(57)【要約】本発明はセリンプロテアーゼ第Xa因子に対して阻害効果を示すアミノ酸誘導体を開示する。本発明はまた該化合物の製薬上許容しうる塩、該化合物またはその塩を含む製薬上許容しうる組成物、該化合物を製造する方法、ならびに異常血栓を特徴とする哺乳動物の疾患の治療予防のために該化合物を治療薬として使用する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005538175.tif 000100
(式中:
X1とX2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、-(CH2)m-ハロゲン、-(CH2)m-ヘテロアリール、-(CH2)m-SOR3、-(CH2)m-OCOR3、-(CH2)m-OSO2R3、-(CH2)m-OSO2NR4R5、-(CH2)m-NR6COR3、-(CH2)m-NR6SO2R3、-(CH2)m-NR3SO2NR4R5、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-CN、-NO2、-CF(3-n)Hn、-(CH2)m-O(CH2)mR3、-(CH2)m-O(CH2)m-OR3、-(CH2)m-O(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mR3、-(CH2)m-CO2R3、-(CH2)mCOR3、-(CH2)mCONR4R5、-(CH2)mNR6COR3、-(CH2)m-NR6CONR4R5、-(CH2)mSO2R3、-(CH2)mSO2NR4R5、
【化２】
2005538175.tif 000101
であるか、または結合し合って、0〜3個の環員原子をヘテロ原子とする置換または非置換3〜8員環を形成する;
Aはアリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである;
Mはアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレンまたはヘテロシクロアルケニレンである;
Qは-CONR4R5、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである;
R1は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルである;
R2は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、カルボキシル、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-SR3、-(CH2)m-CONR4R5または-(CH2)m-NR6COR3である;
R3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
R6は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
R4とR5は各々独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化３】
2005538175.tif 000102
であるか、または結合し合って3〜8員環を形成する;
mは0〜8である;
nは0〜2である; また
pは1〜3である;
ただしR1とR2がHであるときは、X1もX2もHではないものとする。)で示される化合物とその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Aが、以下の：
【化４】
2005538175.tif 000103
(式中YはCHまたはNであり、R8は水素、ハロまたはC1-C6アルキルである)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Mが
【化５】
2005538175.tif 000104
(式中R9は水素、ハロまたはC1-C6アルキルである)である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Qが
【化６】
2005538175.tif 000105
(式中GはO、S、NH、N-(C1-C6アルキル)
【化７】
2005538175.tif 000106
である; R14は水素、ハロ、C1-C6アルキル、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; R16とR17は独立に水素かC1-C6アルキルであるか、または結合し合って飽和または不飽和3〜8員環を形成する; またR10は水素、ハロ、C1-C6アルキル、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素かC1-C6アルキルであるか、または結合し合って飽和5〜7員環を形成する)である請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Qが
【化８】
2005538175.tif 000107
(式中GはNH、N-(C1-C6アルキル)または
【化９】
2005538175.tif 000108
である; R14は水素、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; またR10は水素、Cl、Br、F、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素またはC1-C6アルキルである)である請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
X1とX2がアルキル、-(CH2)mOR3、アルケニルまたは-CH2-NR7R7’であり、ここでR7とR7’は独立に水素、-C1-C6アルキル、
【化１０】
2005538175.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
X1とX2が共に
【化１１】
2005538175.tif 000110
(式中R15とR15’は独立に水素、-(CH2)1-6-OH、-(CH2)1-6-O-C1-C6アルキル、-(CH2)1-6-NH2、-COOHまたは-OHである; またEはO、SまたはNR16である; ただしR16は水素、-C1-C6アルキル、
【化１２】
2005538175.tif 000111
である)である請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R2がC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロペンチルエチル、ベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-(2-ピリジニル)-プロピル、チエニルメチル、2-モルホリン-4-イル-エチル、2-チオモルホリン-4-イル-エチル、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3N(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3NHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3SC1-C6アルキル、-(CH2)1-3CONH2、-(CH2)1-3CON(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3CONHC1-C6アルキルまたは-(CH2)1-3NHCOC1-C6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
式中、
Aは
【化１３】
2005538175.tif 000112
である(式中YはCHまたはNであり、R8は水素、Cl、BrまたはFである); 
Mは
【化１４】
2005538175.tif 000113
である(式中R9は水素、Cl、BrまたはFである); 
Qは
【化１５】
2005538175.tif 000114
である(式中GはNH、N-(C1-C6アルキル)または
【化１６】
2005538175.tif 000115
である; R14は水素、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; またR10は水素、Cl、Br、F、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素またはC1-C6アルキルである);
X1とX2は水素、メチル、-CH2-OH、-CH2-NR7R7’(式中R7とR7’は独立に水素または-C1-C6アルキルである)であるか、あるいはX1とX2は共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンテニル環を形成するか、または共に
【化１７】
2005538175.tif 000116
である(式中R15とR15’は独立に水素、-(CH2)1-6-OH、-(CH2)1-6-O-C1-C6アルキル、-(CH2)1-6-NH2、-COOHまたは-OHである; EはO、SまたはNR16である; ただしR16は水素、C1-C6アルキル、
【化１８】
2005538175.tif 000117
である);
R1とR3は独立に水素または-C1-C6アルキルである; また
R2は水素、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロペンチルエチル、ベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-(2-ピリジニル)-プロピル、チエニルメチル、2-モルホリン-4-イル-エチル、2-チオモルホリン-4-イル-エチル、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3N(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3-NHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3SC1-C6アルキル、-(CH2)1-3CONH2、-(CH2)1-3CON(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3CONHC1-C6アルキルまたは-(CH2)1-3NHCOC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記より選択される請求項1に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩:
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
(1S,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
(1R,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[1-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;又は
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド。
【請求項１１】
式Ｉ化合物(式中P1は保護基であり、Y1はハロゲンであり、またX1、X2、A、MおよびQは前記のとおりである)の製造方法であって、
(a)  式III のアミノ酸を、該アミノ酸のアミノ基上に保護基を形成しうる試薬と接触させて式IVの化合物を形成するステップ
【化１９】
2005538175.tif 000118
(b)  式IVのカルボン酸を活性化し、それを式H2N-M-Y1のアミノ化合物と接触させて式Ｖの化合物を形成するステップ
【化２０】
2005538175.tif 000119
(c)  式Ｖ化合物を、Qを有する化合物とカップリングさせて式VIの化合物を形成するステップ
【化２１】
2005538175.tif 000120
および
(d)  式VI化合物のアミノ保護基を除去し、生成した遊離アミンを、Aを有するイソシアナートと接触させて式Ｉ化合物を形成するステップ
【化２２】
2005538175.tif 000121
を含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物の血栓性疾患の治療または予防のため医薬の製造における、請求項1または10に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患が静脈血栓、動脈塞栓、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、再狭窄、がん、狭心症、糖尿病、心房細動または心不全であることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
哺乳動物の第Xa因子を阻害する方法であって、請求項1または10に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
請求項1または10に記載の化合物を担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセリンプロテアーゼ第Xa因子に対して阻害効果を示すアミノ酸誘導体に関する。本発明はまた該化合物、該化合物の製薬上許容しうる塩、該化合物またはその塩を含む製薬上許容しうる組成物を製造する方法、ならびに異常血栓を特徴とする哺乳動物の疾患の治療予防のためにそれらを治療薬として使用する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
先進国では心疾患が大きな死亡原因となっている。特に血管内部での異常な血液凝固や不適切な血栓形成は多数の急性心疾患を引き起こす。フィブリノゲン、セリンプロテアーゼ、細胞レセプターなどのような多様な血漿タンパク質が止血に関与することは以前からわかっていたが、心血管疾患の重要な要因として浮上してきたのは調節異常である。
トロンビンは正常な止血機構にあって正負の両フィードバック調節因子として数多くの役割を果たしており、血液凝固過程で鍵となる、または主要な調節酵素であると考えられる。しかし、ある種の病理状態にあっては正のフィードバック調節がトロンビンの生成に必要とされる補因子の賦活により増幅される。そうした補因子には第Xa因子すなわち凝固過程できわめて重要な位置を占めるセリンプロテアーゼが含まれる。第X因子は第Xa因子の酵素原である。第X因子は血液凝固系の内因系または外因系経路で活性化される。血管損傷に対していずれかの経路で凝固が開始されると第X因子が第Xa因子へと活性化される。第Xa因子はその補因子たる第Va因子とリン脂質膜上で結合して「プロトロンビナーゼ」複合体を形成し、その働きでプロトロンビンがトロンビンへと活性化される。トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンへと分解し、血小板を活性化し、また第XIII 因子を血栓の形成、増大および安定化に関与する主要酵素である第XIII a因子へと活性化する。こうして内因系、外因系の両凝固経路の合流点におけるプロトロンビナーゼ複合体の位置は、第Xa因子の阻害従って血栓形成の阻害がトロンビンの凝固活性を制限する有力な対策となりうることを示唆する。
【０００３】
第Xa因子インヒビターの抗凝固剤としての役割については裏付けとなる証拠が存在する。メキシコ産ヒルHaementeria officinalisに由来する強力な凝血第Xa因子インヒビターであるアンチスタシン(antistasin)は種々の動脈および静脈血栓モデルで抗血栓作用を示す(Lapatto et al., Embo. J, 1997:5151-5161)。タンパク質またはポリペプチド第Xa因子インヒビターとして他に組換えダニ抗凝血ペプチド(rTAP)があるが、これはイヌでは組換え組織プラスミノゲン活性化因子を介した線溶反応を促進し、急性再閉塞を予防することが判明しており、そのことは第Xa因子インヒビターが血栓溶解療法の補助手段として有用であることを示唆する(Mellott et al., Fibrinolysis, 1993: 195-202)。さらに犬の冠動脈電解病変モデルでは、血流・止血面で劇的な変化がなければrTAPは血栓量と閉塞までの時間を少なくすることが明らかにされたが、これは冠動脈血栓過程における第Xa因子の大きな役割を示唆する(Lynch et al., Thromb. Haemostasis, 1995:640-645; Schaffer et al., Circulation, 1991:1741-1748)。静脈側ではrTAPは、フィブリン沈着を少なくし、しかも全身的な止血能にほとんど影響を及ぼさないこともウサギの静脈血栓症モデルで明らかにされた(Fioravanti et al., Thromb. Res., 1993:317-324)。経口抗血栓薬としては不適当であるこれらの比較的高分子量のタンパク質に加えて、低分子量の第Xa因子インヒビターの例も存在する。特に低分子量の合成第Xa因子インヒビターであるDX9065aはラットの様々な血栓モデルで抗血栓能を示した。動静脈シャント、静脈うっ血の両モデルではAPTTにほとんど影響を及ぼさない用量で血栓形成が阻害されたが、これはDX9065aが血栓予防に有効であり、従って抗血栓薬としての可能性を秘めていることを示唆する(Wong et al., Thromb. Res., 1996: 117-126)。
【０００４】
最近、第Xa因子の阻害は持続的な抗血栓効果をもたらすことが認められるようになった。特に、第Xa因子との短期接触の阻害が持続的な抗血栓効果を生み出すことが何件かの動物実験で明らかにされた(Leadley, Curr. Top. Med. Chem., 2001:v.1, 151-159)。最後に、このLeadley論文は第Xa因子の阻害が抗血栓効果と出血傾向の間に大きな治療域をもたす可能性があると指摘している。とすれば、第Xa因子の阻害を患者の出血傾向を強めることなく実現する領域が存在することになろう。
【０００５】
これまでに知られている大多数の第Xa因子インヒビターは2件のレビューで総括されている(Edmunds et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1996: 51およびKunitada and Nagahara, Curr. Pharm. Des., 1996:531-542)。しかし、第Xa因子のタンパク質分解活性を調節するさらに有効な薬剤がなお求められているのは明らかである。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2005538175.tif 000002
で示される化合物とその製薬上許容しうる塩を提供するが、式中:
X1とX2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、-(CH2)m-ハロゲン、-(CH2)m-ヘテロアリール、-(CH2)m-SOR3、-(CH2)m-OCOR3、-(CH2)m-OSO2R3、-(CH2)m-OSO2NR4R5、-(CH2)m-NR6COR3、-(CH2)m-NR6SO2R3、-(CH2)m-NR3SO2NR4R5、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-CN、-NO2、-CF(3-n)Hn、-(CH2)m-O(CH2)mR3、-(CH2)m-O(CH2)m-OR3、-(CH2)m-O(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mR3、-(CH2)m-CO2R3、-(CH2)m-COR3、-(CH2)m-CONR4R5、-(CH2)m-NR6COR3、-(CH2)m-NR6CONR4R5、-(CH2)m-SO2R3、-(CH2)m-SO2NR4R5、
【化２】
2005538175.tif 000003
であるか、または結合し合って、0〜3個の環員原子をヘテロ原子とする置換または非置換3〜8員環を形成する;
【０００７】
Aはアリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである;
Mはアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレンまたはヘテロシクロアルケニレンである;
Qは-CONR4R5、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである;
R1は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルである;
R2は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、カルボキシル、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-SR3、-(CH2)m-CONR4R5または-(CH2)m-NR6COR3である;
R3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
【０００８】
R6は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
R4とR5は各々独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化３】
2005538175.tif 000004
であるか、または結合し合って3〜8員環を形成する;
mは0〜8である;
nは0〜2である; また
pは1〜3である;
ただしR1とR2がHであるときは、X1もX2もHではないものとする。
【０００９】
本発明はまた次の化合物またはその製薬上許容しうる塩を提供する:
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
(1S,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
(1R,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[1-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド。
【００１０】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法は次のステップを含む(式中P1は保護基であり、Y1はハロゲンであり、またX1、X2、A、MおよびQは前記のとおりである):
(a)  式III のアミノ酸を、該アミノ酸のアミノ基上に保護基を形成しうる試薬と接触させて式IVの化合物を形成する;
【化４】
2005538175.tif 000005
(b)  式IVのカルボン酸を活性化し、それを式H2N-M-Y1のアミノ化合物と接触させて式Ｖの化合物を形成する;
【化５】
2005538175.tif 000006
(c)  式Ｖ化合物を、Qを有する化合物とカップリングさせて式VIの化合物を形成する; および
【化６】
2005538175.tif 000007
(d)  式VI化合物のアミノ保護基を除去し、生成した遊離アミンを、Aを有するイソシアナートと接触させて式Ｉ化合物を形成する。
【化７】
2005538175.tif 000008
【００１１】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法は次のステップを含む(式中P1は保護基であり、またX1、X2、A、MおよびQは前記のとおりである):
(a)  式Ｘのアミノ酸を、該アミノ酸のアミノ基上に保護基を形成しうる試薬と接触させて式XIの化合物を形成する;
【化８】
2005538175.tif 000009
(b)  式XIのカルボン酸を活性化させ、それを式H2N-M-Qのアミノ化合物と接触させて式XIIの化合物を形成する; および
【化９】
2005538175.tif 000010
(c)  式XII化合物のアミノ保護基を除去し、生成した遊離アミンを、Aを有するイソシアナートと接触させて式Ｉ化合物を形成する。
【化１０】
2005538175.tif 000011
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法は次のステップを含む(式中X1、X2、A、MおよびQは前記のとおりである):
(a)  式XVII の化合物を、式XXの塩化ブロモアセチルと接触させて式XXIの化合物を形成する;
【化１１】
2005538175.tif 000012
(b)  式XXI化合物を式XXIIのアミンと接触させて式XXIII の化合物を形成する; および
【化１２】
2005538175.tif 000013
(c)  式XXIII 化合物を、Aを有するイソシアナートと接触させて式Ｉ化合物を形成する。
【化１３】
2005538175.tif 000014
【００１２】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法は次のステップを含む(式中P1とP2は独立に保護基であり、またA、MおよびQは前記のとおりである):
(a)  式XXVIIIの化合物を塩基触媒反応で開環させ、式XXIXの化合物を形成する;
【化１４】
2005538175.tif 000015
(b)  式XXIX化合物を、水酸基上に保護基を形成しうる試薬と接触させ、次いで生成した中間物を、カルボン酸水酸基を選択的に脱保護しうる試薬と接触させて、式XXXの化合物を形成する;
【化１５】
2005538175.tif 000016
(c)  式XXXのカルボン酸を活性化し、それを式XXXIのアミノ化合物と接触させて式XXXIIの化合物を形成する; および
【化１６】
2005538175.tif 000017
(d)  式XXXII化合物のアミノ保護基を除去し、生成した遊離アミンを、Aを有するイソシアナートと接触させて式Ｉ化合物を形成する。
【化１７】
2005538175.tif 000018
【００１３】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法は次のステップを含む(式中P1とP2は独立に保護基であり、またA、MおよびQは前記のとおりである):
(a)  式XXXIII の化合物をアルコール水酸基上に保護基を形成しうる試薬と接触させて、式XXXIVの化合物を形成する;
【化１８】
2005538175.tif 000019
(b)  式XXXIVのカルボン酸を活性化し、それを式XXXVのアミノ化合物と接触させて式XXXVIの化合物を形成する;
【化１９】
2005538175.tif 000020
(c)  式XXXVI化合物のアミノ保護基を除去し、生成した遊離アミンを、Aを有するイソシアナートと接触させて式XXXVII 化合物を形成する; および
【化２０】
2005538175.tif 000021
(d)  式XXXVII 化合物のアルコール水酸基の保護基を除去して式Ｉ化合物を生成する。
【化２１】
2005538175.tif 000022
【００１４】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法が提供される。この式Ｉで示されるアミノ酸誘導体の製造方法は次のステップを含む(式中P1とP2は独立に保護基であり、またA、MおよびQは前記のとおりである):
(a)  式XXXVIIIの化合物を酸と接触させて、式XXXIXの化合物を形成する;
【化２２】
2005538175.tif 000023
(b)  式XXXIXの化合物を、アミノ基上に保護基を形成しうる試薬と接触させて、式XLの化合物を形成する;
【化２３】
2005538175.tif 000024
(c)  式XLの化合物を、複素環窒素上に保護基を形成しうる試薬と接触させて、式XLIの化合物を形成する;
【化２４】
2005538175.tif 000025
(d)  式XLIの化合物を、カルボン酸保護基を除去しうる試薬と接触させて、式XLIIの化合物を形成する;
【化２５】
2005538175.tif 000026
(e)  式XLIIのカルボン酸を活性化し、それを式XLIII のアミノ化合物と接触させて式XLIVの化合物を形成する; および
【化２６】
2005538175.tif 000027
(f)  式XLIV化合物のアミノ保護基を除去し、生成した遊離アミンを、Aを有するイソシアナートと接触させて式Ｉ化合物を形成する。
【化２７】
2005538175.tif 000028
【００１５】
本発明のさらに別の実施態様では、哺乳動物の急性、亜急性および慢性血栓性疾患の予防治療法が提供される。この実施態様の方法は、治療有効量の本発明化合物をそうした哺乳動物に投与するステップを含む。
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉ化合物を含む医薬（製剤）組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
用語の意味は特に断らない限り次のとおりとする: アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは直鎖基と分岐鎖基の両方を意味するが、個別基について「プロピル」などという場合には直鎖基だけを指し、「イソプロピル」などのような分岐鎖異性体とは区別する。
【００１７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は本書では塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。
用語「アルキル」は炭素原子数1〜12の、一価の直鎖または分岐鎖炭化水素をいう。アルキル基はまた低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-3CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR’R’’、-N(C1-C6アルキル)2、SO2(C1-C6アルキル)、SO2NR’’’R’’’’より選択される1つまたは複数の置換基をもってもよい(式中R’、R’’、R’’’およびR’’’’は独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、または結合し合って3〜7員環を形成する)。アルキル基の非限定的な例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどである。置換アルキル基の非限定的な例はトリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、エチルアミノメチルなどである。
【００１８】
用語「低級」は本書では炭素原子数1〜6の基をいう。たとえば「低級アルキル」は本書では炭素原子数1〜6の直鎖または分岐鎖炭化水素基としての、アルキル基の部分集合をいい、例としてメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを含む。
用語「シクロアルキル」は本書では、炭素原子数3〜12の、一価の炭化水素環基をいう。シクロアルキル環は非置換体でもよいし、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-3CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OH、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR’R’’、-N(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3NHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3NH(COC1-C6アルキル)、-(CH2)1-3N(C1-C6アルキル)2、SO2(C1-C6アルキル)、SO2NR’’’R’’’’より選択される1つまたは複数の置換基をもつ(式中R’、R’’、R’’’およびR’’’’は前記のとおりである)置換体でもよい。シクロアルキル基の非限定的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピナニル、アダマンチルなどである。置換シクロアルキル基の非限定的な例は2-ヒドロキシメチルシクロプロピル、2-アミノメチルシクロプロピル、2-アセチルアミノメチルシクロプロピル、2-メトキシメチルシクロプロピル、2-カルボキシシクロプロピル、2-アセチルシクロプロピル、3-ヒドロキシメチルシクロブチル、3-アミノメチルシクロブチル、2-メトキシメチルシクロブチル、3-カルボキシシクロブチル、3-アセチルシクロブチル、3,4-ジヒドロシクロペンチルなどである。
【００１９】
用語「シクロアルキレン」は本書では炭素原子数3〜12の、二価の炭化水素環基をいう。シクロアルキレン基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。シクロアルキレン基の非限定的な例はシクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,2-ジイル、シクロヘキシル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、シクロオクチル-1,5-ジイルなどである。
【００２０】
用語「アルケニル」は本書では、炭素原子数が2〜10でありかつ炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素基をいう。アルケニル基は非置換体でもよいし、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-3CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、=O、=S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OH、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR’R’’、-N(C1-C6アルキル)2、SO2(C1-C6アルキル)、SO2NR’’’R’’’’より選択される1つまたは複数の置換基をもつ(式中R’、R’’、R’’’およびR’’’’は前記のとおりである)置換体でもよい。アルケニル基の非限定的な例はエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-3-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル、1-デセニル、1-ウンデセニル、1-ドデセニルなどである。
【００２１】
用語「シクロアルケニル」は本書では一価の炭化水素環基であって、炭素原子数が3〜12でありかつ環系に炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ含むものをいう。シクロアルケニル基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。シクロアルケニル基の非限定的な例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルなどである。
用語「シクロアルケニレン」は本書では二価炭化水素環基であって、炭素原子数が3〜12でありかつ環系に炭素-炭素二重結合を少なくとも1つ含むものをいう。シクロアルケニレン基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。シクロアルケニレン基の非限定的な例はシクロペンテン-1,3-ジイル、シクロペンテン-3,5-ジイル、シクロペンテン-1,2-ジイル、シクロヘキセン-1,2-ジイル、シクロヘキセン-1,3-ジイル、シクロヘキセン-1,4-ジイル、シクロヘキセン-3,6-ジイル、シクロヘキセン-4,5-ジイルなどである。
【００２２】
用語「アルキニル」は本書では炭素-炭素三重結合を少なくとも1つ含む直鎖または分岐鎖一価炭化水素基をいう。アルキニル基は非置換体でもよいし、アルケニルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。アルキニル基の非限定的な例はエチニル、プロピニル、3-ブチン-1-イル、5-ヘキシン-1-イルなどである。
【００２３】
用語「アリール」は本書では、フェニルなどのように1個の環をもつかまたはナフチルやアントリルなどのように複数の縮合環をもつ一価の不飽和芳香族炭素環基をいう。アリール基は非置換体でもよいし、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、-O(CH2)1-3CF3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OH、-NH2、-NHC1-C6アルキル、-CONR’R’’、-N(C1-C6アルキル)2、SO2(C1-C6アルキル)、SO2NR’’’R’’’’より選択される1〜5個の置換基をもつ(式中R’、R’’、R’’’およびR’’’’は前記のとおりである)置換体でもよい。アリール基の非限定的な例はフェニル、ナフチル、アントリルなどである。置換アリール基の非限定的な例は2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-メタンスルホニルフェニル、3-メタンスルホニルフェニル、4-メタンスルホニルフェニル、2-スルファモイルフェニル、3-スルファモイルフェニル、4-スルファモイルフェニルなどである。
【００２４】
用語「アリーレン」は本書ではフェニレンなどのように1個の環をもつかまたはナフチレンやアントリレンなどのように複数の縮合環をもつ二価の不飽和芳香族炭素環基をいう。アリーレン基は非置換体でもよいし、アリールの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。アリール基の非限定的な例はフェニレン-1,2-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、アントラセン-1,4-ジイル、アントラセン-2,6-ジイル、アントラセン-2,7-ジイルなどである。置換アリール基の非限定的な例は2-フルオロ-フェニレン-1,3-ジイル、2-フルオロ-フェニレン-1,4-ジイル、2-クロロ-フェニレン-1,3-ジイル、2-クロロ-フェニレン-1,4-ジイル、2-メチル-フェニレン-1,3-ジイル、2-メチル-フェニレン-1,4-ジイル、2-トリフルオロメチル-フェニレン-1,3-ジイル、2-トリフルオロメチル-フェニレン-1,4-ジイルなどである。
【００２５】
用語「ヘテロアリール］は本書では、N、OおよびSより独立に選択されるヘテロ原子を1〜4個もつ芳香族単環または多環系をいう。ヘテロアリール基は非置換体でもよいし、アリールの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例は2-または3-チエニル、2-または3-フラニル、2-または3-ピロリル、1-,2-,3-,4-または5-イミダゾリル、1-,2-,3-,4-または5-ピラゾリル、2-, 4-または5-チアゾリル、3-, 4-または5-イソチアゾリル、2-, 4-または5-オキサゾリル、3-, 4-または5-イソオキサゾリル、3-または5-1,2,4-トリアゾリル、4-または5-1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、2-,3-または4-ピリジニル、3-,4-または5-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-, 4-または5-ピリミジニル、2-,3-,4-,5-,6-,7-または8-キノリニル、1-,3-,4-,5-,6-,7-または8-イソキノリニル、2-,3-,4-,5-,6-または7-インドリル、2-,3-,4-,5-,6-または7-ベンゾ[b]チエニル、2-,4-,5-,6-または7-ベンゾオキサゾリル、2-,4-,5-,6-または7-ベンゾイミダゾリル、2-,4-,5-,6-または7-ベンゾチアゾリルなどである。置換ヘテロアリール基の非限定的な例は5-クロロ-2-ピリジル、4-メトキシピリジニル、5-フルオロ-2-ピリジル、2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル、4-オキソ-1H-ピリジン-1-イル、5-メチル-ピラゾール-1-イル、3-メチル-ピラゾール-1-イル、3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル、2-メチル-イミダゾール-1-イル、3-メタンスルホニル-2-ピリジル、3-スルファモイル-2-ピリジルなどである。
【００２６】
用語「ヘテロアリーレン」は本書では、N、OおよびSより独立に選択されるヘテロ原子を1〜4個もつ二価の芳香族単環または多環系をいう。ヘテロアリーレン基は非置換体でもよいし、ヘテロアリールの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。アリール基の非限定的な例はフラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルなどである。
【００２７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は本書では、4個以下の環員原子をN、OおよびSなどのヘテロ原子とする一価の非芳香族4〜8員環をいう。ヘテロシクロアルキル基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は2-または3-テトラヒドロチエノ、2-または3-テトラヒドロフラノ、1-,2-または3-ピロリジノ、2-,4-または5-チアゾリジノ、2-,4-または5-オキサゾリジノ、2-,3-または4-ピペリジノ、N-モルホリニル、N-チアモルホリニルなどである。置換ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は1-メチル-ピロリジン-3-イル、1-アセチル-ピロリジン-3-イル、1-メチル-ピペリジン-4-イル、1-アセチル-ピペリジン-4-イル、1-メチル-アゼチジン-3-イル、1-アセチル-アゼチジン-3-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イルなどである。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は本書では、4個以下の環員原子をN、OおよびSなどのヘテロ原子とする二価の非芳香族4〜8員環をいう。ヘテロシクロアルキレン基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。ヘテロシクロアルキレン基の非限定的な例はテトラヒドロチエン-2,4-ジイル、テトラヒドロフラン-2,4-ジイル、ピロリジン-2,4-ジイル、チアゾリジン-2,4-ジイル、オキサゾリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、テトラヒドロチエン-2,5-ジイル、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、ピロリジン-2,5-ジイル、チアゾリジン-2,5-ジイル、オキサゾリジン-2,5-ジイル、ピペリジン-2,5-ジイル、モルホリン-3,6-ジイル、モルホリン-2,5-ジイル、モルホリン-2,4-ジイル、チアモルホリン-3,6-ジイル、チアモルホリン-2,5-ジイル、チアモルホリン-2,4-ジイルなどである。
【００２９】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は本書では、4個以下の環員原子をN、OおよびSなどのヘテロ原子とし、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合をもつ一価の非芳香族4〜8員環をいう。ヘテロシクロアルケニル基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イル、2,5-ジヒドロ-ピロール-2-イル、2,5-ジヒドロ-ピロール-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-3-イル、3,4-ジヒドロ[1,4]オキサジン-2-イル、3,4-ジヒドロ[1,4]オキサジン-5-イルなどである。置換ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は3-メチル-2,5-ジヒドロ-ピロール-2-イル、5-メチル-2,5-ジヒドロ-ピロール-2-イル、3-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロ-ピロール-2-イル、5-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロ-ピロール-2-イル、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、2-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、2-メチル-3,4-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-5-イル、5-メチル-3,4-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-2-イルなどである。
【００３０】
用語「ヘテロシクロアルケニレン」は本書では、4個以下の環員原子をN、OおよびSなどのヘテロ原子とし、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合をもつ二価の非芳香族4〜8員環をいう。ヘテロシクロアルケニレン基は非置換体でもよいし、シクロアルキルの場合と同じ置換基をもつ置換体でもよい。ヘテロシクロアルキレン基の非限定的な例は2,5-ジヒドロ-ピロール-2,5-ジイル、2,5-ジヒドロ-ピロール-3,4-ジイル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2,4-ジイル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2,5-ジイル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1,4-ジイル、3,4-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-2,5-ジイル、3,4-ジヒドロ-[1,4]オキサジン-2,3-ジイルなどである。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は本書では前記のような「ヘテロシクロアルキル」基のうち、末端に前記のような「アルキル」基を結合点として有するものをいう。ヘテロシクロアルキルアルキル基の非限定的な例は2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)エチル、2-(1-メチル-ピペラジン-3-イル)エチル、2-モルホリン-4-イル-エチル、2-チオモルホリン-4-イル-エチルなどである。
【００３２】
用語「シクロアルキルアルキル」は本書では前記のような「シクロアルキル」基のうち、末端に前記のような「アルキル」基を結合点として有するものをいう。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例は2-ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロヘキシルエチル、2-シクロヘキシルプロピル、3-シクロヘキシルプロピル、2-シクロヘキシルブチル、4-シクロヘキシルブチル、2-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルプロピル、3-シクロペンチルプロピル、2-シクロペンチルブチル、4-シクロペンチルブチルなどである。
【００３３】
用語「アラルキル」は本書では前記のような「アリール」基のうち、末端に前記のような「アルキル」基を結合点として有するものをいう。アラルキル基の非限定的な例はベンジル、フェネチル、4-メトキシ-ベンジル、3-フェニルプロピルなどである。
用語「ヘテロアラルキル」は本書では前記のような「ヘテロアリール」基のうち、末端に前記のような「アルキル」基を結合点として有するものをいう。ヘテロアラルキル基の非限定的な例は4-メトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-(2-ピリジニル)-プロピル、チエニルメルチなどである。
【００３４】
用語「アルコキシ」は本書では-O-アルキル基をいうが、その場合のアルキル基は前記のとおりである。
用語「チオアルコキシ」は本書では-S-アルキル基をいうが、その場合のアルキル基は前記のとおりである。
記号の「波線」は結合点を示す。
用語「患者」は人間を含めた全哺乳動物をいう。患者の例は人間、ウシ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウサギなどである。
【００３５】
「治療有効量」は本発明化合物の、患者に投与したときに、血栓性疾患、静脈血栓、動脈血栓、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、動脈再狭窄、がん、狭心症、糖尿病、心房細動または心不全の症状を改善するような量である。当業者は本発明化合物の治療有効量を、ある量の化合物を患者に投与しその結果を観測することで、容易に求めることができる。加えて当業者は血栓性疾患、静脈血栓、動脈血栓、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、動脈再狭窄、がん、狭心症、糖尿病、心房細動または心不全の患者を診断することにも精通している。
【００３６】
用語「製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」は本書では、健全な医学的判断により、患者組織との接触使用に適し、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、相応の便益/危険比に見合っており、所期の用途に対して有効であるとされる本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを、また可能な場合には本発明化合物の両性イオンを、いう。用語「塩(類)」は本発明化合物の、比較的無害の有機および無機酸付加塩をいう。これらの塩は化合物の最終分離精製時にin situで調製してもよいし、別個に遊離塩基の形の精製化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、形成された塩を分離することにより調製してもよい。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩などであり、またアルカリおよびアルカリ土類金属たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのカチオン、それに無害のアンモニウム、第4級アンモニウムおよびアミンのカチオンたとえばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどである(Berge SM, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19などを参照。これは参照により本書に組み込まれる)。遊離塩基は塩を塩基と接触させて生成してもよい。遊離塩基は塩とは溶解度などの物性が異なることもあろうが、本発明の目的上、塩はそれぞれの遊離塩基と同等である。
【００３７】
本発明化合物の製薬上許容しうる無害のエステルの例は(アルキル基を直鎖または分岐鎖とする)C1-C6アルキルエステルである。そうしたエステルの例にはC5-C7シクロアルキルエステルやベンジルなどのアリールアルキルエステルもまた含まれる。好ましいのはC1-C4アルキルエステルである。本発明化合物のエステルは常法で調製してもよい。
本発明化合物の製薬上許容しうる無害のアミドの例は、アンモニア、第1級C1-C6アルキルアミンおよび第2級C1-C6ジアルキルアミンに由来するアミドなどであり、その場合のアルキル基は直鎖または分岐鎖である。第2級アミンは、1個の窒素原子を含む5または6員環アミンでもよい。好ましいのはアンモニア、C1-C3アルキル第1級アミンおよびC1-C2ジアルキル第2級アミン由来するアミドである。本発明化合物のアミドは常法で調製してもよい。
【００３８】
用語「プロドラッグ」は薬物分子の不活性誘導体であり、活性の親薬物を体内に放出するには化学的または酵素的な生体内変換を必要とする。プロドラッグは、式Ｉに従う活性の親薬物を生体内で放出する任意の共有結合担体を含む。十二分な検討はT. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14, A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に収められており、両文献は参照により本書に組み込まれる。プロドラッグの例は式Ｉ化合物中の酢酸塩、ギ酸塩、アルコールの安息香酸誘導体、およびアミンを含む。
【００３９】
本発明は式Ｉ
【化２８】
2005538175.tif 000029
で示される化合物とその製薬上許容しうる塩を提供するが、式中:
X1とX2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、-(CH2)m-ハロゲン、-(CH2)m-ヘテロアリール、-(CH2)m-SOR3、-(CH2)m-OCOR3、-(CH2)m-OSO2R3、-(CH2)m-OSO2NR4R5、-(CH2)m-NR6COR3、-(CH2)m-NR6SO2R3、-(CH2)m-NR3SO2NR4R5、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-CN、-NO2、-CF(3-n)Hn、-(CH2)m-O(CH2)mR3、-(CH2)m-O(CH2)m-OR3、-(CH2)m-O(CH2)m-NR4R5、-(CH2)mR3、-(CH2)m-CO2R3、-(CH2)m-COR3、-(CH2)m-CONR4R5、-(CH2)m-NR6COR3、-(CH2)m-NR6CONR4R5、-(CH2)m-SO2R3、-(CH2)m-SO2NR4R5、
【化２９】
2005538175.tif 000030
であるか、または結合し合って、0〜3個の環員原子をヘテロ原子とする置換または非置換3〜8員環を形成する;
【００４０】
Aはアリール、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである;
Mはアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、シクロアルケニレンまたはヘテロシクロアルケニレンである;
Qは-CONR4R5、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである;
R1は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルである;
R2は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、カルボキシル、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-SR3、-(CH2)m-CONR4R5または-(CH2)m-NR6COR3である;
R3は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
R6は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである;
【００４１】
R4とR5は各々独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、
【化３０】
2005538175.tif 000031
であるか、または結合し合って3〜8員環を形成する;
mは0〜8である;
nは0〜2である; また
pは1〜3である;
ただしR1とR2がHであるときは、X1もX2もHではないものとする。
【００４２】
式Ｉ化合物の例は、Aがアリールまたはヘテロアリールである化合物を含む。たとえばAがアリールまたはヘテロアリールである式Ｉ化合物は、Aが
【化３１】
2005538175.tif 000032
である化合物を含む(式中YはCHまたはNであり、R8は水素、ハロまたはC1-C6アルキルである)。
【００４３】
式Ｉ化合物の他の例は、Aが
【化３２】
2005538175.tif 000033
である化合物を含む(式中YはCHまたはNであり、R8は水素、Cl、BrまたはFである)。
【００４４】
式Ｉ化合物の追加例はMがアリーレンまたはへテロアリーレンである化合物を含む。たとえばMがアリーレンまたはヘテロアリーレンである化合物は、Mが
【化３３】
2005538175.tif 000034
である化合物を含む(式中R9は水素、ハロまたはC1-C6アルキルである)。自明のように、上記のMに関する二価ヘテロアリール基は左側が式Ｉ中のアミドに結合し右側がQ基に結合するように描いてある。
【００４５】
式Ｉ化合物の他の例は、R9が次式に示すようにアミド窒素への結合に対しオルト位の関係にある化合物を含む:
【化３４】
2005538175.tif 000035
(式中R9は水素、メチル、トリフルオロメチル、Cl、BrまたはFである。)
式Ｉ化合物のさらなる例は、Qが-CONR4R5(式中R4とR5は前記のとおりである)、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである化合物を含む。たとえばQが-CONR4R5、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールである式Ｉ化合物は、Qが
【化３５】
2005538175.tif 000036
【化３６】
2005538175.tif 000037
である化合物を含む[式中GはO、S、NH、N-(C1-C6アルキル)、
【化３７】
2005538175.tif 000038
である; R14は水素、ハロ、C1-C6アルキル、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; R16とR17は独立に水素かC1-C6アルキルであるか、または結合し合って飽和または不飽和3〜8員環を形成する; またR10は水素、ハロ、C1-C6アルキル、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素かC1-C6アルキルであるか、または結合し合って飽和5〜7員環を形成する]。
【００４６】
式Ｉ化合物の他の例は、R10とR14が次式に示すようにM基への結合に対しオルト位の関係にある化合物を含む:
【化３８】
2005538175.tif 000039
[式中GはNH、N-(C1-C6アルキル)または
【化３９】
2005538175.tif 000040
である; R14は水素、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; またR10は水素、Cl、Br、F、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素またはC1-C6アルキルである。]
式Ｉ化合物のさらなる例は、X1とX2がアルキル、-(CH2)mOR3、アルケニルまたは-CH2-NR7R7’(式中R7とR7’は独立に水素、-C1-C6アルキル、
【化４０】
2005538175.tif 000041
である)である化合物を含む。たとえばX1とX2がアルキル、-(CH2)mOR3、-(CH2)mNR7R7’またはアルケニルである式Ｉ化合物はX1とX2がメチル、-CH2-OH、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2および-CH2N(CH2CH3)2である化合物を含む。
【００４７】
式Ｉ化合物のさらなる別の例は、X1とX2が同じである化合物である。たとえばX1とX2が同じである式Ｉ化合物はX1とX2がどちらも水素、メチル、-CH2-OH、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2および-CH2N(CH2CH3)2である化合物を含む。
【００４８】
X1とX2が結合し合って、0〜3個の環員原子をヘテロ原子とする置換または非置換3〜8員環を形成する式Ｉ化合物の例は、X1とX2が共に、1位に炭素原子を含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンテニル環を形成する化合物を、または共に
【化４１】
2005538175.tif 000042
である化合物を含む[式中R15とR15’は独立に水素、-(CH2)1-6-OH、-(CH2)1-6-O-C1-C6アルキル、-(CH2)1-6-NH2、-COOHまたは-OHである; EはO、SまたはNR16である; ただしR16は水素、-C1-C6アルキル、
【化４２】
2005538175.tif 000043
である]。自明のように、X1とX2が共に環を形成するとき、上記の二価部分はどちらも1位の炭素原子に結合して環を形成するように描いてある。
【００４９】
式Ｉ化合物のさらに別の例は、R2がアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、カルボキシル、-(CH2)m-NR4R5、-(CH2)m-OR3、-(CH2)m-SR3、-(CH2)m-CONR4R5または-(CH2)m-NR6COR3である化合物である。たとえばR2がアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、カルボキシル、-(CH2)mNR4R5、-(CH2)mOR3、-(CH2)mSR3、-(CH2)mCONR4R5または-(CH2)mNR6COR3である式Ｉ化合物の例は、R2がC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロペンチルエチル、ベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-(2-ピリジニル)-プロピル、チエニルメチル、2-モルホリン-4-イル-エチル、2-チオモルホリン-4-イル-エチル、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3N(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3NHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3SC1-C6アルキル、-(CH2)1-3CONH2、-(CH2)1-3CON(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3CONHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3NHCOC1-C6アルキルなどである。
【００５０】
式Ｉ化合物のさらに別の例では、
Aは
【化４３】
2005538175.tif 000044
である(式中YはCHまたはNであり、R8は水素、Cl、BrまたはFである);
Mは
【化４４】
2005538175.tif 000045
である(式中R9は水素、Cl、BrまたはFである);
Qは
【化４５】
2005538175.tif 000046
である[式中GはNH、N-(C1-C6アルキル)または
【化４６】
2005538175.tif 000047
である; R14は水素、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; またR10は水素、Cl、Br、F、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素またはC1-C6アルキルである];
【００５１】
X1とX2は独立にメチル、-CH2-OH、-CH2-NR7R7’(式中R7とR7’は独立に水素または-C1-C6アルキルである)であるか、あるいはX1とX2は共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンテニル環を形成するか、または共に
【化４７】
2005538175.tif 000048
である[式中R15とR15’は独立に水素、-(CH2)1-6-OH、-(CH2)1-6-O-C1-C6アルキル、-(CH2)1-6-NH2、-COOHまたは-OHである; EはO、SまたはNR16である(式中R16は水素、C1-C6アルキル、
【化４８】
2005538175.tif 000049
である)];
【００５２】
R1とR3は独立に水素または-C1-C6アルキルである; また
R2は水素、C1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロペンチルエチル、ベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-(2-ピリジニル)-プロピル、チエニルメチル、2-モルホリン-4-イル-エチル、2-チオモルホリン-4-イル-エチル、-(CH2)1-3NH2、-(CH2)1-3N(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3-NHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3SC1-C6アルキル、-(CH2)1-3CONH2、-(CH2)1-3CON(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3CONHC1-C6アルキルまたは-(CH2)1-3NHCOC1-C6アルキルである。
【００５３】
式Ｉ化合物のさらになお別の例では、
Aは
【化４９】
2005538175.tif 000050
である(式中YはCHまたはNであり、R8は水素、Cl、BrまたはFである);
Mは
【化５０】
2005538175.tif 000051
である(式中R9は水素、Cl、BrまたはFである);
Qは
【化５１】
2005538175.tif 000052
である[式中GはNH、N-(C1-C6アルキル)、
【化５２】
2005538175.tif 000053
である; R14は水素、-SO2NR12R13、-SO2アルキルまたはオキソである; またR10は水素、Cl、Br、F、-SO2NR12R13または-SO2アルキルである; ただしR12とR13は独立に水素またはC1-C6アルキルである];
【００５４】
X1とX2は独立に水素、メチル、-CH2-OH、-CH2-NR7R7’(式中R7とR7’は独立に水素または-C1-C6アルキルである)であるか、あるいはX1とX2は共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペンテニル環を形成するか、または共に
【化５３】
2005538175.tif 000054
である[式中R15とR15’は独立に水素、-(CH2)1-6-OH、-(CH2)1-6-O-C1-C6アルキル、-(CH2)1-6-NH2、-COOHまたは-OHである; またEはO、SまたはNR16である; ただしR16は水素、C1-C6アルキル、
【化５４】
2005538175.tif 000055
である];
【００５５】
R1とR3は独立に水素またはC1-C6アルキルである; また
R2はC1-C6アルキル、フェニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロプロピルエチル、2-シクロペンチルエチル、ベンジル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-(2-ピリジニル)-プロピル、チエニルメチル、2-モルホリン-4-イル-エチル、2-チオモルホリン-4-イル-エチル、-(CH2)1-3-NH2、-(CH2)1-3-N(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3-NHC1-C6アルキル、-(CH2)1-3-OC1-C6アルキル、-(CH2)1-3-SC1-C6アルキル、-(CH2)1-3-CONH2、-(CH2)1-3-CON(C1-C6アルキル)2、-(CH2)1-3-CONHC1-C6アルキルまたは-(CH2)1-3-NHCOC1-C6アルキルである。
【００５６】
式Ｉ化合物の例は次の化合物またはその製薬上許容しうる塩を含む:
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド;
【００５７】
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
(1S,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
(1R,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
(1R,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオンアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-2-メチル-N-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-メチル-N-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-プロピオンアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-メチル-プロピオンアミド;
N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-2-メチル-プロピオンアミド;
【００５８】
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピオンアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル] -プロピオンアミド;
【００５９】
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピオンアミド;
N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[5-(2-スルファモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メタンスルホニル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[5-(2-スルファモイル-フェニル)-ピリジン-2-イル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸 (2’-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸 (2’-スルファモイル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
【００６０】
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-スルファモイル-3-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸 (2’-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸 (3-メチル-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-3-メチル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-メチル-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-ウレイド]-N-(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
【００６１】
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシメチル-シクロブタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシメチル-シクロブタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-メトキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-メトキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-アミノメチル-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-アミノメチル-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロパンカルボン酸;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロパンカルボン酸;
【００６２】
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-アセチル-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-アセチル-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-メトキシメチル-シクロブタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-メトキシメチル-シクロブタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-アミノメチル-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロブタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-アミノメチル-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロブタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロブタンカルボン酸;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロブタンカルボン酸;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
【００６３】
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-アセチル-4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-アセチル-4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピペリジン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオフェン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-アセチル-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-ピロリジン-3-カルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-アセチル-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-アゼチジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-アセチル-3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-アゼチジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
【００６４】
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオフェン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-1-メチル-アゼチジン-3-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-メトキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
3-アミノ-2-アミノメチル-2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド;
3-アミノ-2-アミノメチル-2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-エチルアミノ-2-エチルアミノメチル-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)- プロピオンアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
【００６５】
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-イソプロピル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロペンチルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-シクロプロピル-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-フェニル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
【００６６】
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-ピリジン-3-イルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロヘキシルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-シクロペンチル-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-チオフェン-2-イルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-ピリジン-2-イルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-ピリジン-4-イルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-エトキシ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メチルスルファニル-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
{3-(4-クロロ-フェニル)-1-[(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-メチル]-ウレイド}-酢酸;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-チオモルホリン-4-イルエチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-フェネチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
【００６７】
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メチルスルファニル-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチルカルバモイルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-{3-(4-クロロ-フェニル)-1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-ウレイド}-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロブチルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-イソブチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
2-[1-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
【００６８】
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド;
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニル]-アミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(5-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトアミド;
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド;
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-[4-(3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-フェニル]-アセトアミド;
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-フルオロ-4-ピラゾール-1-イル-フェニル)-アミド;
【００６９】
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェニル]-アミド;
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-アミド;
(1R,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド;
(1S,2S)-(1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-アミド;
(1R,2S)-2-(アセチルアミノ-メチル)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド;又は
(1S,2S)-2-(アセチルアミノ-メチル)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド。
【００７０】
本発明はまた、哺乳動物の急性、亜急性および慢性血栓性疾患の予防治療法であって、治療有効量の式Ｉ化合物をそうした哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。これらの化合物は静脈および動脈血栓、肺塞栓、および心筋梗塞や脳梗塞などのような虚血性イベントといった疾患の予防治療のための抗凝固剤として有用であり、また静脈留置ポートや動静脈シャントの合併症および心肺バイパスや他の対外循環系に関連する凝固障害の予防治療に対しても医療上の有用性をもつ。これらの化合物は不安定狭心症、難治性狭心症、間欠性跛行、播種性血管内凝固および眼へのフィブリン蓄積の予防治療にも有用である。トロンビンとセリンプロテアーゼは多様な細胞型を活性化することが明らかにされているので、これらの化合物は敗血性ショックや他の炎症反応たとえば急性または慢性のアテローム性動脈硬化症などの治療予防にも有用である。また、腫瘍形成/転移およびアルツハイマー病やパーキンソン病などのような神経変性疾患にも有用である。好ましい方法では、血栓性疾患は静脈血栓、動脈血栓、肺塞栓、心筋梗塞、脳梗塞、狭心症、がん、糖尿病より選択される。本発明のさらなる実施態様は式Ｉ化合物と該化合物と共に投与されるその希釈剤、賦形剤または担体とを含む製剤組成物である。
【００７１】
本発明化合物は患者に単独で、またはいずれも技術上周知の他成分たとえば賦形剤、希釈剤、担体などを含む組成物として、投与することができる。式Ｉ化合物は製剤組成物として配合し、哺乳動物たとえば人間の患者に、投与経路に応じた様々な剤形で、経口的または非経口的に、静脈内、筋内、局所または皮下などの経路により投与することができる。該組成物は人間および/または動物に経口、経直腸、腸管外(静脈内、筋内または皮下)、くも膜下腔内、膣腔内、腹腔内、膀胱腔内、局所的に(打粉、軟膏またはドロップとして)、または舌下錠または鼻内噴霧として、投与することができる。そうした組成物は少なくとも0.1%の活性化合物を含むのがよい。組成物の含有率は当然変化してよいが、任意の単位用量剤形の重量の約2〜60%であるのがふさわしい。そうした医療上有用な組成物中の活性化合物の含有量は、有効量の投与が実現されるような量である。
【００７２】
注射用の好適な組成物は生理的に許容しうる滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、および還元して滅菌注射液とするための滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性または非水性の担体、希釈剤、溶媒または基剤の例は水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど)、それらの好適な混合物、植物油(オリーブ油など)、注射用有機エステル(オレイン酸エチルなど)である。適正な流動性はたとえばレシチンなどのようなコート材の使用により、分散液の場合には所期の粒径の維持により、また界面活性剤の使用により、維持することができる。
【００７３】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのようなアジュバントを含んでもよい。微生物の作用は種々の抗菌・抗真菌剤たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実に防止することができる。等張剤の砂糖、塩化ナトリウムなどを加えるのが好ましい場合もあろう。注射製剤の吸収時間の延長は、吸収を遅らせる物質たとえばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンの使用によって実現することができる。
【００７４】
経口用固形製剤にはカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などがある。そうした固形製剤では、活性化合物を少なくとも1つの不活性の慣用賦形剤(または担体)たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウムまたは(a)充填剤または増量剤たとえばでんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ケイ酸など; (b)結合剤たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、アカシアガムなど; (c)保湿剤たとえばグリセリン; (d)崩壊剤たとえば寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなど; (e)溶出抑制剤たとえばパラフィンなど; (f)吸収促進剤たとえば第4級アンモニウム化合物など; (g)湿潤剤たとえばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど; (h)吸着剤たとえばカオリン、ベントナイトなど; および(i)潤滑剤たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、またはそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤、丸剤の場合には、緩衝剤を加えてもよい。
【００７５】
類似タイプの固形組成物は軟および硬ゼラチンカプセルの充填物として、乳糖や高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤と共に使用してもよい。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの固形製剤はコートや外殻たとえば技術上周知の腸溶性コートなどを備えてもよい。乳白剤を含んでもよいし、また腸管の特定部分で単数または複数の活性化合物を遅延放出するような組成にすることもできる。使用可能な包埋剤の例は高分子物質やワックスなどである。適切ならば、1つまた複数の前記賦形剤を使用して活性化合物をマイクロカプセル化することもできる。
【００７６】
経口用液体製剤には製薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシールなどがある。液体製剤は活性化合物に加えて、技術上慣用の不活性希釈剤たとえば水などの溶剤、可溶化剤や乳化剤たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類特に綿実油、落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびごま油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物など含んでもよい。
【００７７】
該製剤はそうした不活性希釈剤の他にアジュバントたとえば湿潤剤や乳化・懸濁化剤、甘味料、香味料、香料などを含んでもよい。
懸濁液性製剤は活性化合物の他に懸濁化剤たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミニウムのメタ水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００７８】
直腸投与用組成物は座剤であるのが好ましいが、座剤は本発明化合物を好適な非刺激性賦形剤または担体たとえばカカオバター、ポリエチレングリコール、または座剤用ワックスなどと混合して調製することができる。そうした賦形剤または担体は常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する。
血栓性疾患の予防治療に使用される本発明化合物の量は、容認しがたい副作用をもたらすことなく該疾患を予防または治療するための有効量である。そうした有効量は約0.1〜2000 mg/日の範囲であろう。体重70kg程度の通常の成人では、約0.01〜10mg/kg-体重/日の範囲の用量が好ましい。しかし個別用量は変化しうる。個別用量はたとえば患者の要求量、対象疾患の重篤度、使用化合物の薬理活性などを含む多数の要因に応じて決まる。個別患者ごとの最適用量の決定法は技術上周知である。
組成物の経口投与では、注射の場合と比較して、一般に投与量を増やさないと同じ効果を生み出すことはできないであろう。
【００７９】
本発明化合物は、体外シャントに使用されるチューブなどに見られるような血栓形成性の異物表面による接触活性化の場合のように、in vitroまたはex vivoで抗凝固剤として使用してもよい。本発明化合物はまた、そうした血栓形成性導管の表面のコーティングに使用してもよい。この目的のためには、本発明化合物を凍結乾燥粉末として調製し、等張食塩水または類似の希釈剤に再溶解し、血液を抗凝固状態に維持するに足る量を加えることができる。
【００８０】
本発明の化合物の製造方法
本発明は、有機合成の当業者になじみの多数の方法で合成することができる化合物を含む。本書で概要を説明した化合物は、後述の方法や合成化学の常法、さらには技術上周知の方法の組合せまたは変法によって、合成することができる。本発明化合物の合成経路は後述の方法に限定されない。当業者は本発明の特許請求の範囲に含まれる化合物に関する後述のスキームを使用しうるものと想定される。個別化合物は種々の官能基に対応するために条件の操作を必要とする場合もある。技術上周知の種々の保護基が必要となる場合もあろう。保護基の適切な使用と選択については技術上周知であり、後掲の個別実施例に限定されない。そうした保護基が化学的反応性部位の保護だけでなく溶解度の増進等、物性の改善にも役立つことは言うまでもない。保護基の作製と脱保護に関する優れた総合参考文献はGreene, Theodora, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, USA, 1991である。精製は、必要とあらば、シリカゲルカラムにより適切な有機溶媒系を溶離液として行うことができる。また化合物がシリカゲルから溶出しない場合には、逆相HPLCを使用してもよい。
【００８１】
さらに、スキーム1、1a、2、2a、2b、2c、3、3a、4、5および6に関して、多数の一般化学反応たとえば還元反応などは図示していないが、技術上周知の方法で行うことができる。Larock, Richard. Comprehensive Organic Transformations; Wiley: New York, USA, 1999や“Compendium of Organic Synthetic Methods”シリーズは一般的な変換について巧く概説している。一般に、出発原料は特に断らない限り販売元から調達している。
本発明化合物はスキーム1、1a、2、2a、2b、2c、3、3a、4、5および6の合成経路を使用して調製することができる。これらの経路は、可変のX1およびX2基をもつ広範囲の出発原料に対して、必要に応じて適切な保護基を使用する限りで、有用である。これらのスキームはまた、ラセミ体と鏡像異性体的に純粋な化合物の両方に適用可能である。
【００８２】
スキーム1の方法は、式III のアミノ酸をアミノ酸のアミノ基上に保護基を形成しうる試薬と反応させて式IV化合物を形成させるステップを含む。式中P1は保護基であり、X1とX2は式Ｉの場合と同じ意味をもつ。次いで式IVのカルボン酸をたとえばBOP、HATU、EEDQまたはCDIなどのカップリング試薬と反応させて活性化し、たとえばハロアニリンまたはハロアミノヘテロ環と反応させて式Ｖのハロゲン化物を形成する(式中Y1はハロゲンであり、Mは前記のとおりである)。次いで式Ｖ化合物とQを有する化合物とのカップリング反応により式VI化合物を与える。次いで式VI化合物から保護基を除去し、得られた化合物を、Aを有するイソシアナートと反応させて式Ｉ化合物を形成させる。
【００８３】
【化５５】
2005538175.tif 000056
【００８４】
スキーム1aは式Ｉ化合物を調製する有用な方法の一具体例である。この合成経路は、アミノ酸を、塩基としての2M NaOHを加えたテトラヒドロフラン中に、二炭酸ジ-tert-ブチルで保護するステップからスタートする。次いで、式VII のBOC保護アミノ酸をEEDQ、トリエチルアミンおよび適当なブロモアニリンまたはブロモアミノヘテロ環(H2N-M-Br)と、好適な溶媒(たとえばクロロホルム)中に混合し、加熱還流して式VIII化合物を生成させる。得られたこの臭化物は一般に、Qを有するボロン酸誘導体と金属触媒カップリング反応たとえば鈴木カップリング反応を起こさせる(もちろん他のカップリング条件を使用してもよい)。得られた化合物を次に33%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで脱保護し、次いでイソシアナート+トリエチルアミン/テトラヒドロフランと反応させて式Ｉ化合物を生成させる。この経路は2成分M-Q基たとえば[Qがtert-ブチルスルホンアミド(tBuNHSO2)を置換基としてもつ]ビフェニル基を有する化合物に対して有用である。次にtert-ブチル基を、標準的なアミン脱保護法により、たとえばTFA/ジクロロメタンを使用して除去すれば、遊離アミンが得られる。
【００８５】
【化５６】
2005538175.tif 000057
【００８６】
スキーム2は別の式Ｉ化合物調製法である。スキーム2は多様なM-Q基の合成に有用である。合成経路は第2ステップでハロアニリンまたはハロアミノアニリンの代りにM、Q両部分を有するアニリンまたはアミノヘテロ環を導入して、Q部分を付加するためのカップリング反応を不要とする点を除けば、スキーム1に類似する。スキーム2の方法は式Ｘのアミノ酸をアミノ酸のアミノ基上に保護基を形成しうる試薬と反応させて式XI化合物を形成させるステップを含む。スキーム２において、式中P1は保護基であり、X1とX2は式Ｉの場合と同じ意味をもつ。次いで式XIのカルボン酸をたとえばBOP、HATU、EEDQまたはCDIなどのカップリング試薬と反応させて活性化し、たとえばアニリンまたはアミノヘテロ環(H2N-M-Q)と反応させて式XII化合物を形成する。次いで式XII化合物から保護基を除去し、得られた化合物を、Aを有するイソシアナートと反応させて式Ｉ化合物を形成させる。
【００８７】
【化５７】
2005538175.tif 000058
【００８８】
スキーム2aは式Ｉ化合物を調製する有用な方法の一具体例である。この合成経路は、アミノ酸XIII を、塩基としての2M NaOHを加えたテトラヒドロフラン中に、二炭酸ジ-tert-ブチルで保護するステップからスタートする。次いで、式ＸIVのBOC保護アミノ酸をEEDQ、トリエチルアミンおよび適当なアニリンまたはアミノヘテロ環と、好適な溶媒(たとえばクロロホルム)中に混合し、加熱還流して式XV化合物を生成させる。得られた式XV化合物を次に33%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで脱保護し、次いで好適なA-イソシアナート+トリエチルアミン/テトラヒドロフランと反応させて式Ｉ化合物を生成させる。式XV化合物のX1とX2がヒドロキシメチル置換シクロプロピル部分を形成する場合には、TMSI/ジクロロメタンをアミノ基の脱保護に使用することができる。この経路は2成分M-Q基たとえば[Qがtert-ブチルスルホンアミド(tBuNHSO2)を置換基としてもつ]ビフェニル基を有する化合物に対しても有用である。次にtert-ブチル基を、標準的なアミン脱保護法により、たとえばTFA/ジクロロメタンを使用して除去すれば、遊離アミンが得られる。
【００８９】
【化５８】
2005538175.tif 000059
【００９０】
スキーム2および2aで開示したようなH2N-M-Q部分はスキーム2bおよび2cのようにして調製することができる。スキーム2bによるH2N-M-Q部分の調製法では式XVI化合物を、Qを有する化合物と接触させて、式XVII のH2N-M-Q部分を生成させる。この反応は式XVI化合物、ヨウ化銅、trans-シクロヘキシルアミン、K3PO4およびQ-Hを、好適な溶媒たとえばジオキサンの存在下、還流条件の下で混合することにより、実現させることができる。
【００９１】
スキーム2cによるH2N-M-Q部分の調製法では、式XVIIIのニトロ化合物を、Qを有する化合物と接触させて、式XIXのO2N-M-Q部分を生成させ、次いでXIXの還元により式XVII のH2N-M-Q部分を生成させる。式XII部分の調製例は、式XVIII化合物を、Qを有する化合物と、好適な溶媒の存在下、還流条件の下で混合するステップを伴う。次いで、生成中間物XIXを好適な還元剤たとえばラネーニッケルで、好適な溶媒たとえばテトラヒドロフラン中に、水素ガスの存在下に、還元する。
【００９２】
【化５９】
2005538175.tif 000060
【００９３】
スキーム3は式Ｉ化合物を調製するもう1つの方法であり、式中X1、X2、M、QおよびAの意味は式Ｉ化合物の場合と同じである。スキーム3はR2が水素以外の式Ｉ化合物の合成に有用である。この合成経路は、スキーム2bまたは2cに従って調製した式XVII 化合物を式XXの適当な塩化ブロモアセチルと反応させて式XXI化合物を形成させるステップから始まる。次いで式XXIのアミドを式XXIIのアミン(式中R2は式Ｉの場合と同じである)と反応させて式XXIII 化合物を形成する。次いで式XXIII 化合物を、Aを有するイソシアナートと反応させて式Ｉ化合物を形成させる。
【００９４】
【化６０】
2005538175.tif 000061
【００９５】
スキーム3aはR2が水素以外である式Ｉ化合物を調製する有用な方法の一具体例である。この合成経路は、スキーム2bまたは2cに従って調製した式XVII 化合物を式XXIVの適当な塩化ブロモアセチルと、好適な塩基たとえばトリエチルアミンと好適な溶媒たとえばジクロロメタンの存在下に反応させて式XXV化合物を形成させるステップから始まる。次に式XXVのアミドを式XXVIのアミン(式中R2は式Ｉの場合と同じである)と、好適な塩基たとえばトリエチルアミンと好適な溶媒たとえばジクロロメタンの存在下に反応させ、次いで好適なクエンチング剤たとえばベンズアルデヒドポリスチレン樹脂との反応でクエンチして式XXVII 化合物を形成する。次いで式XXVII 化合物を、Aを有するイソシアナートたとえばイソシアン酸4-クロロフェニルと、好適な塩基たとえばトリエチルアミンと好適な溶媒たとえばジクロロメタンの存在下に反応させ、次いで好適なクエンチング剤たとえばトリス-アミンポリスチレン樹脂との反応でクエンチして反応させて式Ｉ化合物を形成させる。
【００９６】
【化６１】
2005538175.tif 000062
【００９７】
スキーム4は式Ｉ化合物を調製するもう1つの方法であり、式中P1とP2は独立に保護基であり、またX1、X2、M、QおよびAの意味は式Ｉ化合物の場合と同じである。スキーム4はX1とX2がヒドロキシメチル置換シクロプロピル環を形成している式Ｉ化合物の合成に有用である。この合成経路は、式XXVIII化合物(K. Burgess et al. J. Org. Chem., 1992, 57, 5931; およびD.R. Morton et al., J. Org. Chem., 1978, 57, 2101で開示の方法により合成)を、好適な塩基により好適な溶媒中で開環して式XXIX化合物を形成させるステップから始まる。好適な塩基の例はアルカリ土類金属の水酸化物たとえば水酸化リチウムなどである。好適な溶媒の例はテトラヒドロフランなどである。この開環反応はたとえば水酸化リチウム一水和物/THF:水1:1混合物を使用して実現することができる。次に式XXIX化合物中の水酸基を、好適な保護基たとえば塩化tert-ブチルジメチルシリル(TBS-Cl)を使用して塩基たとえばイミダゾールの存在下に、保護する。得られるビス-シリル化生成物を次に、選択的に脱保護して式XXX化合物を与える。選択的脱保護はたとえば炭酸カリウム/メタノール:THF 3:1混合物の使用などを含む技術上周知の多様な方法により行うことができる。次に式XXXのカルボン酸をカップリング試薬たとえばBOP、HATU、EEDQまたはCDIなどにより活性化し、スキーム2bまたは2cで調製した式XXXIのアミンと反応させて式XXXII化合物を形成させる。この式XXXII化合物を、たとえばヨードトリメチルシラン(TMS-I)/ジクロロメタンの使用などを含む技術上周知の多様な方法により脱保護する。脱保護に続いて、Aを有するイソシアナートたとえばイソシアン酸4-クロロフェニルと、好適な塩基たとえばトリエチルアミンと好適な溶媒たとえばTHFの存在下に反応させて式Ｉ化合物を形成させる。
【００９８】
【化６２】
2005538175.tif 000063
【００９９】
スキーム5は式Ｉ化合物を調製するもう1つの方法であり、式中P1とP2は独立に保護基であり、またX1、X2、M、QおよびAの意味は式Ｉ化合物の場合と同じである。スキーム5はX1とX2がヒドロキシメチル置換シクロプロピル環を形成している式Ｉ化合物の合成に有用である。この合成経路は、式XXXIII 化合物(Michael C. Pirrung, Stevens E. Dunlap, Uwe P. Trinks. Helv. Chimica. Acta., 1987, 72, 1301-1310に従って合成)の選択的保護から始まる。このステップでは、好適な保護剤たとえば酢酸無水物を使用して、塩基たとえばピリジンの存在下に、アルコール水酸基を選択的に保護する。次に式XXXIVのカルボン酸をカップリング試薬たとえばBOP、HATU、EEDQまたはCDIなどにより活性化し、スキーム2bまたは2cで調製した式XXXＶのアミンと反応させて式XXXVI化合物を形成させる。この式XXXVI化合物のアミノ基を、たとえばヨードトリメチルシラン(TMS-I)/ジクロロメタンの使用などを含む技術上周知の多様な方法により脱保護する。アミンの脱保護に続いて、Aを有するイソシアナートたとえばイソシアン酸4-クロロフェニルと、好適な塩基たとえばトリエチルアミンと好適な溶媒たとえばTHFの存在下に反応させて式XXXVII 化合物を与える。次いで、カリウム=トリメチルシラノラートの使用などを含む技術上周知の様々な方法により式XXXVII 化合物のアルコール水酸基を選択的に脱保護して式Ｉ化合物を与える。
【０１００】
【化６３】
2005538175.tif 000064
【０１０１】
スキーム6は式Ｉ化合物を調製するもう1つの方法であり、式中P1、P2およびP3は独立に保護基である。スキーム6はX1とX2が置換窒素を含む複素環たとえば1位置換ピロリドンなどを形成している式Ｉ化合物の合成に有用である。この合成経路は、式XXXVIII化合物(C. Balsamini, E. Duranti, L. Mariani, A. Salvatori, G. Spadoni, Synthesis 1990, 779-781およびO. Mamoun, H. Benhaoua, R. Danion-Bougot, D. Danion, Synth. Comm., 1995, 25, 1295で開示の方法により合成)(式中P2は任意好適のカルボン酸保護基、たとえばアルキルエステルを形成するような保護基である)を好適な溶媒中で酸と反応させて式XXXIX化合物を形成させるステップから始まる。式XXXIX化合物の合成に適した酸および溶媒の例は塩酸などのような無機酸やジエチルエーテルなどのような無極性溶媒である。次に式XXXIX化合物のアミノ基を、好適な溶媒中でアミノ酸部分上に保護基P1を形成しうる試薬と反応させて、式XL化合物を形成する。有用なアミノ酸保護試薬の例は二炭酸ジ-tert-ブチルである。次いで式XLの化合物を、複素環窒素上に保護基P3を形成しうる試薬と反応させて、式XLIの化合物を形成する。有用な複素環窒素保護試薬の例はカルボベンジルオキシ塩化物である。次に式XLI化合物を、カルボン酸保護基を選択的に除去しうる試薬と反応させて、式XLIIの遊離酸を形成させる。この反応はアルカリ土類金属の水酸化物たとえば水酸化リチウムを使用して、好適な無極性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中で行うことができる。次に式XLIIのカルボン酸をカップリング試薬たとえばBOP、HATU、EEDQまたはCDIなどにより活性化し、それをスキーム2bまたは2cで調製した式XLIII のアミンと反応させて式XLIVの化合物を形成する。次いで標準的なアミン脱保護法たとえばTFA/クロロホルムの使用により式XLIV化合物を選択的に脱保護して式XLVの遊離アミンを生成させる。この式XLV化合物を、Aをもつイソシアナートたとえばイソシアン酸4-クロロフェニルと、好適な溶媒たとえばTHF中で接触させて式Ｉ化合物を形成する。複素環窒素の保護基は技術上周知の標準的なアミン脱保護法で除去してもよいし、そのまま残してもよい。
【０１０２】
【化６４】
2005538175.tif 000065
【０１０３】
任意のクラスに分類される式Ｉ化合物のすべてが開示の反応条件に適合するとは限らない。そうした制限は有機合成の当業者に自明であり、その場合には代替法を採用しなければならない。
【０１０４】
本発明への理解をさらに深めるために、以下、Xa因子阻害化合物の非限定的な実施例を示す。以下の実施例はもちろん、本発明や、当業者の視界内にありかつ本発明の範囲内に収まると考えられる、現在明らかになっているまたは将来開発されるその変形を具体的に限定するものではない。以下は本発明の中間物と抗血栓性化合物に関する好ましい合成経路である。
【実施例】
【０１０５】
実施例１
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物1)
【化６５】
2005538175.tif 000066
ステップ1: [1-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1a)
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸(0.500g, 2.18mmol)、4-ブロモアニリン(0.37g, 2.18mmol)およびEEDQ(0.646g, 2.60mmol)を無水CHCl3(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.445mL, 3.27mmol)を加え、溶液を19時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、次いで濃縮して白色固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。水層をEtOAc/THF(3:1)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物の(THF/ヘキサンからの)再結晶による精製で1a(0.463g, 55%)を得た。
【０１０６】
ステップ2: [1-(2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1b)
1a(0.25g, 0.652mmol)、2-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(0.131g, 0.782mmol)、テトラブチルアンモニウム臭化物(0.011g, 0.033 mmol)、炭酸ナトリウム(0.138g, 1.304mmol)および水(1mL)/トルエン(6mL)の混合物をアルゴン流により脱ガスした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(0.038g, 0.0326mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下に22時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷まし、濃縮して固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と生成した残渣のMPLCによる精製で生成物1b(0.160g, 57%)を淡黄色固形物として得た。
【０１０７】
ステップ3: [1-(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1c)
1b(0.150g, 0.352mmol)/EtOAc(35mL)混合物にm-CPBA(70%, 0.347g, 1.40mmol)を加えて溶液とした。この溶液を4.5時間撹拌し、次いで10%Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のMPLCによる精製で1c(0.128g, 79%)を淡黄色固形物として得た。
【０１０８】
ステップ4: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(1)
1c(0.125g, 0.272mmol)/無水DCM(4mL)溶液にTFA(2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(4mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.190mL, 1.36mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.042g, 0.272mmol)を順に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌してから減圧濃縮し、粗生成物をMPLCで精製した。得られた生成物をTHF/ヘキサンからの再結晶により再精製して白色固形物の1(0.115g, 82%)とした。MS: APCI(AP+): 512(M)+; C26H26Cl1N3O4S1のCHN計算値:%C60.99; %H5.12; %N8.21. 実測値:%C60.94; %H5.22; %N7.89.
【０１０９】
実施例２
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物2)
【化６６】
2005538175.tif 000067
ステップ1: [1-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2a)
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸(0.50g, 2.49mmol)、4-ブロモアニリン(0.423g, 2.49mmol)およびEEDQ(0.735g, 2.99mmol)を無水CHCl3(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.507mL, 3.73mmol)を加え、溶液を18時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、次いで濃縮して白色固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。水層をやはりEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物の(EtOAc/ヘキサンからの)再結晶による精製で2a(0.574g, 82%)を得た。
【０１１０】
ステップ2: [1-(2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2b)
2a(0.680g, 1.91mmol)、2-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(0.385g, 2.29mmol)、テトラブチルアンモニウム臭化物(0.031g, 0.096 mmol)、炭酸ナトリウム(0.405g, 3.82mmol)および水(2mL)/トルエン(20mL)の混合物をアルゴン流により脱ガスした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(0.220g, 0.191mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下に1.5時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷まし、濃縮して固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と生成した残渣のMPLCによる精製で生成物2b(0.630g, 83%)を黄色固形物として得た。
【０１１１】
ステップ3: [1-(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2c)
2b(0.600g, 1.50mmol)/EtOAc(15mL)混合物にm-CPBA(70%, 1.04g, 6.02mmol)を加えて溶液とし、それを2時間撹拌した。EtOAc(15mL)を加え、反応混合物を10%Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のEtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製で2c(0.475g, 73%)を白色固形物として得た。
【０１１２】
ステップ4: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(2)
2c(0.30g, 0.696mmol)/無水DCM(8mL)溶液にTFA(2mL)を加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(8mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.485mL, 3.48mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.107g, 0.696mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから減圧濃縮し、粗生成物をMPLCで精製した。得られた生成物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶により再精製して白色固形物の2(0.270g, 80%)とした。MS: APCI(AP+): 484(M+H)+; C24H22Cl1N3O4S1+0.42H2OのCHN計算値:%C58.64; %H4.68; %N8.55. 実測値:%C58.25; %H4.71; %N8.34.
【０１１３】
実施例３
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物3)
【化６７】
2005538175.tif 000068
ステップ1: [1-(3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3a)
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸(1.00g, 4.97mmol)、3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルアミン(1.159g, 4.97mmol)およびEEDQ(1.475g, 5.96 mmol)を無水CHCl3(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.039 mL, 7.45mmol)を加え、溶液を20時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、EtOAcを加えた。溶液を10%クエン酸水溶液、1N NaOH、水および食塩水で順次洗い、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製でやや不純物の混じった3a(2.10g)を白色フォームとして得た。
【０１１４】
ステップ2: [1-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3b)
3a(1.80g, 4.32mmol)/EtOAc(43mL)混合物にm-CPBA(70%, 4.26g, 17.3mmol)を加えて溶液とし、それを室温で2.5時間撹拌してからEtOAcで希釈した。溶液をNa2S2O3飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液×2、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で3b(1.72g, 89%)を白色固形物として得た。
【０１１５】
ステップ3: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(3)
3b(0.231g, 0.515mmol)/無水DCM(5mL)溶液にTFA(3mL)を加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(10mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.359mL, 2.58mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.079g, 0.515mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌してから減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固形物の3(0.162g, 63%)を得た。MS: APCI(AP+): 502(M)+; C24H21Cl1F1N3O4S1のCHN計算値:%C57.36; %H4.22; %N8.36. 実測値:%C56.97; %H4.07; %N8.05.
【０１１６】
実施例４
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物4)
【化６８】
2005538175.tif 000069
ステップ1: (5-クロロ-ピリジン-2-イル)-カルバミン酸4-ニトロ-フェニル=エステル(4a)
2-アミノ-5-クロロピリジン(2.10g, 16.3mmol)を無水DCM(30mL)中に懸濁させた。ピリジン(1.32mL、16.3mmol)を加え、混合物を氷浴で0℃に冷却した。クロロギ酸4-ニトロフェニル(1.32mL, 16.3 mmol)を加えて白色沈殿を形成させた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、水を加え、混合物をガラスフリットでろ過した。ろ液をDCM×2で洗い、一晩風乾して4a(4.31g, 90%)を白色固形物として得た。
【０１１７】
ステップ2: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(4b)
3b(1.72g, 3.84mmol)/無水DCM(10mL)溶液にTFA(5mL)を加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(40mL)に溶解した。トリエチルアミン(2.68mL, 19.2mmol)と4a(1.13g, 3.84mmol)を順に加えた。反応混合物を50℃で3時間撹拌した後、EtOAcを加えた。溶液をNaHCO3飽和水溶液×4、10%クエン酸水溶液および食塩水(各×1)で順次洗った。溶液をMgSO4により乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。MeCN/H2Oからの凍結乾燥により白色固形物の4b(0.163g, 8%)を得た。MS: APCI(AP+): 503(M)+; C23H20Cl1F1N4O4S1のCHN計算値:%C54.93; %H4.01; %N11.14. 実測値:%C54.68; %H3.80; %N10.98.
【０１１８】
実施例５
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物5)
【化６９】
2005538175.tif 000070
ステップ1: [1-(2’-tert-ブチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5a)
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸(0.500g, 2.49mmol)、4’-アミノ-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸tert-ブチルアミド(0.801g, 2.49mmol)およびEEDQ(0.737g, 2.98 mmol)を無水CHCl3(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.520 mL, 3.73mmol)を加え、溶液を17時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、EtOAcを加えた。溶液を10%クエン酸水溶液、1N NaOH、水および食塩水で順次洗い、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で5a(0.997g, 78%)を白色フォームとして得た。
【０１１９】
ステップ2: 1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(5b)
5a(0.972g, 1.922mmol)にTFA(1mL)を加え、溶液を0.5時間還流下に撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させて5b(0.67g, 100%)を油として得た。
【０１２０】
ステップ3: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(5)
化合物5b(0.33g, 0.961mmol)を無水THF(18mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(1.19mL, 8.55mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.263g, 1.71mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、次いで分取用逆相HPLCで、それぞれ精製して5(0.154g, 32%)を白色固形物として得た。MS: APCI(AP+): 503(M)+; C23H20Cl1F1N4O4S1のCHN計算値:%C51.13; %H3.81; %N9.98. 実測値:%C50.75; %H3.58; %N9.76.
【０１２１】
実施例６
1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物6)
【化７０】
2005538175.tif 000071
ステップ1: 1-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(6)
5b(0.33g, 0.961mmol)の無水DMF(20mL)溶液にトリエチルアミン(0.885mL, 6.35mmol)と4a(0.373g, 1.27mmol)を順に加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、冷却し、EtOAcを加え、NaHCO3飽和水溶液×4、10%クエン酸水溶液および食塩水(各×1)で順次洗った。溶液をMgSO4により乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、次いで分取用逆相HPLCで、それぞれ精製して白色固形物の6(0.244g, 50%)を得た。MS: APCI(AP+): 504(M)+, (AP-):502(M)-; C22H19Cl1F1N5O4S1のCHN計算値:%C45.60; %H3.32; %N10.99. 実測値:%C45.21; %H3.21; %N10.76.
【０１２２】
実施例７
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(化合物7)
【化７１】
2005538175.tif 000072
ステップ1: [1-(3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7a)
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピオン酸(0.50g, 2.46mmol)、3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルアミン(0.573g, 2.46mmol)およびEEDQ(0.729g, 2.95 mmol)を無水CHCl3(25mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.514mL, 3.69mmol)を加え、溶液を40時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、濃縮して白色固形物として、それをEtOAcと水に分配した。次いで水層をやはりEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物のMPLCによる精製で7a(0.337g, 33%)を白色固形物として得た。
【０１２３】
ステップ2: [1-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7b)
化合物7a(0.300g, 0.71mmol)/EtOAc(8mL)混合物にm-CPBA (70%, 0.708g, 2.86mmol)を加えて溶液とし、それを2.5時間撹拌した。EtOAc(15mL)を加え、反応混合物を10%Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮により生成物を油として得た。ヘキサンを加え、生成物を減圧濃縮して7b(0.317g, 99%)を、真空下で凝固する白色フォームとして得た。この固形物は次の反応に使用しうるだけの純度を備えていた。
【０１２４】
ステップ3: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(7)
化合物7b(0.30g, 0.696mmol)/無水DCM(8mL)溶液にTFA(2mL)を加え、溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(8mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.485mL, 3.48mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.107g, 0.696mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから減圧濃縮し、粗生成物をMPLCで精製し、次いでEtOAc/ヘキサンからの再結晶で再精製して白色固形物の7(0.270g, 80%)を得た。MS: APCI(AP+): 484(M+H)+; C24H22Cl1N3O4S1+0.42H2OのCHN計算値:%C58.64; %H4.68; %N8.55. 実測値:%C58.25; %H4.71; %N8.34.
【０１２５】
実施例８
2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(化合物8)
【化７２】
2005538175.tif 000073
ステップ1: [1-(3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8a)
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピオン酸(0.50g, 2.46mmol)、3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルアミン(0.574g, 2.46mmol)およびEEDQ(0.730g, 2.95 mmol)を無水CHCl3(10mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.514mL, 3.69mmol)を加え、溶液を20時間加熱還流し、冷ましてEtOAcを加えた。溶液を10%クエン酸水溶液、1N NaOH、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物8a(0.427g, 41%)を白色フォームとして得た。
【０１２６】
ステップ2: [1-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8b)
化合物8a(0.427g, 1.02mmol)/EtOAc(10mL)混合物にm-CPBA (70%, 1.01g, 4.08mmol)を加えて溶液とし、それを室温で2時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。溶液をNa2S2O3飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液×2、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で化合物8b(0.386g, 84%)を白色固形物として得た。
【０１２７】
ステップ3: 2-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(8)
化合物8b(0.382g, 0.848mmol)/無水DCM(5mL)溶液にTFA(2mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物(0.297g, 0.848mmol)を無水DMF(13mL)に溶解した。次いでトリエチルアミン(0.591mL, 4.24mmol)と4a(0.249g, 0.848mmol)を順に加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した後、冷却しEtOAcを加え、NaHCO3飽和水溶液×5、10%クエン酸水溶液および食塩水(各×1)で順次洗った。溶液をMgSO4により乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固形物の8(0.109g, 25%)を得た。MS: APCI(AP+): 505(M)+; C23H22Cl1F1N4O4S1のCHN計算値:%C54.24; %H4.36; %N10.95. 実測値:%C54.25; %H4.11; %N11.14.
【０１２８】
実施例９
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(化合物9)
【化７３】
2005538175.tif 000074
ステップ1: [1-(2’-tert-ブチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(9a)
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピオン酸(100g, 4.92mmol)、4’-アミノ-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸tert-ブチルアミド(1.59g, 4.92mmol)およびEEDQ(1.46g, 5.90mmol)を無水CHCl3(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.03mL, 7.38mmol)を加え、溶液を17時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcを加えた。溶液を10%クエン酸水溶液、1N NaOH、水および食塩水で順次洗い、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で9a(2.32g, 62%)を白色フォームとして得た。
【０１２９】
ステップ2: 2-アミノ-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(9b)
9a(2.32g, 2.84mmol)のTFA(5mL)溶液を2時間還流下に撹拌し、次いで溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させて9b(0.997g, 100%)を油として得た。
【０１３０】
ステップ3: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(9)
化合物9b(1.16g, 1.42mmol)を無水THF(15mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.989mL, 7.09mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.218g, 1.42mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、次いで分取用逆相HPLCで、それぞれ精製して化合物9(0.169g, 24%)を白色固形物として得た。MS: APCI(AP+): 505(M)+; C23H22Cl1F1N4O4S1のCHN計算値:%C52.31; %H4.20; %N10.34. 実測値:%C52.10; %H4.09; %N10.25.
【０１３１】
実施例１０
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物10)
【化７４】
2005538175.tif 000075
ステップ1: [1-(4-ブロモ-フェニル-カルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10a)
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(1.00g, 4.11mmol)、4-ブロモアニリン(0.699g, 4.11mmol)およびEEDQ(0.841g, 4.93mmol)を無水CHCl3(40mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.841mL, 6.16mmol)を加え、溶液を53時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次いで濃縮して白色固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。水層をやはりEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物の(EtOAc/ヘキサンからの)再結晶による精製で10a(1.01g, 62%)を白色固形物として得た。
【０１３２】
ステップ2: [1-(2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10b)
10a(0.80g, 2.01mmol)、2-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(0.405g, 2.41mmol)、テトラブチルアンモニウム臭化物(0.032g, 0.10mmol)、炭酸ナトリウム(0.426g, 4.02mmol)および水(3mL)/トルエン(22mL)の混合物をアルゴン流により脱ガスした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(0.232g, 0.201mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下に2時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷まし、濃縮して固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と生成した残渣のMPLCによる精製で10b(0.610g, 66%)を淡黄色固形物として得た。
【０１３３】
ステップ3: [1-(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10c)
10b(0.590g, 1.28mmol)/EtOAc(20mL)混合物にm-CPBA(70%, 1.27g, 5.14mmol)とDCM(15mL)を加えて溶液とし、この溶液を2時間撹拌した。EtOAc(25mL)を加え、次いで反応混合物を10%Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。この溶液の減圧濃縮で得られた固形物をTHF/ヘキサンから再結晶させて化合物10c(0.390g, 65%)を白色固形物として得た。
【０１３４】
ステップ4: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロヘキサンカルボン酸(2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(10)
10c(0.365g, 0.77mmol)/無水DCM(8mL)溶液にTFA(2mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させた。ヘキサンを加え、残渣を再び減圧濃縮した。生成した油を真空乾燥させた。この粗生成物を無水THF(10mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.430mL, 3.08mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.118g, 0.77mmol)を順に加えた。混合物を室温で1時間撹拌してから減圧濃縮し、粗生成物をMPLCで精製した。得られた白色固形物をEtOAc/ヘキサンからの再結晶により再精製して白色固形物の化合物10(0.142g, 35%)とした。MS: APCI(AP-): 526(M-H)+; C27H28Cl1N3O4S1のCHN計算値:%C61.65; %H5.37; %N7.99. 実測値:%C61.53; %H5.30; %N7.90.
【０１３５】
実施例１１
1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物11)
【化７５】
2005538175.tif 000076
ステップ1: [1-(2’-tert-ブチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-シクロペンタ-3-エニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(11a)
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(0.500g, 2.20mmol)、4’-アミノ-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸tert-ブチルアミド(0.709g, 2.20mmol)およびEEDQ(0.652g, 2.64mmol)を無水CHCl3(22mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.460mL, 3.30mmol)を加え、溶液を40時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次いで濃縮して白色固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。水層をやはりEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物のMPLCによる精製で11a(0.800g)と不純物4’-アミノ-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸tert-ブチルアミドとの混合物を得た。この不純物を含む生成物を後続の反応に使用した。
【０１３６】
ステップ2: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(2’-tert-ブチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アミド(11b)
11a(0.320g, 0.587mmol)/無水DCM(6mL)溶液にTFA(2mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。ついで溶液を減圧濃縮した。クロロホルムを加え、再び減圧濃縮した。残渣の油を真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(8mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.728mL, 5.21mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.271g, 1.76mmol)を順に加えた。5時間後、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をMPLCで精製して11b(0.289g, 84%)を白色固形物として得た。
【０１３７】
ステップ3: 1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンタ-3-エンカルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(11) 
11b(0.269g, 0.46mmol)/TFA(5mL)溶液を6時間撹拌した後、減圧濃縮した。生じた油をCHCl3に溶解し、減圧濃縮し、残渣をMPLCで精製して生成物11(0.110g, 45%)を白色固形物として得た。MS: APCI(AP+): 529(M-H)+; C25H22Cl1F1N4O4S1のCHN計算値:%C56.76; %H4.19; %N10.59. 実測値:%C56.71; %H4.13; %N10.21.
【０１３８】
実施例１２
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物12)
【化７６】
2005538175.tif 000077
ステップ1: [(3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-メチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12a)
(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-酢酸(1.0g, 5.28mmol) 3-フルオロ-2’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルアミン(1.23g, 5.28mmol)およびEEDQ(1.56g, 6.33mmol)を無水CHCl3(40mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.10mL, 7.92mmol)を加え、溶液を23.5時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、濃縮して固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。水層をやはりEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物のMPLCによる精製で12a(2.56g)を不純物の混じった固形物として得た。それを後続の反応に使用した。
【０１３９】
ステップ2: [(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-メチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12b)
12a(2.56g, 6.32mmol)/EtOAc(60mL)混合物にm-CPBA(70%, 4.37g, 25.32mmol)を加えて溶液とし、この溶液を2時間撹拌した。EtOAc(25mL)を加え、次いで反応混合物を10%Na2S2O3水溶液、NaHCO3飽和水溶液、水および食塩水で順次洗ってから、MgSO4により乾燥させた。この溶液の減圧濃縮と残渣のMPLCによる精製で12b(1.87g, 68%)を油として得た。それを、ヘキサンの添加、減圧濃縮および真空乾燥により固化した。
【０１４０】
ステップ3: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(12)
12b(0.300g, 0.687mmol)/無水DCM(5mL)溶液にTFA(1mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。次いで溶液を減圧濃縮した。クロロホルムを加え、再び減圧濃縮した。残渣の油を真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(6mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.384mL, 2.75mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.105g, 0.687mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮し、粗生成物をMPLCで精製して12(0.261g, 77%)を白色固形物として得た。MS: APCI(AP+): 490(M+H)+; C23H21Cl1F1N3O4S1+0.03H2OのCHN計算値:%C56.32; %H4.33; %N8.57; % H2O 0.11. 実測値:%C56.11; %H4.27; %N8.31; % H2O 0.11.
【０１４１】
実施例１３
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物13)
【化７７】
2005538175.tif 000078
ステップ1: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(13)
2-アミノ-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(0.30g, 0.710mmol)/無水DCM(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで溶液を減圧濃縮した。クロロホルムを加え、再び減圧濃縮した。残渣の油を真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(8mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.396mL, 2.84mmol)と4-クロロフェニル-2-アミノクロロホルマート(0.145g, 0.710mmol)+触媒量のDMAP(0.01g)を順に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、減圧濃縮し、粗生成物をEtOAcと水に分配した。有機層を食塩水で洗い、MgSO4によって乾燥させ、MPLCで精製し、白色固形物を得た。それをEtOAc/ヘキサンから再結晶させて純粋な13(0.194g, 55%)とした。MS: APCI(AP+): 490(M+H)+; C23H21Cl1F1N3O4S1+0.05H2OのCHN計算値:%C56.28; %H4.33; %N8.56. 実測値:%C55.99; %H4.14; %N8.31.
【０１４２】
実施例１４
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物14)
【化７８】
2005538175.tif 000079
ステップ1: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1,3-ジメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(14)
12b(0.20g, 0.458mmol)/無水DCM(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え、溶液を室温で1時間撹拌した。次いで溶液を減圧濃縮した。クロロホルムを加え、再び減圧濃縮した。残渣の油を真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(4mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.255mL, 1.83mmol)と4-クロロフェニル-2-アミノクロロホルマート(0.093g, 0.458mmol)+触媒量のDMAP(0.01g)を順に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、減圧濃縮し、粗生成物をEtOAcと水に分配した。有機層を食塩水で洗い、MgSO4によって乾燥させ、MPLCで精製し、生成物を油状フォームとして得た。それを濃縮して固形物とし、EtOAc/ヘキサンから再結晶させて純粋な14(0.174g, 75%)を得た。MS: APCI(AP+): 504(M+H)+; C24H23Cl1F1N3O4S1+0.05H2OのCHN計算値:%C57.09; %H4.61; %N8.32. 実測値:%C57.18; %H4.55; %N8.17.
【０１４３】
実施例１５
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド(化合物15)
【化７９】
2005538175.tif 000080
ステップ1: [5-(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15a)
5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-カルボン酸(0.985g, 3.05mmol)、4-ブロモアニリン(0.517g, 3.05mmol)およびEEDQ(0.902g, 3.65mmol)を無水CHCl3(15mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.64mL, 4.56mmol)を加え、溶液を22時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次いで濃縮して白色固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。水層をやはりEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物の(EtOAc/ヘキサンからの)再結晶による精製で15a(0.53g, 36%)を白色固形物として得た。
【０１４４】
ステップ2: [5-(2’-tert-ブチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15b)
15a(0.525g, 1.09mmol)、2- tert-ブチルスルファモイルフェニルボロン酸(0.339g, 1.31mmol)、テトラブチルアンモニウム臭化物(0.018mg, 0.055mmol)、炭酸ナトリウム(0.232g, 2.19mmol)および水(1mL)/トルエン(11mL)の混合物をアルゴン流により脱ガスした。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(0.127g, 0.109 mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下に4.5時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷まし、濃縮して固形物とし、それをEtOAcと水に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と生成した残渣のMPLCによる精製で生成物15b(0.345g, 52%)を白色固形物として得た。
【０１４５】
ステップ3: [1-(2’-tert-ブチルスルファモイル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシ-メチルエチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(15c)
15b(0.255g, 0.418mmol)をEtOAc(10mL)に溶解し、水素雰囲気(5気圧、室温)下に20%Pd/Cと共に19時間撹拌した。反応混合物をろ過し、また触媒をTHFで洗った。ろ液を合わせ、減圧濃縮して15c(0.217g)を、不純物を含む固形物として得たが、それを後続反応にそのまま使用した。
【０１４６】
ステップ4: N-(2’-tert-ブチルスルファモイル-ビフェニル-4-イル)-2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピオンアミド(15d)
15c(0.217g, 0.418mmol)/無水DCM(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶液を減圧濃縮した。ヘキサンを加え、再び溶媒を減圧留去した。生成した油を真空乾燥させた。粗生成物を無水THF(4mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.233mL, 1.67mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.064g, 0.418mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから減圧濃縮し、MPLCで精製して生成物を油として得た。この生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させて15d(0.135g, 56%)を白色固形物として得た。
【０１４７】
ステップ5: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-N-(2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-プロピオンアミド(15)
15d(0.135g, 0.234mmol)のTFA(4mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた油をMPLCで精製して、白色固形物の生成物15(0.081g, 67%)とし、それをEtOAc/ヘキサンから再結晶させてさらに精製した。APCI HRMS: C23H24ClN4O6S (M+H)+の計算値:519.1105. 実測値:519.1104.
【０１４８】
実施例１６
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物16)
【化８０】
2005538175.tif 000081
ステップ1: [4-(2’-tert-ブチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(16a)
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(1.00g, 4.08mmol)、4’-アミノ-3’-フルオロ-ビフェニル-2-スルホン酸tert-ブチルアミド(1.31g, 4.08mmol)およびEEDQ(1.21g, 4.89mmol)を無水CHCl3(40mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.852mL, 6.12mmol)を加え、溶液を26時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、EtOAcを加え、次いで10%クエン酸水溶液、1N NaOH、水および食塩水で順次洗い、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で16a(0.972g, 43%)を白色フォームとして得た。
【０１４９】
ステップ2: 4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(16)
16a(0.300g, 0.546mmol)にTFA(8mL)を加え、溶液を0.75時間、還流下に撹拌した。次いで溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させて粗油を得た。その粗生成物を無水THF(6mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.380mL, 2.73mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.084g, 0.546mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌してから減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、またMeCM/H2Oから凍結乾燥させて16(0.205g, 69%)を白色固形物として得た。MS: APCI(AP+): 547(M)+; C25H24Cl1F1N4O5S1のCHN計算値:%C53.94; %H4.38; %N9.99. 実測値:%C54.01; %H4.41; %N9.78.
【０１５０】
実施例１７
4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物17)
【化８１】
2005538175.tif 000082
ステップ1: [4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルカルバモイル)-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17a)
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-チオピラン-4-カルボン酸(0.490g, 1.88mmol)、4-ブロモ-2-フルオロアニリン(0.356g, 1.88mmol)およびEEDQ(0.556g, 2.25mmol)を無水CHCl3(19mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.392mL, 2.81mmol)を加え、溶液を48時間加熱還流し、冷ましてEtOAcを加えた。次いで10%クエン酸水溶液、1N NaOH、水および食塩水で順次洗い、MgSO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で17a(0.172g, 21%)を白色固形物として得た。
【０１５１】
ステップ2: [4-(2’-tert-ブチルスルファモイル-3-フルオロ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(17b)
臭化物17a(0.172g, 0.379mmol)を2-tert-ブチルフェニルスルファモイル=ボロン酸(0.153g, 0.595mmol)、K3PO4(0.126g, 0.595 mmol)および無水DMF(5mL)と混ぜた。混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)Pd(0)(0.046g, 0.040mmol)添加の前後にアルゴンで脱ガスした。混合物を110℃で17時間撹拌後に冷却し、EtOAcと水に分配した。有機層を食塩水で洗い、MgSO4により乾燥させた。有機層の濃縮と粗生成物のフラッシュクロマトグラフィーによる精製で17b(0.050g, 22%)を白色フォームとして得た。
【０１５２】
ステップ3: 4-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-テトラヒドロ-チオピラン-4-カルボン酸(3-フルオロ-2’-スルファモイル-ビフェニル-4-イル)-アミド(17)
17b(0.050g, 0.088mmol)にTFA(5mL)を加え、溶液を2時間、還流下に撹拌した。次いで溶液を減圧濃縮し、真空乾燥させて粗油を得た。その粗生成物を無水THF(2mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(0.061mL, 0.440mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.014g, 0.088mmol)を順に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌してから減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成した固形物をCHCl3と共沸させ、またMeCM/H2Oから凍結乾燥させて白色固形物の17(0.030g, 61%)とした。APCI HRMS: C25H24Cl1F1N4O4S2 (M+H)+の計算値:563.0990. 実測値:563.0994.
【０１５３】
実施例１８
(1S,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物18)
【化８２】
2005538175.tif 000083
ステップ1: (1S,2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-カルボン酸(18a)
(2-オキソ-3-オキサ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(K. Burgess et al. J. Org. Chem., 1992, 57, 5931; およびD.R. Morton et al., J. Org. Chem., 1978, 57, 2101で開示の方法により合成)(2.98g, 14.0mmol)をTHF(75mL)に加えて激しく撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.705g, 16.8mmol)/水(75mL)溶液を加え、混合物を4時間撹拌した。THFを減圧留去し、水(75mL)で希釈し、1Mクエン酸でpHを3に調整した。得られた溶液をEtOAc(100mL)で抽出した。水層に食塩水(200mL)を加え、酢酸エチルでさらに抽出した(2×100mL)。有機抽出物を合わせて食塩水で洗い、Na2SO4により乾燥させ、減圧濃縮した。得られた白色固形物18a(2.52g)を再精製せずにそのまま後続のステップに使用した。
【０１５４】
ステップ2: (1S,2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-2-[(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)メチル]シクロプロパン-カルボン酸(18b)
18a(0.9g, 3.9mmol)/無水DMF溶液(13mL)に塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.29g, 8.58mmol)とイミダゾール(1.09g, 16.0mmol)を加え、溶液を17時間撹拌した。反応混合物を食塩水(165mL)中に注ぎ、エーテルで抽出した(2×100mL)。有機抽出物を0℃に冷却し、0.5N HCl(75mL)と食塩水で洗い、Na2SO4により乾燥させた。溶液の減圧濃縮によりビスシリル化生成物を得た。
【０１５５】
この組成生物にメチルアルコール(50mL)、THF(16.5mL)および炭酸カリウム(1.65g, 11.9mmol)/水(16.5mL)溶液を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を1/4の量に濃縮し、次いで食塩水(50mL)で希釈した。濁った混合物を氷浴で0℃に冷却し、1M硫酸水素カリウム溶液でpH 5.0に酸性化し、次いでエーテルで抽出した(2×100mL)。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗った後、Na2SO4により乾燥させた。減圧濃縮して18b(1.35g)を淡黄色固形物として得た。それを再精製せずに次のステップに使用した。
【０１５６】
ステップ3: {(1S,2S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-2-[(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)メチル]シクロプロピル}-N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}カルボキサミド(18c)
18b(1.34g, 3.88mmol)/無水クロロホルム(30mL)溶液に1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.03g, 3.88 mmol)とEEDQ(1.22g, 4.93mmol)を加え、次いでトリエチルアミン(0.87mL, 6.21mmol)を加えた。溶液を24時間加熱還流した。冷ました後、クロロホルムで希釈し、0℃へとさらに冷却し、5%HClと食塩水で順に洗い、Na2SO4により乾燥させた。溶液を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン)で精製して18c(1.03g)を白色固形物として得た。
【０１５７】
ステップ4: (1S,2S)-1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}-2-(ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}カルボキサミド(18)
18c(0.977g, 1.65mmol)/無水ジクロロメタン(20mL)溶液にヨードトリメチルシラン(0.563mL, 3.96mmol)を滴下した。20分後、反応混合物をメチルアルコール(0.641mL)でクエンチし、5分間かき混ぜた。次いで反応混合物を減圧濃縮し、真空乾燥し、対応する完全脱保護アミノアルコールを淡黄色固形物として得た。それを次のステップに使用した。
この粗生成物を無水THF(25mL)に溶解し氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.460mL, 3.3mmol)とイソシアン酸4-クロロフェニル(0.253g, 1.65mmol)を順に加えた。溶液を0℃で30分間、室温で3時間、それぞれ撹拌した。減圧濃縮後、粗生成物をクロロホルムに溶解(100mL)し、0℃に冷却し、5%HClと食塩水で順に洗い、Na2SO4により乾燥させた。溶液を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(アセトン/ヘキサンの30%-50%グラジエント)で精製して18(0.475g)を白色固形物として得た。MS (ES-): m/e 529.7; C25H23ClFN3O5SのCHN計算値:%C56.49; %H4.36; %N7.90. 実測値:%C56.55; %H4.36; %N7.71.
【０１５８】
実施例１９
(1S,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド(化合物19)
【化８３】
2005538175.tif 000084
化合物19は実施例18に関する一般手順に従って、ただしステップ3では1-(4-アミノ-3フルオロ-フェニル)-ピペリジン-2-オンを使用して、合成した。MS (ES+): m/e 474.8.
【０１５９】
実施例２０
(1R,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アミド(化合物20)
【化８４】
2005538175.tif 000085
ステップ1: (1R,2S)-2-(アセチルオキシメチル)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロプロパン-カルボン酸(20a)
(Z)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボン酸(Michael C. Pirrung, Stevens E. Dunlap, Uwe P. Trinks. Helv. Chimica. Acta., 1987, 72, 1301-1310およびR.S. Lott, J.C.S. Chem. Comm., 1979, 495に従って合成)(1.3g, 4.32mmol)を無水ピリジン(6.38mL)に溶解し、無水酢酸(0.65g, 6.4mmol)を加え、溶液を室温で22時間撹拌した。この溶液にEtOAc(150mL)、2N HCl(75mL)および食塩水(75ml)を加え、2層に分離した。有機層をNa2SO4により乾燥させ、減圧濃縮して20a(2.00g)を褐色油として得た。
【０１６０】
ステップ2: (1R,2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-2-(N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)-フェニル]フェニル}カルバモイル)シクロプロピル]酢酸メチル(20b)
無水クロロホルム(15mL)に20a(2.0g, 7.34mmol)、1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(2.2g, 8.34 mmol)およびEEDQ(2.3g, 9.34mmol)を加え、溶液を16時間加熱還流した。反応混合物を冷ました後、EtOAcで希釈した。混合物を2N HCl(3×15mL)、1N NaOH(3×15mL)、水(3×10mL)、食塩水(3×15mL)で洗い、Na2SO4により乾燥させた。溶液を減圧濃縮し粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:3v/v混合物)で精製して純粋な20b(1.1g)を白色フォーム状固形物として得た。
【０１６１】
ステップ3: (1R,2S)-2-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}-2-(N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}カルバモイル)シクロプロピル}酢酸メチル(20c)
20b(1.1g, 1.83mmol)/無水ジクロロメタン(7mL)溶液にヨードトリメチルシラン(0.5mL, 3.96mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、次いでメタノールでクエンチした。反応混合物を減圧濃縮し、真空乾燥させた。粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
粗生成物の2-アミノ-2-(N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)-フェニル]フェニル}カルバモイル)シクロプロピル]酢酸メチル(0.800g, 1.82 mmol)をTHF(10mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却し、イソシアン酸4-クロロフェニル(0.306g, 2.0mmol)とトリエチルアミン(0.695mL, 5mmol)を順に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3(3×15mL)、水(3×10mL)、食塩水(3×15mL)で洗い、Na2SO4により乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 1:1v/v)で精製して白色固形物20c(0.500g)を得た。
【０１６２】
ステップ4: (1R,2S)-1-{[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニルアミノ}-2-(ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}カルボキサミド(20d)
20c(0.500g, 0.84mmol)をTHF(5mL)に溶解し、トリメチルシラン酸カリウム(0.433g, 3.38mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧濃縮した。粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィーでヘキサン:アセトン(1:1 v/v)混合物により溶出、精製し、化合物20d (0.298g)を白色固形物として得た。MS (ES+): m/e 531(M+); C25H23N3O5ClFSのCHN計算値:%C56.49; %H4.36; %N7.70. 実測値:%C57.36; %H4.93 %N6.75.
【０１６３】
実施例２１
(1R,2S)-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-2-ヒドロキシメチル-シクロプロパンカルボン酸[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド(化合物21)
【化８５】
2005538175.tif 000086
化合物21は実施例20に関する一般手順に従って、ただしステップ3では1-(4-アミノ-3フルオロ-フェニル)-ピペリジン-2-オンを使用して、合成した。MS (ES-): m/e 472.8.
【０１６４】
実施例２２
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(化合物22)
【化８６】
2005538175.tif 000087
ステップ1: 3-アミノ-1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸メチル(22a)
3-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-1-ベンジル-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル(C. Balsamini et al. Synthesis 1990, 779-781;およびO. Mamoun et al. Synth. Comm., 1995, 25, 1295で開示の方法により合成)(28.0g, 70.3mmol)をジエチルエーテル(280mL)に溶解し、氷塩浴で冷却した。冷1M塩酸(190mL, 190mmol)を40分かけて添加した。反応混合物を氷塩浴中で30分間、次いで室温で20時間、激しく撹拌した。水層からエーテル層をデカントした。新鮮なジエチルエーテル(3×70mL)を加え、撹拌し、デカントした。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し(pH 8)、ジクロロメタンで抽出した(4×100mL)。Na2SO4により乾燥した後、溶媒を減圧留去した。化合物22a(15.1g)を濃厚油として得た。
【０１６５】
ステップ2: 3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-1-ベンジルピロリジン-3-カルボン酸メチル(22b)
化合物22a(0.40g, 1.72mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、氷塩浴で冷却した。二炭酸ジ-tert-ブチル(0.42g, 1.90mmol)/無水ジクロロメタン(10mL)溶液を滴下した。この混合物をまず氷塩浴中で5分間、次いで室温で36時間、撹拌した。溶媒を留去して得られた濃厚油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン-THFグラジエントにより溶出して精製した。化合物22b(0.31g)を濃厚油として分離した。
【０１６６】
ステップ3: 3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-1-[ベンジルオキシカルボニル]ピロリジン-3-カルボン酸メチル(22c)
化合物22b(0.30g, 0.898mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷塩浴で冷却した。クロロギ酸ベンジル(0.306g, 1.796mmol)/無水ジクロロメタン(10mL)溶液を滴下した。この混合物を氷塩浴中でさらに15分間、次いで室温で15時間、最後に40〜45℃で3時間、それぞれ撹拌した。減圧濃縮で得られた濃厚油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン-THFグラジエントにより溶出して精製し、化合物22c(0.31g)を濃厚油として得た。
【０１６７】
ステップ4: 3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-1-[ベンジルオキシカルボニル]ピロリジン-3-カルボン酸 (22d)
化合物22c(0.30g, 0.793mmol)をTHF-水(20mL/10mL)に加えた。水酸化リチウム一水和物(0.066g, 1.587mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。減圧濃縮し反応混合物の容積を半減させた。水(10mL)で希釈しヘキサンで抽出した後、水層を1Mクエン酸で酸性化し(pH 5)、再び減圧濃縮し容積を半減させた。一晩、室温で静置した後、生じた沈殿を回収し、真空乾燥し、化合物22d(0.275g)を白色固形物として得た。
【０１６８】
ステップ5: 3-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]-3-(N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)フェニル]フェニル}カルバモイル)ピロリジンカルボン酸フェニルメチル(22e)
トリエチルアミン(1.05g, 10.3mmol)/無水クロロホルム(100mL)溶液を化合物22d(1.985g, 5.45mmol)、1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-2-メチルスルホニルベンゼン(1.58g, 6.01 mmol)およびEEDQ(1.687g, 6.83mmol)の混合物に加えた。得られた溶液を20時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、5N HClで洗った(4×50mL)。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で順次洗った。無水Na2SO4により乾燥させた後、ジクロロメタンを減圧留去して得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン-THF-メタノールのグラジエントにより精製し、化合物22e(0.761g)を白色固形物として分離した。
【０１６９】
ステップ6: 3-アミノ-3-(N-{2-フルオロ-4-[2-(メチルスルホニル)フェニル)フェニル]フェニル}カルバモイル)ピロリジンカルボン酸フェニルメチル(22f)
【０１７０】
トリフルオロ酢酸(5mL)/無水クロロホルム(2mL)の冷溶液を、氷浴で冷却した化合物22e(0.19g, 0.31mmol)/無水ジクロロメタン(2mL)溶液に加えた。混合物を氷浴中でさらに15分間、次いで室温で16時間、撹拌した。溶媒と過剰量のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣固形物をジクロロメタン(20mL)に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×10mL)、水、食塩水で順次洗い、無水Na2SO4により乾燥させた。ジクロロメタンの減圧留去と高真空乾燥により化合物22f(0.145g)を白色固形物として分離した。
【０１７１】
ステップ7: 3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(22)
化合物22f(0.230g, 0.450mmol)+イソシアン酸p-クロロベンジル(0.076g, 0.496 mmol)の混合物にTHF(15mL)とトリエチルアミン(0.145mL)を順に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で14時間撹拌した。溶媒の減圧留去後、残渣固形物をシリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン-ジクロロメタンのグラジエントにより精製し、化合物22(0.156g)を白色固形物として分離した。MS(ES+): m/e 665.31 (M+1).
【０１７２】
実施例２３
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物23)
【化８７】
2005538175.tif 000088
ステップ1: 2-ブロモ-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(23a)
0℃に(氷浴で)冷却した3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルアミン(2g, 7.55mmol)/無水ジクロロメタン(0.1M, 75mL)溶液に、トリエチルアミン(1.25mL, 9.06mmol)を加え、続いて塩化ブロモアセチル(1.43g, 9.06mmol)を滴下した。反応混合物を自然に室温へと戻し、2時間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。この有機溶液を1N HCl(30mL)で抽出し、食塩水(30mL)で洗い、MgSO4により乾燥させ、濃縮して灰白色の固形物(2.68g, 92%)を得た。MS(APCI+): m/z+ 387(M+1).
【０１７３】
ステップ2: 2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(23b)
23a(0.193g, 0.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL, 0.75mmol)および(アミノメチル)シクロプロパン(0.072g, 1mmol)/ジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応をベンズアルデヒドポリスチレン樹脂(1g, L:1.2mmol/g)の添加によりクエンチし、懸濁液を3時間撹拌した。樹脂をろ別し、ジクロロメタン(15mL)で、次いでメタノール(15mL)で、2回洗った。ろ液を合わせて濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、1N HCl(15mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で洗った。有機溶液をMgSO4により乾燥させ、濃縮して黄色油を得た。この生成物を逆相クロマトグラフィー(Varian Megabond Elut C18カラム; 溶離液:  20%アセトニトリル-80%水-0.1% TFA)で精製した。生成物中の残留水分をトルエンで共沸させた。乾燥生成物をジクロロメタン(10mL)に溶解し、MgSO4により乾燥させ、濃縮して白色固形物(0.180g, 95%)を得た。
【０１７４】
ステップ3: 2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-シクロプロピルメチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(23)
23b(0.180g, 0.47mmol)、トリエチルアミン(1mmol)およびイソシアン酸4-クロロフェニル(0.87g, 0.57mmol)/無水ジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をトリス-アミン樹脂(0.5g, L:1.6mmol/g)の添加によりクエンチし、懸濁液をさらに30分間撹拌した。樹脂をろ別し、ジクロロメタン(20mL)で、次いでメタノール(20mL)で、2回洗った。ろ液を合わせて濃縮した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、1N HCl(15mL)で抽出した。有機層をMgSO4により乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶離液: 50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し白色固形物23(0.048g, 19%)を得た。LCMS: m/z+ 530(M+1).
【０１７５】
実施例２４
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物24)
【化８８】
2005538175.tif 000089
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(24)は実施例23のステップ2に従って、ただし(アミノメチル)シクロプロパンの代りに2-メトキシエチルアミンを使用して合成した。標記化合物24(0.089g, 35%)を白色固形物として得た。LCMS: m/z 535+ (M+1).
【０１７６】
実施例２５
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-イソブチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物25)
【化８９】
2005538175.tif 000090
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-イソブチル-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(25)は実施例23のステップ2に従って、ただし(アミノメチル)シクロプロパンの代りにイソブチルアミンを使用して合成した。標記化合物25(0.084g, 34%)を白色固形物として得た。LCMS: m/z 535+ (M+1).
【０１７７】
実施例２６
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物26)
【化９０】
2005538175.tif 000091
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(26)は実施例23のステップ2に従って、ただし(アミノメチル)シクロプロパンの代りにN,N-ジメチルエチレンジアミンを使用して合成した。標記化合物26(0.048g, 19%)を白色固形物として得た。LCMS: m/z+ 547 (M+1).
【０１７８】
実施例２７
2-[1-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物27)
【化９１】
2005538175.tif 000092
2-[1-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(27)は実施例23のステップ2に従って、ただし(アミノメチル)シクロプロパンの代りにベンジルアミンを使用して合成した。標記化合物27(0.068g, 26%)を白色固形物として得た。LCMS: m/z+ 567 (M+1).
【０１７９】
実施例２８
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(化合物28)
【化９２】
2005538175.tif 000093
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-ベンジル)ウレイド]-N-(3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イル)-アセトアミド(28) は実施例23のステップ2に従って、ただし(アミノメチル)シクロプロパンの代りに4-メトキシベンジルアミンを使用して合成した。標記化合物28(0.058g, 35%)を黄色固形物として得た。LCMS: m/z+ 597 (M+1).
【０１８０】
実施例２９
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-N-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1イル)-フェニル]-アセトアミド(化合物29)
【化９３】
2005538175.tif 000094
化合物29は実施例23のステップ1に従って、ただし3-フルオロ-2’-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルアミンの代りに1-(4-アミノ-3-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-2-オンを使用して、またステップ2に従って、ただし(アミノメチル)シクロプロパンの代りに2-メトキシエチルアミンを使用して、合成した。標記化合物29(0.084g, 37%)を白色固形物として得た。LCMS: m/z+ 477 (M+1).
【０１８１】
当業者には自明であろうが、1つまたは複数の不斉中心をもつ本発明化合物は光学活性体およびラセミ体で存在し分離される場合もあろう。化合物によっては多形を示す場合もあろう。本発明は当然、本書で開示する有用な性質を有するような本発明化合物のラセミ体、光学活性体、幾何異性体、互変異性体、立体異性体、またはそれらの混合物を包含するが、光学活性体の調製法(たとえば再結晶法によるラセミ体の光学分割、光学活性出発原料からの合成、不斉合成、またはキラル固定相の使用によるクロマトグラフィー分離)は、また本書で開示の標準検定法または技術上周知の同種検定法の使用による活性測定も、技術上周知である。
さらに、ある種の本発明化合物は水和型を含む溶媒和型でも非溶媒和型でも存在しうる。一般に水和型を含む溶媒和型は非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１８２】
生物学的アッセイ
本発明化合物は、当業者が通常採用する標準検定法で第Xa因子阻害活性を示した。
a.  第Xa因子IC50の決定
化合物のヒト第Xa因子阻害能を、蛍光性基質F-S2765 (N-α-Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA HCl; California Peptide Research)を分解するヒト第Xa因子の能力を50%阻害する試験物質濃度(IC50)の決定によって評価した。本発明化合物の阻害有効量はたとえば1〜500nMのIC50値となる量である。IC50はヒト第Xa因子の濃度を3pMおよび/または30pMとして求めた(Enzyme Research Laboratories)。これらの濃度は、10mM HEPES、150mM NaClおよび0.1%BSA、pH 7.4を含む適正量のバッファー(HBSAバッファー)を使用して調製したヒト第Xa因子ストック溶液の希釈により実現した。というわけで、73μLの第Xa因子/バッファー溶液を2.5μLのDMSO還元化合物に加え、室温で55分間インキュベートした。さらに5分間、37℃に加温した後、再加温基質50μLを加え、蛍光プレートリーダーで390nm励起/460nm発光(455nmカットオフ)波長での吸光度の増大を30分間モニターしてIC50を求めた。表1は酵素濃度3pMおよび30pMでのIC50の結果である。
【０１８３】
b.  プロトロンビン時間(PT)の測定
プロトロンビン時間(PT)は外因系および共通因子系凝固因子の指標である。この検定法では、ヒト組織トロンボプラスチンをヒト血漿に加えて、血栓形成を招く経路因子の活性化(第X因子の第Xa因子への活性化を含む)を促す。この検定法では、低分子量インヒビターによる第Xa因子の有意の阻害はプロトロンビンのトロンビンへの変換を抑え、従って血栓形成時間を延ばすことになろう。2倍PT値は血栓形成時間を2倍に延長するために必要とされるインヒビター濃度である。表1にはこれらの値も示す。
表1のデータによれば、本発明化合物は第Xa因子インヒビターとして機能する。従って、本発明化合物は血栓性疾患を予防治療するための製剤に有用である。そうした疾患の例は静脈血栓、深部静脈血栓、血栓性静脈炎、動脈塞栓、冠・心動脈血栓、脳塞栓、腎塞栓、肺塞栓、初発性または再発性心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞、脳卒中およびアテローム性動脈硬化などである。
【０１８４】
【表１】
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【０１８５】
配合
本発明化合物は単独で、または1つまたは複数の治療薬と組み合せて、投与することができる。そうした治療薬の例は、他の抗凝固剤、抗血小板薬または血小板阻害薬たとえば非ステロイド系抗炎症薬(アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、ピロキシカ、チクロピジンなど); トロンビンインヒビターたとえばアルガトロバン、エフェガトラン、イノガトラン、第VII a因子インヒビター、血栓溶解薬またはフィフリン溶解薬たとえば組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ; GPIIb-III a拮抗薬およびP2Y12拮抗薬などである。
こうして、本発明化合物はそうした疾患の予防治療を目的とした哺乳動物への投与に好都合な配合品とするのに大いに適している。
【０１８６】
以下は本発明によって提供される一般的な配合品の例である。
【０１８７】
【表２】
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【０１８８】
上記の成分を混合し食塩水に溶解して、たとえば動脈血栓を患う人間への静脈内投与に用いる。
【０１８９】
【表３】
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【０１９０】
上記の成分を混和し打錠して、たとえば脳梗塞予防薬として人間への経口投与に用いる。
【０１９１】
【表４】
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【０１９２】
上記の成分を混合粉砕して硬ゼラチンカプセルに充填し、たとえば静脈血栓を患う人間に投与するカプセル剤とする。
【０１９３】
【表５】
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【０１９４】
上記の成分を融解によって混合し、鋳型に注入し、全2.5gの鋳型剤とする。
以上、本発明の実施態様を説明、開示してきたが、本発明の可能な態様はこれらの実施態様に尽きるものではない。むしろ、本書に使用した言葉は限定ではなく説明が目的であり、本発明の本質と範囲から逸脱することなく種々の変更が加えられるのは当然である。
【国際調査報告】
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