(57)【要約】【化１】2005507943.tif 000042本発明は、臓器への、特に心臓および脳への虚血性損傷を減らす薬剤、該薬剤を含んでなる製薬学的組成物ならびに心臓および脳への虚血性疾患の処置のための該薬剤の使用に関する。該薬剤は、式（Ｉ）の置換された４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる。特に、Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Xが共有結合であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である式（Ｉ）の化合物を請求する。該薬剤の使用は、哺乳動物における臓器への、特に心臓および／もしくは脳への虚血性損傷の減少、心筋保護効果を誘導することによる哺乳動物における冠状動脈疾患の予防ならびに脳卒中の処置および予防に関して重要な臨床派生効果を有する。
2005507943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005507943.tif 000041
［式中：
Ａ＝Ｂは２価のπ結合基であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、アルキル−カルボニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキルもしくはＨｅｔ−アルケニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアルキル基であり；
Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ポリハロアルキルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環であり；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ポリハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基であり、
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；各単環式および二環式複素環式基は、場合により、炭素および／もしくはヘテロ原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を有効成分として含んでなる、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤。
【請求項２】
Ａ＝ＢがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択されることを特徴とする請求項１〜２のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項４】
Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってＨｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される基を形成することを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項５】
Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成することを特徴とする請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
Ｘが共有結合であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項７】
Ｒ２がアルキルオキシもしくはハロであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項９】
Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−プロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−イソプロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［［２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
４−［［２−［１−（２−ベンゾキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンおよび
Ｎ，４−ジフェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンスルホンアミド
の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項１１】
インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において分解して請求項１〜１０のいずれか一つに記載の薬剤を生じる誘導体化合物。
【請求項１２】
臓器が心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを有効成分として含んでなる、哺乳動物における心筋保護効果（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を誘導する薬剤。
【請求項１４】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす製薬学的組成物。
【請求項１５】
臓器が心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる、
哺乳動物における心筋保護効果を誘導する製薬学的組成物。
【請求項１７】
有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態、そのプロドラッグおよび適当な担体を含有する心筋保護液（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の形態の製薬学的組成物。
【請求項１８】
有効量の本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも一つの別の治療薬、またはそれらのそれぞれの製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態、そのプロドラッグならびに適当な担体を含んでなる虚血性イベントを経験した哺乳動物の処置用の製薬学的組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ、ならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用。
【請求項２０】
臓器が心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
哺乳動物における心筋保護効果を誘導する薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ、ならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用。
【請求項２２】
有効量の本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも一つの別の治療薬、またはそれらのそれぞれの製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに適当な担体を投与することを含んでなる虚血性イベントを経験した哺乳動物の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ、ならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１〜２２のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、臓器への虚血性損傷を減らすための４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、ならびに該ピペリジン誘導体を含んでなる製薬学的組成物および臓器への虚血性損傷の予防および処置のための、特に心臓および脳の虚血性損傷を減らすための該ピペリジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願の構成において、虚血は組織への血流の減少もしくは喪失、およびそれと関連する、例えば組織への酸素補充の減少もしくは喪失と定義する。
【０００３】
本願の構成において、虚血性損傷は、虚血性壊死もしくは梗塞のような虚血性イベントと関連する不都合な影響と定義する。そのような細胞変性および細胞死の根底にあると考えられる代謝イベントは：ＡＴＰ減少によるエネルギー不足；細胞性アシドーシス；グルタメート放出；カルシウムイオン流入；膜リン脂質分解の促進およびその後の遊離脂肪酸蓄積；ならびにフリーラジカル生成を含んでなる。
【０００４】
虚血およびその関連する不都合な影響に対する保護を提供することができる化合物の増大する必要性がある。
【０００５】
最近、ある種の非常に特異的なデルタ−2オピオイド受容体アゴニストが、虚血プレコンディショニング（ＩＰＣ）において起こるものと同様のプロセスにより心筋に対して延長された薬理学的な誘導虚血保護を提供できることが見出されている（非特許文献１）。虚血プレコンディショニングは、短期間の虚血によって、虚血のその後の期間がより少ない損傷を与えるように心臓があらかじめ調整される現象を表わす。これは次には、より小さい心筋梗塞およびより少ない不整脈をもたらす。この機構は、ミトコンドリアＡＴＰ感受性Ｋチャネル（ｍｉｔｏＫＡＴＰ）の機能（開口）の改変に基づくと考えられる。一つの既知のデルタ−２アゴニストは、臓器に対して虚血プレコンディショニングと同じ効果を誘導することが示されているＤＡＤＬＥ（Ｄ−Ａｌａ２−Ｄ−Ｌｅｕ５−エンケファリン）である。従って、虚血プレコンディショニングおよび化学化合物の両方の作用形態は、より基本的なもしくは保護的な細胞形態を活性化する引き金と見なされるはずである。デルタオピオイド受容体は、心臓および脳組織を包含する大部分の組織に存在するので、例えば心臓組織に虚血保護を与える化合物は、脳組織にそしてまた例えば肺、腎臓もしくは肝臓組織にも同じことを行うと考えることができる。
【０００６】
現在、虚血が重要な役割を果たす２つの主要な治療分野：心虚血および脳虚血もしくは脳卒中がある。
心虚血
心臓手術は、虚血および再灌流の一つもしくはそれ以上のエピソードの制御された負担と常に関連する。従来の心臓手術では、過剰の損傷なしにより長期間の虚血を心臓に課すことを可能にするように心筋の酸素消費を減らすために心臓を停止させて心筋保護液で冷却する。しかしながら、これは、体外循環の系による血液循環の維持を必要とし、それはいくつかの重大な欠点を有する：それは重大な炎症性身体反応を誘導し、微小塞栓症を引き起こし、そして血液の凝固および線溶系に完全に支障をきたす。さらに、体外循環を有する手術中の微小塞栓症および非脈動的循環は、脳、腎臓および腸のような重要臓器の次善の灌流を引き起こす。これは、例えば、増大した嫌気的代謝（手術後の期間における増大した乳酸塩）、腎臓機能障害および錯乱をもたらす。
【０００７】
局所（機械的）スタビライザの開発のおかげで、過去数年にわたって、上記の欠点を防ぐために、冠状動脈手術は、体外循環の補助なしに行われている。しかしながら、不都合な点は、心臓が正常温度のままであり、そして局所虚血を課しながら機械的仕事を行わなければならないことである。現在、世界中で３０％を越える冠状動脈手術は、体外循環を使用せずに行われる。この用途にとって心筋保護薬剤は非常に有用である。そのような薬剤は、基本的な細胞機構を用いて心筋組織への保護作用を与え、それによって課せられる虚血の期間を延長することができるはずである。
【０００８】
さらに、虚血の許容しうる期間は今もなお４〜６時間に限定されるので、依然として現在の問題であるドナー心臓保存において潜在的応用分野がある。また、長期間の手術内心虚血を有する複雑な再建を必要とする心臓手術は、現在使用される心筋保護下の心停止に加えて心筋保護薬剤から利益を得ることができる。
【０００９】
一般に、例えば、移植手術、動脈瘤手術、閉塞性血管疾患の血管手術ならびに狭窄した冠状動脈、頚動脈（ｃａｒｏｔｉｃ  ａｒｔｅｒｙ）および末梢動脈への経皮的インターベンションのような、任意の臓器に課せられる虚血−再灌流手順が役割を果たす全ての外科的および経皮的インターベンション処置において潜在的応用分野がある。
【００１０】
特に、例えば、安定および不安定狭心症、もしくは血圧の喪失のような、麻酔の血流力学的効果により引き起こされ得る症状のような、臓器への減少した血液供給の症状が当てはまる、任意の理由で麻酔を受ける前の患者、ならびに血栓の明確な形成前の心臓発作の発症から最初の数時間の間の患者に潜在的応用分野がある。
脳虚血
脳は、体の他のどの臓器よりも、その生存および適切な機能を、酸素を含む血液の比較的不変的な供給に依存する。脳は、体重の２％のみを含んでなるが、心臓の血液拍出量の１５％を受け取り、そして体により使用される酸素の２０％を消費する。さらに、血液の不変的な供給は、ＡＴＰのような高エネルギーホスフェートを生成するために脳により用いられる主要なエネルギー基質であるグルコースを脳に供給するために必要とされる（例えば、特許文献１（Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を参照）。
【００１１】
本願の構成において、脳虚血は、虚血性脳卒中をもたらす、通常は動脈をふさぐ血栓（ｂｌｏｏｄ  ｃｌｏｔｈ（ｔｈｒｏｍｂｕｓ））もしくは他の物質（塞栓）の結果としての、脳に供給する動脈における血流の妨害もしくは減少と定義する。本明細書において定義する場合、虚血性脳卒中は、例えば低灌流および動脈原性（ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｉｃ）塞栓のようなアテローム動脈硬化性脳血管疾患；穿通性動脈疾患；心房細動、弁疾患および心室血栓のようなしかしこれらに限定されるものではない心原性塞栓症；特発性脳卒中；ならびに例えば前血栓状態（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｃ  ｓｔａｔｅ）、切開、動脈炎、片頭痛もしくは血管けいれんおよび薬物乱用のような他のより異例の原因のような様々な病因によって引き起こされる症候群である（例えば、非特許文献２を参照）。
【００１２】
脳卒中は、米国における第三の死因であり、そして約５００，０００の新たな症例が毎年発生する。世界中では、脳卒中は、アジアにおける脳卒中の特に高い発生率のために第一の死因である。虚血性脳卒中は、脳卒中の最も一般的な形態であり、そして全ての脳卒中の約８５％を担う。
【００１３】
ある種の症例における、例えば虚血性イベントの危険がある手術中の、脳卒中予防の場合において、脳卒中の場合の虚血性損傷の減少において、脳虚血の後の脳梗塞の程度を下げることにおいて、そして虚血性脳卒中の処置、特に虚血性イベントの後の脳卒中の急性処置において潜在的応用分野がある。
背景先行技術
特許文献２（Ｔｏｒａｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）は、デルタオピオイド受容体アゴニストの薬理学的プロフィールを有するある種の四環式ピリジンおよびピラジン誘導体ならびに臓器への虚血性損傷を減らすためのそれらの使用を開示する。その中に開示される化合物は、本発明の化合物と構造的に関連しない。
【００１４】
特許文献３（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、多数の４−フェニル−４−［１ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体を開示するが、しかしながら本発明の範囲の一部を形成せず、そして抗ヒスタミン性化合物の合成の中間体として用いる。
【特許文献１】
WO  ９６／２７３８０明細書
【特許文献２】
ＷＯ  ９９／０４７９５明細書
【特許文献３】
ＷＯ  ００／３７４７０明細書
【非特許文献１】
Ｇｏｖｉｎｄａｓｗａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １１ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｉｂｅｒｎａｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ２０００，ｐｐ．３７７−３８４，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【非特許文献２】
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：Ｔｈｒｏｍｂｏｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｍ．Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅ，Ｖ．Ｆｕｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｅ．Ｊ．Ｔｏｐｏｌによる編集，第２版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９８
【発明の開示】
【００１５】
本願において、哺乳動物における臓器への、特に心臓および脳組織への虚血性損傷の減少に関する、特に心筋保護効果を誘導することにより哺乳動物における冠状動脈疾患の合併症および結果の予防に重要な臨床波及効果を有する置換された４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体に基づく新規な一群の化合物を記述する。
【００１６】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2005507943.tif 000003
【００１８】
[式中：
Ａ＝Ｂは２価のπ結合基であり；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族（ｓｅｍｉ−ａｒｏｍａｔｉｃ）もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−アルケニルもしくはＨｅｔ−カルボニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数である]
の置換された４−フェニル−４−［１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を有効成分として含んでなる、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤である。
【００１９】
本願の構成において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルである。
【００２０】
本願の構成において、アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有する上記に定義するようなアルキル基である。好ましくは、アルケニルはエテニルおよびプロペニルである。
【００２１】
本願の構成において、Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環である。好ましくは、Ａｒは、ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、フェニルオキシ、トリハロメチルオキシ、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、クロロホルミル、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、メチルチオ、トリフルオロメチルオキシもしくはＳＯ２−Ｃ１−３アルキルで各々場合により置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである。
【００２２】
本願の構成において、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてポリハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロもしくはクロロであり、そして好ましくは、ポリハロアルキルはトリフルオロメチルである。
【００２３】
本願の構成において、ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基である。Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基である。Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基である。Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基；またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；各単環式および二環式複素環式基は、場合により、炭素原子および／もしくはヘテロ原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい、
化合物の興味深い群は、Ａ＝ＢがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）の群から選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２４】
化合物の別の興味深い群は、Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２５】
化合物の別の興味深い群は、Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってＨｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される基を形成する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。さらに好ましくは、Ａ＝ＢおよびＲ１は一緒になってベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成する。
【００２６】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｘが共有結合もしくは−ＣＨ２−部分である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。好ましくは、Ｘは共有結合である。
【００２７】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ２がアルキルオキシもしくはハロである式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２８】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００２９】
Ｒ３がアルキルである場合、優先的に、アルキルはシクロヘキシルメチルである。
【００３０】
化合物のさらに別の興味深い群は、Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシ、アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。
【００３１】
さらに特に、以下の化合物は最も好ましい化合物である：
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−プロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−イソプロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［［２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
４−［［２−［１−（２−ベンゾキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンおよび
Ｎ，４−ジフェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンスルホンアミド。
【００３２】
製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義する。該酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００３３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の塩基付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００３４】
逆に、該酸もしくは塩基付加塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００３５】
本願の構成において用いる場合、付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００３６】
「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載するかもしくは示さない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；2価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基は、シスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３７】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の2個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、ＲもしくはＳ記述子が、最も低い番号が付けられたキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）に割り当てられる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］もしくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで、Ｒ＊はいつも参照中心として特定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なっているキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付けられたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位置にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側である場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側である場合には「β」と命名される。
【００３８】
ピペリジニル部分における4位の置換された炭素原子はアキラル原子であることに留意し；従って、式（Ｉ）の化合物は、キラル置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５によってそれらの構造に少なくとも1個のステレオジェン中心を有することのみできる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転化される（ケト−エノール互変異性）式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、1個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジニル部分および／もしくはイミダゾリル部分の窒素が酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４１】
以下に記述する方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は、立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を都合よく用いる。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボにおいて分解される、本発明に記載の薬理学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常、「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で効能が低い。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難もしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６、およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００４３】
本発明に記載の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化もしくはアミド化される酸性基を有する、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：
【００４４】
【化２】
2005507943.tif 000004
【００４５】
の一つである。アミド化される基には、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包まれ、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。
【００４６】
アミノ基を有する本発明の化合物は、マンニッヒ塩基を生成せしめるためにケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化することができる。この塩基は、水溶液中で一次速度式で加水分解する。
【００４７】
優先的に、臓器は心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物はヒトである。
【００４８】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を有効成分として含んでなる、哺乳動物の心臓への虚血性損傷を減らす薬剤に関する。優先的に、哺乳動物はヒトである。
【００４９】
心臓への虚血性損傷に関連する症状には、例えば、冠虚血性症候群、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞後の狭心症、心筋梗塞、急性心筋梗塞、従来の心肺バイパス（ＣＰＳ）手術ならびにオフバイパス（ｏｆｆ−ｂｙｐａｓｓ）心臓手術における、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）およびＰＴＣＡ後の冠状動脈再狭窄が既知であるかもしくはその危険のあるヒトの非心臓手術における心筋保護がある。本願の構成において、虚血性損傷は、冠状動脈を包含しそして例えば酸素の欠乏による直接的細胞損傷ならびに間接的損傷を含んでなる、心臓の任意の部分への任意の損傷と解釈されるべきである。
【００５０】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を有効成分として含んでなる、哺乳動物の脳への虚血性損傷を減らす薬剤に関する。優先的に、哺乳動物はヒトである。
【００５１】
例えば、脳卒中に関連する症状は、例えば低灌流および動脈原性塞栓のようなアテローム動脈硬化性脳血管疾患；穿通性動脈疾患；心房細動、弁疾患および心室血栓のようなしかしこれらに限定されるものではない心原性塞栓症；特発性脳卒中；ならびに例えば前血栓状態、切開、動脈炎、片頭痛もしくは血管けいれんおよび薬物乱用のような他のより異例の原因である。虚血性損傷は、例えば酸素の欠乏による直接的細胞損傷および間接的損傷、例えば頭蓋内圧の増加を包含する、脳の任意の部分への任意の損傷と解釈される。
【００５２】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを有効成分として含んでなる、哺乳動物における心筋保護効果を誘導する薬剤に関する。心筋保護効果は、心臓組織が、無保護の心臓組織より虚血に対して保護される効果を意味する。
【００５３】
他の好ましい態様として、臓器は肺、肝臓もしくは腎臓である。
【００５４】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす製薬学的組成物にも関する。
【００５５】
優先的に、臓器は心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物はヒトである。
【００５６】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる、哺乳動物における心臓への虚血性損傷を減らす製薬学的組成物に関する。優先的に、哺乳動物はヒトである。
【００５７】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる、哺乳動物における脳への虚血性損傷を減らす製薬学的組成物に関する。優先的に、哺乳動物はヒトである。
【００５８】
本発明の別の好ましい態様は、製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを含んでなる、哺乳動物における心筋保護効果を誘導する製薬学的組成物に関する。優先的に、哺乳動物はヒトである。
【００５９】
本発明の別の好ましい態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態、そのプロドラッグおよび適当な担体を含有する心筋保護液の形態の製薬学的組成物に関する。
【００６０】
別の好ましい態様として、本発明の化合物は、抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子と同時にもしくは順次に、組み合わせて投与することができる。抗血栓剤として、糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉｘｉａアンタゴニスト、トロンビンインヒビター、第Ｘａ因子インヒビター、組織因子経路インヒビター、トロンビン受容体アンタゴニストもしくは低分子量ヘパリンのようなしかしこれらに限定されるものではない、そのような効果を与えることが既知である任意の薬剤を選択することができる。血管新生増殖因子として、その内容が引用することにより現在の出願に含まれるＧＢ−２３３２  ３７３Ａ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，Ｉｎｃ．）に開示されているもののようなまたは例えばＷＯ９８／０７８３２（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）もしくはＷＯ９８／４９３００（Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されているような血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を選択することができる。上記の態様は、急性冠虚血性症候群の危険が、該症候群の危険のある患者において減少されるという利点を与える。危険のある患者には、初期の冠虚血性症候群の症状を患い、従って、そのような症状を患っていないものよりさらなる血栓症および虚血性組織損傷を経験する可能性が高いものが包含される。特に、冠状動脈梗塞を患った患者が想定され、そして梗塞の発症後６時間以内にそして明確な血栓形成が起こる前に上記の態様による製薬学的組成物が投与される。次に上記の態様は、組織損傷を減らしそして組織修復を高めながらさらなる凝血塊形成の減少した可能性を患者に与える。また想定されるのは、末梢動脈閉塞の血栓溶解処置下もしくは一般に頭蓋血管の血栓および閉塞の開放により引き起こされる血栓症の処置の患者である。
【００６１】
従って、本発明はまた、有効量の本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも一つの別の治療薬、またはそれらのそれぞれの製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに適当な担体を含んでなる虚血性イベントを経験した哺乳動物の処置用の製薬学的組成物、ならびに本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも一つの別の治療薬を含んでなる、心虚血性損傷を減らす薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
【００６２】
特に、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびにその組成物はまた、ドナー臓器保存の高い潜在能力を有することもできる。
【００６３】
本発明に記載の哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤は、それ自体で投与することができる。しかしながら、通常、それは投与目的のために様々な製薬学的形態で投与することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するのに通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に、非経口注射もしくは注入による投与に適当な単位剤形が望ましい。例えば、組成物を製造することにおいて、通常の製薬学的媒質のいずれも用いることができる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な溶液を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液体形態製剤に転化されることを目的とする固体形態製剤である。
【００６４】
投与の形態により、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の有効成分、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
【００６５】
用量は症状、年齢、体重および投与の方法のような因子により適切に選択されるが、成人の注入のような非経口投与の場合には、１日当たり０．０１ｍｇ〜１．０ｇの本発明の化合物を一度にもしくは数回の投与にわたって投与することができる。成人の経口投与の場合、１日当たり０．１ｍｇ〜３ｇの本発明の化合物を一度にもしくは数回の投与にわたって投与することができる。
【００６６】
製薬学的組成物は、さらに、当該技術分野において既知である様々な他の成分、例えば、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、界面活性剤もしくは防腐剤を含有することができる。
【００６７】
好ましくは、製薬学的組成物は、例えば注入（連続静脈内投与）もしくはボーラス投与により、静脈内に投与する。
【００６８】
さらに、本発明はまた、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００６９】
優先的に、臓器は心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物はヒトである。
【００７０】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける心臓への虚血性損傷を減らす薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用に関する。
【００７１】
さらに特に、本発明の好ましい態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける脳への虚血性損傷を減らす薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用に関する。
【００７２】
さらに、本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける心筋保護効果を誘導する薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００７３】
さらに、本発明はまた、有効量の本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも第二の治療薬、またはそれらのそれぞれの製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに適当な担体を投与することを含んでなる虚血性イベントを経験した哺乳動物の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００７４】
本発明はまた、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかをそのような処置を必要とする哺乳動物に投与することの工程を含んでなる哺乳動物、特にヒトにおける臓器、特に心臓および／もしくは脳への虚血性損傷を減らす方法、または哺乳動物における心筋保護効果を誘導する方法にも関する。
【００７５】
さらに、本発明はまた、哺乳動物における心もしくは脳虚血性イベントの予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用にも関する。
【００７６】
本発明の化合物は、一般に、一連の工程により製造することができ、これらの各々は当業者に既知である。特に、式(Ｉ−ａ)に記載の化合物は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、トルエンのような適当な反応不活性溶媒中で実施する反応である反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体を反応させることにより製造することができる。反応スキーム（１）において、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義され、そしてＷ１はそれが結合している部分と一緒になってＲ１に等しく；Ｗ１の例はアルキル、ＡｒもしくはＨｅｔである。Ｗ１ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌの例はクロロホルミエート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）である。
【００７７】
【化３】
2005507943.tif 000005
【００７８】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）の化合物もまた、反応スキーム（２）に示す反応のいずれかに従って式（ＩＩＩ）の中間体を反応させることにより製造することができる。該反応において、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義され、そしてＷ１はそれが結合している部分と一緒になってＲ１に等しく；Ｗ１の例はアルキル、ＡｒもしくはＨｅｔである。
【００７９】
反応（ａ）は、ジクロロエタンのような適当な溶媒中でそしてＢＯＣ２Ｏを用いて行う。該反応は、還流下で数時間都合よく実施する。
【００８０】
反応（ｂ）は、ＴＨＦのような適当な溶媒中で行う。該反応は、室温で１〜数時間都合よく実施する。
【００８１】
反応（ｃ）は、Ｅｔ３Ｎのような適当な塩基の存在下でジクロロメタンのような適当な溶媒中で室温で1時間行う。。
【００８２】
反応（ｄ）は、塩基の必要なしにＴＨＦもしくはＤＭＦのような適当な溶媒中で室温で数時間行う。
【００８３】
反応（ｅ）は、炭酸カリウムのような適当な塩基の存在下で還流するアセトン中もしくはＤＭＦ中のいずれかで行い、そして８０℃で都合よく実施することができる。
【００８４】
反応（ｆ）は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でジクロロメタンのような適当な溶媒中でそして室温で約３０〜１２０分間行う。
【００８５】
反応（ｇ）は、還流下でアセトニトリルのような適当な溶媒中で２４時間行う。
【００８６】
反応（ｈ）は、Ｒ１により異なる条件下で行い；例えば、Ｒ１＝ＣＦ３の場合、該反応はジクロロメタン中トリエチルアミンの存在下で−７８℃で1時間行う。Ｒ１＝ＮＨ２では、該反応はジオキサン中還流温度で１２時間行う。Ｒ１＝ＣＨ３では、該反応はトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン中で室温で３時間行う。
【００８７】
反応（ｉ）は、イソプロパノールのような適当な溶媒中で還流温度で１２〜３６時間行う。
【００８８】
反応（ｊ）は、アセトニトリルのような適当な溶媒中で還流温度で２４時間行う。
【００８９】
【化４】
2005507943.tif 000006
【００９０】
式（Ｉ−ｃ）の化合物もまた、式（ＩＶ）の中間体をハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。該反応において、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義される。反応は、ＮａＨ（鉱油中６０％）のような塩基とそしてＤＭＦもしくはＴＨＦのような反応不活性溶媒中で行う。
【００９１】
【化５】
2005507943.tif 000007
【００９２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の出発材料および中間体化合物は、市販されているかもしくは当該技術分野において一般に既知である通常の反応方法に従って製造することができる化合物である。
【００９３】
式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下の反応スキーム（４）に従って製造することができ、ここで、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義される：
【００９４】
【化６】
2005507943.tif 000008
【００９５】
反応スキーム４は、Ｅｔ３Ｎのような適当な塩基の存在下でそしてジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中で、示すタイプのアシルクロリドを置換された第一級アミン、例えばベンジルアミンと反応させる工程（ａ）を含んでなる。該反応は室温で都合よく実施することができる。次の工程（ｂ）において、工程（ａ）において得られる付加物をＳＯＣｌ２と還流させ、その後、得られる生成物を例えば室温で、ＤＭＦのような反応不活性溶媒中で、適切に置換された２，２−ジメトキシエチルアミンと反応させる（工程ｃ）。工程（ｄ）において、工程（ｃ）において得られる付加物をＨＣにおいて環化して置換されたイミダゾリル部分を得る。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、以下の反応に従ってピペリジニル部分のアルキルオキシカルボニル部分を選択的に還元することにより式（Ｉ−ｃ）の化合物から製造することができる：
【００９７】
【化７】
2005507943.tif 000009
【００９８】
該反応は、２−プロパノールのような適当な反応不活性溶媒中でそして還流温度で、ＫＯＨのような適当な塩基の存在下で行う。
【００９９】
式（ＩＶ）の中間体化合物は、以下の反応に従って式（Ｉ−ｃ）の化合物を水素化することにより製造することができる：
【０１００】
【化８】
2005507943.tif 000010
【０１０１】
ここで、全ての変数は式（Ｉ）におけるように定義される。該反応は、適度に高温でメタノール中でＰｄ／Ｃ（１０％）のような触媒の存在下で行う。
【０１０２】
上記および以下の反応において、反応生成物を反応媒質から単離しそして必要に応じて抽出、結晶化およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製できることは明らかである。さらに、1種より多くの鏡像異性形態で存在する反応生成物を既知の技術、特に分取ＨＰＬＣのような分取クロマトグラフィーによりそれらの混合物から単離できることは明らかである。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明をそれに限定することなく説明する。
【実施例】
【０１０４】
実験部分
いくつかの化合物のその中のステレオジェン炭素原子（1個もしくは複数）の絶対立体化学配置は、実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置にさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして第二のものを「Ｂ」と称する。しかしながら、該「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えばＸ線回折のような当該技術分野で既知の方法を用いて、当業者により明らかに特性化することができる。単離方法を以下に詳細に記述する。
【０１０５】
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義し、そして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義する。
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジンカルボニルクロリド（０．４９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５００ｍｌ）中のベンゼンメタンアミン（０．４９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．２２３ｍｏｌ）の攪拌混合物に室温で少しずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１５０ｇ）およびＨ２Ｏを加えた。混合物を攪拌し、そしてその層に分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１４４ｇ（９５％）の１―メチル−４−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサミド（中間体１）。
実施例Ａ２
ＳＯＣｌ２（７５０ｍｌ）中の中間体１（０．４７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして１時間還流した。溶媒を蒸発させた。トルエンを２回加え、そして再び蒸発させた。収量：１９０ｇ（１００％）のＮ−［クロロ（１―メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）メチレン］−ベンゼンメタンアミン１塩酸塩（中間体２）。
実施例Ａ３
ＤＭＦ（７５０ｍｌ）中の中間体２（０．４７ｍｏｌ）の混合物を氷浴上で冷却した。ＤＭＦに溶解した２，２−ジメトキシエタンアミン（０．５４ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。収量：２１０ｇ（１００％）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１―メチル−４−フェニル−Ｎ’−（フェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキシミドアミド２塩酸塩（中間体３）。
実施例Ａ４
６Ｎ  ＨＣｌ（１５００ｍｌ）中の中間体３（０．４７ｍｏｌ）の混合物を濁った溶液になるまで攪拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍｌ）で洗浄し、８０℃で１時間攪拌し、冷却し、ＮａＯＨ  ５０％溶液でアルカリ化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：３８．３ｇ（２５％）の１―メチル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（中間体４）。
実施例Ａ５
メタノール（２５０ｍｌ）中の化合物１（０．０８９ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ  １０％（３ｇ）を触媒として５０℃で水素化した。水素（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２３．８９ｇ（９０％）の４−フェニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体５）。
実施例Ａ６
２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の中間体５（０．０２６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして１０時間還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：９．４ｇの４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピペリジン（中間体６）。
実施例Ａ７
Ｎ２雰囲気下の反応。ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体５（０．００３３ｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ、鉱油中６０％（０．００４ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ中の４−（アセチルオキシ）ベンゼンメタノール（０．００４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．３３ｇの４−フェニル−４−［１−（（４−メチルカルボキシ）フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体７）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
トルエン（７５０ｍｌ）中の中間体４（０．０５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で攪拌した。クロロギ酸エチル（０．２５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を攪拌し、そして1時間還流し、次に冷却した。混合物をＫ２ＣＯ３水溶液（３５ｇのＫ２ＣＯ３）に注ぎ出した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１６．７ｇ（８６％）の４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１）。
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０１０６】
【化９】
2005507943.tif 000011
【０１０７】
室温で攪拌した、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の中間体６（０．００１９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）の混合物に塩化ベンゾイル（０．００２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加えた。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）。純粋画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘキサンから再結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．４２ｇ（５２％）の化合物２；ｍ．ｐ．１２２．７℃。
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０１０８】
【化１０】
2005507943.tif 000012
【０１０９】
Ｎ２雰囲下の反応。ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５（０．００５４ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮａＨ（０．００６２４ｍｏｌ）に滴下して加え、そして混合物を室温で１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．００６２４ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。水を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．７ｇ（７０％）の化合物３；ｍ．ｐ．１４９．１℃。
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０１１０】
【化１１】
2005507943.tif 000013
【０１１１】
ＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）中の中間体６（０．００５９ｍｏｌ）および
【０１１２】
【化１２】
2005507943.tif 000014
【０１１３】
（０．００５９ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２４時間還流した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮから再結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．３３ｇの化合物４；ｍ．ｐ．８４．２℃。
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０１１４】
【化１３】
2005507943.tif 000015
【０１１５】
ＨＣｌ  ６Ｎ（２２．８ｍｌ）中の化合物４（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして４時間還流した。反応混合物をアルカリ化し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、無水）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから再結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２４ｇ（６２％）の化合物５。
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０１１６】
【化１４】
2005507943.tif 000016
【０１１７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体６（０．００９４ｍｏｌ）にイソシアナトベンゼン（０．００９４ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。固体残留物を２−プロパノンで洗浄し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２．７ｇ（６８％）の化合物６。
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０１１８】
【化１５】
2005507943.tif 000017
【０１１９】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体６（０．０００７ｍｏｌ）に２−イソシアナト安息香酸メチル（０．０００７ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をシリカゲル上でＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２ｇ（６６％）の化合物７。
実施例Ｂ８
ａ）化合物８の製造
【０１２０】
【化１６】
2005507943.tif 000018
【０１２１】
ＴＨＦ（１１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１１ｍｌ）中の化合物３（０．００２ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０２ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をｐＨ６にし、そして次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。収量：０．７２ｇ（８３％）の化合物８；ｍ．ｐ．２５１．６℃。
【０１２２】
ｂ）化合物９の製造
【０１２３】
【化１７】
2005507943.tif 000019
【０１２４】
Ｎ２雰囲下の反応。ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮａＨ  ６０％（０．０００６４２ｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物６（０．０００６４２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（０．００１２８４ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＰａｒｒ圧力容器において６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１４ｇ（４９％）の化合物９。
ｃ）化合物１０の製造
【０１２５】
【化１８】
2005507943.tif 000020
【０１２６】
０℃で攪拌した、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物７（０．０００４０４ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４  １Ｍ（０．０００４４４ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。混合物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上でＣＣ−ＴＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２０ｇ（１０％）の化合物１０。
ｄ）化合物１１の製造
【０１２７】
【化１９】
2005507943.tif 000021
【０１２８】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ  １／１（６ｍｌ）中の化合物７（０．０００６４６９ｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．００１４２３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られる懸濁液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、そしてＥｔＯＡｃおよび１−ブタノールの混合物で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１６ｇ（５１％）の化合物１１。
実施例Ｂ９
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の中間体７（０．００１８ｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ（０．０１８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。反応混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。白色の固体残留物をメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に乾燥させた。収量：０．５４ｇの４−フェニル−４［１−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１２）。
表１−５に記載するような以下の化合物を製造した：
（全ての融点（ｍ．ｐ．）は℃単位）
【０１２９】
【表１】
2005507943.tif 000022
【０１３０】
【表２】
2005507943.tif 000023
【０１３１】
【表３】
2005507943.tif 000024
【０１３２】
【表４】
2005507943.tif 000025
【０１３３】
【表５】
2005507943.tif 000026
【０１３４】
【表６】
2005507943.tif 000027
【０１３５】
【表７】
2005507943.tif 000028
【０１３６】
【表８】
2005507943.tif 000029
【０１３７】
【表９】
2005507943.tif 000030
【０１３８】
【表１０】
2005507943.tif 000031
【０１３９】
【表１１】
2005507943.tif 000032
【０１４０】
【表１２】
2005507943.tif 000033
【０１４１】
【表１３】
2005507943.tif 000034
【０１４２】
【表１４】
2005507943.tif 000035
【０１４３】
Ｃ．薬理学的実施例
薬理学的性質は、哺乳動物細胞系において発現される、クローン化されたヒトδ、κおよびμオピオイド受容体への選択した化合物の放射性リガンド結合ならびにＧＴＰγＳ結合アッセイに関して調べた。二次メッセンジャーシグナル伝達は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激によって膜調製物上で測定した。この機能アッセイにおいて、化合物のアゴニストおよびアンタゴニスト特性を調べた。
【０１４４】
ＤＰＤＰＥ（（Ｄ−Ｐｅｎ２，５）エンケファリン）をδオピオイド受容体の基準アゴニストとしてそしてナルトリンドールを基準アンタゴニストとして用い(ＭａｌａｔｙＮｓｋａ  Ｅ．，ＷａＮｇ  Ｙ．，ＫＮａｐｐ  Ｒ．Ｊ．，ＳａＮｔｏｒｏ  Ｇ．，Ｌｉ  Ｘ．，Ｗａｉｔｅ  Ｓ．，Ｒｏｅｓｋｅ  Ｗ．Ｒ．，Ｙａｍａｍｕｒａ  Ｈ．Ｉ．：ＨｕｍａＮ  δ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｉＮｅ  ｆｏｒ  ｆｕＮｃｔｉｏＮａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄｓ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６，６１３−６１６，１９９５およびＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅ  Ｐ．Ｓ．，ＳｕｌｔａＮａ  Ｍ．，Ｔａｋｅｍｏｒｉ  Ａ．Ｅ．：ＮａｌｔｒｉＮｄｏｌｅ，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａＮｄ  ｐｏｔｅＮｔ  ＮｏＮ−ｐｅｐｔｉｄｅ  δ  ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａＮｔａｇｏＮｉｓｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４６，１８５−１８６，１９８８）、そしてＵ６９５９３およびノル・ビナルトルフィミン（ノル−ＢＮＩ）をそれぞれκオピオイド受容体の基準アゴニストおよびアンタゴニストとして用いた。μオピオイド受容体には、モルヒネを基準アゴニストとしてそしてナロキソンを基準アンタゴニストとして用いた（Ａｌｔ  Ａ．，ＭａＮｓｏｕｒ  Ａ．，Ａｋｉｌ  Ｈ．，Ｍｅｄｚｉｈｒａｄｓｋｙ  Ｆ．，ＴｒａｙＮｏｒ  Ｊ．Ｒ．，Ｗｏｏｄｓ  Ｊ．Ｈ．：ＳｔｉｍｕｌａｔｉｏＮ  ｏｆ  ｇｕａＮｏｓｉＮｅ−５’−Ｏ−（３−［３５Ｓ］ｔｈｉｏ）ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｉＮｄｉＮｇ  ｂｙ  ｅＮｄｏｇｅＮｏｕｓ  ｏｐｉｏｉｄｓ  ａｃｔｉＮｇ  ａｔ  ａ  ｃｌｏＮｅｄ  Ｍｕ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８６，２８２−２８８，１９８８およびＳｍａｒｔ  Ｄ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｒ．Ａ．，Ｈｉｒｏｔａ  Ｋ．，ＧｒａＮｄｙ  Ｄ．Ｋ．，Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｄ．Ｇ．：Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉＮａＮｔ  ｒａｔ  μ−ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏＮ  ｉＮ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ  ｏＮ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ，［Ｃａ２＋］Ｉ  ａＮｄ  ａｄｅＮｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０，１１６５−１１７１，１９９７）。
Ｃ．１．材料および方法
細胞培養
κもしくはμオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたＣＨＯ細胞は、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清、ならびに１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μg／ｍｌのピルビン酸および３００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミンを含有する抗生物質溶液を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／栄養混合ハムＦ１２（比率１：１）において培養した。δオピオイド受容体で永続的にトランスフェクションしたＣ６神経膠腫細胞は、１０％の熱不活性化ウシ胎仔血清および上記のような抗生物質溶液で強化したＤＭＥＭ培地を必要とした。
膜調製
膜は、全粒子状画分として調製した。全ての細胞系は、１４５ｍｍペトリ皿上で９０％の飽和密度まで培養し、そして収集の２４時間前に５ｍＭの酪酸ナトリウムで処理した。培養培地を取り除き、そして細胞をよく冷えたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ  ｗ／ｏ  Ｃａ２＋およびＭｇ２＋）で洗浄し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４においてプレートから擦り取り、そして遠心分離（４℃で１６，０００ＲＰＭで１０分）によって集めた。細胞ペレットを低張５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に再懸濁し、そしてＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーで再び均質化した。ホモジネートを４℃で１８０００ＲＰＭで２０分間遠心分離した。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に再懸濁し、そして分注して−７０℃で保存した。
【０１４５】
タンパク質測定は、基準としてウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてＢｉｏｒａｄタンパク質アッセイ（ブラッドフォード）を使用して行った（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ｍ．：Ａ  ｒａｐｉｄ  ａＮｄ  ｓｅＮｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｑｕａＮｔｉｆｉｃａｔｉｏＮ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｇｒａｍ  ｑｕａＮｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉＮ  ｕｔｉｌｉｚｉＮｇ  ｔｈｅ  ｐｒｉＮｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉＮ−ｄｙｅ  ｂｉＮｄｉＮｇ．ＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−２５４，１９７６）。
Ｃ．２．放射性リガンド結合
これらのオピオイド受容体サブタイプのそれらの対応する哺乳動物細胞膜における最適アッセイ条件を明らかにするために予備放射性リガンド結合実験を実施した。
【０１４６】
化合物による［３Ｈ］ＤＰＤＰＥの競合阻害は、２ｎＭの放射性リガンド（Ｋｄ＝１．７ｎＭ）の濃度およびｐＩＣ５０値の前後の少なくとも３桁の大きさにわたる、化合物の単一体における様々な濃度で行った。κおよびμ受容体への競合結合では、［３Ｈ］Ｕ６９５９３（Ｋｄ＝０．４ｎＭ）および［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（Ｋｄ＝０．６ｎＭ）をそれぞれ１ｎＭの濃度で用いた。
【０１４７】
膜を氷上で融解し、そして５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．４に希釈した。δオピオイド受容体では、このインキュベーションバッファーに２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび０．１％  ＢＳＡを補足した。非特異的結合は、δ、κおよびμオピオイド受容体でそれぞれ１μＭのナルトリンドール、スピラドリンおよびデキストロモラミドの存在下で特定した。２５℃で１時間のインキュベーションは、３種の受容体サブタイプの全ての競合結合アッセイに最適であると判明した。アッセイは、５００μｌの最終容積で実施した、反応は、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて減圧下でＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ−９６，ＧＦ／ＢＴＭ上での急速濾過により終わらせた。フィルター装置上の結合した放射能の量は、フィルター乾燥およびシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）添加（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ；Ｐａｃｋａｒｄ）後に液体シンチレーション計数により測定した。
Ｃ．３．［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合
Ｇタンパク質への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の測定は、Ｌａｚａｒｅｎｏ（ＬａｚａｒｅＮｏ  Ｓ．：ＭｅａｓｕｒｅｍｅＮｔ  ｏｆ  ａｇｏＮｉｓｔ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ  ｂｉＮｄｉＮｇ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａＮｅｓ．Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１０６，２３１−２４３，１９９０）の改変方法で実施した。
【０１４８】
予備［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験において、アッセイ条件を最適化し、それは以下のバッファー：μオピオイド受容体ＣＨＯ膜には３μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有し、δオピオイド受容体Ｃ６神経膠腫細胞膜には１０μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２そしてκオピオイド受容体ＣＨＯ膜には１０μＭのＧＤＰおよび０．３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する、１００ｍＭ  ＮａＣｌを有する２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓの選択をもたらした。アッセイ混合物は、１０μｇの膜タンパク質を含有した。膜を通した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ透過を最大にするためにさらに１０μｇ／ｍｌのサポニンを洗剤として希釈した膜に加えた。
【０１４９】
アゴニスト活性を試験するために、１７５μｌの希釈した膜を２２５μｌの総容積で２５μｌのバッファーおよび２５μｌの様々な濃度の化合物と一緒に上記のバッファーにおいてプレインキュベーションした。アンタゴニスト活性では、２５μｌのバッファー添加を基礎レベルを刺激するための基準アゴニストで置き換えた。３種全ての細胞系で、３００ｎＭのＤＰＤＰＥ、Ｕ６９５９３およびモルヒネの濃度をそれらの対応する受容体サブタイプに用いた。３７℃で２０分のプレインキュベーション期間の後に、２５μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを０．２５ｎＭの最終濃度になるように加え、そしてアッセイ混合物を３７℃で２０分間さらにインキュベーションした。結合および遊離した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳは、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて減圧下でＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ−９６，ＧＦ／ＢＴＭ上での急速濾過により分離した。フィルター装置上の結合した放射能の量は、フィルター乾燥およびシンチラント添加（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ；Ｐａｃｋａｒｄ）後に液体シンチレーション計数により測定した。
【０１５０】
基礎［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、化合物なしに測定した。アゴニストによる刺激は、基礎レベルより上のパーセンテージ増加として計算した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の増加のＳ字形アゴニスト濃度応答曲線および基準アゴニストにより刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻害のアンタゴニスト阻害曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて非線形回帰により解析した。データは、独立した実験から取り出し、そして異なる濃度点を二重反復で実施した。
Ｃ．４．結果
本発明による全ての化合物は、デルタオピオイド受容体には少なくとも６のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパ受容体のいずれかには６以下のｐＩＣ５０値を示した。
【０１５１】
表６に記載する化合物は、デルタオピオイド受容体には７〜８の間のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパ受容体のいずれかには６以下のｐＩＣ５０値を示した。
【０１５２】
表７に記載する化合物は、デルタオピオイド受容体には８より上のｐＩＣ５０値を、そしてミューおよびカッパ受容体のいずれかには６以下のｐＩＣ５０値を示した。ミューオピオイド受容体よりデルタオピオイド受容体に対する選択性は、６００程度高い。
【０１５３】
【表１５】
2005507943.tif 000036
【０１５４】
【表１６】
2005507943.tif 000037
【０１５５】
【表１７】
2005507943.tif 000038
【０１５６】
【表１８】
2005507943.tif 000039
【０１５７】
Ｄ．臨床実験：心虚血
Ｄ．１．ラットランゲンドルフモデル
試験する化合物
化合物１、２４および２５を試験した。
モデル
ラット心臓を迅速に切開し、カニューレに大動脈によって取り付け、そして血液なしに生理的バッファー（改変クレブス・ヘンゼライトバッファー：ＮａＣｌ １１８ｍｍｏｌ／ｌ、ＫＣｌ  ４．７ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＳＯ４  １．２ｍｍｏｌ／ｌ、ＫＨ２ＰＯ４  １．２ｍｍｏｌ／ｌ、ＣａＣｌ２  １．８ｍｍｏｌ／ｌ、ＮａＨＣＯ３  ２３ｍｍｏｌ／ｌ、グルコース１１ｍｍｏｌ／ｌ）を８０ｍｍＨｇの灌流圧力下で灌流させた。酸素を生理的バッファーに溶解させる。心臓を１分当たり３５０拍動で心房的に鼓動させる。場合により膨らませることができるバルーン（調整前負荷）を左心室に挿入する。拡張期血圧および発生する圧力ならびに収縮性（変力性）の尺度として圧力発生の最大速度および弛緩の尺度として圧力減衰の最小速度を測定する。このモデルの利点は：心臓を単離して他の臓器との相互作用なしに制御された環境において研究することであり、そして該方法は合理的に迅速で且つ安価である。不都合な点としては：溶存酸素のみで、血液灌流がなく、従って、冠状動脈系のかなりの血管拡張を有するいっそう大きい冠状動脈流速；代謝のないそして他の臓器との相互作用のない閉鎖系、および臨床の現実から比較的遠く離れた小動物モデルであること、がある。
プロトコル
虚血の試験期間は、２０分である。虚血の試験期間の後の測定（再灌流期）は、常に４０分続く。虚血試験期間の前の測定は３０分続き、そして安定化後に行う。虚血プレコンディショニング群では、これらの３０分の間に下記の事項を測定する：１０分のベースライン、５分の虚血、５分の再灌流、５分の虚血および５分の再灌流。本発明の化合物の群（４μｇ／５００ｍｌバッファー溶液）では、最初の１５分のベースラインの後に１５分の処置を続ける。従って、全てのものが時間が一致する。
結果
本発明の化合物で処置した単離された心臓の収縮機能の回復は、虚血プレコンディショニング群と少なくとも同程度よい。しかしながら、本発明の化合物の投与は、左心室における拡張終期圧の増加ならびに発生圧力およびｄＰ／ｄｔｍａｘの減少により示されるように、心臓への陰性変力効果をもたらすことに留意すべきである。同じ濃度のシクロデキストリンを投与した２つの実験において同じ効果が認められたので、これは溶媒シクロデキストリンに関係する可能性がある。しかしながら、虚血試験期間の後の機能回復は、コントロール群と比較して優れていなかった。これは、それが心筋保護的である虚血前の陰性変力効果ではないことを示す。
【０１５８】
統計分析により、発生圧力、拡張終期圧、ｄＰ／ｄｔｍａｘおよびｄＰ／ｄｔｍｉｎに関してコントロール群と本発明の化合物で処置した群との間でｐ＜０．０００００１で有意な変化が示される（図１および図２参照）。
【０１５９】
コントロール群と比較してそしてまた虚血プレコンディショニング群と比較しても本発明の化合物で処置した群の有意に少ない数のラットにおいて心室細動が再灌流中に起こった。さらに、心室細動のエピソードの数は、他の群と比較して本発明の化合物で処置した群において小さかった（表８）。
【０１６０】
【表１９】
2005507943.tif 000040
【０１６１】
Ｄ．２  ヒツジモデル
前のモデルの欠点に対応するために、ヒツジにおける複雑なインビボモデルを用い、ここで、それでもなお心臓効果の優れた制御があった。
試験する化合物
化合物１を試験した。
モデル
モデルは、ケタミンおよびイソフルランで麻酔したヒツジである。体外循環は、両方の大静脈の静脈挿管および頚動脈による動脈挿管によってつなぐ。右心室における流量計を有する追加のカニューレは、冠状動脈上の流速を与える。心拍数および動脈圧に加えて、左心室瞬間圧力ならびにコンダクタンスカテーテルによる左心室容積を測定する。また、肺動脈につながる人工心臓の動脈カニューレ上に側管（ｓｉｄｅ−ｔｕｂｉｎｇ）もある。この経路によって、虚血の試験期間の前後の左心室収縮性の負荷に依存しない測定を得るために左心室前負荷を完全に制御して調節することが可能である。心臓酸素消費ならびに着色した小球体を用いる局所灌流もまた測定した。
【０１６２】
このモデルの利点は、それが、心臓に血液を灌流させる、十分に制御された心臓環境において、できる限り他の非心臓効果の存在とともに、代謝的に活性のモデルにおいて、体外循環を用いる、大動物モデルであることである。該モデルの技術的に難しい性質は、不都合な点とみなされるべきである。
プロトコル
虚血の試験期間は３０分であり、その間、心臓は正常温度のままであり、そして体外循環および心室のベントにより完全に負荷を外した。コントロール群は、他の群と時間が一致した。虚血プレコンディショニング群は、５分の再灌流間隔で５分のプレコンディショニング虚血に３回供した。３群において体外循環は、虚血の試験期間を課す３０分前に開始した。体外循環は、虚血の試験期間の終了の４０分後に止めた。化合物１（７８ｍｇ／２０ｍｌ）は、５回の技術的に成功した実験において虚血の試験期間の開始の１５分前に投与し、それにより１回の実験では１０ｍｌの溶液を、そして４回の他の実験では１００ｍｌを投与した。これらの４回のみをここで処理する。他の群では、７回の実験をいつも処理する。左心室における圧−容積比の各測定の前に、系を適切な（ｒｉｇｈｔ）心臓バイパスモデルに切り替え、ここで、静脈流は、大静脈によって体外循環に変えられ、そして血液は肺動脈によってヒツジに戻される。これは、ベースライン中、虚血プレコンディショニングもしくは化合物１の投与の直後、虚血の試験期間を課す直前、そして虚血の試験期間の終了の４０、７０および１００分後に常に行った。
結果
通常のパラメーター
平均血圧の有意な差は、群間で識別されなかった。化合物１の投与もまた、血圧の有意な変化をもたらさなかった。化合物１は体外循環の期間に投与され、それは明らかに血圧に影響を与えることに留意すべきである。
【０１６３】
他の２つと比較してコントロール群において左心房圧がわずかに高い傾向があったが、左心房圧の有意な差は認められなかった。
【０１６４】
同じことが、虚血プレコンディショニング群および化合物１で処置した群において心臓流量（ｃａｒｄｉａｃ  ｆｌｏｗ）が高い傾向を有する再灌流後の心臓流量に当てはまる。
圧−容積関係
左心室における圧−容積関係をコントロール群、虚血プレコンディショニング群および化合物１で処置した群において調べた。
【０１６５】
負荷に依存しないパラメーターに関する限り、前負荷補充的（ｐｒｅｌｏａｄ  ｒｅｃｒｕｉｔａｂｌｅ）１回仕事量（ＰＲＳＷ，ＭＳＷ）を調べ、その結果を図３に示す。ＰＲＳＷは、「１回仕事量」と拡張終期容積との間の比を示す。１回仕事量は、血液を排出するために心臓によってなされる有効な機械的仕事である。ＰＲＳＷは、同じ外的機械的仕事が、収縮状態の定義である、低い拡張終期容積（従って、短い筋節長）でなされる場合に大きい。
【０１６６】
ＰＲＳＷは、７０および１００分の再灌流の後にコントロール群と比較して、虚血プレコンディショニング群および化合物１で処置した群において有意に優れ、そしてベースライン値に近づく。従って、虚血プレコンディショニングおよび化合物１の投与は、心室の負荷をその間外す正常温度条件における３０分の虚血後の心収縮状態のより優れた回復をもたらす。
【０１６７】
タウ（ｔａｕ）は、心室弛緩の尺度である。タウの値が低いほど、心室弛緩が早く起こる。心室の拡張機能は、収縮機能より虚血に対していっそう感受性であることが既知であるので、この尺度は重要である。タウは、虚血の研究期間の終了の７０および１００分後にコントロール群と比較して、化合物１で処置した群において有意に低く、そしてまた１００分の再灌流後にコントロール群と比較して虚血プレコンディショニング群においても有意に低い（図４）。
【０１６８】
パラメーターＳＷ／ＰＶＡは、心機械的仕事が用いられる効率の尺度である。１回仕事量は外的機械的仕事であり、そしてＰＶＡは１回仕事量としてそしてまた特定の容積で圧力上昇を得るために必要とされるポテンシャルエネルギーとして心臓により生成される機械的エネルギーである。これまで、このＰＶＡ（圧容積面積）は、酸素消費に最もよく相関する機械的パラメーターである。比ＳＷ／ＰＶＡが大きくなるほど、ますます心室仕事は血液を排出する外的仕事として用いられる。コントロール群は、虚血の研究期間の終了の４０、７０および１００分後に虚血プレコンディショニング群および化合物１で処置した群の両方と比較して有意に低いＳＷ／ＰＶＡ比を有する（図５）。
【０１６９】
Ｏ２消費がＰＶＡ、もしくは機械的エネルギーに転化される効率の尺度である収縮効率は、コントロール群（３２．８％、ｐ＜０．００１）と比較して虚血プレコンディショニング群（４４．５％）および化合物１で処置した群（４６．７％）において有意に高い。
【０１７０】
本発明の化合物のさらなる利点として、コントロール群および虚血プレコンディショニング群の両方と比較した場合に化合物１で処置した群において心臓が軟らかく感じることが挙げられるべきである。
【０１７１】
要約すると、本発明の化合物は、体外循環中の３０分の正常温度の心筋虚血の心筋保護機構として従来の虚血プレコンディショニングと少なくとも同程度有効である。それは収縮性および心拡張機能を高める。心臓のエネルギー効率、ＰＶＡの発生のためのＯ２消費および外的仕事ＳＷへのＰＶＡ転化の両方もまたいっそう高い。本発明の化合物での薬理学的保護は、虚血プレコンディショニングと同じ効果を与え、より少ない危険を伴い（大動脈遮断、軽い気絶）、そしてより少ない時間を費やすので、虚血プレコンディショニングより好ましい。また。同様の実験において用いられるＤＡＤＬＥの濃度と比較して、本発明の化合物は少なくとも１０倍低い濃度で投与される。
Ｄ．臨床実験：脳虚血
本発明の化合物の脳虚血の減少もしくは脳保護作用は、例えば縫合により、梗塞サイズが中大脳動脈（ＭＣＡ）の閉塞後に測定されるラットにおける一時的前脳虚血のモデルを用いて決定することができる。そのようなモデルは、ＷＯ９６／２７３８０に記述されている。また、虚血後の機能結果を評価するために、ＷＯ９６／２７３８０に開示されているように多数の行動試験を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】３群の拡張終期圧（ＥＤＰ）および最高収縮期圧（ＰＳＰ）。コントロール群のＥＤＰ；虚血プレコンディショニング群のＥＤＰ；化合物１で処置した群のＥＤＰ；コントロール群のＰＳＰ；虚血プレコンディショニング群のＰＳＰ；化合物１で処置した群のＰＳＰ。
【図２】３群におけるｄＰ／ｄｔｍａｘ。コントロール群；虚血プレコンディショニング群；化合物１で処置した群。
【図３】３群の左心室における圧−容積関係。調べたパラメーターは、前負荷補充的１回仕事量（Ｍｓｗ）である。Ａ：コントロール群；Ｂ：虚血プレコンディショニング群；Ｃ：化合物１で処置した群。
【図４】３群の心室弛緩。調べたパラメーターはタウである。Ａ：コントロール群；Ｂ：虚血プレコンディショニング群；Ｃ：化合物１で処置した群。
【図５】３群のＳＷ／ＰＶＡ。Ａ：コントロール群；Ｂ：虚血プレコンディショニング群；Ｃ：化合物１で処置した群。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年1月21日(2004.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
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［式中：
Ａ＝ＢはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素もしくはシアノである）、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＣ＝ＣＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ニトロもしくはアルキルである）の群から選択され；
Ｘは共有結合、−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ｈｅｔ−オキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、Ｈｅｔ−カルボニルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、Ｈｅｔ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、チオ、アルキルチオ、Ａｒ−チオ、Ｈｅｔ−チオもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１は一緒になって場合により置換されていてもよい半芳香族もしくは芳香族炭素環式もしくは複素環式基Ｈｅｔ２もしくはＨｅｔ３を形成し；
Ｒ２はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオまたはアルキルチオであり；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、Ａｒ−カルボニル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ｈｅｔ−カルボニルもしくはＨｅｔ−アルケニルであり；
Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素、アルキル、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ハロもしくはヒドロキシアルキルであり；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基であるか；または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素（シクロアルキル）基であるか；または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基に結合した３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；ここで、各炭素原子は場合によりアミノ、ニトロ、チオ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ホルミルもしくはカルボキシで置換されていてもよく；
アルケニルは１個もしくはそれ以上の二重結合を有するアルキル基であり；
Ａｒは、各置換基がヒドロキシ、アルキルオキシ、フェニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、ポリハロアルキルオキシ、ハロ、シアノ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、ハロホルミル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、フェニルアルキル、フェニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル−アミノ、チオ、アルキルチオまたはＳＯ２−ＣＨ３の群から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基で各々場合により置換されていてもよい、フェニルおよびナフチルの群から選択される同素環であり；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり；
ポリハロアルキルは、１個もしくはそれ以上の炭素原子が１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した炭化水素基または３〜７個の炭素原子を有する環式の飽和した炭化水素基であり；
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される複素環式基であり、
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロフラニルの群から選択される脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニルおよびピラゾリニルの群から選択される半芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される芳香族単環式複素環式基；もしくはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルの群から選択される芳香族二環式複素環式基であり；各単環式および二環式複素環式基Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３は、場合により、炭素および／もしくはヘテロ原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキルもしくはピリジニルで置換されていてもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を有効成分として含んでなる、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤。
【請求項２】
Ｒ１がアルキルオキシ、Ａｒ−アルキルオキシ、アルキル、ポリハロアルキル、アルキルオキシアルキル、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ−アルキル、Ａｒ、ピペラジニル、ピロリル、チアゾリル、ピロリジニルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピリジニルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルである）の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってＨｅｔ２およびＨｅｔ３の群から選択される基を形成することを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項４】
Ａ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリミジニルの群から選択される基を形成することを特徴とする請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
Ｘが共有結合であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項６】
Ｒ２がアルキルオキシもしくはハロであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびジアルキルアミノカルボニルの群から選択される少なくとも１個の置換基で各々独立して置換される、フェニルアルキルおよびナフチルの群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項８】
Ａ＝ＢがＣ＝ＯもしくはＳＯ２であり、Ｒ１がアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ＡｒもしくはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素もしくはＡｒである）であるか；またはＡ＝ＢおよびＲ１が一緒になってベンゾキサゾリル基を形成し；ｐが０であり；Ｒ３が場合によりヒドロキシもしくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいベンジルであり、そしてＲ４およびＲ５が各々水素である請求項１に記載の薬剤。
【請求項９】
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−プロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−イソプロピルオキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［［４−（メトキシカルボニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−（メトキシアセチル）−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
４−［［２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
４−［［２−［１−（２−ベンゾキサゾリル）−４−フェニル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル］−メチルベンゾエート；
１−ベンゾイル−４−フェニル−４−［１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン；
１−エトキシカルボニル−４−フェニル−４−［１−［１−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンおよび
Ｎ，４−ジフェニル−４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１−ピペリジンスルホンアミド
の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
【請求項１０】
臓器が心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一つに記載の薬剤。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を有効成分として含んでなる、哺乳動物における心筋保護効果（ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を誘導する薬剤。
【請求項１２】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を含んでなる、哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす製薬学的組成物。
【請求項１３】
臓器が心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態を含んでなる、哺乳動物における心筋保護効果を誘導する製薬学的組成物。
【請求項１５】
有効量の式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態ならびに適当な担体を含有する心筋保護液（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の形態の製薬学的組成物。
【請求項１６】
有効量の本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも一つの別の治療薬、またはそれらのそれぞれの製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態ならびに適当な担体を含んでなる虚血性イベントを経験した哺乳動物の処置用の製薬学的組成物。
【請求項１７】
抗血栓剤が糖タンパク質ＩＩｂ／Ｉｘｉａアンタゴニスト、トロンビンインヒビター、第Ｘａ因子インヒビター、組織因子経路インヒビター、トロンビン受容体アンタゴニストもしくは低分子量ヘパリンである請求項１６に記載の製薬学的組成物。
【請求項１８】
血管新生増殖因子が血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）である請求項１６に記載の製薬学的組成物。
【請求項１９】
哺乳動物における臓器への虚血性損傷を減らす薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態、ならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用。
【請求項２０】
臓器が心臓、脳、肝臓、肺もしくは腎臓であり、そして哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
哺乳動物における心筋保護効果を誘導する薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態、ならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用。
【請求項２２】
有効量の本発明の化合物ならびに抗血栓剤および／もしくは血管新生増殖因子を含んでなる少なくとも一つの別の治療薬、またはそれらのそれぞれの製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態ならびに適当な担体を投与することを含んでなる虚血性イベントを経験した哺乳動物の処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体およびそのＮ−オキシド形態、ならびに上記のその製薬学的組成物のいずれかの使用。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１〜２２のいずれかに記載の薬剤。
【国際調査報告】
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