(57)【要約】  ターゲッティング剤をＧａ−６８で標識する方法および組成物であって、酸で溶出したＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターからの溶出液を大環状体を含むターゲッティング可能な薬剤と組み合わせるものを開示する。開示される標識方法および組成物により、ジェネレーターから直接取られるガリウム−６８の単なる溶出を用いて、他の操作を行うことなく大環状体を含むターゲッティング可能な薬剤を定量的に標識することができるようになる。このようにして生成したＧａ−６８で標識したターゲッティング剤は、特異的ターゲッティング剤と共に有用であり、陽電子放射断層撮影検出のためのプレターゲッティング法に特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガリウム−６８と、多重特異性ターゲッティング抗体によって認識される１個以上の認識単位にペプチジルスペーサーを介して連結した大環状キレート化剤との複合体を含んでなる、陽電子放射断層撮影法用のターゲッティング剤。
【請求項２】
Ｇａ−６８が上記多重特異性ターゲッティング抗体によって認識される１個以上の認識単位に上記ペプチジルスペーサーを介して連結した、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−三酢酸（ＮＯＴＡ）または１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ'''−四酢酸（ＤＯＴＡ）残基と会合している、請求項１に記載のターゲッティング剤。
【請求項３】
ガリウム−６８と複合体形成し且つ多重特異性ターゲッティング抗体によって認識される１個以上の認識単位にペプチジルスペーサーを介して連結した大環状キレート化剤が、下式を有する、請求項１に記載のターゲッティング剤：
【化１】
2005514444.tif 000010
【請求項４】
ガリウム−６８と複合体形成し且つ多重特異性ターゲッティング抗体によって認識される１個以上の認識単位にペプチジルスペーサーを介して連結した大環状キレート化剤が、下式を有する、請求項１に記載のターゲッティング剤：
ＤＯＴＡ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＨＳＧ)−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ(ＨＳＧ)−ＮＨ２
【請求項５】
ａ）ヒスタミニル−スクシニル−グリシル残基の少なくとも１個の結合部位と、検出を行う疾患に関連したターゲット組織上の抗原決定基に親和性を有する少なくとも１個の結合部位とを一緒に有する多重特異性ターゲッティング剤を、これを必要とする被験者に投与し、
ｂ）その後、請求項１に記載のＧａ−６８で放射性同位体標識したターゲッティング剤を投与し、かつ
ｃ）被験者を陽電子放射断層撮影法を用いて画像化する
ことを含んでなる、疾患の検出法。
【請求項６】
検出される疾患を治療することをさらに含んでなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
検出される疾患が、癌、血栓症、発作、アテローム硬化性斑、感染症、または炎症である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
多重特異性ターゲッティング剤がｈＭＮ−１４ｘ６７９Ｆ（ａｂ’）２［抗癌胎児抗原ｘ抗ＨＳＧ］である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
酸溶出されるＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターからの溶出物と、ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な薬剤とを組み合わせることによる、Ｇａ−６８で標識したターゲッティング剤の製造方法。
【請求項１０】
酸溶出されるＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターを、ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な薬剤を含むバイアルに直接溶出することによる、Ｇａ−６８で標識するターゲッティング剤を製造することをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ジェネレーター溶出物から不必要なスズ、チタンまたは他の金属を除去する目的でアニオン交換段階の使用をさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
希酸をジェネレーター溶出の目的で使用することをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
０．５〜１Ｎ塩酸溶液をジェネレーター溶出の目的で使用する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
最終標識溶液のｐＨを３−６の間で実質的に安定させるのに十分な酢酸アンモニウムを含むｐＨ中性の酢酸アンモニウム溶液に、ジェネレーター溶出物を溶出することをさらに含んでなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、ＮＯＴＡおよびＤＯＴＡと接合したペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、サイトカイン、ホルモンおよび細胞受容体結合薬剤から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
ＮＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、ソマトスタチン、ＬＨＲＨ、ＶＩＰ、ＢＬｙｓおよびガストリン受容体をターゲッティングするペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ＮＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、疾患関連抗原をターゲッティングするペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
ＮＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、腫瘍関連抗原をターゲッティングする、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
Ｇａ−６８の希酸溶液と混合したときにＧａ−６８を実質的に完全に組込むことができるのに十分なｐＨ中性の酢酸アンモニウムに溶解したＮＯＴＡまたはＤＯＴＡターゲッティング剤接合体を含んでなる、組成物。
【請求項２０】
ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体のエピトープを認識する少なくとも１個の二次認識単位を有する一次ターゲッティング剤によって認識される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体のエピトープを認識する少なくとも１個の二次認識アームを有する多重特異性抗体によって認識される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
多重特異性抗体が二重特異性抗体または二重特異性抗体断片から構成されている、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、εリシン残基に結合した少なくとも１個のヒスタミニル−スクシニル−グリシル（ＨＳＧ）認識単位をさらに含み、かつ、二重特異性抗体が、εリシン残基に結合したときにヒスタミニル−スクシニル−グリシルサブユニットを認識する少なくとも１個のアームを有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ＮＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、ＮＯＴＡ−２−ベンジルチオウレアイル−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ(ＨＳＧ)−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ(ＨＳＧ)−アミドである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ペプチジル主鎖のアミノ酸のいずれかがＬまたはＤ配置である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、ＤＱＴＡ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＨＳＧ)−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ(ＨＳＧ)−アミドである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
ペプチジル主鎖のアミノ酸のいずれかがＬまたはＤ配置である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡを含むターゲッティング可能な接合体が、組成物中で約１μＭ以上の濃度を有する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
多重特異性抗体が、化学的架橋、クアドローマ技術(quadroma technology)によって、または分子生物学の構築物として、調製される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
多重特異性抗体が、ネズミ、キメラ、ヒト化、またはヒト起源である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
加えた酸性Ｇａ−６８を過剰の酸を実質的に中和するのに十分な酢酸アンモニウム緩衝液に結合させ、大環状体（macrocycle）によりＧａ−６８を複合体形成させるのに十分な大環状体に接合したターゲッティング剤を含んでなる、キット。
【請求項３２】
酸溶出の目的で備えたＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターをさらに含んでなる、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
ガリウム−６８ジェネレーター溶出液を一旦加えたならば、約１時間以内にキット内容物の定量的放射性同位体標識を本質的に形成する、請求項３１に記載のキット。
【請求項３４】
成分を液状形態で提供し、凍結しまたは凍結乾燥する、請求項３１に記載のキット。
【請求項３５】
成分を４５〜１００℃に１時間まで加熱し、放射性同位体標識を行う、請求項３１に記載のキット。
【請求項３６】
ａ）ヒスタミニル−スクシニル−グリシル残基の少なくとも１個の結合部位と、検出を行う疾患に関連したターゲット組織上の抗原決定基に親和性を有する少なくとも１個の結合部位とを一緒に有する多重特異性ターゲッティング剤を、これを必要とする被験者に投与し、
ｂ）その後、請求項１に記載のＧａ−６７で放射性同位体標識したターゲッティング剤を投与し、かつ、
ｃ）被験者を単光子放射コンピューター断層撮影法を用いて画像化する
ことを含んでなる、疾患の検出法。
【請求項３７】
加えた酸性Ｇａ−６７を過剰の酸を実質的に中和するのに十分な酢酸アンモニウム緩衝液に結合させ、大環状体（macrocycle）によりＧａ−６７を複合体形成させるのに十分な大環状体に接合したターゲッティング剤を含んでなる、キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ターゲッティング剤を特にＧａ−６８で標識する改良法、およびこれによって生成した標識したターゲッティング剤並びにそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
ターゲッティングにより検出可能な接合体の量の増加がバックグラウンド組織と比較して画像化を行う組織に一層多く集中する場合には、検出可能な残基を有する特異的なターゲッティング剤により疾患の早期診断が可能になる。実際には、バックグラウンド組織で検出される薬剤は最小限にする必要があり、一方ターゲット組織で検出される薬剤は最大限にする必要がある。放射性核種は好ましい検出可能な薬剤であり、Ｔｃ−９９ｍおよびＩｎ−１１１のような核種がシンチグラム造影法および単光子放射コンピューター断層撮影法に広く用いられている。しかしながら、これらの検出法の感度には限界がある。例えば、患者の腫瘍組織の特異的ターゲッティングについても、直径が１ｃｍ未満の腫瘍塊は検出が極めて困難であることがある。優れた画像化の方法が陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）によって提供され、この方法は感度の劇的増加に有望であり、従って疾患を一層初期の段階で検出する可能性を提供する。ＰＥＴの日常的に応用される臨床診断法への発達を妨げている主なものは、特異的ターゲッティング剤の有用なＰＥＴ核種による放射能標識に関する技術が不十分なことである。
【０００３】
陽電子崩壊し且つ適当な半減期（数分間以上）を有するという点でＰＥＴに理論的に有用な核種は約２０である。実際問題としては、これらの核種の大部分は、様々な理由により、例えば、それらの多くの場合には幾つかの異なる理由により実際には不適当である。これらの理由としては、親核種の入手可能性および価格、ターゲットの準備および衝撃に関する核種の準備の問題、核種の取扱いおよび出荷、サイクロトロンの大きさおよびエネルギーなど、化学的分離の問題、現場での放射能標識の問題などの放射能標識の問題、および他のβおよび／またはγ崩壊を含むことが多いＰＥＴ核種自身の崩壊エネルギーおよび特性が挙げられるが、これらに限定されない。これらの広範囲で厳密な実際的問題により、ほとんどの核種が実現性のあるＰＥＴ剤としての考慮から本質的に除外されねばならず、２種類の最も普通に考えられるＰＥＴの核種であるフッ素−１８およびガリウム−６８が最良の特徴の組合せを有しており、ＰＥＴ核種に内在する問題が最も少ない。
【０００４】
ガリウム−６８（Ｇａ−６８）は、両核種をＰＥＴでの用法について考慮すると、Ｆ−１８と比較して２つの大きな利点を有する。第一に、これはジェネレーターから入手可能であり、これにより毎日または毎時間でも行うことができる簡単な「ミルキング」工程によって現場で入手できるようになる。これにより、Ｆ−１８では必要とされる手近なサイクロトロンがＧａ−６８では無くともよくなる。第二に、これは放射性金属であり、適当なキレート化剤によって錯体形成することができる。対照的に、フッ素は、主として水溶液でＦ−１８フッ化物イオンとして入手可能であるが、化学処理を行ってこれを選択したターゲッティング剤に結合させる前に乾燥した有機環境に収容しなければならない。両核種の半減期は短いが（Ｆ−１８  ２時間；  Ｇａ−６８  約６８分間）、放射される陽電子エネルギーは強烈であるため化学処理はありふれたものでは決してなく、技術者にとって大きな危険を伴う可能性がある。Ｆ−１８がターゲッティング剤に結合するのに必要な化学を考慮すれば、放射化学工程は特別に設計されたの専用施設でしか行うことができず、またこれらの施設はＦ−１８原料を生成するサイクロトロンの近くに設置されなければならない。
【０００５】
ガリウム−６８には、これらの欠点はない。これは、様々な固相に吸着させることができる長寿命親核種（ゲルマニウム−６８；半減期２８８日）から入手することができ、これから次にＧａ−６８を選択的に溶出させることができる。このようにして、Ｇａ−６８ジェネレーターを制作することができ、幾つかは報告されている（Ambe, 1988; Greene and Tucker, 1961; Loc'h, 1980; Lewis 1981; Hanrahan, 1982; McElvaney, 1983; Neirinckx, 1980）。
【０００６】
最も進歩したジェネレーターは親Ｇｅ−６８の酸化第二スズベッド（Loc'h, 1980）への吸着に基づくものであり、これからＧａ−６８が希塩酸で溶出される。これに代わるジェネレーターは吸着剤としてのアルミナとガリウム−６８を溶出するためのＥＤＴＡを用いているが、核種の半減期が６８分間であることを考慮すれば、Ｇａ−６８−ＥＤＴＡ錯体の他の種への転換において重大な問題が生じる。本明細書に記載の発明は、好ましくは、ＥＤＴＡのようなキレートを用いるよりはむしろ酸または塩溶液で溶出することができる第一の種類のジェネレーターに関する。
【０００７】
Ｇａ−６８ジェネレーターの有用性が多年にわたることを考慮すれば、Ｇａ−６８で標識したターゲッティング剤が研究用の材料を超えて且つ日常的臨床使用を目的として開発されてこなかったことは、極めて驚くべきことである。本発明の一つの目的は、Ｇａ−６８で標識したターゲッティング剤の日常的臨床調製を妨げてきた放射能標識の問題点を解決することである。
【０００８】
ガリウムは両性元素であり、すなわちこれは塩基性および酸性のいずれの反応特性をも示し、これが放射性ガリウムの処理をかなり複雑にしている。更に、希薄溶液では、ガリウムは全くまたはほとんどキレート化しない化学種を形成しやすい。ジェネレーターからキャリヤーなしで溶出した単寿命のＧａ−６８は、極端な希薄溶液で存在し、典型的には１ピコモル（１０−１２モル）／ミリキューを下回っている。従って、これは、ガレート（gallates）および他の種を形成しやすい（Hnatowich, 1975; Kulprathipanja and Hnatowich, 1977）。このことは、ｐＨが上昇し且つヒドロキシまたは水イオンがガリウムイオンに隣接した塩化物イオンを置換する傾向があるので特にその通りである。
【０００９】
Ｇｅ−６８／酸化第一スズ型のＧａ−６８ジェネレーターは、通常は超高純度の１Ｎ塩酸の１０−１２ｍｌ分量で溶出され、極めて希薄な形態および多量の塩酸の存在下でＧａ−６８娘元素を提供する。精製段階なしでは、Ｇａ−６８と共に他の外来金属イオンを溶出する可能性もあり、これらのそれぞれはたとえナノモルの量であっても、Ｇ−６８と比較して典型的には１００〜１０，０００モル過剰量となる。アニオン性スズ酸塩も溶出される可能性があり、これによってもキャリヤーなしの放射能標識法が複雑化する可能性がある。Ｇ−６８が得られたならば、上記の潜在的な問題点を総て考慮しながら、これをターゲッティング剤に結合させる試みがあるが、これは幾つかの異なる方法で行われてきた。
【００１０】
第一に、ある研究者は、キャリヤーなしのＧａ−６８はコールドガリウムと混合して、高希釈で見られる問題点を防止する必要があると判断し、コールドガリウムをＧ−６８溶出物に添加した後、Ｇ−６８放射能標識する材料と混合した（Schuhmacher, 1995; Klivenyi, 1998）。これは、コールド添加したガリウムは標識の際に添加される任意のキレートと結合しなければならないので、面倒であり且つまた高特異活性Ｇ−６８標識した種の調製を除外している。
【００１１】
第二の方法は、放射性ガリウムに結合するために大過剰の「トランスキレーター（transchelator）」であるアセチルアセトン（２，４−ペンタンジオン）の使用に依存しており、本質的には水溶液に含まれるヒドロキシ／水イオンをアウト・コンピート（out-compete）する目的でこれを用いている（Lee, 1997; Wu, 1997）。
【００１２】
不運なことには、アセチルアセトンは神経学的毒素、催奇形物質、および突然変異誘発因子の可能性があるので、この方法は臨床的には用いられない。
【００１３】
第三の方法では、ジェネレーターからのＧａ−６８溶出物の不活性ガス流下で蒸発乾固が記載されていた（Sun, 1996）。これは、過剰のＨＣｌを除去し且つ別の媒質中でＧ−６８を再構成する目的で行った。この方法の一変法も、乾燥工程を継続しながらＧ−６８を保護する目的でアセチルアセトンの添加を必要とした（Green, 1993; Tsang, 1993）。
【００１４】
最後に、第四の方法は、追加の濃ＨＣｌをＧａ−６８ジェネレーター溶出物にＨＣｌの濃度が６Ｎになるまで加えることを推奨していた（Kung, 1990）。次いで、Ｇａ−６８の濃ＨＣｌ溶液をジエチルエーテルで抽出し、窒素気流下にて濃縮歓呼した。
【００１５】
臨床応用およびＧａ−６８の使用のための最も進歩した技術は３年の期間をかけて開発されたものであり、Ｇａ−６８溶出物の１Ｎ ＨＣｌ溶液の濃縮した溶出溶液の蒸発に基づいていた（Goodwin, 1994）。蒸発の前に、Ｇａ−６８をＧａ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターからＡＧ１Ｘ８イオン交換フィルターを通して溶出させた後、ロータリーエバポレーターで蒸発させた後、１０ｍＭ ＨＣｌ中で再構成した。
【００１６】
Ｇａ−６８の使用は、下記の問題を抱えている：
１）Ｇａ−６８の半減期は６８分間に過ぎないので、用いる方法は速やかなものであるべきである。
２）Ｇａ−６８核種は５１１ｋｅＶでの陽電子放射を伴って崩壊し、生じるガンマー線は厚い（＞１インチ）鉛遮蔽でも遮蔽することが極めて困難であるので、技術者の危険性が高い。
３）臨床的状況では、Ｇａ−６８は滅菌および発熱性物質不含の状態で得られなければならず、これと上記の２）により処理数ができるだけ少ない方法が選択される。
４）臨床技術スタッフは限定された化学の専門技術しか持っておらず、不断の時間のプレッシャー下では通常日中に他の関係のない薬剤を製造することになる。彼等は、Ｇａ−６８標識を行うための上記種類の複雑な操作を行うことを期待することはできない。
【００１７】
２０年ほどの期間にわたる研究の上記概要は、特異的ターゲッティング剤のＧａ−６８標識の実現性があり、迅速で簡単な方法が当該技術分野で必要であることを明らかに示している。Ｇａ−６８標識の以前の方法における欠点は、酸溶出したＧｅ−６８／Ｇｅ−６８ジェネレーターの臨床的ＰＥＴでのルーチンでの採用を妨げ、２０年以上の間存続してきた。
【発明の概要】
【００１８】
本発明の目的は、迅速で安全であり複雑な化学的操作を必要としないＧａ−６８標識方法（ガリウム−６７でも用いられる）を、この方法の実施に用いる組成物と共に提供することである。このような新規な方法の開発によって、Ｇｅ−６８／Ｇａ−６８イン・ハウスジェネレーターを一層広汎に用いることができるが、これはガリウム−６８の取扱いにおける本来的な困難、および簡単な方法のみを用いて合理的な時間枠でガリウム−６８を含む有用な画像化剤を製造することが困難であることにより以前は広く用いられることはなかったものである。次に、本発明により、臨床的設定で溶出物を容易に用いることができるが、ＰＥＴに基づく手続きが疾患の同定により広く採用されるようになり、これにより上記疾患がより早期に且つ一層正確に検出されるようになる。また、次に、これにより、一層良好な治療を選択し、一層高い治癒率が得られることになる。
【００１９】
一態様では、本発明は、酸性溶液で酸化第二スズまたは二酸化チタンをベースとしたまたは同様なＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターを溶出する方法を併せ持っている。ガリウム−６８は、Ｇａ−６８の利用可能な全収量を標識を行うキレート−ターゲッティング剤の接合体の溶液または凍結乾燥製剤を含むバイアルに直接通過させるように溶出させる。本発明の方法および組成物を用いて、Ｇａ−６８をキレート−ターゲッティング剤接合体に約８０〜１００％組込むことが可能であり、標識した材料を場合によっては更に精製手続きを行うことなく用いることができる。キレート−ターゲッティング剤接合体を調合してキットとし、処方し、安定化し、使用準備をし、ジェネレーターからＧａ−６８を酸性溶液に溶出して受容することができる。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、Ｇａ−６８で標識したターゲッティング剤を含んでなる組成物であって、Ｇａ−６８が大環状体（macrocycle）を含んでなるキレート含有接合体と会合しているものである。このような大環状体としては、１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−三酢酸（ＮＯＴＡ）および１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ'''−四酢酸が挙げられる。このような大環状残基は、有用なターゲッティング剤、例えば、疾患の部位を直接または間接的に標的とすることができるペプチドに連結される。このようにして形成したガリウム−６８組成物は、（先行する、同時のまたは後続治療のあるまたはない）陽電子放射断層撮影検出法に用いることができる。有用な疾患特異的ターゲッティング法の一例であって、本発明の最新の組成物および方法が用途を見出しているものは、薬剤として（先行する、同時のまたは後続治療のあるまたはない）陽電子放射断層撮影検出のプレターゲッティング法に有用である。この態様では、ハプテンについて少なくとも１個の結合部位と疾患組織について少なくとも１個の結合部位を有する多重特異性ターゲッティング剤を、これを必要とする哺乳類患者に投与する。この多重特異性ターゲッティング剤が疾患部位におけるその蓄積が最大になり且つ非ターゲット組織および循環におけるその濃度が許容可能な低濃度まで降下したならば、ガリウム−６８画像化核種を含む組成物を投与する。次に、患者とその疾患を、ガリウム−６８含有ハプテンの投与の１５分〜８時間後に陽電子放射断層撮影法を用いて画像化することができる。この「プレターゲッティング」(pretargeting)態様の一般的方法は、米国特許第５，２５６，３９５号明細書（Barbet et al.,1993）に記載されている。
【００２１】
もう一つの態様は、十分なｐＨ中性緩衝液に溶解した大環状−ターゲッティング剤接合体（macrocyclic-targeting agent conjugate）を含んでなり、Ｇａ−６８の希酸溶液と混合するときにＧａ−６８を実質的に完全に組込むことができる組成物である。このような緩衝液としては、ｐＨ５〜８の酢酸塩の比較的濃厚溶液（０．１〜５Ｍ）が挙げられる。もう一つの態様は、十分な大環状キレートに接合したターゲッティング剤を添加した酸性Ｇａ−６８溶液を結合するのに十分な酢酸アンモニウム緩衝液と共に含むキットを含んでなる。本発明のキットは、十分な中和緩衝液、例えば酢酸アンモニウムが含まれており、Ｇａ−６８を加える過剰の酸を実質的に中和し、添加したＧａ−６８を大環状キレートに接合したターゲッティング剤によって容易に錯体形成することができるように処方される。
【発明の具体的説明】
【００２２】
特に断らない限り、可算名詞が表すものの数は「１以上」を意味する。
【００２３】
本発明で用いられる任意のキレートＧａ−６８に、好ましくは極めて希薄溶液で速やかに、ほぼ定量的に、且つ好ましくは不可逆的に１〜４時間で結合することができるものでなければならない。本発明の好ましいキレートとしては、［１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−三酢酸］である「ＮＯＴＡ」、または［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ'''−四酢酸］である「ＤＯＴＡ」のような大環状誘導体が挙げられる。ＮＯＴＡ残基を有し特異的ターゲッティングで有用な好ましいペプチドを、式Ｉに示す。これは、イムノメディクス（Immunomedics）コード番号がＩＭＰ ２４４である。特異的ターゲッティングは、多重特異性プレターゲッティング剤、典型的には少なくとも１本のアームで腫瘍関連抗原を認識し且つ少なくとも１本の他のアームでハプテンを認識する二重特異性モノクローナル抗体を用いて行う。この場合に、ハプテンヒスタミニル−スクシニル−グリシル基（式ＩＩ）の代わりにＨＳＧと呼ばれる置換基によって表される。このような二重特異性抗体の例は、ｈＭＮ−１４ｘ６７９−Ｆ(ａｂ')２（式中、ｈＭＮ−１４は抗癌胎児抗原（抗ＣＥＡ）抗体のヒト化Ｆａｂ’アームを表し、６７９はＨＳＧハプテンに対して生じた抗体のＦａｂ’アームを表す）である。
【００２４】
ＤＯＴＡ残基を有し二重特異性抗体プレターゲッティング法で有用な好ましいペプチドはＩＭＰ  ２４１であり、式IIIに示されている。ＩＭＰ ２４４と同様に、これは２個のＨＳＧサブユニットで置換されたテトラペプチド主鎖を含んでなるが、この場合にはＤＯＴＡ大環状キレートを有する。この例では、ＤＯＴＡキレートはアミノ末端のαアミノ酸残基（この例では、フェニルアラニン）にそのカルボキシル奇の一つを介して結合しており、ＩＭＰ ２４４のＮＯＴＡ大環状体は大環状体上の単一炭素に結合した別個のイソチオシアネート−ベンジル基を介してそのペプチド主鎖に結合している。本発明の目的には、大環状キレートがペプチド主鎖キャリヤーにカップリングする様式は、上記の大環状キレートが接合したならば、ガリウムに接合し続けることができる限り、重要ではない。
【００２５】
上記および同様なペプチドの特定溶液は、酸化スズまたは二酸化チタンをベースとするＧｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターを直接このような溶液に希釈して、Ｇａ−６８標識を容易に行い且つ使用前に更に精製の必要がない薬剤を生成することができるように調製することができる。有用なペプチジル溶液は、ｐＨ２〜６の範囲で有用な適当な緩衝液、例えば、０．５〜１Ｎ塩酸ジェネレーター溶離剤中のＧａ−６８が直接溶出する適当な濃度の酢酸アンモニウム緩衝液中で調製される。
【００２６】
式Ｉ：  ＩＭＰ ２４４と呼ばれるペプチドの構造
【化１】
2005514444.tif 000002
【００２７】
式II：  ヒスタミニル−スクシニル−グリシル（ＨＳＧ）サブユニット残基の構造
【化２】
2005514444.tif 000003
【００２８】
式III：  ヒスタミニル−スクシニル−グリシル(HSG)サブユニット残基、ＤＯＴＡサブユニット残基、およびジ−ＨＳＧとＩＭＰ ２４１と呼ばれるモノ−ＤＯＴＡサブユニットを組込むペプチドの構造
【化３】
2005514444.tif 000004
【００２９】
詳細な例では、ＮＯＴＡを含むペプチドＩＭＰ ２４４を２ｍｌの４Ｍ−酢酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ７．２に溶解する。Ｇｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターを、製造業者が推奨する少量の塩酸（ＨＣｌ）によって溶出し、この場合には、ＳｎＯ２をベースとするジェネレーター（NEN, Billerica, MA）である。典型的には、この溶出容積は、この特定の製造業者が推奨する２０ｍｌの代わりに２〜５ｍｌとすることができる。この少ない量は、溶出ピークの中心部分を慎重に選択することによって回収される活性を著しく損失することなく用いることができる。Ｇｅ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターは、場合によってはＱ５Ｆカートリッジ（Sartorius AG, Goettingen, Germany）のようなイオン交換膜を備えて、ＨＣｌでジェネレーターから溶出することができる任意の溶出したスズ酸塩パッキング材料を除去することができる。用いるＨＣｌは、入手可能な最も純粋な形態（例えば、Fisher Scientific, Pittsburgh, ＰＡ製の最上級ＨＣｌ，１８メガオーム(MedOhm)の純度の脱イオン水を用いて０．５〜１．０Ｎの濃度まで希釈）のモノであり、他金属の汚染効果を誘導することなくＧａ−６８の収率の保持を補助する。ジェネレーターは１Ｎ  ＨＣｌで、または予想されるＧａ−６８の同様に良好な回収率を有する０．５Ｎ  ＨＣｌで溶出することができる。最終標的混合物のｐＨは、ジェネレーター溶出に１Ｎまたは０．５Ｎ  ＨＣｌが用いられるかどうかによって変化し、典型的には４．５〜４．８である。
【００３０】
３０分〜１時間の時間枠内で満足な標的を行うのに必要なＮＯＴＡ−ペプチド、ＩＭＰ ２４４の量は、一般的には１ｘ１０−９モルを上回り、更に好ましくは１ｘ１０−８モルを上回り、最も好ましくは５ｘ１０−８モル以上である。この例では、最終容積はジェネレーター溶出液と酢酸アンモニウム緩衝液を合わせた約７ｍｌであるので、効果的標識に必要なＮＯＴＡ−ペプチドの最低モル数は１〜１０マイクロモルの範囲である。好ましい標識温度は、周囲温度から幾分高い３５〜４５℃の範囲である。標識は更に高温の、例えば６０−１００℃で行うこともできる。
【００３１】
ＩＭＰ ２４１ペプチドを用いる一態様では、ＤＯＴＡ−ペプチドを（好ましくは）酸洗浄したガラス、プラスチックまたは樹脂製バイアルに入れる。約１．０ｘ１０−７〜１．０ｘ１０−９モルのＤＯＴＡ−ペプチドが最も好ましい量であるが、幾分多量または少量も良好に用いることができる。次に、この量のペプチドを通常は約１〜２ｍｌの２〜５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ５．０〜ｐＨ８．０と混合する。次に、組成物を将来使用するために４℃で保管、冷凍または凍結乾燥することができ、またはこれを直ちに用いることができる。このような処方物は多重シールを施したバイアルで調製することができ、製造および一般的使用目的のために滅菌および発熱性物質不含の条件下で製造することができる。
【００３２】
ガリウム−６８放射能標識には、上記の記載に準じて調製したＩＭＰ ２４１組成物を、ゲルマニウム−６８／ガリウム−６８ジェネレーターの出口バルブに置く。ペプチドを含むバイアルを、好ましくは１−２インチの厚みの鉛で遮蔽する。プラスチックチューブを用いて、作業者は次にジェネレーターを希塩酸で遠隔位置からＤＯＴＡ−ペプチド組成物の遮蔽したバイアルに溶出する。一般に、ジェネレーターは酸を含む手押し注射器を用いて溶出することができ、またはこれを蠕動ポンプを用いて好都合に溶出することができる。溶出時間は、ガリウム−６８放射性核種の半減期が６８分であることを考慮して、有利には１５分未満、更に好ましくは５分未満に保持される。金属製であることができるが、好ましくは非金属製である針またはカテーテルを用いて、溶出中のバイアルの内側および外側の圧を等しく保持する。
【００３３】
ガリウム−６８ジェネレーターを１〜１０ｍｌの塩酸、好ましくは２〜５ｍｌで溶出し、望ましくない過剰希釈なしでガリウム−６８を適当な収率でバイアルに回収する。用いる酸は、好ましくはガリウム−６８の良好な収率を長時間にわたって保持し、ジェネレーターの有用性を最大にするのに可能な最高純度のものである。溶出の際には、ジェネレーター溶離剤の最初の数ｍｌを廃棄へと流路を転じた後、ガリウム−６８を含む主画分を集めることができる。次に、ＩＭＰ ２４１のバイアルを鉛遮蔽と共に水槽中で１５分間、９５℃に加熱する。ガリウム−６８放射能標識５分程度で行うこともでき、または１時間までかけ且つ未だ有用であるようにすることができ、条件も特に処方物に用いるペプチドの量および標識混合物の最終ｐＨによって変化する。好ましい最終ｐＨは２〜６であり、最も好ましいｐＨは３〜５である。
【００３４】
任意の大環状キレート−ペプチド接合体は、ＮＯＴＡまたはＤＯＴＡのような大環状キレートを有するものを本発明で用いることができるときには、上記の単純化した手法と、オクトレオチド、ＬＨＲＨ、ソマトスタチンおよびガストリンのような特異的ターゲッティング剤を用いて標識することができる。好ましい態様では、本明細書に開示したＴＭＰ ２４４およびＩＭＰ ２４１のようなペプチドを通常はＧａ−６８で標識した後に、Ｇａ−６８ＰＥＴ画像化のためのプレターゲッティング法の範囲内でＧａ−６８錯体として用いる。プレターゲッティング法は、疾患と使用者が画定したハプテンとに多重特異性である一次疾患ターゲッティング剤の使用と、画像化または治療剤、この場合には、ガリウム−６８で標識した後で投与されるハプテンの使用とを組み合わせている。好ましくは、使用者が画定したハプテンは多重特異性ターゲッティング剤に対して二価であり、前者に特異的に疾患部位で架橋して、「親和性増強効果」を生じることができる。
【００３５】
ハプテンは、幾つかの側面でのその有用性について使用者によってデザインされる。最も重要なことには、ハプテンは生活系を極めて速やかに明らかにするようにデザインされる。これは、好ましくは、ガリウムを有するときであっても親水性が高い。本明細書の開示には、ペプチドＩＭＰ ２４４および２４１であって、いずれも２個のＨＳＧサブユニットを有し、抗ＨＳＧ抗体アーム（６７９と呼ばれる）による認識に用いられるものの例が示されている。ＨＳＧサブユニットはまた、結合工程に不可欠であることの他に最終的ハプテン構造に親水性を付与する。しかしながら、他のサブユニット認識単位および主鎖サブユニットは本発明の範囲内でまさに容易に用いることができることを理解しなければならない。後者については、ペプチドが有用であり、任意の配列をペプチド合成の標準的方法を用いてデザインすることができた。糖およびデキストランのような他の主鎖サブユニットも、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【００３６】
これまでは、ゲルマニウム−６８／ガリウム−６８ジェネレーターの使用は、核種を濃縮してこれをキレート化可能な形態に保持するのに、溶出したガリウム−６８の溶出後操作を必要とすることを開示した。これらの手続きは、有機溶媒による酸からの抽出、低圧蒸発、および上記の背景に概略を記載した他の詳細な手動技術を伴う。ガリウム−６８で標識した画像化剤のＰＥＴへの採用についての商業的に実現性があり且つ臨床上許容可能な方法は、これら総ての以前に記載した錯体放射能標識法とは相容れないことを理解しなければならない。これは、多くの理由について真実であり、最も重要なことは、高エネルギー高強度Ｇａ−６８（陽電子エネルギー１９００ＭｅＶ）の取扱いが非常に危険であり、且つ６８分の半減期のガリウム−６８を用いて作業しながら滅菌性および発熱物質不含性を保持する必要があるからである。本発明は、全体として且つ以前の技術とは異なり、大環状−（ＮＯＴＡ−およびＤＯＴＡ）を含む疾患ターゲッティング接合体をガリウム−６８による容易な標識を行うための極めて簡単な統合工程を表す。本発明を、更に下記の例によって説明するが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３７】
例１：  Ｇａ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターの酸溶出
Ｇａ−６８／Ｇａ−６８ジェネレーターを追加遮蔽用の半インチの鉛「モリコドル（molycoddle）」内部に置き、これを更に２インチの厚みの鉛壁で取り囲む。ジェネレーターの入口に、滅菌チューブと三方コック栓を取り付ける。コック栓の２つの他の口を、それぞれ１０ｍｌの滅菌シリンジと超高純度の０．５Ｎ塩酸の供給源に取り付ける。ジェネレーターの出力口には、滅菌チューブと予め０．５Ｎ塩酸で洗浄したＱＦ５アニオン交換膜を取り付ける。入口シリンジによって、５ｍｌ分量の０．５Ｎ塩酸を貯蔵溶液から抜き取り、コック栓を切り替えてジェネレーターカラムに接近させ、酸をジェネレーター中に手動で押し込む。Ｇａ−６８を含む溶出液を、場合によってはＧａ−６８により放射能標識するＮＯＴＡを含むターゲッティング剤を既に含んでいる鉛遮蔽を施して酸洗浄したバイアルに集める。
【００３８】
例２：  上記の溶出手法を用いるＩＭＰ ２４４ペプチドのＧａ−６８標識
５ｘ１０−８分量のＮＯＴＡを含むペプチドＩＭＰ ２４４を、酸洗浄したバイアル中で２ｍｌの４Ｍ金属不含酢酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ７．２と混合する。ジェネレーターからのＧａ−６８内部成長（ingrowth）５ｍＣｉを、前例に記載の手法を用いて直接ＩＭＰ２４４溶液に溶出させる。短時間混合した後、バイアル内容物を４５℃で３０分間加熱する。Ｇａ−６８のＩＭＰ ２４４への組込みは、３０分の標識時間の後、０．２Ｍリン酸緩衝液，ｐＨ６．８中で行ったＢｉｏ−Ｓｉｌ ２５０カラム上のサイズ排除高性能液体クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）によって９４％と測定され、カラム回収率を決定し、Ｇａ−６８のエネルギーウインドーセットを用いてインラインのRadiomatic検出によって検出する。補強データは、シリカゲル含浸ガラス繊維ストリップ（Gelman Sciences, Ann Arbor, MI）を用い、ピリジン、酢酸および水の５：３：１混合物で展開したインスタント薄層クロマトグラフィー（ＩＴＬＣ）を用いて得る。
【００３９】
例３：  Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４および抗ＨＳＧ ＭＡｂ錯体処方物
Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４錯体の一部を、０．２Ｍリン酸緩衝食塩水，ｐＨ７．２中で二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）ｈＭＮ−１４ｘ６７９Ｆ（ａｂ’）２［抗ＣＥＡｘ抗ＨＳＧ］の２０倍モル過剰量と混合し、上記のＳＥ−ＨＰＬＣ分析系に再応用する。最後の例で約１４．２分の保持時間で溶出した放射能は、二重特異性抗体と混合した後には８．８分附近の保持時間にほぼ定量的にシフトした。この保持時間を同一条件下でのＳＥ−ＨＰＬＣに対する分子量標準の適用からのものと比較すると、放射能は２００，０００ダルトン附近の分子量にシフトしたことを示している。
【００４０】
例４：  Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４ペプチドについての安定性研究
ａ）  ＥＤＴＡ：  Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４ペプチドを、１ｍＭ ＥＤＴＡを含む０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液で希釈し、室温で放置する。インキュベーション後２−３時間までの期間に、一部を上記系でのサイズ排除高性能液体クロマトグラフィーによって試験した。この系では、Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４は１４．２分附近で溶出し、Ｇａ−６８−ＥＤＴＡは１３．７分附近で溶出する。Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４＋ＥＤＴＡ混合物の一部を２０：１モル過剰量のｈＭＮ−１４ｘ６７９ Ｆ（ａｂ’）２ｂｉｓＡｂと更に混合し、ＳＥ−ＨＰＬＣによって再度分析したところ、約１４．２分の保持時間で溶出した放射能ピークは８．８分附近の保持時間にほぼ定量的にシフトし、Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４は複数時間にわたるＥＤＴＡの攻撃に対して安定であることを示していた。
【００４１】
ｂ）  ヒト血清中：  Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４４の１００μｌ試料を、ヒト全血清２ｍｌと混合し、３７℃で３時間インキュベーションする。一部を中間時間に採取し、ＳＥ−ＨＰＬＣによって分析する。Ｇａ−６８−ｌＭＰ ２４４に相当する最初の１４．２分からの保持時間の変化は見られず、ヒト血清を含んでなる成分のいずれかに対する非特異的結合がなく、且つＧａ−６８−ＩＭＰ ２４４からヒト血清を含んでなる成分のいずれかまでの放射能の損失はないことを示している。更に、３時間のインキュベーションの後に、ヒト血清混合物中でＧａ−６８−ＩＭＰ ２４４の一部をｈＭＮ−１４ｘ６７９ Ｆ（ａｂ’）２ｂｓＡｂの２０：１モル過剰量と更に混合し、ＳＥ−ＨＰＬＣによって再度分析したところ、約１４．２分の保持時間に溶出した放射能ピークは８．８分附近の保持時間にほぼ定量的にシフトした。これは、Ｇａ−６８がＩＭＰ ２４４ペプチドに結合したままであり、後者が更に機能的にｈＭＮ−１４ｘ６７９ Ｆ（ａｂ’）２  ｂｓＡｂに結合することができることを示している。
【００４２】
例５：  Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４１
酸洗浄した１０ｍｌのＣＺ−Ｒｅｓｉｎバイアル（West Pharmaceutical Services # 19550022）中で、２．５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ，ｐＨ５．５緩衝液１．０ｍｌと０．５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ，ｐＨ４中２．２ｘ１０−３Ｍ ＩＭＰ ２４１の貯蔵溶液（総ペプチド２．５ｘ１０−８モル）１１．４μｌとを混合する。バイアルを酸洗浄したFluortec栓（West Pharmaceutical Services #1243）で栓をして、クリンピングによって閉じて、旋回して十分に混合する。次に、ガリウム−６８ジェネレーターを６ｍｌの１Ｎ ＨＣ１（OPTIMA Fisher #A466-250，１８メガオームの水で１Ｎまで希釈）で溶出し、ジェネレーター溶離剤の最初の２ｍｌを廃棄へと流路を転じた。定位置のガス抜きニードル（18G 1-1/4"Jelco i.v. Catheter Placement Unit(VWR #32918-880)）を用いて、ジェネレーター溶離剤を非金属カテーテルを介して標識バイアルに向ける。次に、バイアルを水槽中で９５℃で１５分間加熱する。標識混合物の最終ｐＨは約３．９である。放射能分析のため、一部を抜き取り、滅菌食塩水で０．０５μＣｉ／μｌまで希釈する。希釈物（Ｇａ−６８を約０．５〜０．６μＣｉ含む）を２０倍モル過剰量のｍ６７９−ＩｇＧ抗ＨＳＧ抗体と混合し、０．０２％アジ化ナトリウムを含む０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６．８で平衡にして、１ｍｌ／分で流したサイズ排除Ｂｉｏ−Ｓｉｌ−Ｓｅｃ−２５０カラムに適用する。適用した放射能のカラム回収は、２０分間の運転からの全溶離剤を集めて、それからの３ｘ１ｍｌ分量を２０ｍｌ ＨＰＬＣカラム溶出緩衝液で同容積の標識したペプチドを希釈することによって調製した標準品の３ｘ１ｍｌ分量に対して計数することによって行う。良好な放射能標識時のＳＥ−ＨＰＬＣカラム回収率は、＞８０％である。Ｇａ−６８−ＩＭＰ ２４１−６７９ ＩｇＧ ＭＡｂ錯体の放射能−ＨＰＬＣ分析の例を、図１に示す。
【００４３】
例６  二重特異性抗体プレターゲッティングを用いるＧａ−６７−ＩＭＰ ２４１の特異的局在化
ガリウム−６８の半減期が６８分であり、計数期間中に放射能がかなり減少するため組織でのガリウム−６８の活性の定量が本来的に困難であることにより、ガリウム−６７をガリウム−６８の代わりに用いた。二重特異性抗体Ｉ−１２５−ｈＭＮ−１４ ｘ ６７９−Ｆ（ａｂ'）２（抗ＣＥＡ ｘ 抗ＨＳＧ、トレーサー放射性核種としてのヨウ素−１２５で放射能標識した）を、ＧＷ３９ヒト結腸腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに注射した。２４時間後、例４に記載の方法に準じて調製したＧａ−６７−ＩＭＰペプチドを投与した。投与後の所定時間に、時点当たり５匹の動物を屠殺し、組織を集め、それぞれの放射性核種についての二重エネルギーウインドーを用いてＩ−１２５およびＧａ−６７の放射能を計数した。Ｉ−１２５についてのデータを表１に示し、Ｇａ−６７（ＩＭＰ−２４１）についてのデータを表２に示す。更に、単独で与えられｂｓＡｂプレターゲッティングのないＧａ−６７−ＩＭＰ ２４１の生物分布は、表３に示される（このシリーズでは群当たり４匹の動物）。それぞれの表において、データは、組織１ｇ当たりのパーセント投与量（±標準偏差）によって示されている。更に、同一実験からのＩ−１２５−ｈＭＮ−１４ ｘ ６７９−Ｆ（ａｂ'）２およびＧａ−６７−ＩＭＰ−２４１についての生物分布データは、腫瘍対非腫瘍比（Ｔ／ＮＴ）に関して報告されている（表４および５、それぞれＩ−１２５およびＧａ−６７について）。
【００４４】
ペプチドの摂取は、ほとんど総ての組織におけるｂｓＡｂの摂取を反映している（表１および２）。Ｇａ−６７−ＩＭＰ ２４１についての腫瘍対組織比は後の時点の方が良好であり、ターゲット腫瘍におけるＧａ−６７の計数が余り損失しないことは明らかである。Ｇａ−６７−ＩＭＰ ２４１が単独で与えられると（表３）、投与後の最初の時間内にほぼ完全に消失し、残留腎臓活性を除き任意の組織における非特異的摂取はなく、ＩＭＰ ２４１ペプチド上のＧａ−６７−ＤＯＴＡはＧａ−６８と共に用いるのに十分安定であることを示している。Ｔ／ＮＴ比は、最も初期（測定した１時間の時点）からＩ−１２５−ｈＭＮ−１４ ｘ ６７９−Ｆ（ａｂ'）２について正であり（表４）、胃ではその臓器における抗体で開裂した放射性ヨウ素の正常なクリアランスにより最低の正の比である。最も重要なことには、表５のデータは、目的とする主要な時点での予想される画像化剤類似体についてのＴ／ＮＴ比を示している。２時間までに、平均的比は、腫瘍対血液について６：１を上回り、腫瘍対腎臓については約３．５：１であったが総ての他の組織について極めて高く、優れた画像がこの時点までに得られることを意味している。実際に、はっきりとした正の腫瘍対非腫瘍比が投与１時間後から総ての臓器について見られ、この画像化系は６８分の半減期のガリウム−６８を用いるＰＥＴに有用であることを示している。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
【表２】
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【００４７】
【表３】
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【００４８】
【表４】
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【００４９】
【表５】
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【００５０】
引用文献
米国特許：
Kung, H.F. ガリウムで標識した画像化剤。米国特許第5,079,346号明細書、1992年1月７日。
Lee, T-W., Chn, W-L., Yu, M-D., Shen, L-H., Tsai, Z-T., Chyi, S-Y, 新規な腫瘍画像化剤としてのガリウムメルカプトスクシネート。米国特許第5,639,439号明細書、1997年6月17日。
【００５１】
他の興味深い文献
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【００５２】
本発明の生成物、組成物、方法および工程に様々な修飾および変更を行うことができることは当業者には明らかであろう。従って、本発明は、このような修飾および変更が特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるという条件でそれらを包含するものと解釈される。
【００５３】
上記で引用した総ての公表文献の開示内容は、その開示の一部として本明細書に引用されている。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】放射能標識したペプチドＧａ−６８−ＩＭＰ２４１と混合した錯体６７９−ＩｇＧ（抗ＨＳＧ）の典型的なサイズ排除ＨＰＬＣ曲線。ｙ軸には、放射能を時間（ｘ軸）に対してプロットしている。総ての回収されたＧａ−６８溶出物は、８分の保持時間附近の見かけの分子量が約１６０，０００ダルトンの抗体Ｇａ−６８で標識したペプチドの錯体として溶出する。遊離のＧａ−６８ペプチドは、約１４分の保持時間で溶出する。
【図１】
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【国際調査報告】
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