(57)【要約】本発明は、新規１−アザビシクロＮ−ビアリールアミド、製造方法、および疾病の処置および／または予防のための、および認知力、集中力、学習力、および記憶力を改善するための医薬の製造のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005524675.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、７から１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ．ｎ．ｐ］アルキルラジカルであり、
ここで、ｍおよびｎは、互いに独立して２または３であり、
ｐは、１、２、または３であり、
そして、ビシクロアルキルラジカルが、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで必要に応じて置換されており、
Ａは、結合、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、
Ｅは、二価の５から６員のヘテロアリールまたはベンゼンジイル（ヘテロアリールおよびベンゼンジイルが、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ２は、５から６員のヘテロアリールまたはフェニル（ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、５から６員のヘテロシクリル、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＣＯＲ１３、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、必要に応じてヒドロキシル−、アミノ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１４−、ハロゲン−、またはシアノ−で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
そして、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、７から１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ．ｎ．ｐ］アルキルラジカルであり、
ここで、ｍおよびｎは、互いに独立して２または３であり、
ｐは、１、２、または３であり、
そして、ビシクロアルキルラジカルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで必要に応じて置換されており、
Ａが、結合、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、
Ｅが、二価の５から６員のヘテロアリールまたはベンゼンジイル（ヘテロアリールおよびベンゼンジイルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ２が、５から６員のヘテロアリールまたはフェニル（ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、ホルミル、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、必要に応じてヒドロキシル−、アミノ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１−、またはシアノ−で置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
そして
Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
請求項１に記載の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであり、
そしてＡ、Ｅ、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１で記載した意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであり、
Ａが、結合またはメチレンであり、
Ｅが、ベンゼンジイル（フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ２が、チエニルまたはフェニル（環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、および−ＣＯ−Ｒ１３の群から選択される、最大２個のラジカルで必要に応じて置換されている）であり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、および−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１４で必要に応じて置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
Ｒ３が水素である、
請求項１、２、または３に記載の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであり、
Ａが、結合であり、
Ｅが、ベンゼンジイル（フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択される１から３個のラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ２が、チエニルまたはフェニル（環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシメチル、および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される１から３個のラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
そして
Ｒ３が、水素である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５に記載の化合物を製造する方法であって、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化２】
2005524675.tif 000057
（式中、Ｒ１およびＡは、請求項１に記載の意味を有し、そして
Ｘは、ヒドロキシまたは例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシの様な適当な脱離基である）の化合物を、
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005524675.tif 000058
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＥは、請求項１に記載の意味を有する）の化合物と反応させるか、
あるいは、
［Ｂ］一般式（Ｖ）
【化４】
2005524675.tif 000059
（式中、Ｙは、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素の様な適当な脱離基であり、そして
Ｒ１、Ｒ３、Ａ、およびＥは、請求項１に記載の意味を有する）の化合物を、
一般式（ＶＩ）
【化５】
2005524675.tif 000060
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ１２は、水素またはメチルであるか、あるいは当該２個のラジカルが一体となって、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）の化合物と、
不活性溶媒中、適当な触媒の存在下および適当な塩基の存在下で反応させ、そして生成した式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物に転換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾病の処置および／または予防のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの医薬的に許容される本質的に非毒性の担体または添加剤と混合された、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物のうち少なくとも１つを含む医薬。
【請求項９】
認知力、集中力、学習力、および／または記憶力を改善するための医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
認知力、集中力、学習力、および／または記憶力の障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを、その有効量で投与することによる、ヒトおよび動物の認知力、集中力、学習力、および／または記憶力の障害の処置および／または予防方法。
【請求項１２】
認知力、集中力、学習力、および／または記憶力の障害の処置および／または予防のための、請求項８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ビシクロＮ−ビアリールアミド、その製造方法、および疾病の処置および／または予防のための、および認知力、集中力、学習力、および／または記憶力を改善するための医薬を製造するためのその使用に関する。
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、メッセンジャーアセチルコリン（体内で産生される）により活性化されるイオンチャンネルの巨大ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは、異なる（α１−９とβ１−４、γ、δ、εサブユニットとのある種の組合せ）か、または同一（α７−９）の５つのサブユニットからなる。これにより、筋肉、神経系、および他の器官での分布が異なるサブタイプの多様性を形成する（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、細胞への陽イオンの流入、および神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、該刺激を、対応するサブタイプを有する細胞種類に制限し、従って例えば、筋肉でのｎＡＣｈＲの刺激の様な不所望の副作用を避けることができる。ニコチンでの臨床試験、および様々な動物モデルでの臨床試験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が、学習および記憶過程で関与することを示す（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258 267を参照）。α７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）は、海馬および大脳皮質の様な、学習および記憶に重要な脳の領域で特に密集している（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596 604）。該α７  ｎＡＣｈＲは、カルシウムイオンに対して特に高い透過性を有し、グルタミン酸作動性神経伝達を増し、軸索の成長に作用し、そしてこのようにして神経単位の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。
【０００３】
ある種のキヌクリジンカルボキシアニリドが、抗不整脈剤および局所麻酔薬として記載されている（例えば、ＦＲ１．５６６．０４５、ＧＢ１  ５７８  ４２１、およびOppenheimer et al., Life Sci. 1991, 48, 977-985を参照）。
ＷＯ０１／６０８２１は、学習および認知障害の処置のための、α７  ｎＡＣｈＥに親和性を有するビアリールカルボキサミドを記載している。
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005524675.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、７から１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ．ｎ．ｐ］アルキルラジカル（ｍおよびｎは、互いに独立して２または３である）であり、
ここで、ｐは、１、２、または３であり、
そして、ビシクロアルキルラジカルは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで必要に応じて置換され、
Ａは、結合、メチレン、エチレン、またはプロピレンであり、
Ｅは、二価の５から６員のヘテロアリールまたはベンゼンジイル（ヘテロアリールおよびベンゼンジイルは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ２は、５から６員のヘテロアリールまたはフェニル（ヘテロアリールおよびフェニルは、ハロゲン、５から６員のヘテロシクリル、−ＣＯ−Ｒ４Ｒ５、−ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、−ＣＯＲ１３、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、必要に応じてヒドロキシル−、アミノ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１４−、ハロゲン−、またはシアノ−置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
そして、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである］の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物に関する。
【０００５】
本発明の化合物は、その構造に依存して、立体異性体の形（光学異性体、ジアステレオ異性体）で存在してもよい。従って、本発明は、光学異性体またはジアステレオ異性体、およびその混合物に関する。光学異性体および／またはジアステレオ異性体の該混合物は、既知の方法で分けられ、立体異性体として純粋な成分が単離され得る。
本発明の化合物は、その塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物の形であってもよい。
本発明の目的上好ましい塩は、本発明の化合物の生理学上許容される塩である。
【０００６】
本発明の化合物の生理学上許容される塩は、化合物の無機酸、カルボン酸、またはスルホン酸との酸付加塩であってもよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、または安息香酸との塩である。
【０００７】
しかしながら、言及される塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニア、または例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン、またはＮ−メチルピペリジンの様な有機アミンから誘導されたアンモニウム塩の様な、通常の塩基を有する塩でもある。
【０００８】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態での接触により、溶媒分子と複合体を形成する化合物の当該複合体形態について、言及される。水和物は、接触が水とで生じる、溶媒和物の特別な形である。
【０００９】
本発明の目的上、置換基は、一般的に次の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ１から６個、および１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルコキシラジカルを意味する。１から４個、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルコキシラジカルが好ましい。例として、そして好ましくは、次のものが言及される：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシ。
【００１０】
（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ１から６個、および１から４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキルラジカルを意味する。１から４個、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝アルキルラジカルが好ましい。例として、そして好ましくは、次のものが言及される：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル。
【００１１】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオは、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキルチオラジカルを意味する。１から４個、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のアルキルチオラジカルが好ましい。例として、そして好ましくは、次のものが言及される：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、およびｎ−ヘキシルチオ。
【００１２】
７から１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ．ｎ．ｐ］アルキルラジカルは、好ましくは、そして例えば、１−アザビシクロ［３．２．１］オクチル（イソトロパン）、１−アザビシクロ［３．３．１］ノニル（イソグラナタン）、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル（キヌクリジン）である。
【００１３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１４】
５から６員のヘテロアリールは、５から６個の環原子、および最大４個、好ましくは最大２個の、Ｓ、Ｏ、および／またはＮから選ばれるヘテロ原子を有する、芳香族性ラジカルを意味する。該ヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合してもよい。例として、そして好ましくは、次のものが言及される：チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびピリダジニル。
【００１５】
二価の５から６員のヘテロアリールは、５から６個の環原子、および最大４個、好ましくは最大２個の、Ｓ、Ｏ、および／またはＮから選ばれるヘテロ原子を有する、二価の芳香族性ラジカルを意味する。該ヘテロアリールラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合してもよい。例として、そして好ましくは、次のものが言及される：チオフェンジイル、フランジイル、ピロールジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、およびピリダジンジイル。
【００１６】
５から６員のヘテロシクリルは、５から６個の環原子、および最大３個、好ましくは２個の、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、好ましくは、Ｎから選ばれるヘテロ原子またはヘテロ基を有する、ヘテロ環ラジカルを意味する。該ヘテロ環ラジカルは、飽和または部分的に不飽和であってもよい。飽和ヘテロ環ラジカルが好ましい。該ヘテロ環ラジカルは、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合してもよい。非限定的な例としては、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオピラニル、モルホリニルを含む。
【００１７】
本発明の化合物中のラジカルが、必要に応じて置換されている場合、該ラジカルは、特に別段の指示がなければ、１回以上、同一、または異なって置換されていてもよい。最大３個の同一または異なる置換基での置換が好ましい。
【００１８】
好ましくは、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、１−アザビシクロ［２．２．２］３−イルであり、
Ａは、結合またはメチレンであり、
Ｅは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択されるラジカルで、必要に応じて置換されているベンゼンジイルであり、
Ｒ２は、チエニルまたはフェニル（環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、モルホリニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、−ＣＯ−ＯＲ６、−ＮＲ９−ＣＯ−Ｒ１０、および−ＣＯ−Ｒ１３の群から選択される最大２個のラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、および−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＲ１４で必要に応じて置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
そして、
Ｒ３は、水素である］の化合物およびその塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が与えられる。
【００１９】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチルのものである。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルのものである。
【００２０】
同じく、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ａが、結合またはメチレンのものである。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ａが結合のものである。
【００２１】
同じく、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｅが、ベンゼンジイル（フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択される１から３個のラジカルで、必要に応じて置換されている）のものである。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｅがベンゼンジイルのものである。
【００２２】
同じく、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ２が、チエニルまたはフェニル（ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシメチル、および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される１から３個のラジカルで、必要に応じて置換されている）のものである。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ２が、ヒドロキシメチルフェニルのものである。
【００２３】
同じく、一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ３が、水素またはメチルのものである。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ３が、水素のものである。
上記の好ましい範囲のうち２以上の組合せが、さらに、特に好ましい。
【００２４】
同じく、さらに、特に好ましいのは、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１が、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルであり、
Ａが、結合であり、
Ｅが、ベンゼンジイル（フッ素、塩素、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルの群から選択される１から３個のラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
Ｒ２が、チエニルまたはフェニル（環が、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシメチル、および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシの群から選択される１から３個のラジカルで、必要に応じて置換されている）であり、
そして、
Ｒ３が、水素である］の化合物である。
【００２５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関し、これは、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化２】
2005524675.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＡは上記の意味を有し、そして
Ｘは、ヒドロキシ、または例えば、塩素またはペンタフルオロフェノキシの様な適当な脱離基である）の化合物を、
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005524675.tif 000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＥは、上記の意味を有する）の化合物と、
不活性溶媒中、必要に応じて縮合剤の存在下、そして必要に応じて塩基の存在下で反応させるか、
あるいは、
［Ｂ］一般式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＶ）
【化４】
2005524675.tif 000005
（式中、Ｒ３およびＥは、上記の意味を有し、そして
Ｙは、例えば、トリフレートまたはハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素の様な適当な脱離基である）の化合物と、
必要に応じて不活性溶媒中、必要に応じて縮合剤の存在下、および塩基の存在下でまず反応させ、一般式（Ｖ）
【化５】
2005524675.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、Ｅ、およびＹは、上記の意味を有する）の化合物を生成させ、
そして、続いて、
一般式（ＶＩ）
【化６】
2005524675.tif 000007
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして
Ｒ１２は、水素またはメチルであるか、または２個のラジカルが一体となって、ＣＨ２ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２架橋を形成する）の化合物とのカップリング反応によって、不活性溶媒中、適当な触媒の存在下、および塩基の存在下で反応させ、そして生成した式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させて、溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物を生成させることで、特徴付けられる。
【００２６】
Ｘが脱離基である場合、クロロ、メシルオキシ、およびイソブチルオキシカルボニルオキシ、特にクロロが好ましい。
【００２７】
方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、またはトリクロロエチレンの様なハロ炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、またはジエチレングリコールジメチルエーテルの様なエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、または石油分画の様な炭化水素、またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはピリジン、好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、またはクロロホルムの様な別の溶媒である。
【００２８】
方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための縮合剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）の様なカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールの様なカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−硫酸塩、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩の様な１，２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの様なアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホリル、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、またはその混合物である。
【００２９】
必要に応じて、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の様な補助的求核化合物の存在下で、該縮合剤を使用することが、有利である。
【００３０】
特に、ＨＡＴＵ、またはジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せが好ましい。
【００３１】
方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）のための塩基の例は、例えば、炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウムの様な炭酸アルカリ金属、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、またはジイソプロピルエチルアミン）の様な有機塩基である。
【００３２】
方法の段階（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、および（ＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｖ）は、好ましくは、室温から５０℃（大気圧下）の温度範囲で行われる。
【００３３】
方法の段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）のための不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または１，２−ジメトキシエタンの様なエーテル、ベンゼン、キシレン、またはトルエンの様な炭化水素、またはニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリドンの様な他の溶媒である。例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、または１，２−ジメトキシエタンの様な溶媒が好ましい。
【００３４】
方法の段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適当な触媒の例は、鈴木カップリング反応に有用なパラジウム触媒、好ましくは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩、またはビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物の様な触媒である（例えば、A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff; Miyaura et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314を参照）。
【００３５】
方法の段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適当な塩基の例は、酢酸カリウム、セシウム、炭酸カリウムまたはナトリウム、水酸化バリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、フッ化セシウム、またはリン酸カリウムである。炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムが好ましい。
【００３６】
方法の段階（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、好ましくは、室温から１３０℃（大気圧下）の温度範囲で行われる。
【００３７】
一般式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は既知であるか、または、適当な前駆体から既知の方法で合成され得る［例えば、一般式（ＩＩ）の化合物については：Kato et al., Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 1351-1357；Orlek et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735；Plate et al., Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 449-454；一般式（ＶＩ）の化合物については：D.S. Matteson, in: Stereodirected Synthesis with Organoboranes, editors K. Hafner, C.W. Rees, B.M. Trost, J.-M. Lehn, P. v. Rague Schleyer, Springer-Verlag, Heidelberg 1995；H.C. Brown, G.W. Kramer, A.B. Levy, M.M. Midland, Organic Synthesis via Boranes, Wiley, New York 1975；A. Pelter, K. Smith, H.C. Brown, Borane Reagents, Academic Press, London 1988を参照］。
【００３８】
一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、同様に既知であるか、または適当な前駆体から既知の方法で合成され得る（例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky et al., editors, ElsevieＲ１996を参照）。従って、例えば、安息香酸誘導体は、次の合成スキームで示されるように、対応するカルボニルアジドの転位（Curtius分解）を経て、対応するアニリン誘導体へ変換される。（例えば、S. Deprets, G. Kirsch, Eur. J. Org. Chem. 2000, 7, 1353ff.を参照）：
合成スキーム
【化７】
2005524675.tif 000008
【００３９】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物の疾病の処置および／または予防のための医薬としての使用に適している。
【００４０】
本発明の化合物は、予測不可能な有益な幅広い薬理効果を示す。
それらは、α７  ｎＡＣｈＲのリガンド、特にアゴニストとして注目に値する。
【００４１】
本発明の化合物は、その薬理特性のため、単独で、または他の医薬と組み合わせて、認識機能障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防のために利用され得る。α７  ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのその選択的効果のため、本発明の化合物は、特に、例えば、軽度認知機能障害、加齢に関係した学習力および記憶力障害、加齢に関係した記憶力低下、血管性痴呆、頭蓋大脳外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる痴呆（脳卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋大脳外傷（post-traumatic craniocerebral trauma）、一般的な集中力障害、学習力および記憶力の問題を有する子供の集中力障害、注意欠陥過活動性障害、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ピック症候群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルトヤコブ病性の痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病を含む前頭葉の変性に伴う痴呆様の状態／疾病／症候群を生じる認知機能障害後の認知力、集中力、学習力、または記憶力の改善に、特に適している。
【００４２】
本発明の化合物は、単独で、または他の有効成分と組み合わせて、神経変性障害の続発症の予防および処置のために利用され得る。神経変性障害について言及される非制限の例は、アルツハイマー病およびパーキンソン病である。
【００４３】
本発明の化合物は、単独で、または他の医薬と組み合わせて、急性および／または慢性疼痛（分類については、「Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms」, 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994を参照）の予防および処置のための、特に癌誘導性の痛み、および例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性の痛み（例えば、脳虚血の結果として）、および三叉神経痛と関連するものの様な慢性的な神経障害性の痛み、および例えば、腰痛、背痛（背中の下部の痛み）またはリウマチ痛の様な他の慢性的な痛みの処置のために利用され得る。さらに、該物質は、任意の器官の原発性の急性痛、およびそれから生じる２次的状態である痛みの治療、および最初急性であり、慢性的になった状態の痛みの治療にも適している。
【００４４】
試験管内での本発明の化合物の効果は、次のアッセイで示され得る：
１．ラット脳膜と結合する［３Ｈ］−メチルリカコニチンの阻害による、α７  ｎＡＣｈＲに対する試験物質の親和性の測定
該［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies等（Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の変法である。
【００４５】
ラットの脳組織（海馬または脳全体）が、ホモジェナイゼーションバッファー（１０％ｗ／ｖ、０．３２Ｍ  スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフッ化物（ＰＭＳＦ）、０．０１％（ｗ／ｖ）  ＮａＮ３、ｐＨ７．４、４℃）において、６００ｒｐｍ、ガラスホモジェナイザー中でホモジェナイズされる。該ホモジェネートは遠心（１００×ｇ、４℃、１０分）され、そして上清が取り除かれる。ペレットが最懸濁（２０％ｗ／ｖ）され、そして該懸濁液が遠心（１０００×ｇ、４℃、１０分）される。該２つの上清が合併され、遠心（１５０００×ｇ、４℃、３０分）される。この方法で得られたペレットは、Ｐ２分画として言及される。
【００４６】
該Ｐ２ペレットは、結合バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄され、遠心（１５０００×ｇ、４℃、３０分）される。
【００４７】
Ｐ２膜が結合バッファー中に最懸濁され、容量２５０μｌ（膜タンパク質の量０．１〜０．５ｍｇ）、１〜５ｎＭ  ［３Ｈ］−メチルリカコニチン、０．１％（ｗ／ｖ）  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃で２．５時間インキュベートされる。非特異的な結合は、１μＭ  α−ブンガロトキシン、または１００μＭ  ニコチン、または１０μＭ  ＭＬＡ（メチルリカコニチン）の存在下でのインキュベーションにより測定される。
【００４８】
該インキュベーションは、ＰＢＳ（２０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、４℃）４ｍｌの添加し、さらに前もって０．３％（ｖ／ｖ）  ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に３時間漬けておいたタイプＡ／Ｅガラスファイバーフィルター（Gelman Sciences）を通す濾過により、終結される。該フィルターは、ＰＢＳ（４℃）４ｍｌで２回洗浄され、そして結合放射能が、シンチレーション測定法により測定される。全てのアッセイは、トリプリケートで行われる。試験物質の解離定数Ｋｉは、化合物のＩＣ５０（受容体に結合するリガンドの５０％が試験物質によって置き換えられる濃度）、解離定数ＫＤ、および［３Ｈ］−メチルリカコニチンの濃度Ｌから、方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）を用いて決定される。
【００４９】
［３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンの様な他のα７  ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と共に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを利用することも可能である。
【００５０】
本発明の化合物の効果についての、代表的な試験管内データが表Ａに示される：
表Ａ
【表１】
2005524675.tif 000009
【００５１】
認識機能障害の処置に対する本発明の化合物の適合性は、次の動物モデルで示され得る：
２．対象認識試験
【００５２】
対象認識試験は、記憶力の試験である。それは、見慣れた対象と見慣れていない対象とを区別する、ラット（およびマウス）の能力を測定するものである。
【００５３】
該試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208；A. Ennaceur, J. Delacour, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59；A. Ennaceur, K. Meliani, Psychopharmacology 1992, 109, 321-330；およびPrickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136により記載された方法で行われる。
【００５４】
最初の実験で、ラットは、比較的サイズの大きい別の空っぽの観察野（observation arena）で、２つの同一対象と直面する。該ラットは両対象を広範に観察する（すなわち、周囲を嗅ぎ、かつ触る）。２４時間の間隔をおいた後の２度目の実験で、該ラットは再び観察野に入れられる。見慣れた対象の１つは、新しい見慣れない対象で置き換えられている。ラットは見慣れた対象を認識すると、見慣れない対象を観察することに集中するであろう。しかしながら、２４時間後にはラットは普通、最初の実験で観察した対象を忘れてしまい、そしてそれゆえ両対象を同じ程度に観察するであろう。学習力および記憶力改善効果を有する物質の投与により、ラットは、２４時間前の最初の実験で見た対象を、見慣れたものとして認識する。新しい見慣れない対象を、見慣れたものより詳細に観察するだろう。この記憶力は識別指数で表される。識別指数０は、ラットが、両対象（前からあるものおよび新しいもの）を同じ時間観察することを意味している。つまり、それは前からある対象を認識せず、それらが見慣れずかつ新しいものであるかの様に、両対象に反応する。０より大きな識別指数は、ラットが、前からあるものより新しい対象を長く観察したことを意味している。つまり、ラットは前からある対象を認識したいうことになる。
【００５５】
３．社会認識試験：
社会認識試験は、試験物質の学習力または記憶力改善効果を調べるための試験である。
群れで収容された成体ラットが、試験の開始３０分前に、試験ケージに単独で入れられる。該試験の開始４分前、該試験動物は観察箱に入れられる。この適応時間の後、若年動物が該試験動物と共に入れられ、そして該成体動物が若年動物を観察する全時間が、２分間測定される（トライ１）。明らかに若年動物に向けられた行為の全て、すなわち、肛門性器の確認（anogenital inspection）、追跡（pursuit）、および身づくろいが、成体動物が若年動物から１ｃｍにとどまったままである間、測定される。続いて、該若年動物が取り出され、そして成体動物は試験ケージにそのままにされる（２４時間そのままにされ、該動物はそのホームケージに戻される）。該試験動物は、最初の試験の前または後に、物質で処置される。処置のタイミングに依存して、若年動物についての情報の学習力または記憶が、該物質により影響され得る。一定期間（記憶）後、該試験が繰り返される（トライ２）。トライ１および２で測定された観察時間の差が大きくなるほど、該成体動物が若年動物をよく覚えていたことを意味している。
【００５６】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、ヒトおよび動物の医薬としての使用に適している。
本発明は、また、不活性な非毒性の医薬的に適当な添加剤および担体と共に、１以上の一般式（Ｉ）の化合物を含有するか、または１以上の一般式（Ｉ）の化合物からなる医薬製剤、および該製剤を製造する方法も含む。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、該製剤中に、全混合物の０．１から９９．５重量％、好ましくは０．５から９５重量％の濃度で存在すべきである。
式（Ｉ）の化合物と共に、本医薬製剤は、他の医薬上有効な成分を含有してもよい。
上記医薬製剤は、例えば、添加剤または単体を用いる常法に従って、既知の方法により製造され得る。
【００５８】
新規有効成分は、既知の方法で、不活性な非毒性の医薬的に適当な担体または溶媒を用いて、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、および液剤の様な通常の製剤に変換され得る。この場合、治療上活性な化合物は、それぞれ場合で全混合物の０．５から９０重量％の濃度、すなわち、指定用量範囲に達するのに十分な量で存在しなければならない。
【００５９】
該製剤は、例えば、有効成分を、溶媒および／または担体、必要に応じて乳化剤および／または分散剤（例えば、水が希釈剤として用いられる場合、必要に応じて有機溶媒を補助溶媒として用いることが可能である）を用いて、増量することで製造される。
【００６０】
投与は、通常の方法、好ましくは、経口、経皮、または非経腸、特に舌下または静脈内投与で行われ得る。しかしながら、それは、例えば、スプレーを用いた口または鼻を介した吸入、または皮膚を介した局所投与によっても行われ得る。
【００６１】
有効な結果を達成するために、経口投与で、体重当たり約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５から３ｍｇ／ｋｇの量を投与することが有利であることが、一般に証明されている。
【００６２】
それにもかかわらず、必要に応じて（具体的には、体重または投与方法、医薬に対する個体の反応、該製剤の性質、および投与される時間または間隔と関係して）、上記の量から逸脱することも必要となる。従って、ある場合では、上記最小量未満で行われても十分である一方、別の場合では、上記の上限を超えなければならない。大量に投与される場合、１日に複数回の１回用量に分割することも指示され得る。
【００６３】
略語：
【表２】
2005524675.tif 000010
【００６４】
ＬＣ−ＭＳ方法Ａ：
【表３】
2005524675.tif 000011
【００６５】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：
【表４】
2005524675.tif 000012
【００６６】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：
機器：Waters Alliance 2790 LC；カラム；Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．１％  ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ギ酸；勾配：０．０分、５％  Ｂ→５．０分、１０％  Ｂ→６．０分、１０％  Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６７】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：
機器：ＨＰＬＣAgilentシリーズ１１００を伴ったMicromass Platform LCZ；カラム：Grom-SIL120 ODS-4 HE、５０ｍｍ×２．０ｍｍ、３μｍ；溶出剤Ａ：水１Ｌ＋５０％  ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１Ｌ＋５０％  ギ酸１ｍｌ；勾配：０．０分、１００％  Ａ→０．２分、１００％Ａ→２．９分、３０％  Ａ→３．１分、１０％  Ａ→４．５分、１０％  Ａ；オーブン温度：５５℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
【００６８】
ＨＰＬＣ方法Ｅ：
機器：ＤＡＤ検出器を伴ったHP 1100；カラム；Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μｍ；溶出剤Ａ：水１Ｌ中ＨＣｌＯ４５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分、２％  Ｂ→０．５分、２％  Ｂ→４．５分、９０％  Ｂ→６．５分、９０％  Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６９】
ＬＣ−ＭＳ方法Ｆ：
ＭＳ機器：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ機器：２−カラム切替え、Waters 2690；過ルム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．０μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．１％  ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％  ギ酸；勾配：０．０分、１００％  Ａ→０．２分、９５％  Ａ→１．８分、２５％  Ａ→１．９分、１０％  Ａ→３．２分、１０％  Ａ；流速：３．０ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７０】
出発化合物：
実施例１Ａ
３−キヌクリジンカルボニルクロリド塩酸塩
【化８】
2005524675.tif 000013
３−キヌクリジンカルボン酸塩酸塩５００ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）（Orlek et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 2726）を、塩化チオニル１．９ｍｌ（２６．０９ｍｍｏｌ）と共に、還流しながら２時間沸騰させる。該反応混合物から減圧下で塩化チオニルを取り除く。トルエン２０ｍｌを２回添加し、蒸発乾固する。この方法で生じた生成物をさらに精製することなく、さらに反応させる。
【００７１】
実施例２Ａ
キヌクリジン−３−オン
【化９】
2005524675.tif 000014
キヌクリジン−３−オン塩酸塩１００ｇ（０．６２ｍｏｌ）を、メタノール２Ｌに懸濁する。０℃にて、メタノール２５０ｍｌ中のナトリウムメトキシド３３．４ｇ（０．６２ｍｏｌ）溶液をゆっくり滴下する。該混合物を室温にて１６時間攪拌する。生じた沈殿を吸引濾過し、そして濾液を真空下で濃縮する。残渣をクロロホルムおよび水に分配し、そしてクロロホルム抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。表題化合物５８．８ｇ（理論値の７５．９％）を得る。
MS (DCI): m/z = 126 (M+H)+, 143 (M+NH4)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 3.30 (m, 2H), 3.19-2.86 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.99 (m, 4H).
【００７２】
実施例３Ａ
メチル（２Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンエタン酸塩酸塩
【化１０】
2005524675.tif 000015
水素化ナトリウム２５．３ｇ（０．６３ｍｏｌ）（鉱油中６０％の懸濁液として）を、ジメチルホルムアミド４８０ｍｌ中に懸濁する。ジメチルホルムアミド４８０ｍｌ中のトリエチルホスホノ酢酸塩１０４．８ｇ（０．５８ｍｏｌ）溶液の滴下を、水素の発生が停止するまで、室温で攪拌しながら行う。ジメチルホルムアミド４８０ｍｌ中のキヌクリジン−３−オン３６ｇ（０．２９ｍｏｌ）溶液を４０分間で滴下し、続いて室温にて１６時間攪拌する。該反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチル間に分配し、酢酸エチル抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９５：５：０．５）で精製する。改めて濃縮した物質を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテル性ＨＣｌを添加する。生じた沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。３５℃で乾燥し、白色結晶の表題化合物１９．５３ｇ（理論値の３１．２％）を得る。
【００７３】
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０×２．１ｍｍ；溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＨＣｌＯ４／Ｌ５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜４．５分、９８％  Ａ→９０％  Ｂ、４．５〜６．５分、９０％  Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍでのＵＶ検出）：Ｒｔ＝２．４０分。
MS (DCI): m/z = 182 (M+H)+, 199 (M+NH4)+, 363 (2M+H)+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ= 11.56 (broad s, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 2.84 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 2H), 1.91-1.69 (m, 2H);
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6):δ= 165.72, 155.95, 113.08, 53.55, 51.28, 45.29, 30.14, 22.41.
【００７４】
実施例４Ａ
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル酢酸塩酸塩
【化１１】
2005524675.tif 000016
メチル（２Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イリデンエタン酸塩１３．５ｇ（６２ｍｍｏｌ）を、メタノール２００ｍｌに溶解し、アルゴン下で活性化炭素上パラジウム１ｇ（１０％）を添加する。該反応混合物を、水素雰囲気下（大気圧下）室温にて１６時間攪拌する。それを珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾過物を１Ｎ  塩酸５０ｍｌと混合し、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。残渣を、３２％  強塩酸１００ｍｌ中で、還流しながら５時間加熱する。該混合物を真空下で濃縮し、トルエンで２回蒸留し、高真空下で乾燥させる。純度８９％の生成物１１．８ｇ（理論値の７７％）を得る。
【００７５】
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０×２．１ｍｍ；溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＨＣｌＯ４／Ｌ５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜４．５分、９８％  Ａ→９０％  Ｂ、４．５〜６．５分、９０％  Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍでのＵＶ検出）：Ｒｔ＝０．８０分。
MS (DCI): m/z = 170 (M+H)+, 339 (2M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 12.32 (broad s, 1H), 10.61 (broad s, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.76 (dd, 1H), 2.67-2.22 (m, 4H), 2.01-1.55 (m, 4H).
【００７６】
実施例５Ａ
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１２】
2005524675.tif 000017
３−キヌクリジンカルボニルクロリド塩酸塩１．００ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、乾燥ＤＭＦ約１０ｍｌ中の４−ブロモアニリン９００ｍｇ（５．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８５ｇ（１４．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該混合物を室温にて一晩攪拌する。製造的ＨＰＬＣによる精製を行い、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン８０：２０：２）を再度行う。生成物をメタノールに溶解し、メタノール中の１Ｎ  ＨＣｌと混合する。最後に、溶媒を取り除く。表題化合物０．６３ｇ（理論値の３１％）を得る。無精製の物質を次の合成に直接利用する。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）:Ｒｔ＝２．３３分；MS(ESIpos)：m/z=309(M+H)+（遊離塩基）。
【００７７】
実施例６Ａ
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル)アセトアミド塩酸塩
【化１３】
2005524675.tif 000018
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル酢酸５００ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解する。０℃にて、ペンタフルオロフェノール１．７９ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）、およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩６９９ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を添加する。室温にて１４時間攪拌し、続いて真空下で濃縮する。残渣を、ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解し、ｐ−ブロモアニリン６２７ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１４時間さらに攪拌する。１０％強度の重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌ、および酢酸エチル１０ｍｌをゆっくり添加する。生じた沈殿を吸引濾過し、濾液を酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させると、濃縮物は沈殿を生じるので、これを濾去する。該固体をジオキサンに懸濁し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌと混合し、室温にて３０分間攪拌する。再度、固体を吸引濾過し、白色結晶形の表題化合物６２１ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０×２．１ｍｍ；溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＨＣｌＯ４／Ｌ５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配＝０〜４．５分、９８％  Ａ→９０％  Ｂ、４．５〜６．５分、９０％  Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍでのＵＶ検出）：Ｒｔ＝３．８０分
MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+（遊離塩基）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.33 (s, 1H), 9.78 (broad s, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 3.53-3.05 (m), 2.90 (dd, 1H), 2.71-2.35 (m), 2.00-1.60 (m, 5H).
【００７８】
実施例７Ａ
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１４】
2005524675.tif 000019
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル酢酸塩酸塩５００ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに懸濁し、０℃まで冷却する。ペンタフルオロフェノール１．７９ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ６９９．０ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温にて一晩攪拌する。真空下で濃縮後の残渣を、ＤＭＦ８ｍｌ、および３−ブロモアニリン６２７．３ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）と混合し、室温にてさらに一晩攪拌し続ける。該反応混合物を、１０％強度の重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌ、および酢酸エチル１０ｍｌと共に攪拌する。生じた沈殿物を吸引濾過後、酢酸エチルで洗浄し、濾過物を２相に分配し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗混合物を製造的ＨＰＬＣで精製する。生成物分画を濃縮し、メタノールおよび１Ｍ  塩酸、５：１混合物にとり、再度濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物６００ｍｇ（理論値の５７．３％）を得る。これを、さらに精製することなく、次の段階で利用する。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８分
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：m/z=351(M+H)+（遊離塩基）、Ｒｔ＝１．４分。
【００７９】
実施例８Ａ
ｒａｃ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル
【化１５】
2005524675.tif 000020
キヌクリジン−３−オン２０．４ｇ（１６３ｍｍｏｌ）、および（４−トルエンスルホニル）メチルイソシアン化物４１．３７ｇ（２１１．８７ｍｍｏｌ）を、氷中で冷却しながら、１，２−ジメトキシエタン４３５ｍｌ、および乾燥エタノール１６ｍｌに導入する。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム４５．７２ｇ（４０７．４５ｍｍｏｌ）を、温度が１０℃を超えない方法でゆっくり添加する。続いて、該混合物を４０℃で２．５時間温める。室温で生じた固体を濾去する。該濾液を濃縮し、中性アルミナのクロマトグラフィー（移動相：まずジクロロメタン、続いて酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール５０：１）で精製する。生成物２２．９ｇ（理論値の１０３％）を、若干不純な形で得る。
【００８０】
実施例９Ａ
Ｓ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル
【化１６】
2005524675.tif 000021
実施例８Ａのラセミ酸塩を、キラル相のＨＰＬＣ［カラム：Daicel Chiralpak AD ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶出剤：２％  ジエチルアミンを有する５％  水、８７％  アセトニトリル、８％  アセトニトリル；流速：１０ｍｌ／分；注入容量：０．３ｍｌ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］により、光学異性体に分ける。ラミセ化合物の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル２０ｇから、表題化合物８．３ｇ（理論値の８３％）を得る。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、１０μｍ；溶出剤：２％  ジエチルアミンを有する５％  水、９５％  アセトニトリル；温度：３０℃；流速：１．０ｍｌ／分）：Ｒｔ＝５．２４分
【００８１】
実施例１０Ａ
Ｒ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル
【化１７】
2005524675.tif 000022
実施例９Ａに記載の方法で、ラミセ化合物の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル２０ｇから、表題化合物８．７ｇ（理論値の８７％）を得る。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak AD ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、１０μｍ；溶出剤：２％  ジエチルアミンを有する５％  水、９５％  アセトニトリル；温度：３０℃；流速：１．０ｍｌ／分）：Ｒｔ＝６．１９分
【００８２】
実施例１１Ａ
Ｓ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化１８】
2005524675.tif 000023
（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル７．６０ｇ（５５．８０ｍｍｏｌ）を、濃縮塩酸８０ｍｌと共に、還流しながら４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残りの残渣の水を数回トルエンで蒸留し取り除く。粗生成物（依然無機塩を含有している）１２．７ｇを得る。これを、さらに精製することなく、さらに反応させる。
【００８３】
実施例１２Ａ
Ｒ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸
【化１９】
2005524675.tif 000024
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニトリル７．５０ｇ（５５．０７ｍｍｏｌ）を、濃縮塩酸７８ｍｌと共に、還流しながら４時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残った残渣の水を数回トルエンで蒸留して取り除く。粗生成物（依然として無機塩を含有している）１２．９ｇを得る。これをさらに精製することなく、さらに反応させる。
【００８４】
実施例１３Ａ
（３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化２０】
2005524675.tif 000025
（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸６．６ｇ（約３４．４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル１０６ｍｌ共に、還流しながら１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣をトルエンとの共沸混合物蒸留により取り除く。該方法で生じた粗酸塩化物を、ＤＭＦ３０ｍｌ中の４−ブロモアニリン５．７３ｇ（３３．３２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３．２１ｍｌ（１３３．２７ｍｍｏｌ）と共に、室温にて７２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン７０：３０：２）により精製する。溶媒を減圧下で除去する。最後に、溶媒の残渣を高真空下で除去する。表題化合物２．９ｇ（理論値の２８％）を、純度７６％で単離する。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８４分
【００８５】
実施例１４Ａ
（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化２１】
2005524675.tif 000026
（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸９．１７ｇ（約４７．８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル１６０ｍｌと共に、還流しながら１時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、残渣をトルエンとの共沸混合物蒸留により取り除く。該方法で生じた粗酸塩化物を、ＤＭＦ５９ｍｌ中の４−ブロモアニリン８．１９ｇ（４７．６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２４．６ｍｌ（１９０．４ｍｍｏｌ）と共に、室温にて７２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン７０：３０：２）で精製する。溶媒を減圧下で除去する。最後に、溶媒の最終残渣を高真空下で除去する。表題化合物５．５ｇ（理論値の３７％）を得る。絶対配置を、単結晶の結晶構造解析により決定した。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.06 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 1H), 2.94-2.45 (m, 6H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.73-1.45 (m, 3H), 1.45-1.15 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８４分
MS(ESIpos): m/z = 309 (M+H)+.
【００８６】
例示的な実施化物：
例示的な実施化物１〜４を合成するための一般的方法：
実施例５Ａ１．０当量、適当なボロン酸１．２当量、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物０．１当量、および炭酸セシウム２．２当量を、１，２−ジメトキシエタン中で９０℃にて６０時間加熱する。精製を製造的ＨＰＬＣクロマトグラフィーで行う。該精製した生成物をエタノール中に溶解し、過剰のメタノール中１Ｎ  ＨＣｌと混合する。溶媒を真空下で除去し、塩酸塩を高真空下で乾燥させる。
【００８７】
例示的な実施化物５および６を合成するための一般的方法：
実施例６Ａ１．０当量、適当なボロン酸１．０当量、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物０．０５当量、および２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液３．０当量を、ジメチルホルムアミド中８０℃にて１４時間加熱する。珪藻土を通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣクロマトグラフィーで生成物を精製する。精製した生成物をメタノール中に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌと混合する。溶媒を真空下で除去し、塩酸塩を高真空下で乾燥させる。
【００８８】
実施例１
Ｎ−［４−（２−チエニル）フェニル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２２】
2005524675.tif 000027
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、２−チオフェンボロン酸４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン１ｍｌ中で、一般的方法により反応させる。表題化合物１４．１ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．８０分、MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)+（遊離塩基）
【００８９】
実施例２
Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２３】
2005524675.tif 000028
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン１ｍｌ中で、一般的方法により反応させる。表題化合物５．９ｍｇ（理論値の６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２．４０分、MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+（遊離塩基）
【００９０】
実施例３
Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２４】
2005524675.tif 000029
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸４０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン１ｍｌ中で、一般的方法により反応させる。表題化合物１７．６ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.38 (broad s, 1H), 9.83 (broad s, 1H), 7.76 7.57 (m, 6H), 7.33-7.20 (m, 2H), 3.70-3.10 (m, 8H), 2.00-1.65 (m, 4H).
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．８８分、MS (ESIpos): m/z = 325 (M+H)+（遊離塩基）
【００９１】
実施例４
Ｎ−（４’−メチルスルファニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化２５】
2005524675.tif 000030
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩９０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルファニル）フェニルボロン酸５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン１ｍｌ中で、一般的方法により反応させる。表題化合物２１．６ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝３．０１分、MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+（遊離塩基）
【００９２】
実施例５
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２６】
2005524675.tif 000031
一般的方法に従い、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸２３．３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液０．１７ｍｌ、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物６．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌ中で反応させる。表題化合物３２ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.27 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 6H), 7.27 (m, 2H), 3.55-3.30 (m), 3.21 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 2.76-2.40 (m), 2.05-1.61 (m, 5H).
MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+（遊離塩基）
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０×２．１ｍｍ；溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ＋ＨＣｌＯ４／Ｌ５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜４．５分、９８％  Ａ→９０％  Ｂ、４．５〜６．５分、９０％  Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｍのＵＶ検出）：Ｒｔ＝４．２０分
【００９３】
実施例６
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２７】
2005524675.tif 000032
一般的方法に従い、２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩６０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸２５．４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液０．１７ｍｌ、およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物６．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１ｍｌ中で反応させる。表題化合物３４ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+（遊離塩基）
ＨＰＬＣ（Kromasil RP-18、６０×２．１ｍｍ；溶出剤Ａ；Ｈ２Ｏ＋ＨＣｌＯ４／Ｌ５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜４．５分、９８％  Ａ→９０％  Ｂ、４．５〜６．５分、９０％  Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；２１０ｎｎｍでのＵＶ検出）:Ｒｔ＝４．１０分
【００９４】
実施例７
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２８】
2005524675.tif 000033
４−フルオロフェニルボロン酸２２．１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液０．１７ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物５．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該反応混合物を８０℃にて一晩攪拌する。さらに、４−フルオロフェニルボロン酸２２．１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物２３．２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液０．４８ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。続いて、該混合物を８０℃にてさらに１２時間加熱する。反応が完了した後、該混合物を冷却し、シリカゲルを通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を濃縮し、メタノール中にとり、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌと混合し、再び濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物４９．６ｍｇ（理論値の８３．４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．２分
MS (DCI): m/z = 339 (M+H)+（遊離塩基）.
【００９５】
実施例８
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２９】
2005524675.tif 000034
３−ニトロフェニルボロン酸６１．３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物１２．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩１２０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該反応混合物を８０℃にて１４時間攪拌し、冷却し、珪藻土を通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を濃縮し、メタノールと１Ｍ  塩酸５：１混合物中にとり、再び濃縮する。高真空下で乾燥し、表題化合物１３ｍｇ（理論値の９．７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．１分
ＭＳ（ＤＣＩ）：m/z=366(M+H)+（遊離塩基）
【００９６】
実施例９
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセトアミド塩酸塩
【化３０】
2005524675.tif 000035
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸２４．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液０．１７ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物５．８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該反応混合物を８０℃にて１４時間攪拌する。さらに、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸２４．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物２３．２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液０．４８ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を添加する。続いて、該混合物を８０℃にてさらに１２時間加熱する。反応が完了した後、該混合物を冷却し、シリカゲルを通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を濃縮し、メタノール中にとり、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌと混合し、再び濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２５．９ｍｇ（理論値の３９．８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：m/z=351(M+H)+（遊離塩基）
【００９７】
実施例１０
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［４’−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］アセトアミド塩酸塩
【化３１】
2005524675.tif 000036
４−（ブロモメチル）フェニルボロン酸５９．７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液０．１７ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物１０．７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１．５ｍｌ中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該反応混合物を８０℃にて１４時間攪拌し、シリカゲルを通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を濃縮し、メタノール中にとり、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌと混合し、再び濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２０ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．６分
ＭＳ(ESIpos): m/z = 413 (M+H)+（遊離塩基）
【００９８】
実施例１１
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−［２’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセトアミド塩酸塩
【化３２】
2005524675.tif 000037
２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸４８．１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液０．９５ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物５１．７ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（３−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該反応混合物を８０℃にて１８時間攪拌する。同量の２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物、および水酸化ナトリウム溶液を再び添加し、そして混合物を８０℃にてさらに２４時間加熱する。該反応混合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を濃縮し、メタノール中にとり、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌと混合し、再び濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物８６．５ｍｇ（理論値の６４．１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．３分
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）： m/z = 351 (M+H)+（遊離塩基）、Ｒｔ＝２．６分
【００９９】
実施例１２
Ｎ−［３’−（アセチルアミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化３３】
2005524675.tif 000038
３−（アセトアミド）フェニルボロン酸４３．８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液０．３３ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物８．１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１．５ｍｌ中の２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩８０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）溶液に添加する。該反応混合物を８０℃にて１４時間攪拌し、冷却し、珪藻土を通して濾過し、続いて製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を濃縮し、メタノール中にとり、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌと混合し、再び濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物２３ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６分
MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+（遊離塩基）.
【０１００】
実施例１３
（３Ｒ）−Ｎ−［２’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化３４】
2005524675.tif 000039
２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸９０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液１．１６ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物３０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの混合物を、８０〜８５℃にて４２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をシリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。表題化合物５６ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 10.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.12 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.41-3.22 (m, 1H), 3.03-2.70 (m, 6H), 2.22 2.15 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.52-1.38 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６９分
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２．４７分、ＭＳ(ESIpos): m/z = 337 (M+H)+.
【０１０１】
実施例１４
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３５】
2005524675.tif 000040
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸９０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液１．１６ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物３０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの混合物を、８０〜８５℃にて４２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）により精製する。続いてこれを、製造的ＨＰＬＣにより最終精製する。生成物をメタノールに溶解し、過剰のジエチルエーテル中のＨＣｌと混合する。溶媒を減圧下で除去し、溶媒の最終残渣を高真空下で除去する。表題化合物６８ｍｇ（理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 10.45 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.73-7.52 (m, 6H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.42-3.00 (m, 7H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．５４分
MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+.
【０１０２】
実施例１５
（３Ｓ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化３６】
2005524675.tif 000041
４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸９０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液１．１６ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物３０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの混合物を、８０〜８５℃にて４２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）により精製する。続いてこれを、製造的ＨＰＬＣによる最終精製を行う。生成物をメタノールに溶解し、過剰のジエチルエーテル中のＨＣｌと混合する。溶媒を減圧下で除去し、溶媒の最終的残渣を高真空下で除去する。表題化合物３７ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
分析データは、Ｒ光学異性体についてのもの（実施例１４）と一致する。
【０１０３】
実施例１６
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（４−モルホリニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化３７】
2005524675.tif 000042
４−モルホリノフェニルボロン酸１２０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液１．１６ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物３０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ１ｍｌの混合物を、８０〜８５℃にて４０時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア８０：２０：２）で精製する。溶媒を減圧下で取り除き、溶媒の最終残渣を高真空下で除去する。表題化合物１００ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ= 10.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67-7.45 (m, 6H), 6.97 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.15-2.75 (m, 7H), 2.77 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．４２分
MS (DCI / NH3): m/z = 392 (M+H)+.
【０１０４】
実施例１７
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化３８】
2005524675.tif 000043
ビス（ピナコラト）ジボロン１１８ｍｇ（０．４７）、乾燥炭酸カリウム１９３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）メタノールを、ＤＭＦ１ｍｌ中に溶解する。アルゴンを該反応混合物に１５分間通し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１４．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃にて一晩加熱する。続いて、（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液１．９４ｍｌ、そしてさらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）１４．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を８５℃で一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を、シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール／アンモニア６０：４０：２）により精製する。溶媒を減圧下で除去し、溶媒の最終残渣を高真空下で除去する。表題化合物５ｍｇ（理論値の４％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.38 (s, 1H), 7.80-7.10 (m, 7H), 5.03 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70-2.95 (m, 8H), 2.01-1.63 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６４分
MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+.
【０１０５】
実施例１８
メチル４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩
【化３９】
2005524675.tif 000044
（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル塩化物６７９ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）、メチル−４’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩８４６ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９６３ｍｇ（７．４５ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２２７ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解し、室温にて一晩攪拌し、続いて５０℃にて再度一晩攪拌する。該反応混合物をジクロロメタンおよび水中にとり、そして水相を３回ジクロロメタン抽出する。粗生成物を、シリカゲル６０のクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／トリエチルアミン１００：１→ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン５０：５０：１）で精製する。溶媒を減圧下で除去する。生成物を１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液にとり、合計３回酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除く。最後に、溶媒の最終残渣を高真空下で除去する。表題化合物５０ｍｇ（理論値の４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 10.00 (s, 1H), 8.05-7.63 (m, 8H), 3.85 (s, 3H), 3.40-2.65 (m, 8H), 1.70-1.25 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．１１分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.
【０１０６】
実施例１９
４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
【化４０】
2005524675.tif 000045
メチル４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール２ｍｌ中に懸濁する。水酸化カリウム２００ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）、および水数滴を添加する。該混合物を還流しながら一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を１Ｎ  塩酸と混合し、その結果生成物が沈殿する。それを濾去し、少量の水で洗浄する。表題化合物６０ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):δ= 10.50 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.05-7.63 (m, 8H),  3.70-3.05 (m, 8H), 2.05-1.65 (m, 4H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．５６分
MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+.
【０１０７】
実施例２０
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化４１】
2005524675.tif 000046
ＴＨＦ１ｍｌ中に懸濁したメチル４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩２３０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を、メチルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ／トルエン１：１中１．６Ｍ溶液）５．７５ｍｌ（８．０５ｍｍｏｌ）に、０℃にてアルゴン下で添加する。該反応混合物を室温にて一晩攪拌する。氷冷する一方、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして該混合物を５回酢酸エチルで抽出する。合併した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲル６０（移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア９０：１０：１→８０：２０：１）で精製する。溶媒を減圧下で除去する。表題化合物１９３ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８２分
MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+.
【０１０８】
実施例２１
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（アミノカルボニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化４２】
2005524675.tif 000047
４’−｛［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、および塩化チオニル２ｍｌ（２７．４ｍｍｏｌ）を、還流しながら３時間加熱する。過剰の塩化チオニルを濾去する。該方法で製造した粗酸塩化物をＴＨＦ１ｍｌ中に導入し、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ溶液）３．１ｍｌ（１．５５ｍｍｏｌ）と室温にて３日間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を製造的ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１１ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．３０分
MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+.
【０１０９】
実施例２２
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド
【化４３】
2005524675.tif 000048
ビス（ピナコラト）ジボロン４９２ｍｇ（１．６２）、乾燥炭酸カリウム８０４ｍｇ（５．８２ｍｍｏｌ）、および（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール３９８ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４．２ｍｌ中に溶解する。アルゴンを該反応混合物に１５分間通し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８５℃にて一晩加熱する。続いて、（３Ｒ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド５００ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液８．１ｍｌ、そしてさらにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）５９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を８５℃で一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を製造的ＨＰＬＣで精製する。表題化合物２１ｍｇ（理論値の３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ= 8.52 (s, 1H), 7.70-7.25 (m, 7H), 4.51 (s, 2H),  3.92-3.75 (m, 1H), 3.50-3.10 (m, 6H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.21-1.94 (m, 3H), 1.93-1.76 (m, 1H).
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．６６分
MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+.
【０１１０】
実施例２３
（４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルメチルカルバメート
【化４４】
2005524675.tif 000049
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ１：１混合物１ｍｌに溶解する。メチルイソシアネート１２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を製造的ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物２０ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．８０分
MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+.
【０１１１】
実施例２４
（４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルイソプロピルカルバメート
【化４５】
2005524675.tif 000050
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＨ／ＤＭＦ１：１混合物１ｍｌに溶解する。イソプロピルイソシアネート１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を製造的ＨＰＬＣで精製する。表題化合物２３ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝４．１３分
MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+.
【０１１２】
実施例２５
｛４’−｛［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルカルボニル］アミノ｝−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルエチルカルバメート
【化４６】
2005524675.tif 000051
（３Ｒ）−Ｎ−［４’−（ヒドロキシメチル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキサミド３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ１：１混合物１ｍｌに溶解する。エチルイソシアネート１７ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を製造的ＨＰＬＣで精製する。表題化合物２４ｍｇ（理論値の５５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３．９７分
MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H)+.
【０１１３】
例示的な実施化物２６〜３５を合成するための一般的方法：
２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド塩酸塩３２．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、適当なボロン酸０．１ｍｍｏｌ、炭酸ナトリウム２１．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３．７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０．５ｍｌおよび水０．１ｍｌ中で、８０℃にて一晩加熱する。該混合物をＤＭＳＯで希釈し、濾過し、製造的ＨＰＬＣにより精製する。生成物分画を２Ｎ  塩酸と混合し、真空下で濃縮する。
【０１１４】
【表５】
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【０１１５】
【表６】
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【０１１６】
【表７】
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【０１１７】
【表８】
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【国際調査報告】
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