(57)【要約】  本発明は選択的コラゲナーゼ（ＭＰＰ１３）阻害のための式（Ｉ）のピリジン−２,４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドに関する。従って、該ピリジン−２,４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドは変形性関節疾患の治療に有用である。
2005513049.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005513049.tif 000021
［式中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜１１の上記した意味を有するが、
ただし、
ａ）基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て同時に水素であるか、または、
ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基全ては相互に独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシのみである場合を除くものとする］
の化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩。
【請求項２】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−ＯＨ、
５．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
９．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１０．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはなく、そして、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、
そして、他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、
６．メチル、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ（ＣＨ3）2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、
１９．−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3または
２０．臭素
であり、
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、
５．メチル、
６．臭素、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3
であり、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜２０の上記した意味を有する請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、または、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）
である請求項１〜３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩。
【請求項５】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、または、
２．トリフルオロメチル
であり、
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはなく、そして、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、または、
５．メチル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
４．メチル
である請求項１〜４の何れか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
下記式II：
【化２】
2005513049.tif 000022
の化合物を、
ａ）下記式III：
【化３】
2005513049.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の式Ｉにおける意味を有し、そして、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合無水物を形成する］の化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物を形成し、そして、反応生成物を適宜その生理学的に忍容性のある塩に変換すること、または、
ｂ）式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて下記式IV：
【化４】
2005513049.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の式Ｉにおける意味を有し、そして、Ｙはハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合無水物を形成する］とし、そして得られた式IVの
化合物を適宜精製し、そして次に式IIIの化合物を用いて式Ｉの化合物に変換すること
を包含する請求項１〜５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項７】
薬学的に適当であり生理学的に許容性のある担体物質、添加剤および／または他の活性化合物および補助物質とともに請求項１〜４項の何れか１項に記載の式Ｉの化合物少なくとも１種の有効含有量を含む医薬。
【請求項８】
マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の上昇した活性が進行過程に関与している疾患の予防および治療のための医薬の製造のための下記式Ｉ：
【化５】
2005513049.tif 000025
［式中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、他の基Ｒ１またはＲ３は１〜１１の上記した意味を有する］
の化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩の使用。
【請求項９】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）
であり、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、他の基Ｒ１またはＲ３は１〜４の上記した意味を有する式Ｉの化合物を使用することを包含する請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ａが炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、  
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、
６．メチル、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3または
２０．臭素
であり、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、
５．メチル、
６．臭素、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、または、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜２０の上記した意味を有する式Ｉの化合物を使用することを包含する請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．メチル
であり、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、または、
５．メチル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒に
なって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成する式Ｉの化合物を使用することを包含する請求項８〜１０の何れか１項に記載の使用。
【請求項１２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の上昇した活性が進行過程に関与している疾患が変形性関節疾患、例えば骨関節症、骨関節炎、脊椎症、関節の外傷もしくは半月板もしくは膝蓋骨の傷害もしくは靭帯の裂傷後の比較的長期間の関節の固定後の軟骨融解、結合組織の疾患、例えば膠原病、歯周病および創傷治癒障害、運動系の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的もしくは代謝依存性の急性もしくは慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝障害、または、乳癌のような癌の形態である請求項８〜１１の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はコラゲナーゼ（ＭＭＰ１３）を選択的に阻害するためのピリジン−２,４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドの使用に関する。従って、ピリジン−２,４−ジカルボン酸ジアミドおよびピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドは関節の変形性疾患の治療のために用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジアミドおよび２,４−置換ピリジン−Ｎ−オキシドは酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害し、これにより、コラーゲン特異的ヒドロキシル化反応に影響することによりコラーゲンの生合成の抑制をもたらす（ＥＰ０４１８７９７；ＥＰ０４６３５９２）。このコラーゲン生合成の抑制は、少量で細胞外空間に細胞から放出されうるだけの非機能性の低ヒドロキシル化コラーゲン分子の形成をもたらす。更にまた、低ヒドロキシル化コラーゲンはコラーゲンマトリックス内に取り込まれることができず、極めて容易に蛋白分解的に分解する。これらの作用の結果として、細胞外に堆積したコラーゲンの全体量が低減する。
【０００３】
骨関節炎およびリウマチのような疾患においては、関節は特にコラゲナーゼによるコラーゲンの蛋白分解的な分解により破壊される。コラゲナーゼはメタロプロテイナーゼ（ＭＰ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）スーパーファミリーに属する。ＭＭＰはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンを生理学的条件下で分解し、これにより、骨および結合組織において重要な役割を果たす。多数の異なるＭＭＰ阻害剤またはコラゲナーゼが知られている（ＥＰ０６０６０４６；ＷＯ９４／２８８８９）。ＭＭＰの既知の阻害剤はＭＭＰの１クラスのみを特異的に阻害することができないという不都合な点を有している場合が多い。その結果、大部分のＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰの触媒ドメインが同様の構造を示すことから、数種のＭＭＰを同時に阻害する。その結果、阻害剤は、不可欠な機能を有するものも含めて多くの酵素に対して望ましくない態様で作用する（Ｍａｓｓｏｖａｌ．ｅｔ  ａｌ.，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９８）１２，１０７５−１０９５）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
結合組織の疾患を治療するための活性化合物を発見する研究過程において、今回、本発明により使用される化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼ１３の強力な阻害剤であるがＭＭＰ３および８の場合には本質的に不活性であることがわかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ１３の上昇した活性が進行過程に関与している疾患の予防および治療のための医薬の製造のための下記式Ｉ：
【化１】
2005513049.tif 000003
［式中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハ
ロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
【０００６】
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員の環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜１１の上記した意味を有する］
の化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩の使用に関する。
【０００７】
本発明はまた、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）
であり、
Ｒ２が、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜４の上記した意味を有する式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００８】
本発明はまた、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、
６．メチル、
７．−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3または
２０．臭素
であり、
【０００９】
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、
５．メチル、
６．臭素、
７．−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、または、
１９．−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜２０の上記した意味を有する式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１０】
本発明は更にまた、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．メチル
であり、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、または、
５．メチル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成する式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
本発明はまた、下記式Ｉ：
【化２】
2005513049.tif 000004
［式中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
【００１２】
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜１１の上記した意味を有するが、
ただし、
ａ）基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て同時に水素であるか、または、
ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基全ては相互に独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシのみである場合を除くものとする］
の化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩に関する。
【００１３】
本発明は更に、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−ＯＨ、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
９．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１０．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７が−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはなく、そして、
【００１４】
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、または、
【００１５】
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒に
なって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、
そして、他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）である式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
本発明は更にまた、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、
６．メチル、
７．−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3または
２０．臭素
であり、
【００１７】
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、
５．メチル、
６．臭素、
７．−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−（ＣＨＦ2）、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、または、
１９．−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜２０の上記した意味を有する式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）
である式Ｉの化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩に関する。
【００１９】
本発明は更にまた、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、または、
２．トリフルオロメチル、
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはなく、そして、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、または、
５．メチル
であるか、または、
【００２０】
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．メチル
である式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとする。  「（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」という用語は炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、炭素原子１〜４個を含む炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピルｉ−プロピル、ブチルまたはｔ−ブチルを意味するものとする。
「Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員の環を形成する」という表現はジオキソラン、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、ピラン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、２−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキソチオラン、チオピラン、チアゾール、イソチアゾール、２−イソチアゾリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導することのできる基を意味するものとする。
【００２２】
式Ｉの化合物は例えば、下記式II：
【化３】
2005513049.tif 000005
の化合物を、
ａ）下記式III：
【化４】
2005513049.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉにおける意味を有し、そして、Ｙはハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合無水物を形成する］の化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物を形成し、そして、反応生成物を適宜その薬理学的に許容性のある塩に変換すること、または、
ｂ）式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて下記式IV：
【化５】
2005513049.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉにおける意味を有し、そして、Ｙはハロゲン、ヒドロキシもしくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合無水物を形成する］とし、そして式IVの化合物を精製し、適宜式IIIの化合物を用いて式Ｉの化合物に変換すること
により製造することができる。
【００２３】
以下の記載において、式Ｉの化合物の製造およびこの目的のために必要な出発物質の製造は、それらが市販されていない限りにおいて、より詳細に説明する。
本発明の化合物は、２種の成分、即ち式（II）のピリミジンまたはピリジン誘導体と式（III）のアミンを等モル量または約５倍までの過剰量のIIIとを混合し、そして、それらを−３０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃までの温度で、反応が終了するまで反応させることにより、最も単純な方法で製造される。式IVの化合物を製造する場合は、（III）のアミンは等モル量までの式IIIの化合物と混合し、上記した通り反応させる。反応の完了は例えば薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ−ＭＳを用いて決定することができる。この方法の変法では、反応を適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくはトリ−もしくはテトラクロロエチレン、ベンゼン、トルエン、または他の極性溶媒、例えばジメチルホルムミド、アセトンもしくはジメチルスルホキシド中で行う。この場合もまた、式（III）のアミンの過剰量を用いることができ、その過剰量は約５倍量までの量であることができる。この場合の反応温度は室温〜溶媒の沸点であり、室温〜１３０℃の範囲の温度が特に好ましい。
【００２４】
反応はまた、エチルクロロホルメートのような混合無水物を用いることによるか、または、パラニトロフェニルエステル（Ｙ＝ＣｌＣＨ2−ＣＯＯまたはＮＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｏ）のような活性エステルを用いることにより、行うこともできる。相当する方法は文献に記載されている。
【００２５】
適切な場合は、反応は塩基の存在下で行うこともできる。適当な別の塩基の例は炭酸塩もしくは炭酸水素酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、第３級アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン、または、複素環アミン、例えばＮ−アルキル−モルホリン、ピリジン、キノリンまたはジアルキルアニリンである。
【００２６】
適切な場合は、生成物、特に式IVの化合物は、例えば抽出、または、例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理することができる。単離された生成物は再結晶することができ、そして、適切な場合は、適当な酸を用いて生理学的に許容性のある塩に変換することができる。考えられる適当な酸の例は、無機酸、例えば塩酸および臭化水素酸および硫酸、リン酸、硝酸もしくは過塩素酸、または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、フェニル酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、４−アミノ安息香酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸もしくはアスコルビン酸である。
【００２７】
市販されていない場合に限り、式（III）の出発化合物は容易に合成することができる（例えばＯｒｇａｎｉｋｕｍ，Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｓ  Ｇｒｕｎｄｐｒａｋｔｉｋｕｍ［Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ，Ｂａｓｉｃ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃｏｕｒｓｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，１５ｔｈ  ｅｄｔｎ.，ＶＥＢ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  ｄｅｒ  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ［ＶＥＢ  Ｇｅｒｍａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ］，１９７６；種々の選択肢の概説は方法の目次のｐ.８２２に掲載されている）。
【００２８】
式（II）の出発化合物は、例えば、好ましくはジメチルホルムミドのような触媒の存在下、ピリミジン−４,６−ジカルボン酸またはピリジン−２,４−ジカルボン酸をそれぞれ、相当するピリミジン−４,６−ジカルボニルハライド、またはピリジン−２,４−ジカルボニルハライド、好ましくはクロリド（文献既知の方法を使用）に変換することにより得ることができる。次に酸ハライドを例えば適当なアルコール、例えばパラニトロベンジルアルコールと反応させることにより、相当する活性エステルとするか、または、低級アルコール、例えばメタノールまたはエタノールと反応させることにより、相当するエステルとすることができる。ピリミジン−４,６−ジカルボン酸はまた、まず添加した適当なカルボン酸またはカルボキシルエステル、例えばエチルクロロホルメートの存在下で混合無水物に変換し、これを次に式（III）および（IV）のアミン化合物と反応させて、本発明の生成物とすることもできる。適切な方法は文献に記載されている。
【００２９】
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸は文献既知の方法を用いて、例えば、それ自体としては、市販の２−メルカプト−４,６−ジメチルピリミジンを接触還元することにより得られる４,６−ジメチルピリミジンを例えば酸化することにより製造する。
【００３０】
式Ｉの化合物のようなものは選択された合成との関連において、ジアステレオマー型またはエナンチオマー型を取りうり、そしてその混合物として生じる場合、純粋な立体異性体への分離は、場合によりキラルな支持物質上のクロマトグラフィーによるか、または、式Ｉのラセミ化合物がスルホン化可能である場合には、補助物質として光学活性の塩基または酸を使用して形成されたジアステレオマー塩の分別結晶により行われる。エナンチオマーの薄層クロマトグラフィーまたはカラムクロマトグラフィー分離のための適当なキラル固定相の例は、変性シリカゲル支持体（Ｐｉｒｋｌｅ相と呼ばれる）および高分子量の炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。キラル固定相上のガスクロマトグラフィー法はまた当業者既知の適切な誘導体化の後に分析目的のために使用することもできる。ラセミ体のカルボン酸をそのエナンチオマーに分離するためには、溶解度の異なるジアステレオマー塩を原則として市販されている光学活性塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リジンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを用いて形成し、次により難溶な成分を固体として単離し、より易溶なジアステレオマーを母液から分離し、そして、次に純粋なエナンチオマーをこのようにして既に得られているジアステレオマー塩から単離する。アミノ基のような塩基性の基を含む式Ｉのラセミ化合物は、原則として、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸のような光学活性の酸を用いて同様の方法で純粋なエナンチオマーに変換することができる。アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物もまた適切に活性化された、または、場合によりＮ−保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を用いて相当するエステルまたはアミドに変換することができ、または、逆に、キラルカルボン酸をカルボキシ保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸を用いてアミドに、または、乳酸のようなエナンチオマー的に純粋なヒドロキシカルボン酸を用いて相当するキラルエステルに変換することができる。次に、エナンチオマー的に純粋な形態に導入されたアミノ酸基またはアルコール基のキラリティを利用して、結晶化または適当な固定相上のクロマトグラフィーによりこの時点で存在するジアステレオマーを分離し、そして、その後、再度、適当な方法を用いて担持されたキラル分子部分を除去することにより、異性体の分離を行うことができる。
【００３１】
式Ｉの化合物の酸性または塩基性の生成物はその酸の形態または遊離の形態で存在することができる。薬理学的に許容性のある塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、可能な全てのリン酸塩、および、アミノ酸、天然の塩基またはカルボン酸の塩が好ましい。
【００３２】
生理学的に許容性のある塩は塩を形成できる立体異性体型を含む式Ｉの化合物からそれ自体公知の方法で製造される。カルボン酸およびヒドロキサム酸は塩基性試薬との安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または適切な場合は置換されたアンモニウム塩、例えば水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコレート、および、アンモニアまたは有機性の塩基、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミン、または塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンとの塩を形成できる。式Ｉの化合物が塩基性の基を有する限り、安定な酸付加塩は強酸を用いて製造することもできる。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸の両方がこの目的のために適している。
【００３３】
薬理学的性質により、式Ｉの化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼ１３の上昇した活性が進行過程に関与しているすべての疾患の予防および治療に適している。
【００３４】
疾患には変形性関節疾患、例えば骨関節症、脊椎症、関節の外傷または半月板または膝蓋骨の傷害もしくは靭帯の裂傷後の比較的長期間の関節の固定後の軟骨融解が包含される。更にまた、結合組織の疾患、例えば膠原病、歯周病、創傷治癒障害および運動系の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的または代謝依存性の急性または慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝障害または乳癌のような癌の形態も包含される。
【００３５】
本発明の医薬は皮下、関節内、腹腔内または静脈内注射により投与できる。関節内注射が好ましい。直腸、経口、吸入または経皮投与も可能である。
【００３６】
本発明はまた薬学的に適当であり生理学的に忍容性のある賦形剤、および適切な場合は、さらに適当な活性化合物、添加剤または補助物質とともに式Ｉの化合物少なくとも１種を適当な投与形態とする医薬の製造方法に関する。
【００３７】
式Ｉの化合物をこの目的のために適する添加剤、例えば担体物質、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用的な方法を用いて、適当な投与形態、例えば錠剤、糖衣錠、ハードゼラチンカプセル、水性アルコール性または油性の懸濁液または水性または油性の溶液とする。使用できる不活性担体物質の例はアラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。この点に関し、製剤は乾燥顆粒または湿潤顆粒として調製することもできる。適当な油性の担体物質または溶媒の例は植物性または動物性の油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油である。
【００３８】
皮下、関節内、腹腔内または静脈内の投与の目的のためには、活性化合物を、所望により、可溶化剤、乳化剤または他の補助物質のようなこの目的のために適する物質を用いて、溶液、懸濁液または乳液とする。適当な溶媒の例は生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、更には、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上記した種々の溶媒の混合物である。
【００３９】
更に、担体物質、錠剤崩壊剤、バインダー、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、潤滑剤、矯味矯臭剤、甘味料および可溶化剤のような慣用的な補助剤も使用する。頻繁に使用される補助物質の例としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性の油、例えばタラ肝油、ヒマワリ油、ピーナツ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒類、例えば滅菌水および１価アルコールまたは多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる。
【００４０】
式Ｉの化合物は好ましくは、投与単位としての医薬組成物として製造し、投与するが、各単位は式Ｉの化合物の特定の用量を活性成分として含有するようにする。この目的のために、それらは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２５.０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５.０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で経口投与するか、または、０.００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で非経腸投与することができる。用量はまた重度の症例においては増量することができる。しかしながら、比較的少量の用量で十分である場合が多い。これらの数値は体重約７５ｋｇの成人に関するものである。
【００４１】
実施例により本発明を以下の通り説明する。
〔実施例１〕
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジベンジルアミド（式Ｉ：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸１.７ｇをトルエン２０ｍｌに懸濁し、チオニルクロリド２.４ｇおよびジメチルホルムミド０.２ｍｌを添加した。ガスの発生が完全に観察されなくなるまで（約３時間）混合物を還流下に加熱した。溶媒約５ｍｌを留去し、次に混合物を０℃〜１０℃に冷却し、トルエン１０ｍｌに溶解したベンジルアミン２.７ｇを添加した。溶液をゆっくり加熱して室温にし、次に室温で１２時間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物を塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに振とうすることにより３回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。
固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。
収量：２.１ｇ；融点：１３１℃〜１３２℃
【００４２】
〔実施例２〕
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ビス（３−クロロ−４−フルオロベンジルアミド）（式Ｉ：Ｒ１＝Ｃｌ；Ｒ２＝Ｆ）
【化６】
2005513049.tif 000008
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸２００ｍｇ（１.２ミリモル）をチオニルクロリド０.３ｍｌ（４.１ミリモル）に懸濁した。この混合物を攪拌しながら２時間８５℃に加熱した。室温に冷却した後、無水ジクロロメタン２ｍｌを添加した。懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン０.３３ｍｌ（２.４ミリモル）を添加した。３−クロロ−４−フルオロベンジルアミン８６１ｍｇ（５.４ミリモル）を激しく攪拌しながら添加した。次に混合物を更に１５分間攪拌した。次にこれをジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、その後水１０ｍｌを添加した。５分後、混合物を分液漏斗に移し、相を分離させた。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で２回抽出し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、このようにして得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。ヘプタンを添加することにより生成物を溶液から再結晶させた。ベージュ色のフレーク状物が得られ、減圧下に乾燥した。収量：２６３ｍｇ（４９％）。
以下の化合物を実施例２と同様に製造した。
【００４３】
【表１】
2005513049.tif 000009
【００４４】
【表２】
2005513049.tif 000010
【００４５】
【表３】
2005513049.tif 000011
【００４６】
【表４】
2005513049.tif 000012
【００４７】
〔実施例２４〕
ジメチルピリミジン−４,６−ジカルボキシレート
ピリミジン−４,６−ジカルボン酸１０ｇ（０.０５９モル）をメタノール１.４ｌ中に懸濁し、その後濃塩酸１０.９３ｍｌ（０.３５６モル）を添加し、混合物を３時間還流下（６５℃）で攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、その後残留物を再度メタノールに溶解し、混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。
収量：１１.０２ｇ（９４.４％）  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝１９７.２０
【００４８】
得られた化合物ジメチルピリミジン−４,６−ジカルボキシレート２.５５ｇ（０.０１２９９モル）をジメチルホルムミド（ＤＭＦ）１００ｍｌに溶解し、その後、ベンジルアミン１.４２ｍｌ（０.０１２９９モル）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。４時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残存物をヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いたシリカゲル５００ｍｌ上のクロマトグラフィーに付した。化合物メチル６−ベンジルカルバモイルピリミジン−４−カルボキシレートを含有する画分を濃縮した。
収量：１.２６８ｇ（３６％）  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝２７２.２０
得られた化合物メチル６−ベンジルカルバモイルピリミジン−４−カルボキシレート２００ｍｇ（０.７３７ミリモル）をＤＭＦ４ｍｌに溶解し、その後、３−トリフルオロメチルベンジルアミン２２５.９８ｍｇ（１.２９ミリモル）を添加し、混合物を１日５０℃で攪拌した。その後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した（水／アセトニトリル勾配、ＰｕｒｏｓｐｈｅｒＲＰ１８）。ピリミジン−４,６−ジカルボン酸４−ベンジルアミド−６−（３−トリフルオロメチルベンジルアミド）を減圧下で濃縮し、凍結乾燥した。
収量：２４０ｍｇ（７９％）  ＭＳ(ＥＳ+)：ｍ／ｅ＝４１５.２７
【００４９】
以下の化合物を同様に製造した。
【化７】
2005513049.tif 000013
【００５０】
【表５】
2005513049.tif 000014
【００５１】
以下の化合物を実施例１および３０と同様に製造した。
【表６】
2005513049.tif 000015
【００５２】
【表７】
2005513049.tif 000016
【００５３】
【表８】
2005513049.tif 000017
【００５４】
【表９】
2005513049.tif 000018
【００５５】
【表１０】
2005513049.tif 000019
【００５６】
〔薬理学的実施例〕
ヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）の触媒ドメインの酵素活性の測定
本蛋白はＩＮＶＩＴＥＫ，Ｂｅｒｌｉｎ（カタログ番号３０１００８０３）から不活性のプロ酵素として入手した。プロ酵素２容量部を１.５時間３７℃でＡＰＭＡ溶液１容量
部とともにインキュベートした。ＡＰＭＡ溶液は、０.１ｍｍｏｌ／ｌＮａＯＨ中のｐ−酢酸アミノフェニル水銀の１０ｍｍｏｌ／ｌ溶液から、これをＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.５の３容量部で希釈することにより調製した（下記参照）。１ｍｍｏｌ／ｌ ＨＣｌを添加することによりｐＨを７.０〜７.５に調節した。酵素を活性化した後、１.６７μｇ／ｍｌの濃度になるまでＴｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で希釈した。
酵素活性を測定するために、酵素溶液１０μｌをジメチルスルホキシドの緩衝３％（ｖ／ｖ）溶液１０μｌとともに１５分間インキュベートした（反応１）。酵素阻害活性を測定するために、酵素溶液１０μｌを酵素阻害剤を含有するジメチルスルホキシドの緩衝３％（ｖ／ｖ）溶液１０μｌとともにインキュベートした（反応２）。
【００５７】
反応１および反応２の両方において、酵素反応は基質０.７５ｍｍｏｌ／ｌを含有するジメチルスルホキシドの３％（ｖ／ｖ）水溶液１０μｌを添加した後に、蛍光スペクトル分析器（３２８ｎｍ(消光)／３９３ｎｍ(発光)）によりモニタリングした。
酵素活性は消光／分の増大として表示した。
【００５８】
阻害剤の作用は以下の式に従って％阻害として計算した。
％阻害＝１００−［（消光増大／反応２の分数）／（消光増大／反応１の分数）×１００］
ＩＣ50、即ち酵素活性を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度は種々の阻害剤濃度における％阻害をプロットすることによりグラフ上で求めた。
【００５９】
緩衝液には０.０５％Ｂｒｉｊ（Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および０.１モルＴｒｉｓ／ＨＣｌ／ｌ、０.１モルＮａＣｌ／ｌおよび０.０１モルＣａＣｌ2／ｌ（ｐＨ７.５）を含有させた。酵素溶液は１.６７μｇ酵素ドメイン／ｍｌを含有していた。基質溶液は蛍光発生基質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２’，４’−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2／ｌ（Ｂａｃｈｅｍ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）０.７５ミリモルを含有していた。
以下の表４に結果を示す。
【００６０】
【表１１】
2005513049.tif 000020
【００６１】
〔比較例〕
化合物ピリミジン−４,６−ジカルボン酸ジエチルアミドをＥＰ０４１８７９７に記載のとおり調製した。上記実施例において記載したとおりヒトコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）の阻害に関するＩＣ５０値を測定したところ、９００００ｎＭの値が得られた。従ってこの化合物はＭＭＰ１３に対して実質的には阻害作用を有していない。
【００６２】
ヒト好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）およびヒトストロメリシン（ＭＭＰ−３）の触媒ドメインの酵素活性の測定
酵素ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンはＷｅｉｔｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ.，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ，４６（１９９７），ｐ.２４６−２５２に記載の通り活性触媒ドメインとして調製した。酵素活性の測定、および、酵素活性に対する阻害剤の阻害作用の測定もその文献に記載の通り行った。
【００６３】
上記実施例１〜２３の化合物は各々の場合、ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンを測定した場合に１０００００ｎＭより高値のＩＣ５０値を示した。従ってこれらの化合物はＭＭＰ３およびＭＭＰ８に対しては実質的には阻害作用を有していない。
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月2日(2003.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005513049.tif 000026
［式中、
Ａは窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７が−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜１１の上記した意味を有するが、
ただし、
ａ）基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て同時に水素であるか、または、
ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の基全ては相互に独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシのみである
場合を除くものとする］
の化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩。
【請求項２】
Ａは窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−ＯＨ、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
９．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１０．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはなく、そして、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ(Ｏ)−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、
そして、他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ａは窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、
６．メチル、
７．−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
８．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−(ＣＨＦ2)、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3または
２０．臭素
であり、
ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、
５．メチル、
６．臭素、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−(ＣＨＦ2)、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、または、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒に
なって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜２０の上記した意味を有する請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａは窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルはハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員の環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）
である請求項１〜３の何れか１項に記載の式Ｉの化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩。
【請求項５】
Ａは窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、または、
２．トリフルオロメチル
であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはなく、そして、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、または、
５．メチル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になってジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして、
他の基Ｒ１またはＲ３は、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．メチル
である請求項１〜４の何れか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
下記式II：
【化２】
2005513049.tif 000027
の化合物を、
ａ）下記式III：
【化３】
2005513049.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の式Ｉにおける意味を有し、そして、Ｙはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合無水物を形成する］の化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物を形成し、そして、反応生成物を適宜その生理学的に許容性のある塩に変換すること、または、
ｂ）式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させて下記式IV：
【化４】
2005513049.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の式Ｉにおける意味を有し、そして、Ｙはハロゲン、ヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであるか、または、カルボニル基と一緒になって活性エステルまたは混合無水物を形成する］とし、そして得られた式IVの化合物を適宜精製し、そして次に式IIIの化合物を用いて式Ｉの化合物に変換すること
を包含する請求項１〜５の何れか１項に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項７】
薬学的に適当であり生理学的に許容性のある担体物質、添加剤および／または他の活性化合物および補助物質とともに請求項１〜５項の何れか１項に記載の式Ｉの化合物少なくとも１種の有効含有量を含む医薬。
【請求項８】
骨関節症、脊椎症、関節の外傷もしくは半月板もしくは膝蓋骨の傷害もしくは靭帯の裂傷後の比較的長期間の関節の固定後の軟骨融解、結合組織の疾患、例えば膠原病、歯周病および創傷治癒障害、運動系の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的もしくは代謝依存性の急性もしくは慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝障害または乳癌のような疾患の予防および治療のための医薬の製造のための下記式Ｉ：
【化５】
2005513049.tif 000030
［式中、
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であり、
Ｒ２は、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
５．−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）、
６．−ＣＮ、
７．−Ｎ(Ｒ５)(Ｒ６)（ここで、Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３．−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
である）、
８．−ＯＨ、
９．−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０．−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１１．−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ７（ここで、Ｒ７は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2である）
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、他の基Ｒ１またはＲ３は１〜１１の上記した意味を有する］
の化合物、および／または、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、および／またはいずれかの比におけるこれらの形態の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容性のある塩の使用。
【請求項９】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）、
４．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは未置換であるか、または、ハロゲンにより１、２または３回置換されている）
であり、
Ｒ２が、
１．水素原子、
２．ハロゲン、
３．−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、または、
４．−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、芳香族または飽和であり、そして、酸素、窒素またはイオウから選択されるヘテロ原子０、１または２個を含む５または６員環を形成し、そして、他の基Ｒ１またはＲ３は１〜４の上記した意味を有する式Ｉの化合物を使用することを包含する請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、
６．メチル、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−(ＣＨＦ2)、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3または
２０．臭素
であり、
Ｒ２は
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、
５．メチル、
６．臭素、
７．−Ｃ(Ｏ)−ＯＨ、
８．−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ3、
９．−ＣＮ、
１０．−ＮＨ2、
１１．−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ3、
１２．−ＮＨ−ＳＯ2−ＣＨ3、
１３．−Ｎ−(ＣＨ3)2、
１４．−ＳＯ2−ＮＨ2、
１５．−ＯＨ、
１６．−Ｏ−ＣＨ2−(ＣＨＦ2)、
１７．−Ｓ−ＣＨ3、
１８．−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、または、
１９．−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして
他の基Ｒ１またはＲ３は１〜２０の上記した意味を有する式Ｉの化合物を使用することを包含する請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
Ａは炭素原子または窒素原子であり、
Ｒ１およびＲ３は同じかまたは異なっていて、相互に独立して、
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．トリフルオロメチル、
５．メトキシ、または、
６．メチル
であり、
Ｒ２が
１．水素原子、
２．塩素、
３．フッ素、
４．メトキシ、または、
５．メチル
であるか、または、
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、ジオキソラン、ジヒドロフランまたはフラン環を形成する式Ｉの化合物を使用することを包含する請求項８〜１０の何れか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2005513049.tif 000031
2005513049.tif 000032
2005513049.tif 000033
2005513049.tif 000034
2005513049.tif 000035
2005513049.tif 000036
2005513049.tif 000037
2005513049.tif 000038