(57)【要約】本発明は、化学式(I)：2005531566.tif 000132(式中、R1、R3〜R5、A、D、YおよびZは本明細書で規定される)により表される、置換4H-クロメンおよびその類似体に関する。本発明はまた、化学式(I)の化合物が、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質であるという知見に関する。そのため、本発明のカスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質を使用して、制御されない異常細胞の増殖および蔓延が生じる様々な臨床症状において細胞死を誘導することができる。
2005531566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式I:
2005531566.tif 000112
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり；
R5は水素またはC1-10アルキルであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環またはアリールアルキルであり；
Dは選択的に置換され、複素環式芳香族、部分飽和複素環または飽和複素環式縮合環であり、ここで、縮合環は5または6の環原子を有し、ここで環原子の1または2は窒素原子であり、環原子の残りは炭素原子であり；
YはCN、COR19、CO2R19またはCONR20R21であり、ここで、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、R20およびR21は窒素と共に複素環を形成し；かつ
ZはNR22R23、NHCOR22N(COR23)2、N(COR22)(COR23)、N=CHOR19またはN=CHR19であり、ここで、R22およびR23はそれぞれ、H、C1-4アルキルもしくはアリールであり、またはR22およびR23はそれらに結合された官能基と共に複素環を形成する)
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R3〜R5の各々が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Yがシアノである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
ZがNR22R23である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
ZがNH2である、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
Aが選択的に置換され、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルおよびチオフェニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
Aが、
2005531566.tif 000113
(式中、
R10〜R14はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R10およびR11、もしくはR11およびR12はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環、飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
Aが、
2005531566.tif 000114
(式中、
R15〜R18はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R16およびR17、もしくはR17およびR18はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環または飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
Dが、
2005531566.tif 000115
(式中、
R2は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルからなる群より選択され；かつ
R6〜R9の各々は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群より選択される)
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
化学式II：
2005531566.tif 000116
で表される、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
Aが選択的に置換され、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルおよびチオフェニルからなる群より選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択される、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
R1がメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R3〜R7の各々が水素である、請求項12記載の化合物。
【請求項１７】
Yがシアノである、請求項12記載の化合物。
【請求項１８】
ZがNR22R23である、請求項12記載の化合物。
【請求項１９】
ZがNH2である、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-4-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
または、それらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項13記載の化合物。
【請求項２１】
Aが、
2005531566.tif 000117
(式中、
R10〜R14はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または
R10およびR11、もしくはR11およびR12はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環、飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項13記載の化合物。
【請求項２２】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、R6およびR7が水素またはメチルであり；
R10〜R14がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシおよびアセトキシからなる群より独立に選択され、または他のR10〜R14と結合し、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
Yがシアノであり；かつ
ZがNR22R23であり、ここで、R22およびR23はそれぞれHまたはC1-4アルキルである、
請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシ-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(4-アセトキシ-3-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-メチレンジオキソ-5-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4,5-ジメトキシ-3-ヨードフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-7,9-ジメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
またはそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグからなる群より選択される、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
Aが、
2005531566.tif 000118
(式中、
R15〜R18はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R16およびR17、もしくはR17およびR18はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環、飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項14記載の化合物。
【請求項２５】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、R6およびR7の各々が水素であり；
R15〜R18の各々がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシおよびアセトキシからなる群より選択され、または他のR16〜R18と結合し、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
Yがシアノであり；かつ
ZがNR22R23であり、ここで、R22およびR23はそれぞれHまたはC1-4アルキルである、
請求項24記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、
2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
化学式III：
2005531566.tif 000119
で表される、請求項11記載の化合物。
【請求項２８】
Aが選択的に置換され、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルおよびチオフェニルからなる群より選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択される、請求項27記載の化合物。
【請求項３０】
R1がメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R3〜R9の各々が水素である、請求項27記載の化合物。
【請求項３２】
Yがシアノである、請求項27記載の化合物。
【請求項３３】
ZがNR22R23である、請求項27記載の化合物。
【請求項３４】
ZがNH2である、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
Aが、
2005531566.tif 000120
である、請求項28記載の化合物。
【請求項３６】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、R6〜R9の各々がそれぞれ水素またはメチルであり；
R10〜R14の各々がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシおよびアセトキシからなる群より選択され、または他のR10〜R14と結合し、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
Yがシアノであり；かつ
ZがNR22R23であり、ここで、R22およびR23はそれぞれHまたはC1-4アルキルである、
請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項36記載の化合物。
【請求項３８】
Aが、
2005531566.tif 000121
(式中、
R15〜R18はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R16およびR17、もしくはR17およびR18はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環、飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項28記載の化合物。
【請求項３９】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、R6〜R9の各々がそれぞれ水素またはメチルであり；
R15〜R18の各々がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシおよびアセトキシからなる群より選択され、または他のR16〜R18と結合し、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
Yがシアノであり；かつ
ZがNR22R23であり、ここで、R22およびR23はそれぞれHまたはC1-4アルキルである、
請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-8,9-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項39記載の化合物。
【請求項４１】
化学式IV：
2005531566.tif 000122
で表される、請求項11記載の化合物。
【請求項４２】
Aが選択的に置換され、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルおよびチオフェニルからなる群より選択される、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択される、請求項41記載の化合物。
【請求項４４】
R1がメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項43記載の化合物。
【請求項４５】
Yがシアノである、請求項41記載の化合物。
【請求項４６】
ZがNR22R23である、請求項41記載の化合物。
【請求項４７】
ZがNH2である、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
Aが、
2005531566.tif 000123
である、請求項42記載の化合物。
【請求項４９】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、およびR6の各々がそれぞれ、水素またはメチルであり；
R10〜R14の各々がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシおよびアセトキシからなる群より選択され、または他のR10〜R14と結合し、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
Yがシアノであり；かつ
ZがNR22R23であり、ここで、R22およびR23はそれぞれHまたはC1-4アルキルである、
請求項48記載の化合物。
【請求項５０】
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
Aが、
2005531566.tif 000124
(式中、
R15〜R18はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R16およびR17、もしくはR17およびR18はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環、飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項42記載の化合物。
【請求項５２】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3、R4、およびR6の各々がそれぞれ水素またはメチルであり；
R15〜R18の各々がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシおよびアセトキシからなる群より選択され、または他のR15〜R18と結合し、メチレンジオキシもしくはエチレンジオキシを形成し；
Yがシアノであり；かつ
ZがNR22R23であり、ここで、R22およびR23はそれぞれHまたはC1-4アルキルである、
請求項51記載の化合物。
【請求項５３】
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む薬学的組成物。
【請求項５５】
少なくとも1つの公知の癌化学治療薬、またはその治療薬の薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
公知の癌化学療法薬が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、アラ-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、Herceptin(登録商標)、Rituxan(登録商標)およびアラノシンからなる群より選択される、請求項55記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
賦形剤または担体が、糖類、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、セルロース調製物、リン酸カルシウムおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
賦形剤または担体が、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールからなる群より選択される糖類である、請求項57記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
賦形剤または担体が親油性溶媒である、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
親油性溶媒が、脂肪油、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、およびパラフィン炭化水素からなる群より選択される、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
親油性溶媒が、ゴマ油、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ポリエチレングリコール-400、クレモフォア、およびシクロデキストリンからなる群より選択される、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
賦形剤または担体が、植物油、鉱物油、白色ワセリン、分枝鎖脂肪、分枝鎖油、獣脂および高分子量アルコール(C12を超える)からなる群より選択される、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
賦形剤または担体が生理食塩水である、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
化合物が、
2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(4-アセトキシ-3-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-メチレンジオキソ-5-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4,5-ジメトキシ-3-ヨードフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-8,9-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-7,9-ジメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項54記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
アポトーシスの誘導に応答する疾患を有する動物において、治療の必要な哺乳動物に、化学式I：
2005531566.tif 000125
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R5は水素またはC1-10アルキルであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環またはアリールアルキルであり；
Dは選択的に置換され、複素環式芳香族、部分飽和複素環または飽和複素環式縮合環であり、ここで、縮合環は5または6の環原子を有し、ここで環原子の1または2は窒素原子であり、環原子の残りは炭素原子であり；
YはCN、COR19、CO2R19またはCONR20R21であり、ここで、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、R20およびR21はこれらが結合している窒素と共に複素環を形成し；かつ
ZはNR22R23、NHCOR22N(COR23)2、N(COR22)(COR23)、N=CHOR19またはN=CHR19であり、ここで、R22およびR23はそれぞれ、H、C1-4アルキルもしくはアリールであり、またはR22およびR23はそれらに結合された官能基と共に複素環を形成する)
の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを有効量投与する段階を含む、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療する方法。
【請求項６６】
R1がアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択される、請求項65記載の方法。
【請求項６７】
R1がメチルまたはヒドロキシメチルである、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
R3〜R5の各々が水素である、請求項65記載の方法。
【請求項６９】
Yがシアノである、請求項65記載の方法。
【請求項７０】
ZがNR22R23である、請求項65記載の方法。
【請求項７１】
ZがNH2である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
Aが選択的に置換され、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルおよびチオフェニルからなる群より選択される、請求項65記載の方法。
【請求項７３】
Aが、
2005531566.tif 000126
(式中、
R10〜R14はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R10およびR11、もしくはR11およびR12はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環または飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
Aが、
2005531566.tif 000127
(式中、
R15〜R18はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R16およびR17、もしくはR17およびR18はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環、飽和炭素環、部分飽和複素環または飽和複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
である、請求項72記載の方法。
【請求項７５】
Dが、
2005531566.tif 000128
(式中、
R2は水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルからなる群より選択され；かつ
R6〜R9の各々は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群より選択される)
からなる群より選択される、請求項65記載の方法。
【請求項７６】
化学式II：
2005531566.tif 000129
で表される、請求項75記載の方法。
【請求項７７】
化学式III：
2005531566.tif 000130
で表される、請求項75記載の方法。
【請求項７８】
化学式IV：
2005531566.tif 000131
で表される、請求項75記載の方法。
【請求項７９】
化合物が、
2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(4-アセトキシ-3-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-メチレンジオキソ-5-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4,5-ジメトキシ-3-ヨードフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-8,9-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-7,9-ジメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；および
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、請求項65記載の方法。
【請求項８０】
疾患が癌である、請求項65記載の方法。
【請求項８１】
癌が、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性および慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頚癌、睾丸癌、軟部組織の肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳腫瘍、悪性メラノーマ、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、悪性メラノーマ、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質細胞癌、皮膚癌、および前立腺癌からなる群より選択される、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
癌が薬剤耐性癌である、請求項81記載の方法。
【請求項８３】
少なくとも1つの公知の癌化学療法薬、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階をさらに含む、請求項80記載の方法。
【請求項８４】
公知の癌治療薬が、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、トポテカン、ドキソルビシン、エトポシド、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、アラ-C、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、メルファラン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、Herceptin(登録商標)、Rituxan(登録商標)およびアラノシンからなる群より選択される、請求項83記載の方法。
【請求項８５】
放射線療法により治療する段階をさらに含む、請求項80記載の方法。
【請求項８６】
化合物が、癌の外科的治療後に投与される、請求項80記載の方法。
【請求項８７】
疾患が自己免疫疾患である、請求項65記載の方法。
【請求項８８】
疾患が関節リウマチである、請求項65記載の方法。
【請求項８９】
疾患が炎症である、請求項65記載の方法。
【請求項９０】
炎症が炎症性腸疾患である、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
疾患が皮膚疾患である、請求項65記載の方法。
【請求項９２】
疾患が乾癬である、請求項91記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、薬品化学の分野である。特に、本発明は、置換された4H-クロメンおよび類似体、並びにこれらの化合物がカスパーゼの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。また、本発明は、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
生物は、制御された細胞死、プログラムされた細胞死、またはアポトーシスとして知られる種々のプロセスによって不必要な細胞を除去する。このような細胞死は、動物発生、並びに組織の恒常性および加齢の正常な側面として生じる（Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59-86（1951）; Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419-437（1965）; Ellisら、Dev. 112: 591-603（1991）; Vauxら、Cell 76: 777-779（1994））。アポトーシスは、細胞数を制御し、形態形成を容易にし、有害なまたは他の異常な細胞を除去し、およびすでにそれらの機能を実行した細胞を除去する。その上、アポトーシスは、酸素圧低下または乏血などの種々の生理ストレスに応答して生じる（PCT国際公開公報第96/20721号）。
【０００３】
調節された細胞死を受けている細胞によって共有される、血漿および核膜の小胞形成（blebbing）、細胞収縮（核質および細胞質の凝縮）、細胞小器官の再局在化およびコンパクション、クロマチン凝集、並びにアポトーシス体（細胞内物質を含む膜に包まれた粒子）の産生を含む多くの形態学的変化がある（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００４】
アポトーシスは、内因性の細胞自殺機構を介して達成される（Wyllie, A. H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, eds., Chapman and Hall（1981）, pp. 9-34）。細胞は、内部または外部シグナルの結果として、その内部にコードされた自殺プログラムを活性化する。自殺プログラムは、慎重に制御された遺伝的プログラムの活性化を介して実行される（Wyllieら、Int. Rev. Cyt. 68: 251（1980）; Ellisら、Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663（1991））。アポトーシス細胞およびアポトーシス体は、通常は細胞溶解前に隣接細胞またはマクロファージによって認識されて除去される。このクリアランス機構のために、多数の細胞が除去されるにもかかわらず、炎症が誘導されない（Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529-536（1995））。
【０００５】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける重要なエレメントであることが見出されている（例えばThornberry, Chemistry and Biology 5: R97-R103（1998）; Thornberry, British Med. Bull. 53: 478-490（1996）を参照されたい）。線虫（Caenorhabditis elegans）における遺伝的研究により、アポトーシスの細胞死は、少なくとも14個の遺伝子が関与し、その2つがプロ-アポトーシス性（細胞死促進）ced（細胞死異常の）遺伝子、ced-3およびced-4であることが明らかとなった。CED-3は、インターロイキン1β-転換酵素（システインプロテアーゼ）と相同であり、これは現在カスパーゼ-1と呼ばれている。これらのデータが最終的に哺乳類に適用されたとき、また、さらなる広範な調査の際に、哺乳類のアポトーシス系は、カスパーゼのカスケードを含むか、またはカスパーゼのカスケードのように挙動する系であると考えられることが見出された。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、14の異なる構成メンバーを含み、将来さらに発見される可能性もある。全ての既知のカスパーゼは、酵素前駆体として合成され、活性な酵素を形成する前にアスパラギン酸残基における切断を必要とする。こうして、カスパーゼは、増幅カスケードのようにその他のカスパーゼを活性化することができる。
【０００６】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発生において重要であると考えられる（Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, eds., Humana Press（1999））。癌細胞はカスパーゼを含むが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構の一部を欠いているという土台となる証拠がある。これは、癌細胞が細胞の自殺する能力を失わせ、細胞を不死化して癌性にする。アポトーシスプロセスの場合、制御点が存在することが知られており、これは、活性化を引き起こす処置の時点を表す。これらの制御点は、それぞれ細胞の生存または死滅を制御し、その細胞死滅過程の一部を実行する固有のタンパク質である、CED-9-BCL様およびCED-3-ICE様遺伝子ファミリーの生成物を含む（Schmittら、Biochem. Cell. Biol. 75: 301-314（1997）を参照されたい）。BCL様タンパク質は、BCL-xLおよびBAX-アルファを含み、これがカスパーゼ活性化の上流で機能するようである。BCL-xLは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を阻止するようであるが、BAX-アルファは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を促進する。
【０００７】
化学療法（抗癌）薬は、休止中のカスパーゼカスケードを活性化することにより、癌細胞が自殺をする引き金を引くことができることが示されている。これは、全てではないにしても、既知の抗癌剤の作用様式の最も重要な側面であろう（Losら、Blood 90: 3118-3129（1997）; Friesenら、Nat. Med. 2: 574（1996））。最新の抗腫瘍薬の作用機構は、しばしば細胞周期の特定の段階における攻撃を含む。簡単には、細胞周期は、細胞がその生涯の間に通常進行する段階をいう。通常、細胞は、G0期と呼ばれる静止段階で存在する。増殖の間に、細胞は、S期と呼ばれるDNA合成が生じる段階へと進行し、後に、M期において細胞分裂、即ち有糸分裂が起こる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、およびメトトレキセートなどの抗腫瘍薬は、S期特異的であるが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルなどの抗腫瘍薬は、M期特異的である。多くのゆっくりと増殖する腫瘍、例えば大腸癌は、主にG0期で存在するが、迅速に増殖する正常組織、例えば骨髄は、主にS期またはM期で存在する。したがって、6-メルカプトプリンのような薬剤は、ゆっくりと増殖する腫瘍に効果がないままに、骨髄毒性を生じ得る。腫瘍疾患の化学療法のさらなる側面は、当業者に既知である（例えば、Hardmanら、eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, McGraw-Hill, New York（1996）, pp. 1225-1287を参照されたい）。このように、カスパーゼカスケード活性化の可能性が存在することは明らかであるが、これが起こる正確な機構は、現時点では明らかでない。カスパーゼカスケードおよびその結果生じるアポトーシスイベントの不十分な活性が、様々なタイプの癌に関与することも同様に明らかである。カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の開発は、治療的に有効な抗腫瘍剤の開発のたいへん望ましい目標である。さらに、自己免疫疾患およびある種の変性疾患も、異常な細胞増殖に関与しているので、これらの疾患のための治療的処置も、適切なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子の投与を介したアポトーシスプロセスの増強に関与し得る。
【０００８】
EP537949は、抗増殖剤として4H-ナフトール[1,2-b]ピランの誘導体を開示する：
2005531566.tif 000003
式中、
それぞれのR1は、独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、-COOR5であり、R5は、エステル基、-CONR6R7、または-NR6R7であり、R6およびR7は、それぞれ水素またはC1-4アルキルであり；
R2は、フェニル、ナフチル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニルもしくはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記フェニル基、ナフチル基、およびヘテロアリール基が、選択的に置換されているか、またはR2は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり；
R3は、ニトリル、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである-CONR9R10、またはR11がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニルであるR11SO2であり；
R4は、R12およびR13がそれぞれ水素もしくはカルボキシで選択的に置換されたC1-4アルキルである-NR12R13、-NHCOR12、-N（COR12）2、または-N=CHOCH2R12であるか、またはR4は、
2005531566.tif 000004
式中、XはC2-4アルキレンであり、またはR4は、R14がC1-4アルキルまたは選択的に置換されたフェニルである-NHSO2R14であり；および、
nは0〜2である。
【０００９】
US5281619は、糖尿病合併症の治療のためのナフトピランを開示する：
2005531566.tif 000005
式中、
R1は、C1-4アルコキシ、OHまたはCOOHであり；
R2は、選択的に置換されたフェニルであり；
R3は、ニトリルであるか、またはR2が3-ニトロまたは3-トリフルオロメチルで置換されたフェニルであるときは、R3は、カルボキシもしくは-COOR8であって、式中R8はエステル基である；
R4は、NR12R13、-NHCOR12、-N（COR12）2または-N=CHOCH2R12であって、式中R12およびR13は、それぞれHまたはC1-4アルキルであり；および、
nは0〜2である。
【００１０】
EP599514は、細胞増殖の阻害剤としてピラノキノリン誘導体の製剤を開示する：
2005531566.tif 000006
式中、
R1は、選択的に置換されたフェニル、または選択的にチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル、もしくはベンズイミダゾリルから選択される置換されたヘテロアリールであるか、またはR1は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり；
R2は、ニトリル、カルボキシ、R4がエステル基である-CO2R4、R5およびR6が独立してHもしくはC1-4アルキルである-CON（R5）R6、またはR7がC1-4アルキルまたは選択的に置換されたフェニルであるR7SO2であり；
R3は、R8およびR9が独立してHもしくはC1-4アルキルである-NR8R9、-NHCOR8、-N（CO2R8）2、-N=CHOR8、またはR10がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニルである-NHSO2R10、または
2005531566.tif 000007
であって、
式中、Xは、C2-4アルキレンであり；および、
環Pは、ベンゾピラン核に縮合されたピリジンを表す。
【００１１】
EP618206は、免疫抑制剤および細胞増殖阻害剤としてナフトピランおよびピラノキノリン製剤を開示する：
2005531566.tif 000008
式中、
A-Bは、CH2CH2またはCH=CHであり；
それぞれのR1は、独立してハロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルコキシ、窒素含有ヘテロシクリル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、R5がエステル基である-COOR5、R6およびR7がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである、-COR6、-CONR6R7、もしくは-NR6R7であり；
R2は、フェニル、ナフチル、またはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾフラニル、もしくはベンズイミダゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記フェニル、ナフチル、およびヘテロアリール基は選択的に置換されているか、またはR2は、C1-4アルキルで選択的に置換されたフラニルであり；
R3は、ニトリル、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルである-CONR9R10、またはR11がC1-4アルキルもしくは選択的に置換されたフェニル-C1-4アルキルである-SO2R11であり；
R4は、1-ピロリル、1-イミダゾリル、または1-ピラゾリルであって、これらの基のそれぞれは、1つもしくは2つのC1-4アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル-C1-4アルキル、または-CHO基によって選択的に置換されているか、またはR4は、1-（1,2,4-トリアゾリル）、1-（1,3,4-トリアゾリル）、もしくは2-（1,2,3-トリアゾリル）であって、これらの基のそれぞれは、C1-4アルキル基またはC1-4ペルフルオロアルキル基によって選択的に置換されているか、またはR4は、C1-4アルキルによって選択的に置換された1-テトラゾリルであり；
Xは、ピリジンまたはベンゼン環であり；および、
nは、0〜2である。
【００１２】
EP619314は、4-フェニル-4H-ナフト（2,1-b）ピラン誘導体の製剤を開示する：
2005531566.tif 000009
式中、
R1およびR2は、独立してハロ、トリフルオロメチル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルキルチオ、ヒドロキシ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ-C1-C4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、R8がエステル基である-COOR8、R9およびR10がそれぞれ水素もしくはC1-C4アルキルである-COR9、-CONR9R10、または-NR9R10であり；
R3は、ニトリル、カルボキシ、またはR11がエステル基である-CO2R11であり；
R4は、-NR12R13、-NR12COR13、-N（COR12）2、または-N=CHOCH2R12であって、式中R12およびR13がそれぞれ水素もしくはC1-4アルキルであるか、またはR4は、
2005531566.tif 000010
式中、XはC2-C4アルキレンであるか、またはR4は、選択的に置換された1-ピロリルであり；および、
mおよびnは、それぞれ独立して0〜2である。
本化合物は、再狭窄、免疫疾患、および糖尿病合併症の治療に有用であるといわれる。
【００１３】
Smithら（Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 2783-2788（1995））は、一連の2,4-ジ-置換-4H-ナフト[1,2b]ピラン-3-カルボニトリルが抗リウマチ剤である可能性を報告した。彼らは、4-（3-ニトロフェニル）-2-（N-スクシンイミド）-4H-ナフト[1,2-b]ピラン-3-カルボニトリルが酸に安定で、生物学的活性を保持したままであることを証明したと報告した：
2005531566.tif 000011
【００１４】
Birchら（Diabetes 45: 642-650（1996））は、糖尿病で誘導される血管機能不全の阻害剤のLY290181が、ホルボール反応エレメントに結合する転写因子の阻害を介してタンパク質キナーゼC刺激された転写活性化を遮断することを報告した：
2005531566.tif 000012
【００１５】
Pandaら（J. Biol. Chem. 272: 7681-7687（1997））は、LY290181による微小管動態の抑制が、その抗増殖作用の潜在的な機構であるかもしれないことを報告した。
【００１６】
Woodら（Mol. Pharmacol. 52: 437-444（1997））は、LY290181が直接チューブリンに結合することを介して有糸分裂および微小管機能を阻害することを報告した。
【００１７】
PCT国際公開公報第9824427号は、炎症性疾患を治療または予防するための抗微小管組成物および方法を開示した。LY290181は、抗微小管剤として収載された。
【００１８】
PCT公開特許出願である国際公開公報第0134591号では、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質として4H-クロメンおよび類似体が開示されている：
2005531566.tif 000013
(式中、
XはO、SまたはNR6であり、ここで、R6は水素または選択的に置換されたアルキルであり；
YはCN、COR7、CO2R7またはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyはそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合(fused)アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、RxおよびRyはこれらが結合している窒素と共に複素環を形成し；
ZはNR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8またはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9はそれぞれ、H、C1-4アルキルもしくはアリールであり、またはR8およびR9はそれらに結合された官能基と共に複素環を形成し；
R5は水素またはC1-10アルキルであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Bは選択的に置換された芳香族または複素環式芳香族環である)。
【００１９】
PCT公開特許出願である国際公開公報第02092076号では、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質として置換クマリンおよびキノリンならびに類似体が開示されている：
2005531566.tif 000014
(式中、
点線は同時にどちらもが二重結合となることはできず；
XはO、SまたはNR6であり、ここで、R6は水素または選択的に置換されたアルキルまたはアリールであり；
YはCN、COR7、CO2R7またはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyはそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、RxおよびRyはこれらが結合している窒素と共に複素環を形成し；
ZはO、S、ハロ、NR8またはNCOR8であり、ここで、R8はそれぞれ、H、C1-4アルキルまたはアリールであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Bは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、または部分飽和複素環である)。
【００２０】
PCT公開特許出願である国際公開公報第02092083号では、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質として7,8-縮合4H-クロメンおよび類似体が開示されている：
2005531566.tif 000015
(式中、
XはO、SまたはNR6であり、ここで、R6は水素または選択的に置換されたアルキルであり；
YはCN、COR7、CO2R7またはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyはそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、RxおよびRyはこれらが結合している窒素と共に複素環を形成し；
ZはNR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8またはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9はそれぞれ、H、C1-4アルキルもしくはアリールであり、またはR8およびR9はそれらに結合された官能基と共に複素環を形成し；
R1〜R2はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり；
R5は水素またはC1-10アルキルであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；および
Bは選択的に置換され、縮合チアゾール、オキサゾール、2-イミノ-イミダゾール、2,1,3-チアジアゾ-2-オン、チアゾール-2-オン、オキサゾール-2-オン、イミダゾール-2-チオン、チアゾール-2-チオン、オキサゾール-2-チオン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、トリアゾール、オキサジン、オキサジン-2,3-ジオン、またはピペラジン環である)。
【００２１】
PCT公開特許出願である国際公開公報第02092594号では、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシス誘導物質として置換4H-クロメンおよび類似体が開示されている：
2005531566.tif 000016
(式中、
R1〜R4はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり；または、R1およびR2、もしくはR2およびR3、もしくはR3およびR4はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、部分飽和炭素環または部分飽和複素環基を形成し、ここで、前記官能基は選択的に置換され；
R5は水素またはC1-10アルキルであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環またはアリールアルキルであり；
YはCN、COR7、CO2R7またはCONRxRyであり、ここで、R7、RxおよびRyはそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、RxおよびRyはこれらが結合している窒素と共に複素環を形成し；および
ZはNR8R9、NHCOR8、N(COR8)2、N(COR8)(COR9)、N=CHOR8またはN=CHR8であり、ここで、R8およびR9はそれぞれ、H、C1-4アルキルもしくはアリールであり、またはR8およびR9はそれらに結合された官能基と共に複素環を形成する)。
【発明の開示】
【００２２】
発明の概要
本発明は、式Iに表したとおりの、置換された4H-クロメンおよび類似体が、カスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見に関する。したがって、本発明の1つの側面は、アポトーシスの誘導因子としての式Iの化合物の使用に向けられる。
【００２３】
本発明の第2の局面は、新形成および癌を治療する、予防する、または改善させるための方法であって、このような治療を必要とする哺乳類に式Iの化合物を投与することによる方法を提供することである。
【００２４】
本発明の範囲内の化合物の多くは、新規化合物である。したがって、本発明の第3の側面は、式Iの新規化合物を提供することであり、また、新形成および癌を治療する、予防する、または改善させるためのこれらの新規化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明の第4の局面は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用な薬学的組成物であって、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤との混合物中に式Iの化合物の有効な量を含む薬学的組成物を提供することである。
【００２６】
本発明の第5の局面は、式Iの新規化合物を調製するための方法に向けられる。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は、式Iに表したとおりの、置換された4H-クロメンおよび類似体が、強力かつ非常に有効なカスパーゼカスケードの活性化因子およびアポトーシスの誘導因子であるという発見から生じる。したがって、式Iの化合物は、アポトーシスの誘導に応答する疾患を治療するために有用である。
【００２８】
特に、本発明のこの側面において有用な化合物は、式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって：
【００２９】
特に、本発明のこの局面において有益な化合物は化学式I:
2005531566.tif 000017
(式中、
R1はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、またはアルキルチオールであり；
R5は水素またはC1-10アルキルであり；
Aは選択的に置換され、アリール、ヘテロアリール、飽和炭素環、部分飽和炭素環、飽和複素環、部分飽和複素環またはアリールアルキルであり；
Dは選択的に置換され、複素環式芳香族、部分飽和複素環または飽和複素環式縮合環であり、ここで、縮合環は5または6の環原子を有し、ここで環原子の1または2は窒素原子であり、環原子の残りは炭素原子であり；
YはCN、COR19、CO2R19またはCONR20R21であり、ここで、R19、R20およびR21はそれぞれ、水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであり；または、R20およびR21はこれらが結合している窒素と共に複素環を形成し；および
ZはNR22R23、NHCOR22N(COR23)2、N(COR22)(COR23)、N=CHOR19またはN=CHR19であり、ここで、R22およびR23はそれぞれ、H、C1-4アルキルもしくはアリールであり、またはR22およびR23はそれらに結合された官能基と共に複素環を形成する)
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグにより表される。
【００３０】
好ましくは、R1はアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノアルキルおよびオキシラニルアルキルからなる群より選択される。より好ましくはR1はメチルまたはヒドロキシメチルであり、最も好ましくは、メチルである。好ましくは、R3〜R5の各々は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはアルキルであり、より好ましくは水素である。
【００３１】
好ましくはYはシアノである。好ましくはZはNR22R23(式中、R22およびR23はそれぞれ、H、C1-4アルキルまたはアリールであり、より好ましくはHまたはC1-4アルキルである)である。最も好ましくはZはNH2である。
【００３２】
好ましくは、Aは選択的に置換され、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、キノキサリニル、インドリルおよびチオフェニルからなる群より選択される。より好ましくは、Aは選択的に置換されたフェニルまたは選択的に置換されたピリジルである。フェニル基上の好ましい置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシが挙げられる。ピリジル基上の好ましい置換基としては、ハロ、メトキシおよびメチルが挙げられる。3-メトキシフェニル、3-ブロモフェニル、3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル、5-メチルピリジン-3-イルおよび5-ブロモ-ピリジン-3-イルが特に好ましい。
【００３３】
Aが選択的に置換されたフェニルである場合、Aは、
2005531566.tif 000018
(式中、
R10〜R14はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、R10およびR11、もしくはR11およびR12はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、選択的に置換された炭素環または選択的に置換された複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
としてもよい。
【００３４】
Aが選択的に置換されたピリジルである場合、Aは、
2005531566.tif 000019
(式中、
R15〜R18はそれぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミド、もしくはアルキルチオールであり；または、
R16およびR17、もしくはR17およびR18はそれらに結合された原子と共に、アリール、ヘテロアリール、選択的に置換された炭素環または選択的に置換された複素環基を形成し、ここで、官能基は選択的に置換される)
としてもよい。
【００３５】
好ましくは、Dは、
2005531566.tif 000020
(式中、
R2は水素、C1-10アルキル、ハロアルキル、アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルからなる群より選択され；および
R6〜R9の各々は、それぞれ、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、炭素環、複素環基、ヘテロアリール基、C1-10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、メチレンジオキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群より選択される)
からなる群より選択される。
【００３６】
R2は、存在すれば、好ましくは水素またはアルキルであり；より好ましくは水素またはメチルである。R2は、存在すれば、最も好ましくは水素である。
【００３７】
R6〜R9の各々は、存在すれば、好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシである。R6〜R9の各々は、存在すれば、好ましくは水素またはアルキルである。より好ましくは、R6〜R9の各々は水素である。
【００３８】
本発明の1つの態様は、化学式II：
2005531566.tif 000021
(式中、
R1、R3〜R7、A、YおよびZは上記で規定した通りである)
の化合物ならびに、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００３９】
本発明の他の態様は、化学式III：
2005531566.tif 000022
(式中、
R1、R3〜R9、A、YおよびZは上記で規定した通りである)
の化合物ならびに、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４０】
本発明の他の態様は、化学式IV：
2005531566.tif 000023
(式中、
R1、R3〜R6、A、YおよびZは上記で規定した通りである)
の化合物ならびに、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００４１】
本発明の方法において使用してもよい例示的な好ましい化合物としては下記のもの：
2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(4-アセトキシ-3-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-メチレンジオキソ-5-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4,5-ジメトキシ-3-ヨードフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-8,9-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-7,9-ジメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない
【００４２】
本発明はまた、化学式I〜IIIの範囲内の新規化合物：
2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(4-アセトキシ-3-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-メチレンジオキソ-5-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4,5-ジメトキシ-3-ヨードフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-8,9-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-4-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-7,9-ジメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグに関する
【００４３】
本発明の一定の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は全ての立体異性体およびそのような立体異性体の両方のラセミ混合物、ならびに、当業者に公知の方法により分離することができる各鏡像異性体を含む。
【００４４】
薬学的に許容される添加塩の例としては、無機および有機酸添加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩；ならびに塩基との無機および有機塩基添加塩、例えば、ナトリウムヒドロキシ、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS、トロメタン)およびN-メチル-グルカミンが挙げられる。
【００４５】
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸含有化合物の単純エステル(例えば、当業者に公知の方法によるC1-4アルコールとの縮合により得られるもの)；ヒドロキシ含有化合物のエステル(例えば、当技術分野において公知の方法による、C1-40カルボン酸、例えば4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DHA)、C3-6二酸(ジオイックアシッド)またはその無水物、例えば、コハク酸およびフマル酸無水物との縮合により得られるもの)；アミノ含有化合物のイミン(例えば、当技術分野において公知の方法によるC1-4アルデヒドまたはケトンとの縮合により得られるもの)；アミノ含有化合物のカルバメート、例えばLeuら(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))およびGreenwaldら(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))により記述されているもの；アルコール含有化合物のアセタールおよびケタール(例えば、当技術分野において公知の方法による、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合により得られるもの)；ならびにホスホナトおよびホスホノ化合物(例えば、リン酸エステル、塩化ホスホリル、またはリン酸との縮合により得られるもの)が挙げられ、ホスホノ基の薬学的に許容される一塩基および二塩基添加塩、例えばアミン塩基などの有機塩基が含まれ、そのような塩基としてアンモニア、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられる。
【００４６】
化学式Iの化合物は、スキーム1において例示的な反応により示されているように、調製することができる。NaHなどの塩基の存在下、4-ベンジルオキシ-インドールとMeIとの反応により、4-ベンジルオキシ-1-メチル-インドールが生成した。ベンジル保護基を水素化により除去すると、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドールが得られた。4-ヒドロキシ-1-メチル-インドールをピペリジンなどの塩基の存在下、5-ブロモベラトルアルデヒドなどのアリールアルデヒドおよびマロノニトリルと反応させると、置換7-メチル-ピロロ[2,3-h]クロメンが得られた。
スキーム1
2005531566.tif 000024
【００４７】
化学式Iの化合物はまた、スキーム2において例示的な反応により示されているように、調製することができる。NaOHなどの塩基の存在下、4-ベンジルオキシ-インドールをホルムアルデヒドと反応させると、4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシメチル-インドールが生成した。ベンジル保護基を水素化により除去すると、4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-インドールが得られた。4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-インドールをピペリジンなどの塩基の存在下、5-ブロモベラトルアルデヒドなどのアリールアルデヒドおよびマロノニトリルと反応させると、置換7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-h]クロメンが得られた。
スキーム2
2005531566.tif 000025
【００４８】
化学式Iの化合物はまた、スキーム3において例示的な反応により示されているように、調製することができる。p-トルエンスルホン酸などの酸の存在下、2-アミノ-3-ニトロ-フェノールおよびオルトギ酸トリエチルを反応させると、4-ニトロベンゾオキサゾールが生成した。ニトロ基を還元すると4-アミノ-ベンゾオキサゾールが得られ、これを2工程でメチルアミノベンゾオキサゾールに変換した。化合物をナトリウムエトキシドなどの塩基で処理すると4-メチルアミノ-ベンゾオキサゾールが4-ヒドロキシ-1-メチルベンズイミダゾールに変換した。4-ヒドロキシ-1-メチルベンズイミダゾールをピペリジンなどの塩基の存在下、5-ブロモベラトルアルデヒドなどのアリールアルデヒドおよびマロノニトリルと反応させると、置換7-メチル-イミダゾ[4,5-h]クロメンが得られた。
スキーム3
2005531566.tif 000026
【００４９】
化学式Iの化合物はまた、スキーム4において例示的な反応により示されているように、調製することができる。HClなどの酸の存在下、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドールを水素化により還元すると4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-インドールが得られた。4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-メチル-インドールをピペリジンなどの塩基の存在下、5-ブロモベラトルアルデヒドなどのアリールアルデヒドおよびマロノニトリルと反応させると、置換8,9-ジヒドロ-7-メチル-ピロロ[2,3-h]クロメンが生成した。
スキーム4
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【００５０】
化学式Iの化合物はまた、スキーム5において例示的な反応により示されているように、調製することができる。7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-h]クロメンの4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DHA)エステルを、4-ジメチルアミノピリジンおよび1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、DHAを2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメンとカップリングさせることにより調製した。
スキーム5
2005531566.tif 000028
【００５１】
本発明の重要な局面は、化学式I〜IVを有する化合物がカスパーゼの活性化剤であり、アポトーシスの誘導物質であるという発見である。そのため、これらの化合物は、癌の場合のように、異常細胞の細胞増殖および蔓延が抑制できない様々な臨床症状において有益である。
【００５２】
本発明の他の重要な局面は、化学式I〜IVを有する化合物が、薬物耐性癌細胞、例えば乳癌および前立腺癌細胞において有力で効果の高いカスパーゼの活性化剤であり、アポトーシスの誘導物質であり、これらの化合物はこれらの薬物耐性癌細胞を殺すことができるという発見である。これと比較して、標準の抗癌剤のほとんどが、同じ条件下で薬物耐性癌細胞を殺すのに有効ではない。そのため、本発明の化合物は動物における薬物耐性癌の治療に有益である。
【００５３】
本発明は、治療の必要な被験者に、カスパーゼ活性化剤およびアポトーシスの誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する、インビボアポトーシスまたはインビボ腫瘍性疾患を調整するのに有益な治療法を含む。
【００５４】
本発明はまた、動物に有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する治療法を含み、この治療法は、異常細胞の抑制できない増殖および蔓延により特徴付けられる一群の疾患である癌を治療するのに有益である。そのような疾患としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、頚癌、睾丸癌、軟部組織の肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒性白血病、原発性脳腫瘍、悪性メラノーマ、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性顆粒性白血病、有毛細胞白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質細胞癌、皮膚癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
治療法を実施する場合、カスパーゼカスケードが媒介する生理学的な応答が関係する腫瘍性疾患および他の疾患を治療するために、経口、静脈内、局部および局所投与用に製剤化された、治療上有効な濃度の化合物を含む有効量の組成物を、これらの疾患の1つまたは複数の症状を発症している個人に投与する。その量は疾患の1または複数の症状を改善または軽減するのに有効な量である。特別な疾患を治療するために有効な化合物の量は、疾患に関連する症状を改善する、または場合によっては軽減するのに十分な量である。そのような量は、効果的であれば、1回の投薬量として投与してもよく、または投薬計画に従い投与してもよい。その量により疾患が治癒することもあるが、典型的には疾患を改善するために投与される。典型的には、症状の所望の改善が達成されるには繰り返し投与する必要がある。
【００５６】
他の態様では、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるビヒクルと共に含む薬学的組成物が提供される。
【００５７】
本発明の他の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、少なくとも1つの公知の癌化学療法薬、またはその薬剤の薬学的に許容される塩と共に含む、新生物を阻害するのに効果的な組成物に関する。併用療法のために使用することができる公知の抗癌剤の例としては、アルキル化剤、例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンC、およびカルボプラチン；抗分裂薬、例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドセタキセル；トポI阻害薬、例えばカンプトテシンおよびトポテカン；トポII阻害薬、例えばドキソルビシンおよびエトポシド；RNA/DNA代謝拮抗薬、例えば、5-アザシチジン、5-フルオロウラシルおよびメトトレキセート；DNA代謝拮抗薬、例えば5-フルオロ-2'-デオキシ-ウリジン、アラ-C、ヒドロキシ尿素およびチオグアニン；ならびに抗体、例えばHerceptin(登録商標)およびRituxan(登録商標)が挙げられるが、これらに限定されない。併用療法のために使用することができる他の公知の抗癌剤としては、メルファラン、クロラムブシル、シクロフォスアミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェンおよびアラノシンが挙げられる。
【００５８】
本発明の実施では、本発明の化合物は、単一の薬学的組成物の一部として、少なくとも1つの公知の化学療法薬と共に投与してもよい。また、本発明の化合物は少なくとも1つの公知の癌化学療法薬とは別個に投与してもよい。1つの態様では、本発明の化合物および少なくとも1つの公知の癌化学療法薬は、同時に血液中で治療レベルに到達する限り、実質的に同時に、すなわち、それらの化合物が同時にまたは次々に投与される。他の態様では、本発明の化合物および少なくとも1つの公知の癌化学療法薬は、血液中で治療レベルに達する限り、個々の投薬計画に従い投与される。
【００５９】
本発明の他の態様は、少なくとも1つの公知の治療上有益な抗体、例えばHerceptin(登録商標)またはRituxan(登録商標)、成長因子、例えばDGF、NGF、サイトカイン、例えばIL-2、IL-4、または細胞表面に結合する任意の分子と生物複合化した、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物の生物複合体(bioconjugate)を含む新生物を阻害するのに効果的な組成物に関する。抗体および他の分子は、化学式I〜IVの化合物を標的まで送達し、有効な抗癌剤とする。生物複合体はまた、治療上有益な抗体、例えばHerceptin(登録商標)またはRituxan(登録商標)の抗癌効果を向上させることができる。
【００６０】
同様に、本発明の他の態様は、放射線療法と併用すると、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む新生物を阻害するのに効果的な組成物に関する。この態様では、本発明の化合物は放射線療法が適用されるのと同時に、または異なった時に投与してもよい。
【００６１】
本発明のさらに別の態様は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、癌の術後治療に効果的な組成物に関する。本発明はまた、癌を手術により除去し、その後、動物を本明細書で記述した薬学的組成物のうちの1つで治療することにより治療する方法に関する。
【００６２】
広範囲にわたる免疫機構が、病原菌に曝露されると直ちに作用する。感染の型により、TおよびBリンパ球の急激なクローン性増殖が起き、感染に対抗する。感染後のエフェクター細胞の排除が、免疫学的恒常性を維持する主機構の1つである。この反応細胞の削除が、アポトーシスとして知られる現象により調節されることがわかっている。自己免疫疾患は最近、無秩序な細胞死の結果であると認識されている。ある一定の自己免疫疾患では、免疫系は、特定の細胞、例えば多発性硬化症における乏突起膠細胞、糖尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞に対し強力な細胞毒性エフェクター機構を誘導する(Ohsako、S.&Elkon、K.B.、Cell Death Differ. 6:13-21(1999))。リンパ球アポトーシス受容体Fas/APO-1/CD96をコードする遺伝子の突然変異体が、組織学的に良性の慢性脾腫および全身性リンパ節腫張、高ガンマグロブリン血症、および自己抗体形成により特徴付けられる、リンパ球アポトーシスの異常および自己免疫リンパ球増殖症候群(ALPS)に関連することが報告されている(Infante、A.J.ら、J.Pediatr.133:629-633(1998)およびVaishnaw、A.K.ら、J.Clin.Invest.103:355-363(1999))。T細胞依存性共刺激シグナルの存在下、トランスジェニックマウスの発達B細胞における、抗アポトーシス活性を有するプログラム細胞死調節因子のbc1-2遺伝子ファミリーのメンバーであるBc1-2の過剰発現により、変性B細胞レパートリーの生成および病原性自己抗体の産生が起こることが報告された(Lopez-Hoyos、M.ら、Int.J.Mol.Med.1:475-483(1998))。そのため、多くの型の自己免疫疾患が、アポトーシス段階の欠陥により起こることはあきらかであり、1つの治療戦略は、自己免疫疾患を引き起こすリンパ球におけるアポトーシスを刺激するものである(O'Reilly、L.A.&Strasser、A.、Inflamm.Res.48:5-21(1999))。
【００６３】
Fas-Fas(FasL)リガンド相互作用が、免疫学的恒常性の維持に必要であることは周知である。自己反応性TおよびB細胞応答ならびに著しい甲状腺のリンパ球浸潤を特徴とする実験的自己免疫性甲状腺炎(EAT)は、FasLの治療効果を研究するための良いモデルである。Batteux、F.ら（J.Immunol.162:603-608(1999)）は、FasLをコードするDNA発現ベクターを、炎症を起こした甲状腺に直接注入することにより、甲状腺のリンパ球浸潤の発現が阻止され、浸潤T細胞死の誘発が観察されることを報告した。これらの結果から、甲状腺細胞でのFasLの発現は、病原性自己反応性浸潤Tリンパ球の死を誘発することにより、進行中のEATに対し治療効果を有するかもしれないことが示される。
【００６４】
ビスインドリルマレイミドVIIIは、ヒト星状細胞1321N1細胞およびMolt-4T細胞においてFas-媒介アポトーシスを増強することが知られている。これらの細胞はどちらも、ビスインドリルマレイミドVIIIが存在しないと、抗-Fas抗体により誘発されるアポトーシスに対し耐性を示していた。ビスインドリルマレイミドVIIIによるFas-媒介アポトーシスの増強は、活性化されていないT細胞よりもむしろ活性化されたT細胞に対し選択的であることが報告されており、Fas-依存性であった。Zhou、T.ら(Nat.Med.5:42-48(1999))は、自己抗原刺激中のラットにビスインドリルマレイミドVIIIを投与すると、2つのモデル、実験的なアレルギー性脳炎のLewisラットモデルおよびLewisアジュバント関節炎モデルでT-細胞媒介自己免疫疾患の症状の発症が阻止されたことを報告した。そのため、ビスインドリルマレイミドVIIIなどのFas-依存性アポトーシス促進薬の適用は、有害細胞のより効果的な排除およびT-細胞媒介自己免疫疾患の阻害に対し治療上有益であるかもしれない。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、自己免疫疾患の効果的な治療となる。
【００６５】
乾癬は、鱗状紅斑を特徴とする慢性皮膚疾患である。尋常性乾癬に対し、ソラレンと紫外線Aの併用(PUVA)が広く使用されており、効果的な治療である。Covenら、Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.15:22-27(1999)は、ソラレン8-MOPまたはTMPとUVAの併用により治療したリンパ球は、アポトーシス細胞死に典型的なDNA分解性パターンを示すことを報告した。Ozawaら、J.Exp.Med.189:711-718(1999)は、T細胞のアポトーシスの誘発が、312-nmのUVBによる乾癬皮膚病変の消散の主機構であることを報告した。低用量のメトトレキセートを使用して乾癬を治療してもよく、臨床的に正常な皮膚が回復する。Heenenら、Arch.Dermatol.Res.290:240-245(1998)は、低用量メトトレキセートによりアポトーシスが誘発されること、この作用様式により、メトトレキセートによる乾癬治療中の表皮肥厚化の減少が説明できることを報告した。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、乾癬などの過増殖性疾患の効果的な治療となる。
【００６６】
滑膜細胞過形成は関節リウマチ(RA)患者の特徴である。RA滑膜細胞の過剰増殖、ならびに滑膜細胞死の欠陥が、滑膜細胞過形成の原因かもしれない。Wakisakaら、Clin.Exp.Immunol.114:119-128(1998)は、RA滑膜細胞はFas/FasL経路によるアポトーシスにより死に至るが、滑膜細胞のアポトーシスは滑膜内に存在する炎症誘発性サイトカインにより阻害されることを見出し、炎症誘発性サイトカインによるアポトーシスの阻害が滑膜細胞の増殖の一因となり、RA患者においてパンヌス形成および関節の破壊に至ることがあることを示唆した。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、関節リウマチの効果的な治療となる。
【００６７】
アポトーシスが、急性炎症性応答の解決を促進するのに主な役割を果たすという納得のいく証拠が蓄積されている。好中球はアポトーシスを受けるように本質的にプログラムされており、このためその炎症誘発性は制限されており、マクロファージおよびセミプロフェッショナルな食細胞による迅速かつ特異的なノンフロギスティック(non-phlogistic)認識に至る(Savill、J.、J.Leukoc.Biol.61:375-380(1997))。Boirivantら、Gastroenterology 116:557-565(1999)は、クローン病、潰瘍性大腸炎、および他の炎症状態における炎症領域から単離した固有層T細胞において、CD2経路誘発アポトーシスの減少が示されること、炎症したクローン病組織からの細胞の研究により、この欠陥はBc1-2レベルの増加を伴うことを報告した。そのため、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質として機能する、有効量の化学式I〜IVの化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、炎症および炎症性腸疾患の効果的な治療となる。
【００６８】
本発明の範囲内にある組成物は、本発明の化合物が、所期の目的を達成すのに有効な量、含まれている組成物を全て含む。個人の要求は様々であり、各成分の有効量の最適範囲の決定は当技術範囲内である。典型的には、化合物は哺乳類、例えばヒトに、経口により、アポトーシス関連疾患の治療を受ける哺乳類の体重について、1日あたり、0.0025〜50mg/kgの用量で投与され、または等量の薬学的に許容される塩が投与される。好ましくは、そのような疾患を治療または予防するために、約0.01〜約10mg/kgが経口投与される。筋内注射では、用量は一般に経口投与量の約半分である。例えば、適した筋内投与量は約0.0025〜約25mg/kgであり、最も好ましくは約0.01〜約5mg/kgである。公知の癌化学療法薬もまた投与する場合、所期の目的を達成するのに有効な量で投与される。癌に有効なそのような公知の癌化学療法薬の量は、当業者によく知られている。
【００６９】
経口単位用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの本発明の化合物を含んでもよい。単位用量は、1日に1回または複数回、1または複数の錠剤として投与されてもよい。その錠剤は各々、約0.1〜約10、好ましくは約0.25〜50mgの化合物またはその溶媒和物を含む。
【００７０】
局所用製剤では、化合物は担体1gあたり約0.01〜100mgの濃度で存在してもよい。
【００７１】
化合物を未加工薬品として投与する他に、本発明の化合物は、化合物を処理して薬学的に使用することができる調製物とするのを容易にする賦形剤および佐剤を含む適した薬学的に許容される担体を有する薬学的製剤の一部として投与してもよい。好ましくは、調製物、特に、経口により投与することができ、好ましい型の投与用に使用することができる、例えば、錠剤、糖衣薬およびカプセルなどのそのような調製物、ならびに直腸に投与することができる、坐薬などの調製物、ならびに注射によりまたは経口により投与するのに適した溶液は、約0.01〜99%、好ましくは約0.25〜75%の活性化合物を、賦形剤と共に含む。
【００７２】
本発明の化合物の非毒性の、薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸添加塩は、本発明の特別なアポトーシス誘導物質の溶液を薬学的に許容される非毒性酸、例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの溶液と共に混合することにより形成される。塩基性塩は、本発明の特別なアポトーシス誘導物質の溶液を、薬学的に許容される非毒性塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス、N-メチル-グルカミンなどの溶液と混合することにより形成される。
【００７３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができる任意の動物に投与してもよい。そのような動物で真っ先に挙げられるのは哺乳類、例えばヒトおよび獣医学的動物であるが、本発明のそのように限定されるものではない。
【００７４】
本発明の薬学的組成物は、所期の目的を達成する任意の手段により投与してもよい。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、舌下、くも膜下、頭蓋内、鼻内または局所経路により行ってもよい。別に、または同時に、投与は経口経路によってもよい。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質に依存する。
【００７５】
本発明の薬学的製剤は、それ自体公知の様式により、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠形成、溶解、または凍結乾燥段階により製造される。このように、経口用の薬学的製剤では、活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を選択的に粒状化し、所望または必要であれば、適した佐剤を添加した後、顆粒混合物を加工すると、錠剤または糖衣剤コアが得られる。
【００７６】
適した賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；ならびに結合剤、例えば、デンプンペーストであり、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンを使用する。所望であれば、上記デンプンのような崩壊剤を添加してもよく、カルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。とりわけ、佐剤は流量調節剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣剤コアには、所望であれは、胃液に対し耐性のある適したコーティングを提供してもよい。このために、濃縮糖類溶液を使用してもよく、選択的に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。胃液に耐性のあるコーティングを形成するために、適したセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレートの溶液を使用する。例えば識別用に、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣剤コーティングに染料または顔料を添加してもよい。
【００７７】
経口用に使用することができる他の薬学的製剤としては、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびに、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールにより作製されたソフト密閉カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは顆粒形態の活性化合物を含むことができ、この顆粒は充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および/または潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および選択的に安定化剤と混合してもよい。ソフトカプセルでは、活性化合物は好ましくは、適した液体、例えば脂肪油、または液体パラフィンに溶解または懸濁させる。さらに、安定化剤を添加してもよい。
【００７８】
直腸で使用することができる可能な薬学的製剤としては、例えば坐薬が挙げられ、坐薬は、1または複数の活性化合物と坐薬基剤の組み合わせから構成される。例えば、適した坐薬基剤は天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸作用性カプセルを使用することも可能であり、このようなカプセルは活性化合物と基剤との組み合わせから構成される。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００７９】
非経口投与用の適した製剤は、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩の水溶液、およびアルカリ溶液が挙げられる。さらに、適当な油性の注入用懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与してもよい。適した親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール-400(化合物はPEG-400に溶解する)またはクレモフォア(cremophor)、またはシクロデキストリンが挙げられる。水溶性注入用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。選択的に、懸濁液は安定化剤を含んでもよい。
【００８０】
本発明の1つの局面によれば、本発明の化合物は局所および非経口製剤において使用され、皮膚癌の治療に使用される。
【００８１】
本発明の局所用組成物は好ましくは、適当な担体を選択することにより、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適した担体としては、植物または鉱物油、白色ワセリン(白色ソフトパラフィン)、分枝鎖脂肪または油、獣脂および高分子量アルコール(C12を超える)が挙げられる。好ましい担体は、活性成分が溶解できるものである。乳化剤、安定化剤、保湿剤および抗酸化剤もまた含有させてもよく、所望であれば着色剤または芳香剤を含有させても良い。さらに、これらの局所用製剤において経皮浸透増強剤を使用してもよい。そのような増強剤の例は、米国特許第3,989,316号および同第4,444,762号で見出すことができる。
【００８２】
クリームは好ましくは、鉱物油、自己乳化蜜蝋および水の混合物から製剤化され、これらの混合物に、少量の油、例えばアーモンド油に溶解した活性成分を混和させる。そのようなクリームの典型的な例は、約40部の水、約20部の蜜蝋、約40部の鉱物油、および約1部のアーモンド油を含むものである。
【００８３】
軟膏は、植物油、例えばアーモンド油に溶解した活性成分の溶液を温めたソフトパラフィンと混合し、混合物を冷却することにより製剤化してもよい。そのような軟膏の典型的な例は、約30重量%のアーモンド油および約70重量%の白色ソフトパラフィンを含むものである。
【００８４】
下記の実施例は本発明の方法および組成物の例示にすぎず、制限するものではない。臨床治療において通常遭遇する、当業者にとって明白な様々な条件およびパラメータの他の適した改変ならびに適合は本発明の精神および範囲の中に含まれる。
【００８５】
実施例1
2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)5-ブロモニコチン酸エチル：エチルアルコール(30.0mL)に溶解した5-ブロモニコチン酸(3.00g、14.9mmol)の白色撹拌懸濁液に、濃H2SO4(9.0mL)を5分間にわたり滴下し、透明溶液を形成させた。その後、透明溶液を22時間加熱し、室温まで冷却し、水(30mL)でクエンチし、その後ジクロロメタン(75mL)で抽出した。有機層を10% Na2CO3(20mL)、水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、2.8g(82%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000029
【００８６】
b)(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール：THF(35mL)に溶解した5-ブロモニコチン酸エチル(2.80g、12.2mmol)の透明溶液を-78℃まで冷却し、その後、10分間にわたり、水素化リチウムアルミニウム(LAH、0.470g、12.2mmol)を少しずつ添加した。1時間-78℃で撹拌した後、冷浴を除去した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(5mL)を徐々に添加することによりクエンチし、セライトの層を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。その後、有機層をMgSO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、1.5g(66%)の黄色油残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：ヘキサン、1:1で溶離)により精製すると、1.32g(58%)の標題化合物が黄色油として得られた。
2005531566.tif 000030
【００８７】
c)(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-メタノール：(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(1.30g、6.91mmol)、無水DMF(27.7mL)およびシアン化銅(I)(0.92g、10mmol)の黄色溶液を170℃で36時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、追加のシアン化銅(I)(0.058g、0.65mmol)を黄色溶液に添加した。その後、反応フラスコを170℃でさらに12時間加熱した。黄色溶液を室温まで冷却し、NaHCO3(120mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、0.502g(54%)の褐色の油残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1により溶離)により精製すると、0.225g(24%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000031
【００８８】
d)5-シアノ-ピリジン-3-カルバルデヒド：(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-メタノール(0.070g、0.52mmol)、無水CH2Cl2(1.04mL)および酸化マンガン(0.181g、2.09mmol)の黒色懸濁液を加熱して還流させ、TLCによりモニタした。8時間後、反応混合物を室温まで冷却し、追加の酸化マンガン(0.095g、1.1mmol)を反応フラスコに添加した。その後、反応混合物を加熱し還流させた。18時間後、TLCにより反応がまだ完了していないと、追加の酸化マンガン(0.097g、1.1mmol)を反応フラスコに添加した。60℃で72時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、セライトを通過させ、追加のEtOAc(50mL)で洗浄した。有機濾液をMgSO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、0.064g(93%)の白色固体が得られた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:3により溶離)により精製すると、0.038g(55%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000032
【００８９】
e)2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：5-シアノ-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.0050g、0.038mmol)、無水EtOH(0.20mL)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(0.0055g、0.038mmol)、ピペリジン(1.87μl、0.0016mmol)およびマロノニトリル(0.0025g、0.038mmol)の溶液を室温で1.5時間撹拌し、その後、濃縮し緑色残渣とした。残渣をEtOAc(25mL)に溶解し、H2O(5mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、黄色残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1で溶離)により精製すると、0.003g(24%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000033
【００９０】
実施例2
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル：実施例1aと同様に、6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸(3.00g、21.7mmol)およびエチルアルコールから、標題化合物を調製すると、1.70g(47%)の黄色油が得られた。
2005531566.tif 000034
【００９１】
b)(6-メチル-ピラジン-2-イル)-メタノール：実施例1bと同様に、6-メチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステル(1.65g、9.93mmol)および水素化リチウムアルミニウムから、標題化合物を調製すると、0.671g(55%)の褐色固体が得られた。
2005531566.tif 000035
【００９２】
c)6-メチル-ピラジン-2-カルバルデヒド：実施例1dと同様に、(6-メチル-ピラジン-2-イル)-メタノール(0.672g、5.41mmol)、無水CH2Cl2(10.8mL)および酸化マンガン(1.88g、21.6mmol)から、標題化合物を調製すると、0.060g(9%)の黄色固体が得られた。
2005531566.tif 000036
【００９３】
d)2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(6-メチル-ピラジン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例1eと同様に、6-メチル-ピラジン-2-カルバルデヒド(0.016g、0.13mmol)、無水EtOH(0.66mL)、マロノニトリル(0.0086g、0.13mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(0.019g、0.13mmol)、およびピペリジン(6.5μl、0.066mmol)から、標題化合物を調製すると、0.030g(72%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000037
【００９４】
実施例3
2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)キノキサリン-2-イル-メタノール：実施例1bと同様に、2-キノキサリン-カルボン酸エチル(0.200g、0.989mmol)および水素化リチウムアルミニウムから、標題化合物を調製すると、0.0576g(33%)の黄色油が得られた。
2005531566.tif 000038
【００９５】
b)キノキサリン-2-カルバルデヒド：実施例1dと同様に、(キノキサリン-2-イル)-メタノール(0.045g、0.26mmol)および酸化マンガン(0.090g、1.0mmol)から、標題化合物を調製すると、0.011g(27%)の褐色固体が得られた。
2005531566.tif 000039
【００９６】
c)2-アミノ-3-シアノ-7-メチル-4-(キノキサリン-2-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例1eと同様に、キノキサリン-2-カルバルデヒド(0.0070g、0.044mmol)、無水EtOH(0.22mL)、マロノニトリル(0.0029g、0.044mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(0.0065g、0.044mmol)、およびピペリジン(2.2μl、0.022mmol)から、標題化合物を調製すると、0.0029g(13%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000040
【００９７】
実施例4
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)4-ベンジルオキシ-1-エチル-インドール：0℃のTHF(1.35mL)に溶解した水素化ナトリウム(0.027g、0.67mmol)の白色懸濁液に、4-ベンジルオキシ-インドール(0.150g、0.672mmol)を5分間にわたり少しずつ添加した。得られたピンク色の混合物を室温まで1時間にわたり温め、その後ブロモエタン(0.100mL、1.34mmol)を滴下した。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を40℃で18時間加熱し、その後、水(10mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、0.235gのピンク色残渣が得られた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:4で溶離)により精製すると、0.068g(40%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000041
【００９８】
b)1-エチル-4-ヒドロキシ-インドール：水素化装置等価振盪フラスコ(hydrogenation apparatus par shaker flask)(オーブン乾燥)内の4-ベンジルオキシ-1-エチル-インドール(0.068g、0.27mmol)およびメタノール(1.35mL)の褐色溶液に、5% Pd/C(0.029g、0.27mmol)を添加した。その後、黒色混合物に40psiで水素ガスを充填し、2時間振盪させた。反応混合物をメタノール(15mL)で希釈し、セライトの層を通して濾過し、追加の温メタノール(75mL)で洗浄した。有機濾液を濃縮すると、0.043g(>100%)の黒色油が得られた。
2005531566.tif 000042
【００９９】
c)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-エチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例1eと同様に、5-ブロモベラトルアルデヒド(0.0654g、0.267mmol)、無水EtOH(1.33mL)、マロノニトリル(0.0176g、0.267mmol)、1-エチル-4-ヒドロキシ-インドール(0.043g、0.267mmol)、およびピペリジン(13.2μl、0.133mmol)から、標題化合物を調製すると、0.022g(18%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000043
【０１００】
実施例5
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)4-ベンジルオキシ-1-シクロプロピルメチル-インドール：実施例4aと同様に、水素化ナトリウム(0.027g、0.67mmol)、4-ベンジルオキシ-インドール(0.150g、0.672mmol)および(ブロモメチル)シクロプロパン(0.13mL、1.3mmol)から、標題化合物を調製すると、0.065g(35%)の褐色固体が得られた。
2005531566.tif 000044
【０１０１】
b)1-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-インドール：実施例4bと同様に、4-ベンジルオキシ-1-シクロプロピルメチル-インドール(0.065g、0.23mmol)および5% Pd/C(0.025g、0.22mmol)から、標題化合物を調製すると、0.042g(95%)の黒色油が得られた。
2005531566.tif 000045
【０１０２】
c)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-シクロプロピルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例1eと同様に、5-ブロモベラトルアルデヒド(0.052g、0.21mmol)、無水EtOH(1.07mL)、マロノニトリル(0.014g、0.21mmol)、1-シクロプロピルメチル-4-ヒドロキシ-インドール(0.040g、0.21mmol)、およびピペリジン(10.5μl、0.107mmol)から、標題化合物を調製すると、0.015g(10%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000046
【０１０３】
実施例6
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)[2-(4-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-エチル]-ジエチル-アミン：実施例4aと同様に、水素化ナトリウム(0.134g、3.36mmol)、4-ベンジルオキシ-インドール(0.150g、0.672mmol)および2-ブロモ-N,N-ジエチル-エチルアミンから、標題化合物を調製すると、0.21g(97%)の黄色油が得られた。
2005531566.tif 000047
【０１０４】
b)1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-ヒドロキシ-インドール：実施例4bと同様に、[2-(4-ベンジルオキシ-インドール-1-イル)-エチル]-ジエチル-アミン(0.210g、0.651mmol)および5% Pd/C(0.069g、0.65mmol)から、標題化合物を調製すると、0.057g(38%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000048
【０１０５】
c)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例1eと同様に、5-ブロモベラトルアルデヒド(0.0316g、0.129mmol)、無水EtOH(0.65mL)、マロノニトリル(0.0085g、0.13mmol)、1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-ヒドロキシ-インドール(0.017g、0.13mmol)、およびピペリジン(6.4μl、0.064mmol)から、標題化合物を調製すると、0.007g(10%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000049
【０１０６】
実施例7
2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)5-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド：0℃で冷却した無水CH2Cl2(20.0mL)に溶解した塩化オキサリル(2.0MのCH2Cl2溶液、30.0mL、60.0mmol)の溶液に、無水DMF(3.0mL、38mmol)を滴下すると、白色沈澱が得られた。氷浴を除去し、白色懸濁液を室温まで温めた。白色沈澱を濾過し、焼結ガラス漏斗上で収集した。
【０１０７】
-55℃で無水アセトニトリル(5.86mL)および無水THF(11.91mL)に懸濁させた上記白色沈澱(0.487g、3.81mmol)の懸濁液に、ピリジン(0.043mL、0.53mmol)および5-クロロニコチン酸(0.200g、1.27mmol)を添加した。白色懸濁液を次の3時間にわたり室温まで温め、その後-78℃に冷却した。内部温度を-70℃未満で維持しながら、CuI(0.010g)を添加し、続いてLiAlH(t-BuO)3(1.0MのTHF溶液、0.646g、2.54mmol)を滴下した。内部温度を-70℃未満でさらに0.5時間維持し、その後、反応物を2.0N HCl(3mL)でクエンチした。懸濁液を室温まで温め、酢酸エチル(150mL)で希釈し、Na2SO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、褐色残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:4で溶離)により精製すると、0.0484g(27%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000050
【０１０８】
b)2-アミノ-4-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例1eと同様に、5-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.0017g、0.12mmol)、無水EtOH(0.60mL)、マロノニトリル(0.0080g、0.12mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(0.0018g、0.12mmol)、およびピペリジン(6.0μl、0.060mmol)から、標題化合物を調製すると、0.025g(62%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000051
【０１０９】
実施例8
2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)2-(インドール-3-イルメチレン)-マロノニトリル：マロノニトリル(0.114g、1.72mmol)、無水EtOH(1.72mL)、インドール-3-カルボキサルデヒド(0.250g、1.72mmol)、およびピペリジン(6.8μL、0.069mmol)の黄色懸濁液を加熱し、黄色溶液を形成させた。5分以内に、黄色沈澱が形成し、反応混合物を15分にわたり室温まで冷却した。黄色沈澱を濾過し収集すると、0.250g(75%)の標題化合物が黄色固体として得られた。
【０１１０】
b)2-アミノ-3-シアノ-4-(インドール-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：2-(1H-インドール-3-イルメチレン)-マロノニトリル(0.100g、0.517mmol)、無水EtOH(2.0mL)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(0.076g、0.52mmol)、およびピペリジン(51μL、0.52mmol)の黄色溶液を室温で4時間撹拌し、EtOAc(25mL)で希釈し、濃縮すると、褐色残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン、1:1で溶離)により精製すると、0.092g(52%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000052
【０１１１】
実施例9
2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド：実施例4aと同様に、5-クロロ-6-ヒドロキシニコチン酸(1.00g、5.76mmol)およびLi(t-BuO)3AlH(1.0MのTHF溶液、11.5mL、11.5mmol)から、標題化合物を調製すると、0.397g(44%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000053
【０１１２】
b)2-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチレン)-マロノニトリル：実施例8aと同様に、5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.170g、1.08mmol)、無水EtOH(1.00mL)、マロノニトリル(0.071g、1.08mmol)、およびピペリジン(4.3μL、0.043mmol)から、標題化合物を調製すると、0.130g(59%)の褐色固体が得られた。
2005531566.tif 000054
【０１１３】
c)2-アミノ-4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：2-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イルメチレン)-マロノニトリル(0.112g、0.544mmol)、無水EtOH(2.2mL)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(0.080g、0.54mmol)、およびピペリジン(54μL、0.54mmol)を90℃で2時間加熱し、室温で17時間撹拌し、EtOAc(5mL)で希釈し、濃縮すると、褐色残渣が得られた。残渣をEtOAc:ヘキサン 1:1およびMeOHで洗浄し、不純物を除去すると、0.130g(68%)の標題化合物が褐色固体として得られた。
2005531566.tif 000055
【０１１４】
実施例10
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
0℃の無水エタノール(5mL)に溶解した5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(121mg、1mmol)および4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(146mg、0.99mmol)の溶液に、マロノニトリル(67mg、1.01mmol)およびピペリジン(0.1mL)を添加した。透明溶液を徐々に室温まで温め、一晩中撹拌した。真空濾過により生成物を収集し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させると黄色粉末(269mg、86%)が得られた。
2005531566.tif 000056
【０１１５】
実施例11
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例10と同様に、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(44mg、0.24mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(35mg、0.24mmol)、マロノニトリル(16mg、0.24mmol)およびピペリジン(0.05mL)から、標題化合物を調製し、固体を単離した。
2005531566.tif 000057
【０１１６】
実施例12
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン
a)4-ニトロベンゾオキサゾール：2-アミノ-3-ニトロ-フェノール(7.868g、51.0mmol)、オルトギ酸トリエチル(9.320g、62.9mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.30g、1.58mmol)の混合物を120℃で加熱した。5時間後、約8.5mLのエチルアルコールをDean-Stack蒸留ヘッドを用いて収集した。その後、反応混合物を蒸発させ、さらに真空で乾燥させると、暗色の固体が得られた。
2005531566.tif 000058
【０１１７】
b)4-アミノベンゾオキサゾール：上記粗4-ニトロベンゾオキサゾールおよびPd/C(5%、0.51g)をMeOH(50mL)に懸濁させた。混合物をH2下(50psi)室温で一晩中振盪させた。混合物をセライトの層を通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させると、6.87g(100%)が淡褐色固体として得られた。
2005531566.tif 000059
【０１１８】
c)4-(アミノメチレン-1'-ベンゾトリアゾリル)ベンゾオキサゾール：無水エタノール(85mL)に溶解した4-アミノベンゾオキサゾール(6.874g、51mmol)の撹拌溶液に1H-ベンゾ-トリアゾール-1-メタノールを添加した。懸濁液を室温で一晩中撹拌した。固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、真空で乾燥させると、10.681g(79%)がオフホワイトの固体として得られた。
2005531566.tif 000060
【０１１９】
d)4-ヒドロキシ-1-メチルベンズイミダゾール：無水エタノール(10mL)に溶解した4-(アミノメチレン-1'-ベンゾトリアゾリル)ベンゾオキサゾール(223mg、0.84mmol)の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(110mg、2.91mmol)を4時間にわたり徐々に(3回に分けて)添加した。その後、反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物に、エタノール(5mL)に溶解した21% ナトリウムエトキシド溶液およびエタノール(10mL)を添加した。混合物を2日間、室温で撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、2M 塩酸によりpH=7まで中和し、塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。塩化メチレン溶液を塩類溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、暗色の油状残渣が得られた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサン、1:1、1:2その後100% EtOAc)により精製すると、62mg(50%)の生成物が淡褐色固体として得られた。
2005531566.tif 000061
【０１２０】
e)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン：実施例10と同様に、5-ブロモベラトルアルデヒド(141mg、0.57mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチルベンズイミダゾール(85mg、0.57mmol)、マロノニトリル(38mg、0.57mmol)およびピペリジン(0.1mL)から、標題化合物を調製し、淡褐色固体(110mg、43%)として単離した。
2005531566.tif 000062
【０１２１】
実施例13
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン
実施例10と同様に、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(45mg、0.242mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチルベンズイミダゾール(26mg、0.175mmol)、マロノニトリル(13mg、0.197mmol)およびピペリジン(0.1mL)から、標題化合物を調製し、オフホワイトの固体(33mg、49%)として単離した。
2005531566.tif 000063
【０１２２】
実施例14
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-イミダゾ[4,5-h]クロメン
実施例10と同様に、5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(25mg、0.21mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチルベンズイミダゾール(26mg、0.18mmol)、マロノニトリル(12mg、0.18mmol)およびピペリジン(0.1mL)から、標題化合物を調製し、オフホワイトの固体(25mg、45%)として単離した。
2005531566.tif 000064
【０１２３】
実施例15
4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール
方法a：
CH2Cl2 10mLに溶解した4-メトキシ-1-メチルインドール(500mg、3.1mmol)および1M BBr3/CH2Cl2(8mL、8mmol)の溶液を室温で一晩中撹拌した。溶液をNaHCO3飽和溶液(20mL)に注ぎ入れた。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1のヘキサン：酢酸エチル)により精製すると、132mg(29%)の標題化合物が得られた。
2005531566.tif 000065
【０１２４】
方法b
a)4-ベンジルオキシ-1-メチル-インドール：水素化ナトリウム(0.089g、2.24mmol)およびDMF(4.50mL)の白色懸濁液に、4-ベンジルオキシインドール(0.500g、2.24mmol)を5分間にわたり徐々に添加した。得られた褐色混合物を室温まで1時間にわたり温め、その後、インドメタン(0.28mL、4.5mmol)を滴下した。室温で5時間撹拌した後、追加の2当量のインドメタン(0.28mL、4.5mmol)を褐色混合物に添加した。反応混合物を1時間撹拌し、その後水(10mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、焼結ガラスを通して濾過し、濃縮すると、0.607g(>100%)の褐色油残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc：ヘキサン、1:4で溶離)により精製すると、0.253g(47%)の標題化合物が褐色残渣として得られた。
2005531566.tif 000066
【０１２５】
b)4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール：水素化装置等価振盪フラスコ(オーブン乾燥)内の4-ベンジルオキシ-1-メチルインドール(0.250g、1.12mmol)およびメタノール(2．25mL)の褐色溶液に、5% Pd/C(0.119g、1.12mmol)を添加した。黒色混合物を水素化装置に取り付け、脱ガスし(3×)、その後水素ガスで満たした。最終脱ガス後、等価振盪フラスコを40psiの水素ガスで満たし、16時間振盪させた。反応生成物をメタノール(15mL)で希釈し、セライトの層(2.5インチd×2インチh)を通して濾過し、追加の温メタノール(75mL)で洗浄した。有機濾液を濃縮すると、0.160g(97%)の黒色油が得られた。
2005531566.tif 000067
【０１２６】
実施例16
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
エタノール(3mL)に溶解した4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(132mg、0.90mmol)、5-ブロモベラトルアルデヒド(220mg、0.90mmol)およびマロノニトリル(59.3mg、0.90mmol)の溶液にピペリジン(0.05mL、0.45mmol)を添加した。溶液を室温で2時間撹拌すると、沈澱が観察された。沈澱を濾過により収集し、乾燥すると、260mg(66%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000068
【０１２７】
実施例17
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)1-ヒドロキシメチル-4-ヒドロキシ-インドール：EtOH 10mLに溶解した4-ベンジルオキシインドール(1.0g、4.48mmol)、ホルムアルデヒド(2.0mL、26.8mmol)および2N NaOH(2.24mL、4.48mmol)の溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1、ヘキサン：酢酸エチル)により精製すると、1.13gの4-ベンジルオキシ-1-ヒドロキシメチルインドールが得られた。これをメタノール40mLに溶解した5% Pd/Cにより、H2(50psi)下、水素化すると、580mg(79.5%)の標題化合物が得られた。
2005531566.tif 000069
【０１２８】
b)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例16と同様に、1-ヒドロキシメチル-4-ヒドロキシ-インドール(550mg、3.37mmol)、5-ブロモベラトルアルデヒド(826mg、3.37mmol)、マロノニトリル(222mg、3.37mmol)およびピペリジン(0.17mL、1.7mmol)から標題化合物を調製すると、1.15g(75%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000070
【０１２９】
実施例18
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデン-マロノニトリル：エタノール20mLに溶解した3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(2.31g、10mmol)およびマロノニトリル(660、10mmol)の混合物にピペリジン(0.5mL、0.5mmol)を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌すると、沈澱が観察された。沈澱を濾過により収集し、乾燥すると、2.14g(77%)の標題化合物が赤色固体として得られた。
【０１３０】
b)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：エタノール20mLに溶解した3-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンジリデン-マロノニトリル、マロノニトリル(607mg、2.18mmol)および4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(160mg、1.09mmol)の混合物にピペリジン(0.1mL、2.18mmol)を添加した。溶液を一晩中還流させ、その後溶媒を真空で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(1:1、ヘキサン：酢酸エチル)により精製すると、4mg(0.4%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000071
【０１３１】
実施例19
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)1-オキシラニルメチル-4-ヒドロキシ-インドール：THF 5mLに溶解した4-ベンジルオキシインドール(223mg、1.0mmol)、2-ブロモメチル-オキシラン(168mg、1.2mmol)および60% 水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol)の混合物を一晩中還流させた。溶液をNaHCO3飽和溶液(20mL)に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(1:4、ヘキサン：酢酸エチル)により精製すると、200mgの4-ベンジルオキシ-1-オキシラニルメチルインドールが得られた。これをメタノール20mLに溶解した5% Pd/Cにより、H2(50psi)下、水素化すると、70mg(37%)の標題化合物が得られた。
2005531566.tif 000072
【０１３２】
b)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-7-オキシラニルメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：実施例16と同様に、1-オキシラニルメチル-4-ヒドロキシ-インドール(70mg、0.37mmol)、5-ブロモベラトルアルデヒド(91mg、0.37mmol)、マロノニトリル(25mg、0.37mmol)およびピペリジン(0.01mL、0.18mmol)から標題化合物を調製すると、80mg(45%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000073
【０１３３】
実施例20
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例16と同様に、1-ヒドロキシメチル-4-ヒドロキシ-インドール(163mg、1.0mmol)、5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(121mg、1.0mmol)、マロノニトリル(66mg、1.0mmol)およびピペリジン(0.05mL、0.5mmol)から標題化合物を調製すると、230mg(69%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000074
【０１３４】
実施例21
2-アミノ-4-(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例16と同様に、1-ヒドロキシメチル-4-ヒドロキシ-インドール(66mg、0.4mmol)、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド(75mg、0.4mmol)、マロノニトリル(27mg、0.4mmol)およびピペリジン(0.02mL、0.2mmol)から標題化合物を調製すると、60mg(38%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000075
【０１３５】
実施例22
2-アミノ-4-(4-アセトキシ-3-ブロモ-5-メトキシフェニル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
エタノール10mLに溶解した2-ブロモ-4-ホルミル-6-メトキシフェニルアセテート(273mg、1mmol)およびマロノニトリル(66mg、1mmol)の混合物に4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(147mg、1mmol)を添加し、溶液を室温で一晩中撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(2:1、ヘキサン：酢酸エチル)により精製すると、25mg(5.3%)の標題化合物が得られた。
2005531566.tif 000076
【０１３６】
実施例23
2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-メチルインドール：4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(410mg、2.79mmol)をメタノール20mLおよび濃HCl水溶液0.28mLに溶解した5% Pd/Cにより、H2下、水素化すると120mg(29%)の標題化合物が得られた。
2005531566.tif 000077
【０１３７】
b)2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：エタノール2mLに溶解した5-ブロモベラトルアルデヒド(36mg、0.15mmol)、4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-メチルインドール(22mg、0.15mmol)およびマロノニトリル(10mg、0.15mmol)の混合物にピペリジン(0.01ml、0.1mmol)を添加した。溶液を室温で5時間撹拌すると、沈澱が観察された。沈澱を濾過により収集し、乾燥させると、17mg(26%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000078
【０１３８】
実施例24
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
エタノール1.5mLに溶解した3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド(53mg、0.27mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)の混合物にピペリジン(0.01ml、0.1mmol)を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌すると、沈澱が観察された。沈澱を濾過により収集し、乾燥させると、70mg(66%)の標題化合物が白色固体として得られた。
2005531566.tif 000079
【０１３９】
実施例25
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ニトロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、3-ニトロベンズアルデヒド(41mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、61mg(65%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000080
【０１４０】
実施例26
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(45mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、62mg(60%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000081
【０１４１】
実施例27
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-メチレンジオキソ-5-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、ミリスチシンアルデヒド(49mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、56mg(55%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000082
【０１４２】
実施例28
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-メトキシフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、3-メトキシベンズアルデヒド(38mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、64mg(69%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000083
【０１４３】
実施例29
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、3-ブロモベンズアルデヒド(48mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、79mg(80%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000084
【０１４４】
実施例30
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、3,5-ジフルオロベンズアルデヒド(38mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、38mg(42%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000085
【０１４５】
実施例31
2-アミノ-3-シアノ-4-(4,5-ジメトキシ-3-ヨードフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、4,5-ジメトキシ-3-ヨード-ベンズアルデヒド(80mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、91mg(69%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000086
【０１４６】
実施例32
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(40mg、0.27mmol)、3-シアノベンズアルデヒド(36mg、0.27mmol)およびマロノニトリル(18mg、0.27mmol)から、標題化合物を調製すると、87mg(98%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000087
【０１４７】
実施例33
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルインドール(30mg、0.18mmol)、3,4,5-トリメトキシ-ベンズアルデヒド(36mg、0.18mmol)およびマロノニトリル(12mg、0.18mmol)から、標題化合物を調製すると、63mg(84%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000088
【０１４８】
実施例34
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例24と同様に、4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルインドール(30mg、0.18mmol)、3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド(31mg、0.18mmol)およびマロノニトリル(12mg、0.18mmol)から、標題化合物を調製すると、19mg(27%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000089
【０１４９】
実施例35
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例22と同様に、4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-メチルインドール(30mg、0.2mmol)、3,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(29mg、0.2mmol)およびマロノニトリル(13mg、0.2mmol)から、標題化合物を調製すると、20mg(29%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000090
【０１５０】
実施例36
2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-8,9-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例22と同様に、4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-メチルインドール(0.025g、0.17mmol)、5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド(0.020g、0.17mmol)およびマロノニトリル(0.011g、0.17mmol)から、標題化合物を調製すると、0.017g(32%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000091
【０１５１】
実施例37
2-アミノ-4-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例22と同様に、5-ニトロチオフェン-2-カルボキサルデヒド、マロノニトリルおよび4-ヒドロキシ-1-メチルインドールから、標題化合物を調製すると、0.002g(9%)の褐色固体が得られた。
2005531566.tif 000092
【０１５２】
実施例38
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル
アルゴン下、塩化メチレン(5mL)に溶解した2-アミノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3-シアノ-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン(100mg、0.22mmol)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(27mg、0.22mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(91mg、0.44mg)および4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(DHA、72mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。塩化メチレンで希釈した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液、塩類溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤に酢酸エチルおよびヘキサン(1:2)を用いて精製すると、72mg(43%)の標題化合物が得られた。
2005531566.tif 000093
【０１５３】
実施例39
4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸{2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン}-7-イルメチルエステル
実施例38と同様に、2-アミノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-ヒドロキシメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン(30mg、0.09mmol)および4,7,10,13,16,19-ドコサヘキサエン酸(30mg、0.12mmol)から、標題化合物を調製すると、48mg(83%)の油が得られた。
2005531566.tif 000094
【０１５４】
実施例40A
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
エタノール(1mL)に溶解した3-フルオロベンズアルデヒド(46mg、0.37mmol)およびマロノニトリル(25mg、0.37mmol)の混合物に、4-ヒドロキシ-1-メチル-インドール(55mg、0.37mmol)、続いてピペリジン(0.02mL、0.19mmol、0.5当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。所望の化合物が沈澱し、これを収集し、エタノールで洗浄し、乾燥させると、36mgの黄色固体が得られた。
2005531566.tif 000095
【０１５５】
下記9の化合物を、実施例40Aと同様の手順により調製した。
【０１５６】
実施例40B
2-アミノ-3-シアノ-4-(4-シアノフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000096
【０１５７】
実施例40C
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000097
【０１５８】
実施例40D
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000098
【０１５９】
実施例40E
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジクロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000099
【０１６０】
実施例40F
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-7,9-ジメチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000100
【０１６１】
実施例40G
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000101
【０１６２】
実施例40H
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-フルオロ-4-クロロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000102
【０１６３】
実施例40I
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000103
【０１６４】
実施例40J
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
2005531566.tif 000104
【０１６５】
実施例41
2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例1eと同様に、5-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド(70mg、0.51mmol)、4-ヒドロキシ-1-メチルインドール(75mg、0.51mmol)、マロノニトリル(34mg、0.51mmol)およびピペリジン(0.05ml、0.5mmol)から、標題化合物を調製すると、21mg(12%)の白色固体が得られた。
2005531566.tif 000105
【０１６６】
実施例42
2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
a)4-ベンジルオキシ-1-イソプロピル-1H-インドール：無水DMF(1.0ml)に溶解した4-ベンジルオキシ-1H-インドール(1.0g、4.48mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.144g、6.00mmol)を添加し、得られた溶液を室温で、溶液が起泡しなくなるまで撹拌し、2-ヨードプロパン(2.2g、60.0mmol)をこの溶液に添加し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し減圧下で濃縮すると、透明油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル、ヘキサン、2.98〜5.95グラジエント混合物)により精製すると、700mg(収率59%)の標題化合物が白色粉末として得られた。
2005531566.tif 000106
【０１６７】
b)1-イソプロピル-1H-インドール-4-オール：メタノール30mlに溶解した4-ベンジルオキシ-1-イソプロピル-1H-インドール(0.50g、1.89mmol)の溶液に、窒素下でパラジウム(0.50g、炭素上で5%)を添加した。混合物を4時間、20PSIの水素下で撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル10%/90%ヘキサン)により精製すると、240mg(収率73%)の標題化合物がベージュ色の粉末として得られた。
2005531566.tif 000107
【０１６８】
c)2-アミノ-3-シアノ-4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン：エタノール1.0mlに溶解した1-イソプロピル-1H-インドール-4-オール(0.050g、0.285mmol)、3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒド(0.050g、0.285mmol)、ピペリジン(12μL、0.14mmol)およびマロノニトリル(20mg、0.30mmol)の混合物を12時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、高真空で乾燥させると、80mg(収率70%)の標題化合物が白色粉末として得られた。
2005531566.tif 000108
【０１６９】
実施例43
2-アミノ-3-シアノ-4-(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-7-イソプロピル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン
実施例42と同様の手順により、標題化合物を調製すると、30%の収率でベージュ色の粉末が得られた。
2005531566.tif 000109
【０１７０】
実施例44
充実性腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質としての2-アミノ-4-(5-シアノ-ピリジン-3-イル)-3-シアノ-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメンおよび類似体の同定
ヒト乳癌細胞系T-47DおよびZR-75-1を、5% CO2-95%湿度のインキュベータ内、37℃で、アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)+10% FCS(Invitrogen Corporation)により指定される培地成分混合物により増殖させた。T-47DおよびZR-75-1細胞を、0.1〜0.6×106細胞/mLの細胞密度の30〜80%の集密度の間の細胞密度で維持した。細胞を600xgで収穫し、適当な培地+10% FCS中に0.65×106細胞/mLで再懸濁させた。45μlの細胞アリコートを、約0.16〜10μMの2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン(実施例10)または他の試験化合物(最終的に0.016〜1μM)を含むRPMI-1640培地溶液中に溶解させた10% DMSO 5μlを含む96-ウエルマイクロタイタプレートの1ウエルに添加した。対照試料として、45μlの細胞アリコートを、試験化合物を含まないRPMI-1640培地溶液中に溶解させた10% DMSO 5μlを含む96-ウエルマイクロタイタプレートの1ウエルに添加した。試料を撹拌により混合し、その後、37℃で24時間5% CO2-95%湿度のインキュベータ内でインキュベートした。インキュベーション後、試料をインキュベータから取り出し、20μMのN-(Ac-DEVD)-N'-エトキシカルボニル-R110(配列番号:1)蛍光発生基質(Cytovia,Inc.;米国特許第6,335,429号)、20%スクロース(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na RIPES緩衝液pH7.2(Sigma)、および500μg/mlのリゾレシチン(Calbiochem)を含む溶液50μlを添加した。試料を撹拌により混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー(Model 1420 Wallac Instruments)を使用し、最初の読み取り(T=0)を、基質溶液添加後1〜2分で、485nmでの励起および530nmでの発光を用いて、実施し、対照サンプルのバックグラウンド蛍光を決定した。3時間インキュベートした後、サンプルの蛍光の読み取りを上記のように行った(T=3時間)。
【０１７１】
計算
相対蛍光単位値(RFU)を使用して、下記のようにサンプルの読み取り値を計算した。
RFU(T=3h)−対照RFU(T=0)=正味のRFU(T=3h)
カスパーゼカスケード活性化の活性を、2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメンまたは他の試験化合物に対する正味のRFU値の、対照サンプルに対するRFU値に対する比率により決定した。EC50(nM)を、シグモイド用量反応計算により決定した(Prism 2.0、GraphPad Software Inc.)。カスパーゼ活性(比)および効力(EC50)を表Iにまとめる。
【０１７２】
（表１）  カスパーゼ活性および効力
2005531566.tif 000110
2005531566.tif 000111
【０１７３】
このように、2-アミノ-3-シアノ-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-7-メチル-4H-ピロロ[2,3-h]クロメン(実施例10)および類似体は、充実性腫瘍細胞において強力なカスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘導物質となる。
【０１７４】
本発明について十分記述してきたが、当業者であれば、本発明またはその任意の態様の範囲に影響を与えずに、広範囲の、等価な条件、製剤および他のパラメータの範囲において同じことを実施することができることは理解されるであろう。本明細書で引用した全ての特許、特許出願および文献は本明細書に全体として完全に組み入れられる。
【配列表】
2005531566000001.app
【国際調査報告】
2005531566.tif 000133