(57)【要約】本発明は、哺乳動物におけるインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）、高血圧及び／又は２型糖尿病の治療法に向けられ、該方法は、前記哺乳動物にｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬又はその医薬組成物を投与することを含む。本発明はまた、前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬を、ＩＲＳ、高血圧及び／又は２型糖尿病を治療するための他の薬剤と組み合わせて使用するような方法にも向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるインスリン抵抗性症候群の治療法であって、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化１】
2005508978.tif 000133
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化２】
2005508978.tif 000134
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記哺乳動物に、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
哺乳動物における２型糖尿病の治療法であって、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化３】
2005508978.tif 000135
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化４】
2005508978.tif 000136
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記哺乳動物に、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩を投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
哺乳動物における異常脂質血症の治療法であって、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグ、溶媒和物もしくは塩の製薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化５】
2005508978.tif 000137
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化６】
2005508978.tif 000138
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬と、プロテインキナーゼ阻害薬；ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；減量剤；インスリン；ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；ビグアニド；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；アルドースレダクターゼ阻害薬；又はＰＤＥ５阻害薬の一つ以上とを含む組合せ剤。
【請求項１２】
前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化７】
2005508978.tif 000139
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化８】
2005508978.tif 000140
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項１２に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうるビヒクル、担体又は希釈剤である、請求項１３に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ａ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル、又は希釈剤を含む第一の単位剤形と；
ｂ）プロテインキナーゼ阻害薬；
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；
減量剤；
インスリン；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト；
ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；
ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
ビグアニド；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
アルドースレダクターゼ阻害薬；又は
ＰＤＥ５阻害薬；
前記プロテインキナーゼ阻害薬、ＡＭＰ−活性化プロテイン、減量剤、インスリン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ビグアニド、バスタチン、アルドースレダクターゼ阻害薬もしくはＰＤＥ５阻害薬のプロドラッグもしくは溶媒和物；又はその、もしくは前記プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び、製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第二の単位剤形と；そして
ｃ）容器と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病、高血糖、異常脂質血症、耐糖能障害、１型糖尿病及び／又はインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）治療のためのｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬の使用に関する。本発明はまた、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬と他の薬剤とを含む組合せ剤にも関し、前記組合せ剤は、２型糖尿病、高血糖、異常脂質血症、耐糖能障害、１型糖尿病及び／又はインスリン抵抗性症候群の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本明細書中で定義しているＩＲＳは、１人の患者に、高インスリン血症、異常脂質血症、高血圧、２型糖尿病又は耐糖能障害、高尿酸血症又は痛風、凝血促進状態、アテローム性動脈硬化症及び／又は胴体肥満 (truncal obesity) の二つ以上が共存していることを意味する。ＩＲＳは、バイオメディカル文献では“シンドロームＸ”及び“代謝症候群”としても知られているが、その中心にはインスリンの作用に対する組織抵抗性という共通の特徴がある。インスリンに対するこの生物学的反応の障害は、インスリンの代謝作用及び血管作用において明白となる。明確な遺伝子がインスリン抵抗性（ＩＲ）の原因として確認されているインスリン抵抗性の単一遺伝子性症候群もあるが（例えば妖精症）、これらは比較的稀である。これに対し、より一般的なＩＲＳの発症は肥満（特に腹部）と関連し、多遺伝子性のようである。
【０００３】
個々のＩＲＳ保有者におけるＩＲに対する適応反応によって代償性高インスリン血症が引き起こされる。ＩＲＳ患者は徐々にインスリン抵抗性となるので、血圧、及び／又は血清グルコース及び／又はコレステロール及び／又はトリグリセリド及び／又は尿酸及び／又は凝血促進因子の濃度増大を含む臨床パラメータに様々な程度の変化が現れる。これらの臨床パラメータが十分に変化すると、ＩＲＳ患者に、よく認識された臨床状態又は診断が特異的に現れてくる。
【０００４】
これらの状態には、２型糖尿病、高血圧症（高血圧）、高脂血症又は異常脂質血症、特に高トリグリセリド血症（これに限定されない）、高尿酸血症又は痛風、及び凝固亢進（異常かつ増大した凝血塊形成傾向、特に血管内におけるものと定義される）が含まれる。これらの臨床状態は、心血管（冠状動脈及び脳血管）疾患の危険因子としてよく認識されている。
【０００５】
一般大衆におけるＩＲＳの有病率を推定することは、それら症候群に関連する集積された危険因子の多様性故に、そして、ＩＲＳに罹患している多くの人がおそらく外面的症状を示さず冠状動脈性心疾患の既往歴もないために検出されないという可能性故に困難であるが、ＩＲＳ発症のリスクがある患者集団は最小限、肥満、特に胴体（腹部）肥満の人を含むと考えられる。肥満は先進工業国における極めて身近な問題であり、前述の臨床状態に関連する。従って、ＩＲＳの有病率は非常に高いと考えられる。この潜在的患者群を考えただけでも、ＩＲＳの合併症を発症するリスクがあり得る巨大な集団が形成される。例えば、米国では１９９４年に２０〜７４歳の人口の２３％が高血圧であり、人口１００，０００人中５人の死因はこれで説明された（１９９７年）。２０００年の糖尿病患者は全世界で１５４，３９２，０００人と推定されるが、このうち１５，０００，０００人が米国、９３４，０００人が英国にいるであろう。虚血性心疾患の疾病に苦しんでいるのは、ＷＨＯ管轄区内の男女両性別について、１９９８年の推定で５１，９４８，０００人、そのうち死亡が７，３７５，０００人で、全死亡の１３．７％を構成し、死亡率の最上位にランクされていた。ＷＨＯ管轄区内の両性において糖尿病に苦しんでいるのは、１９９８年の推定で１１，６６８，０００人であった。従って、ＩＲＳの治療並びにＩＲＳ及びその臨床結果の発症防止のための有効で安全な経口療法に対する大きな医学的需要がある。
【０００６】
インスリンの作用に対する抵抗性は、インスリンの血管作用に対する内皮の生体応答の減退にも観察される。すなわち、インスリンは血管の弛緩を少なくとも一部は一酸化窒素（ＮＯ）の作用を通じて促進する。すると内皮で産生された一酸化窒素が血管のｃＧＭＰ産生を刺激し、血管の弛緩又は拡張を起こす。血管のこの開口はより多くの血流を可能にするので、このことは心臓のような決定器官に多量の血流が必要な場合は特に重要である。ＩＲ患者では内皮からのＮＯの放出が減少することが示されている。このＮＯ放出の減少はインスリンだけでなく、アセチルコリンのような他の重要な血管拡張剤にも由来している。このいわゆる“内皮機能不全”は、ＩＲＳに伴う心臓血管疾患の危険因子に与する。インスリンの血管作用は、インスリンの代謝調節作用、特にグルコース代謝調節作用（必ずしもこれだけに限定されないが）に影響する。
【０００７】
ＮＯは、骨格筋によるグルコース取込みにも直接的な影響を及ぼす。すなわち、ニトロプルシドのようなＮＯ供与物質、又はｃＧＭＰの類似体でインビトロで処理するとグルコース取込みが増大する（ＧＬＵＴ４グルコース輸送体による輸送）。この血管拡張に依存しない経路については、Ｇ．Ｊ．Ｅｔｇｅｎ，Ｄ．Ａ．Ｆｒｙｂｕｒｇ及びＥ．Ｍ．Ｇｉｂｂｓにより、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１９９７，ｐｐ．１９１５−１９１９に記載されており、前記文献は引用により本明細書に援用する。総合すれば、ＮＯとｃＧＭＰは、インスリンの作用に影響を及ぼし、それを媒介し、又は模倣する直接的な標的組織（骨格筋）作用及び血管作用を有している。
【０００８】
内皮によるＮＯ放出障害の更なる効果には、卒中につながりかねないアテローム斑形成の重要なステップである血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の成長、増殖及び遊走の増加；血小板凝集及び接着性の増加；脂質過酸化の増加、及び血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｅ−セレクチンを含む細胞接着分子発現の抑制に及ぼす作用が含まれる。内皮のＮＯ放出障害は、転写アクチベータの核因子カッパＢの活性低下を通じて、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）のような炎症性サイトカインの活性、及び単球走化性因子の産生にも影響を及ぼす。血小板でのこれら作用も、ｃＧＭＰ駆動性である。
【０００９】
最後に、ＩＲＳに与している因子（例えば肥満）の治療、又はＩＲＳそのものの治療が、一見無関係に見えるこれらの多くの臨床状態を改善するという例を挙げる。例えば、食餌療法のみ又は減量を誘発する薬物治療学的薬剤で、血圧、血糖及びトリグリセリドが低下する。インスリン感受性を改善するように設計された薬剤も、血圧、脂質、及び血糖を改善できる。
【００１０】
ＩＲＳ患者の正しい診断とＰＤＥ９阻害薬による治療で、血圧、及び／又は血清グルコース及び／又はインスリン及び／又は脂質及び／又は尿酸、及び／又は凝血促進因子に、臨床的に相応する改善がもたらされる。この治療は、単独でも、又はＩＲＳを改善する他の治療薬と組み合わせても達成できる。これらの臨床状態が改善されると、こうした患者における心臓血管疾患の発症リスク、並びにこれらの各障害の他の合併症（例えば、糖尿病性神経症、腎症、及び網膜症であるが、これらに限定されない）が削減されるはずである。
【００１１】
ＩＲＳは多くの症状を発現するが、その状態の根底にある重要な機序的基盤は、インスリンの血管及び代謝作用の両方に対する抵抗性にある。根底にある、インスリン抵抗性症候群における血管抵抗性の病理は、インスリンに応答して内皮細胞から産生されるＮＯ量の減少であると理解される。インスリン抵抗性患者では、グルコース取込みに対するインスリンのシグナリングも障害される。
【００１２】
ＩＲＳ患者にｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬を用いてｃＧＭＰシグナルを増幅させると、インスリンのグルコース取込みシグナルが増強され、重要な組織でのインスリン作用が改善される。インスリン感受性の増強は、特に以下のＩＲＳの結果である臨床パラメータを改善する。
【００１３】
１．血糖コントロール：２型糖尿病又は耐糖能障害の患者において、インスリン感受性の改善は血漿グルコース濃度の低下をもたらす（空腹時又は経口耐糖能試験もしくは食事後）。関連して、患者の病態生理により調節されて、空腹状態又はグルコース負荷もしくは食事後の血清インスリン濃度も改善されるであろう。血糖コントロールにおけるこれらの改善は、患者が２型糖尿病の場合、ヘモグロビンＡ１ｃ（グリコシル化ヘモグロビン）又はフルクトサミン（これらに限定されない）のような長期の血糖コントロール測定値の改善として現れる。
２．血圧：インスリン感受性の改善は、収縮期血圧及び拡張期血圧の両方に改善をもたらすと考えられる。
３．脂質：インスリン抵抗性の改善は、血清コレステロール及びトリグリセリド（これらに限定されない）などの血清脂質の改善をもたらす。
４．尿酸：インスリン抵抗性の改善は、血清尿酸の改善をもたらす。
５．凝血因子：インスリン抵抗性の改善は、凝血促進状態を悪化させる正常因子を回復させると考えられる。
【００１４】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬は、ｃＧＭＰを不活性なＧＭＰに変換するホスホジエステラーゼ９酵素の作用を防ぐので、ｃＧＭＰの蓄積量が増加する。この蓄積によって、利用できる一酸化窒素及びインスリンの血管拡張、代謝、及び抗アテローム形成作用が増幅される。この増幅作用は、ＩＲＳに関連する有害作用を軽減し、関連する一つ以上の状態を改善する。
【００１５】
糖尿病は、炭水化物の産生と利用に代謝的な欠陥がある結果、適当な血糖値を維持できないため、高い血中グルコース又は高血糖を生じることを特徴とする。糖尿病治療の研究は、空腹時及び食後の血中グルコース濃度を正常化しようとすることに重点を置いている。現行の治療法には、外因性インスリンの投与、薬物の経口投与、及び食餌療法並びに運動計画が含まれる。
【００１６】
２種類の主な形態の糖尿病が認識されている。１型糖尿病、又はインスリン依存型糖尿病は、炭水化物の利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的不足が原因で発生する。２型糖尿病、又はインスリン非依存型糖尿病は、インスリン濃度が正常、又は高くてもしばしば発生し、組織がインスリンに適切に反応できないのが原因とみられる。２型糖尿病の合併症には、網膜症、腎症、神経症、及び冠状動脈性心疾患が含まれ、これらは、過剰な循環グルコース濃度の結果生じる過剰なタンパク質の糖化が引き金になって起きると考えられている。ＰＤＥ９阻害薬による治療で高血糖を減退させると、タンパク質の糖化度が低下し、結果的にこれらの糖尿病性合併症が減少する。
【００１７】
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）はスタイン−レベンタール症候群又は機能性卵巣アンドロゲン過剰症としても知られるが、長期の排卵欠如（無排卵）と過剰の血中循環アンドロゲン（男性ホルモン、例えばテストステロン）に関連する複合内分泌障害である。この障害は、卵巣に嚢胞の形成を特徴とする。すなわち卵巣が卵（卵子）の放出に失敗することに関連するプロセスである。大抵の場合、卵巣は腫大する。ＰＣＯＳは妊娠可能年齢の女性の２２％までにみられるが、症状が出るのはこれらの女性のうちのわずか１０％である。これは女性不妊の最もよくある原因の一つである。
【非特許文献１】Ｇ．Ｊ．Ｅｔｇｅｎ，Ｄ．Ａ．Ｆｒｙｂｕｒｇ及びＥ．Ｍ．Ｇｉｂｂｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１９９７，ｐｐ．１９１５−１９１９
【００１８】
発明の要旨
本発明は、哺乳動物におけるＩＲＳの治療法に向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。本発明の好適な態様において、前記方法は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、前記医薬組成物はさらに、製薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体を含む。
【００１９】
本発明はまた、哺乳動物における２型糖尿病の治療法にも向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。本発明の好適な態様において、前記方法は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、前記医薬組成物はさらに、製薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体を含む。
【００２０】
本発明はまた、哺乳動物における１型糖尿病の治療法にも向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。本発明の好適な態様において、前記方法は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、前記医薬組成物はさらに、製薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体を含む。
【００２１】
本発明はまた、哺乳動物における耐糖能障害の治療法にも向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。本発明の好適な態様において、前記方法は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、前記医薬組成物はさらに、製薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体を含む。
【００２２】
本発明はまた、哺乳動物における高トリグリセリド血症及び高ＬＤＬコレステロール（これらに限定されない）のような異常脂質血症の治療法にも向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。本明細書中で使用される異常脂質血症とは、血液中の脂質プロフィールの変化を意味する。本発明の好適な態様において、前記方法は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、前記医薬組成物はさらに、製薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体を含む。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療法にも向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。本発明の好適な態様において、前記方法は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む医薬組成物を投与することを含む。好ましくは、前記医薬組成物はさらに、製薬上許容しうるビヒクル、希釈剤又は担体を含む。
【００２４】
更なる態様において、本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩と、一つ以上の独立して選ばれるプロテインキナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼアクチベータ、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；減量剤、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；インスリン；ＰＰＡＲ−γアゴニスト、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ＰＰＡＲ−αアゴニスト、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；メトホルミンのようなビグアニド、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；アルドースレダクターゼ阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ＰＤＥ５阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ＰＤＥ１１阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；又はＣＥＴＰ阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩とから選ばれる二つの活性成分を含む第一の組合せ剤に向けられる。特に好適な組合せ剤は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩と、ＰＤＥ５阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩との組合せ剤である。更なる態様において、本発明は、前記第一の組合せ剤と製薬上許容しうるビヒクル、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に向けられる。更なる態様において、本発明は、哺乳動物におけるインスリン抵抗性の治療法に向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、前記第一の組合せ剤又は前記第一の組合せ剤を含む医薬組成物を投与することを含む。なお更なる態様において、本発明は、哺乳動物における２型糖尿病の治療法に向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、前記第一の組合せ剤又は前記第一の組合せ剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２５】
なお更なる態様において、本発明は、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩；及びｃＧＭＰ  ＰＤＥ１１阻害薬、そのプロドラッグ、溶媒和物又は塩から選ばれる三つの活性成分を含む第二の組合せ剤に向けられる。更なる態様において、本発明は、前記第二の組合せ剤と製薬上許容しうるビヒクル、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物に向けられる。更なる態様において、本発明は、哺乳動物におけるインスリン抵抗性の治療法に向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、前記第二の組合せ剤又は前記第二の組合せ剤を含む医薬組成物を投与することを含む。なお更なる態様において、本発明は、哺乳動物における２型糖尿病の治療法に向けられ、該方法は、前記哺乳動物に、前記第二の組合せ剤又は前記第二の組合せ剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００２６】
本発明はまた、
ａ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第一の単位剤形と；
ｂ）プロテインキナーゼ阻害薬；
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；
減量剤；
インスリン；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト；
ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；
ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
メトホルミンのようなビグアニド；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
アルドースレダクターゼ阻害薬；
ＰＤＥ５阻害薬；
ＰＤＥ１１阻害薬；又は
ＣＥＴＰ阻害薬；
前記プロテインキナーゼ阻害薬、ＡＭＰ−活性化プロテイン、減量剤、インスリン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアンタゴニスト、デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ビグアニド、バスタチン (vastatin) 、アルドースレダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ１１阻害薬又はＣＥＴＰ阻害薬のプロドラッグもしくは溶媒和物；又は、その、もしくは前記プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び、製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第二の単位剤形と；そして
ｃ）容器と
を含むキットにも向けられる。
【００２７】
本発明はまた、
ａ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第一の単位剤形と；
ｂ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第二の単位剤形と；
ｃ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ１１阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第三の単位剤形と；そして
ｄ）容器と
を含むキットにも向けられる。
【００２８】
本発明の更なる側面は、多遺伝子性インスリン抵抗性哺乳動物における前述の定義のようなＩＲＳの治療法を提供し、該方法は、前記哺乳動物に有効量のｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬又はその医薬組成物を投与することを含む。そのような多遺伝子性インスリン抵抗性哺乳動物を、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬と前述の定義のような第二の化合物との組合せ剤、又はそのような組合せ剤と製薬上許容しうるビヒクル、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物で治療することも本発明の更なる側面である。本発明のなお更なる側面において、そのような多遺伝子性インスリン抵抗性哺乳動物は前述のキットで治療される。
【００２９】
特定のｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬の適切性は、いずれも、文献法を用いてその効力及び選択性を評価し、次いで標準的な製薬実施基準に従って、その毒性、吸収、代謝、薬物動態などを評価することによって容易に判定できる。
【００３０】
好ましくは、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬は、１００ナノモル未満、更に好ましくは５０ナノモル未満、なお更に好ましくは１５ナノモル未満のＩＣ５０を有する。
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬のＩＣ５０値は、以下の試験法の項に記載のＰＤＥ９アッセイを用いて測定できる。
【００３１】
前述の公開特許出願の内容、及び特にその中に記載されている一般式及び例示的化合物は、引用によってその全体を本明細書に援用されるものと理解される。
本発明の方法、組成物、組合せ剤及びキットに使用する好適な群のｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬には、式（Ｉ）：
【００３２】
【化１】
2005508978.tif 000002
【００３３】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【００３４】
【化２】
2005508978.tif 000003
【００３５】
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００３６】
その好適な群のうち、特に好適な化合物群は、Ｒ１がＨ又はＣＨ３の化合物である。更に好ましくは、Ｒ１はＨである。
その好適な群のうち、別の特に好適な化合物群は、Ｒ２が、（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル及びピリジニルから選ばれる化合物である。更に好ましくは、Ｒ２は３−ピリジニルである。
【００３７】
その好適な群のうち、別の特に好適な化合物群は、Ｒ３が、場合によりＡｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである化合物である。更に好ましくは、Ｒ３は、場合によりＡｒで置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、Ａｒで置換されているＣ１アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨである。
【００３８】
その好適な群のうち、別の特に好適な化合物群は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルは、場合により、ヘテロアリール基又はフェニル基によって置換されており、前記フェニル基は、場合により、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでいる化合物である。更に好ましくは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＡｒ、及び場合によりフェニルで置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、場合により、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換され、前記アルキルは、場合により、ヘテロアリール基又はフェニル基によって置換されており、前記フェニル基は、場合により、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されている。なお更に好ましくは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｃｌ、Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、及びフェニルで置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。最も好ましくは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃｌ、及びフェニルで置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる。
【００３９】
その好適な群のうち、別の特に好適な化合物群は、ヘテロアリールが、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環の化合物であり、前記へテロ環は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており、前記フェニルは場合によりハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって置換されている化合物である。更に好ましくは、ヘテロアリールが、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５員ヘテロ環であり、前記へテロ環は場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１個の置換基によって置換されており、前記フェニルは場合によりハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって置換されている。なお更に好ましくは、ヘテロアリールが、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５員ヘテロ環であり、前記へテロ環は場合により、場合によりハロで置換されたフェニルで置換されている。最も好ましくは、ヘテロアリールはイミダゾール又はオキサジアゾールである。
【００４０】
特に好適なｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬は、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩である。
【００４１】
更なる側面によると、本発明は、さらに、２型糖尿病又は耐糖能障害を有するか、又は糖尿病の家族歴と以下の少なくとも一つの状態：異常脂質血症、高血圧、高尿酸血、凝血促進状態、アテローム性動脈硬化症又は胴体肥満、を有する患者におけるインスリン抵抗性症候群の治療のためのＰＤＥ９阻害薬又はその医薬組成物の使用も提供する。
【００４２】
更なる側面によると、本発明は、さらに、それを必要とする哺乳動物において細胞内ｃＧＭＰを高める方法も提供する。該方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグ、前記ＰＤＥ９阻害薬又は前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩、又はＰＤＥ９阻害薬を含む医薬組成物を投与することを含む。特に好適には、２型糖尿病、インスリン抵抗性症候群又は高血圧がそれらによって治療される。
【００４３】
更なる側面によると、本発明は、さらに、哺乳動物における高血圧の治療法も提供する。該方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグ、又は前記ＰＤＥ９阻害薬もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩を投与することを含む。前記ＰＤＥ９阻害薬は、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩であることが特に好適である。
【００４４】
発明の詳しい説明
本発明の医薬組成物及び方法に使用するＰＤＥ９阻害薬は、以下の実施例に記載のように、又は米国特許第６，２３５，７４２  Ｂ１号に記載されているのと類似の方法に従って製造できる。前記特許は引用によって本明細書に援用する。
【００４５】
本発明に従ってインスリン抵抗性症候群の治療に使用するために本明細書中に開示されているｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬の製薬上許容しうる、塩基性中心を含有する塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸と、カルボン酸と、又は有機スルホン酸とで形成される非毒性酸付加塩である。例には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカラート、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩 (camsylate) 、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩が含まれる。本発明で使用されるｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物は、塩基により、製薬上許容しうる金属塩、特に非毒性のアルカリ及びアルカリ土類金属塩も提供できる。例には、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩が含まれる。適切な製薬学的塩については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７参照。
【００４６】
本発明に従って使用するのに適切なｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物、それらの製薬上許容しうる塩、及びそれらいずれかの製薬上許容しうる溶媒和物は単独でも投与できるが、ヒト治療用には、意図する投与経路及び標準製薬実施基準に従って選んだ適切な製薬的ビヒクル、希釈剤又は担体と混合して投与するのが一般的である。
【００４７】
例えば、本発明に従って使用するのに適切なｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物、又はその塩もしくは溶媒和物は、錠剤、カプセル（ソフトゲルカプセルを含む）剤、マルチパーティキュレート(multi-particulate)剤、ゲル剤、フィルム剤、オビュール剤、エリキシル剤、溶液剤又は懸濁液剤の形態で、即時、遅延、修飾、持続、二元、制御放出用、又は拍動送達用として経口、頬内、又は舌下投与できる。これらは風味剤又は着色剤を含んでいてもよい。このような化合物は、速分散又は速溶解剤形を通じて、又は高エネルギー分散の形態で又は被覆粒子としても投与できる。適切な医薬製剤は、求めに応じて被覆でも非被覆形態でもよい。
【００４８】
例えば錠剤のような固体の医薬組成物は、微晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）のような賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の複合シリケートのような崩壊剤、及び、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤を含有しうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクのような滑沢剤を含んでいてもよい。
【００４９】
同様の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセルの充填剤としても使用できる。これに関する好適な賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤の場合、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物は、各種の甘味剤又は風味剤、着色剤又は染料と、乳化剤及び懸濁剤と、そして水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤、並びにそれらの組合せ剤と組み合わせることができる。
【００５０】
修飾放出及び拍動放出剤形は、即時放出剤形について詳述したような賦形剤に加えて、放出速度調節剤として働く賦形剤を含有することができる。これらの調節剤は、デバイス表面に被覆される、及び／又はデバイス体内に包含される。放出速度調節剤は、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー及びそれらの混合物が含まれるが、これらだけに限定されない。修飾放出及び拍動放出剤形は、１つ又は組み合わせた放出速度調節賦形剤を含有しうる。放出速度調節賦形剤は、剤形内、すなわちマトリックス内、及び／又は剤形上、すなわち表面又はコーティング上のいずれにも存在してよい。
【００５１】
速分散又は速溶解投与剤形（ＦＤＤＦ）は以下の成分を含有しうる。アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント風味料、ポリエチレングリコール、ヒュームド・シリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦを説明するために本明細書中で使用している分散又は溶解という用語は、使用される薬物物質の溶解度に依存する。すなわち、薬物物質が不溶性の場合、速分散剤形を製造でき、薬物物質が可溶性の場合、速溶解剤形を製造できる。
【００５２】
本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物は、非経口的にも投与できる。例えば、空洞内、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下投与できる。又は注入もしくは針を使用しない技術によって投与してもよい。そのような非経口投与の場合、該化合物は無菌水溶液の形態で使用するのが最善である。該水溶液は、血液と等張にするために他の物質、例えば十分な塩又はグルコースを含有していてもよい。水溶液は、必要であれば適切に緩衝されなくてはならない（好ましくは３〜９のｐＨに）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術によって容易に達成される。
【００５３】
ヒト患者に対する経口及び非経口投与については、本発明で使用するｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物又はその塩もしくは溶媒和物の日用量レベルは、通常１〜５００ｍｇであろう（１回量又は分割投与で）。好適な用量範囲は約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。ＩＲＳの治療については、投与は、単回投与、毎日の分割投与、毎日の複数回投与、特定期間の連続（長期）毎日投与によって行われうる。特定期間とは、１〜５日、又は５日以上、例えば１０日まで、もしくはそれ以上であろう。あるいは、ＩＲＳの治療は、例えば制御放出剤形による連続投与によって影響を受け得る。その場合、そのような連続剤形は数日間にわたって毎日投与することができる。又はそのような連続投与は１回で１日以上持続する投与をする緩徐放出製剤により影響を受け得る。
【００５４】
従って、例えば、本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物又はその塩もしくは溶媒和物の錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて１度に１個づつ又は２個以上投与するために１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有しうる。好適な錠剤又はカプセル剤は、必要に応じて１度に１個づつ又は２個以上投与するために約１ｍｇ〜約５０ｍｇの活性化合物を含有することになろう。いずれにしても、医師が任意の個々の患者に最も適切な実際の用量を決定することになるが、それは特定の患者の年齢、体重及び応答によって変動するであろう。上記の投与量は平均的ケースの例である。当然のことながら、より高い又は低い用量範囲が好都合な個々の例はあり得、そうした例も本発明の範囲に含まれる。
【００５５】
本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物は、鼻腔内又は吸入による投与もでき、乾燥粉末吸入器の形態又はエアゾールスプレーの形態で、適切な噴射剤を用いて加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザから都合よく送達される。適切な噴射剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４Ａ［登録商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ［登録商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスが含まれる。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測量を送達するためのバルブを設けることによって決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザは、例えば、溶媒としてエタノール及び噴射剤の混合物を用いる活性化合物の溶液又は懸濁液を含有しうる。これはさらに、ソルビタントリオレエートのような滑沢剤を含有してもよい。吸入器又は吹入器に使用するカプセル剤及びカートリッジ剤（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスを含有するように製剤できる。
【００５６】
エアゾール又は乾燥粉末製剤は、好ましくは、各計測量又は“パフ”に、患者に送達する本発明の化合物が１〜５０ｍｇ含まれるように調整される。エアゾールを用いた総日用量は１〜５０ｍｇの範囲であろう。これを、日を通じて単回投与で、又はより通常的には分割投与で投与することができる。
【００５７】
本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物は、アトマイザによる送達用として製剤化することもできる。アトマイザデバイス用製剤は、以下の成分を可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤として含有しうる：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール類、塩化ナトリウム、フルオロカーボン類、ポリエチレングリコールエーテル類、ソルビタントリオレエート、オレイン酸。
【００５８】
あるいは、本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、坐剤又はペッサリーの形態で投与することも、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又は散布剤の形態で局所塗布することもできる。本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、例えば皮膚パッチを使用して皮膚又は経皮投与することもできる。また、肺又は直腸経路で投与することもできる。
【００５９】
当該化合物は眼経路で投与することもできる。眼用の場合、該化合物は、等張、ｐＨ調整、無菌食塩水の微粉化懸濁液、又は好ましくは等張、ｐＨ調整、無菌食塩水の溶液として製剤化できる。場合により、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を組み合わせてもよい。あるいは、該化合物は、ワセリンのような軟膏に製剤化することもできる。
【００６０】
皮膚への局所塗布用の場合、本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物又はその塩もしくは溶媒和物は、例えば、以下の物質、すなわち鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の一つ以上との混合物中に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤化できる。あるいは、該化合物は、例えば、以下の物質、すなわち鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の一つ以上の混合物中に懸濁又は溶解した適切なローション剤又はクリーム剤として製剤化することもできる。
【００６１】
本発明による使用に適したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂及び非包摂複合体を作ることで知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成により、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改変することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形及び投与経路に有用である。薬物との直接複合体形成の代わりに、シクロデキストリンを補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。α−、β−及びγ−シクロデキストリンが最もよく使用され、適切な例は国際特許出願公開第ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号及びＷＯ９８／５５１４８号に記載されている。
【００６２】
一般的に、ヒトでは、経口投与が好適な経路であり、最も便利である。レシピエントに経口投与後の嚥下障害又は薬物吸収障害があるような場合、薬物は非経口、舌下又は頬内投与することができる。
【００６３】
獣医が使用する場合、化合物、又はその獣医学的に許容しうる塩、又はその獣医学的に許容しうる溶媒和物もしくはプロドラッグは、通常の獣医学的実施基準に従って適切に許容しうる製剤として投与されるが、獣医が特定の動物に最も適当と思われる投与計画及び投与経路を決定することになろう。
【００６４】
本明細書中で治療というときには常に、治癒的、一時緩和的、及び予防的治療を含むことが理解されよう。
本発明は、さらに、インスリン抵抗性症候群又は２型糖尿病の治療のための第一及び第二の化合物の組合せ剤を使用することも含む。組合せ剤の第一の化合物は、本明細書中に定義したｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬化合物である。組合せ剤の第二の化合物は、天然又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル；α−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト化合物（α−アドレナリンレセプター、α−レセプター又はα−遮断薬としても知られる）；一酸化窒素供与体（ＮＯ−供与体又はＮＯ−アゴニストとしても知られる）；カリウムチャンネル開口薬又はカリウムチャンネルモジュレータ；ドパミン作動薬；血管拡張薬；トロンボキサンＡ２アゴニスト；麦角アルカロイド；ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物、特に心房性ナトリウム排泄増加因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）、Ｂ型及びＣ型ナトリウム排泄増加因子の作用をモジュレートする化合物；アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト；ＮＯ−シンターゼ用基質；カルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリンレセプターのアンタゴニスト；エンドセリン変換酵素の阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のようなコレステロール低下薬；抗血小板又は抗血栓薬；グリタゾンのようなインスリン増感薬；スルホニルウレアのようなインスリン分泌促進薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害薬；エストロゲンレセプターモジュレータ；ＰＤＥ５阻害薬；ＰＤＥ１１阻害薬；１００ｎＭ未満のＩＣ５０、更に好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）阻害薬、好ましくはＮＰＹ５阻害薬、更に好ましくはＮＰＹ１阻害薬、；バソアクティブ・インテスティナル・プロテイン（ＶＩＰ、血管作動性腸管タンパク質）又はＶＩＰミメティック、更に詳しくは一つ以上のＶＩＰレセプターサブタイプのＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）によって媒介されるＶＩＰ；ＶＩＰレセプターアゴニスト；ＶＩＰ類似体又はフラグメント；α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト／ＶＩＰの組合せ（例えば、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ（登録商標）、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）；セロトニンレセプターアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレータ、更に詳しくは５ＨＴ１Ａのモジュレータ；テストステロン置換薬；エストロゲン；エストロゲンとメドロキシプロゲステロンとの組合せ；エストロゲンとメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）との組合せ；エストロゲンとメチルテストステロンホルモン置換療法薬（例えばＨＲＴ）との組合せ；ノルアドレナリン、ドパミン又はセロトニンのトランスポーターのモジュレータ；プリン作動性レセプターアゴニスト又はモジュレータ；ニューロキニン（ＮＫ）レセプターアンタゴニスト；オピオイドレセプターアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレータ、好ましくはＯＲＬ−１レセプターのアゴニスト；オキシトシン／バソプレッシンレセプターモジュレータ又はアゴニスト、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又はモジュレータ；カンナビノイドレセプターモジュレータ；中枢神経系（ＣＮＳ）活性薬；アンギオテンシン変換酵素阻害薬；アンギオテンシン変換酵素阻害薬とニュートラルエンドペプチダーゼとの組合せ；Ｌ−ドパ；Ｌ−ドパとカルビドパの組合せ；ステロイド性抗炎症薬；非ステロイド性抗炎症薬；プロテインキナーゼＣ−β阻害薬；ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼアクチベータ；インスリン；減量剤；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）阻害薬；グルカゴンアンタゴニスト；サリチレートのようなＩカッパＢキナーゼ−β（ＩＫＫ−β）阻害薬；ＰＴＰ１Ｂ阻害薬；アンチセンス技術を用いるＰＴＰ１Ｂレベル低下薬；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害薬；ＧＬＰ−１アゴニスト；ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；デュアルＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＲＸＲアンタゴニスト；メトホルミンのようなビグアニド；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬（ＳＤＩ）；アルドースレダクターゼ阻害薬（ＡＲＩ）；可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクチベータ；成長ホルモン；又は成長ホルモン分泌促進薬である。
【００６５】
任意の天然又は合成プロスタグランジン又はそのエステルが本発明の組合せ剤の第二の化合物として使用できる。ここでの使用に適したプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、国際特許出願公開第ＷＯ００／３３８２５及び米国特許第６，０３７，３４６号に記載のものを含む天然合成及び半合成プロスタグランジン類及びその誘導体類；ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシＰＧＡ２、１９−ヒドロキシＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロストトロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスチューン、チアプロスト及びモキシシレートが含まれる。
【００６６】
本明細書中で言及している米国特許、国際特許出願及びその他すべての参考文献においてなされている開示は、引用によって本明細書に援用する。
任意のα−アドレナリンレセプターアンタゴニスト化合物が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。ここでの使用に適したα−アドレナリンレセプターアンタゴニストには、国際特許出願公開第ＷＯ９９／３０６９７号に記載のα−アドレナリンレセプター遮断薬が含まれる。選択的α１−アドレナリンレセプター、α２−アドレナリンレセプター遮断薬及び非選択的アドレナリンレセプター遮断薬も、本発明の第二のα−アドレナリンレセプターアンタゴニスト化合物として使用できる。適切なα１−アドレナリンレセプター遮断薬には、フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラドゾン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカロイド類、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ  １５／２７３９、ＳＮＡＰ  １０６９、ＳＮＡＰ  ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ  ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシンが含まれる。適切なα２−アドレナリンレセプター遮断薬には、米国特許第６，０３７，３４６号に開示のもの、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン及びジベナルニンが含まれる。本発明の組合せ剤の第二化合物としての使用に適したα−アドレナリンレセプターは、米国特許第４，１８８，３９０号；４，０２６，８９４号；３，５１１，８３６号；４，３１５，００７号；３，５２７，７６１号；３，９９７，６６６号；２，５０３，０５９号；４，７０３，０６３号；３，３８１，００９号；４，２５２，７２１号及び２，５９９，０００号にも記載されている。他の適切なα２−アドレナリンレセプター遮断薬には、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれ、これらはそれぞれ場合によりピルキサミン（これだけに限定されない）のような強心薬(cariotonic agent) の存在下で投与できる。
【００６７】
任意の一酸化窒素供与体（ＮＯ−供与体又はＮＯ−アゴニスト）化合物が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。ここでの使用に適したＮＯ−供与体化合物には、モノ−、ジ−又はトリ−ニトレートのようなニトレート類；グリセリルビニトレート（ニトログリセリンとしても知られる）、イソソルビド５−モノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリトリトールテトラニトレート、エリトリチルテトラニトレート、アミルニトレート、ジアゼニウムジオレート（ＮＯＮＯエート）、及び１，５−ペンタンジニトレートのような有機硝酸エステル類；ナトリウムニトロプルシド（ＳＮＰ）；３−モルホリノシドノニミンモルシドミン；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（ＳＮＡＰ）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン；リンシドミン；リンシドミンクロロヒドレート；（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン；Ｌ−アルギニン；チョウセンニンジン；タイソウ；モルシドミン；Ｒｅ−２０４７；及びＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシシライト誘導体類（国際特許出願公開第ＷＯ００／１２０７５号）が含まれる。
【００６８】
任意のカリウムチャンネル開口薬又はモジュレータが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。ここでの使用に適したカリウムチャンネル開口薬／モジュレータには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブトドキシン(charybdotoxin)、グリブリド、グリピジド、４−アミニピリジン及び塩化バリウム（ＢａＣｌ２）が含まれる。
【００６９】
任意のドパミン作動薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。好適なドパミン作動薬には、アポモルフィン及び選択的Ｄ２、Ｄ３及びＤ２／Ｄ３アゴニスト、例えばプラミペキソール、ロピリノール（国際特許出願公開第ＷＯ００／２３０５６号）、Ｌ−ドパ、カルビドパと組み合わせたＬ−ドパ、ＰＮＵ９５６６６（国際特許出願公開第ＷＯ００／４０２２６号）が含まれる。
【００７０】
任意の血管拡張薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。ここでの使用に適した血管拡張薬には、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソキシスプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ１５／２７３９及びトラゾドンが含まれる。
【００７１】
任意の麦角アルカロイドが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切な麦角アルカロイド類には、米国特許第６，０３７，３４６号に開示されているもの；アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドが含まれる。
【００７２】
任意のアンギオテンシンレセプターアンタゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なアンギオテンシンレセプターアンタゴニストには、ロサルタン、カンデルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン及びバルサルタンが含まれる。
【００７３】
任意のＮＯ−シンターゼ用基質が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＮＯ−シンターゼ用基質には、特にＬ−アルギニンが含まれる。
任意のカルシウムチャンネル遮断薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なカルシウムチャンネル遮断薬には、アムロジピン（アムロジピンベシレートはＮｏｒｖａｓｃ（登録商標）としても知られている）、ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号又は米国再発行第３０，５７７号に開示のようにして製造できる）；クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号に開示のようにして製造できる）；ジルチアゼム（米国特許第３，５６２号に開示のようにして製造できる）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号に開示のようにして製造できる）；ガロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号に開示のようにして製造できる）；ミベフラジル（米国特許第４，８０８，６０５号に開示のようにして製造できる）；プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号に開示のようにして製造できる）；セモチアジル（米国特許第４，７８６，６３５号に開示のようにして製造できる）；テロジリン（米国特許第３，３７１，０１４号に開示のようにして製造できる）；ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号に開示のようにして製造できる）；アラニピン（米国特許第４，５７２，９０９号に開示のようにして製造できる）；バルニジピン（米国特許第４，２２０，６４９号に開示のようにして製造できる）；ベニジピン（欧州特許出願公開第１０６，２７５号に開示のようにして製造できる）；シルニジピン（米国特許第４，６７２，０６８号に開示のようにして製造できる）；エフォニジピン（米国特許第４，８８５，２８４号に開示のようにして製造できる）；エルゴジピン（米国特許第４，９５２，５９２号に開示のようにして製造できる）；フェロジピン（米国特許第４，２６４，６１１号に開示のようにして製造できる）；イスラジピン（米国特許第４，４６６，９７２号に開示のようにして製造できる）；ラシジピン（米国特許第４，８０１，５９９号に開示のようにして製造できる）；レルカニジピン（米国特許第４，７０５，７９７号に開示のようにして製造できる）；マニジピン（米国特許第４，８９２，８７５号に開示のようにして製造できる）；ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８号に開示のようにして製造できる）；ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号に開示のようにして製造できる）；ニルバジピン（米国特許第４，３３８，３２２号に開示のようにして製造できる）；ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号に開示のようにして製造できる）；ニソルジピン（米国特許第４，１５４，８３９号に開示のようにして製造できる）；ニトレンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号に開示のようにして製造できる）；シンナリジン（米国特許第２，８８２，２７１号に開示のようにして製造できる）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号に開示のようにして製造できる）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号に開示のようにして製造できる）；ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号に開示のようにして製造できる）；ベンシクラン（ハンガリー特許第１５１，８６５号に開示のようにして製造できる）；エタフェノン（ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示のようにして製造できる）；及びペルヘキシリン（英国特許第１，０２５，５７８号に開示のようにして製造できる）が含まれる。
【００７４】
任意のコレステロール低下薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なコレステロール低下薬には、バスタチン類、例えば米国特許第４，４４４，７８４号に開示されているシンバスタチン；米国特許第４，３４６，２２７号に開示されているプラバスタチン；米国特許第５，５０２，１９９号に開示されているセリバスタチン；米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチン；米国特許第４，４４８，７８４号及び米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているベロスタチン；米国特許第４，７３９，０７３号に開示されているフルバスタチン；米国特許第４，８０４，７７０号に開示されているコンパクチン；米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン；欧州特許出願公開第７３８５１０  Ａ２号に開示されているダルバスタチン；欧州特許出願公開第３６３９３４  Ａ１号に開示されているフルインドスタチン；米国特許第４，６８１，８９３号に開示されているアトルバスタチン；米国特許第５，２７３，９９５号に開示されているアトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンカルシウムはＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）としても知られている）；及び米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているジヒドロコンパクチンが含まれる。他の適切なコレステロール低下薬にはフィブレート類が含まれる。
【００７５】
任意の抗血小板及び抗血栓薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切な抗血小板及び抗血栓薬には、例えばｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害薬、ヘパリン及びトロンボプラスチン活性化因子阻害薬が含まれる。
【００７６】
任意のインスリン増感薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なインスリン増感薬には、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）、Ａｃｔｏｓ（登録商標）、及び血糖降下薬、例えばグリピジド、メトホルミン及びアカルボースのようなスルホニルウレア類（これらに限定されない）が含まれる。
【００７７】
任意のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えばドネジピルである。
任意のエストロゲンレセプターモジュレータ、エストロゲンアゴニスト又はエストロゲンアンタゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なエストロゲンレセプターモジュレータ、エストロゲンアゴニスト又はエストロゲンアンタゴニストには、国際特許出願公開第ＷＯ９６／２１６５６号及び米国特許第５，５５２，４１２号に開示されている化合物が含まれる。好適なそのような化合物には、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及びその製薬上許容しうる塩が含まれる。
【００７８】
任意のＰＤＥ５又はＰＤＥ１１阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。ＰＤＥ５阻害薬を本発明の第二化合物として使用するのが特に好適である。適切なＰＤＥ５阻害薬には、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；公開国際特許出願第ＷＯ９３／０６１０４号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９３／０７１４９号に開示されている異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９３／１２０９５号に開示されているキナゾリン−４−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９４／０５６６１号に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９４／００４５３号に開示されているプリン−６−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９８／４９１６６号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９９／５４３３３号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ００／２４７４５号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ９５／１９９７８号に開示されている化合物；国際特許出願公開第ＷＯ９９／２４４３３号に開示されている化合物；国際特許出願公開第ＷＯ０１／２７１１２号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；国際特許出願公開第ＷＯ０１／２７１１３号に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８号に開示されている化合物；ＥＰ−Ａ−１０９２７１９号に開示されている化合物；及び国際特許出願公開第ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている化合物が含まれる。
【００７９】
本発明の組合せ剤の第二化合物としての使用に好適なＰＤＥ５阻害薬には、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）；５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６参照）；３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）；６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（シアリス）；（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる）（ＷＯ９９／５４３３３参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる）（ＷＯ０１／２７１１３、実施例８参照）；５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例１５参照）；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３、実施例６６参照）；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４参照）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１３２参照）；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわち公開国際特許出願第ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７及び８の化合物；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）（１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アス−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる）、すなわち公開国際特許出願第ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；ＷＯ９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及びＲｏｔｅｌｌａ  Ｄ  Ｐ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７からの化合物３及び１４が含まれる。
【００８０】
本発明との組合せに有用なさらに他の型のｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬には、４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４５１６（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０５１（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０参照）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５  ＆  ３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６が含まれ；シルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アス−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジン又は��の製薬上許容しうる塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは多形から選ばれる。
【００８１】
本発明の組合せ剤の第二化合物としての使用にさらに好適なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害薬には、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）としても知られている）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−メチル−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（シアリス）；及び５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンが含まれる。
【００８２】
任意のメラノコルチンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターモジュレータ又はメラノコルチンレセプターエンハンサが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なメラノコルチンレセプターアゴニスト、モジュレータ又はエンハンサには、メラノタンII；ＰＴ−１４；ＰＴ−１４１；及び国際特許出願公開番号ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ９９／５５６７９、ＷＯ０１／０５４０１、ＷＯ００／５８３６１、ＷＯ０１／１４８７９、ＷＯ０１／１３１１２及びＷＯ９９／５４３５８に開示の化合物が含まれる。
【００８３】
任意のセロトニンレセプターアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレータが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。５ＨＴ１Ａのアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレータを使用するのが特に好適である。適切なそのようなアゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレータには、国際特許出願公開番号ＷＯ９９／０２１５９、ＷＯ００／０２５５０及びＷＯ００／２８９９３に記載のものを包含する、ＶＭＬ  ６７０；５ＨＴ２Ａ；５ＨＴ２Ｃ；５ＨＴ３；及び５ＨＴ６レセプターが含まれる。
【００８４】
任意のテストステロン置換薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なテストステロン置換薬には、デヒドロアンドロステンジオン、テストステルノン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン及びテストステロンインプラントが含まれる。
【００８５】
任意のホルモン置換療法（ＨＲＴ）薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＨＲＴ薬には、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ（登録商標）、Ｅｑｕｉｎ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒｏｆｅｍ（登録商標）、Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ（登録商標）、Ｅｓｔｒｉｎｇ（登録商標）、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  ＴＴＳ（登録商標）、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  Ｍａｔｒｉｘ（登録商標）、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐａｋ（登録商標）、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ  ＨＳ（登録商標）及びＬｉｖｉａｌ（登録商標）（チボロン）が含まれる。
【００８６】
任意のノルアドレナリン、ドパミン及び／又はセロトニンのトランスポーターのモジュレータが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なそのようなモジュレータには、ブプロピオン及びＧＷ−３２０６５９が含まれる。
【００８７】
任意のニューロキニン（ＮＫ）レセプターアンタゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＮＫレセプターアンタゴニストには、国際特許出願公開第ＷＯ９９／６４００８号に記載のものが含まれる。
【００８８】
任意のアンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＡＣＥ阻害薬には、アラセプリル（米国特許第４，２４８，８８３号に開示のようにして製造できる）；ベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号に開示のようにして製造できる）；カプトプリル（米国特許第４，０４６，８８９号及び４，１０５，７７６号に開示のようにして製造できる）；セロナプリル（米国特許第４，４５２，７９０号に開示のようにして製造できる）；デラプリル（米国特許第４，３８５，０５１号に開示のようにして製造できる）；エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号に開示のようにして製造できる）；フォシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号に開示のようにして製造できる）；イマダプリル（米国特許第４，５０８，７２７号に開示のようにして製造できる）；リシノプリル（米国特許第４，５５５，５０２号に開示のようにして製造できる）；モベルトプリル（ベルギー特許第８９３，５５３号に開示のようにして製造できる）；ペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号に開示のようにして製造できる）；キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号に開示のようにして製造できる）；ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号に開示のようにして製造できる）；スピラプリル（米国特許第４，４７０，９７２号に開示のようにして製造できる）；テモカプリル（米国特許第４，６９９，９０５号に開示のようにして製造できる）；及びトランドラプリル（米国特許第４，９３３，３６１号に開示のようにして製造できる）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
アンギオテンシン変換酵素とニュートラルエンドペプチダーゼの複合阻害薬である任意の化合物が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なそのような複合阻害薬は、例えばオマパトリラットである。
【００９０】
任意のプロテインキナーゼＣ−β阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なプロテインキナーゼＣ−β阻害薬は、例えばＬＹ３３３５３１である。
任意のＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼのアクチベータが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なそのようなアクチベータは、例えば５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオシドである。
【００９１】
任意の減量剤が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切な減量剤には、シブトラミン及びオルリスタットが含まれる。
任意のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＤＰＰＩＶ阻害薬には、ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８及びＰ３２／９８が含まれる。
【００９２】
任意のグルカゴンアンタゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なグルカゴンアンタゴニストには、例えばＮＮＣ２５−２５０４が含まれる。
任意のＩＫＫ−β阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＩＫＫ−β阻害薬は、例えばサリチレートである。
【００９３】
任意のＰＴＰ１Ｂ阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＰＴＰ１Ｂ阻害薬は、例えばＰＴＰ１１２である。
任意のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＧＳＫ−３阻害薬は、例えばＣｈｉｒ９８０１４である。
【００９４】
任意のＧＬＰ−１アゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＧＬＰ−１アゴニストには、ＧＬＰ１、ＮＮ−２２１１及びエキセンジン４が含まれる。
【００９５】
任意のＰＰＡＲ−γアゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＰＰＡＲ−γアゴニストには、Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）、Ａｃｔｏｓ（登録商標）又はＣＳ０１１が含まれる。
【００９６】
任意のＰＰＡＲ−γアンタゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＰＰＡＲ−γアンタゴニストは、例えばビスフェノールＡジクリシジルエーテル（ＢＡＤＧＥ）である。
【００９７】
任意のＰＰＡＲ−αアゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＰＰＡＲ−αアゴニストは、例えばフェノフィブレートである。
任意のデュアルＰＰＡＲ−α／ＰＰＡＲ−γアゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なそのようなデュアルアゴニストには、ファルグリタザール(farglitazar)、ＧＷ１９２９、ＤＲＦ２７２５、ＡＺ２４２及びＫＲＰ２９７が含まれる。
【００９８】
任意のＲＸＲアンタゴニストが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＲＸＲアンタゴニストは、例えばＨＸ５３１である。
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬は、例えばＣＰ−３１６８１９である。
【００９９】
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬（ＳＤＩ）が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＳＤＩには、国際特許出願公開第ＷＯ００／５９５１０号に開示のものが含まれる。特に好適なＳＤＩは、１Ｒ−（４−（４−（４，６−ジメチル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ、６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−エタノールである。
【０１００】
任意のアルドースレダクターゼ阻害薬（ＡＲＩ）が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なＡＲＩには、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ポナルレスタット、ゼナレスタット又はフィダレスタットが含まれる。
【０１０１】
本発明の組合せ剤の第二化合物としての使用に適した他のＡＲＩには、式ＡＲＩ：
【０１０２】
【化３】
2005508978.tif 000004
【０１０３】
の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物及び前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩が含まれる｛上記式中、
Ａは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−ＣＨＲ４Ｈｅｔ１又はＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール又はＨｅｔ２であり；
Ｒ７は、Ｈｅｔ３であり；
Ｈｅｔ１は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル又はイソチアゾロピリダジニルであり；Ｈｅｔ１は、場合により合計４個までの置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、場合により３個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；Ｈｅｔ１の置換基の定義における前記ベンジル、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されており；Ｈｅｔ１の置換基の定義における前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル（前記フェニル部分は場合により１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅ又はＳＯ２−フェニルで置換されており、前記ＳＯ２−フェニルは場合によりフェニル部分が１個のＣｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、Ｍｅで置換されている）、場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は場合により３個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選ばれる２個までの置換基で場合により置換されており；
Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、それぞれ独立してイミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシであり；Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３は、それぞれ独立して、場合により合計４個までの置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１８Ｒ１９、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、場合により３個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれ；Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３の置換基の定義における前記フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルホニル、フラニル、フェノキシ、チオフェノキシは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されており；Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３の置換基の定義における前記イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、場合により５個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び場合により３個までのフルオロで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選ばれる２個までの置換基で場合により置換されており；そしてＲ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるが、ただしＲ３がＮＲ６Ｒ７の場合、ＡはＳＯ２である。｝。本発明の組合せ剤の第二化合物としての使用に特に好適な式ＡＲＩの化合物は、６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【０１０４】
任意の可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクチベータが本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切なｓＧＣアクチベータには、ＢＡＹ４１−２２７２及びＢＡＹ４１−８５４３が含まれる。
【０１０５】
任意の成長ホルモン分泌促進薬が本発明の組合せ剤の第二化合物として使用できる。適切な成長ホルモン分泌促進薬には、米国特許第６，１２４，２６４号；６，１１０，９３２号；６，２７８，０００号；及び６，２５１，９０２号に開示されているものが含まれる。特に好適な成長ホルモン分泌促進薬には、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミドが含まれる。
【０１０６】
本発明に従って使用する組合せ剤及び医薬組成物において第二化合物としての使用に特に好適な化合物には、以下のクラスの化合物、すなわち、インスリン増感薬、ＰＤＥ５阻害薬、プロテインキナーゼＣ−β阻害薬、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼアクチベータ、インスリン、減量剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬及びアルドースレダクターゼ阻害薬（それぞれについては上記説明の通り）から選ばれる化合物が含まれる。
【０１０７】
ＰＤＥ９阻害薬−試験法
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
本発明に従った使用に適した好適なＰＤＥ化合物は、効力あるｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬である。環状グアノシン３’，５’−モノリン酸（ｃＧＭＰ）及び環状アデノシン３’，５’−モノリン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するインビトロにおけるＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度）の測定によって決定される。
【０１０８】
ホスホジエステラーゼ９は、Ｆｉｓｈｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８，２７３，１５５５９−１５５６４に記載されているように、ＳＦ９細胞に形質移入された全長ヒト組換えクローンから生成できる。
【０１０９】
アッセイは、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７９，１８，５２２８）の“バッチ”法の変形、又はＡｍｅｒｓｈａｍ  ｐｌｃが製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００のもとで説明しているプロトコルの変形を用いるＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーション近接アッセイのいずれかを用いて実施される。要するに、ＰＤＥ９阻害薬の効果を、様々な阻害薬濃度及びＩＣ５０≒Ｋｉになるような低基質（非標識：［３Ｈ］標識＝３：１の比率であり、約１／３Ｋｍの濃度のｃＧＭＰ）の存在下で、固定量の酵素をアッセイすることによって調べる。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液［２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン］で１００μｌにする。反応を酵素で開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベートして＜３０％の基質ターンオーバーを得、そして５０μｌのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ９及び１１それぞれに対して非標識環状ヌクレオチド３ｍＭを含有する。）で終了させる。プレートを再密封し、２０分間振盪し、その後暗中で３０分間ビーズを沈殿させ、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ、コネチカット州メリデン）でカウントする。放射能単位を非阻害対照（１００％）のパーセント活性に換算し、阻害薬濃度に対してプロットすると、マイクロソフト（登録商標）エクセルの拡張機能‘Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ’を用いて阻害薬のＩＣ５０値が得られる。
【０１１０】
動物のインスリン抵抗性症候群に及ぼす特異的ＰＤＥ９阻害薬の効果−ｏｂ／ｏｂマウスの血漿グルコース、トリグリセリド、インスリン、及びｃＧＭＰ濃度に対する効果
生物学的データ
実験プロトコル
試験化合物：
試験されるＰＤＥ９阻害薬化合物を１０％ＤＭＳＯ／０．１％プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ、登録商標）中で可溶化し、マウス用経口給餌針（２０ゲージ、Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州ニューハイドパーク）を用いて経口強制飼養により投与する。各投与毎に４ｍｌ／ｋｇ体重の容積を投与する。１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で化合物を試験する。
【０１１１】
実験動物：
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（メーン州バーハーバー）より入手した雄のｏｂ／ｏｂマウスを６〜１０週齢で試験に使用する。１ケージに５匹のマウスを収容し、Ｄ１１マウス食（Ｐｕｒｉｎａ、ミズーリ州ブレントウッド）と水は自由に取らせる。
【０１１２】
実験プロトコル：
マウスをファイザーの動物施設に１週間順応させてから試験を始める。第１日目、後眼窩 (retro-orbital) 血液試料を採取し、以下に記載のようにして血漿グルコースを測定する。次に、マウスを各群の平均血漿グルコース濃度が異ならないように５の群に分ける。第１日目、マウスに、ビヒクル又は試験ＰＤＥ阻害薬化合物を午後のみ投与する。次に、２〜４日目は１日２回、午前と午後に投与する。第５日目、マウスに午前の投与を行い、その３時間後に、以下に記載のようにグルコース及びトリグリセリド分析用の血漿標本作製のため採血する。終末血漿試料は、第５日目に以下に記載のように後眼窩洞の放血後採取する。試験第１日目及び第５日目に体重を測定し、５日間にわたる食物消費量を査定する。
【０１１３】
終末放血及び組織の採取：
試験最終日の朝、マウスに試験化合物又はビヒクルを午前８：００頃に投与する。投与３時間後、２５μＬの血液を後眼窩洞から採取し、Ｄｅｎｖｉｌｌｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃマイクロチューブ中の０．０２５％ヘパリン化食塩水１００μＬに加える。このチューブをＢｅｃｋｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ  １２で最高設定で２分間遠心する。血漿グルコース及びトリグリセリド測定のために血漿を採取する。次に、マウスを断頭により殺し、約１ミリリットルの血液をＢｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒブランドのリチウムヘパリン付き血漿分離チューブに採取する。このチューブをＢｅｃｋｍａｎ  Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ  １２で最高設定で５分間遠心する。血漿を１．５ｍｌのエッペンドルフ（登録商標）チューブに採取し、液体窒素中で急速凍結 (snap frozen) する。血漿試料は分析するまで−８０℃で保存する。
【０１１４】
代謝産物及びホルモン分析：
血漿グルコースとトリグリセリドを、Ａｌｃｙｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イリノイ州アボットパーク）を用い、Ａｂｂｏｔｔが供給しているキットを用いて測定する。血漿ｃＧＭＰは、Ａｍｅｒｓｈａｍ（ニュージャージー州ピスカタウェイ）によるＢｉｏｔｒａｋ酵素−イムノアッセイシステムを用いて測定する。同様の技術により、ＡＬＰＣＯ（スウェーデン、ウプサラ）によるＭｅｒｃｏｄｉａ  ＥＬＩＳＡインスリンキットによって血漿インスリンを査定する。いずれのアッセイとも製造業者提供の指示書に従って実施する。
【０１１５】
結果：
表１に、化合物Ａ、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンについて観察された５日間にわたる血漿グルコース、トリグリセリド及びインスリン濃度の変化を示す。
【０１１６】
総合すれば、高血糖のインスリン抵抗性ｏｂ／ｏｂマウスにおけるこれらの実験結果は、選択的ＰＤＥ９阻害によって、ＩＲＳに関連する代謝パラメータが改善されることを示す。
【０１１７】
【表１】
2005508978.tif 000005
【０１１８】
表１のデータは、平均値±平均値の標準誤差で示す。
表２に、５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンによる５日間の治療で生じた血漿ｃＧＭＰの上昇を示す。
【０１１９】
【表２】
2005508978.tif 000006
【０１２０】
表２のデータは、平均値±平均値の標準誤差で示す。
【０１２１】
実施例１〜７７の製造の標準的手順
【０１２２】
【化４】
2005508978.tif 000007
【０１２３】
カルボン酸（８０μｍｏｌ）をトリエチルアミンのジメチルアセトアミド（４００μｌ）中３．７５％溶液に溶解し、９６穴プレートに分配した。次に、ピリジン（２１２μｌ）に溶解したカルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ、８０μｍｏｌ）を各ウェルに加え、プレート（プレート）を室温で２時間放置した。次に、ジメチルアセトアミド（１００μｌ）に溶解した４−アミノ−５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１３．５ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加え、プレートを密封してオーブン中、窒素下で７０℃に加熱した。これを１８時間維持した後プレートを取り出して室温に冷却させた（２時間）。溶媒をＧＥＮＥＶＡＣ（４５℃、０．１５ｍｂａｒ）を用い５．５時間かけて除去した。カリウムｔ−ブトキシド（２６８ｍｇ、２４０μｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）中溶液を各ウェルに加え、プレートを密封して窒素下１１０℃のオーブンに移した。これを１５時間維持した後プレートを取り出して室温に冷却させた（２時間）。溶媒を再度ＧＥＮＥＶＡＣ（４５℃、０．１５ｍｂａｒ）を用い５．５時間かけて除去し、ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、１６０μｌ）のイソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）中溶液を各ウェルに加えた。プレートを室温で１８時間放置し、溶媒をＧＥＮＥＶＡＣ（４５℃、０．１５ｍｂａｒ）を用い５．５時間かけて除去した。残渣をジメチルスルホキシド（ウェル当たり４５０μｌ）に溶解し、各化合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。化合物はＬＣ−ＭＳ分析によって特徴付けした。
【０１２４】
分取用ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×１０ｍｍ内径
温度：周囲温度
溶離液Ａ：０．０５％ジエチルアミン（水性）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
試料溶媒：水中９０％ジメチルスルホキシド
初期ポンプ条件：Ａ％  ９０、Ｂ％  １０、流量６ｍｌ／分
検出：Ｇｉｌｓｔｏｎ  １１９  ｕｖ検出器−２２５ｎｍ
注入容積：６００μｌ
グラジェントタイムテーブル
【０１２５】
【表３】
2005508978.tif 000008
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、３０×４．６ｍｍ内径
温度：４０℃
溶離液Ａ：０．０５％ジエチルアミン（水性）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
初期ポンプ条件：Ａ％  ９０、Ｂ％  １０、流量３ｍｌ／分
注入容積：５μｌ
検出：開始レンジ２１０ｎｍ、終了レンジ２８０ｎｍ、レンジ間隔５ｎｍ、閾値０．１ｍＡＵ、ピーク幅０．４分
グラジェントタイムテーブル
【０１２７】
【表４】
2005508978.tif 000009
【０１２８】
ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｄｅｄｅｘ  ５５、温度：４０℃、ガス流：２．３ｂａｒ
ＭＳ：プラットフォーム  ＬＣ、ＥＳ＋  コーン(cone) 電圧：２６Ｖ、キャピラリー：４．０８ｋＶ
ＥＳ−  コーン電圧：−２４Ｖ、キャピラリー：−３．５８ｋＶ
ブランケットガス：５００ｌ／分、温度：１３０℃
【０１２９】
【表５−１】
2005508978.tif 000010
【０１３０】
【表５−２】
2005508978.tif 000011
【０１３１】
【表５−３】
2005508978.tif 000012
【０１３２】
【表５−４】
2005508978.tif 000013
【０１３３】
【表５−５】
2005508978.tif 000014
【０１３４】
【表５−６】
2005508978.tif 000015
【０１３５】
【表５−７】
2005508978.tif 000016
【０１３６】
【表５−８】
2005508978.tif 000017
【０１３７】
【表５−９】
2005508978.tif 000018
【０１３８】
【表５−１０】
2005508978.tif 000019
【０１３９】
【表５−１１】
2005508978.tif 000020
【０１４０】
【表５−１２】
2005508978.tif 000021
【０１４１】
【表５−１３】
2005508978.tif 000022
【０１４２】
【表５−１４】
2005508978.tif 000023
【０１４３】
【表５−１５】
2005508978.tif 000024
【０１４４】
【表５−１６】
2005508978.tif 000025
【０１４５】
実施例７８〜１５９の製造の標準的手順
【０１４６】
【化５】
2005508978.tif 000026
【０１４７】
カルボン酸（８０μｍｏｌ）をトリエチルアミンのジメチルアセトアミド（４００μｌ）中３．７５％溶液に溶解し、９６穴プレートに分配した。次に、ピリジン（２１２μｌ）に溶解したカルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ、８０μｍｏｌ）を各ウェルに加え、それらプレートを室温で２時間放置した。次に、ジメチルアセトアミド（１００μｌ）に溶解した５−置換−４−アミノ−ピラゾール３−カルボキサミド（８０μｍｏｌ）の溶液を加え、それらプレートを密封してオーブン中、窒素下で７０℃に加熱した。これを１８時間維持した後プレートを取り出して室温に冷却させた（２時間）。溶媒をＧＥＮＥＶＡＣ（３０℃、０．１５ｍｂａｒ）を用い１１時間かけて除去した。カリウムｔ−ブトキシド（２６８ｍｇ、２４０μｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）中溶液を各ウェルに加え、それらプレートを密封して窒素下１１０℃のオーブンに移した。これを１５時間維持した後プレートを取り出して室温に冷却させた（２時間）。溶媒を再度ＧＥＮＥＶＡＣ（３０℃、０．１５ｍｂａｒ）を用い１１時間かけて除去し、ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、１６０μｌ）のイソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）中溶液を各ウェルに加えた。それらプレートを室温で１８時間放置し、溶媒をＧＥＮＥＶＡＣ（３０℃、０．１５ｍｂａｒ）を用い１１時間かけて除去した。残渣をジメチルスルホキシド（ウェル当たり４５０μｌ）に溶解し、各化合物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。それら化合物はＬＣ−ＭＳ分析によって特徴付けした。
【０１４８】
分取用ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×１０ｍｍ内径
温度：周囲温度
溶離液Ａ：０．０５％ジエチルアミン（水性）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
試料溶媒：水中９０％ジメチルスルホキシド
初期ポンプ条件：Ａ％  ９０、Ｂ％  １０、流量６ｍｌ／分
検出：Ｇｉｌｓｔｏｎ  １１９  ｕｖ検出器−２２５ｎｍ
注入容積：６００μｌ
グラジェントタイムテーブル
【０１４９】
【表６】
2005508978.tif 000027
【０１５０】
ＬＣ−ＭＳ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、３０×４．６ｍｍ内径
温度：４０℃
溶離液Ａ：０．０５％ジエチルアミン（水性）
溶離液Ｂ：アセトニトリル
初期ポンプ条件：Ａ％  ９０、Ｂ％  １０、流量３ｍｌ／分
注入容積：５μｌ
検出：開始レンジ２１０ｎｍ、終了レンジ２８０ｎｍ、レンジ間隔５ｎｍ、閾値０．１ｍＡＵ、ピーク幅０．４分
グラジェントタイムテーブル
【０１５１】
【表７】
2005508978.tif 000028
【０１５２】
ＥＬＳＤ：Ｓｅｄｅｒｅ  Ｄｅｄｅｘ  ５５、温度：４０℃、ガス流：２．３ｂａｒ
ＭＳ：プラットフォーム  ＬＣ、ＥＳ＋  コーン電圧：２６Ｖ、キャピラリー：４．０８ｋＶ
ＥＳ−  コーン電圧：−２４Ｖ、キャピラリー：−３．５８ｋＶ
ブランケットガス：５００ｌ／分、温度：１３０℃
【０１５３】
【表８−１】
2005508978.tif 000029
【０１５４】
【表８−２】
2005508978.tif 000030
【０１５５】
【表８−３】
2005508978.tif 000031
【０１５６】
【表８−４】
2005508978.tif 000032
【０１５７】
【表８−５】
2005508978.tif 000033
【０１５８】
【表８−６】
2005508978.tif 000034
【０１５９】
【表８−７】
2005508978.tif 000035
【０１６０】
【表８−８】
2005508978.tif 000036
【０１６１】
【表８−９】
2005508978.tif 000037
【０１６２】
【表８−１０】
2005508978.tif 000038
【０１６３】
【表８−１１】
2005508978.tif 000039
【０１６４】
【表８−１２】
2005508978.tif 000040
【０１６５】
【表８−１３】
2005508978.tif 000041
【０１６６】
【表８−１４】
2005508978.tif 000042
【０１６７】
【表８−１５】
2005508978.tif 000043
【０１６８】
【表８−１６】
2005508978.tif 000044
【０１６９】
【表８−１７】
2005508978.tif 000045
【０１７０】
実施例１６０
３−シクロペンチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１７１】
【化６】
2005508978.tif 000046
【０１７２】
５−シクロペンチル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１２０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍｌ）中に懸濁させ、その反応液を窒素下で１８時間加熱して還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配させた。水相を取り出し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）で溶離して精製し、３−シクロペンチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２１ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０１７３】
【数１】
2005508978.tif 000047
【０１７４】
実施例１６１
３−イソブチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１７５】
【化７】
2005508978.tif 000048
【０１７６】
５−イソブチル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１４０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（６ｍｌ）中に懸濁させ、その反応液を窒素下で１８時間加熱して還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配させた。水相を取り出し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５）で溶離して精製し、３−イソブチル−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２７ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０１７７】
【数２】
2005508978.tif 000049
【０１７８】
実施例１６２
３−ピリジン−３−イル−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１７９】
【化８】
2005508978.tif 000050
【０１８０】
５−ピリジン−３−イル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍｌ）中に懸濁させ、その反応液を窒素下で５５℃に１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間で分配させた。水相を取り出し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）及びジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９９：１から９５：５に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製した。生成物を、メタノール（３ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）及びジエチルエーテル（３ｍｌ）で粉砕し、３−ピリジン−３−イル−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１３ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０１８１】
【数３】
2005508978.tif 000051
【０１８２】
製造例１
４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【０１８３】
【化９】
2005508978.tif 000052
【０１８４】
ナトリウムペレット（３．３９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、窒素下室温でエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ジエチルオキサレート（２０ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−ブタノン（１８．９ｍｌ、１７７ｍｍｏｌ）中溶液を室温で３０分かけて滴下した。その反応液をエタノール（１００ｍｌ）で希釈して６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却後、その反応液を氷冷した２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比９９：１から９５：５に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２３．８ｇ）を黄色油状物として得た。
【０１８５】
【数４】
2005508978.tif 000053
【０１８６】
製造例２
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０１８７】
【化１０】
2005508978.tif 000054
【０１８８】
ヒドラジン水和物（６．６ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（２３．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に窒素下室温で加えた。その反応を室温で１８時間進行させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配させ、水相を除去した。有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比４：１から２：１に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１８．９ｇ）を白色固体として得た。
【０１８９】
【数５】
2005508978.tif 000055
【０１９０】
製造例３
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１９１】
【化１１】
2005508978.tif 000056
【０１９２】
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１８．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）と１ＭのＮａＯＨ溶液（２６０ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解し、その反応液を窒素下で５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを２に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残った固体をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。水相を取り出し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）と共沸させて５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４．７ｇ）を白色固体として得た。
【０１９３】
【数６】
2005508978.tif 000057
【０１９４】
製造例４
５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１９５】
【化１２】
2005508978.tif 000058
【０１９６】
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍｌ）に室温で撹拌しながら少しずつ添加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、濃硝酸（７０％、６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を温度を６０℃に維持しながら滴下した。次にその反応液を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却して、撹拌しながら５０ｍｌの氷上に注いだ。１５分後、白色沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄して減圧下で乾燥させ、５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．２ｇ）を白色固体として得た。
【０１９７】
【数７】
2005508978.tif 000059
【０１９８】
製造例５
５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０１９９】
【化１３】
2005508978.tif 000060
【０２００】
塩化オキサリル（６．８ｍｌ、７７．６ｍｍｏｌ）を、５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．１５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）含有ジクロロメタン（８０ｍｌ）中懸濁液に窒素下０℃で滴下した。その反応液を０℃で１時間撹拌し、室温に温めてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、該溶液中にアンモニアガスを２時間通気した。その反応液を窒素下室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を熱メタノール（３００ｍｌ）に溶解した。得られた沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水（３００ｍｌ）と共沸させ、減圧下で約８０ｍｌに濃縮し、沈殿物をろ過により分離した。これを水洗し、下で乾燥させて５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３．１ｇ）を橙色固体として得た。
【０２０１】
【数８】
2005508978.tif 000061
【０２０２】
製造例６
４−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２０３】
【化１４】
2005508978.tif 000062
【０２０４】
エタノール（３０ｍｌ）中の５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（５００ｍｇ）を水素下（５０ｐｓｉ）室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、その固体をメタノール（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９：１）で溶離して精製し、４−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．６ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０２０５】
【数９】
2005508978.tif 000063
【０２０６】
製造例７
３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル
【０２０７】
【化１５】
2005508978.tif 000064
【０２０８】
ナトリウムペレット（３．８２ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を、窒素下室温でエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ジエチルオキサレート（２２．６ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）のヘキサン−２−オン（２０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）中溶液を室温で３０分かけて滴下した。その反応液をエタノール（１００ｍｌ）で希釈して６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却後、その反応液を氷冷した２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比９９：１から９５：５に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（３０．３ｇ）を橙色油状物として得た。
【０２０９】
【数１０】
2005508978.tif 000065
【０２１０】
製造例８
５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２１１】
【化１６】
2005508978.tif 000066
【０２１２】
ヒドラジン水和物（７．７５ｍｌ、１５７ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に窒素下室温で滴下した。その反応液を５０℃に加熱して、この温度で１８時間反応を進行させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配させ、水相を除去した。有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比８：１）で溶離して精製し、５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２４ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２１３】
【数１１】
2005508978.tif 000067
【０２１４】
製造例９
５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２１５】
【化１７】
2005508978.tif 000068
【０２１６】
５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）と１ＭのＮａＯＨ溶液（３０５ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解し、その反応液を窒素下で５５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを２に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残った固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。水相を取り出し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）と共沸させて５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．６ｇ）を白色固体として得た。
【０２１７】
【数１２】
2005508978.tif 000069
【０２１８】
製造例１０
５−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２１９】
【化１８】
2005508978.tif 000070
【０２２０】
５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２２．６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍｌ）に室温で撹拌しながら少しずつ添加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、濃硝酸（７０％、２３．７ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を温度を６０℃に維持しながら滴下した。次にその反応液を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却して、撹拌しながら５０ｍｌの氷上に注いだ。１５分後、淡黄色沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄して減圧下で乾燥させ、５−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２１．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２２１】
【数１３】
2005508978.tif 000071
【０２２２】
製造例１１
５−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２２３】
【化１９】
2005508978.tif 000072
【０２２４】
塩化オキサリル（１２．３ｍｌ、１４１ｍｍｏｌ）を、５−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）含有ジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液に窒素下０℃で滴下した。その反応液を０℃で１時間撹拌し、室温に温めてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、該溶液中にアンモニアガスを２時間通気した。その反応液を窒素下室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９：１）で溶離して精製し、５−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３．１ｇ）を橙色固体として得た。
【０２２５】
【数１４】
2005508978.tif 000073
【０２２６】
製造例１２
４−アミノ−５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２２７】
【化２０】
2005508978.tif 000074
【０２２８】
エタノール（５０ｍｌ）中の５−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（６００ｍｇ）を水素下（５０ｐｓｉ）室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、その固体をメタノール（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、エタノール（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５から９０：１０に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、４−アミノ−５−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．３７ｇ）を橙色固体として得た。
【０２２９】
【数１５】
2005508978.tif 000075
【０２３０】
製造例１３
４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【０２３１】
【化２１】
2005508978.tif 000076
【０２３２】
ナトリウムペレット（４．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、窒素下室温でエタノール（１６５ｍｌ）に溶解し、ジエチルオキサレート（２７．２ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−メチルケトン（２０．１ｇ、２００ｍｍｏｌ）中溶液を室温で１５分かけて滴下した。その反応液をエタノール（１００ｍｌ）で希釈して６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却後、その反応液を６４時間撹拌し、氷冷した２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（３６．７ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２３３】
【数１６】
2005508978.tif 000077
【０２３４】
製造例１４
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３５】
【化２２】
2005508978.tif 000078
【０２３６】
ヒドラジン水和物（９．５ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を、４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（３６．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１８８ｍｌ）中溶液に窒素下室温で添加した。反応を室温で２時間進行させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）の間で分配させ、水相を除去した。有機相を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３０．６ｇ）を白色固体として得た。
【０２３７】
【数１７】
2005508978.tif 000079
【０２３８】
製造例１５
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２３９】
【化２３】
2005508978.tif 000080
【０２４０】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）と１ＭのＮａＯＨ溶液（２５０ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解し、その反応液を窒素下で６０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。次に、その反応液を室温に冷却し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸を用いてｐＨを２に調整し、酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１４．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４１】
【数１８】
2005508978.tif 000081
【０２４２】
製造例１６
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２４３】
【化２４】
2005508978.tif 000082
【０２４４】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍｌ）に室温で撹拌しながら少しずつ添加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、濃硝酸（７０％、５．１５ｍｌ）を温度を６０℃に維持しながら滴下した。次にその反応液を６０℃で２．５時間撹拌し、室温に冷却して、撹拌しながら５０ｍｌの氷上に注いだ。１５分後、白色沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄して減圧下で乾燥させ、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．０ｇ）を白色固体として得た。
【０２４５】
【数１９】
2005508978.tif 000083
【０２４６】
製造例１７
５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２４７】
【化２５】
2005508978.tif 000084
【０２４８】
塩化オキサリル（１０．２ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）含有ジクロロメタン（５５ｍｌ）中懸濁液に窒素下０℃で滴下した。その反応液を０℃で０．５時間撹拌し、室温に温めてさらに１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）と共沸させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。該溶液中にアンモニアガスを４５分間通気し、その反応液を窒素下室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解した。水（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、有機相をろ過し、ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４．０ｇ）を淡褐色固体として得た。
【０２４９】
【数２０】
2005508978.tif 000085
【０２５０】
製造例１８
４−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２５１】
【化２６】
2005508978.tif 000086
【０２５２】
エタノール（８０ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）を水素下（６０ｐｓｉ）室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に予め吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比１００：０から９５：５、次いで９０：１０に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、４−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．９６ｇ）をオフホワイト色固体として得た。これは回転異性体混合物であった。
【０２５３】
【数２１】
2005508978.tif 000087
【０２５４】
製造例１９
５−メチル−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
【０２５５】
【化２７】
2005508978.tif 000088
【０２５６】
ナトリウムペレット（４．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、窒素下室温でエタノール（１６５ｍｌ）に溶解し、ジエチルオキサレート（１３．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）のイソブチルメチルケトン（３０ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）中溶液を室温で２０分かけて滴下した。その反応液を６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。室温に冷却後、その反応液を氷冷した２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（４×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５−メチル−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２０ｇ）を黄色油状物として得た。
【０２５７】
【数２２】
2005508978.tif 000089
【０２５８】
製造例２０
５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２５９】
【化２８】
2005508978.tif 000090
【０２６０】
ヒドラジン水和物（５．７ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を、５−メチル−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１１３ｍｌ）中溶液に窒素下室温で添加した。反応を室温で１８時間進行させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）の間で分配させ、水相を除去した。有機相を食塩水（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比１：０から６：１、５：１、４：１、３：１、２：１，最後に１：１に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１６．５ｇ）を白色固体として得た。
【０２６１】
【数２３】
2005508978.tif 000091
【０２６２】
製造例２１
５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２６３】
【化２９】
2005508978.tif 000092
【０２６４】
５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１６．２ｇ、８３ｍｍｏｌ）と１ＭのＮａＯＨ溶液（１７３ｍｌ、１７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２６０ｍｌ）中に溶解し、その反応液を窒素下室温で６４時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸を用いてｐＨを７に調整し、減圧下で濃縮した。水（５００ｍｌ）を加え、そのスラリーを濃塩酸でｐＨを１に酸性化し、水相を酢酸エチル（５×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０ｇ）を白色固体として得た。
【０２６５】
【数２４】
2005508978.tif 000093
【０２６６】
製造例２２
５−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２６７】
【化３０】
2005508978.tif 000094
【０２６８】
５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍｌ）に室温で撹拌しながら少しずつ添加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、濃硝酸（７０％、５．１５ｍｌ）を温度を６０℃に維持しながら滴下した。次にその反応液を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却して、撹拌しながら５０ｍｌの氷上に注いだ。得られた白色沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄して減圧下で乾燥させ、５−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．４ｇ）を白色固体として得た。
【０２６９】
【数２５】
2005508978.tif 000095
【０２７０】
製造例２３
５−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２７１】
【化３１】
2005508978.tif 000096
【０２７２】
塩化オキサリル（１０ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）を、５−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）含有ジクロロメタン（７０ｍｌ）中懸濁液に窒素下０℃で滴下した。その反応液を０℃で０．５時間撹拌し、室温に温めてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）と共沸させ、残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解した。該溶液中にアンモニアガスを２時間通気し、その反応液を窒素下室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣をメタノール（２５０ｍｌ）中に懸濁させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をろ過し、ろ液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ろ過した固体とろ液からの残渣を合わせて、５−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４．８ｇ）をオフホワイト色固体として得た。
【０２７３】
【数２６】
2005508978.tif 000097
【０２７４】
製造例２４
４−アミノ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２７５】
【化３２】
2005508978.tif 000098
【０２７６】
エタノール（８０ｍｌ）中の５−イソブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）を水素下（６０ｐｓｉ）室温で４時間撹拌し、窒素下に６４時間保持した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（体積比１００：０から９５：５、そして９０：１０に変化）により、４−アミノ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３．８ｇ）をオフホワイト色固体として得た。これは回転異性体混合物であった。
【０２７７】
【数２７】
2005508978.tif 000099
【０２７８】
製造例２５
１−シクロペンチルエタノン
【０２７９】
【化３３】
2005508978.tif 000100
【０２８０】
濃硫酸（２２．４ｍｌ、４２０ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）に溶解した三酸化クロム（２６．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくり添加した。１０分後、該溶液を、温度を３５℃未満に維持しながら、アセトン（４５０ｍｌ）に溶解した１−シクロペンチルエタノール（２０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）に加えた。添加は、明るい橙色が１０分間持続するまで続けた。反応混合物をイソプロピルアルコールでクエンチングし、過剰のクロム酸を分解した。次に、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えてｐＨ５に中和した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し（５０ｍｌに）、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して１−シクロペンチルエタノン（１６．７ｇ）を無色油状物として得た。
【０２８１】
【数２８】
2005508978.tif 000101
【０２８２】
製造例２６
３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
【０２８３】
【化３４】
2005508978.tif 000102
【０２８４】
ナトリウムペレット（３．１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、窒素下室温でエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ジエチルオキサレート（１８．４ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）と１−シクロペンチルエタノン（１６．７ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分かけて滴下した。その反応液をエタノール（１００ｍｌ）で希釈して６０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷却後、その反応液を氷冷した２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比６：１）で溶離して精製し、３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２３．８ｇ）を橙色油状物として得た。
【０２８５】
【数２９】
2005508978.tif 000103
【０２８６】
製造例２７
５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２８７】
【化３５】
2005508978.tif 000104
【０２８８】
ヒドラジン水和物（５．８ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）を、３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２３．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に窒素下室温で添加した。反応を室温で１８時間進行させ、次いで５０℃に加熱し、この温度に４時間保持した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配させ、水相を除去した。有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比４：１）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１７．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２８９】
【数３０】
2005508978.tif 000105
【０２９０】
製造例２８
５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２９１】
【化３６】
2005508978.tif 000106
【０２９２】
５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１７．１ｇ、８２ｍｍｏｌ）と１ＭのＮａＯＨ溶液（２０５ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）中に溶解し、その反応液を窒素下で５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを２に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残った固体をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（２００ｍｌ）で洗浄した。水相を取り出し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）と共沸し、５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３ｇ）を白色固体として得た。
【０２９３】
【数３１】
2005508978.tif 000107
【０２９４】
製造例２９
５−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２９５】
【化３７】
2005508978.tif 000108
【０２９６】
５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７５ｍｌ）に室温で撹拌しながら少しずつ添加した。次に、反応混合物を６０℃に加熱し、濃硝酸（７０％、１２．７ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ）を温度を６０℃に維持しながら滴下した。次にその反応液を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却して、撹拌しながら５０ｍｌの氷上に注いだ。１５分後、沈殿物をろ過により分離し、水で洗浄して減圧下で乾燥させ、５−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７．１ｇ）を黄色固体として得た。
【０２９７】
【数３２】
2005508978.tif 000109
【０２９８】
製造例３０
５−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０２９９】
【化３８】
2005508978.tif 000110
【０３００】
塩化オキサリル（７．６５ｍｌ、８７．７ｍｍｏｌ）を、５−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６．５８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）含有ジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液に窒素下０℃で滴下した。その反応液を０℃で１時間撹拌し、室温に温めてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）と共沸させ、トルエン（１００ｍｌ）に溶解した。該溶液中にアンモニアガスを２時間通気し、その反応液を窒素下室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９５：５から９０：１０に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、５−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（５．４８ｇ）を黄色固体として得た。
【０３０１】
【数３３】
2005508978.tif 000111
【０３０２】
製造例３１
４−アミノ−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０３０３】
【化３９】
2005508978.tif 000112
【０３０４】
エタノール（５０ｍｌ）中の５−シクロペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（８００ｍｇ）を水素下（５０ｐｓｉ）室温で１８時間撹拌した。反応混合物をアーボセルを通してろ過し、その固体をエタノール（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（５０ｍｌ）、及び酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（体積比９：１）で溶離して精製し、４−アミノ−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４．０ｇ）をオフホワイト色固体として得た。これは回転異性体混合物であった。
【０３０５】
【数３４】
2005508978.tif 000113
【０３０６】
製造例３２
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル
【０３０７】
【化４０】
2005508978.tif 000114
【０３０８】
３−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（１５．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３６．２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９．２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中に懸濁させ、その反応液を窒素下で４４時間加熱して還流した。反応混合物を冷却し、ろ過して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分配させ、水相を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（体積比９５：５）で溶離して精製し、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（１０．７ｇ）を白色固体として得た。
【０３０９】
製造例３３
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸
【０３１０】
【化４１】
2005508978.tif 000115
【０３１１】
１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（５．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍｌ）中溶液に窒素下室温で加えた。その反応液を２時間加熱して還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５００ｍｌ）に溶解し、エーテル（３×３５０ｍｌ）で抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿物をろ過により分離し、真空下で乾燥させて（３−ベンジルオキシ−フェニル）−酢酸（３．０８ｇ）を白色固体として得た。融点１２７〜１２９℃。
【０３１２】
【数３５】
2005508978.tif 000116
【０３１３】
製造例３４
（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０３１４】
【化４２】
2005508978.tif 000117
【０３１５】
濃硫酸（１２ｍｌ）を、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸（２２．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍｌ）中溶液に室温で加え、その反応液を９０℃で２．４５時間加熱した。次に、その反応液を室温に冷却して１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷水（３００ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比８０：２０から７０：３０、６０：４０、最後に１：１に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２３ｇ）を黄色油状物として得た。
【０３１６】
【数３６】
2005508978.tif 000118
【０３１７】
製造例３５
（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【０３１８】
【化４３】
2005508978.tif 000119
【０３１９】
シクロペンタノール（７．７ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４ｇ、７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）中溶液に窒素下０℃で加えた。次に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１５．７ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応液を室温に温めて４４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ペンタン（２００ｍｌ）を加え、該懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（体積比９０：１０から８５：１５に変化）の溶媒グラジェントで溶離して精製し、（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１２．４ｇ）を無色油状物として得た。
【０３２０】
【数３７】
2005508978.tif 000120
【０３２１】
製造例３６
（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸
【０３２２】
【化４４】
2005508978.tif 000121
【０３２３】
水酸化ナトリウム（４．７５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を、（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１２．４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）／水（１００ｍｌ）中溶液に加え、その反応液を室温で３．５時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄してから濃塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。これを次に酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸（１１．１ｇ）を白色固体として得た。
【０３２４】
【数３８】
2005508978.tif 000122
【０３２５】
製造例３７
２，４−ジメチル−フェニル−酢酸
【０３２６】
【化４５】
2005508978.tif 000123
【０３２７】
２，４−ジメチルベンジルシアニド（７０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を水（１３４ｍｌ）と混合し、濃硫酸（１０６ｍｌ、１．９８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応液を３時間加熱して還流し、１８時間かけて室温に冷却した。該混合物を砕氷（５００ｍｌ）上に注ぎ、１時間撹拌した後得られた沈殿物をろ過により分離した。水洗後、該固体を１．２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出し、水相を１０分間還流しながら脱色炭（２ｇ）で処理し、熱いままハイフロースーパーセルを通してろ過した。次にそのろ液を濃塩酸で酸性化し、得られた沈殿物をろ過により分離し、水洗して真空下で乾燥させ、２，４−ジメチル−フェニル−酢酸（５２．６ｇ）を白色固体として得た。
【０３２８】
【数３９】
2005508978.tif 000124
【０３２９】
製造例３８
ベンゼンスルホン酸２−クロロ−エチルエステル
【０３３０】
【化４６】
2005508978.tif 000125
【０３３１】
２−クロロエタノール（１１６８ｇ、９７５ｍｏｌ）とベンゼンスルホニルクロリド（２７８０ｇ、２０１５ｍｏｌ）を−５℃で一緒に撹拌し、ピリジン（２１５８ｇ、２２００ｍｏｌ）を温度を０℃未満に維持しながら３時間かけて添加した。その反応液を５℃〜０℃でさらに３時間撹拌し、次いで、１８時間かけて室温に温まらせた。氷（１０リットル）と水（１０リットル）の混合物に注いだ後、その反応液を１５分間撹拌し、エーテル（１０リットル）で抽出し、その有機相を５ＮのＨＣｌ（２×２リットル）と水（２×４リットル）で洗浄した。次にこれをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベンゼンスルホン酸２−クロロ−エチルエステル（１９２１ｇ）を橙色油状物として得た。
【０３３２】
【数４０】
2005508978.tif 000126
【０３３３】
製造例３９
２−ヒドロキシ−フェニル−酢酸エチルエステル
【０３３４】
【化４７】
2005508978.tif 000127
【０３３５】
２−ヒドロキシ−フェニル−酢酸（３０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（５０ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を加えた。その反応液を２時間穏やかに還流した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、温度を１０℃〜２０℃に維持しながらエタノール（２００ｍｌ）にゆっくり注いだ。溶媒を減圧下で除去し、残渣を熱蒸留によって精製し、２−ヒドロキシ−フェニル−酢酸エチルエステル（３１．６ｇ）を黄色油状物として得た。沸点１４６〜１５０℃。νｍａｘ（薄膜）１７１０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ、エステル）。
【０３３６】
製造例４０
［２−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０３３７】
【化４８】
2005508978.tif 000128
【０３３８】
鉱油中５０％水素化ナトリウム（８．１１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−フェニル−酢酸エチルエステル（３０．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。初期の泡立ち終了後、その反応液を１００℃に１０分間加熱し、室温に冷却した。次に、ベンゼンスルホン酸２−クロロ−エチルエステル（３７．２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を加え、その反応液を１００℃に１時間加熱し、１８時間かけて室温に冷却させた。反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配させ、有機相を取り出し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を熱蒸留により精製して、［２−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（２２．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。沸点１７０〜１８０℃。νｍａｘ（薄膜）１７３５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ、エステル）；Ｏ−Ｈ伸縮なし。分析実測値  Ｃ、５９．３５；Ｈ、６．２９。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＯ３の理論値  Ｃ、５９．３８；Ｈ、６．２３％。
【０３３９】
製造例４１
［２−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸
【０３４０】
【化４９】
2005508978.tif 000129
【０３４１】
［２−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（３．５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を５０％塩酸水溶液（２０ｍｌ）中で、１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をイソプロピルアルコールから再結晶化して［２−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−フェニル］−酢酸（２．７３ｇ）を白色固体として得た。融点１４６〜１４７℃。νｍａｘ（薄膜）３４１０（Ｏ−Ｈ）、１７２２ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ、酸）。分析実測値  Ｃ、５４．８９；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．８０。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３．１モルＨＣｌの理論値  Ｃ、５５．２２；Ｈ、５．３５；Ｎ、９．９１％。
【０３４２】
製造例４２
５−シクロペンチル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０３４３】
【化５０】
2005508978.tif 000130
【０３４４】
カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を、２−トリフルオロメトキシ−フェニル−酢酸（１１３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に窒素下室温で加え、混合物を３時間撹拌した。次に、４−アミノ−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して５−シクロペンチル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１２０ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７、［Ｍ−Ｈ］＋３９５。
【０３４５】
製造例４３
５−イソブチル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０３４６】
【化５１】
2005508978.tif 000131
【０３４７】
カルボニルジイミダゾール（８４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を、２−トリフルオロメトキシ−フェニル−酢酸（１１３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に窒素下室温で加え、混合物を３時間撹拌した。次に、４−アミノ−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して５−イソブチル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１４２ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８５、［Ｍ−Ｈ］＋３８３。
【０３４８】
製造例４４
５−ピリジン−３−イル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【０３４９】
【化５２】
2005508978.tif 000132
【０３５０】
カルボニルジイミダゾール（１４４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を、２−トリフルオロメトキシ−フェニル−酢酸（１９５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に窒素下室温で加え、混合物を１時間撹拌した。次に、４−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１８０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して５−ピリジン−３−イル−４−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（３４５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４２８、［Ｍ−Ｈ］＋４０４。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月31日(2004.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む、哺乳動物におけるインスリン抵抗性症候群を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化１】
2005508978.tif 000141
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化２】
2005508978.tif 000142
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（I）中、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む、哺乳動物における２型糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化３】
2005508978.tif 000143
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化４】
2005508978.tif 000144
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（I）中、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容し得る塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む、哺乳動物における異常脂質血症を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化５】
2005508978.tif 000145
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化６】
2005508978.tif 000146
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬と、プロテインキナーゼ阻害薬；ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；減量剤；インスリン；ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；ビグアニド；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；アルドースレダクターゼ阻害薬；又はＰＤＥ５阻害薬の一つ以上とを含む組合せ剤。
【請求項１２】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化７】
2005508978.tif 000147
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化８】
2005508978.tif 000148
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
式（I）中、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項１２に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容し得るビヒクル、担体又は希釈剤を含む、請求項１３に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ａ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル、又は希釈剤を含む第一の単位剤形と；
ｂ）プロテインキナーゼ阻害薬；
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；
減量剤；
インスリン；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト；
ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；
ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
ビグアニド；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
アルドースレダクターゼ阻害薬；又は
ＰＤＥ５阻害薬；
前記プロテインキナーゼ阻害薬、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ、減量剤、インスリン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ビグアニド、バスタチン、アルドースレダクターゼ阻害薬もしくはＰＤＥ５阻害薬のプロドラッグもしくは溶媒和物；又はその、もしくは前記プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び、製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第二の単位剤形と；そして
ｃ）容器と
を含むキット。
【国際調査報告】
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