(57)【要約】７−置換−３−キノリンカルボニトリルの調製法ならびに７−置換−３−キノリンカルボニトリルおよびその塩を調製する方法において有用な中間体を記載する。７−フルオロ−４−オキソ−１，５−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルが３段階において、ある種のプロテインキナーゼの作用を阻害し、ガンの治療において有用な７−置換−３−キノリンカルボニトリルに変換される。    【化１】2005529907.tif 000038
2005529907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005529907.tif 000025
［式中：
【化２】
2005529907.tif 000026
は式：
【化３】
2005529907.tif 000027
の環である；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’−から選択される；
Ｗ’はＨまたは−ＯＲ３−である；
ｑは０〜５の整数である；
ｍは０〜２の整数である；
ｎは２〜５の整数である；
Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはアリール、またはヘテロアリール環であり、該アリールまたはヘテロアリール環はもう一つのアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、該縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール環は、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、―ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｒ５ＯＨ、−Ｒ５ＯＲ４、−Ｒ５ＮＨ２、−Ｒ５ＮＨＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＳＨ、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＲ６ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−ＮＨＲ６ＮＨ２、−ＮＨＲ６ＮＲ４、−ＮＨＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４Ｒ４、ＯＲ６ＯＨ、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＨ２、−ＯＲ６ＮＨＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および−ＹＲ７基（ただし、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｑ（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＱ−、−Ｃ≡Ｃ−、シス−およびトランス−ＣＨ＝ＣＨ−および３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルから独立して選択される）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換してもよい；
Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ９−である；
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基または２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基から選択されるか（ただし、それぞれの独立したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は−ＮＯ２、シアノ、または−ＱＲ４で置換されていてもよい）、あるいはＲ２、Ｒ２’およびＲ３はそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−ヘテロアリール、および−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−ヘテロサイクリルから選択される（ただし、ヘテロサイクリル基は、炭素または窒素上で、−Ｒ４、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＳＯ２Ｒ４から選択される基により置換されていてもよいか、あるいはヘテロサイクリル基は、炭素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＱＲ４で置換されていてもよいか、あるいはヘテロサイクリル基は、窒素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−ＱＲ４で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基は、−ＮＯ２、シアノ、−Ｒ４、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＳＯ２Ｒ４、および−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＱＲ４から選択される基で置換されていてもよい）、さらに、Ｒ２およびＲ２’はこれらが結合している窒素と一緒になって、３〜８個の環構成要素（このうちの１つは、窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つの複素原子であってもよい）を有する複素環を形成してもよい；ただし、前記の形成された複素環は、炭素または窒素上で−Ｒ４基により置換されていてもよいか、あるいは前記複素環は炭素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＱＲ４により置換されていてもよいか、あるいは前記複素環は窒素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−ＱＲ４により置換されていてもよい；
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、および２〜６個の炭素原子を有するアルキニルから独立して選択される一価基である；
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、および２〜６個の炭素原子を有するアルキニルから独立して選択される二価基である；
Ｒ６は、２〜６個の炭素原子を有する二価アルキル基である；
Ｒ７は、１〜６個の炭素原子を有する１以上のアルキル基で置換されていてもよい３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル環あるいはさらに別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール環である；ただし、前記の縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール環は、アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｒ５ＯＨ、−Ｒ５ＯＲ４、−Ｒ５ＮＨ２、−Ｒ５ＮＨＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＳＨ、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＲ６ＯＨ、−ＮＨＲ６ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−ＮＨＲ６ＮＨ２、−ＮＨＲ６ＮＨＲ４、−ＮＨＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４Ｒ４、−ＯＲ６ＯＨ、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＨ２、−ＯＲ６ＮＨＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ８は独立して−Ｈまたは−Ｒ４である；
Ｒ９は１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基である；
ただし、本発明において用いられるアリールは、６〜１２個の炭素原子を有する一または二環式芳香族環を示し、
本発明において用いられるヘテロアリールは同じであっても、異なっていてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の複素原子を含有する５または６員芳香族環を表し；
ヘテロサイクリルは、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される３〜８個の環原子（少なくとも１、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜２個の窒素、酸素または硫黄を環原子として有する）を含有する飽和または部分的不飽和単環ラジカルを表す］
で示される７−置換−３−キノリンまたはキノロンカルボニトリルを調製する方法であって；
式（ＩＩＡ）：
【化４】
2005529907.tif 000028
（式中：
【化５】
2005529907.tif 000029
は前記定義の通りである）
の対応する化合物を、式：Ｒ２ＸＨ
（式中、Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’−から選択され、Ｒ２’およびＲ２は前記定義の通りであるか、またはＲ２’およびＲ２はそれぞれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成してもよい）
の化合物と塩基の存在下で反応させ、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−の場合、式（ＩＡ）：
【化６】
2005529907.tif 000030
の７−置換−３−キノリンカルボニトリルが得られ、要すれば、式（ＩＡ）の化合物を通常の手段により対応する医薬上許容される塩に変換し、要すれば、通常の手段により対応する医薬上許容される塩を式（ＩＡ）の化合物に変換することを含む方法。
【請求項２】
出発物質として用いられる式ＩＩＡの化合物が式２：
【化７】
2005529907.tif 000031
の７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリルであり、その化合物が以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
【化８】
2005529907.tif 000032
の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルをハロゲン化試薬と反応させて、１：
【化９】
2005529907.tif 000033
（式中、ＺはＣｌまたはＢｒである）の７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程；および
ｂ）式１の７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル生成物を式Ｒ１ＮＨ２のアミンとピリジン塩酸塩の存在下で反応させて、請求項１に定義するような式２：
【化１０】
2005529907.tif 000034
の７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリルを得る工程
を含む方法により調製されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＡ）の生成物が、式３：
【化１１】
2005529907.tif 000035
の７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルであり、この化合物が、以下の工程：
ａ）ハロゲン化試薬と反応させて、４：
【化１２】
2005529907.tif 000036
（式中、ＺはＣｌまたはＢｒである）
の７−置換−４−ハロ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程；
ｂ）工程ａ）の７−置換−４−ハロ−３−キノリンカルボニトリルを、アミン：Ｒ１ＮＨ２とピリジン塩酸塩の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化１３】
2005529907.tif 000037
の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを得、要すれば式（Ｉ）の化合物を通常の手段により対応する医薬上許容される塩に変換し、要すれば対応する医薬上許容される塩を通常の手段により式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む方法により式（Ｉ）の化合物に変換されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化試薬が、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンであるところの、請求項１ないし３の何れか一つに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が置換アリールであるところの、請求項１ないし４の何れか一つに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、
２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル；
シクロペンチル；
ブチル；
３，４，５−トリメトキシフェニル；
３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニルフェニル；
２，４−ジクロロフェニル；
２−クロロ−５−メトキシフェニル；
５−メトキシ−２−メチルフェニルおよび
２，４−ジメチルフェニル
から選択される請求項１ないし４の何れか一つに記載の方法。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、前記塩基が、カリウム、水素化カリウム、ナトリウムおよび水素化ナトリウムから選択されるところの、請求項１ないし６の何れか一つに記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、ナトリウムまたは水素化ナトリウムであるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２が、次のうちの一つから選択されるところの請求項１ないし８の何れか一つに記載の方法：
２−ブチニル；
３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル；
３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）プロピル；
２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エチル；
２−チエニルメチル；
ベンジル；エチル
フェニル；
２−メトキシエチル；
ピリジン−４−イル；
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル；
２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル；
２−（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル；
２−（２−メトキシ）エチル；
３−（ジメチルアミノ）プロピル；
３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル；
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル；
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）メチル；
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル；
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル；
（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル；
（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル；
ピペリジン−４−イルメチル；
および
３−（ジメチルアミノ）プロピル。
【請求項１０】
Ｘが−ＮＨ−または−ＮＲ２’−であり、Ｒ２’およびＲ２がそれぞれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成してもよいところの、請求項１ないし６の何れか一つに記載の方法。
【請求項１１】
ＸＲ２が、４−メチルピペラジン−１−イルまたは（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）から選択されるところの、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
７−（２−ブチニルオキシ）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エトキシ｝−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−チエニルメトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
７−ベンジルオキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−エチルスルファニル−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−フェニルスルファニル−３−キノリンカルボニトリル；
４−シクロペンチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−ブチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
７−ベンジルチオ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−［２−メトキシエトキシ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）３−キノリンカルボニトリル；
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル；
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−７−｛［３−（ジメチル）アミノプロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−メチルアミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−（メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メチルキノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；および
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリルからなる群から選択される化合物を調製するための請求項１ないし４の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３】
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
６−ブトキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２，２−ジエトキシエトキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；および
６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリルからなる群から選択される化合物を調製するための請求項１記載の方法。
【請求項１４】
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル；および
７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルからなる群から選択される化合物を調製するための請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は７−置換−３−キノリンカルボニトリルの調製法ならびに７−置換−３−キノリンカルボニトリルおよびその医薬上許容される塩の調製法において有用な中間体に関する。
【０００２】
（背景技術）
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰからタンパク質上のチロシン、セリン、スレオニン、またはヒスチジンなどのアミノ酸残基へのホスフェート基の転移を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼは増殖および移動をはじめとする様々な細胞現象を制御するために必須である。癌［Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８，１５９９（１９９８）；Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ａ．Ｊ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，３，２７９（１９９８）］、再狭窄［Ｍａｔｔｓｓｏｎ，Ｅ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓ．Ｍｅｄ．５，２００（１９９５）；Ｓｈａｗ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６，４０１（１９９５）］、アテローム性動脈硬化症［Ｒａｉｎｅｓ，Ｅ．Ｗ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，１８，２７１（１９９６）］、脈管形成［Ｓｈａｗｖｅｒ，Ｌ．Ｋ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２，５０（１９９７）；Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，２７（１９９５）］および骨粗鬆症［Ｂｏｙｃｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０，１６２２（１９９２）］および卒中（Ｐａｕｌ，Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７（２），２２２（２００１）をはじめとする様々な病気に特定のプロテインキナーゼが関与する。プロテインチロシンキナーゼの阻害剤物質であり、癌の治療において有用な化合物の有効な調製法が重要である。
【０００３】
ＷＯ９８４３９６０（ＵＳ６００２００８）に開示されている化合物は、プロテインチロシンキナーゼの阻害物質であり、癌の治療において有用な３−キノリンカルボニトリル誘導体である。前記化合物は、標的化合物の初期調製において有効な方法により調製されてきた。しかしながら、３−キノリンカルボニトリル誘導体の調製において有用な重要な中間体の新しい有効な代替供給源が望まれている。さらに、７−置換−３−キノリンカルボニトリルを調製するための代替法も望まれている。
プロテインチロシンキナーゼの非常に有効な阻害物質であり、癌の治療において有用なさらに別の種類の新規３−キノリンカルボニトリルが公開された特許出願ＷＯ００／１８７４０に開示されている。３−キノリンカルボニトリルを調製するための好適な方法が該特許において開示されているが、それでもなお、癌の治療において有用な３−キノリンカルボニトリルの調製において重要な中間体および有用な最終生成物を調製するためのさらに好適な方法が当該分野において必要とされている。
【０００４】
従って、７−置換−３−キノリンカルボニトリルおよびその調製を促進するための中間体を調製する方法は非常に価値がある。
本発明の目的の一つは、７−置換−３−キノリンカルボニトリルを調製するための代替法およびガンの治療において有用なプロテインキナーゼの阻害物質として非常に有効である７−置換−３−キノリンカルボニトリルの調製法において有用な中間体を提供することである。
本発明の目的の一つは、７−フルオロ−４−（置換アミノ）キノリンカルボニトリルの７−フルオロ基の置換による７−置換−３−キノリンカルボニトリルの新規調製法を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルの７−フルオロ基の置換による、７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルの新規調製法を提供することである。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【化１】
2005529907.tif 000003
【０００６】
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’−から選択される；
Ｗ’はＨまたは−ＯＲ３−である；
ｑは０〜５の整数である；
ｍは０〜２の整数である；
ｎは２〜５の整数である；
Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または６〜１２個の炭素原子を有するアリール、またはヘテロアリール環であり、前記アリールまたはヘテロアリール環は所望によりもう一つのアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく（ただし、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１以上、４までの複素原子を含有する５または６員芳香族環として定義される）；前記の所望により縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール環は所望により、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、―ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｒ５ＯＨ、−Ｒ５ＯＲ４、−Ｒ５ＮＨ２、−Ｒ５ＮＨＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＳＨ、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＲ６ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−ＮＨＲ６ＮＨ２、−ＮＨＲ６ＮＲ４、−ＮＨＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４Ｒ４、−ＯＲ６ＯＨ、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＨ２、−ＯＲ６ＮＨＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｒ5Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｒ5ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および−ＹＲ７基（ただし、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−、−Ｑ（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑＱ−、−Ｃ≡Ｃ−、シスおよびトランス−ＣＨ＝ＣＨ−および３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルから独立して選択される）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換してもよい；
【０００７】
Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＨ−、または−ＮＲ９−である；
Ｊは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ３は、それぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基または２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基から選択される（ただし、それぞれの独立したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、所望により、−ＮＯ２、シアノ、または−ＱＲ４で置換されていてもよい）、あるいはＲ２、Ｒ２’およびＲ３はそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−ヘテロアリール、および−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−Ｑ−ヘテロサイクリルから選択されるか（ただし、ヘテロサイクリル基は、所望により炭素または窒素上で、−Ｒ４、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＳＯ２Ｒ４から選択される基により置換されていてもよいか、あるいはヘテロサイクリル基は、所望により炭素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＱＲ４で置換されていてもよいか、あるいはヘテロサイクリル基は、所望により窒素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−ＱＲ４で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基は所望により、−ＮＯ２、シアノ、−Ｒ４、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−アリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ヘテロサイクリル、−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＳＯ２Ｒ４、および−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＱＲ４から選択される基で置換されていてもよい）、さらに、Ｒ２およびＲ２’は所望によりこれらが結合している窒素と一緒になって、所望により、窒素、酸素および硫黄から選択されるもう一つの複素原子を含有してもよい複素環を形成してもよい。ただし、前記の形成された複素環は、所望により炭素または窒素上で−Ｒ４基により置換されていてもよいか、あるいは前記複素環は所望により炭素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｑ−ＱＲ４により置換されていてもよいか、あるいは前記複素環は所望により窒素上で−（Ｃ（Ｒ８）２）ｎ−ＱＲ４により置換されていてもよい；
【０００８】
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、および２〜６個の炭素原子を有するアルキニルから独立して選択される一価基である；
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、および２〜６個の炭素原子を有するアルキニルから独立して選択される二価基である；
Ｒ６は、２〜６個の炭素原子を有する二価アルキル基である；
【０００９】
Ｒ７は、１〜６個の炭素原子を有する１以上のアルキル基で所望により置換されていてもよい３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル環あるいは所望によりさらに別のアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール環である。ただし、前記の所望により縮合していてもよいアリールまたはヘテロアリール環は、アリール、−ＣＨ２−アリール、−ＮＨ−アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−Ｊ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ４、−ＯＲ４、−ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−Ｒ５ＯＨ、−Ｒ５ＯＲ４、−Ｒ５ＮＨ２、−Ｒ５ＮＨＲ４、−Ｒ５ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＳＨ、−Ｒ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＨＲ６ＯＨ、−ＮＨＲ６ＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＨ、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＯＲ４、−ＮＨＲ６ＮＨ２、−ＮＨＲ６ＮＨＲ４、−ＮＨＲ６ＮＲ４Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ６ＮＨＲ４Ｒ４、−ＯＲ６ＯＨ、−ＯＲ６ＯＲ４、−ＯＲ６ＮＨ２、−ＯＲ６ＮＨＲ４、−ＯＲ６ＮＲ４Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＯＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−Ｒ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ４および−Ｒ５ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４からなる群から選択される１〜４個の置換基で所望により置換されていてもよい；
Ｒ８は独立して−Ｈまたは−Ｒ４である；
Ｒ９は１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基である）
の７−置換−３−キノリンカルボニトリルの調製法であって：
【００１０】
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005529907.tif 000004
の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを式ＰＯ（Ｚ）３のハロゲン化試薬と反応させて、１：
【化３】
2005529907.tif 000005
（式中、ＺはＣｌまたはＢｒである）の７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程；
【００１１】
ｂ）工程ａ）の式１の７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリルを式Ｒ１ＮＨ２のアミンと、例えばピリジン塩酸塩の存在下で反応させて、式２：
【化４】
2005529907.tif 000006
の７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリルを得る工程；
ｃ）工程ｂ）の式２の７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリルを式Ｒ２ＸＨ２（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’−から選択され、Ｒ２およびＲ２’は前記定義の通りであるか、またはＲ２およびＲ２’はそれぞれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）と塩基の存在下で反応させて、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、式（Ｉ）：
【化５】
2005529907.tif 000007
の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを得、所望により通常の手段により式（Ｉ）の化合物を対応する医薬上許容される塩に変換し、所望により通常の手段により対応する医薬上許容される塩を式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
【化６】
2005529907.tif 000008
（式中、記号は前記定義の通りである）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって：
式２：
【化７】
2005529907.tif 000009
の７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリルを式Ｒ２ＸＨ（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’から選択され、Ｒ２’およびＲ２は前記定義の通りであるか、またはＲ２’およびＲ２は所望によりそれぞれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）の化合物と、塩基の存在下で反応させ、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、式（Ｉ）：
【化８】
2005529907.tif 000010
の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを得、所望により式（Ｉ）の化合物を通常の手段により対応する医薬上許容される塩に変換し、所望により通常の手段により対応する医薬上許容される塩を式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【００１３】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
【化９】
2005529907.tif 000011
（式中、記号は前記定義の通りである）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって：
ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
2005529907.tif 000012
の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを式Ｒ２ＸＨ（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’から選択され、Ｒ２’およびＲ２は前記定義の通りであるか、またはＲ２’およびＲ２は所望によりそれぞれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）の化合物と、塩基の存在下で反応させ、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、式３：
【化１１】
2005529907.tif 000013
の７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程；
ｂ）工程ａ）の７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルをハロゲン化試薬、例えば式ＰＯ（Ｚ）３を有するものと反応させて、７−置換−４−ハロ−３−キノリンカルボニトリル４：
【化１２】
2005529907.tif 000014
（式中、ＺはＣｌまたはＢｒである）
を得る工程；
ｃ）工程ｂ）の７−置換−４−ハロ−３−キノリンカルボニトリルをアミンＲ１ＮＨ２と、例えば、ピリジン塩酸塩の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化１３】
2005529907.tif 000015
の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを得、所望により式（Ｉ）の化合物を通常の手段により対応する医薬上許容される塩に変換し、所望により通常の手段により対応する医薬上許容される塩を式（Ｉ）の化合物に変換する工程を含む方法に関する。
【００１４】
本発明はさらに、式３：
【化１４】
2005529907.tif 000016
（式中、記号は前記定義のとおりである）の７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを調製する方法であって：
式（ＩＩ）：
【化１５】
2005529907.tif 000017
の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを式Ｒ２ＸＨ（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−ＮＲ２’から選択され、Ｒ２’およびＲ２は前記定義の通りであるか、またはＲ２’およびＲ２は所望によりそれぞれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成してもよい）の化合物と、塩基の存在下で反応させ、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、式３：
【化１６】
2005529907.tif 000018
の７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを得る工程を含む方法に関する。
【００１５】
（発明の詳細な記載）
本発明の方法を以下の反応スキームにおいて説明する。式（Ｉ）に包含される本発明の７−置換−３−キノリンカルボニトリルの調製経路を以下のようにスキーム１から始めて説明する。式（ＩＩ）（式中、Ｗ’は−Ｈまたは−ＯＲ３である）の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンを包含するが、これらに限定されないハロゲン化試薬（そのまま、またはジクロロメタンを包含するが、これに限定されない補助溶剤の存在下）での処理により、式１の７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（式中、Ｚはクロロまたはブロモ基である）に変換する。７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル１のアミンＲ１ＮＨ２１ａ（式中、Ｒ１は前記定義の通りである）との反応は、２−エトキシエタノールなどの溶媒中、触媒量または当量のピリジン塩酸塩の存在下で行うことができ、その結果、７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリル（式中、Ｗ’は前記定義の通りである）が形成される。好ましくは、アミンＲ１ＮＨ２１ａは、Ｒ１が置換アリールである置換アニリンである。７−フルオロ−４−（置換アミノ）−３−キノリンカルボニトリル２の７−フルオロ基をアルコキシドまたはチオアルコキシドアニオンで置換すると、式（Ｉ）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルが調製される。この反応は、過剰のアルコールＲ２ＯＨまたはチオールＲ２ＳＨを溶媒として使用して行うことができるか、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはｎ−メチルピロリジンなどの任意の補助溶剤を使用できる。アニオンは塩基の使用によりアルコールまたはチオール２ａ（ただし、ＸはＯまたはＳである）から調製することができる。適当な塩基は、ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムおよび水素化カリウムを包含する。好ましい塩基はナトリウムおよび水素化ナトリウムである。商業的に入手可能なアルコールまたはチオール２ａ（ただし、ＸはＯまたはＳである）のナトリウム塩を利用可能ならば使用する。式Ｒ２ＸＨ２ａの化合物（ただし、Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ２’−であり、Ｒ２’およびＲ２は所望によりこれらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成してもよい）の反応により、式（Ｉ）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを得る。
【００１６】
【化１７】
2005529907.tif 000019
【００１７】
本明細書の式におけるＲ１の例は、２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル；シクロペンチル；ブチル；３，４，５−トリメトキシフェニル；３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル；２，４−ジクロロフェニル；２−クロロ−５−メトキシフェニル；５−メトキシ−２−メチルフェニルおよび２，４−ジメチルフェニルである。
本明細書の式におけるＲ２の例は：２−ブチニル；３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル；３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）プロピル；２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エチル；２−チエニルメチル；ベンジル；エチル；フェニル；２−メトキシエチル；ピリジン−４−イル；２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル；２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル；２−（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル；２−（２−メトキシ）エチル；３−（ジメチルアミノ）プロピル；３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロピル；（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル；３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル；（３−（ジメチルアミノ）プロピル）メチル３−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル；１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；１−メチルピペリジン−４−イル）メチル；３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル；３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル；（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル；（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル；ピペリジン−４−イルメチルおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【００１８】
本発明の方法により調製される好ましい式（Ｉ）の化合物は、次のものからなる群から選択される：
７−（２−ブチニルオキシ）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エトキシ｝−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−チエニルメトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
７−ベンジルオキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−エチルスルファニル−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−フェニルスルファニル−３−キノリンカルボニトリル；
４−シクロペンチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−ブチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
【００１９】
７−ベンジルチオ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
【００２０】
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−［２−メトキシエトキシ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）３−キノリンカルボニトリル；
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル；
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−７−｛［３−（ジメチル）アミノプロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−メチルアミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（４−（メチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
【００２１】
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−（メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
【００２２】
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メチルキノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ］キノリン−３−カルボニトリル；
【００２３】
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；および
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリル。
【００２４】
式（Ｉ）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルの別の経路をスキーム２に記載する。式（ＩＩ）（式中、Ｗ’は前記定義の通りである）の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを、７−フルオロ基をアルコキシドまたはチオアルコキシドアニオンで置換することにより、７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル３に変換する。この反応は、過剰のアルコールまたはチオールを溶媒として使用して行うことができるか、または所望によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンなどの補助溶剤を用いてもよい。アニオンはアルコールまたはチオール２ａ（ただし、ＸはそれぞれＯまたはＳである）から塩基の使用により生じ得る。適当な塩基は、ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムおよび水素化カリウムを包含する。好ましい塩基は、ナトリウムおよび水素化ナトリウムである。商業的に入手可能なアルコールまたはチオール２ａ（ただし、ＸはＯまたはＳである）を利用可能ならば使用する。式（ＩＩ）の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルの式Ｒ２ＸＨ２ａ（式中、Ｘは−ＮＨ−、−ＮＲ２’であり、Ｒ２’およびＲ２は所望によりこれが結合している窒素と一緒になって複素環を形成してもよい）との反応の結果、７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル３を得る。７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル３を、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンを包含するが、これに限定されないハロゲン化試薬ＰＯ（Ｚ）３（式中、Ｚはクロロまたはブロモ基である）でそのまま、または所望によりジクロロメタンを包含するが、これに限定されない補助溶剤の存在下のいずれかで処理することにより、７−置換−４−ハロ−３−キノリンカルボニトリル４を得、これをさらにアミン１ａ（式中、Ｒ１は前記定義の通りである）と、２−エトキシエタノールなどの溶媒中、触媒量または当量のピリジン塩酸塩の存在下で反応させると、式（Ｉ）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルが形成される。好ましくは、アミンＲ１ＮＨ２１ａは置換アニリン（ただし、Ｒ１は置換アリールである）である。
【００２５】
【化１８】
2005529907.tif 000020
【００２６】
本発明の方法により調製される式（Ｉ）の好ましい化合物は：
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
６−ブトキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリルである。
本発明の方法により調製される式３の好ましい化合物は：
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル；
６−メトキシ−７−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル；および
７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルからなる群から選択される。
【００２７】
スキーム３に示すような、式（Ｉ）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルの別の調製法は、３−キノリンカルボニトリル５のＣ−６でヒドロキシル基の保護基を使用する。保護基はＲ３’で表され、これらに限定されないが、ベンジルおよびイソプロピルをはじめとする基を包含し、これを除去して、６−ヒドロキシ誘導体６を得ることができる。特に、Ｒ３’がベンジル保護基であるならば、チオアニソールの存在下でのトリフルオロ酢酸での処理により所望のヒドロキシ基を得ることができる。さらに、Ｒ３’がイソプロピル保護基であるならば、三塩化アルミニウムでの処理により所望の６−ヒドロキシ誘導体６を得ることができる。６−ヒドロキシ誘導体６をアルコールＲ３ＯＨ６ａとトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（式中、Ｐｈはフェニルである）およびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＥ）の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中でさらに反応させて、４−ハロ−３−キノリンカルボニトリル７を得る。
【００２８】
【化１９】
2005529907.tif 000021
【００２９】
さらに別の中間体はスキーム４に示すようにして調製することができ、ここにおいて、４−ハロ−３−キノリンカルボニトリル８（Ｒ２およびＲ３’は前記定義の通りである）を脱保護して、スキーム３における脱保護について定義されたとおりの条件を用いて６−ヒドロキシキノリン９を得る。６−ヒドロキシ誘導体９をアルコールＲ３ＯＨ６ａとトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（式中、Ｐｈはフェニルである）、およびジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＥ）の存在下で、テトラヒドロフランなどの溶媒中でさらに反応させて、４−ハロ−３−キノリンカルボニトリル１０を得、これをさらにアミンＲ１ＮＨ２１ａと反応させて、７−置換−３−キノリンカルボニトリル１１を得る。好ましくは、アミンＲ１ＮＨ２１ａは置換アニリン（ただし、Ｒ１は置換アリール）である。
【００３０】
【化２０】
2005529907.tif 000022
【００３１】
７−置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル３および７−置換−４−ハロ−３−キノリンカルボニトリル４は、式（Ｉ）の７−置換−３−キノリンカルボニトリルを調製するために用いられる重要な中間体である。スキーム５は、さらに別の重要な中間体、式（ＩＩ）の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを調製するための二つの別の経路を示す。アニリン１２を（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチルで、そのまま、またはトルエンなどの補助溶剤の存在下、約６０〜約１２０℃の範囲の温度で処理し、続いて、好ましくは共融点溶媒系（ジエチルエーテル（Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ）とビフェニル（Ｐｈ−Ｐｈ）の３：１混合物を含む）中で約２０℃から約２６０℃の範囲の温度で熱環化させて、式（ＩＩ）の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル式を得ることができる。別法として、アニリン１２を（エトキシメチレン）マロン酸ジエチルとそのまま、または補助溶剤トルエンの存在下で、約６０〜約１２０℃の範囲の温度で反応させる。続いて、好ましくは、高温のジフェニルエーテルおよびビフェニルの３：１混合物を含む共融点溶媒系中で、約２４０℃から約２６０℃の範囲の温度で熱環化させることにより、エステル１３を得る。エステル１３をエタノールなどのアルコール系溶媒中、好ましくは水酸化ナトリウムなどの塩基性条件下で、還流温度で加水分解して、カルボン酸１４を得る。カルボン酸１４の第一アミド１５への変換は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）または塩化オキサリルを包含する活性化剤で処理し、続いてアンモニアガスまたは好ましくは水酸化アンモニウムの水溶液の何れかを添加することにより達成することができる。第一アミド１５を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムミドなどの溶媒中、シアヌル酸塩化物などの試薬で処理して、式（ＩＩ）の７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを得る。
【００３２】
【化２１】
2005529907.tif 000023
【００３３】
別法として、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に示すように対応するアントラニル酸またはエステル１６（式中、Ｒ１０はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたは好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと、所望により補助溶剤トルエンの存在下、約１００〜１３０℃で反応させることにより調製することができ、アミジン１７を得る。好ましくはｎ−ブチルリチウムのアセトニトリルとの反応から生じるアセトニトリルのアニオンを、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、約−７８℃でアミジン１７と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００３４】
【化２２】
2005529907.tif 000024
【００３５】
本発明の化合物は：（ａ）商業的に入手可能な出発物質（ｂ）文献の手順に記載されているようにして調製することができる公知出発物質または（ｃ）本明細書のスキームおよび実験手順に記載される新規中間体から調製することができる。
反応は、用いられる試薬および物質に適当で、行われる変換に適した溶媒中で行われる。分子上に存在する様々な官能基が提案される化学的変換とみあったものでなければならないことは有機合成の専門家には理解される。これは、合成工程の順序、保護基、および必要ならば脱保護条件に関する判断を必要とする。出発物質上の置換基は、反応条件の一部と不適合である場合もある。反応条件と適合性である置換基についてのこのような制限は当業者には明らかであろう。反応は所望により不活性雰囲気下で行われる。
【００３６】
医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および類似した公知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導される。
本発明において用いられるアルキルは、所望により置換されていてもよい１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖ラジカルを意味する。
本発明において用いられるアルケニルは、所望により置換されていてもよい２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖ラジカルを意味する。少なくとも１つの二重結合を有する鎖。
本発明において用いられるアルキニルは、所望により置換されていてもよい２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖ラジカルを意味する。少なくとも１つの三重結合を有する鎖。
本発明において用いられるアルコキシは、アルキル−Ｏ−基（ただし、アルキル基は前記の通りである）を意味する。アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
本発明において用いられるシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有する飽和環系を意味する。３〜７個の炭素原子が好ましい。シクロアルキル環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３７】
本発明において用いられるアリールとは、６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環を意味する。単環は、好ましくは６個の環構成要素を有し、二環式環は、好ましくは８、９、１０または１２員環構造である。アリール基の例としては、独立して１以上の置換基、さらに好ましくは１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、アルファ−ナフチル、ベータ−ナフチル、インデンなどが挙げられる。
ヘテロアリールとは、非置換または所望により置換されていてもよい単環式５または６員環を意味し、これは１〜４，特に１または２の同一であっても異なっていてもよい複素原子を含有する。ヘテロアリールがＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有しないとすると、窒素、酸素および硫黄が好ましい複素原子である。具体例としては、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。複素原子が窒素原子である場合、ヘテロアリール環を酸化して対応するＮ−オキシド（ピリジン−Ｎ−オキシドを包含する）にすることができるか、または複素環は、炭素原子のうちの一つにカルボニル基を含有することができる（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン）。
【００３８】
本発明において用いられる二環式ヘテロアリールとは、二環式ヘテロアリールがＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有しないとすると、所望により１〜３の同一または異なっていてもよい独立して選択される置換基で置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、同一または異なっていてもよい１〜４個の複素原子を含有する８〜２０個の環原子を有する飽和または部分的不飽和二環式縮合環を意味する。具体例としては：インドール、２，３−ジヒドロインドール、２−インダゾール、イソインダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾピラン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、１，８−ナフチリジン、ピリド［３，２−ｂ］ピリジン、ピリド［３，４−ｂ］ピリジン、ピリド［４，３−ｂ］ピリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、およびプテリジンなどが挙げられる。二環式環系の一方または両方の環は部分的に飽和していてもよいし、完全に飽和していてもよく、二環式基は、窒素原子に関して酸化されて、対応するＮ−オキシド、例えば、キノリン−Ｎ−オキシドにすることができるか、または二環式環系は、炭素原子のうちの１つにカルボニル基を含むことができる（例えば、２−インダノン）。
【００３９】
ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル基または複素環とは、好ましくは３〜８個の、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される環原子、さらに好ましくは３〜７個の環原子、最も好ましくは５〜６個の環原子を含有し、少なくとも１、好ましくは１〜４、さらに好ましくは１〜２個の窒素、酸素または硫黄を環原子として有する飽和または部分的不飽和単環式ラジカルを意味する。具体例としては、これらに限定されないが、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、ピロリジン、アジリジン、オキシラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、１，２−ピラン、１，４−ピラン、ジオキサン、１，３−ジオキサンおよびテトラヒドロピランが挙げられる。ヘテロサイクリル環は三置換窒素原子に関して酸化することができ、対応するＮ−オキシド、例えばＮ−エチルピペラジン−Ｎ−オキシドが得られるか、またはヘテロサイクリル環は炭素原子の一つの上にカルボニル基を含有してもよい（例えば、ピロリジノン）。本発明をさらに理解を助けるために、以下の非制限的実施例で本発明の方法を説明する。
【００４０】
（参考例１）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（３．００ｇ、２１．２６ミリモル）およびジエチルエトキシメチレンマロネート（４．５９ｇ、２１．２６ミリモル）の混合物を１１０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却する。ヘキサンを添加し、固体を濾過により集める。この物質を４５ｍＬのジフェニルエーテル：ビフェニルの３：１混合物中に懸濁させ、混合物を還流温度で２時間加熱して、褐色溶液を得る。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンを添加する。結果として得られる固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、２．６２ｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルを白色固体として得る。融点＞３００℃。
ＭＳ２６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ４についての分析
計算値：Ｃ＝５８．８７；Ｈ＝４．５６；Ｎ＝５．２８
測定値：Ｃ＝５８．６６；Ｈ＝４．１６；Ｎ＝５．１４
【００４１】
（参考例２）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル（２．２ｇ、８．３０ミリモル）および１３．２ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび４０ｍＬのエタノールの混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。水を添加し、混合物を酢酸で酸性化する。結果として得られる固体を濾過により集め、水で洗浄して、白色固体として、１．９０ｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸を得る。融点２６５〜２６７℃。
ＭＳ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１１Ｈ８ＦＮＯ４−１．２Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５１．０４；Ｈ＝４．０３；Ｎ＝５．４１
測定値：Ｃ＝５０．９８；Ｈ＝３．９５；Ｎ＝５．３３
【００４２】
（参考例３）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（１．０ｇ、４．２１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．５１ｇ、９．２８ミリモル）の１４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷水浴中、２００ｍＬの水性水酸化アンモニウム中に注ぐ。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮して少量の体積にする。氷冷水を添加し、続いて酢酸で酸性化する。結果として得られる固体を濾過により集め、水で洗浄して、白色固体として、８２１ｍｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミドを得る。融点＞３００℃。
ＭＳ２３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ３−０．２Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５５．０９；Ｈ＝３．９４；Ｎ＝１１．６８
測定値：Ｃ＝５５．００；Ｈ＝３．６３；Ｎ＝１１．４９
【００４３】
（参考例４）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（７００ｍｇ、３．０ミリモル）およびシアヌル酸塩化物（３４１ｍｇ、１．６５ミリモル）の１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を６５℃で６時間加熱し、次いで室温に冷却し、２０６ｍｇのシアヌル酸塩化物を追加する。混合物を６５℃で４時間加熱し、次いで一夜室温で撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで中和する。固体を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、６１０ｍｇの粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３％ジクロロメタン中メタノールから１０％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出して、２７２ｍｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１４７〜１４９℃。
ＭＳ２１６．８（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１１Ｈ７ＦＮ２Ｏ２−０．１ジクロロメタンについての分析
計算値：Ｃ＝５８．８０；Ｈ＝３．１９；Ｎ＝１２．３６
測定値：Ｃ＝５９．０６；Ｈ＝２．９６；Ｎ＝１１．９７
【００４４】
（参考例４）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルの別の調製法
３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１５．３１ｇ、１０８ミリモル）および（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（１８．３６ｇ、１０８ミリモル）のトルエン中混合物を１００〜１１０℃で４．５時間加熱し、次いで室温に冷却する。ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物を添加し、混合物を氷浴上で冷却する。固体を集め、ヘキサンで洗浄して、２６．１０ｇの１回目の収量および１．２４ｇの２回目の収量を得る。この物質の一部２．０ｇを１８ｍＬのジフェニルエーテル：ビフェニルの３：１混合物に添加し、これを加熱還流する。この混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで冷却し、ヘキサン中に注ぐ。固体を濾過により集め、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して、褐色固体として６２４ｍｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを得る。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、ヘキサンを添加する。結果として得られる固体を濾過により集めて、１．０７ｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリルを黄色固体として得る。
【００４５】
（参考例５）
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（１．０ｇ、４．５９ミリモル）および１４ｇオキシ塩化リンの混合物を還流温度で３０分間加熱し、次いで真空濃縮する。残留物を水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間で分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲル上で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：５酢酸エチル：ヘキサンから１：１酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出）により精製して、６３１ｍｇの４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点１６０〜１６２℃）を得る。
ＭＳ２３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦＮ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５５．８３；Ｈ＝２．５６；Ｎ＝１１．８４
測定値：Ｃ＝５５．６６；Ｈ＝２．８４；Ｎ＝１１．９１
【００４６】
（参考例６）
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウム（８４ｍｇ、３．６７ミリモル）を３．６ｍＬの２−メトキシエタノールに添加し、混合物を還流温度で９０分間加熱する。７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．９２ミリモル）を添加し、反応混合物を還流温度で４時間加熱し、室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸で酸性化する。固体を濾過により集め、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄して、２３４ｍｇの６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（融点＞３００℃）を得る。
ＭＳ２７２．９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４−０．１５酢酸エチルについての分析
計算値：Ｃ＝６０．９９；Ｈ＝５．３１；Ｎ＝９．７５
測定値：Ｃ＝６１．１２；Ｈ＝５．２９；Ｎ＝９．４９
【００４７】
（参考例７）
４−クロロ−６−メトキシ−７（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
６−メトキシ−７（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６６ミリモル）および２．０２ｇのオキシ塩化リンの混合物を還流温度で４０分間加熱し、次いで真空濃縮する。残留物を水に添加し、水性重炭酸ナトリウムを添加することによりｐＨを８に調節する。固体を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、１６９ｍｇの４−クロロ−６−メトキシ−７（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１７８〜１８０℃）を得る。
ＭＳ２９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４−０．６０Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５５．３９；Ｈ＝４．７０；Ｎ＝９．２３
測定値：Ｃ＝５５．２３；Ｈ＝４．３０；Ｎ＝８．８７
【００４８】
（参考例８）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（４．１２ｇ、１８ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（４．５６ｇ、２４ミリモル）（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｉｓ，Ｇ．；Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．１９９０，３０，２５９）およびピリジン塩酸塩（２．３１ｇ、１９．９ミリモル）の４５ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を次いで水性重炭酸ナトリウムに添加し、２０分間撹拌する。固体を濾過により集めて、４．８９ｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点＞２６０℃）を得る。
ＨＲＭＳ  理論値３９２．０３６３４；測定値３９２．０３５５６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２−２．０Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５０．４８；Ｈ＝３．７７；Ｎ＝９．８１
測定値：Ｃ＝５０．４１；Ｈ＝２．８２；Ｎ＝９．７８
【００４９】
（参考例９）
４−シクロペンチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（４００ｍｇ、１．６９ミリモル）およびシクロペンチルアミン（３０７ｍｇ、３．７２ミリモル）の１１ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を１００℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を真空中で濃縮し、水性重炭酸ナトリウムを残留物に添加する。２０分間撹拌した後、固体を濾過により集める。分取薄層クロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製し、続いてジエチルエーテルおよびヘキサンで磨砕して、３５９ｍｇの４−シクロペンチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点１６２〜１６４℃）を得る。
ＭＳ２８６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ−０．２５Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６６．３１；Ｈ＝５．７４；Ｎ＝１４．５０
測定値：Ｃ＝６６．３８；Ｈ＝５．８０；Ｎ＝１４．４５
【００５０】
（参考例１０）
４−ブチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）およびブチルアミン（２０５ｍｇ、２．８０ミリモル）の１０ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を８０℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を真空中で濃縮し、水性重炭酸ナトリウムを残留物に添加する。２０分間撹拌した後、固体を濾過により集める。分取薄層クロマトグラフィー（２％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、２３０ｍｇの４−ブチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点１５５〜１５６℃）を得る。
ＭＳ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ−０．２Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６５．０６；Ｈ＝５．９８；Ｎ＝１５．１７
測定値：Ｃ＝６５．０２；Ｈ＝５．９１；Ｎ＝１５．０３
【００５１】
（参考例１１）
６−ベンジルオキシ−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル
４−ベンジルオキシ−３−フルオロアニリン（６．０６ｇ、２７．９ミリモル）（ＵＳ５６２２９６７）および（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（５．０８ｇ、３０．０ミリモル）の混合物を１２０℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却する。この固体を数回に分けてジフェニルエーテル：ビフェニルの３：１混合物に２４５℃で添加する。この混合物を２４５℃で３時間加熱し、次いで冷却し、固体を濾過により集め、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して、２．６０ｇの６−ベンジルオキシ−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（融点＞２５０℃）を得る。
ＭＳ２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００５２】
（参考例１２）
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（６４５ｍｇ、２．１９ミリモル）および１０ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を１１５℃で１．５時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物を氷冷水性水酸化アンモニウムで処理し、結果として得られる固体を濾過により集める。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ヘキサン中酢酸エチルから６％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、２８４ｍｇの６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（融点１５９〜１６０℃）を得る。
ＭＳ３１３．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６５．１５；Ｈ＝３．０６；Ｎ＝８．８２
測定値：Ｃ＝６５．２９；Ｈ＝３．２２；Ｎ＝８．９６
【００５３】
（参考例１３）
４−クロロ−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（７３３ｍｇ、２．３４ミリモル）および１ｍＬのチオアニソールの１２ｍＬのトリフルオロ酢酸中混合物を還流温度で９時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物を氷水で処理し、次いで水性水酸化アンモニウムの添加により塩基性化してｐＨ９〜１０にする。結果として得られる固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄する。濾液を１０％酢酸エチル中メタノールで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を最初に得られた固体と合わせ、この物質を５％の酢酸エチル中メタノール中に溶解させ、シリカゲル上に吸収させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンとヘキサン中の酢酸エチルの量を増加させる勾配で、最終的に酢酸エチル中５％のメタノールで溶出）により精製して、２６０ｍｇの４−クロロ−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点＞２５０℃）を得る。
ＭＳ２２０．９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１０Ｈ４ＣｌＦＮ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５３．９６；Ｈ＝１．８１；Ｎ＝１２．５８
測定値：Ｃ＝５４．２３；Ｈ＝２．０２；Ｎ＝１２．０６
【００５４】
（参考例１４）
４−クロロ−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリル（１８５ｍｇ、０．８３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９ミリモル）およびエタノール（１５３ｍｇ、３．３２ミリモル）の１５ｍＬのテトラヒドロフラン中０℃混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２６０ｍｇ、１．８０ｍＬ）を添加する。反応混合物を０℃で４５分間保持し、次いで室温で一夜撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ヘキサン中酢酸エチルから５％ヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、４−クロロ−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（融点１６５〜１６６℃）を得る。
ＭＳ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５７．５０；Ｈ＝３．２２；Ｎ＝１１．１８
測定値：Ｃ＝５７．２４；Ｈ＝３．４１；Ｎ＝１１．０９
【００５５】
（参考例１５）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．１１ミリモル）、３，４，５−トリメトキシアニリン（５１５ｍｇ、２．８１ミリモル）およびピリジン塩酸塩（２７０ｍｇ、２．３３ミリモル）の２０ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム中に注ぎ、室温で１５分間撹拌する。固体を濾過により集め、水と酢酸エチル間で分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕して、５１２ｍｇの７−フルオロ−６−メトキシ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル（融点２１５〜２１７℃）を得る。
ＭＳ３８４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ４−０．８Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６０．３９；Ｈ＝４．９７；Ｎ＝１０．５６
測定値：Ｃ＝６０．７５；Ｈ＝４．８６；Ｎ＝１０．１６
【００５６】
（参考例１６）
２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン
２−フルオロ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、６３．７ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１５．０ｇ、１０７．９ミリモル）および炭酸カリウム（２６．５ｇ、１９２ミリモル）の４０ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中混合物を７０℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷上に注ぐ。固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、１２．０ｇの２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（融点６２〜６３℃）を得る。
ＭＳ２１６．０２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ４についての分析
計算値：Ｃ＝５０．２４；Ｈ＝４．６８；Ｎ＝６．５１
測定値：Ｃ＝５０．２４；Ｈ＝４．６７；Ｎ＝６．４９
【００５７】
（参考例１７）
３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン
２−フルオロ−１−（２−メトキシエトキシ）−４−ニトロベンゼン（１２．０ｇ、５５．７ミリモル）、鉄粉（１０．３ｇ、１８０ミリモル）および塩化アンモニウム（１４．５ｇ、２７０ミリモル）の１７０ｍＬのエタノールおよび５０ｍＬの水中混合物を還流温度で１．５時間加熱し、次いで熱時珪藻土のパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過により除去する。濾液を濃縮して小体積にし、酢酸エチルと水間で分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、９．４５ｇの３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを褐色液体として得る。
ＭＳ１８６．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ９Ｈ１２ＦＮＯ２−０．２当量Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５７．２５；Ｈ＝６．６２；Ｎ＝７．４６
測定値：Ｃ＝５７．５５；Ｈ＝６．２７；Ｎ＝７．５０
【００５８】
（参考例１８）
４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
参考例４の手順に従って、３−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（６．３９ｇ、３４．５ミリモル）および（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（５．８４ｇ、３４．５ミリモル）の混合物から７．６２ｇの褐色固体を得る。参考例５の手順にしたがって、この固体を６．０ｇの４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１３０〜１３８℃）に変換する。
ＭＳ２８１．０２、２８２．９８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ２−０．１当量Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５５．２７；Ｈ＝３．６４；Ｎ＝９．９２
測定値：Ｃ＝５５．０２；Ｈ＝３．６４；Ｎ＝９．６４
【００５９】
（参考例１９）
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（２．７２ｇ、９．７ミリモル）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−ベンズアミド（ＵＳ４９７３５９９）（２．５６ｇ、１０．６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１．２ｇ、１０．４ミリモル）の３５ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を１１０℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却する。固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム中に懸濁させる。１．５時間攪拌後、固体を濾過により集めて、２．９２ｇの４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点２６５〜２７０℃）を得る。
ＭＳ４８４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ２Ｓ−１．７Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５３．６９；Ｈ＝４．３９；Ｎ＝１３．６１
測定値：Ｃ＝５３．４７；Ｈ＝４．１１；Ｎ＝１３．３９
【００６０】
（参考例２０）
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
参考例１９の手順に従って、４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２．３０ｇ、９．７２ミリモル）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−ベンズアミド（ＵＳ４９７３５９９）（２．５６ｇ、１０．６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１．２ｇ、１０．４ミリモル）の混合物から３．００ｇの４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（融点２９０〜２９４℃）を得る。
ＭＳ４４０．２０、４４２．２１、４４３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦＮ５ＯＳ−０．４Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５６．４１；Ｈ＝３．５６；Ｎ＝１５．６７
測定値：Ｃ＝５６．６３；Ｈ＝３．２５；Ｎ＝１５．２８
【００６１】
（参考例２１）
４−［（２．４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル
参考例８の手順に従って、４−クロロ−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（１９７ｍｇ、０．７８ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（２２０ｍｇ、１．１４ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１２０ｇ、１．０４ミリモル）の混合物から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから１％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出）後、１８３ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（融点１８４〜１８６℃）を得る。
ＭＳ４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５４．９６；Ｈ＝３．６４；Ｎ＝１０．１２
測定値：Ｃ＝５４．９９；Ｈ＝３．５９；Ｎ＝１０．０５
【００６２】
（参考例２２）
４−［（２．４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１．００ｇ、３．５９ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（７２７ｍｇ、３．７７ミリモル）およびピリジン塩酸塩（６２０ｍｇ、５．３４ミリモル）の１８ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を１００〜１０５℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷冷飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐ。固体を集め、水で洗浄し、次いでメタノールおよびジクロロメタンで処理する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。固体残留物をヘキサンでスラリー化し、固体を濾過により集めて、１．１５ｇの４−［（２．４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１７０〜１７２℃）を得る。
ＭＳ４３６．０６２５６、４３６．０６０９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３−０．４Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５４．１６；Ｈ＝３．８１；Ｎ＝９．４８
測定値：Ｃ＝５３．９０；Ｈ＝３．８９；Ｎ＝９．３６
【００６３】
（参考例２３）
６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
参考例６を調製するために使用した手順に従って、６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリルおよび２−メトキシエタノールの反応により、収率８６％で６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点＞２５０℃）を得る。
ＭＳ３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】
（参考例２４）
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
参考例１２の調製に用いた手順に従って、６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルのオキシ塩化リンとの反応により、収率６７％で６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１４２〜１４５℃）を得る。
ＭＳ３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ＝６５．１３；Ｈ＝４．６５；Ｎ＝７．６０
測定値：Ｃ＝６４．９２；Ｈ＝４．９０；Ｎ＝７．４８
【００６５】
（参考例２５）
４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
６−ベンジルオキシ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（５１２ｍｇ、１．３９ミリモル）および０．９ｍＬのチオアニソールの７．５ｍＬのトリフルオロ酢酸中混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物を氷水で処理し、次いで水性水酸化アンモニウムの添加により塩基性化して、ｐＨ９〜１０にする。結果として得られる懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルで磨砕して、３０２ｍｇの４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１７４〜１７５℃）を得る。
ＭＳ２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ３−０．８Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５３．２７；Ｈ＝４．３３；Ｎ＝９．５０
測定値：Ｃ＝５３．３９；Ｈ＝４．３６；Ｎ＝９．７１
【００６６】
（参考例２６）
６−ブトキシ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
参考例１４を調製するために用いた手順に従って、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルをトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびｎ−ブタノールと反応させて、収率７１％で６−ブトキシ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１２８〜１３０℃）を得る。
ＭＳ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ＝６０．９９；Ｈ＝５．２７；Ｎ＝８．３７
測定値：Ｃ＝６１．０５；Ｈ＝５．８２；Ｎ＝８．１０
【００６７】
（参考例２７）
４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
参考例１４を調製するために用いた手順に従って、４−クロロ−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３−キノリンカルボニトリルをトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよび４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンと反応させて、収率５７％で４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。分取薄層クロマトグラフィー（１％酢酸エチル中メタノールで溶出）により、分析用サンプルを得る（融点１６３〜１６４℃）。
ＭＳ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２−０．１３酢酸エチルについての分析
計算値：Ｃ＝５７．１５；Ｈ＝４．６６；Ｎ＝１２．１０
測定値：Ｃ＝５７．０３；Ｈ＝４．６０；Ｎ＝１１．９６
【００６８】
（参考例２８）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
参考例８の手順に従って、４−クロロ−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１３６ｍｇ、０．４１ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（９０．５ｍｇ、０．４７ミリモル）およびピリジン塩酸塩（９５ｍｇ、０．８２ミリモル）の混合物から、分取薄層クロマトグラフィー（７％ジクロロメタン中メタノールで溶出）後、５８ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（融点１６６〜１６８℃）を得る。
ＭＳ４８８．９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２３Ｈ２１Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ＝５６．２２；Ｈ＝４．３１；Ｎ＝１１．４０
測定値：Ｃ＝５５．９１；Ｈ＝４．４４；Ｎ＝１１．１０
【００６９】
（参考例２９）
６−メトキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
２００ｍｇ（０．９２ミリモル）の７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（参考例２４）および５５１ｍｇ（５．５０ミリモル）のＮ−メチルピペラジンの１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中混合物を９０℃で８時間、次いで１０５℃でさらに１６時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。結果として得られる油状残留物に２ｍＬの水および５ｍＬのメタノールを添加した。溶媒を再び真空中で除去する。塩化メチレン／メタノール（９：１から４：１）の勾配を利用したシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、１５２ｍｇの６−メトキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得る。分解温度＞２３５℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ブロードｓ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１２．４３（ブロードｓ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ、陰イオンモード）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２について計算されたｍ／ｚ：２９８．１、測定値２９７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【００７０】
（参考例３０）
２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸エチル
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１０．２ｇ、６５．８ミリモル）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５８ｍＬ）の懸濁液を還流温度で６時間加熱する。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮する。暗色油状物を含水珪酸マグネシウムのパッドを通過させ、塩化メチレンで溶出して、１７．１６ｇの２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸エチルを赤色油状物として得る。
ＭＳ２３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２−０．２０Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５９．５９；Ｈ＝６．４２；Ｎ＝１１．５８
測定値：Ｃ＝５９．８４；Ｈ＝６．２５；Ｎ＝１１．２９
【００７１】
（参考例３１）
７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル
−７８℃で２．５Ｍのテトラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウム（５３．６ｍＬ、１３４ミリモル）の５４ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液に、アセトニトリル（７．１ｍＬ、１３６ミリモル）の１００ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を滴下する。−７８℃で１０分間撹拌後、２−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−４−フルオロ安息香酸エチル（１４．５ｇ、６０．９ミリモル）の１００ｍＬのテトラヒドロフラン中溶液を１．５時間にわたって添加する。−７８℃で２時間撹拌後、反応温度をゆっくりと−１０℃まで上昇させる。混合物を次いで−７８℃に冷却し、酢酸（１８．３ｇ、３０５ミリモル）を滴下する。反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌する。沈殿を濾過により集め、テトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびさらにジエチルエーテルで洗浄して、７．９５ｇの７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリルを灰白色固体として得る。融点＞２５０℃。
ＭＳ１８７．０（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１０Ｈ５ＦＮ２Ｏ−０．２０Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６２．６３；Ｈ＝２．８４；Ｎ＝１４．６１
測定値：Ｃ＝６２．５５；Ｈ＝２．７１；Ｎ＝１４．２９
【００７２】
（参考例３２）
４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボニトリル
７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボニトリル（２．０２ｇ、１０．７ミリモル）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１６．０ｍＬの塩化チオニル中混合物を還流温度で１．５時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を再び真空中で濃縮して、２．１８ｇの４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得る。融点１６３〜１６５℃。
ＭＳ２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７３】
（参考例３３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル
参考例８の手順に従って、４−クロロ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（２．１０ｇ、１０．２ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（２．１５ｇ、１１．２ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１．１８ｇ、１０．２ミリモル）の混合物から、１．７８ｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９９〜２０１℃。
ＭＳ３６０．０（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ−０．４Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５５．２８；Ｈ＝２．９５；Ｎ＝１１．３８
測定値：Ｃ＝５５．４５；Ｈ＝２．９８；Ｎ＝１１．１３
【００７４】
（参考例３４）
７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（５００ｍｇ、１２．５ミリモル）および７−フルオロ−４−ヒドロキノリン−３−カルボニトリル（１．３０ｇ、６．９ミリモル）の２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）中混合物を還流温度で一夜加熱する。水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ミリモル）を追加し、反応混合物を還流温度で一夜加熱する。水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．２５ミリモル）を追加し、反応混合物を還流温度で８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム間で分配する。塩基性層を水性ＨＣｌで酸性化し、結果として得られる固体を濾過により集めて、１．０５ｇの７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルを白色固体として得る。融点＞２５０℃。
ＭＳ２４３．１（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ３−０．２５Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６２．７７；Ｈ＝５．０７；Ｎ＝１１．２６
測定値：Ｃ＝６２．５３；Ｈ＝４．６８；Ｎ＝１１．２２
【００７５】
（参考例３５）
４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル
参考例３２の手順に従って、７−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．２８ミリモル）、塩化チオニルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから、７４８ｍｇの４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリルを灰白色固体として得る。融点１４３〜１４５℃。
ＭＳ２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７６】
（参考例３６）
４−クロロ−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリル
０．３０ｇ（１．０１ミリモル）の６−メトキシ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボニトリルの５ｍＬのオキシ塩化リン中反応混合物を１０５℃で４５分間加熱する。冷却後、混合物を真空中で濃縮乾固して、褐色固体を得る。これに５ｍＬのトルエンを添加し、溶液を再び濃縮乾固する。氷冷された飽和水性炭酸ナトリウム溶液を残留物に滴下する。混合物を５×２５ｍＬの塩化メチレン／メタノールの９５：５混合物で抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、溶媒を真空中で除去して、０．２５５ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得る。融点１７７〜１７９℃。
ＭＳ（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏについて計算されたｍ／ｚ：３１６．１、測定値：３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ・０．１Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６０．３２；Ｈ＝５．３６；Ｎ＝１７．５９
測定値：Ｃ＝６０．００；Ｈ＝５．３５；Ｎ＝１７．８２
以下の参考例３７〜４１は、参考例８の方法と同様にし、対応する置換アニリンにより得られる。
【００７７】
（参考例３７）
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点２２６〜２２９℃；質量スペクトル３６２．０（ＥＳ＋）。
【００７８】
（参考例３８）
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点１５２〜１５３℃；質量スペクトル３５０．０（ＥＳ＋）。
【００７９】
（参考例３９）
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点２３７℃；質量スペクトル３５６．０（ＥＳ−）。
【００８０】
（参考例４０）
７−フルオロ−６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−キノリン−３−カルボニトリル
融点１６９〜１７１℃；質量スペクトル３３８．０（ＥＳ＋）。
【００８１】
（参考例４１）
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点１８４〜１８５℃；質量スペクトル３２０．１（ＥＳ−）。
【００８２】
（参考例４２）
４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
７−フルオロ−６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボニトリル（１．５ｇ、６．９ミリモル）および（１−メチルピペリジン−４−イル）−メタノール（１．８ｇ、１３．７ミリモル）（ＷＯ２００４７１２１２）および水素化ナトリウム（０．８ｇ、３４．４ミリモル）の鉱油中６０％分散液の混合物を１１０℃で２時間加熱する。反応混合物をメタノールで急冷し、濃縮し、トルエンで共沸して、２．２５ｇの褐色固体を得る。この固体とオキシ塩化リン（１５ｍＬ，１５９ミリモル）の混合物を還流温度で３０分間加熱し、次いで真空中で濃縮する。残留物を水性重炭酸ナトリウムと塩化メチレン間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（１：９メタノール：塩化メチレンから０．０５：１：５トリエチルアミン：メタノール：塩化メチレンの勾配で溶出）により精製して、１．６ｇの４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリルを得た。融点１６６〜１６８℃。
ＭＳ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８３】
（実施例１）
７−（２−ブチニルオキシ）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
２−ブチン−１−オール（２．０２ｇ、２８．８ミリモル）およびナトリウム（６５ｍｇ、１．５３ミリモル）の混合物を１２０℃で２０分間加熱する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで酸性化する。固体を濾過により集め、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：７酢酸エチル：ヘキサンから１：１酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出）により精製して、１１６ｍｇの７−（２−ブチニルオキシ）−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９３〜１９７℃。
ＭＳ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ＝５７．７４；Ｈ＝３．８７；Ｎ＝９．５０
測定値：Ｃ＝５９．６５；Ｈ＝３．７５；Ｎ＝９．３０
【００８４】
（実施例２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウム（４８ｍｇ、２．１ミリモル）の２ｍＬの３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロパノール中混合物を１００℃で２０分間加熱する。４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で７時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間で分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製して、５８ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロポキシ）−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１７８〜１８０℃。
ＨＲＭＳ理論値５０３．１６１１３；測定値５０３．１６１１２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３−１．２Ｈ２Ｏついての分析
計算値：Ｃ＝５７．１９；Ｈ＝５．８４；Ｎ＝１０．６７
測定値：Ｃ＝５７．２７；Ｈ＝６．１９；Ｎ＝１０．４９
【００８５】
（実施例３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウム（４８ｍｇ、２．１ミリモル）の２ｍＬの３−（１，１−ジオキソチオモルホリニル）−１−プロパノール（ＷＯ２００４７２１２）中混合物を１００℃で１時間加熱する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、固体を濾過により集める。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、８８ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１１８〜１２０℃。
ＨＲＭＳ理論値５６５．１０７３５；測定値５６５．１０６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ−１．１Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５１．３０；Ｈ＝４．８６；Ｎ＝９．５７
測定値：Ｃ＝５１．１１；Ｈ＝４．７０；Ｎ＝９．２６
【００８６】
（実施例４）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エトキシ｝−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウム（５０ｍｇ、２．２ミリモル）の１ｍＬの２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール中混合物を１２０℃で２時間加熱する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を１４０〜１４５℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチル間で分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ジクロロメタン中メタノールから１％水酸化アンモニウムおよび３０％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出）により精製し、続いてアセトンおよびヘキサンから再結晶して、１２４ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛２−［２−（１−ピペラジニル）エトキシ］エトキシ｝−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点８８〜９０℃。
ＭＳ２７３．４、２７４．２
Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４−１．５Ｈ２Ｏ−０．２アセトンについての分析
計算値：Ｃ＝５４．６０；Ｈ＝５．７０；Ｎ＝１１．９７
測定値：Ｃ＝５４．６８；Ｈ＝５．７５；Ｎ＝１１．７６
【００８７】
（実施例５）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−チエニルメトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（３７ｍｇ、１．５４ミリモル）の３ｍＬのジメチルスルホキシド中混合物に２−チオフェンメタノール（４８ｍｇ、０．４２ミリモル）を添加する。溶液を室温で４５分間撹拌する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、固体を濾過により集める。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製して、６１ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−チエニルメトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９４〜１９６℃。
ＭＳ４８５．９、４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓについての分析
計算値：Ｃ＝５６．８０；Ｈ＝３．５２；Ｎ＝８．６４
測定値：Ｃ＝５６．７１；Ｈ＝３．７４；Ｎ＝８．４６
【００８８】
（実施例６）
７−ベンジルオキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１２２ｍｇ、３．０４ミリモル）の６ｍＬのジメチルスルホキシド中混合物にベンジルアルコール（９１ｍｇ、０．８４ミリモル）を添加する。溶液を室温で４０分間撹拌する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．７６ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、一夜撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、固体を濾過により集める。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ジクロロメタン中酢酸エチルで溶出）により精製して、２６７ｍｇの７−ベンジルオキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９８〜２００℃。
ＨＲＭＳ理論値４８０．０８７６３；測定値４８０．０８７２５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３についての分析
計算値：Ｃ＝６２．５１；Ｈ＝３．９９；Ｎ＝８．７５
測定値：Ｃ＝６２．３１；Ｈ＝４．２０；Ｎ＝８．７０
【００８９】
（実施例７）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−エチルスルファニル−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（８２ｍｇ、２．０４ミリモル）の６ｍＬのテトラヒドロフラン中混合物に６ｍＬのテトラヒドロフラン中エタンチオール（７７ｍｇ、１．１２ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。７ｍＬのテトラヒドロフラン中４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）をシリンジより添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応体積を真空中で濃縮することにより減少させ、次いで酢酸エチルと水間で分配する。水性層を、酢酸エチルを追加して抽出し、有機層を合し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％から３０％のヘキサン中酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、１５４ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−エチルスルファニル−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２１２〜２１４℃。
ＨＲＭＳ理論値４３４．０４９１３；測定値４３４．０４９８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＲＭＳ理論値８７６．０９０９８；測定値８６７．０９３１７（２Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３−０．３Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝５４．６２；Ｈ＝４．０３；Ｎ＝９．５６
測定値：Ｃ＝５４．３２；Ｈ＝４．０６；Ｎ＝９．５０
【００９０】
（実施例８）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−フェニルスルファニル−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウムチオフェノキシド（１８１ｍｇ、１．３７ミリモル）および４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）の３ｍＬのテトラヒドロフラン中混合物を還流温度で一夜加熱する。Ｎ−メチルピロリドン（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１時間、次いで１４０℃で４５分間加熱する１００ｍｇのナトリウムチオフェノールを追加し、反応混合物を１４０℃で３時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：４酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製して、３６ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−フェニルスルファニル−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２２０〜２２２℃。
ＭＳ４８１．７、４８３．７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓについての分析
計算値：Ｃ＝５４．６２；Ｈ＝４．０３；Ｎ＝９．５６
測定値：Ｃ＝５４．３２；Ｈ＝４．０６；Ｎ＝９．５０
【００９１】
（実施例９）
４−シクロペンチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−シクロペンチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）および水素化ナトリウム（５３ｍｇ、２．２１ミリモル）の１．６ｍＬの２−メトキシエタノール中混合物を還流温度で３０分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。分取薄層クロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製し、続いてメタノールおよびジエチルエーテルで磨砕して、９５ｍｇの４−シクロペンチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点８７〜９０℃。
ＭＳ３４２．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３−０．２０Ｈ２Ｏについての分析
計算値：Ｃ＝６５．１２；Ｈ＝６．９０；Ｎ＝１１．９９
測定値：Ｃ＝６４．８８；Ｈ＝６．８８；Ｎ＝１２．１３
【００９２】
（実施例１０）
４−ブチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−ブチルアミノ−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５５ミリモル）および水素化ナトリウム（５５ｍｇ、２．２９ミリモル）の１．７ｍＬの２−メトキシエタノール中混合物を還流温度で３０分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。分取薄層クロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製し、続いて酢酸エチルで磨砕して、１３５ｍｇの４−ブチルアミノ−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点９９〜１０２℃。
ＭＳ３３０．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｔ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。
【００９３】
（実施例１１）
７−ベンジルチオ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１６９ｍｇ、４．２ミリモル）、ベンジルメルカプタン（１４５ｍｇ、１．２ミリモル）および４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）の１ｍＬのテトラヒドロフラン中混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで室温で一夜攪拌する。１ｍＬのジメチルスルホキシドを添加すると溶液が得られる。さらに水素化ナトリウムとベンジルメルカプタンを追加し、反応混合物を１００℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１：２酢酸エチル：ヘキサンで溶出）により精製して、１５０ｍｇの７−ベンジルチオ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１２３〜１２５℃。
ＭＳ４９４．０３（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ−０．５Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５９．４０；Ｈ＝３．９９；Ｎ＝８．３１
測定値：Ｃ＝５９．４５；Ｈ＝３．９８；Ｎ＝８．１２
【００９４】
（実施例１２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１２８ｍｇ、３．２ミリモル）および４−ヒドロキシピリジン（７５０ｍｇ、７．８９ミリモル）の５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中混合物を１００℃で１時間加熱する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、反応混合物を１３０℃で２時間加熱する。さらに２１ｍｇの水素化ナトリウムを追加し、反応混合物を１３０℃でさらに３０分間加熱する。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をメタノールおよびジクロロメタンと共に加熱することにより精製して、１３０ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピリジン−４−イルオキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２６７〜２６９℃。
ＭＳ４６７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３−０．２酢酸エチルについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．８９；Ｈ＝３．３３；Ｎ＝１１．５５
測定値：Ｃ＝５８．８４；Ｈ＝３．４１；Ｎ＝１１．６０
【００９５】
（実施例１３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（１２８ｍｇ、３．２ミリモル）および１−メチル−４−ピペリジンエタノール（１８０ｍｇ、１．２５ミリモル）［ＥＰ０５８１５３８］の５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中混合物を１１０℃で１時間加熱する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、反応混合物を１３５℃で５時間加熱する。その後４時間にわたってさらに１２８ｍｇの水素化ナトリウムを反応混合物に１３０℃で追加する。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２０％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、１０５ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９０〜１９１℃。
ＭＳ５１５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３−１．０Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．５３；Ｈ＝５．６７；Ｎ＝１０．５０
測定値：Ｃ＝５８．６５；Ｈ＝５．５７；Ｎ＝１０．３４
【００９６】
（実施例１４）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウム（１１８ｍｇ、５．１１ミリモル）および２−メトキシエタノール（５ｍＬ）の混合物を１２０〜１３０℃で３時間加熱する。４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（５００ｍｇ、１．２８ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０〜１２５℃で１時間加熱する。反応混合物の温度を１４０〜１５０℃に上昇させ、この温度を２．５時間維持する。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水性重炭酸ナトリウムで希釈する。固体を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、５５０ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２１０〜２１２℃。
ＭＳ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４についての分析：
計算値：Ｃ＝５６．２６；Ｈ＝４．２７；Ｎ＝９．３７
測定値：Ｃ＝５６．０２；Ｈ＝４．１６；Ｎ＝９．１２
【００９７】
（実施例１５）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）および１−メチルピペリジン−３−メタノール（１６５ｍｇ、１．２８ミリモル）の６ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中溶液に１３５℃で水素化ナトリウム（９２ｍｇ、３．８ミリモル）を数回に分けて添加する。１時間後、さらに９２ｍｇの水素化ナトリウムを反応混合物に１３５℃で追加する。３０分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐ。１５分間撹拌後、固体を濾過により集める。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールから１０％ジクロロメタン中メタノール中１％水酸化アンモニウムの勾配で溶出））により精製する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールから２５％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出）によりさらに精製して、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１７６〜１７８℃。
ＭＳ４９９．０９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３−０．３Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５９．２５；Ｈ＝５．２９；Ｎ＝１１．０６
測定値：Ｃ＝５９．１８；Ｈ＝５．２０；Ｎ＝１０．９１
【００９８】
（実施例１６）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（６００ｍｇ、１．５３ミリモル）および１−メチルピペリジン−４−メタノール（３９５ｍｇ、３．０６ミリモル）（ＷＯ２００４７２１２）の１０ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中溶液に１３５℃で水素化ナトリウム（３６２ｍｇ、９．０６ミリモル）を数回に分けて添加する。４５分間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぐ。１５分間撹拌後、固体を濾過により集める。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ジクロロメタン中メタノールから２５％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出）により精製する。ジエチルエーテルで磨砕して、３９６ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２００〜２０２℃。
ＭＳ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３−０．８Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．２１；Ｈ＝５．３９；Ｎ＝１０．８６
測定値：Ｃ＝５８．１９；Ｈ＝５．２３；Ｎ＝１０．６７
【００９９】
（実施例１７）
６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ミリモル）および６−メトキシ−７−フルオロ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル（２０３ｍｇ、０．５３ミリモル）の２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中混合物を還流温度で２時間加熱する。さらに水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ミリモル）を追加し、反応混合物を還流温度で４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム間で分配する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕して、１７８ｍｇの６−メトキシ−７−［２−メトキシエトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１８８〜１９０℃。
ＭＳ４４０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６−１．０Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝６０．３８；Ｈ＝５．９５；Ｎ＝９．１９
測定値：Ｃ＝６０．４４；Ｈ＝５．９８；Ｎ＝９．１５
【０１００】
（実施例１８）
６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル
実施例１５を調製するために使用した手順に従って、６−メトキシ−７−フルオロ−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリル（２３０ｍｇ、０．６０ミリモル）および１−メチルピペリジン−３−メタノール（２００ｍｇ、１．５５ミリモル）から、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１酢酸エチル：メタノールから３：１酢酸エチル：メタノール中２％水性水酸化アンモニウムの勾配で溶出）後、１４３ｍｇの６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点６５℃で軟化。
ＭＳ４９３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ５−２．５Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝６０．３２；Ｈ＝６．９４；Ｎ＝１０．４２
測定値：Ｃ＝６０．２８；Ｈ＝６．７１；Ｎ＝１０．３５
【０１０１】
（実施例１９）
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリル
ナトリウム（７８ｍｇ、３．４ミリモル）の２ｍＬの２−（２−メトキシエトキシ）エタノール中混合物を１００℃で１時間加熱する。４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．６８ミリモル）を添加し、反応混合物を１４０℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、固体を濾過により集め、水で洗浄する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ジクロロメタン中メタノールから３％ジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出）により精製し、次いでアセトンおよびヘキサンから再結晶化して、２６２ｍｇの４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−６−メトキシ−７−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２２２〜２２４℃。
ＭＳ５４０．３５、５４２．３９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−０．５Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５６．８７；Ｈ＝４．９６；Ｎ＝１２．７６
測定値：Ｃ＝５６．７５；Ｈ＝４．７８；Ｎ＝１２．７２
【０１０２】
（実施例２０）
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１９の手順にしたがって、４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）および２ｍＬの３−ジメチルアミノ−１−プロパノールから１１５ｍｇの４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９４〜２０３℃。
ＭＳ５６７．３１（Ｍ＋Ｈ）＋、２８４．１６（Ｍ＋２Ｈ）２＋
Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ−１．４Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５６．７７；Ｈ＝５．７５；Ｎ＝１４．１９
測定値：Ｃ＝５６．６１；Ｈ＝５．３５；Ｎ＝１３．９０
【０１０３】
（実施例２１）
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１５の手順にしたがって、４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）および１−エチル−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピペラジン（５４０ｍｇ、３．１ミリモル）から１５５ｍｇの４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−７−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−６−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１８８〜１９０℃。
ＭＳ３１８．６８（Ｍ＋２Ｈ）＋２
Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ３Ｓ−１．０Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．７４；Ｈ＝６．１６；Ｎ＝１４．９９
測定値：Ｃ＝５８．８４；Ｈ＝５．９１；Ｎ＝１４．７３
【０１０４】
（実施例２２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−［２−メトキシエトキシ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］３−キノリンカルボニトリル
実施例１５の手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−［２−メトキシエトキシ］−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．６９ミリモル）および１−メチルピペリジン−４−メタノール（１７８ｍｇ、１．３８ミリモル）から、分取薄層クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル中メタノールで溶出）後に、１６５ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−［２−メトキシエトキシ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１５３〜１５５℃。
ＭＳ５４５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４−０．７Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．１１；Ｈ＝５．６７；Ｎ＝１０．０４
測定値：Ｃ＝５８．０４；Ｈ＝５．７４；Ｎ＝９．９９
【０１０５】
（実施例２３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１７を調製するために使用した手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（１３８ｍｇ、０．３４ミリモル）および２−メトキシエタノールから、１０５ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点２１５〜２１７℃。
ＭＳ４６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２２Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４−０．３Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５６．４９；Ｈ＝４．６６；Ｎ＝８．９９
測定値：Ｃ＝５６．５９；Ｈ＝４．６４；Ｎ＝８．９５
【０１０６】
（実施例２４）
６−ブトキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
６−ブトキシ−４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１８４ｍｇ、０．５５ミリモル）、２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン（１２７ｍｇ、０．６６ミリモル）およびピリジン塩酸塩（７６ｍｇ、０．６６ミリモル）の５ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を１２０℃で７時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残留物に添加し、固体を濾過により集め、飽和水性重炭酸ナトリウム中に懸濁させる。１時間撹拌後、固体を濾過により集め、水で洗浄する。分取薄層クロマトグラフィー（７％ジクロロメタン中メタノールで溶出）により精製して、９３ｍｇの６−ブトキシ−４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１６６〜１６７℃。
ＭＳ４８８．０（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４−０．５Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５７．７２；Ｈ＝５．２５；Ｎ＝８．４１
測定値：Ｃ＝５７．６７；Ｈ＝４．９３；Ｎ＝８．４９
【０１０７】
（実施例２５）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）３−キノリンカルボニトリル
実施例１５を調製するために使用した手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）およびテトラヒドロピラン−２−メタノールから、１７７ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９３〜１９６℃。
ＭＳ４８５．９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２４Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４についての分析：
計算値：Ｃ＝５９．０３；Ｈ＝４．７５；Ｎ＝８．６０
測定値：Ｃ＝５９．０６；Ｈ＝４．８４；Ｎ＝８．３９
【０１０８】
（実施例２６）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）３−キノリンカルボニトリル
実施例１５を調製するために使用した手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（１０２ｍｇ、０．２１ミリモル）および２−メトキシエタノールから、８６ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１５８〜１５９℃。
ＭＳ５４４．９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５−１．３Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５４．７０；Ｈ＝５．４０；Ｎ＝９．８１
測定値：Ｃ＝５４．５７；Ｈ＝５．２４；Ｎ＝９．７９
【０１０９】
（実施例２７）
４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリル
２００ｍｇ（０．４５５ミリモル）の４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（参考例２０）および２７３ｍｇ（２．７３ミリモル）のＮ−メチルピペラジンの１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中混合物を１０５℃で１６時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。１０ｍＬの水を残留物に添加すると、これから黄褐色固体が析出する。固体を濾過し、水で洗浄する。真空中で乾燥後、固体を酢酸エチル中に懸濁させ、１時間撹拌する。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥して、０．１７５ｇの４−［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ］−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得る。融点２７０〜２７２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ブロードｓ、４Ｈ）、３．３２（ブロードｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ、陰イオンモード）：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７ＯＳについて計算されたｍ／ｚ：５１９．２、測定値：５１８．３（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ７ＯＳ・１．０Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．０４；Ｈ＝５．２５；Ｎ＝１８．２２
測定値：Ｃ＝５８．１６；Ｈ＝４．９４；Ｎ＝１７．９５
【０１１０】
（実施例２８）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
実施例２７を調製するために使用した手順にしたがって、２５０ｍｇ（０．６４ミリモル）の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを２ｍＬの１−メチル−２−ピロリジン中６００ｍｇ（３．８０ミリモル）の３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピルアミンと１０５℃で１８時間反応させて、１３０ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリルを白色固体として得る。融点１２２〜１２４℃。
ＭＳ（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏについて計算されたｍ／ｚ：５７３．２、測定値：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ５Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝６１．３６；Ｈ＝５．９１；Ｎ＝１３．２５
測定値：Ｃ＝６０．９６；Ｈ＝５．７６；Ｎ＝１２．９０
【０１１１】
（実施例２９）
４−［（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ）−７−｛［３−（ジメチル）アミノプロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
実施例２７を調製するために使用した手順にしたがって、１５０ｍｇ（０．３４ミリモル）の４−［（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ）−７−フルオロー６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中２０９ｍｇ（２．０５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンと１６時間反応させて、９９ｍｇの４−［（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ）−７−｛［３−（ジメチル）アミノプロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを黄褐色固体として得る。融点１９８〜２００℃。
ＭＳ（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７ＯＳについて計算されたｍ／ｚ：５２１．２、測定値：５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ７ＯＳ・０．７５Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．３１；Ｈ＝５．５５；Ｎ＝１８．３１
測定値：Ｃ＝５８．００；Ｈ＝５．１６；Ｎ＝１７．９３
【０１１２】
（実施例３０）
４−［（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ）−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−メチルアミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
実施例２７を調製するために使用した手順にしたがって、１５０ｍｇ（０．３４ミリモル）の４−［（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中２３８ｍｇ（２．０５ミリモル）のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミンと１０５℃で１６時間反応させて、１２１ｍｇの４−［（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミノ）−７−｛［３−（ジメチル）アミノプロピル］−メチルアミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルを黄褐色固体として得る。融点１９６〜２０１℃。
ＭＳ（ＥＳ、陽イオンモード）：Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７ＯＳについて計算されたｍ／ｚ：５３５．２、測定値：５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ７ＯＳ・０．５０Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５９．４９；Ｈ＝５．７３；Ｎ＝１７．８９
測定値：Ｃ＝５９．６１；Ｈ＝５．５９；Ｎ＝１７．８４
【０１１３】
（実施例３１）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル
実施例１５を調製するために使用した手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）および３−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロパノールから、７１ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（４−メチル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１５４〜１５５℃。
ＭＳ４９７．９（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２・０．８Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５８．３２；Ｈ＝５．６０；Ｎ＝１３．６０
測定値：Ｃ＝５８，３２；Ｈ＝５．３０；Ｎ＝１３．２８
【０１１４】
（実施例３２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリル
実施例１５を調製するために使用した手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）および１−メチル−１−ピペリジン−４−メタノールから、７５ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１９１〜１９３℃。
ＭＳ４６８．８（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝５９．７８；Ｈ＝５．２７；Ｎ＝１１．６２
測定値：Ｃ＝５９．８７；Ｈ＝５．１１；Ｎ＝１１．７０
【０１１５】
（実施例３３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
実施例１５を調製するために使用した手順にしたがって、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−フルオロ−３−キノリンカルボニトリル（３００ｍｇ、０．８３ミリモル）および２−（メトキシ）エタノールから、１９４ｍｇの４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシ）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１８２〜１８３℃。
ＭＳ４１６．１（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３についての分析：
計算値：Ｃ＝５７．４３；Ｈ＝４．１０；Ｎ＝１０．０５
測定値：Ｃ＝５７．３６；Ｈ＝４．０９；Ｎ＝９．８９
【０１１６】
（実施例３４）
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリル（２６２ｍｇ、１．０ミリモル）、２，４−ジクロロアニリン（１９５ｍｇ、１．２ミリモル）およびピリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、１．２ミリモル）の１０ｍＬの２−エトキシエタノール中混合物を還流温度で３０分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム間で分配する。有機層を飽和重炭酸ナトリウムと５Ｎ水酸化ナトリウムの１：１混合物で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（１；１酢酸エチル：ヘキサンから全部酢酸エチルまでの勾配で溶出）により精製して、１０３ｍｇの４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−７−（２−メトキシエトキシ）−３−キノリンカルボニトリルを得る。融点１４４〜１４５℃。
ＭＳ３８８．０（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての分析：
計算値：Ｃ＝５８．７８；Ｈ＝３．８９；Ｎ＝１０．８２
測定値：Ｃ＝５８．８６；Ｈ＝３．９０；Ｎ＝１０．７６
【０１１７】
（実施例３５）
６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリル
０．１２ｇ（０．３８ミリモル）の４−クロロ−６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボニトリル、０．０７７ｇ（０．４２ミリモル）の４−フェノキシアニリンおよび０．０４４ｇ（０．３８ミリモル）のピリジン塩酸塩の２ｍｌの２−エトキシエタノール中反応混合物を１１５℃で４５分間加熱する。冷却後、混合物を濾過し、冷２−エトキシエタノール、次いで酢酸エチルで洗浄する。真空乾燥後、固体を炭酸ナトリウムの飽和溶液中に懸濁させ、４５分間撹拌し、濾過により集める。反応生成物を水で洗浄し、真空乾燥して、０．１１ｇの６−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−フェノキシフェニルアミノ）−キノリン−３−カルボニトリルを黄色固体として得る。融点９３℃で軟化。
ＭＳ（ＥＳ、陰イオンモード）：Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２について計算されたｍ／ｚ：４６５．２、測定値：４６４．２（Ｍ−Ｈ）−
Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２・１．０Ｈ２Ｏについての分析：
計算値：Ｃ＝６９．５５；Ｈ＝６．０４；Ｎ＝１４．４８
測定値：Ｃ＝６９．６８；Ｈ＝５．８３；Ｎ＝１４．４０
以下の実施例３６〜４０は、実施例１７の方法および対応するアルコールにより同様にして得られる。
【０１１８】
（実施例３６）
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−キノリン−３−カルボニトリル
融点１７０〜１７１℃；質量スペクトル４１５．９（ＥＳ＋）
【０１１９】
（実施例３７）
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル
融点１４３〜１４５℃；質量スペクトル４０８．２（ＥＳ＋）
【０１２０】
（実施例３８）
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル
融点１７９〜１８１℃；質量スペクトル４１２．２（ＥＳ−）
【０１２１】
（実施例３９）
６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−キノリン−３−カルボニトリル
融点１１６〜１１９℃；質量スペクトル３９４．２（ＥＳ＋）
【０１２２】
（実施例４０）
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−３−カルボニトリル
融点１０７〜１０９℃；質量スペクトル３７８．２（ＥＳ＋）
以下の実施例４１〜５２は、実施例１６の方法および対応するアルコールにより同様にして得られる。
【０１２３】
（実施例４１）
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点２２４〜２２５℃；質量スペクトル４６９．０（ＥＳ−）
【０１２４】
（実施例４２）
４−［（２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１６０〜１６２℃；質量スペクトル４６１．３（ＥＳ＋）
【０１２５】
（実施例４３）
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点＞２５０℃；質量スペクトル４４５．２（ＥＳ−）
【０１２６】
（実施例４４）
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１０６〜１０８℃；質量スペクトル４６７．２（ＥＳ＋）
【０１２７】
（実施例４５）
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１９０〜１９１℃；質量スペクトル４２９．２（ＥＳ−）
【０１２８】
（実施例４６）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１４４〜１４５℃；質量スペクトル５２９．２（ＥＳ＋）
【０１２９】
（実施例４７）
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１１７〜１２０℃；質量スペクトル４８５．２（ＥＳ＋）
【０１３０】
（実施例４８）
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１６３〜１６６℃；質量スペクトル４７５．３（ＥＳ＋）
【０１３１】
（実施例４９）
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１５９〜１６２℃；質量スペクトル４５９．３（ＥＳ＋）
【０１３２】
（実施例５０）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１２５〜１２８℃；高分解能質量スペクトル：５３０．１７２７４  計算値：５３０．１７２０３
【０１３３】
（実施例５１）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点１９２〜１９５℃；質量スペクトル５１５．２（ＥＳ＋）
【０１３４】
（実施例５２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１７８〜１７９℃；質量スペクトル４９９．０（ＥＳ−）
【０１３５】
（実施例５３）
実施例５３は、実施例１の方法および対応するアルコールにより同様にして得られる。
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１３４〜１３８℃；質量スペクトル４８５．３（ＥＳ−）
以下の実施例５４〜５７は、実施例２７の方法および対応するアミンにより同様にして得られる。
【０１３６】
（実施例５４）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点１６５〜１６７℃；質量スペクトル４７４．１（ＥＳ＋）
【０１３７】
（実施例５５）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
融点１１６〜１１７℃；質量スペクトル４８６．２（ＥＳ−）
【０１３８】
（実施例５６）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（２−メトキシエチル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリル
融点１６５〜１６６℃；質量スペクトル４４５．１（ＥＳ−）
【０１３９】
（実施例５７）
６−メトキシ−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
参考例２２を調製するために使用した手順にしたがって、４−クロロ−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５８ミリモル）および４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルアミン（１６１．５ｍｇ、０．８７ミリモル）（Ｃａｃｃｉｏｌａ，Ｊ．；Ｆｅｖｉｇ，Ｊ．Ｍ．；Ｓｔｏｕｔｅｎ，Ｐ．Ｆ．Ｗ．；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｓ．；Ｋｎａｂｂ，Ｒ．Ｍ．；Ｗｅｘｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．２０００，１０，１２５３）の混合物から、２０３ｍｇの６−メトキシ−７−［（１−メチル−ピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−｛［４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリルを得る。融点１８２〜１８４℃。
ＭＳ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ３−０．６ＨＣｌについての分析：
計算値：Ｃ＝６７．３０、Ｈ＝５．７７、Ｎ＝１３．５４
測定値：Ｃ＝６７．２３、Ｈ＝５．６５、Ｎ＝１３．３８
【０１４０】
（実施例５８）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミノ｝キノリン−３−カルボニトリル
ＭＳ５２９．２（ＥＳ＋）
【０１４１】
（実施例５９）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリル
ＭＳ５１６．１（ＥＳ＋）
【０１４２】
（実施例６０）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−（２，２−ジエトキシエトキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル
ＭＳ５０６．２（ＥＳ＋）
【国際調査報告】
2005529907.tif 000039
2005529907.tif 000040
2005529907.tif 000041