(57)【要約】疼痛、炎症または炎症関連障害の治療または予防を必要とする対象においてそれらを治療、予防または抑制するための方法であって、コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグで対象を処置することを含む方法を提供する。その際、コンドロイチン硫酸の量およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグの量は合わせて、疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な組成物量を構成する。所望によりグルコサミンが存在してもよい。コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および所望によりグルコサミンの組合わせを含有する組成物ならびに医薬組成物も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制を必要とする対象においてそれらを治療、予防または抑制するための方法であって、コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを一緒に投与することが、疼痛、炎症または炎症関連障害を治療、予防または抑制するための有効な方法を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
コンドロイチン硫酸が、約１６．９キロダルトン未満の重量平均分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
コンドロイチン硫酸が、約１０キロダルトン未満の重量平均分子量を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、約０．２μｍｏｌ／Ｌ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、シクロオキシゲナーゼ−１阻害よりシクロオキシゲナーゼ−２阻害に対して少なくとも約２高い選択比を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、約０．２μｍｏｌ／Ｌ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有し、かつシクロオキシゲナーゼ−１阻害よりシクロオキシゲナーゼ−２阻害に対して少なくとも約１００高い選択比を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／Ｌのシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはそのプロドラッグが、少なくとも約１０μｍｏｌ／Ｌのシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化１】
2005501850.tif 000072
を有する６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたはそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がクロメン類を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、一般式：
【化２】
2005501850.tif 000073
を有する置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンもしくはジヒドロナフタレン、またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される、請求項１１に記載の方法
［式中：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、独立してヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；あるいはＣＲｂＲｃは３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して下記のものから選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；
Ａ環原子Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して炭素および窒素から選択され、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち少なくとも２個は炭素であり；あるいは
Ｒ４は、環Ａと一緒にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成している］。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、一般式：
【化３】
2005501850.tif 000074
を有する置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンもしくはジヒドロナフタレン、またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される、請求項１１に記載の方法
［式中：
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、独立してヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；あるいはＣＲｃＲｂはシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ５は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ６は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；
Ｄ環原子Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、独立して炭素および窒素から選択され、ただしＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４のうち少なくとも２個は炭素であり；あるいは
Ｒ８は、環Ｄと一緒にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成している］。
【請求項１４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、一般式：
【化４】
2005501850.tif 000075
を有する置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンもしくはジヒドロナフタレン、またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩よりなる群から選択され、かつそのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩類、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む、請求項１１に記載の方法
［式中：
Ｘ３は、ＯまたはＳまたはＮＲａよりなる群から選択され；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、下記のものから選択される１個以上の基よりなる群から選択され：Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１２は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している］。
【請求項１５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化５】
2005501850.tif 000076
を有する化合物、またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩を含む、請求項１１に記載の方法
［式中：
Ｘ４は、ＯまたはＳまたはＮＲａから選択され；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１４は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、下記のものから選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１５は、環Ｇと一緒にナフチル基を形成している］。
【請求項１６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化６】
2005501850.tif 000077
を有する化合物、またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩を含む、請求項１１に記載の方法
［式中：
Ｘ５は、ＯまたはＳまたはＮＲｂよりなる群から選択され；
Ｒｂは、アルキルであり；
Ｒ１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらのハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ、独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している］。
【請求項１７】
Ｘ５は、酸素および硫黄よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１６は、カルボキシルであり；
Ｒ１７は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１６は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニル；あるいは
Ｒ２は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
またはその異性体もしくは医薬的に許容できる塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１６は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニル；あるいは
Ｒ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
またはその異性体もしくはプロドラッグである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化７】
2005501850.tif 000078
を有する化合物、またはその異性体もしくはプロドラッグを含む、請求項１１に記載の方法
［式中：
Ｘ６は、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ１９は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２０は、ヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択される］。
【請求項２２】
Ｘ６は、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ１９は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ２０は、ヒドリド、クロロおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、およびフェニルよりなる群から選択される；
またはその異性体もしくはプロドラッグである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、下記のもの、またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法：
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ１）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクツ−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル−］４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；または
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化８】
2005501850.tif 000079
を有する化合物またはそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法
［式中：
Ｚ１は、部分不飽和または不飽和複素環式環および部分不飽和または不飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ２４は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ２４は置換可能な位置においてアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２５は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；
Ｒ２６は、下記のものから選択される基よりなる群から選択され：Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル］。
【請求項２５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化９】
2005501850.tif 000080
を有するバルデコキシブまたはそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、次式：
【化１０】
2005501850.tif 000081
を有する化合物またはそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法
【請求項２７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、セレコキシブ、ＪＴＥ−５２２、デラコキシブ、クロメン類、クロマン類、パレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、ＣＯＸ１８９、ＡＢＴ９６３、メロキシカム、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法
【請求項２８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、セレコキシブまたはそのプロドラッグを含む、請求項２７に記載の方法
【請求項２９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、一般式：
【化１１】
2005501850.tif 000082
により表わされるフェニル酢酸誘導体またはそのプロドラッグを含む、請求項１に記載の方法
［式中：
Ｒ２７は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２８は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２９は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ３０は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ３１は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ３２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
ただしＲ２７がエチルであり、かつＲ３０がＨである場合、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１がすべてがフルオロであることはない］。
【請求項３０】
Ｒ２７は、エチルであり；
Ｒ２８およびＲ３０は、クロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１は、水素であり；
Ｒ３２は、メチルである；
またはそのプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２７は、プロピルであり；
Ｒ２８およびＲ３０は、クロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１は、メチルであり；
Ｒ３２は、エチルである；
またはそのプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２７は、メチルであり；
Ｒ２８は、フルオロであり；
Ｒ３２は、クロロであり；
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、水素である；
またはそのプロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、ジアリールメチリデンフラン誘導体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、一般式：
【化１２】
2005501850.tif 000083
を有する化合物を含む、請求項１に記載の方法
［式中：
ＸはＯであり；Ｊは１−フェニルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は４−ＮＯ２であり；かつＲ３５基はない（ニメスリド）；および
ＸはＯであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；かつＲ３５は６−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である（フロスリド）；および
ＸはＯであり；Ｊはシクロヘキシルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は５−ＮＯ２であり；かつＲ３５基はない（ＮＳ−３９８）；および
ＸはＳであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；かつＲ３５は６−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３・Ｎａ＋である（Ｌ−７４５３３７）；および
ＸはＳであり；Ｊはチオフェン−２−イルであり；Ｒ３３は４−Ｆであり；Ｒ３４基はなく；かつＲ３５は５−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である（ＲＷＪ−６３５５６）；および
ＸはＯであり；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり；Ｒ３３は３−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；かつＲ３５は４−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である（Ｌ−７８４５１２）］。
【請求項３５】
対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介障害を治療または予防するための方法であって、コンドロイチン硫酸および前記のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を含む療法有効量の組合わせにより、その障害を伴うかまたは発症しやすい対象を処置することを含む方法。
【請求項３６】
シクロオキシゲナーゼ−２仲介障害が、炎症、関節炎、疼痛および発熱よりなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
コンドロイチン硫酸の量が、対象の体重１ｋｇ当たり約５〜約１５０ｍｇ／日である、請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
コンドロイチン硫酸の量が、対象の体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグの量が、コンドロイチン硫酸の量と合わせて、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制に有効な量を構成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量が、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量が、対象の体重１ｋｇ当たり約１〜約２０ｍｇ／日である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
対象に投与するコンドロイチン硫酸の量とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグの量の重量比が、約０．０５：１〜約１５，０００：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
対象に投与するコンドロイチン硫酸の量とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグの量の重量比が、約０．１５：１〜約１０００：１である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
対象に投与するコンドロイチン硫酸の量とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグの量の重量比が、約０．５：１〜約２０：１である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
疼痛、炎症または炎症関連障害が下記のものよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法：頭痛、発熱、関節炎、慢性関節リウマチ、脊椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織傷害または異常、皮膚関連症状、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、消化管症状、炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性結腸炎、癌、結腸直腸癌、単純ヘルぺス感染症、ＨＩＶ、肺水腫、腎結石、微小傷害、創傷癒合、膣炎（腱鞘炎）、カンジダ症、腰椎アンスローシス、腰椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に起きる腫張、心筋虚血症、眼疾患、網膜炎、網膜障害、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症、急性眼組織傷害、肺炎、神経系障害、皮質痴呆、およびアルツハイマー病。
【請求項４６】
疼痛、炎症または炎症関連障害が、網膜炎、網膜障害、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症および急性眼組織傷害よりなる群から選択される眼関連障害または眼傷害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
疼痛、炎症または炎症関連障害が骨関節炎である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
疼痛、炎症または炎症関連障害が慢性関節リウマチである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
対象が動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
対象がヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
処置工程が、コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を対象に１日１回以上、経腸または非経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を対象に実質的に同時に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
炎症性要素をもつ障害の治療または予防を必要とする対象を処置するための方法であって、療法有効量のコンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法。
【請求項５４】
グルコサミンも存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
グルコサミンが、コンドロイチン硫酸の量およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の量と合わせて療法量を構成する量で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
グルコサミンが、グルコサミン；塩酸、硫酸、リン酸、または医薬的に許容できる他の酸のグルコサミン塩；グルコサミン−２−硫酸；グルコサミン−３−硫酸；グルコサミン−６−硫酸；グルコサミン−２，３−二硫酸；グルコサミン−２，６−二硫酸；グルコサミン−３，６−二硫酸；グルコサミン−３，４，６−三硫酸；グルコサミン−五酢酸；グルコサミン−１−リン酸；グルコサミン−６−リン酸；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−リン酸；Ｎ−アセチルグルコサミン−１−リン酸；Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン；ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）−Ｎ−アセチルグルコサミン；およびその混合物よりなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
グルコサミンが、グルコサミンを含有するキチン、ヒアルロン酸、ヘパリン、またはケラト硫酸の加水分解生成物または他の誘導体を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
グルコサミンの量が、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５００ｍｇ／日である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
グルコサミンの量が、対象の体重１ｋｇ当たり約１５〜約２５ｍｇ／日である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制のための組成物。
【請求項６１】
コンドロイチン硫酸、ならびにセレコキシブ、ロフェコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブよりなる群から選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的の組合わせを含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
コンドロイチン硫酸；シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬または医薬的に許容できる塩もしくはそのプロドラッグ；および医薬的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６３】
コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が、コンドロイチン硫酸、ならびにセレコキシブ、ロフェコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブよりなる群から選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の組合わせを含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制に使用するのに適したキットであって、コンドロイチン硫酸を含む第１剤形およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第２剤形を、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制のための療法有効な化合物量を構成する量で含むキット。
【請求項６５】
グルコサミンを含む第３剤形を含む、請求項６２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（１）発明の分野：
本発明は、疼痛および炎症を治療および予防するための方法、ならびにその処置のための組成物、より詳細には疼痛および炎症の治療および予防を必要とする対象においてそれらを治療および予防するための方法、ならびにそれらの方法に有用な、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を含む組成物に関する。
【０００２】
（２）関連技術の記載：
炎症は、組織損傷および感染に対する身体応答の発現である。炎症の複雑な機序は完全には解明されていないが、炎症は免疫応答と密接な関係をもち、対象において痛みや発熱を伴うことが知られている。
【０００３】
プロスタグランジンは重要な炎症仲介物質であること、および他の重要な非炎症関連機能を調節することが知られている。プロスタグランジンの産生および活性の調節は、抗炎症薬を見いだす活動に共通の目標である。しかし、炎症プロセスに伴うプロスタグランジン誘発性の痛みや腫脹を軽減するのに有効である普通の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症プロセスに関連のない他のプロスタグランジン調節プロセスに対する作用（時には有害な）をもつ。
【０００４】
多くの普通のＮＳＡＩＤによる機序は、プロスタグランジン合成経路の第１工程であるアラキドン酸の変換を触媒するシクロオキシゲナーゼの阻害による、プロスタグランジン合成の調節である。２種類のシクロオキシゲナーゼがこの変換に関与することが最近見いだされた。これらの酵素はシクロオキシゲナーゼ−１（Ｃｏｘ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）と命名された。Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２４，Ｓｕｐｐｌ．４９：６−８（１９９７）参照。Ｆｕ，Ｊ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５（２８）：１６７３７−４０（１９９０）参照。Ｃｏｘ−１は、構成性産生される酵素であってプロスタグランジンに関連する多くの非炎症性調節機能に関与することが示されている。他方、Ｃｏｘ−２は炎症プロセスに大きく関与する誘導性酵素である。炎症がＣｏｘ−２を誘導してプロスタノイドを放出させ、これが末梢侵害受容器末端を刺激して局所的な疼痛過敏を生じる。たとえばＳａｍａｄ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４１０（６８２７）：４７１−５（２００１）参照。現在では、普通のＮＳＡＩＤの多くがＣｏｘ−１とＣｏｘ−２両方の阻害薬であることが分かっている。したがって、十分に高いレベルで投与すると、これらのＮＳＡＩＤはＣｏｘ−２活性の炎症性結果だけでなく、Ｃｏｘ−１の有益な活性にも影響を及ぼす。
【０００５】
最近、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が見いだされた。これらの化合物は、Ｃｏｘ−１の活性よりＣｏｘ−２の活性を、はるかに強く選択的に阻害する。これらの新規なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬がもたらす利点には、Ｃｏｘ−１の阻害に伴う有害な副作用を避けて炎症を阻止または軽減できることが含まれる。したがって、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、特に長期投与を必要とする療法、たとえば関節炎の痛みや炎症の抑制における使用に大きな有望性を示す。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の同定に関する情報は、さらに下記の参考文献中にみられる：（１）Ｂｕｔｔｇｅｒｅｉｔ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１１０（３  Ｓｕｐｐｌ．１）：１３−９（２００１）；（２）Ｏｓｉｒｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ．，１２（５）：３５１−６２（１９９９）；（３）Ｂｕｔｔａｒ，Ｎ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．，７５（１０）：１０２７−３８（２０００）；（４）Ｗｏｌｌｈｅｉｍ，Ｆ．Ａ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１３：１９３−２０１（２００１）；（５）ＵＳＰ５，４３４，１７８（１，３，５−トリ置換ピラゾール化合物）；（６）５，４７６，９４４（環状フェーノール系チオエーテルの誘導体）；（７）５，６４３，９３３（置換スルホニルフェニルヘテロサイクル）；（８）５，８５９，２５７（イソオキサゾール化合物）；（９）５，９３２，５９８（ベンゼンスルホンアミド含有Ｃｏｘ−２阻害薬のプロドラッグ）；（１０）６，１５６，７８１（置換ピラゾールベンゼンスルホンアミド）；（１１）６，１１０，９６０（ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物）。
【０００６】
炎症を処置するための新規なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の同一性、有効性および副作用が報告されている。参考文献例には下記のものが含まれる：（１）Ｈｉｌｌｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１（５）：１０５３−６６（２０００）（ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）について、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；（２）Ｅｖｅｒｔｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１９（５）：３３１−４３（２０００）（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、およびロフェコキシブについて）；（３）Ｊａｍａｌｉ，Ｆ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，４（１）：１−６（２００１）（セレコキシブについて）；（４）ＵＳＰ５，５２１，２０７および５，７６０，０６８（置換ピラゾールベンゼンスルホンアミドについて）；（５）Ｄａｖｉｅｓ，Ｎ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ａｂｓｔｒ．，http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html（メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、セレコキシブ、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、およびロフェコキシブについて）；http://www.celebrex.com（セレコキシブについて）；（６）http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/F1F8DDD2D8B009408525698F00742187、５／９／２００１（エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）について、ＭＫ−６６３、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）；（７）Ｓａａｇ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｆａｍ．Ｍｅｄ．，９（１０）：１１２４−３４（２０００）（ロフェコキシブについて）；（８）国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９（ＡＢＴ９６３について、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
【０００７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は最近、炎症の治療および予防の領域、特に関節炎の治療に関連して集中的な研究のターゲットとなっているが、他の化合物も抗炎症用として有用であると報告されている。たとえば経口投与されるコンドロイチン硫酸は、ラットの軟骨組織およびヒトの膝組織に対する指向性をもち、ラットにおけるスポンジ移植による肉芽腫形成を有意に低下させると報告されている。Ｐａｌｍｉｅｒｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，６（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）：１４−２１（１９９８）。ＳｏｌｌらはＵＳＰ５，４９８，６０６に、コンドロイチン硫酸を関節腔に注入することによりヒトまたは動物の関節腔を外傷−−たとえば炎症−−の作用から保護し、またはその作用を軽減する方法を記載している。関節への直接注入は欧州特許出願ＥＰ  ０  ９１１  ０２５  Ａ１にも記載されており、この場合、高分子量の生分解性かつ生体適合性材料および薬物を含有するマイクロカプセルが関節障害の治療に有用であると報告された。メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）は薬物として使用できる多数の物質のひとつであった。その製剤を注射の形で用いる場合、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、またはその塩類を含有する分散媒質にマイクロカプセルを懸濁することができると報告された。
【０００８】
欧州特許出願ＥＰ  ０  ８５５  １７９  Ａ２には、薬物を封入したリポソーム粉末を含有するコーティングカプセルが、難吸収性薬物の経口による生物学的利用能を改善するのに有用であると報告されている。そこに記載の方法で封入できる多数の有効薬物中に、コンドロイチン−４−硫酸およびコンドロイチン−６−硫酸が挙げられ、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）も挙げられた。しかし、それらの薬物の混合物についての記載はなかった。
【０００９】
グルコサミンは、骨関節炎の治療に有益であると報告された他の化合物である。たとえばＷａｌｋｅｒ−Ｂｏｎｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＪ  ３２２：６７３（２００１）参照。たとえばＣｒｅａｍｅｒ，Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，１２（５）：４５０−５（２０００）参照。たとえばＭｃＡｌｉｎｄｏｎ，Ｔ．Ｅ．，ＪＡＭＡ  ２８３（１１）：１４６９−７５（２０００）参照。Ｎ−アセチルグルコサミンは、Ｓｈｉｋｈｍａｎ，Ａ．Ｒ．らによりＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６６（８）：５１５５−６０（２００１）に、ヒト軟骨細胞のｉｌ−１ベータ仲介活性化を阻害して抗炎症活性を生じると報告されている。Ｒｕｂｉｎ，Ｂ．Ｒ．らはＡｄｖ．Ｃｈｉｔｉｎ  Ｓｃｉ．，４（ＥＵＣＨＩＳ’９９）：２６６−２６９（２０００）に、グルコサミンの持続放出源としてＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを使用することを報告している。骨関節炎の進行に対するグルコサミン硫酸の長期作用がＲｅｇｉｎｓｔｅｒ，Ｊ．Ｙ．らによりＬａｎｃｅｔ，３５７：２５１−６（２００１）に報告された。このグループは、膝骨関節炎患者群が１５００ｍｇ／日のグルコサミンを摂取した場合、３年間は有意の関節窩損失を示さなかったと報告した。この報文に対するＭｃＡｌｉｎｄｏｎ，Ｔ．，Ｌａｎｃｅｔ，３５７（９２５２）：２４７−８の見解は、グルコサミンなどの栄養補給が骨関節炎に有用な療法効果をもつ可能性を保健専門家が配慮すべきであることを示唆するものであった。
【００１０】
グルコサミンと他の物質との併用が関節炎および炎症の治療に有用であることも報告されている。ＷＯ００／７４６９６においてＺｈｏｎｇらは、グルコサミンと、トリプテリギウム・ウィルフォルディ（Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｗｉｌｆｏｒｄｉｉ）、リグストラム・ルシダム（Ｌｉｇｕｓｔｒｕｍ  ｌｕｃｉｄｕｍ）およびエリシベ・シュミッティ（Ｅｒｙｃｉｂｅ  ｓｃｈｍｉｄｔｉｉ）から選択される少なくとも１種類の中国薬草を、関節炎のように関節組織の炎症または変性を伴う疾患の症状を軽減するために使用することについて述べている。この刊行物は、リグストラム・ルシダムおよびトリプテリギウム・ウィルフォルディが両方ともＣｏｘ−２酵素の活性に影響を与える可能性があると推測している。しかし、リグストラム・ルシダム抽出物の酵素阻害化合物であるトリテルペノイド、ウルソル酸およびオレアン酸（ｏｌｅａｎｉｃ  ａｃｉｄ）は実質的にＣｏｘ−１よりＣｏｘ−２の阻害について選択的ではないことが知られている。たとえばＲｉｎｇｂｏｍ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６１（１０）：１２１２−１２１５（１９９８）参照。さらに、トリプテリギウム・ウィルフォルディの抽出物がＣｏｘ−２酵素活性の阻害ではなく、主にＣｏｘ−２  ｍＲＮＡ発現の抑制により作用することが知られている。特にＴａｏ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４１（１）：１３０−１３８（１９９８）；およびＭａｅｋａｗａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４８（１１）：５７５−５８１（１９９９）；およびＴａｏ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４８（３）：１３９−１４８（１９９９）参照。
【００１１】
コンドロイチン硫酸とグルコサミンの組合わせ（他の物質の存在下または不存在下）は、Ｔｏｗｈｅｅｄ，Ｔ．Ｅ．らによりＪＡＭＡ  ２８３（１１）：１４８３−１４８４（２０００）に記載されている。同じ組合わせが、Ｃａｎａｐｐ，Ｓ．Ｏ．らによりＡｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．，６０（１２）：１５５２−７（１９９９）に報告された。彼らは、経口投与したグルコサミン塩酸およびコンドロイチン硫酸が、イヌにおいて薬物誘発性滑膜炎および関連の骨リモデリングに対する保護作用をもつと考えた。ＵＳＰ６，１６２，７８７；６，１３６，７９５；５，９２９，０５０；５，９１６，５６５；５，８８８，５１４；５，８４０，７１５；４，７７２，５９１；および４，４７３，５５１にも、グルコサミンとコンドロイチン硫酸の組合わせが報告されている。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｗ．はＷＯ９８２７９８８に、結合組織の治療および修復に用いるためのアミノ糖とグルコサミノグリカンの組成物を記載した。市販の食物サプリメントＦｌｅｘ−Ａ−Ｍｉｎ（登録商標）はグルコサミン、コンドロイチン硫酸およびメチルスルホニルメタンの組合わせを供給し、関節炎および関節痛を伴う対象に向けたものであると報告されている。
【００１２】
標識したコンドロイチン硫酸およびグルコサミンは、プロテオグリカン代謝測定方法にも広く用いられている。たとえばメロキシカム、アセクロフェナク（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）およびジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）が骨関節炎軟骨外植片において新たに合成されたプロテオグリカンおよびヒアルロナンの代謝に及ぼす作用が、外植片へのこれら各ＮＳＡＩＤのインビトロ投与により調べられた；Ｂｌｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３１（７）：１４１３−１４２１（２０００）。グルコサミンについて同様な用途が、特にＳａｓａｋｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，６６（２）：７６４−７０（１９８９）に報告されている。
【００１３】
関節炎その他の炎症関連障害により起きる疼痛および炎症の治療および予防はこの数年間で著しく進歩したが、疼痛および炎症を予防および／または治療する改良された方法および組成物、特に生理学的に許容できる投与量でそのような用途に有効であり、かつそれらの生理学的作用において選択的である方法および組成物がなお求められている。
【００１４】
発明の概要
したがって要約すると本発明は、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制を必要とする対象においてそれらを治療、予防または抑制するための新規方法であって、コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを対象に投与することを含む新規方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、炎症性要素をもつ障害の治療または予防を必要とする対象において、炎症性要素をもつ障害を治療または予防するための新規方法であって、療法有効量のコンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む新規方法に関する。新規方法の１態様においては、グルコサミンも存在する。
【００１６】
本発明はまた、コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制のための新規組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、コンドロイチン硫酸；シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；および医薬的に許容できる賦形剤を含む、新規な医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明はまた、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制に使用するのに適した新規キットであって、コンドロイチン硫酸を含む第１剤形およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第２剤形を、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制のための療法有効な化合物量を構成する量で含む新規キットに関する。所望により、キットはグルコサミンを含む第３剤形をも含むことができる。
【００１９】
本発明によれば幾つかの利点が達成される。それには、疼痛および／または炎症を予防および／または治療する改良された方法および組成物、ならびに生理学的に許容できる投与量でそのような用途に有効でありかつそれらの生理学的作用において選択的である方法および組成物の提供が含まれる。
【００２０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明によれば、疼痛、炎症または炎症関連障害の予防または治療を必要とする対象において、コンドロイチン硫酸とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の組合わせで対象を処置することにより、疼痛、炎症および炎症関連障害を予防および／または治療しうることが見いだされた。所望により、この組合わせにグルコサミンが存在してもよい。
【００２１】
処置に使用するコンドロイチン硫酸の量およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の量は、それらが合わせて疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量を構成するように選択される。グルコサミンが存在する態様においてグルコサミンの量は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬およびコンドロイチン硫酸と組み合わせて使用する場合にその組合わせの投与量が疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量となるように選択される。
【００２２】
コンドロイチン硫酸とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の組合わせで対象を処置する新規方法は、疼痛および炎症を予防および軽減し、炎症関連障害を予防および治療するための、安全で有効な方法を提供する。本発明の方法および組成物は、処置される対象において疼痛および炎症を予防および／または軽減するのに有効な方法および組成物であるほか、安定性、取扱いやすさ、配合しやすさ、副作用がないこと、調製および投与しやすさなどの望ましい特性も備えている。
【００２３】
新規な方法および組成物は、コンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の使用を含む。
本発明の方法および組成物に有用なコンドロイチン硫酸は、Ｎ−アセチルコンドロシンを二糖類反復単位としてもつグルコサミノグリカンである。コンドロイチン硫酸はコンドロイチン硫酸Ａ（β−グルクロン酸−［１→３］−Ｎ−アセチル−β−ガラクトサミン−４−硫酸［１→４］の交互コポリマー）、またはコンドロイチン硫酸Ｃ（β−グルクロン酸−［１→３］−Ｎ−アセチル−β−ガラクトサミン−６−硫酸［１→４］の交互コポリマー）、またはその混合物を含有するいかなる材料からも供給できる。本発明の方法および組成物に用いられるコンドロイチン硫酸は、医薬的に許容できる品質のものでなければならない。
【００２４】
コンドロイチン硫酸は、精製した形で、あるいは軟骨または他の天然材料の画分、加水分解物、単離体または抽出物により供給できる。これらの画分、加水分解物、単離体または抽出物は、コンドロイチン硫酸Ａもしくはコンドロイチン硫酸Ｃまたはこれら両者の混合物を含有する。コンドロイチン硫酸を調製するための一般的な方法は、ウシ、クジラおよびサメの軟骨からの精製を伴う。コンドロイチン硫酸は塩の形であってもよく、特に天然材料からの単離体として供給される場合は、他の天然物質が付随してもよい；ただしそれらも医薬的に許容できる限りである。
【００２５】
低い相対分子量をもつコンドロイチン硫酸の方が高い分子量をもつものより経口吸収性が良いと考えられる。好ましいコンドロイチン硫酸は、約１６．９キロダルトン未満の重量平均分子量をもち、約１０キロダルトン未満の分子量がより好ましい。
【００２６】
好ましいタイプのコンドロイチン硫酸Ａは、製品番号Ｃ−８５２９としてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）が供給するものである。好ましいタイプのコンドロイチン硫酸Ｃは、製品番号Ｃ−４３８４としてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）が供給するものである。さらに、コンドロイチン硫酸は、製品番号Ｃ−３９２０、Ｃ−４０４５、Ｃ−４１７０、Ｃ−５８２０、Ｃ−３６７０、Ｃ−５４４５、Ｃ−５３２０およびＣ−５９４５としてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）のＳｉｇｍａ  Ｃａｔａｌｏｇ，２０００−２００１中に挙げられたコンドロイチン二糖類のいずれか１種類以上として得ることができる。
【００２７】
本発明方法のコンドロイチン硫酸は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬と共に投与される。後記の基準に適合するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグはいずれも本発明方法に使用できる。
【００２８】
本発明組成物の他の成分は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬である。本明細書中で互換性をもって使用できる用語”シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬”または”Ｃｏｘ−２選択的阻害薬”には、シクロオキシゲナーゼ−１よりシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が含まれ、それらの化合物の医薬的に許容できる塩類も含まれる。
【００２９】
実際には、Ｃｏｘ−２阻害薬の選択性は試験を実施する条件および試験される阻害薬に応じて異なる。しかし本発明の目的についてＣｏｘ−２阻害薬の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害に関するインビトロまたはインビボＩＣ５０値をＣｏｘ−２に関するＩＣ５０値で割った比（Ｃｏｘ−１  ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２  ＩＣ５０）として判定できる。Ｃｏｘ−２選択的阻害薬は、Ｃｏｘ−１  ＩＣ５０対Ｃｏｘ−２  ＩＣ５０の比が１を超える阻害薬である。好ましい態様において、この比率は２を超え、より好ましくは５を超え、さらに好ましくは１０を超え、さらに好ましくは５０を超え、さらに好ましくは１００を超える。
【００３０】
本明細書中で用いる用語”ＩＣ５０”は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生じるのに必要な化合物濃度を表わす。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、さらに好ましくは約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０をもつ。
【００３１】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、約１μＭより高い、より好ましくは約２０μＭより高いシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０をもつ。そのような好ましい選択性は、普通のＮＳＡＩＤによる副作用の発生を低下させうることを示す。
【００３２】
本発明の範囲には、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。本明細書中でＣｏｘ−２阻害薬に関して用いる用語”プロドラッグ”は、対象の体内で代謝プロセスまたは簡単な化学的プロセスによって活性Ｃｏｘ−２選択的阻害薬に変換されうる化合物を表わす。Ｃｏｘ−２選択的阻害薬のプロドラッグの一例は、パレコキシブである。これは三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬バルデコキシブの療法有効プロドラッグである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害薬プロドラッグの一例は、パレコキシブナトリウムである。Ｃｏｘ−２阻害薬のプロドラッグ類がＵＳＰ５，９３２，５９８に記載されている。
【００３３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、たとえば式Ｂ−１のＣｏｘ−２選択的阻害薬メロキシカム（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグであってもよい。
【００３４】
【化１】
2005501850.tif 000002
【００３５】
本発明の他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式Ｂ−２のＣｏｘ−２選択的阻害薬ＲＳ５７０６７、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグであってもよい。
【００３６】
【化２】
2005501850.tif 000003
【００３７】
本発明の他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であるクロメン／クロマン構造クラスのものであり、さらに好ましくは以下に示す一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩにより示される構造をもつ置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンもしくはジヒドロナフタレンよりなる群から選択される。これらはたとえば表１に示す構造をもつが、これらに限定されない。これにはそのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩類、エステル、アミドおよびプロドラッグも含まれる。
【００３８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できるベンゾピランには、ＵＳＰ６，２７１，２５３に記載される置換ベンゾピラン誘導体が含まれる。そのようなクラスの化合物のひとつは、下記の式Ｉに示す一般式で定義される：
【００３９】
【化３】
2005501850.tif 000004
【００４０】
式中：
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、独立してヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；あるいはＣＲｂＲｃは３〜６員シクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して下記のものから選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；
Ａ環原子Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、独立して炭素および窒素から選択され、ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち少なくとも２個は炭素であり；あるいは
Ｒ４は、環Ａと一緒にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００４１】
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害薬として使用できる他のクラスのベンゾピラン誘導体には、式ＩＩの構造をもつ化合物が含まれる：
【００４２】
【化４】
2005501850.tif 000005
【００４３】
式中：
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、独立してヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；あるいはＣＲｃＲｂはシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ５は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ６は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル；
Ｄ環原子Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は、独立して炭素および窒素から選択され、ただしＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４のうち少なくとも２個は炭素であり；あるいは
Ｒ８は、環Ｄと一緒にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択される基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００４４】
本発明の実施に際して有用な他のベンゾピラン系Ｃｏｘ−２選択的阻害薬は、ＵＳＰ６，０３４，２５６および６，０７７，８５０に記載されている。これらの化合物の一般式を式ＩＩＩに示す。式ＩＩＩは下記のものである：
【００４５】
【化５】
2005501850.tif 000006
【００４６】
式中：
Ｘ３は、ＯまたはＳまたはＮＲａよりなる群から選択され；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１０は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、下記のものから選択される１個以上の基よりなる群から選択され：Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１２は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩；そのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩類、エステル、アミドおよびプロドラッグも含まれる。
【００４７】
本発明においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として有用な関連の化合物クラスは、式ＩＶおよびＶにより記載される：
【００４８】
【化６】
2005501850.tif 000007
【００４９】
式中：
Ｘ４は、ＯまたはＳまたはＮＲａから選択され；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１４は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、これらはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、下記のものから選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１５は、環Ｇと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００５０】
式Ｖは下記のものである：
【００５１】
【化７】
2005501850.tif 000008
【００５２】
式中：
Ｘ５は、ＯまたはＳまたはＮＲｂよりなる群から選択され；
Ｒｂは、アルキルであり；
Ｒ１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらのハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ、独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニル；あるいはＲ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００５３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式Ｖの化合物であってもよい：
Ｘ５は、酸素および硫黄よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニル；あるいは
Ｒ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００５４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式Ｖの化合物であってもよい：
Ｘ５は、酸素および硫黄よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、カルボキシルであり；
Ｒ１７は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、および低級アルキルカルボニル；あるいはＲ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００５５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式Ｖの化合物であってもよい：
Ｘ５は、酸素および硫黄よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニル；あるいは
Ｒ２は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体または医薬的に許容できる塩。
【００５６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式Ｖの化合物であってもよい：
Ｘ５は、酸素および硫黄よりなる群から選択され；
Ｒ１６は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ１８は、下記よりなる群から選択される１個以上の基であり：ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニル；あるいはＲ１８は、環Ａと一緒にナフチル基を形成している；
あるいはその異性体またはプロドラッグ。
【００５７】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式ＶＩの構造をもつ化合物であってもよい：
【００５８】
【化８】
2005501850.tif 000009
【００５９】
式中：
Ｘ６は、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ１９は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ２０は、ヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、および６員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールよりなる群から選択される；
またはその異性体もしくはプロドラッグ。
【００６０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、下記の式ＶＩの構造をもつ化合物であってもよい：
Ｘ６は、ＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ１９は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ２０は、ヒドリド、クロロおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ２１は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、およびモルホリノスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、およびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、およびフェニルよりなる群から選択される；
またはその異性体もしくはプロドラッグ。
【００６１】
【表１】
2005501850.tif 000010
【００６２】
【表２】
2005501850.tif 000011
【００６３】
【表３】
2005501850.tif 000012
【００６４】
【表４】
2005501850.tif 000013
【００６５】
【表５】
2005501850.tif 000014
【００６６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として有用な具体的化合物の例には、下記のものが含まれる（限定ではない）：
ａ１）８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２ａ）ピリジン；
ａ２）５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ６）４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１）４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ１）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｃ１０）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ１）６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクツ−６−エン；
ｄ２）５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｄ３）４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｄ５）５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン；
ｄ６）４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプツ−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
ｅ９）４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ１）２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ１）４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｉ１）Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
ｉ３）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）５−（４−フルオロフェニル）−４−（メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ１）２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
ｊ５）４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ１）１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル−］４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ１）１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
ｌ８）２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）２−（ｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
ｍ１）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｍ３）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１）８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１）６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１）８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１）８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｒ１）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
ｒ２）６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ１）［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
ｓ２）４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；または
ｓ３）４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
あるいはその医薬的に許容できる塩またはプロドラッグ。
【００６７】
本発明のさらに好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は一般式ＶＩＩで表わされる三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬のクラスから選択できる：
【００６８】
【化９】
2005501850.tif 000015
【００６９】
式中：
Ｚ１は、部分不飽和または不飽和複素環式環および部分不飽和または不飽和炭素環式環よりなる群から選択され；
Ｒ２４は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、Ｒ２４は置換可能な位置においてアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２５は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され；
Ｒ２６は、下記のものから選択される基よりなる群から選択され：Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル；
あるいはそのプロドラッグ。
【００７０】
本発明の好ましい態様において、前記の式ＶＩＩで表わされるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は表２に示す化合物群から選択される。この表にはセレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）またはそのプロドラッグが含まれる。
【００７１】
前記のＣｏｘ−２選択的阻害薬の特定の例についての情報はさらに下記にある：セレコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、およびＵＳＰ５，４６６，８２３）；デラコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６９５９０−４１−４）；ロフェコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  １６２０１１−９０−７）；化合物Ｂ−２４（ＵＳＰ５，８４０，９２４）；化合物Ｂ−２６（ＷＯ００／２５７７９）；およびエトリコキシブ（ＣＡＳ  ＲＮ  ２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６６３、ＳＣ−８６２１８、およびＷＯ９８／０３４８４）。
【００７２】
【表６】
2005501850.tif 000016
【００７３】
【表７】
2005501850.tif 000017
【００７４】
【表８】
2005501850.tif 000018
【００７５】
本発明のより好ましい態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害薬はセレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
本発明の好ましい態様においては、Ｂ−２４に示す構造をもつパレコキシブ（たとえばＵＳＰ５，９３２，５９８参照）をシクロオキシゲナーゼ阻害薬源として有利に使用できる。これは三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬バルデコキシブＢ−１９（たとえばＵＳＰ５，６３３，２７２参照）の療法有効なプロドラッグである。
【００７６】
【化１０】
2005501850.tif 000019
【００７７】
好ましい形のパレコキシブはパレコキシブナトリウムである。
本発明の他の好ましい態様においては、先に国際特許出願公開ＷＯ００／２４７１９に記載された式Ｂ−２５をもつ化合物ＡＢＴ９６３が、有利に使用できる他の三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬である。
【００７８】
【化１１】
2005501850.tif 000020
【００７９】
本発明の他の態様において、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は、一般構造式ＶＩＩＩで表わされるフェニル酢酸誘導体クラスのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬から選択できる：
【００８０】
【化１２】
2005501850.tif 000021
【００８１】
式中：
Ｒ２７は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２８は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ２９は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ３０は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ３１は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ３２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり；
ただしＲ２７がエチルであり、かつＲ３０がＨである場合、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１がすべてがフルオロであることはない。
【００８２】
ＷＯ９９／１１６０５に記載されるフェニル酢酸誘導体系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式ＶＩＩＩに示す構造をもつ下記の化合物である：
Ｒ２７は、エチルであり；
Ｒ２８およびＲ３０は、クロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１は、水素であり；
Ｒ３２は、メチルである。
【００８３】
フェニル酢酸誘導体系の他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式ＶＩＩＩに示す構造をもつ下記の化合物である：
Ｒ２７は、プロピルであり；
Ｒ２８およびＲ３０は、クロロであり；
Ｒ２９およびＲ３１は、メチルであり；
Ｒ３２は、エチルである。
【００８４】
ＷＯ０２／２００９０に記載される他のフェニル酢酸誘導体系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、ＣＯＸ−１８９と呼ばれ（ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）とも呼ばれる）、ＣＡＳ登録番号２２０９９１−２０−８をもち、式ＶＩＩＩに示す構造をもつ下記の化合物である：
Ｒ２７は、メチルであり；
Ｒ２８は、フルオロであり；
Ｒ３２は、クロロであり；
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、水素である。
【００８５】
式ＶＩＩＩに示すものと類似の構造をもち、本発明のＣｏｘ−２選択的阻害薬として使用できる化合物がＵＳＰ６，３１０，０９９、６，２９１，５２３および５，９５８，９７８に記載されている。
【００８６】
本発明に使用できる他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、式ＩＸに示す一般構造をもつ。式中のＪ基は炭素環または複素環である。好ましい態様は下記の構造をもつ：
【００８７】
【化１３】
2005501850.tif 000022
【００８８】
式中：
ＸはＯであり；Ｊは１−フェニルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は４−ＮＯ２であり；かつＲ３５基はない（ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ））；および
ＸはＯであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；かつＲ３５は６−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である（フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ））；および
ＸはＯであり；Ｊはシクロヘキシルであり；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；Ｒ３４は５−ＮＯ２であり；かつＲ３５基はない（ＮＳ−３９８）；および
ＸはＳであり；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ３３は２−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；かつＲ３５は６−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３・Ｎａ＋である（Ｌ−７４５３３７）；および
ＸはＳであり；Ｊはチオフェン−２−イルであり；Ｒ３３は４−Ｆであり；Ｒ３４基はなく；かつＲ３５は５−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である（ＲＷＪ−６３５５６）；および
ＸはＯであり；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イルであり；Ｒ３３は３−Ｆであり；Ｒ３４は４−Ｆであり；かつＲ３５は４−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である（Ｌ−７８４５１２）。
【００８９】
式Ｂ−２６に示す構造をもつＣｏｘ−２選択的阻害薬Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８、ＣＡＳ  ＲＮ  １２３６５３−１１−２）の用途についての情報はさらに、たとえば下記に記載されている：Ｙｏｓｈｉｍｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，９０（４）：４０６−４１２（１９９９）；Ｆａｌｇｕｅｙｒｅｔ，Ｊ．−Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒａ：http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm（０６／０６／２００１）において得られる；およびＩｗａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７５（２）：１９１−１９４（１９９７）。
【００９０】
【化１４】
2005501850.tif 000023
【００９１】
イヌ炎症モデルにおけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬ＲＷＪ６３５５６の抗炎症活性の評価が、Ｋｉｒｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８２，１０９４−１１０１（１９９７）に記載されている。
【００９２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，１８０，６５１に記載されるジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。そのようなジアリールメチリデンフラン誘導体は下記の式Ｘに示す一般式をもつ：
【００９３】
【化１５】
2005501850.tif 000024
【００９４】
式中：
環ＴおよびＭは、独立して下記のものであり：
フェニル基、
ナフチル基、
５もしくは６個の員子を含み、１〜４個の異種原子をもつ複素環から誘導される基、または
３〜７個の炭素原子をもつ飽和炭化水素環から誘導される基；
置換基Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２のうち少なくとも１つは下記のものであり：
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基（ここでｎは０、１もしくは２の整数であり、Ｒは１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル基もしくは１〜６個の炭素原子をもつ低級ハロアルキル基）または
−ＳＯ２ＮＨ２基；
パラ位に存在し、
他のものは独立して下記のものであり：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、または
１〜６個の炭素原子をもつ低級Ｏ−アルキル基；
あるいは
Ｑ１とＱ２、またはＬ１とＬ２はメチレンジオキシ基であり；
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は独立して下記のものであり：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキル基、
１〜６個の炭素原子をもつ低級ハロアルキル基、または
フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基；
あるいは
Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３８とＲ３９は酸素原子であり、
あるいは
Ｒ３６とＲ３７、またはＲ３８とＲ３９は、それらが結合している炭素原子と一緒に３〜７個の炭素原子をもつ飽和炭化水素環を形成している；
あるいはその異性体またはプロドラッグ。
【００９５】
この化合物群に含まれ、本発明においてシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる具体的な物質には、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【００９６】
本発明において有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬には、下記のものが含まれる：ダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０２（三共）、ＬＡＳ３４４７５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、ＬＡＳ３４５５５（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｆａｒｍａ）、Ｓ−３３５１６（Ｓｅｒｖｉｅｒ）、ＳＤ８３８１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＵＳＰ６，０３４，２５６に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、ＵＳＰ６，１８０，６５１に記載）、ＭＫ−９６６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−７８３００３（Ｍｅｒｃｋ）、Ｔ−６１４（富山）、Ｄ−１３６７（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｌ−７４８７３１（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＴ３（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＣＧＰ−２８２３８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＦ−３８９（Ｂｉｏｆｏｒ／Ｓｃｈｅｒｅｒ）、ＧＲ−２５３０３５（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｃｏｍｅ）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｃｏｍｅ）、およびＳ−２４７４（塩野義）。
【００９７】
前記Ｓ−３３５１６についての情報は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ  Ｈｅａｄｌｉｎｅ  Ｎｅｗｓ、http://www.current-drugs.com/NEWS/Inflam1.htm、１０／０４／２００１において得られる。そこには、Ｓ−３３５１６がシクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２に対してそれぞれ０．１および０．００１ｍＭのＩＣ５０をもつテトラヒドロイソインデ誘導体であると報告されている。ヒト全血においてＳ−３３５１６はＥＤ５０＝０．３９ｍｇ／ｋｇをもつと報告された。
【００９８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として作用しうる化合物には、１個以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む多結合性化合物が含まれる；ＵＳＰ６，３９５，７２４に記載。
【００９９】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬として作用しうる化合物には、ＵＳＰ６，０７７，８６８に記載される共役リノール酸が含まれる。
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として作用しうる物質には、ＵＳＰ５，９９４，３８１および６，３６２，２０９に記載される複素環式芳香族オキサゾール化合物が含まれる。そのような複素環式芳香族オキサゾール化合物は、下記の式ＸＩに示す式をもつ：
【０１００】
【化１６】
2005501850.tif 000025
【０１０１】
式中：
Ｚ２は、酸素原子であり；
Ｒ４０およびＲ４１のうち一方は次式の基であり：
【０１０２】
【化１７】
2005501850.tif 000026
【０１０３】
ここで：
Ｒ４３は、低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり；
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであり、ただしＲ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７のうち少なくとも１つは水素原子でなく、他は置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい複素環式基または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ３０は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである；
ならびにその医薬的に許容できる塩。
【０１０４】
本発明の方法および組成物に有用なＣｏｘ−２選択的阻害薬には、ＵＳＰ６，０８０，８７６および６，１３３，２９２に記載され、式ＸＩＩにより記載される化合物を含めることができる：
【０１０５】
【化１８】
2005501850.tif 000027
【０１０６】
式中：
Ｚ３は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）非置換、モノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルまたはナフチル；置換基は下記よりなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−３アルコキシ、
（４）ＣＮ、
（５）Ｃ１−３フルオロアルキル、
（６）Ｃ１−３アルキル、
（７）−ＣＯ２Ｈ；
Ｒ４８は、ＮＨ２およびＣＨ３よりなる群から選択され；
Ｒ４９は、下記よりなる群から選択され：
非置換またはＣ３−６シクロアルキル置換Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ５０は、下記よりなる群から選択され：
非置換または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル；
ただしＲ４９とＲ５０は同一ではない。
【０１０７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３６９，２７５、６，１２７，５４５、６，１３０，３３４、６，２０４，３８７、６，０７１，９３６、６，００１，８４３および６，０４０，４５０に記載され、式ＸＩＩＩにより記載される一般式をもつピリジン類が含まれる：
【０１０８】
【化１９】
2005501850.tif 000028
【０１０９】
式中：
Ｒ５１は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）ＮＨＣＨ３；
Ｚ４は、モノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルまたはピリジル（またはそのＮ−オキシド）であり、置換基は下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ）ＣＮ、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｈ）Ｎ３、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒ５３、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）−Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）−ＯＨ、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５６、
（ｍ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ；
Ｒ５２は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ３、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ５７、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ５８）（Ｒ５９）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ６０、
（ｌ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＲ６１Ｒ６２、および
（ｏ）ＮＨＣＯＲ６３；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３は、それぞれ独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、および
（ｂ）Ｃ１−６アルキル；
あるいは、Ｒ５４とＲ５５、Ｒ５８とＲ５９、またはＲ６１とＲ６２は、それらが結合している原子と一緒に３、４、５、６または７原子の飽和単環式環を形成している。
【０１１０】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３４０，６９４に記載されるジアリールベンゾピラン誘導体が含まれる。そのようなジアリールベンゾピラン誘導体は下記の式ＸＩＶに示す一般式をもつ：
【０１１１】
【化２０】
2005501850.tif 000029
【０１１２】
式中：
Ｒ８は、酸素または硫黄原子であり；
Ｒ６４およびＲ６５は、互いに同一または異なり、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基であり；
Ｒ６６は、式Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ６８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基である）、または式ＮＲ６９Ｒ７０の基（式中、Ｒ６９およびＲ７０は互いに同一または異なり、独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ６低級アルキル基である）であり；
Ｒ６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または下記の構造式で表わされる置換された基であり：
【０１１３】
【化２１】
2005501850.tif 000030
【０１１４】
Ｒ７１〜Ｒ７５は、互いに同一または異なり、独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基、式ＮＲ６９Ｒ７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり；
ここでｎ、Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０は、前記Ｒ６６により定めたものと同じ意味をもち；
Ｒ７６は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基、またはアセチル基である。
【０１１５】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３７６，５１９に記載される１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンが含まれる。そのような１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは下記の式ＸＶに示す式をもつ：
【０１１６】
【化２２】
2005501850.tif 000031
【０１１７】
式中：
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；および置換またはジ置換されていてもよい式ＸＶＩのフェニル基よりなる群から選択され：
【０１１８】
【化２３】
2005501850.tif 000032
【０１１９】
Ｒ７７およびＲ７８は、独立して水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；およびシアノよりなる群から選択され；
Ｚ５は、置換および非置換アリールよりなる群から選択される。
【０１２０】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，１５３，７８７に記載される複素環化合物が含まれる。そのような複素環化合物は下記の式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩに示す一般式をもつ：
【０１２１】
【化２４】
2005501850.tif 000033
【０１２２】
式中：
Ｒ７９は、モノ−、ジ−またはトリ−置換されたＣ１−１２アルキル、あるいはモノ−、または非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換された直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルケニル、あるいは非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換された直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルキニル、あるいは非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたＣ３−１２シクロアルケニル、あるいは非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたＣ５−１２シクロアルキニルであり、置換基は下記よりなる群から選択され：
（ａ）ハロ；Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＣＦ３、
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）＝Ｏ、
（ｆ）ジオキソラン、
（ｇ）ＣＮ；
Ｒ８０は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ）ＮＨＣＨ３；
Ｒ８１およびＲ８２は、独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル；
あるいはＲ８１とＲ８２は、それらが結合している炭素と一緒に３、４、５、６または７原子の飽和単環式炭素環を形成している。
【０１２３】
式ＸＶＩＩＩは下記のものである：
【０１２４】
【化２５】
2005501850.tif 000034
【０１２５】
式中：
Ｘ１０は、フルオロまたはクロロである。
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，０４６，２１７に記載される２，３，５−トリ置換ピリジンが含まれる。そのようなピリジン類は下記の式ＸＩＸに示す一般式をもつ：
【０１２６】
【化２６】
2005501850.tif 000035
【０１２７】
またはその医薬的に許容できる塩；
式中：
Ｘ１１は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）Ｏ、
（ｂ）Ｓ、
（ｃ）結合；
ｎは０または１であり；
Ｒ８３は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）ＣＨ３、
（ｂ）ＮＨ２、
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３；
Ｒ８４は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ）ＣＮ、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ）Ｎ３、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９２、
（ｉ）ヒドロキシ、
（ｊ）−Ｃ（Ｒ９３）（Ｒ９４）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ９５、
（ｌ）Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＲ９６Ｒ９７、
（ｏ）ＮＨＣＯＲ９８；
Ｒ８５〜Ｒ９８は、独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル；
あるいはＲ８５とＲ８９、またはＲ８９とＲ９０は、それらが結合している原子と一緒に３、４、５、６または７原子の炭素環式環を形成し、あるいはＲ８５とＲ８７は結合して結合を形成している。
【０１２８】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害薬の好ましい１態様は、Ｘが結合であるものである；
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害薬の好ましい他の態様は、ＸがＯであるものである；
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害薬の好ましい他の態様は、ＸがＳであるものである；
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害薬の好ましい他の態様は、Ｒ８３がＣＨ３であるものである；
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害薬の好ましい他の態様は、Ｒ８４がハロまたはＣ１−６フルオロアルキルであるものである。
【０１２９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３２９，４２１に記載されるジアリール二環式複素環化合物が含まれる。そのようなジアリール二環式複素環化合物は下記の式ＸＸに示す一般式をもつ：
【０１３０】
【化２７】
2005501850.tif 000036
【０１３１】
およびその医薬的に許容できる塩；
式中：
−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−は、下記よりなる群から選択され：
【０１３２】
【化２８】
2005501850.tif 000037
【０１３３】
Ｒ９９は、下記よりなる群から選択され：
【０１３４】
【化２９】
2005501850.tif 000038
【０１３５】
Ｒ１００は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル、
（ｃ）モノ−またはジ−置換されたフェニルまたはナフチル；置換基は下記よりなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１０５；
（ｄ）モノ−またはジ−置換されたヘテロアリール；ヘテロアリールは５原子の単環式芳香環であり、この環は１個の異種原子Ｓ、ＯまたはＮをもち、さらに１、２または３個のＮ原子を含むことができ；あるいはヘテロアリールは６原子の単環式環であり、この環は１個の異種原子Ｎをもち、さらに１、２、３または４個のＮ原子を含むことができ；置換基は下記よりなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ；フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、および
（１０）−Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−のいずれかの位置にある置換基であり、独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｑ３；Ｑ３はＱ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨである、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ４、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ４、および
（ｈ）下記のもので置換されていてもよい：
（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（２）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（４）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ４、
（７）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ４；
アルキル鎖上に置換基があり、置換基はＣ１−３アルキルであり、Ｑ３はＱ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨであり、Ｑ４はＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾリル−５−イル、またはＣ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０３、Ｒ１０４およびＲ１０５は、それぞれ独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル；
あるいは
Ｒ１０３とＲ１０４は、それらが結合している炭素と一緒に３、４、５、６または７原子の飽和単環式炭素環を形成し、あるいは同一炭素上の２個のＲ１０５基が結合して３、４、５、６または７原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Ｒ１０６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；
Ｘ７は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ１０７）２、Ｃ（Ｒ１０７）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｃ（Ｒ１０７）−；−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｎ−；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０７）−である。
【０１３６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として作用しうる化合物には、ＵＳＰ６，２３９，１３７に記載される５−アミノまたは置換アミノ１，２，３−トリアゾール化合物の塩類が含まれる。そのような塩類は式ＸＸＩのクラスの化合物である：
【０１３７】
【化３０】
2005501850.tif 000039
【０１３８】
式中：
Ｒ１０８は、下記のものであり：
【０１３９】
【化３１】
2005501850.tif 000040
【０１４０】
ｐは０〜２であり；ｍは０〜４であり；ｎは０〜５であり；Ｘ１３は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ２またはＣ＝ＮＲ１１３であり、Ｒ１１３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたはシアノであり；
Ｒ１１１およびＲ１１２は、独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルボアルコキシ、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、またはトリフルオロメチルスルホニルであり；Ｒ１０９は、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；
Ｒ１１０は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；
これらにおいて低級アルキル基、低級アルキル含有基、低級アルコキシ基および低級アルカノイル基は１〜３個の炭素原子を含む。
【０１４１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，１３６，８３１に記載されるピラゾール誘導体が含まれる。そのようなピラゾール誘導体は下記の式ＸＸＩＩに示す式をもつ：
【０１４２】
【化３２】
2005501850.tif 000041
【０１４３】
式中：
Ｒ１１４は水素またはハロゲンであり；Ｒ１１５およびＲ１１６は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり；
Ｒ１１７は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｘ１４は、硫黄、酸素またはＮＨであり；
Ｚ６は、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである；
あるいはその医薬的に許容できる塩。
【０１４４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，２９７，２８２に記載されるベンゾスルホンアミドの置換誘導体が含まれる。そのようなベンゾスルホンアミド誘導体は下記の式ＸＸＩＩＩに示す式をもつ：
【０１４５】
【化３３】
2005501850.tif 000042
【０１４６】
式中：
Ｘ１５は、酸素、硫黄またはＮＨであり；
Ｒ１１８は、置換されていなくてもよいアルキルまたはアルコキシアルキル基（ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノでモノ−もしくはポリ置換または混合置換されていてもよい）、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基（ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、シアノまたはアルコキシでモノ−もしくはポリ置換または混合置換されていてもよい）であり；
Ｒ１１９およびＲ１２０は、互いに独立して水素、ポリフッ素化されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６を表わし；あるいは
Ｒ１１９およびＲ１２０は、Ｎ−原子と一緒に、１個以上の異種原子Ｎ、ＯまたはＳを含む３〜７員飽和、部分不飽和または完全不飽和複素環を表わし、これらはオキソ、アルキルアルキルアリールもしくはアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６で置換されていてもよく；
Ｘ１６は、ハロゲン、
【０１４７】
【化３４】
2005501850.tif 000043
【０１４８】
を表わし；
ｎは、０〜６の整数を表わし；
Ｒ１２３は、直鎖または分枝鎖のアルキル基（１〜１０個のＣ−原子）、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表わし、これらはハロゲンまたはアルコキシでモノ−もしくはポリ置換または混合置換されていてもよく；
Ｒ１２４は、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基（１〜６個のＣ−原子）を表わし、これらは下記のものによりモノ−またはポリ置換されていてもよい：ハロゲン、
【０１４９】
【化３５】
2005501850.tif 000044
【０１５０】
またはポリフルオロアルキル基；
Ｒ１２１およびＲ１２２は、互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表わし；
ｍは、０〜２の整数を表わす；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【０１５１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，２３９，１７３に記載される３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン類が含まれる。そのような３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン類は下記の式ＸＸＩＶに示す式をもつ：
【０１５２】
【化３６】
2005501850.tif 000045
【０１５３】
またはその医薬的に許容できる塩類：
式中：
Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は、下記よりなる群から選択され；
【０１５４】
【化３７】
2005501850.tif 000046
【０１５５】
（ｒ）−Ｒ１２７Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−；ただしＲ１２２は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３ではない；
（ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１２７−；ただしＲ１２５は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３ではない；
この場合、サイドｂは二重結合であり、サイドａおよびｃは単結合である；
Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は、下記よりなる群から選択され；
【０１５６】
【化３８】
2005501850.tif 000047
【０１５７】
この場合、サイドａおよびｃは二重結合であり、サイドｂは単結合である；
Ｒ１２５は、下記よりなる群から選択され；
【０１５８】
【化３９】
2005501850.tif 000048
【０１５９】
Ｒ１２５は、下記よりなる群から選択され；
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル、
（ｃ）モノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルまたはナフチル；置換基は下記よりなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）Ｃ１−６アルコキシ、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）ＣＮ、
（６）ＣＦ３、
（７）Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｎ３、
（９）−ＣＯ２Ｈ、
（１０）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、
（１２）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（１３）−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１２９；
（ｄ）モノ−、ジ−またはトリ−置換ヘテロアリール；ヘテロアリールは５原子の単環式芳香環であり、この環は１個の異種原子Ｓ、ＯまたはＮをもち、さらに１、２または３個のＮ原子を含むことができ；あるいはヘテロアリールは６原子の単環式環であり、この環は１個の異種原子Ｎをもち、さらに１、２、３または４個のＮ原子を含むことができる；置換基は下記よりなる群から選択される：
（１）水素、
（２）ハロ；フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）Ｃ１−６アルキルチオ、
（６）ＣＮ、
（７）ＣＦ３、
（８）Ｎ３、
（９）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、および
（１０）−Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール；
Ｒ１２７は、下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）下記のもので置換されていてもよい：
（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（３）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（４）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ５、または
（５）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ５；
アルキル上に置換基があり、置換基はＣ１−３アルキルである；
（ｈ）−Ｑ５；
Ｒ１２８およびＲ１２８’は、それぞれ独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＮ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｑ５、
（ｆ）−Ｏ−Ｑ５、
（ｇ）−Ｓ−Ｑ５、および
（ｈ）下記のもので置換されていてもよい：
（１）−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２）−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（３）−Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（４）−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（５）−Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（６）−Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ５、
（７）−Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ５；
アルキル上に置換基があり、置換基はＣ１−３アルキルである；
Ｒ１２９、Ｒ１２９’、Ｒ１３０、Ｒ１３１およびＲ１３２は、それぞれ独立して下記よりなる群から選択され：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル；
あるいはＲ１２９とＲ１３０、またはＲ１３１とＲ１３２は、それらが結合している炭素と一緒に３、４、５、６または７原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Ｑ５は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（ＯＨ）、または−Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）であり；
ただしＸ−Ｙ−Ｚ−が−Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８’である場合、Ｒ１２８およびＲ１２８’はＣＦ３以外のものである。
【０１６０】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３０３，６２８に記載される二環式カルボニルインドール化合物が含まれる。そのような二環式カルボニルインドール化合物は下記の式ＸＸＶに示す式をもつ：
【０１６１】
【化４０】
2005501850.tif 000049
【０１６２】
またはその医薬的に許容できる塩類：
式中：
Ａ９は、Ｃ１−６アルキレンまたは−ＮＲ１３３−であり；
Ｚ８は、Ｃ（＝Ｌ３）Ｒ１３４、またはＳＯ２Ｒ１３５であり；
Ｚ９は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ１０およびＹ２は、独立して−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ１３３から選択され；
ｍは、１、２または３であり；
ｑは、独立して０、１または２であり；
Ｘ１８は、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびシアノから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｌ３は、酸素または硫黄であり；
Ｒ１３３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−７シクロアルコキシ）、−ＮＲ１３６Ｒ１３７、Ｃ１−４アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニル−Ｏ−であり、これらのフェニルは、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびニトロから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３５は、Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１３６およびＲ１３７は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルよりなる群から選択される。
【０１６３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３１０，０７９に記載されるベンゾイミダゾール化合物が含まれる。そのようなベンゾイミダゾール化合物は下記の式ＸＸＶＩに示す式をもつ：
【０１６４】
【化４１】
2005501850.tif 000050
【０１６５】
またはその医薬的に許容できる塩類：
式中：
Ａ１０は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の異種原子をもち、この異種原子のほかに１〜３個のＮ原子を含むことができる５員単環式芳香環；または１個の異種原子Ｎをもち、このＮ原子のほかに１〜４個のＮ原子を含むことができる６員単環式芳香環から選択されるヘテロアリールであり；このヘテロアリールは、ヘテロアリール環の炭素原子によりベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合しており；
Ｘ２０は、独立して下記のものから選択され：ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニル；
Ｘ２１は、独立して下記のものから選択され：ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニル；
Ｒ１３８は、下記のものから選択され：
水素、
１〜３個の置換基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル；置換基は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される、
１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；置換基は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される、
１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ４−Ｃ８シクロアルケニル；置換基は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される、
１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換基は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから選択される、ならびに
下記のものから選択されるヘテロアリール：
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個の異種原子をもち、この異種原子のほかに１〜３個のＮ原子を含むことができる５員単環式芳香環；あるいは１個の異種原子Ｎをもち、このＮ原子のほかに１〜４個のＮ原子を含むことができる６員単環式芳香環；このヘテロアリールはＸ２０から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
Ｒ１３９およびＲ１４０は、独立して下記のものから選択され：
水素、
ハロ、
Ｃ１−４アルキル、
１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；置換基は独立してハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される；
あるいはＲ１３８と１３９は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
【０１６６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３００，３６３に記載されるインドール化合物が含まれる。そのようなインドール化合物は下記の式ＸＸＶＩＩに示す式をもつ：
【０１６７】
【化４２】
2005501850.tif 000051
【０１６８】
またはその医薬的に許容できる塩類：
式中：
Ｌ４は、酸素または硫黄であり；
Ｙ３は、直接結合またはＣ１−４アルキリデンであり；
Ｑ６は、下記のものであり：
（ａ）Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル；これらのアルキルは、独立してヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルキル；これはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ）フェニルまたはナフチル；これらのフェニルまたはナフチルは、独立して下記のものから選択される最高４個の置換基で置換されていてもよい：
（ｃ−１）ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２および−Ｏ−Ｙ−フェニル；このフェニルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣＮから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
（ｄ）５原子の単環式芳香族基；この芳香族基はＯ、ＳおよびＮから選択される１個の異種原子をもち、この異種原子のほかに最高３個のＮ原子を含むことができる；この芳香族基は下記のものから選択される最高３個の置換基で置換されている：
（ｄ−１）ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニル、およびモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル；置換基は、独立してハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＲ１４３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＨＳＯ２Ｒ１４３から選択される；
（ｅ）６原子の単環式芳香族基；この芳香族基は１個の異種原子Ｎをもち、この異種原子のほかに最高３個の原子を含むことができる；この芳香族基は前記の基（ｄ−１）から選択される最高３個の置換基で置換されている；
Ｒ１４１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、アルキルは独立してヒドロキシ、ＯＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１４２は下記のものであり：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４５、
Ｒ１４５は下記のものから選択され：
（ｃ−１）Ｃ１−２２アルキルまたはＣ２−２２アルケニル；これらのアルキルまたはアルケニルは、独立して下記のものから選択される最高４個の置換基で置換されていてもよい：
（ｃ−１−１）ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、チエニル、ナフチル、および次式の基：
【０１６９】
【化４３】
2005501850.tif 000052
【０１７０】
（ｃ−２）Ｃ１−２２アルキルまたはＣ２−２２アルケキル；これらのアルキルまたはアルケキルは、５〜４５個のハロゲン原子で置換されていてもよい：
（ｃ−３）−Ｙ５−Ｃ３−７シクロアルキルまたは−Ｙ５−Ｃ３−７シクロアルケニル；これらのシクロアルキルまたはアルケニルは、独立して下記のものから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい：
（ｃ−３−１）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、
（ｃ−４）フェニルまたはナフチル；これらのフェニルまたはナフチルは、独立して下記のものから選択される最高７個（好ましくは最高７個）の置換基で置換されていてもよい：
（ｃ−４−１）ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、およびフェニル；このフェニルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮＨ２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ−５）前記（ｄ）および（ｅ）に定めた単環式芳香族基；この単環式芳香族基は、独立して下記のものから選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい：
（ｃ−５−１）ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ならびに−Ｙ−フェニル；このフェニルは、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよい、
（ｃ−６）次式の基：
【０１７１】
【化４４】
2005501850.tif 000053
【０１７２】
Ｘ２２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１４３は、Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１、２または３であり；ｐは、１、２、３、４または５であり；ｑは、２または３であり；
Ｚ１１は、酸素、硫黄またはＮＲ１４４であり；
Ｒ１４４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、または−Ｙ５−フェニルであり、このフェニルは、独立してハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびニトロから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；
ただし、Ｘ２２が水素であり；Ｌ４が酸素であり；Ｒ１４１が水素であり；かつＲ１４２がアセチルである場合、式−Ｙ５−Ｑの基はメチルまたはエチルではない。
【０１７３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，０７７，８６９に記載されるアリールフェニルヒドラジドが含まれる。そのようなアリールフェニルヒドラジドは下記の式ＸＸＶＩＩＩに示す式をもつ：
【０１７４】
【化４５】
2005501850.tif 000054
【０１７５】
式中：
Ｘ２３およびＹ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、または酸素および硫黄を含有する他の官能基、たとえばヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される。
【０１７６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，１４０，５１５に記載される２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンが含まれる。そのような２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンは下記の式ＸＸＩＸに示す式をもつ：
【０１７７】
【化４６】
2005501850.tif 000055
【０１７８】
またはその医薬的に許容できる塩類：
式中：
Ｒ１４６は、ＳＣＨ３、、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ１４７は、ＯＲ１５０、モノ−またはジ−置換されたフェニルまたはピリジルから選択され、置換基はメチル、クロロおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ１５０は、非置換またはモノ−もしくはジ−置換されたフェニルまたはピリジルであり、置換基はメチル、クロロおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ１４８は、Ｈ、１〜３個の基Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４９は、Ｈ、１〜３個の基Ｆ、ＣｌまたはＢｒで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；ただしＲ１４８とＲ１４９は同一ではない。
【０１７９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ５，９９４，３７９に記載されるビスアリール化合物が含まれる。そのようなビスアリール化合物は下記の式ＸＸＸに示す式をもつ：
【０１８０】
【化４７】
2005501850.tif 000056
【０１８１】
またはその医薬的に許容できる塩、エステルもしくは互変異性体：
式中：
Ｚ１３は、ＣまたはＮであり；
Ｚ１３がＮである場合、Ｒ１５１はＨを表わすか、または存在せず、あるいは下記のようにＲ１５２と一緒になり；
Ｚ１３がＣである場合、Ｒ１５１はＨを表わし、Ｒ１５２は下記の特性をもつ部分であり：
（ａ）０〜２個の二重結合を含む３〜４原子の直鎖であり、エネルギー的に安定なトランソイド立体配置をとることができ、二重結合が存在する場合はこの結合はトランス立体配置である、
（ｂ）親油性であり、ただし環Ａに直接結合している原子は親油性または非親油性である、
（ｃ）環Ａに対して約１５°以内の平面であるエネルギー的に安定な立体配置がある；
あるいは
Ｒ１５１とＲ１５２は一緒に、環Ａに縮合した５−または６−員芳香族または非芳香族の環Ｄを表わし、この環ＤはＯ、ＳおよびＮから選択される０〜３個の異種原子を含み；
環Ｄは親油性であり、ただし環Ａに直接結合している原子は親油性または非親油性であり、環Ｄは環Ａに対して約１５°以内の平面であるエネルギー的に安定な立体配置をもつことができ；
環Ｄは、さらに下記よりなる群から選択される１個のＲａ基で置換されており：Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（Ｓ）Ｃ１−２アルキル；
Ｙ７は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＯＣ１−３アルキルを表わし、Ｚ１３がＮである場合、Ｙ７はカルボニル基をも表わすことができ；
Ｒ１５３は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表わし；
Ｒ１５４は、ＨまたはＣＨ３を表わす。
【０１８２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，０２８，２０２に記載される１，５−ジアリールピラゾールが含まれる。そのような１，５−ジアリールピラゾールは下記の式ＸＸＸＩに示す式をもつ：
【０１８３】
【化４８】
2005501850.tif 000057
【０１８４】
式中：
Ｒ１５５、Ｒ１５６、Ｒ１５７、およびＲ１５８は、独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｃ１−５アルキルチオ、トリハロＣ１−５アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシよりなる群から選択され；
Ｒ１５９は、水素、Ｃ１−５アルキル、トリハロＣ１−５アルキル、フェニル、置換フェニルであり、フェニルの置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロであり、あるいはＲ１５９は５〜７個の環員子をもつヘテロアリールであり、環員子のうち少なくとも１個は窒素、硫黄または酸素であり；
Ｒ１６０は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルＣ１−５アルキル、置換フェニルＣ１−５アルキルであり、このフェニルの置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロであり、あるいはＲ１６０はＣ１−５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニルであり、このフェニルの置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロであり；
Ｒ１６１は、Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルであり、置換基はハロゲン、トリハロＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノ、または４〜８個の環原子を含み、１個以上の環原子が窒素、酸素または硫黄である複素環であり、複素環はＣ１−５アルキルで置換されていてもよく；あるいはＲ１６１は、フェニル、置換フェニル（フェニル置換基は１個以上のＣ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルまたはニトロである）であり；あるいはＲ１６１は、５〜７個の環原子をもち、１個以上の原子が窒素、酸素または硫黄であるヘテロアリール、１個以上の５〜７員芳香環がヘテロアリールに縮合した縮合ヘテロアリールであり；あるいは
Ｒ１６１は、ＮＲ１６３Ｒ１６４であり、ここでＲ１６３およびＲ１６４は独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択され、あるいはＲ１６３とＲ１６４は当該窒素と一緒に、５〜７個の環員子をもち、１個以上の環員子が窒素、硫黄または酸素であるヘテロアリールを形成していてもよく、このヘテロアリール環はＣ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１６２は、水素、Ｃ１−５アルキル、ニトロ、アミノおよびハロゲンである；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【０１８５】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，０４０，３２０に記載される２−置換イミダゾールが含まれる。そのような２−置換イミダゾールは下記の式ＸＸＸＩＩに示す式をもつ：
【０１８６】
【化４９】
2005501850.tif 000058
【０１８７】
式中：
Ｒ１６４は、フェニル、ヘテロアリール（ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含む）、または置換フェニル（置換基は、独立してＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の１以上のメンバーから選択される）であり；
Ｒ１６５は、フェニル、ヘテロアリール（ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含む）、置換ヘテロアリール（置換基は、独立してＣ１−５アルキルおよびハロゲンよりなる群の１以上のメンバーから選択される）、または置換フェニル（置換基は、独立してＣ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の１以上のメンバーから選択される）であり；
Ｒ１６６は、水素、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−５アルキル、ヘテロアリールＣ１−５アルキル（ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含む）、または置換アリールＣ１−５アルキルであり、アリールの置換基は、独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノおよびジＣ１−５アルキルアミノよりなる群の１以上のメンバーから選択され；
Ｒ１６７は、（Ａ１１）ｎ−（ＣＨ１６５）ｑ−Ｘ２４であり；
Ａ１１は、硫黄またはカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｑは、０〜９であり；
Ｘ２４は、下記よりなる群から選択され：水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド（スルホニルの置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アラＣ１−５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルよりなる群から選択される）、
置換ビニル（置換基は、独立してフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の１以上のメンバーから選択される）、
置換エチニル（置換基は、独立してフッ素、臭素、塩素およびヨウ素よりなる群の１以上のメンバーから選択される）、
置換Ｃ１−５アルキル（置換基は、１個以上のＣ１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択される）、
置換フェニル（置換基は、独立してＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択される）、
置換フェノキシ（フェニルの置換基は、独立してＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択される）、
置換Ｃ１−５アルコキシ（置換基は、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択される）、
置換アリールＣ１−５アルキル（アルキルの置換基はヒドロキシである）、
置換アリールＣ１−５アルキル（フェニルの置換基は、独立してＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択される）、
置換アミド（カルボニルの置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、チエニル、フラニル、およびナフチルよりなる群から選択される）、
置換フェニルカルボニル（フェニルの置換基は、独立してＣ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択される）、
置換Ｃ１−５アルキルチオ（アルキルの置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択される）、
置換Ｃ１−５アルキルスルホニル（アルキルの置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択される）、
置換フェニルスルホニル（フェニルの置換基は、独立して臭素、フッ素、塩素、Ｃ１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群の１以上のメンバーから選択される）；
ただし：
Ａ１１が硫黄であり、かつＸ２４が水素、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル以外のものである場合、ｑは１以上でなければならず；
Ａ１１が硫黄であり、かつｑが１である場合、Ｘ２４はＣ１−２アルキルではあり得ず；
Ａ１１がカルボニルであり、かつｑが０である場合、Ｘ２４はビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルではあり得ず；
Ａ１１がカルボニルであり、ｑが０であり、かつＸ２４がＨである場合、Ｒ１６６はＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ではなく；
ｎが０であり、かつｑが０である場合、Ｘ２４は水素ではあり得ない；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【０１８８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，０８３，９６９に記載される１，３−および２，３−ジアリールシクロアルカノおよびシクロアルケノピラゾールが含まれる。そのような１，３−および２，３−ジアリールピラゾール化合物は下記の式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶに示す一般式をもつ：
【０１８９】
【化５０】
2005501850.tif 000059
【０１９０】
【化５１】
2005501850.tif 000060
【０１９１】
式中：
Ｒ１６８およびＲ１６９は、独立して水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；縮合部分Ｍは、次式をもつ置換されていてもよいシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基よりなる群から選択され：
【０１９２】
【化５２】
2005501850.tif 000061
【０１９３】
Ｒ１７０は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルよりなる群から選択され；
あるいはＲ１７０とＲ１７１は、一緒に−ＯＣＯＣＨ２−、−ＯＮＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、−ＯＣＯＣＨ＝および−Ｏ−よりなる群から選択される部分を形成し；
Ｒ１７１およびＲ１７２は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
【０１９４】
【化５３】
2005501850.tif 000062
【０１９５】
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
Ｒ１７３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および置換されていてもよいカルボキシフェニルよりなる群から選択され、カルボキシフェニル上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択され；
あるいはＲ１７２とＲ１７３は、一緒に−Ｏ−および
【０１９６】
【化５４】
2005501850.tif 000063
【０１９７】
よりなる群から選択される部分を形成し；
Ｒ１７４は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１７５は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＳＯ２ＣＨ３よりなる群から選択され；
ただし：
Ｍがシクロヘキシル基である場合、Ｒ１７０〜Ｒ１７３はすべてが水素ではあり得ない；
ならびにその医薬的に許容できる塩類、エステルおよびプロドラッグ形。
【０１９８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３０６，８９０に記載されるインドールアルカノールから誘導されるエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導される新規アミドが含まれる。そのような化合物は下記の式ＸＸＸＶに示す一般式をもつ：
【０１９９】
【化５５】
2005501850.tif 000064
【０２００】
式中：
Ｒ１７６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ４−Ｃ８アリール、第一級、第二級または第三級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級Ｃ４−Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、Ｃ４−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ４−Ｃ８アリールエステル、Ｃ４−Ｃ８アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、環中にＯ、ＮもしくはＳを含むＣ４−Ｃ８ヘテロサイクリックアルキルもしくはアリール、環中にＯ、ＮもしくはＳを含むアルキル置換もしくはアリール置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロサイクリックアルキルもしくはアリール、またはそのハロ置換形であり、このハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり；
Ｒ１７７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール、Ｃ４−Ｃ８アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６分枝鎖アルコキシ、Ｃ４−Ｃ８アリールオキシ、またはそのハロ置換形であり、あるいはＲ１７７はハロであり、このハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｒ１７８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６分枝鎖アルキルであり；
Ｒ１７９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ８アロイル、Ｃ４−Ｃ８アリール、環中にＯ、ＮもしくはＳを含むＣ４−Ｃ８ヘテロサイクリックアルキルもしくはアリール、Ｃ４−Ｃ８アリール置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、環中にＯ、ＮもしくはＳを含むアルキル置換もしくはアリール置換Ｃ４−Ｃ８ヘテロサイクリックアルキルもしくはアリール、アルキル置換Ｃ４−Ｃ８アロイル、またはアルキル置換Ｃ４−Ｃ８アリール、あるいはそのハロ置換形であり、このハロはクロロ、ブロモまたはヨードであり；
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｘ２５は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｒ１８０であり、Ｒ１８０はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６分枝鎖アルキルである。
【０２０１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，３０７，０４７に記載されるピリダジノン化合物が含まれる。そのようなピリダジノン化合物は下記の式ＸＸＸＶＩに示す一般式をもつ：
【０２０２】
【化５６】
2005501850.tif 000065
【０２０３】
またはその医薬的に許容できる塩類、エステルまたはプロドラッグ；
式中：
Ｘ２６は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ１８５、−ＮＯＲａ、および−ＮＮＲｂＲｃよりなる群から選択され；
Ｒ１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキルよりなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１８１は、下記よりなる群から選択され：アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルコキシ、ヘテロサイクリックアルキル、ヘテロサイクリックオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、
【０２０４】
【化５７】
2005501850.tif 000066
【０２０５】
Ｒ１８６は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１８７は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換アルケニレン、およびハロ置換アルキレンよりなる群から選択され；
Ｒ１８８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキルよりなる群から選択され；
ＲｄおよびＲｅは、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロサイクリックおよびヘテロサイクリックアルキルよりなる群から選択され；
Ｘ２６’は、ハロゲンであり；
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは０〜１０の整数であり；
ｐは０〜１０の整数であり；
Ｒ１８２、Ｒ１８３およびＲ１８４は、独立して下記よりなる群から選択され：水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロサイクリック、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ８およびＺ１４；
ただし、Ｒ１８２、Ｒ１８３またはＲ１８４のうち１つはＺ１４でなければならず、さらにＲ１８２、Ｒ１８３またはＲ１８４のうち１つだけがＺ１４であり；
Ｚ１４は、下記よりなる群から選択され：
【０２０６】
【化５８】
2005501850.tif 000067
【０２０７】
２７は、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９２）、およびＰ（Ｏ）（ＮＲ１９３Ｒ１９４）よりなる群から選択され；
Ｘ２８は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ２、および−ＮＣＨＮ（Ｒ１９１）Ｒ１９２よりなる群から選択され；
Ｒ１９１、Ｒ１９２、Ｒ１９３およびＲ１９４は、独立して水素、アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され、あるいはＲ１９３とＲ１９４は、それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８８よりなる群から選択される１または２個の異種原子を含む３〜６員環を形成していてもよく；
Ｙ８は、−ＯＲ１９５、−ＳＲ１９５、−Ｃ（Ｒ１９７）（Ｒ１９８）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９５、−Ｎ（Ｒ１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−ＮＣ（Ｒ１９７）Ｒ１９５、および−Ｎ（Ｒ１９７）Ｒ１９５よりなる群から選択され；
Ｒ１９５は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、ヒドロキシアルキル、およびＮＲ１９９Ｒ２００よりなる群から選択され；
Ｒ１９７、Ｒ１９８、Ｒ１９９およびＲ２００は、独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックアルキルよりなる群から選択される。
【０２０８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬として使用できる物質には、ＵＳＰ６，００４，９４８に記載されるベンゾスルホンアミド誘導体が含まれる。そのようなベンゾスルホンアミド誘導体は下記の式ＸＸＸＶＩＩに示す式をもつ：
【０２０９】
【化５９】
2005501850.tif 000068
【０２１０】
式中：
Ａ１２は、酸素、硫黄またはＮＨを表わし；
Ｒ２０１は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表わし、これらはハロゲン、アルキル、ＣＦ３またはアルコキシでモノ−またはポリ置換されていてもよく；
Ｄ５は、式ＸＸＸＶＩＩＩまたはＸＸＸＩＸの基を表わし：
【０２１１】
【化６０】
2005501850.tif 000069
【０２１２】
Ｒ２０２およびＲ２０３は、互いに独立して水素、ポリ置換されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を表わし；あるいは
Ｒ２０２とＲ２０３は、Ｎ−原子と一緒に、１個以上の異種原子Ｎ、ＯまたはＳを含む３〜７員飽和、部分不飽和または完全不飽和複素環を表わし、これらはオキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９で置換されていてもよく；Ｒ２０２’は、水素、ポリ置換されていてもよいアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基、または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を表わし；
Ｘ２９は、ハロゲン、
【０２１３】
【化６１】
2005501850.tif 000070
【０２１４】
を表わし；
Ｚ１５は、下記のものを表わし：
【０２１５】
【化６２】
2005501850.tif 000071
【０２１６】
Ｒ２０４およびＲ２０５は、互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表わし；
ｎは０〜６の整数であり；
Ｒ２０６は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり、これらはハロゲンまたはアルコキシでモノ−またはポリ置換されていてもよく、あるいはＲ２０６はＣＦ３を表わし；
ｍは０〜２の整数を表わし；
ただし、Ｒ２０６がＣＦ３を表わす場合、Ａ１２がＯを表わすことはない；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【０２１７】
本発明の方法および組成物に有用なＣｏｘ−２選択的阻害薬には、下記に記載される化合物を含めることができる：ＵＳＰ６，１６９，１８８、６，０２０，３４３、５，９８１，５７６（（メチルスルホニル）フェニルフラノン類）；ＵＳＰ６，２２２，０４８（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン類）；ＵＳＰ６，０５７，３１９（３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン類）；ＵＳＰ６，０４６，２３６（炭素環式スルホンアミド）；ＵＳＰ６，００２，０１４および５，９４５，５３９（オキサゾール誘導体）；ならびにＵＳＰ６，３５９，１８２（Ｃ−ニトロソ化合物）。
【０２１８】
本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、そのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬が医薬的に許容できるものである限り、いかなる供給源からも得ることができる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、天然源から単離および精製するか、あるいは合成することができる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、医薬品に使用するものとして商業上一般的な品質および純度のものでなければならない。
【０２１９】
本発明の１態様においては、グルコサミンも組成物中に存在する。本発明に有用なグルコサミンは、いかなるグルコサミン源からも得ることができる。グルコサミンは２−アミノ−２−デオキシグルコースであり、キチン、細胞膜およびムコ多糖類（たとえば軟骨成分として）中に一般的にみられるアミノ糖である。グルコサミンは天然源から単離および精製するか、業者から購入するか、あるいは医薬的に許容できるグルコサミンの合成に適した任意の方法で合成することができる。有用なグルコサミン源には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：グルコサミン、塩酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、または医薬的に許容できる他の酸のグルコサミン塩、たとえばグルコサミン−２−硫酸；グルコサミン−３−硫酸；グルコサミン−６−硫酸、グルコサミン−２，３−二硫酸、グルコサミン−２，６−二硫酸、グルコサミン−３，６−二硫酸、グルコサミン−３，４，６−三硫酸、グルコサミン−五酢酸、グルコサミン−１−リン酸、グルコサミン−６−リン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−リン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−リン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、およびウリジン二リン酸（ＵＤＰ）−Ｎ−アセチルグルコサミン。好ましいグルコサミン源には、Ｄ（＋）−グルコサミン、グルコサミン硫酸、グルコサミンヨウ化水素酸、グルコサミン塩酸、およびＮ−アセチルグルコサミンが含まれる。
【０２２０】
グルコサミンは、グルコサミンまたはグルコサミン誘導体を含有するキチンの加水分解生成物または他の誘導体からのグルコサミンの単離および精製により得ることもできる。グルコサミンは前記のいずれか２種類以上の混合物も含有できる。本発明に有用な好ましいタイプのグルコサミンは、実質的に純粋なＤ−グルコサミンを含む。そのような純粋なＤ−グルコサミン源のひとつは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手できるＤ（＋）−グルコサミンである。
【０２２１】
本明細書中で用いる用語”精製”は、部分精製および／または完全精製を意味する。したがって、”精製した組成物”は、部分精製物または完全精製物のいずれであってもよい。たとえば天然源からのコンドロイチン硫酸もしくはグルコサミン、または天然シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の抽出物を、部分精製または完全精製することができる。そのような物質を合成することもできる。
【０２２２】
本発明方法に有用なコンドロイチン硫酸およびグルコサミンは、医薬的に許容できるいかなる純度および品質のものであってもよい。
本発明方法においては、疼痛、炎症または炎症関連障害の予防または治療を必要とする対象をある量のコンドロイチン硫酸およびある量のＣｏｘ−２選択的阻害薬で処置する。その際コンドロイチン硫酸の量は、ある量のＣｏｘ−２選択的阻害薬と共に投与すると、合わせて疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量を構成するのに十分な投与量または量の組合わせとなる。
【０２２３】
本明細書中で用いる”有効量”は、患者に投与する用量または有効な量、および対象に投与する頻度を意味し、これは既知の技術を用いて、かつ同様な状況下で得られた結果をみて、当業者が容易に決定できる。患者に投与する用量または有効量、および対象に投与する頻度は、既知の技術を用いて、かつ同様な状況下で得られた結果をみて、当業者が容易に決定できる。有効量または用量を決定する際には、担当する診断医が多数の要因を考慮する。これには使用する化合物の効力および作用持続時間；処置すべき疾病の性質および重症度、ならびに処置される患者の性別、年齢、体重、全般的健康状態および個別の応答性、そのほかの関連状況が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
”療法有効”という句は、ある薬剤が、他の療法に一般に付随する副作用を避けて、障害を阻止し、またはその重症度を改善する効力を示す。
Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１からの指針により投与量を決定できることも当業者には自明であろう。
【０２２５】
本発明方法において、コンドロイチン硫酸の使用量は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬と共に投与すると療法有効量の組成物を構成するのに十分なものである。そのような量は、疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量の組合わせと記載することもできる。
【０２２６】
処置に使用するコンドロイチン硫酸の量は、好ましくは対象の体重１ｋｇおよび１日当たり約５〜約１５０ｍｇ（ｍｇ／日・ｋｇ）であることが好ましい。その量が約８〜約１００ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１０〜約３０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１０〜約２０ｍｇ／日・ｋｇであることがより好ましい。
【０２２７】
本発明方法に使用するＣｏｘ−２選択的阻害薬の量は、コンドロイチン硫酸と共に投与すると疼痛または炎症を抑制する治療または予防に有効な量の組成物を構成するのに十分な量である。好ましい方法において、新規な処置方法に使用するＣｏｘ−２選択的阻害薬の量は、好ましくは対象の体重１ｋｇおよび１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約１〜約５０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇである。
【０２２８】
Ｃｏｘ−２選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用量は約０．１５〜約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約０．１８〜約０．４ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
【０２２９】
Ｃｏｘ−２選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用量は約０．５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
Ｃｏｘ−２選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用量は約１〜約１０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１．４〜約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇであることが好ましい。
【０２３０】
本発明方法および本発明組成物においては、コンドロイチン硫酸をＣｏｘ−２選択的阻害薬と共に、または組み合わせて投与する。対象に投与するコンドロイチン硫酸の量とＣｏｘ−２選択的阻害薬の量の重量比は、約０．０５：１〜約１５，０００：１、より好ましくは約０．１５：１〜約１０００：１、さらに好ましくは約０．５：１〜約２０：１であることが好ましい。
【０２３１】
本発明方法の１態様においては、グルコサミンをシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬およびコンドロイチン硫酸の組合わせの成分として添加することもできる。新規な処置方法に使用するグルコサミンの量は、好ましくは対象の体重１ｋｇおよび１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ（ｍｇ／日・ｋｇ）、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１〜約５０ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約５〜約３５ｍｇ／日・ｋｇ、さらに好ましくは約１５〜約２５ｍｇ／日・ｋｇである。
【０２３２】
コンドロイチン硫酸およびＣｏｘ−２選択的阻害薬、所望によりグルコサミンの組合わせを新規な療法用組成物の形で提供することができ、これも本発明の範囲に含まれると考えられる。療法用組成物中の各成分の相対量は変更でき、上記のものであってよい。前記のコンドロイチン硫酸およびＣｏｘ−２選択的阻害薬ならびにグルコサミン（存在する場合）を、それぞれ好ましい量の各成分が１回の投与で、たとえば１個のカプセルにより、または最高４個もしくはそれ以上の単一剤形により供給されるような、療法用組成物として提供できる。
【０２３３】
新規な組合わせを医薬的に許容できるキャリヤーと共に供給すると、医薬組成物が形成される。本発明の医薬組成物は、疼痛、炎症および／または炎症関連障害の予防または治療に適した組成物に関する。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容できるキャリヤー、ならびにコンドロイチン硫酸およびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬ならびに所望によりグルコサミンから選択される組合わせを含む。医薬的に許容できるキャリヤーには、生理的塩類溶液、リンゲル液、リン酸溶液またはリン酸緩衝液、緩衝塩類溶液、および当技術分野で既知の他のキャリヤーが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物は安定剤、酸化防止剤、着色剤および希釈剤を含有してもよい。医薬的に許容できるキャリヤーおよび添加剤は、医薬組成物による副作用を最小限に抑え、処置が無効となるほど化合物の効力を喪失または阻害しないように選択される。
【０２３４】
”薬理学的に有効な量”とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または臨床医が目標とする生物学的または医学的な応答を引き起こす薬物または医薬の量を意味する。この量は、療法有効量ともなりうる。
【０２３５】
”医薬的に許容できる”という用語は、本明細書中でその修飾された名詞が医薬品に使用するのに適切であることを表わすために用いられる。医薬的に許容できるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましくは、金属イオンには適宜なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および生理学的に許容できる他の金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。イオンの例には、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれる。その一部には、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。医薬的に許容できる酸の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸など。
【０２３６】
本発明の組合わせには、コンドロイチン硫酸、グルコサミンおよびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬の異性体形および互変異性体ならびに医薬的に許容できる塩類も含まれる。医薬的に許容できる塩類の具体例は、下記のものから調製される：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ，ｐａｍｏｉｃ）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸。
【０２３７】
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましくは、金属イオン塩には適宜なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および生理学的に許容できる他の金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩類はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから形成できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩類から調製できる。その一部には、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。上記の塩類はすべて当業者が常法により、対応する本発明化合物から調製できる。
【０２３８】
本発明の方法および組合わせは、対象における疼痛および／または炎症の予防、抑制および治療のために、炎症関連障害の処置のために、たとえば疼痛および頭痛の処置に際して鎮痛薬として使用し、あるいは発熱の処置のための解熱薬として使用するのに有用であるが、これらに限定されない。たとえば本発明の組合わせは、関節炎、たとえば（これらに限定されない）慢性関節リウマチ、脊椎関節障害（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｏｐａｔｈｉｅｓ）、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎の処置に有用である。本発明のこのような組合わせは、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、結合組織傷害または異常、ならびに皮膚関連症状、たとえば乾癬、湿疹、熱傷および皮膚炎の処置に有用である。
【０２３９】
本発明の組合わせは、消化管症状、たとえば炎症性腸疾患、胃潰瘍、胃静脈瘤、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎の処置、ならびに癌、たとえば結腸直腸癌の予防または治療に有用である。本発明の組合わせは、たとえば下記の疾患および症状における炎症の処置に有用である：単純ヘルぺス感染症、ＨＩＶ、肺水腫、腎結石、微小傷害、創傷癒合、膣炎（腱鞘炎）、カンジダ症、腰椎アンスローシス（ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｏｎｄｙｌａｎｈｒｏｓｉｓ）、腰椎関節症（ｌｕｍｂａｒ  ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｓｉｓ）、血管疾患、片頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に起きる腫張、心筋虚血症など。
【０２４０】
新規な組合わせを含む組成物は、眼疾患、たとえば網膜炎、網膜障害、結膜炎、ブドウ膜炎、まぶしがり症（ｏｃｕｌａｒ  ｐｈｏｔｏｐｈｏｂｉａ）、および急性眼組織傷害の処置にも有用である。本発明組成物は、肺炎、たとえばウイルス感染症および嚢胞性線維症に関連するものの処置にも有用である。本発明組成物は、特定の中枢神経系障害、たとえば皮質痴呆およびアルツハイマー病の処置にも有用である。本発明組成物は、抗炎症薬として、たとえば関節炎の処置にも有用である。
【０２４１】
本明細書中で用いる用語”疼痛、炎症または炎症関連障害”および”シクロオキシゲナーゼ−２仲介障害”には、前記の各症状または疾患が含まれるものとするが、これらに限定されない。
【０２４２】
本発明方法には、対象においてシクロオキシゲナーゼ−２仲介障害を治療および／または予防する方法であって、療法有効量のコンドロイチン硫酸と本明細書に記載するいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬化合物またはその塩の組合わせにより、その障害を伴うかまたは発症しやすい対象を処置することが含まれる。本発明方法は、シクロオキシゲナーゼ−２仲介疾患が炎症、関節炎、疼痛または発熱である場合に有用である。
【０２４３】
用語”処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ，ｔｒｅａｔ）”は、症状を軽減し、原因を一時的もしくは永続的に排除し、または症状の発現を予防もしくは遅延させることを意味する。用語”処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”には、前記の疾患または障害（これらに限定されない）に関連する疼痛および／または炎症の軽減、原因の排除、または予防が含まれる。これらの組成物は、ヒトの処置に有用であるほか、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた哺乳動物の処置にも有用である。
【０２４４】
処置の目的に関して”対象”という用語には、疼痛、炎症および／またはいずれか既知の炎症関連障害の予防を必要とするか、あるいはそれらの障害を伴う、ヒトまたは動物対象がいずれも含まれる。対象は一般にヒト対象である。
【０２４５】
予防方法に関して、対象はヒトまたは動物対象のいずれか、好ましくは疼痛、炎症および／または炎症関連障害の予防および／または治療を必要とする対象である。対象は、たとえば前記の疼痛および／または炎症のリスク、あるいは炎症関連障害発症のリスクをもつヒト対象であってもよい。対象は、遺伝的素因、坐位の生活様式、食事、障害原因物質への曝露などが原因でリスクをもつ可能性がある。
【０２４６】
本発明の医薬組成物は、経腸および非経口投与することができる。非経口投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当技術分野で既知の他の投与方法が含まれる。経腸投与には、液剤、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、およびシロップ剤が含まれる。投与に際して、医薬組成物は体温またはその付近であってよい。
【０２４７】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬とグルコサミンの使用を規定するに際し、”併用療法”、”共投与”、”と共に投与”または”同時療法”という句は、薬物組合わせの有益な効果が得られる様式で各薬剤を順次投与することを含むものとし、かつこれらの薬剤を実質的に同時に、たとえば単一カプセル剤もしくはこれらの有効薬剤を特定比率で含む投与用具として、または各薬剤について複数の別個のカプセル剤もしくは投与用具で投与することを含むものとする。その際、別個のカプセル剤もしくは投与用具を一緒に同時に摂取し、あるいはこの組合わせの両方の成分薬剤からの有益な効果を受けるのに十分な時間間隔以内に摂取することができる。
【０２４８】
”療法有効”および”治療、予防または抑制に有効”という句は、併用療法に使用する各薬剤が、他の療法に一般に付随する有害な副作用を避けて、各薬剤自体による処置より炎症の重症度および発生頻度を改善するという目標を達成する量を規定するためのものである。
【０２４９】
本発明の組合わせにはコンドロイチン硫酸成分とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬成分を各成分の有効時間以内に投与することが含まれるが、両方の各成分を同時に投与すること、より好ましくは両方の各成分を単一の送達剤形で投与することが好ましい。
【０２５０】
特に、本発明の組合わせは、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣丸、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口投与できる。経口用組成物は、医薬組成物の調製のためのいずれか既知の方法に従って調製できる。そのような組成物は、医薬として好ましい風味のよい製剤を得るために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適した、医薬的に許容できる無毒性の賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされなくてもよく、あるいは消化管内での崩壊および吸収を遅延させることにより長期間にわたって持続作用を得るための既知の手段でそれらをコーティングすることもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を使用できる。
【０２５１】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分がそのまま、または水もしくは油性媒質、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した状態で存在する軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０２５２】
有効物質を水性懸濁液剤の調製に適した賦形剤との混合物として含有する水性懸濁液剤を調製できる。そのような賦形剤は下記のものである：沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤：天然ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。
【０２５３】
水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香剤、または１種類以上の甘味剤、たとえばショ糖またはサッカリンを含有してもよい。
【０２５４】
油性懸濁液剤は、有効成分をオメガ−３脂肪酸、植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することにより調製できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【０２５５】
風味のよい経口製剤を得るために、甘味剤、たとえば前記のもの、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。
【０２５６】
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、有効成分と分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存剤との混合物として得られる。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、既に前記に例示した。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０２５７】
新規な組合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトールまたはショ糖を配合できる。そのような配合物は、粘滑剤、保存剤ならびに着香剤および着色剤を含有してもよい。
【０２５８】
本発明の組成物は、皮下または静脈内または筋肉内または胸骨内に、あるいは注入法により、注射用の無菌水性または油性懸濁液剤の形で非経口投与することもできる。そのような懸濁液剤は、既知の方法で、前記に述べた適切な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤、または他の許容できる物質を用いて調製できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における注射用無菌液剤または懸濁液剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、一般に無菌の固定油を溶剤または分散媒質として用いる。この目的には、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれかの非刺激性固定油を使用できる。さらに、ｎ−３ポリ不飽和脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
【０２５９】
本発明の組合わせは、ネブライザー用のエアゾル剤または液剤の形での吸入、あるいは薬物と常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤との混合により調製した坐剤の形での直腸投与によっても投与できる。そのような物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０２６０】
新規な組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁液剤の形で局所投与することもできる。
１日量は広い範囲で変更でき、それぞれの症例における個別の条件に合わせて調整される。一般に成人への投与に関しては適切な１日量を前記に述べたが、好ましいものとして記載した制限を適宜外れてもよい。１日量を１回量または分割量として投与できる。
【０２６１】
各種の送達システムには、カプセル剤、錠剤、たとえばゼラチンカプセル剤が含まれる。
本発明はさらに、前記の治療、予防または抑制方法の実施に適したキットを含む。１態様においてキットは、コンドロイチン硫酸を含む１種類以上の前記形態の第１剤形および前記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬またはそのプロドラッグを含む第２剤形を、本発明方法の実施に十分な量で含む。好ましくは、第１剤形と第２剤形を合わせると、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制のための療法有効量の化合物を構成する。他の態様においては、グルコサミンを含む第３剤形も存在する。好ましくは、第１剤形、第２剤形および第３剤形を合わせると、疼痛、炎症または炎症関連障害の治療、予防または抑制のための療法有効量の化合物を構成する。
【０２６２】
以下の実施例には本発明の態様を記載する。本明細書に開示する本発明の詳細または実際を考慮すると、特許請求の範囲に含まれる他の態様が当業者に明らかになるであろう。詳細および実施例は例示にすぎず、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲により示されるものとする。実施例中、別途指示しない限り、％はすべて重量基準で示される。
【０２６３】
比較例１
この実施例は、セレコキシブの製造を示す。
工程１：１−（４−メチルフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの製造
ＵＳＰ５，７６０，０６８の開示に従って、４’−メチルアセトフェノン（５．２６ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２５ｍＬのメタノールに溶解し、メタノール中（２５％）ナトリウムメトキシド１２ｍＬ（５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、５．５ｍＬ（４６．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸エチルを添加した。２４時間の還流後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。１００ｍＬの１０％ＨＣｌを添加し、混合物を７５ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および真空濃縮すると８．４７ｇ（９４％）の褐色の油が得られた。これをそれ以上精製せずに以下に使用した。
【０２６４】
工程２：４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
無水エタノール７５ｍＬ中における工程１からのジオン（４．１４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）に、４．２６ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）の塩酸４−スルホンアミドフェニルヒドラジンを添加した。反応物をアルゴン下で２４時間還流した。室温に冷却し、濾過した後、反応混合物を濃縮すると６．１３ｇの橙色固体が得られた。この固体を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、３．１１ｇ（８．２ｍｍｏｌ，４６％）の生成物を淡黄色固体として得た；融点（ｍｐ）１５７〜１５９℃；組成Ｃ１７Ｈ１４Ｎ３Ｏ２ＳＦ３の計算値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，３．７０；Ｎ，１１．０２。分析により得た組成はＣ，５３．１７；Ｈ，３．８１；Ｎ，１０．９０であった。
【０２６５】
実施例２
これは、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびコンドロイチン硫酸を含有する組成物、ならびにこの組合わせを含有する医薬組成物の調製を示す。
【０２６６】
本発明の療法用組成物は、コンドロイチン硫酸Ａ（６００ｇ，製品番号Ｃ−８５２９としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手）、コンドロイチン硫酸Ｃ（６００ｇ，製品番号Ｃ−４３８４としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手）、および４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｇ、比較例１で製造したもの、またはＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ミズーリ州セントルイス）から入手したもの）を、２種類の化合物のいずれかが分解するほどの剪断力または温度を発生せずに粉末を密に混合するのに適した実験室用ミルまたは混合装置で混和することにより調製できる。混合後、このセレコキシブとコンドロイチン硫酸の組合わせは、約１０００人分の１回投与単位を製造するのに十分な組成物となる。各単位剤形は、約１，２００ｍｇのコンドロイチン硫酸および約２００ｍｇのセレコキシブを含有する。
【０２６７】
所望により固体キャリヤーその他の物質をこの療法用組成物と混和して医薬組成物を調製し、得られた医薬組成物をたとえばカプセル製造装置によりヒトが使用するためのカプセル剤にすることができる。この場合、各カプセル剤は１，２００ｍｇのコンドロイチン硫酸および２００ｍｇのセレコキシブを含有する。
【０２６８】
あるいは、コンドロイチン硫酸およびセレコキシブを液体キャリヤー、たとえば生理食塩水に溶解して、ヒトが使用するのに適した医薬組成物にすることができる。ヒトが使用するためのこの液体医薬組成物の１回量は、１，２００ｍｇのコンドロイチン硫酸および２００ｍｇのセレコキシブを供給するのに十分な容量である。
【０２６９】
前記のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬およびいずれかのコンドロイチン硫酸源を含む療法用および医薬用の組成物を、同様な方法で調製できる。
実施例３
これは、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、コンドロイチン硫酸およびグルコサミンを含有する組成物、ならびにこの組合わせを含有する医薬組成物の調製を示す。
【０２７０】
本発明の療法用組成物は、コンドロイチン硫酸Ａ（６００ｇ，製品番号Ｃ−８５２９としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手）、コンドロイチン硫酸Ｃ（６００ｇ，製品番号Ｃ−４３８４としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手）、グルコサミン（１５００ｇ，Ｄ（＋）−グルコサミン塩酸としてＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手）および４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｇ、比較例１で製造したもの、またはＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ミズーリ州セントルイス）から入手したもの）を、３種類の有効化合物のいずれかが分解するほどの剪断力または温度を発生せずに粉末を密に混合するのに適した実験室用ミルまたは混合装置で混和することにより調製できる。混合後、このセレコキシブ、コンドロイチン硫酸およびグルコサミンの組合わせは、約１０００人分の１回投与単位を製造するのに十分な組成物となる。
【０２７１】
所望により固体キャリヤーその他の物質をこの療法用組成物と混和して医薬組成物を調製し、得られた医薬組成物をたとえばカプセル製造装置によりヒトが使用するためのカプセル剤にすることができる。この場合、各カプセル剤は１２００ｍｇのコンドロイチン硫酸、１５００ｍｇのグルコサミンおよび２００ｍｇのセレコキシブを含有する。
【０２７２】
あるいは、コンドロイチン硫酸、グルコサミンおよびセレコキシブを液体キャリヤー、たとえば生理食塩水に溶解して、ヒトが使用するのに適した医薬組成物にすることができる。ヒトが使用するためのこの液体医薬組成物の１回量は、１２００ｍｇのコンドロイチン硫酸、１５００ｍｇのグルコサミンおよび２００ｍｇのセレコキシブを供給するのに十分な容量である。
【０２７３】
前記のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬ならびにいずれかのコンドロイチン硫酸およびグルコサミン源を含む療法用および医薬用の組成物を、同様な方法で調製できる。
【０２７４】
実施例４
これは、コンドロイチン硫酸およびセレコキシブの療法用組成物がもつ生物学的有効性の評価を示す。
【０２７５】
コンドロイチン硫酸およびセレコキシブを含有する療法用組成物を実施例２の記載に従って調製する。この組成物の生物学的有効性を、ラットのカラゲナン足蹠浮腫試験およびラットのカラゲナン誘発鎮痛試験により判定する。
【０２７６】
ラットのカラゲナン足蹠浮腫試験：
本質的にはＷｉｎｔｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））が記載した材料、試薬および方法を用いて、カラゲナン足浮腫試験を実施する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、平均体重が可能な限り近似するように各群に選定する。水を自由に摂取させた状態で、ラットを試験前１６時間以上絶食させる。０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％界面活性剤を含有するキャリヤービヒクルに懸濁した化合物、またはキャリヤービヒクルのみを、ラットに経口投与する（１ｍＬ）。１時間後、１％カラゲナン／無菌０．９％生理食塩水の溶液０．１ｍＬを一方の足への足底注射により投与し、デジタル指示計付き圧変換器に接続した偏位プレチスモメーターにより、注射した足の体積を測定する。カラゲナン注射の３時間後、再び足の体積を測定する。薬物処理動物群の平均足腫脹をプラセボ処理動物群のものと比較し、浮腫阻止率％を判定する（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｂｌｉｖｅｎ，ＮＳＡＩＳＤ試験のための実験室モデル，Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ編，１９８５））。阻止率％は、この方法で測定した対照足体積からの縮小率％を示す。これらのデータから、コンドロイチン硫酸とセレコキシブの組合わせが有効な抗炎症活性を与えることを示すと期待される。
【０２７７】
ラットのカラゲナン誘発鎮痛試験：
本質的にはＨａｒｇｒｅａｖｅｓら（Ｐａｉｎ，３２，７７（１９８８））が記載した材料、試薬および方法により、カラゲナンを用いたラット鎮痛試験を実施する。前記にカラゲナン足浮腫試験について記載したように雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを処理する。カラゲナン注射の３時間後、放射熱源として床下配置式の強力ランプを備えた透明な床をもつ特殊なＰＬＥＸＩＧＬＡＳ（登録商標）容器にラットを入れる。最初の２０分が過ぎた後、注射した足または注射していない反対側の足に対する熱刺激を開始する。足の引込みにより光が遮断されると、光電池がランプおよびタイマーを切断するであろう。そこで、ラットが足を引込めるまでの時間を測定する。対照群および薬物処理群について引込みの遅れ（秒）を測定し、痛覚過敏足の引込みの阻止率％を判定する。この結果から、コンドロイチン硫酸とセレコキシブの組合わせが有効な鎮痛活性を与えることを示すと期待される。
【０２７８】
実施例５
これは、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎に対するコンドロイチン硫酸およびセレコキシブの組成物の生物学的有効性を示す。
【０２７９】
コンドロイチン硫酸およびセレコキシブを含有する組成物を実施例２の記載に従って調製する。この組成物の生物学的有効性を、マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の誘発および評価により測定する。
【０２８０】
８〜１２週令雄ＤＢＡ／１マウスに、０日目に完全フロイントアジュバント中のニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（Ｓｉｇｍａ）５０μｇを尾の基部に注射することにより関節炎を誘発する［Ｊ．Ｓｔｕａｒｔ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，１９９（１９８４）の記載に従う］。化合物を０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ、ミズーリ州セントルイス）および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｓｉｇｍａ）中に懸濁液として調製する。シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（セレコキシブ、比較例１に記載）およびコンドロイチン硫酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ミズーリ州セントルイス）から入手）を、単独で、または実施例２に記載したように療法用組成物として組み合わせて投与する。化合物を非関節炎動物に胃管投与により０．１ｍｌの容量で、コラーゲン注射後２０日目から５５日目の最終評価まで連続して１日１回投与する。動物を２１日目に不完全フロイントアジュバント中のコラーゲン（ＣＩＩ）５０μｇでブースター処理する。次いで、関節炎の発症および重症度について動物を５６日目まで毎週数回評価する。足の発赤または腫脹を伴う動物をいずれも関節炎として計数する。重症度の採点は、Ｐ．Ｗｏｏｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ．，１５，１８０（１９８３）の記載に従って、各足につき０〜３の評点（各マウスについて最大評点１２）を用いて行う。動物の関節炎の発症を調べ、関節炎がみられた動物は重症度を判定する。関節炎の発症は、足または足指の腫脹または発赤を肉眼レベルで観察することにより判定される。重症度は下記の指針に従って判定される。要約すると、４本の足とも正常である（すなわち発赤または腫脹を示さない）動物を０と採点する。足指または足に何らかの発赤または腫脹があれば１と採点する。肉眼による足全体の腫脹、または変形を、２と採点する。関節硬直を３と採点する。
【０２８１】
足の組織学的検査：
非関節炎動物の肉眼判定を確認するために、組織学的検査を実施できる。実験終了時に殺した動物から足を切除し、先の報文に従って固定および脱灰する［Ｒ．Ｊｏｎｓｓｏｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，８８，１０９（１９８６）］。試料を標準法によりパラフィン包埋し、薄切し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。染色切片を細胞浸潤、滑液過形成、ならびに骨および軟骨の侵食について検査する。
【０２８２】
この結果は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬とコンドロイチン硫酸の組合わせがマウスのコラーゲン誘発関節炎に対する有効な処置であることを示すと期待される。
実施例３に記載したコンドロイチン硫酸、グルコサミンおよびシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬を含む組成物を用いて実施例４および５を反復した結果から、この組合わせがマウスにおいて有効な抗炎症活性、有効な鎮痛活性をもち、コラーゲン誘発関節炎の有効な処置であることを示すと期待される。
【０２８３】
本明細書に引用したすべての報文、刊行物、特許、特許出願、供覧物、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書籍、インターネットポスティング、雑誌、定期刊行物など（限定ではない）の参考文献すべてを全体として本明細書に援用する。本明細書中における参考文献についての考察は、それらの著者が行った主張を概説するためのものにすぎず、いずれかの参考文献が先行技術を構成すると認めたわけではない。出願人は引用した参考文献の精確さおよび妥当性に反論する権利を保持する。
【０２８４】
以上の記載からみて、本発明の幾つかの利点が達成され、かつ他の有利な結果が得られることが認められるであろう。
前記方法および組成物において、本発明の範囲から逸脱することなく多様な変更をなしうるので、本明細書に含まれるすべての事項は説明のためのものであって、限定のためのものではないと解釈すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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