(57)【要約】本発明は、（−）−（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチル−インダニル−４−オキシ）−フェニル−４,４,４−トリフルオロブタン−１−スルホネート含有水性製剤に関する。該製剤は、点滴液剤またはこれらの点滴液剤を産生するための濃縮液として適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）フェニル４,４,４−トリフルオロブタン−１−スルホネート（Ｉ）およびシクロデキストリンを含む、水性製剤。
【請求項２】
０.００００５ないし９.０ｇ／ｌの化合物（Ｉ）、および０.１ないし５５０ｇ／ｌのシクロデキストリンを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
０.０００１ないし０.０５０ｇ／ｌの化合物（Ｉ）、および０.２ないし２００ｇ／ｌのシクロデキストリンを含む、請求項１または請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
０.０００５ないし０.０２５ｇ／ｌの化合物（Ｉ）、および１ないし５０ｇ／ｌのシクロデキストリンを含む、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
ｐＨ２ないし６である、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
少なくとも１の生理的に許容される酸を含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
生理的に許容される酸としてクエン酸を含む、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
すぐに使える状態の製剤をベースとして、８ないし１０ｇ／ｌの塩化ナトリウムを含む、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
すぐに使える状態の製剤をベースとして、０.０５ないし２ｇ／ｌのエタノールを含む、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の製剤。
【請求項１０】
ａ）請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の水性製剤を含む容器
ｂ）点滴器具、ここで、少なくとも該生産物と接触することになる部分は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、ポリプロピレン／スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンまたはそれらのコポリマーからなる、
からなる、投与キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、点滴液剤またはそのような点滴液剤を調製するための濃縮液として適する（−）−（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）フェニル４,４,４−トリフルオロブタン−１スルホネート含有水性製剤に関する。
【０００２】
（−）−（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）フェニル４,４,４−トリフルオロブタン−１−スルホネートは、式
【化１】
2005529864.tif 000002
の化合物である。
【０００３】
カンナビノイド受容体アゴニストとして、化合物（Ｉ）は、卒中および頭蓋脳外傷（craniocerebral trauma）の予防および処置に適する；それは、ＷＯ９８／３７０６１の実施例２７８で初めて記載された。しかしながら、非経腸投与に適する水性医薬製剤は、ＷＯ９８／３７０６１に開示されていない。該薬剤を点滴液剤として投与するのは、卒中および頭蓋脳外傷の応急処置において有利であるので、化合物（Ｉ）を含有し、この目的での使用に適切な水性製剤への要望があった。
【０００４】
際だって、化合物（Ｉ）の水性製剤は、不均一な濃度分布を示す。このことは、特に１リットル当たり数ミリグラムの低い有効成分濃度では、用量をベースとする一定の点滴速度を、全点滴時間にわたって確保できないことを想定しなければならないことを意味する。これに伴う不利益は明白である。
【０００５】
薬局方（Ph. Eur. 4, 2002) は、注射用の非経腸粉末剤および懸濁剤を含む単回投与医薬形態に対して、内容物の均一性を試験し、その偏差ができるだけ低く、有効成分含量の平均から±１５％を超えないものであることを要求している。
【０００６】
驚くべきことに、水性製剤へのシクロデキストリンの添加が、均一な濃度を導くことが判明した。
従って、本発明は、化合物（Ｉ）およびシクロデキストリンを含む水性製剤に関する。
【０００７】
シクロデキストリン類およびそれらの製造方法は、ＵＳ３,４５３,２５９、ＵＳ３,４５９,７３１、ＷＯ９７／３９７７０、ＵＳ５,６７０,５３０、ＷＯ９６／３２１３５、ＥＰ−Ｂ１４９１９７およびＵＳ４,７２７,０６４に開示されている。シクロデキストリン類は、シクロデキストリングリコシルトランスフェラーゼ類によりデンプンの分解中に形成される環状オリゴ糖類である。
【０００８】
β−シクロデキストリン類は、７個のα−１,４結合グルコース単位を含有する。この分子に存在する２１個のヒドロキシ基は、例えば、置換されていることもある脂肪族Ｃ２−Ｃ６基、好ましくはヒドロキシプロピルまたはスルホブチル基により、全体的または部分的に置換され得る。本件で使用されるシクロデキストリン類は、好ましくは、１ないし１０、特に３ないし８の、１分子当たりの平均置換度（degree of substitution (DS)）を有する。
【０００９】
本発明のために、用語「シクロデキストリン」は、非置換、部分置換および完全置換シクロデキストリン類、特に、ヒドロキシプロピルおよびスルホブチル置換β−シクロデキストリン類を包含する。
【００１０】
驚くべきことに、さらに、生理的に許容される酸が、本水性製剤の保存安定性を高めることができるとわかってきた。
かかる生理的に許容される酸には、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸）、１ないし４塩基性飽和および不飽和Ｃ２−Ｃ１０カルボン酸（例えば、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸）、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシカルボン酸（例えば、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸、桂皮酸）、Ｃ３−Ｃ６ケトカルボン酸（例えば、ピルビン酸、１または２塩基性Ｃ２−Ｃ１０−アミノ酸（例えば、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン）、Ｃ６−Ｃ１２−アミドカルボン酸（例えば、馬尿酸）、Ｃ４−Ｃ１０−ラクトン（例えば、アスコルビン酸）およびこれらの混合物が含まれる。乳酸およびクエン酸が好ましい；クエン酸が特に好ましい。
【００１１】
本発明の水性製剤に好ましいｐＨ範囲は、２ないし６、特に３ないし５、そしてことさらに約３.５ないし４.５である。
等張液剤を調製するために、本発明の製剤は、例えば、グルコース、マンニトール、好ましくは塩化ナトリウムなどの、この目的に適する化合物を含むことができる。溶液は、浸透圧２５０ないし５００、好ましくは２７０ないし３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇであるとき、等張であると言う。
好ましい本発明の等張製剤は、すぐに使える状態（ready for use）の製剤をベースとして、５ないし１５、好ましくは７ないし１３、そして特に好ましくは８ないし１０ｇ／ｌの塩化ナトリウムを含む。
【００１２】
本発明の製剤に、生理的に許容される有機溶媒（例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリコフロール（glycofurol）、グリセロール、または、好ましくは、アルコール類、ことさらにエタノール）を添加することも、さらに可能である。
本発明の製剤は、一般的に、すぐに使える状態の製剤をベースとして、０.０５ないし２、好ましくは０.１ないし１.５、そして特に約０.６ないし１.０ｇ／ｌの有機溶媒を含み得る。
【００１３】
本発明の製剤は、すぐに使える状態の点滴液剤の形態、または水または等張電解質溶液の添加により点滴液剤を調製できる水性濃縮液の形態であり得る。本発明のこれらの濃縮液は、化合物（Ｉ）を、０.００２ないし９.０、好ましくは０.０１ないし０.０５、特に好ましくは０.０２５ｇ／ｌの濃度で含み得る。該濃縮液は、シクロデキストリンを、４ないし５５０、好ましくは２０ないし２００、特に好ましくは５０ｇ／ｌの濃度で含み得る。均一な液剤は、該濃縮液から滅菌条件下で容易かつ迅速に調製でき、例えば点滴液剤として、直接使用するのに適する。
【００１４】
本発明の製剤は、シクロデキストリンを、すぐに使える状態の製剤をベースとして、０.１ないし６０、好ましくは１ないし３０、特に好ましくは１ないし１０、特に２ｇ／ｌで含み得る。
化合物（Ｉ）の水への溶解度は、２５℃で０.００２ｇ／ｌである。
【００１５】
点滴にすぐに使える状態の本発明の製剤は、０.００００５ないし０.００２、好ましくは０.０００１ないし０.００２、特に０.０００５ないし０.００１５、そして非常にことさらに約０.００１ｇ化合物（Ｉ）／溶液ｌの有効成分濃度を有し得る。
本発明の製剤は、各成分を混合し、溶解することにより簡単に製造できる。
【００１６】
化合物（Ｉ）を、全量で約０.００１ないし約２４０、好ましくは２４時間ごとに０.０１ないし２４μｇ／ｋｇ体重で、適するならば複数の単回投与の形態で投与することが、所望の結果を得るのに有利であることが一般的に明らかになった。
【００１７】
しかしながら、適するならば、上述の量から逸脱すること、特に、処置する患者の性質および体重、薬剤に対する個体の挙動、疾患の性質および重篤度、製剤および投与の様式、投与時間または間隔の関数としてそのようにすることが、有利であり得る。
【００１８】
本発明はさらに、該水性製剤を含む容器および点滴器具からなる投与キットに関する。点滴器具は、最も簡単な場合、針、連結チューブおよび点滴チャンバー（drip chamber）からなる。点滴ポンプおよび調節栓を、連結チューブに取り付けることができる。投与は、さらに、連結チューブの付いた点滴シリンジを含むシリンジドライバーを利用しても可能である。
【００１９】
本生産物と接触することになる該投与キットの材料は、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリアミド類、ポリエステル類、またはそれらのコポリマー類、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー類、ポリプロピレン／スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン、好ましくは、ポリオレフィン、特に好ましくは、ポリエチレンからなり得る。
【００２０】
実施例：
１）すぐに使える状態の、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをベースとする点滴製剤の実施例
【表１】
2005529864.tif 000003
【００２１】
製造：化合物（Ｉ）のエタノール溶液を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび塩化ナトリウムの水性溶液に、撹拌しながら添加する。ｐＨをクエン酸で約４に合わせる。その溶液を濾過滅菌し、２５０ｍｌのガラス瓶に分配し、ゴム栓およびクリンプキャップ（crimped cap）で密封し、次いで、蒸気オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。
【００２２】
２）すぐに使える状態の、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンをベースとする点滴製剤の実施例
【表２】
2005529864.tif 000004
【００２３】
製造：化合物（Ｉ）のエタノール溶液を、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンおよび塩化ナトリウムの水性溶液に、撹拌しながら添加する。ｐＨをクエン酸で約４に合わせる。その溶液を濾過滅菌し、２５０ｍｌのガラス瓶に分配し、ゴム栓およびクリンプキャップで密封し、次いで、蒸気オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。
【００２４】
３）点滴製剤を調製するための濃縮液の実施例
【表３】
2005529864.tif 000005
【００２５】
製造：化合物（Ｉ）のエタノール溶液を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび塩化ナトリウムの水性溶液に、撹拌しながら添加する。ｐＨをクエン酸で約４に合わせる。その溶液を濾過滅菌し、１０ｍｌのガラス瓶に分配し、ゴム栓およびクリンプキャップで密封し、次いで、蒸気オートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌する。
使用前に、濃縮液１０ｍｇを生理塩水２４０ｍｌと混合する。得られたものは、有効成分濃度０.００１ｇ／ｌの、すぐに使える状態の点滴製剤である。
【国際調査報告】
2005529864.tif 000006
2005529864.tif 000007
2005529864.tif 000008
2005529864.tif 000009
2005529864.tif 000010
2005529864.tif 000011