(57)【要約】【化１】2005531642.tif 000025  本発明は、式（Ｖ）の化合物及びそのアルキルボロン酸エステルを調製するための方法に関し、式中、Ｒ１はベンゼン環の２又は３位に接続し、Ｒ２は５又は６位に接続し、そしてＲ１、Ｒ２及びＧは、本明細書中で定義されるとおりである。前記化合物は、哺乳動物の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターとして有用な２−アミノ−６−（置換−４フェノキシ）−置換−ピリジン類の調製において鍵となる合成中間体である。
2005531642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005531642.tif 000016
の化合物の製造方法であって、式中、前記式Ｖの化合物において、Ｒ１置換基は、アリール部分の炭素２又は３に接続し、そしてＲ２置換基は、炭素５又は６に接続し；
それぞれのＲ１及びＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、但し最初の炭素及び末端の炭素を有する−ＣＨ２（ＣＨ２）１−４ＣＨ２−基について、前記最初の炭素がアリール部分の炭素２に接続しそして前記末端の炭素がアリール部分の炭素３に接続し従って一つの環がアリール部分の炭素２及び炭素３を繋いでいるか、または前記最初の炭素がアリール部分の炭素５に接続しそして前記末端の炭素がアリール部分の炭素６に接続し従って一つの環がアリール部分の炭素５及び炭素６を繋いでいることを条件とし；
Ｇは、水素、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、及びＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここにおいてＲ３及びＲ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアリールアルキルから独立に選択され、ここにおいて前記アリールアルキルのアリール部分はフェニル又はナフチルであり、そしてアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含有し、そしてここにおいて前記（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル及び前記テトラヒドロナフタレン並びに前記アリールアルキルのアリール部分は、所望により、フルオロ、クロロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立に選択される１〜３の置換基、好ましくはゼロ〜２の置換基で置換されていることができ；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、これらが接続している窒素といっしょに、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン又はピロリジン環、或いは６〜１４個の環の員数を含有し、そのうち１〜３個が窒素であり、そのうちゼロ〜２個が酸素であり、そしてその残りが炭素である、飽和又は不飽和のアザビシクロ環系を形成し；
そしてここにおいて前記ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン及びピロリジン環、並びに前記アザビシクロ環系は、所望により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、フェニルで置換された、１〜４個の環の窒素原子を含有する５〜６員の複素環式環から独立に選択される１又はそれより多い置換基、好ましくはゼロ〜２の置換基で置換されていることができ、そしてここにおいて前記の置換基のいずれものフェニル部分は、所望により、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基、好ましくはゼロ〜２の置換基で置換されていることができ；
そしてここにおいて前記ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン及びピロリジン環、並びに前記アザビシクロ環系は、ＮＲ３Ｒ４環の窒素原子、又は利用可能な結合部位を有する環のいずれもの他の原子において、−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（ここにおいて前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｖ中に描写された酸素原子である）に接続していることができ；
或いはＧは、以下の式Ａ：
【化２】
2005531642.tif 000017
の基であり、式中、Ｚは窒素又はＣＨであり、ｎはゼロ又は１であり、ｑはゼロ、１、２又は３であり、そしてｐはゼロ、１又は２であって；
Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が、上記で定義したとおりである以下の式：
【化３】
2005531642.tif 000018
の化合物を、（１）塩基で処理し、そして（２）酸性化して、前記式Ｖのボロン酸を形成することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が請求項１で定義したとおりである式ＩＶの化合物が、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が請求項１で定義したとおりであり、そしてＸがブロモ又はヨードから選択される以下の式：
【化４】
2005531642.tif 000019
の化合物を、（１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルリチウム及び（２）ホウ酸Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルで処理することによって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３、Ｒ４及びＸが請求項２で定義したとおりである式ＩＩＩの化合物が、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が請求項２で定義したとおりである以下の式：
【化５】
2005531642.tif 000020
の化合物を、臭素化又はヨウ素化剤で処理することによって調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が請求項３で定義したとおりである式ＩＩの化合物が、Ｒ１及びＲ２が請求項３で定義したとおりである以下の式：
【化６】
2005531642.tif 000021
の化合物を、Ｇが請求項３で定義したとおりであり、そしてＹがハロ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルスルホン酸基、トシル酸基、及びメタンスルホン酸基から選択される部分であるアルキル化剤ＧＹで、塩基性の条件下で処理することによって調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物のＲ、Ｒ１及びＲ２、並びに式Ｖの化合物のＲ１及びＲ２が請求項１において定義したとおりであり、そして式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物において、ＧがＮＲ３Ｒ４（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＮＲ３Ｒ４がピペリジン、ピペラジン、アゼチジン又はピロリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物において、ＧがＮＲ３Ｒ４（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＮＲ３Ｒ４がピペリジン、ピペラジン、アゼチジン又はピロリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物において、Ｒ１及びＲ２が請求項３において定義したとおりであり、そしてＧがＮＲ３Ｒ４（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＮＲ３Ｒ４がピペリジン、ピペラジン、アゼチジン又はピロリジンである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物を、ＧがＮＲ３Ｒ４（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＮＲ３Ｒ４がピペリジン、ピペラジン、アゼチジン又はピロリジンであり、そしてＹがハロ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルスルホン酸基、トシル酸基、及びメタンスルホン酸基から選択される部分であるアルキル化剤ＧＹで、塩基性の条件下で処理することによって調製される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
Ｇ及びＮＲ３Ｒ４が請求項９において定義したとおりである式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物を、Ｇ及びＮＲ３Ｒ４が請求項９において定義したとおりであり、そしてＹがハロ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルスルホン酸基、トシル酸基、及びメタンスルホン酸基から選択される部分であるアルキル化剤ＧＹで、塩基性の条件下で処理することによって調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶの化合物が、Ｘがブロモである式ＩＩＩの化合物を、ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ペンチルリチウム又はヘキシルリチウムからなる群から選択されるアルキルリチウムで処理することによって調製され、そして前記ホウ酸化剤が、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル又はホウ酸トリイソプロピルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩの化合物を、臭素及びＮ−ブロモスクシンイミドから選択されるハロゲン化剤で処理することによって調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物を、アルキル化剤ＧＹで、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム及びこれらの混合物からなる群から選択される塩基の存在中で処理することによって調製される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が、請求項１において定義したとおりである以下の式：
【化７】
2005531642.tif 000022
の化合物又はその塩。
【請求項１４】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が請求項１において定義したとおりであるが；但し、Ｒ１及びＲ２の両方がＨであることはないことを条件とする以下の式：
【化８】
2005531642.tif 000023
の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３、Ｒ４及びＸが請求項２において定義したとおりである以下の式：
【化９】
2005531642.tif 000024
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターとしての活性を示す２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換−ピリジン類の調製における有用な中間体である置換されたアリールボロン酸誘導体の調製のための新規な経路に関する。置換されたアリールボロン酸誘導体から調製された２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換−ピリジン類の例は、１９９８年８月１３日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９８／３４９１９に開示されており、そしてこれは、本明細書中にその全体が参考文献として援用される。
【０００２】
ＷＯ９８／３４９１９中に一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターとして開示されている２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換−ピリジン類は、哺乳動物の、片頭痛  炎症性疾病、卒中、急性及び慢性疼痛、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再潅流性障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連痴呆、神経変性疾病、ニューロン毒性、アルツハイマー病、化学薬品依存症及び中毒、嘔吐、癲癇、不安症、精神病、頭部外傷、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、モルヒネ誘導性耐性（tolerance）及び禁断症状；炎症性腸疾病、骨関節炎、慢性関節リウマチ、排卵、拡張型心筋症、急性脊髄損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、緑内障、黄斑変性症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症及び癌の治療において有用である。
【０００３】
発明の概要
本発明は、以下の式の化合物：
【０００４】
【化１】
2005531642.tif 000003
【０００５】
を調製する方法に関し、前記式Ｖの化合物は、以下の式：
【０００６】
【化２】
2005531642.tif 000004
【０００７】
の２−アミノ−６−（置換−４−フェノキシ）−置換−ピリジンの調製における合成中間体として有用であり、式中、前記式Ｖの化合物において、Ｒ１は、アリール部分の炭素２又は炭素３に接続し、そしてＲ２は、炭素５又は炭素６に接続し；
それぞれのＲ１及びＲ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、但し最初の炭素及び末端の炭素を有する−ＣＨ２（ＣＨ２）１−４ＣＨ２−基について、前記最初の炭素がアリール部分の炭素２に接続しそして前記末端の炭素がアリール部分の炭素３に接続し従って一つの環がアリール部分の炭素２及び炭素３を繋いでいるか、又は前記最初の炭素がアリール部分の炭素５に接続しそして末端の炭素がアリール部分の炭素６に接続し従って一つの環がアリール部分の炭素５及び炭素６を繋いでいることを条件とし；
Ｇは、水素、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ジ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−、及びＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここにおいてＲ３及びＲ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、テトラヒドロナフタレン及びアリールアルキルから独立に選択され、ここにおいて前記アリールアルキルのアリール部分はフェニル又はナフチルであり、そしてアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり、そして１〜６個の炭素原子を含有し、そしてここにおいて前記（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル及び前記テトラヒドロナフタレン並びに前記アリールアルキルのアリール部分は、所望により、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノから独立に選択される１〜３の置換基、好ましくはゼロ〜２の置換基で置換されていることができ；
或いは、Ｒ３及びＲ４は、これらが接続している窒素といっしょに、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン又はピロリジン環、或いは６〜１４個の環の員数を含有し、そのうち１〜３個が窒素であり、そのうちゼロ〜２個が酸素であり、そしてその残りが炭素である飽和又は不飽和のアザビシクロ環系を形成し；
そしてここにおいて前記ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン及びピロリジン環、並びに前記アザビシクロ環系は、所望により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］アミノ、フェニルで置換された１〜４個の環窒素原子を含有する５〜６員の複素環式環から独立に選択される一つ又はそれより多い置換基、好ましくはゼロ〜２の置換基で置換されていることができ、そしてここにおいて前記の置換基のいずれものフェニル部分は、所望により、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から独立に選択される１又はそれより多い置換基、好ましくはゼロ〜２の置換基で置換されていることができ；
そしてここにおいて前記ピペラジン、ピペリジン、アゼチジン及びピロリジン環、並びに前記アザビシクロ環系は、ＮＲ３Ｒ４環の窒素原子、又は利用可能な結合部位を有する環のいずれもの他の原子において、−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（ここにおいて前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｖ中に描写された酸素原子である）に接続していることができ；
或いはＧは、以下の式Ａ：
【０００８】
【化３】
2005531642.tif 000005
【０００９】
の基であり、式中、Ｚは窒素又はＣＨであり、ｎはゼロ又は１であり、ｑはゼロ、１、２又は３であり、そしてｐはゼロ、１又は２であり；
これは、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が、上記において定義したとおりである以下の式ＩＶ：
【００１０】
【化４】
2005531642.tif 000006
【００１１】
の化合物を塩基で処理し、そして次いで酸性化して、前記式Ｖのボロン酸を形成することを含んでなる。
この方法の更なる態様において、式ＩＶ、Ｖ又はＶＩの化合物の前記Ｇ部分は、ＮＲ３Ｒ４（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そしてＮＲ３Ｒ４は、ピペリジン、ピペラジン、アゼチジン又はピロリジン環であるか、或いは以下の式：
【００１２】
【化５】
2005531642.tif 000007
【００１３】
【化６】
2005531642.tif 000008
【００１４】
の基である。
本発明の方法のなお更なる側面において、Ｇはベンジルであり、そしてＧＯ−基はフルオロで置換えられている。
【００１５】
この方法のなおもう一つの側面において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が上記で定義したとおりである化合物ＩＶは、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が上記で定義したとおりであり、そしてＸがブロモ又はヨードから選択される以下の式：
【００１６】
【化７】
2005531642.tif 000009
【００１７】
の化合物を、（１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルリチウム及び（２）ホウ酸Ｃ１〜Ｃ６トリアルキルで処理することによって調製される。
式ＩＶの化合物を製造する前記方法における好ましい態様において、Ｘはブロモであり、そして前記式ＩＩＩの化合物は、（１）ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ペンチルリチウム又はヘキシルリチウムから選択される有機リチウム剤、好ましくはヘキシルリチウム、及び（２）ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル又はホウ酸トリイソプロピルから選択される前記ホウ酸トリアルキル、好ましくはホウ酸トリメチルで処理される。
【００１８】
本発明の更なる側面において、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が上記で定義したとおりである式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が上記で定義したとおりである以下の式：
【００１９】
【化８】
2005531642.tif 000010
【００２０】
の化合物を、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドから選択される臭素化又はヨウ素化剤、好ましくは臭素及びＮ−ブロモスクシンイミドから選択される臭素化剤、最も好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって調製される。
【００２１】
本発明のなお更なる側面において、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３及びＲ４が上記で定義したとおりである式ＩＩの化合物は、Ｒ１及びＲ２が上記で定義したとおりである以下の式：
【００２２】
【化９】
2005531642.tif 000011
【００２３】
の化合物を、Ｇが上記で定義したとおりであり、そしてＹが化合物Ｉのフェノールの酸素によって置換えられた部分であり、前記部分が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルスルホン酸基、トシル酸基、メタンスルホン酸基から選択され、好ましくはクロロ及びブロモであるアルキル化剤ＧＹで、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は炭酸セシウム、好ましくは炭酸カリウム及び水酸化カリウムから選択される塩基を使用する塩基性の条件下で処理することによって調製される。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語“ハロ”は、他に示さない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書中で使用される場合、用語“アルキル”は、他に示さない限り、直鎖、分枝鎖又は環式部分或いはこれらの組合せを有する飽和の一価の炭化水素ラジカルを含む。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語“アルコキシ”は、“アルキル”が上記で定義したとおりであるＯ−アルキル基を含む。
本明細書中で使用される場合、用語“アリール”は、他に示さない限り、芳香族炭化水素の一つの水素の除去によって誘導された有機ラジカル、又は置換基が接続された芳香族炭素環式環を含む。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明の方法及び本発明の化合物の調製は、以下のスキームに例示される。式ＩＩ〜Ｖの化合物の調製はスキーム及びそれに続く検討中に記載され、それらにおいて、他に示さない限り、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義したとおりである。
【００２７】
【化１０】
2005531642.tif 000012
【００２８】
スキームの全体の合成順序は、構造ＩＩを有するアルキル化フェノールを形成するための、化合物Ｉのフェノールの酸素のアルキル化（工程１）、ハロゲン化アリールＩＩＩを形成するための、アルキル化フェノールＩＩの臭素化又はヨウ素化、好ましくは臭素化（工程２）、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物ＩＶを形成するための、Ｘがブロモ又はヨードであるハロゲンＸをリチウムで置換えるための有機リチウム試薬による化合物ＩＩＩの処理、及び中間体アリールリチウムのホウ酸アルキルとの反応（工程３）、並びに酸性化によってボロン酸Ｖが得られる、ボロン酸塩を形成するための塩基による加水分解（工程４）を含む。
【００２９】
スキームの工程１において、フェノールＩのアルキル化は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム又はジグリムのような溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中の溶液中で行われる。フェノールＩの溶液を、Ｇが上記で定義したとおりであり、そしてＹが上記で定義したとおりの化合物Ｉのフェノールの酸素によって置換えられる部分又は官能基、好ましくはクロロ、ブロモ及びヨードであるアルキル化剤ＧＹ、並びに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基、好ましくは炭酸カリウム及び水酸化カリウムの混合物に加え、続いてヘプタン、ヘキサン又はトルエン、好ましくはトルエンのような第２の溶媒を加える。反応混合物を、約２５℃〜約１００℃の間、好ましくは約７５℃の温度で、約３〜約４８時間の間、好ましくは約２８時間撹拌して、式ＩＩの化合物を得る。
【００３０】
スキームの工程２は、アリールＩＩのハロゲン化である。メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような溶媒、好ましくはメタノール中の式ＩＩの化合物の溶液を、光から保護し、そして約−１０℃〜約１０℃間の温度、好ましくは約０℃に冷却し、続いて臭素化のために臭化ナトリウム又はカリウム、或いはヨウ素化のためにヨウ化ナトリウム又はカリウムのいずれか、好ましくは臭素化のための臭化ナトリウムを加える。臭素又はＮ−ブロモスクシンアミドのような臭素化剤、或いはヨウ素又はＮ−ヨードスクシンイミドのようなヨウ素化剤、好ましくはＮ−ブロモスクシンアミドを加え、そして反応物の混合物を、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃で、約３０分〜約５時間の間、好ましくは約１時間撹拌して、式ＩＩＩの化合物を得る。
【００３１】
スキームの工程３は、ボロン酸エステルＩＶの形成である。臭化アリールＩＩＩを、アプロティックな溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリム又はジグリムのようなエーテル系溶媒、最も好ましくはテトラヒドロフラン中に溶解し、そして約−３０℃〜約−１００℃間の温度、好ましくは約−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ペンチルリチウム又はヘキシルリチウムのような有機リチウム試薬、好ましくはヘキシルリチウムで、約１５分〜約１２０分間の間、好ましくは約３０分間処理して、スキームの工程２において導入された臭素置換基をリチウムが交換した有機リチウム化合物を形成する。次いでこのように形成されたリチウム化合物を、ホウ酸Ｃ１〜Ｃ６トリアルキル、好ましくはホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル又はホウ酸トリイソプロピル、最も好ましくはホウ酸トリメチルと反応させ、前記ホウ酸トリアルキルを約０．５〜約６時間、好ましくは約３時間かけて、約−３０℃〜約−８０℃間、好ましくは約−７８℃の温度を維持しながら加えて、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであるアリールボロン酸エステルＩＶを得る。
【００３２】
スキームの工程４において、アリールボロン酸Ｖは、アリールボロン酸エステルＩＶを冷却した過剰の塩基で加水分解して前記アリールボロン酸Ｖの塩を形成し、前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウムから選択され、そして次いでｐＨを約１０．５〜約１１．５、好ましくは約１１に調節することによって得られる。
【００３３】
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これらの詳細に制約されるものではない。
【実施例１】
【００３４】
［２−（２−エチル−５−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
３−エチル−５−メトキシ−フェノール（１０３．８ｇ、６８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（４９０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（７５．８ｇ、８８７ミリモル）、炭酸カリウム（２３５．７ｇ、１．７１モル、粉末の形態）、及び１−クロロ−２−ジメチルアミノ−エタン塩酸塩（９８．２ｇ、６８２ミリモル）の混合物を加え、続いてトルエン（１．１０Ｌ）を加えた。混合物を７５℃で２８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１．０Ｌ）中に注いだ。有機層を水（１．０Ｌ）、そして次いで１Ｌの１ＭのＨＣｌで２回洗浄した。飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）を、合わせた水性抽出物に加え、ｐＨを３０％の水酸化ナトリウム溶液（２２０ｍＬ）で１１に調節した。生成物を、水相から０．８Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、１４４．２ｇ（９１％収率）の［２−（２−エチル−５−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを、黄色の油状物として得た。
【００３５】
【化１１】
2005531642.tif 000013
【実施例２】
【００３６】
［２−（４−ブロモ−２−エチル−５−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
［２−（２−エチル−５−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（１４３．６ｇ、０．６４モル）のメタノール（１．３Ｌ）中の溶液を、光から保護した。氷浴で冷却した溶液に、臭化ナトリウム（６６．２ｇ、０．６４モル）を加え、続いてＮ−ブロモスクシンアミド（１１４．５ｇ、０．６４モル）を、温度を２０℃に維持するために分割して加えた。透明な黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、そして次いで１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液（１．５Ｌ）中に注ぎ、そして最後にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの１Ｌ部分で１回及び０．５Ｌ部分で２回抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｌの水で２回洗浄し、そして次いで濃縮して、１８４．０ｇ（９４％収率）の［２−（４−ブロモ−２−エチル−５−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミンを、オレンジ色の油状物として得た。
【００３７】
【化１２】
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【実施例３】
【００３８】
［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−２−メトキシ］−フェニル−ボロン酸
不活性雰囲気下で、［２−（４−ブロモ−２−エチル−５−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン（１７９．８ｇ、５９５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（０．８６Ｌ）中に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、そして次いでのヘキシルリチウムの２．５Ｍのヘキサン中溶液（２５０ｍＬ、６２５ミリモル）を、３時間かけて、温度を−７５℃又はそれより低く維持しながら加えた。混合物を３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（９９．５ｍＬ、８９２ミリモル）を３時間かけて、温度を−７５℃〜７８℃に保ちながら加えた。５分後、冷却浴を除去し、そして混合物を−５０℃まで温まらせ（３０分）、そして次いで冷却した１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２．０Ｌ）に注いだ。得られた混合物を０．５Ｌ部分のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．５Ｌ）を水層に加え、そしてｐＨを３２％の塩酸（１６５ｍＬ）で１１に調節した。沈殿した生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの２．０Ｌ部分で２回、そして０．２Ｌ部分で１回抽出した。有機抽出物を合わせ、そして濃縮して、１２７．３ｇ（８１％収率）の［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−エチル−２−メトキシ］−フェニル−ボロン酸を、融点９９℃（１０２℃で分解）の黄色の固体として得た。
【００３９】
【化１３】
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【国際調査報告】
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