(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの生産方法、および薬剤としてのそれらの使用に関する。
2005501122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005501122.tif 000172
式中、Ａは、フェニルまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールを表し、各々の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群からの置換基により相互に独立して３回まで置換され得るか、または、
式
【化２】
2005501122.tif 000173
の基を表し、
Ｄは、式Ｒ３−Ｅ−Ｇの基
［式中、Ｇは、フェニレンまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリーレンを表し、各々の基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ニトロおよびカルボキシルからなる群からの置換基により相互に独立して２回まで置換され得、
Ｅは、結合、カルボニル基、スルホニル基または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−もしくは＊−ＳＯ２−ＮＲ４−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示し、Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）を表し、そして、
Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシルまたはアミノで置換されることもある（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、カルボキシルまたは式Ｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−の基（式中、Ｒ４は上記定義の通りである）を表すか、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール（これらの部分のアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、シアノまたはニトロにより、各々相互に独立して１置換ないし２置換され得る）からなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
フェニルにより、または４回まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換され得る（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（この部分はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはフェニルにより置換され得る）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、１,２−ジオキシエチレン、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはオキソ基により相互に独立して３回まで置換され得る、４ないし７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルを表すか、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換されることもある、５ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、
式−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素を表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、フェニルを表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはニトロにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から各々２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロシクリルまたは５ないし６員のヘテロアリールを表す）を表す]
を表すか、または、
Ｄは、式
【化３】
2005501122.tif 000174
の基を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、または、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ２は、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル（この部分は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１置換ないし２置換されることもある）、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロシクリル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリール（この部分は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されることもある）からなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノにより置換され得る５ないし６員のヘテロアリールを表すか、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、ベンジルにより、または４回まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換され得る５ないし６員のヘテロシクリルを表すか、または、
ヒドロキシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくはＲ７−ＳＯ２−ＮＨ−の基
［式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（これらの部分はアルキル基において（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されることもある）を表すか、または、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアミノ（この部分はシクロアルキル基において（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されることもある）を表すか、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、オキソ基により置換されることもある、５または６員のヘテロシクリルを表すか、または、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１置換ないし２置換されることもある、５または６員のヘテロアリールを表す］
により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルキルを表し、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からさらに２個までのヘテロ原子を含有し得、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（この部分は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、フェニルにより、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルにより置換されることもある）、フェニル（この部分はハロゲンにより置換されることもある）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ピリジル、チエニル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基により、相互に独立して１置換ないし４置換され得る、４ないし１１員の単環、二環またはスピロ環式ヘテロ環を形成する、
の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物および塩の水和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化４】
2005501122.tif 000175
式中、Ａは、フッ素、塩素、臭素またはメトキシにより置換され得るフェニルを表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｅは、結合を表すか、カルボニル基を表すか、または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示す）を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル、メトキシ、アミノまたはアルキル基中でヒドロキシルまたはアミノにより置換され得るモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表すか、
ヒドロキシルメトキシ、エトキシ、アミノ、モノまたはジメチルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、アセトアミド、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎおよび／またはＯからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（この部分は、ヒドロキシルメトキシまたはエトキシにより置換され得る）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルメトキシ、エトキシまたはオキソ基により相互に独立して２回まで置換され得る４ないし６員の飽和ヘテロ環を表し、
Ｒ１は、水素、メチルを表すか、またはヒドロキシルまたはアミノにより置換され得るエチルを表し、そして、
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素原子と共に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（この部分は、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されることもある）、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルにより相互に独立して１置換または２置換され得るピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、
の請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物および塩の水和物。
【請求項３】
式中、Ａがフッ素により置換されるフェニルを表し、
ＹがＣＨまたはＮを表し、
Ｅが結合を表すか、または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示す）を表し、
Ｒ３が、アミノまたは、アルキル基中でヒドロキシルまたはアミノにより置換され得るモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表すか、
ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジメチルアミノにより置換されることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル（これらの部分はヒドロキシルにより置換され得る）、アミノまたはヒドロキシルにより相互に独立して２回まで置換され得るピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着する窒素原子と共に、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（これらの部分は、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されることもある）、アミノ、ヒドロキシルまたはオキソにより相互に独立して１置換または２置換され得るピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、
式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物および塩の水和物。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化５】
2005501122.tif 000176
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、請求項１で定義の通りである）の化合物を、
［Ａ］
最初に無水酢酸中でギ酸と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化６】
2005501122.tif 000177
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、請求項１で定義の通りである）の化合物を得、次いで、塩化ホスホリルで式（ＩＶ）
【化７】
2005501122.tif 000178
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、請求項１で定義の通りである）の化合物に変換し、
Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならば、このフェニル環をニトロ化し、最終的に式（Ｖ）
【化８】
2005501122.tif 000179
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物とするか、または、
［Ｂ］
最初にオルトギ酸トリエチルで式（ＶＩ）
【化９】
2005501122.tif 000180
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、請求項１で定義の通りである）の化合物に変換し、次いで式（ＶＩＩ）
【化１０】
2005501122.tif 000181
（式中、Ｒ２は請求項１で定義の通りである）の化合物と反応させ、次いで、直接塩基と反応させ、Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならばこのフェニル環のニトロ化を続けて、式（Ｉ）の化合物を得、
ここで、生じる式（Ｉ）の化合物を、適するならば、続けて常套の方法により実行できるさらなる誘導体化に付すこと、
を特徴とする、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項５】
障害の予防および／または処置用の、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のさらなる補助剤を含む医薬。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のさらなる活性化合物を含む医薬。
【請求項８】
虚血関連末梢および心血管障害の予防および／または処置用の医薬の調製のための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
冠動脈心疾患などの心血管系の虚血障害、安定および不安定狭心症、末梢および動脈閉塞疾患、血栓性血管閉塞、心筋梗塞および再灌流障害の、急性および慢性の処置用の医薬の調製のための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
急性および／または慢性疼痛並びに神経変性障害の処置用の医薬の調製のための、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規４−アミノフロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体、その調製方法、および、医薬における、特に心血管障害の予防および／または処置のための使用に関する。
【０００２】
アデノシンは、内因性心保護的、神経保護的エフェクターである（Olafsson et al., Circulation 1987, 76:1135-1145; Dragunow and Faull, Trends in Pharmacol. Sci. 1988, 9:193; Marangos, Medical Hypothesis 1990, 32:45）。それは低酸素条件下で、例えば、心臓または抹消閉塞疾患の場合に放出される（W. Makarewicz, "Purine and Pyrimidine Metabolism in Man", Plenum Press, New York, 11, 1998, 351-357）。従って、この効果は、例えば虚血の場合などの、酸素供給が限定される細胞損傷条件下で特に著しい。アデノシンは大いに効果的な血管拡張剤であり、血流の代謝調節に関与する。それは、虚血の前条件付け（preconditioning）を高め (R. Strasser, A. Vogt, W. Scharper, Z. Kardiologie 85, 1996, 79-89; Schrader, Circulation 1990, 81:389-391）、側副脈管の成長を促進する。従って、アデノシンは、自然の防御メカニズムとして、脳虚血や心臓虚血などの数々の病態生理学的虚血関連症状の後遺症に対して、特に、心臓または脳の灌流の増加により、血管拡張により、血小板凝集の阻害により、そして血管新生の刺激により、保護する。アデノシンの多数の薬学的効果には、腎臓の灌流、呼吸、疼痛、炎症、消化管、血液細胞および含脂肪細胞への作用も含まれる。
【０００３】
しかしながら、全身投与されたアデノシンは、ハーフライフが非常に短く（Moser et al., Am. J. Physiol. 1989, 256:C799-C806）、強い血圧の全身的な低下を引き起こす。それは、虚血領域の循環をいっそう減少させ得るので、望ましくない（"steal phenomenon", L.C. Becker, Circulation 57, 1978, 1103-1110）。従って、高用量のアデノシンは毒性であり、全身投与されるアデノシンの治療的価値は限定されている。
【０００４】
アデノシンはプリンヌクレオシドであり、プリンヌクレオチド分解またはプリンヌクレオチド新合成の中間体である。アデノシンキナーゼ（ＡＴＰ：アデノシン５'−ホスホトランスフェラーゼ、ＥＣ２.７.１.２０）は、細胞内アデノシン濃度の調節における主要な酵素の１つである（Arch and Newsholm, Essays Biochem. 1978, 14:82-123）。アデノシンキナーゼは、細胞質中でアデノシンのＡＭＰへのリン酸化を触媒する普遍的な酵素である。この際、ＡＴＰはリン酸塩供与体として利用され、Ｍｇ２＋が、恐らくＭｇＡＴＰ２＋複合体として、反応に必要とされる（Palella et al., J. Biol. Chem. 1980, 255:5264-5269）。しかしながら、アデノシン濃度の調節はまた、アデノシンデアミナーゼやＳ−アデノシルホモしステインヒドロラーゼなどの他の酵素の各々の代謝状況に依存して為される。
【０００５】
全身投与のアデノシンと比較して、アデノシンキナーゼ阻害の利点は、虚血への選択性である。アデノシンキナーゼ阻害剤は、虚血の結果として局所的に形成されるアデノシンの濃度を増加させることができ、このようにして−虚血領域においてのみ−最大の血管拡張をもたらし、灌流を改善し、アデノシンの細胞保護作用を確実に長続きさせる。従って、経口または静脈投与のアデノシンキナーゼ阻害剤は、虚血性障害の予防および／または処置に採用できる。
【０００６】
加えて、アデノシンキナーゼ阻害剤は、その細胞内再取込みを阻害することによりアデノシン固有の効果を高めるので、アデノシンキナーゼ阻害剤の神経保護、抗痙攣、鎮痛および睡眠誘導潜在能力の様々な徴候がある（K. A. Rudolphi et al., Cerebrovascular and Brain Metabolism Reviews 4, 1992, 364-369; T. F. Murray et al., Drug Dev. Res. 28, 1993, 410-415; T. Porkka-Heiskanen et al., Science 276, 1997, 1265-1268; "Adenosine in the Nervous System", Ed.: Trevor Stone, Academic Press Ltd., 1991, 217-227; M. P. DeNinno, Annual Reports in Medicinal Chemistry 33, 1998, 111-120）。従って、アデノシンキナーゼ阻害剤は、急性および／または慢性疼痛（分類のためには、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd Ed., Meskey and Begduk, Ed,; IASP-Press, Seattle, 1994 を参照されたい）、例えば糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、抹消神経損傷などに伴う神経因性疼痛、中心性疼痛および三叉神経痛の予防および処置にも採用できる。
【０００７】
平滑筋弛緩作用を有する４−アミノフロ［２,３−ｄ］ピリミジン誘導体は、公開明細書ＤＥ１８１７１４６に記載されている。
【０００８】
本発明の目的は、改善された医薬特性を有する新規化合物を提供することである。この目的は、アデノシンキナーゼ阻害剤として作用する、本発明による式（Ｉ）の化合物により達成される。
【０００９】
本発明は式（Ｉ）
【化１】
2005501122.tif 000003
式中、Ａは、フェニルまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールを表し、各々の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群からの置換基により相互に独立して３回まで置換され得るか、または、
【００１０】
式
【化２】
2005501122.tif 000004
の基を表し、
【００１１】
Ｄは、式Ｒ３−Ｅ−Ｇの基
［式中、Ｇは、フェニレンまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリーレンを表し、各々の基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ニトロおよびカルボキシルからなる群からの置換基により相互に独立して２回まで置換され得、
Ｅは、結合、カルボニル基、スルホニル基または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−もしくは＊−ＳＯ２−ＮＲ４−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示し、Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）を表し、そして、
Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、カルボキシルまたは式Ｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−の基（式中、Ｒ４は上記定義の通りである）を表すか、
【００１２】
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール（これらの部分のアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、シアノまたはニトロにより、各々相互に独立して１置換ないし２置換され得る）からなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
【００１３】
フェニルにより、または４回まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換され得る（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、
【００１４】
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（この部分はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはフェニルにより置換され得る）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、１,２−ジオキシエチレン、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはオキソ基により相互に独立して３回まで置換され得る、４ないし７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルを表すか、
【００１５】
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換されることもある、５ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、
【００１６】
式−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素を表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、フェニルを表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはニトロにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から各々２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロシクリルまたは５ないし６員のヘテロアリールを表す）を表す]
を表すか、または、
【００１７】
Ｄは、式
【化３】
2005501122.tif 000005
の基を表し、
Ｒ１は、水素、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、または、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ２は、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル（この部分は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１置換ないし２置換されることもある）、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロシクリル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリール（この部分は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されることもある）からなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、
【００１８】
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノにより置換され得る５ないし６員のヘテロアリールを表すか、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、ベンジルにより、または４回まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換され得る５ないし６員のヘテロシクリルを表すか、または、
【００１９】
ヒドロキシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくはＲ７−ＳＯ２−ＮＨ−の基
［式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（これらの部分はアルキル基において（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されることもある）を表すか、または、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアミノ（この部分はシクロアルキル基において（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されることもある）を表すか、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
【００２０】
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、オキソ基により置換されることもある、５または６員のヘテロシクリルを表すか、または、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１置換ないし２置換されることもある、５または６員のヘテロアリールを表す］
により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルキルを表し、あるいは、
【００２１】
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からさらに２個までのヘテロ原子を含有し得、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（この部分は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、フェニルにより、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルにより置換されることもある）、フェニル（この部分はハロゲンにより置換されることもある）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ピリジル、チエニルおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基により、相互に独立して１置換ないし４置換され得る、４ないし１１員の単環、二環またはスピロ環式ヘテロ環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、塩の水和物を提供する。
【００２２】
本発明の文脈では、アルキルは、好ましくは炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−またはｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２３】
本発明の文脈では、アリールは、好ましくは炭素数６ないし１０の芳香族の基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
本発明の文脈では、アリールオキシは、酸素原子を介して付着する、好ましくは炭素数６ないし１０の芳香族の基を表す。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシおよびナフトキシである。
【００２４】
本発明の文脈では、シクロアルキルは、好ましくは、炭素数３ないし８、４ないし８、３ないし７または３ないし５のシクロアルキル基を表す。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２５】
本発明の文脈では、アルコキシは、好ましくは、炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の直鎖または分枝アルコキシ基を表す。炭素数１ないし２の直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００２６】
本発明の文脈では、アルコキシカルボニルは、好ましくは、カルボニル基を介して付着した、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分枝アルコキシ基を表す。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルコキシカルボニル基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル。
【００２７】
本発明の文脈では、アルカノイルは、好ましくは、二重結合した酸素原子を１位に有し、そして１位を介して付着する、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし４の直鎖または分枝アルカノイル基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイル。
【００２８】
本発明の文脈では、アルカノイルオキシは、好ましくは、二重結合した酸素原子を１位に有し、そしてさらなる酸素原子を介して１位で付着する、炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし２の直鎖または分枝アルカノイルオキシ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチロキシ、ｉ−ブチロキシ、ピバロイルオキシおよびｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００２９】
本発明の文脈では、モノアルキルアミノは、好ましくは炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。炭素数１ないし４の直鎖または分枝モノアルキルアミノ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノ。
【００３０】
本発明の文脈では、ジアルキルアミノは、各々好ましくは炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の、２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝アルキル置換基を有するアミノ基を表す。各々炭素数１ないし４の直鎖または分枝ジアルキルアミノ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００３１】
本発明の文脈では、シクロアルキルアミノは、好ましくは炭素数４ないし７、４ないし６または５ないし６のシクロアルキル置換基を有するアミノ基を表す。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノおよびシクロヘプチルアミノ。
【００３２】
本発明の文脈では、アシルアミノは、好ましくは炭素数１ないし６、１ないし４または１ないし２の、カルボニル基を介して付着する直鎖または分枝アルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。炭素数１ないし２のアシルアミノ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。
【００３３】
本発明の文脈では、アルキルカルボニルアミノは、好ましくはアルキル基の炭素数１ないし６または１ないし４の、カルボニル基を介して付着する直鎖または分枝アルキルカルボニル置換基（＝アルカノイル置換基）を表す。炭素数１ないし４のアルキルカルボニルアミノ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノおよびｔ−ブチルカルボニルアミノ。
【００３４】
本発明の文脈では、アルコキシカルボニルアミノは、好ましくはアルコキシ基の炭素数１ないし６または１ないし４の、カルボニル基を介して付着する直鎖または分枝アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。炭素数１ないし４のアルコキシカルボニルアミノ基が好ましい。以下の基が例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００３５】
本発明の文脈では、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までの同一または異なるヘテロ原子を有する５ないし６員または５ないし１０員のヘテロアリールは、ヘテロ芳香環の炭素原子を介して、または適するならばヘテロ芳香環の窒素環原子を介して付着する、単環式または二環式芳香族ヘテロ環を表す。言及され得る例は、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルである。ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリルおよびチアゾリルが好ましい。
【００３６】
本発明の文脈では、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までの同一または異なるヘテロ原子を有する４ないし７員の飽和または部分不飽和ヘテロ環は、好ましくは、１個、または適するならば２個の二重結合を含有し、環の炭素原子または、適するならば環の窒素原子を介して付着する非芳香族ヘテロ環を表す。Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までの同一または異なるヘテロ原子を有する５ないし６員の飽和ヘテロ環が好ましい。言及され得る例は、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロフル−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、１,２,ジヒドロピリジン−１−イル、１,４−ジヒドロピリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルである。ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが好ましい。
【００３７】
本発明の文脈では、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【００３８】
本発明の化合物は、置換パターンに依存して、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、そしてそれらの各々の混合物の両方に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、公知の方法で立体異性的に均一な成分に分離できる。
【００３９】
さらに、ある種の化合物は、互変体形で存在できる。これは当業者に公知であり、かかる化合物は同様に本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
本発明の化合物は、塩としても存在できる。本発明の文脈では、生理的に許容し得る塩が好ましい。
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸もしくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が好ましい。
【００４１】
生理的に許容し得る塩はまた、本発明による化合物の、例えば金属またはアンモニウム塩などの塩基との塩であり得る。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）であり、また、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（ephenamine）、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなどのアンモニアまたは有機アミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００４２】
本発明の化合物はまた、それらの溶媒和物の形態で、特にそれらの水和物の形態で存在できる。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。本発明によると、「プロドラッグ」は、それ自体生物学的にあまり活性ではないか、無活性でさえあり得るが、適用に続き、生理的条件下で（例えば、代謝的に、加溶媒分解的に、または他の方法により）対応する生物学的に活性な形態に変換される、一般式（Ｉ）の化合物の誘導体である。
【００４３】
Ａが、フッ素、塩素、臭素またはメトキシにより置換され得るフェニルを表し、そして、
Ｇが、メトキシにより１置換または２置換され得る１,３−または１,４−フェニレン、または式
【化４】
2005501122.tif 000006
の基（式中、＊＊は基Ｅへの付着点を示す）を表す、
式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４４】
Ｅが結合を表すか、カルボニル基を表すか、または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示す）を表す、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００４５】
Ｒ１が、水素または、ヒドロキシルにより置換され得るメチルまたはエチルであり、そして、
Ｒ２が、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより、相互に独立して１置換または２置換され得る（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが付着する窒素原子と共に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（この部分はヒドロキシルまたはアミノにより置換されることもある）により、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルにより、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより、相互に独立して１置換または２置換され得るピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、
式（Ｉ）の化合物が同様に好ましい。
【００４６】
一般式（Ｉａ）
【化５】
2005501122.tif 000007
式中、Ａは、フッ素、塩素、臭素またはメトキシにより置換され得るフェニルを表し、
Ｙは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｅは、結合を表すか、カルボニル基を表すか、または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示す）を表し、
Ｒ３は、ヒドロキシル、メトキシ、アミノまたはアルキル基中でヒドロキシルまたはアミノにより置換され得るモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表すか、
ヒドロキシルメトキシ、エトキシ、アミノ、モノまたはジメチルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ、アセトアミド、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより置換されることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎおよび／またはＯからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（この部分は、ヒドロキシルメトキシまたはエトキシにより置換され得る）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルメトキシ、エトキシまたはオキソ基により相互に独立して２回まで置換され得る４ないし６員の飽和ヘテロ環を表し、
Ｒ１は、水素、メチルを表すか、またはヒドロキシルまたはアミノにより置換され得るエチルを表し、そして、
Ｒ２は、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルを表し、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素原子と共に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（この部分は、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されることもある）、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルにより相互に独立して１置換ないし２置換され得るピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物および塩の水和物が特に好ましい。
【００４７】
特に非常に好ましいのは、
式中、Ａがフッ素により置換され得るフェニルを表し、
ＹがＣＨまたはＮを表し、
Ｅが結合を表すか、または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示す）を表し、
Ｒ３が、アミノまたは、アルキル基中でヒドロキシルまたはアミノにより置換され得るモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表すか、
ヒドロキシル、アミノ、モノまたはジメチルアミノにより置換されることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表すか、または、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル（これらの部分はヒドロキシルにより置換され得る）、アミノまたはヒドロキシルにより相互に独立して２回まで置換され得るピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表し、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素原子と共に、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル（これらの部分は、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されることもある）、アミノ、ヒドロキシルまたはオキソにより相互に独立して１置換または２置換され得るピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成する、
一般式（Ｉａ）の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物および塩の水和物である。
【００４８】
上記の一般的な、または好ましい基の定義を、式（Ｉ）の最終生成物と、対応して、各事例において調製に必要とされる開始物質または中間体の両方に適用する。
基の各々の組合せまたは好ましい組合せで与えられる個々の基の定義は、各事例で与えられる基の組合せから独立して、他の組合せの基の定義で置き換えることもできる。
【００４９】
一般式（Ｉ）
【化６】
2005501122.tif 000008
式中、Ａは、フェニルまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールを表し、各々の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルからなる群からの置換基により相互に独立して３回まで置換され得るか、または、
【００５０】
式
【化７】
2005501122.tif 000009
の基を表し、
Ｄは、式Ｒ３−Ｅ−Ｇの基
［式中、Ｇは、フェニレンまたは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリーレンを表し、各々の基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、ニトロおよびカルボキシルからなる群からの置換基により相互に独立して２回まで置換され得、Ｅは、結合、カルボニル基、スルホニル基または式＊−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−もしくは＊−ＳＯ２−ＮＲ４−の基（式中、＊は基Ｒ３への付着点を示し、Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）を表し、そして、
Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、カルボキシルまたは式Ｈ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４−の基（式中、Ｒ４は上記定義の通りである）を表すか、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール（これらの部分のアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、シアノまたはニトロにより、各々相互に独立して１置換ないし２置換され得る）からなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
【００５１】
フェニルにより、または４回まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換され得る（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、
ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により、相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（この部分はヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはフェニルにより置換され得る）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはオキソ基により相互に独立して３回まで置換され得る、４ないし７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリルを表すか、
【００５２】
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換されることもある、５ないし１０員のヘテロアリールを表すか、または、
式−ＮＲ５Ｒ６の基（式中、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、水素を表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはフェニルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、フェニルを表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表すか、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはニトロにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から各々２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロシクリルまたは５ないし６員のヘテロアリールを表す）を表す]
を表すか、または、
【００５３】
Ｄは、式
【化８】
2005501122.tif 000010
の基を表し、
【００５４】
Ｒ１は、水素、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表すか、または、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、
Ｒ２は、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル（この部分は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシにより１置換ないし２置換されることもある）、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロシクリル、およびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５ないし６員のヘテロアリール（この部分は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されることもある）からなる群から選択される置換基により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換され得る（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールを表すか、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノにより置換され得る５ないし６員のヘテロアリールを表すか、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、ベンジルにより、または４回まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換され得る５ないし６員のヘテロシクリルを表すか、または、
【００５５】
ヒドロキシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノまたは式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−もしくはＲ７−ＳＯ２−ＮＨ−の基
［式中、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルアミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（これらの部分はアルキル基において（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されることもある）を表すか、または、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルキルアミノ（この部分はシクロアルキル基において（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されることもある）を表すか、
ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノまたはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表すか、
環の炭素原子または環の窒素原子を介して付着し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有し、オキソ基により置換されることもある、５または６員のヘテロシクリルを表すか、または、
Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１置換ないし２置換されることもある、５または６員のヘテロアリールを表す］
により相互に独立して１置換ないし２置換され得る（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルキルを表し、あるいは、
【００５６】
Ｒ１およびＲ２は、それらが付着する窒素原子と共に、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群からさらに２個までのヘテロ原子を含有し得、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（この部分は、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、またはＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルにより置換されることもある）、フェニル（この部分はハロゲンにより置換されることもある）、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ピリジルおよびＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基により、相互に独立して１ないし４置換され得る、４ないし１１員の単環、二環またはスピロ環式ヘテロ環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物および塩の水和物は、薬学的に活性であり、医薬として、または医薬製剤の調製に使用できることが判明した。
【００５７】
本発明はまた、以下を特徴とする式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。即ち、式（ＩＩ）
【化９】
2005501122.tif 000011
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、上記定義の通りである）の化合物を、
［Ａ］
最初に無水酢酸中でギ酸と反応させ、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2005501122.tif 000012
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、上記定義の通りである）の化合物を得、次いで、塩化ホスホリルで式（ＩＶ）
【化１１】
2005501122.tif 000013
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、上記定義の通りである）の化合物に変換し、
Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならば、このフェニル環をニトロ化し、最終的に式（Ｖ）
【化１２】
2005501122.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義の通りである）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物とするか、または、
【００５８】
［Ｂ］
最初にオルトギ酸トリエチルで式（ＶＩ）
【化１３】
2005501122.tif 000015
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、上記定義の通りである）の化合物に変換し、次いで式（ＶＩＩ）
【化１４】
2005501122.tif 000016
（式中、Ｒ２は上記定義の通りである）の化合物と反応させ、次いで、直接塩基と反応させ、Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならばこのフェニル環のニトロ化を続けて、式（Ｉ）の化合物を得る。
ここで、生じる式（Ｉ）の化合物を、適するならば、続けて常套の方法により実行できるさらなる誘導体化に付す。
【００５９】
本発明による方法は、以下の式の図解により例示的に説明できる：
【化１５】
2005501122.tif 000017
【００６０】
Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならば：
【化１６】
2005501122.tif 000018
【００６１】
Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならば：
【化１７】
2005501122.tif 000019
【００６２】
ここで、上記の方法に適する溶媒は、反応条件下で不活性である有機溶媒または水である。これには、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエチレンまたはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、またはこれらの組合せが含まれる。
【００６３】
反応は、一般的に、−７８℃ないし１５０℃の範囲の温度で実行する。
反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば、０.５ないし５バールの範囲）で実行する。一般に、反応は大気圧下で実行する。
【００６４】
適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これには、好ましくは、例えばリチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、または例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはピリジンなどのアミン類が含まれる。
【００６５】
反応段階［Ａ］（ＩＩ）→（ＩＩＩ）は、好ましくは、溶媒としてギ酸と無水酢酸の２：１（ｖ：ｖ）の比の混合物中で実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは５０℃ないし１００℃、特に還流温度である。
【００６６】
反応段階［Ａ］（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、好ましくは、溶媒として、過剰の、例えば２０ないし５０倍の塩化ホスホリル中で実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは８０℃ないし１２０℃、特に還流温度である。
【００６７】
反応段階［Ａ］（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）は、好ましくは、溶媒の非存在下で、または溶媒のエタノールと、過剰の、例えば４倍のアミン（Ｖ）を使用して実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは６０℃ないし９０℃、特に還流温度である。
【００６８】
Ｄ＊が非置換フェニル環を表すならば、式（ＩＶ）の化合物中または反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）の反応生成物中のフェニル環のニトロ化は、好ましくは溶媒としてのアセトニトリルまたはジクロロメタン中で実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは０℃ないし３０℃、特に５℃である。好ましいニトロ化剤は、四フッ化ホウ酸ニトロニウムである。
【００６９】
反応段階［Ｂ］（ＩＩ）→（ＶＩ）は、好ましくは、溶媒としての過剰のオルトギ酸エチル中で、縮合剤としての無水酢酸の存在下で実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは１００℃ないし１５０℃、特に還流温度である。
【００７０】
反応段階［Ｂ］（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（Ｉ）は、好ましくは、溶媒の非存在下で、または溶媒のエタノールと、過剰の、例えば４倍のアミン（Ｖ）を使用して実行する。この反応の温度範囲は好ましくは２０℃ないし６０℃、特に４０℃である。この反応の第二部の段階で使用する塩基は、好ましくは水性水酸化ナトリウム溶液であり、６０℃ないし１２０℃、特に９０℃の温度が好ましい。
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかは、文献で公知であり、例えば、式（ＶＩＩＩ）
Ａ−ＣＨＯ      （ＶＩＩＩ）
（式中、Ａは上記定義の通りである）の化合物を、亜リン酸トリエチルおよびクロロトリメチルシランで式（ＩＸ）
【化１８】
2005501122.tif 000020
（式中、Ａは上記定義の通りである）の化合物に変換し、
続いて塩基の存在下で式（Ｘ）
Ｄ＊−ＣＨＯ      （Ｘ）
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、Ｄは上記定義の通りである）
の化合物と反応させ、式（ＸＩ）
【化１９】
2005501122.tif 000021
（式中、Ｄ＊は、Ｄまたは非置換フェニル環を表し、ＡおよびＤは、上記定義の通りである）の化合物を得、それを塩基の存在下でマロノニトリルにより式（ＩＩ）の化合物に変換することにより調製できる。
【００７２】
反応順序は、以下の反応図により例示説明される：
【化２０】
2005501122.tif 000022
【化２１】
2005501122.tif 000023
【００７３】
式（ＸＩ）の化合物は、一般に異性体の混合物として得られる。続く反応に異性体混合物を使用することも可能であるので、置換基次第で、形成される異性体を様々なさらなる合成段階で分離することも可能である。
【００７４】
反応段階（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、好ましくは、そのまま、さらなる溶媒無しで実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは６０℃ないし１２０℃、特に８０℃である。
【００７５】
反応段階（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）は、好ましくは、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは−７８℃ないし室温、特に−７０℃である。使用する塩基は、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。
【００７６】
反応段階（ＸＩ）→（ＩＩ）は、好ましくは、溶媒としてのジメチルホルムアミド中で実行する。この反応の温度範囲は、好ましくは０℃ないし４０℃、特に室温である。使用する塩基は、好ましくはトリエチルアミンである。
【００７７】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物は、市販されており、文献から公知であり、常套の方法で調製可能である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、驚異的かつ有用な薬学的活性スペクトルを有し、従って用途の広い薬剤として使用できる。
式（Ｉ）の化合物の薬学的活性は、アデノシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの作用により説明できる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、単独か、または１種またはそれ以上の他の活性化合物と組合せて、特に虚血関連末梢および心血管障害の予防および／または処置に適する。組合せに適する活性化合物は、特に、カルシウムチャネル遮断剤、ニトロ血管拡張剤、ベータ受容体遮断剤、血小板凝集阻害剤、血栓溶解剤（フィブリン溶解剤）、抗凝血剤、ＡＣＥ阻害剤、グリコールタンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、抗不整脈剤、ベータアドレナリンアゴニストまたはヌクレオシドトランスポーター阻害剤などの、冠動脈心疾患の標準的治療の一部である医薬である。
【００８０】
本発明の文脈では、虚血関連末梢および心血管障害は、例えば、かつ特に、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および動脈閉塞疾患、血栓性血管閉塞、心筋梗塞および再灌流損傷などの、急性および慢性の心血管系の虚血障害の処置を意味するものと理解されるべきである。
【００８１】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、例えば、かつ特に、脳虚血、卒中、再灌流損傷、脳外傷、浮腫、攣縮、癲癇、呼吸停止、心停止、ライ症候群、脳血栓症、栓塞症、腫瘍、脳溢血、脳脊髄炎、ヒドロ脳炎（hydroencephalitis）、脊髄傷害、術後脳損傷、緑内障後の網膜または視神経傷害、虚血、低酸素症、浮腫または外傷の予防および／または処置に、そして統合失調症、睡眠障害および急性および／または慢性疼痛および神経変性障害の処置において、特に、癌誘導疼痛、および糖尿病性神経障害、治療後神経痛、末梢神経損傷、中心性疼痛（例えば脳虚血の結果として）および三叉神経痛に伴う慢性神経障害性疼痛、および腰痛、下位背痛またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の予防および／または処置に、使用できる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、さらに、例えば、かつ特に、高血圧および心不全、心筋炎、腎炎、膵炎および糖尿病性腎障害の予防および／または処置に適する。
【００８３】
本発明はまた、上述の症候群の予防および／または処置用の薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を使用する、上述の症候群の予防および／または処置方法にさらに関する。
【００８４】
本発明はさらに、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤または担体と共に含む医薬および上述の目的でのこれらの使用を提供する。
【００８５】
あらゆる常套の投与様式が一般式（Ｉ）の化合物の投与に適する。即ち、経口、非経口、吸入、経鼻、舌下、口内、直腸内、局所（例えばインプラントまたはステントの場合）、または外用（例えば経皮）、特に好ましくは、経口または非経口である。非経口投与には、特に、静脈内、筋肉内および皮下（皮下デポなど）投与に言及せねばならない。経口または非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【００８６】
これに関連して、活性化合物を単独で、または製剤の形態で投与できる。経口投与に適する製剤は、なかんずく、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、被覆錠剤、小丸剤、顆粒剤、固体または液体エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。活性化合物は、その中で治療効果を達成する量で存在しなければならない。活性化合物は、一般に、重量で０.１ないし１００％、特に重量で０.５ないし９０％、好ましくは重量で５ないし８０％の濃度で存在できる。活性化合物の濃度は、特に重量で０.５ないし９０％であるほうがよい。即ち、活性化合物は、指定用量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。
【００８７】
この目的のために、活性化合物は、それ自体既知の様式で、常套の製剤に変換できる。このことは、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤、溶媒、媒体、乳化剤および／または分散剤を使用して行われる。
【００８８】
言及され得る賦形剤は、例えば：水、非毒性有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油（例えば、ゴマ油）、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール)、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール)、固体担体、例えば、天然または合成粉砕岩（例えば、タルクまたは珪酸塩）、糖（例えば、ラクトース）、乳化剤、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、硫酸マグネシウム）である。
【００８９】
経口投与の場合、錠剤は、デンプン、ゼラチンなどの添加物と共に、クエン酸ナトリウムなどの付加物も当然含有する。経口投与用水性製剤は、さらに風味改善剤または着色料と混合し得る。
【００９０】
経口投与に好ましい用量は、２４時間当たり、体重につき０.００１ないし５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.００１ないし３ｍｇ／ｋｇである。
【００９１】
それにもかかわらず、適するならば、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の反応、調製様式および投与時間または間隔との相関として、言及した量から逸脱することが必要であり得る。
【００９２】
別に指定しない限り、以下の実施例における全てのパーセントデータは重量に基づく；部は、重量による部である。
【００９３】
Ａ.  生理活性の評価
本発明による化合物の活性は、例えば下記の生物学的試験により検査できる：
１.  ヒト組換えアデノシンキナーゼの阻害
９６ウェルフィルタープレート（MilliporeのDE81、ＤＥＡＥセルロース、０.６５μｍ）で試験を実行する。試験緩衝液は、５０ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ８.０、１０ｍＭ ＤＴＴおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する；試験開始直前に、ＡＴＰを０.５ｍＭの濃度で添加する。使用する基質は、非放射性アデノシンに１：３０で希釈した１４Ｃ−アデノシンである；非放射性アデノシンの最終濃度は、４ｘ１０−６Ｍである；１４Ｃ−アデノシンの量は、１０μｌの容積で、活性０.５ｋＢｑ（＝毎分３００００減衰）がフィルタープレートのウェル毎に存在するように選択する。試験する物質は、１０−２Ｍの濃度でＤＭＳＯに溶解する。さらなる希釈は水を使用して実行する。
【００９４】
試験を実行する際には、８０μｌの緩衝液を最初に各ウェルに入れる。試験緩衝液ｐＨ７.４中の試験物質、基質のアデノシンおよび最後にヒト組換えアデノシンキナーゼ (Mathews J. J. et al., Biochemistry (1998) 37, 15607-15620) を、各々１０μｌの容積で続けて添加する。アデノシンキナーゼ濃度は、アデノシン総量の約３０％が変換されるように選択する。次いで、プレートを３７℃で２０分間インキュベートする。次いで、反応を吸引濾過により停止させる。フィルターを氷冷洗浄緩衝液（１５ｍＭ トリス／ＨＣｌ ｐＨ８.５）およびエタノールで各々１回洗浄する。プレートを３７℃で乾燥させる（約１５分間）。５０μｌのシンチレーション溶液を各ウェルにピペットで入れ、１４Ｃ活性をMicroBetaカウンターで測定する。
【００９５】
ブランク値（酵素添加なし）を差し引いた後、非阻害酵素（１００％値）と比較して試験物質による酵素活性の阻害を測定した。
【００９６】
試験結果は、アデノシンキナーゼ阻害のＩＣ５０値として述べ、表１に列挙する。
表１：アデノシンキナーゼ阻害（インビトロ）
【表１】
2005501122.tif 000024
【００９７】
２.  インビボ試験モデル
成体のＦＢＩ（Foxhound Beagle Irish Setter）イヌ（体重２０−３０ｋｇ）を、Trapanal ５００ｍｇおよび Alloferin ５５ｍｇの組合せを使用して最初に麻酔する。フェンタニル０.０７２ｍｇ／ｋｇ、Alloferin ０.０２ｍｇ／ｋｇおよびジヒドロベンズピリジル０.２５ｍｇ／ｋｇｘ分の混合物の点滴により、麻酔を維持する。管を動物に挿入し、Engstroem 換気ポンプを使用して、毎分１６呼吸、１８−２４ｍｌ／ｋｇの容量でＯ２／Ｎ２Ｏ（比１：５）の混合物を補給する。体温を３８℃±０.１℃に維持する。動脈の血圧を大腿動脈中のカテーテルで測定する。左側の第５肋間腔で開胸術を実行する。肺を押し戻し、固定し、心膜の切開を行う。遠位で第一対角枝に向かうＬＡＤ（左前下行枝）の近位部分を露出させ、較正した電磁流量センサー（Gould Statham, Model SP7515）を血管の周りに設置し、流量計（Statham, Model SP-2202）に連結する。機械的閉塞器を、流量センサーと閉塞器との間に分枝がないように、流量センサーの遠位に設置した。
【００９８】
大腿動脈中のカテーテルを通して、血液のサンプリングと物質の投与を実行する。皮下固定針を使用して、末梢ＥＣＧを記録する。左心室圧を測定するために、左動脈を通してマイクロチップ圧力計（Millar, Model PC-350）を押込む。ＥＣＧのＲ波により、心拍数を測定する。血流力学パラメーターおよび冠動脈流量を、多チャンネルレコーダーにより実験中終始記録する。
【００９９】
４分間の閉塞は、反応性充血を引き起こす。対照条件下の冠動脈流量と、反応性充血中の最大流量との間の差異を測定する。減少中にこの最大流量の半分に達するのに要する時間は、反応性充血を評価するのに適するパラメーターである。
【０１００】
１時間の安定化時間に続き、４分間の閉塞で実験を開始する。３０分後、物質を投与（ｉ.ｖ.）し、２分後、血管を再閉塞する。真のもの（verum）とプラセボの後の、反応性充血を比較する。
【０１０１】
Ｂ.  実施例
本発明は、以下の好ましい実施例により例示説明される。しかしながら、これらの実施例は、いかなる面でも本発明を限定しない。
使用する略称
【表２】
2005501122.tif 000025
【０１０２】
開始物質
実施例Ｉ
ジエチルフェニル［トリメチルシリル）オキシ］メチルホスホン酸塩
【化２２】
2005501122.tif 000026
７０.２６ｇ（６６２.０３ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドを、１００ｇ（６０１.８４ｍｍｏｌ）の亜リン酸トリエチルおよび７１.９２ｇ（６２２.０３ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシランの混合物に滴加する。混合物を室温で１時間、次いで８０℃で２４時間攪拌する。粗生成物を分留により精製する。これにより、１７８.１７ｇ（９４％）の沸点１１０ないし１１３℃（０.５９ミリバールで）の無色液体を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.0 (m, 9H), 1.1 (m, 6H), 3.7-4.02 (m, 4H), 5.05 (d, 1H), 7.15-7.45 (m, 5H).
【０１０３】
実施例ＩＩａ
２−ヒドロキシ−２−（３,５−ジメトキシフェニル）−１−フェニルエタノン
【化２３】
2005501122.tif 000027
および
実施例ＩＩｂ
１−（３,５−ジメトキシフェニル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン
【化２４】
2005501122.tif 000028
【０１０４】
アルゴン下、−７０℃で、８７.０２ｍｌ（１３９.２４ｍｍｏｌ）の１.６モル濃度のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を１２.８１ｇ（１２６.５８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液５０ｍｌに滴加する。混合物をさらに３０分間攪拌し、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した４０.０５ｇ（１２６.５８ｍｍｏｌ）の実施例Ｉの化合物を−７０℃で滴加する。混合物をさらに３０分間攪拌し、生じる懸濁液に１８.９３ｇ（１１３.９２ｍｍｏｌ）の３,５−ジメトキシベンズアルデヒドのＴＨＦ溶液５０ｍｌをゆっくりと滴加し、混合物を３０分間攪拌する。混合物を室温に温め、２モル濃度の水性水酸化ナトリウム溶液を滴下して加水分解し、さらに１時間攪拌する。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を２モル濃度の塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、４３ｇの油を得、これをエタノールから結晶化し、シリカゲル上でフラッシュまたはカラムクロマトグラフィー（移動層：シクロヘキサン／酢酸エチル）にかけ、総計１１.５２ｇ（３３％）の化合物ＩＩａを融点１０４ないし１０５℃の無色結晶として、そして２.２６８ｇ（７％）の化合物ＩＩｂを融点９２ないし９３℃の無色結晶として得る。
【０１０５】
実施例ＩＩＩ
２−アミノ−５−（３,５−ジメトキシフェニル）−４−フェニルフロニトリル
【化２５】
2005501122.tif 000029
１１.８６ｇ（４３.５６ｍｍｏｌ）の実施例ＩＩａの化合物を、２１.２３ｍｌのＤＭＦに溶解し、３.７４ｇ（５６.６２ｍｍｏｌ）のマロノニトリルおよび４.４１ｇ（４３.５６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、トルエンに２回溶解し、再濃縮し、結晶化させる。ジエチルエーテルと少量の酢酸エチルで結晶を粉砕し、吸引濾過し、この混合物で洗浄する。母液を濃縮し、再度結晶化させる。結晶を吸引濾過し、１０.２ｇ（７３％）の融点１７９ないし１８１℃の淡いベージュ色の結晶を得る。これをさらなる精製をせずに次の段階に使用する。
【０１０６】
実施例ＩＶ
エチル３−シアノ−５−（３,５,−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−２−フラニルイミドギ酸塩
【化２６】
2005501122.tif 000030
２６.５６ｍｌのオルトギ酸エチルおよび０.５ｍｌの無水酢酸の混合物中の３.４１ｇ（１０.６４ｍｍｏｌ）の実施例ＩＩＩの化合物を、還流下で５時間加熱し、溶液を形成させる。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／塩化メチレン）により精製する。これにより、３.６２ｇ（９０％）の融点１０３ないし１０４℃のベージュ色の結晶を得る。
【０１０７】
実施例Ｖ
６−（３,５−ジメチルフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン
【化２７】
2005501122.tif 000031
０℃で、３０ｍｌのギ酸を６０ｍｌの無水酢酸に滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、１０.２ｇ（３１.８４ｍｍｏｌ）の実施例ＩＩＩの化合物を添加し、混合物を還流下で攪拌する。４８時間後、反応混合物を冷却し、結晶形態で生成物を得、それを吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄できる。これにより５.８４５ｇ（５３％）の融点＞２５０℃の無色固体を得る。１２ｍｌの無水酢酸と６ｍｌのギ酸で反応を反復することにより、濾液からさらに１.６ｇ（１４％）の生成物を単離する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.61 (s, 6H), 6.46 (m, 1H), 6.55 (d. 2H), 7.38 7.48 (m, 5H), 8.17 (s, 1H), 12.64 (br. s, 1H).
【０１０８】
実施例ＶＩ
４−クロロ−６−（３,５−ジメトキシフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2005501122.tif 000032
５.７ｇ（１６.３５ｍｍｏｌ）の実施例Ｖの化合物および５７ｍｌ（６１１.５３ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを、還流下で３時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水で３０分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。これにより、５.６ｇ（９３％）の融点１３８ないし１４０℃の淡いベージュ色の固体を得、これをさらなる精製なしで次の段階に使用する。
【０１０９】
実施例ＶＩＩ
４−クロロ−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２−３−ｄ］ピリミジン
【化２９】
2005501122.tif 000033
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（６−クロロニコチンアルデヒドで開始して実施例ＩＩａ／ＩＩｂの調製方法と同様に合成される）で開始して、実施例Ｖの調製方法と同様に、採用するケトンである６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを合成する。
【０１１０】
実施例ＶＩの合成の反応順序と同様に、２.６ｇ（８.０３ｍｍｏｌ）の６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２６ｍｌの塩化ホスホリル中で反応させる。これにより、２.４１ｇ（８７.７％）の生成物を無色結晶として得る。さらなる精製をせずにこれを直接反応させる。
【０１１１】
実施例ＶＩＩＩａ
２−（４−ブロモフェニル）２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン
【化３０】
2005501122.tif 000034
および
実施例ＶＩＩＩｂ
１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノン
【化３１】
2005501122.tif 000035
【０１１２】
実施例ＩＩａ／ＩＩｂの化合物の調製と同様に、１０.０ｇ（３１.６０ｍｍｏｌ）の実施例Ｉの化合物を５.２６ｇ（２８.４４ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒドと反応させる。これにより、４ｇ（４３％）の実施例ＶＩＩＩａおよび実施例ＶＩＩＩｂの分離不可能な異性体混合物を６５：３５の比で得る。これを次の段階で直接反応させる。
異性体混合物の1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.51 (dd. 1H), 5.85-5.95 (m, 1H), 7.16-7.6 (m, 7H), 7.73=7.94 (m, 2H).
MS (DCIpos): m/z  308 (M+NH4)+
【０１１３】
実施例ＩＸａ
２−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−４−フェニル−３−フロニトリル
【化３２】
2005501122.tif 000036
および
実施例ＩＸｂ
２−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−３−フロニトリル
【化３３】
2005501122.tif 000037
【０１１４】
４.０ｇ（１３.７４ｍｍｏｌ）の実施例ＶＩＩＩａ／ＶＩＩＩｂの生成物混合物を実施例ＩＩＩの化合物の調製と同様に反応させる。これにより、４.６ｇ（９９％）の実施例ＩＸａおよび実施例ＩＸｂの分離不可能な異性体混合物を６５：３５の比で得る。これを次の段階で直接反応させる。
異性体混合物の1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.1-7.17 (m, 2H), 7.34 7.53 (m, 7H), 7.79 (s, 2H).
MS (EIpos): m/z  339.2 (M)+
【０１１５】
実施例Ｘａ
５−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−５−フェニル−２−フリルイミドエチルギ酸塩
【化３４】
2005501122.tif 000038
および
実施例Ｘｂ
４−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−フェニル−２−フリルイミドエチルギ酸塩
【化３５】
2005501122.tif 000039
４.６ｇ（１３.５６ｍｍｏｌ）の実施例ＩＸａ／ＩＸｂの生成物混合物を実施例ＩＶの化合物の調製と同様に反応させる。これにより、３.９ｇ（６９％）の実施例Ｘａおよび実施例Ｘｂの分離不可能な異性体混合物を６５：３５の比で得る。これを次の段階で直接反応させる。
異性体混合物の1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.23-7.45 (m, 8H), 7.52-7.58 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
MS (DCIpos): m/z = 413 (M+NH4)+
【０１１６】
実施例ＸＩａ
６−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３６】
2005501122.tif 000040
および
実施例ＸＩｂ
５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７】
2005501122.tif 000041
２.２ｇ（５.５７ｍｍｏｌ）の実施例Ｘａおよび実施例Ｘｂの化合物の生成物混合物を、１１０ｍｌのエタノールに溶解し、２.４４ｇ（３３.４ｍｍｏｌ）のイソブチルアミンを添加し、混合物を４０℃で１時間攪拌する。３３ｍｌの１モル濃度の水性水酸化ナトリウム溶液を混合物に添加し、混合物を９０℃で１時間攪拌する。生じる沈殿を吸引濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分、ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、１.０ｇ（３９％）の実施例ＸＩａの化合物および４５０ｍｇ（１９％）の実施例ＸＩｂの化合物を、無定形固体の形態で得る。
実施例ＸＩａの 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.75 (d, 6H), 1.68 (sept., 1H), 3.24 (t, 2H), 4.66 (br. t, 1H), 7.34-7.61 (m, 9H), 8.40 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 424.3 (M+H)+
実施例ＸＩｂの1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.82 (d, 6H), 1.72 (sept., 1H), 3.28 (t. 2H), 4.61 (br. t. 1H), 7.25-7.721 (4m, 9H), 8.40 (s, 1H).
MS (EIpos): m/z = 424.4 (M+H)+
【０１１７】
実施例ＸＩＩ
６−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化３８】
2005501122.tif 000042
実施例ＶＩＩＩａ／ＶＩＩＩｂ（６５：３５）の化合物の混合物で開始して、使用するケトンである６−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、実施例Ｖの化合物の調製と同様に合成した。
【０１１８】
７ｍｌ（７５.１０ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル中の１６３０ｍｇ（４.４４ｍｍｏｌ）の６−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの懸濁液を、還流（油浴温度１３５℃）で２時間加熱する。冷却後、溶液を氷上に注ぎ、２５％強度の水性アンモニウム溶液を使用してわずかにアルカリ性にする。生じる沈殿を吸引濾過し、ＤＭＳＯで洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、６８０ｍｇ（３８％）の生成物を淡いベージュ色の固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.68 (9H, m), 8.89 (1H, s).
MS (ESIpos): m/z = 386 (M+H)+
【０１１９】
実施例ＸＩＩＩ
６−（４−ブロモフェニル）４−クロロ−５（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン（異性体混合物)
【化３９】
2005501122.tif 000043
使用するケトンである６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、対応するベンゾインである２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノンとの比５：４の混合物として採用される）で開始して、実施例Ｖの化合物の調製と同様に合成する。この２種の異性体ベンゾインの混合物は、４−ブロモベンズアルデヒドおよびジエチル４−フルオロフェニル［トリメチルシリル）オキシ］−メチルホスホン酸塩（４−フルオロベンズアルデヒドから実施例Ｉの化合物と同様に調製する）で開始して、実施例ＶＩＩＩａ／ＶＩＩＩｂの化合物の合成方法と同様に合成する。
【０１２０】
実施例ＶＩの化合物の調製と同様に、１９.０ｇ（４９.３ｍｍｏｌ）の６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを６７ｍｌ（７１８.８ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルと反応させる。これにより、１９.７ｇ（９４％）の生成物を、異性体混合物［（６−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン／５−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−フロ［２,３−ｄ］ピリミジン＝５：４］として、白茶色固体の形態で得る。
異性体混合物の1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.29-7.78 (8H, m), 8.88 (1H, s, 異性体), 8.89 (1H, s).
MS(EIpos): m/z = 404 (M+H)+
【０１２１】
実施例ＸＩＶ
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４０】
2005501122.tif 000044
使用するケトンである５−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、対応するベンゾインである１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタノンで開始して、実施例Ｖの化合物の調製と同様に合成する。ベンゾインは、ベンズアルデヒドおよびジエチル４−フルオロフェニル［トリメチルシリル）オキシ］メチルホスホン酸塩（４−フルオロベンズアルデヒドから実施例Ｉの化合物と同様に調製する）で開始して、実施例ＶＩＩＩａ／ＶＩＩＩｂの化合物の合成方法と同様に合成する。ここで、合成に使用する所望の異性体を、エタノールからの結晶化により得ることが可能である（融点１０７ないし１９０℃）。
【０１２２】
実施例ＶＩの化合物の調製と同様に、７.９ｇ（２５.７９ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、８０ｍｌの塩化ホスホリル中で反応させる。これにより、７.６５ｇ（９１.３％）の生成物を融点１２４ないし１２７℃の無色結晶として得る。これをさらに直接反応させる。
【０１２３】
実施例ＸＶ
４−クロロ−５,６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２.３−ｄ］ピリミジン
【化４１】
2005501122.tif 000045
【０１２４】
使用するケトンである５−６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成は、２−ヒドロキシ−１,２−ビス（４−メトキシフェニル）エタノンで開始して、実施例Ｖの化合物の調製と同様に実行する。
【０１２５】
４.０ｍｌ（４２.９ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル中の１.０２ｇ（２.９３ｍｍｏｌ）の５,６−ビス−（４−メトキシフェニル）フロ［２.３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの懸濁液を、還流で４５分間加熱する。常套の後処理により、１.０５ｇ（８９％）の生成物を白色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.99 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.49 (2H, d), 8.80 (1H, s).
MS (EIpos): m/z = 367 (M+H)+
【０１２６】
実施例ＸＶＩ
Ｎ−（ジフェニルメチレン）−Ｎ−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝アミン
【化４２】
2005501122.tif 000046
【０１２７】
アルゴン雰囲気下で、２００ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）の実施例２１の化合物、９３.１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）のベンゾフェノネミンおよび５７.６ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔブトキシドを、３ｍｌの乾燥トルエン中の０.９８ｍｇ（０.００１ｍｍｏｌ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２.０ｍｇ（０.００３ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルに添加する。黄色の反応混合物を８０℃で３時間攪拌する。混合物を１０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物を分取ＭＰＬＣ（カラム：５０ｇのシリカゲル；移動相：ジクロロメタン／エタノール５０：１から１０：１；流速８０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。減圧下で濃縮し、１９０ｍｇ（７８％）の生成物を黄色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97-2.09 (4H, m), 2.06 (3H, s), 3.08-3.21 (4H, m), 6.18 (2H, d), 7.10-7.22 (4H, m), 7.37-7.50 (10H, m), 7.61-7.69 (2H, m), 8.41 (1H, s).
MS (EIpos): m/z = 568 (M+H)+
【０１２８】
実施例ＸＶＩＩ
Ｎ−（５,６−ジフェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−イソブチルアミン
【化４３】
2005501122.tif 000047
２−ヒドロキシ−１,２−ジフェニルエタノンで開始して、実施例ＸＩａおよびＸＩｂの化合物の調製方法と同様に生成物を調製する。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 (d, 6H), 1.66 (sept., 1H), 3.20 (d, 2H), 4.89 (br. s. 1H), 7.25-7.68 (m, 10H), 8.32 (s, 1H).
MS (EIpos): m/z = 344 (M+H)+
【０１２９】
実施例ＸＶＩＩＩ
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2005501122.tif 000048
６１６.９ｍｇ（６.１６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピペラジンを５００ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＶの化合物の懸濁液に添加し、混合物を沸点で４.５時間攪拌する。８ｍｌの水を添加し、混合物を室温に冷却する。沈殿の結晶を吸引濾過し、エタノール／水（１：１）で洗浄する。これにより、乾燥の後に、３８４ｍｇ（６４.２％）の生成物を融点１４３−１４４℃の淡黄色粉末の形態で得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.05-2.25 (m, 7H), 3.22-3.25 (m, 4H), 7.10-7.50 (m, 9H), 8.49 (s, 1H).
MS (EIpos): m/z = 389 (M+H)+
【０１３０】
実施例ＸＩＸ
４−クロロ−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2005501122.tif 000049
使用するケトンである６−（６−クロロ−３−ピリジニル−５−（４−フルオロフェニル）−フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成は、２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン（これは、６−クロロニコチンアルデヒドおよび４−フルオロベンズアルデヒドで開始して、実施例ＩＩａ／ＩＩｂと同様の調製方法で合成する）で開始して、実施例Ｖの調製方法と同様に実行する。
【０１３１】
実施例ＶＩＩの合成の反応順序と同様に、３.３４ｇ（９.７７ｍｍｏｌ）の６−（６−クロロ−３−ピリジニル−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを３５ｍｌの塩化ホスホリル中で反応させる。これにより、３.４ｇ（９７％）の生成物を無色から僅かに黄色の固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36-7.46 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.91 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z = 360.2 (M+H)+
【０１３２】
実施例ＸＸ
４−クロロ−６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４６】
2005501122.tif 000050
使用するケトンである６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成は、３−（６−クロロ−３−ピリジニル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（これは、６−クロロニコチンアルデヒドおよびベンズアルデヒドで開始して、実施例ＩＩａ／ＩＩｂと同様の調製方法で合成する）で開始して、実施例Ｖの調製方法と同様に実行する。
【０１３３】
実施例ＶＩＩの合成の反応順序と同様に、２.０７ｇ（６.３９ｍｍｏｌ）の６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを２２.６ｍｌの塩化ホスホリル中で反応させる。これにより、１.４８ｇ（６８％）の生成物を無色から僅かに黄色の固体として得る。
MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+
【０１３４】
調製実施例：
実施例１
Ｎ−シクロヘプチル−６−（３,５−ジメトキシフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
2005501122.tif 000051
４０℃で、２ｍｌのエタノール中の１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の実施例ＶＩの化合物を１８０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）のシクロヘプチルアミンと２時間攪拌し、沈殿を形成させる。２ｍｌの１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を９０℃で４時間攪拌し、その際に再び溶液を形成させる。溶液を終夜攪拌し、結晶性の生成物を吸引濾過し、水／エタノールで洗浄する。これにより、９１ｍｇ（７７％）の融点１５１なしい１５２℃の無色結晶を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.22-1.6 (m, 10H), 1.75-188 (m, 2H), 3.61 (s, 6H), 4.2-4.34 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.47-7.61 (m, 5H), 8.39 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+
【０１３５】
実施例２
６−（３,５−ジメトキシフェニル）−５−フェニル−４−（１−ピペリジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４８】
2005501122.tif 000052
４６.４ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）のピペリジンを、１ｍｌのエタノール中の５０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の実施例ＶＩの化合物の懸濁液に添加し、混合物を８０℃で３時間攪拌する。１ｍｌの水を熱い混合物に添加し、混合物を室温に冷却する。これにより、結晶形態の生成物が沈殿し、これを吸引濾過し、エタノール／水１：１で洗浄する。これにより、３７ｍｇ（６５％）の融点１５２ないし１５３℃の無色結晶を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12-1.29 (m, 4H), 1.34-1.5 (m, 2H), 3.2 (t. 4H), 3.6 (s, 6H), 6.35 (t, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.35-7.55 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z  416 (M+H)+
【０１３６】
実施例３
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−（４−ニトロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化４９】
2005501122.tif 000053
１ｇ（３.０８ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＶの化合物を温かいアセトニトリルに溶解し、激しく攪拌しながら冷却する（氷／メタノール冷却）。６１３.４ｍｇ（４.６２ｍｍｏｌ）の四フッ化ホウ酸ニトロニウムを混合物に添加し、混合物を０℃で１時間攪拌し、１.８５ｇ（１８.４８ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを添加し、混合物を沸点で１.５時間加熱し、黄色固体を沈殿させる。反応混合物を冷却し、固体を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄する。これにより、７７７.２ｍｇ（５８％）の融点＞２５０℃の黄色生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.15 (t, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 7.17-7.32 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 8.09-8.18 (m, 2H), 8.51 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+
【０１３７】
実施例４
４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］アニリン
【化５０】
2005501122.tif 000054
１１０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の実施例３の化合物を、３ｍｌのメタノールおよび３ｍｌのＴＨＦの混合物に溶解し、１１ｍｇの炭上パラジウム（重量で１０％）を添加し、大気圧下水素雰囲気中で混合物を水素化する。セライトを通して混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮する。これにより、９８ｍｇ（９６％）の融点２１４ないし２１５℃の無色結晶を得る。これをさらなる精製をせずに反応させる。
MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+
【０１３８】
実施例５
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルカルボニルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５１】
2005501122.tif 000055
１９.５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシンおよび２８.５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、３ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのＤＭＦ中の３０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物の溶液に添加し、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール）で直接精製する。酢酸エチルからの再結晶化により、１５.４ｍｇ（３７％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H), 2.16 (t, 4H), 2.21 (s, 3H), 3.26 (t. 4H), 3.9 (d, 2H), 4.19 (br. s. 1H), 7.1-7.24 (m, 2H), 7.32-7.5 (m, 6H), 8.25 (br. s. 1H), 8.47 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 561 (M+H)+
【０１３９】
実施例６
Ｎ−１−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニルグリシンアミド二塩酸塩
【化５２】
2005501122.tif 000056
１３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の実施例５由来化合物を２０ｍｌのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ中で２時間攪拌し、生成物を固体として沈殿させる。混合物を減圧下で濃縮し、固体を少量の水に溶解し、濾過し、乾燥させる。これにより、１０５ｍｇ（８３％）の無色粉末を得る。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.56 (t, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 7.29-7.46 (m, 8H), 8.34 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  461 (M  2 HCl + H)+
【０１４０】
実施例７
４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−［Ｎ−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化５３】
2005501122.tif 000057
５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例９４由来化合物および２ｍｌのモルホリンの混合物を１３０℃で１.５時間攪拌する。冷却後、生成物は固体として沈殿する。混合物を酢酸エチルで希釈し、固体を吸引濾過し、エタノールおよび水で洗浄する。これにより、５４ｍｇ（９６％）の融点２５５ないし２５７℃の淡いベージュ色の結晶を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.13 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 3.26 (t, 4H, 3.53 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 6.52 (d, 1H), 7.36-7.5 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.45 (s, 1H).
MS (DCI): m/z = 457 (M+H)+
【０１４１】
実施例８
５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジンアミン
【化５４】
2005501122.tif 000058
５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実施例９４由来化合物、１.６ｇのアセトアミド（２７.０９ｍｍｏｌ）および２００ｍｇの炭酸カリウムの混合物を、２１０℃で３２時間攪拌する。７０℃に冷却後、水および酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルの混合物で粉砕し、濾過する。これにより、２６.８ｍｇ（５６％）の融点２２９ないし２３１℃のベージュ色結晶を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.97 (t, 4H), 2.04 (s, 3H), 3.14 (t, 4H), 6.33 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 7.32-7.57 (m, 6H), 7.91 (d, 1H), 8.4 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  387 (M+H)+
【０１４２】
実施例９
１−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化５５】
2005501122.tif 000059
実施例ＶＩＩの化合物および４−ピペリジノールから、実施例２の合成方法と同様に、定量的収量で化合物を調製する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.14-1.32 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.36-7.54 (m, 5H), 7.70-7.74 (m, 1H) 8.38-8.41 (m, 1H), 8.48 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  407 (M+H)+
【０１４３】
実施例１０
１−｛６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化５６】
2005501122.tif 000060
実施例９およびＮ−メチルピペラジンから、実施例７の方法と同様に化合物を調製した（収率：８１％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.10-1.30 (m, 3H), 1.50-1.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.50-2.78 (m, 4H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 6H), 3.92-4.08 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.15-7.60 (m, 6H), 8.23-8.29 (m, 1H), 8.46 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  471 (M+H)+
【０１４４】
実施例１１
メチル４−［４−（イソブチルアミノ）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸塩
【化５７】
2005501122.tif 000061
保護気体下、酸素を排除して、２１.４ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび１０.６ｍｇのパラジウム（ＩＩ）酢酸塩の混合物を、最初に２.０ｍｌのＤＭＦに入れた。２００.０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩａ由来化合物（４.０ｍｌのメタノールおよび４.０ｍｌのＤＭＦの混合物に溶解）および４７９.２ｍｇ（４.７４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、混合物を１２０℃で１時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。これにより、１３７ｍｇ（６４.８％）の生成物を無定形固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.77 (d, 6H), 1.67 (sept., 1H), 3.26 (t, 2H), 3.89 (s, 3), 4.66-4.70 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 7H), 7.93 (d, 2H), 8.41 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  402 (M+H)+
【０１４５】
実施例１２
４−［４−（イソブチルアミノ）−５−フェニルフロ［２.３−ｄ］ピリミジン−６−イル］安息香酸
【化５８】
2005501122.tif 000062
１６３.６ｍｇ（６.８３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを、１４ｍｌのメタノール中の５９０ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）の実施例１１由来化合物および５ｍｌの水の混合物に添加し、混合物を５０℃で４時間攪拌する。メタノールを減圧下で除去し、残っている水相を氷浴で冷却しながら１Ｎ水性塩酸で酸性化する。混合物を減圧下で濃縮し、生成物を沈殿させる。形成される結晶を水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、４８５ｍｇ（９１.６％）の生成物を無定形固体として得る。これをさらに直接反応させる。
【０１４６】
実施例１３
Ｎ−イソブチル−６−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化５９】
2005501122.tif 000063
３０.６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴｔ、４５.５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、６２.０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジン、６２.６ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび触媒量のＤＭＡＰを、５ｍｌのＤＭＦ中の８０.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例１２由来化合物の溶液に順次添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を分取Ｒ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、減圧下の濃縮の後、５２ｍｇ（５３.６％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCL3): δ = 0.76 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.5-1.75 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.3-2.55 (br.s, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.34-3.88 (m, 4H), 4.65-4.70 (t, 1H), 7.25-7.33 (d, 2H), 7.47-7.59 (m, 7H), 8.41 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  470 (M+H)+
【０１４７】
実施例１４
２−（４−｛４−［４−（イソブチルアミノ）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−１−ピペラジニル）エタノール
【化６０】
2005501122.tif 000064
保護気体下、厳密に酸素を排除し、７５.０ｍｇの実施例ＸＩａの化合物、４.８８ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１１.０ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１.１'−ビナフチルおよび２３.９ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、最初に５ｍｌのトルエンに入れ、６９.３ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−（１−ピペラジニル）エタノールを添加する。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、別量の触媒量の上述したトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびｒａｃ−ＢＩＮＡＰを添加し、混合物を６０℃で終夜攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ  S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、減圧下の濃縮の後、７６ｍｇ（９０％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 (d, 6H), 1.18 (sept., 1H), 2.40 (t, 2H), 3.13-3.34 (m, 10H), 3.47-3.59 (m, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.78 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.51-7.61 (m, 5H), 8.27 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  472 (M+H)+
【０１４８】
実施例１５
Ｎ−イソブチル−６−（４−ニトロフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６１】
2005501122.tif 000065
０℃で、３５２.７ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）の四フッ化ホウ酸ニトロニウムを、２５.０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の実施例ＸＶＩＩの化合物の溶液に、１度に少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で終夜攪拌する。水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル）により、４１４ｍｇ（６６.６％）の生成物を固体として得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 (d, 6H), 1.68 (sept., 1H), 3.23 (t, 2H), 5.03 (br. t. 1H), 7.55-7.72 (m, 7H), 8.15-8.27 (m, 2H), 8.41 (s, 1H).
MS (DCIpos): m/z = 389 (M+H)+
【０１４９】
実施例１６
６−（４−アミノフェニル）−Ｎ−イソブチル−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６２】
2005501122.tif 000066
０.２５ｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の炭上パラジウム（重量で１０％）を、１０２ｍｌのＴＨＦおよび１０２ｍｌのメタノール中の５.０ｇ（１２.８７ｍｍｏｌ）の実施例１５の化合物の溶液に添加し、混合物を、室温で１バールの水素雰囲気中で終夜水素化する。セライトを通して混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル）により、１.８４ｇ（３９％）の生成物を淡いベージュ色の結晶の形態で得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 0.77 (d, 6H), 1.67 (sept., 1H), 3.24 (t, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 4.58-4.63 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.47-7.54 (m, 5H), 8.36 (s, 1H).
MS (DCIpos): m/z = 359 (M+H)+
【０１５０】
実施例１７
Ｎ−｛４−［４−（イソブチルアミノ）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ',Ｎ"−ジメチルグリシンアミド
【化６３】
2005501122.tif 000067
４１.４ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６１.５ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを、５.０ｍｌのＤＭＦ中の４３.１ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルグリシンの溶液に添加し、混合物を室温で３０分間攪拌する。１００.０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例１６由来化合物、１１２.８ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび３.４１ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加し、混合物を終夜攪拌する。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）で直接分離する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：塩化メチレン／メタノール）によるさらなる分離により、減圧下の濃縮の後、４９ｍｇ（３７％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 (d, 6H), 1.61 (sept., 1H), 2.25 (s, 6H), 3.06 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.89 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.53-7.67 (m, 7H), 8.32 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
MS (DCIpos): m/z = 444 (M+H)+
【０１５１】
実施例１８
Ｎ−｛４−［４−（イソブチルアミノ）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【化６４】
2005501122.tif 000068
２３.０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを２.０ｍｌのピリジン中の６０.０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例１６由来化合物に添加する。反応混合物を室温で終夜攪拌し、分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により直接分離する。これにより、６７ｍｇ（９０％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.78 (d, 6H), 1.67 (sept., 1H), 3.04 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 4.65 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.45-7.6 (m, 7H), 8.40 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  437 (M)+
【０１５２】
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（イソブチルアミノ−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニルカルバメート
【化６５】
2005501122.tif 000069
６６.９ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロ炭酸塩および７３.９ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、２.０ｍｌの水および１.０ｍｌのＴＨＦ中の１００.０ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）の実施例１６由来化合物の溶液に添加し、混合物を終夜攪拌する。有機溶媒を減圧下で除去し、混合物をジクロロメタンで抽出する。反応が不完全だったので、混合物を減圧下で再濃縮し、３ｍｌのジオキサンに取り、６６.９８ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロ炭酸を添加し、混合物を再度終夜攪拌する。減圧下での濃縮に続き、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11  μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：６０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により直接分離する。これにより、４９ｍｇ（３８％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.73 (d, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.65 (sept., 1H), 3.20 (t, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.5-7.64 (m, 5H), 8.30 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  459 (M)+
【０１５３】
実施例２０
Ｎ−｛４−［４−（イソブチルアミノ）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）尿素
【化６６】
2005501122.tif 000070
０℃で、５０.８ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰを、３.０ｍｌのジクロロメタン中の６０.０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の実施例１６由来化合物の溶液に添加する。３７.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の１−イソシアナト−４−メトキシベンゼンを滴加し、混合物を室温で２４時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ,２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）で直接分離する。これにより、３７ｍｇ（４４％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.74 (d, 6H), 1.66 (sept., 1H), 3.21 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.85 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 5H), 8.3 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.72 (s, 1H).
MS (ESIpos): m/z =  508 (M)+
【０１５４】
実施例２１
６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン
【化６７】
2005501122.tif 000071
３.００ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＩＩの化合物（異性体混合物５：４）を６０ｍｌのジオキサンに懸濁し、４.４７ｇ（４４.６ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを添加した後、還流（油浴温度８２℃）で１２時間加熱する。常套の後処理の後、生じる残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：250 x 20 mm Kromasil 100 C-18, 5μｍ；移動相：水／アセトニトリル／１％強度トリフルオロ酢酸、４４：４５：１１；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、９５７ｍｇ（２８％）の生成物を僅かに黄色の固体の形態で得、加えて３４４ｍｇ（１０％）の対応する異性体を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 (4H, t), 2.20 (3H, s), 3.29 (4H, t), 7.12-7.47 (8H, m), 8.48 (1H, s).
MS (ESIpos): m/z =  468 (M)+
【０１５５】
実施例２２
６−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−フェニルフロ［２.３−ｄ］ピリミジン
【化６８】
2005501122.tif 000072
１.３５ｇ（９.８０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６３０ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＩの化合物の懸濁液に添加する。６５４ｍｇ（６.５３ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンの添加の後、懸濁液を還流（油浴温度８８℃）で９０分間加熱する。冷却後、２０ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸エチルを反応溶液に添加する。水相を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより、７１０ｍｇ（８８％）の生成物を白色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.91-2.08 (4H, m), 2.03 (3H, s), 3.09-3.21 (4H, m), 7.24-7.36 (2H, m), 7.38-7.61 (7H, m), 8.46 (1H, s).
MS (ESIpos): m/z =  460 (M+H)+
【０１５６】
実施例２３
１−［６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化６９】
2005501122.tif 000073
実施例２１の反応と同様に、２.００ｇ（４.９５ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＩＩの化合物（異性体混合物）を２.００ｇ（１９.８２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンと反応させる。これにより、１.５０ｇ（６４％）の生成物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98-1.12 (2H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 2.82-2.97 (2H, m), 3.45-3.59 (3H, m), 4.48 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.32-7.53 (4H, m), 7.57 (2H, d), 8.43 (1H, s).
MS (ESIpos): m/z =  469 (M+H)+
【０１５７】
実施例２４
１−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２.３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−２−アゼチジノン
【化７０】
2005501122.tif 000074
ベイクアウト（bakeout）したシュレンク・チューブに、アルゴン下で、２.０ｍｇ（０.００２ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、３.７ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、１８.３ｍｇ（０.２５１ｍｍｏｌ）の２−アゼチジノン、９７.６ｍｇ（９７.６１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１００.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例２１由来化合物を最初に入れた。さらにアルゴンを流した後、０.３０ｍｌの乾燥ジオキサンを添加する。最初は赤みがかり、後に黄色の懸濁液を、激しく攪拌しながら１００℃で４８時間加熱する。冷却後、ジクロロメタン（約５ｍｌ）を反応混合物に添加し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、減圧下での濃縮の後、３９.０ｍｇ（３９.８％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.11-2.17 (4H, m), 2.19 (3H, s), 3.19 (2H, t), 3.22-3.31 (4H, m), 3.64 (2H, t), 7.14-7.21 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.33-7.45 (m, 4H), 8.48 (1H, s).
MS (EIpos): m/z = 458.4 (M+H)+
【０１５８】
実施例２５
４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニルアミン
【化７１】
2005501122.tif 000075
６０℃で、２４９.９ｍｇ（３.９６ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび１４.１ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）の炭上パラジウム（重量で１０％）を、３ｍｌのメタノール中の１５０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の実施例ＸＶＩの化合物の溶液に添加する。反応混合物を上記の温度で４時間攪拌し、ザイツ・フィルター（Seitz filter）を通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、減圧下での濃縮の後、８９ｍｇ（６５％）の生成物をＴＦＡ塩として、無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.73 (3H, s), 2.81-3.01 (2H, m), 3.12-3.29 (2H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 6.50 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.29-7.54 (4H, m), 8.48 (1H, s), 9.55 (2H, br s).
MS (EIpos): m/z =  404 (M+H)+
【０１５９】
実施例２６
Ｎ−（４−｛［５,６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝トランスシクロヘキシル）−５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボキシルアミド
【化７２】
2005501122.tif 000076
１２０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の実施例１６８由来化合物、５６.９ｍｇ（０.２９７ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、４０.１ｍｇ（０.２９７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１０９ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２ｍｌのジクロロメタン中の３５.１ｍｇ（０.２７０ｍｍｏｌ）の５−オキソテトラヒドロ−２−フランカルボン酸の溶液に添加する。混合物を室温で２４時間攪拌し、２ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を添加した後、エキストレルート（Extrelut）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。混合物をＭＰＬＣ（カラム：５０ｇのシリカゲル；移動相：ジクロロメタン／エタノール２０：１；流速８０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、５０ｍｇ（３３％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94-1.12 (2H, m), 1.21-1.42 (2H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.88-2.11 (3H, m), 2.25-2.59 (3H, m), 3.46-3.61 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.80-3.94 (m, 1H), 3.86 (3H, s), 4.19 (1H, d), 4.80 (1H, dd), 6.94 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.44 (2H, d), 8.08 (1H, d), 8.31 (1H, s).
MS (EIpos): m/z =  557 (M+H)+
【０１６０】
実施例２７
Ｎ−（４−｛［５,６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝トランスシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
【化７３】
2005501122.tif 000077
０.５ｍｌのジクロロメタン中の４７.６ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例１６８由来化合物の溶液および４３.３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２ｍｌのジクロロメタン中の１２.３ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルの溶液に滴加する。スパチュラの先の量の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を室温で２４時間攪拌する。２ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を添加し、エキストレルートを通して混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により直接分離する。これにより、２０.１ｍｇ（３５.２％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94-1.10 (2H, m), 1.21-1.40 (2H, m), 1.76-1.97 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.02-3.17 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.78-3.89 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.15 (1H, d), 6.90-6.99 (3H, m), 7.16 (2H, d), 7.90 (2H, d), 7.94 (2H, d), 8.30 (1H, s).
MS (EIpos): m/z = 523 (M+H)+
【０１６１】
実施例２８
Ｎ−（４−｛［５,６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝トランスシクロヘキシル）−Ｎ'−エチル尿素
【化７４】
2005501122.tif 000078
５９.６ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例１６８の化合物を、３ｍｌのＴＨＦ中の９.５ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の１−イソシアナトエタンの溶液に添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌する。５ｍｌのエタノールを混合物に添加し、沈殿として得られる生成物を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。これにより、４０ｍｇ（５７.９％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (3H, t), 1.01-1.28 (4H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.98 (2H, dq), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.68 (1H, d), 5.58-5.69 (2H, m), 6.93 (2H,d), 7.16 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.46 (2H, d), 8.31 (1H, s).
MS (EIpos): m/z  516 (M+H)+
【０１６２】
実施例２９
Ｎ−シクロヘプチル−５,６−ビス（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７５】
2005501122.tif 000079
合成に使用するシクロヘプチルメチルアミンを、以下の文献の方法と同様に調製した：K.A. Neidigh, M.A. Avery, J. S. Williamson, S. Bhattacharyya, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 2527-2531。
【０１６３】
３９８ｍｇ（２.８８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび３６６ｍｇ（２.８８ｍｍｏｌ）のシクロヘプチルメチルアミンを、１０ｍｌのＴＨＦ中の１７６ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）の実施例ＸＶ由来化合物に添加し、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。酢酸エチルを混合物に添加し、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を取り、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物を分取ＭＰＬＣ（カラム：１００ｇのシリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１；流速８０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。減圧下での濃縮により、１８０ｍｇ（８２％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06-1.70 (12H, m), 2.47 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 6.91 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.27-7.36 (4H, m), 8.33 (1H, s).
MS (EIpos): m/z = 458.3 (M+H)+
【０１６４】
実施例３０
ｒａｃ−４−［シス−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル］−５,６−ビス（４−メトキシフェニル）フロ［２.３−ｄ］ピリミジン
【化７６】
2005501122.tif 000080
実施例２９の調製方法と同様に、１８１ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１００ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）のシス−２,６−ジメチルピペラジンを、３ｍｌのＴＨＦ中の８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の実施例ＸＶの化合物の溶液に添加し、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。後処理の後、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、３５ｍｇ（３６％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.70 (6H, d), 2.09 (2H, dd), 2.30-2.59 (3H, m), 3.66 (2H, dd), 3.77 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.92 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.28-7.47 (4H, m), 8.48 (1H, s).
MS (EIpos): m/z =  445.4 (M+H)+
【０１６５】
実施例３１
ｒａｃ−１−［６−｛４−［シス−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル］フェニル｝−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２.３−ｄ］−ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化７７】
2005501122.tif 000081
実施例１４の調製方法と同様に、７０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の実施例２３の化合物、４.１ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、９.３ｍｇ（０.０１５ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルおよび２０.１ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを最初に６ｍｌのトルエンに入れる。５１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）のシス−２,６−ジメチルピペラジンを添加し、混合物を６０℃で３６時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせる。減圧下で溶媒を除去し、４２ｍｇ（５６％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.92-1.49 (2H, m), 1.01 (6H, d), 1.37-1.49 (2H, m), 2.14 (2H, dd), 2.54-2.60 (1H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 3.43-3.58 (3H m), 3.62 (2H, dd), 4.58 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.29-7.50 (4H, m), 8.38 (1H, s).MS (EIpos): m/z =  502.3 (M+H)+
【０１６６】
実施例３２
Ｎ−｛４−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−ニコチンアミド
【化７８】
2005501122.tif 000082
実施例２４の調製と同様に、２.０ｍｇ（０.００２ｍｍｏｌ）のトリス−ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、５.２ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、３２.６ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）のニコチンアミドおよび１０２ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを最初に０.２５ｍｌの乾燥ジオキサンに入れる。１００.０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の実施例２２由来化合物の添加に続き、混合物を１００℃で３０時間攪拌する。常套の後処理および分取ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）による精製の後、１９ｍｇ（１７％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94-2.08 (4H, m), 2.05 (3H, s), 3.12-3.23 (4H, m), 7.34-7.62 (8H, m), 7.75 (2H, d), 8.34-8.40 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.73-8.79 (1H, m), 9.08 (1H, s), 10.54 (1H, s).
MS (EIpos): m/z =  491.4 (M+H)+
【０１６７】
実施例３３
Ｎ−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチルアミン
【化７９】
2005501122.tif 000083
実施例２４の反応と同様に、１００.０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の実施例２１由来化合物を、１５.２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルホルムアミドと反応させる。しかしながら、混合物を１００℃で４０時間攪拌する。常套の後処理の後、３９ｍｇ（４３％）の脱カルボニル化アミド化生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93-2.08 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.67 (3H, d), 3.05-3.19 (4H, m), 6.10-6.18 (1H, m), 6.48 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.28-7.41 (2H, m), 7.41-7.51 (2H, m), 8.39 (1H, s).
MS (ESIpos): m/z =  418.4 (M+H)+
【０１６８】
下表に列挙する実施例３４ないし１８４は、上記の方法と同様に調製する：
【表３】
2005501122.tif 000084
【０１６９】
【表４】
2005501122.tif 000085
【０１７０】
【表５】
2005501122.tif 000086
【０１７１】
【表６】
2005501122.tif 000087
【０１７２】
【表７】
2005501122.tif 000088
【０１７３】
【表８】
2005501122.tif 000089
【０１７４】
【表９】
2005501122.tif 000090
【０１７５】
【表１０】
2005501122.tif 000091
【０１７６】
【表１１】
2005501122.tif 000092
【０１７７】
【表１２】
2005501122.tif 000093
【０１７８】
【表１３】
2005501122.tif 000094
【０１７９】
【表１４】
2005501122.tif 000095
【０１８０】
【表１５】
2005501122.tif 000096
【０１８１】
【表１６】
2005501122.tif 000097
【０１８２】
【表１７】
2005501122.tif 000098
【０１８３】
【表１８】
2005501122.tif 000099
【０１８４】
【表１９】
2005501122.tif 000100
【０１８５】
【表２０】
2005501122.tif 000101
【０１８６】
【表２１】
2005501122.tif 000102
【０１８７】
【表２２】
2005501122.tif 000103
【０１８８】
【表２３】
2005501122.tif 000104
【０１８９】
【表２４】
2005501122.tif 000105
【０１９０】
【表２５】
2005501122.tif 000106
【０１９１】
【表２６】
2005501122.tif 000107
【０１９２】
【表２７】
2005501122.tif 000108
【０１９３】
【表２８】
2005501122.tif 000109
【０１９４】
【表２９】
2005501122.tif 000110
【０１９５】
【表３０】
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【０１９６】
【表３１】
2005501122.tif 000112
【０１９７】
【表３２】
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【０１９８】
【表３３】
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【０１９９】
【表３４】
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【０２００】
【表３５】
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【０２０１】
【表３６】
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【０２０２】
【表３７】
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【０２０３】
【表３８】
2005501122.tif 000119
【０２０４】
実施例１８５
１−［６−（４−ブロモフェニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化８０】
2005501122.tif 000120
実施例２１の反応と同様に、３.００ｇ（７.７８ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＩの化合物を３.１５ｇ（３１.１２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンと反応させる。これにより、３.１２ｇ（８９％）の生成物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.10 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 3H), 4.56 (d, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 5H), 8.42 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  450 (M+H)+
【０２０５】
実施例１８６
１−（６−｛４−［（３−クロロフェニル）アミノ］フェニル｝−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジノール
【化８１】
2005501122.tif 000121
８５.０ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の３−クロロアニリンを、２ｍｌのトルエン中の、６.１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１１.１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル、１００.０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の実施例１８５の化合物および２９.９ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの、赤味がかった懸濁液に添加する。反応混合物を、激しく攪拌しながら６０℃で２４時間加熱する。冷却後、ジクロロメタン（約５ｍｌ）を反応混合物に添加し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、減圧下での濃縮の後、３６ｍｇ（３３％）の生成物を無色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95-1.09 (m, 2H), 1.32-1.45 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.41-3.56 (m, 3H), 4.54 (d, 1H), 6.86-6.92 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 5H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  497.4 (M+H)+
【０２０６】
実施例１８７
ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−（４−ブロモフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジニルカルバメート
【化８２】
2005501122.tif 000122
実施例２１の反応と同様に、１ｇ（２.５９ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＩの化合物を、２.０８ｇ（１０.３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジニルカルバメートと反応させる。これにより、１.４ｇ（９８％）の生成物を白色固体として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.93-1.08 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.58-1.69 (m, 2H), 2.68-2.81 (m, 2H), 3.37-3.52 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 7.27-7.50 (m, 8H), 8.47 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  550 (M+H)+
【０２０７】
実施例１８８
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−（４−フルオロフェニル）−６−｛４−［ホルミル（メチル）アミノ］フェニル｝フロ［２,３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジニルカルバメート
【化８３】
2005501122.tif 000123
実施例２４の調製と同様に、３.３３ｍｇ（０.００３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、８.４２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）の９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、１２.９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルホルムアミドおよび７１.１６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、最初に１ｍｌの乾燥ジオキサンに入れる。１００.０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の実施例１８７由来化合物を添加した後、混合物を１００℃で１８時間攪拌する。常套の後処理および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）による精製により、４１ｍｇ（３９％）の生成物を黄色固体の形態で得る。
MS (ESIpos): m/z =  528 (M+H)+
【０２０８】
実施例１８９
４−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル（メチル）ホルムアミド塩酸塩
【化８４】
2005501122.tif 000124
０.４３ｍｌ（１.７１ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液を、０.５ｍｌのジオキサン中の３０ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の実施例１８８由来化合物の溶液に添加し、透明な溶液を室温で４時間攪拌する。白色固体が形成される。溶媒を減圧下で除去し、２５ｇ（８８％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09-1.48 (m, 4H), 1.55-1.67 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.99-3.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 7.3-7.61 (m, 7H), 7.87-7.99 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  428 (M+H)+
【０２０９】
実施例１９０
１−［６−（２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化８５】
2005501122.tif 000125
４ｍｌのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２３.３８ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物、１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の実施例１８５由来化合物および７２.２８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の（２−ニトロフェニル）ホウ酸の懸濁液を、７０℃で１時間攪拌する。０.５ｍｌの２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液を黄色の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌する。粗反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）で分離する。これにより、４０ｍｇ（２４％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95-1.10 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 2H), 3.44-3.58 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.42-7.80 (m, 10H), 7.98 (d, 1H), 8.44 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  493.3 (M+H)+
【０２１０】
実施例１９１
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］フロ［２,３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化８６】
2005501122.tif 000126
１.６７ｍｌの３３％強度のメチルアミンのエタノール溶液を、１.６７ｍｌのメタノール中の２００ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＸ由来化合物の溶液に添加する。０.０８ｍｌ（０.５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを反応混合物に添加し、密封容器中で混合物を７０℃で１６時間攪拌する。粗混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）で直接分離する。これにより、３８ｍｇ（１４％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.93 (d, 3H), 2.98 (d, 3H), 4.51 (br d. 1H), 4.82 (br d, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.42 (s. 1H)
MS (DCI): m/z = 350 (M+H)+
【０２１１】
実施例１９２
１−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール
【化８７】
2005501122.tif 000127
実施例９の合成方法と同様に、実施例ＸＩＸの化合物および４−ピペリジノールから収率７０％で化合物を調製する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.13 (m, 2H), 1.39-1.51 (m 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 3H), 4.60 (d, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.47 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  425 (M+H)+
【０２１２】
実施例１９３
１−（５−（４−フルオロフェニル）−６−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ピリジニル］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−ピペリジノール
【化８８】
2005501122.tif 000128
１０００ｍｇ（２.３５ｍｍｏｌ）の実施例１９２の化合物および２−アミノエタノールの混合物を１３５℃で１２時間攪拌する。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、常套の後処理の後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、９１９ｍｇ（８７％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97-1.11 (, 2H), 1.38-1.49 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.42-3.57 (m, 5H), 4.58 (br s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  450.4 (M+H)+
【０２１３】
実施例１９４
１−｛５−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−ピリジニル］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピペリジノール
【化８９】
2005501122.tif 000129
１４.５ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の粉末化水酸化カリウムを１ｍｌの１,２−エタンジオール中の１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の実施例１９２由来化合物の溶液に添加し、反応混合物を１００℃で２.５時間攪拌する。冷却後、水（約１５ｍｌ）を添加し、生じる沈殿を吸引濾過し、減圧下で乾燥させる。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、７ｍｇ（６％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.11 (m, 2H), 1.34-1.50 (m, 2H), 2.8-2.96 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 3H), 3.41-3.73 (m, 2H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.79 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.29-7.54 (m, 4H), 7.56-7.67 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.41 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z = 451.3 (M+H)+
【０２１４】
実施例１９５
１−｛５−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピペリジノール
【化９０】
2005501122.tif 000130
実施例７の方法と同様に、実施例１９２およびモルホリンから化合物を調製する（収率：８５％）。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.97-1.11 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 2H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 7H), 3.62-3.71 (m, 4H), 4.58 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.43-7.54 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  476.5 (M+H)+
【０２１５】
実施例１９６
１−｛５−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４−ピペリジノール塩酸塩
【化９１】
2005501122.tif 000131
２ｍｌの４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液を４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の実施例１９５由来化合物に添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌する。溶媒の除去により、４３ｍｇ（９５％）の生成物を無色固体の形態で得る。
MS (ESIpos): m/z =  476.4 (M+H)+
【０２１６】
実施例１９７
４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−５−フェニル−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］フロ［２,３−ｄ］ピリミジン塩酸塩
【化９２】
2005501122.tif 000132
使用する臭化物である６−（４−ブロモフェニル）−４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジンを、実施例ＸＩＩの化合物および４−イソプロピルピペラジンで開始して、実施例２２の調製方法と同様に合成する。
【０２１７】
保護気体下、酸素を激しく排除し、１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の６−（４−ブロモフェニル）−４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン、５.７５ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１３.０ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルおよび２８.２ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを最初に４ｍｌのトルエンに入れ、５４.１ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）のピペラジンを添加する。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌する。溶媒を除去した後、酢酸エチルを添加し、混合物を常套方法で後処理する。混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.３％ＨＣｌ；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、１６ｍｇ（１８％）の生成物を黄色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.17 (d, 6H), 2.48-2.60 (m, 2H), 3.05-3.23 (m, 8H), 3.29-3.40 (m, 1H), 3.41-3.48 (m, 4H), 3.73 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.43-7.61 (m, 5H), 8.52 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 10.51 (br s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  477 (M+H)+
【０２１８】
実施例１９８
１−｛５−［５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジニル｝−４−ピペリジノール
【化９３】
2005501122.tif 000133
８.３３ｇ（８２.３８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンを５９３.４ｍｇ（１.６５ｍｍｏｌ）の実施例ＸＩＸ由来化合物に添加する。反応混合物を１３５℃で１４時間攪拌する。冷却後、形成された固体を水およびエタノールに溶解する。常套の後処理に続き、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により分離する。これにより、３８０ｍｇ（４７％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18-1.57 (m, 4H), 1.66-1.86 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 2H), 3.03-3.26 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 3H), 3.61-3.80 (m, 1H), 3.91-4.10 (m, 2H), 4.62 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.30-7.57 (m, 5H), 8.09 (d. 1H), 8.40 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  490.4 (M+H)+
【０２１９】
実施例１９９
２−（｛５−［４−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジニル｝アミノ）エタノール
【化９４】
2005501122.tif 000134
使用する塩化物である８−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンを、実施例ＸＩＩの化合物および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンで開始して、実施例２２の調製方法と同様に合成する。
【０２２０】
実施例７の調製方法と同様に、１３５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の８−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンおよび３.０４ｇ（４９.７０ｍｍｏｌ）の２−アミノエタノールを混合し、１３５℃で１４時間攪拌する。常套の後処理および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）による分離により、７９ｍｇ（５６％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23-1.38 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 4.70 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.28-7.52 (m, 5H), 7.98 (d, 1H), 8.41 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  492.3 (M+H)+
【０２２１】
実施例２００
１−｛５−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル−２−ピリジニル］フロ［２,３−ｄ］−ピリミジン−４−イル｝−４−ピペリジノール
【化９５】
2005501122.tif 000135
実施例７の調製方法と同様に、６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の実施例１９２由来化合物および９０５.３６ｍｇ（７.０６ｍｍｏｌ）の４−イソプロピルピペラジンを混合し、１３５℃で１６時間攪拌する。常套の後処理に続き、ＤＭＳＯの添加により沈殿を生成させ、この沈殿を吸引濾過し、ＤＭＳＯで洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、１２ｍｇ（１６％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (d, 6H), 1.01-1.12 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 3H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 8H), 4.58 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.31-7.52 (m, 5H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  517.4 (M+H)+
【０２２２】
実施例２０１
Ｎ−｛４−［５−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フロ［２.３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【化９６】
2005501122.tif 000136
実施例１７の調製方法と同様に、６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の実施例２３由来化合物および３８.３２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを反応させる。続くＨＣｌのジオキサン溶液による脱保護により、２３ｍｇ（１３％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.12 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 3H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 4.29-4.41 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.59-8.72 (m, 1H), 9.50-9.67 (m, 1H), 10.85 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  502.2 (M+H)+
【０２２３】
実施例２０２
Ｎ−（１−｛５−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジニル｝−４−ピペリジニル）アセトアミド塩酸塩
【化９７】
2005501122.tif 000137
使用する塩化物であるｔｅｒｔ−ブチル１−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジニルカルバメートを、実施例ＸＩＩの化合物およびｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジニルカルバメートで開始して、実施例２２の調製方法と同様に合成する。
【０２２４】
実施例７の調製方法と同様に、７０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１−［６−（６−クロロ−２−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジニルカルバメートおよび４３４.２１ｍｇ（３.０５ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルピペリジンを混合し、１３５℃で１４時間攪拌する。常套の後処理および分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11 μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）による分離により、９０ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル１−［６−｛６−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］−３−ピリジニル｝−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジニルカルバメートを無色固体の形態で得る。ＨＣｌのジオキサン溶液を常套の方法で７０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）のこの物質に添加し、６２.５ｍｇ（９６％）対応する塩酸塩を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.95-1.08 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.57 (d, 2H), 1.77 (s, 3H)), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.96-3.18 (m, 4H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.69-3.87 (m. 4H), 6.82 (d, 1H), 7.12 (dd. 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =530.3 (M+H)+
【０２２５】
実施例２０３
Ｎ−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリニジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−ピリジニル｝アセトアミド
【化９８】
2005501122.tif 000138
使用する塩化物である１−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノールを、実施例ＸＸの化合物および４−ヒドロキシピペリジンで開始して、実施例１９２の調製方法と同様に合成する。２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−［６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−フェニルフロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール、５.８ｇ（９８.１９ｍｍｏｌ）のアセトアミドおよび１.６９ｇ（１２.２３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを混合し、２１０℃で３２時間攪拌する。混合物を７０℃に冷却し、水を添加する。酢酸エチルによる希釈に続き、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）による分離により、１２ｍｇ（６％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.97-1.11 (m, 2H), 1.33-1.46 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.45-3.59 (m, 3H), 4.56 (d, 1H), 7.41-7.59 (m, 5H), 7.72 (dd, 1H) 8.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z = 430.3 (M+H)+
【０２２６】
実施例２０４
１−［６−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−ピリジニル｝−５−（４−フルオロフェニル）フロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−ピペリジノール塩酸塩
【化９９】
2005501122.tif 000139
１５０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の実施例１９２の化合物を１.０６ｇ（１７.６５ｍｍｏｌ）のエチレンジアミンに懸濁し、１２０℃で１２時間攪拌する。冷却後、反応混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：YMC Gel ODS-AQ S-11μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水＋０.３％ＨＣｌ；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出２１０ｎｍ）により直接分離する。これにより、６７ｍｇ（３９％）の生成物を無色固体の形態で得る。
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 0.97-1.12 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 2H), 2.82-3.07 (m, 4H), 3.45-3.62 (m, 5H), 6.75 (d, 1H), 7.31-7.57 (m, 5H), 7.91-8.12 (br m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.41 (s, 1H)
MS (ESIpos): m/z =  449.3 (M+H)+
【０２２７】
下表に列挙する実施例２０５ないし３３１は、上記の方法と同様に調製する：
【表３９】
2005501122.tif 000140
【０２２８】
【表４０】
2005501122.tif 000141
【０２２９】
【表４１】
2005501122.tif 000142
【０２３０】
【表４２】
2005501122.tif 000143
【０２３１】
【表４３】
2005501122.tif 000144
【０２３２】
【表４４】
2005501122.tif 000145
【０２３３】
【表４５】
2005501122.tif 000146
【０２３４】
【表４６】
2005501122.tif 000147
【０２３５】
【表４７】
2005501122.tif 000148
【０２３６】
【表４８】
2005501122.tif 000149
【０２３７】
【表４９】
2005501122.tif 000150
【０２３８】
【表５０】
2005501122.tif 000151
【０２３９】
【表５１】
2005501122.tif 000152
【０２４０】
【表５２】
2005501122.tif 000153
【０２４１】
【表５３】
2005501122.tif 000154
【０２４２】
【表５４】
2005501122.tif 000155
【０２４３】
【表５５】
2005501122.tif 000156
【０２４４】
【表５６】
2005501122.tif 000157
【０２４５】
【表５７】
2005501122.tif 000158
【０２４６】
【表５８】
2005501122.tif 000159
【０２４７】
【表５９】
2005501122.tif 000160
【０２４８】
【表６０】
2005501122.tif 000161
【０２４９】
【表６１】
2005501122.tif 000162
【０２５０】
【表６２】
2005501122.tif 000163
【０２５１】
【表６３】
2005501122.tif 000164
【０２５２】
【表６４】
2005501122.tif 000165
【０２５３】
【表６５】
2005501122.tif 000166
【０２５４】
【表６６】
2005501122.tif 000167
【０２５５】
【表６７】
2005501122.tif 000168
【０２５６】
【表６８】
2005501122.tif 000169
【０２５７】
【表６９】
2005501122.tif 000170
【０２５８】
【表７０】
2005501122.tif 000171
【０２５９】
＊実施例３４−８４および２０５−３３１の調製に関する注釈：
実施例４２：
使用する２−メチルベンズオキサゾール−５−カルボン酸は、以下の方法と同様に、３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸から調製できる：Nagano et al., J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 6237。
【０２６０】
実施例８６／９２：
使用する２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、以下の方法と同様に、５−クロロペンタン−２−オンから調製できる： Justoni et al., Gazz. Chim. Ital. 1950, 80, 259。
【０２６１】
実施例１００／１０７：
使用するイソシアネートである１−イソシアナト−３−メチルシクロヘキサンおよび２−イソシアナト−１,３−ジメチルシクロヘキサンは、以下の方法と同様のホスゲンとの反応により、各々３−メチルシクロヘキシルアミンおよび２,６−ジメチルシクロヘキシルアミンから得られる：J. Pharm. Pharmacol., 1964, 16, 538。
【０２６２】
実施例１４２／１５５／１６３／１６４／２１９／２３０／２３１／２３８／２５１／２５２／２６６／２６９／２７０／２８１／２９０／３１１／−３１２／３１８／３１９／３２１／３２２／３２３／３３０：
実施例は、対応するＮ−Ｂｏｃ−保護誘導体から、標準的方法に従ってＢｏｃ基を除去することにより調製した（参照：T. Greene, P. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, J. Wiley and Sons, New York）。
【０２６３】
実施例１５８：
使用する５−メチルアミノメチル−フラン−２−イルメタノールは、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボアルデヒドから、以下の方法と同様の還元的アミノ化により調製できる：Mueller et al., tetrahedron 1998, 54, 10703。
【０２６４】
実施例１６６：
文献の方法と同様に、４８％強度の臭化水素酸および酢酸の２：１混合物中、還流下で加熱することによる実施例１６９のエーテル切断により、合成を実行する（収率：６１％）。
【０２６５】
実施例１６７：
対応するＮ−ベンジル−保護誘導体から、標準的方法に従ってベンジル基を除去することにより化合物を調製した（参照：T. Green, P. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, J. Wiley and Sons, New York）。
【０２６６】
実施例１７０：
標準的方法に従い、中間体１１ａをスズ試薬としての３−（トリメチルスタンニル）ピリジンと Stille カップリングで反応させることにより、合成を実行した（収率：９％）（参照：V. Farina, V. Krishnamurthy, W. J. Scott in: The Stille 反応, 1998, J. Wiley and Sons, New York）。
【０２６７】
実施例２４９：
実施例７に記載のように、しかしながら０.１％トリフルオロ酢酸を添加して、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製を実行した。
【０２６８】
実施例２５３／３０１：
標準的方法に従い、上述の中間体を対応する酸と反応させることにより、合成を実行する（参照：T. Greene, P. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, J. Wiley and Sons, New York）。
【０２６９】
実施例３１３：
ＨＣｌ−不含化合物を、ＨＣｌのジオキサン溶液と反応させ、続いて溶媒を除去することにより、合成を実行した。
【０２７０】
実施例３４−１８４および２０５−３３１のＨＰＬＣ方法：
（Ａ）：移動相Ａ：水中の０.５％ＨＣｌＯ４；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ；カラム：Kromasil C18（６０ｘ２ｍｍ）
（Ｂ）：移動相Ａ：水中の０.１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０.１％ギ酸；勾配：０分９０％Ａ、１０％Ｂ；４分１０％Ａ、９０％Ｂ；６.１分９０％Ａ、１０％Ｂ；流速：０.５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ；カラム：Symmetry C18（１５０ｘ２.１ｍｍ）
（Ｃ）：移動相Ａ：水中の０.０６％ＨＣｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１分９０％Ａ、１０％Ｂ；４分１０％Ａ、９０％Ｂ；流速：０.６ｍｌ／分；カラム温度：５０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ；カラム：Symmetry C18（１０ｘ２.１ｍｍ）
（Ｄ）：勾配：０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；９.２分９８％Ａ、２％Ｂ：これら以外、方法（Ａ）と同様
（Ｅ）：移動相Ａ：水中の０.０１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分９８％Ａ、２％Ｂ；２.５分５％Ａ、９５％Ｂ；流速：０.９−１.２ｍｌ／分；カラム温度：７０℃；ＵＶ検出２１０ｎｍ；カラム：Symmetry C18（１５０ｘ２.１ｍｍ）
【国際公開パンフレット】
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2005501122.tif 000183
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【国際調査報告】
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