(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化４１】2005521671.tif 000048で示される化合物；並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステルに関し、ここで、Ｒ１からＲ４は請求項１にある意味を有する。それらは、中枢神経系障害、中枢神経系への損傷、心臓血管障害、胃腸障害、糖尿病、肥満、及び睡眠時無呼吸症を治療又は予防するための医薬組成物の形態で使用できる。
2005521671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005521671.tif 000038
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルケニル−Ｓ−、Ａ1又はＡ2であり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ａ1は、下記：
【化２】
2005521671.tif 000039
であり；
Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒbは、水素又はアルキルであるか；或いはＲa及びＲbは、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒcは、ハロアルキル、アルキル、アルコキシアルキル又はチアゾリルであり；
Ａ2は、下記：
【化３】
2005521671.tif 000040
であり；
Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアルケニルであり；
Ｒeは、水素又はアルキルであるか；或いはＲd及びＲeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はベンジルオキシカルボニルピペラジニルを形成し；
Ｒfは、水素又はアルキルであり；
Ｒgは、水素又はアルキルである）
で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項1又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエテニル、メトキシプロピル、シアノ、シクロプロピルメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル又は第一級アミノである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメトキシ−エチル、又はアリール−Ｓ−である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物であって、式（Ｉａ）：
【化４】
2005521671.tif 000041
（Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜９と同義である）で示される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物であって、式（Ｉｂ）：
【化５】
2005521671.tif 000042
（Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜９と同義である）で示される化合物。
【請求項１２】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４,６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（Ｒ）−６−クロロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、下記の反応：
ａ）式Ｉｂの化合物を得るための式Ｂの化合物の還元：
【化６】
2005521671.tif 000043
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜１２と同義であり、Ｒ4は水素を意味し、そしてＲａはアルキルを意味する）；
ｂ）式Ｉｂの化合物を得るための式Ｄの化合物の還元：
【化７】
2005521671.tif 000044
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１〜１２と同義であり、そしてＲ4は水素である）；
ｃ）式Ｉａの化合物を得るための式Iｂの化合物の還元：
【化８】
2005521671.tif 000045
（式中Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜１２と同義である）；
ｄ）式Ｉaの化合物を得るための式Ｋの化合物の還元：
【化９】
2005521671.tif 000046
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜１２と同義である）；
ｅ）式Iｄの化合物を得るための式Ｉｃの化合物の保護基（ＰＧ）の開裂：
【化１０】
2005521671.tif 000047
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜１２と同義である）、
のうちの１つを含む方法。
【請求項１４】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
５ＨＴ2レセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を、予防及び治療する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を処置する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
II型糖尿病を処置する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症を治療及び予防する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症を治療及び予防する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与すること含む方法。
【請求項２４】
中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与すること含む方法。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患を治療及び予防する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２７】
II型糖尿病を治療及び予防する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の治療有効量及びリパーゼインヒビターの治療有効量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項２９】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
同時投与、個別投与又は連続投与のための、請求項２８及び２９記載の方法。
【請求項３１】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を、治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者のII型糖尿病を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項３１、３２及び３３記載の使用。
【請求項３５】
リパーゼインヒビターの治療有効量を更に含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３６】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピペラジン誘導体、その調製のための方法及び中間体、それを含有する医薬組成物、並びにその医薬用途に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害の処置に有用である。
【０００２】
本発明は、特に式Ｉ：
【０００３】
【化１１】
2005521671.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルケニル−Ｓ−、Ａ1又はＡ2であり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ａ1は、下記：
【０００５】
【化１２】
2005521671.tif 000004
【０００６】
であり；
Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒbは、水素又はアルキルであるか；或いはＲa及びＲbは、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になってテトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒcは、ハロアルキル、アルキル、アルコキシアルキル又はチアゾリルであり；
Ａ2は、下記：
【０００７】
【化１３】
2005521671.tif 000005
【０００８】
であり；
Ｒdはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアルケニルであり；
Ｒeは、水素又はアルキル；或いはＲd及びＲeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はベンジルオキシカルボニルピペラジニルを形成し；
Ｒfは、水素又はアルキルであり；及び
Ｒgは、水素又はアルキルである）
で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステル。
【０００９】
肥満は、食事療法及び運動の伝統的減量法が治療用製品による補充を必要とする、環境要因により影響を受ける疾患過程であると認識されている（S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996）。
【００１０】
人が過体重又は肥満に分類されるかどうかは、一般的に、体重（kg）を身長の２乗（m2）で割って計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。したがって、ＢＭＩの単位はkg/m2であり、人生の１０年毎の最低死亡率に関連させて、ＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、ＢＭＩが２５〜３０kg/m2の範囲と定義され、肥満は、ＢＭＩが３０kg/m2を超えるものと定義される。脂肪（脂肪組織）に対する筋肉であるボディマス（body mass）の割合を考慮していない点において、この定義には問題がある。この点を説明するために、肥満は、体脂肪量が男性及び女性でそれぞれ２５％及び３０％を超えることを基準として定義することもできる。
【００１１】
ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険因子から独立した種々の原因によって死亡の危険度が増加する。肥満による最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧症）、糖尿病（肥満が糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）及び生殖疾患である。研究により、体重の小幅の減少でさえ、冠動脈性心疾患の進行の危険性を著しく減少させることに相当することが示された。
【００１２】
抗肥満剤として市販されている化合物には、オルリスタット（Orlistat）(XENICAL(登録商標))及びシブトラミン（Sibutramine）が挙げられる。オルリスタット（リパーゼインヒビター）は脂肪の吸収を直接抑制し、不快な（比較的無害ではあるが）副作用、例えば下痢の高い発生率を生じる傾向がある。シブトラミン（５−ＨＴ／ノルアドレナリン混合再取り込みインヒビター）は、患者によっては血圧及び心拍数を増加させる可能性がある。セロトニン放出／再取り込みインヒビターのフェンフルラミン(Pondimin(登録商標))及びデクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）(Redux(商標))は、長期間（６か月を超える）にわたる食事摂取量及び体重の減少が報告されている。しかし、それらの使用に関連する心臓弁の異常の予備的証拠が報告された後、両方の製品の投与は中止された。したがってより安全な抗肥満剤の開発の必要性がある。
【００１３】
本発明の目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選択的に直接作用する５ＨＴ2レセプターリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される５Ｈ−Ｔ2B及び／又は５−ＨＴ2Cレセプターに選択的に直接作用するリガンドを提供することである。本発明の更なる目的は、治療において使用される、特に抗肥満剤として使用される選択的、直接的に作用する５ＨＴ2Cレセプターリガンド、好ましくは５ＨＴ2Cレセプターアゴニストを提供することである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、上昇した血漿グルコースに関する障害、特に真性糖尿病（II型又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びIII型又は栄養障害関連糖尿病を含む）の治療及び／又は予防に有用である。糖尿病は、膵臓疾患続発性糖尿病；又はステロイドの使用に関連する糖尿病でありうる。式（Ｉ）の化合物は、また、高血糖続発症の治療及び／又は予防；糖尿病合併症の治療及び／又は予防；及びインスリン依存症の処置に有用である。
【００１５】
本発明は、特に、真性糖尿病（II型又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びIII型又は栄養障害関連糖尿病を含む）の治療又は予防、特にII型糖尿病の治療又は予防に使用される。
【００１６】
本発明は、上昇した血漿グルコースに関する障害の急性的及び／又は慢性的治療及び／又は予防、特に上昇した血漿グルコースに関する障害の急性的及び／又は慢性的治療、とりわけ上昇した血漿グルコースに関する障害の急性治療のための式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００１７】
糖尿病は、インスリンの作用に対して適切に反応する能力が部分的に欠けているため、血糖値を制御する患者の能力に障害がある疾患である。II型糖尿病では、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とよく呼ばれ、先進国においては全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患しており、膵臓のランゲルハンス島が依然としてインスリンを産生している。しかし、標的器官、主に筋肉、肝臓、及び脂肪組織は、インスリン刺激に対して著しい抵抗を示し、そのため体は、異常に高濃度のインスリンを産生して補填する。しかし糖尿病の後期では、膵臓が疲弊するためインスリン分泌が減少する。
【００１８】
糖尿病に対する現在の第一線の処置には、一般に低脂肪及び低糖食の採用及び定期的な運動が含まれる。しかし、コンプライアンスは中位であり、疾患が進行するにしたがって、血糖降下剤、例えば、スルホニル尿素又はメトホルミンによる処置が必要となる。患者を自身のインスリンに対して再び敏感にさせ（インスリン感作物質）、それにより血糖及びトリグリセリド濃度を正常に戻し、その結果、外来インスリンの必要性をなくすか、少なくとも減少させる、有望な新しい種類の薬剤が近年導入されている。トログリタゾン（Resulin（商標））及びロシグリタゾン（Avandia（商標））は、ＰＰＡＲγ−アゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類に属し、幾つかの国においてＮＩＤＤＭを処置することが許可されている種類の最初の代表例であった。しかしこれらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾンに見られる）及びヒトの体重増加を含む副作用の欠点がある。したがって、高血糖、特にＮＩＤＤＭに関する状態を処置するための、新規であり、より良好な、更に効果のある薬剤が至急必要である。最近の研究では、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγのコアゴニズム（coagonism）により、向上した治療上の潜在能力、すなわちグルコースレベル及びインスリンレベルの正常化に加えて、改良された脂質プロフィール効果（lipid profile effect）を、化合物が持つようになることが証明されている（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol. 5 pp.618-621 (1995)）。本発明の新規化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治療及び予防に効果のある薬剤として使用することができる。
【００１９】
本記載において、用語「アルキル」は、単独又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル類、異性ヘキシル類、異性ヘプチル類及び異性オクチル類であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。特に好ましくはメチル及びエチルである。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、単独又は組み合わされて、炭素原子３〜８個のシクロアルキル環、好ましくは炭素原子３〜６個のシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル及びシクロペンチル、特にシクロプロピルである。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、単独又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する）で示される基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００２２】
用語「ハロアルキル」は、単独又は組み合わされて、前記で定義されたアルキル基を意味し、ここで、１個又は数個の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲンで置換されている。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル及びトリクロロメチルである。好ましい例は、モノフルオロメチル、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。特に好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００２３】
用語「カルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−の基を言及する。
【００２４】
用語「アリール」は、単独又は組み合わされて、場合によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基を有するフェニル又はナフチル基を意味し、例えば、フェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−tert−ブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。好ましくは、フェニル、４−フルオロフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル、特にフェニルである。
【００２５】
用語「アラルキル」は、単独又は組み合わされて、１又は数個、好ましくは１個の水素原子が、前記と同義のアリール基に置き換わっている、前記と同義のアルキル又はシクロアルキル基、好ましくはアルキル基を意味する。好ましくはベンジルである。
【００２６】
用語「アミノ」は、単独又は組み合わされて、窒素原子を介して結合する第一級、第二級又は第三級アミノ基（ここで、第二級アミノ基はアルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は２個の同じか又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、或いは２個の窒素置換基は一緒になって環を形成する）、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジニル等を意味し、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノであり、特に第一級アミノである。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に塩素及び臭素を意味する。
【００２８】
用語「カルボキシ」は、単独又は組み合わされて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２９】
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わされて、炭素−炭素二重結合と、１〜１０個、好ましくは１〜８個の炭素原子、更に好ましくは１〜４個の炭素原子とを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。好ましい例は、エテニル及びアリルである。
【００３０】
用語「シアノ」は、単独又は組み合わされて、−ＣＮ基を意味する。
【００３１】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生物学的効果を保持し、生物学的か、そうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を言及する。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等のような有機酸により形成される。加えて、これらの塩を、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより調製してよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂の塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。
【００３２】
本発明は、特に式Ｉ記載の化合物の薬学的に使用されうる溶媒和物を含む。式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として実施することができる（水和）。用語の薬学的に許容されうる塩は、また、生理学的に使用しうる溶媒和物を含む。
【００３３】
「薬学的に許容されうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に不安定なエステルと同様であり、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生できる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
【００３４】
更に詳細には、例えば、式Ｉ記載の化合物のＣＯＯＨ基はエステル化することができる。アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが好ましいエステルである。メチル及びエチルエステルが特に好ましい。薬学的に使用されうるエステルの更なる例は、ヒドロキシ基がエステル化できる式Ｉの化合物である。そのようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。好ましいエステルは、酢酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００３５】
用語「リパーセインヒビター」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を抑制することができる化合物を言及する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力なインヒビターである。リプスタチンは、微生物由来の天然生成物であり、オルリスタットはリプスタチンを水素化して得られたものである。他のリパーゼインヒビターには、パンクリチン（panclicin）として一般的に言及される化合物の種類が含まれる。パンクリチンはオルリスタットの同族体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼインヒビター」は、また、例えば、国際特許公報ＷＯ９９／３４７８６(Geltex Pharmaceuticals Inc.)に記載されている、ポリマー結合リパーゼインヒビターを言及する。これらのポリマーは、リパーゼを抑制する１個以上の基で置換されていることによって特徴付けられている。用語「リパーゼインヒビター」は、また、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩を含む。用語「リパーゼインヒビター」は、好ましくはオルリスタットを言及する。
【００３６】
オルリスタットは、肥満及び高脂質血症を調節及び予防するために有用な既知の化合物である。オルリスタットの調製方法も開示している１９８６年７月１日に発行の米国特許第４，５９８，０８９号、及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照すること。更なる適切な医薬組成物は、例えば、国際特許公報ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。更なるオルリスタットの調製方法が、ヨーロッパ特許公報第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００３７】
オルリスタットは、好ましくは、１日当たり６０〜７２０mgを１日に２〜３回の用量に分けて経口投与する。好ましくは１日当たり１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼインヒビターを、好ましくは１日当たり２回か、とりわけ３回の用量に分けて被験者に投与する。被験者は、好ましくは肥満又は過重のヒト、いわゆる肥満指数２５以上のヒトである。一般に、脂肪を含有する食事を摂取した約１又は２時間以内にリパーゼインヒビターを投与することが好ましい。一般に、上記で定義したリパーゼインヒビターを投与するために、強い肥満の家族歴（strong family history）を有し、肥満指数２５以上を有するヒトに処置を施すことが好ましい。
【００３８】
オルリスタットは、錠剤、コーティング錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、乳剤又は懸濁剤などの従来の経口組成物でヒトに投与することができる。錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に使用できる担体の例は、乳糖、他の糖類、及びソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンなどの糖アルコール類、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Brij 96又はTween 80のような界面活性剤；グリコールデンプンナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体などの崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンなどのポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール類等である。更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することができる。それらは、更にその他の治療上価値のある物質も含有することができる。製剤は単位投与形態で都合よく存在することができ、製薬技術において周知のあらゆる方法により調製することができる。好ましくは、オルリスタットは、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号それぞれに示された処方に従って投与される。
【００３９】
本出願において使用される命名法において、式Ｉ記載の化合物の基本環系の炭素原子は下記のように番号付けされている：
【００４０】
【化１４】
2005521671.tif 000006
【００４１】
式中、Ｒ1は６位に結合し、Ｒ2は９位に結合し、Ｒ3は４位に結合している。
【００４２】
好ましくは、式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステルであり、下記式（Ｉ）：
【００４３】
【化１５】
2005521671.tif 000007
【００４４】
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキルであり;
Ｒ2は、水素、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；そして
Ｒ4は、水素又はアルキルである。
【００４５】
式Ｉの点線（＊のマーク）は、単結合又は二重結合を表す。
【００４６】
【化１６】
2005521671.tif 000008
【００４７】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
【００４８】
【化１７】
2005521671.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記と同義である）
のうちの１つである。
【００５０】
式Ｉの好ましい化合物は、式Iｂの化合物である。特に好ましくは、式Iａの化合物である、式Iの化合物である。
【００５１】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。
【００５２】
用語「不斉炭素原子（Ｃ*）」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴールド・プレローグ表示法によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。
【００５３】
好ましくは、炭素原子番号９ａがＲ配置を有する、式（Iａ）のキラル化合物である。
【００５４】
好ましくは、式（Ｉｃ）：
【００５５】
【化１８】
2005521671.tif 000010
【００５６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記と同義である）のキラル化合物である。式（Iｃ)は、不斉炭素原子Ｃ*が
【００５７】
【化１９】
2005521671.tif 000011
【００５８】
Ｒ配置であり、Ｒ1〜Ｒ4が上記と同義であるが、但し、Ｒ3がアルコキシメチル又は好ましくはヒドロキシメチルを意味する場合、Ｃ*はＳ配置であることを、意味する。Ｒ3置換基が、三次元空間で同等の立体化学的位置を占める。
【００５９】
式（Ｉ）の更に好ましい化合物は、Ｃ*がＲ配置であり、Ｒ3がアルキルを意味する化合物である。
【００６０】
更に好ましくは、Ｃ*がＳ配置であり、Ｒ3がアルコキシメチル又は好ましくはヒドロキシメチルを意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
好ましくは、式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容されうる塩及びエステルである。特に好ましくは、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩である。好ましい塩は、塩酸塩である。
【００６２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ2が水素又はアルキル、好ましくは水素又はメチルである、化合物である。特に好ましくは、Ｒ2が水素である式Ｉの化合物である。更に特に好ましくは、Ｒ2がメチルである式Ｉの化合物である。
【００６３】
更に好ましくは、Ｒ3がアルキル、特にメチルである、式Ｉの化合物である。
【００６４】
その上好ましくは、Ｒ4が水素である、式Ｉの化合物である。
【００６５】
好ましくは、Ｒ1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６６】
本発明の更に好ましい態様は、Ｒ1が、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００６７】
好ましくは、Ｒ1が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエテニル、メトキシプロピル、シアノ、シクロプロピルメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル又は第一級アミノである、式Ｉの化合物である。
【００６８】
更に好ましくは、Ｒ1が、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエテニル、メトキシプロピル、シアノ、シクロプロピルメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル又は第一級アミノである、式Ｉの化合物である。
【００６９】
また、好ましくは、Ｒ1が、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルケニル−Ｓ−、Ａ1又はＡ2である、式Ｉの化合物である。
【００７０】
特に好ましくは、Ｒ1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメトキシ−エチル又はアリル−Ｓ−である、式Ｉの化合物である。
【００７１】
更に好ましくは、Ｒ1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−Ｓ−又はアルケニル−Ｓ−である、式Ｉの化合物である。
【００７２】
更に好ましくは、Ｒ1がＡ1であり、特に、ここで、Ｒaが水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒbが水素又はアルキルであり；Ｒcがハロアルキル、アルキル、アルコキシアルキル又はチアゾリルである、式Ｉの化合物である。
【００７３】
また好ましくは、Ｒaが水素又はメチルである、式Ｉの化合物である。
【００７４】
更に好ましくは、Ｒbが水素又はアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００７５】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒcが、トリフルオロメチル又はメチルである、式Ｉの化合物である。
【００７６】
また好ましくは、Ｒ1がＡ2であり、特に、ここで、Ｒdがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はアルケニルであり；Ｒeが水素又はアルキルであり；Ｒfが水素又はアルキルであり；Ｒgが水素又はアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００７７】
好ましくは、Ｒf及びＲgが水素である、式Ｉの化合物である。
【００７８】
好ましくは、Ｒdがアルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、又はアリルである、式Ｉの化合物である。
【００７９】
更に好ましくは、Ｒeが水素である、式Ｉの化合物である。
【００８０】
式Ｉの好ましい化合物の例は下記である：
１．（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
３．（４Ｒ，９ａＳ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４．（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
６．（４Ｒ，９ａＳ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
７．（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
８．（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
９．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１０．（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１２．（４Ｒ，９ａＲ）−３−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−アクリル酸エチルエステル；
１３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１４．（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−カルボニトリル；
１５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１８．（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
１９．（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン；
２０．（Ｒ）−６−クロロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２４．（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルオキシ）−エタノール；
２５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロブチルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
２７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２８．（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロヘキシルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
２９．（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメトキシ）−エタノール；
３０．（４Ｒ，９ａＲ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−メタノール；
３１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソブチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
３２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
３３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
３４．（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノン；
３５．（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−１−オン；
３６．（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−ブタン−１−オン；
３７．（４Ｒ，９ａＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノン；
３８．（４Ｒ，９ａＲ）−１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノール；
３９．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４０．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４４．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
４５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
４７．（４Ｒ，９ａＲ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−（Ｒ）−プロパン−１−オール；
４８．（４Ｒ，９ａＲ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−（Ｓ）−プロパン−１−オール；
４９．（４Ｒ，９ａＲ）−（Ｒ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−チアゾール−２−イル−メタノール；
５０．（４Ｒ，９ａＲ）−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−チアゾール−２−イル−メタノール；
５１．（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−２−オール；
５２．（４Ｒ，９ａＲ）−３−メチル−２−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ブタン−２−オール；
５３．（４Ｒ，９ａＲ）−１−メトキシ−２−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−２−オール；
５４．（４Ｒ，９ａＲ）−５−クロロ−２−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ペンタン−２−オール；
５５．（４Ｒ，９ａＲ）４−メチル−６−（２−（ＲＳ）−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
５６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
５７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
５８．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
５９．（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
６０．（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６１．（４Ｒ，９ａＲ）−６−プロピルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
６２．（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
６３．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−メトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６４．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６５．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−メトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
６６．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−エトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
６７．（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−シクロプロピルメトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
６８．（４Ｒ，９ａＲ）−イソプロピル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；
６９．（４Ｒ，９ａＲ）−tert−ブチル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；
７０．シクロヘキシル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエスエル；
７１．（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；
７２．（４Ｒ，９ａＲ）−フェニル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；
７３．（４Ｒ，９ａＲ）−ベンジル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；
７４．（４Ｒ，９ａＲ）−アリル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；
７５．（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロピルエステル；
７６．（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−ブチルエステル；
７７．（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−エチルエステル；
７８．（４Ｒ，９ａＲ）−プロピル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−エチルエステル；
７９．（４Ｒ，９ａＲ）−イソプロピル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル)−エチルエステル；
８０．（４Ｒ，９ａＲ）−ピロリジン−１−カルボン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル；及び
８１．（４Ｒ，９ａＲ）−ピペラジン−1，４−ジカルボン酸ベンジルエステル４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル。
【００８１】
式Ｉの特に好ましい化合物の例は下記のものである：
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（Ｒ）−６−クロロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン。
【００８２】
式Ｉの化合物の製造方法は本発明の目的である。下記のスキームで使用される置換基及び表示は、特記のない限り上記で示された意味を有する。
【００８３】
Ｒ3がヒドロキシアルキルの場合、ヒドロキシ基は、例えばtert−ブチル−ジメチルシリルなどの当該技術に周知の方法により、下記反応において保護することができる。
【００８４】
【化２０】
2005521671.tif 000012
【００８５】
式II及びIIIの１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕トリアザ−フルオレンは、スキーム１に従って、式Ａの７−アザ−インドール−２−カルボキシラートを、最初に、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて、αハロアルカンニトリル（例えば、２−ブロモプロピオニトリル）と反応させる方法により調製することができる。式IIの化合物は、Ｒ2及びＲ4が水素である、式Ｉの化合物に対応する。式IIIの化合物は、Ｒ2がアルキル又はアルコキシであり、Ｒ4が水素である、式Ｉの化合物に対応する。
【００８６】
適切な溶媒中の適切な還元剤（例えば、ＴＨＦ又はジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4）を用いた反応により、中間体Ｂを還元及び環化してテトラヒドロ〔２，４ａ,５〕トリアザ−フルオレンII又はIIIにする。スキーム１のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【００８７】
式Ａの化合物の調製：
Ｒ1が水素又はハロゲン、特に塩素である、式Ａの化合物は、ＷＯ００４４７５３に記載されている。
【００８８】
Ｒ1が前記と同義であるが、但し、Ｒ1が水素ではない式Ａの化合物は、ＷＯ００４４７５３に記載の方法と同様にして得ることができ、例えば、ピリジン窒素を、ジクロロメタン中のメタ−クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化条件下で酸化して、Ｎ−オキシドにし、そしてＮ−オキシドを、求核系、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、例えば、ヘキサメチルジシラザンなどの適切な塩基の存在下、生の無水酢酸又は安息香酸ブロミドを用いて処理することにより得ることができる。インドール窒素は、好ましくはＢｏｃ基を用いて、この方法で任意に保護することができる。
【００８９】
Ｒ1が前記と同義であるが、但し、Ｒ1は水素ではない式Ａの化合物は、また、Synthesis 1996, 877に記載の方法と同様にして、Ｎ−保護(好ましくはＢｏｃ）３−アルキル−２−アミノピリジンから、ｎ−ブチルリチウムウムなどの塩基を用いて、例えば、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で二重脱プロトン化し、続いて中間体をジエチルオキシサラートで処理し、得られた付加物を酸性条件下、例えばエタノールなどの適切なアルコール中の例えば塩酸で脱水して得ることができる。
【００９０】
式Ａ記載の化合物は、また、特にＲ2がアルコキシの場合、２−（エトキシカルボニルメチル−アミノ)−ニコチン酸エチルエステル（これは、例えば、２−アミノ−ニコチン酸エチルエステルと、エタノール中のグリオキサール及び過塩素酸との反応によって得ることができる）を、環化して、対応する３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルにし、それを順次適切なアルキル化剤を、適切な溶媒中で用いて（例えばテトラヒドロフラン中のヨウ化エチル)、アルキル化する方法において、合成することができる。
【００９１】
αハロアルカンニトリルは、市販のものを購入することができるか、又は、例えばアクリロニトリルをブロモアルカンと、ＵＶ照射下、例えば、トリフェニルホスフィン及び塩化銅（Ｉ）などの適切な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させて合成する（J. Am. Chem. Soc. 1983,105 (22), 6719記載の方法と同様）ことができるか、のいずれかである。αハロアルカンニトリルは、またアルコキシアセトニトリル誘導体を、テトラヒドロフラン中の、例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどの適切な臭素化剤の存在下で照射する方法（J. Org. Chem. 1976,14 (17), 2846に記載の方法と同様）により調製することができる。Ｒ3がヒドロキシメチルの場合、遊離ＯＨ基は保護されている。
【００９２】
【化２１】
2005521671.tif 000013
【００９３】
式II及びIIIの１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレンは、また、スキーム２に従って、式Ａの７−アザ−インドール−２−カルボキシラートを、最初に、Ｂｏｃ−スルファミダートＸと、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブチラート又は水素化ナトリウム）を用いて反応させ、続いてＢｏｃ保護基（Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニルを意味する）を、適切な試薬、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて除去し、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、閉環する方法により調製することができる。Ｂｏｃ−スルファミダートＸのＲ3に結合している炭素原子の立体化学は、この反応シーケンスで反転される（＞９０％e.e.）。中間アミドＤを、適切な溶媒中の適切な還元剤（例えば、tert−ブチルメチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4又はＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体）で還元する。スキーム２のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。Ｒ3がヒドロキシアルキルを意味する場合、対応するヒドロキシ基は、例えばtert−ブチル−ジメチルシリル基によって保護することができる。化合物II及びIIIはスキーム１と同義である。
【００９４】
式II及びIII記載のキラル化合物は、例えば下記のようして得ることができる：
【００９５】
【化２２】
2005521671.tif 000014
【００９６】
ラセミＢｏｃ−スルファミダートＸをこのプロセスに使用する場合、中間体Ｄの鏡像異性体は、当該技術に周知の方法、例えば、分取キラルＨＰＬＣにより得ることができる。
【００９７】
【化２３】
2005521671.tif 000015
【００９８】
１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレンII及びIIIの鏡像異性体は、キラルスルファミダートＸを使用するか、又は分取キラルＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離するか、又は適切なキラル酸により結晶化し、ジアステレオマー塩を分離し、これらの塩から鏡像異性体を単離して得ることができる。１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレンII及びIIIの鏡像異性体を得る代替的な手段には、例えば、分取キラルＨＰＬＣによる前駆体Ｃの鏡像異性体の分離が含まれる。
【００９９】
【化２４】
2005521671.tif 000016
【０１００】
７−アザ−インドール誘導体Ｈは、保護されたｏ−ヨードアニリン（ＰＧ1は適切な保護基、例えば、Ｎ−メトキシカルボニルを意味する）から出発し、適切に置換及び場合により保護されているカルビノール（好ましい保護基ＰＧ2はシリルエーテルであり、特に好ましくはtert−ブチル−ジメチルシリルである）とクロスカップリング反応させる、スキーム５に従って調製することができる。反応は、適切な触媒（例えば、共触媒としてビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドとヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中で続けられる。中間体Ｅを、塩基（例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ）で処理して、インドール誘導体Ｆを得る。適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で脱保護（例えばフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて）した後、得られたアルコールを酸化（例えば、ジクロロメタン中の二酸化マンガンを用いて）して、インドール誘導体Ｇを得る。Ｇを、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブチラート）の存在下、Ｂｏｃ−スルファミダートＸでアルキル化して、中間体Ｈを得る。Ｂｏｃ−スルファミダートＸのＲ3に結合している炭素原子の立体化学は、この反応シーケンスで反転される（＞９０％e.e.）。
【０１０１】
代替的に、式Ｈの化合物はスキーム６に従って調製することができる：
【０１０２】
【化２５】
2005521671.tif 000017
【０１０３】
７−アザ−インドール誘導体Ｈは、また、保護されたｏ−ヨードアニリン（適切な保護基、ＰＧ1は、例えば、Ｎ−メトキシカルボニルである）から出発して、適切な触媒（例えば、共触媒としてビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドとヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中、プロパルギルアルコール誘導体とクロスカップリング反応させ、続いて塩基（例えば、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨ）で処理する、スキーム６に従って調製することができる。アルコール中間体を、例えば、ジクロロメタン中の二酸化マンガンで酸化して、インドール誘導体Ｇを得る。Ｇを適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブチラート又は水酸化ナトリウム）の存在下、Ｂｏｃ−スルファミダートＸでアルキル化して、中間体Ｈを得る。Ｂｏｃ−スルファミダートＸのＲ3に結合している炭素原子の立体化学は、この反応シーケンスで反転される（＞９０％e.e.）。
【０１０４】
【化２６】
2005521671.tif 000018
【０１０５】
スキーム７に記載のように、式Ｈの中間体は、Ｂｏｃ保護基を（例えばトリフルオロ酢酸で）除去し、イミン中間体を得て、それを単離しないで、水素化アルミニウムリチウムで直接還元して、分離しうるエピマーの混合物としてIIを得るか、又は（例えば、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、モレキュラーシーブ及び酢酸を用いて）直接還元アミノ化し、化合物IVを得て、続いて（例えば、酢酸エチル中の塩酸により）保護基を除去するか、のいずれかにより式IIの化合物を更に調製することができる。
【０１０６】
【化２７】
2005521671.tif 000019
【０１０７】
置換基Ｒ2の変形、好ましくは１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレン合成で記載された方法を使用できない官能基を、スキーム８に従って、１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレンIVから出発して導入することができる。そのため、IIのアミン窒素を、例えばtert−ブチルカルバマートとして保護して、式IVの化合物を生成できる。
【０１０８】
【化２８】
2005521671.tif 000020
【０１０９】
Ｒ2がメチル置換基と等しい、式IIIの１，２，３，４−テトラヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレンは、スキーム９に示されているように、まずアルデヒド部分を、例えば、ヴィルズマイヤー−ハック（Vilsmeier-Haack）ホルミル化反応により導入し、続いて適切な条件（例えば、ジクロロメタン中のトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸）下で、ホルミル中間体を還元する、中間体IVからの２つの工程により調製することができる。これらの条件下、保護基は、例えばtert−ブチルカルバマート基であれば、開裂してもよい。
【０１１０】
【化２９】
2005521671.tif 000021
【０１１１】
式Ｖのヘキサヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレン誘導体は、スキーム１０に記載されているように、式II若しくはIIIから（ＷＯ００４４７５３と同様）又は式IVの化合物から、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、それぞれ酢酸中のＴＨＦ/ＴＦＡ又はＮａＣＮＢＨ3）中の適切な還元剤で還元することにより、調製することができる。式Ｖの化合物は、また、式II又はIIIの化合物から（ＷＯ００４４７５３と同様）、tert−ブトキシカルボニル基を、適切な酸性溶媒又は溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ/ＴＦＡ）中の適切な還元剤を用いて、同時に還元及び脱保護して、調製することができる。
式Ｉａの化合物は、スキーム１１に示したように調製することができる：
【０１１２】
【化３０】
2005521671.tif 000022
【０１１３】
式Ｉａのヘキサヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレン誘導体を、中間体Ｊからインドール部分をメタノール中のマグネシウムで還元して、インドリン−アミドＫを生成し、次にそれを適切な条件下（例えば、ジエチルエーテル中のＬｉＡｌＨ4）で還元して、スキーム１１に記述したように調製することができる。
【０１１４】
【化３１】
2005521671.tif 000023
【０１１５】
化合物Ｖは、スキーム１２に記述したように代替的に調製することができる。インドール中間体Ｌは、適切な還元剤（例えば、メタノール中のマグネシウム）で還元する。インドリン誘導体Ｍを、アルキル化剤、例えば、スルファミダートＸを用いて、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキル化する。中間体Ｋは、中間体Ｎを、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、続いて塩基、例えばメタノール中の炭酸カリウムで連続して処理して調製することができる。適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、中間体Ｋの還元により、誘導体Ｖを得る。Ｒ3がヒドロキシアルキルを意味する場合、対応するヒドロキシ基は、例えばtert−ブチル−ジメチルシリル基によって保護することができる。
【０１１６】
【化３２】
2005521671.tif 000024
【０１１７】
ＰＧは、化学変化に適合できる保護基を意味し、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, pp. 309に記載されており、好ましくはＢｏｃである。
【０１１８】
Ｒaは前記と同義であり、Ｒ7はアルキル、アリール、シクロアルキル、アルコキシアルキル又はアリールオキシアルキルである。
【０１１９】
Ｒ5及びＲ6は水素又はアルキルであり、或いはＲ5及びＲ6はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、モルホリン−１−イル、ピロリジニル又はピペリジニルなどの環を形成する。
【０１２０】
式IXの化合物は、スキーム２及びその後のスキーム１０記載の還元に従って得ることができる。
【０１２１】
置換基Ｒ1の変形、好ましくはヘキサヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレン合成で記載された方法を使用できない官能基を、ヘキサヒドロ〔２，４ａ,５〕−トリアザ−フルオレン誘導体IXから出発して導入することができる。
【０１２２】
化合物IXの合成の幾つかの例が、スキーム１３で強調されている。
【０１２３】
ａ）アミン誘導体Ｏ（例えば、ナトリウムtert−ブトキシドのような塩基、及び例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体のような適切な触媒の存在下、Ｒ−（＋）２,２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレンを試薬として、例えば、トルエンのような適切な溶媒中で、ベンゾフェノンイミンとクロスカップリング反応させ、そしてイミン官能基の開裂（例えば、メタノール中のパラジウム担持炭及びギ酸アンモニウムにより）。アミン置換基は、当該技術において周知の方法により、更にアルキル化するか、或いはアミド又はスルホンアミドに変換することができる。置換基Ｒ5及びＲ6が一緒になって、例えば、モルホリンのような環を形成する場合、置換基は、例えば、トルエン中の酢酸パラジウム（II)、２,２′−ジヒドロキシ−１,１′−ジナフチル、ナトリウムtertブチラート及びモルホリンで導入することができる。
【０１２４】
ｂ）エステル−置換誘導体Ｐ（例えば、臭素−リチウム交換、リチウム中間体の二酸化炭素によるクエンチ、及び酸のエステル化による）又は、カルボニル化反応（例えば、一酸化炭素雰囲気下で、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）のような適切な触媒を用いて、例えばメタノール又はエタノールのような適切なアルコール中で、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下）を介し、それを更にアミド（Ｔ）に変換するか、又は還元してベンジル型アルコール（Ｕ）とし、後者をもう一度、当業者に周知の方法でアルキル化又はアリラート化することができる。
【０１２５】
ｃ）シアノ誘導体Ｑ（例えば、シアン化銅（I)及びテトラエチルアンモニウムシアニドを用いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を触媒として、ジオキサン中の１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを試薬として）、それを更に還元してベンジルアミンにすることができ、次にそれを当業者に周知の方法で、それぞれアルキル化及びアシル化することができる。
【０１２６】
ｄ）α、β−不飽和エステル誘導体Ｒ（例えば、塩化アリルパラジウム二量体を触媒として、トルエン中、例えば、酢酸ナトリウムのような適切な塩基及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンを試薬として用いて、アクリル酸エチルとのクロスカップリング反応により）、それを更に誘導化して、α，β−不飽和アミドを得るか、又は還元してアリル型アルコール（Ｗ、Ｒ7はＨである)誘導体とし、それを再び、場合によって、当業者に周知の方法でアルキル化することができる。
【０１２７】
ｅ）アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピル誘導体Ｓ（例えば、メチル基を、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒及び例えば、炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、ジメトキシエタン及び水のような溶媒混合物中で、トリメチルボロキシンとクロスカップリング反応させて、導入することができる。）トリフルオロメチル置換基を、中間体IXと、例えば、トリフルオロアセタート及びヨウ化銅（I)と適切な溶媒、例えば１−メチル−２−ピロリドン中で反応させて、導入することができる。シクロプロピル置換基は、例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で、IXを予め形成した９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンとプロパルギル臭化物との錯体と、パラジウム触媒化（たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））反応によって、導入することができる。
【０１２８】
【化３３】
2005521671.tif 000025
【０１２９】
式Ｉｃの化合物の保護基の開裂は（ここでＰＧは保護基、好ましくはＢｏｃを意味する）、式Ｉｄの化合物を得るために、例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を用いて、適切な溶媒、例えば、酢酸エチル中で実施することができる。
【０１３０】
【化３４】
2005521671.tif 000026
【０１３１】
式Iｂ及びIａのテトラ−及びヘキサヒドロ〔２，４ａ、５〕トリアザ−フルオレンは、それぞれ式II、III及びＶの化合物から、当業者に周知の方法（例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 4 th. edition, page 411ff, 768ff, 898ff, 900ff, 1212ff.)、例えば、アルキル化反応（例えば、塩基性条件下でＲ4−Ｂｒを用いて）、マニッヒ反応又はアシル化に続いて還元化等で、調製することができる。
【０１３２】
【化３５】
2005521671.tif 000027
【０１３３】
Ｂｏｃ−スルファミダートＸは、スキーム１６に従って、Ｂｏｃ保護エタノールアミン誘導体を、適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ又は酢酸エチル中、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン又はイミダゾールの存在下、塩化チオニルで処理し、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、中間体を酸化（例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム及び酸化ルテニウム（IV）を用いて）して、調製することができる。Ｒ3が水素ではないとき、Ｒ3に結合している炭素原子の立体化学は、このシーケンスの間、変化しない（e.e.＞９７％）。
【０１３４】
本発明の更なる目的は、治療上活性な物質として使用される式Ｉの化合物を提供することである。
【０１３５】
５−ＨＴ2レセプター、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び５−ＨＴ2Cサブタイプ、特に５−ＨＴ2Cサブタイプに関連する障害により引き起こされる疾患を、予防及び治療する薬剤の製造のために上記式Ｉの化合物を提供することが、本発明の別の目的である。
【０１３６】
同様に本発明の目的は、式Ｉの化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物を提供することである。
【０１３７】
摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の製造において使用する式Ｉ記載の化合物を提供することが、本発明の更なる目的である。
【０１３８】
また好ましくは、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を含む真性糖尿病（ＤＭ）を、治療及び予防する薬剤の製造のための、式Ｉ記載の化合物の使用である。
【０１３９】
特に好ましくは、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を、処置する薬剤の製造のための、式Ｉ記載の化合物の使用である。
【０１４０】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））を処置する薬剤の製造において使用する式Ｉ記載の化合物を提供することが、本発明の更に特に好ましい目的である。
【０１４１】
本発明の目的は、中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症を処置及び予防する薬剤の製造のための、式Ｉ記載の化合物の使用である。
【０１４２】
本発明の目的は特に、中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、上記の使用である。
【０１４３】
本発明の更に好ましい実施態様は、心臓血管障害が血栓症である、式Ｉの化合物の上記の使用である。
【０１４４】
また好ましくは、胃腸障害が胃腸運動機能障害である、式Ｉの化合物の前述の使用である。
【０１４５】
本発明の更なる目的は、本明細書に記載の方法に従って製造される、式Ｉの化合物である。
【０１４６】
本発明の更なる実施態様は、中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症を処置及び予防する方法であって、記載された式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０１４７】
好ましくはこの方法であって、中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される。
【０１４８】
好ましくは、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を治療及び予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０１４９】
特に好ましくは、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を治療及び予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法である。
【０１５０】
本発明の好ましい目的は、摂食障害及び肥満を治療及び予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【０１５１】
本発明の好ましい目的は、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））を治療及び予防する方法であって、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供することである。
【０１５２】
本発明の更に好ましい目的は、式Ｉの化合物の治療有効量とリパーゼインヒビターの治療有効量とを投与することを含む、ヒトにおける肥満の処置方法を提供することであり、特にリパーゼインヒビターがオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、同時投与、個別投与又は連続投与である、上記の方法である。
【０１５３】
本発明の更に好ましい目的は、式Ｉの化合物の治療有効量とリパーゼインヒビターの治療有効量とを投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））を処置する方法を提供することであり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、式Ｉの化合物とリパーゼインヒビター、特にオルリスタットとの同時投与、個別投与又は連続投与である上記の方法である。
【０１５４】
本発明の更に好ましい目的は、式Ｉの化合物の治療有効量とリパーゼインヒビターの治療有効量とを投与することを含む、ヒトにおける真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を処置する方法を提供することであり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、式Ｉの化合物とリパーゼインヒビター、特にオルリスタットとの同時投与、個別投与又は連続投与である上記の方法を提供することである。
【０１５５】
本発明の更に特に好ましい目的は、式Ｉの化合物の治療有効量とリパーゼインヒビターの治療有効量とを投与することを含む、ヒトにおける真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を処置する方法を提供することであり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、式Ｉの化合物とリパーゼインヒビター、特にオルリスタットとの同時投与、個別投与又は連続投与である上記の方法を提供することである。
【０１５６】
本発明の更なる目的は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者における肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用であり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである使用である。
【０１５７】
本発明の更なる目的は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者におけるII型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））を治療及び予防する薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用であり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである使用である。
【０１５８】
本発明の更に好ましい目的は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者における真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を治療及び予防する薬剤の製造における、式Ｉ記載の化合物の使用であり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである使用である。
【０１５９】
本発明の更に特に好ましい目的は、リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者における真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ））、II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病（栄養障害関連糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を治療及び予防する薬剤の製造における、式Ｉ記載の化合物の使用であり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである使用である。
【０１６０】
本発明の目的はまた、式Ｉの化合物と、治療上不活性な担体と、リパーゼインヒビターの治療有効量とを含有する医薬組成物を提供することであり、特に、リパーゼインヒビターがオルリスタットである医薬組成物を提供することである。
【０１６１】
考えられる他の組み合わせは、組み合わせを含むシブトラミン（Sibutramine）である。
【０１６２】
本発明の好ましい目的はまた、式Iの化合物の治療有効量を投与することを含む、血中グルコース濃度の減少が有効である哺乳動物における障害の治療及び／又は予防の方法を提供することである。特に好ましいのは、疾患が上昇した血漿グルコースに関する障害である場合のこの使用又は方法である。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ2レセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）において使用することができる。その化合物は、レセプターアゴニスト又はアンタゴニストとして作用することができる。好ましくは、その化合物は、５−ＨＴ2B及び／又は５−ＨＴ2Cレセプター機能に関連する障害の処置（予防処置を含む）において使用される。好ましくは、その化合物は、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストが必要とされる障害の処置（予防処置を含む）に使用することができる。
【０１６４】
本発明の化合物の更に好ましい実施態様は、式Iの化合物の調製方法であって、下記の反応：
ａ）式Iｂの化合物を得るための式Ｂの化合物の還元
【０１６５】
【化３６】
2005521671.tif 000028
【０１６６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１と同義であり、Ｒ4は水素を意味し、そしてＲａはアルキル、好ましくはメチル又はエチルを意味し；好ましい還元剤は、特にＴＨＦ又はジエチルエーテル中の、例えばＬｉＡＬＨ4である）；
ｂ）好ましくは、例えば、特にtert−ブチルメチルエーテル中のＬｉａｌＨ4、又はＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体による、式Iｂの化合物を得るための式Ｄの化合物の還元
【０１６７】
【化３７】
2005521671.tif 000029
【０１６８】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１と同義であり、Ｒ4は水素である）；
ｃ）好ましくは、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば、酢酸中のＴＨＦ／ＴＦＡ又はＮａＣＮＢＨ3中の還元剤による、式Ｉａを得るための式Ｉｂの化合物の還元
【０１６９】
【化３８】
2005521671.tif 000030
【０１７０】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１と同義であり、Ｒ4は好ましくは水素を意味する）；
ｄ）特にジエチルエーテル又はＴＨＦ中の、例えば、ＬｉａｌＨ4による、式Ｋの化合物の還元
【０１７１】
【化３９】
2005521671.tif 000031
【０１７２】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記と同義である）；
ｅ）好ましくは、トリフルオロ酢酸又はＨＣｌなどの酸の存在下、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で、式Iｄの化合物を得るための式Ｉｃの化合物の保護基（ＰＧ）の開裂
【０１７３】
【化４０】
2005521671.tif 000032
【０１７４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１と同義である）
のうちの１つを含む方法である。好ましい保護基（ＰＧ）は、Ｂｏｃ基である。
【０１７５】
本発明の他の好ましい態様は、下記の中間体である：
（４Ｒ，１０ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸−ブチルエステル；
７−オキシ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル；
６−ブロモ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル；
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル；及び
６−ヒドロキシ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル；
【０１７６】
上記の方法を実施して、本発明の化合物を遊離塩基の形態又は酸付加塩として得ることができる。本発明の化合物を酸付加塩として得る場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化して得ることができる。逆に、この方法の生成物が遊離塩基の場合、酸付加塩、特に薬学的に許容されうる酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより得てもよい。
【０１７７】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容されうる担体を使用して、従来の方法により製剤化してもよい。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮又は直腸投与、或いは吸入又は通気による投与に適切な形態で製剤化してもよい。
【０１７８】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容されうる賦形剤、例えば、結合剤（例としては、予めゲル化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例としては、乳糖、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例としては、ジャガイモデンプン又はグリコレートデンプンナトリウム）；又は湿潤剤（例としては、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の方法により調製される錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤を当該技術で周知の方法により被覆してもよい。経口投与用液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとるか、又は使用前に水若しくは適切なビヒクルと共に構成される乾燥生成物として存在してよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容されうる添加物、例えば、沈殿防止剤（例としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤（例としては、レクチン又はアカシア）；非水ビヒクル（例としては、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び防腐剤（例としては、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート又はソルビン酸）と共に従来の方法により調製される。
【０１７９】
口腔内投与では、組成物は従来の方法により製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
【０１８０】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入を含む注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位投与形態、例えば、防腐剤が添加されているアンプル剤又は多回投与容器の形態で存在することができる。組成物は、懸濁剤、液剤又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態で存在することができ、沈殿防止剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでよい。
【０１８１】
代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無パイロジェン滅菌水と共に再構成される粉末の形態であってよい。
【０１８２】
本発明の活性化合物は、また、例えば、従来の坐薬基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリド類を含有する坐剤又は滞留浣腸のような直腸組成物に製剤化される。
【０１８３】
鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が圧搾するか、若しくは圧出するポンプスプレー容器からの液剤若しくは懸濁剤の形態で、又は適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガスを使用する加圧容器若しくは噴霧器からのエアゾールスプレーとして簡便に送出される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量を送出するための弁を備えていることにより決定されてもよい。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の液剤又は懸濁剤を含むことができる。吸入器又は通気器で使用されるカプセル剤及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物と適切な粉末基剤、例えば、乳糖又はデンプンとの粉末混合物を含有して製剤化されてよい。
【０１８４】
上記の状態（例えば、肥満）の処置のために平均的な成人に、経口、非経口又は口腔内投与する本発明の活性化合物の提案用量は、投与単位当たり活性成分０．１〜５００mgであり、これを、例えば、１日当たり１〜４回投与できる。
【０１８５】
ここで本発明を下記の実施例を参照して詳細に説明する。本発明は例としてのみ記載され、詳細の変更は本発明の範囲を逸脱しないで行えることが理解される。
【０１８６】
アッセイ手順
１．セロトニンレセプターへの結合
式（Ｉ）の化合物のセロトニンレセプターへの結合を、標準の方法によりインビトロで測定した。下記のアッセイに従って調製物を検査した。
【０１８７】
方法（ａ）：  ５−ＨＴ2Cレセプターへの結合のため、５−ＨＴ2Cレセプターを放射線同位体〔3Ｈ〕−５−ＨＴで標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Cレセプターへの化合物の親和性を、D. Hoyer, G. Engel and H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985.118, 118, 13-23の手順に従って測定した。
【０１８８】
方法（ｂ）：  ５−ＨＴ2Bレセプターへの結合のため、５−ＨＴ2Bレセプターを放射線同位体〔3Ｈ〕−５−ＨＴで標識した。ＣＨＯ細胞株中のヒト５−ＨＴ2Bレセプターへの化合物の親和性をK. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994.342, 342, 85-90の手順に従って測定した。
【０１８９】
方法（ｃ）：  ５−ＨＴ2Aレセプターへの結合のため、５−ＨＴ2Aレセプターを放射線同位体〔125Ｉ〕−ＤＯＩで標識した。ＣＨＯ細胞株中の５−ＨＴ2Aレセプターへの化合物の親和性をD. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989.9, 9, 3482-90の手順に従って測定した。
【０１９０】
このように測定された実施例の化合物の活性を表１に示す。
【０１９１】
【表１】
2005521671.tif 000033
【０１９２】
上記記載の好ましい式Ｉの化合物は、１００００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し；特に好ましい化合物は、１０００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、とりわけ好ましい化合物は、１００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有した。最も好ましい化合物は、３０nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有した。
【０１９３】
２．機能活性
式（Ｉ）の化合物の機能活性を、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR）を使用してアッセイした。ヒト５−ＨＴ2C又はヒト５−ＨＴ2Aレセプターを発現するＣＨＯ細胞を計測し、標準９６ウエルマイクロタイタープレートに試験の前日に添加し、コンフルエント単層を得た。次に細胞にカルシウム感受性染料Fluo-3-AMを装填した。自動細胞洗浄機を使用して取り込みきれなかった染料を除去し、総量１００μL／ウエルのアッセイ緩衝液（２０mM  Hepes及び２．５mMプロベニシド含有Hanks平衡塩類溶液）を残留させた。薬剤（アッセイ緩衝液５０μLに溶解）を、蛍光測定の間にFLIPR 96ウエルの各ウエルに７０μL／秒の速度で加えた。測定を１秒間隔で行い、最大蛍光信号を測定し（薬剤を添加した約１０〜１５秒後）、１０μM  ５−ＨＴにより引き起こされる反応（１００％と定義）と比較し、反応率（相対効力）として表した。用量反応曲線を、Graphpad Prism (Graph Software Inc.)を使用して構築した。
【０１９４】
【表２】
2005521671.tif 000034
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物は、１０，０００〜０．０１nMの範囲でｈ５−ＨＴ２ｃレセプターに対して活性を有した。
【０１９６】
上記記載の好ましい式Ｉの化合物は、１００００nM未満でｈ５−ＨＴ２ｃレセプターに対して活性を有し；特に好ましい化合物は１０００nM未満であり、とりわけ好ましい化合物は１００nM未満であった。最も好ましい化合物は、３０nM未満でｈ５−ＨＴ２ｃレセプターに対して活性を有した。
【０１９７】
３．摂食行動の抑制
式（Ｉ）の化合物のインビボ活性を、絶食動物における摂食量の消費記録によって摂食行動の調節能力を評価した。
【０１９８】
ラットは、１日２時間餌を摂取するように訓練し、２２時間餌を与えないようにした。ラットをこのスケジュールで訓練しているとき、この２時間の餌摂取時間の毎日の摂取量は、日を追うごとに一定になってきた。
【０１９９】
５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストの餌摂取を減少させる能力を試験するため、８匹の動物を交差研究に使用した。ラットは床が網目のプレキシガラスの箱に個別に入れ、あるゆる排泄物も収集するため、ケージの床の下に紙を敷いた。予め計量した餌で充たした餌ディスペンサー（becher）を、ラットに２時間与えた。餌摂取時間の終了時に、ラットを元のケージに戻した。各ラットは、実験の始まる前に体重を計り、この２時間の餌摂取時間中に消費した餌の量を記録した。試験化合物の種々の投与量又はビヒクルのいずれかを、２時間の餌摂取時間の６０分前に経口投与した。陽性対照シブトラミン（Sibutramine)を実験に含めた。
【０２００】
繰り返しのある分散分析法を使用し、続いてポストホック試験（posthoc test）のStudent Neumann-Keulsを使用した。＊生理食塩水処置ラットと比較するとＰ＜０．０５であった。
【０２０１】
最小有効量（m.e.d）は、餌摂取において統計的に有意な減少を生成する最小投与量であると定義した。選択された特に好ましい式Ｉの化合物の最小有効量は、３０mg／kg経口投与以下であった。
【実施例】
【０２０２】
実施例１
（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
【０２０３】
（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン０．３ｇ（１．３mmol）のtert−ブチルメチルエーテル２０ml溶液に、水素化アルミニウムリチウム０．２０ｇ（５．１mmol）を加え，懸濁液を１時間加熱還流し、室温に冷却した。反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液中に注ぎ、ディカライトスピードプラス上で濾過した。濾液を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製した。無色油状物（８１％）を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の２Ｍ塩酸溶液０．６mlを加えた。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、高真空下乾燥した。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
元素分析：Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3（２５８．１５２）
計算値＃)：Ｃ  ５１．３７  Ｈ  ５．３１  Ｎ  １５．３５  Ｃ  ｌ２５．９０
実測値  ：Ｃ  ５１．１０  Ｈ  ５．１３  Ｎ  １５．４０  Ｃ  ｌ２５．８１
＃)Ｃ11Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3１モル及びＣ4Ｈ8Ｏ2０．１８モルで計算した。
【０２０４】
中間体
ａ）（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０２０５】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ（１３．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ml溶液を、０℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド１．５８ｇ（１４．０mmol）を加えた。３０分後、（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert―ブチルエステルを一度に加えた。冷却浴を除去し、１．５時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液１００ml中に注いだ。層を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で４回、ブラインで１回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１、次いで５：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の油状物（９８．０％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２０６】
ｂ）（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
【０２０７】
（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル６．７０ｇ（１７．５mmol）のジクロロメタン８０ml溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸２７ml（０．３５mol）を４分間かけて加えた。冷却浴を除去し、１時間後、揮発性成分をロータリーエバポレータ上で除去した。残渣をメタノール４０mlに溶解し、炭酸カリウム９．７０ｇ（７０．２mmol）を加えた。２．５時間撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。蒸発後、残渣を、生成物が沈殿し始めるtert−ブチルメチルエーテル５０ml中に取った。固体を濾取し、tert−ブチルメチルエーテル２０mlで洗浄し、高真空下乾燥して、生成物を淡黄色粉末として得た。濃縮した母液を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、もう１つの生成物（総量８６．６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２０８】
実施例２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５０ｇ（１．５４mmol）のジクロロメタン５ml溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸２．５ml（３．７２ｇ，３２．７mmol）で処理した。冷却浴を除去し、室温で１時間後、揮発成分をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製した。そのように得られた遊離塩基を酢酸エチル８mlに溶解し、酢酸エチル中の２Ｍ塩酸溶液０．８５mlで処理した。１時間後、得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを高真空下乾燥して、生成物を無色の結晶（５５．５％）として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
元素分析：Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3ＨＣｌ（２６６．７３１）
計算値＃)：Ｃ  ４９．６７  Ｈ  ５．８３  Ｎ  １５．３１  Ｃ  ｌ２８．１６
実測値  ：Ｃ  ４９．８７  Ｈ  ５．８２  Ｎ  １５．２７  Ｃ  ｌ２８．３６
＃)Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3（ＨＣｌ）１モル、Ｃ4Ｈ8Ｏ2１．１８と０．０８８モル及び水３．５９％で計算した。
【０２０９】
中間体
ａ）（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン１．９４ｇ（８．７５mol）のジクロロメタン２０ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート２．３ｇ（１０．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５３．５mg（０．４４mmol）を連続して加えた。３時間後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（７：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の油状物（９７．６％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１０】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．６５ｇ（２．０mmol）の酢酸１０ml溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド０．６４ｇ（１０．１mmol）を加えた。３時間後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物（６５．７％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１１】
実施例３
ａ）（４Ｒ，９ａＳ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン（実施例１、中間体ｂ）１．０ｇ（４．２７mmol）のメタノール３０ml溶液に、マグネシウム構成物０．６２ｇ（２５．５mmol）を加えた。数分後、ガスが生成し始めた。温度を、冷却浴で大気温度に維持した。２．５時間後、反応混合物を、１Ｎ塩酸６０ml、氷とpH７の緩衝液９０mlの混合物中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発後、残った明褐色油状物（３５０mg）を、tertブチルメチルエーテル２０ml（０．２５ｇ，６．６０mmol）に溶解した。その溶液に水素化アルミニウムリチウムを加え、反応混合物を１時間加熱還流した。油浴を除去し、混合物を室温に冷却した。懸濁液を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液７ml中に注ぎ、ディカライトスピードプラス上で濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（４９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製した。無色油状物（２８mg）を酢酸エチル２mlに溶解し、酢酸エチル中の２Ｍ塩酸溶液０．１mlを加えた。得られた懸濁液を０℃で４５分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、高真空下乾燥して、所望の化合物を無色の粉末（２．１％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１２】
実施例４
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
本化合物を、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オンから、実施例１と同様にして調製した。
明黄色の結晶（４５．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６６．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１３】
中間体
ａ）ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル８０．９ｇ（０．４３mol）のアセトニトリル１８００ml溶液に，ジtert−ブチルジカルボナート１１１．４ｇ（０．５１mol）、次いで、４−ジメチルアミノピリジン２．６０ｇ（０．０２mol）を加えた。１時間後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色油状物（９６．６％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１４】
ｂ）７−オキシ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１tert−ブチルエステル２−エチルエステル８８．７ｇ（０．３１mol）のジクロロメタン１６００ml溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸１５０．５ｇ（０．６１mol）を加えた。７時間後、別の３−クロロペルオキシ安息香酸１５０．５ｇ（０．６１mol）を加えた。２４時間後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液９６０ml中に注いだ。水とジクロロメタン（１７５０ml、１：１）を加え、５分後、水性相を分離し、ジクロロメタンで３回各９００mlで抽出した。合わせた有機相を水１０００mlとブライン１０００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、白色懸濁液が形成されるまでローターリーエバポレータ上で除去した。tert−ブチルメチルエーテルの１５０ml部分を加え、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテル７０mlで洗浄し、高真空下乾燥して、所望の生成物を白色の固体（５９．５％）として得た。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００６．２（〔Ｍ〕）
【０２１５】
ｃ）６−ブロモ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１tert−ブチルエステル２−エチルエステル
７−オキシ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル３０．０ｇ（０．０９８mol）のトルエン懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン２０．５ml（１５．８ｇ，０．０９８mol）のトルエン４２０ml溶液及び臭化ベンゾイル２９．４ml（４５．３g，０．２４mol）のトルエン４２０ml溶液を同時に１時間かけて加えた。さらに１時間後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液４００ml中に注ぎ、相を分離した。水性相を酢酸エチル５００mlで２回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液６００mlとブラインで２回洗浄した。濾過及び溶媒除去後、残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２４：１、次いで１９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の固体（５０．９％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１６】
ｄ）６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
６−ブロモ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル１８．４ｇ（０．０５mol）のジクロロメタン１６５ml溶液を０℃に冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸３８．０mlを５分以内で加えた。冷却浴を除去し、室温で２時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５００ml中に注いだ。有機相をジクロロメタン１５０mlで３回抽出した。合わせた有機層をブライン２００mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発し、残渣を高真空下乾燥して、所望の生成物１２．０ｇ（９５．５％）を、無色の固体として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６９．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１７】
ｅ）（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１，中間体ａ）と同様にして、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、カリウムtert−ブトキシド及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色のガム（９３．２％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１８】
ｆ）（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
実施例１，中間体ｂ）と同様にして、（Ｒ）−６−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（７３．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．０（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２１９】
実施例５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体（３７．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：２６８．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
元素分析：Ｃ11Ｈ15ＢｒＣｌＮ3（３０４．６１９）
計算値：      C 43.37 H 4.96 N 13.79 Cl 11.64 Br 26.23
実測値#)：     C 43.28 H 4.98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00
#)  水０．５１％で計算した
【０２２０】
中間体
ａ）（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２、中間体ａ）と同様にして、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びジtert−ブチルジカルボネートから、本化合物を調製した。
明黄色の泡状物（９７．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６６．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２１】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２，中間体ｂ）と同様にして、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナトリウムシアノボロヒドリドから、本化合物を調製した。
無色の固体（８２．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２２】
実施例６
（４Ｒ，９ａＳ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＳ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体（７７．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
元素分析：    Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＣｌＮ３（３０４．６１９）
計算値#)：     C 43.55 H 5.01 N 13.73 Cl 11.59 Br 26.12
実測値：      C 43.37 H 4.85 N 13.57 Cl 11.57 Br 25.87
#)  Ｃ11Ｈ15ＢｒＣｌＮ3  １モル及びＣ6Ｈ14  ０．０１５４モル及び水０．０７％で計算した
【０２２３】
中間体
（４Ｒ，９ａＳ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２，中間体ｂ）と同様にして、（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナトリウムシアノボロヒドリドから、本化合物を調製した。
無色の固体（６．２％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２４】
実施例７
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の固体（５７．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２５】
中間体
（Ｒ）−４，６−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ａ）０．２０ｇ（０．５５mmol）の１，２−ジメトキシエタン１０ml溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６３mg（５５μmol）を加えた。３０分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液５ml及びＴＨＦ中の１Ｍトリメチルボロキシン溶液０．０９ml（０．６５mmol）を加え、得られた懸濁液を５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０mlに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を、黄色の固体（７１．１％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２６】
実施例８
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の固体（７５．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−４，６−ジメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）１９．５ｇ（０．０５３mol）の１，２−ジメトキシエタン８００ml溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１２．２ｇ（０．０１mol）を加え、懸濁液を室温で３０分撹拌した。水（４００ml）、炭酸ナトリウム１６．８ｇ（０．１６mol）及びトリメチルボロキシン１３．３ｇ（０．１０mol）を加え、反応混合物を加熱還流し、還流下３時間撹拌した。懸濁液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中に注ぎ、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物を明黄色の油状物（５２．６％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２８】
実施例９
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
オフホワイトの固体（９４．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２２９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）０．７０ｇ（１．９０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ml溶液に、〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム（II）７３．０mgを加え、１５分後、ＴＨＦ中の１Ｍトリエチルボラン溶液４．８ml及び炭酸カリウム０．７９ｇ（５．７０mmol）を加えた。４時間後、別のトリエチルボラン溶液２．４mlを加え、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、懸濁液を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてtert−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物（８９．５％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３０】
実施例１０
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体（７３．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）０．８ｇ（２．１７mmol）の１−メチル−２−ピロリドン１２ml溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム２．３６ｇ（１７．４mmol）を加えた。溶液が形成された後、ヨウ化銅１．６５ｇ（８．７mmol）を加え、反応混合物を１８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水を加え、懸濁液をディカライトスピードプラス床を通して濾過した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてtert−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘキサン（１：５）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物（２７．７％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３２】
実施例１１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体（６２．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
９−ボラビシクロ〔３，３，１〕ノナン１５０．０mg（１．２３mmol）及び臭化プロパルギル４７μl（０．６２mmol）のテトラヒドロフラン１ml懸濁液を、２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで脱ガス化した３Ｍの水酸化ナトリウム溶液０．６１ml（１．８３mmol）を加え、１時間後、テトラヒドロフラン１ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）０．２０ｇ（０．５４mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水と酢酸エチル中に注ぎ、相を分離した。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサンを用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色の油状物（３５．２％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３４】
実施例１２
（４Ｒ，９ａＲ）−３−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−アクリル酸エチルエステル；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の固体（６６．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）１．０ｇ（２．７１mmol）及びアクリル酸エチル０．３６ml（３．２５mmol）のトルエン３０ml溶液に、酢酸ナトリウム０．６７ｇ（８．１５mmol）、トリ（О−トリル）ホスフィン８２．６mg（０．２７mmol）及びアリルパラジウムクロリドダイマー０．０４mg（０．１mmol）を加えた。反応混合物を還流下２０時間加熱し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％クエン酸水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体（９１．２％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．３〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３６】
実施例１３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物（９０．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３７】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１２、中間体）２４５．０mg（０．６３mmol）のジエチルエーテル１０ml溶液に、水素化アルミニウムリチウム５０．０mg（１．３２mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液と酢酸エチル中に注ぎ、次いでディカライトスピードプラスの短いパッドを通して濾過した。水性相を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物を無色の固体（５０．５％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．６（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３８】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（３−メトキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１６０．０mg（０．４６mmol）のテトラヒドロフラン４ml溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム２４．０mg（０．５１mmol、鉱油中６０％分散液）で処理した。３０分後、ヨウ化メチル３２μl（０．５１mmol）を加え、冷却浴を除去した。６時間後、別のヨウ化メチル０．６４μl（１．０２mmol）を加え、反応を一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油状物（７３．９％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２３９】
実施例１４
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−カルボニトリル；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シアノ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の固体（６２．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４０】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シアノ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）０．２０ｇ（０．５４mmol）のジオキサン５ml溶液に、シアン化銅（Ｉ）１９５．０mg（２．１７mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２２．５ｇ（２２μmol）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン４８．２mg（８７μmol）及びテトラエチルアンモニウムシアニド０．１３ｇ（０．８１mmol）を加え、懸濁液を加熱還流し、１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液、ブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、シリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより即座に精製して、所望の化合物を無色の泡状物（９８．４％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４１】
実施例１５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の結晶（８９．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４２】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル６−メチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）６．０ｇ（１６．３mmol）のメタノール６０ml溶液に、トリエチルアミン０．５７ｇ（０．８mmol）と３．４ml（２．５ｇ，２４．４mmol）を加え、反応混合物を、４０barの一酸化炭素雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、水、酢酸エチル及びブラインの混合物中に注ぎ、酢酸エチルをさらなる回数用いて抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。残渣を、シリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を明黄色の泡状物（７４．４％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４３】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル６−メチルエステル４．２ｇ（１２．１mmol）のテトラヒドロフラン１００ml溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム４８．４ml（４８．４mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）で滴加処理した。冷却浴を除去し、室温で１時間後、反応を１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルを加えた。２相系をディカライトスピードプラス床を通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び蒸発後、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を明黄色の泡状物（６７．３％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４４】
ｃ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１．２ｇ（３７．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml溶液に水素化ナトリウム０．１８ｇ（４１．４mmol）を加えた。３０分後、（ブロモメチル）シクロプロパン０．７２ml（１．０１ｇ、７５．２mmol）を加え、反応を３時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し，蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１〜１００：０）勾配を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、化合物を明黄色の油状物（６７．１％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４５】
実施例１６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５中間体ｃ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び２−ブロモエチルメチルエーテルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（３３．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４７】
実施例１７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（９５．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４８】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５中間体ｃ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル及びヨウ化メチルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（７５．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２４９】
実施例１８
（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩１：１．４５
実施例２と同様にして、（Ｒ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体（５１．７％）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８９．２（〔Ｍ〕）
元素分析：    Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3．  １．４５ＨＣｌ（２４２．１３０）
計算値：      Ｃ  ５４．５７  Ｈ  ６．８５  Ｎ  １７．３６  Ｃｌ  ２１．２３
実測値*：     Ｃ  ５４．６３  Ｈ  ６．６１  Ｎ  １７．４１  Ｃｌ  ２１．３８
#)  水０．４８％で計算した
【０２５０】
中間体
ａ）（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例１中間体ａ）と同様にして、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、カリウムtert−ブトキシド及び（Ｓ）−５−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（１００％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２５１】
ｂ）（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オン
実施例１中間体ｂ）と同様にして、（Ｒ）−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体（７０．２％）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１．１（〔Ｍ〕）
【０２５２】
（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例１と同様にして、（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−１−オンから、本化合物を調製した。
淡黄色の油状物（７９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２５３】
ｄ）（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２中間体ａ）と同様にして、（Ｒ）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びジtert−ブチルジカルボネートから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（９６．１％）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８７．３（〔Ｍ〕）
【０２５４】
ｅ）（Ｒ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２中間体ｂ）と同様にして、（Ｒ）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル及びナトリウムシアノボロヒドリドから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物（８３．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２５５】
実施例１９
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルアミン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
白色の泡状物（７８．２％）。
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２５６】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
トルエン３ml中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０ｇ（０．５４mmol）、ベンゾフェノンイミン９１μl（０．５４mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド７３．０mg（０．７６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体５．６mg（０．０１mmol）及びＲ−（＋）−２，２′―ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン１０．mg（０．０２mmol）からなる混合物を還流下１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色の泡状物（９４．３％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２５７】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−アミノ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸−tert−ブチルエステル０．２３ｇ（０．４９mmol）のメタノール２．５ml溶液に、ギ酸アンモニウム０．４６ｇ（７．４mmol）及び５％パラジウム担持炭１０４mg（０．０５mmol）を加え、懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ディカライトスピードプラスの短床を通して濾過し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、シリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色の油状物（５８．９％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２５８】
実施例２０
（Ｒ）−６−クロロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ、５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
（Ｒ）−６−クロロ−９−ホルミル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４a，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（０．７１mmol）のジクロロメタン５ml溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５．０ml）及び５分後、トリエチルシラン０．６８ml（４．３０mmol）を加えた。冷却浴を除去し、室温で７時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（４９：１：０．１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた油状物を酢酸エチル５mlに溶解し、酢酸エチル中の２．１Ｍ塩酸溶液０．２２mlで滴加処理した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、高真空下乾燥して、化合物を無色の固体（６９．４％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３６．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
元素分析：Ｃ12Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3（２７２．１７９）
計算値  ：Ｃ  ５２．９５  Ｈ  ５．５６  Ｎ  １５．４４  Ｃ  ｌ２６．０５
実測値＃)：Ｃ  ５３．２０  Ｈ  ５．７１  Ｎ  １５．１９  Ｃ  ｌ２５．８２
＃)水０．４６％で計算した。
【０２５９】
中間体
（Ｒ）−６−クロロ−９−ホルミル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４a，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）を、１℃に冷却し、オキシ塩化リン５．１ml（５６．０mmol）で滴加処理した。添加後、温度を再び１℃に冷却し、（Ｒ）−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，４a，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２、中間体a）１．０ｇ（３．１１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml溶液を加えた。冷却浴を除去し、室温で１．５時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の泡状物（５５．２％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６０】
実施例２１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（９３．７％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）３．０ｇ（８．１５mmol）のトルエン３０ml溶液に、（Ｓ）−（−）−２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル０．２０ｇ（０．２９mmol）及びジ−パラジウム−トリス（ジベンジリデンアセトン）クロロホルム錯体０．１２ｇ（０．１２mmol）を加えた。３０分後、ベンジルアルコール１．０ml（１．０６ｇ，９．８０mmol）及び水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散液）０．７０ｇ（１６．０mmol）を加え、反応混合物を７０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。揮発成分を蒸発した後、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付した。
黄色の油状物（６２．０％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６２】
実施例２２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体（９５．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６３】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２１、中間体）３．９０ｇ（９．８６mmol）のメタノール：酢酸エチル（１：１  ｖ／ｖ）３０ml溶液に、１０％パラジウム担持炭０．２０ｇを加え、反応を大気圧で２時間水素化した。ディカライトスピードプラス上で濾過した後、濾液を蒸発し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を無色の泡状物（８２．０％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６４】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（０．８２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散液）４０mg（０．９０mmol）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル０．１０ml（０．２３ｇ，１．６４mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発した後、生成物を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：５）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。
無色の油状物（８０．３％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６５】
実施例２３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（８７．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２２中間体ｂ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（６４．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６７】
実施例２４
（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルオキシ）−エタノール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の固体（８４．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６８】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２２中間体ｂ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び２−ブロモエタノールから、本化合物を調製した。
無色の油状物（４８．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２６９】
実施例２５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物（９７．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７０】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例２２中間体ｂ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び２−ブロモエチルメチルエーテルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（７２．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７１】
実施例２６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロブチルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロブチルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（７８．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７２】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロブチルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５中間体ｃ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロブタンから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（１６．２％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７３】
実施例２７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（９３．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７４】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５中間体ｃ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び臭化エチルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（６９．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７５】
実施例２８
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロヘキシルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロヘキシルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（４５．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロヘキシルメトキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５中間体ｃ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（１９．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１６．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７７】
実施例２９
（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメトキシ）−エタノール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（８２．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７８】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシメチル〕−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５中間体ｃ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、水素化ナトリウム及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（３０．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４８．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２７９】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシメチル〕−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１６ｇ（０．３６mmol）のメタノール３ml溶液に、パラ−トルエンスルホン酸０．１３６ｇ（０．７１mmol）を加えた。３０分後、溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明黄色油状物（７１．６％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８０】
実施例３０
（４Ｒ，９ａＲ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−メタノール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１５，中間体ｂ）から、本化合物を調製した。
白色の固体（２５．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８１】
実施例３１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソブチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン；塩酸塩
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソブチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の固体（６２．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８２】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソブチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）２．０ｇ（５．４３mmol）の１，２−ジメトキシエタン５０ml溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．７５ｇ（０．６５mmol）を加えた。２０分後、トリイソブチルアルミニウム（ｎ−ヘキサン中の１Ｍ溶液）を加え、反応混合物を還流下６６時間加熱した。室温に冷却後、別のトリイソブチルアルミニウム（ｎ−ヘキサン中の１Ｍ溶液）８．１ml（８．１mmol）を加え、反応を再び還流下加熱した。５時間後、反応を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明褐色の油状物（７６．２％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８３】
実施例３２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物（９８．０％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８４】
中間体
a）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）２．０ｇ（５．４３mmol）のテトラヒドロフラン１５ml溶液を−７５℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中の１．５Ｍ溶液）４．４０ml（０．６５mmol）で処理した。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．６０ml（０．６３ｇ，８．１５mmol）を滴加した。２．５時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の油状物（４０．１％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８５】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジエチルアミノサルファートリフルオリド８３．０μl（０．１０ｇ、０．６３mmol）のジクロロメタン３ml溶液に、ジクロロメタン３mlに溶解した（４Ｒ，９ａＲ）−６−ホルミル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０ｇ（０．６３mmol）を加え、反応を室温で５．５時間撹拌した。還流下１時間後、反応を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明褐色の油状物（２８．１％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８６】
実施例３３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（８８．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジエチルアミノサルファートリフルオリド８２．０μl（０．１１ｇ、０．６３mmol）のジクロロメタン２ml溶液を−７８℃に冷却し、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１５、中間体ｂ）０．２０ｇ（０．６３mmol）のジクロロメタン２ml溶液で処理した。冷却浴を除去し、反応を室温で１時間撹拌した。溶液を１０％重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を無色の油状物（５１．７％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８８】
実施例３４
（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−アセチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（９３．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２８９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アセチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順１：
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）０．５０ｇ（１．０mmol）のジエチルエーテル２０ml溶液を−１００℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中の１．５Ｍ溶液）１．０ml（１．５mmol）で滴加処理した。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．１４mlを加え、反応温度を−７５℃に上げた。３０分後、反応を１０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でフラッシュクロマトグラフィーに付した。
黄色の油状物（５５．４％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０２９０】
手順２：
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３８、中間体）（２２９mg）のＣＨ2Ｃｌ2（４ml）溶液に、ＭｎＯ2（５９８mg）をアルゴン下加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。さらにＭｎＯ2（２９９mg）を加え、混合物を２日間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（４：１）〕により精製した。精製した中間体の一部分（１５mg）を実施例５６のために記載された手順に従って脱保護して、（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノンジ−トリフルオロアセタート（３７mg）を、黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ〔Xterra；２０／５０；２３５nm〕９８．７％、１．１１分；ＭＳ（ＥＳ）２３１．０（ＭＨ+）。
【０２９１】
実施例３５
（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−１−オン
（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−１−オンジ−トリフルオロアセタート（４０mg）を、実施例３４に記載された手順２に従って、６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９０mg）から調製して、生成物を黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；２０／５０；２２０nm〕９８．０％、２．４６分；ＭＳ（ＥＳ）２４５．０（ＭＨ+）
【０２９２】
実施例３６
（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ブタン−１−オン
（４Ｒ，９ａＲ）−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ブタン−１−オン  ジ−トリフルオロアセタート（３５mg）を、実施例３４に記載された手順２に従って、６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４２mg）から調製して、生成物を黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２２０nm〕９９．３％、１．０８分；ＭＳ（ＥＳ）２５９．０（ＭＨ+）
【０２９３】
実施例３７
（４Ｒ，９ａＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロアセチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の固体（４０．７％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．３（〔Ｍ＋Ｎａ+〕）
【０２９４】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロアセチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２，６−ジカルボン酸２−tert−ブチルエステル６−メチルエステル（実施例１５、中間体ａ）０．３０ｇ（０．８６mmol）のトルエン５ml溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン０．１６ml（０．１５ｇ，１．０８mmol）を加えた。溶液を−７５℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）２２μl（０．０２２mmol）を加えた。冷却浴を除去し、室温で２時間後、反応を１Ｍ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を明黄色の油状物（２３．７％）として得た。
【０２９５】
実施例３８
（４Ｒ，９ａＲ）−１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エタノール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物（７７．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０２９６】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル６．０ｇ（１６．３mmol）のジエチルエーテル２５０ml溶液を−１００℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ）１１．９ml（１７．９mmol）で処理した。１５分後、アセトアルデヒド１．０ml（０．７９ｇ，１７．９mmol）を加え、反応を同じ温度で４０分間撹拌した。−７５℃に温めた後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付して、第１バッチの化合物を得た。残りの生成物含有画分を集め、再びクロマトグラフィーに付して、第２バッチの化合物（総量５６．９％）を得た。
明褐色の油状物
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０２９７】
実施例３９及び４０
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３８、中間体）３．０９ｇ（９．２７mmol）のジクロロメタン３３ml溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸８．８ml（１２．７ｇ，０．１１mol）で処理した。冷却浴を除去し、揮発性成分をロータリーエバポレータ上で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付した。残りの油状物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、すべての生成物が水性相から抽出されるまで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残りの明褐色の油状物を、７％エタノール／ｎ−ヘプタンを用いたChiralpak-ADカラム上でクロマトグラフィーに付して、２つのジアステレオマー（Ｒ−ジアステレオマーが最初に溶離する）を得た。
【０２９８】
実施例３９：
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
明褐色の固体（３６．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０２９９】
実施例４０：
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
明褐色の油状物（３８．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３００】
実施例４１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（８７．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０１】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン（実施例３９）０．６８ｇ（２．９１mmol）のジクロロメタン５ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．７０ｇ（０．３２mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン１７．８mg（０．１５mmol）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：２）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付した。
無色の泡状物（７７．７％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０２】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．７５ｇ（２．２５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散液）０．１２ｇ（２．７０mmol）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル０．２８ml（０．６４ｇ，４．５０mmol）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：２）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付した。
黄色の油状物（８９．６％）
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０３】
実施例４２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（９４．２％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０４】
中間体
ａ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例４１中間体ａ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン（実施例４０）、ジ−tert−ブチルジカルボネート及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンから、本化合物を調製した。
無色の泡状物（９４．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０５】
別の方法として、本化合物を以下の方法で得た。
【０３０６】
（Ｒ）−Ｍｅ―ＣＢＳ−オキサボロジン（７７０μl、トルエン中１Ｍ）のＴＨＦ（３ml）攪拌溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（７７０μl、ＴＨＦ中２Ｍ）を窒素下、０℃で加えた。溶液を５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２．５ml）中の６−アセチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３４、中間体ｂ）（２５５mg）を、４５分かけて滴加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、メタノールでクエンチし、塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕により精製して、６−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８５mg）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85(1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55(1H, br s), 2.54(1H, dd, J 6及び16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz)及び1.24 (3H, d, J 6.5 HZ); MS (ES) 334.3 (MH+）。
【０３０７】
ｂ）（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例４１中間体ｂ）と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
黄色の油状物（８８．７％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０８】
実施例４３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例４１、中間体ａ）及びｂ）と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（８６．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３０９】
実施例４４
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｒ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例４１、中間体ａ）及びｂ）と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（９０．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３１０】
実施例４５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例４１，中間体ａ）及びｂ）と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
無色の油状物（９６．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３１１】
実施例４６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例４１、中間体ａ）及びｂ）と同様にして調製〕から、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（８９．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０３１２】
実施例４７及び４８
（４Ｒ，９ａＲ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−（Ｒ）−プロパン−１−オール
及び
（４Ｒ，９ａＲ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−（Ｓ）−プロパン−１−オール
実施例３９及び４０と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び続くジアステレオマーの分離から、これらの化合物を調製した。
【０３１３】
実施例４７：
（４Ｒ，９ａＲ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−（Ｒ）−プロパン−１−オール
明褐色の固体（５０．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３１４】
実施例４８：
（４Ｒ，９ａＲ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−（Ｓ）−プロパン−１−オール
無色の固体（３６．４％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３１５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−プロピル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８中間体と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）、tert−ブチルリチウム及び３，３，３−トリフルオロプロパナールから、本化合物を調製した。
明褐色の油状物（５０．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３１６】
実施例４９及び５０
（４Ｒ，９ａＲ）−（Ｒ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−チアゾール−２−イル−メタノール
及び
（４Ｒ，９ａＲ）−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−チアゾール−２−イル−メタノール
実施例３９及び４０と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び続くジアステレオマーの分離から、これらの化合物を調製した。
【０３１７】
実施例４９：
（４Ｒ，９ａＲ）−（Ｒ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−チアゾール−２−イル−メタノール
明黄色の泡状物（２９．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３１８】
実施例５０：
（４Ｒ，９ａＲ）−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−チアゾール−２−イル−メタノール
明黄色の泡状物（４１．９％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０３．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３１９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例３８中間体と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）、tert−ブチルリチウム及び２−チアゾールカルボキシアルデヒドから、本化合物を調製した。
無色の泡状物（８２．３％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２０】
実施例５１
（４Ｒ，９ａＲ）−２−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−２−オール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（７３．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４８．３（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．８１mmol）のテトラヒドロフラン５ml溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）０．６１ml（０．９８mmol）で処理した。３０分後、アセトン８０μl（７１mg，１．２２mmol）を加えた。３０分後、反応を１０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、ロータリーエバポレーター上で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付して、化合物を明黄色の泡状物（２４．４％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２２】
実施例５２
（４Ｒ，９ａＲ）−３−メチル−２−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ブタン−２−オール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（７９．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例５１中間体と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）、ｎ−ブチルリチウム及び３−メチル−２−ブタノンから、本化合物を調製した。
無色の油状物（３９．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２４】
実施例５３
（４Ｒ，９ａＲ）−１−メトキシ−２−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロパン−２−オール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
明黄色の油状物（８４．６％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例５１、中間体と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）、ｎ−ブチルリチウム及びメトキシ−２−プロパノンから、本化合物を調製した。
無色の油状物（４６．５％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕）
【０３２６】
実施例５４
（４Ｒ，９ａＲ）−５−クロロ−２−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ペンタン−２−オール
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロ−１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１−メチル−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（７７．８％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２７】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロ−１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１−メチル−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．８１mmol）のジエチルエーテル２０ml溶液を−１００℃に冷却し、tert−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン中の１．５Ｍ溶液）６５μl（０．９７mmol）で滴加処理した。１５分後、５−クロロ−２−ペンタノン０．１２ｇ（０．１１ml，０．９８mmol）を加え、温度を−７５℃に上昇させ、追加の１５分後、反応を１０％塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を、ロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でフラッシュクロマトグラフィーに付して、化合物を無色の油状物（５０．９％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．４（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２８】
実施例５５
（４Ｒ，９ａＲ）４−メチル−６−（２−（ＲＳ）−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
実施例２と同様にして、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−（ＲＳ）−２−イル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、本化合物を調製した。
無色の油状物（９４．１％）。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．２（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３２９】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−（ＲＳ）−２−イル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（４−クロロ−１−（ＲＳ）−ヒドロキシ−１−メチル−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４９、中間体）０．２０ｇ（０．４９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％分散液）２５．５mg（０．５９mmol）を加えた。１時間後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いるシリカゲル（０．０３２〜０．０６３mm）上でクロマトグラフィーに付して、化合物を無色の油状物（７８．５％）として得た。
ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．５（〔Ｍ＋Ｈ+〕）
【０３３０】
実施例５６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザフルオレン；ジ−トリフルオロアセタート
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（９２mg）のＣＨ2Ｃｌ2（３ml）撹拌溶液に、アルゴン下０℃でＤＡＳＴ（７３μl）を加えた。溶液を１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2とＮａＨＣＯ3水溶液の間で分配した。相を分離し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（４：１）〕により精製した。精製した生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ml）を加えた。溶液を室温で１時間放置し、真空中で濃縮して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタート（５０mg）を、黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ〔Xterra；５０／８０；２３５nm〕９７％、０．７１分；ＭＳ（ＥＳ）２３５．０（ＭＨ+）
【０３３１】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）（２ｇ）のＴＨＦ（２４ml）攪拌溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．７２ml、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、ＴＨＦ（２ml）中のアセトアルデヒド（６０４μl）を滴加した。溶液をさらに２時間撹拌し、室温にゆっくり温め、さらに４．５時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（２０ml）でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、相を分離した。有機物を水とブラインで連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー〔ＳｉＯ2；イソヘキサン−酢酸エチル（３：２）〕により精製して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（７４２mg）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.16 (1H, d, J 7 Hz), 6.35 (1H, d, J 7 Hz), 4.37-4.31 (1H, br s), 4.31-4.19 (1H, br s), 4.09-3.95 (1H, m), 3.95-3.85 (1H, m), 3.13-2.94 (2H, m), 2.79-2.55 (1H, br s), 2.54 (1H, dd, J 6 and 16 Hz), 1.48 (9H, s), 1.44 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.25 (1.5H, R エピマー, d, J 6.5 Hz) 及び 1.24 (1.5H, S エピマー, d, J 6.5 HZ); MS (ES) 334.3 (MH+)。
【０３３２】
実施例５７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン（５９mg）を、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２mg）から、実施例５６に記載された手順を用いて調製して、生成物を、無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ〔Xterra；２０／５０；２５０nm〕１００％、２．１７分；ＭＳ（ＥＳ）２５０．３（ＭＨ+）
【０３３３】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６５mg）を、アセトアルデヒドの代わりに、プロピオンアルデヒド（３９０μl）を用いて、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン（実施例５、中間体ｂ）（１ｇ）から、実施例５６中間体に記載された手順に従って調製して、生成物を淡黄色の固体（４６５mg）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.15 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.47 (1H, t, J 5.5 Hz), 4.42-4.30 (1H, br s), 4.29-4.14 (1H, br s), 4.02-3.92 (2H, m), 3.92-3.83, (1H, br s), 3.11-2.94 (2H, m), 2.81-2.58 (1H, br s), 2.52 (1H, dd, J 6 及び 16 Hz), 1.85-1.72 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.48 (9H, s), 1.24 (1.5H, エピマー 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, エピマー 2, d. J 7 Hz), 0.95 (1.5H, エピマー 1, t,J 7.5 Hz) 及び 0.94 (1.5H, エピマー 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 348.0 (MH+)。
【０３３４】
実施例５８
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（（ＲＳ）−１−フルオロ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタート（４７mg）を、実施例５６に記載された手順に従って、６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ〔Xterra；５０／８０；２５５nm〕９８．６％、１．６０分；ＭＳ（ＥＳ）２６４．０（ＭＨ+）。
【０３３５】
中間体
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３０mg）を、実施例５６中間体に記載された手順に従って、アセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒド（４８７μl）を用いて、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン（実施例５、中間体ｂ）（１ｇ）から調製して、生成物をオフホワイトの固体（４２０mg）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.14 (1H, d, J 7 Hz), 6.33 (1H, d, J 7 Hz), 4.56-4.48 (1H, m), 4.40-4.29 (1H, br s), 4.26-4.13 (1H, br s), 4.03-3.93 (2H, m), 3.93-3.86 (1H, br s), 3.11-2.92 (2H, m), 2.77-2.57 (1H, br s), 2.51 (1H, dd. J 6 及び 16 Hz), 1.77-1.58 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.48-1.39 (2H, m), 1.24 (1.5H, エピマー 1, d, J 7 Hz), 1.23 (1.5H, エピマー 2, d, J 7 Hz), 0.94 (1.5H, エピマー 1, t, J 7.5 Hz) 及び 0.93 (1.5H, エピマー 2, t, J 7.5 Hz); MS (ES) 362.1 (MH+)。
【０３３６】
実施例５９
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０３３７】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ml）を、アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．５ml、０．８mmol）を加え，混合物を−７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ml）中の（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例５、中間体ｂ）（０．２ｇ、０．５４mmol）の混合物を，温度を−７０℃より下に維持しながら、滴加した。得られた暗赤色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、エチルジスルフィド（０．１３mL、１．０８mmol）を加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２時間かけて室温に温めた。水（１mL）を加え、混合物を単離用ＨＭ−ＮＳＰＥカートリッジに注ぎ、酢酸エチル（１０mL）で溶離した。溶離液を減圧下蒸発し、粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak  ＨＲ  Ｃ１８、６μm、６０Å、３０mm×３００mmカラム、２５４nmでのＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmol酢酸アンモニウム、勾配５０メタノール〜１００％０〜１０分、次いで１００％メタノール〜１３分、２０mL／分）により精製して、標記化合物（０．０７１ｇ、収率５３％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３５０．１４（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２２０nm、XTERRA、２．０ml／分）６．２１分。
【０３３８】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０２ｇ、０．０５７mmol）、ＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（２mL）の混合物を、室温で２時間振とうした。反応混合物を減圧下蒸発した。粗物質をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２イオン交換カラム（５００mg）上に移し、メタノール（１０mL）で洗浄し、メタノール中のアンモニア（２Ｍ、３mL）を加え、溶離剤を集め、減圧下蒸発して、標記化合物（０．０１４ｇ，収率１００％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ２５０．２５（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２２０nm、XTERRA、２．０ml／分）１．２３分。
【０３３９】
実施例６０
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０３４０】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、アリルジスルフィドを用いて調製して、生成物０．０５７８ｇ（収率３０％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ４６２．１６（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２２０nm、XTERRA、２．０ml／分）６．４５分。
【０３４１】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．０１４ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ２６２．１９（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２２０nm、XTERRA、２．０ml／分）１．４９分。
【０３４２】
実施例６１
（４Ｒ，９ａＲ）−６−プロピルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０３４３】
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−プロピルスルファニル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、プロピルジスルフィドを用いて調製して、生成物０．０５３ｇ（収率２７％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３６４．２４（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２２０nm、XTERRA、２．０ml／分）６．９４分。
【０３４４】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−プロピルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−プロピルスルファニル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、生成物０．０１５ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ２６４．２４（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２２０nm、XTERRA、２．０ml／分）２．０２分。
【０３４５】
実施例６２
（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
【０３４６】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、イソプロピルジスルフィドを用いて調製して、生成物０．０５１ｇ（収率２６％）を、淡黄色の油状物として得た。m/z 364.31 (MH+) ;NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.25 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.36 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J 16.5 及び 6.0 Hz), 3.02-3.11 (4H, m), 3.84-4.02 (4H, m), 6.36 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.0 (1H, d,J 7.0 Hz)。
【０３４７】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルスルファニル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．０１４６ｇを、淡黄色の油状物として得た。m/z 264.3 (MH+) ; NMR δH (400 MHz,CDCl3) 1.37 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.39 (6H, d, J 7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J 16.0 and 5.5 Hz), 2.69-3.15 (5H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.31 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J 7.5 Hz) 及び 7.04 (1H, d, J 7.0 Hz)。
【０３４８】
実施例６３
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−メトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２mg）のＤＭＦ（１ml）溶液に、アルゴン下ＮａＨ（１２mg）を加えた。混合物を室温で２５分間振とうし、ヨウ化メチル（１９μl）を加え、混合物をさらに２４時間振とうした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2とＮＨ4Ｃl水溶液の間で分配し、相を分離し、乾燥した有機層を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak  ＨＲＣ１８、６μm、６０Å、３０mm×３００mmカラム、２５４nmにおけるＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmol酢酸アンモニウム、勾配５０メタノール〜１００％０〜１０分、次いで１００％メタノール〜１３分、２０mL／分）により精製した。精製した生成物を、実施例５６のために記載された方法に従って脱保護して、（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−メトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタートを、無色の油状物（５３mg）として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２５０nm〕１００％、０．７４分；ＭＳ（ＥＳ）２６２．１（ＭＨ+）
【０３４９】
実施例６４
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−シクロプロピルメトキシ−プロピル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタート（３２mg）を、実施例６３に記載された手順に従って、ヨウ化メチルの代わりにシクロプロピルメチルブロミド（２９μl）を用いて、６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２２５nm〕１００％、１．４４分；ＭＳ（ＥＳ）３０２．１（ＭＨ+）
【０３５０】
実施例６５
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−メトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−メトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタート（６９mg）を、実施例６３に記載された手順に従って、６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２５５nm〕９９．８％、１．０５分；ＭＳ（ＥＳ）２７６．０（ＭＨ+）
【０３５１】
実施例６６
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−エトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−エトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタート（４１mg）を、実施例６３に記載された手順に従って、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチル（２１μl）を用いて、６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）から調製して、生成物を黄色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２５５nm〕９９．８％、１．４６分；ＭＳ（ＥＳ）２９０．３（ＭＨ+）。
【０３５２】
実施例６７
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−シクロプロピルメトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（ＲＳ）−シクロプロピルメトキシ−ブチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン  ジ−トリフルオロアセタート（５３mg）を、実施例６３に記載された手順に従って、ヨウ化メチルの代わりにシクロプロピルメチルブロミド（２９μl）を用いて、６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２５５nm〕９９．６％、２．２９分；ＭＳ（ＥＳ）３１６．４（ＭＨ+）。
【０３５３】
実施例６８
（４Ｒ，９ａＲ）−イソプロピルカルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル−メチルエステル
【０３５４】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１５、中間体ｂ）（０．０１ｇ，０．０３mmol）及びＤＣＭ（１mL）の溶液を、ＰＳ−ＢＥＭＰ（２．２mmol／ｇ，０．０３ｇ，０．０６mmol）に加えた。混合物を室温で５分間振とうし、イソプロピルイソシアナート（１７μl，０．１５mmol）を加え、混合物を４０度で加熱し、２４時間振とうした。ＰＳ−トリスアミン（４．７mmol／ｇ，０．０６ｇ、０．０３mmol）及びＤＣＭ（１mL）を加え、反応混合物を室温で４時間振とうした。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（３mL）で洗浄した。濾液を蒸発し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak  ＨＲ  Ｃ１８、６μm、６０Å、３０mm×３００mmカラム、２５４nmにおけるＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmol酢酸アンモニウム、勾配５０メタノール〜１００％０〜１０分、次いで１００％メタノール〜１３分、２０mL／分）により精製して、標記化合物（０．０５３ｇ，収率４４％）を淡黄色の油状物として得た。m/z 405.29 (MH+); NMR δH (400 MHz,CDCl3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.24 (3H, d, J 6.5 Hz), 1.47 (9H, s) 2.50-2.60 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 4.7-4.8 (1H, br s), 5.04 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 7. 0 Hz) 及び 7.18 (1H, d, J 7.0 Hz)。
【０３５５】
（４Ｒ，９ａＲ）−イソプロピルカルバミン酸−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−イソプロピルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００３３ｇを、淡黄色の油状物として得た。m/z 305.33 (MH+) ; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.15 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.33 (3H, d, J 7.0 Hz), 2.46(1H, dd, J 16. 0 and 6.5 Hz), 2.62 (1H, t,J 11.5 Hz), 2.84 (1H, d, J 12 0 Hz), 2.95-3.01 (2H, m), 3.05 (1H, dd, J 12.0 and 3.5 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.11 (1H, d, J 7. 0 Hz) (note NH unobserved)。
【０３５６】
実施例６９
（４Ｒ，９ａＲ）−tert−ブチル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３５７】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−tert−ブチルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例６８に記載された方法に従って、tert−ブチルイソシアナートを用いて調製して、生成物０．００６１ｇ（収率４９％）を、淡黄色の油状物として得た。m/z 419.28 (MH+); NMR δH  (400 MHz, CDCl3) 1.24 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.32 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.52- 2.57 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.99-4.05 (2H, m), 4.50 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.17 (1H, d, J 7.0 Hz)。
【０３５８】
（４Ｒ，９ａＲ）−tert−ブチル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−tert−ブチルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００３ｇを、淡黄色の油状物として得た。m/z 319.32 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 3.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 3.32 (9H, s), 2.45 (1H, dd, J 16.0 及び 6.0 Hz), 2.61 (1H, t, J 12.0 Hz), 2.80 (1H, d, J 12. 0 Hz), 2.94 (1H, m), 3.01 (1H, dd,J 11. 5 及び 3.5 Hz), 3.91-3.98 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.74 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 6.41 (1H, d, j 7. 0 Hz) 及び 7.1 (1H, d, J7. 0Hz)。
【０３５９】
実施例７０
シクロヘキシル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３６０】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例６８に記載された方法に従って、シクロヘキシルイソシアナートを用いて調製して、生成物０．００５８ｇ（収率４４％）を、淡黄色の油状物として得た。m/z 445.28 (MH+) ; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.08 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.28 (6H, d, J 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.60 (2H, m), 3.0-3.16 (2H, m), 3.84-4.0 (2H, m), 4.44-4.96 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.48 (1H, d, J 7. 0 Hz), 7.24 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 8.25 (1H, br s)。
【０３６１】
シクロヘキシルカルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロヘキシルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００３９ｇを、淡黄色の油状物として得た。m/z 345.31 (MH+); NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1.1-1.21 (6H, m), 1.31 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.56-1.61 (4H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.91-1.96 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J 16.0 及び 6.5 Hz), 2.60 (1H, t, J 11.0 Hz), 2.78 (1H, d, J 12.5 Hz), 2.93-2.97 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J 12.0 及び 3.5 Hz), 3.49-3.54 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 4.68 (1H, br s), 4.98 (2H, s), 6.42 (1H, d, J 7.0 Hz) 及び 7.10 (1H, d, J 7.0 Hz)。
【０３６２】
実施例７１
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３６３】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
エチルイソシアナート（２２mL、０．３１mmol）を、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ、０．０６３mmol）、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１５、中間体ｂ）（０．０２g，０．０６３mmol）、４Åモルキュラーシーブ（０．０２ｇ、粉砕）及びＤＣＭ（２mL）の混合物に加えた。反応容器を密封し、ＣＥＭ  Discoverter（商標）マイクロ波中で１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２mL）及びＡＰ−トリスアミン（２．４９mmol／ｇ、０．２５ｇ、０．６３mmol）を加え、反応容器を密封し、ＣＥＭ  Discoverter（商標）マイクロ波中１３０℃で５分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（４mL）で洗浄し、濾液を蒸発し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak  ＨＲＣ１８．６μm、６０Å、３０mm×３００mmカラム、２５４nmにおけるＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmol酢酸アンモニウム、勾配５０メタノール〜１００％０〜１０分、次いで１００％メタノール〜１３分、２０mL／分）により精製して、標記化合物（０．０５３ｇ，収率２２％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３９１．２８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）２．９８分、９９％。
【０３６４】
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００１１ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ２９１．２８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）０．５５分、９８．３％。
【０３６５】
実施例７２
（４Ｒ，９ａＲ）−フェニル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３６６】
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−フェニルカルバモイルオキシメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例７１に記載された方法に従って、フェニルイソシアナートを用いて調製して、生成物０．０１０６ｇ（収率３８％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ４３９．２８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）５．７６分、８２％。
【０３６７】
（４Ｒ，９ａＲ）−フェニル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−フェニル−カルバモイルオキシメチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００２３ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３３９．１１（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）１．３３分、９９．２％。
【０３６８】
実施例７３
（４Ｒ，９ａＲ）−ベンジル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３６９】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例７１に記載された方法に従って、ベンジルイソシアナートを用いて調製して、生成物０．００８ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ４５３．０８（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）５．２８分、９８．７％。
【０３７０】
（４Ｒ，９ａＲ）−ベンジル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−ベンジルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００２３ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３５３．３０（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）１．１０分、９９．８％。
【０３７１】
実施例７４
（４Ｒ，９ａＲ）−アリル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３７２】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
これを、実施例７１に記載された方法に従って、アリルイソシアナートを用いて調製して、生成物０．００９４ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ４０３．０４（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）３．５１分、９８％。
【０３７３】
（４Ｒ，９ａＲ）−アリル−カルバミン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルカルバモイルオキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００１２ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３０３．０９（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）０．６０分、９６．３％。
【０３７４】
実施例７５
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロピルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２mg）のＴＨＦ（１ml）溶液に、ＮａＨ（１２mg）を加えた。混合物を５分間振とうし、エチルイソシアナートを加え、混合物を１８時間振とうした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2と塩化アンモニウム水溶液の間で分配し、相を分離し、有機物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak  ＨＲ  Ｃ１８、６μm、６０Å、３０mm×３００mmカラム、２５４nmにおけるＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmol酢酸アンモニウム、勾配５０メタノール〜１００％、０〜１０分、次いで１００％メタノール〜１３分、２０mL／分）により精製した。精製した生成物を、実施例５６のために記載された方法に従って脱保護して、（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−プロピルエステル  ジ−トリフルオロアセタート（５９mg）を、無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２５０ｎｍ〕１００％、０．７８分；ＭＳ（ＥＳ）３１９．２（ＭＨ+）。
【０３７５】
実施例７６
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ブチルエステル
（４Ｒ，９ａＲ）−エチルカルバミン酸１−（ＲＳ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−ブチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート（５０mg）を、実施例７５に記載された手順に従って、６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（５４mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；５０／８０；２５５nm〕１００％（１．０９分；ＭＳ（ＥＳ）３３３．３（ＭＨ+）。
【０３７６】
実施例７７
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル
【０３７７】
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート
（４Ｒ，９ａＲ）−エチル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート（５０mg）を、実施例７５に記載された手順に従って、６−（１Ｓ）−（１−ヒドロキシ−エチル）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；２０／５０；２５０nm〕９９．５％（１．９０分；ＭＳ（ＥＳ）３０４．０（ＭＨ+）。
【０３７８】
実施例７８
（４Ｒ，９ａＲ）−プロピル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート
（４Ｒ，９ａＲ）−プロピル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート（５５mg）を、実施例７５に記載された手順に従って、エチルイソシアナートの代わりにプロピルイソシアナート（２２μl）を用いて、６−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；２０／５０；２５０nm〕９９．９％（３．４５分；ＭＳ（ＥＳ）３１８．０（ＭＨ+）。
【０３７９】
実施例７９
（４Ｒ，９ａＲ）−イソプロピル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート
（４Ｒ，９ａＲ）−イソプロピル−カルバミン酸１−（Ｓ）−（４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イル）−エチルエステル  ジ−トリフルオロアセタート（５８mg）を、実施例７５に記載された手順に従って、エチルイソシアナートの代わりにイソプロピルイソシアナート（２４μl）を用いて、６−（１Ｓ）−（１−ヒドロキシ−エチル）−（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０mg）から調製して、生成物を無色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：〔Xterra；２０／５０；２５５nm〕１００％、３．１７分；ＭＳ（ＥＳ）３１８．４（ＭＨ+）。
【０３８０】
実施例８０
（４Ｒ，９ａＲ）−ピロリジン−１−カルボン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３８１】
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０２ｇ，０．０６３mmol）及びＤＣＭ（１mL）の混合物を０℃に冷却し、カルボニルジイミダゾール（０．０１０ｇ，０．０６３mmol）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で３時間撹拌した。ピロリジン（１０mL、０．１３mmol）及びＤＣＭ（１mL）の混合物を加え、反応混合物を密封し、６０℃で４８時間振とうした。反応混合物を冷却し、水（２mL）を加え、混合物を室温で１時間振とうし、次いでＰＴＦＥフリットを通して濾過した。濾液を蒸発し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Prep Nova-Pak  ＨＲ  Ｃ１８、６μm、６０Å、３０mm×３００mmカラム、２５４nmにおけるＵＶ検出、移動相９５：５メタノール：水及び１０mmol酢酸アンモニウム、勾配５０メタノール〜１００％、０〜１０分、次いで１００％メタノール〜１３分）により精製して、標記化合物（０．１６ｇ、収率６１％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ４１７．０７（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）４．２分、９９．３％。
【０３８２】
（４Ｒ，９ａＲ）−ピロリジン−１−カルボン酸４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−（ピロリジン−１−カルボニルオキシメチル）−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて調製して、生成物０．００１８ｇを、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ３１７．２１（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）０．７６分、１００％。
【０３８３】
実施例８１
（４Ｒ，９ａＲ）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステル４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
【０３８４】
（４Ｒ，９ａＲ）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステル２−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例８０に記載された方法に従って、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いて調製して、生成物０．０１４３ｇ（収率４０％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ５６６．３０（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）６．０３分、９９．６％。
【０３８５】
（４Ｒ，９ａＲ）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステル４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステル
これを、実施例５９に記載された方法に従って、（４Ｒ，９ａＲ）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステル２−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５−トリアザ−フルオレン−６−イルメチルエステルを用いて、調製して、生成物０．００３５ｇ（収率３１％）を、淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ４６６．２６（ＭＨ+）；ＨＰＬＣ（５０％〜８０％勾配〔９５：５ＭｅＯＨ：水、１０mmol酢酸アンモニウム〕２５５nm、XTERRA、２．０ml／分）１．９３分、９５．６％。
【０３８６】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により製造することができる：
【０３８７】
【表３】
2005521671.tif 000035
【０３８８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により製造できる：
【０３８９】
【表４】
2005521671.tif 000036
【０３９０】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
【０３９１】
【表５】
2005521671.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月29日(2004.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005521671.tif 000049
（式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルキル−Ｓ−、アルケニル−Ｓ−、Ａ1又はＡ2であり；
Ｒ2は、水素、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ3は、アルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；
Ｒ4は、水素又はアルキルであり；
Ａ1は、下記：
【化２】
2005521671.tif 000050
であり；
Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；
Ｒbは、水素又はアルキルであるか；或いはＲa及びＲbは、それらが結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成し；
Ｒcは、ハロアルキル、アルキル、アルコキシアルキル又はチアゾリルであり；
Ａ2は、下記：
【化３】
2005521671.tif 000051
であり；
Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアルケニルであり；
Ｒeは、水素又はアルキルであるか；或いはＲd及びＲeは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はベンジルオキシカルボニルピペラジニルを形成し；
Ｒfは、水素又はアルキルであり；
Ｒgは、水素又はアルキルである）
で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項1又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニルアルケニル、アルコキシアルキル、シアノ、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ又はハロアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエテニル、メトキシプロピル、シアノ、シクロプロピルメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシメチル又は第一級アミノである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ−エチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメトキシ−エチル、又はアリール−Ｓ−である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物であって、式（Ｉａ）：
【化４】
2005521671.tif 000052
（Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜９と同義である）で示される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物であって、式（Ｉｂ）：
【化５】
2005521671.tif 000053
（Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜９と同義である）で示される化合物。
【請求項１２】
（４Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（Ｒ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４,６−ジメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−エチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−４−メチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−シクロプロピルメトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−メトキシメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（Ｒ）−６−クロロ−４，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−ジフルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−フルオロメチル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−３，４，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−メトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−エトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
（４Ｒ，９ａＲ）−６−（１−（Ｓ）−シクロプロピルメトキシ−エチル）−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；及び
（４Ｒ，９ａＲ）−６−アリルスルファニル−４−メチル−１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ,５−トリアザ−フルオレン；
から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、下記の反応：
ａ）式Ｉｂの化合物を得るための式Ｂの化合物の還元：
【化６】
2005521671.tif 000054
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜１２と同義であり、Ｒ4は水素を意味し、そしてＲａはアルキルを意味する）；
ｂ）式Ｉｂの化合物を得るための式Ｄの化合物の還元：
【化７】
2005521671.tif 000055
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は請求項１〜１２と同義であり、そしてＲ4は水素である）；
ｃ）式Ｉａの化合物を得るための式Iｂの化合物の還元：
【化８】
2005521671.tif 000056
（式中Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜１２と同義である）；
ｄ）式Ｉaの化合物を得るための式Ｋの化合物の還元：
【化９】
2005521671.tif 000057
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は、請求項１〜１２と同義である）；
ｅ）式Iｄの化合物を得るための式Ｉｃの化合物の保護基（ＰＧ）の開裂：
【化１０】
2005521671.tif 000058
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、請求項１〜１２と同義である）、
のうちの１つを含む方法。
【請求項１４】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
５ＨＴ2レセプターに関連する障害により引き起こされる疾患を、予防及び治療する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満を治療及び予防する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を処置する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
II型糖尿病を処置する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症を治療及び予防する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症及び睡眠時無呼吸症の治療及び予防用の請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
中枢神経系障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫反応障害、対人恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、統合失調症、片頭痛及び頭痛又は別の疼痛に関連する他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆関連行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール嗜癖、過食、神経性食欲不振、月経前緊張、外傷、発作、神経変性疾患、脳炎及び髄膜炎から選択される、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満の治療及び予防用の請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の治療及び予防用の請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
II型糖尿病の治療及び予防用の請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、膵臓疾患続発性糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、III型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を、治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者のII型糖尿病を治療及び予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項２８、２９及び３０記載の使用。
【請求項３２】
リパーゼインヒビターの治療有効量を更に含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項３３】
リパーゼインヒビターがオルリスタットである、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
肥満の処置の必要なヒトにおける肥満の処置用の請求項３２又は３３記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2005521671.tif 000059
2005521671.tif 000060
2005521671.tif 000061