(57)【要約】HIV逆転写酵素インヒビターの製造方法及び新規中間体。式（Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI）。【化１】2005538971.tif 000029
2005538971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005538971.tif 000012
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキル及びCF3からなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ、Me又はEtであり、但し、R4及びR5が両方ともMeではなく、またR4がMeである場合には、R5がEtではあり得ないことを条件とし、
R11はMe、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルであり、かつ
Ｑは
【化２】
2005538971.tif 000013
からなる群から選ばれる）
の化合物の製造方法であって、その方法が下記の工程：
(a)  式II
【化３】
2005538971.tif 000014
（式中、R2、R4、R5及びR11は式Ｉの化合物に関して先に定義されたとおりであり、かつＸは塩素、ヨウ素、もしくは臭素、又は-OSO2F及び-OSO2(CF2)nCF3（式中、ｎは０〜10の整数である）からなる群から選ばれたフルオロスルホネート部分である）
の出発化合物を有機溶媒中で、パラジウム触媒、好適なリガンド及び強塩基の存在下で、式III
【化４】
2005538971.tif 000015
（式中、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-COOR15の基（式中、R15はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
のマロネート又はマロネートサロゲートと反応させて式IV
【化５】
2005538971.tif 000016
（式中、R2、R4、R5、R11、R12及びR13はこの請求項で先に定義されたとおりである）
の中間体を得る工程、
(b)  式IVの中間体が硫黄又はリン含有基を含む場合に、硫黄又はリン含有基を還元的に開裂する工程、
(c)  式IVの中間体を加水分解して式Ｖ
【化６】
2005538971.tif 000017
（式中、R2、R4、R5及びR11はこの請求項で先に定義されたとおりであり、かつR19は-COOHであり、又は、式IIIの反応体がマロネートであり、かつ温和な加水分解条件が使用される場合には、R19は更に式-COOR14の基（式中、R14はこの請求項で先に定義されたとおりである）であってもよい）
の更なる中間体を得る工程、
(d)  式Ｖのカルボン酸又はエステル中間体を還元して式VI
【化７】
2005538971.tif 000018
（式中、R2、R4、R5及びR11はこの請求項で先に定義されたとおりである）
のアルコールを得る工程、及び
(e)  式VIのアルコールを式
【化８】
2005538971.tif 000019
の反応体と縮合して式Ｉの最終生成物を得る工程
を含むことを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２】
式IV：
【化９】
2005538971.tif 000020
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキル及びCF3からなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ、Me又はEtであり、但し、R4及びR5が両方ともMeではなく、またR4がMeである場合には、R5がEtではあり得ないことを条件とし、
R11はMe、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルであり、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-COOR15の基（式中、R15はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
の化合物の製造方法であって、その方法が下記の工程：
(a)  式II
【化１０】
2005538971.tif 000021
（式中、R2、R4、R5及びR11はこの請求項で先に定義されたとおりであり、かつＸは塩素、ヨウ素、もしくは臭素、又は-OSO2F及び-OSO2(CF2)nCF3（式中、ｎは０〜10の整数である）からなる群から選ばれたフルオロスルホネート部分である）
の出発化合物を有機溶媒中で、パラジウム触媒、好適なリガンド及び強塩基の存在下で、
式III
【化１１】
2005538971.tif 000022
（式中、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-COOR15の基（式中、R15はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
のマロネート又はマロネートサロゲートと反応させて式IVの化合物を得る工程
を含むことを特徴とする式IVの化合物の製造方法。
【請求項３】
式Ｖ：
【化１２】
2005538971.tif 000023
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキル及びCF3からなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ、Me又はEtであり、但し、R4及びR5が両方ともMeではなく、またR4がMeである場合には、R5がEtではあり得ないことを条件とし、
R11はMe、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルであり、かつ
R19は-COOH又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である）
の化合物の製造方法であって、その方法が下記の工程：
(a)  式II
【化１３】
2005538971.tif 000024
（式中、R2、R4、R5及びR11はこの請求項で先に定義されたとおりであり、かつＸは塩素、ヨウ素、もしくは臭素、又は-OSO2F及び-OSO2(CF2)nCF3（式中、ｎは０〜10の整数である）からなる群から選ばれたフルオロスルホネート部分である）
の出発化合物を有機溶媒中で、パラジウム触媒、好適なリガンド及び強塩基の存在下で、式III
【化１４】
2005538971.tif 000025
（式中、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-COOR15の基（式中、R15はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
のマロネート又はマロネートサロゲートと反応させて式IV
【化１５】
2005538971.tif 000026
（式中、R2、R4、R5、R11、R12及びR13はこの請求項で先に定義されたとおりである）
の中間体を得る工程、
(b)  式IVの中間体が硫黄又はリン含有基を含む場合（式IIIの反応体中のR13が式-SO2R15又は-P(O)(OR16)2の基であったので）に、硫黄又はリン含有基を還元的に開裂する工程、及び
(c)  式IVの中間体を加水分解して式Ｖの化合物を得る工程
を含むことを特徴とする式Ｖの化合物の製造方法。
【請求項４】
式IIIの反応体がマロネートであり、かつ使用されるリガンドがt-Bu3Pもしくはフェロセニルホスフィン又は米国特許第6,307,087号に記載され、かつ特許請求されたリガンドの一種である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式IIIの反応体がマロネートサロゲートであり、かつ使用されるリガンドがt-Bu3P、フェロセニルホスフィン又はトリアリールホスフィンである、請求項３記載の方法。
【請求項６】
リガンドがPPh3、o-Tol3P、p-Tol3P又はo-Fur3Pである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式IV：
【化１６】
2005538971.tif 000027
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキル及びCF3からなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ、Me又はEtであり、但し、R4及びR5が両方ともMeではなく、またR4がMeである場合には、R5がEtではあり得ないことを条件とし、
R11はMe、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルであり、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-COOR15の基（式中、R15はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
の化合物。
【請求項８】
式Ｖ：
【化１７】
2005538971.tif 000028
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキル及びCF3からなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ、Me又はEtであり、但し、R4及びR5が両方ともMeではなく、またR4がMeである場合には、R5がEtではあり得ないことを条件とし、
R11はMe、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルであり、かつ
R19は-COOH又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は或る種の非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの合成のための新規方法及び新規中間体に関する。
【０００２】
背景技術
後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られている疾患はヒト免疫不全ウイルス(HIV)、特にHIV-1として知られている株により引き起こされる。HIVが宿主細胞により複製されるために、ウイルスゲノムの情報が宿主細胞のDNAに組み込まれる必要がある。しかしながら、HIVはレトロウイルスであり、その遺伝子情報がRNAの形態であることを意味する。それ故、HIV複製サイクルはDNAへのウイルスゲノム(RNA)の転写の工程を必要とする。DNAへのウイルスRNAの転写は適当に平滑にされた逆転写酵素(RT)であった酵素により行なわれる。HIVビリオンはウイルスRNAとともにRTのコピーを含む。
逆転写酵素は三つの知られている酵素機能を有する。それはRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、またDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTはウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用して、RTは初期のウイルスRNAを分解し、初期のRNAから丁度生成されたDNAを遊離する。最後に、DNA依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTは第一のDNAストランドを鋳型として使用して、第二の相補DNAストランドをつくる。二つのストランドが二本鎖DNAを形成し、これがインテグラーゼと称される別の酵素により宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
【０００３】
HIV-1逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は感染された細胞中でHIV-1の複製を抑制するであろう。このような化合物は、既知のRTインヒビター、例えば、HIVの治療における使用のための薬物として今まで認可されたRTインヒビター、3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ及びアバカバーにより実証されたように、ヒト被験者でHIV-1感染症の予防又は治療に有益である。
抗ウイルス療法によるように、HIV感染症の治療におけるRTインヒビターの使用は与えられた薬物に対しそれ程感受性ではないウイルスを最終的にもたらす。これらの薬物に対する耐性（低下された感受性）はpol遺伝子の逆転写酵素セグメント中に生じる突然変異の結果である。HIVの幾つかの突然変異株が特性決定され、既知の治療薬に対する耐性がRT遺伝子中の突然変異のためである。臨床上最も普通に観察される突然変異体の幾つかはY181C突然変異体（コドン181にあるチロシンＹがシステイン残基に突然変異されていた）、及びK103N（位置103のリシンＫがアスパラギンＮにより置換されていた）である。既知の抗ウイルス薬による治療中に増大する頻度で現れるその他の突然変異体として、単一突然変異体V106A、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重突然変異体K103/Y181C、K013N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iが挙げられる。
抗ウイルス薬を使用するHIV感染症の治療が続くにつれて、新しい耐性株の出現が増大すると予想される。それ故、種々の突然変異体に対する異なるパターンの有効性を有する、RTの新規インヒビターについての継続している要望がある。
米国特許第6,420,359号により開示されたHIV-RTインヒビターが本発明に特に関係がある。これらの化合物（これらは全て８位に2-(キノリニル)オキシエチル基又は2-(1-オキシド-キノリニル)オキシエチル基を有するジピリド〔3,2-b:2',3'-e〕〔1,4〕ジアゼピン-6-オンである）は、HIV-1の或る種の臨床上重要な突然変異株に対する高められた活性を有する。本発明の目的は米国特許第6,420,359号により開示された化合物の別の製造方法を提供することである。
【０００４】
発明の概要
本発明は式I：
【０００５】
【化１】
2005538971.tif 000003
【０００６】
（式中、
R2はＨ、Ｆ、Cl、C1-4アルキル、C3-4シクロアルキル及びCF3からなる群から選ばれ、
R4はＨ又はMeであり、
R5はＨ、Me又はEtであり、但し、R4及びR5が両方ともMeではなく、またR4がMeである場合には、R5がEtではあり得ないことを条件とし、
R11はMe、Et、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、又はシクロブチルであり、かつ
Ｑは
【０００７】
【化２】
2005538971.tif 000004
【０００８】
からなる群から選ばれる）
の化合物だけでなく、その医薬上許される塩の改良された製造方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の合成方法は式II
【００１０】
【化３】
2005538971.tif 000005
【００１１】
（式中、R2、R4、R5及びR11は式Ｉの化合物に関して先に定義されたとおりであり、かつＸは塩素、ヨウ素、もしくは臭素、又は-OSO2F及び-OSO2(CF2)nCF3（式中、ｎは０〜10の整数である）からなる群から選ばれたフルオロスルホネート部分である）
の出発化合物から始まる。Ｘが臭素である式IIの出発化合物の製造方法が米国特許第6,420,359号に記載されている。Ｘが臭素以外である化合物は当業者に容易に明らかである同様の方法によりつくられる。
Ｘが臭素である式IIの化合物を使用することが好ましい。
式IIの出発化合物は初期にパラジウム触媒カップリング反応を受け、その反応では、それが式III
【００１２】
【化４】
2005538971.tif 000006
【００１３】
（式中、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-COOR15の基（式中、R15はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
のマロネート又はマロネートサロゲートをアリール化させられる。
式III
【００１４】
【化５】
2005538971.tif 000007
【００１５】
（式中、
R12はシアノ基又は式-COOR14の基（式中、R14はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）であり、かつ
R13はシアノ基、式-SO2R16の基（式中、R16はC-1-4-アルキル基、フェニル、フリル、ピリジル又はベンジルである）、式-P(O)(OR17)2の基（式中、R17はフェニル、フリル又はピリジルである）又は式-SOR18の基（式中、R18はC-1-4-アルキル基、C-1-4-アルキルオキシ-C-1-4-アルキル基、フェニル基、ナフチル基、チオフェニル基、フリル基、ピリジル基、イミダゾール基又はベンジル基である）である)
のマロネートサロゲートを使用することが好ましい。
式IIの化合物及び式IIIの化合物の反応は有機溶媒中で、パラジウム触媒、好適なリガンド及び強塩基の存在下で起こる。好適な溶媒は、非限定例として、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、DMF、DMA、NMP、ジオキサン及びTHFであり、トルエンが好ましい。実際にあらゆるパラジウム触媒、例えば、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2dba3及びPd/Cが使用されてもよく、Pd(OAc)2が好ましい。好適な塩基は、例えば、金属水素化物、例えば、NaH、金属アルコキシド、例えば、t-BuOK、t-BuONa及びNa-tert-アミレート、金属炭酸塩、例えば、Na2CO3、K2CO3及びCs2CO3（NaHが好ましい）、並びに金属リン酸塩、例えば、K3PO4である。式IIIの反応体がマロネート（R12及びR13が両方ともカルボン酸エステル基である化合物）である場合、好適なリガンドはt-Bu3P、米国特許第6,307,087号に記載され、特許請求されたリガンドの一つ、又は米国特許第6,057,456号及び同第6,072,073号に記載されたようなフェロセニルホスフィンであろう。式IIIの反応体がマロネートではなく、マロネートサロゲート（R12及びR13が両方ともカルボン酸エステル基ではない化合物）である場合、上記リガンドが使用されてもよく、加えて、トリアリールホスフィン、非限定例として、PPh3、o-Tol3P、p-Tol3P及びo-Fur3Pがまた使用されてもよい。このような場合、好ましいリガンドはPPh3である。
その反応は好ましくは高温、更に好ましくは約50〜150℃の範囲で行なわれる。
上記反応（これは式IIの化合物及び式IIIの化合物をカップリングする）は式IV
【００１６】
【化６】
2005538971.tif 000008
【００１７】
（式中、R2、R4、R5、R11、R12及びR13は先に定義されたとおりである）
の中間体を生じる。
次の方法工程に行く前の式IVの中間体の単離は任意である。中間体IVが単離されないワンポット合成が実に好都合であることがわかった。中間体IVが単離されず、かつ残留塩基が金属水素化物、例えば、NaHである場合、次の工程に行く前に塩基をイソプロピルアルコールの如き薬剤で消失させることが推奨される。
式IVの中間体が硫黄又はリンを含む場合（式IIIの反応体中のR13が式-SO2R15又は-P(O)(OR16)2の基であったので）、次の方法工程は硫黄又はリン含有基の還元的開裂である。このような還元的開裂を行なう方法は当業者に公知であろう。例えば、これはラネーニッケルの使用又は溶解金属反応により行ない得る。
還元的開裂に続いて、又は式IVの中間体が硫黄もしくはリンを含まない場合には、式IVの中間体が次に加水分解されて式Ｖ
【００１８】
【化７】
2005538971.tif 000009
【００１９】
（式中、R2、R4、R5及びR11は先に定義されたとおりであり、かつR19は-COOHであり、又は式IIIの反応体がマロネートであり、かつ温和な加水分解条件が使用される場合には、R19は更に式-COOR14（式中、R14は先に定義されたとおりである）の基であってもよい）
の更なる中間体を生じる。その加水分解は当業者に通常であり、容易に明らかであるような様式で行なわれてもよい。例えば、それは水性塩基、例えば、NaOHを使用して、好ましくは周囲温度以上で行なわれてもよい。
式IV及びＶの中間体は新規であると考えられ、本発明の一部を構成する。
次の工程に行く前の中間体Ｖの単離が好ましい。
次に、式Ｖのカルボン酸又はエステル中間体が還元されて式VI
【００２０】
【化８】
2005538971.tif 000010
【００２１】
（式中、R2、R4、R5及びR11は先に定義されたとおりである）
のアルコールを生じる。還元は当業者に容易に明らかであるような通常の様式で行なわれる。式Ｖの中間体が酸又はエステルであることにかかわらず、還元はボラン、ホウ水素化物もしくはその他の金属水素化物又は溶解金属還元剤を使用して行なわれてもよく、ボランが酸に好ましく、またホウ水素化物がエステルに好ましい。ボランが使用される場合、それをホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、及び親電子試薬、例えば、HClからin situでつくることが好ましい。
最後に、式VIのアルコールが式
【００２２】
【化９】
2005538971.tif 000011
【００２３】
の反応体との縮合反応により式Ｉの最終生成物に変換される。この縮合は米国特許第6,420,359号に記載された様式で行なわれてもよい。
本発明の性質及び範囲が下記の実施例から良く認められるであろう。
【００２４】
実施例１
マロノニトリルのアリール化：式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつR12=R13=CN）の化合物の生成
フラスコに三環式ブロミド10.0g（式II（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつX=Br）の化合物；30ミリモル、１当量）、トリフェニルホスフィン0.95g（3.6ミリモル、0.12当量）、Pd2dba3 0.55g（0.6ミリモル、0.04当量）、及び1,4-ジオキサン40mLを仕込んだ。次いでこの混合物に、1,4-ジオキサン40mLを使用して水素化ナトリウム2.16g（90ミリモル、３当量）を15分間にわたって少しづつ添加して添加を完結した。次いで1,4-ジオキサン5mL中のマロノニトリル2.57g（39ミリモル、1.3当量）の溶液を添加し、その混合物を90℃に加熱した。18時間後に、その混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液100mLで慎重に反応停止した。次いでそのpHを1N HClで６に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空で除去して生成物7.03g（73％）を褐色の油として得た。NMR及びMSは所望の生成物（式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつR12=R13=CN）の化合物）を示した。
【００２５】
実施例２
ジエチルマロネートのアリール化：式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつR12=R13=CO2Et）の化合物の生成
メカニカルスターラー、還流冷却器及び熱電対を備えた500mlの２口丸底フラスコを20分間にわたってアルゴンでパージし、次いでPd(OAc)2 404mg（1.80ミリモル、0.03当量）、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル1.08g（3.60ミリモル、0.06当量）、及び三環式ブロミド（式II（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつX=Br）の化合物）20.0g（60.0ミリモル、１当量）を仕込んだ。次いで不活性にされたフラスコ中のこの混合物に、K3PO4 25.5g（120ミリモル、２当量）、PhMe 100mL、及びジエチルマロネート13.8mL（90.0ミリモル、1.5当量）を添加した。その撹拌懸濁液を油浴に入れ、そのブロミドがHPLCにより消費されるまで24時間にわたって窒素雰囲気下で加熱、還流した。その反応混合物を室温に冷却し、水（150ml）で希釈し、トルエン（50ml）を添加した。全ての固体が溶解するまで、その混合物を１時間にわたって室温で撹拌した。次いでその２相溶液を分離ロートに移し、層を分離した。水層をトルエン（50ml）で抽出した。合わせた有機層をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮して粘稠な油を得、これを蒸発、乾燥させてオレンジ色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（1:1のEtOAc:ヘキサン）にかけて純粋なマロネート付加物（式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつR12=R13=CO2Et）の化合物）20.5g（83％）を無色の固体、融点122-123℃として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.38 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J= 1.5, 4.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 4.7, 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.20 (m, 6H), 3.49 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 167.30 (s), 167.23 (s), 159.31 (s), 154.50 (s), 151.18 (d), 144.34 (d), 141.93 (d), 131.63 (s), 130.74 (d), 123.52 (s), 120.57 (s), 119.78 (d), 62.17 (t), 54.80 (d), 41.24 (t), 37.30 (q), 13.96 (q), 13.58 (q).  分析. C21H24N4O5としての計算値: C, 61.15; H, 5.87; N, 13.58.  実測値: C, 61.14; H, 5.66; N, 13.51.
【００２６】
実施例３
イソプロピルシアノアセテートのアリール化及び式Ｖ（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつR19=CO2H）の化合物の生成
不活性にされた800Lの反応器に、60％のNaH/油12.0Kg（300モル、2.5当量）、Pd(OAc)20.27Kg（1.2モル、0.01当量）、PPh3 1.26Kg（4.8ミリモル、0.04当量）、及び三環式ブロミド（式II（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつX=Br）の化合物）40Kg（120モル、１当量）を仕込んだ。その反応器を再度不活性にし、PhMe70Kgを仕込み、その混合物を60℃に加熱した。次いでこの混合物に、PhMe20L中のシアノイソプロピルアセテート17.4L（138モル、1.15当量）の溶液を計量ポンプにより一定速度で２時間にわたって添加した（注意：H2ガス発生）。次いで反応器内容物を100℃に加熱し、そこで1.5時間維持した。アリコートのHPLCはアリール化が式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、R12=CN、かつR13=CO2iPr）の化合物まで完結したことを示した。次いでその混合物を35℃に冷却し、20分間にわたるイソプロパノール19Kg（308モル、2.6当量）の添加により反応停止した（注意：H2ガス発生）。次いで1M NaOH溶液438Kg（417モル、3.5当量）を添加し、その混合物を80℃に加熱し、そこで８時間維持した。アリコートのHPLCは加水分解が所望のカルボン酸まで完結したことを示した。その混合物を25℃に冷却し、相を分離した。上相を捨てて廃棄し、一方、下の水相を反応器に戻した。次いでEtOAc 218Kgを仕込み、混合物を15分間撹拌し、次いで相を分離させた。下の水相を反応器に戻し、10℃に冷却した。次いでこの混合物に、3.3の最終pHに達するまでpHを連続して監視して6N H2SO4を徐々に添加した。これはH2SO4溶液133Kgを必要とした。次いで得られるスラリーを25℃に温め、そこで１時間維持した。次いでそのバッチを遠心分離し、H2O 40Kgで２回洗浄した。次いで固体を40℃でLOD<1％まで完全真空で乾燥させてカルボン酸（式Ｖ（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつR19=CO2H）の化合物；96％）36.0Kgをオフホワイトの固体、融点226-228℃として得た。
1H NMR (500MHZ, DMSO)δ: 12.47 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=  2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (m, J= 4.6, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H),  3.43 (s, 3H),  1.17 (t, J= 7.0Hz, 3H).  13C NMR (125 MHz, DMSO)δ: 172.22 (s), 166.26 (s), 157.47 (s), 153.96 (s), 151.32 (d), 144.06 (d), 141.59 (d), 131.72 (d), 131.14 (s), 126.01 (s), 120.28 (d), 120.12 (s), 40.45 (t), 36.74 (q), 36.34 (t), 13.42 (q).  分析. C16H16N4O3としての計算値: C, 61.53; H, 5.16; N, 17.94. 実測値: C, 61.28; H, 4.94; N, 17.56.
【００２７】
実施例４
メチルフェニルスルホニルアセテートのアリール化：式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、R12=CO2MeかつR13=SO2Ph）の化合物の生成
フラスコにPd2dba3 165mg（0.18ミリモル、0.02当量）、トリフェニルホスフィン577mg（2.2ミリモル、0.12当量）、及び1,4-ジオキサン45mLを仕込んだ。不活性雰囲気中で15分間撹拌した後、NaH 647mg（27ミリモル、３当量）を少しづつ添加した。次いでこの混合物に、三環式ブロミド（式II（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつX=Br）の化合物3.00g（9.00ミリモル、１当量）、続いてメチルフェニルスルホニルアセテート2.50g（11.7ミリモル、1.3当量）を添加した。次いでこの混合物を60℃で18時間加熱し、周囲温度に冷却し、H2O 0.5mLの添加により反応停止した。ジオキサンを真空で除去して粗生成物を灰色の固体3.5g（約90％）として得た。NMR及びMSは所望のアリール化生成物（式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、R12=CO2MeかつR13=SO2Ph）の化合物）を示した。
【００２８】
実施例５
ジエチルホスホニルアセトニトリルのアリール化：式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、R12=CNかつR13=P(O)(OEt)2）の化合物の生成
フラスコに三環式ブロミド（式II（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、かつX=Br）の化合物）1.00g（3.00ミリモル、１当量）、Pd2dba3 55mg（0.06ミリモル、0.02当量）、トリフェニルホスフィン95mg（0.36ミリモル、0.12当量）、及びジエチルホスホニルアセトニトリル0.69g（3.90ミリモル、1.3当量）を仕込んだ。次いでこの混合物に、1,4-ジオキサン15mL、続いてNaH 216mg（9.00ミリモル、３当量）を添加した。次いで得られる混合物を３時間にわたって70℃で加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、H2O 25mLの慎重な添加により反応停止し、ジクロロメタン20mLを添加した。次いでpHを1N HCl水溶液で2.5に調節し、追加のH2O（25mL）及びジクロロメタン（25mL）で希釈した。次いで相を分離し、有機相を褐色の油まで濃縮した。次いでその油をt-ブチルメチルエーテル10mLですり砕いて生成物の沈殿を得、これを濾過して生成物0.95gをオフホワイトの固体として得た。NMR及びMSは所望のアリール化生成物（式IV（式中、R2=R4=H、R5=Me、R11=エチル、R12=CNかつR13=P(O)(OEt)2）の化合物）を示した。
【国際調査報告】
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2005538971.tif 000031