(57)【要約】式１を有するα−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）の合成方法及びこの化合物を合成する際に有益な合成中間体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005501881.tif 000033
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式１２
【化２】
2005501881.tif 000034
[式中、Ｒ１は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、Ｚは
(i)−ＮＨ２、(ii)
【化３】
2005501881.tif 000035
（式中、Ｒ２は水素、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル基又はアリール基である）及び
【化４】
2005501881.tif 000036
（式中、Ｒ４は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、又はアリール基である）からなる群から選択された基である］
の化合物のニトリル基を選択的に還元する工程；
（ｂ）もし存在する場合は、
【化５】
2005501881.tif 000037
基を加水分解し、工程（ａ）又は工程（ａ）及び工程（ｂ）の結果、下記の式
【化６】
2005501881.tif 000038
のいずれか１つの化合物を生成する工程；及び
（ｃ）式７、９又は１０のエステル及びアミド（ラクタムを含む）基を加水分解して式１の化合物を得る製造方法。
【請求項２】
以下の工程（ａ１）及び（ｃ１）；
（ａ１）下記の式６
【化７】
2005501881.tif 000039
の化合物を選択的に還元し、前記式７のジアミノ化合物又はこの塩を得る工程；
（ｃ１）前記式７のジアミノ化合物のエステル基を加水分解し、式１の化合物を得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式６の化合物が、下記の式５
【化８】
2005501881.tif 000040
の化合物のシッフ塩基を加水分解して形成されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記（ａ１）工程における選択的還元が、酸性条件下で不均一系遷移金属触媒による還元を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記（ｃ１）工程における加水分解が、無機酸による処理を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
以下の工程（ａ２）及び（ｃ２）；
（ａ２）下記の式６
【化９】
2005501881.tif 000041
の化合物を選択的に還元し、前記式１０のラクタム化合物を得る工程；
（ｃ２）前記式１０のラクタム化合物を加水分解し、前記式１の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式６の化合物が、下記の式５
【化１０】
2005501881.tif 000042
の化合物のシッフ塩基を加水分解して形成されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記（ａ２）工程における選択的還元が、塩基性金属触媒による処理を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基性金属触媒が、コバルトを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記（ｃ２）工程における加水分解が、無機酸による処理を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
下記の工程（ａ３）、（ｂ３）及び（ｃ３）；
（ａ３）下記の式５
【化１１】
2005501881.tif 000043
の化合物を選択的に還元し、下記の式１１
【化１２】
2005501881.tif 000044
の化合物又はその塩を得る工程；
（ｂ３）式１１の化合物のシッフ塩基を、酸性条件下において加水分解し、式７のジアミノ化合物を得る工程、及び
（ｃ３）式７のジアミノ化合物のエステル基を加水分解し、式１の化合物を得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
上記（ａ３）工程における選択的還元が、ラネーニッケルによる処理を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記（ａ３）及び（ｂ３）工程における加水分解が、酸による処理を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
下記の工程（ａ４）及び（ｃ４）；
（ａ４）下記の式８
【化１３】
2005501881.tif 000045
の化合物のニトリル基を選択的に還元し、下記の式９
【化１４】
2005501881.tif 000046
の化合物を得る工程；
（ｃ４）上記の式９の化合物のアミド基及びエステル基を加水分解し、式１の化合物を得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
上記の式８の化合物が、下記の式６
【化１５】
2005501881.tif 000047
の化合物のアミノ基と（Ｒ４ＣＯ）２Ｏの化合物とを反応させることによって形成されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記の式６の化合物が、下記の式５
【化１６】
2005501881.tif 000048
の化合物のシッフ塩基を加水分解することによって形成されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４がメチルであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
上記の（ａ４）工程における選択的還元が、酸性条件下で不均一系遷移金属触媒による還元を含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
上記の（ｃ４）工程における加水分解が、無機酸による処理を含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
下記の式１
【化１７】
2005501881.tif 000049
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）；
（ａ）下記の式３
【化１８】
2005501881.tif 000050
の化合物をアクリロニトリル又は３−ハロプロピオニトリルと反応させ、下記の式４
【化１９】
2005501881.tif 000051
の化合物を得る工程；
（ｂ）上記の式４の化合物をクロロジフルオロメタンによってアルキル化し、下記の式５
【化２０】
2005501881.tif 000052
の化合物を得る工程；
（ｃ）上記の式５の化合物を加水分解し、下記の式６
【化２１】
2005501881.tif 000053
の化合物を得る工程；
（ｄ）酸が存在する中、パラジウム系及び白金系触媒から選ばれる不均一系遷移金属触媒を用いて式６の化合物を選択的に還元し、下記の式７
【化２２】
2005501881.tif 000054
のジアミノ化合物又はその塩を得る工程；
（ｅ）上記の式７のジアミノ化合物のエステル基を、酸を用いて加水分解し、式１の化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記（ｂ）工程におけるアルキル化が、式ＭＯＲ３、（Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキルを、Ｍはアルカリ金属を表す）のアルコキシド塩基の存在下行われることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
下記の式５
【化２３】
2005501881.tif 000055
（式５中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキルを、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル又はアリールを表す）の化合物の製造方法であって、工程（ａ）及び（ｂ）；
（ａ）下記の式３
【化２４】
2005501881.tif 000056
の化合物をアクリロニトリル系及び３−ハロプロピオニトリル系から選ばれるアルキル化剤と反応させることによって下記の式４
【化２５】
2005501881.tif 000057
の化合物を得る工程；
（ｂ）ハロジフルオロメタン系アルキル化剤を式ＭＯＲ３、（Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキルを、Ｍはアルカリ金属を表す）のアルコキシド塩基と共に用い、式４の化合物をアルキル化し、式５の化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
式ＭＯＲ３（Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキルを、Ｍはアルカリ金属を表す）のアルコキシド塩基が存在する条件下において上記の（ｂ）のアルキル化工程が行われることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
（ｂ）工程におけるアルキル化に用いられるアルコキシド塩基が、式ＮａＯＲを有することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ｂ）工程におけるアルキル化に用いられるアルコキシド塩基が、ｔ−ブトキシドのナトリウム塩であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ハロジフルオロメタン系アルキル化剤がクロロジフルオロメタンであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
脱水剤の存在下、アセトニトリル中で、下記の式２
【化２６】
2005501881.tif 000058
のグリシンエステルとＰｈＣ（Ｏ）Ｒ２（Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル又はアリールである）の化合物を縮合して、上記の式３の化合物を製造することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
ルイス酸によって触媒された不活性溶媒中で、下記の式２
【化２７】
2005501881.tif 000059
のグリシンエステルとＰｈＣ（Ｏ）Ｒ２（Ｒ２は、水素、Ｃ１からＣ４の直鎖状又は分枝状アルキル又はアリールである）の式の化合物を縮合して、上記の式３の化合物を製造することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記（ａ）工程のアルキル化剤がアクリロニトリルであり、かつ反応条件がさらに、双極性非プロトン性溶媒中に相間移動触媒が存在する中での炭酸カリによる処理を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記双極性非プロトン性溶媒がアセトニトリルであり、かつ前記相間移動触媒が塩化トリエチルベンジルアンモニウムであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下の工程（ａ）及び（ｂ）；
（ａ）２−ジフルオロメチルオルニチン及び塩酸からなる溶液を、アルコール中で十分量の第３級アルキルアミン塩基によって処理し、ｐＨを約３．８から４．２の間に調整し、スラリーを形成する工程；
（ｂ）前記スラリーから２−ジフルオロメチルオルニチン二塩酸塩を回収する工程を含む２−ジフルオロメチルオルニチン二塩酸塩の単離方法。
【請求項３２】
さらに、２−ジフルオロメチルオルニチン一塩酸塩一水和物をアルコール／水溶液から再結晶化して単離することを含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
下記の式：
【化２８】
2005501881.tif 000060
［式中、Ｒ５は、
（ａ）下記の式
【化２９】
2005501881.tif 000061
で示され，式中Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル又はアリール；
（ｂ）ＮＨ２；又は
（ｃ）下記の式
【化３０】
2005501881.tif 000062
で示され、式中Ｒ４はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル、アルコキシ又はアリールである］
の化合物。
【請求項３４】
エチル２−ベンジリデンアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
エチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
エチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ジフルオロメチルオルニチンを合成する新規の方法及び該方法における合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
エフロルニチン又はα−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）は、米国において顔の無駄毛を除去する局所用クリームに含むことが最近認証された。したがって、効率的かつ量産可能なＤＦＭＯの合成は、（ＤＦＭＯの工業的な）製造方法を提供する上で有用である。
【０００３】
従来、オルニチンからのＤＦＭＯの合成が知られている（特許文献１参照。）。しかしながら、オルニチンという比較的高価な原料、及び、可燃性の反応剤を含むあまり望ましくない反応剤の使用のため、この方法は（ＤＦＭＯの）商業的生産には芳しくないものである。
【０００４】
上記の方法とは異なり、マロン酸エステル及びアクリロニトリルを原料としたＤＦＭＯの合成もまた知られている（特許文献２参照。）。この方法は、ホフマン型反応の使用という難点を抱えており、これは潜在的にランアウェイ反応（run-away reaction）である。
【特許文献１】
米国特許４３０９４４２号明細書
【特許文献２】
スイス特許ＣＨ６７２１２４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
製造する観点からは、容易に入手でき、安価な原材料を使用するＤＦＭＯの合成方法がある方が有利である。また、爆発する可能性のある反応条件を避けたＤＦＭＯの合成方法も非常に望ましい。さらに、ハロゲン化された溶媒の使用を避けるＤＦＭＯを製造する方法もまた望ましい。ハロゲン化された溶媒は廃棄物処理のプロトコール及び排出をモニターするためにコストがかかるためである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施態様において、本発明は、下記に示す式
【化１】
2005501881.tif 000002
を有するＤＦＭＯの製造方法に関する。
この方法は、下記の式
【化２】
2005501881.tif 000003
［式１２中、Ｒ１は、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキルであり、Ｚは(i)−ＮＨ２又は(ii)以下の式
【化３】
2005501881.tif 000004
（式中、Ｒ２は水素、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル又はアリールである）及び
【化４】
2005501881.tif 000005
（式中、Ｒ４は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル、アルコキシ、又はアリールである）の基から選ばれる保護されたアミノ基である］
の化合物のニトリル基を選択的に還元させる工程を含む。
【０００７】
別の、又は同じ工程において、
【化５】
2005501881.tif 000006
の基が存在する場合、これは加水分解され、還元工程の結果、又は還元次いで加水分解工程の結果、
【化６】
2005501881.tif 000007
の化合物のいずれか１つが形成される。
【０００８】
別の工程では、式７、９、又は１０の化合物のエステル及びアミド（ラクタムを含む）基が加水分解され、式１の化合物が形成される。
【０００９】
別の観点において、本発明はＤＦＭＯを製造する際に有益な中間体に関するものである。前記中間体は、下記の式
【化７】
2005501881.tif 000008
［式中、Ｒ５は、（ａ）下記の
【化８】
2005501881.tif 000009
（Ｒ２は水素、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル又はアリールである）；（ｂ）ＮＨ２；又は（ｃ）下記の
【化９】
2005501881.tif 000010
（Ｒ４は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル、アルコキシ、又はアリールである）］
の化合物を含む。
より好ましい中間体として以下の物質が例示できる：エチル２−ベンジリデンアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、エチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、エチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はこれらの塩。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯすなわち式１の化合物）の新規の製造方法及びＤＦＭＯを製造する中間体が提供される。本発明の方法は、入手し易く安価な物質を原材料とする。さらに、本発明の方法は、ＤＦＭＯを高収率で得ることができ、単離及び精製工程を簡略化し、ハロゲン化溶媒の使用を最小限にとどめる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の一実施態様においては、式２のアルキルグリシンエステルが、便利な原材料として、アルキル２−ジフルオロメチル―４−シアノブタノアート中間体（式５の化合物）の簡易な合成に用いられる。ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状のアルキルであり、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状のアルキル、又はアリールである。式５の化合物は、幾通りもの方法によってＤＦＭＯに転換させることが可能となる。
【化１０】
2005501881.tif 000011
【００１２】
式３の化合物は、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯ２Ｒ１式（式２）のグリシンエステルから得ることができる。ここで、Ｒ１はＣ１−Ｃ４のアルキルである。アルキル基は、メチル、エチル、又はｔ−ブチルであることが好ましい。グリシンエチルエステルは、例えば、数多くの業者からその塩酸塩として容易に手に入る。式３の化合物は、式１のグリシンエステルを、ＰｈＣ（Ｏ）Ｒ２の式のアリールアルデヒド又はケトンで処理することによって生成することができる。ここで、Ｒ２は水素、Ｃ１からＣ４のアルキル、又はアリールである（スキーム１）。この反応において生成する水を除去するために、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムなどの脱水剤を任意で用いることができる。仮に、式２のグリシンエステルが酸付加塩である場合、第３級アミン塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリブチルアミン（ＴＢＡ）又はＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、を反応混合物に加えエステルを中性化してもよい。
【００１３】
グリシンアルキルエステルのシッフ塩基誘導体を従来技術によって合成する方法においては、ジクロロメタンなどのハロゲン化された反応溶媒を利用するが、本発明者らはアルジミン型中間体（Ｒ２＝Ｈ）を製造するための反応は、約１０℃から３５℃、好ましくは２０℃から２５℃の間で、アセトニトリル内で有利に行うことができることを見出した。アセトニトリルを反応溶媒として使用すると、反応終了手順及び工程が単純化される。硫酸マグネシウム及び第３級アミン塩基−酸付加塩（これらを使用する場合）は、例えば、ろ過によって簡単に除去することができ、ろ液はそのまま次の合成工程に用いることができる。次の工程においてもアセトニトリルは反応溶媒となる。
【００１４】
以上説明した反応条件は、式３の化合物を高い収率かつ転換率、望ましくは９８％より高い収率かつ転換率を提供することが可能である。
【００１５】
アミノ基がケトンイミンとして保護されている実施態様においては、（すなわちＲ２＝Ｃ１からＣ４のアルキル又はアリール）縮合反応は、例えばキシレン又はトルエン（好ましくはトルエン）などの非プロトン性溶媒及び、例えばボロントリフルオリドエテラート、トリフェニルボロン、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等の触媒量のルイス酸を用いて達成することも可能である。この縮合反応は、生成される水を効率よく除去することによって反応速度を上げるために、ディーンスタークトラップ及び／又はその他当業者に既知の脱水技術の使用を含んでいてもよい。
【００１６】
式４のアルキル４−シアノブタノアートは、一実施態様において、マイケル反応によって式３の化合物から得られる。例えば、式３の化合物をアクリロニトリル、塩基及び相間移動触媒（ＰＴＣ）で約１０℃から４５℃、好ましくは２０℃から３５℃の温度で処理する。塩基としては炭酸カリウム、相間移動触媒（ＰＴＣ）としては、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、又は塩化トリメチルベンジルアンモニウムなどが例示できる。相間移動触媒によるベンズアルジミンとして保護されているα−アミノ酸のマイケル付加の方法については、Ｙａｏｚｈｏｎｇ他、テトラヘドロン（Tetrahedron）１９８８、４４、ｐ．５３４３−５３５３に記載されている。
【００１７】
次いで、式４の化合物は、強塩基及びハロジフルオロメタンアルキル化反応剤を用いてアルキル化され、式５の化合物を形成する。適当な強塩基は、式４の化合物を、αの位置において脱プロトン化しカルボキレート化するのに効果的なものを含む。このような強塩基の例としては、式ＭＯＲ３（ＭはＮａ、Ｌｉ、又はＫであり；Ｒ３はＣ１からＣ４の直鎖状又は分枝状のアルキル；アルカリ金属ハイドライド類、又はアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド類））を有するアルカリ金属アルコキシド類がある。好ましくは、アルコキシド塩基は、ナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシド、より好ましくはナトリウムエトキシド又はナトリウムｔ−ブトキシドなどのナトリウムアルコキシドである。反応の際、１．６から２．０当量のわずかに過剰なモル量の塩基を用いることが好ましい。
【００１８】
上記アルキル化反応は、例えば、約−３５℃から約２５℃の間の温度で脱プロトン化されることによって行われる。α−アニオンが生成されたら、アルキル化反応剤が加えられる。反応温度は、例えば、約−５℃から２０℃（Ｒ２＝アリールの場合）でもよい。便利なハロジフルオロメタンアルキル化反応剤には、ジフルオロヨードメタン、クロロジフルオロメタン、又はブロモジフルオロメタンなどが含まれる。好ましいハロジフルオロメチルアルキル化反応剤は、クロロジフルオロメタンである。典型的には、過剰のハロジフルオロメチルアルキル化反応剤が約１．０５から約２．０モル当量で反応に用いられる。アルキル化反応が圧力容器で行われる場合、より少量のハロジフルオロメチルアルキル化反応剤が使用される。
【００１９】
アルキル化反応は、適切な非プロトン性溶媒中で行われる。適切な溶媒としては、例えば、ジメチルフォルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルサルフォキシド、又はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル、又はこれらの混合物が挙げられる。このアルキル化反応に用いられる溶媒として好ましいのはエーテルであり、特にはテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン／アセトニトリルが好ましい。
【００２０】
下記に示すプロセスＡ（スキーム２、ルートI）によるＤＦＭＯの合成は、以下の工程を含む：保護シッフ塩基の加水分解、ニトリル基の還元及びアルキルエステル基の加水分解。式５の化合物の保護シッフ塩基は、周知の条件を用い水性酸による処理によって加水分解され、式６の化合物が形成される。適切な酸は、無機酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を含む。この反応は、便宜上水性酸及び有機溶媒の混合液中において行われる。例えば、メチルｔ−ブチルエーテル及び４Ｎ  ＨＣｌの混合液を常温で攪拌し、シッフ塩基を加水分解させる。水酸化物溶液によって前述した反応混合液をアルカリ性にした後、式６の化合物は中性状態で単離され、更なる精製なしに直接次の合成工程に用いられる。
【化１１】
2005501881.tif 000012
【００２１】
式６の化合物は、次いで、ニトリル基を還元することによって式７のジアミノ化合物に転換される。競合するエステル還元を最小とし、ニトリル基を選択的に還元するのに有効な方法であればどのような還元方法を用いてもよい。例としては、不均一系遷移金属触媒が、ニトリル基の水素化に有効な触媒である。典型的には、塩酸などの酸が反応混合物に添加される。前記遷移金属触媒は、例えば、カーボンに担持されたパラジウム、カーボンに担持された白金、及び酸化白金を含む。好ましくは、この還元反応において使用される触媒はカーボンに担持された５−１０％白金である。
【００２２】
前記反応に用いられる塩酸の量は、典型的には１から５当量、より好ましくは３から４当量である。水素化のための反応溶媒はアルコールでよく、特には、エタノール又はエーテル、その中で特にはｔ−ブチルメチルエーテルが好ましい。この反応は、例えばハステロイボンベ容器などの適切な耐腐食反応容器内で、例えば約８０から約１２０ｐｓｉの圧力で水素を用いて行われる。水素化は、典型的には約２５℃から約４０℃、好ましくは２５℃から３０℃の間で行われる。
【００２３】
ＤＦＭＯは、式７のジアミノ化合物のアルキルエステル基を加水分解することによって得ることができる。一実施態様においては、前記アルキルエステル基は、当業者にとっては周知の水性塩基条件を用いて加水分解できる。若しくは、アルキルエステル基は酸性条件下において加水分解することも可能である。加水分解反応に適した酸は、無機酸又はトルエンスルホン酸を含む。加水分解は例えば１２Ｎ  ＨＣｌを還流させるなど、過剰の無機酸を用いてなされるのが好ましい。Ｒ１がｔ−ブチルエステルである場合、このｔ−ブチルエステルもまた、この分野においては周知である比較的弱酸性の加水分解方法によって加水分解することができる。例として、蟻酸又はトリフルオロ酢酸などを用いた処理が挙げられる。
【００２４】
ＤＦＭＯは、一水和物一塩酸塩として都合よく単離することができる。例えば、１２Ｎ水性塩酸とアルコール、好ましくはエタノールの比率が約１対３−３．５の中に約９から１３重量％のＤＦＭＯを含有するｐＨ０．５未満の溶液が提供される。この溶液を充分量のトリエチルアミンで処理することによってｐＨを約４にし、ＤＦＭＯ二塩酸塩の沈殿物を含むスラリーを形成することができる。この沈殿したＤＦＭＯ一水和物一塩酸塩は、ろ過や遠心単離法を含む当業者に周知の技術によって回収することができる。回収された粗ＤＦＭＯはさらに、エタノール／水などの適当な再結晶化溶媒から再結晶化することにより精製することが可能である。ＤＦＭＯの純度は、少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％であることが望ましい。
【００２５】
プロセスＡのもう一つの実施態様では、金属水素化物反応剤をニトリル基の選択的還元を行うために使用することができる。水素化物反応剤は、カルボキシルエステル基が存在する中ニトリル基を選択的に還元するような、ＮａＢＨ３（Ｏ２ＣＣＦ３）及びその他の変性水素化ホウ素及び水素化アルミニウム反応剤を含む。
【００２６】
この金属水素化物工程と関連性の高い実施態様において、式６のアミノ化合物のエステル基は、金属水素化物によってニトリル基を還元する以前に加水分解される。例えば、式６のアミノ化合物のアルキルエステルは鹸化されてカルボキシラート塩を生成する。次に、カルボキシル酸又は酸性塩が存在する中ニトリル基を選択的に還元するような、ＮａＢＨ３（Ｏ２ＣＣＦ３）及びその他の変性水素化ホウ素及び水素化アルミニウム反応剤などの水素化物反応剤による処理によって、ニトリルが選択的に還元されアミンとなる。
【００２７】
また別のプロセスＡの実施態様（スキーム２、ルートII）においては、例えばカーボンに担持された白金などの不均一系遷移金属触媒と塩酸及びエタノールなどの溶媒とを用いて、式５の化合物は直接水素化され式７のジアミノ化合物を形成する。
【００２８】
プロセスＢにおいて、式６の化合物は式１０のラクタム化合物を経て式１の化合物に転換される（スキーム３）。この場合、式６の化合物（例えばＲ１＝エチル）は中性下で塩基金属触媒によって処理さラネートリル基がアミノ基に還元される。ニトリル還元に効果的な塩基金属触媒は、ニッケル−、コバルト−、又は銅−アルミニウム合金触媒を含む。好ましい触媒は、例えばエンゲルハードコーポレーション（Engelhard Corporation）よりラネーコバルト触媒（Raney cobalt catalyst）として売られているコバルト−アルミニウム合金触媒である。還元反応に適切な溶媒は、エタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール等を含む。ラクタムは、１０Ｎ  水酸化物溶液などのアルカリ性下又は１２Ｎ  ＨＣｌなどの適当な強酸を用いた酸性下で加水分解される。ラクタムは無機酸を用いて酸性下で加水分解されるのが好ましい。ＤＦＭＯは上述したように、その一塩酸塩一水和物として容易に単離される。
【化１２】
2005501881.tif 000013
【００２９】
プロセスＣにおいて、式５の化合物のニトリル基（望ましくはＲ２がアリールである）は、２−アミノ保護基が除かれる前にアミンに還元される（スキーム４）。式５の化合物は、ニトリル基を還元するために塩基金属触媒によって処理され、式１１の化合物が形成される。この還元反応に使用可能な塩基金属触媒は、ニッケル−、コバルト−、又は銅−アルミニウム合金触媒を含む。コバルト−アルミニウム合金触媒が特に好ましい。この還元反応に便利な溶媒は、エタノールやメチルｔ−ブチルエーテル等のエーテルなどのアルコールを含む。プロセスＡにおいて述べたように、シッフ塩基は酸性加水分解によって取り除かれることが可能であり、エステル基がさらに取り除かれることによってＤＦＭＯの合成は完了する。
【化１３】
2005501881.tif 000014
【００３０】
プロセスＤにおいては、式５の化合物のアミノ保護基は、シッフ塩基保護基からアミド（又はカルバメート）保護基となる（スキーム５）。式８（Ｒ４は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシ、又はアリールである）の化合物は、適切なアシル化反応剤で式５の化合物を処理することによって得られる。アシル化反応剤は、無水物、塩酸、クロロフォルメート、Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステルなどの活性化されたエステル、又はその他の当業者に周知のアシル化剤を含む。望ましくは、アシル化反応剤は酢酸無水物であり、式８の化合物のＲ４はメチルとなる。アシル化反応はエーテル、ジメチルフォルムアミド、ジメチルアセトアミド、エステル（例えばエチルアセテート）や、その他の溶媒中で、トリエチルアミン又はピリジンなどの有機塩基と共に行うことができる。
【化１４】
2005501881.tif 000015
【００３１】
式８のニトリル基は、次いで、プロセスＡで述べた方法と類似した方法で還元され式９の化合物が生成される。式９の化合物は単離しさらに精製することも可能であるが、さらなる精製を行わずにこの化合物を次の工程に都合よく使用することができる。最終工程において、式９の化合物のエステル及びアミド基は共に加水分解されＤＦＭＯができる。この際の加水分解は、まずカルボン酸エステル基を水性塩基で加水分解し、続いて例えば無機酸によるアミド基の酸性加水分解を行う。あるいは、エステル及びアミド基は同時に例えば１２Ｎ  ＨＣｌなどの酸性下で加水分解される。ＤＦＭＯは単離され、さらに、前述したように、一塩酸塩一水和物として精製されてもよい。
【００３２】
式１の化合物又はその合成前躯体は、それぞれの異性体に当業者に周知の分割技術で分割できるものとする。例えば、式の化合物のラクタム、すなわち式１０の化合物が形成され、そしてラクタムの酸付加塩を、例えば、米国特許４３０９４４２明細書に記述されている（＋）又は（−）ビナフチルリン酸のようなホモキラル酸によって生成することが可能である。その他一般によく知られた分割剤、すなわちホモキラル酸を使用することもできる。もしくは、キラル逆相クロマトグラフィー技術を必要であれば前記分割のために使用してもよい。
【００３３】
ＤＦＭＯは典型的には本発明の方法によって塩として生成される。所望の調剤を得るために、前記塩は必要に応じて医薬的に許容可能な塩に交換されてもよい。
【００３４】
以下の実施例は本発明をさらに具体的に説明するものであるが、しかしながら当然、本発明を限定するような解釈をされるべきものではない。
〔実施例１〕
＜エチル２−ベンジリデンアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラートの合成＞
【化１５】
2005501881.tif 000016
（２−ベンジリデンアミノグリシンエチルエステルの合成）
【化１６】
2005501881.tif 000017
【００３５】
上方に攪拌器を有した２Ｌフラスコに、１０１．１ｇのグリシンエチルエステル塩酸塩（１．０５当量）、８２．１ｇの硫酸マグネシウム（１．０当量）、０．５Ｌのアセトニトリル、７２．７ｇのベンズアルデヒド（１．０当量）、及び１３８．７ｇのトリエチルアミン（２当量）が加えられた。反応混合物は２０−２５℃で約４時間攪拌された。固形物はろ過され、さらに２×０．１Ｌのアセトニトリルで洗浄された。粗生成物（ろ液）は次の工程に使用できる状態であった。
（エチル２−ベンジリデンアミノ−４−シアノブチラートの合成）
【化１７】
2005501881.tif 000018
【００３６】
上記で得られた反応混合物に、２７４．２ｇの炭酸カリ（３当量）及び１４．９ｇのトリエチルベンジルアンモニウムクロライド（０．１当量）が加えられた。反応混合物は２０−２５℃で１時間攪拌された。続いて、温度を３５℃未満（１０℃以内の温度の上昇）に維持しながらアクリロニトリル（３２．９ｇ、０．９５当量）が加えられた。この混合物は２０−２５℃で約２時間攪拌された。反応終了後、固形物をろ過し、さらにアセトニトリル（２×０．２５Ｌ）で洗浄された。アセトニトリルは約８５％（体積で）の溶媒が取り除かれるまで減圧された。粗生成物４は次の工程に使用できる状態であった。
（エチル２−ベンジリデンアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラートの合成）
【化１８】
2005501881.tif 000019
【００３７】
上記で得られた粗製エチル２−ベンジリデンアミノ−４−シアノブチラート（式４）溶液に、０．３５Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２８．０ｇのリチウムｔ−ブトキシド（１．６当量）を５℃で加えた。この混合物は約５℃で０．５時間、２０−２５℃で２時間攪拌され、次いで４０℃に温められた。クロロジフルオロメタン（３４．２ｇ、１．８当量）が徐々に反応混合物に泡状に加えられ、温度は４０−５０℃に維持された。発熱が収まってから、バブリングはさらに約１５分継続され、そして止められた。反応混合物は４０℃で１−２時間攪拌された。反応終了後、溶媒は減圧して取り除かれた。粗製生成物５は次の工程に使用できる状態であった。
〔実施例２〕
＜プロセスＡ（ルートI）−ＤＦＭＯの合成＞
（エチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラート(式６の化合物)の合成）
【化１９】
2005501881.tif 000020
【００３８】
上記で得られた粗エチル２−ベンジリデンアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラート（式５）に、０．１５Ｌ４Ｎ  ＨＣｌ（２．７当量）及び０．１５Ｌメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が加えられた。混合物は２０−２５℃で１−２時間攪拌され、相分離された。水相は０．２ＬのＭＴＢＥによって抽出され、５℃で、約０．０４Ｌの１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを９．５−１０に調整された。塩基性水相（ｐＨ９．５−１０）は、ＭＴＢＥ（３×０．２５Ｌ）で抽出された。水相のｐＨは各抽出前に９．５−１０に再調整された。有機相は減圧器でまとめて濃縮された。粗生成物６は次の工程に使用できる状態であった。
（エチル２、５−ジアミノ−２−ジフルオロメチルペンタノアートニ塩酸塩の合成）
【化２０】
2005501881.tif 000021
【００３９】
攪拌器を備えたハステロイボンベ容器に、１０％Ｐｔ／Ｃ（０−４２ｇ）及びＭＴＢＥ（１０ｍＬ）が加えられた。容器内のものは３回Ｈ２でパージされ１２０ｐｓｉにされ、次いで１時間の間１２０ｐｓｉに加圧された。次に、この容器に、エチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラート（式６、０．０１８９ｍｏｌ、１．０当量）、２９ｍＬのＭＴＢＥ、及び５．４７ｇの１２Ｎ  ＨＣｌ（０．０５６８ｍｏｌ、３．０当量）が加えられた。この容器は水素で３回パージされ、１２０ｐｓｉに加圧され、さらに一晩１６時間攪拌された。その後、この容器は減圧され、内容物はケイソウ土（diatomaceous earth）（Celite登録商標）を通してろ過された。ケイソウ土はＭＴＢＥ及びメタノールで洗浄され、ろ液は減圧器によって濃縮され５．５３ｇの粗生成物（１０３．４％重量収率、１ＨＮＭＲによる推定約７５％純度）ができた。
（エチル２、５−ジアミノ−２−ジフルオロメチルペンタノアートニ塩酸塩の精製）
【００４０】
攪拌器を備えた１０ｍＬガラス瓶に、１．１ｇの粗エチル２、５−ジアミノ−２−ジフルオロメチルペンタノアート二塩酸塩（式７）及び３．３ｍＬのイソプロパノールが加えられ、３３％ｗ／ｖスラリーができた。このスラリーはろ過させる以前に３０分間攪拌された。ろ過ケークは、母液及び２×２ｍＬの新鮮なイソプロパノールで洗浄された。このろ過ケークを乾燥させると０．８６ｇ（８９．３％生成物回収率）の細かい白い粉ができ、これは次の工程に使用できる状態であった。
（ＤＦＭＯ一塩酸塩一水和物（式１の化合物）の合成）
【化２１】
2005501881.tif 000022
【００４１】
攪拌器、コンデンサー、及び熱電対を備えた、３首、５０ｍＬ丸底フラスコに、３．３９ｇのエチル２、５−ジアミノ−２−ジフルオロメチルペンタノアートニ塩酸塩（式７、１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１８．７ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌ（２２４ｍｍｏｌ、１８．７５当量）が加えられた。フラスコ内のものは攪拌され、次いで還流するよう１８時間温められ、そして室温まで冷却されて減圧下で濃縮された。
（ＤＦＭＯ一塩酸塩一水和物の結晶化）
【００４２】
２．２ｇのＤＦＭＯ（１２ｍｍｏｌ、１．０当量）が６ｍＬの水に溶けた３７％溶液が、ＥｔＯＨ（１８．２ｇ）中でｐＨが０の９％溶液に薄められた。４．２ｍＬのトリエチルアミン（０．０３０ｍｏｌ、２．５２当量）が室温で１滴ずつｐＨが４になるまで加えられスラリーが形成された。このスラリーはさらに３０分間攪拌され、ろ過され、ろ過ケークはＥｔＯＨで洗浄された。この固形物は次いで乾燥され純白のパウダー（約９７％の純度）１．６４ｇ（５７．９％収率）が生成された。この生成物は、活性化炭素による処理及びエタノール／水からの再結晶化によりさらに精製することができる。
〔実施例３〕
＜エチルＮ−（ジフェニルメチレン）アミノ２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラートの合成＞
【化２２】
2005501881.tif 000023
（Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルの合成）
【化２３】
2005501881.tif 000024
【００４３】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５．５２ｇのベンゾフェノン（１当量）、８．４６ｇのグリシンエチルエステル塩酸塩（式１、２当量）、６７ｍＬのトルエン、及び微量のＢＦ３Ｅｔ２Ｏが加えられた。スラリーは還流するように加熱された（１１２−１１３℃）。次いで、トリブチルアミン（１１．２ｇ）が１２０分間に渡って滴下された。反応混合物は、ベンゾフェノンの面積率（ＡＰ）がＨＰＬＣによって９．０％未満となるまで還流しながら（１１４−１１６℃）攪拌された(２２−２９時間)。反応混合物は、１５−２５℃まで冷却され、水（３５ｍＬ）が加えられた。相分離後、有機相は４０℃未満の減圧下で５０％（ｗ／ｗ）まで濃縮された。濃縮された溶液は２０℃に冷却され、続いてメタノール（３ｍＬ）が加えられた。スラリーは１０℃に冷却され３０分間攪拌された。そのスラリーはろ過された。ウェットケークは冷たい水／メタノール（５：１ｖ／ｖ、２×２０ｍＬ）で洗浄され、そして減圧器下で２４時間２０℃で乾燥され、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル(式２)がオフホワイトから黄色の固形物（５．５ｇ、ＨＰＬＣによると９５％の純度、６５．６％単離率）として生成された。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．０７、２Ｈ）、７．１７−７．６７（ｍ、１０Ｈ）。
（Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルからエチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアートの合成）
【化２４】
2005501881.tif 000025
【００４４】
熱電対、還流コンデンサー及び機械的攪拌機能を備えた２Ｌ反応器に、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル(式３、１００．０ｇ、３７４．１ｍｍｏｌ、１．０当量)を充填した。アセトニトリル（６００ｍＬ）が反応器に入れられ、固形物が溶解するまでその混合物は攪拌された。Ｋ２ＣＯ３（１０３．５ｇ、７４８．２ｍｍｏｌ、２．０当量）が入れられ、続いて３−クロロプロピオニトリル（３０．７ｍＬ、３９２．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）が加えられた。反応は８０℃に加熱され激しく攪拌されながら７−１０時間行われた。式３の化合物から式４の化合物への転換は９５ＡＰであった。反応物は常温に冷却され、スラリーがろ過され、２００ｍＬのアセトニトリルで洗浄された。ろ液は熱電対、及び機械的攪拌機能を備えた２Ｌ反応器に移された。そしてろ液は約３００ｍＬの体積まで濃縮された。反応器にＴＨＦ（４００ｍＬ）が加えられ、Ｎ２で浄化され、−２０℃に冷却された。ＮａＯｔＢｕ（５３．９ｇ、５６１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）がＴＨＦ（５６０ｍＬ）中に溶かされ、その混合物は−２５℃に冷却された。冷たいＮａＯｔＢｕ溶液が３−４分かけて反応器に加えられた。合計７−１０分間攪拌されて反応が行われ、次いでクロロジフルオロメタン（Freon-22登録商標）が、反応温度が−１０℃以下を維持するような速度で噴霧管を通して加えられた。反応は、発熱が終了すると同時に濃赤−黒色からライトブラウン色への変化をもって完了と判断された。この反応混合物は２０−２５℃に温められ、次いで約５００ｍＬの体積まで縮合された。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）を加えられた。この混合物は攪拌され、相分離された。濃ＥｔＯＡｃ溶液は約３００ｍＬの体積に濃縮された。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）が加えられ、この混合物が今一度約３００ｍＬの体積に濃縮された。ＥｔＯＨ添加（４００ｍＬ）による溶媒交換が繰り返され、溶液は約５００ｍＬの体積に最終的に濃縮された。この濃ＥｔＯＨ溶液は０−５℃に冷却された。スラリーが形成し始めた後、溶液は１５分間攪拌された。スラリーの温度が５℃以下に維持されるような速度でＨ２Ｏ（１５６ｍＬ）が加えられた。冷たいスラリーがろ過され、ケークは−１０℃のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、５０：５０）で洗浄された。生成物は５０℃以下で減圧下乾燥された。オレンジ色の粒状のエチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラート(式５)は正味１１３．４ｇ、正しくは６９．９Ｍ％であった。
【００４５】
エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−４−シアノブチラート(式４)
【００４６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｔ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．７１（ｍ、１０Ｈ）。
【００４７】
エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラート(式５)
【００４８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５（ｔ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、７．１４−７．６３（ｍ、１０Ｈ）。
〔実施例４〕
＜プロセスＡ、ルートII）エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラート（式５）を１０％Ｐｔ−Ｃで２−（ジフルオロメチル）オルニチンエチルエステル二塩酸塩に還元＞
【化２５】
2005501881.tif 000026
【００４９】
４６０ｍＬハステロイボンベに、１０％Ｐｔ−Ｃ（２．２ｇ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）が加えられた。中身は攪拌され、水素下で１時間加圧（９５ｐｓｉ）された。この容器に、次いで濃ＨＣｌ（２０．８ｇ、４当量）及び式５の化合物（２０ｇ）を含有したＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）溶液が加えられた。中身は基質がなくなるまで（８−９時間）再度加圧され攪拌された（５００ｒｐｍ）。そして反応混合物はブックナー（Buchner）漏斗でろ過され、さらに２×２０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄された。得られたろ液は、再度ケイソウ土（diatomaceous earth）（Celite登録商標）でろ過され、そのろ過パッドは２×２０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄された。ろ液は減圧下４０℃で濃縮され、その間ＥｔＯＨ（３１０ｍＬ）が減少する体積を補うために加えられた。最終量が約８０ｇ（２５％ｗ／ｗ）になるまで蒸留がなされ続けた。式７の化合物の結晶化を促進するために、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）が４０℃で１０分間かけて加えられた。室温まで冷却された後、スラリーは１時間攪拌され、ブックナー（Buchner）漏斗でろ過され、ろ過ケークは２×２０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄された。乾燥させた後の粗製量は１１．６５ｇ（７６．２収率）であった。
【００５０】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ１＝５４．０Ｈｚ、Ｊ２＝５０．４Ｈｚ、１Ｈ）
【００５１】
Ｃ８Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２の（成分）計算値：Ｃ（３３．９４％）、Ｈ（６．４１％）、Ｃｌ（２５．０４％）、Ｆ（１３．４２％）、Ｎ（９．８９％）、Ｏ（１１．３０％）
【００５２】
測定値：Ｃ（３２．５７％）、Ｈ（６．４９％）、Ｃｌ（２６．１５％）、Ｆ（１２．８２％）、Ｎ（９．９０％）、Ｏ（１２．０７％）
（エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラートをＮａＢＨ３（ＯＣＯＣＦ３）を使用して式７の化合物に上記以外の方法で還元）
【００５３】
攪拌器及び熱電対を備えた５０ｍＬの３首丸底フラスコに、ＮａＢＨ４（０．５２ｇ、５当量）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）が加えられた。フラスコは１０−２０℃に冷却され、そしてＴＨＦ（５ｍＬ）中にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．０４ｍＬ、５当量）の溶液が１０分間かけて加えられた。式５の化合物（Ｒ１＝ＣＨ３ＣＨ２、Ｒ２＝Ｐｈ）（１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液がその反応混合物に５分間かけて加えられ、ウォーターバスが取り除かれた。基質の転換が完了するまで（５時間）反応混合物は室温で攪拌された。次いで反応混合物は０−５℃に氷水バスの中で冷却され、冷水（４０ｍＬ）が残留する水素化物反応剤をクエンチするために加えられた。ＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）によって生成物は抽出され、そして有機層は一緒にされて６Ｎ  ＨＣｌ（１．４ｍＬ、３当量）と攪拌された。生成された混合物は減圧下濃縮された。反応物への転換率は５４％程度で、残りは不詳の副生成物であった。
（酸性加水分解によるＤＦＭＯ合成）
【化２６】
2005501881.tif 000027
【００５４】
１２Ｎ  ＨＣｌ（１４１．３ｍＬ、１６９５．３ｍｍｏｌ、１６当量）が式７の化合物（３０ｇ、１０５．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えられ、１１０℃で１６−１８時間攪拌された。反応物は２．０−２．５ｍＬ／ｇに濃縮され、続いてエタノール（６．０−７．５ｍＬ／ｇ）が加えられた。３０分間の還流の後、室温に冷却され、ｐＨが３．８−４．４になるようにトリエチルアミンが加えられ、スラリー結晶が形成された。０℃に冷却された後、式１の粗化合物（２２．１ｇ）が８８．２％の収率で回収された。
【００５５】
式１の粗化合物（２０．０ｇ）が水（７０ｍＬ）に溶解され、９０℃で１時間木炭（３．０ｇ）処理された。木炭はろ過され、１０ｍＬの水でリンスされた。次いで、エタノール（２４０ｍＬ）がろ液に加えられた。得られたスラリーは４０℃に３時間の間温められ、その後０℃に冷却された。式１の化合物の収率は８４．６％、全体的な収率は７４．６％であった。
（塩基性加水分解によるＤＦＭＯ合成）
【化２７】
2005501881.tif 000028
【００５６】
１０Ｎ水酸化ナトリウム（８．２ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ、３．３当量）が、式７の化合物（７．０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌水（１８．２ｍＬ）溶液に加えられた。この混合物は１００℃で３−５時間温められた。次いで１２Ｎ  ＨＣｌでｐＨが７に調整され、続けて濃縮乾固された。さらに１２Ｎ  ＨＣｌ（８．６ｍＬ／ｇ）及びエタノール（４２ｍＬ）が加えられた。スラリーは還流され、５０−６０℃に冷却され、そして無機塩はろ過によって除かれた。次に、透明なろ液のｐＨは３．８−４．４にトリエチルアミンによって調整され、結晶スラリーが形成された。１５分間の還流の後、０℃への冷却が行われ、式１の粗化合物（４．４ｇ）が７４％の収率で単離された。
【００５７】
式１の粗化合物（４ｇ）が水（１２ｍＬ）に溶解され、木炭（０．６ｇ）処理が９０℃で１時間行われた。木炭はろ過によって取り除かれ、さらに４ｍＬの水でリンスされた。次いで、エタノール（３６ｍＬ）がろ液に加えられた。得られたスラリーは４０℃で３時間温められ、その後０℃に冷却され、式１の粗化合物の収率は７１．５％、全体的な収率は５２．７％（ＡＰ：９９．３４）であった。
〔実施例５〕
＜（プロセスＢ）ラネーコバルトでエチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラートをＤＦＭＯラクタム塩酸塩に還元＞
【化２８】
2005501881.tif 000029
【００５８】
プラスティック製ライナーが備わったボンベにジフルオロメチル−４−シアノブタノアート（式６、０．５ｇ）、ラネーコバルト（５ｇ）、及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）が加えられた。この内容物は４５℃に温められ、１２５ｐｓｉに加圧され、そして反応が完了するまで攪拌器で攪拌された（２−３時間）。反応混合物は、次いでブックナー（Buchner）漏斗でろ過され、触媒パッドはＥｔＯＨで洗浄された。ろ液は、回転蒸発器上で約１ｇ（４０％ｗ／ｗ）にまで濃縮され、式１０の化合物のスラリーの攪拌を促進するためにヘキサン（５ｍＬ）が加えられた。ブックナー（Buchner）漏斗によるろ過、ヘキサンによる洗浄、及び乾燥によって０．１４ｇの式１０の化合物が生成された（３６．１％）。
【００５９】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ１．６０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．３２（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｄｄ、Ｊ１＝５７．６Ｈｚ、Ｊ２＝５７．６Ｈｚ、１Ｈ）
〔実施例６〕
＜プロセスＤ＞
（エチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアートの合成）
【化２９】
2005501881.tif 000030
【００６０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２８．９ｇのエチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート（式６）、６０ｍＬのジクロロメタン、０．７１ｇのＤＭＡＰ、及び２９．４ｇのＴＥＡが０−５℃で加えられた。２９ｇの無水酢酸は次に漏斗を通して滴下された。反応混合物は５時間のあいだ温められ還流された（４２℃）。それが完了した後、反応混合物に９０ｍＬの水が加えられ、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７に調整された。水相はジクロロメタン（２×７０ｍＬ）によって抽出された。混合された有機相はＭｇＳＯ４で乾燥された。溶媒を減圧によって除去した後、粗製物が得られた（１０９．７％収率）。この粗製物はカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００６１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．３（ｄｄ、Ｊ１＝約５５．５、Ｊ２＝約５６．０、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）。
【００６２】
測定値：Ｃ（４９．６３％）、Ｈ（５．５１％）、Ｎ（１１．１１％）、Ｏ（１８．９６％）。
【００６３】
Ｃ１０Ｈ１４Ｆ２Ｎ２Ｏ３の（成分）計算値：Ｃ（４８．３９％）、Ｈ（５．６８％）、Ｎ（１１．２９％）、Ｏ（１９．３４％）。
（１０％Ｐｔ−Ｃによってエチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブチラートをエチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−５−アミノブチラート塩酸塩に還元）
【化３０】
2005501881.tif 000031
【００６４】
４６０ｍＬハステロイボンベに、Ｐｔ−Ｃ（１．１ｇ）及びＭＴＢＥ（４０ｍＬ）が加えられた。この内容物は１時間の間、攪拌され水素下で加圧された（１２５ｐｓｉ）。次いで、濃ＨＣｌ（１１．２ｇ、３当量）及びＭＴＢＥ（６０ｍＬ）中に式８の化合物（９．６ｇ）が入った溶液が加えられた。容器及びその内容物が４０℃に加熱され、１２５ｐｓｉに加圧され、そして５時間攪拌された。容器はそれから室温に戻るよう冷却され、さらに１５時間攪拌された。反応完了後、反応混合物はケイソウ土（Celite登録商標）上でろ過され、そのパッドはＭｅＯＨで洗浄された。次いでろ液が濃縮された。乾燥された後、粗製物の重量は１１．１９ｇ（１０１．３％収率）であった。
【００６５】
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ１＝５７．６Ｈｚ、Ｊ２＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）
【００６６】
Ｃ１０Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３の（成分）計算値：Ｃ（４１．６％）、Ｈ（６．６３％）、Ｃｌ（１２．２８％）、Ｆ（１３．１６％）、Ｎ（９．７％）、Ｏ（１６．６２％）
【００６７】
測定値：Ｃ（４１．２９％）、Ｈ（６．４８％）、Ｆ（１０．９２％）、Ｎ（８．８３％）
（エチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアートから酸性加水分解によるＤＦＭＯ合成）
【化３１】
2005501881.tif 000032
【００６８】
１２ＮＨＣｌ（９．６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ，１６．６当量）が式９の化合物（２．０ｇ、６．９２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えられ、１００℃で１６時間攪拌された。それから反応は２．０−２．５ｍＬ／ｇに濃縮され、続いてエタノール（６．０−７．５ｍＬ／ｇ）が加えられた。３０分間の還流、そして室温への冷却の後、ｐＨを３．８−４．４にするためトリエチルアミンが加えられスラリー結晶が形成された。０℃に冷却した後、式１の粗化合物（１．０２ｇ）が５９％収率で単離された。
【００６９】
式１の粗化合物（０．８ｇ）が水（２．１ｍＬ）に溶解され、木炭（０．１２ｇ）処理が９０℃で１時間行われた。木炭はろ過して取り除かれ、０．４ｍＬの水でリンスされた。ろ液にはエタノール（９．６ｍＬ）が加えられた。得られたスラリーは４０℃で３時間温められ、次いで０℃に冷却され、式１の化合物が、６５．３％収率、全体的な生成率は３８．５％（ＡＰ：１００）で、得られた。
（定義）
【００７０】
本願中、下記の語句は、以下に述べるような意味を有するものとする。
アリールは、フェニル基又はフェニル置換基を意味する。好ましいフェニル置換基は、Ｃ１からＣ６アルキル、Ｃ１からＣ６アルコキシ及びハロゲンを含む。
【００７１】
以上、本発明はより望ましい実施態様に重点を置いて述べられてきたが、当業者の通常の知識を持ってすれば、ここで述べた好ましい装置や方法のバリエーションを使用したり、また本発明をここで述べた方法以外でも実施したりすることができるのは明らかである。すなわち、本発明は特許請求の範囲で定義された意図や範囲内の全ての変形例を含むものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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