノ基又はメチル-ピロリジノ基により置換されている）、
アミノ基、メチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基又はモルホリノカルボニルメチルアミノ基（これは夫々の場合にアミノ窒素原子の位置で必要により１〜４個のメチル基により置換されていてもよいフェニルスルホニル基；トリフルオロメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたフェニルスルホニル基；ベンゾイル基、ベンジルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、キノリルスルホニル基又は1,2,3,4-テトラヒドロキノリルスルホニル基により置換されている）、又は
直鎖又は分岐C1-5-アルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基及び／又はアミノ基により置換されたC2-3-アルカノイル基；カルボキシメチルアミノカルボニル基もしくはC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル基により置換されている）、又は
２個の直鎖もしくは分岐C1-3-アルキル基により置換されたピラゾール-1-イル基
を表し、
R4は塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシメチル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチル基を表し、又は
R1がエチル基を表し、又は
R3がピロリジノカルボニル基、カルボキシメチルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基（夫々の場合に、そのアミノ窒素原子はベンゾイル基により置換されている）を表す場合にはまた水素原子を表し、
R5は水素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、又は
R4及びR5は一緒になってn-プロピレン基を表し、
但し、基R1、R4及びR5の少なくとも二つが水素原子ではないことを条件とし、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は上記式Iaの基中に含まれるメチル部分中の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい〕
【請求項４】
R4が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表す、請求項３記載の一般式Iaの置換N-アシル-アニリン誘導体、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項５】
Ａがエチレン基（芳香族基に結合されたそのメチレン基は-NH-基により置換されていてもよい）を表し、
R1が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
R2がアミジノ基を表し、
R3がC3-5-アルキル基、
カルボニル基（これは直鎖又は分岐C1-5-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ピリジルアミノ基、ピロリジノ基又は2-メチル-ピロリジノ基により置換されている）、
直鎖又は分岐C1-5-アルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基及び／又はアミノ基により置換されたC2-3-アルカノイル基；カルボキシメチルアミノカルボニル基もしくはC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル基により置換されている）、又は
２個の直鎖もしくは分岐C1-3-アルキル基により置換されたピラゾール-1-イル基
を表し、
R4が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、かつ
R5が水素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、
但し、基R1又はR5の少なくとも一つが水素原子ではないことを条件とし、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Ｉの上記基に含まれるメチル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されてもよい、請求項３記載の一般式Iaの置換N-アシル-アニリン誘導体、これらの互変異性体、それらの立体異性体、これらのプロドラッグ及びこれらの塩。
【請求項６】
R3が４位にある、請求項５記載の一般式Iaの置換N-アシル-アニリン誘導体、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項７】
(a) 4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン、
(b) 4-〔N-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニルアミノカルボニルメチル)アミノ〕-ベンゾアミジン及び
(c) 4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジンである、請求項１記載の一般式Ｉの置換N-アシル-アニリン誘導体及びこれらの塩。
【請求項８】
請求項１〜７記載の化合物（式中、R2が請求項１〜７記載のアミジノ基の一つを表す）の生理学上許される塩。
【請求項９】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物（式中、R2が請求項１〜７記載のアミジノ基の一つを表す）、又は請求項８記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
トロンビン時間を延長し、トロンビン活性を抑制し、かつ関連セリンプロテアーゼを抑制する効果を有する医薬組成物を調製するための、請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物（式中、R2が請求項１〜７記載のアミジノ基の一つを表す）、又は請求項８記載の塩の使用。
【請求項１１】
請求項１から７の少なくとも一つに記載の化合物（式中、R2が請求項１〜７記載のアミジノ基の一つを表す）又は請求項８記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項９記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１２】
a)一般式
【化３】
2005508874.tif 000016
（式中、R1及びR3〜R5は請求項１〜７に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【化４】
2005508874.tif 000017
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びR2は請求項１〜７に定義されたとおりである）
のカルボン酸、又はその反応性誘導体と反応させ、又は
b)一般式Ｉの化合物（式中、Ａが必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい直鎖C2-3-アルキル基を表し、芳香族基又はヘテロ芳香族基に結合されたそのメチレン基が酸素原子又は-NH-基により置換されており、その-NH-基が更にC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を調製するために、
一般式
【化５】
2005508874.tif 000018
（式中、
R1及びR3〜R5は請求項１〜７に定義されたとおりであり、
A'は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいメチレン基又はn-エチレン基を表し、かつ
Z1は核脱離基を表す）
の化合物を一般式
【化６】
2005508874.tif 000019
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びR2は請求項１〜７に定義されたとおりであり、かつ
Ｂは酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基もしくはカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい-NH-基を表す）
の化合物と反応させ、又は
c)一般式Ｉの化合物（式中、R2がアミジノ基を表す）を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【化７】
2005508874.tif 000020
（式中、
R1、R3〜R5、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１〜７に定義されたとおりであり、かつ
Z2はアルコキシ基、アラルコキシ基、アルキルチオ基又はアラルキルチオ基を表す）
の化合物をアンモニア又はヒドロキシルアミン及びこれらの塩と反応させ、又は
d)一般式Ｉの化合物（式中、R2がin vivoで開裂し得る基により置換されたアミジノ基を表す）を調製するために、
一般式
【化８】
2005508874.tif 000021
（式中、
R1、R3〜R5、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１〜７に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z3-R6     (VIII)
（式中、
R6は請求項１〜７に記載のin vivoで開裂し得る基の一つのアシル基を表し、かつ
Z3は核脱離基を表す）
の化合物と反応させ、又は
e)一般式Ｉの化合物（式中、基Ａ、R1又はR3の少なくとも一つがカルボキシ基を含む）を調製するために、
一般式
【化９】
2005508874.tif 000022
（式中、
R2、R4、R5、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１〜７に定義されたとおりであり、かつ
A”、R1'及びR3'は請求項１〜７でＡ、R1及びR3について示された意味を有し、但し、基Ａ、R1又はR3の少なくとも一つが加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を含むことを条件とする）
の化合物を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、基Ａ、R1又はR3の少なくとも一つがカルボキシ基を含む）に変換し、そして
続いて、必要により、反応性基を保護するために反応中に使用された保護基を開裂し、かつ／又は
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬上の使用のために無機又は有機の酸又は塩基とのその生理学上許される塩に変換することを特徴とする、請求項１〜８に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１】
2005508874.tif 000003
【０００３】
の新規置換N-アシル-アニリン誘導体、これらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、これらの混合物及びこれらの塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩（これらは有益な性質を有する）に関する。
R2がシアノ基を含まない上記一般式Ｉの化合物は有益な薬理学的性質、特にトロンビン抑制特性を有し、また
R2がシアノ基を含む上記一般式Ｉの化合物はR2が必要により置換されていてもよいアミジノ基又はアミノメチル基を表す一般式Ｉの化合物を調製するのに有益な中間体生成物を構成する。
こうして、本発明は上記一般式Ｉの新規化合物に関するだけでなく、これらの調製、薬理学上有効な化合物を含む医薬組成物及びこれらの使用に関する。
上記一般式において、
Ａは必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいメチレン基又は
必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい直鎖C2-3-アルキル基を表し、芳香族基又はヘテロ芳香族基に結合されたそのメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子又は-NH-基により置換されていてもよく、その-NH-基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、
R1は水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2はシアノ基、アミノメチル基又はアミジノ基を表し、
R3はC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これらは夫々の場合にそのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されていてもよい）、
カルボニル基又はスルホニル基（これは夫々の場合に
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基又はフェニル基、
C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、フェニル-C1-3-アルキル基、ピリジル基又はピリジル-C1-3-アルキル基により置換されたアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又は
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基
により置換されている）、
必要によりアルキル部分中でアミノ基、C1-3-アルキルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよいカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、アミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
【０００４】
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、アミノ-C2-3-アルキルアミノ基、C1-4-アルキルアミノ-C2-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキルアミノ基、ピロリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピペリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ヘキサヒドロアゼピノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、モルホリノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピペラジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はN-(C1-3-アルキル)-ピペラジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
必要により１個、２個又は３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基（夫々の場合に、そのアルキル置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、またアルキル置換基の一つは更にカルボキシ基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はC1-4-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）
を表し、
【０００５】
R4はフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、カルボキシ基、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-3-アルコキシ基を表し、又は
R3がC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これは夫々の場合に、そのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されている）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で、
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基、フェニル-C1-3-アルキルスルホニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ、フェニル環、ピリジン環又はピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されていてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々更にC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により置換されていてもよい）
を表す場合には、また水素原子を表し、
R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、又は
R4及びR5は一緒になってn-C3-4-アルキレン基を表し、
但し、基R1、R4又はR5の少なくとも一つが水素原子ではないことを条件とし、また
Ｘ、Ｙ、及びＺは夫々の場合に窒素原子又は-CH-基を表し、但し、基Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つが-CH-基を表すことを条件とし、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Ｉの先に定義された基中に含まれるメチル部分中の水素原子はフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
上記基の定義に記載されたカルボキシ基はin vivoでカルボキシ基に変換し得る基又は生理条件下で負に荷電される基により置換されていてもよく、又は
上記基の定義に記載されたアミノ基及びイミノ基はin vivoで開裂し得る基により置換されていてもよい。
【０００６】
この種の“プロドラッグ基”は、例えば、WO 98/46576及びN.M. Nielsonら, International Juornal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987)に記載されている。
例えば、基の定義に上記されたカルボキシ基はテトラゾリル基又はin vivoでカルボキシ基に変換し得る基、例えば、ヒドロキシメチル基又はホルミル基、アルコールでエステル化されたカルボキシ基〔そのアルコール部分はC1-6-アルカノール、フェニル-C1-3-アルカノール、C3-9-シクロアルカノール（C5-8-シクロアルカノールは更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C5-8-シクロアルカノール（３位又は４位のメチレン基が酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルキル基、フェニル-C1-3-アルコキシカルボニル基もしくはC2-6-アルコキシカルボニル基又はC2-6-アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基により置換されており、またそのシクロアルカノール部分は更に１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい）、C4-7-シクロアルケノール、C3-5-アルケノール、フェニル-C3-5-アルケノール、C3-5-アルキノール又はフェニル-C3-5-アルキノール（但し、酸素原子への結合が二重結合又は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件とする）、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルカノール、合計８〜10個の炭素原子を含むビシクロアルカノール（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されている）、1,3-ジヒドロ-3-オキソ-1-イソベンゾフラノール又は式
【０００７】
RaCO-O-(RbCRc)-OH
（式中、
RaはC1-8-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基を表し、
Rbは水素原子、C1-3-アルキル基、C5-7-シクロアルキル基又はフェニル基を表し、かつ
Rcは水素原子又はC1-3-アルキル基を表す）
のアルコールであることが好ましい〕、
生理条件下で負に荷電される基、例えば、テトラゾール-5-イル基、フェニルカルボニルアミノカルボニル基、トリフルオロメチルカルボニルアミノカルボニル基、C1-6-アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基、フェニルスルホニルアミノカルボニル基、ベンジルスルホニルアミノカルボニル基又はペルフルオロ-C1-6-アルキルスルホニルアミノカルボニル基により置換されてもよく、
また基の定義に記載されたイミノ基又はアミノ基はin vivoで開裂し得る基、例えば、ヒドロキシ-C1-8-アルコキシ基、アリルオキシ基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、3-メトキシベンジルオキシ基、4-メチル-ベンジルオキシ基又は4-クロロフェニル-C1-6-アルキルオキシ基、アシル基、例えば、ベンゾイル基もしくはピリジノイル基又はC1-16-アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基又はヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、tert.ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ノニルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基、ウンデシルオキシカルボニル基、ドデシルオキシカルボニル基又はヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-C1-16-アルコキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基又はフェニルプロピルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルスルホニル-C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-3-アルコキシ-C2-4-アルコキシ-C2-4-アルコキシカルボニル基又はRa-CO-O-(RbCRc)-O-CO-基（式中、Ra〜Rbは先に定義されたとおりである）により置換されてもよい。
更に、上記定義に記載された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及び飽和アルコキシ部分だけでなく、３個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び不飽和アルキル部分はまたそれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
【０００８】
一般式Ｉの好ましい化合物は
Ａがメチレン基又は
C2-3-アルキル基（芳香族基又はヘテロ芳香族基に結合されたメチレン基は-NH-基又は酸素原子により置換されていてもよく、その-NH-基は更にC1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシカルボニル-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）
を表し、
R1が水素原子又は必要によりカルボキシ基により置換されていてもよいC1-3-アルキル基を表し、
R2がシアノ基もしくはアミノメチル基又は必要によりヒドロキシ基、C1-8-アルコキシカルボニル基もしくはベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、
R3がC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これらは夫々の場合にそのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されていてもよい）、
カルボニル基又はスルホニル基（これは夫々の場合に
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいC1-5-アルキル基又はC3-7-シクロアルキル基、
C1-5-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基又はピリジル基により置換されたアミノ基、C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又は
必要によりC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよいピロリジノ基、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基
により置換されている）、
【０００９】
必要によりアルキル部分中でアミノ基により置換されていてもよいカルボキシ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、アミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノカルボニルアミノ基又はアミノ-C1-3-アルキルカルボニルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-6-アルキル基、C3-7-シクロアルキル基、フェニル基又はピリジル基により置換されており、フェニル環、ピリジン環又はピペリジン環が夫々の場合に２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基もしくはトリフルオロメチル基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、アミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピロリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基、ピペリジノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基又はモルホリノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基、トリフルオロメチル基もしくはカルボキシ基又は２〜４個のメチル基により更に置換されていてもよい）、
必要により１個、２個又は３個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基又はピラゾリル基（夫々の場合に、そのアルキル置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、またアルキル置換基の一つは更にカルボキシ基もしくはヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、C1-4-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノスルホニル基又はC1-4-アルキルスルホニル基により置換されていてもよい）
を表し、
【００１０】
R4が塩素原子もしくは臭素原子、カルボキシ基、C1-3-アルキル基、カルボキシ-C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、又は
R3がC1-5-アルキル基又はカルボキシ-C1-4-アルキル基（これは夫々の場合に、そのアルキル部分中でC3-7-シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基又はヘキサメチレンイミノ基により置換されている）、
アミノ基、カルボキシ-C1-4-アルキルアミノ基又はカルボキシ-C1-3-アルキルアミノカルボニル-C1-3-アルキルアミノ基（夫々の場合に、上記アミノ基中で、
フェニル環に結合されているアミノ基の水素原子がC1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、C3-7-シクロアルキルカルボニル基、C3-7-シクロアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル-C1-3-アルキルカルボニル基又はピリジノイル基により置換されており、n-プロピレンブリッジもしくはn-ブチレンブリッジ又はフェニル環、ピリジン環もしくはピペリジン環が夫々２個の隣接炭素原子を介して上記フェニル置換基又はピリジル置換基に縮合されていてもよく、又は上記芳香族置換基が夫々更にC1-3-アルキル基、C1-3-アルキルオキシ基もしくはトリフルオロメチル基又は２〜４個のメチル基により置換されていてもよい）
を表す場合には、また水素原子を表し、
R5が水素原子、塩素原子もしくは臭素原子、C1-3-アルキル基又はトリフルオロメチル基を表し、又は
R4及びR5が一緒になってn-C3-4-アルキレン基を表し、
但し、基R1、R4又はR5の少なくとも一つが水素原子ではないことを条件とし、かつ
【００１１】
Ｘ、Ｙ、及びＺが夫々の場合に窒素原子又は-CH-基を表し、但し、基Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも一つが-CH-基を表すことを条件とする、
化合物、これらのC1-3-アルキルエステル及びベンジルエステル、これらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、これらの混合物及びこれらの塩であり、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Ｉの先に定義された基中に含まれるメチル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよく、また
上記定義中に記載された２個より多い炭素原子を含む飽和アルキル部分及びアルコキシ部分、並びに３個より多い炭素原子を含むアルカノイル部分及び不飽和アルキル部分がまたこれらの分岐異性体、例えば、イソプロピル基、tert.ブチル基、イソブチル基等を含む。
本発明の特に好ましい化合物は
一般式Ia
【００１２】
【化２】
2005508874.tif 000004
【００１３】
の化合物、
〔式中、
Ａはメチレン基又は
エチレン基を表し、芳香族基に結合されたそのメチレン基は酸素原子又は-NH-基により置換されていてもよく、その-NH-基は更にメチル基、カルボキシメチル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチル基により置換されていてもよく、
R1は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
R2はシアノ基もしくはアミノメチル基又は必要によりヒドロキシ基、C1-8-アルキルオキシカルボニル基もしくはベンゾイル基により置換されていてもよいアミジノ基を表し、
R3は必要によりフェニル基、ピリジル基又はピペリジノ基により置換されていてもよい直鎖又は分岐C1-5-アルキル基、
カルボニル基又はスルホニル基（これは夫々の場合に直鎖又は分岐C1-5-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、フェニルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-フェニルアミノ基、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ピリジルアミノ基、ピロリジノ基又はメチル-ピロリジノ基により置換されている）、
アミノ基、メチルアミノ基、カルボキシメチルアミノ基、C1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基又はモルホリノカルボニルメチルアミノ基（これは夫々の場合にアミノ窒素原子の位置で必要により１〜４個のメチル基により置換されていてもよいフェニルスルホニル基；トリフルオロメチル基、カルボキシ基又はC1-3-アルコキシカルボニル基により置換されたフェニルスルホニル基；ベンゾイル基、ベンジルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、キノリルスルホニル基又は1,2,3,4-テトラヒドロキノリルスルホニル基により置換されている）、又は
直鎖又は分岐C1-5-アルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基及び／又はアミノ基により置換されたC2-3-アルカノイル基；カルボキシメチルアミノカルボニル基もしくはC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル基により置換されている）、又は
２個の直鎖もしくは分岐C1-3-アルキル基により置換されたピラゾール-1-イル基
を表し、
R4は塩素原子もしくは臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、カルボキシメチル基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチル基を表し、又は
R1がエチル基を表し、又は
R3がピロリジノカルボニル基、カルボキシメチルアミノ基又はC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノ基（夫々の場合に、そのアミノ窒素原子はベンゾイル基により置換されている）を表す場合にはまた水素原子を表し、
R5は水素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表し、又は
R4及びR5は一緒になってn-プロピレン基を表し、
但し、基R1、R4及びR5の少なくとも二つが水素原子ではないことを条件とする〕
特に
R4が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Iaの上記基中に含まれるメチル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されていてもよい、一般式Iaの化合物、これらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ及び塩である。
【００１４】
上記一般式Iaの最も特に好ましい化合物は
Ａがエチレン基（芳香族基に結合されたそのメチレン基は-NH-基により置換されていてもよい）を表し、
R1が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
R2がアミジノ基を表し、
R3がC3-5-アルキル基、
カルボニル基（これは直鎖又は分岐C1-5-アルキル基、C3-5-シクロアルキル基、N,N-ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ベンジルアミノ基、N-(C1-4-アルキル)-ピリジルアミノ基、ピロリジノ基又は2-メチル-ピロリジノ基により置換されている）、
直鎖又は分岐C1-5-アルキルアミノ基又はC3-5-シクロアルキルアミノ基（これは夫々の場合にそのアミノ窒素原子の位置でカルボキシ基もしくはC1-3-アルコキシカルボニル基及び／又はアミノ基により置換されたC2-3-アルカノイル基；カルボキシメチルアミノカルボニル基もしくはC1-3-アルコキシカルボニルメチルアミノカルボニル基により置換されている）、又は
２個の直鎖もしくは分岐C1-3-アルキル基により置換されたピラゾール-1-イル基
を表し、
R4が塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し、かつ
R5が水素原子、塩素原子もしくは臭素原子又はメチル基を表す、化合物
特に、R3が４位にあり、
但し、基R1又はR5の少なくとも一つが水素原子ではないことを条件とし、
特にことわらない限り、上記基の定義に記載されたメチル基及びメトキシ基中又は式Ｉの上記基に含まれるメチル部分中の水素原子がフッ素原子により全部又は一部置換されてもよい、一般式Iaの化合物、これらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ及びこれらの塩である。
一般式Ｉの下記の特に好ましい化合物が例として挙げられる。
(A) 4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン、
(B) 4-〔N-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニルアミノカルボニルメチル)アミノ〕-ベンゾアミジン及び
(C) 4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン並びにこれらの塩。
本発明によれば、一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法、例えば、下記の方法により得られる。
a)一般式
【００１５】
【化３】
2005508874.tif 000005
【００１６】
（式中、R1及びR3〜R5は先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
【００１７】
【化４】
2005508874.tif 000006
【００１８】
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びR2は先に定義されたとおりである）
のカルボン酸、又はその反応性誘導体と反応させる方法。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で、必要により無機塩基又は三級有機塩基の存在下で、好ましくは20℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温度で行なわれることが好ましい。
しかしながら、その反応は一般式IIIのカルボン酸を用いて脱水化合物又は酸活性化化合物の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はその他のアミドカップリング試薬、例えば、Comprehensive Functional Group Transformations 5巻, 257 ff.頁（Pergamon, C.J. Moody）及びその中に引用された文献に記載されたものの存在下で、必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、N-エチル-ジイソプロピルアミン又はN,N-ジメチルアミノピリジンの存在下で、又は相当する反応性誘導体、例えば、これらの酸無水物、エステルもしくはハライドを用いて、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はアセトン中で、必要により反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムの存在下で、又は三級有機塩基、例えば、N-エチル-ジイソプロピルアミンもしくはN-メチル-モルホリン（これらはまた同時に溶媒として利用できる）の存在下で、都合良くは０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で行なわれることが好ましい。
b)一般式Ｉの化合物（式中、Ａが必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよい直鎖C2-3-アルキル基を表し、芳香族基又はヘテロ芳香族基に結合されたそのメチレン基が酸素原子又は-NH-基により置換されており、その-NH-基が更にC1-3-アルキル基又はカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい）を調製するために、
一般式
【００１９】
【化５】
2005508874.tif 000007
【００２０】
（式中、
R1及びR3〜R5は先に定義されたとおりであり、
A'は必要によりC1-3-アルキル基により置換されていてもよいメチレン基又はn-エチレン基を表し、かつ
Z1は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はp-ニトロフェニルオキシ基を表す）
の化合物を一般式
【００２１】
【化６】
2005508874.tif 000008
【００２２】
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びR2は先に定義されたとおりであり、かつ
Ｂは酸素原子又は必要によりC1-3-アルキル基もしくはカルボキシ-C1-3-アルキル基により置換されていてもよい-NH-基を表す）
の化合物と反応させる方法。
その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン／水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert.ブトキシド又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で、０〜60℃の温度で行なわれることが好ましい。
c)一般式Ｉの化合物（式中、R2がアミジノ基を表す）を調製するために、
必要により反応混合物中で生成されてもよい一般式
【００２３】
【化７】
2005508874.tif 000009
【００２４】
（式中、
R1、R3〜R5、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつ
Z2はアルコキシ基もしくはアラルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基もしくはベンジルオキシ基又はアルキルチオ基もしくはアラルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基もしくはベンジルチオ基を表す）
の化合物をアンモニア又はヒドロキシルアミン及びこれらの塩と反応させる方法。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で０〜150℃の温度、好ましくは０〜80℃の温度で、アンモニア又はその塩の一種、例えば、炭酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムを用いて適当に行なわれる。
一般式VIの化合物は、例えば、相当するシアノ化合物を酸、例えば、塩酸の存在下で相当するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールもしくはベンジルアルコールと反応させることにより、又は相当するアミドを溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン中で０〜50℃の温度、好ましくは20℃でトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させることにより、或いは相当するニトリルを、都合良くは溶媒、例えば、ピリジン又はジメチルホルムアミド中でトリエチルアミンの如き塩基の存在下で硫化水素と反応させ、続いて生成されるチオアミドを相当するアルキルハライド又はアラルキルハライドでアルキル化することにより得られる。
d)一般式Ｉの化合物（式中、R2がin vivoで開裂し得る基により置換されたアミジノ基を表す）を調製するために、
一般式
【００２５】
【化８】
2005508874.tif 000010
【００２６】
（式中、
R1、R3〜R5、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりである）
の化合物を一般式
Z3-R6     (VIII)
（式中、
R6は前記されたin vivoで開裂し得る基の一つのアシル基を表し、かつ
Z3は核脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、又はp-ニトロフェニルオキシ基を表す）
の化合物と反応させる方法。
その反応は溶媒、例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン／水、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、必要により無機塩基又は三級有機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert.ブトキシド又はN-エチル-ジイソプロピルアミンの存在下で０〜使用される溶媒の沸騰温度の温度、好ましくは０〜60℃の温度で行なわれることが好ましい。
e)一般式Ｉの化合物（式中、基Ａ、R1又はR3の少なくとも一つがカルボキシ基を含む）を調製するために、
一般式
【００２７】
【化９】
2005508874.tif 000011
【００２８】
（式中、
R2、R4、R5、Ｘ、Ｙ及びＺは先に定義されたとおりであり、かつ
A”、R1'及びR3'は先にＡ、R1及びR3について示された意味を有し、但し、基Ａ、R1又はR3の少なくとも一つが加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解によりカルボキシ基に変換し得る基を含むことを条件とする）
の化合物を加水分解、酸もしくは塩基による処理、熱分解又は水添分解により一般式Ｉの化合物（式中、基Ａ、R1又はR3の少なくとも一つがカルボキシ基を含む）に変換する方法。
カルボキシ基に変換し得る基は、例えば、保護基により保護されたカルボキシル基、例えば、その官能性誘導体、例えば、未置換又は置換アミド、エステル、チオエステル、トリメチルシリルエステル、これらのオルトエステル又はイミノエステル（これらは加水分解によりカルボキシル基に都合良く変換し得る）、
三級アルコールとのそのエステル、例えば、そのtert.ブチルエステル（これらは酸による処理又は熱分解によりカルボキシル基に都合良く変換し得る）、及び
アラルカノールとのそのエステル、例えば、ベンジルエステル（これらは水添分解によりカルボキシル基に都合良く変換し得る）を意味する。
【００２９】
加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下で、又は塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で好適な溶媒、例えば、水、水／メタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、メタノール、エタノール、水／テトラヒドロフラン又は水／ジオキサン中で-10〜120℃の温度、例えば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合良く行なわれる。
一般式IXの化合物が、例えば、tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、好ましくは-10〜120℃の温度、例えば、０〜60℃の温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸又はポリリン酸による処理により、又は、必要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸の存在下で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例えば、40〜120℃の温度で熱により開裂されてもよい。
一般式IXの化合物が、例えば、ベンジルオキシ基又はベンジルオキシカルボニル基を含む場合、これらはまた水素化触媒、例えば、パラジウム／木炭の存在下で好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサン又はジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温度、例えば、周囲温度で、１〜５バールの水素圧力で水添分解により開裂されてもよい。
【００３０】
前記反応において、存在する反応性基、例えば、カルボキシ基、アミノ基又はアルキルアミノ基は通常の保護基（これらはその反応後に再度開裂される）により反応中に保護されてもよい。
例えば、カルボキシル基の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
アミノ基又はアルキルアミノ基の保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基についてフタリル基であってもよい。
使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により、又は例えば、ヨードトリメチルシランの存在下でエーテル開裂により、０〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂される。
しかしながら、例えば、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基は、水添分解により、例えば、パラジウム／木炭の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で水素を使用して開裂される。
また、メトキシベンジル基は硝酸セリウム(IV)アンモニウムの如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
【００３１】
しかしながら、2,4-ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸又は塩酸の如き酸による処理により開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもしくはn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で、好ましくは過剰の塩基、例えば、モルホリン又は1,3-ジメドンの存在下で０〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの雰囲気下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの如き塩基の存在下で、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
出発物質として使用される一般式II〜IXの化合物（これらの幾つかが文献により知られている）は文献により知られている方法により得られ、更にそれらの調製がまた実施例に記載される。
【００３２】
こうして、例えば、一般式IIの化合物は相当するニトロアニリンのアルキル化及び／又はアシル化により得られ、次いでこうして得られたニトロアニリンが還元により相当するジアミノ化合物に変換され、次いで得られるジアミノ化合物が必要によりアルキル化及び／又はアシル化により一般式IIの所望の出発化合物に変換される。これらの反応中に、存在する反応性基、例えば、アミノ基又はイミノ基が必要により通常の保護基（これは次いで通常の方法により再度開裂される）により保護されてもよい。
一般式IV、VII及びIXの出発化合物は本発明の方法a)と同様にして都合良く得られる。
更に、得られた一般式Ｉの化合物はそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。
こうして、例えば、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法(Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著“Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと)によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によりそれらの物理的−化学的相違に基いてそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、これらの化合物がラセミ形態で得られる場合には、それらが続いて上記のように鏡像体に分割されてもよい。
鏡像体はキラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、又は光学活性物質（これはラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステル又はアミドを生成する）、特に酸及びその活性化誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジアステレオマー塩混合物又は誘導体を、例えば、それらの溶解性の相違に基いて分離することにより分離されることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出し得る。普通使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。光学活性アルコールは、例えば、(+)-メントール又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【００３３】
更に、式Ｉの化合物はそれらの塩、特に医薬用のために無機酸又は有機酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に使用し得る酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
更に、式Ｉの新規化合物がカルボキシ基を含む場合、それらは続いて、所望により、無機塩基もしくは有機塩基との塩、更に特別には、医薬用のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
既に記載したように、一般式Ｉの新規化合物及びその塩は有益な性質を有する。こうして、R2がシアノ基を表す一般式Ｉの化合物は一般式Ｉのその他の化合物を調製するのに有益な中間体生成物であり、またR2が前記アミジノ基の一つを表す一般式Ｉの化合物だけでなく、これらの互変異性体、立体異性体及び生理学上許される塩は有益な薬理学的性質、特に抗血栓活性を有し、これはトロンビン又はXa因子に影響する活性、例えば、トロンビン抑制活性又は因子Xa抑制活性、aPTT時間を延長する活性並びに関連セリンプロテアーゼ、例えば、トリプシン、ウロキナーゼ因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XIIに関する抑制効果に基づくことが好ましい。
例えば、下記の化合物
A = 4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン、
B = 4-〔N-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニルアミノカルボニルメチル)アミノ〕-ベンゾアミジン及び
C = 4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
をaPTT時間を延長するそれらの効果について以下のようにして調べた。
【００３４】
物質：
ヒトのクエン酸処理血液からの血漿
PTT試薬、ベーリンガー・マンハイム(524298)
カルシウム溶液(0.025モル/l)、ベーリング・ベルケ、マーブルグ
(ORH 056/57)、
ジエチルバルビツレートアセテート緩衝液、ベーリング・ベルケ、マーブルグ(ORWH 60/61)
バイオマチックB10コアグロメーター、デサガ、ビーズロッチ
方法：
デサガ社製のバイオマチックB10コアグロメーターを使用して、aPTT時間を測定した。
試験物質をヒトのクエン酸処理血漿0.1ml及びPTT試薬0.1mlとともに製造業者により規定された試験管に入れた。その混合物を37℃で３分間インキュベートした。凝固反応をカルシウム溶液0.1mlの添加により開始した。カルシウム溶液の添加から混合物の凝固までその装置を使用して、時間を測定した。DBA緩衝液0.1mlを添加した混合物を対照として使用した。
定義に従って、投薬量−活性曲線を使用してaPTT時間が対照と較べて２倍である物質の有効濃度濃度を測定した。
下記の表は実測された結果を含む。
【００３５】
【表１】
2005508874.tif 000012
【００３６】
本発明に従って調製された一般式Ｉの化合物（式中、R2がシアノ基を表さない）は良く寛容される。何とならば、毒性副作用が薬理学的試験で観察し得なかったからである。
新規化合物及びその生理学上許される塩は、それらの薬理学的性質に鑑みて、静脈及び動脈の血栓性疾患の予防及び治療、例えば、深部脚静脈血栓症の治療、バイパス手術又は血管形成(PTCA)後の再閉塞、及び末梢動脈疾患、例えば、肺塞栓症、血管内凝固症候群における閉塞の予防、冠血栓症、卒中及びシャントの閉塞の予防に適している。加えて、本発明の化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼによる血栓崩壊処理における抗血栓支持、PT(C)A後の長期の再狭窄の予防、不安定なアンギーナ又は非経壁心筋梗塞の患者の虚血発生の予防及び治療、凝固依存性腫瘍の転移及び増殖並びに、例えば、肺繊維症の治療におけるフィブリン依存性炎症プロセスの予防、慢性関節リウマチの予防及び治療、フィブリン依存性組織癒着及び／又は瘢痕組織の形成の予防及び治療並びに創傷治癒プロセスの促進に適している。新規化合物及びこれらの生理学上許される塩は血小板凝固のインヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）、ADP誘発凝固のインヒビター（例えば、クロピドグレル、チクロピジン）、P2T受容体アンタゴニスト（例えば、カングレロル）又は複合トロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼインヒビター（例えば、テルボグレル）と連係して治療上使用し得る。
このような効果を得るのに必要とされる投薬量は、静脈内経路によれば、適当に0.1〜30mg/kg、好ましくは0.3〜10mg/kgであり、経口経路によれば、0.1〜50mg/kg、好ましくは0.3〜30mg/kgであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。この目的のために、必要によりその他の活性物質と一緒に、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物質又はこれらの好適な混合物と一緒に製剤化されて通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬を製造し得る。
下記の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【００３７】
実施例１
4-〔N-(5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
a.5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-ニトロベンゼン
4-メチル-3-ニトロ-アニリン1.52g（0.01モル）及びベンゼンスルホン酸クロリド1.32g（0.01モル）をスチーム浴上で１時間にわたってピリジン30ml中で加熱する。溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール99:1）により精製する。
収量：2.9g（理論値の100％）、
Rf値：0.29（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=50:1）
b.5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-アニリン
5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-ニトロベンゼン2.9g（0.01モル）をメタノール100mlに溶解し、20％パラジウム／木炭0.5gの添加後に周囲温度で５バールの水素圧で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。
収量：1.7g（理論値の65％）、
Rf値：0.49（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1）
融点：142-144℃
【００３８】
c.  4-〔N-(5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル
N,N'-カルボニルジイミダゾール240mg（1.5ミリモル）をテトラヒドロフラン30ml中の4-シアノフェニル酢酸242mg（1.5ミリモル）の溶液に添加し、15分間撹拌する。次いで5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-アニリン393mg（1.5ミリモル）を添加し、その混合物を48時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=99:1）により精製する。
収量：0.53g（理論値の87％）、
Rf値：0.25（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=50:1）
融点：120-122℃
d.  4-〔N-(5-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
4-〔N-(5-フェニルスルホニルアミノ-3-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル440mg（1.09ミリモル）を塩化水素ガスで飽和されたエタノール35ml中で周囲温度で48時間撹拌する。溶媒を真空中で30℃の最高浴温度で除去し、無水エタノール35mlと交換する。炭酸アンモニウム1.05g（11ミリモル）を添加し、その混合物を48時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）により精製する。
収量：0.24g（理論値の48％）、
Rf値：0.27（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1）
C22H22N4O3S x HCl (422.52/458.98)
質量スペクトル：（M+H)+=423
(2M+H)+ =845
【００３９】
実施例２
4-〔N-(4-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(4-フェニルスルホニルアミノ-2-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の86％、
C22H22N4O3S x HCl (422.52/458.98)
質量スペクトル：（M+H）+=423
実施例３
4-〔N-(2,3-ジメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,3-ジメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素で飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の82％、
Rf値：0.24（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1）
C23H24N4O3S x HCl (436.54/473.01)
質量スペクトル：（M+H）+=437
(2M+H)+ =873
【００４０】
実施例４
4-〔N-(2,6-ジクロロ-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,6-ジクロロ-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：80％、
Rf値：0.08（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1）
C21H18Cl2N4O3S (477.39)
質量スペクトル：（M+H）+=477/79/81（塩素同位元素）
(M+Na)+ =499/01/03
実施例５
4-〔N-(2-エチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2-エチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の52％、
Rf値：0.32（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=5:1）
C23H24N4O3S x HCl (436.53/472.99)
質量スペクトル：（M+H）+=437
(2M+H)+ =873
【００４１】
実施例６
4-〔N-(6-フェニルスルホニルアミノ-インダン-4-イル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(6-フェニルスルホニルアミノ-インダン-4-イル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の33％、
C24H24N4O3S x HCl (448.6/485.0)
質量スペクトル：（M+H）+=449
実施例７
4-〔N-(2,3-ジメチル-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,3-ジメチル-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の70％、
C23H24N4O3S x HCl (436.5/473.0)
質量スペクトル：（M+H）+=437
【００４２】
実施例８
4-〔N-(2,6-ジメチル-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,6-ジメチル-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の71％、
C23H24N4O3S x HCl (436.5/473.0)
質量スペクトル：（M+H）+=437
(2M+H)+ =873
実施例９
4-〔N-(2,6-ジメチル-3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,6-ジメチル-3-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の67％、
C23H24N4O3S x HCl (436.5/473.0)
質量スペクトル：（M+H）+=437
実施例10
4-{N-〔2-メチル-5-(ナフト-1-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-5-(ナフト-1-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の29％、
C26H24N4O3S x HCl (472.66/509.03)
質量スペクトル：(M+H)+=473
実施例11
4-{N-〔2-メチル-5-(3-メチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-5-(3-メチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の59％、
C23H24N4O3S x HCl (436.5/473.0)
質量スペクトル：(M+H)+=437
【００４３】
実施例12
4-{N-〔2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の48％、
C23H21F3N4O3S x HCl (490.5/526.97)
質量スペクトル：(M+H)+=491
実施例13
4-{N-〔2-メチル-5-(2-エトキシカルボニルフェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-5-(2-エトキシカルボニルフェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の34％、
C25H26N4O5S x HCl (494.55/531.04)
質量スペクトル：(M+H)+  =495
(2M+H)+ =989
【００４４】
実施例14
4-{N-〔5-(N'-ベンジル-N'-ブチル-アミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔5-(N'-ベンジル-N'-ブチル-アミノカルボニル)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の39％、
C28H32N4O2 x HCl (456.6/493.0)
質量スペクトル：(M+H)+=457
実施例15
4-〔N-(2,4-ジメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,4-ジメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の85％、
C23H24N4O5S x HCl (436.54/473.01)
質量スペクトル：M+=436
実施例16
4-{N-〔2,4-ジメチル-5-(ナフト-1-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,4-ジメチル-5-(ナフト-1-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の79％、
C27H26N4O5S x HCl (486.60/523.07)
質量スペクトル：(M+H)+=487
実施例17
4-〔N-(2,4-ジメチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,4-ジメチル-5-ベンジルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の78％、
C24H26N4O5S x HCl (450.57/487.04)
質量スペクトル：M+=450
【００４５】
実施例18
4-〔N-(2-エトキシカルボニルメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
a.tert.ブチル2,4-ジアミノ-フェニルアセテート
実施例1bと同様にしてメタノール中でtert.ブチル2,4-ジニトロ-フェニルアセテート、10％パラジウム／木炭及び水素から調製した。
収率：理論値の94％、
Rf値：0.36（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=19:1）
b.tert.ブチル2-アミノ-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニルアセテート
実施例1aと同様にしてピリジン中でtert.ブチル2,4-ジアミノ-フェニルアセテート及びベンゼンスルホン酸クロリドから調製した。
収率：理論値の30％、
Rf値：0.34（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール=19:1）
c.4-〔N-(2-エトキシカルボニルメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1cと同様にしてテトラヒドロフラン中で50℃でtert.ブチル2-アミノ-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニルアセテート、4-シアノフェニル酢酸及びN,N'-カルボニルジイルから、続いて実施例1dと同様にして塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムと反応させて調製した。
収率：理論値の56％、
C25H26N4O5S x HCl (494.56/531.03)
質量スペクトル：(M+H)+=495
【００４６】
実施例19
4-〔N-(2-トリフルオロメチル-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2-トリフルオロメチル-4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の46％、
C22H19F3N4O3S x HCl (476.48/512.94)
質量スペクトル：(M+H)+=477
実施例20
4-{N-〔2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラメチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-5-(2,3,5,6-テトラメチル-フェニルスルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の79％、
C26H30N4O3S x HCl (478.61/515.07)
Rf値：0.18（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=4:1）
質量スペクトル：(M+H)+=479
【００４７】
実施例21
4-〔N-(2-ヒドロキシカルボニルメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
4-〔N-(2-エトキシカルボニルメチル-5-フェニルスルホニルアミノ-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン0.53g（0.001モル）、水酸化ナトリウム0.2g（0.005モル）、水15ml及びエタノール3mlの混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いでそれを水10mlで希釈し、２モルの塩酸で中和する。結晶性生成物を吸引濾過し、テトラヒドロフラン10ml及び水3mlに溶解し、２モルの塩酸でpH 4に調節し、蒸発により濃縮する。
収量：0.31g（理論値の62％）、
C23H22N4O5S x HCl (466.51/502.97)
質量スペクトル：（M+H）+=467
(M+Na)+ =489
【００４８】
実施例22
4-{N-〔5-(N'-(エトキシカルボニルメチル)-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
a.5-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-2-メチル-ニトロベンゼン
最初にカリウムtert.ブトキシド2g（0.018モル）そして30分後にエチルブロモアセテート2.5ml（0.023モル）をジメチルスルホキシド120ml中の2-メチル-5-(ナフチル-1-イル-スルホニル)アミノ-ニトロベンゼン6g（0.017モル）の溶液に添加し、その混合物を12時間撹拌する。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、14％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる。溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=99:1）により精製する。
収量：6.7g（理論値の92％）、
Rf値：0.64（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=50:1）
b.5-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-イルスルホニル)-アミノ〕-2-メチル-アニリン
実施例1bと同様にしてメタノール中で5-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-2-メチル-ニトロベンゼン、10％パラジウム／木炭及び水素から調製した。
収率：理論値の99％、
Rf値：0.46（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=19:1）
c.  4-{N-〔5-(N'-(エトキシカルボニルメチル)-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1cと同様にしてテトラヒドロフラン中で5-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-2-メチル-アニリン、4-シアノフェニル酢酸及びN,N'-カルボニルジイミダゾールから、続いて実施例1dと同様にして塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムと反応させて調製した。
収率：理論値の39％、
C30H30N4O5S x HCl (558.7/595.1)
質量スペクトル：(M+H)+=559
【００４９】
実施例23
4-{N-〔5-(N'-(モルホリノカルボニルメチル)-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔5-(N'-(モルホリノカルボニルメチル)-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の13％、
C32H33N5O5S x HCl (599.7/636.18)
質量スペクトル：(M+H)+=600
実施例24
4-{N-〔5-(N'-メチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔5-(N'-メチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の51％、
C27H26N4O3S x CH3COOH (486.6/546.6)
質量スペクトル：(M+H)+=487
実施例25
4-{N-〔5-(N'-ヒドロキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例21と同様にしてエタノール／水中で4-{N-〔5-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-2-メチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン、水酸化ナトリウム溶液から、続いて塩酸による処理により調製した。
収率：理論値の87％、
C28H26N4O5S x HCl (530.6/567.1)
質量スペクトル：(M+H)+=531
実施例26
4-〔N-(2-メチル-5-フェニルアミノスルホニル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2-メチル-5-フェニルアミノスルホニル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の17％、
C22H22N4O3S x HCl (422.5/458.97)
質量スペクトル：(M+H)+=423
【００５０】
実施例27
4-{N-〔2-メチル-4-(キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-4-(キノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の26％、
C25H23N5O3S x HCl (473.6/510.1)
質量スペクトル：（M+H）+=474
(2M+H)+ =947
実施例28
4-{N-〔2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2-メチル-5-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル-スルホニルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の43％、
C25H27N5O3S x 2 HCl (477.6/550.52)
質量スペクトル：（M+H）+=478
実施例29
4-{N-(4-ベンジル-フェニル)-N-エチル-アミノカルボニルメチルオキシ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-(4-ベンジル-フェニル)-N-エチル-アミノカルボニルメチルオキシ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の33％、
C24H25N3O2 x HI (387.48/515.40)
質量スペクトル：（M+H）+=388
【００５１】
実施例30
4-{2-{N-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン
a.4-(ナフト-1-イル-スルホニルアミノ)-ニトロベンゼン
ナフタレン-4-スルホン酸クロリド10g（0.042モル）を氷浴で冷却しながらピリジン20ml中の4-ニトロベンゼン5.8g（0.042モル）の溶液に添加し、20分以内に100℃の浴温度に温める。更に20分後に、その混合物を50℃に冷却し、６モルの水酸化ナトリウム溶液8mlを添加し、次いでその混合物を60℃で20分間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を水150ml中で撹拌し、生成物を吸引濾過する。
収量：11.2g（理論値の81％）、
融点：210-215℃
b.4-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-ニトロベンゼン
カリウムtert.ブトキシド3.9g（39ミリモル）を０℃のジメチルホルムアミド100ml中の4-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-ニトロベンゼン11.1g（33.8ミリモル）の溶液に添加し、１時間後にエチルブロモアセテート7g（42ミリモル）を添加する。次いでその混合物を０℃で1.5時間撹拌し、周囲温度で12時間撹拌する。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水洗する。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン）により精製する。
収量：14g（理論値の100％）、
Rf値：0.43（シリカゲル；ジクロロメタン）
【００５２】
c.4-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-アニリン
実施例1bと同様にしてエタノール中で4-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-ニトロベンゼン、10％パラジウム／木炭及び水素から調製した。
収率：理論値の82％、
融点：98-103℃
C20H20N2O4S (384.45)
質量スペクトル：M+=384
d.N-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-エチルアミン
アセトアルデヒド0.48ml（84ミリモル）及び氷酢酸0.48mlを０℃のメタノール100ml中の4-〔N-エトキシカルボニルメチル-N-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ〕-アニリン3.2g（84ミリモル）の溶液に添加し、次いでシアノホウ水素化ナトリウム0.53g（84ミリモル）を数回に分けて添加する。次いでその反応を周囲温度に上昇させ、更に５時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水洗する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量：3.3g（理論値の95％）、
Rf値：0.36（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル=19:1）
【００５３】
e.4-{2-{N-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾニトリル
N-メチル-モルホリン0.96ml（86ミリモル）及びイソブチルクロロホルメート1ml（79ミリモル）を-40℃のテトラヒドロフラン70ml中の4-シアノフェニルプロピオン酸1.3g（72ミリモル）の溶液に添加し、１時間撹拌する。次いで０℃でN-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-エチルアミン3.4g（82ミリモル）を添加し、反応を一夜放置して周囲温度に上昇させる。次いでそれを酢酸エチルで希釈し、水洗する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル=19:1）により精製する。
収量：1.3g（理論値の32％）
f.4-{2-{N-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン
硫化水素を20分間にわたって０℃のピリジン30ml中の4-{2-{N-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾニトリル1.25g（2.2ミリモル）及びトリエチルアミン0.66g（７ミリモル）の溶液にパイプで入れ、20分間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗する。有機相を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をアセトン40mlに吸収させ、ヨウ化メチル3.1g（0.022モル）と合わせる。48時間後に、それを蒸発により濃縮し、粗生成物をエタノール50mlに吸収させ、酢酸アンモニウム0.9g（0.012モル）と合わせ、周囲温度で20時間撹拌する。溶媒を蒸発させて除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=9:1）により精製する。
収量：0.5g（理論値の31％）、
融点：75-79℃
C32H34N4O5S x HI (586.71/714.62)
質量スペクトル：(M+H)+=587
【００５４】
実施例31
4-{2-{N-〔4-(N'-ヒドロキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン
実施例21と同様にしてエタノール中で4-{2-{N-〔4-(N'-エトキシカルボニルメチル-N'-(ナフト-1-イル-スルホニル)-アミノ)-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン、水酸化ナトリウム溶液から、続いて塩酸により処理により調製した。
収率：理論値の50％、
融点：191-195℃
C30H30N4O5S x HCl (558.66/595.12)
質量スペクトル：(M+H)+  =559
(M+Na)+ =581
実施例32
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の64％、
C25H33N5O4 x HCl (467.57/504.03)
質量スペクトル：(M+H)+=468
(M+Cl)-=502/04 (塩素同位元素)
【００５５】
実施例33
4-{2-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{2-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の73％、
C26H35N5O4 x HCl (481.59/518.06)
質量スペクトル：(M+H)+=482
(M-H)- =480
実施例34
4-{N-〔4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔4-フェニルスルホニルアミノ-フェニル〕-N-エチル-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び炭酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の54％、
C23H25N5O3S x HCl (451.55/488.01)
質量スペクトル：(M+H)+=452
【００５６】
実施例35
4-{N-〔N'-エチル-N'-(4-ピペリジノメチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシ-カルボニルメチル-アミノ}-ベンゾアミジン
a.N-エチル-4-ピペリジノメチル-アニリン
ホルムアルデヒド（水中37％）10mlを氷で冷却しながらピペリジン8.5g（0.1モル）に滴下して添加し、次いで最初にN-エチル-アニリン12.1g（0.1モル）次いで氷酢酸3g（0.05モル）を15℃で滴下して添加する。次いでエタノール40mlを添加し、その混合物を18時間還流する。エタノールを蒸留して除き、残渣をジクロロメタンに吸収させ、希薄な水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により精製する。
収量：6.4g（理論値の30％）、
Rf値：0.35（シリカゲル；酢酸エチル／エタノール／アンモニア=9:1:0.1）
b.4-{N-〔N'-エチル-N'-(4-ピペリジノメチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ}-ベンゾアミジン
実施例30eと同様にしてテトラヒドロフラン中でN-エチル-4-ピペリジノ-メチル-アニリン、4-(N-ヒドロキシカルボニルメチル-N-メトキシカルボニル)-アミノ-ベンゾニトリル、N-メチル-モルホリン及びイソブチルクロロホルメートから調製した。
収率：理論値の58％、
Rf値：0.74（シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル=9:1）
c.4-{N-〔N'-エチル-N'-(4-ピペリジノメチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔エチル-(4-ピペリジノ-メチル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-メトキシカルボニルメチル}-アミノ-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の52％、
C27H37N5O3 x 2 HCl (479.63/552.55)
質量スペクトル：（M+H）+=480
【００５７】
実施例36
4-{N-〔N'-エチル-N'-(3-ベンジル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔N'-エチル-N'-(3-ベンジル-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の47％、
C28H32N4O3 x HCl (472.59/509.05)
質量スペクトル：（M+H）+=473
実施例37
4-{N-〔N'-エチル-N'-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔N'-エチル-N'-(4-(ピリジン-3-イル-メチル)-フェニル)-アミノカルボニルメチル〕-N-エトキシカルボニルメチル-アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の51％、
C27H31N5O3 x HCl (473.54/510.04)
質量スペクトル：（M+H）+=474
【００５８】
実施例38
4-{N-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
a.4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-ヨードベンゼン
ヘプタン-3,5-ジオン0.7g（5.07ミリモル）、4-ヒドラジノ-3-メチル-ヨードベンゼン1.4g（5.06ミリモル）及びトリエチルアミン0.7ml（5.1ミリモル）の混合物をメタノール40ml中で周囲温度で３時間撹拌する。溶媒を蒸留して除き、残渣をエーテル100mlに吸収させ、1N塩酸50mlで洗浄し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=99:1〜97:3）により精製する。
収量：1.1g（理論値の64％）、
C14H17IN2 (340.21)
質量スペクトル：（M+H）+=341
(2M+H)+ =681
b.4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-N-ベンジル-アニリン
4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-ヨードベンゼン1.1g（3.2ミリモル）、ベンジルアミン0.5ml（4.57ミリモル）、酢酸パラジウム(II)44mg（0.19ミリモル）、2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル120mg（0.19ミリモル）及びナトリウム-tert.ブトキシド0.6g（6.4ミリモル）の混合物をジオキサン50ml中で100℃で２時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=49:1）により精製する。
収量：0.7g（理論値の68％）、
C21H25N3 (319.45)
質量スペクトル：（M+H）+=320
(M-H)-   =318
(2M+Na)+=661
【００５９】
c.4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-アニリン
4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-N-ベンジル-アニリン0.7g（2.2ミリモル）をメタノール40mlに溶解し、水酸化パラジウム／木炭0.5gの添加後に４時間にわたって周囲温度で３バールの水素圧で水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発により濃縮する。
収量：0.2g（理論値の48％）、
C14H19N3 (229.33)
質量スペクトル：（M+H）+=230
(M+Na)+ =252
d.N-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕アミノカルボニルメチルブロミド
4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-アニリン0.2g（１ミリモル）をジオキサン15ml及び水15ml中のブロモアセチルクロリド0.1ml（１ミリモル）及び炭酸カリウム0.2g（1.5ミリモル）の溶液に０℃で滴下して添加する。10分後に、溶媒を蒸留して除き、残渣を酢酸エチル200ml及び水50mlに吸収させ、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量：0.4g（理論値の100％）
e.4-{N-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕-アミノ}-ベンゾニトリル
N-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニル〕アミノカルボニルメチルブロミド0.3g（0.86ミリモル）及び4-シアノアニリン0.2g（1.28ミリモル）の混合物を３時間にわたってN-エチル-ジイソプロピルアミン15ml中で100℃で撹拌する。次いでその反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製する。
収量：40mg（理論値の12％）、
C23H23N5O (387.49)
質量スペクトル：（M-H）-=386
f.4-{N-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕-アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔4-(3,5-ジエチル-ピラゾール-1-イル)-3-メチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の79％、
C23H28N6O x HCl (404.43/440.98)
質量スペクトル：(M+H)+=405
【００６０】
実施例39
4-{N-〔3-メチル-4-(ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔3-メチル-4-(ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の59％、
C21H25N5O2 x HCl (379.47/415.93)
質量スペクトル：(M+H)+=380
実施例40
4-{N-〔N'-メチル-3-メチル-4-(ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕-アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔N'-メチル-3-メチル-4-(ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の59％、
C22H27N5O2 x HCl (393.49/429.95)
質量スペクトル：(M+H)+     =394
(M-H+HCl)- =428/30（塩素同位元素）
【００６１】
実施例41
4-{N-メチル-N-〔4-(N'-メチル-N'-(ピリジン-2-イル)-アミノカルボニル)-3-メチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-メチル-N-〔4-(N'-メチル-N'-(ピリジン-2-イル)-アミノカルボニル)-3-メチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の21％、
C24H26N6O2 x HCl (430.51/466.98)
質量スペクトル：(M+H)+=431
実施例42
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニル-アミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(2-メチル-ピロリジノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の100％、
C23H29N5O2 x HCl (407.52/443.98)
質量スペクトル：(M-H+HCl)-=442/44（塩素同位元素）
【００６２】
実施例43
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-メチル-N'-フェニル-アミノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-メチル-N'-フェニル-アミノカルボニル)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の36％、
C25H27N5O2 x HCl (429.53/465.99)
質量スペクトル：(M+H)+=430
実施例44
4-〔N-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニルアミノカルボニルメチル)アミノ〕-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-〔N-(2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニルアミノカルボニルメチル)アミノ〕-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の30％、
C21H26N4O2 x HCl (366.47/402.93)
質量スペクトル：(M+H)+=367
実施例45
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-イソブチル-フェニルアミノカルボニルメチル〕-アミノ}-ベンゾアミジン
2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-N-ベンジル-アニリンを実施例38cと同様にして反応させて2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-アニリンを生成する場合に、2,5-ジメチル-4-イソブチル-アニリンを分離できない副生物として得る。その混合物を実施例1cと同様にしてテトラヒドロフラン中で4-シアノフェニルアミノ酢酸及びN,N'-カルボニルジイミダゾールを用いて相当するアミドに変換し、次いで実施例1dと同様にして反応させて4-{N-〔2,5-ジメチル-4-イソプロピルカルボニル-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン及び4-{N-〔2,5-ジメチル-4-イソブチル-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジンの混合物を得、これをHPLC（イナートシルODS2、250mmx10mm、５μm、0.1％KH2PO4/メタノール、標題化合物の保持時間：21.25分）により精製する。
C21H28N4O x HCl (352.48/388.49)
質量スペクトル：(M+H)+=353
実施例46
式
【００６３】
【化１０】
2005508874.tif 000013
【００６４】
の4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
a.2,5-ジメチル-4-イソプロピルアミノ-ベンジルオキシカルボニル-アニリン
氷酢酸0.7ml（11.6ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸0.1g（１ミリモル）をテトラヒドロフラン30ml中の4-アミノ-2,5-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル-アニリン2.1g（7.7ミリモル）及びアセトン0.6ml（8.5ミリモル）の溶液に添加し、30分間撹拌する。次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.3g（10.1ミリモル）を添加し、その混合物を３日間撹拌する。次いでそれを水で希釈し、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=85:15〜75:25）により精製する。
収量：2.1g（理論値の87％）、
Rf値：0.35（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=9:1）
C19H24N2O2 (312.42)
質量スペクトル：（M-H）-=311
b.2,5-ジメチル-4-〔N-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-N-イソプロピル-アミノ〕-N-ベンジルオキシカルボニル-アニリン
モノエチルスクシネートモノクロリド0.9ml（6.1ミリモル）、2,5-ジメチル-4-イソプロピルアミノ-ベンジルオキシカルボニル-アニリン2.1g（6.7ミリモル）、ヒューニッヒ塩基3.2ml（18.3ミリモル）及び2-ジメチルアミノ-ピリジン74.7mg（0.6ミリモル）の混合物をテトラヒドロフラン50ml中で５時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=98:2）により精製する。
収量：1.9g（理論値の70％）、
Rf値：0.18（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル=3:1）
【００６５】
c.2,5-ジメチル-4-〔N-(2-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-イソプロピル-アミノ〕-アニリン
実施例1bと同様にしてメタノール中で2,5-ジメチル-4-〔N-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-N-イソプロピル-アミノ〕-N-ベンジルオキシカルボニル-アニリン、10％パラジウム／木炭及び水素から調製した。
収率：理論値の100％、
Rf値：0.23（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=95:5）
C17H26N2O3 (306.41)
質量スペクトル：（M+Na）+=329
d.4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾニトリル
2,5-ジメチル-4-〔N-(2-エトキシカルボニルプロピオニル)-N-イソプロピルアミノ〕-アニリン1.3g（4.3ミリモル）、N-(4-シアノ-フェニル)-グリシン1.0g（5.5ミリモル）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート1.8g（5.5ミリモル）及びトリエチルアミン0.8ml（5.5ミリモル）の混合物をジメチルホルムアミド35ml中で４時間撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を蒸発により濃縮し、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=97:3）により精製する。
収量：1.7g（理論値の88％）、
Rf値：0.23（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール=95:5）
C26H32N4O4 (464.57)
質量スペクトル：（M+H）+=465
(M+Na)+ =487
e.4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕アミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-イソプロピル-N'-(2-エトキシカルボニルエチルカルボニル)-アミノ)-フェニルアミノカルボニルメチル〕-アミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の79％、
C26H35N5O4 x HCl (481.59/518.06)
質量スペクトル：（M+H）+=482
【００６６】
実施例47
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-(2-ヒドロキシカルボニルエチルカルボニル)-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルエチルカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン0.3g（0.6ミリモル）を６モルの塩酸35ml中で７時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発により濃縮し、残渣をアセトンに吸収させ、再度蒸発により濃縮する。
収量：0.3g（理論値の88％）、
C24H31N5O4 x HCl (453.55/490.01)
質量スペクトル：(M+H)+     =454
(M-H)-     =452
(M-H+HCl)- =488/90（塩素同位元素）
実施例48
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の42％、
C25H34N6O4 x HCl (482.59/519.06)
質量スペクトル：(M+H)+     =483
(M-H)-     =481
(M-H+HCl)- =517/519（塩素同位元素）
【００６７】
実施例49
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン
実施例21と同様にしてエタノール／水中の4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピルアミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン及び水酸化ナトリウムから、続いて塩酸による処理により調製した。
収率：理論値の48％、
C23H30N6O4 (454.53)
質量スペクトル：（M-H）-=453
(M+H)+  =455
(M+Na)+ =477
実施例50
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-(3-アミノ-3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン
実施例1dと同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-(3-アミノ-3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾニトリル、塩化水素ガスで飽和されたエタノール及び酢酸アンモニウムから調製した。
収率：理論値の17％、
C26H36N6O4 x 2 HCl (496.62/569.54)
質量スペクトル：（M+H）+=497
実施例51
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-(3-アミノ-3-ヒドロキシカルボニル-プロピオニル)-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン
実施例21と同様にしてメタノール／水中の4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-(3-アミノ-3-エトキシカルボニル-プロピオニル)-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチルアミノ}-ベンゾアミジン及び水酸化ナトリウムから、続いて塩酸による処理により調製した。
収率：理論値の25％、
C24H32N6O4 x 2 HCl (468.56/541.48)
質量スペクトル：（M+H）+=469
実施例52
4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン
実施例47と同様にして4-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニルメチル}-ベンゾアミジン及び6N塩酸から調製した。
収率：理論値の95％、
C23H29N5O4 x HCl (439.52/475.98)
質量スペクトル：（M+H）+=440
(M-H)-  =438
【００６８】
実施例53
4-{2-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン
実施例47と同様にして4-{2-{N-〔2,5-ジメチル-4-(N'-エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル-N'-イソプロピル-アミノ)-フェニル〕-アミノカルボニル}エチル}-ベンゾアミジン及び6N塩酸から調製した。
収率：理論値の91％、
C24H31N5O4 x HCl (453.55/490.01)
質量スペクトル：（M+H）+=454
(M-H)-  =452
実施例54
10ml当り活性物質75mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質                          75.0mg
マンニトール                      50.0mg
注射用の水                        10.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
実施例55
２ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性物質                          35.0mg
マンニトール                      100.0mg
注射用の水                        2.0mlまで添加
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、溶液を凍結乾燥する。
注射用に供する溶液を生成するために、生成物を水に溶解する。
【００６９】
実施例56
活性物質50mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質                        50.0mg
(2)ラクトース                      98.0mg
(3)トウモロコシ澱粉                50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン            15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム         2.0mg
215.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：9mm。
【００７０】
実施例57
活性物質350mgを含む錠剤
組成：
(1)活性物質                        350.0mg
(2)ラクトース                      136.0mg
(3)トウモロコシ澱粉                 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン             30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム          4.0mg
600.0mg
調製：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グラニュール物質に添加する。錠剤をこの混合物から圧縮し、これらは両面で刻まれた２面のものであり、一面に分割ノッチを有する。
錠剤の直径：12mm。
実施例58
活性物質50mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質                        50.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉            58.0mg
(3)粉末ラクトース                  50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム         2.0mg
160.0mg
調製：
(1)を(3)とともにすり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００７１】
実施例59
活性物質350mgを含むカプセル
組成：
(1)活性物質                        350.0mg
(2)乾燥トウモロコシ澱粉             46.0mg
(3)粉末ラクトース                   30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム          4.0mg
430.0mg
調製：
(1)を(3)とともにすり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)及び(4)の混合物に添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００７２】
実施例60
活性物質100mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む：
活性物質                                   100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500)          600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000)          460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート     840.0mg
2000.0mg
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融する。40℃で、粉砕した活性物質を溶融物中に均一に分散させる。これを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【国際調査報告】
2005508874.tif 000024
2005508874.tif 000025
2005508874.tif 000026
2005508874.tif 000027
2005508874.tif 000028
2005508874.tif 000029