(57)【要約】本発明は、一般式（II）の11β位に長鎖の置換基を有する21,16α-ラクトン環を有する新規の19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オールに関し、ここにR11は、窒素原子を含み、過弗化アルキル基により端末で置換され得る長鎖のアルキルラジカルである。これらの化合物は、組織選択的に純粋な拮抗剤として働き、およびこれらの性質のため医薬品の製造に適している。    【化１】2005528365.tif 000008
2005528365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(II)：
【化１】
2005528365.tif 000007
（式中、R3は、水素原子、C1-4アルキル、C2-6アシルまたはトリ(C1-4アルキル)シリル基またはR18SO2-基を表し；ここで
R18は、R19R20N-基を表し；ここで
R19およびR20は互いに独立に、水素原子、C1-5アルキル基、C(O)R21基を表し；ここで  R21は、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、C3-7シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表し；そして
R11は、式−B-Z-R22の基を表し；ここで
Bは、4〜9個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを表；
Zは、−NR23を表し、そしてR23はC1-C3アルキル基を表し；そして
R22は、水素原子、3〜11個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、あるいはD-CnF2n+1基を表し、ここで
Dは3〜11個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；そして
nは1〜5の整数であり；そして
R13は、メチルまたはエチル基を表す）
により表される、21,16α-ラクトン環を有する19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン。
【請求項２】
R3が水素原子である、請求項１に記載の21,16α-ラクトン環を有する11β置換19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン。
【請求項３】
R11が、下記の側鎖基：
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C5F11
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C5F11
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CH-C2F5
から選択される、請求項1に記載の21,16α-ラクトン環を有する11β-置換19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン。
【請求項４】
下記の化合物：
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,8-ペンタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(8,8,9,9,9-ペンタフルオロ-ノニル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(9,9,10,10,10-ペンタフルオロ-デシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{6-[メチル-(7,7,8,8,8-ペンタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ヘキシル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{6-[メチル-(8,8,9,9,9-ペンタフルオロ-ノニル)-アミノ]-ヘキシル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{6-[メチル-(9,9,10,10,10-ペンタフルオロ-デシル)-アミノ]-ヘキシル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(3,3,4,4,5,5,5-ヘプタフルオロ-ペンチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,9-ヘプタフルオロ-ノニル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-ヘキシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロ-デシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-ウンデカフルオロ-ヘプチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-ウンデカフルオロ-ウンデシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-プロピル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-ヘキシル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-ヘプチル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-ノニル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
から選択される、請求項1に記載の21,16α-ラクトン環を有する下記の11β-置換19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式IIの少なくとも１種の化合物、及び医薬として許容される製薬適合性のある賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項６】
製薬治療薬の製造のための請求項１に記載の一般式IIの化合物の使用。
【請求項７】
エストロゲン依存性疾患の治療のための医薬組成物または医薬治療剤の製造のための請求項6に記載の一般式IIの化合物の使用。
【請求項８】
乳癌、子宮内膜症および前立腺癌の治療のための医薬組成物または製薬治療薬の製造のための請求項6に記載の一般式IIの化合物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、21,16α-ラクトン環を有する新規の11β-長鎖置換19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オール、その製造のためのプロセス、およびこれらの化合物同様に製薬治療薬の製造のためのこれらの化合物の使用法も含む製剤、に関する。
エストロゲンは、受容体蛋白質、すなわちエストロゲン受容体(ERs)に生理学的作用を及ぼす。この場合、これらは、リガンドにより活性化され得る核位置転写因子である。数年前迄、エストロゲンは単一受容体経由でその作用を及ぼすと推測されていた。
【０００２】
エストロゲン受容体には２亜種(ERαおよびERβ)が存在することが知られたのは、僅か1996年以来である（Kuiper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, 5925-5930）。両者は、異なる組織での発現パターンで区別される。かくて、たとえばERβは、ラットの前立腺でERαより優勢であるが、一方ERαはラットの子宮で優勢である。夫々のケースで2つのER亜株の一方のみが発現される脳内の領域が明らかにされている（Shugrue et al., Steroids 61, 1996, 678-681; Li et al., Neuroendocrinology 66, 1997, 63-67）。ERαおよびERβの両者は、骨（Kuiper et al., Frontiers in Neuroendocrinology 1998, 19: 253-286）、血管(Iafrati et al., Nature Med. 1997, 3: 545-48)および正常な乳房組織(Gustafsson and Warner, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 74, 2000, 245-248)で発現される。
【０００３】
悪性の、変質した乳房組織で、ERα発現のアップレギュレーション、同様に減少したERβ発現も幾つかの独立の研究で観察された（Leygue et al., Cancer Res. 58, 1998, 3197-3201; Iwao et al., Int. J. Cancer, 88, 2000, 733-736; Lacennec et al., Endocrinology 142, 2001, 4120-4130; Roger et al., Cancer Res. 61, 2001, 2537-2541）。ERβノックアウトマウス(ERβ欠損)は、乳房の異常な上皮成長および増殖マーカーKi67の過剰発現を表す(Gustaffsson and Warner, 2000）。
【０００４】
ERβ発現とKi67との間の逆相関もまた人で見出された(Roger et al., 2001)。さらに、ERβはERα転写活性の抑制剤として働き、エストラジオールに対する細胞感度を減少する(Hall and McDonnell, Endocrinology, 140, 1999, 5566- 5578)。これらのデータは、ERβは、ERαにより仲介されるエストロゲンの分裂促進性活性に対する保護因子を示すという仮説を支持している。ERβは従って、ERαの内因性拮抗剤と見なし得る。
【０００５】
Katzenellenbogen et al.(WO 00/19994)およびLoozen et al.(WO 00/31112)による特許に、亜株特異性エストロゲン受容体リガンド、すなわちERα選択的化合物が記載されている。
WO 01/00652は、一般式Iの11β-長鎖置換エストラトリエンを開示している：
【０００６】
【化１】
2005528365.tif 000003
【０００７】
ここで、R11は、窒素原子、及び場合によっては更に硫黄原子を有する長鎖基であり、さらにペルフルオロアルキル基、または場合によっては置換アリール基により、端末位において機能化され得る。化合物は、随意に抗エストロゲン性または組織選択的エストロゲン性性質を有し、製薬治療薬の製造に適している。
非事前公開特許出願DE 100 48 634において、21,16α-ラクトン環を有する 19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オールは、エストラジオールの様な標準エストロゲンと違って、エストロゲン受容体αに対して選好性を表す選択的エストロゲンとして記載されている。
【０００８】
本発明の目的は、in vitro実験でラット前立腺およびラット子宮のエストロゲン受容体調製品への結合に関して解離し、そしてin vivo実験でERβの陽性性質を抑制することなく、ERαの選択的拮抗を経て抗増殖作用を有する新規の化合物を入手できるようにすることにある。これはまたERβ発現を減少することなくERα発現の選択的抑制も含む。
この目的は、一般式IIの11β位に長鎖置換基を有する21,16α-ラクトン環を有する新規の19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オールの調製により本発明に従って「達成」される。
【０００９】
本発明は、下記一般式(II)：
【化２】
2005528365.tif 000004
【００１０】
（式中、R3は、水素原子、C1-4アルキル、C2-6アシルまたはトリ(C1-4アルキル)シリル基またはR18SO2-基を表し；ここで
R18は、R19R20N-基を表し；ここで
R19およびR20は互いに独立に、水素原子、C1-5アルキル基、C(O)R21基を表し；ここで  R21は、6個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、C3-7シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基またはアルキルアリール基を表し；そして
R11は、式−B-Z-R22の基を表し；ここで
Bは、4〜9個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを表し；
【００１１】
Zは、−NR23を表し、そしてR23はC1-C3アルキル基を表し；そして
R22は、水素原子、3〜11個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、あるいはD-CnF2n+1基を表し、ここで
Dは3〜11個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり；そして
nは1〜5の整数であり；そして
R13は、メチルまたはエチル基を表す）
により表される、21,16α-ラクトン環を有する19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエンを提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの主題は、一般式IIの化合物または有機酸もしくは無機酸との製薬的に受容できる付加塩を含む製薬治療薬に関する。
本発明に関してより詳細にその他と定義しない限り、これは、随意にフェニル、1-または2-ナフチルラジカル、ここでフェニルラジカルが好ましい、により置換され得るアリールラジカルである。明白にその他と示されない限り、アリールはいつもヘテロアリールラジカルを含む。ヘテロアリールラジカルの例は、2-、3-もしくは4-ピリジニルラジカル、2-もしくは3-フリルラジカル、2-もしくは3-チエニルラジカル、2-もしくは3-ピロリルラジカル、2-、4-もしくは5-イミダゾリルラジカル、ピラジニルラジカル、2-、4-もしくは5-ピリミジニルラジカルまたは3-もしくは4-ピリダジニルラジカルである。
【００１３】
アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルラジカルに対する置換基として、たとえばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン(弗素、塩素、臭素、沃素)、ヒドロキシ、アミノ、モノ(C1-8アルキル)またはジ(C1-8アルキル)アミノ、ここに両アルキル基は同一または異なるものであり、およびジ(アラルキルアミノ）、ここに両アラルキル基は同一または異なるものである、を挙げることができる。
【００１４】
R3、R19およびR20またはR21に関して12個までの炭素原子を有するアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の代表として、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イロプロピル、ブチル、イソブチル、3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびデシルを挙げることができる。メチル、エチル、プロピルおよびイロプロピルが好ましい。
【００１５】
BまたはR22における炭素数3〜11の範囲のアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンラジカルは、たとえば、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、メチルブチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンもしくはブテニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン、1-エチルエテニレン、2-エチルエテニレン、1-メチル(1-プロペニレン)、1-メチル(2-プロペニレン)、2,3-ジメチル-1-ブテニレン、2,3-ジメチル-2-ブテニレン、3-ジメチル-1-ブテニレン、2-メチル-2-ブテニレン、ヘキセニレン、4-メチル-1-ペンテニレン、ヘプテニレン、１-オクテニレン、トランス-2-オクテニレンもしくは1-ブチニレン、2-ブチニレン、3-ブチニレン、3-メチル-(1-ブチニレン)、1-メチル-(3-ブチニレン)、1-ペンチニレン、2-ペンチニレン、2-ヘキシニレン、3-ヘキシニレン、ヘプチニレン、1-オクチニレン、または4-オクチニレンとして規定される。
【００１６】
アルキル基は、部分的または完全に、１〜5個のハロゲン原子、たとえば弗素原子により置換され得る。
ペルフルオロアルキル基として、たとえば、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルに言及できる。部分的に弗化されたアルキル基の代表は、たとえば、2,2,2,-トリフルオロエチル、5,5,5,4,4-ペンタフルオロペンチル、などである。
C2-6アシルラジカルは、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロリル、イソバレロリル、ピバロイル、およびヘキサノイルを意味する。
【００１７】
上記C3-7シクロアルキル基の代表は、たとえばシクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
C原子3での水酸基は、脂肪族、直鎖もしくは分枝、飽和もしくは不飽和C2-6カルボン酸でエステル化され得る。エステル化のためのそのようなカルボン酸として、以下のもの、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、またはピバリン酸、が考えられる。
トリ(C1-4アルキル)基の例として、トリメチルシリル基および3級ブチルジメチル基に言及できる。
【００１８】
本発明に従えば、下記一般式II：
【化３】
2005528365.tif 000005
【００１９】
（式中、R3は水素原子またはメチル基を意味し；そして
R13は、メチル基を意味し、そして
R11は、下記の側鎖：
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5
-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5
【００２０】
-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C3F7
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9
-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C5F11
【００２１】
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C5F11
-(CH2)5N(CH3)H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)3H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)7H
-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H
-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CH-C2F5
から選択される）
により表される化合物が好ましい。
【００２２】
特に好ましい21,16α-ラクトン環を有する11β-長鎖置換 19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエンは、たとえば：
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-ペンチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,8-ペンタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(8,8,9,9,9-ペンタフルオロ-ノニル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(9,9,10,10,10-ペンタフルオロ-デシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
【００２３】
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{6-[メチル-(7,7,8,8,8-ペンタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ヘキシル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{6-[メチル-(8,8,9,9,9-ペンタフルオロ-ノニル)-アミノ]-ヘキシル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{6-[メチル-(9,9,10,10,10-ペンタフルオロ-デシル)-アミノ]-ヘキシル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(3,3,4,4,5,5,5-ヘプタフルオロ-ペンチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,9-ヘプタフルオロ-ノニル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
【００２４】
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-ノナフルオロ-ヘキシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-ノナフルオロ-デシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,7-ウンデカフルオロ-ヘプチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-ウンデカフルオロ-ウンデシル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
【００２５】
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-プロピル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-ヘキシル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-ヘプチル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
3,17α-ジヒドロキシ-11β-{5-[メチル-ノニル-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16α-ラクトン、
である。
【００２６】
本発明に従う一般式IIの化合物の製薬的に適合性のある塩の生成のために、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸が無機酸として適切であり、およびたとえば、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、蓚酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、およびメタンスルホン酸は有機酸として適切である。
【００２７】
本発明に従う一般式IIの物質は、既存の方法で知られている長鎖11β-側鎖を有する化合物に比して、新しい構造要素、21,16α-ラクトン環により区別される化合物を示す。本発明に従う21,16α-ラクトン環を有する11β-置換19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オールは、驚くべき方法で、ERαに対する選択的拮抗作用を示すことが見出された。本発明に従う物質と共に、ERβの陽性性質を抑制することなくERαに好ましく拮抗することが可能である。これはまた、ERβ発現の減少なしに、ERαの発現の選択的抑制を含む。
【００２８】
本発明に従う化合物の生物学的特性
本発明に従う一般式IIの物質は、種々のモデルで試験された。ERαの選択的抑制経由で、本発明に従う物質は乳房組織に加えて他のホルモン媒介腫瘍において抗増殖作用を発揮する。
【００２９】
製剤および適応症
一般式IIの化合物は、経口または非経口投与後、抗エストロゲン性作用を有する化合物を表す。
さらに本発明に従う化合物は、純粋な抗エストロゲンである。
本発明は、製薬的に活性な処方成分としての新規物質、その製造法、該新規物質を含む治療的応用および調剤形を含む。化学化合物は新しいステロイド性ERα選択的拮抗剤である。
【００３０】
本発明に記載されている新規の選択的ERα拮抗剤は、単独成分としてまたは特に製剤におけるエストロゲンもしくは抗ゲスタゲンとの複合品として使用できる。新規の選択的ERα拮抗剤は、エストロゲン依存性疾患、たとえば子宮内膜症、乳癌、子宮内膜癌、抗排卵不妊症の治療に対して、および前立腺癌、前立腺肥大、メラノーマ、同様に肺癌の治療に対して適切である。
一般式IIの化合物は、月経期のまたは閉経後の女性の選択的エストロゲン治療用の同時、逐次、または独立の使用のためのエストロゲンおよび純粋な抗エストロゲンを含むEP 346014 B1に記載されている製品中の成分として使用できる。
【００３１】
一般式IIの化合物は、ホルモン依存性腫瘍を治療するために抗ゲスタゲン(競争的プロゲステロン拮抗剤)と共に使用できる（EP 310542 A）。
一般式IIの化合物が使用できる他の適応症は、男性の禿げ、広汎性円形脱毛症、化学療法起因脱毛症、同様に男性型多毛症である（H.-S.Oh, R.C.Smart, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 93, 1996, 12525-12530）。
一般式IIの化合物はまた、男性および女性の産児制限のための製薬組成物の製造にも使用できる。
【００３２】
本発明に従う一般式IIの化合物およびその酸付加塩は、製薬組成物および製剤の製造に適している。製薬成分または製薬治療薬は、少なくとも1個以上の本発明に従う一般式IIの化合物またはその酸付加塩を、随意に他の薬理的活性物質または製薬補助剤との組合せで、活性成分として含む。製薬治療薬の製造は、既知の方法で実施され、それにより既知のおよび一般に使用される製薬補助剤、同様に他の一般に使用される賦形剤および希釈剤が使用できる。
【００３３】
そのような賦形剤および補助剤として、たとえば、製薬、化粧品および関連分野のための補助剤として下記の引用文献に推奨または指示されているものが適切である：Ullmann’s Enzyklopaedie der technischen Chemie [Ullmann’s Encyclopedia of Technical Chemistry], 4, 1953, 1-39; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 ff; issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 ff; Dr. H.P.Fielder, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Gantor KG, Aulendorf in Wurttemberg 1971.
【００３４】
本発明に従う一般式IIの化合物は、経口でまたは非経口で、たとえば腹腔内、筋肉内、皮下、および経皮的に投与できる。化合物はまた組織内にインプラントできる。
用量
投与すべき化合物量は、広範囲に変動し、如何なる有効量をも包含できる。治療すべき状態および投与形式に基づいて、投与化合物の量は、体重1kg当たり0.1〜25mg、好ましくは、0.5〜5mgである。人では、これは１日用量5〜1250mgに相当する。人における好ましい１日用量は50〜200mgである。
【００３５】
経口投与のためには、錠剤、フィルム錠、コーティング錠、カプセル、丸剤、粉末、溶液もしくは懸濁液、さもなければデポー製剤が適している。適切な錠剤は、たとえば活性成分を既知の補助剤、たとえば不活性な希釈剤、たとえばデキストローズ、砂糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、崩壊剤、たとえばコーンスターチもしくはアルギン酸、結合剤、たとえば澱粉もしくはゼラチン、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクおよび/または貯留効果を達成するための薬剤、たとえばカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートもしくはポリビニルアセテート、と混合することにより得られる。錠剤はまた数層から成り得る。
【００３６】
相応じて、コーティング錠は、錠剤コーティングに通常使用される薬剤、たとえばポリビニルピロリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタンまたは砂糖、を用いて錠剤に相似に製造されるコーティング核により製造され得る。この場合、コーティング錠殻は、数層からなり得る。それにより錠剤に上述の補助剤が使用できる。
本発明に従う一般式IIの化合物を有する溶液または懸濁液は、矯味剤、たとえばサッカリン、シクラメートもしくは砂糖、同様にたとえば着香料、たとえばバニラまたはオレンジ抽出物を追加的に含むことが出来る。加えて、懸濁補助剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エステルを含み得る。
一般式IIの化合物を有するカプセルは、たとえば不活性な賦形剤、たとえばラクトースまたはソルビトールと混合し、そうしてゼラチンカプセルにカプセル化された一般式IIの化合物により製造できる。
【００３７】
活性成分のより良いバイオアベイラビリティーを達成するために、一般式IIの化合物をシクロデキストリンクラスレートとして処方することも出来る。このために、化合物を、α-、β-、もしくはγ-シクロデキストリン、またはこれらの誘導体と反応させる（PCT/EP 95/02656）。
非経口投与のために、活性成分は生理学的に適合性のある希釈剤中に溶解または懸濁できる。希釈剤として、非常にしばしば、可溶化剤、界面活性剤、懸濁化剤、もしくは乳化剤を添加または添加しない油が使われる。使用される油の例は、オリーブオイル、ピーナッツオイル、綿実油、大豆油、ひまし油および胡麻油である。
【００３８】
一般式IIの化合物は、経口投与を意図している、および一般式IIの活性化合物に加えて下記を含む、溶液の形でも処方できる、
製薬的に適合性のある油および/または
製薬的に適合性のある親油性界面活性剤および/または
製薬的に適合性のある親水性界面活性剤および/または
製薬的に適合性のある水混和性溶媒。
このためには、さらにWO 97/21440を参照せよ。
【００３９】
化合物は、活性成分の遅延放出を可能とする貯留注射またはインプラント調製品の形でも使用できる。
インプラントは、不活性物質として、たとえば生物分解性のポリ-マーまたは合成シリコーン、たとえば例として生ゴムのガムを含むことが出来る。加えて、活性成分を、たとえば経皮的投与のためのパッチに添加することも出来る。
一般式IIの活性化合物を充填した膣内システム（たとえばリング）または子宮内システム（たとえばペッサリー、コイル）の製造のために、種々のポリマー、たとえば、例として、シリコーンポリマー、エチレンビニルアセテート、ポリエチレンまたはポリプロピレンが適切である。
【００４０】
本発明に従う一般式IIの化合物は、下記に記載の如く製造できる。
21,16αラクトン環を有する11β-置換 19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17β-オールの製造は、相当する17-オキソ化合物または17α-シアノメチル化エストラ-1,3,5(10)-トリエン誘導体から1段のプロセスで遂行できる(未公開DE 100 48 634）。イミノエーテルおよびかくてまたラクトンの生成は、17α-シアノメチル置換体の存在に結びついている。
11β-アルキル置換17β-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16αラクトンの合成に対する出発物質は、一般式III：
【００４１】
【化４】
2005528365.tif 000006
【００４２】
（式中、R3は、C1-4アルキル、C2-6アシルまたはトリ(C1-4アルキル)シリル基を意味し；
R11は、 式−B-Y-R24のラジカルを意味し；ここで、
Bは、4〜9個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表し；
Yは、酸素原子を表し；そして
R24は、C2-6アシル基またはトリ(C1-4アルキル)シリル基を意味し；
R13は、メチルまたはエチル基を意味し；そして
R16は、アセチルまたはトリメチルシリル基を意味する）
により表される。
【００４３】
11β-側鎖の導入は、文献に既知の方法に従い実施される。出発物質は、WO 01/ 00652に類似におよびそこに引用されている文献に従い製造される11β-ハロアルキル-エルスタ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール17-オンであり、ならびにこれは3-ヒドロキシル基のみならず11βに含まれている端末ヒドロキシ基の保護の下、16α-臭素化合物に通常の方法で転換される。一般式IIIの化合物は、アルカリ加水分解および得られる16-ヒドロキシ官能基の保護により得られる。
【００４４】
この代替法として、16-ヒドロキシ官能基の導入は、17-シリルまたは17-アシルエノールエーテルの過酸素酸との反応および引き続く加水分解により実施できる。
一般式IIIの化合物をその場で作られるリチウムアセトニトリルと反応させて、17α-シアノメチル-16α-ヒドロキシレートを中間生成物として製造する。ニトリル基に16α-アルコラートを付加し、および生成するイミノエーテルを引き続き加水分解して、ラクトンを生成する。
R16がトリメチルシリルまたはアセチルを意味する一般式IIIに従う化合物の使用により、17α-シアノメチル化生成物の約60%は、その場で1段のプロセスで反応して21,16αラクトンを生成する。
【００４５】
アミン官能基を11β-ヒドロキシアルキル化側鎖に導入後、2級アミン官能基をアルキル化して、本発明に従う一般式IIの化合物を得る。
エステル群の石鹸化、同様に遊離水酸基のエーテル化および/またはエステル化を夫々有機化学の確立したプロセスに従い遂行する。
本発明に従うスルファミン酸塩は、業界で既知の方法で相当するヒドロキシステロイドを塩基の存在下スルファモイルクロリドでエステル化して得られる(Z. Chem. 15, 270-272(1975); Steroids 61, 710-717(1996)）。
スルファミド基を引き続きアシル化して、本発明に従う(N-アシル)スルファミン酸を得る（DE 195 40 233 A1を参照）。
【００４６】
一般式IIの化合物の酸付加塩もまた、一般式IIの化合物の遊離酸から標準プロセスに従い製造できる。
下記の例は、それらに限定されずに、本発明のより詳細な説明のために使用される。
一般製造プロセス
【００４７】
8ml(20mmol)のn-ブチルリチウム溶液（トルエン中に2.5M）を、不活性化した反応容器中で撹拌しながら-25〜-35℃に冷却する。次に、溶液を冷却しながら8mlのテトラヒドロフランを添加して希釈し、上述の温度範囲内で1.15ml  (22mmol)のアセトニトリルと反応させる。白黄色のリチウムアセトニトリル懸濁液を得る。
反応温度を-25〜-35℃に維持しながら、2.5mmolのステロイド（たとえば1.14gの11β-ヘキシル-17-オキソ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-3,16α-ジイル-ジアセテート）の8mlテトラヒドロフラン溶液をこの懸濁液に添加する。
【００４８】
上述の温度範囲内で1時間反応後、バッチに水を混合し、希塩酸で中和し、テトラヒドロフランを蒸留除去して、粗生成物の混合物を酢酸エチルで抽出して単離する。
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物を分離および単離できる。
【００４９】
例1. 3,17α-ジヒドロキシ-11-{5-[メチル-(6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16-ラクトン
a) 11-(5-クロロペンチル)-3,3-(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-5a-ヒドロキシ-エストラ-9-エン-17-オン
34.5gの3,3-(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-5a-エポキシ-エストラ-9(11)-エン-17-オン[Rohde, Ralphe; Neef, Guenter; Sauer, Gerhard; Wiechert, Rudolf; Tetrahedron Lett. 26; 17; 1985; 2069-2072] の276mlテトラヒドロフラン溶液を、4.864gの塩化銅(I)と室温で混合し、1時間撹拌し、3℃に冷却し、132mlテトラヒドロフラン中の13.48gのマグネシウム粉懸濁液を1.11lのテトラヒドロフラン中の73.28mlの1-ブロモ-5-クロロペンタンと反応させて調製した1.25lの溶液とこの温度でゆっくり混合する。
【００５０】
仕上げに、250mlの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加え、酢酸エチルで希釈し、水、同様に通常の塩でも洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発濃縮した。129gの粗11-(5-クロロペンチル)-3,3-(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-5a-ヒドロキシ-エストラ-9-エン-17-オンが得られる。
【００５１】
b) 11-(5-クロロペンチル)-エストラ-4,9-ジエン-3,17-ジオン
129gの粗11-(5-クロロペンチル)-3,3-(2,2-ジメチルトリメチレンジオキシ)-5a-ヒドロキシ-エストラ-9-エン-17-オンの350ml氷酢酸溶液を、175mlの水と混合し、24時間室温で撹拌する。次に、それを真空下で乾燥状態まで蒸発させ、1.5lの酢酸エチルで希釈し、苛性ソーダ溶液、水および通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。58gの粗11-(5-クロロペンチル)-エストラ-4,9-ジエン-3,17-ジオンを得、これをヘキサン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、26gの純粋な11-(5-クロロペンチル)-エストラ-4,9-ジエン-3,17-ジオンが得られる。
【００５２】
c)   11-(5-クロロペンチル)-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン
6gの11-(5-クロロペンチル)-エストラ-4,9-ジエン-3,17-ジオンの100mlエタノール溶液を室温で1gのパラジウム/カーボンと混合し、水素雰囲気下で0.5時間還流する。次に、触媒を濾別し、真空下で乾燥状態まで蒸発させ、ヘキサン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。6.2gの11-(5-クロロペンチル)-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンが得られる。
【００５３】
d) 11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジアセトキシ-エストラ-1,3,5(10),16-テトラエン
6gの11-(5-クロロペンチル)-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンの136mlイソプロペニルアセテート溶液を1.9gのトルエンスルフォン酸と混合し、24時間還流する。次に、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させ、ヘキサン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。6.2gの11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジアセトキシ-エストラ-1,3,5(10),16-テトラエンが得られる。
【００５４】
e)  3-アセトキシ-16-ブロモ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン
6.2gの11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジアセトキシ-エストラ-1,3,5(10),16-テトラエンの95mlジメチルホルムアミド溶液を0℃で先ず9.05mlの酢酸ナトリウム溶液（10%）と次に2.6gのN-ブロモスクシンイミドと混合し、さらに1時間撹拌する。次に、水と混合し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム溶液、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。15.3gの粗3-アセトキシ-16-ブロモ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンが得られる。
【００５５】
f) 11-(5-クロロペンチル)-3,16-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン
15.3gの粗3-アセトキシ-16-ブロモ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンの237mlピリジン溶液を79mlの水と、次に50mlの苛性ソーダ溶液(1N)と混合し、24時間室温で撹拌する。次いで25mlの塩酸(2N)を加え、真空下で乾燥状態まで蒸発させ、1lの酢酸エチルで希釈し、塩酸(2N)で洗浄し、水で中性になる迄洗浄し、通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。4.2gの粗11-(5-クロロペンチル)-3,16-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンを得、ヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、2.5gの純粋な11-(5-クロロペンチル)-3,16-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンを得る。
【００５６】
g) 3,16-ジアセトキシ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン
2.4gの11-(5-クロロペンチル)-3,16-ジヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンの30mlピリジン溶液を、15ml無水酢酸と混合し、24時間室温で撹拌する。次に、150mlの塩酸(2N)を加え、300mlの酢酸エチルで抽出し、塩酸(2N)で洗浄し、水、炭酸水素ナトリウム溶液、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。3.1gの粗3,16-ジアセトキシ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンを得、ヘキサン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、2.6gの純粋な3,16-ジアセトキシ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンを得る。
【００５７】
h) 11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16-ラクトン
14.2mlのテトラヒドロフランと同様に2.05mlのアセトニトリルを14.2mlのブチルリチウム溶液(トルエン中2.5モル濃度)に-25℃で添加し、10分間撹拌する。次に、2.1gの3,16-ジアセトキシ-11-(5-クロロペンチル)-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オンの14.1mlテトラヒドロフラン溶液を滴下で添加し、さらに１時間-35〜-25℃で撹拌する。仕上げのために、水と混合し、2Nの塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで希釈し、水、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。
【００５８】
3.3gの粗11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16-ラクトンを得、ジクロロメタン/アセトンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、181.7℃の融点を持つ結晶で、クロロホルム中の[a]D=+53.8゜である、0.8gの純粋な11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16-ラクトンを得る。
【００５９】
i) 3,17-ジヒドロキシ-11-{5-[メチル-(6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16 -ラクトン
100mgの11-(5-クロロペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16-ラクトンの2mlジメチルホルムアミド溶液を、93mgの6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル-メチルアミン、103mg沃化ナトリウムおよび48mg炭酸水素ナトリウムと共に80℃の浴温で24時間撹拌する。
【００６０】
次に、これを酢酸エチルで希釈し、水、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。0.13gの粗生成物を得る。130mgの粗生成物の5mlアセトン溶液を、7滴の過塩素酸(70%)と混合し室温で1時間撹拌する。次に、これを炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、水、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。0.2gの粗3,17-ジヒドロキシ-11-{5-[メチル-(6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16 -ラクトンを得、ジクロロメタン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム中の[a]D=+30.0゜の55mgの純粋な3,17-ジヒドロキシ-11-{5-[メチル-(6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル)-アミノ]-ペンチル}-19-ノル-17-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21,16 -ラクトンを得る。
【００６１】
出発化合物の製造
6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル-メチルアミン
a) 6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチルメタンスルホン酸
37.2gの6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクタノール[Kuwamura, Tsunehiko; Ohsima, Masataka; Kameyama, Elichi. Nippon Kagaku Kaishi (1974), (3), 545-551]の364mlメチル3級ブチルエーテルおよび32.5mlトリメチルアミン溶液を17.4mlメシルクロライドの100mlメチル3級ブチルエーテル溶液とゆっくり混合し、5℃で1時間撹拌する。次に、これを182mlの炭酸水素ナトリウムで中和し、水、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。44.7gの6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチルメタンスルホン酸を油として得る。
【００６２】
b) 6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル-メチルアミン
41.5mgのメチルアミンを44.7gの6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチルメタンスルホン酸の134mlテトラヒドロフラン溶液中に-78℃で凝縮させ、加圧容器で室温で24時間撹拌する。次に、真空下で乾燥状態まで蒸発させ、水、同様に通常の塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で乾燥状態まで蒸発させる。34.9gの粗6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル-メチルアミンを得、これを蒸留して、21gの純粋な6,6,7,7,8,8,8-ヘプタフルオロ-オクチル-メチルアミンを69mbarで沸点89〜93℃で得る。
【国際調査報告】
2005528365.tif 000009
2005528365.tif 000010
2005528365.tif 000011
2005528365.tif 000012