(57)【要約】  本発明は、置換ピラゾール（Ｉ）、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ3C、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5が明細書中に記載されたのと同様である方法に関する。本方法は、ヒドラゾン（ＩＩ）および任意置換ベンゾイルハロゲン化物（ＩＩＩ）を反応器内に導入することを含む工程により混合物を生成し、そして混合物を50℃より高い温度に加熱することを包含する。
2005508911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、ここで当該置換ピラゾールが以下の式（Ｉ）：
【化１】
2005508911.tif 000068
の構造を有し、そして当該方法が、以下の：
ヒドラゾンおよび任意置換ベンゾイルハロゲン化物を反応器中に導入することを含む方法により混合物を生成し、そして
50℃より高い温度に混合物を加熱する
ことを包含し、そして当該ヒドラゾンが以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2005508911.tif 000069
の構造を有し、そして任意置換ベンゾイルハロゲン化物が以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005508911.tif 000070
の構造を有し、そして
ＲBは、ハロゲンであり；そして
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項２】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ4が水素である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ3Cが水素である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ3Bが水素である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
置換ピラゾールが次式：
【化４】
2005508911.tif 000071
の構造を有し、そして前記ヒドラゾンが次式：
【化５】
2005508911.tif 000072
の構造を有し、そして前記任意置換ベンゾイルハロゲン化物が次式：
【化６】
2005508911.tif 000073
の構造を有する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ＲBがクロロである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
混合物が50℃より高い温度で30分より長く加熱される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
混合物が50℃より高い温度で少なくとも約1時間加熱される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
混合物が50℃より高く、約65℃以下の温度に加熱される、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
混合物が50℃より高く、約65℃以下の温度で30分より長く加熱される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
混合物が50℃より高く、約65℃以下の温度で少なくとも約１時間加熱される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、当該置換ピラゾールが以下の式（Ｉ）：
【化７】
2005508911.tif 000074
の構造を有し、そして当該方法が、以下の：
組成物の30％（重量％）より多くが式（ＩＶ）：
【化８】
2005508911.tif 000075
に構造において対応する保護化ピラゾール中間体からなるところの組成物を生成する
ことを包含し、
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される1つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの1つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの1つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの3つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項１４】
前記組成物の少なくとも約50％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物の少なくとも約75％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物の少なくとも約95％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物の少なくとも約97％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物の少なくとも約98.5％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ4が水素である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ3Cが水素である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ3Bが水素である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記置換ピラゾールが次式：
【化９】
2005508911.tif 000076
に構造において対応し、そして前記保護化ピラゾール中間体が次式：
【化１０】
2005508911.tif 000077
の構造を有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物の少なくとも約50％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物の少なくとも約75％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物の少なくとも約95％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物の少なくとも約97％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物の少なくとも約98.5％（重量％）が保護化ピラゾール中間体からなる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物の生成が、以下の：
保護化ピラゾール中間体、有機溶媒および不純物を含む混合物と水を接触させて、多相混合物を生成し、そして
不純物を含有する水を多相混合物から除去する
ことを包含する、請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物の生成が、以下の：
保護化ピラゾール中間体、有機溶媒および不純物を含む混合物と塩水溶液を接触させて、多相混合物を生成し、そして
不純物（またはその塩）を含有する水を多相混合物から除去する
ことを包含する、請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
前記塩水溶液がアンモニウムおよび塩化物イオンを含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物の生成が、保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物をアンチソルベントを接触させて、溶媒／アンチソルベント混合物を生成することを包含する、請求項２３記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒がテトラヒドロフランおよびトルエンからなる群から選択される溶媒を含み、そして
前記アンチソルベントがＣ1〜Ｃ6−アルコールを含む、
請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記アンチソルベントがイソプロピルアルコールを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物が、保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物と接触される場合、25℃より高い温度である、請求項３２記載の方法。
【請求項３６】
前記保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物が、保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物と接触される場合、約50〜約60℃の温度である、請求項３２記載の方法。
【請求項３７】
前記アンチソルベントが、保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物と接触される場合、25℃より高い温度である、請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
前記アンチソルベントが、保護化ピラゾール中間体および有機溶媒を含む混合物と接触される場合、約50〜約60℃の温度である、請求項３２記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物の生成が溶媒／アンチソルベント混合物を加熱することをさらに包含する、請求項３２記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物の生成が溶媒／アンチソルベントを約50〜約60℃の温度で加熱することをさらに包含する、請求項３２記載の方法。
【請求項４１】
組成物の30％（重量％）より多くが式（ＩＶ）：
【化１１】
2005508911.tif 000078
と構造において対応する化合物からなる前記組成物。
【請求項４２】
前記組成物の少なくとも約50％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物の少なくとも約75％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４２記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物の少なくとも約95％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物の少なくとも約97％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４４記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物の少なくとも約98.5％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４１記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物が次式：
【化１２】
2005508911.tif 000079
の構造を有する、請求項４１記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物の少なくとも約50％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４７記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物の少なくとも約75％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物の少なくとも約95％（重量％）が当該化合物からなる、請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物の少なくとも約97％（重量％）が当該化合物からなる、請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物の少なくとも約98.5％（重量％）が当該化合物からなる、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、当該置換ピラゾールが以下の式（Ｉ）：
【化１３】
2005508911.tif 000080
の構造を有し、そして当該方法が、酸およびトルエンを、式（ＩＶ）：
【化１４】
2005508911.tif 000081
に構造において対応する保護化ピラゾール中間体と接触させることを包含し、ここで、
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項５４】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ4が水素である、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ3Cが水素である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ3Bが水素である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記置換ピラゾールが次式：
【化１５】
2005508911.tif 000082
の構造を有し、そして前記保護化ピラゾール中間体が次式：
【化１６】
2005508911.tif 000083
の構造を有する、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、当該置換ピラゾールが以下の式（Ｉ）：
【化１７】
2005508911.tif 000084
の構造を有し、そして当該方法が以下の：
保護化ピラゾール中間体を酸と接触させて酸性混合物を生成し、
酸性混合物を塩基と接触させ、そして
酸性混合物の生成と塩基の付加との間、65℃未満に酸性混合物の温度を保持する
ことを包含し、ここで、当該保護化ピラゾール中間体が以下の式（ＩＶ）：
【化１８】
2005508911.tif 000085
の構造を有し、
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項６０】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ4が水素である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ3Cが水素である、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ3Bが水素である、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記置換ピラゾールが次式：
【化１９】
2005508911.tif 000086
の構造を有し、そして前記保護化ピラゾール中間体が次式：
【化２０】
2005508911.tif 000087
の構造を有する、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、当該置換ピラゾールが式（Ｉ）：
【化２１】
2005508911.tif 000088
の構造を有し、そして当該方法が、以下の：
保護化ピラゾール中間体を酸と接触させて酸性混合物を生成し、
酸性混合物を塩基と接触させてより高いｐＨを有する混合物を生成し、そして
より高いｐＨを有する混合物を25℃より高い温度に加熱する
ことを包含し、ここで当該保護化ピラゾール中間体が以下の式（ＩＶ）：
【化２２】
2005508911.tif 000089
の構造を有し、
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項６６】
前記のより高いｐＨを有する混合物の温度が25℃より高く、少なくとも約1時間保持される、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記のより高いｐＨを有する混合物が約65〜約80℃の温度に加熱される、請求項６５記載の方法。
【請求項６８】
前記のより高いｐＨを有する混合物が約65〜約80℃で少なくとも約1時間加熱される、請求項６５記載の方法。
【請求項６９】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項６５記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ4が水素である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ3Cが水素である、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ3Bが水素である、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
前記置換ピラゾールが次式：
【化２３】
2005508911.tif 000090
の構造を有し、そして前記保護化ピラゾール中間体が次式：
【化２４】
2005508911.tif 000091
の構造を有する、請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
前記のより高いｐＨを有する混合物の温度が25℃より高く、少なくとも約1時間保持される、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記のより高いｐＨを有する混合物が約65〜約80℃の温度に加熱される、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記のより高いｐＨを有する混合物が約65〜約80℃で少なくとも約1時間加熱される、請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、当該置換ピラゾールが式（Ｉ）：
【化２５】
2005508911.tif 000092
の構造を有し、そして無置換ピペリジニル中間体をアセトニトリルと接触させて、アセトニトリルおよび無置換ピペリジニル中間体を含む混合物を生成する方法であって、
当該無置換ピペリジニル中間体が式（Ｖ）：
【化２６】
2005508911.tif 000093
の構造を有し、
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項７８】
前記混合物中のアセトニトリル対無置換ピペリジニル中間体の比が少なくとも約4:1（アセトニトリル（ml）：無置換ピペリジニル中間体（グラム））である、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記混合物が25℃より高い温度に加熱される、請求項７７記載の方法。
【請求項８０】
前記混合物の温度が少なくとも約1時間、25℃より高い、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
前記混合物が少なくとも約75℃の温度に加熱される、請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
前記混合物の温度が少なくとも約1時間、少なくとも約75℃であるよう、混合物が加熱される、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記加熱混合物が約2℃〜約20℃の温度に冷却される、請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
前記加熱混合物が約2℃〜約20℃の温度に冷却される、請求項７９記載の方法。
【請求項８５】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項７７記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ4が水素である、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ3Cが水素である、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ3Bが水素である、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
前記置換ピラゾールが次式：
【化２７】
2005508911.tif 000094
の構造を有し、そして前記無置換ピペリジニル中間体が次式：
【化２８】
2005508911.tif 000095
の構造を有する、請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
前記混合物中のアセトニトリル対無置換ピペリジニル中間体の比が少なくとも約4:1（アセトニトリル（ml）：無置換ピペリジニル中間体（グラム））である、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
前記混合物が25℃より高い温度に加熱される、請求項８９記載の方法。
【請求項９２】
前記混合物の温度が少なくとも約1時間、25℃より高い、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記混合物が少なくとも約75℃の温度に加熱される、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
前記混合物の温度が少なくとも約1時間、少なくとも約75℃であるよう、混合物が加熱される、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
前記加熱混合物が約2℃〜約20℃未満の温度に冷却される、請求項９３記載の方法。
【請求項９６】
前記加熱混合物が約2℃〜約20℃未満の温度に冷却される、請求項９１記載の方法。
【請求項９７】
置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法であって、当該置換ピラゾールが式（Ｉ）：
【化２９】
2005508911.tif 000096
の構造を有し、そして当該方法は、グリコール酸エステルを、式（Ｖ）：
【化３０】
2005508911.tif 000097
に構造において対応する無置換ピペリジニル中間体と反応させることを包含し、ここで、
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、ここで、
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−であり；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルおよびカルボシクリルヒドラジニルからなる群から選択され、ここで、
このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される、前記方法。
【請求項９８】
Ｙ2が＝Ｃ（Ｒ4）−であり、そして
Ｙ4およびＹ5が各々＝Ｃ（Ｈ）−である、
請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
Ｒ4が水素である、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
Ｒ3Cが水素である、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒ3Bが水素である、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
前記置換ピラゾールが次式：
【化３１】
2005508911.tif 000098
に構造において対応し、そして前記無置換ピペリジニル中間体が次式：
【化３２】
2005508911.tif 000099
の構造を有する、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
前記グリコール酸エステルがＣ1〜Ｃ6−アルキルグリコレートである、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
前記グリコール酸エステルがエチルグリコレートである、請求項１０３記載の方法。
【請求項１０５】
前記グリコール酸エステルがブチルグリコレートである、請求項１０３記載の方法。
【請求項１０６】
前記グリコール酸エステルが１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンの存在下で無置換ピペリジニル中間体と反応させられる、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０７】
前記グリコール酸エステルが１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下で無置換ピペリジニル中間体と反応させられる、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０８】
前記グリコール酸エステルが極性非プロトン性溶媒の存在下で５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールと反応させられる、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０９】
前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
前記極性非プロトン性溶媒がＮ−メチルピロリジノンである、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１１】
前記グリコール酸エステルが１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下で５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールと反応させられる、請求項１１０記載の方法。
【請求項１１２】
前記グリコール酸エステルがブチルグリコレートである、請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
前記ブチルグリコレートが熱の存在下で５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールと反応させられる、請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
前記グリコール酸エステルが25℃より高い温度で５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールと反応させられて、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールを含む生成物混合物を生成する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１５】
加熱後に20℃未満の温度に生成物混合物を冷却することをさらに包含する、請求項１１４記載の方法。
【請求項１１６】
前記アンチソルベントが生成物混合物の冷却の少なくとも一部期間中、生成物混合物中に存在する、請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
前記アンチソルベントがエタノールを含む、請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの溶媒和物を生成することをさらに包含する、請求項１０２記載の方法。
【請求項１１９】
Ｉ型結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールを生成することをさらに包含する、請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】
前記溶媒和物がＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールのＮ−メチルピロリジノン溶媒和物である、請求項１１８記載の方法。
【請求項１２１】
Ｉ型結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４−（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールを生成することをさらに包含する、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２２】
Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和物がアンチソルベントの存在下で生成される、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２３】
前記アンチソルベントがエタノールを含む、請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
以下の：
反応器中にＮ−メチルピロリジノン溶媒和物および極性溶媒（Ｎ−メチルピロリジノンでない）を導入することを含む工程により混合物を生成し、そして
混合物を加熱する
ことをさらに包含する、請求項１２０記載の方法。
【請求項１２５】
前記混合物中の極性溶媒が水を含む、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
前記混合物中の極性溶媒がイソプロピルアルコールを含む、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２７】
前記混合物中の極性溶媒がエタノールを含む、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２８】
前記混合物が25℃より高い温度に加熱される、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２９】
前記混合物が少なくとも約50℃の温度に加熱される、請求項１２４記載の方法。
【請求項１３０】
前記混合物が還流される、請求項１２８記載の方法。
【請求項１３１】
前記混合物が約1時間より長い間、少なくとも約50℃の温度で加熱される、請求項１２８記載の方法。
【請求項１３２】
前記混合物が1時間より長い間還流される、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３３】
前記混合物中の極性溶媒がエタノールを含む、請求項１３１記載の方法。
【請求項１３４】
加熱後20℃未満の温度に混合物を冷却することをさらに包含する、請求項１２４記載の方法。
【請求項１３５】
以下の：
反応器中にヒドラゾンおよび任意置換ベンゾイルハロゲン化物を導入することを含む工程により混合物を生成し、そして
混合物を50℃より高い温度に加熱する、
ことをさらに包含する、請求項９７記載の方法であって、当該ヒドラゾンが以下の式（ＩＩ）：
【化３３】
2005508911.tif 000100
の構造を有し、そして
当該任意置換ベンゾイルハロゲン化物が以下の式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2005508911.tif 000101
（式中、ＲBはハロゲンである）の構造を有する前記方法。
【請求項１３６】
組成物の30％（重量％）より多くが以下の式（ＩＶ）：
【化３５】
2005508911.tif 000102
の構造を有する保護化ピラゾール中間体からなる組成物を生成することをさらに包含する、請求項９７記載の方法。
【請求項１３７】
酸およびトルエンを、以下の式（ＩＶ）：
【化３６】
2005508911.tif 000103
の構造を有する保護化ピラゾール中間体と接触させることをさらに包含する、請求項９７記載の方法。
【請求項１３８】
以下の：
保護化ピラゾール中間体を酸と接触させて酸性混合物を生成し、
酸性混合物を塩基と接触させ、そして
酸性混合物の生成と塩基の付加との間、65℃未満に酸性混合物の温度を保持する
ことをさらに包含する、請求項９７記載の方法であって、当該保護化ピラゾール中間体が以下の式（ＩＶ）：
【化３７】
2005508911.tif 000104
の構造を有する前記方法。
【請求項１３９】
以下の：
保護化ピラゾール中間体を酸と接触させて酸性混合物を生成し、
酸性混合物を塩基と接触させてより高いｐＨを有する混合物を生成し、そして
より高いｐＨを有する混合物を25℃より高い温度に加熱する、
ことを包含する、請求項９７記載の方法であって、当該保護化ピラゾール中間体が以下の式（ＩＶ）：
【化３８】
2005508911.tif 000105
の構造を有する前記方法。
【請求項１４０】
無置換ピペリジニル中間体をグリコール酸エステルと反応させる前に無置換ピペリジニル中間体をアセトニトリルと接触させることをさらに包含する、請求項９７記載の方法。
【請求項１４１】
以下の：
反応器中にヒドラゾンおよび任意置換ベンゾイルハロゲン化物を導入することを含む工程により混合物を生成し、そして
混合物を50℃より高い温度に加熱し、
組成物の30％（重量％）より多くが保護化ピラゾール中間体からなる組成物を生成し、
以下の：
酸およびトルエンを、保護化ピラゾール中間体を含む組成物と接触させて、酸性混合物を生成し、
酸性混合物を塩基と接触させて、より高いｐＨを有する混合物を生成し、そして
より高いｐＨを有する混合物を25℃より高い温度に加熱する
ことを含む工程により無置換ピペリジニル中間体を生成し、
無置換ピペリジニル中間体をアセトニトリルと接触させ、次に無置換ピペリジニル中間体をグリコール酸エステルと反応させる
ことを包含する、請求項９７記載の方法であって、当該ヒドラゾンが以下の式（ＩＩ）：
【化３９】
2005508911.tif 000106
の構造を有し、そして当該任意置換ベンゾイルハロゲン化物が以下の式（ＩＩＩ）：
【化４０】
2005508911.tif 000107
の構造を有し、そして当該保護化ピラゾール中間体が以下の式（ＩＶ）：
【化４１】
2005508911.tif 000108
（式中、ＲBはハロゲンである）の構造を有する、前記方法。
【請求項１４２】
以下の：
反応器中にヒドラゾンおよび任意置換ベンゾイルハロゲン化物を導入することを含む工程により混合物を生成し、そして
混合物を50℃より高く、65℃以下の温度に加熱し、
組成物の90％（重量％）より多くが保護化ピラゾール中間体からなる組成物を生成し、
以下の：
ＨＣｌおよびトルエンを、保護化ピラゾール中間体を含む組成物と接触させて、酸性混合物を生成し、
酸性混合物をＮａＯＨと接触させて、より高いｐＨを有する混合物を生成し、そして
より高いｐＨを有する混合物を約65〜約80℃の温度に加熱する
ことを含む工程により無置換ピペリジニル中間体を生成し、
無置換ピペリジニル中間体をアセトニトリルと接触させ、次に無置換ピペリジニル中間体を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下でグリコール酸ブチルと反応させる
ことを包含する、請求項９７記載の方法であって、当該置換ピラゾールが次式：
【化４２】
2005508911.tif 000109
の構造を有し、そして
当該ヒドラゾンが次式：
【化４３】
2005508911.tif 000110
の構造を有し、そして
当該任意置換ベンゾイルハロゲン化物が次式：
【化４４】
2005508911.tif 000111
の構造を有し、そして
当該保護化ピラゾール中間体が次式：
【化４５】
2005508911.tif 000112
の構造を有し、そして
当該無置換ピペリジニル中間体が次式：
【化４６】
2005508911.tif 000113
の構造を有する、前記方法。
【請求項１４３】
前記酸性混合物の温度が酸性混合物の生成およびＮａＯＨの付加の間、約30℃未満に保持される、請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
請求項１に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１４５】
請求項６に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１４６】
請求項１３に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１４７】
請求項２３に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１４８】
請求項５３に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１４９】
請求項５８に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５０】
請求項５９に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５１】
請求項６４に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５２】
請求項６５に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５３】
請求項７３に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５４】
請求項７７に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５５】
請求項８９に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５６】
請求項９７に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５７】
請求項１０２に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【請求項１５８】
請求項１４２に記載された治療的有効量の置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本特許は、米国特許仮出願60/383,691号（2002年5月28日出願）；同第60/381,261号（2002年5月17日出願）；および同第60/324,987号（2001年9月25日出願）に基づく優先権を主張する。これら出願の記載内容を、本明細書中に援用する。
【０００２】
産業上の利用分野
本発明は、置換ピラゾールの互変異性体を含めた置換ピラゾール、ならびに置換ピラゾールおよび互変異性体の塩の製造方法に向けられる。本発明は、このような方法において中間体として用いられ得る化合物を含む組成物（このような組成物の製造方法も含む）にも向けられる。本発明はさらに、このような方法により調製される置換ピラゾール、互変異性体および製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物（このような組成物の製造方法を含む）に向けられる。本発明はさらに、種々の症状を治療するためのこのような方法により調製される化合物、互変異性体および製薬上許容可能な塩の使用に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
有糸分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりそれらの基質を活性化するプロリン特異的セリン／トレオニンキナーゼの一ファミリーである。キナーゼは、種々のシグナルにより、例えば栄養および浸透圧応力、ＵＶ光、増殖因子、内毒素および炎症性サイトカインにより活性化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ群は、種々のアイソフォーム，例えばｐ３８α、ｋＰ３８βおよびｐ３８γの一ＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（例えばＡＴＦ２、ＣＨＯＰおよびＭＥＦ２Ｃ）、ならびにその他のキナーゼ（例えばＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）のリン酸化または活性化に関与する。ｐ３８アイソフォームは、細菌リポ多糖、物理的および化学的応力ならびに炎症誘発性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン−１（「ＩＬ−１」）により活性化される。ｐ３８リン酸化の産物は、炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２の産生を媒介する。
【０００４】
ｐ３８αキナーゼは、例えば炎症の作用、一般的に関節炎；神経炎症；疼痛；発熱；肺障害；心臓血管性疾患；心筋症；卒中；虚血；再還流損傷；腎再還流損傷；脳水腫；神経外傷および脳外傷；神経変性障害；中枢神経形障害；肝臓疾患および腎炎；消化器症状；潰瘍性疾患；眼性疾患；眼科学的症状；緑内障；眼の組織に対する急性損傷および眼性外傷；糖尿病；糖尿病性腎症；皮膚関連症状；ウイルスおよび細菌感染；感染による筋肉痛；インフルエンザ；内毒素性ショック；毒性ショック症候群；自己免疫疾患；骨吸収疾患；多発性硬化症；女性生殖系の障害；病理学的（しかし非悪性）症状、例えば血管腫、上咽腔の血管繊維種および骨の乏血壊死；良性および悪性腫瘍／新生物、例えば癌；白血病；リンパ腫；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；新脈管形成、例えば腫瘍形成；ならびに転移を引き起こすかまたはそれらに関与し得る、と考えられる。
【０００５】
ＴＮＦは、活性化単球およびマクロファージにより主に産生されるサイトカインである。過剰なまたは非調節化ＴＮＦ産生（特にＴＮＦ−α）は、多数の疾患の媒介に関与してきた。例えばＴＮＦは炎症（例えば慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、繊維性疾患、癌、発熱、乾癬、心臓血管性疾患（例えば虚血後再還流損傷およびうっ血性心不全）、肺疾患（例えば高酸素性肺胞損傷）、出血、凝血、放射線障害、ならびに急性期応答、例えば感染および敗血症に伴ってならびにショック（例えば敗血症性ショックおよび血行力学的ショック）中に観察されるものの作用を引き起こすかまたはそれらに関与し得る、と考えられる。活性ＴＮＦの慢性放出は、悪液質および食欲不振を生じ得る。そしてＴＮＦは致死的であり得る。
【０００６】
ＴＮＦは、感染性疾患にも関与してきた。これらの例としては、マラリア、マイコバクテリウム感染、髄膜炎が挙げられる。これらの例としては、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルス、例えば１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、偽狂犬病および鼻気管炎等も挙げられる。
【０００７】
ＩＬ−８は、単核球、繊維芽細胞、内皮細胞およびケラチノサイトにより産生される別の炎症誘発性サイトカインである。このサイトカインは、炎症を含む症状に関連する。
【０００８】
ＩＬ−１は、活性化単球およびマクロファージにより産生され、炎症性応答に関与する。ＩＬ−１は、多数の病理生理学的応答、例えば慢性関節リウマチ、発熱および骨吸収低減において一役を演じる。
【０００９】
ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−８は広範な種々の細胞および組織に影響を及ぼし、広範な種々の症状の重要な炎症伝達物質である。ｐ３８キナーゼの抑制によるこれらのサイトカインの抑制は、これらの疾患状態の多くを制御し、低減しそして軽減するのに有益である。
【００１０】
種々のピラゾールが、従来記載されてきた：
【００１１】
米国特許第4,000,281号において、ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスの両方に対する、例えばミクソウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、およびヘルペス群の種々のウイルスに対する抗ウイルス活性を有する４，５−アリール／へテロアリール置換ピラゾールをBeilerとBinonは報告する。
【００１２】
WIPO国際公開WO 92/19615（1992年11月12日公開）は、新規の殺真菌剤としてのピラゾールを記載する。
【００１３】
米国特許第3,984,431号において、抗炎症活性を有するとしてピラゾール−５−酢酸の誘導体をCueremyとRenaultは報告し、［１−イソブチル−３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸が特に記載されている。
【００１４】
米国特許第3,245,093号において、ピラゾールの製造方法をHinsgen等は報告する。
【００１５】
WIPO国際公開WO 83/00330（1983年2月3日公開）は、ジフェニル−３，４−メチル−５−ピラゾール誘導体の製造方法を記載する。
【００１６】
WIPO国際公開WO 95/06036（1995年3月2日公開）は、ピラゾール誘導体の製造方法を報告する。
【００１７】
米国特許第5,589,439号において、テトラゾール誘導体および除草剤としてのそれらの使用をT. Goto等は報告する。
【００１８】
新規の農業用殺真菌剤としてのピリミジニル置換ピラゾール誘導体をEP 515,041は報告する。
【００１９】
除草剤としてのピラゾールカルボン酸誘導体を、日本国特許第4,145,081号は報告する。
【００２０】
アセチルコリンエステラーゼを抑制するとして新規のピラゾール誘導体を日本国特許第5,345,772号は報告する。
【００２１】
ピラゾールは、炎症を治療するのに有用であると報告されている。
【００２２】
抗炎症、抗リウマチ、抗細菌および抗ウイルス剤としてのピラゾール誘導体の合成を日本国特許第5,017,470号は報告する。
【００２３】
トロンボキサン合成の阻害剤としての４−イミダゾリル−ピラゾール誘導体を欧州特許第115640号（1983年12月30日公開）は報告し、３−（４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキス−１−イル）−４−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールが特定的に記載されている。
【００２４】
WIPO国際公開WO 97/01551（1997年1月16日公開）は、アデノシンアンタゴニストとしての置換ピラゾールを報告し、４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）−３−フェニルピラゾールが特定的に記載されている。
【００２５】
米国特許第5,134,142号において、１，５−ジアリールピラゾールを抗炎症活性を有するとMatsuo等は報告する。
【００２６】
米国特許第5,559,137号において、サイトカイン疾患の治療に用いられるサイトカインの阻害剤としてピラゾール（１，３，４−置換）をAdams等は報告し、３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−ピリジル）５Ｈ−ピラゾールが特定的に記載されている。
【００２７】
WIPO国際公開WO 96/03385（1996年2月8日公開）は、３，４−置換ピラゾールを抗炎症活性を有すると報告し、３−メチルスルホニルフェニル−４−アリール−ピラゾールおよび３−アミノスルホニルフェニル−４−アリール−ピラゾールが特定的に記載されている。
【００２８】
ｐ３８キナーゼの阻害剤として、ある種のフラン、ピロールおよびピラゾロン、特に３−ピリジル−２，５−ジアリール−ピロールをLaszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8 (1998) 2689-2694は記載する。
【００２９】
WIPO国際公開WO 98/52940（ＰＣＴ特許出願US98/10436（1998年11月26日公開））は、ピラゾール、ピラゾールを含有する組成物、ならびにそれらのピラゾールを用いるｐ３８媒介性障害の治療方法を報告する。
【００３０】
WIPO国際公開WO 00/31063（ＰＣＴ特許出願US99/26007（2000年6月2日公開））も、ピラゾール、それらのピラゾールを含有する組成物、およびピラゾールの製造方法を報告する。
【００３１】
いくつかの病理学的症状（特にｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連するもの）の予防および治療におけるピラゾールの重要性にかんがみて、置換ピラゾールの製造方法に対する必要性が依然として存在する。以下の開示は、このような方法を記載する。
【発明の開示】
【００３２】
発明の要約
本発明は、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性を抑制する傾向がある置換ピラゾールの製造方法に向けられる。
【００３３】
したがって要するに、本発明は、一部は置換ピラゾール、置換ピラゾールの互変異性体、あるいは置換ピラゾールまたは互変異性体の塩の製造方法に向けられる。置換ピラゾールは、式（Ｉ）：
【化１】
2005508911.tif 000003
に構造において対応する。
ここで、
【００３４】
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００３５】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−である。そしてＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択される。
【００３６】
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルまたはカルボシクリルヒドラジニルである。このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００３７】
一実施態様では、本方法は、ヒドラゾンおよび任意置換ベンゾイルハロゲン化物を反応器中に導入することを含む方法により混合物を生成することを包含する。この混合物は、50℃より高い温度に加熱される。ここで、ヒドラゾンは、式（ＩＩ）：
【化２】
2005508911.tif 000004
に構造において対応する。任意置換ベンゾイルハロゲン化物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005508911.tif 000005
に構造において対応する。そしてＲBは、ハロゲンである。
【００３８】
別の実施態様では、本方法は組成物を生成することを包含する。この組成物の30％（重量％）より多くが式（ＩＶ）：
【化４】
2005508911.tif 000006
に構造において対応する保護化ピラゾール中間体からなる。
【００３９】
別の実施態様では、本方法は酸およびトルエンを、式（ＩＶ）に構造において対応する保護化ピラゾール中間体と接触させることを包含する。
【００４０】
別の実施態様では、本方法は、式（ＩＶ）に構造において対応する保護化ピラゾール中間体を酸と接触させて、酸性混合物を生成することを包含する。この酸性混合物はその後、塩基と接触される。酸性混合物の温度は、酸性混合物が生成される時間と塩基が酸性混合物に付加される時間の間、65℃未満に保持される。
【００４１】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＶ）に構造において対応する保護化ピラゾール中間体を酸と接触させて、酸性混合物を生成することを包含する。酸性混合物はその後、塩基と接触されて、より高いｐＨを有する混合物を生成する。より高いｐＨを有する混合物はその後、25℃より高い温度に加熱される。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、無置換ピペリジニル中間体をアセトニトリルと接触させることを包含する。ここで、無置換ピペリジニル中間体は、式（Ｖ）：
【化５】
2005508911.tif 000007
に構造において対応する。
【００４３】
別の実施態様では、本方法は、グリコール酸エステルを、式（Ｖ）に構造において対応する無置換ピペリジニル中間体と反応させることを包含する。
【００４４】
本発明は、一部は、上記の方法の中間体として用いられ得る化合物を含む組成物（およびこのような組成物の製造方法）にも向けられる。これらの組成物の30％（重量％）より多くが、式（ＩＶ）に構造において対応する化合物からなる。
【００４５】
本発明は、一部は、本発明にしたがって製造される化合物、互変異性体および塩を含む組成物（または薬剤）にも向けられる。
【００４６】
本発明は、一部は、本発明にしたがって製造される化合物、互変異性体および塩を含む製剤組成物の製造方法にも向けられる。
【００４７】
本発明は、一部は、本発明にしたがって製造される化合物、互変異性体および塩を用いる治療方法にも向けられる。
【００４８】
出願人等の発明のさらなる利点は、この明細書を読むことにより当業者に明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
好ましい実施態様の詳細な説明
好ましい実施態様のこの詳細な説明は、それらが特定用途の要件に最適に適合され得る場合、当業者がその多数の形態において本発明を適応し、適用し得るよう、出願人等の発明、その原理、およびその実際的用途を当業者に熟知させることのみを意図される。この詳細な説明およびその特定例は、本発明の好ましい実施態様を示す一方で、例証のためにのみ意図される。したがって本発明は、この明細書中に記載された好ましい実施態様に限定されず、そして種々に修正され得る。
Ａ．本発明の方法により調製され得る化合物
【００５０】
本発明の方法により調製され得る化合物としては、次式（Ｉ）：
【化６】
2005508911.tif 000008
に構造において対応する化合物が挙げられる。ここで、
【００５１】
Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００５２】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ3Cは水素であり、Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択される。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。いくつかのこのような実施態様では、化合物は、式（Ｉ−Ａ）：
【化７】
2005508911.tif 000009
に構造において対応する。その他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｂ）：
【化８】
2005508911.tif 000010
に構造において対応する。その他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｃ）：
【化９】
2005508911.tif 000011
に構造において対応する。その他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｄ）：
【化１０】
2005508911.tif 000012
に構造において対応する。その他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｅ）：
【化１１】
2005508911.tif 000013
に構造において対応する。その他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｆ）：
【化１２】
2005508911.tif 000014
に構造において対応する。
【００５３】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ3BおよびＲ3Cは各々水素であり、そしてＲ3Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルである。アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシまたはアルコキシアルキルの任意の炭素は、ハロゲン、ヒドロキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。いくつかのこのような実施態様では、化合物は、式（Ｉ−Ｇ）：
【化１３】
2005508911.tif 000015
に構造において対応する。いくつかの他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｈ）：
【化１４】
2005508911.tif 000016
に構造において対応する。いくつかの他の実施態様において、化合物は、式（Ｉ−Ｉ）：
【化１５】
2005508911.tif 000017
に構造において対応する。
【００５４】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ3A、Ｒ3BおよびＲ3Cは独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【００５５】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ3Cは水素であり、Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【００５６】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ3BおよびＲ3Cは各々水素であり、そしてＲ3Aは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００５７】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｃ（Ｒ4）−、即ち、一原子と二重結合され、Ｒ4置換基と単一結合され、そしてさらに別の原子と単一結合される炭素原子：
【化１６】
2005508911.tif 000018
である。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは＝Ｎ−、即ち、一原子と二重結合され、そして別の原子と単一結合される窒素原子：
【化１７】
2005508911.tif 000019
である。そしてＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、＝Ｃ（Ｈ）−および＝Ｎ−からなる群から選択され、すなわちＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの３つは独立して、以下の：
【化１８】
2005508911.tif 000020
空なる群から選択される。
【００５８】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｙ1は＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり；Ｙ2は＝Ｃ（Ｒ4）−であり；Ｙ3は＝Ｎ−であり；そしてＹ4およびＹ5は各々＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００５９】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｙ1およびＹ3は各々、＝Ｎ−であり；Ｙ2は＝Ｃ（Ｒ4）−であり；そしてＹ4およびＹ5は各々＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００６０】
Ｙ1およびＹ3は各々、＝Ｎ−であり；Ｙ2、Ｙ4およびＹ5は各々＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００６１】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ4およびＹ5は各々＝Ｃ（Ｈ）−であり；そしてＹ3は＝Ｎ−である。
【００６２】
Ｒ4は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルまたはカルボシクリルヒドラジニルである。このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００６３】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルアルケニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルまたはカルボシクリルヒドラジニルである。このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００６４】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4は、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルスルフィニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルまたはカルボシクリルヒドラジニルである。このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００６５】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4は、ヒドロキシ、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボシクリルアミノ、アルコキシカルボシクリルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アルキルヘテロシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルアルキルヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドラジニル、アルキルヒドラジニルまたはカルボシクリルヒドラジニルである。このような群の任意の置換可能成員は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ケト、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシアルキル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【００６６】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4は、ヒドロキシ、アルキルチオ、シアノカルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボシクリルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルキルアミノである。
【００６７】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4はアルキルチオである。
【００６８】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4はアルキルスルホニルである。
【００６９】
いくつかの好ましい実施態様では、Ｒ4は水素である。
【００７０】
好ましい化合物の特定の例としては、次式：
【化１９】
2005508911.tif 000021
【化２０】
2005508911.tif 000022
【化２１】
2005508911.tif 000023
【化２２】
2005508911.tif 000024
【化２３】
2005508911.tif 000025
【化２４】
2005508911.tif 000026
【化２５】
2005508911.tif 000027
に構造において対応するものが挙げられる。
【００７１】
Ｂ．化合物製造方法
本発明の化合物および塩は、当業界で一般的に利用可能な物質から調製され得る。
【００７２】
好ましい実施態様では、合成は、イソニペコチン酸の適切に保護されたエステルを調製することにより開始する。保護基は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（または「Ｂｏｃ」）であり得る。Ｂｏｃ保護化イソニペコチン酸エステルは、市販のイソニペコチン酸化合物およびジ−ｔ−ブチルジカルボネートから調製され得る：
【化２６】
2005508911.tif 000028
ここで、ＲAは、例えばＣ1〜Ｃ6−アルキル、さらに好ましくはメチルまたはエチル、さらに好ましくはエチルであり得る。したがって例えばＢｃｏ保護化イソニペコチン酸エチルエステルは、市販のイソニペコチン酸エチルおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネートから調製され得る：
【化２７】
2005508911.tif 000029
メチルエステルは同様に、市販のイソニペコチン酸メチルおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネートから調製され得る。
【００７３】
ジ−ｔ−ブチルジカルボネートは、好ましくは適切な溶媒中の約1.01〜約1.05 モル当量のイソニペコチネートとともに反応器に投入される。溶媒は、例えばテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）であり得る。イソニペコテートを付加する間、その結果生じる混合物の温度は好ましくは、約0〜約15℃に保持される。イソニペコテートが全て付加された後、混合物は好ましくは室温（すなわち約20〜約25℃）に暖められて、少なくとも約1時間、さらに好ましくは約1〜3時間、さらに好ましくは約2時間かき混ぜられる（例えば撹拌される）。その後、内容物は好ましくは約0〜約10℃に、さらに好ましくは約0℃に冷却され、溶媒が除去される。溶媒がＴＨＦである場合、それは、例えば真空蒸留により除去され得る。
【００７４】
保護化イソニペコテートは次に、適切なメチルへテロアリールと反応させられて、ケトンを生成する：
【化２８】
2005508911.tif 000030
ここで、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5は上記と同様であるが、但し、Ｒ4が水素以外である場合には、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの1つは、本方法のこの段階では＝Ｃ（Ｒ4）−であり、いくつかの場合には、好ましくは＝Ｃ（ＳＣＨ3）−であるのが望ましい。例証するために、ピラゾールの４−位置の置換基がその２−位置で置換されたピリミジニル基である置換ピラゾールを作製するのが望ましい場合には、メチルへテロアリール基は、多くの場合、好ましくは：
【化２９】
2005508911.tif 000031
である。
【００７５】
この反応を開始する前に、メチルへテロアリールのメチル陰イオンは、好ましくは先ず、低温（好ましくは約0〜10℃、さらに好ましくは約0〜約5℃）で窒素下で、有機溶媒（例えばＴＨＦまたはエーテル。ＴＨＦが好ましい）の存在下で、約2.35〜約2.49モル当量、さらに好ましくは約2.42モル当量の塩基でメチルへテロアリールを処理することにより調製される。塩基は、例えばヘキサメチルジシルアジ化リチウム（「ＬｉＨＭＤＳ」）、ジイソプロピルアミドリチウム（「ＬＤＡ」）またはｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（「ｔＢｕＯＫ」）であり、ｔＢｕＯＫが特に好ましい。次に、約0.95〜約1.03モル当量、さらに好ましくは約0.95モル当量のＢｏｃ保護化イソニペコテート（メチルへテロアリールのモルを基礎にして）が、メチル陰イオン混合物に付加される。その結果生じた混合物を、好ましくは少なくとも約2時間、さらに好ましくは約2〜約4時間、さらに好ましくは約3〜約4時間、約0〜約10℃、さらに好ましくは約0〜約5℃、さらに好ましくは約5℃の低温で、かき混ぜる（撹拌する）。次に混合物の温度は、好ましくは約5〜約15℃に、さらに好ましくは約10℃に挙げられ、この場合、それは、混合物を撹拌し続けながら、約0.8〜約1.2時間、さらに好ましくは約1時間保持される。
【００７６】
不純物は、酸／塩基抽出を用いて、その結果生じたケトン生成物混合物から除去され得る。好ましい実施態様では、内部温度を約30℃未満に保持しながら、約2.28〜約2.52モル当量、さらに好ましくは2.4モル当量の酸溶液（Ｂｏｃ保護化イソニペコテートのモルを基礎にして）が反応混合物に付加される。酸は、例えば水性酢酸であり得る。酸溶液の付加後、水性相を除去し（例えば分液漏斗で）、そして約0.23〜約0.27モル当量、さらに好ましくは約0.25モル当量の酸溶液（Ｂｏｃ保護化イソニペコテートのモルを基礎にして）が次に、有機化合物に付加される。酸は、例えば塩化アンモニウムまたは希無機酸、例えば0.5 N塩酸であり得る。酸が付加された後、水性相は、好ましくは除去される。次に有機溶媒が、例えば蒸留を用いてケトン生成物から除去され得る。例えば溶媒がＴＨＦである場合、それが約60〜約65℃に達するまで、真空（例えば200 torr）下でバッチ温度を徐々に上げることにより、それは除去され得る。
【００７７】
次にケトンは、トルエンスルホニルヒドラジドと反応されて、縮合反応においてヒドラゾンを生成する：
【化３０】
2005508911.tif 000032
【００７８】
好ましい実施態様では、ケトン生成物は、溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはＴＨＦと併合されるが、典型的にはトルエンがより好ましい。この混合物中に存在し得る種々の不純物（例えばイソニペコチン酸および／または塩化アンモニウム）は、好ましくは水を付加し、混合物を短時間（例えば30分間）かき混ぜ（撹拌し）、混合物を短時間（例えば1時間）放置して、次に水性層を除去することにより、除去される。次に残りの有機層がトルエンスルホニルヒドラジドと併合される。トルエンスルホニルヒドラジド対保護化イソニペコテート試薬（ケトン生成反応に用いられる）のモル比は、好ましくは約0.87〜約0.93、さらに好ましくは約0.9である。
【００７９】
トルエンスルホニルヒドラジドがケトンと併合された後、混合物は、かき混ぜられ（例えば撹拌され）ながら、好ましくは約66〜約74℃、さらに好ましくは約70℃の温度に加熱される。この加熱および撹拌は、好ましくは約1.8〜約2.2時間、さらに好ましくは約2時間継続される。次に混合物は好ましくは、例えば約1.6〜約2.4時間、さらに好ましくは約2時間、ディーン−スターク真空トラップを用いて減圧（例えば200 torr）下で約70℃で還流される。ディーン−スターク真空トラップの設計の基礎を成す基本原理は当業界で周知であり、例えばDean, E.W. & Stark, D.D., “A Convenient Method for the Determination of Water in Petroleum and Other Organic Emulsions,” J. Indus. And Eng. Chem., Vol. 12, No. 5. pp. 486-90(May 1920)（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に記載されている。
【００８０】
加熱後、混合物は好ましくは、約1.2〜約1.8時間、さらに好ましくは約1.5時間に亘って、約-5〜約5℃、さらに好ましくは約0℃に冷却される。冷却は次に、好ましくは少なくとも約10時間、さらに好ましくは少なくとも約12時間継続される。
【００８１】
冷却期間後、固体は好ましくは分離され（例えば濾過または遠心分離を用いて）、溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、ＴＨＦおよび／または酢酸エチル、好ましくは酢酸エチル）で洗浄され、そして次に乾燥される（例えば真空下で、約25〜約40℃、さらに好ましくは約40℃に温度を上げて）。
【００８２】
次にヒドラゾンは、適切に置換されたベンゾイルハロゲン化物と反応させられて、保護化ピラゾール中間体を生成し得る：
【化３１】
2005508911.tif 000033
ここで、ＲBはハロゲン、好ましくはクロロである。
【００８３】
好ましい実施態様では、ヒドラゾンは清浄乾燥反応器（好ましくは窒素でパージされた）に、約4.2:1〜約4.8:1（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）、さらに好ましくは約4.5:1（溶媒ml：ヒドラゾン固体g）の溶媒；約1.05〜約1.68モル当量、さらに好ましくは約1.4モル当量の塩基（ヒドラゾンのモルを基礎にして）；および約1.01〜約1.25モル当量、さらに好ましくは約1.25モル当量の塩化４−クロロベンゾイル（ヒドラゾンのモルを基礎にして）とともに投入される。溶媒は、例えばＴＨＦまたはトルエンであり得る。塩基は、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ｔＢｕＯＫまたはトリエチルアミンであり、取りエチルアミンが特に好ましい。反応速度を強化するために、塩化４−クロロベンゾイルの活性剤が同様に反応今後物中に含まれ得る。例えば約0.1モル当量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ヒドラゾン試薬のモルを基礎にして）が含まれ得る。塩化４−クロロベンゾイルは、好ましくは、ヒドラゾン、溶媒、塩基および任意の活性剤が投入された後に、反応器に徐々に投入される。塩化４−クロロベンゾイルが一旦投入されれば、反応混合物は、好ましくは少なくとも約50℃の温度に、さらに好ましくは50℃より多く、さらに好ましくは50℃より高く、約65℃以下、さらに好ましくは約65℃に加熱される。加熱は次に、好ましくは30分より長く、さらに好ましくは少なくとも約1時間、さらに好ましくは約1〜約2時間、さらに好ましくは約2時間継続される。その結果生じる生成物混合物は次に、好ましくは室温に冷却される。
【００８４】
生成物混合物から保護化ピラゾール生成物を単離する、というのが特に好ましい。例えばこのような単離は一般に、生成物収量、純度および再現可能性を後になって改良する、ということを出願人等は見出した。既存の塩不純物（および水中で可溶性である任意のその他の不純物）を除去するために、水が生成物混合物に付加され得る。次に生成物混合物は、好ましくは少なくとも約0.5時間、さらに好ましくは約0.5〜約1時間、さらに好ましくは約0.5時間、かき混ぜられる（撹拌される）。次に相分離が起こされて、水性層が除去される。有機化合物から不純物および色を除去するために、塩水溶液（大体で少なくとも約25％（重量％）、さらに好ましくは約3.5〜約3.88モル当量（ヒドラゾンのモルを基礎にして）、さらに好ましくは約3.66モル当量（ヒドラゾンのモルを基礎にして））がその後（または代替的に）、有機相に付加される。塩溶液中の塩は、好ましくは室温での飽和濃度を上回らない。特に有益な塩溶液は、水性塩化アンモニウムである。水分離を用いる場合と同様に、併合塩溶液および有機化合物は、約0.5〜約1時間、さらに好ましくは約0.5時間、撹拌される。次に相分離が起こされて、水性層が除去される。分離は、室温で実行され得る。
【００８５】
不純物を除去するための相分離後、保護化ピラゾール中間体は、好ましくは有機溶媒から沈殿される。これは、好ましくは、少なくとも一部分は、アンチソルベントを用いて達成される。アンチソルベントは、可溶化成分（この場合、保護化ピラゾール中間体）を含有する一次溶媒と混合されると、その成分を一次溶媒単独中よりも低可溶性にさせる二次溶媒である。アンチソルベントは、この場合、例えばＣ1〜Ｃ6アルコール、好ましくはイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）であり得る。好ましい実施態様では、水中のＩＰＡ（好ましくは約1:1（vol:vol）のＩＰＡ：水を含有する）の予熱混合物（好ましくは25℃より高い、さらに好ましくは約50〜約60℃、さらに好ましくは55℃の温度で）が、少なくとも1時間、さらに好ましくは約1〜約2時間、さらに好ましくは約1時間の時間に亘って、反応混合物に付加される（好ましくは25℃より高い温度に、さらに好ましくは約50〜約60℃、さらに好ましくは55℃の温度に予熱された後）。付加完了後、溶液は好ましくは、25℃より高い、さらに好ましくは約50〜約60℃、さらに好ましくは55℃の温度で、少なくとも約3時間、さらに好ましくは約3〜約5時間、さらに好ましくは約3時間、かき混ぜられる（例えば撹拌される）。溶液は次に、好ましくは、約0.1〜約1℃／分の速度で、さらに好ましくは約0.3℃／分の速度で、約20〜約28℃、さらに好ましくは約25℃の温度に冷却される。次にスラリーが、少なくとも約2時間、さらに好ましくは約2〜約24時間、さらに好ましくは約2時間、約20〜約28℃、さらに好ましくは約25℃の温度で保持される。次に沈殿物が好ましくは例えば濾過（例えば4ミクロンフィルター布を用いて）または遠心分離により除去される。固体は、好ましくは付加的アンチソルベントおよび／または水で洗浄されて、乾燥される。固体は、例えば任意に真空下で熱を用いて乾燥され得る。熱が用いられる場合、温度は好ましくは約70〜約80℃、さらに好ましくは約80℃である。ケーク中の保護化ピラゾール中間体の濃度は、好ましくは30％（重量％）より多く、特に好ましい実施態様では、少なくとも約50％（重量％）、さらに好ましくは少なくとも約75％（重量％）、さらに好ましくは少なくとも約95％（重量％）、さらに好ましくは少なくとも約97％（重量％）、さらに好ましくは少なくとも約98.5％（重量％）である。
【００８６】
一旦単離されれば、保護化ピラゾール中間体は好ましくは脱保護化されて脱保護化ピラゾール中間体を生成する（本特許においては、「無置換ピペリジニル中間体」とも呼ばれる）：
【化３２】
2005508911.tif 000034
【００８７】
好ましい実施態様では、反応器は先ず保護化ピラゾール中間体および溶媒を投入されて、スラリーを生成する。スラリーは、好ましくはかき混ぜられる（例えば撹拌される）。溶媒は、例えば水、ＴＨＦ、酢酸エチル、エタノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、アセトンまたはトルエンであり、好ましくはＴＨＦまたはトルエンである。溶媒の量は、好ましくは少なくとも約1:1（溶媒ml：保護化ピラゾールg）、さらに好ましくは約2.5:1（溶媒ml：保護化ピラゾールg）である。
【００８８】
ピラゾール中間体を脱保護するために、典型的には熱の存在下（好ましくは25℃より高く80℃以下の温度で）で、塩基がスラリーに付加され得る。しかしながらさらに好ましい実施態様では、酸が用いられる。この実施態様では、約2〜約12モル当量、さらに好ましくは約8.0モル当量の酸（保護化ピラゾール中間体のモルを基礎にして）が徐々に混合物に付加されて、ピラゾール中間体の保護基を除去する。多数の酸が適しているが、しかし酸は好ましくは約-3以下のｐＫａを有する。特に好ましい実施態様では、酸はＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4であり、ＨＣｌが一般的にさらに好ましい。酸がＨＣｌを含む場合、溶媒は好ましくはトルエンである。例えばＴＨＦは、ＨＣｌと反応して、クロロブチルアルコールを生成し、これが次に、付加的不純物を生成し得るアルキル化剤として作用する傾向がある。いくつかの好ましい実施態様では、脱保護反応混合物は、65℃未満の温度で保持される。いくつかのこのような好ましい実施態様では、反応混合物は、約30℃未満、さらに好ましくは室温で、好ましくは少なくとも約1時間保持される。いくつかのその他の好ましい実施態様では、反応混合物は、約25〜約100℃、さらに好ましくは約65〜約75℃、さらに好ましくは約70℃の温度で、約1.5〜約3時間、さらに好ましくは約2.0〜約2.5時間、さらに好ましくは約2時間保持される。このような加熱後、混合物は好ましくは約20〜約35℃に、さらに好ましくは約25℃に冷却される。
【００８９】
上記のように、所望の化合物が非水素Ｒ4置換基である場合、Ｒ4置換基に結合される炭素は、メチルへテロアリール試薬（ケトン調製とともに上記で考察）中のメチルチオ基（「−ＳＣＨ3」）と結合されるのがしばしば好ましい。言い換えれば、＝Ｃ（Ｒ4）−であるのが望ましいＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4およびＹ5のうちの１つは、好ましくは＝Ｃ（ＳＣＨ3）−である（これは、所望のＲ4置換基がアミンまたは酸化物である場合に特に好ましい）。例えばこのようなメチルチオ基が用いられる場合、上記の脱保護プロトコールは、好ましくは所望のＲ4置換基を結合するために適切な試薬を用いてメチルチオ基を置換するようにも修飾される。したがって例えばＲ4がピリミジニル基の2つの位置に存在する場合、保護化ピラゾールは、以下の一般スキームを用いて所望のＲ置換基でメチルチオ基を置換しながら、同時に脱保護され得る：
【化３３】
2005508911.tif 000035
このスキームから分かるように、メチルチオ基は、好ましくは先ず、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリルおよび／またはテトラヒドロフラン中の酸化剤（例えばオキソン（登録商標）、Ｈ2Ｏ2または３−クロロ過安息香酸（「ｍＣＰＢＡ」））でメチルスルホニルに酸化される。酸化後、メチルスルホニル基は、好ましくは適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の適切な試薬（典型的にはアミンまたは酸化物）で置換される。酸化物試薬は、典型的には、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中の適切な塩基（例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨ、ＬＤＡまたはｔＢｕＯＫ）を用いてそのそれぞれのアルコールから生成され得る。置換反応は、好ましくは約20〜約200℃の温度で実行される。これらの条件下で、ピラゾールの１−位置のトシル保護基が典型的には同時に脱保護される。ピペリジニル基の脱保護はその後、ジクロロメタンまたはジオキサンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌを用いて成し遂げられ得る。しかしながら典型的なさらに好ましい実施態様では、ピペリジニル基の脱保護は、一般的に保護化ピラゾール中間体に関して上記された脱保護プロトコールを用いて成し遂げられる。
【００９０】
脱保護（任意の置換反応を含む）後、大多数のピラゾールは混合物の水性相中に存在する。付加的水が、好ましくは付加され、その結果生じる混合物が約10〜約60分間、さらに好ましくは約20分間、かき混ぜられる（撹拌される）。次に有機化合物は、好ましくは水性層から除去される。好ましい実施態様では、ｐＨが約11〜約13、さらに好ましくは約12.6になるまで、約7〜約9モル当量、さらに好ましくは約8.2モル当量の塩基（保護化ピラゾール中間体のモルを基礎にして）が徐々に付加される。塩基は、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基付加が完了後、混合物は好ましくは、25℃より高い、さらに好ましくは約65〜約80℃、さらに好ましくは約75℃の温度に徐々に加熱される。加熱は次に、好ましくは少なくとも約1時間、さらに好ましくは約1〜約3時間、さらに好ましくは約1.5〜約2時間、さらに好ましくは約2時間継続される。混合物は、好ましくはその後、約2〜約5時間（さらに好ましくは約3時間）に亘って、約0℃〜室温（さらに好ましくは約2℃）に冷却され、次に約2〜約6時間（さらに好ましくは約4時間）、約0℃〜室温（さらに好ましくは約2℃）で保持される。沈殿物は、例えば濾過（例えば4ミクロンフィルター布を用いて）または遠心分離を用いて収集され得る。その結果生じるケークは、好ましくは脱イオン水で（好ましくは複数回）およびアセトニトリルで洗浄される。ケークは、一定重量に達するまで、風乾され得る。必要な場合、ケークは代替的に（または付加的に）、室温〜約70℃の温度で真空下で乾燥され得る。
【００９１】
脱保護化ピラゾールケークは、好ましくはアセトニトリルを用いて粉砕される。この粉砕は、下流工程のために脱保護化ピラゾール中間体の物理的特性を改良する多形転換を有益に引き起こす傾向がある。好ましい実施態様では、アセトニトリルは、アセトニトリル対固体の比が少なくとも約4:1（ml:g）、さらに好ましくは約3:1〜約8:1（ml:g）、さらに好ましくは約5:1（ml:g）であるような量で、脱保護化ピラゾール固体に付加される。次に今後物は、好ましくは25℃より高い、さらに好ましくは少なくとも約75℃、さらに好ましくは約80〜約82℃の温度に、さらに好ましくは還流温度に加熱される。この加熱は、好ましくは少なくとも約1時間、さらに好ましくは約1〜約6時間、さらに好ましくは約1時間、継続される。次に混合物は、好ましくは少なくとも約15分間、さらに好ましくは約0.5〜約2時間、さらに好ましくは約0.5時間、約30℃以下、さらに好ましくは約2〜約20℃、さらに好ましくは約2℃〜20℃未満、さらに好ましくは約5℃に、冷却される。次に固体は、好ましくは例えば濾過（例えば4ミクロンフィルター布を用いて）または遠心分離を用いて収集され得る。その後、固体は好ましくはアセトニトリルで洗浄され、次に任意に乾燥される。乾燥は、例えば一定重量への風乾により、または少なくとも少なくとも約50℃、さらに好ましくは約40〜約85℃、さらに好ましくは約85℃の温度に固体を加熱することにより達成され得る。この加熱は、任意に真空下で実行され得る。その結果生じるケーク中の脱保護化の濃度は、好ましくは少なくとも約95％（重量％）、さらに好ましくは少なくとも約96％（重量％）、さらに好ましくは少なくとも約99％（重量％）である。
【００９２】
脱保護化ピラゾール中間対は、好ましくはグリコール酸エステルと反応されて、所望のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールを生成する：
【化３４】
2005508911.tif 000036
【００９３】
好ましい実施態様では、溶媒和物形態のＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾール生成物が生成される。これは、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールがＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールである場合に、特に好ましい。以下で考察されるように、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの１−メチル−２−ピロリジノン（「Ｎ−メチルピロリジノン」または「ＮＭＰ」）溶媒和物はしばしば、特に好ましい。その場合、溶媒和物を別の結晶形態に、特に１型結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールにさらに転化するのもしばしば好ましい。
【００９４】
グリコール酸エステルは、好ましくはＣ1〜Ｃ6−アルキルグリコレート（すなわち上記の反応におけるＲCはＣ1〜Ｃ6−アルキルである）、さらに好ましくはグリコール酸エチルまたはグリコール酸ブチル、さらに好ましくはグリコール酸ブチルである。例えばその低経費ならびにそれが反応のための好ましい温度を上回る沸点を有するという事実から、グリコール酸ブチルに対する選択が生じる。
【００９５】
脱保護化ピラゾールは、溶媒の存在下で、または正味グリコール酸エステルで（すなわち溶媒なしで）、好ましくは約2.0〜約8.0モル当量、さらに好ましくは約2.0〜約3.0モル当量、さらに好ましくは約2.5モル当量のグリコール酸エステルとともに、反応器に投入される。溶媒が用いられる場合、それは好ましくは、極性非プロトン性溶媒および／またはアルコールを含む。溶媒は好ましくは、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールが高温で実質的に可溶性であるようなものである（例えばアルコールに関しては少なくとも約60℃、非プロトン性溶媒に関しては115℃であって、この場合、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールは、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールである）。高温でのＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールの溶解度は、好ましくは溶媒中にＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールの少なくとも約10％（重量％）溶液、さらに典型的には少なくとも約15％（重量％）溶液、さらに典型的には少なくとも約20％（重量％）溶液を提供するのに十分である。室温でのＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールの溶解度は、好ましくは、溶媒中にＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールの約5％（重量％）未満溶液、さらに典型的には約0.1〜約5％（重量％）溶液、さらに典型的には約1〜約3％（重量％）溶液である。このような溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）および／またはＮＭＰ（特にＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールがＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールである場合）が挙げられる。適切な溶媒としては、仮定的にジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）も挙げられ得る。溶媒の好ましい量は、溶媒によって変わる。典型的には、約1:1〜約8:1（溶媒mL：脱保護化ピラゾールg）、さらに典型的には約2:1〜約4:1（mL：g）さらに典型的には約2:1（mL：g）の溶媒が好ましくは存在する。一般的には、好ましい溶媒はＮＭＰである。したがって残りの考察は、溶媒としてＮＭＰを用いて本発明を例証する。
【００９６】
反応は、ＰＣＴ公開WO 00/31063中のスキームＤ−１およびＤ−２、ならびに実施例Ｄ−１（過程５）に記載されたように、標準ペプチドカップリング条件下で実行され得る。しかしながら一般的により好ましい実施態様では、反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（「ＤＢＵ」）および／または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンの存在下で実行され、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンが特に好ましい。Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’−テトラエチル−Ｎ“−シクロヘキシルグアニジンが代替的に用いられ得る、と仮定される。好ましくは少なくとも約0.05モル当量，さらに好ましくは約0.1〜約0.4モル当量、さらに好ましくは約0.1モル当量の触媒(好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン)が存在する（脱保護化ピラゾールのモルを基礎にして）。
【００９７】
反応器に成分を投入後、その結果生じた混合物は好ましくは、25℃より高い温度に、さらに好ましくは少なくとも約60℃の温度に、さらに好ましくは約90〜約150℃、さらに好ましくは約110℃の温度に加熱されながら、かき回される。加熱は、好ましくは出発物質の5％以下（さらに好ましくは約3％未満、さらに好ましくは約0.5％未満）が反応混合物中に残存するまで、継続される。出発物質の量は、例えば液体クロマトグラフィー分析を用いて、実時間で検出され得る。普通は、加熱は少なくとも約2時間、さらに典型的には約2〜約4時間、さらに典型的には約2〜約3時間、さらに典型的には約3時間継続される。
【００９８】
多数の好ましい実施態様では、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールの溶媒和物を生成するのが好ましい。このような場合、混合物は好ましくは、少なくとも約30分、さらに好ましくは少なくとも約1〜約2時間、さらに好ましくは約1時間の期間に亘って、約80℃以下の温度に、さらに好ましくは約20℃〜約60℃、さらに好ましくは約25℃に冷却される。この初期冷却期間後、混合物は、少なくとも約15分間、さらに好ましくは約30〜約60分間、さらに好ましくは約30分間の期間に亘って、好ましくは20℃未満の温度に、さらに好ましくは約0〜約5℃、さらに好ましくは約0℃に冷却される。この冷却は、好ましくは少なくとも約1時間、さらに好ましくは約1〜約2時間、さらに好ましくは約2時間継続される。
【００９９】
特に好ましい実施態様では、混合物が冷却されている間に、アンチソルベントが付加される。特に好ましい実施態様では、アンチソルベントは、一次冷却期間中に、特に一次冷却期間の終了時に、付加される。アンチソルベントは、好ましくは極性溶媒であり、例えば水、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルピルアルコールおよび／またはエタノールであり、エタノールが特に好ましい。好ましくは約0.2:1〜約10:1（アンチソルベントmL：脱保護化ピラゾールg）、さらに好ましくは約0.2:1〜約0.3:1（mL：g）、さらに好ましくは約0.22（mL：g）のアンチソルベントが付加される。アンチソルベントが付加される場合、冷却は、好ましくは約1〜約6時間、さらに好ましくは約1時間継続される。混合物は次に、好ましくは約15分〜約5時間(さらに好ましくは約30分間)に亘って、約-5〜約30℃(さらに好ましくは約0〜約2℃)の温度に冷却され、その温度で、約1〜約24時間、さらに好ましくは約2時間保持される。
【０１００】
その結果生じた固体は、好ましくは、例えば濾過（例えば4ミクロンフィルター布を用いて）または遠心分離により収集され、ＮＭＰおよび／またはアンチソルベントで少なくとも1回(好ましくは2回)洗浄され、そして乾燥される。その結果生じたケークは、好ましくは少なくとも約95％(重量％)、さらに好ましくは少なくとも約98％(重量％)、さらに好ましくは少なくとも約99重量％の溶媒和物を含有する。溶媒和物中のＮＭＰ対Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールの量は、典型的には約200 ppm（または0.02重量％）未満から約1:1のモル比までである（特に溶媒和物がＮＭＰ溶媒和物である場合）。
【０１０１】
Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールがＮ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールである多数の好ましい実施態様では、ＮＭＰ溶媒和物は単離され、次にＩ型結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールに転化される。
【０１０２】
特に好ましい実施態様では、溶媒和物は、極性溶媒とともに反応器に投入される。このような溶媒は、例えば水、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルピルアルコールおよび／またはエタノールであり、好ましくはエタノールである(特にエタノールが、冷却中に溶媒和物混合物に拭かされるアンチソルベントである場合)。好ましくは約50:1〜約5:1（溶媒ml：ＮＭＰ溶媒和物固体g）、さらに好ましくは約10:1〜約8:1（溶媒ml：ＮＭＰ溶媒和物固体g）、さらに好ましくは約9:1（溶媒ml：ＮＭＰ溶媒和物固体g）。溶媒のほかに、約0.01〜約0.4当量、さらに好ましくは約0.12〜約0.09当量のＤＢＵ(Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）ピラゾールのモルを基礎にして)が任意に反応器に投入され得る。この少量のＤＢＵの存在は、例えば混合物中に存在する任意のビス−グリコレート不純物を鹸化するために有益である傾向がある。
【０１０３】
溶媒和物／溶媒混合物は、好ましくは25℃より高い温度に、さらに好ましくは少なくとも約50℃に、さらに好ましくは約50〜約80℃、さらに好ましくは還流温度に加熱される。加熱は、好ましくは少なくとも1時間、さらに好ましくは約1時間〜約5時間、さらに好ましくは約4時間継続される。1時間は、典型的には溶媒和物を１型結晶Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールに転化するために十分である、ということを出願人等は見出したが、しかし付加的加熱はしばしば、より純粋な生成物を得るために有益であり得る、ということを出願人等は見出した。
【０１０４】
加熱後、混合物は好ましくは、少なくとも約1時間、さらに好ましくは約1.5〜約5時間、さらに好ましくは約3時間の期間に亘って、約30℃未満の温度に、さらに好ましくは約0℃〜約30℃、さらに好ましくは約15℃に冷却される。その後、固体は、例えば濾過（例えば4ミクロンフィルター布を用いて）または遠心分離により収集される。次にケークは、好ましくは極性溶媒（好ましくは還流中に用いられた溶媒）で少なくとも1回（さらに好ましくは少なくとも2回）洗浄され（好ましくは置換洗浄液中で）、次に乾燥される。ケークは好ましくは、約500 ppm未満のＮＭＰ、さらに好ましくは300 ppm未満のＮＭＰ、さらに好ましくは250 ppm未満のＮＭＰを含有する。
【０１０５】
Ｃ．互変異性体形態の本発明の化合物
本発明は、互変異性体形態の式（Ｉ）の化合物にも向けられる。以下で例証されるように、式（Ａ）および（Ｂ）のピラゾールは、水素のプロトトロピー的互変異性体性のために、磁気的におよび構造的に等価である：
【化３５】
2005508911.tif 000037
【０１０６】
Ｄ．１つまたはそれ以上の不斉炭素を有する本発明の化合物
本発明は、１つまたはそれ以上の不斉炭素を含む式（Ｉ）の化合物も含む。不斉炭素原子を有する本発明のピラゾールは、ジアステレオマー、ラセミまたは任意に活性形態で存在し得る、ということが当業者には既知である。これらの形態は全て、本発明の範囲内に意図される。特に本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびそれらのその他の混合物を含む。
【０１０７】
Ｅ．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機酸由来の塩の形態で用いられ得る。特定の化合物（および／またはその結晶構造）によって、化合物の塩は、１つまたはそれ以上の塩の物理的特性、例えば種々の温度および湿度、あるいは水または油中の望ましい溶解性における薬学的安定性強化のために、有益であり得る。いくつかの場合、化合物の塩は、化合物の単離、精製および／または分解における助剤として用いられ得る。
【０１０８】
塩が患者に投与されるよう意図される場合(例えばin vitro情況で用いられる場合と対照的に)、塩は好ましくは薬学的に許容可能である。薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩を生成するために、そして遊離酸または遊離塩基の付加塩を生成するために一般的に用いられる塩が挙げられる。概してこれらの塩は、典型的には、例えば本発明の化合物を用いて、適切な酸または塩基を当該化合物と反応させることにより、慣用的手段により調製され得る。
【０１０９】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機または有機酸から調製され得る。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸としては一般に、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック族araliphatic、ヘテロシクリル、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる．適切な有機酸の特定例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシレート、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボネート（パモエート）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシルアミノスルホン酸、algenic acid、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモエート、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピルビン酸、チオシアン酸、トシレートおよびウンデカン酸が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属(Ｉａ族)塩、アルカリ土類金属(ＩＩａ族)塩、およびその他の生理学的に許容可能な金属塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られ得る。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ‘−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られ得る。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ6）ハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えばベンジルおよびフェネチル臭化物）等のような作用物質で第四級化され得る。
【０１１１】
本発明の化合物の特に好ましい塩としては、塩酸(ＨＣｌ)塩、トリフルオロ酢酸（ＣＦ3ＣＯＯＨまたは「ＴＦＡ」）塩、メシレート塩およびトシレート塩が挙げられる。
Ｆ．本発明により調製される化合物を用いた症状の予防または治療
【０１１２】
本発明は、一部は、このような症状を有するかまたは有するよう処置された哺乳類（例えばヒト、ペット、家畜、実験室動物、動物園動物または野生動物）における症状（典型的には病理学的症状）を予防または治療するための方法に向けられる。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施態様は、ｐ３８媒介性症状を予防または治療するための方法に向けられる。本明細書中で用いる場合、「ｐ３８媒介性症状」という用語は、ｐ３８キナーゼそれ自体の制御により、または別の因子、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を放出させるｐ３８キナーゼにより、ｐ３８キナーゼ(特にｐ３８αキナーゼ)が一役を演じる任意の症状（特に病理学的症状、すなわち疾患および障害）を指す。例えばＩＬ−１が主要構成成分であり、その産生または作用がｐ３８に応答して悪化されるかまたは分泌される疾患状態は、したがって、ｐ３８により媒介される障害と考えられる。
【０１１４】
本発明の化合物は一般に、病理学的症状を治療または予防するために有用である傾向があり、その症状の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１５】
(ａ)炎症；
【０１１６】
(ｂ)関節炎、例えば慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎および痛風性関節炎；
【０１１７】
(ｃ)神経炎症；
【０１１８】
(ｄ)疼痛(すなわち鎮痛剤としての化合物の使用)、例えばニューロパシー性疼痛；
【０１１９】
(ｅ)発熱(すなわち解熱薬としての化合物の使用)；
【０１２０】
(ｆ)肺障害または肺炎症、例えば成人性呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症および慢性肺炎症性疾患；
【０１２１】
(ｇ)心臓血管性疾患、例えばアテローム硬化症、心筋梗塞(例えば心筋梗塞後適応症)、血栓症、うっ血性心不全、心臓再還流損傷、ならびに高血圧および／または心不全に関連した合併症、例えば血管性器官損傷；
【０１２２】
(ｈ)心筋症；
【０１２３】
(ｉ)卒中、例えば虚血性および出血性卒中；
【０１２４】
（ｊ）虚血、例えば脳虚血および心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血；
【０１２５】
（ｋ）再還流損傷；
【０１２６】
（ｌ）腎臓再還流損傷；
【０１２７】
（ｍ）脳水腫；
【０１２８】
（ｎ）神経外傷および脳外傷、例えば非開放性頭部損傷；
【０１２９】
(ｏ)神経変性障害；
【０１３０】
(ｐ)中枢神経系障害（これらの例としては、例えば炎症またはアポトーシス構成成分を有する障害が挙げられる）、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および末梢性ニューロパシー；
【０１３１】
（ｑ）肝臓疾患および腎炎；
【０１３２】
（ｒ）胃腸症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎；
【０１３３】
(ｓ)潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；
【０１３４】
(ｔ)眼疾患、例えば網膜炎、網膜症(例えば糖尿病性網膜症)、ブドウ膜炎、眼性光恐怖症、非緑内障性視神経萎縮および加齢性黄斑変性(ＡＲＭＤ)(例えばＡＲＭＤ萎縮形態)；
【０１３５】
(ｕ)眼科学的症状、例えば角膜移植拒絶、眼球新血管新生、網膜新血管新生(例えば損傷または感染後の新血管新生)および後水晶体繊維増殖症；
【０１３６】
(ｖ)緑内障、例えば一次開放隅角緑内障(ＰＯＡＧ)、若年性発症一次解放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症(ＡＩＯＮ)、眼高血圧、ライジャーReiger症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼炎症およびステロイド緑内障；
【０１３７】
（ｗ）眼組織に対する急性損傷および眼性外傷、例えば外傷後緑内障、外傷性視神経症および中心網膜動脈閉塞(ＣＲＡＯ)；
【０１３８】
（ｘ）糖尿病；
【０１３９】
（ｙ）糖尿病性ニューロパシー；
【０１４０】
（ｚ）皮膚関連症状、例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成および血管形成障害；
【０１４１】
(ａａ)ウイルスおよび細菌感染、例えば敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性疾患に派生する悪液質、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)に派生する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ(ＡＩＤＳ関連複合症候群)、肺炎およびヘルペスウイルス；
【０１４２】
(ｂｂ)感染による筋肉痛；
【０１４３】
(ｃｃ)インフルエンザ；
【０１４４】
(ｄｄ)内毒素性ショック；
【０１４５】
(ｅｅ)毒性ショック症候群；
【０１４６】
(ｆｆ)自己免疫疾患、例えば移植片対宿主反応および同種異系移植片拒絶；
【０１４７】
(ｇｇ)骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症；
【０１４８】
（ｈｈ）多発性硬化症；
【０１４９】
(ｉｉ)女性生殖器系の障害、例えば子宮内膜症；
【０１５０】
（ｊｊ）病理学的非悪性症状、例えば血管腫(例えば小児血管腫)、鼻咽頭の血管繊維腫、および骨の無血管性壊死；
【０１５１】
（ｋｋ）良性および悪性腫瘍／新生物、例えば癌、例えば結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物(上皮癌)、例えば基底細胞癌、腺癌、消化器癌、例えば舌癌、口癌、食道癌、小腸癌および胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸部癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、例えば扁平上皮癌および基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに身体全体の上皮細胞に影響を及ぼすその他の既知の癌；
【０１５２】
（ｌｌ）白血病；
【０１５３】
（ｍｍ）リンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫；
【０１５４】
(ｎｎ)全身性紅斑性狼瘡(ＳＬＥ)；
【０１５５】
(ｏｏ)新脈管形成、例えば新生物；ならびに
【０１５６】
(転移)。
【０１５７】
本発明のいくつかの実施態様は、代替的に(または付加的に)、ＴＮＦ媒介性症状の予防または治療のための方法に向けられる。本明細書中で用いる場合、「ＴＮＦ媒介性症状」という用語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体の制御により、または別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８を放出させるＴＮＦにより、ＴＮＦが一役を演じる任意の症状(特に任意の病理学的症状、すなわち疾患または障害)を指す。例えばＩＬ−１は主要構成成分であり、その産生または作用はＴＮＦに応答して悪化されるかまたは分泌され、したがってＴＮＦにより媒介される障害とみなされる。
【０１５８】
ＴＮＦ媒介性症状の例としては、炎症（例えば慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、繊維性疾患、癌、感染性疾患(例えばマラリア、マイコバクテリウム感染、髄膜炎等)、発熱、乾癬、心臓血管性疾患（例えば虚血後再還流損傷およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝血、高酸素性肺胞損傷、放射線障害、ならびに急性期応答、例えば感染および敗血症に伴ってならびにショック（例えば敗血症性ショックおよび血行力学的ショック）中に観察されるもの、悪液質および食欲不振が挙げられる。このような症状は、感染性疾患も含む。このような感染性疾患としては、例えばマラリア、マイコバクテリウム感染、髄膜炎が挙げられる。このような感染性疾患としては、ウイルス感染、例えばＨＩＶ、インフルエンザウイルスおよびヘルペスウイルス、例えば１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、２型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、偽狂犬病および鼻気管炎等も挙げられる。
【０１５９】
ＴＮＦ−βはＴＮＦ−α（カケクチンとしても既知である）と密接な構造的相同性を有するので、そして各々が類似の生物学的応答を誘導し、同一細胞受容体と結合するため、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの両方の合成は、本発明の化合物により抑制される傾向があり、したがって本明細書中では、別記しない限り「ＴＮＦ」として集合的に言及される。
【０１６０】
本発明のいくつかの実施態様は、代替的に(または付加的に)、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性症状を予防または治療するための方法に向けられる。本明細書中で用いる場合、「シクロオキシゲナーゼ−２媒介性症状」という用語は、シクロオキシゲナーゼ−２それ自体の制御により、または別の因子を放出させるシクロオキシゲナーゼ−２により、シクロオキシゲナーゼ−２が一役を演じる任意の症状(特に病理学的症状、すなわち疾患および障害)を指す。多数のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性症状が当業界で既知であり、その例としては、例えば炎症、ならびに米国特許第6,271,253号でCarter等により列挙されたその他のシクロオキシゲナーゼ媒介性障害が挙げられる。
【０１６１】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、炎症を含む。
【０１６２】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、関節炎を含む。
【０１６３】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、慢性関節リウマチを含む。
【０１６４】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、喘息を含む。
【０１６５】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、冠動脈症状を含む。
【０１６６】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、骨損失を含む。
【０１６７】
特定の当該物のいくつかの実施態様では、本発明の方法により治療または予防される症状は、Ｂ細胞リンパ腫を含む。
【０１６８】
「症状を予防する」という語句は、症状を有さないが、しかし症状を有しやすくされる哺乳類における症状の開始の危険を低減する(または開始を遅延する)ことを意味する。それに比して、「症状を治療する」という語句は、既存の症状を改善し、抑制し、または根絶することを意味する。
【０１６９】
広範な種々の方法が、単独でまたは上記のピラゾール化合物を投与することと組合せて用いられ得る。例えば化合物は、経口的に、血管内に(ＩＶ)、腹腔内に、皮下に、筋肉内に(ＩＭ)、吸入スプレーにより、直腸的に、または局所的に投与され得る。
【０１７０】
典型的には、本明細書中に記載された化合物は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８α）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ−２）を抑制するのに有効な量で投与される。ピラゾール化合物（1回用量でまたは分割用量で投与される）の好ましい総1日用量は、典型的には約0.01〜約100 mg/kg、さらに好ましくは0.1〜約50 mg/kg、さらに好ましくは約0.5〜約30 mg/kg(すなわち、ピラゾール化合物g／体重1kg)である。投薬単位組成物は、1日用量を組み立てるために、このような量またはその約量を含有し得る。多くの場合、化合物の投与は1日に複数回(典型的には4回以下)反復される。多数回投与／日は、典型的には、所望により総1日用量を増大するために用いられ得る。
【０１７１】
好ましい投薬レジメンに影響を及ぼす因子としては、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および症状；病理学的症状の重症度；投薬経路；薬理学的考察、例えば用いられる特定のピラゾール化合物の活性、効能、薬物動態および毒物学的プロフィール；薬剤送達系が利用されるか否か；そしてピラゾール化合物が薬剤組合せの一部として投与されるか否かが挙げられる。したがって実際に用いられる投薬レジメンは広範に変化し、したがって上記の好ましい投薬レジメンから逸脱し得る。
【０１７２】
本発明の化合物は、部分的にまたは完全に、他の慣用的抗炎症薬、例えばステロイドに加えて、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬(「ＮＳＡＩＤ」)、疾患修飾性抗リウマチ薬(「ＤＭＡＲＤ」）、免疫抑制薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンＢ４（「ＬＴＢ４」）アンタゴニストおよびロイコトリエンＡ４（「ＬＴＡ４」）ヒドロラーゼ阻害剤の代わりに、補助療法に用いられ得る。
【０１７３】
Ｇ．製剤組成物
本発明により調製される化合物の含入
本発明は、上記の置換ピラゾール(化合物の互変異性体および化合物および互変異性体の薬学的に許容可能な塩を含む)を含む製剤組成物（または「医薬剤」）に、そしてそれらの化合物を１つまたはそれ以上の慣用的非毒性薬学的に許容可能な担体、希釈剤、湿潤または沈殿防止剤、ビヒクルおよび／またはアジュバント（担体、希釈剤、湿潤または沈殿防止剤、ビヒクルおよびアジュバントは、時としては本明細書中で集合的に「担体物質」と呼ばれる）；および／またはその他の活性成分と組合せて含む製剤組成物の製造方法にも向けられる。好ましい組成物は、投与方法によっている。薬剤の処方物は一般に、例えばHoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975)(この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)で考察されている。Liberman, H.A., Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980(この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる)も参照されたい。多数の好ましい実施態様において、製剤組成物は、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造される。典型的には、製剤組成物は、約0.1〜1000 mg(さらに典型的には7.0〜350 mg)の置換ピラゾールを含有する。
【０１７４】
経口投与のための固体剤形としては、例えば硬質または軟質カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体剤形において、置換ピラゾールは通常は、１つまたはそれ以上のアジュバントと組合される。経口的に投与される場合、置換ピラゾールは、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され、そして次に便利な投与のために錠剤かされるかまたはカプセル封入され得る。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の本発明の化合物の分散液中に提供され得る場合、制御放出処方物を含有し得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤、例えばクエン酸ナトリウム、あるいは炭酸または重炭酸マグネシウムまたはカルシウムも含み得る。錠剤およびピルはさらに、腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
【０１７５】
経口投与のための液体剤形としては、例えば、当業界で一般的に用いられる不活性希釈剤（例えば水）を含有する薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、風味剤（例えば甘味剤）および／または香料も含み得る。
【０１７６】
「非経口投与」としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が挙げられる。注射用製剤（例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤および／または沈殿防止剤を用いて、当業界で既知の方法により処方され得る。許容可能な担体物質としては、例えば水、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液、無刺激性不揮発性油（例えば合成モノまたはジグリセリド）、デキストロース、マンニトール、脂肪酸（例えばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えばイオン性および非イオン性洗剤）および／またはポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ400）が挙げられる。
【０１７７】
非経口投与のための処方物は、例えば、経口投与のための処方物における使用に関して記述された１つまたはそれ以上の担体物質を有する滅菌粉末または顆粒から調製され得る。置換ピラゾールは、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液中に溶解され得る。ｐＨは、必要な場合、適切な酸、塩基または緩衝剤で調整され得る。
【０１７８】
本発明の化合物は、局所または直腸投与のために用いられる製剤組成物の好ましくは約0.075〜約30％（w/w）（さらに好ましくは0.2〜20％（w/w）、さらに好ましくは0.4〜15％（w/w）を構成する。
【０１７９】
直腸投与のための座薬は、例えば本発明の化合物を、通常温度で固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。適切な賦形剤としては、例えばココアバター、合成モノ、ジまたはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１８０】
「局所投与」としては、経皮投与、後皮膚パッチまたはイオン導入装置による投与が挙げられる。局所投与のための組成物としては、例えば局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームも挙げられる。
【０１８１】
軟膏中に処方される場合、本発明の化合物は、例えばパラフィンまたは水混和性軟膏基剤とともに用いられ得る。クリーム中に処方される場合、活性成分（単数または複数）は、例えば水中油型クリーム基剤とともに処方され得る。所望により、クリーム基剤の水性相は、例えば少なくとも約30％（w/w）の多価アルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物を含み得る。
【０１８２】
局所処方物は、皮膚またはその他の作用領域を通る活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含み得る。このような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１８３】
本発明の化合物が経皮用具により投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔性膜型の、または固体マトリクス形態のパッチを用いて成し遂げられる。どちらにしても、活性作用物質は、膜を通してレザバーまたはマイクロカプセルから、レシピエントの皮膚または粘膜に接着して存在する活性作用物質透過性接着剤に継続的に送達される。活性作用物質が皮膚を通して吸収される場合、活性作用物質の制御化および予定流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル封入剤は、膜としても機能し得る。経皮パッチは、アクリル系エマルションおよびポリエステルパッチのように、接着剤系を伴う適切な溶媒系中に化合物を含む。本発明のエマルションの油性相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。相が単に乳化剤を含み得る一方、それは例えば少なくとも1つの乳化剤と脂肪または油との、あるいは脂肪と油の両方との混合物を含み得る。好ましくは親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むのも好ましい。安定剤（単数または複数）を伴うものも伴わないものもともに、いわゆる乳化蝋を作り上げ、そして蝋は、油および脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げて、これがクリーム処方物の油状分散相を形成する。本発明の処方物中に用いるのに適した乳化剤およびエマルション安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。処方物のための適切な油または脂肪の選択は、製剤エマルション処方物中に用いられると思われるほとんどの油中の活性化合物の溶解度が非常に低いと考えて、所望の化粧品特性を達成することを基礎にする。したがってクリームは、好ましくは、試験管またはその他の容器からの漏出を避けるために、適切な粘稠性を有する非脂肪性、非染み性で、洗浄可能な物質であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一または二塩基性アルキルエステル、例えば二イソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテートまたは分枝鎖エステルの配合物が用いられ得る。これらは、必要とされる特性によって、単独でまたは組合せて用いられ得る。あるいは高融点脂質、例えば白色軟質パラフィンおよび／または液体パラフィンまたはその他の鉱油が用いられ得る。眼への局所投与に適した処方物としては、本発明の化合物が、典型的には水性溶媒を含む適切な担体中に溶解または懸濁される点眼薬も挙げられる。本発明の化合物は、好ましくは約0.5〜約20％（w/w）（さらに好ましくは0.5〜10％（w/w）、しばしばさらに好ましくは約1.5％（w/w））の濃度でこのような処方物中に存在する。
【０１８４】
製薬業界で既知のその他の担体物質および投与方式も用いられ得る。
【０１８５】
Ｈ．定義
「アルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、典型的には炭素数が1〜約20、さらに典型的には炭素数が1〜約12、さらに典型的には1〜約8、さらに典型的には1〜約6である直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち炭素および水素のみを含有する置換基）を意味する。このような置換基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルおよびオクチルが挙げられる。
【０１８６】
「アルケニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、典型的には炭素数が2〜約20、さらに典型的には炭素数が2〜約12、さらに典型的には2〜約8、さらに典型的には2〜約6である直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例としては、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１８７】
「アルキニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、１つまたはそれ以上の三重結合を含有し、そして典型的には炭素数が2〜約20、さらに典型的には炭素数が2〜約12、さらに典型的には2〜約8、さらに典型的には2〜約6である直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび１−ペンチニルが挙げられる。
【０１８８】
「カルボシクリル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、3〜14個の炭素環原子（「環原子」とは、一緒に結合されて、環状置換基の単数または複数環を形成する原子である）を含有する飽和環状（すなわち「シクロアルキル」）、一部飽和環状（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、典型的には3〜6個の環原子を含有する単一環であり得る。このような単一環カルボシクリルの例としては、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが挙げられる。カルボシクリルはあるいは、一緒に融合される2または3環、例えばナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても既知である）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても既知である）、フルオレニル、デカリニルおよびノルピナニルであり得る。
【０１８９】
「シクロアルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、3〜14個の炭素環原子、さらに典型的には3〜約12個の、さらに典型的には3〜約8個の炭素環原始を含有する飽和環状置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には3〜6個の炭素環原子を含有する単一炭素環であり得る。単一環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル（または「シクロプロパニル」）、シクロブチル（または「シクロブタニル」）、シクロペンチル（または「シクロペンタニル」）およびシクロヘキシル（または「シクロヘキサニル」）が挙げられる。シクロアルキルはあるいは、一緒に融合される2または3炭素環、例えばデカリニルまたはノルピナニルであり得る。
【０１９０】
「シクロアルキルアルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、シクロアルキルで置換されるアルキルを意味する。このような置換基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１９１】
「シクロアルケニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、部分的不飽和カルボシクリル置換基を意味する。このような置換基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１９２】
「アリール」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、6〜14個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルが挙げられる。
【０１９３】
いくつかの場合、ヒドロカルビル（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール等）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃx〜Ｃy」（ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である）により示される。したがって例えば「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例証すると、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、3〜6個の炭素環原子を含有する飽和カルボシクリルを意味する。
【０１９４】
「アリールアルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、アリールで置換されるアルキルを意味する。
【０１９５】
「ベンジル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、フェニルで置換されるメチルラジカル、即ち以下の構造を意味する：
【化３６】
2005508911.tif 000038
【０１９６】
「ベンゼン」という用語は、以下の構造を意味する：
【化３７】
2005508911.tif 000039
【０１９７】
「水素」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、水素ラジカルを意味し、−Ｈとして表され得る。
【０１９８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−ＯＨを意味する。
【０１９９】
「ヒドロキシアルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、１つまたはそれ以上のヒドロキシで置換されるアルキルを意味する。
【０２００】
「ニトロ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−ＮＯ2を意味する。
【０２０１】
「シアノ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−ＣＮを意味し、これは以下のようにも表される：
【化３８】
2005508911.tif 000040
【０２０２】
「ケト」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語はオキソラジカルを意味し、＝Ｏとして表され得る。
【０２０３】
「カルボキシ」または「カルボキシル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、これは以下のようにも表され得る：
【化３９】
2005508911.tif 000041
【０２０４】
「アミノ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−ＮＨ2を意味する。「一置換アミノ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、水素ラジカルのうちの1つが非水素置換基により置き換えられるアミノ置換基を意味する。「二置換アミノ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、水素原子がともに、同一であるかまたは異なり得る非水素置換基により置き換えられるアミノ置換基を意味する。
【０２０５】
「ハロゲン」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、フッ素ラジカル（−Ｆとして表される）、塩素ラジカル（−Ｃｌとして表される）、臭素ラジカル（−Ｂｒとして表される）またはヨウ素ラジカル（−Ｉとして表される）を意味する。典型的には、フッ素ラジカルまたは塩素ラジカルが好ましく、フッ素ラジカルがしばしば特に好ましい。
【０２０６】
接頭辞「ハロ」は、接頭辞が付く置換基が１つまたはそれ以上の独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されることを示す。例えばハロアルキルは、少なくとも1つの水素ラジカルがハロゲンラジカルで置き換えられるアルキル置換基を意味する。ハロゲンで置換された1つより多い水素が存在する場合、ハロゲンは、同一であるかまたは異なり得る。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピルおよびヘプタフルオロプロピルが挙げられる。さらに例証すると、「ハロアルコキシ」とは、少なくとも1つの水素ラジカルがハロゲンラジカルにより置き換えられるアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例としては、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても既知である）および１，１，１−トリフルオロエトキシが挙げられる。置換基が1つより多くのハロゲンラジカルにより置換される場合、それらのハロゲンラジカルは同一であるかまたは異なり得る（別記しない限り）、と認識すべきである。
【０２０７】
「カルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは以下のようにも表され得る：
【化４０】
2005508911.tif 000042
この用語は、水和カルボニル置換基、すなわち−Ｃ（ＯＨ）2−も包含するよう意図される。
【０２０８】
「アミノカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2を意味し、以下のようにも表され得る：
【化４１】
2005508911.tif 000043
【０２０９】
「オキシ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語はエーテル置換基を意味し、−Ｏ−として表され得る。
【０２１０】
「アルコキシ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。このような置換基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ3）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【０２１１】
「アルキルチオ」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｓ−アルキルを意味する。例えば「メチルチオ」は、−Ｓ−ＣＨ3である。アルキルチオ置換基のその他の例としては、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【０２１２】
「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば「エチルカルボニル」は、以下のように表され得る：
【化４２】
2005508911.tif 000044
その他のしばしば好ましいアルキルカルボニル置換基の例としては、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０２１３】
「アミノアルキルカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ2を意味する。例えば「アミノメチルカルボニル」は、以下のように表され得る：
【化４３】
2005508911.tif 000045
【０２１４】
「アルコキシカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば「エトキシカルボニル」は、以下のように表され得る：
【化４４】
2005508911.tif 000046
その他のしばしば好ましいアルコキシカルボニル置換基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【０２１５】
「カルボシクリルカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルカルボニル」は、以下のように表され得る：
【化４５】
2005508911.tif 000047
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−へテロシクリルを意味する。
【０２１６】
「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【０２１７】
「カルボシクリルオキシカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルオキシカルボニル」は、以下のように表され得る：
【化４６】
2005508911.tif 000048
【０２１８】
「駆るシックアルコキシカルボニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば「フェニルエトキシカルボニル」は、以下のように表され得る：
【化４７】
2005508911.tif 000049
【０２１９】
「チオ」または「チア」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、チアエーテル置換基、すなわち、二価イオウ原子がエーテル酸素原子の代わりに存在するエーテル置換基を意味する。このような置換基は−Ｓ−として表され得る。この、例えば「アルキル−チオ−アルキル」とは、アルキル−Ｓ−アルキルを意味する。
【０２２０】
「チオール」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語はスルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨとして表され得る。
【０２２１】
「スルホニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−Ｓ（Ｏ）2−を意味し、以下のように表され得る：
【化４８】
2005508911.tif 000050
したがって、例えば「アルキル−スルホニル−アルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−アルキルを意味する。典型的に好ましいアルキルスルホニル置換基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられる。
【０２２２】
「アミノスルホニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2を意味し、以下のようにも表され得る：
【化４９】
2005508911.tif 000051
【０２２３】
「スルフィニル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は−Ｓ（Ｏ）−を意味し、以下のようにも表され得る：
【化５０】
2005508911.tif 000052
したがって、例えば「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを意味する。典型的に好ましいアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【０２２４】
「ヘテロシクリル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、3〜14個の環原子を含有する飽和環状（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、一部飽和（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子のうちの少なくとも1つは、異種原子（すなわち酸素、窒素またはイオウ）であり、残りの環原子は独立して、炭素、酸素、窒素およびイオウから選択される。
【０２２５】
ヘテロシクリルは、典型的には3〜7個の環原子を、さらに典型的には3〜6個、さらに典型的には5〜6個の環原子を含有する単一環であり得る。単一環へテロシクリルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても既知である）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル，イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても既知である）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても既知である）または１，３，４−オキサジアゾリル）、オキサトリアゾリル（例えば１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリル）、ジオキサゾリル（例えば１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリル）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（例えば１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニル）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても既知である）、ピペリジニル、ジアジニル（例えばピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても既知である）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても既知である）またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても既知である））、ピペラジニル、トリアジニル（例えばｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても既知である）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても既知である）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても既知である））、オキサジニル（例えば１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」としても既知である）、１，２，６−オキサジニルまたは１，４−オキサジニル）、イソキサジニル（例えばｏ−イソキサジニルまたはｐ−イソキサジニル）、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサチアジニル（例えば１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニル）、オキサジアジニル（例えば１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニル）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【０２２６】
ヘテロシクリルはあるいは、一緒に融合される2または3環であり得るが、この場合、少なくとも1つのこのような環は、環原子として異種原子（すなわち窒素、酸素またはイオウ）を含有する。このような置換基としては、例えばインドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（例えばピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニル）およびプテリジニルが挙げられる。縮合環ヘテロシクリルのその他の例としては、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばインドリル、イソインドリル（「イソベンズアゾリル」または「偽イドインドリル」としても既知である）、インドレニニル（「偽インドリル」としても既知である）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても既知である）、ベンズアジニル（例えばキノリニル（「１−ベンズアジニル」としても既知である）またはイソキノリニル（「２−ベンズアジニル」としても既知である））、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（例えばシンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても既知である）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても既知である））、ベンゾピラニル（例えば「クロマニル」または「イソクロマニル」）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても既知である）、ベンゾキサゾリル、インドキサジニル（「ベンズイソキサゾリル」としても既知である）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても既知である）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても既知である）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」または「イソベンゾチオフラニル」としても既知である）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば１，３，２−ベンゾキサジニル、１，４，２−ベンゾキサジニル、２，３，１−ベンゾキサジニルまたは３，１，４−ベンゾキサジニル）、ベンズイソキサジニル（例えば１，２−ベンズイソキサジニルまたは１，４−ベンズイソキサジニル）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバソリル、キサンテニルおよびアクリジニルが挙げられる。
【０２２７】
「２−縮合環」ヘテロシクリル（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、２縮合環を含有する飽和、部分的飽和またはアリールヘテロシクリルを意味する。２−縮合環ヘテロシクリルの例としては、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンズアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジニル、ベンズイソキサジニルおよびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【０２２８】
「ヘテロアリール」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、5〜14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。へテロアリールは、単一環、あるいは2または3縮合環であり得る。ヘテロアリール置換基の例としては、６員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニル；５員環置換基、例えば１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；６／５員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル；ならびに６／６員縮合環、例えば１，２−、１，４−、２，３−および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび１，４−ベンゾキサジニルが挙げられる。
【０２２９】
「ヘテロシクリルアルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、ヘテロシクリルで置換されるアルキルを意味する。
【０２３０】
「ヘテロシクロアルキル」（単独でまたは別の用語（単数または複数）と組合せた）という用語は、完全飽和ヘテロシクリルを意味する。
【０２３１】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ2）、チオール（−ＳＨ）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、アミノ（−ＮＨ2）、ケト（＝Ｏ）、アミノカルボニル、アルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニル（「アルカノイル」としても既知である）、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボシクリル、カルボシクリルアミノカルボニル、カルボシクリルアミノアルキル、カルボシクリルアルコキシ、カルボシクリルオキシアルキル、カルボシクリルアルコキシアルキル、カルボシクリルチオアルキル、カルボシクリルスルフィニルアルキル、カルボシクリルスルホニルアルキル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアルキルチオ、カルボシクリルアミノ、カルボシクリルアルキルアミノ、カルボシクリルカルボニルアミノカルボシクリルカルボニル、カルボシクリルアルキル、カルボシクリルカルボニルオキシ、カルボシクリルオキシカルボニル、カルボシクリルアルコキシカルボニル、カルボシクリルオキシアルコキシカルボシクリルカルボシクリルチオアルキルチオカルボシクリル、カルボシクリルチオアルコキシカルボシクリル、カルボシクリルオキシアルキルチオカルボシクリルヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、ヘテロシクリルスルフィニルアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルアルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシアルコキシヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルキルチオヘテロシクリル、ヘテロシクリルチオアルコキシヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシアルキルチオヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【０２３２】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、チオール、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ケト、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、アリールアミノカルボニル、アリールアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリールスルフィニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリールスルホニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシアリール、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオアリール、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシアリール、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオアリール、アリールチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシアリール、アリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、シクロアルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキルチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキルスルフィニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキルスルホニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロＲキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールスルフィニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールスルホニル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される。ここで、任意の置換可能炭素は、１つまたはそれ以上のハロゲンで任意に置換される。さらに、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、典型的には3〜6個の環原子、さらに典型的には5〜6個の環原子を有する。
【０２３３】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（「アルカノイル」としても既知である）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で任意に置換される。
【０２３４】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボニル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルおよびシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される。アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキルまたはアリールアルコキシカルボニル置換基（単数または複数）はさらに、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る。アリールまたはシクロアルキルは、典型的には3〜6個の環原子、さらに典型的には5〜6個の環原子を有する。
【０２３５】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、ケトおよびアルキルアミノからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される。
【０２３６】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、ケトおよびＣ1〜Ｃ6−アルキルアミノからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される。
【０２３７】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアミノからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される。
【０２３８】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシおよびアミノからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される。
【０２３９】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される。
【０２４０】
いくつかの好ましい実施態様では、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは任意に、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシおよびハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から独立して選択される3つまでの置換基で置換される。
【０２４１】
置換基は、それが、１つまたはそれ以上の水素原子に結合される少なくとも1つの炭素または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって例えば水素、ハロゲンおよびシアノは、この定義内に入らない。
【０２４２】
置換基が「置換される」ものであると記載される場合、非水素ラジカルが置換基の炭素または窒素上の水素ラジカルの代わりに存在する。したがって例えば置換アルキル置換基は、少なくとも1つの非水素ラジカルがアルキル置換基上の水素ラジカルの代わりに存在するアルキル置換基である。例証するために、モノフルオロアルキルは、フルオロラジカルで置換されるアルキルであり、そしてジフルオロアルキルは、2つのフルオロラジカルで置換されるアルキルである。置換基上に1つより多くの置換が存在する場合、各非水素ラジカルは同一であり得るしまたは異なり得る（別記しない限り）、と認識されるべきである。
【０２４３】
置換基が、「任意に置換される」ものであると記載される場合、置換基は（１）置換されないかまたは（２）置換され得る。置換基が特定数までの非水素ラジカルで任意に置換されるものであると記載される場合、その置換基は、特定数までの非水素ラジカルにより、または置換基上の最大数までの置換可能位置により、いずれか少ないほうで、（１）置換されないかまたは（２）置換され得る。したがって、例えば置換基が3つまでの非水素ラジカルで任意に置換されるヘテロアリールとして記載される場合には、3未満の置換可能位置を有する任意のヘテロアリールが、ヘテロアリールが置換可能位置を有するのと同じ数だけの非水素ラジカルにより任意に置換される。例証するために、テトラゾリル（これは1つのみの置換可能位置を有する）は、1つまでの非水素ラジカルで任意に置換される。さらに例証するために、アミノ窒素が2つまでの非水素ラジカルで任意に置換されると記載される場合には、第一アミノ窒素は2つまでの非水素ラジカルで任意に置換され、一方、第二アミノ窒素は1つだけの非水素ラジカルで任意に置換される。
【０２４４】
「置換基」および「ラジカル」という用語は、互換性がある。
【０２４５】
多構成成分置換基につけられる接頭辞は、第一構成成分にのみ当てはまる。例証するために、「アルキルシクロアルキル」という用語は、2つの構成成分：即ちアルキルとシクロアルキルを含有する。したがってＣ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキルに関する接頭辞Ｃ1〜Ｃ6−は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成成分が1〜6個の炭素原子を含有することを意味する。接頭辞Ｃ1〜Ｃ6−は、シクロアルキル構成成分を説明しない。さらに例証するために、ハロアルコキシアルキル上の接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ構成成分のみが１つまたはそれ以上のハロゲンラジカルで置換されることを示す。ハロゲン置換が代替的にまたは付加的にアルキル構成成分上で起こる場合、置換基は、「ハロアルコキシアルキル」というよりむしろ「ハロゲン置換アルコキシアルキル」と記載される。最後に、ハロゲン置換がアルキル構成成分でのみ起こり得る場合、置換基はむしろ「アルコキシハロアルキル」と記載される。
【０２４６】
置換基がある群から「独立して選択される」と記載される場合、各置換基は他とは無関係に選択される。したがって各置換基は、他の置換基（単数または複数）と同一であり得るし、あるいは異なる場合もある。
【０２４７】
「薬学的に許容可能な」という用語は、修飾される名詞が製剤製品としてまたは製剤製品の一部として適切であることを意味するために本明細書中で形容詞的に用いられる。
【０２４８】
本特許（特許請求の範囲を含む）中の「〜を含む」または「〜を含む（単数）」または「〜から成る」という語の使用に関しては、別記しない限り、それらの語は、それらが、排他的にというより包括的に解釈されるということを基礎にして用いられ、そして明瞭に理解されていると、出願人等は留意しており、そして出願人等はむしろ、以下の特許請求の範囲を含めた本特許を解釈するに際して、それらの語が各々そのように説明されるよう意図する。
【０２４９】
以下は、種々の略語に関する定義である：
【０２５０】
「ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０２５１】
「ＣＥＣ」は、塩化４−クロロベンゾイルである。
【０２５２】
「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−7−エンである。
【０２５３】
「ＤＭＡＰ」は、ジメチルアミノピリジンである。
【０２５４】
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである。
【０２５５】
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。
【０２５６】
「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定である。
【０２５７】
「ｅｑｕｉｖ」は、当量である。
【０２５８】
「ｈ」または「ｈｒ」は、単数または複数の時間である。
【０２５９】
「ＨＣｌ」は、塩酸である。
【０２６０】
「ＩＰＡ」は、イソプロピルピルアルコールである。
【０２６１】
「ＫＦ」は、カールフィッシャー法による電量水測定である。
【０２６２】
「ＬＤＡ」は、ジイソプロピルアミンリチウムである。
【０２６３】
「ＬｉＨＭＤＳ」は、ヘキサメチルジシルアジ化リチウムである。
【０２６４】
「ｍＣＰＢＡ」は、3−クロロ過安息香酸である。
【０２６５】
「ｍｉｎ」は、単数または複数の分である。
【０２６６】
「ＭＷ」は、分子量である。
【０２６７】
「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムである。
【０２６８】
「ＮａＯＨ」は、水酸化ナトリウムである。
【０２６９】
「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノン（例えば「Ｎ−メチルピロリジノン」、「１−メチル−２−ピロリドン」、「Ｎ−メチルピロリドン」、「Ｎ−メチル−２−ピロリジノン」、「メチルピロリジノン」および「Ｎ−メチル−α−ピロリドン」とも呼ばれる）である。
【０２７０】
「Ｎ2」は、窒素ガスである。
【０２７１】
「ＲＯＩ」は、強熱残分である。
【０２７２】
「ｔＢｕＯＫ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムである。
【０２７３】
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸である。
【０２７４】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。
【０２７５】
「エタノール３Ａ」は、95％無水エタノールおよび5％メタノール（）（ＨＰＬＣ等級）である。
【実施例】
【０２７６】
実施例
以下の実施例は単なる例証であって、いかなる点においても本開示の他の部分を限定するものではない。これらの実施例は、特定の好ましい化合物（Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール）およびエンの調製に向けられる。しかしながら、本実施例に、ならびにこの明細書の他の部分に例証された一般原理を、単独で、または当業界における既存の知識と組合せて適用することにより、上記の式Ｉの範囲内のその他の化合物（およびその塩）を調製し得る。当業界における既存の知識としては、例えばＰＣＴ公告WO 00/31063（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）が挙げられる。
【０２７７】
実施例１.Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの調製
【０２７８】
パートＡ．  エチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコテート（３）の調製：
【化５１】
2005508911.tif 000053
この反応は、凹湾曲撹拌器、窒素パージシステムおよび冷却器システムを装備した外被付49 L反応器中で実行した。反応器に、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）中の重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１）（75％, 4.674 Kg, 16.06 mol）およびテトラヒドロフラン（5.50 Kg, 76.3 mol）を投入した。混合物を0℃に冷却後、0〜15℃の温度に内容物を保持しながら、イソニペコチン酸エチル（２）（2,500 Kg, 15.90 mol）を反応器に投入した。全てのイソニペコチン酸エチルを付加後、内容物を25℃に加温して、次にその温度で2時間撹拌した。次に混合物を0℃に冷却した。次に、バッチ温度が80℃に達するまで、真空蒸留によりＴＨＦを除去した。その後、内容物を25℃に冷却した。これは、琥珀色油の形態の生成物3.99 Kgを生じた。Ｂｏｃ保護化イソニペコチン酸エチル（３）の濃度は、96.3％（重量％）であった。
【表１】
2005508911.tif 000054
【０２７９】
パートＢ．  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−ピペリジル）−２−（４−ピリミジル）−１−エタノン（５）の調製：
【化５２】
2005508911.tif 000055
この反応を、凹湾曲撹拌器、窒素パージシステム、内容物の下部の除去のための底バルブ、ならびにディーン・スタークトラップおよび冷却器システムを装備した同一の外被付49 L反応器中で実行した。反応器を先ず窒素でパージした。その後、ＴＨＦ中の20％ｔ−ブトキシドカリウム（21.06 Kg, 37.54 mol）をカニューレシステムを用いてＮ2下で反応器に投入した。次にこの溶液を0℃に冷却し、次に0〜5℃に反応器内容物の温度を保持しながら、４−メチルピリミジン（４）（1.53 Kg, 16.27 mol）を反応器に投入した。その直後に、パートＡに示したように調製されたＢｏｃ保護化イソニペコチン酸エチル（３）（3.99 Kg, 15.51 mol）を、0〜5℃に反応器内容物の温度を保持し続けながら、正味30分間に亘って投入した。その後、5℃に保持しながら、反応器内容物を3時間撹拌した。反応器内容物の温度を10℃に加温して、次にその温度を1時間保持した。その後、反応混合物を30℃より低い温度に保持しながら、33％酢酸水溶液（6.71Kg, 36.88 mol）を反応混合物に投入した。その結果生じた混合物を30分間撹拌後、それを30分間放置した。次に水性層を分離した。その後、塩化アンモニウム溶液（2.96 Kg, 3.87 mol）を反応器に投入した。その結果生じた混合物を30分間撹拌した。混合物を30分間放置した後、水性層を分離させた。蒸留装置を用いて、温度が60〜65℃に達するまで、真空下でバッチ温度を徐々に上げることにより、有機残存層からＴＨＦを除去した。最終濃縮物は琥珀色油の形態であった。この油およびトルエン（12.22 Kg, 132.6 mol）を反応器中で併合し、その結果生じた混合物を室温で15分間撹拌した。その後、水（4.01 Kg, 222.5 mol）を反応器に付加し、室温でさらに30分間、撹拌を継続した。反応器内容物を60分間放置した。次に水性層を分離した。次に上部層（すなわち有機層）をそのまま用いて、パートＣのヒドラゾンを調製した。
【表２】
2005508911.tif 000056
【０２８０】
パートＣ．  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−ピペリジル）−２−（４−ピリミジル）−１−エタノン  ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（７）の調製：
【化５３】
2005508911.tif 000057
トルエンスルホニルヒドラジド（６）（2.6 Kg, 13.96 mol）を、同一反応器中でパートＢからの反応混合物と併合した。その結果生じた混合物を撹拌しながら70℃に加熱し、この温度を2時間保持した。次に、ディーン・スターク真空トラップを用いて減圧（200 torr）下で1時間、70℃で反応混合物を還流した。その後、混合物を1.5時間に亘って0℃に冷却し、次に少なくとも12時間0℃に保持した。その結果生じた固体を、フィルター（4ミクロンフィルター布を使用）を用いて収集した。次に湿潤ケークをトルエン（3.79 Kg, 41.13 mol, 0〜5℃）で、その後酢酸エチル（3.95 Kg, 44.83 mol, 0〜5℃）で洗浄した。ケークをフィルター上で2時間乾燥後、次に少なくとも4時間、40℃の真空オーブンに移した。これは、淡黄色油5.15 Kg（70％）を生じた。ヒドラゾン（７）の濃度は99.2％(重量％)であった。
【表３】
2005508911.tif 000058
【０２８１】
パートＤ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−(４−クロロフェニル)−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９）の調製：
【化５４】
2005508911.tif 000059
この反応を、凹湾曲撹拌器、定量ポンプ、窒素パージシステムおよび冷却器システムを装備した同一の外被付49 L反応器中で実行した。反応器を先ず室温で窒素でパージした。次に清浄乾燥反応器に、パートＣに示したように調製したヒドラゾン（７）（2.77 Kg, 5.85 mol）、ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）（0.0715 Kg, 0.585 mol）、テトラヒドロフラン（ 12.47 Kg, 173.04 mol）およびトリエチルアミン（0.829 Kg, 8.19 mol）を投入した。次に、内部温度を40℃未満に保持するような速度でポンプを用いて、20分間に亘って、塩化４−クロロベンゾイル（８）（「ＣＢＣ」）（1.28 Kg, 7.31 mol）を反応器に付加した。内容物が濃黄色に変わり、沈殿物を生じた。塩化４−クロロベンジルの付加後、反応混合物を30分間に亘って65℃に加熱し、次にその温度を5時間保持した。その後、混合物の温度を室温に下げて、水(2.77 Kg, 153.7 mol)を付加した。その結果生じた混合物を0.5時間撹拌した。その後、有機および水性相を分離させて、水性相を反応器の底から除去した。残りの有機層に、22％塩化アンモニウム水溶液（4.62 L）を付加した。その結果生じた混合物を0.5時間撹拌した。撹拌を停止し、有機および水性相を分離させた。水性相を反応器の底から除去した。次にＩＰＡ−水混合物（1:1（vol:vol）；22.16 L）を残りの有機化合物に2時間に亘って付加した。その後、その結果生じた混合物を5時間撹拌した。固体を濾過（4ミクロンフィルター布）し、ＩＰＡ−水混合物（1:1（vol:vol）；7.39 L）で洗浄し、フィルター上で2時間乾燥した。湿潤ケークを6時間80℃の真空オーブン(室内真空機)に移した。これは、2.85 Kg（84.6％）の固体を生じた。保護化ピラゾール中間体（９）の濃度は、99.0％(重量％)であった。
【表４】
2005508911.tif 000060
【０２８２】
パートＥ．  ５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の調製：
【化５５】
2005508911.tif 000061
以下の考察は、この反応の2つの変法を記載する。
【０２８３】
Ａ．第一変法
第一の変法では、上記の反応を、凹湾曲撹拌器、窒素パージおよび定量ポンプを装備した同一の外被付49 L反応器中で実行した。反応器に、パートＤに示したように調製した保護化ピラゾール中間体（９）（5.0 Kg, 8.42 mol）およびトルエン（10.0 Kg, 108.5 mol）を投入した。撹拌開始後、37％ＨＣｌ(6.64 Kg, 67.4 mol)をポンプを介して15分間に亘って付加した。直後に、ガス発生および22.2℃から28.4℃への温度上昇が観察された。10分以内に2相が現れた。温度を20℃に1.0時間保持した。その後、水(20 Kg, 1110 mol)を付加し、その結果生じた混合物を20分間撹拌した。その後、有機および水性相を分離させて、水性相を反応器中に戻し入れた。次に反応器にさらに6 NＮａＯＨ（10.0 Kg, 60.2 mol）をポンプを介して30分間に亘って投入した。これは、ｐＨを12に増大して、白色／オフホワイト色スラリーを生成させた。混合物を30分間に亘って75℃に加熱し、次にさらに2時間、その温度に保持した。その後、混合物を25℃に冷却した。4ミクロンフィルター布で固体を濾過し、脱イオン水(3 x 15Kg)で洗浄して、45分間、すなわち一定重量(ＬＯＤ＜50％)が観察されるまで、風乾した。その結果生じたケークを、アセトニトリル(15 Kg)とともに反応器に導入した。この混合物を加熱、還流して、次に還流を1時間保持した。固体を4ミクロンフィルター布で濾過し、アセトニトリル(15 Kg)で洗浄して、85℃の真空オーブンで12時間乾燥した(ＬＯＤ＜1％)。これは、かすかにオフホワイト色の固体2.64 Kgを生じた。５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールの濃度は、97％(重量％)より高かった。単一不純物は＞1％(重量％)で存在しなかった。強熱残分（「ＲＯＩ」）は＜1％であり、カールフィッシャー法（「ＫＦ」）による電量水測定も＜1％であった。
【表５】
2005508911.tif 000062
【表６】
2005508911.tif 000063
【０２８４】
Ｂ．第二変法
第二の変法では、上記の反応を、凹湾曲撹拌器、窒素パージおよび定量ポンプを装備した同一の外被付49 L反応器中で同様に実行した。反応器に、パートＤに示したように調製した保護化ピラゾール中間体（９）（5.0 Kg, 8.42 mol）およびトルエン（10.0 Kg, 108.5 mol）を投入した。撹拌開始後、37％ＨＣｌ(6.64 Kg, 67.4 mol)を16分間に亘って付加した。20℃から28℃への温度上昇が、付加中に観察された。次に混合物の温度を30分間に亘って70℃に挙げて（1.5℃／分）、70℃で2時間保持した。次に混合物を1時間に亘って23℃に冷却した。水(20 L)を付加後、混合物を30分間撹拌した。次に撹拌を停止し、相を57分間分離させた。底部相(すなわち生成物を含入した水性相)を反応器から取り出した。上部相(すなわち有機相)を除去後、反応器をトルエンで、その後水ですすいで、残存物を除去した。次に生成物を含有する水性相を反応器に戻し入れた。次に反応器にさらに6 NＮａＯＨ（10.0Kg, 54.74 mol, 6.5当量）を27分間に亘って投入した。観察された最終ｐＨは12.25であった。次に反応混合物を30分間に亘って75℃に加熱し、その温度で2時間保持した。次にスラリーを休息に25℃に冷却した。生成物(固体の形態)を加圧フィルターを用いた濾過により収集し、フィルター上で水（2 x 15 L）を用いて洗浄した。すすぎ液の最終ｐＨは、7.5であった。ケークを60分間引っ張り乾燥した。これは、19.4％ＬＯＤを有する湿潤ケークを提供した。湿潤ケークを、アセトニトリル(15.0 Kg, 19.1 L)とともに反応器に戻し入れた。その結果生じた混合物を加熱、還流（82℃）して、その温度で2時間29分保持した。次にスラリーを5℃に冷却し、その温度で30分間保持した。その結果生じた生成物を濾過し、次に母languorがフィルターから出てこなくなるまでフィルターを引っ張り乾燥した。ケークをアセトニトリル（18 L）で洗浄し、次に2時間、引っ張り乾燥した。湿潤ケーク(ＬＯＤ12.2％)を85℃の真空乾燥機に移して16時間20分乾燥した(しかし、6〜12時間の時間で十分であったと考えられる)。これは、92.2％の単離収率で、2.64 Kgを提供した。
【０２８５】
パートＦ．  Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールのＮＭＰ溶媒和物（１２）の調製：
【化５６】
2005508911.tif 000064
以下の考察は、この反応の3つの変法を記載する。
【０２８６】
Ａ．第一変法
この反応を、撹拌器、窒素パージ、熱電対および冷却器を装備した同一の外被付0.1 L反応器中で実行した。反応器に、パートＥに示したように調製した５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）（10 g, 0.029 mol）；１−メチル−２−ピロリジノン（20 g, 0.20 mol）；グリコール酸ブチル（１１）（9.7 g, 0.073 mol）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン(「ＤＢＵ」)（0.45 g, 0.0029 mol）を投入した。撹拌開始後、混合物を約110℃に加熱し、次にその温度で3時間保持した。その時点で、ＨＰＬＣにより、出発物質から生成物への転化が終結していた(すなわち、＜3面積％出発物質が残存した)ことが確定された。次に反応器内容物を1時間に亘って25℃に冷却した。次にエタノール３Ａ（1.74 g, 0.038 mol）を反応器に投入した。その結果生じた混合物を25℃でさらに1時間保持し、次にさらに30分間に亘って0℃に冷却した。この温度をさらに2時間保持した。4ミクロンフィルター布を用いた濾過により固体を収集し、ＮＭＰ（2 x 18 g）で洗浄して、フィルター上で風乾し、所望の生成物のＮＭＰ溶媒和物を生じて、これを示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）により分析した。固体を100 mLのエタノールとともに反応器に導入した。次にその結果生じた混合物を加熱、還流し、還流を4時間保持した。その後、混合物を3時間かけて15℃に冷却した。次に生成物を4ミクロンフィルター布を用いた濾過により単離し、エタノール３Ａ（2 x 33 g）で洗浄し（置換洗浄を用いて）、フィルター上で風乾した。これは、白色／オフホワイト色／黄色結晶9.0 g(収率78％)を生じた(ＨＰＬＣ重量％＞98％)。
【表７】
2005508911.tif 000065
【０２８７】
Ｂ．第二変法
第二の変法では、凹湾曲撹拌器、窒素パージおよび定量ポンプを装備した外被付49 L反応器中で反応を実行した。この反応器に、パートＥに示したように調製した５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）（1.9 Kg, 5.6 mol）および１−メチル−２−ピロリジノン（3.8 Kg, 38.3 mol）を投入した。75 rpmで撹拌を開始し、混合物を6分間撹拌させた後、内容物を攪拌し続けながら、反応器にさらに、グリコール酸ブチル（１１）（1.85 Kg, 14 mol；付加漏斗を介して付加）およびＤＢＵ（85.12 g, 0.54 mol）を投入した。次に混合物を23分間に亘って110℃に加熱し、その後、その温度で3時間保持した。110℃温度が達成された15分後に採取した試料は、５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の87.2％転化を示し、110℃温度が達成された60分後に採取した試料は、５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の98.7％転化を示し、そして110℃温度が達成された120分後に採取した試料は、５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の99.7％転化を示した。加熱後、１時間5分かけて、反応混合物を約25℃に冷却した（最終バッフル温度は28.5℃であったが、一方、底部の内容物は22.2℃であった）。試料を採取し、次に反応器にエタノール３Ａ（12.35 Kg, 268 mol）を55分間に亘って投入した。エタノール投入後、試料を採取した。次に混合物を65分間に亘って撹拌した。撹拌の最初の30分後に採取した試料は、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール生成物（１２）の2.8％が溶液中に残存したことを示し、そして60分間の撹拌後に採取した試料は、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール生成物(１２)の3.4％が溶液中に存在することを示した。次に混合物を1時間2分にわたって加熱、還流し、次に4時間還流を保持した。30分毎に、上清および固体試料を採取した。4時間還流後、混合物を0.25℃／分の割合で5℃に冷却し、次にその温度で一夜保持した。その結果生じた生成物を濾過して、17.46 Kgの濾液を得た。ケークをエタノール３Ａ（2 x 3.14 Kg（68.3 mol））で洗浄した。次に洗浄ケークをＬＯＤ＝0.67％に引っ張り乾燥した。その結果生じた湿潤ケークの量は、2.00 Kg(非検定調整モル収率89.7％)であった。湿潤ケーク中のＮＭＰ濃度を、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）を用いて518 ppmであると確定した。固相マイクロ抽出（「ＳＰＭＥ」）とともにＧＣ法を用いた湿潤ケーク中のＮＭＰ濃度は、580 ｐｐｍであった。
【０２８８】
次に、同一反応器中で真空により、湿潤ケークの一部(1.0 Kg, 2.51 mol)をエタノール３Ａ（9.0 Kg, , 11.38 L, 196 mol）と併合した。撹拌は、80 RPMに設定した。混合物を、33分間に亘って加熱、還流(すなわち78〜80℃)し、次に3時間10分、還流を保持した。最初の1時間10分後、最初の2時間10分後、および3時間10分の終了時に、試料を採取した。次に混合物を3時間10分に亘って5℃に冷却し、5℃で一夜(すなわち約16時間50分)保持した。試料を、温度下降期間中に採取した。加圧フィルターを用いて固体を濾過し、母液から試料を採取した。収集した母液の量は、8.68 Kgであった。ケークをエタノール３Ａ（2 x 3.14 Kg（68.3 mol））で洗浄した(各洗浄後に試料を採取した)。次にケークを1〜2時間、ＬＯＤ＝0.31％に引っ張り乾燥した。これは、0.892 Kgの湿潤ケークを生じた(非検定調整モル収率89.6％)。ケーク中の総不純物は0.46％(重量％)と確定され、ＮＭＰが0.01％(重量％)の濃度で存在し、そして５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）が0.01％(重量％)の濃度で存在した。
【０２８９】
Ｃ．第三変法
第三の変法では、撹拌器、窒素パージ、熱電対および冷却器を装備した外被付0.1 L反応器中で反応を実行した。反応器に、パートＥに示したように調製した５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）（1.9 Kg, 5.6 mol, ＬＯＣ＝0.40％）および１−メチル−２−ピロリジノン（3.8 Kg, 38.3 mol）を投入した。75 rpmで撹拌を開始し、内容物を攪拌し続けながら、反応器にさらに、グリコール酸ブチル（１１）（1.85 Kg, 14 mol）、付加漏斗を介して付加）およびＤＢＵ（85.08 g, 0.56 mol）を投入した。次に混合物を50分間に亘って110℃に加熱し、その後、その温度で3時間25分保持した。110℃温度が達成された15分後に採取した試料は、５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の89.8％転化を示し、110℃温度が達成された60分後に採取した試料は、５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の99.1％転化を示し、そして110℃温度が達成された180分後に採取した試料は、５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）の99.6％転化を示した。2時間20分かけて、反応混合物を約40℃に冷却し、試料を採取した。次に反応器にエタノール３Ａ（0.76 Kg, 16.5 mol）を23分間に亘って投入した。エタノール付加後、固体の試料を採取した。混合物を1時間20分間に亘って加熱、還流し、次に還流を4時間保持した。60分毎に、上清および固体試料を採取した。還流後、混合物を0.25℃／分の割合で5℃に冷却し、次にその温度で一夜保持した。固体の試料および上清を収集した。次に混合物を濾過して、3.54 Kgの濾液を得た(濾液の試料を収集した)。ケークをメチルｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」、2 x 3.14 Kg（35.6 mol）、ＭＴＢＥの試料を各洗浄後に収集した）で洗浄した。次に洗浄ケークを1時間15分、引っ張り乾燥した（ＬＯＤ＝0.47％）。これは、2.56 Kgの湿潤ケークを生成した。非検定調整モル収率は92.1％であった。湿潤ケーク中のＮＭＰ濃度を、ガスクロマトグラフィーを用いて518 ppmであると確定した。ＳＰＭＥとともにＧＣ法を用いた湿潤ケーク中のＮＭＰ濃度は、580 ppmであった。次に湿潤ケークを、2つの代替的手法を用いて処理した：
【０２９０】
ｉ．第一の代替湿潤ケーク処理
上記で調製した湿潤ケークの一部（1.2 Kg, ＬＯＤ−0.47％）を、真空によりエタノール３Ａ（9.0 Kg, 11.38 mol）とともに同一反応器に投入した。これは、濃厚スラリーを生じた。撹拌機速度は95 RPMに設定した。スラリーを16時間に亘って加熱、還流(すなわち78〜80℃)し、次に5時間、還流を保持した。混合物が最初に還流温度に達した時、102時間後、162時間後、186時間後、および251分後に、試料を採取した。次に混合物を2時間46分に亘って5℃に冷却し、その温度で一夜(すなわち約11時間59分)保持した。生成物を加圧フィルターを用いて濾過して、8.50 Kgの母液を生成した（母液の試料を収集した）。ケークをエタノール（2 x 1.60 Kg）で洗浄した(各洗浄後に試料を採取)。次にケークを2〜3時間引っ張り乾燥した。これは、1.07 Kgの湿潤ケークを生じた(ＬＯＤ＝18.0％)。試料収集後、次に湿潤ケークを真空乾燥機中で50℃でほぼウィークエンド期間中、乾燥した。これは、0.894 Kgの湿潤ケークを生じ（ＬＯＤ＝0.51％）、非検定調整モル収率は93.0％であった。ケーク中の総不純物は0.45％(重量％)と確定され、ＮＭＰが0.01％(重量％)の濃度で存在し、そして５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（１０）が0.01％(重量％)の濃度で存在した。
【０２９１】
ｉｉ．第二の代替湿潤ケーク処理
湿潤ケークの第二部分（4 g）を、冷却装置およびオーバーヘッド撹拌機を装備した窒素パージ化100 ml外被付き容器に投入した。エタノール３Ａ（34.2 gエタノールおよび1.8 gメタノール）およびＤＢＵ（0.15 g）を予備混合し、次に250 RPMで内容物を撹拌しながら、反応器に投入した。撹拌を、室温で1時間継続した。次に内容物を1時間加熱、還流し、次に3時間かけて0℃に冷却した。翌日、固体を濾過し、エタノール３Ａで洗浄した。その結果生じたケークを、室内真空機で一夜、引っ張り乾燥した。次に固体を真空オーブンに入れて、さらに数時間、約50℃に加熱した。
【０２９２】
実施例２．Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾールのＨＣｌ塩の調製
【化５７】
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窒素噴水装置に連結された管アダプターおよび磁気撹拌棒を装備した10 mL一首丸底フラスコに、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）−５−（４−ピペリジル）−４（４−ピリミジニル）−３−（４−クロロフェニル）ピラゾール（0.398 g, 1.0 mmol）およびエタノール3.0 mLを投入した。次に塩化水素をエタノール中の1.0 M溶液（1.25 mL, 1.25 mmol）として付加した。その結果生じた懸濁液を室温で1時間撹拌し、次に加熱、還流した。熱溶液を濾過して、少量の不溶性物質を除去した。次に濾液を室温で2時間撹拌した。生成された懸濁液を次に氷水浴中で冷却し、さらに2時間撹拌した。結晶の懸濁液を濾過し、収集固体を油ポンプ真空下で40℃で2時間乾燥し、0.381 gのＨＣｌ塩を黄色結晶固体として得た。塩は、以下の特徴を有した：
【化５８】
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顕微分析：（Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2）・ＨＣｌ・0.2（ＥｔＯＨ）に関する計算値：Ｃ、55.24；Ｈ、5.04；Ｎ、15.79。実測値：Ｃ、54.97；Ｈ、5.04；Ｎ、15.72。
【０２９３】
好ましい実施態様の上記の詳細な説明は、それらが実際的使用の要件に最も適切であり得るので、当業者が本発明をその多数の形態で適応し、そして適用し得るよう、本発明、その原理およびその実際的用途に関して当業者が熟知することのみを意図される。したがって本発明は、上記の実施態様に限定されるものではなく、種々に修正され得る。
【国際調査報告】
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