(57)【要約】本発明は、式(I)【化１】2005508337.tif 000029[式中、XはNであり、ZはCHであるか、又は、XはCHであり、ZはNである]で表されるアザ-オキシインドール誘導体、該誘導体を含有する組成物、該誘導体の使用方法、及び、該誘導体の調製方法に関する。そのような化合物は一般に、病理学的には異常な細胞増殖を伴う、一般的に言ってマイトジェン活性化シグナリング経路を変更することにより軽減される疾患状態、特にプロテインキナーゼの阻害又は拮抗において医薬として薬理学的に有用である。そのような疾患状態には、腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、痛み及び血栓症などがある。特に、本発明は、Trkファミリーのプロテインチロシンキナーゼ阻害を見せ、癌の治療及び慢性的な痛みの症状の治療に有用な、一連の置換オキシインドール系化合物に関する。
2005508337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005508337.tif 000023
[式中、
XはNであり、ZはCHであるか；又は、
XはCHであり、ZはNであり；
Rは水素又はハロゲンであり；
Aは、
【化２】
2005508337.tif 000024
(式中、
R1はハロゲンであり、
R2は水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルスルファニルであり、
R3は水素又はC1-C6-アルキルである)
から選択される]
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体。
【請求項２】
XがNであり、ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
XがCHであり、ZがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Rが水素、ブロモ又はクロロである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Aが、
【化３】
2005508337.tif 000025
であり、R1がハロゲンであり、R2が水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルスルファニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、
【化４】
2005508337.tif 000026
であり、R3が水素又はC1-C6-アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
以下の
【化５】
2005508337.tif 000027
2005508337.tif 000028
から選択される化合物。
【請求項８】
化合物：
3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-(2'メトキシフェニル)-ベンジリデン)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン、
及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体。
【請求項９】
化合物：
(3Z)-3-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン、
及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体。
【請求項１０】
化合物：
(3Z)-3-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン、
及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体。
【請求項１１】
化合物：
3-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン、
及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体。
【請求項１２】
化合物：
3-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン、
及びその塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体。
【請求項１３】
治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体及び1種以上の医薬上許容される担体、希釈剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
不適切TrkA活性が介在する哺乳動物における疾患の治療方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１５】
前記疾患が痛みである、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が癌である、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
治療で使用されるための請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体。
【請求項１８】
不適切TrkA活性が介在する疾患の治療で使用されるための医薬の製造における請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体の使用。
【請求項１９】
前記疾患が痛みである、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が癌である、請求項18に記載の使用。
【請求項２１】
哺乳動物における痛みを治療する方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２２】
哺乳動物における癌を治療する方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２３】
不適切マイトジェン活性化キナーゼ活性が介在する哺乳動物における疾患の治療方法であって、当該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２４】
前記疾患が痛みである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患が癌である、請求項23に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザ-オキシインドール誘導体、該誘導体を含有する組成物、該誘導体の使用方法、及び該誘導体の調製方法に関する。そのような化合物は一般に、病理学的には異常な細胞増殖を伴う、一般論としてはマイトジェン活性化シグナリング経路を改変することにより軽減される疾患状態、特にプロテインキナーゼの阻害又は拮抗において医薬として薬理学的に有用である。そのような疾患状態には、腫瘍増殖、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、痛み及び血栓症などがある。特に、本発明は、Trkファミリーのプロテインチロシンキナーゼ阻害を見せ、癌治療及び慢性的な痛みの症状に有用な、一連の置換アザ-オキシインドール系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
高等真核生物においては細胞の増殖、分化、代謝及び機能は緊密に制御されている。細胞が絶えず受け取る大量の外部シグナル及び内部シグナルに対して速やかに且つ適切に応答する細胞の能力は、それらの過程におけるバランスを維持する上で極めて重要である(Rozengurt, Current Opinion in Cell Biology 1992, 4, 161-5； Wilks, Progress in Growth Factor Research 1990, 2, 97-111)。細胞調節の制御がなくなると、しばしば細胞の機能異常や細胞死を生じることがあり、その結果多くの場合母体は疾患状態となる。
【０００３】
プロテインキナーゼは、様々な細胞過程の調節及び細胞機能の制御の維持において中心的な役割を担っているタンパク質の大きなファミリーである(Hanksら, Science 1988, 241, 42-52)。そのようなキナーゼの一部を列挙すると、ab1、ATK、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1、tie2、TRK、Yes、及びZap70である。
【０００４】
キナーゼ調節が関連する最も広く研究されている経路の1つは、細胞表面の受容体から核への細胞シグナリングである(Crews及びErikson, Cell 1993, 74, 215-7)。この経路の一例には、増殖因子受容体チロシンキナーゼ(例えば, EGF-R, PDGF-R, VEGF-R, IGF1-R, インスリン受容体など)のメンバーが、リン酸化を介して、Srcチロシンキナーゼ並びにRaf、Mek及びErkセリン/トレオニンキナーゼファミリーなどの別のキナーゼにシグナルを伝達するキナーゼのカスケードがある(Crews及びErikson, Cell 1993, 74, 215-7； Ihleら, Trends in Biochemical Sciences 1994, 19, 222-7)。これらのキナーゼの各々は、関連はしているが機能的には別個の役割を担っている幾つかのファミリーメンバーにより代表される(Pelech及びSanghera, Trends in Biochemical Sciences 1992, 17, 233-8)。増殖因子シグナリング経路の調節の喪失は、癌並びに他の疾患状態においてしばしば起ることである。
【０００５】
様々な証拠により、神経成長因子(NGF)が、神経障害性疼痛及び炎症性疼痛などの一部の持続性疼痛状態の介在物質であり得ることが示唆されている。例えば、(a)NGFは炎症組織において急速に上昇する；(b)NGF特異的抗体は炎症性過敏症状を実質的になくす；(c)成熟ラットにNGFを注入すると不快熱的刺激及び機械的刺激に対する著しい過敏症状を引き起こす；(d)組換えNGFを少量投与すると健康なヒトにおいて痛覚過敏を引き起こす。NGFは、幾つかの可能性のある機序により痛覚過敏を引き起こす。NGFは、疼痛性刺激を検出するニューロン(侵害受容器)においてペプチド神経伝達物質をアップレギュレーションする。NGFは、脊髄ニューロンの興奮性を高めて活性化する。マスト細胞はNGF受容体を発現し、NGFは、ヒスタミンとセロトニンを含んでいる顆粒の放出を誘発する。ヒスタミンとセロトニンは、侵害受容器を感作させることができる。(Wood, John(2000) Pathology of Visceral Pain： Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications II. Genetic Aproaches to Pain Therapy. Am. J. Physiol. 278(40), G507-G512.)。
【０００６】
NGFは2種類の異なった受容体、ニューロトロフィン受容体p75(p75NTR)及びTrkAに結合する。p75NTRは、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)及びFAS/APO1が含まれる受容体ファミリーのメンバーである。これらの受容体は共通して細胞外ドメインにおける富システインモチーフ、単一膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを有する。p75NTRは、NFkBの活性化、JNK、及びセラミド産生を介して、TNFR及びFASに類似した方法でシグナルを送出する。NGF介在生物学的応答におけるp75NTRの機能的な重要性は明らかではない。提案されている機能には、(a)TrkA誘導応答のモジュレーション、及び(b)TrkAではなくp75NTRを発現する細胞における細胞死の誘導がある。
【０００７】
TrkAは、NGF誘導生物学的応答の主要介在物質であると思われる。この点についての最も有力な証拠は、NGF及びTrkAノックアウトマウスから得られる。この系におけるリガンド構成要素又は受容体構成要素のそちらかを欠失しているマウスは、極めて類似した表現型を有する。これらの表現型の例には、侵害受容活性の完全な喪失及び温度感覚(thermoception)の欠陥により特徴付けられる重い感覚欠損が挙げられる。解剖学的には、これらのマウスは、三叉神経節、後根神経節及び交感神経節における、かなりの末梢神経系細胞の喪失を示す。NGF誘導応答におけるTrkAの関与についての別な証拠は、PC12細胞系の研究から得られる。PC12細胞は、高レベルのp75NTR及びTrkAを発現する。NGFはPC12細胞を、軸索突起の発達によって特徴付けられるニューロン表現型に分化させる。TrkAの喪失は、PC12細胞がNGFに応答して分化するのを防ぐ。(Eggert,A.ら, (2000) Molecular Dissection of TrkA Signal Transduction Pathways Mediating Differentiation in human Neuroblastoma Cells, Oncogene, 19(16), 2043-2051.)。
【０００８】
Trkチロシンキナーゼが、例えば乳癌や前立腺癌などの様々な癌の進展においてある役割を担っているという証拠がある。(Guate,J.L.ら, (1999) Expresion of p75LNGFR and Trk Neurotrophin Receptors in Normal and Neoplastic Human Prostate. BJU Int. 84(4), 495-502； Tagliabue,E.ら, Nerve Growth Factor cooperates with p185HER2 in Activating Growth of Human Breast Carcinoma Cells, (2000) J. Biol Chem. 275(8), 5388-5394.)。さらに、Trkキナーゼシグナリングの介在が効果的な生物学的作用を与えていると考えられる有力な証拠がある。(LeSauteur,L.ら, (1998) Development and Uses of Small Molecule Ligands of TrkA Receptors. Adv. Behav. Biol. 49, 615-625；  Zhu,Z.ら, (1999) Nerve Growth Factor Expression Correlates with Perineural Invasion and Pain in Human Pancreatic Cancer, Journal of Clinical Oncology, 17(8), 2419-28； Friess,H.ら, Nerve Growth Factor and its High-Affinity Receptor in Chronic Pancreatitis(1999) Annals of Surgery 230(5), 615-24.)。
【０００９】
TrkAは、TrkBとTrkCが含まれるチロシンキナーゼのサブファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。TrkB及びTrkCは構造的にはTrkAに類似しているが、ニューロトロフィンファミリーの異なったリガンドに対して応答する。TrkAを介するNGFのシグナリングは、PC12系で最もよくキャラクタリゼーションがなされており、他のチロシンキナーゼ受容体のシグナル伝達機構に類似している。NGFは、ホモ二量体として存在する。NGFの結合は、TrkAの自己リン酸化と二量体化を促進する。TrkAのリン酸化は、キナーゼドメインの触媒活性を増大させ、細胞質タンパク質を含んでいるSH2ドメインのための結合部位をつくる。SH2ドメインの結合事象により、PLCg、ras、PI3キナーゼ/AKT、及びRaf/MEK/ERKなどの幾つかのシグナル伝達経路の活性化が開始される。(Frade,J.M.ら, (1998) Nerve growth factor： two receptors, multiple functions, BioEssays 20： 137-145； Kaplan,D.R.ら, (1997) Signal transduction by the neurotrophin receptors, Current Opinion in Cell Biology. 9： 213-221； Barbacid,M. (1995) Neurotrophic factors and their receptors, Current Opinion in Cell Biology. 7：148-155； Snider,W.D. (1994) Functions of the Neurotrophins during nervous system development： What the knockouts are teaching us, Cell, 77：627 - 638.)。
【００１０】
Trkファミリーのキナーゼ(TrkA、TrkB及びTrkC)の選択的阻害が、本発明の一態様である。
【００１１】
医療分野では、癌の新規且つより効果的な治療、また痛み、特に慢性的な痛みを軽減するための新規且つより効果的な治療に対する継続的なニーズがある。TrkAキナーゼ及びその他のTrkキナーゼは、NGF誘導生物学的応答の介在物質として作用し得るので、TrkAキナーゼ及びその他のTrkキナーゼの阻害剤は、癌及び慢性痛み状態の効果的な治療を提供し得る。現在のところ、容易に合成することができて、TrkAキナーゼ及びその他のTrkファミリーキナーゼの強力な阻害剤となる小分子化合物についての未だ満たされぬニーズがある。本発明者らは、TrkAキナーゼ及び/又はその他のTrkファミリーキナーゼの触媒活性を選択的に阻害する新規なアザ-オキシインドール誘導体化合物を見いだし、それによって、癌及び慢性的な痛みに苦しんでいる人々のために新しい治療戦略を提供するものである。さらに、ある特定のキナーゼが、誤調節は受けていないものの疾患状態の維持に対しては必須である場合、当該キナーゼの阻害剤が疾患の治療に有用性を有し得るという可能性がある。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の一態様において、式(I)：
【化１】
2005508337.tif 000003
【００１３】
[式中、
XはNであり、ZはCHであるか；又は、
XはCHであり、ZはNであり；
Rは水素又はハロゲンであり；
Aは、
【化２】
2005508337.tif 000004
【００１４】
(式中、
R1はハロゲンであり；
R2は水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルスルファニルであり；
R3は水素又はC1-C6-アルキルである)
から選択される]
で表される化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体が提供される。
【００１５】
アザ-オキシインドール環外に二重結合が存在するため、本発明化合物には、それらの各純粋E幾何異性体及びZ幾何異性体並びにE異性体とZ異性体の混合物が包含される。本明細書に記載され、特許請求されている本発明においては、E異性体とZ異性体の割合には限定は一切ない。
【００１６】
同様に、本明細書で用いられる式(I)の化合物には、当該式で表される特定の互変異性体以外の全ての互変異性体形態が含まれることは理解されるところである。
【００１７】
本明細書に記載される化合物の中には、1以上のキラル中心(又は、不斉中心)を有するものがあり、それらは従って右旋光性又は左旋光性のどちらかである光学異性体として存在することができる。本発明の化合物には、それぞれの右旋光性又は左旋光性の純粋調製物及びそれらの混合物も含まれる。
【００１８】
一部の上記式(I)で表される化合物は、場合により立体異性体形態で提供される(例えば、それらは、1つ以上の不斉炭素原子を有し得るし、あるいはシス-トランス異性を示し得る)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００１９】
本発明はまた、治療、特に、例えば癌や慢性的な痛みなどのキナーゼ(例えば、TrkAチロシンキナーゼ)が介在する疾患の治療で使用されるための式(I)の化合物及びその医薬上許容される塩(以下の記載では、集合的に「活性化合物」と呼ぶ)を提供する。さらなる実施形態では、上記疾患には、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び乾癬などの異常血管形成が含まれる。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、不適切マイトジェン活性化キナーゼ活性が介在する哺乳動物における疾患の治療方法を提供し、当該方法は、当該動物に治療有効量の式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む。一実施形態では、前記疾患は癌である。別の実施形態では、前記疾患は慢性的な痛みである。さらなる実施形態では、前記疾患は、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び乾癬などの異常血管形成を含む。
【００２１】
関連する態様において、本発明はキナーゼの阻害方法からなり、当該方法は、キナーゼを式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体と接触させることを含んでなる。
【００２２】
本発明の別の態様は、不適切TrkA活性が介在する疾患を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。一実施形態において、前記疾患は癌である。別の実施形態において、前記疾患は慢性的な痛みである。さらなる実施形態では、前記疾患は、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性及び乾癬などの異常血管形成を含む。
【００２３】
さらに、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体は、臓器移植拒絶反応、腫瘍増殖、化学療法誘発粘膜炎、放射線誘発粘膜炎、足底-手掌症候群、化学療法誘発禿髪症、化学療法誘発血小板減少症、化学療法誘発白血球減少症及び男性型多毛症を治療するための医薬、或いは、粘膜炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リューマチ、新脈管形成、肝硬変、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、慢性閉塞性肺疾患、血栓性細小血管症、無糸球体症(aglomerulopathy)、乾癬、真性糖尿病、炎症、神経変性疾患、黄斑変性、紫外線角化症及び過増殖性疾患からなる群から選択される疾患状態を治療するための医薬の製造に使用することができる。
【００２４】
本発明の別の態様は、腫瘍をより効率的に治療するための、これまでに知られているそのような腫瘍の抗腫瘍療法との同時又は交互投与における式(I)の活性化合物の使用を提供する。
【００２５】
プロテインキナーゼの阻害に関連する本発明のその他の態様は、下記でより詳細に論じる。
【００２６】
本明細書中で言及される「不適切TrkA活性」は、特定の哺乳動物患者において期待される正常TrkA活性から外れるTrkA活性である。不適切TrkA活性は、例えば、活性の異常な増大、又は、TrkA活性のタイミング及び/又は制御の異常などの形をとり得る。そのような不適切活性は従って、例えば、不適切又は無制御活性化へと至るプロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ得る。さらに、望ましくないTrkA活性が悪性腫瘍などの異常な源にあり得ることも理解される。即ち、不適切であると見なされるためにはTrkA活性のレベルが異常である必要はなく、むしろ当該活性は異常な源に由来する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は、本発明化合物の無毒の塩を意味し、そのような塩は一般に、遊離塩基を適切な有機酸若しくは無機酸と反応させるか又は酸を適切な有機塩基若しくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩には以下の塩がある：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジエタノールアミン塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩。
【００２８】
製薬上許容されない他の塩も、式(I)の化合物の調製において有用であり得る。そのような塩は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２９】
上記式(I)で表される化合物の個々の異性体及びそれの完全又は部分的平衡混合物も本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、上記式で表される化合物の個々の異性体を、1以上のキラル不斉中心が逆になっているそれら異性体との混合物として包含する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「低級」は、1〜6個の炭素を有する基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子を有し、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフェニル、C1-C6-アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及びC1-C6-ペルフルオロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味するが、その際複数度の置換は許される。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びイソペンチルなどを挙げることができる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「C1-C6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含んでいる上記で定義されたアルキル基を意味する。本発明において有用な分枝鎖又は直鎖の「C1-C6-アルキル基」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びイソペンチルなどを挙げることができる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で場合により置換されていてもよい、1以上の不飽和度を有する脂環式炭化水素基を意味するが、その際複数度の置換は許される。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。
【００３４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環式」又は用語「ヘテロ環」は、S、SO、SO2、O又はNから選択される1以上のヘテロ原子置換基を含み、飽和している又は1以上の不飽和を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン及び低級ペルフルオロアルキルを包含する群から選択される置換基で場合により置換されていてもよい、3〜12員の非芳香族ヘテロ環式環を意味するが、その際複数度の置換は許される。前記環は、場合により、1以上の別の「ヘテロ環式」環又はシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール及びアリールを包含する群から選択される置換基で場合により置換されていてもよいベンゼン環、又は、1以上の場合により置換されているベンゼン環に縮合して環系(例えば、アントラセン、フェナントレン及びナフタレンなど)を形成している場合により置換されているベンゼン環系を意味するが、その際複数度の置換は許される。アリールの例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、1-ナフチル及びビフェニルなどを挙げることができる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、任意の位置に1個以上の窒素、酸素又は硫黄のヘテロ原子(ここで、N-オキシド並びに一酸化硫黄及び二酸化硫黄は許されるヘテロ芳香族置換基である)を有し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、場合によりアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、場合によりアルキルで置換されているカルバモイル、場合によりアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級ペルフルオロアルキル、ヘテロアリール及びアリールを包含する群から選択される置換基で場合により置換されていてもよい5〜7員の芳香族環又は多環式ヘテロ環式芳香族環を意味するが、その際複数度の置換は許される。多環式芳香族環系に関しては、環の1つ以上が1個以上のヘテロ原子を有することができる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどである。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は基RaO-[式中、Raは上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6-アルコキシ」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいるここで定義されたアルコキシ基を意味する。本発明において有用なC1-C6-アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ及びt-ブトキシなどを挙げることができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルファニル」は基RaS-[式中、Raは上記で定義されているアルキルである]を意味し、用語「C1-C6-アルキルスルファニル」は、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含んでいるここで定義されたアルキルスルファニル基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルフェニル」は基RaS(O)-[式中、Raはアルキルである]を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルスルホニル」は基RaSO2-[式中、Raはアルキルである]を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は基RaC(O)-[式中、Raはアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アロイル」は基RaC(O)-[式中、Raはアリールである]を意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイル」は基RaC(O)-[式中、Raはヘテロアリールである]を意味する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシカルボニル」は基RaOC(O)-[式中、Raはアルキルである]を意味する。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「アシルオキシ」は基RaC(O)O-[式中、Raはアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである]を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「アロイルオキシ」は基RaC(O)O-[式中、Raはアリールである]を意味する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」は基RaC(O)O-[式中、Raはヘテロアリールである]を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「場合により(optionally)」は、記載されている状態が存在する状況と記載されている状態が存在しない状況を包含する。例えば、当該用語が化学置換基に関連して用いられている場合、それは、その特定されている置換基が存在している実施形態とその特定されている置換基が存在しない実施形態を包含する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「置換されている(substituted)」は、名前が挙げられている置換基が1個又は複数個存在していることを示しており、複数度の置換も包含される。
【００５０】
本明細書で使用される場合、アルキル又はシクロアルキル置換基に関連して使用される用語「含む」又は「含んでいる」は、そのアルキル又はシクロアルキル置換基上の任意の位置における1以上の置換基、例えば-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-及び-CH2-NH-CH3なども含めた1以上のO、S、SO、SO2、N又はN-アルキルなどによる直列置換を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(本発明においては、式(I)の化合物)と溶媒によって形成された可変化学量論の錯体である。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げるものであってはならない。溶媒の例としては、水、エタノール又は酢酸などを挙げることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、1以上の形態で結晶化する性質がある。これは、多形として知られている特性である。そのような多形形態(「多形体」)は、本発明の範囲内である。多形は一般に、温度若しくは圧力の変化、又は温度と圧力の両方の変化に対する応答として生じ得る。多形はまた、結晶化過程のおける変動によっても生じ得る。多形は、X線回折図形、溶解度及び融点などの当技術分野で知られている様々な物理特性によって区別することができる。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能する誘導体」は、動物に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝産物を(直接的に又は間接的に)生じることができる本発明化合物の医薬上許容される任意の誘導体、例えばエステル又はアミドを意味する。そのような誘導体は、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles and Practice に記載されている教示を参照することにより、不必要な実験をすることなく当業者には明白である。前記文献は、参照により、その生理学的に機能する誘導体を教示している範囲を本明細書に組み入れる。用語「生加水分解性炭酸エステル(biohydrolyzable carbonate)」、用語「生加水分解性ウレイド(biohydrolyzable ureide)」、用語「生加水分解性カルバミン酸エステル(biohydrolyzable carbamate)」、用語「生加水分解性エステル(biohydrolyzable ester)」及び用語「生加水分解性アミド(biohydrolyzable amide)」は、用語「生理学的に機能する誘導体」の範囲に包含される。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「生加水分解性炭酸エステル」、用語「生加水分解性ウレイド」及び用語「生加水分解性カルバミン酸エステル」には、それぞれ、その炭酸エステル、ウレイド及びカルバミン酸エステルが親物質の生物学的活性を完全には低下させない一般式(I)の化合物の炭酸エステル、ウレイド及びカルバミン酸エステルが含まれる。そのような炭酸エステル、ウレイド及びカルバミン酸エステルは、生体内において、一般式(I)で表される親化合物に、作用の持続時間の改善や作用の発現時期の改善などの有利な特性を付与し得る。また、比較的生物学的に不活性であるが、投与された被検者により生体内で生物学的に活性な成分に変換される化合物も包含される。そのような生加水分解性形態の有利な１つの点は、例えば、それらが、改善された経口投与を容易にすることである。それは、炭酸エステル、ウレイド及びカルバミン酸エステルが消化管からより容易に吸収され、その後血漿中で式(I)の化合物に変換されるからである。そのような生加水分解性化合物の多くの例が当技術分野で知られており、例えば、低級アルキルカルバミン酸エステルなどを挙げることができる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「生加水分解性エステル」は、親物質の生物学的活性を完全には低下させない一般式の化合物のエステルである。そのようなエステルは、生体内において、一般式(I)で表される親化合物に、作用の持続時間の改善や作用の発現時期の改善などの有利な特性を付与し得る。また、比較的生物学的に不活性であるが、投与された被検者により生体内で生物学的に活性な成分に変換されるエステルも包含される。そのような生加水分解性形態の有利な点の１つは、例えば、それが、改善された経口投与を容易にすることである。それは、生加水分解性エステルが消化管からより容易に吸収され、その後血漿中で式(I)の化合物に変換されるからである。そのような生加水分解性エステルの多くの例が当技術分野で知られており、例えば、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ-アルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルなどを挙げることができる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「生加水分解性アミド」は、親物質の生物学的活性を完全には低下させない一般式の化合物のアミドである。そのようなアミドは、生体内において、一般式(I)で表される親化合物に、作用の持続時間の改善や作用の発現時期の改善などの有利な特性を付与し得る。また、比較的生物学的に不活性であるが、投与された被検者により生体内で生物学的に活性な成分に変換されるアミドも包含される。そのような生加水分解性形態の有利な点の１つは、例えば、それが、改善された経口投与を容易にすることである。それは、生加水分解性アミドが消化管からより容易に吸収され、その後血漿中で式(I)の化合物に変換されるからである。そのような生加水分解性アミドの多くの例が当技術分野で知られており、例えば、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドなどを挙げることができる。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、生体内で加水分解されて式(I)の活性化合物を生成することができる化合物を包含し、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル及び生加水分解性カルバミン酸エステルなどを挙げることができる。用語「プロドラッグ」にはまた、例えば、R1中のカルボキシル基とR2中のアミン基によって形成されるラクタムなどの生加水分解性官能基を式(I)の化合物中に含んでいる化合物や、所与の官能基において生物学的に酸化又は還元されて式(I)の医薬物質を生成することができる化合物も包含される。そのような官能基の例は、限定するものではないが、1,4-ジヒドロピリジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン、1,4-シクロヘキサジエン及びt-ブチルなどである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「親和性試薬」は、式(I)の化合物のインビトロにおける生物学的な活性には影響を及ぼさず、式(I)の化合物が標的に結合するのを可能にする式(I)の化合物に結合している基を意味する。さらに、そのような基は、第三の成分に強く結合して、(a)おそらくは蛍光又はラジオグラフィーにより視覚化することで、細胞内又は生体の別の構成要素内における局在性に関しての標的のキャラクタリゼーションを可能とするか、又は(b)タンパク質であろうとなかろうと、標的の未知の混合物からその標的を容易に分離することを可能にする。(b)によるアフィニティ試薬の例は、(I)に直接結合しているか又はC、H、O、N、S若しくはPからなる群から任意の組合せで選択される1〜50個の原子のスペーサーにより連結しているビオチンが考えられる。上記(a)によるアフィニティ試薬の例は、(I)に直接結合しているか又はC、H、O、N、S若しくはPからなる群から任意の組合せで選択される1〜50個の原子のスペーサーにより連結しているフルオレセインが考えられる。
【００５９】
用語「有効量」は、研究者又は臨床医が求める、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出すと考えられる医薬又は薬剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、そのような量を受けなかった対応する患者と比較して、改善された治療、治癒若しくは予防効果を生じるか、又は、疾患若しくは障害の改善効果を生じるか、又は、疾患若しくは障害の進行速度の低下効果を生じる量を意味し、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も包含される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、置換基=Oを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、-I(ヨード)、-Br(ブロモ)、-Cl(クロロ)及び-F(フルオロ)を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「メルカプト」は、置換基-SHを意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシ」は、置換基-COOHを意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、置換基-CNを意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「アミノスルホニル」は、置換基-SO2NH2を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「カルバモイル」は、置換基-C(O)NH2を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「スルファニル」は、置換基-S-を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「スルフェニル」は、置換基-S(O)-を意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「スルホニル」は、置換基-S(O)2-又は-SO2-を意味する。
【００６７】
以下の記載において、上記式(I)の化合物について言及するときは、それは、特に別段の制限が与えられていない限り、X、Z、A、R、R1、R2及びR3に関して上記で定義されている式(I)の範囲内にある化合物を示す。
【００６８】
一実施形態において、XとZの一方は窒素(N)であり、XとZの他方はCHである。好ましい一実施形態において、XはNであり、ZはCHである。好ましい別の実施形態において、XはCHであり、ZはNである。
【００６９】
一実施形態において、Rは、水素、ブロモ又はクロロである。好ましい実施形態において、Rは水素である。好ましい別の実施形態において、Rはブロモ又はクロロである。
【００７０】
好ましい実施形態において、Aは
【化３】
2005508337.tif 000005
である［式中、R1は、ハロ、好ましくはブロモ又はクロロ、さらに好ましくはブロモであり、R2は、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルキルスルファニル、好ましくはC1-C6-アルコキシ、さらに好ましくはメトキシである］。
【００７１】
好ましい別の実施形態において、Aは
【化４】
2005508337.tif 000006
である［式中、R3は、水素又はC1-C6-アルキル、好ましくはメチルである］。
【００７２】
極めて好ましい化合物には、
【化５】
2005508337.tif 000007
などがある。
【００７３】
治療において使用するために、治療有効量の式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体は、原料の化学薬品として投与することもできるが、当該活性成分を医薬組成物として供することも可能である。従って、本発明はまた、治療有効量の式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体と、医薬上許容される1種以上の担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体は、上記で記載したとおりである。そのような担体、希釈剤又は賦形剤は、当該製剤中の他の成分と適合性であり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。本発明の別の態様により、式(I)の化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を1種以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法も提供される。
【００７４】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(各々、時限性放出製剤及び持続性放出製剤を包含する)、丸薬、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエマルション剤などの経口(口腔内及び舌下を包含する)投与形態で投与することができる。同様に、本発明の化合物は、鼻腔内、目内、耳内、直腸内、局所、静脈内(ボーラス及び注入のいずれも)、腹膜内、関節内、皮下又は筋肉内吸入又は吹入形態に投与することもでき、全ての使用形態は、製薬分野の当業者にはよく知られている。
【００７５】
本発明の化合物を用いる投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療しようとする病態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに、用いられる特定の化合物又はその塩などの種々の因子に従って選択する。通常の熟練した医師又は獣医は、病態の進行を予防、対抗又は抑制するのに必要な医薬の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００７６】
指示された効果を得るために使用される場合、本発明の経口による投与量は、1日当たり、体重1kg当たり、約0.1〜約100mgの範囲、特に、1日当たり、体重1kg当たり、約1〜10mgの範囲となる。経口投与量単位は一般に、1〜約250mgの範囲、さらに好ましくは約25〜約250mgの範囲で投与する。70kgの哺乳類に対する1日当たりの投与量は一般に、約70mg〜7gの範囲の式(I)又は式(II)の化合物となる。
【００７７】
投与量は、患者の身体的条件、年齢、体重、過去の病歴、投与経路、病態の重症度などの通常の条件に基づく。ヒトへの投与に関しては一般に、経口投与が好ましい。比較的低用量で十分な場合もあるし、比較的高用量が必要な場合や投与回数を増やす必要がある場合もある。局所適用も、同様に、通常の医学的考察により、1日当たり1回以上であってもよい。有利には、本発明の化合物は単回の1日用量で投与してもよいし、又は、1日当たりの総用量を1日に2回、3回若しくは4回の分割用量で投与してもよい。本発明の化合物は、局所用途には、適切な溶媒1mLあたり約0.5〜約5mgの濃度範囲で調合することができる。頭皮への適用のための好ましい容積は約2mLであり、これにより、約1〜約10mgの有効な用量が患者に送達される。
【００７８】
本発明の方法において、本明細書で詳細に記載された化合物は活性成分を形成することができ、典型的には、意図された投与形態に対して適切に選択された好適な製薬用の希釈剤、賦形剤又は担体(本明細書では、集合的に「担体」物質と呼ばれる)と混合して、即ち、経口用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤及びシロップ剤などで且つ通常の製薬的な実践と適合するもので投与する。
【００７９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に対しては、本活性医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末剤は、本発明化合物を細かく粉砕して好適な微細サイズにし、同様に細かく粉砕した食用炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することによって調製する。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤を存在させることもできる。
【００８０】
カプセル剤は、前記のように粉末混合物を調製し、定形のゼラチンシースに充填することにより調製する。コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)は、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取されたときの医薬の効用を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を加えることもできる。
【００８１】
さらに、所望又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粒状化又は乾式造粒し、滑沢剤及び崩壊剤を加え、打錠することによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合し、場合により、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶解抑制剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、4級塩）、及び/又は吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム）などを混合することにより調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒の別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができ、それによって得られるものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑らかにして、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑らかなった前記混合物を錠剤に圧縮成形する。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒工程を経ることなく直接錠剤に圧縮成形することもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及びワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【００８２】
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の本発明化合物を含むように投与量単位形態に調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油又はサッカリンなどの香味添加剤などを加えることもできる。
【００８３】
適切な場合には、経口投与用の投与量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、コーティング、又は粒状物質をポリマー又はワックスなどに包埋することによって、放出を延長したり、持続させたりするように調製することもできる。
【００８４】
本発明の化合物はまた、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００８５】
本発明の化合物はまた、本化合物分子が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体を使用することにより送達することもできる。本発明の化合物はまた、ターゲッティング可能な医薬担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、医薬の制御放出を達成するのに有用な１つの類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体などに結合させてもよい。
【００８６】
本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせて、約0.01〜約99.5%、特に、約0.5〜約90%の式(II)の化合物を含む医薬組成物を包含する。
【００８７】
非経口投与は、皮下注射、筋肉内注射又は静脈内注射を意図した無菌溶液及び懸濁液などの液体投与量単位形態を利用することによって行うことができる。これらは、水性脂肪性の媒質などの注射に適した無毒性液体ビヒクル中に計量した量の本発明化合物を懸濁させるか又は溶解させ、得られた懸濁液又は溶液を滅菌することによって調製する。
【００８８】
あるいは、計量した量の本発明化合物をバイアルに入れ、そのバイアル及び内容物を滅菌し、密封する。投与に先だって混合するために、バイアル又はビヒクルを添付して供することができる。注射液を等張にするために、無毒性の塩及び塩溶液を加えることができる。また、安定剤、保存剤及び乳化剤を加えることもできる。
【００８９】
直腸内投与は、本発明化合物を、例えば矯味水溶液としての高級エステル、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの低融点の水溶性又は不溶性固体と混合した坐剤を用いて行うことができ、また、エリキシル剤は、パルミチン酸ミリスチル又はその混合物から調製する。
【００９０】
本発明の局所用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤、眼用軟膏剤及び点眼剤若しくは点耳剤、含浸包帯並びにエアゾール剤として供することができ、保存剤、薬剤の浸透を助けるための溶媒、及び軟膏剤及びクリーム剤中への皮膚軟化剤などの適切な慣習的な添加剤を含有させてもよい。これらの製剤にはまた、クリーム基剤又は軟膏基剤及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールなどの、適合する慣習的な担体を含有させてもよい。そのような担体は、当該製剤の約1%〜約98%として存在し得る。より一般的には、それらは、その製剤の約80%までを占める。
【００９１】
吸入による投与については、本発明の化合物は、好都合には、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用して、加圧容器又は噴霧器からエアゾールスプレー供給の形態で送達する。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって投与量単位を決定することもできる。吸入器又は吹入器に用いられる例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末状基剤との粉末混合物を含有させて製剤することができる。
【００９２】
好ましい医薬組成物は、錠剤や液剤などの経口投与に適する形態、及び局所用製剤の形態にあるものである。
【００９３】
式(I)の化合物は、以下の一般合成反応図式(反応図式中、全ての可変部分は、本明細書で定義されているとおりである)の反応及び実施例又はその改変態様に従い、容易に入手可能な出発物質及び試薬と慣習的な合成手順を用いて容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にはそれ自体公知であるが、詳細に記載されていない変形体を用いることも可能である。
【００９４】
一般合成反応図式
反応図式(1)
【化６】
2005508337.tif 000008
【００９５】
Aがフェニル置換基である本発明の化合物は、反応図式(1)を用いて調製することができる。7-アザインドールを、適切な溶媒例えばt-ブタノール中で、水中の飽和重炭酸ナトリウムを用いることなどが含まれると考えられる塩基性の水性条件下で、臭素化剤例えばBr2で処理することにより、式(IV)の中間体化合物を得る。例えばTHFなどの適切な溶媒中で、飽和塩化アンモニウムの存在下、活性化亜鉛で処理することなどの典型的な還元条件により、3,3-二臭素を選択的に還元して式(V)の化合物を生成させることができる。酢酸などの適切な溶媒中で典型的には50℃〜100℃の範囲の高温条件下で、HClで処理するなどの条件を採用して、式(V)の化合物と式(VI)の化合物の間の混合アルドール縮合反応を用いて所望の式(II)の化合物を生成させることができる。酢酸などの適切な溶媒中で過剰量のヘキサメチレンテトラミンで処理した後、例えば水中の硫酸を用いて水性酸加水分解を行うなどのホルミル化反応条件下で2-ハロ-6-置換フェニルフェノールを処理することにより、適切に置換されているベンズアルデヒドを生成させることもできる。
【００９６】
反応図式(2)
【化７】
2005508337.tif 000009
【００９７】
Aがインドール置換基である本発明の化合物は、反応図式(2)に記載してある合成経路を用いて調製することができる。2-クロロ-3-ニトロピリジンを出発物質として用いて、ジマロネートのアニオン、例えば、DMSOなどの適切な溶媒中で水素化ナトリウムなどの強塩基を用いて調製したジエチルマロネートのアニオンで処理することにより、式(VII)の化合物を生成させることができる。水及びDMSOなどの適切な溶媒中におけるLiClなどの脱カルボキシル化条件下で式(VII)の化合物を処理することで式(VIII)の中間体化合物を生成させることができる。式(IX)の化合物を生成させるための式(VIII)の化合物の還元は、いくつかの条件下で行うことができるが、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中で、炭素に担持した触媒量のPdの存在下、圧力40psiのH2雰囲気を用いることができる。「R」基は、上記合成の最初に導入することができるが、代わりに、式(Xa)[この場合、(X)中のR=H]の中間体化合物を用いて置換基を導入することができる。反応図式(3)は、4-アザ-オキシインドール環系の5位に臭素を導入するための一連の反応を示している。当業者は、t-ブタノールなどの適切な溶媒中で、塩基性の水性条件下(例えば、水中の飽和重炭酸ナトリウムを用いることが考えられる)のBr2などの臭素化反応を用いて、容易に、4-アザ-オキシインドール環系の5位に臭素を導入することができ、それにより、式(XI)の中間体化合物を生成させる。THFなどの適切な溶媒中で、飽和塩化アンモニウムの存在下、活性化亜鉛で処理することなどの典型的な還元条件により、3,3-二臭素を選択的に還元して式(Xb)の化合物を生成させることができる。酢酸などの適切な溶媒中で典型的には50℃〜100℃の範囲の高温条件下でHClで処理することなどの条件を採用して、式(X)の化合物と置換インドール-3-カルボキシアルデヒドの間の混合アルドール縮合反応を用いて所望の式(III)の化合物を生成させることができる。
【００９８】
反応図式(3)
【化８】
2005508337.tif 000010
【実施例】
【００９９】
本発明の最も好ましい化合物は、下記実施例で特に記載されている化合物のいずれか又は全てである。しかしながら、それらの化合物が本発明と見なされる唯一の化合物群を形成すると解釈すべきではない。そのような化合物又はそれらの部分構造の任意の組合せ自体も１つの化合物群を形成し得る。以下の実施例により、本発明化合物の調製方法を詳細にさらに説明する。当業者は、下記調製方法における条件及び工程の公知の変形態様を用いてこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。温度は、別段の断りがない限り、全て摂氏温度である。
【０１００】
実施例で用いられている略語は以下のとおりである。
【表１】
2005508337.tif 000011
2005508337.tif 000012
【０１０１】
試薬は、市販されているか、又は、文献に記載されている手順に従って調製する。例示された化合物に関して与えられた物理的データは、それら化合物の割り当てられた構造と一貫するものである。1H-NMRスペクトルは、300又は400MHzで、VARIAN Unity Plus NMR分光光度計を用いて得た。質量スペクトルは、大気圧化学イオン化法(APCI)又はエレクトロスプレーイオン化法(ESI)のいずれかを用いて、Micromass Ltd.(Altrincham, UK)製のMicromass Platform II 質量分析計で得た。分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて、単離不可能ないくつかの中間体又は不安定で十分なキャラクタリゼーションができないいくつかの中間体の純度を確認すると共に、反応の進行を追跡した。特に指定していない限り、分析用薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。特に指定していない限り、いくつかの化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Merck Silica gel 60(230-400メッシュ)を使用し、また、記載されている溶媒系を加圧下で使用した。
【０１０２】
実施例(1)： 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-(2'-メトキシフェニル)-ベンジリデン)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの調製
【化９】
2005508337.tif 000013
【０１０３】
a： 5-ブロモ-7-アザ-オキシインドールの合成
【化１０】
2005508337.tif 000014
【０１０４】
i： 3,3-ジブロモ-7-アザオキシインドール
7-アザインドール(4.0g, 34mmol)をt-BuOH(200mL)に溶解させた溶液を室温で撹拌し、ピリジニウムペルブロミド(32.5g, 0.1mol)を30分間かけて少量ずつ添加し、得られた反応混合物を3時間撹拌する。ピリジニウムペルブロミド(10.8g, 33mmol)を添加し、得られた混合物をさらに2時間撹拌する。減圧下にt-BuOHを蒸発させ、残渣を水(300mL)とEtOAc(300mL)の間で分配させる。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。有機層を一緒にして水(50mL×2回)で洗浄し、ブラインで洗浄する。有機層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をCH2Cl2を用いて摩砕することにより白色の固体を得る。この白色の固体を濾過により採集し、減圧下に乾燥させて、3,3-ジブロモ-7-アザオキシインドール(8.35g)を得る。
【０１０５】
1H NMR(d6 DMSO) 11.99(s, 1H), 8.21(dd, 1H, J=5.1, 1.5Hz), 8.00(dd, 1H, J=7.5, 1.5Hz), 7.17(dd, 1H, J=7.5, 5.1Hz)；
MS(+ve ES) 293(28), (M+H) 147(100)。
【０１０６】
ii： 3,3,5-トリブロモオキシインドール
3,3-ジブロモ-7-アザオキシインドール(5.0g, 13.4mmol)をt-BuOH(100mL)と水(100mL)に溶解させた溶液を室温で撹拌し、臭素(5.5g, 34.3mmol)を20分間かけて滴下して加える。得られた溶液のpHを、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(約15mL)を30分間かけて滴下して加えることにより6.5まで上昇させる。形成された黄色の固体を濾過により採集する。濾液を約100mLになるまで濃縮し、CHCl3(50mL×2回)で抽出する。有機抽出物を一緒にして無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を蒸発させることにより、黄色の固体が残留する。得られた固体を一緒にして減圧下に乾燥させることにより、3,3,5-トリブロモオキシインドール(6.25g, 98%)を黄色の固体として得る。
【０１０７】
1H NMR(CDCl3) δ 9.4(br s, 1H), 8.28(d, 1H, J=2Hz), 7.95(d, 1H, J=2Hz)。
【０１０８】
iii： 5-ブロモ-7-アザオキシインドール
3,3,5-トリブロモオキシインドール(5.0g, 13.4mmol)を新たなTHF(100mL)に溶解させた溶液を室温で撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(100mL)を添加する。フラスコを水浴内に置き、活性化亜鉛末(15.0g, 230mmol)を加える。得られた混合物を20分間撹拌し、ケイ藻土のパッドで濾過して亜鉛を除去する。有機層を分離し、水層をTHF(20mL)で抽出する。有機層を一緒にして飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。茶色の残渣を水(20mL)を用いて摩砕し、黄褐色の固体を濾過により採集し、減圧下に乾燥させて、5-ブロモ-7-アザオキシインドール(2.02g, 71%)を黄褐色の固体として得る。
【０１０９】
1H NMR(d6 DMSO) δ 11.13(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.76(s, 1H), 3.57(s, 2H)；
MS(AP -ve) 211(100)(M-H)。
【０１１０】
b： 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-(2'-メトキシフェニル)-ベンジリデン)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンの合成
0.050g(0.17mmol)の5-ブロモ-7-アザ-オキシインドールと0.061g(0.20mmol)の3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-(2'-メトキシフェニル)-ヒドロキシベンズアルデヒド(反応図式(1)の一般的な手順に従い調製したもの： 1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.84(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.5(bs, 1H), 7.48(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.11(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 3.89(s, 3H)； APCI 305(MH+))の混合物を1mLのHOAc中で撹拌した。濃HCl(0.50mL)を加え、混合物を2時間80℃に加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をEtOAcで希釈した。固体を吸引濾過により採集し、EtOAc及びEt2Oで洗浄して、3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-(2'-メトキシフェニル)-ベンジリデン)-5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン(0.073g, 73%)を黄色の固体として得た。
【０１１１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.39(bs, 1H), (s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.42(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.10(m, 2H), 3.93(s, 3H);
APCI(-ve) 501(M-H)。
【０１１２】
実施例(2)： (3Z)-3-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オンの調製
【化１１】
2005508337.tif 000015
【０１１３】
a： 4-アザ-オキシインドールの合成
【化１２】
2005508337.tif 000016
【０１１４】
i： (3-ニトロピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチル
水素化ナトリウム(油中60%分散, 5.57g, 0.14mol)を窒素下でヘキサンで注意深く洗浄した後、DMSO(115mL)を添加した。マロン酸ジエチル(22.3g, 0.14mol)を20分間かけて滴下して加え、得られた混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応物に2-クロロ-3-ニトロピリジン(10g, 0.06mol)を添加し、その反応物を、予め加熱して100℃に設定されている油浴内に15分間置いた。反応物を室温まで冷却し、次いで、水性塩化アンモニウム(飽和溶液, 150mL)に注いだ。得られた水溶液をEtOAc：ヘキサン(1:1)で(毎回200mL×4回)抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して固体を得た。この固体を最少量のEtOAc：ヘキサン(1:1)から再結晶させた(12.5g, 収率70%)。
【０１１５】
APCI MS m/z 281(M-1)。
【０１１６】
ii： 2-(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-酢酸エチル
(3-ニトロピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチル(12.5g, 0.044mol)をDMSO(150mL)と水(0.79mL, 0.044mol)に溶解させ、窒素下、室温で塩化リチウム(4.65g, 0.11mol)を添加した。反応物を100℃に12時間加熱し、さらに塩化リチウム(1g)を添加した。反応物をさらに5時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物にブライン(150mL)を添加した後、EtOAcで(毎回275mL×3回)抽出した。有機物を一緒にして硫酸ナトリウムで脱水し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕し、濾過により採集した(8.6g, 収率92%)。
【０１１７】
1H NMR 400MHz(DMSO-d6) 8.83(m, 1H), 8.53(m, 1H), 7.65(m, 1H), 4.23(s, 2H), 4.07(m, 2H), 1.16(m, 3H)。
【０１１８】
iii： 2-(3-アミノ-ピリジン-2-イル)酢酸エチル
窒素雰囲気下、Pd/C(10%, 1.36g)を丸底フラスコに入れた。2-(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-酢酸エチル(8.6g, 0.41mol)をエタノール(200mL)に溶解させ、反応容器に加えた。反応物を水素雰囲気下に置き、室温で30分間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、生成物(6.94g, 収率94%)を黄褐色の固体として得た。
【０１１９】
iv： 4-アザオキシインドール
2-(3-アミノ-ピリジン-2-イル)-酢酸エチル(6.94g, 0.038mol)を室温でジエチルエーテル(100mL)に溶解させた。塩酸(2M, 35mL)を加え、反応物を30分間撹拌した。揮発性物質を除去して茶色の固体を得た。この茶色の固体をエタノールとジエチルエーテルから再結晶させた(4.0g, 収率62%)。
【０１２０】
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6) 12.35(s, 1H), 8.12(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.14(m, 1H), 5.75(s, 2H)；
エレクトロスプレー MS m/z 135(M+1)。
【０１２１】
b： (3Z)-3-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オンの合成
1-メチルインドールカルボキシアルデヒド(0.020g, 0.15mmol)、4-アザ-オキシインドール(0.024g, 0.15mmol)、酢酸(1.5mL)及び濃HCl(0.4mL)を室温で混合し、次いで、40℃に16時間加熱した。反応物を室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)を添加し、残留した赤みがかった橙色の固体を濾過により採集した。得られた固体を70℃に設定してある減圧オーブンで22時間乾燥させることにより、橙色の固体(0.029g, 収率70%)を得た。
【０１２２】
1H NMR 400 MHz(DMSO-d6) 異性体の8:1混合物： 11.39A(s, 1H), 10.54B(s, 1H), 9.98B(s, 1H), 9.69A(s, 1H), 9.30A(s, 1H), 8.28A(m, 1H), 8.28B(m, 1H), 8.23A(d, 1H), 8.02B(s, 1H), 7.95B(d, 1H), 7.67A(m, 1H), 7.63A(m, 1H), 7.63B(m, 1H), 7.48A(m, 1H), 7.42A(m, 2H), 7.32B(m, 1H), 7.20B(m, 1H), 7.16B(m, 1H), 4.03A(s, 3H), 3.99B(s, 3H)；
エレクトロスプレー MS m/z 276(M+1)。
【０１２３】
実施例(3)： (3Z)-3-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン
【化１３】
2005508337.tif 000017
【０１２４】
1-メチルインドールカルボキシアルデヒドの代わりにインドールカルボキシアルデヒドを用いたこと以外は、実施例(2)の方法と同様の方法で調製した。
【０１２５】
エレクトロスプレー MS m/z 262(M+1)。
【０１２６】
実施例(4)： 3-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
【化１４】
2005508337.tif 000018
【０１２７】
4-アザ-オキシインドールの代わりに7-アザ-オキシインドールを用いたこと以外は、実施例(2)の方法と同様の方法で調製した。
【０１２８】
エレクトロスプレー MS m/z 276(M+1)。
【０１２９】
実施例(5)： 3-[(1H-インドール-3-イル)メチレン]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オン
【化１５】
2005508337.tif 000019
【０１３０】
4-アザ-オキシインドールの代わりに7-アザ-オキシインドールを用いたこと及び1-メチルインドールカルボキシアルデヒドの代わりにインドールカルボキシアルデヒドを用いたこと以外は、実施例(2)の方法と同様の方法で調製した。
【０１３１】
エレクトロスプレー MS m/z 262(M+1)。
【０１３２】
生物学的データ
本発明の化合物は、有益な薬理学的特性を有している。このクラスに属する種々の化合物は、0.0001〜1μMの範囲の濃度でTrkAキナーゼ酵素を阻害するのに特に有効であり、さらに、他のキナーゼと比較して特異性を示す。基質リン酸化アッセイを以下のように実施した。
【０１３３】
スクリーニングフォーマット： 合成ペプチド基質を用いてチロシンキナーゼ活性を測定する。酵素はSF9細胞で発現させた細胞内ドメインのGST-融合である。酵素は、Regeneron社が発現させ精製したものである。スクリーニングを開始する前に、酵素を、冷ATP及びMgと一緒にプレインキュベーションして自己リン酸化させる。これにより、触媒作用の初速度が約3倍増大する。アッセイは96ウェルマイクロタイタープレートで実施し、反応生成物は、ミリポアp81ホスホセルロースプレートで濾過してから検出する。
【表２】
2005508337.tif 000020
【０１３４】
TrkAチロシンキナーゼの阻害についての代表的な結果を表(1)に示す。
【表３】
2005508337.tif 000021
【表４】
2005508337.tif 000022
【０１３５】
発明の有用性
チロシンキナーゼの阻害物質は、様々な疾患の治療において医薬として有用である。そのような疾患には、例えば、癌及び慢性的な痛みなどがある。
【０１３６】
本発明をそのいくつかの好ましい実施形態を参照しながら記載及び例示したが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変化、改変及び置き換えをすることが可能であることは理解するであろう。例えば、癌状態、又は上記で示された本発明化合物の他の適応症について治療を受けている哺乳動物の反応性における差の結果として、本明細書中の上記で示された好ましい投与量以外の有効な投与量を適用することもできる。同様に、観察される特定の薬理学的反応は、選択された特定の活性化合物、特定の製薬用担体の有無、及び、用いる製剤の型や投与方法に応じて変わり得る。その結果において期待されるそのような変化や差異は、本発明の目的及び実践に従って考慮されるものである。従って、本発明は添付されている特許請求の範囲によってのみ限定され、そのような特許請求の範囲は合理的である限りできるだけ広く解釈されるべきである。
【０１３７】
本明細書及び特許請求の範囲がその一部分を構成している本出願は、任意の後続出願に関して優先権の基礎として用いることができる。そのような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されている任意の特徴又は特徴の組合せに関するものであることができる。後続出願の特許請求の範囲は、生成物、製剤、調製方法又は使用に関する請求項の形態であることができ、例えば、限定するものではないが、本明細書に記載されている請求項の1つ以上を含むことができる。
【国際公開パンフレット】
2005508337.tif 000030
2005508337.tif 000031
2005508337.tif 000032
2005508337.tif 000033
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2005508337.tif 000036
2005508337.tif 000037
2005508337.tif 000038
2005508337.tif 000039
2005508337.tif 000040
2005508337.tif 000041
2005508337.tif 000042
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2005508337.tif 000044
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【国際調査報告】
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