(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のアリール置換ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物に関する：【化４６】2005501916.tif 000069ここで：Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；ここで、ＡｒおよびＲ１〜Ｒ４は、本明細書中で設定されている。
2005501916.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：
［化１］
2005501916.tif 000035
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
［化２−１］
2005501916.tif 000036
である；
Ａｒ２は、
［化２−２］
2005501916.tif 000037
である；
Ａｒ３は、
［化２−３］
2005501916.tif 000038
である；そして
Ａｒ４は、
［化２−４］
2005501916.tif 000039
である；
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルアミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つまたは存在しない（共有結合である）が、但し、ＡｒがＡｒ４であり、そしてＲ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０またはＯＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のもののとき、ｎは、０（ゼロ）ではない、
化合物。
【請求項２】
式ＩＩを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物：
［化３］
2005501916.tif 000040
ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである、
化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンまたはヒドロキシで必要に応じて置換したアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０が、請求項２で定義されたとおりであるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０のとき、Ｒ１０が、ＯＲ１２ではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０が、アルキル、アルケニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全てが、必要に応じて置換でき、ここで、Ｒ１２が、請求項２で定義されたとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物：
［化４］
2005501916.tif 000041
ここで、Ｒ１〜Ｒ８は、請求項１で定義されている、
化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４の両方が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物：
［化５］
2005501916.tif 000042
ここで、Ｒ１〜Ｒ８は、請求項１で定義されている、
化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４の両方が、水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｖを有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物：
［化６］
2005501916.tif 000043
ここで、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ９は、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つであるか存在せず、但し、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０またはＯＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のもののとき、ｎは、０（ゼロ）ではない、
化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−Ｎ−モルホリニルピリジン−６−カルボキサミド、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ］−ピリジン、２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−Ｎ−モルホリニルピリジン、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
次式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とを含有する、薬学的組成物：
［化７］
2005501916.tif 000044
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
［化８−１］
2005501916.tif 000045
である；
Ａｒ２は、
［化８−２］
2005501916.tif 000046
である；
Ａｒ３は、
［化８−３］
2005501916.tif 000047
である；そして
Ａｒ４は、
［化８−４］
2005501916.tif 000048
である；
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つまたは存在しない（共有結合である）、
組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ナトリウムチャンネルの遮断に応答性の障害に罹患している哺乳動物におけるナトリウムチャンネルの遮断に応答性の障害を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、次式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法：
［化９］
2005501916.tif 000049
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
［化１０−１］
2005501916.tif 000050
である；
Ａｒ２は、
［化１０−２］
2005501916.tif 000051
である；
Ａｒ３は、
［化１０−３］
2005501916.tif 000052
である；そして
Ａｒ４は、
［化１０−４］
2005501916.tif 000053
である；
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは存在しない（共有結合である）、
方法。
【請求項１４】
投与する前記化合物が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
包括的および限局的虚血に続いた神経細胞の損失を治療し、予防しまたは改善する方法；神経変性疾患を治療し、予防しまたは改善する方法；痛みまたは耳鳴りを治療し、予防しまたは改善する方法；躁鬱病を治療し、予防しまたは改善する方法；局所麻酔を与える方法；または不整脈を治療する方法；または痙攣を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要としている哺乳動物に、以下の式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する：
［化１１］
2005501916.tif 000054
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
［化１２−１］
2005501916.tif 000055
である；
Ａｒ２は、
［化１２−２］
2005501916.tif 000056
である；
Ａｒ３は、
［化１２−３］
2005501916.tif 000057
である；そして
Ａｒ４は、
［化１２−４］
2005501916.tif 000058
である；
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つまたは存在しない（共有結合である）、
方法。
【請求項１６】
投与する前記化合物が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法が、痛みを治療、予防または改善するためにあり、そして該痛みが、神経障害性の痛み、手術の痛みまたは慢性の痛みのうちの１つである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
動物被験体における発作活動を改善または予防する方法であって、このような治療が必要な該動物に、次式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法：
［化１３］
2005501916.tif 000059
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
［化１４−１］
2005501916.tif 000060
である；
Ａｒ２は、
［化１４−２］
2005501916.tif 000061
である；
Ａｒ３は、
［化１４−３］
2005501916.tif 000062
である；そして
Ａｒ４は、
［化１４−４］
2005501916.tif 000063
である；
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つまたは存在しない（共有結合である）、
方法。
【請求項１９】
投与する前記化合物が、請求項１〜１０のいずれか１項に記載されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物：
［化１５］
2005501916.tif 000064
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
［化１６−１］
2005501916.tif 000065
である；
Ａｒ２は、
［化１６−２］
2005501916.tif 000066
である；
Ａｒ３は、
［化１６−３］
2005501916.tif 000067
である；そして
Ａｒ４は、
［化１６−４］
2005501916.tif 000068
である；
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、アミノ、アルキルチオール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択される；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択される；
Ｒ９は、必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換したアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択される；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つまたは存在しない（共有結合である）が、ここで、該化合物は、３Ｈまたは１４Ｃで放射標識されている、
化合物。
【請求項２１】
ナトリウムチャンネル上の化合物の結合部位に対する放射性リガンドとしての、請求項２０に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、新規アリール置換ピリジンおよびこれらの化合物がナトリウム（Ｎａ＋）チャンネルの遮断薬として使用するという発見に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術）
数種類の治療上有用な薬物は、局所麻酔薬（例えば、リドカインおよびブピバカイン）、抗不整脈薬（例えば、プロパフェノンおよびアミオクラロン（ａｍｉｏｃｌａｒｏｎｅ））、および抗痙攣薬（例えば、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、フェントインおよびカルバマゼピン）を含めて、Ｎａ＋チャンネル活性を遮断または調節することにより、一般的な作用機構を共有することが明らかになっている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７〜６５（１９８７年））。これらの薬剤の各々は、Ｎａ＋イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
【０００３】
最近では、他のＮａ＋チャンネル遮断薬（例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ））が、包括的および限局的虚血の動物モデルにおいて、神経保護性であることが明らかになっており、現在、臨床試験中である（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４〜８５９（１９９４年）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１４２５〜１４３２（１９９５年））。
【０００４】
Ｎａ＋チャンネル遮断薬の神経保護活性は、興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することにより虚血中に細胞外グルタミン酸塩の濃度を低くする際のそれらの有効性に帰因している。研究により、グルタミン酸塩レセプタアンタゴニストとは異なり、Ｎａ＋チャンネル遮断薬は、哺乳動物の白質に対する低酸素性損傷を防止することが明らかとなった（Ｓｔｙｓら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４３０〜４３９（１９９２年））。それゆえ、これらは、ある種の脳卒中または神経細胞外傷（この場合、白質路に対する損傷が目立っている）を処置するのに有利であり得る。
【０００５】
Ｎａ＋チャンネル遮断薬の臨床用途の他の例には、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）がある。この薬物は、ＡＬＳを罹った患者のサブセットにおいて、生存を長くすることが明らかとなっており（Ｂｅｎｓｉｍｍら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：５８５〜５９１（１９９４年））、引き続いて、ＡＬＳの処置について、ＦＤＡに認可された。上述の臨床用途に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時には、例えば、三叉神経痛、糖尿病性神経障害および他の形状の神経損傷に由来の神経障害性の痛みを処置するのに使用され（ＴａｙｌｏｒおよびＭｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６：３０９〜３１６（１９９５））、また、カルバマゼピンおよびラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）は、躁鬱病の処置に使用されている（Ｄｅｎｉｃｏｔｔら、Ｊ．Ｃｌｉ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５５：７０〜７６（１９９４年））。さらに、慢性の痛みと耳鳴りとの間の多くの類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７〜５８５（１９９７年）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｊ．Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１〜２７５（１９８７年））、耳鳴りは、慢性の痛みの感覚の１形態と見なされるべきであることが提案されている（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｊ．およびＤａｖｉｅｓ，Ｅ．Ｗ．Ｔｉｐ．２０；１２〜１８（１９９９年））。実際、リグノカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを処置するのに有効であることが明らかとなっている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５〜１８０（１９８３年）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｉ．Ｌａｒｙｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７〜９５１（１９８１年））。
【０００６】
神経毒を特異的に結合する電位感受性Ｎａ＋チャンネルには、少なくとも５個〜６個の部位が存在することが立証されている（Ｃａｔｔｅａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：５０〜６１（１９８８年））。研究により、さらに、それらの作用がＮａ＋チャンネルで媒介される治療上の抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬は、そのＮａ＋チャンネルの細胞内側と相互作用することにより、また、神経毒レセプタ部位２との相互作用をアロステリックに阻害することにより、それらの作用を働かせることが証明された（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１０：１５〜４３（１９８０））。
【０００７】
Ｓａｔａｙａｎａｒａｙａｎａ（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １０：８８９〜８９０（１９９１））は、次式の化合物を開示している：
【０００８】
【化１７】
2005501916.tif 000003
ＥＰ２０００２４は、次式の化合物を開示している：
【０００９】
【化１８】
2005501916.tif 000004
ここで、Ｘは、ＨまたはＯＭｅである。これらの化合物は、潜在的な強心薬として有用であることが開示されている。
【００１０】
米国特許第４，７０１，２０８は、次式の除草化合物を開示している：
【００１１】
【化１９】
2005501916.tif 000005
Ｆｕｅｎｔｅｓら（Ａｎ．Ｑｕｉｍ．，Ｓｅｒ．Ｃ．７６：６８〜６９（１９８０））は、次式の化合物を開示している：
【００１２】
【化２０】
2005501916.tif 000006
Ｌｉａｏら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１３：１２８３〜１２８８（１９７６））は、次式を開示している：
【００１３】
【化２１】
2005501916.tif 000007
米国特許第３，９４０，４０４号および第３，８８６，１６７号は、抗マラリア薬としての次の化合物を開示している：
【００１４】
【化２２】
2005501916.tif 000008
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表わされるアリール置換ピリジンが、ナトリウム（Ｎａ＋）チャンネル遮断薬として作用するという発見に関する。
【００１６】
本発明は、本明細書中で記述した式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、ナトリウムチャンネルの過剰な活性を患っている哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答性の障害を処置することに関する。
【００１７】
本発明はまた、包括的および限局的虚血の後の神経細胞の損失の処置に、および神経変性疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））の処置または予防に、耳鳴りの処置に、抗躁鬱剤として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬として、抗痙攣薬として、糖尿病性神経障害の処置または予防に、および痛み（急性および慢性の痛みの両方および偏頭痛を含めて）の処置に、式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００１８】
本発明で有用な化合物の多くは、今まで報告されていなかった。それゆえ、本発明はまた、式Ｉの新規なアリール置換ピリジンに関する。
【００１９】
本発明の他の局面は、ナトリウムチャンネル遮断薬としての式Ｉの新規化合物に関する。
【００２０】
本発明のさらに他の局面は、このような処置または使用を必要としている哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することにより、包括的および限局的虚血の後の神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法；痛み（急性および慢性の痛み、および神経障害性の痛みを含めて）を処置し、予防しまたは改善する方法；痙攣および神経変性状態を処置し、予防しまたは改善する方法；躁鬱病を処置し、予防しまたは改善する方法；局所麻酔薬および抗不整脈薬として使用する方法；および耳鳴りを処置する方法を提供することにある。
【００２１】
また、本発明の１局面は、ナトリウムイオンチャンネルの遮断に応答性の障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤との混合物中にて、式Ｉの化合物の有効量を含有する。
【００２２】
さらに、本発明は、式Ｉの３Ｈおよび１４Ｃ放射標識化合物およびナトリウムチャンネル上のそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてのそれらの使用に関する。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の詳細な説明で述べられており、また、一部は、この説明から明らかとなるか、または本発明を実施することにより、習得され得る。本発明の実施形態および利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。
【００２４】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、代表的かつ説明的なものにすぎず、請求された本発明を限定するものではないことが理解できるはずである。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉのアリール置換ピリジンが抗痙攣薬であり、Ｎａ＋チャンネルの遮断薬として作用するという発見に起因する。この発見に照らして、式Ｉの化合物は、ナトリウムイオンチャンネルの遮断に応答性の障害を処置するのに有用である。
【００２６】
本発明のこの局面で有用な化合物は、式Ｉにより表わされるアリール置換ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である：
【００２７】
【化２３】
2005501916.tif 000009
ここで：
Ａｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され、ここで、
Ａｒ１は、
【００２８】
【化２４−１】
2005501916.tif 000010
であり；
Ａｒ２は、
【００２９】
【化２４−２】
2005501916.tif 000011
であり；
Ａｒ３は、
【００３０】
【化２４−３】
2005501916.tif 000012
であり；そして
Ａｒ４は、
【００３１】
【化２４−４】
2005501916.tif 000013
であり；
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環式環であり、該複素環式環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され；
Ｒ９は、必要に応じて置換されたアルキルであり；
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルアミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではなく；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換されたアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択され；そして
Ｘは、ＡｒがＡｒ１のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つであり；または
Ｘは、ＡｒがＡｒ４のとき、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは存在しない（共有結合である）のうち１つである。
【００３２】
Ａｒは、好ましくは、Ａｒ１である。好ましくは、Ａｒは、このピリジル環の２位にある。Ｒ１は、好ましくは、このピリジル環の６位にある。好ましくは、Ｒ２は、このピリジル環の４位にある。
【００３３】
式Ｉの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャンネルの遮断薬であるので、ナトリウムイオンの流入で媒介される多くの疾患および状態は、これらの化合物を使用して、処置できる。従って、本発明は、発作、包括的および限局的虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症および手術、脊髄の外傷に付随した神経細胞の損失を処置し、予防しまたは改善する方法、ならびにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病を含めた神経変性疾患を処置または改善する方法、不安、痙攣、緑内障、偏頭痛および筋痙攣を処置または改善する方法に関する。式Ｉの化合物はまた、抗耳鳴り薬として、抗躁鬱薬として、局所麻酔薬として、および抗不整脈薬として、ならびに痛み（手術の痛み、慢性の痛みおよび神経障害性の痛みを含めて）を処置、予防または改善するのに有用である。各場合において、本発明の方法には、このような処置を必要としている動物に、本発明のナトリウム遮断薬またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量を投与する必要がある。
【００３４】
従って、本発明で有用な化合物は、式ＩＩにより表わされるアリール置換ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である：
【００３５】
【化２５】
2005501916.tif 000014
ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアルキル、アミノ、アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
ＳＯ２Ｒ１０およびＯＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｙｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、水素またはアルキルであり、
Ｚは、飽和複素環式環であり、該複素環は、必要に応じて、１個またはそれ以上の炭素原子において置換され、
ｍは、０または１であり、そしてｎは、０〜６であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドおよびアルキルチオールからなる群から選択され；そして
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルケニルアミノ、アルキルアミノアルケニルアミノ、ヒドロキシアミノアルケニルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニルおよびアリールアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではなく；ここで、
Ｒ１２は、水素、必要に応じて置換されたアルキルおよびアルカリ金属からなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２の１つである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンまたはヒドロキシで必要に応じて置換したアルキル、チオメチル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０およびＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、それらの全ては、必要に応じて置換できるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない。
【００３７】
有用なＲ２基には、例えば、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルメトキシ、２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ、３−（Ｎ−ピペリジニル）プロポキシ、Ｎ−ピペリジニルメチルスルフィド、２−（Ｎ−ピペリジニル）−エチルスルフィドおよび３−（Ｎ−ピペリジニル）プロピルスルフィドが挙げられる。
【００３８】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノからなる群から選択され、より好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、アミノアルキルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方は、水素である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノおよびシアノからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびニトロからなる群から選択される。Ｒ５〜Ｒ８の好ましい値には、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはカルボキシが挙げられる。Ｒ５〜Ｒ８基は、それぞれ、そのＲ基が結合されるアリール環上の任意の位置で他に存在しているであろう水素原子の位置をとる。Ｒ５およびＲ６が共に水素であり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がパラ位置でフルオロである化合物は、特に好ましい。
【００４０】
好ましくは、Ｒ９は、Ｃ３〜１０炭素原子、より好ましくは、Ｃ３〜６炭素原子を有する分枝アルキル基であり、これは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびアルコキシで置換されている。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、ＯＲ１２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジアルキルアミノアルケニル、ジアルキルアミノアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、好ましくは、ピペリジニルエチルアミノ、特に、２−（Ｎ−ピペリジニル）エチルアミノであり、それらの全ては、必要に応じて置換でき、ここで、Ｒ１１は、上で定義したとおりであるが、但し、Ｒ１がＳＯ２Ｒ１０であるとき、Ｒ１０は、ＯＲ１２ではない。
【００４２】
好ましくは、Ｘは、ＯまたはＳであり、より好ましくは、Ｘは、Ｏである。
【００４３】
本発明の１局面では、式ＩＩの範囲に入る好ましい化合物には、ＸがＯまたはＳである化合物が挙げられる。本発明のこの局面では、Ｒ１は、好ましくは、アミノカルボニルまたはメチルであり、そしてＲ３およびＲ４は、共に、好ましくは、水素である。好ましいＲ２およびＲ５〜Ｒ８基は、上で定義したとおりである。
【００４４】
さらに、本発明で有用な化合物は、式ＩＩＩにより表わされるアリール置換ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である：
【００４５】
【化２６】
2005501916.tif 000015
ここで、Ｒ１〜Ｒ８は、式Ｉ〜ＩＩに関して先に定義したとおりである。Ｒ１〜Ｒ８は、式ＩＩについて上で記述した好ましい値を有する。好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方は、水素である。
【００４６】
さらに、本発明で有用な化合物は、式ＩＶにより表わされるアリール置換ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である：
【００４７】
【化２７】
2005501916.tif 000016
ここで、Ｒ１〜Ｒ８は、式Ｉ〜ＩＩに関して先に定義したとおりである。Ｒ１〜Ｒ８は、式ＩＩについて上で記述した好ましい値を有する。好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方は、水素である。
【００４８】
また、本発明で有用な化合物は、式Ｖにより表わされるアリール置換ピリジンまたはその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物である：
【００４９】
【化２８】
2005501916.tif 000017
ここで、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ９は、式Ｉ〜ＩＩに関して先に定義したとおりであり、そしてＸは、Ｏ、Ｓ、ＮＨの１つであるか存在しない。
【００５０】
本発明のこの局面で有用な他の群の化合物は、一般式Ｖにより表わされるアリール置換ピリジンであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＸは、先に定義したとおりであるが、但し、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０またはＯＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のもののとき、ｎは、０（ゼロ）ではない。
【００５１】
式Ｖの範囲に入る好ましい化合物には、Ｘが、Ｏ、Ｓまたは存在しない化合物が挙げられる。好ましくは、Ｒ９は、分枝鎖Ｃ３〜６アルキル、より好ましくは、Ｃ３〜４アルキルであり、これは、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）で置換されており、すなわち、トリハロメチル、特に、トリフルオロメチルである。Ｒ５およびＲ６は、式ＩＩについて上で記述したような好ましい値を有する。
【００５２】
本発明の方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−Ｎ−モルホリニルピリジン−６−カルボキサミド；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ］−ピリジン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−Ｎ−モルホリニルピリジン；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【００５３】
有用なアリール基には、Ｃ６〜１４アリール、特に、Ｃ６〜１０アリールがある。典型的なＣ６〜１４アリール基には、フェニル基、ナフチル基、フェナンスリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００５４】
有用なシクロアルキル基には、Ｃ３〜８シクロアルキルがある。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５５】
有用なハロ基またはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００５６】
有用なアルキル基には、直鎖および分枝Ｃ１〜１０アルキル基、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。典型的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。また、本発明の化合物のベンゼン環上の２個の隣接位置で置換されたトリメチレン基も、考慮される。
【００５７】
有用なアルケニル基には、Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルケニルがある。典型的なＣ２〜４アルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルおよび第二級ブテニルが挙げられる。
【００５８】
有用なアルキニル基には、Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくは、Ｃ２〜４アルキニルがある。典型的なＣ２〜４アルキニル基には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基および２−ブチニル基が挙げられる。
【００５９】
有用なアリールアルキル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００６０】
有用なアリールアルケニル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルケニル基のいずれかが挙げられる。
【００６１】
有用なアリールアルキニル基には、上記Ｃ６〜１４アリール基のいずれかで置換された上記Ｃ２〜４アルキニル基のいずれかが挙げられる。有用な値には、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００６２】
有用なシクロアルキルアルキル基には、上記シクロアルキル基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００６３】
有用なハロアルキル基には、１個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【００６４】
有用なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシで置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびヒドロキシブチル基）が挙げられる。
【００６５】
有用なアルコキシ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１個で置換された酸素が挙げられる。
【００６６】
有用なアルキルチオ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１個で置換されたイオウが挙げられる。
【００６７】
有用なアシルアミノ基には、アミノ窒素に結合した任意のアシル基（特に、Ｃ２〜６アルカノイルまたはＣ6〜10アリール（Ｃ２〜６）アルカノイル）（例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブタノイルアミド基、ペンタノイルアミド基、ヘキサノイルアミド基およびベンゾイル）がある。
【００６８】
有用なアシルオキシ基には、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）がある。
【００６９】
複素環との用語は、本明細書中にて、飽和または完全不飽和もしくは部分不飽和で、３〜７員の一環式または７〜１０員の二環式の環系を意味するように使用され、これは、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（これは、別個に、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される）からなり、ここで、この窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、この窒素は、必要に応じて、四級化され得、これには、上で定義したいずれかの複素環がベンゼン環に縮合した任意の二環式基が含まれ、ここで、この複素環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ベンゾジアゼピンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
有用なヘテロシクロアルキル基には、上記複素環基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００７１】
有用なヘテロシクロアルキルアミノ基には、アミノ窒素に結合した上記ヘテロシクロアルキル基のいずれか（例えば、２−（Ｎ−ピペリジニル）エチルアミノ）が挙げられる。
【００７２】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基には、−ＮＨＲ１３および−ＮＲ１３Ｒ１４があり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１〜１０アルキル基である。
【００７３】
有用なジアルキルアミノアルキル基には、上記ジアルキルアミノ基のいずれかで置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００７４】
有用なジアルキルアミノアルキルアミノ基には、アミノ窒素に結合した上記ジアルキルアミノアルキル基のいずれか（例えば、ジメチルアミノエチルアミノ）が挙げられる。
【００７５】
アミノカルボニル基には、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２がある。
【００７６】
有用なアルキルアミノカルボニル基には、−ＮＨＲ１３および−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたカルボニル基があり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｃ１〜１０アルキル基である。
【００７７】
有用なアルキルチオール基には、−ＳＨ基で置換された上記Ｃ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【００７８】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００７９】
アジド基は、−Ｎ３である。
【００８０】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００８１】
アミノ基は、−ＮＨ２である。
【００８２】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機ラジカルである。
【００８３】
Ｒ１〜Ｒ１１上の任意の置換基には、上記のハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基のいずれか１つが挙げられる。好ましい任意の置換基には、以下が挙げられる：ハロ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシおよびアミノ。
【００８４】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のプロドラッグを包含することを意味している。プロドラッグは、インビボで活性親薬剤を放出する任意の共有結合キャリアであると考えられている。
【００８５】
本明細書中で開示された発明はまた、開示化合物のインビボ代謝生成物を包含することを意味している。このような生成物は、例えば、主に酵素プロセスのために、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じる得る。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含する方法により生成される化合物を含む。このような生成物は、典型的には、本発明の放射標識化合物を調製すること、それを、検出可能な用量で、非経口的に、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に投与すること、代謝が起こるのに十分な時間にわたって放置すること、および尿、血液または他の生物試料から、その転化生成物を単離することにより、識別される。
【００８６】
本明細書中で開示された発明はまた、１個またはそれ以上の原子を異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることにより、同位体標識した開示化合物を包含することを意味している。これらの開示化合物に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。
【００８７】
本明細書で開示された化合物の一部は、１個またはそれ以上の非対称中心を含有し得、それゆえ、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形状を生じ得る。本発明はまた、それらのラセミ形態および分割した形態ならびにこれらの混合物だけでなく、このような可能な形状の全てを包含することを意味している。個々の鏡像異性体は、当業者に周知の方法に従って、分離され得る。本明細書中で記述された化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称中心を含むとき、他に特定されていなければ、それは、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。全ての互変異性体もまた、本発明に包含されると解釈される。
【００８８】
本明細書中で使用する「立体異性体」との用語は、それらの原子の配向のみが空間的に異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、鏡像異性体、および１個より多いキラル中心を有するが互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００８９】
「キラル中心」との用語は、４個の異なる基が結合した炭素原子を意味する。
【００９０】
「鏡像異性体」または「鏡像異性」との用語は、その鏡像で重ね合わせることができない（それゆえ、光学的に活性な）分子を意味し、ここで、この鏡像異性体は、偏光の平面を一方向で回転し、そして、その鏡像は、偏光の平面を反対方向で回転する。
【００９１】
「ラセミ」との用語は、同じ部の鏡像異性体の混合物であり、これは、光学的に不活性である。
【００９２】
「分割」との用語は、分子の２つの鏡像異性形状のうちの１つの分離または濃縮または枯渇を意味する。
【００９３】
開示された本発明は、開示化合物の全ての薬学的に受容可能な塩を包含することも意味している。薬学的に受容可能な付加塩の例には、無機酸付加塩および有機酸付加塩が挙げられる。これらの薬学的に受容可能な塩には、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）；有機酸塩（例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；およびアミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
プロドラッグの例には、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとしてＲ３〜Ｒ８のいずれかを有する式Ｉ〜Ｖのエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような化合物を無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させることにより、調製され得る。
【００９５】
本発明はまた、ナトリウムチャンネルの遮断に応答性の疾患に罹っている動物において、その疾患を治療する方法に関する。本発明の方法で使用するアリール置換ピリジル化合物の特に好ましい実施態様は、先に定義した式Ｉ〜Ｖにより、表わされる。
【００９６】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して調製され得る。例えば、本発明の化合物は、図式Ｉに従って、調製できる。
【００９７】
（図式Ｉ）
【００９８】
【化２９】
2005501916.tif 000018
本発明はまた、式Ｉの３Ｈおよび１４Ｃ放射標識化合物、およびナトリウムチャンネルでのそれらの結合部位に対する放射性リガンドとしてそれらを使用することに関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの用途には、特異的レセプタ結合の特性付けがある。本発明の標識化合物の他の用途には、構造−活性の関係を評価するための動物試験の代替物がある。このレセプタアッセイは、式Ｉの標識化合物の固定濃度および競合アッセイにおける試験化合物の増加濃度で、実行される。
【００９９】
式Ｉの滴定化合物は、例えば、トリチウムを使った触媒脱ハロゲン化により、式Ｉの化合物にトリチウムを導入することにより、調製できる。この方法は、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、塩基の存在下または非存在下にて、式Ｉの化合物の適当にハロゲン置換した前駆体をトリチウムガスと反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物を調製する他の適当な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６で見られる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することにより、調製できる。
【０１００】
本発明の化合物は、解離した海馬神経細胞におけるナトリウムチャンネル遮断薬活性についての電気生理学的アッセイにより、評価される。これらの化合物はまた、ラットの前脳膜および［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂを使用して、神経細胞の電位依存性ナトリウムチャンネルに結合することについて、アッセイできる。
【０１０１】
ナトリウムチャンネルは、種々の組織で発現される大きい膜貫通タンパク質である。それらは、電位感受性チャンネルであり、多くの興奮性細胞（筋肉細胞、神経細胞および心細胞を含めて）において、活動電位に付随した脱分極に応答するＮａ＋透過性の急速な増加の原因となっている。
【０１０２】
本発明の１局面は、特定のＮａ＋チャンネル遮断薬として本明細書中で記述された化合物の作用機構の発見にある。この機構の発見に基づいて、これらの化合物は、限局的または包括的虚血による神経細胞の損失を治療しまたは予防する際に、また、ＡＬＳ、不安および癲癇を含めた神経変性疾患を治療しまたは予防する際に有用であると考えられている。それらはまた、神経障害性の痛み、手術の痛み、慢性の痛みおよび耳鳴りを治療し、予防しまたは改善する際に、有効であると予想されている。これらの化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬および抗躁鬱薬として有用であると予想されている。
【０１０３】
本発明は、電位感受性ナトリウムチャンネルの遮断薬である式Ｉ〜Ｖの化合物に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャンネル遮断特性を有する化合物は、本明細書で記述した電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下のＩＣ５０を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ５０を示す。本発明の置換ヘテロアリール化合物は、以下の電気生理学的アッセイおよび結合アッセイにより、それらのＮａ＋チャンネル遮断活性について、試験され得る。
【０１０４】
（電気生理学的アッセイ）
電気生理学的アッセイを使用して、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞中で発現されたｒＢＩＩａ／β１ナトリウムチャンネルに対する本発明の化合物の有効性を測定した。
【０１０５】
クローン化ラット脳ＩＩａ型（ｒＢＩＩａ）およびベータ１（β１）をコードするｃＲＮＡの調製：ラット脳β１サブユニットをコードするｃＤＮＡクローンを標準的な技術を使用して自社でクローニングし、そしてｍＲＮＡを、標準的な方法によって調製した。ｒＢＩＩａをコードするｍＲＮＡは、Ａ．Ｇｏｌｄｅｎ博士（ＵＣ  Ｉｒｖｉｎｅ）から提供された。このｍＲＮＡを希釈し、そして注入まで１μＬアリコートで−８０℃で保存した。
【０１０６】
卵母細胞の調製：成熟した雌のＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓを、０．１５％３−アミノ安息香酸エチルエーテル（ＭＳ−２２２）を使用して、確立された手順（Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：８９−１０３（１９９２））に従って麻酔(２０〜４０分）した。
【０１０７】
２個〜６個の卵巣葉（ｏｖａｒｉａｎ  ｌｏｂｅ）を外科的に切除した。発生段階Ｖ〜ＶＩの卵母細胞を、卵巣から切り取った。卵母細胞は、まだ被覆の卵巣組織に囲まれていた。卵母細胞を、コラゲナーゼで処理（０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｓｉｇｍａ  Ｔｙｐｅ  ＩまたはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｔｙｐｅ  Ａ、０．５〜１時間）することにより手術の日に濾胞除去した。処理した卵母細胞を、ボルテックスし、上皮を取り除き、繰り返し洗浄し、そしてＢａｒｔｈ培地（８８ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、０．４１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．３３ｍＭ  Ｃａ（ＮＯ３）２、０．８２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（０．１ｍｇ／ｍＬ硫酸ゲンタマイシンでｐＨ７．４に調整）を含む）中で保存した。
【０１０８】
卵母細胞の微量注入：濾胞除去した卵母細胞に、Ｎａｎｏｊｅｃｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．，Ｂｒｏｏｍａｌｌ，ＰＡ）を使用して微量注入した。注入ピペットを、面取りし、目詰まりを最少にした。注入ピペットの先端の直径は、１５〜３５μｍであった。卵母細胞に、約５０ｎＬのそれぞれｒＢＩＩａおよびβ１のｃＲＮＡの１：１０割合の混合物を微量注入した。
【０１０９】
電気生理学：膜電流応答を、１１５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含むカエルリンゲル液中で記録した。電気的記録を、注入後１〜７日間の範囲の期間に亘って、従来の２電極電位クランプ（Ｄａｇａｎ  ＴＥＶ−２００）を用いて実施した。記録チャンバーは、簡単な重力送りのフロースルーチャンバー（アスピレーターの調整に依存して１００〜５００ｍＬ）であった。卵母細胞を、記録チャンバー内に入れ、電極を突き刺し、そしてカエルリンゲル液を持続的に灌流（５〜１５ｍＬ／分）した。試験する化合物を、バス灌流によって適用した。
【０１１０】
ナトリウムチャンネル電流を誘起するための電位プロトコル：全卵母細胞クランプの標準保持電位は、−１２０ｍＶであった。標準的な電流−電位関係を、−６０ｍＶから始まり、１０ｍＶ増分で＋５０ｍＶまでの４０ミリ秒脱分極工程により誘発した。ピーク電流を、脱分極電位工程後の最大負電流として測定した。最大電流応答からの電位を書き留め、そして次の電位プロトコルに使用した。
【０１１１】
目的は、ニューロンのナトリウムチャンネルの状態依存性改変剤である化合物を見つけることである。好ましくは、この化合物は、チャンネルの休止／閉鎖状態に対し低い親和性を有するが、不活性化状態に対して高い親和性を有する。以下の電位プロトコルを使用して、不活性化状態に対する化合物の親和性を測定した。卵母細胞を、−１２０ｍＶの保持電位に保った。この膜電位で、ほぼ全てのチャンネルは、閉鎖状態にあった。次いで、４秒間の脱分極を電位に対して実施し、ここで最大の電流が誘起された。この脱分極の最後において、ほぼ全てのチャンネルは、不活性化状態にあった。次いで、いくつかのチャンネルを不活性化状態から除くために、１０ミリ秒の過分極工程を実施した。最後の脱分極試験パルスを、この長期の脱分極後のナトリウム電流をアッセイするために使用した（下記の分析を参照のこと）。ナトリウム電流を、この試験パルスにおいて、試験した化合物の適用前および適用後に測定した。ｐＣｌａｍｐ８．０ソフトウェアを用いてデータを得、そしてｃｌａｍｐｆｉｔソフトウェア（Ａｘｏｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて分析した。
【０１１２】
データ分析：アンタゴニストについての明白な阻害定数（Ｋｉ値）を、以下の式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式の一般化型）（Ｌｅｆｆ，Ｐ．およびＩ．Ｇ．Ｄｏｕｇａｌｌ，ＴｉＰＳ１４：１１０〜１１２（１９９３））：
Ｋｉ＝（ＦＲ／１−ＦＲ）＊［薬物］  式１
を用いて一点の阻害データから決定した。
ここで、ＦＲは、分画の応答（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）であり、そして薬剤の存在下で測定されたナトリウム電流で除算した、薬剤の適用前の最後の脱分極試験パルスから誘起されたナトリウム電流として規定される。［薬物］は、使用した薬剤の濃度である。
【０１１３】
薬物：薬物を、まず２〜１０ｍＭ（ＤＭＳＯ中）の濃度で作製した。次いで、希釈して、０．３μＭ〜１０ｍＭ（化合物の有効性に依存する）の範囲に亘る一連のＤＭＳＯストックを作製した。ストックのリンゲル中への１０００〜３０００倍希釈により、作業溶液を作製した。これらの希釈において、ＤＭＳＯ単独は、膜電流応答に、ほとんど測定可能な影響を与えないか、または全く影響を与えなかった。薬物のＤＭＳＯストックを、暗所にて４℃で保存した。薬物のリンゲル溶液を、使用する各日に新たに作製した。
【０１１４】
（インビトロ結合アッセイ）
このＮａ＋チャンネルの部位１または部位２のいずれかを変調する本発明の化合物の性能は、それぞれ、Ｙａｓｕｓｈｉ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１：６１４９〜６１５２（１９８６年）およびＣｒｅｖｅｌｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：３５０〜３５８（１９８３年）で詳細に記述された手順に従って、決定した。Ｎａ＋チャンネルタンパク質の原料として、ラットの前脳膜を使用した。これらの結合アッセイは、１３０μＭコリンクロライド中で、それぞれ部位１および部位２に対する放射性リガンドとして、［３Ｈ］サキシトキシンおよび［３Ｈ］バトラコトキシンと３７℃、６０分間のインキュベーションにおいて行った。
【０１１５】
（インビボ薬理学）
本発明の化合物は、マウスにおける多数の抗痙攣試験（最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めて）を使用して、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｐ．注射の後、インビボ抗痙攣活性について試験し得る。最大電気ショック発作は、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ  ７８０１）を使用して、電流（５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．マウス；９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒の持続時間、Ｄ．Ｃ．ラット）を適用することにより、１５〜２０ｇの間の重量のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの間の重量のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで、誘発した。マウスを、それらの背面の緩んだ皮膚を握ることにより拘束し、２個の角膜に対して、生理食塩水で被覆した角膜電極を軽く当てた。ラットは、ベンチトップ上で自由に運動させ、イヤクリップ電極を使用した。電流を適用し、強直性の後肢伸筋応答の発生について、３０秒までの期間にわたって、観察する。強直性の発作を、身体の平面から９０度を超える後肢の伸長として、定義した。結果は、計数的様式で処理した。
【０１１６】
これらの化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ，Ｓ．，Ｏ．Ｂ．ＦａｓｍｅｒおよびＫ．Ｈｏｌｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９〜７６（１９８５年）で記述されたホルマリンモデルで、抗侵害受容活性について試験され得る。全ての実験では、オスＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用した。実験日には、食物を取り除いた。その環境に適応させるために、マウスを、少なくとも１時間にわたって、プレキシグラス瓶に入れた。この適応期間に続いて、マウスを計量し、ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．で投与した対象化合物または適当な容量のビヒクル（１０％のＴｗｅｅｎ−８０）のいずれかを与えた。このｉ．ｐ．投薬の１５分後、およびｐ．ｏ．投薬の３０分後、マウスの右後足の背面に、ホルマリン（生理食塩水中の５％ホルムアルデヒド溶液２０μＬ）を注射した。マウスを、このプレキシグラス瓶に移し、そして注射した足を舐めるか咬むのに費やした時間量をモニターした。舐め咬む期間は、このホルマリンの注射後、１時間にわたって、５分間隔で記録した。全て実験は、日光が照っている間、日除けを付けた様式で行う。そのホルマリン応答の初期段階は、０〜５分間の間の舐め／咬みとして測定し、また、その後期段階は、１５〜５０分間で測定した。ビヒクル群と薬剤処理群との間の差は、分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）により、分析した。≦０．５のＰ値が有意であると見なした。ホルマリンで誘発した足舐め行動の急性段階および第二段階を阻止する活性があると、これらの化合物は、急性の痛みおよび慢性の痛みに対して有効であると考えられる。
【０１１７】
これらの化合物は、末梢神経障害のチャンモデルにおいて、慢性の痛みを治療する可能性（抗異痛活性および抗痛覚過敏活性）について、試験され得る。２００〜２２５ｇの間の重量のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、ハロタン（空気７０％および酸素３０％の混合物中で１〜３％）で麻酔をかけ、それらの体温を、麻酔中にて、恒温ブランケットを使用することにより、制御した。次いで、そのＬ５およびＬ６レベルで、２ｃｍの背部正中切開部を付け、その脊椎傍筋群を、両側に後退させた。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ、単離し、そして６−０絹縫合で固く結紮した。負対照として、対側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出して、擬装手術を実行した。
【０１１８】
触覚異痛症：ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、５〜１０分間にわたって、順応させた。その後足の足底面に、一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを適用して、この動物の退行閾値を決定した。使用した第一フィラメントは、９．１グラムの湾曲重量（０．９６  ｌｏｇ値）を有し、それが退行応答を誘発するかどうかを調べるために、５回まで適用した。もし、この動物が退行応答を有するなら、一連のフィラメント中の次に軽量のフィラメントを５回まで適用して、それが応答を誘発できるかどうか決定する。応答がなくなるまで、次の軽量フィラメントを使って、この手順を繰り返し、応答を誘発した最軽量フィラメントを記録した。もし、この動物が最初の９．１グラムのフィラメントで退行応答を有しないなら、フィラメントが応答を誘発するまで、重量を増した次のフィラメントを適用し、次いで、このフィラメントを記録する。各動物について、各時間点で、３回の測定を行い、平均退行閾値の定量を得る。試験は、薬剤投与前、および薬剤投与の１、２、４および２４時間後に、実行した。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験は、同時に行った。
【０１１９】
機械的触覚過敏：ラットを、ワイヤメッシュ床付きの高架試験カゴに移し、５〜１０分間にわたって、順応させた。その後足の背面に、僅かに鈍い針を触れさせて、皮膚に突き通すことなく、皮膚に陥凹を形成させた。この針を対照足に適用すると、典型的には、迅速な尻込み反応が生じ、これは、ストップウォッチで時間を計るには短すぎるが、大体、０．５秒の退行時間である。神経障害性の動物の手術した側の足は、鈍い針に対して、過大な退行応答を示した。カットオフ時間として、１０秒の最大退行時間を使用した。これらの動物の両足に対する退行時間を、適用の間の５分間の回復時間と共に、各時点で、３回測定した。この３つの尺度を」、各時点に対する平均退行時間を生じるのに使用した。触覚異痛症および機械的触覚過敏試験を、同時に行った。
【０１２０】
これらの化合物は、Ｂｕｃｈａｎら（Ｓｔｒｏｋｅ，Ｓｕｐｐｌ．１４８〜１５２（１９９３年））およびＳｈｅａｒｄｏｗｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３６：３４７〜３５３（１９９３年））およびＧｒａｈａｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７６：１〜４（１９９６年））で記述された手順に従って、ラットまたはスナネズミで生じた限局的および包括的虚血後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【０１２１】
これらの化合物は、Ｗｒａｔｈａｌｌら（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３７：１１９〜１２６（１９９６年））およびＩｗａｓａｋｉら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ  Ｓｃｉ．１３４：２１〜２５（１９９５年））で記述された手順に従って、外傷性の脊髄傷害後のそれらの神経保護活性について試験され得る。
【０１２２】
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図した目的を達成するのに効果的な量が含有されている全ての組成物が挙げられる。個々の必要性は変わるものの、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業者の範囲内である。典型的には、これらの化合物は、０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または癲癇、神経変性疾患、知覚麻痺、不整脈、躁鬱病および痛みを治療する哺乳動物の体重のうち、１日あたり、それらの薬学的に受容可能な塩の等価量で、経口的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。筋肉内注射には、この用量は、一般に、その経口用量の約半分である。
【０１２３】
包括的および限局的虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低血糖症、癲癇重積（ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）および手術における神経細胞の喪失を治療または予防する方法では、この化合物は、約０．０２５〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈注射により、投与できる。
【０１２４】
その単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇのこの化合物を含有し得る。この単位用量は、１個またはそれ以上の錠剤（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜５０ｍｇのこの化合物またはその溶媒和物を含有する）として、毎日、１回またはそれ以上、投与され得る。
【０１２５】
この化合物を粗化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適当な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、賦形剤および補助剤（これは、これらの化合物の製薬的に使用できる製剤への加工を促進する）を含有する。好ましくは、これらの製剤（特に、経口的に投与でき好ましい投与型に使用できるもの、（例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル）、また、直腸的に投与できる製剤（例えば、座薬）だけでなく、注射または経口的に投与するのに適当な溶液）は、その賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは、約０．２５〜７５％の活性化合物を含有する。
【０１２６】
また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩が含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、ギ酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することにより、形成される。塩基性塩は、本発明のヘテロアリール化合物の化合物の溶液を薬学的に受容可能な非毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することにより、形成される。
【０１２７】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物に投与され得る。このような動物のうち、第一のものには、哺乳動物（例えば、ヒト）があるが、本発明は、そのように限定するとは解釈されない。
【０１２８】
本発明の薬学的組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段により、投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または舌下経路により、なされ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により、なされ得る。投与される投薬量は、受容者の年齢、健康および体重、併用する治療の種類（もしあれば）、治療の頻度、および望ましい効果の性質に依存している。
【０１２９】
本発明の薬学的調製物は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥プロセスの手段によって、それ自体公知の様式で、製造される。それゆえ、経口用途のための薬学的調製物は、これらの活性化合物を固体賦形剤と配合すること、必要に応じて、得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤（もし望ましいか必要なら）を添加した後、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【０１３０】
適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））だけでなく、結合剤（例えば、デンプンのり（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用して））がある。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、上記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤には、特に、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠コアは、適当な被覆を備えており、これは、もし望ましいなら、胃液に耐性がある。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性がある被覆を作成するために、適当なセルロース製剤（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加され得る。
【０１３１】
経口的に使用できる他の薬学的調製物には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形状で、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィン）に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤が添加され得る。
【０１３２】
直腸的に使用できる可能性がある薬学的調製物には、例えば、座薬が挙げられ、これは、座薬ベースと１種またはそれ以上の活性化合物との組合せからなる。適当な座薬ベースには、例えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素がある。それに加えて、直腸カプセル（これは、この活性化合物とベースとの組合せからなる）中で、ゼラチンを使用することも可能である。可能性があるベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１３３】
非経口投与に適当な処方には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液が挙げられる。それに加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液は、投与され得る。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（本発明の化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である））が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有し得、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１３４】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示するが、限定しない。臨床療法で通常遭遇する種々の条件およびパラメータの他の適当な改良および適合のうち、当業者に明らかなものは、本発明の精神および範囲内である。
【０１３５】
以下の実施例の収率は、最適化されておらず、全ての化合物のついてのＭＳスペクトルは、ＬＣＭＳを使って得た。それらの反応は、ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳおよび／または１Ｈ  ＮＭＲにより追跡した。
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−Ｎ−モルホリニルピリジン−６−カルボキサミド（１０））
ａ）２−（ペント−２−エニル−４−オン）アニリン（２）：
【０１３７】
【化３０】
2005501916.tif 000019
トルエン１００ｍｌおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物中の２，４−ペンタジオン（１）１０ｇ（１００ｍｍｏｌ）およびアニリン１１．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、共沸装置および冷却器を備え付けた丸底フラスコにて、１２時間還流した。この溶液を乾燥状態まで濃縮し、その生成物を精製することなく使用した。
【０１３８】
【化３１】
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ｂ）２−メチル−６−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−ピリジノン（４）：
【０１３９】
【化３２】
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２，２，６，６−テトラメチルピペリジン７．２１ｇ（５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下にて、−７８℃で、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３１ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加後、その反応混合物を、同じ温度で、３０分間攪拌した。この溶液に、−７８℃で、化合物２（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。この添加後、この反応混合物を３０分間撹拌した。得られた暗赤色溶液に、−７８℃で、化合物３（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液を滴下した。この添加後、その混合物を−５０℃までゆっくりと温め、その温度で、１時間攪拌した。次いで、この反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を飽和ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、その濾液を乾燥状態まで濃縮した。その物質を精製することなく使用した。
【０１４０】
【化３３】
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ｃ）４−クロロ−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチルピリジン（５）：
【０１４１】
【化３４】
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１２０℃油浴にて、ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）を含有するフラスコに、粗化合物４（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（２．６ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液を慎重に加えた。この添加後、その反応混合物を１時間還流した。得られた混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチルで希釈した。ｐＨを５〜６に調節するために、この溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に加えた。その有機相を分離し、その水相を同容量のＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物５（１．８ｇ）と、化合物５および未反応化合物３の混合物８５０ｍｇとを得た。
【０１４２】
【化３５】
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ｄ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−Ｎ−モルホリニル−ピリジン（７）：
【０１４３】
【化３６】
2005501916.tif 000025
モルホリン８ｍｌ中の化合物５（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（７０４ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１３５℃油浴で、２時間加熱した。冷却した反応混合物に、メタノールを慎重に加えて、ＮａＨをクエンチした。得られた混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＮＨ４ＯＨと共に１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物７（３．２ｇ）を得た。
【０１４４】
【化３７】
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ｅ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−Ｎ−モルホリニルピリジン６−カルボン酸（８）：
【０１４５】
【化３８】
2005501916.tif 000027
化合物７（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のピリジン９０ｍｌ溶液に、ＳｅＯ２（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、２日間還流した。冷却した反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてメタノールで希釈し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物８を、精製することなく、メチルエステルに変換するのに使用した。ＭＳ：３９５．２（Ｍ＋１）。
【０１４６】
ｆ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−Ｎ−モルホリニルピリジン６−カルボン酸メチルエステル（９）：
【０１４７】
【化３９】
2005501916.tif 000028
粗化合物８のメタノール溶液に、塩化チオニル３２ｍｌ（４３．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと慎重に加えた。この添加後、得られた溶液を１２時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物を精製することなく使用した。
【０１４８】
【化４０】
2005501916.tif 000029
ｇ）２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−４−Ｎ−モルホリニルピリジン−６−カルボキサミド（１０）：
【０１４９】
【化４１】
2005501916.tif 000030
２Ｍ  ＭＨ３（５０ｍｌ）のメタノール溶液に、粗化合物９を加え、得られた溶液を、室温で、１２時間攪拌した。次いで、その混合物を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物を、メタノール中にて、再結晶して、化合物１０（１．１ｇ）を得た。
【０１５０】
【化４２】
2005501916.tif 000031
（実施例２）
（２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ］−ピリジン（１１））
【０１５１】
【化４３】
2005501916.tif 000032
化合物５（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、化合物６（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および６０％ＮａＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液を、８０℃で、１６時間攪拌した。酢酸エチルおよびブラインでの標準水性ワークアップ後、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１０：１のＥｔＯＡｃ／メタノール）で精製して、化合物１１（８７．１ｍｇ）を得た。
【０１５２】
【化４４】
2005501916.tif 000033
（実施例３）
（ナトリウムチャンネル遮断薬としての２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ］−ピリジンの活性）
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ］−ピリジンを、上記のような電気生理学アッセイで試験した。２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−メチル−４−［２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ］−ピリジンおよび他の化合物の結果を、表１に示す。
【０１５３】
（表１）
（電気生理学的インビトロアッセイ後のナトリウムチャンネル遮断薬としての試験した化合物の評価）
【０１５４】
【化４５】
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今ここで、本発明を詳細に記述したが、本発明またはその任意の実施態様の範囲に影響を与えることなく、広範かつ等価な範囲の条件、処方および他のパラメータ内で、同じことが実行できることは、当業者に理解できる。
【０１５５】
本発明の他の実施態様は、本明細書を考慮し本明細書中で開示した発明を実施することから、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、代表的なものにすぎないと解釈され、本発明の真の範囲および精神は、上記請求の範囲により示されている。
【０１５６】
本明細書中で引用された全ての特許および刊行物の内容は、それらの全体が、本明細書中で参考として完全に援用されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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