(57)【要約】結合材料、例えばポリカプロラクトンとともに水溶性ガラス繊維を用いて形成された外科材料が提供される。不織布ガラス繊維材料の１つまたはそれ以上の層が存在してもよい。通常はシート形態である材料が、治癒を促進するために組織の欠陥区域の周りに巻きつけられてもよく、または外科手術後の癒着形成を防ぐために用いられてもよい。外科材料の形成方法も記載される。
2005528145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ガラス繊維を備えており、かつヒトまたは非ヒト動物の体内への埋め込みに適したシート形態の柔軟な生物分解性材料。
【請求項２】
水溶性ガラス繊維の１つ以上の凝集性層を備え、これらの層の各々が、水溶性ガラス繊維の不織布ウエブを備える、請求項１に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項３】
水溶性ガラス繊維と生体適合性結合材料との複合材料を備える、請求項１または２に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項４】
前記生体適合性結合材料が、ガラス繊維の表面上にコーティングされるか、またはこの材料が、ガラス繊維の１つの層の片側または両側に融合されているか、もしくはガラス繊維の層の２つまたはそれ以上の層間にサンドイッチ状に挟まれているフィルムの形態にある、請求項３に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項５】
前記結合材料が、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはこれらの混合物である、請求項３または４に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項６】
前記複合材料中の結合材料の量が、５０重量％以下である、請求項３〜５のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項７】
前記結合材料が更に、粉末形態の水溶性ガラスも備える、請求項３〜６のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項８】
前記結合材料が、薬理的活性剤を備える、請求項３〜７のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項９】
更に、栄養剤、成長因子、および治療薬、生細胞、酵素、化学元素、木炭、脱か皮形成剤、創傷清拭剤、または収斂剤も備える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項１０】
前記水溶性ガラスが、制御可能な率で放出しうる１つ以上の薬理的活性剤を備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項１１】
異なる配合の水溶性ガラス繊維の混合物を備える、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項１２】
少なくとも２つの生物分解性および／または非生物分解性バインダーを備える、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料。
【請求項１３】
患者における欠陥組織区域の治療方法であって、前記組織区域を取囲むか、覆うか、または隔離するために、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料を用いるステップを備える方法。
【請求項１４】
前記材料が、ステープル、縫合糸、または生物分解性接着剤によって健康な組織または欠陥組織に付着される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記欠陥組織が、腱、神経、皮膚、骨、心臓血管もしくは腹部組織、または硬膜である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記柔軟な生物分解性材料を、２つの内部組織表面間に配置するステップを備える、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記柔軟な生物分解性材料を、前記組織区域の周りに１つの管として形成するステップを備える、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
柔軟な生物分解性材料を、包帯として外部組織区域を覆って配置するステップを備える、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
外部組織区域への取付けの前に、真皮細胞がこの柔軟な生物分解性材料上に備えられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者における外科手術後の癒着形成の減少方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料を、外科手術中に患者に挿入するステップ、および癒着の防止が必要とされる組織表面間に前記材料を配置するステップを備える方法。
【請求項２１】
損傷するかまたは切断された神経もしくは腱の修復方法であって、前記損傷神経もしくは腱、またはこれらの切断された末端部を、請求項１〜１２に記載の柔軟な生物分解性材料によって取囲むステップを備える方法。
【請求項２２】
欠陥組織区域の治療への使用のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料であって、前記欠陥組織区域を保護するため、またはこれらの健全な治癒を促進するため、または癒着形成を防ぐための柔軟な生物分解性材料。
【請求項２３】
外科用インプラントの製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料を備える外科用インプラント。
【請求項２５】
患者の体内への埋め込みに適した、シート形態の柔軟な生物分解性材料の製造方法であって、
ａ）水溶性ガラス繊維の１つまたはそれ以上の層を供給するステップ；および
ｂ）次のステップの少なくとも１つによる凝集性層としてのこれらの繊維を形成するステップ：
i）部分融解または溶解によってこれらの繊維を互いに融合させるステップ；または
ii）繊維層をニードルパンチして、不織布フェルトを形成するステップ；または
iii）結合材料を供給して前記層を接着させ、複合シートを形成するステップ
を備える方法。
【請求項２６】
水溶性ガラス繊維層が、
ａ）１つまたは複数のガラス繊維をドラムに巻きつけるステップ；
ｂ）このドラムの長さに沿って切断し、実質的に整列されたガラス繊維をそこから除去するステップ；および
ｃ）これらのガラス繊維を側面方向に引っ張って不織布ウエブを形成するステップ
によって形成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記結合材料が、
ａ）当該結合材料を適切な溶媒中に融解または溶解するステップ；
ｂ）浸漬、噴霧、または流し込みによって、結合材料をこれらの繊維に加えて、繊維／バインダー複合材料を形成するステップ；および
ｃ）この繊維／バインダー複合材料を冷却するか、硬化するか、または乾燥するステップ
によって水溶性ガラス繊維に接着される、請求項２５および２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記結合材料が、フィルムとして生成され、次いで熱、溶媒、または接着剤によってこの水溶性ガラス層に接着される、請求項２５および２６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、組織修復および組織工学に特に有用である柔軟な生物分解性材料に関する。
【０００２】
組織損傷は、多様な原因から、特に外傷、疾病から、または外科手術の結果として生じることがある。損傷後、多くの組織の治癒は、ゆっくりと進行するか、または実際にまったく起こらないことがあることはよく知られている。
【０００３】
ある組織（例えば靭帯、腱、または内部器官）の治癒は、損傷した組織と周囲組織との間の癒着形成によって更に妨げられることがある。これは、腱／靭帯損傷において、および外科手術後、例えば心臓手術（この時、心臓が胸骨の後ろと癒着を形成することがある）の後または腹部手術の後にも特別な問題であることが知られている。癒着によって引き起こされる合併症は、回復の悪さ、かなり多い病的状態、および心臓組織の癒着後の再手術中の大出血でさえ含む（Ｎｋｅｒｅ，Ｕ．Ｕ．，ＡＳＩＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０００，Ｖｏｌ  ４６，ｐａｇｅｓ  ６５４−６５６）。このような癒着の形成を防ぐための信頼できる方法は現在のところ存在しない。
【０００４】
重症の火傷または潰瘍、例えば糖尿病性足潰瘍に続く皮膚損傷は、治癒が難しいことで有名である。このことは主として、真皮細胞は、その上に成長することになる基質が無ければ再生しないからである。従来の植皮片（自家移植片）は一般に、結果として瘢痕化を生じ、この移植片を受けることになる患者への更なる傷の形成を必要とする。非自己植皮片の使用は、拒否反応のリスクをもたらす。最近では組織工学、特に人工皮膚の開発が、この分野において進歩を示している。注目に値する製品は、ケラチン生成細胞が播種されたＩｎｔｅｇｒａ（商標）、Ｄｅｒｍａｇｒａｆｔ（商標）、およびＡｐｌｉｇｒａｆｔ（商標）であり、これらは、ウシコラーゲンから形成された基質、または可溶性縫合材料のポリ酢酸およびポリグリコール酸と組合わせた新生児細胞を含有する。これらの人工皮膚は、真皮成長のための基質を提供し、これらの中に含まれている新生児細胞は、治癒を促進する成長因子を生産する。しかしながらこれらの先行技術の産物は、ウシ由来コラーゲンに関する健康問題のため、および縫合材料の溶解率は特定のニーズに合わせてテーラーメードすることができないので、満足すべきものではない。Ｍｕｌｄｅｒ，Ｇ．Ｔ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ，１９９８，Ｖｏｌ  ８，Ｎｏ  １，ｐａｇｅｓ  ２１−２３）は、自家移植片の欠点（これは、痛み、感染、および遅い閉鎖を包含する）、および組織工学に関連した利点および問題について考察している。Ｎａｕｇｈｔｏｎ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  １９９７，Ｖｏｌ  ２１，Ｎｏ  １１，ｐａｇｅｓ  １２０３−１２１０）は、糖尿病性足潰瘍の治療におけるＤｅｒｍａｇｒａｆｔ（商標）製品の臨床試験および成功について考察している。Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｗｏｕｎｄ  Ｃａｒｅ，１９９９，Ｖｏｌ  ８，Ｎｏ  ７，ｐａｇｅｓ  ３５１−３５５）は、ベンジルエステルヒアルロン酸膜上に培養され、次いで自己移植片として貼り付けられた自己ケラチン生成細胞を用いた様々な原因の潰瘍治療の成功について考察している。
【０００５】
神経線維の治療も、特に面倒であることが知られている。神経は、外傷または疾病によって引起こされた損傷後、生物学的プロセスを通して再生するが、このプロセスは、外部補助がない場合、一般的には極端に遅くて不完全であり、まったく発生しないことも多い。したがって専門的外科手術を受けない神経損傷の患者は、損傷神経の機能を取り戻すことができないことが多いであろう。早期神経修復は、より良好な結果を伴ない、生命にかかわる問題が同時に存在する場合しか、遅延がなされるべきでない（Ｇｌａｓｂｙ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．１９９７，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ  ２２Ｂ，Ｎｏ  ４，ｐａｇｅｓ  ４７９−４８５；Ｇａｌｓｂｙ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．１９９８，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ  ２３Ｂ，ｐａｇｅｓ  ３５４−３５９；およびＬａｗｓｏｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｎｄ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ  ２０Ｂ，Ｎｏ  ５，ｐａｇｅｓ  ６６３−６７０）。神経の治療の外科的改善方法は、損傷神経の周囲の生物環境の最適化、したがって自然治癒プロセスの促進に関係がある。過去十年にわたって、神経修復への付加物としての神経栄養因子の使用への関心が高まっている。これらの物質の使用における初期の問題は、損傷部位における適切な濃度でのこれらの供給であった。これを達成するために、現在のところ近代の顕微手術技術が用いられているが、これは費用が高く、時間がかかり、高度に訓練を受けた外科医を必要とする。現在探求されている代替方法は、損傷神経を取囲んで神経修復のために有利な生物環境を与えるための管の使用である。非生物分解性管の場合、この技術は比較的小さい成功しか達成せず、その理由は主として、神経線維が再生した後にこれらの管が所定の位置に留まり、神経のその後の成熟を妨げるか、またはこの管を除去するために第二の手術を必要とするからである。シリコーンが、最も広範囲に研究された非生物導管である。しかしながら炎症および神経の圧縮に関する問題があり、この導管を除去するために第二の処置を必要とする場合がある。Ｋｉｙｏｔａｎｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ（ＡＳＡＩＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１９９５，Ｖｏｌ  ４１，ｐａｇｅｓ  ６５７−６６１）は、ネコの坐骨神経損傷の再生におけるコラーゲンとポリグリコール酸とからできている生物分解性管の使用について記載している。２５ｍｍの間隙の再生が達成された。
【０００６】
国際公開ＷＯ−Ａ−９６／３１１６０（Ｇｉｌｔｅｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、場合によって、治癒を促進するための物質を含む、神経、腱、または筋肉の治癒を促進するための、水溶性ガラスからできている管状器具を開示している。記載されているこれらの器具は、柔軟性がなく、様々な用途に容易に適合せず、正しく埋め込むためには外科医によるかなりの手際のよさを必要とすることがある。
【０００７】
更には、いくつかの問題は、剛性ガラス管の埋め込みに関連しており、埋め込み部位に腫脹が生じることが多く、これは、患者に対して不快さおよび刺激を引起こした。更には損傷の範囲全体に備えるためには、多数の異なるサイズの管が必要である。この剛性管は多くの場合、これを取囲む腱、神経、または骨に対して正確に適合しないことがある。
【０００８】
国際公開ＷＯ−Ａ−００／４７２４５（Ｇｉｌｔｅｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、剛性の水溶性複合材料を開示している。この複合材料は、生物分解性ポリマー中にセットされた水溶性ガラス繊維から形成され、骨修復に特に有用である。この複合材料は、特別な用途によって必要とされる形状に成形されてもよい。しかしながらこの複合材料の用途は、この複合材料を所望の形状に予め成形する必要性のために限定されている。この複合材料の剛性の性質は、ひとたび成形された複合材料の操作および作り変えを不可能にする。
【０００９】
したがって、癒着防止、組織工学への使用のため、および治癒を促進するのに適合しうる生物分解性および生体適合性材料へのニーズが依然として存在する。
【００１０】
本発明は、水溶性ガラス繊維を備え、かつヒトまたは非ヒト動物の体内への埋め込みに適した柔軟な生物分解性材料を提供する。本発明の材料は生体適合性があり、好ましくは損傷したあらゆる周囲組織の治癒を促進または強化する。
【００１１】
本発明の生物分解性材料は、好ましくは、柔軟なシートの形態にある。
【００１２】
この柔軟な生物分解性材料は、水溶性ガラス繊維の１つ以上の凝集性層を備えていてもよい。これらの層の各々は好ましくは、水溶性ガラス繊維の不織布ウエブを備える。
【００１３】
本発明の柔軟な生物分解性材料の埋め込みは、専門的設備または顕微手術訓練を必要とせず、したがって戦場での使用、または外科の専門的技術が限られていることがある発展途上国における使用に対して理想的である。
【００１４】
更には、本発明の材料から形成された導管は、数センチメートルにわたって神経再生を支持し、したがって神経移植片の代替物として用いることができるが、この後者のプロセスに関わるドナー部位の病的状態を伴わない。導管の使用の結果、縫合が必要とされないので、神経末端への損傷がより少なくなる。本発明の材料から形成された導管はまた、神経成長プロセスを調べるためにも用いることができ、これは、神経再生の化学的強化における成長因子のための貯蔵部（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）として作用する。
【００１５】
本発明の柔軟な生物分解性材料は、神経断片へ付着させるのが容易であり、傷の空洞部において最小限の空間しか占めない。本発明の材料は、サイズに合わせてカットすることができるので、これは組織部分の周りに正確なフィット性を与える。
【００１６】
上記のように、腱および靭帯修復は、周囲の腱または靭帯鞘へのその修復部位における腱または靭帯の癒着によって混乱が生じる。このことは常に腱または靭帯の治癒の悪さを生じるが、同様にかなり大きい病的状態または大出血を生じることもある。通常、癒着の例は、先行技術において知られている剛性管と関連している。驚くべきことに、本発明の柔軟な生物分解性材料が靭帯または腱を取囲むために用いられる時、損傷部位での連結組織の増殖がほとんど観察されないことが見出された。癒着の形成は減少される。
【００１７】
本発明の材料から形成される理想的な導管は、非生物管であり、不活性であって、経時的に溶解し、したがって永久的異物は存在しない。水溶性ガラスは、神経の様々なサイズに適合させることができる柔軟なガラス織布として生産されうるという追加の利点を有する。
【００１８】
柔軟なシートを形成するために用いることができる適切な水溶性ガラス繊維は、当業界において知られている。これらの繊維は、後で記載されるように、溶解率の正確な調整および／または選択されたイオンの制御された放出を可能にするように選択されてもよい。
【００１９】
この柔軟な生物分解性材料のための水溶性ガラス繊維の生産に適した組成物の例は、次のものを備える組成物を含む：
０〜３５モル％のＮａ２Ｏ
０〜３０モル％のＣａＯ
３５〜５５モル％のＰ２Ｏ５
０〜５モル％の遷移金属酸化物
０〜２０モル％のＭｇＯ
０〜１０モル％のＺｎＯ
０〜１０モル％のＫ２Ｏ
０〜８モル％のＢ２Ｏ３
０〜１０モル％のＳＯ３、および
０〜５モル％のＮａＦ、Ｎａ２ＰＯ３Ｆ、２Ａｌ２Ｏ３、Ｂ２Ｏ３、Ｎａ２ＳＯ４、ＦｅＰＯ４、ＭｎＨＰＯ４、Ｆｅ２Ｏ３、またはＮａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ。
【００２０】
この柔軟な生物分解性材料の生産に適した組成物は、次のものを備える：
１５〜２５モル％のＮａ２Ｏ
１０〜１５モル％のＣａＯ
４５〜５０モル％のＰ２Ｏ５
０〜５モル％の遷移金属酸化物
０〜５モル％のＭｇＯ
５〜１０モル％のＺｎＯ
０〜１０モル％のＫ２Ｏ
３〜８モル％のＢ２Ｏ３、および
０〜３モル％のＦｅ２Ｏ３。
【００２１】
組成物の例は次のものを含む： 
【表１】
2005528145.tif 000003
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、またはＫ２Ｏである）。
【００２２】
あらゆる適切な生体適合性水溶性ガラスが用いられてもよいが、ガラス形成剤として、好ましくは五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）が用いられる。
【００２３】
一般に、ガラス組成物中の五酸化リンのモルパーセンテージは、８５％未満であり、好ましくは６０％未満、特に３０〜６０％である。
【００２４】
ガラス変性剤として、好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属、およびランタノイド酸化物もしくはカーボネートが用いられる。
【００２５】
一般に、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびランタノイド酸化物もしくはカーボネートのモルパーセンテージは、６０％未満、好ましくは４０〜６０％である。
【００２６】
ガラス添加剤として、好ましくはホウ素含有化合物（例えばＢ２Ｏ３）が用いられる。
【００２７】
一般に、ホウ素含有化合物のモルパーセンテージは、１５％またはそれ以下、好ましくは１０％未満、通常約５％またはそれ以下である。その特性を変性するために、ほかの化合物、例えばＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＳＯ３、または遷移金属化合物（例えば第一列の遷移金属化合物）がガラスに添加されてもよい。一般にガラスは、溶解した時にイオン種を放出し、放出される正確なイオン種は、ガラスに添加される化合物による。アルミニウムイオン、硫酸イオン、またはフッ素イオンを放出するガラスが、いくつかの状況において望ましいことがある。
【００２８】
典型的には、本発明に用いられる可溶性ガラスは、ガラス変性非毒性物質、例えば酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）、酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、および酸化カルシウム（ＣａＯ）のいずれか１つまたはそれ以上とともに、主要ガラス形成剤として五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）を備える。ガラスが流体中に溶解する率は、ガラス組成物によって、一般的にガラス変性剤対ガラス形成剤の比によって、およびガラス中のガラス変性剤の相対割合によって決定される。ガラス組成の適切な調節によって、実質的にゼロ（例えば０．００２ｍｇ／ｃｍ２／ｈ）〜２５ｍｇ／ｃｍ２／ｈまたはそれ以上の範囲の、３８℃における水中溶解率を設計することができる。しかしながらガラスの最も望ましい溶解率Ｒは、０．００５〜２．０ｍｇ／ｃｍ２／ｈである。
【００２９】
この水溶性ガラスは好ましくはリン酸塩ガラスである。これに代わってまたはこれに加えて、ほかの金属が存在してもよく、Ｃｕ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｅ、Ｍｎ、Ｂｉ、Ｓｅ、Ｃｓを挙げることができる。好ましい金属は、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｇを含む。このガラスは好ましくは、金属およびほかの成分のガラス中への制御された放出を可能にし、これらの添加剤の含量は、使用条件および所望の放出率にしたがって様々であってもよく、金属の含量は一般に５モル％までである。本発明者らは、慣例に従って酸化物、ハロゲン化物、および硫酸イオンのモル％によってガラスの組成を記載しているが、このことは、このような化学種がガラス中に存在することを意味するわけでも、これらがガラスの調製のためのバッチに用いられることを意味するわけでもない。
【００３０】
水性環境中への金属イオンの最適放出率は、環境によって選択されてもよく、特に放出された金属の特別な機能によって選択されてもよい。この発明に用いられるガラスは、０．０１ｐｐｍ以上であって１０ｐｐｍ以下の、上記水性媒質中の金属イオンの濃度を維持する率で、金属イオンを水性媒質に送達する手段を提供する。
【００３１】
必要とされる放出率は、この系に添加される金属のすべてが、短い時間または日数で放出される場合もあれば、総金属が数ヶ月または数年にも及ぶ期間にわたって実質的に均一な率でゆっくりと放出されてもよい用途もある。追加の必要条件が存在することもあり、例えば金属イオン源が尽きた後に残渣が残留しないことが望ましい特別な場合もあり、金属が利用可能にされる場合、金属それ自体以外の、同時に放出されるあらゆる材料が生理学的に無害であるのが望ましい場合もある。更には、結果として生じる溶液のｐＨが、規定された限度を超えないように確実にすることが必要な場合もある。一般にガラス中のこれらの添加剤のモルパーセンテージは、２５％未満であり、好ましくは１０％未満である。
【００３２】
本発明の１つの実施形態において、柔軟な生物分解性材料は、水溶性ガラス繊維の１つ以上の不織布凝集性層を備える。場合によって、これらの層は、ニードルパンチされて不織布フェルトを形成する。一般にこの実施形態において、柔軟な生物分解性材料は、実質的に水溶性ガラスからなってもよい。例えば柔軟な生物分解性材料は、９５重量％またはそれ以上の水溶性ガラスからなっていてもよい。
【００３３】
本発明のもう１つの実施形態において、柔軟な生物分解性材料は、繊維の領域が互いに融合される水溶性ガラス繊維の１つ以上の不織布凝集性層を備える。これらの繊維の融合は、あらゆる適切な手段によって、例えば部分融解によって、または繊維の焼結によって、または水もしくはあらゆるその他の適切な溶媒での繊維の部分溶解によって、次いでそれぞれ固化もしくは蒸発によって行なわれてもよい。一般にこの実施形態において、柔軟な生物分解性材料は、実質的に水溶性ガラスから構成されてもよい。例えばこの柔軟な生物分解性材料は、９５重量％またはそれ以上の水溶性ガラスからなっていてもよい。
【００３４】
場合によって、第一実施形態のニードルパンチされたフェルトは、部分融解／焼結によって、または上記のような部分溶解によって融合を受けてもよい。
【００３５】
更にもう１つの実施形態において、本発明は、水溶性ガラス繊維と生体適合性結合材料とを備える柔軟な生物分解性複合材料を提供する。この複合材料は、ヒトまたは非ヒト動物の体内への埋め込みに適している。
【００３６】
上記実施形態の１つの態様において、この生体適合性結合材料は、ガラス繊維の表面にコーティングされる。あるいはこの結合材料は、水溶性ガラス繊維の層の片側または両側に融合されたフィルムを含んでいてもよい。結合材料のフィルムはまた、水溶性ガラス繊維の２つまたはそれ以上の層間にサンドイッチ状に挟まれていてもよい。
【００３７】
適切な生体適合性結合材料は、非生物分解性ポリマー（例えばナイロン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン、シリコーン、ポリウレタン、ＰＶＣ、ポリメチルメタクリレート、およびシアノアクリレート）、生物分解性ポリマー（例えばポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ラクチド／グリコリドコポリマー）、および天然材料（例えばアルギネート、キトサン、デンプン、多糖類、コラーゲン、皮膚、ミルクタンパク質、血小板を包含する血液成分など）を含む。
【００３８】
好ましくは、生体適合性結合材料は、生物分解性ポリマー、特に上記生物分解性ポリマーのうちの１つである。
【００３９】
好ましくは、この生体適合性結合材料は、ポリカプロラクトンである。
【００４０】
好ましくは、この複合材料中の結合材料の量は、５０重量％未満、例えば３０重量％未満である。
【００４１】
この生体適合性結合材料は更に、粉末形態の水溶性ガラスを備えていてもよい。
【００４２】
本発明の柔軟な生物分解性材料の透過性のレベルは、この材料を横断する生物剤の特定の程度の運動を可能にするように選択されてもよい。
【００４３】
この柔軟な生物分解性材料が不織布フェルトであるか、および／または水溶性ガラス繊維の融合層から形成されている場合、透過性のレベルは、（透過性を減少させるために）層の数を増加することによって、または（透過性を増加するために）層の数を減少することによって調節されてもよい。これに加えて、またはこれに代わって、この材料の透過性は、ニードルフェルティングプロセスによって調節されてもよく（ニードルの密度が大きくなればなるほど、透過性は低くなり、逆もまた同様である）、および／または融合点の密度を調節することによって調節されてもよい（増加した融合密度は減少した透過性に等しく、逆もまた同様である）。複合材料が考察されている場合、選択された結合材料は透過性に影響を与えることがある。この材料の透過性の調節を通して、実質的に隔離された生物環境は、例えば神経線維または骨などの組織を取囲むための閉塞性材料を用いて得ることができるであろう。あるいは、隔離が望ましくない場合、例えばあまり血管が通っていない組織において、拡散を可能にする材料を用いることができるであろう。結合材料のフィルムの使用は、フィルムの正確な性質が製造の間に決定されうるので、複合材料の透過性レベルを制御するのに特に適している。
【００４４】
好ましくはこの柔軟な生物分解性材料は、例えばガンマ照射によって滅菌される。本発明の特別な利点の１つは、これらの水溶性ガラス繊維が、この滅菌方法によって劣化されないということである。
【００４５】
本発明の更にもう１つの実施形態において、この柔軟な生物分解性材料は更に、添加剤、例えばサイトカイン、細胞、またはその他の生物剤を備えていてもよい。この点に関して、次のものを挙げることができる：
［栄養剤］  例えばビタミン、酸素化剤（ｏｘｙｇｅｎａｔｏｒ）、およびフリーラジカル捕捉剤、およびタンパク質；
［成長因子］  （特に関連する組織の型に特異的な成長因子）、例えば血小板放出および血小板由来成長因子、神経成長因子、ケラチン生成細胞刺激因子、インシュリン様成長因子、ケタンセリン（セロトノミック遮断剤（ｓｅｒｏｔｏｎｏｍｉｃ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ））；
［生細胞］  例えばケラチン生成細胞または繊維芽細胞；
［酵素］  ストレプトキナーゼおよびストレプトドルマーゼを含むもの；
［元素］  例えば亜鉛、セレン、セリウム、銅、マンガン、コバルト、ホウ素、砒素、クロム、金、ガリウム；
［木炭］；
［脱か皮形成剤および創傷清拭剤］  例えば次亜鉛素酸塩および過酸化水素；
［収斂剤｝  カリウムペルマンガネートを含むもの、および／または
［癒着形成防止（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｓｉｏｇｅｎｉｃ）物質］−特にトリアムシノロン。
【００４６】
更にもう１つの実施形態において、この柔軟な生物分解性材料は、薬理的活性剤のための送達器具として機能しうる。これは例えば、水溶性ガラス繊維に含まれている金属イオンの制御された放出によって達成されてもよい。あるいは、またはこれに加えて、この柔軟な生物分解性材料が、結合材料を含む複合材料である場合、結合材料は、薬理的活性剤を含んでいてもよい。例えば水溶性ガラス粉末が、結合材料中に存在してもよい。あるいは、例えば上記のものであるが、これらに限定されているわけではないほかの医薬が、この柔軟な生物分解性材料によって放出されてもよい。これらの薬剤は、当初この柔軟な生物分解性材料の構造中に保持され、この材料が生体内で分解するにつれて放出されてもよい。
【００４７】
更にもう１つの態様において、本発明は、患者における欠陥組織区域の治療方法であって、上記組織区域を取囲むか、覆うか、または隔離するために、上記の柔軟な生物分解性材料を用いることを備える方法を提供する。場合によって、この材料は、従来の手段、例えばステープル、縫合糸、または生物分解性接着剤によって健康な組織または欠陥組織に付着される。
【００４８】
この組織は適切には、神経、腱、靭帯、骨、皮膚、内部器官（例えば心臓または腸）、硬膜、筋肉、軟骨、血液、またはリンパ血管およびリンパ管である。
【００４９】
更にもう１つの実施形態において、本発明は、例えば上記欠陥組織区域を保護するため、またはこれの健全な治癒を促進するため、または癒着形成を防ぐために、欠陥組織区域の治療における上記のような柔軟な生物分解性材料の使用を提供する。
【００５０】
更にもう１つの実施形態において、本発明は、外科用インプラントの製造における上記のような柔軟な生物分解性材料の使用を提供する。特にこのインプラントは、腱、神経、皮膚、および骨の損傷の治療のため、または癒着を防ぐために有用になりうる。
【００５１】
１つの実施形態において、この柔軟な生物分解性材料は、癒着の形成を防ぐためまたは減少させるために、２つの内部組織表面間に配置される。これは、腱／靭帯損傷の治療において、または外科手術（特に心臓または腹部手術）後に特に適切である。
【００５２】
もう１つの実施形態において、この柔軟な生物分解性材料は、損傷組織区域（例えば神経、靭帯、腱、または骨組織）の周りに管として形成される。このことは、損傷組織の周りにこの材料を単に巻きつけるかまたは折り畳み、次いで所望の配置にこの材料を貼り付けるか、縫い付けるか、またはステープル留めすることによって行なうことができる。このような用途において、修復のために隔離された生物環境を作り出すことは、組織成長を方向付けるための構造的支持体要素を供給するためにも更に有用であることが多い。
【００５３】
更にもう１つの実施形態において、この柔軟な生物分解性材料は、外部組織損傷区域を覆うための包帯として用いることもできる。この用途は、火傷または糖尿病性潰瘍によって引起こされる組織損傷に特に適切であるが、ただし真皮損傷のほかの形態も治療することができる。ここでこの材料は、真皮細胞の接着および成長のための足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）としての役目を果たしうる。更には真皮細胞は、治癒を更に促進するために患者へ貼り付ける前に、この材料上に備えられてもよい。
【００５４】
特定の実施形態において、本発明は、患者における外科手術後の癒着形成の減少方法を提供する。この実施形態において、この柔軟な生物分解性材料のシートまたは予め形成された部分は、外科手術中に患者に挿入され、凝集形成が起こりそうな表面間に配置される。場合によって、この材料は、例えば生物分解性接着剤を用いて所定の位置に固定されてもよいが、このことは常に必要であるわけではない。この生物分解性材料は、適切な治癒期間にわたって、一般的には１〜３ヶ月にわたって分解するように製造されるであろう。
【００５５】
同様に代替実施形態において、本発明は、損傷した腱または神経の修復方法を提供する。ここでこの柔軟な材料は、損傷した神経または腱の周りに単に巻きつけられ、外科用グルーによって所定の位置に密閉される。神経または腱が切断されている場合、２つの末端部が合わせて配置され、次いで前のようにこの材料を巻きつけて固定することによって所定の位置に保持される。
【００５６】
もう１つの態様において、本発明は、患者の体内への埋め込みに適した、シート形態の柔軟な生物分解性材料の製造方法であって、
ａ）水溶性ガラス繊維の１つまたはそれ以上の層を供給するステップ；および
ｂ）次のステップ：
i）部分融解または溶解によってこれらの繊維を互いに融合するステップ；または
ii）繊維層をニードルパンチして、不織布フェルトを形成するステップ；または
iii）結合材料を供給して上記層を接着し、複合シートを形成するステップ
の少なくとも１つによって、これらの繊維を凝集性層として形成するステップ、
を含む方法を提供する。
【００５７】
１つの実施形態において、水溶性ガラス繊維の層は、
ａ）１つまたは複数のガラス繊維をドラムに巻きつけるステップ；
ｂ）このドラムの長さに沿って切断し、実質的に整列されたガラス繊維をそこから除去するステップ；および
ｃ）これらのガラス繊維を側面方向に引っ張って不織布ウエブを形成するステップ
によって形成される。
【００５８】
１つの実施形態において、この結合材料は、次のステップ：
ａ）結合材料を適切な溶媒中に融解または溶解するステップ；
ｂ）浸漬、噴霧、または流し込みによって、結合材料をこれらの繊維に加えて、繊維／結合材料複合材を形成するステップ；および
ｃ）この繊維／結合材料複合材を冷却するか、硬化するか、または乾燥するステップ
によって水溶性ガラス繊維に接着されてもよい。
【００５９】
別の実施形態において、この結合材料はフィルムとして生成され、次いで熱、溶媒、または接着剤によって水溶性ガラス層に接着される。
【００６０】
この柔軟な生物分解性材料の使用および利点の例は、次のものを含む。
【００６１】
［末梢神経修復］：末梢神経が外傷または疾病によって修復を必要とする場合、この柔軟な生物分解性材料を、損傷区域の周りに巻きつけ、接着剤または縫合糸で固定することができる。このシステムは、非常に迅速で、顕微手段による修復よりも熟練技術を必要とせず、高機能の顕微手術装置を必要としないという点で、現存の末梢神経修復処置よりも優れた利点を有する。
【００６２】
［腱および靭帯修復］：回復しつつある腱および靭帯の周りに固定された柔軟な生物分解性材料は、これらの腱の座面への癒着およびその後の損傷の形成を防ぐであろう。
【００６３】
［整形外科］：この柔軟な生物分解性材料は、骨折部位および欠陥部を囲み、骨の断片、チップ、または合成骨材料、ならびにほかの成長／修復因子を埋め込み部位に封じ込めるために用いることができる。この材料はまた、より重質なシートとして、低負荷骨修復、例えば眼窩修復のための足場として用いることもできる。
【００６４】
［皮膚同等物］：繊維と結合材料との適切な組合わせを用いて、皮膚同等系が、皮膚修復のための支持体および埋め込み可能な送達基質として用いられてもよい。これらの材料は、患者への移入の前に様々な細胞型をその上に成長させるために用いられてもよく、または生体内に直接用いられてもよい。
【００６５】
［創傷治療］：この柔軟な生物分解性材料は、迅速な回復を助長するために創傷に血小板および成長因子を送達するために用いることができる。
【００６６】
［硬膜同等物］：この柔軟な生物分解性材料は、硬膜が損傷されるか、または外傷または外科的介入によって除去された場合、硬膜同等物として用いられてもよい。
【００６７】
［心臓胸部］：心臓胸部外科は、癒着形成を助長することなく、創傷閉鎖を補助するために、この柔軟な生物分解性材料の使用から恩恵を得るであろう。
【００６８】
［三角布］：この柔軟な生物分解性材料は、失禁およびヘルニア修復処置のための用いやすい三角布であることを証明しうる。
【００６９】
［孔パッチ］：これらの柔軟な生物分解性材料シートは、外傷によって生じた体内（心臓、肺、消化管、切断されるかまたは引き裂かれた血管など）の孔、例えば刺し傷または銃創の修復のために使用することができる。
【００７０】
この材料の柔軟性によって、可動性が必要とされる修復にこの材料を用いることができるようになる。便利なシート形態において、この材料は、あらゆる形状に合うように操作することができ、使用部位において所望のサイズおよび輪郭の形状を生じるように、熱成形することができる。この柔軟な材料は完全に溶解するので、これは、（非生物分解性材料を用いた場合に発生しうるような）修復された神経の繊維組織閉塞を引起こさないであろう。この柔軟な生物分解性材料は、局部環境が一時的制御を必要とする場合、切断されなかった組織（腱、靭帯、粉砕損傷）の周りに用いることができる。
【００７１】
適切な場合、外科医は、柔軟な生物分解性材料の１つ以上の層で損傷区域を固定してもよい。
【００７２】
本発明の実施形態は、次の非限定例において添付図面を参照して記載される。
【００７３】
［実施例１］
［ガラス繊維の形成方法］
ガラス形成組成物は、最初に５００〜１，２００℃、好ましくは７５０〜１，０５０℃の融解温度まで加熱される。次いでこの温度は、繊維形成が発生する作業温度に低下させられる。一般にガラスの作業温度は、ガラスが最初に加熱された温度よりも少なくとも２００℃低いであろう。適切な作業温度は、次の範囲：４００〜５００℃、５００〜９００℃（好ましくは５５０〜７００℃、より好ましくは５５０〜６５０℃、特に６００〜６５０℃）、および８００〜１，０００℃の範囲内に含まれてもよい。選択された作業温度は、ガラス組成によるであろうが、適切な作業温度のおよその指示は、次に記載されるように確立することができる。作業温度は、用いられるガラス組成物に応じて、適切な温度範囲内にあってもよい。作業温度の範囲は、繊維形成がＮ℃〜（Ｎ＋１０）℃の温度間でのみ発生するように狭くてもよく、例えばわずか１０℃であってもよい。ほかのガラス組成物は、ガラス形成が可能な作業温度について、より幅広い温度範囲を有していてもよい。
【００７４】
あるいはこのガラスの作業温度は、ガラスのＴｇの５０〜３００℃高いと規定されてもよい。
【００７５】
特定のガラス組成物に対する作業温度のおよその指示を得るために、このガラス組成物は、その融点までゆっくりと加熱されるべきである。ガラスが溶融されるとすぐに、この組成物を上方に引っ張って繊維を形成する頻繁な試みがなされるべきであり、この組成物の温度は、このような試み間に非常に漸進的に増加される。繊維形成が可能なこの組成物の温度範囲に注目すべきであり、これは、本発明のプロセスにおける予備的作業温度として用いられるべきである。
【００７６】
繊維が引き抜かれる引っ張り速度が、作業温度の選択および必要とされる繊維の直径に影響を与えうることは、当業者には明らかであろう。比較的大きい直径の繊維が必要とされる場合、この繊維は更にゆっくりと引っ張られる傾向があり、作業温度は、わずかに減少される必要がある。比較的小さい直径の繊維が必要とされる場合（例えばグラスウール）、これらの繊維は、はるかに高い引っ張り速度で引っ張られてもよく、作業温度は増加される必要があることがある（このようにして、増加した引っ張り速度に合わせるために組成物の粘度を低下させる）。特定の繊維サイズおよび組成物に関する正確な作業温度の選択は、最適なプロセス条件の日常的評価の簡単な事柄であろう。
【００７７】
ガラスの「作業温度」に関して、当業者なら、炉温度がガラスそれ自体の温度とかなり異なることがあること、および実際にガラスには有意な温度勾配があるであろうことが分かるであろう。理想的にはこの「作業温度」は、繊維形成（すなわち引っ張り）が起こるガラスの温度であろう。しかしながら多くの組成物において、引っ張りが発生するガラスの表面において、温度プローブの挿入によって温度を測定することは実際的でないことがあるが、それは、プローブの挿入が、ガラスの結晶化を早めることがあるからである。これに代わる１つの方法は、温度プローブをブッシュの中に入れ、繊維形成の瞬間にガラス温度の良い指標になるブッシュ温度を監視することである。あるいは、赤外線パイロメーターがガラスの適切な区域上に焦点を当てられ、温度を監視するために用いられてもよい。
【００７８】
繊維として形成されることになるガラスは一般に、溶融されるまで加熱され、場合によって、清澄化され、次いで適切な作業温度に達し、繊維形成が開始されうるまでゆっくりと制御可能に冷却されるであろう。その融点以上のガラスの当初加熱およびその後の繊維形成は、単一容器において実施されてもよく、あるいはこの溶融ガラスは、特に繊維形成のために設計された容器に移し替えられてもよい。必要とされる作業温度まで温度が低下するまで、その低部表面内にブッシュを有する容器中に溶融ガラスを保持する１つの方法は、必要とされる温度にガラスが到達するのにかかる時間にわたって徐々に融解する材料で、このブッシュの孔をコーティングまたは充填することである。
【００７９】
この方法の最も重要な態様は、作業温度に到達する方法である。本発明者らは、好ましくはその融点よりもかなり高い温度で加熱されてもよい溶融ガラスが、高度に制御された方法で冷まされるべきであり、温度は作業温度に達するまで徐々に減少されるべきであるということを発見した。溶融ガラス全体の温度が確実にできるだけ均一に維持されるように、攪拌機が存在してもよい。
【００８０】
このガラスは、少なくともこの溶融物を繊維に転換するのに必要とされる時間、ガラスが結晶化しない温度まで冷却される。この温度は、本明細書において「保持温度」と呼ばれる。この保持温度からの冷却率は、溶融物がブッシュのところで消費される率、およびブッシュ温度（作業温度）と溶融物保持温度との間の温度差によって決定される。
【００８１】
これらの組成物の多くについての低い粘度および狭い温度帯によって、融解温度、ブッシュ温度、およびガラススループット率間のバランスの制御は決定的である。
【００８２】
［実施例２］
［柔軟な生物分解性材料の生産］
所望の組成のガラス繊維が、多孔ブッシュを用いて、実施例１において上に記載されているように形成され、これらの繊維は、生産中に高速でドラムに巻きつけられる。
【００８３】
次の表は、柔軟な生物分解性材料の生産のための繊維の生産に特に適した水溶性ガラス組成物を示している。
【表２】
2005528145.tif 000004
（この場合、Ｍ２Ｏは、遷移金属酸化物であるか、またはＫ２Ｏである）
【００８４】
しかしながらこれらの実施例は非限定的であり、ほかの水溶性ガラス組成物も適切でありうると理解すべきである。
【００８５】
次いで収集された繊維の巻きがこれらの方向に対して垂直に切断される。すなわち、切断はドラムの表面に沿って縦方向になされ、これらの巻きが繊維の束としてドラムから除去される（これらの繊維の均一な長さは、ドラム円周と同じである）。この点において、これらの繊維のすべては、実質的に同じ方向に整列される。
【００８６】
次いで繊維のこの束は、きれいな表面上に平らに置かれ、非切断縁部の１つは、この束から横向きに静かにほぐされる（ｔｅａｓｅ）。この縁部が引き出されるにつれて、これらの繊維は膨張して不織布ウエブを形成する。これらの繊維の配列は、本来連結されており、このウエブは金網塀のワイヤに似ている。巻き取られた繊維の絡み合い、および引っ張った時の結果として生じる膨張性は、従来のガラス繊維の既知の特性である。
【００８７】
膨張は、ウエブの繊維が十分に分離され、適切な量の繊維材料が得られるまで引っ張ることによって続行される。ウエブの重量およびテキスチャーは、当初の繊維特性、膨張度、およびウエブが引き出される束の厚さによって決定される。所望の厚さのガラス繊維の層を得るために、膨張されたウエブのいくつかの層が、重なり合わされてもよい。このことは、この膨張されたウエブをもう１つのドラム上に転がして達成されるのが都合よく、ドラムの完全回転数は、必要とされる層の数に対応する。次いでこれらの繊維は切断され、この層は、以前の技術と同様な方法でシート形態で除去される。
【００８８】
この時点で繊維層は、凝集性材料を形成するために、熱接着されるか、一部溶解されるか、またはニードルパンチされてもよいであろう。
【００８９】
複合材料を形成するために、次いでこの層は都合よくは、剥離可能な裏材料（例えばシリコーン化シーティング）および加えられた結合材料上に置かれる。例えばクロロホルム中に溶解されたポリカプロラクトン６５０（７０ｇ／ｄｍ３）が、単にこの層上に注がれてもよい。次いで剥離可能な裏材料が、この層の上に置かれ、サンドイッチ状に挟まれた材料が、押して平らにされる。ひとたびクロロホルムが蒸発したら、この複合材料は、剥離可能な裏材料から剥がされる。図１ａおよび１ｂは、本発明によって製造された複合材料のＳＥＭ画像を示している。図１ａにおける材料は、γ−照射への暴露によって滅菌され、一方、図１ｂに示されている例は滅菌されていない。これらの構造は、実質的に同一であるように見え、γ−照射はこの材料の繊維構造に影響を与えなかったことを示している。
【００９０】
あるいは、結合材料の予め成形されたフィルムは、ガラス繊維シートの１つの表面上に配置され、加熱によって、または溶媒もしくは生物分解性接着剤の使用によってシートに結合されうるであろう。
【００９１】
この複合材料の透過性のレベルは、結合材料の性質によって制御されうる。例えば穿孔フィルムまたは低い量の結合材料は結果として、柔軟な複合材料を通る流体、気体、および小さい微粒子の自由な通過を可能にする開放構造を生じる。あるいは、無傷なフィルムまたは多量の結合材料の使用は、この柔軟な複合材料を閉塞的にし、したがってこの柔軟な複合材料を通る流体および気体の通過を制限する。
【００９２】
複数のガラス繊維シート層および／または結合材料フィルムは、所望の特性の薄層材料を生産するように積み重ねられてもよいであろうことは当業者には明らかであろう。更に、ほかの材料、例えばアルギネートの層が組み込まれてもよいであろう。
【００９３】
同様に、望ましい特性の複合材料を生産するために、異なる特性の複数の繊維が用いられてもよいことも明らかであろう。例えば強い繊維と抗菌繊維とを組合わせる。
【００９４】
都合がよいことに、熱可塑性結合材料（例えばポリカプロラクトン）が用いられる場合、この複合材料は、例えばヘアドライアーでの加熱と組合わせた操作によって、造形および成形されてもよい。
【００９５】
複合材料は、シートまたはロール形態で供給することができ、または様々な三次元形状に予め成形することができる。
【００９６】
実施例３〜１９は、繊維形成に適した、したがって実施例２の方法を用いた複合材料の生産に適した代替ガラス組成物を示している。
【００９７】
［実施例３］
Ｎａ２Ｏ          ３１．１９モル％
Ｋ２Ｏ              ９．６３モル％
Ｍ２Ｏ              ２．９モル％
Ｂ２Ｏ３            ２．７４モル％
ＮａＦ            ０．６６モル％
Ｐ２Ｏ５          ５２．８８モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【００９８】
７１０℃〜８００℃の炉
４５０℃〜４６０℃のブッシュ
４．５ｍｍのブッシュ孔
１時間あたり５０ｋｍの引っ張り率
優良な繊維
溶解率＝焼きなましされない場合１．６８；焼きなましされた場合２．２８。
【００９９】
［実施例４］
Ｎａ２Ｏ            ３２モル％
Ｋ２Ｏ              １０モル％
Ｍ２Ｏ              ３モル％
Ｐ２Ｏ５            ５５モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１００】
８５０℃の炉
５３０℃のブッシュ
５ｍｍのブッシュ孔
５５ｋｍｐｈ
優良な強い繊維
【０１０１】
［実施例５］
Ｎａ２Ｏ            ３２モル％
Ｋ２Ｏ              １０モル％
ＭｇＯ                ４モル％
Ｂ２Ｏ３              ５モル％
Ｍ２Ｏ                ３モル％
Ｐ２Ｏ５              ４６モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１０２】
炉温度６５０℃〜７３０℃
ブッシュ温度４１０℃〜４２０℃
ブッシュ５．５ｍｍ直径
１００ｋｍｐｈまでの速度
溶解率：焼きなましされた場合０．７；焼きなましされない場合１．０（ｍｇ．ｃｍ−３．ｈｒ−１）。
非常に優良で強くて信頼しうる繊維。非常に安定である。
【０１０３】
実施例５は、ＭｇＯをＺｎＯと替えて修正することができる。
【０１０４】
［実施例６］
Ｎａ２Ｏ            ３６．６８モル％
Ｋ２Ｏ              ８．６３モル％
Ｐ２Ｏ５            ４５．０９モル％
Ｂ２Ｏ３              ５．２９モル％
Ｍ２Ｏ              ２．５９モル％
（ＣａＯ      溶解率を減じるため  １．７３％）
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１０５】
炉温度５５０℃
ブッシュ６２×５．０ｍｍ孔
ブッシュ温度４００℃
速度８０ｋｍｐｈ
【０１０６】
非常に優良な繊維
溶解率：焼きなましされた場合３．１１；焼きなましされない場合３．８（ｍｇ．ｃｍ−３．ｈｒ−１）。
これらの繊維は、優れた引っ張り強さ、柔軟性、および耐衝撃性を示す。
【０１０７】
これらの繊維は、迅速な生物分解性用途に特に適している。
【０１０８】
［実施例７］
Ｎａ２Ｏ              ３１．０５モル％
ＣａＯ                １６．００モル％
Ｍ２Ｏ                ３．８８モル％
Ｐ２Ｏ５              ４６．０８モル％
Ｎａ２ＰＯ３Ｆ          ０．９７モル％
２Ａｌ２Ｏ３・Ｂ２Ｏ３    ２．００モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１０９】
６５０℃、２５ｋｍ／ｈで冷却され、引っ張られる前に、サンプル１００グラムが９００℃に加熱された。全体に繊維は優良であった。１つのサンプルは長さ１０ｋｍであり、重量が１１グラムであったが、ただし引っ張り温度においていくらかの結晶化があった。
【０１１０】
［実施例８］
Ｎａ２Ｏ                    ２９．５１モル％
ＣａＯ                      １５．２１モル％
Ｍ２Ｏ                      ３．６８モル％
Ｐ２Ｏ５                    ４３．８０モル％
２Ａｌ２Ｏ３・Ｂ２Ｏ３        １．９０モル％
Ｎａ２ＰＯ３Ｆ                １．９０モル％
Ｎａ２Ｂ２Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ      １．００モル％
Ｎａ２ＰＯ４                  ３．００モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１１１】
６３５℃、２５ｋｍ／ｈで冷却され、引っ張られる前に、サンプル７４グラムが１，０００℃に加熱された。生成された繊維は極細であった。１つのサンプルは長さ１８ｋｍであり、重量が５９グラムであった。サンプルは、水の吸収を防ぐため、および潤滑性を補助するためにＷＤ４０が噴霧された。るつぼの底部にいくらかの堆積物（ｄｅｂｉｒｓ）があったが、これはブラッシングロッドからの鉄沈着物にすぎないことが分かった。
【０１１２】
［実施例９］
Ｎａ２Ｏ              ３４．２０モル％
ＣａＯ                １６．１５モル％
Ｐ２Ｏ５              ４４．６５モル％
Ｎａ２ＳＯ４          ５．００モル％
【０１１３】
６３５℃、２５ｋｍ／ｈで冷却され、引っ張られる前に、サンプル２００グラムが１，０５０℃に加熱された。繊維は、引っ張り温度でいくらかの結晶化があったが、優良であった。
【０１１４】
［実施例１０］
Ｎａ２Ｏ                    ３２．４０モル％
ＣａＯ                      １５．３０モル％
Ｐ２Ｏ５                    ４２．３０モル％
２Ａｌ２Ｏ３・Ｂ２Ｏ３        ３．００モル％
Ｎａ２ＰＯ３Ｆ                １．００モル％
Ｎａ２ＳＯ４                  ６．００モル％
【０１１５】
６３５℃、４０ｋｍ／ｈで冷却され、引っ張られる前に、サンプル１１７グラムが９５０℃に加熱された。生成された繊維は優良であり、繊維の表面温度が引っ張りプロセスにおいて５１０℃まで低下したにもかかわらず、結晶化の問題はなかった。
【０１１６】
［実施例１１］
Ｎａ２Ｏ                    ３１．７１モル％
ＣａＯ                      １４．７３モル％
Ｐ２Ｏ５                    ３６．３３モル％
Ｂ２Ｏ３                    ４．７８モル％
ＳＯ３                      ９．４０モル％
Ｎａ２ＰＯ３Ｆ              ３．００モル％
【０１１７】
６５０℃に冷却され、４０ｋｍ／ｈで引っ張られる前に、サンプル９９グラムが８００℃に加熱された。生成された繊維は非常に細かったが、引っ張るのは難しく、高速では（ａｔ  ｓｐｅｅｄ）非常に脆性であった。
【０１１８】
［実施例１２］
Ｎａ２Ｏ                    ３０．７７モル％
ＣａＯ                      １４．２８モル％
Ｐ２Ｏ５                    ３５．２８モル％
Ｂ２Ｏ３                    ４．６４モル％
ＳＯ３                      ９．１２モル％
ＦｅＰＯ４                  ２．４１モル％
Ｎａ２ＰＯ３Ｆ              ０．２０モル％
ＭｎＨＰＯ４                ２．０６モル％
【０１１９】
５４５℃に冷却され、４０ｋｍ／ｈで引っ張られる前に、サンプル２００グラムが８５０℃に加熱された。生成された繊維は強く、薄かった。結晶化の問題はなかった。実際、このガラスは、結晶化の発生を伴なわずに５５０℃で７２時間保存することができる。
【０１２０】
［実施例１３］
上に示されているモノフィラメントの例との差を例証するために、ウール配合および運転条件の例が下に示される。典型的なウール配合は次のとおりである。
【０１２１】
Ｎａ２Ｏ                  ２６．３１モル％
ＣａＯ                    １７．７８モル％
Ｐ２Ｏ５                    ４７．０４モル％
Ｂ２Ｏ３                    ５．９４モル％
ＭｎＯ                    １．５５モル％
Ｆｅ２Ｏ３                  ０．９７モル％
ＮａＦ                    ０．４１モル％
【０１２２】
溶解率：焼きなましされていない場合＝０．０２７８ｍｇ．ｃｍ−３．ｈｒ−１
１，０００℃で融解および精製された。
冷却され、７２５℃に保持された。
ブッシュ温度は３６５℃に維持された。
【０１２３】
６×６．５ｍｍ直径の孔を有するブッシュから、２．５Ｍ．ｍｍ−１でピンチローラーを通して引っ張られた、約１．２ｍｍ直径の厚い繊維。繊維はジェット繊細化され、５〜１５μｍ直径の細いウールを生成した。このウールは、繊細化プロセスの間にシリコーン油仕上げが噴霧され、ステンレス鋼メッシュコンベヤ上に収集された。一般的に、繊細化されたウールは、５〜２０μｍの直径を有するであろう。モノフィラメント繊維は大部分が２０〜５０μｍ直径であろう。
【０１２４】
［実施例１４］
Ｎａ２Ｏ            ３２モル％
Ｋ２Ｏ              １０モル％
Ｍ２Ｏ                ３モル％
Ｐ２Ｏ５              ５５モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１２５】
８５０℃の炉
５３０℃のブッシュ
５ｍｍのブッシュ孔
５５ｋｍｐｈ
優良な強い繊維。
【０１２６】
［実施例１５］
Ｎａ２Ｏ            ３２モル％
Ｋ２Ｏ              １０モル％
ＭｇＯ                ４モル％
Ｂ２Ｏ３                ５モル％
Ｍ２Ｏ                ３モル％
Ｐ２Ｏ５              ４６モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１２７】
炉温度６５０℃〜７３０℃
ブッシュ温度４１０℃〜４２０℃
ブッシュ５．５ｍｍ直径
１００ｋｍｐｈまでの速度
溶解率：焼きなましされている場合０．７、焼きなましされていない場合１．０（ｍｇ．ｃｍ−３．ｈｒ−１）
非常に優良で強くて信頼しうる繊維。非常に安定である。
【０１２８】
［実施例１６］
（Ｋ２Ｏ              ５モル％）溶解率を変えるための痕跡量
ＣａＯ                ２５モル％
ＭｇＯ                ２０モル％
Ｐ２Ｏ５              ５０モル％
【０１２９】
炉１，０００℃
ブッシュ５．５ｍｍ
ブッシュ温度５６０℃〜６２０℃
７０ｋｍｐｈまでの速度
溶解率ＴＢＡ
非常に強い繊維
【０１３０】
［実施例１７］
ＣａＯ                ２８．５モル％
ＭｇＯ                １８．５モル％
Ｍ２Ｏ                    ３モル％
Ｐ２Ｏ５                ５０モル％
（この場合、Ｍ２Ｏは、適切な遷移金属酸化物であるか、または酸化カリウムである）。
【０１３１】
炉温度１，０５０℃〜１，１５０℃
ブッシュ４×５．５ｍｍ
ブッシュ温度７００℃
速度５０ｋｍｐｈ
溶解率ＴＢＡ
非常に優良な強い繊維。
【０１３２】
［実施例１８］
ＣａＯ                ３０モル％
ＭｇＯ                ２０モル％
Ｐ２Ｏ５              ５０モル％
【０１３３】
これらの繊維は、優れた引っ張り強さ、柔軟性、および耐衝撃性を示す。これらの繊維は、より遅い放出およびより大きい引っ張り強さプラス生物分解性を必要とする用途に適している。これらの繊維は、整形外科用インプラントおよび組織工学用途に適している。
【０１３４】
［実施例１９］
ＣａＯ                ２８モル％
ＭｇＯ                ２０モル％
ＺｎＯ                １０モル％
Ｐ２Ｏ５              ４５モル％
【０１３５】
これらの繊維は、優れた引っ張り強さ、柔軟性、および耐衝撃性を示す。これらの繊維は、より遅い放出およびより大きい引っ張り強さプラス生物分解性を必要とする用途に適している。これらの繊維は、整形外科用インプラントおよび組織工学用途に適している。
【０１３６】
［実施例２０］
［ヒツジの屈筋腱手術後の癒着形成の防止］
この実施例は、この柔軟な複合材料が、癒着形成を減少させ、および／またはヒツジの腱切り術後の治癒を改善することを証明する。切断されることになる腱は、浅指屈筋（ＦＰＳ（ＰＳ））の浅部であり、ヒツジモデルの腱は、ヒトの手の腱と匹敵しうるサイズを有する。このプロトコルは明らかに、非複合材料、例えばニードルフェルト、または熱融合材料にも適用しうるであろう。
【０１３７】
臨床治療における腱修復の現在の「最も基準になる」処置は、周辺上腱膜縫合（図４参照）の追加によって強化された修正ケスラーコア縫合（図３参照）の処置である。図３において、切断された腱の２つの末端部２０、２０’は、縫合糸７によってきわめて接近した位置に引っ張られる。図３ａは縫合糸の経路を示しており、図３ｂは、縫合糸７によっていったん互いに引っ張られた腱末端部２０、２０’を示している。図４において、修正上腱膜修復が示されている。ここでは、腱の切断された末端部２０、２０’は、縫合糸７を用いた縫い合わせによって結合されている。
【０１３８】
しかしながら、上腱膜縫合（図４参照）の追加については依然として何らかの論争があるが、その理由は、これが修復された腱の全体的な強さを大いに高め、未加工の腱末端を「押し込む（ｔｕｃｋ  ｉｎ）」とはいえ、これが手術後癒着形成の問題を悪化させると信じる人もいるからである。したがって修復の両方の形態が、この調査で評価された。
【０１３９】
比較グループにおいて、腱切り術の修復は、修正ケッセラー技術（図３）によって、更にはいくつかの動物では上腱膜修復（図４）によって実施される。テストグループにおいて、本発明の複合材料が、修復部位の周りに巻きつけられた（図５参照）。図５において、螺旋状に巻きつけられた複合材料１は、腱の切断された末端部２０、２０’の周りの所定の位置にあり、修復部位を横断しているのが示されている。複合材料１は、組織グルーまたは縫合糸（図示されていない）によって所定の位置に保持されている。
【０１４０】
次の実験グループが考案された：
グループ１  −  対照
グループ２  −  腱切り術＋修正ケスラー修復
グループ３  −  腱切り術＋修正ケスラー修復＋上腱膜の修復
グループ４  −  腱切り術＋修正ケスラー修復＋柔軟な複合材料
グループ５  −  腱切り術＋修正ケスラー修復＋上腱膜の修復＋柔軟な複合材料。
【０１４１】
１２匹の動物の２つのコホート（ｃｏｈｏｒｔ）が、各グループについて調査された。各グループについての一方のコホートが、外科手術の６週間後に評価され、各グループについての他方のコホートが、外科手術の６ヶ月後に評価さた。６ヶ月後、この治癒プロセスは完了すると予想されるであろう。６週間後、この治癒プロセスは完了しないと予想されるが、治癒プロセスにおけるこの段階での評価によって、初期の瘢痕組織の存在の調査が可能になる。初期の活発な組織反応は結合組織の塊体を生成するのが通常であり、このような組織の生産が、癒着形成の結果生じる永久瘢痕と比較された。
【０１４２】
各々の手術は、全機能的非侵襲性監視および厳格な無菌技術を用いて、全身麻酔下に実施された。解剖所見は、個々の動物間で一貫性があることが観察された。腱分割を生じる技術および一次外科修復の技術は、一貫して再生可能であった。不測の事態には遭遇しなかった。
【０１４３】
［外科技術］
すべての手術は、ヒトの外科手術において確立されている全体的な技術を用いて、滅菌条件下に実施された。
【０１４４】
腱は、手根中手間節上から始めて遠位の中手骨上に及ぶ切開を通して接近された。腱および筋肉は、腱を暴露するために縦方向に開かれる繊維鞘によって調べられる。腱は、その鞘が取り除かれて、自然にその２つのスリップ、すなわち大きい方の浅部、小さい方の深部に分かれる。これらの２つのスリップは、別々の筋腹部に由来し、中節骨へのこれらの組み合わせ挿入のすぐ近位で再結合する前に、これらの長さの大部分について別々に延びている。深部は、無傷のままにされ、浅部は、深部との接合部の少なくとも２ｃｍ近位において切断された。
【０１４５】
腱は、確立された修正ケスラー技術を用いて修復されたが、この技術は、腱の表面上に癒着形成性縫合材料の最小限の暴露で、引っ張り軸において最大限の強さを与えるように設計された、織りあわされた「コア」縫合である（図３参照）。選択されたグループにおいて、これは上腱膜の修復が補足される（図４参照）。上腱膜修復は、この修復の強度を改善するのに役立つが、癒着数の増加を引起こし、したがって運動を制限することもある。
【０１４６】
腱の修復後、ヒツジのあるいくつかのグループは、本発明による複合材料が修復部位の周りに巻きつけられる（図５）。この複合材料には、実施例２による次の組成物から形成された水溶性ガラス繊維が用いられた：
【表３】
2005528145.tif 000005
結合材料は、ポリカプロラクトンであった。
【０１４７】
この複合材料の重なり合った縁部は、ポリマーグルーによって互いに固定されたが、ただしほかの適切な手段、例えば縫合糸または焼灼ツールでの「スポット溶着」も適切なことがある。この複合材料ラップは、組織グルー（例えばＴｉｓｓｅｅｌ（商標）グルー）によって腱上の所定の位置に固定された。
【０１４８】
全体的に従来技術および吸収性縫合糸を用いた層によって傷の閉鎖が行なわれた。次いでこれらの動物は、特定の期間（実験グループによって６週間または６ヶ月）療養させられた。
【０１４９】
各グループについて特定の期間が経過した後、いくつかの生体内および試験管内テストが実施された。グループ間変動は、すべての測定された変数を、各動物の手術されていない（左）側の対応位置から得られたものの分数として表示することによって減らされる。
【０１５０】
各グループの１２匹の動物すべてに対して、２つの生体内（生理学的）処置が実施された。まず、腱血流が、同時に２つの部位においてレーザードップラー流量測定法によって測定された。プローブ１（Ｐ１）が、修復部位の近位に位置し、プローブ２（Ｐ２）が、修復部位の遠位に位置した。これによって、修復区域の周りの血流の評価が可能になった。
【０１５１】
次に、ＦＤＳ（ＰＳ）腱が、その遠位末端で分割され、転置トランスデューサーに取り付けられた。次いでこれらのＦＤＳ（ＰＳ）筋は、経皮的神経スティミュレーターの使用によって収縮が誘発された。この第二処置の目的は、治癒が生じた後の現場での腱の性能の機能的特徴を決定することであった。
【０１５２】
次いでＦＤＳ（ＰＳ）腱が収集され、試験管内（機械的または形態学的）観察が、６匹の動物グループに対して実施された。機械的分析は、標準的工学方法を用い、引っ張り試験機（インストロン）に標本を入れて、腱の強度を測定することに関わっている。この結果、明らかに標本の破壊が生じるので、各グループの残りの６つの標本が、形態学的分析に用いられた。これは、一般的な組織的外見およびパーセンテージ組成の計算のために、組織切片を調製し、染色し、顕微鏡下で検査することができるようにするための修復部位の組織加工処理に関わっている。
【０１５３】
［結果］
まず、ドップラーフラックスレベルに関して、両方の時間コホートにおいて、グループ２および３（この場合、修復は、柔軟な生物分解性材料を用いずに実施された）は、グループ４および５のものと比べて、近位（Ｐ１）プローブにおいての方が顕著により高いフラックスレベルを示した。この柔軟な生物分解性材料（グループ４および５）を用いて実施された修復は、手術を受けていない正常な左側のものとほぼ同等なＰ１フラックスレベルを示している。このことは、柔軟な生物分解性材料が用いられた場合のあまり血色のよくない（ｌｅｓｓ  ｆｌｏｒｉｄ）血管／癒着応答を示している。いくつかの場合、このことはまた、腱の肉眼（ｇｒｏｓｓ）検査の時にも見ることができ、多量の肥厚血管組織が、腱の近位区域および修復部位を取囲んでいる。これらの結果は、この柔軟な生物分解性材料の使用によって腱が治癒され、一方で癒着の発生を減少させることを示している。
【０１５４】
第二の重要な発見は、インストロン機で試験された時、修復された腱の、結果として生じた究極的な引っ張り強さに関する。６ヶ月グループにおいて、すべての修復された腱、すなわち右側のＦＤＳ（ＰＳ）は、これら自体の対側対照腱、すなわち左側のＦＤＳ（ＰＳ）（これは手術を受けていない）のものと等しいかまたはそれ以上の破壊強さを示す。このことは、この柔軟な生物分解性材料の組込みが、組織の良好な治癒を促進し、腱治癒プロセスを阻害も弱化もしないことを示唆している。
【０１５５】
要約すれば、上記の実験は次のことを示した：
・埋め込まれたこの生物分解性材料とこの治癒プロセスに関わる組織との間に不適合性がない。
・生物分解性材料での修復後、この腱の回復された強さは、これらの正常な（反対足）対照のものと等しいかまたはそれ以上である。これは、あらゆる種類の修復に対して期待されるものに劣らぬほど良好である。
・生物分解性材料で修復された腱の周りの血流調査は、材料がまったく用いられなかった場合よりも血色のよくない応答を示す。このことは、より少ない瘢痕組織が形成されつつあることを示唆している。
【０１５６】
［実施例２１］
［生物分解性ガラス織布を用いた抹消神経修復］
この調査は、この複合材料が抹消神経修復を促進する可能性を証明するために、ヒツジに対して実施されている。この調査は、３つの実験グループおよび１つの対照グループを含んでいた。すべてのグループは６匹のヒツジを含む。
【０１５７】
この外科方法は、３つの実験グループにおいて内側（ｍｅｄｉａｌ）神経および顔面神経の神経切断（神経線維の完全な切断）を包含する。神経切断後に自然回復は決して見られない。
【０１５８】
これらの実験グループの２つにおいて、図６ａ〜ｃに示されている修復処置が実施され、複合材料１が、神経切断の前に無傷の神経の下に配置される。これは単純化のために行なわれるが、この複合材料は、切断後に所定の位置に置かれてもよいであろう。次いで神経が切断される。図６ａに示されているように、複合材料１は、切断された神経２の下の所定の位置にある。神経切断部位は、３のところに示されている。複合材料１は、Ｔｉｓｓｅｅｌ（商標）グルー３によって神経２の所定の位置に固定され、図６ａは、材料１の両方の縁部の神経２の両側にあるこのような組織グルー４の部分を示している。次いで複合材料１は神経２の周りに巻きつけられ、材料の重なり合っている領域は、組織またはポリマーグルー５によって互いに接着され（図６ｂ参照）、材料１を、神経の周りに螺旋状に巻きつけられた構成に保持する。巻きつけられた材料１の暴露された縁部は次いで、図６ｃに示されているように組織またはポリマーグルー６によって密閉される。複合材料の操作および固定は、従来の顕微手術による神経修復よりもかなり少ない熟練技術しか必要としない比較的単純な処置である。腱修復に対して同様な技術を用いることができる。このプロトコルに用いられる複合材料は、実施例２０の材料と同じである。
【０１５９】
第三実験グループにおいて、神経は、従来の端々修復によって修復される。次いでこれらの傷は閉鎖され、動物は６ヶ月間回復させられる。神経線維の修復は、単一繊維筋電図法、神経導電調査、標的筋肉等長性単収縮（ｔａｒｇｅｔ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｔｗｉｔｃｈ）、強直性張力、および形態計測分析によって調査される。これらの結果は、統計分析に付された。
【０１６０】
本発明の材料が用いられたグループと、神経が従来の端々修復によって修復されたグループとの間で、測定された変数のどれについても統計的有意性はなかった。
【０１６１】
この一連の実験において、本発明による生物分解性複合材料を用いた、ヒツジモデルにおける顔面神経の修復は、従来の神経上膜修復後に見られるものと同じレベルの機能回復を生じた。後者の方法は、臨床治療において広く用いられているので、このことは、顕微手術技術の必要性を回避させる、顔面神経修復に対するこの複合材料の外科的役割を示唆している。
【０１６２】
［実施例２２］
［この柔軟な生物分解性材料の癒着形成防止特性］
細胞増殖および癒着に対するこの柔軟な生物分解性材料の効果を調べるために、Ｌ９２９繊維芽細胞および神経芽細胞腫細胞系を用いて、試験管内直接接触試験が実施された。柔軟な複合材料の小片（約１ｃｍ３）が、新たに継代培養された繊維芽細胞および神経芽細胞腫細胞とともに、６ウエルプレートのウエルの中に入れられた。０．１〜０．２×１０６細胞／ｍｌまたは０．６〜０．７×１０６細胞／ｍｌの濃度における新たに縣濁された細胞０．１〜０．２ｃｍ３が添加された。サンプルは二回の実験で（ｉｎ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）調製され、複製対照ウエルには、繊維芽細胞または神経芽細胞腫細胞のみが入っていた（すなわち複合材料は入っていない）。本プロトコルのためにこの複合材料の製造に用いられた水溶性ガラス繊維は、次の組成を有していた：
【表４】
2005528145.tif 000006
結合材料はポリカプロラクトンであった。
【０１６３】
次いでこれらのウエルは、この材料に対する癒着を助長するために３０分間インキュベートされた（３７℃、５％ＣＯ２）。次いで新たな培養培地３ｃｍ３が各ウエルに添加された。２４、４８、または７２時間の更なるインキュベーションの後、柔軟な複合材料片が検査のために取り出された。
【０１６４】
滅菌および非滅菌形態の両方において、細胞の添加前のその構造を決定するため（図１参照）、および上記のようなインキュベーション後に、細胞が表面に癒着したかどうかを決定するために（図２参照）、この材料のサンプルに対して走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）が実施された。
【０１６５】
細胞濃度の低い方のレベル（０．１〜０．２×１０６細胞／ｍｌ）において、２４時間後、この材料に付着するＬ９２９繊維芽細胞の徴候はほとんどなかった。対照ウエルにおいて、これらの細胞は増殖し、健康で正常であるように見えた。４８時間後、同様な観察事項が得られた。
【０１６６】
細胞濃度の高い方のレベル（０．６〜０．７×１０６細胞／ｍｌ）において、細胞は２４時間後各ウエルにおいて正常であるように見え、より多くの細胞が対照ウエルにおいて観察された。同様な結果が４８時間の時点でも得られた。
【０１６７】
ＳＥＭ結果は、細胞が複合材料に癒着するが、低密度においてそうであったことを示した。実験が実施されたウエルの表面に、癒着細胞のはるかに高い密度が観察された。更に、これらの細胞は特にポリカプロラクトンが存在する繊維の領域に癒着しないことが注目された。
【０１６８】
図２ａおよび２ｂは、Ｌ９２９繊維芽細胞での４８時間のインキュベーション後の非滅菌の柔軟な複合材料のＳＥＭ画像（×１００）を示している。
【０１６９】
したがってこの実験は、この柔軟な生物分解性材料、および特にポリカプロラクトンを含む複合材料が、試験管内で細胞癒着を防ぐ作用をすることを証明している。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１ａ】本発明にしたがって製造された滅菌（ａ）および非滅菌（ｂ）の両方の柔軟な生物分解性材料の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像（×１００）を示す。
【図１ｂ】本発明にしたがって製造された滅菌（ａ）および非滅菌（ｂ）の両方の柔軟な生物分解性材料の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像（×１００）を示す。
【図２ａ】Ｌ９２９繊維芽細胞での４８時間のインキュベーション後の、本発明による柔軟な生物分解性材料の両側のＳＥＭ画像（×１００）を示す。
【図２ｂ】Ｌ９２９繊維芽細胞での４８時間のインキュベーション後の、本発明による柔軟な生物分解性材料の両側のＳＥＭ画像（×１００）を示す。
【図３】腱の修正ケッセラー修復を示す。
【図４】腱の上腱膜修復を示す。
【図５】修復後に腱の周りに巻きつけられた柔軟な生物分解性材料を示す。
【図６】神経修復における柔軟な生物分解性材料の使用を示す。
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年8月12日(2004.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは非ヒト動物の体内への埋め込みのための柔軟なシートの形態にある生物分解性材料であって、水溶性ガラス繊維の不織布ウエブの１つ以上の凝集性層の複合材料を、生体適合性バインダーとともに備える生物分解性材料。
【請求項２】
前記生体適合性バインダーが、ガラス繊維の表面上にコーティングされるか、またはこの材料が、ガラス繊維の１つの層の片側または両側に融合されているか、もしくはガラス繊維の層の２つまたはそれ以上の層間にサンドイッチ状に挟まれているフィルムの形態にある、請求項１に記載の生物分解性材料。
【請求項３】
前記バインダーが、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ酢酸、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはこれらの混合物である、請求項１または２に記載の生物分解性材料。
【請求項４】
前記複合材料中のバインダーの量が、５０重量％以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項５】
前記バインダーが更に、粉末形態の水溶性ガラスも備える、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項６】
前記結合材料が、薬理的活性剤を備える、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項７】
更に、栄養剤、成長因子、および治療薬、生細胞、酵素、化学元素、木炭、脱か皮形成剤、創傷清拭剤、または収斂剤も備える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項８】
前記水溶性ガラスが、制御可能な率で放出しうる１つ以上の薬理的活性剤を備える、請求項１〜７のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項９】
異なる配合の水溶性ガラス繊維の混合物を備える、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項１０】
少なくとも２つの生物分解性および／または非生物分解性バインダーを備える、請求項１〜９のいずれか一項に記載の生物分解性材料。
【請求項１１】
患者における欠陥組織区域の治療方法であって、前記組織区域を取囲むか、覆うか、または隔離するために、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の柔軟な生物分解性材料を用いるステップを備える方法。
【請求項１２】
前記材料が、ステープル、縫合糸、または生物分解性接着剤によって健康な組織または欠陥組織に付着される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
欠陥組織が、腱、神経、皮膚、骨、心臓血管もしくは腹部組織、または硬膜である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記生物分解性材料を、２つの内部組織表面間に配置するステップを備える、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記生物分解性材料を、この組織区域の周りに１つの管として形成するステップを備える、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記生物分解性材料を、包帯として組織の外部区域を覆って配置するステップを備える、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
外部組織区域への取付けの前に、真皮細胞がこの生物分解性材料上に備えられる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
患者における外科手術後の癒着形成の減少方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物分解性材料を、外科手術中に患者に挿入するステップ、および癒着の防止が必要とされる組織表面間に前記材料を配置するステップを備える方法。
【請求項１９】
損傷するかまたは切断された神経もしくは腱の修復方法であって、前記損傷神経もしくは腱、またはこれらの切断された末端部を、請求項１〜１０に記載の生物分解性材料で取囲むステップを備える方法。
【請求項２０】
欠陥組織区域の治療への使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物分解性材料であって、前記欠陥組織区域を保護するため、またはこれらの健全な治癒を促進するため、または癒着形成を防ぐための生物分解性材料。
【請求項２１】
外科用インプラントの製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物分解性材料の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物分解性材料を備える外科用インプラント。
【請求項２３】
患者の体内への埋め込みに適した、柔軟なシート形態の生物分解性材料の製造方法であって、
ａ）i）１つまたは複数のガラス繊維をドラム上に巻きつけるステップ；
ii）このドラムの長さに沿って切断し、実質的に整列されたガラス繊維をそこから除去するステップ；および
iii）これらのガラス繊維を側面方向に引っ張って不織布ウエブを形成するステップ
によって、水溶性ガラス繊維の１つ以上の層を形成するステップ
を備える方法。
【請求項２４】
これらの繊維が、
i）部分融解または溶解によってこれらの繊維を互いに融合させるステップ；または
ii）繊維層をニードルパンチして、不織布フェルトを形成するステップ；または
iii）結合材料を供給して前記層を接着させ、複合シートを形成するステップ
の少なくとも１つによって凝集性層として形成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記結合材料が、
ａ）当該結合材料を適切な溶媒中に融解または溶解するステップ；
ｂ）浸漬、噴霧、または流し込みによって、結合材料をこれらの繊維に加えて、繊維／バインダー複合材料を形成するステップ；および
ｃ）この繊維／バインダー複合材料を冷却するか、硬化するか、または乾燥するステップ
によって水溶性ガラス繊維に接着される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
このバインダーが、フィルムとして生成され、次いで熱、溶媒、または接着剤によってこの水溶性ガラス層に接着される、請求項２３または２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる生物分解性材料。
【国際調査報告】
2005528145.tif 000013
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