(57)【要約】【化１】2005509594.tif 000136  微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素を阻害する化合物が開示される。例えば、式Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｙ−Ｌ−Ｚ−Ｑ（式中、ＱはＱ１Ａｒ３またはＡｒ３Ｑ１であり；Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ、Ｙ、およびＺは独立して、共有結合または１以上のＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子を含む基からなる群から選ばれ；Ｌはリンカーであり；Ｑ１は、置換基を有していてもよい、アルキレニル、アルキレニルカルボニルオキシアルキル、またはアルキレニルカルボニルアミノアルキル基；共有結合；アミジンもしくはグアニジン官能基を含み、アミジンもしくはグアニジンがアルキルでＮ置換されていてもよい基；または双性イオンである）の化合物またはその医薬上許容される塩が開示される。例えば、哺乳動物または植物における微生物感染の治療または予防、原核生物の死滅、原核生物の増殖の減少、微生物によって汚染された物質または環境の消毒、食用動物の生産量の増加、有害生物または昆虫による植物への害の制御、および農業テロへの対抗における、本発明の化合物の使用を含む方法が開示される。本発明の化合物の作用を受ける微生物の例は、細菌および真菌である。
2005509594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｙ−Ｌ−Ｚ−Ｑ            （Ｉ）
［式中、ＱはＱ１Ａｒ３またはＡｒ３Ｑ１であり；
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールＡｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３の環窒素原子は４級化されていてもよく；
Ｘ、Ｙ、およびＺは独立して、共有結合、（ＣＨ２）ｍＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ＣＨ２）ｍＳ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｓ）ｍ、（ＳＣＨ２）ｍ、ＮＨ、ＮＲ、＋ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＲ）（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは０〜５である）からなる群から選ばれ；
Ｌは｛（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−（Ｗ）ｔ−（ＣＲ３Ｒ４）ｒ｝ｐ（ここで、Ｒ１−Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アジド、ヒドロキシ、アルデヒド、Ｃ１−Ｃ６アセタール、Ｃ１−Ｃ６ケタール、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、および複素環からなる群から選ばれ；Ｗは、脂環式環、芳香環、複素環、脂環式、複素環式および／または芳香環の組み合わせ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ジエニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、無水物(anhydrido)、エノール、ケテン、アミノ、イミノ、ヒドラジニル、エポキシ、エピスルフィド(episulfide)、アミド、アミンオキシド、尿素、ウレタン、エステル、チオエステル、カーボネート、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ジアゾ、スルホンアミド、エーテル酸素、エーテル硫黄、チオニル、シリル、パーオキサイド、ラクタム、ラクトン、フェニレン、単糖、二(dri)糖、三糖および高級多糖、核酸、アミノ酸、ホスホニル、ホスホリル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる部分であり；ｑ、ｒ、およびｔは独立して０〜２０であり；ｑ、ｒ、およびｔは同時に０ではなく；そしてｐは１〜６である）であり；Ｌは、Ｏ、Ｎ、またはＳをさらに含んでいてもよく；並びに
Ｑ１は、（ｉ）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ６アルキレニル；（ｉｉｉ）メチレニル、ただし、ＱがＱ１Ａｒ３（ここで、Ａｒ３は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、もしくはトリメチルアミノでパラ置換されたフェニルであるか、またはＡｒ３はピリジルもしくはＮ−メチルピリジルである）であるとき、Ｚは共有結合またはＯ（Ｃ＝Ｏ）以外である；（ｉｖ）共有結合、ただし、Ａｒ３が、ピリジル、Ｎ−メチルピリジル、またはトリメチルアミノメチル基でパラ置換されたフェニルであるとき、Ｚは共有結合またはＯ（Ｃ＝Ｏ）以外である；（ｖ）アミジンまたはグアニジン官能基を含み、アミジンまたはグアニジンがＣ１−Ｃ６アルキルでＮ置換されていてもよい基；あるいは（ｖｉ）双性イオンである］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３が独立して、１〜３個の芳香環を含むアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３が独立して、フェニルまたは置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３が独立して、１〜３個の環を含み、該環の１以上がＯ、Ｎ、またはＳを含むヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、フェニル、あるいは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル、あるいは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アジド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が、インドリル、あるいは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたインドリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル、インドリル、またはピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６トリアルキルアミノからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ３がインドリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＱがＡｒ３Ｑ１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ１が、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノを有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１がトリメチルアミノエチレニルカルボニルオキシｔ−ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ１が、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノまたは４級化された窒素原子を含む複素環を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ１が共有結合である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ１が双性イオンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ１が、アミジンまたはグアニジン官能基を含み、アミジンまたはグアニジンがＣ１−Ｃ６アルキルでＮ置換されていてもよい基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
ｔが０である、請求項１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１−Ｒ４がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｑおよびｒが独立して１〜７である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
【化１】
2005509594.tif 000066
【化２】
2005509594.tif 000067
【化３】
2005509594.tif 000068
【化４】
2005509594.tif 000069
【化５】
2005509594.tif 000070
【化６】
2005509594.tif 000071
【化７】
2005509594.tif 000072
【化８】
2005509594.tif 000073
【化９】
2005509594.tif 000074
【化１０】
2005509594.tif 000075
【化１１】
2005509594.tif 000076
【化１２】
2005509594.tif 000077
【化１３】
2005509594.tif 000078
【化１４】
2005509594.tif 000079
【化１５】
2005509594.tif 000080
【化１６】
2005509594.tif 000081
【化１７】
2005509594.tif 000082
【化１８】
2005509594.tif 000083
【化１９】
2005509594.tif 000084
【化２０】
2005509594.tif 000085
【化２１】
2005509594.tif 000086
【化２２】
2005509594.tif 000087
【化２３】
2005509594.tif 000088
【化２４】
2005509594.tif 000089
【化２５】
2005509594.tif 000090
【化２６】
2005509594.tif 000091
【化２７】
2005509594.tif 000092
【化２８】
2005509594.tif 000093
【化２９】
2005509594.tif 000094
【化３０】
2005509594.tif 000095
【化３１】
2005509594.tif 000096
【化３２】
2005509594.tif 000097
【化３３】
2005509594.tif 000098
【化３４】
2005509594.tif 000099
【化３５】
2005509594.tif 000100
（式中、Ｉ−は医薬上許容される陰イオンである）
からなる群から選ばれる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
医薬上許容される陰イオンがヨウ化物である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式：Ａ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｐｈ（ＮＭｅ３）＋Ｉ−（式中、Ａは、ベンジルオキシ基で置換されていてもよい、フェニルまたはインドールであり；Ｂは共有結合または酸素原子であり；ｎは１〜１５であり；およびＩ−は医薬上許容される陰イオンである）の化合物。
【請求項２５】
【化３６】
2005509594.tif 000101
【化３７】
2005509594.tif 000102
【化３８】
2005509594.tif 000103
【化３９】
2005509594.tif 000104
（式中、Ｉ−は医薬上許容される陰イオンである）
からなる群から選ばれる、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
医薬上許容される陰イオンがヨウ化物である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物感染の治療または予防方法。
【請求項２９】
微生物のＮＡＤシンテターゼの酵素活性を阻害する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物感染の治療または予防方法。
【請求項３０】
式Ａ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−Ｑ１Ａｒ３    （Ａ）
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールＡｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３の環窒素原子は４級化されていてもよく；
Ｘは、共有結合、（ＣＨ２）ｍＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ＣＨ２）ｍＳ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｓ）ｍ、（ＳＣＨ２）ｍ、ＮＨ、ＮＲ、＋ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＲ）（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは０〜５である）からなる群から選ばれ；
Ｑ１は、（ｉ）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
並びに、ｎは１〜１５である］の化合物の製造方法であって、       
（ｉ）式Ｂ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２    （Ｂ）
の化合物を提供すること、
および、（ｉｉ）式Ｂの化合物を、式Ｃ：
ＨＯＯＣ−Ｑ１Ａｒ３    （Ｃ）
（式中、Ｑ１は保護されていていてもよい）
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項３１】
式Ｄ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−ＯＨ    （Ｄ）
の化合物を、式Ｅ：
Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＰｈｔｈ    （Ｅ）
（式中、「Ｈａｌ」はハロゲン原子を表し、および「ＮＰｈｔｈ」は窒素原子で（ＣＨ２）ｎと結合したフタリジミド(phthalidimide)を表す）の化合物と反応させて、式Ｆ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＰｈｔｈ    （Ｆ）
の化合物を得、および式Ｆの化合物を加水分解することによって式Ｂの化合物を製造する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ｎが７〜１３である、請求項３０または３３に記載の方法。
【請求項３３】
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３がフェニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
ＸがＣＨ２Ｏである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
Ｑ１が、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｇ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｑ１Ａｒ３    （Ｇ）
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールＡｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３の環窒素原子は４級化されていてもよく；
Ｘは、共有結合、（ＣＨ２）ｍＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ＣＨ２）ｍＳ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｓ）ｍ、（ＳＣＨ２）ｍ、ＮＨ、ＮＲ、＋ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＲ）（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは０〜５である）からなる群から選ばれ；
Ｑ１は、（ｉ）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
並びに、ｎは１〜１５である］の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｈ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ    （Ｈ）
の化合物を提供すること、
および、（ｉｉ）式Ｈの化合物を、式Ｊ：
ＨＯ−Ｑ１Ａｒ３    （Ｊ）
（式中、Ｑ１は保護されていてもよい）
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項３７】
式Ｄ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−ＯＨ    （Ｄ）
の化合物を、式Ｋ：
Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ    （Ｋ）
（式中、「Ｈａｌ」はハロゲン原子を表す）の化合物と反応させて、式Ｌ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ    （Ｌ）
の化合物を得ることによって、式Ｈの化合物を製造する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ｎが７〜１３である、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３がフェニルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＸがＣＨ２Ｏである、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｑ１が、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレニルである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４２】
ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くすために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に原核生物を接触させることを含む、原核生物を死滅させる方法。
【請求項４３】
ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くすために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に原核生物を接触させることを含む、原核生物の増殖を減少させる方法。
【請求項４４】
原核生物が細菌である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
細菌がグラム陰性菌またはグラム陽性菌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
原核生物が細菌の抗生物質耐性株である、請求項４２または４３に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を含む、消毒、滅菌、または汚染除去組成物。
【請求項４８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物にそれを必要とする物質を接触させることを含む、該物質を消毒、滅菌、または汚染除去する方法。
【請求項４９】
ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くす量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物に真菌を接触させることを含む、真菌を死滅させる方法。
【請求項５０】
ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くすために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に真菌を接触させることを含む、真菌の増殖を減少させる方法。
【請求項５１】
食用動物に感染することができる微生物のＮＡＤシンテターゼを阻害するために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を食用動物に投与することを含む、食用動物の生産量を増加させる方法。
【請求項５２】
胞子形成細菌のＮＡＤシンテターゼを阻害するために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に動物の環境を接触させることを含む、動物における胞子形成細菌による感染を治療または予防する方法。
【請求項５３】
細菌のＮＡＤシンテターゼを阻害するために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量で環境を処置することを含む、環境における胞子形成細菌の栄養細胞を死滅させる方法。
【請求項５４】
微生物のＮＡＤシンテターゼを阻害するために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に植物または植物の環境を接触させることを含む、植物における微生物による感染または病気を処置または予防する方法。
【請求項５５】
有害生物のＮＡＤシンテターゼを阻害するために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の農薬有効量に植物またはその環境を接触させることを含む、有害生物による植物への害を処置または予防する方法。
【請求項５６】
昆虫のＮＡＤシンテターゼを阻害するために、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の有効量に環境を接触させることを含む、環境における昆虫の個体数を制御する方法。
【請求項５７】
感染剤のＮＡＤシンテターゼを阻害するために有効な量の化合物で目的物を処置することを含む、目的物上の感染剤を伴う農業テロに対抗する方法。
【請求項５８】
目的物が、動物、農作物、または土壌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
感染剤が真菌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
感染剤が細菌である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
感染剤のＮＡＤシンテターゼを阻害するために有効な量の化合物で目的物を処置することを含む、目的物上の感染剤を伴う農業テロに対抗する方法であって、該化合物が請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物である方法。
【請求項６２】
【化４０】
2005509594.tif 000105
【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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からなる群から選ばれる、請求項２２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は２０００年７月１４日に出願された同時係属中の米国特許出願第０９／６１７，２５８号の一部係属出願であり、前記出願は１９９９年６月３０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／１４８３９号の継続出願であり、前記出願は１９９９年１月１４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／００８１０号の一部係属出願であって、１９９８年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／０９７，８８０号および１９９８年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／０７１，３９９号の利益を主張するものである。本願はまた、２０００年６月２９日に出願された同時係属中の米国特許出願第０９／６０６，２５６号の一部係属出願（前記出願は１９９９年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／１４１，４３６号の利益を主張する）、および２０００年６月２９日に出願された第ＰＣＴ／ＵＳ００／１８０２９号の一部係属出願である。本願はまた、２００１年７月１３日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２２２０３号の一部係属出願であり、前記出願は２０００年７月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／２１８，４０５号の利益を主張するものである。ここで述べられた関連出願のすべての開示は、引用することにより本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府が出資した研究開発に関する声明
明細書中の本発明に寄与したいくつかの研究は、アメリカ合衆国の政府機関、国防総省国防高等研究事業局からの助成金によって部分的に援助された。政府がこの発明についてある種の権利を有する場合がある。
【０００３】
発明の分野
本発明は概して抗微生物剤に関し、特に、細菌および真菌などの微生物のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）シンテターゼ酵素の阻害剤に関する。本発明はまた、哺乳動物への微生物感染の治療または予防方法における、微生物汚染に対する環境の処置方法における、農業、例えば、食用作物の栽培および食用動物の飼育における、例えば、器具、装置、部屋および／または人々の消毒、滅菌、汚染を除去するための医薬における、および生物テロ、例えば、農業テロ（agroterrorism）への対抗における使用を含む、これらの抗微生物剤の種々の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
薬剤耐性感染性細菌、すなわち抗菌および抗微生物化合物の存在によって死滅または阻害されない細菌は、憂慮すべきほど深刻な世界規模の健康問題になってきた。Rubenstein, Science, 264, 360 (1994)。代替薬物による治療が発見されない限り、多くの細菌感染症がすぐに治療不能になるであろうといわれている。
【０００５】
５０年近く前のペニシリンの導入以来、抗微生物または抗菌耐性が確認されてきた。当時は、ペニシリン耐性感染症は、急速に出現した黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)が原因となっていた。今日では世界中の病院が、今日一般に使用されている１以上の抗微生物剤および抗菌剤に耐性を持つ微生物の急速な出現および蔓延という課題に直面している。様々な抗生物質耐性菌株が現在出現しており、以下に要約するものを含め、人間および動物の集団の脅威になりつつある：
メチシリンおよび他の抗生物質に耐性を持つ黄色ブドウ球菌株は、病院特有のものである。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株の感染症もまた、病院ではない環境で増加する可能性がある。バンコマイシンが、ＭＲＳＡ感染症に対する唯一の効果的な治療である。特に問題となる観察結果は、バンコマイシンに対する感受性が低下した黄色ブドウ球菌株が最近日本および米国で出現してきたことである。バンコマイシン耐性株の出現は、医師および患者に重大な問題を提起するだろう。
【０００６】
バンコマイシンへの依存の増加が、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、すなわち外傷、尿路および他の部位に感染する細菌の出現を招いた。１９８９年まで、このような耐性は米国の病院では報告されていなかった。しかしながら、１９９３年までに疾病対策センター（「ＣＤＣ」）に報告された腸球菌の院内感染の１０％超は耐性を有するものであった。
【０００７】
肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)は、毎年米国内で数千件の髄膜炎および肺炎、並びに７００万件の耳感染の原因になっている。現在のところ、肺炎連鎖球菌の分離株の約３０％が、この感染症の治療に最初に使用された薬剤であるペニシリンに対して耐性を有している。多くのペニシリン耐性株は、他の抗微生物剤または抗菌剤に対しても耐性を有している。
【０００８】
多剤耐性結核菌（ＭＤＲ−ＴＢ）株がここ１０年にわたり出現しており、ＨＩＶに感染した人々に特別の脅威をもたらしている。薬剤耐性株は、薬剤に感受性のある株と同程度の伝染性を有している。ＭＤＲ−ＴＢは治療がさらに困難で、かつ治療に非常に費用がかかり、患者は不十分な治療により、より長く感染状態が続いている可能性がある。ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の多剤耐性株もまた、米国を含む数カ国で出現している。
【０００９】
下痢性疾患は、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、カンピロバクター菌(Campylobacter)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、大腸菌(Escherichia coli)およびサルモネラ菌(Salmonella)などの極めて病原性の高い細菌の耐性株が出現している、主に発展途上国で、年間ほぼ３００万人の死者をもたらしている。さらに、最近米国内でサルモネラ食中毒が発生している。アンピシリン、サルファ剤、ストレプトマイシン、テトラサイクリンおよびクロラムフェニコールに対して耐性があるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)として知られている潜在的に危険な「超強力な細菌(superbug)」が、ヨーロッパ、カナダおよび米国で疾病を引き起こしている。
【００１０】
抗微生物耐性は、その公衆衛生に対する悪影響に加えて、医療費の増加の一因となっている。抗生物質耐性感染症の治療は、しばしばより高価な、またはより毒性のある薬物の使用を必要とし、感染患者の長期間入院の原因となり得る。米国科学アカデミー(the National Academy of Sciences)の部会である米国医学研究所(the Institute of Medicine)は、米国内における抗生物質耐性感染症の治療のための年間コストは３００億ドルにものぼるだろうと概算している。
【００１１】
さらに、食用動物用飼料における抗生物質の使用、並びにかかる使用が薬剤耐性の発達に寄与する程度が、近時、議論されており、例えば、C. Marwick、「Animal Feed Antibiotic Use Raises Drug Resistance Fear」、Journal of the American Medical Association, 282(2)：120-2, July 14, 1999、およびT. R. Shryock、「Relationship between usage of antibiotics in food-producing animals and the appearance of antibiotic resistant bacteria」、International Journal of Antimicrobial Agents, 12(4)：275-8, Aug 1999を参照のこと。抗生物質並びに殺生剤の使用によって、抗生物質または薬剤に耐性を有する生物がもたらされ、例えば、A. D. Russel、「Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics and biocides」、Progress in Medicinal Chemistry, 35：133-97, 1998を参照のこと。
【００１２】
さらに、胞子形成細菌（spore-forming bacteria）は致死性がある。例えば、炭疽菌（Bacillus anthracis）は、致命的な疾患、炭疽を引き起こす。炭疽菌（B. anthracis）に対する現在利用可能なワクチンの効力は不明確である。さらに、テロリストが抗生物質耐性株、例えば、炭疽菌抗体によって認識されないよう作り出された株、またはビルレンス遺伝子を運ぶように作り出された一般の細菌を使用することもあり得る。（例えば、T. C. Dixonら、「Anthrax」、New England Journal of Medicine, 341 (11), 815-826, Sept. 1999を参照のこと)。前述のことは、胞子形成細菌、特に、炭疽菌または炭疽菌のビルレンス遺伝子を運ぶ細菌に対する新規な処置の必要性があることを示している。
【００１３】
さらに、重篤な真菌感染の発生率が、全身または局所のいずれでも、植物、動物、およびヒトに関して増加し続けている。真菌は、酵母と呼ばれる単一細胞のコロニーにおいて、または糸状菌(mold)と呼ばれる糸状多細胞集合体において増殖する植物様の真核生物である。多くの真菌は環境中に普通に見られ、植物または哺乳動物には有害ではないが、陸生植物の寄生菌であるものもあれば、ヒトおよび動物において疾患を引き起こすものもある。ヒトの中に存在する場合、糸状菌性（真菌性）疾患には、伝染性の皮膚および毛髪感染、非伝染性の全身性感染、並びに非伝染性の食品媒介毒血症が含まれる。そのような感染の発生率はわずかとはいえず、米国では、人口のおよそ１０％が伝染性の皮膚および毛髪感染に罹患している。健康な人が生命にかかわる全身性の真菌感染を発症することはほとんどないが、例えば、妊娠、先天性胸腺異常または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）において見られるような免疫無防備状態の個体は、重症になり得る。このことは、真菌感染が臓器移植者および癌患者における主な死亡原因となっているという事実によってさらに説明される。
【００１４】
多くの抗真菌剤が、非全身性の真菌感染に対する局所用途用に開発されてきた。しかしながら、全身性の真菌感染の治療、特に免疫無防備状態の宿主における治療は、感染性疾患の化学療法における主要な目標であり続けている。全身性感染に最も共通して関与している生物には、カンジダ菌（Candida spp.）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）およびアスペルギルス（Aspergillus spp.）が含まれるが、多数の新生の病原体が存在する。現在使用されている全身性薬物の主なクラスはポリエン（例えば、アムホテリシンＢ）およびアゾール（例えば、フルコナゾール）である。これらの薬剤はその他の点では健康な患者にはいくらか効果があっても、極めて免疫無防備状態の個体においては無力である。さらに、これらの抗真菌剤をいくつかの個体において無効とする薬剤耐性が重大な問題になってきている。
【００１５】
全身性抗真菌剤の数が限られている１つの理由は、細菌（これらは原核生物である）とは違い、酵母および糸状菌は真核生物であるという事実に関連している。従って、酵母および糸状菌の生化学的性質は、真核生物のヒトおよび動物の細胞によりよく似ている。一般的に、このことが、酵母または糸状菌において、ヒトおよび動物における近似物（close analog）を有する必須酵素または生化学的経路を選択的に標的とする抗真菌剤の開発が困難にしている。
【００１６】
さらに、多くの一般の農薬（pesticides）、殺真菌薬または殺菌薬に関連する毒性または発癌性などのリスクの観点から、環境中の有害生物（pest）、または害虫、並びに、植物および食用作物における微生物による疾患を制御する新規なアプローチが必要であり、例えば、D. W. WongおよびG. H. Robertson、「Combinatorial chemistry and its applications in agriculture and food」、Advances in Experimental Medicine & Biology, 464：91-105, 1999並びに S. H. ZahmおよびM. H. Ward、「Pesticides and childhood cancer」、Environmental Health Perspectives, 106, Suppl. 3：893-908, June 1998を参照のこと。
【００１７】
生物テロ、特に農業生物テロ（あるいは農業テロ）は、現在この国（米国）だけでなく世界中の多くの国で大きな懸念材料となっている。例えば、Joseph W. Foxell, Jr., 「Current Trends in Agroterrorism (Antilivestock, Anticrop, and Antisoil Bioagricultural Terrorism) and Their Potential Impact on Food Security」、in Studies in Conflict & Terrorism, 24, 107-129 (2001); Mark Wheelis、「Agricultural Biowarfare and Bioterrorism - An Analytical Framework and Recommendations for the Fifth BTWC Review Conference」、14thWorkshop of the Pugwash Study Group on the Implementation of the Chemical Biological Weapons Conventions、Geneva、Switzerland、November 2000; Radford G. David、「Agricultural Bioterrorism - New Frontiers」、in Biowarfare、October 2001; Robert P. Kadlec, Chapter 10、Biological Weapons for Waging Economic Warfare, Battle of the Future, 21st Century Warfare Issues, Aerospace Power Chronicles; Senator Kay Bailey Hutchison, S.1563, The Agricultural Bioterrorism Countermeasures Act of 2001, Senate Floor Speech, October 17, 2001 page S. 10796を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記に挙げられたように、新規の抗微生物剤、特に現在使用されている抗微生物剤とは異なるメカニズムにより作用する抗微生物剤の開発が必要である。ヒトまたは動物の患者に付随する望ましくない副作用を起こさせることなく微生物を優先的に攻撃し、有害生物を死滅させまたは不活性化する抗微生物剤の開発が必要である。
【００１９】
微生物感染を予防または治療する方法、環境を処置する方法、食用作物および動物を処置する方法、目的物の汚染を除去する方法、および／または生物テロ、特に農業生物テロに対抗する方法もまた必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の利点並びに本発明の特徴を以下の記載より明らかにする。
【００２１】
発明の要旨
本発明により、以前より知られる抗微生物剤のいくつかの欠点が改良される。本発明は、適切なリンカーによって結合された２つのアリール部分を含む抗微生物剤を提供し、該抗微生物剤は、微生物のＮＡＤシンテターゼ酵素を阻害する。
【００２２】
一実施態様に基づき、本発明は式（Ｉ）： 
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｙ−Ｌ−Ｚ−Ｑ      （Ｉ）
（式中、ＱはＱ１Ａｒ３またはＡｒ３Ｑ１であり；Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｘ、ＹおよびＺは独立して、共有結合または１以上のＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子を含む基からなる群から選択され；Ｌはリンカーであり、並びにＱ１は、置換基を有していてもよい、アルキレニル、アルキレニルカルボニルオキシアルキル、もしくはアルキレニルカルボニルアミノアルキル基；共有結合；アミジンもしくはグアニジン官能基を含み、アミジンもしくはグアニジンがアルキルでＮ置換されていてもよい基；または双性イオンである）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、式Ａ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｐｈ（ＮＭｅ３）＋Ｉ−（式中、Ａは、ベンジルオキシ基で置換されていてもよい、フェニルまたはインドールであり；Ｂは共有結合または酸素原子であり；ｎは１〜１５であり；およびＩ−は医薬上許容される陰イオンである）の化合物を提供する。
【００２４】
さらに本発明は、治療有効量または治療予防量の微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物感染を治療または予防する方法を提供する。さらにまた、ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それにより原核生物が死滅する量の原核生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤を用いて、原核生物を死滅させる方法が提供される。さらに、ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それにより原核生物の増殖を減少させるのに有効な量の原核生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤に原核生物を接触させることを含む、原核生物の増殖を減少させる方法を提供する。さらに、微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤を含む消毒組成物を提供する。さらにまた本発明は、微生物を死滅させるかまたは不活性化させるために十分な量の微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物に汚染された物質を接触させることを含む、微生物によって汚染された物質を消毒する方法を提供する。本発明は、微生物ＮＡＤシンテターゼの酵素活性を阻害する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物感染を治療または予防する方法を提供する。
【００２５】
本発明は、一実施態様において、ＮＡＤシンテターゼ阻害剤は、酵母などの真菌の増殖の阻害には非常に効果的であるが、動物においては中程度の毒性のみを示すという発見に部分的に基づいている。従って、本発明は、植物における寄生酵母および糸状菌の感染などの真菌感染を防止または制御するための、並びにヒトおよび動物における真菌感染の局所的および全身的な予防または治療のための抗真菌剤としてのＮＡＤシンテターゼ阻害剤の使用を含む。さらに本発明は、ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それにより真菌が死滅する量のＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤を用いて、真菌を死滅させる方法を提供する。本発明はまた、ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それにより真菌の増殖を減少させるのに有効な量のＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤に酵母を接触させることを含む、真菌の増殖を減少させる方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、食用動物に感染することができる微生物のＮＡＤシンテターゼ阻害剤の少なくとも1種の有効量を食用動物に投与することを含む、食用動物の生産性を増加させる方法を提供する。本発明はさらに、胞子形成細菌のＮＡＤシンテターゼ阻害剤の少なくとも1種の有効量で動物の環境を処置することを含む、動物における胞子形成細菌による感染を治療または予防する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、細菌のＮＡＤシンテターゼ阻害剤の少なくとも1種の有効量で環境を処置することを含む、環境における胞子形成細菌の栄養細胞を死滅させる方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、真菌または細菌のＮＡＤシンテターゼ阻害剤の少なくとも1種の有効量で植物または植物の環境を処置することを含む、植物における真菌または細菌による疾患を処置する方法を提供する。本発明はさらに、有害生物のＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤の農薬としての有効量に、植物またはその環境を接触させることを含む、有害生物による植物への害を処置または予防する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、上記化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、微生物のＮＡＤシンテターゼ酵素の二量体の接合部分に結合する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物感染を治療または予防する方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、感染剤のＮＡＤシンテターゼを阻害するために有効な量の化合物で目的物を処置することを含む、目的物上の感染剤を伴う農業テロに対抗する方法を提供する。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、式１： 
【００３２】
【化１】
2005509594.tif 000003
【００３３】
（式中、ｎは１〜１２の整数であり、Ｒ1−Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｈ、無置換もしくは置換された環状または脂肪族基、分枝したまたは分枝していない基であり、リンカーは環状または脂肪族の、分枝したまたは分枝していないアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり、該リンカーはヘテロ原子を含んでいてもよい。
Ｒ1−Ｒ7はまた、以下の基：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールの１つであってもよい。Ｒ1−Ｒ7は、さらに、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホネート、もしくはハロゲン、またはこれらの基の一般の誘導体であってもよい。ｎは３〜１０、より好ましくは５〜９、さらにより好ましくは６〜９の整数であってもよいことに留意されたい。「アリール」部分は、同一であっても異なっていてもよい。）を有する微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤を提供する。
【００３４】
例として、本発明は、式２： 
【００３５】
【化２】
2005509594.tif 000004
【００３６】
（式中、Ｘは単環式または二環式部分内のＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ＡおよびＢは、リンカーのそれぞれの結合部位を示し、ｎは１〜１２の整数であり、Ｒ1−Ｒ7はそれぞれ独立して、Ｈ、無置換もしくは置換された環状基、または脂肪族基、あるいは分枝したまたは分枝していない基であり、リンカーは、飽和もしくは不飽和の環状基または脂肪族の分枝したもしくは分枝していないアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基であり、該リンカーはヘテロ原子を含んでいてもよい。
Ｒ1−Ｒ7はまた、以下の基：Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基の１つであってもよい。Ｒ1−Ｒ7は、また、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、スルホネートもしくはハロゲン、またはこれらの基の一般の誘導体であってもよい。当業者は、どのような部分がこれらの基の誘導体を構成すると考えられるかを理解するであろう。さらに実施態様において、ｎは３〜１０、より好ましくは５〜９、さらにより好ましくは６〜９の整数であってもよい。）を有する微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤を提供する。
【００３７】
実施態様において、リンカーは、式Ａ−（Ｃ，ヘテロ原子）n−Ｂを有する。例えば、リンカーはアミド、エステル、エーテル、またはそれらの組み合わせであってよい。
【００３８】
本発明は、実施態様において、式（Ｉ）： 
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｙ−Ｌ−Ｚ−Ｑ        （Ｉ）
［式中、ＱはＱ１Ａｒ３またはＡｒ３Ｑ１であり；
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ１−Ｃ6アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルスルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールＡｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３の環窒素原子は４級化されていてもよく；
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、共有結合、（ＣＨ２）ｍＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ＣＨ２）ｍＳ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｓ）ｍ、（ＳＣＨ２）ｍ、ＮＨ、ＮＲ、＋ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＲ）（ここで、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｍは０〜５である）からなる群から選ばれ；
Ｌは｛（ＣＲ１Ｒ２）ｑ−（Ｗ）ｔ−（ＣＲ３Ｒ４）ｒ｝ｐ（ここで、Ｒ１−Ｒ４は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ１−Ｃ6アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、アジド、ヒドロキシ、アルデヒド、Ｃ1−Ｃ6アセタール、Ｃ1−Ｃ6ケタール、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、または複素環であり；Ｗは脂環式の環、芳香環、複素環、脂環式の環、複素環および／または芳香環の組み合わせ、Ｃ２−Ｃ6アルケニル、ジエニル、Ｃ２−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ２−Ｃ6アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ6アルキニルオキシ、無水物、エノール、ケテン、アミノ、イミノ、ヒドラジニル、エポキシ、エピスルフィド、アミド、アミンオキシド、尿素、ウレタン、エステル、チオエステル、カーボネート、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ジアゾ、スルホンアミド、エーテル酸素、エーテル硫黄、チオニル、シリル、パーオキサイド、ラクタム、ラクトン、フェニレン、単糖、二(dri)糖、三糖および高級多糖、核酸、アミノ酸、ホスホニル、ホスホリル、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる部分であり；ｑ、ｒ、およびｔは独立して０〜２０であり；ｑ、ｒ、およびｔは同時に０ではなく；そしてｐは１〜６である）であり；Ｌは、Ｏ、ＮまたはＳをさらに含んでいてもよく；並びに
Ｑ１は、（ｉ）アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルＣ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ1−Ｃ6アルキレニル、Ｃ1−Ｃ6アルキレニルカルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキレニルカルボニルアミノＣ1−Ｃ6アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ6アルキレニル；（ｉｉｉ）メチレニル、ただし、ＱがＱ１Ａｒ３（ここで、Ａｒ３は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、もしくはトリメチルアミノでパラ置換されたフェニルであるか、またはＡｒ３はピリジルもしくはＮ−メチルピリジルである）であるとき、Ｚは共有結合またはＯ（Ｃ＝Ｏ）以外である；（ｉｖ）共有結合、ただし、Ａｒ３がピリジル、Ｎ−メチルピリジル、またはトリメチルアミノメチル基でパラ置換されたフェニルであるとき、Ｚは共有結合またはＯ（Ｃ＝Ｏ）以外である；（ｖ）アミジンまたはグアニジン官能基を含み、アミジンまたはグアニジンがＣ1−Ｃ6アルキルでＮ置換されていてもよい基；あるいは（ｖｉ）双性イオンである］の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３９】
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３のアリールは、１〜３個の芳香環、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、好ましくはフェニルを含む。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３のヘテロアリールは、１〜３個の環を含み、１以上の環はＯ、Ｎ、またはＳ、好ましくはＮを含む。ヘテロアリールの例には、インドール、ベンゾピラノン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールが含まれる。
【００４０】
本発明の化合物の実施態様において、Ａｒ１は、フェニル、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ１−Ｃ6アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアミノＣ1−Ｃ6アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルスルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００４１】
本発明の化合物の好ましい実施態様において、Ａｒ１は、フェニル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、アジド、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルスルホンアミド、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたフェニルである。
【００４２】
本発明の化合物の実施態様には、Ａｒ１がフェニル、または１以上のＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたフェニル、詳細には１以上のメトキシもしくはプロポキシで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上のハロ、詳細には１、２、または３個のクロロまたはフルオロで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上のＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、詳細にはＮ，Ｎ−ジメチルアミノで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはさらに、Ａｒ１が１以上のアジド、ニトロ、およびシアノで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上のＣ1−Ｃ6ジアルキルスルホンアミド、詳細にはＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上のＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、詳細にはアセトキシで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上のＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルアミノ、詳細にはアセチルアミノで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上のＣ1−Ｃ6アルキルチオ、詳細にはメチルチオで置換されたフェニルである化合物が含まれる。本発明の化合物の実施態様にはまた、Ａｒ１が１以上の複素環、詳細にはジアゾリルで置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【００４３】
本発明に従い、実施態様には、Ａｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである化合物が含まれる。好ましい実施態様において、Ａｒ２はフェニルである。
【００４４】
本発明に従い、実施態様にはまた、Ａｒ２が、インドリル、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、およびＣ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニルからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されたインドリルである化合物が含まれる。好ましい実施態様において、Ａｒ２はインドリル、詳細には１以上のＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシで置換されたインドリルである。別の好ましい実施態様において、Ａｒ２はベンゾピラノニルである。
【００４５】
本発明に従い、実施態様には、Ａｒ３が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアミノ、およびニトロからなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル、インドリル、またはピリジルである化合物が含まれる。特別の実施態様において、Ａｒ３は、１以上のＣ1−Ｃ6トリアルキルアミノ、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノで置換されていてもよいフェニルである。別の実施態様において、Ａｒ３はインドリルである。
【００４６】
本発明の一実施態様に従い、ＱはＡｒ３Ｑ１であり、Ｑ１はＣ1−Ｃ6トリアルキルアミノを有していてもよいＣ1−Ｃ6アルキレニルカルボニルオキシＣ1−Ｃ6アルキルであり、例えば、トリメチルアミノエチレニルカルボニルオキシｔ−ブチルである。
【００４７】
別の実施態様に従い、ＱはＱ１Ａｒ３であり、ここで、Ｑ１はＣ1−Ｃ6トリアルキルアミノまたは４級化された窒素原子を含む複素環を有していてもよい、Ｃ1−Ｃ6アルキレニルである。Ｑ１の例には、メチレニルおよびトリメチルアミノエチレニル、およびＮ−アルキルピロリジニル、Ｎ−アルキルピペリジニル、またはＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−テトラヒドロピラニル置換基を有するエチレニルが含まれる。ある実施態様において、例えば、Ａｒ３がＮ−メチルピリジニルであって、ＺがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＮＲ（Ｃ＝Ｏ）であるとき、Ｑ１は共有結合、好ましくは単結合である。
【００４８】
本発明の化合物の好ましい実施態様において、ＺはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＮＲ（Ｃ＝Ｏ）、より好ましくはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）である。
【００４９】
本発明の一実施態様において、Ｑ１は双性イオン、例えば、天然または合成アミノ酸の内部塩である。本発明の他の実施態様において、Ｑ１は、アミジンまたはグアニジン官能基を含み、アミジンまたはグアニジンがＣ1−Ｃ6アルキルでＮ置換されていてもよい基である。
【００５０】
本発明の化合物の好ましい一実施態様において、ｔは０である。特に好ましい実施態様において、Ｒ1−Ｒ4はＨである。別の好ましい実施態様において、ｑおよびｒは独立して１〜７である。さらに別の好ましい実施態様において、ｐは１〜４である。よりさらに好ましい実施態様には、ｑおよびｒが１であり、ｑおよびｒが２であり、並びにｑおよびｒの一方が１であって、ｑおよびｒの他方が２である化合物が含まれる。
【００５１】
本発明の化合物の一実施態様において、Ｘは、ＣＨ２Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、および共有結合からなる群から選ばれる。本発明の別の実施態様において、Ｙは、共有結合およびＯからなる群から選ばれる。共有結合の例は単結合である。さらに別の本発明の実施態様において、Ｚは、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、共有結合、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ、および＋ＮＲ２からなる群から選ばれる。
【００５２】
本発明の具体的な化合物には、Ａｒ１が、フェニル、またはクロロ、フルオロ、メチルチオ、メトキシ、イソプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、アジド、ニトロ、アセトキシ、シアノ、アセチルアミノ、スルホンアミド、もしくはジアゾイルで置換されたフェニルであり；Ｘが、ＣＨ２Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、または単結合であり；Ａｒ２が、フェニル、インドリル、またはベンゾピラノニルであり、Ａｒ２はそれぞれメトキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｙが、Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、または単結合であり；Ｌが（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは７〜１１である）であり；Ｚが、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ、単結合、ＯＣＨ２、ＮＣＨ３、またはＮ＋であり；Ｑ１が、単結合、ＣＨ２−ＣＨ（ＧＵ）−ＣＨ２、（ＧＵ）ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ＣＨ２（ここで、ＧＵはグアニジンであり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、アルキルまたは複素環であるか、Ｎ＋とともに複素環を形成する）であり；並びにＡｒ３がフェニル、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニル、またはニトロフェニルである化合物が含まれる。
【００５３】
具体的な実施態様には、Ａｒ１がフェニルであり、ＸがＣＨ２Ｏであり、Ａｒ２が、フェニルまたはインドリルであり、Ｙが、単結合またはＯであり；Ｌが、（ＣＨ２）７または（ＣＨ２）８であり；Ｚが、Ｏ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１が、単結合、ｎ−プロピル、ＣＨ２、ＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ（ＧＵ）−ＣＨ２、（ＧＵ）ＣＨ−ＣＨ２であり；並びにＡｒ３が、フェニル、インドリル、ヒドロキシフェニル、ニトロフェニル、およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニル（ここで、ヒドロキシ、ニトロ、およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノ基はオルト位、メタ位またはパラ位に存在していてもよい）である化合物が含まれる。別の実施態様には、Ａｒ１がオルト、メタまたはパラクロロフェニルであり；ＸがＣＨ２Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；Ｚが、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１が、ＣＨ２、単結合、ＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２、またはＣＨ（Ｎ−メチルピロリジニル）ＣＨ２であり、並びにＡｒ３が、フェニル、Ｎ−メチルピリジニル、またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニルである化合物が含まれる。さらなる実施態様には、Ａｒ１がジクロロフェニル（ここで、塩素原子は２，３；２，４；２，５；２，６；３，４；３，５；または３，６位にあってもよい）であり；Ｘが、（Ｃ＝Ｏ）ＯまたはＣＨ２Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；ＺがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１が、単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２であり；並びにＡｒ３が、フェニル、Ｎ−メチルピリジニル、またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニルである化合物が含まれる。さらなる実施態様には、Ａｒ１がトリクロロフェニル（ここで、塩素原子は２，３，４；２，４，５；２，５，６；３，４，５；または３，５，６位にあってもよい）であり；Ｘが（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；ＺがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１が、ＣＨ２、ＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２であり；並びにＡｒ３が、フェニルまたはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニルである化合物が含まれる。別の実施態様には、Ａｒ１がオルト、メタまたはパラフルオロフェニルであり；Ｘが（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；ＺがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１がＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２であり；およびＡｒ３がフェニルである化合物が含まれる。さらなる実施態様には、Ａｒ１がジフルオロフェニル（ここで、フッ素原子は２，３；２，４；２，５；２，６；３，４；３，５；または３，６位にあってもよい）であり；Ｘが（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；ＺがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１がＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２であり；およびＡｒ３がフェニルである化合物が含まれる。さらなる実施態様には、Ａｒ１がトリフルオロフェニル（ここで、フッ素原子は２，３，４；２，４，５；２，５，６；３，４，５；または３，５，６位にあってもよい）であり；Ｘが（Ｃ＝Ｏ）Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；ＺがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１が、単結合、ＣＨ２、またはＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２であり；およびＡｒ３が、フェニルまたはＮ−メチルピリジニル、またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニルである化合物が含まれる。さらなる実施態様には、Ａｒ１が、メトキシフェニルまたはイソプロポキシフェニル（ここで、メトキシまたはイソプロポキシ基は、オルト位、メタ位またはパラ位に存在していてもよい）であり；Ｘが、（Ｃ＝Ｏ）ＯまたはＣＨ２Ｏであり；Ａｒ２がフェニルであり；ＹがＯであり；Ｌが（ＣＨ２）８であり；Ｚが、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり；Ｑ１が、単結合、ＣＨ２、またはＣＨ（ＮＭｅ３）ＣＨ２であり；およびＡｒ３が、フェニルまたはＮ−メチルピリジニル、またはＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニルである化合物が含まれる。上記の実施態様において、Ｑは、好ましくはＱ１Ａｒ３である。
【００５４】
本発明の化合物の特別の例には：
【００５５】
【化３】
2005509594.tif 000005
【００５６】
【化４】
2005509594.tif 000006
【００５７】
【化５】
2005509594.tif 000007
【００５８】
【化６】
2005509594.tif 000008
【００５９】
【化７】
2005509594.tif 000009
【００６０】
【化８】
2005509594.tif 000010
【００６１】
【化９】
2005509594.tif 000011
【００６２】
【化１０】
2005509594.tif 000012
【００６３】
【化１１】
2005509594.tif 000013
【００６４】
【化１２】
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【００６５】
【化１３】
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【００６６】
【化１４】
2005509594.tif 000016
【００６７】
【化１５】
2005509594.tif 000017
【００６８】
【化１６】
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【００６９】
【化１７】
2005509594.tif 000019
【００７０】
【化１８】
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【００７１】
【化１９】
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【００７２】
【化２０】
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【００７３】
【化２１】
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【００７４】
【化２２】
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【００７５】
【化２３】
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【００７６】
【化２４】
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【００７７】
【化２５】
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【００７８】
【化２６】
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【００７９】
【化２７】
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【００８０】
【化２８】
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【００８１】
【化２９】
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【００８２】
【化３０】
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【００８３】
【化３１】
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【００８４】
【化３２】
2005509594.tif 000034
【００８５】
【化３３】
2005509594.tif 000035
【００８６】
（式中、Ｉ−は医薬上許容される陰イオンである）が含まれる。
【００８７】
上記の化合物は、不斉中心が存在する場合には適切な立体配置をとることができる。従って、該化合物は、Ｒ体、Ｓ体、またはＲ体とＳ体との混合物であってもよい。さらに、上記化合物において、使用するアミノ酸は、天然の（Ｌ）体または非天然の（Ｄ）体であってもよい。
【００８８】
式（Ｉ）の上記化合物の実施態様には：
【００８９】
【化３４】
2005509594.tif 000036
【００９０】
【化３５】
2005509594.tif 000037
【００９１】
【化３６】
2005509594.tif 000038
【００９２】
【化３７】
2005509594.tif 000039
【００９３】
【化３８】
2005509594.tif 000040
【００９４】
が含まれる。
【００９５】
本発明は、別の実施態様において、式Ａ−Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｐｈ（ＮＭｅ３）＋Ｉ−（式中、Ａは、ベンジルオキシ基で置換されていてもよい、フェニルまたはインドールであり；Ｂは、共有結合または酸素原子であり；およびＩ−は医薬上許容される陰イオンである）の化合物を提供する。例えば、Ａは、ベンジルオキシ、クロロベンジルオキシ、またはメトキシベンジルオキシ基で置換されたフェニル基である。クロロまたはメトキシ基は、オルト、パラ、メタ位のいずれにあってもよい。実施態様において、クロロまたはメトキシ基は、オルトまたはパラ位にある。さらなる例には、Ａがベンジルオキシで置換されたインドールである化合物が含まれる。
【００９６】
本発明の上記実施態様の化合物の具体的な例には：
【００９７】
【化３９】
2005509594.tif 000041
【００９８】
【化４０】
2005509594.tif 000042
【００９９】
【化４１】
2005509594.tif 000043
【０１００】
【化４２】
2005509594.tif 000044
【０１０１】
（式中、Ｉ−は医薬上許容される陰イオンである）からなる群から選ばれる化合物が含まれる。
【０１０２】
好ましい一実施態様において、ＮＡＤシンテターゼ阻害剤は、構造２’：
【０１０３】
【化４３】
2005509594.tif 000045
【０１０４】
（式中、アリール１は、インドリルまたはフェニルであり；アリール２は、フェニル、ピリジニル、インドリル、またはキノリニルであり；およびリンカーは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、または−Ｏ（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−である）を有する。
【０１０５】
例えば、構造２、２’および４において、Ｒ1−Ｒ3は独立して、Ｈ、アリールオキシ、ヒドロキシアリール、アリールＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ニトロ、ハロ、カルボキシ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、パーハロ（perhalo）Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフェニルメトキシ、フェニルカルボニルアミノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルＣ2−Ｃ6アルケニル、アリールカルボニルＣ2−Ｃ6アルケニル、ベンゾフラニルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルベンジルフラニルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルアミノ、フタリジミド（phthalidimido）、モルホリノ、ピロリジニル、フェニルヒダントイニル、およびアセチルピペラジニルからなる群から選択され；並びにＲ6−Ｒ7は独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ6トリアルキルアンモニウム、Ｃ1−Ｃ6  Ｎ−アルキル、およびＣl−Ｃ6アルコキシカルボニルからなる群から選択される。一実施態様において、Ｒ3−Ｒ4は独立してＨである。
【０１０６】
いくつかの実施態様においては、アリール１はインドリルである。いくつかの別の実施態様においては、アリール１はフェニルである。特定の実施態様においては、アリール２はフェニルである。特定の別の実施態様においては、アリール２はピリジニルである。さらなる実施態様においては、アリール２はキノリニルである。別の実施態様においては、アリール２はインドリルである。
【０１０７】
特定の実施態様において、詳しくは、アリール１は、インドリルまたはフェニル、より詳細にはインドリルである場合、Ｒ1−Ｒ3は独立して、Ｈ、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、ベンジルオキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、イソプロピル、ブチル、アセチル、フェニルカルボニル、ニトロ、フルオロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフェニルメトキシ、フェニルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルエテニル、フェニルカルボニルエテニル、ベンゾフラニルカルボニル、ブチルベンジルフラニルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニルアミノ、フタリジミド、モルホリノ、ピロリジニル、フェニルヒダントイニル、およびアセチルピペラジニルからなる群から選択される。
【０１０８】
別の実施態様において、特に、アリール１がフェニルである場合、Ｒ1−Ｒ3は独立して、Ｈ、フェノキシ、ヒドロキシフェニル、ベンジルオキシ、アセチル、フェニルカルボニル、ニトロ、フェニルカルボニルエテニル、ベンゾフラニルカルボニル、ブチルベンジルフラニルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、およびメトキシカルボニルアミノからなる群から選択される。
【０１０９】
ＮＡＤシンテターゼの阻害剤の別の例は、構造３００： 
【０１１０】
【化４４】
2005509594.tif 000046
【０１１１】
（式中、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、エステル、アミド、またはケトンであり、ｎは１〜１２の整数であり、ａは１〜３の整数であり、Ｒ1−Ｒ5はそれぞれ独立して、Ｈ、無置換もしくは置換された環状基または脂肪族基、分枝したまたは分枝していない基、あるいはアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはアリール基である。）を有する。
【０１１２】
ＮＡＤシンテターゼの阻害剤の更なる例は、構造４００： 
【０１１３】
【化４５】
2005509594.tif 000047
【０１１４】
（式中、Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、エステル、アミド、またはケトンであり；Ｚは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり；ＡＡは、カルボキシルカルボニルがＺに結合しているα−、β−、γ−またはδ−アミノ酸の天然または非天然の立体異性体であり、アミノ基（amino grouping）は第１級、第２級、第３級、または第４級アンモニウム化合物であってもよく；ｎは１〜１２の整数であり；およびＲ1−Ｒ5はそれぞれ独立して、Ｈ、無置換もしくは置換された環状基または脂肪族基、分枝したまたは分枝していない基、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、またはアリールアルコキシ基である。）を有する。
【０１１５】
構造３００および４００において、Ｒ1−Ｒ2は、Ｈ、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシレート、アミド、エステル、スルホネート、ハロゲン、アルコキシ、またはアリールオキシ基であってもよい。
【０１１６】
ＮＡＤシンテターゼの阻害剤の特別の例は、５９４０、５９４９、５９５１、５４０９、５９４８、５２７０、５９３９、５９４７、５９５３、および５２７４である：
【０１１７】
【化４６】
2005509594.tif 000048
【０１１８】
【化４７】
2005509594.tif 000049
【０１１９】
【化４８】
2005509594.tif 000050
【０１２０】
本発明はさらに、微生物（例えば、細菌または真菌）のＮＡＤシンテターゼ酵素の二量体の接合部分に結合する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物への微生物（例えば、細菌または真菌）感染を治療または予防する方法を提供する。
【０１２１】
酵母を死滅させる方法において、並びに酵母の増殖を減少させる方法において、ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤は、酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素の触媒部位またはサブサイトと選択的に結合して酵母によるＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くす化合物である。このような方法において、宿主細胞には阻害活性がほとんどない、または全くないことが特に好ましい。例えば、本方法が哺乳動物における酵母活性の阻害に使用される場合、宿主のＮＡＤシンテターゼ活性への付随作用がほとんどない、または全くないことが好ましい。一実施態様において、宿主は哺乳動物である。さらなる一実施態様において、宿主は植物である。
【０１２２】
一実施態様において、本発明は、かかる治療または予防を必要とする哺乳動物に抗真菌剤を投与することを提供する。一実施態様において、感染の原因となる真菌剤は酵母である。投与方法の別の実施態様において、抗真菌剤は本明細書中に開示された１以上の化合物を含む。
【０１２３】
さらに本明細書中の本発明によって、好ましくは、ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それによって酵母が死滅する量の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物を用いて、酵母を死滅させる方法が提供される。本発明はさらに、ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それによって酵母の増殖を減少させるのに有効な量の酵母ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤に酵母を接触させることを含む、酵母の増殖を減少させる方法を提供する。
【０１２４】
本発明は、一実施態様において、食用動物に感染しうる微生物のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の有効量を食用動物に投与することを含む、食用動物の生産性を増加させる方法を提供する。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明は、胞子形成細菌のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の有効量で動物の環境を処置することを含む、動物における胞子形成細菌による感染を治療または予防する方法を提供する。さらなる一実施態様において、本発明は、細菌のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の有効量で環境を処置することを含む、環境における胞子形成細菌の栄養細胞を死滅させる方法を提供する。胞子形成細菌の例は、生物兵器、例えば、炭疽菌である。
【０１２６】
また別の実施態様において、本発明は、真菌または細菌のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の有効量で、植物または植物の環境を処置することを含む、植物における真菌または細菌による疾患を処置する方法を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、有害生物のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の農薬としての有効量で、植物またはその環境を処置することを含む、植物を治療する方法を提供する。植物の例は食用作物である。
【０１２７】
さらに別の実施態様において、本発明は、微生物のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の有効量で目的物を処置することを含む、目的物を消毒、滅菌、または汚染除去する方法を提供する。微生物（microbe）は、微生物（microorganism）、例えば、細菌または真菌である。真菌の例は、糸状菌または酵母である。
【０１２８】
任意の適切な目的物を、消毒、滅菌、または汚染除去することができる。適切な目的物の例には、衣類、動物、動物の器官、建造物、設備機器、家具、環境、食用作物、ニワトリ、ニワトリの皮膚、および卵、例えば、卵の殻が含まれる。本発明に従い、消毒、滅菌、または汚染除去される環境は、土地、空気、もしくは水、またはこれらの組み合わせであり得る。
【０１２９】
環境の例には医療環境が含まれる。従って、例えば、医療装置、医療器具、病室、または手術室が消毒され得る。医療関係者もまた消毒または汚染除去され得る。本発明に従い、移植可能な医療装置、例えば、カテーテルなどの医療装置が消毒、滅菌、または汚染除去され得る。手術用機器などの医療器具もまた、消毒、滅菌、または汚染除去され得る。さらに、ヒトを含む動物の器官が消毒または汚染除去され得る。器官の例は消化管である。
【０１３０】
さらなる実施態様において、本発明は、昆虫のＮＡＤの少なくとも1種の阻害剤の有効量で環境を処置することを含む、環境における昆虫の個体数を制御する方法を提供する。任意の適切な環境を処置することができる。例えば、家庭の環境または農業の環境が処置され得る。
【０１３１】
生産量を増やすための食用動物の処置としては、阻害剤または抗微生物剤を、飼料１ｋｇ当たり１〜５００ｍｇの典型的な濃度で動物飼料と混合してもよい。あるいは、同様の濃度を動物の飲料水に添加してもよい。さらなる別法として、抗微生物剤を、経口丸薬として投与するか、または、筋肉内もしくは静脈内のいずれによって注射してもよい。
【０１３２】
一実施態様における本発明の方法は、限定されるものではないが、炭疽菌などの胞子形成細菌、あるいは炭疽菌などの胞子形成細菌のビルレント遺伝子を運ぶ微生物を含む生物兵器の予防または治療に有用である。炭疽菌および他の胞子形成細菌において、発芽した胞子の成育にはＮＡＤが必要である。ＮＡＤの阻害剤はまた栄養生長を妨げるため、これは、これらの細菌のライフサイクルに２つの異なる攻撃点を提示し、極めて有効な予防および／または治療を提供するはずである。
【０１３３】
植物の処置において、典型的な使用では、適切な賦形剤中の抗微生物剤を生長中の植物にスプレーし、真菌および／または細菌による病気を予防するかまたは処置する。あるいは、生長中の植物の近くの土壌に、溶液または固形製剤を置くことで使用してもよい。
【０１３４】
家庭内および／または農業用途における、有害生物および昆虫を制御する農薬としてのＮＡＤ阻害剤の使用においては、適切な賦形剤が、例えば、有機または水性賦形剤中で、既存の殺虫製剤で一般に処置される家屋の領域内に、農薬または殺虫活性を有するＮＡＤ阻害剤がスプレーされる。典型的な農業用途においては、適切な賦形剤中の農薬または殺虫剤を生長中の植物にスプレーし、昆虫による外寄生を予防または処置する。あるいは、生長中の植物の近くの土壌に置くことによって、植物への農薬または殺虫的使用としてもよい。
【０１３５】
建造物の表面の消毒、滅菌または汚染除去の典型的な用途において、適切な賦形剤中の殺菌剤化合物の溶液を、目的物の表面に塗布し、スプレーし、または（溶液中への浸漬によって）染み込ませる。土壌または地面を処置するためには、適切な賦形剤中の殺菌剤の溶液を、地面上にスプレーしても、または地中に染み込ませてもよく、あるいは、固形物を土壌と混合してもよい。殺菌剤はまた、滅菌させるために十分な濃度（１〜１００マイクロモーラー）で、汚染された水の供給源に添加してもよい。卵またはニワトリのような動物性食品を加工、処理、および包装する際に、適切な賦形剤中の殺菌剤化合物の溶液を、食品の表面に塗布し、スプレーし、または（溶液への浸漬によって）染み込ませてもよい。例えば、ネズミチフス菌を減らすためのニワトリの皮膚の汚染除去、卵の殻（サルモネラ菌のキャリア）の汚染除去、および他の食品の消毒を含む、数多くの関連した有益な用途があり得る。
【０１３６】
滅菌、消毒および汚染除去の分野において、殺菌濃度のＮＡＤ阻害剤は、衣類、建造物の表面、設備機器、家具、並びに地面および水の供給源などの自然環境の表面の処置を含む、滅菌または汚染除去によって利益を得る様々な状況における使用の可能性を有している。
【０１３７】
移植可能な装置の消毒の典型的な用途には、殺菌剤化合物の溶液中に装置を浸漬することが含まれる。あるいは、移植可能な装置は、装置の表面を構成するポリマー材料中に機械的に取り込むことによるか、または装置の表面を構成するポリマー材料への共有化学結合によるかのいずれかによって、放出可能なまたは生物活性状態の殺菌剤化合物を含むように製造されてもよい。移植可能な器官を処理するために、器官を、適切な賦形剤中に含まれた殺菌剤の溶液に浸漬させてもよい。全身洗浄は、殺菌剤の溶液で身体を徹底的に拭くことによって、または、適切な溶液に身体を浸漬することによって達成することができる。
【０１３８】
虫歯および／または歯肉疾患の制御は、殺菌剤の適切な溶液で口腔を洗浄することによって、または、歯を磨く際に使用される歯磨き粉中に混合することによって達成してもよい。
【０１３９】
消毒または汚染除去を必要とする数多くの医療用途および医療装置、例えば、ペースメーカー、除細動器、人工心臓またはそれらの部品、感染した患者の全身洗浄、移植のための移植可能な器官の処置、手術室および手術用機器の汚染除去、並びに虫歯または歯肉疾患の制御等が可能である。
【０１４０】
炭疽菌などの胞子形成細菌に関連した汚染除去では、発芽の阻害剤は、胞子にダメージを与え得るものであって、栄養細胞に対して殺菌性があるはずである。従って、これらの阻害剤は、限定されるものではないが、環境の表面および飲料水を含む様々な環境の汚染除去に使用してもよい。
【０１４１】
植物および食用作物の真菌および細菌による疾患の処置、予防または制御において、阻害剤は、適切な賦形剤中に含まれ、植物にスプレーすることで真菌および／または細菌による疾患を予防または処置することができる。あるいは、生長中の植物の近くの土壌に溶液または固形製剤を置くことによって使用してもよい。
【０１４２】
消毒または汚染除去を必要とする数多くの医療への用途が可能である。これらには、外科に関するヒト消化管の汚染除去（G. RamsayおよびR. H. van Saene、「Selective gut decontamination in intensive care and surgical practice: where are we [総説]」、World Journal of Surgery, 22(2)：164-70, Feb 1998;および、G. Bashaら、「Local and systemic effects of intraoperative whole-colon washout with 5 per cent povidone-iodine」、British Journal of Surgery. 86 (2)：219-26, Feb. 1999を参照のこと）、静脈内カテーテルなどの移植可能な装置に使用される材料の消毒または前記材料へのＮＡＤ阻害剤の注入（O. Traoreら、「Comparison of in-vivo antibacterial activity of two skin disinfection procedures for insertion of peripheral catheters: povidone iodine versus chlorhexidine」、Journal of Hospital Infection. 44(2)： 147-50, Feb 2000;および、T. S. Elliott、「Role of antimicrobial central venous catheters for the prevention of associated infections」[総説]、Journal of antimicrobial Chemotherapy. 43（4）： 441-6, Apr. 1999を参照のこと）、ペースメーカー、除細動器、人工心臓またはそれらの部品、感染した患者の全身洗浄、移植のための移植可能な器官の処置、手術室および手術用機器の汚染除去、並びに虫歯または歯肉疾患の制御（B. M. Eley、「Antibacterial agents in the control of supragingival plaque−−a review」、British Dental Journal, 186 (6): 286-96, Mar 27 1999を参照のこと）が含まれる。
【０１４３】
本発明は、本明細書中に記載された具体的な合成方法に制限されないことを理解すべきである。さらに、本明細書中で用いられる専門用語は特定の実施態様を説明するためだけのものであり、制限することを何ら意図していないことをさらに理解すべきである。明細書および添付の特許請求の範囲で用いられているように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそれ以外のことを指し示さない限り、複数の指示対象を包含することを留意しなければならない。
【０１４４】
本明細書において、範囲は、「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表現され得る。そのような範囲が表現されている場合、別の実施態様は、そのある特定の値からおよび／またはその別の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」という語の使用によって値がおおよその値として表現されている場合、その特定の値は別の実施態様を構成することが理解されるだろう。
【０１４５】
本出願全体を通じて、化学図が、化学構造から伸びる直線を有する場合、そのような線はＣＨ3基を表す。例えば、次の図： 
【０１４６】
【化４９】
2005509594.tif 000051
【０１４７】
において、ｏ−メチル安息香酸が表される。
【０１４８】
本明細書中で用いられる「アルキル」なる語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、炭素原子数１〜２４の分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素基をいう。「シクロアルキル」なる語は、炭素原子数３〜８の、好ましくは５または６の環状アルキル基を意味する。
【０１４９】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」なる語は、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基を意味する。つまり、「アルコキシ」基は、−ＯＲ（ここで、Ｒは上記で定義されたアルキルである）として定義され得る。「低級アルコキシ」基は、１〜６個の、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。
【０１５０】
本明細書中で用いられる「アルキレン」なる語は、二官能性で飽和の、分枝したまたは分枝していない、１〜２４個の炭素原子を含む炭化水素鎖をいい、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２−メチルプロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ヘキシレン［−（ＣＨ２）６−］等を含む。本明細書で用いられる「シクロアルキレン」なる語は、環状アルキレン基、典型的には５または６員環をいう。
【０１５１】
本明細書中で用いられる「アルケン」なる語は、炭素原子数２〜２４の、モノ不飽和またはジ不飽和炭化水素基を意味する。（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＣＤ）のような非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意味する。このことは、本明細書中の非対称アルケンが存在する構造式において推定することができる。
【０１５２】
本明細書中で用いられる「アルキニル」なる語は、炭素原子数１〜２４の分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素基をいい、ここで当該基は少なくとも１つの三重結合を有する。
【０１５３】
本明細書中で用いられる「環状」なる語は、１以上の閉じた環で特徴付けられる構造を意味する。本明細書でさらに用いられるように、本明細書中で論じられる環状化合物は、飽和または不飽和であってもよく、複素環であってもよい。複素環とは、好ましくは５または６員であって、環中の１以上の原子が炭素以外の元素、例えば、硫黄、窒素等である、閉じた環構造を意味する。
【０１５４】
本明細書中で用いられる「二環式」なる語は、２個の閉じた環を有する構造を意味する。本明細書でさらに用いられるように、二環式構造中の２個の環は同一でも異なっていてもよい。二環式構造の環のいずれかは複素環であってもよい。
【０１５５】
本明細書中で提供される化合物の「有効量」なる語とは、所望の治療または予防効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。後に指摘するように、必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および一般状態、治療する疾患の重篤度、使用する特定の化合物、その投与方法等に依存して、対象ごとに変化する。従って、正確な「有効量」を特定することはできない。しかしながら、適切な有効量は、慣用の実験法のみを用いて当業者が決定してもよい。有効量は、本質的に対象に毒性がないことが好ましいが、より高い投与量を必要とするいくつかの状況では、ある程度の毒性が許容され得ることが考慮される。
【０１５６】
「医薬上許容される担体」とは、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではない物質（すなわち、その物質は、いかなる望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、またはその物質が含まれている医薬組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、本発明の化合物と共に個体に投与することができる）を意味する。
【０１５７】
本明細書で用いられる「ＮＡＤシンテターゼ酵素」は、ＮＡＤの生合成における最終反応、つまり、ＮａＡＤからＮＡＤへの転換を触媒する酵素として定義される。本明細書で用いられる「触媒部位」なる語は、基質および補因子（細菌または微生物における、ニコチン酸ジヌクレオチド（ＮａＡＤ）、ＮＡＤ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、ピロリン酸、マグネシウムおよびアンモニアを含む）に結合するＮＡＤシンテターゼ酵素のそれらの部分として定義される。「レセプター部位」または「レセプターサブサイト」なる語は、本明細書で開示される細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤が結合すると考えられる、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素のそれらの部分をいう。この開示の目的としては、「触媒部位」、「レセプター部位」および「レセプターサブサイト」なる語は、交換して使用してもよい。阻害剤はまた、阻害剤の触媒部位への結合を含まない機構によってＮＡＤシンテターゼ酵素を阻害してもよい。
【０１５８】
本明細書中で用いられる「抗微生物化合物(antimicrobial compound)」なる語は、目的物に対するまたは系内における細菌の有害効果を減少させるかまたは無くすために、微生物を死滅させるかまたは不活性化する物質を意味する。微生物は小さすぎて肉眼では見ることができない微小生物、例えば、細菌、真菌、ウイルス、および原虫であり、好ましくは細菌および真菌である。例えば、抗菌剤は、「静菌剤(bacteriostatic agents)」または「殺菌剤(bacteriocidal agents)」として当技術分野で知られている。そのような効果が発揮される細菌は、グラム陽性菌、グラム陰性菌またはそれらの組み合わせであり得る。「抗微生物化合物」および「広域抗生物質」なる語は、多種多様な微生物を死滅させるかまたは不活性化する物質を意味し、このような微生物には、グラム陽性菌またはグラム陰性菌、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、ヴィリダンス型連鎖球菌(Streptococcus viridans)、腸球菌(Enterococcus)、嫌気性連鎖球菌(anaerobic Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、淋菌(Gonococcus)、髄膜炎菌(Meningococcus)、Mima、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ジフテリア菌(C. diphtheriae)、リステリア・モノシトゲネス(List. monocytogenes)、Streptobacillus monohiliformis、豚丹毒菌(Erysipelothrix insidiosa)、大腸菌(E. coli)、A. aerogenes、アルカリゲネス・フェカーリス(A. faecalis)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎桿菌(K. pneumoniae)、サルモネラ(Salmonella)、シゲラ(Shigella)、インフルエンザ菌(H. influenzae)、デュクレー菌(H. ducreyi)、ブルセラ(Brucella)、有害生物菌(Past. pestis)、野兎病菌(Past. tularensis)、パスツレラ・ムルトシダ(Past. multocida)、V. comma、鼻疽菌(Actinobacillus mallei)、偽鼻疽菌(Pseud. pseudomallei)、破傷風菌(Cl. tetani)、バクテロイデス(Bacteroides)、紡錘菌(Fusobacterium fusiforme)、結核菌(M. tuberculosis)、非定型抗酸菌(atypical mycobacteria)、イスラエル放線菌(Actinomyces israelii)、ノカルジア(Nocardia)、梅毒トレポネーマ(T. pallidum)、T. pernue、回帰熱ボレリア(Borrelia recurrentis)、Peptospira、リケッチア(Rickettsia)および肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)の１つ以上が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１５９】
改良された抗微生物剤、例えば、抗菌および抗微生物剤の開発に対する要望に従って、本発明により、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素活性を阻害する新規化合物が同定された。そのような活性を、殺菌剤としての有効性、並びに広域抗生物質としての有効性に転換する。細菌などの原核生物における、それまで認識されていなかった標的を阻害して、必須の生物学的機能をブロックし、そしてそれにより、細菌の死を引き起こすか、または微生物を不活性化する新規化合物が開発された。詳細には、本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に見出される酵素であるＮＡＤシンテターゼ酵素を同定した。当該酵素は、細菌感染またはその他の微生物感染の予防および／または治療を提供するためのドラッグデザインの標的として利用することができる。
【０１６０】
ＮＡＤシンテターゼ酵素は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の生合成の最終段階を触媒する。細菌ＮＡＤシンテターゼは、「Ｎタイプ」ＡＴＰピロホスファターゼ類のファミリーに属する、アンモニア依存性のアミドトランスフェラーゼである。このファミリーはアスパラギンシンテターゼおよびアルギニノコハク酸シンテターゼも含む。ＮＡＤシンテターゼ酵素は、ＮＡＤ+生合成のデノボ経路およびサルベージ経路の両方の最終段階を触媒し、ＡＴＰおよびＭｇ+2の存在下でニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）のカルボキシレートへのアンモニアの転移に関与する。全体の反応を図１に示す。例えば、哺乳動物において見出され、窒素源としてグルタミンを利用することができる真核生物のＮＡＤシンテターゼとは異なり、細菌における原核生物のＮＡＤシンテターゼは、アンモニアを唯一の窒素源として利用する。Ｘ線結晶学およびその他の方法によって、本発明は真核生物型および原核生物型のＮＡＤシンテターゼ酵素の構造における顕著な差異を同定した。例えば、本発明において結晶化され、本明細書中でドラッグデザイン方法論に使用された枯草菌(B. subtilis)のＮＡＤシンテターゼ酵素は、分子量約６０，５００の二量体物質である。それとは大きく異なり、哺乳動物で見出される真核生物型のＮＡＤシンテターゼは多量体(multimeric)物質であり、少なくとも１０倍も大きな分子量を有する。
【０１６１】
真核生物型と原核生物型とのＮＡＤシンテターゼ酵素の間の顕著な差異を利用することによって、本発明は、哺乳動物宿主に大きな影響を及ぼすことなく、原核生物のＮＡＤシンテターゼ酵素を特異的に標的とする抗微生物剤として利用可能な新規化合物を提供する。本発明により、細菌ＮＡＤシンテターゼの酵素活性を特異的に阻害することによって、成長および複製するために必要なエネルギーを細菌から奪うことが可能であることを見出した。従って、本明細書中で開示され、特許請求された発明により、同じ投与量で哺乳動物のＮＡＤシンテターゼの酵素活性に対してそれほど影響を及ぼすことなく、細菌の有害な特性を減少させるかまたは無くすために細菌を優先的に攻撃して死滅させるかまたは不活性化する抗菌薬が開発された。さらに、本発明は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける微生物感染の治療方法を提供する。細菌と哺乳動物とのＮＡＤシンテターゼ酵素の間の構造上の差異により、本発明の化合物が、細菌に対して作用する化合物と同様に哺乳動物ＮＡＤシンテターゼを阻害する、またはそうでなければ影響を及ぼすということは期待できないであろう。
【０１６２】
理論に拘束されることなく、化学分析およびＸ線結晶学法によって、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素上の少なくとも２つの別個の触媒サブサイトが特徴付けられ、このサブサイトにおいて、少なくとも１以上の小分子(small molecule)（「活性分子」）が結合可能である。これらの部位を、図２に例示する。
【０１６３】
これらの触媒部位の特定の構造によって、これらの部位の少なくとも１つに親和性を示すであろう小分子を同定することが可能であろう。適切な立体配置（これらの触媒部位の構造によって決定される立体配置）の小分子が、微生物の、例えば、細菌のＮＡＤシンテターゼ酵素上の１つまたは複数のレセプター部位と結合し、それにより酵素の触媒活性をブロックするだろう。図３は、本発明の化合物の一例によって触媒部位がブロックされている、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素を例示する。
【０１６４】
このような状況下で、胞子形成細菌は発芽および生長を遂げることができず、栄養細菌の必須細胞呼吸機能が停止されることにより、細胞の死または不活性化がもたらされるだろう。例えば、グラム陽性菌およびグラム陰性菌並びにその他の微生物は死滅するかまたは増殖が妨げられるだろう。従って、本発明は、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素に対して阻害活性を示す化合物は、抗菌化合物および抗微生物化合物として、並びに広域抗生物質としての治療活性も示すであろうということを見出した。
【０１６５】
本明細書中に記載された本発明の実施態様により、微生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤として活性を示す新規の繋がれた(tethered)二量体化合物を合成することができる。リンカー分子を介して１以上の活性分子を連結することによって、繋がれた二量体の１以上の端部が個々のレセプター部位またはサブサイトに結合することができ、それにより細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素を不活性化する。２以上の活性分子が使用される場合、各活性分子は同一でも異なっていてもよい。本明細書中で用いられる「活性分子」なる語は、単独で使用され得るか、または、リンカー（繋ぎ(tether)）フラグメントを介して一体に繋がれ、繋がれた二量体化合物を形成してもよい小分子をいう。
【０１６６】
さらに、ある状況下においては、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素のレセプター部位の異なった位置に異なった活性分子がより結合しやすいであろう。それは、これらの部位のそれぞれの化学的性質が異なるためである。従って、一つの実施態様では、少なくとも２つの異なる活性分子（ここで、各活性分子はレセプターの異なるサブサイトに対して選択的親和性を示す）を互いに繋ぐことが有利であるかもしれない。本明細書中の繋がれた二量体を用いることで、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素の単一の部位をブロックすることに比べて、ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害の効力を強力に高めることが可能である。本明細書中で用いられるように、「選択的親和性」なる語は、レセプターサブサイトと活性分子との間の化学的相補性のために、活性分子が、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素におけるレセプターの１つのサブサイトに結合する傾向をいっそう強く示すことを意味する。繋がれた二量体化合物を以下に例示する。
【０１６７】
【化５０】
2005509594.tif 000052
【０１６８】
一つの実施態様では、二量体阻害剤化合物が、例えば、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素上の触媒活性の部位に結合し、それにより細菌によるＮＡＤ／ＮＡＤＨの産生を妨げる。リンカー分子の長さ、または２つの活性分子間の距離を変化させることにより、阻害剤化合物のＮＡＤシンテターゼ酵素に対する親和性も変動し得る。
【０１６９】
新規のＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物のデザインに関連する本発明の実施において、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素の少なくとも１つのレセプターサブサイトに結合する能力を持つ市販の小分子を同定することを可能にするために、タンパク質に対する分子の結合親和性の予測を容易にするソフトウェアプログラムを利用することができる。そのようなコンピュータープログラムの一例がＤＯＣＫであり、これはカリフォルニア大学サンフランシスコ校の薬化学部から入手可能である。ＤＯＣＫは、小分子と高分子との結合部位の間の化学的および幾何的相補性を評価する。
【０１７０】
本明細書中で具体的に開示された活性分子、並びにそれらの任意の医薬上許容される塩を使用してもよい。記載の通り、本明細書中で以下に説明する本化合物の医薬上許容される塩も本発明において使用されることが意図される。そのような塩は、遊離酸を、適切な量の医薬上許容される塩基で処理することにより調製される。代表的な医薬上許容される塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシン、アルギニン、ヒスチジン等である。反応は、水単独中で、または不活性で水混和性の有機溶媒と組み合わせた水中で、約０℃〜約１００℃までの温度で、好ましくは室温で行われる。使用される塩基に対する化合物のモル比は、任意の特定の塩に望ましい比を提供するために選択される。例えば、遊離酸出発物質のアンモニウム塩（特定の好ましい実施態様）を調製するためには、出発物質を約１当量の医薬上許容される塩基で処理して中性塩を得ることができる。カルシウム塩を調製する場合には、約２分の１モル当量の塩基を使用して中性塩を得るが、アルミニウム塩については、約３分の１モル当量の塩基が使用されるだろう。
【０１７１】
本発明のデザインおよび合成方法に従って調製された化合物は、特に興味深い。なぜなら、それらは、活性分子および／または連結基に置換基を導入することによって、好ましくはさらに最適化され得るからである。これらの後者の修飾はまた、本明細書中に開示されるコンビナトリアル法を用いることによって、好ましくは達成することもできる。
【０１７２】
好ましい実施態様において、本発明は、そのような治療または予防が必要な哺乳動物への広域抗生物質の投与を提供する。さらに好ましい実施態様においては、微生物感染は細菌感染である。本発明のさらに別の実施態様においては、細菌感染は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である細菌によって引き起こされる。細菌感染は、好ましくは、細菌の抗生物質耐性株によって引き起こされ得る。
【０１７３】
ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それにより原核生物が死滅する量の原核生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物を用いて、原核生物を死滅させる方法が、好ましくは、本発明によりさらに提供される。ＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くし、それにより原核生物の増殖を減少させるのに有効な量の原核生物ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤に原核生物を接触させることを含む、原核生物の増殖を減少させる方法もまた提供される。原核生物を死滅させる方法において、並びに原核生物の増殖を減少させる方法において、本化合物は、本明細書にて提供される１以上の化合物を含む。
【０１７４】
原核生物を死滅させる方法において、並びに原核生物の増殖を減少させる方法において、原核生物は細菌である。さらに好ましくは、細菌は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌である。なお好ましくは、原核生物は、細菌の抗生物質耐性株である。
【０１７５】
また、原核生物を死滅させる方法において、並びに原核生物の増殖を減少させる方法において、ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤は、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素上の触媒部位またはサブサイトと選択的に結合して、細菌によるＮＡＤの産生を減少させるかまたは無くす化合物である。
【０１７６】
上記で論じた方法において、本化合物は、好ましくは、経口、直腸、筋肉内、静脈内、小嚢内（intravesicular）または局所投与手段により投与される。本発明の化合物は、インビボまたはエキソビボのいずれでも、目的物の細胞に投与することができる。インビボで目的物の細胞に投与する場合、並びに目的物に投与する場合、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内に）、筋肉内注射により、腹腔内注射により、皮下注射により、経皮的に、体外的に、局所的に、粘膜的に、等で投与することができる。
【０１７７】
意図した投与様式に依存して、本発明の化合物は、固体、半固体、または液体の投与形（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液体、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲルなど）の形態の、好ましくは、正確な投与量の単回投与に適切な単位投与量形態の医薬組成物であってよい。これらの組成物は、上述のように、有効量の選択された組成物を、おそらく医薬上許容される担体と組み合わせて含み、そしてさらに、他の薬剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤などを含んでもよい。
【０１７８】
本発明の化合物の非経口投与は、もし用いられるならば、注射によって一般的に特徴付けられる。注射物質は、慣用の形態で、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に懸濁液の液体への溶液にするのに適した固体形態として、またはエマルションとしてのいずれにおいても調製することができる。本明細書中で用いる「非経口投与」には、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、および気管内の経路が包含される。非経口投与のための１つのアプローチには、一定の投与量を維持するような、緩慢な放出または徐放系の使用が含まれる。これらの化合物は、医薬上許容される担体（これにはまた、適切なアジュバントが含まれ得る）中に存在し得る。「医薬上許容される」とは、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではない物質（すなわち、その物質は、実質的に有害な生物学的効果を引き起こすことなく、またその物質が含まれている組成物中の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、選択された化合物と共に個体に投与することができる）を意味する。
【０１７９】
本明細書中の化合物の投与経路は、好ましくは、適切なおよび薬理学上許容される製剤形態である。ヒトまたは動物の目的物に投与する場合、本明細書中のライブラリーの細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物は、好ましくは、経口的に、直腸的に、筋肉内に、静脈内に、小嚢内にまたは局所的に（吸入を含む）、動物またはヒトに与えられる。投与量は、好ましくは、約０．１〜約１５ｇ／日を含み、ここで、当該投与量を、約１〜約４回／日で投与する。好ましい投与量はまた、０．００１ｇ／日と１ｇ／日との間、なお好ましくは約０．０１、０．０５、０．１、および０．２５、０．５、０．７５および１．０ｇ／日を含み得る。さらに好ましくは、投与量は、約１、２．５、５．０、７．５、１０．０、１２．５および１５．０ｇ／日の量で投与され得る。投与量は、なお好ましくは、１日あたり約１、２、３、４またはそれより多い回数のペースで投与され得る。さらに、ある状況では、本発明の化合物を、例えば、静脈内投与として、連続的に投与することが好ましいだろう。必要な化合物の正確な量は、目的物の種、年齢、体重および一般状態、使用される特定の化合物、その投与様式等に依存して目的物ごとに変化する。従って、すべての化合物について正確な量を特定することはできない。しかしながら、適切な量は、本明細書中の教示が与えられれば、慣用の実験法のみを用いて、当業者により決定され得る。
【０１８０】
エキソビボ法が用いられる場合、当技術分野でよく知られている標準的プロトコールに従って、細胞または組織が取り除かれ、目的物の体外で維持することができる。本発明の化合物は、細胞内への小分子の取り込みに関する公知の機構（例えば、ファゴサイトーシス、クラスＩ  ＭＨＣ発現細胞へのパルシング（pulsing）、リポソーム等）を介して、細胞内に導入することができる。次いで、これらの細胞は、細胞または組織のタイプに応じた標準的な方法によって、目的物に注入(例えば、医薬上許容される担体中で)または移植し戻すことができる。様々な細胞を目的物に移植または注入する標準的な方法は知られている。
【０１８１】
微生物で汚染された物質を、当該微生物を死滅させるかまたは不活性化するのに十分な量の細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物に接触させることを含む、微生物で汚染された物質を消毒する方法がさらに提供される。さらに別の実施態様においては、接触に利用される化合物は、本明細書にて提供される１以上の化合物を含む。
【０１８２】
本発明のなおさらに別の実施態様においては、本発明の化合物は、例えば、硬いまたは柔らかい表面、布帛、並びに病院、家庭、学校、託児所、および任意の他の場所におけるもののような他の汚染された物質に対する消毒物質として有効である。さらに別の実施態様においては、本発明は、細菌ＮＡＤシンテターゼ酵素阻害剤化合物に細菌で汚染された物質を接触させることを含む、消毒方法を提供する。
【０１８３】
本発明のＮＡＤシンテターゼの阻害剤は、ヒト、動物および植物の治療、並びに汚染除去、滅菌および／または消毒の技術に関する様々なプロセスに用いることができる。本発明は、ＮＡＤシンテターゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を、例えば、予防的または治療的に、例えば、ヒト、哺乳動物または動物の少なくとも１つに投与することを含む、胞子形成細菌の発芽並びに／あるいは細菌、真菌および／または糸状菌の栄養生長を妨げる方法をさらに提供する。
【０１８４】
本発明はさらに、以下の式Ａ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−Ｑ１Ａｒ３    （Ａ）
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールＡｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３の環窒素原子は４級化されていてもよく；
Ｘは、共有結合、（ＣＨ２）ｍＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ＣＨ２）ｍＳ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｓ）ｍ、（ＳＣＨ２）ｍ、ＮＨ、ＮＲ、＋ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＲ）（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは０〜５である）からなる群から選ばれ；
Ｑ１は、（ｉ）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
並びに、ｎは１〜１５である］の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｂ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２    （Ｂ）
の化合物を提供すること、
および、（ｉｉ）式Ｂの化合物を、式Ｃ：
ＨＯＯＣ−Ｑ１Ａｒ３    （Ｃ）；
（式中、Ｑ１は保護されていてもよい）
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【０１８５】
一実施態様において、式Ｄ：Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−ＯＨ（Ｄ）の化合物を、式Ｅ：Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＰｈｔｈ（Ｅ）（式中、「Ｈａｌ」はハロゲン原子を表し、および「ＮＰｈｔｈ」は窒素原子で（ＣＨ２）ｎと結合したフタリジミドを表す）の化合物と反応させて、式Ｆ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＰｈｔｈ    （Ｆ）；
の化合物を得、およびその式Ｆの化合物を加水分解することによって式Ｂの化合物を製造してもよい。
【０１８６】
その他の実施態様によれば、本発明は、式Ｇ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｑ１Ａｒ３    （Ｇ）
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、アジド、アミンオキシド、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、ニトロシル、シアノ、ヒドロキシルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、ホルミル、ホルミルアミノ、メルカプチル、および複素環からなる群から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり；ヘテロアリールＡｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３の環窒素原子は４級化されていてもよく；
Ｘは、共有結合、（ＣＨ２）ｍＯ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、（ＣＨ２）ｍＳ、Ｓ（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２Ｓ）ｍ、（ＳＣＨ２）ｍ、ＮＨ、ＮＲ、＋ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、およびＣＨ（ＯＲ）（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは０〜５である）からなる群から選ばれ；
Ｑ１は、（ｉ）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキレニル、Ｃ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルカルボニルアミノＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
並びに、ｎは１〜１５である］の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式Ｈ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ    （Ｈ）
の化合物を提供すること、
および、（ｉｉ）式Ｈの化合物を、式Ｊ：
ＨＯ−Ｑ１Ａｒ３    （Ｊ）；
（式中、Ｑ１は保護されていてもよい）
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【０１８７】
一実施態様によれば、式Ｄ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−ＯＨ    （Ｄ）
の化合物を、式Ｋ：
Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ    （Ｋ）
（式中、「Ｈａｌ」はハロゲン原子、例えば、ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表す）の化合物と反応させて、式Ｌ：
Ａｒ１−Ｘ−Ａｒ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ    （Ｌ）
の化合物を得ることによって、式Ｈの化合物を製造してもよい。
【０１８８】
好ましい実施態様において、本発明は、式ＡおよびＧの化合物におけるｎが７〜１３である上記化合物の製造方法を提供する。一実施態様によれば、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３はアリール、詳細にはフェニルである。一実施態様において、ＸはＣＨ２Ｏである。本方法の実施態様によれば、Ｑ１は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６トリアルキルアミノ、および４級化されていてもよい窒素原子を含む複素環からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、好ましくは、Ｑ１は、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６トリアルキルアミノからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ３アルキレニルである。
【０１８９】
本発明はさらに、医薬上許容される担体とともに、記載されている少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１９０】
本明細書中に記載される医薬上許容される担体、例えば、賦形剤、アジュバント、添加剤、または希釈剤などが当業者によく知られており、手軽に手に入る。医薬上許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であるもの、および使用状況下で有害な副作用または毒性を有さないものであることが好ましい。
【０１９１】
担体の選択は、特定の活性剤によって、並びに組成物の投与に用いられる特定の方法によって、ある程度決められる。従って、本発明の医薬組成物の適切な製剤は広範囲にわたる。経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹膜内、髄膜内、直腸内、および膣内投与用の以下の製剤は、単なる例示であって、決して限定するものではない。
【０１９２】
経口投与に適した製剤は、（ａ）例えば、水、食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈剤に有効量の化合物を溶解した水溶液；（ｂ）それぞれ予め決められた量の有効成分を固体または顆粒として含む、カプセル、小袋、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；および（ｅ）適切なエマルションからなることができる。液体製剤は、水、並びに、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、並びにポリエチレンアルコールおよびポリエチレングリコールなどのアルコールといった希釈剤を、医薬上許容される界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加して、或いは添加せずに含んでもよい。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、並びに乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびコーンスターチなどの不活性充填剤を含む、通常の硬いまたは柔らかい殻のゼラチン型であってもよい。錠剤形態は、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、微晶性セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアールガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、およびその他の添加剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、着香剤、並びに薬理学的に適合する担体の１以上を含むことができる。ロゼンジ形態は、香料中の有効成分、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むことができ、並びにトローチはゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤中の有効成分、またはショ糖およびアラビアゴムを含むことができ、エマルション、ゲルなどは、有効成分に加えて当技術分野で知られているような担体を含むことができる。
【０１９３】
本発明の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入によって投与するためにエアゾール製剤にすることができる。これらの
【０１９４】
（国際公開公報の７６ページが欠落しているため、翻訳文を提出しません）
【０１９５】
かかる製剤。注射した部位の刺激をできるだけ少なくするかまたは無くすために、かかる組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である１以上の非イオン性界面活性剤を含んでもよい。かかる製剤における界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲にある。適切な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエートおよび疎水性ベースを有する酸化エチレンの高分子量付加物（酸化プロピレンとプロピレングリコールとの縮合によって形成される）などのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが含まれる。非経口製剤は、アンプルおよびバイアルなどの、単位投与量または複数投与量の密封容器中に入れることができ、フリーズドライ（冷凍乾燥）状態で保存可能であり、使用する直前に、注射のためには、滅菌液体担体、例えば水を加えるだけでよい。上述のような滅菌した散剤、顆粒、および錠剤から、即座に使える注射溶液および懸濁液を製造することができる。
【０１９６】
本発明の化合物は、注射可能な製剤にしてもよい。注射可能な組成物のための効果的な医薬担体として必要とされる条件は、当業者によく知られている。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippicott社、フィラデルフィア、ペンシルバニア、Banker and Chalmers編、２３８〜２５０ページ（１９８２年）、およびASHP Handbook on Injectable Drugs、Toissel、第４版、６２２〜６３０ページ（１９８６年）を参照のこと。
【０１９７】
本発明はさらに、上記化合物の少なくとも１つの有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における微生物（例えば、細菌または真菌）感染を治療または予防する方法を提供する。本発明はまた結核を治療または予防する方法を提供する。
【０１９８】
本発明はさらに、感染剤のＮＡＤシンテターゼを阻害するのに有効な量の化合物で目的物を治療することを含む、目的物上の感染剤を伴う農業テロに対抗する方法を提供する。農業テロは、動物若しくは植物の有害生物の意図的な導入、或いは、家禽、家畜、作物、土壌、またはヒトの病気、中毒、若しくは死を引き起こす目的で、病原性の細菌、真菌、寄生虫、原虫、ウイルス、若しくはそれらの毒性のある産物の培養或いは生産として定義される。これは、食用作物を死滅させる意図で有害生物を導入すること、屠殺準備のために動物に高タンパク飼料が与えられている閉ざされた畜舎内に悪性疾患を蔓延させること、民間若しくは農業用の水源または食物供給源を毒で汚染すること、或いはヒトの病気を引き起こすために食品媒介病原体を使用することによって起こり得る。食品媒介病原体は、食品の摂取を通して病気を引き起こす微小生物である。
【０１９９】
以下の実施例は本発明をさらに例示するが、当然ながらこれらは発明の範囲をなんら制限するものではない。
【実施例１】
【０２００】
この実施例は、本発明の実施態様に従って本発明の化合物の製造方法を例示する。
【０２０１】
実験手順
融点はＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ９１００装置を用いて測定し、補正はしなかった。ＩＲスペクトルはＢｒｕｃｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ−２２およびＢｏｍｅｎ  ＭＢ−１０４装置で測定した。すべての１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳを用いてＢｒｕｃｋｅｒ  ３００ＭＨｚスペクトロメータで記録した。化学シフトの値（δ）をｐｐｍ、カップリング定数（Ｊ）をＨｚで表した。元素分析はジョージア州、ノルクロスのＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂによって行われた。反応をＴＬＣ（Ｗｈａｔｍａｎ、シリカゲル、ＵＶ２５４、２５μＭプレート）でモニターし、フラッシュカラムクロマトグラフィーを、表示した溶媒系において「ＢＡＫＥＲ」シリカゲル（４０μＭ）を用いて行った。反応に用いた溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ化学会社から（Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（登録商標））瓶で無水物として購入した。その他の全ての試薬は受け取った状態そのままで用いた。
【０２０２】
化合物１３６４の合成（スキーム１）
化合物２
４−（ベンジルオキシ）フェノール１（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、固形ＮａＨ（鉱油中６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間、窒素雰囲気下で攪拌した。Ｎ−（８−ブロモオクチル）フタルイミド（０．７４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した抽出物から溶媒を除去して粗生成物を得た。ＭｅＯＨから結晶化し、２（０．７１ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。融点：74-75℃(MeOH)., lH-NMR (CDCl3) δ 1.26-1.48 (m, 8H), 1.59-1.79 (m, 4H), 3.67 (t, 2H, J=7.28Hz), 3.88 (t, 2H, J=6.53Hz), 5.00 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J=9.14Hz), 6.89 (d, 2H, J=9.15Hz), 7.27-7.45 (m, 5H), 7.66-7.73 (m, 2H) および 7.81-7.86 (m, 2H); 13CNMR (CDCl3) δ 25.9, 26.7, 28.5, 29.1, 29.2, 29.3, 37.9, 68.4, 70.6, 115.3, 115.7, 123.1, 127.4, 127.8, 128.5, 132.1, 133.8, 137.3, 152.7, 153.4 および 168.4; IR (neat): 1693 cm-1 ; MS (ES+) : 458 (M+1).
【０２０３】
化合物３
２（１１．１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６ｍＬ）溶液に無水ヒドラジン（２．２９ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。副産物である白色沈殿が形成した。この沈殿を濾過し、ＮＨ４ＯＨ飽和ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄した。濾液を蒸発させてメタノールを除去し、次いでＮＨ４ＯＨ飽和ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）に再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×６０ｍＬ）、水（２×６０ｍＬ）およびブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機層を約２５０ｍＬに濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を上記溶液に加えると白色沈殿が形成した。これを濾過し、水およびＣＨＣｌ３で洗浄した。真空下で乾燥した後、塩酸塩３（６．８ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。融点 180-182℃, 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.22-1.44 (m, 8H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.86 (t, 2H, J=6.38Hz), 5.02 (s, 2H), 6.83 (d, 2H, J=9.10Hz), 6.92 (d, 2H, J=9.09Hz), 7.28-7.45 (m, 5H) および7.98 (bs 3H); 13CNMR (CDCl3) δ 25.5, 25.8, 26.9 (2C), 28.5, 28.6, 28.8, 67.7, 69.6, 115.2, 115.6, 127.6, 127.7, 128.4, 137.4, 152.2 および 152.8 ; IR (neat): 3440 cm-1 MS (ES+) : 328 (M+).
【０２０４】
【化５１】
2005509594.tif 000053
【０２０５】
化合物４
化合物３（塩酸塩）（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．６１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．６０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した抽出物から溶媒を除去して粗生成物を得、それを、１％ＭｅＯＨ（ＣＨＣｌ３中）を用いてシリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０×４ｃｍ）によって精製し、純粋なアミド４（１．３５ｇ、収率１０３％）を白色固体として得た。融点: 61-62℃, 1H-NMR (CDCl3) δ 1.18-1.35 (m, 6H), 1.35-1.49 (m, 4H), 1.67-1.81 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.81-2.92 (m, 1H), 3.08-3.26 (m, 4H), 3.88 (t, 2H, J=6.52Hz), 4.99 (s, 2H), 6.73 (bs, 1H), 6.81 (d, 2H, J=9.17Hz), 6.89 (d, 2H, J=9.18Hz) and 7.12-7.45 (m, 10H) ; 13CNMR (CDC13) δ 25.8, 26.7, 29.1, 29.2, 29.3, 29.5, 32.7, 38.9, 42.2, 68.4, 70.5, 71.0, 115.2, 115.6, 125.9, 127.3, 127.7, 128.2, 128.4, 129.1, 137.2, 140.0, 152.7, 153.4 および 171.9; MS (ES+) : 503 (M+1) ; C32H42N2O3.0.5H2Oに対する分析.計算値: C, 75.16 ; H, 8.47 ; N 5.48, 実測値: C, 75.15 ; H, 8.23 および N 5.42.
【０２０６】
化合物１３６４
化合物４（０．０９６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌しながら８０℃で１２時間加熱し、それから室温まで冷却した。蒸発させた後、粗生成物を、段階的にＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（３０：１次いで１０：１）を用いてシリカゲルでフラッシュシリカゲルカラム（１０×２ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な１３６４（０．０９５ｇ、収率７７％）を得た。融点: 98-99℃., 1H-NMR (CDC13) δ 0.95-1.31 (m, 8H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.15-3.33 (m, 2H), 3.48 (s, 9H), 3.88 (t, 3H, J=6.52Hz), 5.00 (s, 2H), 5.74 (dd, 1H, Jl=11.2Hz, J2=4.57Hz), 6.83 (d, 2H, J=9.17Hz), 6.90 (d, 2H, J=9.17Hz), 7.22-7.43 (m, 10H) および7.78 (t, 1H, J=5.58Hz) ; 13CNMR (CDC13) δ 20; IR (neat): 3245, 1679 cm-1; MS (ES+) : 517 (M+) ; C33H45IN2O3に対する分析.計算値: C, 61.49 ; H, 7.04 ; N 4.35 ; 実測値: C, 61.20 ; H, 6.89 および N, 4.23.
【０２０７】
１４３９の合成（スキーム２）
化合物５
４−（ベンジルオキシ）フェノール１（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．５２８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、混合物をＮ２下で室温にて３０分間攪拌した。８−ブロモ−１−オクタノール（２．２５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で反応が完了したことを確認した。飽和塩化アンモニウム溶液および氷でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。次いで合わせた有機層を１Ｎ．ＮａＯＨ溶液（２×４０ｍＬ）、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機層を蒸発させて約２０ｍＬに濃縮すると白色固体が沈殿し始めた。混合物を冷却し、濾過し、フィルターをヘキサンで洗浄して２．２ｇの白色固体を得た。濾液をさらに冷却して、さらに０．８ｇの５（収率７６．９％）を白色固体として得た。融点 94-95℃. 1H-NMR (CDCl3) δ 1.28-1.51 (m, 8H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 3.62 (t, 2H, J=6.58Hz), 3.88 (t, 2H, J=6.52Hz), 5.00 (s, 2H), 6.82 (d, 2H, J=9.09Hz), 6.89 (d, 2H, J=9.21Hz)および7.26-7.45 (m, 5H) ; 13C-NMR (CDC13) δ 25.6, 25.9, 29.3, 32.6, 62.9, 68.5, 70.6, 115.3, 115.7, 127.4, 127.8, 128.4, 137.2, 152.7 および 153.4; IR (KBr): 3303 cm-1 ; MS (ES+) : 329 (M+1) ; C21H28O3に対する分析.計算値: C, 76.78 ; H, 8.60 ; 実測値: C, 76.64 および H, 8.58.
【０２０８】
【化５２】
2005509594.tif 000054
【０２０９】
化合物６
冷却したアルコール５（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液（０℃）に、２，６−ルチジン（０．４６ｍＬ、３．９５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６２ｍＬ、３．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間攪拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：３）で反応が完了したことを確認した。次に反応混合物を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を完全に除去し、生成物トリフラートを高真空で１０分間乾燥した。次いでトリフラートをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に保ったＮ−Ｂｏｃフェニルアラニノール（１．５３ｇ、６．０９５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．３０５ｇ、鉱油中６０％、７．６２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に１０分以内に加えた。反応は激しくあわ立った。５分間攪拌して、１８−クラウン−６（０．０８１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に至らせ、室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で反応が完了したことを確認した。次に反応物を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた抽出物から溶媒を除去して粗生成物を得、それを、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いてシリカゲル（２０×４ｃｍ）でｆカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なエーテル６（１．３９ｇ、収率８１．２８％）を白色固体として得た。融点65-66℃. lH-NMR (CDCl3) δ1.28-1.39 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.75-2.94 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.88 (t, 2H, J=6.52Hz), 4.88 (d, 1H, J=8.04Hz), 4.98 (s, 2H), 6.81 (d, 2H J=9.26Hz), 6.88 (d, 2H, J=9.21Hz) および7.15-7.43 (m, 10H); 13CNMR (CDC13) δ 25.9, 26.1, 28.3 (2C), 29.29, 29.33, 29.5, 37.7, 51.5, 68.4, 70.3, 70.5, 71.1, 79.1, 115.2, 115.6, 126.1, 127.3, 127.7, 128.2, 128.4, 129.4, 137.2, 138.2, 152.7, 153.4 および 155.3; IR (neat) : 1685, 3373cm-1; MS (ES+) : 562 (M+1) ; C35H47NO5に対する分析.計算値: C, 74.83 ; H, 8.43; N 2.49 ;実測値: C, 74.59 ; H, 8.39 および N, 2.56.
【０２１０】
化合物７
Ｂｏｃで保護されたエーテル６（１．００ｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）で反応が完了したことを確認した。溶媒およびＴＦＡを真空下で完全に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。それを飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた抽出物から溶媒を除去し、粗生成物を得た。１０％ＭｅＯＨ（ＣＨＣｌ３中）を用いてシリカゲル（１５×３ｃｍ）でカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なアミン７（０．７１１ｇ、収率８６．５１％）を無色油状物として得た。1H-NMR (CDC13) δ 1.28-1.38 (m, 6H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 2.52 (dd, 1H, J1=13.19Hz, J2=7.29Hz), 2.76 (dd, 1H, Jl=13.34Hz, J2=4.45Hz), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.33-3.48 (m, 3H), 3.86 (t, 2H, J=6.44Hz), 4.96 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J=9.12Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.92Hz) および 7.15-7.43 (m, 10H) ; 13CNMR (CDC13) δ 25.8, 25.9, 29.2(2C), 29.3, 29.5, 40.6, 52.2, 68.3, 70.4, 71.1, 75.2, 115.1, 115.6, 126.1, 127.3, 127.7, 128.3, 128.4, 129.1, 137.2, 138.8, 152.6 および 153.3; MS (ES+) : 462 (M+1) ; C30H39NO3に対する分析.計算値: C, 78.05 ; H, 8.52 ; N 3.03 ; 実測値: C, 77.83 ; H, 8.56 および N, 3.02.
【０２１１】
化合物１４３９
アミン７（０．７ｇ、１．５１８ｍｍ0ｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０５７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）で反応が完了したことを確認した。生成物の沈殿が見られた。生成物が全て溶液の状態になるまでＣＨＣｌ３を反応混合物に加えた。セライト５２１を用いた濾過によってＫ２ＣＯ３を除去した。固体が沈殿し始めるまで、濾液をロータリー・エバポレータで濃縮した。これを濾過し、ＤＭＥおよび酢酸エチルで洗浄して、純粋な１４３９（０．５１８ｇ、収率５４．０８％）を白色固体として得た。融点 l28-129℃. 1H-NMR (CDC13) δ 1.29-1.40 (m, 6H), 1.40-1.52 9m, 2H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 2H), 3.12 (t, 1H, J=12.26Hz), 3.22-3.43 (m, 4H), 3.58 (s, 9H), 3.84-3.95 (m, 3H), 4.25-4.33 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J=9.15Hz), 6.90 (d, 2H, J=9.14Hz) および 7.21-7.45 (m, 10H) ; 13CNMR (CDCl3) δ 25.9, 26.1, 29.18, 29.2, 29.24, 29.3, 31.3, 53.4, 65.1, 68.4, 70.5, 71.7, 73.8, 115.2, 115.6, 127.3, 127.5, 127.7, 128.4, 129.0, 129.4, 134.7, 137.1, 152.7 および 153.3 ; MS (ES+) : 504 (M+); C33H46INO3に対する分析.計算値: C, 62.75 ; H, 7.34 ; N 2.22 ; 実測値: C, 62.40 ; H, 7.17 および N, 2.17.
【０２１２】
グアニジン１５０３の合成
【０２１３】
【化５３】
2005509594.tif 000055
【０２１４】
化合物８
化合物３（遊離アミン、１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニン（０．８９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、１−［３−［（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈して、５％のＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をヘキサン／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３／１／０．１）を用いてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、８（１．５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。融点: 108-110℃. ; 1H NMR (CDC13) δ 1.17-1.45 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.96-3.18 (m, 4H), 3.89 (t, 2H, J= 6.5Hz), 4.26 (q, 1H, J= 7.6Hz,), 5.01 (s, 2H), 5.09 (bs, 1H,-NH), 5.67 (bs, 1H, -NH), 6.82 (d, 2H, J= 9.2Hz), 6.90 (d, 2H, J= 9.2Hz), 7.19-7.41 (m, 10H) ; 13C NMR : (CDC13). δ 26.19, 26.87, 28.48, 29.35, 29.44, 29.53, 29.54, 38.98, 39.62, 68.69, 70.87, 115.55, 115.98, 127.67, 128.07, 128.74, 128.86, 129.52, 137.50, 153.03, 153.66, 171.11.; MS (ES+) 575 (M+1), 475 (M+1-Boc) ; (ES-) 573 (M-1).
【０２１５】
化合物９
化合物８（１．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を３０分間攪拌し、反応を１０ｇの固形ＮａＨＣＯ３を加えることによってクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）との間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をエーテルから結晶化して、９（１．２ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。融点: 82-84℃., 1H NMR (CDC13) δ 1.30-1.57 (m, 10H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.68 (dd, 1H, J= 9.1, 13.6Hz), 3.15-3.27 (m, 3H), 3.54 (dd, 1H, J= 4.3, 9.1Hz), 3.85 (t, 2H, J= 6.5Hz), 4.95 (s, 2H), 6.79 (d, 2H, J= 9.2Hz), 6.87 (d, 2H, J= 9.2Hz), 7.17-7.37 (m, 10H) ; 13C NMR (CDC13) δ 25.93, 26.77, 29.15, 29.21, 29.28, 38.98, 41.01, 56.37, 68.40, 70.50, 115.26, 115.68, 126.66, 127.37, 127.77, 128.44, 128.57, 129.25, 137.25, 137.95, 152.74, 153.39, 174.00 ; MS (ES+) 475 (M+1).
【０２１６】
化合物１０
攪拌した化合物９（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、トリエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ２（０．０９５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ビス−Ｂｏｃ−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（０．０９１、０．３１ｍｍｏｌ）をすぐに加えた。混合物を３時間攪拌し、得られた白色固体を濾過した後、濾液を５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１５／１から７／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１０（０．１４ｇ、収率９３％）を無色油状物として得た。1H NMR (CDC13) δ 1.20-1.55 (m, 10H), 1.48 (s, 18H), 1.69-1.77 (m, 2H), 3.05-3.18 (m, 4H), 3.88 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.67 (q, 1H, J =7.2Hz), 5.00 (s, 2H), 6.42 (1H, プソイド t, -NH), 6.82 (d, 2H, J= 9.3Hz), 6.90 (d, 2H, J= 9.3Hz), 7.18-7.44 (m, 10H), 8.81 (d, 1H, J=7.2Hz, -NH), 11.31 (s, 1H, -NH) ; 13C NMR (CDC13) δ 26.14, 26.28, 26.84, 28.13, 28.39, 29.30, 29.38, 29.48, 37.76, 39.55, 56.06, 68.60, 70.78, 79.45, 83.60, 115.47, 115.90, 126.99, 127.61, 128.00, 128.63, 128.67, 129.66, 137.02, 137.44, 152.79, 152.95, 153.59, 155.90, 163.14, 170.21; MS (ES+) 717 (M+1); (ES-) 715 (M-1).
【０２１７】
化合物１５０３
化合物１０（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温にてアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を５％Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）との間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ４ＯＨ（１０／１／０．１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．１７ｇの１５０３の遊離塩基を非晶質固体（収率７９％）として得た。１５０３の遊離塩基（５０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、５０μＬのトリフルオロ酢酸に加え、混合物を無水エーテル（５×１０ｍＬ）とともに蒸発させた。得られた白色結晶をエーテルで懸濁し、濾過によって集めて１５０３（０．０４５ｇ、収率７４％）を得た。融点: 108-113℃ ;1H NMR (遊離塩基, CDC13) δ 1.11-1.55 (m, 10H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.85-3.23 (m, 4H), 3.86 (t, 2H, J=6.5Hz), 4.82 (bs, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.88 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.21-7.41 (m, 10H), 7.95 (bs, 2H,-NH2), 8.23 (bs, 1H,-NH) ; 13C NMR (CDC13) δ 26.17, 26.81, 28.73, 29.31, 29.38, 29.53, 40.13, 68.66, 70.80, 115.49, 115.94, 127.65, 128.02, 128.69, 128.96, 129.30, 135.04, 137.45, 152.98, 153.62, 157.09, 171.22 ; MS (ES+) 517 (M+1).
【０２１８】
環状グアニジン化合物１６８６の合成（スキーム４）
【０２１９】
【化５４】
2005509594.tif 000056
【０２２０】
化合物１６８６
化合物９（０．０５ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および２−メチルチオ−２−イミダゾリン  ヨウ化水素酸塩（０．１４ｇ  ０．５８０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ溶液を２日間還流した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で懸濁して、固体を全て濾過により除去した。濾液を濃縮し、ＮＨ４ＯＨ飽和ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１００／１から１０／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルから結晶化して３０ｍｇの１６８６（０．０３ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H NMR (遊離塩基, CDC13, δ ppm) 1.18-1.52 (m, 10H), 1.65-1.79 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H, J=9.2, 13.1Hz), 3.10-3.41 (m, 7H), 3.52 (bs, 1H, -NH), 3.89 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.85-3.94 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.78 (d, 2H, J=9.2Hz), 6.90 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.22 (m, 1H, -NH), 7.26-7.41 (m, 10H) ; 13C NMR (CDCl3, δ ppm) 26.19, 27.03, 29.41, 29.47, 29.53, 29.59, 39.29, 40.85, 43.69, 62.06, 68.71, 70.85, 115.53, 115.96, 126.69, 127.68, 128.05, 128.69, 128.73, 129.64, 137.49, 139.37, 153.00, 153.64, 160.14, 173.33. ; MS (ES+) 543 (M+1) ; (ES-) 541 (M-1). 
【０２２１】
グアニジン化合物１６７９の合成（スキーム５）
化合物１１
７（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．２０８ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。ＨｇＣｌ２（０．１９４ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３０分間攪拌を続けた。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）で反応が完了したことを確認した。ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬ）で希釈し、形成した白色固体をセライト５２１で濾別した。濾液を水（３×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、それをヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、シリカゲルでカラム（１５×２ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物１１（０．２１８ｇ、収率９２．８％）を得た。1H-NMR (CDC13) δ 1.27-1.43 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.50 (m, 9H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 2H), 2.83-3.02 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.39 (t, 2H, J=6.30Hz), 3.88 (t, 2H, J=6.53Hz), 4.41-4.54 (M, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.81 (d, 2H, J=9.18Hz), 6.88 (d, 2H, J=9.21Hz), 7.15-7.43 (m, 10H), 8.66 (d, 1H, J=8.34Hz) および 11.48 (s, 1H) ; 13CNMR (CDC13) δ 25.9, 26.0, 27.9, 28.2, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 37.2, 51.4, 68.3, 69.4, 70.4, 71.1, 78.7, 82.6, 115.2, 115.6, 126.2, 127.3, 127.7, 128.1, 128.4, 129.5, 137.2, 137.9, 152.6, 152.8, 153.3, 155.5 および 163.6 ; MS (ES+) : 704 (M+1) ; C41H57N3O7に対する分析.計算値: C, 69.96 ; H, 8.16 ; N 5.97 ; 実測値: C, 69.91 ; H, 8.10 および N, 5.93.
【０２２２】
化合物１６７９
１１（０，１６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨ）で反応が完了したことを確認した。溶媒およびＴＦＡを完全に除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３×５ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した抽出物から溶媒を除去して粗生成物を得、それを、ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨを溶離液として用いて、シリカゲルでカラム（１０×２ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製して、純粋なグアニジン誘導体１６７９（０．０８２ｇ、収率７１．６５％）を得た。1H-NMR (CDC13) δ 1.17-1.45 (m, 8H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.73-2.87 (m, 1H), 2.87-3.04 (m, 1H), 3.25-3.43 (m, 3H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.86 (t, 2H, J=6.46Hz), 4.96 (s, 2H), 6.80 (d, 2H, J=9.18Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.97Hz), 7.03 (bs, 1H), 7.16-7.49 (m, 12H, Ar-H および NH2) および 8.09 (d, 1H, 6.54Hz); 13CNMR (CDC13) δ 25.6, 25.7, 29.0(2C), 29.1(2C), 37.1, 55.1, 68.2, 70.4, 71.6, 73.9, 115.1, 115.5, 126.8, 127.2, 127.6, 128.3, 128.5, 128.8, 136.4, 137.1, 152.5, 153.2 および158.8; IR (neat): 3155, 3259, 3329 cm-1; MS (ES+) : 504 (M+1) ; C33H42F3N3O5(TFA 塩)に対する分析.計算値: C, 64.17 ; H, 6.85 ; N 6.80 ; 実測値: C, 64.68 ; H, 7.06 および N, 6.78.
【０２２３】
【化５５】
2005509594.tif 000057
【実施例２】
【０２２４】
この実施例は、本発明の化合物の特質いくつかを例示する。
【０２２５】
抗微生物試験（緑膿菌(P. aeruginosa)、大腸菌(E. coli)、枯草菌(B. subtilis)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)（ＭＣＲ）、アスペルギルス・ニガー（A.niger）、およびマイコバクテリウム・フラベッセンス（M. flavescens））
ＭＩＣ試験方法はナショナル・コミッティ・フォア・クリニカル・ラボラトリー・スタンダード（National Committee for Clinical Standards, NCCLS）の現手順に従ったもので、活性成分のＭＩＣに基づいて化合物に対する基礎的抗微生物データを提供するようにデザインされている。
試験化合物を可溶化し、希釈し、ピペットで１０ｍＬの無菌培養チューブに２つに分け、真空下で乾燥した。
特定した攻撃生物を適切な培地（すなわち、ミュラー−ヒントン・ブロス）において３７℃で一晩増殖させた。これらの純性のブロス培養液を１：１，０００に希釈して、２．０ｍＬを試験化合物チューブに加えた。
適切な媒質対照、攻撃生物の生存対照、および抗生物質対照希釈溶液（すなわち、アンピシリンおよびナイスタチン）を、試験化合物と同じ方法で用意して攻撃生物にかけた。
培養物を３７℃で一晩培養し、最初のクリアチューブの目による判定によってμｇ／ｍＬにおけるＭＩＣが示された。
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、攻撃生物の増殖を完全に阻害する試験化合物の濃度として定義される。
【０２２６】
抗微生物試験（炭疽菌(B. anthracis)）
炭疽菌(Bacillus anthracis)Sterne 34F2の胞子に対する、液体細菌培養培地におけるそれぞれの化合物のＭＩＣを測定するため、４８ウェルの組織培養プレートを用いて１２８μｇ／ｍＬ〜０．０１５６μｇ／ｍＬのＭＩＣ範囲を3回試験した。それぞれの化合物（ストック濃度：１００％メタノール中１．０ｍｇ／ｍＬ）の希釈溶液（１：７．８まで）を２×ミュラー−ヒントン・ブロスで行った。胞子を１×１０６胞子／４００μｌになるように、濾過−滅菌MilliQ水中に懸濁した。
【０２２７】
【表１】
2005509594.tif 000058
【０２２８】
【表２】
2005509594.tif 000059
【０２２９】
値はμｇ／ｍＬとして報告され、それぞれのアッセイの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示している。
複数の値が示されている場合（炭疽菌、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（ＭＣＲ））、これらは2回以上の試験が行われたことを示す。
炭疽菌を用いたアッセイでは、おおよそのＭＩＣが、細菌増殖培地を用いた標準ブロス希釈アッセイにおいて各種の化合物で測定するか、または細菌が哺乳動物細胞の培養培地で培養された場合はサンプルの濁度（細菌増殖の現われ）を目視で調べることによって決定される。
【０２３０】
ネズミ３Ｔ３細胞における細胞毒性
方法
アッセイを行う前に、細胞数、血清濃度、および培地条件を最適化した。次いで以下に記載したアッセイ条件を用いて、細胞を1日目に植え、少なくとも1時間は付着させた。培養物における最終濃度が１０、５０および１００μＭになるように、被験物質を加えた（注記：最初のアッセイでは、５００μＭという濃度も含まれていたが、可溶性の問題、並びに著しい細胞毒性のために、この濃度は最終アッセイから外した）。被験物質の最初の可溶化は５０：５０のメタノール：水（ｖ／ｖ）にて行った。（注記：化合物１３６４は1日目に溶液状態になったが、2日目に沈殿した。有機溶媒を５０％から６６％に増やした（ｖ／ｖ））。化合物１４３９は、５０％有機溶媒では全く溶液状態にならなかった。化合物１５０３ｂは、５０％有機溶媒で溶液状態になった。メタノールの最大濃度は最終アッセイにおいて１．６％を超えなかった。1日目に、化合物１４３９および１３６４は溶解する前に超音波処理を必要とした）。細胞に加えて化合物を、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２雰囲気下、３７℃で一晩培養した。２日目に、陽性対照ウェルにおける細胞を０．９％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で４５分間溶解して、ＬＤＨ遊離の最大レベルを得た。プレートを２５０×ｇで５分間遠心分離し、上澄みを新しいアッセイプレートに移し、ＬＤＨを測定した。アッセイプレートはＯＤ４９０nmで測定した。
実験条件
アッセイ条件：
培養培地                ＤＭＥＭ、１０％子ウシ血清
対照：最大ＬＤＨ遊離    ０．９％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で溶解
対照：自然ＬＤＨ遊離    化合物を加えない細胞
対照：ＬＤＨ標準        ウシの心臓のＬＤＨ（キットに含まれる）
培養条件                ３７℃で２０時間、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２
化合物濃度              １０μＭ、５０μＭ、１００μＭ
酵素アッセイ            プロメガ・サイトトックス９６  細胞毒性アッセイ(Promega                         Cytotox 96 Cytotoxicity Assay)
略語：ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium）
【０２３１】
ウサギ初期腎細胞における細胞毒性
尿細管の単離および培養条件  ウサギの腎近位尿細管を、酸化鉄灌流法を用いて単離し、改良された条件下で３５ｍｍの組織培養皿において増殖させた。細胞培養培地はＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（Ｄ−グルコース、フェノールレッド、またはピルビン酸ナトリウムを含まない）の１：１の混合物に、１５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、２．５ｍＭのＬ−グルアタミン(gluatmine)、１μＭのピリドキシンＨＣＬ、１５ｍＭの炭酸水素ナトリウム、および６ｍＭの乳酸塩を補ったものである。ヒドロコルチゾン（５０ｎＭ）、セレン（５０ｎｇ／ｍＬ）、ヒトトランスフェリン（５μｇ／ｍＬ）、ウシインスリン（１０ｎＭ）およびＬ-アスコルビン酸−２−リン酸（５０μＭ）を、毎日の媒質交換の直前に新鮮な培養倍地に加えた。
【０２３２】
ＲＰＲＣの処理  番号付けした全ての化合物をメタノールで希釈し、ＲＰＲＣにおけるメタノールの最終濃度を０．１％未満（ｖ／ｖ）にした。４−ＢＯＰもメタノールに溶解するが、ＴＭＡＩをエタノールに、そしてシプロフロキサシンを媒質に溶解した。溶媒のこれらの濃度は、ＲＰＲＣの死滅のみにおけるいかなる増加も起こさなかった。
【０２３３】
ＲＰＲＣの死滅の測定  フローサイトメトリーを用いたアネキシン（annexin）ＶおよびＰＩ染色の両方の検査によって、細胞死をＲＰＲＣ内でモニターした。つまり、ＲＰＲＣを指示された濃度の化合物に２４時間暴露した。媒質を除去し、ＲＰＲＣをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄して、アネキシンＶ−ＦＩＴＣ（１μｍｏｌ）およびＰＩ（２５μｇ／ｍＬ）を含む結合バッファー（binding buffer）（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣＬ、５ｍＭのＫＣＬ、１ｍＭのＭｇ２Ｃｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４）中で培養した。１０分間の培養の後、ＲＰＲＣを結合バッファー中で３回洗浄し、ゴム冠ポリスマンでそっと解体することにより、単層から分離した。アネキシンＶおよびＰＩ染色は、BectonDickson FacsCaliburフローサイトメトリー（サンノゼ、カリフォルニア）を用いて測定した。サンプルとして同じ数の細胞（１０，０００）を数え、アポトーシスを起こした細胞を、アネキシンＶ−ＦＩＴＣのみに陽性に染色された細胞と定義した。壊死による細胞死を起こしているＲＰＲＣはＰＩでのみ染色された。遅れてアポトーシスを起こした細胞（経時的により広範囲にわたる原形質膜の分解を示す、アポトーシスおよび／または壊死による細胞死により最初に死滅するＲＰＲＣ）を、アネキシンＶおよびＰＩの両方で陽性に染色されるものと定義した。
【０２３４】
データ分析  １匹のウサギから単離したＲＰＲＣが、１回の実験を意味した（ｎ＝１）。データを分析し、少なくとも３回の別個の実験の平均から平均値±標準誤差として報告する。
【０２３５】
【表３】
2005509594.tif 000060
【０２３６】
１−１００μＭ
２−３００μＭ
３−ピーク効果（３０μＭ）
ＲＰＲＣ−ウサギ初期腎細胞
ＴＭＡＩ−ヨウ化テトラメチルアンモニウム
基準値１μＭ＝化合物１３６４、１４３９、１５９４および１６１７に対して約０．６〜０．７μｇ／ｍＬ（化合物の分子量による）
【実施例３】
【０２３７】
この実施例は本発明のいくつかの化合物の活性を阻害するＮＡＤシンテターゼ酵素を例示する。
原核生物ＮＡＤシンテターゼ酵素活性アッセイ
【０２３８】
【化５６】
2005509594.tif 000061
【０２３９】
結合アッセイ−ＮＡＤの生成を、アルコール脱水素酵素によるＮＡＤＨへの転換を介してモニターした。［ＮＡＤＨ］を２つの並行した方法によってモニターした。つまり、３４０ｎｍにおける吸光度の変化、および４６０ｎｍ（励起３２０ｎｍ）における蛍光の変化である。アッセイ条件は以下の通りである：全体積＝２００mＬ；５８．５ｍＭのＨＥＰＰＳ、ｐＨ８．５；１８．５ｍＭのＮＨ４Ｃｌ；９．７５ｍＭのＭｇＣｌ２；１％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＨ；０．３％ＢＯＧ（ｗ／ｖ）；４０μｇ／ｍＬのＡＤＨ；０．１ｍＭのＮａＡＤ；０．２ｍＭのＡＴＰ；２．０μｇ／ｍＬのＮＡＤシンテターゼ；２．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ。阻害剤の背景、沈殿、およびＡＤＨ阻害を決定するために対照を含めた。
【０２４０】
【表４】
2005509594.tif 000062
【０２４１】
【表５】
2005509594.tif 000063
【０２４２】
【表６】
2005509594.tif 000064
【０２４３】
【表７】
2005509594.tif 000065
【０２４４】
本明細書中で引用された刊行物、特許出願、および特許を含む全ての引例は、あたかも各引例が引用することにより本明細書の開示の一部とされるべく個別にかつ具体的に指摘され、本明細書中にその全体が記述されているのと同じ程度まで、引用することによって本明細書中に組み入れられるものとする。
【０２４５】
特にことわらない限り、用語「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、および「包含する(containing)」は、制限のない(open-ended)用語（すなわち、「含むが、制限されるものではない」という意味）として解釈すべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において特に指摘しない限り、範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を個別に言及する簡略な方法として役立つことのみを意図しており、それぞれの個々の値は、あたかも個別に本明細書中に列挙されているかのように明細書中に組み入れられる。本明細書中の全ての方法は、本明細書において特に指摘がないか、または文脈上明らかに矛盾していない限り、任意の適切な順序で行うことが可能である。本明細書中に与えられた任意のおよび全ての実施例、または例示的な言葉（例えば「〜などの（such as）」）の使用は、発明をより明確にすることのみを意図しており、特に特許請求しない限り、本発明の範囲に制限をもたらすものではない。明細書中のどの言葉も、特許請求していない任意の要素を本発明の実施に必要であることと示していると解釈すべきではない。
【０２４６】
本発明の好ましい実施態様を本明細書に記載しているが、それには発明者らが知る本発明を実施するためのベストモードが含まれている。それらの好ましい実施態様のバリエーションは、前述の記載を読むことで当業者に明らかになるであろう。発明者らは当業者がそのようなバリエーションを適切に使用することを期待し、さらに発明者らは本発明が本明細書に具体的に記載した以外の方法で実施されることを意図している。従って、本発明はここに添付する特許請求の範囲において列挙した主題の全ての変更および均等物を含む。さらには、本明細書において特に指摘がないか、または文脈に明らかに矛盾していない限り、それらの全ての可能なバリエーションにおける上述の要素のいかなる組み合わせも、本発明によって包含されている。
【図面の簡単な説明】
【０２４７】
【図１】図１は、ＮＡＤシンテターゼがＮＡＤの生合成の最終ステップを触媒する反応スキームを表す。
【図２】図２は、細菌のＮＡＤシンテターゼ酵素の触媒部位を図式的に示す。
【図３】図３は、細菌のＮＡＤシンテターゼ酵素の触媒部位がブロックされているところを図式的に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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