(57)【要約】本発明は、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-Ｎ,Ｎ-ジアルキルアセトアミド類の改善された調製方法に関する。この一般構造の化合物の効用は文献に広く記載されており、睡眠障害用に商業的に普及されている周知の薬剤、酒石酸ゾルヒデムによって最も良く代表される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005538980.tif 000005
［式中、Ｘは水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｙ１およびＹ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、かつＲはメチル基またはＣ２−４アルキル基である］
の化合物またはその塩の製造方法であって、
以下の式III：
【化２】
2005538980.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒは上記の通り］
の化合物を、非反応性有機溶媒において三臭化リンと反応させて中間体を形成させ、当該中間体を加水分解することを含む方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、塩素化炭化水素、エーテル、またはメチルイソブチルケトンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｘがメチルであり、Ｙ１が水素原子であり、Ｙ２がメチルであり、かつＲがメチルであって、生成物が６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物IIIの調製方法であって、有機溶媒中において、以下の式：
【化３】
2005538980.tif 000007
［式中、ＲはメチルまたはＣ２−４アルキルである］
の化合物を、以下の式：
【化４】
2005538980.tif 000008
［式中、ＸおよびＹ１およびＹ２は水素原子またはＣ１−４アルキル基である］
のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジンと反応させることを含む方法。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ１がメチルであり、Ｙ２が水素原子であり、かつＲがメチルであって、生成物が６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が共沸混合物として水を除くことができる、請求項４記載の方法。
【請求項７】
ｐＨが４．５から９．５の間である、請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、アルキル炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン、エステル、およびエーテルからなる群から選択される、請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、２００２年７月１５日付けで出願した米国仮特許出願シリアルナンバー６０／３９６，２７８号の優先権に基づく。
【０００２】
本発明は、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-Ｎ,Ｎ-ジアルキルアセトアミド類の改善された調製方法に関する。
【０００３】
本発明は、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-Ｎ,Ｎ-ジアルキルアセトアミド類の改善された調製方法に関する。この一般構造の化合物の効用は文献に広く記載されており、睡眠障害用に商業的に普及されている周知の薬剤、酒石酸ゾルヒデムによって最も良く代表される。
【背景技術】
【０００４】
以前に記載されていたほぼ全ての合成方法が、必要とされるイミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを最初に形成し、次いで３位に適切な誘導体を結合させ、さらに所望のアセトアミド誘導体へと変換することを経て行われていた。かくして、米国特許第４７９４１８５号は、以下に示す化合物（I）の調製方法であって、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２,２-ジメトキシアセトアミドから酸加水分解によりin situで調製されたアルデヒドの反応、３位が置換された誘導体（III)の単離、塩化チオニルを用いてヒドロキシル基を塩化物に変換し、次いで、この塩化物誘導体を、ホウ化水素ナトリウムを用いてイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-Ｎ,Ｎ-ジアルキルアセトアミド誘導体へと還元することを介する方法を記載する。この方法は、in situでのＮ,Ｎ-ジメチル-２,２-ジメトキシアセトアミドの適切な加水分解産物を得ることが困難であり、かくして、反応が完了するに至らないという欠点を有する。また、この方法は、非常に困難であり、通常、収率が低い。反応産物から出発物質のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを分離することもまた困難である。最大の難点は、塩化物誘導体の形成、並びに、ホウ化水素ナトリウムを用いたアセトアミドへの還元が低収率をもたらすことであり、これが産物の精製を困難とし、また、酸性媒体にホウ化水素ナトリウムを直接添加することが水素ガスが急速に放出される害をもたらす。EP50,563は、６-メチル-２-(４-メチルフェニル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを反応させて、３-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６-メチル-２-(４-メチルフェニル)-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを産生する方法について記載している。この化合物は、ヨウ化メチルで処理され、シアン化物で置換される。得られたシアノ化合物は、いくつかの工程で所望の誘導体へと変換できる。これも、非常に困難な方法であり、低い収率をもたらす。
【０００５】
他の潜在的に有益な誘導体およびこれらの誘導体を調製する他の方法も報告されている。米国特許第６４０７２４０Ｂ１号は、後に３段階で所望の化合物へと変換される対応するエステルを介した合成処理について記載する。この方法は、いくつかの工程で、望ましくない塩素化溶剤を用いる。
【０００６】
以下に示すジメチルグリオキシルアミド（II）の高度に結晶性の、安定な半水化物が、GB793807に報告されているが、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを用いた濃縮反応におけるこの化合物の使用は示されていない。
【０００７】
かくして、（Ｉ）の以前の調製方法は多くの工程を必要とし、収率が低く、毒性の溶媒を使用し、かつ複雑な方法を含む。それゆえ、より経済的で単純な商業的合成法が必要とされている。
【特許文献１】米国特許第４７９４１８５号
【特許文献２】ＥＰ５０５６３
【特許文献３】米国特許第６４０７２４０Ｂ１
【特許文献４】ＧＢ７９３８０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
構造式（Ｉ）のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド類の製造方法であって、対応するイミダゾ[１,２-ａ]ピリジンと化合物(II)とを反応させて化合物（III）を調製し、次いで、この化合物を三臭化リンと反応させて、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドを調製することを含む方法を見出した。高い収率が、両方の反応で得られた。
【０００９】
【化１】
2005538980.tif 000002
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の方法は、睡眠障害薬ゾルヒデムの調製に特に有益である。この方法は、Ｎ,Ｎ-ジアルキルイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド誘導体、特に６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドの調製に有益である。一般的な方法は、不活性溶媒において、６-メチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンのようなイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン誘導体と、Ｎ,Ｎ-ジメチルグリオキシルアミド（II）の半水化物とを反応させ、次いで誘導されたアダクトを三臭化リンを用いて還元し、濾過可能な固形物を生成し、これを加水分解することにより、所望のＮ,Ｎ-ジアルキルイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドを良好な収率で得ることからなる。６-メチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを用いた場合、所望の６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドが得られる。
【００１１】
第一の工程は、トルエン、メチルイソブチルケトン（MIBK）、または水の共沸除去が可能な他の溶媒などの溶媒において出発物質を単純に混合し、かつ、加熱して反応の水を除去することにより実施することができる。同様に、この反応は、水を除くための乾燥剤を用いて、他の溶媒において実施することもできる。また、一部の溶媒では、水の除去は有効な反応に必要でない。この反応は、混合物の分析によって、並びに、必要に応じて一以上の出発物質を添加することによって、完了するまで実施されうる。この反応は、都合の良いあらゆる温度で実施されうるが、４０−１００℃の間の温度が好ましい。この反応媒体のｐＨは、僅かに塩基性または僅かに酸性であってもよいが、酸性または塩基性の媒体の添加は通常必要ない。本発明の興味深く、かつ有利な態様は、第一工程で形成された産物が、単離することなく当該方法の第二工程に直接持ち込まれることである。
【００１２】
当該方法の第二の工程は、事前に誘導されたヒドロキシアミドを、不活性溶媒において過剰の三臭化リンと反応させることを介する。この反応は、通常沈殿し、かつ濾過によって集められる塩を生じる。驚くべきことに、加水分解により、所望の３-アセトアミド誘導体が、直接かつ良好な収率で得られる。塩の濾過および洗浄は、不純物および未反応物質の除去を可能にする。同様に、濾過した物質の加水分解は、高度に反応性の三臭化リンの除去により簡素化される。同様に、生成物は、反応混合物の直接的加水分解を介して単離されうる。
【００１３】
化合物（III）は、塩素化炭化水素、THFのようなエーテル、ケトン、エステル、および芳香族炭化水素のような種々の非求核性または非反応性有機溶媒において、２０−１００℃の温度で、１−５等量の三臭化リンと反応させることができる。多くの溶媒が用いられるが、メチルイソブチルケトン、THF、または１,２-ジクロロエタンが好ましい。メチルイソブチルケトンが特に好ましい。この生成物は塩として形成され、通常、溶液から沈殿する。この生成物は、反応媒体に水を直接添加することにより加水分解され、次いで、形成された酸が中和される。この生成物を、有機溶媒中に抽出する。好ましくは、沈殿した固形物を濾過により直接単離し、次の加水分解工程で所望のアセトアミドに変換される。６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド（ゾルヒデム）の場合、得られた化合物は、最終的なＡＰＩ形態である酒石酸塩へと変換されうる。ゾルヒデムの良好な収率が係る方法により得られる。
【００１４】
また本発明は、同様の構造を有する他のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン誘導体に適用可能である。
【００１５】
以下の非限定的な例は、本発明を例示するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
実施例１
６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド
５０ｍｌのトルエン中に２グラム（９．４２ミリモル）の６-メチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンをスラリーにし、１．２５グラム（７．２６ミリモル）の固形のＮ,Ｎ-ジメチルグリオキシルアミド半水化物を加える。この混合物を８５℃まで加熱し、共沸を介して水を回収する。徐々に溶液が形成され、反応の完了後にシリカゲルＴＬＣ（エチルアセタート）を行ってもよい。反応が完了したら、当該溶液を冷却し、２０ｍｌのヘキサンを加える。生成した白色固形分を濾過する。溶媒を蒸発させ、加熱したヘキサンを添加して生成物を結晶化して、２．５グラム（８５％）の６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドを生成する。
【００１７】
１７５−１７７℃の融点が観察され、以下のＮＭＲが得られた。
【００１８】
【数１】
2005538980.tif 000003
【００１９】
６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド
６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド（０．５グラム、１．６ミリモル）を１０ｍｌの１,２-ジクロロエタンに溶解し、１．２ｍｌの三臭化リンをゆっくりと良く攪拌しながら添加する。得られた溶液を、還流下で２時間加熱する。このときオレンジ色に変化する。この混合物を冷却し、１０ｍｌのヘキサンを加える。得られた沈殿を濾過して集め、ヘキサンで洗浄する。水／エチルアセタートにこの塩を溶解し、ｐＨ＞１０とする炭酸ナトリウムを溶解する。相分離させ、硫酸ナトリウム上で酢酸エチル相を乾燥させる。蒸発させて半固形物を生成する。これは、アセトン中にスラリー化すると結晶化して、０．３５グラム（７４％）の６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドを生成する。
【００２０】
【数２】
2005538980.tif 000004
【００２１】
６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド
６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)-α-ヒドロキシイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド（１．０グラム、３．２２ミリモル）を１０ｍｌの加熱したＴＨＦに溶解し、２．５ｍｌの三臭化リンを４０℃でゆっくりと良く攪拌しながら添加する。沈殿がすぐに生じる。得られた混合物を、還流下で１時間加熱する。このとき明るいオレンジ色に変化する。塩基を含まないＴＬＣ（エチルアセタート）は、生成物への完全な変換を示した。この混合物を冷却し、０．５ｍｌの水で慎重にスラリー化する。得られた固形分を濾過して集め、ＴＨＦで洗浄し、乾燥後に１．０５グラムの収量を得た。かくして、６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾール[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドが得られる。ＨＢｒ８６％の収率。
【００２２】
６-メチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンから６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミド
２４ｍｌのメチルイソブチルケトン中の１．０グラム（４．４ミリモル）の６-メチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを６０℃まで加熱し、０．６グラム（２．７２ミリモル）の固形のＮ,Ｎ-ジメチルグリオキシルアミド半水化物を加える。３時間加熱を続け、反応の完了後にシリカゲルＴＬＣ（エチルアセタート）を行う。３４０ｍｇ（１．５５ミリモル）の第二のＮ,Ｎ-ジメチルグリオキシルアミドを加え、８０℃で１．５時間加熱する。ＴＬＣは反応の完了を示した。この反応混合物を４０℃まで冷却し、７ｍｌの三臭化リンを２回に分けて良く攪拌しながら添加する。直ちに沈殿が形成される。この混合物を６０℃で１時間加熱し、２５℃まで冷却する。濾過して固形分を回収し、メチルイソブチルケトンで洗浄し、次いでアセトンで洗浄する。この固形分をｐＨ＞１０の水中にスラリー化し、エチルアセタートで抽出する。溶媒を蒸発させて油を生成し、この油は少量のアセトンの添加により結晶化されうる。かくして、９２０ｍｇの、６８％の６-メチル-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(４-メチルフェニル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-アセトアミドが得られる。
【国際調査報告】
2005538980.tif 000009