(57)【要約】本発明は、式（I）の新規ベンズイミダゾール誘導体類、それらの調製及び微小グリア細胞活性化及びT−細胞介在性免疫学的疾患に関連する疾病の処理及び予防のための薬物の調製のためへのそれらの使用に関する。本発明はまた、新規ベンズイミダゾール誘導体類を含む医薬製剤に関する。
2005521686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2005521686.tif 000007
［式中、R1は、お互い独立して、３個までの次の置換基：
F, Cl, Br, I,
OH，OR4，OCOR4,
R4,
NH, NHR4, NR4R4
により任意に置換されるフェニル基を表し、又は
R1上の２つの隣接する置換基は一緒になって、-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-CH2-基を形成し、
R2は、お互い独立して、２個までの次の置換基：
F，Cl，Br，I,
OH，OR4，OCOR4,
COR4,
SR4，SOR4，SO2R4,
R4
により任意に置換される、N，S及びOから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、単環式又は二環式の５〜10員のヘテロアリール基を表し、又は
R2上の２つの隣接する置換基は一緒になって、-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-CH2-基を形成し、
R3は、H，OH又はO-C16-アルキルを表し、
R4及びR4’はお互い独立して、C1-4-ペンタフルオロアルキル又はC1-6-アルキルを表し、
Aは、C2-6-アルキレン基を表し、これは=O, OH, O-C1-3-アルキル、NH2，NH-C1-3-アルキル、N(C1-3-アルキル)2及びN(C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)任意に置換されていてもよく、
Bは、基Aの炭素原子にそれぞれ結合される、COOH，CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’を表し、
R5及びR5’はお互い独立して、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル（ここで、C-原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-アルキル又はN-C1-3-アルカノイルにより置換され得る）、又は（C0-3アルカンジイル-C3-7-シクロアルキル）（ここで、５員のシクロアルキル環における１つの環員が環N又は環Oであってもよく、そして６−又は７−員のシクロアルキル環において、１又は２つの環員がN及び/又は環O原子であってもよく、ここで環N原子はC1-3-アルキル又はC1-3-アルカノイルにより任意に置換され得る）、並びに（C0-3-アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3-アルカンジイル−ヘテロアリール）（ここで、ヘテロアリール基は、５−又は６−員であり、そして、N，S及びOを含んで成る群から選択された１又は２つのヘテロ原子を含む）を含んで成る群から選択された基をそれぞれ表し、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基のすべては、CF3，C2F5，OH，O-C1-3-アルキル、NH2, NH-C1-3-アルキル、NH-C1-3-アルカノイル、N (C1-3-アルキル)2、N (C1-3-アルキル)（C1-3-アルカノイル）、COOH, CONH2及びCOO-C1-3-アルキルを含んで成る群から選択された２個までの基により任意に置換され得、そして前記フェニル及びヘテロアリール基のすべては、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2N (CH3)2, CF3, C2F5及びSO2NH2を含んで成る群から選択された２個までの基により任意に置換され得、又はR5及びR5’は、N-原子と一緒になって、追加のN-又はO-又はS-原子を含むことができ、そしてC1-4-アルキル（C0-2-アルカンジイル-C1-4-アルコキシ）、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換され得る５−〜７−員の複素環式環を形成することができる］
で表されるベンズイミダゾール誘導体類、それらの光学的又は幾何学的異性体又は互変異形、又は医薬的に許容できる塩（但し、次の化合物を除く：
６−［［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［１−フェニル−２−（ベンゾチエン−２−イル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸）。
【請求項２】
R1が、お互い独立して、２個までの次の置換基：
F, Cl,
OH，OR4，OCOR4,
SR4,
R4
により任意に置換されるフェニル基であり、又はR1上の２つの隣接する置換基が一緒になって、-O-CH2-O又は-CH2-CH2-CH2-基を形成する請求項１又は２記載のベンズイミダゾール。
【請求項３】
R2が、お互い独立して、２個までの次の置換基：
F，Cl，
OR4，OCOR4,
SR4，SOR4，SO2R4,
R4
により任意に置換される、N，S及びOから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、単環式の５〜６員のヘテロアリール基を表し、又はR2上の２つの隣接する置換基は一緒に、-O-CH2-O-,又は-CH2-CH2-CH2-基を形成することを特徴とする請求項１記載のベンズイミダゾール。
【請求項４】
R3がHであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のベンズイミダゾール。
【請求項５】
R4及びR4’が、お互い独立して、C1-2-ペルフルオロアルキル又はC1-4-アルキルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のベンズイミダゾール。
【請求項６】
R5及びR5’が、お互い独立して、C1-6-アルキル（ここで、炭素原子は、O，S，SO, SO2により置換され得る）、C3-5-シクロアルキル-C0-3-アルキレン（ここで、５員のシクロアルキル環においては、１つの環員がN又はOであることができ、環窒素が任意には、C1-3-アルキル又はC1-3-アルカノイルにより置換され）、C0-2-アルキレン（N, S及びOからの１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール）であり、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基のすべては、CF3，CH，NH2，NH-C1-3-アルキル、NH-C1-3-アルカノイル、N(C1-3-アルキル)2, N (C1-3-アルキル)（C1-3-アルカノイル）、COOH, CONH2により置換され得、そして前記へテロアリール基のすべては、F，Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5から成る群から選択された１又は２つの置換基により置換され得、又は
R5及びR5’が、窒素原子と一緒になって、追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含むことができる５〜７員の複素環式化合物を形成することができ、そしてC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C0-2-アルキルに置換され得る、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のベンズイミダゾール。
【請求項７】
Aが直鎖のC3-6-アルキレンであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のベンズイミダゾール。
【請求項８】
Bが、基Aの炭素原子にそれぞれ結合されるCOOH又はCONH2であることを特徴とする請求項１〜５、又は７のいずれか１項記載のベンズイミダゾール。
【請求項９】
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
５−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
６−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
５−［［１−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
６−［［１−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
N−（３−メトキシプロピル）−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］−１−モルホリン−１−イルヘキサン−１−オン、
N−メチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
N,N−ジメチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
N−シクロプロピル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
N−メチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］−１−（チアゾリジン−３−イル）ヘキサン−１−オン、
N−（２−メトキシエチル）−５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド、
N,N−ジメチル−５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド、
５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸である請求項１記載のベンズイミダゾール。
【請求項１０】
微小グリア細胞活性化に関連する疾病の処理又は予防のための薬物の調製のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
炎症、アレルギー、感染又は自己免疫疾患の処理又は予防のための請求項10記載の使用。
【請求項１２】
１又は複数の請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、及び１又は複数のビークル及び/又は不活性成分を含む事実により特徴づけられる医薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンズイミダゾール誘導体類、それらの調製及び微小グリア細胞活性化及びT−細胞介在性免疫学的疾患に関連する疾病の処理及び予防のための薬物の調製のためへのそれらの使用、並びに新規ベンズイミダゾール誘導体類を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
免疫系は、主として可溶性因子を通してお互いに連結する多くの細胞及び組織複合体を包含する。多くの免疫学的疾病は、可溶性免疫因子、例えばサイトカインの不均衡により引起こされる（1989 Street and Mosmann, FASEB J. 5 : 171-177 (1991) ; Lucey など., Clin. Microbiol. Rev. 4 : 532-562 (1996) ; Powrie and Coffman, Trends Pharmacol. Sci 14 : 164-168 (1993) ; Singh など., Immunolog. Res., 20 : 164-168 (1999)）。例えば、自己免疫疾患の病因におけるインターフェロンγ及びインターロイキン12の役割の多くの徴候が存在する。例えば、多発生硬化症、糖尿病、慢性炎症性腸疾患（炎症性腸疾患）のような、T−細胞介在性炎症反応により特徴づけられる疾病が特に言及され得る。
【０００３】
サイトカインインターロイキン12（IL-12）は、食細胞、例えばマイクロファージ/単級、樹状突起細胞、B-細胞及び他の抗原提供細胞（APC）により生成され、そして天然のキラー細胞（NK細胞）及びT−リンパ球の機能に影響を及ぼす。IL12は、前記両細胞型におけるインターフェロンγ（IFNγ）の生成を誘発することができる。T−リンパ球は、特定の表面抗原（CD4及びCD8）の発現により特徴づけられる２つのカテゴリーに大まかに分割され得る：CD4腸性T-細胞（ヘルパーT−細胞）及びCD8陽性T−細胞（細胞毒性T−細胞）。CD4細胞は、再びT−ヘルパー細胞１（Th1）及びT−ヘルパー細胞（Th2）に分割され得る。
【０００４】
Th1−介在性免疫応答は、多くの免疫疾患、特に自己免疫疾患、同様の疾病、すなわち、I型インスリン−依存性糖尿病（IDDM）、多発性硬化症、アレルギー性接触湿疹、乾癬、リウマチ性関節炎、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼痕及び他の膠原病、並びに同種移植における急性拒絶反応（対宿主移植片−同種移植拒絶、対移植片宿主疾患）に関連する。Th1応答の調節において決定的な役割を演じるインターロイキン12は知られている。細胞におけるインターロイキン12は、主にIL-2, IFNγ, TNFα及びTNFβの生成を誘発する（Mosmann and Sad, Immunol. Today 17 : 138-146 (1996) ; Gatelyなど., Annu. Rev. Immunol. 16 : 495-521 (1998)）。
【０００５】
TFNγは特に、IL-12作用の有力なメディエーターである。例えば、インターフェロンγの過剰生成が、MHC II (主要組織適合性複合体)−関連の自己免疫疾患を担当することができる。アレルギー性疾患、並びに類肉腫症及び乾癬におけるインターフェロンγの病理学的役割に関する十分な証拠がまた存在する（Billiau A., Adv. Immunol., 62 : 61-130 (1996) ; Basham など. J. Immunol. 130 : 1492-1494 (1983) ; Hu など., Immunology, 98 : 379-385 (1999) ; Seery JP., Arthritis Res., 2 : 437-440 (2000)）。
【０００６】
さらに、NK−細胞からのIL-12及びIL-12/IL-18-誘発されたIFNγが、非−T細胞介在性炎症反応（例えば、毒性ショック症候群、内毒素症、敗血症及び敗血性ショック、ARDS、抗体療法、例えば同種移植におけるOKT3投与における最初の用量応答に有意に関係している（Kum など., Infect Immun. 69 : 7544-7549 (2001) ; Arad など., J Leukoc. Biol. 69 : 921-927 (2001) ; Hultgren など., Arthritis Res. 3 : 41-47 (2001), Arndt など., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22 : 708-713 (2000) ; Grohmann など., J. Immunol. 164 : 4197-4203 (2000) ; Muraille など., Int. Immunol. 11 : 1403-1410 (1999)）。IL-12はまた、現在不明な病理学的機構（例えば、子癇）を伴って、炎症において役割を演じている（Hayakawa など., J. Reprod. Immunol. 47 : 121-138 (2000) ; Daniel など., Am. J. Reprod. Immunol. 39 : 376-380 (1998)）。
【０００７】
インターロイキン12及びINFγの他に、他のサイトカイン、例えばTNFαがまた、免疫疾患及び全身性炎症反応の病因における役割に寄与されている。TNFαは、感染性疾病（例えば、敗血症、毒性ショック症候群（Tracey など., Nature 330 : 662-664 (1987) ; Basger など., Circ. Shock, 27 : 51-61 (1989) ; Hinshaw など., Circ. Shock, 30 : 279-292 (1990) ; Waage A., Lancet, 351 : 603 (1998) ; Cohen など., Lancet, 351 : 1731 (1998)）、又は多くの他の免疫−介在性疾病において有意な病理学的役割を演じる。
長期の処理の間、その副作用はしばしば、処理の中断を導くコルチコステロイドがしばしば、IL12介在性疾病を処理するために、及びそれらの疾病の急性症状を低めるために使用され得る。
【０００８】
微小グリア細胞の活性化は、中枢神経系のほとんどすべての変性疾患の炎症現象における中心段階を提供する。微小グリア細胞は、長期間にわたって、活性化された状態で存続し、ここでそれらは異なった炎症因子、例えば反応性酸素/窒素中間体、プロテアーゼ、サイトカイン、補体因子及び神経毒素を生成し、そして分泌する。それらは再び、ニューロン機能不全及び変性を引起す。微小グリア細胞の活性化はまた、αβ−ペプチド（β−アミロイド、Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569 : 141-145 (1992)）、プリオンタンパク質、サイトカイン又は細胞フラグメント（Combs, C. K. など., J. Neurosci. 19 : 928-939 (1999) ; Wood, P. L., Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Humana Press (1998)）のような異なった刺激から生じることができる。
【０００９】
αβ−ペプチドによる刺激の後、微小グリア細胞の活性化を阻害するベンズイミダゾールは、WO01/51473号に記載されている。微小グリア細胞の活性化を阻害するベンズイミダゾールが神経炎症性疾患、例えばAIDS痴呆、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ症候群、ダウン症候群、拡散性レーヴィ小体病、ハンチントン病、頸部障害、多発性硬化症、パーキンソン病、Pick病、アルツハイマー病、発作、一時的耳たぶ癲癇及び腫瘍を処理するために使用されることがこれから知られている。
【００１０】
EP0104727A１号は、１位においては置換されておらず、そして２位にアルキル基を有するベンズイミダゾール誘導体を記載する。前記誘導体のベンゼン環上の置換基は、ピリジルオキシ−、ピリジルアルキル−、ピリジルアルキルオキシ−及びピリジルオキシアルカンジイル残基を包含する。
【００１１】
１位において、アルカンジイルアミド基により、２位において、置換されたフェニル又はヘテロアリール基により、及びアネレート化されたベンゼン環上で、少なくとも置換されたアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド基により置換され得るベンズイミダゾール誘導体がまた、WO01/21634A1号に記載されている。それらの物質は薬剤調製における活性成分として種々の可能性ある症候のために使用され得ることが言及されている。
【００１２】
１位にフェニル又はナフチル基及び２位にフェニル又は複素環式基を有する置換されたベンズイミダゾールがアメリカ特許出願第5,552,426号に言及されている。ベンズイミダゾールのアネレート化されたベンゼン環は好ましくは、アルコキシ又はアミノアルコキシ基により置換される。そのような化合物は、βアミロイドペプチドに関する神経毒素性に基づく疾病に対する効能によるものとされる。
【００１３】
異なった炎症−阻害及び動脈硬化症−還元剤がWO97/12613A1号に記載されている。例えば、１位においてフェニル又は置換されたフェニル基により、及び２位においてアルコキシ基により置換されるベンズイミダゾールが、活性成分として言及されている。活性化合物のベンゼン環上の置換基は、アルキル、ニトロ、ハロ、アルコキシ、アミノ、エステル、アミド、アルカンジイルオキシ及びアルカンジイルアミノ基であり得る。
【００１４】
１位に置換されたアリール基及び２位に一−、二−置換された又は置換されていないアミノ基を有するベンズイミダゾール誘導体が、EP0520200A2号に言及されている。ベンズイミダゾール骨格におけるベンゼン環は、ハロゲン、トリフルオロメチル/又はシアノにより置換され得る。それらの化合物は、Caチャネルの高められた活性化に関連する疾病の処理のために使用される。
【００１５】
膀胱炎の処理のために使用されるベンズイミダゾール環はまた、WO97/33873A1号に言及されている。それらの化合物は、１位にフェニル、ナフチル及び不飽和複素環式基を有することができる。その誘導体は、１位において、アルコキシ、フェニルアルコキシ、ナフチルアルコキシ、ヘテロシクロ−アルコキシ及び不飽和へテロシクロ−アルコキシ基により置換され得る。前記誘導体の基本骨格のベンゼン環は、ニトロ、アルカノイル、アミノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、不飽和へテロシクロ、ハロ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキリデニル、ヒドロキシアルキリデニルアミノ、アミノアルキリデニル、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロ−アルコキシ、アミノアルキリデニル又はトリフルオロメチル基により置換され得る。
【００１６】
縮合された５−員の複素環式化合物、例えば置換されたベンズイミダゾール誘導体は、EP0531883A1号に言及されており、ここでそれらの化合物は、化合物の一般的記載に従って、１位において、好ましくは置換されたアルキル基により、及び２位において、O−アルカンジイル、S−アルカンジイル、NH-アルカンジイル、N (アルキル)−アルカンジイル、SO-アルカンジイル又はSO2-アルカンジイル基により置換される。記載される化合物は、抗トロンビン活性を示すと思われる。
【００１７】
神経炎症の可能性ある治療に関しては、非ステロイド性炎症インヒビター（Coxx IIインヒビター）（McGeer, P. L., Roger, Neurology, 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L. C., Hempleman, S. R., Berry, D. L., McGeer, P. L., Kaszniak, A. W., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology, 43,1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L. J., Ott, A., Hoes, A. W., Breteler, M. M. B., Hofman, A., Neurology, 45,1441-1445 (1995), Breiter, J. C. S., Gau, B. A., Welsh, K. A., Plassman, B. L., McDonald, W. M., Helms, M. J., Anthony, J. C., Neurology, 44,227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology, 44,2073-2079 (1994)）、サイトカイン−変性されたインヒビター（McGeer, P. L., McGeer, E. G., Brain Res. Rev., 21 : 195- 218 (1995), McGeer, E. G., McGeer, P. L., CNS Drugs, 7,214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 19, 819-834 (1999)）及び補体−カスケードインヒビター（Chen, S., Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G., McGeer, P. L, Drugs, 55 : 739-746 (1998)）が記載されている。
【００１８】
免疫学的疾病の処理のために知られている化合物、例えばステロイドは、免疫系における化合物の因子に対して、しばしば作用し、そしてそのようにすることで、多くの副作用を引起す。従って、目的は、重度の毒性副作用を引起さないで、それらの微小グリア細胞活性に基づいてサイトカイン活性を阻害する物質を供給することである。
その問題は、請求項１に記載される新規ベンズイミダゾール誘導体により、及びまた、単球起源の細胞又はT−細胞及びNK−細胞におけるIL12及びINFγ生成の中断のための薬物を調製するためへの本発明のベンズイミダゾール誘導体の使用により解決される。
【００１９】
単球/マクロファージ/樹状突起細胞におけるIL12及びTNFαの生成、及びT−細胞及びNK−細胞におけるIFNγ生成を中断するそれらの能力のために、微小グリア細胞インヒビター及びNK−細胞におけるIFNγ生成を中断するそれらの能力のために、微小グリア細胞インヒビターは、サイトカイン、例えばTNFα、β、IFNγ、IL-2及びIL-12の高められた生成により引起される多くの疾病、例えば神経炎症、自己免疫疾患、アレルギー性及び感染性疾患、毒素−誘発された炎症、薬理学的に引起された炎症反応、及び現在の不明な起源の病理生理学的に適切な炎症反応に基づかない炎症反応の処理のために適切である。
【００２０】
ベンズイミダゾール誘導体は、下記一般式I:
【化１】
2005521686.tif 000003
【００２１】
［式中、R1は、お互い独立して、３個までの次の置換基：
F, Cl, Br, I,
OH，OR4，OCOR4,
R4,
NH, NHR4, NR4R4
により任意に置換されるフェニル基を表し、又は
【００２２】
R1上の２つの隣接する置換基は一緒になって、-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-CH2-基を形成し、
R2は、お互い独立して、２個までの次の置換基：
F，Cl，Br，I,
OH，OR4，OCOR4,
COR4,
SR4，SOR4，SO2R4,
R4
により任意に置換される、N，S及びOから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、単環式又は二環式の５〜10員のヘテロアリール基を表し、又は
【００２３】
R2上の２つの隣接する置換基は一緒になって、-O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-又は-CH2-CH2-CH2-基を形成し、
R3は、H，OH又はO-C16-アルキルを表し、
R4及びR4’はお互い独立して、C1-4-ペンタフルオロアルキル又はC1-6-アルキルを表し、
Aは、C2-6-アルキレン基を表し、これは=O, OH, O-C1-3-アルキル、NH2，NH-C1-3-アルキル、N(C1-3-アルキル)2及びN(C1-3-アルキル)(C1-3-アルカノイル)任意に置換されていてもよく、
Bは、基Aの炭素原子にそれぞれ結合される、COOH，CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’を表し、
【００２４】
R5及びR5’はお互い独立して、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル（ここで、C-原子は、O, S, SO, SO2, NH, N-C1-3-アルキル又はN-C1-3-アルカノイルにより置換され得る）、又は（C0-3アルカンジイル-C3-7-シクロアルキル）（ここで、５員のシクロアルキル環における１つの環員が環N又は環Oであってもよく、そして６−又は７−員のシクロアルキル環において、１又は２つの環員がN及び/又は環O原子であってもよく、ここで環N原子はC1-3-アルキル又はC1-3-アルカノイルにより任意に置換され得る）、並びに（C0-3-アルカンジイル−フェニル）及び（C0-3-アルカンジイル−ヘテロアリール）（ここで、ヘテロアリール基は、５−又は６−員であり、そして、N，S及びOを含んで成る群から選択された１又は２つのヘテロ原子を含む）を含んで成る群から選択された基をそれぞれ表し、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基のすべては、CF3，C2F5，OH，O-C1-3-アルキル、NH2, NH-C1-3-アルキル、NH-C1-3-アルカノイル、N (C1-3-アルキル)2、N (C1-3-アルキル)（C1-3-アルカノイル）、COOH, CONH2及びCOO-C1-3-アルキルを含んで成る群から選択された２個までの基により任意に置換され得、そして前記フェニル及びヘテロアリール基のすべては、F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2N (CH3)2, CF3, C2F5及びSO2NH2を含んで成る群から選択された２個までの基により任意に置換され得、又はR5及びR5’は、N-原子と一緒になって、追加のN-又はO-又はS-原子を含むことができ、そしてC1-4-アルキル（C0-2-アルカンジイル-C1-4-アルコキシ）、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はフェニルにより置換され得る５−〜７−員の複素環式環を形成することができる］で表されるベンズイミダゾール誘導体類、それらの光学的又は幾何学的異性体又は互変異形、又は医薬的に許容できる塩（但し、次の化合物を除く：
【００２５】
６−［［１−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［１−フェニル−２−（ベンゾチエン−２−イル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸）を有する。
【００２６】
R1が、お互い独立して、２個までの次の置換基：
F, Cl,
OH，OR4，OCOR4,
SR4,
R4
により任意に置換されるフェニル基であり、又はR1上の２つの隣接する置換基が一緒に、-O-CH2-O又は-CH2-CH2-CH2-基を形成する化合物が好ましい。
【００２７】
R2が、お互い独立して、２個までの次の置換基：
F，Cl，
OR4，OCOR4,
SR4，SOR4，SO2R4,
R4
【００２８】
により任意に置換される、N，S及びOから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、単環式の５〜６員のヘテロアリール基を表し、又はR2上の２つの隣接する置換基は一緒に、-O-CH2-O-,又は-CH2-CH2-CH2-基を形成するベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
R3がHであるベンズイミダゾール誘導体がまた好ましい。
R4及びR4’が、お互い独立して、C1-2-ペルフルオロアルキル又はC1-4-アルキルであるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
【００２９】
R5及びR5’が、お互い独立して、C1-6-アルキル（ここで、炭素原子は、O，S，SO, SO2により置換され得る）、C3-5-シクロアルキル-C0-3-アルキレン（ここで、５員のシクロアルキル環においては、１つの環員がN又はOであり、環窒素が任意には、C1-3-アルキル又はC1-3-アルカノイルにより置換され）、C0-2-アルキレン（N, S及びOからの１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール）であり、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基のすべては、CF3，CH，NH2，NH-C1-3-アルキル、NH-C1-3-アルカノイル、N(C1-3-アルキル)2, N (C1-3-アルキル)（C1-3-アルカノイル）、COOH, CONH2により置換され得、そして前記へテロアリール基のすべては、F，Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3, C2F5から成る群から選択された１又は２つの置換基により置換され得、又は
【００３０】
R5及びR5’が、窒素原子と一緒に、追加の酸素、窒素又は硫黄原子を含むことができる５〜７員の複素環式化合物を形成することができ、そしてC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C0-2-アルキルに置換され得るベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
Aが直鎖のC3-6-アルキレンであるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
Bが、基Aの炭素原子にそれぞれ結合されるCOOH又はCONH2であるベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
【００３１】
次のベンズイミダゾールが特に好ましい：
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
【００３２】
５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
５−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
４−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
６−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
【００３３】
６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
５−［［１−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸、
【００３４】
４−［［１−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸、
６−［［１−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸、
N−（３−メトキシプロピル）−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］−１−モルホリン−１−イルヘキサン−１−オン、
N−メチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
【００３５】
N,N−ジメチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
N−シクロプロピル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
N−メチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］−１−（チアゾリジン−３−イル）ヘキサン−１−オン、
【００３６】
N−（２−メトキシエチル）−５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド、
N,N−ジメチル−５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド、
５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド、
６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸。
【００３７】
本発明は、前記化合物の生理学的に適合できる塩、特に本発明のベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基の酸性塩、及びまた、本発明の誘導体のカルボン酸と塩基との塩を包含する。
【００３８】
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、１又は複数の不斎中心を有することができ、その結果、化合物はいくつかの異性体形で生じることができる。式Iの化合物はまた、互変異体、立体異性体又は幾何学的異性体として存在することもできる。本発明はまた、すべての可能な異性体、例えばE−及びZ−異性体、S−及びR−鏡像異性体、ラセミ体及び互変異体を包含するそれらの混合物を包含する。それらのすべての異性体化合物は、特別に言及されない場合でさえ、本発明の成分である。
【００３９】
異性体混合物は、通常の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成に従って、鏡像異性体又はE/Z−異性体に分類され得る。
本発明のベンズイミダゾール化合物に含まれるヘテロアリール基は、５又は10個の骨格原子から構成され、そして１又は２個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子は、酸素（O）、窒素（N）及び硫黄（S）である。
【００４０】
単環式へテロアリール基の例は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルである。
二環式へテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタルアジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルである。ヘテロアリール基がR1の一部である場合、ベンズイミダゾールのNへの結合は、炭素原子を通して生じる。
【００４１】
ヘテロアリール基は、例えば２−、３−又は４−ピリジニルとして、２−又は３−チエニルとして又は１−イミダゾリルとして、ベンズイミダゾール基本骨格又はもう1つの基に任意に結合され得る。
アルキル基は、直鎖又は枝分れであり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシルである。
過弗素化されたアルキルは好ましくは、CF3及びC2F5である。
シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロへプチルを意味することが理解される。
【００４２】
次のものが、飽和複素環式環の例、又は１又は複数のヘテロ原子を有するシクロアルキルとしての例であり得る：ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン、２，６−ジメチルモルホリン、N-フェニルピペラジン、２−メトキシメチルピロリジン、ピペラジン−４−カルボンアミド、チオモルホリン、チアゾリジン（ここで、カップリングは、任意に存在する環N−原子を通して存在することができる。
【００４３】
次のものが、６個までのC-原子を有するAについての直鎖又は枝分かれ鎖のアルキレンとして言及される：エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、１−メチルエチレン、１−エチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン及び類似する化合物。
【００４４】
Aは、OH, NH2, NH-C1-3-アルキル又はNH-C1-3-アルカノイルにより二置換され得、好ましくは一置換され得る。
本発明のベンズイミダゾールの窒素基礎の生理学的に適合できる酸性塩は、無機及び有機酸、例えばシュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭酸、硫酸、ｐ−トルエンスル本酸及びメタンスルホン酸により形成され得る。
【００４５】
生理学的に適合できる塩の形成のために知らされている無機又は有機塩基、例えばアルカリ水酸化物、特に水酸化ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類水酸化物、例えば水酸化カルシウム、又はアンモニア、並びにアミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミンがまた、酸性基、特にカルボン酸基の塩形成のために適切である。
【００４６】
式Iの化合物は、微小グリア細胞の活性化、及びインターロイキン12（IL-12）及びインターフェロンγ（IFNγ）の生成を阻害する。従って、本発明はまた、微小グリア細胞に関連する疾病、特にIL-12及びIFNγの過剰生成により引き起こされる疾病の処理又は予防、及びインターロイキン10（IL-10）の誘発のためへの、式Iの化合物、及びその工学的又は幾何学的異性体又はそれらの互変異体又は生理学的に適合できる塩の使用にも関する。
【００４７】
好ましい変異体においては、本発明の化合物は、T細胞−介在性、特にTh1k細胞−介在性免疫学的疾患、及び非T−細胞−介在性炎症反応の処理のために適用できる。特に、本発明の化合物は、単球起源の細胞、又はT−細胞及びNK−細胞におけるIL-12及びINFγ生成の妨害のための薬物を調製スルために使用される。単球/マクロファージにおけるIL-12 及びTNFαの生成及びT−細胞におけるINFγ生成を妨害するそれらの能力を基づいて、本発明の化合物は、サイトカイン、例えばTNFα、β、IFNγ、IL-2及びIL-12の高められた生成により引き起こされる多くの疾病、例えば神経炎症に基づかない炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性及び感染性疾患、毒素−誘発性炎症、薬理学的に引き起こされた炎症反応、及び現在の不明な起源の病理生理学的に適切な炎症反応の処理のために適切である。
【００４８】
炎症及び自己免疫疾患の例は、次のものである：慢性炎症性腸疾患（腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、アレルギー性接触湿疹、乾癬、天疱瘡、喘息、多発性硬化症、糖尿病、I型インスリン−依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、狼痕及び他の膠原病、グレーヴス病、ハシモト病、対移植片宿主疾患及び移植片拒絶。
アレルギー性、感染性及び毒素−誘発された及び虚血−誘発された疾病の例は、次のものである：サイコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、肺血性ショック、内毒性ショック、毒性ショック症候群、毒性肝不全、ARDS（急性呼吸困難症候群）、子癇、悪液質、急性ウィルス感染（例えば、単核細胞症、激症肝炎）、灌流に続く器官損傷。
【００４９】
病理生理学的適合性を伴って、薬理学的に引き起こされた炎症の例は、抗−T細胞抗体、例えばOKT3の投与の後、最初の用量応答である。
現在の不明な起源の全身性炎症反応の例は、子癇である。
微小グリア細胞活性化に関連する神経炎症疾患の例は、AIDS痴呆、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ症候群、ダウン症候群、拡散性レーヴィ小体病、ハンチントン病、頸部障害、多発性硬化症、パーキンソン病、Pick病、アルツハイマー病、発作、一時的耳たぶ癲癇及び腫瘍である。従って、本発明はまた、それらの疾病の処理及びそれらの疾病の予防のためへの前記言及されたベンズイミダゾール誘導体の使用にも関する。
【００５０】
本発明の適切な微小グリア細胞インヒビターは、Aβ−ペプチドにより刺激される場合、少なくとも20％の微小グリア細胞活性の阻害、及び少なくとも20％のサイトカイン活性の阻害を達成する化合物である。微小グリア細胞インヒビターの生物学的性質は、当業者に知られている方法に従って、例えば下記調査方法により及びWO01/51473号において示され得る。
【００５１】
微小グリア細胞活性化の阻害がいかにして測定され得るかは、例29に記載されている。次に、微小グリア細胞は、異なった刺激、例えばAβ−ペプチド（β−アミロイド、Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569 : 141-145 (1992)）。プリオンタンパク質、サイトカイン又は細胞フラグメント（Combs, C. K. など., J. Neurosci. 19 : 928-939 (1999) ; Wood, P. L., Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Humana Press (1998)）により活性化され得る。
【００５２】
Aβ−ペプチドによる刺激は、アルツハイマー病における病理生理学的情況に対応する。この試験においては、本発明の物質は、Aβ−ペプチドによる刺激の間、微小グリア細胞活性化の阻害を示した。本発明の物質による微小グリア細胞活性化の阻害は、サイトカイン生成及び分泌、例えばIL1β及びTNFαの強い低下（ELISA及びmRNA発現分析により測定される）、及び反応性酸素/窒素中間体の分泌の低下を誘導する。いくつかの炎症因子がまた、均等に阻害される。
【００５３】
本発明の物質のインビボ効能は、ラットにおけるMCAOモデルにおいて知られている。このモデルは、発作の状態を刺激する。本発明の物質は、動物の脳における急性脳外傷において存在する微小グリア細胞活性化を低める。
サイトカイン生成の阻害は、例えばリポ多糖類（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表される。
本発明の化合物は、リポ多糖類（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12生成を阻害する。
T−細胞活性化に対する物質の効果を示すために、INFγ分泌の測定が使用される。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞のINFγ生成を阻害する。
【００５４】
本発明はまた、１又は複数の一般式Iの本発明の化合物、及び１又は複数のキャリヤーを含む医薬剤にも関する。本発明の医薬剤又は組成物は、通常の団体又は液体ビークル又は希釈剤、及び通常の医薬的及び技術的不活性成分により、既知の態様での適切な用量を用いて、所望する型の用途に従って調製される。好ましい調製物は、経口、腸内又は非経口、例えばi.p.（腹膜内）、i.v.（静脈内）、i.m.（筋肉内）又は経皮投与のための投与の形から成る。そのような形の投与は、錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、ピル、カプセル、粉末、クリーム、軟膏、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、注射の液体、又はi.p., i.v., i.m.又は経皮注射、等を包含する。デポット（depot）形、例えば移植可能な調製物、及び坐剤がまた適切である。個々の調製物は、本発明の誘導体を、それらのタイプに従って、徐々に、又は短時間で全量を、身体に開放する。
【００５５】
カプセル、ピル、錠剤、被覆された錠剤及び液体、又は他の既知の投与形が、経口投与のための医薬調製物として使用され得る。この場合、薬物は、それらが短時間で活性成分を放出し、そしてそれらを身体に放すか、又はデポット効果を有するよう、配合され、その結果、身体への活性成分のより長い持続する遅い供給が達成される。少なくとも１つのベンズイミダゾール誘導体の他に、用量単位は、１又は複数の医薬的に適合できるキャリヤー、例えば薬物のレオロジーの調節のための物質、界面活性剤、安定剤、微小カプセル、微小粒子、顆粒、希釈剤、結合剤、例えばスターチ、糖、ソルビトール及びゼラチン、並びに充填剤、例えばシリカ及びタルク、滑剤、顔料、芳香剤及び他の物質を含むことができる。
【００５６】
対応する錠剤は、活性成分と、既知の不活性成分、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、砕解剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースフタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することによって得られる。錠剤は、いくつかの層から成ることができる。
【００５７】
被覆された錠剤は、被膜に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタン又は糖により、錠剤に類似して生成されたコアーを被覆することによって生成され得る。被覆シェルはまた、上記に言及された不活性成分が使用され得るいくつかの層から成ることができる。
活性成分を含むカプセルは、例えば活性成分と、不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてそれをゼラチンカプセルにより封入することによって調製され得る。
【００５８】
本発明のベンズイミダゾール誘導体はまた、経口投与のために意図され、そして活性ベンズイミダゾール誘導体の他に、医薬的に適合できる油及び/又は医薬的に適合できる親油性界面活性物質、及び/又は医薬的に適合できる親水性界面活性物質、及び/又は医薬的に適合できる水混和性溶媒を成分として含む溶液の形で配合され得る。
本発明の活性成分の良好な生物利用能を達成するために、化合物はまた、シクロデキストリンクラスレートとして配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体により転換される。
【００５９】
クリーム、軟膏、ローション及び外部的に適用できる液体が使用される場合、それらは、本発明の化合物が十分な量で外部的に適用できる液体が使用される場合、それらは、本発明の化合物が十分な量で身体に供給されるよう考案されるべきである。それらの投与形は、不活性成分、例えば薬物のレオロジーの調節のための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤、皮膚に通して本発明のベンズイミダゾール誘導体のための透過能力を高めるための物質、芳香剤及び皮膚保護剤、例えばコンディショナー及び湿分調節剤を含む。他の活性成分もまた、薬物に本発明の化合物と共に含まれ得る（Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Volume 4 (1953), pages 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963); H.V. Czetsch-Lindenwald, Excipients for Pharmacy and Allied Fields; Pharm Ind., 2, 72 ff. (1961); Dr. H.P. Fielder, Lexicon of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Alliend Fields, Cantor AG, Aulendorf/Wurtt, 1971）。
【００６０】
本発明の物質はまた、適切な溶液、例えば生理食塩水において、注入又は注射用溶液として使用され得る。非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適合できる希釈剤に溶解されるか又は懸濁され得る。油溶液、例えばゴマ油、ヒマシ油及び綿種子油中、溶液が特に希釈剤として適切である。溶解性を高めるために、溶解剤、例えばベンジルペンゾエート、又はベンジルアルコールが添加され得る。
注射用調製のための配合に関しては、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化されている、いずれかの液体ビークルが使用され得る。それらの液体はしばしば、粘度の調節のための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤及び溶液を等張性にする他の添加剤を含むことができる。他の活性成分がまた、ベンズイミダゾール誘導体と共に投与され得る。
【００６１】
経皮用システムに本発明の物質を導入し、そしてそれらを経皮的に投与することがまた可能である。このためには、ベンズイミダゾール誘導体が、デポット注射又は移植体調製物の形で、例えば皮下的に使用される。そのような調製物は、遅延された活性成分放出が可能にされるよう配合され得る。デポット又は膜と共に作用するそれらを溶解する既知技法が、この目的のために使用され得る。移植体は、不活性材料生物分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムとして含むことができる。ベンズイミダゾール誘導体はまた、経皮投与のための軟膏剤に導入され得る。
【００６２】
本発明の一般式Iの物質の用量は、処理を行う医者により決定され、そして他の中でも、投与される物質、投与の経路、処理される疾病及び疾病の重症度に依存する。毎日の用量は、1000mg以下、好ましくは100mg以下であり、ここで用量は、１度で投与される単一用量として投与されるか、又は複数回の毎日の用量に分けられ得る。
式Iのベンズイミダゾールは、文献からの既知方法に従って、異なった手段で入手できる。
【００６３】
次の方法が、中でも、可能な方法として言及され得る。
１．オルト−脱離基−置換された（好ましくは、ハロゲン置換される）ニトロベンゼン誘導体（A）とアリールアミン（B）との反応により、N−アリール−２−ニトロベンゼン（C）が、種々の反応条件下で、例えば適切な不活性溶媒、例えばアルキルベンゼンを伴わないで又はそれを伴っての反応体の加熱下で生成され得る。反応体として使用されるアミンはまた、溶媒として、過剰に使用され得る。転換は、塩基を伴わないで及び塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム）を伴って行われる。追加の助剤、例えば銅塩がまた、適用され得る。言及される方法の例は、多くの文献、例えばD. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) CAS, 53 (2138) ; R-A. Abramovitch, Can. J. Chem., 38,2273, 1960に見出され得る。
【００６４】
【化２】
2005521686.tif 000004
【００６５】
そのようにして得られたN−アリールニトロアニリン誘導体（C）は、異なった手段で、１，２−二置換されたベンズイミダゾール（E）に転換され得る：
【００６６】
【化３】
2005521686.tif 000005
【００６７】
ニトロ基（C）の還元は好ましくは、触媒、例えばラネーニッケル又は炭素上パラジウムの添加を伴って、極性溶媒、例えば酢酸、低級アルコール又はアセテートにおける水素化により、又は塩酸中、錫、すなわちSnCl2（F. D. Bellamy, Tet. Lett., (1984)）又はFe/酢酸（D. C. Owsily, J. J. Bloomfield, Synthesis, 118, 150 (1977)）による化学的還元により行われる。
【００６８】
ベンズイミダゾール（E）は、酸触媒及び/又は水−除去剤を伴って又はそれを伴わないで、酸誘導体、例えばオルトエステル、イミノエステル、酸無水物、アルデヒド又は遊離カルボン酸による転換により、ジアミン（D）から得られる。例として、トリフェニルホスフィンオキシド及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、安息香酸及びN−フェニル−O−フェニレンジアミンからの１，２−ジフェニルベンズイミダゾールの調製が言及され得る（J.B. Hendrickson, M.S. Hussoin, J. Organ. Chem., 52, 4137 (1987)）。
【００６９】
芳香族アルデヒドが使用される場合、ニトロベンゼンが、最初に形成されるベンズイミダゾリンの現場酸化を行うことができるよう、溶媒として使用される。ベンズイミダゾールへの環化はまた、ビスルフィットアダクトとしての芳香族アルデヒドをジアミン（D）により転換することによって可能である。
【００７０】
ベンズイミダゾールの２種のアリール置換基における、及びそのベンゼン環上での置換パターンの広い変動を可能にする、ベンズイミダゾール（E）のもう１つのアクセスが、T. Benincori and F. Sunnicolo, J. Heterocyclic Chem. 25, 1029 (1988) により記載されている。それらの置換基が、合成の間に使用される試薬及び反応条件と適合できるべきであることは、当業者に明白である。置換基は時折り、後で変性され得る。ヒドロキシ官能基は単に、ベンズイミダゾール（構造体Fを参照のこと）の６位に含まれる：
【００７１】
【化４】
2005521686.tif 000006
【００７２】
最終的に、いくつかの場合、M. J.Sansone, M. S. Kwiatek, アメリカ特許第4 933 397号, 又は D. M. T. Chan, K. L. Monaco,R. -P. Wang, M. P. Winters, Tet. Lett. 39 (1998) 2933 oder A. P. Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P. Y. S. Lam, Tet. Lett. 40 (1999) 1623によれば、すでに調製されたベンズイミダゾールの直接的なN−アリールかの可能性が存在することが言及されている。
置換基Rが合成の間に使用される試薬及び反応条件と適合できるべきであることは、当業者に明らかである。置換基は、任意には後で変性され得る。
【００７３】
構造体中の要素B-A-O（式I）は、その対応するベンズイミダゾール合成の間、反応条件との不適合性のために、保護された又は保護されていない形で確立されるか、又はベンズイミダゾール合成が他の合成理由のために完結された後でのみ、ベンズイミダゾール上のベンゼン環上に存在する置換基R3に依存して、異なった方法が、B-A-O構造体要素（式I）を確立するために可能であり、当業者に明らかであるこの間、使用される方法とアリール置換基及び他のR3基との適合性が維持されるべきである。
【００７４】
B-A-O構造体要素を確立するためのいくつかの可能性が下記に与えられている：
酸素は、ベンズイミダゾール合成における置換基として初めから、遊離形（例えば、式（A）におけるR＝OH）で、又は保護された形で、例えばアルキルエーテルとして（例えば、B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) を参照のこと）、導入され得る。溶解剤、例えばハロゲン化された炭化水素、又は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、三弗化硼素の可能性ある助けを伴っての濃臭酸によるアルキルエーテル分解により、ヒドロキシル基が遊離され得る。
【００７５】
ヒドロキシル官能基は、既知方法に従って、末端基B（式I）又はアルキルハロゲン化物を含むその前駆体によりエーテルに転換され得、ここで前記転換は好ましくは、0℃〜120℃の範囲の温度で、塩基、例えばアルカリ及びアルカリ土類の水酸化物、好ましくは水素化ナトリウムの添加又はアルカリ炭酸塩、例えば炭酸カリウム又はセシウムの添加を伴って、極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又は低級ケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン中、アルキル化剤により行われる。さらに、転換は、相移行触媒下で二相システムにおいて生じ、ここで反応体は、適切な不活性有機溶媒、例えばハロアルカン、好ましくはジクロロメタンに溶解される。他の相は、固形アルカリ水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウム、又は対応する水酸化物の濃水溶液である。第四アンモニウム塩が、相移行触媒として使用される。相移行触媒下での反応は好ましくは、室温で行われる。
【００７６】
例えば、式Aの化合物（R＝OH）が、ジメチルホルムアミドに溶解され、そして0℃〜50℃の温度で、炭酸セシウムの添加を伴って、６−ブロモへキサン酸メチルエステルによる転換される。酸又はアルカリ加水分解によるエステルの分解は、当業者に知られている方法に従って、例えば塩基性触媒、例えば水中、アルカリ又はアルカリ土類炭酸塩又は水酸化物、又はアルコールの水溶液により行われ得る。脂肪族アルコール、例えばエタノール、ブタノール、等が、脂肪族アルコールとして考慮されるが、好ましくはメタノールである。
【００７７】
エーテル、例えばテトラヒドロフランの水溶液がまた使用される。リチウム、ナトリウム及びカリウム塩が、アルカリ炭酸塩及び水酸化物として言及され得る。炭酸カリウム、水酸化カリウム及び炭酸バリウムが、アルカリ土類の炭酸塩及び水酸化物として適切である。転換は、−10℃〜70℃、好ましくは25℃で一般的に生じる。しかしながら、エステル分解はまた、酸性条件下で、例えば水性塩酸下で、任意には安定剤、例えば低級アルコール、好ましくはメタノールの助けを伴って生じることができる。
【００７８】
カルボン酸官能基は、アルキル化試薬に存在するニトリルからの加水分解により生成されるか又は続いて生成され得る。アルキル化試薬はまた、官能基、例えばヒドロキシル官能基を、遊離又は保護された形で含むことができ、これは、脱離基、例えばトシレート、メシレート、ブロミド又はヨージドへの転換の後、アミノ又はアルキル基により交換され得る。アルキル化試薬はまた、官能基、例えばハロゲン又は任意に保護されたアミノ基を含むことができ、次にこれはさらに変性され得る。
【００７９】
調べられた置換基に依存して、置換基R3は、合成成分における開始から含まれ、又はその対応する合成の適切な位置で必要とされる場合、確立されるか、又は適切な前駆体から生成される。
式Iの遊離酸誘導体又はエステル前駆体は、文献において知らされている種々の方法に従って、式Iのアミド誘導体に転換され得る。
式Iの遊離酸誘導体は、中和及び塩下で、適切な量のその対応する有機塩基により転換され得る。例えば、その対応する酸が理論量の塩基を含む水に溶解される場合、水の蒸発又は水と混和性の溶媒、例えばアルコール又はアセトンの添加のあと、固形塩が得られる。
【００８０】
アミン塩は通常の態様で調製され得る。このためには、その対応する酸が、適切な溶媒、例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル又はベンゼンに溶解され、そして１〜５当量のその対応するアミンがこの溶液に添加される。塩は通常、固体形で沈殿するか、又は溶媒の蒸発の後、通常の手段で単離される。
α−、β−又はγ−シクロデキストリンを有するクラスレートは、WO−A−87/05297号における方法に類似して得られる。β−シクロデキストリンが好ましくは使用される。リポソームは、Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982) に記載される方法に従って調製される。
【００８１】
いくつかの前駆体、中間体及び生成物の調製は、下記に例として記載されている。出発化合物の調製が記載されない場合、その出発材料は知られており、そして市販されているか、又は化合物は記載される方法に類似する態様で合成される。
次の方法が、本発明の物質の調製に使用される：
【００８２】
一般作業方法１：
ニトロ基の還元：
還元される化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール又は溶媒の混合物に溶解し、そして２〜５％（ニトロ化合物に関する）の炭素上パラジウム（10％）上で通常の圧力下で水素化する。水素吸収の後、それを吸引により濾過し、残留物を酢酸エチル、メタノール又はエタノールにより洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮する。粗生成物を一般的に、さらなる精製を行わないで、転換する。
【００８３】
一般作業方法２：
臭酸によるエーテル分解：
5gのアリールメチルエーテルを、160mlの48％水性HBrと共に混合し、そして還流下で１〜５時間、加熱する。冷却の後、それを濾過する。残留物を酢酸エチルに取り、そして濃飽和炭酸水素ナトリウム溶液により３度、抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、それを真空下で濃縮する。残留物を、必要なら、結晶化、又はシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製する。
【００８４】
一般作業方法３：
アルキルハロゲン化物によるヒドロキシベンズイミダゾール誘導体及びフェノール誘導体のアルキル化：
12mlのN, N-ジメチルホルムアミド中、1.85mモルの炭酸セシウム及び2.25mモルの臭化アルキル又はヨウ化アルキルと共に混合する。臭化アルキルが使用される場合、1.85mモルのヨウ化ナトリウムを任意には添加する。これを、12〜96時間、攪拌し、次に水上に注ぎ、酢酸エチルにより取り、有機相を水により4度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。この水性作業に代わるものとして、反応混合物を、ジクロロメタンと共に混合し、沈殿する塩から濾過により分離し、そして濾液を真空下で濃縮した。この作業方法にかかわらず、残留物を、結晶化又はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製する。
【００８５】
一般作業方法４：
カルボン酸アルキルエステルのけん化：
0.77mモルのカルボン酸アルキルエステルを、5mlのメタノール及び5mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして5mlの0.5Mの水酸化リチウム水溶液と共に混合する。２〜12時間の攪拌の後、それを真空下で十分に濃縮し、水性塩酸の添加により中和し、そして酢酸エチルにより抽出する。それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残留物を、必要なら、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００８６】
一般作業方法５：
アルデヒドによるベンズイミダゾールへの環化：
1mモルの１，２−ジアミノベンゼン誘導体を、3mlのニトロベンゼンに溶解する。1mモルのアリール又はヘテロアリールアルデヒドをこれに添加する。これを、150℃で２〜６時間、加熱し、そして冷却する残留物を、さらなる作業を伴わないで、シリカゲル上での絡むクロマトグラフィーにより直接的に精製する。
【００８７】
一般作業方法６：
カルボン酸アミドへのカルボン酸の転換：
0.36mモルのアミンを、3mlのトルエンに溶解し、そして水浴における冷却の間、トリエン中、トリメチルアンモニウムの２M溶液0.18mlと共に混合する。これを、3mのトルエン中、0.33mモルのカルボン酸メチルエステルの溶液と共に混合し、そして95℃で２〜８時間、攪拌する。作業のために、冷却の後、水を添加し、抽出を酢酸エチルにより３度、行い、組み合わされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【実施例】
【００８８】
例１．６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェノール：
5.4ｇの３−フルオロ−４−ニトロフェニル及び4.8mｌの４−メチルアニリンを混合し、そして120℃で６時間、攪拌した。冷却の後、それを酢酸エチル及び水に取り、そして１Nの塩酸により３度、抽出した。組合された水性相を、酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残留物を結晶化した。MS（EI）：244（分子イオンピーク）。
【００８９】
ｂ）６−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシへキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、６−ブロモへキサン酸メチルエステルによる３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェノールの転換により得た。MS（EI）：372（分子イオンピーク）。
【００９０】
ｃ）６−[[４−アミノ−３−（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル]オキシ]へキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法１に従って、６−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシへキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS(EI):342（分子イオンピーク）。
【００９１】
ｄ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、３−ピリジルカルバルデヒドによる６−[[４−アミノ−３−（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：429（分子イオンピーク）。
【００９２】
ｅ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：415（分子イオンピーク）。
【００９３】
例２．５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
ａ）５−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシペンタン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、５−ブロモペンタン酸メチルエステルによる３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェノールの転換により得た。MS（EI）：358（分子イオンピーク）。
【００９４】
ｂ）５−[[４−アミノ−３−（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル]オキシ]ペンタン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法１に従って、５−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：328（分子イオンピーク）。
【００９５】
ｃ）５−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ペンタン酸：
これを、一般作業方法５に従って、３−ピリジルカルバルデヒドによる５−[[４−アミノ−３−（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル]オキシ]ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：415（分子イオンピーク）。
【００９６】
ｄ）５−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ペンタン酸：
これを、一般作業方法４に従って、５−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ペンタン酸の転換により得た。MS（EI）：401（分子イオンピーク）。
【００９７】
例３．４−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸：
ａ）４−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシ酪酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、４−ブロモ酪酸メチルエステルによる３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニルの転換により得た。MS（EI）：344（分子イオンピーク）。
【００９８】
ｂ）４−［［４−アミノ−３−（（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル］オキシ］酪酸メチルエステル：
これを、一般作業方法１に従って、４−[３−（４−メチルフェニル）アミノ−４−ニトロフェニル]オキシ酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：314（分子イオンピーク）。
【００９９】
ｃ）４−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] 酪酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、３−ピリジルカルバルデヒドによる４−［［４−アミノ−３−（（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル］オキシ］酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：401（分子イオンピーク）。
【０１００】
ｄ）４−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] 酪酸：
これを、一般作業方法４に従って、４−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] 酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：387（分子イオンピーク）。
【０１０１】
例４．６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、４−ピリジルカルバルデヒドによる６−［［４−アミノ−３−（（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：429（分子イオンピーク）。
【０１０２】
ｂ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（４−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：415（分子イオンピーク）。
【０１０３】
例５．６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、３−チエニルカルバルデヒドによる６−［［４−アミノ−３−（（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：434（分子イオンピーク）。
【０１０４】
ｂ）６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：420（分子イオンピーク）。
【０１０５】
例６．５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
ａ）５−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ペンタン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、３−チエニルカルバルデヒドによる５−［［４−アミノ−３−（（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：420（分子イオンピーク）。
【０１０６】
ｂ）５−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]ペンタン酸：
これを、一般作業方法４に従って、５−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：406（分子イオンピーク）。
【０１０７】
例７．４−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸：
ａ）４−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] 酪酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、３−チオフェンカルバルデヒドによる４−［［４−アミノ−３−（（４−メチルフェニル）アミノ）フェニル］オキシ］酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：406（分子イオンピーク）。
【０１０８】
ｂ）４−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]酪酸：
これを、一般作業方法４に従って、４−[[１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] 酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：392（分子イオンピーク）。
【０１０９】
例８．５−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
ａ）４−メトキシ−N2−フェニル−ｏ−フェニレンジアミン：
これを、一般作業方法１に従って、（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）フェニルアミン（Kottenhahn など. ; J. Org. Chem. ; 28 ; 1963 ; 3114,3118 ; Banthorpe ; Cooper ; J. Chem. Soc. B ; 1968 ; 605）の転換により得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ = 3.42 ppm s (br) (2H) ; 3.72 s (3H) ; 5.33 s (br) (1H) ; 6.56 dd (J = 10,2 Hz, 1 H) ; 6.76 d (J = 10 Hz, 1 H) ; 6.79 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6.82-6. 90 m (3H) ; 7.25 dd (J = 8,8 Hz, 2H)。
【０１１０】
ｂ）６−メトキシ−１−フェニル−２−（３−チエニル）−１H−ベンズイミダゾール：
これを、一般作業方法５に従って、チオフェン−３−カルバルデヒドによる４−メトキシ−N2−フェニル−ｏ−フェニレンジアミンの転換により得た。MS（EI）：306（分子イオンピーク）。
【０１１１】
ｃ）６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−チエニル）−１H−ベンズイミダゾール：
これを、一般作業方法２に従って、６−メトキシ−１−フェニル−２−（３−チエニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：292（分子イオンピーク）。
【０１１２】
ｄ）５−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、５−ブロモペンタン酸メチルエステルによる６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−チエニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：406（分子イオンピーク）。
【０１１３】
ｅ）５−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
これを、一般作業方法４に従って、５−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：392（分子イオンピーク）。
【０１１４】
例９．４−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸：
ａ）４−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、４−ブロモ酪酸メチルエステルによる６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−チエニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：392（分子イオンピーク）。
【０１１５】
ｂ）４−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸：
これを、一般作業方法４に従って、４−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：378（分子イオンピーク）。
【０１１６】
例10．６−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）６−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルによる６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−チエニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：420（分子イオンピーク）。
【０１１７】
ｂ）６−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−［［１−フェニル−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：406（分子イオンピーク）。
【０１１８】
例11．６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミン：
250mlのエタノール中、50gの１−クロロ−３，４−ジニトロベンゼンを、50mlの４−フルオロアニリンと共に混合し、そして60℃で35時間、攪拌した。半分の体積に濃縮した後、それを水とジクロロメタンとの間に分けた。1Nの水性HClによる有機相の洗浄の後、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理の後、62.33gの（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミンを得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ = 6.71 dd (J = 9,2 Hz, 1H) ; 6.97 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,13 dd (J = 9,9 Hz, 2H) ; 7,22 dd (J = 9, 6 Hz, 2H) ; 8,15 d (J = 10 Hz, 1H) ; 9.45 s (br) (1H)。
【０１１９】
ｂ）（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミン：
36.44gの（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミンを、450mlのメタノール中、6.6gのナトリウムの溶液に添加し、そして環流下で16時間、加熱した。60℃でのさらなる30時間の攪拌の後、それを冷却し、そして結晶性生成物を吸引により濾過した。34gの（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミンを得た。
1H-NMR (CDC13) : δ = 3. 72 s (3H) ; 6.44 dd (J = 9,2 Hz, 1H) ; 6,48 d (J = 2 Hz, 1H) ; 7,13 dd (J = 9,9 Hz, 2H) ; 7.27 dd (9, 6 Hz, 2H) ; 8.20 d (J = 9 Hz, 1H) ; 9.65 s (br) (1 H)。
【０１２０】
ｃ）N2−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン：
33.5g（0.128mモル）の（５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−（４−フルオロフェニル）アミンを、一般作業方法１に従って転換した。その粗生成物を、精製しないで、さらなる処理した。
1H-NMR (CDC13) : 8 = 3,70 ppm s (3H) ; 6.49 d (br) (J = 9 Hz, 1H) ; 6,68 d (J = 2 Hz, 1 H) ; 6, 78-6,97 m (5H)。
【０１２１】
ｄ）６−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール：
7.48gのチオフェン−３−アルデヒドを、65mlの40％NaHSO3溶液中で２時間、攪拌した。50mlのエタノール中、15gのN2−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンの添加の後、それを４時間、煮沸し、そしてさらに一晩、攪拌した。それを水と酢酸エチルとの間の分配し、そして有機相を水により洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥及び濾過の濃縮の後、18.1gの粗６−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾールを得た。Mp.154−158℃。
【０１２２】
ｅ）６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール：
18g（55.5mモル）の６−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾールを、一般作業方法２に類似する態様で転換した。12.65g（40mモル）の粗６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾールを得た。Mp.212−218℃。
【０１２３】
ｆ）６−[[１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステル：
一般作業方法３に従って、６−ブロモへキサン酸メチルエステルにより６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.131−134℃。
【０１２４】
ｇ）６−[[１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−[[１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ] ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。Mp.170−175℃。
【０１２５】
例12．５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
ａ）５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル：
一般作業方法３に従って、６−ブロモペンタン酸メチルエステルにより６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.90−92.5℃。
【０１２６】
ｂ）５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
一般作業方法４に従って、５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルを転換した。Mp.184−189℃。
【０１２７】
例13．６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）６−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール：
N2−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシベンゼン−１,２−ジアミンを、例11ｄに類似して転換した。Mp.132.5−134℃。
【０１２８】
ｂ）６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール：
一般作業方法２に従って、６−メトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.238−241℃。
【０１２９】
ｃ）６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステル：
一般作業方法３に従って、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルにより６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.105.5−111.5℃。
【０１３０】
ｄ）６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。Mp.127−129℃。
【０１３１】
例14．５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
ａ）５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル：
一般作業方法３に従って、５−ブロモペンタン酸メチルエステルにより６−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾールを転換した。Mp.52−55℃。
【０１３２】
ｂ）５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
これを、一般作業方法４に従って、５−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。Mp.181.5−183℃。
【０１３３】
例15．５−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
ａ）６−メトキシ−１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾール：
これを、一般作業方法５に従って、ピリジン−３−カルバルデヒドによる４−メトキシ−N2−フェニル−ｏ−フェニレンジアミンの転換により得た。MS（EI）：301（分子イオンピーク）。
【０１３４】
ｂ）６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾール：
これを、一般作業方法２に従って、６−メトキシ−１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。
1H-NMR (D6-DMSO) : δ= 6.52 ppm d (J = 2 Hz, 1H) ; 6.81 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7.34-7. 48 m (3H) ; 7.53-7. 68 m (4H) ; 7. 80 (ddd, J = 8, 2, 1 Hz, 1H) ; 8.53 dd (J = 2,1 Hz, 1H) ; 8.67 d (J = 1 Hz, 1H) ; 9. 42 (s, 1H)。
【０１３５】
ｃ）５−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、５−ブロモペンタン酸メチルエステルによる６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：401（分子イオンピーク）。
【０１３６】
ｄ）５−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸：
これを、一般作業方法４に従って、５−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。
1H-NMR (CD3OD) : δ= 1.72-1. 88 m (4H) ; 2.30 t (J = 8 Hz, 2H) ; 3.98 t (J = 8 Hz, 2H); 6.72 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 7.03 dd (J = 8,2 Hz, 1H) ; 7.40-7. 48 m (3H) ; 7.55-7. 65 m (3H) ; 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.92 ddd (J = 8,2, 1 Hz, 1H) ; 8.53 dd (J = 8,2 Hz, 1H); 8.70 dd (J = 2, 1 Hz, 1H)。
【０１３７】
例16．４−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸：
ａ）４−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、４−ブロモ酪酸メチルエステルによる６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：387（分子イオンピーク）。
【０１３８】
ｂ）４−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸：
これを、一般作業方法４に従って、４−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］酪酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：373（分子イオンピーク）。
【０１３９】
例17．６−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）６−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法３に従って、６−ブロモヘキサン酸メチルエステルによる６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−１H−ベンズイミダゾールの転換により得た。MS（EI）：415（分子イオンピーク）。
【０１４０】
ｂ）６−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−［［１−フェニル−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：410（分子イオンピーク）。
【０１４１】
例18．N−（３−メトキシプロピル）−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、３−メトキシプロピルアミンによる６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：486（分子イオンピーク）。
【０１４２】
例19．６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］−１−モルホリン−１−イルヘキサン−１−オン：
これを、一般作業方法６に従って、モルホリンによる６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：442（分子イオンピーク）。
【０１４３】
例20．N−メチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、N−メチルアミン塩酸塩による６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：428（分子イオンピーク）。
【０１４４】
例21．N,N−ジメチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、ジメチルアミン塩酸塩による６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：442（分子イオンピーク）。
【０１４５】
例22．６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、塩化アンモニウムによる６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：414（分子イオンピーク）。
【０１４６】
例23．N−シクロプロピル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、シクロプロピルアミンによる６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：459（分子イオンピーク）。
【０１４７】
例24．N−メチル−６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、N−メチルアミン塩酸塩による６−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］へキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：433（分子イオンピーク）。
【０１４８】
例25．N−（２−メトキシエチル）−５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、２−メトキシエチルアミンによる５−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：458（分子イオンピーク）。
【０１４９】
例26．N,N−ジメチル−５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、ジメチルアミンによる５−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステル（例56ｅ）の転換により得た。MS（EI）：428（分子イオンピーク）。
【０１５０】
例27．５−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタンアミド：
これを、一般作業方法６に従って、塩化アンモニウムによる５−［［１−(4−メチルフェニル)−２−（３−ピリジニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ペンタン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：400（分子イオンピーク）。
【０１５１】
例28．６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
ａ）６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステル：
これを、一般作業方法５に従って、２−チエニルカルバルデヒドによる６−［［４−アミノ−３−(（4−メチルフェニル)アミノ）フェニル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステルの転換により得た。MS（EI）：434（分子イオンピーク）。
【０１５２】
ｂ）６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸：
これを、一般作業方法４に従って、６−［［１−（４−メチルフェニル）−２−（２−チエニル）−1H−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ］ヘキサン酸メチルエステルの転換により調製した。MS（EI）：420（分子イオンピーク）。
【０１５３】
例29．微小グリア細胞活性化の阻害
Aβ−活性化された微小グリア細胞のインビトロ調製のために、合成Aβ−ペプチドを有する一次ラット微小グリア細胞をインキュベートした。
Aβ−沈殿物の刺激のために、合成Aβ−ペプチドを、96ウェル組織培養プレート上で乾燥した。このためには、2mg/mlのペプチド原液を、水により１：50に希釈した。96ウェルプレートの被覆のために、30mlのこの希釈されたペプチド溶液/ウェルを使用し、そして室温で一晩、乾燥した。
【０１５４】
一次ラット微小グリア細胞を、P3ラット脳から得られた、混合されたグリア細胞培養物から収穫する。混合されたグリア細胞培養物を調製するために、脳を、生後３日目のラットから除去し、そして脳髄膜を解放する。細胞分離を、トリプシン処理により達成する（0.25%トリプシン溶液、15分、37℃）。40μmのナイロンガーゼによる末消化組織フラグメントの分離の後、単離された細胞を遠心分離する（800rpm/10分）。細胞ペレットを、培養培地に再懸濁し、そして100mlの組織培養ボトルに移す（１脳/組織培養ボトル）。
【０１５５】
細胞の培養は、ペニシリン（50U/ml）、ストレプトマイシン（40μg/ml）及び10％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）により補充されたダルベッコ変性イーグル培地（DMEM、グルタミンを含む）において、37℃及び5%CO2で５〜７日間、行われる。微小グリア細胞は、その上で非付着性細胞又は弱い付着細胞として増殖し、そしてロッキングインキュベーション（420rpm/１時間）により収穫される。Aβ−ペプチドによる微小グリア細胞の活性化のために、2.5×104個の微小グリア細胞/ウェルを、Aβ−被覆された組織培養プレート上に接種し、そしてペニシリン（50U/ml）、ストレプトマイシン（40μg/ml）及び10％（v/v）のウシ胎児血清（FCS）により補充されたDMEM（グルタミンを含む）において、37℃及び５％CO2下で、７日間インキュベートする。
【０１５６】
５日目、本発明の化合物を、異なった濃度（0.1、0.3、1.3及び10μm）で添加する。微小グリア細胞反応性の定量化のために、代謝活性を、MTS（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（スルホフェニル）−2H−テトラゾリウム）(Owen’s試薬、Baltrop, J.A. など., Bioorg. & Med. Chem., Lett 1, 611 (1991))の還元を通して、培養７日目に測定する。阻害率（％）は、DMSOのみにより処理される対照に対してである。本発明の化合物は、微小グリア細胞活性化を阻害する。
【０１５７】
例30．ラット（MCAOモデル）における脳梗塞
本発明の化合物を、脳虚血（発作）についての動物モデル、すなわちNCAO（永久中部大脳動脈閉塞）モデルにおいてインビボ活性について試験した。中部大脳脈（MCA）の片側閉塞により、脳梗塞が引き起こされ、これは酸素及び栄養物による脳の領域への供給不足のためである。この供給不足の結果は、著しい細胞低下、及び続く微小グリア細胞活性化である。しかしながら、この微小グリア細胞活性は、数日後、その最大に達し、そして数週間にわたって持続することができる。
【０１５８】
前記物質を試験するために、本発明の化合物を、閉塞の１〜６日後、腹膜内投与した。動物を灌流し、そして７日目に殺害した。微小グリア細胞活性化の程度を、改良された免疫組織化学方法により測定した。このためには、固定された脳のVibratome断片を、活性化された微小グリア細胞上のCR3歩体受容体又はMHCII複合体を認識スル抗体と共にインキュベートした。一次抗体の結合の定量化は、酵素−結合された検出システムにより行われた。本発明の化合物により処理は、脳梗塞により影響される脳半球における微小グリア細胞活性化の低下を導いた。
【０１５９】
例31．THP−１細胞におけるTNFα及びIL12生成の阻害
サイトカイン生成の阻害を、リポ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表す。
【０１６０】
このために、2.5×106個のTHP-1細胞（American Type Culture Company, Rockville, MD）/ml RPMI1640倍地（Life Technologies）/10%FCS (Life Technologies, カタログ番号10270−106)を、96−ウェル平底細胞培養プレート（TPP, 製造番号92696）（100μl/ウェル）上に接種する。本発明の化合物を、異なった濃縮で添加し、そして30分間、プレインキュベートする。試験物質の予備希釈を、インキュベーション培地において行った。試験物質の添加を、２倍に濃縮された物質溶液（100μl/ウェル）として行った。
【０１６１】
細胞の刺激を、0.1μg/mlのLPS（E. コリSerotype 0111. B4）からの0.1μg/mlのLPS（Sigma L2630）により30℃で一晩、行った。次に、培地を収穫し、そしてTNFα又はインターロイキン12の量を定量的に決定した。CIS bio internationalからの市販のTNFαキットを、TNFα（製造番号62TNFPEB）の測定のために使用した。インターロイキン12の量を、ORIGEN技法（IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland）により決定した。計算されたIC50値は、最大のTNFα又はインターロイキン12生成の50％阻害率を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。本発明の化合物は、リポ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン生成を阻害する。
【０１６２】
例32．末梢単核血液細胞のINFγ生成の阻害
T−細胞活性化に対する物質の効果を示すために、INFγ分泌の測定を使用する。
末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた（クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング）。血液細胞の富化を、密度傾斜遠心分離により行った：このために、15mlのHistopaque 1077  Sigma, カタログ番号H8880を、LEUCOSEP管（Greiner, カタログ番号227290台）に導入し、そして1000gで30秒間、遠心分離した。次に、15mlの完全血液を添加し、そして1000gで10分間、遠心分離した。
【０１６３】
次に、上部血漿層をピペットで取り、そして基礎をなす細胞層（末梢単核血液細胞）を、10mlのサンプル管（Falcon）に移し、そして次に、10mlのHBSS HANKS Balanced Solution (Mg2+及びCa2+を含まない)（カタログ番号14175-53）により数度、洗浄した。最終的に、細胞ペレットを、培養培地RPMI 1650±25mMのHepes (Life Technology, カタログ番号52400-041), 10％のFCS（Life Technologies, カタログ番号10270-106）、0.4%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Life Technologies, カタログ番号15140-106）(１×106個の細胞/ml)に再懸濁する。
【０１６４】
100μlの細胞溶液を、96−ウェル平底細胞培養プレート（TPP、製造番号9296）に分布し、そして2.5μg/mlの抗−CD3抗体により刺激する。本発明の物質を、異なった濃度で添加し、そして30分間、プレインキュベートした。細胞の刺激を、24時間にわたって行った。次に、培地を収穫し、そしてINFγを定量的に決定した。INFγの量を、ORIGEN技法（IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland）により決定した。計算されたIC50値は、最大のINFγ生成の50％阻害率を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞におけるINFγ生成を阻害する。
【０１６５】
例33．末梢単核血液細胞のTNFα及びIL-12 HD生成の阻害
TNFα及びIL-12 HDp70生成の阻害を、リポ多糖（LPS）及びインターフェロンγ（IFNγ）により刺激された末梢単核血液細胞におけるTNFαIL-12 HDp70を測定することにより表す。末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた（クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング）。リンパ球及び単球の富化を、密度傾斜遠心分離により行った：このために、15mlのHistopaque 1077  Sigma, カタログ番号H8880を、50mlのLEUCOSEP管（Greiner, カタログ番号227290台）に導入し、そして250gで30秒間、管に位置するフリットを通して遠心分離することにより沈降せしめた。次に、20mlの完全血液を添加し、そして800g及び室温で15分間、遠心分離した。遠心分離の後、上清液（血漿及び血小板）をピペットで取り、そして捨て、そして基礎をなす細胞層（リンパ球及び単球）を、50mlの遠心分離管（Falcon）に移し、そして次に、培養培地VLE RPMI1640 (Seromed, No. FG1415) により３度、洗浄する（250g及び室温で10分間の遠心分離）。
【０１６６】
最終的に、細胞ペレットを、培養培地VLE RPMI640 (Seromed No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, カタログ番号16000−0044、低い内毒素、56℃で１時間、熱不活性化された)、50μg/mlのペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Life Technologies, カタログ番号15140-106）に再懸濁し、そしてトリパンブルー染色による細胞計数の後、３×106個の細胞/mlで設定した。100μlの細胞懸濁溶液を、96−ウェル平底細胞培養プレート（Costar, 製品番号3599）に分配した。このために、100μlの３倍に濃縮された刺激溶液（３μg/mlのE. コリSerotype 0127: B8; Sigma, カタログ番号L-4516及び30ng/mlのIFNγ 1b, Inukin, Boehringer Ingelheim）を添加した。
【０１６７】
本発明の物質を、３倍に濃縮された物質溶液（100μl/ウェル）として、異なった濃縮で添加した。細胞の刺激を、37℃及び5％CO2下で24時間にわたって行った。次に細胞培養上清液を収穫し、そしてTNFα及びIL-12 HDp−70の濃度を、BioSource International (TNFα EASIA, カタログ番号KAC1752)及びR＆D Systems (QuantikineTM HS IL-12, カタログ番号HS120)からの市販のELISAキットにより決定した。計算されたIC50値は、最大のTNFα及びインターロイキン-12 HDp70生成の50％阻害率を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞におけるTNFα及びIL-12 HDp70生成を阻害する。
【０１６８】
例34．末梢単核血液細胞のIL-10生成の誘発
IL-10生成の誘発を、植物凝集素（PHA）又はリポ多糖（LPS）−刺激された末梢血液細胞におけるIL-10の測定により表す。
末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた（クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング）。リンパ球及び単球の富化を、密度傾斜遠心分離により行った：このために、15mlのHistopaque 1077  Sigma, カタログ番号H8880を、50mlのLEUCOSEP管（Greiner, カタログ番号227290台）に導入し、そして250gで30秒間、管に位置するフリットを通して遠心分離することにより沈降せしめた。
【０１６９】
次に、20mlの完全血液を添加し、そして800g及び室温で15分間、遠心分離した。遠心分離の後、上清液（血漿及び血小板）をピペットで取り、そして捨て、そして基礎をなす細胞層（リンパ球及び単球）を、50mlの遠心分離管（Falcon）に移し、そして次に、培養培地VLE RPMI1640 (Seromed, No. FG1415) により３度、洗浄する（250g及び室温で10分間の遠心分離）。最終的に、細胞ペレットを、培養培地VLE RPMI640 (Seromed No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, カタログ番号16000−0044、低い内毒素、56℃で１時間、熱不活性化された)、50μg/mlのペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Life Technologies, カタログ番号15140-106）に再懸濁し、そしてトリパンブルー染色による細胞計数の後、３×106個の細胞/mlで設定した。100μlの細胞懸濁溶液を、96−ウェル平底細胞培養プレート（Costar, 製品番号3599）に分配した。
【０１７０】
このために、100μlの３倍に濃縮された刺激溶液（３μg/mlのE. コリSerotype 0127: B8; Sigma, カタログ番号L-4516及び300μg/mlのPHA-L, Biochem KG, カタログ番号M5030）を添加した。本発明の物質を、３倍に濃縮された物質溶液（100μl/ウェル）として、異なった濃縮で添加した。細胞の刺激を、37℃及び5％CO2下で24時間にわたって行った。次に細胞培養上清液を収穫し、そしてIL-10を定量的に決定した。IL-10の濃度を、BioSource International (ヒトIL-10, カタログ番号KHC0101C)からの市販のELISAキットにより決定した。計算されたEC50値は、IL-10分泌を50%高め、そして最大の上昇を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。本発明の化合物は、末梢単核血液細胞におけるIL-10生成を高める。
【国際調査報告】
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