(57)【要約】本発明は、コーティング剤を配するために少なくとも１の開口部に接続したチャンバーを有するノズル装置を使用することにより医療機器をスプレーコーティングする方法に関する。このような方法は、(a)コートされることになる医療機器の表面を接地すること、および(b)ポリマー物質および溶剤を含むコーティング剤を塗布すること、即ち（1）コーティング剤を配するために少なくとも１の開口部に接続したチャンバーを有するノズル装置を提供すること、（2）コーティング剤をチャンバー中に入れること、（3）コーティング剤を帯電させること、（4）帯電したコーティング剤の液滴を生成すること、および（5）接地表面上にコーティング剤の液滴を堆積させることで該表面にコーティングを形成することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療機器の少なくとも一部をコートする方法であって、
該医療機器の該一部は患者の身体組織への暴露に適合する表面を有しており、
(a)該表面を接地すること、ならびに
(b)ポリマー物質および溶媒を含むコーティング剤を該表面にコートすること
を含んでなり、
該コート工程(b)は、
(1)該コーティング剤を配するために、少なくとも1の開口部に接続したチャンバーを有するノズル装置を提供する工程、
(2)このチャンバー中にコーティング剤を入れる工程、
(3)コーティング剤を帯電させる工程、
(4)帯電したコーティング剤の液滴を生成させる工程、および
(5)コーティング剤の液滴を接地表面に堆積させ、該表面にコーティングを形成させる工程、
を含んでなる、該方法。
【請求項２】
該ノズル装置がさらに、該チャンバーを電源に接続する導体を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
該導体が電極であり、該電極を横切ってコーティング剤を流すことにより該コーティング剤を帯電させる、請求項2記載の方法。
【請求項４】
工程(b)を少なくとも1回繰り返す、請求項1記載の方法。
【請求項５】
第2コーティング剤を用いて工程(b)を繰り返す、請求項4記載の方法。
【請求項６】
該コーティング剤がさらに生物学上有用な物質を含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
コーティング剤の液滴を、約0.02ml/分〜約0.1ml/分の流速で堆積する、請求項1記載の方法。
【請求項８】
該コーティング剤の体積固有抵抗が約107Ω-cm〜約1010Ω-cmである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該コーティング剤の粘度が約1cps〜約20,000cpsである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
電圧が約8kV〜約12kV、電流が約5マイクロアンペア〜約40マイクロアンペアである電源を用いて該コーティング剤を帯電させる、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、1,1,1-トリクロロエタンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
ポリマー物質が、スチレン-イソブチレン-スチレン、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ビニルハライドポリマー、ポリビニルエーテル、ポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族、ポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーおよびオレフィンのコポリマー、ポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン-トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマー、EPDMゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖、リン脂質、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ポリマー物質がスチレン-イソブチレン-スチレンである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
該コーティング剤がスチレン-イソブチレン-スチレンおよびクロロホルムを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
該ポリマー物質が該コーティング剤の約1〜約15重量％である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
該ポリマー物質が生物学上有用な物質の分解温度よりも低い融点を有する、請求項6記載の方法。
【請求項１７】
請求項１の方法によってコートされた医療機器。
【請求項１８】
医療機器の少なくとも一部をコートする方法であって、
該医療機器の該一部は患者の身体組織への暴露に適合する表面を有しており、
(a)該表面を接地すること、ならびに
(b)ポリマー物質、生物学上有用な物質および溶媒を含むコーティング剤を該表面にコートすること
を含んでなり、
該コート工程(b)は、
(1)該コーティング剤を配するために、少なくとも1の開口部に接続した電極およびチャンバーを有するノズル装置を提供する工程、
(2)このチャンバー中にコーティング剤を入れる工程、
(3)該電極を横切ってコーティング剤を流すことによりコーティング剤を帯電させる工程、
(4)帯電したコーティング剤の液滴を生成させる工程、および
(5)コーティング剤の液滴を接地表面に堆積させ、該表面にコーティングを形成させる工程、
を含んでなる、該方法。
【請求項１９】
移植可能なステントの表面をコートする方法であって、
(a)該表面を接地すること、ならびに
(b)ポリマー物質、生物学上有用な物質および溶媒を含むコーティング剤をノズル装置を用いて表面に塗布すること
を含んでなり、
該コーティングは、
(1)該コーティング剤を配するために、少なくとも1の開口部に接続したチャンバーを含むノズル装置を提供すること、
(2)このチャンバー中にコーティング剤を入れること、
(3)コーティング剤を帯電させること、
(4)帯電したコーティング剤の液滴を生成させること、および
(5)コーティング剤の液滴を接地表面に堆積させ、該表面にコーティングを形成させること、
によりなされる、該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、医療機器をコーティングする方法に関する。特に、本発明は帯電したコーティング剤で医療機器をスプレーコーティングする方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
永久移植片として機能するように設計された、患者の長期治療のための医療機器は種々存在する。このような医療機器の1例としては、移植可能なステントがある。外科手術または侵襲性処置の間、医師は、とりわけ、再狭窄を予防し、血管またはルーメン壁を支持または強化し、そして治療処置を施すために、血管、尿管またはアクセスが困難な他の身体ルーメン中にステントを挿入または移植する。長期治療のためにステントをこのように用いることは一般的である。通常、このような人工器官は、血管カテーテルまたは類似の経腔器具を用いて所望の位置に設置して所望の位置にステントを配置し、その後そこでステントが拡張される。永久移植片として設計されたこれらの医療機器は、それらが接触する血管その他の組織中に組み込まれ得る。
【０００３】
しかし、患者の体に医療機器を移植することは、身体組織が生理的副作用を示す原因となり得る。例えば、ある種のカテーテルまたはステントの挿入または移植は、血管中に、塞栓または血餅の形成を招くことがある。同様に、尿カテーテルの移植は特に尿管中の感染を惹起することがある。医療機器のその他の副作用には、肥厚、血管の閉塞、血小板凝集、人工臓器の拒否反応および石灰沈着に導き得る細胞増殖が含まれる。
【０００４】
このような副作用を減じるため、および他の利点のために、医療機器は、生体適合性のポリマーを含むコーティングでコートすることができる。また、該コーティングは生物学上有用である、すなわち生理活性物質を含み得る。このようなコーティングでコートされた医療機器は、特定部位、例えば制限されるわけではないが血管を始めとする身体のルーメンに疾患が局在化する場合、その疾患治療のために生物学上有用な物質を体の特定部位に直接投与するために用いることができる。このような直接投与は全身投与よりも好ましいであろう。全身投与は、生物学上有用な物質を患部に間接的に送ることに関する非効率性のために、大量および/または高濃度のこのような有用物質を必要とする。また、全身投与は、生物学上有用な物質が局部的に投与される場合には問題となり得ない副作用を引き起こし得る。
【０００５】
例えば、移植されたステントは、医薬剤、例えば血栓溶解剤を運ぶために用いられている。米国特許第6,099,562号、Dingらは、細孔が実質的にないトップコートにより覆われた生物学上有用な物質を含有するアンダーコートを有する医療機器を開示する。Dingらの米国特許第5,879,697号には、生物学上有用な物質を含む層を含有するコーティングが設けられた医療機器を開示する。Pinchukの米国特許第5,092,877号は、薬剤の送達に関するコーティングを有し得るポリマー物質のステントを開示する。Sahatjianの米国特許第5,304,121号の特許は、ヒドロゲルポリマーおよび予め選択された薬剤、例えば細胞成長抑制剤またはヘパリンからなる、ステントに設けられたコーティングを開示する。
【０００６】
このように、医療機器用に多種多様のコーティングが用いられてきている。このようなコーティングは、ほとんどが、該機器をコーティング溶液でスプレーコーティングするかまたは浸漬コーティングすることにより、医療機器の表面に設けられている。スプレーコーティング法は、卓越した特長、例えば、良好な効率およびコーティングの量または厚みの良好な制御のために頻繁に用いられている。しかし、従来のスプレーコーティング法は、通常エアブラシのような器具を用いて行われており、欠点を有している。例えば、医療機器の一部が、噴霧された液滴が該機器の他の部分に達することを妨げるような構造を有する場合、コーティングは不均一になる。具体的には、開口部を有するチューブのような構造を有するステント（例えば、Wallsten、米国特許第4,655,771号および第4,954,126号に記載されているステント）にコートするためにスプレーコーティングが用いられる場合、該チューブのような構造の内壁のコーティングは、そのチューブ様構造の外壁のコーティングよりも薄くなる傾向にある。それ故、従来のスプレー法は、均一でないコーティングを有する塗布されたステントを生成する傾向にある。
【０００７】
さらに、従来のスプレー法は非効率である。具体的には、一般に、医療機器をコートするためにスプレーされるコーティング溶液の5％のみが実際に医療機器の表面に堆積される。スプレーされるコーティング溶液のほとんどが、そのため無駄となる。
【０００８】
従来のスプレーコーティング法のほかに、静電析出法が医療機器をコートするために提案されている。例えば、Raghebらの米国特許第5,824,049号および第6,096,070号は、医療機器を生理活性物質でコートするための静電析出の使用に言及している。従来の電着または静電スプレー法においては、医療機器の表面を接地し、ガスを用いてコーティング溶液を霧化し、液滴とする。その後、この液滴を、例えばコロナ放電を用いて帯電する。すなわち霧化した液滴は、コロナ場を通過することにより帯電する。液滴は帯電されているので、医療機器の表面に達すると、その表面が接地されているので液滴は表面に引きつけられる。
【０００９】
しかし、従来の静電スプレーの欠点の１つは、静電スプレーは、該コーティング剤を提供するための入力源に加えて、医療機器の表面にコーティング剤をコートするために少なくとも２つの入力源をスプレー装置が必要とすることである。第1に、コーティング剤の液滴を霧化または形成させるために使用されるガスの入力源が必要である。また、第２の入力源は、液滴を帯電するために用いられる静電気源用に必要とされる。２つの新たな別々の入力源を必要とすることは、このスプレー法を複雑にする。
【００１０】
もう１の不利な点としては、気圧が液滴を発生させ、該液滴をターゲットに移動または推進させるため、気圧制御は、良好なコーティングを達成するために重要である。しかし、コーティング溶液の多くを失うことなく均一且つ十分にターゲットの表面をコートするように気圧を制御することは容易ではない。
【００１１】
本明細書中に引用される引用文献は各々、本明細書中に引用により組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、コートされることになる全表面に渡って、非常に平らすなわち均一なコーティングを提供する、医療機器をコーティングするための改良された方法が必要である。また、スプレーされるコーティング剤のより多くが実際に医療機器の表面に堆積されるという、医療機器をスプレーコーティングするためのより効率的な方法が必要である。さらに、医療機器の表面をスプレーコーティングするためのより簡単化された方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的および他の目的は本発明により達成される。これらの目的を達成するために、本発明者は、入り組んだ表面を有する医療機器の表面でさえ非常に均一にコートすることを実現するために効率的であって高度に制御された方法を開発した。具体的には、本発明の方法においては、コートされる表面を接地する。コーティング剤は、ポリマー物質および溶媒を含み、ノズル装置を用いて表面にコートされる。この装置は、コーティング剤を収容するためのチャンバーを含む。このチャンバーはノズル装置中にある少なくとも１の開口部と接続している。コーティング剤をコートするために、このコーティング剤をチャンバー中に入れる。その後、コーティング剤を帯電させる。その後、帯電したコーティング剤の液滴を生成させ、開口部を介して配し、接地した表面に堆積させて、医療機器の表面にコーティングを形成する。
【００１４】
他の実施態様において、コーティング剤はポリマー物質および溶媒を含む上に、さらに生物学上有用な物質を含むことができる。さらに、ノズル装置はまた電極を含み得る。このような装置を用いる場合、コーティング剤は電極を横切ってコーティング剤を流すことにより帯電する。
【００１５】
さらに他の実施態様において、コーティングされる医療機器は移植可能なステントである。さらに、コーティング剤のポリマー物質は、好ましくはスチレン-イソブチレン-スチレンであり、溶媒は、体積固有抵抗が約107Ω-cmと約1010Ω-cmの間にある。
【００１６】
本発明の方法により生成するコーティングは非常に均一である。特に、コーティング剤がチューブのような側壁と開口部を有するステントにコートされる場合である。ステントの側壁の内面とステントの側壁の外面の双方のコーティングは均一となる。さらに、本発明の方法は、医療機器の表面にコーティング剤をコートするためにずっと効率的な手段を提供する。より具体的には、従来のスプレーコーティング法においては、スプレーされたコーティング剤の約5％しか実際に表面に堆積されないが、本発明の方法においては、スプレーされるコーティング剤のおよそ60％までが表面に堆積される。
【００１７】
さらに、本発明は、従来の静電スプレーコーティング法と比較した場合、入力源がより少なくて済むため、医療機器をコートするより簡単な手段を提供する。特に、従来の静電スプレーコーティングとは異なり、本発明の方法においては、コーティング剤を霧化または液滴化するためのガスを必要としない。従って、従来の静電スプレーコーティングと比較しノズル装置への入力源の数は減少し、本発明の方法はより簡単となる。
【００１８】
本発明の方法のもう1つの利点は、霧化が静電気力でのみ行われるため、各液滴は運動エネルギーが非常に小さく、非常に低速で移動することである。従って、そのような液滴のスプレーミストは、ターゲットの表面を逃す可能性は少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の方法は、患者の体内に挿入または移植するための部分を有する医療機器の表面をコートするために用いられ得る。本発明に適した医療機器には、ステント、カテーテル（例えば中心静脈カテーテルおよび動脈カテーテル）、ガイドワイヤー、カニューレ、心臓ペースメーカーリードまたはリードチップ、心臓細動除去器リードまたはリードチップ、移植可能な血管アクセスポート、血液貯蔵バッグ、血管チューブ、血管または他の移植片、大動脈バルーンポンプ、心臓の弁、心血管縫合、全ての人工心臓および心室補助ポンプ、血液酸素供給器のような体外装置、血液フィルター、血液透析装置、血液かん流装置または血漿交換装置が含まれるがこれらに制限されるわけではない。
【００２０】
本発明に特に適した医療機器には、ステント、例えば血管ステント（自己拡張型ステントおよびバルーン拡張型ステント）が含まれる。本発明に適したステントには、当業者に公知の医療用のあらゆるステントが含まれる。特に、本発明の方法は、入り組んだ表面を有するステントをコートするために有用である。本発明に有用な自己拡張型ステントは例えば、Wallstenの米国特許第4,655,771号および第4,954,126号並びにWallstenらの第5,061,275号に記載されている。適切なバルーン拡張型ステントは、例えばPinchasikらの米国特許第5,449,373号に示されている。同様に、導尿用カテーテルのような尿移植片も、また、本発明に特に適切である。
【００２１】
本発明に適切な医療機器はポリマーおよび/または金属の物質から製造することができる。適切なポリマー物質には、ポリウレタンおよびそのコポリマー、シリコーンおよびそのコポリマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンテレフタレート、熱可塑性エラストマー、ポリビニルクロリド、ポリオレフィン、セルロース誘導体、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲンおよびキチンが含まれるがこれに制限されるわけではない。適切な金属物質には、金属およびチタン系合金（例えばニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金物質）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケル-クロム、またはコバルト-クロム-ニッケル合金を含む特定のコバルト合金（例えばElgiloy（登録商標）およびPhynox（登録商標））が含まれる。金属物質にはまた、被覆加工された複合フィラメント（例えばWO 94/16646において開示されているもの）も含まれる。
【００２２】
本発明の方法に有用なコーティング剤は、ポリマー物質および溶媒を含む。コーティング剤を形成するために有用なポリマー物質は、身体組織に対して生体適合性であり、身体組織への刺激を避けるものでなくてはならない。好ましくはポリマー物質は生物学上安定なものであり、例えばポリウレタン、シリコーン（例えばポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、およびポリエステルである。また、好ましいポリマー物質としては、スチレン-イソブチレン-スチレン(SIBS)もある。用いられ得る他のポリマーには、医療機器の表面で溶解、硬化し、若しくは重合され得るものであるか、生物学上有用な物質とブレンドすることができる比較的融点が低いポリマーが含まれる。さらに適切なポリマーには、熱可塑性エラストマー全般、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン-アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ビニルハライドポリマーおよびコポリマー（例えばポリビニルクロリド）、ポリビニルエーテル(例えばポリビニルメチルエーテル）、ポリビニリデンハライド（例えばポリビニリデンフルオリドおよびポリビニリデンクロリド）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族（例えばポリスチレン）、ポリビニルエステル（例えばポリビニルアセテート）、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーおよびオレフィンのコポリマー（例えばエチレン-メチルメタクリレートコポリマー）、アクリロニトリル-スチレンコポリマー、ABS（アクリロニトリル-ブタジエン-スチレン）樹脂、エチレン-ビニルアセテートコポリマー、ポリアミド（例えばナイロン66およびポリカプロラクトン）、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン-トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-ポリエチレンオキシドコポリマー、EPDM（エチレン-プロピレン-ジエン）ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖、リン脂質、およびこれらの組合せが含まれる。
【００２３】
より好ましくは、機械的負荷(mechanical challenge)を受ける、例えば伸縮する医療機器の場合、ポリマー物質は、弾性ポリマー、例えば、シリコーン（例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびEPDMゴムから選択されなければならない。これらのポリマーの弾性のために、この機器が力(force)、応力(stress)または機械的負荷を受けたとき、コーティングは医療機器の表面に、より良好に付着する。
【００２４】
さらに、本発明は一種類のポリマーを用いて、コーティング層を形成することにより実施し得るが、種々の組合せのポリマーを用い得る。ポリマーの適当な混合物をある種の生物学上有用な物質と組み合せて、本発明に準じ医療機器にコートされたときに、所望の効果を生み出すことができる。
【００２５】
コーティング剤を形成するために適切な溶媒は、ポリマー物質を溶解して溶液にし得るものであるか、該溶媒中にポリマー物質が分散した分散液を形成し得るものである。生物学上有用な物質の治療特性を変えないかまたは悪影響を与えない溶媒はいずれも、本発明の方法に用い得る。有用な溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、1,1,1-トリクロロエタンおよびそれらの混合物が含まれる。好ましくは、クロロホルムまたはテトラヒドロフランが、本発明の方法の溶媒として使われる。コーティング剤中のポリマー物質の量は、約1重量%〜約15重量%の範囲にあるべきである。好ましくは、ポリマー物質、特にSIBSの量は、約1重量%〜約3重量%であるべきである。コーティング溶液に適切な粘度は、約1センチポイズ(cps)〜約20,000cpsの範囲にある。コーティング溶液の適切な体積固有抵抗は、約lx107Ω-cm〜約1x1010Ω-cmの範囲にある。
【００２６】
本発明の方法に有用なコーティング剤は、また、生物学上有用な物質も含み得る。「生物学上有用な物質」という用語は、治療剤、例えば薬、更には遺伝子物質および生物学的物質も含む。適切な遺伝子物質にはDNAまたはRNAが含まれ、例えば、有用なタンパク質をコードするDNA/RNAおよび人体に挿入することを目的とするDNA/RNA（ウイルスベクターおよび非ウイルスベクターを含む）が含まれるがこれらに制限されるわけではない。適切なウイルスベクターには、アデノウイルス、破壊型アデノウイルス(gutted adenovirus)、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アルファウイルス（Semliki Forest、Sindbis等）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、ex vivo変性された細胞（例えば、幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、大食細胞）、複製型ウイルス(replication competent virus)（例えば、ONYX-015）、およびハイブリッドベクターが含まれる。適切な非ウイルスベクターには、人工染色体およびミニ染色体、プラスミドDNAベクター（例えばpCOR）、カチオンポリマー（例えばポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン(PEI)）グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル-PEIおよびポリエチレンオキシド-PEI）、中性ポリマーPVP、SP1017(SUPRATEK)、脂質またはリポプレックス、タンパク質形質導入領域（PTD）のようなターゲッティング配列を有するかまたは有しないナノ粒子および微小粒子が含まれる。
【００２７】
適切な生物学的物質には、細胞、イースト、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンが含まれる。適切なペプチドおよびタンパク質の例には、成長因子（例えば、FGF、FGF-1、FGF-2、VEGF、Endotherial Mitogenic Growth Factorおよび内皮成長因子、トランスフォーミング成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子およびインスリン様成長因子）、転写因子、プロテインキナーゼ、CD抑制剤、チミジンキナーゼおよび骨形態形成タンパク質（BMP類、例えば、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6（Vgr-1）、BMP-7（OP-1）、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15およびBMP-16等）が含まれる。現状で好適なBMP類は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7である。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー、または、それらの組合せで、単独でまたは他の分子と共に提供され得る。細胞は、ヒト起源（自己の、または、同種の）であるか、または、動物源由来（異種の）であり、必要に応じて遺伝子工学処理されており、移植部位に所望のタンパク質を送達する。送達媒体は必要に応じて処方され、細胞機能および生存能力を維持し得る。細胞には、全骨髄、骨髄由来単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、多能性幹細胞、線維芽細胞、大食細胞および衛星細胞が含まれる。
【００２８】
生物学上有用な物質にはまた、非遺伝子的な治療剤、例えば、抗血栓形成剤（例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびPPack（デキストロフェニルアラニン(dextrophenylalanine)プロリンアルギニンクロロメチルケトン））;抗増殖剤（エノキサプリン(enoxaprin)、アンジオペプチン(angiopeptin)または平滑筋細胞増殖をブロックすることができるモノクローナル抗体、ヒルジン、およびアセチルサリチル酸、アムロジピンおよびドキサゾシン;抗炎症剤（例えばグルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミン;抗悪性腫瘍/抗増殖性/抗縮瞳性剤（例えばバクリタキセル、5-フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン(epothilone)、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびミュタマイシン(mutamycin);エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ抑制剤、タキソールおよびその類似体または誘導体;麻酔薬（例えばリドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン(ropivacaine)）;抗凝血剤(例えばD-Phe-Pro-Arg クロロメチルケトン、RGDペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板レセプター拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプター抗体、アスピリン（アスピリンはまた、鎮痛、解熱、および抗炎症剤として分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン抑制剤、血小板抑制剤およびチック抗血小板ペプチド;血管細胞成長促進剤（例えば成長因子、Vascular Endothelial Growth Factors(FEGF、VEGF-2含有の全種類）、成長因子レセプター、転写活性剤および翻訳促進剤;血管細胞成長抑制剤（例えば抗増殖性剤、成長因子抑制剤、成長因子レセプター拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製抑制剤、抑制抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素からなる二官能分子、抗体および細胞毒素からなる二官能分子;コレステロール低減剤、血管拡張剤および内因性血管作動性機構を妨げる薬剤;抗酸化剤（例えばプロブコール）;抗生物質（例えばペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラマイシン）;血管形成物質（例えば酸性および塩基性繊維芽細胞成長因子、エストロゲン、例えばエストラジオール（E2）、エストリオール（E3）および17-Beta Estradiol）;および、心不全薬（例えばジゴキシン、β-受容体遮断薬、カプトプリルおよびエナラプリルを始めとするアンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤）が含まれる。
【００２９】
医療機器の表面をコートするために、まずその表面を、電気的に中性になるように接地線によって接地する。この接地工程は、当業者にとって公知のあらゆる方法にて行われ得る。
【００３０】
その後、ノズル装置を用いて機器の表面にコーティング剤を塗布する。この装置は、コーティング剤を保有するためのチャンバーおよび該チャンバーと流体接続する開口部を有していなければならず、この開口部を介してコーティング剤が該表面に配され堆積され得る。ノズル装置はまた、コーティング剤を帯電させるための装置を含むかまたはこの装置と連動して使用しなければならない。例えば、導体を用いて該チャンバーを電源に接続させることができる。当業者は、このような導体として機能し得る他の適切な装置について認識している。
【００３１】
コーティング剤を医療機器の表面に塗布するためには、ノズル装置のチャンバー中にこの薬剤を入れる。コーティング剤を、チャンバー中にポンプで送りこみ得る。コーティング剤はチャンバー中に入るとき、導体（例えば高圧直流電極）に接触し、帯電する。チャンバー中のコーティング剤が帯電すると、導体と同じ電荷をもつ。その結果、薬剤と導体は互いに反発する。この反発力によりノズルの開口部を介してコーティング剤が放出され、液滴の流れを生み出す。この結果、本発明の方法においては、コーティング剤の霧化のために新たなガス供給源は必要とならない。したがって、高度に帯電し、非常に均一な大きさの液滴の雲が形成され得る。
【００３２】
形成された液滴は電荷を有しているので、この液滴が医療機器の接地表面上に堆積されると、それらの静電引力により、接地されており、従って電気的に中性な表面に導かれる。コーティング剤で覆われていない表面領域は最良に接地されているため、すでにコートされている領域よりも新たに到達する液滴をより強く引きつける。また、これらの液滴は同一の電荷を有するために、互いに反発する。この反発により、表面に到達する液滴は、他の液滴がすでに堆積している領域を避け、その代わりにコートされていない表面領域に達する。このようにして、本質的に均一なコーティングが形成される。側壁中に開口部を有するステントの場合、この方法によると、ステント側壁の内面がその外面により遮られていても、ステント側壁の内外面の領域が均一にコートされ得る。
【００３３】
本発明の方法に用い得る適切なノズル装置の1例は、Escallonらの米国特許第4,749,125号に記載のエレクトロハイドロダイナミックスプレーコーティング用の装置である。この装置は、複数のノズル開口部を定めるようにノズル装置内に設置された金属シムを有している。金属シムはまた、帯電したコーティング剤の液滴の形成を可能とする電源に接続されている。
【００３４】
図1は、本発明の方法の一実施態様に有用なノズル装置10の断面図である。ノズル装置10は、コーティング剤を収容するチャンバー13を有しており、コーティング剤はコーティング剤リザーバー（図示されていない）に接続しているチューブ14を介してチャンバー13に供給される。チャンバー13中に含まれるコーティング剤は、電源（図示されていない）に接続されている導体15によって帯電させられる。医療機器17の表面は、ノズル装置10から適切な距離離れて設置され、接地されている。帯電したコーティング剤は、ノズル装置の開口部18で、又はその近くで、霧化されて、帯電した液滴16となる。液滴16は、同種の電荷を有しており、互いに、および導体15に対して反発し、医療機器17の接地表面に引きつけられ、医療機器17の表面上に一様なコーティングを形成する。
【００３５】
図2は、本発明のもう一つの実施態様で有用なノズル装置20の斜視図である。ノズル装置20は、コーティング剤リザーバー（図示されていない）と流体接続しているチューブ24および電源（図示されていない）に接続した導体25を備えている。導体25は、ノズル装置20のリザーバー（図示されていない）中のコーティング剤を帯電させる。ノズル装置20は、ノズル装置の開口部28で、又はその近くで、帯電したコーティング剤を霧化して、コーティング剤の帯電した液滴26の雲を生成する。液滴26は、互いに反発して、ワイヤステント27の接地表面に引きつけられる。帯電した液滴はステントのコーティングされていない領域に引きつけられるので、ステントの側壁の外面によって部分的に遮られているステント側壁の内面は、ステント側壁の外面と比較して均一にコートされる。即ち、内外面の双方は、単位面積あたりほぼ同量のコーティング剤を含む。
【００３６】
ノズル装置はあらゆる絶縁物質（例えばポリアミド）から製造することができるが、好ましくはセラミック製である。また、好ましくは、ノズル装置の開口部でのコーティング剤の流速は、毎分約0.02ミリリットル（ml/分）〜約0.1ml/分である。さらに、コーティング剤を帯電させるために用いる電圧量は好ましくは約8kV〜20kVの範囲にあり、使用する電流は好ましくは約5マイクロアンペア〜約40マイクロアンペアの範囲にある。本発明の方法は、室温で、行われ得る。
【００３７】
ノズル装置は好ましくは、コートされる医療機器の表面から約50mm〜約120mm離れて配置される。さらに、従来のスプレーコーティング法では、医療機器を機中に入れて、該機器表面のコーティングを促進することが必要とされるが、本発明の方法では、医療機器はその表面がコートされるように回転させる必要はない。この機器は取付け具中に配置することができる。従来のスプレーコーティング用に用いられるいかなる種類の取付け具も用い得る。例えば、血管ステントの全表面をコートしようとする場合、該ステントの両端を例えばダブルクリップにより固定する。しかし、本発明の方法では、固定されたステントは、従来のスプレーコーティング法のように回転する必要はない。また、このような取付け具中に配置する場合、2以上の医療機器をコートすることができる。また、2以上のノズル装置を本発明の方法において同時に用い得る。
【００３８】
本発明の方法を用いて、非常に薄く、一様なコーティングを得ることができる。例えば、本発明の方法を用いて形成されるコーティングの厚さは約10μmにも薄くすることができる。
【００３９】
該機器の表面が2サイクル以上のスプレーコーティングでコートされる場合、異なるコーティング剤を各スプレーコーティングサイクルで用いてもよい。例えば、用いる第1のコーティング剤が第1ポリマー物質および第1溶媒を含み、用いる第2コーティング剤が第2ポリマー物質、第2溶媒および生物学上有用な物質を含んでいてもよい。
【００４０】
コーティング剤を医療機器の表面に塗布した後に、該コーティングを硬化させて、ポリマーマトリックスを生成すると共に、溶媒を蒸発させ得る。硬化は、エラストマーまたはポリマー物質を、加熱および/または物理化学的変化を誘発する化学試薬を用いることにより最終状態または有用な状態に変化させる方法として定義される。硬化に対して適用可能な時間および温度は、関与する特定のポリマーおよび使用する場合は特定の生物学上有用な物質により決定される。室温加硫（RTV)法として公知な方法で、特定のポリマー、例えばシリコーンおよびウレタンプレポリマーを、比較的低温（例えば、室温）で硬化させることができる。より一般的に、ポリウレタン熱可塑性エラストマーと異なり、硬化/蒸発法では、コートされた機器をオーブン中で加熱するように高温を使用する。一般に、加熱は、シリコーンを用いる場合、凡そ90℃以上で、凡そ1〜16時間で行う。デキサメタゾンを含んでいるもののような特定のコーティングの場合には、加熱は150℃もの温度で行われ得る。加熱の時間と温度は、もちろん、用いる特定のポリマー、生物学上有用な物質、溶媒および/または架橋剤により変化する。当業者はこれらのパラメータに対し必要な調整を認識している。また、2以上のコーティング層が存在する場合、該機器は全てのまたはいくつかのコーティング層をコートした後に硬化させることができる。
【００４１】
さらに、医療機器をコートした後、殺菌をしなければならない。殺菌法は公知技術である。例えば、機器を、2.5-3.5 Mradのγ線にまたはエチレンオキシドに暴露することにより殺菌し得る。殺菌の場合は、γ線に暴露することが好ましい方法であり、特にヘパリン含有コーティングに対して好ましい。しかし、機械的負荷を受ける特定の医療機器、例えば、拡張可能な血管ステントに対しては、このようなコーティングされた機器をγ線殺菌することはその拡張能力を減少させ得ることが判明している。このような減少を避けるためには、上記ガスプラズマ処理をγ線殺菌の前処理としてコートした機器に適用しなければならない。
【実施例】
【００４２】
長さが16mmの7セルConformer Stentを、取付け具中に設置し、接地した。99重量%クロロホルム中、1重量%スチレン-イソブチレン-スチレン含有のコーティング剤を調製した。この製剤を、エレクトロハイドロダイナミックノズル装置のチャンバー中に入れた。この装置は、Terronic Development社から市販されている。
【００４３】
装置のチャンバー中の製剤を、装置に接続されており、12kVおよび10-15マイクロアンペアの電流にセットされた電源を用いて帯電させ、霧化した。ノズル開口部でのコーティング剤の流速は、約0.05ml/分であった。
【００４４】
該装置を、そのノズル開口部とステントの間の距離が約85mmとなるようにステントの上方に設置した。約4分間、コーティング剤の霧化した液滴にステントをさらした。
【００４５】
このステントを加熱し、実質的に全ての溶媒を蒸発させた。コーティング重量は1.0mg、平均厚みは約20μmであった。また、コーティングしたステントを走査型電子顕微鏡（SEM）および通常の顕微鏡によって検査した。顕微鏡写真を図3および4に示す。図3は倍率200倍のSEMであり、図4は倍率約30-40倍の通常の顕微鏡写真である。これらの図は、コーティングがクロスウェビング(cross webbing)またはベアースポット(bare spot)なしに非常に均一であることを示している。
【００４６】
本明細書に含まれる説明は、例証を目的とし、限定する目的ではない。説明した実施態様に対して改変と変更がなされ得るが、なお本発明の範囲内であり得る。さらに、自明な改変、変更またはバリエーションは、当業者によりなされるであろう。また、上記全ての文献は、本開示に関する全ての目的のためにその全体を本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図1は、本発明の一実施態様において使用され得る、開口部に接続したチャンバーを有するノズル装置の断面図を示す。
【図２】図2は、本発明の方法のもう1つの実施態様において有用なノズル装置の斜視図を示す。
【図３】図3は、本発明の方法によりコートしたステントの走査型電子顕微鏡写真（SEM）（倍率200倍）である。
【図４】図4は、図3に示された同一ステントの通常の顕微鏡写真（倍率約30-40倍）である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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