(57)【要約】ａ）カルバペネム水溶液に１０〜３０％の有機溶媒を加えるステップと、ｂ）得られた溶液を−５℃未満に冷却するステップと、ｃ）結晶化に適したｐＨをもたらすために、有機溶媒中に酸を含む溶液を用いてｐＨを調節するステップと、ｄ）−５〜−２５℃でメタノールおよびＣ２〜５アルコールを加えることによって化合物を結晶化させるステップとを特徴とする式ＩＩａの結晶性カルバペネムモノナトリウム塩の調製方法。
2005508321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水／メタノール／１−プロパノールの混合物から結晶化させた式ＩＩａ
【化１】
2005508321.tif 000012
の結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩。
【請求項２】
図１に示す形態ＡのＸ線粉末回折パターンを有する請求項１に記載の式ＩＩａの結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩。
【請求項３】
形態ＡのＸ線粉末回折パターン１８．４４、１３．０９、８．４３、７．５８、６．４８、６．１６、５．５５、５．１４、４．８１、４．５０、４．２６、４．１１、４．０２、３．８５、３．６９、３．４１、３．３５、３．０３、３．２５、３．１２および２．８７オングストロームを有する請求項１に記載の式ＩＩａの結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩。
【表１】
2005508321.tif 000013
【請求項４】
式ＩＩａの化合物を、
【化２】
2005508321.tif 000014
水／２−プロパノールの混合物と接触させて形成される結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸。
【請求項５】
図３に示す形態ＢのＸ線粉末回折パターンを有する請求項４に記載の式ＩＩａの結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩。
【請求項６】
形態ＢのＸ線粉末回折パターン１８．４８、１３．０２、１１．２７、８．５０、７．５１、６．５１、６．１３、５．８２、５．１３、４．７８、４．６７、４．５０、４．２４、４．０６、３．８５、３．６９、３．６３、３．４１、３．３６、３．３１、３．２２、３．１１、２．９８、２．８７、および２．７７オングストロームを有する請求項４に記載の式ＩＩａの結晶性（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩。
【表２】
2005508321.tif 000015
【請求項７】
式ＩＩａ
【化３】
2005508321.tif 000016
の結晶性カルバペネムモノナトリウム塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩおよび式４
【化４】
2005508321.tif 000017
のカルバペネムおよび／またはこれらの塩の形態を含む水溶液に有機溶媒を加えるステップと、
ｂ）前記溶液を−５℃未満に冷却するステップと、
ｃ）酸を用いてｐＨを約６〜約５に調節するステップと、
ｄ）前記水溶液の容積に対して約０．５〜約３．０容積のメタノール、場合によって前記水溶液の容積に対して約０．５〜約３．０容積のＣ１〜５アルコールを前記溶液に加えることによって結晶化させるステップと、
ｅ）式ＩＩａのカルバペネム結晶を単離するステップ
とを含む方法。
【請求項８】
Ｃ１〜５アルコールがメタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、イソプロピルアルコール、エタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、イソペンチルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
約−５℃〜約−２５℃の温度で実施され、かつ前記酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
酸が酢酸である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩａ、形態Ａ
【化５】
2005508321.tif 000018
の結晶性カルバペネムモノナトリウム塩を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩおよび式４
【化６】
2005508321.tif 000019
のカルバペネムおよび／またはこれらの塩の形態を含む水溶液に１−プロパノールを加えるステップと、
ｂ）前記溶液を−５℃未満に冷却するステップと、
ｃ）酸を用いてｐＨを約６〜約５に調節するステップと、
ｄ）前記水溶液の容積に対して約０．５〜約３．０容積のメタノール、および前記水溶液の容積に対して約０．５〜約３．０容積の１−プロパノールを前記溶液に加えることによって結晶化させるステップと、
ｅ）式ＩＩａの形態Ａカルバペネム結晶を単離するステップ
とを含む方法。
【請求項１２】
約−５℃〜約−２５℃の温度で実施され、かつ前記酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸および塩酸からなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸が酢酸である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩａの形態Ａ結晶を含む固体を、約５％〜約２５％の水（容積／容積）を含む水と２−プロパノールの混合物で洗浄して、式ＩＩａ、形態Ｂの化合物を作製することを含む一般式ＩＩａ、形態Ｂの
【化７】
2005508321.tif 000020
結晶性のカルバペネムモノナトリウム塩を調製するための請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
カルバペネムはグラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性細菌を含めた感染症の治療に有用な広い部類の抗生物質化合物である。Ｂｅｔｔｓらの、現在Ｚｅｎｅｃａ  Ｌｔｄ．に譲渡されている１９９５年１２月２６日発行の米国特許第５，４７８，８２０号（参照により本明細書に組み込む）は一般式Ｉ
【０００３】
【化１】
2005508321.tif 000003
のカルバペネム化合物、ならびにその塩および加水分解性エステルを教示している。式中、Ｒ１は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２およびＲ３は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アミノスルホニルまたはカルバモイルである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
カルバペネム抗生物質の結晶形態は、非晶質形態と比較して、純度と安定性が向上しているため望ましいものである。結晶化によって不純物を排除して化合物を単離することができ、また結晶形態は同一化合物の非晶質形態より安定する傾向がある。本発明では、結晶形態のカルバペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸が発見され、かつその特性評価が行われた。また前記形態の作製方法を開示する。
【０００５】
式Ｉの化合物は一般に、２０００年５月１６日に付与の米国特許第６０６３９３１号、１９９７年７月１５日に付与の同５，６４８，５０１号、１９９５年１２月２６日に付与の同５，４７８，８２０号、２００１年１月３０日に付与の同６，１８０，７８３号、１９９９年２月１６日に付与の同５，８７２，２５０号および１９９９年１０月１２日に付与の同５，９６５，７４７号（すべてを参照により本明細書に組み込む）の開示を考慮に入れて合成される。Ｂｕｇａｙ，Ｄ．Ｅ．、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９９３年、１０、３１７；Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ｋ．，ら、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、１９８９年、４５Ａ、４６５；Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．，ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８５年、第７４巻、５６５頁も参照されたい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
結晶形態のカルバペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸（式ＩＩ）および前記形態の作製方法を開示する。
【０００７】
【化２】
2005508321.tif 000004
【０００８】
具体的には、モノナトリウム塩ＩＩａの溶媒和物および水和物あるいは混合した溶媒和物／水和物である結晶形態を開示する。これらの結晶形態は、重篤な感染症治療用の抗生物質製品の製造における式ＩＩａのカルバペネムの単離および精製に有用である。
【０００９】
【化３】
2005508321.tif 000005
【００１０】
本発明を添付の図と関連させて説明を行う。
【００１１】
式Ｉのカルバペネムは当技術分野で知られているいくつかの方法によって調製することができる。一般に、これらのカルバペネムは、１９８９年１２月１９日発行のＭ．Ｓｕｎａｇａｗａの米国特許第４，８８８，３４４号、１９９０年７月２４日発行のＭ．Ｓｕｎａｇａｗａの米国特許第４，９４３，５６９号、ならびに１９９５年１２月２６日発行のＢｅｔｔｓらの米国特許第５，４７８，８２０号によって調製することができる。これらをすべて参照により本明細書に組み込む。他の出発化合物および調製方法が、１９９７年６月２４日発行のＫｗａｋらの同５，６４１，７７０号、および１９９８年５月２６日発行のＫｗａｋらの同５，７５６，７６５号に教示されている。これらを参照により本明細書に組み込む。
【００１２】
結晶化によって構造式ＩＩ
【００１３】
【化４】
2005508321.tif 000006
を有する化合物を、構造式ＩＩａ
【００１４】
【化５】
2005508321.tif 000007
で表されるモノナトリウム塩として単離することができる。
【００１５】
本発明の結晶形態は熱的に安定でなく、識別できる明確な融点を示さず、むしろ加熱によって分解される。
【００１６】
式ＩＩａの化合物は、化合物が接触する溶媒の組成に応じて、１つの結晶形態から他の結晶形態へ、または非晶質物質から結晶形態へ容易に転換する。結晶化によって得られる結晶形態に加えて、式ＩＩａの化合物を、水とある種のアルコールとの混合物に接触させて得られるこの化合物の結晶形態も本明細書で開示する。これらの形態は、不純物を除去することを目的とした洗浄操作を通じて結晶性を保持し、結晶化の性能を改善するために使用できる種晶を作るのに有用である。
【００１７】
そのそれぞれが固体の水含有量を残留有機溶媒分を修正して約１３％未満に低減させることが可能な、乾燥ガスあるいはエタノールなど無水の水混和性溶媒と、固体が接触するような脱水条件下では、式ＩＩａの結晶性化合物は結晶性を失い、それによって非晶質物質を生成する。
【００１８】
本明細書で開示する独特の形態を明確に特定するのに有用なそのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって、結晶固体を以下のように特性評価する。ＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ自動粉末回折計によって、ＣｕＫα放射を用いたＸＲＧ３１００制御およびＰＷ３７１０ｍｐｄ制御で、４５ｋＶの加速電圧でと４０ｍＡのフィラメント放出で収集した。回折パターンを約２〜約４０°２θで収集した。固体ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ４００ＷＢ  ＮＭＲ装置を使用して発生させた。その操作は、液体シールプラグを有するＫＥＬ−Ｆ（登録商標）エンドキャップまたはジルコニアエンドキャップを用いて７ｍｍジルコニアロータを格納したスピニングモジュールを有するＢｒｕｋｅｒ  ＭＡＳ  ４００ＷＢ  ＢＬ７二重共鳴プローブを使用して、１３Ｃでは１００．６ＭＨｚで、１Ｈでは４００．１ＭＨｚで実施した。固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを交差分極（ＣＰ）、マジックアングルスピニング（ＭＡＳ）および高出力デカップリングを用いて得た。プロトンと炭素９０°パルス幅は、２．０ミリ秒の接触時間で、約４μ秒であった。試料を７．０ｋＨｚでスパンし、７．０秒のサイクル遅延で合計６００〜８００のスキャンを収集した。試料温度は−２０〜−５℃であった。ＦＴを行う前に、１０Ｈｚの線幅増大を適用した。化学シフトを、二次基準としてグリシンのカルボニル炭素を用いたＴＭＳスケール（１７６．０３）で記録する。
【００１９】
形態Ａ：
式ＩＩａの化合物の結晶形態Ａは、式ＩＩａの化合物を含む溶液からの結晶化、または式ＩＩａの化合物を水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物と接触させることによって形成させた。この形態は、１８．４４、１３．０９、８．４３、７．５８、６．４８、６．１６、５．５５、５．１４、４．８１、４．５０、４．２６、４．１１、４．０２、３．８５、３．６９、３．４１、３．３５、３．０３、３．２５、３．１２および２．８７オングストロームのＸＲＰＤパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なＸＲＰＤデータを以下の表１に示す。
【００２０】
【表１】
2005508321.tif 000008
表１に対応するＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【００２１】
形態Ａに対応する固体ＮＭＲパターンを図２に示す。
【００２２】
形態Ｂ：
式ＩＩａの化合物の結晶形態Ｂは、式ＩＩａの化合物を水と２−プロパノールの混合物と接触させることによって形成され、１８．４８、１３．０２、１１．２７、８．５０、７．５１、６．５１、６．１３、５．８２、５．１３、４．７８、４．６７、４．５０、４．２４、４．０６、３．８５、３．６９、３．６３、３．４１、３．３６、３．３１、３．２２、３．１１、２．９８、２．８７および２．７７オングストロームのＸＲＰＤパターンを有することを明らかな特徴としている。この化合物に関するより完全なＸＲＰＤデータを以下の表２に示す。
【００２３】
【表２】
2005508321.tif 000009
表２に対応するＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【００２４】
形態Ｂに対応する固体ＮＭＲパターンを図４に示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、それだけに限定されないがＣ１〜Ｃ５アルコールを含めた約１０〜３０％の有機溶媒を、式ＩＩの化合物、そのカルバメートの形態（例えば構造式４）および／またはこれらの塩の形態を含む水溶液に加えるステップと、得られた溶液を−５℃未満に冷却するステップと、それだけに限定されないがＣ１〜Ｃ４アルコール、好ましくはメタノールを含めた有機溶媒中の、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または塩酸などの酸、好ましくは酢酸の溶液を用いてｐＨを調節して、式ＩＩａの化合物の結晶化に必要なｐＨ（約５〜約６のｐＨ）をもたらすステップを含む式ＩＩａの結晶性カルバペネム塩
【００２６】
【化６】
2005508321.tif 000010
を作製する方法にも関する。その溶液に、水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物（スラリーを作製するために、それぞれ１０〜３０、５〜１５および３〜７ｍＬ／ｇ（化合物ＩＩａ）を加える）中に化合物ＩＩａ（結晶化させようとする化合物ＩＩａに対して最大約０．５％）を含むスラリーで種晶を付与する。式ＩＩの化合物のカルバメートの形態は、ピロリジノン窒素で形成される。
【００２７】
−５〜−２５℃で水溶液容積に対して０．５〜２倍容のメタノールおよびＣ２〜５アルコール（水溶液容積に対して０．５〜２．５倍容、好ましくは１−プロパノールを加えることによって化合物を結晶化させて結晶形態Ａを得る。次いで固体を、５〜２０％の水（容積／容積）を含有する、水と２−プロパノール（５〜３０ｍＬ／ｇの式ＩＩａの化合物）の混合物で洗浄して結晶形態Ｂを得る。
【００２８】
水／メタノール／１−プロパノールの混合物中に式ＩＩａを含む溶液から結晶化した式ＩＩａの結晶形態も、本明細書では（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２’Ｓ，４’Ｓ）−３−［［２−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］−ピロリジン−４−イル］チオ］−４−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸モノナトリウム塩を指す。
【００２９】
本発明の結晶性化合物は、動物およびヒト対象における細菌性感染症の治療に有用である製剤の製造に使用される。
【００３０】
【化７】
2005508321.tif 000011
【００３１】
この結晶形態を非限定的な以下の実施例によって作製することができる。
【実施例１】
【００３２】
水素化器に水１．８Ｌ中の５％Ｐｄの炭素担持触媒６３ｇ（乾燥重量）を仕込む。この反応器を水素雰囲気下におき、次いで通気して窒素雰囲気下におく。二酸化炭素でｐＨを約７．５に調節しながら水酸化ナトリウム（６８ｇ、５０％）を加える。
【００３３】
エノールリン酸（１７０ｇ）とチオール（８６ｇ）をＮ−エチルピロリジノン（ＮＥＰ）１．３Ｌに溶解する。混合物を−４０℃未満に冷却して、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１０９ｇ）を加える。３時間後、二酸化炭素でｐＨを約８に調節しながら反応混合物を１５℃未満で水素化器にクェンチする。反応器を水素雰囲気下におく。反応が完結したら水素を通気し、反応混合物を活性炭で処理してろ過する。ろ液をジフェニルリン酸（２４０ｇ）と５０％ＮａＯＨ（４４ｇ）を含むイソ−アミルアルコールで抽出する。得られた水溶液をさらにイソ−アミルアルコールで抽出し、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの式ＩＩａの化合物を含む水溶液を得る（主に、安定化した形態、４で）。どちらの抽出も向流抽出のために直列に配置した２基のＣＩＮＣ（Ｃｏｓｔｎｅｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｎｅｖａｄａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）遠心分離機を用いて抽出を実施する。１−プロパノール（容積で２０％）を加え、得られた溶液を−５℃未満に冷却する。メタノール中の酢酸溶液（３Ｍ）を用いて、−５℃未満でｐＨを５．５に調節する。メタノールと１−プロパノールをそれぞれ抽出からの水溶液に対して合計０．５〜０．２５倍容で加える。得られた溶液に、−１０℃で調製した水、メタノールおよび１−プロパノール（それぞれ、２、１、および０．５ｍＬ）の混合物中に式ＩＩａの化合物０．１ｇを含むスラリーで種晶を付与する。次いでメタノールと１−プロパノールを、それぞれを合計したものが抽出からの水溶液に対して１倍容となるように加えて、生成物を−５℃未満で結晶化し、ろ過して単離し、式ＩＩａの化合物の結晶性固体（形態Ａ）を得る。
【実施例２】
【００３４】
水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物（形態Ａ）からの結晶化によって得られた固体を、１０℃未満で水と２−プロパノール（１５：８５容積／容積、１０ｍＬ／化合物ＩＩａ分析ｇ）の混合物で洗浄し、式ＩＩａの化合物を結晶性固体（形態Ｂ）として得る。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物から結晶化させた化合物ＩＩａのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】水、メタノールおよび１−プロパノールの混合物から結晶化させた化合物ＩＩａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】１５％の水を含む２−プロパノールと接触させた後の、化合物ＩＩａのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】１５％の水を含む２−プロパノールと接触させた後の、化合物ＩＩａの固体ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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2005508321.tif 000046
2005508321.tif 000047
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005508321.tif 000048
【国際調査報告】
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