(57)【要約】【課題】【解決手段】特定の飽和または不飽和の分鎖末端基と、極性先頭基と、それらを結合する長鎖脂肪族か、非環式か、飽和または不飽和か、置換または非置換の炭化水素基とを含む化合物であり、抗癌、免疫抑制の軽減、免疫増進、抗炎症作用を持つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（６）〜（１２）の化学式から成る一群から選択された化学式を有する化合物およびそれらの塩であって、
【化１】
2005507869.tif 000070
【化２】
2005507869.tif 000071
【化３】
2005507869.tif 000072
【化４】
2005507869.tif 000073
【化５】
2005507869.tif 000074
【化６】
2005507869.tif 000075
【化７】
2005507869.tif 000076
ここで、包括的にｎは５〜１９のうちの１つの整数であり、ｍは０〜２ｂ＋ｘのちの１つの整数であり、前記ｂは不飽和結合の最大数であり、前記ｂにおいて二重結合は１として割り当てられ、三重結合は２として割り当てられ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の式を作る化学的に可能な基であり、Ｒ２Ｒ３が極性部分であることを条件として、ｘは可能な位置（ｘは２ｎ−ｍ以下の整数）におけるＲ１基（同じまたは異なる）の数である。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、前記Ｒ１は（１）水素、（２）メチル基、（３）エチル基、（４）ヒドロキシル基、（５）アミノ基、（６）メルカプタン基、（７）オキソ基、（８）イミノ基、（９）ハロゲン、（１０）アミノ酸、（１１）アミノグルコース、（１２）複素環基および置換複素環基、（１３）メトキシ、（１４）エトキシ、および（１５）アセチルオキシから成る一群から選択される。
【請求項３】
請求項１の化合物およびそれらの塩であって、前記Ｒ２は（１）アルコキシレン基、（２）カルボニル基、（３）アミン基、（４）イミン基、および（５）置換または非置換フェニル基、もしくは置換または非置換複素環基から成る群から選択される。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、前記Ｒ３は（１）水素、（２）ヒドロキシル基、（３）アミン基、ＮＲ４Ｒ５、（４）メチル基およびエチル基、（５）アシル基、−ＣＯＲ４、（６）スルホニル基、−ＳＯ２Ｒ４、（７）ヒドロキシル‐、ハロゲン‐、ハロゲン化物‐、カルボキシル‐、アミノ‐、またはグルコシル‐置換のフェニル基または複素環基、および（８）ヒドラジン基から成る群から選択され、前記においてＲ４およびＲ５の基は独立に、水素、メチル、エチル、クロロエチル、エトキシル、またはヒドロキシルか、ヒドロキシル‐、ハロゲン‐、ハロゲン化物‐、カルボキシル‐、アミノ‐、またはグルコシル‐置換のフェニル基または複素環基かであり、前記においてＲ４およびＲ５はＮと複素環を形成することもでき、前記において（２）または（７）におけるヒドロキシル基はメトキシ（−ＯＣＨ３）、エチルオキシ、（−ＯＣ２Ｈ５）、またはアセチルオキシ（−ＯＣＯＣＨ３）基と置換することができる。
【請求項５】
以下から成る一群：
１２−メチル−２−テトラデセン酸、
１１−メチル−ドデカ−２，４−ジエン酸、
１３−メチル−９−テトラデセン酸、
１２−エチル−１２−トリデセン酸、
３，１１−ジメチル−ドデカン酸、
９−エチル−１１−メチル−ドデカン酸、
９−ヒドロキシ−１１−メチル−ドデカン酸、
２−アミノ−１１−メチル−ドデカン酸、
９−メルカプト−１１−メチル−ドデカン酸、
９−オキソ−１１−メチル−ドデカン酸、
９−ヒドロキシミノ−１１−メチル−ドデカン酸、
３−クロロ−１１−メチル−ドデカン酸、
９−カルボキシメチルアミノ−１１−メチル−ドデカン酸、
２−グルコサミノ−１１−メチル−ドデカン、
４−（８−メチル−ノニル）−５−カルボキシ−テトラヒドロイミダゾイル−２−オン、
７−（６Ｎ−アデニル）−９−メチル−デカン酸、
１１−メチル−９−オキソ−ドデシル（３，４，５−トリヒドロキシ）ベンゾアート、
１３−メチル−３−オキソ−テトラデカナル、
ナトリウム１−ヒドロキシ３−オキソ−１５−メチル−ヘキサデシル−スルホナート、
Ｎ−（−１３−メチル−テトラデカノイル）−２−アミノ−７−リボプリン、
２Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）−グアノシン、
２Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）グアニン、
６Ｎ−（１１−メチル−ドデカノイル）アデニン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−メチルウンデシラミン、
Ｎ，Ｎ−ジ（２−アミノエチル）−１２−メチル−トリデシルアミン三塩素酸塩、
１３−メチル−テトラデカナル−Ｎ−ヒドロキシイミン、
Ｎ−４−カルボキシ−ベンジル−（１１−メチル−３−オキソ−ドデシル）イミン、
２−（１０−メチル−ウンデシル）−アデニン、
２−（９−メチル−デシル）−アデニン塩酸塩、
２−（１１−メチルドデシル）−４−アミノ−ピリミジン塩酸塩、
ナトリウム−２−（５−ヒドロキシ−１−イミダゾリル）−１１−メチル−ドデカノアート、
１２−メチル−１，１０−トリデカネジオル、
６−［（Ｎ−１１−メチル−ドデカノイル）グリシル］チミン、
１３−メチル−テトラデシル尿素（１１−メチル−９−ヒドロキシ−ドデシル）エチルエーテル、
１２−メチル−３−オキソ−トリデシル−３，４，５−トリヒドロキシベンゾアート、
１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（１２−メチル−トリデシル）尿素、
Ｎ−４−メチル−ベンゼンスルホニル−１３−メチル−テトラデシルアミン、
（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）１３−メチル−テトラデカノアート、
６Ｎ−１３−メチル−テトラデシル−５−フルシトシン、
６Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）アデノシン、
１Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジオン、
Ｎ，Ｎ−ジ（２−クロロエチル）−４−（１３−メチル−テトラデシル）アニリン、
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１３−メチルテトラデカン酸、
Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩、
１０−メトキシ−１２−メチル−トリデカノール、
（１２−メチル−トリデシル）−２，４−ジメトキシベンゼン、
１２−メチル−３−オキソ−トリデシル−３，４，５−トリメトキシ−ベンゾアート、
（５−カルボキシ−２，３−ジメトキシフェニル）１３−メチル−テトラデカノアート。
から選択される化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩である。
【請求項７】
請求項５に記載の化合物であって、１２−メチル−２−テトラデセン酸である。
【請求項８】
癌の治療方法であって、請求項１〜７のいずれか一つの化合物をこの治療方法を必要とするヒトまたはその他の哺乳動物被検体に投与する工程を有する方法。
【請求項９】
癌の予防法でって、請求項１〜７のいずれか一つの化合物をこの予防方法を必要とするヒトまたはその他の哺乳動物被検体に投与する工程を有する方法である。
【請求項１０】
化学療法薬が引き起こす免疫抑制を軽減する方法であって、請求項１〜７のいずれか一つの化合物をこの方法を必要とするヒトまたはその他の哺乳動物被検体に投与する工程を有する方法。
【請求項１１】
免疫機能を増進する方法であって、請求項１〜７のいずれか一つの化合物をこの方法を必要とするヒトまたはその他の哺乳動物被検体に投与する工程を有する方法。
【請求項１２】
炎症を治療する方法であって、以下（４）〜（１２）の化学式から成る一群から選ばれた化学式を有する化合物およびそれらの塩を投与する工程を有し：
【化８】
2005507869.tif 000077
【化９】
2005507869.tif 000078
【化１０】
2005507869.tif 000079
【化１１】
2005507869.tif 000080
【化１２】
2005507869.tif 000081
【化１３】
2005507869.tif 000082
【化１４】
2005507869.tif 000083
【化１５】
2005507869.tif 000084
【化１６】
2005507869.tif 000085
前記の化学式において、包括的にｎは５〜１９のうちの１つの整数であり、ｍは０〜２ｂ＋ｘのうちの１つの整数であり、前記においてｂは不飽和結合の最大数であり、前記ｂにおいて二重結合は１として割り当てられ、三重結合は２として割り当てられ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の式を作る化学的に可能な基であり、Ｒ２Ｒ３が極性部分であることを条件として、ｘは可能な位置（ｘは２ｎ−ｍ以下の整数）におけるＲ１基（同じまたは異なる）の数である。
【請求項１３】
請求項８記載の方法であって、前記化合物は、液体、粉末、カプセル、錠剤、またはカプセル状リポソームの形状で経口もしくは注射によって投与されるか、クリーム、軟膏、またはローションの形状で局所投与される。
【請求項１４】
請求項９記載の方法であって、前記化合物は、液体、粉末、カプセル、錠剤、またはカプセル状リポソームの形状で経口もしくは注射によって投与されるか、クリーム、軟膏、またはローションの形状で局所投与される。
【請求項１５】
請求項１０記載の方法であって、前記化合物は、液体、粉末、カプセル、錠剤、またはカプセル入りリポソームの形状で経口もしくは注射によって投与されるか、クリーム、軟膏、またはローションの形状で局所投与される。
【請求項１６】
請求項１１記載の方法であって、前記化合物は、液体、粉末、カプセル、錠剤、またはカプセル入りリポソームの形状で経口もしくは注射によって投与されるか、クリーム、軟膏、またはローションの形状で局所投与される。
【請求項１７】
請求項１２記載の方法であって、前記化合物は、液体、粉末、カプセル、錠剤、またはカプセル入りリポソームの形状で経口もしくは注射によって投与されるか、クリーム、軟膏、またはローションの形状で局所投与される。
【請求項１８】
請求項１２記載の方法であって、前記化合物は１２−メチル−２−テトラデセン酸である。
【請求項１９】
請求項１７記載の方法であって、前記化合物は１２−メチル−２−テトラデセン酸である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は米国仮出願第６０／３０９，４８７、出願日２００１年８月３日に利益を主張し、この参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、抗癌作用を有す特殊構造化合物の一群に関する。本発明はまた、それらを癌の治療、予防、および免疫増進機能のためにヒトおよびその他の哺乳動物を被検体として使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ダイイチのＪＰ‐Ａ０４２９５４２３号およびＪＰ−Ｂ０７０７２１３４号はそれぞれＭｅＣＨＲ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨを含む抗癌剤を開示しており、前記の化合物においてＲはＣ１−Ｃ５アルキルでありｎ＝４−２２である。デグチの米国特許第４，９８５，４６６号は羊毛脂肪酸か、その還元アルコールか、金属塩もしくは脂肪族エステル誘導体か、羊毛アルコールか、そのカルボン酸もしくは脂肪族エーテルもしくは脂肪族エステル誘導体かを使った治療に適応する腫瘍の治療方法を開示している。デグチはさらに、羊毛脂肪酸と羊毛アルコールがイソ−およびアンテイソ−ノ高飽和脂肪酸およびアルコールを大量に含むという特徴を持つことを開示している。
【０００４】
しかし、上記の先行技術のいずれも、前記の抗癌作用が終枝構造と長鎖基の反対側に直接連結する先頭末端基とにそれぞれ存在するという本特許出願者の発見を認識していない。
【０００５】
出願者の米国特許第６，２１４，８７５号は、有意な抗癌作用を持つ特定のイソ−およびアンテイソ−分枝脂肪酸の一群について記述している。出願者の上記の米国特許に記述の化合物およびその酸部分を反応させることによって得られた前記化合物の誘導体は、１９９９年４月１４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９９／０６５２５の３７１特願である、出願者の米国特許出願第０９／６４７，９１８号に記述されており、１９９９年１０月２１日にＷＯ９９／５３０８６として公開された。参考のためこの明細書にＷＯ９９／５３０８６を添付する。
【０００６】
これらの化合物は、白血病、乳癌、前立腺癌、肺癌など広範な種類の癌細胞に対するアポートシスの誘導による優れた細胞傷害性作用を示し、実験動物への毒性は極めて低かった。
【０００７】
出願者のＷＯ０１／５９０６７は以下の三つの部分を有する抗癌化合物の一群について記述している。イソプロピルまたは第二ブチルまたは第三ブチル基である末端終末基と、先頭基と、末端終末基と先頭基を結合する長鎖脂肪族または非環状または飽和または不飽和の炭化水素基である。
【０００８】
ＷＯ０１／５９０６７に記載されたこの特殊な化合物の一群は、以下（１）、（２）、（３）の三つの式によって表される。
【０００９】
【化１７】
2005507869.tif 000002
【００１０】
【化１８】
2005507869.tif 000003
【００１１】
【化１９】
2005507869.tif 000004
【００１２】
前記の式において包括的にｎは５以上の１つの整数であり、ｍは０から２ｂの中の１つの偶数の整数であり、前記においてｂは長鎖にある不飽和結合の最大数であり、Ｒはいずれの極性基でもよい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明において、この特殊な化合物群は、さらに以下の代表的構造式（４）から（１２）によって表すことができ、医薬的な条件を満たす見込みのあるそれらの塩を含む。
【００１４】
【化２０】
2005507869.tif 000005
【００１５】
【化２１】
2005507869.tif 000006
【００１６】
【化２２】
2005507869.tif 000007
【００１７】
【化２３】
2005507869.tif 000008
【００１８】
【化２４】
2005507869.tif 000009
【００１９】
【化２５】
2005507869.tif 000010
【００２０】
【化２６】
2005507869.tif 000011
【００２１】
【化２７】
2005507869.tif 000012
【００２２】
【化２８】
2005507869.tif 000013
【００２３】
前記の式において、包括的にｎは５から１９の間の１つの整数であり、ｍは０から２ｂ＋ｘとした中の１つの整数であり、前記においてｂは不飽和結合（二重結合は１として割り当てられ、三重結合は２として割り当てられる）の最大数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の式で化学的に可能な基のいずれかであるが、Ｒ２Ｒ３が極性部分であることを条件とする。ｘはＲ１基（ｘは２ｎ−ｍ以下の１つの整数）の数を表し、前記の基は同じでも異なっていてもよく、α‐炭素またはその他の可能な位置で結合することができる。言い換えれば、一つ以上の水素を、入手可能な水素の数の総数までＣｎＨ２ｎ‐ｍ部分のＲ１で置換してもよい。炭素原子の両方の水素をオキソのような単独の二価基で置換してもよいものと理解される。
【００２４】
しかし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３がダイイチまたはデグチ、ｓｕｐｒａ、またはその他の先行技術が開示する化合物をもたらす基を含む限り、これらの化合物は本明細書で請求される化合物から除外する。ゆえに、（４）および（５）の式によって表され、ｍ＝０、ｘ＝０で、Ｒ２Ｒ３が−ＣＯＯＨまたはその脂肪族エステルまたはその塩、もしくはＲ２Ｒ３が−ＯＨまたはその脂肪族エーテルまたはその脂肪族エステルである化合物は除外される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下において化学構造とその化学名が異なる場合は化学構造を優先するものと仮定すべきである。
【００２６】
本発明において、Ｒ１として以下が可能だが、これらに限定されることはない。
【００２７】
（１）水素、−Ｈ
例：
【００２８】
【化２９】
2005507869.tif 000014
【００２９】
１２−メチル−２−テトラデセン酸、
【００３０】
【化３０】
2005507869.tif 000015
【００３１】
１１−メチル−ドデカ−２，４−ジエン酸、
【００３２】
【化３１】
2005507869.tif 000016
【００３３】
１３−メチル−９−テトラデセン酸、
【００３４】
【化３２】
2005507869.tif 000017
【００３５】
１２−エチル−１２−トリデセン酸；
【００３６】
（２）−メチル基、−ＣＨ３
例：
【００３７】
【化３３】
2005507869.tif 000018
【００３８】
３，１１−ジメチル−ドデカン酸；
【００３９】
（３）エチル基、−Ｃ２Ｈ５
例：
【００４０】
【化３４】
2005507869.tif 000019
【００４１】
９−エチル−１１−メチル−ドデカン酸；
【００４２】
（４）ヒドロキシル基、−ＯＨ
例：
【００４３】
【化３５】
2005507869.tif 000020
【００４４】
９−ヒドロキシ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００４５】
（５）アミノ基、−ＮＨ２
例：
【００４６】
【化３６】
2005507869.tif 000021
【００４７】
２−アミノ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００４８】
（６）メルカプト基、−ＳＨ
例：
【００４９】
【化３７】
2005507869.tif 000022
【００５０】
９−メルカプト−１１−メチル−ドデカン酸；
【００５１】
（７）オキソ基、＝Ｏ
例：
【００５２】
【化３８】
2005507869.tif 000023
【００５３】
９−オキソ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００５４】
（８）イミノ基、＝ＮＨ、またはヒドロキシイミノ、＝Ｎ−ＯＨ；
例：
【００５５】
【化３９】
2005507869.tif 000024
【００５６】
９−ヒドロキシイミノ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００５７】
（９）ハロゲン
例：
【００５８】
【化４０】
2005507869.tif 000025
【００５９】
３−クロロ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００６０】
（１０）アミノ酸
例：
【００６１】
【化４１】
2005507869.tif 000026
【００６２】
９−カルボキシメチルアミノ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００６３】
（１１）アミノ‐グルコース
例：
【００６４】
【化４２】
2005507869.tif 000027
【００６５】
２−グルコサミノ−１１−メチル−ドデカン酸；
【００６６】
（１２）複素環または置換複素環
例：
【化４３】
2005507869.tif 000028
【００６７】
４−（８−メチル−ノニル）−５−カルボキシ−テトラヒドロイミダゾイル−２−オン、
【００６８】
【化４４】
2005507869.tif 000029
【００６９】
７−（６Ｎ−アデニル）−９−メチル−デカン酸。
【００７０】
上記の基または構造は、炭素鎖のいずれの位置にあってもよく、そのような基または構造の数はｘであり（ｘは２ｎ−ｍ以下の整数）、同じでも異なっていてもよい。
【００７１】
Ｒ２は以下であることが可能だが、以下によって限定されることはない。
【００７２】
（１）アルコキシレン基、−ＣＨ２Ｏ
例：
【００７３】
【化４５】
2005507869.tif 000030
【００７４】
１１−メチル−９−オキソ−ドデシル（３，４，５−トリヒドロキシ）ベンゾアート
（２）アミノ基、
【００７５】
【化４６】
2005507869.tif 000031
【００７６】
例：
【００７７】
【化４７】
2005507869.tif 000032
【００７８】
１３−メチル−３−オキソ−テトラデカナル、
【００７９】
【化４８】
2005507869.tif 000033
【００８０】
ナトリウム１５−メチル−３−オキソ−１−ヒドロキシ−ヘキサデシルスルホナート、
【００８１】
【化４９】
2005507869.tif 000034
【００８２】
Ｎ−（−１３−メチル−テトラデカノイル）−２−アミノ−７−リボプリン、
【００８３】
【化５０】
2005507869.tif 000035
【００８４】
２Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）−グアノシン、
【００８５】
【化５１】
2005507869.tif 000036
【００８６】
２Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）グアニン、
【００８７】
【化５２】
2005507869.tif 000037
【００８８】
６Ｎ−（１１−メチル−ドデカノイル）アデニン、
【００８９】
（３）アミノ基、
【００９０】
【化５３】
2005507869.tif 000038
【００９１】
例：
【００９２】
【化５４】
2005507869.tif 000039
【００９３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−メチルウンデシラミン、
【００９４】
【化５５】
2005507869.tif 000040
【００９５】
Ｎ，Ｎ−ジ（２−アミノエチル）−１２−メチル−トリデシルアミン三塩素酸；
【００９６】
（４）イミン基、−Ｃ＝Ｎ−
例：
【００９７】
【化５６】
2005507869.tif 000041
【００９８】
１３−メチル−テトラデカナル−Ｎ−ヒドロキシイミン
【００９９】
【化５７】
2005507869.tif 000042
【０１００】
Ｎ−４−カルボキシ−ベンジル−（１１−メチル−３−オキソ−ドデシル）イミン；
【０１０１】
（５）置換ないし非置換のフェニル基、または置換ないし非置換の複素環基
例：
【０１０２】
【化５８】
2005507869.tif 000043
【０１０３】
２−（１０−メチル−ウンデシル）−アデニン塩酸塩、
【０１０４】
【化５９】
2005507869.tif 000044
【０１０５】
２−（９−メチル−デシル）−アデニン、
【０１０６】
【化６０】
2005507869.tif 000045
【０１０７】
２−（１１−メチルドデシル）−４−アミノ−ピリミジン塩酸塩。
【０１０８】
Ｒ３はＲ２と結合することが可能な基であり、Ｒ２Ｒ３は極性基である。Ｒ３は以下であることが可能だが、以下によって限定されることはない。
【０１０９】
（１）水素、−Ｈ
例：
【０１１０】
【化６１】
2005507869.tif 000046
【０１１１】
ナトリウム−２−（５−ヒドロキシ−１−イミダゾリル）−１１−メチル−ドデカノアート；
【０１１２】
（２）ヒドロキシル基、−ＯＨ
例：
【０１１３】
【化６２】
2005507869.tif 000047
【０１１４】
１２−メチル−１，１０−トリデカネジオル
【０１１５】
【化６３】
2005507869.tif 000048
【０１１６】
６−［（Ｎ−１１−メチル−ドデカノイル）グリシル］チミン
【０１１７】
（３）アミノ基、
【０１１８】
【化６４】
2005507869.tif 000049
【０１１９】
例：
【０１２０】
【化６５】
2005507869.tif 000050
【０１２１】
１３−メチル−テトラデシル尿素；
【０１２２】
（４）メチル基、−ＣＨ３、またはエチル基、−Ｃ２Ｈ５
例：
【０１２３】
【化６６】
2005507869.tif 000051
【０１２４】
（１１−メチル−９−ヒドロキシ−ドデシル）エチルエーテル
【０１２５】
（５）アシル基、−ＣＯＲ４
例：
【０１２６】
【化６７】
2005507869.tif 000052
【０１２７】
１２−メチル−３−オキソ−トリデシル−３，４，５−トリヒドロキシベンゾアート、
【０１２８】
【化６８】
2005507869.tif 000053
【０１２９】
１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（１２−メチル−トリデシル）尿素；
【０１３０】
（６）スルホニル基、−ＳＯ２Ｒ４
例：
【０１３１】
【化６９】
2005507869.tif 000054
【０１３２】
Ｎ−４−メチル−ベンゼンスルホニル−１３−メチル−テトラデシルアミン；
【０１３３】
（７）ヒドロキシル−、ハロゲン−、ハロゲン化−、カルボキシル‐、カルボニル−、アミノ−、またはグルコシル−置換のフェニル基または複素環基。
【０１３４】
例：
【０１３５】
【化７０】
2005507869.tif 000055
【０１３６】
（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）１３−メチル−テトラデカノアート、
【０１３７】
【化７１】
2005507869.tif 000056
【０１３８】
６Ｎ−１３−メチル−テトラデシル−５−フルシトシン、
【０１３９】
【化７２】
2005507869.tif 000057
【０１４０】
６Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）アデノシン、
【０１４１】
【化７３】
2005507869.tif 000058
【０１４２】
１Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジオ、
【０１４３】
【化７４】
2005507869.tif 000059
【０１４４】
Ｎ，Ｎ−ジ（２−クロロエチル）−４−（１３−メチル−テトラデシル）アニリン、
【０１４５】
【化７５】
2005507869.tif 000060
【０１４６】
２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１３−メチルテトラデカン酸；
【０１４７】
（８）ヒドラジン基
例：
【０１４８】
【化７６】
2005507869.tif 000061
【０１４９】
Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩。
【０１５０】
上記の構造においてＲ４およびＲ５基としてそれぞれ独立に水素基、メチル基、エチル基、クロロエチル基、エトキシル基、ヒドロキシル−、ハロゲン−、ハロゲン化−、カルボキシル−、カルボニル−、アミノ−、またはグルコシル−置換のフェニル基または複素環基が可能だが、これらに限定されることはない。Ｒ４およびＲ５は、ピペリジン、ピロリジン、あるいはモルホリンのような複素環の形態も可能である。
【０１５１】
上記化合物の構造において、どのヒドロキシル基（−ＯＨ）またはアミン基（−ＮＨ２）の水素も、それが脂肪族鎖あるいはフェニル環にあるかどうかに関わらず、例えばメトキシ（ＯＣＨ３）、エチルオキシ（−ＯＣ２Ｈ５）、アセチルオキシ（−ＯＣＯＣＨ３）基を作るために置換基と換えることができる。
【０１５２】
例：
【０１５３】
【化７７】
2005507869.tif 000062
【０１５４】
１０−メトキシ−１２−メチル−トリデカノール、
【０１５５】
【化７８】
2005507869.tif 000063
【０１５６】
（１２−メチル−トリデシル）−２，４−ジメトキシベンゼン、
【０１５７】
【化７９】
2005507869.tif 000064
【０１５８】
１２−メチル−３−オキソ−トリデシル−３，４，５−トリメトキシ−ベンゾアート、
【０１５９】
【化８０】
2005507869.tif 000065
【０１６０】
（５−カルボキシ−２，３−ジメトキシ  フェニル）１３−メチル−テトラデカノアート。
【０１６１】
本発明に記述の抗癌化合物は普通に化学合成することができる。
【０１６２】
実験１  インビトロ抗癌効力
以下、本発明の特殊構造を持つ４９の化合物を合成した。
１）１２−メチル−２−テトラデセン酸
２）１１−メチル−ドデカ−２，４−ジエン酸
３）１３−メチル−９−テトラデセン酸
４）１２−エチル−１２−トリデセン酸
５）３，１１−ジメチル−ドデカン酸
６）９−エチル−１１−メチル−ドデカン酸
７）９−ヒドロキシ−１１−メチル−ドデカン酸
８）２−アミノ−１１−メチル−ドデカン酸
９）９−メルカプト−１１−メチル−ドデカン酸
１０）９−オキソ−１１−メチル−ドデカン酸
１１）９−ヒドロキシイミノ−１１−メチル−ドデカン酸
１２）３−クロロ−１１−メチル−ドデカン酸
１３）９−カルボキシメチルアミノ−１１−メチル−ドデカン酸
１４）２−グルコサミノ−１１−メチル−ドデカン酸
１５）４−（８−メチル−ノニル）−５−カルボキシ−テトラヒドロイミダゾイル−２−オン
１６）７−（６Ｎ−アデニル）−９−メチル−デカン酸
１７）１１−メチル−９−オキソ−ドデシル（３，４，５−トリヒドロキシ）ベンゾアート
１８）１３−メチル−３−オキソ−テトラデカナル
１９）ナトリウム１−ヒドロキシ３−オキソ−１５−メチル−ヘキサデシル−スルホナート
２０）Ｎ−（−１３−メチル−テトラデカノイル）−２−アミノ−７−リボプリン
２１）２Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）−グアノシン
２２）２Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）グアニン
２３）６Ｎ−（１１−メチル−ドデカノイル）アデニン
２４）Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−メチルウンデシラミン
２５）Ｎ，Ｎ−ジ（２−アミノエチル）−１２−メチル−トリデシルアミン三塩素酸塩
２６）１３−メチル−テトラデカナル−Ｎ−ヒドロキシイミン
２７）Ｎ−４−カルボキシ−ベンジル−（１１−メチル−３−オキソ−ドデシル）イミン
２８）２−（１０−メチル−ウンデシル）−アデニン塩酸塩
２９）２−（９−メチル−デシル）−アデニン
３０）２−（１１−メチルドデシル）−４−アミノ−ピリミジン塩三塩
３１）ナトリウム−２−（５−ヒドロキシ−１−イミダゾリル）−１１−メチル−ドデカノアート
３２）１２−メチル−１，１０−トリデカネジオル
３３）６−［（Ｎ−１１−メチル−ドデカノイル）グリシル］チミン
３４）１３−メチル−テトラデシル尿素
３５）（１１−メチル−９−ヒドロキシ−ドデシル）エチルエーテル
３６）１２−メチル−３−オキソ−トリデシル−３，４，５−トリヒドロキシベンゾアート
３７）１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（１２−メチル−トリデシル）尿素
３８）Ｎ−４−メチル−ベンゼンスルホニル−１３−メチル−テトラデシルアミン
３９）（５−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシフェニル）１３−メチル−テトラデカノアート
４０）６Ｎ−１３−メチル−テトラデシル−５−フルシトシン
４１）６Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）アデノシン
４２）１Ｎ−（１３−メチル−テトラデカノイル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジオン
４３）Ｎ，Ｎ−ジ（２−クロロエチル）−４−（１３−メチル−テトラデシル）アニリン
４４）２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１３−メチル  テトラデカン酸
４５）Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩
４６）１０−メトキシ−１２−メチル−トリデカノール
４７）（１２−メチル−トリデシル）−２，４−ジメトキシベンゼン
４８）１２−メチル−３−オキソ−トリデシル−３，４，５−トリメトキシ−ベンゾアート
４９）（５−カルボキシ−２，３−ジメトキシ・フェニル）１３−メチル−テトラデカノアート
【０１６３】
上記化合物すべての抗癌効力インビトロ試験は、白血病Ｋ５６２、ＮＰＣ  Ｄ５６２、小細胞肺癌ＥＫＶＸ、大腸癌ＨＣＴ１１６、ＣＮＳ癌ＳＦ−２６８、メラノーマＳＫ−ＭＥＬ−５、卵巣癌ＩＧＲＯＶ１、腎臓癌ＲＦＸ３９３、前立腺癌ＤＵ−１４５、乳癌ＭＣＦ７、肺癌Ｈ１６８８、肝臓癌ＳＮＵ−４２３、膵臓癌ＣＲＬ−１６８７を含む様々なヒト癌細胞系で行なわれた。試験化合物と溶剤対照を試験的状態にした後、トリパンブルー染料を使った除外により生存細胞数を数え、様々な癌細胞系のＩＣ９０を計算したところ、２．１ｍｇ／ｍｌから４９．３ｍｇ／ｍｌの範囲であった。
【０１６４】
上記化合物の一つであるＮ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩を使い、マウスに対する癌予防効果の可能性を、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、皮膚癌について調べた。前記の試験の結果、予防率３０％から７０％と程度に差はあれ、何らかの予防効果が認められた。最も有意な効果は皮膚癌の予防において認められた。
【０１６５】
実験２  Ｂ紫外線（ＵＶＢ）誘導皮膚癌の予防におけるＮ‐（１２‐メチル‐トリデシル）ヒドラジン塩酸塩の作用
Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）を０．８％のトゥイーンで溶解し、最終濃度を１０％とした。
【０１６６】
雌のＳＫＨ−１無毛マウス４０匹を２０匹ずつ無作為に分けて対照群と試験群を用意した。腫瘍のイニシエーションのために、両方の群の各マウスをＤＭＢＡ（２００μｌアセトン溶液に５．１２μｇ溶解）で局所的に処置した。一週間後（８日目）、試験群の動物に２００μｌのサンプル溶液を一日一回局所投与し始めた。一方、対照群には２００μｌのトゥイーン８０溶媒を毎日与えた。前記の投与の３０分後に、両群の動物をＵＶＢ（２９０−３２０ｎｍ）放射線に投与量１８０ｍＪ／ｃｍ２で暴露して腫瘍の発育を誘導した。３０週の終わりに前記の動物における腫瘍の発育を評価した。
【０１６７】
その結果、前記のサンプルを腫瘍誘導の早期段階に使用すると予防効果があることが示された。実験終了時に、前記のサンプルで処置した群の動物は対照群の動物に比べ４５％低い腫瘍発生率を示した。前記のサンプルで処置した群の癌は平均サイズも８５％小さかった。
【０１６８】
Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩などを含め、本発明で開示される特殊構造を持つ化合物は、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌を含む癌の予防作用がある。
【０１６９】
実験３  免疫機能にＮ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）が与える影響
【０１７０】
１：細網内皮系統の食細胞作用
体重１９ｇ−２４ｇの雌のＩＣＲ系統マウス５０匹を１０匹ずつ５つの群に無作為に分けた。一つの群には標準対照としてＮ．Ｓ．２０ｍｌ／ｋｇを胃内投与した。正対照群には２５ｍｇ／ｋｇのＣＴＸを１日目と６日目に胃内投与した。第三の群にはＮ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）のみを４００ｍｇ／ｋｇを胃内投与した。残りの二つの群にはＣＴＸ（１日目と６日目に２５ｍｇ／ｋｇ）とサンプル（一つの群に１００ｍｇ／ｋｇ、もう一方に４００ｍｇ／ｋｇ）を与えた。ＣＴＸを除くすべての処置薬は９日間毎日投与された。最終投与の３０分後に、各マウスの尾静脈にイデジ（Ｙｉｄｅｇｅ）０．１５ｍｌ（１：１０）を注射した。１分後と５分後に採血し、２０μｌの血漿に０．１％のＮＡ２ＣＯ３を混合した。ＯＤ６８０を測定し、クリアランス指数Ｋ  ＝  （ｌｇＯＤ１−ｌｇＯＤ２）／（ｔ２−ｔ１）を計算した。結果はｔ検定し、表１に示した。
【０１７１】
表１  正常なマウスおよび免疫力の弱いマウスにおいてサンプルが炭素粒の血漿クリアランス指数に与える影響
【０１７２】
【表１】
2005507869.tif 000066
【０１７３】
表１が示す結果は、Ｎ‐（１２‐メチル‐トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）が正常なマウス（Ｐ１，３  >０．０５）における炭素粒のクリアランス指数に明らかな影響を与えなかったことを示している。さらに前記のサンプルは、ＣＴＸで処置したマウスにおける炭素粒のクリアランスでさえある程度改善し得た（Ｐ２，４  および  Ｐ２，５  <０．０１の両方）。
【０１７４】
２：血漿溶血素原発生（ヘモリシノジェネシス）
体重２０ｇ−２３ｇの雄のＩＣＲ系統マウス５０匹を１０匹ずつ５つの群に無作為に分けた。各群における投与方法は上記と同じである（食細胞作用）。ただし、投与後６日目に、０．２ｍｌの３：５（Ｖ／Ｖ）ヒツジ赤血球（ＲＢＣ）懸濁液を各マウスの腹膜組織内に注射した。４日後（１０日目）に全動物から採血して血漿を用意したのち６００倍に希釈した。１ｍｌの希釈血漿を０．５ｍｌの１０％ヒツジＲＢＣ懸濁液と混合した。Ｎ．Ｓ．を盲検対照として使った。すべてのサンプルを３７℃で３０分間培養し、遠心分離を５分間行なった（２０００回転／分）。上澄みを集めてＯＤ５４０とＨＣ５０を測定した結果はｔ検定し、表２に示した。
【０１７５】
表２  正常なマウスおよび免疫力の弱いマウスにおいてサンプルが血漿溶血素原発生（ヘモリシノジェネシス）に与える影響
【０１７６】
【表２】
2005507869.tif 000067
【０１７７】
表２が示す結果は、Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）が正常なマウスでも低免疫力のマウスでも血漿溶血素原発生に明らかな影響を与えなかったことを示している（Ｐ１，３，  Ｐ２，４，  およびＰ２，５>０．０５）。この事は前記のサンプルがホスト体液免疫に明白な影響を与えないことを示唆している。
【０１７８】
３：  免疫組織の重量
上記の血漿溶血素原発生試験の後、前記のマウスから胸腺と膵臓を採集し重さを測定した。各組織の指数（ｍｇ／体重１０ｇ）を計算してｔ検定を行った結果を表３に示す。
【０１７９】
表３  正常なマウスおよび免疫力の弱いマウスにおいてサンプルが免疫組織の指数に与える影響
【０１８０】
【表３】
2005507869.tif 000068
【０１８１】
表３が示す結果は、Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）が正常なマウスにおける免疫組織の指数に有意な影響を与えなかったことを示している（胸腺および膵臓のいずれにおいてもＰ１，３>０．０５）。ＣＴＸで処置したマウスについては、これらの指数はサンプルの組み合わせ投与の後に上昇した。これら三つの群の胸腺の指数の上昇は統計的に有意である（Ｐ１，２およびＰ２，４<０．００１）。治療投与量でホスト免疫機能を抑制しない点において、Ｎ−（１２−メチル‐トリデシル）ヒドラジン塩酸塩が一般臨床で使用されている抗癌化合物と異なることが示唆されている。
【０１８２】
同様に、本発明で開示する特殊構造化合物が正常な身体の免疫機能に影響を与えず、化学療法薬剤によって誘導される免疫抑制の増進につながらないことが示された。さらに、それらは免疫増進作用を持ち、他の化学療法薬と合わせて用いれば免疫抑制を軽減する。
【０１８３】
実験４  Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）がマウス肉腫Ｓ１８０型に与える影響
体重１９ｇ−２２ｇの雌のＩＣＲ系統マウス５０匹を１０匹ずつ５つの群に無作為に分けた。Ｓ１８０肉腫塊（それぞれ約２ｍｍ３）を、基準的手順に従ってすべての動物の右脇に皮下移植した。三つの試験群に、０．１、０．２、０．４ｇ／ｋｇのＮ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩（サンプル）を１１日間毎日胃内投与した。正対照群には一日目にシトキサン（ＣＴＸ）の一回分の用量を胃内投与（２５ｍｇ／ｋｇ）した。負対照群には０．４ｍｌ／１０ｇの０．８％トゥウィーン８０を１１日間毎日与えた。１２日目にすべてのマウスから腫瘍を隔離して重量を測定した。腫瘍成長抑制率を計算し、ｔ検定した。結果を表４に示す。
【０１８４】
表４  マウス肉腫Ｓ１８０の成長にサンプルが与える影響
【０１８５】
【表４】
2005507869.tif 000069
【０１８６】
同様に、本発明で開示する特殊構造化合物は、Ｎ−（１２−メチル−トリデシル）ヒドラジン塩酸塩と同様の、ヒトと動物に対する有意な抗癌作用を持つことが示された。
【０１８７】
実験５  １２−メチル−２−テトラデセン酸（サンプル）が炎症に与える影響
１２‐メチル‐２‐テトラデセン酸の粉末を、口内腺腫および舌癌の患者の口内または舌の病巣表面に直接投与した。約一週間後に前記の病巣の縮小と腫れの消滅とともに、患者が食物を嚥下してもよい状態になったことが記録された。
【０１８８】
油状の１２−メチル−２−テトラデセン酸を、身体の皮膚潰瘍傷を患う患者の炎症表面に直接投与した。一般の抗炎症クリームに比べ１２−メチル−２−テトラデセン酸の抗炎症作用が優れていることと潰瘍傷の急速な治癒も記録されたことから、ヒトへの抗炎症作用が示唆されている。
【０１８９】
本発明の特殊構造を持つ化合物は、化学合成によるもの、微生物を用いた発酵過程により入手したもの、天然資源から抽出したもの、あるいは抽出せずに天然混合物に投与したもののいずれであっても、癌を予防する有意な抗癌作用と、ヒトと動物に対する免疫増進および抗炎症作用を有する。これらの化合物は、液体、粉末、錠剤、注射液、カプセル、またはカプセル入りリポソームの形状での経口もしくは注射による投与も可能であり、また、クリーム、軟膏、ローションの形状で局所投与することもできる。
【国際公開パンフレット】
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2005507869.tif 000087
2005507869.tif 000088
2005507869.tif 000089
2005507869.tif 000090
2005507869.tif 000091
2005507869.tif 000092
2005507869.tif 000093
2005507869.tif 000094
2005507869.tif 000095
2005507869.tif 000096
2005507869.tif 000097
2005507869.tif 000098
2005507869.tif 000099
2005507869.tif 000100
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2005507869.tif 000102
2005507869.tif 000103
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2005507869.tif 000112
2005507869.tif 000113
2005507869.tif 000114
2005507869.tif 000115
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507869.tif 000116
【国際調査報告】
2005507869.tif 000117