(57)【要約】本発明は、皮膚用または化粧品用としての爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するための、相乗的に作用する浸透促進剤の使用に、及びこれらより得られた溶液に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬用または化粧品用としての爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するための、尿素、酸及びエトキシジグリコールから選ばれる、相乗的に作用する浸透促進剤の混合物の使用。
【請求項２】
前記溶液が塗膜形成溶液またはマニキュア液であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも尿素及びエトキシジグリコールを含む浸透促進剤の混合物を使用することを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも尿素及び酸を含む浸透促進剤の混合物を使用することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
少なくとも尿素及びエトキシジグリコールを含む浸透促進剤の混合物を含む、爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項６】
非水性塗膜形成溶液の形態であり、組成物の非揮発成分の全重量に対して15重量%未満の量の尿素を含むことを特徴とする、少なくとも尿素及び酸を含む浸透促進剤の混合物を含む、爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項７】
前記酸が脂肪族カルボン酸であることを特徴とする、請求項6に記載の爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項８】
前記脂肪族カルボン酸が乳酸であることを特徴とする、請求項7に記載の爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項９】
a) 少なくとも1種の活性剤、
b) 有機溶媒/共溶媒混合物、
c) 及び、任意選択的に可塑剤をも含むことを特徴とする、請求項5から8のいずれか一項に記載の爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項１０】
前記活性剤が抗真菌剤であることを特徴とする、請求項9に記載の爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項１１】
前記抗真菌剤がアモロルフィンまたはその塩類の1つから選ばれることを特徴とする、請求項10に記載の爪及び爪周囲塗布用溶液。
【請求項１２】
爪甲真菌症などの真菌性爪病変の処置を目的とする医薬品を調製するための、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の爪及び爪周囲塗布用溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚用または化粧品用としての爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するための、相乗的に作用する浸透促進剤の使用、及びこれらより得られた溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
爪は、多様な性質及び起源の疾患、欠乏症または病変の対象となりうる(Baran R.ら、Diseases of the nails and their management、第3版、2001年)。例えば、その原因が細菌性、真菌性、寄生虫性もしくはウイルス性であるか、または皮膚的疾患または全身性疾患から由来するか、または、薬物療法に起因する可能性のある爪周囲炎が挙げられる。真菌性病変は、爪甲真菌症など、特に爪内に位置することがあり、また、ヘルペスまたは梅毒のように、身体の他の部分を冒すこともあるが、爪の生理機能に影響を与えることもある。爪の真菌感染症は通常、皮膚糸状菌により引き起こされるが、カビ、真菌類及び酵母菌により引き起こされる可能性もある。
【０００３】
今日使用されている処置は、局所処置または全身的に投与する処置のいずれかであり、最適な効果を得るためにこの両者を組み合わせることが多い。実際、処置を効果的にするためには、爪が再生する時間続くよう長い時間でなければならない。加えて、真菌症は爪内または爪床内に位置する可能性があり、そのため活性剤は完全に爪に浸透することが必要である。
【０００４】
全身投与される処置はしばしば副作用を有し、局所処置は爪への浸透が困難なために単独では効果がないことが多い。
【０００５】
マニキュア液または塗膜形成溶液は、今日、とりわけ、ヒトまたは哺乳類における爪の爪甲真菌症同様の真菌感染症の処置に用いられている。抗真菌活性を有する活性剤を含む多くの組成物は、これらの状態の予防及び処置用として文献に記載されており、例えば、水不溶性塗膜形成剤における1-ヒドロキシ-2-ピリドン(米国特許第4957730号)、浸透促進剤としての2-n-ノニル-1,3-ジオキソランを含む組成物における活性剤(国際公開特許第99/39680号)、テルビナフィン(米国特許第6214360号)、イトラコナゾール(米国特許第4267179号)、塩酸アモロルフィン (欧州特許第0389778号)またはチオコナゾール(米国特許第5916545号)などである。
【０００６】
活性剤の局所適用のための送達手段としてのマニキュア液の有効性は、Martyにより、J.Eur.Acad.Dermatol.Venerol.、4巻(補足1)、S17〜S21頁、(1995年)に記載されている。これは抗真菌剤である塩酸アモロルフィンの送達の研究である。文献に記載されているように、溶媒、可塑剤及び塗膜形成剤からなるマニキュアをベースとする組み合わせは、残念ながら、活性剤を最適に爪に浸透させることはできない。
【０００７】
それゆえ、活性剤の爪への浸透を可能にし、その結果活性剤をより効果的にし、塗布時間を減少させる、爪及び爪周囲塗布用溶液などの形態の皮膚用または化粧品用組成物を開発することが必要であることが明らかである。
【０００８】
今日、角質溶解剤として尿素を使用することは知られている慣行である。その皮膚を介した浸透促進粉末(Wohlrab W.、J.Appl.Cosmetol.、9巻、1-7頁、1991年1、3月)及びメルカプタンと組み合わせた爪への(米国特許第5696164号)浸透促進粉末に関する研究の主題でもあった。角質溶解剤としての尿素とN-(2-メルカプトプロピオニル)グリシンとを含む組み合わせは、活性剤を爪に極めて良好に浸透させると、Malhotra G.G.及びZatz J.L.は記載している(J.Pharm.Sciences、91巻、2号、2002年)。
【０００９】
従来技術には、爪及び爪周囲塗布用溶液中の浸透促進剤として酸またはエトキシジグリコールを使用することは、記載されていない。加えて、従来技術に記載した組成物には、当業者に、混合物が活性剤の爪を介した浸透に対して相乗作用を有している、爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するために、尿素と酸とを、または尿素とエトキシジグリコールとを混合させるものはない。
【非特許文献１】Baran R.ら、Diseases of the nails and their management、第3版、2001年
【特許文献１】米国特許第4957730号
【特許文献２】国際公開特許第99/39680号
【特許文献３】米国特許第6214360号
【特許文献４】米国特許第4267179号
【特許文献５】欧州特許第0389778号
【特許文献６】米国特許第5916545号
【非特許文献２】Martyの、J.Eur.Acad.Dermatol.Venerol.、4巻(補足1)、S17〜S21頁、(1995年)
【非特許文献３】Wohlrab W.の、J.Appl.Cosmetol.、9巻、1-7頁、1991年1、3月
【特許文献７】米国特許第5696164号
【非特許文献４】Malhotra G.G.及びZatz J.L.のJ.Pharm.Sciences、91巻、2号、2002年
【非特許文献５】Frantz(Pittrof FらのClin.Exp.Dermatol.、17巻(補足1)、26〜28頁、1992年)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ここで予期せず、少なくとも尿素と酸とを、または少なくとも尿素とエトキシジグリコールとを含む適切な浸透促進剤の混合物が存在すると、これらの相乗作用によって、爪内での活性剤の生体利用率を高くできることを本出願人は見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
用語「相乗作用」は、それぞれ1つの浸透促進剤を用いて独立して得られる効果の合計よりも高い効果を意味することを目的としている。
【００１２】
したがって、本発明は、医薬または化粧品用としての爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するための、尿素、酸及びエトキシジグリコールから選ばれる、相乗的に作用する浸透促進剤の混合物の使用に関する。したがって、本発明による溶液は、少なくとも2種のこれらの浸透促進剤即ち、尿素と酸、または尿素とエトキシジグリコール、または酸とエトキシジグリコールを含み、また3種を共に含むことができる。
【００１３】
表現「爪及び爪周囲塗布用溶液」とは、爪及びその周囲の塗布するための塗膜形成剤(またはマニキュア液)であってもなくてもよい溶液を意味する。
【００１４】
本発明は、好ましくは、医薬または化粧品用としての爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するための、少なくとも尿素と酸とを含む浸透促進剤の混合物の使用に関する。
【００１５】
本発明は、医薬または化粧品用としての爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するための、少なくとも尿素とエトキシジグリコールとを含む浸透促進剤の混合物の使用にも関する。
【００１６】
相乗的に作用する浸透促進剤の混合物は、より特に、抗真菌性爪及び爪周囲塗布用溶液を調製するために使用される。
【００１７】
用語「酸」は、「有機酸」、特にヒドロキシモノカルボン酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、または遊離酸類などの、モノ-またはポリカルボキシル化されたC1からC18カルボン酸及びその誘導体を意味することを目的としている。これらから誘導されるラクトン類、塩類及びエステル類も、本発明内で使用できる。好ましくは、本発明による酸は、アミノ酸類を含むスルヒドソルではない。
【００１８】
C1からC12脂肪族カルボン酸類、特にヒドロキシ酸類を用いることが好ましい。非限定的な例として、メタン酸、2-メチルブタン酸、プロパン酸、2-メチルプロパン酸、2,2-ジメチルプロパン酸、デカン酸、オクタン酸、ヘキサ-2-エン酸、ヘプタン酸、6-メチルヘプタン酸、3-エチルペンタン酸、3-クロロペンタン酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-クロロ-4-ヒドロキシヘキサン酸、ヘキサンジオン酸、オクタデカン酸、4-オキソペンタン酸、6-ヒドロキシ-4-オキソノナン酸、2-ケトプロパン酸、タルトロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルカル酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、イソクエン酸、トロピン酸、5-ヒドロキシラウリル酸、3-ヒドロキシ-4-メトキシマンデル酸またはこれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
特に、本発明による溶液は、脂肪族カルボン酸、乳酸またはクエン酸、好ましくは乳酸を含むことができる。
【００２０】
量の程度を示すため、本発明によって使用される、特にマニキュア液である爪及び爪周囲塗布用溶液は、好ましくは、組成物の非揮発成分重量に対して15重量%未満の濃度の尿素、特に組成物の非揮発成分重量に対して14重量%未満の濃度の尿素、組成物の非揮発成分重量に対して好ましくは7と14重量%の間、より好ましくは9と13重量%の間の尿素を含む。
【００２１】
組成物の全重量に対する酸の重量比率は、0.01重量%と15重量%の間、好ましくは1重量%と10重量%の間、特に1重量%と7重量%の間である。
【００２２】
組成物の全重量に対するエトキシジグリコールの重量比率は、0.01重量%と20重量%の間、好ましくは1重量%と10重量%の間である。
【００２３】
本発明は、少なくとも尿素及びエトキシジグリコールを含む浸透促進剤の混合物を含む、爪及び爪周囲塗布用溶液にも関する。
【００２４】
本発明は、非水性塗膜形成溶液の形態であり、組成物の非揮発成分重量に対して15重量%未満の濃度の尿素を含むことを特徴とする、少なくとも尿素と酸とを含む浸透促進剤の混合物を含む、爪及び爪周囲塗布用溶液にも関する。
【００２５】
表現「非水性塗膜形成溶液(マニキュア液)」は、加えられた水がない溶液である、塗膜形成剤を含む溶液を意味することを目的としている。しかしながら、この溶液は、組成物の溶媒/共溶媒の合計濃度の5%を超えない量の残留水を含んでよい。
【００２６】
好ましくは、酸は脂肪族カルボン酸、特に乳酸である。
【００２７】
本発明の実施形態において、上記した爪及び爪周囲塗布用溶液は、
a) 少なくとも1種の活性剤、
b) 有機溶媒/共溶媒混合物、
c) 及び、任意選択的に可塑剤
も含む。
【００２８】
溶媒及び共溶媒は、有機溶媒の群から選ぶことができ、エタノール100またはエタノール95などのエタノール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジメチルスルホキシドなどのアルキルメチルスルホキシド類、2-プロパノール、メチルイソブチルケトン、1-ブタノール、ジクロロメタン、またはこれらの混合物などの、ICH標準(不純物: 残留溶媒に関するガイドライン、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議)に従う低潜在毒性を有するクラス3の溶媒である。
【００２９】
上記したこれらの溶媒及び共溶媒の中で、好ましくは揮発性有機溶媒/共溶媒、より好ましくはエタノール、酢酸エチル及び酢酸ブチルから成る混合物を使用する。
【００３０】
溶媒/共溶媒は、組成物の全重量に対してそれぞれ30から90重量%及び0から30重量%の濃度範囲、より好ましくは組成物の全重量に対してそれぞれ35から60重量%及び10から25重量%の濃度範囲で用いることが好ましい。
【００３１】
塗膜形成剤の存在を必要とする本発明によるマニキュア液組成物の調製において、前記塗膜形成剤は水不溶性であると有利であり、
- ISP社よりGantrez ES 425との名で市販されている、ポリビニルメチルエーテルとリンゴ酸のブチルエステルの共重合体(PVM/MAのブチルエステルの共重合体)などの、ポリビニルメチルエーテルとリンゴ酸のモノアルキルエステルの共重合体、
- ローヌファーマ社よりオイドラギットRL 100との名で市販されている、アクリレートとアンモニウムメタクリレートとの共重合体(アクリレート/アンモニウムメタクリレート共重合体)などの、アクリル酸から誘導される4級アンモニウム基の含有量が低い、アクリル酸とメタクリル酸のエステルの共重合体、
-または、アクアロン社より市販されているニトロセルロースまたはエチルセルロースなどのセルロース誘導体、
-ノベオン社より市販されているAvaluresなどのポリウレタン誘導体、
から選ばれる。
【００３２】
上記した塗膜形成剤は、組成物の全重量に対して0.01から20重量%の濃度範囲で使用することが好ましい。
【００３３】
可塑剤は、好ましくは、組成物の全重量に対して0.001から10.00重量%の濃度範囲、特に0.01から5.00重量%の濃度範囲が好ましい。可塑剤のうち、フタル酸塩類、トリ酢酸塩類、クエン酸塩類またはこれらの混合物などの化合物が使用されるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
非限定例として、活性剤としては、抗生物質、抗菌剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、駆虫剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、核内受容体-調節剤、抗真菌剤またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３５】
抗生物質としては、例えば、フルオロキノロン類、リファマイシン、ジョサマイシン、スルファジアジン、ヴァージニアマイシン、フシジン酸またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３６】
抗菌剤としては、例えば、過酸化ベンゾイルが挙げられる。
【００３７】
ステロイド性抗炎症剤としては、例えば、クロベタゾン、ブチラート、ヒドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド、デソニド、ベタメタゾン、デキサメサゾンまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
非ステロイド性抗炎症剤としては、例えば、インドール誘導体、アリールカルボン酸誘導体、オキシカム類、ピラゾール誘導体またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
駆虫剤としては、例えば、クロタミトンが挙げられる。
【００４０】
抗ウイルス剤としては、例えば、ビダラビンが挙げられる。
【００４１】
免疫抑制剤としては、例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、タクロリムスまたはこれらの混合物が挙げられる。
【００４２】
核内受容体調節剤としては、例えば、レチノイド、またはビタミンD及びその類縁体、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４３】
抗真菌剤としては、例えば、イミダゾール類に属するエコナゾール、ケトコナゾールもしくはミコナゾール;イトラコナゾールもしくはクロトリマゾールなどのアゾール化合物;フルコナゾールなどのビストリアゾール化合物;テルビナフィンなどのアリルアミン群、シクロピロクスオラミンなどのピリドン類、アモロルフィン及びその塩類などのモルホリン類;アンホテリシンBなどのポリエン化合物;グリセオフルビン、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
活性剤は好ましくは、抗真菌剤から選ばれる。
【００４５】
したがって、本発明による爪及び爪周囲塗布用溶液は、好ましくは抗真菌溶液であり、特にアモロルフィンまたはその塩類の1つを含む。
【００４６】
活性剤の好ましい濃度は、組成物の全重量に対して0.001と20重量%の間である。
【００４７】
本発明による爪及び爪周囲塗布用溶液は、金属イオン封鎖剤、湿潤剤、接着剤、展着剤、酸化防止剤、日焼け止め剤、保存剤、賦形剤、電解質、湿潤剤、顔料、染料、通常の無機もしくは有機の塩基もしくは酸、精油、化粧用活性剤、保湿剤、ビタミン類、必須脂肪酸類またはスフィンゴ脂質などの化粧または医薬分野で通常使用される如何なる付加物をも含むことができる。勿論、当業者は、本発明による組成物の有利な性質が損なわれない、または実質的には損なわれない方法で、このまたはこれらの任意選択的な相補的化合物、及び/またはその(これらの)量を選ぶことに注意するであろう。
【００４８】
本発明による爪及び爪周囲塗布用溶液は、以下の皮膚科処置分野において特に適切であり、爪甲真菌症、クロロニチア、爪周囲炎、類丹毒、爪裂症、淋病、プール肉芽腫、幼虫移行症、ハンセン氏病、伝染性深膿痂疹小節、搾乳者小結節、疱疹性ひょう疽、急性細菌性爪囲炎、慢性痕跡爪皮、スポロトリクム症、梅毒、皮膚疣状結核、野兎病、スナノミ症、爪周囲及び爪下瘤、帯状ヘルペス、20爪発育異常症(粗造爪)が挙げられ、及び乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症、膿疱性不全角化症、接触皮膚症、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎、扁平苔癬、爪の特発性萎縮症、光沢苔癬、線状苔癬、炎症性線状疣状表皮母斑(ILVEN)、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエル病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角皮症、接触性湿疹、多形性紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎などの爪に影響を及ぼす皮膚疾患が挙げられる。
【００４９】
本発明による爪及び爪周囲塗布用溶液は、爪甲真菌症の処置及び予防に、より特に適切である。
【００５０】
本発明の主題は、爪甲真菌症などの爪の病変の処置を対象とした医薬品を調製するための、上記の爪及び爪周囲塗布用溶液の使用にも関する。
【００５１】
本発明による爪及び爪周囲塗布用溶液は、特に爪の形成異常、匙状爪、ボー線、縦隆線、嵌入爪の処置のため、化粧分野にも適用できる。
【００５２】
以下の実施例は本発明を例証できるが、これらは本発明を限定するものではない。製形の実施例(実施例1から9)において、構成成分の量は、特に断らない限り、組成物の全重量に対する重量%で表される。
【実施例】
【００５３】
本発明による組成物中の活性剤の放出浸透を例証する実施例も記載する。
【００５４】
（実施例１）
【表１】
2005538156.tif 000002
【００５５】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、9ヶ月間、足の爪に塗布できる。
【００５６】
（実施例２）
【表２】
2005538156.tif 000003
【００５７】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、9ヶ月間、爪に塗布できる。
【００５８】
（実施例３）
【表３】
2005538156.tif 000004
【００５９】
この溶液は、急性細菌性痕跡爪皮の処置において、日に2回、1から2ヶ月間、爪に塗布できる。
【００６０】
（実施例４）
【表４】
2005538156.tif 000005
【００６１】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、6ヶ月間、手の爪に塗布できる。
【００６２】
（実施例５）
【表５】
2005538156.tif 000006
【００６３】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、9ヶ月間、足の爪に塗布できる。
【００６４】
（実施例６）
【表６】
2005538156.tif 000007
【００６５】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、6から8ヶ月間、爪に塗布できる。
【００６６】
（実施例７）
【表７】
2005538156.tif 000008
【００６７】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に2回、9ヶ月間、足の爪に塗布できる。
【００６８】
（実施例８）
【表８】
2005538156.tif 000009
【００６９】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、6〜12ヶ月間、足の爪に塗布できる。
【００７０】
（実施例９）
【表９】
2005538156.tif 000010
【００７１】
この溶液は、爪甲真菌症の処置において、週に1回、6〜12ヶ月間、足の爪に塗布できる。
【００７２】
（実施例１０）
物理的及び化学的安定性
本発明による組成物を種々の温度に置き、経時的に物理的評価(組成物の色及び物理的構造)を行う。
【００７３】
【表１０】
2005538156.tif 000011
【００７４】
化学的安定性
活性剤劣化の評価は、周囲温度及び40℃で、0時間及び2ヶ月の時点で前記活性剤をアッセイすることにより行う。
【００７５】
【表１１】
2005538156.tif 000012
【００７６】
実施した試験中の安定性の監視により、本発明による組成物が長時間安定であり、試験した全温度において、色及び物理的構造の面の両方からも安定であることが示される。
【００７７】
使用した活性剤は、再結晶化の兆候が見られず、長時間及び全温度で安定に保たれている。
【００７８】
（実施例１１）
放出浸透
方法
活性剤の放出浸透の検討は、拡散セルを用いて、より特にはFrantz(Pittrof FらのClin.Exp.Dermatol.、17巻(補足1)、26〜28頁、1992年)を用いて、豚の足指の爪で行う。活性剤は、本発明によるマニキュア液に組み込まれる。
【００７９】
試験すべき(放射能標識した活性剤を含む)マニキュア液10μlを、表面積1cm2に、連続した3日間各日、足指の爪に塗布する。
【００８０】
次いで活性剤を、シンチレーションカウンターを用いて、観測される放射能をアッセイすることにより、足指の爪中のアッセイを行う。
【００８１】
この実験は、比較として参照マニキュアを用いて、6つのセルで平行して行う。この参照マニキュア(参照)は浸透剤を含んでおらず、エタノール55.20%、酢酸エチル17.20%、酢酸ブチル5.70%、トリ酢酸グリセリン1.20%、オイドラギットR1 100 14.30%、塩酸アモロルフィン6.40%からなる。
【００８２】
対照のマニキュアは、尿素または乳酸またはエトキシジグリコールのいずれかである、1種のみの浸透剤を含む。
結果
【００８３】
【表１２】
2005538156.tif 000013
【００８４】
本発明によるマニキュア液は、参照の爪マニキュアと比較して、爪を通しての活性剤の浸透を著しく増加させる(実施例4で2倍を超え、実施例1で3倍を超える)ことができるにもかかわらず、単独で試験した浸透促進剤(対照組成物)それぞれは、豚の足指の爪を通しての活性剤の透過が全く増加させない(参照のマニキュアと比較して放出浸透の差が重要でない)。
【００８５】
これらの結果は、本発明による浸透促進剤の組み合わせである尿素とエトキシジグリコールまたは尿素と酸が爪を通しての活性剤の透過を相乗効果的に増加させていることを明確に示している。
【国際調査報告】
2005538156.tif 000014
2005538156.tif 000015
2005538156.tif 000016
2005538156.tif 000017
2005538156.tif 000018
2005538156.tif 000019
2005538156.tif 000020
2005538156.tif 000021