(57)【要約】本発明は、りん酸カルシウム自己凝結セメント粉末が３０〜８０重量％のＮａＣｌと混合されることを特徴とする、ＮａＣｌ  ポアゲン法によるマクロ細孔質りん酸カルシウム粒子の製造方法を記載する。このりん酸カルシウム粒子は、４０％以上の多孔度及びヒトの骨のものと同じ無機物を有する実質上本体全体にわたって互いに通じるマクロ及びミクロ細孔を含む。前記粒子は、骨の代替物又は修理材、薬剤の供与及び逐次的な放出システムのキャリヤ物質として使用される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の諸工程を含むことを特徴とする、マクロ細孔質りん酸カルシウム粒子の製造方法：
ａ）りん酸カルシウム自己凝結セメント粉末と３０〜８０重量％の塩化ナトリウムを混合する工程、
ｂ）前記混合物をセメント粉末の特定凝結溶液としてのエタノール含有Ｎａ2ＨＰＯ4溶液で湿らせる工程、
ｃ）前記粉末を上記溶液で混練する工程、
ｄ）篩分機上で湿った粒子をその場で所望サイズに形成させる工程、
ｅ）塩化ナトリウム（ポアゲン）を水で浸出させる工程、
ｆ）前記粒子をＮａ2ＨＰＯ4溶液中に配置する工程、
ｇ）該粒子を水で洗浄する工程、
ｈ）得られた粒子を乾燥させる工程。
【請求項２】
前記りん酸カルシウム粉末が、５０〜７０％のα−ＴＣＰ、２〜９％のヒドロキシルアパタイト、２０〜３０％の無水りん酸二カルシウム及び５〜１０％のＣａＣＯ3を含むバイオセメントであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
マクロ細孔質のりん酸カルシウム粒子が０．５〜６ｍｍの範囲の細孔サイズを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
マクロ細孔質りん酸カルシウム粒子が２〜３ｍｍの範囲の細孔サイズを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
粒子の多孔度が３０〜７０％であることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
粒子の多孔度が４０〜５０％であることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
りん酸カルシウム粉末が６０〜６５重量％の塩化ナトリウム粉末と混合されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩化ナトリウム粉末の６０〜７０重量％が０．２５ｍｍ未満、残りの３０〜４０重量％が０．２５ｍｍを超える粒子サイズを有することを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
粒子のマクロ細孔が５０〜１０００ミクロンの中央直径を有することを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
粒子の粗孔隙が５０〜４００ミクロンの中央直径を有することを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法によって得られるマクロ細孔質のりん酸カルシウム粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮａＣｌポアゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ  ）法による多孔性のりん酸カルシウム粒子を製造する簡単な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
りん酸カルシウム骨セメント中にマクロ細孔（生きている細胞の連結にサイトを与えるサイズが＞１００ミクロンの細孔又はネスト）を挿入すること（又は存在）は、体内にこのものを移植の際、その吸収時間を増加させる（一方、移植周辺の骨の改造は最初の数ヶ月内に起る）。その意味において、かなりの量のマクロ細孔を有する、容易に（外科医によって）使用できる骨セメント物質をつくることは、生体用セラミック（生物学的ならびに臨床的用途に計画され、合成され、使用されるセラミック）分野において大変なホットトピックスである。
【０００３】
Ｈｏｎｇ−Ｒｕ  Ｌｉｎら（Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．（Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．）６３：２７１〜２７９，２００２）は、極めてマクロポーラスな生分解可能ポリ（乳酸−共−グリコール酸）骨組をつくるためのポアゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ，ｐｏｒｅを生成するもの）添加物として使用されるＮＨ4ＨＣＯ3とＮａＣｌ粒子の混合物について記述している。サンプルが半凝固状態になった後２段工程の塩浸出方法が実施された。
【０００４】
りん酸カルシウムをベースとするセメント組成物への使用を考えるとき、この方法の不利な点は、重炭酸アンモニウムのような塩基性塩を使用すると、慎重に調節したセメントの化学組成を、特に続く洗浄工程中に、破壊してしまうという事実である。
【０００５】
最初にりん酸カルシウムセラミックと有機（又は無機）物質（ポアゲン）を一緒に混合し、続いてこの混合物を十分に高い温度（１００〜１４００℃）に加熱してポアゲン成分を揮発させ、その場でガス泡を発生させることによって生成物に所望の多孔度を与える幾つかの他の（ポアゲン）方法がある。
【０００６】
多孔質のりん酸カルシウム粒子を製造する他の適当なポアゲン方法は、ポアゲンとして氷晶を用いる（ＮａＣｌ又は他のすべてのものの代りに）ことであるが、大規模生産では、これらの氷晶のサイズや形態の正確なコントロール（最終粒子の機械的強度／安定性をそれ程犠牲にしないで）は、その製造サイトで取得／設定しようとする装置ならびに低温環境に関して非常に高い費用を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来技術の上述の不都合を回避する、ＮａＣｌ  ポアゲン法によるマクロポーラスのりん酸カルシウム粒子を製造する簡単な方法を提供することである。
本明細書ならびに添付の特許請求の範囲をさらに研究することにより、当業者にはこの発明のさらなる目的と利点が明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これら目的は、以下の諸工程を含むことを特徴とする、マクロ細孔質りん酸カルシウム粒子を製造する方法によって達成される：
ａ）りん酸カルシウム自己凝結セメント粉末と３０〜８０重量％の塩化ナトリウムを混合する工程、
ｂ）前記粉末をセメントの特定の凝結溶液としてのエタノールとＮａ2ＨＰＯ4水溶液の混合物で湿らせる工程、
ｃ）前記湿った粉末集合体を混練してケーキを形成させる工程、
ｄ）前記湿ったケーキを自動篩分機（複数の篩を有する）で篩分して所望サイズの粒子をその場で形成させる工程、
ｅ）塩化ナトリウム（ポアゲン）を水で浸出させる工程、
ｆ）粒子をＮａ2ＨＰＯ4稀薄溶液中に置く工程、
ｇ）粒子を水で洗浄する工程、
ｈ）得られた粒子を乾燥する工程。
【０００９】
多孔性のりん酸カルシウム粒子（０．５〜６ｍｍのサイズ範囲）は、骨の代替物又は修理材料、薬剤の運搬及び逐次的な放出システムのキャリヤ物質として使用される。
【００１０】
本発明の自己凝結りん酸カルシウムセメントの多孔質粒子は、前記りん酸カルシウムセメントと塩化ナトリウムの粉末混合物（ＮａＣｌ粉末のセメント粉末に対する重量比が１．７〜１．８が好ましく、１．７５がより好ましい）を調製し；これを先ず凝結促進剤溶液（好ましくは液（ミリリットルで）のセメント粉末（ｇで）に対する比が０．３０）と少量のエタノールの混合物で湿らせて混練し；得られたペーストを、上述の溶液による混合の最初の８分間にセメントの凝結が起る前に、所望粒子サイズの複数の篩を有する自動篩分機で造粒し；続いて第１に室温で塩化ナトリウムを純水中に溶出させ、第２に形成した粒子を稀薄塩酸水溶液中でリンスして粒子の細孔間に相互連絡性をつくり、第３にヒトの体温のセメント自己凝結溶液中に粒子を浸漬して粒子の機械的強度を増加させ、続いて最後に形成した粒子を乾燥、篩分することによって製造される。
【００１１】
ヒトの血漿及びヒトの体液は１リットル当り５．８ｇのＮａＣｌを含んでいるので、ＮａＣｌを使用することは好都合である。それゆえ、ＮａＣｌはヒトの血漿と完全に適合する無機物質である。
【００１２】
本方法のさらなる利点は、りん酸カルシウムの成分間に保たれるべき精密なバランス（量的ならびに組成的）を容易に破壊しかねない（多孔質形成のための）高温処理を用いないことである。
【００１３】
前記方法の別の利点は、その足跡をあとに残すことである。ＮａＣｌ結晶はその結晶学的性質のため立方晶系である。さらに、ＮａＣｌ結晶はその表面上に転位の段階又はよれ（ねじれ）をよく示し（走査電子顕微鏡で容易に見ることができる）、りん酸カルシウムセメントマトリックス中に残された細孔（これらのＮａＣｌ結晶を溶出後）はこれらの結晶の「レプリカ」のようであり、したがって生成物はその製造方法によって（図１に描写したように）容易に確認することができる。
【００１４】
また操作時間（すなわち、りん酸カルシウム粉末とＮａＣｌ粉末が緊密な混合物として互いに接触している時間）が極めて短く、洗浄工程の続く２０分以内にＮａＣｌがシステムから取り出されることも有利である。その上、本方法は、大規模製造コストの点からみると安価である。
【００１５】
本方法は、既に入手可能な自己凝結りん酸カルシウムセメントならなんでも使用できる。使用できる好適なセメントは、りん酸カルシウムの「化学種」（これの１つ以上が最終の粉末集合体中に存在する必要がある）又は「相」又は「構成要素」の粉末混合物である：
ａ）不定形りん酸カルシウム（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＡＣＰ）
ｂ）ＭＣＰＭ（ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（りん酸一カルシウム一水塩）：Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）・Ｈ2Ｏ）
ｃ）ＴＴＣＰ（ｔｅｔｒａ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（りん酸四カルシウム）：Ｃａ4（ＰＯ4）2Ｏ）
ｄ）α−ＴＣＰ（ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（りん酸三カルシウム）：Ｃａ3（ＰＯ4）2）
ｅ）β−ＴＣＰ（Ｃａ3（ＰＯ4）2）
ｆ）ＤＣＰＤ（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ（りん酸二カルシウム、二水塩）：ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）
ｇ）ＤＣＰＡ（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（りん酸二カルシウム、無水塩）：ＣａＨＰＯ4）
ｈ）ＨＡ（ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ（カルシウムヒドロキシアパタイト）：Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）
ｉ）Ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ（炭酸カルシウム）（ＣａＣＯ3）
ｊ）Ｃａｌｃｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ（水酸化カルシウム）（Ｃａ（ＯＨ）2）
及び（りん酸カルシウムマトリックス中の微少成分として）
ｋ）生体適合性ポリマー（ポリラクチックアシッド，ＰＬＡ又はポリラクチックグリコリックアシッド，ＰＬＧＡ又はポリメチルメタクリレート，ＰＭＭＡなど）
ｌ）１．０〜２．０範囲、より好ましくは１．２〜１．５５範囲の可変Ｃａ／Ｐ比で製造／混合（上記成分の１つ以上で）された生体適合性シリケート（Ｎａ2Ｏ−Ｐ2Ｏ5−ＣａＯ−ＳｉＯ2  ４成分系から形成されるシリケート化合物のような）であって、適当な凝結溶液（純水から稀薄りん酸又はクエン酸溶液及びアルカリ稀薄水溶液までにもわたる範囲の、すなわち、凝結溶液はそのｐＨ値に関して酸性、中性又は塩基性のいずれでもよい）で混合したとき、ヒトの体の温度で比較的短時間に凝結してかなりの強度（５ＭＰ〜１００ＭＰの範囲に変化する）を得るもの。
【００１６】
さらに５０〜７０％のα−ＴＣＰ、２〜９％のＨＡ、２０〜３０％のＤＰＣＡ及び５〜１０％のＣａＣＯ3のバイオ（生体）セメント（りん酸カルシウム自己−凝結性セメント粉末として）が好ましい。
【００１７】
りん酸カルシウム粒子は０．５〜６ｍｍ、好ましくは約２〜３ｍｍ範囲の細孔サイズを有する。
【００１８】
本発明粒子の多孔度は３０〜７０％、好ましくは約４０〜５０％である。
【００１９】
さらにまた、６０〜６５重量％の塩化ナトリウム粉末と混合されているりん酸カルシウムセメント粉末が好ましい。
【００２０】
さらに塩化ナトリウム粉末の６０〜７０重量％が０．２５ｍｍ未満の粒子サイズ、残りの３０〜４０重量％が０．２５ｍｍを超える粒子サイズを有することが好ましい。
【００２１】
りん酸カルシウム粒子のマクロ細孔は、５０〜１０００ミクロン、好ましくは約５０〜４００ミクロンの中央直径（ｍｉｄｄｌｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有する。
【００２２】
本発明を次の実施例に関して以下に詳細に説明する。
【００２３】
前述ならびに次の実施例において、すべての温度は摂氏で未補正で示されている；さらに、特に断らない限り、部及びパーセントはすべて重量による。
【００２４】
図１は形成した粒子の電子顕微鏡写真を示す。
【実施例】
【００２５】
マクロポーラスりん酸カルシウム粒子の製造：
マクロポーラスのりん酸カルシウム粒子を製造するため、モル比が１：６．２（４０ｇ：７０ｇに相当）のＣａｌｃｉｂｏｎ（登録商標）粉末とＮａＣｌ粉末が、ドライな形態でＴｕｒｂｕｌａミキサーのプラスチックボックス中で（ボックス中に粉砕ボールなしで）９０分間混合される。上記に使用したＮａＣｌ粉末の６０重量％は０．２５ｍｍ未満の粒子サイズであり、残りの４０重量％は０．２５ｍｍを超える粒子サイズであった。次いでこの粉末混合物は、ボウル状の入れもの中で、６．７ｍｌのエタノールと３．５重量％のＮａ2ＨＰＯ4溶液の１２ｍｌアリコートをあらかじめ混合した溶液で湿らせて３〜４分間十分に混練される。湿ったセメント＋ＮａＣｌのケーキは次いで所望の粒子サイズを正確に生産するため所望のメッシュサイズの篩を有する自動篩分機上に直ちに置かれる。篩分けを実施し、２分間で終了した。このようにして所望サイズの湿った粒子が選択した篩上でその場で製造される。各種異なるサイズの粒子が残され、大気圧及び大気温度で約１時間乾燥される。次にポアゲン（ＮａＣｌ）が室温（ＲＴ）で水（水は連続的に補給されねばならない）で浸出される（洗浄水中の粒子の全滞留時間は少くとも７２時間でなければならない）。洗浄した粒子は５０〜６０℃で２４時間乾燥され、３７℃の１重量％Ｎａ2ＨＰＯ4溶液中に入れられ｛粒子の重量（ｇで）の液の容積（ｍＬで）に対する比は０．０４でなければならない（粒子の機械的強度を増加させるため）｝、続いて水で洗浄され、５０〜６０℃で乾燥される。
最終の乾燥粒子について行ったＥＤＸＳ分析は、水で洗浄後、これらの粒子が、ＮａＣｌを使用することから生じるＮａ及びＣｌイオンを全く含んでいないことを示した。
形成した粒子の密度は１．６ｇ／ｃｍ3であり、その水吸収％は１５０であった。
【図１】
2005524600.tif 000003
【国際調査報告】
2005524600.tif 000004
2005524600.tif 000005