(57)【要約】本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γに結合し、これを中和させる分子の治療用途に関する。より詳細には、本発明は、ＩＦＮ−γが病原である疾患を予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体の使用に関する。さらに、本発明は、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物を製造するための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用。
【請求項２】
霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物を製造するための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用。
【請求項３】
前記分子が、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記抗体が、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法。
【請求項６】
医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法。
【請求項７】
前記分子が、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントである、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記分子が、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗体が、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γに結合し、これを中和させる分子の治療用途に関する。より詳細には、本発明は、ＩＦＮ−γが病原である疾患を予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体の使用に関する。さらに本発明は、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）は、免疫調節タンパク質のインターフェロンファミリーのメンバーであり、活性化Ｔヘルパー１型細胞（Ｔｈ１細胞）および天然キラー細胞（ＮＫ細胞）によって産生される。その強力な抗ウイルス活性は別として、ＩＦＮ−γは種々の免疫機能（検討ために、ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）、１９９６年を参照）および炎症反応に関与することが知られている。実際に、ＩＦＮ−γは、マクロファージおよび他の細胞型による組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子の発現の主要な誘導物質（シュタインマン（Ｓｔｅｉｎｍａｎ）ら、１９８０年）であり、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、および一酸化窒素（ＮＯ）など炎症仲介物質の酸性を刺激する（ロルスバッハ（Ｌｏｒｓｂａｃｈ）ら、１９９３年）。この点については、ＩＦＮ−γは、種々の病原菌に対するマクロファージ仲介性防御において重要であることが示されている。さらに、ＩＦＮ−γは、細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１、ダスチン（Ｄｕｓｔｉｎ）ら、１９８８年）など接着分子の発現、および専門の（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）抗原提示細胞上のＢ７分子など重要な共刺激シグナル（フリードマン（Ｆｒｅｅｄｍａｎ）ら、１９９１年）の強力な誘導物質であることも示されている。さらに、ＩＦＮ−γは、マクロファージの抗腫瘍化を誘導し（ペース（Ｐａｃｅ）ら、１９８３年）、Ｉｇイソタイプスイッチングを誘発する（スナッパー（Ｓｎａｐｐｅｒ）とパウル（Ｐａｕｌ）、１９８７年）。ＩＦＮ−γの抗ウイルス、抗腫瘍、炎症および免疫調節活性は、多くの臨床状態において明らかに有利な効果を有する。しかし、ＩＦＮ−γ活性が有害な効果を有する多くの臨床状態がある。これらに含まれるのは、癌悪液質（デンツ（Ｄｅｎｚ）ら、１９９３年、イワガキ（Ｉｗａｇａｋｉ）ら、１９９５年）、乾癬や水泡症などの皮膚疾患（ファン  デン  オールド（Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｏｏｒｄ）ら、１９９５年）、同種移植の拒絶反応（ランドルフォ（Ｌａｎｄｏｌｆｏ）ら、１９８５年、ゴルジンスキー（Ｇｏｒｃｚｙｎｓｋｉ）、１９９５年）、潰瘍性大腸炎やクローン病などの慢性炎症（アシュケナジ（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ）とワード（Ｗａｒｄ）に対する特許文献１）、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患（パニッチ（Ｐａｎｉｔｃｈ）ら、１９８６年）、実験的狼瘡（オズメン（Ｏｚｍｅｎ）ら、１９９５年）、関節炎（ヤコブ（Ｊａｃｏｂ）ら、１９８９年、ボイシール（Ｂｏｉｓｓｉｅｒ）ら、１９９５年）、自己免疫脳脊髄炎（ワイスマン（Ｗａｉｓｍａｎ）ら、１９９６年）、および敗血性ショック（ドヘルティ（Ｄｏｈｅｒｔｙ）ら、１９９２年）である。
【０００３】
敗血性ショックは、重篤な細菌感染の結果であり、対症療法の改善にもかかわらず重病の入院患者の中で一般的かつますます重要な死因であることに変わりはない（ボーン（Ｂｏｎｅ）ら、１９９２年）。複数の事情が、この増大傾向の根底にあり、例えば、臓器移植患者のための免疫療法の使用増大、およびそうでなければ癌、広範囲に及ぶ外傷、やけど等の原因で死ぬことになる患者の生存を可能にする大規模かつ複雑な手術の使用増大である。敗血性ショックは、グラム陽性感染と関係しているとみられるものの、グラム陰性敗血症のより一般的な病原、および内毒素（＝リポ多糖またはＬＰＳ）、グラム陰性および一部のグラム陽性細菌の外膜の成分の毒性上の役割に注意が集中した。ＬＰＳの効果の多くは、ＴＮＦα（トレーシー（Ｔｒａｃｅｙ）、１９９１年）、ＩＬ−１（ワカバヤシ（Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ）ら、１９９１年）、およびＩＦＮ−γ（ブックリン（Ｂｕｃｋｌｉｎ）ら、１９９４年）などのサイトカインの放出により仲介される。敗血性ショックの仲介物質としてのこれらサイトカインの役割を裏づける証拠の多くは、個別のサイトカインの遮断を含み、そうでなければ内毒素またはグラム陰性細菌の致死量からの実験動物の保護がもたらされる致死性試験に由来する。敗血性ショックにおける最初の事象の１つは、細菌超抗原が結合している抗原提示細胞によるＴ細胞の活性化である（ミエトケ（Ｍｉｅｔｈｋｅ）ら、１９９３年）。ＣＤ２８の共刺激が不可欠である（サハ（Ｓａｈａ）ら、１９９６年）活性化と同時に、これらのＴ細胞は、増殖し、ＩＬ−２、ＴＮＦα、およびＩＦＮ−γなど前炎症性サイトカインを急激に増産し、臨床症候に帰結する。また、ＬＰＳは、活性化単球上にα１／β１インテグリン（ＶＬＡ−１）の発現を誘発し、これらの単球は次いで内皮基底膜への接着能の増大を示す。同様の効果は、ＩＦＮ−γとの単球のインキュベーションによって誘発されうる（ルビオ（Ｒｕｂｉｏ）ら、１９９５年）。ＶＬＡ−１は、敗血症中にさらなる単球活性化および単球由来前炎症性サイトカイン産生の増強作用にも寄与しうる（ルビオ（Ｒｕｂｉｏ）ら、１９９５年）。感染に対する炎症性宿主反応は、凝血促進宿主反応と密接に関係している（エスモン（Ｅｓｍｏｎ）ら、１９９１年）。ＴＮＦα、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６を含む炎症性サイトカインは、凝固の活性化および線溶阻害の能力があるが、凝血促進トロンビンは複数の炎症経路を刺激する能力がある（エスモン（Ｅｓｍｏｎ）ら、１９９１年、ストウトハルド（Ｓｔｏｕｔｈａｒｄ）ら、１９９６年、コンクリング（Ｃｏｎｋｌｉｎｇ）ら、１９８８年、ベビラクア（Ｂｅｖｉｌａｃｑｕａ）ら、１９８６年）。その最終結果は、広範性の血管内損傷、多臓器不全、および死亡である。
【０００４】
きわめて有望な結果が、実験動物モデルにおける抗体中和ＴＮＦαで得られたが、抗−ＴＮＦα抗体による臨床試験では、敗血性ショック患者の死亡率のわずかな低下しか示されないか、または低下はまったく示されなかった（ホエリー（Ｗｈｅｒｒｙ）ら、１９９３年、ラインハルト（Ｒｅｉｎｈａｒｔ）ら、１９９６年）。ＴＮＦ受容体の細胞外部分およびＩｇＧ１のＦｃ部分を含有する融合タンパク質も死亡率に影響を及ぼすことはなかった（フィシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）ら、１９９６年）。
【０００５】
ペントキシフィリン（ＰＴＸ）は、メチルキサンチン誘導体であり、敗血性ショックの結果に対するその効果について試験されている。ＰＴＸは、少なくともＴＮＦα、ＩＬ−１、およびＩＦＮ−γの血清濃度を低下させることが知られている（ビーンベヌ（Ｂｉｅｎｖｅｎｕ）ら、１９９５年、ゼニ（Ｚｅｎｉ）ら、１９９６年）。初期データは、ＰＴＸが敗血症患者の臨床状態の改善をもたらすことを示している（マンディ（Ｍａｎｄｉ）ら、１９９５年）。
【０００６】
文献では、敗血性ショックにおけるＴＮＦαおよびＩＬ−１の重要性が相当に力説されているが、ＩＦＮ−γの役割に関する一部の試験では、このサイトカインが、敗血症および敗血性ショックの臨床特徴をもたらす一連の事象における重要な位置を占めることが示されている。ＩＦＮ−γを中和し、またはＩＦＮ−γ−受容体を遮断するいずれかの抗体は、致死性に対して保護している（ブックリン（Ｂｕｃｋｌｉｎ）ら、１９９４年、ドヘルティ（Ｄｏｈｅｒｔｙ）ら、１９９２年）。ＩＦＮ−γとＴＮＦαとの間の相乗作用効果も、マウスモデルを用いて示されている（ドヘルティ（Ｄｏｈｅｒｔｙ）ら、１９９２年、オズメン（Ｏｚｍｅｎ）ら、１９９４年）。それ自体、致死性ではないが、ＩＦＮ−γは全身性シュワルツマン反応におけるＴＮＦ誘発致死性の発現に重要であることが示されている（オズメン（Ｏｚｍｅｎ）ら、１９９４年）。
【０００７】
ＩＦＮ−γへのマクロファージ細胞株のインビトロ曝露の後、適切な活性化によりＩＬ−１の産生増大およびより持続的な産生、およびＴＮＦαの産生増大が生じる。細胞毒性アッセイでは、ＩＦＮ−γは、ＴＮＦαおよびＩＬ−１など疾患促進効果を発揮することが認められている他のサイトカインと相乗作用し、ＩＦＮ−γがインビトロでＴＮＦαの多くの受容体の増大をひき起こすことを示している（ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）とバンデケルクホフ（Ｖａｎｄｅｋｅｒｃｋｈｏｖｅ）、１９９１年）。ＩＦＮ−γのインビボ中和は、内毒素によって誘発されるショックに対する実験動物の抵抗をもたらす。抗ＩＦＮ−γｍＡｂの中和処置は、１回１００％致死量の内毒素が投与されたマウスにおける死亡を完全に防いだ（へレマンス（Ｈｅｒｅｍａｎｓ）ら、１９９０年）。
【０００８】
総合すれば、ＩＦＮ−γ−活性が有害な効果を有する多くの臨床状態があることは十分に確証されている。したがって、ＩＦＮ−γ−活性を中和するいくつかの可能性がある療法が提案されている。最近の提案の中では、以下の使用が挙げられる。
−抗ＩＦＮ−γ抗体（マウスにおける実験（オズメン（Ｏｚｍｅｎ）ら、１９９５年）、ブックリン（Ｂｕｃｋｌｉｎ）らによるインビトロ実験、１９９４年）、
−組換え抗ＩＦＮ−γＦｖフラグメントは、インビトロでＨｕＩＦＮ−γの抗ウイルス活性に対する阻害効果を有することを示した（ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）とフロイエン（Ｆｒｏｙｅｎ）の欧州特許第０５２８４６９号明細書、フロイエン（Ｆｒｏｙｅｎ）ら、１９９３年）。
−マウスモデルでのＩＢＤの治療における二重特異性分子（アシュケナジ（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ）とワード（Ｗａｒｄ）の国際公開第９４／１４６６７号パンフレット）。
−ペントキシフィリンなどの薬物（ビーンベヌ（Ｂｉｅｎｖｅｎｕ）ら、１９９５年）。
−インビトロでその受容体へのＩＦＮ−γの結合を阻害する合成ポリペプチド（ゼーリヒ（Ｓｅｅｌｉｇ）の国際公開第９４／１２５３１号パンフレット）。
−エプスタイン−バーウイルス由来タンパク質（ムーア（Ｍｏｏｒｅ）とカステレイン（Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ）の米国特許第５，６２７，１５５号明細書）。
−可溶性ＩＦＮ−γ受容体（フォウントウラキン（Ｆｏｕｎｔｏｕｌａｋｉｓ）らの欧州特許第０３９３５０２号明細書におけるインビトロ実験、およびノビック（Ｎｏｖｉｋ）とルビンシュタイン（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ）の米国特許第５，５７８，７０７号明細書）。
−インビトロでＩＦＮ−γへ結合するオリゴヌクレオチド（コッポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）らの国際公開第９５／００５２９号パンフレット）。
【０００９】
いくつかの試験では、マウスモデルにおける特定疾患の治療におけるモノクローナル抗体の使用が報告されている。例えば、ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）ら、１９８７年は、モノクローナル抗マウスＩＦＮ−γ抗体による治療が、全身性シュワルツマン反応に対してマウスを保護することを見出した。別の試験では、ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）らは、マウスＩＦＮ−γに対するモノクローナルＡｂによる治療が、マウスにおける致死性内毒素ショックを予防することを示した（ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）の国際公開番号８８／０７８６９号パンフレット）。また、レドモンド（Ｒｅｄｍｏｎｄ）らは、モノクローナル抗マウスＩＦＮ−γ抗体による治療が、マウスにおけるＬＰＳ致死性対して保護し、抗ＩＦＮ−γが急性敗血性反応の調節における重要な役割を有すること示すことを明らかにした（レドモンド（Ｒｅｄｍｏｎｄ）ら、１９９１年）。内毒素ショックに関する別の試験では、ポリクローナル抗マウスＩＦＮ−γ抗体を用いてマウス内毒素ショックモデルによる抗ＩＦＮ−γ中和能が明らかにされた（スタッフォード（Ｓｔａｆｆｏｒｄ）らの国際公開第０１／３０３００号パンフレット）。
【００１０】
しかし、かつＩＦＮ−γ−活性を中和するいくつかの可能性のある療法が提案されているという事実にもかかわらず、ＩＦＮ−γによって仲介される病的状態、より特異的な敗血症、または敗血性ショックの予防または治療のための霊長類、より詳細にはヒトにおける抗霊長類ＩＦＮ−γ分子または抗体の特定使用に関する従来技術は存在しない。齧歯動物におけるインビトロおよびインビボ試験は、霊長類およびより詳細にはヒトにおけるインビボ前臨床試験の結果と十分に相関することはない。インビボ臨床データを欠く医薬療法は、以下の理由で予測不可能である。すなわち、（１）タンパク質は、効果を発する前に、すなわちタンパク質分解劣化、免疫不活性化、またはタンパク質の本質的に短い半減期により不活性化されうる、（２）タンパク質は、標的部分に達しえない、すなわち、タンパク質は粘膜を横断することができず、またはタンパク質は、タンパク質が効果を有さない体液、細胞、および組織によって吸収されうる、および（３）既知または未知の他の機能的特性、すなわち、かかる治療の使用を禁止する有害な副作用が、タンパク質をインビボ治療用途に不適切にしうる。
【００１１】
また、齧歯動物モデルなど一部の動物モデルにおいて有効であることが証明されている医薬療法は、霊長類およびより詳細にはヒトなど異なる種における結果について、以下の理由で予測不可能である。すなわち、
（１）齧歯動物など一部の種において活性であることが試験されたタンパク質は、霊長類など別の種に存在する標的と交差反応しえない（および逆の場合も同じ）。
（２）齧歯動物など一部の種に適用可能な疾患誘導のプロトコルは、霊長類およびより詳細にはヒトなど他の種に必ずしも移転可能ではない。
【００１２】
ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応、より詳細には、霊長類およびより詳細にはヒトにおける敗血症または敗血性ショックの予防または治療における抗霊長類ＩＦＮ−γ分子または抗体の有効性を明らかに示す文献は見られない。
【００１３】
さらに、従来技術から、望ましくない免疫反応などの問題は、ＩＦＮ−γの活性を潜在的に中和しうるモノクローナル抗体の有効な治療的用法を妨げることが明らかである。大部分の利用可能なモノクローナル抗体は齧歯動物が起源であるため、それらは当然、霊長類において抗原性であり、ＭＡｂが霊長類に投与された場合には、望ましくない免疫反応になりうる。したがって、ヒトにおける治療薬としての齧歯動物のＭＡｂの使用は、ヒト対象がＭａｂに対する免疫反応を増加し、それを完全に除去し、または少なくともその有効性を減少させるという事実によって本質的に制限されている。実際に、齧歯動物起源のＭＡｂは、免疫反応がすぐに発現し、ＭＡｂを無効にし、望ましくない反応を起こすため、１つを超えるまたは数種類の治療用に患者において使用されえない。明らかに、望ましくない免疫反応を減少させ、または根絶し、かかる抗体の使用範囲を拡大することがきわめて望ましいであろう。提案された解決法は、Ｆ（ａｂ）’２、Ｆ（ａｂ）、およびｓｃＦｖ誘導体の使用、または親抗体のヒト化変形の使用を含む。
【００１４】
霊長類ＩＦＮ−γに対する抗体が当業界で周知ではあるが、本発明ではかかる抗体の特定の使用が意図されている。疾患の治療における抗マウスＩＦＮ−γ抗体の使用はマウスモデルで報告されているが、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応、およびより詳細には敗血症または敗血性ショックの予防または治療における抗霊長類ＩＦＮ−γ分子または抗体、およびより詳細にはＤ９Ｄ１０の効果は、霊長類モデルにおいて明らかにされず、報告もされなかった。
【００１５】
本発明から、上述された問題が克服されており、かつわれわれは現在、一般にヒトに適用可能であることが認められるモデル霊長類系においてＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を有効に予防または治療する方法を見出したことが明らかである。
【００１６】
（発明の目的）
本発明は、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を用いることによって霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療することを目的としている。さらに、本発明は、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを用いることによって霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療することも目的としている。本発明は、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を用いることによって霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療することも目的としている。本発明はさらに、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを用いることによって霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療することを目的としている。さらに、本発明は、モノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントを用いることによって霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療することを目的としている。より詳細には、本発明は、モノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントを用いることによって霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療することを目的としている。本発明はさらに、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。さらに、さらに、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための、ヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための、ヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。別の実施形態において、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用を目的としているが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。別の実施形態では、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用を目的としているが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。
【００１７】
本発明の別の目的は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の調製用の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用である。本発明の別の目的は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の調製用の抗ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用である。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の調製用の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用を目的としている。さらに、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の調製用の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用を目的としている。本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の調製用の、モノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用を目的としている。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の調製用の、モノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用を目的としている。本発明はさらに、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の調製用の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の調製用の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。本発明はさらに、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の調製用のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。本発明はさらに、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の調製用のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための医薬組成物の調製用の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用を目的としているが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。本発明はさらに、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための医薬組成物の調製用の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用を目的としているが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。
【００１８】
本発明の別の目的は、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法を提供することである。本発明の別の目的は、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とし、前記抗体がモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体であってよい、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法を提供することである。さらに、本発明は、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法を提供することを目的としている。より詳細には、本発明は、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とし、前記抗体がモノクロナール抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体であってよい、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための方法を提供することを目的としている。本発明はさらに、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための方法を提供することを目的としている。本発明の別の目的は、抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための方法を提供することである。より詳細には、本発明は、ヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための方法を提供することを目的としている。別の実施形態では、本発明は、ヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための方法を提供することを目的としている。本発明はさらに、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための方法を提供することを目的としているが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。本発明はさらに、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための方法を提供することを目的としているが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。
【００１９】
本発明はさらに、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物を提供することを目的としている。本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含み、前記抗体がモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体であってよい、医薬組成物を提供することを目的としている。本発明はさらに、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物を提供することを目的としている。本発明はさらに、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含み、前記抗体がモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体であってよい、医薬組成物を提供することを目的としている。本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物を提供することをも目的としている。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物を提供することをも目的としている。本発明の別の目的は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物を提供することである。本発明の別の目的は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物を提供することである。より詳細には、本発明はさらに、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含み、前記抗体が、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる、医薬組成物を提供することを目的としている。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含み、前記抗体が、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる、医薬組成物を提供することをも目的としている。
【００２０】
本発明はさらに、ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する抗体の少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの結合ドメインを含む融合タンパク質を提供することを目的としている。より詳細には、本発明はさらに、ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する抗体Ｄ９Ｄ１０の少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの結合ドメインを含む融合タンパク質を提供することを目的としている。本発明はさらに、
抗霊長類ＩＦＮ−γ分子、より詳細には抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントと組合わせた免疫原ポリペプチドを投与する工程、または
ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する抗体の少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの結合ドメインを含む融合タンパク質を投与する工程
を含む、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための方法を提供することを目的としている。
【００２１】
本発明の別の目的は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための融合タンパク質の使用である。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造ための融合タンパク質の使用を目的としている。本発明はさらに、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用を目的としている。本発明はさらに、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用を目的としている。本発明はさらに、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体がモノクローナル抗体またはヒト抗体であってよい、その使用を目的としている。本発明はさらに、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体がモノクローナル抗体またはヒト化抗体であってよい、その使用を目的としている。より詳細には、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。詳細には、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造のための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。より詳細には、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造のためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用を目的としている。
【００２２】
本発明の別の目的は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の融合タンパク質を含む医薬組成物を提供することである。本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物を提供することをも目的としている。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物であって、前記抗体がモノクローナル抗体またはヒト化抗体であってよい、医薬組成物を提供することを目的としている。本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０を含む医薬組成物を提供することをも目的としている。より詳細には、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０を含む医薬組成物を提供することをも目的としている。
【００２３】
本発明のすべての目的は、発明の実施形態によって合致されていると考えられる。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
別途規定されていない限り、本明細書中で用いられるすべての技術用語および学術用語は、本発明が属する当業界における通常の技術を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中に記載されたものと同様または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用されうるが、好ましい方法および材料をこれから述べる。下記のすべての刊行物は、参考によって本明細書で援用される。特記されていない限り、本明細書中で使用される技法は、当業者には公知の標準の方法である。材料、方法、および実施例は、例示的であり、限定的ではない。
【００２５】
好ましい実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用に関する。別の好ましい実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用に関する。本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用にも関する。別の実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するためのヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の製造のためのヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。
【００２６】
本明細書中で用いられる「分子」なる用語は、ＩＦＮ−γ、および（可溶性）ＩＦＮ−γ受容体に特異的に結合する抗体またはそのフラグメント、二重特性抗体、三重特異性抗体、四価抗抗体、ペプチド、低分子量非ペプチド分子（「小分子」とも呼ばれる）を包含するが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書中で用いられる「抗体」なる用語は、モノクローナル抗体、ポリクロナール抗体、ファージライブラリ由来の抗体、ヒト化抗体、合成抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント、一本鎖Ｆｖ、またはその構築物を指す。「モノクローナル抗体」なる用語は、同質抗体集団を有する抗体組成物に関する。この用語は、それが作成されている方法によって限定されることは意図されていない。モノクローナル抗体は通常、それが免疫反応する特定のポリペプチドに対する単一の結合親和性を示す。好ましくは、使用されるモノクローナル抗体はさらに、特定のポリペプチドと免疫反応することで特徴づけられる。ＩＦＮ−γ抗原のエピトープに対するモノクローナル抗体は、培養中の連続細胞株によって抗体の産生を提供する技法を用いることによって調製されうる。これらには、コーラー（Ｋｏｈｌｅｒ）とミルシュタイン（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）（コーラーとミルシュタイン、１９７５年）によって最初に報告されたハイブリドーマ法が含まれるが、これに限定されない。モノクローナル抗体は、当業者によって十分に理解される技法を用いる種々の方法で製造されうる。これらの技法の詳細は、抗体：実験マニュアル、ハルロー（Ｈａｒｌｏｗ）ら、コールド・スプリング・ハーバー・パブリケーションズ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ｐ．７２６（１９８８年）に記載されており、またはキャンプベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）Ａ．Ｍ．（「生化学および分子生物学におけるモノクローナル抗体技術」、エルセビル・サイエンス・パブリッシャーズ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、オランダ、アムステルダム（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）（１９８４年））、またはセントグロス（Ｓｔ．Ｇｒｏｔｈ）ら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｓ、３５：ｐ．１〜２１（１９８０年））によって記載されている。ヒトを含む任意の哺乳動物種のモノクローナル抗体を本発明において用いることができる。したがって、本実施形態による抗体は、ヒトモノクローナル抗体でありうる。かかるヒトモノクローナル抗体は、例えば、酵母人工染色体（ＹＡＣ）法（メンデツ（Ｍｅｎｄｅｚ）ら、１９９７年）によって統合される生殖細胞系列におけるヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子座の大部分を含有する免疫化形質転換動物由来のハイブリドーマの産生によって調製されうる。Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’２、およびｓｃＦｖ（「一本鎖可変フラグメント」）などこれらモノクローナル抗体由来のフラグメントも、それらが最初の結合特性を保持しているとの条件で、本発明の一部を形成する。
【００２８】
本明細書中で用いられる「ヒト化抗体」なる用語は、免疫グロブリンまたは人工的に作出された抗体構築物のフレームワーク領域の少なくとも一部が、ヒト免疫グロブリン配列由来であることを意味する。抗体または抗体構築物をヒト化する方法を、例えば、ログスカ（Ｒｏｇｕｓｋａ）ら（１９９４年）によって記載された可変ドメイン再表面化またはハーレ（Ｈｕｒｌｅ）とグロス（Ｇｒｏｓｓ）（１９９４年）によって検討されたＣＤＲ移植または再建（ｒｅｓｈａｐｉｎｇ）によって使用されうることが明らかである。
【００２９】
本明細書中で用いられる「キメラ抗体」なる用語は、ヒト化されうる、またはされえない１つの種の可変ドメイン（マウス、ラット、ヤギ、ヒツジ、ラマ、またはラクダの可変ドメインなど）、および別の種の不変ドメイン（ヒト以外の霊長類またはヒト不変ドメイン）を含む人工的に作出された抗体構築物を指す（検討のためには、ハーレ（Ｈｕｒｌｅ）とグロス（Ｇｒｏｓｓ）（１９９４年）を参照）。キメラ抗体または抗体構築物を作成する当業界で周知の方法が使用されうることが明らかである。
【００３０】
本明細書中で用いられる「一本鎖Ｆｖ」なる用語は、ｓｃＦｖとも呼ばれ、結合抗体の結合ドメイン（重鎖と軽鎖の両方）を分離し、結合機能の保存を可能にする結合部分を提供することによって調製される人工的に作出される抗体を指す。これにより、実質的に、抗原を結合するために必要な可変ドメインの部分のみを有する完全に短縮された抗体が形成される。一本鎖抗体の測定および構成は、ランドナー（Ｌａｎｄｎｅｒ）らに対する米国特許第４，９４６，７７８号に記載されている。
【００３１】
組換え抗体の作成、設計、および発現に関する追加の情報は、メイフォース（Ｍａｙｆｏｒｔｈ）、抗体の設計（Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）（１９９３年）において見出すことができる。
【００３２】
本明細書中で用いられる単複の「フラグメント」なる用語は、親抗体の抗原結合機能および特異性を保持するＦ（ａｂ）、Ｆ（ａｂ）’２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、および他のフラグメントを指す。前記フラグメントを製造するための方法は当業者には公知であり、例えば、抗体エンジニアリング（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、オックスフォード大学プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）（１９９５年）（１９９６年）、および分子生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、ヒューマンプレス（Ｈｕｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー州（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）（１９９５年）において見出すことができる。また、任意の抗体またはフラグメントの構築物も本発明の対象である。本明細書中で用いられる「構築物」なる用語は、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体由来である、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四価抗体、五重特異性または六重特異性抗体等を指す。
【００３３】
本明細書中で用いられる「二重特異性抗体」なる用語は、２つの非共有結合ｓｃＦｖを指し、これは次いで、ホリガー（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ）ら（１９９３年）によって詳細に記載され、ポルヤック（Ｐｏｌｊａｋ）（１９９４年）によって検討されているように、いわゆる二重特異性抗体を形成する。例えば、ホリガーら（１９９３年）、ポルヤック（１９９４年）、およびチュー（Ｚｈｕ）ら（１９９６年）によって記載されたような二重特異性抗体を生成する方法を使用されうることが明らかである。
【００３４】
本明細書中で用いられる「三重特異性抗体」なる用語は、コルト（Ｋｏｒｔｔ）ら（１９９７年）およびイリアデス（Ｉｌｉａｄｅｓ）ら（１９９７年）によって記載された、３つのｓｃＦｖを含む、したがって、３つの可変ドメインを含む三価構築物を指す。三重特異性抗体を生成する方法は、コルト（Ｋｏｒｔｔ）ら（１９９７年）によって記載されている。
【００３５】
上述されたｓｃＦｖ、キメラ抗体、二重特異性抗体、および三重特異性抗体は、同じ抗体（例えば、Ｄ９Ｄ１０）の可変ドメインを含むことに限定されず、ＩＦＮ−γの生物活性を有効に中和する他の抗ＩＦＮ−γ抗体の可変ドメインも含みうることも明らかである。さらに、上記の二重特異性抗体は、異なる特異性の２つのｓｃＦｖをも含みうる。例えば、後者の二重特異性抗体は、一方ではＩＦＮ−γを同時に中和し、他方では、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、Ｂ７．１またはＣＤ８０、Ｂ７．２またはＣＤ８６、ＩＬ−１２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＩＬ−６、補体因子、凝固因子、線溶因子、腫瘍増殖因子−ベータ（ＴＧＦ−β）、トランスフェリン受容体、インスリン受容体、およびプロスタグランジンＥ２、または他の分子など別の分子をターゲティングしうる。
【００３６】
「霊長類インターフェロンガンマ」、「霊長類ＩＦＮ−γ」、「インターフェロンガンマ」、および「ＩＦＮ−γ」なる表現は、同じ意味で用いられ、天然起源由来の、インビトロで合成製造された、または組換えＤＮＡ技術の方法を含む遺伝子操作によって得られた霊長類ＩＦＮ−γを含む霊長類ポリペプチド分子のファミリーを指す。アミノ酸配列の変形は、少なくとも約６５％の配列相同性、より好ましくは少なくとも約７５％の配列相同性、さらにより好ましくは少なくとも約８５％の配列相同性、最も好ましくは少なくとも約９０％に配列相同性を任意のドメインと、かつ好ましくは、天然の霊長類ＩＦＮ−γアミノ酸配列の受容体結合ドメイン（類）と共有することが好ましい。定義は、天然の霊長類ＩＦＮ−γおよびそのアミノ酸配列変形のさまざまにグリコシル化され、かつ非グリコシル化される形態を特異的にカバーする。
【００３７】
本明細書中で用いられる単複の「霊長類」なる用語は、同じ意味で用いられ、ヒトのほか、チンパジー、ゴリア、オランウータン、およびテナガザルを含むがこれらに限定されないヒト霊長類、ヒヒ、マーモセットサル、アカゲザル、カニクイザルなど限定されないヒト以外の霊長類を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で用いられる「抗霊長類ＩＦＮ−γ分子」、「抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体」、「抗ヒトＩＦＮ−γ抗体」、または「ＩＦＮ−γに結合し、これを中和する抗体」はそれぞれ、ＩＦＮ−γの特定のエピトープを認識し、これに結合し、ＩＦＮ−γの生物活性の中和もしくは減少または抑制をもたらす分子または抗体を指す。本明細書中で用いられる「エピトープ」なる用語は、抗体が結合する抗原の一部を指し、抗原決定因子とも呼ばれる。「ＩＦＮ−γの生物活性」なる用語は、抗ウイルス活性（ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）、１９９６年）、マクロファージおよび他の細胞型によるＭＨＣ−クラス−ＩＩ分子の発現誘導（シュタインマン（Ｓｔｅｉｎｍａｎ）ら、１９８０年）、ＴＮＦα、ＩＬ−１、およびＮＯなど炎症仲介物質の産生刺激（ロースバッハ（Ｌｏｒｓｂａｃｈ）ら、１９９３年）、ＩＣＡＭ−１など接着分子（ダスチン（Ｄｕｓｔｉｎ）ら、１９８８年）、および専門抗原提示細胞（フリードマン（Ｆｒｅｅｄｍａｎ）ら、１９９１年）上のＢ７分子など重要な共刺激シグナルの発現誘導、マクロファージの抗腫瘍化誘導（ペース（Ｐａｃｅ）ら、１９８３年）、Ｉｇイソタイプスイッチングを誘導（スナッパー（Ｓｎａｐｐｅｒ）とパウル（Ｐａｕｌ）、１９８７年）、ＩＦＮ−γが病原である場合の疾患中の病的および／または臨床的活性（ビリアウ（Ｂｉｌｌｉａｕ）、１９９６年）、またはＩＦＮ−γの他の周知の生物活性に関する。上記のＩＦＮ−γに結合し、これを中和する抗体は、ＩＦＮ−γの少なくとも１つの生物活性を中和するが、必ずしもすべての生物活性を中和しないことは明らかである。
【００３９】
ＩＦＮ−γの生物活性に対する抗ＩＦＮ−γ分子または抗体の効果を評価する試験の例は、「ＭＨＣＩＩ誘導の阻害」および／または「抗ウイルス活性の阻害」であるが、これらに限定されない。最初に言及された試験では、霊長類角化細胞上のＭＨＣクラスＩＩ発現誘導に対するＩＦＮ−γの効果が検査される。このために、霊長類角化細胞は、２４時間と４８時間、２つの濃度の霊長類ＩＦＮ−γ（１００Ｕ／ｍｌと２００Ｕ／ｍｌ）で培養される。培養後、細胞は収集され、活性化角化細胞上のＭＨＣクラスＩＩ抗原の発現が、ＰＥ標識抗ＭＨＣ−クラスＩＩｍＡｂによる細胞の染色（４℃下に３０分）後のＦＡＣＳスキャンによって測定される。また、霊長類角化細胞上のＩＦＮ−γ誘導ＭＨＣ−クラスＩＩ発現に対する抗ＩＦＮ−γ分子の効果が検査される。この実験では、一次角化細胞が４８時間、異なる濃度（２〜、０．５〜、０．１２〜、０．０３〜）の抗ＩＦＮ−γ分子または抗体の存在または非存在下に霊長類ＩＦＮ−γ（１００Ｕ／ｍｌ）で培養される。ＩＦＮ−γは、角化細胞に添加する前に３７℃下に１時間、抗ＩＦＮ−γ分子または抗体でプレインキュベートされる。培養後、細胞は収集され、これら活性化角化細胞上のＭＨＣ−クラスＩＩの発現が測定される。このために、角化細胞はＰＥ標識抗ＭＨＣ−クラスＩＩｍＡｂ（ベクトンディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））でインキュベートし（４℃で３０分）、ＰＢＳで２回洗浄し、固定される。ＭＨＣ−クラスＩＩ発現はさらにＦＡＣＳスキャンで分析される。抗ＩＦＮ−γ分子または抗体の中和活性を評価するために同様の実験を行うことができる。ここに記載された試験との類似で、霊長類Ｂ細胞上のＭＣ−クラスＩＩ発現の誘導に対する霊長類ＩＦＮ−γの効果を検査することができる。
【００４０】
ＩＦＮ−γの抗ウイルス活性の中和が測定される第２の試験ために、試料（抗ＩＦＮ−γ分子または抗体）の系列希釈物がマイクロタイタープレートにおいて調製される。各ウェルには、Ａ５４９細胞で試験される、５抗ウイルス保護単位／ｍｌの最終濃度でＩＦＮ−γが添加される。混合物は３７℃で４時間インキュベートされ、２５０００のＡ５４９細胞がウェルに添加される。ＣＯ２インキュベータにおける３７℃で、２４のインキュベーション後、８×１０５ＰＦＵ  ＥＭＣウイルス／ｍｌを２５μｌ、少なくとも２４時間、培養に添加される。ウイルス感染対照培養が１００％の細胞破壊に達するとすぐに、生存細胞を定量化するためにクリスタルバイオレット染色が行われる。抗ＩＦＮ−γ分子または抗体の中和能は、５Ｕ／ｍｌＩＦＮ−γの抗ウイルス活性の９５％を中和するのに必要とされる分子または抗体の濃度によって規定される。次いで、抗ＩＦＮ−γ分子または抗体の中和能が測定される。
【００４１】
本明細書中で用いられる「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「治療」なる用語は、（ｉ）当該疾患の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、または（ｉｉ）当該症状または疾患の軽減または除去（治療（ｔｈｅｒａｐｙ）、または（ｉｉｉ）ヒトを含む哺乳動物が、直接的または間接的に、哺乳動物の状態を改善する目的で医療援助の対象となる、任意の過程、行為、適用、療法などのいずれかを指す。
【００４２】
別の実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するためのモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の製造のためのモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。
【００４３】
好ましい実施形態によれば、抗体は、受入番号ＤＳＭ  ＡＣＣ２５２１によって、ＤＳＭＺ−ドイチェ・ザンムルング・フォン・ミクロオルガニスメン・ウント・ツェルクルトゥーレン・ゲーエムベーハー（ＤＳＭＺ−Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ）で２００１年８月２８日に寄託されたハイブリドーマによって製造されたモノクローナル抗体Ｄ９Ｄ１０Ｈ３Ｇ５である。前記モノクローナル抗体Ｄ９Ｄ１０Ｈ３Ｇ５はさらに、明細書および請求の範囲の全体を通じてＤ９Ｄ１０と短縮される。したがって、より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。さらに、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の製造のための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。
【００４４】
別の実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための医薬組成物の製造のためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。
【００４５】
抗体Ｄ９Ｄ１０と同じエピトープを認識する異なって製造された抗体、およびＩＦＮ−γ上での結合のために抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫競合する抗体も本発明の一部である。したがって、別の実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによって引き起こされる敗血症または敗血性ショックの予防または治療のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、またはそのフラグメントの使用に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。本明細書中で用いられる「同等の方法で結合する」または「免疫競合する」なる用語は、これらの抗体が、同じまたは重複するエピトープに対してモノクローナル抗体Ｄ９Ｄ１０と同じ親和性または比較的高い親和性でＩＦＮ−γに結合することを意味し、かつこれらの抗体が、モノクローナル抗体Ｄ９Ｄ１０と同等の方法でＩＦＮ−γの生物活性を中和、減少または阻害することを意味する。
【００４６】
競合的阻害、例えば固相ＥＬＩＳＡによって抗体特異性および親和性を測定するための好ましい方法は、ハルロー（Ｈｏｒｌｏｗ）ら（１９８８年）、コリガン（Ｃｏｌｌｉｇａｎ）ら（１９９２年、１９９３年）、アズベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら（１９８７年、１９９２年、１９９３年）、およびムラー（Ｍｕｌｌｅｒ）Ｒ．（１９９３年）において見出すことができる。
【００４７】
本明細書中で用いられる「ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応」なる用語は、敗血症、敗血性ショック、悪液質、炎症疾患、多発硬化症やクローン病などの免疫疾患、水泡性、炎症性、および腫瘍性皮膚病などの皮膚疾患、関節リウマチおよびＳＬＥに限定されない自己免疫疾患からなる群から選択されるが、これらに限定されない疾患を指す。水泡性、炎症性、および腫瘍性皮膚病は、その間にＩＦＮ−γが病的役割を果たしうる皮膚疾患の異種群である。水泡症は、後天性表皮水泡症、水疱性類天疱瘡、ジューリング疱疹状皮膚炎、線形ＩｇＡ病、妊娠製疱疹、瘢痕性類天疱瘡、水泡性全身性エリテマトーデス、接合部型表皮水疱症、表皮水泡症（ｅｐｉｄｅｒｍｏｌｙｓｉｓ  ｂｕｌｌｏｓａ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃａｎｓ）、晩発性皮膚ポルフィリン症、およびライエル症候群を包含する。また、重症型多形滲出性紅斑、ＩｇＧ仲介性表皮下水泡症、水泡性扁平苔癬、および腫瘍随伴性水泡症も水泡症の中に分類されうる。炎症性および腫瘍性皮膚病は、乾癬、疣贅症、好酸球性膿疱性毛嚢炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、顔面肉芽腫、スウィート症候群、アトピー性湿疹、毛包性ムチン沈着症、および扁平苔癬を包含する。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用に関する。さらに、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用に関する。より好ましい実施形態では、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。さらに、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するためのモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の製造のためのモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用にも関する。さらに、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するためのヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の製造のためのヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用にも関する。より具体的な実施形態によれば、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。また、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の製造のための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用にも関する。さらに、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物の製造のためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用にも関する。別の実施形態によれば、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。また、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための医薬組成物を製造するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。本明細書中で用いられる「敗血症」または「敗血性ショック」なる用語は、菌血症、敗血症、重篤な敗血症、敗血症誘発性高血圧、敗血性ショック、多臓器不全症候群、全身炎症性反応症候群などを指す。しかし、標準の定義は存在せず、感染に対する全身炎症反応の定義���対する概念的および実際的な枠組みを提供したコンセンサス会議（ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）からの勧告も敗血症と呼ばれる。この会議は、感染、膵炎、外傷、やけど等を含む多種多様の損傷後に生じる広範囲の炎症を記述する「全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」なる新しい用語を提案した。「敗血症」または「敗血性ショック」の定義のほか、これらおよび他の用語で理解されるものについての記述は、集中治療医学（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（マットット（Ｍａｔｏｔｏ）とスプルング（Ｓｐｒｕｎｇ）、２００１年）およびクリティカル・ケア・クリニックス（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ（バルク（Ｂａｌｋ）、２０００年）において見出すことができる。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量のモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法に関する。本発明は、医薬的に有効な量のヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法にも関する。さらに、本発明は、医薬的に有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法に関する。さらに、本発明は、医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とし、前記抗体がＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応を予防または治療するための方法に関する。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法に関する。さらに、本発明は、医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量のモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量のヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法にも関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、医薬的に有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを投与することを特徴とする、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法に関する。さらに、本発明は、医薬的に有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを投与する工程を特徴とし、前記抗体がＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる、霊長類における敗血症または敗血性ショックを予防または治療するための方法に関する。
【００５１】
投与経路
本発明の分子、抗体、またはその組成物は、医学的に許容される任意の方法で投与されうる。また、分子、抗体、またはその組成物は、別の個別の物質、分子、抗体、または組成物と同時に、または連続的に、いずれの時においても一緒に投与されうる。特定の環境によって、局所または全身投与が望ましい場合がある。好ましくは、抗体は、静脈内、動脈内、皮下、筋内、眼窩内、心室内、腹腔内、被膜下、頭蓋内、脊髄内、直腸、または鼻内注射、注入、または吸入などによるなどの非経口的経路によって投与される。あるいは、分子、抗体、またはその組成物は、経口、腸内、または局所投与に適切でありうる。製剤を調製する業界の熟練者は、選択された分子、抗体、または組成物の特定の特徴、治療すべき疾患状態、疾患の病期、および他の関連環境によって投与の適切な形態および様式を容易に選択することができる。
【００５２】
投与量および投与回数
特定のケースによれば、「医薬的に有効な量」または「有効な量」は、所望の効果をもたらすのに十分である量である。これは、限定されることなく、死亡率、罹病率など当業者に周知のいくつかの評価項目を用いてモニタリングすることができる。特定のケースによれば、医薬的に有効な量の分子、抗体、またはそのフラグメントは、治療を必要とするレシピエントを治療し、疾患または損傷およびその合併症を予防し、または少なくとも部分的に抑制するのに十分な量として決定されるべきである。「レシピエント」なる用語は、生きた生物、例えば、霊長類、より詳細にはヒトを含むことが意図されている。かかる使用に有効な量は、疾患の重篤度、およびレシピエントの健康の一般状態に依存する。このように、投与される分子、抗体、組成物、または薬剤の投与量は、レシピエントの年齢、体重、身長、性別、一般的病状、既往歴、他の医薬品との併用療法等によって変動する。投与は１回量として、または一定期間後１回または複数回の反復量として投与されうる。注射による投与の場合、投与は連続的注射、もしくは１回または複数回のボーラスによってなされうる。好ましい投与経路は非経口的である。非経口投与では、本発明の組成物は、溶液、懸濁液、リポソーム懸濁液など油性または水性乳濁液の形など、含まれていてもよい医薬的に許容可能な賦形剤と共同して、単位用量の注射剤形で調製される。通常、非経口的投与のために、抽出物は脂質、例えば、トリグリセリド、またはリン脂質懸濁液として調製され、抽出成分は懸濁液の液相中に溶解されている。かかる賦形剤は、本質的に非毒性または非治療的である。かかる賦形剤の例は、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。不揮発性油およびオレイン酸エチルなどの非水性賦形剤も使用されうる。好ましい賦形剤は生理食塩水中の５％デキストロースである。賦形剤は、緩衝剤および保存剤を含む、等浸透圧および化学的安定性を増強する物質など少量の添加剤を含有しうる。かかる組成物中に存在する抗体の量は、適切な用量が得られるようにする。用量レベルは、疾患の状態、レシピエントの年齢等によって適切に増加または減少されうる。溶液または懸濁液は、以下のアジュバント、すなわち、注射用の水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧の調節用薬剤の１つ以上を含みうる。
【００５３】
本発明はさらに、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。より詳細には、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。より詳細には、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。本発明はさらに、敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。 
【００５４】
本明細書中で用いられる「医薬組成物」または「組成物」なる用語は、医薬的に許容可能な担体または賦形剤の存在下に、ＩＦＮ−γに特異的に結合し、これを中和する分子、抗体、またはそのフラグメントを含む組成物を指す。より好ましくは、前記組成物は、抗体Ｄ９Ｄ１０を含む。さらに、前記組成物は、他の薬剤または他の抗体、抗体誘導体または構築物を含んでいてもよい。かかる他の薬剤または他の抗体、抗体誘導体または構築物の例は、敗血症または敗血性ショックに関しては、脂質Ａ拮抗薬（例えば、Ｅ５５６４）、内毒素拮抗薬（例えば、Ｅ５５３１）、ヒト組織因子経路阻害剤（例えば、ＴＦＰＩ、チファコゲン（Ｔｉｆａｃｏｇｅｎ））、抗トロンビンＩＩＩ（例えば、キベルニン（Ｋｙｂｅｒｎｉｎ）Ｐ）、ノラチオル（Ｎｏｒａｔｈｉｏｌ）一酸化窒素遮断薬（例えば、ＮＯＸ−１００）、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼ（例えば、パファーゼ（Ｐａｆａｓｅ））、内毒素中和剤（例えば、ＰＭＸ６２２）、抗腫瘍壊死因子Ｆ（ａｂ）’２  ｍＡｂ（例えば、セガード（Ｓｅｇａｒｄ）、分泌ホスホリパーゼａ２阻害剤、活性化タンパク質Ｃ（例えば、ザイグリス（Ｘｉｇｒｉｓ）、ＬＹ２０３６３８）、ｔ−ＰＡ、ｕ−ＰＡ、ＰＡＩ−１阻害剤、ＴＮＦ−チップペプチド（ルーカス（Ｌｕｃａｓ）らに対する国際公開第００／０９１４９号パンフレットにおいて規定）、生理食塩水などの等張性晶質溶液、ドーパミン、アドレナリン、および抗生物質、悪質液に関しては、抗−ＴＮＦ−α抗体、多発性硬化症に関しては、ＡＣＴＨおよびコルチコステロイド剤、インターフェロンベータ−１ｂ（例えば、ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ））、インターフェロンベータ−１ａ（例えば、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ））、アザチオピリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、およびクラドリビン（例えば、２−ＣｄＡ）などの免疫抑制剤、コポリマー１（ミエリン塩基性タンパク質に一般的な４つのアミノ酸で構成）、ミエリン抗原、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）Ａ、ｍＡｂ  ＣＡＭＰＡＴＨ−１Ｈ、およびカリウムチャンネル遮断剤、クローン病に関しては、スルファサラジン、コルチコステロイド剤、６メルカプトプリン／アザチオプリン、およびシクロスポリンＡ、乾癬に関しては、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、カルシポトリエン（例えば、ドボネックス（Ｄｏｖｏｎｅｘ））、ジドブジン（例えば、レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）、ラニチジン（例えば、ザンタック（Ｚａｎｔａｃ）およびシメチジン（例えば、タガメット（Ｔａｇａｍｅｔ））などのヒスタミン２受容体拮抗薬、プロピルチオウラシル、アシトレチン（例えば、ソリアタン（Ｓｏｒｉａｔａｎｅ））、フマル酸、ビタミンＤ誘導体、タザロテン（例えば、タゾラック（Ｔａｚｏｒａｃ））、ＩＬ−２融合毒素、タクロリムス（例えば、プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ、抗ＣＤ４  ｍＡｂ、およびＴ−細胞受容体ペプチドワクチンであるが、これらに限定されない。明細書に記載されたＩＦＮ−γ結合分子、抗体、または組成物の任意の可能な混合部が上記の医薬組成物の一部でありうることも明らかである。前記医薬組成物の割合および性質は、選択された化合物の溶解度および化学特性、選択された投与経路、および標準の薬務によって測定される。
【００５５】
したがって、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子、抗体、またはそのフラグメント、およびより好ましくはＤ９Ｄ１０またはそのフラグメントを、当業者の知識の範囲内で適切な投与方法によって明細書に記載された適切な組成物の形で投与されうる。
【００５６】
本明細書中で用いられる「医薬的に許容可能な担体または賦形剤」なる用語は、それによって担体と賦形剤なる用語は同じ意味で用いられるが、それとともに治療的分子または抗体が投与される希釈剤、補助剤、または賦形剤（ビヒクル）を指す。これには任意の、およびすべての溶剤、分散媒体、水溶液、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などが含まれる。医薬活性物質用のかかる媒体および薬剤の使用は、当業界で周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と相性が悪い場合を除き、医薬組成物におけるその使用が考えられている。補助的活性成分も本発明の組成物に組込むことができる。その投与がレシピエントによって耐えられうる場合は、組成物は「医薬的に許容可能」であると言われる。
【００５７】
別の実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物の使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物の使用にも関する。別の実施形態によれば、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用にも関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関する。さらに、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のモノクローナル抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用にも関する。さらに、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のヒト化抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用にも関する。本発明はさらに、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関する。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用にも関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関する。より詳細には、本発明は、霊長類におけるＩＦＮ−γによってひき起こされる病的反応の予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用に関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。本発明は、霊長類における敗血症または敗血性ショックの予防または治療における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物の使用にも関するが、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴��けられる。
【００５８】
モノクローナル抗体は治療用途において一部の不利点を有する文献における報告に反して、本発明は、ＩＦＮ−γ仲介病変、特に敗血症または敗血性ショックの予防または治療における使用に、抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体、およびより詳細にはモノクローナル抗体Ｄ９Ｄ１０の予想外の適用性を示した。また、われわれは、本発明の抗体またはそれとの組成物に対する免疫反応が生じないという予想外の所見を示すことができた。
【００５９】
したがって、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用にも関する。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造ための抗霊長類ＩＦＮ−γ分子の使用にも関する。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体がモノクローナル抗体またはヒト化抗体であってよい、その使用にも関する。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体がモノクローナル抗体またはヒト化抗体であってよい、その使用にも関する。より好ましくは、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造ための抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。本発明はさらに、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するためのヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントの使用に関する。本発明はさらに、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物の製造のための抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントの使用に関する。前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。
【００６０】
組成物、ポリペプチド、またはワクチンに対する「免疫反応」は、当該組成物またはワクチンに対する抗体仲介性および／または細胞免疫反応の宿主における発現である。通常、かかる反応は、当該組成物またはワクチンに含まれる抗原に特異的に向けられた抗体、Ｂ細胞、ヘルパーＴ細胞、サプレッサＴ細胞、および／または細胞毒性Ｔ細胞を産生する対象から成る。
【００６１】
「予防する」または「阻害する」によって、細胞性（例えば、白血球補充）または液性に関係なく、免疫原タンパク質またはポリペプチドに対する先天性または後天性免疫反応の直接または間接、部分的または完全な阻害が意味される。しかし、かかる阻害は、望ましくは、宿主が本発明に従って免疫原ポリペプチドおよび免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を阻害する手段と接触している場合は、宿主の長期の免疫を危うくしてはならない。
【００６２】
「免疫原タンパク質」または「免疫原ポリペプチド」または「免疫原アミノ酸配列」は、それぞれ、それが投与される対象における免疫反応を発現させうるタンパク質、ポリペプチド、またはアミノ酸配列である。
【００６３】
「ポリペプチド」なる用語は、その最も広い意味、すなわち、ペプチド結合によって結合されたアミノ酸（ジペプチド以上の）のポリマーの意味で用いられる。したがって、「ポリペプチド」なる用語は、タンパク質、オリゴペプチド、タンパク質フラグメント、類似体、突然変異タンパク質、融合タンパク質などを含む。
【００６４】
さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物であって、前記抗体がモノクローナルまたはヒト化抗体であってよい医薬組成物に関する。より好ましくは、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関する。本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量のヒト化抗ヒトＩＦＮ−γ抗体Ｄ９Ｄ１０またはそのフラグメントを含む医薬組成物にも関する。また、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントを含む医薬組成物に関し、前記抗体は、ＩＦＮ−γ上での結合のための抗体Ｄ９Ｄ１０と免疫学的に競合するその能力によって特徴づけられる。
【００６５】
本明細書中で用いられる「有効な量」は、当業者に周知のいくつかの評価項目を用いてモニタリングしうる所望の効果をもたらすのに十分である量である。特定のケースによれば、医薬的に有効な量は、免疫反応を予防および／または減少させるのに十分な量として決定されるべきである。
【００６６】
本明細書中で用いられる「医薬組成物」または「組成物」なる用語は、ＩＦＮ−γに特異的に結合し、これを中和する分子、抗体、またはそのフラグメントを含む組成物を指す。
【００６７】
別の実施形態によれば、本発明は、ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの分子を含む融合タンパク質に関する。より好ましくは、本発明は、ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの抗体の結合ドメインを含む融合タンパク質に関する。
【００６８】
本明細書中で用いられる「結合ドメイン」なる用語は、抗原と相互作用する抗体の可変ドメインを指す。より詳細には、本発明は、少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの抗体Ｄ９Ｄ１０の結合ドメインを含み、前記抗体がヒト化抗体Ｄ９Ｄ１０であってよい融合タンパク質に関する。
【００６９】
「融合タンパク質」なる用語は、当業界における通常の意味に従って用いられ、異なる起源由来である２つ以上の領域から成る単一タンパク質を指す。融合タンパク質の例は、少なくとも１つの結合ドメインが結合ＩＦＮ−γである１本鎖抗体、二重特異性抗体、または三重特異性抗体であるが、これらに限定されない。前記融合タンパク質の別の例は、ＩＦＮ−γに結合し、例えば、サイトカイン、成長因子などであるが、これらに限定されないタンパク質でありうる少なくとも１つの免疫原ポリペプチドに共有結合する、抗体、またはそのフラグメントでありうる。また、融合タンパク質は、それらのそれぞれ核酸コード配列のフレーム内融合によっていっしょに融合されている２つのタンパク質でありうる。当該タンパク質をコード化するＤＮＡは、融合パートナータンパク質に対するフレーム内融合であり、その結果としての融合は発現される。好ましい実施形態では、融合タンパク質は、従来の組換えＤＮＡ法によって、すなわち、キメラ免疫複合体をコード化する核酸構築物を形成することによって産生される組換え融合タンパク質である。組換え抗体サイトカイン融合タンパク質の構成は、従来技術において記載されている。例えば、ジリス（Ｇｉｌｌｉｓ）ら（１９９２年）、ジリス（Ｇｉｌｌｉｅｓ）ら（１９９８年）、およびジリス（Ｇｉｌｌｉｅｓ）Ｓ．に対する米国特許第５，６５０，１５０号を参照。融合遺伝子は、融合遺伝子が発現する適切なレシピエント細胞へのトランスフェクションのための発現ベクターに集められ、挿入される。
【００７０】
本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応の予防における有効な量の融合タンパク質を含む医薬組成物であって、前記融合タンパク質が、ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する抗体の少なくとも１つのタンパク質および少なくとも１つの結合ドメインを含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための医薬組成物を製造するための、ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する少なくとも１つの免疫原タンパク質および少なくとも１つの結合ドメインを含む融合タンパク質の使用に関する。
【００７１】
本発明はさらに、
抗霊長類ＩＦＮ−γ分子であって、該分子が抗霊長類ＩＦＮ−γ抗体またはそのフラグメントであってよい分子と組合わせて免疫原ポリペプチドを投与する工程、または、
ＩＦＮ−γと相互作用し、これを中和する抗体の少なくとも１つの免疫原ポリペプチドおよび少なくとも１つの結合ドメインを含む融合タンパク質を投与する工程、
を含む免疫原ポリペプチドに対する免疫反応を予防するための方法に関する。
【００７２】
１つ以上の抗霊長類ＩＦＮ−γ分子または抗体の活性量を単独、または免疫反応に影響を及ぼす他の免疫調節または治療薬などと同時に用いることができる。
【００７３】
本明細書中で用いられる「と組合わせて」は、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子または抗体、またはそのフラグメントが、１つ以上の免疫原ポリペプチド、その誘導体および／または抗体またはそのフラグメントおよび／または１つ以上の成分および／または１つ以上の治療薬および／または１つ以上の化学療法薬と同時に、または連続的に投与され、かつ／または放射線療法もしくは手術または抗ＩＦＮ−γ抗体またはフラグメントの投与が、非−ＩＦＮ−γ治療に先行し、またはその後に行われることが意味される。成分の例は、サイトカイン、サイトカイン受容体、抗体等であるが、これらに限定されない。
【００７４】
「連続的」療法が行われている場合、抗霊長類ＩＦＮ−γ分子または抗体投与と非−ＩＦＮ−γ治療との間の時間差は、数分、数時間、数日、数週でありうる。本発明の方法は、予防的に、および治療的に有用でありうる。
【００７５】
本明細書および請求の範囲の全体を通じて、文脈が別に要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」なる語、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた各整数または各工程の述べられた整数もしくは工程または群の包含を意味し、各整数または各工程の他の整数もしくは工程または群の排除を意味しないと理解される。
【００７６】
特に有利な実施形態が記載された以下の実施例を参考にしてこれから本発明を説明する。しかし、これらの実施形態は例示的であり、決して本発明を限定することは考えられていない。
【実施例】
【００７７】
実施例１
グラム陰性敗血症の致死下アカゲザルモデルにおけるインターフェロン−ガンマの抗体仲介性中和の有利な効果
本試験の目的は、微生物の大腸菌を使用する致死下のグラム陰性誘発アカゲザル敗血症モデルにおける同時治療として投与される、Ｄ９Ｄ１０と呼ばれる抗ヒトＩＦＮ−γ特異的ｍＡｂの有効性を測定することである。
【００７８】
敗血症を誘発するために使用される最も一般的な霊長類モデルは、生きた細菌のｉ．ｖ．（静脈内）投与である（ヒンシャー（Ｈｉｎｓｈａｗ）ら、１９９３年、ヒンシャーら、１９９２年）。接種材料のサイズによって、それぞれ致死下の致死反応が誘発されうる。ｉ．ｖ．モデルは十分に特徴づけられ、敗血症の病原への多くの洞察を提供している（テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）ら、１９９０年）。
【００７９】
この試験のために、われわれは、アカゲザルモデルにおける致死下の敗血性ショックを確立した。試験には、それぞれ３匹と２匹の動物を含む実験群と対照群が含まれた。この試験に用いられたモデルでは、敗血性ショックは鎮静化サルにおける生きた細菌の注入によって誘発された。治療群動物に対しては、試験物質Ｄ９Ｄ１０の静脈内ボーラス注射を行い、一方の対照群動物には等張性生理食塩水を与えた。
【００８０】
試験系の特性：試験は、ＢＰＲＣにおける繁殖コロニーから購入されたアカゲザル（Ｍａｃｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａ）で行われた。これらのサルのうち試験前にマウスタンパク質に曝露されていたサルはいなかった。実験前に、サルの健康状態を獣医スタッフによって身体的に評価された。すなわち、全動物は良好な健康状態にあり、病原性の外部および内部寄生虫のほか、通常の細菌感染、すなわち、ペスト菌、偽結核エルジニア菌、腸炎エルシニア、病原性のカンピロバクター種、赤痢菌、サルモネラ、エロモナスハイドロフイラの感染が認められないことが宣言された。動物の識別番号、性別、生年月日、および処置が、表１に示されている。
【００８１】
【表１】
2005516907.tif 000002
【００８２】
試験物質の特性：試験物質は、Ｄ９Ｄ１０と称される、マウス抗ヒトＩＦＮ−γ特異的モノクローナル抗体であり、明細は以下の通りであった。
−ロット番号および濃度：  ロットＡ、１．５４ｍｇ／ｍｌ
ロットＢ、１．７１ｍｇ／ｍｌ
−内毒素濃度：            ＜０．０００３２ＥＵ／ｍｇ
【００８３】
Ｄ９Ｄ１０は、抗ウイルスバイオアッセイ、およびヒト角化細胞株、Ｃｏｌｏ１６を用いたＭＨＣ−Ｃ１  ＩＩアッセイにおいて測定されたように、アカゲザルＩＦＮ−γと十分に相互作用する。対照物質は、注射用の０．９％塩化ナトリウムである（Ｎ．Ｐ．Ｂ．Ｉ．、エマーコンパスキューム（Ｅｍｍｅｒ  Ｃｏｍｐａｓｃｕｕｍ）、オランダ（Ｔｈｅ  Ｎｅｈｔｅｒｌａｍｄｓ））。
【００８４】
試験物質および対照物質は、静脈内ボーラス注射として投与された。各動物に対する投与量は、最も最近に記録された個別の体重値にもとづき計算された。
【００８５】
実験計画：全動物を実験前に一夜絶食させた。実験当日の朝、動物をケタミン（テシンク（Ｔｅｓｉｎｋ）、オランダ（Ｔｈｅ  Ｎｅｈｔｅｒｌａｍｄｓ））で鎮静化させ、手術室に輸送した。動物の側面を温度調節加熱パッド上に配置し、体温を支持した。Ｖｅｔ−ＯＸ４７００を用いて直腸温度をモニタリングした。
【００８６】
動物に対し経口挿管し、自発呼吸させた。大腸菌の注入時および大腸菌のチャレンジ後６時間の観察期間中、Ｏ２／Ｎ２０／イソフラン吸入麻酔を用いて動物の麻酔を維持した。
【００８７】
大腿静脈または橈側皮静脈にカニューレを挿入し、等張性生理食塩水を注入し、生きた大腸菌、および抗生物質を投与するために用いた。不感液体損失を２．５％グルコース（フレセニウス（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ）、エスヘルトゲンボッシュ（ｓ’Ｈｅｒｔｏｇｅｎｂｏｓｃｈ）、オランダ（Ｔｈｅ  Ｎｅｈｔｅｒｌａｍｄｓ））を含有する等張性生理食塩水を３．３ｍｌ／ｋｇ／時の速度で注入することによって補償した。
【００８８】
全アカゲザルに対し、1ｋｇ当り３×１０９ＣＦＵの大腸菌を２時間投与した。大腸菌注入開始後３０分の時点で、実験度物群の動物に対し、１ｍｇ／ｋｇのＤ９Ｄ１０の静脈内ボーラス量を投与し、一方の対照群には１ｍｌ／ｋｇの等張性生理食塩水を投与した。実験群の一部の動物について、臨床的症状に基づき救出量（１０ｍｇ／ｋｇのＤ９Ｄ１０）を投与する。
【００８９】
広域抗生物質バイトリル（エンロフロキサシン、６０分静脈内注入、用量５ｍｇ／ｋｇ）を２時間の大腸菌注入の完了直後に投与した。バイトリル（Ｂａｙｔｒｉｌ）（バイトリル２．５％、バイエル（Ｂａｙｅｒ）、ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ））をゲンタマイシンの代わりに用いたが、それは大腸菌株が後者の抗生物質に対してわずかな感受性しか示さなかったためである。
【００９０】
観察、分析、および測定：実験を行っている獣医師によって全実験中に臨床的症状が評価された。ディナマップ（Ｄｉｎａｍａｐ）バイタルサインモニター、１８４６ＳＸ型（クリチコン・インコープ（Ｃｒｉｔｉｋｏｎ  Ｉｎｃｏｒｐ．）、米国、フロリダ州、タンパ（Ｔａｍｐａ，ＦＬ，ＵＳＡ））を用いて５分間隔で血圧および心拍数を測定した。呼吸数および体温を１５分毎に測定した。
【００９１】
臨床化学用の血液サンプル、コロニー形成単位濃度（ＣＦＵ）、および内毒素／サイトカインレベルの測定を、試験前、０日目（大腸菌注入の直前および直後）、およびその後６時間の間に２時間間隔で行った。臨床化学および血液学検査は隣接病院で測定された。体重を試験前、０日目、血液サンプル採集のために動物に麻酔をかけた度に測定した。
【００９２】
ＣＦＵ濃度および内毒素レベルを測定するために、ＥＤＴＡ血液サンプルを０日（大腸菌注入の直前および直後、およびその後６時間の間に２時間間隔）、１、３、５、および７日目に大腿静脈から採集した。
【００９３】
試料採取直後、０．１ｍｌのサンプルをこれらのチューブからＣＦＵ濃度測定のために採取し、その後、ＥＤＴＡチューブを６００Ｇで１０分間遠心分離した。血漿サンプルを採集し、内毒素レベルの測定のためにスポンサーに送り出すまで−８０℃に冷凍保存した。
【００９４】
動物の循環中のサイトカインタンパク質（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６）の量を、ＥＬＩＳＡ（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６サイトカインＥＬＩＳＡキット、Ｕ−サイテック（ＣｙＴｅｃ）、オランダ、ユトレヒト（Ｕｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））によって測定した。血清サンプルを、０日（大腸菌注入の直前および直後、およびその後６時間の間に２時間間隔）、１、３、５、および７日目に得た。
【００９５】
細菌株：大腸菌株は、ＡＴＣＣ（大腸菌（Ｅ−ｃｏｌｉ）、０８６ａ、Ｋ６１血清型、ＡＴＣＣ３３９８５）から購入した。対照実験では、この菌株はヒトおよびアカゲザル血清における抗菌因子に対して同等に感受性があることを示した。
【００９６】
実験前に、新鮮培養を用意した。大腸菌株を１日培養し、収穫し、完全に洗浄し、遊離内毒素を除去した。動物への注入前に、細菌の数および生存を評価し、大腸菌ストックの系列希釈物をＢＨＩ寒天上にプレーティングし、一夜、３７℃で培養した。各プレート上のコロニーを計算し、１ｍｌ当りのコロニー形成単位の数を計算した。実験日の体重測定値を用いて大腸菌の用量を計算し、大腸菌ストックを注入に必要な濃度（注入の総投与量約１０ｍｌ／ｋｇ）で等張性生理食塩水（Ｎ．Ｐ．Ｂ．Ｉ．、エマーコンパスキューム（Ｅｍｍｅｒ  Ｃｏｍｐａｓｃｕｕｍ）、オランダ（Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ））中に懸濁した。大腸菌懸濁液を注入まで凍結保存した。
【００９７】
病理学：試験の終了点を７日に設定した。検死のために、サルをケタミンで深く鎮静化させ、ユーセサーテ（Ｅｕｔｈｅｓａｔｅ）（ナトリウム−ペンタバルビタール、ユーセサーテ、アパルモ（Ａｐｈａｒｕｍｏ）、オランダ、ドゥイベン（Ｄｕｉｖｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）））の注入によって安楽死させた。全動物の検死を自然死または屠殺直後に行った。剖検では腹腔および胸腔を開放し、内臓をインサイチュー検査した。
【００９８】
細菌数の計算を（可能ならば）以下の臓器で行った。
−腎臓
−肝臓
−肺
−リンパ節
−肉眼的病変
【００９９】
全臓器の組織を、検死の継続期間である、動物を屠殺した後１時間以内にホルムアルデヒドの中性リン酸緩衝４％水溶液中に保存した。リンパ器官を切除し、胸郭開放直後に凍結保存した。全組織を組織学検査のために処理し、信頼できる病理学専門医が検査した。
【０１００】
結果：対照群のサル（Ｉ−０４０およびＶ８Ｖ）に対し、用量３×１０９ＣＦＵ／ｋｇの大腸菌を±２時間にわたり投与し、直後にバイトリルを注入した。Ｖ８Ｖのサルについてのみ、細菌注入前１時間の平衡期間の心拍数レコーダーを包含した。
【０１０１】
明白な臨床的結果は、肺水腫、心拍数の増大（図１および図２）、および血圧の低下（図６および図７）である。最も顕著な血液学的／血清化学的結果は、白血球減少後、大腸菌注入前に測定された値を超えるレベルへの逆戻り、および臓器損傷のいくつかのマーカー（クレアチニン、ＬＤＨ、ＣＰＫ、ＡＳＡＴ／ＡＬＡＴ）の増大である。分析された臓器における病理形態学的所見は、多臓器損傷を示す。大腸菌注入と関係した明らかな免疫学的特徴は、サイトカイン、特にＩＬ−６およびＴＮＦ−αの高レベルの誘導である。
【０１０２】
３匹のサル（ＲＩ−００７、ＲＩ−００８、およびＲＩ−０６３）についてＤ９Ｄ１０処置の効果を試験した。３匹のＤ９Ｄ１０処置サルに対し、抗体Ｄ９Ｄ１０を大腸菌注入開始後３０分に１回ボーラス注射で与えたことを除き、Ｉ０４０およびＶ８Ｖと基本的に同じ処置を与えた。推測的状態は、臨床的基準に基づき救出注射が与えられうるということであった。これは２匹の動物（Ｉ００８およびＩ０６３）において必要と思われた。
【０１０３】
結果は、１ｍｇ／ｋｇのＤ９Ｄ１０の１回量による処置が、アカゲザルＲＩ００７における細菌注入によって誘導される臨床的ショック症状に対して完全に保護したことを示した（図３および図８）。２匹のサル（ＲＩ００８およびＲＩ０６３）については、臨床的基準に基づき、１０ｍｇ／ｋｇの救出用量が必要と思われた（図４、５、９、および１０）。抗体処置の有利な効果は、Ｄ９Ｄ１０処置サルにおいて、抗ＩＦＮ−γ抗体のボーラス注射の３．５時間後、顕著に（Ｉ  ０４０およびＶ８Ｖの２〜１０分の１未満）減少したＴＮＦ−αレベルが認められたが（図１１）、ＩＬ−６レベルはほとんど減少しなかった（図１２）ことによって反映された。これは、ＩＦＮ−γがＴＮＦ−αを誘導し、これが次いでショック誘導におけるエフェクター分子となることによって説明される。また、臓器損傷の血清マーカーの顕著な変化が、これらのサルについては認められず、または少ない。
【０１０４】
血液からの生きた細菌の回収および測定された内毒素レベルの結果は、Ｄ９Ｄ１０処置サルにおける菌血症が、２つの対照サルと同等であることを示す（図１３、１４）。細菌に対する抗体処置サル（ＲＩ−００７、ＲＩ−００８、ＲＩ−０６３）の初期反応は、ＩＬ−６（すべての時点）およびＴＮＦ−α（２時間の時点）の同様の血清レベルが測定されたため（図１１および１２）、２つの対照サル（Ｉ−０５０およびＶ８Ｖ）と同等と思われた。また、内毒素に基づく敗血性ショックではなく菌血症による白血球減少も、抗体処置動物において普通に生じる。
【０１０５】
示された結果に基づき、Ｄ９Ｄ１０によるＩＦＮ−γの中和は、生きた大腸菌の注入に伴う敗血性ショックにおける介入の有効な様式であるという結論を出すことができる。組織学的所見（詳細な動物ファイルを参照）の全体的な結論は、抗生物質＋抗体の組合せにより抗生物質単独よりも感染関連臓器変化に対するきわめて良好な保護が得られるということである。これは特に、間質性肺炎について言えるが、他の臓器変化についても言える。
【０１０６】
詳細な動物ファイル
１．結果対照サル１：Ｉ−０４０
このサルには±２時間にわたり用量３×１０９ＣＦＵ／ｋｇの大腸菌が投与され、その直後にバイトリルが注入された。
臨床的症状：われわれは、心拍数の顕著な増大を確認したが（図１）、これは観察期間の終了時点できわめて変動性となった。われわれは、血圧の顕著な低下を確認した（図６）。
サイトカイン：細菌の注入は、きわめての高いレベルのＩＬ−６およびＴＮＦ−αを誘導することがわかった（図１１および１２）。
血液学および血清化学：われわれは、実質的な白血球の減少を確認し、これは数日後（最初の測定５日）にのみ回復していた。血清乳酸濃度は、短期間中にわずかに減少しただけであった。種々のパラメータ、すなわちクレアチニン（一時的）、ＡＳＡＴ／ＡＬＡＴ、ＬＤＨの血清レベルは通常の最大値を越えて上昇した。ＣＰＫは明らかに上昇している。したがって、これらの高い値は、多臓器損傷を示し、これは病理学専門医の報告によって裏づけられる結論である。
【０１０７】
１．組織学所見
肺：間質円形細胞〜混合炎症性細胞浸潤（間質性肺炎）。少数の間質内および気管支周囲炎症性細胞浸潤、多発リンパ球性およびリンパ形質細胞濾胞性凝集、局所充血
心臓：反応性炎症性細胞浸潤を有する筋線維の多発性部分変性、およびリンパ球の局所血管凝集
膵臓：線維症の傾向を有する間質性線維芽細胞の数の増加、小数のリンパ球、および時おり間質に検出可能な好中球、
十二指腸：粘膜のリンパ形質細胞浸潤（加えて若干の単一好中球）。
食道：固有粘膜のリンパ形質細胞〜混合炎症性細胞浸潤、管腔表面上の異なる形態（円形〜細長い）表在細菌コロニー
気管：リンパ球の局所濾胞性凝集とともに固有粘膜のリンパ形質細胞から混合炎症性細胞浸潤
腋窩リンパ節：リンパ球および形質細胞による洞の濃縮
副腎（左）：皮質を浸潤する若干の単一好中球およびリンパ球
子宮内膜：少数のリンパ球、子宮の管腔に上皮下の好中球の局所的強化
脾臓：充血
腎臓：リンパ形質細胞〜混合間質性炎症性細胞浸潤、糸球体炎の多発性徴候（メサンギウムの炎症性細胞浸潤を有する）、ｔｕｂｕｌｕｓｌｕｍｉｎａにおいて検出可能な好酸球物質（ネフローゼの徴候）
肝臓：洞におけるリンパ球、形質細胞、および一部の好中球の広範性の存在
膀胱：固有粘膜において分散した少数のリンパ球
鼠径部リンパ節：検出可能な血管内の好中球の数の増加
頸部からの褐色脂肪組織：若干の単一リンパ球性間質性浸潤
【０１０８】
２．結果対照サル２：Ｖ８Ｖ
サルＩ０４０の結果は、サルＶ８Ｖにおいて再現された。しかし、ここでは細菌の注入前１時間の平衡期間の心拍数レコーダを包含した。細菌は２時間にわたって注入し、その後１時間にわたってバイトリルを注入した。
臨床的症状：確認されるように、サルの心拍数（図２）は、細菌の注入に対して強く反応し、きわめて不規則であった。しかし、趨勢線は、Ｉ０４０と同様の曲線を示した。血圧の低下も同様であった（図７）。
サイトカイン：このサルの血清にはＩ−０４０と同様に高いレベルのＩＬ−６およびＴＮＦ−αが確認された（図１１および１２）。
血液学および血清化学：白血球数の減少およびその後の逆戻りが、このサルではＩ−０４０におけるよりもはるかに顕著であった。サルは鎮静から回復することはなく、最終的に、大腸菌の注入後１２時間、午後９時に昏睡状態で屠殺された。種々のパラメータ、すなわちカリウム、クレアチニン、ＡＳＡＴの血清レベルは通常の最大値を越えて上昇した（ただし、ＡＬＡＴは上昇せず、ＣＰＫは明らかに上昇している。したがって、これらの高い値は、多臓器損傷を示し、これは病理学専門医の報告によって裏づけられる結論である。
【０１０９】
組織学的所見
肺：局所充血、肺胞出血および肺胞水腫、混合炎症性細胞による間質の局所濃縮、リンパ形質細胞〜混合気管支周囲炎症性細胞浸潤、黒の色素が存在
腎臓：糸球体のメサンギウムにおける混合炎症性細胞浸潤、局所メサンギウム水腫、ボウマン（Ｂｏｗｍａｎｎ）腔における多発性のタンパク質を豊富に含む体液、尿細管上皮細胞の局所壊死
副腎（左）：局所出血、好中球を有する皮質の部分的に顕著なび慢性浸潤
肝臓：肝臓に一部分における肝実質細胞の微細〜顕著な空胞化、洞様毛細血管の多発性の顕著な数、肝実質細胞の若干の単一細胞の変性、肝実質細胞における局所の金色色素の蓄積
心筋層：筋線維のヒアリン変性の局所的徴候
顎下腺：局所的間質性リンパ球浸潤
食道：固有粘膜における混合炎症性細胞浸潤、皮膚粘膜の管腔表面上の若干の細菌コロニー
脾臓：充血、小胞活性化
膵臓：線維芽細胞の間質性の数の局所的増加
腸管：リンパ球、およびリンパ球／形質細胞のほか、きわめて少ない単一好中球を有する粘膜の浸潤
気管：部分的充血、好中球の顕著な浸潤を有する上皮の部分的損失
胃：び慢性表在出血、粘膜の局所的混合炎症細胞浸潤
卵管：少数の粘膜のリンパ球および好中球浸潤
腸間膜リンパ節：小胞のわずかな活性化
副腎（右）：好中球を有する部分的に顕著なび慢性浸潤
卵巣：多発性の顕著な出血
子宮：腺の拡大、急性管腔充血および管腔出血、子宮内膜のリンパ球浸潤
鼠径部リンパ節：小胞活性化のわずかな徴候
【０１１０】
３．結果Ｄ９Ｄ１０処置サル１：ＲＩ００７
臨床的症状：このサルは、Ｄ９Ｄ１０処置にきわめて十分に反応した。心拍数は顕著に安定したままであり、血圧の劇的な変化は確認されなった。
サイトカイン：ＴＮＦ−αレベルは、抗ＩＦＮ−γ抗体のボーラス注入の３．５時間後に（対照サルＩ−０４０およびＶ８Ｖと比べ）顕著に減少した（図１１）。ＩＬ−６レベルはほとんど減少しなかった（図１２）。
血液学および血清化学：白血球数の減少および逆戻りが生じたが、乳酸レベルは比較的安定したままであった。臓器不全を示す血清化学の顕著な変化は確認されなかった。網状赤血球濃度の増加が５日の時点で確認されたが、これは低いヘマクリットを補償する可能性がある。
【０１１１】
組織学的所見
心臓：反応性の炎症性細胞浸潤を有する筋線維の多発性部分的変性
副腎（左）：骨髄における顕著なリンパ球浸潤、皮質における少しの単一好中球浸潤
脾臓：充血、小胞活性化
膵臓：局所好中球〜混合炎症性細胞浸潤
腸管（結腸）：粘膜におけるリンパ形質細胞〜混合炎症性細胞浸潤。！！注：（鞭毛）に付着した一部の寄生構造物
食道：皮膚固有粘膜における少しの混合炎症性細胞浸潤
肝臓：洞様毛細血管のリンパ球増多症、または混合炎症細胞存在を有する多発性限局性区域
腸間膜リンパ節：二次性小胞の存在
腎臓：多発性間質性リンパ球細胞浸潤、ヒアリン化による多発性メサンギウム変性およびメサンギウムにおける炎症性細胞の存在
肺：間細胞浸潤、気管支周囲のリンパ小節、黒色色素の分布、混合気管支周囲炎症性細
胞浸潤、局在性無気肺、局所的拡張不全
副腎（右）：髄質および皮質性のリンパ球性および好中性／リンパ球性炎症細胞浸潤
鼠径部リンパ節：二次性小胞の存在
脳：皮質の限局性区域の多発性出血
【０１１２】
４．結果Ｄ９Ｄ１０処置サル２：ＲＩ００８
臨床的症状：このサルは、最初の用量のＤ９Ｄ１０に対して最適下に反応した、肺水腫の症候が確認された。したがって、観察期間の終了時に、Ｄ９Ｄ１０の「救出注射」を投与した。臨床的基準は肺疾患、呼吸困難および痙攣であった。このサルは麻酔から完全に回復し、問題なしであるように思われた。心拍数（図４）および血圧（図９）の記録により、危機は抗生物質注射後に生じたことが確認される。しかし、特に、救出注射後に、このサルの健康状態はきわめてよかった。
サイトカイン：サルＲＩ−０７７において確認されたように、ＴＮＦ−αレベルは、抗ＩＦＮ−γ抗体のボーラス注射の３．５時間後に（対照サルＩ−０４０およびＶ８Ｖと比べ）顕著に減少したが、ＩＬ−６レベルはほとんど減少しなかった（図１２）。
血液学および血清化学：このサルについても、白血球の減少および逆戻りが確認されたが、また処置関連の乳酸の変化については確認されなかった。ＡＳＡＴおよびＡＬＡＴの血清レベルは、２４時間の時点でのみ通常範囲外に上昇した。網状赤血球濃度の増加が日中確認されたが、これは低いヘマクリットを補償する可能性がある。
【０１１３】
組織学的所見
肝臓：少数の門脈周囲のリンパ球。好中球の局所的な小凝集
胆のう：時おり小胞状に配置された少数の粘膜リンパ球。粘膜において検出可能な単一の形質細胞および好中球はきわめてすくない。
リンパ節：二次性小胞（活性化の徴候）、わずかに水腫性洞。
胃：局所的リンパ小節の配置を有する粘膜におけるリンパ形質細胞浸潤
腸管：胃と同じであり、加えて粘膜に検出可能な好中球はきわめて少ない
肺：炭肺、局所的な一部の好中球浸潤が気管支周囲に存在
脾臓：充血、二次性小胞
膵臓：輸出管の粘膜におけるわずかなリンパ形質細胞浸潤
子宮／卵管：子宮内膜／粘膜に分散された若干の単一リンパ球
気管：多発性のより好中球性の特徴を有する粘膜／粘膜下組織におけるわずかな混合細胞浸潤
腎臓：少量の間質性リンパ球浸潤
腎盂：少量の上皮下リンパ球浸潤
【０１１４】
５．結果Ｄ９Ｄ１０処置サル３：Ｉ０６３
臨床的症状：このサルについも抗体処置に対する最適下の反応が確認された。大腸菌の注入の終了にかけて、痙攣が確認されたが、肺水腫は認められなかった。したがって、救出注射をバイトリルの注入直前に投与した。臨床的基準は、確認された痙攣と顕著に加速した心拍数（図５）であった。その他の臨床的問題は確認されず、サルは麻酔から十分に回復した。心拍数（図５）データにより、敗血性ショックが発症したことが確認される。血圧は安定したままであった（図１０）。
サイトカイン：ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６レベルは、抗ＩＦＮ−γ抗体のボーラス注射の３．５時間後に（対照サルＩ−０４０およびＶ８Ｖと比べ）顕著に減少した（図１１および１２）。
血液学および血液生化学：このサルについても、白血球の減少および逆戻りが確認されたが、また処置関連の乳酸の変化については確認されなかった。臓器不全を示す唯一上昇した血清マーカーは、クレアチニンであった。その上昇は４〜２４時間で一時的であった。網状赤血球濃度の増加が日中確認されたが、これは低いヘマクリットを補償する可能性がある。
【０１１５】
組織学的所見
肺：中等度の充血、炭肺、多発性細気管支周囲リンパ小節の存在
肝臓：多発性円形細胞浸潤が検出可能であり、ある場所では炎症性細胞の肉芽種性様外観。
腸管：時おり一部の好中球といっしょに粘膜の中等度のリンパ形質細胞浸潤
腎臓：乏局所的に検出可能な間質性リンパ球浸潤
心筋層：筋線維の局所的に検出可能な部分的壊死を有する乏局所的リンパ球〜リンパ形質細胞浸潤
気管：きわめて少数のリンパ球および局所混合炎症性上皮下細胞
脾臓：充血、二次性小胞として現れるリンパ小節は少ない
病理学専門医からの注意：動物Ｒｉ００７における組織病理学的所見は、注意して判定されるべきであるが、それは、実際に健康な動物には存在しえない鞭毛が腸管に確認されたためである。おそらく、この動物は免疫力が低下しており、このため、Ｒｉ０６３では検出可能ではなく、またＲｉ００８では検出可能でない肺の変性が生じたのである。
【０１１６】
実施例２
グラム陰性およびグラム陽性種に対する致死ヒヒザルにおけるインターフェロン−ガンマに抗体仲介性中和の有利な効果
次の実験では、われわれは、菌血性ショックに対するヒヒザルモデルにおけるＤ９Ｄ１０の有効性を判定している。この致死モデルでは、グラム陰性（大腸菌）菌またはグラム陽性（黄色ブドウ球菌）菌のいずかによって、菌血性ショックが誘導される。
【０１１７】
本試験の主要評価項目は、菌血性ショックに対するこの致死ヒヒザルにおける動物の生存に対するＤ９Ｄ１０の効果を確認することである。
【０１１８】
副次的評価項目は、ヒヒの血液動態反応、および臓器損傷／不全の予防に対するＤ９Ｄ１０の効果を検討することである。これは臓器の組織病理学および臨床化学／血液学によって測定される。
【０１１９】
実施例３
Ｄ９Ｄ１０免疫化に対するアカゲザルのＲＡＭＡ反応は認められない
グラム陰性致死下種モデルとの関連で、マウス抗ヒトＩＦＮ−γ  Ｄ９Ｄ１０の注射は、アカゲザル抗マウス抗体（ＲＡＭＡ）反応を誘導することはない。
【０１２０】
アカゲザル抗Ｄ９Ｄ１０抗体反応は、実施例１のＤ９Ｄ１０処置動物で測定された。異なる時点（観察期間中、２日、５日、および７日目）で採取した血清サンプルの系列希釈物をＤ９Ｄ１０被覆プレートへの結合についてＥＬＩＳＡで試験した。アカゲザル抗Ｄ９Ｄ１０抗体の検出は、ＡＰ−標識ウサギ抗サルＩｇＧで行った。これらの動物の血清にはＲＡＭＡ反応は検出されなかった。
【０１２１】
実施例４
Ｄ９Ｄ１０免疫化に対するマーモセットのＭＡＭＡ反応は認められない
マーモセットサルにおけるマウス抗ヒトＩＦＮ−γ  ｍＡｂの注射は、マーモセット抗マウス抗体（ＭＡＭＡ）反応を誘導することはない。
【０１２２】
目的は、マーモセットサルにおけるマウス抗ヒトＩＦＮ−γ  ｍＡｂ  Ｄ９Ｄ１０の投与後のＭＡＭＡ反応を判定することであった。Ｄ９Ｄ１０  ｍＡｂは、１ｍｇ／ｋｇの濃度で動物（ｎ＝２）に静脈内注射した。Ｄ９Ｄ１０の注射後１５日目に採取した血清サンプルのＭＡＭＡ反応レベルを測定した。血清サンプルの系列希釈物をＤ９Ｄ１０被覆プレートへの結合についてＥＬＩＳＡで試験した。マーモセット抗Ｄ９Ｄ１０抗体の検出は、ＡＰ−標識ウサギ抗サルＩｇＧで行った。これらの動物の血清にはＭＡＭＡ反応は検出不可能であった。
【０１２３】
実施例５
重篤な敗血症／敗血性ショックに対する疾患モデルにおける抗ＩＦＮ−γの有効性。
本試験の目的は、毒性の大腸菌株を使用する致死下グラム陰性誘導アカゲザル敗血症モデルにおいて同時処置として投与された中和抗ＩＦＮ−γモノクロナール抗体の有効性を判定することである。
【０１２４】
われわれは、異なる投与方式を使用し、かつ血清サンプルのより広範な分析が含まれている実施例１に記載された試験のための広範な実験を行った。本試験により、結果としてもたらされる多臓器病変が最小限であり、かつ一部の敗血症関連生理学的パラメータに対する最大の影響を有する最適化された投与方式の確認が可能となる。
【０１２５】
結果
試験の概要
全動物を一夜絶食させた。実験当日の朝、動物をケタミン（テシンク（Ｔｅｓｉｎｋ）、オランダ（Ｔｈｅ  Ｎｅｈｔｅｒｌａｎｄｓ））で鎮静化させ、手術室に輸送した。動物の側面を温度調節加熱パッド上に配置し、体温を支持した。Ｖｅｔ−ＯＸ４７００を用いて直腸温度をモニタリングした。
動物に対し経口挿管し、自発呼吸させた。大腸菌の注入時および大腸菌のチャレンジ後６時間の観察期間中、Ｏ２／Ｎ２０／イソフラン吸入麻酔を用いて動物の麻酔を維持した。大腿静脈または橈側皮静脈にカニューレを挿入し、等張性生理食塩水を注入し、生きた大腸菌、および抗生物質を投与するために用いた。不感液体損失を２．５％グルコース（フレセニウス（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ）、エスヘルトゲンボッシュ（‘ｓ−Ｈｅｒｔｏｇｅｎｂｏｓｃｈ）、オランダ（Ｔｈｅ  Ｎｅｈｔｅｒｌａｎｄｓ））を含有する等張性生理食塩水を３．３ｍｌ／ｋｇ／時の速度で注入することによって補償した。
【０１２６】
ディナマップ（Ｄｉｎａｍａｐ）バイタルサインモニター、１８４６ＳＸ型（クリチコン・インコープ（Ｃｒｉｔｉｋｏｎ  Ｉｎｃｏｒｐ．）、米国、フロリダ州、タンパ（Ｔａｍｐａ，ＦＬ，ＵＳＡ））を用いて５分間隔で血圧および心拍数を測定した。呼吸数および体温を１５分毎に測定した。
【０１２７】
血液学、臨床化学、ＣＦＵ、および内毒素／サイトカインレベルのための血液サンプルを異なる規定時点で採集した。
【０１２８】
全３匹のサルは、２時間の大腸菌の注入を受けた。大腸菌の注入開始後、ｔ＝３０分の時点で、動物に対し、２ｍｇ／ｋｇ（動物１匹）または５ｍｇ／ｋｇ（動物２匹）のボーラス用量のマウスＤ９Ｄ１０を静脈内投与した。２時間の大腸菌の注入完了直後、６０分間、バイトリル（５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。
【０１２９】
体重測定を試験前、０日目、血液サンプル採集のために動物を麻酔した１、３、５および７日目に行った。
【０１３０】
ＥＤＴＡ血漿サンプルおよびクエン酸血漿サンプルを、内毒素、マウスＤ９Ｄ１０、ＲＡＭＡレベル、およびＰＡＩ、ｔ−ＰＡ、Ｄ−ダイマーレベルのそれぞれの測定値が送り出されるまで−８０℃で保存した。
【０１３１】
血漿サンプル中のＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−６およびＰＡＩ−１、ｔ−ＰＡおよびＤ−ダイマーレベルのサイトカインレベルをＥＬＩＳＡによって測定した。内毒素含量は、キネティックＬＡＬアッセイ（Ｋ−ＱＣＬ試験、バイオウィッタカー（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）を用いて測定された。マウスＤ９Ｄ１０レベルおよびＲＡＭＡレベルは、Ｄ９Ｄ１０特異的ＥＬＩＳＡを用いて測定された。
【０１３２】
試験の終了は、７日目に設定された。検死のために、サルをケタミンで深く鎮静化させ、ナトリウム−ペンタバルビタール、（ユーセサーテ（Ｅｕｔｈｅｓａｔｅ）、アパルモ（Ａｐｈａｒｕｍｏ）、オランダ、ドゥイベン（Ｄｕｉｖｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｈｔｅｒｌａｎｄｓ））の注入によって安楽死させた。全動物の検死を行い、内臓をインサイチュー検査した。
【０１３３】
全臓器の組織を、検死の継続期間である、動物を屠殺した後１時間以内にホルムアルデヒドの中性リン酸緩衝４％水溶液中に保存した。リンパ器官を切除し、胸郭開放直後に凍結保存した。全組織を組織学検査のために処理した。
【０１３４】
観察、分析、および測定
血液からの生きた大腸菌の回収は、これらのサルにおける菌血症が、同じ用量（３×１０９ＣＦＵ／ｋｇ）で同じ大腸菌株が用いられたことにもかかわらず、以前の試験（実施例１）よりも２〜１０倍高かったことを示す。
【０１３５】
しかし、Ｄ９Ｄ１０の２ｍｇ／ｋｇの１回量による処置は、大腸菌の注入によって誘導される臨床的ショック症状に対してアカゲザルを保護した。また、Ｄ９Ｄ１０の５ｍｇ／ｋｇによる処置は、２匹のアカゲザルにおいても保護的であることが示された。実験中に外面的な臨床的徴候が検出されなかったため、全３匹のサルには救出注射は必要であるとはみなされなかった。
【０１３６】
血小板の増加は、感染および（全身性）炎症と関係がある。むしろ意外にも、全３匹の動物は、５日と７日での増加を示した。試験期間の終了時には、網状赤血球（赤血球生成活性を示す）および白血球の数も増加した。
【０１３７】
対照処置動物で確認された（実施例１を参照）臓器損傷に対する血清マーカーの顕著な変化は、依然として本試験のＤ９Ｄ１０処置サルに存在している。しかし、組織学的所見の全体的な結論は、大腸菌の制御された静脈内適用に関して、顕著な化膿性の炎症病変は３匹の処置動物の組織には見出せない−すなわち、顕著な好中球−顆粒球浸潤または微小膿瘍は見出せない−が、敗血症に関連した炎症性変化は存在するということである。
【０１３８】
形態的特徴に基づく、動物に投与される抗体用量によれば、２ｍｇ／ｋｇを受ける動物と５ｍｇ／ｋｇを受ける動物とに間には明らかな違いを確認することができない。
【０１３９】
サイトカインの特徴は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１の誘導を示した。これらのデータは、敗血症を示す。
【０１４０】
結論
得られる結果に基づき、２〜５ｍｇ／ｋｇマウスＤ９Ｄ１０を用いたＩＦＮ−γの中和は、グラム陰性敗血症および敗血性ショックの致死下霊長類動物モデルにおける介入の有効な様式であると結論づけることができる。
【０１４１】
実施例６
グラム陰性菌血性ショックの霊長類モデル（カニクイザル）におけるヒト化抗ＩＦＮ−γ  ｍＡｂの有効性の治療的前臨床評価
本試験の目的は、臨床症候学の成果に対するグラム陰性菌血性ショックの致死性モデルにおけるＩＦＮ−γを中和することによって敗血症の治療の有効性を評価することである。
【０１４２】
ＩＦＮ−γの阻害はすでに、病原への動物の曝露中、および臨床的反応の開始前に投与されると、サルにおける致死下グラム陰性誘発敗血症モデルの同時治療（抗生物質との併用）として有用であることが示されている（実施例１および５）。
【０１４３】
本試験は、臨床的に重要な投与スキーム、すなわち、臨床症候学の成果に対して投与されると、これがこの形態の菌血性ショックにおいて有効であるかどうを問題にしている。
【０１４４】
試験の主要評価項目は、菌血性ショックのモデルにおける動物の生存に対する試験品目（ヒト化抗ＩＦＮ−γ  ｍＡｂ）の効果を確認することである。生存率は、１４日間の観察期間の終了時に対照群と試験群との間で比較される。
【０１４５】
副次的評価項目は、サルの血液動態反応、および臓器損傷および／または不全の予防に対する試験品目の効果を検討することである。腎機能は、尿量およびクレアチニンクリアランス測定値によって評価される。血液学的障害は、総および分画白血球数および血小板数、血液凝固の異常、凝固因子、および血液フィブリノーゲンおよびフィブリノーゲン分解産物濃度によって測定される。
【０１４６】
他の臓器損傷は、組織病理学および臨床化学／血液学によって評価される。
【０１４７】
致死性敗血症を有するカニクイザルの治療的処置
有効性試験を開始する前に、モデルを確立する。このために、敗血症を４匹のサル（１群）において誘導し、実験条件および細菌用量をチェックし、規定する。したがって、これらの条件は、対照群および処置群（２と３）において使用される。
【０１４８】
【表２】
2005516907.tif 000003
【０１４９】
刺激品目は、細菌（大腸菌）の培養物である。細菌懸濁液は、大腸菌の所定濃度に従い、賦形剤の必要な容量での各投与前に新鮮培養物から調製される。細菌コロニー数の計算は、手順がさらに２４時間の培養を必要とするため、各実験後に行われる。刺激品目は、１時間の血液動態安定ベースライン期間後に投与される。
【０１５０】
試験品目と対照品目（ＰＢＳ）は、最初の急速輸液が必要である場合に同時に投与される。これは、敗血症誘発血液動態障害が明らかである場合である（臨床モニタリングを参照）。投与は、１ｍＬ／ｋｇの容量で、３０秒間にわたる緩徐なボーラス注射とする。各動物に投与される剤形の量は、試験当日の体重に従い調整される。この剤形は、１日目に１回投与される。
【０１５１】
動物は、同性のペアによって使用される。各実験で、１匹の動物に試験品目が投与され、他の１匹の動物が対照品目が投与される。投与およびフォローアップは、ブラインド方法で行われる。
【０１５２】
臨床モニタリング
敗血症誘導血液動態障害は、フォローアップ中の以下の評価項目のうち２つに合致することによって明らかにされる。
・ベースラインと比べ３０％超の平均血圧の低下、
・ベースラインと比べ３０％超の心拍数の上昇、
・１ｍＬ／ｋｇ／時未満の尿流量。
【０１５３】
各時点で、血液動態障害が確認され、動物は１０ｍＬ／ｋｇの生理食塩水の注射を受ける。また、サンプリングされた各血液量は、３倍の生理食塩水の量で置き換えられる。
【０１５４】
初めて障害が確認されると、それも試験品目または対照品目の投与の合図である。動物は、細菌投与後６０〜９０分以内の蘇生というこれら基準に合致する。
【０１５５】
動脈圧（収縮、拡張、および平均）、心拍数、直腸温度、および呼吸数は、刺激品目注射の少なくとも１時間前から１２時間後まで、１５分毎に評価される。尿量は同じ期間中３０分毎に定量化される。
【０１５６】
体重および体温は、試験前、敗血症の誘導日、試験終了まで週２回、記録される。
【０１５７】
採血
いくつかの指定時点で、血液サンプルが採取され、以下の血液レベルをモニタリングする。
−抗ＩＦＮ−γ  ｍＡＢ
−サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ）
−補体因子（例えば、Ｃ５ａ、Ｃ３ａ、Ｃ５、Ｃ３）
−凝固パラメータ（例えば、Ｄ−ダイマー、ＰＡＩ−１、ｔ−ＰＡ）
−血液生化学（例えば、クレアチニン、尿、アラニンアミノ−トランスフェラーゼ、ＣＲＰ）
−血液学（白血球数、赤血球、平均赤血球容積）
【０１５８】
サイトカイン、補体因子、凝固パラメータは、市販のＥＬＩＳＡを用いて測定される。血液生化学および血液学は、臨床の現場で公知であり、かつ当業者に利用可能な方法によって測定される。
【０１５９】
病理学
過剰な不快基準に合致し、または１４日目の動物は安楽死される。完全な顕微鏡による検死が全試験動物について行われる。これには外部表面、全開口部、頭蓋腔、脳および脊髄の外部表面、その関連臓器および組織とともに胸腔、腹腔、および骨盤腔、およびその関連臓器および組織とともに頸部が含まれる。
【０１６０】
顕微鏡検査は、全動物について、組織手順表に記載された全組織で行われる。
【０１６１】
【表３】
2005516907.tif 000004
【０１６２】
実施例７
敗血症特異的サイトカイン、凝固、および補体反応のインビトロ試験のための、敗血症、重篤な敗血症、または敗血性ショックなど敗血症状態を有する患者の血液サンプルの採集
本試験の目的は、血流中に放出される敗血症誘導成分、特にＩＦＮ−γの評価のために敗血症患者から血液サンプルを得ることである。
【０１６３】
敗血症は感染に対する全身性炎症である。敗血症およびその続発症は、内因性仲介物質によって仲介される感染に対する全身反応が、初期発作から離れた臓器における全身性炎症反応をもたらし、最終的に臓器内機能不全および／または障害をもたらしうる同じ疾患の進行性病期を示す。生存を改善する新しい努力により、臨床試験の登録基準を規定するために用いられる特定の診断基準の不確実性が強調された。血流中で測定される一部の指標は、敗血症の診断のために評価されている。全身炎症反応の重要かつ一定の要素は、血清中で急速に増大するサイトカインおよび急性期タンパク質の誘導および放出である。現行の努力は、敗血症の発症時に存在するサイトカインのバランスについて、このバランスが時間とともにどのように変化するか、また敗血症の発症または転帰のいずれかをより正確に予測するためにこれがどのように使用されうるか規定することに向けられるべきである。
【０１６４】
本試験では、サンプルは主に、敗血症患者におけるＩＦＮ−γおよび他のサイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ１、ＩＬ６、およびＩＬ８）の経時的な血清レベルを測定（例えばＥＬＩＳＡによって）するために用いられる。さらに、循環におけるネオプテリン（Ｎｅｏｐｔｅｒｉｎ）などのＩＦＮ−γ、および単球上のＨＬＡ−ＤＲ発現（クアンチブライト  テクノロジー（Ｑｕａｎｔｉｂｒｉｔｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ベクトン  ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）、ベルギー（Ｂｅｌｇｉｕｍ））によって誘導されるマーカーが測定される。また、各サンプルでは、補体活性の産物、例えば、Ｃｌｉｎｈ、Ｃｌｑ、Ｃ３、Ｃ３ａ、Ｃ４、Ｃ４ａ、Ｃ５、およびＣ５ａも測定される。補体活性は、走化性、凝集、脱顆粒、および酸素ラジカル産生など好中球反応を促進しうる。
【０１６５】
対象およびサンプルの選択基準
患者は、２４時間以内に、集中治療医学（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（マットット（Ｍａｔｏｔ）とスプルング（Ｓｐｒｕｎｇ）、２００１年）およびクリティカル・ケア・クリニックス（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ（バルク（Ｂａｌｋ）、２０００年）において規定された敗血症、重篤な敗血症、または敗血性ショックの基準に合致する場合には、適格である。この試験プロトコルにおける対照母集団は存在しない。
【０１６６】
患者は、年齢が１８歳以下である場合、過去４週間の間に別の臨床試験に参加した場合、免疫抑制治療を受けている場合、クレアチニンレベルが２ｍｇ／ｄＬを超え、かつ／または透析を必要する場合、または翌２４時間を生存しないことが予想される場合には除外される。
【０１６７】
血液サンプル（ＥＤＴＡチューブ、ＳＳＴチューブ、およびリチウムへパリンサンプル）は規則的に、すなわち、試験算入後０、２、８、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、および１４４時間に採集される。サンプルは、−７０℃で保存され、またはその後の分析まで凍結される。
【０１６８】
結果
１．６８歳の男性患者が緊急入院し、発熱（３９．８°に上昇）、震せん、頻脈、および高血圧が認められた。頻脈および高血圧のため、患者は集中治療室に移された。尿感染が検出され、μｌ当り７２００の細菌を含む尿沈渣が認められた。尿路敗血症の診断がなされ、グラジジム（セフタジジム）およびアムキン（アミカシン）により抗生物質療法が直ちに開始された。血液分析は、炎症パラメータのわずかなかく乱を示し（ＣＲＰ  ２．２ｍｇ／ｄｌ、ＷＢＣ  ２３６０／μｌ）、血液培養は、エンテロバクター・アエロゲネスによる感染を示した。
【０１６９】
翌朝、患者は依然として振戦および頻呼吸（＞２４呼吸／分）を経験しており、血液分析は、ＷＢＣ数（１２４７０／μｌ）およびＣＲＰ値（１３ｍｇ／ｄｌ）の上昇を示した。頻呼吸を伴う白血球増加症（ＳＩＲＳ）および膀胱の細菌感染は、尿路敗血症の明確な指標である。この診断の後、上述した採集プロトコルに従って最初の血液サンプルが採取された。血漿サンプルは、各採集後直ちに４℃の遠心分離によって調製し、分析まで−７０℃で保存された。血清は、室温で、３０〜６０分間の凝固後に血液サンプルの遠心分離によって調製され、サンプルは分析まで−７０℃で保存された。
【０１７０】
ＩＬ−６およびＩＦＮ−γ分析はそれぞれ、バイオソース（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）ＩＬ−６ＥＡＳＩＡ（バイオソース  ヨーロッパ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｅｕｒｏｐｅ）Ｓ．Ａ．、ベルギー（Ｂｅｌｇｉｕｍ））およびバイオトラック（ＢｉｏＴｒａｋ）アッセイ（高感度ＥＬＩＳＡ（０．１ｐｇ／ｍｌ）、アマースハム  バイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、英国（Ｕにてｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ））を用いて行われた。結果は、図１５に示されている。グラフは、ＩＬ−６のきわめて高い放出、および敗血症発作時のＩＦＮ−γの高い血清濃度を示す。
【０１７１】
２．４４歳の男性患者が集中治療室に運ばれ、交通事故後の下肢への外傷性損傷が認められた。３日後、外傷は依然として広範囲に滲出していた。ジナセフ（セフロキシム）による治療が開始された。数日後、患者は、疼痛の悪化、足の腫脹、および発熱を経験した。外傷の外観はきわめて変色しており、血のにじんだ排出物および悪臭が認められた。クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）の血液レベルはきわめて急速に上昇した。５５２９Ｕ／Ｌの最大ＣＫ濃度が測定された（正常上限値の２００倍を超える）。血液分析はさらに、炎症パラメータ（ＣＲＰ  ２５．６ｍｇ／ｄＬ、ＷＢＣ  １７１４０／μｌ）の上昇を示したが、血液培養は陰性であった。ジナセフをオーグメンチン（アモキシシリン）およびシプロキシン（シプロフロキサシン）に切り替えた。患者の体温は再び上昇し（３８．２℃）、これにより、白血球増加症とともに、敗血症の診断（明らかなまたは疑わしい感染を伴うＳＩＲＳ）が明らかにされた。採集プロトコルに従って血液サンプルが採取された。血漿サンプルは、各採集後直ちに４℃の遠心分離によって調製し、分析まで−７０℃で保存された。血清は、室温で、３０〜６０分間の凝固後に血液サンプルの遠心分離によって調製され、サンプルは分析まで−７０℃で保存された。第２の採血前に、左下肢の切断が行われた。
【０１７２】
ＩＬ−６およびＩＦＮ−γ分析はそれぞれ、バイオソース（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）ＩＬ−６ＥＡＳＩＡ（バイオソース  ヨーロッパ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｅｕｒｏｐｅ）Ｓ．Ａ．、ベルギー（Ｂｅｌｇｉｕｍ））およびバイオトラック（ＢｉｏＴｒａｋ）アッセイ（高感度ＥＬＩＳＡ（０．１ｐｇ／ｍｌ）、アマースハム  バイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、英国（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ））を用いて行われた。結果は、図１６に示されている。グラフは、ＩＬ−６のきわめて高い放出、および敗血症発作時のＩＦＮ−γの中等度の血清濃度を示す。下肢切断直後、ＩＬ−６およびＩＦＮ−γ濃度は、ＷＢＣ数およびＣＲＰ濃度とともに、急速に低下した。１日後、ＩＦＮ−γ濃度は再び上昇し、切断後２日に最大濃度（９．３ｐｇ／ｍｌ）に達した。同時に、ＷＢＣ数も再度上昇し、緑色連鎖球菌およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が排液の微生物学的培養に見出された。
【０１７３】
実施例８
敗血症状態（敗血症／重篤な敗血症／敗血性ショック）を有する患者における中和ＩＦＮ−γの有効性および安全性を評価する臨床試験：プロスペクティブ、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、他施設臨床試験
１８歳以上の男女の敗血症患者１００人以上が試験に含まれた。
【０１７４】
患者は、静脈内投与（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）でのヒト化抗ＩＦＮ−γ  Ａｂ（試験品目）またはプラセボのいずれかの１回量または複数回量を受けるように無作為に割り当てられた。試験品目は、敗血症患者に与えられる標準の医療に加えて投与される。試験品目の投与の直前および投与後の異なる時点で血液サンプルを得た。患者は試験品目の投与後２８日間、またはそれ以前に死亡する場合は死亡まで、フォローアップされる。
【０１７５】
試験の主な目的は、バイタルサイン、検査データ、心臓モニター、パルスオキシメトリー、導尿カテーテル挿入、動脈および中心静脈カテーテル挿入、および疾患採点システム（例えば、ＡＰＡＣＨＥ  ＩＩ、ＳＡＰＳ  ＩＩ、ＭＯＤＳ）の重篤度など標準の救命医療モニタリングを用いて敗血症患者における中和ＩＦＮ−γの有効性を評価することである。前向きに規定された主要評価項目は、試験薬投与開始後２８日に評価された、任意の原因による死亡である。
【０１７６】
副次的目的は、敗血症患者における試験品目対プラセボの安全性を評価することである。患者は、有害な事象（例えば、臓器不全）、バイタルサインの変化、および以下の検査変数についてモニタリングされる。
・血液学（例えば、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球、血小板）、
・生化学（例えば、イオン、グルコース、総ビリルビン、尿素、クレアチニン、アルブミン、血漿乳酸、総タンパク、トリグリセリド、酵素、炎症マーカ（例えば、Ｃ−反応性タンパク質））、
・血液ガス−動脈（ｐＨ、ｐＯ２、ｐＣＯ２、Ｏ２飽和、重炭酸塩、塩基過剰）、
・尿検査（例えば、イオン、代謝物質（例えば、クレアチニン、尿素）、細胞（赤血球、白血球、扁平上皮細胞、移行上皮細胞、腫瘍性細胞）、混入物質（胞子、花粉、細菌異常増殖、糞便寄生虫、線維、でんぷん粒）、鋳造物、水晶、感染物質（カンジダ菌、細菌、真菌、ミクロフィラリア、尿路寄生体）、
・血液および他の体液の微生物学的培養。
【０１７７】
検査変数はすべて以下のルーチンの検査実務に従って分析される。
敗血症特異的マーカ：例えば、サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ）、および補体因子（例えば、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ）は、市販のＥＬＩＳＡによって測定される。白血球膜マーカ（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ）は、ＦＡＣＳによって測定される。血液凝固マーカー（例えば、プロトロンビン時間、フィブリノーゲンが部分トロンボプラスチン時間、Ｄ−ダイマー、組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミノゲン活性化因子抑制剤−１）は、ルーチンの検査実務に従って測定される。
【０１７８】
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ヤコブ（Ｊａｃｏｂ）Ｃ．Ｏ．、ホロシッツ（Ｈｏｌｏｓｈｉｔｚ）Ｊ．、ヴァン  デル  マイデ（Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｍｅｉｄｅ）Ｐ．、ストローバー（Ｓｔｒｏｂｅｒ）Ｓ．、およびＨ．Ｏ．マックデビット（ＭｃＤｅｖｉｔｔ）、（１９８９年）、アジュバント関節炎におけるＩＦＮ−γの異種効果（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＩＦＮ−γ  ｉｎ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１４２）、ｐｐ．１５００−１５０５。
ケーラー（Ｋｏｅｈｌｅｒ）Ｇ．、およびＣ．ミルシュタイン（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ）、（１９７５年）、所定の特異性の融合細胞分泌抗体の連続培養（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｆｕｓｅｄ  ｃｅｌｌｓ  ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｏｆ  ｐｒｅｄｅｆｉｎｅｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）、Ｎａｔｕｒｅ、（２５６）、ｐ．４９５。
コルト（Ｋｏｒｔｔ）Ａ．、ラー（Ｌａｈ）Ｍ．、オディ（Ｏｄｄｉｅ）Ｇ．、グルエン（Ｇｒｕｅｎ）Ｃ．、ブルンス（Ｂｕｒｎｓ）Ｊ．、パース（Ｐｅａｒｃｅ）Ｌ．、アトウェル（Ａｔｗｅｌｌ）Ｊ．、マッコイ（ＭｃＣｏｙ）Ａ．、ハウレット（Ｈｏｗｌｅｔ）Ｇ．、メツガー（Ｍｅｔｚｇｅｒ）Ｄ．、ウェブスター（Ｗｅｂｓｔｅｒ）Ｒ．、およびＰ．ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ）、（１９７０年）、５−および１０残基リンカーを含有する抗ニューラミダーゼ抗体ＮＣ１０を含有する一本鎖Ｆｖフラグメントは二量体および０残基リンカーで三量体を形成する（Ｓｉｎｇｌｅ−ｃｈａｉｎ  Ｆｖ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｎｅｕｒａｍｉｄａｓｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＮＣ１０  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｖｅ−  ａｎｄ  ｔｅｎ−ｒｅｓｉｄｕｅ  ｌｉｎｋｅｒｓ  ｆｏｒｍ  ｄｉｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｚｅｒｏ−ｒｅｓｉｄｕｅ  ｌｉｎｋｅｒ  ａ  ｔｒｉｍｅｒ）、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．、（１０）、ｐ．４２３。
クオク（Ｋｗｏｋ  Ａ．Ｙ．Ｃ．、ズー（Ｚｕ）Ｘ．、ヤング（Ｙａｎｇ）Ｃ．、アルファ（Ａｌｆａ）Ｍ．Ｊ．、およびＦ．Ｔ．ジェイ（Ｊａｙ）、（１９９３年）、ヒトインターフェロン−γはその抗ウイルス機能と関係のある３つのドメインを有する：ヒトインターフェロン−γの中和エピトープタイピングスキーム（Ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ  ｈａｓ  ｔｈｒｅｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｔｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｔｙｐｉｎｇ  ｓｃｈｅｍｅ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、（７８）、ｐ．１３１−１３７。
ランドルフォ（Ｌａｎｄｏｌｆｏ）Ｓ．、コファノ（Ｃｏｆａｎｏ）Ｆ．、ジオバレリ（Ｇｉｏｖａｒｅｌｌｉ）Ｍ．、プラット（Ｐｒａｔｔ）Ｍ．、カバロ（Ｃａｖａｌｌｏ）Ｇ．、およびＧ．フォルニ（Ｆｏｒｎｉ）、（１９８５年）、インターフェロン−γの阻害は、インビトロおよびインビボでのＴリンパ球による同種移植活性を阻害する（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  ｍａｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２２９）、ｐｐ．１７６−１７９。
ロースバッハ（Ｌｏｒｓｂａｃｈ）Ｒ．Ｂ．、マルフィー（Ｍｕｒｐｈｙ）Ｗ．Ｊ．、ローエンシュタイン（Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ）Ｃ．Ｊ．、シナイダー（Ｓｎｙｄｅｒ）Ｓ．Ｈ．、およびＳ．Ｗ．ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌ）、（１９９３年）、腫瘍細胞殺傷のために活性化されたマウスマクロファージにおける一酸化窒素合成の発現（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、（２６８）、ｐｐ．１９０８−１９１３。
マンディ（Ｍａｎｄｉ）Ｙ．、ファーカス（Ｆａｒｋａｓ）Ｇ．、オクソフスキー（Ｏｃｓｏｖｓｚｋｙ）Ｉ．、およびＺ．ナギー（Ｎａｇｙ）、（１９９５年）、ペントキシフィリンによる腫瘍壊死因子産生およびＩＣＡＭ−１発現の阻害：敗血症症候群における有利な効果（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＩＣＡＭ−１  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ  ：  ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｒｅｓ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ）、（１９５）、ｐｐ．２９７−３０７。
マットット（Ｍａｔｏｔ）Ｉ．とスプルング（Ｓｐｒｕｎｇ）Ｃ．Ｌ．、（２００１年）、敗血症の定義（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｐｓｉｓ）、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、（２７）、ｐｐ．Ｓ３−Ｓ９。
メイフォース（Ｍａｙｆｏｒｔｈ）、（１９９３年）、抗体のデザイン（Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）、アカデミック  プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ。
マックカルフェルティ（ＭｃＣａｒｆｆｅｒｔｙ）Ｊ．、フーゲンブーム（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ）Ｈ．Ｒ．、およびチスウェル（Ｃｈｉｓｗｅｌｌ）Ｄ．Ｊ．、（１９９６年）、抗体エンジニアリング：実際的アプローチ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ）、オックスフォード大学プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード。
メンデツ（Ｍｅｎｄｅｚ）、Ｍ．Ｊ．、Ｌ．Ｌ．グリーン（Ｇｒｅｅｎ）、Ｊ．Ｒ．Ｆ．コルバレン（Ｃｏｒｖａｌａｎ）、Ｘ−Ｃ．ジア（Ｊｉａ）、Ｃ．Ｅ．メイナルド−クリエ（Ｍａｙｎａｒｄ−Ｃｕｒｒｉｅ）、Ｘ−Ｄ．ヤング（Ｙａｎｇ）、Ｍ．Ｌ．ガロ（Ｇａｌｌｏ）、Ｄ．Ｍ．ルイ（Ｌｏｕｉｅ）、Ｄ．Ｖ．リー（Ｌｅｅ）、Ｋ．Ｌ．エリクソン（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ）、Ｊ．ルナ（Ｌｕｎａ）、Ｃ．Ｍ．Ｎ．ロイ（Ｒｏｙ）、Ｈ．アブデラヒム（Ａｂｄｅｒｒａｈｉｍ）、Ｆ．キルシュ（Ｋｉｒｓｃｈｅｎｂａｕｍ）、Ｍ．ノグチ（Ｎｏｇｕｃｈｉ）、Ｄ．Ｈ．スミス（Ｓｍｉｔｈ）、Ａ．フクシマ（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ）、Ｊ．Ｆ．ハレス（Ｈａｌｅｓ）、Ｍ．Ｈ．ファイナー（Ｆｉｎｅｒ）、Ｃ．Ｇ．デービス（Ｄａｖｉｓ）、Ｋ．Ｍ．ゼボ（Ｚｓｅｂｏ）、およびＡ．ヤコボビッツ（Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ）、（１９９７年）、メガベースヒト免疫グロブリン部位の機能的移植片はマウスにおけるヒト抗体反応を再現する（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｏｆ  ｍｅｇａｂａｓｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｌｏｃｉ  ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅｓ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ）、Ｎａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ、（１５）、ｐ．１４６。
ミートケ（Ｍｉｅｔｈｋｅ）Ｔ．、ドゥシェク（Ｄｕｓｃｈｅｋ）Ｋ．、ワール（Ｗａｈｌ）Ｃ、ヘーグ（Ｈｅｅｇ）Ｋ．、およびＨ．ワグナー（Ｗａｇｎｅｒ）、（１９９３年）、毒性ショック症候群の病原：超抗原ＴＳＳＴ−１によってひき起こされるＴ細胞仲介致死性ショック（Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｔ  ｃｅｌｌ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｌｅｔｈａｌ  ｓｈｏｃｋ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ  ＴＳＳＴ−１）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（２３）、ｐｐ．１４９４−１５００。
ムラー（Ｍｕｌｌｅｒ）Ｒ．、（１９８３年）、競合的ラジオイムノアッセイによる抗ヘプタン抗体の親和性および特異性の測定（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｈａｐｔｅｎ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｂｙ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、（９２）、ｐｐ．５８９−６０１。
オズメン（Ｏｚｍｅｎ）Ｌ．、ぺリシン（Ｐｅｒｉｃｉｎ）Ｍ．、ハキミ（Ｈａｋｉｍｉ）Ｊ．、チゾニッテ（Ｃｈｉｚｚｏｎｉｔｅ）Ｒ．Ａ．、ワイソカ（Ｗｙｓｏｃｋａ）Ｍ．、トリンチエエリ（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ）Ｇ、ゲートリー（Ｇａｔｅｌｙ）Ｍ．、および  Ｇ．ガロッタ（Ｇａｒｏｔｔａ）、（１９９４年）、インターロイキン１２、インターフェロンγ、および腫瘍壊死因子αは全身性シュワルツマン反応の重要なサイトカインである（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  γ，ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  α  Ａｒｅ  ｔｈｅ  Ｋｅｙ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｓｈｗａｒｔｚｍａｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）、Ｊ．  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（１８０）、ｐｐ．９０７−９１５。
オズメン（Ｏｚｍｅｎ）Ｌ．、およびロマン（Ｒｏｍａｎ）Ｄ．、フォントウラスキス（Ｆｏｕｎｔｏｕｌａｋｉｓ）Ｍ．、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄ）Ｇ．、レイフェル（Ｒｙｆｆｅｌ）Ｂ．、およびＧ．ガロッタ（Ｇａｒｏｔｔａ）、（１９９５年）、全身性紅斑性狼瘡の実験的療法：マウス可溶性インターフェロン−γ受容体によるＮＺＢ／Ｗマウスの治療は糸球体腎炎の発症を抑制する（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＮＺＢ／Ｗ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｍｏｕｓｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（２５）、ｐｐ．６−１２。
ペース（Ｐａｃｅ）Ｊ．Ｌ．、ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ）Ｓ．Ｗ．、トレス（Ｔｏｒｒｅｓ）Ｂ．Ａ．、ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）Ｈ．Ｍ．、およびＰ．Ｗ．グレイ（Ｇｒａｙ）、（１９８３年）、組換えマウスγインターフェロンは腫瘍細胞殺傷のためのマクロファージ活性化におけるプライミングステップを誘導する（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｍｏｕｓｅ  γ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｉｍｉｎｇ  ｓｔｅｐ  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌｉｎｇ）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（１３０）、ＰＰ．２０１１−２０１３。
パニッチ（Ｐａｎｉｔｃｈ）Ｈ．Ｓ．、ハーレイ（Ｈａｌｅｙ）Ａ．Ｓ．、ヒルシュ（Ｈｉｒｓｃｈ）Ｒ．Ｌ．、および  Ｋ．Ｐ．ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）、（１９８６年）、多発性硬化症におけるインターフェロンガンマの臨床試験：臨床的結果（Ａ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｇａｍｍａ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、（３６（補遺１））、ｐ．２８５。
ポルヤック（Ｐｏｌｊａｋ）Ｒ．Ｊ．、（１９９４年）、二重特性抗体の産生と構造（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、（２）、ｐｐ．１１２１−１１２３。
レドモンド（Ｒｅｄｍｏｎｄ）ＨＰ、チャビン（Ｃｈａｖｉｎ）ＫＤ、ブロムベルグ（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ）ＪＳ、ダリー（Ｄａｌｙ）ＪＭ、（１９９１年）、マクロファージ活性化サイトカインの阻害は急性敗血症反応において有利である（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｓ  ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｕｔｅ  ｓｅｐｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ、２１４（４）、ｐｐ．５０２−５０８。
ラインハルト（Ｒｅｉｎｈａｒｔ）Ｋ．、ヴィーガンド・リオンネルト（Ｗｉｅｇａｎｄ−ＬＩｏｈｎｅｒｔ）Ｃ．、グリミンガー（Ｇｒｉｍｍｉｎｇｅｒ）Ｆ．、カール（Ｋａｕｌ）Ｍ．、ウィチントン（Ｗｉｔｈｉｎｇｔｏｎ）Ｓ．、トリーチャー（Ｔｒｅａｃｈｅｒ）Ｄ．、エッカルト（Ｅｃｋａｒｔ）Ｊ．、ウィラッツ（Ｗｉｌｌａｔｔｓ）Ｓ．、ボウツァ（Ｂｏｕｚａ）Ｃ．、クラウシュ（Ｋｒａｕｓｃｈ）Ｄ．、シュトケンフーバー（Ｓｔｏｃｋｅｎｈｕｂｅｒ）Ｆ．、アイゼルシュタイン（Ｅｉｓｅｌｓｔｅｉｎ）Ｊ．、ダウム（Ｄａｕｍ）Ｌ．、およびＪ．ケムぺニ（Ｋｅｍｐｅｎｉ）、（１９９６年）、敗血症および敗血性ショック患者におけるモノクローナル抗腫瘍壊死因子抗体フラグメント、ＭＡＫ１９５Ｆの安全性および有効性の評価：他施設、無作為化、プラセボ−対照、用量変動試験（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｆｒａｇｍｅｎｔ，ＭＡＫ  １９５Ｆ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｐｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ：  ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  ｄｏｓｅ−ｒａｎｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、（２４）、ｐｐ．７３３−７４２。
ログスカ（Ｒｏｇｕｓｋａ）Ｍ．Ａ．、ぺデルセン（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ）Ｊ．Ｔ．、ケディー（Ｋｅｄｄｙ）Ｃ．Ａ．、ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）Ａ．Ｈ．、サール（Ｓｅａｒｌｅ）Ｓ．Ｊ．、ランベルト（Ｌａｍｂｅｒｔ）Ｊ．Ｍ．、ゴールドマッハー（Ｇｏｌｄｍａｃｈｅｒ）Ｖ．Ｓ．、ブレットラー（Ｂｌａｅｔｔｌｅｒ）Ｗ．Ａ．、リース（Ｒｅｅｓ）Ａ．Ｒ．、およびＢ．Ｃ．グイルド（Ｇｕｉｌｄ）、（１９９４年）、可変ドメイン再表面化によるマウスモノクローナル抗体のヒト化（Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、（９１）、ｐｐ．９６９−９７３。
ルビオ（Ｒｕｂｉｏ）Ｍ．Ａ．、ソチロス（Ｓｏｔｉｌｌｏｓ）Ｍ．、ヨヒムス（Ｊｏｃｈｅｍｓ）Ｇ．、アルバレツ（Ａｌｖａｒｅｚ）Ｖ．、およびＡ．Ｌ．コルビ（Ｃｏｒｂｉ）、（１９９５年）、単球活性化：リポ多糖およびインターフェロン−γによるα１／β１（ＶＬＡ−１）の急速な誘導（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：  ｒａｐｉｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  α１／β１（ＶＬＡ−１）ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（２５）、ｐｐ．２７０１−２７０５。
サハ（Ｓａｈａ）Ｂ．、ハーラン（Ｈａｒｌａｎ）Ｄ．Ｍ．、リー（Ｌｅｅ）Ｋ．Ｐ．、ジュン（Ｊｕｎｅ）Ｃ．Ｈ．、およびＲ．アベ（Ａｂｅ）、（１９９６年）、ＣＤ２８遺伝子のターゲティングティングされた破壊によって致死性毒性ショックに対する保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ｌｅｔｈａｌ  Ｔｏｘｉｃ  Ｓｈｏｃｋ  ｂｙ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＤ２８  Ｇｅｎｅ）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（１８３）、ｐｐ．２６７５−２６８０。
スナッパー（Ｓｎａｐｐｅｒ）Ｃ．Ｍ．、およびＷ．Ｅ．パウル（Ｐａｕｌ）、（１９８７年）、インターフェロン−γおよびＢ細胞刺激因子−１は相互的にＩｇイソタイプ産生を調節する（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ  ａｎｄ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｉｇ  ｉｓｏｔｙｐｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、（２３６）、ｐｐ．９４４−９４７。
シュタインマン（Ｓｔｅｉｎｍａｎ）Ｒ．Ｍ．、ノグイエラ（Ｎｏｇｕｉｅｒａ）Ｎ．、ウィトナー（Ｗｉｔｍｅｒ）Ｍ．Ｄ．、タイディングス（Ｔｙｄｉｎｇｓ）Ｊ．Ｇ．、およびＩ．Ｓ．メルマン（Ｍｅｌｌｍａｎ）、（１９８０年）、リンホカインは培養マウス腹膜マクロファージ上のＩａ抗原の発現および合成を増強する（Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉａ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ｏｎ  ｃｕｌｔｕｒａｌ  ｍｏｕｓｅ  ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）、Ｊ．ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、（１５２）、ｐｐ．１２４８−１２６１。
ストウトハルド（Ｓｔｏｕｔｈａｒｄ）Ｊ．Ｍ．、レビ（Ｌｅｖｉ）Ｍ．、ハック（Ｈａｃｋ）Ｃ．Ｅ．ら、（１９９６年）、インターロイキン−６はヒトにおける凝固を刺激するが、線維素溶解は刺激しない（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，  ｎｏｔ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ）、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ、（７６）、ｐｐ．７３８−７４２。
スドヒル（Ｓｕｄｈｉｒ）Ｐ．、（１９９５年）、抗体エンジニアリングプロトコル（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）、分子生物学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第５１巻、ヒューマン  プレス（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ）、ニュージャージー。
タイラー（Ｔａｙｌｏｒ）ＦＢ  Ｊｒ、エスモン（Ｅｓｍｏｎ）ＣＴ、ヒンシャー（Ｈｉｎｓｈａｗ）ＬＢ、（１９９０年）、大腸菌敗血症のヒヒモデルにおける病期メカニズムおよび介入試験の要約（Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｂｏｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｅ．  ｃｏｌｉ  ｓｅｐｓｉｓ）、Ｊ  Ｔｒａｕｍａ、（３０）、ｐｐ．Ｓ１９７−Ｓ２０３。
トレイシー（Ｔｒａｃｅｙ）Ｋ．Ｊ．、（１９９１年）、敗血性ショック症候群の生物学における腫瘍壊死因子（カケクチン）（Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  （ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ  （３５）、ｐｐ．１２３−１２８。
ファン  デン  オールド（Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｏｏｒｄ）Ｊ．Ｊ．、ド  レイ（Ｄｅ  Ｌｅｙ）Ｍ．、およびＣ．ド  ウォルフ・ペータース（Ｄｅ  Ｗｏｌｆ−Ｐｅｅｔｅｒｓ）、（１９９５年）、正常および乾癬皮膚におけるインターフェロン−ガンマ受容体の分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｇａｍｍａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｓｋｉｎ）、Ｐａｔｈ．  Ｒｅｓ．  Ｐｒａｃｔ．、（１９１）５３０−５３４。
ワイスマン（Ｗａｉｓｍａｎ）Ａ．、Ｐ．Ｊ．ルイツ（Ｒｕｉｚ）、Ｄ．Ｌ．  ヒルシュベルグ（Ｈｉｒｓｃｈｂｅｒｇ）、Ａ．  ゲルマン（Ｇｅｌｍａｎ）、Ｊ．Ｒ．オクセンベルグ（Ｏｋｓｅｎｂｅｒｇ）、Ｓ．  ブロッケ（Ｂｒｏｃｋｅ）、Ｆ．  モル（Ｍｏｒ）、Ｉ．  Ｒ．コーエン（Ｃｏｈｅｎ）およびＬ．シュタインマン（Ｓｔｅｉｎｍａｎ）、（１９９６年）、Ｔ細胞受容体の可変部位遺伝子をコード化するＤＮＡによる発病抑止ワクチン接種は自己免疫脳脊髄炎を予防し、Ｔｈ２免疫を活性化する（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｇｅｎｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｔｈ２  ｉｍｍｕｎｉｔｙ）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（２）、ｐｐ．８９９−９０５。
ワカバヤシ（Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ）Ｇ．、ゲルファンド（Ｇｅｌｆａｎｄ）Ｊ．Ａ．、ブルケ（Ｂｕｒｋｅ）Ｊ．Ｆ．、トンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）Ｒ．Ｃ．、およびＣ．Ａ．ディナレロ（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ）、（１９９１年）、インターロイキン−１の特異的受容体拮抗薬は、致死性菌血症中の大腸菌誘導敗血性ショックを予防する（Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｅｔｈａｌ  ｂａｃｔｅｒｅｍｉａ）、Ｎａｔｕｒｅ、（３３０）、ｐｐ．６６２−６６４。
ホエリー（Ｗｈｅｒｒｙ）Ｊ．、ウェンゼル（Ｗｅｎｚｅｌ）Ｒ．、ウンデリック（Ｗｕｎｄｅｒｉｋ）Ｒ．ら、（１９９３年）、ヒト腫瘍壊死因子（ＴＮＦα  ＭＡｂ）に対するモノクローナル抗体：敗血症症候群患者における多施設有効性および安定性試験（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  （ＴＮＦα  ＭＡｂ）：  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｐｓｉｓ  ｓｙｓｄｒｏｍｅ）、第３３回抗菌薬および化学療法に関する学術会議（ニューオリンズ）で発表、要旨６９６。
ゼニ（Ｚｅｎｉ）Ｆ．、ペイン（Ｐａｉｎ）Ｐ．、ビンジミアン（Ｖｉｎｄｉｍｉａｎ）Ｍ、ゲイ（Ｇａｙ）Ｊ．Ｐ．、ゲリー（Ｇｅｒｙ）Ｐ．、ベルトラント（Ｂｅｒｔｒａｎｄ）Ｍ．、ページ（Ｐａｇｅ）Ｙ．、フェルメッシュ（Ｖｅｒｍｅｓｃｈ）Ｒ．、およびＪ．Ｃ．ベルトラント（Ｂｅｒｔｒａｎｄ）、（１９９６年）、敗血性ショック患者における循環サイトカイン濃度および血液動態に対するペントキシフェリンの効果：二重盲検、無作為化、プラセボ−対照試験の結果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ  ｏｎ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｐｔｉｃ  ｓｈｏｃｋ  ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ）、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、（２４）、ｐｐ．２０７−２１４。
チュー（Ｚｈｕ）Ｚ．、ザプタ（Ｚａｐａｔａ）Ｇ．、シャラバイ（Ｓｈａｌａｂｙ）Ｒ．、スネデコル（Ｓｎｅｄｅｃｏｒ）Ｂ．、チェン（Ｃｈｅｎ）Ｈ．、およびＰ．カーター（Ｃａｒｔｅｒ）、（１９９６年）、（大腸菌からのヒト化二重特性抗体ｄｉａｂｏｄｙの高レベルの分泌（Ｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉａｂｏｄｙ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４）、ｐｐ．１９２−１９６。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】図１は心拍数−対照動物Ｉ−０４０を示す。
【図２】図２は心拍数−対照動物Ｖ８Ｖを示す。
【図３】図３は心拍数−Ｄ９Ｄ１０処置動物ＲＩ−００７を示す。
【図４】図４は心拍数−Ｄ９Ｄ１０処置動物ＲＩ−００８を示す。
【図５】図５は心拍数−Ｄ９Ｄ１０処置動物ＲＩ−０６３を示す。
【図６】図６は血圧−対照動物Ｉ−０４０を示す。
【図７】図７は血圧−対照動物Ｖ８Ｖを示す。
【図８】図８は血圧−Ｄ９Ｄ１０処置動物ＲＩ−００７を示す。
【図９】図９は血圧まーＤ９Ｄ１０処置動物ＲＩ−００８を示す。
【図１０】図１０は血圧−Ｄ９Ｄ１０処置動物ＲＩ−０６３を示す。
【図１１】図１１は対照動物（Ｉ−０４０およびＶ８Ｖ）の血清およびＤ９Ｄ１０処置動物（Ｉ−００７、Ｉ−００８、およびＲＩ−０６３）の血清のＴＮＦ−αレベルを示す。
【図１２】図１２は対照動物（Ｉ−０４０およびＶ８Ｖ）の血清およびＤ９Ｄ１０処置動物（Ｉ−００７、Ｉ−００８、およびＲＩ−０６３）の血清のＩＬ−６レベルを示す。
【図１３】図１３は対照動物（Ｉ−０４０およびＶ８Ｖ）の血液のコロニー形成単位
【図１４】図１４はＤ９Ｄ１０処置動物（Ｉ−００７、Ｉ−００８、およびＲＩ−０６３）の血液のコロニー形成単位を示す。
【図１５】図１５は敗血症患者のＩＬ−６およびＩＦＮ−γ血清濃度を示す。
【図１６】図１６は敗血症患者のＩＬ−６およびＩＦＮ−γ血清濃度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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