(57)【要約】本発明は、結晶性アミノレブリン酸誘導体を含有する自己接着性マトリックス系であるアミノレブリン酸誘導体用皮膚塗布系に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己接着性マトリックス系である皮膚塗布系であって、ポリマーマトリックスが結晶性アミノレブリン酸誘導体（ＡＬＡ誘導体）を含有し、ＡＬＡ誘導体結晶が約２００μｍよりも小さな寸法を有することを特徴とする皮膚塗布系。
【請求項２】
ポリマーマトリックスが水透過性である請求項１記載の塗布系。
【請求項３】
ポリマーマトリックスが下記の群から成るポリマーから選択される請求項１または２記載の塗布系：
ａ）アクリル酸樹脂、
ｂ）シリコーンポリマーおよび
ｃ）ポリイソブチレン。
【請求項４】
ＡＬＡ誘導体結晶が平均粒径３０〜１９０μｍを有する請求項１から３いずれかに記載の塗布系。
【請求項５】
ＡＬＡ誘導体結晶が平均粒径９０〜１６０μｍを有する請求項４記載の塗布系。
【請求項６】
ＡＬＡ誘導体が、調製されたポリマーマトリックスに基づいて１〜５０重量％の濃度で存在する請求項１から５いずれかに記載の塗布系。
【請求項７】
ＡＬＡ誘導体結晶が粒径３０〜１９０μｍを有し、ポリマーマトリックスがユードラギットＮＥ（ＮＥ）とアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）から成り（ＮＥ／ＡＴＢＣの重量比＝１：０．５〜１：２．５）、ＡＬＡ誘導体が、調製されたポリマーマトリックスに基づいて１〜５０重量％の濃度で存在する請求項１から６いずれかに記載の塗布系。
【請求項８】
ＡＬＡ誘導体結晶が粒径９０〜１６０μｍを有する請求項７記載の塗布系。
【請求項９】
ＡＬＡ誘導体の少なくとも３０％を３０分間以内に放出する請求項１から８いずれかに記載の塗布系。
【請求項１０】
ＡＬＡ誘導体が一般式Ｒ２２Ｎ−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ１［式中、Ｒ１はアルキル残基（該残基は所望によりヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アリール基、オキソ基もしくはフルオロ基によって置換されていてもよく、また、所望により酸素原子、窒素原子、硫黄原子もしくはリン原子が介在していてもよい）を示し、Ｒ２は各々は相互に独立して水素原子またはＲ１と同様の基を示す］で表わされる化合物または該化合物の塩である請求項１から９いずれかに記載の塗布系。
【請求項１１】
アリール基がフェニル残基または単環式の５〜７員環状ヘテロ芳香族残基である請求項１０記載の塗布系。
【請求項１２】
Ｒ１が非置換アルキル基である請求項１０または１１記載の塗布系。
【請求項１３】
アルキル基が１〜１０個の炭素原子を有する請求項１０から１２いずれかに記載の塗布系。
【請求項１４】
ＡＬＡ誘導体が５−アミノレブリン酸メチルエステル、５−アミノレブリン酸エチルエステル、５−アミノレブリン酸プロピルエステル、５−アミノレブリン酸ブチルエステル、５−アミノレブリン酸ペンチルエステル、５−アミノレブリン酸ヘキシルエステル、５−アミノレブリン酸ヘプチルエステル、５−アミノレブリン酸オクチルエステル、または薬学的に許容されるこれらの塩である請求項１０から１３いずれかに記載の塗布系。
【請求項１５】
ＡＬＡ誘導体が異なるＡＬＡ誘導体の混合物である請求項１０から１４いずれかに記載の塗布系。
【請求項１６】
結晶性のアミノレブリン酸（ＡＬＡ）をさらに含有する請求項１から１５いずれかに記載の塗布系。
【請求項１７】
ＡＬＡの結晶が平均粒径３０〜１９０μｍを有する請求項１６記載の塗布系。
【請求項１８】
ＡＬＡの結晶が平均粒径９０〜１６０μｍを有する請求項１７記載の塗布系。
【請求項１９】
請求項１から１８いずれかに記載の塗布系の製造法であって、凍結乾燥されたユードラギットＮＥ（ＮＥ）とアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）をＮＥ／ＡＴＢＣ＝１：０．５〜１：２．５の割合でアセトンに溶解させ、次いで、粒径が約２００μｍよりも小さい粉砕されたアミノレブリン酸誘導体を該アセトン溶液中に分散させ、得られる分散液を被覆箔上で薄膜に延伸させ、該薄膜を６０℃で４５分間乾燥させることを含む塗布系の製造法。
【請求項２０】
異なるＡＬＡ誘導体の混合物または１種もしくは数種のＡＬＡ誘導体とＡＬＡとの混合物を、１種のＡＬＡ誘導体の代りに使用する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
皮膚の前発癌性と発癌性の損傷の光動的な治療および／または診断における請求項１から１８いずれかに記載の塗布系の使用。
【請求項２２】
基底細胞癌の光動的な治療および／または診断における請求項１から２１いずれかに記載の塗布系の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノレブリン酸誘導体用皮膚塗布系に関する。
【背景技術】
【０００２】
表層の皮膚腫瘍、特に基底細胞癌の処置における５−アミノレブリン酸（δ−ＡＬＡ；以下においてはＡＬＡまたは５−ＡＬＡで示す）の局所的使用は、１９９０年にケネディーらの論文に最初に記載されている（J.Photochem.Photobiol.、第６巻（１９９０年）、第１４３頁〜第１４８頁）。この使用においては、先ず第一に、視覚的に認識される腫瘍にＡＬＡを局部的に接触させる。この場合、ＡＬＡは腫瘍組織によって選択的に吸収されて該腫瘍組織内に蓄積し、これによって腫瘍組織のみにおいてポルフィリンの生成と濃縮が促進されるが、健全な組織は実質上影響を受けないで残る。ＡＬＡのこのような効果は、身体に特有のポルフィリン生成を促進することに起因する。ポルフィリンは照射作用を受けると強く蛍光を発するので、腫瘍組織内におけるＡＬＡまたはポルフィリンの蓄積は、前発癌性と発癌性の損傷の診断および腫瘍疾患の光動的治療に利用することができる。
【０００３】
ＡＬＡおよびその誘導体の製剤の薬学的調製は、５−ＡＬＡおよびＡＬＡ誘導体の水溶液中での不安定性のために、実際上制限されている。ＡＬＡはｐＨ値が非常に小さい場合には、十分に安定であるが、ｐＨ値が高くなるに伴って安定性は低下しつづける。この点については、ロドリグエツらによる次の文献を参照されたい：S.P.I.E.(Society of Photo-optical Instrumentation Engineers)、第２３７１巻（１９９５年）、第２０４頁〜第２０９頁。新鮮なＡＬＡ溶液は、例えば、ｐＨがほぼ生理学的な値（８）においては、２週間そこそこで僅かに約１０％の非分解作用物質を含有するに過ぎない。このような理由から、すぐに使用できるように調製されたＡＬＡ製剤（例えば、液剤または軟膏等）は市販されていない。このため、この種の製剤は純粋なＡＬＡから出発し、使用直前に新鮮なものを調製しなければならず、また、その保存期間は非常に制約されたものとなる（一般的には、該保存期間は２週間よりも短い）。
【０００４】
当該分野において知られている５−ＡＬＡメチルエステル軟膏「メトヴィックス（Metvix）(登録商標)は、開封後は冷蔵庫内においてもわずかに数日間保存できるだけである。
【０００５】
ヨーロッパ特許ＥＰ０７０４２０９Ａ１明細書には、ＡＬＡ含有組成物、特にゲルやエマルション等の組成物が開示されているが、この種の組成物は前述の欠点を有する。
【０００６】
ＷＯ９５／０５８１３およびＷＯ９６／０６６０２には、ＡＬＡを皮膚に塗布するための組成物が開示されているが、この種の組成物が示す作用物質の放出速度は比較的遅い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明が解決しようとする課題は、すぐに使用できるように調製された形態の製剤であって、ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体の分解を最小限に抑制すると共に貯蔵安定性を示すＡＬＡもしくはその誘導体を含有する製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この課題は、本発明による皮膚塗布系によって解決された。この系は、自己接着性（粘着性）のマトリックス系であって、そのポリマーマトリックスが約２００μｍよりも小さい粒径を有する結晶性アミノレブリン酸もしくはその結晶性誘導体を含有する該ポリマーマトリックス系である。ここで用いる「誘導体」という用語は、ＡＬＡの化学的に修飾された形態、例えばＡＬＡの塩またはエステル等を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
この種の誘導体には、ＷＯ９６／２８４１２に開示されている化合物、特に次の一般式によって表わされる化合物およびその塩等が包含される：
Ｒ２２Ｎ−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ１［式中、Ｒ１はアルキル残基（該残基は所望によりヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アリール基、オキソ基もしくはフルオロ基によって置換されていてもよく、また、所望により酸素原子、窒素原子、硫黄原子もしくはリン原子が介在していてもよい）を示し、Ｒ２は各々は相互に独立して水素原子またはＲ１と同様の基を示す］。
【００１０】
好ましい態様によれば、アリール基はフェニル残基または単環式の５〜７員ヘテロ芳香族残基であり、Ｒ１は線状もしくは分枝状不飽和アルキル基−ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜１０の自然数を示す）であってもよい。
【００１１】
本発明において特に好ましい化合物は、５−アミノレブリン酸メチルエステル、５−アミノレブリン酸エチルエステル、５−アミノレブリン酸プロピルエステル、５−アミノレブリン酸ブチルエステル、５−アミノレブリン酸ペンチルエステル、５−アミノレブリン酸ヘキシルエステル、５−アミノレブリン酸ヘプチルエステル、５−アミノレブリン酸オクチルエステル、または薬学的に許容されるこれらの塩である。この種の化合物の調製法は、例えばＷＯ９６／２８４１２に記載されている。
【００１２】
本発明の好ましい態様によれば、塗布系は１種もしくは数種のＡＬＡ誘導体を含有していてもよく、また、所望により、結晶性のアミノレブリン酸（ＡＬＡ）を併用してもよい。ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体に関しては以下において言及するが、上記の併用はこれによって十分に理解することができる。
【００１３】
本発明の範囲内においては、驚くべきことには、次のことが確認された。即ち、ＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体の迅速な放出は、自己接着性のポリマーマトリックスの選択によって不利な影響を受けない。結晶粒径の範囲を選択することにより、ＡＬＡの結晶またはＡＬＡ誘導体の結晶の沈積が防止され、また、マトリックス中においては、活性物質の均一な分布が優勢となる。
【００１４】
適用可能な皮膚塗布系には、特に従来から知られているＰＳＡ（感圧接着剤）型のマトリックス系が含まれる。この種のマトリックス系は、例えば、次の文献に記載されている：
ｉ）スギバヤシら、J. Control. Rel. 第２９巻（１９９４年）、第１７７頁〜第１８５頁（特に、図１ａおよび図１ｅ参照）、および
ii）Ｍ．ディットゲンの個別論文「薬学テクノロジー：現代薬剤形態」の「経皮治療系」の章（編集者：Ｒ．ミュラー、Ｇ．ヒルデブラント；ウィッセンシャフトリッヘ・フェアラークスゲゼルシャフト、スツッツガルト、１９９７年。
【００１５】
本発明による塗布系は、好ましくは水透過性のポリマーマトリックス、特に好ましくは、水透過性が不十分なポリマーマトリックスを含有する。
【００１６】
自己接着性のポリマーマトリックスは、好ましくは次のポリマー群から選択されるポリマーから形成される：
ａ）アクリル酸樹脂、
ｂ）シリコーンポリマーおよび
ｃ）ポリイソブチレン。
該ポリマーマトリックスは、所望により、付加的な軟化剤（softener）、例えば、クエン酸エステル（例えば、アセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ））等を含有してもよい。
【００１７】
マトリックスの選択に際しては、ＡＬＡに対して非常に低い溶解能を示すポリマー、例えば、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー（ユードラギット（Eudragit）ＮＥ）を選択するのが好ましい。さらに、自己接着性のマトリックス系の調製を可能にする十分な粘着性が有利であり、これは、軟化剤（例えば、ＡＴＢＣ）の添加によって達成することができる。
【００１８】
自己接着性ポリマーマトリックスとしては、ユードラギットＮＥ（ＮＥ）を軟化剤としてのアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）と併用するのが特に好ましく、就中、両者を質量比（ＮＥ／ＡＴＢＣ）１：０．５〜１：２．５で使用するのが好ましい。
【００１９】
本発明の範囲内においては、２００μｍ以下の（平均）粒径、好ましくは２０〜２００μｍ、特に３０〜１９０μｍの（平均）粒径を有するＡＬＡ結晶またはＡＬＡ誘導体の結晶が特に有利であることが判明している。多くの場合、９０〜１６０μｍの粒径を有する結晶が最も好ましい。
【００２０】
本発明による皮膚塗布系においては、ＡＬＡは、すぐに使用できるように調製されるポリマーマトリックスに基づいて５０重量％までの濃度、特に少なくとも１重量％の濃度で使用するのが好ましい。約２０重量％のＡＬＡ濃度が特に好ましい。
【００２１】
本発明による特に好ましい態様は、結晶の粒径が９０〜１６０μｍであり、ポリマーマトリックスがユードラギットＮＥ（ＮＥ）とアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）から成りかつこれらの重量比（ＮＥ／ＡＴＢＣ）が１：０．５〜１：２．５であり、ＡＬＡの濃度がすぐに使用できるように調製されるポリマーマトリックスに基づいて５０重量％までである塗布系に関する。
【００２２】
さらに本発明は、凍結乾燥されたユードラギットＮＥ（ＮＥ）とアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ）をＮＥ／ＡＴＢＣの質量比が１：０．５〜１：２．５の割合でアセトンに溶解させ、次いで、９０〜１６０μｍの粒経範囲の粉砕されたアミノレブリン酸を該アセトン溶液中に分散させ、得られる分散液をキャリヤー（被覆箔）上で薄膜に延伸させ、該薄膜を６０℃で４５分間乾燥させることを含む塗布系の製造法に関する。
【００２３】
本発明の好ましい態様によれば、異なるＡＬＡ誘導体の混合物または１種もしくは数種のＡＬＡ誘導体とＡＬＡとの混合物を、１種のＡＬＡ誘導体の代りに使用することができる。
【００２４】
本発明によって調製される塗布系は、従来のパッチ(patch）系や経皮塗布系の作用物質とは逆に、ＡＬＡまたはその誘導体を非常に早く放出して皮膚の中へ侵入させることによって特に特徴付けられる。このような高い放出速度は、経皮治療系の分野における従来のデータや知識に基づくことによっては、著しく高い貯蔵安定性とこれによって可能となる長い保存期間（即ち、ＡＬＡまたはその誘導体の最小分解の下での保存能）と同じように、予見することは極めて困難であった。
【００２５】
本発明の特定の実施態様によれば、ポリマーマトリックス中に分散／懸濁されたＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体の少なくとも３０％は３０分以内に塗布系を通って放出される。このような作用物質の迅速な放出によって、塗布系の作用時間は、従来の軟膏やクリームを用いる塗布に比べて、短縮される。即ち、皮膚塗布系の接触時間は、同量の作用物質を塗布するために従来から使用されているＡＬＡ含有軟膏もしくはクリームの使用時間よりも明らかに短くなる。さらに、該塗布系はこの種の軟膏やクリームに比べて次のような利点を有する。即ち、得られたＡＬＡは狭い限定された皮膚の表面積上へ適用することができるが、従来技術において使用されている塗布形式によってはこのような限定的な適用はできないため、皮膚の周辺領域へも作用物質の浸透がおこなわれることになる。
【００２６】
本発明による皮膚塗布系を用いることによって、数週間から数ヶ月間もの期間にわたってＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体の実質的な分解をもたらさないようなＡＬＡまたはＡＬＡ誘導体の安定な既製製剤を提供することが初めて可能となった。驚くべきことには、本発明による塗布系においては、生体外または生体内における作用物質の放出と皮膚への浸透性に関しては、調製直後と２５℃で６ヶ月間保存した後では実質的な相違はみられなかった。
【００２７】
軟膏に比べて、本発明による塗布系は明らかに実用的である。何故ならば、該塗布系は、塗布処理中において患者の衣服を保護するための付加的なカバーを必用としないからであり、また、時期尚早な光照射から活性物質を保護するための付加的な光保護層も必要としないからである。
【００２８】
上述の塗布系は、皮膚の前発癌性もしくは発癌性の損傷、特に皮膚腫瘍（基底細胞癌）の光動的な治療および／または診断に使用するのに特に適している。
【００２９】
以下においては、本発明を実施例によって説明するが、ＡＬＡの代わりに前述のＡＬＡ誘導体、特に、次の化合物を使用することもできる：５−アミノレブリン酸メチルエステル、５−アミノレブリン酸エチルエステル、５−アミノレブリン酸プロピルエステル、５−アミノレブリン酸ブチルエステル、５−アミノレブリン酸ペンチルエステル、５−アミノレブリン酸ヘキシルエステル、５−アミノレブリン酸ヘプチルエステルおよび５−アミノレブリン酸オクチルエステル。
【実施例】
【００３０】
実施例１
本発明による皮膚塗布系の製造：
パッチの製造は、溶剤蒸発法、ホットメルト法またはその他の適当な方法によっておこなうことができる。これに関しては、例えば、次の文献を参照されたい：「経皮的および局所的薬物送達系」（T. ゴーシュおよびW. ピィスター編；インターファームプレス（１９９７年）、バッファロウ  グレーブ、IL/米国）におけるT. ペーターソンらの論文「経皮的薬剤送達系の設計、開発、製造および試験」。これについては、溶剤蒸発法を例として具体的に説明する。
【００３１】
本発明の実施態様によれば、ＡＬＡは最初に粉砕した後、分級処理に付し、粒径が９０〜１６０μｍのものを使用した。凍結乾燥したユードラギットＮＥ（ＮＥ：キャリヤーポリマー）とアセチルトリブチルシトレート（ＡＴＢＣ：軟化剤）を、ＮＥ／ＡＴＢＣ＝１：０．５〜１：２．５の割合でアセトン中に溶解させた。次いで、最終的に調製されるフィルム中にＡＬＡが５０重量％（％ｇ/ｇ）までの濃度で含有されるようにＡＬＡを該溶液中へ添加して分散させた。得られた調製物を被覆箔上で薄膜に延伸させた後、６０℃で４５分間乾燥させた。被覆箔（または該膜の皮膚との接触面側に対する剥離箔）としては、特に「メリネックス（Melinex）８１３」またはシリコン処理された被覆箔が適当である。
【００３２】
膜の粘着性はＡＬＡの含有量、使用するポリマーおよび軟化剤（この場合は、ＡＴＢＣ）の存在によって変化させることができる。ＡＬＡの放出性および無傷の皮膚を通るその浸透性はＡＴＢＣによって影響を受ける（軟化剤効果または浸透性促進効果）。
【００３３】
従来の経皮治療系（ＴＴＳ）とは逆に、ＡＬＡはその高い親水性に起因して、約１重量％（％ｇ/ｇ）以上の全ての濃度において、親油性のＮＥ／ＡＴＢＣ−マトリックス中に大部分が懸濁状態で存在する。
【００３４】
実施例２
ＡＬＡ粒子は約９０〜１６０μｍの大きさを有し、パッチ中に均一に分布する。
最終的に調製されるパッチ中にＡＬＡ粒子を均一に分布させるためには、パッチの調製中において、流体状のポリマー／軟化剤／ＡＬＡ−調製物中の該粒子の沈降を最小限にする必要がある。この要求は、該調製物の粘度をポリマー濃度の調整により最適化することによって満たされる。ＡＬＡ微粒子の沈降性は、該粘度を増加させることによって低減される（以下の表１参照）。
【００３５】
【表１】
2005521654.tif 000002
【００３６】
ＮＥの濃度を２５％ｇ/ｇ以上にすることによって、ＡＬＡ微粒子の沈降速度を最小にすることが保証される。
【００３７】
別のポリマーマトリックス、即ち、別のポリマーに対しては、ＡＬＡの別の粒径が有利であることを実証することができる。このような粒径は、当業者であれば本明細書に記載の情報と実施例に基づいて、簡単な方法によって確認することができる。
【００３８】
実施例３
パッチ中のＡＬＡは長期間にわたって安定である。
パッチからのＡＬＡの放出と皮膚透過性に関しては、調製直後と２５℃で６ヶ月間保存した後で実質的な相違は見られない（図１参照）。
【００３９】
放出プロフィールを測定するために、パッチをフランツの拡散セル（３３℃）中に装着させた。これに関しては、例えば、次の文献を参照されたい：「制御された経皮全身投薬」（Y. チエン編、マーセル・デッカー、１９８７年）中のK.トージョの論文「生体外透過装置の指定キャリブレーション」。水性アクセプター溶液の試料を経時的に採取し、試料中のＡＬＡの含有量を蛍光／誘導−ＨＰＬＣ-法によって測定した。
【００４０】
実施例４
パッチの使用によって、ＡＬＡを皮膚損傷部位へ均一に適用することができる。
パッチ系の取扱いが極めて容易であるということは、軟膏を使用する場合に比べて、医者と患者に対して実質的な改善をもたらすということを意味する。対応するＡＬＡ含有パッチは、皮膚の被処置領域上で適切かつ正確に裁断することができる。これにより、パッチによって被覆されるべきでない周辺の皮膚表面の同時処置を低減させることができる。
パッチを介して塗布されるために、該作用物質は、周囲の皮膚領域へ浸透することなく、限定された部分へ正確に塗布される。
【００４１】
ＡＬＡを２０％含有するパッチ（ユードラギットＮＥ／アセチルトリブチルシトレート＝１：１）を前腕に塗布してから３時間経過後、該皮膚領域の蛍光を測定した。図２は、蛍光がパッチの領域に正確に限定されており、その外観も均一であることを示す。
【００４２】
実施例５
驚くべきことには、従来のＴＴＳとは逆に、含有された作用物質は最短時間内に高い濃度で遊離された。
常套のＴＴＳの場合の作用物質の含有量は、本来的に必要な投与量の複数培である。この点に関しては次の文献を参照されたい：Ｍ．ディットゲンの個別論文「薬学テクノロジー：現代薬剤形態」の「経皮治療系」の章（編集者：Ｒ．ミュラー、Ｇ．ヒルデブラント；ヴィッセンシャフトリッヘ・フェアラークスゲゼルシャフト、スツッツガルト、１９９７年。約１〜７日間にわたって作用物質を受動的拡散により一定の速度で放出させるためには、このような過度に高い含有量が必要である。この塗布期間中においては、作用物質の全含有量の５０％未満が放出されるに過ぎない。
【００４３】
比較例１
「スコポラミン（Scopolamin）ＴＴＳ」（チバ社製）は膜で制御されたパッチであって、スコポラミンを全体で１．５ｍｇ含有する。このパッチはスコポラミンを１日あたり１７０μｇ放出し、３日間装着される。従って、３日後には、作用物質の全含有量の約３０％が放出される。
【００４４】
比較例２
「エストラデルム（Estraderm）ＴＴＳ  ２５」（ガイギー社製）は接着剤膜で制御されたパッチであって、エストラジオールを全体で２ｍｇ含有する。このパッチは１日あたりエストラジオールを２５μｇ放出し、３〜４日間装着される。この塗布期間中において、作用物質の全含有量の約５％が放出される。
【００４５】
驚くべきことには、従来のＴＴＳとは逆に、ＮＥ／ＡＴＢＣ−懸濁パッチからのＡＬＡの極めて迅速な放出が立証された。図３は、ＡＬＡ（ふるい分級物：９０〜１６０μｍ）を２０％ｇ/ｇ含有するＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２．５）製パッチ（厚さ：２５０μｍ）からのＡＬＡの生体外で測定した放出プロフィールを示す。このパッチはＡＬＡを全体で約４ｍｇ/ｃｍ２含有し、１分後にはＡＬＡの５００μｇ（作用物質の全含有量の１２．５％に相当する）よりも多くが既に放出される。３０分後には、１．３ｍｇ（作用物質の全含有量の３２％に相当する）よりも多くのＡＬＡが放出される。放出プロフィールの測定は実施例３に記載のようにしておこなった。
【００４６】
このような極めて迅速な放出の原因は、皮膚塗布系（懸濁パッチ）の特別な構造または形態に起因する。ＮＥ／ＡＴＢＣ−マトリックス中に懸濁されたＡＬＡが存在する場合には、大きさが９０〜１６０μｍのＡＬＡ微粒子が、厚さが約２５０μｍのマトリックスの表面から部分的に突出する（図４参照）。
【００４７】
水性の放出媒体と短時間接触させた後では、マトリックスの表面から突出したＡＬＡ微粒子はもはや認識されなくなる（図５参照）。
【００４８】
ＡＬＡ微粒子のこのような予想外の迅速な「表面分解」は、該粒子の高い親水性の直接的な結果であり、これによって、パッチからのＡＬＡの極めて迅速な放出が観測される（図３参照）。
【００４９】
実施例６
光動的治療（ＰＤＴ）に対するパッチ系の作用時間は、軟膏またはクリームを用いる他の塗布系に比べて約３０％短縮される。
【００５０】
切除されたヒトの角質層/表皮の膜を通る作用物質の透過性の測定をフランツセルを用いておこなった。これは、ヒトの皮膚を通して生体内へ作用物質が吸収される場合の適当なモデルである。図６は、ＡＬＡ（ふるい分級物：９０〜１６０μｍ）を２０％含有するＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２．０）製パッチ（厚さ：２５０μｍ）からのＡＬＡの放出／透過プロフィールを示す。
【００５１】
２４時間後には、ＡＬＡの約３００μｇがヒトの皮膚膜を既に透過している。これに比べて、図７および図８にそれぞれ示すように、軟膏型の「ソラロン−脂肪クリーム（Psoralon-Fettcreme）」（登録商標）（ＡＬＡ含有量：１０重量％）およびヒドロキシエチルセルロースゲル（ＡＬＡ含有量：１０重量％）からのＡＬＡの放出／透過プロフィールは明らかに低い。
【００５２】
両方の軟膏型塗布系の場合、２４時間後においては、１０μｇ未満のＡＬＡがヒトの皮膚膜を透過するに過ぎない。パッチ系の場合の方が、実質上より多量のＡＬＡがより迅速にヒトの皮膚膜を通して吸収されることは明らかである。このことは、以下の表２に示すように、これらの塗布系における作用物質の透過速度の定量的な比較からも明らかである。
【００５３】
【表２】
2005521654.tif 000003
【００５４】
従って、生体のＰＤＴにおいても、軟膏型のものに比べてパッチの場合に方が、より迅速で、より強い作用効果が期待される。
【００５５】
図９は、健康な被験者の前腕について測定した蛍光強度の経時変化を示す。ＡＬＡの含有量が２０％のＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２）−パッチを使用した場合の２時間後および３時間後の蛍光強度はそれぞれ標準蛍光調製品の約８０％および約１４０％に達した。ＡＬＡの含有量が５０％のパッチは、ＡＬＡの含有量が２０％のパッチに比べて、蛍光強度のさらなる増大効果を示さなかった。「ソラロン−脂肪クリーム（ＡＬＡ含有量：２０％）」を３時間温置した後に測定した蛍光強度は、ＡＬＡの含有量が２０％のＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２）−パッチの同じ付着時間（３時間）経過後の蛍光強度に比べて明らかに低い（約６０％）。従って、本発明による塗布系を使用することによって、軟膏やクリームのような塗布系を使用する場合よりも温置時間（塗布時間）を明らかに短縮することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】調製直後および６ヶ月間保存後のＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２）−パッチ系（ＡＬＡ含有量：１０重量％）からヒトの切除皮膚膜を通るＡＬＡの放出／透過の経時的変化を比較するグラフである。
【図２】ＡＬＡ含有量が２０％のパッチ（ユードラギットＮＥ／アセチルトリブチルシトレート＝１：１）からの蛍光を示す図である（塗布時間：３時間）。
【図３】ＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２．５）−パッチからのＡＬＡの放出プロフィールを示すグラフである。
【図４】ＡＬＡ（ふるい分級物：９０〜１６０μｍ）を５０％ｇ/ｇ含有するＮＥ／ＡＴＢＣ（１：１．５）−パッチ（膜厚：２５０μｍ）の表面の走査型電子顕微鏡写真である。
【図５】ＡＬＡ（ふるい分級物：９０〜１６０μｍ）を５０％ｇ/ｇ含有するＮＥ／ＡＴＢＣ（１：１．５）−パッチ（膜厚：２５０μｍ）表面の水と１分間接触させた後の走査型電子顕微鏡写真である。
【図６】ＮＥ／ＡＴＢＣ（１：２）−懸濁パッチからヒトの切除角質層/表皮を通るＡＬＡの放出／透過プロフィールを示すグラフである。
【図７】軟膏型のソラロン−脂肪クリーム（ＡＬＡ含有量：１０重量％）からヒトの切除角質層／表皮を通るＡＬＡの放出／透過プロフィールを示すグラフである。
【図８】ヒドロキシエチルセルロースゲル（ＡＬＡ含有量：１０重量％）からヒトの切除角質層／表皮を通るＡＬＡの放出／透過プロフィールを示すグラフである。
【図９】ソラロン−脂肪クリームと比較した場合の皮膚塗布系の蛍光強度の塗布時間（温置時間）による変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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