(57)【要約】本開示は、診断的撮像（特に心臓血管系）で使用するための側基脂肪酸化合物や、前記側基脂肪酸化合物から成るキットを提供するものである。本化合物は、脂肪酸に側基として結合した放射性核種カルボニル配位子に結合した金属キレート剤を含む。さらに本開示は、心筋に対して高い特異性を持つ撮像剤を投与する方法も提供する。
2005521736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造1：
2005521736.tif 000023
で表される撮像剤であって、但し式中：
R１、R４、R５、及びR６ がそれぞれ個別に一個のアルキル、アルケニル又は一個の結合から選択され；
R２ が、一個の水素、一個の第１級アミン、一個の第２級アミン、一個の第３級アミン、一個のアルキル基、一個の置換アルキル基、一個のアリール基、及び一個の置換アリール基から成る群より選択され；
R３ が一個の水素、一個のアルキル、一個のヒドロキシル、一個のケトエステル、一個のアルコキシ、一個のハライド、及び 一個のアミンから成る群より選択され；
R７ が金属カルボニル配位子に結合した金属キレート部分から選択され；そして1で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである、
撮像剤。
【請求項２】
請求項１に記載の撮像剤を含む組成物であって、但し前記撮像剤の立体化学的配置が R 立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の撮像剤を含む組成物であって、但し前記撮像剤の立体化学的配置がS 立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、組成物。
【請求項４】
R３が一個のメチル基又はCF３から選択される、請求項１に記載の撮像剤。
【請求項５】
R３が化合物1のカルボキシル末端に対してC-3位に結合している、請求項４に記載の撮像剤。
【請求項６】
前記金属カルボニル配位子が放射性核種カルボニル配位子又はレニウム-カルボニル配位子から選択される、請求項１に記載の撮像剤。
【請求項７】
前記放射性核種カルボニル配位子が９９ｍTc-カルボニル配位子である、請求項６に記載の撮像剤。
【請求項８】
前記金属カルボニル配位子が低酸化状態金属を含む、請求項１に記載の撮像剤。
【請求項９】
構造２：
2005521736.tif 000024
で表される撮像剤であって、但し式中：
R１、R４、R５、及びR６ がそれぞれ個別に一個のアルキル、アルケニル 又は一個の結合から選択され；
R２ が一個の水素、一個の第１級アミン、一個の第２級アミン、一個の第３級アミン、一個のアルキル基、一個の置換アルキル基、一個のアリール 基、及び一個の置換 アリール基から成る群より選択され；
R３ が一個の水素、一個のアルキル、一個のヒドロキシル、一個のケトエステル、一個のアルコキシ、一個のハライド、及び一個のアミンから成る群より選択され；
R７ が
2005521736.tif 000025
から選択され；
R８ がO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
R９ がいずれかの複素環であり；
R１０ 及びR１１ がそれぞれ個別に水素、アルキル又は置換アルキルであり；
R１２ がアリール、アルキル、又は複素環から成る群より選択され；そして2で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである、
撮像剤。
【請求項１０】
R３ が一個のメチル基又はCF３ から選択される、請求項９に記載の撮像剤。
【請求項１１】
R３ が化合物2のカルボキシ末端に対してC-3位に結合している、請求項１０に記載の撮像剤。
【請求項１２】
前記撮像剤の立体化学的配置が R立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、請求項９に記載の撮像剤を含む組成物。
【請求項１３】
前記撮像剤の立体化学的配置がS立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、請求項９に記載の撮像剤を含む組成物。
【請求項１４】
化合物：
2005521736.tif 000026
で表される化合物を含む撮像剤であって、但し式中：
R３ がH 又はアルキルであり；
R７ が
2005521736.tif 000027
から選択され；
R８ がO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
m が0以上12以下の整数であり；
n が0以上12以下の整数であり；
p が0以上12以下の整数であり；そして3で表される化合物の立体化学的配置が、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである、
撮像剤。
【請求項１５】
R８ がOである、請求項１４に記載の撮像剤。
【請求項１６】
前記撮像剤の立体化学的配置が R立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、請求項１４に記載の撮像剤を含む組成物。
【請求項１７】
前記撮像剤の立体化学的配置がS立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、請求項１４に記載の撮像剤を含む組成物。
【請求項１８】
化合物：
2005521736.tif 000028
で表される撮像剤であって、但し式中：
R７ が
2005521736.tif 000029
から選択され；
R８ がO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
m が0乃至12から選択される整数であり；
p が0、1、2、4、6 又は8から選択される整数であり；そして4で表される化合物の立体化学的配置が、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである、
撮像剤。
【請求項１９】
mが0、1又は2から選択される、請求項１８に記載の撮像剤。
【請求項２０】
前記撮像剤の立体化学的配置がR立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、請求項１８に記載の撮像剤を含む組成物。
【請求項２１】
前記撮像剤の立体化学的配置がS立体異性体であり、そして前記組成物が約75%を越える異性体純度のものである、請求項１９に記載の撮像剤を含む組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の撮像剤と、薬学的に許容可能な担体とを含むキット。
【請求項２３】
請求項１に記載の撮像剤を患者に投与するステップを含む、病変を識別する方法。
【請求項２４】
前記病変が心臓血管系内にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記撮像剤が心筋に対して高い特異性を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
心臓血管の病変を識別する方法であって：
対象に撮像剤を投与するステップを含み、前記撮像剤が、投与から約60分以内に、少なくとも約3対1の心臓対血液比、 及び、少なくとも約0.3%のID/g心臓保持率を示す、
方法。
【請求項２７】
前記撮像剤が、投与から約60分以内に、少なくとも約3対1の心臓対血液比、 及び、少なくとも約0.3%のID/g心臓保持率を示す、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
背景
毎年、７百万人の米国人が、心臓発作の可能性を示唆する胸痛を訴えて救急室を訪れる。どの患者が実際に心臓発作を有し、入院を必要とするかを明らかにすることが難しいことがある。推定で３００万人を越えると思われる、救急室の胸痛患者の40%を越える患者が、必要もなく入院し、推定年間費用１００億乃至１３０億ドルがかかっている。もし、より優れた診断検査が救急室用に存在すれば、これらの不要な入院治療は防げるであろう。NIHの１９９７年急性心臓虚血のための診断技術に関する米国心臓発作警告プログラム報告書に指摘されたように、実際の業務で救急室における判断を向上させるような、管理された臨床治験で示された診断検査は、今日までのところ存在しない。不安定狭心症も、救急室に来る患者集団の一部である。10,000の個人のうちほぼ6人、即ちほぼ150,000人の米国人が不安定狭心症に罹患している。
【０００２】
脂肪酸は正常な血流及び酸素送達条件下において心筋にとって主要なエネルギー源である。虚血では、血流がストレスで減少したとき、心臓では脂肪酸を効率的に利用するための酸素供給が不充分となる。代わりには心臓は脂肪酸代謝からグルコースへと切り替わる。この変化は、心筋虚血の直後に起きる。従って、放射性標識した脂肪酸は、虚血性心疾患及び心筋症の臨床評価にとって貴重であろう。
【０００３】
心臓における脂肪酸代謝を、放射性標識した脂肪酸を用いて測定しようとする試みが数多くあった。C-11で標識された脂肪酸は、脂肪酸の真のトレーサであるが、その代謝プロファイル及びその結果の薬物動態モデリングは複雑であるため、幅広い応用には至っていない。多くの脂肪酸が放射性標識されてきたが、代謝を停滞させられるものが、代謝されるものよりも優れている。これは、C-11グルコースよりも広く用いられているグルコース類似体である2-フルオロ-2-デオキシグルコース（FDG）での状況と同様であろう。なぜなら、代謝を停滞させると、薬物動態モデリングがより簡単になるために分析も容易になるからである。例えばBMIPP（（15-p-ヨードフェニル）-メチルペンタデカン酸）など、他の脂肪酸も用いられてきた。BMIPPは、従来の核医学カメラを用いて心疾患を撮像するための123-ヨウ素標識された脂肪酸類似体である。BMIPPを用いると、虚血直後の心臓の虚血領域を撮像することができ、また、心筋の損傷後数日経っても、虚血筋を撮像することができるという付加的な価値も有する。
【０００４】
放射性標識された脂肪酸は、拡張型心筋症（DCM）患者のベータ遮断剤療法や、うっ血性心不全患者のACE阻害剤療法の効験を評価する上で有用であろう。これらの放射性標識された脂肪酸は、急性心筋梗塞（AMI）、不安定狭心症（UA）を含む心疾患の評価、虚血心筋の機能回復の予測、将来の心臓現象の予測や、心不全患者における治療の評価において、臨床上の実用性を示すことが示唆されている。
【０００５】
代謝遮断される放射性標識された脂肪酸は、分解可能な脂肪酸よりも優れたトレーサであり、従ってTc-99mで標識された脂肪酸は、公知の標識された脂肪酸よりも大きな価値を有するであろう。脂肪酸をTc-99mで標識しようとする初期の試みでは、真の脂肪酸トレーサではない放射性医薬ができた。他の研究者によるこれらの試みは、概して、オメガ標識された脂肪酸を狙いとしてきた。しかしながら、これらオメガ標識された脂肪酸のいずれも、脂肪酸代謝をトレースすることは示さず、また中には低い心臓対血液比を示すものや、心筋内での取り込みが低いことを示すものもあった。
【０００６】
概要
本開示は、診断用撮像のための新規な放射性薬剤を提供するものである。本開示の撮像剤は、脂肪酸の類似体を含有する放射性核種であり、心臓血管の撮像に特に適している。
【０００７】
ある局面では、本撮像剤は、式
【０００８】
【化１】
2005521736.tif 000003
【０００９】
で表される化合物を包含するものであり、但し式中：
R１、R４、R５、及びR６ はそれぞれ個別に一個のアルキル、アルケニル又は一個の結合から選択され；
R２ は、一個の水素、一個の第１級アミン、一個の第２級アミン、一個の第３級アミン、一個のアルキル基、一個の置換アルキル基、一個のアリール基、及び一個の置換アリール基から成る群より選択され；
R３ は一個の水素、一個のアルキル、一個の置換アルキル、一個のヒドロキシル、一個のケトエステル、一個のアルコキシ、一個のハライド、及び 一個のアミンから成る群より選択され；
R７ は金属カルボニル配位子に結合した金属キレート部分から選択され；そして1で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【００１０】
ある実施態様では、化合物1を含む組成物を提供し；但しこの場合、前記化合物は R 立体異性体であり、そして前記組成物は約75%を越える異性体純度のものである。別の実施態様では、化合物1を含む組成物を提供し；但しこの場合、前記化合物はS 立体異性体であり、そして前記組成物は約75%を越える異性体純度のものである。
【００１１】
ある実施態様では、R３は一個のメチル基又はCF３である。別の実施態様では、R３ は化合物1のカルボキシル末端に対してC-3位に結合している。さらに別の実施態様では、R３ はC5、C7 又はC9 位に結合している。ある実施態様では、前記金属カルボニル配位子は放射性核種カルボニル化合物である。
【００１２】
別の実施態様では、R７ は金属カルボニル配位子に結合した金属キレート部分から選択され、但しこの場合の前記金属カルボニル配位子は低酸化状態金属を含む。さらに別の実施態様では、前記金属カルボニル配位子は、９９ｍTc-カルボニル化合物又はレニウムカルボニル化合物である。さらに別の実施態様では、前記金属カルボニル配位子は９９ｍTc-トリカルボニル化合物又はレニウムトリカルボニル化合物である。
【００１３】
別の局面では、本撮像剤は、式：
【００１４】
【化２】
2005521736.tif 000004
【００１５】
で表される化合物を包含し、但し式中：
R１、R４、R５、及びR６ はそれぞれ個別に一個のアルキル、アルケニル 又は一個の結合から選択され；
R２ は一個の水素、一個の第１級アミン、一個の第２級アミン、一個の第３級アミン、一個のアルキル基、一個の置換アルキル基、一個のアリール 基、及び一個の置換アリール基から成る群より選択され；
R３ は一個の水素、一個のアルキル、一個のヒドロキシル、一個のケトエステル、一個のアルコキシ、一個のハライド、及び一個のアミンから成る群より選択され；
R７ は
【００１６】
【化３】
2005521736.tif 000005
【００１７】
から選択され；
R８ はO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
R９ はいずれかの複素環であり；
R１０ 及びR１１ はそれぞれ個別に水素、アルキル又は置換アルキルから成る群より選択され；
R１２ はアリール、アルキル、又は複素環から成る群より選択され；そして2で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【００１８】
ある実施態様では、R３ は一個のメチル基又は一個の置換メチル基から選択される。別の実施態様では、R３ はCH３ 又はCF３ である。別の実施態様では、R３ は、化合物2のカルボキシル末端に対してC-3位に結合している。さらに別の実施態様では、R３ はC5、C7 又はC9 位に結合している。
【００１９】
別の実施態様では、R８ はOである。
【００２０】
別の局面では、本開示は、
【００２１】
【化４】
2005521736.tif 000006
【００２２】
で表される化合物を含む撮像剤を提供するものであり、但し式中：
R３ はH 又はアルキルであり；
R７ は
【００２３】
【化５】
2005521736.tif 000007
【００２４】
から選択され；
R８ はO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
m は0以上12以下の整数であり；
n は0以上12以下の整数であり；
p は0以上12以下の整数であり；そして3で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【００２５】
ある実施態様では、R８ はOである。
【００２６】
別の局面では、本撮像剤は、式：
【００２７】
【化６】
2005521736.tif 000008
【００２８】
で表される化合物を含み、但し式中：
R７ は
【００２９】
【化７】
2005521736.tif 000009
【００３０】
から選択され；
R８ はO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
m は0乃至12から選択される整数であり；
p は0、1、2、4、6 又は8から選択される整数であり；そして4で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【００３１】
ある実施態様では、m は0、1又は2から選択される整数である。別の実施態様では、R８ はOである。
【００３２】
別の局面では、本開示は、撮像剤を用いて病変を識別する方法を提供するものである。ある実施態様では、前記病変は心臓血管系内にある。ある例示的な実施態様では、前記病変の検出を、心筋梗塞、不安定狭心症、心不全、及び虚血性心筋症を診断又は効果的に治療する際に用いてよい。ある実施態様では、本開示の化合物は、対象にin vivoで投与した場合に心筋に対して高い特異性を有する。ここで開示された脂肪酸複合体は、投与から約60分以内に、少なくとも約3対1の心臓対血液比、 及び、少なくとも約0.3%のID/g心臓保持率を示すであろう。さらに本開示は、対象に撮像剤を投与するステップを含む、心臓血管病変を識別する方法も提供するものであり、この場合前記撮像剤は、投与から約60分以内に、少なくとも約3対1の心臓対血液比、 及び、少なくとも約0.3%のID/g心臓保持率を示す。
【００３３】
本開示の更なる局面では、当該化合物及び薬学的に許容可能な担体と、選択的にそれらの使用に関する指示とを含むキットを考察する。このようなキットの用途には、治療上の管理及び医学的な撮像用途がある。
【００３４】
本開示のこれら及び更なる実施態様や、それらの特徴及び性質は、以下の説明、図面及び請求の範囲から明白となるであろう。
【００３５】
詳細な説明
１．概観
概略的には、本開示は、医学的撮像に有用であろう化合物の同定に基づく。本化合物は、脂肪酸に側基結合した放射性核種カルボニル配位子に結合した金属キレート剤を含む。本化合物は、脂肪酸代謝又は利用における変化を観察するために特に有用であろう。
【００３６】
２．定義
便宜上、本発明をさらに解説する前に、本明細書、実施例及び付属の請求の範囲で用いられたいくつかの用語を、ここに集める。これらの定義は、本開示の残りの部分を鑑みて読まれたく、また当業者が理解するとおりに理解されたい。そうでないと定義しない限り、ここで用いられた技術用語及び科学用語はすべて、当業者が通常理解するのと同じ意味を有するものである。
【００３７】
冠詞「１つ（原語「a」）」及び「１つ「an」は、当該冠詞の文法上の目的語の一つ又は２つ以上（少なくとも１つ）を言うために用いられている。例を挙げると、「１つの要素」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【００３８】
用語「含む」及び「含む」は、付加的な要素を含めてもよいことを意味する、包含的な広い意味で用いられている。
【００３９】
用語「含む」は、「限定はしないが、含む」ことを意味するために用いられている。「含む」及び「限定はしないが、含む」は、交換可能に用いられている。
【００４０】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、枝分かれ鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族の基のラジカルを言う。ある実施例では、直鎖又は枝分かれ鎖アルキルは、その骨格に３０個以下の炭素原子（例えば直鎖の場合はＣ１−Ｃ３０、枝分かれ鎖の場合はＣ３−Ｃ３０）を有しており、ある実施態様では、２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、その環構造内に３から１０個の炭素原子、そしてある実施態様ではその環構造に５、６又は７個の炭素を有するものである。
【００４１】
さらに、本明細書、実施例及び請求の範囲を通じて用いられている「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「置換されていないアルキル」及び「置換されたアルキル」の両者を包含するものとして意図されているが、この後者は、炭化水素の骨格の一つ又はそれ以上の炭素に付いた水素を置換した置換基を有するアルキル部分を言う。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は、芳香族もしくはヘテロ芳香族の部分を含めることができる。当業者であれば、炭化水素の鎖上で置換される部分は、適当な場合にそれ自体、置換されてもよいことは理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基には、置換された及び置換されていない形のアミノ基、アジド基、イミノ基、アミド基、ホスホリル基（ホスホネート及びホスフィナートを含む）、スルホニル基（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基や、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等を含めてもよい。代表的な置換アルキルは下に説明してある。シクロアルキルは、さらに、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換することができる。
【００４２】
「アラルキル」と言う用語は、ここで用いられる場合、一個のアリール基（例えば芳香族又はヘテロ芳香族の基）で置換されたアルキル基を言う。
【００４３】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さが同様であり、上に説明したアルキルに置換があってもよいが、それぞれ少なくとも１つの二重又は三重結合を含むような不飽和脂肪族の基を言う。
【００４４】
炭素数を他に特に明示していない場合、ここで用いられる「低級アルキル」は、上に定義した通りの、しかし１個から１０個の炭素、ある実施態様では１個から６個の炭素原子をその主鎖構造に有するようなアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も同様な鎖の長さを有する。ある実施態様では、アルキル基は低級アルキルである。ある実施例では、ここでアルキルとして指定された置換基は低級アルキルである。
【００４５】
ここで用いられる「アリール」という用語には、５−、６−及び７−員環の単一環芳香族の基が含まれ、この基にはゼロから４個のヘテロ原子が含まれていてもよく、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等である。環構造内にヘテロ原子を有するようなアリール基はさらに「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」と言及される場合もある。芳香族の環は、一つ又はそれ以上の環位で、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等の上述したような置換基で置換されていてもよい。「アリール」という用語には、さらに、二つ又はそれ以上の炭素が二つの隣り合った環に共通である（これらの環が「縮合している」）ような二つ又はそれ以上の環を有すると共に、環のうちの少なくとも一つが芳香族であり、例えばその他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び／又は、ヘテロシクリルであるような、多環式の系が含まれる。
【００４６】
オルト、メタ及びパラという用語はそれぞれ1,2-、1,3-、及び1,4-二置換ベンゼンに用いられている。例えば1,2-ジメチルベンゼン及びオルト-ジメチルベンゼンという名称は同義である。
【００４７】
ここで用いられる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例は硼素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレニウムである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式の基」という用語は、環構造が１個から４個のヘテロ原子を含むような、３員環から１０員環構造、そしてある実施態様では３員環から７員環を言う。ヘテロ環はまた多環式であってもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、チノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトン等が含まれる。ヘテロ環式の環は、一つ又はそれ以上の位置で、上述したような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、一個のヘテロシクリル、一個の芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。
【００４９】
「ポリシクリル」又は「多環式の基」という用語は、複数の環が「縮合環である」など、二つ又はそれ以上の炭素が二つの隣り合った環に共通であるような二つ又はそれ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル、など）を言う。隣り合っていない原子を通じて接合された環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、一個のヘテロシクリル、一個の芳香族又はヘテロ芳香族の部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等といった上述したような置換基で置換されてもよい。
【００５０】
ここで用いられる「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素であるような芳香族又は非芳香族の環を言う。
【００５１】
ここで用いられる場合の「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味し、用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指し、「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し、そして「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を意味する。
【００５２】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当業で認められており、置換されていない及び置換されたアミンの両方を言い、例えば、一般式：
【００５３】
【化８】
2005521736.tif 000010
【００５４】
で表すことのできる部分（但し式中、 R9、R10 及びR'10 はそれぞれ個別に原子価の規則が許容する基を表す）である。
【００５５】
用語「アシルアミノ」は当業で認められており、一般式：
【００５６】
【化９】
2005521736.tif 000011
【００５７】
（但し式中、Ｒ９は上に定義した通りであり、そしてＲ’１１は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、又は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（但し式中、ｍ及びＲ８は上に定義した通りである）を表す）で表すことのできる部分を言う。
【００５８】
「アミド」という用語はアミノ置換カルボニルとして当業で認められており、一般式：
【００５９】
【化１０】
2005521736.tif 000012
【００６０】
（但し式中、Ｒ９、Ｒ１０は上に定義した通りである）によって表すことのできる部分を含む。例示的な実施態様では、アミドには不安定な可能性のあるイミドは含まれないであろう。
【００６１】
「カルボニル」という用語は当業において認められており、一般式：
【００６２】
【化１１】
2005521736.tif 000013
【００６３】
（但し式中、Ｘは一個の結合であるか、又は一個の酸素又は一個の硫黄を表し、そしてＲ１１は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８、又は薬学的に許容可能な塩を表し、Ｒ’１１は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（但しこの式中、ｍ及びＲ８は上に定義したとおりである）を表す）で表すことのできるような部分を含むものである。Ｘが一個の酸素であり、そしてＲ１１又はＲ’１１が水素でない場合、この式は一個の「エステル」を表すことになる。Ｘが一個の酸素であり、Ｒ１１が上に定義した通りである場合、この部分はここではカルボキシル基と言及されており、特にＲ１１が一個の水素である場合、この式は「カルボン酸」を表すものである。Ｘが一個の酸素であり、そしてＲ’１１が水素である場合、この式は「ギ酸塩」を表すことになる。一般的には、上の式の酸素原子が硫黄に置換された場合、この式は「チオールカルボニル」基を表すことになる。Ｘが一個の硫黄であり、Ｒ１１又はＲ’１１が水素でない場合、この式は「チオールエステル」を表すものである。Ｘが一個の硫黄であり、Ｒ１１が水素であれば、この式は「チオールカルボン酸」を表すことになる。Ｘが一個の硫黄であり、Ｒ’１１が水素であれば、この式は「チオールホルマート」を表すことになる。他方、Ｘが一個の結合であり、そしてＲ１１が水素でない場合、上の式は一個の「ケトン」基を表すものである。Ｘが一個の結合であり、そしてＲ１１が水素である場合、上の式は「アルデヒド」基を表す。
【００６４】
ここで用いられる「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、一個の酸素ラジカルを結合させて有する、上に定義した通りのアルキル基を言う。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシ等がある。「エーテル」は一個の酸素によって共有結合した二つの炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするようなアルキルの置換基は、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ８（但し式中、ｍ及びＲ８は上に説明した通りである）で表すことができるものなど、アルコキシルであるか、又はアルコキシルに似ている。
【００６５】
トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は当業で認められており、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、及びノナフルオロブタンスルホニル基を言う。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は当業で認められており、それぞれトリフルオロメタンスルホネートエステル、p-トルエンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基、及びこれらの官能基を含有する分子、を言う。
【００６６】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓという略語は、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルを表す。当業の有機化学者が用いる省略のより包括的なリストは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリの各巻の第一版に見られるが、このリストは典型的には、スタンダード・リスト・オブ・アブリビエーションズという標題の表で表されている。前記リストに含まれた略語、及び当業の有機化学者が用いるすべての略語を、引用によってここに援用することとする。
【００６７】
アルケニル基及びアルキニル基には、同じような置換を行って、例えばアミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルなどを生成させることができる。
【００６８】
ここで用いられる場合、いずれかの構造において２箇所以上あるような、例えばアルキル、m、n等の各表現の定義は、同じ構造の他の箇所でのその定義とは独立であることが意図されている。
【００６９】
「置換」又は「で置換された」には、このような置換が、置換された原子及び置換基にとって可能な原子価に従ったものであり、その置換の結果、例えば、転位、環化、除去等といった変換を自発的には行わない化合物など、安定した化合物ができるという、暗黙の前提が含まれるものと理解されよう。
【００７０】
ここで用いられる「置換された」という用語は、有機化合物のあらゆる許容できる置換基を含むものとして考察されている。広い局面では、この許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ式、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の基が含まれる。置換基の例には、例えば、上に説明したものがある。許容可能な置換基は、適した有機化合物にとっては、一つ又はそれ以上であってもよく、同じ又は異なるものであってもよい。本開示の目的のためには、窒素などのヘテロ原子は水素置換基、及び／又は、そのヘテロ原子の原子価を満たす、ここに説明した有機化合物のいずれかの許容可能な置換基を有していてもよい。本開示は、いかなる態様でも、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されるとは意図していない。
【００７１】
「電子求引基」という用語は当業で認められており、ある一個の置換基が、隣り合った原子から価電子を引き付ける傾向を表し、即ち、この置換基は隣り合った原子に対して電気的に陰性である。電子求引力のレベルの定量はハメットのシグマ（σ）定数によって表される。このよく知られた定数は、数多くの文献、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry McGraw Hill Book Company, New York, (1977版）の２５１から２５９ページに説明されている。このハメットの定数の値は、σ［Ｐ］がパラ置換を示すものとしたとき、一般的には電子供与基の場合はマイナスであり（ＮＨ２の場合σ［Ｐ］＝−０．６６）、そして電子求引基の場合にはプラスである（ニトロ基の場合σ［Ｐ］＝０．７８）。代表的な電子求引基には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリド等がある。代表的な電子供与基にはアミノ、メトキシ等がある。
【００７２】
ここで用いられる「保護基」という文言は、望ましくない化学的変換から一個の潜在的反応性官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及び、それぞれアルデヒド及びケトンのアセタル及びケタルがある。保護基化学の分野はレビューがなされている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。
【００７３】
本開示のいくつかの化合物は、特定の幾何学的もしくは立体異性学的形状で存在していてもよい。本開示では、cis-及びtrans-異性体、R-及びS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、（L)-異性体、これらのラセミ混合体、及びこれらの他の混合体を含め、あらゆるこのような化合物を、本開示の範囲に入るものと、考える。更なる非対称の炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。このような異性体や、それらの混合物はすべて、本開示に包含されるものと、意図されている。
【００７４】
例えば、本開示のある化合物の特定のエナンチオマーを欲しい場合、それを非対称合成又はキラル補助による誘導法で調製することができ、この場合、その結果得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて所望の純粋なエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性の官能基を含有する場合、又はカルボキシルなどの酸性の官能基を含有する場合、適した光学的に活性な酸又は塩基でジアステレオマーの塩を形成した後、このように形成されたジアステレオマーを、当業で公知の分別晶出又はクロマトグラフィーで分離した後、純粋なエナンチオマーを回収してもよい。
【００７５】
上述した化合物の考え得る均等物には、放射性標識された化合物の前駆体としての当該化合物の効果に悪影響を与えないような、一箇所以上の置換基で簡単な変更が行われた、しかし他の点でそれに相当すると共に、それらと同じ全体的性質（例えば前駆体として働くなど）を有する化合物が含まれる。一般的には、本開示の化合物は、例えば以下に解説した通りの概略的反応スキームに示した方法や、又は、その変更法により、容易に入手できる開始材料、試薬、及び従来の合成法を用いて調製できよう。これらの反応では、ここでは言及しないが、それら自体公知である変種を利用することもできる。
【００７６】
本開示の目的のためには、化学元素は、ハンドブック・オブ・ケミストリー・アンド・フィジックス、第６７版、１９８６−８７、表紙内側のＣＡＳバージョンの元素周期表に基づいて表されている。さらに本開示の目的のために、「炭化水素」という用語は少なくとも一つの水素及び一個の炭素原子を有するあらゆる許容可能な化合物を含むものとして考察されている。広い局面では、この許容可能な炭化水素には、非環式及び環式、枝分かれ式及び非枝分かれ式、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族の、置換された又は置換されていなくともよい有機化合物が含まれる。
【００７７】
「薬学的に許容可能な」という文言は当業で認められている。特定の実施態様では、この用語は、妥当な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症を起こすことなく、ヒト及び動物の組織に接触させて用いるのに適した、健全な医療上の判断の範囲内にある組成物、ポリマ及び他の材料及び／又は剤形を包含する。
【００７８】
「薬学的に許容可能な担体」という文言は当業で認められており、当該組成物を身体の一臓器又は一部分から、身体の別の臓器又は一部分に運ぶ又は輸送することに関与する、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒又は封入剤などの薬学的に許容可能な材料、組成物又は賦形剤を包含する。各担体は、当該組成物中のその他の成分に対して適合性があり、かつ、患者にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施態様では、薬学的に許容可能な担体は非発熱源性である。薬学的に許容可能な担体として働かせることのできる材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチ及びいもでんぷんなどのでんぷん、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートなど、セルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び座薬用ろう、（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油脂類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）無発熱源水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）薬剤調合に用いられるその他の非毒性の適合性物質、がある。
【００７９】
「薬学的に許容可能な塩類」という用語は当業で認められており、限定はしないが、鎮痛剤、治療剤、他の物質等を含め、組成物の比較的に非毒性の無機及び有機の酸添加塩類を包含する。薬学的に許容可能な塩の例には、例えば塩酸及び硫酸などの無機酸から誘導されるものや、例えばエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸から誘導されるものがある。塩類の形成に適した無機の塩基の例には、アンモニアの水酸塩、炭酸塩、及び二炭酸塩、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等がある。さらに塩類を、非毒性、かつ、このような塩類を形成するための充分な強度があるものを含め、適した有機塩基を用いて形成してもよい。例示すると、このような有機塩基のクラスには、モノ-、ジ-、及びトリアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリエチルアミン；モノ-、ジ-又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えばモノ-、ジ-、及びトリエタノールアミン；アミノ酸、例えばアルギニン及びリジン；グアニジン；N-メチルグルコサミン；N-メチルグルカミン；L-グルタミン；N-メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；N-ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタン等が含まれよう。例えば J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)を参照されたい。
【００８０】
用語「予防的又は治療的」処理は当業で認められており、当該組成物の一種以上をホストに投与することを包含する。それが、望ましくない状態（例えばホスト動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床上の発現前に投与されるのであれば、その処理は予防的であり、即ちそれは、その望ましくない状態の発症からホストを保護するものであり、他方、望ましくない状態の発現後にそれが投与されるのであれば、その処理は治療的である（即ち、それは既存の望ましくない状態又はその副作用を軽減、改善又は安定化させることを意図したものである）。
【００８１】
「放射性核種」とは、肉眼か、又は、適した装置、例えばポジトロン・エミッション・トモグラフィ（PET）及び単一光子放射型断層撮影法（SPECT）など、により検出することのできる検出可能な画像を生成できる分子を言う。本開示において有用な放射性核種には、ガンマ放射体及びＸ線放射体を含む貫通性光子放射体が含まれる。これらの光線には、電子捕獲、ベータ線放射及び異性体転移などの核変換が伴う。有用な放射性核種には、80乃至400keVの間の光子を持つものや、陽電子生成体、511keVの消滅光子や、光子、粒子の吸収及び半減期のために許容可能な線量を持つもの、が含まれる。放射性核種には、ある元素の放射性同位体が含まれる。放射性核種の例には、１２３I、１２５I、９９ｍTc、１８F、６８Ga、６２Cu、１１１In、１３１I、１８６Re、１８８Re、９０Y、２１２Bi、２１１At、８９Sr、１６６Ho、１５３Sm、６７Cu 、６４Cu、１００Pd、２１２Pb、１０９Pd、６７Ga、９４Tc、１０５Rh、９５Ru、１７７Lu、１７０Lu １１C、及び７６Br..がある。
【００８２】
「対象」は、ヒトや、あるいは例えばヒト以外の哺乳動物（例えばラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、サル）、鳥類、又は両生類などの動物を意味するものとする。
【００８３】
３．化合物
ある局面では、本撮像剤は、式：
【００８４】
【化１２】
2005521736.tif 000014
【００８５】
で表される化合物を包含するものであり、但し式中：
R１、R４、R５、及びR６ はそれぞれ個別に一個のアルキル、アルケニル又は一個の結合から選択され；
R２ は一個の水素、一個の第１級アミン、一個の第２級アミン、一個の第３級アミン、一個のアルキル基、一個の置換アルキル基、一個のアリール 基、及び一個の置換アリール基から成る群より選択され；
R３ は一個の水素、一個のアルキル、一個の置換アルキル、一個のヒドロキシル、一個のケトエステル、一個のアルコキシ、一個のハライド、及び一個のアミンから成る群より選択され；
R７ は金属カルボニル配位子に結合した金属キレート部分から選択され；
但しこの場合、1で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【００８６】
ある実施態様では、化合物1を含む組成物が提供されるが、この場合前記化合物はR 立体異性体であり、そして前記組成物は約75%を越える、約80%を越える、又はさらに約90%を越える異性体純度のものである。別の実施態様では、化合物1を含む組成物が提供されるが、この場合前記化合物はS立体異性体であり、そして前記組成物は約75%を越える、約80%を越える、又はさらに約90%を越える異性体純度のものである。ある例示的な実施態様では、立体異性体を含む組成物の純度は、所望の心臓対血液比又は心臓内取り込みが得られるようなものである。
【００８７】
ある実施態様では, R３ はメチル基又はCF３である。 別の実施態様では、R３ は化合物1のカルボキシル末端に対してC-3位に結合している。さらに別の実施態様では、R３ は、C5、C7又はC9位に結合している。ある実施態様では、前記金属カルボニル配位子は放射性核種カルボニル化合物である。
【００８８】
ある実施態様では、前記金属カルボニル配位子は放射性核種カルボニル化合物である。別の実施態様では、R７ は金属カルボニル配位子に結合した金属キレート部分から選択されるが、この場合、前記金属カルボニル配位子は低酸化状態金属を含む。更なる実施態様では、前記放射性核種カルボニル化合物は９９ｍTc-カルボニル化合物である。別の更なる実施態様では、前記放射性核種カルボニル化合物は９９ｍTc-トリカルボニル化合物である。ある実施態様では、前記金属カルボニル化合物はレニウム-カルボニル化合物である。
【００８９】
いずれの適した金属キレート部分又は構造を用いて、放射性核種カルボニル又はTc(I)又は及びTc(V)リガンドとの共有結合又は他の結合を提供してもよい。金属キレート剤の例には、置換又は非置換 N２S２構造、N４構造、イソニトリル、ヒドラジン、トリアミノチオール、ヒドラジノニコチン酸基、リンの基、ホスホノチオール、チオエステル、チオエーテルを持つキレート剤、ピコリンアミンモノ酢酸、ピリジン又はビピリジルベースの化合物、及び置換もしくは非置換シクロペンタジエニル、がある。低酸化状態金属のいくつかの例には、約4以下の酸化状態を持つ金属、例えばTc(I)、Re(I)、及びCu(0)、がある。
【００９０】
本開示の金属カルボニル配位子には、テクネチウム（９９ｍTc）及びレニウムに加え、放射性同位体ガリウム、インジウム及び銅（例えば６８Ga、６７Ga、１１１In、６２Cu、６４Cu）がある。第７族金属テクネチウム及びレニウムの性質は、それらの周期上の関係から大変よく似ている。これらの金属は、これら２つの金属のチオール、窒素、及びオキソ化学的性質にとってしばしば当てはまることであるが、似た反応上の化学的性質を示すだろうと予測される。同様に、ペルレニウム酸及びペルテクネチウム酸も大変似た反応上の挙動を有する。これらM(VII）オキソ種は同じ様な還元を起こすため、慣例的に還元型の９９ｍTcO４を用いる医学上有用なテクネチウム-99mのモデルとして非放射性レニウムに容易に代替することができる。
【００９１】
別の局面では、本撮像剤は、式：
【００９２】
【化１３】
2005521736.tif 000015
で表される化合物を含み、但し式中：
R１、R４、R５、及びR６ はそれぞれ個別に一個のアルキル、アルケニル又は一個の結合から選択され；
R２ は一個の水素、一個の第１級アミン、一個の第２級アミン、一個の第３級アミン、一個のアルキル基、一個の置換アルキル基、一個のアリール基、及び一個の置換アリール基から成る群より選択され； 
R３ は一個の水素、一個のアルキル、一個のヒドロキシル、一個のケトエステル、一個のアルコキシ、一個のハライド、及び一個のアミンから成る群より選択され；
R７ は：
【００９３】
【化１４】
2005521736.tif 000016
【００９４】
から選択され；
R８ はO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
R９ はいずれかの複素環であり；
R１０ 及びR１１ はそれぞれ個別に水素、アルキル又は置換アルキルであり；
R１２ はアリール、アルキル、又は複素環から成る群より選択され；
2で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【００９５】
ある実施態様では、前記化合物 2 は約75%を越える異性体純度のR立体異性体である。別の実施態様では、前記化合物 2 は、約75%を越える異性体純度のS立体異性体である。
【００９６】
ある実施態様では、R３はメチル基 又は置換メチル基から選択される。別の実施態様では、R３ はCH３ 又はCF３である。別の実施態様では、R３ は化合物2のカルボキシル末端に対してC-3位に結合している。さらに別の実施態様では、R３ はC5、C7、又はC9位に結合している。
【００９７】
別の実施態様では、R８ はOである。
【００９８】
別の局面では、本開示は：
【００９９】
【化１５】
2005521736.tif 000017
【０１００】
で表される化合物を含む撮像剤を提供するものであり、但し式中：
R３ はH 又はアルキルであり；
R７ は：
【０１０１】
【化１６】
2005521736.tif 000018
【０１０２】
から選択され；
R８ はO、H、OH、アルコキシ、又はO-アルキルから成る群より選択され；
mは0以上12以下の整数であり；
nは0以上12以下の整数であり；
pは0以上12以下の整数であり；そして
3で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【０１０３】
ある実施態様では、化合物3を含む組成物が提供されるが、但し前記化合物はR 立体異性体であり、そして前記組成物は、約75%を越える、約80%を越える、又はさらに約90%を越える異性体純度のものである。別の実施態様では、化合物3を含む組成物が提供されるが、但し前記化合物はS 立体異性体であり、そして前記組成物は、約75%を越える、約80%を越える、又はさらに約90%を越える異性体純度のものである。ある例示的な実施態様では、立体異性体を含む組成物の純度は、所望の心臓対血液比、又は心臓取り込み率が得られるようなものである。
【０１０４】
ある実施態様では、R８ はOである。
【０１０５】
別の局面では、本撮像剤は式：
【０１０６】
【化１７】
2005521736.tif 000019
【０１０７】
で表される化合物を含み、但し式中：
R７ は：
【０１０８】
【化１８】
2005521736.tif 000020
【０１０９】
から選択され、
R８ はO、H、OH、アルコキシ、又は O-アルキルから成る群より選択され；
m は0乃至12までから選択される整数であり；
p は0、1、2、4、6 又は8から選択される整数であり；そして
4で表される化合物の立体化学的配置は、立体中心においてRでも、又はSでもよく；あるいはこれらの配置の混合でもよく；並びにこれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、及びプロドラッグである。
【０１１０】
ある実施態様では、m は0、1 又は2から選択される整数である。別の実施態様では、R８ はOである。
【０１１１】
ある実施態様では、前記化合物4 は約75%を越える異性体純度のR立体異性体である。別の実施態様では、前記化合物 4 は約75%を越える異性体純度の S 立体異性体である。
【０１１２】
ある実施態様では、本開示の化合物は、対象にin vivoで投与されたときに心筋に対する高い特異性を有する。ある実施態様では、前記脂肪酸複合体は、少なくとも約3対1、少なくとも約6対1の心臓対血液比を示すであろう。ある実施態様では、前記脂肪酸複合体は、投与から約60分以内に少なくとも0.5%ID/gの心臓保持率を示すであろう。
【０１１３】
ベータ-メチル基を含有する本開示の化合物は、高い放射活性保持率を示し、また、分子上にin vivoでベータ-酸化が起きることを防ぐために、本Tc-脂肪酸の心筋内保持が長引くであろう。ある実施態様では、フラグメントAの鎖長は一定に留まるであろう。
【０１１４】
本脂肪酸の鎖長は、心臓取り込みに対して劇的な効果を有するであろう。Tc-キレート部分及び炭素リンカを脂肪酸に加えたことも、分子の全体的親油性に対する影響を有するであろう。しかしながら、この変更が、脂肪酸の心筋細胞への輸送にどのように影響するのかは明らかではない。ある実施態様では、鎖長とキレート基との間の関係を、脂肪酸骨格の長さをC-16からC-20へ変更することにより、最適化してもよい。フラグメントBに示す、この構造上の変更は、様々な炭素長の臭化アルキルを用いることにより合成により達成できよう。
【０１１５】
Tc-金属コアを、炭素リンカを介して脂肪酸に付着させることで、心筋細胞への輸送干渉が抑えられるであろう。フラグメントCでは、（図１）、該炭素スペーサをM=2からM=4及び6に延長して、脂肪酸骨格から金属クラスタをさらに遠くに移動させると心臓内への蓄積が向上するかどうかを判定してもよい。
【０１１６】
ある実施態様では、脂肪酸上の金属コアの種類は、心臓対血液比に影響する。キレータの脂肪酸への結合は、最後に残ったステップで合成的に行われるため、他のキレート部分を用いてもよい。フラグメントDで表されるこれらのキレータには、PAMA（ピコリンアミンモノ酢酸）、MAMA（N２S２）配位子、及びシクロペンタジエニル配位子、が含まれるであろう。例えば代表的な化合物は：
【０１１７】
【化１９】
2005521736.tif 000021
【０１１８】
であろう。
【０１１９】
該Tc-シクロペンタジエニル系(Cp)は当業で公知の方法で調製できよう。このTc-複合体の全体的な大きさは、Tc-PAMAよりも小さく、そして重要なことに、Tc-Cpは肺での蓄積に影響しかねない窒素原子を含有しない。
【０１２０】
ベータ-メチル基を含有するフラグメントAの合成を、改良されたアプローチを用いて行ってもよい。この経路には、2-メチルオクタン酸8-トリチルエーテルを調製するステップと、その後、アルファ-メチルカルボン酸を3-メチルノナン酸9-トリチルエーテルに、ニトリル中間体の加水分解を経て転化させるステップを含む。
【０１２１】
アルキル鎖Bのベータ-メチル・フラグメントAへの結合には、Aのアルデヒドへの、適した臭化アルキルから調製された、グリニャール付加を用いるステップを含めてもよい。その結果できたアルコールを酸化させるとケトンとなり、このケトンになってようやく、リチウムアセチリドの求核的付加を起こして第三アルコールを生成させることができる。塩化メタンスルホニル及び塩基を用いて該生成物を脱水させるとエニンが得られる。p-トルエンスルホン酸のメタノール溶液を用いて該トリチル基を除去するとアルコールとなり、次にこのアルコールをジョーンズ試薬で酸化させてカルボン酸とする。対応するメチルエステルを水素添加し、その結果得られるアルコールを臭素化すると、ブロモメチルエステルが得られる。こうして該キレート部分を当該のブロモ側基脂肪酸エステルに結合させる。分子中に生じた２つのステレオジエン中心は、HPLCで分離できる２つのジアステレオマから成る混合物を生じるであろう。
【０１２２】
９９ｍTcで標識された脂肪酸は、二塩化すずによる標準的な９９ｍTcO４-還元法や便利な [９９ｍTc(CO)３(H２O３)]＋前駆体を用いて合成できよう。
【０１２３】
該９９ｍTc (I) 前駆体は、正常圧の９９ｍTcO４-の生理食塩水及びCO溶液から調製できよう。 
【０１２４】
薬物動態の特徴付けが、99mTc標識された脂肪酸類似体をラットに投与した後の様々な時点の心臓、血液、肺、腎臓、肝臓及び他の組織の放射分析により行われた。99mTc-脂肪酸の心臓内取り込み率及び薬物動態上の特徴を、[I-123]-(15-p-ヨードフェニル)-メチルペンタデカン酸 (I-BMPPA) のそれとの比較を、スプラーグ・ドーリー・ラット（オス、90-130 グラム）で行った。６種の新しい化合物を、１回の時点当たり最低３匹、それぞれ最高４回の時点（5、15、60、及び120分）で評価した。麻酔していない動物に20 - 50μCiを100μl、尾の静脈を通じて注射し、注射後、次第に遅くした時点でと殺した。器官を切除し、ガンマ・カウンタで計数した。10% エタノール、10% ウシ血清アルブミン及び7% ウルソデオキシコール酸を用いた注射媒質が分布に及ぼす影響を比較する実験も行った。
【０１２５】
前記注射媒質の性質は、BMIPPの心臓内取り込みに有意な影響を有することが見出され、エタノールの場合の心臓内取り込みは、ウルソデオキシコール酸で観察されたもののほぼ75%少ない量であることが示された。従って、化合物を様々な媒質を用いて調べて、可溶化剤の効果に対してスクリーニングした。99mTcで標識されたC18P MAMAでは心臓内蓄積が最大であるようであるが（表１）、しかしながらこの数値は、高い血液保持率に歪められている。ヨウ素化した薬剤BMIPPは心臓内に強力に吸引されるが、血液クリアランスがゆっくりなために、心臓、肝臓及び腎臓からの排出は漸次的である。99mTcで標識されたC18P.PAMA は、３０分で一器官当たり約0.36%という最大心臓蓄積率を示し、６０分では0.13%まで減少する。対照的に、臨床用薬剤123I-BMIPPは、ラットにおいて、それぞれ15分及び60分で一器官当たり3.49及び1.62パーセントの心臓内取り込み率である。心筋でのクリアランス率は、代謝を阻害するベータ-メチル基を持たないC18P.PAMAの場合の方が大きい。ヒトに比較したときに、これら２種の化合物のクリアランスが速い原因は、ラットでの代謝速度が高いか、又はベータ酸化が多いためかも知れない。
【０１２６】
【表１】
2005521736.tif 000022
【０１２７】
その心臓内蓄積率が高いにもかかわらず、画像分解能の指標であるBMIPPの心臓対血液比は、C18P.PAMAの4.8及び5.1に比較して15及び60分では僅かに2.2及び1.6である。図３は、いくつかのTc化合物の心臓／血液の比率の比較を示す。肝臓の活性は、同じ期間中、BMIPPでは４５分で一器官当たり19.7 から7.2パーセントに、そしてC18P.PAMAでは32.3から5.1に減少し、周囲器官の標的対バックグラウンド比が良好であることを示している。
【０１２８】
脂肪酸上のテクネチウム金属コアの種類及び位置は、心臓内蓄積及び血液クリアランスに対して影響を持つであろう。Tc-金属コアを炭素リンカを介して当該脂肪酸に結合させると、心筋細胞への輸送に対する干渉が見かけ上、抑えられるであろう。C18P.PAMA及びC18P.MAMAの心臓保持率は時間と共に次第に減少するが、これが血液クリアランスよりも遅いことは、それらが正常な脂肪酸としてベータ酸化を起こしていることを意味していると、考えられるかも知れない。
【０１２９】
ノックアウトマウスを用いて、放射性標識した脂肪酸を分析してもよい。今日までのところ、研究者は、脂肪酸挙動のマーカとして心臓対血液比及び心臓内への取り込みに依存してきた。膜貫通タンパク質CD36は、単離細胞研究で、長鎖脂肪酸の推定トランスポータとして同定されている。長鎖アシル-CoAシンセターゼ及びジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼなどの鍵となる酵素は、心臓内組織において、野生型由来及びCD 36ノックアウトマウス由来の心臓組織で同様である。このトランスポータの膜は、脂肪アシル-CoAの供給を決定することにより、脂肪酸エステル化を、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼのレベルで調節することで、in vitroでの脂肪酸代謝の重要な制御部位にもなっているのであろう。
【０１３０】
４．投薬量及び投与
本開示の撮像剤を、ほ乳類の心臓血管組織を撮像したり、又は、ほ乳類の心臓血管病変を検出するために、例えば核医学の専門家によるなど、当業者が本開示の方法に従って用いてもよい。画像内、例えば標識された心臓内、に黒い点があって、壊死組織の存在が示された場合、いくつかの心臓血管病変の証拠となる。あるいは、癌腫性の病変が、腫瘍部位の代謝亢進領域を示す、画像内の明るい点として検出可能な場合もある。特に有用な撮像法は、二種以上の撮像剤を用いて、同時調査を行うものである。例えば、潅流及び代謝機能を同時に調査すると、流れ及び代謝の連結及び切り離しの調査が可能であり、従って心臓損傷後の組織生存性の判定が容易となる。このような判定は、心臓虚血、心筋症、組織生存性、ハイブリネーティング（原語：hybrinating）心臓、及び他の心臓障害の診断において有用であろう。
【０１３１】
本開示の撮像剤を以下の態様で用いてもよい。有効量の本撮像剤 (1乃至50 mCi)を撮像調査で用いるために、薬学的に許容可能な担体と配合してよい。本開示に従うと、本開示の撮像剤の「有効量」とは、臨床用途で利用可能な装置を用いて、許容可能な画像を生成するのに充分な量であると定義されている。有効量の本開示の撮像剤を２回以上の注射で投与してもよい。本開示の撮像剤の有効量は、例えば個体の易罹患性の程度、個体の年齢、性別及び体重、個体の特異体質的応答及び線量決定などの因子に応じて様々であろう。本開示の撮像剤の有効量はまた、装置及びフィルムに関連する因子に応じても様々であろう。このような因子の至適化は、充分、当業者の技術範囲内にある。
【０１３２】
ここで用いる「薬学的に許容可能な担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗カビ剤、等張剤、吸収遅延剤等が含まれる。このような媒質及び薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は当業で公知である。本開示の撮像剤をまた、適した希釈剤又はアジュバントに入れて個体に投与してもよく、酵素阻害剤と一緒に同時投与しても、あるいは、ヒト血清アルブミン又はリポソームなどの適した担体に入れて投与してもよい。補助的な活性化合物も、本開示の撮像剤に導入することができる。薬学的に許容可能な希釈剤には生理食塩水及び水性の緩衝溶液がある。ここで考察されるアジュバントには、レゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤、がある。酵素阻害剤には、膵臓トリプシン阻害剤、ジエチルピロカルボネート、及びトラシロールがある。リポソームには、水中油中水CGFエマルジョンや従来のリポソームがある(Strejan et al. (1984) J. Neuroimmunol. 7, 27)。
【０１３３】
ある実施態様では、本開示の撮像剤を、注射液（静脈内、筋肉内又は皮下）として非経口投与する。本撮像剤を無菌の、無発熱源で、非経口的に許容可能な水溶液として調合してもよい。ｐＨ、等張性、安定性等の妥当な、このような非傾向的に許容可能な溶液の調製は、当業者に公知である。非経口投与に適した本開示のいくつかの医薬組成物は、一種以上の撮像剤を、使用直前に無菌の注射用溶液又は分散液に再構築できる一種以上の薬学的に許容可能な無菌粉末と組み合わせて含むものであり、前記無菌粉末には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、本調合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、あるいは懸濁剤又は増粘剤を含めてもよい。注射用の調合物は、心臓血管撮像剤に加え、等張の賦形剤、例えば塩化ナトリウム溶液、リンガー液、デキストロース溶液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸リンガー液、デキストラン溶液、ソルビトール溶液、ポリビニルアルコールを含有する溶液、又は、界面活性剤及び増粘剤を含む浸透圧平衡溶液など、や、あるいは他の当業で公知の賦形剤、を含んでいなければならない。本開示で用いられる調合物には、さらに、安定化剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、又は、当業者に公知の他の添加剤、を含めてもよい。
【０１３４】
診断目的に用いられる撮像剤量や、撮像調査の期間は、治療しようとする状態の性質及び重篤度、患者に施された治療的処理の性質、及び、患者の特異体質的応答、に応じるであろう。最終的には、担当医が、個々の患者に投与する撮像剤量や、撮像調査の期間を決断することになる。
【０１３５】
５．キット
別の実施態様では、本開示は、上述の撮像剤のうちの一種以上を、ヒト血清アルブミン又はマンニトールもしくはグルコネートなどの付属的な分子などの担体を含有する薬学的に許容可能な溶液と組み合わせて含む、撮像用のキットを提供するものである。本開示のキットで用いるためのヒト血清アルブミンは、ヒト血清からの当該タンパク質の精製や、又は、ヒト血清アルブミンをコードする遺伝子を含有するベクタの組換え発現など、いずれの方法で作製されてもよい。例えば洗剤、希釈用アルコール、糖質等、他の物質も、本開示のこの実施態様に従って、担体として用いてもよい。ある実施態様では、本開示に基づくキットに、約1乃至約30mCiの撮像剤を含めてもよい。別の実施態様では、キレート剤と共有結合的又は非共有結合的に結合した未標識の脂肪酸立体異性体と、例えばマンニトール、グルコネート等の補助分子とをキットに含めてもよい。前記未標識の脂肪酸立体異性体／キレート剤を、溶液として提供しても、又は凍結乾燥した形で提供してもよい。市販の ９９Mo/９９ｍTc 発生器から出た99mTcなどの放射性核種を、この放射性核種が当該脂肪酸立体異性体／キレート剤にキレートするのに充分な時間及び温度で、前記未標識の脂肪酸立体異性体／キレート剤に配合し、このように形成された撮像剤を患者に注射する。本開示のキットには、さらに、本開示の方法の実施を容易にする他の構成成分を含めてもよい。例えば、緩衝剤、注射筒、フィルム、指示等を、本開示のキットの構成成分として選択に応じて含めてもよい。
【０１３６】
実施例
以上、概略的に解説された本開示は、以下の実施例を参照すると、より容易に理解されるであろうが、以下の実施例は、単に本開示の特定の局面及び実施態様の描写を目的として含まれたものであり、本開示を限定することは意図していない。
【０１３７】
実施例１
[９９ｍTc（CO）３ｎ３-（脂肪酸PAMA 又はCp）] 誘導体の合成
一酸化炭素を２０分間、それぞれ18mgのNa２CO３ 及びNaBH４を含有する密封したバイアルに流し込む。加圧したこのバイアルに1 mlのTcO４−を加え、この溶液を100℃で３０分間、加熱する。この溶液を冷却後、 [Tc(CO)３(H２O)３]＋ の形成をHPLCで調べる。[Tc(CO)３(H２O)３]＋ は３分で溶出するが、未反応のTcO４− は８分間の保持時間を有する。[99mTc(CO)３(H２O)３]＋の合成に関して解説された方法を用い、2 mg の適した脂肪酸誘導体を乾燥バイアルに加えてから、Na２CO３ 及びNaBH４を導入する。この混合液を１００℃で３０分間、インキュベートし、そこでそれを濾過し、HPLCで分析して、生成物の収率及び純度を調べる。
【０１３８】
実施例２
[９９ｍTcO-（脂肪酸MAMA）] 誘導体の合成
Tc-99mで標識されたMAMA及びDADT誘導体化脂肪酸複合体の調製を、500μlのTc-99m-グルコヘプテート・キット（デュポン社）を、適した誘導体化脂肪酸  (2 mg/ 100μlメタノール）及び100μlのDMSOの溶液に加えることで行う。この混合液を１００℃で３０分間、インキュベートした後、それをミリポア・ミレックスGV 0.22μmフィルタで濾過し、HPLCで分析して生成物の収率及び純度を調べる。放射活性生成物は１８分後以降に溶出する。
【０１３９】
実施例３
C18側基 PAMAの調製
メチル9-(1-ブロモプロパン）オクタデカノエート（0.6 g、1.4 mmol）、N-(2-メチルアセテート）2-アミノメチルピリジン（0.42 g、2.1 mmol）、及び炭酸カリウム（0.05g）を110乃至120℃のDMF (10 mL) に入れて２時間、攪拌した。この混合液を塩化メチレン（50 mL）で希釈し、水（3×）で洗浄し、乾燥させた。シリカゲル（95:5 ヘキサン／酢酸エチル）によるクロマトグラフィで0.3 g (43%) のジエステルが得られた。
【０１４０】
実施例４
[Re(CO)３（脂肪酸PAMA)]の調製
100mLのフラスコに、[NEt４][ReBr３(CO３)] (0.053 g, 0.0680 mmol) を10 mLの蒸留水に溶かして入れる。攪拌中のこの溶液に側基 PAMA酸 (0.040 g, 0.0816 mmol)を1 mLのメタノールに溶かして加える。添加後、この溶液はすぐにその外観を、透明無色から濁った白色に変化させた。この反応混合液を８０℃で４時間、加熱した後、室温で１２時間、攪拌する。乾燥するまで蒸発させた後、この混合液をシリカ・カラム（10% メタノール：90% 塩化メチレン）を用いて精製する。その結果できた生成物をメタノールに溶解させ、質量分析法で分析して、759.2の分子量を出した（図４）。
【０１４１】
実施例５
[ReO（脂肪酸 MAMA)]の調製
100mLのフラスコに[ReOCl３(PPh３)２] (0.050 g, 0.0600 mmol) を10 mLのメタノールに溶かして入れる。攪拌中のこの溶液に、側基 MAMA酸（0.034 g, 0.0661 mmol）を1 mLのメタノールに溶かして加える。トリエチルアミン（0.012g, 0.120mmol）を加えると、この溶液はすぐにその外観を濁った緑色から茶色に変化させた。この反応混合液を４時間潅流させた後、減圧して乾燥させる。この混合液をシリカ・カラム（20% アセトン：80%クロロホルム）を用いて精製する。
【０１４２】
均等物
以上、本発明の具体的な実施例を論じてきたが、上記の明細書は描写的であり、限定的ではない。 本発明の変更例の多くが、この明細書を検討されれば、当業者には明白であろう。本発明の範囲全体は、請求の範囲を、それらの均等物の全範囲と一緒に、そして明細書をこのような変更例と併せて参照することで、判断されねばならない。
【０１４３】
そうでないと明示しない限り、本明細書及び請求の範囲で用いられた成分、反応条件、パラメータ、叙述的特徴等の量を表すすべての数字は、用語「約」によって、すべての場合で変更されるものと、理解されねばならない。従って、そうでないと明示しない限り、本明細書及び付属の請求の範囲で上げられた数値上のパラメータは、本発明で得ようとする所望の性質に応じて変更してもよい近似値である。
【０１４４】
ここで言及したすべての発行物及び特許は、以下に挙げる品目を含め、その個々の発行物又は特許を具体的かつ個別にここに引用により援用することを明示した場合と同様に、それらの全文を引用をもってここに援用されたものである。矛盾があれば、ここでのいずれの定義を含め、本出願を上位とする。
【０１４５】
さらに以下を引用をもって援用することとする：
発行物
Alberto, R. J. Label. Cpd. Rad. 2001, 44, 54-6;  ibid. Lee, BC. 535-7; Knapp et al J. Med. Chem. 1984, 27, 390-7; Schubiger J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7987-8;
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、本開示の化合物を示す。
【図２】図２は、本開示の化合物までの合成経路を示す。
【図３】図３は、本開示の化合物間の心臓／血液比の比較を示す。
【図４】図４は、本開示の化合物の質量スペクトルを示す。
【図１】
2005521736.tif 000030
【図２】
2005521736.tif 000031
【図３】
2005521736.tif 000032
【図４】
2005521736.tif 000033
【国際調査報告】
2005521736.tif 000034
2005521736.tif 000035
2005521736.tif 000036
2005521736.tif 000037
2005521736.tif 000038