(57)【要約】本発明は、シアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトを製造する方法であって、少なくとも略ヒドロハロゲン化アミンを含有せず、保管安定性が改善されたシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトを製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）三ハロゲン化リンとシアン含有試薬を反応させ、シアノ・アルキル・リン・二ハロゲン化物を生成する工程と、
ｂ）前記シアノ・アルキル・リン・二ハロゲン化物とジアルキルアミンを反応させ、シアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトとヒドロハロゲン化アミン副産物を生成し、該ヒドロハロゲン化アミン副産物の一部を沈殿させた形態とする工程と、
ｃ）前記沈殿したヒドロハロゲン化アミン副産物を濾過器により取り除き、ヒドロハロゲン化アミンが溶解した濾過液を精製する工程と、
ｄ）前記濾過液から溶解したヒドロハロゲン化アミンを除去可能な物質を用いて前記濾過液を処理する工程からなることを特徴とするシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトを生成する方法。
【請求項２】
前記濾過液から溶解したヒドロハロゲン化アミンを除去可能な物質が、吸着剤とポリマ支持中和剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記吸着剤が、アルミナ、シリカゲル、フロリシル、デカライト及びこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマ支持中和剤が、トリエチルアンモニウム・メチルポリスチレン・カーボネイトとＮ，Ｎ-（ジイソプロピル）アミノ・メチル・ポリスチレンからなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロハロゲン化アミンを含有する吸着剤を除去する工程を更に含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記三ハロゲン化リンが三塩化リンであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記シアン含有試薬が、シアノアルカノールとシアノ・アルコキシ・トリアルキル・シランからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記シアノアルカノールのアルカノール基が１から６の炭素元素を含むことを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記アルカノール基がエタノールであることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記シアノ・アルコキシ・トリアルキル・シランのアルコキシとアルキル基が１から６の炭素元素を含むことを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記アルコキシ基がエトキシであり、前記アルキル基がメチルであることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記ジアルキルアミンのアルキル基が１から６の炭素元素を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
中和用アミンの余剰分を追加し、前記ヒドロハロゲン化アミンの少なくとも一部を沈殿させることにより、前記ヒドロハロゲン化物を中和させる工程を更に含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記中和用アミンが、ジアルキルアミンと第３アミンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
溶剤中に吸着剤が用いられることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１６】
前記溶剤が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記濾過液から溶解したヒドロハロゲン化アミンを除去可能な物質が、ポリマ支持中和剤であることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマ支持中和剤が、トリエチルアンモニウム・メチルポリスチレン・カーボネイト及びＮ，Ｎ-（ジイソプロピル）アミノ・メチル・ポリスチレンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１記載の工程により、製造された物質。
【請求項２０】
長時間、周囲温度下で、安定であることを特徴とするヒドロハロゲン化アミンを略含有しないシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトの安定形態。
【請求項２１】
少なくとも１２０日間、２２℃で安定であることを特徴とする請求項２０記載のシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトの安定形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン・ジアミダイト合成物を製造する方法に関する。該合成物は、例えばアンチセンス薬剤の準備のための主要試薬として機能するものである。本発明に係る工程は、望ましくないヒドロハロゲン化アミン合成物の除去を促すものである。望ましくないヒドロハロゲン化アミン合成物は、典型的には、反応媒体中に存在し、最終製品にまでもたらされるものである。このようなヒドロハロゲン化アミン副産物を除去することは、最終製品の安定性改善に貢献するものである。
尚、本出願は、２００２年６月１３日出願の米国特許出願第６０／３８８，２２４号に基づく優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
リン・ジアミダイト合成物、例えば、シアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイト合成物は、アンチセンス薬剤の準備のための主要試薬である。典型的には、このような中間合成物は、２段階の反応工程によりもたらされる。三ハロゲン化リンを２−シアノ・アルカノール或いは２−シアノ・アルコキシ・トリアルキル・シランと反応させ、２−シアノ・アルキル・ハロゲン化リン（NC-R1-O-P-X2：R1はアルキル基であり、好ましくは１から６の炭素元素を含むものである。Ｘは、ハロゲンである）を生成する。結果として生ずるハロゲン化リン合成物は、ジアルキルアミンと反応され、所望の生成物（シアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイト）となる。該生成物は、次の化学式により表される。
NC- R1-O-P[N(R2)]2
ここで、R1及びRは、アルキル基であり、好ましくは１から６の炭素元素を含む。ハロゲン化アミンは副産物として生成される。
【０００３】
【特許文献１】米国特許出願６０／３８８，２２４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ヒドロハロゲン化アミンの大部分は濾過によって除去されるが、反応媒体に溶解した少量のハロゲン化アミンは残存する。このことにより、シアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイト合成物の保管安定性は悪化する。特にヒドロハロゲン化アミンの存在は、長期間の周辺温度下において、所望の製造物の不安定さをもたらす。
【０００５】
したがって、リン・ジアミダイトと特定のシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトを製造し、ヒドロハロゲン化アミン副産物を反応システムから除去する方法を提供することは、従来技術に対して非常に有益なことである。このことにより、長期間にわたって、周辺温度下で、所望の製造物を安定させることが可能となる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、リン・ジアミダイト及び特定のシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトを製造する方法であり、ヒドロハロゲン化アミンが反応媒体から除去され、所望の保管安定性を備える製造物を提供する方法である。
本発明の一実施形態によれば、ａ）三ハロゲン化リンとシアン含有試薬を反応させ、シアノ・アルキル・リン・二ハロゲン化物を生成する工程と、ｂ）前記シアノ・アルキル・リン・二ハロゲン化物とジアルキルアミンを反応させ、シアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトとヒドロハロゲン化アミン副産物を生成し、該ヒドロハロゲン化アミン副産物の一部を沈殿させた形態とする工程と、ｃ）前記沈殿したヒドロハロゲン化アミン副産物を濾過器により取り除き、ヒドロハロゲン化アミンが溶解した濾過液を精製する工程と、ｄ）前記濾過液から溶解したヒドロハロゲン化アミンを除去可能な物質を用いて前記濾過液を処理する工程からなることを特徴とするシアノ・アルキル・テトラアルキル・リン・ジアミダイトを生成する方法。
提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、一般的にシアノアルキル・テトラアルキル・リンジアミダイトの製造方法に関する。前記シアノアルキル・テトラアルキル・リンジアミダイトは、例えば、アンチセンス薬の製造のための試薬として用いられる。本発明は、シアノアルキル・テトラアルキル・リンジアミドの安定した形態の製造にも関する。前記シアノアルキル・テトラアルキル・リンジアミダイトは、実質的に、ヒドロハロゲン化アミンは含まれない。
【０００８】
本発明の第1の側面は、三ハロゲン化リンが、シアノ含有の試薬と反応し、シアノアルキル・リン・ジハロゲン化物を形成することである。前記シアノ含有の試薬は、好ましくは、シアノアルカノール及びシアノ・アルコキシ・トリアルキル・シランから成る群から選択される。
【０００９】
前記シアノアルカノールのアルカノール基として、好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルカノールであり、エタノールが最も好ましいアルカノールである。前記シアノ・アルコキシ・トリアルキル・シランのアルコキシ基及びアルキル基において、１〜６個の炭素原子を有していることが好ましい。また、エトキシ基及びメチル基が、それぞれ好適に用いられるアルコキシ基及びアルキル基である。
【００１０】
シアノ・アルキル・リン・ジハロゲン化物に関して、前記ハロゲンは、任意のハロゲンを含むことが可能である（例えば、フッ素、塩素及び臭素）。塩素は、好適なハロゲンである。アルキル基は、任意のアルキル基であってもよい。また前記アルキル基が直鎖型であっても分枝型であってもよく、１〜６個の炭素原子を有していることが好ましい。エチル基が好適なアルキル基である。
【００１１】
結果として生じるシアノ・アルキル・リン・二ハロゲン化物は、ジアルキル・アミンと反応する。前記ジアルキル・アミンの好適なアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するものであり、イソプロピルが好適なアルキル基である。
【００１２】
上記の反応によって、副産物のヒドロ・ハロゲン化物が生成される。前記副産物ヒドロハロゲン化物は、前記反応を完了するために中和されなければならない。副産物のヒドロ・ハロゲン化物は、ジアルキルアミン或は第３アミンを過剰に用いることにより中和されることが可能である。（前記ジアルキルアミン或は第３アミンとは、例えばトリエチルアミン、ピリジン及びこれらと同様のものである。）ヒドロ・ハロゲン化アミンの沈殿した部分は、反応が完了した時に、ろ過によって取り除かれる。本発明に関して、残留のヒドロ・ハロゲン化アミンは、生成物から取り除かれ、これは、吸着剤を単独で用いて、或は溶剤の存在下で、或は試薬を通して取り除かれてもよい。前記試薬は、ヒドロ・ハロゲン化アミンのヒドロ・ハロゲン部分が、ろ過或はこれと同様の方法によって、反応系から取り除かれることを可能にするものである。前記試薬の例として、ポリマー支持中和剤が挙げられる。前記ポリマー支持中和剤とは、例えば、トリエチルアンモニウム・メチルポリスチレン・カーボネイト及びＮ，Ｎ‐（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレンが挙げられる。ヒドロハロゲン化アミンの除去は、非常に、製造物の安定性を向上させる。これは、例えば、長期間、室温で保管される製造物に有効である。
【００１３】
本発明で用いられる吸着剤とは、任意の吸着剤でよく、好ましくは、反応溶媒からヒドロハロゲン化アミンを吸収するものがよい。そのような吸着剤として、例えば、アルミナ、シリカゲル、フロリシル、デカライト（Decalite）及びこれらと同様の物質及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１４】
好適な溶剤とは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン及びこれらと同様のもの及びこれらの混合物が含まれる。
【００１５】
吸着剤及び溶剤の各量は、当業者が知る範囲内であり、少なくてもほぼ全ての溶解した残留したヒドロハロゲン化アミンの副産物を吸収するのに十分な量である。
【００１６】
吸着したヒドロハロゲン化アミンは、反応生成物から、吸着剤といっしょに、ろ過によって容易に取り除かれ、生成物を生成する。前記生成物は、室温で１２０日以上の長期間安定するものである。
【実施例】
【００１７】
以下の実施例は、本発明の実施例を表すものであり、本出願を形成する請求項によって包含される発明を限定するものではない。
【００１８】
<試験例１>２−シアノエチル‐N,N,N',N'‐テトライソプロピルリン‐ジアミダイト（ＰＤＡ）の調製及び安定化
２−（シアノエトキシ）ジクロロホスフィン（ＣＤＰ）は、先行技術に記載された様々な工程によって、容易に調製されることが可能である。例えば、亜リン酸三塩化物（ＰＣｌ３）と２−シアノエタノール又はトリメチル・シリロキシ（silyloxy）・プロピオニトリル（ＴＭＳＯＰ）のいずれかとの反応によって、高収率でＣＤＰが得られる。もし、望まれるなら、生成物は、綿密な減圧蒸留で、精製されることが可能である。
【００１９】
本試験例及び試験例２で用いられるＣＤＰは、ＰＣｌ３とＴＭＳＯＰを、モル比２：１で、５℃で、アセトニトリル中において、反応させることにより得ることができた。反応の終了時に、溶剤及び過剰のＰＣｌ３は蒸留によって取り除かれた。粗生成物は、さらに減圧蒸留によって精製され、純度が９８％以上のＣＤＰが得られた。
【００２０】
溶剤として２．９Ｋｇのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に、１．８０モルの新たに蒸留された２−（シアノエトキシ）ジクロロホスフィン（ＣＤＰ）（３１０ｇ）を含む溶液が撹拌され、窒素雰囲気生成装置のもと、−１２±２℃まで冷却された。そして、８．１２モル（８２０ｇ）のジイソプロピルアミンを用いて処理された。前記処理は、９０分に渡って行われ、温度は−１０±２℃で維持された。懸濁液の撹拌は、室温で７２時間継続して行われ、３１P  NMRが中間生成物の残留物の反応をしめさなくなる時間まで行われた。
【００２１】
懸濁液は、焼結ガラスろ過器を通してろ過され、ジイソプロピルアミン塩酸塩（DIPA.HCｌ）の固体が取り除かれた。澄んだ濾液は、３５０ｇのブロックマン法の活性中性アルミナのカラムを通る。前記活性アルミナは、１６時間、１torr以下で１６５℃で乾燥された。濾液は、回転エバポレータで、４５℃の最大浴槽温度で、濃縮された。蒸留されたTHFは、前記DIPA.HCｌとアルミナを洗浄するために用いられ、追加の生成物が収集された。前記追加の生成物は、初回通過生成物と混合され、その後、減圧が３torrに到達するまで濃縮された。薄黄色のシロップの生成物は、４８５ｇ（理論上では８８．５％である）であり、３１P  NMRによる初回のアッセイは９９．７％であった。表１は、本発明物質（A）と比較例（B）の安定性を比較したものを示す。比較例（B）は、アルミナ処理を行わない以外は、（A）と同様の方法で調製された。
【００２２】
＜試験例２＞２−シアノエチル‐N,N,N',N'‐テトライソプロピルリン‐ジアミダイト（ＰＤＡ）の調製及び安定化
試験例１で示した方法と同様にして、溶剤として用いられた３．０Ｋｇのトルエン内における１．４４モルのCDP（２４８ｇ）及び７．２１モルのＤＩＰＡ（７２８ｇ）の反応は、何ら反応中間生成物が残留していないないことを、３１Ｐ  ＮＭＲによって示した。前記反応は室温で44時間行われた。非常に薄い黄色のシロップの生成物は４５８ｇ（理論上では１０３％）及び３１Ｐ  ＮＭＲによる初回アッセイは９７．５％であった。表１は、本発明物質（Ｃ）と比較例（Ｄ）の安定性を比較したものを示す。比較例（Ｄ）は、アルミナ処理を行わない以外は、（Ｃ）と同様の方法で調製された。
【００２３】
【表１】
2005529957.tif 000002
【国際調査報告】
2005529957.tif 000003
2005529957.tif 000004
2005529957.tif 000005