(57)【要約】ステロイド化合物のC-17スピロラクトニゼーションおよび6,7-酸化のための新規方法が提供される。ある好ましい実施態様にて、本発明は、メチル水素9,11α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-3-オキソプレグネ-4-エン-7α, 21-ジカルボキレート,-ラクトン(あるいは、エプレレノンまたはエポキシメクセレノンと称される)の製造に有用なステロイド化合物の製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
2005528371.tif 000093
〔式中、Raは、アルキルであり；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化２】
2005528371.tif 000094
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化３】
2005528371.tif 000095
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【化４】
2005528371.tif 000096
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【化５】
2005528371.tif 000097
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化６】
2005528371.tif 000098
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I：
【化７】
2005528371.tif 000099
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mは、式IIにて定義した通りである。〕
に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式IIで表される化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含む方法。
【請求項２】
生成物混合物が、式IIで表されるα-配向オキシラン化合物に優り式IIで表されるβ-配向オキシラン化合物を含み、式IIで表される前記β-配向オキシラン化合物が、式II-B：
【化８】
2005528371.tif 000100
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mは、式IIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
溶剤媒体、塩基および反応条件が、前記β-配向オキシラン化合物を対応するα-配向オキシラン化合物に対する比少なくとも約70：30で生成するように選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
溶剤媒体、塩基および反応条件が、前記β-配向オキシラン化合物を対応するα-配向オキシラン化合物に対する比少なくとも約90：10で生成するように選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
溶剤媒体、塩基および反応条件が、前記β-配向オキシラン化合物を対応するα-配向オキシラン化合物に対する比少なくとも約95：5で生成するように選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
該方法が、さらに、
ステロイド基質および塩基を溶剤媒体中に含む基質予備混合物を調製し；
その基質予備混合物を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる；
各工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
基質予備混合物が、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる前に、約15℃未満の温度に維持される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
基質予備混合物が、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる前に、約10℃未満の温度に維持される、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
基質予備混合物が、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる前に、約5℃未満の温度に維持される、請求項6に記載の方法。
【請求項１０】
基質予備混合物の溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶剤を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項１１】
スルホニウム塩を含有する溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶剤を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項１２】
スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および基質予備混合物の溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より独立に選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項１３】
スルホニウム塩が、トリメチルスルホニウム塩を含む、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
スルホニウム塩が、トリメチルスルホニウムメチルサルフェートを含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
スルホニウム塩を含有する溶剤媒体が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
基質予備混合物の溶剤媒体が、テトラヒドロフランを含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
該方法が、さらに、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体を調製する工程を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項１８】
スルホニウム塩を含有する溶剤媒体が、ジメチルスルフィドを、溶剤媒体の存在で、アルカナイズ剤と接触させることによって調製される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
アルカナイズ剤が、ジメチルサルフェートまたはジメチルヨーダイドからなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
アルカナイズ剤が、ジメチルサルフェートを含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項２２】
溶剤媒体が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
スルホニウム塩を含有する溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド中にトリメチルスルホニウムメチルサルフェートを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
スルホニウム塩を含有する溶剤媒体として選択される溶剤および基質予備混合物の溶剤媒体として選択される溶剤が、独立であり、ステロイド基質予備混合物の溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
基質予備混合物の溶剤媒体が、テトラヒドロフランを含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、t-ブチルアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項２７】
塩基が、KOH、NaOH、LiOH、KH、NaH、LiHおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
塩基が、固体の粒状体を含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
塩基が、水酸化カリウムを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
塩基対スルホニウム塩のモル比が、約0.75：1〜約1.5：1である、請求項6に記載の方法。
【請求項３１】
塩基対スルホニウム塩のモル比が、約0.9：1〜約1.1：1である、請求項6に記載の方法。
【請求項３２】
該方法が、さらに、蒸留により、生成物混合物から溶剤を除去する工程を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項３３】
該方法が、さらに、沈殿により、生成混合物からステロイド生成物を回収する工程を含み、前記回収されるステロイド生成物が、式IIで表される化合物を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項３４】
前記沈殿が、生成物混合物を水と接触させる工程を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
該方法が、さらに、回収されるステロイド生成物を洗浄する工程を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を水と接触させることによって洗浄される、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を少なくとも約25℃の温度で水と接触させることによって洗浄される、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を少なくとも約40℃の温度で水と接触させることによって洗浄される、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
回収されるステロイド生成物が、さらに、前記ステロイド生成物をアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項36に記載の方法。
【請求項４０】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を約15℃〜約30℃の温度でアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を約20℃の温度でアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
前記アルコールが、メタノールを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４４】
該方法が、さらに、回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項４５】
回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程が、ステロイド生成物を空気または窒素と接触させる工程を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
ステロイド生成物が、約20℃〜約80℃の温度で窒素と接触させられる、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
ステロイド生成物が、約60℃〜約75℃の温度で窒素と接触させられる、請求項45に記載の方法。
【請求項４８】
ステロイド生成物が、約70℃の温度で窒素と接触させられる、請求項45に記載の方法。
【請求項４９】
該方法が、
ステロイド基質とスルホニウム塩を含有する溶剤媒体とを含むステロイド基質予備混合物を調製し；
塩基をそのステロイド基質予備混合物と接触させる；
各工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５０】
ステロイド基質予備混合物が、ステロイド基質、スルホニウム塩および溶剤媒体を接触させることによって調製される、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、t-ブチルアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
【請求項５３】
塩基が、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシドおよびそれらの混合物からなる群より選択されるt-ブチルアルカリ金属アルコキシドを含む、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
塩基が、カリウムt-ブトキシドを含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
スルホニウム塩が、トリメチルスルホニウム塩を含む、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
スルホニウム塩が、トリメチルスルホニウムメチルサルフェートを含む、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
溶剤媒体が、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項54に記載の方法。
【請求項５８】
溶剤媒体が、テトラヒドロフランを含む、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
溶剤媒体が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項57に記載の方法。
【請求項６０】
塩基対スルホニウム塩のモル比が、約0.75：1〜約1.5：1である、請求項49に記載の方法。
【請求項６１】
塩基対スルホニウム塩のモル比が、約0.9：1〜約1.1：1である、請求項49に記載の方法。
【請求項６２】
該方法が、さらに、蒸留により、生成物混合物から溶剤を除去する工程を含む、請求項49に記載の方法。
【請求項６３】
該方法が、さらに、沈殿により、生成物混合物からステロイド生成物を回収する工程を含み、前記回収されるステロイド生成物が、式IIで表される化合物を含む、請求項49に記載の方法。
【請求項６４】
前記沈殿が、生成物混合物を水と接触させる工程を含む、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
該方法が、さらに、回収されるステロイド生成物を洗浄する工程を含む、請求項63に記載の方法。
【請求項６６】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を水と接触させることによって洗浄される、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を少なくとも約25℃の温度で水と接触させることによって洗浄される、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を少なくとも約40℃の温度で水と接触させることによって洗浄される、請求項66に記載の方法。
【請求項６９】
回収されるステロイド生成物が、さらに、前記ステロイド生成物をアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項66に記載の方法。
【請求項７０】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を約15℃〜約30℃の温度でアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項69に記載の方法。
【請求項７１】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を約20℃の温度でアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項69に記載の方法。
【請求項７２】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項69に記載の方法。
【請求項７３】
前記アルコールが、メタノールを含む、請求項69に記載の方法。
【請求項７４】
該方法が、さらに、回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程を含む、請求項63に記載の方法。
【請求項７５】
回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程が、ステロイド生成物を空気または窒素と接触させる工程を含む、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
ステロイド生成物が、約20℃〜約80℃の温度で窒素と接触させられる、請求項74に記載の方法。
【請求項７７】
ステロイド生成物が、約60℃〜約75℃の温度で窒素と接触させられる、請求項74に記載の方法。
【請求項７８】
ステロイド生成物が、約70℃の温度で窒素と接触させられる、請求項74に記載の方法。
【請求項７９】
ステロイド基質が、式I-A：
【化９】
2005528371.tif 000101
に対応する化合物である、請求項1に記載の方法。
【請求項８０】
生成物混合物が、式II-A：
【化１０】
2005528371.tif 000102
に対応する化合物を含む、請求項79に記載の方法。
【請求項８１】
生成物混合物が、式II-Aで表されるα-配向オキシラン化合物に優り式II-Aで表されるβ-配向オキシラン化合物を含み、式II-Aで表される前記β-配向オキシラン化合物が、式II-C：
【化１１】
2005528371.tif 000103
で表される化合物に対応する、請求項80に記載の方法。
【請求項８２】
式III：
【化１２】
2005528371.tif 000104
〔式中、RaおよびRxは、独立に、アルキルであり；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化１３】
2005528371.tif 000105
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化１４】
2005528371.tif 000106
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【化１５】
2005528371.tif 000107
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【化１６】
2005528371.tif 000108
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化１７】
2005528371.tif 000109
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式II：
【化１８】
2005528371.tif 000110
〔式中、ステロイド基質の置換基Ra、Rx、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mは、式IIIにて定義した通りである。〕
に対応するステロイド基質を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式IIIで表される化合物を含む生成物混合物を生成させ；
その生成物混合物を処理して、塩基を除去するかまたは金属イオン封鎖する；
各工程を含む方法。
【請求項８３】
生成物混合物が、式III-B：
【化１９】
2005528371.tif 000111
で表される化合物を含み、Ra、Rx、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mが、式IIIにて定義した通りである、請求項82に記載の方法。
【請求項８４】
生成物混合物の前記処理工程が、生成物混合物から塩基を除去する工程を含む、請求項82に記載の方法。
【請求項８５】
生成物混合物の前記処理工程が、生成物混合物内で塩基を中和する工程を含む、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
生成物混合物が、前記生成物混合物を酸と接触させることによって処理される、請求項85に記載の方法。
【請求項８７】
該方法が、
ステロイド基質、溶剤およびマロン酸ジエステルを含むステロイド基質予備混合物を調製し；
塩基とステロイド基質予備混合物とを接触させる；
各工程を含む、請求項82に記載の方法。
【請求項８８】
マロン酸ジエステルが、アルキルマロネートを含む、請求項82に記載の方法。
【請求項８９】
マロン酸ジエステルが、ジメチルマロネートまたはジエチルマロネートを含む、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
マロン酸ジエステルが、ジエチルマロネートを含む、請求項88に記載の方法。
【請求項９１】
塩基が、アルカリ金属アルコキシドを含む、請求項82に記載の方法。
【請求項９２】
塩基が、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを含む、請求項91に記載の方法。
【請求項９３】
マロン酸ジエステルが、ジエチルマロネートを含み、塩基が、ナトリウムエトキシドを含む、請求項82に記載の方法。
【請求項９４】
溶剤が、無水アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項82に記載の方法。
【請求項９５】
溶剤が、無水アルコールを含む、請求項94に記載の方法。
【請求項９６】
溶剤が、無水エタノールを含む、請求項95に記載の方法。
【請求項９７】
生成物混合物が、酸と接触させることによって処理され、前記酸が、生成物混合物の媒体内で溶解性となるように選択される、請求項82に記載の方法。
【請求項９８】
生成物混合物が、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸および塩化水素酸からなる群より選択される酸と接触させることによって処理される、請求項82に記載の方法。
【請求項９９】
前記酸が、酢酸を含む、請求項98に記載の方法。
【請求項１００】
前記生成物混合物が、約0.75〜約1.5モル当量の酸と接触させられる、請求項98に記載の方法。
【請求項１０１】
生成物混合物が、約0.85〜約1.05モル当量の酸と接触させられる、請求項98に記載の方法。
【請求項１０２】
該方法が、さらに、生成物混合物内で塩基を除去または金属イオン封鎖する前に、生成物混合物を冷却する工程を含む、請求項82に記載の方法。
【請求項１０３】
生成物混合物が、生成物混合物内で塩基を除去または金属イオン封鎖する前に、約40℃〜約75℃の温度まで冷却される、請求項102に記載の方法。
【請求項１０４】
該方法が、さらに、生成物混合物からステロイド生成物を回収する工程を含み、前記回収されるステロイド生成物が、式IIIで表される化合物を含む、請求項82に記載の方法。
【請求項１０５】
ステロイド生成物が、沈殿により、生成物混合物から回収される、請求項104に記載の方法。
【請求項１０６】
該方法が、さらに、回収されるステロイド生成物を洗浄する工程を含む、請求項104に記載の方法。
【請求項１０７】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を水と接触させることによって洗浄される、請求項106に記載の方法。
【請求項１０８】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物をアルコールと接触させることによって洗浄される、請求項106に記載の方法。
【請求項１０９】
回収されるステロイド生成物が、前記ステロイド生成物を水とアルコールとの混合物と接触させることによって洗浄される、請求項106に記載の方法。
【請求項１１０】
水とアルコールとの前記混合物が、約10重量%〜約50重量%のアルコールを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項１１１】
水とアルコールとの前記混合物が、約25重量%〜約35重量%のアルコールを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項１１２】
水とアルコールとの前記混合物が、約30重量%のアルコールを含む、請求項109に記載の方法。
【請求項１１３】
該方法が、さらに、回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程を含む、請求項104に記載の方法。
【請求項１１４】
回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程が、ステロイド生成物を空気または窒素と接触させる工程を含む、請求項113に記載の方法。
【請求項１１５】
ステロイド生成物が、約20℃〜約70℃の温度で窒素と接触させられる、請求項113に記載の方法。
【請求項１１６】
ステロイド生成物が、約60℃の温度で窒素と接触させられる、請求項113に記載の方法。
【請求項１１７】
該方法が、
塩基、マロン酸ジエステルおよび溶剤を含む予備混合物を調製し；
ステロイド基質を前記予備混合物と接触させて、生成物混合物を生成する；
各工程を含む、請求項82に記載の方法。
【請求項１１８】
ステロイド基質が、式II-A：
【化２０】
2005528371.tif 000112
に対応する化合物である、請求項82に記載の方法。
【請求項１１９】
生成物混合物が、式III-A：
【化２１】
2005528371.tif 000113
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
に対応する化合物を含む、請求項118に記載の方法。
【請求項１２０】
生成物混合物が、式III-C：
【化２２】
2005528371.tif 000114
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
に対応する化合物を含む、請求項118に記載の方法。
【請求項１２１】
式VI：
【化２３】
2005528371.tif 000115
〔式中、R4およびR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
R17およびR18は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立に選択されるか、もしくは、R17およびR18は、一緒になって、ケタールまたはケト基を形成するか、または、R17およびR18は、それらが結合されるC17炭素と一緒になって、α-配向またはβ-配向環状構造：
【化２４】
2005528371.tif 000116
{式中、Rxは、アルキルである。}
を形成し；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化２５】
2005528371.tif 000117
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化２６】
2005528371.tif 000118
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【化２７】
2005528371.tif 000119
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式V：
【化２８】
2005528371.tif 000120
〔式中、Raは、アルキルであり；
E-Eは、基：
【化２９】
2005528371.tif 000121
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化３０】
2005528371.tif 000122
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R4、R12、R17、R18、A-A、B-BおよびG-Jは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を酸化する；
工程を含む方法。
【請求項１２２】
ステロイド基質が、式V-A：
【化３１】
2005528371.tif 000123
で表される化合物に対応し、置換基Ra、E-EおよびL-Mが、式Vにて定義した通りであり、置換基R4、R12、A-A、B-BおよびG-Jが、式VIにて定義した通りである、請求項121に記載の方法。
【請求項１２３】
生成物混合物が、式VI-A：
【化３２】
2005528371.tif 000124
で表される化合物に対応するステロイド化合物を含み、置換基R4、R12、A-A、B-B、G-J、E-LおよびM-Gが、式VIにて定義した通りである、請求項122に記載の方法。
【請求項１２４】
生成物混合物が、式VI-B：
【化３３】
2005528371.tif 000125
で表される化合物に対応するステロイド化合物を含み、置換基R4、R12、A-A、B-B、G-J、E-LおよびM-Gが、式VIにて定義した通りである、請求項122に記載の方法。
【請求項１２５】
該方法が、水の存在で、式Vで表されるステロイド基質を酸化剤と接触させて、式VIで表されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含む、請求項121に記載の方法。
【請求項１２６】
酸化剤が、o-クロラニル、p-クロラニル、ジクロロジシアノベンゾキノンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項125に記載の方法。
【請求項１２７】
酸化剤が、p-クロラニルを含む、請求項125に記載の方法。
【請求項１２８】
ステロイド基質が、ステロイド基質の酸化に必要とされる酸化剤の化学量論量より過剰である酸化剤の量と接触させられる、請求項125に記載の方法。
【請求項１２９】
ステロイド基質が、約1.01〜約1.50モル当量の酸化剤と接触させられる、請求項128に記載の方法。
【請求項１３０】
ステロイド基質が、約1.01〜約1.25モル当量の酸化剤と接触させられる、請求項128に記載の方法。
【請求項１３１】
ステロイド基質が、約1.01〜約1.05モル当量の酸化剤と接触させられる、請求項128に記載の方法。
【請求項１３２】
ステロイド基質と酸化剤とが、溶剤の存在で接触させられる、請求項125に記載の方法。
【請求項１３３】
該方法が、
ステロイド基質と酸化剤とを反応域に導入し；
その後、前記ステロイド基質と前記酸化剤とを前記反応域内で前記溶剤および水と接触させる；
各工程を含む、請求項132に記載の方法。
【請求項１３４】
該方法が、
ステロイド基質と酸化剤とを含む基質予備混合物を調製し；
基質予備混合物を前記溶剤および水と接触させる；
各工程を含む、請求項132に記載の方法。
【請求項１３５】
該方法が、
前記溶剤および水を含む予備混合された反応媒体とステロイド基質および酸化剤を接触させる；
工程を含む、請求項132に記載の方法。
【請求項１３６】
溶剤が、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、アセトン、塩化メチレンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項132に記載の方法。
【請求項１３７】
溶剤が、塩化メチレンを含む、請求項132に記載の方法。
【請求項１３８】
溶剤が、塩化メチレンとメタノールとの混合物を含む、請求項132に記載の方法。
【請求項１３９】
溶剤と水とが、ステロイド基質と酸化剤とを接触させる前に混合される、請求項132に記載の方法。
【請求項１４０】
該方法が、さらに、生成物混合物から式VIで表されるステロイド化合物を単離する工程を含む、請求項125に記載の方法。
【請求項１４１】
該方法が、さらに、生成物混合物を還元剤と接触させる工程を含む、請求項125に記載の方法。
【請求項１４２】
還元剤が、サルファイト、メタビサルファイトおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項141に記載の方法。
【請求項１４３】
生成物混合物が、さらに、置換されたジヒドロキノン副生物を含む、請求項125に記載の方法。
【請求項１４４】
該方法が、さらに、生成物混合物から置換されたジヒドロキノン副生物を除去し、式VIで表されるステロイド化合物を回収する工程を含む、請求項143に記載の方法。
【請求項１４５】
生成物混合物から前記置換されたジヒドロキノン副生物を除去する工程が、生成物混合物を塩基と接触させる工程を含む、請求項144に記載の方法。
【請求項１４６】
前記生成物混合物が、本質的に無水の条件下で塩基と接触させられる、請求項145に記載の方法。
【請求項１４７】
塩基が、NaOH、LiOH、KOHおよびそれらの混合物からなる群より選択されるアルカリ金属水酸化物を含む、請求項145に記載の方法。
【請求項１４８】
塩基が、固体の粒状体を含む、請求項147に記載の方法。
【請求項１４９】
塩基が、水酸化カリウムを含む、請求項148に記載の方法。
【請求項１５０】
該酸化方法が、
水の存在で、ステロイド基質をハロゲン源と接触させて、ハロゲン化されたステロイド中間体を生成させ；
ハロゲン化されたステロイド中間体を塩基で脱ハロゲン化水素して、式VIで表されるステロイド生成物を含む生成物混合物を生成させる；
各工程を含む、請求項121に記載の方法。
【請求項１５１】
ステロイド基質が、
【化３４】
2005528371.tif 000126
【化３５】
2005528371.tif 000127
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項121に記載の方法。
【請求項１５２】
ステロイド基質が、
【化３６】
2005528371.tif 000128
【化３７】
2005528371.tif 000129
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項121に記載の方法。
【請求項１５２】
式VIで表されるステロイド生成物が、
【化３８】
2005528371.tif 000130
【化３９】
2005528371.tif 000131
【化４０】
2005528371.tif 000132
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項121に記載の方法。
【請求項１５４】
式VIで表されるステロイド生成物が、
【化４１】
2005528371.tif 000133
【化４２】
2005528371.tif 000134
【化４３】
2005528371.tif 000135
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項121に記載の方法。
【請求項１５５】
式VI：
【化４４】
2005528371.tif 000136
〔式中、R4およびR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
R17およびR18は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立に選択されるか、もしくは、R17およびR18は、一緒になって、ケタールまたはケト基を形成するか、または、R17およびR18は、それらが結合されるC17炭素と一緒になって、α-配向またはβ-配向環状構造：
【化４５】
2005528371.tif 000137
{式中、Rxは、アルキルである。}
を形成し；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化４６】
2005528371.tif 000138
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化４７】
2005528371.tif 000139
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【化４８】
2005528371.tif 000140
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式V：
【化４９】
2005528371.tif 000141
〔式中、Raは、アルキルであり；
E-Eは、基：
【化５０】
2005528371.tif 000142
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化５１】
2005528371.tif 000143
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R4、R12、R17、R18、A-A、B-BおよびG-Jは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を、水の存在で、酸化剤と接触させて、式VIで表されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させ；
生成物混合物を塩基と接触させる；
各工程を含む方法。
【請求項１５６】
生成物混合物が、本質的に無水の条件下で塩基と接触される、請求項155に記載の方法。
【請求項１５７】
塩基が、NaOH、LiOH、KOHおよびそれらの混合物からなる群より選択されるアルカリ金属水酸化物を含む、請求項155に記載の方法。
【請求項１５８】
塩基が、固体の粒状体を含む、請求項157に記載の方法。
【請求項１５９】
塩基が、水酸化カリウムを含む、請求項158に記載の方法。
【請求項１６０】
該方法が、さらに、生成物混合物を塩基と接触させる前に、生成物混合物を還元剤と接触させる工程を含む、請求項155に記載の方法。
【請求項１６１】
還元剤が、サルファイト、メタビサルファイトおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項160に記載の方法。
【請求項１６２】
該方法が、さらに、生成物混合物から式VIで表されるステロイド化合物を回収する工程を含む、請求項155に記載の方法。
【請求項１６３】
式VIで表されるステロイド化合物が、沈殿により、生成物混合物から回収される、請求項162に記載の方法。
【請求項１６４】
酸化剤が、o-クロラニル、p-クロラニル、ジクロロジシアノベンゾキノンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項155に記載の方法。
【請求項１６５】
酸化剤が、p-クロラニルを含む、請求項155に記載の方法。
【請求項１６６】
ステロイド基質が、ステロイド基質の酸化に必要とされる酸化剤の化学量論量より過剰である酸化剤の量と接触させられる、請求項155に記載の方法。
【請求項１６７】
ステロイド基質が、約1.01〜約1.50モル当量の酸化剤と接触させられる、請求項166に記載の方法。
【請求項１６８】
ステロイド基質が、約1.01〜約1.25モル当量の酸化剤と接触させられる、請求項166に記載の方法。
【請求項１６９】
ステロイド基質が、約1.01〜約1.05モル当量の酸化剤と接触させられる、請求項166に記載の方法。
【請求項１７０】
ステロイド基質と酸化剤とが、溶剤の存在で接触させられる、請求項155に記載の方法。
【請求項１７１】
該方法が、
ステロイド基質と酸化剤とを反応域に導入し；
その後、前記ステロイド基質と前記酸化剤とを前記反応域内で前記溶剤および水と接触させる；
各工程を含む、請求項170に記載の方法。
【請求項１７２】
該方法が、
ステロイド基質と酸化剤とを含む基質予備混合物を調製し；
基質予備混合物を前記溶剤および水と接触させる；
各工程を含む、請求項170に記載の方法。
【請求項１７３】
該方法が、
前記溶剤および水を含む予備混合した反応媒体とステロイド基質および酸化剤を接触させる；
工程を含む、請求項170に記載の方法。
【請求項１７４】
溶剤が、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、アセトン、塩化メチレンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項170に記載の方法。
【請求項１７５】
溶剤が、塩化メチレンを含む、請求項170に記載の方法。
【請求項１７６】
溶剤が、塩化メチレンとメタノールとの混合物を含む、請求項170に記載の方法。
【請求項１７７】
溶剤と水とが、ステロイド基質と酸化剤とを接触させる前に混合される、請求項170に記載の方法。
【請求項１７８】
ステロイド基質が、式V-A：
【化５２】
2005528371.tif 000144
〔式中、置換基Ra、E-EおよびL-Mは、式Vにて定義した通りであり、置換基R4、R12、A-A、B-BおよびG-Jは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応する、請求項155に記載の方法。
【請求項１７９】
生成物混合物が、式VI-A：
【化５３】
2005528371.tif 000145
〔式中、置換基R4、R12、A-A、B-B、G-J、E-LおよびM-Gは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド化合物を含む、請求項178に記載の方法。
【請求項１８０】
生成物混合物が、式VI-B：
【化５４】
2005528371.tif 000146
〔式中、置換基R4、R12、A-A、B-B、G-J、E-LおよびM-Gは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド化合物を含む、請求項178に記載の方法。
【請求項１８１】
ステロイド基質が、
【化５５】
2005528371.tif 000147
【化５６】
2005528371.tif 000148
【化５７】
2005528371.tif 000149
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項155に記載の方法。
【請求項１８２】
ステロイド基質が、
【化５８】
2005528371.tif 000150
【化５９】
2005528371.tif 000151
【化６０】
2005528371.tif 000152
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項155に記載の方法。
【請求項１８３】
式VIで表されるステロイド生成物が、
【化６１】
2005528371.tif 000153
【化６２】
2005528371.tif 000154
【化６３】
2005528371.tif 000155
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項155に記載の方法。
【請求項１８４】
式VIで表されるステロイド生成物が、
【化６４】
2005528371.tif 000156
【化６５】
2005528371.tif 000157
【化６６】
2005528371.tif 000158
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項155に記載の方法。
【請求項１８５】
式VI-A：
【化６７】
2005528371.tif 000159
〔式中、R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化６８】
2005528371.tif 000160
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化６９】
2005528371.tif 000161
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【化７０】
2005528371.tif 000162
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I：
【化７１】
2005528371.tif 000163
〔式中、Raは、アルキルであり；
D-Dは、基：
【化７２】
2005528371.tif 000164
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【化７３】
2005528371.tif 000165
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化７４】
2005528371.tif 000166
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R12、A-A、B-BおよびG-Jは、式VI-Aにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II：
【化７５】
2005528371.tif 000167
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IIで表されるオキシラン中間体化合物を溶剤の存在でマロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III：
【化７６】
2005528371.tif 000168
〔式中、Rxは、アルキルであり、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IIIで表されるジカルボキシレート中間体化合物を脱カルボキシル化させて、式V-A：
【化７７】
2005528371.tif 000169
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式V-Aで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-Aで表されるステロイド化合物を生成させる；
各工程を含む方法。
【請求項１８６】
式VI-C：
【化７８】
2005528371.tif 000170
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I-A：
【化７９】
2005528371.tif 000171
に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【化８０】
2005528371.tif 000172
で表されるオキシラン中間体化合物を生成させ；
式II-Cで表されるオキシラン中間体化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【化８１】
2005528371.tif 000173
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させ；
式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体化合物を脱カルボキシル化させて、式IV-C：
【化８２】
2005528371.tif 000174
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-Cで表されるステロイド化合物を生成させる；
各工程を含む方法。
【請求項１８７】
式X：
【化８３】
2005528371.tif 000175
に対応する化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I-A：
【化８４】
2005528371.tif 000176
で表されるステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【化８５】
2005528371.tif 000177
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させ；
式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【化８６】
2005528371.tif 000178
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
で表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させ；
式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を脱カルボキシル化して、式IV-C：
【化８７】
2005528371.tif 000179
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-C：
【化８８】
2005528371.tif 000180
で表されるジエノンステロイド化合物を生成させ；
式VI-Cで表されるジエノンステロイド化合物をアルキルフランおよびルイス酸と接触させて、式VII：
【化８９】
2005528371.tif 000181
で表される7α-フリル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式VIIで表される7α-フリル中間体ステロイド化合物から、
【化９０】
2005528371.tif 000182
を含む式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を式Xで表されるステロイド化合物へと変換する；
各工程を含む方法。
【請求項１８８】
式I-A：
【化９１】
2005528371.tif 000183
で表されるステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【化９２】
2005528371.tif 000184
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させ；
式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【化９３】
2005528371.tif 000185
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
で表されるジカルボキシレートステロイド化合物を生成させ；
式III-Cで表されるジカルボキシレートステロイド化合物を脱カルボキシル化して、式IV-C：
【化９４】
2005528371.tif 000186
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式IV-Aで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-C：
【化９５】
2005528371.tif 000187
で表されるジエノンステロイド化合物を生成させ；
式VI-Aで表されるジエノンステロイド化合物をアルキルフランおよびルイス酸と接触させて、式VII：
【化９６】
2005528371.tif 000188
で表される7α-フリル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式VIIで表される7α-フリル中間体ステロイド化合物から、
【化９７】
2005528371.tif 000189
を含む式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を式Xで表されるステロイド化合物へと変換する；
各工程を含む方法によって製造される、式X：
【化９８】
2005528371.tif 000190
に対応するステロイド化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、2002年11月12日に出願されたU.S.予備出願シリアルNo.60/425,596、2002年9月19日に出願されたU.S.予備出願シリアルNo.60/411,874および2002年3月22日に出願されたU.S.予備出願シリアルNo.60/366,784に基づく優先権を主張する。U.S.予備出願シリアルNo.60/425,596、U.S.予備出願シリアルNo.60/411,874およびU.S.予備出願シリアルNo.60/366,784のテキストは、それらの全体を参考とすることによってここで本明細書に組み込む。
【０００２】
発明の背景
本出願は、概して、ステロイド化合物を製造するための方法、さらに詳しくは、ステロイド化合物のC-17スピロラクトニゼーションおよび6,7-酸化のための方法に関する。最も詳しくは、本発明は、メチル水素9,11α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-3-オキソプレグネ-4-エン-7α,21-ジカルボキシレート,γ-ラクトン(あるいは、エプレレノンまたはエポキシメクセレノンとも称される)の製造にて有用なステロイド化合物のC-17スピロラクトニゼーションおよび6,7-酸化のための方法に関する。
【０００３】
概して、9,11エポキシステロイド、特に、エプレレノンを製造するための方法は、国際特許出願公開パンフレットWO98/25948およびU.S.特許No.6,331,622、U.S.特許No.6,180,780およびU.S.特許No.5,981,744に記載されており、これらの全てのテキストは、参考とすることによってここで本明細書に組み込む。9,11エポキシステロイド、および、特に、エプレレノンを製造するためのさらなる方法は、ここで、同日に出願された“Processes To Prepare Eplerenone”と題する同時譲渡されたU.S.特許出願シリアルNo.              に記載されており、そのテキストは、その全体をここで参考とすることによって本明細書に組み込む。
【０００４】
発明の概要
本発明は、一部にて、ステロイド化合物のC-17スピロラクトニゼーションおよび6,7-酸化のための改良された方法を提供する。本発明のある好ましい実施態様の目的のうちには、高純度スピロラクトンステロイド化合物が高収率で製造されるような方法の提供；広範囲の基質が使用可能となるような方法の提供；および、手ごろな資本投下で実行し、手ごろな変換コストで稼動可能なような方法の提供が存在する。
【０００５】
したがって、第1の実施態様にて、本発明は、式II：
【０００６】
【化１】
2005528371.tif 000002
【０００７】
〔式中、Raは、アルキルであり；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【０００８】
【化２】
2005528371.tif 000003
【０００９】
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【００１０】
【化３】
2005528371.tif 000004
【００１１】
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【００１２】
【化４】
2005528371.tif 000005
【００１３】
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【００１４】
【化５】
2005528371.tif 000006
【００１５】
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【００１６】
【化６】
2005528371.tif 000007
【００１７】
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法に係る。
【００１８】
該方法は、ステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、上記式IIで表される化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含み、そのステロイド基質は、
【００１９】
【化７】
2005528371.tif 000008
【００２０】
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mは、上記式IIにて定義した通りである。〕
に対応する化合物を含む。
【００２１】
もう１つの実施態様にて、本発明は、式III：
【００２２】
【化８】
2005528371.tif 000009
【００２３】
〔式中、RaおよびRxは、独立に、アルキルからなる群より選択され；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【００２４】
【化９】
2005528371.tif 000010
【００２５】
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【００２６】
【化１０】
2005528371.tif 000011
【００２７】
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【００２８】
【化１１】
2005528371.tif 000012
【００２９】
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【００３０】
【化１２】
2005528371.tif 000013
【００３１】
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【００３２】
【化１３】
2005528371.tif 000014
【００３３】
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法に係る。
【００３４】
該方法は、ステロイド基質を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式IIIで表される化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含み、そのステロイド基質は、上記式IIに対応する化合物を含む。該方法は、さらに、その生成物混合物が、処理されて、塩基を除去するかまたは金属イオン封鎖する工程を特徴とする。
【００３５】
もう１つの実施態様にて、本発明は、直上記した式IIIで表されるステロイド化合物を製造するための方法に係る。該方法は、上記した式IIで表されるステロイド基質をジエチルマロネートおよびナトリウムエトキシドと接触させて、式IIIに対応するステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含む。
【００３６】
なおもう１つの実施態様にて、本発明は、さらに、式VI：
【００３７】
【化１４】
2005528371.tif 000015
【００３８】
〔式中、R4およびR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
R17およびR18は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立に選択されるか、もしくは、R17およびR18は、一緒になって、ケタールまたはケト基を形成するか、または、R17およびR18は、それらが結合されるC17炭素と一緒になって、α-配向またはβ-配向環状構造：
【００３９】
【化１５】
2005528371.tif 000016
【００４０】
{式中、Rxは、アルキルである。}
を形成し；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【００４１】
【化１６】
2005528371.tif 000017
【００４２】
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【００４３】
【化１７】
2005528371.tif 000018
【００４４】
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【００４５】
【化１８】
2005528371.tif 000019
【００４６】
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法に係る。
【００４７】
該方法は、式Vに対応するエノールエーテルステロイド基質を酸化して、式VIで表されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含み、エノールエーテルステロイド基質は、式V：
【００４８】
【化１９】
2005528371.tif 000020
【００４９】
〔式中、Raは、アルキルであり；
E-Eは、基：
【００５０】
【化２０】
2005528371.tif 000021
【００５１】
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【００５２】
【化２１】
2005528371.tif 000022
【００５３】
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R4、R12、R17、R18、A-A、B-BおよびG-Jは、式VIに関して上記定義した通りである。〕
に対応する。
【００５４】
もう１つの実施態様にて、本発明は、上記したような式VIに対応するステロイド化合物を製造するための方法に係る。該方法は、上記したような式Vに対応するステロイド基質を、水の存在で、酸化剤と接触させて、式VIに対応するステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含む。式VIに対応するステロイド化合物は、ついで、生成物混合物を塩基と接触させることによって生成物混合物から回収される。
【００５５】
もう１つの実施態様にて、本発明は、式VI-A：
【００５６】
【化２２】
2005528371.tif 000023
【００５７】
〔式中、R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【００５８】
【化２３】
2005528371.tif 000024
【００５９】
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【００６０】
【化２４】
2005528371.tif 000025
【００６１】
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【００６２】
【化２５】
2005528371.tif 000026
【００６３】
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法に係る。
【００６４】
該方法は、式I：
【００６５】
【化２６】
2005528371.tif 000027
【００６６】
〔式中、Raは、アルキルであり；
D-Dは、基：
【００６７】
【化２７】
2005528371.tif 000028
【００６８】
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【００６９】
【化２８】
2005528371.tif 000029
【００７０】
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【００７１】
【化２９】
2005528371.tif 000030
【００７２】
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R12、A-A、B-BおよびG-Jは、式VI-Aにて定義される通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II：
【００７３】
【化３０】
2005528371.tif 000031
【００７４】
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させる工程を含む。式IIで表されるオキシラン中間体化合物は、ついで、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III：
【００７５】
【化３１】
2005528371.tif 000032
【００７６】
〔式中、Rxは、アルキルであり、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成する。該方法は、さらに、式IIIで表されるジカルボキシレート中間体化合物を脱カルボキシル化して、式V-A：
【００７７】
【化３２】
2005528371.tif 000033
【００７８】
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；式V-Aで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-Aで表されるステロイド化合物を生成させる工程を含む。
【００７９】
もう１つの実施態様にて、本発明は、式VI-C：
【００８０】
【化３３】
2005528371.tif 000034
【００８１】
に対応するステロイド化合物を製造するための方法に係る。
該方法は、
式I-A：
【００８２】
【化３４】
2005528371.tif 000035
【００８３】
に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【００８４】
【化３５】
2005528371.tif 000036
【００８５】
で表されるオキシラン中間体化合物を生成させる工程を含む。
式II-Cで表されるオキシラン中間体化合物は、ついで、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【００８６】
【化３６】
2005528371.tif 000037
【００８７】
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させる。
該方法は、さらに、式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体化合物を脱カルボキシル化して、式IV-C：
【００８８】
【化３７】
2005528371.tif 000038
【００８９】
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-Cで表されるステロイド化合物を生成させる各工程を含む。
【００９０】
もう１つの実施態様にて、本発明は、さらに、式X：
【００９１】
【化３８】
2005528371.tif 000039
【００９２】
に対応するステロイド基質を製造するための方法に係る。
該方法は、式I-Aで表されるステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【００９３】
【化３９】
2005528371.tif 000040
【００９４】
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させる工程を含む。
式I-Aで表されるステロイド基質は、化合物：
【００９５】
【化４０】
2005528371.tif 000041
【００９６】
に対応する。
該方法は、さらに、式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【００９７】
【化４１】
2005528371.tif 000042
【００９８】
で表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させる工程を含む。
式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体化合物は、溶剤の存在で、アルカリ金属ハライドおよび水と接触させて、式IV-C：
【００９９】
【化４２】
2005528371.tif 000043
【０１００】
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させる。
式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物は、ついで、酸化して、式VI-C：
【０１０１】
【化４３】
2005528371.tif 000044
【０１０２】
に対応するジエノンステロイド化合物を形成する。
式VI-Cで表されるジエノンステロイド化合物は、ついで、アルキルフランおよびルイス酸と接触させて、式VII：
【０１０３】
【化４４】
2005528371.tif 000045
【０１０４】
で表される7α-フリル中間体化合物を生成させる。
式VIIで表される7α-フリル中間体化合物は、続いて、式IX
【０１０５】
【化４５】
2005528371.tif 000046
【０１０６】
で表される7α-メトキシカルボニル中間体化合物へと変換し；式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体化合物は、式Xで表されるステロイド生成物へと変換される。
なおもう１つの実施態様にて、本発明は、さらに、式X:
【０１０７】
【化４６】
2005528371.tif 000047
【０１０８】
に対応するステロイド化合物に係る。
ステロイド化合物は、上記示した式I-Aのステロイド基質を、スルホニウム塩を含む溶剤媒体および塩基と接触させて、上記示した式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成する。該方法は、さらに、式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、上記示した式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させる工程を含む。式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体化合物は、ついで、溶剤の存在で、アルカリ金属ハライドおよび水と接触させて、上記示した式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成する。該方法は、さらに、式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、上記示した式VI-Cに対応するジエノンステロイド化合物を形成する工程を含む。式VI-Cで表されるジエノンステロイド化合物は、ついで、アルキルフランおよびルイス酸と接触させて、上記示した式VIIで表される7α-フリル中間体化合物を生成させる。式VIIで表される7α-フリル中間体化合物は、ついで、上記示した式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体化合物へと変換され、これは、最終的に、式Xで表されるステロイド化合物へと変換される。
【０１０９】
本発明のその他の目的は、一部、明らかであろうし、一部、以降で指摘するであろう。
【０１１０】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明に従えば、出願人は、17-位にスピロラクトン部分を有するエポキシステロイドを製造するための方法を発見した。本発明の方法は、概して、オキシラン形成、マロネート縮合、脱カルボキシル化および酸化を含む4つの工程を含む。特に、以下に示すように、本発明の実施態様は、エプレレノン(メチル水素9,11α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-3-オキソプレグネ−４−エン-7α,21-ジカルボキシレート,γ-ラクトン、および、あるいは、エポキシメクセレノンと称される場合もある)を製造するための新規方法を提供する。
【０１１１】
ステロイド基質
本発明の方法のための開始基質は、概して、式I：
【０１１２】
【化４７】
2005528371.tif 000048
【０１１３】
〔式中、Raは、アルキルであり；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【０１１４】
【化４８】
2005528371.tif 000049
【０１１５】
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【０１１６】
【化４９】
2005528371.tif 000050
【０１１７】
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【０１１８】
【化５０】
2005528371.tif 000051
【０１１９】
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【０１２０】
【化５１】
2005528371.tif 000052
【０１２１】
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【０１２２】
【化５２】
2005528371.tif 000053
【０１２３】
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され、前記フリルまたは置換されたフリル置換基は、式(-A1)
【０１２４】
【化５３】
2005528371.tif 000054
【０１２５】
または式(-A2)
【０１２６】
【化５４】
2005528371.tif 000055
【０１２７】
{式中、X1は、-S-、-O-または-NX1-1-であり、ここで、X1-1は、-H、C1-C4アルキル、-CO-OX1-2(ここで、X1-2は、C1-C4アルキルまたは-CH2-Φである)、-CO-X1-2(ここで、X1-2は、上記定義した通りである)、-CO-Φ(ここで、-Φは、o-位を-CO-O-(C1-C4アルキル)、-SO2-(C1-C3アルキル)、-SO2-Φ(ここで、Φは、1つまたは2つのC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシで置換されていてもよい)であり；
Rbは、-H；C1-C4アルキル；および、1つまたは2つのC1-C4アルキルまたはCl-C4アルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群より選択され；
Rcは、-H、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-O-Si(R)3(ここで、各Rは、-H、C1-C4アルキル、-Φ、Cl-C4アルコキシおよび-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CO-OCH3からなる群より独立に選択される)および-CO-Rb-1(ここで、Rb-1は、C1-C4アルキルまたは-Φである)からなる群より選択され；
Rdは、-H、-C≡N、C1-C10アルキル、C1-C4アルコキシ、-CH2-ORd-1(ここで、Rd-1は、-HまたはC1-C4アルキルである)、-CH2-N(Rd6)2(ここで、2つのRd-6は、C1-C4アルキルおよび-Φからなる群より独立に選択される)、-CO-Rｄ-6a(ここで、Rd-6aは、C1-C4アルキルまたは-Φである)、-CH2-O-CO-Rd-1(ここで、Rd-1は、上記定義した通りである)、-CH(ORd-1)2(ここで、Rd-1は、上記定義した通りであり、2つのRd-1は、一緒になって、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3-)2-CH2-である)、-CH(-O-CO-Rd-1)2(ここで、Rｄ-1は、上記定義した通りである)、-Si(R)3(ここで、Rは、上記定義した通りである)、-O-Si(R)3(ここで、Rは、上記定義した通りである)、-Sn(Rb1)3(ここで、Rb1は、上記定義した通りである)、-S-Rd-5(ここで、Rd-5は、C1-C4アルキルまたは-Φである)および-N(Rd-6)2(ここで、Rd-6は、上記定義した通りである)からなる群より選択され；
RcおよびRdは、それらが結合する原子と一緒になって、
【０１２８】
【化５５】
2005528371.tif 000056
【０１２９】
{式中、Rb2は、同一または異なり、上記定義した通りである。}；
-CRb2=M                                                      (-B)
{式中、Rb2は、-H、C1-C4アルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-ORb2-1(ここで、Rb2-1は、-H、Cl-C4アルキル、-Φである)、-SiRｂ2-2Rｂ2-3Rｂ2-4(ここで、Rｂ2-2、Rｂ2-3およびRb2-4は、同一または異なり、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシである)、-S-Rｂ2 5(ここで、Rｂ2-5は、Cl-C4アルキルまたは-Φである)、-S-(O)1-2-Rb2-5(ここで、Rb2-5は、上記定義した通りである)、-N(Rｄ6)2(ここで、2つのRd6は、同一または異なり、上記定義した通りである)、-P(O)(O-Rb2-1)2(ここで、Rb2-1は、上記定義した通りである)、-Si(R)3(ここで、Rは、上記定義した通りである)からなる群より選択され；
式中、Mは、
(1)=O；
(2)=N-Rc2(ここで、Rc2は、-H、Cl-C4アルキル、1つまたは2つの二重結合を含有するC1-C4アルケニル、1つの三重結合を含有するC1-C4アルキニル、-CO-ORc2-6(ここで、Rｃ2-6は、-HまたはC1-C4アルキルである)、-C(Rc2-6)2-ORc2-1(ここで、Rｃ2-6は、同一または異なり、上記定義した通りであり、Rｃ2-1は、C1-C4アルキル、-Φまたは-Si(R)3(ここで、3つのRは、同一または異なり、上記定義した通りである)、-ORc2-1(ここで、Rｃ2-1は、上記定義した通りである)、-S-Rc2-5(ここで、Rｃ2-5は、C1-C4アルキルまたは-Φである)、-S-(O)1-2-Rｃ2-5 (ここで、Rｃ2-5は、上記定義した通りである)、-N(Rd6)2(ここで、2つのRd6は、同一または異なり、上記定義した通りである)および-Si(R)3(ここで、3つのRは、上記定義した通りである)からなる群より選択される。)；
(3)＝C(Rc2)2(ここで、Rc2は、同一または異なり、上記定義した通りである。)
であり；
Rｂ2およびRc2は、それらが結合する原子と一緒になって、3〜5個の-O-、-S-、-N=、-NX1-1(ここで、X1-1は、上記定義した通りである)、-CRb2=(ここで、Rb2は、上記定義した通りである)、-C(Rb)2-(ここで、Rbは、上記定義した通りであり、1つまたは2つのさらなる二重結合を含有してもよい)5〜7員環を形成する。}；
-C=C-Rc2                                                  (-C)
(式中、Rc2は、上記定義した通りである。)；
-CH2-CH＝CH2；                                          (-D1)
-CH=C=CH2；                                              (-D2)
-CH2-C≡C-H                                              (-D3)
を形成する。}
で表される分子フラグメントからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を含む。
【０１３０】
特に好ましい実施態様にて、開始ステロイド基質は、式I-A：
【０１３１】
【化５６】
2005528371.tif 000057
【０１３２】
に対応する化合物である。
【０１３３】
工程1：オキシラン形成
第１の実施態様にて、本発明の方法は、上記定義した式Iで表される化合物に対応するステロイド基質のC-17位でのオキシラン置換基の形成に係る。オキシラン形成反応は、概して、スルホニウム塩を含む溶剤媒体および塩基とステロイド基質とを接触させて、式II：
【０１３４】
【化５７】
2005528371.tif 000058
【０１３５】
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、上記式Iにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するオキシラン中間体生成物を含む生成物混合物を形成させる工程を含む。オキシラン形成反応は、以下の反応スキームA：
【０１３６】
【化５８】
2005528371.tif 000059
【０１３７】
にて示されるように要約される。
特に好ましい実施態様にて、オキシラン形成反応は、上記したような式I-Aで表される化合物に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、反応スキームA1：
【０１３８】
【化５９】
2005528371.tif 000060
【０１３９】
にて示されるように、式II-Aで表される化合物を含むオキシラン中間体生成物を生成する工程を含む。
本発明の方法に従い、出願人は、式IIで表されるβ-配向オキシラン化合物が、式IIで表されるα-配向オキシラン化合物に優り形成されるオキシラン中間体生成物混合物を製造するのに有効であることを発見した。本明細書で使用する場合、式IIで表されるβ-配向オキシラン化合物は、式II-B：
【０１４０】
【化６０】
2005528371.tif 000061
【０１４１】
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、上記式Iにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応する。例えば、反応条件、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および反応条件および塩基を本明細書に記載するように選択すると、β-配向オキシラン化合物対α-配向オキシラン化合物の比少なくとも70：30(β-オキシラン/α-オキシラン)、さらに好ましくは、比少なくとも約90：10(β-オキシラン/α-オキシラン)、なおさらに好ましくは、比少なくとも約95：5(β-オキシラン/α-オキシラン)を有するオキシラン中間体生成物を生成させることができる。
【０１４２】
かくして、反応スキームA1にて上記示したある好ましい実施態様にて、オキシラン形成反応の反応条件および反応体は、好ましくは、生成物混合物が、式II-C：
【０１４３】
【化６１】
2005528371.tif 000062
【０１４４】
に対応するオキシラン中間体ステロイド化合物を含むように選択される。
オキシラン形成反応に使用するのに適したスルホニウム塩は、トリアルキルスルホニウム塩、特に、トリメチルスルホニウム塩を含み、トリメチルスルホニウムメチルサルフェートが特に好ましい。スルホニウム塩の溶剤媒体として使用するのに適した溶剤としては、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、スルホニウム塩のための溶剤媒体は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物を含む。
【０１４５】
反応に装填されるスルホニウム塩対塩基のモル比は、約0.75：1〜約1.5：1(スルホニウム塩/塩基)、さらに好ましくは、約0.9：1〜約1.1：1(スルホニウム塩/塩基)である。オキシラン形成反応に使用するのに適した塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、ｔ-ブチルアルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属水酸化物が挙げられる。好ましいアルカリ金属水酸化物塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよびそれらの混合物挙げられ、特に、固体の粒状体の形態である。好ましいアルカリ金属水素化物塩基としては、カリウムヒドリド、ナトリウムヒドリド、リチウムヒドリドおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましいt-ブチルアルカリ金属アルコキシド塩基としては、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシドおよびそれらの混合物が挙げられる。例えば、以降に記載するある好ましい実施態様にて、塩基は、水酸化カリウムまたはカリウムt-ブトキシドを含む。
【０１４６】
オキシラン形成反応は、概して、ステロイド基質を、いずれかの順序で、スルホニウム塩および塩基と接触させることによって実行可能であり、本発明のある好ましい実施態様は、ステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる方法に係る。特定の理論に固執するつもりはないが、ステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる工程は、上記したような生成物収率および/またはβ-オキシラン/α-オキシラン比に関する好ましい結果を生ずるのに重要であるかもしれないと考えられる。さらに、溶剤媒体中でのスルホニウム塩の使用は、粒状固体のスルホニウム塩が性質にて吸湿性であり、取り扱いが概して難しいので、本発明の商業的な実施にて有益である。
【０１４７】
かくして、1つの好ましい実施態様にて、本発明の方法は、溶剤媒体中にステロイド基質および塩基を含む基質予備混合物を調製し、その基質予備混合物を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる各工程を含む。基質予備混合物の溶剤媒体として使用するのに適した溶剤としては、上記したスルホニウム塩のための溶剤媒体、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン類、ジグリム、トリグリム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶剤が挙げられる。基質予備混合物の溶剤媒体として選択される溶剤およびスルホニウム塩を含有する溶剤媒体として選択される溶剤は、同一の溶剤であってもよく、または、異なる溶剤を含んでもよいことに着目することが重要である。例えば、以降にさらに記載する好ましい実施態様にて、本発明は、基質予備混合物の溶剤としてテトラヒドロフランを、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体としてジメチルスルホキシドを使用する。あるいは、本明細書に記載するその他の好ましい実施態様は、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および基質予備混合物の両方のための溶剤媒体としてテトラヒドロフランを使用する。
【０１４８】
その方法が、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる前に、ステロイド基質および塩基を含む基質予備混合物を形成する工程を含む時、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体と接触させる前にステロイド予備混合物の温度を制御すると、基質の分解を予防するのに有益であることが見出された。かくして、好ましい実施態様にて、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体を添加する前に、基質予備混合物の温度を、約15℃以下に、さらに好ましくは、約10℃以下に、なおさらに好ましくは、約5℃に維持することが望ましい。スルホニウム塩を含有する溶剤媒体を基質予備混合物と接触させた後、反応の温度は、還流するまで上昇させてもよく、温度は、典型的には、約75°〜約85℃となり、約65℃の反応温度が好ましい。
【０１４９】
第１の好ましい実施態様にて、オキシラン形成反応は、ステロイド基質を、溶剤としてのテトラヒドロフラン中、塩基としての固体粒状体の水酸化カリウムと合わせることによって基質予備混合物を調製する工程を含む。基質予備混合物は、ついで、スルホニウム塩としてトリメチルスルホニウムメチルサルフェートを含有するジメチルスルホキシドを含む溶剤媒体と接触させられる。本発明のこのような実施態様の1つの例は、本明細書の実施例3にて示される。
【０１５０】
あるいは、本発明のもう1つの好ましい実施態様は、テトラヒドロフランを含み、さらに、スルホニウム塩としてトリメチルスルホニウムメチルサルフェートを含有する溶剤媒体とステロイド基質とを接触させることによって基質予備混合物を調製する工程を含む。基質予備混合物は、ついで、塩基としてのカリウムt-ブトキシドと接触させて、オキシラン形成反応を完了する。ステロイド基質が、3-メトキシ-アンドロスタ-3,5,9(11)-トリエン-１７-オンを含むこのような実施態様の1つの例は、本明細書の実施例2にて示される。
【０１５１】
本発明に従い、出願人は、上記した本発明の方法の各実施態様が、さらに、in situでスルホニウム塩を調製する工程を含んでもよいことを発見したことは有益であることに着目することが重要である。特に、スルホニウム塩は、ジメチルスルフィドを、溶剤媒体の存在で、アルキル化剤と接触させることによって調製されることが見出された。典型的には、アルキル化剤は、ジメチルサルフェートまたはメチルヨーダイドを含み、ジメチルサルフェートが特に好ましい。例えば、メチルサルフェートを溶剤媒体の存在でジメチルサルフェートと接触させる工程は、トリメチルスルホニウムメチルサルフェートを含むトリメチルスルホニウム塩を含有する溶剤媒体を生じ、これは、ついで、本発明のオキシラン形成反応に直接使用することができる。
【０１５２】
オキシラン形成反応が完了した後、生成物混合物は、好ましくは、オキシラン中間体ステロイド生成物を回収単離する前に冷却される。スルホニウム塩が、トリメチルスルホニウム塩を含む本発明の実施態様にて、これまでの体験によると、オキシラン形成生成物混合物は、さらに、副生物ジメチルスルフィドを含んでもよいことが示唆される。かくして、ある好ましい実施態様にて、生成物混合物をさらにワークアップして、オキシラン中間体ステロイド生成物を回収する前に、副生物メチルスルフィドを除去することが望ましいことが見出された。例えば、1つの実施態様にて、副生物ジメチルスルフィドは、蒸留により生成物混合物から除去することができ、生成物混合物の最初の溶剤量の約1/3〜約1/2が除去されることが見出された。このような蒸留は、概して、生成物混合物からジメチルスルフィド副生物の有意な部分を除去するのに十分であることが見出されている。
【０１５３】
蒸留後、オキシラン中間体ステロイド生成物は、生成物混合物から、好ましくは、沈殿により、回収することができる。例えば、1つの実施態様にて、生成物混合物は、水と接触させられて、オキシラン中間体化合物を含む固体生成物を沈殿する。好ましくは、沈殿は、生成物混合物を、約30分未満の時間にわたって、約1〜約5倍量の水と接触させて、固体のステロイド生成物を回収する工程を含む。
【０１５４】
さらなる実施態様にて、本発明の方法は、オキシラン中間体化合物を含有する回収される固体生成物を洗浄する工程を含む。好ましくは、固体生成物は、生成物を水と接触させることによって洗浄される。なおさらに好ましくは、固体生成物は、固体生成物を少なくとも約25℃の温度で、好ましくは、約25°〜約60℃の温度で、さらに好ましくは、少なくとも約40℃の温度で、水と接触させることによって洗浄される。
【０１５５】
もう1つの好ましい実施態様にて、回収される固体生成物は、さらに、生成物を、水、続いて、アルコールと接触させることによって洗浄してもよい。回収される固体生成物を洗浄するのに適したアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびt-ブタノールが挙げられ、メタノールが好ましい。水洗は、好ましくは、上記した温度で行われ、アルコール洗浄は、好ましくは、約15℃〜約30℃の温度で、好ましくは、約20℃の温度で行われる。
【０１５６】
回収される固体生成物を洗浄した後、生成物は、好ましくは、固体生成物を空気または窒素と接触させることによって乾燥させられる。特に好ましい実施態様にて、回収される固体生成物は、生成物を、約20°〜約80℃の温度、さらに好ましくは、約60°〜約75℃の温度、なおさらに好ましくは、約70℃の温度で、窒素と接触させることによって乾燥させられる。
【０１５７】
工程2：マロネート縮合
本発明の方法の第2の工程は、オキシランステロイド化合物、特に、上記し、式II〔式中、Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、上記式Iにて定義した通りである。〕にて示されるようなオキシラン中間体ステロイド化合物のマロネート縮合を含む。マロネート縮合反応は、概して、式IIで表されるオキシラン中間体化合物を、マロン酸ジエステル、塩基および溶剤と反応させて、式III：
【０１５８】
【化６２】
2005528371.tif 000063
【０１５９】
〔式中、Rxは、アルキルであり；置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
に対応するジカルボキシレート中間体を含む生成物混合物を形成する工程を含む。該方法は、式IIIで表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を含む生成物混合物を生成する。特に好ましい実施態様にて、該方法は、さらに、生成物混合物を処理して、塩基を除去または金属イオン封鎖する工程を含む。
【０１６０】
マロネート縮合反応は、以下の反応スキームB:
【０１６１】
【化６３】
2005528371.tif 000064
【０１６２】
にて示されるように要約される。好ましくは、本明細書にて記載するようなマロネート縮合反応の条件は、反応スキームBにて上記要約した方法が、式III-B：
【０１６３】
【化６４】
2005528371.tif 000065
【０１６４】
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を含む生成物混合物を生ずるように選択される。
好ましい実施態様にて、マロネート縮合反応は、工程1にて上記したような式II-Aで表されるオキシラン中間体化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と反応させて、式III-A〔式中、Rxは、アルキルである。〕に対応するジカルボキシレート中間体化合物を含む生成物を生成させる工程を含む。このような好ましい実施態様は、反応スキームB1：
【０１６５】
【化６５】
2005528371.tif 000066
【０１６６】
にて示される。
上記しかつ反応スキームB1にて示したマロネート縮合方法のなおさらに好ましい実施態様は、式III-Aで表されるβ-配向ジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を含む生成物混合物を生成する。本明細書で記載する場合、式III-Aで表されるβ-配向ジカルボキシレート中間体ステロイド化合物は、式III-C：
【０１６７】
【化６６】
2005528371.tif 000067
【０１６８】
に対応する。
本発明の方法にて使用するのに好ましいマロン酸ジエステルとしては、アルキルマロネート、特に、ジメチルマロネートまたはジエチルマロネートが挙げられる。本発明の方法にて使用するのに好ましい塩基は、アルカリ金属アルコキシド、好ましくは、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを含む。特に好ましい実施態様にて、マロン酸ジエステルは、ジエチルマロネートを含み、塩基は、ナトリウムエトキシドを含む。
【０１６９】
マロネート縮合反応は、無水の環境で実施されるべきであることに着目することが重要である。したがって、反応は、好ましくは、無水の溶剤の存在、好ましくは、無水のアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶剤の存在で実施される。特に好ましい実施態様にて、溶剤は、無水のアルコール、最も好ましくは、無水のエタノールを含む。
【０１７０】
マロネート縮合反応は、概して、反応体を、いずれかの順序で、接触させることによって実施可能である。出願人は、本発明の幾つかの適用にて好ましいかもしれないある順序を発見した。例えば、本発明に従い、出願人は、反応体をマロネート縮合反応に添加するある順序がジカルボキシレート中間体ステロイド生成物の収率を高め、生成物不純物を少なくすることを発見した。したがって、ある好ましい実施態様にて、本発明の方法は、ステロイド基質、マロン酸ジエステルおよび溶剤を含むステロイド基質予備混合物を調製する工程を含む。マロネート縮合反応は、ついで、ステロイド基質予備混合物と塩基とを接触させることによって開始されて、ジカルボキシレート中間体ステロイド生成物を含む生成物混合物を生成する。これとは別の実施態様にて、該方法は、塩基、マロン酸ジエステルおよび溶剤を含むマロネート予備混合物を調製する工程を含んでもよい。マロネート予備混合物は、ついで、ステロイド基質と接触されて、ジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を含む生成物混合物を生成する。
【０１７１】
その他の好ましい実施態様にて、生成物混合物は、縮合反応が完了した後、処理されて、塩基を除去または金属イオン封鎖する。例えば、特定の理論に固執するつもりはないが、出願人は、生成物混合物を処理して、塩基を除去または金属イオン封鎖する工程が、塩基性条件下で生成物混合物内のステロイド生成物の不必要な分解を回避して、それにより、生成物収率の増加を可能とすることを発見した。本発明にとって必要でないかまたは重要でないものの、生成物混合物は、あるいは、塩基を除去または金属イオン封鎖する前に、冷却するのがよい。例えば、生成物混合物は、塩基が除去または金属イオン封鎖される前に、約40℃の温度まで冷却するのがよい。好ましくは、生成物混合物は、約40°〜約75℃の温度で処理される。
【０１７２】
生成物混合物は、液体媒体内で塩基を除去または金属イオン封鎖するのに適した概して当分野公知のいずれかの手段によって処理するのがよい。例えば、好ましい実施態様にて、生成物混合物は、中和によって処置して、生成物混合物から塩基を除去する。典型的には、生成物混合物は、生成物混合物を、酸または酸源、好ましくは、当業者により相対的に低含水率を有するとして特徴的な反応媒体に溶解性である酸または酸源と接触させることによって処理するのがよい。酸源の含水率は、生成物混合物の処理の間にステロイド生成物上への加水分解的な攻撃を回避するために制限する必要があることに着目することが重要である。生成物混合物を処置するための好ましい酸の例としては、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸、塩化水素酸およびそれらの混合物からなる群より選択される酸が挙げられる。特に好ましい実施態様にて、生成物混合物は、生成物混合物を酢酸と接触させることによって処理される。例えば、蟻酸、プロピオン酸、濃硫酸、85%リン酸および塩化水素酸を含め、その他の酸が、生成物混合物を処理するために適しているかもしれない。
【０１７３】
酸の生成物混合物と接触させるべき量比は、典型的には、約0.75モル当量〜約1.5モル当量の酸である。例えば、約0.75モル当量より低い酸の量比は、不十分であり、約1.5モル当量より高い量比は望ましくないことが見出されている。好ましい実施態様にて、約0.85〜約1.05モル当量の酸が、塩基を除去または金属イオン封鎖するための処理として、生成物混合物と接触させられる。
【０１７４】
本発明のその他の好ましい実施態様にて、式IIIに対応するジカルボキシレート中間体ステロイド生成物は、塩基を除去または金属イオン封鎖するために生成物混合物を処理した後に、生成物混合物から回収される。好ましくは、ジカルボキシレート中間体ステロイド生成物は、固体として生成物混合物から、最も好ましくは、沈殿により、回収される。
【０１７５】
沈殿後、回収されるステロイド生成物は、好ましくは、洗浄するのがよい。回収されるステロイド生成物は、生成物を水またはアルコールと接触させることによって洗浄するのがよい。好ましくは、回収される生成物は、生成物を水とアルコールとの混合物、さらに好ましくは、約25重量%〜約50重量%のアルコールを含むアルコール/水と接触させることによって洗浄され、約30重量%のアルコールを含むアルコール/水混合物が、最も好ましい。
【０１７６】
回収されるステロイド生成物は、さらに、生成物を空気または窒素と接触させることによって乾燥させられる。好ましい実施態様にて、回収されるステロイド生成物は、生成物を、約100℃より低い温度で、好ましくは、約20℃〜約70℃の温度で、さらに好ましくは、約60℃の温度で、窒素と接触させることによって乾燥させられる。
【０１７７】
工程3：脱カルボキシル化
本発明の方法の第3の工程は、式IIIで表されるジカルボキシレートステロイド化合物、好ましくは、上記した工程2により製造されるそれのようなジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を脱カルボキシル化する工程を含む。概して、該方法は、上記したような式IIIに対応するステロイド基質を、溶剤の存在で、アルカリ金属ハライドと反応させて、式IV：
【０１７８】
【化６７】
2005528371.tif 000068
【０１７９】
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
に対応するエノールエーテルステロイド生成物を形成する工程を含む。
【０１８０】
脱カルボキシル化反応は、反応スキームCにて示されるように要約される。
【０１８１】
【化６８】
2005528371.tif 000069
【０１８２】
好ましくは、本明細書に記載するような脱カルボキシル化反応の条件は、反応スキームCにて上記要約した方法が、式IV-B：
【０１８３】
【化６９】
2005528371.tif 000070
【０１８４】
に対応するエノールエーテルステロイド化合物を含む生成物混合物を生ずるように選択される。
特に好ましい実施態様にて、ジカルボキシレート中間体は、上記式III-Aに対応する化合物を含み、エノールエーテルステロイド生成物は、反応スキームC1：
【０１８５】
【化７０】
2005528371.tif 000071
【０１８６】
にて示されるように、式IV-Aに対応する化合物を含む。
上記しかつ反応スキームC1にて示されるような脱カルボキシル化反応のなおさらに好ましい実施態様は、式IV-Aで表されるβ-配向エノールエーテルステロイド化合物を含む生成物混合物を生ずる。本明細書で記載する場合、式IV-Aで表されるβ-配向エノールエーテルステロイド化合物は、式IV-C：
【０１８７】
【化７１】
2005528371.tif 000072
【０１８８】
に対応する。
概して、脱カルボキシル化反応は、U.S.特許Nos.3,897,417、3,413,288および3,300,489に記載されているそれに本質的に対応し、これらは、参考により、本明細書に組み込まれることを強調しておく。本発明の基質は、’417、’288および’489特許に記載されているものと異なるものの、17-スピロラクトン部分を導入するための試薬、機構および条件は、それと本質的に同一である。本発明の特に好ましい実施態様にて、アルカリ金属ハライドは、塩化ナトリウムを含み、溶剤は、ジメチルホルムアミドを含む。
【０１８９】
典型的には、反応は、反応の速度を速めるために加熱される。反応系の還流までの反応温度は、反応に使用される溶剤に依存し、概して、許容可能である。例えば、ジメチルホルムアミドが反応溶剤として選択される好ましい実施態様にて、反応は、約115°〜約150℃の温度まで加熱され、約130°〜約145℃の反応温度が好ましい。
【０１９０】
工程4：酸化
本発明の方法に従い、出願人は、式V：
【０１９１】
【化７２】
2005528371.tif 000073
【０１９２】
〔式中、R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
R17およびR18は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立に選択されるか、もしくは、R17およびR18は、一緒になって、ケタールまたはケト基を形成するか、または、R17およびR18は、それらが結合されるC17炭素と一緒になって、α-配向またはβ-配向環状構造：
【０１９３】
【化７３】
2005528371.tif 000074
【０１９４】
{式中、Rxは、アルキルである。}
を形成し；
置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
に該して対応するステロイド基質の酸化のための改良法を発見した。
酸化は、式VI：
【０１９５】
【化７４】
2005528371.tif 000075
【０１９６】
〔式中、R17、R18およびRxは、式Vにて上記定義した通りであり；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【０１９７】
【化７５】
2005528371.tif 000076
【０１９８】
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
置換基R4、R12、A-A、B-BおよびG-Jは、式Iにて定義した通りである。〕
に対応するステロイド生成物を含む生成物を生ずる。
【０１９９】
酸化反応は、反応スキームD：
【０２００】
【化７６】
2005528371.tif 000077
【０２０１】
にて示されるように要約される。
好ましい実施態様にて、該酸化法は、式V-Aで表される化合物に対応するエノールエーテル基質を酸化して、式VI-Aで表される化合物に対応するジエノンステロイド化合物を含む生成物混合物を生成する。本明細書で使用する場合、式VI-Aで表される化合物は、式VIで表され、式中、置換基R17およびR18が、それらが結合するC17炭素と一緒になって、反応スキームD1：
【０２０２】
【化７７】
2005528371.tif 000078
【０２０３】
にて示されるように、スピロラクトン基を形成する化合物に対応する。好ましくは、本明細書に記載するような酸化反応の条件および反応体は、反応スキームD1にて上記示した方法が、式VI-B：
【０２０４】
【化７８】
2005528371.tif 000079
【０２０５】
に対応するβ-配向ジエノンステロイド化合物を含む生成物混合物を生ずるように選択される。
好ましい実施態様にて、酸化反応のステロイド基質は、ステロイド基質が、
【０２０６】
【化７９】
2005528371.tif 000080
【０２０７】
【化８０】
2005528371.tif 000081
【０２０８】
【化８１】
2005528371.tif 000082
【０２０９】
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される方法：
からなる群より選択されるステロイド化合物を含む。
【０２１０】
さらに好ましい実施態様にて、酸化反応のステロイド基質は、
【０２１１】
【化８２】
2005528371.tif 000083
【０２１２】
【化８３】
2005528371.tif 000084
【０２１３】
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される化合物である。
好ましくは、酸化反応は、
【０２１４】
【化８４】
2005528371.tif 000085
【０２１５】
【化８５】
2005528371.tif 000086
【０２１６】
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生ずる。
なおさらに好ましくは、酸化反応の条件および反応体は、反応が、
【０２１７】
【化８６】
2005528371.tif 000087
【０２１８】
【化８７】
2005528371.tif 000088
【０２１９】
【化８８】
2005528371.tif 000089
【０２２０】
からなる群より選択される化合物を含むステロイド生成物を生ずるのに効果的となるように選択される。
概して、出願人は、2つの方法のいずれかを使用して、酸化を完了するのがよいことを見出した。
【０２２１】
1.  ハロゲン化/脱ハロゲン化水素
式Vで表されるエノールエーテル基質を酸化するための第1の方法は、エノールエーテル基質を、ハロゲンおよび水源と接触させて、C6位でハロゲン化された中間体を生成する工程を含む。好ましくは、ハロゲン源は、求電子試薬、例えば、塩素または臭素の求電子試薬源である。ハロゲン化された中間体は、ついで、その中間体を塩基と接触させることによって脱ハロゲン化水素され、それによって、式VIで表されるステロイド生成物を形成する。
【０２２２】
2.  ハイドライド移動
エノールエーテル基質を酸化するための第2の方法は、式Vに対応するエノールエーテル基質を、水の存在で、酸化剤と接触させて、式VIに対応するステロイド化合物を生成させる工程を含む。好ましくは、エノールエーテル基質は、そのエノールエーテル基質の酸化のために必要とされる酸化剤の化学量論量よりも過剰の酸化剤の量と接触させられる。特に、エノールエーテル基質を、約1.01〜約1.50モル当量の酸化剤と、さらに好ましくは、約1.01〜約1.25モル当量の酸化剤と、最も好ましくは、約1.01〜約1.05モル当量の酸化剤と接触させることが好ましい。
【０２２３】
好ましくは、エノールエーテル基質と酸化剤とは、水および溶剤の存在で接触させられる。適した溶剤としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、アセトン、塩化メチレンおよびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましい溶剤としては、塩化メチレンおよび塩化メチレンとメタノールとの混合物が挙げられる。例えば、好ましい実施態様にて、エノールエーテル基質と酸化剤とは、水および塩化メチレンとメタノールとの混合物の存在で接触させられる。
【０２２４】
酸化反応に使用するのに適した酸化剤としては、例えば、ジクロロジシアノベンゾキノン(DDQ)、o-クロラニル(3,4,5,6-テトラクロロ-o-ベンゾキノン)、p-クロラニル(2,3,5,6-テトラクロロ-ｐ-ベンゾキノン)およびそれらの混合物が挙げられる。典型的には、ステロイド基質を酸化するための従来技術法は、DDQがステロイド基質の酸化の間の副反応を少なく許容するより強力な酸化剤であることが概して公知であるo-クロラニルまたはp-クロラニルに優る酸化剤としてDDQが好ましかった。例えば、クロラニル酸化剤は、DDQより実質的により安価であるが、クロラニル酸化剤は、酸化副生物、特に、商業的な設定にて、生成物混合物から除去することに問題が多くおよび/または厄介でありうる置換されたジヒドロキノン化合物を生成することが多いかもしれない。しかし、本発明の一部として、出願人は、以降に記載するように、酸化反応生成物混合物から置換されたジヒドロキノン副生物の除去およびステロイド生成物の単離のためにさらに有効な方法を発見し、それによって、エノールエーテルステロイド基質を酸化するのにさらに有効かつコスト有効的な方法を提供する。
【０２２５】
本発明に不可欠または重要ではないが、出願人は、添加の好ましい順序が、水および/または溶剤を導入する前に、ステロイド基質および酸化剤を固体として反応物に導入する工程を含むのがよいことを発見した。特定の理論に固執するつもりはないが、水または溶剤を添加する前に固体の反応体を装填すると、反応速度を高め、および/または、生成物不純物を少なく生ずることが見出され、このことは、このような添加の順序が、特に、本方法の商業的な応用のために好ましいことを示唆するであろう。さらに、酸化反応が水および溶剤の両方の使用を含む時、あるいは、水および溶剤を予備混合して、エノールエーテル基質と酸化剤とを接触させる前に、水/溶剤混合物を生成することがさらに好ましいかもしれない。
【０２２６】
かくして、ある実施態様にて、反応体のための添加の好ましい順序を以下に記載する。第1の実施態様にて、酸化法は、ステロイド基質および酸化剤を反応域に導入し、その後、反応域でステロイド基質および酸化剤を溶剤および水と接触させて、式VIで表されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生成する各工程を含む。もう1つの実施態様にて、該方法は、ステロイド基質と酸化剤とを含む基質予備混合物を調製する工程を含む。基質予備混合物は、ついで、溶剤および水と接触させて、式VIで表されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させる。最後に、第3の実施態様にて、酸化方法は、ステロイド基質と酸化剤とを、溶剤および水を含む予備混合した反応媒体と接触させる工程を含む。
【０２２７】
酸化剤としてクロラニルを使用するエノールエーテル酸化反応でのこれまでの体験によると、未反応のクロラニルが生成物混合物にて不純物源であることが示されている。かくして、本発明の方法の幾つかの実施態様にて、反応をクエンチするために、生成物混合物を還元剤と接触させ、それによって、未反応のクロラニルを除去することが好ましいかもしれない。酸化反応生成物混合物を接触させるための適した還元剤としては、サルファイト、メタビサルファイトおよびそれらの混合物が挙げられ、メタビサルファイトが好ましい。例えば、特に好ましい実施態様にて、生成物混合物は、生成物混合物からステロイド生成物を回収する前に、新しいメタビサルファイト溶液と接触させられる。
【０２２８】
さらに、上記したように、これまでの体験によると、置換されたジヒドロキノン副生物は、酸化剤としてクロラニルを使用するエノールエーテル酸化反応に伴う主たる不純物であることが示唆される。例えば、好ましい実施態様にて、本発明の方法は、水および溶剤、好ましくは、塩化メチレンとメタノールとの混合物を含む溶剤の存在で、p-クロラニルと接触させることによって、式Vで表されるステロイド基質を酸化する工程を含む。該方法は、式VIで表されるステロイド生成物、および、典型的には、置換されたジヒドロキノン副生物を含む反応混合物を生成する。したがって、本発明のある好ましい実施態様にて、ステロイド生成物を回収する前に、生成物混合物からジヒドロキノン副生物をさらに除去することが望ましいかもしれない。
【０２２９】
かくして、好ましい実施態様にて、本発明の方法は、さらに、沈殿により、好ましくは、生成物混合物を水と接触させることにより、生成物混合物からジヒドロキノン副生物を除去する工程を含む。塩化メチレンおよびメタノールが酸化反応の溶剤系として使用される好ましい実施態様にて、生成物混合物を水と接触させる工程は、典型的には、メタノールが水相と有機相にてジヒドロキノン副生物沈殿とに実質的に分配される二相系を生成し、それによって、有機相を濾過することによって、または、二相全体を濾過することによって、生成物混合物からジヒドロキノン副生物を除去可能とする。
【０２３０】
これまでの体験によると、生成物混合物は、上記したような生成物混合物からジヒドロキノン副生物を沈殿させた後でさえ、なお、残留ジヒドロキノン副生物を含有してもよいことがさらに示唆される。したがって、本発明のさらなる好ましい実施態様は、さらに、生成物混合物から残留ジヒドロキノン副生物を除去する工程を含むのがよい。好ましくは、残留ジヒドロキノン副生物は、沈殿により、例えば、生成物混合物を塩基と接触させることにより、好ましくは、生成物混合物を、無水の条件下または有意な水相の本質的に不在で、塩基と接触させることにより、生成物混合物から除去することができる。例えば、特定の理論に固執することなく、これまでの体験によると、本質的に無水の条件下または有意な水相の不在で生成物混合物を塩基と接触させる工程は、生成物混合物中でジヒドロキノン副生物を有効に沈殿させるのに効果的であることが示唆されている。ジヒドロキノン副生物の水性塩基による沈殿が商業的規模で実施するのが厄介かまたは効果的でないゼラチン状の固体を生成する生成物混合物から水または水性酸もしくは塩基による沈殿での先の体験とは対照的に、出願人は、驚くべきことに、生成物混合物を本質的に無水の条件下または有意な水相の不在で塩基と接触させる工程は、生成物から、例えば、迅速な濾過により、さらに容易に除去することのできるジヒドロキノン副生物塩の効率的沈殿を生ずることを発見した。さらに、本発明に従い、出願人は、また、生成物混合物を無水の条件下で塩基と接触させる工程が、所望される生成物化合物が典型的にはその他の条件下で塩基による反応を受けやすい官能基を含有する時でさえ、それがジヒドロキノン副生物を沈殿させるための一般的な方法を提供する点でさらなる利点を有することを発見した。したがって、ある好ましい実施態様にて、本発明は、ジヒドロキノン副生物を便利にかつ効率的に除去するためのさらに効果的な方法を提供する。
【０２３１】
生成物混合物からジヒドロキノン副生物を除去するのに使用するのに適した塩基としては、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、塩基は、水酸化カリウム、さらに好ましくは、固体粒状体の水酸化カリウムを含む。例えば、上記したように、これまでの体験によると、水酸化カリウム、特に、固体粒状体の水酸化カリウムは、不均質な条件下および有意な水相の不在で生成物混合物中でジヒドロキノンと反応して、不溶性のジヒドロキノン塩を形成し、これは、それによって、濾過により、容易に除去される。ジヒドロキノン塩の最終的な除去後、ステロイド生成物は、沈殿により、生成物混合物から除去することができる。
【０２３２】
好ましい実施態様にて、上記したようなジヒドロキノン副生物の除去後および生成物混合物からのステロイド生成物の回収前、該方法は、さらに、生成物混合物を水で洗浄して、いずれの残留塩基またはジヒドロキノンも除去する工程を含む。好ましくは、ステロイド生成物は、ついで、生成物混合物から、最も好ましくは、沈殿により、回収される。ステロイド生成物は、塩化メチレンに非常に溶解性であることに着目することが重要である。かくして、生成物混合物が溶剤として塩化メチレンを含む時、ステロイド生成物の沈殿のために適した溶剤、例えば、メタノールまたは水で塩化メチレン溶剤を置換することが好ましい。例えば、好ましい実施態様にて、メタノールが生成物混合物に加えられ、塩化メチレンが蒸留により生成物混合物から除去される。塩化メチレンの除去後、ステロイド生成物は、沈殿により、好ましくは、生成物混合物を水と接触させることにより、回収される。ある好ましい実施態様にて、回収されるステロイド生成物は、さらに、水、メタノールまたはそれらの混合物で洗浄するのがよい。最後に、本発明の方法は、なおさらに、一般的に当分野で公知のいずれかの手段により、回収されるステロイド生成物を乾燥させる工程を含む。
【０２３３】
全体としてのプロセス
特に好ましい実施態様にて、上記工程は、式VI-Aで表されるジエノンステロイド化合物を製造するための方法に合わされる。全体としての反応は、以降の反応スキームEにて要約される。
【０２３４】
特に好ましい実施態様にて、本発明は、(17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-
プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、Δ9(11)-カンレノン)を製造するための方法に係る。該方法は、反応スキームFにて、以降に示される。
【０２３５】
【化８９】
2005528371.tif 000090
【０２３６】
【化９０】
2005528371.tif 000091
【０２３７】
該方法は、概して、3-メトキシ-アンドロスタ-3,5,9(11)-トリエン-17-オンを含むステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、オキシラン中間体(17β)-3-メトキシ-スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’-オキシラン〕を生成させる工程を含む。オキシラン中間体化合物は、続いて、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、ジカルボキシレート中間体(17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシ-プレグナ-3,5,9(11)-トリエン-21,21-ジカルボン酸エチルエステルγ-ラクトンを形成する。ジカルボキシレートステロイド中間体は、ついで、アルカリ金属ハライドおよび水と接触させることによって脱カルボキシル化されて、エノールエーテル化合物(17α)-プレグナ-3,5-9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトンを形成する。エノールエーテルステロイド化合物は、ついで、好ましくは、水の存在で酸化剤と接触させることによって酸化されて、Δ9,11-カンレノン生成物を生成する。
【０２３８】
さらに、上記しかつ反応スキームGにて示されるように、本発明のもう1つの実施態様は、メチル水素9,11α-エポキシ-17α-ヒドロキシ-3-オキソプレグネ−４−エン-7α、21-ジカルボキシレート,γ-ラクトン(すなわち、エプレレノンまたはエポキシメクセレノン)を製造するための新規方法に係る。
【０２３９】
【化９１】
2005528371.tif 000092
【０２４０】
該方法は、(17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、Δ9(11)-カンレノン)を、反応スキームFにて上記したようにして(反応スキームGにて工程1〜4として示すように)生成する工程を含む。Δ9(11)-カンレノンは、ついで、アルキルフランおよびルイス酸と接触させて、式VIIで表される7α-フリル中間体化合物を生成する。式VIIで表される7α-フリル中間体化合物は、好ましくは、式VIIで表される7α-フリル中間体化合物を酸化することによって、式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体化合物へと変換され、これは、ついで、エポキシメクセレノンステロイド生成物へと変換される。概して、エプレレノンを製造するための方法、および、特に、(17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、Δ9(11)-カンレノン)をエプレレノンへと変換するための方法は、ここで、同日に出願した“Processes To Prepare Eplerenone”と題するU.S.特許出願シリアルNo.            にさらに十分に記載されており、このテキストは、ここで、その全体を参考とすることによって本明細書に組み込む。
【０２４１】
実施例
以下の実施例は、単に本発明をさらに例示しかつ説明することのみを意図するものである。本発明は、したがって、その詳細をこれらの実施例に何等制限するべきものではない。
【０２４２】
実施例にて使用する場合、“2DM”のように略記したステロイド基質は、ステロイド化合物3-メトキシ-アンドロスタ-3,5,9(11)-トリエン−１７−オンを称す。
【０２４３】
実施例1：  (17β)-3-メトキシ-スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’-オキシラン〕の製造
トリメチルスルホニウムメチルサルフェートのDMSO溶液(TMSMS/DMSO溶液)は、磁気攪拌機と滴下ロートとを備えた500mL丸底フラスコに、DMSO(300mL)とジメチルサルフェート(69.5g)とを装填することによって調製した。ついで、ジメチルスルフィド(37.5g)を、攪拌しつつ、15分かけて、反応器に装填した。混合物は、50℃でもう4時間攪拌した。1リットルの反応器に、2DM(100g)、微粉砕したKOH(32.4ｇ)およびTHF(400ｍL)を装填して、スラリーを調製し、これを、適当に攪拌しつつ、5°〜20℃の温度に維持した。上記調製したTMSMS/DMSO溶液を、ついで、スラリーに装填し、混合物を65℃まで加熱した。加熱2時間後、反応を完了させるために、混合物を採取した。反応物は、2DMの面積パーセントが0.5%以下の時、完了したようであった。反応が完了した後、反応混合物を減圧(40℃で45mmHg)下で蒸留して、副生物ジメチルスルフィドを除去した。300mLの溶剤が除去されるまで、蒸留を継続した。蒸留後、希釈水(500mL)を、40℃で30分かけてDMSO/生成物スラリーに装填した。DMSO/生成物スラリーおよび水混合物を30分間保持し、濾過した。濾過した生成物を、ついで、40℃で水(500mL)に再スラリー化した。水再スラリー洗浄をさらに２回繰り返した。湿潤生成物を、ついで、減圧下60℃で乾燥させると、94.5重量%の(17β)-3-メトキシ-スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’-オキシラン〕を含む102.6gの生成物を与えた。
【０２４４】
実施例2：  (17β)-3-メトキシ-スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’オキシラン〕の製造
1リットルの反応器に、2DM（25.0g）、THF(120g)、DMSO中22%トリメチルスルホニウムメチルサルフェート(DMSO中TMSMS，132ｇ)を、窒素雰囲気下、3°〜5℃で装填した。1MのKO-tBu/THF溶液(138ｇ)を3°〜15℃で１時間以内加え、3°〜15℃で1時間攪拌した。反応を1時間で完了(<0.5面積2DM)させた。水(10ｇ)を加え、生ずる混合物を減圧(40℃で45mmHg)下で蒸留して、副生物ジメチルスルフィドを除去した。200gの溶剤が除去されるまで、蒸留を継続した。蒸留後、200gの希釈水を、40℃で30分間かけてDMSO/生成物スラリーに装填した。DMSO/生成物スラリーおよび水混合物を30分間保持して、濾過した。濾過した生成物を、ついで、40℃で水(125ml)2回再スラリー化した。ケーキを、さらに精製するために、室温で3〜5倍量のMeOHで洗浄した。湿潤生成物を、ついで、減圧下、60℃で乾燥させると、88%検定調節したwt収率を生成し、生成物は、>99％であった。
【０２４５】
実施例3：  (17β)-3-メトキシ-スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’-オキシラン〕の製造
トリメチルスルホニウムメチルサルフェートのDMSO溶液(TMSMS/DMSO溶液)は、磁気攪拌機と滴下ロートとを備えた500mL丸底フラスコに、DMSO(300mL)とジエチルスルフィド(37.5g)とを装填することによって調製した。ついで、ジメチルサルフェート(69.7g)を、攪拌しつつ、15分かけて、反応器に装填した。混合物は、50℃でもう4時間攪拌した。1リットルの反応器に、2DM(100g)、微粉砕したKOH(32.4ｇ)およびTHF(400ｍL)を装填して、スラリーを調製し、これを、適当に攪拌しつつ、5°〜20℃の温度に維持した。上記調製したTMSMS/DMSO溶液を、ついで、スラリーに装填し、混合物を65℃まで加熱した。加熱2時間後、反応を完了させるために、混合物を採取した。反応物は、2DMの面積パーセントが0.5%以下の時、完了したようであった。反応が完了した後、反応混合物を減圧(40℃で45mmHg)下で蒸留して、副生物ジメチルスルフィドを除去した。300mLの溶剤が除去されるまで、蒸留を継続した。蒸留後、希釈水(500mL)を、40℃で30分かけてDMSO/生成物スラリーに装填した。DMSO/生成物スラリーおよび水混合物を30分間保持し、濾過した。濾過した生成物を、ついで、40℃で水(500mL)に再スラリー化した。水再スラリー洗浄をさらに２回繰り返した。湿潤生成物を、ついで、減圧下60℃で一晩乾燥させると、94.5重量%のオキシラン中間体を含む102.6gの生成物を単離した。
【０２４６】
実施例4：  (17β)-3-メトキシ−スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’-オキシラン〕の製造
トリメチルスルホニウムメチルサルフェートのDMSO溶液(TMSMS/DMSO溶液)は、磁気攪拌機と滴下ロートとを備えた500mL丸底フラスコに、DMSO(300mL)とジエチルスルフィド(37.5g)とを装填することによって調製した。ついで、ジメチルサルフェート(69.7g)を、攪拌しつつ、15分かけて、反応器に装填した。混合物は、50℃でもう4時間攪拌した。1リットルの反応器に、2DM(100g)、微粉砕したKOH(32.4ｇ)およびTHF(400ｍL)を装填して、スラリーを調製し、これを、適当に攪拌しつつ、5°〜20℃の温度に維持した。上記調製したTMSMS/DMSO溶液を、ついで、スラリーに装填し、混合物を65℃まで加熱した。加熱2時間後、反応を完了させるために、混合物を採取した。反応物は、2DMの面積パーセントが0.5%以下の時、完了したようであった。反応が完了した後、反応混合物を減圧(40℃で45mmHg)下で蒸留して、副生物ジメチルスルフィドを除去した。300mLの溶剤が除去されるまで、蒸留を継続した。蒸留後、希釈水(500mL)を、40℃で30分かけてDMSO/生成物スラリーに装填した。DMSO/生成物スラリーおよび水混合物を30分間保持し、濾過した。濾過した生成物を、ついで、40℃で水(500mL)で2回再スラリー化した。最後に、20℃で2時間再スラリー化することにより、生成物をメタノール(300mL)で洗浄した。湿潤生成物を、ついで、減圧下60℃で一晩乾燥させると、98.5重量%のオキシラン中間体を含む93.5gの生成物を単離した。
【０２４７】
実施例5：  (17β)-3-メトキシ−スピロ〔アンドロスタ-3,5,9(11)-17,2’-オキシラン〕の製造
１リットルの反応器に、2DM（100g）、微粉砕したKOH(32.4g)、TMSMS(104g)、THF(400mL)およびDMSO(300ｍL)を装填した。混合物を、適当に攪拌しつつ、65℃まで加熱した。加熱2時間後、反応を完了させるために、混合物を採取した。反応は、2DMの面積パーセントが0.5%以下の時、完了したようであった。反応が完了した後、反応混合物を減圧(40℃で45mmHg)下で蒸留して、副生物ジメチルスルフィドを除去した。300mLの溶剤が除去されるまで、蒸留を継続した。蒸留後、希釈水(500mL)を、40℃で30分かけてDMSO/生成物スラリーに装填した。DMSO/生成物スラリーおよび水混合物を30分間保持し、濾過した。濾過した生成物を、ついで、40℃で水(500mL)で2回再スラリー化した。最後に、20℃で2時間再スラリー化することにより、生成物をメタノール(300mL)で洗浄した。湿潤生成物を、ついで、減圧下60℃で一晩乾燥させると、98.5重量%のオキシラン中間体を含む93.5gの生成物を単離した。
【０２４８】
実施例6：  (17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシ-プレグナ-3,5,9(11)-トリエン-21,21-ジカルボン酸エチルエステルγ-ラクトンの製造
1リットルの反応器を窒素でパージし、オキシラン中間体(50g)を反応器に装填し、続いて、無水エタノール(138g)、ジエチルマロネート(46g)および21%のナトリウムエトキシドの溶液(88g)を装填した。混合物を(ほぼ79℃〜81℃で)4時間加熱還流し、反応を完了させるために、採取した。反応は、反応混合物が1.0%未満のオキシラン中間体を(正規化した面積パーセントにより決定して)含有する時、完了したようであった。反応完了後、反応混合物を40°〜70℃の温度まで冷却し、氷酢酸(15.5g)を30分かけて反応混合物に装填し、続いて、水(25g)を装填することによって反応混合物を中和した。溶液を15℃まで冷却し、ついで、さらなる水(225g)を60〜90分で装填した。スラリーを15℃でもう30分間保持し、生成物を、ついで、濾過により単離し、30%MeOH/水V/V(500mL)で再スラリー化することによって洗浄して、湿潤ケーキを与えた。生成物を減圧下60℃で一晩乾燥させた。反応は、96重量%収率を表す生成物(検定用に未調整)65.6gを与えた。
【０２４９】
実施例7：  (17α)-17-ヒドロキシ-3-メトキシ-プレグナ-3,5,9(11)-トリエン-21,21-ジカルボン酸エチルエステルγ-ラクトンの製造
1リットルの反応器を窒素でパージし、オキシラン中間体(50g)を反応器に装填し、続いて、DMF(88g)、ジエチルマロネート(46g)および21%のナトリウムエトキシドの溶液(88g)を装填した。混合物を80℃〜95℃まで6時間加熱し、反応を完了させるために、採取した。反応は、反応混合物が1.0%未満のオキシラン中間体を(正規化した面積パーセントにより決定して)含有する時、完了したようであった。反応完了後、温度を40℃まで低下させた。氷酢酸(15.5g)を25分で加え、続いて、水(920mL)を30分で加えることによって、応混合物を中和した。ついで、濾過により生成物を単離し、水(400mL)で再スラリー化することによって洗浄した。ケーキを減圧下60℃で一晩乾燥させると、90重量%収率を表す生成物(検定用に未調整)61.6gを与えた。
【０２５０】
実施例8：  (17α)-プレグナ-3,5,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトンの製造
1リットルの反応器を窒素でパージし、ついで、ジカルボキシレート中間体(64.0g)、塩化ナトリウム(13.29g)、ジメチルホルムアミド(192.0mL)および水(4.1mL)を反応器に装填した。混合物を(135°〜142℃で)加熱還流し、反応を完了させるための試料採取前に、8時間保持した。反応は、反応混合物に残るジカルボキシレート中間体の量が(正規化した面積%により計算して)0.5%以下である時、完了したようであった。完了後、反応温度を40℃まで低下させ、希釈水(256mL)を30分かけて装填した。生成物スラリーを、ついで、20℃まで冷却し、単離前に、もう30分間保持した。生成物を濾過により単離して、ついで、水(256mL)で再スラリー化し、続いて、154gのメタノールで置換洗浄することによって洗浄した。生成物を減圧下60℃で一晩乾燥させると、オフホワイト色の固体53.0gを与えた。
【０２５１】
実施例9：  (17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ−プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、Δ9(11)-カンレノン)の製造
エノールエーテル基質(100.0g)およびクロラニル(72.2g)を1リットルの反応器に装填し、続いて、攪拌しつつ、塩化メチレン(200mL)、メタノール(120mL)および水(40mL)の予備混合溶液を装填した。混合物が黄色の懸濁液〜赤褐色の均質な溶液に変化する時間をかけて、懸濁液を(42℃まで)2時間加熱還流した。反応は、LCを使用し、完了についてチェックした。反応が完了した後、溶液を室温まで冷却し、20%ナトリウムビサルフェート溶液(30mL)を加えた。生ずる混合物を30分間攪拌した。水(490mL)を加え、生ずる二相を30分間攪拌した。ジヒドロキノン副生物が有機相に沈殿した。二相全体を濾過して、沈殿したジヒドロキノン副生物を分離し、ケーキを塩化メチレン(各70mL洗浄)で2回洗浄した。残留水相を濾液から除去し、有機相を反応器に戻して、残留ジヒドロキノン副生物を除去した。残留副生物は、残留有機相を、攪拌しつつ、塩化メチレン(70ml)に懸濁させた微粉砕KOH(6.6g)と接触させることによって除去した。懸濁液を1時間攪拌し、濾過して、ジヒドロキノン塩副生物を除去した。副生物ケーキは、塩化メチレン(66mL各洗浄)で2回洗浄した。濾液に存在するステロイド生成物は、ついで、晶析により単離した。晶析前に、上記よりの有機相は、水(300mL各洗浄)で2回洗浄した。混合物を、ついで、大気圧で蒸留して、塩化メチレンを除去した。ついで、メタノール(379mL)を加え、ポット温度が65°〜75℃に到達するまで、蒸留を継続した。さらなるメタノール(35mL)を加え、混合物を40℃まで冷却した。水(500mL)を1時間かけて加えた。ついで、懸濁液を3℃〜15℃の範囲内に冷却し、30分間保持した。固体を濾過し、メタノール/水(1:1ｖ/v，250mL)溶液で洗浄した。固体を減圧オーブン内で窒素ブリードにより70℃で乾燥させて、恒量を達成させた。88.0gの生成物を単離した(92.1％モル収率，検定のために未調整)。
【０２５２】
実施例10：  (17β)-17-ヒドロキシ-3-オキソ−プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、17-エピ-Δ9(11)-カンレノン)の製造
エノールエーテル基質(61.3g)およびクロラニル(44.2g)を1リットルの反応器に装填し、続いて、攪拌しつつ、塩化メチレン(123mL)、メタノール(74mL)および水(25mL)の予備混合溶液を装填した。混合物が黄色の懸濁液〜赤褐色の均質な溶液に変化する時間をかけて、懸濁液を(42℃まで)1時間加熱還流した。反応は、LCを使用し、完了についてチェックした。反応が完了した後、溶液を室温まで冷却し、20%ナトリウムビビサルフェート溶液(19mL)を加え、生ずる混合物を10分間攪拌した。水(300mL)を加え、生ずる二相を30分間攪拌した。ジヒドロキノン副生物が有機相に沈殿した。二相全体を濾過して、沈殿したジヒドロキノン副生物を分離し、ケーキを塩化メチレン(37mL各洗浄)で2回洗浄した。残留水相を濾液より除去し、有機相を反応器に戻して、残留ジヒドロキノン副生物を除去した。残留副生物は、残留有機相を、攪拌しつつ、塩化メチレン(45ml)に懸濁させた微粉砕KOH(4.2g)と接触させることによって除去した。懸濁液を1時間攪拌し、濾過して、ジヒドロキノン塩副生物を除去した。副生物ケーキは、塩化メチレン(37mL各洗浄)で2回洗浄した。濾液に存在するステロイド生成物は、ついで、晶析により単離した。晶析前に、上記よりの有機相は、水(185mL各洗浄)で2回洗浄した。混合物を、ついで、大気圧で蒸留して、塩化メチレンを除去した。ついで、メタノール(232mL)を加え、ポット温度が65°〜75℃に到達するまで、蒸留を継続した。さらなるメタノール(74mL)を加え、混合物を58℃まで冷却した。水(307mL)を、室温まで冷却しつつ、1時間かけて加えた。ついで、懸濁液を3°〜15℃の範囲内に冷却し、30分間保持した。固体を濾過し、メタノール/水(1:1ｖ/v，150mL)溶液で洗浄した。固体を減圧オーブン内で窒素ブリードにより70℃で乾燥させて、恒量を達成させた。51.2gの生成物を単離した(87.5％モル収率，検定のために未調整)。
【０２５３】
実施例11：  アンドロスタ-４，６，９（１１）−トリエン-3,17-ジオンの製造
エノールエーテル基質(4.2g)およびクロラニル(3.7g)を100mLの反応器に装填し、続いて、攪拌しつつ、アセトン(45mL)および水(2.5mL)の予備混合溶液を装填した。混合物が黄色の懸濁液〜赤褐色の均質な溶液に変化する時間をかけて、懸濁液を室温で1時間攪拌した。反応は、LCを使用し、完了についてチェックした。反応が完了した後、溶液を室温まで冷却し、20%ナトリウムビサルフェート溶液(5mL)を加え、生ずる混合物を10分間攪拌した。アセトンを減圧下除去し、塩化メチレン(25mL)を加えた。二相を濾過して、沈殿したジヒドロキノン副生物を分離し、ケーキを塩化メチレン(5mL各洗浄)で2回洗浄した。残留水相を濾液より除去し、有機相を反応器に戻して、残留ジヒドロキノン副生物を除去した。残留副生物は、残留有機相を、攪拌しつつ、塩化メチレン(10ml)に懸濁させた微粉砕KOH(0.5g)と接触させることによって除去した。懸濁液を30分間攪拌し、濾過した。濾過した固体は、塩化メチレン(5mL各洗浄)で2回洗浄した。濾液に存在するステロイド生成物は、ついで、晶析により単離した。晶析前に、上記よりの有機相は、水(15mL各洗浄)で2回洗浄した。混合物を、ついで、大気圧で蒸留して、塩化メチレンを除去した。ついで、メタノール(20mL)を加え、ポット温度が65°〜75℃に到達するまで、蒸留を継続した。さらなるメタノール(1.5mL)を加え、混合物を40℃まで冷却した。水(21mL)を、室温まで冷却しつつ、30分かけて加えた。ついで、懸濁液を3°〜15℃の範囲内に冷却し、30分間保持した。固体を濾過し、水(10mL)で洗浄した。固体をフィルターで風乾させて、恒量を達成させた。3.3gの生成物を単離した(82.7％モル収率，検定のために未調整)。
【０２５４】
実施例12：  (17β)-3-メトキシ-スピロ〔アンドロスタ-4,6,9、(11)-17-2’-オキシラン〕の製造
エノールエーテル基質(50.6g)およびクロラニル(40.0g)を100mLの反応器に装填し、続いて、攪拌しつつ、塩化メチレン(100mL)、メタノール(60mL)および水(20mL)の予備混合溶液を装填した。混合物が黄色の懸濁液〜赤褐色の均質な溶液に変化する時間をかけて、懸濁液を35℃まで1.5時間加熱した。反応は、LCを使用し、完了についてチェックした。反応が完了した後、溶液を室温まで冷却し、20%ナトリウムメタビサルフェート溶液(15mL)を加え、生ずる混合物を10分間攪拌した。水(250mL)を加え、生ずる二相を30分間攪拌した。ジヒドロキノン副生物が有機相に沈殿した。二相全体を濾過して、沈殿したジヒドロキノン副生物を分離し、ケーキを塩化メチレン(30mL各洗浄)で2回洗浄した。残留水相を濾液から除去し、有機相を反応器に戻して、残留ジヒドロキノン副生物を除去した。残留副生物は、残留有機相を、攪拌しつつ、塩化メチレン(10ml)に懸濁させた微粉砕KOH(3g)と接触させることによって除去した。懸濁液を20分間攪拌し、濾過して、ジヒドロキノン塩副生物を除去した。副生物ケーキは、塩化メチレン(30mL各洗浄)で2回洗浄した。濾液に存在するステロイド生成物は、ついで、晶析により単離した。塩化メチレンは、減圧下除去した。メタノール(100mL)を加え、その後、減圧下で除去した。生成物は、結晶質物質として単離され、フィルター内で風乾し、恒量を達成させた。43.9gの生成物を単離した(92.6％モル収率，検定のために未調整)。
【０２５５】
実施例13：  (17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21,21-ジカルボン酸エチルエステルγ-ラクトンの製造
エノールエーテル基質(20.0g)およびクロラニル(18.0g)を1リットルの反応器に装填し、続いて、攪拌しつつ、塩化メチレン(70mL)、メタノール(23mL)および水(10mL)の予備混合溶液を装填した。混合物が黄色の懸濁液〜赤褐色の均質な溶液に変化する時間をかけて、懸濁液を(42℃で)2時間加熱還流した。反応は、LCを使用し、完了についてチェックした。反応が完了した後、溶液を室温まで冷却し、20% Na2S2O5水性溶液(10g)を加え、混合物を30分間攪拌した。水(160mL)を加え、生ずる二相を30分間攪拌した。ジヒドロキノン副生物が有機相に沈殿した。二相全体を濾過して、沈殿したジヒドロキノン副生物を分離し、ケーキを塩化メチレン(50mL各洗浄)で2回洗浄した。残留水相を濾液より除去し、有機相を反応器に戻して、残留ジヒドロキノン副生物を除去した。残留副生物は、残留有機相を、攪拌しつつ、微粉砕KOH(3.6g)と接触させることによって除去した。懸濁液を30分間攪拌し、濾過して、ジヒドロキノン塩副生物を除去した。副生物ケーキは、塩化メチレン(50mL各洗浄)で2回洗浄し、生ずる濾液は、水(50mL各洗浄)で2回洗浄した。有機相を濃縮すると、生成物をオフホワイト色の固体として与えた。
【０２５６】
実施例14：  (17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、Δ9(11)-カンレノン)の製造
エノールエーテル基質(50.1g)、アセトン(200mL)および水(50mL)を、磁気攪拌機を装備した1リットル3径丸底フラスコに装填した。生ずる混合物を-４℃まで冷却し、温度を10℃下に維持しつつ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(22.1g)を1回で装填した。反応は、LCを使用し、完了についてチェックした。完了後、反応は、エチルビニルエーテル(2.5mL)でクエンチした。反応物を、NaHCO3(1/2飽和水溶液100mL)に注ぎ、酢酸エチル(150mL)を加えた。二相を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(200mL)で2回洗浄した。溶液をほぼ100gまで濃縮した。DMF(25mL)を加え、DMF(50mL)中DABCO(19.4g)を入れた500mL3-径丸底フラスコに、生ずる溶液を装填した。添加後、さらなるDMF(75mL)で残留物質を反応フラスコに濯いだ。反応物を70℃まで2時間加熱して、ついで、室温まで冷却し、水(200mL)に注いだ。塩化メチレン(200mL)を加え、二相を分離させた。水相をCH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機層を5% H2SO4(200mL)で、ついで、水(200mL)で、洗浄した。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、濃縮すると、オレンジ色のオイルを与えた。メタノール(15mL)をオイルに加え、混合物を加熱して、全ての固体およびオイルを溶解させた。生成物は、晶析し、5℃での濾過により単離すると、黄色の固体37.2gを与えた(75％検定調整モル収率)。
【０２５７】
実施例15：  (17α)-17-ヒドロキシ-3-オキソ-プレグナ-4,6,9(11)-トリエン-21-カルボン酸γ-ラクトン(すなわち、Δ9(11)-カンレノン)の製造
エノールエーテル基質(5.0g)、アセトン(20mL)および水(5mL)を、磁気攪拌を備えた50mL3径丸底フラスコに装填した。生ずる混合物を-４℃まで冷却し、温度を10℃下に維持しつつ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(2.2g)を1回で加えた。反応は、完了について、LCによりモニターした。完了後、反応は、エチルビニルエーテル(0.25mL)でクエンチした。反応物を、NaHCO3(1/2飽和水溶液10mL)に注ぎ、酢酸エチル(15mL)を加えた。二相を分離し、水相を酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(20mL各洗浄)で2回洗浄した。溶液をほぼ10gに濃縮した。DMF(2mL)を加え、70℃まで加熱した。DMF(5mL)中Li2CO3/LiBr(各1.3g)を入れた500mL3-径丸底フラスコに、生ずる溶液を装填した。添加後、さらなるDMF(8mL)で残留物質を反応フラスコに濯いだ。反応物を70℃まで2時間加熱して、ついで、室温まで冷却し、水(25mL)に注いだ。塩化メチレン(25mL)を加え、二相を分離させた。水相をCH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL各洗浄)で3回洗浄した。有機層を(MgSO4で)乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色のオイルを与えた。メタノール(75mL)をオイルに加え、混合物を加熱して、全ての固体およびオイルを溶解させた。生成物は、晶析し、5℃での濾過により単離すると、黄色の固体4.0gを与えた(83モル%収率，検定用に未調整)。
【０２５８】
上記に照らし、本発明の幾つかの目的が達成され、その他の有益な結果が得られることが理解されるであろう。上記方法および組成物にて、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変形がなされるので、上記記載に含まれる全ての事項は、例として理解すべきものであり、何等限定する意味を意図するものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月18日(2004.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
2005528371.tif 000191
〔式中、Raは、アルキルであり；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化２】
2005528371.tif 000192
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化３】
2005528371.tif 000193
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【化４】
2005528371.tif 000194
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【化５】
2005528371.tif 000195
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化６】
2005528371.tif 000196
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I：
【化７】
2005528371.tif 000197
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mは、式IIにて定義した通りである。〕
に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式IIで表される化合物を含む生成物混合物を生成させる工程を含む方法。
【請求項２】
生成物混合物が、式II-A：
【化８】
2005528371.tif 000198
に対応する化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式III：
【化９】
2005528371.tif 000199
〔式中、RaおよびRxは、独立に、アルキルであり；
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化１０】
2005528371.tif 000200
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化１１】
2005528371.tif 000201
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
D-Dは、基：
【化１２】
2005528371.tif 000202
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【化１３】
2005528371.tif 000203
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化１４】
2005528371.tif 000204
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式II：
【化１５】
2005528371.tif 000205
〔式中、ステロイド基質の置換基Ra、Rx、R12、A-A、B-B、D-D、E-E、G-JおよびL-Mは、式IIIにて定義した通りである。〕
に対応するステロイド基質を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式IIIで表される化合物を含む生成物混合物を生成させ；
その生成物混合物を処理して、塩基を除去するかまたは金属イオン封鎖する；
各工程を含む方法。
【請求項４】
ステロイド基質が、式II-A：
【化１６】
2005528371.tif 000206
に対応する化合物である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
生成物混合物が、式III-A：
【化１７】
2005528371.tif 000207
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
に対応する化合物を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
式VI：
【化１８】
2005528371.tif 000208
〔式中、R4およびR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
R17およびR18は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立に選択されるか、もしくは、R17およびR18は、一緒になって、ケタールまたはケト基を形成するか、または、R17およびR18は、それらが結合されるC17炭素と一緒になって、α-配向またはβ-配向環状構造：
【化１９】
2005528371.tif 000209
{式中、Rxは、アルキルである。}
を形成し；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化２０】
2005528371.tif 000210
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化２１】
2005528371.tif 000211
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【化２２】
2005528371.tif 000212
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式V：
【化２３】
2005528371.tif 000213
〔式中、Raは、アルキルであり；
E-Eは、基：
【化２４】
2005528371.tif 000214
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化２５】
2005528371.tif 000215
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R4、R12、R17、R18、A-A、B-BおよびG-Jは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を酸化する；
工程を含む方法。
【請求項７】
ステロイド基質が、
【化２６】
2005528371.tif 000216
【化２７】
2005528371.tif 000217
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
式VIで表されるステロイド生成物が、
【化２８】
2005528371.tif 000218
【化２９】
2005528371.tif 000219
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
式VI：
【化３０】
2005528371.tif 000220
〔式中、R4およびR12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
R17およびR18は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルケニルおよびアルキニルからなる群より独立に選択されるか、もしくは、R17およびR18は、一緒になって、ケタールまたはケト基を形成するか、または、R17およびR18は、それらが結合されるC17炭素と一緒になって、α-配向またはβ-配向環状構造：
【化３１】
2005528371.tif 000221
{式中、Rxは、アルキルである。}
を形成し；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化３２】
2005528371.tif 000222
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化３３】
2005528371.tif 000223
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【化３４】
2005528371.tif 000224
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式V：
【化３５】
2005528371.tif 000225
〔式中、Raは、アルキルであり；
E-Eは、基：
【化３６】
2005528371.tif 000226
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化３７】
2005528371.tif 000227
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R4、R12、R17、R18、A-A、B-BおよびG-Jは、式VIにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を、水の存在で、酸化剤と接触させて、式VIで表されるステロイド化合物を含む生成物混合物を生成させ；
生成物混合物を塩基と接触させる；
各工程を含む方法。
【請求項１０】
ステロイド基質が、
【化３８】
2005528371.tif 000228
【化３９】
2005528371.tif 000229
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
式VIで表されるステロイド生成物が、
【化４０】
2005528371.tif 000230
【化４１】
2005528371.tif 000231
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
式VI-A：
【化４２】
2005528371.tif 000232
〔式中、R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
A-Aは、基-CHR1-CHR2-または-CR1=CR2-を表し、ここで、R1およびR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
B-Bは、基-CHR15-CHR16-またはα-配向もしくはβ-配向環状基：
【化４３】
2005528371.tif 000233
を表し、
R15およびR16は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
G-Jは、基：
【化４４】
2005528371.tif 000234
を表し、
R9およびR11は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より独立に選択され；
E-Lは、基-CHR6-CHR7-または-CR6＝CR7-を表し、ここで、R6およびR7は、独立であり、R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
M-Gは、基：
【化４５】
2005528371.tif 000235
を表し、
R9は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択される。〕
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I：
【化４６】
2005528371.tif 000236
〔式中、Raは、アルキルであり；
D-Dは、基：
【化４７】
2005528371.tif 000237
を表し、
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
E-Eは、基：
【化４８】
2005528371.tif 000238
を表し、
R6は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリールおよびアリールオキシからなる群より選択され；
L-Mは、基：
【化４９】
2005528371.tif 000239
を表し、
R7は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アシロキシアルキル、シアノ、ニトロ、チオアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、フリルおよび置換されたフリルからなる群より選択され；
置換基R12、A-A、B-BおよびG-Jは、式VI-Aにて定義した通りである。〕
で表される化合物に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II：
【化５０】
2005528371.tif 000240
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IIで表されるオキシラン中間体化合物を溶剤の存在でマロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III：
【化５１】
2005528371.tif 000241
〔式中、Rxは、アルキルであり、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、D-D、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IIIで表されるジカルボキシレート中間体化合物を脱カルボキシル化させて、式V-A：
【化５２】
2005528371.tif 000242
〔式中、置換基Ra、R12、A-A、B-B、G-J、E-EおよびL-Mは、式Iにて定義した通りである。〕
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式V-Aで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-Aで表されるステロイド化合物を生成させる；
各工程を含む方法。
【請求項１３】
式VI-C：
【化５３】
2005528371.tif 000243
に対応するステロイド化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I-A：
【化５４】
2005528371.tif 000244
に対応するステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【化５５】
2005528371.tif 000245
で表されるオキシラン中間体化合物を生成させ；
式II-Cで表されるオキシラン中間体化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【化５６】
2005528371.tif 000246
に対応するジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させ；
式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体化合物を脱カルボキシル化させて、式IV-C：
【化５７】
2005528371.tif 000247
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-Cで表されるステロイド化合物を生成させる；
各工程を含む方法。
【請求項１４】
式X：
【化５８】
2005528371.tif 000248
に対応する化合物を製造するための方法であって、
該方法が、
式I-A：
【化５９】
2005528371.tif 000249
で表されるステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【化６０】
2005528371.tif 000250
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させ；
式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【化６１】
2005528371.tif 000251
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
で表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を生成させ；
式III-Cで表されるジカルボキシレート中間体ステロイド化合物を脱カルボキシル化して、式IV-C：
【化６２】
2005528371.tif 000252
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-C：
【化６３】
2005528371.tif 000253
で表されるジエノンステロイド化合物を生成させ；
式VI-Cで表されるジエノンステロイド化合物をアルキルフランおよびルイス酸と接触させて、式VII：
【化６４】
2005528371.tif 000254
で表される7α-フリル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式VIIで表される7α-フリル中間体ステロイド化合物から、
【化６５】
2005528371.tif 000255
を含む式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を式Xで表されるステロイド化合物へと変換する；
各工程を含む方法。
【請求項１５】
式I-A：
【化６６】
2005528371.tif 000256
で表されるステロイド基質を、スルホニウム塩を含有する溶剤媒体および塩基と接触させて、式II-C：
【化６７】
2005528371.tif 000257
で表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を生成させ；
式II-Cで表されるオキシラン中間体ステロイド化合物を、溶剤の存在で、マロン酸ジエステルおよび塩基と接触させて、式III-C：
【化６８】
2005528371.tif 000258
〔式中、Rxは、アルキルである。〕
で表されるジカルボキシレートステロイド化合物を生成させ；
式III-Cで表されるジカルボキシレートステロイド化合物を脱カルボキシル化して、式IV-C：
【化６９】
2005528371.tif 000259
で表されるエノールエーテルステロイド化合物を生成させ；
式IV-Cで表されるエノールエーテルステロイド化合物を酸化して、式VI-C：
【化７０】
2005528371.tif 000260
で表されるジエノンステロイド化合物を生成させ；
式VI-Aで表されるジエノンステロイド化合物をアルキルフランおよびルイス酸と接触させて、式VII：
【化７１】
2005528371.tif 000261
で表される7α-フリル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式VIIで表される7α-フリル中間体ステロイド化合物から、
【化７２】
2005528371.tif 000262
を含む式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を生成させ；
式IXで表される7α-メトキシカルボニル中間体ステロイド化合物を式Xで表されるステロイド化合物へと変換する；
各工程を含む方法によって製造される、式X：
【化７３】
2005528371.tif 000263
に対応するステロイド化合物。
【国際調査報告】
2005528371.tif 000264
2005528371.tif 000265
2005528371.tif 000266
2005528371.tif 000267
2005528371.tif 000268
2005528371.tif 000269