(57)【要約】   本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、置換基は本願明細書中に定義された通りである。）を提供する。この化合物は価値あるグリシントランスポーター阻害剤である。【化１】2005513128.tif 000017
2005513128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005513128.tif 000015
｛式中、
ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＸはＯ又はＳを示し、
ｍは１又は２であり、                            
ｐは０，１，２，３又は４であり、
ｑは０，１又は２であり、
ｓは０，１，２又は３であり、
ｒは０、１又は２である; 
ＱはＣ、Ｐ- ＯＲ5 又はＳ＝Ｏであり, この際Ｒ5 は水素又はＣ1-6 −アルキルを示す; 
ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、アリール又はアリール- Ｃ1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、ＣＦ3,ＯＣＦ3,ＣＮ, ＮＯ2 又はＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい; 
ＡＲはフェニル又はヘテロアリールを示す; 
各Ｒ4 は個々にＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はＣ3-8 −シクロアルキル  −Ｃ1-6 −アルキルを示す; 
点線は任意の結合を示す; 
各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合  する２つのＲ1 は３〜６員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1- 6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニ  ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −ア  ル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −  シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ  ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 −  アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲ9 Ｒ10  ［式中、Ｒ9 及びＲ10は独  立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル  、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリー  ルを示すかあるいはＲ9 及びＲ10は一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合  により別のヘテロ原子１個を含む］より成る群から選ばれる；
各Ｒ3 （これはＡＲに置換されている）は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、Ｃ1-6   −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −ア  ル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／  ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ  ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／  ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルス  ルホニル、アリール、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、アリール  −Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル  オキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯ  ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル  、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −  アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ11及びＲ12はこれらが結合  する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原  子１個を含む］；又は
−ＮＲ13Ｒ14［式中、Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）  ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6   −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ13及びＲ14はこれが結合  する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原  子１個を含む］；
より成る群から選ばれるか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になって
【化２】
2005513128.tif 000016
（式中、
ＷはＯ又はＳであり、
Ｒ’及びＲ”は水素又はＣ1-6 −アルキルである。）
より成る群から選ばれる、ＡＲ環に縮合された環を形成するか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になってＡＲに縮合される、ヘテロ原子１又は２個  を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。｝
で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項２】
ＹがＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＣである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＯＨである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ｐが１又は２である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
ｑが０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
ｒが０又は１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
ｓが１又は２である、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
ＡＲが、フェニル, チオフェン, ピリジル, ピリミジル, チアゾリル, イミダゾリル又はベンゾチアゾリルを示す、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
ＡＲがフェニル、ｒ及びｑが共に０、ｐが１又は２、ｓが１又は２、ｒが０又は１; ｍが１、Ｒ1 がＣＨ3 、ＡがＯＨ、ＱがＣ、ＹがＮ、そしてＸがＳである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ3 が独立してハロゲン、Ｃ1-6 −アルコキシ又はＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれる、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3 がＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ3 、ｔ−ブチル、２−プロピル又はメチルより成る群から選ばれる、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4 がＣＨ3 である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
(+/-)-｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
(+/-)-2-｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸
｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
｛4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物。
【請求項１８】
統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患、及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療用医薬の製造に請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用する方法。
【請求項１９】
ヒトを含めた動物生体における、統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療方法において、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリシントランスポーター阻害剤であって、それ自体ＣＮＳでの疾患の治療に有効である新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において重要な興奮性アミノ酸であり、２種類のレセプター、たとえばそれぞれイオン誘起型及び代謝調節型レセプターによって作用する。イオン誘起型グルタミン酸レセプターはこれらのレセプターに対するアゴニスト親和性に基づき３つのサブタイプ、すなわちＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸（ＡＭＰＡ）及びカイニン酸（又はカイナート）レセプターに分けられる。
【０００３】
ＮＭＤＡレセプターは媒介化合物(modulatory compound) 、たとえばグリシン及びポリアミドに対する結合部位を有する。そのレセプターへのグリシンの結合はＮＭＤＡレセプター活性化を増加させる。このようなＮＭＤＡレセプター活性化は、統合失調症及びＮＭＤＡレセプター機能障害に関連する他の疾患の治療にとって有効な目標である。活性化はグリシントランスポーターの阻害によって達成すること可能である。
【０００４】
分子クローニングは２種のグリシンレセプター、ＣｌｙＴ−１及びＣｌｙＴ−２の存在を明らかにした。この場合、ＣｌｙＴ−１を更にＣｌｙＴ−１ａ，ＣｌｙＴ−１ｂ及びＣｌｙＴ−１ｃに副分類することができる。
【０００５】
ＮＭＤＡレセプターは化合物、たとえば統合失調症に似る精神病状態を誘発するフェンシクリジンによって遮断される。同様に、ＮＭＤＡアンタゴニスト、たとえばケタミンは統合失調症に類似する陰性及び認知症状を誘発する。これはＮＭＤＡレセプター機能障害が統合失調症の病態生理学に関与していることを示す。
【０００６】
ＮＭＤＡレセプターは多くの疾患、たとえば苦痛（Yaksh Pian 1989, 37, 111-123) 、痙性、ミオクロヌス及び癲癇（Truong等、Movement Disorders 1988, 3, 77-87), 学習及び記憶（Rison 等、Neurosci. Biobehav. Rev. 1995, 19, 533-552) に関連していた。
【０００７】
したがって、グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症の治療に非常に有益であると考えられる（Javitt, 国際特許出願（ＷＯ）第９７／２０５３３号明細書）。
【０００８】
グリシントランスポーターアンタゴニスト又は阻害剤は統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）、その他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患の治療に有用であると考えられる。同様に、痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスはグリシントランスポーターアンタゴニストによって利点を得ることができる。
【０００９】
グリシンを用いる臨床実験が報告された（Javitt等、Am. J. Psychiatry 1994,151, 1234-1236),(Leidermann等、Psychiatry 1996, 39, 213-215) 。多くの薬用量のグリシンによる治療は統合失調症の症状を改善すると報告されている。ＮＭＤＡ関連疾患の治療のためにグリシントランスポーターに対するリガンドとしてのより一層有効な化合物が要求される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の化合物はグリシントランスポーターの有効な阻害剤であって、したがってこれらがＮＭＤＡ機能障害に関連する疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、一般式Ｉ
【００１２】
【化３】
2005513128.tif 000003
【００１３】
｛式中、
ＹはＮ、Ｃ又はＣＨであり、
ＸはＯ又はＳを示し、
ｍは１又は２であり、                            
ｐは０，１，２，３又は４であり、
ｑは０，１又は２であり、
ｓは０，１，２又は３であり、
ｒは０、１又は２である; 
ＱはＣ、Ｐ- ＯＲ5 又はＳ＝Ｏであり, この際Ｒ5 は水素又はＣ1-6 −アルキルを示す; 
ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素、Ｃ1-6 −アルキル、アリール又はアリール- Ｃ1-6 −アルキルを示し、この際アリールはハロゲン、ＣＦ3,ＯＣＦ3,ＣＮ, ＮＯ2 又はＣ1-6 −アルキルによって置換されていてよい; 
ＡＲはフェニル又はヘテロアリールを示す; 
各Ｒ4 は個々にＣ1-6 −アルキル、Ｃ3-8 −シクロアルキル又はＣ3-8 −シクロアルキル  −Ｃ1-6 −アルキルを示す; 
点線は任意の結合を示す; 
各Ｒ1 は独立してＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれるか又は同一の炭素原子に結合  する２つのＲ1 は３〜６員のスピロ結合された環状アルキルを形成することができ、
各Ｒ2 は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1- 6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニ  ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −ア  ル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −  シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ  ／キニ）ル、アシル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル、Ｃ1-6 −  アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル、又は−ＮＲ9 Ｒ10  ［式中、Ｒ9 及びＲ10は独  立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル  、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリー  ルを示すかあるいはＲ9 及びＲ10は一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合  により別のヘテロ原子１個を含む］より成る群から選ばれる；
各Ｒ3 （これはＡＲに置換されている）は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、、Ｃ1-6   −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −ア  ル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／  ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ  ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ3-8 −シクロ（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／  ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルス  ルホニル、アリール、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、アリール  −Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル  オキシカルボニル、アシル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、−ＣＯ  ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル  、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −  アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ11及びＲ12はこれらが結合  する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原  子１個を含む］；又は
−ＮＲ13Ｒ14［式中、Ｒ13及びＲ14は独立して水素、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）  ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6   −アル（キ／ケニ／キニ）ル又はアリールを示すかあるいはＲ13及びＲ14はこれが結合  する窒素原子と一緒になって３〜７員の環を形成し、この環は場合により別のヘテロ原  子１個を含む］；
より成る群から選ばれるか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になって
【００１４】
【化４】
2005513128.tif 000004
【００１５】
（式中、
ＷはＯ又はＳであり、
Ｒ’及びＲ”は水素又はＣ1-6 −アルキルである。）
より成る群から選ばれる、ＡＲ環に縮合された環を形成するか、
又は２つの隣接するＲ3 置換基は一緒になってＡＲに縮合される、ヘテロ原子１又は２個  を含む縮合ヘテロ芳香族系を形成する。｝
で表わされる化合物又はその酸付加塩を提供する。
【００１６】
整数ｐ、ｑ、ｒ又はｓが０である場合、置換基は水素である。
【００１７】
ＹがＣである場合、点線は存在する。ＹがＮ又はＣＨである場合、点線は存在しない。      
【００１８】
本発明は医薬として使用される上記式Ｉで表わされる化合物を提供する。
【００１９】
本発明は上記式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩及び少なくとも１個の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤を含有する薬学的調合物を提供する。
【００２０】
本発明は、統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患、及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療用医薬の製造に上記式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００２１】
本発明は、ヒトを含めた動物生体における、統合失調症（統合失調症の陽性及び陰性症状の双方を含めて）及びその他の精神病、及び認知プロセスを減少させる状態での認知の改善、すなわちアルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンチングトン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、又は内部もしくは外部の影響、たとえば頭部への外傷又は脳卒中による脳が損傷される疾患及び痙攣障害、たとえば癲癇、痙縮又はミオクローヌスより成る群から選ばれた疾患の治療方法において、上記式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の治療上有効な量を投与することを特徴とする、上記治療方法を提供する。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様はＹがＮである場合である。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様はＸがＳである場合である。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様はＱがＣである場合である。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様はＡがＯＨである場合である。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様はｐが１又は２である場合である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様はｍが１である場合である。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様はｑが０である場合である。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様はｒが０又は１である場合である。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様はｓが１又は２である場合である。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様はＡＲが、フェニル, チオフェン, ピリジル, ピリミジル, チアゾリル, イミダゾリル又はベンゾチアゾリルを示す場合である。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様はＲ4 がＣＨ3 である場合である。
【００３３】
本発明の好ましい実施態様はＡＲがフェニル、ｒ及びｑが共に０、ｐが１又は２、ｓが１又は２、ｒが０又は１; ｍが１、Ｒ1 がＣＨ3 、ＡがＯＨ、ＱがＣ、ＹがＮ、そしてＸがＳである場合である。
【００３４】
本発明の更に好ましい実施態様は各Ｒ3 が独立してハロゲン、Ｃ1-6 −アルコキシ又はＣ1-6 −アルキルより成る群から選ばれる場合である。
【００３５】
上記の更に好ましい実施態様はＲ3 がＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ3 、ｔ−ブチル、２−プロピル又はメチルより成る群から選ばれ場合である。
【００３６】
上記更にに好ましい実施態様は化合物が次のいずれかである場合である：
(+/-)-｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
(+/-)-2-｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸
｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R), 5 (S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸
｛4- [5-クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2, 2- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4- [5-クロロ-2- (4- トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
｛4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-フェニル- フェニルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- 4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチルピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸、
｛4- [2- (4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸、
(+/-)-2- ｛4- [2- (4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝- プロピオン酸又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。
【００３７】
置換基の定義
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００３８】
表現“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル”はＣ1-6 −アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基又はＣ2-6 アルキニル基を意味する。表現“Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル”はＣ3-8 −シクロアルキル−又はシクロアルケニル−基を意味する。
【００３９】
用語“Ｃ1-6 アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は線状アルキル基を示し、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2- プロピル及び2-メチル-1- プロピルを含むがこれらに限定されない。
【００４０】
同様に、用語“Ｃ2-6 アルケニル及びＣ2-6 アルキニル”夫々は、少なくとも１個の二重結合及び三重結合夫々を含めて、炭素原子２〜６個を有する基を示し、エテニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル及びブチニルを含むがこれらに限定されない。
【００４１】
用語“Ｃ3-8 シクロアルキル”は炭素原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００４２】
用語“Ｃ3-8 シクロアルケニル”は炭素原子３〜８個を有しかつ二重結合１個含む単環状又は二環状炭素環を示す。
【００４３】
用語“Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ3-8 −シクロアル（キ／ケニ）ル及びＣ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル”は上記に定義された通りである。
【００４４】
用語“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル、ハロ−Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシ、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルスルホニル等”はＣ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルが上記に定義された通りであるような基を示す。
【００４５】
ここで使用されるように、用語“Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルオキシカルボニル”は式Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ル−Ｏ−ＣＯ−（式中、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルは上記に定義された通りである。）で表わされる基を示す。
【００４６】
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル基、Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基、アリールカルボニル基、アリール -Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基、Ｃ3-8 シクロアル（キ／ケニ）ルカルボニル基又はＣ3-8 シクロアルアル（キ／ケニ）ル- Ｃ1-6 −アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示す。
【００４７】
ここで使用されるように別のヘテロ原子１個を場合により有する３−７員環なる用語は、環系、たとえば１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、１−ピペラジニル、１−ホモピペラジニル、１−イミダゾリル、１−ピロリル又は１−ピラゾリルを示し、これらのすべてはＣ1-6 −アルキルによってさらに置換されていてよい。
【００４８】
ヘテロアリール成る用語は５−員の単環状環、たとえば３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾール、１，３，２−オキサチアゾール、１，３，２−ジオキサゾール、３Ｈ−１，２，３−ジチアゾール、１，３，２−ジチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−ピラゾール、１Ｈ−ピロール、フラン又はチオフェン及び６−員の単環状環、たとえば１，２，３−オキサチアジン、１，２，４−オキサチアジン、１，２，５−オキサチアジン、１，４，２−オキサチアジン、１，４，３−オキサチアジン、１，２，３−ジオキサジン、１，２，４−ジオキサジン、４Ｈ−１，３，２−ジオキサジン、１，４，２−ジオキサジン、２Ｈ−１，５，２−ジオキサジン、１，２，３−ジチアジン、１，２，４−ジチアジン、４Ｈ−１，３，２−ジチアジン、１，４，２−ジチアジン、２Ｈ−１，５，２−ジチアジン、２Ｈ−１，２，３−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，５−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，６−オキサジアジン、２Ｈ−１，３，４−オキサジアジン、２Ｈ−１，２，３−チアジアジン、２Ｈ−１，２，４−チアジアジン、２Ｈ−１，２，５−チアジアジン、２Ｈ−１，２，６−チアジアジン、２Ｈ−１，３，４−チアジアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、２Ｈ−１，３−オキサジン、２Ｈ−１，４−オキサジン、２Ｈ−１，２−チアジン、２Ｈ−１，３−チアジン、２Ｈ−１，４−チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、４Ｈ−１，３−オキサチイン、１，４−オキサチイン、４Ｈ−１，３−ジオキシン、１，４−ジオキシン、４Ｈ−１，３−ジチイン、１，４−ジチイン、ピリジン、２Ｈ−ピラン又は２Ｈ−チインを示すことができる。
【００４９】
用語“アリール”は炭素環状芳香族系、たとえばフェニル及びナフチルを意味する。
【００５０】
本発明の酸付加塩は、非毒性酸を用いて形成された本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩である。このような有機酸塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。このような無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００５１】
更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる。
【００５２】
本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（すなわち対掌体又はジアステレオマー）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００５３】
ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離することによって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成によって分割することができる。
【００５４】
当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。  
【００５５】
光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することができる。      
【００５６】
薬学的調合物
本発明の薬学的調合物を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯味矯臭、保存の目的に常に使用され、有効成分と適合するすべての他の佐剤又は添加物を使用することができる。
【００５７】
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【００５８】
本発明の薬学的調合物又は本発明に従って製造された調合物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調合物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。
【００５９】
通常、本発明の化合物を約0.01〜100mg の量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、もっとも好ましくは約0.1 〜50mgの範囲である。
【００６０】
本発明の化合物を次の一般法によって製造する：
式（ＩＩ）で表わされるアミンを式（ＩＩＩ）で表わされるアルキル化剤でアルキル化する：
【００６１】
【化５】
2005513128.tif 000005
【００６２】
（式中、Ｌは適当な離脱基、たとえばハロゲン又はトシレートである。）
置換基ＡＲ、Ｒ1 −Ｒ4 、Ｙ、Ｑ、Ｘ、Ａ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは上記に定義された通りである。反応を、適当な溶剤、たとえば無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム又は有機塩基、たとえばＮ−エチルジイソプロピルアミンを有するエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で４０〜１２０℃の高められた温度で通常実施する。式Ｉで表わされる化合物（式中、Ｑは炭素であり、ＡはＯＲ6 であり、この際Ｒ6 は水素である。）を対応するエステルＣＯＯＲ6 （式中、Ｒ6 は不溶性ポリマー又はＣ1-6 −アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1-6 −アルキルである。）から製造することができる。変換を、塩基性条件下で、たとえばアルコール性溶剤中で水酸化ナトリウム水溶液を用いてあるいはＲ6 がｔ−ブチル基又は不溶性ポリマーである場合は酸性条件下で実施することができる。
【００６３】
式ＩＩで表わされる化合物を次の反応のいずれかによって製造することができる：
ａ）式ＩＶ
【００６４】
【化６】
2005513128.tif 000006
【００６５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ、ｐ、ｑ、Ｘ，Ｙ及びＺは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物を対応するジアゾニウム化合物に化学変換し、ついで化合物ＨＸ−ＡＲ−（Ｒ3 ）s （式中、ＡＲ、Ｘ、Ｒ3 及びｓは上記に定義された通りである。）と反応させる。
ｂ）反応式Ｉに表わされる化学合成：
【００６６】
【化７】
2005513128.tif 000007
【００６７】
反応式Ｉ
（式中、ＡＲ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｓ、ｍ、ｐ、ｑ、及びＸは上記に定義された通りであり、丸Ｓは固形担体を示す。）。
ｃ）反応式ＩＩに表わされる化学合成（式中、ＸはＯであり、ＹはＮである。）：
【００６８】
【化８】
2005513128.tif 000008
【００６９】
反応式ＩＩ
ｄ）式Ｖ
【００７０】
【化９】
2005513128.tif 000009
【００７１】
（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｓ及びｑは上述の通りであり、Ｇは臭素原子又はヨウ素原子である。）
で表わされる化合物を式ＶＩ
【００７２】
【化１０】
2005513128.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ1 、ｍ及びｐは上記に定義された通りである。）を用いて化学変換する。
ｅ）式ＶＩＩ
【００７４】
【化１１】
2005513128.tif 000011
【００７５】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ、ｐ、ｑ及びｓは上記に定義された通りであり、Ｒは水素原子か又はＢＯＣ基である。）
で表わされる化合物を脱水し、場合により同時に脱保護する。
ｆ）式ＶＩＩＩ
【００７６】
【化１２】
2005513128.tif 000012
【００７７】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ、ｐ、ｑ及びｓは上記に定義された通りである。）
で表わされる化合物中の二重結合を水素添加する。
ｇ）式ＶＩＩ
【００７８】
【化１３】
2005513128.tif 000013
【００７９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｍ、ｐ、ｑ及びｓは上記に定義された通りであり、Ｒは水素原子か又はＢＯＣ基である。）
で表わされる化合物を脱酸素  化し、脱保護化する。
方法ａ）による、ジアゾ化し、ついで化合物ＨＸ−ＡＲ−（Ｒ3 ）s との反応は対応するアニリンのジアゾニウム塩を銅懸濁液含む水にチオフェノールのナトリウム塩を有する溶液に添加することによって行われる。式ＩＶで表わされる出発化合物を以下に略述されるように製造する。フルオロニトロベンゼン誘導体をピペラジン誘導体と溶剤、たとえばＤＭＦ、ＮＭＰ、又は有機塩基、たとえばトリエチルアミンを含むその他の双極性非プロトン溶剤中で反応させ、オルトニトロフェニルピペラジン誘導体を生じさせる。ニトロ基を当業者に周囲の標準処理を用いて引き続き還元し、式ＩＶで表わされる出発化合物を生じさせる。
【００８０】
2,5-ジメチルピペラジン誘導体に関して、N-ベンジル-2 (R), 5 (S)-ジメチルピペラジンを文献上公知の処理法(Aicher 等、 J. Med. Chem. 2000, 43, 236-249) したがって製造する。 N- ベンジル-2 (S), 5 (R) - ジメチルピペラジンを国際特許出願（ＷＯ）第００／７１５３５号明細書にしたがって製造する。  
【００８１】
方法ｂ）の連続反応は国際特許出願（ＷＯ）第０１／４９６８１号明細書に記載された方法にしたがって製造することができる。ジアミン類は市場で入手されるか又は当業者に周知の方法によって合成される。η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートのような鉄錯体及び置換された同族体を、文献上公知の処理（Pearson 等、J. Org. Chem. 1996, 61, 1297-1305)にしたがって合成するか又は当業者に周知の方法によって合成する。
【００８２】
方法ｃ）の出発化合物はオルトブロモフェノールと適当なアリールボロン酸又はボロン酸エステルを文献上公知の処理法(Evans等, Tet. Lett, 1998,39, 2947-2940)でカップリングすることによって製造される。ついで生じたビアリールエーテルブロマイドをパラジウム触媒を用いてカップリングして保護されたピペラジンとし、その際保護基は概して（しかしもっぱらでない）tert- ブチルオキシカルボニル (ＢＯＣ) 誘導体又はベンジルオキシカルボニル (ＣＢＺ) であってよく、ついで保護基 (ＰＧ) をたとえばＢＯＣ基の除去用アルコール性溶剤中で塩化水素を用いる酸性開裂によって又はＣＢＺを除く場合接触水素化によって除去して式ＩＩの中間体（式中、X はO 、Y は Nである。）を生じる。適する保護基の一般的除去法はテキストブック"Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016" に開示されている。
【００８３】
方法ｄ）で式Ｖで表わされる化合物と式ＶＩで表わされるジアミンの反応を、Nishiyama 等、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 617-620 に記載されているのと同様な方法で製造する。式Ｖで表わされる出発化合物をSchofer 等、Tetrahedron. 2001, 57, 3069-3073に記載されているのと同様な方法で製造する。
【００８４】
方法ｅ）での式ＶＩＩで表わされる化合物の脱水反応、及び任意の同時の脱保護をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で行う。式ＶＩＩで表わされる出発化合物（式中、Ｒ＝Ｈ）を式ＶＩＩで表わされる化合物（式中、ＲはＢＯＣ基である。）から、メタノール中での塩酸を用いる脱保護によって製造する。式ＶＩＩで表わされる化合物をPalmer等、J.Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているように製造することができる。
【００８５】
方法ｆ）による二重結合の還元を、パル（Parr) 装置中で低圧（＜３気圧）で接触水素化によって又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ4 からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ素誘導体を用いて一般に行う。
【００８６】
方法ｇ）の式ＶＩＩで表わされる第三アルコール中間体（式中、ＲはＢＯＣ基である。）の脱オキシ化は、Hansen等、Synthesis   1999, 1925-1930 に記載されているのと同様な方法で変更されたBarton還元によって行われる。中間体の第三級アルコールを、対応する適宜置換された１−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼン又はその対応するエステルから金属ハロゲン交換によって、ついで式ＩＸで表わされる適当な求電子試薬をPlamer等 J. Med. Chem. 1997, 40, 1982-1989に記載されているのと同様な方法で添加して、製造する。適宜置換された１−ブロモ−フェニルスルファニルベンゼンを、Schopfer及びSchlapbach Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073 Bates等、Org. Lett. 2002, 4, 2803-2806 及びKwong 等、Org. Lett. 2002, 4, （近刊で) にしたがって適宜置換されたチオフェノールと適宜置換されたアリールヨーダイドの反応によって文献に記載されているのと同様な方法で製造する。対応する置換された１−ブロモ−フェノキシベンゼンをBuck等、Org. Lett. 2002, 4, 1623-1626 によって記載されているように製造することができる。ＢＯＣ基の除去は当業者に周知の標準法によって実施される。
【００８７】
【化１４】
2005513128.tif 000014
【実施例】
【００８８】
分析ＬＣ−ＭＳデータはIonSpray source 及びShimadzu LC-8A/SLC-10A LC システムを備えたPE Sciex API 150EX装置上で得られる。カラム：粒子サイズ３．５μｍを有する３０×４．６ｍｍ Waters Symmmetry C18 カラム；溶剤系：Ａ＝４分間で水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３）；方法：４分で及び流速２ｍＬ／分で９０％Ａ対１００％Ｂの線状勾配溶離。純度はＵＶ（２５４ｎｍ）及びＥＬＳＤトレースのインテグレーションによって測定される。保持時間（ＲＴ）は分で表わされる。
【００８９】
分取ＬＣ−ＭＳ分離を同一の装置で行う。カラム：粒子サイズ５μｍを有する５０×２０ｍｍＹＭＣＯＤＳ−Ａ；方法：７分間で及び流速２２．７ｍＬ／分で８０％Ａ対１００％Ｂの線状勾配溶離。分画コレクションは分流ＭＳ検出(split-flow MS detection) によって行う。
【００９０】
1H NMRスペクトルを500.13MHz でBruker Advance DRK500 で又は250.13MHz で Bruker  AC 250 装置で記録する。重水素化メチレンクロライド (99.8％D)、クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド (99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qui＝五重線、ｈ＝七重線、dd＝二重  二重線、dt＝二重  三重線、dq＝二重  四重線、tt＝三重の三重線、ｍ＝多重線及びb （broad)＝幅広い一重線。
【００９１】
イオンクロマトグラフィーに対して次の材料を使用する：Varian Mega Bond Elut (R) ，Chrompack cat. no. 220776 からのＳＣＸ−カラム（１g ）。使用の前に、SCX −カラムを１０％酢酸メタノール溶液（３ｍＬ）を用いて前調整する。照射による脱錯化のために、フィリップス社の紫外線源（３００Ｗ）を使用する。固体相合成用出発ポリマーサポートとして、Ｗａｎｇ樹脂（１．０３ｍｍｏｌ／ｇ，Ｒａｐｐ−ポリマー、チュービンゲン、ドイツ）を使用する。
【００９２】
式ＩＶで表わされる中間体の製造
2- (3-メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-フルオロニトロベンゼン (7.1 g, 50 mmol) をトリエチルアミン (10 g, 100 mmol) を有するDMF (100 mL)に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。反応に2-メチルピペラジン (5.0 g, 50 mmol) を添加する。反応を8 ０℃に16時間加熱する。溶剤が減圧で半分の容量に減少する前に反応を室温に冷却させる。酢酸エチル (200 mL) 及び氷水(250 mL)を溶液に添加し、生成物をジエチルエーテル (2 × 200 mL)で抽出する。水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル (2 × 200 mL)で抽出する。有機相を一緒にし、飽和されたブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮する。生成物 (10.5 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。
木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量  (8.0 g, 83%)。
【００９３】
次に中間体を同様な方法で製造する: 
2-(3, 5-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(3, 3 ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-メトキシ-2- (3- メチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2-(2 (S), 5 (R) ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2 (R), 5 (S)- ジメチル- １-N- ベンジル- ピペラジン (6.0 g, 29 mmol) をジメチルホルムアミド(100 mL), 及びトリエチルアミン (6.４ｍＬ, 44 mmol)に溶解させ、混合物を窒素下に置く。溶液に2-フルオロ- ニトロベンゼン (3.５ｍＬ, 31 mmol)を添加する。反応を100 ℃で72時間加熱する。溶液を減圧で蒸発させ、酢酸エチル (100 mL) に再溶解させる。ついで溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)及び飽和ブライン溶液(100 mL)で洗浄する。分離された有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで粗生成物を酢酸エチル/ メタノール/ トリエチルアミン 85: 10: 5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物(8.2 g) をエタノール (250 mL) に溶解させる。木炭触媒上に担持されたパラジウム (10% w/w, 2.2 g) を溶液に添加し、溶液をパル装置中で3 バールで3 時間水素添加する。溶液をろ過し、蒸発させて、アニリン生成物を生じさせる。収量 (5.2 g, 87%) 。
【００９４】
次に中間体を同様な方法で製造する: 
2- (2 (R), 5 (S))-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
4-クロロ-2- (3, 3-ジメチルピペラジン-1- イル) フェニルアミン
2,2- ジメチルピペラジン (9. 55g, 84 mmol)をジメチルホルムアミド  ( １４０ｍＬ) に溶解させる。溶液にトリエチルアミン (12.07 mL, 83.6 mmol)を添加し、反応窒素雰囲気下に置く。溶液を８０℃に加熱し、4-クロロ-2- フルオロ -ニトロベンゼン (13. 5g, 76 mmol)をジメチルホルムアミド  ( ３５ｍＬ) 中の溶液として添加する。反応を４０℃で１6 時間攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物をエタノール (２５０ｍＬ) に溶解させる。塩化アンモニウム( ２８ｇ) 及び亜鉛粉末( １７ｇ) を添加する。反応を還流下に8 ０℃で1 時間煮沸し、ついで４０℃で７２時間攪拌させる。反応をついでろ過し、ろ液を減圧で蒸発させる。ついで固体を酢酸エチルで、ついで少量のメタノールで洗浄する。収量:16.04 g, 88% 。
次に中間体を同様な方法で製造する: 
4-クロロ-2-(3-(R)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
4-クロロ-2-(3-(S)-メチル- ピペラジン-1- イル)-フェニルアミン
方法ａによる式ＩＩで表わされる中間体の製造
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル］-3- メチルピペラジン
2-(3メチル- ピペラジン-1- イル) フェニルアミン (0.96 g, 5 mmol) を濃硫酸(0. 28 mL, 5.2 mmol)を有する水( ３０ｍＬ) に溶解させ, 溶液を０℃に冷却させ、亜硝酸ナトリウム(0.36 g, 5.2 mmol)を添加する。反応のpHを酢酸ナトリウムを用いてｐＨ７に調整する前の３０分間反応を攪拌する。ついでジアゾニウム塩溶液を銅懸濁液(0.3 g, 5 mmol) を有する２Ｍ  ＮａＯＨ (４ｍＬ) に4-クロロチオフェノールを有する溶液に滴加する。添加後, 室温に冷却させ、酢酸エチル (１０ｍＬ) を添加する前の３０分間混合物を6 ０℃に加熱する。混合物をろ過し、有機相を分離する。水相を酢酸エチル (２×１０ｍＬ) で抽出する。一緒にされた有機抽出物を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ろ過し、減圧で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルを用いて酢酸エチル/ メタノール/ アンモニア 96: 3: 1 で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。無色油状物として純粋な生成物を単離する。収量(0.18 g, 11%) 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 1.12 (d, 3H); 2.6-2. 72 (br m, 2H); 3.0- 3.15 (m, 5H) ; 6.9 (m, 2H); 7. 08 (d, 1H) ; 7.15 (m, 1H); 7.25-7. 35 (m, 4H); MS (MH + )319.1. 
以下の化合物を同様な方法で製造する: 
1-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル) フェニル]-3,5-ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)- ｛4-[2-(4-フルオロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン
(+/-)-4-[2-(4-tert-ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル］-2- メチルピペラジン
(+/-)-4-[2-(4- イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル ]-2- メチルピペラジン 4-[5-クロロ-2- （4-メトキシ- フェニルスルファニル）- フェニル]-2(R)- メチルピペラジン
4-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R),5(S)-ジメチルピペラジン  方法ｂ）による中間体ＩＩ（式中、Ａは不溶性ポリマーを示す。）の製造
鉄錯体の製造
η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
フェロセン（１６７ｇ）、無水三塩化アルミニウム（２３８ｇ）及び粉末状アルミニウム（２４ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（５００ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で５時間激しく攪拌しながら９０℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら少しづつ慎重に添加する。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。水相を濾過し、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム水溶液（水５０ｍＬ中に６０ｇ）を攪拌下で少しづつ添加する。生成物を室温で沈殿させる。３時間後、沈殿を濾過し、激しく水洗し、減圧で（５０℃）乾燥させ、淡黄色粉末として目的化合物８１ｇ（２１％）を生じる。1 ＨＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：５．２９（ｓ、５Ｈ）；６．４８（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）。
【００９５】
ポリスチレン結合アミンの製造
４−［（ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（２６７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ）に懸濁させる。Ｎ−メチルモルホリン（２３８．０ｇ、２．３５モル）及びピペラジン（１０２．０ｇ、１．１７モル）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂をろ過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、水（１×５００ｍＬ）、メタノール（２×１Ｌ）、テトラヒドロフラン（２×１Ｌ）、ついでメタノール（１×１Ｌ）で洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、ほとんど無色の樹脂（２４０．０ｇ）を生じる。
【００９６】
次のポリスチレン結合ジアミンを同様に製造する：
４−［（２，５−ジメチル−ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
４−［（３−メチル−ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
樹脂結合したη6 −アリール−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェートの製造
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］ピペラジン−イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
４−［（ピペラジン−1-イル）カルボニルオキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン（１１５．１ｇ、９２ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１．６Ｌ）に懸濁させ、η6 −１，２−ジクロロベンゼン−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（７６．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、ついで炭酸カリウム（５０．９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）、水（２×２５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２×５００ｍＬ）水（２×２５０ｍＬ）、メタノール（２×２５０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）、ついでメタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄する。  最後に、樹脂をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧で乾燥させ（２５℃、３６時間）、暗橙色の樹脂（１４２ｇ）を生じる。
【００９７】
次のポリスチレン結合した鉄錯体を同様に製造する：
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−２，５−ジメチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−３−メチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート
オルト−（アリールスルファニル）フェニルピペラジンの製造
(+/-)-1-[2-(4-メチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン: 
テトラヒドロフラン/ ジメチルホルムアミド( ５ｍＬ) の１：１混合物に4-メチルチオフェノール (１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水素化ナトリウム (７. ４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０%)を慎重に室温で添加する (注意: 水素の発生) 。混合物を水素の発生が停止した後更に３０分間攪拌する。ついで４−（｛４−［（η6 −（２−クロロフェニル）−η5 −シクロペンタジエニル鉄（ＩＩ）］−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−1-イル｝カルボニルオキシメチル）フェノキシメチルポリスチレンヘキサフルオロホスフェート（３．５、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で６時間攪拌する。室温に冷却後、樹脂をろ過し、テトラヒドロフラン (２×５０ｍＬ),テトラヒドロフラン/ 水(1: 1) (２×５０ｍＬ), N, N-ジメチルホルムアミド  ( ２×５０ｍＬ),水( ２×５０ｍＬ),メタノール (３×５０ｍＬ),テトラヒドロフラン (３×５０ｍＬ) を用いて, ついでメタノール及びテトラヒドロフラン (それぞれ５０ｍＬ, ５回) を用いて洗浄する。最後に、樹脂をジクロロメタン( ３×５０ｍＬ) で洗浄し、減圧で乾燥させ( ２５℃、１２時間) 、暗橙色樹脂を生じる。このようにして得られた樹脂及びピリジン/ 水の３：１混合物( ２０ｍＬ) 中に１，１０−フェナントロリンを有する０．５Ｍ溶液を容易に光を透過する試験管中に置く。懸濁液を１２時間可視光線で照射下に回転によって攪拌する。樹脂をろ過し、洗浄溶液が無色になるまで( 約5 回) 、メタノール (2 ×2 ５ｍＬ),水 (2 ×2 ５ｍＬ) 、ついでテトラヒドロフラン (3 ×2 ５ｍＬ) で洗浄し、脱錯化が終了するまで( 約5 回) 照射操作を繰り返す。脱錯化が終了した後、樹脂をジクロロメタン(3×2 ５ｍＬ) で洗浄し、減圧で乾燥させ( ２５℃, １２時間) 淡い褐色樹脂が得られる。このようにして得られた樹脂３．７ｇ (１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの1: 1混合物( ２ｍＬ) に懸濁させ、室温で２．５時間攪拌する。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (５×０．５ｍＬ) で洗浄する。減圧で揮発性溶剤をろ液から蒸発させた後、橙色油状物が得られる。粗生成物を分取LC-MS によって精製し、ついでイオン交換クロマトグラフィーによって精製する。
LC/MS (m/z) 313.2 (MH + ) ; RT = 2.17 ; 純度 (UV, ELSD): 87.1%, 98.7% ; 収量 : 47.8 mg (6%).
次のアリールピペラジンを同様に製造する: 
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(2,4- ジメチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4-tert-ブチルフェニルスルファニル) フェニル]-トランス-2,5- ジメチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル]-2-メチルピペラジン
(+/-)-1-[2-(4- イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン
式ＩＩＩで表わされる中間体（式中、Ａは不溶性ポリマーである。）の製造
4- ［クロロアセトキシメチル］フェノキシメチルポリスチレン
Wang樹脂( １０ｇ, １０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン (１００ｍＬ) に懸濁させ、  ０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン (９ｍＬ, ５２ｍｍｏｌ）を添加する。      
【００９８】
クロロアセチルクロライドを徐々に添加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、つ  いで室温に加熱する。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジ  メチルホルムアミド  ( ３×１００ｍＬ),ジクロロメタン (２×１００ｍＬ),ジメチル  ホルムアミド  ( ３×１００ｍＬ) 、ついでジクロロメタン (２×１００ｍＬ) で洗浄  し、減圧で乾燥させる( ２５℃, １６時間) 。
【００９９】
次の樹脂を同様な方法で製造する: 
4-[2- クロロプロピオニルオキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン
方法ｃによる中間体ＩＩの製造
4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル
ジオキサン(100 mL)中に2-ブロモフェノール (2.08 g, 12 mmol), 4-ビフェニルボロン酸 (4.75 g, 24 mmol), Cu (OAc)2 (2.20 g, 12 mmol) 及びトリエチルアミン (6.1 g, 60 mmol) を有する混合物を４８時間攪拌する。粗混合物をシリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン 1 : 9で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量: 0.73 g (19%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.65 (m, 1H) 7.55 (m, 4H), 7.43 (m, 2H), 7.25- 7.38 (m, 2H), 7.00-7. 08 (m, 4H) ; MS (m/z) : 325.1。
【０１００】
(+/-)-1-[2-(ビフェニル-4- イルオキシ)-フェニル］-3- メチルピペラジン
アルゴン下で乾燥トルエン(1５ｍＬ) 中に4- (2-ブロモ- フェノキシ)-ビフェニル (0.73 g, 2.25 mmol), rac-2-メチルピペラジン (0. 285 g, 0. 285 mmol), Pd2dba3 (0.022g, 1 mol%), rac-binap (0.043 g, 3 mol%) 及びNaOBu t (0.300 g, 3.12 mmol)を有する混合物を9 ０℃で一晩攪拌する。室温に冷却後、混合物をろ過し、シリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ ヘプタン1: 2で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。収量 : 0.264 g (34%). 1H NMR (CDC13, 500 MHz) 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90-7. 00 (m, 5H), 3.30-3. 35 (m, 2H), 2. 88 (m, 1H), 2.62-2. 80 (m, 3H), 2.30-2. 40 (m, 1H) 1.60-2. 00 (br, 1H), 0.99 (d, 3H); MS (m/z): 345. 1 。
【０１０１】
本発明の化合物の製造
例 1
la (+/)-4-［2- (- メトキシ- フェニルスルファニル) フェニル］J-tans-2, 5-ジメチル- ピペラジン-1- イル)-酢酸, 塩酸塩
4- [2- (4-メトキシフェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン (0.5 g, 1.5 mmol)及び N- エチルジイソプロピルアミン (0. 315mL, 1. 8mmol) をアセトニトリル (１０ｍＬ) に溶解させ、窒素雰囲気下に置く。エチルブロモアセタート (0.19 mL, 1.7 mmol)を添加し、混合物を環境温度で１６時間攪拌する。ついで混合物に少量のシリカゲルを添加し、溶剤を減圧で蒸発させる。シリカゲル上に吸収された生成物を珪素カートリッジに注ぎ、ジクロロメタン／ヘプタン／酢酸エチル (60: 35: 5)で溶離する。このエステルを該当する分画から軽油(300 mg, 48%) として単離する。ついでエステルをエタノール (１０ｍＬ) に溶解させ、2N NaOH を添加する( ５ｍＬ) 。反応を室温で１６時間攪拌する。反応を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(50 mL) に溶解させる。 2N HC1 (1５ｍＬ) を添加させ、ついで相を分離する。水相を酢酸エチル (２×５０ｍＬ) で再抽出する。一緒にされた有機フラクションを乾燥させ (MgS04)、ろ過し、ついで蒸発させる。残留物を少量のジクロロメタンに溶解させ、ヘプタンの添加によって沈殿させ、ついで溶剤を減圧で除去する。収量  (280 mg, 100%)。1H NMR (CDC13, 500 MHz) 0. 87 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.04 (m, lH), 3.12 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 4.11 (d, lH), 4.31 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH)+ 387. 4 RT=2.22 (UV, ELSD) 98%, 97%。
及び下記の化合物を同様な方法で製造する: 
1b (+/-)- ｛4-[2-(4-クロロ- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.92-3. 18 (m, 3H), 3. 64 (m, 3H), 4.06 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), LC-MS (m/z) (MH + ) 391.2 RT=2.43 (UV, ELSD) 99%, 99%.収量420 mg。
【０１０２】
lc (+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル ]- トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.76 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.30 (s, 9H), 2.4-2. 6 (m, 2H), 2.9-3. 0 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 3. 48 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), LC-MS (m/z) (MH + ) 412.9 RT=2.70 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量550 mg。
【０１０３】
1d (+/-)- ｛4-[2-(4-フルオロ -フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸, 塩酸塩
1H NMR (CDC13, 500MHz) 0.80 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2. 8-3. 0 (m, 2H), 3.08 (m,1H), 3.4-3. 6 (m, 3H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.54 (dd, 2H), LC-MS (m/z) (MH+ ) RT=2.24 (UV, ELSD) 95%, 99% 。収量180 mg。
【０１０４】
1e (+/-)- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.2 (MH + ) ; RT = 2.54 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量:10. 4 mg 。
【０１０５】
1f (+/-)- ｛4-[2-(4-イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 385.1 (MH + ) ; RT = 2. 45 ;純度 (UV, ELSD): 88%, 100%; 収量 : 11 mg。
【０１０６】
lg (+/-)-2- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル］- トランス- 2,5-ジメチル- ピペラジン-1- イル」- プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 427.0 (MH + ) ; RT = 2.76 ; 純度 (UV, ELSD): 86%, 98%;収量 : 27 mg。      
【０１０７】
1h｛4-[5- クロロ-2- (4- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R)- メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO, 500 MHz) 1.40 (d, 3H), 3.16 (m, lH), 3.25-3. 48 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 4.15 (d, 1H), 4.30 (d, 1H) 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H) 
LC/MS (m/z) 407.3 (MH + ) ; RT= 2.79 ;純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量 : 225 mg 。
【０１０８】
１i ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2(R), 5(S)- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 0.85 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 2.95 (t, lH), 3.05 (m, 2H)，3.53 (d, 1H), 3.60-3. 65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.42 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 387.3 (MH + ) ; RT = 2.22 ; 純度 (UV, ELSD): 97%, 96.9% ; 収量 : 607 mg 。
【０１０９】
1j｛4-[5- クロロ-2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2,2-ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 1. 58 (s, 6H), 3.20 (s, 2H), 3.20-3. 60 (br m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)
LC/MS (m/z) 421.1 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 96%, 98%;収量 : 1. 18 g。
【０１１０】
Ik｛4-[5- クロロ-2-(4-トリフルオロメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 445.1 (MH + ) ; RT = 2.50 ; 純度 (UV, ELSD): 88%, 72%;収量: 20 mg 。
【０１１１】
１l 4- [5-クロロ-2- (3- メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル]-2 (R)-メチル- ピペラジン-1- イル- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 1.32 (d, 3H), 3.05 (m, 1H) 3.10-3. 40 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.11 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H) 
LC/MS (m/z) 407.2 (MH + ) ; RT = 2.41 ; 純度 (UV, ELSD): 99.6%, 100. %; 収量:1.26g。
【０１１２】
1 ｍ｛4-[2-(ビフェニル-4- イルオキシ)-フェニル]-2-メチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) 7.60 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.95-7. 20 (m, 6H), 5.00-6. 50 (br, 1H), 4.00-4. 10 (m, 1H), 3. 80-3. 90 (m, 1H), 3.20-3. 50 (m, 6H), 3.05-3. 15 (m, 1H), 1.17 (m, 3H);
LC/MS (m/z) 403.0 ; RT= 2.45 ;純度: (UV/ELSD) : 96.7%, 99.4 ; 収量 : 0.116 g (43 %) 。
【０１１３】
例 2
2a (+/-)- ｛4-[2-(4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝酢酸, 塩酸塩
[2- (4-メチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2, 5-ジメチル- ピペラジン  (10 mg、 0.03 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.02 mL, 0.11 mmol) を含有する溶液を4-[ クロロアセトキシメチル] フェノキシメチルポリスチレン (100 mg, 0.09 mmol)に添加する。反応混合物を一晩７０℃で振とうさせることによって攪拌する。樹脂をろ過し、N, N- ジメチルホルムアミド (４ｍＬ),メタノール (４ｍＬ) 及びジクロロメタン  ( ４ｍＬ) を用いて洗浄する。樹脂をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタン( １．５ｍＬ) の1: 1混合物に懸濁させ、室温で１時間振とうさせる。樹脂をろ過し、ジクロロメタン (１ｍＬ) を用いて洗浄する。有機抽出物を集め、減圧で蒸発させる。粗生成物を分取LCMSによって精製する。
LC/MS (m/z) 371.1 (MH + ) ; RT = 2.24 ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%;収量: 1. 6mg。
【０１１４】
下記化合物を同様な方法で製造する：
2b (+/-)- ｛4-[2-(4-イソ- プロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 399.0 (MH + ) ; RT = 2.48 ; 純度 (UV, ELSD): 98.3%, 100%; 収量: 2. 2 mg 。
【０１１５】
2c (+/-)- ｛4-[2-(2,4-ジメチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-トランス-2,5- ジメチル- ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 385.0 (MH+) ; RT = 2.37 ; 純度(UV, ELSD): 99.8%, 100%;収量: 4. 7 mg 。
【０１１６】
2d (+/-)-2- ｛4-[2-(4-tert- ブチル- フェニルスルファニル)-フェニル]-3-メチル- ピペラジン-1- イル｝プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.14 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
【０１１７】
2e (+/-)- ｛4-[2-(4-イソプロピル- フェニルスルファニル)-フェニル]-ピペラジン-1- イル｝- 酢酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 370.8 (MH + ) ; RT = 2.35 ; 純度 (UV, ELSD): 89. 0. %, 99.9% ;収量: 3. 2 mg 。
【０１１８】
2f (+/-)-2- ｛4-[2-(4-メトキシ- フェニルスルファニル)-フェニル］-3- メチル- ピペラジン-1- イル]-プロピオン酸, 塩酸塩
LC/MS (m/z) 386. 7 (MH+ ) ; RT = 2.63 ; 純度 (UV, ELSD): 91.9%, 99.2% ; 収量: 3.2 mg。
【０１１９】
薬理試験
本発明の化合物を十分に認識され、信頼のある、グリシン取り込み測定テストで試験する：
［3 Ｈ］−グリシン取り込み
ヒトＧｌｙＴ−１ｂでトランスフェクションされた細胞を９６ウエル(well)プレート上に植菌する。実験の前に、ＨＢＳ（１０ｍＭヘペス−トリス（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ2 、２．５ｍＭＭｇＳＯ4 ）中でこの細胞を２回洗浄し、６分間テスト化合物と共に予備インキュベートする。その後、１０ｎＭ 3Ｈ−グリシンをそれぞれのウエルに添加し、インキュベーションを１５分間続ける。細胞を２回、ＨＢＳ中で洗浄する。シンチレーション液体を添加し、プレートをTrilux (Wallac) シンチレーションカウンターでカウントする。
【０１２０】
テスト結果は本発明の化合物のすべてが上記のアッセイでＩＣ50として２０００ｎＭ以下の阻害を示したことを示す。ほとんどの化合物は１５０ｎＭ〜８５０ｎＭの間にある。
【０１２１】
げっし類での微量透析実験は本発明の選ばれた化合物の投与が脳中のグリシンの濃度増加を生じさせることを示す。更に、精神病のげっし類実験で、本発明の選ばれた化合物はアンフェタミン誘発された機能亢進の症状を逆転させた。
【国際調査報告】
2005513128.tif 000018
2005513128.tif 000019
2005513128.tif 000020
2005513128.tif 000021
2005513128.tif 000022