(57)【要約】HIV感染患者の血漿LDLおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を低下させる方法を開示する。本方法において、アタザナビル(BMS-232632)は、血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を示す患者のHIV感染を治療するのに用いることができるか、そのような療法に用いる問題のHIVプロテアーゼインヒビターと置き換えることができるか、またはチトクロームP450モノオキシゲナーゼにより代謝されるHIVプロテアーゼインヒビターと組み合わせて用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1またはそれ以上のHIVプロテアーゼインヒビターを用いる療法から生じるHIV感染患者の血漿LDLおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を低下させる方法であって、そのような治療に用いる問題のHIVプロテアーゼインヒビターを、HIVを阻害し、LDLおよび/またはトリグリセリドを低下させる量のアタザナビルに置き換えることを含む方法。
【請求項２】
HIVプロテアーゼ療法を受けているHIV感染患者の血漿LDLおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を低下させる方法であって、該患者に有効HIV阻害量のアタザナビルを、HIV阻害量の少なくとも1の、チトクロームP450モノオキシゲナーゼにより代謝されるHIVプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項３】
アタザナビルを、サクイナビル、インディナビル、アムプレナビル、ネルフィナビル、チパナビル、またはロピナビルから選ばれるHIVプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与する請求項2記載の方法。
【請求項４】
アタザナビルをサクイナビルと組み合わせて投与する請求項3記載の方法。
【請求項５】
血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を示す患者のHIV感染を治療する方法であって、該患者にHIV阻害量のアタザナビルを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIV感染患者における、1またはそれ以上のHIVプロテアーゼインヒビターの投与により生じると思われるある種の代謝的副作用を低下させる方法に関する。より詳細には、本発明は血中LDLおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を生じるHIVプロテアーゼインヒビターのHIVプロテアーゼインヒビター、アタザナビルへの置換、またはアタザナビルとそのような他のHIVプロテアーゼインヒビターの組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテアーゼインヒビターを含む組み合わせ抗レトロウイルス療法は、HIV感染の治療において特筆すべき進歩を示している。HIVプロテアーゼインヒビターは、他のクラスのHIVインヒビター(阻害剤)、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせるか、または他のHIVプロテアーゼインヒビターと共に、しばしばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および/または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と共に、いわゆる「カクテル」で用いることがある。プロテアーゼインヒビターの組み合わせはウイルス耐性に有効なことが示唆されている(例えば、U.S.6,100,277参照)。プロテアーゼインヒビターのリトナビルは、組み合わせて用いるとある種の他のプロテアーゼインヒビターの薬物動態を改善することも開示されている(例えば、U.S.6,037,157参照)。
【０００３】
サクイナビル、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、およびロピナビルを含む多くのHIVプロテアーゼインヒビターが市販されているか、臨床試験中である。アタザナビル(BMS-232632ともいわれる)は米国特許5,849,911および6,166,004に開示されている。米国特許6,087,383は、アタザナビルの結晶重硫酸塩を開示している。アタザナビルは、現在開発中で臨床評価を受けているアザペプチドインヒビターである。アタザナビルは、高い有効性と、好都合な耐性プロフィール、および1日1回の経口投与を支えるバイオアベイラビリティを有する。
【０００４】
HIVプロテアーゼインヒビターを含むHIV療法剤の投与は、有意な数の患者に低密度リポタンパク質(LDL)およびトリグリセリドの血漿濃度の上昇を含むある種の代謝異常を伴うことが解ってきた。LDL-コレステロールおよびトリグリセリドの血漿濃度の上昇は、アテローム性動脈硬化症および高トリグリセリド血症の早期発現の主な危険因子を構成し、心臓病および膵炎の発現の一因にもなるかもしれない。個々のプロテアーゼインヒビターは血清脂質プロフィールに対する効果が異なるが、一般に現在の経験では今日までそのようなインヒビターはすべてこの代謝障害を持っていた。リトナビルは最も高い効果を有するようであるが、インディナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、およびサクイナビルは血清脂質レベルに対する効果が幾分低いようである。プロテアーゼインヒビターの使用に関連したLDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇は、特に2またはそれ以上のプロテアーゼインヒビターを含む療法を用いる場合に問題が深刻化する。
【０００５】
プロテアーゼインヒビターを服用しているHIV感染患者の高脂血症の頻度は、8%から高くて66%の範囲であることが報告されている(Pharmacotherapy, 1999, 19: 281-298参照)。
【０００６】
上記問題の1つの推奨されている解決法は、HIVプロテアーゼインヒビター療法による血漿脂質レベルの上昇を伴う患者に抗高脂血症薬を投与することであった。しかしながら、最も一般に用いられる抗高脂血症薬、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素A(HMG-CoA)還元酵素阻害剤、またはスタチンは、チトクロームP450アイソザイム系により代謝される。すなわち、少なくともシンバスタチンおよびロバスタチンのようないくつかのスタチンでは、スタチンの標準的用量でプロテアーゼインヒビター療法中のHIV感染患者における抗高脂血症効果を妨げるかもしれない。
(発明の要約)
【０００７】
ある局面において、本発明は、LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を生じる1またはそれ以上のHIVプロテアーゼインヒビターを用いる療法を受けているHIV感染患者の血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を低下させる方法であって、そのような治療において、問題のHIVプロテアーゼインヒビターを、HIVを阻害し、LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドを低下させる量のアタザナビルで置き換えることを含む方法を提供する。高脂血症の低下はスタチンを用いて達成されるものと同様であるが、このクラスの脂質低下剤でみられる副作用がない。別の局面において、HIVプロテアーゼインヒビター療法を受けているHIV感染患者における血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を低下させる方法であって、該患者に有効HIV阻害量のアタザナビルを、HIV阻害量の少なくとも1の、チトクロームP450モノオキシゲナーゼにより代謝される他のHIVプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
(本発明の詳細な説明)
【０００８】
本発明は、アタザナビルが他のHIVプロテアーゼインヒビターと異なり、正常なHIV阻害用量で投与したとき、血漿LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルに有意な影響を与えないという予期しない観察に基づく。
【０００９】
アタザナビルを1年間服用している98名のHIV陽性患者について実施した臨床試験において、血漿LDL-コレステロールまたはトリグリセリドの増加はみられなかった。すなわち、アタザナビルは血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルが上昇したHIV陽性患者の治療に特に有用である。アタザナビルは単独療法として、または他の抗レトロウイルス薬、例えば、逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および他のHIVプロテアーゼインヒビターを含む「カクテル」の部分として用いることができる。ある局面において、本発明は、血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を示す患者におけるHIV感染を治療する方法であって、該患者にHIV阻害量のアタザナビルを投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
アタザナビルは、HIVプロテアーゼインヒビターによる抗レトロウイルス療法から生じる血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を生じたHIV感染患者の治療に特に有用である。
【００１１】
第II相無作為化試験において、アタザナビルの3種類の1日1回用量(200mg、400mg、および500mg)の安全性と抗HIV作用を1日3回投与のプロテアーゼインヒビターのネルフィナビル750mgと比較した。21名の患者にネルフィナビルをスタブジンおよびジダノシンと組み合わせて投与し、アタザナビルは、HIVウイルスロード>2000コピー/ml(c/ml)の78名の治療未経験(以前に抗HIV療法を受けていない)患者に対し単独療法(2週間)として、次いでスタブジンおよびジダノシンと組み合わせて投与した。アタザナビル部門の患者は、ネルフィナビル治療患者と比べて少なくとも同等のウイルスロードの減少を示したが、脂質レベルには変化がみられず、一方、4週間後、ネルフィナビル部門の患者は総コレステロール、LDL-コレステロール、およびトリグリセリドレベルの増加を示した。
【００１２】
別の第2段階、無作為化3部門第II相試験において、異なる2用量(400mgまたは600mg)のアタザナビルの抗ウイルス作用と代謝作用を、それぞれサクイナビルと組み合わせて48週間にわたりリトナビルと比較した。該プロテアーゼインヒビターは、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、またはジドブジンから選ばれる2のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与した。逆転写酵素阻害剤(ジダノシン+タブジン、スタブジン+ラミブジン、ジダノシン+ジドブジン、またはラミブジン+ジドブジンとして組み合わせて使用)の選択は、投与時の患者の表現型的感受性と医師の選択に基づいた。療法は以下の通りであった：
アタザナビル400mg QD + サクイナビル1200mg QD + 2のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
アタザナビル600mg QD + サクイナビル1200mg QD + 2のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
リトナビル400mg BID + サクイナビル400mg BID + 2のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤。
【００１３】
患者は、最小24週間のプロテアーゼインヒビターを含むかまたは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含む組み合わせ療法を受ける治療歴があり、抗レトロウイルス薬を体験していた。第1段階は約75名の対象を無作為化して該療法の安全性と抗ウイルス作用を評価した。第1段階の最初の安全性評価後、さらに300名の患者を第II段階で無作為化し、48週間にわたりベースラインからの血漿HIV RNAの低下の大きさと持続時間を評価した。2のアタザナビル群を、12週におけるベースラインからの総コレステロールの平均変化についてリトナビルと比較した。対比較の差の推定値は、アタザナビル600mg-リトナビル対で-49.1、アタザナビル400mg-リトナビル対で-28.7であった。総コレステロールはいずれのアタザナビル群でも上昇しなかった。12週におけるベースラインからの中央値の変化は、リトナビルの37mg/dLに比べ、アタザナビル600mgで-20mg/dL、アタザナビル400で5mg/dLであった。細分化コレステロールデータは、患者の約1/2においてベースラインおよび12週で利用可能であった。LDL-コレステロールは、いかなるアタザナビル群でもベースラインより上昇していなかった。
【００１４】
2のアタザナビル群を12週のベースラインからのトリグリセリドの平均変化についてリトナビルと比較した。対比較の差の推定値は、アタザナビル600-リトナビルで-135.9、アタザナビル400mg-リトナビルで-155.2であった。12週におけるベースラインからの中央値の変化は、リトナビルの102mg/dLと比較してアタザナビル600mgで5mg/dL、アタザナビル400mgで-14mg/dLであった。該2群は12週にわたり同様の抗ウイルス効果を示した。この試験は、血漿LDL-コレステロールおよびトリグリセリドの上昇を伴う患者が血漿LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させながらウイルス抑制を維持するためにアタザナビルを含む療法に効果的に切り替えることができることを示す。すなわち、本発明の方法は、さらなる副作用のリスクを生じ、他の薬物療法に悪影響を与え得るスタチン介入の有効で安全な代替法を提供する。
【００１５】
アタザナビルは単独で、またはレトロウイルス、特にHIVに対して活性な1またはそれ以上の他の医薬的活性物質と組み合わせて用いることができる。そのような他の物質は、例えば逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、またはラミブジン、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばエファビレンズ(efavirenz)、または他のHIVプロテアーゼインヒビターであってよい。
【００１６】
アタナニビルは通常、弱有機塩基として得られ、一般に医薬製剤用に米国特許6,166,004に記載のような医薬的に許容される酸付加塩に変換される。医薬組成物用の最も好ましい塩形は米国特許6,087,383に記載の重硫酸塩である。
【００１７】
本発明の方法において、あるものは血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルが上昇しているHIV感染患者で始まる。本発明のある局面において、そのような患者はアタザナビル以外の1またはそれ以上のHIVプロテアーゼインヒビターによる抗レトロウイルス療法を受けたか、受けており、血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルの上昇を示す。そのような他のHIVプロテアーゼインヒビターは単独療法としてか、または1またはそれ以上の他の抗レトロウイルス薬、例えば逆転写酵素阻害剤または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤も含む抗レトロウイルス療法の部分として与えてよい。そのような候補は十分なウイルス抑制を示すかもしれないが、高脂血症および早期循環器事象のリスクが増大しているかもしれない。
【００１８】
本明細書で用いている用語「血漿LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇」は、成人の高コレステロールの予防および管理のためのNational CHoresterol Education Program (NCEP)標準的治療法ガイドラインに基づく。2001年発行の最新ガイドラインでは、LDL-コレステロールで>130mg/dLおよびトリグリセリドで>150mg/dLの血漿レベルを上昇または「高い」とみなしている。本発明の方法は、血漿トリグリセリドレベルが>200mg/dLの患者、およびLDL-コレステロールレベルが>160mg/dLのリスクファクターや以前に循環器事象がない患者に対して特に有効である。もちろん、LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルの「上昇(elevated)」の定義は、NCEPは心臓発作リスクファクターを評価し続けるので将来変化するかも知れない。したがって、用いている「LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇」は、最新NCEPガイドラインに一致することを意図する。
【００１９】
その局面の1において、本発明は、上記療法から問題の(血漿LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルの上昇の原因となる薬剤)HIVプロテアーゼインヒビターを中止し、HIVを阻害し、血漿LDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量のアタザナビルで置き換えることを含む。
【００２０】
用いるアタザナビルの用量は、治療する患者の体重、年齢、および個々の病状、および投与方法といった因子に依存する。一般に、用量約3mg〜約1.6g/人/日(1〜3回の単回用量に分割)が適切である。成人患者に対する特に好ましい用量は、50-800、より好ましくは400-600、最も好ましくは400mgの1日1回投与である。
【００２１】
本発明の方法に用いてよいアタザナビルの医薬組成物は、例えば米国特許6,166,004および6,087,383に記載されているものである。経口投与に適した形には、カプセル剤、錠剤、および経口サスペンジョン剤用粉末剤が含まれる。
【００２２】
アタザナビルは、チトクロームP450モノオキシゲナーゼのインヒビターであることもわかっており、特に他のHIVプロテアーゼインヒビター、例えばサクイナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、チパナビル、およびロピナビルを含む、この酵素により代謝される薬剤の薬物動態を改善することができる。したがって、アタザナビルは米国特許6,037,157に記載のリトナビルと同様の方法で作用し、同時に投与したHIVプロテアーゼインヒビターの血液レベルを増大する。リトナビルとのある著しい違いは、アタザナビルはリトナビルと用いる治療用量以下のレベルの代わりに通常の治療用量レベルで他のHIVプロテアーゼインヒビターを用いる組み合わせ療法に用いる。チトクロームP450モノオキシゲナーゼにより代謝される他のHIVプロテアーゼインヒビターに対する相乗効果のため、アタザナビルのそのような他のHIVプロテアーゼインヒビターとの同時使用は、同程度のウイルス抑制を維持しながらそのような他のHIVプロテアーゼインヒビターの使用用量を減らすことができる。例えば上記第II相試験において、サクイナビルの用量は、アタザナビルと組み合わせると1200mg、1日3回の推奨用量から1200mg、1日1回に調整することができるかもしれない。アタザナビルを他のHIVプロテアーゼインヒビターと組み合わせて用い、所望のウイルス抑制レベルを維持したままプロテアーゼインヒビター療法を受けたAIDS患者のLDL-コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させることができる。
【００２３】
アタザナビルと組み合わせるHIVプロテアーゼインヒビターの適切な用量は、アタザナビル/サクイナビルの組み合わせに用いた以下の方法により決定することができる。
【００２４】
アタザナビルは、Ki 2.4μMの、ネルフィナビルおよびインディナビルに匹敵する中程度のチトクロームP450 3A酵素インヒビターである。後者の2化合物は、定常状態でサクイナビルの曝露(1200mg、1日3回(TID)投与)をそれぞれ392および364%増大させる。同様の増加がアタザナビルおよびサクイナビルの組み合わせで予期されるかを評価するため、多用量薬理学試験を行った。この試験は、サクイナビルの1200mg1日1回投与を支持するアタザナビルとの組み合わせによる曝露の3倍以上の増大は、現在市販されているサクイナビルの療法の1200mgTIDと同等であった。一定用量のアタザナビルを用い、サクイナビルの用量範囲が文献のものと同様のサクイナビル曝露(AUC(曲線下面積)およびCMIN(最小濃度)を目標とすることを試験した。同様に、アタザナビルと組み合わせて使用する他のHIVプロテアーゼインヒビターの適切な用量を計算することができる。
【００２５】
別の局面において、本発明は、HIVプロテアーゼインヒビター療法を受けているHIV感染患者の血漿LDL-コレステロールおよび/またはトリグリセリドレベルを低下させる方法であって、該患者に対し、有効HIV阻害量のアタザナビルを、HIV阻害量の少なくとも1の、チトクロームP450モノオキシゲナーゼにより代謝されるHIVプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明は、有効HIV阻害量のアタザナビル、および有効HIV阻害量の少なくとも1の、チトクロームP450モノオキシゲナーゼにより代謝される他のHIVプロテアーゼインヒビターを含む医薬組成物も提供する。米国特許6,166,004に開示しているようなカプセル剤、錠剤、鼻スプレー剤、溶液剤、粉末剤、顆粒剤、エマルジョン剤、シロップ剤、坐剤、リポソーム、サスペンジョン剤などの形の組成物が本発明に適している。
【国際公開パンフレット】
2005501880.tif 000002
2005501880.tif 000003
2005501880.tif 000004
2005501880.tif 000005
2005501880.tif 000006
2005501880.tif 000007
2005501880.tif 000008
2005501880.tif 000009
2005501880.tif 000010
2005501880.tif 000011
2005501880.tif 000012
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501880.tif 000013
【国際調査報告】
2005501880.tif 000014
2005501880.tif 000015
2005501880.tif 000016