(57)【要約】ホルモン補充治療（HRT）を受けている高血圧の女性において血圧を下げHRTを実行するための方法であって、その女性に効果的な量のドロスピレノンとエストロゲンを投与するステップを含む方法が記述される。ある実施の形態では、その女性はこの方法を実行するときにすでに抗高血圧薬を用いている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧のヒト女性患者において血圧を下げホルモン補充治療を実行する方法であって、前記患者に効果的な量のドロスピレノン（DRSP）と少なくとも1種のエストロゲンを投与するステップを含む方法。
【請求項２】
さらに、前記患者に抗高血圧薬を投与するステップを含む請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が前記DRSPとエストロゲンの投与を開始する前に抗高血圧薬の服用を始める、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記抗高血圧薬が前記DRSPとエストロゲンの投与と一緒に投与される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記抗高血圧薬の投与が前記DRSPとエストロゲンの投与の後で開始される、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
前記抗高血圧薬が、利尿剤、α−アドレナリン作用遮断薬、β−アドレナリン作用遮断薬、CNS−作用薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、血管拡張剤、アンギオテンシンI変換酵素（ACE）阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、レニン阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
前記抗高血圧薬がACE阻害剤である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記ACE阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペントプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、トランソラプリル、又はゾフェノプリルである、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記DRSPとエストロゲンが経口的に、経皮的に、又は注射によって投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記DRSPとエストロゲンが経口的に投与される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記エストロゲンが、エチニル・エストラジオール、メストラノール、17β−エストラジオール、エストラジオールのエステル、エストリオール、コハク酸エストリオール、ポリエストリオール、エストロン、硫酸エストロン、天然又は合成エストロゲン、又は抱合エストロゲンである、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記エストロゲンが17β−エストラジオールである、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記17β−エストラジオールが1から3mg／日の範囲の量で投与され、前記ドロスピレノンが1から3mg／日の範囲の量で投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記エストロゲンが17β−エストラジオールであり、前記抗高血圧薬がマレイン酸エナラプリルである、請求項2に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が閉経前後、閉経期、又は閉経後である、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記高血圧が軽い又は重い（severe）ものである、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
前記エストロゲンが、0.001−0.030mg／日の範囲の量で投与されるエチニル・エストラジオール、5から25mcg／日の範囲の量で投与されるメストラノール、0.5から6mg／日の範囲の量で投与されるエストラジオール、2から8mg／日の範囲の量で投与されるポリエストリオール・ホスフェート、又は0.3から1.2mg／日の範囲の量で投与される抱合エストロゲンである、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
前記DRSPが1から3mg／日の範囲の量で投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
前記DRSPが1から3mg／日の範囲の量で投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記DRSPの量が3mgであり、前記17β−エストラジオールの量が1mgである、請求項13に記載の方法。
【請求項２１】
前記DRSPの量が1mgであり、前記17β−エストラジオールの量が1mgである、請求項13に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によって全体がここに組み込まれる、2002年4月26日出願の米国特許仮出願No. 60/375,439の優先権を主張する。
【発明の開示】
【０００２】
発明の説明
本発明は、例えば、ホルモン補充治療（hormone replacement therapy：HRT）を受けている高血圧の女性の血圧を下げてHRTを実施する方法であって、その女性に効果的な量のドロスピレノンとエストロゲンを投与するステップを含む方法に向けられている。ある実施の形態では、その女性は同時に抗高血圧薬を用いる。
【０００３】
ドロスピレノン（DRSP）は、17α−スピロラクトン誘導プロゲスチンであり、エストロゲンと組み合わせて、例えば、閉経後の女性のホルモン補充療法（HRT）で用いられる。本発明者は、予期せずに、HRTを必要とする高血圧の女性、例えば、すでに抗高血圧薬を用いている女性、にDRSPとエストロゲンが投与されると、抗高血圧薬のみを用いている女性に比べて血圧が予期されなかったほど低下することを発見した。
【０００４】
本発明のある実施の形態では、エストロゲンはエチニル・エストラジオール、17β−エストラジオール、又はそのエステル、又は抱合エストロゲン、である;この組成物が、経口、経皮、又は注射で投与される、好ましくは経口投与される;エストロゲンは、17β−エストラジオールが約1−3mg／日、そしてドロスピレノンが約1−3mg／日、である;女性は閉経後の女性である;及び／又は、高血圧は、軽い高血圧又は重い高血圧である。
ある実施の形態では、本発明の方法で治療される女性は高血圧の治療を受けていない。例えば、本明細書の実施例3を参照のこと。
【０００５】
別の実施の形態では、本発明の組み合わせが投与される女性は、抗高血圧薬を、この組み合わせが投与される前又は後から用いている、又はこの組み合わせの投与と一緒に始まるように用いている。抗高血圧薬は、例えば、利尿剤、α−アドレナリン作用遮断剤、アドレナリン性神経遮断薬、血管拡張薬、アンギオテンシンI変換酵素（ACE）阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、又はレニン阻害剤、などであるが、普通はACE阻害剤である。
【０００６】
本発明の別の実施形態では、抗高血圧薬なしでドロスピレノンとエストラジオールの組み合わせを投与される高血圧の女性の血圧も予期されなかったほど低下した、実施例3を参照のこと。
本発明の方法による治療に適した女性は高血圧である（高血圧で苦しむ、血圧が高い）。女性の高血圧はどの程度であってもよい、例えば、ボーダーライン、軽い（例えば、ステージ1）、又は重い高血圧であってもよい。
【０００７】
低下する血圧は、拡張期血圧、収縮期血圧、平均及び／又は動脈血圧、又はそれらの組み合わせ、であってもよく、長時間血圧であっても、オフィス（office）血圧であっても良く（好ましくは、長時間血圧）、休息時に測定されるものでも運動中に測定されるものでもよく、日中及び／又は夜間に、及び／又は本発明の組み合わせの投与から所望するどれだけの時間の後であってもよい。普通、この組み合わせが投与されてから薬4日以内に血圧が低下する。
【０００８】
血圧は、いろいろな通常の手順のいずれによって測定されても良い。人間被験者における血圧を測定するいくつかの方法については、例えば、本明細書の実施例3を参照のこと。
本発明の方法によって治療するのに適した女性は、ホルモン補充治療（HRT）を必要とする女性である。その女性は、普通、閉経期又は閉経後の女性である。本明細書で用いられる場合、“閉経"及び“閉経期"という用語は、閉経前後の状態と閉経後の状態の療法を含む。HRTを必要とする女性は、正常な老化プロセスの結果として閉経に入った、又は入り始めた女性、又は年齢と無関係な理由によって、例えば、過剰な運動によって、又は手術（例えば、子宮摘出、卵巣摘出）の結果として月経が止まった女性である。
【０００９】
ある実施の形態では、本発明の方法で治療される女性は抗高血圧薬を用いている、例えば、彼女は本発明の組み合わせが投与される前にすでに抗高血圧薬を用いているか、又は本発明の組み合わせが投与されると同時に、又はその後で抗高血圧薬を用い始める。抗高血圧薬による治療の開始と本発明の組み合わせの投与の間の時間間隔は重要ではない。ある好ましい実施形態では、本発明の組み合わせを受けた女性における血圧の低下は、抗高血圧薬のみを投与された場合に達成される血圧低下よりも大きい。
【００１０】
本発明の組み合わせによって治療される女性は、従来のいろいろな抗高血圧薬（高血圧を低下又は軽減するのに効果的な薬）のいずれを用いていてもよい、例えば、利尿剤、α−及び／又はβ−アドレナリン作用遮断薬、CNS−作用薬、アドレナリン性ニューロン遮断薬、血管拡張剤、アンギオテンシンI変換酵素（ACE）阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、レニン阻害剤、又はその他の抗高血圧薬、又はそれらの組み合わせ、のいずれを用いていてもよい。
【００１１】
利尿剤としては、例えば、アセタゾルアミド;アミロリド;ベンドロフルメチアジド;ベンズチアジド;ブメタニド;クロロチアジド;クロルタリドン;シクロチアジド;エタクリン酸;フロセミド;ヒドロクロロチアジド;ヒドロフルメチアジド;インダクリノン（ラセミ混合物、又は（＋）又は（−）エナンチオマーのみ、又は前記エナンチオマーの比を、例えば、9:1に操作したもの）;メトラゾン;メチクロチアジド;ムゾリミン;ポリチアジド;キンタゾン;エタクリン酸ナトリウム;ナトリウム・ニトロプルシド;チクリナフェン;トリアムテレン;及びトリクロルメチアジド、などがある。
【００１２】
α−アドレナリン作用遮断薬としては、例えば、ジベナミン;フェントラミン;フェノキシベンザミン;プラゾシン;トラゾリン、などがある。
β−アドレナリン作用遮断薬としては、例えば、アテノロル;メトプロロル;ナドロル;プロプラノロル;チモロル;及びUSP 5,001,113にリストされている他のいろいろな遮断薬、などがある。
CNS−作用薬としては、例えば、クロニジン及びメチルドパなどがある。
【００１３】
アドレナリン性ニューロン遮断薬としては、例えば、カンチジン;レセルピン;及びラシナミンなどその他のラウオルフィア・アルカロイド、などがある。
血管拡張剤としては、例えば、ジアゾキシド;ヒドララジン;及びミノキシジル、などがある。
カルシウム・チャンネル遮断薬としては、例えば、USP 5,001,113にリストされているようなものがある。
【００１４】
レニン阻害剤としては、例えば、ペプスタチン及びUSP 5,001,113及びその中の参照文献に開示されているジ−又はトリペプチド・レニン阻害剤などがある。
その他の抗高血圧薬としては、例えば、アミノフィリン;クリプテナミン・アセテート及びタンネート;デセルピジン;メレメトキシリン・プロカイン;パルギリン;及びチルメタファン・カムシレート;などがある。
【００１５】
典型的なケースでは、本発明の方法で治療される女性は、ACE阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリル、ペントプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、トランソラプリル、ゾフェノプリル;USP 6,232,438とそこに引用された参照文献に記載されているようなペプチド;USP 6,300,362に記載されている化合物;USP 5,001,113にリストされているような阻害剤;などを用いている。
このような抗高血圧薬は従来の手順に従って、従来の用量、キット、投与方式、及び投与様態によって投与される。
【００１６】
当業者に公知のいろいろなエストロゲンのいずれもホルモン補充治療で用いることができる。そのようなエストロゲンとしては、例えば、エチニル・エストラジオール、メストラノール、エストラジオール（特にE2として知られる17−β−エストラジオール）、及びそれらのエステル（例えば、バレレート、アセテート、ベンゾエート、又はウンデシレート）;エストリオール;エストリオール・スクシネート;ポリエストリオール・ホスフェート;エストロン;硫酸エストロン;天然又は合成エストロゲン;及び抱合エストロゲン、などがある。
【００１７】
DSRPは商業的なソース（例えば、Schering Aktiengesellschaft）から得られる、又は従来の方法によって、例えば、USP 6,121,465及びDrugs of the Future 2000 25 （12）, 1247−1256に記載されている方法によって、合成することができる。
DSRPとエストロゲンは、従来の手順に従って、従来の投与方式、キット、投与様態及び用量（これらは全て当業者に周知である）、によって患者に投与できる。
【００１８】
投与方式（regimen）は、HRTに関して、当業者に周知の従来の方式である。エストロゲンとDRSPは同時に、任意の期間にわたって、例えば、毎日、週に1−4回、毎週、月に2−3週、等で投与できる。2つの成分は別々に（例えば、USP 6,083,528に開示されているように）、例えば、従来のキットによって、投与できる、又は合体した製剤（例えば、錠剤又はカプセル）で投与できる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、従来のいろいろな様態のいずれかによって、例えば、経口（例えば、溶液、懸濁液、錠剤、糖衣錠、カプセル又はピル）、非経口（皮下注射、又は静脈内、筋肉内、又は胸骨内注射、又は継続注入）、吸入スプレー、経皮、直腸、膣（例えば、膣リング又はクリーム）投与、などによって投与できる。2つの成分を同じ様態で投与することも、異なる様態で（例えば、経皮的なエストロゲンと膣内へのDRSP）投与することもできる。
【００２０】
ホルモン補充療法を実行するのに“効果的“な用量とは、エストロゲンの量の減少生ずる有害な生理的影響や症状、例えば、特に骨の減少とその結果としての構造的な変形、を防止又は減少（軽減）するような量である。血圧を低下させるのに“効果的“な本発明の組成物の用量とは、測定できるほどの血圧の低下を達成できる量である。本発明の方法では、任意の効果的な用量を投与できるが、好ましくは低い用量の製剤が投与される。
【００２１】
エストロゲンの効果的な量は、従来から当業者には周知である。経口投与のための典型的な大体の用量は、例えば、エチニル・エストラジオール（0.001−0.030mg／日）、メストラノール（5−25mg／日）、エストラジオール（17−β−エストラジオールを含む）、（0.5−6mg／日）、ポリエストリオール・ホスフェート（2−8mg／日）及び抱合エストロゲン（0.3−1.2mg／日）などである。他の送達手段での用量は当業者には明らかであろう。例えば、経皮的用量は用いたビヒクルの吸着効率に従ってこれと異なるであろう。
【００２２】
ドロスピレノンの効果的な用量も、従来から当業者には周知である。経口投与の典型的な用量は薬1.0−3.0mg／日である。
本発明の好ましい組み合わせは、経口投与の場合、3mgDRSP／1mgE2及び1mgDRSP／1mgE2などを含む。
もちろん、特定の患者に関する個別的な用量レベルと投薬の頻度は、用いる特定化合物の活性、代謝の安定性、及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の様態と時間、排出の速さ、薬の組み合わせ、個別病状の重篤さ、及び治療を受けるホスト、などいろいろな因子に依存する。
【００２３】
本発明の方法はHRTの実施を含むので、必然的にエストロゲンとDRSPの個別的な用量が長期間にわたって、すなわち、一月より長く、通常は少なくとも数ヶ月、普通は1年以上、しばしば10年以上にわたって投与される。その期間の間に、エストロゲン又はDRSPの個別用量のサイズ又はその両方が少なくとも一回、しばしば二回以上、エストロゲンの場合は通常ステップ状に最小の治療に効果的な用量が見つかるまで増やされる。しばしば、患者が閉経前後から閉経後へと進むにつれて用量は減少する。これは、閉経後の骨の減少を防止するためのエストロゲン用量は、更年期の愁訴を効果的に治療するために必要な用量よりも大きいからである。
【００２４】
本発明の組成物は、受容される製薬の実際に従って、医薬的に受容されるビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー、及び／又はアジュバント、等を用いて、与えられたタイプのユニット投薬形態で製剤することができる。
【００２５】
経口投与のための製剤は、当業者にとっては従来からのものである。例えば、錠剤は一般に医薬的に受容されるキャリア、例えば、ガム・トラガカント、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチン、などの結合剤;リン酸二カルシウムやセルロースなどの賦形剤;コーンスターチやアルギニン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤;及び／又は甘味料や芳香剤、などを含む。ユニット投薬形態がカプセルである場合、上記のタイプの物質の他に脂肪油などの液体キャリアを含むことがある。コーティングとして、又は投薬ユニットの物理的形態をその他の仕方で変えるために、いろいろな他の物質が存在する。例えば、錠剤やカプセルをシェラック、砂糖、又はその両方でコーティングすることもできる。
【００２６】
シロップ又はエリクシールは、活性化合物、キャリアとしての水、アルコールなど、可溶化剤としてのグリセリン、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピル・パラベン、色素及びチェリーやオレンジなどの芳香剤を含むことができる。懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は、中身を分配するための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギニン酸又はアルギニン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチル・セルロース、及び当業者に公知の甘味料／芳香剤を含むことができる。直接放出する錠剤としてこれらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当業者に公知の他の賦形剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤及び滑剤などを含むことができる。
【００２７】
注射で用いるのに適当な製剤としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌水溶液又は分散液を即席で調製するための無菌粉末などがある。溶液は、バクテリアや菌などの微生物による汚染作用に対して安定に保存される。注射できる溶液又は懸濁液は、公知の方法に従って、適当な無毒の、非経口的に受容される希釈剤や溶媒、例えば、マンニトール、1,3ブタンジオール、水、リンゲル液、又は等張塩化ナトリウム溶液、又は適当な分散剤やや懸濁剤、例えば、合成モノ−又はジグリセリドなどの無毒、無味の不揮発油、及びオレイン酸などの脂肪酸、を用いて製剤できる。
【００２８】
座薬の形で直腸から投与される場合、これらの組成物は、薬と適当な刺激性でない賦形剤、例えば、ココアバター、合成グリセリド・エステル又はポリエチレン・グリコールなど、常温で固体であるが直腸の空洞で液化及び／又は溶解して薬を放出する賦形剤と混合して調製される。
局所塗布されるHRT組成物を製剤し（例えば、押出可能な粘性液体、ゲル、軟膏、又はクリームなどの半固体製剤、又はスティック・デオドラントなどの広げられる固体として製剤し）、それを患者に、例えば、皮膚や粘膜の表面に塗布する方法は、USP 6,083,528に開示されている。
前記及び後の実施例において、全ての温度は補正されない摂氏の温度で示されている;別に断らない限り、部やパーセンテージは重量部及び重量パーセンテージである。
【実施例】
【００２９】
実施例I．ACE阻害剤で治療されている軽い高血圧の閉経後女性に対するDRSP／E2の投与−方法
この研究は、毎日2回マレイン酸エナラプリル10mgで治療されている軽い高血圧の閉経後の被験者における24時間長時間血圧に関してDRSP 3mg／E2 1mgversus プラシーボを比較する二重盲検無作為二平行群研究であった。
【００３０】
被験者
研究に含められるために被験者は次の規準を満たさなければならなかった:健康な、閉経後（自然又は手術による）の、年齢45−75歳の女性で、軽い高血圧でACE阻害剤マレイン酸エナラプリルによる（投薬量10mg をbid（1日2回）で最低7日間）治療をうけており、体重が100ポンド以上、被験者の身長とフレーム・サイズが正常値の±15%以内にある。被験者の収縮期血圧は150mmHg以下であり拡張期血圧は90mmHg以下でなければならなかった。
【００３１】
スクリーニングのとき、被験者の血清中カリウムは3.5から4.5mEq／Lの間にあり、スクリーニング時のクレアラチニン・クリアランスは60mL／分より大きくなければならなかった。スクリーニング評価の時に、以下のいずれかの規準にあてはまる場合、被験者は研究から除外された:臨床的に有意な異常な検査値及び心電図（ECG）異常;顕著な病歴、過去10年間の薬又はアルコール乱用歴;B型又はC型肝炎及びHIVテスト陽性;以前に何らかのタイプの癌という診断;過去1年間の喫煙者;研究の3ヶ月以内に1パイント以上の献血;エストロゲン治療、DRSP、又はエナラプリルに対する過敏性が知られている者。
【００３２】
研究デザイン
この研究は、無作為、二重盲検、二平行群研究であった。治療（処理）は次の通り:
テスト：      マレイン酸エナラプリル10mg経口錠剤1日2回（bid）＋DRSP（3mg）／E2（1mg）経口錠剤毎日を14日間
プラシーボ：  マレイン酸エナラプリル10mg経口錠剤（bid）＋DRSP／E2の用に見えるプラシーボ経口錠剤毎日を14日間
【００３３】
被験者は治療（処理）期間の少なくとも7日前にエナラプリルを取り始め、治療期間（14日）の間ずっと取り続けた。このように、24人の閉経後の女性が上記の治療（処理）のどちらか一方に無作為に割り当てられた。研究は主として外来患者方式で行われた。プレ治療日1に、被験者は24時間長時間血圧測定及び検査室評価のためにクリニックに入った。治療日1に、被験者は投薬後クリニックから出され、それが、エナラプリル治療を続けながらアクティブ又はプラシーボ治療（処理）を受ける14日間の治療期間の始まりであった。被験者は、治療日2及びその後1日おきに（治療日12まで）クリニックに報告のため来院し、安全のための検査室評価と血漿DRSP濃度の測定を受けた。治療日14に、被験者はクリニックに戻り、研究薬の最後の用量が投与された後の約24時間について24時間長時間血圧を報告し、検査室の評価を受けた。
【００３４】
長時間血圧モニタリング
長時間（ambulatory）血圧モニタリング（ABPM）は、Spacelabs Inc. Model 90207 （Spacelabs Inc., Redmond Washington） を用いて、研究のプレ治療日1と治療日14に、標準的な手順に従って行われた。各患者でモニターは初期化され、血圧系カフが利き手でない方の腕に付けられた。素銀血圧計（Baumanometer, W. A. Baum Co., Inc., Copiague, New York）を用いて5回の相関読み取りを行ってモニターの目盛りを検証した。7AMから11PMまでの期間は20分毎に読み取りが記録され、その後11PMから7までは30分毎に読み取りが記録された。24時間後、血圧モニタリングを修了し、モニターを取り外した。その後、ABPMデータは、専用電話線に接続されたモデムを介してBiomedical Systemに伝送されて分析された。被験者は、血圧を記録する間腕を動かさないように指示された。シャワーと力がかかる運動は許されなかった。
【００３５】
検査室評価
血漿レニン活性（PRA）は市販されているRIAを用いてアンギオテンシノゲンからのアンギオテンシンIのハッセイを測定することによって測定された。血液は、投薬の24時間前（時刻ゼロ、プレ治療日1）、朝起きてから少なくとも1時間後、プレ治療日1と治療日14でほぼ同じ時間に、断食条件下で採取された。さらに、被験者は、血液飼料の採取の前30分間歩行できる状態であるとされた。被験者は、薬を取ることを、なければならなかった。
【００３６】
血清アルドステロンは市販のRIAによって測定された。血液は、投薬の24時間前（時刻ゼロ、プレ治療日1）に採取された。被験者は、血液採取の前及びその間2時間歩行できる位置にあり、薬を取ることを、好ましくは血液採取の前3週間、控えた。
【００３７】
統計的方法
24時間平均収縮期血圧及び拡張期血圧データは、ベースライン値（プレ治療日1）を共変量として用いてANCOVA二よって分析された。血圧データは、共通の分散で生気分布すると仮定された。変動の源は:治療（テストとプラシーボのレベルで固定された因子）及びベースライン値（共変量）であった。残渣プロットを用いて適合度がチェックされた。検定された仮説は、H0:μT＝μP versus代替仮説H1:μT≠μPで、有意性レベルは5%であった。収縮期及び拡張期、24時間、日中及び夜間血圧のベースラインからの個々の変化が対応のあるt−検定を用いて分析された。
【００３８】
実施例II. ACE阻害剤で治療されている軽い高血圧の閉経後女性に対するDRSP／E2の投与−結果
人口統計的データ
全部で24人の軽い高血圧の、しかしその他の点では健康な閉経後の女性が、この二重盲検二平行群研究に無作為に割り当てられた。被験者は、プラシーボ群とDRSP／E2治療群で、それぞれ、平均（±標準偏差[SD]）年齢が57±5,62±6歳であり、体重が77±11,70±7kgであった。研究集団は、コーカシアン（4%）、アフリカ系アメリカ人（4%）、及びヒスパニック（92%）で構成されていた。24人の被験者全員が研究を最後まで完了した。
【００３９】
24時間長時間血圧と心拍数
表1は、プラシーボ群とDRSP／E2群の両方の24時間長時間血圧データをまとめたものである。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
収縮期血圧も拡張期血圧もDRSP／E2群ではプラシーボ群に比べて有意に低かった。ベースライン調整された低下は、収縮期血圧では9mmHg（p＝0.006）であり、拡張期血圧では6mmHg（p＝0.003）であった。図1と2を見よ。個々の被験者に関する収縮期及び拡張期血圧のベースラインからの変化は図3と4に示されている。プラシーボ群では収縮期血圧にも拡張期血圧にもプレ治療日1（ベースライン）から治療日14まで何も有意な変化はなかった。DRSP／E2群では平均収縮期／拡張期血圧が、ベースラインでの139／80mmHgから治療日14では130／75mmHgに低下した。ベースラインからの変化に関して、DRSP／E2群とプラシーボ群の間で統計的に有意な差が、収縮期血圧（p＝0.014）でも拡張期血圧（p＝0.007）でも観測された。
【００４２】
プラシーボ群とDRSP／E2群の日中及び夜間の収縮期及び拡張期血圧のベースラインからの変化が図5と6に示されている。日中及び夜間の血圧モニタリングではプラシーボ群について収縮期血圧でも拡張期血圧でもベースラインからの有意な変化は何もなかった。しかし、DRSP／E2群では、日中の収縮期血圧（p＝0.007）でも拡張期血圧（p＝0.006）でもベースラインからの有意な低下があった。夜間の血圧は有意な変化がなかった。
【００４３】
治療日14の24時間長時間収縮期及び拡張期の毎時の血圧のベースラインからの平均変化が図7と8に示されている。プラシーボ治療群の被験者に関するベースラインからの平均変化はゼロの線のまわりで変動し、24時間モニタリング期間の間に何の傾向も見られなかった。他方、DRSP／E2群の被験者では、ベースラインからの平均変化は一般にゼロの線よりも低く、持続的かつ一貫した血圧低下効果を示唆した。
プレ治療日1から治療日14までの24時間、日中及び夜間心拍数の変化は、プラシーボとDRSP／E2治療群の間で差がなかった。
【００４４】
血清及び血漿薬理動態変数
プレ治療日1から治療日14までのPRA及び血清アルドステロンの変化は、被験者の間のかなりのばらつきを示した。PRAの変化（平均（SD））は、DRSP／E2群で1.13（2.12）ng／mL／hであり、プラシーボ群の2.5（5.1）ng／mL／hと差がなかった;p＝0.50。他方、血清アルドステロンは、DRSP／E2群では2.6（4.5）ng／dLだけ増加し、プラシーボ群では0.3（5.5）ng／dLだけ減少し、これは有意に近かった（p＝0.08）。DRSP／E2治療された被験者で、観測された血清アルドステロンのベースラインに対する増加は、DRSPによる弱い抗鉱質コルチコイド効果と合致する。DRSP薬理運動学データとカリウムの安全血清評価はKarara et al. （2001）, J. Clin. Pharmacol. 41, 1014−1033に報告されている。
【００４５】
実施例III. ACE阻害剤で治療されていない高血圧の閉経後女性に対するDRSP／E2の投与
DRSPの4つの用量（0.5,1,2,及び3mg）の1つで1年間治療された1142人の閉経後女性の子宮内膜への影響をE2のみによる治療と比較して調べるマルチセンター二重盲検無作為研究で、全ての治療群において平均収縮期及び拡張期血圧はベースラインから減少した。ベースラインでBPが高かった（収縮期BP≧140mmH及び又は拡張期BP≧90mmHg）女性のサブセット（E2 1mg N＝15,E2 1mg＋0.5mgDRSP N＝20,E2 1mg＋1mgDRSP N＝27,E2 1mg＋2mgDRSP N＝15,E2 1mg＋3mgDRSP N＝25）についての事後分析で、平均収縮期及び拡張期血圧は、11週後に全ての群で減少したが、収縮期の値により大きな平均減少が見られた。収縮期血圧の平均減少は、E2だけの群（−3.7mmHg）よりもDRSP＋E2の群（−8.9mmHgから−12.7まで）でより大きかった。全てのDRSP＋E2の群で、この平均減少は統計的に有意であった（p<0.05）。
【００４６】
上述の説明から、当業者であれば容易に本発明の本質的な特徴を認めることができ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、いろいろな用途や条件に適合するように本発明に変更を加えることができる。
これ以上詳しく述べなくても、当業者であれば、上の説明によって本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、前述の具体的な好ましい実施の形態は単に例示的なものであると解すべきであり、いかなる形でも残りの開示を制限するものと解釈してはならない。
上で、そして図で引用された全ての特許出願、特許及び刊行物の記載の全体は、参照によって本明細書に全体が組み込まれる。
【００４７】
本発明の様態は、ホルモン補充治療（HRT）を受けている高血圧のヒト雌哺乳類（女性）において血圧を下げ、ホルモン補充治療（HRT）を実施する方法であって、前記女性に効果的な量のドロスピレノン（DRSP）とエストロゲンを投与するステップを含み、前記組み合わせが経口的に、経皮的に、又は注射によって投与される;前記エストロゲンがエチニル・エストラジオール、17β−エストラジオール、又は抱合エストロゲンである;該エストロゲンが1−3mg／日のエストラジオールで、該ドロスピレノンが1−3mg／日である;及び／又は該女性は閉経後であることを特徴とする方法である。
【００４８】
別の様態は、ホルモン補充治療（HRT）を受けている高血圧のヒト雌（女性）において血圧を下げホルモン補充治療（HRT）を実施する方法であって、前記女性が抗高血圧薬を用いており、前記女性に効果的な量のドロスピレノン（DRSP）とエストロゲンを投与するステップを含み;該女性は前記組み合わせが投与される前、又は後で、高血圧薬を用い始める;該女性が前記組み合わせの投与と一緒に高血圧薬を用い始める;前記抗高血圧薬が利尿剤、α−アドレナリン作用遮断薬、アドレナリン性ニューロン遮断薬、血管拡張剤、アンギオテンシンI変換酵素（ACE）阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、又はレニン阻害剤である;前記抗高血圧薬がACE阻害剤である;前記エストロゲンがエチニル・エストラジオール、17β−エストラジオール、又は抱合エストロゲンである;該エストロゲンが1−3mg／日の17β−エストラジオールであり、該ドロスピレノンが1−3mg／日である;及び／又は該女性は閉経後であることを特徴とする方法である。
【００４９】
別の様態では、抗高血圧薬なしでドロスピレノンとエストラジオールの組み合わせを投与された高血圧女性の血圧も予期されない減少を示した。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図1は、治療日14における24時間収縮期血圧のベースライン（プレ治療日1）からの平均変化を示す。
【図２】図2は、治療日14における24時間拡張期血圧のベースライン（プレ治療日1）からの平均変化を示す。
【図３】図3は、DRSP／E2又はプラシーボを受けている被験者（治療の期間マレイン酸エナラプリル20mg／日で維持されていた軽い高血圧の女性）の定常状態（第14日）での収縮期24時間長時間血圧のベースライン（プレ治療日1）からの変化を示す。水平線は平均を表す。
【図４】図4は、DRSP／E2又はプラシーボを受けている被験者（治療の期間マレイン酸エナラプリル20mg／日で維持されていた軽い高血圧の女性）の定常状態（第14日）での拡張期24時間長時間血圧のベースライン（プレ治療日1）からの変化を示す。水平線は平均を表す。
【図５】図5は、DRSP／E2又はプラシーボを受けている被験者（治療の期間マレイン酸エナラプリル20mg／日で維持されていた軽い高血圧の女性）の定常状態（第14日）での収縮期24時間長時間血圧のベースライン（プレ治療日1）からの日中及び夜間の変化を示す。水平線は平均を表す。
【図６】図6は、DRSP／E2又はプラシーボを受けている被験者（治療の期間マレイン酸エナラプリル20mg／日で維持されていた軽い高血圧の女性）の定常状態（第14日）での拡張期24時間長時間血圧のベースライン（プレ治療日1）からの日中及び夜間の変化を示す。水平線は平均を表す。
【図７】図7は、研究日を通じての平均収縮期血圧を示す（オフィス血圧、ただし第1日と第14日は平均24長時間血圧である）。第1研究日はプレ治療日1を指す。
【図８】図8は、研究日を通じての平均拡張期血圧を示す（オフィス血圧、ただし第1日と第14日は平均24長時間血圧である）。第1研究日はプレ治療日1を指す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年2月25日(2005.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高血圧のヒト女性患者において血圧を下げそしてホルモン補充治療を実行するための、ドロスピレノン（DRSP）と17β−エストラジオールとの組合せ医薬であって、ドロスピレノン（DRSP）が0.5〜３mg/日で投与され、そして17β−エストラジオールが0.5〜６mg/日で投与される医薬。
【請求項２】
抗項血圧薬と組合せて投与される請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
抗高血圧薬と同時に投与される請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
抗高血圧薬の投与の後に投与される請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項５】
抗高血圧薬の投与の前に投与される請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項６】
前記抗高血圧薬が、利尿剤、α−アドレナリン作用遮断薬、β−アドレナリン作用遮断薬、CNS−作用薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、血管拡張剤、アンギオテンシンI変換酵素（ACE）阻害剤、カルシウム・チャンネル遮断薬、レニン阻害剤、又はそれらの組み合わせである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
前記抗高血圧薬がACE阻害剤である、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記ACE阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペントプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、トランソラプリル、又はゾフェノプリルである、請求項7に記載の医薬。
【請求項９】
経口的に、経皮的に、又は注射によって投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
経口的に投与される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記抗高血圧薬がマレイン酸エナラプリルである、請求項２〜10のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記患者が、閉経前後、閉経期、又は閉経後にある、請求項１〜11のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記高血圧が軽い又は重いものである、請求項１〜12のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記DRSPが３mg／日の量で投与され、そして前記17β−エストラジオールが１mgの量で投与される、請求項１〜13のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記DRSPが２mg／日の量で投与され、そして前記17β−エストラジオールが１mgの量で投与される、請求項１〜13のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記DRSPが１mg／日の量で投与され、そして前記17β−エストラジオールが１mgの量で投与される、請求項１〜13のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
前記DRSPが0.5mg／日の量で投与され、そして前記17β−エストラジオールが１mgの量で投与される、請求項１〜13のいずれか１項に記載の医薬。
【国際調査報告】
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