(57)【要約】  本発明は、哺乳類の糖尿病の合併症、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管障害、及び糖尿病性大血管障害の予防及び／又は治療に有用な、ピリダジノン・アルドース・レダクターゼ阻害剤の製造方法に関する。また、本発明は、それらのアルドース・レダクターゼ阻害剤を調製するのに有用な、新規中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2005514421.tif 000032
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；そして、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(halo)、ホルミル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、又はナフチルであり、前記のベンジル、フェニル、及びナフチルは、ハロゲン(halo)、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択した置換基２つまで独立して任意に有することができる〕
で表される化合物の製造方法であって、
該製造方法は以下の連続する工程；
（ａ）式（II）：
【化２】
2005514421.tif 000033
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して前記と同じ意味である〕
で表される化合物と有機リチウム化合物とを、第１の反応不活性溶媒中で、イオウ源の存在下で反応させ、式（IIａ）：
【化３】
2005514421.tif 000034
で表される反応性中間体を形成する工程；
（ｂ）前記反応性中間体（IIａ）と、式（III）：
【化４】
2005514421.tif 000035
で表される化合物とを反応させ、式（IV）：
【化５】
2005514421.tif 000036
で表される化合物を形成する工程；
（ｃ）式（IV）で表される前記化合物とアルカリ性（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシドとを（Ｃ１−Ｃ２）アルカノール中で反応させ、式（Ｖ）：
【化６】
2005514421.tif 000037
〔式中、Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである〕
で表されるエーテル化合物を形成する工程；
（ｄ）式（Ｖ）で表される前記化合物と無機酸とを反応させ、式（VI）：
【化７】
2005514421.tif 000038
で表される化合物を形成する工程；
（ｅ）第２の反応不活性溶媒中で、式（VI）で表される前記化合物を酸化して、式（Ｉ）で表される化合物を形成する工程、
を含む製造方法。
【請求項２】
工程（ａ）において、前記有機リチウム化合物が、ｎ−ブチルリチウムであり、前記第１反応不活性溶媒が、テトラヒドロフランであり、そして前記イオウ源が、Ｓ８であり；
工程（ｃ）において、前記アルカリ性（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシドが、ナトリウムメトキシドであり、そして前記（Ｃ１−Ｃ２）アルカノールが、メタノールであり；そして
工程（ｄ）において、式（VI）で表される前記化合物が、無水トリフルオロ酢酸存在下にて、尿素−過酸化水素で酸化され、及び前記第２反応不活性溶媒が、テトラヒドロフランであり、並びに
工程（ｃ）及び工程（ｄ）が、インジツ（in situ）で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はフェニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（IV）で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
【化８】
2005514421.tif 000039
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(halo）、ホルミル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、又はナフチルであり、前記のベンジル、フェニル、及びナフチルは、ハロゲン(halo）、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択した置換基２つまで独立して任意に有することができる〕
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ水素であり；Ｒ３が、３−メチルであり；そしてＲ６が、５−塩素であり、式：
【化９】
2005514421.tif 000040
で表される構造を有する、請求項４に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項６】
式（IV）:
【化１０】
2005514421.tif 000041
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(halo)、ホルミル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、又はナフチルであり、前記のベンジル、フェニル、及びナフチルは、ハロゲン(halo)、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択した置換基２つまで独立して任意に有することができる〕
で表される化合物の製造方法であって、
該製造方法は以下の連続する工程；
（ａ）式（II）：
【化１１】
2005514421.tif 000042
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して前記と同じ意味である〕
で表される化合物と有機リチウム化合物とを、反応不活性溶媒中で、イオウ源の存在下で反応させ、式（IIａ）：
【化１２】
2005514421.tif 000043
で表される反応性中間体を形成する工程；
（ｂ）前記反応性中間体（IIａ）と、式（III）：
【化１３】
2005514421.tif 000044
で表される化合物とを反応させ、式（IV）で表される化合物を形成する工程、
を含む製造方法。
【請求項７】
前記有機リチウム化合物が、ｎ−ブチルリチウムであり、前記反応不活性溶媒が、テトラヒドロフランであり、そして前記イオウ源が、Ｓ８である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（XI）：
【化１４】
2005514421.tif 000045
で表される化合物の製造方法であって、
該製造方法は以下の連続する工程； 
（ａ）式（XII）：
【化１５】
2005514421.tif 000046
で表される化合物とｎ−ブチルリチウムとを、テトラヒドロフラン中で、Ｓ８の存在下で反応させ、式（XIIａ）：
【化１６】
2005514421.tif 000047
で表される反応性中間体を形成する工程；
（ｂ）前記反応性中間体（XIIａ）と、式（XIII）：
【化１７】
2005514421.tif 000048
で表される化合物とを反応させ、式（XIV）：
【化１８】
2005514421.tif 000049
で表される化合物を形成する工程；
（ｃ）式（XIV）で表される前記化合物とナトリウムメトキシドとを、メタノール中で反応させ、式（XV）：
【化１９】
2005514421.tif 000050
で表される化合物を形成する工程；
（ｄ）式（XV）で表される前記化合物と濃塩酸とを反応させ、式（XVI）：
【化２０】
2005514421.tif 000051
で表される化合物を形成する工程；
（ｅ）式（XVI）で表される前記化合物を、テトラヒドロフラン中で、無水トリフルオロ酢酸の存在下で、過酸化水素尿素複合体で酸化して、式（XI）で表される化合物を形成する工程、
を含む製造方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）及び工程（ｄ）をインジツ(in situ)で実施する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホニルピリダジノン・アルドース・レダクターゼ阻害剤の製造方法に関する。また、本発明は、それらのアルドース・レダクターゼ阻害剤の製造方法に用いる新規中間体にも関する。従って、本発明方法によって製造される化合物は、ソルビトール濃度を低下させ、それにより、フルクトース濃度を低下させ、そして哺乳類の糖尿病の合併症、例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性細小血管障害、及び糖尿病性大血管障害の治療及び／又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
酵素アルドース・レダクターゼは、アルドース、例えば、グルコース及びガラクトースからそれらに対応するポリオール、例えば、ソルビトール及びガラクチトールへの還元を調節することに関与している。本発明の式（Ｉ）で表されるスルホニルピリダジノン化合物、前記化合物のプロドラッグ、並びに前記化合物及びプロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、羅患したヒト及び他の哺乳類の或る組織（例えば、神経組織、腎臓組織、レンズ組織、及び網膜組織）における増加したポリオール濃度に関連する、ヒト及び他の哺乳類の糖尿病性合併症の治療及び予防において、アルドース・レダクターゼ阻害剤として有用である。
【０００３】
本願と共同して譲渡された米国特許仮出願第６０／２８０，０５１号（これは、参照として本明細書に含まれる）には、式：
【化１】
2005514421.tif 000002
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記明細書に記載されている意味を有する〕
で表される化合物を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2005514421.tif 000003
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(halo)、ホルミル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、又はナフチルであり、前記のベンジル、フェニル、及びナフチルは、ハロゲン(halo)、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択した置換基２つまで独立して任意に有することができる〕
で表される化合物の製造方法であって、
該製造方法は以下の連続する工程；
（ａ）式（II）：
【化３】
2005514421.tif 000004
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して前記と同じ意味である〕
で表される化合物と有機リチウム化合物とを、第１の反応不活性溶媒中で、イオウ源の存在下で反応させ、式（IIａ）：
【化４】
2005514421.tif 000005
で表される反応性中間体を形成する工程；
（ｂ）前記反応性中間体（IIａ）と、式（III）：
【化５】
2005514421.tif 000006
で表される化合物とを反応させ、式（IV）：
【化６】
2005514421.tif 000007
で表される化合物を形成する工程；
（ｃ）式（IV）で表される前記化合物とアルカリ性（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシドとを、（Ｃ１−Ｃ２）アルカノール中で反応させ、式（Ｖ）：
【化７】
2005514421.tif 000008
〔式中、Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである〕
で表されるエーテル化合物を形成する工程；
（ｄ）式（Ｖ）で表される前記化合物と無機酸とを反応させ、式（VI）：
【化８】
2005514421.tif 000009
で表される化合物を形成する工程；
（ｅ）第２の反応不活性溶媒中で、式（VI）で表される前記化合物を酸化して、式（Ｉ）で表される化合物を形成する工程、
を含む、前記製造方法に関する。
【０００５】
本発明の好ましい方法においては、工程（ｃ）及び工程（ｄ）を、共にインジツ（in situ）で実施する。本発明の更に好ましい方法においては、工程（ａ）において、前記有機リチウム化合物は、ｎ−ブチルリチウムであり、前記の第１反応不活性溶媒は、テトラヒドロフランであり、及び前記イオウ源は、Ｓ８であり；工程（ｃ）において、前記アルカリ性（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシドは、ナトリウムメトキシドであり、及び前記（Ｃ１−Ｃ２）アルカノールは、メタノールであり；並びに工程（ｄ）において、式（VI）で表される前記化合物を、無水トリフルオロ酢酸存在下にて、尿素−過酸化水素で酸化し、そして前記の第２反応不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０００６】
本発明の更にまた好ましい方法においては、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はフェニルである。本発明の更にまた好ましい方法においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ水素であり；Ｒ３は、３−メチルであり、そしてＲ６は、５−塩素である。
【０００７】
また、本発明は、式（IV）：
【化９】
2005514421.tif 000010
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(halo）、ホルミル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、又はナフチルであり、前記のベンジル、フェニル、及びナフチルは、ハロゲン(halo）、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択した置換基２つまで独立に任意に有することができる〕
で表される化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩に関する。
【０００８】
本発明の式（IV）で表される化合物の好ましいグループは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はフェニルである化合物（グループAと称する）、及び薬剤学的に許容することのできるその塩である。
【０００９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、それぞれ水素であり；Ｒ３が３−メチルであり、そしてＲ６が５−塩素であり、式：
【化１０】
2005514421.tif 000011
で表される構造を有する。
【００１０】
また、本発明は、前記式（IV）〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(halo）、ホルミル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、又はナフチルであり、前記のベンジル、フェニル、及びナフチルは、ハロゲン(halo）、任意にフッ素３つまで置換するこのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意にフッ素３つまで置換することのできる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択した置換基２つまで独立して任意に有することができる〕
で表される化合物の製造方法であって；
（ａ）式（II）（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、前記と同じ意味である）で表される化合物と有機リチウム化合物とを、反応不活性溶媒中で、イオウ源の存在下で反応させ、式（IIａ）で表される反応性中間体を形成し；そして
（ｂ）前記反応性中間体（IIａ）と式（III）で表される化合物とを反応させ、式（IV）で表される化合物を形成する、連続した工程を含む、前記製造方法に関する。
【００１１】
前記方法において、前記有機リチウム化合物が、ｎ−ブチルリチウムであり、前記反応不活性溶媒が、テトラヒドロフランであり、そしてイオウ源が、Ｓ８であることが好ましい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素、エチル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はフェニルであることが特に好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ４が、それぞれ水素であり；Ｒ３が、３−メチルであり、そしてＲ６が、５−塩素であることが更に一層好ましい。
【００１２】
また、本発明は、式（XI）：
【化１１】
2005514421.tif 000012
で表される化合物の製造方法であって：
該製造方法は以下の連続する工程；
（ａ）式（XII）：
【化１２】
2005514421.tif 000013
で表される化合物とｎ−ブチルリチウムとを、テトラヒドロフラン中で、Ｓ８の存在下で反応させ、式（XIIａ）：
【化１３】
2005514421.tif 000014
で表される反応性中間体を形成する工程；
（ｂ）前記反応性中間体（XIIａ）と、式（XIII）：
【化１４】
2005514421.tif 000015
で表される化合物とを反応させ、式（XIV）：
【化１５】
2005514421.tif 000016
で表される化合物を形成する工程；
（ｃ）式（XIV）で表される前記化合物とナトリウムメトキシドとを、メタノール中で反応させ、式（XV）：
【化１６】
2005514421.tif 000017
で表される化合物を形成する工程；
（ｄ）式（XV）で表される前記化合物と濃塩酸とを反応させ、式（XVI）：
【化１７】
2005514421.tif 000018
で表される化合物を形成する工程；
（ｅ）式（XVI）で表される前記化合物を、テトラヒドロフラン中で、無水トリフルオロ酢酸の存在下で、過酸化水素尿素複合体で酸化して、式（XI）で表される化合物を形成する工程、
を含む、前記製造方法に関する。工程（ｃ）及び工程（ｄ）をインジツ(in situ)で実施することが特に好ましい。
【００１３】
また、本発明は、原子１つ又はそれ以上が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられているということ以外は、式（IV）で表される化合物と同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが含まれる。前記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の式（IV）で表される化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の或る同位体標識化合物〔例えば、放射性同位体（例えば、3Ｈ又は14Ｃ）を含む化合物〕は、医薬及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、調製及び検出が容易なので、特に好ましい。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きい代謝安定性〔例えば、イン・ビボ(in
vivo)半減期の増加、又は投与必要量の減少〕がもたらす治療上の利点を提供する可能性があり、それ故、いくつかの状況で好ましい可能性がある。本発明の式（IV）で表される同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、後述する反応工程式及び／又は実施例に記載の手順において、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いて、前記の手順を実施することによって一般的に調製することができる。また、本発明は、同位体標識化合物をその中で用いる本発明の方法も含む。
【００１４】
「ハロゲン(halo)」は、塩素、臭素、ヨウ素、又はフッ素を意味する。
【００１５】
「アルキル」は、直鎖あるいは分枝鎖の飽和炭化水素又は分枝飽和炭化水素を意味する。前記アルキルの例（指定された長さが特定の実例を包含するものとする）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、及びオクチルである。
【００１６】
「アルコキシ」は、酸素を介して結合した直鎖飽和アルキル又は分枝飽和アルキルを意味する。前記アルコキシの例（指定された長さが特定の実例を包含するものとする）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシである。「アルコキシド」は、酸素上に負電荷を有する、直鎖飽和アルキル又は分枝飽和アルキルを意味する。前記アルコキシドの例（指定された長さが特定の実例を包含するものとする）は、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ブトキシド、イソブトキシド、及びｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００１７】
前記表現「薬剤学的に許容することのできる塩」は、薬剤学的に許容することのできる酸付加物に関する。前記表現「薬剤学的に許容することのできる酸付加塩」は、以下のものに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を含むことを意図する。特に好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００１８】
本発明の化合物の前記薬剤学的に許容することのできる酸付加塩は、前記化合物の遊離塩基型と適当な酸とを反応させることによって容易に調製することができる。前記塩が、一塩基酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び酢酸塩）、二塩基酸の一水素塩形態（例えば、硫酸水素塩及びコハク酸塩）、又は三塩基酸の二水素塩形態（例えば、リン酸二水素塩及びクエン酸塩）である場合には、少なくとも１モル当量、そして通常は過剰モルの前記酸を用いる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸一水素塩、又はリン酸塩のような塩が好ましい場合には、適当で及び正確な化学当量の酸を一般に用いることになる。前記遊離塩基及び前記酸は、共溶媒（その共溶媒から所望の塩が沈澱するか、あるいは濃縮及び／又は非溶媒の添加によって他の方法で単離することができる）と組み合わせるのが通常である。更にそれらは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、若しくはイソプロパノール、又はケトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトンからの再結晶化によって精製することができる。
【００１９】
本明細書において、前記表現「反応不活性溶媒」及び「不活性溶媒」は、出発材料、試薬、中間体、又は生成物に、所望の生成物の収率に悪影響を与えない方法で、相互作用を示さない溶媒又は混合溶媒を意味する。
【００２０】
本明細書において、用語「反応中間体」は、反応の過程の間に形成され、単離されない化合物を意味する。反応中間体は、一般に、普通の条件下では単離することができない化合物であって、その反応性中間体の反応性部分と反応する別の試薬を添加することによって「クエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）」される化合物である。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「インジツ(in situ)」は、望ましい場合には単離することができたであろう中間体化合物を単離することなく、１つの反応容器中で２つの工程を実施することを示す。
【００２２】
また、本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も含まれる。
【００２３】
また、化学分野の当業者は、本発明の式（Ｉ）で表される或る化合物には互変異性型が存在すること、すなわち、相互に急速に平衡になる２つの異性体の間に平衡が存在することを理解するであろう。互変異性の通常の例は、ケト−エノール互変異性であり、すなわち、以下の反応である。
【化１８】
2005514421.tif 000019
互変異性体として存在することができる化合物の例としては、ヒドロキシピリジン、ヒドロキシピリミジン、及びヒドロキシキノリンを挙げることができる。特に、本発明のピリダジノンが、２つの個別の互変異性体、例えば、
【化１９】
2005514421.tif 000020
として存在することができることは、当業者には理解されるであろう。一般に、本明細書中では、前記化合物の互変異性体型は、ピリダジノンとして示され、そして命名されている。しかしながら、また、前記化合物は、ヒドロキシピリダジンとして示し、及び／又は命名することができることも、当業者に理解されるであろう。他の例も、当業者には理解されるであろう。前記の全ての互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の製造方法によって調製される化合物に含まれる。
【００２４】
環式環基の構造が、環の外側から環の内側に向かう結合と共に示されている場合には、その結合が、結合に利用可能な部位によって、前記環上の任意の原子と結合することができるものであることを、当業者は理解するであろう。環式環基が二環式環基又は三環式環基である場合には、前記結合は、結合に利用可能な部位によって、前記各環の任意の環の任意の原子と結合することができる。例えば、
【化２０】
2005514421.tif 000021
は、以下の基のいずれか又はすべてを示す：
【化２１】
2005514421.tif 000022
、
【化２２】
2005514421.tif 000023
、
【化２３】
2005514421.tif 000024
、
【化２４】
2005514421.tif 000025
、
【化２５】
2005514421.tif 000026
、及び
【化２６】
2005514421.tif 000027
【００２５】
他の特徴及び利点は、本発明を説明する明細書及び請求項から明らかになるであろう。
【００２６】
本発明の式（IV）〔反応工程式（Ｉ）の（１−４）〕で表される化合物は、式（Ｉ）で表される有効なアルドース・レダクターゼ化合物の合成における中間体である。式（Ｉ）で表される前記化合物は、糖尿病性合併症の治療に有用であることが知られている。本発明の方法は、反応工程式（１）に示される。一般に、本発明の式（１−４）で表される前記化合物は、反応工程式（１）に示されるようにして調製される。
【００２７】
〈反応工程式１〉
【化２７】
2005514421.tif 000028
【００２８】
反応工程式（１）に示すように、式（１−４）で表される化合物は、以下の通りに調製される。有機リチウム塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムを、反応不活性溶媒中の式（１−１）で表される化合物の溶液に添加する。適当な反応不活性溶媒としては、エーテル溶媒、例えば、ジオキサン、ジエチルエーテル、及びテトラヒドロフランが含まれる。他の適当な有機リチウム塩基としては、メチルリチウム及びｔ−ブチルリチウム等が含まれる。反応混合物を、温度約−７８℃〜約０℃にて、５分間〜約５時間攪拌する。前記反応は、テトラヒドロフラン中で、温度約−４０℃にて、約１時間実施することが好ましい。次に、イオウ源、例えば、イオウ粉末（Ｓ８）を添加することによって、有機リチウム中間体（１−２）が形成される。この反応混合物を、約−７８℃〜約０℃にて、約１分間〜約５時間、そして好ましくは約−４０℃にて、約５分間攪拌する。この反応混合物を、約−２０℃〜ほぼ室温に、そして好ましくは約０℃に、約５分間〜約１時間、そして好ましくは約３０分間温める。反応不活性溶媒（例えば前記のもの、そして好ましくはテトラヒドロフラン）中の式（１−３）で表される化合物の溶液を添加し、そして得られた混合物を−２０℃〜ほぼ室温で、そして好ましくは約０℃にて攪拌する。この反応混合物を、約１時間〜約５時間かけて、そして好ましくは、約２時間かけて室温に温める。次にこの反応混合物を、室温で一定期間、好ましくは１〜５時間、そして最も好ましくは１時間攪拌する。所望の化合物を、下記の実施例１に示すように又は当業者に周知の他の方法によって、前記反応混合物から単離する。
【００２９】
反応工程式（１）に示すように、式（１−６）で表される化合物を、以下の通り調製する。式（１−４）で表される化合物を、反応不活性溶媒、例えば（Ｃ１−Ｃ２）アルカノール（例えば、メタノール又はエタノール）に溶解し、そして約４０℃から溶液のほぼ還流温度にて、約３時間〜約１２時間、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）によって処理する。約５０℃にて、約５時間、メタノール中でナトリウムメトキシドを用いることが好ましい。この処理によって式（１−５）〔式中、Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである〕で表される中間体化合物が形成され、これを続いて、無機酸、好ましくは濃塩酸で、約４０℃〜ほぼ還流温度にて、約８時間〜約１２時間処理する。反応混合物を約１５時間還流することが好ましい。式（１−６）で表される所望の化合物を、下記の実施例２に記載の方法又は当業者に周知の他の方法によって反応混合物から単離する。
【００３０】
反応工程式（１）に示すように、式（１−７）で表される化合物は、以下のとおり調製される。式（１−６）で表される化合物を、反応不活性溶媒、好ましくはエーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はジオキサンに溶解し、そして酸化剤で処理する。前記酸化剤は、スルファニル基をスルホニル基に酸化することのできる任意の試薬、例えば、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸、及び当業者に周知の他の同様な試薬であることができる。尿素過酸化水素複合体を用いることが好ましく、この場合には、活性化剤、例えば無水トリフルオロ酢酸を反応中に用いることが好ましいことは、当業者には理解されるであろう。前記反応を、反応不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジエチルエーテル中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。前記反応を、温度約０℃〜約３５℃にて、ほぼ室温に温めながら、約３０分間〜約５時間実施する。前記反応を、温度０℃〜約２５℃にて、室温に温めながら、２時間実施することが好ましい。式（１−７）で表される所望の化合物を、実施例３に示す方法又は当業者に周知の他の方法によって反応混合物から単離する。
【００３１】
また、前記の化合物用の出発材料及び試薬は、容易に入手することができるか、又は当業者によって有機合成の従来方法を用いて容易に合成することができる。例えば、本明細書で用いる多くの化合物は、自然界に見出される化合物であって、科学的に大きな関心をもたれていて商業的な需要が存在する化合物に関連しているか、あるいはそれらの化合物から誘導される。従って、前記の化合物の多くは、市販されているか、又は文献に報告されており、あるいは文献に報告された方法によって他の市販物品から容易に調製される。具体的な例として、５−クロロ−３−メチルベンゾフランは、当業者に周知の方法によって調製することができるか、又はアムルタンジャン（Ａｍｒｕｔａｎｊａｎ）〔４２−４５，ルツ・チャーチ・ロード（Ｌｕｚ  Ｃｈｕｒｃｈ  Ｒｏａｄ），マイラポール（Ｍｙｌａｐｏｒｅ），チェンナイ（Ｃｈｅｎｎａｉ）６００００４〕又はＥＭＳドッチコン（Ｄｏｔｔｉｋｏｎ）〔ＣＨ−５６０６ドッチコン（Ｄｏｔｔｉｋｏｎ），スイス〕から購入することができる。３，６−ジクロロピリダジンは、公知手順によって調製することができるか、又はアルドリッチ〔Ｐ．Ｏ．ボックス３５５，ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ），ウィスコンシン州，５３２０１〕から購入することができる。
【００３２】
本明細書に前記した、全ての雑誌論文、科学の参考文献、特許公報、及び特許出願公開は、参照として本明細書に完全に含まれる。
【００３３】
《一般的な実験手順》
融点は、トーマス・フーバー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）キャピラリー融点装置で測定されたが、補正されていない。低分解能質量スペクトルは、サーモスプレー（ＴＳ）条件下で、フィソンス（Ｆｉｓｏｎｓ）〔現在、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）〕トリオ１０００（Trio 1000）質量分析計〔マイクロマス社（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．），ベバリー（Ｂｅｖｅｒｌｙ），マサチューセッツ（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）〕によって、化学イオン化（ＣＩ）条件下でヒューレット・パッカード・５９８９Ａ・パーティクル・ビーム・マス・スペクトロメーター（Ｈｅｗｌｅｔｔ・Ｐａｃｋａｒｄ・５９８９Ａ・Ｐａｒｔｉｃｌｅ・Ｂｅａｍ・Ｍａｓｓ・Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）〔ヒューレット・パッカード社（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏ．），パロ・アルト（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ），カリフォルニア〕によって、又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）下でフィソンス（Ｆｉｓｏｎｓ）〔現在、マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）〕プラットフォームＩＩスペクトロメーター（Ｐｌａｔｆｏｒｍ・II・Ｓｐｅｃｒｏｍｅｔｅｒ）によって得られた。
【実施例１】
【００３４】
３−クロロ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルファニル）−ピリダジン
【化２８】
2005514421.tif 000029
テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾフラン（１８ｇ，１０８ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、添加漏斗を介してｎ−ＢｕＬｉ（４７．７ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ，１．１当量）を−４０℃にて添加した。反応混合物を、−４０℃にて１時間攪拌し、それからイオウ粉末（３．４６ｇ，１０８ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。−４０℃にて５分間攪拌した後に、反応混合物を０℃に温めた（３０分間）。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（４８．３ｇ，３２４ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を添加し、そして得られた混合物を０℃にて攪拌し、２時間かけて室温に温めた。この反応混合物を続いて室温で更に１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して低容積にし、そしてエタノール（１００ｍＬ，約３容量））及び水（１００ｍＬ，約３容量）を残留物に添加した。この混合物を一晩攪拌することによって造粒した。固体を、ろ過によって収集し、そしてエタノール（２７０ｍＬ，約８容量）中で再パルプ化して、実施例１の標記化合物（２９．１ｇ，８７%）を、灰白色の粉体として得た。
【実施例２】
【００３５】
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルファニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化２９】
2005514421.tif 000030
メタノール（５００ｍＬ，６．１容量）中の３−クロロ−６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルファニル）−ピリダジン（実施例１の標記化合物）のスラリーに、ナトリウムメトキシド（２９９ｍＬ，１．３１ｍｏｌ，５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃にて５時間加熱して、３−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルファニル）−６−メトキシ−ピリダジンを得た。これは、単離しなかった。この反応混合物を、室温に冷却し、そして濃塩酸（１２Ｎ，３２９ｍＬ，３．９５ｍｏｌ，１５当量）を添加した。この反応混合物を還流で１５時間加熱し、それから室温に冷却した。水（４００ｍＬ）を前記スラリーに添加し、そしてこの混合物を０℃にて冷却した（３０分間）。固体は、ろ過によって収集し、真空下で乾燥し、そしてジクロロメタン（６００ｍＬ，８容量）及びイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ，２容量）中で再パルプ化して、実施例２の標記化合物（７１ｇ，９２%）を灰白色の固体として得た。
【実施例３】
【００３６】
６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【化３０】
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テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ，１５容量）中の６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−イルスルファニル）−ピリダジン−３−オール（実施例２の標記化合物，１０ｇ，３４．１ｍｍｏｌ，１当量）及び尿素過酸化水素複合体（ＵＨＰ，１９．３ｇ，２０５ｍｍｏｌ，６当量）のスラリーに、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ；３１．４ｍＬ，２２２ｍｍｏｌ，６．５当量）を０℃にて添加した。ＴＦＡＡを、温度を２５℃以下に保つような速度にて、添加した。添加終了後に、この反応混合物を２時間かけて室温に温めた。水（２００ｍＬ，２０容量）を添加し、そして前記スラリーを０℃に冷却した。この固体をろ過によって収集し、そして真空下で乾燥し、実施例３の標記化合物（８．７８ｇ，７９%）を（２回の収集で）淡黄色の固体として得た。
【国際調査報告】
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