(57)【要約】本発明は、成長ホルモン欠損またはｈGHで治療可能な非成長ホルモン欠損障害を患うヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、肺デバイスにより、ヒト成長ホルモンを投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
成長ホルモン欠損またはヒト成長ホルモンで治療可能な非成長ホルモン欠損障害を患うヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、口内に挿入された肺デバイスにより、ヒト成長ホルモンの医薬組成物約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記非成長ホルモン欠損障害がターナー症候群、妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）、ＳＨＯＸ欠損、軟骨形成不全症、慢性腎不全、プラーダー・ビィリ症候群、または非成長ホルモン欠損性低身長症からなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ヒト成長ホルモンの医薬組成物が、約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．８ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記ヒト成長ホルモンの医薬組成物が、約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
肺デバイスにより投与されたヒト成長ホルモンの相対バイオアベイラビリティが、比較できる皮下投薬後の血中レベルに対して約６％〜約８％である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記医薬組成物が粒子を含み、該粒子は前記肺デバイスから送達される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記デバイスが噴霧器、定量吸入器、および乾燥粉末吸入器からなる群より選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記デバイスが乾燥粉末吸入器である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記粒子がリン酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、マレイン酸塩、およびグリシンからなる群より選ばれるバッファーをさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
前記バッファーがリン酸ナトリウムである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記粒子が約９３．５％のヒト成長ホルモンと約６．５％のリン酸ナトリウムとからなる、請求項６記載の方法。
【請求項１２】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量での肺デバイスを用いる投与により、成長ホルモン欠損症または非成長ホルモン欠損障害の治療用薬剤の製造におけるヒト成長ホルモンの使用。
【請求項１３】
包装材料と該包装材料に含まれた医薬剤とを含有する製品であって、該医薬剤は成長ホルモン欠損またはヒト成長ホルモンで治療可能な非成長ホルモン欠損障害を患う患者を治療するのに有効であり、該包装材料は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日あるいはまた約０．０７ｍｇ／ｋｇ／週〜約１４ｍｇ／ｋｇ／週の投与用量で、隔日で３回もしくは１週間あたり６回のいずれかで等用量に分割して、肺デバイスにより投与されるヒト成長ホルモンを前記医薬剤が含むことを示すラベルを含む、製品。
【請求項１４】
前記包装材料がブリスターパッケージを含み、該ブリスターパッケージが７つのカプセルを含み、各カプセルが単位用量のｈＧＨの医薬組成物を含有する、請求項１３記載の製品。
【請求項１５】
前記非成長ホルモン欠損障害がターナー症候群、妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）、ＳＨＯＸ欠損、軟骨形成不全症、慢性腎不全、プラーダー・ビィリ症候群、または非成長ホルモン欠損性低身長症からなる群より選ばれる、請求項１４記載の製品。
【請求項１６】
患者による、深肺への肺投与に適切な乾燥粉末を含む単位用量形態の医薬組成物であって、該単位用量が：
ａ）ヒト成長ホルモン、および
ｂ）バッファー
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記バッファーがリン酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、マレイン酸塩およびグリシンからなる群より選ばれる、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記単位用量形態がカプセルである、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記カプセルが前記医薬組成物の３．０ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２０】
前記カプセルが前記医薬組成物の４．８ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２１】
前記カプセルが前記医薬組成物の６．０ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２２】
前記カプセルが前記医薬組成物の９．０ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２３】
前記カプセルが前記医薬組成物の１２．０ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２４】
前記カプセルが前記医薬組成物の１５．１ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２５】
前記カプセルが前記医薬組成物の２１．１ｍｇの単位用量を含有する、請求項１８記載の単位用量形態。
【請求項２６】
成長ホルモン欠損のヒトの小児患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、肺デバイスにより、約０．９ｍｇ／ｋｇ／週〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／週から最大で約３．６ｍｇ／ｋｇ／週〜約６．０ｍｇ／ｋｇ／週のヒト成長ホルモンの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が隔日に３回もしくは１週間あたり６回、または毎日投与される均一な投薬量に分割される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
最終の高さに到達されるまたは骨端（epiphyses）の閉鎖まで前記治療を継続する、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
ターナー症候群のヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、肺デバイスにより、毎日または隔日３回、均一な投薬量に分けられた、約１．９ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇのヒト成長ホルモンの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
最終の高さに到達されるまで前記治療を継続する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
成長ホルモン欠損の成人のヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、口内に挿入された肺デバイスにより、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１２ｍｇ／ｋｇ／日から最大で０．０６ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日のヒト成長ホルモンの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００３年３月１９日に提出された、米国整理番号：２６８５．２０４０−００１である、米国出願第（割当て番号なし）に関し、これはＰＣＴ整理番号：２６８５．２０４０００３である、国際出願第（割当て番号なし）に関する。本出願は、２００２年３月２０日に提出された米国仮出願第６０／３６６，４８８号の利益を主張する。上記出願のすべての教示は、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
発明の背景
ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）は、１９１のアミノ酸からなる単一のポリペプチド鎖である。皮下投与によるｈＧＨ治療は、小児および成人の患者における成長ホルモン欠損、ターナー症候群、軟骨無形成症、プラーダー・ビィリ症候群、慢性腎不全および妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）で生まれた子供に関連する低身長症を治療するために提供されてきた。最近では、注射の代替の送達経路の研究に多くの関心が集まっている。かかる経路の一つは、肺の肺胞領域を介するｈＧＨの全身性投与である。ラット、ウサギおよびヒヒにおけるｈＧＨの気管内投与を含むいくつかの研究がある。しかしながら、吸入器を用いて肺を介して患者へｈＧＨを投与する可能性は示されていなかった。
【０００３】
したがって、肺デバイスによりｈＧＨの治療用量を送達するための、便利で、有効で、かつ信頼性のある方法が必要とされている。それゆえに、本明細書では、注射または注入の必要性を回避する、ｈＧＨの肺内投与により小児および成人の患者においてｈＧＨで治療しうる成長ホルモン欠損症および非成長ホルモン欠損障害を治療する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
発明の要約
本発明は、ヒトの患者へのｈＧＨの所定の用量の肺投与が、ｈＧＨを皮下投与する場合に見られる血清レベルに比べて、臨床的に有意で再現性のよい血清レベルのｈＧＨをもたらすことを示す。
【０００５】
本発明は、該患者の深肺に、口内に挿入された肺デバイスにより、ヒト成長ホルモンの医薬組成物約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む、たとえば、成長ホルモン欠損症またはヒト成長ホルモンで治療可能な非成長ホルモン欠損障害を患う、ｈＧＨを必要とするヒトの患者の治療方法を提供する。
【０００６】
本発明は、成長ホルモン欠損を患う成人および小児のヒトの患者；骨端(epiphyses)が閉鎖していない患者におけるターナー症候群；非成長ホルモン欠損性低身長症（ＮＧＨＤＳＳ）；妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）；ＳＨＯＸ欠損；軟骨形成不全症；プラーダー・ビィリ症候群；慢性腎不全；およびｈＧＨの任意の他の適応による低身長症を伴う小児患者への肺デバイスによる治療有効量のｈＧＨの投与をさらに提供する。
【０００７】
本発明は、医薬組成物が粒子を含み、該粒子が肺投与に適切でかつ患者の深肺（肺胞）における粒子の付着を可能にする吸入デバイスから送達される、ヒト成長ホルモンの医薬組成物を用いる口内に挿入された肺デバイスにより治療可能な成長ホルモン欠損症または非成長ホルモン欠損障害を患うヒトの患者の治療方法をさらに提供する。
【０００８】
本発明の好ましい態様において、前記粒子は、ヒト成長ホルモンとバッファーとを含有する。たとえば、前記粒子は、９３．５重量％のヒト成長ホルモンと６．５重量％のリン酸ナトリウムとからなる。
【０００９】
本発明は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量での肺デバイスによる、成長ホルモン欠損症または非成長ホルモン欠損障害の治療用薬剤の製造におけるヒト成長ホルモンの使用をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、包装材料と該包装材料に含まれた医薬剤とを含有する製品であって、該医薬剤は成長ホルモン欠損症またはヒト成長ホルモンで治療可能な非成長ホルモン欠損障害を患う患者を治療するのに有効であり、該包装材料は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日あるいはまた約０．０７ｍｇ／ｋｇ／週〜約１４ｍｇ／ｋｇ／週の投与用量で、隔日で３回もしくは１週間あたり６回のいずれかで与えられる等用量に分割して、肺デバイスにより投与されるヒト成長ホルモンを前記医薬剤が含むことを示すラベルを含む製品をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、患者による肺投与に適切な乾燥粉末を含む単位用量形態の医薬組成物であって、該単位用量形態はヒト成長ホルモンとバッファーを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒト成長ホルモンを必要とする患者を治療する方法を包含し、これには、正常な細胞内成長ホルモンの不十分な分泌による成長障害を患う小児患者の長期間の治療における使用；骨端が閉鎖していない患者におけるターナー症候群に関連する低身長症の治療；妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）の治療；低身長症ホメオボックス遺伝子欠失（ＳＨＯＸ欠損）；軟骨形成不全症；プラーダー・ビィリ症候群、小児患者における低身長症に関連する慢性腎不全；ＡＩＤＳ消耗を患う患者；成長ホルモン欠損をもつ成人における細胞内成長ホルモンの置換；およびｈＧＨの任意の他の適応が含まれるが、これらに限定されない。本発明の側面には、ヒト成長ホルモンの医薬組成物およびこれを投与するストラテジーを含む。
【００１３】
用語「成長ホルモン」は、（１）種、たとえば、ヒト、ウシ、またはブタのいずれかの成長ホルモン自体（本発明は、特にヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）に適用されうるが）；（２）成長ホルモン（たとえば、還元された（−−ＳＨ）成長ホルモン）およびＳ保護成長ホルモン（たとえば、成長ホルモンＳ−スルホン酸塩；（３）成長ホルモンのバリアントまたはその前駆体（たとえば、成長ホルモンアミノ酸配列が長くなるおよび／または短くなるように修飾された構造物（たとえば成長ホルモンの２０Ｋバリアント、メチオニル成長ホルモンなど）に対する前駆体；（４）成長ホルモンのアナログまたはその前駆体（たとえば、成長ホルモンと比べて、１以上のアミノ酸の置換、欠失、逆位、または付加を有する分子）；および（５）成長ホルモンの誘導体またはその前駆体（たとえば、成長ホルモンまたは成長ホルモンアナログのアミノ酸配列を有するが、さらに１以上のそのアミノ酸側鎖基、α−炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基の化学修飾を有する分子）をいう。
【００１４】
医薬組成物：
本発明に利用されるｈＧＨの医薬組成物は、ｈＧＨの粒子を含有する粉末または懸濁液をいい、これは口内に挿入された肺デバイスにより、意図した効果を生じるように投与され得、患者の深肺にｈＧＨの該粒子を送達できる。
【００１５】
医薬組成物の性質および量ならびに単回用量の投与の持続時間は、使用される吸入デバイスのタイプに依存する。噴霧器などのいくつかのエーロゾル送達システムについて、投与の頻度および該システムが活性化される時間の長さは、エーロゾルの粉末中のｈＧＨの濃度に依存するだろう。たとえば、より短い投与は、噴霧器溶液中におけるより高濃度のｈＧＨ粉末で使用することができる。定量吸入器などのデバイスは、より高いエーロゾル濃度を作りだすことができ、所望量の粉末を送達するため、より短い投与期間、作動し得る。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、所定の投入量の薬剤がデバイスから噴出されるまで、活性剤を送達する。このタイプの吸入器において、所定量の粉末中の治療タンパク質粒子の量が、単回投与で送達される用量を決定する。
【００１６】
ｈＧＨの医薬組成物は、バッファーを含有し得、これはリン酸塩（たとえば、リン酸ナトリウム一水和物および二塩基性リン酸ナトリウム）、ＴＲＩＳ、マレイン酸塩、酢酸塩（たとえば、酢酸ナトリウム）、クエン酸塩（たとえば、クエン酸ナトリウム）、酒石酸ナトリウム、またはアミノ酸（たとえば、グリシン、グリシルグリシン、ヒスチジン、リジン、またはアルギニン）を含みうる。他の薬学的に許容されるバッファーは当該分野に公知である。好ましくは、該バッファーは、リン酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、マレイン酸塩、およびグリシンからなる群より選ばれる。さらにより好ましくは、前記バッファーは、リン酸ナトリウムである。好ましくは、粒子中におけるリン酸ナトリウムは、約３％〜約２０％である。より好ましくは、その割合は約３．５％〜約１５％である。さらにより好ましくは、その割合は約４％〜約１０％である。最も好ましくは、その割合は約５．５％〜７．５％である。前記粒子中におけるリン酸ナトリウムの例示的な量は６．５％である。
【００１７】
ｈＧＨの医薬組成物は、増量剤、担体、または賦形剤などの添加剤を任意に包含し得る。添加剤は、特定の粉末吸入器からの送達に必要とされる場合に該粉末を希釈するため、医薬組成物の処理を容易にするため、有利な粉末特性を医薬組成物に提供するため、吸入デバイスからの粉末の分散を容易にするため、医薬組成物（たとえば、抗酸化剤またはバッファー）を安定化するため、医薬組成物に風味を付けるためなどに、乾燥粉末に含まれ得る。都合のよいことに、添加剤は、患者の気道に対して有害には影響しない。典型的な添加剤としては、単糖、二糖、および多糖；糖アルコールおよび他のポリオール（たとえば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、メルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、またはそれらの組み合わせなど）；界面活性剤（たとえば、ソルビトール、ジホスファチジルコリン、またはレシチン）；アミノ酸（たとえば、アルギニン、グリシン、およびロイシン）；などが挙げられる。典型的には、増量剤などの添加剤は、前記の目的のために有効な量、しばしば医薬組成物の約５０重量％〜約９０重量％で存在する。
【００１８】
ｈＧＨの医薬組成物は、１以上のさらなる成分を任意に包含しうる。一般的には、さらなる成分の量は、５０重量％未満、好ましくは３０重量％未満および最も好ましくは２０重量％未満である。成長ホルモンおよびバッファー塩に加えて、１以上のリン脂質を含有する粒子が好ましい。リン脂質の具体的な例としては、ホスファチジルコリンジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
指示：
本発明の一局面は、成人および小児の成長ホルモン欠損（ＧＨＤ）患者をｈＧＨを用いて肺デバイスにより治療する方法に関する。肺効験（最高速度）は、小児患者における皮下治療と少なくとも同等である。この治療は、１２ヶ月にわたる皮下注射に比べてＧＨＤ小児患者において平均の高さ速度を生じた（劣らない皮下注射に関して統計的に有意である；肺について９５％の信頼区間＞皮下の平均高さ速度の６６．７％）。驚くべきことに、長期間の研究（１２ヶ月以上）での皮下注射に比べて、成長阻害抗体形成における臨床的かつ統計的に有意な増大は、何も観察されない、即ち、統計的に有意な成長阻害の証拠が観察される。
【００２０】
本発明の別の局面は、肺デバイスによる、ｈＧＨで治療可能である非成長ホルモン欠損障害に罹患した患者への治療有効量のｈＧＨの投与を含む治療方法に関し、これは、骨端が閉鎖していない患者におけるターナー症候群；非成長ホルモン欠損性低身長症（ＮＧＨＤＳＳ）；妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）；ＳＨＯＸ欠損；軟骨形成不全症；プラーダー・ビィリ症候群；慢性腎不全；ＡＩＤＳ消耗を罹患している患者；およびｈＧＨの任意の他の適応症が含まれる。
【００２１】
投薬：
本発明の方法において使用されるhGHは、患者の医学的徴候および体重または成長ホルモン欠損成人患者における一日の全投薬量に基づいて投薬される。本発明によれば、hGHは肺送達により投与され、hGHの皮下投与に関する肺内吸収が達成される。hGHの有効血清レベルは、約0.02 mg/kg/週〜約0.7mg/kg/週までの範囲を一日の投薬量に分割する皮下投薬計画により達成される。したがって、一日の単回投薬量は、約0.003 mg/kg/日〜約0.1 mg/kg/日の範囲となろう。その結果、肺送達後に有効血清レベルを達成するためには、好ましい投薬量は、皮下投薬量より約5倍〜約20倍を超える（約0.1 mg/kg/週〜約14 mg/kg/週、および一日投薬計画は約0.01 mg/kg/日〜約2 mg/kg/日の範囲である）必要があると決定された。より好ましくは、肺投薬量は、皮下投薬量より約10倍〜約18倍を超える（約0.2 mg/kg/週〜約12.6 mg/kg/週、および一日投薬計画は約0.03 mg/kg/日〜約1.8 mg/kg/日の範囲である）である必要がある。最も好ましくは、肺投薬量は、皮下投薬量より約14〜16倍を超える（約0.3 mg/kg/週〜約11.2 mg/kg/週、および一日投薬計画は約0.04 mg/kg/日〜約1.6 mg/kg/日の範囲である）である必要がある。
【００２２】
例えば、成長ホルモン欠損小児患者に対して現在推奨されている用量は、約0.18 mg/kg/週〜約0.3 mg/kg/週までを、隔日３回、週６回または毎日のいずれかに等しい投薬量に分割した量である。治療は、骨端の最終の高さまたは閉鎖まで、しばしば４〜７年間まで継続し得る。肺投与での同等投薬量は、約0.9 mg/kg/週〜約1.5 mg/kg/週から最大で約3.6 mg/kg/週〜約6.0 mg/kg/週までを、隔日３回、週６回または毎日投与される均一な用量に分割した量である。
【００２３】
ターナー症候群の治療に対して現在推奨されている用量は、0.375 mg/体重1 kgまでの1週間量を、皮下注射により毎日または隔日３回のいずれかに等しい投薬量に分割した量である。処置は最終の高さまで、４〜６年間である。肺投与での同等治療投薬量は、約1.875 mg/体重1 kg〜約7.5 mg/体重1 kgを、毎日または隔日３回のいずれかに等しい投薬量に分割した量であろう。
【００２４】
また、成長ホルモン欠損成人患者に対して現在推奨されている用量は、毎日の皮下注射として与える約0.003 mg/kg/日から始め得、個々の患者の必要条件に応じて最大で0.0125 mg/kg/日まで増加させ得る。治療期間は一生であり得る。肺投与での同等治療投薬量は、約0.015 mg/kg/日〜約0.12 mg/kg/日から最大で約0.0625 mg/kg/日〜約0.25 mg/kg/日までであろう。
【００２５】
したがって、本発明のhGHの肺投与は、ターナー症候群および成長ホルモン欠損の成人および小児患者ならびに非成長ホルモン欠損性低身長症(NGHDSS)、妊娠期間に比して体重の少ない新生児(SGA)、SHOX欠損、軟骨形成不全症、プラダー-ヴィリー症候群、AIDS消耗患者；小児患者における低身長症に関連する慢性腎機能不全症；ならびにhGH療法に対する任意の他の適応症に対してhGHの皮下注射と同様の用量および投薬量柔軟性を提供する。
【００２６】
装置：
当該技術分野では、吸入によりhGH含有粒子を、かかる治療を必要とする患者の深肺に投与するのに有用な多くの装置が知られている。本発明の粉体を投与するのに使用し得る装置の中とには、定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉体吸入器、噴霧器、熱蒸着器などが含まれ得るが、気管内装置または鼻腔内装置もしくは送達経路は含まれない。好ましくは、吸入装置は、使用し易く、簡便に運ぶのに充分小型で、反復投薬量を提供でき、かつ耐久性がある。かかる装置の例としては、「乾燥粒子の作製のための方法および装置 (A method and Apparatus for Producing Dry Particles)」と題する米国特許出願第10/101,563号（参照により本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。他の可能な装置としては、Aradigm Corporation により開発されたAERx(登録商標)肺薬物送達システム、Inhale Therapeutic Systems Inc.により開発された乾燥粉体および送達装置ならびにDura Pharmaceuticals, Inc.により開発されたSpiros(登録商標)乾燥粉体吸入器システム、Battelleで開発された電気流体力学的エアロゾル化装置ならびにAeroGen, Inc.により開発されたAeroDoseTM 吸入器などの圧電超音波粒子作製装置を使用する装置が挙げられる。本発明の粒子に好適な市販の吸入装置のいくつかの具体例は、Turbuhaler(登録商標) (Astra)、Rotahaler(登録商標) (Glaxo)、Diskus(登録商標) (Glaxo)、Ultravent(登録商標)ネブライザー(Mallinckrodt)、Acorn IIネブライザー(Marquest Medical Products)、Ventolin(登録商標)定量吸入器 (Glaxo)、Spinhaler(登録商標)粉体吸入器 (Fisons)である。
【００２７】
本発明のために選択される具体的な装置は重要ではない。しかしながら、必要な投薬計画を達成するためには、装置は、約2 mg〜約130 mgの範囲の投薬量のhGHを送達できる必要がある。別の態様では、装置は、約15 mg〜約80 mgの範囲の投薬量を送達できる必要がある。別の態様では、装置は、約50 mg〜約80 mgの範囲の投薬量を送達できる必要がある。別の態様では、装置は、約50 mg〜約65 mgの範囲の投薬量を送達できる必要がある。
【００２８】
患者に対して有効な投薬量として送達される必要があるhGHの量を決定する代替手段は、皮下投薬後の血中レベルと比べた肺投薬の相対バイオアベイラビリティである。一般に、バイオアベイラビリティは、曲線下面積(AUC)の計算を行なうことにより評価され得る。
【００２９】
本発明では、ヒトにおける肺投薬量の相対バイオアベイラビリティは、送達前のカプセル内のhGHの量の約5%〜約10%であると決定した。別の態様では、ヒトにおける肺投薬量の相対バイオアベイラビリティは、皮下投薬後の血中レベルの約6%〜約8%である。換言すると、薬学的試験１で記載したヒト臨床試験の時間経過の間で肺用装置により投与されたhGHの相対バイオアベイラビリティは、皮下投薬による血中レベルに対して、肺投与前のカプセル内のhGHの量の約6〜8%である。
【００３０】
方法
本発明に有用なhGH、hGHアナログまたはhGH誘導体の調製方法は、当該技術分野において周知であり、タンパク質化学またはタンパク質生化学の当業者に容易に入手可能である。本発明において使用される活性化合物のアミノ酸部分、またはその前駆体は、固相合成化学、天然源からのhGH分子の精製または組換えDNA技術のいずれかにより作製され得る。従来の有機合成技術は、hGH誘導体のアルキル化およびアシル化を可能にする。
【００３１】
本発明の方法は、肺系、特に深肺へのhGHの送達に有用なhGH粒子の使用を含む。一例では、該粒子は、好ましくは乾燥粉体の形態であり、本件と同時に出願された米国特許仮出願第60/366,488号明細書にさらに記載されているような微粒子画分(FPF)、幾何学的寸法および空気力学的寸法ならびに他の性質を特徴とする。
【００３２】
製造品
本発明はまた、ヒト成長ホルモンを提供するためのラベルを付した容器である製造品を想定する。製造品は、パッケージ材料、および該パッケージ材料内に含まれた薬用剤を含有する。
【００３３】
製造品内の薬用剤は、本発明のヒト成長ホルモンであり、開示された指示にしたがって本明細書に記載されたような薬学的に許容され得る形態に製剤化される。製造品は、本明細書に示した症状の治療に使用するのに充分な量の薬用剤を、単位用量または反復用量のいずれかで含む。
【００３４】
パッケージ材料は、その内部に含まれる薬用剤の使用、例えば、成長ホルモン欠損または非成長ホルモン欠損障害を伴う被験体の治療を示すラベルを含む。ラベルは、販売に必要であろう使用指示書および関連情報をさらに含む。パッケージ材料は、薬用剤の保存のための容器を含み得る。
【００３５】
本明細書で使用する場合、パッケージ材料という用語は、内部に薬用剤を固定して保持できるガラス、プラスチック、紙、ホイルなどの材料をいう。したがって、例えば、パッケージ材料は、プラスチックまたはガラスバイアル、積層包装材料および薬用剤を含む医薬組成物を収容するために使用される同様の容器であり得る。好ましい態様では、パッケージ材料は、製造品の内容物および内部に含まれた薬用剤の使用を記載する明確な表示であるラベルを含む。
【００３６】
本発明の一態様は、ブリスターパッケージ（ピールバックブリスター）で構成されるパッケージ材料であり、ここで、該ブリスターパッケージは７つのカプセルを含み、各カプセルは本発明のhGHの医薬組成物のある特定量を含む。好ましくは、カプセルは、本発明のhGHの医薬組成物3.0mg、4.8mg、6.0mg、9.0mg、12.0mg、15.1mgまたは21.1mgの単位用量を含む。患者に投与される合計用量は、医師の推奨により患者の体重に基づく（例えば、mg/kg）。必要な合計容量を達成するための単位用量カプセルの任意の組み合わせが適当である。投与の頻度は、指示書に依存し、毎日、週に６日、週に５日、週に４日、週に３日、週に２日または週に１日であり得る。また、一日投薬量が、２またはそれ以上に分けて送達および投与され得ることが想定されるが、合計推奨一日用量は超えない。どのような投薬頻度であっても、投与される合計投薬量は、mg/kg/週を基準とし、好ましくは等しい投薬量に分けられる。
【００３７】
医薬組成物の調製
93.5 wt% hGH/6.5 wt%リン酸ナトリウム
hGHおよびリン酸ナトリウム一水和物を含有する粒子を、以下のようにして調製した。水溶液を、pH7.4の100 mMのバルクリン酸ナトリウム溶液、および50 g/Lのバルク炭酸水素アンモニウム溶液を調製することにより調製した。pH7.4の100 mM リン酸ナトリウムバッファー52 mlを灌流用水268 mlに添加した。これに、200 mlの50 g/L 炭酸水素アンモニウム溶液および200 mlのエタノールを添加した。得られた溶液をスタティックミキサー中で、280 mLのバルクhGHを40 g/Lで含むpH=7.4の1.7 mMリン酸ナトリウムバッファーと合わせた。合わせた溶液中の溶質濃度は12 g/Lであった。合わせた溶液を以下の処理条件下で噴霧乾燥した。
供給口温度  約74℃
乾燥ドラムからの排出口温度  約40℃
窒素乾燥用ガス＝110 kg/時
窒素霧化用ガス＝64 g/分
２液内部混合ノズルアトマイザー
窒素霧化圧  約90 psi
液体供給速度＝25 ml/分
液体供給温度  約22℃
乾燥チャンバ内の圧力＝水中で-2.0
【００３８】
得られた粒子は、75%のFPF (5.6)および70%のFPF (3.4)（ともに２段ACI (Anderson Cascade Impactor)を用いて測定）を有した。体積平均幾何学的直径は、1.0バールで８μmであった。得られた粒子は、1.2%の可溶性ダイマー画分および97.5%の易抽出性hGH画分を有した。
【００３９】
スタティックミキサーから流出している混合溶液を、２液ノズルアトマイザー内に供給した。アトマイザーからの霧化液滴と加熱された窒素との接触によって液滴から液体を蒸発させ、乾燥多孔性粒子を得た。生じた気体-固体流を、得られた乾燥粒子を保持するバッグフィルターに供給し、乾燥ガス（窒素）を含む高温ガス流、蒸発水およびエタノールを通過させた。乾燥粒子を生成物回収容器内に回収した。
【００４０】
特定の物理的特性および化学的特性を有する乾燥粒子を得るため、例えば、米国特許出願第10/101,563号明細書に記載のように、完成品乾燥粒子に関してインビトロ特性付け試験を行ない、それに応じて処理パラメータを調整することができる。この方法を用いて作製した、93.5% hGHおよび6.5%リン酸ナトリウムを含有する粒子は、8.4μmのVMGD、89%〜93%のFPF (5.6)、95.5%の易抽出性hGH画分および３％の可溶性ダイマー画分を有した。このようにして、これらの粒子について、作製プロセス中にリアルタイムで所望の空気力学的直径、幾何学的直径および粒子密度を得ることができた。
【００４１】
成長ホルモン吸入粉体キットの試験
hGH吸入粉体キットの臨床試験のために12名の個体を選択した。各個体に、吸入器を与え、以下のようにしてhGH製剤を吸入させた。
【００４２】
準備
マウスピースを吸入器本体から取り外し、カプセルチャンバとの連絡を可能にした。投薬に必要な成長ホルモンカプセルの数をブリスターパッケージから取り出した。hGHカプセルを室温で少なくとも１時間であるが３時間を超えないものとした。成長ホルモンカプセル１つをカプセルチャンバに挿入した。マウスピースを、パチンと音がして動かなくなるまで両ピースを互いにしっかりと押し付けることにより吸入器本体に再装着した。この行為によりカプセルに孔があき、使用可能状態となる。
【００４３】
投与手順
開始前、被験体は口内に閉塞症の可能性がないことが確実である必要があった。個体には、背筋を伸ばして座り、リラックスし、少なくとも５回、自然に呼吸をした後、吸入器キャップを外すよう指示した。次いで、個体に、吸入器を口から離して支え、苦痛を感じず、無理に吐き出さずに、できるだけ多く息を吐き出すよう指示した。次いで、マウスピースを口内に挿入し、吸入器が口から真っ直ぐ平行に保持されていることを確認した。次いで、肺がいっぱいになるまで口から大きく息を吸い込み、マウスピースを外し、５秒間息を止めた後、自然に吐き出させた。この投与手順は、単回呼吸活性化工程に相当した。
【００４４】
カプセルの検査および廃棄
マウスピースを吸入器本体から取り外し、カプセルをチャンバから取り出した。カプセルを検査し、投薬量が投与されたことを確認した。一般に、カプセルは、ひとはけ(light dusting)の白色粉体を内部に、２つの穴を底部に有した。ひとはけを超える白色粉体がカプセル内に残留している場合は、カプセルをカプセルチャンバ内に再挿入し、すべての粉体（通常量を除く）が吸入されるまで上記プロセスを反復した。カプセルの再挿入時、２つの穴を有するカプセルの端をまずチャンバ内に配置した。合計投薬量に１つより多いカプセルが必要であった場合は、残りのカプセルを用いて上記プロセスを反復した。
【００４５】
キットの保存
使用したカプセルはごみ箱に廃棄した。残留している内容物をそのケースに戻した。残留カプセルを入れたケースを、推奨保存条件（２℃/36(F〜８℃/46(F）で冷蔵庫に保存した。最後の投薬量が吸入器で送達された後、吸入器をごみ箱に廃棄した。
【００４６】
安全性結果
被験体を、肺投薬後の咳、咽頭反射および味覚異常について評価した。バイタルサインおよび肺機能を、投薬後12時間まで測定した。被験体を臨床的有意変化についてモニターした。有害事象(ADE)を記録した。
【００４７】
薬物動態学的試験１：
これは、無作為３期交差試験とした。被験体は、１カプセルあたり最大で約19.5mgの吸入hGH (そのうち16.7mgがhGHモノマー)および上記のようにして投与された皮下Humatrope(登録商標)(4mg)を受けた。21〜55歳の間の年齢の12名の健常男性被験体を登録させ、各群において試験した。内因性hGH分泌を低下させる試みにおいて、そのたびごとに、すべての被験体は投与前30分以内に炭水化物を多く含む朝食を摂取することが求められた。
【００４８】
２つの試験群：脂質を含む、F2で示す肺用製剤(80% hGH、14% DPPCおよび6%リン酸ナトリウム)を使用した第１群および脂質を含まない、F3で示す肺用製剤(93% hGHおよび7%リン酸ナトリウム)を使用した第２群を使用した。被験体は、第１日から始まる無作為計画にしたがって各試験薬剤の単回投薬を受けた。各投薬量は、例えば、投薬が第１日、第３日および第５日に行われるように、少なくとも48時間のウォッシュアウト期間により分割した。試験は、最初の２回の試験期間は肺用製剤について盲検をしたが、第３試験期間はそうせず、すべての被験体は皮下Humatrope(登録商標)を受けた。
【００４９】
皮下投与と比較した相対バイオアベイラビリティは、それぞれ、約６〜７％(F2)および７〜８％(F3)であった。F2 (74 mg)およびF3 (78.4 mg)の吸入投薬により、同様のピークhGH濃度および皮下４mg の全身性曝露が生じる。平均吸入流速は、0.84 L/秒 (0.64〜1.06 L/秒の範囲)とした。
【００５０】
被験体を、肺投与後の咳、咽頭反射および味覚異常について評価した。彼らのバイタルサインおよび肺機能を、投薬後12時間まで測定した。臨床的有意変化は認められなかった。有害事象(ADE)に関するデータを収集した。10名の被験体による13のADEが報告され、主として頭痛が５名、吐き気１名、立ち眩み(postural dizziness)２名であった。咳または味覚に関する問題は報告されなかった。
【００５１】
薬物動態学的試験２：
これは、単回集中(center)無作為反復投薬量での２期交差試験とした。各被験体を、両試験期間でプラセボを与えるか、または一方の試験期間に３つの吸入hGH投薬量の１つ（93.5% hGH/6.5%リン酸ナトリウム）および別の試験期間に対応する投薬量の皮下Humatrope(登録商標)を与えるよう無作為化した。また、活性試験薬を与えるよう無作為化した被験体にプラセボ（投薬日に受けることになっていた活性薬物に相当する）を２日間投与した。試験薬は、上記のように、各試験期間中、１日１回で５日間投与され、両試験期間の間には少なくとも14日間のウォッシュアウト期間があった。21〜55歳の間の年齢の最大24名の健常男性被験体を登録させ、８名の３群において試験した。内因性成長ホルモンの抑制を補助するため、すべての被験体は、薬物動態学的血液サンプル採取日（第１日、第３日、第６日および第７日）に、投与前30分以内に炭水化物を多く含む朝食を摂取することが求められた。すべての被験体は試験に入る前にスクリーニング評価を受けた。各試験期間では、被験体を、投薬開始前日（第−１日）に、所定時間、集中治療室(Unit)で入院させた。彼らを、最終投薬量の投与後約24時間で退院させるまで、全試験期間中、集中治療室に入れたままにした。登録したすべての被験体は、試験後検査を受けた。第２群は、第１群が第１試験期間を完了した後、投薬を開始し、肺機能データを評価した。また、第３群は、第２群が第１試験期間を完了した後、投薬を開始した。薬物動態学的パラメータおよび薬力学的パラメータのための安全性評価および血液サンプル採取を、投薬前および最後の投薬後24時間まで行なった。
【００５２】
薬物動態学的試験２の結果を表１に示す。
【００５３】
【表１】
2005521695.tif 000002
【００５４】
上記のデータは、hGHのある特定用量をヒト患者の肺に投与すると、hGHを皮下投与した場合に見られる血清レベルと比べ、臨床的に有意かつ再現性のあるhGH血清レベルがもたらされ得ることを示す。さらにまた、データは、皮下投与の場合に匹敵するhGH血清濃度レベルを肺投与後に得るためには、皮下投与と比べ、肺投与では約16倍多く投与する必要があることを示す。
【００５５】
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月17日(2005.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
成長ホルモン欠損またはヒト成長ホルモンで治療可能な非成長ホルモン欠損障害を患うヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、口内に挿入された肺デバイスにより、ヒト成長ホルモン約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２．０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む方法に使用するためのヒト成長ホルモン含有医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
前記非成長ホルモン欠損障害がターナー症候群、妊娠期間に比して体重の少ない新生児（ＳＧＡ）、ＳＨＯＸ欠損、軟骨形成不全症、慢性腎不全、プラーダー・ビィリ症候群、または非成長ホルモン欠損性低身長症からなる群より選ばれる、請求項１記載の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
前記ヒト成長ホルモンの医薬組成物が、約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．８ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１記載の医薬組成物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
前記ヒト成長ホルモンの医薬組成物が、約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．６ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３記載の医薬組成物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
肺デバイスにより投与されたヒト成長ホルモンの相対バイオアベイラビリティが、比較できる皮下投薬後の血中レベルに対して約６％〜約８％である、請求項４記載の医薬組成物。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
前記医薬組成物が粒子を含み、該粒子は前記肺デバイスから送達される、請求項１記載の医薬組成物。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
前記デバイスが噴霧器、定量吸入器、および乾燥粉末吸入器からなる群より選ばれる、請求項６記載の医薬組成物。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
前記デバイスが乾燥粉末吸入器である、請求項７記載の医薬組成物。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
前記粒子がリン酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、マレイン酸塩、およびグリシンからなる群より選ばれるバッファーをさらに含む、請求項６記載の医薬組成物。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
前記バッファーがリン酸ナトリウムである、請求項９記載の医薬組成物。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
前記粒子が約９３．５％のヒト成長ホルモンと約６．５％のリン酸ナトリウムとからなる、請求項６記載の医薬組成物。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
成長ホルモン欠損のヒトの小児患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、肺デバイスにより、ヒト成長ホルモン約０．９ｍｇ／ｋｇ／週〜約１．５ｍｇ／ｋｇ／週から最大で約３．６ｍｇ／ｋｇ／週〜約６．０ｍｇ／ｋｇ／週を投与することを含む方法に使用するためのヒト成長ホルモン含有医薬組成物。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
前記医薬組成物が隔日に３回もしくは１週間あたり６回、または毎日投与される均一な投薬量に分割される、請求項２６記載の医薬組成物。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
最終の高さに到達されるまたは骨端（epiphyses）の閉鎖まで前記治療を継続する、請求項２６記載の医薬組成物。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
ターナー症候群のヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、肺デバイスにより、毎日または隔日３回、均一な投薬量に分けられた、ヒト成長ホルモン約１．９ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇを投与することを含む方法に使用するためのヒト成長ホルモン含有医薬組成物。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
最終の高さに到達されるまで前記治療を継続する、請求項２９記載の医薬組成物。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３１】
成長ホルモン欠損の成人のヒトの患者を治療する方法であって、該患者の深肺に、口内に挿入された肺デバイスにより、ヒト成長ホルモン約０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１２ｍｇ／ｋｇ／日から最大で０．０６ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日を投与することを含む方法に使用するためのヒト成長ホルモン含有医薬組成物。
【国際調査報告】
2005521695.tif 000003