(57)【要約】本発明は、うつ病の治療用の薬剤の調製のための糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｏｒｇ３４５１７）の使用、及び該使用のためのＯｒｇ３４５１７の医薬調製物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大うつ病性障害に罹患している患者の治療用の薬剤の調製のための（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの使用。
【請求項２】
薬剤が、３００ｍｇを超えない１日投薬量で適用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
１日投薬量が１５０ｍｇから３００ｍｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
大うつ病性障害が、１０μｇ／ｄｌより高い患者の血漿コルチゾールレベルを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
患者の血漿コルチゾールレベルが、デキサメタゾン抑制試験において非抑制を示す、請求項４記載の使用。
【請求項６】
３００ｍｇを超えない１日投薬単位の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、医薬適合性の補助剤とを含む、大うつ病性障害の治療用の医薬調製物。
【請求項７】
１日投薬単位が１５０ｍｇから３００ｍｇの範囲である、請求項６に記載の医薬調製物。
【請求項８】
３００ｍｇを超えない１日投薬量での（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンの投与を含む、有効量の糖質コルチコステロイドを患者に投与することによる、大うつ病性障害に罹患している患者の治療の方法。
【請求項９】
１日投薬量が１５０ｍｇから３００ｍｇの範囲である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病の治療用の薬剤の調製のための（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｏｒｇ３４５１７）の使用、及び該使用のためのＯｒｇ３４５１７の医薬調製物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大うつ病性障害は、およそ８％という生涯有病率を有する精神医学的障害である。精神医学における最も一貫した所見のうちの一つは、大うつ病を有する患者が、視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の改変を示すということである。相当の割合のうつ患者が、上昇した血漿中及び脳脊髄液中のコルチゾール濃度、並びに増加した尿中遊離コルチゾールによって顕在化するような、副腎糖質コルチコステロイドコルチゾールの分泌過多を示す。さらに、多くのうつ患者が、強力な合成糖質コルチコイドデキサメタゾンによる外因的な刺激の後、内因性コルチゾール放出を減少させる能力の明白な欠如を示す（いわゆる、デキサメタゾン非抑制患者）（Ｇｏｌｄ  Ｐ．Ｗ．ら、うつ病の臨床的及び生化学的顕在化：ストレスの神経生物学との関係（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ．）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．３１９，４１３−４２０，１９８８）。うつ患者において見い出されるＨＰＡ軸のその他の異常は、増加したコルチコトロピンに対するコルチゾール応答、ＣＲＨ（コルチコトロピン放出ホルモン）に対する鈍くなったコルチコトロピン応答、副腎及び下垂体の肥大、並びに減損した糖質コルチコイドネガティブフィードバックである（概説については、Ｈｏｌｓｂｏｅｒ，Ｆ．及びＢａｒｄｅｎ，Ｎ．：抗うつ薬と視床下部−下垂体−副腎皮質制御（Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−Ａｄｒｅｎｏ−ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９６，１７，１８７−２０５を参照のこと）。これらの観察は、乱れたＨＰＡ軸の機能性とうつ病の病理学との間の因果関係を示唆するものと解釈されている（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．：ステロイドとうつ病（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．）Ｊ．ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９１，３８，５３７−５５９）。古典的な抗うつ薬の治療効力は、うつ病における乱れたＨＰＡ軸の回復の後に起こるか、又はそれと同時に起こることが示されている（Ｈｏｌｓｂｏｅｒ及びＢａｒｄｅｎ，１９９６（前記））。このＨＰＡ機能不全を回復させることができる介入は、抗うつ性の潜在能力を有しているかもしれないとの仮説が立てられた。そのような介入の一つの型は、（下垂体腫瘍又は二次腫瘍（いずれもコルチゾール分泌促進物質ＡＣＴＨを産生する）による）副腎機能障害の結果としての高いコルチゾールレベルが報告されている状態であるクッシング症候群に罹患している患者において示されたような、糖質コルチコイド合成阻害剤の投与である。クッシングに関連したうつ症状は、コルチゾールレベルの正常値への復帰により比較的迅速に消失する。そのような治療は、有害な腫瘍の除去、又はメチラポン（ｍｅｔｙｒａｐｏｎｅ）、ケトコノゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｏｚｏｌｅ）もしくはアミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）のようなコルチゾール合成阻害剤による治療を含み得る（Ｍｕｒｐｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ���，ステロイドとうつ病（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ＆Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８，５３７−５５８，１９９１）。同様に、比較的最近の臨床試験により、重度の治療抵抗性の非クッシングうつ病におけるうつ症状を改善するために、コルチゾール合成阻害剤が使用され得ることが証明されている（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．，抗うつ療法抵抗性大うつ病を有する患者におけるステロイド合成の阻害に対する神経内分泌応答（Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｒｅｓｉｓｔｅｎｔ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．）Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．４３，２７９−２８６，１９９８；米国特許第４，８１４，３３３号（Ｒａｖａｒｉｓ，Ｃ．Ｌ．）：高コルチゾール血症うつ患者の治療法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉｃ，ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．）も参照のこと）。血漿コルチゾールレベルを低下させるためのコルチゾール合成阻害剤の使用の欠点は、高い毒性、及び（鉱質コルチコイド及び性ステロイドのような）他の内因的に生産されるステロイドの合成に対するコルチゾール合成の阻害の選択性の比較的低い程度と、副腎不全の誘導のリスクとの組み合わせである。さらに重大な短所は、これらのコルチゾール合成阻害剤の治療効果の開始が、古典的な抗うつ薬で観察されるものと同じ程度に遅い（例えば、数週間）という点である。
【０００３】
もう一つの型の介入は、合成阻害剤と比較してはるかに特異的な薬理学的効果を有し、ＨＰＡ活性の回復を支援し得る、直接的な糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニストの使用である。非選択的な糖質コルチコイド受容体アンタゴニストＲＵ４８６（ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン；Ｍｕｒｐｈｙ，Ｂ．Ｅ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．１８，２０９−２１３，１９９３）の抗うつ活性を研究するため、小規模なパイロット臨床研究が実施されている。比較的短期間（４日）での８ｍｇ／ｋｇ／日から１２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の比較的高用量のミフェプリストンが、精神病性大うつ病に関連した精神病の治療において有効であることも示された（国際特許出願ＷＯ９９／１７７７９；Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇ及びＢｅｌａｎｏｆｆ）。より最近（Ｎｅｍｅｒｏｔｔ，Ｃ．，Ｒｅｍｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，２００１年３月２９日から４月１日）、この研究の第ＩＩＢ相の継続において、簡易精神症状評価尺度（Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）の変化（５０ｍｇ−３３％の変化；６００ｍｇ−４０％の変化及び１２００ｍｇ−５２％の変化）によって測定されるように、応答者の数及び精神病治療の効力の両方が、ミフェプリストンの１日用量が増加するにつれ増加することが証明された。これらのデータは、より高い糖質コルチコイド受容体アンタゴニストの用量が、より高い臨床効力と相関していることを示唆する。
【０００４】
鉱質コルチコイド受容体、エストロゲン受容体及びアンドロゲン受容体に対する認めうる程度の親和性を欠いており、かつプロゲステロン受容体に対する低い親和性を有しているミフェプリストンと構造的に関連している選択的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストが、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、肥満、骨粗鬆症及び麻薬からの禁断症状のような糖質コルチコイド依存性の疾患又は症状の予防及び治療において潜在的に有用であるとして、欧州特許７６３  ５４１  Ｂ１（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．）に開示された。
【０００５】
ＥＰ７６３  ５４１  Ｂ１において特に開示された化合物、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（Ｏｒｇ３４５１７と呼ばれる）の抗糖質コルチコイド活性は、Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３１，５６７−５７１，１９８８）によって記載された手法によって測定されるように、用量関連性であることが見い出され：デキサメタゾンで処理された未熟な雄ラットの体重、副腎、胸腺及び脾臓に対する経口適用されたＯｒｇ３４５１７の効果（体重増加）は、用量（１０ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇまで）と共に増加することが判明した。
【０００６】
Ｏｒｇ３４５１７の糖質コルチコイド受容体とのインビトロ結合は、ミフェプリストンより弱い（５２％）ことが見いだされた。インビボ（ラット）抗糖質コルチコイド効果を証明するための閾用量も、同様に、ミフェプリストン（５ｍｇ／ｋｇ）よりＯｒｇ３４５１７（２０ｍｇ／ｋｇ）の方がはるかに高かった。比較的低い抗糖質コルチコイド活性と一致して、Ｏｒｇ３４５１７の投与時のコルチゾール増加又はデキサメタゾン拮抗の量に基づき、（健康な）ヒトにおける抗糖質コルチコイド活性を推定する臨床研究は、Ｏｒｇ３４５１７が、ミフェプリストンと比べてそれぞれ１０％から２５％及び１７％の効力を有することを明らかにした。
【０００７】
糖質コルチコイド依存性疾患の治療における臨床的な有用な効果は、より強力な抗糖質コルチコイドミフェプリストンよりもはるかに高いＯｒｇ３４５１７の１日用量で、期待されるはずであることを、これらのデータは示している。
【発明の開示】
【０００８】
意外にも、大うつ病性障害に罹患している患者が、３００ｍｇを超えない１日投薬量のＯｒｇ３４５１７により治療されるべきであることが、臨床研究において見いだされた。そのような比較的低用量の抗糖質コルチコイドＯｒｇ３４５１７の投与は、４５０ｍｇ又はそれ以上の１日投薬量のＯｒｇ３４５１７により治療された患者における抗うつ効果の開始と比較して、迅速な抗うつ効果の開始をもたらす。Ｏｒｇ３４５１７の好ましい１日投薬量は、１５０ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
【０００９】
これらの低用量の利点は、化合物の残存している抗プロゲスターゲン活性に起因し得る、正常な女性の月経周期を干渉し得る可能性のある副作用が、最小限に維持される点である。
【００１０】
糖質コルチコイドは、（ヒトを含む）動物に備わっている内的及び外的なストレッサーに対する対処メカニズムにおいて中心的な役割を果たしている、非常に重要なホルモンである。薬理学的に有効な投薬量のＯｒｇ３４５１７及びＲＵ４８６等の糖質コルチコイド受容体アンタゴニストは、内因性の糖質コルチコイドの生理学的作用を阻止し、それによりストレッサーが生物に影響した場合のリスクを誘導する可能性がある。従って、本発明の低用量治療計画は、リスク誘導の感受性の最小限の増加を保証する。
【００１１】
好ましい実施形態において、本発明は、大うつ病性障害に罹患しており、かつ１０μｇ／ｄｌより高い午後コルチゾール試験によって測定されるような血漿コルチゾールレベルを有している患者の治療用の、３００ｍｇを越えない１日投薬量のＯｒｇ３４５１７を含む薬剤に関する。乱れた視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸の制御を有しているそのような大うつ病性障害患者は、Ｏｒｇ３４５１７の抗うつ効果の作用の早い開始を示す。本発明の低投薬量薬剤は、デキサメタゾン非抑制患者、即ちデキサメタゾン抑制試験において非抑制を示す患者として分類された患者における抗うつ効果の作用の開始に関して特に有効である。
【００１２】
Ｏｒｇ３４５１７、（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンは、欧州特許Ｐ  ７６３  ５４１  Ｂ１（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．）（その内容は参照して完全にここに組み込まれる）に記載されたようにして調製され得る。
【００１３】
さらなる面において、本発明は、３００ｍｇを越えない１日投薬単位の（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンと、医薬適合性の補助剤とを含む、大うつ病性障害の治療のための医薬調製物に関する。
【００１４】
本発明に従い使用するための医薬調製物又は組成物は、医薬適合性の補助剤と混和された（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オンを含む。「許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性であり、かつレシピエントにとって有害でないことを意味する。組成物は、標準的な参照Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）に記載されたもののような標準的な技術に従い調製され得る。組成物には、全て投与用の単位剤形で存在する、例えば、経口投与、舌下投与、局所投与、直腸投与等に適しているものが含まれる。
【００１５】
好ましい経路である経口投与の場合、活性成分は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤及び懸濁剤のような不連続な単位として提示され得る。
【００１６】
以下の実施例において、本発明を例示する。
【実施例１】
【００１７】
Ｏｒｇ３４５１７による大うつ病患者の治療
うつ患者における４週間のパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）を対照としたＯｒｇ３４５１７の二重盲検を実施した。パロキセチンは、大うつ病のための有効な抗うつ薬と認められている選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。再発（２９６．３）エピソードに関してＤＳＭ−ＩＶにより定義されたような大うつ病性障害（Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＭＤＤ）の診断基準を満たす一次（ｐｒｉｍａｒｙ）うつ病性障害を有し、かつ基線においてＨＡＭＤ−２１（ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭｉｌｔｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．「うつ病の評価尺度（Ａ  ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．）」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．１９６０，２３，５６−６２）尺度で少なくとも２２の総スコアをもたらす重度のうつ病を有していた患者を、選択した。患者は、基線前に少なくとも２週間続いたうつ病のエピソードを有していた。
【００１８】
患者を、三つの治療グループのうちの一つにランダムに割り当てた。グループＩの患者（Ｏｒｇ１５０グループ：５０人）には、最初の２週間、７５ｍｇのＯｒｇ３４５１７を含むカプセル２個及びプラセボ１個を与え（全１日用量１５０ｍｇ）、次の２週間、７５ｍｇのＯｒｇ３４５１７を含むカプセル２個及び１５０ｍｇを含むカプセル１個（全１日用量３００ｍｇ）を与え；グループＩＩの患者（Ｏｒｇ４５０グループ：４６人）には、最初の２週間、１５０ｍｇのＯｒｇ３４５１７を含むカプセル３個（全１日用量４５０ｍｇ）を与え、次の２週間、Ｏｒｇ３４５１７のカプセル４個（全１日用量６００ｍｇ）を与え；グループＩＩＩの患者（パロキセチングループ：４４人）には、最初の２週間、１０ｍｇのパロキセチンを含むカプセル２個及びプラセボカプセル１個（全１日用量２０ｍｇ）を与え、続いて次の２週間、１０ｍｇのカプセル２個及び２０ｍｇのパロキセチンのカプセル１個（全１日用量４０ｍｇ）を与えた。薬物は、午前中に経口投与された。２１項目ＨＡＭＤ尺度を使用することにより、４日目、７日目、１０日目、１４日目、２１日目、２８日目及び３５日目に効力評価を行った。
【００１９】
Ｈａｌｂｒｅｉｃｈら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５４（６），１２６２，１９８２）によって記載されたようにして、午後コルチゾール血漿レベル（ＡＣＴ＝午後コルチゾール試験）を測定した。
【００２０】
全患者に関する結果を、図１に示す。これらのデータは、１０日目におけるハミルトン尺度のおよそ２ポイントの差として測定され、パロキセチンと比較して迅速な１５０ｍｇ治療グループの抗うつ効果の作用の開始を証明している。
【００２１】
治療開始時に１０μｇ／ｄｌより高い午後血漿コルチゾールレベルを有していた患者に関する結果を、図２に示す。これらのデータは、やはり、１０日目におけるハミルトン尺度のおよそ４ポイントの差として測定された、パロキセチンと比較して迅速な１５０ｍｇ治療グループの抗うつ効果の作用の開始を証明している。
【００２２】
治療開始時にデキサメタゾン非抑制患者（デキサメタゾン抑制試験における非抑制）と診断された患者に関する結果を、図３に示す。これらのデータは、１０日目におけるハミルトン尺度のおよそ６ポイントの差として測定された、パロキセチン治療グループと比較した、１５０ｍｇ治療グループの抗うつ効果の作用の開始の顕著な差を証明している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】Ｈａｌｂｒｅｉｃｈら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５４（６），１２６２，１９８２）によって記載されたようにして、午後コルチゾール血漿レベル（ＡＣＴ＝午後コルチゾール試験）を測定した。全患者に関する結果を示す図である。
【図２】治療開始時に１０μｇ／ｄｌより高い午後血漿コルチゾールレベルを有していた患者に関する結果を示す図である。
【図３】治療開始時にデキサメタゾン非抑制患者（デキサメタゾン抑制試験における非抑制）と診断された患者に関する結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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