(57)【要約】例えば、医薬として有効な量の抗真菌剤と、該抗真菌剤の膜又は爪への透過を強化するのに有効な量の膜適合性浸透強化剤と、膜又は爪上に付着性高分子フィルムを形成するのに有効な量の高分子フィルム形成剤と、溶液を形成する溶媒と、から成る溶液を含む炭化水素を基剤とする液体ネイルラッカーをはじめとする、医薬化合物、膜浸透強化剤、及び高分子フィルム形成剤を含む組成物；並びに高揮発性の溶とより低揮発性の溶媒を含む溶媒混合物を用いた複数成分から成る溶液から、医薬化合物及び浸透強化剤を含有する付着性フィルムを体の膜又は爪上に形成するための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）医薬化合物、（Ｂ）膜適合性浸透強化剤、及び（Ｃ）高分子フィルム形成剤を含む組成物。
【請求項２】
前記医薬化合物が、抗真菌剤、エストロゲン、プロゲステロン、ニコチン、血液降下剤、コレステロール低下剤、抗うつ剤、栄養補助剤、及び抗皮膚炎剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記医薬化合物が抗真菌剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗真菌剤がアゾールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗真菌剤がクロトリマゾールである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記膜適合性浸透強化剤が親油性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記膜適合性浸透強化剤が大環状強化剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記大環状強化剤が、オキサシクロヘキサデカン−２−オンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記高分子フィルム形成剤が、メタクリル酸アンモニオ共重合体、及びアルキル化ポリ（ビニルピロリドン）の置換共重合体からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
抗炎症性化合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
溶媒をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶媒が、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トリアセチン、トリプロピオニン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び酢酸イソプロピル、並びに前記溶媒の２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
約０．１〜約１５重量％の前記医薬化合物、約１〜約２５重量％の前記膜適合性浸透強化剤、及び約５〜約３５重量％の前記高分子フィルム形成剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
（Ａ）医薬として有効な量の抗真菌剤、（Ｂ）前記抗真菌剤の膜又は爪への透過を強化するのに有効な量の膜適合性浸透強化剤、（Ｃ）膜又は爪上に付着性高分子フィルムを形成するのに有効な量の高分子フィルム形成剤、及び（Ｄ）溶液を形成するための溶媒、から成る溶液を含む、炭化水素を基剤とする液体ネイルラッカー。
【請求項１６】
約０．１〜約１５重量％の前記抗真菌剤、約１〜約２５重量％の前記強化剤、約０．１〜約３５重量％の前記フィルム形成剤、約３０〜約８０重量％の前記溶媒、及び約１〜約２５重量％の量の可塑剤を含む、請求項１５に記載のネイルラッカー。
【請求項１７】
（Ａ）医薬化合物、膜適合性浸透強化剤、及び高分子フィルム形成剤を含む液体組成物を体の爪又は膜に塗布すること、（Ｂ）前記液体組成物から、前記爪又は膜に付着する固体フィルムを形成すること、及び（Ｃ）爪又は膜を通して体に前記医薬化合物を送達するのに十分な期間、前記フィルムを前記爪又は膜上に保持することから成る、体の爪又は膜を通して医薬化合物を体に投与するための方法。
【請求項１８】
前記医薬化合物が抗真菌剤である、請求項１７に記載の膜。
【請求項１９】
膜又は爪上に医薬化合物及び強化剤を含む固体付着性フィルムを形成する方法であって、そのため（Ａ）前記医薬化合物、前記強化剤、及び高分子フィルム形成剤が溶解する溶液であって、（ｉ）前記強化剤が高溶解性となる強化剤のための高揮発性溶媒、及び（ｉｉ）前記強化剤がより低溶解性となるより低揮発性の溶媒、を含む共溶媒を含有する前記溶液を提供すること、（Ｂ）前記溶解性溶液を爪又は膜に塗布すること、（Ｃ）前記高揮発性溶媒を、より低揮発性を有する前記溶媒よりも高速に蒸発させることにより、前記医薬化合物と前記強化剤を含む固体フィルムを前記溶液から形成すること、及び（Ｄ）得られたフィルムを乾燥させることから成る方法。
【請求項２０】
前記医薬化合物が抗真菌剤であり、前記溶液が爪に塗布される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記医薬化合物、前記強化剤、及び前記高分子フィルム形成剤が、溶液に溶解されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記溶液が、（ｉ）前記強化剤が高溶解性となる強化剤のための高揮発性溶媒、及び（ｉｉ）前記強化剤がより低溶解性となるより低揮発性の溶媒を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記医薬化合物と前記高分子フィルム形成剤が塩基の性質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が塩基性化合物をさらに含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記塩基性化合物が、ＴＲＩＳアミノ及びトリエタノールアミンからなる群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記医薬化合物と前記高分子フィルム形成剤が酸の性質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
水をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
水が、前記組成物の最大約２０重量％の量で存在する、請求項２７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、薬物送達に有用な組成物に関する。より詳細には、本発明は、浸透強化剤、即ち爪及び／又は膜を通じた医薬化合物の通過速度を上昇させることが可能な材料を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、最初に手指又は足指の爪の真菌感染症を治療する際の使用に関して記述する。しかし、以下に記載するように、本発明がその他の適用例にも用い得ることは、理解すべきである。
【０００３】
爪真菌症は、４０〜６０歳の成人の１５〜２０％及び６０歳を超える成人の２５〜４０％を含む北米人口の７〜８％に影響を与える爪の真菌感染症である。爪真菌症は、数ある有害作用の中でもとりわけ爪の肥厚及び変色を引起し、爪の喪失又は変質、疼痛、循環障害、及び歩行困難を引起す可能性もある。
【０００４】
爪真菌症の治療は、過去には爪の感染部分の除去や、爪全体の除去などの処置を含んでいた。しかし、この治療形式は、爪に永久的損傷を招く可能性があり、爪が元通り成長するとしても歪んだ形態で成長する可能性がある。加えて、爪真菌症が、爪の除去により完全に根絶されるという保証は無い。
【０００５】
爪の除去の代わりに、様々な抗真菌剤の使用により爪真菌症を治療することが好ましい。従来、そのような抗真菌剤は、経口投与されている。投与の際、薬剤は体内を移行し、少量の薬剤が標的部分に到達して爪床を通して爪を透過する。しかし、経口投与は、足爪では約１２週間、そして手爪では約６〜約８週間という長期治療を要する点で欠点がある。そのような長期治療は、治療費を増大させ、患者のコンプライアンスを低下させる。加えて、経口治療は、中毒、胃腸刺激、悪心、有害な薬物間相互作用、薬疹、及びその他の有害な副作用の危険性を生む。その上、経口治療では、吸収及び代謝速度が変動することが多い。
【０００６】
爪真菌症を治療する別の方法は、抗真菌剤を含有する組成物の局所投与を含む。本発明は、この治療方法に関する。
報告されている開発
抗真菌剤、例えばクロトリマゾールを含有する医薬組成物を爪に塗布することにより、爪の真菌感染症を治療することは公知である。医薬組成物は、例えば米国特許第５，２６４，２０６号に記載されるように、典型的にはネイルラッカーの形態をとる。しかし、抗真菌剤は爪と爪の周囲及び下の皮膚（爪床）への透過には特に有効でないため、そのようなラッカーは、爪真菌症の治療で成功することが少なかった。
【０００７】
抗真菌剤の標的部分への送達を改善する浸透強化剤を、医薬組成物に添加することが提案されている。例えば、米国特許第５，３４６，６９２号は、抗真菌剤と、浸透強化剤としての尿素とを含むネイルラッカー組成物を開示している。しかし尿素は、抗真菌剤を爪及び爪床のより深い層に透過させるために、爪又は皮膚を分解及び破砕する作用がある。従って、尿素の使用は、爪及び膜の損傷をもたらす。
【０００８】
組成物を爪に塗布することにより爪真菌症を治療するための別の組成物が、米国特許第５，８１４，３０５号に開示されている。この組成物は、（Ａ）少なくとも一部水溶性の抗真菌剤、（Ｂ）親水性浸透強化剤、（Ｃ）水、及び（Ｄ）アルコールを含む。塩酸テルビナフィン及び塩酸ナフチフィンなどのアリルアミン系の抗真菌剤は、’３０５号特許の組成物中での使用に好ましい。その特許は、以下の親水性浸透強化剤：グリコール、グルコールジエーテル、カプロラクタム、ジメチルイソソルビド、イソプロピリデングリセロール、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルーピロリドン−２、ピロリドン−２、乳酸エチル、及びポリオキシエチレン化グリセリドの使用を開示している。’３０５号特許に記載されている組成物の使用に関わる欠点は、親水性送達システムが利用されるが、ほとんどの抗真菌剤（特にアゾール）が親油性である、という点である。親油性強化剤は、医薬化合物の膜及び爪の層への吸収を増加させる点で、親水性強化剤よりも効率的であることが示されている。その上、親油性抗真菌剤は、より容易に膜を透過する傾向を有するため好ましい。
本発明は、爪及び／又は爪床に受けた真菌感染症を治療する目的で爪に塗布することができ、他の適用例にも使用することができる改良組成物を提供する。
【０００９】
発明の概要
本発明によれば、（Ａ）医薬化合物、（Ｂ）膜適合性浸透強化剤、及び（Ｃ）高分子フィルム形成剤を含む組成物が提供される。
【００１０】
加えて、本発明は、爪の障害を治療するのに特に適し、（Ａ）医薬として有効な量の抗真菌剤、（Ｂ）該抗真菌剤の膜又は爪への透過を強化するのに有効な量の膜適合性浸透強化剤、（Ｃ）膜又は爪上に付着性高分子フィルムを形成するのに有効な量の高分子フィルム形成剤、及び（Ｄ）溶液を形成するための溶媒、から成る前記溶液を含む炭化水素を基剤とする液体ネイルラッカーをはじめとする組成物も提供する。
【００１１】
本発明の別の態様は、（Ａ）医薬化合物、膜適合性浸透強化剤、及び高分子フィルム形成剤を含む液体組成物を体の爪又は膜に塗布すること、（Ｂ）前記液体組成物から、その爪又は膜に付着した固体フィルムを形成すること、及び（Ｃ）爪又は膜を通して体に前記医薬化合物を送達するのに十分な期間、前記フィルムをその爪又は膜上に保持することを含む、体の爪又は膜を通して体に投与するための方法を提供することである。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、医薬化合物及び強化剤を含む固体付着性フィルムを形成する方法であって、そのため（ａ）医薬化合物、強化剤、及び高分子フィルム形成剤を溶解させた溶液であって、（ｉ）その強化剤が高溶解性となる強化剤のための高揮発性溶媒、及び（ｉｉ）その強化剤がより低溶解性となるより低揮発性の溶媒、を含む共溶媒を含有するその溶液を提供すること、（ｂ）前記溶解性溶液を爪又は膜に塗布すること、（ｃ）高揮発性溶媒を、より低揮発性を有する前記溶媒よりも高速に蒸発させることにより、医薬化合物及び強化剤を含む固体フィルムを前記溶液から形成すること、及び（ｄ）得られたフィルムを乾燥することを含む方法を提供することである。
【００１３】
本発明が、爪真菌症又はその他の真菌感染症、細菌感染症、及び炎症などの体の症状を治療するのに有効に用いられ得るという点で重要な利点を提供することは、次の議論から理解されよう。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、医薬として有効量の医薬化合物を含む。本質的に、経皮的に送達され得るいずれの医薬化合物を、本発明の実施に用いてもよい。医薬化合物は、治療用であっても予防用であってもよい。本発明の実施に用いられ得る医薬化合物の例としては、抗炎症性コルチコステロイド、抗菌剤、抗ウイルス剤、並びに５−フルオロウラシル又はその他のフッ素化プリン、シトシン、及びピリミジン類似体などの局所的抗癌剤など、局所的に有効な薬剤が挙げられる。
【００１５】
抗真菌剤が用いられる本発明の実施形態において、その組成物は、爪及び／又は爪床に存在する感染を治療し得る医薬として有効量の抗真菌剤を含む。本質的に、いずれの適切な抗真菌剤を使用してもよい。抗真菌剤は、抗炎症剤、及び／或いは例えば抗菌剤又は抗ウイルス剤などの別の抗微生物剤と共に存在してもよい。
【００１６】
その抗真菌剤が、様々な方法で作用し得ることは、公知である。例えば、ある分類の抗真菌剤は、真菌細胞膜内の膜結合酵素系の作用を損なう働きがある。そのような抗真菌剤の例は、アゾール、例えばチオコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、テルコナゾール、クロトリマゾール、ビフォナゾール、ブタコナゾール（ｂｕｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロルダントイン（ｃｈｌｏｒｄａｎｏｉｎ ）、クロルミダゾール（ｃｈｌｏｒｍｉｄａｚｏｌｅ ）、クロコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、及びスルコナゾールである。
【００１７】
別の分類の抗真菌剤が、オキシドスクアレンシクラーゼの阻害する作用があり、これにより必須のエルゴステロールの形成を抑制又は妨害することも、公知である。そのような薬剤の例は、アリルアミン、例えばテルビナフィン及びナフチフィンである。
【００１８】
更に別の分類の抗真菌剤は、真菌細胞膜の完全性を損なう作用があるが、そのような抗真菌剤の例は、シクロピロックスである。
殺真菌剤又は静真菌剤として様々な作用機序で働く抗真菌剤、例えばアモロルフィン、グリセオフルビン、ナイスタチン、アンフォテリシンＢを使用してもよい。
【００１９】
クロトリマゾール及びフルコナゾールは、本発明の実施での使用に好ましい抗真菌剤である。
医薬化合物は、当業者により決定することができる医薬として有効な濃度で組成物中に存在する。好ましくは、その濃度は、組成物に可溶性がある最大量を超えず、その最大量も容易に決定できるパラメータでもある。指標としては、ほとんどの適用例が、組成物の約０．１〜約１５重量％の量で医薬化合物を使用することを含むと思われる。医薬化合物の好ましい量は、組成物の約１〜約１０重量％、より好ましくは組成物の約１〜約８重量％、最も好ましくは組成物の約２〜約５重量％である。
【００２０】
組成物は、爪及び／又は膜、即ち体組織の層、例えば皮膚による医薬化合物の通過速度を上昇させ得る膜適合性浸透強化剤も含んでいる。用語「膜適合性浸透強化剤」は、損傷を与えることなく、爪／膜による医薬化合物の送達速度を上昇させる化合物を意味する。
【００２１】
その他の強化剤が、加水分解、角質溶解、変性を含む機構、又は爪若しくは膜を損傷する傾向のあるその他の機構により作用することは、公知である。そのような強化剤の例としては、尿素、スルフヒドリル基含有アミノ酸、アルキルスルホキシド、及び医薬化合物を膜のより深い層に透過させるために爪又は膜を分解、抽出、又は破砕するように作用する関連化合物が挙げられる。
【００２２】
本発明の膜適合強化剤は、膜又は爪に損傷を引起すことなく膜又は爪に安全に塗布することができる。
本質的にいかなる膜適合性浸透強化剤又は強化剤の混合物を、本発明の実施に用いてもよい。好ましい膜適合強化剤は、膜内に挿入することにより細胞膜をより浸透性にする親油性強化剤である。そのような親油性強化剤の例としては、アルキルエステル、例えばミリスチン酸イソプロピル及びミリスチン酸ミリスチルが挙げられる。
特に好ましい分類の膜適合性浸透強化剤の例は、Ｈｓｉｅｈ に付与された米国特許第５，０２３，２５２号（本発明と同じ譲受人に譲渡された）に記載され、式Ｉの構造を有する化合物である。
【００２３】
【化１】
2005503318.tif 000002
式中、Ｘ及びＹは、酸素、硫黄、或いは構造
【００２４】
【化２】
2005503318.tif 000003
又は＝Ｎ−Ｒのイミノ基であり、Ｙがイミノ基であればＸはイミノ基であり、Ｙが硫黄であればＸは硫黄又はイミノ基であることを条件とし、Ａは、構造
【００２５】
【化３】
2005503318.tif 000004
【００２６】
（式中、Ｘ及びＹは、上記と同義である）を有する基であり、ｍ及びｎは、１〜２０の値を有する整数でｍ＋ｎの合計は２５よりも大きくなく、ｐは０又は１の値を有する整数であり、ｑは０又は１の値を有する整数であり、ｒは０又は１の値を有する整数であり、Ｒ１ 〜Ｒ６ の１つだけがアルキル基となり得ることを前提として、Ｒ、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、Ｒ５ 、及びＲ６ は、それぞれ独自に水素又は直鎖若しくは分枝鎖となり得る１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、その場合ｐ、ｑ、及びｒが０でありＹが酸素であれば、ｍ＋ｎが少なくとも１１であることを条件とし、Ｘがアミノ基でありｑが１でありＹが酸素でありｐ及びｒが０であれば、ｍ＋ｎが少なくとも１１であることを更なる条件とする）の構造を有する化合物である。簡便に、上記式Ｉの強化剤を、本明細書においては「大環状強化剤」と呼ぶ。
【００２７】
大環状強化剤は、それらの「強化」特性に加えて、複数の所望の特性を有する。例えば、本発明の組成物のその他の成分と安定な均質溶液を形成し、組成物から形成されるフィルム中で可塑剤及び流動化剤として作用する能力を有する。これは、フィルムを柔軟性のあるものにすることによりフィルムの性能を改善している。好ましい強化化合物、例えばオキサシクロヘキサデカン−２−オンは室温で固体であるため、これは驚くべきことである。しかし、強化剤が溶解している本発明の液体組成物は、透明かつ弾性の固体高分子フィルムを形成し得る。加えて、そのフィルムは、フィルムの継続的塗布により再溶解され得るため、医薬化合物を破断又は破砕することなく継続的な補充送達システムが提供される。
【００２８】
浸透強化剤が、好ましくは組成物中に含まれる特定の医薬化合物と共に用いられることは、当業者には認識されよう。本発明の実施に用いられる特に好ましい膜適合性浸透強化剤は、オキサシクロヘキサデカン−２−オン、ムスコブ（ｍｕｓｃｏｖｅ ）、シベトン、及びノルムスコンである。
【００２９】
膜適合性浸透強化剤は、送達される医薬化合物の爪及び／又は膜への透過を強化するのに有効な濃度で組成物中に存在する。「有効量」は、当業者により容易に決定することができる。指標としては、ほとんどの適用例が、組成物の約１〜約２５重量％、好ましくは組成物の約５〜約２０重量％の量で膜適合性浸透強化剤を使用することを含むと思われる。
【００３０】
組成物は、１つの高分子フィルム形成剤又は複数のフィルム形成剤の混合物も含んでいる。本質的には、医薬化合物が爪又は膜（例えば爪床）に送達され得るフィルムを形成し得る、いずれの高分子を用いてもよい。例えば、経皮的薬物送達での使用で知られる閉塞性又は半閉塞性高分子を用いてもよい。主たる目的が薬物送達であるため、理想的美容特性よりも劣るとして美容的最終目的のために他では拒否されたそれらの高分子でも、本発明の実施では用いることができる。
【００３１】
適切な高分子フィルム形成剤の例としては、アクリル酸の重合体、アクリル酸エステル、及びそれらの共重合体、メタクリル酸の重合体、メタクリル酸エステル、及びそれらの共重合体、酢酸ビニルの重合体、並びに酢酸ビニルと、アクリル酸及びアクリル酸エステルとの共重合体、メチルビニルエステルと、マレイン酸、マレイン酸アルキルエステル、及びそれらの混合物との共重合体、ビニルピロリドンとスチレンとの共重合体、ポリ（酪酸ビニル）、酢酸フタル酸セルロース、酢酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、硝酸セルロース、硫酸セルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどの高分子セルロース誘導体、酢酸ビニルと、マレイン酸ブチル及び酢酸イソボルニルとの三元共重合体、ビニルカプロラクタムと、ビニルピロリドン及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルとの三元共重合体が挙げられる。フィルム形成剤は、本発明の組成物を調剤する際、固体、例えば粉末形態で用いることができる。加えて、その組成物は、ラテックスを使用して調剤してもよい。
【００３２】
好ましい高分子フィルム形成剤の例としては、第４級アンモニウム含有アクリル酸エステル、例えばアクリレル酸エチル−［２−（メタクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウム塩化物−メタクリル酸メチル共重合体などのメタクリル酸アンモニオ共重合体として知られるメタクリル酸エステル共重合体、及びアルキル化ポリ（ビニルピロリドン）の置換共重合体が挙げられる。これらの高分子フィルム形成剤は、優れた付着特性、耐水特性、及び硬度特性を示すため好ましい。特に好ましいのは、限定するわけではないが欧州又は米国薬局方、及び日本医薬品添加剤規格（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ｃｏｍｐｅｎｄｉａ ）をはじめとする医薬としての使用のための取締り機関に登録された高分子フィルム形成剤である。
【００３３】
高分子フィルム形成剤は、付着性高分子フィルムを膜又は爪上に形成するのに有効な量で存在する。量は、いずれか特定の適用例に向けて容易に決定することができる。指標としては、ほとんどの適用例が、組成物の約０．１〜約３５重量％、好ましくは組成物の約５〜約３５重量％の量、より典型的に最も好ましくは組成物の約１０〜約２５重量％の量の高分子フィルム形成剤を使用することを含むと思われる。
【００３４】
組成物は、それらの成分を液化させる溶媒も含んでいる。本質的には、本発明の組成物の適切な媒体となる溶媒又は溶媒混合物のいずれを用いてもよい。そのような溶媒の例は、アルコール、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、アルデヒド、ケトン、モノ−、ジ−、及びトリ−グリセリドなどである。
【００３５】
本発明の実施において最も広範に用いられる溶媒は、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、トリアセチン、トリプロピオニン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び酢酸イソプロピル、並びに前述のものの２種以上の混合物である。エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロパノール、メチルエチルケトン、及びアセトンは、塗布すると蒸発して容易に乾燥するため、好ましい溶媒である。
【００３６】
溶媒は、結果として乾燥時間又はフィルム特性が不十分となることなく、液化される成分、例えば固体高分子フィルム形成剤及びその他の成分を溶解するのに十分な量で組成物中に存在する。指標として、ほとんどの適用例は、組成物の約３０〜約８０重量％の量、より典型的により好ましくは組成物の約４０〜約７０重量％の量で溶媒を使用することを含むと思われる。
【００３７】
本発明の範囲内で好ましい組成物を形成する場合、特定の医薬化合物、強化剤、フィルム形成剤、及び組成物を含む溶媒を選択する際に考慮すべき複数の因子がある。好ましい組成物は、医薬化合物及び強化剤の濃度が、固体フィルムが形成される表面（例えば爪の表面）に接触する固体フィルム部分で比較的高くなるように固体フィルムを形成し得る組成物である。
【００３８】
背景として、用語「逸散能」が、溶液中の溶質の逸散傾向の尺度を指すために用いられ、溶質の逸散能が、理想状態ではヘンリーの法則に従うことに留意する。医薬化合物及び強化剤の逸散能を上昇させる、即ちそれの濃度を所望の部位で増加させるために、様々な方法を用いることができる。
【００３９】
例えば、塩基の性質がある医薬化合物に関しては、混合して用いられる高分子フィルム形成剤も、好ましくは塩基の性質である。そのような塩基性化合物は、陽性電荷を帯びているために互いを寄せつけない傾向があり、こうして医薬化合物の逸散能が上昇する。塩基性の部分又は官能価を有する高分子フィルム形成剤の例は、例えば断続的に分布するジメチルアミノ官能価を有するアクリル酸共重合体である。医薬化合物及びフィルム形成剤の逸散能を上昇させるために用い得るその他の方法は、塩基性化合物、例えばＴＲＩＳアミノ又はトリエタノールアミンをその溶液に添加することである。
【００４０】
酸性型の医薬化合物、たとえばシクロピロックスなどの酸性抗真菌剤の使用に関しては、酸の性質がある高分子フィルム形成剤を用いることができる。酸性官能価を有するフィルム形成剤の例は、アクリル酸又はメタクリル酸の重合体又は共重合体、例えばそのような酸とそのエステルとの共重合体である。
【００４１】
以下に、浸透強化剤の逸散能を上昇させる方法を記述する。その方法は、揮発性溶媒、例えば塗布後５分以内に蒸発させるのに十分な蒸気圧を有する溶媒と、浸透強化剤が低い溶解度、例えば最大５重量％の溶解度を有するより低揮発性の溶媒とに溶解した浸透強化剤を含む組成物を調剤することを含む。そのような組成物は、浸透強化剤の共溶媒を含む。組成物からフィルムを形成する際、揮発性溶媒は、組成物中に（一時的に）残存するより低揮発性の溶媒に比べ、優先的に蒸発する。これが起こると、浸透強化剤の逸散能が上昇する。浸透強化剤が高溶解性となるより高揮発性の溶媒の蒸発時に、浸透強化剤の逸散能を上昇させる共溶媒としては、例えばプロピレングリコールが挙げられる。
【００４２】
低い水溶性を有する医薬化合物、例えば抗真菌剤と、比較的高い疎水性（医薬化合物よりも低い水溶性）を有する浸透強化剤の両者の逸散能を上昇させるための例示的方法は、組成物中に水を、例えば組成物の最大約２０重量％、好ましくは約１〜約１０重量％、最も好ましくは組成物の約３〜約７重量％の量で含むことである。
【００４３】
前述の記述は、医薬化合物及び強化剤の両者の放出を最大にするため、又は各成分の逸散能を共に若しくは独自に、より微細に上昇及び低下させるために、利用し得る例示的方法を提供している。従って、本発明は、前述の成分のいずれか又は両者の放出速度が、薬物をより長期的、制御的、かつ直接的に放出するよう設計され得る方法を提供する。
【００４４】
１種以上の可塑剤を組成物中に含んで、組成物から形成するフィルムに所望の特性を付与してもよい。可塑剤及び使用量を選択する場合、組成物中に存在する浸透強化剤が可塑化特性を有しているかを考慮しなければならない。本質的には、いずれの可塑剤を使用してもよい。可塑剤の例は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ポリエチレン及びポリ（プロピレングリコール）、トリアセチン、トリプロピオニン、ひまし油、樟脳、フタル酸塩、詳細にはフタル酸ジブチル及びフタル酸ジエチル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、及びＮ−メチル−２−ピロリドン、並びに前述のものの２種以上の混合物である。当該技術分野で知られているように、可塑剤は、組成物中で用いられる高分子フィルム形成剤と適合しなければならない。
【００４５】
本発明の実施において最も広範に用いられる可塑剤は、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレン及びポリ（プロピレングリコール）、トリアセチン、及びトリプロピオニン、並びに前述のものの２種以上の混合物であろうと思われる。プロピレングリコールは、とりわけ好ましい可塑剤である。
【００４６】
可塑剤は、組成物から形成される高分子フィルムに所望の可塑化特性を提供するのに十分な量で存在する。指標として、ほとんどの適用例が、組成物の１〜約２５重量％の量、より典型的には組成物の約１〜約１０重量％の量の可塑剤を使用することを含むと思われる。
【００４７】
組成物は、当該技術分野で認められているその他の成分をさらに、当該技術分野で認められた量で含んでいてよい。着色剤、例えば染料、着色顔料、染色レーキ、パールグロス染料又は顔料、例えば二酸化チタンなどを用いてもよい。その他の成分としては、コロイド安定剤、ＵＶ安定剤、第４級アンモニウム系抗微生物剤、例えば塩化セチルピリジニウム及び塩化ベンザルコニウムなどの抗菌性又は静菌性物質、抗酸化剤、例えばＢＨＡ、ＢＨＴ、パラベン、ビタミンＥ及びそれの誘導体、抗微生物性キレート化剤、例えばＥＤＴＡ及びクエン酸、並びに中和剤、例えばＴＲＩＳアミノ、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、２−メチル−２−アミノ−１−プロパノール、クエン酸、及びソルビン酸が挙げられる。
【００４８】
本発明の組成物は、固体フィルムを形成し得るいずれか従来の組成物のように膜又は爪に塗布する。フィルムは、組成物の多重被膜から形成されていてもよい。通常、溶媒が蒸発し湿ったフィルムが乾燥し下層のフィルムを形成した後、１枚以上の連続被膜を塗布し得る。所望の薬物用量プログラムを維持するために、フィルムの定期的交換を要してもよい。
【００４９】
塗布の前後に濁りのない透明なフィルムになるよう、液体組成物の成分が互いに適合性があることが好ましい。フィルムは、各連続塗布のために好ましくは透明で濁りのない状態を保持しなければならない。フィルムの透明さは、所望の抗真菌剤及び浸透強化剤の分子が、ガラス質状態にあり結晶化されていないこと、を示しており、さもなければ、分子は移動が止まり、意図する標的物、つまり感染した爪及び膜に到達しない可能性がある。そのような「コールドフロー」の状態は、効率的手法で感染を治療するために重要である。
【００５０】
上記議論から理解され得るように、本発明は、爪真菌症又はその他の真菌感染、細菌感染、及び炎症などの体の症状を治療するのに有効に用い得るという点で、重要な利点を提供する。
【００５１】
実施例
以下の実施例は、本発明の組成物を例示したものである。組成物を構成する成分の濃度は、組成物の全体重量に対する重量％で示している。
実施例Ｎｏ．１〜５は、本発明の抗真菌ネイルラッカーの実施例である。以下の実施例において、粉末又はペレット形態の高分子フィルム形成剤を、室温で機械的に攪拌しながら溶媒に溶解した。フィルム形成剤を溶媒に溶解した後、それぞれ固体形態の医薬化合物及び浸透強化剤を、攪拌しながら添加した。医薬化合物及び浸透強化剤を溶解した後、可塑剤及び水を添加した。その後、混合物全体を均質になるまで攪拌した。
【００５２】
実施例Ｎｏ．１
2005503318.tif 000005
足の親指が爪真菌症に罹り、感染した爪の表面が少なくとも３３％であるヒト患者６名を、それぞれ１日１回夕方に実施例Ｎｏ．１の調剤を有するネイルラッカー約２０〜３０ｍｇで治療した。治療は、７日間毎日施した。ネイルラッカーは、７０％イソプロピルアルコールで溶解することにより、各週サイクルの７日目に除去した。その後、そのサイクルを１２０日間反復した。６０日後に、全症例に実質的改善が認められた。全症例の爪がより透明で硬くなり、変色が徐々に消失した。治癒は、小皮から爪の遠位に向かって進行した。完全な治癒は、完全に正常に見える爪によって示されるが、全症例で治療開始１２０日以内にそれに達した。爪に疼痛及び圧痛のあった患者２名は、驚くべきことに、治療開始後１月以内に疼痛及び圧痛が鎮静した。
【００５３】
実施例Ｎｏ．２
2005503318.tif 000006
【００５５】
実施例Ｎｏ．３
2005503318.tif 000007
【００５６】
実施例Ｎｏ．４
2005503318.tif 000008
【００５８】
実施例Ｎｏ．５
2005503318.tif 000009
【００６０】
次の実施例は、ゲル形態の本発明の組成物を例示したものである。
実施例Ｎｏ．６
2005503318.tif 000010
実施例Ｎｏ．６のゲルは、標準的Ｆｒａｎｚ 細胞装置（Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌ ａｐｐａｒａｔｕｓ）内で切除したモルモットの皮膚に塗布するか（インビトロ）、或いは剃毛することによりあらかじめ準備した生存モルモットの皮膚上に１０ｃｍ２ 面積のフィルム（塗布した調剤３０ｍｇ）として塗布した（インビボ）。インビトロでの浸透時間は、２４、４８、及び７２時間と様々で、皮膚切片は全て検査した。インビボでの浸透時間は７時間で、その後動物を安楽死させ、皮膚を洗浄して、皮膚を上皮と真皮に分離した。クロトリマゾール量は、全症例で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。ロトリミンクリーム（１％クロトリマゾール）を対照とした。検査結果は、本発明の強化剤の１つオキサシクロヘキサデカン−２−オンにより、抗真菌剤クロトリマゾールのインビトロ又はインビボいずれでも皮膚への浸透が大幅に増加することが明らかに示された。本発明は、体の爪又は膜を通した送達により、医薬化合物を体に効率的かつ有効に送達するための改善された方法を提供すると思われる。
【国際公開パンフレット】
2005503318.tif 000011
2005503318.tif 000012
2005503318.tif 000013
2005503318.tif 000014
2005503318.tif 000015
2005503318.tif 000016
2005503318.tif 000017
2005503318.tif 000018
2005503318.tif 000019
2005503318.tif 000020
2005503318.tif 000021
2005503318.tif 000022
2005503318.tif 000023
2005503318.tif 000024
2005503318.tif 000025
2005503318.tif 000026
2005503318.tif 000027
2005503318.tif 000028
2005503318.tif 000029
2005503318.tif 000030
2005503318.tif 000031
2005503318.tif 000032
2005503318.tif 000033
2005503318.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成13年9月17日(2001.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
前記医薬化合物が抗真菌剤である、請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】
2005503318.tif 000035