(57)【要約】温血動物における神経ペプチドＹ５受容体（Ｉ）によって媒介される障害の処置のための薬剤の製造における式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１〜Ｘ６は、定義の通りである）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を記載する。式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、製造のための方法および工程も記載する。    【化１】2005516892.tif 000036
2005516892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005516892.tif 000026
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の内一つは窒素であり、その他はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され、ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）
【化２】
2005516892.tif 000027
であり；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてよい複素環式環を形成し；そして該複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたは（窒素に結合した複素環式環）カルボニルであり、ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そして該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３で置換されていてもよく；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；そして該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メトキシ、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニルおよびカルボシクリルオキシカルボニルより選択され；
ｎは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ８の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物であって；
但し、該化合物は、４−メチル−６−アセトアミド−９−アセチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドールではないという条件付きである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｘ１が窒素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｘ２が窒素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項４】
Ｘ３が窒素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項５】
Ｘ４が窒素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項６】
Ｘ５が窒素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項７】
Ｘ６が窒素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ５はヘテロシクリルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、メチルまたはエチルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）（請求項１に示される）であり；ここにおいて、
Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてよいＣ１−１０アルキルであり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成し；
Ｒ８はカルバモイルであり；
ｎは１であり；そして
Ｒ９はヘテロシクリルである請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の内一つは窒素であり、その他はＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ５はヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）（上に示される）であり；ここにおいて、
Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてよいＣ１−１０アルキルであり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成し；
Ｒ８はカルバモイルであり；
ｎは１であり；そして
Ｒ９はヘテロシクリルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りである）、
工程（ａ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である式（Ｉ）の化合物について、式（II）
【化３】
2005516892.tif 000028
を有するアミンと、式（III）
【化４】
2005516892.tif 000029
を有する酸またはその活性誘導体とを反応させること；または
工程（ｂ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物について、式（IV）
【化５】
2005516892.tif 000030
（式中、Ｌは置換可能な基である）
を有する化合物と、式（Ｖ）
ＨＮＲ６Ｒ７
（Ｖ）
を有するアミンとを反応させることにより；
工程（ｃ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物と、式（VI）
【化６】
2005516892.tif 000031
を有する化合物とを反応させること；
工程（ｄ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７の一方が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物と、式（VII）
【化７】
2005516892.tif 000032
（式中、Ｒａは、水素に等しくないＲ６またはＲ７である）
を有するイソシアネートとを反応させること；
工程（ｅ）：Ｒ３が式（ＩＡ）の基である式（Ｉ）の化合物について、式（II）のアミンと、式（VIII）
【化８】
2005516892.tif 000033
（式中、Ｙは置換可能な基である）
を有するピリダジンと反応させること；
工程（ｆ）：式（IX）
【化９】
2005516892.tif 000034
を有する化合物と、式（Ｘ）
Ｒ１−Ｚ
（Ｘ）
（式中、Ｚは、置換可能な基であり、またはＲ１がＣ１−４アルカノイルである場合、Ｚはヒドロキシであってよい）
を有する化合物とを反応させること；
工程（ｇ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物について、式（XI）
【化１０】
2005516892.tif 000035
を有する化合物と、式（Ｖ）のアミンとを反応させることにより；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
（ii）保護基を除去し；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成すること
を含んで成る方法。
【請求項１３】
薬剤として用いるための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項１４】
温血動物の摂食障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用。
【請求項１５】
温血動物における摂食障害の処置方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
体重減少を促進する場合に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）と神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ−５）受容体サブタイプとの間の相互作用に拮抗する化合物に関する。本発明は、更に、ＮＰＹ−５受容体アンタゴニストまたはアゴニストの製造方法、それらの薬学的に許容しうる塩、およびＮＰＹ−５受容体アンタゴニストまたはアゴニストの新規な医薬組成物に関する。
【０００２】
ＮＰＹは、哺乳動物系全体に広く分布している調節ペプチドの膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである３６アミノ酸ポリペプチドである。ＮＰＹは、中枢神経系および末梢神経系において最も豊富な神経ペプチドであり、摂食、不安、サーカディアンリズム、生殖、下垂体−副腎皮質軸機能、記憶保持、発作、体温調節、および心臓血管および胃腸機能への強力且つ複雑な作用を有することが分かっている。ＮＰＹは、Ｇタンパク質によってアデニル酸シクラーゼを活性化する少なくとも６種類の受容体サブタイプＹ１〜Ｙ６の異成分からなる（heterogeneous)集団と相互作用する。ＮＰＹの概説については、CRC Critical Reviews in Neurobiology. (1988) 4, 97-135; Regulatory Peptides (1996) 62, 1-11 を参照されたい。
【０００３】
ＮＰＹの最も顕著な作用の一つは、いろいろな脊椎動物種における摂食誘導である。飽食ラットの視床下部へのＮＰＹの直接注入は、食物摂取量を４時間にわたって１０倍まで増加させ得るし、ＮＰＹは、動物が肥満になるまで食べさせることができる唯一知られているペプチドである。ＮＰＹについての最近の研究は、摂食の調節に関与するＮＰＹ受容体の同定に集中している。ＮＰＹ−５受容体は、考えられる食欲受容体に最も密接にマッチングする受容体として同定されている。この受容体の機能的役割は、受容体遮断研究によって取り組まれている。ＮＰＹ−５受容体アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの脳室内注入は、ラットにおいて食物欠乏中の視床下部ＮＰＹレベルの増加を妨げ、絶食に誘発される食物摂取を阻害した［Schaffhauser et al (1997) Diabetes 46, 1792 - 1798］。したがって、ＮＰＹ−５受容体は、肥満症などの摂食障害のモジュレーションにおいて可能性のある薬理学的標的である。ＮＰＹと摂食との間の関連の概説については、Zimanyi et al (1998) Current Pharm Des 4, 349-66; Heinrichs et al (1998) Vitamins and Hormones 54, 51-66 を参照されたい。
【０００４】
肥満症は、豊かな社会において大きな、拡大しつつある問題であり、流行の規模に達している。ＵＳ Institute of Medicine によれば、５９％のアメリカ人は、臨床的に肥満であるまたは理想体重を少なくとも２０％超えている。肥満症は、多数の他の状態、例えば、インスリン非依存性糖尿病、高血圧症、異常脂肪血症および冠状動脈性心疾患への感受性に関連している。これら状態は、平均余命の減少をもたらし、生活の質を低下させた。肥満症の全体的財政負担を量ることは難しいが、米国では、それが全保健医療費の６〜８％になりうると推定されている。
【０００５】
したがって、肥満症、食欲不振、過食症などの摂食障害および関連障害の処置に効力を有する薬剤が要求されている。「関連障害」の例は、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧症および睡眠障害、特に、糖尿病である。
【０００６】
ＮＰＹ−５受容体における拮抗作用によるＮＰＹ活性のモジュレーションは、これら状態における薬理学的介入に可能性のある一つの標的を与える。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005516892.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の内一つは窒素であり、その他はＣＲ４であり；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され、ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）
【０００９】
【化２】
2005516892.tif 000004
【００１０】
であり；
Ｒ４は、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ１０で置換されていてよい複素環式環を形成し；そしてこの複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１１で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノまたは（窒素に結合した複素環式環）カルボニルであり、ここにおいて、Ｒ８は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ１２で置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１３で置換されていてもよく；そして
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ２−６アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ１４で置換されていてもよく；そしてこのヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびフェニルより選択され；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メトキシ、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニルおよびカルボシクリルオキシカルボニルより選択され；
ｎは、０〜３であり；ここにおいて、Ｒ８の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物であって；
但し、この化合物は、４−メチル−６−アセトアミド−９−アセチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドールではないという条件付きである化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００１１】
疑義を避けるために、次の命名および番号付けスキームを、本明細書中のピリドインドールに用いる。
【００１２】
【化３】
2005516892.tif 000005
【００１３】
本明細書中おいて、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定する。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。類似の慣例が他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−４アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１４】
任意の置換基が「一つまたはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、特定の基の内の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える特定の基より選択される置換基が含まれるということは理解されるはずである。
【００１５】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素に結合していてよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、または環硫黄原子は、酸化されてＳ−オキシドを形成してもよいものである。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素に結合していてよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、または環硫黄原子は、酸化されて１個または複数のＳ−オキシドを形成してもよいものである。「ヘテロシクリル」という用語の例および適当な意味は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−ピロリドン、２−オキサゾリジノン、４−チアゾリドン、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドン、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリルおよび１−イソキノロンである。好ましくは、「ヘテロシクリル」という用語は、ピリジルを意味する。
【００１６】
Ｒ６およびＲ７が一緒になって「複素環式環」を形成する場合、「複素環式環」は、４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式または二環式環であって、その一つの原子は、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素原子であり、そして他の原子は全て炭素原子であるかまたは、それらは、炭素原子と、窒素、硫黄または酸素より選択される１〜３個のヘテロ原子であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられることもありうるし、環硫黄原子は、酸化されて１個または複数のＳ−オキシドを形成してもよいものである。Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって「複素環式環」を形成する場合、この窒素原子は第四級化されていない（すなわち中性化合物が形成されている）ということは理解されるであろう。「複素環式環」の適当な意味には、アゼチジニル、モルホリノ、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびトリアゾリルが含まれる。好ましくは、「複素環式環」はモルホリノである。
【００１７】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環である。好ましくは、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適当な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、テトラリニルまたはインダニルが含まれる。具体的には、「カルボシクリル」はフェニルである。
【００１８】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例には、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例には、メシルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−１０アルケニル」および「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−１０アルキニル」および「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「ヘテロシクリルオキシ」の例は、ピリジルオキシおよびチアゾリルオキシである。「ヘテロシクリルカルボニル」の例は、ピリミジルカルボニルおよびモルホリノカルボニルである。「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の例は、ピロリジニルオキシカルボニルおよびピラニルオキシカルボニルである。「カルボシクリルオキシ」の例は、フェノキシおよびシクロプロピルオキシである。「カルボシクリルカルボニル」の例は、ベンゾイルおよびシクロヘキシルカルボニルである。「カルボシクリルオキシカルボニル」の例は、フェノキシカルボニルおよびインダニルオキシカルボニルである。「（窒素に結合した複素環式環）カルボニル」の例は、モルホリノカルボニル、イミダゾリジン−１−イルカルボニルおよびピラゾール−１−イルカルボニルである。
【００１９】
式（Ｉ）の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与されてよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルが含まれる。
【００２１】
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００２２】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは、本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基において形成されてよい。
【００２３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として一つまたは複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換例ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００２４】
上に定義された若干の式（Ｉ）の化合物が、一つまたはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、神経ペプチドＹ５受容体におけるアゴニストまたはアンタゴニストである性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、神経ペプチドＹ５受容体への結合は、以下に論及される標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２５】
本発明は、更に、神経ペプチドＹ５受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかのおよび全ての互変異性体に関する。
本発明の若干の化合物が、溶媒和の形で、例えば、水和した形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるであろう。本発明は、神経ペプチドＹ５受容体と相互作用する性質を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の更に別の意味は、次のとおりである。このような意味は、適当なところで、本明細書中の前にまたは以下に記載されるいずれかの定義、クレイムまたは態様で用いることができる。
【００２７】
本発明の一つの側面において、Ｘ１は窒素である。
本発明の別の側面において、Ｘ２は窒素である。
本発明のもう一つの側面において、Ｘ３は窒素である。
本発明の追加の側面において、Ｘ４は窒素である。
本発明の更にもう一つの側面において、Ｘ５は窒素である。
本発明の更に別の側面において、Ｘ６は窒素である。
【００２８】
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ５はヘテロシクリルである。
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル（ピリジルで置換された）またはＣ１−４アルキルスルホニルより選択される。
Ｒ１は、３−ピリド−４−イルプロピオニル、エチル、メシルおよびイソプロピルより選択される。
【００２９】
本発明の別の側面において、Ｒ１はＣ１−４アルキルである。
Ｒ１は、イソプロピルより選択される。
Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
Ｒ２はエチルである。
Ｒ２はメチルである。
本発明の一つの側面において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
本発明の別の側面において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
本発明のもう一つの側面において、Ｒ３は基（ＩＡ）（上に示される）である。
【００３０】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）（上に示される）であり；ここにおいて、
Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてよいＣ１−１０アルキルであり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成し；
Ｒ８はカルバモイルであり；
ｎは１であり；そして
Ｒ９はヘテロシクリルである。
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）（上に示される）であり；ここにおいて、
Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノを形成し；
Ｒ８はカルバモイルであり；
ｎは１であり；そして
Ｒ９は、ピリジルまたは１，２，４−トリアゾリルである。
Ｒ３は、３−ピリド−４−イルプロピオニル、モルホリノカルボニル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル、ピバロイルまたは６−カルバモイルピリダジン−３−イルである。
Ｒ４は水素である。
Ｒ８は、カルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルである。
【００３１】
したがって、本発明の別の側面において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の内一つは窒素であり、その他はＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルより選択され、ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に一つまたはそれを超えるＲ５で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ５はヘテロシクリルであり；
Ｒ２がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または基（ＩＡ）（上に示される）であり；ここにおいて、
Ｒ６は、一つまたはそれを超えるＲ９で置換されていてよいＣ１−１０アルキルであり；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環式環を形成し；
Ｒ８はカルバモイルであり；
ｎは１であり；そして
Ｒ９はヘテロシクリルである式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００３２】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の内一つは窒素であり、その他はＣＨであり；
Ｒ１が、３−ピリド−４−イルプロピオニル、エチル、メシルおよびイソプロピルより選択され；
Ｒ２がエチルであり；そして
Ｒ３が、３−ピリド−４−イルプロピオニル、モルホリノカルボニル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル、ピバロイルまたは６−カルバモイルピリダジン−３−イルである式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００３３】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である。
本発明の更に別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
【００３４】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）、
工程（ａ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である式（Ｉ）の化合物について、式（II）
【００３５】
【化４】
2005516892.tif 000006
【００３６】
を有するアミンと、式（III）
【００３７】
【化５】
2005516892.tif 000007
【００３８】
を有する酸またはその活性誘導体とを反応させること；または
工程（ｂ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物について、式（IV）
【００３９】
【化６】
2005516892.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｌは置換可能な基である）
を有する化合物と、式（Ｖ）
ＨＮＲ６Ｒ７
（Ｖ）
を有するアミンとを反応させることにより；
工程（ｃ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物と、式（VI）
【００４１】
【化７】
2005516892.tif 000009
【００４２】
を有する化合物とを反応させること；
工程（ｄ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７の一方が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物と、式（VII）
【００４３】
【化８】
2005516892.tif 000010
【００４４】
（式中、Ｒａは、水素に等しくないＲ６またはＲ７である）
を有するイソシアネートとを反応させること；
工程（ｅ）：Ｒ３が式（ＩＡ）の基である式（Ｉ）の化合物について、式（II）のアミンと、式（VIII）
【００４５】
【化９】
2005516892.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｙは置換可能な基である）
を有するピリダジンと反応させること；
工程（ｆ）：式（IX）
【００４７】
【化１０】
2005516892.tif 000012
【００４８】
を有する化合物と、式（Ｘ）
Ｒ１−Ｚ
（Ｘ）
（式中、Ｚは、置換可能な基であり、またはＲ１がＣ１−４アルカノイルである場合、Ｚはヒドロキシであってよい）
を有する化合物とを反応させること；
工程（ｇ）：Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物について、式（XI）
【００４９】
【化１１】
2005516892.tif 000013
【００５０】
を有する化合物と、式（Ｖ）のアミンとを反応させることにより；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
（ii）保護基を全て除去し；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成すること
を含んで成る方法を提供する。
Ｌは、置換可能な基である。Ｌの適当な意味は、フェノール、例えば、ｐ−ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノールである。
Ｙは、置換可能な基である。Ｙの適当な意味は、ハロ、例えば、クロロまたはブロモである。
【００５１】
上の反応の具体的な条件は、次の通りである。
工程（ａ）
式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、適当なカップリング試薬の存在下において互いにカップリングさせることができる。適当なカップリング試薬として、当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、所望により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下において、所望により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適当な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００５２】
適当な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。例えば、式（II）の化合物の製造例に記載の方法を参照されたい。
【００５３】
工程（ｂ）
式（IV）の化合物および式（Ｖ）のアミンは、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において互いに反応させることができるし、または過剰の（Ｖ）を、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、好都合には、−４０〜５０℃の範囲内の温度で行ってよい。
式（IV）の化合物は、式（II）のアミンから、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００５４】
工程（ｃ）
式（II）の化合物および式（VI）の化合物は、上記のものなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、好都合には、−４０〜１００℃の範囲内の温度で行ってよい。
式（VI）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００５５】
工程（ｄ）
式（II）の化合物および式（VII）の化合物は、トルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下で反応させることができる。
式（VII）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００５６】
工程（ｅ）
式（II）の化合物および式（VIII）の化合物は、トルエン、ジクロロメタン、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒の存在下で反応させることができる。この反応は、好都合には、２５〜１００℃の範囲内の温度で、好ましくは、還流またはその付近の温度で、所望により、パラジウム触媒の存在下において行ってよい。
式（VIII）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００５７】
工程（ｆ）
式（IX）の化合物および式（Ｘ）の化合物は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラザン、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で互いに反応させることができる。この反応は、好都合には、２５℃〜還流の範囲内の温度で行ってよい。Ｒ１がＣ１−４アルカノイルであり、Ｚがヒドロキシである場合、式（IX）の化合物および式（Ｘ）の化合物は、上の工程（ａ）の記載のような条件で互いに反応させることができる。
式（IX）の化合物は、Ｒ１が水素である以外は、式（Ｉ）の化合物の製造について記載の手順によって製造することができる。当業者は、この窒素の保護基が必要であるかどうか承知していることもありうる。したがって、式（IX）の化合物は、Ｒ１が窒素保護基である式（Ｉ）の化合物を脱保護することによって製造することもできる。
式（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００５８】
工程（ｇ）
式（XI）の化合物および式（Ｖ）のアミンは、工程（ｄ）に記載されたのと同様の条件下で互いに反応させることができる。
式（XI）の化合物は、スキーム１によって製造することができる。
【００５９】
【化１２】
2005516892.tif 000014
【００６０】
式（XIａ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。例えば、実施例に記載の方法を参照されたい。
【００６１】
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のいくつかは、上述の工程の前にかまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができるということは理解されるであろうし、それ自体、本発明の工程側面に含まれる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；アシル基の、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたフリーデル・クラフツ条件下の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたフリーデル・クラフツ条件下のアルキル基の導入；およびハロ基の導入が含まれる。具体的な修飾例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加によるまたは塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照されたい。
【００６２】
本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（例示については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物に、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基が含まれる場合、本明細書中に述べられた若干の反応において、その基を保護することが望まれることがありうる。
【００６３】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基などのアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの処理またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００６４】
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００６５】
カルボキシ基に適当な保護基は、例えば、エステル生成基、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
これら保護基は、合成のいずれか好都合な段階で、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
【００６６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性を、神経ペプチドＹ５受容体結合アッセイにおいて次のように測定した。神経ペプチドＹ１受容体および神経ペプチドＹ２受容体についても、化合物の結合アッセイを行った。これら２種類の受容体に対する活性は、神経ペプチドＹ５アンタゴニストには禁忌である。
【００６７】
（ａ）High ５ＴＭ昆虫細胞におけるヒト神経ペプチドＹ５受容体の発現。
High ５ＴＭ昆虫細胞を、Invitrogen（カタログＮｏＢ８５５−０２）より入手し、液体窒素中で貯蔵した。細胞を、液体窒素貯蔵より復活させ、そして Innova ４３３０オービタルシェーカー（New Brunswick Scientific）中において１４０ｒｐｍで撹拌される２５０ｍｌ三角フラスコ（Corning）中の１００ｍｌの ExCell ４０５（ＪＲＨ Biosciences）血清不含培地中において２８℃で増殖させた。培養物は、常套的に３〜４日毎に継代培養した。
【００６８】
High ５ＴＭ昆虫細胞を、ヒトＮＰＹ５受容体で次のようにトランスフェクションさせた。ＰＣＲプライマーを、ｈｕＮＰＹ５受容体配列、Genbank Accession Number Ｕ５６０７９［Gerald et. al. (1996) Nature 382, 168-171］に対して（塩基５６で出発して塩基１３９３までであるが）設計して、アミノ末端において１０アミノ酸残基短いタンパク質を発現させた［Borowsky et. al. (1998) Regulatory Peptides 75-76, 45-53 を参照されたい］。これらプライマーを用いて、ｈｕＮＰＹ５受容体をヒト胎盤ゲノムＤＮＡよりＰＣＲによって増幅させた。次に、これを、配列決定するためにｐＺＥＲＯ２（Invitrogen より入手される）中にサブクローン化し、発現用にｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ Life Technologies より入手される）中に再クローン化した。ヒトＮＰＹｒを、ＢａｍＨＩフラグメント上のｐＺＥＲＯ２より単離し、ＢａｍＨＩ制限部位上のｐＦａｓｔｂａｃ１中にサブクローン化した。これらジャンクション（junctions）を配列決定して、発現の前に正確であることを確認した。
【００６９】
次に、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１を含有するバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−ＢａｃＴＭバキュロウイルス発現系［Anderson et al (1996) FASEB Journal 10(6), 727-726］（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ Life Technologies より入手される）を用いて、ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ Life Technologies によってこの発現系と一緒に供給されたプロトコールにしたがって生じさせた。
【００７０】
High ５ＴＭ昆虫細胞に、このバキュロウイルスを感染させて、これら細胞を、ヒト神経ペプチドＹ５受容体で次のようにトランスフェクションした。膜製造のために、７Ｌの Bioreactor（ＦＴ−Applikon）中の５Ｌの ExCell ４０５ＴＭ培地に１．７５ｘ１０９個の中間対数期（mid log）High ５ＴＭ細胞を接種することによってバッチを増殖させた。２８℃で２〜３日間増殖後、その中間対数期培養物に、ヒトＮＰＹ５受容体を発現するバキュロウイルスを１．０の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。細胞（典型的には、１ｘ１０１０個）は、感染後４８時間に遠心分離（Heraeus Omnifuge ２．０ＲＳ、３０分、２９６ｇ、４℃）によって採取し、そして−８０℃で貯蔵するための液体窒素中で急速凍結させた。
【００７１】
（ｂ）膜製造法
次の緩衝液を、毎日調製し、４℃で貯蔵した。５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％ｗ．ｖ．スクロース。プロテアーゼインヒビター混合物（Boehringer Mannheim）を、製造者の指示にしたがって、双方の緩衝液に加えた。細胞は、充填細胞容量の３倍の低張緩衝液（水および緩衝液の３：１配合物）中で急速融解させ、High ５ＴＭ昆虫細胞について１０秒の Vibra Cell Sonicator（Sonics and Materials Inc.）バーストを５回用いて、常套的に氷上で溶解させた。この細胞溶解産物（典型的には、１０〜１５ｍｌ）を、溶解緩衝液で仕上げられた１０ｍｌの４１％スクロースクッション上に注意深く載せ、Beckman Optima ＬＥ−８０Ｋ Ultracentrifuge 中において４℃、１５０，０００ｇで１時間回転させた。膜部分を、インターフェイス（inter-phase）から注意深く取り出し、溶解緩衝液で少なくとも４倍に希釈した。膜ペレットを、Beckman Optima ＬＥ−８０Ｋ Ultracentrifuge 中において４℃、１５０，０００ｇで２０分間の遠心分離によって回収し、５ｘ１０７個／ｍｌの細胞当量で再懸濁させた。これら再懸濁した膜を、常套的には１ｍｌの作業アリコートに分け、液体窒素中で急速凍結させ、−８０℃で使用まで貯蔵した。
【００７２】
使用前に、１ｍｌの High ５ＴＭ膜を融解させ、８ｍｌの結合緩衝液（下を参照されたい）中に再懸濁させた。膜は、インキュベートにつき約７μｇ／ｍｌのタンパク質で用いた。
【００７３】
（ｃ）神経ペプチドＹ５受容体結合アッセイ
次の試薬を用いた。
結合緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５％ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４
結合洗浄緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．５％ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４
Unifilter ＧＦＣフィルタープレート：５０μｌの０．５％ポリエチレンイミンを、各々のウェルに加え、使用前に４時間平衡させた
インキュベーションプレート：使用前にシリコーン処理される９６ウェルポリプロピレンプレート
試験化合物：化合物を、ＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度で溶解させた。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、１％を超えなかった。
【００７４】
ペプチドＰＹＹ（膵臓ポリペプチドＹ）−結合緩衝液中１０μＭ原液。
１２５ＩＰＹＹ−結合緩衝液中に１：１０希釈に希釈される１０μＣｉ／ｍｌ原液。
アッセイは、９６ウェル微量滴定プレート中で行った。１０μｌの希釈された試験化合物を、プレートの各ウェルに加えた後、８０μｌの膜および１０μｌの放射性標識された１２５ＩＰＹＹ（０．０１μＣｉ／ウェル）を加えた。全結合対照および非特異的結合対照を、各々のプレートに含めた。非特異的結合ウェルには、１０μｌのペプチドＰＹＹを１０μＭ原液より入れたが、全結合ウェルには、１０μｌの結合緩衝液を入れた。各々のアッセイについて、ペプチドＰＹＹの二重反復用量反応試験を、１μＭの最高濃度で含めた。
【００７５】
これらプレートを、室温で混合しながら２時間インキュベート後、前処理されたフィルタープレート上に濾過した。インキュベーションプレートを、１５０μｌ／ウェルの冷結合洗浄緩衝液で２回洗浄後、フィルタープレートを約２．５ｍｌ／ウェルで更に洗浄した。フィルタープレートを室温で一晩乾燥させ、下部を密封し、そして２０μｌの Scintillant（Microscint ４０，Canberra Packard）を、各々のウェルに加えた。それらプレートの上部を密封し、そしてプレートを、９６ウェルプレート液体シンチレーション計数計（Top Count, Canberra Packard）において１２５Ｉについて設定されたプロトコールで１分間計数した。
【００７６】
化合物は、１０μＭの濃度で５０％を超えて結合を阻害した場合、活性であるとみなした。用量反応は、活性であることが判明した全ての化合物について行った（二重反復試験での８点曲線）。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、予想される構造的変化で異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物は、上の試験において、例えば、０．０００２〜２００μＭの範囲内のＩＣ５０を有する。
【００７８】
ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）のために式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を使用するには、それを、通常は、標準的な薬務（pharmaceutical practice）にしたがって医薬組成物として製剤化する。
【００７９】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【００８０】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用の予定の組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【００８１】
錠剤製剤に適当な薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。これら錠剤製剤は、コーティングされていなくてよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【００８２】
経口使用の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【００８３】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散助剤または湿潤剤、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートと一緒に含有する。これら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有してよい。
【００８４】
油状懸濁剤は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。これら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤も含有してよい。上記のものなどの甘味剤、および着香剤を加えて、風味のよい経口製剤を与えることができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００８５】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはこれを超える保存剤と一緒に含有する。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既に述べられたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム、ダイズなどの天然に存在するホスファチド、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、それら部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。これらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤も含有してよい。
【００８７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができ、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も含有してよい。
【００８８】
これら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に述べられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【００８９】
坐剤製剤は、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤と活性成分を混合することによって製造することができる。適当な賦形剤には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９０】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油状液剤または懸濁剤などの局所用製剤は、概して、活性成分を、慣用的な局所的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤と一緒に、当該技術分野において周知の慣用法を用いて製剤することによって得ることができる。
【００９１】
吹入による投与用の組成物は、例えば、３０μｍまたはそれよりはるかに小さい平均直径の粒子を含有する微粉であって、それ自体、ラクトースなどの一つまたはそれを超える生理学的に許容しうる担体で希釈されたかまたは単独の活性成分を含む微粉の形であってよい。次に、この吹入用粉末は、ターボ吸入装置で用いるための、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に好都合に保持され、そのままで、既知の物質であるナトリウムクロモグリケートの吹入に用いられる。
【００９２】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体かまたは液体粒子を含有するエアゾル剤として活性成分を分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いてよく、エアゾル装置は、一定計量の活性成分を分配するように好都合に配置される。
【００９３】
製剤に関する追加の情報については、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【００９４】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与経路に依って必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報については、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の治療的または予防的目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物を治療的または予防的目的に用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が一般的に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与は、特に、錠剤の形で好適である。典型的には、単位剤形は、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【００９７】
本発明の化合物は、神経ペプチドＹ５受容体における拮抗作用によって利益があると考えられる疾患状態の処置において用いられる他の薬物および療法と組み合わせて用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、摂食障害の処置で用いられる薬物および療法と組み合わせて用いうると考えられる。
【００９８】
一定用量として製剤化する場合、このような組合せ製品は、本明細書中に記載の投与量範囲内の本発明の化合物と、その認可投与量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。組合せ製剤が不適当である場合、逐次的使用が考えられる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、主に、ヒトなどの温血動物で用いるための治療薬として価値があるが、それらは、神経ペプチドＹ５受容体における結合に拮抗することが要求される時はいつでも有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発においておよび新しい薬理学的物質の探求において用いるための薬理標準品として有用である。
【０１００】
本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
本発明の一つの特徴により、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の薬剤としての使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、温血動物の療法による処置方法で用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の別の側面により、神経ペプチドＹ５受容体によって媒介される障害の処置を必要としている温血動物におけるこのような処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０３】
「神経ペプチドＹ５受容体によって媒介される障害」の例は、摂食障害である。摂食障害の例には、肥満症、過食症または食欲不振が含まれる。摂食障害の更に別の例には、肥満症および関連障害、過食症または食欲不振が含まれる。「関連障害」の例は、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧症および睡眠障害である。好ましくは、「関連障害」は糖尿病を意味する。
【０１０４】
本発明のもう一つの側面により、温血動物の摂食障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
本発明のもう一つの側面により、体重減少を促進する場合に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０６】
好ましくは、体重減少を促進することは、温血動物の体重減少を促進することを意味すると考えられる。好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明のもう一つの側面により、温血動物の摂食障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１０７】
本発明の別の特徴により、体重減少を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面により、温血動物における摂食障害の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明のもう一つの側面により、体重減少を促進する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明の医薬組成物、処置方法および使用の側面については、式（Ｉ）の化合物には、４−メチル−６−アセトアミド−９−アセチル−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール化合物、およびその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和化合物が含まれるということは理解されるはずである。
【０１１１】
実施例
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、セルシウス度（℃）で与えられるが；作業は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Merck Keiselgel ＡＲＴ９３８５）を意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；「Bond Elut」カラムが挙げられている場合、これは、２０ｇのシリカを含有するカラムを意味するが、このシリカは、７０ｍｌ使い捨てシリンジ中に入っていて、５４Å細孔度の多孔性ディスクによって支持されていて、International Sorbent Technology より「ＩＳＯＬＵＴＥ」という名称で得られ；「ＩＳＯＬＵＴＥ」は登録商標であり；
（iv）概して、反応経過はＴＬＣで追跡したが、反応時間は単に例示のために与えられ；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、入念な工程開発によって得ることができるものでは必ずしもなく；より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した；
（vii）与えられる場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルデュテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる主な診断用プロトンについてのδ値の形であり；ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｔ，三重線；ｔｔ，三重の三重線；ｑ，四重線；ｔｑ，三重の四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用い；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与え：そして
（ｘ）質量スペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）様式において直接暴露プローブを用いて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；指示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）によって行った；ｍ／ｚの値を与え；概して、親質量を示すイオンだけを報告し；特に断らない限り、（Ｍ＋Ｈ）＋の値を引用し；
（xi）特に断らない限り、非対称に置換された炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は分割しなかった；
（xii）合成が、前の実施例に記載されたのと同様であると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのミリモル比相当量であり；
(xvi)次の略語を用いた。
【０１１２】
ＥＤＡＣ    １−［３−（ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＭｅＯＨ    メタノール；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ    エタノール；および
エーテル    ジエチルエーテル。
【０１１３】
実施例１
３−（３−ピリド−４−イルプロピオンアミド）−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
ＥＤＡＣ（０．０３５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−アミノ−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（方法５；０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（方法６；０．０２７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空中で蒸発乾固させた。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ勾配で溶離して精製した。
【０１１４】
【化１３】
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【０１１５】
出発物質の製造
上の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは標準法によって既知の物質から容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられる若干の出発物質の製造についての例示であるが、制限するものではない。
【０１１６】
方法１
３−エトキシカルボニル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
カリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（５．４８ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の３−エトキシカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌された溶液に、アルゴンの雰囲気下で５分間にわたって少量ずつ加えた。１時間後、２−ブロモプロパン（１９ｍｌ，０．２ｍｏｌ）を、室温で１０分間にわたって滴加した後、反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。その溶液を水で、次にブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、イソヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ勾配でフラッシュ溶離することによって精製した。適当な画分の蒸発後、生成物を黄色固体（２．９１ｇ）として得た。
【０１１７】
【化１４】
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【０１１８】
方法２
３−カルボキシ−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
水酸化ナトリウム（２１ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍｏｌ  ｄｍ−３）を、ＭｅＯＨ／水配合物（１００ｍｌ，２：１ｖ／ｖ）中の３−エトキシカルボニル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（方法１；２．９ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分間にわたって加え、その混合物を室温で２０時間撹拌させた。ＭｅＯＨを真空中で除去し、そしてその混合物を、ＨＣｌ（１ｍｏｌ  ｄｍ−３）の添加によって酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下において６５℃で２時間乾燥させて、淡黄色固体（２．１５ｇ）を生じた。
【０１１９】
【化１５】
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【０１２０】
方法３
３−カルボキシ−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，３．２ｍｌ，８ｍｍｏｌ）および３−カルボキシ−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（方法２；５０４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．０１ｍｌ，６ｍｍｏｌ）の溶液に−５０℃で加えた。その混合物を、０℃に加温しながら３０分間撹拌させた。次に、ヨウ化メチル（０．１５ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を０℃で更に３０分間、そして室温で更に１６時間放置した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解させた。溶液を１Ｍ  ＨＣｌで、次に水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣにより、水（０．１％ＴＦＡ）中２０〜９０％のＭｅＣＮ勾配で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、生成物を黄色固体（１９０ｍｇ）として得た。
【０１２１】
【化１６】
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【０１２２】
方法４
３−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ］−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
ジフェニルホスホリルアジド（０．１５ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）中の３−カルボキシ−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（方法３；１８６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を８０℃に２時間加熱した。次に、２−トリメチルシリルエタノール（０．１９ｍｌ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で更に６時間撹拌させた。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨで、次に水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ勾配で溶離して精製した。適当な画分の蒸発後、生成物を淡褐色油状物（８４ｍｇ）として得た。
【０１２３】
【化１７】
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【０１２４】
方法５
３−アミノ−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，５ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を、３−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ］−４−エチル−９−イソプロピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（方法４；８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜２．５％のＭｅＯＨ勾配でフラッシュ溶離することによって精製した。適当な画分の蒸発後、生成物を淡褐色固体（３４ｍｇ）として得た。
【０１２５】
【化１８】
2005516892.tif 000020
【０１２６】
方法６
３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸
水（４００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ピリジン−４−イルプロパン酸エチル（方法７；１０３．１ｇ，５７６ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、水酸化カリウム（６０ｇ，１６００ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、塩酸（１００ｍｌ）を加えて、６２．８ｇ（７３％）の白色固体を生じた。
【０１２７】
【化１９】
2005516892.tif 000021
【０１２８】
方法７
３−ピリジン−４−イルプロパン酸エチル
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルプロプ−２−エン酸エチル（方法８；１０２．３ｇ，５７６ｍｍｏｌ）を、５％炭素上パラジウム（９．０ｇ）を用いて、大気圧水素下において７２時間水素化した。珪藻土を介して触媒を濾去し、濾液を濃縮して、黄色油状物を生じた。収量１０３．１ｇ（９９％）。
【０１２９】
【化２０】
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【０１３０】
方法８
（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルプロプ−２−エン酸エチル
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６７ｍｌ，７００ｍｍｏｌ）およびトリエチルホスホンアセテート（１５２ｍｌ，７７０ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、水酸化リチウム（３２．４ｇ，７７０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、エーテル（５００ｍｌ）を加え、その溶液を、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、濃縮して、白色固体を生じた。収量１０２．１ｇ（８３％）。
【０１３１】
【化２１】
2005516892.tif 000023
【０１３２】
実施例２
次は、ヒトにおいて治療的または予防的に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
【表２】
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【０１３５】
注記
上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えることができる。
【国際調査報告】
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