(57)【要約】本発明は、癌疼痛、たとえば骨癌疼痛の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に有効量のＣＯＸ−２インヒビター、有利には式（Ｉ）【化１】2005529130.tif 000015〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、定義したとおりである。〕で示される化合物；医薬上許容されるその塩；または医薬上許容されるそのプロドラッグエステルを投与することを含んでなる方法を提供する。
2005529130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要としている対象における癌疼痛の処置方法であって、当該対象に有効量のＣＯＸ−２インヒビターを投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
ＣＯＸ−２インヒビターが式Ｉ
【化１】
2005529130.tif 000014
〔式中、
Ｒは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり；
Ｒ２は、水素またはフッ素であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素またはフッ素であり；そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示される化合物；
医薬上許容されるその塩；または
医薬上許容されるそのプロドラッグエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌疼痛の処置において使用するための医薬の製造のための、請求項２において定義した式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）の使用。
【請求項４】
癌疼痛の処置のための、請求項２において定義した式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）の使用。
【請求項５】
癌疼痛の処置において使用するための指示書とともに請求項２において定義した式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）を含んでなるパッケージ。
【請求項６】
式Ｉの化合物が５−メチル−２−（２−クロロ−６−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグエステルである、請求項２に記載の方法、または請求項３に記載の使用。
【請求項７】
骨癌疼痛の処置のための、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物が経口用組成物または注射可能な組成物の形態である、請求項１に記載の方法または請求項３に記載の使用。
【請求項９】
有利には癌における、骨減少の阻害方法であって、有効量の請求項２において定義した式ＩのＣＯＸ−２インヒビター（あるいはそのエステルまたはプロドラッグ）を、かかる処置を必要としている対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
骨減少、特に癌における骨減少の阻害のための医薬の製造のための、請求項２において定義した式ＩのＣＯＸ−２インヒビター（あるいはそのエステルまたはプロドラッグ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＣＯＸ−２インヒビター）、特に、癌疼痛（cancer pain）、とりわけ骨癌疼痛（bone cancer pain）の処置におけるＣＯＸ−２インヒビターの使用に関する。
【０００２】
ＣＯＸ−２インヒビターならびに炎症性疾患および疼痛の処置のための非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）としてのそれらの使用は、当分野において周知である。さらに、ＣＯＸ−２インヒビターが新生物（neoplasia）、特にプロスタグランジンを産生するか、またはシクロオキシゲナーゼを発現する新生物（良性および癌性の両方の腫瘍（tumor）、増殖（growth）およびポリープを含む。）の処置に有用であり得ることが提案されている（ＷＯ ９９／１１６０５）。
【０００３】
今回、一定のＣＯＸ−２インヒビター、特に５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２インヒビターが、癌疼痛、特に骨癌疼痛の処置における使用に望ましい特性を有することが見いだされた。
【０００４】
したがって、本発明は、癌疼痛の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に有効量のＣＯＸ−２インヒビターを投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００５】
本発明において使用するのに適したＣＯＸ−２インヒビターとしては、以下の化合物またはそれらの誘導体または医薬上許容されるそれらの塩、またはそれらの任意の水和物が挙げられ得る：ロフェコキシブ（rofecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸誘導体ＣＯＸ−２インヒビター。
【０００６】
好適な実施態様において、本発明は、癌疼痛の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に、有効量の式Ｉ
【化１】
2005529130.tif 000003
〔式中、
Ｒは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり；
Ｒ２は、水素またはフッ素であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素またはフッ素であり；そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示されるＣＯＸ−２インヒビター；
医薬上許容されるその塩；または
医薬上許容されるそのプロドラッグエステル
を投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、癌疼痛の処置において使用するための医薬の製造のための、上で定義したような式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）の使用を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、癌疼痛の処置のためのＣｏｘ−２インヒビター、有利には、上で定義したような式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）の使用を提供する。
【０００９】
いっそうさらなる態様において、本発明は、活性成分として、Ｃｏｘ−２インヒビター、有利には上で定義したような式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）を含んでなる癌疼痛処置剤を提供する。
【００１０】
なおいっそうさらなる態様において、本発明は、癌疼痛の処置において使用するための指示書とともにＣｏｘ−２インヒビター、有利には上で定義したような式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）を含んでなるパッケージを提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物は、一般に、癌疼痛の処置に使用され得る。特に好適な実施態様において、式Ｉの化合物は、原発性骨癌、たとえば骨肉腫（osteosarcoma）に伴う疼痛、およびまた、原発性癌、たとえば乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌および他の癌、たとえば多発性骨髄腫の骨転移に伴う疼痛を含む骨癌疼痛の処置に使用される。
【００１２】
本明細書において、「処置」または「処置する」なる用語は、予防的（prophylactic）または防御的（preventative）処置ならびに治療的または疾患修飾的処置（疾患に罹患しているリスクがあるかまたは疾患に罹患していると疑われる患者ならびに病気であるかまたは疾患もしくは病状を患うと診断された患者の処置を含む。）を意味する。
【００１３】
特に好適な式Ｉの化合物は、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１が塩素またはフッ素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５が塩素、フッ素またはメチルである化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのエステルである。
【００１４】
特に好適な実施態様は、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、フッ素またはヒドロキシであり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５が塩素である式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１５】
本発明の別の特に好適な実施態様は、Ｒがエチルまたはメチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２が水素またはフッ素であり；Ｒ３が水素、フッ素、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４が水素またはフッ素であり；そしてＲ５が塩素、フッ素またはメチルである式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１６】
さらに、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２〜Ｒ４が水素またはフッ素であり；そしてＲ５が塩素またはフッ素である化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒがメチルまたはエチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２がフッ素であり；Ｒ３が水素、エトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ４がフッ素であり；そしてＲ５がフッ素である式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、Ｒがメチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素またはフッ素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５が塩素である式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステルに関する。
【００１９】
本発明の特に好適な実施態様は、以下の式Ｉの化合物に関する。
（ａ）Ｒがメチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５が塩素である式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル；
（ｂ）Ｒがメチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がフッ素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５が塩素である式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル；
（ｃ）Ｒがエチルであり；Ｒ１がフッ素であり；Ｒ２がフッ素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がフッ素であり；そしてＲ５がフッ素である式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル；ならびに
（ｄ）Ｒがエチルであり；Ｒ１が塩素であり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が塩素であり；Ｒ４が水素であり；そしてＲ５がメチルである式Ｉの化合物；医薬上許容されるその塩；および医薬上許容されるそのプロドラッグエステル。
【００２０】
最も好ましくは５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグが、本発明のＣＯＸ−２インヒビターとして使用される。
【００２１】
式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩は、好ましくは塩基との塩、簡便には元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ群に由来する金属塩（アルカリ金属塩、たとえばカリウムおよびとりわけナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩を含む。）である。
【００２２】
式Ｉの化合物の医薬上許容されるプロドラッグエステルは、加溶媒分解または生理学的な条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換可能なエステル誘導体である。かかるエステルは、たとえば低級アルキルエステル（たとえばメチルまたはエチルエステル）、カルボキシ−低級アルキルエステル、たとえばカルボキシメチルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル（たとえば４−ニトロオキシブチルエステル）などである。好適なプロドラッグは、式Ｉａ
【化２】
2005529130.tif 000004
〔式中、ＲおよびＲ１−Ｒ５は、式Ｉの化合物について上で定義したような意義を有する。〕
で示される化合物；および医薬上許容されるその塩である。
【００２３】
式ＩおよびＩａの化合物ならびにそれらの合成は、公開された国際特許出願第ＷＯ ９９／１１６０５号および第ＷＯ ０１／２３３４６号において記載されており、これらの教示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００２４】
本発明にしたがって、式Ｉの化合物（ならびにそのエステルおよびプロドラッグ）、特に化合物５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグが、骨癌疼痛の動物モデルにおいてＸ線上で観察される構造的変化を阻害することがさらに発見された。
【００２５】
したがって、いっそうさらなる実施態様において、本発明は、有利には癌における、骨減少の阻害方法であって、有効量の上で定義した式ＩのＣＯＸ−２インヒビター（あるいはそのエステルまたはプロドラッグ）を、かかる処置を必要としている対象に投与することを含んでなる方法を含む。
【００２６】
「本発明の剤」、すなわち式ＩのＣＯＸ−２インヒビターおよび医薬上許容されるその塩およびエステルは、好ましくは、所望により投与に適した無機または有機、固体または液体の医薬上許容される担体とともにまたはそれらと混合して、治療上有効量の当該活性成分を含有する医薬調製物の形態で使用される。
【００２７】
ＣＯＸ−２医薬組成物は、たとえば、経腸、たとえば経口、経直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用の組成物；非経腸、たとえば静脈または皮下投与用の組成物；経皮投与用の組成物（たとえば受動的またはイオン泳動的（iontophoretic））；または局所投与用の組成物であり得る。
【００２８】
好ましくは、ＣＯＸ−２医薬組成物を、経口または非経腸（とりわけ経口）投与に適合させる。静脈内および経口投与（第一および主に経口投与）が、特に重要であると考えられる。好ましくは、ＣＯＸ−２インヒビター活性成分は経口投与形態である。
【００２９】
特定の投与および投薬様式は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルなどを考慮して担当医師により選択され得る。
【００３０】
「本発明の剤」の用量は、様々な因子、たとえば活性成分の有効性および作用期間、投与様式、温血動物の種および／またはその温血動物の性、年齢、体重および個々の状態に依存し得る。
【００３１】
さらに特に、医薬組成物は、治療的に使用された場合に、シクロオキシゲナーゼ−１阻害活性を実質的に示さず、そしてそれに伴う副作用がない、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害に有効な量のＣＯＸ−２インヒビターまたは式Ｉの化合物を含んでなる。
【００３２】
式Ｉの化合物（ならびにその塩およびエステル）は、経腸的または非経腸的適用に適した賦形剤または担体と連係または混合して、それらの有効量を含んでなる医薬組成物の製造において有用である。次に列挙するものとともに活性成分を含んでなる錠剤およびゼラチンカプセルが好適である：ａ）希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また錠剤にｃ）結合剤、たとえばケイ酸マグネシウムアルミニウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、たとえばスターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸着剤、着色剤、矯味剤および甘味剤。
【００３３】
注射可能な組成物は、好ましくは水性の等張液剤または懸濁剤であり、また坐剤は脂肪性の乳濁剤または懸濁剤から有利に調製される。この組成物を滅菌し、そして／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤と混合してもよい。これに加え、組成物には治療に有効な他の物質を加えてもよい。この組成物は、各々慣用的な混合、造粒またはコーティング法にしたがって調製され、そして約０．１〜８０％、好ましくは約１〜６０％またはそれ以上の活性成分を含有する。
【００３４】
錠剤を、当業者に知られている方法でフィルムコーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。
【００３５】
経皮投与に適した製剤には、担体とともに有効量の本発明化合物が含まれる。有利な担体としては、宿主の皮膚を経る通過を補助する、吸収可能で薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。たとえば経皮投与デバイスは、裏打部材（backing member）、化合物を含有するリザーバー（reservoir）、所望により担体、所望により速度制御バリアー（宿主の皮膚に制御および計画された速度で、長時間にわたって、化合物を送達する）および皮膚に当該デバイスを保持する手段を含んでなる、バンデージ（bandage）の形態である。
【００３６】
局所、たとえば皮膚および眼への投与に適した製剤には、水溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはたとえばエアロゾルなどによる送達のためのスプレー可能な製剤が含まれる。このような局所送達システムは、特に、経皮投与に、たとえば皮膚癌の処置に、たとえばクリーム、ローション  スプレーなどにおける予防的使用に適当であろう。
【００３７】
投与されるＣＯＸ−２インヒビターの用量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個々の状態および投与形態に依存する。約５０〜７０ｋｇの哺乳類への経口投与のための単位用量は、約５〜１５００ｍｇ、たとえば１００〜１０００ｍｇ、好ましくは２００〜８００ｍｇの活性成分を含有し得る。
【００３８】
１回用量単位形態のＣＯＸ−２インヒビター製剤は、好ましくは約１％〜約９０％の活性成分を含み、そして１回用量単位形態でない製剤は、好ましくは約０.１％〜約２０％の活性成分を含有する。カプセル、錠剤または糖衣錠のような１回用量単位形態は、たとえば約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する。
【００３９】
ＣＯＸ−２インヒビターの経腸投与および非経腸投与用医薬調製物は、たとえば用量単位形態のもの、たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル剤である。これらは、自体既知の方法で、たとえば慣用的な混合、造粒、糖衣化、溶解または凍結乾燥法により製造される。たとえば、経口投与用医薬調製物は、活性成分を固体担体と合わせ、適当ならば得られた混合物を造粒し、所望または必要であれば錠剤または糖衣錠のコアに適当な添加剤を加えた後に、混合物または顆粒を処理することにより得られ得る。
【００４０】
非経腸製剤は、とりわけ、様々な投与様式、たとえば静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、皮内または皮下で有効な注射可能な液体である。このような液体は、好ましくは、たとえば活性成分を単独でまたは医薬上許容される担体とともに含有する凍結乾燥調製物から、使用前に調製できる等張性の水溶液または懸濁液である。医薬調製物は、滅菌され得、そして／または添加物、たとえば保存剤、安定化剤、湿潤化剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧制御用塩類および／または緩衝剤を含有し得る。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するものであり、そして本発明に対する限定であると解釈されるべきではない。
【００４２】
実施例
Ａ.  製剤実施例
実施例１
【表１】
2005529130.tif 000005
** 医薬物質の重量は、アッセイ値に基づき、乾燥した物質（１００パーセント）として記載される（計算値）。重量の相違は、使用される微晶性セルロースの量で調節される。
*** 操作中に除去される。
**** コーティング中の損失に備えて５０％過剰とする。
【００４３】
上の表１は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸の約２５０,０００個の即時放出型フィルムコート錠のバッチのための組成を示す。錠剤を製造するために、二酸化チタンを水に分散させ、続いてポビドンを添加し、そして２０分間混合してポビドン／二酸化チタン懸濁液を製造する。医薬物質、ラクトース、微晶性セルロース、およびクロスカルメロースを高せん断ミキサー（たとえば、コレットグラル（Collette Gral））中で５分間混合して薬物混合物を形成させる。薬物混合物を、ポビドン／二酸化チタン懸濁液を用いて高せん断ミキサー中で造粒する。懸濁液を、医薬混合物中に３ｋｇ／分の速度で注入する。すべての懸濁液を添加した後、得られる混合物をさらに９０秒間混合する。湿った顆粒を、５０℃の吸気温度を用いて流動床乾燥機中で乾燥する。残存水分目標値は３.５％（２.１〜４.５％の許容範囲を有する）である。乾燥した顆粒を、製粉機（オシレータ）および３０メッシュのふるいを用いてふるいがけする。前の工程を繰り返して、第２の乾燥顆粒を製造する。
【００４４】
外顆粒相の二酸化チタンを、６０メッシュのハンドスクリーンでふるいがけする。乾燥顆粒を、外顆粒相の微晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタンと、ツインシェルミキサー中で３００回転混合し、最終生成物の１つ前の混合物を形成させる。ステアリン酸マグネシウムを、６０メッシュのハンドスクリーンでふるいがけし、そして最終生成物の１つ前の混合物をツインシェルミキサー中で５０回転混合して打錠用混合物を形成させる。打錠用混合物を、打錠機および楕円形穿孔機を用いて錠剤へと圧縮する。
【００４５】
コーティング用粉末（オパドライ（Opadry））を、精製水と混合して、１５％ｗ／ｗのコーティング懸濁液を製造する。錠剤を、６０℃〜７５℃の吸気温度を用いて、コーティングパン中で、コーティング懸濁液でフィルムコートする。
表２は、２００ｍｇの５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）フェニル酢酸のフィルムコート錠の内容を示す。
【００４６】
【表２】
2005529130.tif 000006
* 製造中に除去される。
【００４７】
さらに、錠剤製剤は、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）ベンジルアルコールおよび／または５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）安息香酸を、約０.０１〜２重量％、さらに特に約０.１〜１重量％の量で含んでいてもよい。
【００４８】
実施例２
湿式造粒錠剤用組成物
【表３】
2005529130.tif 000007
【００４９】
総重量、および最初の３つの成分の比率を変更することにより、５〜１２５ｍｇの錠剤用量力価（tablet dose strength）に調節することができる。一般に、微晶性セルロース：ラクトース一水和物に関して１：１の比率を維持することが好ましい。
【００５０】
実施例３
直接圧縮錠剤用組成物
【表４】
2005529130.tif 000008
【００５１】
総重量、および最初の３つの成分の比率を変更することにより、５〜１２５ｍｇの錠剤用量力価（tablet dose strength）に調節することができる。一般に、微晶性セルロース：ラクトース一水和物に関して１：１の比率を維持することが好ましい。
【００５２】
実施例４
硬ゼラチンカプセル用組成物
【表５】
2005529130.tif 000009
【００５３】
総充填重量、および最初の３つの成分の比率を変更することにより、１〜５０ｍｇのカプセル用量力価（capsule dose strength）に調節することができる。一般に、微晶性セルロース：ラクトース一水和物に関して１：１の比率を維持することが好ましい。
【００５４】
実施例５
経口用溶液
【表６】
2005529130.tif 000010
【００５５】
実施例６
経口用懸濁液
【表７】
2005529130.tif 000011
経口用懸濁液
【表８】
2005529130.tif 000012
【００５６】
最初の２つの成分の比率を変更することにより、１〜５０ｍｇ／５ｍｌの懸濁液用量力価（suspension dose strength）に調節することができる。
【００５７】
実施例７
静脈内注射
【表９】
2005529130.tif 000013
【００５８】
実施例８
骨癌疼痛のラットモデルにおけるＣＯＸ−２インヒビターの効果
成体の雌性ラットに、ＭＲＭＴ−１ラット乳腺カルシノーマ細胞（３μｌ、１０７細胞／ｍｌ）を頸骨内注射する。これらの動物は、細胞注射後の第１２〜１４日目から、徐々に機械的痛覚過敏、機械的異痛（非毒性刺激に対する皮膚感受性）および後肢回避（hind limb sparing）を発症する。ＣＯＸ−２インヒビター、５−メチル−２−（２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸（以後、本明細書においてＣＯＸ１８９と称する）（１０および３０ｍｇ／ｋｇ  経口）およびバルデコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇ  経口）を、以下に記載したように投与し、得られた結果を、ビヒクル処置対象と比較した。
【００５９】
ＭＲＭＴ−１細胞の頸骨内接種は、対側肢への体重移動として測定される、同側肢における時間依存性の過敏症を誘導する。対側肢と同側肢との間の支持体重差の増加（罹患した肢から罹患していない肢への体重移動）は、接種後第１４日目までには明らかとなり、そして第２０日目まで増加し続ける。
【００６０】
腫瘍細胞接種後第１０日目からのＣＯＸ１８９の反復投与（１０および３０ｍｇ／ｋｇ、経口）は、薬物投与の１時間後に測定される、第１４、１７および２０日目の支持体重差を有意に減じる。この効果は、第１０、１４、１７および２０日目においてＣＯＸ１８９に関して、ならびに第２０日目においてバルデコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）に関して有意である。ＣＯＸ１８９およびバルデコキシブについて選択される用量は、同程度である。低用量は、試験されない。
【００６１】
効果は用量依存性でなく、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたＣＯＸ１８９の効果の間に相違は存在しない。該処置は、過敏症の進行的および持続的減弱を誘導する。というのは、各日の初回処置の１時間前に測定した場合にも、支持体重差が小さくなるからである。この予防的効果は、第１４および１７日目３つすべての処置に関して有意なレベルに到達する。任意の個々の処置に関して、各日のＣＯＸ１８９投与前および投与後に測定された効果の間に有意差は存在しない。
【００６２】
接種後第２０日目に、断続的刺激（静的異痛）および皮膚への軽い打撃（動的異痛）の両方に対して、同側性肢（ビヒクル群）において顕著な機械的異痛が存在する。ＣＯＸ１８９（１０および３０ｍｇ／ｋｇ、経口）またはバルデコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）の反復投与は、最後の投与の９０分後に測定された、第２０日目の静的異痛を有意に反転させる。すべての処置による動的異痛を低減化する傾向が存在するが、この低減化は、最高用量（３０ｍｇ／ｋｇ、経口）でのＣＯＸ１８９に関してのみ統計学的有意に達する。
【００６３】
第２０日目の投与の３時間後に採取された同一の動物の血清中のＣＯＸ１８９レベルの測定により、ＣＯＸ１８９、１０および３０ｍｇ／ｋｇに関して、それぞれ平均±ＳＥＭ：１９.０±１.７μＭおよび５９.９±３.９μＭの濃度が示される。
【００６４】
ＣＯＸ１８９−処置動物からの試料中のトロンボキサンＢ２のレベルは、ＣＯＸ１８９（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＣＯＸ１８９（３０ｍｇ／ｋｇ）およびバルデコキシブ（３０ｍｇ／ｋｇ）に関して、それぞれビヒクル−コントロール動物において８７.４±１７.７％、６４.５±８.０％および７７.４±２７.８％のレベルである。これらのデータは、ＣＯＸ−１がこれらの用量により阻害されないことを示し、このことは、該モデルにおいてみられる利点が、生成したＣＯＸ−１に対抗するＣＯＸ−２であることを示唆している。
【００６５】
さらに、この動物モデル実験において、１０および３０ｍｇ／ｋｇでのＣＯＸ１８９の反復投与が第２０日目にＸ線で観察される構造的変化を有意に阻害することが見いだされた。３０ｍｇ／ｋｇのＣＯＸ１８９は、ビヒクル処置動物と比べて、骨ミネラル濃度（bone mineral density）の減少を有意に阻害できる。３０ｍｇ／ｋｇのバルデコキシブは、いずれのパラメーターに対しても有意な効果を有していない。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月20日(2004.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要としている対象における癌疼痛の処置方法であって、当該対象に有効量の式Ｉ
【化１】
2005529130.tif 000016
〔式中、
Ｒは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１は、塩素またはフッ素であり；
Ｒ２は、水素またはフッ素であり；
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、水素またはフッ素であり；そして
Ｒ５は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルまたはメチルである。〕
で示されるＣＯＸ−２インヒビター；
医薬上許容されるその塩；または
医薬上許容されるそのプロドラッグエステルを投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
癌疼痛の処置において使用するための医薬の製造のための、請求項１において定義した式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）の使用。
【請求項３】
癌疼痛の処置のための、請求項１において定義した式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）の使用。
【請求項４】
癌疼痛の処置において使用するための指示書とともに請求項１において定義した式Ｉの化合物（あるいは医薬上許容されるその塩またはプロドラッグエステル）を含んでなるパッケージ。
【請求項５】
式Ｉの化合物が５−メチル−２−（２−クロロ−６−フルオロアニリノ）−フェニル酢酸または医薬上許容されるその塩、または医薬上許容されるそのプロドラッグエステルである、請求項１に記載の方法、または請求項２に記載の使用。
【請求項６】
骨癌疼痛の処置のための、請求項１に記載の方法または請求項２に記載の使用。
【請求項７】
式Ｉの化合物が経口用組成物または注射可能な組成物の形態である、請求項１に記載の方法または請求項２に記載の使用。
【請求項８】
有利には癌における、骨減少の阻害方法であって、有効量の請求項１において定義した式ＩのＣＯＸ−２インヒビター（あるいはそのエステルまたはプロドラッグ）を、かかる処置を必要としている対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
骨減少、特に癌における骨減少の阻害のための医薬の製造のための、請求項１において定義した式ＩのＣＯＸ−２インヒビター（あるいはそのエステルまたはプロドラッグ）の使用。
【国際調査報告】
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