(57)【要約】  本発明は、急性冠症候群(ACS)の治療のための薬剤の製造のための、ペンタサッカライド  メチル  O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2-O-スルホ-α-L-イドピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたは医薬上許容されるその塩の2.5mgの投与量の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性冠症候群(ACS)の治療のための薬剤の製造のための、ペンタサッカライド  メチル  O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2-O-スルホ-α-L-イドピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたは医薬上許容されるその塩の2.5 mgの投与量の使用。
【請求項２】
ペンタサッカライドがその10ナトリウム塩の形態にある、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
ST非上昇型ACSの治療のための、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
投与量2.5 mgのペンタサッカライド  メチル  O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2-O-スルホ-α-L-イドピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたは医薬上許容されるその塩の患者への投与を含む、ACSを患う患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性冠症候群の治療のための薬剤の製造のためのフォンダパリヌックス(fondaparinux)ナトリウムの特定投与量の新規の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性冠症候群(ACS)は、多数の入院(米国内で100万/全世界で200〜250万)(Braunwald E.ら、Department of Health and Human Services 1994；10：154/Cannon C. P.、Journal of Thrombosis and Thrombolysis 1995；2：205〜218)、および3ヶ月で10%〜24ヶ月で17%の高い死亡率/再梗塞率(1960年代および1970年代に行われたいくつかの研究)(Bertrand M. E.ら、European Heart Journal 2000；21：1406〜1432)へと導く、主要な健康問題に相当する。
【０００３】
ACSが、混合型冠血栓に付随するアテローム硬化性プラークの種々の程度の破裂または腐食に起因することの、病理学的および血管造影的な証拠がある。ST非上昇型ACS (≒不安定狭心症/非Q波急性心筋梗塞(AMI))の患者においては、治療のストラテジーは、虚血および関連症状の緩和を目的とする。抗血栓薬は、ACCPコンセンサスカンファレンス(Cairns J. A.ら、Chest 2001；119：228S〜252S)により推奨される治療のストラテジーの重要な要素である。
【０００４】
ヘパリン(UFH)およびアセチルサリチル酸(ASA)の組み合わせが、ST非上昇型ACSの患者の臨床経過を改善したことが示された(RISCグループ、Lancet 1990；336：827〜830/Theroux P.ら、Circulation 1993；88 (パート1)：2045〜2048/Cohen M.ら、Am J Cardiol 1994；89：81〜88/Oler A.ら、JAMA 1996；276：811〜815)。Eikelboom J.W.ら(Lancet 2000；355：1936〜1942)によるメタアナリシスは、7日間までのASAへのUFHまたはLMWH(低分子量ヘパリン)の添加は、ST非上昇型ACSの患者において、非致命的MIまたは死亡の発生率を約50%減少させることを示唆する。エノキサパリンを用いた2つの個別の知見のメタアナリシスは、UFHよりもエノキサパリンの優越性を示唆する(Antman E. M.ら、Circulation 1999；100：1602〜1608)。現在、エノキサパリンは、ST非上昇型ACSの急性期の治療において最も広く用いられているLWMHである。
【０００５】
UFHおよびLMWHの両方は、血液凝固カスケードのいくつかの段階において影響を有し、両者とも第Xa因子およびトロンビン(第IIa因子)を阻害する。第Xa因子はトロンビンの発生を触媒し、それに続いてトロンビンが凝固カスケードの最後の段階を調節する。トロンビンの主要な機能は、フィブリノーゲンを切断してフィブリンモノマーを発生させることであり、これが架橋により不溶性のゲルを形成して、それにより血栓形成が始まる。
【０００６】
純粋な第Xa因子阻害剤であるフォンダパリヌックスナトリウム(Chemical Synthesis to Glycosaminoglycans、Nature増刊、1991、350、30〜33に記載)は、新規の抗血栓物質として、皮下投与や、生物学的モニタリングがないことのようなLMWHの利点を保持し、制御された全化学合成のような付加的な利点を有する。早期の臨床環境において、フォンダパリヌックスナトリウムがACSに効果的であることが証明されている(Pentalyse study、Eur Heart J、2001；22：1716〜1724)。
【０００７】
ACSの患者の治療には、UFHまたはLMWHの選択投与量は、深静脈血栓症(DVT)の予防のために必要な投与量よりも常に3〜4倍多い投与量である(例えばTurpie A. G. G.ら、Arch Intern Med/ Vol. 161、June 25、2001および引用した参考文献を参照)。DVTの予防のためのフォンダパリヌックスナトリウムの投与量は2.5 mgであるので(Turpie A. G. G.ら、N Engl J Med 2001；344：619〜25/ Eriksson B. I.ら、N Engl J Med 2001；345：1298〜1304/ Bauer K. A.ら、N Engl J Med 2001；345：1305〜10)、ACSの治療のための投与量は、通常の実務に従って、一日当たり約7.5〜10 mgであろう。
【０００８】
今回、驚くべきことに、また当該技術の通常の実務に反して、2.5 mgのペンタサッカライド  メチル  O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(β-D-グルコピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-O-(2-デオキシ-2-スルホアミノ-3,6-ジ-O-スルホ-α-D-グルコピラノシル)-(1→4)-O-(2-O-スルホ-α-L-イドピラノシル  ウロン酸)-(1→4)-2-デオキシ-2-スルホアミノ-6-O-スルホ-α-D-グルコピラノシドまたは医薬上許容されるその塩(特にその10ナトリウム塩フォンダパリヌックスナトリウム)のような低い投与量がACSの患者の治療に効果的であり、安全であることが見出された。
【０００９】
本明細書において、医薬上許容される塩は、ナトリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンのような対イオンの塩である。
【００１０】
ACSの治療上のレジメンは抗血栓および(増加させた列の)抗血小板療法からなり、これは侵襲的手法とともに、増加された出血の危険性に導くので、効果的で安全な、最低量の抗凝固薬が最も好ましい投与量である。
本発明の投与量は、ST非上昇型ACS(不安定狭心症および非Q波心筋梗塞を含む)の治療のために、特に好ましい。
本発明のペンタサッカライドの投与量は、治療を受けている患者への皮下注射として投与される。好ましくは、患者はヒトである。
【００１１】
ペンタサッカライドは、医薬上許容される添加剤および任意に他の治療薬とともに該ペンタサッカライドを含む医薬組成物として用いることができる。「許容される」の語は、組成物の他の成分に影響を及ぼさず、その受容個体に有害でないことを意味する。
本発明のペンタサッカライドの投与量の非経口投与のための医薬組成物は、単回投与量または複数回投与量の容器、例えば密閉されたバイアルおよびアンプル中の予め規定された量の注射液に与えることができ、そして使用前に滅菌液状担体、例えば水の添加のみを必要とする、凍結乾燥状態に貯蔵することもできる。
【００１２】
例えば標準の参考文献、Gennaroら、Remington's Pharmaceutical Sciences (第18版、Mack Publishing Company、1990、特に第8章参照：Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)に記載されているように、このような医薬上許容される添加剤および液体と混合して、ペンタサッカライドは液状組成物、すなわち溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態にある注射製剤として用いることができる。プロピレングリコールもしくはブチレングリコールのような、医薬上許容される分散剤および／または湿潤剤を含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液および滅菌注射溶液を用いることができる。好ましい医薬組成物は、ペンタサッカライドの等張食塩溶液である。本発明の医薬組成物は獣医学的組成物の形態に与えることができ、このような組成物は当該技術における通常の方法により製造することができる。
【００１３】
本発明は、次の実施例によりさらに説明される。
実施例
不安定狭心症の胸部をもつ患者におけるフォンダパリヌックスナトリウムの投与量変動の研究
フォンダパリヌックスナトリウムの1日当たりの4つの投与量レベル(2.5、4.0、8.0および12.0 mg)およびエノキサパリン(1 mg/Kg bid＝1日当たり2回)の投与量レジメンを試験するのに、二重盲式、無作為化、管理化投与量変動研究を行った。フォンダパリヌックスナトリウムの各投与量の有効性(死亡、AMI、再発性虚血の複合パラメータ)および安全性を、不安定性狭心症/非Q波MIの患者について評価した。さらに、フォンダパリヌックスナトリウムの4つの異なる投与量レベルおよびエノキサパリン1 mg/Kg bidの安全性ならびに有効性を比較した。
【００１４】
1.  有効性評価
主要有効性エンドポイントは、最初の活性薬剤投与から始まって第9日(第1日が最初の活性薬剤投与の日である)を含むまでの、次の虚血性の事象の複合からなる：
・出血に関連する死亡を除く、いずれかの原因による死亡
・プロトコルの定義に準じた急性心筋梗塞(AMI)
・症候性再発性虚血(CABG(冠動脈バイパス移植)またはPTCA(経皮的経管的冠動脈形成)中、またはその後のいずれかの時点における虚血発作を除く)または48時間連続12-リードECGモニタリング(Mortara)におけるいずれかの虚血。
事象において、患者がこれらの事象の一つ、二成分の複合結果を経験した患者は、治療失敗とみなした。これに対して、上記のいずれの事象も当てはまらない場合、複合虚血性の結果は治療成功とみなした。
【００１５】
有効性分析
有効性パラメータの主要分析を、プロトコルに適合した(per protocol: PP)集団について行った。有効性分析のためのPP集団から除外される患者の選択は、試験を盲式化する前に定義した。
【００１６】
主要有効性分析
主要有効性分析の結果を、表1に示す。
表1．最初の活性注射から第9日までの、心筋梗塞のプロトコル定義に準じた主要有効性評価−不充分なMortaraデータの患者および第9日までエンドポイントがない患者を除外した、プロトコルに適合した群に相当する。
【００１７】
【表１】
2005509007.tif 000002
【００１８】
4つのフォンダパリヌックスナトリウム群について、主要エンドポイントについての投与量応答は見られなかった。
【００１９】
二次的有効性分析
二次的エンドポイントの分析を、表2にまとめる。
表2．最初の活性注射から第9日までの、心筋梗塞のプロトコル定義に準じた臨床上のエンドポイント−不充分なMortaraデータの患者を含むプロトコルに適合した群に相当する。
【００２０】
【表２】
2005509007.tif 000003
【００２１】
2.  安全性評価
主要安全性エンドポイントは、盲式化中央判定委員会（Central Adjudication Committee、CAC）により判定されたように、最初の活性薬剤の投与から第9日を含むまでの重症の出血の発生である。いずれかの重症または軽症の出血の発生は、二次的安全性エンドポイントである。
他の安全性エンドポイントは、死亡および全ての副作用(後者はここでは報告しない)を含む。
安全性分析は、「全ての処置をした患者」(ATP)集団について行った。
【００２２】
安全性分析−出血
重症、軽症およびいずれかの出血を、表3に示す。
表3．最初の活性注射から第9日までの、判定された出血事象の患者の数(%)。全ての処置をした患者の群。
【００２３】
【表３】
2005509007.tif 000004
【００２４】
重症、軽症、または「いずれかの」(すなわち重症のおよび／または軽症の)出血について、処置群の間での重要性がある差異は見られなかった。
2.5 mgフォンダパリヌックスナトリウムおよびエノキサパリン群において、重症の出血は見られなかった。
ACS治療集団における出血の危険性は不均質であり、血管再生(PTCAおよび／またはCABG)の発生に関連する。本研究において、重症の出血の発生は低く、事象のほとんどは冠介入に関連する。本研究における8つの重症の出血からは、3つの事象がCABGに関連し、3つの事象が冠動脈造影に関連した。1つの重症の出血(4 mgフォンダパリヌックスナトリウム群)が血栓溶解療法の後に発生した。したがって、緩和の因子がない唯一の重症の出血は、12 mgフォンダパリヌックスナトリウムにおいて見られたものである。このタイプの重症の出血(腹部血腫)は、DVTの患者の治療において、低分子量ヘパリンの有効性および安全性を評価した他の試験において報告されている(Levine M.ら、N Engl J Med 1996；334：677〜81)。
【００２５】
安全性分析−死亡
死亡の発生を、表4にまとめる。
表4．最初の活性注射から進んで、死亡した患者の数(%)−全ての処置された群。
【００２６】
【表４】
2005509007.tif 000005
【００２７】
処置群の間での死亡の割合において、重要性がある差異は見られなかった。30日までの死亡のほとんどは、中央判定委員会により判定された心臓性の事象により引き起こされた。
まとめと結論
・全てのフォンダパリヌックスナトリウム投与量は、有効であるようであり、エノキサパリン群における40.2%に比較して、プールされた全てのフォンダパリヌックスナトリウム群における37.0%の複合エンドポイントの発生であることに伴い、少なくともエノキサパリン1 mg/Kg bidと同じように有効である。
・安全性パラメータについて、フォンダパリヌックスナトリウム群とエノキサパリン群の間の有意な差は見られなかった。
・有効性および安全性データに基づくと、2.5 mgフォンダパリヌックスナトリウムがACSの治療には最適投与量である。有効で安全な最低投与量(表2に示すように、他のフォンダパリヌックスナトリウム群に比べて、2.5 mgフォンダパリヌックスナトリウム群ではより少ない患者が死亡またはAMIを経験する傾向にあった)。
【国際調査報告】
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