(57)【要約】８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であり、ＨＩＶ複製の阻害剤である。より詳細には、本化合物は式（Ｉ）の化合物であり；式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義される。これらの化合物はＩＴＶによる感染の予防および治療、ならびにＡＩＤＳの予防、発現の遅延および治療に有用である。本化合物は、自体の化合物として、または医薬適合性の塩の形態において、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対して使用される。本化合物およびこれらの化合物の塩は、場合によって他の抗ウイルス物質、免疫調節物質、抗生物質またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物における成分として使用することができる。ＡＩＤＳの予防、治療または発現の遅延方法およびＨＩＶによる感染を予防または治療する方法も開示される。    【化５２】2005538184.tif 000064
2005538184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538184.tif 000054
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または１個もしくは２個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、該置換基のそれぞれは、独立的に、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和もしくは一不飽和ヘテロ環式環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または
（５）少なくとも１つの環が芳香環である、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した９員もしくは１０員の縮合二環式ヘテロ環、
であり；
ここで、
（Ａ）各シクロアルキルは、それぞれが独立的にハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から３個までの置換基で場合によって置換されており；
（Ｂ）各アリールは、１個から５個までの置換基で場合によって置換されており、該置換基のそれぞれは、独立的に、
（１）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃｌ−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
であり；
（Ｃ）各飽和または一不飽和ヘテロ環式環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；また、
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環である１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
（Ｄ）各ヘテロ芳香環または各縮合二環式ヘテロ環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から７個までの置換基で場合によって置換されており；また、
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、または（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）のうちの１つで置換された）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１０）−Ｃ２−５アルキニル、
（１１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（１３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または
（１４）−Ｒｋ、
（１５）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（１６）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２０）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（２１）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２２）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−部分および−ＯＲｋ部分の両方が−Ｃ１−６アルキル−部分の同じ炭素に結合されていないことを条件として、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２７）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、または
（２８）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ
であり；
ここで、Ｒｋは、
（ｉ）それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から５個までの置換基で場合によって置換されたアリール；
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した４員から７員までの飽和または一不飽和ヘテロ環式環｛ここで、該ヘテロ環式環は、
（ａ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；また
（ｂ）アリールまたはＨｅｔＡ：
［ここで、ＨｅｔＡはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、該ヘテロ芳香環は場合によってベンゼン環と共に縮合されており、また、ＨｅｔＡは、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
で場合によって一置換されている｝；または
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環［ここで、該ヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］；
であり；
Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、または
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ
［ここで
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｖは独立的にＲ１と同じ定義を有しており；
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和環または一不飽和環であり、該環は、それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＣはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、該ヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
各ＲａおよびＲｂは独立的に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立的に−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは独立的に０、１または２に等しい整数である］
の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリールで一置換された−Ｃ１−４アルキル
［ここで、該アリールは、それぞれが独立的に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
Ｒ６が、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、または
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、
［ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｖは−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、または独立的に上のＲ１と同じ定義を有しており；
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和環または一不飽和環であり、ここで、該環は、それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＣはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、該ヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
である、
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ１が−（ＣＨ２）１−４フェニル：
［ここで、該フェニルは、それぞれが独立的に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
である、
請求項２に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２】
2005538184.tif 000055
［式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、または
（９）クロロ
である］
である、
請求項３に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項５】
式中のＲ１が４−フルオロベンジルである、請求項４に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ｒ２が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｒｋ、
（５）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｒｋ、または
（７）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ５が−Ｈである、
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｒ６が、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−アリール
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、または
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、
［ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｖは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；
ＨｅｔＢは１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員の飽和環であり、ここで、該飽和環は、それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されており；また、
ＨｅｔＣは１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、該ヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
である、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化３】
2005538184.tif 000056
［式中：
Ｘ１’およびＸ２’は、それぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ハロ
であり；
Ｒ６’は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｖは−Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである］
の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項９】
Ｘ１’およびＸ２’が、それぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）クロロ、
（６）フルオロ、または
（７）ブロモ
であり；
Ｒ６’が、
（１）−ＯＨ、
（２）メトキシ、
（３）エトキシ、
（４）−Ｎ（ＲｕＲｖ）
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈであり；
Ｒｖはメチル、エチルまたはシクロプロピルである、
請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005538184.tif 000057
［式中、Ｘ１’およびＸ２’はそれぞれ独立的に−Ｈまたはハロである］
の化合物である、請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１１】
Ｘ１’およびＸ２’がそれぞれ独立的に−Ｈ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６’が、
（１）−ＯＨ、
（２）メトキシ、
（３）エトキシ、
（４）−Ｎ（ＲｕＲｖ）
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈであり；
Ｒｖはメチル、エチルまたはシクロプロピルである、
請求項１０に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化５】
2005538184.tif 000058
［式中、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｖは、それぞれが独立的に、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和もしくは一不飽和ヘテロ環式環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または
（５）少なくとも１つの環が芳香環であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した９員もしくは１０員の縮合二環式ヘテロ環、
である１個または２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
ここで、
（Ａ）各シクロアルキルは、それぞれが独立的にハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から３個までの置換基で場合によって置換されており；
（Ｂ）各アリールは、それぞれが独立的に、
（１）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃｌ−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；
（Ｃ）各飽和または一不飽和ヘテロ環式環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；また
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環である１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
（Ｄ）各ヘテロ芳香環または各縮合二環式ヘテロ環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から７個までの置換基で場合によって置換されており；また
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである］
の化合物である、請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１３】
Ｒｖがアリールで一置換された−Ｃ１−４アルキル
［ここで、該アリールは、それぞれが独立的に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
である、
請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１４】
Ｒｖが、
【化６】
2005538184.tif 000059
［式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、または
（９）クロロ
である］
である、請求項１３に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１５】
Ｒｖが４−フルオロベンジルである、請求項１４に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１６】
Ｒｕが−Ｈであり；
Ｒ５が−Ｈであり；
Ｒ４が：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）のうちの１つで場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｒｋ、または
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３Ｒｋであり；
Ｒ２が−Ｈであり；
Ｒ１が−Ｃ１−４アルキルである、
請求項１２に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１７】
以下の：
【化７】
2005538184.tif 000060
2005538184.tif 000061
2005538184.tif 000062
2005538184.tif 000063
からなるグループから選択される化合物および該化合物の医薬適合性の塩。
【請求項１８】
治療学的に有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩と医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要としている被検者に治療学的に有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩を投与することを含む、該被検者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項２０】
ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発現の遅延を必要としている被検者に治療学的に有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩を投与することを含む、該被検者におけるＨＩＶによる感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発現の遅延方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩を医薬適合性の担体と組合せることにより調製される生成物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療学的に有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬適合性の塩、ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなるグループから選択される治療学的に有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質の、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発現の遅延に有用な組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は２００２年９月１１日に出願されたＵ．Ｓ．仮出願第６０／４０９，７４５号の恩典を主張するものであり、これをもって前述の仮出願の開示全体が参照して本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩、ならびにこれらの合成およびＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害剤としてのこれらの使用に向けられている。本発明の化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳの治療、発現の遅延または予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）、ならびに中枢神経系および末梢神経系の変性を含む複合疾患の病因物質である。このウイルスは、以前にはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスによってエンコードされたインテグラーゼによる宿主細胞ゲノム内へのプロウイルスＤＮＡの挿入であり、このステップは、ヒトＴ−リンパ球様細胞および単球様細胞中でのＨＩＶ複製にとって必要なステップである。組込みは以下の３つのステップでインテグラーゼにより媒介されるものと信じられている：ウイルスＤＮＡ配列との安定した核タンパク質複合体の組み立て；線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの切断；宿主標的部位に作成されたスタッガーカットにおけるプロウイルスＤＮＡの陥凹３’ＯＨ末端の共有結合。結果として生じたギャップを修復合成するこのプロセスの第４ステップは、細胞性酵素によって果たされ得る。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、１つのオープンリーディングフレームにおけるｐｏｌ遺伝子の存在を示している［Ｒａｔｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８５年、３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性は、このｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをエンコードしている証拠を与えている［Ｔｏｈら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５年、４：１２６７；Ｐｏｗｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６年、２３１：１５６７；Ｐｅａｒｌら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８７年、３２９：３５１］。また、これら３つの酵素はすべてＨＩＶの複製にとって必須であることが示されている。
【０００５】
アジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害剤、ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害剤を含め、ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する幾つかの抗ウイルス化合物は、ＡＩＤＳおよび同様な疾患の治療における効果的な物質であることが知られている。本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であり、ＨＩＶ複製の阻害剤である。インビトロにおけるインテグラーゼの阻害および細胞内におけるＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞内におけるインビトロでの組換えインテグラーゼにより触媒される鎖転移反応を阻害することによる直接的な結果である。本発明の特別な利点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製に対する高度に特異的な阻害である。
【０００６】
背景として以下の参考文献に興味が持たれる：
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ第３３−２５２５号は、対応するメチルエステルからの５−クロロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸アミドの調製を開示している。
【０００７】
ＵＳ第５，２９４，６２０号は、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を有する特定の１，６−ナフチリジン−２−オン誘導体を開示している。
【０００８】
ＵＳ第２００３／００５５０７１号（２００１年１０月１０日に出願されたＵ．Ｓ．出願第０９／９７３，８５３号の公開公報）およびＷＯ第０２／３０９３０号（２００１年１０月９日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ第０１／３１４５６号の公開公報）は、それぞれ、カルボンアミド窒素がフェニルもしくは炭素環に縮合されたフェニルに直接的または間接的に結合された、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての特定の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボンアミドを開示している。これらのカルボンアミドはとりわけＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に有用であると述べられている。ＷＯ第０２／３０４２６号は、カルボンアミド窒素がヘテロ環に直接的または間接的に結合された、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての別なグループの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボンアミドを開示している。ＷＯ第０２／０５５０７９号は、カルボンアミド窒素がヘテロ環式環系の一部である、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤としての尚も別なグループの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボンアミドを開示している。
【０００９】
ＷＯ第０２／０３６７３４号は、特定のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトンをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。これらのケトンは特定の１−アリール−１−（ポリ）アザナフチレニルメタノンおよび１−ヘテロシクリル−１−（ポリ）アザナフチレニルメタノンを含む。キノリニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニルがこれらのケトンの適切な（ポリ）アザナフタレニル基として開示されている。
【００１０】
ＷＯ第０３／３５０７６号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボンアミドを開示しており、ＷＯ第０３／３５０７７号は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として特定のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボンアミドを開示している。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、新規な８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジン化合物に向けられている。これらの化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、抗感染物質、免疫調節物質、抗生物質またはワクチンと組み合わせるか否かにかかわらず、化合物もしくは化合物の医薬適合性の塩として、または医薬組成物の成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳの予防、治療および発現の遅延に有用である。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化８】
2005538184.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、または１個もしくは２個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルであり、これらの置換基のそれぞれは、独立的に、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和もしくは一不飽和ヘテロ環式環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または
（５）少なくとも１つの環が芳香環である、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した９員もしくは１０員の縮合二環式ヘテロ環、
であり；
ここで、
（Ａ）各シクロアルキルは、それぞれが独立的にハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から３個までの置換基で場合によって置換されており；
（Ｂ）各アリールは、１個から５個までの置換基で場合によって置換されており、これらの置換基のそれぞれは、独立的に、
（１）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃｌ−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃであり；
（Ｃ）各飽和または一不飽和ヘテロ環式環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；また、
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環である１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
（Ｄ）各ヘテロ芳香環または各縮合二環式ヘテロ環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から７個までの置換基で場合によって置換されており；また、
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、または（−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）のうちの１つで置換された）−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（ＳＯ２Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（５）−ＣＯ２Ｒｃ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｃ２−６アルケニル、
（９）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１０）−Ｃ２−５アルキニル、
（１１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（１２）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
（１３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または
（１４）−Ｒｋ、
（１５）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（１６）Ｒｋで置換された−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｒｋ、
（１８）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル−Ｒｋ、
（１９）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２０）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（２１）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２２）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−部分および−ＯＲｋ部分の両方が−Ｃ１−６アルキル−部分の同じ炭素に結合されていないことを条件として、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（２４）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２５）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（２６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（２７）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、または
（２８）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ
であり；
ここで、Ｒｋは、
（ｉ）それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から５個までの置換基で場合によって置換されたアリール；
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した４員から７員までの飽和または一不飽和ヘテロ環式環｛ここで、このヘテロ環式環は、
（ａ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；また
（ｂ）アリールまたはＨｅｔＡ：
［ここで、ＨｅｔＡはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、このヘテロ芳香環は場合によってベンゼン環と共に縮合されており、また、ＨｅｔＡは、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
で場合によって一置換されている｝；または
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環［ここで、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］；
であり；
Ｒ５は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、または
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ
［ここで
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｖは独立的にＲ１と同じ定義を有しており；
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和環または一不飽和環であり、この環は、それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＣはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
各ＲａおよびＲｂは独立的に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは独立的に−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは独立的に０、１または２に等しい整数である］
の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を含む。
【００１３】
また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、およびこのような医薬組成物を調製する方法も包含する。更に、本発明はＡＩＤＳを治療する方法、ＡＩＤＳの発現を遅延させる方法、ＡＩＤＳを予防する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法、およびＨＩＶによる感染を治療する方法も含む。
【００１４】
本発明の他の実施態様、側面および特徴は、後続の説明、実施例および添付の特許請求項で更に開示され、または後続の説明、実施例および添付の特許請求項から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は上の式（Ｉ）の８−ヒドロキシ−１−オキソ−テトラヒドロピロロピラジンを含む。これらの化合物およびこれらの化合物の医薬適合性の塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
【００１６】
本発明の第一実施態様は、Ｒ１がアリールで一置換された−Ｃ１−４アルキル：
［ここで、前述のアリールは、それぞれが独立的に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が上で最初に定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００１７】
上述の第一実施態様における一つの側面は、
Ｒ１が第一実施態様で定義されている通りのものであり；
Ｒ６が、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＢ、または
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、
［ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｖは−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ３−６シクロアルキルであり、または独立的に上のＲ１と同じ定義を有しており；
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和環または一不飽和環であり、ここで、この環は、それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；
ＨｅｔＣはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００１８】
前述の側面において、「上のＲ１と同じ定義」を有するＲｖへの言及は、Ｒｖの定義におけるＲ１が、最初に定義されているものの代わりに目下の実施態様、ここでは第一実施態様で定義されている通りであることを意味する。
【００１９】
本発明の第二実施態様は、Ｒ１が−（ＣＨ２）１−４フェニル：
［ここで、このフェニルは、それぞれが独立的に、
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が上で最初に定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００２０】
この第二実施態様の一つの側面は、式中のＲ１が第二実施態様で定義されている通りのものであり、Ｒ６は、Ｒｖの定義におけるＲ１が第二実施態様で定義されている通りのものである点を除き、第一実施態様における前述の側面で定義されている通りのものであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのものである、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００２１】
本発明の第三実施態様は、式中のＲ１が、
【００２２】
【化９】
2005538184.tif 000004
［式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、または
（９）クロロ
である］
であり；
他のすべての可変記号が上で最初に定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００２３】
この第三実施態様における一つの側面では、Ｒ１は４−フルオロベンジルである。第三実施態様の別な側面は、式中のＲ１が第三実施態様で定義されている通りのものであり、Ｒ６は、Ｒｖの定義におけるＲ１が第三実施態様で定義されている通りのものである点を除き、第一実施態様における前述の側面で定義されている通りのものであり、他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのものである、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。この側面の一つの特徴においては、Ｒ１は４−フルオロベンジルである。
【００２４】
本発明の第四実施態様は、式中のＲ２が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり、他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくは側面において定義されている通りのものである、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。この実施態様の一つの側面においては、Ｒ２は−Ｈである。
【００２５】
本発明の第五実施態様は、式中のＲ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり、他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。この実施態様の一つの側面においては、Ｒ３は−Ｈである。
【００２６】
本発明の第六実施態様は、式中のＲ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）の１つで場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−Ｒｋ、
（５）Ｒｋで置換された−Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｒｋ、または
（７）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００２７】
本発明の第七実施態様は、式中のＲ４が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）のうちの１つで場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｒｋ、または
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３Ｒｋ；
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または最初の５つの実施態様のうちのいずれかもしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００２８】
本発明の第八実施態様は、式中のＲｋが、
（ｉ）それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ＝）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃまたは−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換されたフェニル；
（ｉｉ）少なくとも１個の炭素原子と、１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子とを包含した４員から７員までの飽和ヘテロ環式環：
｛ここで、このヘテロ環式環は、
（ａ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されており；また、
（ｂ）フェニルまたはＨｅｔＡ
［ここで、ＨｅｔＡは、１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、このＨｅｔＡは、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
で場合によって一置換されている｝；または
（ｉｉｉ）１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環
［ここで、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００２９】
この第八実施態様における一つの側面では、ＨｅｔＡは１個または２個のＮ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、このＨｅｔＡは、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている。第八実施態様の別の側面では、ＨｅｔＡはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり；それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）、−Ｃ１−４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例えばメトキシ）、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）またはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている。
【００３０】
本発明の第九実施態様は、式中のＰｋが、
（ｉ）それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ＝）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、ハロ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換されたフェニル；または
（ｉｉ）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなるグループから選択される飽和環式環
｛ここで、この飽和ヘテロ環式環は、
（ａ）それそれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されており；また、
（ｂ）フェニルまたはＨｅｔＡ：
［ここで、このＨｅｔＡはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなるグループから選択されるヘテロ芳香環であり；また、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
で場合によって一置換されている｝
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または最初の７つの実施態様のうちのいずれかもしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００３１】
本発明の第十実施態様は、式中のＲ５が−Ｈであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００３２】
本発明の第十一実施態様は、式中のＲ６が、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−アリ−ル
（６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＢ、または
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、
［ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｖは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；
ＨｅｔＢは１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員の飽和環であり、ここで、この飽和環は、それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から４個までの置換基で場合によって置換されており；また、
ＨｅｔＣは１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または最初の１０個の実施態様のうちのいずれかもしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００３３】
本発明の第十二実施態様は、式中のＲ６が、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＣ、
［ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｖは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり；
ＨｅｔＣは１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、この環は、環炭素原子を介して本化合物の残りの部分に結合されており、環Ｎ原子は本化合物の残りの部分に結合されている前述の環炭素に対してアルファ位にあり；また、このヘテロ芳香環は、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または最初の１０個の実施態様のうちのいずれかもしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００３４】
本発明の第一クラスは、式（ＩＩ）：
【００３５】
【化１０】
2005538184.tif 000005
［式中：
Ｘ１’およびＸ２’は、それぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）ハロ
であり；
Ｒ６’は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）、
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｖは−Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである］
の化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩を含む。
【００３６】
この第一クラスの一つのサブクラスは、
Ｘ１’およびＸ２’が、それぞれ独立的に、
（１）−Ｈ、
（２）メチル
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＣＦ３、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）クロロ、
（６）フルオロ、または
（７）ブロモ
であり；
Ｒ６’が、
（１）−ＯＨ、
（２）メトキシ、
（３）エトキシ、
（４）−Ｎ（ＲｕＲｖ）
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈであり；
Ｒｖはメチル、エチルまたはシクロプロピルである；
式（ＩＩ）の化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩を含む。
【００３７】
本発明の第二クラスは、式（ＩＩＩ）：
【００３８】
【化１１】
2005538184.tif 000006
［式中、Ｘ１’およびＸ２’は、それぞれ独立的に−Ｈまたはハロであり；
Ｒ６’は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、または
（３）−Ｎ（ＲｕＲｖ）
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒｖは−Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルである］
の化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩を含む。
【００３９】
この第二クラスの一つのサブクラスは、
Ｘ１’およびＸ２’が、それぞれ独立的に−Ｈ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６’が、
（１）−ＯＨ、
（２）メトキシ、
（３）エトキシ、
（４）−Ｎ（ＲｕＲｖ）
であり；
ここで、
Ｒｕは−Ｈであり；
Ｒｖはメチル、エチルまたはシクロプロピルである；
式（ＩＩＩ）の化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩を含む。
【００４０】
本発明の第十三実施態様は、式（ＩＶ）：
【００４１】
【化１２】
2005538184.tif 000007
［式中、
Ｒｕは−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｖは、それぞれが独立的に、
（１）Ｃ３−８シクロアルキル、
（２）アリール、
（３）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員の飽和もしくは一不飽和ヘテロ環式環、
（４）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環、または
（５）少なくとも１つの環が芳香環であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した９員もしくは１０員の縮合二環式ヘテロ環、
である１個または２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
ここで、
（Ａ）各シクロアルキルは、それぞれが独立的にハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである１個から３個までの置換基で場合によって置換されており；
（Ｂ）各アリールは、それぞれが独立的に
（１）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）それぞれが独立的に−ＯＨ、−Ｏ−Ｃｌ−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１個から３個までの置換基で場合によって置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃｌ−６ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＳＲｃ、
（１４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；
（Ｃ）各飽和または一不飽和ヘテロ環式環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から５個までの置換基で場合によって置換されており；また
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリール、またはＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含した５員もしくは６員のヘテロ芳香環である１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
（Ｄ）各ヘテロ芳香環または各縮合二環式ヘテロ環は、
（ｉ）それぞれが独立的にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはオキソである１個から７個までの置換基で場合によって置換されており；また
（ｉｉ）それぞれが独立的にアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである１個または２個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
他のすべての可変記号は上で最初に定義されている通りのもの、または前のいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである］
の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４２】
本発明の第十四実施態様は、式中のＲｖがアリールで一置換された−Ｃ１−４アルキル：
［ここで、このアリールは、それぞれが独立的に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が、式（ＩＶ）に対して上で最初に定義されている通りのものである；
式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４３】
本発明の第十五実施態様は、式中のＲｖが−（ＣＨ２）１−４−フェニル
［ここで、このフェニルは、それぞれが独立的に
（１）−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）で場合によって一置換された−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−ＳＲｃ、
（１１）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｃ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｃ
である１個から４個までの置換基で場合によって置換されている］
であり；
他のすべての可変記号が、式（ＩＶ）において上で最初に定義されている通りのものである；
式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４４】
本発明の第十六実施態様は、式中のＲｖが、
【００４５】
【化１３】
2005538184.tif 000008
［式中、Ｘ１およびＸ２は、それぞれが独立的に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）メトキシ、
（５）エトキシ、
（６）−ＣＦ３、
（７）フルオロ、
（８）ブロモ、または
（９）クロロ、
である］
であり；
他のすべての可変記号が式（ＩＶ）において上で最初に定義されている通りのものである；
式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４６】
この第十六実施態様における一つの側面では、Ｒｖは４−フルオロベンジルである。
【００４７】
本発明の第十七実施態様は、式中のＲｕが−Ｈであり；他のすべての可変記号が式（ＩＶ）において最初に定義されている通りのもの、または先行する実施態様もしくはこれらの実施態様の側面にいて定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４８】
本発明の第十八実施態様は、式中のＲ５が−Ｈであり；他のすべての可変記号が式（ＩＶ）において最初に定義されている通りのもの、または先行する実施態様もしくはこれらの実施態様の側面にいて定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００４９】
本発明の第十九実施態様は、式中のＲ４が：
（１）−Ｈ、
（２）−ＯＨ、−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）のうちの１つで場合によって置換された−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−Ｒｋ、または
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ
であり；
他のすべての可変記号が式（ＩＶ）において最初に定義されている通りのもの、または先行する実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである；
式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００５０】
本発明の第二十実施態様は、式中のＲｋが式（Ｉ）の化合物に対する第八実施態様において上で定義されているのと同じものであり；他のすべての可変記号が式（ＩＶ）において最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００５１】
この第二十実施態様の一つの側面では、ＨｅｔＡは１個または２個のＮ原子を包含した５員または６員のヘテロ芳香環であり、ここで、このＨｅｔＡは、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている。第八実施態様における別の側面では、ＨｅｔＡはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピラジニルであり、それぞれが独立的に−Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）、−Ｃ１−４ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（例えばメトキシ）、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル（例えば−ＯＣＦ３）またはオキソである１個から３個までの置換基で場合によって置換されている。
【００５２】
本発明の第二十一実施態様は、式中のＲｋが式（Ｉ）の化合物に対する第九実施態様において上で定義されているのと同じものであり；他のすべての可変記号が式（ＩＶ）において最初に定義されている通りのもの、または先行するいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００５３】
本発明の第二十二実施態様は、式中のＲ２が−Ｈであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行する実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００５４】
本発明の第二十三実施態様は、式中のＲ１が−Ｃ１−４アルキルであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行する実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。この実施態様の一つの側面では、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
【００５５】
本発明の第二十四実施態様は、式中のＲ１が−Ｈ、メチルまたはエチルであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または先行する実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、式（ＩＶ）の化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００５６】
本発明の第二十五実施態様は：
エチル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボン酸；
エチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボン酸；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−シクロプロピル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
エチル２−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
２−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
エチル２−（３−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
エチル２−（３，４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
エチル２−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
エチル２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
エチル２−（３，４−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート；
２−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
２−（３，４−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド；
からなるグループから選択される化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩である。
【００５７】
本発明の他の実施態様は、式中の各ＲａおよびＲｂが独立的に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；各Ｒｃが独立的に−Ｃ１−４アルキルであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または前述のいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、それぞれ式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物を含む。
【００５８】
本発明の更なる他の実施態様は、式中の各ＲａおよびＲｂが独立的に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；各Ｒｃが独立的にメチルまたはエチルであり；他のすべての可変記号が最初に定義されている通りのもの、または前述のいずれかの実施態様もしくはこれらの実施態様の側面において定義されている通りのものである、それぞれ式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物を含む。
【００５９】
本発明の他の実施態様は、
（ａ）治療学的に有効量の本発明の化合物（例えば式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物、または上で説明されているいずれかの特定の化合物）および医薬適合性の担体を含む医薬組成物、
（ｂ）治療学的に有効量の本発明の化合物と医薬適合性の担体を組合（例えば混合）せることにより調製された生成物を含む医薬組成物、
（ｃ）更にＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなるグループから選択される治療学的に有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療物質を含む、（ａ）または（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療物質がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなるグループから選択される抗ウイルス物質である、（ｃ）の医薬組成物、
（ｅ）治療学的に有効量の本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなるグループから選択される治療学的に有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療物質との、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発現の遅延に有用な組合せ、
（ｆ）ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療物質がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなるグループから選択される抗ウイルス物質である、（ｅ）の組合せ、
（ｇ）治療学的に有効量の本発明の化合物を被検者に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要としている被検者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、
（ｈ）治療学的に有効量の本発明の化合物を被検者に投与することを含む、ＨＩＶによる感染の予防または治療を必要としている被検者におけるＨＩＶによる感染の予防または治療方法、
（ｉ）本発明の化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなるグループから選択される治療学的に有効量の少なくとも１つの抗ウイルス物質と組み合わせて投与される、（ｈ）の方法、
（ｊ）治療学的に有効量の本発明の化合物を被検者に投与することを含む、ＡＩＤＳの予防、治療または発現の遅延を必要としている被検者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発現の遅延方法、
（ｋ）本化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなるグループから選択される治療学的に有効量の少なくとも１つの抗ウイルス物質と組み合わせて投与される、（ｊ）の方法、
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを被検者に投与することを含む、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を必要としている被検者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを被検者に投与することを含む、ＨＩＶによる感染の予防または治療を必要としている被検者におけるＨＩＶによる感染の予防または治療方法、
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを被検者に投与することを含む、ＡＩＤＳの予防、治療または発現の遅延を必要としている被検者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発現の遅延方法、
を含む。
【００６０】
また、本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害用、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療用、または（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療もしくは発現の遅延用の：（ｉ）において使用するための、（ｉｉ）のための薬剤として使用するための、または（ｉｉｉ）のための薬剤の調製において使用するための本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、場合によってＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、抗感染物質および免疫調節物質から選択される１つまたはそれ以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療物質と組み合わせて用いることができる。
【００６１】
本発明の付加的な実施態様は、使用される本発明の化合物が上述の実施態様のうちの１つの化合物、またはこれらの実施態様の側面、特徴もしくはサブ的な特徴の化合物である、上の（ａ）−（ｎ）で説明されている医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに前のパラグラフで説明されている使用を含む。
【００６２】
組成物、組合せおよび方法を説明する前述のすべての実施態様において、本化合物は場合によって医薬適合性の塩の形態で使用されてよい。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）という用語は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルだけでなく、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体を含む。「Ｃ１−４アルキル」はｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルを意味する。
【００６４】
「−Ｃ０−６アルキル−」などの表現において使用する場合、「Ｃ０」という用語は直接的な共有結合を意味する。例えば、基−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋにおいて、この第二のアルキレン基が「Ｃ０」のときには、この基は−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｋである。
【００６５】
「−Ｃ１−６アルキル−」という用語は、二価の、今定義された通りのＣ１からＣ６までの線状または分枝アルキル基を表す。代替的に、「Ｃ１−６アルキレン」または「Ｃ１−６アルカンジイル」と呼ぶこともできる。本発明に関して特に重要なクラスのアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスは−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−を含む。
【００６６】
「Ｃ２−６アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）という用語は、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基を意味し、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）だけでなく、すべてのヘキセニルおよびペンテニル異性体を含む。「Ｃ２−４アルケニル」などの同様な用語はこれと類似の意味を有する。本発明に関して特に重要なクラスのアルケニルは−ＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）０−４Ｈであり、特に重要なサブクラスは−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−２Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３およびＣＨ＝ＣＨ２を含む。本発明に関して特に重要な別なクラスのアルケニルは、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０−２Ｈおよび−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）０−３Ｈから選択されるアルケニルである。
【００６７】
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」）という用語は、２個から５個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニル基を意味し、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）だけでなく、すべてのペンチニル異性体を含む。「Ｃ２−４アルキニル」などの同様な用語はこれと類似の意味を有する。本発明に関して特に重要なクラスのアルキニルは−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−４Ｈ（例えば−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）である。本発明に関して特に重要な別なクラスのアルキニルは、−ＣＨ２≡（ＣＨ２）１−３Ｈおよび−（ＣＨ２）２≡（ＣＨ２）１−２Ｈから選択されるアルキニルである。
【００６８】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計で３個から８個までの炭素原子を有するアルカンの環式環（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−６シクロアルキル」などの同様な用語はこれと類似の意味を有する。
【００６９】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素（代替的に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ぶこともできる）を表す。
【００７０】
「Ｃ１−６ハロアルキル」（代替的に、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル」と呼ぶこともできる）は、１個もしくはそれ以上のハロゲン置換基を有する、上で定義されている通りのＣ１からＣ６までの線状または分枝アルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語はこれと類似の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている点を除き、上と類似の意味を有する。本発明に関して特に重要なクラスのフルオロアルキルは一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（即ち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）である。
【００７１】
「オキソ」という用語は二価の酸素置換基；即ち、＝Ｏを意味する。ヘテロ芳香環における炭素原子上のオキソ置換基は、オキソピリジニル置換基に対してここで例証されている如く、ケト−エノール互変異性体のケト形を表す：
【００７２】
【化１４】
2005538184.tif 000009
ヘテロ芳香環の炭素原子にオキソ置換基を有する本発明の化合物は、ケトン形のみが存在する化合物、エノール形のみが存在する化合物、およびケト形とエノール形の両方が存在する化合物を含むものと理解される。
【００７３】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は芳香族炭素環式環または芳香族炭素環式縮合環系を表す。この縮合環系は、各環が２個の隣接した炭素原子を少なくとも１つの他の環と共有する２個またはそれ以上の炭素環式環を含む。アリール基は、安定した化合物をもたらすべく、いずれかの炭素原子における分子の残りの部分に結合されていてよい。本発明において（例えばＲｋの定義において）使用するのに特に適したアリール基のサブセットは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルから選択されるものを含む。アリール基の別の特に適切なサブセットはフェニルおよびナフチルである。アリール基の尚も別の特に適切なサブセットはフェニル自体である。
【００７４】
「ヘテロ環式環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（例えば１個から６個までのヘテロ原子、１個から５個までのヘテロ原子、１個から４個までのヘテロ原子、１個から３個までのヘテロ原子、１個もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子）とバランスの取れた個数の炭素原子（環は典型的には少なくとも１個の炭素原子を含む）とを包含した４員から８員までの飽和または不飽和の単環式環を表し；ここで、１個またはそれ以上の窒素およびイオウヘテロ原子のどれもが場合によって酸化され、また、１個またはそれ以上の窒素へテロ原子のどれもが場合によって第四級化される。このヘテロ環式環は、結合が安定した構造の創出をもたらすことを条件として、この環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して本分子の残りの部分に結合されていてよい。このヘテロ環式環が置換基を有しているときには、これらの置換基は、安定した化学構造がもたらされることを条件として、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかにかかわらず、この環におけるどの原子に結合されていてもよいことが理解される。
【００７５】
本発明において（例えばＲｋの定義において）有用なヘテロ環式環のサブセットは、環が少なくとも１個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子とを包含したあらゆる４員から７員までの飽和または一不飽和ヘテロ環式環を含む。このサブセットのサブグループは、環が少なくとも１個の炭素原子と、１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計で１個から４個までのヘテロ原子とを包含したあらゆる４員から７員までの飽和または一不飽和ヘテロ環式環を含む。飽和ヘテロ環式環の代表的な例はピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（例えば、１，２−チアジナニル
【００７６】
【化１５】
2005538184.tif 000010
）、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル（即ち、
【００７７】
【化１６】
2005538184.tif 000011
）、ジアゼパニル、チアジアジナニル（例えば、１，２，６−チアジアジナニル
【００７８】
【化１７】
2005538184.tif 000012
）およびジオキサニルを含む。一不飽和環の代表的な例は、各環が二重結合を含んでいる点を除き、先の文章においてリストアップされている飽和環と同じである。
【００７９】
本発明において（例えばＨｅｔＢの定義において）有用な別なサブセットのヘテロ環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含したあらゆる５員もしくは６員の飽和または一不飽和環を含む。このサブセットの有用なサブグループは、環が少なくとも１個の炭素原子と、１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計で１個から４個までのヘテロ原子とを包含したあらゆる５員もしくは６員の飽和または一不飽和ヘテロ環式環を含む。別の有用なサブグループは、飽和ヘテロ環式環に限定されている点を除き、先のサブグループと同じである。本発明において使用するのに適したこのサブセットのヘテロ環式環の尚も別なサブグループは、１個もしくは２個のＮ原子と炭素原子を包含したあらゆる５員または６員の飽和環を含む。このサブグループの代表的な例はピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびヘキサヒドロピリミジニルを含む。
【００８０】
本発明において有用なヘテロ環式環の尚も別なサブセットはヘテロ芳香環である。「ヘテロ芳香環」（代替的には「ヘテロアリール環」）という用語は、一般的に、環が芳香環である、上で定義されている通りのヘテロ環式環を表す。このサブセットの（例えばＲｋ、ＨｅｔＡまたはＨｅｔＣの定義における）有用なサブグループは、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子とを包含したあらゆる５員または６員の単環式芳香環を含む。このサブグループの代表的な例はピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。このサブセットの別の有用なサブグループは、環が１個から４個までのＮ原子、０個から２個までのＯ原子および０個から２個までのＳ原子から独立的に選択される、合計で１個から４個までのヘテロ原子を包含したあらゆる５員または６員のヘテロ芳香環を含む。別の有用なサブグループは、１個もしくは２個のＮ原子と炭素原子を包含したあらゆる５員または６員のヘテロ芳香環を含む。
【００８１】
「縮合二環式ヘテロ環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば１個から６個までのヘテロ原子、１個から５個までのヘテロ原子、１個から４個までのヘテロ原子、１個から３個までのヘテロ原子、１個もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子）を含むあらゆる８員から１２員までの二環式環系を表し、ここで、１つの環がこれらのすべてのヘテロ原子を包含しており、または各環がこれらのヘテロ原子のうちの少なくとも１つを包含しており、また、各環は飽和または不飽和状態にあり、２個の隣接した環原子はこの環系における各環により共有されており、これら２個の共有原子のそれぞれは独立的に炭素原子またはヘテロ原子である。この環系における１個またはそれ以上の窒素およびイオウヘテロ原子のどれもが場合によって酸化されており、また、１個またはそれ以上の窒素ヘテロ原子のどれもが場合によって第四級化されている。この縮合二環式ヘテロ環は、結合が安定した構造の創出をもたらすことを条件として、この環のいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して本分子の残りの部分に結合されていてよい。この二環式ヘテロ環が置換基を有しているときには、これらの置換基は、安定した化学構造がもたらされることを条件として、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかにかかわらず、この環におけるどの原子に結合されていてもよいことが理解される。
【００８２】
本発明において（例えばＲ１の定義において）有用な縮合二環式ヘテロ環のサブセットは、少なくとも１つの環が芳香環であり、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１個から４個までのヘテロ原子を包含したあらゆる９員または１０員の縮合二環式ヘテロ環を含む。このサブセットにおける二環式ヘテロ環の代表的な例はベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち、
【００８３】
【化１８】
2005538184.tif 000013
）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（即ち、
【００８４】
【化１９】
2005538184.tif 000014
）を含む。
【００８５】
はっきりとそうでないように述べられていない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和の環である。
【００８６】
はっきりとそうでないように述べられていない限り、本明細書において言及されているすべての範囲は包含的である。例えば、「１個から４個までのヘテロ原子」を包含すると述べられているヘテロ環式環は、この環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を包含できることを意味する。
【００８７】
何らかの構成要素もしくは式（Ｉ）において、または本発明の化合物を記述および説明する何らかの他の式において、ある可変記号（例えばＲａ、ＲｂまたはＲｃ）が１回より多く出現するときには、各出現時における定義は、他のあらゆる出現時における定義とは別個である。また、置換基及び／又は可変記号の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８８】
（例えば、「各アリールは１個から５個までの置換基で場合によって置換されている．．．」などの文章における）「置換された」という表現は、指名された置換基による、そのような単一および多数の置換（同一部位における多数の置換を含め）が化学的に許容される限度までの一置換および多置換を含む。
【００８９】
ある基の構造式における開結合の前の記号
【００９０】
【化２０】
2005538184.tif 000015
は、本分子の残りの部分へのこの基の結合ポイントを示している。
【００９１】
本発明の化合物は不斉中心を持ち得、特別に注記されている場合を除き、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオ異性体として、もしくは鏡像異性体として生じてよく、すべての異性体の形態が本発明に包含される。
【００９２】
当業者であれば認識されようが、本発明のすべての化合物は、以下の：
【００９３】
【化２１】
2005538184.tif 000016
などの互変異性体として存在することができる。本発明の目的上、本明細書における式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物Ｉ自体への言及、またはこの化合物の互変異性体自体のうちのいずれか１つ（例えばＩＡまたはＩＢ）もしくは互変異性体のうちの２つもしくはそれ以上（例えばＩ、ＩＡおよびＩＢのうちの２つもしくはそれ以上）の混合物への言及であると理解すべきである。
【００９４】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、およびＡＩＤＳなどの結果として生じる病的状態の予防、治療または発現の遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発現の遅延またはＨＩＶによる感染の予防もしくは治療は、これらに限定するものではないが、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性のものと無症候性のものの両者を含むＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、およびＨＩＶに対する現実的または潜在的な曝露の治療を含むものと定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な穿刺または手術中における患者血液に対する曝露などにより過去にＨＩＶに曝露された疑いがある場合のＨＩＶによる感染の治療に有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物の調製および抗ウイルス化合物に対するスクリーニングアッセイの実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に対する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用である。更に、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、ＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス物質の結合部位を確証または決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的で販売される商業的製品である。
【００９６】
本発明の化合物は医薬適合性の塩の形態で投与されてよい。「医薬適合性の塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の仕方で害を及ぼすことがない（例えば、この塩の被投与者にとって毒性が無く、別な仕方で有害でもない）塩を表す。適切な塩は、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩を含む。本発明の化合物が酸性部分を担持しているときには、この化合物の医薬適合性の適切な塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子と共に形成される塩を含むことができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在している場合には、この化合物の溶解度または加水分解特性を改変するため、医薬適合性のエステルを使用することができる。
【００９７】
ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発現の遅延を目的として、本発明の化合物は、治療学的に有効量の本化合物と通常の無毒な医薬適合性の担体、佐剤および賦形剤を含有する一回量の医薬組成物の形態において、経口的に、（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含め）非経口的に、吸入スプレーにより、または経直腸的に投与することができる。
【００９８】
本発明の化合物への言及における「投与」という用語およびこの用語の派生語（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている個体への本化合物の供給を意味する。本発明の化合物が１つまたはそれ以上の他の活性物質（例えばＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療するのに有用な抗ウイルス物質）と組み合わせて供給されるときには、「投与」およびこの派生語は、それぞれ、本化合物と他の物質の同時的および逐次的供給を含むものと理解すべきである。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された量の特定成分を含む製品だけでなく、特定された量における特定成分を化合することにより直接的または間接的にもたらされるあらゆる製品を包含すべく意図されている。
【０１００】
「医薬適合性の」という用語は、本医薬組成物の種々の成分が相互に適合し、この組成物の被投与者にとって有害であってはならないこと意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「被検者」（代替的に、本明細書では「患者」と呼ぶこともある）という用語は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを表す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「治療学的に有効な量」という用語は、治療される疾患の症状の軽減を含め、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている組織、系、動物もしくはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘引する活性化合物もしくは薬剤物質の量を意味する。活性化合物（即ち、活性成分）が塩として投与されるときには、活性成分の量への言及は本化合物の遊離酸または遊離塩基の形態への言及である。
【０１０３】
本医薬組成物は、経口的に投与可能な懸濁液剤または錠剤もしくはカプセル剤、鼻用噴霧剤、無菌注射用調製物、例えば無菌注射用水性もしくは油性懸濁剤、または坐剤の形態を取ることができる。これらの組成物は、当技術分野において広く知られた方法により調製することができ、当技術分野において広く知られた賦形剤を含むことができる。適切な方法および成分は、参照してその全体が本明細書に組み込まれる、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９０年）に記載されている。
【０１０４】
本発明の化合物は、１回量または分割量で、１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物（例えばヒト）の体重）までの用量範囲で経口的に投与することができる。一つの好適な用量範囲は、１回量または分割量で、１日当たり経口的に０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から５００ｍｇ／ｋｇ体重までである。別の好適な用量範囲は、１回量または分割量で、１日当たり経口的に０．１ｍｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重までである。経口投与の場合、本組成物は、治療されるべき患者への用量を症状に合わせて１．０ミリグラムから５００ミリグラムまでの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態において供給することができる。あらゆる特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は様々に変わり得、使用する特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排出速度、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な要因に依存する。
【０１０５】
上で述べられているように、本発明は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用な１つまたはそれ以上の物質を伴った状態での本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物の使用にも向けられている。例えば、本発明の化合物は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用な１つまたはそれ以上の有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、免疫調節物質、抗感染物質もしくはワクチンと組み合わせて、曝露前及び／又は曝露後のどちらの時期にも効果的に投与することができる。適切な抗ウイルス物質は以下の表でリストアップされているものを含む：
【０１０６】
【表１】
2005538184.tif 000017
2005538184.tif 000018
2005538184.tif 000019
2005538184.tif 000020
【０１０７】
また、本発明の化合物は、ＷＯ第９９／６２５１３号、ＷＯ第９９／６２５２０号またはＷＯ第９９／６２８９７号で開示されている化合物などのＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することもできる。更に、本発明の化合物は、ＷＯ第９９／０４７９４号、ＷＯ第９９／０９９８４号、ＷＯ第９９／３８５１４号、ＷＯ第００／５９４９７号、ＷＯ第００／５９４９８号、ＷＯ第００／５９５０２号、ＷＯ第００／５９５０３号、ＷＯ第００／７６５１１号、ＷＯ第００／７６５１２号、ＷＯ第００／７６５１３号、ＷＯ第００／７６５１４号、ＷＯ第００／７６７９２号またはＷＯ第００／７６７９３号で開示されている化合物などのＣＣＲ５受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、曝露前及び／又は曝露後のどちらの時期にも、ＷＯ第０２／３０９３０号の表に開示されているＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳを治療するのに有用な１つまたはそれ以上の有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、免疫調節物質、抗感染物質もしくはワクチンと組み合わせて効果的に投与することもでき、前述の特許は、参照して、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
本発明の化合物をＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質、免疫調節物質、抗感染物質もしくはワクチンと組み合わせる範囲は上で説明または言及されているものに限定されるものではなく、原則的に、ＡＩＤＳの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組合せを含むことが理解されよう。これらのＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス物質および他の物質は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５４版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２０００年）に記載されている用量を含め、当技術分野において報告されている通常の用量範囲および処方計画でのこれらの組合せにおいて使用されよう。これらの組合せにおける本発明の化合物の用量範囲は上で説明されているものと同じである。
【０１０９】
本明細書、特に反応図式および実施例で使用される省略記号は以下のものを含む：
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群
Ｂｎ＝ベンジル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳ−ＭＳ＝電子噴霧質量分析
Ｅｔ＝エチル
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍｅ＝メチル
ＭＳ＝質量分析
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１１０】
本発明の化合物は、容易に入手可能な開始材料、試薬および通常の合成手順を用いて、以下の反応図式および実施例、またはこれらの変法により容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にとって既知の変種を用いることも可能であるが、これについてはこれ以上詳細に言及しない。更に、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応図式および実施例に照らせば、当業者にとって紛れもなく明白である。別な具合に指示されていない限り、すべての可変記号は上で定義されている通りである。
【０１１１】
式（Ｉ）により包含される本発明の化合物を調製するための一般的な方法が反応図式１に示されており、ここでは、ピペラジン−２−オン（１−３）がジアルキルアルコキシメチレンマロナート（１−４）で処理され、次いで、無水非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦまたはＴＨＦ）中において低温（例えば約０℃から約２５℃までの温度）で脱プロトン化剤（例えばＬｉもしくはＮａビス（トリメチルシリル）アミド、またはＮａ水素化物）で処理することにより、アルキル８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロピラジン−７−カルボキシラート（１−６）が得られる。このカルボキシラート（１−６）を加水分解することにより７−カルボン酸（１−７）を得ることができる。また、カルボキシラート（１−６）をアミンで処理することにより７−カルボンアミド（１−８）を得ることもできる。
【０１１２】
ピペラジン−２−オン（１−３）反応物は、反応図式１に示されているように、アミン保護ピペラジン−２−オン（１−１）をアルキル化し、続いて脱保護することにより（１−３）に為すことができる。化合物（１−１）は、ＣｈｏｉらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、３６４７；Ｎａｊｍａｎ−ＢｒｏｎｚｅｗｓｋａらのＰｈａｒｍａｚｉｅ  １９９７年、１９８；ＦｒｙｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、３７１５、ＤｉｎｓｍｏｒｅらのＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐ．＆  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００２年、３６９に記載されている方法、またはこれらのルーチン的な変法を用いることにより調製することができる。ピペラジン−２−オン（１−３）を調製するための代替的な方法が、ＢｅｒｎｏｔａｓらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６年、７３３９；ＳａａｒｉらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、２５９０；ＳｕｇｉｈａｒａらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、４８９、ＤｉｎｓｍｏｒｅらのＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐ．＆  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００２年、３６９、またはこれらのルーチン的な変法に記載されている。
【０１１３】
幾つかの適切なジアルキルアルコキシメチレンマロナート（１−４）は商業的に入手することができる（例えばジエチルエトキシメチレンマロナートまたはジメチルメトキシメチレンマロナート）。他のものは当技術分野において既知の調製方法により得ることができる；例えばヘテロシクリルアルキルオキシメチレンマロナートは、ＢｏｇｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９８８年、３４０８に記載されている方法、またはこの方法のルーチン的な変法により調製することができる。
【０１１４】
ピペラジン−２−オンの保護および脱保護は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集の「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているものなどの通常のアミン保護基を用いて果たすことができる。
【０１１５】
【化２２】
2005538184.tif 000021
【０１１６】
反応図式２は、式（ＩＩ）により包含される化合物を調製するための、反応図式１で説明されているのと同じ手法を例証する。反応図式２では、４−（（アリール−またはアルキル−オキシ）カルボニル）ピペラジン−２−オン（２−１）を塩基（例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＮａＨ）の存在下において臭化ベンジル（２−２）でアルキル化することにより１−ベンジル−４−（（アリール−またはアルキル−オキシ）カルボニル）ピペラジン−２−オン（２−３）を得、次いで、これを標準的な方法（例えば水素での処理）によって脱保護することにより１−ベンジルピペラジン−２−オン（２−４）を得ることができる。この後、ベンジルピペラジノン（２−４）を適切な溶媒（例えばトルエンなどの炭化水素）中において高温（例えば約６０℃から約９０℃までの温度）でジアルキルエトキシメチレンマロナート（２−５）と反応させることにより、２，２−ジアルキルオキシカルボニルエテニル置換生成物（２−６）を得ることができる。この後、化合物（２−６）を非プロトン性溶媒（例えばＤＭＦ）中において脱プロトン化剤（例えばＬｉＨＭＤＳ）で処理することにより、アルキル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロピラジン−７−カルボキシラート（２−７）を得ることができる。カルボキシラート（２−７）は、（例えばＮａＯＨでの）加水分解により対応する酸（２−８）へ変換することができ、また、ルイス塩基（例えばＡｌＣｌ３）の存在下においてアミンで処理することにより対応するアミドへ変換することができる。
【０１１７】
【化２３】
2005538184.tif 000022
2005538184.tif 000023
【０１１８】
反応図式３は式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法を例証する。
【０１１９】
【化２４】
2005538184.tif 000024
2005538184.tif 000025
【０１２０】
反応図式４は反応図式３の変法であり、ＲＺ＝Ｈを伴う式（ＩＶ）の化合物の調製を例証する。反応図式４では、ピペラジン−２−オン（４−２）は、アミン保護ピペラジン−２−オン（４−１）をＤＭＦ中において塩基（例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＮａＨ）で処理し、続いて、塩化メトキシメチルまたは同様なアミド保護基を加えることにより得ることができる。水素化分解によるこのアミン保護基の選択的な脱保護はピペラジン−２−オン（４−３）を与える。ピペラジン−２−オン（４−３）をジアルキルアルコキシメチレンマロナート（１−４）で処理し、この後、脱プロトン化剤で処理することにより、８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロピラジン−７−カルボキシラート（４−５）が得られる。このカルボキシラート（４−５）を加水分解することにより７−カルボン酸（４−６）が得られ、脱保護することにより（４−７）を得ることができる。また、カルボキシラート（４−５）をアミンで処理することにより７−カルボンアミド（４−８）を得、脱保護することにより（４−９）を得ることもできる。
【０１２１】
【化２５】
2005538184.tif 000026
2005538184.tif 000027
前述の反応図式で説明されている本発明の化合物を調製するためのプロセスにおいて、様々な部分および置換基における官能基は、使用される反応条件下において及び／又は使用される試薬の存在下において感受性または反応性であってよい。このような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害し、望ましい生成物の収率を低減させる可能性があり、更には、望ましい生成物の形成を妨げることさえあり得る。従って、関与するいずれかの分子の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要となる場合があり、または望ましい場合がある。保護は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集の「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているものなどの通常の保護基により果たすことができる。これらの保護基は、当技術分野において既知の方法を用い、以降の都合のよい段階で除去することができる。保護基の使用が反応図式４で例証されている。
【０１２２】
以下の実施例は本発明および本発明の実践を例証する役割を果たすにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲または精神を制限するものとして解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１２３】
エチル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１２４】
【化２６】
2005538184.tif 000028
ステップ１：ベンジル４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート
【０１２５】
【化２７】
2005538184.tif 000029
窒素雰囲気下におけるＤＭＦ（７５ｍＬ）中のベンジル３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液にＴＨＦ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を加え、この温度で３０分間攪拌した。結果として得られた溶液を臭化ベンジル（２．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。生成された混合物を真空下で濃縮し、残分をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。抽出された有機質をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分を酢酸エチルとヘキサンの５０−５０混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適切なフラクションを収集し、濃縮することにより、ベンジル化された本生成物を得た。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１２７】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２５。
【０１２８】
ステップ２：１−ベンジルピペラジン−２−オン
【０１２９】
【化２８】
2005538184.tif 000030
エタノール（１５０ｍＬ）中におけるベンジル４−ベンジル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（４．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７ｇ）の混合物を水素雰囲気（１気圧）下において室温で一晩攪拌した。生成された混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通じて濾過し、真空下で濃縮することにより１−ベンジルピペラジン−２−オンを得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３１】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋ｌ＝１９１。
【０１３２】
ステップ３：エチル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］−ピラジン−７−カルボキシラート
トルエン中における１−ベンジルピペラジン−２−オン（０．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とジエチルエトキシメチレンマロナート（０．３５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ内において８０℃で４時間加熱した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残分を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下において０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分をジエチルエーテルと共に粉砕し、沈殿した固体を濾過することにより表題化合物を得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１５。
【実施例２】
【０１３５】
２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボン酸
【０１３６】
【化２９】
2005538184.tif 000031
エタノール（２０ｍＬ）中におけるエチル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート（０．３０ｇ；実施例１参照）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）の混合物を密封チューブ内において１００℃で一晩加熱した。生成された混合物をＴＦＡの付加により酸性化し、真空下で濃縮した。残分を水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶出するＣ−１８固定相でのＨＰＬＣ精製に掛けた。適切なフラクションを収集し、凍結乾燥させることにより表題化合物を得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．２５（ｍ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２，３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３８】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２８７。
【実施例３】
【０１３９】
エチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１４０】
【化３０】
2005538184.tif 000032
臭化ベンジル（ステップ１）を臭化４−フルオロベンジルで置き換えた点を除き、実施例１で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４２】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３３。
【実施例４】
【０１４３】
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボン酸
【０１４４】
【化３１】
2005538184.tif 000033
エチル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートをエチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートで置き換えた点を除き、実施例２で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，７＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３０５。
【実施例５】
【０１４７】
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０１４８】
【化３２】
2005538184.tif 000034
０℃における無水クロロホルム中におけるエチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート（２００ｍｇ）と無水塩化アルミニウム（２００ｍｇ）の混合物に無水メチルアミンガスを５分間通気した。結果として生じた混合物を密封チューブ内において７０℃で一晩加熱し、真空下で濃縮した。残分をＤＭＳＯ中に溶解し、ＴＦＡで酸性化した。この溶液を水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶出するＣ−１８固定相でのＨＰＬＣ精製に掛けた。適切なフラクションを収集し、凍結乾燥させることにより表題化合物を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｓ，ＩＲ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１８。
【実施例６】
【０１５１】
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−エチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０１５２】
【化３３】
2005538184.tif 000035
メチルアミンをエチルアミンで置き換えた点を除き、実施例５で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８，８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５４】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋ｌ＝３３２。
【実施例７】
【０１５５】
２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−シクロプロピル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０１５６】
【化３４】
2005538184.tif 000036
メチルアミンをシクロプロピルアミンで置き換えた点を除き、実施例５で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０１５８】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４。
【実施例８】
【０１５９】
エチル２−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１６０】
【化３５】
2005538184.tif 000037
ステップ１：１−（３−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン
【０１６１】
【化３６】
2005538184.tif 000038
窒素雰囲気下におけるＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−ピペラジン−２−オン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液にＴＨＦ（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を加え、この温度で３０分間攪拌した。結果として生じた溶液を臭化３−クロロベンジル（２．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。生成された混合物を真空下で濃縮し、残分を０．１ＭのＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。抽出された有機質をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分を酢酸エチルとヘキサンの５０−５０混合物で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適切なフラクションを収集し、濃縮することにより、ベンジル化された生成物を得た。この生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。無水ＨＣｌガスの定常的な流れを１０分間通気した。結果として生じた混合物にキャップを被せ、同じ温度で１時間攪拌した。生成された混合物を真空下で濃縮した。残分をアンモニアで飽和されたクロロホルムで処理し、結果として生じた懸濁液をＣｅｌｉｔｅパッドを通じて濾過した。濾液を真空下で濃縮することにより表題アミンを得た。この残分をトルエンと共に真空下において３回濃縮することにより、残存するアンモニアを除去した。
【０１６２】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２２５。
【０１６３】
ステップ２：エチル２−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
トルエン（６０ｍＬ）中における１−（３−クロロベンジル）ピペラジン−２−オン（３．９７ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）とジエチルエトキシメチレンマロナート（４．０１ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ内において８０℃で一晩加熱した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残分を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下において０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１Ｍ、２１．２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分をジエチルエーテルと共に粉砕し、沈殿した固体を濾過することにより表題化合物を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４９。
【実施例９】
【０１６６】
２−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボン酸
【０１６７】
【化３７】
2005538184.tif 000039
エチル２−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートをエチル２−（３−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートで置き換えた点を除き、実施例２で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６９】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３２２。
【実施例１０】
【０１７０】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０１７１】
【化３８】
2005538184.tif 000040
ステップ１：１−メチルピペラジン−２−オン
【０１７２】
【化３９】
2005538184.tif 000041
臭化ベンジル（ステップ１）をヨウ化メチルで置き換えた点を除き、実施例１（ステップ１＆２）で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１７３】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝１１５。
【０１７４】
ステップ２：エチル８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１７５】
【化４０】
2005538184.tif 000042
１−ベンジルピペラジン−２−オンを１−メチルピペラジン−２−オンで置き換えた点を除き、実施例１（ステップ３）で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１７６】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２３８。
【０１７７】
ステップ３：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
メチルアミンを４−フルオロベンジル−アミンで置き換えた点を除き、実施例５で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１７８】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３１８。
【実施例１１】
【０１７９】
エチル２−（３−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１８０】
【化４１】
2005538184.tif 000043
臭化ベンジル（ステップ１）を臭化３−フルオロベンジルで置き換えた点を除き、実施例１で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２−６．８（ｍ，５Ｈ，４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，７＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８２】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３３。
【実施例１２】
【０１８３】
エチル２−（３，４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１８４】
【化４２】
2005538184.tif 000044
臭化ベンジル（ステップ１）を臭化３，４−ジフルオロベンジルで置き換えた点を除き、実施例１で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−６．８２（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋ｌ＝３５１。
【実施例１３】
【０１８７】
エチル２−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１８８】
【化４３】
2005538184.tif 000045
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート
【０１８９】
【化４４】
2005538184.tif 000046
窒素雰囲気下におけるＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液にＴＨＦ（１０．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を加え、この温度で３０分間攪拌した。結果として生じた溶液を臭化４−クロロベンジル（２．１、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。生成された混合物を真空下で濃縮し、残分をＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。抽出された有機質をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分を酢酸エチルとジクロロ−メタンの混合物（０から５０％までの勾配）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに掛けた。適切なフラクションを収集し、濃縮することにより、ベンジル化された生成物を得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）。
【０１９１】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋ｌ＝３２５。
【０１９２】
ステップ２：１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−２−オン
【０１９３】
【化４５】
2005538184.tif 000047
酢酸エチル（１００ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液をＨＣｌガスで飽和させた。結果として生じた混合物を０℃で１時間攪拌した。生成された混合物を真空下で濃縮した。残分をアンモニアガスで飽和されたジクロロメタンで処理した。結果として生じた白亜色の混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残分をベンゼンで希釈し、真空下で濃縮することにより１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−２−オンが得られた。
【０１９４】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝２２５。
【０１９５】
ステップ３：エチル２−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０１９６】
【化４６】
2005538184.tif 000048
トルエン（４０ｍＬ）中における１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−２−オン（１．９４ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）とジエチルエトキシメチレンマロナート（１．８７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ内において８０℃で一晩加熱した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残分を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した後、ＴＨＦ（１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液で処理した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。残分を酢酸エチルと希ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残分を水／アセトニトリル／ＴＦＡ移動相で溶出するＣ−１８固定相でのＨＰＬＣ精製に掛けた。適切なフラクションを収集し、凍結乾燥させることにより表題化合物を得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９８】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３４９。
【実施例１４】
【０１９９】
エチル２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０２００】
【化４７】
2005538184.tif 000049
臭化４−クロロベンジル（ステップ１）を臭化３−クロロ−４−フルオロベンジルで置き換えた点を除き、実施例１３で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ，７．４−７．３（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０２】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６７。
【実施例１５】
【０２０３】
エチル２−（３，４−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート
【０２０４】
【化４８】
2005538184.tif 000050
臭化４−クロロベンジル（ステップ１）を臭化３，４−ジクロロベンジルで置き換えた点を除き、実施例１３で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３８３。
【実施例１６】
【０２０７】
２−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０２０８】
【化４９】
2005538184.tif 000051
エチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートをエチル２−（４−クロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例１３）で置き換えた点を除き、実施例５で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋ｌ＝３３４。
【実施例１７】
【０２１１】
２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０２１２】
【化５０】
2005538184.tif 000052
エチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートをエチル２−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例１２）で置き換えた点を除き、実施例５で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．０５（ｍ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１４】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３３６。
【実施例１８】
【０２１５】
２−（３，４−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボンアミド
【０２１６】
【化５１】
2005538184.tif 000053
エチル２−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラートをエチル２−（３，４−ジクロロベンジル）−８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−α］ピラジン−７−カルボキシラート（実施例１５）で置き換えた点を除き、実施例５で説明されているのと同様な手順を用いて表題化合物を調製した。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１８】
ＥＳ  ＭＳ  Ｍ＋１＝３６８。
【実施例１９】
【０２１９】
経口用組成物
本発明の化合物の経口用組成物の一つの特定の実施態様として、実施例１の５０ｍｇの化合物を充分微細に分割されたラクトースと共に調合し、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填すべく、５８０ｍｇから５９０ｍｇまでの合計量にする。実施例２−１８の化合物のうちのいずれか１つを含有するカプセル充填用組成物も同様にして調製することができる。
【実施例２０】
【０２２０】
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼにより触媒される鎖転移
インテグラーゼの鎖転移活性に対するアッセイを、ＷＯ第０２／３０９３０号に従って組換えインテグラーゼに対して実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、鎖転移活性の阻害を示す。例えば、実施例１から１８で調製された化合物をこのインテグラーゼアッセイで試験したところ、すべての化合物は、１．５マイクロモル未満のＩＣ５０を有していることが判明した。特に、実施例１から１０で調製された化合物は、すべて、このインテグラーゼアッセイにおいて、０．７マイクロモル未満のＩＣ５０を有していることが判明した。
【０２２１】
予め組み立てられた複合体を用いるこのアッセイを実施することに関する更なる説明は、Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．らのＪ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６年、７０：１４２４−１４３２、ＨａｚｕｄａらのＪ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７年、７１：７００５−７０１１；ＨａｚｕｄａらのＤｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １９９７年、１５：１７−２４；およびＨａｚｕｄａらのＳｃｉｅｎｃｅ  ２０００年、２８７：６４６−６５０で見ることができる。
【実施例２１】
【０２２２】
ＨＩＶ複製の阻害に関するアッセイ
Ｔ−リンパ球様細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４年、９１：４０９６に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、ＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１、３、５から８、１０、１６および１７で調製された化合物は、このアッセイにおいて、２０マイクロモルかそれ以下のＩＣ９５を有していることが判明した。
【０２２３】
先の明細書は、例証の目的で与えられている実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実際は、以下の特許請求の範囲内に収まるすべての通常の変形態様、適応態様及び／又は変更態様を包含する。
【国際調査報告】
2005538184.tif 000065