(57)【要約】式（Ｉ）のヒスタミンＨ３アンタゴニストが開示され、ここで、Ｒ１は、必要に応じてベンズイミダゾリルまたはその誘導体で置換される；Ｒ２は、必要に応じて置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールである；Ｍ１およびＭ２はＣ（Ｒ３）またはＮである；Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−である；および残りの可変部は、明細書中で定義される。また、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、および式Ｉの化合物を使用した種々の疾患または状態（例えば、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、および鬱血（例えば、鼻詰まり））の処置方法も開示される。また、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて式Ｉの化合物を使用した、上記疾患または上記状態の処置方法も開示される。
2005529116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１０１】
2005529116.tif 000159
により表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで：
点線は任意の二重結合を表し；
ａは、０〜２であり；
ｂは、０〜２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、または３であり；
但し、Ｍ２がＮの場合、ｐは１ではなく；そしてｒが０の場合、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；そしてｐとｒとの合計は１〜４であり；
Ｍ１は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｍ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり；但し、Ｍ１がＮの場合、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−でも−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−でもなく；Ｍ２がＮの場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；ならびにＹが−Ｎ（Ｒ４）−の場合、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；
ｑは、１〜５であり、但しＭ１およびＭ２の両方がＮの場合、ｑは２〜５であり；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化１０２】
2005529116.tif 000160
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；水素；チアナフテニル；
【化１０３】
2005529116.tif 000161
であり、ここで、該６員へテロアリール環または該５員へテロアリール環は、必要に応じてＲ６により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２２）２、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化１０４】
2005529116.tif 000162
からなる群より独立して選択される、１個〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ１２置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１２は＝Ｏであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は、窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ１３置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より独立して選択され、ここで、該アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１個〜３個の基で置換されるか；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員の複素環または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−またはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
あるいは、Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、該Ｒ３０および該Ｒ３１が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ３９Ｒ４０、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＣＯＮ（Ｒ３９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接する炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、またはＲ３７は、１個もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
あるいはＲ３９およびＲ４０は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｍ１はＮであり、ａは０であり、そしてｎは２であり、そして上記任意の二重結合は存在しない、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり、ここで、Ｒ３は水素またはフッ素であり、ｂは０であり、ｒは１であり、ならびにｐは２である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで、Ｘは結合である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である、化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、ここで、Ｚは直鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキルである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は６員のヘテロアリール環であり、該Ｒ２は必要に応じて、１個のＲ６置換基で置換される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２はピリミジル、Ｒ６−ピリミジル、ピリジル、Ｒ６−ピリジルまたはピリダジニルであり、ならびにＲ６は−ＮＨ２である、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は
【化５】
2005529116.tif 000163
である、化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は
【化６】
2005529116.tif 000164
である、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ３２−アリールであり；Ｒ２５はハロゲンまたは−ＣＦ３であり；ならびにｋおよびｋ１は、０または１である、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ３２−フェニルである、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は
【化７】
2005529116.tif 000165
である、化合物。
【請求項１４】
【化８−１】
2005529116.tif 000166
【化８−２】
2005529116.tif 000167
【化８−３】
2005529116.tif 000168
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、鬱血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の高運動性および低運動性ならびに酸分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、および鬱血の処置のためのＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせた使用のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１９に記載の使用であって、ここで、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジンから選択される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な、新規に置換されたベンズイミダゾールならびにそのアザ誘導体およびジアザ誘導体に関する。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物、ならびに炎症性の疾患、アレルギー状態および中枢神経系の障害の処置におけるそれらの化合物の使用をに関する。本発明はまた、炎症性の疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明の新規ヒスタミンＨ３アンタゴニストと、ヒスタミンＨ１化合物との組み合わせの使用、ならびに、１種以上の本発明の新規ヒスタミンＨ３アンタゴニストと、１種以上のヒスタミンＨ１化合物との組み合わせを含む、薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプター、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３は、よく同定された形態である。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤により拮抗される応答を媒介するレセプターである。例えば、Ｈ１レセプターは、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚、ならびに気管支の平滑筋に存在する。Ｈ２レセプターが媒介する応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物における胃酸分泌および単離された哺乳動物の心房における変時性の効果を刺激する。
【０００３】
Ｈ３レセプターサイトは、交感神経において見出され、そこでＨ３レセプターサイトは、交感神経伝達物質を調節し、交感神経系の制御により種々の末端器官の応答を減弱する。具体的には、ヒスタミンによるＨ３レセプター活性化は、抵抗性および容量の血管へのノルエピネフリンの流出を減弱し、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。より最近、非イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、２００１年１０月１５日出願のＰＣＴ  ＵＳ０１／３２１５１、および２００１年３月１３日出願の米国仮出願６０／２７５，４１７で開示された。
【０００５】
ＵＳ  ５，８６９，４７９では、少なくとも１種のヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストと、少なくとも１種のヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを使用する、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物が開示される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
（式Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005529116.tif 000003
の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能な溶媒和物を提供し、ここで：
点線は任意の二重結合を表し；
ａは、０〜２であり；
ｂは、０〜２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、または３であり；
但し、Ｍ２がＮの場合、ｐは１ではなく；そしてｒが０の場合、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；そしてｐとｒとの合計は１〜４であり；
Ｍ１は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｍ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり；但し、Ｍ１がＮの場合、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−でも−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−でもなく；Ｍ２がＮの場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；ならびにＹが−Ｎ（Ｒ４）−の場合、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；
ｑは、１〜５であり、但しＭ１およびＭ２の両方がＮの場合、ｑは２〜５であり；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【０００８】
【化２】
2005529116.tif 000004
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；水素；チアナフテニル；
【０００９】
【化３】
2005529116.tif 000005
であり、ここで、上記６員へテロアリール環または上記５員へテロアリール環は、必要に応じてＲ６により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２２）２、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【００１０】
【化４】
2005529116.tif 000006
からなる群より独立して選択される、１個〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ１２置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１２は＝Ｏであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は、窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ１３置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より独立して選択され、ここで、上記アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１個〜３個の基で置換されるか；または２個のＲ２０基が存在する場合、上記２個のＲ２０基は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員の複素環または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−またはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
あるいは、Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ３０およびＲ３１が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ３９Ｒ４０、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＣＯＮ（Ｒ３９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接する炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、またはＲ３７は、１個もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
あるいはＲ３９およびＲ４０は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。
【００１１】
本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物の有効量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに：アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、鬱血（例えば、鼻詰まり）、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の高運動性および低運動性ならびに酸分泌、肥満症、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠、およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（例えば、激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）および鬱病）、および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛）の処置方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））への、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与を含む。
【００１３】
本発明の化合物は、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答および／または鬱血の処置のために特に有用である。
【００１４】
本発明は、さらに、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせを、薬学的に受容可能なキャリアを組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、アレルギー、アレルギー誘導性気道（例えば、上気道）応答、および／または鬱血（例えば、鼻詰まり）の処置方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））への、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、少なくとも１種のＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせの投与を含む。
【００１６】
薬学的組成物中にある式Ｉの化合物、および、薬学的組成物中にある単包装中に別個のＨ１レセプターアンタゴニストを含むもまた、企図される。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造における可変部の好ましい定義は、以下の通りである：
Ｒ１は、好ましくは、必要に応じて、置換されたベンズイミダゾールまたは７−アザベンズイミダゾールであり、ここで、好ましくは、Ｒは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールまたはＲ３２−アリールである。
【００１８】
より好ましくは、Ｒは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、ピリジル（特に、２−ピリジル）、ピリミジル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリルまたはＲ３２−フェニルである。
【００１９】
Ｒ２５は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり、そしてｋは０または１である。
【００２０】
Ｒ２は、好ましくは、６員のヘテロアリール環であり、必要に応じて、１種の置換基で置換される。より好ましくは、Ｒ２はピリミジル、Ｒ６−ピリミジル、ピリジル、Ｒ６−ピリジルまたはピリダジニルであり、ここで、Ｒ６は−ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらと結合する窒素と共に、ピロリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する。より好ましくは、Ｒ６は−ＮＨ２である。
【００２１】
Ｘは、好ましくは、結合である。
【００２２】
Ｙは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２３】
Ｚは、好ましくは、直鎖状のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２４】
Ｍ１は、好ましくは、Ｎであり；ａは、好ましくは、０であり；ならびにｎは、好ましくは、２であり；上記の任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、単結合が存在する）。
【００２５】
Ｍ２は、好ましくは、Ｃ（Ｒ３）であり、ここで、Ｒ３は水素またはフッ素であり；ｂは好ましくは、０であり；ｒは、好ましくは、１であり；ならびにｐは、好ましくは、２である。
【００２６】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途指示しない限り、以下の意味を有する：
アルキル（例えば、アリールアルキルのアルキル部分およびアルコシキのアルキル部分を包含する）は、直鎖状の炭素鎖および分枝状の炭素鎖を表し、１個〜６個の炭素原子を含む；
アルキレンは、２価の直鎖状の炭素鎖および２価の分枝状の炭素鎖（例えば、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−））を表す；
ハロアルキルおよびハロアルコキシは、１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されたアルキル鎖またはアルコキシ鎖（例えば、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−またはＣＦ３Ｓ）を表す；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を包含する）は、６個〜１４個の炭素原子を含みかつ少なくとも１個の芳香環（例えば、アリールは、フェニル環またはナフチル環である）を有する炭素環式基を表し、その炭素環式基のすべての利用可能で置換可能な炭素原子が可能結合点として意図される；
アリールアルキルは、上記に規定されるようなアルキル基と結合された、上記に規定されるようなアリール基を表し、ここで、上記アルキル基は上記化合物と結合される；
シクロアルキルは、３個〜６個の炭素原子の飽和炭素環式環を表す；
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する環式基を表し、上記ヘテロ原子は炭素環式環構造に割り込み、そして芳香族の性質を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族へテロ環式基は、好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を含み；例として、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアジアゾリル、チエニル、フラニル（フルニル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシド、４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これに限らず；Ｒ２の定義に包含される５員のヘテロアリール基および６員のヘテロアリール基は、上記で列挙したヘテロアリール基により例示される；すべての利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、規定されるように置換され得る；
ヘテロシクロアルキルは、３個〜１５個の炭素原子（好ましくは、４個〜６個の炭素原子）を含む飽和炭素環式環を表し；例として、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルまたは３−テトラヒドロチエニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル、２−ピペラジニルまたは３−ピペラジニル、２−ジオキサニルまたは４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
Ｒ３２の定義において、アリール環の隣接した炭素原子またはヘテロアリール環の隣接した炭素原子上の２個のＲ３２基が、一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成すると記載された場合、このことは、２個のＲ３２基が、アリール環またはヘテロアリール環と融合された、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成することを意味する。Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ３７が、１個または２個の＝Ｏ基であると記載された場合、このことは、環の同じ炭素原子上の２個の水素原子が、＝Ｏにより置換され得ることを意味し；そのような２個の基が環に存在し得る。
【００２８】
例えば、
【００２９】
【化９−１】
2005529116.tif 000007
の構造中における
【００３０】
【化９−２】
2005529116.tif 000008
は、環の４箇所の非融合位置（すなわち、以下に示された４位、５位、６位または７位）の１箇所に位置付けられた窒素原子を表す：
【００３１】
【化１０−１】
2005529116.tif 000009
。
【００３２】
同様に、
【００３３】
【化１０−２】
2005529116.tif 000010
は、環の４箇所の非融合位置の任意の２箇所（例えば、４位および６位、４位および７位、あるいは５位および６位）に、２個の窒素原子が位置付けられることを意味する。
【００３４】
また、本明細書で使用される場合、「上部気道」は、通常は、上部の呼吸器系（すなわち、鼻、喉、および関連する組織）を意味する。
【００３５】
また、本明細書で使用される場合、「有効量」は、一般に、治療上有効な量を意味する。
【００３６】
「患者」は、哺乳動物（代表的に、ヒト）を意味するが、獣医学的使用もまた企図される。
【００３７】
環内へと引かれた線は、示された結合が、任意の置換可能な環炭素原子に結合され得ることを示す。
【００３８】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体）の形態で存在し得る。本発明は、すべてのこのような異性体の、純粋な形態と混和物（ラセミ混合物を包含する）との両方を企図する。エノール体および互変異性体もまた包含される。
【００３９】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターのリガンドである。本発明の化合物はまた、Ｈ３レセプターのアンタゴニスト、またはＨ３アンタゴニストとして記載され得る。
【００４０】
本発明の化合物は、塩基性であり、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。そのような塩の形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機リン酸およびカルボン酸である。塩は、遊離の塩基の形態を、従来の方法で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより調製される。遊離の塩基の形態は、塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム）で処理することにより再生され得る。遊離の塩基の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒への溶解度）において、それらの対応する塩の形態と幾分異なるが、一方で、塩は、本発明の目的のために、それらに対応する遊離の塩基の形態と他の点では等価である。
【００４１】
本発明の化合物における置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成し得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基がある場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど）を用いて形成され得る。
【００４２】
式Ｉの化合物は、不溶媒和の形態ならびに溶媒和の形態（水和形態（例えば、半水和物）を包含する）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態は、本発明の目的のために、不溶媒和の形態と等価である。
【００４３】
本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと合わされ得る（すなわち、本発明の化合物は、薬学的組成物中のＨ１レセプターアンタゴニストと合わされ得るか、あるいは本発明の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと共に投与され得る）。
【００４４】
多くの化学物質が、ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、従って、本発明の方法で使用され得る。本発明の方法で有用な多くのＨ１レセプターアンタゴニストは、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類に分類され得る。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストには：アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、アザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クレマスチン（ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、シクリジン（ｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、カルビノキサミン（ｃａｒｂｉｎｏｘａｍｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ドキシルアミン（ｄｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、ジメチンデン（ｄｉｍｅｔｈｉｎｄｅｎｅ）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン（ｈｙｄｒｏｘｙｚｉｎｅ）、ケトチフェン（ｋｅｔｏｔｉｆｅｎ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、メクリジン（ｍｅｃｌｉｚｉｎｅ）、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メクイタジン（ｍｅｑｕｉｔａｚｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、トリペレンアミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、およびトリプロリジン（ｔｒｉｐｒｏｌｉｄｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、公知の方法（単離されたモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮性応答の特異的遮断を包含する）により、Ｈ１レセプターにおける活性を決定するために容易に評価され得る。例えば、１９９８年２月１９日公開の、ＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。
【００４５】
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストが公知の治療上有効な用量で使用され、あるいはＨ１レセプターアンタゴニストが通常に処方される投薬量で使用されることを認識する。
【００４６】
好ましくは、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジンから選択される。
【００４７】
より好ましくは、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバスチン、フェクソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾール、またはテルフェナジンから選択される。
【００４８】
最も好ましくは、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェクソフェナジン、ロラタジン、またはノラステミゾールから選択される。
【００４９】
さらにより好ましくは、上記Ｈ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェクソフェナジンまたはセチリジンから選択される。なおさらにより好ましくは、上記Ｈ１アンタゴニストは、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。
【００５０】
１つの好ましい実施形態において、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、ロラタジンである。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、デスカルボエトキシロラタジンである。
【００５２】
なお別の好ましい実施形態において、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、フェクソフェナジンである。
【００５３】
さらに別の好ましい実施形態において、上記Ｈ１レセプターアンタゴニストは、セチリジンである。
【００５４】
好ましくは、上記の方法において、アレルギー誘導性気道応答が処置される。
【００５５】
また、好ましくは、上記の方法において、アレルギーが処置される。
【００５６】
また、好ましくは、上記の方法において、鼻詰まりが処置される。
【００５７】
本発明の方法において、本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）の組み合わせが、Ｈ１アンタゴニストと共に投与され、それらのアンタゴニストは、同時にまたは経時的に（最初の一方が投与され、その後期間を置いて他方が投与される）投与され得る。一般に、アンタゴニストが経時的に投与される場合、本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）は最初に投与される。
【００５８】
本発明の化合物は、当業者に明らかな多くの方法により調製され得る。好ましい方法には、本明細書に記載される一般的な合成手順が挙げられるが、これに限定されない。当業者は、１つの経路が、付属的な置換基の選択に依存して最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの事例において、官能基の不適合を回避するために、工程の順序が制御されるべきことを認識する。
【００５９】
記載された化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ））から入手可能か、または当業者に公知の文献的方法により調製された。
【００６０】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、炭素−窒素結合の構築を必要とし得ることを認識する。方法には、０℃〜２００℃での、置換された芳香族化合物またはヘテロ芳香族化合物とアミンとの使用が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、ニートまたは溶媒中で実施され得る。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、トルエン、ジメチルホルムアミドなどである。
【００６１】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、複素環の構築を必要とし得ることを認識する。方法には、０℃〜２００℃での、ジアミノ化合物およびカルボニル等価物の使用が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、酸性条件、塩基性条件および中性条件で実施され得る。反応に適切な溶媒は、水、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、アルコール溶媒、トルエン、ケトン、ジメチルホルムアミドなどである。
【００６２】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件で、化学的な適合性という目的のための誘導体化）の必要性を必要とし得ることを認識する。  例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓを参照のこと。アミンに対する適切な保護基は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどであり、これらは当業者に公知の文献的方法により付加され得、そして除去され得る。
【００６３】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。方法には、０℃〜１００℃での、アミンと反応性のカルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）の使用、またはアミンとカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ）との酸の使用が挙げられるが、これらに限定されない。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
【００６４】
当業者は、式Ｉの化合物の合成が、官能基の還元を必要とし得ることを認識する。反応に適切な還元試薬には、−２０℃〜１００℃での、ＮａＢＨ４、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなどが挙げられる。反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒などである。
【００６５】
反応の出発物質および中間体は、所望の場合、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して単離され得、そして精製され得る。このような物質は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータを包含する）を用いて、特徴付けられ得る。
【００６６】
以下のスキーム１に示した１つの方法は、式ＩＡの化合物の調製用であり、ここで、Ｒ１は１−ベンズイミダゾールまたは２−ベンズイミダゾールであり、ならびにＸは、結合またはアルキルである。同様の手順は、ベンズイミダゾール基のベンゼン環が置換された化合物、ならびにアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ１が上記で定義されたようなベンズイミダソール以外である化合物）およびベンゾキサゾリル誘導体およびベンゾチアゾリル誘導体の調製のために、使用され得る。
【００６７】
【化１１】
2005529116.tif 000011
（工程ａ）：Ｘが結合またはアルキルであり、Ｐｒｏｔが保護基であり、そして残りの可変部が上記で定義された通りである、式Ｘの適切に単保護されたジアミンは、ハロゲン化物でアルキル化またはアリール化される。その後、中間体のジアミンは、適切なカルボニル等価物またはホルミル等価物で環化され、式ＸＩの化合物を形成する。適切な保護基は、メチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、またはエトキシカルボニル基である。アルキル化に適切なハロゲン化物は、Ｈｅｎｎｉｎｇらにより記載された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０、（１９８７）、８１４〜８１９）ような、置換された芳香族化合物または置換された複素環式芳香族化合物である。
【００６８】
（工程ｂ）：保護された式ＸＩのアミンは、当業者に公知の方法を使用して脱保護される。メチル脱保護に適切な方法は、ハロホルメートなどとの反応である。ベンジル脱保護に適切な方法は、大気圧の水素または大気圧以上の水素、および触媒（例えば、パラジウム）での開裂である。カルバミン酸塩の脱保護に適切な方法は、酸、塩基、またはヨウ化トリメチルシリルでの処理である。
【００６９】
（工程ｃ）：式ＸＩＩのアミンは、活性化された式ＸＩＩＩの官能基Ｙと共に反応され、式ＩＡにおける窒素と官能基Ｙとの間に結合を形成する。Ｙがカルボニル基、そしてＭ２が炭素である場合、活性化はハロゲン化物（すなわち、酸塩化物中間体）または他のカップリング試薬（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなど）を介してなされ得る。適切な反応条件は、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を必要とし得る。
【００７０】
Ｒ１が１−ベンズイミダゾリルまたは２−ベンズイミダゾリルであり、そしてＸが結合またはアルキルである、式ＩＡの化合物の別の調製方法は、以下のスキーム２に示される。同様の手順が、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換された化合物、ならびにアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ１が上記で定義されたようなベンズイミダゾリル以外である化合物）を調製するために使用され得る。
【００７１】
【化１２】
2005529116.tif 000012
（工程ｄ）：Ｘが結合またはアルキルであり、Ｐｒｏｔが保護基であり、そして残りの可変部が上記で定義された通りである、式Ｘの適切に単保護されたジアミンは、ハロゲン化物でアルキル化またはアリール化され、式ＸＩＶの化合物を形成する。適切な保護基は、メチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、およびエトキシカルボニル基である。アルキル化に適切なハロゲン化物は、Ｈｅｎｎｉｎｇらにより記載されたような、置換された芳香族化合物または置換された複素環式芳香族化合物である。
【００７２】
（工程ｅ）：
（１）保護された式ＸＩＶのアミンは、当業者に公知の方法を使用して脱保護される。メチル脱保護に適切な方法は、ハロホルメートなどとの反応である。ベンジル脱保護に適切な方法は、大気圧の水素または大気圧以上の水素、および触媒（例えば、パラジウム）での開裂である。カルバメート塩の脱保護に適切な方法は、酸、塩基、またはヨウ化トリメチルシリルでの処理である。
（２）工程ｅ（１）から得られたアミンは、活性化された式ＸＩＩＩの官能基Ｙと共に反応され、式ＸＶの化合物の窒素と官能基Ｙとの間に結合を形成する。Ｙがカルボニル基であり、そしてＭ２が炭素である場合、活性化は、ハロゲン化物（すなわち、酸塩化物中間体）または他のカップリング試薬（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵなど）を介してなされ得る。
適切な反応条件は、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど）を必要とし得る。
【００７３】
（工程ｆ）：式ＸＶの還元後、得られた化合物は、カルボニル等価物と反応され、環化された式ＩＡの化合物を得る。還元条件は、触媒の存在下での水素、酸または塩基の存在下での金属、または他の還元試薬であり得る。環化は、酸性条件または塩基性条件で実施され得る。
【００７４】
化合物の合成に関するより詳細な方法は、以下のスキーム３に示される。Ｒ１が１−ベンズイミダゾリルであり（方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃおよび方法Ｆ）、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ２が置換されたピリジルである、式ＩＢの化合物、ならびにＲ１が２−ベンズイミダゾリルであり（方法Ｄおよび方法Ｅ）、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ２が置換されたピリジルである、式ＩＣおよび式ＩＣ’の調製が示されるが、当業者は、同様の手順が、ベンズイミダゾリル基のベンゼン環が置換され、Ｒ２がピリジル以外である化合物、ならびにアザ−ベンズイミダゾール化合物（すなわち、Ｒ１が上記で定義されたようなベンズイミダゾリル以外である化合物）を調製するために、使用され得ることを認識する。  
【００７５】
【化１３−１】
2005529116.tif 000013
【００７６】
【化１３−２】
2005529116.tif 000014
具体的に例示された化合物は、以下の実施例で記載されるように、当該分野に公知の出発物質または以下に記載されるように調製された出発物質から、調製された。これらの実施例は、さらに本発明を具体的に説明するために提供されている。それらは、例示のみの目的のためであり；本発明の範囲は、それによりいかなる方法でも限定されないと認められるべきである。
【００７７】
別途記載しない限り、以下の略語は、以下の実施例において、記載された意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＺ＝カルボベンジルオキシ；およびＡｃ＝アセチル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＳＭＳ＝電子スプレー質量分析法
ＦＡＢ＝高速原子衝撃質量分析法
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシボロ水素化ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＰＡ＝ポリリン酸
ＲＴ＝室温
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＥＤＡ＝−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９５）、Ｖｏｌ．２９４、３２９〜３３５）により定義された、−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
（調製物１）
【００７８】
【化１４】
2005529116.tif 000015
（工程１）：
【００７９】
【化１５】
2005529116.tif 000016
２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．８１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（２５０ｍｌ）に、ｔ−ＢＯＣ無水物（２６．１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２３℃で一晩攪拌し、その後、濃縮して油にした。その粗製生成物をシリカゲルカラム上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２から０％〜２％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）して、白色固体として所望の生成物（１５．２５ｇ、７３．３２ｍｍｏｌ；７３％）を生成した。
【００８０】
（工程２）：
【００８１】
【化１６】
2005529116.tif 000017
工程１の生成物（３５．９６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．４ｌ）に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．４Ｍ、２７２ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。その後、その反応混合物をゆっくりと温め、２３℃で２時間攪拌すると、橙色沈殿物の形成を生じた。その後、その混合物を再び−７８℃まで冷却し、温度は−７８℃に維持した状態で、予め乾燥させた酸素（Ｄｒｉｅｒｉｔｅカラムを通過させた）を懸濁液に通じて６時間泡立てた。この時間中に、反応混合物の色が、橙色から黄色に変化した。反応を−７８℃にて（ＣＨ３）２Ｓ（５１．４ｍｌ、７００ｍｍｏｌ）を加え、その後ＡｃＯＨ（２２ｍｌ、３８４ｍｍｏｌ）を加え、クエンチして、攪拌して２３℃まで温めた。４８時間後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中で抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：０〜１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、淡黄色固体として上記アルコール（２０．１５ｇ、９０ｍｍｏｌ；５２％）を得た。
【００８２】
（工程３）：
【００８３】
【化１７】
2005529116.tif 000018
工程２の生成物（１９．１５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６４０ｍｌ）に、ＮａＨＣＯ３（８．６２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（４４４ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を導入した。激しい攪拌において、市販の漂白溶液（１２２ｍｌ、０．７Ｍ、８５．４ｍｍｏｌ）（ＮａＯＣｌ中に５．２５％）を４０分かけて少しずつ加えた。０℃でさらに２０分後、その反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そして２３℃まで温めた。水による希釈、ＣＨ２Ｃｌ２による抽出、その後、濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２から０％〜２％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）により、灰白色固体として上記アルデヒド（１５．９７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ；８４％収量）を生じた。
【００８４】
（工程４）：
【００８５】
【化１８】
2005529116.tif 000019
工程３の生成物（１１．８７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３７０ｍｌ）に、イソニペコ酸エチル（９．０７ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＡｃＯＨを４滴加えた。その後、その反応混合物を、２３℃で４０分間攪拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２２．６８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２３℃で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液の濃縮、その後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中の０％〜４％飽和ＮＨ３）により、灰白色固体として上記エステル（１９．０９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ；９８％）を得た。
【００８６】
（工程５）：
工程４の生成物（１．５７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水−ＣＨ３ＯＨ溶液（３：１：１配合の１０ｍｌ）に、ＬｉＯＨ一水和物（０．１２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、２３℃で一晩攪拌し、濃縮し、そして高減圧に曝して、黄色みがかった固体として、粗製の表題化合物（１．５９ｇ）を得、この化合物を精製なしに使用した。
【００８７】
（調製物２）
【００８８】
【化１９】
2005529116.tif 000020
（工程１）：
【００８９】
【化２０】
2005529116.tif 000021
ジアミン１Ｂ（方法Ａ、工程１を参照のこと）（２０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｌ、２１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４００ｍｌ）を、氷水浴中で０℃まで冷却した。十分に攪拌された溶液に、トリホスゲン（１４．２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて慎重に（発熱性！）かつ少しずつ加えた。添加が完了した後、０℃で１時間攪拌し、その後、室温で１６時間攪拌を続けた。その混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。半固体の残渣に、温ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温まで冷却した。濾過により、白色固体として化合物Ｐ２−１（１６．５ｇ）を得た；そして濾液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）＝４０：１］により、白色固体としてさらなる生成物（２．７ｇ）を得た［複合収量：８８％］。ＦＡＢＭＳ：（ＭＨ＋；１００％）。
【００９０】
（工程２）：
【００９１】
【化２１】
2005529116.tif 000022
乾燥Ｎ２でフラッシングした丸底フラスコ中で、Ｐ２−１（１７．２ｇ；５６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）を加えた。その混合物を１０８℃に加熱した油浴中に静置し、そしてその温度を維持して６時間還流した。その後、ＰＯＣｌ３を真空中で除去した。残渣を、７Ｎメタノール性アンモニアでｐＨ約９〜１０に調整し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、不溶性物質を濾過して除き、そして濾液を再び真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨから結晶化し、白色固体として化合物Ｐ２−２（１２．６ｇ；６７％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２６．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００９２】
このプロセスにおいて、種々の量の化合物Ｐ２−１０が形成し得、この化合物Ｐ２−１０は、０℃でＥｔＯＨおよびＮａＨ（各々１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液中での慎重なインサイチュ処理、その後の氷水およびＣＨ２Ｃｌ２での後処理により、所望の生成物Ｐ２−２に転換し得る。ベンズイミダゾール核の２位での反応を最小限にするために、低い温度を維持する。
【００９３】
（工程３）：
【００９４】
【化２２】
2005529116.tif 000023
Ｎ２でフラッシングした丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）にナトリウムチオメトキシド（１．０５ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、固体の塩化物Ｐ２−２（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌を続けた。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：４）で溶出する）により精製し、白色固体としてＰ２−３（２．１２ｇ；６３％）を得た。ＦＡＢＭＳ：３３８．３（ＭＨ＋；１００％）。
【００９５】
（工程４）：
Ｐ２−３（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）−イソプロピルアルコール（４０ｍｌ）攪拌溶液に、２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を、８５℃で２４時間攪拌し、その後、１００℃でさらに４時間攪拌した。減圧下でアルコールを除去し、そして水性の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）で抽出し、その後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で連続的に抽出した。合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  メタノール性アンモニア＝１２：１）により精製し、白色固体として調製物２（２．８５ｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：２６６（ＭＨ＋；１００％）。
【００９６】
（調製物３）
【００９７】
【化２３】
2005529116.tif 000024
（工程１）：
【００９８】
【化２４】
2005529116.tif 000025
Ｎ２を充填したフラスコ中で、ＣＨ３ＯＨ（４ｍｌ）にＮａＨ（６０％の分散物として６０ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、塩化物Ｐ２−２（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。真空中でＣＨ３ＯＨを除去し、そして残渣にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）で溶出する）により精製し、白色発泡体としてＰ３−１（０．２３２ｇ；５９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２２．１（ＭＨ＋；１００％）。
【００９９】
（工程２）：
Ｐ３−１のＥｔＯＨ溶液（１５ｍｌ）に、１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（４．８２ｍＬ；４．８２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８０℃で４８時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、水（３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を加え、そして有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮し、無色のガラスとして調製物３（１６０ｍｇ；９５％）を得た。ＦＡＢＭＳ：２５０．２（ＭＨ＋；１００％）。
【０１００】
（調製物物４）
【０１０１】
【化２５】
2005529116.tif 000026
（工程１）：
【０１０２】
【化２６】
2005529116.tif 000027
Ｎ２を充填した丸底フラスコ中で、Ｐ２−２（３００ｍｇ；０．９２３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３ｍｌ）を混合し、生じた混合物を１６時間、８０℃まで加熱した。減圧下でモルホリンを除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させた。不溶性の白色沈殿物を濾過して除き、そして濾液を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  メタノール性アンモニア（４５：１）で溶出する）により精製し、無色のガラスとしてＰ４−１（０．３２５ｇ；９４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３７７．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１０３】
（工程２）：
Ｎ２下、Ｐ４−１（３１６ｍｇ；０．８４３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍｌ）に、ヨウ化トリメチルシリル（２４０μｌ；１．６４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を５５℃で７時間攪拌した。ＥｔＯＨ（２ｍｌ）で反応をクエンチし、その混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、濃ＮＨ４ＯＨおよび水の１：１（ｖ／ｖ）混合物でｐＨ約１０にまで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５ｍｌ）。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  メタノール性アンモニア（１３：１）で溶出する）により精製し、無色のガラスとして調製物４（１８１ｍｇ；７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３０５．１（ＭＨ＋；１００％）。
【０１０４】
（調製物５）
【０１０５】
【化２７】
2005529116.tif 000028
（工程１）：
【０１０６】
【化２８】
2005529116.tif 000029
Ｐ５−１（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＰ５−２（６．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍｌ）を、２４時間で１１０℃まで加熱し、そして室温で２４時間加熱した。反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュカラム（ＳｉＯ２、４０％〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン）における精製で、Ｐ５−３（１．３ｇ、２１％；Ｍ＋Ｈ＝２９５）を得た。
【０１０７】
（工程２）：
【０１０８】
【化２９】
2005529116.tif 000030
Ｐ５−３（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液（３０ｍｌ）に、Ｒａ−Ｎｉ（０．５ｇ）を加え、その混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１８時間水素化した。セライトのパッドを通す濾過で、灰色固体としてＰ５−４（１．０５ｇ、９０％；Ｍ＋Ｈ＝２６５）を得、これはさらなる精製なしに使用した。
【０１０９】
（工程３）：
【０１１０】
【化３０】
2005529116.tif 000031
Ｐ５−４（１．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｐ５−５（０．４９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．１４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍｌ）を、室温で１８時間攪拌した。粗製反応混合物を、追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中の１０％ＣＨ３ＯＨ）を使用した精製で、Ｐ５−６（０．３５ｇ、２４％；Ｍ＋Ｈ＝３７０）を得た。
【０１１１】
（工程４）：
【０１１２】
【化３１】
2005529116.tif 000032
化合物Ｐ５−６（０．７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解させ、３．５時間で１２０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、１０％ＮａＯＨ水溶液の添加により中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してＰ５−７（０．５８ｇ、８７％；Ｍ＋Ｈ＝３５２）を得、これはさらなる精製なしに、次の工程で使用した。
【０１１３】
（工程５）：
Ｐ５−７（０．５８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．４３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（９／１、１０ｍｌ）を、１８時間で１００℃まで加熱した。その反応物を冷却し、濃縮し、そして残渣をフラッシュカラム（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中のアンモニアで飽和させた１０％ＣＨ３ＯＨ）における精製で、調製物５（０．４２ｇ、９１％；Ｍ＋Ｈ＝２８０）を得た。
【０１１４】
（調製物６）
【０１１５】
【化３２】
2005529116.tif 000033
（工程１）：
【０１１６】
【化３３】
2005529116.tif 000034
化合物Ｐ６−１（Ｐ２−１と類似の手順により調製した）（１０．５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（１２．２ｍｌ、５４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４００ｍｌ）を、１Ｍ溶液のＥｔ３Ｏ＋ＢＦ４−（ＣＨ２Ｃｌ２溶液、５５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で２時間攪拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％〜１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、Ｐ６−２（６．３７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
【０１１７】
（工程２）：
調製物３、工程２で記載した様式と同様の様式で、Ｐ６−２を調製物６に転換した。
【０１１８】
（調製物７）
【０１１９】
【化３４】
2005529116.tif 000035
（工程１）：
【０１２０】
【化３５】
2005529116.tif 000036
Ｐ７−１（４０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（６６ｍｌ、６４．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０℃にて３時間攪拌した。過剰のオルトギ酸エステルを、減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）＝４５：１）により精製し、暗紫色シロップとしてＰ７−２（２７．２ｇ、６６％）を得、これは静置すると凝固した。ＥＳ−ＭＳ：２７５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２１】
（工程２）：
【０１２２】
【化３６】
2005529116.tif 000037
Ｐ７−２（２７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（３００ｍｌ）に、ＮＢＳを少しずつ加え（発熱性）、生じた溶液を６０℃で１６時間攪拌した。その後、溶媒を、減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と０．７Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝４５：１）により精製し、黄色固体としてＰ７−３（２４．２ｇ、６９％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３５３（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２３】
（工程３）：
ＣＨ３ＯＨ（０．５５１ｍｌ、４３６ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍｌ）に、ＮａＨ（６０％分散物として５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で３０分間攪拌した後、固体の臭化物Ｐ７−３（３．９９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応懸濁液を、室温で１６時間攪拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、白色シロップとして調製物７（２．８１ｇ、８１％）を得、この調製物はさらなる精製なしに使用した。ＥＳ−ＭＳ：３０５（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２４】
（調製物８）
【０１２５】
【化３７】
2005529116.tif 000038
（工程１）：
【０１２６】
【化３８】
2005529116.tif 000039
１Ｂ（１５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）を、Ｎ２下で７２℃にて１６時間攪拌し、その時間中に沈殿物が形成された。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝２０：１）により精製し、薄黄色固体としてＰ８−１（１６．７ｇ、＞９５％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：３２４（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２７】
（工程２）：
Ｐ８−１（４．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍｌ）のＮ２雰囲気下での攪拌混合物に、ＣＨ３ｌ（０．８５ｍｌ、１．９４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１６時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、泡状白色固体として調製物８（４．２０ｇ、＞９５％；少量のＤＭＦを含む）を得、この調製物はさらなる精製なしに使用した。ＥＳ−ＭＳ：３３８（ＭＨ＋；１００％）。
【０１２８】
（調製物９）
【０１２９】
【化３９】
2005529116.tif 000040
（工程１）：
【０１３０】
【化４０】
2005529116.tif 000041
（改変された公開された手順：Ｇ．Ｈｅｉｎｉｓｃｈ，Ｅ．Ｌｕｓｚｃｚａｋ，およびＭ．Ｐａｉｌｅｒ：Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９７３（１０４），１３７２）。
【０１３１】
Ｐ９−１（４．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、Ｐ９−２（８．１２ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）、および無水ＺｎＣｌ２を、乾燥装置中で、Ｎ２下、浴温１６０℃で５時間加熱した。生じた油を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、上記生成物（５．９２ｇ、６７％）を得た。
【０１３２】
（工程２）：
ｐ−ジオキサン（８７ｍｌ）および水（２９ｍｌ）に溶解させたＰ９−３（５．９ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）にＯｓＯ４（５．０ｍｌのｔ−ブタノール溶液、２．５％  ｗ／ｗ）を加えた。ＮａＩＯ４（１４．１ｇ、６５．９２ｍｍｏｌ）を、よく攪拌しながら６時間かけて少しずつ加えた。その後、混合物をｐ−ジオキサンで希釈し、濾過した。減圧下で溶媒をほとんど除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中に加え、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、混合物を、溶離液として５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、調製物９（収量：２．８９ｇ（８２％））を得た。
【０１３３】
（調製物１０）
【０１３４】
【化４１】
2005529116.tif 000042
（工程１）：
【０１３５】
【化４２】
2005529116.tif 000043
Ｐ１０−１（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルメチルクロリド（ＴｒＣｌ、４．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｐ１０−２（５．２ｇ、４６％）を得た。
【０１３６】
（工程２）：
Ｐ１０−２（５．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（８０ｍｌ）を、ＮＢＳ（７．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過および濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、調製物１０（２．８ｇ、４２％、Ｍ＋Ｈ＝４５３，４５５）を得た。
【０１３７】
（調製物１１）
【０１３８】
【化４３】
2005529116.tif 000044
（工程１）：
【０１３９】
【化４４】
2005529116.tif 000045
攪拌したＰ８−１（６．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８０ｍｌ）に２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加えた。生じた混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。減圧下でＥｔＯＨを除去し、そして残渣をシリカゲル上に直接的に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎ  メタノール性アンモニア＝９：１）に供し、白色固体としてＰ１１−１（４．４６ｇ、７０％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：２５２（ＭＨ＋；１００％）。
【０１４０】
（工程２）：
【０１４１】
【化４５】
2005529116.tif 000046
Ｐ１１−１（３．９５ｇ；１５．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−イソニペコ酸（３．６０ｇ；１５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．１９ｇ；２３．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ；２．２３ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．５０ｇ；２３．６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（３０ｍｌ）を、Ｎ２下で室温にて１６時間攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２Ｎ  ＮＨ３）＝４０：１）により精製し、白色固体としてＰ１１−２（約７．３ｇ、約１００％、少量のＤＭＦを含む）を得、これはさらなる精製なしに、以下の工程３で使用した。ＥＳ−ＭＳ：４６３（ＭＨ＋；７０％）；４０７（１００％）。
【０１４２】
（工程３）：
【０１４３】
【化４６】
2005529116.tif 000047
Ｐ１１−２（４６０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍｌ）のＮ２雰囲気下での攪拌混合物に、ＥｔＩ（９２μｌ；１７９ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１６時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色発泡体としてＰ１１−３（４７１ｍｇ、９６％、少量のＤＭＦを含む）を得、これはさらなる精製なしに、以下の工程４で使用した。ＥＳ−ＭＳ：４６３（ＭＨ＋；８５％）；４３５（１００％）。
【０１４４】
（工程４）：
Ｐ１１−３（４６５ｍｇ；０．９４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍｌ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ；１．５４ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、室温で２時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）と１：１（ｖ／ｖ）濃ＮＨ４ＯＨ：水（５ｍｌ）との間で分配した。水相を、９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で連続的に抽出した。合わせた抽出物を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮し、淡白色発泡体として調製物１１（３５３ｍｇ、９５％）を得、この調製物はさらなる精製なしに使用した。ＥＳ−ＭＳ：３９１（ＭＨ＋；１００％）
【実施例】
【０１４５】
（実施例１）
【０１４６】
【化４７】
2005529116.tif 000048
（方法Ａ）
（工程１）：
【０１４７】
【化４８】
2005529116.tif 000049
ａ（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ｂ（２７ｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６ｇ，０．１９ｍｏｌ）、およびＮａＩ（２．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の混合物のジメチルアセトアミド溶液（５０ｍｌ）を、３．５時間で１４０℃まで加熱した。その反応混合物を、３分の１の体積まで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（４×）。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＥｔＯＨによる再結晶で、１Ａ（４８ｇ、９８％）を得た。
【０１４８】
１Ａ（２０．００ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液およびＲａｎｅｙ（登録商標）２８００  Ｎｉｃｋｅｌ（５．０ｇ）のエタノール溶液（７０ｍｌ）、およびＴＨＦ（１４０ｍｌ）を、Ｈ２下（４０ｐｓｉ）で２時間振盪した。その混合物を、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧して乾燥させ、黄褐色固体（１８．２０ｇ、約１００％）を得た。
【０１４９】
（工程２）：
【０１５０】
【化４９】
2005529116.tif 000050
１Ｂ（５．００ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）およびピコリノイルクロライド塩酸（３．１６ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４００ｍｌ）を、室温で攪拌した。１５時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そして減圧して乾燥させ、褐色発泡体（６．４７ｇ、９４％）を得た。
【０１５１】
（工程３）：
【０１５２】
【化５０】
2005529116.tif 000051
１Ｃ（１．７７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５．０ｍｌ）を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０まで中和した。生じた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下して濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨ）により精製し、黄褐色発泡体（１．５８ｇ、９４％）を得た。
【０１５３】
（工程４）：
【０１５４】
【化５１】
2005529116.tif 000052
１Ｄ（３．８８ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン溶液（４０ｍｌ）に、ヨウ化トリメチルシラン（６．３０ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、７５℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理した。その後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒をエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）により残渣を精製し、灰白色発泡体（２．１０ｇ、６７％）が得られた。
【０１５５】
（工程５）：
【０１５６】
【化５２】
2005529116.tif 000053
アミン１Ｅ（５．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および調製物１（５．３２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解させた。生じた溶液に、ＥＤＣＩ塩酸（５．７０ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３０ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．０８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた反応混合物を、７０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨから９０：１０：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で、褐色発泡体（７．８９ｇ、６５％）を得た。
【０１５７】
（工程６）：
１Ｆ（７．８９ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２９ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（６５ｍｌ）を、室温で１２時間攪拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨから９０：１０：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により、粗製生成物を精製し、白色固体として表題化合物（５．８０ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：５１４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
（実施例２）
【０１５９】
【化５３】
2005529116.tif 000054
（方法Ｂ）
（工程１）：
【０１６０】
【化５４】
2005529116.tif 000055
２Ａ（２０ｇ、５１．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍｌ）に、ＴＦＡ（２００ｍｌ、２．５９６ｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、室温で６時間攪拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨで中和し、そして抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで、橙色固体（１３．５０ｇ、９１％）を得た。
【０１６１】
（工程２）：
【０１６２】
【化５５】
2005529116.tif 000056
アミン２Ｂ（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および調製物１（１．７５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた。生じた溶液に、ＥＤＣＩ塩酸（１．５０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３．７１ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。生じた反応混合物を、７０℃で１８時間攪拌し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィーで、橙色のゲル（２．３１ｇ、７４％）を得た。
【０１６３】
（工程３）：
【０１６４】
【化５６】
2005529116.tif 000057
２Ｃ（２．１０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液およびＲａｎｅｙ（登録商標）２８００  Ｎｉｃｋｅｌ（１．０ｇ）のＣＨ３ＯＨ溶液（１００ｍｌ）を、Ｈ２下（３０ｐｓｉ）で６時間振盪した。その混合物を、セライトを充填した短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧して乾燥して、橙色固体（１．８０ｇ、９０％）が得られた。
【０１６５】
（工程４）：
【０１６６】
【化５７】
2005529116.tif 000058
アミン２Ｄ（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびピコリノイルクロライド塩酸（６２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。その後、Ｅｔ３Ｎを，シリンジにより導入した。生じた溶液を、室温で６時間攪拌し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、そして抽出した。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製で、白色発泡体（１６７ｍｇ、７１％収量）を得た。
【０１６７】
（工程５）：
２Ｅ（１６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（濃縮溶液、０．５０ｍｌ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）を、２．５時間還流し、室温まで冷却し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨで中和した。その混合物を抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。分取用ＴＬＣ（１０％ＣＨ３ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２）を使用した粗製生成物の精製で、白色固体として表題化合物（８８ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ：５６４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（実施例３）
【０１６９】
【化５８】
2005529116.tif 000059
（方法Ｄ）
（工程１）：
【０１７０】
【化５９】
2005529116.tif 000060
ジアミン３Ａ（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイソニペコ酸３Ｂ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を混合し、ＰＰＡ（２０ｇ）を加えた。生じた混合物を１８０℃で３．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして水で１００ｍｌまで希釈した。その後、溶液を固体のＮａＯＨでｐＨ１４まで塩基性化した。生じた大量の沈殿物を濾過して取り出した。その沈殿物をＣＨ３ＯＨで繰り返し洗浄し、合わせたＣＨ３ＯＨ抽出物を濃縮してシリカゲル上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％〜４０％５Ｎ  ＮＨ３）して、黒っぽい個体として生成物３Ｃ（１．９０ｇ、８１％）を得た。
【０１７１】
（工程２）：
【０１７２】
【化６０】
2005529116.tif 000061
酸３Ｄ（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１２ｍｌ）に、アミン３Ｃ（１２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で２４時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ３ＯＨに再び溶解させ、濃縮してシリカゲル上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の５％〜１０％５Ｎ  ＮＨ３）して、黄色油として生成物３Ｅ（２１０ｍｇ、７０％）を得た。
【０１７３】
（工程３）：
３Ｅ（９６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ溶液の２５％ＣＨ３ＯＨ／ジオキサン溶液（１５ｍｌ）を、室温で４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、高減圧に曝し、ＣＨ３ＯＨに再び溶解させ、濃縮してシリカゲル上に乾式充填し、フラッシュクロマトグラフ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％〜１５％５Ｎ  ＮＨ３）して、無色油として表題化合物（４８ｍｇ、６１％）を得た。ＭＳ：４５３（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（実施例４）
【０１７５】
【化６１】
2005529116.tif 000062
（方法Ｅ）
（工程１）：
【０１７６】
【化６２】
2005529116.tif 000063
ニートな４Ａ（１．７５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）および４Ｂ（２．９３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２日間攪拌し、室温まで冷却し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。エバポレートして乾燥させた後、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、溶離液としてヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）して、４Ｃ（５１０ｍｇ、１８％）を得た。
【０１７７】
（工程２）：
【０１７８】
【化６３】
2005529116.tif 000064
５００ｍｌの耐圧瓶に、４Ｃ、（４９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液（２０ｍｌ）を加えた。Ｎ２充填下で、パラジウムヒドロキシド（３００ｍｇ、炭素担持２０重量％）固体を加えた。その反応混合物を、水素下（５５ｐｓｉ）で４０時間振盪し、そして濾過した。濾液を濃縮し、減圧して乾燥し、黄色固体（３４０ｍｇ、８８％）が得られた。
【０１７９】
（工程３）：
【０１８０】
【化６４】
2005529116.tif 000065
５０ｍｌ丸底フラスコに、連続的に、４Ｄ（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、調製物１（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸（２１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。シリンジにより、ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を導入した。生じた反応混合物を、７０℃で１５時間攪拌し、室温まで冷却した。１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液の添加後、生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）による粗製生成物の精製で、固体として４Ｅ（２３１ｍｇ、４１％）を得た。
【０１８１】
（工程４）：
２５ｍｌ丸底フラスコに、４Ｅ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。その後、シリンジによりＴＦＡを導入した。生じた溶液を、室温で１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で中和し、そして分離した。有機溶液を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒のエバポレート後、粗製生成物を分取用ＴＬＣプレート（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）上で精製し、白色固体として表題化合物（８５ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ：５４４（ＭＨ＋）。
【０１８２】
（実施例５）
【０１８３】
【化６５】
2005529116.tif 000066
（工程１）：
【０１８４】
【化６６】
2005529116.tif 000067
ＬＤＡ（２３３ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、０．４６６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に、０℃で化合物５Ａ（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍｌ）を、１時間かけて滴下した。その赤橙色溶液を、０℃で３０分間攪拌し、その後、カニューレにより、予め冷却（０℃）したＮ−フルオロベンセンスルホンイミド（１５３ｇ、０．４８５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（６００ｍｌ）に移した。その反応混合物を、０℃で３０分間攪拌し、その後、２０℃で１８時間攪拌した。合計の溶液体積を、約３分の１に減少させ、そしてＥｔＯＡｃ（１ｌ）を加えた。溶液を、水、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗製液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（６：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）による分離で、化合物５Ｂ（９３．５ｇ、８７％）を得た。
【０１８５】
（工程２）：
【０１８６】
【化６７】
2005529116.tif 000068
５Ｂ（５０ｇ、０．１８１ｍｏｌ）およびＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）を、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（９．２ｇ、０．２１８ｍｏｌ）の水溶液（１００ｍｌ）で処理し、その後、６時間で４５℃まで加熱した。その後、その混合物を濃縮し、真空中で乾燥させ、５Ｃ（４５ｇ、１００％）を得た。
【０１８７】
（工程３）：
【０１８８】
【化６８】
2005529116.tif 000069
攪拌したフラスコのＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に、２０℃で化合物５Ｃ（２０．４ｇ、０．０８１ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。生じた白色スラリーを０℃まで冷却し、オキサリルクロリド（６．７ｍｌ、０．０７５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）をゆっくりと加えた。２０℃で０．５時間攪拌した後、混合物を濃縮し、真空中で乾燥させ、５Ｄを得た。
【０１８９】
（工程４Ａ）：
【０１９０】
【化６９】
2005529116.tif 000070
ｃ（６４ｇ、０．４０ｍｏｌ）、ｄ（８４ｍｌ、０．５２ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６６ｇ、０．４８ｍｏｌ）の混合物の無水トルエン溶液（３５０ｍｌ）を、一晩、還流で加熱した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。ＭｅＯＨで再結晶し、黄色固体としてｅ（１２１ｇ、約１００％）を得た。
【０１９１】
【化７０】
2005529116.tif 000071
ｅ（１２１ｇ、０．４１ｍｏｌ）およびＲａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ（１０ｇ）のＥｔＯＨ懸濁液（４００ｍｌ）を、Ｈ２下（４０ｐｓｉ）で４時間振盪した。その混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した（ＣＨ３ＯＨで洗浄する）。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させ、暗褐色固体としてｆ（１０９ｇ、約１００％）を得た。
【０１９２】
【化７１】
2005529116.tif 000072
ｆ（１０９ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ溶液（１：１、５００ｍｌ）を、ピコリン酸（６１ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１９ｇ、０．６２ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８４ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１４１ｍｌ、１．０３ｍｏｌ）で処理した。その混合物を、７０℃で６時間攪拌し、その後、２０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で、ｇ（１３１ｇ、８６％）を得た。
【０１９３】
ｇ（１３１ｇ、０．３６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（２００ｍｌ）を、１２０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液で慎重に塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で、黄色固体としてｈ（９５ｇ、７６％）を得た。
【０１９４】
【化７２】
2005529116.tif 000073
ｈ（９５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の無水ＣＨＣｌ３溶液（３００ｍｌ）を、ヨウ化トリメチルシラン（２７２ｇ、１．３６ｍｏｌ）で処理し、そして７０℃で５時間加熱した。その反応混合物を冷却し、１０％冷ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、淡黄色固体として５Ｅ（４３ｇ、５７％）を得た。
【０１９５】
（工程４Ｂ）：
【０１９６】
【化７３】
2005529116.tif 000074
５Ｄ（０．０７５ｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍｌ）を、温度を２０℃に維持する間に、５Ｅ（１５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２５ｍｌ、０．１３５ｍｏｌ）で処理した。１時間後、その混合物を濃縮し、その後、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中で２０℃で１時間攪拌した。その後、溶媒をエバポレートした。２０℃でＴＦＡ（２００ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５０ｍｌ）での処理、その後のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜７％７Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、５Ｆ（５Ｃから８０％〜９０％）を得た。
【０１９７】
（工程５）：
（方法Ａ）：
【０１９８】
【化７４】
2005529116.tif 000075
５Ｆ（０．４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍｌ）を、５Ｇ（０．３１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、日本国特許第６３２２７５７３号、１９８８）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（数滴）で処理し、その後、２０℃で一晩攪拌した。その混合物を、１０％ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％７Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、表題化合物（０．４５ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（方法Ｂ）：
【０２００】
【化７５】
2005529116.tif 000076
５Ｇ（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液（３００ｍｌ）を、０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４（２０ｇ、６バッチ中で０．５３ｍｏｌ）で２０分かけて慎重に処理した。その後、反応液を２０℃まで温め、そして４時間攪拌した。混合物を再び０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％〜１０％７Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、淡黄色固体として５Ｈ（３１ｇ、６２％）を得た。
【０２０１】
５Ｈ（３１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のスラリーのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５００ｍｌ）を、０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ２（５５ｍｌ、３０分かけて０．７４ｍｏｌ）でゆっくりと処理した。その後、反応液を２０℃で一晩攪拌した。その物質を濃縮し、アセトン中にスラリーし、その後、濾過した。生じたベージュ色の固体５Ｉ（３８．４ｇ、５２％、ＨＣｌ塩）を、真空中で一晩乾燥させた。
【０２０２】
５Ｆ（１６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の均質な無水ＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）を、０℃まで冷却し、ＮａＨ（８ｇ、２００ｍｍｏｌ）で慎重に処理し、そして２０℃で２０分間攪拌した。その後、その反応混合物を、０℃まで冷却し、ＮａＩ（６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および５Ｉ（１４．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、２０℃で一晩攪拌した。反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％〜４％７Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で、ベージュ色の固体として実施例５（１６．９ｇ、８２％）を得た。
【０２０３】
（実施例６）
【０２０４】
【化７６】
2005529116.tif 000077
（工程１）：
【０２０５】
【化７７】
2005529116.tif 000078
室温で攪拌したジアミン１Ｂ（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＣ２Ｈ５ＯＨ溶液（２５ｍｌ）に、固体ＣＮＢｒ（５６４ｍｇ；５．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生じた溶液を、室温で５日間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣油を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を、６Ｎ  ＮａＯＨの数滴の添加によりｐＨ約１０に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で再抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を真空中でストリップし、精製なしの使用のために十分に純粋な褐色粉末として化合物６Ａ（１．０３ｇ；９４％）を得た。ＦＡＢＭＳ：３０７（ＭＨ＋；１００％）。
【０２０６】
（工程２）：
【０２０７】
【化７８】
2005529116.tif 000079
乾燥フラスコ中、不活性雰囲気下で、化合物６Ａ（３６９ｍｇ；１．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍｌ）の混合物を攪拌し、透明な琥珀色溶液の生成まで超音波処理し、これにシリンジにより４−フルオロフェニルイソシアネート（１５８μｌ；１９０ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０．５時間後、反応溶液に数滴のＣＨ３ＯＨを加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣固体を、煮沸したＥｔ２Ｏ（約３０ｍｌ）中に溶解させた。不溶性の物質を濾過し、そして濾液を温ヘキサンで約６０ｍｌの体積まで希釈した。この溶液を蒸気浴上で約３０ｍｌの体積まで濃縮した。これにより部分的な沈殿が始まった。その混合物を、室温で約３時間静置した。濾過およびＥｔ２Ｏ−へキサン（１：１  ｖ／ｖ）での洗浄で、赤褐色粉末として化合物６Ｂ（３９４ｍｇ；７４％）を得た。ＦＡＢＭＳ：４４４（ＭＨ＋；１００％）。ＴＬＣおよびＮＭＲは、微量の不純物の存在を示したが、生成物は以下の工程３における使用のために十分に純粋であった。
【０２０８】
（工程３）：
【０２０９】
【化７９】
2005529116.tif 000080
不活性雰囲気下での還流を備えたフラスコ中に含めた、攪拌した化合物６Ｂ（３３３ｍｇ；０．７５１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３懸濁液（２ｍｌ）に、シリンジにより（ＣＨ３）３ＳｉＩ（２１４μｌ；３０１ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。固体は速やかに溶解し、暗赤褐色溶液を生成した。室温で２０分間攪拌を続けた後、その反応混合物を、予め５０℃まで加熱した油浴中に静置した。５０℃で５時間後、第２の（ＣＨ３）３ＳｉＩ（５４μｌ；７５ｍｇ；０．３７８ｍｍｏｌ）部分を加え、そして５０℃でさらに２．５時間加熱を続けた。その反応混合物（固相および液相からなる）を、加熱浴から外し、２回で加えたＣＨ３ＯＨ（２．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を攪拌し、数分間で５０℃まで温め、冷まして濾過した。収集した固体を１：１（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＯＨ−ＥｔＯＡｃで洗浄し、淡赤褐色粉末としてヨウ化水素塩形態の６Ｃ（３５６ｍｇ）を得、さらなる精製なしに次の工程で使用した。ＦＡＢＭＳ：３７２（ＭＨ＋；１００％）。
【０２１０】
（工程４）：
【０２１１】
【化８０】
2005529116.tif 000081
攪拌した６Ｃ（３４０ｍｇ；０．６８１ｍｍｏｌ）、調製物１（２２８ｍｇ；０．６８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．２ｍｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３７９μｌ；２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（１３ｍｌ）に、固体ＥＤＣＩ（１６３ｍｇ；０．８５１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁反応混合物を、予め加熱した油浴中に静置し、そして５０℃で３０分間攪拌た。その後、生じた透明で琥珀色の溶液を、室温で２３．５時間攪拌した。数滴の水を加え、そしてその反応混合物を減圧下で６０℃で濃縮した。濃縮物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）−ブライン（２．５ｍｌ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２．５ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、そして残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７：３：０．５〜＞９６：４：０．５）の勾配で溶出する）により精製し、淡黄色粉末として生成物６Ｄ（２２２ｍｇ；４７％）を得た。ＦＡＢＭＳ：６８９（ＭＨ＋；約９３％）；５７８（約５８％）；４７８（１００％）。
【０２１２】
（工程５）：
６Ｄ（２０８ｍｇ；０．３０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍｌ）に、フラスコを回旋しながらＴＦＡ（９２８μｌ；１．３７ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、乾燥Ｎ２を充填し、密閉して室温で６時間静置した。この反応溶液を、減圧下でエバポレートし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｌ）＋２つの透明な相を生成するために十分量の水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（３ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４を通して濾過した。濾液を真空中でストリップし、そして残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９７：３：０．５）で溶出する）に供した。淡黄色粉末として表題化合物（１３０ｍｇ；７２％）を得た。ＦＡＢＭＳ：５８９（ＭＨ＋；約６４％）；４７８（１００％）。
【０２１３】
上記に記載された手順と同様の手順を使用し、適切な出発物質を使用して、以下の表中の化合物を調製した：
【０２１４】
【化８１−１】
2005529116.tif 000082
【０２１５】
【化８１−２】
2005529116.tif 000083
【０２１６】
【化８１−３】
2005529116.tif 000084
【０２１７】
【化８１−４】
2005529116.tif 000085
【０２１８】
【化８１−５】
2005529116.tif 000086
【０２１９】
【化８１−６】
2005529116.tif 000087
【０２２０】
【化８１−７】
2005529116.tif 000088
【０２２１】
【化８１−８】
2005529116.tif 000089
【０２２２】
【化８１−９】
2005529116.tif 000090
【０２２３】
【化８１−１０】
2005529116.tif 000091
【０２２４】
【化８１−１１】
2005529116.tif 000092
【０２２５】
【化８１−１２】
2005529116.tif 000093
【０２２６】
【化８１−１３】
2005529116.tif 000094
【０２２７】
【化８１−１４】
2005529116.tif 000095
【０２２８】
【化８１−１５】
2005529116.tif 000096
【０２２９】
【化８１−１６】
2005529116.tif 000097
【０２３０】
【化８１−１７】
2005529116.tif 000098
【０２３１】
【化８１−１８】
2005529116.tif 000099
【０２３２】
【化８１−１９】
2005529116.tif 000100
【０２３３】
【化８１−２０】
2005529116.tif 000101
【０２３４】
【化８１−２１】
2005529116.tif 000102
【０２３５】
【化８１−２２】
2005529116.tif 000103
【０２３６】
【化８１−２３】
2005529116.tif 000104
【０２３７】
【化８１−２４】
2005529116.tif 000105
【０２３８】
【化８１−２５】
2005529116.tif 000106
（実施例３８８）
【０２３９】
【化８２】
2005529116.tif 000107
（工程１）：
【０２４０】
【化８３】
2005529116.tif 000108
Ｐ７−１（２．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１：１、５０ｍｌ）を、ピコリン酸Ｎ−オキシド（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）で、３８８Ａ（２．５ｇ、７４％）を得た。
【０２４１】
（工程２）：
【０２４２】
【化８４】
2005529116.tif 000109
調製物５、工程４で記載した様式と同様の様式で、化合物３８８Ａを化合物３８８Ｂに転換した。
【０２４３】
（工程３）：
【０２４４】
【化８５】
2005529116.tif 000110
３８８Ｂ（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を、５Ｃ（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．３ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中で５０重量％）およびＮ−エチルモルホリン（１．４ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を、５％ＮａＯＨ水溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０％２Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供した。その後、この物質をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に回収し、４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍｌ）で処理した。２０℃で一晩攪拌した後、この反応液を１０％ＮａＯＨ水溶液で慎重に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％２Ｎ  ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色固体として３８８Ｃ（０．０８ｇ、１０％）を得た。
【０２４５】
（工程４）：
実施例５、工程５で記載した様式と同様の様式で、化合物３８８Ｃを実施例３８８に転換した。
【０２４６】
（実施例３８９）
【０２４７】
【化８６】
2005529116.tif 000111
（工程１）：
【０２４８】
【化８７】
2005529116.tif 000112
攪拌した３８９Ａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１５ｍｌ）に、３８９Ｂ（２９２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８３ｍｇ、２．２８ｍｌ）を加えた。室温で３９時間攪拌した後、ＴＬＣにより、濁った白色反応懸濁液中における未変化の出発物質の存在が明らかになった。従って、別の量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４２ｍｇ、１．１４ｍｌ）を加え、室温で攪拌し、合計１１３時間続けた。その後、その反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した固体を回収した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下で溶媒をストリップし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と、水（２．５ｍｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｍｌ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）からなる溶液との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１）により精製し、ＴＬＣに対しては均質である無色の粘性物質と白色発泡体の混合物として３８９Ｃ（３６８ｍｇ、７０％）を得、その混合物は静置すると凝固した。ＥＳ−ＭＳ：４６１（ＭＨ＋；１００％）
（工程２）：
【０２４９】
【化８８】
2005529116.tif 000113
攪拌した３８９Ｃ（３５８ｍｇ、０．７７７ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２氷冷溶液（７ｍｌ）に、ニートな冷ＴＦＡ（５７６μｌ、８８６ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。生じた溶液を氷冷水浴中で３０分間攪拌し、その後、室温で２９．５時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、そして粘性の残渣を、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍｌ）と共に１６時間粉砕（磁気攪拌器）した。濾過およびＥｔ２Ｏでの洗浄により、白色粉末として３８９Ｄのビストリフルオロ酢酸塩（４４９ｍｇ、９８％）を得た。
【０２５０】
（工程３）：
攪拌した３８９Ｄ（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４７．４μｌ、３４．４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加え、するとすぐにすべての固体が溶解した。その後、この攪拌溶液に、５Ｇ（２５．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．１ｍｇ、０．３４０ｍｌ）を加えた。室温で６６時間攪拌した後、ＴＬＣにより、薄黄色の反応懸濁液中における未変化の出発物質の存在が明らかになった。従って、別の量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７２．１ｍｇ、０．３４０ｍｌ）を加え、室温で攪拌し、合計９０時間続けた。その後、その反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄した固体を回収した。合わせた濾液および洗浄液を、減圧下で溶媒をストリップし、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と、水（０．６ｍｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．５ｍｌ）および６Ｎ  ＮａＯＨ（１．２ｍｌ）からなる溶液との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を、ブライン（２ｍｌ）で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を，分取用ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１）により精製し、薄褐色発泡体として表題化合物（３６ｍｇ、４５％）を得た。ＦＡＢＭＳ：４６８（ＭＨ＋；１００％）。
【０２５１】
上記の実施例１〜６および実施例３８８〜３８９で記載した手順と同様の手順で、以下の化合物を調製した：
【０２５２】
【化８９−１】
2005529116.tif 000114
【０２５３】
【化８９−２】
2005529116.tif 000115
【０２５４】
【化８９−３】
2005529116.tif 000116
【０２５５】
【化８９−４】
2005529116.tif 000117
【０２５６】
【化８９−５】
2005529116.tif 000118
【０２５７】
【化８９−６】
2005529116.tif 000119
【０２５８】
【化８９−７】
2005529116.tif 000120
【０２５９】
【化８９−８】
2005529116.tif 000121
【０２６０】
【化８９−９】
2005529116.tif 000122
【０２６１】
【化８９−１０】
2005529116.tif 000123
【０２６２】
【化８９−１１】
2005529116.tif 000124
【０２６３】
【化８９−１２】
2005529116.tif 000125
【０２６４】
【化８９−１３】
2005529116.tif 000126
【０２６５】
【化８９−１４】
2005529116.tif 000127
【０２６６】
【化８９−１５】
2005529116.tif 000128
【０２６７】
【化８９−１６】
2005529116.tif 000129
【０２６８】
【化８９−１７】
2005529116.tif 000130
【０２６９】
【化８９−１８】
2005529116.tif 000131
【０２７０】
【化８９−１９】
2005529116.tif 000132
【０２７１】
【化８９−２０】
2005529116.tif 000133
【０２７２】
【化８９−２１】
2005529116.tif 000134
【０２７３】
【化８９−２２】
2005529116.tif 000135
【０２７４】
【化８９−２３】
2005529116.tif 000136
【０２７５】
【化８９−２４】
2005529116.tif 000137
【０２７６】
【化８９−２５】
2005529116.tif 000138
【０２７７】
【化８９−２６】
2005529116.tif 000139
【０２７８】
【化８９−２７】
2005529116.tif 000140
【０２７９】
【化８９−２８】
2005529116.tif 000141
【０２８０】
【化８９−２９】
2005529116.tif 000142
【０２８１】
【化８９−３０】
2005529116.tif 000143
【０２８２】
【化８９−３１】
2005529116.tif 000144
【０２８３】
【化８９−３２】
2005529116.tif 000145
【０２８４】
【化８９−３３】
2005529116.tif 000146
【０２８５】
【化８９−３４】
2005529116.tif 000147
【０２８６】
【化８９−３５】
2005529116.tif 000148
【０２８７】
【化８９−３６】
2005529116.tif 000149
【０２８８】
【化８９−３７】
2005529116.tif 000150
【０２８９】
【化８９−３８】
2005529116.tif 000151
【０２９０】
【化８９−３９】
2005529116.tif 000152
【０２９１】
【化８９−４０】
2005529116.tif 000153
【０２９２】
【化８９−４１】
2005529116.tif 000154
【０２９３】
【化８９−４２】
2005529116.tif 000155
（実施例６６５）
【０２９４】
【化９０】
2005529116.tif 000156
４−［［４−［２−（５−メチル−３−イソキザゾリル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（４−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン（０．９９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびピリダジン４−カルボキシアルデヒド（０．３５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、室温で活性化３Åモレキュラーシーブ（６．５ｇ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中で攪拌した。５時間後、トリアセトキシホウ化水素（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を７０時間攪拌した。その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固体をセライトパッドを通して濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に２０分間攪拌し、その後、分離し、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その反応混合物を、分取用ＴＬＣにより精製した。このプレートは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）（７５：２０：５）で溶離させた。１３％ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３）／ＥｔＯＡｃによるバンドの抽出により、実施例６６５および実施例４９６の混合物を得た。実施例６５８：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２３。
【０２９５】
同様の様式で、４−［［４−［２−（メチルチオ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−１−（４−ピペリジニルカルボニル）ピペリジン（０．８８ｇ；２．４４ｍｍｏｌ）、ピリダジン４−カルボキシアルデヒド（０．３４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシホウ化水素を使用して、実施例６６６および実施例４９５の混合物を調製した：
【０２９６】
【化９１】
2005529116.tif 000157
実施例６６６：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３８８。
【０２９７】
（Ｈ３レセプター結合アッセイのための一般的手順）
本実験におけるＨ３レセプターの原料は、モルモットの脳であった。この動物は、４００〜６００ｇの体重であった。脳組織を、５０ｍＭのＴｒｉｓ溶液（ｐＨ７．５）でホモジナイズした。ホモジナイズ緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％  ｗ／ｖであった。このホモジネートを、組織および破片の塊を除去するために、１，０００×ｇにて１０分間遠心分離した。その後、膜を沈降させるために、生じた上清を５０，０００×ｇにて２０分間遠心分離し、次にこれをホモジナイズ緩衝液中で３回洗浄した（各々、５０，０００×ｇにて２０分間）。この膜を凍結させ、必要とするまで−７０℃で保存した。
【０２９８】
試験するすべての化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解させ、その後、最終濃度が０．１％ＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌになるように、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５）で希釈した。その後、膜を反応管に加えた（４００μｇのタンパク質）。反応は、３ｎＭ［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加により開始し、３０℃で３０分間のインキュベーション下で継続した。結合リガンドを、濾過により未結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光分析法により定量した。すべてのインキュベーションは２連で実施し、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターに対する放射活性リガンドの特異的結合のうち７０％より多くを阻害した化合物を、Ｋｉ（ｎＭ）を決定するために連続的に希釈した。
【０２９９】
（ｒＨｕ  Ｈ３ｋ結合アッセイのための一般的手順）
［３Ｈ］Ｎ∝−メチルヒスタミン（８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｄｕｐｏｎｔ  ＮＥＮから入手した。チオペルアミドは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅから入手した。
【０３００】
ヒトヒスタミンＨ３レセプターを安定して発現するＨＥＫ−２９３ヒト胚腎臓細胞を、３７℃で加湿された５％ＣＯ２雰囲気において、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地／１０％ウシ胎仔血清／ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）／ジェネティシン（０．５ｍｇ／ｍｌ）中で培養した。細胞を、３７℃で５ｍＭ  ＥＤＴＡ／Ｈａｎｋ平衡塩類溶液中で、５継代と２０継代との間で収集し、膜調製のために処理した。低速遠心分離（１０００×ｇにて１０分間）の後、これらの細胞を、１０容量の氷冷緩衝液中に入れ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（ＰＴＡ  ３５／２チップ、セッティング６にて３０秒間）により破壊した。その後の低速遠心分離の後、上清を５０，０００×ｇにて１０分間遠心分離した。その高速度のペレットを、もとの容量の緩衝液中で再懸濁し、タンパク質アッセイ（ビシンコニン酸、Ｐｉｅｒｃｅ）用にサンプルを取り、そしてその懸濁液を再び５０，０００×ｇにて遠心分離した。膜を１ｍｇのタンパク質／ｍｌの緩衝液で再懸濁し、使用まで−８０℃で冷凍した。
【０３０１】
膜（１５μｇのタンパク質）を、１．２ｎＭ［３Ｈ］Ｎ∝−メチルヒスタミンと共に、かつインヒビター化合物なしにまたはインヒビター化合物と共に、合計体積２００μｌの緩衝液中でインキュベートした。非特異的結合を、１０−５Ｍチオペルアミドの存在下で決定した。アッセイ混合物を、９６ウェルの深底ウェルプレートのポリプロピレン中で３０℃で３０分間インキュベートし、その後０．３％ポリエチレンイミンを染み込ませたＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。これらを、１．２ｍｌの４℃緩衝液で３回洗浄し、電子レンジ中で乾燥させ、Ｍｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチラントを含浸させ、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅ  シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ）で４０％効率にて計数した。
【０３０２】
ＩＣ５０値は、データから内挿したか、またはＰｒｉｓｍ非線形最小２乗曲線適合プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により、データに対するカーブフィットから決定した。Ｋｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式に従って、ＩＣ５０値から決定した。
【０３０３】
これらのアッセイにおいて、式Ｉの化合物は、約０．１ｎＭ〜約６００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。好ましい式Ｉの化合物は、約０．１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。より好ましい式Ｉの化合物は、約０．１ｎＭ〜約２０ｎＭの範囲内のＫｉを有する。
【０３０４】
上記の手順に従って試験した本発明の代表的な化合物は、以下のＫｉ値を有する。
【０３０５】
【化９２】
2005529116.tif 000158
本明細書において、用語「少なくとも１種の式Ｉの化合物」は、１種〜３種の異なる式Ｉの化合物が、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１種の式Ｉの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１種のＨ１レセプターアンタゴニスト」は、１種〜３種の異なるＨ１アンタゴニストが、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１種のＨ１アンタゴニストが使用される。
【０３０６】
本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出され得る。
【０３０７】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。
【０３０８】
吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０３０９】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３１０】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野の従来のような、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３１１】
好ましくは、その化合物は経口的に投与される。
【０３１２】
好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０３１３】
調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約３５０ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇ〜約１５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで変化され得、または調整され得る。
【０３１４】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当業者の範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。
【０３１５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日まで、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日までの範囲であり得る。
【０３１６】
本発明がＨ３アンタゴニスト化合物とＨ１アンタゴニスト化合物との組み合わせを包含する場合、その２つの成分は、同時にまたは連続的に共投与され得、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中にＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを含有する単一の薬学的組成物が投与され得る。その組み合わせの成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなど）で、別個にまたは一緒に投与され得る。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、公開された資料から決定され得、単回用量あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇまでに及び得る。
【０３１７】
別個のＨ３アンタゴニストの薬学的組成物およびＨ１アンタゴニストの薬学的組成物が投与される場合、それらの化合物は、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ３アンタゴニストを含む１個の容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にＨ１アンタゴニストを含有する別の容器、を単一包装中に備えるキットにて提供され得、そのＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストは、その組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、その成分が異なる時間間隔で投与されなければならない場合、またはその成分が異なる投薬形態である場合に、組み合わせを投与するために有利である。
【０３１８】
本発明は、上記で示した特定の実施形態に関連して記載されてきたが、その多数の代替物、改変および変化は、当業者に明らかである。すべてのそのような代替物、改変および変化は、本発明の精神および範囲内に収まることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月16日(2004.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１０１】
2005529116.tif 000169
により表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、ここで：
点線は任意の二重結合を表し；
ａは、０〜２であり；
ｂは、０〜２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
ｒは、０、１、２、または３であり；
但し、Ｍ２がＮの場合、ｐは１ではなく；そしてｒが０の場合、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；そしてｐとｒとの合計は１〜４であり；
Ｍ１は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｍ２は、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり；
Ｘは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−であり；但し、Ｍ１がＮの場合、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−でも−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−でもなく；Ｍ２がＮの場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−でも−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−でもなく；ならびにＹが−Ｎ（Ｒ４）−の場合、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＣ（Ｒ３）であり；
ｑは、１〜５であり、但しＭ１およびＭ２の両方がＮの場合、ｑは２〜５であり；
Ｚは、結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−であり；
Ｒ１は、
【化１０２】
2005529116.tif 000170
であり；
Ｑは、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｋ１は、０、１、２または３であり；
ｋ２は、０、１または２であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ０〜２、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−アリールオキシ、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−オキシ−、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ２９）；Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−またはベンゾイルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３２−アリール、Ｒ３２−ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３７−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）２−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ２９−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜１−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ２は、ＮまたはＮ−Ｏから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、６員のヘテロアリール環；Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素である、５員のヘテロアリール環；Ｒ３２−キノリル；Ｒ３２−アリール；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；水素；チアナフテニル；
【化１０３】
2005529116.tif 000171
であり、ここで、該６員へテロアリール環または該５員へテロアリール環は、必要に応じてＲ６により置換され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、これらと結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成し；
Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ２２、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２２）２、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
【化１０４】
2005529116.tif 000172
からなる群より独立して選択される、１個〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、−Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１２は窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ１２置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１２は＝Ｏであり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはフルオロからなる群より独立して選択され、但しＲ１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ１３は、窒素に隣接する炭素と結合しないか；または２個のＲ１３置換基が、ある環炭素から別の非隣接環炭素へのＣ１−Ｃ２アルキル架橋を形成するか；またはＲ１３は＝Ｏであり；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールからなる群より独立して選択され、ここで、該アリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１個〜３個の基で置換されるか；または２個のＲ２０基が存在する場合、該２個のＲ２０基は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員の複素環または６員の複素環式環を形成し得；
Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３４−アリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ２２またはＲ３４−アリールであり；
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０〜２−、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−またはハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群より独立して選択され；
Ｒ２９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリールまたはＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
Ｒ３１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ３５−ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ３５−アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−またはＲ３５−アリール−Ｓ（Ｏ）２−であるか；
あるいは、Ｒ３０およびＲ３１は一緒になって、−（ＣＨ２）４〜５−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ３８）−（ＣＨ２）２−であり、該Ｒ３０および該Ｒ３１が結合する窒素と環を形成し；
Ｒ３２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｒ３５−アリール−Ｏ−、−ＳＲ２２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ３９Ｒ４０、フェニル、Ｒ３３−フェニル、ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ３９、−ＣＯＮ（Ｒ３９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＣＮ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２２、およびＲ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、または隣接する炭素原子上の２個のＲ３２基は一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−基または−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を形成し；
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３５は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０および−ＮＯ２から、独立して選択される１個〜３個の置換基であり；
Ｒ３６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３７は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ３６）２、−ＣＯＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）２および−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１個〜３個の置換基であるか、またはＲ３７は、１個もしくは２個の＝Ｏ基であり；
Ｒ３８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｒ３５−アリール、Ｒ３５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３３−アリール、Ｒ３３−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＲ３２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択され；そして、
Ｒ４０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−であるか；
あるいはＲ３９およびＲ４０は、これらが結合する窒素と共に、アゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環またはモルホリニル環を形成する、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｍ１はＮであり、ａは０であり、そしてｎは２であり、そして上記任意の二重結合は存在せず、ここで、Ｒ１は
【化６】
2005529116.tif 000173
である、化合物。
【請求項３】
【化８−１】
2005529116.tif 000174
【化８−２】
2005529116.tif 000175
【化８−３】
2005529116.tif 000176
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項５】
アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、鬱血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の高運動性および低運動性ならびに酸分泌、肥満症、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のＨ１レセプターアンタゴニスト、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項７】
アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、および鬱血の処置のためのＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせた使用のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2005529116.tif 000177
2005529116.tif 000178
2005529116.tif 000179
2005529116.tif 000180
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