(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｕ’、Ｕ”、Ｖ、Ｙ、Ｗ、Ｑ、Ｒ’は本明細書で定義したとおりである）の既知の化合物を使用することにより、哺乳動物のアルツハイマー病及びその他の疾患を治療する方法、及び／又はβセクレターゼ酵素を阻害する方法、及び／又はＡβペプチド沈着を阻害する方法に関する。
2005514380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その治療を必要とする対象において、アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩
【化１】
2005514380.tif 000085
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の投与を含む方法。
【請求項２】
アルツハイマー病をその治療を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３】
βアミロイド変換酵素の活性を調節することによってアルツハイマー病を治療する方法であって、その治療を必要とする対象に、請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤又は薬剤として許容されるその塩を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩
【化２】
2005514380.tif 000086
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の投与を含む方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ブチル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−エチル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−トリアゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシエチル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキシイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（Ｉ−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ”バリル］アミノ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｄ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛１’−［５’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルエチル）−２’−オキソ−１’ピロリジニル］｝−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，３’Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛１’−［５’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルエチル）−２’−オキソ−１’ピロリジニル］）−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−１（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル）−イミダゾール；
３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−６，６−ジメチル−５−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｃ］−イミダゾール−７−オン；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シクロペンチルカルボニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ベンゾイルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピル）］イミダゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ベンゾイル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（α−ヒドロキシベンジル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−アミノカルボニル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ヒドロキシメチル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ホルミル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−ヒドロキシプロピル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−バリル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピオニル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−カルボキシ−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（２−メチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−グアニジノ）カルボニルチアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−メトキシカルボニル）プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−メトキシ）プロピル−チアゾール；及び
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−アミノカルボニル）プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シクロペンチルカルボニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ−２−メチルプロピル）］イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｄ−バリル）アミノ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−バリル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（１−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；及び
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
からなる群から選択される請求項１から５までのいずれかに記載の方法。
【請求項７】
その治療を必要とする対象において、アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、１種又は複数の薬剤として許容される担体及び次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む治療有効量の組成物
【化３】
2005514380.tif 000087
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の投与を含む方法。
【請求項８】
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害；血管性変性混合型痴呆を含む変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択された状態を治療又は予防する医薬の製造における次式（Ｉ）の化合物
【化４】
2005514380.tif 000088
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の使用。
【請求項９】
β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、阻害有効量の次式（Ｉ）の化合物
【化５】
2005514380.tif 000089
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の接触を含む方法。
【請求項１０】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）アイソタイプが、前記ＡＰＰアイソタイプ中の切断を受けやすい部位で切断されるのを阻害する方法であって、前記ＡＰＰアイソタイプと、切断阻害有効量の次式（Ｉ）の化合物
【化６】
2005514380.tif 000090
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
を接触させることを含む方法。
【請求項１１】
細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法であって、前記細胞に抑制有効量の次式（Ｉ）の化合物
【化７】
2005514380.tif 000091
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
を投与することを含む方法。
【請求項１２】
細胞が動物細胞である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
動物細胞が哺乳動物細胞である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物細胞がヒトである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
次式（Ｉ）の化合物
【化８】
2005514380.tif 000092
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
と複合したβ−セクレターゼを含む組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の組成物を含むβ−セクレターゼ複合体を生成する方法。
【請求項１７】
動物中でβ−アミロイド斑の生成を抑制する方法であって、前記動物に抑制有効量の次式（Ｉ）の化合物
【化９】
2005514380.tif 000093
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記動物がヒトである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
脳上又は脳中のβ−アミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2005514380.tif 000094
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
を投与することを含む方法。
【請求項２０】
抗酸化薬、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害薬、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン、Ｐ−ｇｐ阻害薬、Ａβペプチド、及び抗Ａβペプチドからなる群から選択された１種又は複数の治療剤の投与をさらに含む、請求項１から５までのいずれかに記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１２月４日出願の米国特許仮出願第６０／３３６，５６６号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患の治療に関するものであり、より詳細には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病対象の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドをもたらす酵素を阻害する化合物のそのような方法での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ対象のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【００１３】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１４】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の緩慢化を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の公開された国際特許出願ＷＯ９３／０５０２６に記載の化合物、すなわち次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩
【化１】
2005514380.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の投与を含む方法。
【００１６】
公開された国際特許出願ＷＯ９３／０５０２６は、一般式（Ｉ）の化合物及びＨＩＶ阻害剤としてのその使用を開示している。本発明の化合物の調製方法に関し、読者は公開された国際特許出願ＷＯ９３／０５０２６を参照されたい。これら２つの文献の各開示全体を参照により本明細書で援用する。
【００１７】
本発明は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のβ−セクレターゼを媒介とする切断を阻害する化合物、組成物及びキットを含む方法を提供する。より具体的には、化合物、組成物及びキットを含む方法は、Ａβペプチドの産生を阻害し、Ａβペプチドの病原形と関連がある任意のヒト又は動物の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
【００１８】
公開された国際特許出願ＷＯ９３／０５０２６は、式Ｉ
【化２】
2005514380.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、Ｕ’、Ｕ”、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＱは、上記で定義したとおりである）の種々の化合物を開示しており、これらはＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害に有用である。この特許には、アルツハイマー病に関するいかなる開示もない。
【００１９】
公開された国際特許出願ＷＯ９３／０５０２６は、上記化合物の調製方法及びＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するためのその使用方法を開示している。これらの化合物の調製方法に関し、公開された国際特許出願ＷＯ９３／０５０２６の本質的内容を参照により本明細書に援用する。
【００２０】
一態様では、本発明は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の緩慢化を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩
【化３】
2005514380.tif 000005
式中、
Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり、
Ａは、Ｒ６、Ｒ６Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ；Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、又はＲ６ＳＯであり、
Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、又はＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり、
Ｅは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル、又はＴ−Ｃ２〜６アルキニルであり、このような基は場合によりＲ１０で置換されており、
Ｔは、Ａｒ、Ｈｅｔ、又はＣ３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１〜６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり、このような基は１又は２個のハロゲン、ＳＲ’、ＯＲ’ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、又はＣ１〜４アルキルで場合により置換されており、
Ｑは、ＯＨ又はＮＨ２であり、
Ｕ’及びＵ”は、Ｈ又はＯＨであり、
Ｖは、Ｎ又はＣ−Ｙ’であり、
Ｗは、ＮＲ１１又はＳであり、
Ｙ及びＹ’は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−Ｚ、若しくは（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ’であり、又はＹ及びＹ’は一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｚは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、又はブロックされた若しくはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であり、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、ＯＨ  Ｎ’Ｒ１７、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ１７、ＮＲ’−ＮＲ’２、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒ、又は（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、
Ｒ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒ、若しくは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであり、又はＲ８及びＲ９は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ’、若しくは＝Ｎ−ＮＲ’２であり、
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨ２）ｒＯ）ｓ］Ｒ１４、又はベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり、このような基は場合によりＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ−Ｃ１〜４アルキルであり、又はＹと一緒になって、任意の安定な位置においてＲ８又はＲ９で置換された５又は６員のシクロアルキル、アリール、又は複素環を形成し、
Ｒ１２及びＲ１３は、ｉ）ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＮ（Ｒ’）２で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり、ｉｉ）同じか異なり、一緒になってＮＲ”、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される２個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し（前記複素環はＣ１〜４アルキルで場合により置換されている）、ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルキル又はＮ（Ｒ”）２で場合により置換された芳香族複素環であり、
Ｒ”は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ”’［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ’、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで、Ｍは一価又は二価の金属イオンであり、Ｕ”’はＮＲ’又はＯであり、
Ｒ１５は、１個又は複数のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、ＣＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｓＲ’、又はＣＨ２Ｘ”［（ＣＨ２）ｒＯ］ｘＲ’で場合により置換されたＣ１〜６アルキル又はＡｒであり、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであり、又はＲ１５と一緒になって、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環又は６員の複素環を形成し、
Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、又はＲ６ＳＯ２であり、
Ｘ’は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり、
ｍは、２〜５であり、
ｎは、１〜６であり、
ｐ及びｑは、０〜２であり、
各繰り返し単位内において、ｓは１〜６、ｒは１〜３であり、
Ｔは、０又は１である
の投与を含む方法に関する。
【００２１】
一態様では、ＷはＳである。別の態様では、ＷはＮであり、ＶはＣ−Ｙである。
【００２２】
一態様では、Ｒ１は、Ｒ６ＣＯ、Ｒ６ＯＣＯ若しくはＲ６ＳＯ２、又はアミノ基上でＲ６ＣＯ、Ｒ６ＯＣＯ、若しくはＲ６ＳＯ２で置換されたＡｌａ、Ｖａｌ若しくはＴｈｒである。
【００２３】
一態様では、Ｙは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ−（ＣＨＲ８）（ｎ−１）−Ｒ’、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨＲ９）ｎ−ＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｃ１〜６アルキル又はＣＨＯＨ（ＣＨＲ８）（ｎ−１）−Ｒ’である。
【００２４】
一態様では、Ａは、ブチルオキシカルボニル、カルボベンジルオキシ又はピリジニルメチルオキシカルボニルである。
【００２５】
一態様では、Ｒ２はＣＨ２−Ｔである。
【００２６】
一態様では、Ｒ３はＣ１〜４アルキル又はＣＨ２−Ｔである。
【００２７】
一態様では、Ｚは、Ｈ、ＮＨ２又はＰｈである。
【００２８】
一態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル又はＰｈである。
【００２９】
一態様では、Ｒ２及びＲ３はベンジルである。
【００３０】
一態様では、Ｕ及びＵ’はＨであり、ＱはＯＨである。
【００３１】
一態様では、本発明は、本発明の代表的な化合物の投与を含む方法に関する：
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ブチル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−エチル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−トリアゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシエチル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキシイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（Ｉ−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ”バリル］アミノ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｄ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛１’−［５’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルエチル）−２’−オキソ−１’ピロリジニル］｝−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，３’Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛１’−［５’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルエチル）−２’−オキソ−１’ピロリジニル］）−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−１（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル）−イミダゾール；
３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−６，６−ジメチル−５−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｃ］−イミダゾール−７−オン；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シクロペンチルカルボニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ベンゾイルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピル）］イミダゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ベンゾイル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（α−ヒドロキシベンジル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−アミノカルボニル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ヒドロキシメチル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ホルミル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−ヒドロキシプロピル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（３−ヒドロキシプロピル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−バリル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピオニル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−カルボキシ−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（２−メチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−グアニジノ）カルボニルチアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−メトキシカルボニル）プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−メトキシ）プロピル−チアゾール；及び
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−アミノカルボニル）プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シクロペンチルカルボニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ−２−メチルプロピル）］イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｄ−バリル）アミノ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−バリル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１−オキソブチル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（１−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾール；及び
２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノ−５−フェニルペンチル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール。
【００３２】
定義
本発明の化合物は、説明的な名称、及び種々の化学的部分を有する構造の参照による２通りの方法で特定することができる。また次の用語を使用することもでき、以下で定義する。
【００３３】
用語「調節する」とは、化合物がβアミロイド変換酵素の活性部位を少なくとも部分的にブロックし、それによって酵素の代謝回転速度を低下させ、又は抑制する能力を指す。
【００３４】
式（Ｉ）で１回より多く出現してもよい任意の置換基部分の定義は、任意の他の出現とは独立している。式（Ｉ）は、分子中に不斉炭素原子が存在することにより出現することがある独特な非ラセミの立体異性体すべてを包含することを意図する。
【００３５】
本明細書で使用するＣ１〜４アルキルとは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルを含むことを意味する。Ｃ１〜６アルキルは、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル、並びにその単純な脂肪族異性体を追加的に含む。
【００３６】
本明細書で適用するＣ２〜６アルケニルとは、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置換された炭素２から６個を有するアルキル基を意味する。Ｃ２〜６アルケニルには、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン並びに数種の異性体のペンテン及びヘキセンが含まれる。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の両方が含まれる。
【００３７】
Ｃ２〜６アルキニルとは、１個の炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合で置換された炭素２から６個を有するアルキル基を意味する。Ｃ２〜６アルキニルには、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチン並びにペンチン及びヘキシンの単純な異性体が含まれる。
【００３８】
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル又はＣ２〜６アルキニル上の置換基、例えばＲ８、Ｒ９又はＲ１０は任意の原子上にあることができ、これは結果として安定な構造となり、慣用の合成技術で入手することができる。
【００３９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の群から選択する。
【００４０】
Ｍとは、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムなどの一価又は二価のアルカリ又は土類金属イオンを指す。
【００４１】
Ｔ−Ｃ１〜６アルキルとは、任意の位置で炭素−水素結合が炭素−Ｔ結合で置換されたＣ１〜６アルキル基を指す。Ｔ−Ｃ２〜６アルケニル及びＴ−Ｃ２〜６アルキニルは、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルと同様の意味を有する。
【００４２】
Ｃ３〜７シクロアルキルとは、不飽和炭素−炭素結合を２個まで有することがある、炭素原子３から７個の場合により置換された炭素環系を指す。代表的なＣ３〜７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチルである。慣用の化学合成で入手できる安定なシクロアルキル環上の３個までの置換基の任意の組合せは、本発明の範囲内にある。
【００４３】
Ｃ３〜１１シクロアルキルとは、飽和又は不飽和であることができ、１から３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリフルオロアルキル、グアニジノ、アミジノ、ＯＨ、ＮＲ’２、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ基で置換されていることができる炭素原子３から１１個を有する安定な単環又は二環を指す。Ｃ３〜１１シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラリニル、インダニル、フェニル及びナフチルが挙げられる。アザシクロアルキルとは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はテトラヒドロアゼピンなどの窒素原子で炭素原子が置換されているＣ３〜７シクロアルキル基を指す。アザビシクロ−Ｃ７〜１１シクロアルキルとは、炭素原子の１個が窒素原子で置換されているＣ７〜１１シクロアルキル基を指す。
【００４４】
本明細書で使用するＡｒ又はアリールとは、フェニル又はナフチル、或いは１から３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリフルオロアルキル、グアニジオ、アミジノ、ＨｅｔＣ１〜４アルコキシ、ＨｅｔＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されたフェニル又はナフチルを意味する。
【００４５】
Ｈｅｔ又はヘテロアリールとは、安定で、慣用の化学合成により入手できる、窒素、酸素、及びイオウの群から選択された１から３個のへテロ原子を含む５若しくは６員の芳香族環又は９若しくは１０員の芳香族環を指す。複素環の例は、モルホリン、テトラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピロール、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドール、ピリジン、ピリミジン、ピリミドン、キノリン、ベンゾフラン、フラン、ベンゾチオフェン又はチオフェンである。Ｈｅｔ環は、その炭素又はヘテロ原子上で１から３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルケニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル基、カルボキシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル、又は１から３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ若しくはＩ基で置換されたフェニルＣ１〜６アルキル基で場合により置換されていてもよい。
【００４６】
化学合成で入手できる安定なフェニル、ナフチル、又はＨｅｔ環上の３個までの置換基の任意の入手可能な組合せは、本発明の範囲内にある。Ａｒ−Ｃ１〜６アルキル及びＡｒ−Ｃ２〜６アルケニルとは、炭素−水素結合が炭素−Ａｒ結合で置換されたＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを意味する。Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキル及びＨｅｔ−Ｃ２〜６アルケニルとは、炭素−水素結合が炭素−Ｈｅｔ結合で置換されたＣ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニルを意味する。
【００４７】
Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を指し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を指し、Ｂｚｌはベンジル基を指し、Ａｃはアセチルを指し、Ｐｈはフェニルを指し、ｔｂｓはｔ−ブチルジメチルジリルを指し、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を指し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを指し、ＤＢＵは１，８ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを指し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを指し、ＭｅＯＨはメタノールを指し、ｐｙｒはピリジンを指し、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを指し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホフェタン−２，４−ジスルフィドであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【００４８】
アミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン又はバリンのＤ異性体又はＬ異性体を意味するものである。通常、親油性のアミノ酸が好ましい。一般に、本明細書で使用したアミノ酸の略語はＥｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１５８（９）、１９８４年に記載のＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従っている。
【００４９】
Ｙ又はＲ９がＣＯ−Ｚであり、Ｚがアミノ酸である場合、アミノ酸はそのアミノ末端を介するアミド結合によってカルボニル基に結合しており、アミノ酸のカルボキシ末端はブロックされているかブロックされていない。ブロックされていないカルボキシ末端は遊離カルボキシル基である。通常のブロック基はＮＲ’Ｒ５又はＯＲ５（Ｒ５は式（Ｉ）で定義したとおりである）などのエステル及びアミドである。
【００５０】
ｔが１であり、Ｂがアミノ酸である場合、アミノ酸はそのカルボキシ末端を介してアイソスターのアミノ基に結合しており、アミノ末端はＡで置換されている。Ｒ８がＮＲ’Ｒ１８であり、Ｒ１８がアミノ酸である場合、アミノ酸はそのカルボニル基を介して窒素原子に結合しており、アミノ酸のアミノ末端はブロックされていても、又はブロックされていなくてもよい。バリン、トレオニン及びアラニンは有用なアミノ酸である。Ｃｂｚ−Ｖａｌ及び２−キノリニルカルボニル−Ｖａｌは例示的なブロックしたアミノ酸である。ブロックしていないアミノ末端は非置換アミノ基である。アミノ末端の通常のブロック基は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯ、Ｒ６ＯＣＯ、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＮＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２又はＲ６ＳＯ（Ｒ６及びＲ７は式（Ｉ）で定義したとおりである）である。アセチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ピリジニルメチルオキシカルボニル及び３−キノリニルメチルオキシカルボニルは、アミノ末端のＡ置換基及びブロック基の例である。
【００５１】
式（Ｉ）（水溶性若しくは油溶性又は分散性生成物の形態）の化合物の薬剤として許容される塩としては、例えば無機又は有機の酸又は塩基から形成した慣用の非毒性の塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。この種の酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。また塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル；及び硫酸ジアミル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルなどのハロゲン化アラルキルなどの剤で四級化してもよい。他の薬剤として許容される塩としては、硫酸塩エタノール付加物及び硫酸塩が挙げられる。
【００５２】
一態様では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００５３】
別の態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長できる。
【００５４】
別の態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長できる。
【００５５】
別の態様では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００５６】
別の態様では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００５７】
別の態様では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００５８】
別の態様では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００５９】
別の態様では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００６０】
別の態様では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００６１】
別の態様では、この治療方法は、上に記載したものなどの現存する疾患を治療することができる。
【００６２】
別の態様では、この治療方法は、上に記載したものなどの疾患が発生又は進行するのを予防することができる。
【００６３】
本発明の方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
【００６４】
好ましい態様では、経口投与の治療有効量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与の治療有効量は１日約５〜約５０ｍｇである。
【００６５】
より好ましい態様では、経口投与の治療有効量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
【００６６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有する対象、及びそのような治療を必要とする対象の治療、又は対象におけるそのような疾患若しくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００６７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００６８】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００６９】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００７０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００７１】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００７２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００７３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【００７４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００７５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００７６】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨからなる群から選択された薬剤として許容可能な酸の塩を用いる。
【００７７】
本発明の別の好ましい態様では、対象又は患者は好ましくはヒト対象若しくは患者である。
【００７８】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【００７９】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００８０】
一態様では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００８１】
別の態様では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【００８２】
別の態様では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００８３】
別の態様では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００８４】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００８５】
一態様では、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
【００８６】
別の態様では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【００８７】
別の態様では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００８８】
別の態様では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００８９】
別の態様では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００９０】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００９１】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【００９２】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００９３】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００９４】
本発明の態様の一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００９５】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、対象に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００９６】
一態様では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００９７】
別の態様では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００９８】
別の態様では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００９９】
別の態様では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１００】
別の態様では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【０１０１】
別の態様では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【０１０２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【０１０３】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【０１０４】
一実施形態では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１０５】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【０１０６】
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【０１０７】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
【０１０８】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【０１０９】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【０１１０】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【０１１１】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【０１１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【０１１３】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡβペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【０１１４】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する対象を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される対象のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、パーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するために有用である。
【０１１５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は酸と反応した場合に塩を形成することができる。薬剤として許容される塩はしばしば通常、より水溶性、安定及び／又はより結晶性の化合物を生成するので、式（Ｉ）の対応する化合物よりも一般に好ましい。薬剤として許容される塩とは、親化合物の活性を保持し、それを投与する対象に及びそれを投与することによって有害な又は望ましくない効果を与えない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸の両方の酸付加塩が含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデトカルシウム、カムシリン酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ）、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシリン酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）、エストリン酸（ｅｓｔｏｌｉｃ）、エシル酸（ｅｓｙｌ）、エシリック酸（ｅｓｙｌｉｃ）、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸（ｔｅｏｃｌｉｃ）及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。他の許容できる塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３、２０１〜２１７頁（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６（１）、１（１９７７年）を参照されたい。
【０１１７】
本発明は、βセクレターゼ酵素活性及びＡβぺプチド産生を阻害するキット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害することにより、ＡＰＰからのＡβの産生が停止又は減少し、脳中でのβアミロイド沈着の形成を減少させ又は除去する。
【０１１８】
本発明の化合物、組成物及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療するため、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある対象においてＡＤの発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療するため、脳βアミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、即ち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型ＡＤを治療するために有用である。
【０１１９】
本発明の化合物はβセクレターゼ阻害活性を有する。本発明化合物の阻害活性は、例えば本明細書で記載した又は当分野で知られている１種又は複数のアッセイを使用して容易に実証される。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は酸と反応した場合に塩を形成することができる。薬剤として許容される塩はしばしば通常、より水溶性、安定及び／又はより結晶性の化合物を生成するので、式（Ｉ）の対応する化合物よりも一般に好ましい。薬剤として許容される塩とは、親化合物の活性を保持し、それを投与する対象に及びそれを投与することによって有害な又は望ましくない効果を与えない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸の両方の酸付加塩が含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデトカルシウム、カムシリン酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシリン酸、エストリン酸、エシル酸、エシリック酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクリン酸及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。他の許容できる塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３、２０１〜２１７頁（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６（１）、１（１９７７年）を参照されたい。
【０１２１】
本発明は、βセクレターゼ酵素活性及びＡβぺプチド産生を阻害するキット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害することにより、ＡＰＰからのＡβの産生が停止又は減少し、脳中でのβアミロイド沈着の形成を減少させ又は除去する。
【０１２２】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の進行を治療し、予防し、又は緩慢化するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、対象又は対象にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
【０１２３】
こうした疾患については、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、現に疾患のあるヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患に罹っている対象に必ずしも治癒をもたらさないが、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、更なる進行を予防し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
【０１２４】
用語「予防する」とは、その時点では疾患に罹っていないが、通常なら疾患を発症し、又は疾患の危険に曝されるはずの者に本発明の化合物を投与すれば、その対象者が疾患を発症しないことを意味する。さらに、「予防する」は、最終的に疾患を発症し、又は加齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常のため、及び／又は脳の組織若しくは体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異など、その疾患の１種又は複数の生物マーカーが存在するために疾患の危険に曝されるはずの個体において疾患の発症を遅らせることも含む。本発明の化合物は、疾患の発生を遅らせることによって、個体が通常なら疾患に罹っているはずの期間中にその個体が疾患に罹らないようにし、或いは疾患が発達する速度、又は個人が最終的に疾患に罹る時期に至るまで本発明の化合物を投与しなかった場合の結果のいくらかを低減する。予防するは、疾患の素因があると考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含む。
【０１２５】
好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状の進行を緩慢にするのに有用である。
【０１２６】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状の更なる進行を予防するのに有用である。
【０１２７】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１２８】
上記の状態のいずれかが診断されている対象の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる対象の治療では、医師は、好ましくは、対象が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される対象も存在する。そのような状況では、対象に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１２９】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１３０】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１３１】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１３２】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１３３】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１３４】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１３５】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１３６】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する対象への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１３７】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１３８】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１３９】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１４０】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１４１】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１４２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１４３】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１４４】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１４５】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１４６】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１４７】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１４８】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１４９】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１５０】
対象への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１５１】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。対象は同じ用量から始めてよいが、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１５２】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１５３】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の対象は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１５４】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１５５】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１５６】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０１５７】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１５８】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０１５９】
ここで言う本発明とは、本発明の新規化合物及び本発明の化合物を使用する新規方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０１６０】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０１６１】
本発明の諸化合物は、互いに、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の薬品と併用することができる。そのような薬品には、γセクレターゼ阻害薬；塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ錠）、塩酸タクリン（ＣＯＧＮＥＸカプセル）、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などの抗アミロイドワクチン及び薬剤、さらに将来の直接若しくは間接的な向神経薬が含まれる。
【０１６２】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０１６３】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有する追加の薬品が見つかりそれらも有用であるとみなされることを理解されたい。
【０１６４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０１６５】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。対象はある用量から開始されるにしても、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０１６６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、対象に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１６７】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０１６８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０１６９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０１７０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０１７１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０１７２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０１７３】
本発明で使用する各化合物は、互いに組み合わせ、或いは上記で挙げた状態を治療若しくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；例えば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０１７４】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明で使用する化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その対象の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０１７５】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０１７６】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０１７７】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０１７８】
好ましい方法では、約５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である化合物を使用する。
【０１７９】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
【０１８０】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０１８１】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０１８２】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０１８３】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０１８４】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０１８５】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０１８６】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０１８７】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０１８８】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０１８９】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０１９０】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０１９１】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０１９２】
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０１９３】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０１９４】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０１９５】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０１９６】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある対象においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０１９７】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０１９８】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、例えば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０１９９】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０２００】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２０１】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、対象の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から対象に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０２０２】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０２０３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（若しくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（若しくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０２０４】
上述のように、本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するかどうかに応じて、異性体の混合物、特にラセミ体として存在しても、又は純粋な異性体、特に光学対掌体の形で存在してもよい。
【０２０５】
塩形成基を有する化合物の塩は、詳細には、酸の付加塩、塩基との塩であり、塩形成基がいくつか存在する場合では、混合塩（ｍｉｘｅｄ  ｓａｌｔ）又は分子内塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）とすることもできる。
【０２０６】
塩は、詳細には、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩、又は非毒性の塩である。酸の基と塩基の基を有する式Ｉの化合物は、分子内塩を形成することもできる。単離及び精製の目的のためには、薬剤として許容されない塩を使用することも可能である。
【０２０７】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２０８】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０２０９】
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０２１０】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０２１１】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
【０２１２】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。
【０２１３】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                                  ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                          ［配列番号５］が含まれる。
【０２１４】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２１５】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０２１６】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０２１７】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０２１８】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０２１９】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０２２０】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０２２１】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０２２２】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０２２３】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２２４】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０２２５】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０２２６】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０２２７】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０２２８】
実施例Ｇ
ヒト対象でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した対象は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２２９】
化合物阻害剤を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２３０】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある対象でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある対象を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２３１】
化合物阻害剤を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２３２】
本出願中で見られる略語は、以下のとおりである。
略語
呼称                      保護基
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）          ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）          ベンジルオキシカルボニル（カルボ−ベンゾキシ）
ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）      ｔ−ブチル−ジメチルシリル
活性化基
ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
呼称                          結合剤
ＢＯＰ試薬                    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−
（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃ１                  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸塩化物
ＥＤＣ                        塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）カルボジイミド
その他
（ＢＯＣ）２Ｏ（ＢＯＣ２Ｏ）      ジ−ｔ−ブチル  ジカルボナート
ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−                フッ化テトラブチルアンモニウム
ｎＢｕＬｉ（ｎ−Ｂｕｌｉ）      ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ                        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ                        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                          ジメトキシエタン
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
アミノ酸
Ｉｌｅ                          Ｌ−イソロイシン
Ｖａｌ                          Ｌ−バリン
【０２３３】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、例えば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０２３４】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０２３５】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２３６】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０２３７】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を維持、低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０２３８】
化合物の調製
本発明の方法で使用した化合物の調製方法に関し、読者は、公開された国際出願ＷＯ９３／０５０２６を参照されたい。この文献の開示は参照によりその全体を援用する。ＷＯ９３／０５０２６に開示された合成スキームは本発明の方法で使用した多くの化合物を調製するいくつかの可能性のある合成経路を表わすことを意図している。これらの方法は、合成手順を例示するだけのものであり、限定するものではない。特定の所望の化合物を得るために、当業者ならば反応物及び／又は反応条件を変更することができるであろう。当業者はまた、式（Ｉ）で記載した化合物の他の可能な合成経路を理解するであろう。
【０２３９】
実施例１
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−チアゾールの調製
ａ）（５Ｓ，４Ｓ，２Ｒ）６−フェニル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−２−フェニルメチル−（１−オキソ）ヘキシル−アミド
５−［１−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル］−３−（フェニルメチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、１を、Ｅｖａｎｓ等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５０巻、４６１５頁、１９８５年に記載された方法に従い調製した。
【０２４０】
ベンジルラクトン１（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。アンモニアを、飽和になるまで定流量で溶液中に直接吹き込んだ。反応フラスコをゴム製セプタムで封止し、終夜、室温に加温した。フラスコを注射針で脱気し、真空下に濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．２７ｇ、９９％）。
2005514380.tif 000006
【０２４１】
ｂ）（５Ｓ，４Ｓ，２Ｒ）６−フェニル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アセトキシ−２−フェニルメチル−（ｌ−オキソ）ヘキシル−アミド
実施例１（ａ）の化合物（０．２７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＱ）溶液に、無水酢酸（０．１３６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＯ−ジメチルアミノピリジン（０．００８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をメタノール（２．０ｍＬ）でクエンチし、２０分間攪拌した。反応混合物を１．０ＮのＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、表題化合物を白色粘着性固体として得た（０．２６ｇ、８６％）。
2005514380.tif 000007
【０２４２】
ｃ）（５Ｓ，４Ｓ，２Ｒ）６−フェニル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アセトキシ−２−フェニルメチル−（ｌ−チオノ）ヘキシル−アミド
実施例１（ｂ）の化合物（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．１１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１．０時間加温した。エーテルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及び飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の白色固体を得た。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけて、表題化合物を粘着性白色固体として得た（０．１４２ｇ、５４１）。
2005514380.tif 000008
【０２４３】
ｄ）２−［（３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アセトキシ−５−フェニルペンチル］−５−ブチル−チアゾール
実施例１（ｃ）の化合物（６０．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解し、これに調製したての２−ブロモヘキサナール（１１５．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物をアルゴン下で２２．０時間攪拌しながら還流した。ＴＬＣ（シリカゲル、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）はチオアミドが残っていないことを示した。反応物を真空下に濃縮し、茶褐色のオイル状残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ヘキサン：ＥｔＯＡＷ）にかけた。酢酸５−ブチル−チアゾールのジアステレオマーを黄色オイルとして単離した（２８．６ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、Ｂｏｃ（δ１．３５及び１．４０）に対して及びＯＡｃ（δ２．０及び２．０５）に対して２つの吸収を示し、δ７．０に４−Ｈチアゾールに相当するピークを示した。ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６（シリカゲル、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０２４４】
ｅ）２−［（３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ブチル−チアゾール
実施例１（ｄ）のジアステレオマー（２８．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、２．５ＮのＮａＯＨを３滴加えた。混合物を室温で２．０時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけた。表題の異性体アルコールを白色固体として単離した（１８．０ｍｇ、６８％）。
2005514380.tif 000009
【０２４５】
実施例２
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−チアゾールの調製
実施例１（ｄ）における２−ブロモヘキサナールとしてクロロアセトアルデヒドに置き換えた以外は実施例１の手順を用いて、表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000010
【０２４６】
実施例３
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−エチル−チアゾールの調製
実施例１（ｄ）における２−ブロモヘキサナールを２−ブロモブタナールに置き換えた以外は実施例１の手順を用いて、表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000011
【０２４７】
実施例４
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾールの調製
実施例１（ｄ）における２−ブロモブタナールを２−ブロモペンタナールに置き換えた以外は実施例１の手順を用いて、表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000012
【０２４８】
実施例５
２−［（３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−トリアゾールの調製
ａ）Ｎ−２−［（５Ｓ，４Ｓ，２Ｒ）−６−フェニル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アセトキシ−２−フェニルメチル−（ｌ−オキソ）ヘキシル］−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチル）−ホルムアミジン
実施例１（ｂ）の化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）溶液を２５℃で２時間攪拌した。揮発物を真空下に除去して、淡黄色オイルを得た。粗製の物質を更には精製せずに使用した。
【０２４９】
ｂ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−アセトキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−トリアゾール
実施例５（ａ）の化合物を氷酢酸（０．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水塩（６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５．９μＬ）を加えた。混合物を９０℃で１．５時間加熱した。薄淡紅色溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水層がｐＨ１１になるまで１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して、薄黄色オイルを得た。粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲル、．２：１酢酸エチル）により精製して、表題化合物を無色オイルとして得た（３８．２ｍｇ、７３％）。
【０２５０】
ｃ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−トリアゾール
実施例５（ｂ）の化合物（２８．９ｍｇ、６０μｍｏｌ）のメタノール（４００μＬ）攪拌溶液に、３Ｎの水酸化カリウム水溶液（４００μＬ）を加えた。１時間攪拌後、溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、固体の塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、揮発物を真空下に除去して、表題化合物を白色固体として得た（２３．６ｍｇ、９０％）。
2005514380.tif 000013
【０２５１】
実施例６
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾールの調製
ａ）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾル−４−イル）−６−フェニルヘキサンアミド
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−６−フェニルヘキサン酸（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７．９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ中の混合物に、４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温で２４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（１８５．８ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
2005514380.tif 000014
【０２５２】
ｂ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール
実施例６（ａ）の化合物（１８５．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−活性炭（９３ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下５時間攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）中の残渣に、１ＭのＮａＯＨ（ＥｔＯＨ中０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜、加熱還流した後、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液とで分配した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、オイル状残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（１３６．０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。
2005514380.tif 000015
【０２５３】
ｃ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール
実施例６（ｂ）の化合物（６１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中の溶液を５０℃で５時間加熱した。その後溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（２回）及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（４１．７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
2005514380.tif 000016
【０２５４】
実施例７
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシエチル）−イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾール（２０．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に、過剰のＮａＢＨ４を加えた。１５分間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６．３ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。
2005514380.tif 000017
【０２５５】
実施例８
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールの調製
ａ）（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｎ−（イソオキサゾル−４−イル）−６−フェニルヘキサンアミド
４−アミノイソオキサゾールを用いた以外は、実施例６、ステップ（ａ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000018
【０２５６】
ｂ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール
実施例８（ａ）の化合物を用いた以外は、実施例６、ステップ（ｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000019
【０２５７】
ｃ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール
実施例８（ｂ）の化合物を用いた以外は、実施例６、ステップ（ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000020
【０２５８】
実施例９
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾールの調製
ａ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール（１３８．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１：１Ｅｔ２Ｏ：ＴＨＦ（０．５Ｍ）溶液に、３Ｎイソプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．４８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。
2005514380.tif 000021
【０２５９】
ｂ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
実施例１０（ａ）の化合物（７７．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（７７５ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、９０％）を白色発泡体として得た。
2005514380.tif 000022
【０２６０】
ｃ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
実施例１０（ｂ）の化合物を用いた以外は、実施例６、ステップ（ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000023
【０２６１】
実施例１０
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及びエチルマグネシウムブロミドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000024
【０２６２】
実施例１１
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール塩酸塩の調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール（３６．９ｍｇ、７３μｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液に、１ＭのＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中８０μＬ、８０ｇｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮して、表題化合物（３９．６ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
2005514380.tif 000025
【０２６３】
実施例１２
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−イミダゾールを用いた以外は、実施例６、ステップ（ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000026
【０２６４】
実施例１３
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチル）イミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及び１−プロピルマグネシウムブロミドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000027
【０２６５】
実施例１４
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１−オキソブチル）イミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及び２−ブチルマグネシウムブロミドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000028
【０２６６】
実施例１５
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキシイミダゾールの調製
ａ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキシイミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール（１０ｍｇ、１７μｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．６ｍｍｏｌ、８７μｍｏｌ）及びＭｎＯ２（３０．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その時点で更にＭｎＯ２（７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。無色でオイル状の残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）にかけて、表題化合物（１０．１ｍｇ、９６％）を無色オイルとして得た。
2005514380.tif 000029
【０２６７】
ｂ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキシイミダゾール
実施例１５（ａ）の化合物を用いた以外は、実施例６、ステップ（ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000030
【０２６８】
実施例１６
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−イミダゾールの調製
ａ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）イミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキシイミダゾール（１０．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、０℃でメチルアミンを吹き込んだ。１５分後、反応混合物を室温に加温し、６日間攪拌した。その後混合物を減圧下に濃縮し、更には精製せずに使用した。
2005514380.tif 000031
【０２６９】
ｂ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）イミダゾール
実施例１６（ａ）の化合物を用いた以外は、実施例６、ステップ（ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000032
【０２７０】
実施例１７
２−［１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
ａ）２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール（２００．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を室温で５分間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液とで分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して、表題化合物（１６０．５ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
2005514380.tif 000033
【０２７１】
ｂ）２−［１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール（３．７ｍｇ、９μｍｏｌ）、カルボベンジルオキシ−Ｌ−バリン（２．３ｍｇ、９μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２ｍｇ、２μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．９ｍｇ、１０μｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の混合物を室温で終夜に攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ、０．１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、表題化合物（５．５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。
2005514380.tif 000034
【０２７２】
実施例１８
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）バリン
（＋）−バリン（１．７６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の２ＮのＮａＯＨ（１５．７５Ｍ、３１．５ｍｍｏｌ）溶液に、１０℃でクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ溶液１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ｐＨをｐＨ１０に合わせ、相分離させた。水相をＥｔ２Ｏで洗浄した。その後３ＮのＨＣｌを加えてｐＨをｐＨ２に合わせ、水相をＥｔ２Ｏで（３回）抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。表題化合物を得（２．７３ｇ、８９％）、更には精製せずに使用した。
2005514380.tif 000035
【０２７３】
ｂ）２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び（Ｓ）−Ｎ−（イソプロポキシカルボニル）バリンを用いた以外は、実施例１７、ステップ（ｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000036
【０２７４】
実施例１９
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（１−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
ａ）（Ｓ）−Ｎ−フェニルエチルカルボニルバリン
１：１Ｅｔ２Ｏ：２ＮのＮａＯＨ（３１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−バリン（１．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルプロパノイルクロリド（２．４５Ｍ、１６．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。添加している間は温度を１０℃に維持した後、室温に加温し、３０分間攪拌した。水相をｐＨ１０に合わせた後、Ｅｔ２Ｏ（４×８ｍＬ）で抽出した。３ＮのＨＣｌを加えて水層をｐＨ２に合わせ、生成した固体を濾取し、真空下に乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（３．６６ｇ、９８％）。
2005514380.tif 000037
【０２７５】
ｂ）２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（１−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び（Ｓ）−Ｎ−フェニルエチルカルボニルバリンを用いた以外は、実施例１７、ステップ（ｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000038
【０２７６】
実施例２０
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチル）］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び３−メチルブタン酸を用いた以外は、実施例１７、ステップ（ｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000039
【０２７７】
実施例２１
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチル−プロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール（３０．０ｍｇ、７４μｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−アセチルバリン（１３．０ｍｇ、８１μｍｏｌ）及びＢＯＰ試薬（３６．０ｍｇ、８１μｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３７μＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１１．３μＬ、８１μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及び０．１ＮのＨＣｌで順次洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより酸性洗浄液を塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色固体（３０．８ｍｇ、７６％）を得た。この物質を分取ＨＰＬＣ（Ｒ．Ｐ．、７０：３０のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）により更に精製して、表題化合物（１５．６ｍｇ、３９％）を得た。
2005514380.tif 000040
【０２７８】
実施例２２
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−アセチル）−Ｄ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
実施例２１における分取ＨＰＬＣ分離により表題化合物を得た（４．８ｍｇ、１２％）。
2005514380.tif 000041
【０２７９】
実施例２３
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−スレオニル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−スレオニンを用いた以外は、実施例１７、ステップ（ｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000042
【０２８０】
実施例２４
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，３’Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛１’−［５’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルエチル）−２’−オキソ−１’ピロリジニル］｝−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、ＢＯＰ試薬、トリエチルアミン及び（２Ｓ）−２−（１−メチルエチル）−４−オキソブタン酸を用いた以外は、実施例２１の手順に従って表題化合物を調製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル：ヘキサン、その後２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
2005514380.tif 000043
【０２８１】
実施例２５
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，３’Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛１’−［５’−ヒドロキシ−３’−（１−メチルエチル）−２’−オキソ−１’ピロリジニル］｝−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
実施例２４におけるクロマトグラフィー分離により表題化合物を得た。
2005514380.tif 000044
【０２８２】
実施例２６
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール（１０．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４．２μＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１２５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（４．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３．５μＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物（４．７ｍｇ、２５％）を得た。
2005514380.tif 000045
【０２８３】
実施例２７
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、（２Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−３−メチルブタノイルクロリド、及びトリエチルアミンを２２時間用いた以外は、実施例２６の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000046
【０２８４】
実施例２８
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの調製
２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ｌ−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−バリンを用いた以外は、実施例１７、ステップ（ｂ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000047
【０２８５】
実施例２９
２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及び３−メチル−２−ブテニルマグネシウムブロミドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000048
【０２８６】
実施例３０
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル）−イミダゾールの調製
ａ）２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブタノイル）イミダゾール
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．４ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−カーボン（６．５ｍｇ）を加えた。懸濁液を水素風船下１６時間激しく攪拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１：４酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物（１３．８ｍｇ、５３％）を得た。
2005514380.tif 000049
【０２８７】
ｂ）２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル）−イミダゾール
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブタノイル）イミダゾールを用いた以外は、実施例６、ステップ（ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000050
【０２８８】
実施例３１
３−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−６，６−ジメチル−５−ヒドロキシ−ピロロ−［１，２−ｃ］−イミダゾル−７−オンの調製
四酸化オスミウムの１％水溶液７．９μＬを含む、２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール（５．０ｍｇ、９．４μｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１：１ジオキサン：Ｈ２Ｏ（０．３４ｍＬ）溶液を室温で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を２：１酢酸エチル：ヘキサンで展開する分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（３．４ｍｇ、６８％）を得た。
2005514380.tif 000051
【０２８９】
実施例３２
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シクロペンチルカルボニル）−イミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及びシクロペンチルマグネシウムブロミドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000052
【０２９０】
実施例３３
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ベンゾイルイミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及びフェニルマグネシウムクロリドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000053
【０２９１】
実施例３４
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾールの調製
ステップ（ａ）において、２−［（ｌＲ，３Ｓ，４Ｓ）−ｌ−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾール及び３−ペンチルマグネシウムブロミドを用いた以外は、実施例９、ステップ（ａ〜ｃ）の手順に従って表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000054
【０２９２】
実施例３５
２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピル）］−イミダゾールの調製
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５Ｍ）を加えた。溶液を１０分間攪拌し、２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールのエタノール（１ｍＬ）溶液に５５〜６０℃で加えた。２４時間攪拌した後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで（２回）抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を２３０〜４００メッシュのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３：２酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た。
2005514380.tif 000055
【０２９３】
実施例３６
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１Ｉ−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−ベンゾイル−チアゾールの調製
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−フェニルメチル−４−アセトキシ−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−フェニルヘキサンチオアミド
実施例１（ｃ）の化合物（１３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２当量）及び活性化４Ａモレキュラーシーブスで処理し、３０分間攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を完全に蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、表題化合物（１３３ｍｇ、８９１）を得た。
2005514380.tif 000056
【０２９４】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−ベンゾイルチアゾール
実施例３６（ａ）の化合物（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェナシルブロミド（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を９０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。抽出物を０．０５ＮのＨＣｌ、及び水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、表題化合物を得た。
2005514380.tif 000057
【０２９５】
ｃ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２１−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−ベンゾイル−チアゾール
実施例３６（ｂ）の化合物（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、周囲温度で４時間Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。濾液を酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、表題化合物（１３．２ｍｇ、５９％）を得た。
2005514380.tif 000058
【０２９６】
実施例３７
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−ベンゾイルチアゾールの調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）の混合物中の実施例３６の化合物（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応物を０℃で３０分間、周囲温度で４０分間攪拌し、次いで冷希ＨＣｌでクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）にかけて、表題化合物を得た。
2005514380.tif 000059
【０２９７】
実施例３８
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−アミノカルボニルチアゾールの調製
実施例３９（ａ）の化合物（２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮＨ３で飽和した。反応物を排気キャップで密閉し、周囲温度にし、終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン及びヘキサンの混合物から結晶化して、表題化合物（９．３ｍｇ、４６％）を得た。
2005514380.tif 000060
【０２９８】
実施例３９
（１Ｒ．３Ｓ．４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−ヒドロキシメチルチアゾールの調製
ａ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−カルボメトキシチアゾール
フェナシルブロミドをブロモ酢酸メチルに置き換えた以外は、実施例３６（ｂ）の手順を用いて表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000061
【０２９９】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−ヒドロキシメチルチアゾール
実施例３９（ａ）の化合物に置き換えた以外は、実施例３７の手順を用いて表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000062
【０３００】
実施例４０
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−ホルミルチアゾールの調製
実施例３９（ｂ）の化合物（６５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液を、過剰のＭｎＯ２で処理し、周囲温度で２２時間攪拌した。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（５９ｍｇ、９１％）。
2005514380.tif 000063
【０３０１】
実施例４１
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−（１−ヒドロキシプロピル）−チアゾールの調製
エチルマグネシウムブロミド（２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の懸濁液を、２３℃で実施例４０の化合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。高密度の沈殿物が生成し、５分後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（フロリジル、４９％ＥｔＯＡｃ／４９％ヘキサン／２％ＭｅＯＨ）にかけて、表題化合物を得た（４１ｍｇ、７７％）。
2005514380.tif 000064
【０３０２】
実施例４２
２−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール、及び２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾールの調製
実施例４のジアステレオ異性のチアゾールをクロマトグラフィー（ミクロソルブ（登録商標）ＳｉＯ２、１０×２５０ｍｍカラム、５ｍＬ／分）により分離して、以下の純品の光学異性体を得た。
【０３０３】
２−［（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール（異性体Ａ）。
2005514380.tif 000065
【０３０４】
２−［（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール（異性体Ｂ）。
2005514380.tif 000066
【０３０５】
実施例４３
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（３−ヒドロキシプロピル）−チアゾールの調製
ａ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（２−カルボエトキシエテニル）−チアゾール
トリエチルホスホノ酢酸塩（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を、０℃でＮａＨ（６０％分散液４０ｍｇ）で処理した。この溶液１．７ｍＬ（０．１７ｍｍｏｌ）を、０℃で（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−ホルミルチアゾール  （２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、水と希ＨＣｌとの混合物を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、表題化合物を得た（３５ｍｇ、５３％）。
2005514380.tif 000067
【０３０６】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（３−ヒドロキシプロピル）−チアゾール
ＬｉＡｌＨ４（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を、０℃で（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル］−５’−（２−カルボエトキシエテニル）−チアゾール  （３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液で処理した。０℃で１時間後、更にＬｉＡｌＨ４（０．６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２０時間攪拌を続けた。水、及びすべての固体を溶解するに充分なＨＣｌを加えた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。得られた黄色固体をＥｔ２Ｏで摩砕し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、３２％）。
2005514380.tif 000068
【０３０７】
実施例４４
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１，２−ジヒドロキシエチル）−チアゾールの調製
ａ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−ケトカルボエトキシ−チアゾール
実施例３６（ｂ）の化合物（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ブロモピルビン酸エチル（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の混合物を９０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。抽出物を０．０５ＮのＨＣｌ、及び水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／６８％ヘキサン／２％ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、表題化合物を得た（８６ｍｇ、６８％）。
2005514380.tif 000069
【０３０８】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１，２−ジヒドロキシエチル）−チアゾール
実施例４４（ａ）の化合物（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）混合物中の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液で処理した。反応物を０℃で３０分間、周囲温度で４０分間攪拌し、次いで冷希ＨＣｌでクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（フロリジル、４０％ＥｔＯＡｃ／５８％ヘキサン／２％ＭｅＯＨ）にかけて、表題化合物を得た（２２ｍｇ、３１％）。
2005514380.tif 000070
【０３０９】
実施例４５
（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾールの調製
実施例４の化合物（１７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の５０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を、アルゴン下室温で３．５時間攪拌した後、減圧下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾールのＴＦＡ塩を白色固体として得た（１７６ｍｇ、１００％）。
【０３１０】
ＴＦＡ塩（９０．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（２３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７．６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、及びカルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニン（４３．８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、終夜、室温に加温した。ＤＭＦを蒸発させ、得られたオイルをＥｔＯＡｃで希釈し、１．０ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、５％のＮａＨＣＯ３、ブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３％ヘキサン／酢酸エチル）にかけて、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、２５％）。
【０３１１】
ジアステレオ異性体混合物をクロマトグラフィー（ミクロソルブ（登録商標）ＳｉＯ２、５０：４８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：イソプロパノール）により分離して、純粋な光学異性体を得た。
【０３１２】
（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾール（異性体１）。
2005514380.tif 000071
【０３１３】
（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾール（異性体２）。
2005514380.tif 000072
【０３１４】
実施例４６
（３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾールの調製
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンをベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリンに置き換えた以外は実施例４５の手順に従って、表題化合物を調製した。
【０３１５】
クロマトグラフィー（ゾルバックス（登録商標）ＳｉＯ２）によりジアステレオ異性体のチアゾールを分離して、純粋の光学異性体を得た。
（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾール（異性体１）。
2005514380.tif 000073
【０３１６】
（１Ｒ又は１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−プロピル−チアゾール（異性体２）。
2005514380.tif 000074
【０３１７】
実施例４７
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−オキソ−プロピル）−チアゾールの調製
実施例４１の化合物に置き換えた以外は実施例４０の手順を用いて、表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000075
【０３１８】
実施例４８
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−カルボキシチアゾールの調製
実施例３９（ａ）の化合物（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて周囲温度で４時間処理した。溶液をＨ２Ｏで希釈し、濾過した。濾液を酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、表題化合物を得た（１３．２ｍｇ、５９％）。
2005514380.tif 000076
【０３１９】
実施例４９
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−チアゾールの調製
エチルマグネシウムブロミドをイソプロピルマグネシウムブロミドに置き換えた以外は実施例４１の手順を用いて、表題化合物を調製した。
2005514380.tif 000077
【０３２０】
実施例５０
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）カルボニルチアゾールの調製
実施例４８の化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオダイド（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びカルボベンジルオキシグアニジン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで溶解した。抽出物を０．０５ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７４％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサン／１％ＭｅＯＨ）にかけて、表題化合物（５８ｍｇ）を得た。
2005514380.tif 000078
【０３２１】
実施例５１
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−アミノカルボニルプロピル）−チアゾールの調製
ａ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−クロロプロピル）−チアゾール
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−ヒドロキシプロピル）−チアゾール（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃でＥｔ３Ｎ（９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、及び塩化チオニル（１１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分後、水を加え、層を分離した。有機層を冷希ＨＣｌ、及び水で洗浄し、抽出物を乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、表題化合物を得た（２０ｍｇ、４１％）。
2005514380.tif 000079
【０３２２】
ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−カルボメトキシ−プロピル）−チアゾール
実施例５１（ａ）の化合物（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。一酸化炭素を反応物中に３０分間吹き込み、容器を密閉し、４５℃で終夜に加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、希ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）にかけて、表題化合物を得た（４５ｍｇ、３２％）。
2005514380.tif 000080
【０３２３】
この反応物からクロマトグラフィーにかけて単離し、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−メトキシプロピル）−チアゾールも得た。
2005514380.tif 000081
【０３２４】
ｃ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−カルボキシプロピル）−チアゾール
実施例４８の手順に従って、実施例５１（ｂ）の化合物を加水分解して、表題化合物を得た。
【０３２５】
ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−カルボメトキシプロピル）−チアゾール
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−カルボキシプロピル）−チアゾールのＥｔ２Ｏ溶液を、過剰のＣＨ２Ｎ２エーテル溶液で処理した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。
2005514380.tif 000082
【０３２６】
実施例５２
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−メトキシプロピル）−チアゾールの調製
実施例５１（ｂ）の反応物から単離された（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−メトキシプロピル）−チアゾールを、実施例４８の手順に従って加水分解し、表題化合物を得た。
2005514380.tif 000083
【０３２７】
実施例５３
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−アミノカルボニル−プロピル）−チアゾールの調製
実施例５１（ｂ）の化合物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５Ｍ）溶液を氷浴中冷却し、ＮＨ３気体で飽和させた。反応容器を排気キャップで密閉し、周囲温度にして１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。抽出物を水及び希ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕して、表題化合物を得た（７．２ｍｇ、２７％）。
2005514380.tif 000084
【０３２８】
実施例５４
非経口用量単位組成物
実施例１の化合物（２５ｍｇ）をジエチルスルホキシド又はジエチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、７０％プロピレングリコール／３０％エタノール溶液で２０ｍＬに希釈し、得られた溶液を無菌条件下で濾過することにより、静脈内投与のための適切な用型形を調製した。この溶液は、点滴静注用のボトル又はバッグに加えるなど、他の投薬法に使用しても適切である。
【０３２９】
実施例５５
経口用量単位組成物
２００ｍｇの化合物と４５０ｍｇの乳糖及び３０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し粉体化することにより、経口投薬用のカプセルを調製した。得られた粉体をふるいにかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
【０３３０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用したように、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別途充分明確に指示しない限り、複数の対象物を含むことに注目されたい。それゆえ、例えば、「１つの化合物」を含む組成物への言及は、２つ又はそれ以上の化合物の混合物を含む。項「又は」は、別途充分明確に指示しない限り、「及び／又は」を含む意味に一般的に使用することも注目すべきである。
【０３３１】
別途定義しない限り、本明細書に使用したすべての学術用語及び技術用語は、本発明に属する当業者に通常理解される意味と同様の意味である。
【０３３２】
本明細書で参照したすべての特許及び文献は、すべての目的のため参照により本明細書に取り込まれる。
【０３３３】
種々の具体的な及び好ましい実施形態及び技術に関して本発明を記載してきた。しかしながら、多くの変更及び修飾を本発明の精神及び範囲内を維持しながら行うことができることを理解すべきである。
【国際調査報告】
2005514380.tif 000095
2005514380.tif 000096
2005514380.tif 000097
2005514380.tif 000098