(57)【要約】サブスレショルド電圧を送るように構成された電気出力チャネルと、電気出力チャネルに電気的に接続されるように構成された近位端と、血液導管内に配置するように構成された遠位端とを備え、遠位端が治療的新脈管形成を刺激する治療剤を送るように構成されたリードと、第１のリードの遠位端上に位置する少なくとも１つの電極を備えた装置。
2005538801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サブスレショルド電圧を送るように形成された電気出力部と、
電気出力チャネルと電気的に接続されるように形成された近位端、及び血液導管内に配置するように構成され、治療剤の送出に適したサイズを有する遠位端を有するリードと、
第１のリードの遠位端の近傍に配設された少なくとも１つの電極とを備えた装置。
【請求項２】
電気出力部が第１の電気出力チャネルであり、さらに上記スレショルド電圧を送るように構成された第２の電気出力チャネルを備えたことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
電気出力部が第１の電気出力部であり、さらに
サブスレショルド電圧を送るように構成された第２の電気出力チャネルを備えた請求項１に記載の装置。
【請求項４】
サブスレショルド電圧が約１．０ボルト未満であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項５】
サブスレショルド電圧が約０．７５ボルト未満であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
サブスレショルド電圧が約０．５ボルト未満であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項７】
サブスレショルド電圧が約０．１ボルト未満であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項８】
第１のリードの遠位端が、冠静脈洞と、大心臓静脈と、左心室後静脈と、前室間静脈と、中心臓静脈と、第１のリードの配置に十分なサイズの他の静脈を含む群から選択した血液導管に位置することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項９】
治療剤が、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコライド）、ポリ（ラクチドーコーグリコライド）、ポリカプロラクトン、ポリアンハイドライド、ポリジアクサノン、ポリオートエステル、ポリアミノ酸、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、生体吸収可能な無機組成物、フィビリン、ゼラチン、キチン、細菌性多糖類、金属、多水酸基ブチラート吉草酸塩、ポリ（オキシ）エチレン、ポリウレタン、シリコーン、及びそれらの組み合わせを含む群から選択したものであることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
治療剤が、血管内皮成長因子と、線維芽細胞増殖因子と、単球ケモアトラクタント蛋白１、形質転換成長因子β、形質転換成長因子α、脂質因子、低酸素症誘導因子１−α、ＰＲ３９，ＤＥＬ１、ニコチン、インシュリン様成長因子、胎盤性成長因子、肝細胞成長因子、エストロゲン、ホリスタチン、プロリフェリン、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、サイトカイン、腫瘍壊死因子、エリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マイクロファージコロニー刺激因子、アンジオジェニン、これらの混合及びイソ型を含む群から選択したものであることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
治療剤が、ゾル・ゲル粒子、カルシウムりん酸塩ガラス、鉄、フィブリン、ゼラチン、低分子量ヒアルロン酸、キチン、細菌性砂糖類、金属、それらの混合を含む群から選択したものであることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
リードの遠位端がさらに中を貫通するルーメンを備えたことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
ルーメンは、治療的新脈管形成を刺激する治療剤を含むことを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
治療剤が、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコライド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）、ポリカプロラクトン、ポリアンハイドライド、ポリジアクサノン、ポリオートエステル、ポリアミノ酸、ポリ（トリメチレンカーボネイト）、生体吸収可能な無機組成物、フィビリン、ゼラチン、キチン、細菌性多糖類、金属、多水酸基ブチラート吉草酸塩、ポリ（オキシ）エチレン、ポリウレタン、シリコーン、及びそれらの組み合わせを含む群から選択したものであることを特徴とする請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
さらに、リードに連結されたタンクを備え、治療的新脈管形成を刺激する治療剤を受容するように構成されたことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
さらに、リードの遠位端の治療的新脈管形成を刺激する治療剤を送るための手段を備えたことを特徴とする請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
さらに、リードの遠位端に治療的新脈管形成を刺激する治療剤を送るように構成されたポンプを備えたことを特徴とする請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
ポンプを浸透式に作動させることを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
ポンプが電気的に作動することを特徴とする請求項１７に記載の装置。
【請求項２０】
リードが第１のリードであり、装置がさらに、心臓除細動に使用するよう構成された第２のリードを備えたことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
第２のリードが、さらに新脈管形成を刺激する治療剤を備え、第２のリードは電気穿孔法により治療剤を処方するように構成されたことを特徴とする請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
リードが第１のリードであり、
近位端が装置と電気的に接続されるように構成されると共に遠位端が血液導管の中に配置されるように構成された第２のリードと、
少なくとも第２のリードの遠位端上に少なくとも１つの電極とをさらに備え、
第１と第２のリードで、イオン導入によって治療剤を処方するための電界を生成するように構成されたことを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項２３】
第１と第２のリードは、１本のリードの異なる部分からなることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
第１の電気出力チャネルのサブスレショルド電圧が波形を有し、その波形は、正弦、ブロック、指数関数的減衰、多項式、べき関数、一次関数、交流、直流、ステップ及びこれらの組み合わせを含む群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項２５】
電気出力チャネルが、変調させた波形のサブスレショルド電圧とスレショルドを超える電圧とを送るように構成された請求項１に記載の装置。
【請求項２６】
近位端が第２の電気出力チャネルに電気的に接続するように形成されると共に遠位端が血液導管内に配置されるように構成された第２のリードと第２のリードの遠位端に配設された少なくとも１つの電極とをさらに備え、
第１のリードの遠位端に配設された少なくとも１つの電極が心臓の梗塞領域の近傍の静脈内に配置され、第２のリードの遠位端に配設された少なくとも１つの電極が心臓の梗塞領域の近傍の第２の静脈内に配置され、第１のリードの遠位端の少なくとも１つの電極と、第２のリードの遠位端に配設された少なくとも１つの電極との間に電圧を印加して電流が心臓の梗塞領域を横切る方向に流れて治療的新脈管形成を刺激することを特徴とする請求項２に記載の装置。
【請求項２７】
サブスレショルド電圧が組織を普通に刺激するだけの十分な高さであり、電圧が心臓の梗塞領域に送られることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項２８】
サブスレショルド電圧を心臓の梗塞領域の近傍に印加して梗塞領域を予備励起し、電圧は治療的新脈管形成を形成する波形を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項２９】
サブスレショルド電圧は、刺激では心臓の組織に効果がないときに起きる、スレショルドを超える電圧の波形を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３０】
リードは、心臓細動除去に使用するように構成されていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３１】
リードの電極を血管内の位置に位置決めし、
サブスレショルド電圧を送るように構成された電気出力チャネルにリードを接続し、
電気出力チャネルを起動し、
リードを介して電極へサブスレショルド電圧を送り、
前記位置の治療的新脈管形成を刺激する治療剤を送給することを含む、新脈管形成を刺激する方法。
【請求項３２】
さらに、第２のリードの第２の電極を血管内の位置に位置決めし、第２のリードを、スレショルドを越える電圧を送るように構成した第２の電気出力チャネルに接続し、第２の電気出力チャネルを起動して第２のリードと第２の電極を介してスレショルドを超える電圧を送って心拍を刺激する処理を含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
さらに、電気出力チャネルを起動して電気穿孔法を実現するのに十分な電圧を送って治療剤の送出を容易にすることを含み、リードを介して電圧をその箇所の電極に送ることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、電気出力チャネルを起動してペーシング用のスレショルドを超える刺激と予備励起用のスレショルドを超える刺激のうち少なくとも一つを送る処理を含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
位置が第１の位置であり、電気出力チャネルは第１の電気出力チャネルを備え、さらに、血管内の第２の位置に第２のリード上の第２の電極を位置決めし、
第２のリードを第２の電気出力チャネルに接続し、
第１と第２の電気出力チャネルを起動して、イオン導入によって治療剤を送りやすくするように電界を生成することを含む請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
位置が第１の位置であり、電気出力チャネルが第１の電気出力チャネルを備え、さらに血管内の第２の位置に第２のリード上の第２の電極を位置決めし、
第２のリードを第２の電気出力チャネルに接続し、
第１と第２の電気出力チャネルを起動して電界を生成し、イオン導入によって、治療剤の送出を容易とするとともに電気穿孔法によって細胞のアップテークを容易とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
さらに第１の電極に隣接するリード上に位置する第２の電極を含む請求項３１，３３又は３４に記載のうちの１つの方法。
【請求項３８】
さらに第１と第２の電気出力チャネルの少なくとも１つを起動してペーシングと予備励起の少なくとも一方のためのスレショルドを越える刺激を送る処理を含むことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
患者の体内に移植するように構成された電圧源と、
電圧源に接続された近位端と遠位端とを有し、リードの遠位端が治療的新脈管形成を刺激するための治療剤を送るように構成されたリードと、
リードの遠位端に位置する電極とを備え
電圧源がサブスレショルド電圧を電極に送ることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
治療的新脈管形成によって血管の形成を誘発させることによって虚血を消散させる。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患に関わる罹病及び死亡の主な成因は、冠動脈及び／又は抹消血管に血液を運ぶ血管が部分的又は完全に梗塞したことによる。このような血管が部分的に梗塞すると、血流が不足し、その血管によって供給される筋肉の組織に虚血が起こり、結果、筋肉の収縮や適切な機能を妨げる。血流が完全に梗塞されると、筋肉の組織が壊死する。筋肉の組織が壊死すると、傷跡が形成され、心臓の変形や疾患につながる。
【０００３】
血管の梗塞は、通常、機械的に患部の血管の血流を増進させることによって治療する。このような機械的な増進は自然又は合成導管を梗塞領域の近位と遠位側に取り付けるバイパス移植、又は血管の梗塞箇所の管腔を物理的に拡大する様々な手段によって脈管再生を行うという外科的技術を利用することが多い。こうした脈管再生には、バルーン、脈管内メス（アテレクトミー）、脈管内ドリルなどのような器具を使用する。外科的治療にはかなり高い罹病率、さらには死亡率が伴い、血管形成型の処理は多くの場合、狭窄再発が起こり、非常に複雑である。
【０００４】
人によっては血管梗塞が部分的に自然過程によって補償されることもあり、新しい血管が形成され（「新脈管形成」と呼ぶ）たり、微小血管が拡大（「動脈形成」と呼ぶ）することによって、阻害された血管の機能が復帰する場合もある。これらの新しい導管により、喪失した組織に血流が復帰しやすくなり、梗塞した血管の周りに「自然のバイパス」が形成される。しかし、人によっては、心血管疾患によって減少した血流を適切に補償することができるだけの十分な側副血管を形成できない場合もある。よって、虚血を治療するために冠動脈や抹消動脈の梗塞による血液喪失を補償することができる、治療的新脈管形成の自然過程を刺激する組成と、その組成を提供するための器具及び方法の提供が望まれている。
【０００５】
米国出願第５，４３３，７３５号では、移行性経路に沿って、また、極方向に起こる細胞の成長と増殖で始まる組織の損傷の再生について開示している。
米国出願第５，９４４，７１０号では、電気穿孔法による持続的な血管内送給方法について開示している。
米国出願第６，００７，４７６号では、哺乳類のような生体における新脈管形成に作用する方法及び装置を開示している。
米国出願第６，０２４，７３９号では、カテーテルを利用することによる直接心筋脈管再生法を開示している。
米国出願第６，１２３，０８４号では、カテーテル装置による心臓内の血流を改善するための方法を開示している。
２００１年１０月１８日に発行された米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００１／００３１９８６  Ａ１では、心臓へ治療的電流を流す装置と方法を開示している。
２００２年１月２４日に発行された米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／００１０４９２  Ａ１では、制御された新脈管形成成長要素の生成を促進するための装置を開示している。
２００２年２月２１日に発行された米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／００２２８６３  Ａ１では、心臓に治療的電流を流すための装置と方法を開示している。
さらに、２００２年２月２８日に発行された米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／００２６２２８  Ａ１では、血管内刺激、電気的除細動及び／又は除細動用の電極を開示している。
【０００６】
【特許文献１】米国出願第５，４３３，７３５号
【特許文献２】米国出願第５，９４４，７１０号
【特許文献３】米国出願第６，００７，４７６号
【特許文献４】米国出願第６，０２４，７３９号
【特許文献５】米国出願第６，１２３，０８４号
【特許文献６】米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００１／００３１９８６  Ａ１
【特許文献７】米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／００１０４９２  Ａ１
【特許文献８】米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／００２２８６３  Ａ１
【特許文献９】米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／００２６２２８  Ａ１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施態様は、サブスレショルド電圧をかけるように構成された電気出力チャネルと、電気出力チャネルに電気的に接続するように構成された近位部と血液導管の中に配置して新脈管形成を刺激する治療剤を送給するように構成された遠位部とを有するリードと、第１のリードの遠位部に設けた少なくとも１つの電極とを備えた装置を開示している。代表的に、この装置を使用して、電気エネルギー（例えばパルス）を治療したい部位に送ることによって、動脈形成及び／又は新脈管形成を刺激する。さらに、上記のようなリードは治療したい部位に治療剤を送って電気エネルギーと協働して動脈形成又は新脈管形成を刺激するように作用する。あるいは、動脈形成又は新脈管形成は、イオンフォトレーゼ及び／又は電気穿孔法による治療剤を送給する装置を使って刺激することもできる。
【０００８】
別の実施態様では、血管内の位置にあるリードに電極を位置決めし、サブスレショルド電圧を送るように構成された電気出力チャネルにリードを接続し、電気出力チャネルを起動して、リードを介して電極へサブスレショルド電圧を送り、その箇所の新脈管形成を刺激するように構成された治療剤を送給することを含む、新脈管形成を刺激するための方法を開示している。
【０００９】
上記の実施態様の特徴については、添付の請求の範囲に詳しく述べている。しかし、これら実施態様は、以下の説明と同様の部分については同様の参照番号で表した添付の図面を参照することによって最もよく理解できよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
各種実施形態を説明するにあたり、下記のように定義している。
【００１１】
「治療的新脈管形成」とは、新脈管形成及び動脈形成を引き起こさせる又は誘発させるための処理を表す。
【００１２】
「新脈管形成」とは、虚血領域における新しい血管形成の促進又は誘引を表す。
【００１３】
「動脈形成」とは、すでに存在する側副血管が拡大することを表す。側副血管により、血液が血管の潅流が盛んな領域から虚血領域に流れるようになる。
【００１４】
「虚血」とは、単数又は複数の血管の狭窄又は梗塞により局所的に血流が低下したために組織の酸素需要が満たされていない状態を指す。冠動脈やその分岐血管のような動脈の狭窄は、血栓症や脂肪の付着、結合組織、壁の石灰化、あるいは、円滑な筋肉細胞の異常な移行や増殖による再狭窄などによって起こることが多い。
【００１５】
「梗塞」とは、血管内の血流の完全、又は部分的な障害を意味する。
【００１６】
「治療剤」には、特定の細胞結合部位（例えば受容体結合治療剤）に向けられた物質、薬物、薬品、さらには炎症を引き起こす物質などが含まれる。
【００１７】
「特定の結合治療剤」又は「受容体結合治療剤」は、特定の結合部位（例えば、細胞内又は細胞の表面上の結合）との相互作用を通じて治療的な脈管の反応を引き起こさせる、及び／又は調節する蛋白質、遺伝子、又は小分子を含む。代表的な治療剤は、むろんこれらに限定されるものではないが、その多種のイソ型のうちいずれかの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子、単球化学誘引蛋白質１（ＭＣＰ−１）、多種のイソ型のうちいずれかの形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、形質転換成長因子アルファ（ＴＧＦ−α）、脂質因子、低酸素誘導因子１−アルファ（ＨＩＰ−１−α）、ＰＲ３９、ＤＥＬ１、ニコチン、インシュリン様成長因子、胎盤性成長因子（ＰＩＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、エストロゲン、ホリスタチン、プロリフェリン、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、サイトカイン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファ）、エリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マイクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、アンジオジェニン、ホルモン、及びこれらの物質を符号化する遺伝子を含む。
【００１８】
「非特定治療剤」は、炎症を誘発する様々な物質を含む。例を上げると、ゾル・ゲル粒子や鉄を含むカルシウムりん酸塩ガラスのような生体吸収性無機化合物、線維素、ゼラチン、低分子量ヒアルロン酸及びキチン、細菌性砂糖類及び金属を含む。
【００１９】
「担体」は、一種類以上の治療剤を含有するマトリックスを含む。適した担体は、状況によって、ナノ粒子（例えばナノスフェア）又はミクロ粒子（例えばミクロスフェア）の形態をとる。
【００２０】
「スレショルド電圧」は特定の生物学的反応を引き起こすために必要な電圧である。
【００２１】
「電気穿孔法」は、細胞の外膜が電界を与えることによって多孔質に一時的になる、一時的な状態を言う。
【００２２】
「イオン導入」は電流で容易にした帯電エンティティの運搬である。
【００２３】
「リード」は、少なくとも電気、液体、又は固体の導管のうち一つを有する、患者の体内に埋め込む装置である。
【００２４】
「電極」とは、患者の中に埋め込んで導管から患者に、又は患者から導管に電気を伝えるための電気的導管の部分を示す。
【００２５】
図１に疾患のない動脈を示す。動脈１００は、多数の層を有する動脈壁を有する。最も内側の層１１０は、一般的に内皮細胞、内皮下層、内弾性板を含む内膜層と呼ばれる。メディア層１２０は、内膜層１１０から同心に外側であり、外膜層１３０は最も外側の層である。外膜層１３０を超えて隣接する外膜層（及び外膜層の一部も含まれる）、外膜の周囲の部位又は領域１４０を含む管外組織が位置している。
【００２６】
図２は、図１１、１２に示す冠動脈網の要素の一部を単純化した図である。この単純化した例では、脈管構造１５０には左前下行枝（ＬＡＤ）１６０、左回線枝（ＬＣＸ）１７０、右冠動脈（ＲＣＡ）１８０を有する。梗塞１８５が左回線枝１７０に見られる。梗塞１８５は左冠動脈回線枝１７０を流れる、酸素を豊富に含んだ血液の量を制限し、結果、左冠動脈回線枝から供給され、梗塞より遠位側に位置する組織内に虚血を引き起こす。
【００２７】
動脈網の機能を改善させるため、一般的に梗塞１８５を取り除く（例えば、血管形成術による）、梗塞１８５を迂回させる、又は治療的新脈管形成を誘発させて虚血領域（梗塞１８５の下流側）の狭窄を補うなどの対応をするのが望ましい。図２は、１９０Ａ（左冠動脈回線枝１７０を伴う）；１９０Ｂ（左前下行枝１６０を伴う）；１９０Ｃ（右冠動脈１８０を伴う）などの部位に治療的新脈管形成を誘発させた様子を示す。１９０Ａ，１９０Ｂ、１９０Ｃの部位において治療的新脈管形成を誘発させたことにより、回路網の永久脈管再生を行うことができるため、左回線枝１７０の流量の減少が補われる。次のパラグラフでは、治療的新脈管形成を適切に誘発させるための構成、方法、装置について説明する。
【００２８】
治療的新脈管形成を刺激する際に使用可能な装置の第１の実施形態を図３に示す。装置２００は、新型ペースメーカーと細動除去器と同様のサイズである。代表的には、装置２００は、一実施形態では、１２Ｖのリチウムバッテリーである電源２１６と、電気エネルギー信号（例えばパルス）を発生し、電気エネルギーのタイミングと送られるエネルギーの量を制御する電子回路２１８とを含むハウジング２０１を備えている。電子回路２１８は、例えば、機械可読プログラム命令（例えば命令論理）を含み電気エネルギーのタイミングと送出を制御するプロセッサを含む。装置２００は、接続部２０４によってリード２０６に接続された第１の電気出力チャネル２０２（電源２１６及び／又は回路２１８に接続）を含む。一実施形態では、接続部２０４は、例えば、（ピンチ）型接続部である。リード２０６に電圧を加えるには、リード２０６と装置２００の間の接続部２０４を形成しなければならないが、装置２００は接続部２０４を形成していない状態で梱包及び販売することもできる。
【００２９】
一実施形態では、リード２０６は、直径が０．００５インチ（約０．１２７ｍｍ）程度の銀の芯を有するＭＰ３５Ｎ（ステンレススチール合金）のような導電材料を含み、任意でその長さ周りを絶縁してもよい。リード２０６は接続部２０４に隣接する近位端２０８と遠位端２１０を有する。遠位端２１０は電極２１４を有する。電極２１４は、第１の電気出力チャネル２０２から電気エネルギーを送る。一実施形態では、第１の電気出力チャネル２０２は、サブスレショルド電圧、あるいはスレショルドを超える出力電圧を送ることができる。文中、スレショルド電圧を、例えば心室収縮、心房収縮、除細動などのような特定の生物学的反応を引き起こすために必要な電圧と定義している。一実施形態では、サブスレショルド電圧は約１．５ボルト未満である。別の実施形態では、サブスレショルド電圧は約１．０ボルト未満である。また、別の実施形態では、サブスレショルド電圧は約０．７５ボルト未満である。さらに別の実施形態ではサブスレショルド電圧は約０．５ボルト未満である。そして、また別の実施形態ではサブスレショルド電圧は約０．１ボルト未満である。
【００３０】
一実施形態では、スレショルド電圧は特定の生物学的反応を引き起こすための電圧、この実施の形態では、ペーシング電圧であると定義する。ペーシング電圧は、ペースメーカーの出力が心臓筋細胞セル膜の局所的脱分極を引き起こさせ、脱分極の波を起こすために必要な電圧である。別の実施形態では、スレショルド電圧を、特定の生物学的反応を引き起こすための電圧、この実施の形態では除細動を引き起こすために必要な電圧である。除細動は、心臓が細動状態にあるときに通常のリズムに戻すようにショックを与える際に必要な電圧である。ペーシング電圧とは対照的に、除細動電圧は一般的にずっと高電圧である。スレショルド電圧としてのペーシング電圧は一般的に低電圧であるが、スレショルド電圧としての除細動電圧は、一般的に高電圧である。
【００３１】
上述のように、装置２００は、新型ペースメーカー又は細動除去器と同様のサイズである。一実施形態では、装置２００は、治療的新脈管形成を刺激するためのリード２０６を介した電気エネルギー（例えばパルス）だけでなく、ペースメーカーや細動除去器の作動（たとえば、１本又はそれ以上の他のリード（図示せず）を介して）に適した電気エネルギー（例えばパルス）を送るように構成された電子回路２１８を有するペースメーカー又は細動除去器としての使用に適するものでよい。ペースメーカーの作動の例として、電子回路２１８は、一般的にスレショルド電圧に従った電気エネルギーを、所定のリズムに従って心臓の選択された領域に送る。電気回路２１８は、このリズミックな送出に加え、電気エネルギーを治療的新脈管形成のために選択された領域に送る。電気エネルギー信号のリード２０６への送出は、例えば、パルス発生リズムのために生成された信号間で起きる場合もある。電子回路を含むプロセッサによって読み取り可能な機械可読プロブラムを利用して電子信号の送出を調整することができる。
【００３２】
一実施形態では、接続部２０４を電気接続部として、また、治療剤をリード２０６の遠位端２１０に送るための接続部として使用している。接続部に隣接してタンク２２８から治療剤を送るためのポンプ２３２が設けられている。ポンプ２３２は、電子回路２１８によって操作（制御）され、タンク２２８から治療剤を接続部２０４に送る。電子回路２１８に含まれる機械可読プログラムには、ポンプ２３２からカニューラ２１５を通る治療剤の送出に関するプログラム命令（タイミング及び量／容積）が含まれる。一実施形態では、カニューラすなわちシース２１５を接続部２０４に連結している。カニューラ２１５は、一実施形態では、柔軟性のある材料、たとえばエチレン、プロピレン、ブチレンの重合体、又はそれらの共重合体のような、重合体材料から形成し、その外径は、人間の患者の血管内を通るのに適したサイズである。カニューラ２１５は、また、その内部を通って延在するルーメン２１２を有する遠位端２１７を含む。一実施形態では、リード２０６は、カニューラ２１５のルーメン２１２内に配設される。図４は、一実施形態によるカニューラ２１５の遠位端２１７の拡大斜視図であり、ルーメン２１２の内部にリード２０６が配設されている様子を示す。この実施の形態では、リード２０６の外径がカニューラ２１５の内径２１２より小さく、環状のルーメンすなわち空間２１３を液体及び／又は固体の治療剤を保存又は流動させることができるように確保してある。また、カニューラ２１５は、接続部２０４側の近位端２１６から遠位端２１７まで内部を通過するルーメン２１３を含む。図示の如く、装置２００からリード２０６の遠位端２１０の電極２１４までの電気接続は（例えば同軸に並んだ）シース２１５のルーメン２１２を介して行われる。
【００３３】
図５に示す別の実施の形態では、リード２０６はカニューラ２１５の外部に（例えば、同一線形順序に並んで）配設してもよく、任意のシース２１６によってリード２０６とカニューラ２１５の一部を覆い、リード２０６の遠位端（例えば、露出した電極２１４の一部を含む）を残すようにして（例えば接着剤で）接続させることもできる。
【００３４】
上記のように、装置２００は治療剤を送るためのポンプ２３２（図３に示す）を含んでいる。あるいは、他の分配機構を利用してもよい。このような機構には、タンク２２８とルーメン２１２の遠位端２１７の間に圧力差をつける方法（例えば、重力送り装置）、遅延開放機構、ドリップ、ルーメン２１２内を通って固体治療剤を供給する、あるいはルーメン２１２内に保存するなどの方法でもよいが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
装置２００のハウジング２０１内のタンク２２８は、治療したい部位に送るのに十分な量／容積の治療剤を保存するのに適したサイズのものとする。一実施形態では、タンク２２８は、数日又は数週間の期間以上送給が可能とされる量の治療剤を保存できるだけの約０．１−２０ｍＬの保存容量を有する（例えば、一日約５−２０μｌ）。
【００３６】
リード／ルーメンの方向について説明した上記の実施形態に加え、図６〜図８では、代替の実施形態を示している。リードやルーメンの他の様々な代表的な形状と方向を理解しやすいように図３〜図５と同様の参照番号を使用している。図６を参照すると、リード２０６とカニューラ２１５の遠位端２１０の別の実施形態を示している。カニューラ２１５は、内部を貫通して環状空間を形成するルーメン２１２を有する。ルーメン２１２は、液体及び／又は固体の治療剤の保存及び／又は送出用に使用することができる。電極２１４は、ルーメン２１２の周りの遠位端２１７に示している。図示の如く、電極２１４はカニューラ２１５の内壁上且つルーメン２１２に隣接した位置（例えば、管状内側リード２０６）に設けてある。あるいは、電極２１５をカニューラ２１５の外壁上（例えば、管状外側リード２０６）又は、カニューラ２１５の内壁と外壁の間の中間部に設けてもよい。リード２０６をカニューラ２１５の内壁の部分に設ける方法としては、（例えば、クロスヘッド押出し型によって）重合体を管状のリード上に押出す方法がある。また、リード２０６をカニューラ２１５の外壁の部分に設ける方法としては、カニューラ２１５上に（例えば、マンドレルのようなカニューラ２１５を使用して）導電性材料（例えば絶縁ワイヤ）を巻きつける方法がある。また、カニューラ２１５の内壁と外壁の間にリード２０６を形成する方法としては、カニューラ２１５の内部を（例えば、巻きつけによって）押出し、リード２０６をカニューラ２１５の内部に位置させ、カニューラ２１５の外部を結合した内部とリード上に押出す方法がある。図６に示した実施形態では、リード２０６は必ずしも連続的な管状構造でなくてもよく、代わりに、リード２０６は、環状リングとして電極２１４に接続された導電性材料（例えばワイヤ）のストランドでもよい。
【００３７】
図７は、第１のリード２０６とカニューラ２１５の遠位端２１０の別の実施形態を示す。遠位端２１０は、リード２０６の遠位端２１０の一側に第１の電極２１４を有し、他側に第２の電極２３０を有する。第１の電極２１４及び／又は第２の電極２３０をルーメン２１２に隣接するカニューラ２１５の内壁上、カニューラ２１５の外壁上、あるいはカニューラ２１５の内壁と外壁の間の中間位置に配置してもよい。離れた位置に電極を形成することも可能であり、一実施形態では二つの導電性材料（例えば、カニューラルーメン２１５上側、内側又は内部の管状の２本のリード）によって形成してもよい。この実施形態では、液体及び／又は固体の治療剤の保存及び／又は送出に使用することができる環状の空間を形成するカニューラ２１５を通って延在するルーメン２１２を備える。
【００３８】
別の実施形態を図８に示す。この実施形態では、第１のリード２０６の遠位端２１０と、貫通して環状空間を形成するルーメン２１２と共に示している。ルーメン２１２内に第１の電極２１４と第２の電極２３０を配設している。この形態は、２本のリード（例えば、リード２０６と別のリード）を管状に形成されたマンドレルの周りに巻きつけ、管状構造の上にポリマーを押出してルーメン２１２を形成する。ルーメン２１２の環状空間は、液体及び／又は固体治療剤の保存及び／又は送出に使用することができる。
【００３９】
刺激的新脈管形成に使用可能な装置の別の実施形態を図９に示す。装置１２００は、複数のリード、この例では、２本のリードである、第１のリード１２０６と第２のリード１２２０が装置１２００に取り付けられている。第１のリード１２０６は、第１の電気出力チャネル１２０２に接続されている。装置１２００は、電源と、電気エネルギー信号（例えばパルス）を生成し、第１のリード１２０６と第２のリード１２２０の一方又は両方に送るための電子回路を収容可能なハウジングを有する。
【００４０】
第１のリード１２０６が、第１の電気出力チャネル１２０２に第１の接続部１２０４によって接続されているところが示された近位端を含む。第１のリード１２０６は、遠位端１２１０と電極１２１４も備える。内部にルーメンを備えたカニューラ１２１２が、電極１２１４を通し、第２の電極（図示せず）を通し、あるいは、治療剤の保存又は導管を設ける目的で、第１のリード１２０６の遠位端１２１０に含まれていてもよい。装置１２００のハウジングは、例えば、カニューラ１２１２を介して送出できる、適度な所定の容積の治療剤を保存するために、第１のタンクを備えていてもよい。
【００４１】
図面によると、装置１２００には、第２のリード１２２０が接続されている。第２のリード１２２０は、第２の接続部１２１８によって第２の電気出力チャネル１２１６に接続されている。第２のリード１２２０は、第２の接続部１２１８に隣接する近位端１２２２を含む。第２の電気出力チャネル１２１６は、電子回路と電源に接続されている。また、第２のリード１２２０は、電極１２２６と共に示した遠位端１２２４を有している。第１の電気出力チャネルは１２０２及び／又は第２の電気出力チャネル１２１６は、一実施形態では、サブスレショルド電圧、サブスレショルドを超える電圧及び／又は除細動電圧を出力する。第２のリード１２２０は、治療剤を保存する、又はその導管を設けるために貫通して設けたルーメンを有するカニューラ内に配設してもよい。また、ハウジングには、第２のリード１２２０の周りの任意のカニューラを通って送出できる、適した所定の容積の治療剤を保存する第２のタンクを設けてもよい。第２のタンクは同じ（異なるカニューラを通して同様の治療剤を送る場合）ものでも、第１のタンクとは異なる（異なる治療剤を異なるカニューラを通して送る場合）ものでもよい。
【００４２】
図９の装置１２００は第１のリード１２０６と装置１２００に接続されている第２のリード１２２０と共に示しているが、装置１２００は第１のリード１２０６又は第２のリード１２２０が装置１２００に接続されていない状態で製造、梱包、販売することもできる。装置１２００を作動可能にするには、１本以上のリードを装置１２００に接続しなければならない。
【００４３】
第１のリード１２０６の遠位端１２１０及び／又は第２のリード１２２０の遠位端１２２４は、一実施形態では、図４〜図８に示すように構成してもよい。図４〜８の第１のリード１２０６の遠位端１２１０を表す参照番号を適宜調整して第２のリード１２２０の遠位端１２２４と表すと仮定すればよい。  
【００４４】
図１０は、人間の患者に対して埋め込まれた装置２００又は装置１２００のような装置を略図で示すものである。装置２００を参照すると、一実施形態では、装置２００をペースメーカー又は細動除去器と同様の方法で埋め込まれている。例えば、図３に示す装置の実施形態では、ハウジング２０１は鎖骨に隣接する人体のあごの下方に置かれる。１本以上のリードを装置のハウジングから人体の心臓の外側まで延ばす。装置２００（図３に示す）を見ると、リード２１０の遠位端及び／又は（カニューラの２１５の）遠位端２１７は心臓の外側の位置まで延びている。別の実施形態では、装置２００は、患者の体の外側にあり、１本以上のリード２０６，１２０６及び／又は１２２０が患者の中にたとえば経皮的に導入される。一実施形態では、リード２０６、１２０６及び／又は１２２０は、長さ約７５〜１００ｃｍであり、別の実施形態では長さ約２５〜７５ｃｍである。
【００４５】
図１１は、図１０に示した人間の患者の心臓の外側の胸肋側から見た拡大図である。図１２は、図１０に示す人間の患者の心臓の外側の横隔膜側から見た拡大図である。図からわかるように図１１、１２は、心臓の外側の脈管構造１５０を示す図である。静脈系は、典型的には、冠静脈洞２４２、大心臓静脈２４４、左心室後静脈２４６、中心臓静脈２５０、小心静脈２５２、前室間静脈２４８、右心室の前頚心静脈２６８、左心房斜静脈２７２から構成される。冠静脈洞２４２は、右心房２６２の中に流れるように構成されている。中心臓静脈２５０、小心静脈２５２、左心室後静脈２４６、大心臓静脈２４４、左心房斜静脈２７２は、すべて冠静脈洞２４２に流れるように構成されている。前室間静脈２４８は、冠静脈洞２４２に流れる大心臓静脈２４４内に流れるように構成されている。
【００４６】
図１１、１２を参照すると、冠動脈網には、右冠動脈１８０と左冠動脈１６２を含む。左主幹冠動脈１６２は、左冠動脈回線枝１７０と左前下行枝１６０に分岐する。左冠動脈１６０の前室間枝は心室中隔枝１６４に送り込む。左冠動脈回線枝１７０は、後左心室枝１６８に送り込む。右冠動脈１８０は右冠動脈１８２の心房枝、右冠動脈右縁枝１６６、右冠動脈１７４の後室間枝、及び心室間中核枝１７２に送り込む。冠動脈網の他の部分は洞房結節１７８に隣接する洞房結節枝１７６を含む。
【００４７】
一実施形態では、リード２０６は、上大静脈又は下大静脈から接近できる右心房２６２から冠静脈洞２４２の中に送り込まれる。リード２０６が冠静脈洞に一旦入ると、遠位端２１０と電極２１４及びルーメン２１３付きカニューラ２１５を中心臓静脈２５０（図示の如く）、前室間静脈２４８、左心室後静脈２４６、大心臓静脈２４４、又は他の血管内に必要に応じて置かれ、患者の心臓の虚血領域を処置する。そして、治療剤をこれらの血管の中に、ルーメン２１２を介して送給することができる。さらに、一つ以上のサブスレショルド電圧、スレショルドを超える電圧、そして除細動電圧を問題の領域に置いた電極２１４へ送ることができる。
【００４８】
一実施の形態では、局所的に虚血領域又は電圧を伴う領域に送出した治療剤（任意に、除放性担体）によって治療的新脈管形成の反応を誘発又は調整することができる。この治療剤と電圧との組合わせを、（この実施形態では）単純に「治療手段」と呼ぶ。治療手段は戦略的に例えば、梗塞に隣接して、又は梗塞に沿って置き、血管内の濃度に勾配をつけて、側副血管の特定の方向の成長又は膨張を促す。例えば、図２と１１を参照すると、大心臓静脈２４４の、梗塞した血管左回線枝１７０の隣接したゾーン１９０Ａに配置した治療手段を選択して、上流の、治療的新脈管形成又は動脈新生反応により、梗塞１８５を迂回して左冠動脈回線枝１７０と梗塞の下流側で合流する側副血管の成長を促す。図１１では、部位２５７に代表的な治療手段を示している（挿入拡大図）。治療手段を経路に沿って配置し、希望の経路に沿った成長を促す。一実施形態における電気的刺激という語に関して、電極２１４は部位１９０Ａに隣接する血管壁（例えば、大心臓静脈２４４の壁）と接触している。同様に、（例えば、領域１９０Ｂに隣接する前室間静脈２４８内の）左冠動脈１６０の前室間枝の近くの一箇所に戦略的に配置した治療手段により、この場合、左冠動脈１６０の前室間枝と左冠動脈回線枝１７０の間の部位１９０Ｂにおいて側副血管のブリッジ形成が促進される。同様の促進とブリッジ形成は、治療手段を右冠動脈１８０の領域（領域１９０Ｃに隣接する中心臓静脈２５０）に戦略的に配置することによっても達成することができる。装置１２００のような装置（図９）は、複数のリードを設け、治療剤を複数の部位に送ってブリッジ形成を刺激したい場合（例えば、１本のリード／ルーメンを大心臓静脈２４４に配置し、もう１本を中心臓静脈２５０に配置する）は適している。
【００４９】
その適用方法に適した治療剤と方法及び装置が２００１年１１月３０日提出の同時係属中の出願通し番号Ｎｏ．１０／０１１，０７１に開示されており、ここにそのまま参照して引用する。
【００５０】
適した治療剤には、特定の結合又は受容体結合治療剤が含まれる。適した除放性担体はナノ粒子又はマイクロ粒子、典型的にはナノスフェア又はマイクロスフェアの形態をとり、平均直径が１００ミクロン（μｍ）未満、好ましくは１０μｍ（そして好ましくは１０ミクロン未満）までの平均的な粒子を有する。（たとえば、その除放性担体の利用により）有効性を１週間から１０週間までの期間、好ましくは２週間から８週間、継続的に維持できる治療剤が、治療的新脈管形成の刺激に最も有効であると考えられる。別の実施形態では、その有効性を一日又はそれ以上継続的に維持できる治療剤を使用している。
【００５１】
また、別の実施形態では、適した治療剤は、微小分子、蛋白質、遺伝子を含む。一実施形態では、微小分子、蛋白質及び遺伝子は、放出組成を継続的に維持することができる。一実施形態では、遺伝子である治療剤を細胞に送る。微小分子、蛋白質及び遺伝子については、先に参照した同時係属中の出願通し番号Ｎｏ．１０／０１１，０７１にさらに詳しく説明している。
【００５２】
図３から図１１に示すように、装置２００の電気出力チャネル２０２は、サブスレショルド電圧を送る。送出したサブスレショルド電圧は、断続的なパルス、例えば、電子回路２１８が制御する所定の時間間隔のパルスの形態をとる。別の実施形態では、第１の電気出力チャネル２０２のサブスレショルド電圧は、波形を有する。適した波形としては、正弦、ブロック、指数関数的減衰、多項式、べき関数、一次関数、交流、直流、ステップ、さらにこれらの組み合わせなどが考えられる。
【００５３】
図３及び図１１〜図１２に関する上記の実施形態は、単一電極２１４を有するリードを備えた装置２００に関する。別の実施形態では、リード２０６は複数の電極を有していてもよい。例えば、複数の電極をリードに沿って配置して、リード２０６が辿る、又は交差する希望の経路に沿った治療を刺激してもよい。その一つの方法として、リードを治療したい部位に導電性材料の露出した部位が位置するように構成された絶縁性導電性材料（ワイヤ）とする方法がある。その１本以上が治療剤の送出用導管を含む複数のリード（図９）を有する装置１２００のような装置を使用できる一実施形態では、治療的新脈管形成が望ましい経路に沿った希望の位置にリードを位置決めする。この技術については、図１１、１２を参照して、部位１９０Ａ、１９０Ｂへリードを配置する例として先に述べた（図２参照）。
【００５４】
別の実施形態において、新脈管形成を刺激する方法は、リード２０６上に電極２１４を血管の中で位置決めすること、リード２０６をサブスレショルド電圧に適合させた電気出力チャネル２０２に接続すること、リード２０６を介してサブスレショルド電圧を電極２１４に送るために電気出力チャネル２０２を起動すること、ポンプ２３２を起動すること、血管内部の位置に新脈管形成を刺激するように構成された治療剤を送ることを備える。一実施形態では、治療剤を送る箇所は電極が位置する箇所と同じである。また別の実施形態では、治療剤を送る箇所は、リード２０６上の電極２１４の位置と同じ又は異なる血管内の異なる位置である。治療剤を送る箇所が、電極の位置と異ならせる一つの方法として、リード２０６とは別体の、治療剤用の（例えば、タンク２２８に接続した）カニューラを使用する方法がある。あるいは、リード２０６は、カニューラ２１５の長さとは異なる長さのものでもよい。例えば、リード２０６は、カニューラ２１５よりかなり長めにして、電極２１４をカニューラ２１５より血管内の経路に沿ってさらに遠くに位置させることができるようにしてもよい。
【００５５】
図９及び複数のリードを有する装置の実施形態に関連して、別の実施形態は、第２のリード１２２０上の第２の電極１２２６を血管内の位置で位置決めすること、第２のリード１２２０をスレショルドを超える電圧を送るように構成した第２の電気出力チャネル１２１６に接続すること、第２のリード１２２０と第２の電極１２２６を介してスレショルドを超える電圧を送って心拍を刺激するために第２の電気出力チャネル１２１６を起動することを含む方法である。例えば、第２のリード１２２０は、パルスの形態の電気エネルギーを送って、希望のリズムによって心拍を刺激する患者の心臓の周りに位置させた複数のリードのうちの１本でよい。第１のリード１２１０（及び任意の送出カニューラ）は、治療的新脈管形成を刺激する領域、例えば、梗塞に隣接する位置に配置すればよい。例えば、心拍刺激信号の間に、電気エネルギーの刺激（例えばパルス）を電子回路１２１８を介して送ってもよい。
【００５６】
再び図９と、複数のリードを有する装置の実施形態を参照する別の実施形態は、第１の電気出力チャネル１２０２及び／又は第２の電気出力チャネル１２１６のいずれかを起動して電気穿孔法を実現するのに十分な電圧を送って治療剤の送出を容易にすることを含む方法である。電圧は第１のリード１２０６及び／又は第２のリード１２２０のいずれか一方を介して第１の電極１２１４及び／又は第２の電極１２２６（図９に示す）、及び／又は第１の電極２１４及び／又は第２の電極２３０（図７及び８に示す）の少なくとも一方に送られる。治療剤を細胞内に搬送したい場合には、電界を印加して電気穿孔を行う。電気穿孔とは、高い電界によって対象となる細胞の外側の膜が一時的に“多孔質”となる状態である。細胞は電界により多孔質となり、治療剤を効率よく細胞内に送り込むことができる。
【００５７】
別の実施形態では、第２のリード１２２０の第２の電極１２２６を血管内の第２の位置に位置決めし、第２のリード１２２０を第２の電気出力チャネル１２１６に接続し、第１の電気出力チャネル１２０２及び／又は第２の電気出力チャネル１２１６を起動して電界を生成させ、治療剤をイオン導入によって送りやすくすることも含む。イオン導入はイオン、分子、蛋白質、粒子などのような帯電したエンティティを、電流により、所定のエンティティとは逆の電荷を有する電極から離れる方向に（例えば、正に帯電した電極は負に帯電したエンティティの組織を通って搬送する）搬送しやすくする方法である。
【００５８】
図１３に、新脈管形成を刺激するために使用できる装置を示す。装置１５００は、新型ペースメーカーや細動除去器と同様のサイズでよい。代表的には、装置１５００は、電源１５９６と、信号（パルス）を生成し、電気エネルギーのタイミングと送られるエネルギーの量を制御する電子回路１５９８を収容するハウジング１５０１を備える。電子回路１５９８は、例えば、複数のリードに対する電気エネルギーのタイミングを生成及び制御できるようにするための機械可読プログラム命令を含むプロセッサである。装置１５００は、（電源１５９６及び／又は回路１５９８に接続され）第１の接続部１５０４によって第１のリード１５０６に接続された第１の電気出力チャネル１５０２を有する。一実施形態では、第１の接続部１５０４は、例えば、ピンチ型接続である。第１のリード１５０６に通電するためには、第１のリード１５０６と装置１５００との間に第１の接続部１５０４を形成しなければならないが、装置１５００は、第１の接続部１５０４を形成しない状態で梱包、販売することもできる。
【００５９】
装置１５００は、第２のリード１５２０及び第２の接続部１５１８に接続した第２の電気出力チャネル１５１６を任意で有する。また、装置１５００は第３のリード１５３４と第３の接続部１５３２に接続した第３の電気出力チャネル１５３０を任意で有する。装置１５００は、任意で、電極１５４４を有する第４の電気出力チャネル１５４２をハウジング１５０１の外側に設けてもよい。
【００６０】
第１のリード１５０６は、接続部１５０４に隣接する近位端１５０８と遠位端１５１０を有する。遠位端１５１０は、第１の電極１５１４を有する。第１の電極１５１４は、第１の電気出力チャネル１５０２から電気エネルギーを送る。任意の第２のリード１５２０は、接続部１５１８に隣接する近位端１５２２と遠位端１５２４を有する。遠位端１５２４は第２の電極１５２６を有する。任意の第３のリード１５３４は、第３の接続部１５３２に隣接する近位端１５３６を有する。任意の第３のリード１５３４は、第３の電極１５４０を有する遠位端１５３８も含む。
【００６１】
一実施形態では、装置１５００は、電気刺激を心臓に与えるという治療に使用することができる。第１のリード１５０６の遠位端１５１０は、右心房、右心室、左心室の壁又は心臓の外側の静脈系のうちの一つに配置させることができる。一実施形態では、第１の電極１５１４は、サブスレショルドのペーシング電圧のみを送る。別の実施形態では、第１の電極１５１４は、スレショルドを超えるペーシング電圧のみを送る。また、別の実施形態では、第１の電極１５１４は、スレショルドを超えるペーシング電圧を送り、ペーシング電圧パルス後の不応期の間サブスレショルド電圧を送る。この実施形態では、ペーシング効果と治療的新脈管形成効果とを持たせるように、回路１５９８はペーシング電圧にで変調させた波形を生成する。一実施形態では、サブスレショルド電圧がペーシング電圧パルス後、約１００から２００ミリ秒送られる。
【００６２】
別の実施形態では、それぞれ、第１の電極１５１４、第２の電極１５２６、第３の電極１５４０を有する第１のリード１５０６及び／又は任意の第２のリード１５２０、任意の第３のリード１５３４を使用して心臓に電圧を送ることができる。別の実施形態では、任意の第４の電極１５４４も使用することができる。第１の電極１５１４、第２の電極１５２６、第３の電極１５４０は、右心房、右心室、左心室の壁、心臓の外側の静脈系のうちの一箇所以上に配置することができる。第１の電極１５１４、任意の第２の電極１５２６、任意の第３の電極１５４０、及び／又は任意の第４の電極１５４４を使用して、スレショルドを超える電圧、サブスレショルド電圧、又はその両方を同時に変調した波形で送ることができる。
【００６３】
図１４は、装置１６００の形態の装置の変形例を略図で示す。装置１６００は、ハウジング１６０１、電源１６１６、電子回路１６１８を有する。タンク１６２８は、例えば、１種類以上の治療剤を含む液体を入れることができる。タンク１６２８には、ポンプ１６３２が接続されている。ポンプ１６３２は、液体送出カニューラ１６０６への接続部１６０４を有する。カニューラ１６０６は、接続部１６０４に隣接する近位端１６０８と遠位端１６１０を有する。１つ以上のカニューラ開口１６１２が遠位端１６１０に隣接している。任意で、他の１本以上の送出カニューラ（図示せず）を装置１６００に接続してもよい。電子回路１６１８は、カニューラ１６０６を介してポンプ１６３２から治療剤（タイミング及び量／容積）を送るためのプロセッサと機械可読プログラム命令を含んでいる。
【００６４】
一実施形態では、カニューラ１６０６の遠位端１６１０の開口１６１２を心臓の外側の静脈系内、例えば、開口１６１２を、冠静脈洞２４２及び大心臓静脈２４４、左心室後静脈２４６、中心臓静脈２５０、小心静脈２５２、前室間静脈２４８、前頚心静脈２６８、又は左心房斜静脈２７２（図１１及び１２に示す）に送り出すように配置しても良い。開口１６１２が、一旦心臓の外側の正しい静脈内に置かれると、ポンプ１６３２を起動し、タンク１６２８から治療剤を強制的にポンプ１６３２を介してカニューラ１６０６を通り、開口１６１２を介して静脈まで送り込む。液体には１種類以上の治療剤が含まれていてもよい。
【００６５】
また別の実施形態では、治療剤をカニューラ１６０６の外側に塗布したり、又はカニューラ１６０６の遠位端１６１０に装填して治療剤がカニューラ１６０６から血管内（例えば静脈）に流出させるようにして、ポンプ１６３２とタンク１６２８を必要ないようにすることができる。一般的に、除放性材料を有効にするには、遠位端１６１０又はカニューラ１６０６が血管を完全に閉塞し、除放性材料が通常の血流によって血管内を通して流されてしまわないようにする必要がある。
【００６６】
図１５、１６において、リード１７０６、１８０６を、装置２００（図３）、装置１２００（図９）、装置１５００（図１３）、装置１６００（図１４）とともに使用することができる。
【００６７】
図１５は、電気出力チャネル（図示せず）と遠位端１７１０に接続された近位端１７０８を有するリード１７０６を示す。遠位端１７１０には電極１７１４が備えられている。リード１７０６には、電極１７１４を遠位端１７１０の希望の箇所１７２０まで包囲する絶縁材料１７１６を含む。電極１７１４は、絶縁材料１７１６より遠位側で、その周囲に電気信号又はパルスを伝達できる。
【００６８】
図１６は、電気出力チャネル（図示せず）に接続するように構成された近位端１８０８と遠位端１８１０を有するリード１８０６を示す。遠位端１８１０は電極１８１４と、分割された絶縁材料１８１８を含む。分割された絶縁材料１８１８により、電極１８１４が露出する部分１８２２と露出しない部分１８２４が形成される。絶縁材料１８１６は遠位端１８１０において希望の箇所１８２０まで電極１８１４を包囲する。
【００６９】
一実施形態では、電極１７１４及び／又は１８１４は、長さが約２〜５ｍｍである。別の実施形態では、電極１７１４及び／又は１８１４の長さが調整可能で希望のリードインピーダンスを得ることができる。
【００７０】
一実施形態では、リード１７０６及び／又はリード１８０６を図３に示す装置２００とともに使用して、例えば、希望の領域へ治療剤を送りやすくしたり、あるいは、例えば、イオン導入を実現する。一実施形態では、第１のリード２０６（図２参照）を血管、例えば、左心室後静脈２４６（図１２に示す）に供給してもよい。また、第２のリード１７０６又は１８０６を、別の血管、例えば、中心臓静脈２５０（図１２に示す）に供給してもよい。第１のリード２０６と第２のリード１７０６又は１８０６が定位置に置かれると、ポンプ２３２を起動して治療剤をタンク２２８からポンプ２３２を介してカニューラ２１５の遠位端２１７へ強制的に左心室後静脈２４６まで送ることができる。同時に、電子回路２１８は電気エネルギーを第１のリード２０６に送り、及び／又は第２のリード１７０７又は１８０６は第１のリードの第１の電極２１４と第２の電極１７１４又は１８１４（例えば、中心臓静脈２５０内の電極１８１４の露出部１８２２）の間に電界を生成させる。電圧はイオン導入電界又は電圧勾配を生成し、薬品又は治療剤を左心室後静脈２４６から中心臓静脈２５０へ送り、右冠動脈１７４の後室間枝を治療する。電界を生成する方法として、電気エネルギーを逆に帯電した電流の形態で送る方法がある（例えば、第１の電極は正電荷、第２の電極１７１４又は１８１４は負電荷）。別の実施形態では、遠位端１７１０における露出した電極１７１４が一箇所のみである第２のリード１７０６を使用する。この第２のリード１７０６を含む実施形態では、より高濃度の集中的なイオン導入電界を生成できる。一実施形態では、約５〜１０ボルトの電圧を印加してイオン導入電界を生成する。また別の実施形態では、パルス電圧を使って細動を阻止してもよい。
【００７１】
別の実施形態における右冠動脈１７４の後室間枝の問題領域１９０２を治療する方法を図１７に示す。左心室後静脈２４６の領域１９０４には、電極と少なくとも１種類の治療剤を導入する。中心臓静脈２５０の領域１９０６に少なくとも１つの電極を導入する。電圧を領域１９０４、１９０６の電極に印加すると、電界１９１０が生成され、問題のある領域１９０２に治療剤を強制的に送り込む。代表的には、治療剤が問題のある領域１９０２に流れ、分岐した動脈に接触して、例えば、１本以上の動脈の成長を刺激し、よって新脈管形成効果を誘発する。
【００７２】
別の実施形態では、右冠動脈１７４の後室間枝の問題のある領域２００２を治療する方法を図１８に示す。第１の電極と薬品又は治療剤を左心室後静脈２４６の領域２００４に導入する。複数の電極が中心臓静脈２５０の領域２００６Ａ，２００６Ｂ，２００６Ｃ，２００６Ｄ、２００６Ｅに位置している。ある電圧を領域２００４の第１の電極に印加し、別の電圧を領域２００６Ａ，２００６Ｂ，２００６Ｃ，２００６Ｄ、２００６Ｅにおける第２の組の電極の１つ以上に印加すると、電界２０１０が生成され、治療剤が右冠動脈１７４の後室間枝の問題のある領域２００２に強制的に送り込まれる。
【００７３】
別の実施形態では、図１７に示すように、治療剤はなく、電極のみが領域１０９４に送り込まれ、電極のみが領域１９０６に送り込まれ、問題のある領域１９０２を横切って電界１９１０を生成させる。
【００７４】
別の実施形態では、図１８に示すように、薬品や治療剤はなく、１つの電極のみが領域２００４に導入され、複数の電極が２００６Ａ，１００６Ｂ、２００６Ｃ，２００６Ｄ，２００６Ｅの領域に導入され、電圧の差を少なくとも２つの電極間に印加させて、問題のある領域２００２を横切る電界２０１０を生成させる。
【００７５】
図１７、図１８に関して説明した方法を使えば、治療剤をイオン導入送出、又は電気穿孔法による送出が可能となる。一般的に電気穿孔法による送出の電圧は、イオン導入の送出電圧より大きい。また、電気穿孔法による送出の電圧は、新脈管形成のサブスレショルド電圧よりやや高い。イオン導入は一般的に細胞領域全体に治療剤を送る場合に利用し、一方、電気穿孔法は細胞内に薬品や治療剤を送り込む場合に使用する。電気穿孔法を使えば、セル膜に一時的に孔を開けることにより、濃度勾配によって分子、薬品又は他の組織を細胞に流入、流出させることができる。一実施形態では、電気穿孔法の電圧は少なくとも約７５ボルト以上である。
【００７６】
図１９では、装置２００，１２００，１５００及び／又は１６００と共に使用して一本以上のリード２０６，１２０６，１２２０，１５０６，１５２０，１５３４及び／又は１６０６に代わってリード２１０６を使用したものを略図で示す。リード２１０６の部分では、第１のコンダクタ２１１０と任意の第２のコンダクタ２１２０をリード２１０６の外側にらせん状に巻きつけてある。コンダクタ２１１０は、リードの表面上の、遠位端近傍において電極を、リードの近位端上の端子ピン（図示せず）に電気的に接続しており、装置の出力チャネルと電極の間に電流を通すように構成してある。同様に、コンダクタ２１２０は別体の遠位の電極と、基部側の端子ピン（図示せず）に接続することができる。
【００７７】
図２０にリード２１０６の線２０−２０に沿って切った断面図を示す。図２０は、マトリックス２１６０内に位置する第１のコンダクタ２１１０を有するリード本体２１０６を示す。任意の第２のコンダクタ２１２０、第３のコンダクタ２１３０、第４のコンダクタ２１４０も示す。第１のコンダクタ２１１０と任意の第２のコンダクタ２１２０、第３のコンダクタ２１３０、第４のコンダクタ２１４０のいずれかをリード２１０６に沿って真直ぐ挿入しても、あるいは、リード本体２１０６の周りをらせん状に巻いてもよい。第１のコンダクタ２１１０、任意の第２のコンダクタ２１２０、第３のコンダクタ２１３０、第４のコンダクタ２１４０は、マトリックス２１６０の内部に配設される。マトリックス２１６０は、例えばポリマーなどの材料から形成する。ルーメン２１５０はマトリックス２１６０の内側及び１本以上のコンダクタ２１１０，２１２０，２１３０、２１４０の内側に配設される。任意で、１層以上の内側ライナ２１８０をマトリックス２１６０と１本以上のコンダクタ２１１０，２１２０，２１３０、２１４０の内側とルーメン２１５０の外側に配設してもよい。また、１層以上の外側層１２７０をマトリックス２１６０と、１本以上のコンダクタ２１１０，２１２０，２１３０，２１４０の外側に配設してもよい。一実施形態では、コンダクタはリード本体２１０６と共に押出ししてもよい。
【００７８】
装置２００，１２００，１５００、１６００について、新脈管形成を行うために虚血領域に使用する場合について説明してきたが、装置は心筋梗塞の後にも使用可能である。例えば、心筋梗塞の後は、心臓の他の領域にもリスクがあり、治療をその危険領域にも行って、その危険領域に新脈管形成又は動脈形成処置を行う。一般的にそのような治療手段は梗塞領域の近くの組織、又は梗塞が起きていない心臓の領域、例えば、梗塞後、再形成中の領域などに対して送る。また、心臓内部の心筋梗塞後、他の梗塞が起きていない心臓の領域は、肥大又は細胞増大が起きる可能性がある。これら肥大が起きている心臓の領域は、心筋が大きいほど血流が必要なので、デバイス２００，１２００，１５００、１６００からの治療手段を使用してこれらの領域で血流を増大させることができる。これら装置と方法は、他の冠状血管及び他の周辺脈管構造における流動を制限するような閉塞の治療手段に適用可能である。
【００７９】
これまで実施形態と最良の形態を説明してきたが、請求の範囲によって定義された本発明の範囲を逸脱しない範囲内で開示した実施の形態を変形、変更可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】血管の略断面斜視図である。
【図２】冠動脈網の組織の略平面断面図である。
【図３】１本のリードと、リードの遠位端に１つの電極を有する装置の略図である。
【図４】リードの遠位端の一実施形態の略図である。
【図５】リードの遠位端の一実施形態の略図である。
【図６】リードの遠位端の一実施形態の略図である。
【図７】リードの遠位端の一実施形態の略図である。
【図８】リードの遠位端の一実施形態の略図である。
【図９】各リードの遠位端に１つの電極を有する２本のリードを有する装置の略図である。
【図１０】患者の体内への装置の移植を示す略図である。
【図１１】心臓の外側の胸肋側から見た冠動脈と心静脈の略図である。
【図１２】心臓の外側の横隔膜側から見た冠動脈と心静脈の略図である。
【図１３】リードの遠位端上に電極を有するリードを有する装置の略図である。
【図１４】カテーテルを有する装置の略図である。
【図１５】リードの遠位端に電極を有するリードの略図である。
【図１６】リードの遠位端に電極を有するリードの略図である。
【図１７】心臓の外側の横隔膜側から見た冠動脈と心静脈の略図であり電界を示す。
【図１８】心臓の外側の横隔膜側から見た冠動脈と心静脈の略図であり電界を示す。
【図１９】複数の電極を有するリードの一部を示す略図である。
【図２０】図１９のリードの略断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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