(57)【要約】本発明は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。ＰＴＰアーゼの阻害剤故、本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼ活性によって媒介される疾病の管理、治療、制御および補助的治療に有用である。そうした疾病には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成または成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病が挙げられる。式中のＲ１およびＲ２は、独立して、（ａ）または（ｂ）を含む。
2005508355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2005508355.tif 000035
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、（ａ）：
【化２】
2005508355.tif 000036
またはｂ）：
【化３】
2005508355.tif 000037
を独立して含み；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）アルケニル；または
（ｄ）アルキニル
を含み；
Ｒ４は、
（ａ）アリーレン；または
（ｂ）へテロアリーレン
を含み；この場合、Ｒ４は、下記式：
【化４】
2005508355.tif 000038
（この式中、
Ｌ１は、直接結合、アルキレン、−Ｏ−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を含み；
Ｌ２は、アルキリン、アルケニリン、ヘテロアリーリン、アリーリンまたはヘテロシクリリンを含み；
Ｌ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）−を含み；
Ｌ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレン−アリールを含み；
Ｌ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アリール−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ２、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１０を含み；
【化５】
2005508355.tif 000039
は、互いに結合して直接結合を構成していてもよい）
の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）アルケニル；
（ｄ）アルキニル；
（ｅ）アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）ヘテロシクリル；
（ｉ）アルキレン−ＯＨ；
（ｊ）アルキレン−ＣＯＯＨ；
（ｋ）アルキレン−ＮＨ２；
（ｌ）ＣＯＯＨ；
（ｍ）ＣＯＮＨ２；または
（ｎ）ＮＨ２
を含み；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；
（ｃ）ヘテロアリール；
（ｄ）ヘテロシクリル；
（ｅ）シクロアルキル；または
（ｆ）−アルキレン−Ｙ−アリール；−アルケニレン−Ｙ−アリール；−アルキニレン−Ｙ−アリール；−アルキレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキンレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルケニレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキンレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルキニレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−Ｙ−アルキル；−Ｙ−アリール；−Ｙ−アルキレン−アリール；−Ｙ−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ（アルキル）３；−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ（アルキレン−アリール）３
を独立して含み、ここで、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−を含み；ならびに
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合
Ｒ１１およびＲ１２は互いに結合して、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に結合して式−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成していてもよく（この式中、ｑおよびｒは、独立して、１、２、３または４であり；Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３）−である）；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と互いに結合してヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アリール、アルキル、またはアルキレン−アリールを独立して含み；
Ａ１およびＡ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ１４を独立して含み、
この場合、Ｒ１４は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｄ）−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルコキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；
（ｅ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；
（ｆ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６；アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキレン−Ｏ−アリール；アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール；アルキレン−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５
を含み、ここで
Ｒ１６およびＲ１５は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールから成る群より選択され；この場合
Ｒ１６およびＲ１５は互いに結合して、Ｒ１６およびＲ１５が結合している窒素原子に結合して式−（ＣＨ２）ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−を有する環を形成していてもよく（この式中、ｘおよびｙは、独立して、１、２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１）−、−Ｎ（Ｓ）Ｏ２）ＮＨＲ２１）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２１）−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１）−を含む）；または
Ｒ１６およびＲ１５はそれらが結合している窒素原子と互いに結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ２１は、水素、アリール、アルキル、または−アルキレン−アリールから成る群より選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アルキル、またはハロゲンを独立して含み；
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールまたはヘテロアリールを独立して含む）
の化合物、またはその医薬適合性の塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、インドール−３−イル、１−メチルインドール−３−イルおよび４−クロロ−１−エチルインドール−３−イルを独立して含み；
Ｒ３が、エチル、メチルまたは水素を含み；
Ｒ４が、フェニレンまたは２−フラン−５−イルを含み；および
Ｒ５が、水素または−ＣＨ２−ＯＨを含む、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、インドール−３−イル；４−クロロインドール−３−イル；２−メチルインドール−３−イル；６−クロロインドール−３−イル；５−ベンジルオキシインドール−３−イル；１−メチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−メチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−エチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−ブチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル；または４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イルを独立して含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ５と結合してＲ４が、５−カルボキシ−２−フリル；１，１’−ビフェニル−４−イル；５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル；４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；４−フルオロ−２−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；５−ヒドロキシメチル−２−フリル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；または５−メトキシカルボニルメトキシメチル−２−フリルを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、インドール−３−イル、１−メチルインドール−３−イルまたは４−クロロ−１−エチルインドール−３−イルを独立して含み；Ｒ３が、エチル、メチルまたは水素を含み；Ｒ４が、フェニレンまたは２−フラン−５−イルを含み；ならびにＲ５が、水素または−ＣＨ２−ＯＨを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’が、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたは−Ｏ−アルキレン−フェニル基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、インドール−３−イル、４−クロロインドール−３−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−ベンジルオキシインドール−３−イル、１−メチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−メチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−エチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−ブチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル、または４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イルを独立して含み；Ｒ５と結合してＲ４が、５−カルボキシ−２−フリル、１，１’−ビフェニル−４−イル、５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または５−メトキシカルボニルメトキシメチル−２−フリルを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（５−カルボキシ−２−フリル）メタン、ビス（２−メチルインドール−３−イル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メタン、ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メタン、ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）メタン、ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）メタン、ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メタン、ビス（６−クロロインドール−３−イル）−（４−フルオロ−２−クロロフェニル）メタン、ビス（５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタン、ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）メタン、ビス（４−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）メタン、ビス（４−クロロ−１−エチルインドール−３−イル）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタン、ビス（４−クロロ−１−ブチルインドール−３−イル）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタン、ビス（４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタン、ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（５−メトキシカルボニルメトキシメチル−２−フリル）メタン、ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（５−カルボキシメトキシメチル−２−フリル）メタン、ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メタン、またはビス（４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）メタンを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
医薬適合性の担体、および蛋白質チロシンホスファターゼを阻害するために充分な薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
経口投薬単位または非経口投薬単位の形態での請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇの範囲の用量として投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１〜２００ｍｇの範囲の用量として投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１〜１００ｍｇの範囲の用量として投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された治療薬を一つ以上さらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬適合性の担体と、
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成を伴う疾患、成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病を治療するために充分な薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、蛋白質チロシンホスファターゼの阻害法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要があるヒトに投与することを含む、ヒトのＰＴＰアーゼ媒介疾患の予防および／または治療法であって、前記治療が、前記疾患に起因する一つ以上の症状の緩和から、その特定の疾患についての疾患の完全治癒またはその疾患の発症の予防まで含む方法。
【請求項１８】
少なくとも一つのアジュバントおよび／または追加の治療薬（複数を含む）をその必要がある被験者に投与することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された治療薬一つ以上との併用で治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、ＰＴＰアーゼ媒介疾患の治療法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、急性および／または慢性炎症の治療法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成を伴う疾患、成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の記載
本出願は、米国特許法（３５）１１９条のもと、下記の米国特許仮出願からの優先権を主張するものである：「治療薬としてのビス−ヘテロアリールアルカン（Ｂｉｓ−Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  Ａｌｋａｎｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）」と題する２００１年１０月１９日出願の米国特許仮出願番号６０／３４８，１８７（この全文を参照として本明細書に取り入れる）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤であり、ＰＴＰアーゼの過活性に起因する疾病の管理、治療、制御または補助的治療に有用である化合物に関する。
【０００３】
発明の背景
蛋白質リン酸化プロセスは、細胞シグナル変換の基本プロセスの中核なすものとして、現在、理解されている。従って、蛋白質リン酸化の変化は、インビボ系の生理学的変化または病理学的変化の構成要素となりうる。ホスファターゼによって媒介される蛋白質脱リン酸化も一定のシグナル変換プロセスの中枢をなすものである。
【０００４】
ホスファターゼの主要な二つの種類は、（ａ）蛋白質またはペプチドのセリンおよび／またはトレオニン残基の脱リン酸化を触媒する蛋白質セリン／トレオニンホスファターゼ（ＰＳＴＰアーゼ）；ならびに（ｂ）蛋白質および／またはペプチドのチロシン残基の脱リン酸化を触媒する蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）である。ホスファターゼの第三の種類は、ＰＴＰアーゼとしても、ＰＳＴＰアーゼとしても働く能力を有する二重特異性ホスファターゼ、すなわち、ＤＳＰである。
【０００５】
そのＰＴＰアーゼの中に、二つの重要なファミリー（細胞内ＰＴＰアーゼおよび膜貫通ＰＴＰアーゼ）が存在する。細胞内ＰＴＰアーゼは、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＴＥＰ、ＰＴＰＤ１、ＰＴＰＤ２、ＰＴＰＭＥＧ１、Ｔ細胞ＰＴＰアーゼ、ＰＴＰＨ１、ＦＡＰ−１／ＢＡＳ、ＰＴＰ１Ｄ、およびＰＴＰ１Ｃを含む。膜貫通ＰＴＰアーゼは、ＬＡＲ、ＣＤ４５、ＰＴＰα、ＰＴＰβ、ＰＴＰδ、ＰＴＰε、ＰＴＰζ、ＰＴＰκ、ＰＹＰμ、ＰＴＰσ、ＨｅＰＴＰ、ＳＡＰ−１、およびＰＴＰ−Ｕ２を含む。二重−特異性ホスファターゼは、ＫＡＰ、ｃｄｃ２５、ＭＡＰＫホスファターゼ、ＰＡＣ−１、およびｒＶＨ６を含む。
【０００６】
ＰＴＰアーゼ、とりわけ、ＰＴＰ１Ｂは、ＩＩ型糖尿病に特有のインシュリン不感性に関係している（Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｂ．Ｐ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０００，６０，８７７−８８３）。ＰＴＰアーゼ、特に、ＣＤ４５およびＨｅＰＴＰは、免疫系機能および特にＴ細胞機能にも関係している。一定のＰＴＰアーゼ、特に、ＴＣ−ＰＴＰ、ＤＥＰ−１、ＳＡＰ−１およびＣＤＣ２５は、一定の癌にも関係している。一定のＰＴＰアーゼ、特に、骨ＰＴＰアーゼ  ＯＳＴ−ＰＴＰは、骨粗しょう症に関係している。ＰＴＰアーゼは、ターゲット細胞に対するソマトスタチンの作用、特に、ホルモンの分泌および／または成長因子の分泌の媒介に関係している。
【０００７】
それ故、蛋白質チロシンホスファターゼの作用を抑制する薬剤が必要とされている。そうした薬剤は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫病、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成または成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病の治療に有用であろう。
【０００８】
発明の概要
本発明は、ＰＴＰアーゼの阻害剤として有用であるビス−ヘテロアリールアルカンを提供する。好ましい実施形態において、本発明は、下記で描写するような式（Ｉ）の化合物、それらの調製法、それらの化合物を含む医薬組成物、およびヒトまたは動物の疾患を治療する際のそれらの使用を提供する。本発明の化合物は、蛋白質チロシンホスファターゼの阻害剤として有用であり、それ故、ＰＴＰアーゼ活性により媒介される哺乳動物における疾病の管理、治療、制御および補助的治療に有用である。そうした疾病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫病、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成または成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病を含む。
【０００９】
発明の詳細な記述
第一の形態において、本発明は、ＰＴＰアーゼに起因する疾病の管理および治療に有用である蛋白質チロシンフォスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）のビス−ヘテロアリールアルカン阻害剤を提供する。
【００１０】
第二の形態において、本発明は下記式（Ｉ）：
【化１】
2005508355.tif 000003
の化合物を提供する。上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、（ａ）：
【化２】
2005508355.tif 000004
またはｂ）：
【化３】
2005508355.tif 000005
を独立して含む。
【００１１】
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）アルケニル；または
（ｄ）アルキニル
を含む。
【００１２】
Ｒ４は、
（ａ）アリーレン；または
（ｂ）へテロアリーレン
を含み；この場合、Ｒ４は、下記式：
【化４】
2005508355.tif 000006
の置換基で任意に置換されている。
【００１３】
（この式中、
Ｌ１は、直接結合、アルキレン、−Ｏ−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−を含み；
Ｌ２は、アルキリン、アルケニリン、ヘテロアリーリン、アリーリンまたはヘテロシクリリンを含み；
Ｌ３は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２０）−を含み；
Ｌ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキレン−アリールを含み；
Ｌ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アリール−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ２、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−アルキレン−ＮＲ９Ｒ１０、−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１０を含み；
【化５】
2005508355.tif 000007
は、互いに結合して直接結合を形成していてもよい）
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）アルケニル；
（ｄ）アルキニル；
（ｅ）アリール；
（ｆ）ヘテロアリール；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）ヘテロシクリル；
（ｉ）アルキレン−ＯＨ；
（ｊ）アルキレン−ＣＯＯＨ；
（ｋ）アルキレン−ＮＨ２；
（ｌ）ＣＯＯＨ；
（ｍ）ＣＯＮＨ２；または
（ｎ）ＮＨ２
を含む。
【００１４】
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール；
（ｃ）ヘテロアリール；
（ｄ）ヘテロシクリル；
（ｅ）シクロアルキル；または
（ｆ）−アルキレン−Ｙ−アリール；−アルケニレン−Ｙ−アリール；−アルキニレン−Ｙ−アリール；−アルキレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキンレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルケニレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキンレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルキニレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−Ｙ−アルキル；−Ｙ−アリール；−Ｙ−アルキレン−アリール；−Ｙ−アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ（アルキル）３；または−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ（アルキレン−アリール）３
を独立して含み、
ここでＹは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−を含み；ならびに
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合
Ｒ１１およびＲ１２は互いに結合して、Ｒ１１およびＲ１２が結合している窒素原子に結合して式−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成していてもよく（この式中、ｑおよびｒは、独立して、１、２、３または４であり；Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１３）−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３）−である）；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と互いに結合してヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよい。
【００１５】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、アリール、アルキル、またはアルキレン−アリールを独立して含む。
【００１６】
Ａ１およびＡ２は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ１４を独立して含み、
この場合、Ｒ１４は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｄ）−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルコキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；
（ｅ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；
（ｆ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６；アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１６；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキレン−Ｏ−アリール；アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール；アルキレン−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１６；アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１６；−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５；アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１６Ｒ１５
を含み、ここで、
Ｒ１６およびＲ１５は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合
Ｒ１６およびＲ１５は互いに結合して、Ｒ１６およびＲ１５が結合している窒素原子に結合して式−（ＣＨ２）ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−を有する環を形成していてもよく（この式中、ｘおよびｙは、独立して、１、２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｎ−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２１）−、−Ｎ（Ｓ）Ｏ２）ＮＨＲ２１）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ２１）−および−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１）−である）；または
Ｒ１６およびＲ１５はそれらが結合している窒素原子と互いに結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ２１は、水素、アリール、アルキル、または−アルキレン−アリールから成る群より選択される。
【００１７】
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アルキル、またはハロゲンを独立して含む。
【００１８】
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立してアリールまたはヘテロアリールである。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、その医薬適合性の塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含んでいても良い。
【００２０】
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、インドール−３−イル；４−クロロインドール−３−イル；２−メチルインドール−３−イル；６−クロロインドール−３−イル；５−ベンジルオキシインドール−３−イル；１−メチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−メチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−エチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−ブチルインドール−３−イル；４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル；または４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イルを独立して含む。
【００２１】
もう一つの好ましい実施形態において、Ｒ５と結合してＲ４が、５−カルボキシ−２−フリル；１，１’−ビフェニル−４−イル；５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル；４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；４−フルオロ−２−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；５−ヒドロキシメチル−２−フリル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；または５−メトキシカルボニルメトキシメチル−２−フリルを含む。
【００２２】
もう一つの好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、インドール−３−イル、１−メチルインドール−３−イルまたは４−クロロ−１−エチルインドール−３−イルを独立して含み；Ｒ３が、エチル、メチルまたは水素を含み；Ｒ４が、フェニレンまたは２−フラン−５−イルを含み；ならびにＲ５が、水素または−ＣＨ２−ＯＨを含む。
【００２３】
もう一つの好ましい実施形態において、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、または−Ｏ−アルキレン−フェニル基を含む。
【００２４】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、インドール−３−イル、４−クロロインドール−３−イル、２−メチルインドール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−ベンジルオキシインドール−３−イル、１−メチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−メチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−エチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−ブチルインドール−３−イル、４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル、または４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イルを独立して含み；Ｒ５と結合してＲ４が、５−カルボキシ−２−フリル、１，１’−ビフェニル−４−イル、５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、または５−メトキシカルボニルメトキシメチル−２−フリルを含む。
【００２５】
生物学的活性が現在のところ好ましい本発明の化合物の名を下表１に挙げる。
【００２６】
インシュリン耐性または高血糖症に関連した疾患を治療または抑制する式（Ｉ）の化合物の潜在能力を、式（Ｉ）の代表化合物を用い、ＰＴＰ−１Ｂ活性の阻害を測定する下記の標準的第一／第二評価分析試験手順において立証した。
【００２７】
本発明の化合物は、インシュリン耐性に関連した代謝異常、または肥満もしくはブドウ糖不耐症に典型的に関係した高血糖症の治療に潜在的に有用である。従って、本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制に特に有用とわかるだろう。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病などの疾患におけるブドウ糖レベルの調節にも潜在的に有用である。
【００２８】
インシュリン耐性または高血糖症に関連した疾患を治療または抑制する式（Ｉ）の化合物の潜在能力を、式（Ｉ）の代表化合物を用い、ＰＴＰアーゼの阻害を測定する下記の標準的第一／第二評価分析試験手順においても立証した。
【表１】
2005508355.tif 000008
2005508355.tif 000009
2005508355.tif 000010
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【００２９】
式（Ｉ）の化合物中に表されている様々な官能基は、ハイフンを有する官能基で結合点を有すると理解すべきである。言い換えると、−アルキレン−アリールの場合、その結合点は、アルキレン基（一例は、ベンジルであろう）である。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−アリールなどの基の場合、結合点は、カルボニル炭素である。
【００３０】
上記式（Ｉ）によって表される化合物の個々のエナンチオマーならびにそれらのあらゆる全体または部分的ラセミ混合物も本発明の範囲に包含される。本発明には、一つ以上の立体中心が転位したジアステレオマー異性体との混合物として、上の式で表される化合物の個々のエナンチオマーも包まれる。
【００３１】
もう一つの形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および一つ以上の医薬適合性の担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００３２】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級」は、１から６の間の炭素を有する基を指す。
【００３３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子１〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中で用いられる「アルキル」の例は、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピル、ならびにこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、用語「低級」は、１から６の間の炭素を有する基を指す。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子１〜１０の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」の例は、メチレン、エチレン、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子１〜１０の直鎖または分枝鎖三価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合、「アルキリン」の例は、メチン、エチリン、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子２〜１０で、且つ、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを指す。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子２〜１０で、且つ、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルケニレン」の例は、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子２〜１０で、且つ、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖三価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルケニリン」の例は、エテン−１，１，２−トリイル、プロペン−１，２，３−トリイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００３９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子２〜１０で、且つ、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを指す。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子２〜１０で、且つ、一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルキニレン」の例は、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、任意に１以上の不飽和度を有する炭素原子３〜１２の脂環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」は、一例に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子３〜１２で、且つ、任意に１以上の不飽和度を有する非芳香族脂環式二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキレン」の例は、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、１以上の不飽和度を任意に有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された一つ以上のへテロ原子置換基を含有する３〜１２員複素環を指す。そのような環は、一つ以上の別の「複素環」またはシクロアルキル環と任意に縮合していてもよい。「複素環式」の例は、テラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクリレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、１以上の不飽和度を任意に有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された一つ以上のへテロ原子を含有する３〜１２員複素環ジラジカルを指す。そのような環は、一つ以上のベンゼン環または一つ以上の別の「複素環」もしくはシクロアルキル環と任意に縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例は、テラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクリリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、１以上の不飽和度を任意に有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された一つ以上のへテロ原子を含有する３〜１２員複素環トリラジカルを指す。そのような環は、一つ以上のベンゼン環または一つ以上の別の「複素環」もしくはシクロアルキル環と任意に縮合していてもよい。「ヘテロシクリリン」の例は、テラヒドロフラン−２，４，５−トリイル、モルホリン−２，３，４−トリイル、ピラン−２，４，５−トリイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、へテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、ベンゼン環を、または任意に置換されている一つ以上のベンゼン環に縮合している任意に置換されているベンゼン環系を指す。アリールの例は、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、およびこれらに類を含むが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリーレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、ベンゼン環ジラジカルを、または任意に置換されている一つ以上のベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを指す。「アリーレン」の例は、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリーリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、ベンゼン環トリラジカルを、または任意に置換されている一つ以上のベンゼン環に縮合しているベンゼン環系トリラジカルを指す。「アリーリン」の例は、ベンゼン−１，２，４−トリイル、ナフタレン−１，４，８−トリイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、一つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含有する５〜７員芳香族環または多環式複素環式芳香族環（この場合、Ｎ−オキシドならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が、複素環式芳香族の置換基であってもよい）を指す。多環式芳香族環系に関し、一つ以上の環が、一つ以上のへテロ原子を含有していてもよい。本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾール、ならびにこれらに類するものである。
【００５０】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリーレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、一つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含有する５〜７員芳香族環ジラジカルまたは多環式複素環式芳香族環ジラジカル（この場合、Ｎ−オキシドならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が、複素環式芳香族の置換基であってもよい）を指す。多環式芳香族環系ジラジカルに関しては、一つ以上の環が、一つ以上のへテロ原子を含有していてもよい。本明細書中で用いられる「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、およびこれらに類するものである。
【００５１】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリーリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルで置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルで置換されているカルバモイル、任意にアルキルで置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールで置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、一つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含有する５〜７員芳香族環トリラジカルまたは多環式複素環式芳香族環トリラジカル（この場合、Ｎ−オキシドならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が、複素環式芳香族の置換基であってもよい）を指す。多環式芳香族環系トリラジカルに関しは、一つ以上の環が、一つ以上のへテロ原子を含有していてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリーリン」の例は、フラン−２，４，５−トリイル、チオフェン−２，３，４−トリイル、およびこれらに類するものである。
【００５２】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルアリール」は、シクロアルキル基に縮合したアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、アリール基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合シクロアルキルアリール」の例は、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【化６】
2005508355.tif 000013
、およびこれらに類するものを含む。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルアリーレン」は、アリール基が二価である縮合シクロアルキルアリールを指す。例は、
【化７】
2005508355.tif 000014
、およびこれらに類するものを含む。
【００５４】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールシクロアルキル」は、アリール基に縮合したシクロアルキル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で用いられる「縮合アリールシクロアルキル」の例は、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【化８】
2005508355.tif 000015
、およびこれらに類するものを含む。
【００５５】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールシクロアルキレン」は、シクロアルキル基が二価である縮合アリールシクロアルキルを指す。例は、
【化９】
2005508355.tif 000016
、およびこれらに類するものを含む。
【００５６】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルアリール」は、ヘテロシクリル基に縮合したアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、アリール基が置換点である。本明細書中で用いられる「縮合ヘテロシクリルアリール」の例は、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【化１０】
2005508355.tif 000017
、およびこれらに類するものを含む。
【００５７】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルアリーレン」は、アリール基が二価である縮合ヘテロシクリルアリールを指す。例は、
【化１１】
2005508355.tif 000018
、およびこれらに類するものを含む。
【００５８】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールヘテロシクリル」は、アリール基に縮合したヘテロシクリル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で用いられる「縮合アリールヘテロシクリル」の例は、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【化１２】
2005508355.tif 000019
、およびこれらに類するものを含む。
【００５９】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が二価である縮合アリールヘテロシクリルを指す。例は、
【化１３】
2005508355.tif 000020
、およびこれらに類するものを含む。
【００６０】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルヘテロアリール」は、シクロアルキル基に縮合したヘテロアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例は、５−アザ−６−インダニル、
【化１４】
2005508355.tif 000021
、およびこれらに類するものを含む。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルへテロアリーレン」は、ヘテロアリール基が二価である縮合シクロアルキルヘテロアリールを指す。例は、
【化１５】
2005508355.tif 000022
、およびこれらに類するものを含む。
【００６２】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、ヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、シクロアルキル基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例は、５−アザ−１−インダニル、
【化１６】
2005508355.tif 000023
、およびこれらに類するものを含む。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」は、シクロアルキル基が二価である縮合ヘテロアリールシクロアルキルを指す。例は、
【化１７】
2005508355.tif 000024
、およびこれらに類するものを含む。
【００６４】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」は、ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例は、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、
【化１８】
2005508355.tif 000025
、およびこれらに類するものを含む。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルへテロアリーレン」は、ヘテロアリール基が二価である縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを指す。例は、
【化１９】
2005508355.tif 000026
、およびこれらに類するものを含む。
【００６６】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、ヘテロアリール基に縮合したヘテロシクリル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例は、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【化２０】
2005508355.tif 000027
、およびこれらに類するものを含む。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が二価である縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを指す。例は、
【化２１】
2005508355.tif 000028
、およびこれらに類するものを含む。
【００６８】
本明細書中で用いられる場合、可変的構造表示の一部である用語「直接結合」は、「直接結合」とみなされる可変部分に隣接する置換基（可変部分の前にある置換基と後に続く置換基）の直接的連結を指す。
【００６９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、基ＲａＯ−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００７０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルオキシ」は、基ＲｂＯ−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【００７１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルオキシ」は、基ＲｃＯ−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【００７２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルファニル」は、基ＲａＳ−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００７３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルスルファニル」は、基ＲｂＳ−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【００７４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルスルファニル」は、基ＲｃＳ−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【００７５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルフェニル」は、基ＲａＳ（Ｏ）−（
この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００７６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルスルフェニル」は、基ＲｂＳ（Ｏ）−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【００７７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルスルフェニル」は、基ＲｃＳ（Ｏ）−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【００７８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルホニル」は、基ＲａＳＯ２−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００７９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルスルホニル」は、基ＲｂＳＯ２−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【００８０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルスルホニル」は、基ＲｃＳＯ２−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【００８１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アシル」は、基ＲａＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである）を指す。
【００８２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アロイル」は、基ＲａＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アリールである）を指す。
【００８３】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアロイル」は、基ＲａＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、ヘテロアリールである）を指す。
【００８４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシカルボニル」は、基ＲａＯＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００８５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アシルオキシ」は、基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−（この式中、Ｒａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである）を指す。
【００８６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アロイルオキシ」は、基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−（この式中、Ｒａは、アリールである）を指す。
【００８７】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」は、基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−（この式中、Ｒａは、ヘテロアリールである）を指す。
【００８８】
本明細書中で用いられる場合、用語「任意に」は、その後に記載されている事象（複数を含む）が発生することもあるし、発生しないこともあることを意味し、発生する事象（複数を含む）と発生しない事象（複数を含む）の両方を包含する。
【００８９】
本明細書中で用いられる場合、用語「置換されている」は、指定された一つまたは複数の置換基での置換を指し、別様に示されていない限り、多重度置換が可能である。
【００９０】
本明細書中で用いられる場合、用語「含有する」または「含有している」は、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基内のいずれかの位置におけるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、またはＮ−アルキルのいずれか一つ以上での鎖内置換を指し、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などが挙げられる。
【００９１】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらいずれかの接頭語根が、置換基の名の中に出現する（例えば、アリールアルコキシアリールオキシ）時は必ず、それらは、「アルキル」および「アリール」について上に示した制限を含むと解釈するもととする。アルキルまたはシクロアルキル置換基は、１以上の不飽和度を有するものと機能的に同等であると理解するものとする。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１〜１０）は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたは環状アルキル部分の炭素原子数、または用語「アルキル」がその接頭語根である、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して指すものとする。
【００９２】
本明細書中で用いられる場合、用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを指すものとする。
【００９３】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【００９４】
本明細書中で用いられる場合、用語「メルカプト」は、置換基−ＳＨを指すものとする。
【００９５】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキシ」は、置換基−ＣＯＯＨを指すものとする。
【００９６】
本明細書中で用いられる場合、用語「シアノ」は、置換基−ＣＮを指すものとする。
【００９７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アミノスルホニル」は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２を指すものとする。
【００９８】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルバモイル」は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指すものとする。
【００９９】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルファニル」は、置換基−Ｓ−を指すものとする。
【０１００】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルフェニル」は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を指すものとする。
【０１０１】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルホニル」は、置換基−Ｓ（Ｏ）２−を指すものとする。
【０１０２】
本明細書中で用いられる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物）および溶媒によって形成された可変化学量論の複合体である。本発明の目的のためのそうした溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しえない。溶媒は、例として、水、エタノールまたは酢酸であることができる。
【０１０３】
本明細書中で用いられる場合、用語「生物加水分解性エステル」は、薬剤物質（本発明では、式（Ｉ）の化合物）のエステルであり、この場合、前記薬剤物質は、ａ）親物質の生物学的活性に干渉しないが、インビボで作用持続、作用開始などの有利な特性をその物質に付与するか、ｂ）生物学的に不活性であるが、インビボでその物質によって容易にその生物学的活性成分に転化されるものである。その利点は、例えば、生物加水分解性エステルが、経口的に腸管から吸収され、血漿中で式（Ｉ）に変換されることである。そうしたものの多数の例が当該技術分野において知られており、例として、低級アルキルエステル、（例えばＣ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルを含む。
【０１０４】
本明細書中で用いられる場合、用語「生物加水分解性アミド」は、薬剤物質（本発明では、式（Ｉ）の化合物）のアミドであり、この場合、前記薬剤物質は、ａ）親物質の生物学的活性に干渉しないが、インビボで作用持続、作用開始などの有利な特性をその物質に付与するか、ｂ）生物学的に不活性であるが、インビボでその物質によって容易にその生物学的活性成分に転化されるものである。その利点は、例えば、生物加水分解性アミドが、経口的に腸管から吸収され、血漿中で（Ｉ）に変換されることである。そうしたものの多数の例が当該技術分野において知られており、例として、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含む。
【０１０５】
本明細書中で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、生物加水分解性アミドおよび生物加水分解性エステルを含み、また、ａ）そうしたプロドラッグにおける生体加水分解しうる官能性が、式（Ｉ）の化合物に含まれている（例えば、Ｒ２中のカルボキシル基とＲ４中のアミンによって形成されたラクタム）化合物、およびｂ）所定の官能基において生物学的酸化または還元を受けて、式（Ｉ）の薬剤物質を生じる化合物も包含する。これらの官能基の例は、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔ−ブチル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０１０６】
用語「薬理学的有効量」は、研究者または臨床医によって求められている組織、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応を引き出すであろう薬物または製剤の量を意味するものとする。この量は、治療有効量でありうる。用語「治療有効量」は、求められている動物またはヒトの治療上の応答を引き出す薬物または製剤の量を意味するものとする。
【０１０７】
本明細書中で用いられる場合、用語「治療」または「治療すること」は、患者が罹患している所定の疾患から生じる全症状のうちの一つの緩和、大部分の緩和を含む治療の全範囲、その特定の疾患の完全治癒、またはその疾患の発症予防を指す。
【０１０８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法とともに、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成法も提供する。本化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬および一般的な合成手順を使用し、下記反応図式（図式中のすべての変項は、上で定義したとおりである）に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細に言及していないが、それ自体、この分野の当業者に知られている変形を使用することもできる。
【０１０９】
本実施例において使用されている略語は、次のとおりである：
【化２２】
2005508355.tif 000029
2005508355.tif 000030
【０１１０】
特に別様に指示されていない限り、図式中の変項は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０１１１】
カルボニル化合物（３）（図式１）を２モル当量のヘテロアリール種（ここでは、化合物（１）および（２）で表され、両者は類似もしている）で処理することができる。ジクロロメタン、トルエン、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、Ｙｂ（ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３）３またはＢＦ３など（しかし、これらに限定されない）のルイス酸によってこの反応を触媒して、ビス付加体（４）を生じることができる。この反応は、−２０℃〜１１０℃の温度で行うことができる。
【化２３】
2005508355.tif 000031
【０１１２】
もう一つの実施形態では、化合物（４）中のインドール窒素（図式２）を０℃〜８０℃の範囲の温度で、溶媒としてＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルを使用し、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムなど（しかし、これらに限定されない）の塩基の存在下、Ｂｒ−（ＣＨ２）ｆ−Ｒ４０（式中、ｆは、１〜６の範囲である）など（しかし、これに限定されない）のアルキルハロゲン化物またはアリールアルキルハロゲン化物でアルキル化して、Ｎ−アルキル化生成物（５）を生じることができる。Ｒ４０は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの基であることができるが、それらに限定されない。
【化２４】
2005508355.tif 000032
【０１１３】
もう一つの実施形態では、アルコール（６）（図式３）を５０℃〜１００℃の範囲の温度で、溶媒としてＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルを使用し、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど（しかし、これらに限定されない）の塩基の存在下、Ｂｒ−（ＣＨ２）ｇＣＯ２Ｒ４０（式中、ｇは、１〜６の範囲である）など（しかし、これに限定されない）のカルボン酸ブロモアルキルまたはクロロアルキルでアルキル化して、分枝エステル（７）を生じることができる。その後、エステル（７）を、室温から６０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、メタノールなどの水性および有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど（しかし、これらに限定されない）の塩基で鹸化することによって、カルボン酸（８）（ここでのＡｒ１、Ｒ１〜Ｒ１８は、式中で定義されている）を生成することができる。Ｒ４１は、アルキル、−アルキル−アリールまたはシクロアリールなどの基であることができるが、それらに限定されない。Ｒ４２は、アリーレン、アリーレン−アルキレン、へテロアリーレン−アルキレン、またはヘテロアリーレンなどの基であることができるが、それらに限定されない。
【化２５】
2005508355.tif 000033
【０１１４】
本発明の化合物は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤である。さらに本明細書に記載されている本発明は、哺乳動物におけるＰＴＰアーゼの活性を阻害する医薬組成物および方法に関し、この方法は、ＰＴＰアーゼ活性の阻害が必要な哺乳動物に、上で定義した治療的規定量の式（Ｉ）の化合物を、それらの単結晶形もしくは多結晶形（単数または複数）、非晶形、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、溶媒和物、医薬適合性の塩、溶媒和物、プロドラッグ、生物加水分解性エステルまたは生物加水分解性アミドとして、投与することを含む。
【０１１５】
従って、本発明は、その必要がある哺乳動物に薬理学的有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、ＰＴＰアーゼの阻害法を提供する。さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびＰＴＰアーゼを阻害するために充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。ＰＴＰアーゼ阻害量は、被験者におけるＰＴＰアーゼ活性を低下させるまたは阻害する量でありうる。
【０１１６】
加えて、医薬適合性の担体およびＩ型糖尿病の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびＩＩ型糖尿病の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および免疫機能不全の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびＡＩＤＳの治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および自己免疫疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびブドウ糖不耐症の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および肥満の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および癌の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および乾癬の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびアレルギー性疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および感染症の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および炎症性疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および成長ホルモンの被変調合成を伴う疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３０】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびアルツハイマー病の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼ活性の阻害が必要な被験者に投与することができる。そうした被験者は、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、および最も好ましくはヒトなど）を含む。
【０１３２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような経口使用に適する形であることができる。経口使用のための組成物は、あらゆる公知の方法に従って調製することができ、そうした組成物は、医薬品としてエレガントで味のよい製剤を生じるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択された薬剤を一つ以上含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で有効成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期にわたる持続作用を提供することができるように、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅効性材料を利用することができる。それらは、米国特許第４，３５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号（これらの特許は、参照として本明細書に取り入れる）に記載されている技術によってコーティングして、放出を制御した浸透性治療錠を形成することができる。
【０１３３】
経口使用のための調合薬は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、または有効成分が、水または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１３４】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で本活性化合物を含有することができる。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質（レシチンなど）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチル−エンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。水性懸濁剤は、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、および一つ以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含有することができる。
【０１３５】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、胡麻油もしくはヤシ油）または鉱物油（液体パラフィンなど）に有効成分を懸濁させることによって、調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤（上記のものなど）および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１３６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物の状態で本活性化合物を提供する。適する分散剤または湿潤剤の例は、上で既に言及したものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油（例えば、オリーブオイルまたはラッカセイ油）、もしくは鉱物油（例えば、液体パラフィン）、またはそれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム）、天然のリン脂質（例えば、大豆、レシチン）および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することができる。
【０１３８】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤および着色剤も含有することができる。本医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上記の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の方法に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性で非経口適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として適便に使用される。この用途のために、合成モノ−ジグリセリドを使用する、あらゆる無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用されている。
【０１３９】
本組成物は、本発明の化合物を直腸内適用するために、坐薬の形態であることもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸内で溶解して本薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と本薬物を混合することによって調製することができる。そうした材料は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
【０１４０】
局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液などが考えられる。この用途のための局所適用は、口内洗浄剤およびうがい剤を含む。
【０１４１】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０１４２】
本発明は、本発明のプロドラッグも提供する。塩基性または酸性の基がその構造に存在する本発明の化合物の医薬適合性の塩も本発明の範囲に包含される。用語「医薬適合性の塩」は、遊離塩基と適当な有機酸もしくは無機酸とを反応させることにより、または前記酸と適当な有機塩基または無機塩基とを反応させることにより、一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。代表的な塩は、次の塩を含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、ｄ−樟脳スルホン酸塩（Ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、１カリウムリンゴ酸塩、粘液酸塩（Ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩。−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する時には、剤形として使用するために、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、およびこれらに類するものを生成することができる。塩基性の基（アミノなど）または塩基性ヘテロアリールラジカル（ピリジルなど）が存在する時には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩およびこれらに類するものなどの酸の塩、ならびにｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９９７）ｐ．１−１９に列挙されている医薬適合性の塩に関連した酸を含む酸の塩。
【０１４３】
医薬適合性でない他の塩が、本発明の化合物の調製に有用である場合もあり、これらは、本発明のさらなる形態を成す。
【０１４４】
加えて、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しうる。そうした溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【０１４５】
それ故、さらなる実施形態において、本発明の化合物、その医薬適合性の塩、溶媒和物またはプロドラッグと、一つ以上の医薬適合性の担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明の化合物は、一つ以上のＰＴＰアーゼよりはむしろ一つのＰＴＰアーゼの阻害剤として選択的に作用し、従って、他に優先して、一つ以上のＰＴＰアーゼが媒介する疾患の治療に有用でありうる。
【０１４７】
それ故、さらなる実施形態において、本発明は、ＰＴＰアーゼの阻害法を提供する。この形態の好ましい実施形態において、本発明は、その必要がある被験者に、本発明の化合物、好ましくは、薬理学的有効量、さらに好ましくは治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、糖尿病、癌、炎症、アルツハイマー病、乾癬または移植片対宿主疾患を含む疾病状態の治療法を提供する。好ましい実施形態では、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物が単独で使用されるか、一つ以上の既知治療薬と併用される。さらに好ましい実施形態において、本発明は、ＰＴＰアーゼが媒介するヒトの疾患の予防および／または治療法を提供し、この場合、前記治療は、前記疾患に起因する一つ以上の症状の緩和から、その特定の疾患についての疾患の完全治癒またはその疾患の発症の予防までを含み、前記方法は、その必要があるヒトに、治療有効量の本発明の化合物、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１４８】
この方法において、有効量を成すものに影響を及ぼすであろう因子は、被験者のサイズおよび重量、治療薬の生分解性、治療薬の活性、ならびにそのバイオアベイラビリティに依存するだろう。本明細書中で用いられる場合、「その必要がある被験者」という言い回しは、一つ以上の前記疾病または疾病状態に罹患しているか、そうした危険がある哺乳動物の被験者、好ましくはヒトを包含する。従って、本発明の治療法に関連して、この方法は、予防的に、すなわち、そうした疾病（複数を含む）または疾病状態（複数を含む）の診断開始前に哺乳動物の被験者を治療する方法も含む。
【０１４９】
下記は、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤と併用することができるアジュバントおよび追加の治療薬の非網羅的リストである：
【化２６】
2005508355.tif 000034
【０１５０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、その必要がある被験者に、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された治療薬と併用で治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＰＴＰアーゼが媒介する疾患の治療法を提供する。さらに好ましい実施形態において、本発明は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された一つ以上の治療薬をさらに含む、上に記載したような本発明の医薬組成物を提供する。
【０１５１】
一般的に言って、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物は、１日に、治療を受ける被験者の体重１ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇの投薬量レベル、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇの間、最も好ましくは、０．１から１００ｍｇの投薬量範囲で投与される。一回量を生じるために担体材料と併用することができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および個々の投与方式に依存して変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合薬は、１ｍｇから２ｇの式（Ｉ）の化合物とともに、全組成物の約５から９５％で変化する適切で適便な量の担体材料を含有することができる。投薬単位剤形は、一般に、約５ｍｇから約５００ｍｇの間の有効成分を含有する。この投薬量は、治療を受ける被験者の特定の臨床状態を基に臨床医が個別的に取り扱わねばならない。それ故、一切の個々の患者についての特定の投薬量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、併用薬および治療を受ける個々の疾病の重篤度を含む様々な因子に依存するであろうことは、理解されよう。
【０１５２】
一般試験
ＬＣ−ＭＳデータは、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ５０ｘ４．６ｍｍカラムを使用する２４８７二重波長検出器およびＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを装備したＷａｔｅｒｓ  ６００コントローラでの傾斜溶離を用いて得た。Ｂ  ２５％（アセトニトリル９７．５％、水２．５％、ＴＦＡ  ０．０５％）およびＡ  ７５％（水９７．５％、アセトニトリル２．５％、ＴＦＡ  ０．０５％）からＢ  １００％へ３分傾斜をランした。使用した質量分析器は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機であった。すべてのデータは、別様に示されていない限り、正のモードで得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚスペクトロメータで得た。
【０１５３】
手順Ａ：ビス−ヘテロアリール付加体の生成
１当量の所望の芳香族アルデヒドおよび２当量の所望のヘテロアリール化合物を比率８：２のエタノール：水（０．１〜０．５Ｍ）に添加した。その反応混合物を８０℃で６〜１２時間加熱し、水で希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を併せて、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を得る。
【０１５４】
手順Ｂ：窒素Ｎ−Ｈ基のアルキル化
無水ＤＭＦ（０．８〜１．５Ｍ）中の化合物（１当量）の溶液に、摩砕したてのＫ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、続いてアルキルまたはアリールハロゲン化物（１．１当量）を添加する。その反応混合物を８０℃で２〜６時間攪拌し、水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を生じる。
【０１５５】
手順Ｃ：Ｏ−アルキル化
無水ＤＭＦ（０．８〜１．５Ｍ）中の化合物（１当量）の溶液に、摩砕したてのＫ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、続いてアルキルまたはアリールハロゲン化物（１．１当量）を添加する。その反応混合物を８０℃で２〜６時間攪拌し、水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を併せて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を生じる。
【０１５６】
手順Ｄ：メチルエステルの加水分解
メチルエステル（１当量）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（１：１：１；０．１〜０．２Ｍ）に懸濁させる。ＬｉＯＨ（１０〜１５当量）を添加し、その混合物を４０℃で３時間攪拌した。その溶液を１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物を生じる。
【０１５７】
実施例
実施例１
化合物ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（５−カルボキシ−２−フリル）メタンは、４−クロロインドールおよび５−ホルミル２−フランカルボン酸から出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３１分；ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２
化合物ビス（２−メチルインドール−３−イル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メタンは、２−メチルインドールおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７１分；ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３
化合物ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メタンは、４−クロロインドールおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７９分；ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４
化合物ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）メタンは、４−クロロインドールおよび５−ヒドロキシメチルフルフラールから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８４分；ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５
化合物ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）メタンは、４−クロロインドールおよび４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．５２分；ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６
化合物ビス（４−クロロインドール−３−イル）−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンは、４−クロロインドールおよび２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６３分；ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７
化合物ビス（６−クロロインドール−３−イル）−（４−フルオロ−２−クロロフェニル）メタンは、６−クロロインドールおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７９分；ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８
化合物ビス（５−ベンジルオキシインドール−３−イル）−（２，４−ジクロロフェニル）メタンは、５−ベンジルオキシインドールおよび２，４−ジクロロベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８９分；ＭＳ：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９
化合物ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）メタンは、Ｎ−メチルインドールおよび５−ヒドロキシメチルフルフラールから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２５分；ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０
化合物ビス（４−クロロ−１−メチルインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）メタンは、Ｎ−メチル４−クロロインドールおよび５−ヒドロキシメチルフルフラールから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７３分；ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１
化合物ビス（４−クロロ−１−エチルインドール−３−イル）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンは、４−クロロインドールおよび２−クロロ４−フルオロベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製し、得られた化合物を手順Ｂに従ってヨードエタンと反応させた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８３分；ＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２
化合物ビス（４−クロロ−１−ブチルインドール−３−イル）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンは、４−クロロインドールおよび２−クロロ４−フルオロベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製し、得られた化合物を手順Ｂに従って１−ブロモブタンと反応させた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８３分；ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３
化合物ビス（４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル）−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンは、４−クロロインドールおよび２−クロロ４−フルオロベンズアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製し、得られた化合物を手順Ｂに従って臭化ベンジルと反応させた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．９４分；ＭＳ：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４
化合物ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（５−メトキシカルボニルメトキシメチル−２−フリル）メタンは、Ｎ−メチルインドールおよび５−ヒドロキシメチルフルフラールから出発して手順Ａに従って調製し、得られた化合物を手順Ｃに従ってブロモ酢酸メチルと反応させた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．４７分；ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５
化合物ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（５−カルボキシメトキシメチル−２−フリル）メタンは、手順Ｄに従って実施例１４から調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２８分；ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６
化合物ビス（１−メチルインドール−３−イル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メタンは、Ｎ−メチルインドールおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．９２分；ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７
化合物ビス（４−クロロ−１−ベンジルインドール−３−イル）−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）メタンは、４−クロロインドールおよび臭化ベンジルから出発して手順Ｂに従って調製し、得られた化合物を一般手順Ａに従って５−ヒドロキシメチルフルフラールと反応させた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８９分；ＭＳ：５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８
下記のアッセイ法を利用して、一定のホスファターゼ（ここで用いる場合、その例は、ＰＴＰ１ＢおよびＴＣ−ＰＴＰである）の活性の阻害における式（Ｉ）の化合物の有効性を確認した。
【０１５８】
ＰＴＰ１Ｂアッセイ
ＰＴＰ１Ｂの阻害についてのアッセイは、マラカイトグリーン染料と、ＰＴＰアーゼの作用によりホスホペプチド基質から遊離した遊離リン酸塩との複合体の検出に基づく。平底アッセイプレートの各ウエルに４５μＬのアッセイバッファ［−５０ｍＭのイミダゾール（ｐＨ７．２）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＤＴＡ］および１０μＬのペプチド基質［チロシンホスホペプチド−１、ＥＮＤ（ｐＹ）ＩＮＡＳＬ、８０μＭ  ＦＡＣ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃  Ｖ２５６Ａ］を添加して、全量５５μＬにする。その後、試験化合物（５０％以下のＤＭＳＯ中１０μＬ）を添加する。その混合物を５分間２５℃でインキュベートし、その後、１０μＬのＰＴＰ−１Ｂ［蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）；ＦＡＣ  ０．８ｎＭ；Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃  １４−１０９  ｌｏｔ＃  １９０４５］を添加する。その混合物を３０分間２５℃でインキュベートする。続いて、その後、２５μＬのマラカイトグリーン試薬［水中１０％（重量／容積）のモリブデン酸アンモニウム、Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ａ−７３０２、４ＮのＨＣｌ中０．２％（重量／容積）のマラカイトグリーン、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃  ２１，３０２−０］を添加する。１５分間２７℃でインキュベートした後、その反応終点が、６４０ｎＭで測定される。
【０１５９】
マラカイトグリーン試薬は、１０％モリブデン酸アンモニウム１容量と０．２％マラカイトグリーン溶液３容量を混合して、室温で３０分間攪拌し、その後、濾過して、濾液を回収することによって調製する。そのマラカイトグリーン試薬を、使用前に、染料溶液９９０μＬにつき１０μＬの５％Ｔｗｅｅｎ２０で処理する。
【０１６０】
Ｔ細胞ＰＴＰアーゼアッセイ
Ｔ細胞ＰＴＰアーゼ（ＴＣ−ＰＴＰ）の阻害についてのアッセイは、マラカイトグリーン染料と、ＰＴＰアーゼの作用によりホスホペプチド基質から遊離した遊離リン酸塩との複合体の検出に基づく。平底アッセイプレートの各ウエルに４５μＬのアッセイバッファ［−５０ｍＭのイミダゾール（ｐＨ７．２）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＤＴＡ］および１０μＬのペプチド［チロシンホスホペプチド−１、Ｋｍ＝８０μＭ  ＦＡＣでのＥＮＤ（ｐＹ）ＩＮＡＳＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃  Ｖ２５６Ａ］を添加して、全量５５μＬにする。その後、試験化合物（５０％以下のＤＭＳＯ中１０μＬ）を添加する。その混合物を５分間２５℃でインキュベートし、その後、１ｎＭのＴ細胞ＰＴＰアーゼ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）１０μＬを添加する。その混合物をさらに３０分間、２５℃でインキュベートする。続いて、その後、２５μＬのマラカイトグリーン試薬［水中１０％（重量／容積）のモリブデン酸アンモニウム；Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ａ−７３０２；４ＮのＨＣｌ中０．２％（重量／容積）のマラカイトグリーン；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃  ２１，３０２−０］を添加する。１５分間２７℃でインキュベートした後、その反応終点が、６４０ｎＭでリードされる。
【０１６１】
マラカイトグリーン試薬は、１０％モリブデン酸アンモニウム１容量と０．２％マラカイトグリーン溶液３容量を混合して、室温で３０分間攪拌し、その後、濾過することによって調製する。そのマラカイトグリーン試薬を、使用前に、染料溶液９９０μＬにつき１０μＬの５％Ｔｗｅｅｎ２０で処理する。
【０１６２】
典型的には、試験化合物は、上記アッセイにおいて６つの濃度で試験する。このアッセイに関して、酵素阻害アッセイのＩＣ５０（マイクロＭ）は、５０％のシグナルが阻害された時点の化合物の濃度を表す。
【０１６３】
本発明の化合物は、約０．０１マイクロＭから約３０マイクロＭの阻害能で蛋白質チロシンホスファターゼ活性を阻害することがわかる。好ましい範囲では、本化合物は、約１マイクロＭから約１０マイクロＭの範囲の阻害能で蛋白質チロシンホスファターゼの活性を阻害した。さらに好ましい範囲では、本化合物は、約０．０５マイクロＭから約３マイクロＭの範囲の阻害能で蛋白質チロシンホスファターゼの活性を阻害した。
【０１６４】
一定の好ましい実施形態に言及しながら本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更、変形および置換を成すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、ＰＴＰアーゼ媒介疾患（複数を含む）に関する治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書中に記載されているような好ましい投薬量以外の有効な投薬量の適用が可能である。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される個々の活性化合物、または製薬用担体が存在するか否か、ならびに使用される調合薬のタイプおよび投与法式に従って、および依存して変化しうる。結果のこうした予測される変化および違いは、本発明の目的および実施に従って考えられることである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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