(57)【要約】構造式Ｉの化合物はアンドロゲン受容体の組織選択式の修飾因子である。これらは骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体のアゴニストとして有用であり、それに対して雄性患者の前立腺または雌性患者の子宮においてはＡＲと拮抗する。したがって、これらの化合物は、アンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン投与によって緩和することができる、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、筋肉減少症、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ萎縮、前立腺癌、癌悪疫質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、早発卵巣不全、並びに自己免疫疾患を含む状態の治療において単独で、または他の活性剤との組合せで有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物：
【化１】
2005529897.tif 000040
（ここで、
ｎは０、１または２であり；
ａ−ｂはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２を表し；
「ｃ」は二重結合を表し；
Ｒ１は、
水素，
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ、
ヒドロキシメチル、および
非置換であるか、もしくは１から７個のフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキル、
から選択され；
Ｒ４は、
ハロゲン、
アルキルが非置換であるか、またはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
から選択され；
または、Ｒ４はそれが結合する炭素原子と共にカルボニルもしくはシクロプロピル基を形成し、ただし、Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にカルボニルもしくはシクロプロピル基を形成するとき、「ｃ」は単結合を表し；
または、Ｒ１およびＲ４は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する５もしくは６員環系を形成し；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルアミノから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換される）、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、該アリールは以下から選択される：
（３）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）イミジゾピリジニル、
（３０）テトラゾリル、および
（３１）インダニル）
から選択され、ここで、項目（１）から（３１）において定義されるアリールは非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
該アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
および、（ＣＨ２）ｎにおけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；または２個の置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員芳香族環系と融合する５もしくは６員飽和環を形成する）
またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩。
【請求項２】
ｎが０、１または２であり；
ａ−ｂがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２を表し；
「ｃ」が二重結合を表し；
Ｒ１が、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ、
ヒドロキシメチル、および
非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキル、
から選択され、
Ｒ４が、
ハロゲン、
アルキルが非置換であるか、またはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
から選択され；
または、Ｒ４が、それが結合する炭素原子と共に、カルボニルもしくはシクロプロピル基を形成し、ただし、Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にカルボニルもしくはシクロプロピル基を形成するとき、「ｃ」は単結合を表し；
または、Ｒ１およびＲ４が、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する５もしくは６員環系を形成し；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、
Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルアミノから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換される）、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、該アリールは以下から選択される：
（４）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル）
から選択され、ここで、項目（１）から（３１）において定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
該アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
および、（ＣＨ２）ｎにおけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；または２個の置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員芳香族環系と融合する５もしくは６員飽和環を形成する、
請求項１の化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素または非置換であるかもしくは１から７個のフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項３の化合物。
【請求項５】
ａ−ｂがＣＨ２ＣＨ２を表す、請求項１の化合物。
【請求項６】
ａ−ｂがＣＨ＝ＣＨを表す、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−４アルキルから選択される、請求項４の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がメチルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にカルボニルまたはシクロプロピル基を形成する、請求項４の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ４が、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する５もしくは６員環系を形成する、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が（ＣＨ２）ｎ−アリールである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ｎが０および１から選択され、かつアリールが：フェニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびインダニルから選択される、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
アリールが：フェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、イミダゾピリジニル、およびトリアゾリルから選択される、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＣ１−４アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１から３個の置換基で置換される）、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、およびハロゲンから選択される、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がメチル基である、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し、かつＲ１が水素およびメチルから選択される、請求項１７の化合物。
【請求項２２】
以下のものから選択される請求項１の化合物：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４，５，６−テトラフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジシアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
３−｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝−４−クロロ安息香酸、
Ｎ−（４−クロロベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−６’−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル））−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−チアゾル−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−３−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（７Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メトキシベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）メチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７ｂ−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２３】
以下のものから選択される請求項２２の化合物：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル））−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２４】
以下のものから選択される請求項２３の化合物：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル））−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２５】
以下のものから選択される請求項２２の化合物：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４，５，６−テトラフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジシアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
３−｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝−４−クロロ安息香酸、
Ｎ−（４−クロロベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−６’−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−チアゾル−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［（１，４ａ，６ａ、１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−３−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（７Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メトキシベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）メチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２６】
以下のものから選択される請求項２５の化合物：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２７】
以下のものから選択される請求項２６の化合物：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２８】
以下のものから選択される請求項２６の化合物：
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項２９】
以下のものから選択される請求項２６の化合物：
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項３０】
以下のものから選択される請求項２５の化合物：
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）メチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項３１】
以下のものから選択される請求項３０の化合物：
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項３２】
以下のものから選択される請求項３０の化合物：
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項３３】
以下のものから選択される請求項３０の化合物：
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【請求項３４】
アンドロゲン受容体が介在する機能の修飾をそのような修飾を必要とする哺乳動物において行うための方法であって、治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
アンドロゲン受容体の機能の活性化をそのような活性化を必要とする哺乳動物において行う方法であって、治療上有効な量の請求項１の化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項３６】
前記アンドロゲン受容体が介在する機能を骨および／または筋肉組織において活性化し、かつ前立腺または子宮において遮断する、請求項３４の方法。
【請求項３７】
アンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン置換によって緩和することができ、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、筋肉減少症、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ萎縮、前立腺癌、癌悪疫質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全、並びに自己免疫疾患から選択される状態を哺乳動物において治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
前記状態が骨粗鬆症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
骨粗鬆症の治療をそれらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項４０】
以下のものから選択される薬剤の投与をさらに含む請求項３９の方法：
（ａ）単独、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わされたエストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
（ｇ）破骨細胞小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γの活性化因子、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（ｌ）パラチロイドホルモンもしくはそれらの類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インシュリン様成長因子、
（ｐ）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形成タンパク質、
（ｒ）ＢＭＰ拮抗の阻害剤、
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫもしくはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム補助食品、
（ｙ）オステオプロテゲリン。
【請求項４１】
前記薬剤が以下のものから選択される請求項４０に記載の方法：
（ａ）単独、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わされたエストロゲンもしくはエストロゲン誘導体は、結合型エストロゲン、ウマ・エストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオール、ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンから選択される少なくとも１つの化合物を伴う１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
（ｂ）ビスホスホネートはアレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、およびゾレドロネートから選択され；
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子はラロキシフェン、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５、９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１、５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェン、およびレボルメロキシフェンから選択され；
（ｄ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はラバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ−開放酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびニスバスタチンから選択され；
（ｅ）カルシトニンは鼻スプレーとして投与されるサケ・カルシトニンであり；
（ｆ）骨形成タンパク質はＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５から選択され；
（ｇ）インシュリン様成長因子は単独、もしくはＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わされたＩＧＦＩおよびＩＧＰＩＩから選択され；
（ｈ）プロスタグランジン誘導体はプロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、およびＩＰのアゴニストから選択され；
（ｉ）線維芽細胞成長因子はａＦＧＰおよびｂＦＧＦから選択され；
（ｊ）パラチロイドホルモン（ＰＴＨ）もしくはＰＴＨ類似体は、本来の、もしくは置換を有するＰＴＨ皮下注射、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、および他の部分配列から選択され；
（ｋ）ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体は天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１μ，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１μ−ＯＨ−ビタミンＤ３、１μ−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１μ，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１μ，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１μ，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９，２０−エピ−１μ，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１μ，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、および１μ，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され；
（ｌ）カルシウム補助食品は炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩から選択され；並びに
（ｍ）フッ化物塩はフッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）から選択され；
並びにそれらの医薬適合性の塩もしくは鏡像異性体。
【請求項４２】
ビスホスホネートがアレンドロネート一ナトリウム三水和物またはアレンドロネート一ナトリウム一水和物である、請求項４１の方法。
【請求項４３】
薬剤が以下のものから選択される請求項４０の方法：
（ａ）単独、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わされたエストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート，
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）破骨細胞小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｇ）カルシトニン、
（ｈ）パラチロイドホルモンもしくはそれらの類似体、
（ｉ）およびオステオプロテゲリン。
【請求項４４】
治療上有効な量の請求項１の化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項４５】
以下のものから選択される活性成分をさらに含有する請求項４４の組成物：
（ａ）単独、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わされたエストロゲンもしくはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
（ｇ）破骨細胞小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦのアンタゴニスト
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子−活性化受容体γの活性化因子、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体アンタゴニスト、
（ｌ）パラチロイドホルモンもしくはそれらの類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インシュリン様成長因子、
（ｐ）ｐ３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形成タンパク質、
（ｒ）ＢＭＰ拮抗の阻害剤、
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤもしくはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫもしくはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム補助食品、
（ｙ）オステオプロテゲリン。
【請求項４６】
ビスホスホネートがアレンドロネート一ナトリウム三水和物またはアレンドロネート一ナトリウム一水和物である、請求項４５の組成物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を組み合わせることによって作製される医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を組み合わせることを含む医薬組成物の作製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アザステロイド誘導体、それらの合成、およびアンドロゲン受容体修飾因子としてのそれらの使用に関する。特には、本発明の化合物は組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子であり、それにより、アンドロゲン欠乏によって生じる状態またはアンドロゲン投与によって緩和することができる状態、例えば、骨粗鬆症、歯周病、骨折、脆弱性および筋肉減少症の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）はステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、そのスーパーファミリーの他のメンバーにはエストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）が含まれる。ＡＲは身体の多くの組織において発現し、それを介して内在性アンドロゲン受容体リガンド、例えば、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の、生理学的効果に加えて病態生理学的効果が発現する受容体である。構造的には、ＡＲは３つの主要な機能的ドメインで構成される：リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン、およびアミノ末端ドメイン。ＡＲに結合し、かつ内在性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物はＡＲアゴニストと呼ばれ、それに対して内在性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物はＡＲアンタゴニストと呼ばれる。
【０００３】
ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドはリガンド／受容体複合体をもたらし、それは、細胞核内部への移行に続いて、細胞核内に存在する標的遺伝子（１つもしくは複数）のプロモーターまたはエンハンサ領域内の特定の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答要素またはＡＲＥと呼ばれる）に結合する。補因子と呼ばれる他のタンパク質が次に召集されて受容体のアミノ末端ドメイン、すなわちＬＢＤに結合し、それが遺伝子転写およびそれに続く翻訳を導き、その遺伝子（１つもしくは複数）によってコードされるタンパク質が産生される。
【０００４】
診療室において、男性障害、例えば、生殖障害および原発性または二次的男性生殖機能不全の治療にアンドロゲン治療が用いられている。さらに、幾つかの天然または合成ＡＲアゴニストが筋骨格障害、例えば、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ学的疾患、萎縮病の治療、およびホルモン置換治療（ＨＲＴ）、例えば、女性アンドロゲン欠乏症について臨床的に研究されている。加えて、ＡＲアンタゴニスト、例えば、フルタミドおよびビカルタミドが前立腺癌の治療に用いられている。したがって、アンドロゲンの望ましい有益な骨および筋肉同化効果をもたらすが負のアンドロゲン特性、例えば、男性化および心血管疾患につながり得るアテローム生成性脂質プロフィールの誘導がない組織選択的な方法でＡＲの機能を活性化（「アゴナイズ」）することができる化合物を利用可能にすることは有用である。
【０００５】
骨形成におけるアンドロゲンの役割は文書化されている。例えば、ナンドロロンデカノエートまたはスタノゾロールのような同化ステロイドが閉経後の女性において骨質量を増加させることが示されている。閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果が組合せテストステロンおよびエストロゲン投与を用いる最近の研究において文書化された［Ｈｏｆｂａｕｅｒら，「Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ，」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６  （１９９９）］。組合せ処置は、エストロゲン単独での治療に対して、腰椎および臀部領域における骨塩量（ＢＭＤ）上昇の速度および程度を有意に増加させる。加えて、酢酸メドロキシプロゲステロンよりはむしろアンドロゲン性プロゲスチン（例えば、ノルエチンドロン）が組み込まれたエストロゲン−プロゲスチンの組合せが臀部ＢＭＤにおいてより大きな改善をもたらした。これらの結果は、近年、大規模な２年二重盲験比較研究において確認されており、この研究においては経口結合型エストロゲン（ＣＥＥ）およびメチルテストステロンの組合せが脊椎および臀部における骨質量の増加の促進において有効であることが示され、それに対して結合型エストロゲン治療単独は骨喪失を防止した［「Ａ  ｔｗｏ−ｙｅａｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ，」Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０  （１９９９）］。閉経後の女性におけるアンドロゲンの有益な効果にもかかわらず、アンドロゲンの望ましくない男性化および代謝作用のため、アンドロゲンの使用は制限されている。Ｗａｔｔｓと同僚からのデータは、ＣＥＥおよびメチルテストステロンで処置された女性において火照りが減少することを示す；しかしながら、これらの女性の３０％は全ての現行のアンドロゲン薬物療法の合併症である座瘡および顔の毛の有意の増加を被る［Ｗａｔｔｓら，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｐｌｕｓ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，」Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８５：５２９−５３７  （１９９５）］。さらに、ＣＥＥへのメチルテストステロンの添加は、他の研究において見られるように、ＨＤＬレベルを顕著に低下させる。したがって、非組織選択的ＡＲアゴニストは心血管疾患の危険性を増大させることがある。このように、現行のアンドロゲン治療の男性化の可能性および脂質プロフィールに対する負の効果は骨に対する組織選択的アンドロゲン受容体アゴニストの開発に強力な理論的根拠をもたらす。骨粗鬆症の治療における非選択的同化ステロイドの考察については、Ｊ．Ａ．Ｋａｎｉｓ，「Ｏｔｈｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，」ｉｎ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｈ．８，ｐｐ  １９６−２２７  （１９９４）を参照のこと。
【０００６】
アンドロゲンが男性において骨の代謝で重要な役割を果たすことも十分証明されており、これは女性におけるエストロゲンの役割に対応する［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，「Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  −  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，」Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７  （１９９６）］。骨粗鬆症が確立されている生殖器正常男性においてさえ、テストステロン治療に対する治療的応答はアンドロゲンが重要な骨同化効果を発揮するというさらなる症候を提供した。平均腰椎ＢＭＤは、５から６ヶ月で、２週間毎に筋肉内投与された２５０ｍｇのテストステロンエステルに応答して、０．７９９ｇｍ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。アンドロゲン欠乏の一般的な筋書きはアンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）を受けているステージＤ前立腺癌（転移性）の男性において生じる。内分泌性の睾丸摘出は長期作用性ＧｎＲＨアゴニストによって達成され、それに対してアンドロゲン受容体遮断はフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、またはＲＵ５８８４１（ＡＲアンタゴニスト）を用いて行われる。ホルモン除去に応答して、これらの男性は火照り、かなりの骨喪失、脱力感、および疲労を患う。ステージＤ前立腺癌の男性の最近の試験的な研究においては、骨減少症（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）がＡＤＴを受けなかった患者よりも１年間を超えてＡＤＴを受けていた男性において一般的であった。［Ｗｅｉら，「Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ，」Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１  （１９９９）］。腰椎脊椎ＢＭＤはＡＤＴを受けていた男性において有意により低かった。したがって、骨粗鬆症への組織選択的ＡＲアゴニストの使用に加えて、骨および筋肉における拮抗作用を欠く前立腺中の組織選択的ＡＲアンタゴニストが、単独で、または、例えばＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニストを用いる、伝統的なＡＤＴの補助剤として、前立腺癌の治療のための有用な薬剤であり得る［Ａ．Ｓｔｏｃｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）も参照］。組織選択的ＡＲアンタゴニストは閉経後の女性における多嚢胞卵巣症候群の治療においても有用性があり得る［Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら，「Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）およびＥ．Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａ��ｉｓ，「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｕｒｅ  Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ，Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ，ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｏｖａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８３：２６９９−２７０５（１９９８）を参照］。
【０００７】
男性および女性の両者において骨減少症および骨粗鬆症を治療するより有効な薬剤の必要性が存在する。骨粗鬆症は、骨再吸収（破壊）と骨形成との不均衡の結果生じ、４０歳代に始まって毎年約１−４％の速度で生涯を通して継続する骨の喪失によって特徴付けられる［Ｅａｓｔｅｌｌ．「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，」Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８：７３６（１９９８）］。米国においては、現在、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を患う人々が約２０００万人存在する。加えて、骨粗鬆症のために毎年約２５０，０００件の臀部骨折が存在し、これには最初の２年以内に１２％から２０％の死亡率が伴い、その一方で患者の３０％が骨折後に養護ホームケアを必要とし、多くは再度歩けるようになることは決してない。閉経後の女性においては、エストロゲン欠乏が骨再吸収の増加につながり、それが閉経後直後に毎年約５％の椎骨における骨喪失を生じる。したがって、この状態の第一線治療／予防はビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体修飾因子（ＳＥＲＭ）、およびカルシトニンによる骨再吸収の阻害である。しかしながら、骨再吸収の阻害は、既に多量の骨を喪失している患者にとって骨質量を回復するのに十分なものではない。ビスホスホネート治療によって達成される脊椎ＢＭＤの増加はアレンドロネートでの治療の７年後に１１％に到達し得る。加えて、骨ターンオーバーの速度が部位間で異なり、長骨の表層よりも椎骨の小柱骨においてより高いため、骨再吸収阻害剤は臀部ＢＭＤの増加および臀部骨折の予防において有効性が劣る。したがって、骨膜の骨形成を模倣することによって表層骨形成および長骨の骨質量を増加させる骨同化剤は、骨粗鬆症の治療において、特には臀部骨折の危険性が高い患者の、未だ対処されていない必要性に取り組むことになる。骨同化剤は小柱状エンベロープを標的とする骨再吸収阻害剤をも補完し、これは生体力学的に好ましい骨構造につながる（Ｓｃｈｍｉｄｔら，「Ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ：Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ，」Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）。心血管系に対する有害効果が低下し、かつ男性化の可能性が制限されている組織選択的ＡＲアゴニストは女性の骨粗鬆症の予防および／または治療のための単独療法として有用であり得る。加えて、骨および筋肉における骨同化特性を有するが前立腺および性付属組織における活性が低下している化合物は男性骨粗鬆症および男性、特には高齢男性、における骨減少症の予防および／または治療に有用であり得る。
【０００８】
選択的アンドロゲン受容体修飾因子は特定の造血性障害の治療にも有用であり得る。アンドロゲンが腎肥大およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）産生を刺激することは公知である。組換えヒトＥＰＯの導入以前は、アンドロゲンが慢性腎不全によって生じる貧血の治療に用いられた。加えて、薬理学的用量のアンドロゲンは、非重症再生不良性貧血および脊椎形成異常症候群の貧血患者においては血清ＥＰＯレベルを上昇させるが、非貧血患者においては上昇させないことが見出された。貧血の治療方式は選択的アンドロゲン受容体修飾因子によって得ることができるもののような選択的作用を必要とする。
【０００９】
さらに、選択的アンドロゲン受容体修飾因子は肥満の治療に対する補助剤としての臨床的価値をも有し得る。身体脂肪を減少させるこのアプローチは、アンドロゲン投与が肥満男性において皮下および内臓腹腔脂肪を減少させたという、公開された観察によって支持される［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，「Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ，」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］。したがって、前立腺に対するアンドロゲンの効果を欠くＳＡＲＭは肥満男性の治療において有益であり得る。別の研究においては、アンドロゲン投与が肥満閉経後女性において皮下腹腔脂肪の減少を生じた［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，「Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ  −  Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。後者の研究において、弱いアンドロゲンおよび同化剤であるナンドロロンデカノエートが美容食を消費する肥満閉経後女性において除脂肪体重および静止代謝速度を増加させることが見出された。
【００１０】
アンドロゲン受容体アゴニストがアルツハイマー病（ＡＤ）のような神経変性疾患に対する治療的価値も有し得ることも当該技術分野において示唆されている。アンドロゲン受容体を介して神経保護を誘導するアンドロゲンの能力はＪ．Ｈａｍｍｏｎｄら，「Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ，」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１）によって報告された。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドのニューロン分泌を減少させ、したがって、ＡＤの治療において保護的であり得ることを観察している［（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００））。ＡＤの進行に関係するタンパク質のリン酸化過剰の阻害による機構も記述されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，「Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１１】
アンドロゲン受容体修飾特性を有する非ステロイド化合物は、米国特許第５，６８８，８０８号；第５，６９６，１３０号；第６，０１７，９２４号；第６，０９３，８２１号；ＷＯ  ０１／１６１３９（２００１年３月８日公開）；およびＷＯ  ０１／１６１０８（２００１年３月８日公開）（全てＬｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されている）、並びにＷＯ  ０１／２７０８６（Ｋａｋｅｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．に譲渡されている）に開示された。選択的アンドロゲン受容体修飾因子の開発の背後にある合理性のさらなる背景は、Ｌ．Ｚｈｉ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈ  ｉｎ  Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１６９−１８０（２００１）に見出される。非ステロイドＳＡＲＭはＪ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，「Ｎｅｗ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２（１Ｈ）−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ［３，２−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ，」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：７４５−７５０（１９９８）およびＬ．Ｚｈｉら，「Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｃ−ｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ［３，４−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ，」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９：１００９−１０１２（１９９９）において開示された。  アンドロゲン置換療法の正の応答を誘発し得るがＡＲの非組織選択的アゴニストの望ましくない副作用のない、より有効な薬剤に対する必要性が臨床技術分野に存在する。必要とされるものは、アンドロゲン置換療法と同じ正の応答を生成し得るが望ましくない副作用のない化合物である。身体の異なる組織に対する選択的効果を発揮するアンドロゲン化合物も必要である。本発明において、我々は、ＡＲのリガンド介在活性化の輪郭を描く一連のイン・ビトロ細胞アッセイ、例えば、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、および（ｉｉｉ）転写活性化を用いて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子（ＳＡＲＭ）として機能する化合物を特定している。上に列挙される方法で特定されている、本発明におけるＳＡＲＭ化合物はイン・ビボにおける組織選択的ＡＲアゴニズム、すなわち、骨におけるアゴニズム（骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の模倣）および前立腺におけるアンタゴニズム（去勢齧歯類における前立腺成長に対する最小効果およびＡＲアゴニストによって誘導される前立腺成長のアンタゴニズム）を示す。
【００１２】
ＳＡＲＭと特定される本発明の化合物は、アンドロゲン投与によって緩和することができる、アンドロゲン欠乏によって生じる疾患または状態の治療に有用である。そのような化合物は、単独療法として、または骨再吸収の阻害剤、例えば、ビスホスホネート、エステロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、カルシトニン、およびプロトンポンプ阻害剤との組合せで、女性および男性における骨粗鬆症の治療に理想的である。それらは骨形成を刺激する薬剤、例えば、パラチロイドホルモンまたはそれらの類似体と共に用いることもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は前立腺疾患、例えば、前立腺癌および良性前立腺肥厚（ＢＰＨ）の治療に用いることもできる。さらに、本発明の化合物が示す皮膚に対する効果（座瘡および顔の毛の成長）は最小限であり、多毛症の治療に有用であり得る。加えて、本発明の化合物は筋肉の成長を刺激することができ、筋肉減少症および脆弱の治療に有用であり得る。それらは肥満の治療において皮下および内臓腹腔脂肪の減少に用いることができる。さらに、本発明の化合物は中枢神経系においてアンドロゲンアゴニズムを示すことができ、血管運動性の症状（火照り）の治療並びに、特には閉経後の女性における、活力および性欲の増加に有用であり得る。それらはアルツハイマー病の治療において神経保護剤として用いることができる。本発明の化合物は前立腺癌の治療において、単独で、または伝統的なＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト療法の補助剤として、骨を回復するそれらの能力について、または抗アンドロゲン療法の代替として用いることもでき、これは前立腺においてアンドロゲンと拮抗し、かつ骨格系において骨欠乏を最小限に止めるそれらの能力のためである。さらに、本発明の化合物は骨を回復するそれらの能力について膵臓癌の治療において抗アンドロゲンでの治療の補助剤として、または単独療法としてそれらの抗アンドロゲン特性について用いることができ、骨修復性である伝統的な抗アンドロゲンを上回る利点をもたらす。加えて、本発明の化合物は血液細胞、例えば、赤血球細胞および血小板の数を増加させることができ、かつ造血性障害、例えば、再生不良性貧血の治療に有用であり得る。最後に、本発明の化合物は脂質代謝に対する影響が最小限である。したがって、上に列挙されるそれらの組織選択的アンドロゲン受容体アゴニズムを考慮すると、本発明の化合物は性腺機能低下（アンドロゲン欠乏）男性におけるホルモン置換療法に理想的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、選択的アンドロゲン受容体修飾因子として有用である４−アザステロイド誘導体を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、本発明の４−アザステロイド誘導体を医薬適合性の担体と共に含有する医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、選択的アンドロゲン受容体修飾因子として用いるための４−アザステロイド誘導体を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、アンドロゲン投与によって緩和することができる、アンドロゲン欠乏によって生じる疾患または状態を治療するための方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、他の薬剤と組み合わせたアンドロゲン投与によって緩和することができる、アンドロゲン欠乏によって生じる疾患または状態を治療するための方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、アンドロゲン投与によって緩和することができる、アンドロゲン欠乏によって生じる疾患または状態を治療するための医薬として用いるための４−アザステロイド誘導体およびそれらの医薬組成物を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、アンドロゲン投与によって緩和することができる、アンドロゲン欠乏によって生じる疾患または状態を治療するための医薬を製造するための４−アザステロイド誘導体およびそれらの医薬組成物を提供することである。
【００２０】
これらの目的および他の目的は以下の詳細な説明から容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要約）
本発明は構造式Ｉの化合物：
【００２２】
【化２】
2005529897.tif 000002
またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩、それらの使用および医薬組成物に関する。
【００２３】
これらの化合物はアンドロゲン受容体アゴニストとして有効であり、特には、選択的アンドロゲン受容体アゴニスト（ＳＡＲＭｓ）として有効である。したがって、これらはアンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン投与によって緩和することができる状態の治療に有用である。
【００２４】
本発明は、本発明の化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物にも関する。
【００２５】
本発明は、アンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン投与によって緩和することができる状態の治療を、それらを必要とする哺乳動物において行うための方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる方法にも関する。
【００２６】
本発明は、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、筋肉減少症、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ萎縮、前立腺癌、癌悪疫質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全、並びに自己免疫疾患を治療するための方法であって、本発明の化合物または医薬組成物を単独で、または治療上有効な量の、これらの状態の治療に有効であることが公知の他の薬剤と組み合わせて投与することによる方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明はアンドロゲン受容体アゴニストとして、特には、選択的アンドロゲン受容体アゴニストとして有用である化合物に関する。本発明の化合物は構造式Ｉ：
【００２８】
【化３】
2005529897.tif 000003
またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩によって説明され；ここで、
ｎは０、１または２であり；
ａ−ｂはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２を表し；
「ｃ」は二重結合を表し；
Ｒ１は、
水素，
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ、
ヒドロキシメチル、および
非置換であるか、もしくは１から７個のフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキル、
から選択され；
Ｒ４は、
ハロゲン、
アルキルが非置換であるか、またはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
から選択され；
または、Ｒ４はそれが結合する炭素原子と共にカルボニルもしくはシクロプロピル基を形成し、ただし、Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にカルボニルもしくはシクロプロピル基を形成するとき、「ｃ」は単結合を表し；
または、Ｒ１およびＲ４は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する５もしくは６員環系を形成し；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、
Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルアミノから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換される）、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、該アリールは以下から選択される：
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）イミジゾピリジニル、
（３０）テトラゾリル、および
（３１）インダニル）
から選択され、ここで、項目（１）から（３１）において定義されるアリールは非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
該アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
および、（ＣＨ２）ｎにおけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；または２個の置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員芳香族環系と融合する５もしくは６員飽和環を形成する。
【００２９】
一実施態様において、本発明の化合物は：
ｎが０、１または２であり；
ａ−ｂがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２ＣＨ２を表し；
「ｃ」が二重結合を表し；
Ｒ１が、
水素、
ヒドロキシ、
Ｃ１−４アルコキシ、
ヒドロキシメチル、および
非置換であるか、または１から７個のフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキル、
から選択され、
Ｒ４が、
ハロゲン、
アルキルが非置換であるか、またはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１から３個の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
から選択され；
または、Ｒ４が、それが結合する炭素原子と共に、カルボニルもしくはシクロプロピル基を形成し、ただし、Ｒ４がそれが結合する炭素原子と共にカルボニルもしくはシクロプロピル基を形成するとき、「ｃ」は単結合を表し；
または、Ｒ１およびＲ４が、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する５もしくは６員環系を形成し；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３が、
Ｃ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルアミノから独立に選択される１個以上の置換基で場合により置換される）、および
（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、該アリールは以下から選択される：
（２）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、
（１１）インドリル、
（１２）キノリル、
（１３）イソキノリル、
（１４）フラニル、
（１５）チエニル、
（１６）イミダゾリル、
（１７）オキサゾリル、
（１８）チアゾリル、
（１９）イソキサゾリル、
（２０）イソチアゾリル、
（２１）ピラゾリル、
（２２）ピロリル、
（２３）ピリジル、
（２４）ピリミジル、
（２５）ピラジニル、
（２６）チアジアゾリル、
（２７）オキサジアゾリル、
（２８）トリアゾリル、
（２９）テトラゾリル、および
（３０）インダニル）
から選択され、ここで、項目（１）から（３１）において定義されるアリール基は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
該アルキル基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換され；
および、（ＣＨ２）ｎにおけるあらゆるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１−４アルキルから独立に選択される１から２個の基で置換され；または２個の置換基が、同じメチレン（ＣＨ２）基上に存在するとき、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成し；
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、もしくは２個のヘテロ原子を有する５もしくは６員芳香族環系と融合する５もしくは６員飽和環を形成する、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの鏡像異性体もしくは医薬適合性の塩から選択される。
【００３０】
一実施態様において、Ｒ１は水素または非置換であるかもしくは１から７個のフッ素原子で置換されているＣ１−３アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１は水素およびメチルから選択される。
【００３１】
本発明の化合物の変種の１つはａ−ｂがＣＨ２ＣＨ２を表すものである。別の変種においては、ａ−ｂがＣＨ＝ＣＨを表す。
【００３２】
本発明の一実施態様において、Ｒ４はＣ１−４アルキル、例えば、メチルから選択される。
【００３３】
別の実施態様において、Ｒ４はそれが結合する炭素原子と共にカルボニルまたはシクロプロピル基を形成する。変種の１つにおいては、その基はシクロプロピル基である。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様において、Ｒ１およびＲ４は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＣ１−４アルキルから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する５もしくは６員環系を形成する。
【００３５】
本発明の一実施態様において、Ｒ２は水素である。
【００３６】
さらに別の実施態様において、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎ−アリールである。この実施態様の１クラスにおいては、（ＣＨ２）ｎ−アリールおよびｎは０および１から選択され、かつアリールは：フェニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびインダニルから選択される。この実施態様の１クラスにおいては、Ｒ３はフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、イミダゾピリジニル、およびトリアゾリルから選択される。
【００３７】
別の実施態様において、Ｒ１はメチルであり、かつＲ３はフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、イミダゾピリジニル、およびトリアゾリルから選択される。この実施態様の１クラスにおいては、Ｒ４はＣ１−４アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオから独立に選択される１から３個の置換基で置換される）、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、およびハロゲンから選択される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、Ｒ４はメチル基である。別の実施態様においては、Ｒ４はそれが結合する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する。
【００３９】
アンドロゲン受容体修飾因子として有用である本発明の化合物の実例ではあるが非限定的な例は以下のものである：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４，５，６−テトラフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジシアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
３−｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝−４−クロロ安息香酸、
Ｎ−（４−クロロベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−６’−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル））−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−チアゾル−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−３−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（７Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メトキシベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）メチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４０】
一実施態様において、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル））−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４１】
この実施態様の１クラスにおいて、化合物は以下から選択される：
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル））−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体、および医薬適合性の塩。
【００４２】
本発明のさらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４，５，６−テトラフルオロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジシアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジクロロ−６−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
３−｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝−４−クロロ安息香酸、
Ｎ−（４−クロロベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−６’−トリフルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｒ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−フェニルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１，３−チアゾル−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［（１，４ａ，６ａ、１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−５−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（２−フェニル−１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−インドル−４−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−４−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−ピペリジン−３−イル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（７Ｈ−プリン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メトキシベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）メチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４３】
変種の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４４】
この変種の１クラスにおいて、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，４，６−テトラフルオロフェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−２−シアノ−フェニル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（１，４ａ，６ａ，１１−テトラメチル−２−オキソ−２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，７，８，９，９ａ，９ｂ，１０−テトラデカヒドロ−１Ｈ−インデノ［５，４−ｆ］キノリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート、
Ｎ−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イル）メチル］−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４５】
さらに別のクラスにおいて、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（チアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−チアゾル−２−イル−）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４６】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３，５−トリクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシルピリジン−４−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４７】
さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｎ−メチルベンズイミダゾル−２−イル）メチル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−フェニル−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４８】
この実施態様の１クラスにおいて、化合物は以下から選択される：
Ｎ−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００４９】
この実施態様の別のクラスにおいて、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００５０】
この実施態様のさらに別のクラスにおいて、本発明の化合物は以下から選択される：
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−５−クロロフェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド、
それらの鏡像異性体および医薬適合性の塩。
【００５１】
「アルキル」という用語は、１から１０個の合計炭素原子を有し、すなわち、この範囲内のあらゆる数を有する直鎖もしくは分岐鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）を意味する。（「Ｃ０−８アルキルアリール」におけるような）「Ｃ０アルキル」という用語はアルキル基の不在を指す。
【００５２】
「アルケニル」という用語は、２から１０個の合計炭素原子を有し、すなわち、この範囲内のあらゆる数を有する直鎖もしくは分岐鎖アルケンを意味する。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の合計炭素原子を有し、すなわち、この範囲内のあらゆる数を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキンを意味する。
【００５４】
「アルキリデン」という用語は、１から１０個の合計炭素原子を有し、すなわち、この範囲内のあらゆる数を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキリデン基を意味する。
【００５５】
「シクロアルキル」という用語は、３から８個の合計炭素原子を有し、すなわち、この範囲内のあらゆる数を有するアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル）を意味する。
【００５６】
「シクロへテロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３から８員完全飽和複素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが含まれる。本発明の一実施態様においては、シクロヘテロアルキルはピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニルから選択される。
【００５７】
「アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、指定される（例えば、Ｃ１−５アルコキシ）数の炭素原子を有し、すなわち、この範囲内のあらゆる数を有する直鎖もしくは分岐鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ、エトキシ等）を指す。
【００５８】
「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、少なくとも１つの芳香族環を含む単環もしくは二環系を指し、ここで、該単環もしくは二環系はＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含み、かつ該単環もしくは二環系は非置換であるか、またはハロゲン、フェニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロＣ１−４アルキル、ペルフルオロＣ１−４アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（フェニル−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独立に選択される１つ以上の基で置換されている。好ましくは、アリール基は非置換であるか、上で命名されている置換基のうちの１から３個で一、二、もしくは三置換されている；より好ましくは、アリール基は非置換であるか、上で命名されている置換基のうちの１から２個で一もしくは二置換されている。
【００５９】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭辞が置換基の名称に現れるとき（例えば、アリールＣ０−８アルキル）、「アルキル」および「アリール」について上に示される制限を含むものと解釈されるべきである。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ０−８）はアルキルもしくは環状アルキル部分内の炭素原子の数またはアルキルがその接頭辞で現れるより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【００６０】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上に定義される通りであるアルキル部分を含み、かつアリールが上に定義される通りであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、およびチエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの例には、これらに限定されるものではないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが含まれる。
【００６１】
「ハロゲン」という用語はヨウ素、臭素、塩素、およびフッ素を含む。
【００６２】
「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語はイオウ（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００６３】
「置換されている」という用語は命名されている置換基による多重置換度を含むものと考える。複数の置換基部分が開示もしくは主張される場合、置換される化合物は開示もしくは主張される置換基部分の１つ以上で独立に置換され得る。独立に置換される、が意味するところは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいということである。
【００６４】
いかなる変数（例えば、Ｒ２、Ｒ３等）であってもあらゆる置換基または式Ｉにおいて２回以上現れるとき、各々の出現におけるその定義は全ての他の出現時の定義と無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６５】
本開示を通して用いられる標準的な命名法の下では、まず指定された側鎖の末端部分、次いで結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【００６６】
【化４】
2005529897.tif 000004
と等価である。
【００６７】
本発明の化合物の選択において、当該技術分野における通常の技術を有する者は、様々な置換基、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等が化学構造結合性の公知の原理に従って選択されることを理解する。
【００６８】
本発明の化合物はアンドロゲン受容体の組織選択的修飾因子（ＳＡＲＭ）であることが見出されている。一側面において、本発明の化合物は哺乳動物におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化、特には、骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化並びに雄性個体の前立腺または雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能の遮断もしくは阻害（「拮抗」）に有用であり得る。実施例において詳述されるように、骨におけるＡＲの活性化は骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の模倣によってアッセイすることができ、前立腺におけるＡＲの拮抗は去勢齧歯類における前立腺成長に対する最小効果の観察およびＡＲアゴニストによって誘導される前立腺成長の拮抗によってアッセイすることができる。
【００６９】
本発明のさらなる側面は、ＡＲアゴニストによって誘導される、発毛皮膚または声帯ではなく雄性個体の前立腺または雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能を遮断し、かつ血液脂質レベルを調節する器官（例えば、肝臓）ではなく骨および／または筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化する構造式Ｉの化合物に関する。本発明の化合物は、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、筋肉減少症、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性障害、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ萎縮、アルツハイマー病、前立腺癌、癌悪疫質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全、並びに自己免疫疾患が含まれるがこれらに限定されるものではない、アンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン置換によって緩和される状態の治療に単独で、または他の活性薬剤との組合せで用いることができる。治療は、そのような治療を必要とする哺乳動物への治療上有効な量の構造式Ｉの化合物の投与によって達成される。加えて、これらの化合物は医薬組成物における成分として単独で、または他の活性薬剤との組合せで有用である。
【００７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ萎縮、前立腺癌、癌悪疫質、肥満、再生不良性および他の貧血、筋ジストロフィー、並びにアルツハイマー病を含むがこれらに限定されるものではない、アンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン置換によって緩和することができる雄性個体における状態の治療に単独で、または他の活性薬剤との組合せで用いることができる。治療は、そのような治療を必要とする雄性個体への治療上有効な量の構造式Ｉの化合物の投与によって達成される。
【００７１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、骨粗鬆症、骨減少症、糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症、閉経後の症状、歯周病、ＨＩＶ萎縮、癌悪疫質、肥満、再生不良性および他の貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全、並びに自己免疫疾患を含むがこれらに限定されるものではない、アンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲン置換によって緩和することができる雌性個体における状態の治療に単独で、または他の活性薬剤との組合せで用いることができる。治療は、そのような治療を必要とする雌性個体への治療上有効な量の構造式Ｉの化合物の投与によって達成される。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、前立腺癌治療における伝統的なアンドロゲン除去療法の補助剤として、骨の回復に、骨喪失の最少化に、および骨塩量の維持に用いることもできる。このようにして、それらを、ＧｎＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａら，「ＬＨＲＨ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，「Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，」Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒら，「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｒａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ  ＧｎＲＨ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；およびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら，「Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＬＨ−ＲＨ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，」Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されるものを含む伝統的なアンドロゲン除去療法と共に用いることができる。構造式Ｉの化合物は抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミド、およびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））との組合せで前立腺癌の治療において用いることも可能である。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は膵臓癌の治療において、それらのアンドロゲンアンタゴニスト特性ゆえに、または抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝物）、ニルタミド、およびビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）の補助剤として用いることもできる。
【００７４】
構造式Ｉの化合物は脂質代謝に対する負の効果が最小限に止まる。したがって、それらの組織選択的アンドロゲンアゴニスト特性を考慮すると、本発明の化合物は性腺機能低下（アンドロゲン欠乏）雄性個体におけるホルモン置換療法に対する既存のアプローチを上回る利点を有する。
【００７５】
加えて、本発明の化合物は血液細胞、例えば、赤血球細胞および血小板の数を増加させ、造血性障害、例えば、再生不良性貧血の治療に用いることができる。
【００７６】
本発明の代表的な化合物は、典型的には、アンドロゲン受容体に対するマイクロモル以下の結合親和性を示す。したがって、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連する障害を患う哺乳動物の治療において有用である。薬理学的に有効な量の化合物（それらの薬学的に有効な塩を含む）を哺乳動物に投与し、アンドロゲン受容体機能に関連するか、またはさらなるアンドロゲンの添加によって改善され得る障害、例えば、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、筋肉減少症、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性障害、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎、および関節修復を治療する。
【００７７】
一般には、本発明の化合物をそれらの鏡像異性的に純粋な形態で投与することが好ましい。ラセミ混合物は幾つかの通常の方法のいずれかによってそれらの個々の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分画結晶化が含まれる。
【００７８】
ここで用いられる場合、アンドロゲン受容体の「アゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、かつその受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を惹起することができる。「組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子」という用語は、ある組織においては天然リガンドの作用を模倣するが他の組織においては模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「部分的アゴニスト」は、適用される化合物の量に関わらず、受容体集団の最大活性を誘導することができないアゴニストである。「完全アゴニスト」は所定の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全な活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「アンタゴニスト」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、かつ天然アンドロゲン受容体リガンドによって通常誘導されるアンドロゲン関連応答を遮断または阻害することができる。
【００７９】
「医薬適合性の塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む医薬適合性の非毒性塩基もしくは酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一、第二、および第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００８１】
「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医学博士または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００８２】
「組成物」という用語は、ここで用いられる場合、指定された成分を指定された量含有する製品に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００８３】
「医薬適合性の」が意味するところは、担体、希釈剤または賦形剤がその処方の他の成分と適合しなければならず、かつそれらの受容者にとって有害であってはならないということである。
【００８４】
「化合物の投与」および「化合物を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味するものと理解されるべきである。
【００８５】
「アンドロゲン受容体が介在する機能を組織選択的な方法で修飾する」という用語が意味するところは、アンドロゲン受容体が介在する機能を、アンドロゲン（生殖）組織、例えば、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮、および他の性付属組織でのそのような修飾なしに、同化（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）において選択的に修飾することである。一実施態様においては、同化組織におけるアンドロゲン受容体の機能が活性化され、それに対してアンドロゲン組織におけるアンドロゲン受容体の機能が遮断または抑制される。
【００８６】
本発明の治療方法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、有効量の構造式Ｉの化合物をそのような治療または予防を必要とする患者に投与することによって行う。本発明の方法による予防的投与の必要性は公知の危険因子の使用によって決定する。個々の化合物の有効量は、最終分析において、その症例を預けられている医師によって決定されるが、治療しようとする疾患そのもの、その疾患または患者が患う他の疾患もしくは状態の重篤性、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬物および治療、並びに医師の判断による他の因子、のような因子に依存する。
【００８７】
一般には、構造式Ｉの化合物の１日投薬量は毎日成人１人当たり０．０１から１０００ｍｇの広い範囲にわたって変化し得る。最も好ましくは、投薬量は０．１から２００ｍｇ／日の範囲をとる。経口投与については、組成物は、好ましくは、０．０１から１０００ｍｇ、特には、投薬量の対症調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で、治療しようとする哺乳動物に投与される。
【００８８】
服用量は１回１日用量で投与することができ、または合計１日用量を毎日２、３もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性に基づいて、より低い頻度、例えば、毎週、週２回、毎月等に服用量を投与することができる。もちろん、単位投薬量はより頻度の低い投与に対応してより多くなる。
【００８９】
鼻内経路で、経皮経路で、直腸もしくは膣座剤により、または静脈内溶液によって投与されるときは、もちろん、投薬量の投与はその投薬計画を通して断続的であるよりもむしろ継続的である。
【００９０】
本発明の実例は、上述の化合物のいずれかおよび医薬適合性の担体を含有する医薬組成物である。上述の化合物のいずれかを医薬適合性の担体と組み合わせることによって作製される医薬組成物も本発明の実例である。本発明の説明の１つは、上述の化合物のいずれかおよび医薬適合性の担体の組合せを含有する医薬組成物の作製方法である。
【００９１】
本発明において医学的使用に用いられる組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子の処方は構造式Ｉの化合物をそれらの許容し得る担体および、場合により、他の治療上活性な成分と共に含有する。担体は、その処方の他の成分と適合し、かつその処方の受容被験体にとって有害ではないという意味で、医薬適合性のものでなければならない。
【００９２】
したがって、本発明は、構造式Ｉの化合物をそれらの医薬適合性の担体と共に含有する医薬処方をさらに提供する。
【００９３】
これらの処方には、経口、直腸、膣内、局所または非経口（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適するものが含まれる。好ましい処方は経口投与に適するものである。
【００９４】
これらの処方は単位投与形態で提供することができ、薬学技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。全ての方法は、活性化合物を１以上の成分を構成する担体と合体させる工程を含む。一般には、処方は、活性化合物を液体担体、ワックス状固体担体または細分化固体担体と均一かつ緊密に合体し、次いで、必要であれば、その生成物を所望の投与形態に成形することによって調製される。
【００９５】
経口投与に適する本発明の処方は個別の単位、例えば、各々予め決定された量の活性化合物を含有するカプセル、カシュー、錠剤もしくはロゼンジとして；粉末もしくは顆粒として；または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁液もしくは溶液、例えば、シロップ、エリキシル、もしくはエマルジョンとして提供することができる。
【００９６】
錠剤は、場合により１種類以上の補助成分と共に、圧縮または成型することによって作製することができる。圧縮錠は、適切な機械において、自由流動形態、例えば、粉末もしくは顆粒の状態の、場合により補助成分、例えば、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、崩壊剤もしくは着色料と混合されている活性化合物を圧縮することによって調製することができる。成型剤は、適切な機械において、適切な担体との、好ましくは粉末形態の、活性化合物の混合物を成型することによって作製することができる。適切な結合剤には、限定されることなしに、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムもしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、限定されることなしに、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、限定されることなしに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００９７】
経口液体形態、例えば、シロップまたは適切に香味付けられた懸濁剤もしくは分散剤、例えば、合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロース等中の懸濁液は、活性化合物をその溶液または懸濁液に添加することによって作製することができる。用いることができるさらなる分散剤にはグリセリン等が含まれる。
【００９８】
膣または直腸投与用の処方は、通常の担体、すなわち、非毒性で粘膜に対して非刺激性であり、構造式Ｉの化合物に適合し、並びに保存の上で安定であり、および構造式Ｉの化合物と結合したりその放出を妨害しない基剤を用いる座剤として提供することができる。適切な基剤には：カカオ脂（テオブロマ油）、ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックスおよびポリグリコール）、グリコール・界面活性剤の組合せ、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、およびＡｒｌａｃｅｌ）、グリセリン化ゼラチン、および水素化植物油が含まれる。グリセリン化ゼラチン座剤が用いられる場合、メチルパラベンまたはプロピルパラベンのような保存剤を用いることができる。
【００９９】
活性薬物成分を含有する局所調製品を当該技術分野において公知の様々な担体材料、例えば、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネート等と混合し、例えば、アルコール溶液、局所クレンザー、洗浄クリーム、スキンゲル、スキンローション、およびクリームもしくはゲル配合物状のシャンプーを形成することができる。
【０１００】
本発明の化合物はリポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、モノクローナル抗体を用いることにより、化合物分子が結合する個々の担体として送達することもできる。本発明の化合物は標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレン−オキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーの１クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合させることもできる。
【０１０２】
非経口投与に適する処方には、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物の水性調製品を含有する処方が含まれる。そのような処方には、受容被検体の血液と等張である化合物の溶液または懸濁液が適切に含まれる。そのような処方は蒸留水、蒸留水中の５％デキストロースまたは生理食塩水および活性化合物を含むことができる。しばしば、用いられる溶媒に対する適切な溶解度を有する、活性化合物の薬学的および薬理学的に許容し得る酸付加塩を用いることが有用である。有用な処方には、適切な溶媒で希釈することで非経口投与に適する溶液が得られる、活性化合物を含有する濃縮溶液または固体も含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する上で有用な生分解性ポリマーの１クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体と結合させることができる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物および方法は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨の損傷、筋肉減少症、脆弱、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血性障害、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎、および関節修復を含む上述の状態の治療において通常適用される他の治療上活性の化合物をさらに含むことができる。
【０１０５】
骨粗鬆症の治療および予防のため、本発明の化合物を、抗吸収剤、骨同化剤、および正確に定義されていない機構によって骨格に有益な他の薬剤、例えば、カルシウムサプリメント、フラボノイド、およびビタミンＤ類似体から選択される骨強化剤と組み合わせて投与することができる。歯周病、骨折、および骨再構築手術の後の骨損傷の状態もこれらの組合せ処置の恩恵を受けることができる。例えば、本発明の化合物は有効量の他の薬剤、例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテゲリン、ＶＥＧＦのアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、パラチロイドホルモン（ＰＴＨ）および類似体、カルシウム受容体アンタゴニスト、成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン放出ホルモン、インシュリン様成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびそれらの誘導体、ビタミンＫおよびそれらの誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩、並びにフッ化物塩との組合せで有効に投与することができる。歯周病、骨折、および骨再構築手術の後の骨損傷の状態はこれらの組合せ処置の恩恵を受けることもできる。本発明の一実施態様において、本発明の化合物は、単独、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わされたエストロゲンもしくはエストロゲン誘導体；ビスホスホネート；抗エストロゲンもしくは選択的エストロゲン受容体修飾因子；αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト；カテプシンＫ阻害剤；破骨細胞小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤；カルシトニン；およびオステオプロテゲリンからなる群より選択される有効量の骨強化剤との組合せで有効に投与することができる。
【０１０６】
骨粗鬆症の治療において、本発明の化合物の活性は抗再吸収剤；エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテゲリン経路を妨害する薬剤、ｐ３８阻害剤または破骨細胞産生もしくは破骨細胞活性化の他のあらゆる阻害剤のものとは異なる。骨の再吸収を阻害するというよりもむしろ、構造式Ｉの化合物は骨の形成を刺激し、骨の強度のかなりの部分を担う表層骨に対して優先的に作用しする。表層骨の肥厚は骨折の危険性、特には、臀部の骨折の減少に実質的に貢献する。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と抗再吸収剤（例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、およびカテプシンＫ阻害剤）との組合せは、骨同化の相補性および抗再吸収作用のため、特に有用である。
【０１０７】
骨抗吸収剤は当該技術分野において骨の再吸収を阻害することが公知である薬剤であり、これには、例えば、エストロゲン活性を有するステロイド化合物、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、結合型エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール等を含むエストロゲンおよびエストロゲン誘導体が含まれる。エストロゲンもしくはエストロゲン誘導体は単独で、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と組み合わせて用いることができる。プロゲスチン誘導体の非限定的な例はノルエチンドロンおよびメドロキシプロゲステロンアセテートである。
【０１０８】
ビスホスホネートも骨抗再吸収剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と組合せて用いることができるビスホスホネート化合物には以下のものが含まれる：
（ａ）アレンドロン酸：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸；
（ｂ）アレンドロネート（別名、アレンドロネートナトリウムもしくは一ナトリウム三水和物）：
（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホネート一ナトリウム三水和物（アレンドロン酸およびアレンドロネートは、１９９０年５月１日発行のＫｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらの米国特許第４，９２２，００７号、および１９９１年５月２８日発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉの第５，０１９，６５１号に記載されており、これらの両者は参照してそれらの全体がここに組み込まれる）；
（ｃ）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）（これは、１９９０年１１月１３日発行のＩｓｏｍｕｒａらの米国特許第４，９７０，３３５号に記載されており、参照してその全体がここに組み込まれる）；
（ｄ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロネート）（これらはベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２，４１１１（１９６７）に記載されており、それらの両者は参照してそれらの全体がここに組み込まれる）；
（ｅ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｆ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｇ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）（これは、１９９０年５月２２日発行の米国特許第４，９２７，８１４号に記載されており、参照してその全体がここに組み込まれる）；
（ｈ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｉ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｊ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｋ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）（これは、米国特許第４，７６１，４０６に記載されており、参照してその全体がここに組み込まれる）；
（ｌ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｍ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）（これは、１９８９年１０月２４日のＢｒｅｌｉｅｒらの米国特許第４，８７６，２４８号に記載されており、参照してその全体がここに組み込まれる）；
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；
および
（ｏ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１０９】
本発明の方法および組成物の一実施態様において、ビスホスホネートはアレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、およびゾレドロネート、並びにそれらの医薬適合性の塩、並びにそれらの混合物からなる群より選択される。この実施態様の１クラスにおいては、ビスホスホネートはアレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート、およびクロドロネートからなる群より選択される。このクラスのサブクラスにおいては、ビスホスホネートはアレンドロネート、それらの医薬適合性の塩および水和物、並びにそれらの混合物である。アレンドロネートの格別の医薬適合性の塩はアレンドロネート一ナトリウムである。アレンドロネート一ナトリウムの医薬適合性の水和物には一水和物および三水和物が含まれる。リセドロネートの格別の医薬適合性の塩はリセドロネート一ナトリウムである。リセドロネート一ナトリウムの医薬適合性の水和物にはヘミ五水和物が含まれる。
【０１１０】
本明細書および請求の範囲を通して用いられる場合、「アレンドロン酸」という用語は関連ビスホスホン酸形態、医薬適合性の塩形態、およびこれらの平衡混合物を含む。これにはアレンドロン酸の結晶、水和結晶および非晶質形態並びにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。特には、無水アレンドロネート一ナトリウム、アレンドロネート一ナトリウム一水和物、およびアレンドロネート一ナトリウム三水和物が含まれる。
【０１１１】
さらに、抗エストロゲン化合物、例えば、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号を参照）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、およびそれらの塩等（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および第４，８９４，３７３号を参照）を構造式Ｉの化合物と組み合わせて本発明の方法および組成物において用いることができる。これらの薬剤はＳＥＲＭ、すなわち、選択的エストロゲン受容体修飾因子、エストロゲンのものに類似すると信じられる経路を介して骨再吸収を阻害することにより骨の喪失を防止することが当該技術分野において公知である薬剤としても公知である。これらの薬剤を本発明の化合物と組み合わせて用いて骨粗鬆症を含む骨障害を有利に治療することができる。そのような薬剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、およびレボルメロキシフェンが含まれる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，「Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，」Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）、および  Ｌｕｆｋｉｎら，「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，」Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３−１８５（２００１）］．ＳＥＲＭｈａ「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ．」Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）においても考察されている。
【０１１２】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは骨再吸収を抑制し、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と組み合わせて骨粗鬆症を含む骨障害の治療に用いることができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルおよびペプチド模倣性アンタゴニストは両者とも科学および特許文献に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８）およびそこで引用される参考文献；ＷＯ９５／３２７１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＷＯ００／０３９７３；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ８５４１４５；米国特許第５，２０４，３５０号；第５．２１７，９９４号；第５，６３９，７５４号；第５，７４１，７９６号；第５，７８０，４２６号；第５，９２９，１２０号；第５，９５２，３４１号；第６，０１７，９２５号；および第６，０４８，８６１号が参照される。イン・ビボおよびイン・ビトロで骨再吸収を防止するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの能力の証拠は提示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら，「Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２２８４−２２９２（１９９７）；Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら，「Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  αｖβ３  Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，」Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９（１９９６）；Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら，「Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，」Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ６１２（１９９８）；Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら，「Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ，」Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ２１９（１９９８）を参照）。他のαｖβ３アンタゴニストはＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｉｎ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒ��ｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ，」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。さらに他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロヘプテンαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが以下の特許公報に記載されている：ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１４１９２、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、ＷＯ９９／１５１７８、ＷＯ９９／１５５０６、および米国特許第６，１５９，９６４号、およびＷＯ９７／３４８６５。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾキサゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストはＷＯ９７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、ＷＯ９９／１５５０８、ＷＯ００／３３８３８、米国特許第６，００８，２１３号、および第６，０６９，１５８号に記載されている。主鎖の立体配座的な環制限が組み込まれている他の破骨細胞インテグリン受容体アンタゴニストが特許文献に記載されている。フェニル制限を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／００３９５、ＷＯ９９／３２４５７、ＷＯ９９／３７６２１、ＷＯ９９／４４９９４、ＷＯ９９／４５９２７、ＷＯ９９／５２８７２、ＷＯ９９／５２８７９、ＷＯ９９／５２８９６、ＷＯ００／０６１６９、ＥＰ０  ８２０，９８８、ＥＰ０  ８２０，９９１、米国特許第５，７４１，７９６号；第５，７７３，６４４号；第５，７７３，６４６号；第５，８４３，９０６号；第５，８５２，２１０号；第５，９２９，１２０号；第５，９５２，３８１号；第６，０２８，２２３号；および第６，０４０，３１１号が含まれる。単環式環制限を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９９／２６９４５、ＷＯ９９／３０７０９、ＷＯ９９／３０７１３、ＷＯ９９／３１０９９、ＷＯ９９／５９９９２、ＷＯ００／００４８６、ＷＯ００／０９５０３、ＥＰ０  ７９６，８５５、ＥＰ０  ９２８，７９０、ＥＰ０  ９２８，７９３、米国特許第５，７１０，１５９号；第５，７２３，４８０号；第５，９８１，５４６号；第６，０１７，９２６号；および第６，０６６，６４８号が含まれる。二環式環制限を有するアンタゴニストを開示する公開特許出願または発行特許には、ＷＯ９８／２３６０８、ＷＯ９８／３５９４９、ＷＯ９９／３３７９８、ＥＰ０  ８５３，０８４、米国特許第５，７６０，０２８号；第５，９１９，７９２号；および第５，９２５，６５���号が含まれる。αｖインテグリンアンタゴニストに関するさらなる科学および特許文献については以下の総説も参照される：Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら，「Ｌｉｇａｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：１３６７−１３８３（２０００）；Ｍ．Ｇｏｗｅｎら，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，」Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３（２０００）；Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら，「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  αｖ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ，」Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１−１２９１（２０００）；およびＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３（ｔｈｅ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｔｏｒ），」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８（２０００）。
【０１１３】
以前はカテプシンＯ２として知られるカテプシンＫはシステインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公報ＷＯ９６／１３５２３；１９９６年３月３日発行の米国特許第５，５０１，９６９号；および１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，３５７号（これらは全て参照することにおりそれらの全体がここに組み込まれる）に記載される。システインプロテアーゼ、特にカテプシンは、幾つかの疾患状態、例えば、腫瘍転移、炎症、関節炎、および骨再構築に関連付けられる。酸性ｐＨで、カテプシンはＩ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害剤はコラーゲン線維の分解を阻害することによって破骨細胞の骨再吸収を阻害することができ、したがって、骨再吸収疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。
「スタチン」として知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のクラスのメンバーは新たな骨の成長を誘起し、骨粗鬆症の結果としての骨質量の喪失を補充することが見出されている（Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｆｒｉｄａｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３  ，１９９９，ｐａｇｅ  Ｂｌを参照）。したがって、スタチンは骨再吸収の治療の見込みを保持する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例にはそれらのラクトン化またはジヒドロキシ開放酸形態にあるスタチン並びにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが含まれ、これには、これらに限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照）；シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照）；ジヒドロキシ開放酸シムバスタチン、特には、それらのアンモニウムもしくはカルシウム塩；プラバスタチン、特には、それらのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照）；フルバスタチン、特には、それらのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照）；アトルバスタチン、特には、それらのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照）；セリバスタチン、特には、それらのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照）、ロスバスタチン、別名ＺＤ−４５２２（米国特許第５，２６０，４４０号を参照）およびピタバスタチン、別名ＮＫ−１０４、イタバスタチン、またはニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公報ＷＯ９７／２３２００を参照）が含まれる。
【０１１４】
破骨細胞小胞ＡＴＰアーゼ阻害剤、別名プロトンポンプ阻害剤、も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。破骨細胞の頂端膜に見出されるプロトンＡＴＰアーゼは骨再吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連代謝疾患の治療および予防に潜在的に有用である骨再吸収の阻害剤の設計の魅力的な標的を示す［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，」ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）を参照］。
【０１１５】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上のその受容体に結合することにより、単離成熟ウサギ破骨細胞の骨再吸収活性を刺激することが示されている［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，」ＦＥＥＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）］。したがって、破骨細胞受容体へのＶＥＧＦの結合のアンタゴニスト、例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１の開発が骨再吸収の治療および予防へのさらなるアプローチを提供し得る。
【０１１６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）の活性化因子、例えば、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は破骨細胞様細胞形成および骨再吸収をイン・ビトロで阻害する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）においてＲ．Ｏｋａｚａｋｉらによって報告される結果は、グルコース代謝に対する全体的な機構の他に骨髄細胞に対する局所的機構を示す。ＰＰＡＲγ活性因子の非限定的な例にはグリタゾン、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびＢＲＬ４９６５３が含まれる。
【０１１７】
カルシトニンも構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。カルシトニンは鮭鼻スプレーとして優先的に用いられる（Ａｚｒａら，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，「Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，」Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６、２００１）。
【０１１８】
プロテインキナーゼ阻害剤も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。キナーゼ阻害剤にはＷＯ０１／１７５６２に開示されるものが含まれ、一実施態様においては、ｐ３８の阻害剤から選択される。本発明において有用であるｐ３８阻害剤の具体的な実施態様にはＳＢ２０３５８０が含まれる［Ｂａｄｇｅｒら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ  ２０３５８０，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ，ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１１９】
骨同化剤は、骨タンパク質マトリックスの産生を増加させることにより、骨を構築することが当該技術分野において公知である薬剤である。そのような骨同化剤には、例えば、様々な形態のパラチロイドホルモン（ＰＴＨ）、例えば、無傷の、または置換を伴う天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、それらの類似体、および、特には、パラチロイドホルモン皮下注射が含まれる。ＰＴＨは、骨を形成する細胞である骨芽細胞の活性を増加させ、それにより新しい骨の合成を促進することが見出されている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。２０００年６月にシカゴで開催された第１回世界骨粗鬆症会議（Ｆｉｒｓｔ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）で報告された研究において、  組合せＰＴＨ−エストロゲン療法を受けている女性は脊髄骨質量における１２．８％の増加および合計臀部質量における４．４％の増加を示した。同じ会議で提示された別の研究は、ＰＴＨが密度の他に骨のサイズを増大させることが可能であることを示した。閉経後の骨粗鬆症の女性に対するヒトパラチロイドホルモン１−３４断片［ｈＰＴＨ（１−３４）］の効果の臨床試験は、２２ヶ月の治療の中点の後、脊椎骨折の≧６５％の減少および非椎骨骨折の５４％の減少を生じた［Ｊ．Ｍ．Ｈｏｃｋ，Ｂｏｎｅ，２７：４６７−４６９（２０００）およびＳ．Ｍｏｈａｎら，Ｂｏｎｅ，２７：４７１−４７８（２０００）、並びにそこに引用される参考文献］。したがって、ＰＴＨおよびそれらの断片、例えば、ｈＰＴＨ（１−３４）は単独で、または他の薬剤、例えば、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子との組合せで、骨粗鬆症の治療において有効であるものと立証され得る。ヒトＰＴＨの注射用組換え形態、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド）は、骨粗鬆症の治療について米国において正式な認可を受けている。
「Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔｓ，」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）においてＧｏｗｅｎらによって記載されるようにＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体アンタゴニストも本発明のＳＡＲＭとの組合せで有用である。
【０１２０】
成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン等も構造式Ｉによる化合物と共に骨粗鬆症の治療に用いることができる骨同化剤である。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号；米国特許第４，０３６，９７９号；米国特許第４，４１１，８９０号；米国特許第５，２０６，２３５号；米国特許第５，２８３，２４１号；米国特許第５，２８４，８４１号；米国特許第５，３１０，７３７号；米国特許第５，３１７，０１７号；米国特許第５，３７４，７２１号；米国特許第５，４３０，１４４号；米国特許第５，４３４，２６１号；米国特許第５，４３８，１３６号；米国特許第５，４９４，９１９号；米国特許第５，４９４，９２０号；米国特許第５，４９２，９１６号；米国特許第５，５３６，７１６号；ＥＰＯ特許公報第０，１４４，２３０号；ＥＰＯ特許公報第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／０７４８６；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／０８５８３；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／１１０１２；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／１３６９６；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９４／１９３６７；ＰＣＴ特許公報９５／０３２８９；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／０３２９０；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／０９６３３；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１１０２９；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１２５９８；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１３０６９；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１４６６６；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１６６７５；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１６６９２；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１７４２２；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９５／１７４２３；ＰＣＴ特許公報９５／３４３１１；ＰＣＴ特許公報ＷＯ９６／０２５３０；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（Ｊｕｎｅ  １１、１９９３）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１２１】
インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。インシュリン様成長因子は、単独の、もしくはＩＧＦ結合タンパク質３との組合せでのインシュリン様成長因子ＩおよびＩＧＦＩＩから選択することができる［Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，「Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，」１９９６，Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＧｈｉｒｏｎら，「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ，」Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）を参照］。
【０１２２】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。骨形成タンパク質にはＢＭＰ２、３、５、６、７に加えて、関連分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５が含まれる［Ｒｏｓｅｎら，「Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，」１９９６，Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＷａｎｇ  ＥＡ，「Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ，」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１２３】
ＢＭＰ拮抗の作用の阻害剤も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。ＢＭＰアンタゴニスト阻害剤は、一実施態様においては、ＢＭＰアンタゴニストＳＯＳＴ、ノギン、コルジン、グレムリン、およびダンの阻害剤から選択される［Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，」Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇら，「Ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，」Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９７−５００，２００１；Ｂｒｕｎｋｏｗら，「Ｂｏｎｅ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｏｓｉｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＯＳＴ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ，」Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１２４】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子は、骨の喪失に関連する状態、例えば、骨粗鬆症の治療のため、ポリペプチド・オステオプロテゲリンと組み合わせることもできる。好ましくは、オステオプロテゲリンは哺乳動物オステオプロテゲリンであり、より好ましくは、ヒト・オステオプロテゲリンである。このポリペプチド・オステオプロテゲリン、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバー、は骨喪失の増加によって特徴付けられる骨疾患、例えば、骨粗鬆症の治療に有用である。米国特許第６，２８８，０３２号が参照され、これは参照してその全体がここに組み込まれる。
【０１２５】
プロスタグランジン誘導体も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。プロスタグランジン誘導体は、一実施態様においては、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰのアゴニストまたはそれらの誘導体から選択される［Ｐｉｌｂｅａｍら，「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，」１９９６．Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら．Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｗｅｉｎｒｅｂら，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＧＥ（２）  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ，」Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１２６】
線維芽細胞成長因子も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。線維芽細胞成長因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦおよびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが含まれる［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ，」１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１２７】
骨再吸収阻害剤および骨同化剤に加えて、正確に定義されていない機構によって骨格に有用であることが公知の他の薬剤も存在する。これらの薬剤も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と有利に組み合わせることができる。
【０１２８】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３が含まれる［Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ，」１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら．Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓを参照］。
【０１２９】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が含まれる［Ｓｈｉｒａｋｉら，「Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｌｕｍｂａｒ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，」Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：５１５−５２１（２０００）を参照］。
【０１３０】
イプリフラボンを含むダイズイソフラボンを構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。
【０１３１】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を含むフッ化物塩も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。カルシウム補助食品も構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子と共に用いることができる。カルシウム補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、および天然カルシウム塩が含まれる（Ｈｅａｎｅｙ．Ｃａｌｃｉｕｍ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１３２】
骨再吸収阻害剤、骨同化剤および構造式Ｉの化合物と組み合わせて用いたときに骨格に有用であるように用いることができる他の薬剤の１日投薬量範囲は当該技術分野において公知のものである。そのような組合せにおいては、一般には、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子の１日投薬量範囲は毎日成人一人当たり０．０１から１０００ｍｇ、より好ましくは、０．１から２００ｍｇ／日である。しかしながら、組み合わせ薬剤の効力の増加のため、各々の薬剤の服薬量が減少するように調整することができる。
【０１３３】
特には、ビスホスホネートが用いられるとき、２．５から１００ｍｇ／日（遊離ビスホスホン酸として測定）の投薬量が治療に適し、より好ましくは、５から２０ｍｇ／日、特には、約１０ｍｇ／日である。予防的には、約２．５から約１０ｍｇ／日、特には、約５ｍｇ／日の服薬量を用いるべきである。副作用を減少させるには、構造式Ｉの化合物およびビスホスホネートの組合せを週１回投与することが望ましいものであり得る。週１回投与には、毎週約１５ｍｇから７００ｍｇのビスホスホネートおよび０．０７から７０００ｍｇの構造式Ｉの化合物の服薬量を、別々に、または組合せ投薬形態で用いることができる。構造式Ｉの化合物は、特には週１回投与用の、制御放出送達装置で都合よく投与することができる。
【０１３４】
アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、および高脂血症の治療には、構造式Ｉの化合物を１種類以上のさらなる活性剤と組み合わせて有効に投与することができる。さらなる活性剤（１種類もしくは複数種類）は脂質改変化合物、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、または他の薬学的活性を有する薬剤、または脂質改変効果および他の薬学的活性の両者を有する薬剤であり得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例にはそれらのラクトン化もしくはジヒドロキシ開放酸形態にあるスタチン並びにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが含まれ、これには、これらに限定されるものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照）；シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照）；ジヒドロキシ開放酸シンバスタチン、特には、それらのアンモニウムもしくはカルシウム塩；プラバスタチン、特には、それらのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照）；フルバスタチン、特には、それらのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照）；アトルバスタチン、特には、それらのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照）；セリバスタチン、特には、それらのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照）、およびニスバスタチン、別名ＮＫ−１０４（ＰＣＴ国際出願公報ＷＯ９７／２３２００）が含まれる。構造式Ｉの化合物と組み合わせて用いることができるさらなる活性剤には、これらに限定されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られる）、アシル−補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１もしくはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤に加えてＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５８２３５、別名エゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（これは米国特許第５，７６７，１１５号および第５，８４６，９６６号に記載される）；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；通例、グリタゾンと呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン、並びにチアゾリジンジオンとして知られる構造クラス内に含まれる化合物に加えて、チアゾリジンジオン構造クラス外のＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、クロフィブレート、微細化フェノフィブレートを含むフェノフィブレート、およびゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別名、ピリドキシン）およびそれらの医薬適合性の塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（��名、シアノコバラミン）；葉酸またはそれらの医薬適合性の塩もしくはエステル、例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化剤ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびＥ並びにベータカロテン；ベータ−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム；エンドセリン・アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子の発現を強化するＬＸＲリガンドのような薬剤；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロネートナトリウム；並びにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブの他に、これらの状態の治療において有用であることが公知である他の薬剤が含まれる。
【０１３５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日投薬量範囲は、構造式Ｉの化合物との組合せで用いられるとき、当該技術分野において公知であるものに相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（別名、スクアレンシンターゼ阻害剤）、アシル−補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１もしくはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤の他にＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）  阻害剤；ミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブを含むコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンを含む血小板凝集阻害剤；ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸；抗酸化剤ビタミン；ベータ−ブロッカー；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；カルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリン・アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子の発現を強化するＬＸＲリガンドのような薬剤；ビスホスホネート化合物；並びにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の１日投薬量範囲も、構造式Ｉの化合物との組合せ作用のために組み合わせて投与されるときに幾らか少ないものであり得るものの、当該技術分野において公知であるものに相当する。
【０１３６】
本発明の方法によると、組合せの個々の化合物を治療の過程の異なる時間に別々に、または同時に、分割もしくは単一組合せ形態で投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互治療方式の全てを包含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。本発明の化合物とアンドロゲン欠乏によって生じるか、またはアンドロゲンの添加によって緩和され得る疾患の治療に有用な薬剤との組合せの範囲は理解される。
【０１３７】
本発明の化合物の調製の説明において用いられる略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡｇＯＴｆ  銀トリフレート
ｃａｌｃ．算出された
ＣＨ２Ｃｌ２  塩化メチレン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＳ−ＭＳ  電子スプレー質量分析
Ｅｔ  エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＡＢ  高速原子衝撃
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高解像度質量分析
ｉ−ＰｒＯＨ   イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
Ｍｅ  メチル
Ｍｅ２ＳＯ４  硫酸ジメチル
ＭＦ  分子式
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＭＳ  質量スペクトル
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
Ｐｒ  プロピル
ｒｔ  室温
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に示される手順またはそれらの変形に従い、合成有機化学の技術分野における通常の技術を有する実施者に公知の容易に入手可能な出発物質、試薬、および通常の手順またはそれらの変種を用いて調製することができる。これらのスキームにおける変数の具体的な定義は説明の目的のためのみに示され、説明される手順を限定しようとするものではない。
【０１３８】
以下の例は本発明の化合物の調製および使用の詳細をさらに説明するために示される。これらはいかなる意味においても本発明の範囲に対する限定を意味するものではなく、そのように解釈されるべきではない。さらに、以下の例において説明される化合物は本発明とみなされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではなく、化合物もしくはそれらの部分のあらゆる組合せはそれ自身が１つの属を形成し得る。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変更を用いてこれらの化合物を調製できることを容易に理解する。全ての温度は他に注記されない限り摂氏表記である。
【０１３９】
（実施例１）
【０１４０】
【化５】
2005529897.tif 000005
【０１４１】
工程Ａ：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸メチルエステル（１−２）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の１−１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２２９８−２３１５（１９８６））、（５０．０ｇ、１５７．５ミリモル）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３．２ｇ、１７３．３ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．９ｇ、１５．８ミリモル）の混合物を２４時間攪拌した。その混合物を濃縮し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。濾過後、固体を集め、乾燥させて所望の生成物１−２を固体として得、それをさらに精製することなく工程Ｂにおいて用いた。
【０１４２】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：３３２．２、実測３３２．２。
【０１４３】
工程Ｂ：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸メチルエステル（１−３）
乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ中の１−２（７．０ｇ、２１．１ミリモル）の懸濁液にＮａＨ（１．３ｇ、３２ミリモル）を徐々に添加した。その反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。Ｍｅ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を一度に添加した。その混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を徐々に添加した。３時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）を添加した。固体が直ちに析出した。濾過後、集めた固体をクロロホルムに溶解し、食塩水で洗浄して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去した後、所望の生成物１−３を固体として集め、さらに精製することなく工程Ｃにおいて用いた。
【０１４４】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：３４６．２、実測３４６．３。
【０１４５】
工程Ｃ：６−ブロモ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸メチルエステル（１−４）
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の１−３（１１ｇ、３３ミリモル）の懸濁液にＮＢＳ（６．２ｇ、４５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０．１ｇ、０．５ミリモル）を添加した。その反応混合物を４時間還流させた。その懸濁液を冷却して濾過した。濾液を濃縮して所望の生成物１−４を得、それをさらに精製することなく工程Ｄにおいて用いた。
【０１４６】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：４２４．１、実測４２４．２。
【０１４７】
工程Ｄ：４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸メチルエステル（１−５）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−４（０．８ｇ、１．８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．２ミリモル）およびトリメチルボロキシン（０．３ｍＬ、２．１ミリモル）の混合物を窒素で１０分間パージした。次に、その混合物を１００℃で一晩加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水（２００ｍＬ）で反応を停止させた。それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去した後、残滓をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃから８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサン）によって精製し、所望の生成物１−５を固体として得た。
【０１４８】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：３６０．３、実測３６０．３。
【０１４９】
工程Ｅ：４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボン酸（１−６）
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−５（１．９ｇ、５．３ミリモル）の溶液に水５ｍＬ中のＮａＯＨ（０．５ｇ）を添加した。その混合物を一晩還流させ、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化して５０ｍＬの水で希釈した。その懸濁液をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望の生成物１−６を固体として得、それをさらに精製して工程Ｆにおいて用いた。
【０１５０】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：３４７．２、実測３４６．３。
【０１５１】
（実施例２）
【０１５２】
【化６】
2005529897.tif 000006
【０１５３】
Ｓ−（ピリジン−２−イル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボチオエート（２−１）
トルエン（３０ｍＬ）中の１−６（１．９ｇ、５．３ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（２．８ｇ、１０．６ミリモル）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（２．３ｇ、１０．６ミリモル）の混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残滓をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物２−１を固体として得た。
【０１５４】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：４３９．２、実測４３９．３。
【０１５５】
Ｎ−フェニル−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド（２−２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−１（０．０５ｇ、０．１ミリモル）の溶液にアニリン（０．０３ｇ、０．３ミリモル）およびＡｇＯＴｆ（０．３ｇ、０．１ミリモル）を添加した。その混合物を一晩攪拌した。濾過後、濾液を濃縮し、続いて逆相クロマトグラフィー［１０分にわたって３０％ＣＨ３ＣＮ／７０％Ｈ２Ｏ（０．０２％ＨＣｌを含む）から９５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ（０．０２％ＨＣｌを含む）］によって精製し、所望の生成物２−２を得た。
【０１５６】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：４２１．３、実測４２１．３。
【０１５７】
表１における実施例２−８４は、化合物２−２（表１中の実施例２）と同様の方法ではあるが所望の最終カルボキサミドを生成するのに適切なＲ２Ｒ３ＮＨアミンを用いて調製した。
【０１５８】
【表１】
2005529897.tif 000007
2005529897.tif 000008
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【０１５９】
（実施例８５）
【０１６０】
【化７】
2005529897.tif 000019
【０１６１】
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−４−メチル−６−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−５−エン−１７β−カルボキサミド（３−１）
１−６（０．１５ｇ、０．４ミリモル）、ＲＮＨ２（０．２６ｇ、１．３ミリモル）、ＥＤＣ（０．１７ｇ、０．８７ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．０８９ｇ、０．６５ミリモル）およびＥｔＮｉＰｒ２（０．２８ｇ、２．２ミリモル）の混合物を一晩攪拌した。それを濃縮して逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物３−１を固体として得た。ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：４７５．６５２、実測４７５．３０５４。
【０１６２】
表２における実施例８６−１３０は、化合物３−１（表２中の実施例８５）と同様の方法ではあるが所望の最終カルボキサミドを生成するのに適切なアミンを用いて調製した。
【０１６３】
【表２】
2005529897.tif 000020
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【０１６４】
（実施例１３１）
【０１６５】
【化８】
2005529897.tif 000029
【０１６６】
工程Ａ：メチル（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−６−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３ａ，６−ジメチル−７−オキソドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−３−カルボキシレート（４−１）
０℃の、メタノール４００ｍＬ中１−１（５０ｇ、１５７．５ミリモル）の懸濁液に濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を徐々に添加した。添加後、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。溶媒を除去した後、残滓を氷に注ぎ入れた。その混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去することで黄色油を得、それを１００ｍＬのメタノールに溶解した。次に、その溶液を０℃に冷却した。ＮａＯＨ（６．５ｇ、１５９．７ミリモル）の冷却した（０℃）溶液を添加した。その混合物を一晩攪拌し、３Ｎ  ＨＣｌで処理して濃縮した。残滓をＣＨ２Ｃｌ３（×３）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去することで所望の生成物４−１を白色固体として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６７】
ＭＳ算出Ｍ＋Ｈ：３５１．５、実測３５１．０。
【０１６８】
工程Ｂ：３−［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−３ａ，６−ジメチル−８−メチレン−７  オキソドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イル］プロピオン酸（４−２）
ジクロロメタン２５０ｍＬ中の４−１（２４．５ｇ、６９．９ミリモル）の溶液にエッシェンモーザー塩（１６．４ｇ、１７４．８ミリモル）を添加した。その混合物を４８時間にわたって還流した後、室温に冷却した。ＭｅＩ（８．７ｍＬ、１３９．８ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２４．４ｍＬ、１７４．８ミリモル）を添加した後、混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮した。その残滓をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（２１ｍＬ、１３９．８ミリモル）を添加した。その混合物を一晩攪拌して水（１５０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４になるまで酸性化した。溶媒を除去した後、残滓をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その混合物を濃縮することで黄色固体を所望の生成物４−２として得、それを再結晶化（メタノール／水）によってさらに精製した。
【０１６９】
ＭＳ算出Ｍ−Ｈ２Ｏ：３４４．５、実測３４５．０。
【０１７０】
工程Ｃ：３−［（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ）−８，８−エチレン−３−（メトキシカルボニル）−３ａ，６−ジメチル−７−オキソドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−イル］プロピオン酸（４−３）
１８０ｍＬのＤＭＳＯ中の臭化トリメチルスルホキソニウム（３５．８ｇ、２０６．９ミリモル）の懸濁液にＮａＨ（５．０ｇ、２０６．９ミリモル）を徐々に（泡）添加した。その混合物を１．５時間攪拌した。７０ｍＬのＤＭＳＯ中の４−２（１８．７ｇ、５１．７ミリモル）の溶液をカニューレを介して急速に添加し、１時間攪拌した。その混合物を氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。溶媒を除去した後、残滓を、勾配（５％ＣＨ３ＣＮ／７５％Ｈ２Ｏ（０．０２％）／２０％ＭｅＯＨ）から（７５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ（０．０２％）／２０％ＭｅＯＨ）を用いる逆相ＨＰＬＣで１０分にわたって精製した。濃縮することで、所望の生成物４−３をベージュの固体として得た。
【０１７１】
ＭＳ算出Ｍ＋１：３７７．５、実測３７７．０。
【０１７２】
工程Ｄ：６，６−エチレン−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボン酸メチルエステル（４−４）
０℃の、ジクロロメタン１００ｍＬ中の４−３（１０．０ｇ、２６．６ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１４．８ｍＬ、１０６．２ミリモル）および塩化トリメチルアセチル（３．９ｍＬ、３１．９ミリモル）を添加し、並びに触媒的。その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物にジクロロメタン中の無水アンモニアの溶液（０℃で５０分間、無水アンモニアをジクロロメタン中で発泡することによって調製）を添加した。その混合物を室温で２時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により。所望の生成物４−４をベージュの固体として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７３】
ＭＳ算出Ｍ＋１：３７６．５、実測３７６．１。
【０１７４】
工程Ｅ：６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボン酸メチルエステル（４−５）
ジクロロメタン５５ｍＬ中の４−４（６．４ｇ、１７．０ミリモル）の溶液にＥｔ３ＳｉＨ（１１０ｍＬ）および５５ｍＬのＴＦＡを添加した。その混合物をｒｔで２時間攪拌し、濃縮した。その残滓を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去した後、所望の生成物４−５を無色の油として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７５】
ＭＳ算出Ｍ＋１：３６０．５、実測３６０．１。
【０１７６】
工程Ｆ：６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボン酸（４−６）
メタノール８０ｍＬ中の４−５（４．６ｇ、１２．８ミリモル）の懸濁液にＬｉＯＨの溶液（１．６ｇ、３８．４ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で一晩加熱した。ｐＨ＝３までの３Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させた。その混合物を混合溶媒（クロロホルム／イソプロパノール）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去することで所望の生成物４−６をベージュの固体として得、それをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０１７７】
ＭＳ算出Ｍ＋１：３４６．５、実測３４６．０。
【０１７８】
工程Ｇ：Ｓ−（ピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボチオレート（４−７）
トルエン５ｍＬ中の４−６（０．５ｇ、１．３ミリモル）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（０．６ｇ、２．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．７ｇ、２．６ミリモル）の混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、所望の生成物４−７および他の副生物を黄色シロップとして得た。分離が困難なため、その所望の生成物をさらに精製することなく次工程において用いた。
【０１７９】
ＭＳ算出Ｍ＋１：４３９．６、ＬＣ／ＭＳ実測４３９．２。
【０１８０】
工程Ｈ：Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド（４−８）
４−７の溶液（上で調製された０．６ｇの粗製物質）に銀トリフレート（１．７ｇ、６．４ミリモル）および２，３−ジフルオロアニリン（０．８ｇ、６．４ミリモル）を添加した。その混合物をｒｔで一晩攪拌し、濾過した。その溶液を濃縮し、勾配（５％ＣＨ３ＣＮ／７５％Ｈ２Ｏ（０．０２％）／２０％ＭｅＯＨ）から（７５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ（０．０２％）／２０％ＭｅＯＨ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって１０分にわたって精製し、所望の生成物４−８を固体として得た。
【０１８１】
ＭＳ算出Ｍ＋１：４５７．６、ＬＣ／ＭＳ実測４５７．０。
【０１８２】
表３における実施例１３２−１５６は、化合物４−８（表３中の実施例１３１）と同様の方法で、所望の最終カルボキサミドを生成するのに適切なアミンを用いて調製した。これらの例の幾つかは、化合物４−６を適切なアミンと結合させるのに実施例８４におけるものに類似する反応条件を用いて調製した。
【０１８３】
【表３】
2005529897.tif 000030
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【０１８４】
（実施例１５７）
【０１８５】
【化９】
2005529897.tif 000036
【０１８６】
工程Ａ：６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボン酸メチルエステル（５−１）
５ｍＬのＴＨＦ中の４−５（０．０５ｇ、０．１４ミリモル）の溶液にＮａＯｔＢｕを一度に添加した。その混合物をｒｔで１時間攪拌した。Ｍｅ２ＳＯ４（０．０５ｍＬ、０．６ミリモル）をそのまま添加した。その混合物を一晩攪拌し、水で処理した。その溶液をエチルエーテル（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、所望の生成物５−１を固体として得、それをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０１８７】
ＭＳ算出Ｍ＋１：３７４．０、ＬＣ／ＭＳ実測３７４．０。
【０１８８】
工程Ｂ：６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボン酸（５−２）
メタノール７ｍＬ中の５−１（１．８ｇ、４．８ミリモル）の溶液に水５ｍＬ中のＬｉＯＨ（１．２ｇ、４２．９ミリモル）を添加した。その反応物を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却して６Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させた。その混合物をＣＨＣｌ３（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去した後、所望の生成物６−２を固体として得た。
【０１８９】
ＭＳ算出Ｍ＋１：３６０．５、ＬＣ／ＭＳ実測３６０．３。
【０１９０】
工程Ｃ：Ｓ−（ピリジン−２−イル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボチオエート（５−３）
トルエン１５ｍＬ中の５−２（１．４ｇ、４．０ミリモル）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（１．８ｇ、８．０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０ミリモル）の混合物をｒｔで一晩攪拌した。溶媒を除去した後、所望の生成物５−３および他の生成物を混合物として得、分離が困難なため、それをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０１９１】
ＭＳ算出Ｍ＋１：４５３．６６、ＬＣ／ＭＳ実測４５３．０。
【０１９２】
工程Ｄ：Ｎ−（２’，３’−ジフルオロ−フェニル）−６，６−エチレン−３−オキソ−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１７β−カルボキサミド（５−４）
５−３の溶液（上で調製された０．６ｇ粗製物質）に銀トリフレート（１．７ｇ、６．６ミリモル）および２，３−ジフルオロアニリン（０．９ｇ、６．６ミリモル）を添加した。その混合物をｒｔで一晩攪拌し、濾過した。その溶液を濃縮し、勾配（５％ＣＨ３ＣＮ／８５％Ｈ２Ｏ（０．０２％）／１０％ＭｅＯＨ）から（８５％ＣＨ３ＣＮ／５％Ｈ２Ｏ（０．０２％）／１０％ＭｅＯＨ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより１０分にわたって精製し、所望の生成物５−４を固体として得た。
【０１９３】
ＭＳ算出Ｍ＋１：４７１．６、ＭＳ実測４７１．０。
【０１９４】
表４における実施例１５８−１６８は、化合物５−４（表４中の実施例１５７）と同様の方法ではあるが所望の最終カルボキサミドを生成するのに適切なアミンを用いて調製した。
【０１９５】
【表４】
2005529897.tif 000037
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2005529897.tif 000039
【０１９６】
（実施例１６９）
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、５０ｍｇの本発明の化合物を十分に微細なラクトースと共に処方して、サイズ０ハードゼラチンカプセルを充填する５８０から５９０ｍｇの総量を得る。
【０１９７】
（実施例１７０）
経皮パッチ処方
成分 量
式Ｉの化合物                                                ４０ｇ
シリコーン液                                                ４５ｇ
コロイド状二酸化シリコーン（Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）    ２．５ｇ
シリコーン液および構造式Ｉの化合物を共に混合し、コロイド状二酸化シリコーンを添加して粘度を高める。次に、その物質を、以下を含んでなる実質的に熱封着されているポリマーラミネートに盛る：ポリエステル放出ライナー、シリコーンもしくはアクリルポリマーの皮膚接触接着性化合物、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリビニルアセテートもしくはポリウレタン）である制御膜、およびポリエステル多層で作製されている非浸透性裏層膜。その後、生じる積層シートを１０ｃｍ２パッチに切断する。１００パッチ用。
【０１９８】
（実施例１７１）
座剤
成分 量
構造式Ｉの化合物                                            ２５ｇ
ポリエチレングリコール１０００                              １４８１ｇ
ポリエチレングリコール４０００                              ４９４ｇ
ポリエチレングリコール１０００およびポリエチレングリコール４０００を混合し、溶融する。構造式Ｉの化合物を溶融混合物中に混合し、型に注ぎ入れて冷却する。１０００座剤用。
【０１９９】
（実施例１７２）
注射用溶液
成分 量
構造式Ｉの化合物                                            ５ｇ
緩衝剤                                                      十分量
プロピレングリコール                                        ４００ｍｇ
注射用水                                                    ６００ｍＬ
構造式Ｉの化合物および緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解する。次に、攪拌しながら注射用水を添加し、生じる溶液を濾過してアンプルに充填し、密封してオートクレーブ処理によって滅菌する。１０００アンプル用。
【０２００】
（実施例１７３）
注射用溶液
成分 量
構造式Ｉの化合物                                            ５ｇ
緩衝剤                                                      十分量
硫酸マグネシウム七水和物                                    １００ｍｇ
注射用水                                                    ８８０ｍＬ
構造式Ｉの化合物、硫酸マグネシウム七水和物および緩衝剤を攪拌しながら注射用水に溶解し、生じる溶液を濾過してアンプルに充填し、密封してオートクレーブ処理によって滅菌する。１０００アンプル用。
【０２０１】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子の活性を特徴付けるのに以下のアッセイを用いた。
【０２０２】
ＳＡＲＭ活性を有する化合物を特定するためのイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイ
１．内部的に発現するＡＲに対する化合物親和性のヒドロキシルアパタイト・ベースの放射性リガンド置換アッセイ
材料：
結合バッファ：ＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭナトリウムモリブデート、ｐＨ７．２）
５０％ＨＡＰスラリー：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ヒドロキシルアパタイト、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ、１０ｍＭトリス、ｐＨ８．０および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中。
洗浄バッファ：４０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨ中に溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイト  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  カタログ番号３９１９４７
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）
ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中                              最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                              ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）                    ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬヒトインシュリン）        １０μｇ／ｍＬ
０．０１Ｎ  ＨＣｌ  Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ中）
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）                      １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬゲンタマイシン                  ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）
細胞継代：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回すすぎ、フェノールレッド非含有トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳで１：１０に希釈する。細胞層を１×トリプシンですすいで過剰のトリプシンを注ぎ出し、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベートする。フラスコを軽く叩き、細胞脱着の徴候をチェックする。ひとたび細胞がフラスコから滑り落ち始めたら、完全培地を添加してトリプシンを失活させる。この時点で細胞をカウントした後、適切な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコまたはシャーレに分配する（通常、１：３から１：６希釈）。
【０２０３】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０から８５％集密であるとき、それらを上述のように脱着させ、１０００ｇで１０分間、４℃で遠心することによって集める。その細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭナトリウムモリブデート、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最終洗浄の後、細胞をＴＥＧＭ中に１０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。その細胞懸濁液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス浴において急速凍結し、ドライアイスによる−８０℃フリーザーに移す。結合アッセイを準備する前に、凍結試料を氷−水上に放置し、溶解する（〜１時間）。次に、試料を１２，５００ｇから２０，０００ｇで３０分間、４℃で遠心する。その上清を直ちにアッセイの準備に用いる。５０μＬの上清を用いる場合、試験化合物を５０μＬのＴＥＧＭバッファ中に調製することができる。
【０２０４】
複数化合物スクリーニングの手順：
１×ＴＥＧＭバッファを調製し、同位元素含有アッセイ混合物を以下の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応中、２％最終濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１もしくは３Ｈ−ＤＨＴ（反応中、０．５ｎＭ最終濃度）および１×ＴＥＧＭ。［例えば、試料１００に対して、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１ストック＋２３００μＬ（１００×２３）１×ＴＥＧＭ］。化合物を連続的に希釈し、例えば、出発最終濃度が１μＭであり、かつ化合物が２５μＬの溶液中にある場合、試料を２倍にするため、７５μＬの４×１μＭ溶液を作製して３μＬの１００μＭを７２μＬのバッファに添加し、１：５連続希釈する。
【０２０５】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレースおよび２５μＬの化合物溶液をまず混合した後、５０μＬの受容体溶液を添加する。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで簡単に回転させて４℃で一晩インキュベートする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製してインキュベートした反応物に添加した後、渦攪拌して氷上で５から１０分間インキュベートする。その反応混合物をさらに２回渦攪拌し、反応物をインキュベートしながらＨＡＰを再懸濁させる。次に、９６ウェル方式の試料をＴｈｅ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄機（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて洗浄バッファで洗浄する。この洗浄プロセスは、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチリントと共に３０分間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。ＩＣ５０を、Ｒ１８８１を用いて参照として算出する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子は１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。
２．ＭＭＰ１プロモーター抑制、一時的トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％木炭処理ＦＣＳを含有するフェノールレッド非含有ＭＥＭにおいて、３７℃で５％ＣＯ２を用いて培養する。トランスフェクションのため、細胞を１０，０００細胞／ウェルで９６ウェル白色透明底プレートにおいて平板培養する。２４時間後、細胞をＭＭＰ１プロモーター・ルシフェラーゼ・レポーター構築体およびアカゲザル発現構築体（５０：１比）と共にＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を用いて製造者によって推奨されるプロトコルに従って同時トランスフェクトする。ＭＭＰ１プロモーター・ルシフェラーゼ・レポーター構築体はヒトＭＭＰ１プロモーター断片（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼ・レポーター構築体（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって生成し、アカゲザルＡＲ発現構築体はＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）中に生成する。細胞をさらに２４時間培養した後、ＭＭＰ１プロモーターの基本活性の増加に用いられる１００ｎＭホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の存在下において試験化合物で処理する。化合物をこの時点で、１０００ｎＭから０．０３ｎＭの範囲、１０希釈、１０×濃度、１／１０容積で添加する（例：１０マイクロリットルの１０×リガンドを既にウェル中にある１００マイクロリットルの培地に添加する）。細胞をさらに４８時間培養する。その後、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、７０μＬの溶解バッファ（１×、Ｐｒｏｍｅｇａ）をウェルに添加することによって溶解する。ルシフェラーゼ活性を９６ウェル方式で１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計を用いて測定する。試験化合物の活性はＰＭＡ刺激対照レベルからのルシフェラーゼ・シグナルの抑制として表す。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値を報告する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子は、典型的には、マイクロモル以下のＥＣ５０値および約５０％を上回るＥｍａｘ値で抑制を活性化する。
【０２０６】
参考文献：
ａ．Ｎｅｗｂｅｒｒｙ  ＥＰ，Ｗｉｌｌｉｓ  Ｄ，Ｌａｔｉｆｉ  Ｔ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ＪＭ，Ｔｏｗｌｅｒ  ＤＡ，「Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｂｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｅｔｓ−ＡＰｌ  ｅｌｅｍｅｎｔ，」Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１：１１２９−４４（１９９７）。
ｂ．Ｓｃｈｎｅｉｋｅｒｔ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ  Ｈ，Ｄｅｆｏｓｓｅｚ  ＰＡ，Ｋｌｏｃｋｅｒ  Ｈ，Ｌａｕｎｏｉｔ  Ｙ，Ｃａｔｏ  ＡＣ，「Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３９０７−２３９１３（１９９６）。
３．アンドロゲン受容体のＮ−末端およびＣ−末端ドメインのリガンド誘導相互作用の哺乳動物Ｔｗｏ−Ｈｙｂｒｉｄアッセイ（アゴニスト・モード）
このアッセイは、活性化アンドロゲン受容体が介在するイン・ビボ男性化潜在性を反映する、ｒｈＡＲのＮ−末端ドメイン（ＮＴＤ）およびＣ−末端ドメイン（ＣＴＤ）間の相互作用を誘導するＡＲアゴニストの能力を評価する。ｒｈＡＲのＮＴＤおよびＣＴＤの相互作用は、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質およびＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質間のリガンド誘導会合として、ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳動物ｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄアッセイとして定量化する。
【０２０７】
トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理してカウントし、９６ウェルプレートもしくはより大きなプレート（それに従ってスケールアップする）においてＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中、２０，０００細胞／ウェルで平板培養する。翌朝、ＣＶ−１細胞をｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーターの下で発現するＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合構築体）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーターの下で発現するＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構築体）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼ・レポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）で、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＥＭＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を用いて、供給元によって推奨されるプロトコルに従って同時トランスフェクトする。簡潔に述べると、３．４μＬ  ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中の０．０５μｇ  ｐＣＢＢ１、０．０５μｇ  ｐＣＢＢ２および０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を「ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして予備混合ＤＮＡを形成する。
【０２０８】
各ウェルについて、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を第２管中の４．６μＬ  ＯＰ７Ｔ−ＭＥＭで希釈し、混合して希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬を形成する。予備混合ＤＮＡ（上記）および希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ試薬（上記）を合わせて混合し、ＲＴで１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで置換し、１０μＬ  ＤＮＡ−脂質複合体を各ウェルに添加する。複合体を培地中に穏やかに混合し、３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーションの後、２００Ｌμ／ウェルのＤ−ＭＥＭおよび１３％木炭ストリップ処理ＦＣＳを添加し、次いで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、試験化合物を所望の濃度で添加する（１ｎＭ−１０μＭ）。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を製造者のプロトコルに従って用いて、ルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、各々５０μＬのアッセイ溶液１、次いでアッセイ溶液２を連続的に添加することにより、ウェルにおいて直接行う。室温で４０分間のインキュベーションの後、２から５秒積分で発光を直接測定する。
【０２０９】
試験化合物の活性は３ｎＭ  Ｒ１８８１で得られる活性に対するＥｍａｘとして算出する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体修飾因子はこのアッセイにおいて弱いアゴニスト活性を示すか、または全く示さず、１０マイクロモルで５０％未満のアゴニスト活性である。
【０２１０】
参考文献：
Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ，」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）。
４．アンドロゲン受容体のＮ−末端およびＣ−末端ドメイン間相互作用の阻害の哺乳動物Ｔｗｏ−Ｈｙｂｒｉｄアッセイ（アンタゴニスト・モード）
このアッセイは、上述のＣＶ−１細胞での哺乳動物ｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄアッセイにおいてｒｈＡＲのＮＴＤおよびＣＴＤ間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激効果に拮抗する試験化合物の能力を評価する。
【０２１１】
トランスフェクションの４８時間後、ＣＶ−１細胞を、試験化合物を典型的には１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００μＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭ最終濃度で用いて処理する。３７℃、５％ＣＯ２で１０−３０分間のインキュベーションの後、ＡＲアゴニスト・メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を０．３ｎＭの最終濃度まで添加し、３７℃でインキュベートする。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を製造者によって推奨されるプロトコルに従って用いてルシフェラーゼ活性を測定する。Ｒ１８８１の作用と拮抗する試験化合物の能力を０．３ｎＭ  Ｒ１８８１単独での値と比較した相対発光として算出する。
【０２１２】
本発明のＳＡＲＭ化合物は、典型的には、このアッセイにおいてアンタゴニスト活性を示し、ＩＣ５０値は１マイクロモル未満であった。
５．アンドロゲン受容体のトランス活性化修飾（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ヒトＡＲを自然に発現する乳癌細胞株であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞においてＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力を評価する。このアッセイはＬＵＣレポーター遺伝子に連結する修飾ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０２１３】
２０，０００から３０，０００細胞／ウェルを白色透明底９６ウェルプレート内の、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬヒトインシュリン、および２０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数関数的成長培地（Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ）」中に入れる。インキュベータ条件は３７℃および５％ＣＯ２である。トランスフェクションをバッチ方式で行う。細胞をトリプシン処理し、適量の新鮮培地中で正しい細胞数までカウントした後、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテル混合物と穏やかに混合して９６ウェルプレートに入れる。全てのウェルに２００μｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を加えた後、３７℃で一晩インキュベートする。トランスフェクション・カクテルは血清非含有Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬およびＤＮＡからなる。カクテル準備のための製造者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルを次に行う。脂質（μｌ）対ＤＮＡ（μｇ）比は約３：２であり、インキュベーション時間は室温で２０分である。トランスフェクションの１６から２４時間後、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が＜３％となるように細胞を試験化合物で処理する。細胞を試験化合物に４８時間晒す。４８時間後、細胞をＰｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解バッファによって３０−６０分間溶解し、次いで抽出物中のルシフェラーゼ活性を９６ウェル方式照度計においてアッセイする。
【０２１４】
試験化合物の活性は１００ｎＭ  Ｒ１８８１で得られる活性に対するＥｍａｘとして算出する。
【０２１５】
参考文献：
ａ．Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，「ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）。
ｂ．Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，５２：７７８−７８４（１９９２）。
６．イン・ビボ前立腺アッセイ
性的熟度の最も初期の年齢である９−１０週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを予防方式（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｍｏｄｅ）で用いる。目的は、アンドロゲン様化合物が、睾丸除去（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）の後７日間に生じる腹側前立腺および精嚢の急速悪化（〜８５％）を遅延させる程度の測定である。
【０２１６】
ラットに睾丸摘出術（ＯＲＸ）を施す。各々のラットを秤量した後、作用を生じるように維持されるイソフルランガスによって麻酔する。陰嚢を体軸方向に１．５ｃｍ切開する。右睾丸を取り出す。睾丸動脈および輸精管を４．０シルクを用いて睾丸の基部０．５ｃｍで結紮する。結紮部位の遠位で小手術バサミを用いて一太刀することにより睾丸をはずす。組織基部を精嚢に戻す。同じことを左睾丸についても繰り返す。両基部を精嚢に戻したとき、精嚢および被覆皮膚を４．０シルクで縫合密閉する。偽ＯＲＸについては、結紮およびハサミでの切断を除く全ての手順を完了させる。ラットは１０−１５分以内に意識および完全な移動性を完全に回復する。
【０２１７】
手術の切開を縫合した後直ちに、ラットに特定用量の試験化合物を皮下または経口投与する。治療をさらに連続する６日間継続する。
【０２１８】
剖検および終末点：
まずラットを秤量し、次いでＣＯ２チャンバーにおいて瀕死状態まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を得る。その後、死の特定の徴候およびＯＲＸの完全性についてラットを検査する。次に、前立腺の腹側部分の位置を特定し、高度に様式化された方法で直に切除する。その腹側前立腺を３−５秒間吸い取り乾燥させた後、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を特定して切除する。腹側精嚢を３−５秒間吸い取り乾燥させた後、秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０２１９】
このアッセイの一次データは腹側前立腺および精嚢の重量である。二次データには血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、並びに骨形成および男性化の、可能性を有する血清マーカーが含まれる。データをＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定によって解析し、群間差を特定する。試験化合物がＶＰＷおよびＳＶＷＴのＯＲＸ誘導喪失を阻害する程度を評価する。
７．イン・ビボ骨形成アッセイ
７−１０月齢のメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療様式で用いて成人ヒト女性を模倣する。７５−１８０日前にラットを卵巣切除し（ＯＶＸ）、骨喪失を発生させてエストロゲン欠乏骨粗鬆症成人ヒト女性を模倣する。低用量の強力な抗吸収性アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２×／週）での予備治療を第０日に開始する。第１５日に、試験化合物での治療を開始する。試験化合物治療を第１５−３１日に行い、第３２日に剖検する。目的は、アンドロゲン様化合物が、骨膜表面での蛍光色素標識の増加によって示される骨形成の量を増加させる程度の測定である。
【０２２０】
典型的なアッセイにおいては、ラット７匹の９つの群を各々研究する。
【０２２１】
第１９日および２９日（治療の第５および第１５日）に、カルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）の１回皮下注射を各ラットに行う。
【０２２２】
剖検および終末点：
まずラットを秤量し、次いでＣＯ２チャンバーにおいて瀕死状態まで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を得る。その後、死の特定の徴候およびＯＶＸの完全性についてラットを検査する。最初に子宮の位置を特定して高度に様式化された方法で直に切除し、３−５秒間吸い取り乾燥させた後、秤量する（ＵＷ）。その子宮を１０％中性緩衝ホルマリンに漬ける。次に、右肢を臀部ではずす。大腿骨および脛骨を膝で分離し、実質的に肉を落とした後、７０％エタノールに漬ける。
【０２２３】
中心に大腿基部−末端中間点を有する中央右大腿骨の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れ、段階的なアルコールおよびアセトン中で脱水および脱脂した後、漸増濃度のメチルメタクリレートを含む溶液に導入する。それを９０％メチルメタクリレート：１０％ジブチルフタレートの混合物に埋め込み、４８−７２時間にわたって重合する。瓶を割り、そのプラスチックブロックを、骨の長軸の断面形成に備えつつ、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅの万力様（ｖｉｃｅ−ｌｉｋｅ）検体ホルダーに都合よく合致する形状にトリミングする。８５μｍ厚の３つの断面を調製し、ガラススライド上に載せる。骨の中心点を近似する各ラットからの切片を１つ選択し、盲目暗号化する（ｂｌｉｎｄ−ｃｏｄｅｄ）。各切片の骨膜表面を全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識、および標識間距離について評価する。
【０２２４】
このアッセイの一次データは二重標識を担持する骨膜表面のパーセンテージおよび、骨形成の半独立マーカーである、無機質付加速度である（標識間距離（μｍ）／１０ｄ）。二次データには子宮重量および組織学的特徴が含まれる。三次終末点には骨形成および男性化の血清マーカーが含まれ得る。データをＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定によって解析し、群間差を特定する。試験化合物が骨形成終末点を増加させる程度を評価する。
【０２２５】
前記詳細は説明のために提供される例と共に本発明の原理を教示するが、本発明の実施が、以下の請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に収まるように、通常の変種、受容、または変形の全てを包含することは理解される。
【国際調査報告】
2005529897.tif 000041