(57)【要約】眼への局所投与に適した薬剤組成物であって、（ａ）治療的又は予防的有効な薬物濃度での抗菌性薬物、例えばリネゾリド；（ｂ）可溶化剤としての、該薬物を溶液中に該薬物濃度に維持するために充分な濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物；及び（ｃ）保存剤としての塩化セチルピリジニウムを含む薬剤組成物を提供する。該組成物は、グラム陽性菌による眼感染症の治療及び／又は予防のために特に有用である。
2005521691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼への局所投与に適した薬剤組成物であって、
（ａ）眼の少なくとも１つの組織のグラム陽性菌感染症の治療及び／又は予防に有効な抗菌性薬物濃度での抗菌性薬物；
（ｂ）該薬物を溶解状態に維持するために充分なシクロデキストリン濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物；及び
（ｃ）塩化セチルピリジニウム
を含む薬剤組成物。
【請求項２】
抗菌性薬物がオキサゾリジノン抗菌性薬物であり、細菌感染症がグラム陽性菌感染症である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
オキサゾリジノン抗菌性薬物が、式（Ｉ）：
【化１】
2005521691.tif 000014
[上記式において
Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ）場合によっては、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ１−Ｃ８アシルオキシ又はＣ１−Ｃ８ベンゾオキシで置換される、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを包含するＣ１−Ｃ８アルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、及び（ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基から選択される；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、Ｆ及びＣｌから独立的に選択される；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１及び（ＣＨ２）ｍＲ６から選択される、この場合、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から選択され、ｍは１又は２である；
ｎは０、１又は２である；並びに
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７又はＳ（Ｏ）ＮＲ７であり、この場合、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（場合によっては、１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基で置換される）、及びｐ−トルエンスルホニル基から選択される]
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３はＨ及びＦから独立的に選択されるが、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方はＦであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨであり；ｎは１であり；並びにＸはＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
オキサゾリジノン抗菌性薬物が、リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリダ−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、及びＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから成る群から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
オキサゾリジノン抗菌性薬物がリネゾリドである、請求項２記載の組成物。
【請求項７】
オキサゾリジノン抗菌性薬物が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２記載の組成物。
【請求項８】
シクロデキストリン化合物が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン、及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
シクロデキストリン化合物が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
シクロデキストリン化合物が、約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
塩化セチルピリジニウムが約０．００１〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
酸化防止剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
酸化防止剤が、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、及びチオグリセロールから成る群から選択される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
酸化防止剤が、亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ジチオエリトレイトール、ジチオトレイトール、チオ尿素、及びエリソルビン酸から成る群から選択される、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
酸化防止剤が亜硫酸水素ナトリウムである、請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
該組成物が約２〜約２４時間の眼内有効滞留時間を有するように、流涙による眼からの該組成物の排除速度を減ずる、少なくとも１種類の、眼に受容される賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
ｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化可能な物質を、溶液、懸濁液、及び溶液／懸濁液から選択される形態でさらに含み、該ｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化可能な物質が眼に適合するｐＨ及びモル浸透圧濃度を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
緩衝剤及び／又はモル浸透圧濃度調節剤を、該溶液が実質的に等張性であり、眼に受容されるｐＨを有するような量で、さらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
対象における眼感染症を治療する方法であって、眼の少なくとも１つの組織のグラム陽性菌感染症の治療及び／又は予防に有効な抗菌性薬物濃度での抗菌性薬物；該薬物を溶解状態に維持するために充分なシクロデキストリン濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物；及び塩化セチルピリジニウムを含む、眼への局所投与に適した薬剤組成物の治療有効量を該対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
対象が哺乳動物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
対象がヒトである、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
抗菌性薬物がオキサゾリジノン抗菌性薬物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
オキサゾリジノン抗菌性薬物が、式：
【化２】
2005521691.tif 000015
[上記式において、
Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ）場合によっては、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ１−Ｃ８アシルオキシ又はＣ１−Ｃ８ベンゾオキシで置換される、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を包含するＣ１−Ｃ８アルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、及び（ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基から選択される；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、Ｆ及びＣｌ基から独立的に選択される；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１及び（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択される、この場合、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から選択され、ｍは１又は２である；
ｎは０、１又は２である；並びに
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７又はＳ（Ｏ）ＮＲ７であり、この場合、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（場合によっては、１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基で置換される）、及びｐ−トルエンスルホニル基から選択される]
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記式において、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３はＨ及びＦから独立的に選択されるが、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方はＦであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨであり；ｎは１であり；ＸはＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
オキサゾリジノン抗菌性薬物が、リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリダ−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、及びＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから成る群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
オキサゾリジノン抗菌性薬物がリネゾリドである、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
該薬剤組成物を、リネゾリド約１〜約１００ｍｇの用量で、１日に少なくとも１回投与する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
眼への局所投与に適した薬剤組成物であって、
（ａ）眼の少なくとも１つの組織のグラム陽性菌感染症の治療及び／又は予防に有効な濃度でのリネゾリド；
（ｂ）リネゾリドを溶解状態に維持するために充分なシクロデキストリン濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物；及び
（ｃ）塩化セチルピリジニウム
を含む薬剤組成物。
【請求項２９】
リネゾリド濃度が約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項２８記載の組成物。
【請求項３０】
シクロデキストリン化合物が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン、及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリンから成る群から選択される、請求項２８記載の組成物。
【請求項３１】
シクロデキストリン化合物が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンから成る群から選択される、請求項２８記載の組成物。
【請求項３２】
シクロデキストリン化合物が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２８記載の組成物。
【請求項３３】
塩化セチルピリジニウムが約０．００１〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２８記載の組成物。
【請求項３４】
酸化防止剤をさらに含む、請求項２８記載の組成物。
【請求項３５】
酸化防止剤が、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ジチオエリトレイトール、チオ尿素、及びエリテリソルビン酸から成る群から選択される、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
酸化防止剤が亜硫酸水素ナトリウムである、請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
亜硫酸水素ナトリウムが、約０．１〜約５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項３６記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６０／３５８，７６０号（２００２年２月２２日出願）の恩恵を主張する。
発明の分野
本発明は、眼の感染症の治療又は予防のために、対象の眼への投与に有用な、水溶液形の薬剤組成物に関する。特に、本発明は、活性剤として抗菌性薬物、可溶化剤としてシクロデキストリン化合物、及び保存剤として、シクロデキストリン化合物による該抗菌性薬物の可溶化を妨害しない第４級アンモニウム化合物を有する該組成物に関する。本発明の分野はさらに、該組成物の治療的又は予防的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
経口投与、非経口投与及び局所投与用に設計された製剤（眼への投与用製剤を含める）には、多くの多様な抗菌性薬物が包含されている。
【０００３】
非常に多くのオキサゾリジノン化合物が、治療的及び／又は予防的に有用な抗菌性又は抗微生物性効果、特に抗菌性効果を有するとして報告されている。このような化合物には、各々が個別に本明細書に援用される下記特許：Ｂｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，１６４，５１０号；Ｂｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，２３１，１８８号；ＢａｅｒｂａｃｈｙｎとＢｒｉｃｋｎｅｒへの米国特許第５，５６５，５７１号；Ｒｉｅｄｌらへの米国特許第５，６２７，１８１号；Ｂａｒｂａｃｈｙｎらへの米国特許第５，６５２，２３８号；Ｂａｒｂａｃｈｙｎらへの米国特許第５，６８８，７９２号；Ｒｉｅｄｌらへの米国特許第５，６９８，５７４号；及びＢｅｔｔｓへの米国特許第６，０６９，１４５号に具体的に開示される化合物が存在する。
【０００４】
上記米国特許第５，６８８，７９２号に開示された化合物は、例えば、本明細書で“リネゾリド(linezolid)”と呼ばれる、化合物（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドを包含する。リネゾリドは式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2005521691.tif 000003
【０００６】
で示される構造を有し、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標Ｚｙｖｏｘ（登録商標）で薬剤として商業的に用いられている。リネゾリドは、下記属：ブドウ球菌属(Staphylococcus)（例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)）、レンサ球菌属(Streptococcus)（例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス(Streptococcus viridans)、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)）、腸球菌属(Enterococcus)（例えば、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)）、バシラス属(Bacillus)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium)、クラミジア属(Chlamydia)及びナイセリア属(Neisseria)の細菌を包含するグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示す。多くの、このようなグラム陽性菌は、他の抗菌物質に対して顕著なレベルの耐性を発達させてている。オキサゾリジノン抗菌物質は、例えば、バクテロイデス属(Bacteroides)及びクロストリジウム属(Clostridia)の細菌のような嫌気性菌に対して、及び例えばマイコバクテリウム属(Mycobacterium)の細菌のような耐酸性菌に対しても一般に有効である。
【０００７】
上記米国特許第５，６８８，７９２号は、リネゾリドを含めた、抗菌性オキサゾリジノン化合物が、皮膚に局所投与するためのゲル又はクリームとして製剤化することができることを開示している。
【０００８】
抗菌物質として有用なオキサゾリジノン化合物を含めて、多くの抗菌性化合物は、塩を形成しない、又は容易に形成しない。これらの化合物に関して、また何らかの理由から、塩形の抗菌物質を生じないことが好ましい場合には、抗菌物質を製薬的に受容される液体キャリヤー、特に水性キャリヤー中の溶液として製剤化することが一般に困難である。多くの、このような化合物は水中での比較的低い溶解度を有する。例えば、リネゾリドの場合には、周囲温度における溶解度は３ｍｇ／ｍｌ未満であり、水溶液中の濃度の実用的限界は約２ｍｇ／ｍｌである。
【０００９】
オキサゾリジノン抗菌性薬物の眼への投与を考える場合には、薬物の全て又は実質的に全てが溶解状態にあることを保証しながら、眼感染症の治療に治療的に有効であるために充分に高い濃度を得ることが望ましい。眼科用液剤の何らかの成分の溶解しない粒状形は、対象の眼への投与時に、眼の刺激を惹起する可能性がある。幾人かが、低い溶解度の薬物を投与する必要性の問題に、弱溶解性薬物の充分に希薄な眼科用水溶液を生成して、薬物が溶解状態にあることを保証することによって、アプローチしている。このような希薄な薬物溶液は、同薬物の高濃度溶液（このような溶液を製造することが可能であったならば）よりも頻繁に眼に投与しなければならない。
【００１０】
オキサゾリジノンの希薄溶液の使用は、本明細書に援用される米国特許第６，３３７，３２９Ｂ１号（ＷＯ００／０３７１０として公開された国際対応特許）に開示されている。該特許は、具体的には、感染した眼にオキサゾリジノン抗菌物質を局所投与することを含む、眼の細菌性角膜炎又は細菌性結膜炎の治療法を開示している。ＷＯ００／０３７１０の方法による使用のために好ましいオキサゾリジノン化合物は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（リネゾリド）及び（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（エペレゾリド）を包含する。該オキサゾリジノン化合物は、例えば、溶液、クリーム、軟膏、エマルジョン、懸濁液又は徐放性製剤のような製剤中で投与され、溶液が好ましいと言われている。これに例示されている眼科用製剤は、リネゾリドの１０％及び１２％ｗ／ｖ(weight/volume)溶液を包含する。リネゾリドのこのような低濃度では、該オキサゾリジノン化合物を単独で、又は他のオキサゾリジノン化合物と組み合わせて、又は他の抗菌剤と組み合わせて、又は非抗菌剤と組み合わせて用いることができることが、米国特許第６，３３７，３２９Ｂ１号にさらに開示されている。
【００１１】
本明細書に援用される国際特許公開第ＷＯ００／１８３８７号は、オキサゾリジノン抗微生物剤を含む、他の希薄水性眼科用組成物を開示している。ＷＯ００／１８３８７による好ましいオキサゾリジノン化合物は、上記米国特許第５，６２７，１８１号のオキサゾリジノン化合物である。該組成物のオキサゾリジノン成分は、典型的に該組成物の約０．１〜約１．０重量％の濃度で存在すると開示されていた（８頁）。該国際特許公開はさらに、該組成物がさらに抗炎症剤を含みうることも開示していた。
【００１２】
オキサゾリジノン抗菌性薬物の眼投与を考える場合には、眼科用溶液中に眼を刺激するものを全く含めないで、できるだけ少量で薬学的有効量を投与しうることが望ましい。組成物が比較的高い薬物負荷、特に、塩形でない大抵のオキサゾリジノン抗菌物質の水中での溶解度限界を実質的に超える薬物負荷を有さない限り、薬物が溶解形で存在する組成物の比較的少量を投与することによって、このような濃度に達することが困難であることは、容易に理解されるであろう。
【００１３】
α−、β−及びγ−シクロデキストリン並びにこれらの誘導体、例えばエーテル及び混合エーテル誘導体、及び糖残基を有する誘導体を含めた、シクドデキストリンの誘導体が、水中でごく僅かに溶解性である、種々な薬物の可溶化に用いるために適切であると開示されている。ＥＰ０１４９１９７Ｂ２（対応カナダ特許、ＣＡ１２２２６９７）は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシプロピル−メチル−βシクロデキストリンを含めた、部分エーテル化β−シクロデキストリンとその誘導体とが、水中で不安定であるか又はごく僅かに溶解性である、種々な種類の薬物を可溶化させるために適することを開示している。１種類以上の部分エーテル化β−シクロデキストリンによって可溶化されている、ＥＰ０１４９１９７Ｂ２によって開示された薬物のいずれも、抗菌物質ではなく、いわんやオキサゾリジノンではない。同様に、米国特許第４，７２７，０６４号は、薬物の溶解を助成するためのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの使用及びシクロデキストリン誘導体、ジエチルアミノエチル−β−シクロデキストリンと、カルボキシメチル−β−シクロデキストリンと、カルボキサミドメチル−β−シクロデキストリンとの混合物の使用を開示しているが、このような溶解促進剤を用いた、如何なるオキサゾリジノンの可溶化も開示していない。スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含めた、種々なスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体と、ある一定の活性剤の可溶化へのそれらの有用性とは、米国特許第５，１３４，１２７号；第５，３７６，６４５号に開示されている。他の活性剤の可溶化における、このようなスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の使用は、米国特許第５，１３４，１２７号、第５，８７４，４１８号、第６，０４６，１７７号及び第６，１３３，２４８号に開示されている。
【００１４】
眼科用製剤を含めた多数回量製剤(multi-dose formulation)は、開封後及び使用中の無菌性を維持するために、典型的に保存剤を含有する。米国特許第５，９８５，３１０号は、シクロデキストリンを含有する、第４級アンモニウム化合物及び他の保存剤の薬剤組成物の抗微生物活性を不活化するシクロデキストリンに付随する問題に注目している。この特許は、シクロデキストリン含有溶液中のそれらの抗微生物性保存活性(antimicrobial preservative activity)を顕著に減ずる又は排除するような形式でシクロデキストリンと相互作用しない、ベンズアルコニウム・ハライド化合物、ポリマー第４級アンモニウム化合物及び第４級アンモニウムアルキレングリコール・リン脂質誘導体を含めた、ある一定の保存剤の使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ９７／１０８０５は、眼科用水溶液中の第４級アンモニウム塩保存剤に対するシクロデキストリンの同様な不利な影響に注目している。ＷＯ９７／１０８０５は、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体及び第４級アンモニウム塩保存剤を含有する眼科用水溶液中にアルキレングリコールを含めることによって、このような保存剤に対する、この不利な影響を排除する手段を開示している。このような製剤への使用に適するとして、多くの種々な薬物が列挙されている；しかし、いずれも抗菌物質ではなく、いわんやオキサゾリジノン抗菌性薬物ではない。
【００１６】
上記参考文献は、シクロデキストリン及びその誘導体が、低い溶解度を有する多様な異なる薬物の可溶化のために適当でありうることを示唆している。上記で要約した参考文献はさらに、シクロデキストリンを含有する溶液中に保存剤、特に第４級アンモニウム塩を含める場合には、該保存剤が、該保存剤の効果を阻害するようなやり方で該シクロデキストリンと相互作用することを示唆している。このような製剤のシクロデキストリン成分と反応しない保存剤又は保存剤系でさえも、投与時に眼と、又は製剤の他の成分と反応する可能性がある。上記参考文献のいずれも、オキサゾリジノン抗菌性薬物及びシクロデキストリン化合物の如何なる製剤も開示していず、いわんや眼へのデリバリーに適した該オキサゾリジノン製剤を開示していない。
【００１７】
それ故、水中での該薬物の実用的溶解度限界を実質的に超えた薬物負荷を有するオキサゾリジノン抗菌性薬物の溶液組成物の必要性が存在する。水中での低い溶解度を有する抗菌性薬物の、眼にデリバリー可能な溶液組成物であって、比較的高濃度の該薬物及び例えばシクロデキストリン又はその誘導体のような可溶化剤を、該抗菌性薬物の効果を保存するが、溶液中の該シクロデキストリン化合物の可溶化効果を妨害しない保存剤と共に含む該組成物の特別な必要性が存在する。これら及び他の必要性が、次に述べる本発明によって満たされることが分かるであろう。
【００１８】
本発明の保存剤系(preservative system)は、以下の本発明の記載及び例証から明らかになるように、上記必要性を満たす。
【発明の開示】
【００１９】
発明の概要
以下に述べる、本発明の組成物及び方法の説明は、眼科用抗菌性組成物及び用途に関するが、本発明が他の形態の局所デリバリー並びに経口及び非経口投与のための組成物にも適用されることが、考えられる。
【００２０】
本発明は、眼への局所投与に適した薬剤組成物であって、（ａ）眼の少なくとも１つの組織の細菌感染症の治療又は予防に有効な濃度での抗菌性薬物、（ｂ）該薬物を該薬物濃度で溶解状態に維持するために充分なシクロデキストリン濃度での製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物、及び（ｃ）塩化セチルピリジニウムを含む組成物を提供する。
【００２１】
シクロデキストリンを含める理由は、この場合も、本発明の実施に対する制限ではない。これは、可溶化、刺戟の軽減、浸透の促進、及び安定性強化のためでありうる。理論に縛られる訳ではないが、本発明の組成物中のオキサゾリジノン薬物の強化された溶解度が該シクロデキストリンと該薬物の少なくとも一部との会合(association)によるものであることが考えられる。薬物がシクロデキストリン化合物と会合して、水性媒質中の該薬物の溶解度を強化する機構の少なくとも１つは、包接錯体(inclusion complex)の形成によるものであることが、さらに考えられる。このような錯体又はコンジュゲートが、多様な薬物によって形成されることが当該技術分野で知られており、製薬業界におけるシクロデキストリン−薬物錯体の使用に関して、多くの利益が仮定されている。例えば、Drug Development and Industrial Pharmacy 17:1503-1549におけるBeckersら(1991)による総説(review articles)；Medical Research Reviews 14:353-386におけるSzejtli(1994)による総説；及びExpert Opinion on Therapeutic Patents 9:1697-1717におけるZhangとRees(1999)による総説を参照のこと。
【００２２】
種々な薬物と種々なシクロデキストリンとの製剤が、以下で参照する特許及び刊行物を含めた、特許文献に提案されている。
ＣｈｅｎとＳｈｉｓｈｉｄｏへの米国特許第５，６７０，５３０号は、ローダシアニン抗癌剤及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２３】
Ｐｉｒｏｔｔｅらへの米国特許第５，７５６，５４６号は、ニメスリド(nimesulide)及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
Ｓｔｒａｔｔｏｎらへの米国特許第５，８０７，８９５号は、プロスタグランジン及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２４】
Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄらへの米国特許第５，８２４，６６８号は、５βステロイド薬及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
国際特許公開第ＷＯ９６／３２１３５号は、プロポフォール及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２５】
国際特許公開第ＷＯ９６／３８１７５号は、抗潰瘍性ベンズイミダゾール化合物及び分枝シクロデキストリン−カルボン酸を含む組成物を開示している。
国際特許公開第ＷＯ９７／３９７７０号は、トロンビン阻害剤及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２６】
国際特許公開第ＷＯ９８／３７８８４号は、３，４−ジアリールクロマン及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
国際特許公開第ＷＯ９８／５５１４８号は、弱水溶性薬物、シクロデキストリン、水溶性酸及び水溶性有機ポリマーを含む組成物を開示している。
【００２７】
国際特許公開第ＷＯ９８／５８６７７号は、ボリコナゾール(voriconazole)及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
国際特許公開第ＷＯ９９／２４０７３号は、例えばパクリタキセル又はドセタキセルのようなタキソイド及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
【００２８】
国際特許公開第ＷＯ９９／２７９３２号は、定義された式で示される抗真菌性化合物及びシクロデキストリンを含む組成物を開示している。
しかし、特定の薬物又は薬物クラスのシクロデキストリンとの錯体形成によって得られる、溶解性の強化度は一般に予測可能ではない。シクロデキストリンは高価な賦形剤であり、多くの場合に、得られる溶解性強化度又は他の恩恵は、シクロデキストリン添加に起因する製剤化費用の上昇を経済的に正当化していない。本発明は、一部は、保存剤を含まない溶液への比較的少量のシクロデキストリン化合物の添加がオキサゾリジノン抗菌性薬物の溶解性を驚くほどに高めるという発見に基づいている。他の恩恵の中でも、この溶解性強化は、オキサゾリジノンの治療的又は予防的有効量を最小の投与回数で眼にデリバリーすることを初めて可能にしている。
【００２９】
眼科用途に用いるために適する、多くの種々な保存剤及び保存剤系が発見され、開発されている。しかし、多くの、このような保存剤及び保存剤系は、これらがシクロデキストリンによる活性剤の可溶化を妨害する又は防止さえするので、活性剤及びシクロデキストリン化合物を含有する眼科用製剤に用いるためには不適切である。Furrer et al.,European J. of Pharaceutics and Biopharmaceutics 47:105-112(1999)。例えば、上記米国特許第５，９８５，３１０号によって開示される塩化セチルピリジニウムのポリマー形のような、保存剤とシクロデキストリン化合物との間のこのような阻害性相互作用度を最小にする、代わりの合成保存剤が開発されている。他のものは、例えば第４級アンモニウム塩のような保存剤とシクロデキストリンとの間の如何なるこのような相互作用をも抑制するために、例えばアルキレングリコールのような成分を包含している。両方のアプローチは、本明細書で不必要であると判明した、組成物への修飾及び添加を包含する。
【００３０】
一定の薬物又は薬物クラスのための、シクロデキストリン化合物による該薬物の可溶化を妨害しない、眼に適合する保存剤を選択することは予測不可能である。先行技術、例えば米国特許第５，９８５，３１０号及びＷＯ９７／１０８０５における、第４級アンモニウム塩の結合を修飾する又は阻害する必要性の教えを考慮すると、塩化セチルピリジニウム、第４級アンモニウム塩が、オキサゾリジノン抗菌性薬物及びシクロデキストリン化合物の眼科用組成物に、如何なるこのような修飾もなしに用いられることができ、該シクロデキストリンによる該薬物の可溶化を妨害しないことは、驚くべきことであり、予想されないことである。
【００３１】
本明細書におけるシクロデキストリン又は他の賦形剤に関連する“製薬的に受容される”なる用語は、治療される対象の眼又は全身の健康に持続的な不利な効果を及ぼさないことを意味する。シクロデキストリンの製薬的受容性は、他にも要因はあるが、特に、問題の特定のシクロデキストリン化合物、投与される組成物中のその濃度、及び投与経路に依存する。例えば、静脈内用組成物への賦形剤としてのβ−シクロデキストリンの使用は、
溶血性及び腎毒性効果によって制限されるが、経口投与する場合には、一般に無毒である。
【００３２】
状況が他を要求する場合を除いて、本明細書における単数形の使用が複数形をも含むことは理解されるであろう。例えば、本発明の組成物が“オキサゾリジノン抗菌性薬物”及び“製薬的に受容されるシクロデキストリン化合物”を含むことを上記に示すことによって、該組成物が１種類以上の該薬物及び１種類以上の該シクロデキストリン化合物を含有しうることが理解されるであろう。
【００３３】
１実施態様では、本発明は、対象の眼に存在する細菌感染症の治療方法であって、上述したような薬剤組成物の治療有効量を眼に投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物及び方法が有用である眼の感染症は、非限定的に、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、眼窩及びプレセプタール(preseptal)蜂巣炎並びに眼内炎を包含する。好ましい方法では、感染した組織は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼瞼結膜炎の場合と同様に、涙液によって直接浸漬される組織である。
【００３４】
病原体が非細菌性である、眼の感染症では、二次細菌感染症を抑制するための本発明の組成物の予防的使用が有利でありうる。このような状況の例は、ウイルス病因の結膜炎と角膜炎、例えばアデノウイルス性結膜炎、伝染性軟属腫、単純ヘルペス結膜炎と角膜炎等、及び真菌性角膜炎を包含する。
【００３５】
本発明の組成物の予防的使用はさらに、外傷後予防法、特に手術後予防法、及び眼手術前予防法をも包含する。
“細菌感染症の治療及び／又は予防に有効な濃度”を設定するものは、他にも要因はあるが、特に、投与される特定のオキサゾリジノン化合物（単数又は複数種類）；該活性剤の特定の製剤によって与えられる滞留時間；対象の種、年齢及び体重；治療又は予防を必要とする特定の眼状態；及び該状態の重症度に依存する。リネゾリドの場合に、眼に局所投与するための本発明の組成物中の有効濃度は、一般には、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲内、より典型的には約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌの範囲内に見出される。リネゾリド以外のオキサゾリジノン化合物に関しては、適当な濃度範囲は、上記リネゾリド濃度範囲に治療的に同等である濃度範囲である。
【００３６】
例えば、本発明の製剤のオキサゾリジノンのような薬物に関する“溶解度の実用的限界(practical limit of solubility)”なる用語は、正常範囲の製造、包装、貯蔵、取り扱い及び使用状態中に薬物が沈殿又は結晶化する危険性なしに、薬物が溶解状態で製剤化されうる最高濃度を意味する。典型的に、溶解度の実用的限界は、ある一定の水性媒質中の実際の溶解度限界よりもかなり低く、例えば、実際の溶解度限界の約７０％である。したがって、具体的には、ある一定の水性媒質中で２．９ｍｇ／ｍｌという実際の溶解度限界を有する薬物に関して、溶解度の実用的限界は約２ｍｇ／ｍｌである可能性がある。
【００３７】
本明細書における製剤、組成物又は成分に関する“眼に受容される(ophthalmically acceptable)”なる用語は、治療される眼若しくはその機能に対して、又は治療される対象の全身の健康に対して持続的な不利な効果を及ぼさないことを意味する。薬物の局所眼投与に伴って、例えば軽度な刺戟又は“刺痛(stinging)”感覚のような一過性効果が一般に生じ、このような一過性効果の存在は、本明細書で定義される“眼に受容される”問題の製剤、組成物又は成分に矛盾するわけではないことが理解されるだろう。しかし、好ましい製剤、組成物又は成分は、一過性であっても、実質的に不利な効果を惹起しない製剤、組成物又は成分である。
【００３８】
意図された組成物は、眼のグラム陽性菌感染症の治療に非常に有効である。理論によって縛られる訳ではないが、シクロデキストリン化合物の存在によって及び該シクロデキストリンを分解しない若しくは妨害しない保存剤の存在によって容易にされる、本発明の組成物の製剤中で可能な、さらに高濃度の可溶化オキサゾリジノンが、既存の製剤によって可能であるよりも、多量のオキサゾリジノン抗菌性薬物が、それを最も必要とする眼組織にデリバリーされるのを可能にすると、考えられる。したがって、本発明の方法に従って眼を治療することによって、前述した眼の細菌感染症又は他の状態を治療又は予防することができる。
【００３９】
本発明の他の利点は、本発明の下記説明及び以下の実施例から明らかになると思われる。
発明の詳細な説明
本発明によると、如何なる抗菌性薬物も、シクロデキストリン化合物と共に製剤化することができる。１実施態様では、抗菌性薬物は、好ましくは、組成物中に、生理的に適合しうるｐＨの水溶液中の該薬物の実用的溶解度限界を超える濃度で存在する。他の実施態様では、シクロデキストリンは活性剤の安定性を改良する。さらに他の実施態様では、シクロデキストリンは眼への該薬物の浸透を改良する。さらに他の実施態様では、シクロデキストリンは薬物の眼許容度(eye tolerance)を改良する。抗菌物質は、好ましくは、オキサゾリジノン抗菌性薬物、即ち、その化学構造の一部としてオキサゾリジノン部分を有する薬物である。好ましい実施態様では、オキサゾリジノン薬物は、式（ＩＩ）：
【００４０】
【化２】
2005521691.tif 000004
【００４１】
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩である、上記式において、
Ｒ１は、（ａ）Ｈ、（ｂ）場合によっては、１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ及びＣ１−Ｃ８アシルオキシ又はＣ１−Ｃ８ベンゾオキシで置換される、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを包含するＣ１−Ｃ８アルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、並びに（ｅ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基から選択される；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、Ｈ、Ｆ及びＣｌ基から独立的に選択される；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３である；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１及び（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択される、この場合、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基から選択され、ｍは１又は２である；
ｎは０、１又は２である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７又はＳ（Ｏ）ＮＲ７であり、この場合、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（場合によっては、１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８モノ−若しくはジ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基で置換される）、及びｐ−トルエンスルホニル基から選択される。
【００４２】
この実施態様による、特に好ましいオキサゾリジノン薬物は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２及びＲ３はＨ及びＦから独立的に選択されるが、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方はＦであり；Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨであり；ｎは１であり；ＸはＯ、Ｓ又はＳＯ２である］で示される化合物である。他の好ましい実施態様では、オキサゾリジノン薬物は、リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリダ−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド塩酸塩、及びＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドから選択される。
【００４３】
これらの好ましい実施態様のいずれかによると、特に好ましいオキサゾリジノン薬物はリネゾリドである。他の特に好ましいオキサゾリジノン薬物は、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。本明細書では、特にリネゾリドに関して、本発明を説明するが、本明細書に述べる組成物及び方法において、必要な場合には、任意の他のオキサゾリジノン抗菌性化合物も、全体的に又は部分的にリネゾリドに代えて、濃度及び投与量範囲を適当に調節して用いることができることは理解されるであろう。
【００４４】
本発明の組成物に用いるオキサゾリジノン化合物は、リネゾリド及びエペレゾリドの場合に、それ自体知られている方法によって、例えば、それぞれ、個別に本明細書に援用される下記特許に述べられている方法によって調製することができる。
【００４５】
米国特許第５，６８８，７９１号、米国特許第５，８３７，８７０号、国際特許公開第ＷＯ９９／２４３９３号。
他のオキサゾリジノン薬物は、このような薬物を開示している特許公報に記載されている方法を含めた、それ自体知られている方法によって調製することができる。
【００４６】
本明細書では、特にリネゾリドに関して、本発明を説明するが、本明細書に述べる組成物及び方法において、必要な場合には、任意の他のオキサゾリジノン抗菌性薬物も、全体的に又は部分的にリネゾリドに代えて、濃度及び投与量範囲を適当に調節して用いることができることは理解されるであろう。
【００４７】
リネゾリドは、本発明の組成物中に、約３ｍｇ／ｍｌから、リネゾリドと共に存在するシクロデキストリンによって実際に可能とされるような高い濃度、例えば約１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度で有効に存在する。しかし、製剤化された状態で直接投与を意図された組成物中で、リネゾリドの濃度は、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．５〜約８０ｍｇ／ｍｌ、なおいっそう好ましくは約１０〜約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌである。他のオキサゾリジノン薬物の有用な濃度は、直前に記載したリネゾリド濃度範囲と治療的に同等である濃度である。
【００４８】
本発明によってオキサゾリジノン薬物と一緒に製剤化されるシクロデキストリン化合物は、好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（例えばカルボキシメチル−β−シクロデキストリン）、及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン）から選択される。より好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン及びスルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリンであり；なおいっそう好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである。
【００４９】
必要な場合には、シクロデキストリンによるオキサゾリジノン抗菌性薬物の錯体形成は、Loftsson(1998),Pharmazie 53:733-740が述べているように、例えば、カルボキシメチルセルロース若しくはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマーの添加によって増強することができる。
【００５０】
シクロデキストリンは、オキサゾリジノンの溶解度を高めるために有効な濃度で、例えば約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。実際には、シクロデキストリンの高いコストを考慮すると、本発明の組成物中に存在するシクロデキストリンの量は、好ましくは、溶液中のオキサゾリジノンを所望のオキサゾリジノン濃度に維持するために必要である最小限量よりもごく僅かに高い濃度、例えば約５０％以下高い濃度である。シクロデキストリンは、好ましくは、オキサゾリジノンの実用的溶解度限界を超える量で存在する。
【００５１】
該組成物が製剤化された状態での眼への直接投与を意図される場合には、組成物中のシクロデキストリン濃度は、好ましくは約１〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約３００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約２５０ｍｇ／ｍｌ、さらにいっそう好ましくは約１０〜約１００ｍｇ／ｍｌである。
【００５２】
該組成物は、好ましくは、水溶液の形態であり、より好ましくは、点眼剤の形態で提示されうる組成物である。適当なディスペンサーを用いて、活性剤の所望の投与量を、眼に既知滴数の投与によって、より好ましくは１滴によって計量することができる。適当なディスペンサーは、本明細書に援用される国際特許公開第ＷＯ９６／０６５８１号に具体的に開示されている。
【００５３】
本発明の組成物は、好ましくは、眼に適合可能な酸化防止剤をさらに含む。酸化防止剤は、存在する場合に、好ましくは、本発明のオキサゾリジノン製剤の抗微生物効力を強化する。製剤中に含まれる好ましい酸化防止剤は、非限定的に、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ジチオエリトレイトール(dithioerythreitol)、ジチオトレイトール(dithiothreitol)、チオ尿素、及びエリソルビン酸を包含する。より好ましくは、製剤中に含まれる酸化防止剤は、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロールから成る群から選択される。さらにいっそう好ましくは、酸化防止剤は亜硫酸水素ナトリウムである。
【００５４】
組成物は、場合によっては、少なくとも１種類の眼に受容される塩を、組成物のモル浸透圧濃度(osmolality)を眼に受容される範囲にするために必要な量でさらに包含する。場合によっては、該塩は、例えば本明細書で上述したような、酸化防止剤でもあることができる。モル浸透圧濃度の調節に用いるために適した塩は、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム・カチオン及びクロリド、シトレート、アスコルベート、ボレート、ホスフェート、ビカルボネート、スルフェート、チオスルフェート又はビスルフィット・アニオンを有する塩を包含する；好ましい塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを包含し、塩化ナトリウムが特に好ましい。モル浸透圧濃度の調節に適した、他の溶質は、糖、例えばデキストロース、ラクトース、キシリトール及びマンニトール、及びグリセリンを包含する。
【００５５】
本発明の組成物は、場合によっては、少なくとも１種類の眼に受容されるｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤をさらに包含する、このようなｐＨ調節剤及び／又は緩衝剤は、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸のような酸；例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン、トリエタノールアミンのような塩基；及び例えばクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、及び塩化アンモニウム又はアミノ酸のような緩衝剤を包含する。このような酸、塩基及び／又は緩衝剤は、好ましくは、組成物のｐＨを眼に受容される範囲内に維持するために必要な量で包含される。
【００５６】
したがって、本発明の特定の実施態様は、緩衝剤及び／又はモル浸透圧濃度を調節するための作用剤を、溶液が実質的に等張性であり、生理的に受容されるｐＨを有するような量でさらに含む、本明細書に上述したような組成物である。
【００５７】
眼への薬物の局所投与に関する課題は、眼球の外部(the exterior of the eye)からの高い割合の薬物損失である。ごく少量の流体が、結膜嚢を含めた、眼球の外部中に収容されることができ、正常条件下で、涙液が有効容積(available volume)の大部分を満たす。ウォッシュアウトされずにヒトの眼によって受容されうる、薬物製剤の形態での付加的な流体量は、約３μｌから約２５μｌまで変動するが、通常は約１０μｌである。その上、涙液の交代率(turnover rate)は高く、典型的に約１６％／分であり、このことは、正常な涙液排出(lacrimal drainage)によって、注入された薬物の迅速な損失をもたらす可能性がある。したがって、正常な条件下で、薬物の溶液又は懸濁液組成物の１〜２滴の眼注入の５分間後に、薬物投与量の約１０％〜約２０％のみが眼球の外部に保持されるに過ぎず、組成物は１５分間以内にほぼ完全に排除される。例えば、Sorensen & Jensen(1979),Acta Ophthalmol,(Copenhagen) 57,564-581を参照のこと。局所投与からの刺戟によって惹起される反射性まばたき及び流涙は、さらに迅速な薬物損失をもたらす可能性がある。
【００５８】
注入される製剤の粘度上昇と、それによる涙液の粘度上昇とは、涙液排出の速度を減じて、それによって、眼球の外部での薬物の滞留時間を高めることができる。治療された眼から眼科用組成物が排除される結果は、涙液中の、したがって標的組織中の活性剤の濃度低下である。この理由から、軟膏が眼科用製剤としてしばしば用いられる。しかし、軟膏は、視覚及び瞼の自由な運動を妨害することによって、しばしば不快感を惹起する。それ故、透明な水溶液及び懸濁液が通常は、特に昼間投与のために、好ましい選択である。本発明の眼科用組成物は軟膏の形態であることができる。しかし、該組成物は好ましくは水溶液又は懸濁液の形態であり、より好ましくは透明な水溶液の形態である。
【００５９】
本発明の組成物が約２〜約２４時間の眼における有効な滞留時間を有するように、本発明の組成物は、好ましくは、流涙による眼からの該組成物の排除速度を減ずる、眼に受容される賦形剤成分をさらに包含する。流涙は、涙液の産物であり、外側ウォッシュアウトと、鼻涙管を介した鼻咽頭腔中への涙液排出との両方によって眼から物体を除去することができる。治療された眼から眼科用組成物が除去された結果は、涙液中の、したがって標的組織中の活性剤の濃度低下である。
【００６０】
抗菌作用の持続のためには、涙液中及び標的組織、例えば結膜又は角膜中の濃度が、問題の活性剤のＭＩＣ９０を超えて残存しなければならない。ＭＩＣ９０は、標的微生物、この場合には感染性グラム陽性菌の９０％に対する最小阻害濃度である。例えば、活性剤がリネゾリドである場合には、ＭＩＣ９０は約４μｇ／ｍｌである。本明細書における“有効滞留時間”とは、眼への組成物の適用後に、涙液中及び／又は標的組織中の活性剤の濃度が、該活性剤のＭＩＣ９０を超えて残存する時間を意味する。
【００６１】
本発明の水性懸濁液又は水溶液は、好ましくは、粘性若しくは粘性接着性(mucoadhesive)であり、又はさらにいっそう好ましくは、粘性若しくは粘性接着性の両方である。特に好ましい実施態様では、本発明の水性懸濁液又は溶液／懸濁液は、カルボキシメチルセルロース、粘度エンハンサー(viscosity enhancer)及び粘性接着性プロモーター(promoter of mucoadhesion)を含有する。本発明の水性懸濁液又は水溶液中のカルボキシメチルセルロースの濃度は、好ましくは０．１〜５重量％、より好ましくは約０．１〜約２．５重量％である。該カルボキシメチルセルロースは、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウムのナトリウム含量が約１〜約２０％である程度に置換された、カルボキシメチルセルロースナトリウムの形態である。
【００６２】
好ましくは３滴以下、より好ましくは２滴以下、最も好ましくは１滴以下、それぞれ、約１０〜約４０μｌ、好ましくは約１５〜３０μｌ、例えば２０μｌは、眼に投与するための活性剤の所望の投与量を含有すべきである。眼に多量を投与すると、涙液の排出によって、投与組成物のかなりの部分が損失する危険がある。
【００６３】
多くの種々な賦形剤のいずれも、眼内の組成物の保留を高めるために、本発明の組成物に含めることができる。例えば、任意の、眼に適合する粘度エンハンサーを本発明の組成物に含めることができる。本発明の組成物に用いるために適した、他の賦形剤クラスは、本明細書に援用される、Ｈａｓｌａｍらへの米国特許第４，４７４，７５１号に開示されており、この特許は、薬物、好ましくは水溶性薬物を、ヒト体温でゲルを形成する熱硬化性ポリマー１０〜５０重量％と共に含む、液体の水性眼科用組成物を述べている。このような液体組成物を眼に注入すると、ゲルが形成され、それによって、涙液排出による眼からの薬物損失が遅延すると言われている。このような組成物は、抗菌剤、例えばバンコマイシンの眼デリバリーのために有用であると言われている。
【００６４】
好ましい実施態様では、組成物はin situ(使用状態下)でゲル化可能な水性組成物、より好ましくはin situでゲル化可能な水溶液である。このような組成物は、眼との接触時に又は眼球の外部中の涙液との接触時にゲル化を促進するために有効な濃度でゲル化剤を含む。適当なゲル化剤は、非限定的に、例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのテトラ置換エチレンジアミンブロックコポリマー（例えば、ポロキサミン１３０７）のような熱硬化性ポリマー；ポリカルボフィル；及び例えばゲラン、カラゲナン（例えば、κ−カラゲナン及びι−カラゲナン）、キトサン及びアルギネート・ガム(alginate gum)のような多糖類を包含する。
【００６５】
“使用状態下でゲル化可能な(in situ gellable)”なる用語は、眼との又は眼球の外部における涙液との接触時にゲルを形成する、低粘度の液体のみでなく、例えば、眼への投与時に実質的に上昇した粘度若しくはゲル剛性(gel stiffness)を示す半流動体及びチキソトロープ・ゲルのような、より大きく粘性な液体をも包含すると、理解されるべきである。実際に、本発明の組成物をゲルとして製剤化して、例えば反射性まばたきによって生じる流涙の結果としての投与直後の組成物の損失を最小にすることが有利でありうる。このような組成物が投与時に粘度又はゲル剛性のさらなる上昇を示すことが好ましいが、このことは、初期ゲルが涙液排出による損失に充分に耐性であって、本明細書で指定した有効滞留時間を与えるならば、必ずしも必要ではない。
【００６６】
多くのin situゲル化賦形剤又は系のいずれも、非限定的に下記を含めて、本発明の組成物に用いるために適する。
本明細書に援用される、ＭａｚｕｅｌとＦｒｉｔｅｙｒｅへの米国特許第４，８６１，７６０号は、眼への使用に適すると言われる、液体のin situゲル化組成物を開示している。該組成物は、涙液のイオン強度に反応して液体−ゲル相転移を経験する多糖を水溶液中に含有する。適当な多糖はゲランガムであり、これは組成物の０．１〜２重量％の濃度で用いることができる。このような組成物は、抗菌剤、例えばバンコマイシンの眼デリバリーに有用であると言われている。
【００６７】
特に好ましい実施態様では、該組成物は、実質的に上記米国特許第４，８６１，７６０号に開示されているような賦形剤を有し、涙液のイオン強度を有する水性媒質に接触するとゲル化する多糖約０．１〜２重量％を含む、in situでゲル化可能な、水性の溶液、懸濁液又は溶液／懸濁液である。好ましい、このような多糖はゲランガムであり、より好ましくは、商標Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）で販売されているゲランガムのような、低アセチル・クラリファイド等級(clarified grade)ゲランガムである。適当な部分脱アセチル化ゲランガムは、本明細書に援用される、ＣｈａｎｇとＫｏｂｚｅｆｆへの米国特許第５，１９０，９２７号に開示されている。好ましくは、薬物は組成物中で溶解状態である。
【００６８】
本明細書に援用される、Ｄａｖｉｓらへの米国特許第５，１９２，５３５号は、異なるin situゲル化機構を用いる、点眼薬としての使用に適すると言われている液体組成物を開示している。これらの組成物は、例えばポリカルボフィルのような低架橋カルボキシル含有ポリマーを含有し、約３．０〜約６．５のｐＨを有する。このような組成物を眼に注入すると、約７．２〜約７．４のｐＨを有する涙液との接触が、ゲル化と、その結果の眼内の滞留時間増加とを生じて、組成物中に含有される薬物の持続放出を可能にすると言われている。このような組成物がそのために好都合であると言われている薬物は、抗菌物質、例えばバンコマイシンを包含する。
【００６９】
特に好ましい実施態様では、該組成物は、実質的に上記米国特許第５，１９２，５３５号に開示されているような賦形剤を有し、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約６．５重量％、好ましくは約０．５〜約４．５重量％の１種類以上の高架橋カルボキシル含有ポリマーを含み、好ましくはオキサゾリジノン薬物を溶液中に有する、in situでゲル化可能な水溶液である。このような水性組成物は、約３〜約６．５、好ましくは約４〜約６のｐＨを有する。この実施態様における好ましいポリマーはポリカルボフィルであり、これは、組成物を約７．２〜約７．４の典型的なｐＨを有する眼内の涙液との接触時にゲル化させる。このゲル形成は、組成物が涙液排出による損失なしに長時間、眼内に残存することを可能にする。
【００７０】
本明細書に援用される、Ｍｉｓｓｅｌらへの米国特許第５，２１２，１６２号は、眼への投与に適していると言われる、in situでゲル化する、さらなる液体組成物を開示している。該組成物は薬物を、この薬物と結合する微粉状（好都合には、約１〜約２５μｍ粒度）キャリヤー、及びゲル化性多糖、好ましくはカラゲナン、特に、多糖単位当り１．０以下のスルフェート部分を有するカラゲナン、例えば、オイコイマ・カラゲナン(eucheuma carrageenan)、κ−カラゲナン又はフルセララン(furcellaran)と共に含有する。このような組成物は、抗感染剤、例えばシプロフロキサシンの眼デリバリーのために有用であると言われている。
【００７１】
本明細書に援用される、Ｌａｎｇらへの米国特許第５，４０３，８４１号は、眼への使用に適していると言われる、in situでゲル化する、さらなる液体組成物を開示している。これらの組成物は、０．５〜１．０％塩化ナトリウム水溶液中でゲル化可能である、多糖単位当り１．０以下のスルフェート部分を有するカラゲナンを含有する。このような組成物は、抗感染剤、例えばシプロフロキサシンの眼デリバリーのために有用であると言われている。
【００７２】
本明細書に援用される、Ｖｉｅｇａｓらへの米国特許第５，５８７，１７５号は、眼への使用に適していると言われる、in situでゲル化する、さらなる液体組成物を開示している。これらの組成物は、イオン性多糖、例えば、ゲランガム、アルギネートガム又はキトサン及びフィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン等を含有する。該組成物は、涙液のｐＨに一致するようにｐＨ緩衝されている。カルシウムイオンとの接触時に、ゲル化が生じると言われている。このような組成物は抗菌剤、例えばバンコマイシンの眼デリバリーのために有用であると言われている。
【００７３】
本明細書に援用される、Ｄｅｌｌａ  Ｖａｌｌｅらへの米国特許第５，８７６，７４４号は、例えばポリカルボフィル及びポリビニルアルコールのような合成ポリマーと、例えばアルギン酸、ヒアルロン酸及び硫酸デルマタンのようなバイオポリマーとの混合物を含む、眼科用組成物として有用であると言われている幾つかの組成物を含めた、生物接着性(bioadhesive)及び粘性接着性組成物を開示している。このような組成物は、特定の薬物の、治療される眼との接触時間を高めることができると言われている。
【００７４】
本明細書に援用されるヨーロッパ特許第０４２４０４３号は、眼中の涙液のタンパク質と相互作用して液体−ゲル転移を経験する、硫酸化多糖又はその誘導体を含む液体眼科用組成物を開示している。このような硫酸化多糖は、κ−カラゲナン、ι−カラゲナン及びこれらの混合物を包含すると言われている。該組成物は、抗菌剤の眼デリバリーのために有用であると言われている。
【００７５】
他の特に好ましい実施態様では、該組成物は、実質的に米国特許第６，１７４，５２４号に開示されているような、キサンタンガムを含有する、in situでゲル化可能な水溶液である。
【００７６】
他の特定の実施態様では、該組成物は、約０．１〜約５重量％のカラゲナンガムを含む、上記ヨーロッパ特許第０４２４０４３号に実質的に開示されているような、in situでゲル化可能な水溶液賦形剤である。カラゲナンは硫酸化多糖であり；この実施態様では、１８〜２５重量％の硫酸エステルを有するκ−カラゲナン、２５〜３４重量％の硫酸エステルを有するι−カラゲナン及びこれらの混合物を含めた、反復多糖単位当り２以下のスルフェート基を有するカラゲナンが好ましい。上述したように及び上記ヨーロッパ特許第０４２４０４３号の教示に反して、保存剤を含めるべきである場合には、本発明によると、組成物中で沈殿しない保存剤を選択することが好ましい。
【００７７】
他の特定の実施態様では、該組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル酸／ブチルアクリレート・コポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される、眼に受容される粘性接着性ポリマーを含む。
【００７８】
場合によっては、実質的に、本明細書に援用される、Ｈａｎ  ＆  Ｒｏｅｈｒｓへの米国特許第４，５５９，３４３号に開示されているような、例えばカフェイン、テオブロミン又はテオフィリンのような、眼に受容されるキサンチン誘導体を該組成物中に含めることができる。キサンチン誘導体を含めると、該組成物の投与に付随する、眼の不快感を減ずることができる。
【００７９】
場合によっては、物理的安定性を高めるために又は他の目的のために、１種類以上の、眼に受容される界面活性剤、好ましくは非イオン界面活性剤を組成物中に含めることができる。適当な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ひまし油；及びポリオキシエチレン・アルキルエーテルとアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０を包含する。
【００８０】
場合によっては、必要に応じて、化学的安定性を高めるために、１種類以上の酸化防止剤を組成物中に含めることができる。適当な酸化防止剤は、アスコルビン酸及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを包含する。
【００８１】
場合によっては、流涙を促進するため又は“ドライアイ”薬剤として組成物に、１種類以上の眼科用潤滑剤を含めることができる。このような作用剤は、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を包含する。流涙が自然には不充分である場合にのみ、涙液の正常な分泌度を回復させるために、流涙の促進が本発明において有利であることが理解されるであろう。過度の流涙が起こる場合には、眼内の組成物の滞留時間が短くなる可能性がある。
【００８２】
この特定の実施態様の組成物は、場合によっては、グリセリンを約０．５〜約５重量％、より好ましくは約１〜約２．５重量％、例えば約１．５〜約２重量％の量でさらに含むことができる。グリセリンは組成物の粘度を高めるため及びモル浸透圧濃度の調節のために有用でありうる。グリセリンの存在とは関係なく、この特定の実施態様の組成物は、場合によっては、シクロデキストリン、好ましくは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを重量で約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの量でさらに含むことができる。このようなシクロデキストリンは、上述したように、可溶化剤として役に立つことができる。
【００８３】
他の実施態様では、該組成物は、抗菌剤以外の少なくとも１種類の薬物と共に、同時療法(co-therapy)、同時投与、又は複合製剤化(coformulated)のいずれかで、用いられる。好ましい実施態様では、本発明の組成物は、抗菌剤以外の少なくとも１種類の薬物の治療的及び／又は予防的に有効な量をさらに含む。抗菌剤以外の薬物は、眼の感染症の治療及び／又は予防において組成物中のオキサゾリジノン抗菌性薬物（単数又は複数種類）と協同作用することができる、又は眼を同時に冒している関連した又は関連しない状態の治療に用いられることができる。
【００８４】
局所眼科用途としての有用性を有する任意の薬物を、直前に述べたように本発明の組成物との同時療法(co-therapy)、同時投与、又は複合製剤(coformulation)で用いることができる。このような薬物は、非限定的に、デルムルセント(dermulcents)；抗真菌剤、抗ウイルス剤及び他の抗感染剤；アセチルコリン遮断薬；アドレナリン作動性アゴニスト；β−アドレナリン作動性遮断薬及び他の抗緑内障薬；抗高血圧薬；抗ヒスタミン薬；抗白内障薬；並びに局所及び部分麻酔薬を包含する。具体的な特定の薬物は、アセブトロール、アセクリジン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｎ４アセチルスルフイソキサゾール、アルクロフェナク、アルプレノロール、アンフェナク、アミロリド(amiloride)、アミノカプロン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾルアミド(aminozolamide)、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンゾフェナク、ベパファント、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ビマトプロスト(bimatoprost)、ブリモニジン、ブロムフェナク、ブロムヘキシン、ブクロキシン酸(bucloxic acid)、ブピバカイン、ブチブフェン、カルバコール、カルプロフェン、セレコキシブ、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン、シプロフロキサシン、クリダナク、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラク、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナク、ジフルシナール、ジピベフリン(dipivefrin)、ドルゾラミド(dorzolamide)、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルオロキノロン、フルオロメトロン、フルルビプロフェンとそのエステル、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone propionate)、フラプロフェン、フロブフェン、フロフェナク、フロセミド、ガンシクロビル(gancyclovir)、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イブフェナク、イブプロフェンとそのエステル、イドキスリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェイト、イソプロテレノール、イソキセパク(isoxepac)、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベトロール、ラクトロラク、ラタノプロスト、レボ−ブノロール、リドカイン、ロナゾラク、ロテプレドノール、メクロフェナメート、メドリゾン、メフェナム酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン(methanamine)、メチルプレドニゾロン、メチアジニク、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント、ミロプロフェン、ＭＫ−６６３、モジパファント、ナブメトーム(nabumetome)、ナドロール、ナモキシレート、ナファゾリン、ナプロキセンとそのエステル、ネオマイシン、ネパフェナク、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファン��(nupafant)、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナク、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラサイクリン、パレコキシブ、ペニシリン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニルエフリン(phenylephrine)、フェニルプロパノールアミン、ホスフォリン、ピロカルピンドロール、ピラゾラク、ピロキシカム、ピプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニゾロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、ロフェコキシブ、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルフアセトアミド、スルファミリン酸、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トラボプロスト、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、バルデコキシブ、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ウオルファリン、ゾメピラクとその製薬的に受容される塩を包含する。
【００８５】
本発明の組成物は、成分を必要に応じて撹拌しながら単純に混合することによるを含めた、当該技術分野で知られた方法によって調製することができる。好ましくは、シクロデキストリン化合物の水溶液を最初に調製して、微粉状固体粒子形のオキサゾリジノンをこの溶液に、これが完全に溶解するまで撹拌しながら加える。緩衝化された等張性溶液を調製することが望ましい場合には、緩衝剤及びモル浸透圧濃度の調節剤を任意の段階で加えることができるが、これらが、オキサゾリジノンの添加前に、シクロデキストリン化合物と共に溶液中に存在することが好ましい。同様に、上述した他の付加的な代替え成分のいずれかを組成物に含めることが望ましい場合には、それらの成分を任意の段階で加えることができるが、これらが、オキサゾリジノンの添加前に、シクロデキストリン化合物と共に溶液中に存在することが好ましい。本発明の眼科用組成物の調製方法は、無菌生成物を生じるように行なうことが好ましい。
【００８６】
本発明の水性懸濁液組成物は、再密閉不能な単回量容器に包装することができる。このような容器は、該組成物を無菌状態で維持することができ、それによって、時には眼の刺激及び感作を惹起する可能性がある、例えば水銀含有保存剤のような保存剤の必要性を排除することができる。或いは、再密閉可能な多数回量容器を用いることができ、この場合には、該組成物中に保存剤を含めることが好ましい。
【００８７】
感染症を治療又は予防する方法では、上述したような眼科用組成物を治療的又は予防的有効量で、それを必要とする対象の少なくとも一方の眼に投与する。
本発明の方法では、本明細書に記載したような組成物を抗菌有効量で、１種類以上の細菌微生物に感染している眼に局所投与する。該眼は温血動物、好ましくは哺乳動物対象の眼である。適当な哺乳動物対象は、家畜化された哺乳動物、飼育場及び外来哺乳動物、並びにヒトを包含する。この方法は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ及びブタの眼感染症の治療に役立つことができるが、対象がヒトである場合に、よりいっそう特に有用である。
【００８８】
上述したように、本発明の方法は、感染症が１種類以上のグラム陽性菌による感染によって生じる場合に特に有用である。より広範スペクトルの抗菌活性が必要である場合には、第２抗菌性薬物を、本発明の組成物との例えば複合製剤を含めた同時療法で投与することができる。第１抗菌性薬物がグラム陽性菌に対して有効である場合に、第２抗微生物性薬物は標的グラム陰性菌に対して有効であるように選択される。このような同時療法及び複合薬剤は、本発明の実施態様である。
【００８９】
第２抗微生物性薬物は、具体的には、アミノグリセリド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルロキノロン、スルホンアミド及びテトラサイクリンから選択される。これらの及び他のクラスの特定の抗微生物性薬物のなかで、具体的に下記薬物の各々は、本発明の実施態様による第２抗微生物性薬物として有用でありうる：アミカシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフラジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルファセタミド、スルフイソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシン及びトリメトプリム。
【００９０】
本発明の組成物は、その中に含有される如何なる抗菌性薬物の可溶化又は如何なる抗菌性薬物の抗菌活性をも妨害しそうな、例えば抗炎症剤（即ち、ＣＯＸ−２阻害剤）のような、如何なる薬物も含有しないことが好ましい。
【００９１】
本発明の方法において、グラム陽性菌に対して有効な抗菌性薬物を含むと本明細書に記載したような組成物は、１種類以上のグラム陽性菌微生物によって感染している眼に抗菌有効量で局所投与される。
【００９２】
好ましい方法では、該グラム陽性菌微生物（単数又は複数種類）は、ブドウ球菌属（例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌）、レンサ球菌属（例えば、ストレプトコッカス・ビリダンス、肺炎球菌）、腸球菌属、バシラス属、コリネバクテリウム属、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium)、クラミジア属、モラキセラ属(Moraxella)、ヘモフィルス属(Haemophilus)及びナイセリア属の種である。特に好ましい方法では、グラム陽性菌微生物（単数又は複数種類）は、投与される組成物中のオキサゾリジノン抗菌剤（単数又は複数種類）、例えばリネゾリド以外の抗菌剤に有意なレベルの耐性を発達させている系統（単数又は複数）である。
【００９３】
本発明の方法による細菌性結膜炎の治療は、例えば、下記種：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎球菌、ストレプトコッカス・ピオゲンス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコッカス・ビリダンス、エンテロコッカス・フェカリス、コリネバクテリウム種、プロピオニバクテリウム種、モラキセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)及びインフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)の１種類以上による感染が存在する場合に、適当である。
【００９４】
本発明の方法による細菌性眼瞼炎の治療は、例えば、下記種：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及び肺炎球菌の１種類以上による感染が存在する場合に、適当である。
本発明の方法による細菌性角膜炎の治療は、下記種：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎球菌及びストレプトコッカス・ビリダンスの１種類以上による感染が存在する場合に、適当である。
【００９５】
本発明の方法による、眼手術前の眼の細菌性感染症の予防は、例えば、下記種：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、コリネバクテリウム種及びプロピオニバクテリウム種の１種類以上による感染の危険性が存在する場合に、適当である。
【００９６】
他の実施態様では、該方法は、グラム陰性菌に対して有効な抗菌物質を含む組成物を投与するために用いられる。何らかの特定の状況で用いられる、適当な投与量、頻度及び投与期間、即ち、投与計画は、過度の実験なしに、当業者によって容易に決定され、投与計画は、他にも要因はあるが特に、組成物中に存在する特定の抗菌性薬物（単数又は複数種類）、治療される特定の眼感染状態、対象の年齢、体重及び全身状態、並びに対象に投与される他の薬剤に依存する。本発明の方法による治療に対する眼感染状態の反応をモニターし、このようなモニターリングを考慮して、必要に応じて、投与計画を調整することが好ましい。
【００９７】
投与頻度は、典型的には、投与間隔、即ち、覚醒時間中の１回の投与と次の投与との間の時間が約２〜約１２時間、より典型的には約３〜約８時間、例えば約４〜約６時間であるような投与頻度である。適当な投与間隔が、選択された組成物が涙液及び／又は標的組織（例えば、結膜）中のオキサゾリジノン抗菌物質の濃度をＭＩＣ９０を超えて維持することができる時間の長さにある程度依存することは、当業者によって理解されるであろう。理想的には、該濃度は投与間隔の少なくとも１００％にわたってＭＩＣ９０を超えて維持される。これが達成されない場合には、該濃度が投与間隔の少なくとも約６０％にわたって、最悪の場合でも投与間隔の少なくとも約４０％にわたってＭＩＣ９０を超えて維持されることが望ましい。
【００９８】
下記実施例は、本発明の方法及び生成物の例示である。これらの実施例は限定として解釈すべきではない。全ての実験は、他に指定しない限り、室温及び室内圧力で行なわれたか又は行なわれる。
【実施例】
【００９９】
実施例
下記実施例は、本発明の態様を説明するが、限定として解釈すべきではない。
実施例１．スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン中のリネゾリドの溶解度
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢ−β−ＣＤ）を含有する水性系中のリネゾリドの溶解度を調べるために、試験を行なった。
【０１００】
１０、５０、１００、１５０、２５０及び５００ｍｇ／ｍｌの濃度のＳＢ−β−ＣＤの水溶液を調製した。各溶液に過剰なリネゾリドを加えた。これらの溶液を２５℃において２４時間撹拌してから、０．２μｍ  Ｇｅｌｍａｎ  Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルター・ユニットを用いて濾過して、ＨＰＬＣによってリネゾリドに関して分析した。
【０１０１】
ｐＨ７の純水中のリネゾリドの飽和溶解度は、別々に、２．９±０．１ｍｇ／ｍｌであると測定された。ＳＢ−β−ＣＤの水溶液中のリネゾリドの飽和溶解度は、表１に示すように測定された。
【０１０２】
表１．ＳＢ−β−ＣＤ溶液中のリネゾリドの飽和溶解度
【０１０３】
【表１】
2005521691.tif 000005
【０１０４】
実施例２．ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中の３種類のオキサゾリジノンの溶解度
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含有する水性系中の３種類のオキサゾリジノン化合物（本明細書では、化合物１、化合物２及び化合物３と表示）の溶解度を調べるために、試験を行なった。
【０１０５】
化合物１は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【０１０６】
化合物２は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（リネゾリド）である。
【０１０７】
化合物３は、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである。
【０１０８】
０、６０、１００、２００、３００及び４００ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＰ−β−ＣＤ水溶液を調製した。化合物１，２及び３は過剰な量で各溶液に加えた。これらの溶液を３７℃において４８時間撹拌してから、濾過し、ＨＰＬＣによって分析して、各ＨＰ−β−ＣＤ溶液中の化合物１、２及び３の飽和溶解度を測定した。
【０１０９】
これらの飽和溶解度を図１にグラフ形で示す。各オキサゾリジノン化合物の飽和溶解度は、ＨＰ−β−ＣＤ濃度に直線的に比例することが判明した。
実施例３．保存剤効果に関する試験
以下の実施例に記載するように、幾つかの眼科用製剤を調製して、本明細書の以下に記載するように、米国薬局方（“ＵＳＰＸＸＩＶ”）及びヨーロッパ薬局方（“ＥＰ”）基準に従って保存剤効果に関して試験した。これらは標準的な試験であり、特定の保存剤又は保存剤入り組成物の保存剤効果を判定するために慣用的に用いられている。良好な環境単離物として必携(compendia)で指定された微生物を、該基準を満たす製剤の能力を調べるために用いる。
【０１１０】
必携では対数減少を次のように指定する：
【０１１１】
【表２】
2005521691.tif 000006
【０１１２】
上記基準が、ＵＳＰ＜ＥＰ  Ｂ＜ＥＰ  Ａのように、厳しさの大きい順序に評価されうることが、理解される。この表で用いられる“ＮＩ”なる用語は、観察される増殖の増加が無いことを意味する。
【０１１３】
したがって、目標はＥＰ  Ａを満たすことであるが、それができない場合に、ＥＰ  Ｂを満たすことである。
実施例４．リネゾリド眼科用製剤の調製
活性剤としてリネゾリドを含有する３種類の眼科用製剤を、以下の表１〜３に示すように調製した。表１は、可溶化薬物のみで調製された製剤を記載する。表２に記載される製剤は、眼中の製剤の滞留時間を高めるために、中性ポリマー系を含有した。表３中の製剤は、眼中の製剤の滞留時間を高めるために、アニオンポリマー系を包含した。表１〜３に記載した化合物の１つを除いた全てでは、２種類の第４級アンモニウム保存剤のいずれか、塩化ベンズアルコニウム（“ＢＡＣ”）又は塩化セチルピリジニウム（“ＣＰＣ”）が用いられた。一部の製剤には、亜硫酸水素ナトリウム／メタ亜硫酸水素ナトリウムが包含されたが、他の製剤には包含されなかった。
【０１１４】
ポリマー、特に荷電ポリマーが、多くの一般的保存剤としばしば相容れないことが、一般に知られている。したがって、シクロデキストリン及びオキサゾリジノンと適合しうる保存剤を同定することに示される困難さの他に、表３中の製剤は、有効な抗微生物性保存を与えることができる製剤を同定することの特別なレベルの困難さを示す。
【０１１５】
表１：増粘剤を含まない溶液製剤
【０１１６】
【表３】
2005521691.tif 000007
【０１１７】
表２：中性ポリマーを含有する製剤
【０１１８】
【表４】
2005521691.tif 000008
【０１１９】
表３：アニオンポリマーを含有する製剤
【０１２０】
【表５】
2005521691.tif 000009
【０１２１】
上記の表１〜３中の全ての濃度は、重量％（（％）ｗ／ｗ）である。表３中のＮａＣＭＣは１％レベルで用いられた。表２において、ＨＰＧｕａｒは０．５％であり、Ａｇａｒｏｓｅは０．１３％であった。ＢＡＣ：塩化ベンズアルコニウム；ＣＰＣ：塩化セチルピリジニウム；ＮａＢｉｓｕｌｆｉｔｅ：亜硫酸水素ナトリウム；ＮａＣＭＣ：カルボキシメチルセルロースナトリウム；ＨＰＧｕａｒ：ヒドロキシプロピルグアー。
【０１２２】
表５．リネゾリド眼科用溶液の試験結果
上記実施例４に記載したように調製された製剤を、上記実施例３に記載した手順に従って試験した。具体的には、全ての製剤を、軽減微生物セット(a reduced set of organisms)を含む簡略試験計画で最初に試験した。簡略試験での微生物が全て２４時間目にＥＰ  Ｂ基準をパスした場合にのみ、完全な試験計画を実施した。簡略試験が完全試験結果を極めて予測することが判明した。
【０１２３】
結果は、以下の表４、５、６に要約する。
表４は、シクロデキストリン含有系で保存剤効果が達成される前に、ある一定レベルのＣＰＣが必要であることを示す。僅か０．０１％ＣＰＣを含有するＩＤ＃１は、ＥＰ  Ａ及びＥＰ  Ｂ試験に失敗した。これに反して、０．０５％ＣＰＣを含有するＩＤ＃２は、試験した微生物の１種類を除いた全てに関して、ＥＰ  Ａをパスし、該１種類の微生物に関してはＥＰ  Ｂをパスした。
【０１２４】
表４：表１からの溶液製剤に対するＡＥＴ試験の結果
【０１２５】
【表６】
2005521691.tif 000010
【０１２６】
表５は、０．０２％のＢＡＣは有効ではなかったが（ＩＤ＃３）、０．０２％のＣＰＣが意外にも有効であり、５％シクロデキストリンを含有する製剤でＥＰ  Ａをパスした（ＩＤ＃４と５）ことを示す。しかし、シクロデキストリン・レベルを２５％に高めると、より高いレベルのＣＰＣが必要になった（０．０５％まで；ＩＤ＃４を＃５に比較のこと）。ＮａＢｉｓｕｌｆｉｔｅの添加は、保存剤効果を意外に改良し（ＩＤ＃６を＃７に比較のこと）、この製剤にＥＰ  Ｂをパスさせた。
【０１２７】
表５：表２からの中性ポリマー（ＨＰＧｕａｒ／Ａｇａｒｏｓｅ）含有製剤に対するＡＥＴ試験結果
【０１２８】
【表７】
2005521691.tif 000011
【０１２９】
以下の表６は、０．０２％ＢＡＣが、２０％シクロデキストリン含有製剤において又は１０％シクロデキストリン含有製剤においてさえ（ＩＤ＃９、ＩＤ＃１０）有効な保存剤でないと判明したことを示す。０．０５％レベルのＣＰＣによっては、改良された効力が見られた（ＩＤ＃１１、ＩＤ＃１２）。少量のＮａＢｉｓｕｌｆｉｔｅの添加は、保存剤効果を非常に改良した（ＩＤ＃１３〜１６）。しかし、ＮａＢｉｓｕｌｆｉｔｅは、それだけでは、有効な保存剤でないことが判明した。例えば、シクロデキストリン及び０．２％ＮａＢｉｓｕｌｆｉｔｅを含み、ＣＲＣもＢＡＣも含まないリネゾリド溶液が僅か２４時間後に大腸菌（E.coli)によるＥＰ  Ｂ試験に失敗したことを示す、表６におけるＩＤ＃８に関する結果を参照のこと。
【０１３０】
表６：表３からのアニオンポリマー（ＮａＣＭＣ）含有製剤に対するＡＥＴ試験結果
【０１３１】
【表８】
2005521691.tif 000012
【０１３２】
【表９】
2005521691.tif 000013
【０１３３】
実施例６．他のリネゾリド製剤の調製及び試験
他のサンプル・セットを実施例４に記載したように調製し、上記実施例３に記載したように試験する、但し、この場合には、亜硫酸水素ナトリウムの代わりに、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、システイン、チオグリセロール、亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ジチオエリトレイトール、ジチオトレイトール、チオ尿素及びエリソルビン酸から選択される少なくとも１種類の酸化防止剤を用いる。チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン及びシステインの場合には、試験した製剤の少なくとも１つサンプル中の酸化防止剤濃度は０．２５％である。チオグリセロールの場合には、試験した製剤の少なくとも１つサンプル中の酸化防止剤濃度は０．５％である。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は、本明細書の実施例２に記載した試験からのグラフ表示であり、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を含有する水溶液中のオキサゾリジノン化合物の上昇した飽和溶解度を実証する。
【図１】
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【国際調査報告】
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