(57)【要約】本発明は、有効量のＡＲＢ、特にバルサルタンを、有効量のβブロッカーと組み合わせて、かかる患者に投与することを含む心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置するための医薬製造のための、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその医薬的に許容し得る塩およびβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩の組合せの使用。
【請求項２】
１以上の追加の抗高血圧剤をさらに含む、請求項１記載の使用。
【請求項３】
該追加の抗高血圧薬がアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）および／または利尿薬である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
該医薬が、正常血圧患者、または血圧がＡＲＢまたはβブロッカー単独かあるいはＡＲＢまたはβブロッカー以外の追加の抗高血圧薬と組み合わせて投与することによって十分に制御されている患者の処置のためのものである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
心筋梗塞が左心室機能不全または心不全と合併する場合の、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
該ＡＲＢがバルサルタンまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
該βブロッカーが、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法において使用するための医薬製造におけるＡＲＢの使用。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載の方法において使用するための医薬製造における、βブロッカーの使用。
【請求項１０】
有効量のアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）を、有効量のβブロッカーと組み合わせて、患者に投与することを含む、心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)、例えば、バルサルタンは、ＡＴ１受容体にアンギオテンシンＩＩの結合を選択的に阻害して血管拡張を引き起こし、アルドステロン分泌を低下させる抗高血圧剤として知られている。βアドレナリンブロッカー(βブロッカー)は、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を阻害し、その結果血圧および心拍数を低下させ、心臓の不整脈を減少させるのに有用である。
【０００２】
心筋梗塞後の心機能が低下した患者において強い抗高血圧剤の組合せることは、心不全を起こす低血圧および徐脈のリスクのために論争されている。我々は、大規模な臨床試験において、βブロッカーとＡＲＢ、特にバルサルタンの併用投与を含む併用治療が、血圧の低下に加えて、心筋梗塞後の患者群に利益があることを発見した。
【０００３】
１つの態様において、本発明は、心筋梗塞後の、特に左心室機能不全または心不全と合併した心筋梗塞の患者において、心血管疾患を処置し、それによって羅病、特に卒中のリスクおよび死亡率を低下させる、有効量のＡＲＢを有効量のβブロッカーと組み合わせて、かかる患者に投与することを含む方法に関する。
【０００４】
より具体的には、患者は、急性心筋梗塞発症後１２時間以上であり、症状の発現から１０日以内であって、心不全および／または左心室心収縮性機能不全の証拠を示すものとした。特に患者は次のものである:
・男性、
・出産の可能性のない女性。女性は有効な避妊方法(ホルモン避妊薬または子宮内デバイスまたは殺精薬によるバリア)を用いていない限り、出産の可能性があると考えられる。あるいは子宮摘出後または卵管結紮もしくは月経閉止から少なくとも１年後である、
年齢１８歳以上、
急性心筋梗塞(下記の定義を参照されたい)発症し、発症後１２時間以上、そして１０日以内の患者、
心不全の臨床的または放射線学的兆候および／または左心室心収縮性機能不全の証拠(下記の定義を参照されたい)のどちらかを持つ患者。
【０００５】
該方法は、所望により、１以上の追加の抗高血圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ）および／または利尿薬の併用投与をさらに含んでもよい。１つの実施態様において、該患者は、正常血圧患者、またはＡＲＢもしくはβブロッカーを単独、またはβブロッカーもしくはＡＲＢ以外の追加の抗高血圧薬と組み合わせて投与することによって、血圧が十分に制御されている患者である。
【０００６】
この発明における使用のための適当なＡＲＢは、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１-受容体サブタイプと結合するが、受容体の活性化をおこさないＡＴ１-受容体アンタゴニスト(また、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと呼ばれる)である。ＡＴ１受容体の阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧薬または鬱血性心不全を処置するために用いうる。
【０００７】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は、非ペプチド性のものが好まれるが、例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タゾサルタン、テルミサルタン、下記式のＥ−１４７７の呼称を持つ化合物、
【化１】
2005531558.tif 000002
下記式のＳＣ−５.２４５８の呼称を持つ化合物、
【化２】
2005531558.tif 000003
および下記式のＺＤ−８７３１の呼称を持つ化合物、
【化３】
2005531558.tif 000004
からなる群から選択される様々な構造的特徴を有する化合物を含む。
【０００８】
ＡＲＢが、酸または塩基、または医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを形成し得るものである場合、これらの形態は本発明に含まれる範囲であると考えられ、かかる化合物は、遊離形態で、または医薬的に許容し得る塩あるいはプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解でき、かつ許容し得るエステルの形態で投与され得ると解される。
【０００９】
好ましいＡＴ１-受容体アンタゴニストは、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタンおよびテルミサルタンおよびエプロサルタンである。最も好ましいものは、バルサルタンまたはその医薬的に許容し得る塩である。正確な用量は、個々の患者によって変化し、処置をする医師によるある種の調整が必要とされる一方、適当な用量は単独療法における使用のための化合物について広く当業者に知られている。例えば、本発明の方法において、バルサルタンは、好ましくは成人患者に１日に１回または２回、一日総用量２０-３２０mg、好ましくは８０-３２０mgで、好ましくは遊離の酸として投与される。ロサルタンは、好ましくは成人患者に１日に１回または２回、一日総用量２５-１００mgで、好ましくはカリウム塩として経口投与される。カンデサルタンは、好ましくは成人患者に一日総用量２-３２mgで、好ましくはそのシレキシチルエステルの形態で投与される。イルベサルタンは、好ましくは成人患者に一日総用量１５０-３００mgで投与される。テルミサルタンは、成人患者に一日総用量４０-８０mg、好ましくは遊離の酸として投与される。エプロサルタンは、好ましくは成人患者に一日総用量の４００-８００mgで、好ましくはメシル酸塩として投与される。
【００１０】
本発明における使用のための適当なβブロッカーには、βアドレナリン受容体に対してエピネフリンと競合し、エピネフリンの作用を阻害するβアドレナリンブロッカー(βブロッカー)が包含される。好ましくは、βブロッカーは、αアドレナリン受容体と対比してβアドレナリン受容体に選択的であるので、有意なα遮断効果は示さない。適当なβブロッカーは、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクソプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールから選択される化合物を包含する。βブロッカーが酸または塩あるいはその他医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを形成し得るものである場合、これらの形態は、本明細書に含まれると解され、そしてかかる化合物は遊離形態で、または医薬的に許容し得る塩あるいはプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解でき、かつ許容し得るエステルの形態で投与され得ると解される。例えば、メトプロロールは、その酒石酸塩として投与されるのが適当であり、プロプラノロールは、塩酸塩などとして投与されるのが適当である。正確な用量は、個々の患者によって変化し、処置をする医師によるある種の調整が必要とされる一方、適当な用量は単独療法における使用のための化合物について広く当業者に知られている。例えば、経口投与のための、次の化合物の成人に適当な一日用量は如何に示す通りである：アセブトール−２００-１２００mg；アテノロール２５-１００mg；ベタキソロール−１０-２０mg;ビソプロロール−５-１０mg；カルテオロール−２.５-１０mg；ラベタロール−１００-１８００mg；メトプロロール−５０-４５０mg；ナドロール−４０-２４０mg；オキシプレノール−６０-４８０mg；ペンブトロール−２０-８０mg；ピンドロール１０-６０mg；プロプラノロール４０-３２０mg（または長時間作用製剤の場合は６０-３２０)；ソタロール−１６０-３２０mg；チモロール−２０-６０mg。本発明における使用のために特に好ましいβブロッカーは、アテノロール、メトプロロールおよびプロプラノロールである。
【００１１】
本発明の方法においてＡＲＢおよびβブロッカーの他に投与され得る別の抗高血圧剤には、ＡＣＥＩおよび／または利尿薬が包含される。本発明の使用のための適当なＡＣＥＩは、ベナゼプリル、カプロプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリレート、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル、医薬的に許容し得る遊離または塩の形態の全てを包含する。特に、本発明における使用のための好ましいＡＣＥＩは、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、キナプリルおよびリシノプリルでありそれらは全て、遊離または医薬的に許容し得る塩の形態、例えば、ベナゼプリルＨＣｌまたはエナラプリルマレイン酸塩である。適当な利尿薬には、チアジドおよび関連スルホンアミド利尿薬が包含される。例えば、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、クロルサリドン、シクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルシクロチアジド、メトザロン、ポリチアジド、キナタゾンおよびトリクロロメチアジド；ループ利尿薬、例えば、ブメタミド、エタクリン酸、フロセミド；および乏カリウム利尿薬、例えば、アミロライド、スピロラクタムおよびトリアムテリンを包含する。特に、本発明に使用するための好ましい利尿薬は、チアジド、特にヒドロクロロチアジドである。
【００１２】
一般名または商品名によって識別される活性成分の構造は、標準的要約書“The Merck Index”またはデータベース、例えばLifeCycle Patents International (例えば、IMS World Publications)から示される。対応するその内容は、出典明示により本明細書の一部とする。全ての当業者は、活性物質を特定することが充分可能であり、これらの参考文献に基づき製造し、またイン・ビトロおよびイン・ビボの両方の標準的な試験モデルにおいて医薬的適用と特性を試験することも可能である。
【００１３】
本発明は、組合せ、特に、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはそれらの医薬的に許容し得る塩とβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩の医薬組成物に関する。さらに、該組合せは上記の別の抗高血圧薬を含み得る。
【００１４】
本発明は、本明細書中に記載の症状または疾患、特に心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置するための、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその医薬的に許容し得る塩とβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩との医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明は、本明細書中に記載の症状または疾患の処置のための、特に心筋梗塞後の患者における心血管疾患を処置するための医薬製造における、アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)またはその医薬的に許容し得る塩とβブロッカーまたはその医薬的に許容し得る塩(そして、所望により別の抗高血圧薬)との組合せの使用に関する。
【００１６】
本発明において使用するための医薬組成物は、既知の製造業者から購入できる経口投与のための組成物が好ましい。適当な組成および適当な医薬的に有効な用量および潜在的な副作用に関する情報は、Physician's Desk Referenceに記載されている。活性な化合物の正確な用量は、様々なファクター、例えば、投与様式、年齢および／または個々の症状に依存し得る。活性成分が酸または塩基、または医薬的に許容し得る塩またはプロドラッグを形成し得るものである場合、これらの形態は、本発明の範囲内であると考えられ、かかる化合物は、遊離形態、または医薬的に許容し得る塩あるいはプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解でき、かつ許容し得るエステルの形態であって、特に該塩またはプロドラッグ形態が規制当局によって承認され、広く利用し得る形態である場合にはその形態で投与され得ると解する。
【００１７】
バルサルタンは、適当な単位用量形態、例えばカプセルあるいは錠剤で、遊離形態でまたは医薬的に許容し得る塩形態で供給される。治療上有効量、例えば遊離の酸として約２０〜約３２０mgのバルサルタンと等しい量を含む。活性成分の投与は、１日３回まで、例えば、一日用量２０mgまたは４０mgのバルサルタンで開始し、１日８０mgを経て、さらに１日１６０mg、１日３２０mgまで増加する。好ましくは、バルサルタンは、１日１回または２回、８０mgまたは１６０mgを、一日総用量２０-３２０mg、好ましくは８０-３２０mg/日の用量で患者に投与される。対応する用量は、朝、昼または夕方に服用する。
【００１８】
下記の実施例は、上記の本発明を説明するものである；しかし、いかなる態様においても本発明の範囲を制限するつもりはない。本明細書中に記載した公開および特許の全ては、出典明示により本明細書中の一部とする。
【００１９】
実施例１：複合心筋梗塞におけるβブロッカーの早期使用
左心室機能不全(ＬＶＤ)または心不全(ＨＦ)を合併した心筋梗塞(ＭＩ)においてβブロッカー(ＢＢ)の早期使用は、特に、レニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の高用量の遮断を併用した場合について論争があった。
方法：ＶＡＬＩＡＮＴ試験は、急性ＭＩおよびＨＦ／ＬＶＤ１４８０８人の患者(pts)をバルサルタン、カプトプリルまたは両方について無作為化した。ＢＢの使用は強制しなかった。我々は、無作為化(ＭＩ後)および退院時にＢＢ使用によって患者を分け、ベースライン・ファクターおよび結果を比較した。
結果：全体のうち、９３７９人は、無作為化および退院時にＢＢを服用し、７８８人は無作為化時のみ、１１７０人は退院時のみ服用し、そして３０４５人はいずれの時点でも服用しなかった。ＢＢ処置患者は、平均していくらか若いが、各群はその他の点では異なっていなかった。退院からエントリー後３０日までの死亡率は、ＢＢによって処置された患者ではより低かった。
【００２０】
結論：この試験はＢＢの使用を強制しなかったが、ＲＡＳの高用量ブロッカーと一緒であっても、使用の割合は高く、死亡率の低下と関連する。
【表１】
2005531558.tif 000005
【００２１】
実施例２：心筋梗塞後のハイリスク患者におけるバルサルタン、カプトプリルおよびその組合せによる処置。
この実施例は、上記実施例１の方法を実施するために使用されたプロトコルを例示する。
１．序論
急性および慢性心筋梗塞(ＭＩ)に罹った患者におけるアンギオテンシン-変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤の使用に対する生存利益は、１０００００人以上の患者(１-４)を含む一連の国際的に実施された、無作為の、管理された臨床試験によって確立されてきた。これらの薬剤の死亡率および重篤な非致命的心血管事象の発生率を低下させる効果は、充分文書化されているので、急性ＭＩにおけるＡＣＥ阻害剤の使用が、現在主な国際心血管学会(５，６)によって強く是認されている。証拠を総合的に考察すると、全体的経験は、ＭＩに罹った患者におけるＡＣＥ阻害剤の新しい使用が、他の証明済み治療、例えば、アルピリン、β-アドリアマイシンブロッカーおよび再潅流対応処置(７)によって達成され得るものに付加的な利益を生むことを示唆する。
非選択的な短期間の試験(１００mm Hgを超える心収縮性血圧)における経口投与のＡＣＥ阻害剤の早期使用(＜２４時間)は、４〜６週間処置した１０００人の患者あたり約５人の生命を助ける結果をもたらした(２)。これらの短期間の、非選択的試験において、ＡＣＥ阻害の死亡率低減の利益は、ハイリスク患者(Killip分類２またはそれ以上、梗塞の前歴)においてより大きかった。ハイリスク患者に選択されたＭＩにおける、さらに維持された治療継続(２-４年)におけるＡＣＥ阻害剤治療の試験では、ＡＣＥ阻害剤治療のより強い印象的な利益を示す一貫した結果を生じた(４)。死亡率だけについて言えば、これらの選択的試験において救命された生存者は、処置した１０００人の患者あたり４０〜７６人であった。これらの各長期試験は、主な非致命的心血管事象を低下させるという点で、ＡＣＥ阻害剤のこの使用に関して上記以外の重要な臨床上の利益を示した。ＳＡＶＥ試験(８)におけるハイリスク患者を同定するのに使用される選択基準は、肺充血の一過性の兆候が存在するかしないか(それぞれ、４０および６０％)にかかわりなく、左心室駆出率が４０％以下であることであった。ＡＩＲＥ試験(９)においては、患者の選択は、一過性であっても心不全の臨床的証拠を理由とした。ＴＲＡＣＥ試験（１０）においては、超音波心臓検査における壁の作動異常性を、ハイリスク個体群を同定するために使用した。
【００２２】
ＭＩに罹った患者におけるＡＣＥ阻害剤治療の証明されたこれらの利益にもかかわらず、患者の相当数は、この治療中に死亡を包含する主な心血管合併症を経験する。新しく開発されたアンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー(ＡＲＢ)は、レニン-アンギオテンシンカスケードにおける最終ステップの特別な阻害剤として、この系を薬理学的により完全に阻害する機会を提供されうる。２つの試験は、これが、レニン-アンギオテンシン系を阻害するためのこの新規の薬理学的な様式が、特別な利点を心筋梗塞罹患患者に提供し得るかどうかという疑問を引き起こす：第一には、アンギオテンシン変換酵素から独立したアンギオテンシンＩＩの局所生成を示した；第二には、アンギオテンシンＩＩの血清レベルが、長期ＡＣＥ阻害治療中に、処置前の値に戻ることも多いことを示した。一方で、この血管に活性な化合物の分解におけるＡＣＥ阻害剤の低下に対する二次的なブラジキニンの増大は、ＡＲＢ(１１-１２)の使用から予測し得ない付加的な臨床上の利点を提供し得る。しかし、この同じブラジキニンの蓄積は、例えば、ＡＣＥ阻害治療(１３)を中断させる咳の副作用と関連している。ＡＲＢが、少なくとも比較し得る臨床効果を良好な認容性を持って提供するか、受容体レベルでの阻害を提供するかどうかは、適切な臨床試験によって唯一決定されるであろう。
【００２３】
Ｅｌｄｅｒｌｙ(ＥＬＩＴＥ)試験におけるロサルタンの評価は、ＡＲＢによるレニン-アンギオテンシン系のより充分な阻害は、より大きな臨床上の利益(１４)に導き得るという立場を支持する予備的証拠をもたらした。ＥＬＩＴＥ研究者により、ＡＣＥ阻害剤で以前に処置したことがない心不全に罹った高齢の患者を同定した。これらの患者は、二重盲検法においてカプトプリルの標準用量(５０ mg, t.i.d.)またはＡＲＢ、ロサルタンによる処置に対して無作為に割り当てた。この７２２人の患者の試験の第一の目的は、このＡＲＢ対ＡＣＥ阻害剤での認容性および血清クレアチニンにおける増加を比較することであった。第一の目的において、各治療間に顕著な差違はなかったが、全ケースの死亡率における統計学的に有意な低下がロサルタンの使用で見出された。生存におけるこの差違は、全４９人のみの死亡を基にしているため、予備的および仮説として考えられなければならない。しかしながら、この、ＡＣＥ阻害剤とＡＲＢとの最初の直接比較が、変換酵素レベルでというよりはむしろ受容体でのアンギオテンシン系の阻害についての支持を提供する。
【００２４】
試験する価値のある別のアプローチは、ＡＣＥ阻害剤によって産生されるブラジキニンの増大に関する潜在的な利益を保持する一方、アンギオテンシンＩＩの効果を低下させる経路において２点で作用することによって、より完全なレニン-アンギオテンシン系の阻害に関する潜在的な利点を提供するためのＡＣＥ阻害剤およびＡＲＢの組合せの使用である。そのため、ＡＲＢ単独またはＡＣＥ阻害剤の組み合せの使用による心筋梗塞罹患患者のケアにおいてさらなる改良を証明する潜在力は現行の試験についての重要な合理性を提供する。
【００２５】
本試験の目的は、ＡＲＢ、バルサルタンがハイリスクＭＩ患者(ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥ基準)における死亡率の低下において立証されたＡＣＥ阻害剤よりさらに効果的であるか、又は少なくとも同程度有効で、より良好な耐性をもつかどうかを決定すること、およびバルサルタンを立証されたＡＣＥ阻害剤療法に加えると、ＡＣＥ阻害剤単独療法だけで到達される死亡率よりも非常に大きな死亡率の低下を生じるかどうかを確かめることである。
【００２６】
２．治験目的
第一の目的:
急性心筋梗塞後の全死亡率の低下において、単独療法として与えられるバルサルタンの長期投与は、単独療法として与えられるカプトプリル以上により有効であることを示すこと。
急性心筋梗塞後の全死亡率の低下において、バルサルタンとカプトプリルとの組合せの長期投与は、単独療法として与えられるカプトプリル以上により有効であることを示すこと。
単独療法としてのバルサルタンが、第一の目的のようにカプトプリルに対し優れていると示され得ない場合は、急性心筋梗塞後の全死亡率の低下において、単独療法として与えられるバルサルタンの長期投与が、単独療法として与えられるカプトプリルと少なくとも同じ程度有効であることを示すこと。
【００２７】
第二の目的:
心筋梗塞後の全死亡率の低下において、バルサルタンとカプトプリルとの組合せの長期投与が、単独療法として与えられるバルサルタン以上により有効であることを示すこと。
【００２８】
他の重要なパラメーター:
３つの処置群のリソース利用性およびクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を比較すること。
３つの処置選択肢の安全性および認容性を比較すること。
【００２９】
３．治験計画
３．１．全体の治験設計
治験設計
ＶＡＬＩＡＮＴは、将来の複数の国にまたがった、複数の医療機関にまたがった、二重盲検の、無作為化された、アクティブ・コントロールを持つ３つの並行処置群を有するフェーズＩＩＩ試験である。
【００３０】
患者集団
治験集団は、急性心筋梗塞を発症した患者からなり、発症後１２時間以上、１０日以内に無作為に選択される。また、患者は、心不全および／または左心室心収縮性機能不全の証拠をも持つ(セクション３.３：治験集団を参照されたい。)。
【００３１】
サンプルサイズ
全数１４５００人の患者を、１：１：１の比で、カプトプリル単独療法、バルサルタン単独療法、またはバルサルタンとカプトプリルとの組合せにそれぞれ無作為に分けた(また、セクション６.２：サンプルサイズおよびパワー・コンシダレーション（power consideration）を参照。)。
【００３２】
治験処置
３つの処置群は、次のものである(図３.１−１：処置療法およびセクション３.４.１：治験治療およびリファレンス（reference）治療を参照されたい。):
１．カプトプリル単独療法（アクティブ・コントロール薬物）。標的用量は１日に５０mgを３回である。
２．バルサルタン単独療法（治験薬物)。標的用量は１日に１６０mgを二回である。
３．カプトプリルおよびバルサルタン(治験療法)の組合せ。標的用量は、それぞれ１日に５０mgを三回であり、１日に８０mgを二回である。
【００３３】
処置の目的は、各患者が、標的用量まで治験薬物の最高の耐性用量を服用することを確実にする。治験薬物は、４つのタイトレーションステップ(ステップＩ−ＩＶ)によって段階的に投与される。
【００３４】
タイトレーションは、セクション３.４.１に記載した推奨及び基準：治験治療およびリファレンス治療に従うべきであるが、このアップ-タイトレーションすべきかどうかは、患者の状態に依存するし、治験責任医師の判断力にゆだねる。
【００３５】
患者は、無作為化の日から、セクション３.３.３：処置の中断または中止に記載した一時的な中断または永続的中止の場合を除いて、治験終了日まで処置されなければならない。
【００３６】
図３.１.１．処置療法
【表２】
2005531558.tif 000006
【００３７】
治験継続期間
治験継続期間は、変わり得るものであって、予め明記した第一次有効エンドポイント、死亡数の到達に依存する。統計学的に有意な中間分析または安全性の懸念のために、早期に終了しなければ、該試験は、２７００人の患者が、第一次エンドポイントである死亡に達するまで継続する。死亡数が到達された日に、全無作為患者の生命状況のデータが集められ、該試験は、セクション６.２：サンプルサイズおよびパワー・コンシダレーションに記載のように終了したと考えられる。
計画の目的のために、予測される治験継続期間は、１８ヶ月のエントリー期間を包含するほぼ４年である。現実的には、実際の治験継続期間は、実際の増加率、増加する期間の長さ、観察された死亡率に依存する。そのため、該治験継続期間は、４年よりも短いか、または長くなる。必要とされる数の事象が治験継続６年後も観察されていない場合であっても、この試験は終了し、完了したと考える。
【００３８】
３.２．設計に関する記述
この試験は、バルサルタン、ＡＲＢを用いるレニン-アンギオテンシン系の阻害が、プトプリル、ＡＣＥ阻害剤より有効であるか、少なくとも同じ程度有効であるかどうか、そして急性心筋梗塞に罹ったハイリスク患者の全死亡率の低下においてＡＣＥ阻害剤単独よりもＡＣＥ阻害剤とバルサルタンとの組合せが有効であるかどうかを試験するために設計された。
【００３９】
しかし、序論で概説したように、急性心筋梗塞に罹った全ての患者が、ＡＣＥ阻害による早期処置を受けるべきかどうかということに関していくつかの議論があるが、ＡＣＥ阻害剤が、心不全および／または左心室心収縮性機能不全(５-６)の証拠を有する患者での心筋梗塞後の死亡率および罹患率を低下させるという圧倒的な証拠が存在する。このようなハイリスク患者は、早期に開始し、長期に持続されるこの治療を受けなければならない(１-７)。
【００４０】
結果として、ＡＣＥ阻害剤の追加のプラセボ-コントロール試験をこのような患者(１５)に実施することは倫理的理由からありえないであろう。そのため、ＶＡＬＩＡＮＴは、アクティブ・コントロール・リファレンス処置が必要であり、結果として、ＩＣＨガイドライン(１６)において定義されたような外部評価が必要である。
【００４１】
ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥ試験（８-１０）は、生存利益を基にして長期ＡＣＥ阻害剤治療を受けるべき心筋梗塞に罹ったハイリスク患者集団を定義したプラセボ-コントロールの死亡率に関する長期試験であるので、それらを外部評価のために選択した。これらの試験結果は、全原因の死亡率（各々、プールされた３試験についてＯＲ ０.７４、９５％ＣＩ ０.６６〜０.８３、および、各々、ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥについて、ＯＲ ０.７９、０.７０および０.７３）の第一次エンドポイントについてだけでなく、臨床的に重要な非致命的エンドポイント、例えば、鬱血性心不全（各々、プールされた３つの試験についてＯＲ０.７３、９５％ＣＩ ０.６３〜０.８５およびＯＲ０.７４、０.６５および０.７８）の最初の入院時、および心筋梗塞(各々、プールされた３つの試験についてＯＲ０.８０、９５％ＣＩ０.６９〜０.９４およびＯＲ０.８９、０.８０および０.７５)の最初の再発時についても均一であり、一定であった。ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥの共通の態様は、心不全の兆候および症状および／または左心室心収縮性機能不全の客観的測定のいずれかによりハイリスク患者を確認することである。ハイリスク患者は、同じ組入れ基準（inclusion criteria）を用いて、ＶＡＬＩＡＮＴ(また、長期試験)において選択される。
【００４２】
心筋梗塞に罹ったハイリスク患者および鬱血性心不全罹患患者でのプラセボ-コントロール試験において全原因の死亡率に対するＡＣＥ阻害剤の効果に関する興味のある類似点が存在する。ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥ（４）においては、５９６６人の無作為患者から１５６８人が死亡し、全原因の死亡率の０.７４(ＣＩ：０.６６〜０.８３)に対する余剰率（odds ratio）が存在した。鬱血性心不全罹患患者でのプラセボ-コントロール試験の異分析では、７１０５人の無作為化患者(１７)の１３２０人が死亡し、全原因の死亡率０.７７(ＣＩ：０.６７〜０.８８)に対する余剰率が存在する。心機能不全罹患患者において、全原因の死亡率に対するＡＣＥ阻害剤の利点は、それが心筋梗塞後の安定な症状に基づく心不全または左心室機能不全であろうと、完全に比較でき、十分に数量化されている。
【００４３】
比較のために選択されたＡＣＥ阻害剤は、充分な証拠となる文書化された有効性と安全性プロファイルおよび確立された投薬療法を有する。急性および慢性の梗塞におけるＡＣＥ阻害剤の全体的経験において、カプトプリルは、非選択的な初期試験ＩＳＩＳ−４およびチャイニーズ・カプトプリル試験(１８，１９)、さらに選択的な長期試験ＳＡＶＥ（８）で用いられ、管理された臨床試験においてＡＣＥ阻害剤での最大の累積的な経験をもたらした。カプトプリルは初期および長期投与の両方で有効であったので、安全で有効な投薬療法（dosage regimen）がバルサルタンとの比較に利用され得る。
そのため、ＶＡＬＩＡＮＴは、最良の現行の臨床実施および処置を反映する実際的な試験（２０）である。処置をする医師は、それらの患者において、(すなわち、生命維持)至適標準処置（例えば、アスピリン、血栓溶解剤または基本的な血管形成術およびβブロッカー）を用いるよう勧められる。かれらは、心不全および／または左心室心収縮性機能不全の証拠を持ち、通常ＡＣＥ阻害剤による処置を考慮される患者をＶＡＬＩＡＮＴにおいて無作為化するように勧められる。かかるハイリスク患者の同定は、３つの適切な大規模な臨床試験、ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥにおいて使用された基準に密接に基づく。これら３つの試験の場合のように、ＶＡＬＩＡＮＴは、第一次有効エンドポイントとして全原因の死亡率についての長期試験である。ＳＡＶＥで評価された投薬療法を用いるアクティブ・コントロールのＡＣＥ阻害剤は、カプトプリルである。
【００４４】
３.３．治験集団
３.３.１．患者集団
患者集団は、急性心筋梗塞を起こしている患者からなり、発症後１２時間以上、１０日以内に無作為に分けられる。患者は、心不全および／または左心室心収縮性機能不全の証拠を示さなければならない。
合計１４５００人の患者が、この試験において包含され得るべきで、各々３つの処置選択肢において約４８３３人の患者を有する（セクション６.２：サンプルサイズおよびパワー・コンシダレーションも参照され得る。)。
【００４５】
３.３.２．組入れおよび除外基準
組入れ基準
下記患者を、試験に組み入れるための資格を与えた：
・男性、
・出産の可能性のない女性。女性は有効な避妊方法(ホルモン避妊薬または子宮内デバイスまたは殺精薬によるバリア)を用いていない限り、出産の可能性があると考えられる。あるいは子宮摘出後または卵管結紮もしくは月経閉止から少なくとも１年後である、
年齢１８歳以上、
急性心筋梗塞(下記の定義を参照されたい)発症し、発症後１２時間以上、そして１０日以内の患者、
心不全の臨床的または放射線学的兆候および／または左心室心収縮性機能不全の証拠(下記の定義を参照されたい)のどちらかを持つ患者。
【００４６】
定義
急性心筋梗塞: 
急性心筋梗塞に対する基準を満たすために:
全患者は、心酵素の血漿濃度の増加を有しなければならない。次のいずれかは、心酵素の増加についての要件を満たす：
総クレアチン-キナーゼ(ＣＫ)は正常範囲の上限の少なくとも２倍、または、ＣＫ-ＭＢは正常範囲の上限を超え、かつ少なくとも総ＣＫの５％。
注：総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢが利用できない場合、下記のものが急性心筋梗塞についての基準を満足するものとして容認される:
トロポニンＴ、正常範囲の上限の少なくとも３倍、
トロポニンＩ、正常範囲の上限の少なくとも３倍。
【００４７】
他の心酵素は適当でないと考えられる。
全患者は、典型的な臨床所見および／または典型的なＥＣＧ変化のいずれかを有しなければならない。典型的なＥＣＧ変化には、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおいてＳＴ−セグメントの増大またはＴ−波の変化、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおける新しい病因的Ｑ／ＱＳ波の発生または新しい左束枝ブロックの発生が包含される。
【００４８】
心不全: 
心不全は少なくとも１つの下記の基準によって定義される:
左心室機能不全の放射線学的証拠。これは、間質性あるいは肺胞性肺水腫による肺静脈鬱血として定義され、少なくとも１つの胸部レントゲン写真によってサポートしなければならない。
【００４９】
左心室機能不全の臨床的証拠。これは、肺水腫(肺疾患のない肺の部分の少なくとも３分の１まで両側に咳の後のひびが広がっている)あるいは、持続性頻搏を有する第３心音の存在として定義される。
急性心筋梗塞と判定した後の心不全の臨床的または放射線学的証拠は、一過性である可能性があり、無作為化の時点で必ずしも存在する必要はない。
【００５０】
左心室心収縮性機能不全
下記の少なくとも１つは、左心室心収縮性機能不全についての十分な証拠であると考えられる： 
１．超音波心臓検査: 左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜ ３５％または壁運動インデックス ＜ １.２
２．放射性核種脳室造影：ＬＶＥＦ＜ ４０％
３．心室コントラスト血管造影: ＬＶＥＦ＜ ３５％
これらの検査は、この試験について強制的ではないが、標準的ケアの一部として行い得る。中核的臨床検査機関によるセンターでの測定は、この試験について要求されない。
【００５１】
除外基準
無作為化の時点では、下記のものはいずれも存在しない可能性がある：
インフォームドコンセントを提供できない、
心臓ショック(無作為化前の２４時間以内)、
心収縮性血圧＜１００ mm Hg、
血清クレアチニン ＞ ２２１ μmol／Ｌ (２.５ mg/dl)(心筋梗塞と判定後および無作為化前に得られた最も近い値)、
既知または疑いのある両側腎動脈狭窄症、
１ヶ月前以内の卒中または一過性虚血発作、
難治性の潜在的な致死的心室不整脈、
難治性アンギナ、
無作為化後１５日以内に行うことを計画された心臓手術、
ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーに対する既知の不耐性または禁忌、
臨床的に有意な右心室適格化した心筋梗塞、
これから３ヶ月以内に手術が必要となりそうな心臓弁膜症が予め存在していること、
閉鎖性心筋症、
期待寿命を著しく制限している重篤な非心血管疾患、
妊娠または授乳女性、
以前に主要な臓器(例えば、肺、肝臓、心臓、腎臓)移植を受けたかまたは移植待機のリストにのっている、
不十分な処置遵守に導くようなその他の条件/環境 (例えば、不十分なコンプライアンス、アルコールまたは薬物依存性、精神病、居所不定の履歴)、
治験薬物を現在服用している別の臨床試験への参加。別の臨床試験のフォローアップ期間中であるが、治験薬物をもはや服用していない患者か、もしくはこの適用にすでに登録されている薬物を用いる臨床試験中の患者は、その国の法規に合致し、Novartis社から前もって許諾が得られた場合には、この試験に含まれると考えられ得る。
被覆されていない、またはヘパリン被覆されたステント以外の治験用医療デバイスによる別の臨床試験に現在参加している。
注：無作為化前のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシンＩＩブロッカーによる処置は、もしこの処置を無作為化前の少なくとも１２時間前に休止した場合は除外しない。
【００５２】
修正２における心臓病マーカー基準の変更
急性心筋梗塞についての基準を満たすために：
全患者は、心酵素の血漿濃度を有しなければならない。次のいずれもが、心酵素の増加についての要件を満たす：
総クレアチン-キナーゼ(ＣＫ)およびＣＫ-ＭＢの両方が利用し得る場合、総ＣＫは正常範囲の上限の少なくとも２倍であって、ＣＫ-ＭＢは正常範囲の上限を超え、かつ少なくとも総ＣＫの５％でなければならない。
総クレアチン-キナーゼ(ＣＫ)のみが利用し得る場合、総ＣＫは正常範囲の上限の少なくとも２倍でなければならない。
ＣＫ-ＭＢのみが利用し得る場合、ＣＫ-ＭＢは正常範囲の上限の少なくとも２倍でなければならない。
総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢのいずれも利用できない場合、下記マーカーが、急性心筋梗塞についての基準を満足するものとして容認される:
トロポニンＴ、正常範囲の上限の少なくとも３倍
トロポニンＩ、正常範囲の上限の少なくとも３倍。
別の心臓の酵素は、適当であると考えられない。
全患者は、典型的な臨床所見および／または典型的なＥＣＧ変化のいずれかを有しなければならない。典型的なＥＣＧ変化には、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおいてＳＴ−セグメントの増大またはＴ−波の変化、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおける新しい病因的Ｑ／ＱＳ波の発生または新しい左束枝ブロックの発生が包含される。
【００５３】
修正３における心臓病マーカー基準の変更
急性心筋梗塞についての基準を満たすため:
全患者は、心臓のネクローシスの適切なマーカーの血漿濃度の増加を示さなければならない。下記のいずれもが、心臓病マーカーの増加についての要件を満たす:
総ＣＫおよびＣＫ-ＭＢの両方が通常の上限(＞ＵＬＮ)を超え、また総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢのいずれかが、正常の上限の少なくとも２倍である場合。
総ＣＫが利用できないときに、ＣＫ-ＭＢが通常の上限の少なくとも２倍(２xＵＬＮ)に上昇しているか、あるいはトロポニンＴまたはＩレベルが少なくとも通常の上限の３倍(３xＵＬＮ)を確認されたときに、ＵＬＮ以上に上昇している場合。
ＣＫ-ＭＢが利用できないときに、総ＣＫが通常の上限の少なくとも２倍(２xＵＬＮ)に上昇している場合か、あるいはトロポニンＴまたはＩレベルが通常の上限の少なくとも３倍（３xＵＬＮ）を確認されたときに、ＵＬＮ以上に上昇している場合。
トロポニンＴまたはＩレベルが通常の上限の少なくとも５倍(５xＵＬＮ)で、総ＣＫまたはＣＫ-ＭＢどちらも利用できない場合。
すなわち、下記表にまとめた８組の値のいずれかを示した患者は、この試験について心臓病マーカー基準を満たすことになる:
【表３】
2005531558.tif 000007
ＮＡ＝利用できない。
他の心臓病マーカーは適当であると考えられない。
全患者は、典型的な臨床所見および／または典型的なＥＣＧ変化のいずれかを有しなければならない。典型的なＥＣＧ変化には、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおいてＳＴ−セグメントの増大またはＴ−波の変化、２以上の連続的なＥＣＧ読取りにおける新しい病因的Ｑ／ＱＳ波の発生または新しい左束枝ブロックの発生が包含される。
【００５４】
全ての潜在的な心臓病マーカー基準を含めた心臓病マーカーの参照チャート
【表４】
2005531558.tif 000008
ＮＡ＝利用できない。
【００５５】
３.３.３.処置の中断または中止
患者が、試験の継続期間中、治験にとどまり、治験薬物療法を続けることを確実にするよう全ての努力をしなければならない。無作為化された各患者は、治験薬物の最初の用量を服用するかどうか、治験薬物療法が一時的に中断されるかどうか、もしくは永続的に中止されるかどうか試験完了時まで追跡されなければならない。患者は、患者のＩＤ番号が自動化無作為化システム、Ｑトーン(セクション３.４.２：処置割り当てを参照されたい)により振り分けられた場合、無作為化されたと考えられる。
治験薬物療法または患者の観察が中止される場合、中止についての理由を収集し、ＣＲＦに記録する。
【００５６】
治験薬物療法の一時的な中断
治験薬物療法の一時的な中断は場合によって必要とされ得る。一時的な中断が生じた場合、治験統括センターのメディカルホットライン（the Coordinating Center Medical Hot Line）に報告しなければならず、出来る限り迅速に治験薬物療法は再開されなければならない。治験薬物療法を再開するための各試行は、試験の継続期間中を通してなさなけばならない。治験薬物療法の再開は、時間的制限はなく、また薬物療法再開に対する試行数を制限しない。
治験薬物療法を再開した場合、最低用量で開始する必要はない。治験薬物は、以前に投与された用量でも、またタイトレーションステップのいずれかの用量でも、患者の臨床的状態により治験責任医師の判断で再開され得る。
治験薬物療法を一時的に中断した患者は、通院スケジュールを遵守しつづけなければならず、エンドポイントの達成について評価を受けなければならない。
治験薬物療法は、妊婦、妊娠および授乳継続期間の間は中断しなければならない。
【００５７】
治験薬物療法の永続的中止
治験薬物療法の永続的中止は、次の状況のうち１つが存在する場合にのみ考慮され得る：
患者（男性および女性）が永続中止を自身の利益において決定する、即ち自己の同意を撤回する場合、
治験責任医師が、安全な臨床上の理由のために、または治験統括センターのメディカルホットラインと議論の後に永続中止が賢明であると考えられる場合、
治験薬物に関連があると疑われるか、または治験薬物に関する患者の継続を妨げる耐えられない有害事象が生じた場合、
治験薬物に関連があると疑われる、生命を脅かす有害事象または臨床検査値の異常が発生した場合、
患者の治験薬物が盲険でなくなる場合。
いかなるときも、患者は治験統括センターと事前に議論することなく治験薬物療法を永続的に中止されない。処置の選択は議論され、永続的中止が決定された場合は代わりの治療が開始されなければならない。
治験薬物療法を永続的に中止される患者は、通院スケジュールを続け、エンドポイントの達成についての評価を受けなければならない。治験薬物の返却および分配の証拠書類を除いて指定された通りに全ての処理完了されなければならない。これらの患者は、この試験が終了するまで実行委員会（Executive Committee）の許可なしには、今後全ての治験薬物療法またはデバイス試験について参加できない。
患者が同意を取下げた場合において、少なくとも生存状況を、ほとんどの各国において公的記録の問題として、試験の終了までモニターする。
【００５８】
試験の中止
患者は、全ての接触手段を使い尽くした後に患者がフォローアップを失った場合にのみ、試験が中止されたと考えられる。
患者がフォローアップを決定的に失った場合、最終通院時または最終接触時の患者の状態が最終分析に使用される。
【００５９】
３.４.処置
３.４.１. 治験治療およびリファレンス治療
説明
Novartis社が全ての治験薬物を供給する。
バルサルタン(治験治療)は、２０mg、４０mg、８０mgおよび１６０mgのカプセルの形態で供給される。マッチング・プラセボ・カプセルは、盲検の投薬療法を維持するために提供される。
治験薬物の第一次供給物分配以外の全てのものについて、カプトプリル(リファレンス治療)は、６.２５mg、１２.５mg、２５mgおよび５０mgの錠剤の形態で供給される。該カプトプリル６.２５mgの錠剤は、Azupharma Gmb H & Co.(Germany)の市販の１２.５mgの錠剤処方に基づいてNovartis社によって製造される。該カプトプリル１２.５.２５および５０mgの錠剤は、Azupharma社の市販製品として得られる。Novartis社によって製造されたマッチング・プラセボ・錠剤は、盲検される投薬療法を維持するために提供される。
【００６０】
試験開始時、カプトプリルは、盲検を維持するためにマッチング・プラセボ・カプセルと共に６.２５mg、１２.５mg、２５mgおよび５０mgカプセルの形態で供給される。Novartis社によって製造されるこれらのカプセルは、バルサルタンカプセルとマッチするように粉砕し、カプセル化されたAzupharma社のカプトプリル錠剤を含有する。しかし、これらのカプセルは、わずか製造後１年間の有効期限をもつ。この１年間の有効期限は、ＶＡＬＩＡＮＴのサイズおよび継続期間の試験を行うために実際的でない。そのため、第一次供給時(およそ１０００人の患者)以外の全てのカプトプリル供給物は、Azupharma社の市販の錠剤からなる。イン・ビトロの溶解試験が行なわれ、そしてこの結果カプトプリルのカプセルと錠剤は等価を示した。
【００６１】
注：治験薬物供給の残余に関する議論において、供給物の記述にはバルサルタンカプセルおよびカプトプリル錠剤を包含する。アスタリスクは最初の供給物が錠剤の代わりにカプトプリルカプセルを含む場合を示すために用いた。
【００６２】
パッケージング
治験薬物はブリスターに詰められる。各ブリスターは、７日間の処置に十分な２１個のバルサルタンのカプセルおよび２１粒のカプトプリル錠剤(*カプセル)を含有する。各ブリスター上には７つの数字のついた列と３つの行のポケットがある。この列に１週間の７日に対応する１〜７の数をつけた。行は、朝、昼および夕方の用量に対応して標識した。
【００６３】
該ブリスターは、４つのタイトレーションのステップ毎に１色のカラーコードラベルで標識される。
治験薬物パックの２つの型：下記表に記載したタイトレーションパックおよび４ヶ月処置パックが提供される。
【００６４】
３.４.１.１.治験薬物パック
【表５】
2005531558.tif 000009
【００６５】
ラベリング
治験薬物ラベルは、各国の法律的要件に合致し、現地語で印刷され、保存条件を含む。
タイトレーションおよび４ヶ月の処置パックは、２部分のラベルを含有する。一つ目の部分は、このパックに貼られたまま残る部分、そして２つ目の部分は、証拠書類のためのＣＲＦに添付される切り取り部分である。ラベルの両方の部分は、試験センターが、患者の識別情報を記載するためのスペースを含む。４ヶ月の処置パックに含まれる月毎の処置パックは、切り取り部分のない永続的に貼られるラベルのみをもつ。
【００６６】
治験処置の管理
治験薬物の各用量は１つのバルサルタンまたはプラセボ・カプセルおよび１つのカプトプリルまたはプラセボ錠剤(*カプセル)から構成される。治験薬物は水で飲み込まれなければならない。用量は、朝、昼および夕方に服用する。患者は、各日のほぼ同じ時間で、好ましくは食事の１時間後に該用量を服用するように指導されなければならない。用量スキームを次の４つの表に示した。
【００６７】
表３.４.１−２．ステップ１の用量管理
【表６】
2005531558.tif 000010
** カプトプリルおよびマッチング・プラセボは、第一次供給物分配時にのみカプセルで供給される。その後、カプトプリルおよびマッチング・プラセボは錠剤で供給される。
【００６８】
表３.４.１−３．ステップ２の用量管理
【表７】
2005531558.tif 000011
** カプトプリルおよびマッチング・プラセボは、第一次供給物分配時にのみカプセルで供給される。その後、カプトプリルおよびマッチング・プラセボは錠剤で供給される。
【００６９】
表３.４.１−４．ステップ３の用量管理
【表８】
2005531558.tif 000012
** カプトプリルおよびマッチング・プラセボは、第一次供給物分配時にのみカプセルで供給される。その後、カプトプリルおよびマッチング・プラセボは錠剤で供給される。
【００７０】
表３.４.１.５. ステップ４の用量管理
【表９】
2005531558.tif 000013
** カプトプリルおよびマッチング・プラセボは、第一次供給物分配時にのみカプセルで供給される。その後、カプトプリルおよびマッチング・プラセボは錠剤で供給される。
【００７１】
タイトレーション基準
薬物療法試験は、無作為化後にできるだけ早くタイトレーションステップＩで開始されなければならない。 
【００７２】
処置は、１日の間(朝、昼または夕方用量)でいつでも開始され得る。
アップ-タイトレーションもまた、タイトレーション基準が満たされる場合、１日の間(朝、昼または夕方の用量)であればいつでも実施され得る。
注: 試験にエントリーするための評価時にカプトプリル２５mg t.i.d.(または別のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーの等用量)を服用し、臨床上安定である患者については、治験薬物療法はステップＩの代わりにステップＩＩで開始され得る。その前のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカー治療は、無作為化の少なくとも１２時間前には中止しておくべきである。促進化タイトレーションスケジュールを用いる場合、ステップＩＩおよびステップＩＩＩの最初の用量は、昼の用量であってはならない。
治験薬物のアップワードタイトレーションのための基準は以下である：
急性心筋梗塞の開始後７２時間以内であれば、持続性の心収縮性血圧＞１００ mm Ｈｇ、急性心筋梗塞の開始後７２時間以上であれば、＞９０ mm Ｈｇである（反復測定は、同じ位置、仰向け、着席または立ちながらにおいて、測定されなければならない。)。
低血圧の症状、例えば、失神、起立性目眩、目眩、立ちくらみはない。
血清クレアチニンは、＜２６５μmol/L(３.０ mg/dl)であるべきであり、ベースライン(通院１の値)から８８.４ μmol/L (１.０ mg/dl)以上まで上昇してはならない。血清クレアチニンが、２２１μmol/L (２.５ mg/dl)以上に上昇したなら、ステップＩＩＩに進めるべきでない。
ＣＲＦにおける血清クレアチニンの測定および記録は、ステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対する治験薬物の最初のアップ-タイトレーション前にのみ必要とされる。あるいは、この測定は、現地実施ガイドラインに従って治験責任医師の判断に任される。
【００７３】
用量タイトレーションステップの達成のための推奨
治験薬物の用量を増加させる前に患者が治験薬物のアップワードタイトレーションについてのこの基準を満たす限り、各タイトレーションステップでの処置継続期間は、患者の状態に基づく治験責任医師の判断である。しかし、ステップＩＩへのアップ-タイトレーションは、無作為化後の日(２日)よりも後に試行されなければならない。さらに、１つのアップ-タイトレーションだけを同じ日に試行しなければならない。
注：試験にエントリーするための評価時にカプトプリル２５mg t.i.d.(または別のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーの等用量)を服用し、臨床上安定であり、治験薬物はステップＩの代わりにステップＩＩで開始され得る患者については、治験責任医師は、上方のタイトレーションの基準を満たす限り、無作為化後の次の日を待つ代わりに１２時間の観察期間後にステップＩＩＩへ進む選択権を持つ。可能であればできるだけ、治験責任医師が、退院(ほとんどの患者について通院２)前に少なくともタイトレーションステップＩＩＩへ治験薬物の用量をタイトレートすることを目指さなければならない。これが可能でない場合、治験責任医師は、少なくともタイトレーションステップＩＩを達成するために全ての努力をしなければならない。ステップＩＩが耐えられないか、タイトレーション基準に合致しなかったために投与されなかった場合にのみ、タイトレーションステップＩで患者を退院させることを許容し得る。
【００７４】
患者がタイトレーションステップＩを耐えられないなら、治験責任医師は試験中このタイトレーションステップを再試験し続けなければならない。患者がこの試験中に処置を受けることを確実にするよう、あらゆる努力をしなければならない。
【００７５】
患者が現在ステップＩＶであるか、または治験薬物を永続的に中止されたのでなければ、アップ-タイトレーションは、あらゆる評価時に考慮されなければならない。全患者はステップＩＶを達成しないが、全ての患者が３ヶ月評価（通院４）時までに少なくともステップＩＶを試行するのが目的である。
【００７６】
もし患者が特定の用量、例えば症状低血圧または腎不全に基づく症例において耐えることができない場合、または同時発生の医療状況または外科手術のために治験薬物療法が継続できない場合に、試験中いつでも、ダウン-タイトレーションまたは一時的な中断が認められる(セクション３.３.３：処置の中断または中止も参照されたい)。
【００７７】
治験薬物療法の継続
治験薬物は試験の完了後または早期終了後は提供されない。
３.４.２．処置割り当て
インフォームドコンセントを提出し、全ての別の組入れおよび除外基準を満たす患者は、１：１：１の比で３つの処置群の１つにランダムに割り当てられる。
処置群に対する患者の割り当てを、２４時間対話式のボイス・アクティベート・レスポンス・テレホンコール・システム(Ｑトーン)を用いてセンター方式で完了した。無作為化情報を得ることを承認された各個体は、治験施設（site）ＩＤ番号(ユーザーＩＤ番号)および固有の暗証番号を振り当てられる、治験施設呼び出しＱトーンに対して、治験施設および暗証番号を入力して、患者を無作為化することをリクエストし、患者適格を立証すると、Ｑトーンシステムは３桁（数字）の患者数字をその患者に振り分け、最初に分配される薬物キットを識別する。４桁の治験施設ＩＤ番号と３桁の患者番号の組合せによって、試験の継続期間中の患者を個別に識別する。
Ｑトーンシステムが患者の３桁のＩＤ番号を振り分ける場合、患者は無作為化されたと考えられる。
薬物コード番号によって識別された治験薬物処置パックのストックは、その治験施設で維持される。この治験施設はＱトーンに電話し、患者に分配するための適切な処置パックの薬物コード番号を得る。
【００７８】
３.４.３．盲検化
盲検は、バルサルタンおよびプラセボをマッチングカプセルの形で、そしてカプトプリルおよびプラセボをマッチング錠剤(*カプセル)の形で供給することによって、二重ダミー様式で維持される。各用量で、患者はバルサルタンまたはプラセボの１つのカプセルおよびカプトプリルまたはプラセボの１つの錠剤 (*カプセル)を服用する。
無作為化は、処置群を無作為化番号に無作為割り当てを自動化する有効なシステムを用いて、Novartis社の薬物供給管理によって行われる。無作為化スキームは、Novartis社の医学情報処理および統計学部門において品質管理の生物統計学グループにより吟味され、承認後に彼らによってロックされる。
Ｑトーンシステムの間は、無作為化の番号を用いて、患者ＩＤ番号を処置パック上の正確な薬物コード番号とリンクさせる。
【００７９】
無作為化データは、盲検が解かれる時まで、厳格に機密を保たれ、是認された個人のみ接触し得る。試験終了時に、全コードの開示報告と使用されてない薬物をNovartis社に返却後、いずれかの緊急コード開示の有無があったかどうかが決定される。試験が完了し、このデータファイルを照合し、プロトコル違反を決定した場合にのみ、薬物コードが開示され、データ分析に供される。
【００８０】
中間分析の時点で、その分析に含まれる患者についての処置割り当ては、無関係の統計センター内の無関係の統計学者に送達される。データは、半盲検様式でＤＳＭＢ(処置Ａ、ＢおよびＣ)に示される。ＤＳＭＢ統計学者は、ＤＳＭＢにより盲検を解くことが必要であると思われた場合に、盲検を解くための処置の解読スキームの密封コピーを所有する。
【００８１】
このような場合、ＤＳＭＢの盲検を解くことは、すぐに覚書として文書化される。ＤＳＭＢの覚書は、試験が完了し、データが分析された後にのみ利用し得るようにする。
緊急の場合、個々の患者の盲検を解くための緊急処置の詳細については、セクション９.１.２を参照されたい。
【００８２】
３.４.４．併用治療
試験中には、次の薬物療法の使用を避けるために、あらゆる努力をなされなければならない:
治験薬物以外のＡＣＥ阻害剤。
治験薬物以外のアンギオテンシン受容体ブロッカー。
例外的環境において、治験責任医師は、治験薬物治療をオープンラベルのＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカー治療に置換することが必要であると思うかもしれない。そのようなアクションの推移を必要とすることは非常にまれであるべきで、概して、強く防止されなければならない。オープンラベルのＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーを用いるどのような処置が開始される前にも、この状況は、本試験の治験統括センターのメディカルホットラインのスタッフと話し合うべきである。同意されたあらゆるオープンラベルの治療期間についても、必要最小時間に維持されるべきであり、治験薬物処置はその後にできるだけ早く再開されなければならない。
【００８３】
試験のエントリー前にＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーを服用した患者は、治験薬物を受ける少なくとも１２時間前に直前の用量が服用されたことを条件として無作為化について適格とし得る。
【００８４】
使用が承認された全てのその他の薬物療法が認められる。治験責任医師は、ＡＣＥ阻害剤およびアンギオテンシン受容体ブロッカーとの併用薬物療法の管理のための地域ガイドラインに従うべきである。 
【００８５】
患者は、治験責任医師にこれらの利用し得るＯＴＣ薬を包含する全ての併用薬物療法用薬物の情報を知らせるよう指導されなければならない。この情報は、患者チャート(原資料)に記録されなければならない。心血管、抗血栓症および抗糖尿病薬薬物療法、脂質調節薬剤、ホルモン置換治療、避妊薬薬剤、および非ステロイド抗炎症薬物療法が、ＣＲＦの薬物分類により記録される。オープンラベルのＡＣＥ阻害剤もしくはアンギオテンシン受容体ブロッカーが必要であると考えらえるという非常に稀な状況では、開始／終了の日付を必要とされる。もしそうでなければ、投与の理由、用量および開始／終了の日付については記録されない。
【００８６】
３.４.５．処置コンプライアンス
分配され、そして返却された治験薬物、投与された用量、通院の間隔の記録は、試験中のその治験施設で保持される。薬物の説明責任は、施設訪問中および試験完了時に、治験薬物の記録の再検討し、ＣＲＦに貼られた治験薬物ラベルの切取り部分をチェックすることによって、施設の監督者によってチェックされる。
【００８７】
３．５．通院スケジュールおよび評価
３.５.１．通院スケジュール
無作為化の日は、１日目と考えられる。
患者は、心筋梗塞の日(少なくとも発症後１２時間以上でなければならない)または発症後１０日目を含むいずれの日も含むように無作為化される。
【００８８】
表３.５.１−１．通院スケジュール
【表１０】
2005531558.tif 000014
【表１１】
2005531558.tif 000015
【００８９】
（１）治験継続がこの表の例に示したように４年以上か４年以下である場合、通院１５のスケジュールは、必要に応じて、この試験が完了されるか、削除されるまで４ヶ月毎に反復される。最終試験通院時に、通院１６として示されたスケジュールが続く。
（２）１５日目の通院または退院時、どちらか早い方。
（３）１以上のこれらの検査(患者の標準的な臨床上の評価およびケアの一部として無作為化の前に行う)が、試験に対する患者の適格化に必要とされる。
（４）試験終了時または早期処置中止。
（５）クオリティー・オブ・ライフの質問事項は、患者のサブセットにのみ必要とされる。
治験責任医師の判断。ステップＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶへの最初のタイトレーション前に必要とされた場合のみ、患者の標準的な臨床上の評価およびケアの一部として行った臨床検査の結果は、潜在的な試験のエンドポイントおよび有害事象を評価するために使用されなければならない。
【００９０】
通院方法
この試験は２つのフェーズ、１）治験薬物療法の開始からタイトレーションのフェーズおよび２）維持フェーズからなる。これらの２つのフェーズの継続期間は、患者の状態および治験薬物に対する反応に依存する。
治験薬物療法の無作為化および開始は、１日目での通院１でおこる。ほとんどの患者にとって、この通院は院内でおこる。
用量タイトレーションおよび維持は、通院２−１６でおこる。
通院２は、１５日目あるいは退院時、早いときはどちらか、または無作為化時に院内にいない患者では、通院２は１５日目でおこる。
【００９１】
通院３−１６は、外来患者の通院として計画されるが、患者の状態によっては、院内でもおこる。それらは、明記した時点で行われるが、幾分融通性が許される。１年目の間、通院は、プロトコルで予定された日の前後１５日までに起こりうる。次年度から、通院は、プロトコルで予定された日の前後２０日までに起こりうる。
【００９２】
注：１ヶ月は暦の月である、例えば７月１５日から８月１５日。
２回目のおよび３回目の３か月間に妊婦に使用される場合；レニン-アンギオテンシン系に直接作用する薬物は、胎児の発達に対して障害および死亡さえも引き起こし得る。出産コントロールの許容し得る方法(組入れ基準を参照されたい)を用い、外科的不妊でない閉経前の女性は、試験中に妊娠を除外するために周期的にチェックされなければならない。妊娠が検出された場合、治験薬物療法は中止されるべきであり、すぐに治験統括センターに通知されなければならない。
【００９３】
通院１（１日目、治験薬物療法の無作為化および開始)。
無作為化前
試験の組入れおよび除外基準に従って患者の履歴および現在の状態を評価する。
無作為化のために適格化される場合:
書面によるインフォームドコンセントを得る。
人口統計学データ、病歴、薬物分類(心血管、抗血栓症のおよび抗糖尿病薬薬物療法、脂質調節薬剤、ホルモン置換治療、避妊薬、薬物療法/デバイス、抗鬱薬および非ステロイド抗炎症薬物療法)による併用薬物療法を記録する。
無作為化前の最高値のKillip分類を記録する。
心拍数、血圧およびＮＹＨＡ機能分類を記録する。
ベースライン血清クレアチニン測定(地域のラボ)を記録する。
患者を無作為化する。
【００９４】
無作為化
２４時間のテレホンコール・システム(Ｑトーン)を介した患者を無作為化する。ＣＲＦに、治験施設番号、患者番号および日付および無作為化の日付と時間を記録する。この日付は、１日目と考えられるべきであり、後の通院を計画するための参考となる。
無作為化は、できるだけ早くしなければならないが、心筋梗塞の発症後１２時間以上から１０日以内である。
【００９５】
無作為化後
最初の治験薬物の用量は、無作為化後にできるだけ早く患者に投与されなければならない。なんらかの理由で、一時的な治験薬物療法に対する禁忌が予測される場合は、無作為化は結果的に中止されなければならない。
タイトレーションステップＩの最初の用量を与え、密接に患者をモニターする。２日目の朝より前には治験薬物をタイトレーションステップＩＩにタイトレートしない。
インフォームドコンセントを得た後に生じ、そして治験薬物の投与に関連があると疑われるあらゆる重篤な有害事象(セクション３.５.３:有害事象の重篤性を評価するのに使用されるべき定義、および有害事象と治験薬物との関連を判定するための安全性評価を参照されたい。）について重篤な有害事象ＣＲＦを完成する。
【００９６】
通院２(無作為化１５日後、または退院時、最初におこったどちらか）
心拍数、血圧およびＮＨＹＡ機能分類を記録する。
２日目からそれ以降、セクション３.４.１に記載したようなタイトレーションスケジュールによって継続する：治験治療およびリファレンス治療。アップ-タイトレーションは、その日(朝、昼、夕方用量)であればいつでも実施され得る。前回の通院からの各タイトレーションステップを記録する。
血清クレアチニン(ステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対して最初のタイトレーションについてのみ必要とされる。)を記録する。
無作為化以降生じた有害事象について:
治験薬物と関連があると疑われるあらゆる重篤な有害事象についての重篤な有害事象ＣＲＦを完了する(セクション３.５.３：有害事象の重篤性を評価するのに使用されるべき定義、および有害事象と治験薬物との関連を判定するための安全性評価を参照されたい。)。
治験薬物に関連があると疑われない重篤な事象をＣＲＦおよび／またはエンドポイントの証拠書類に記録する。
事前に定義されたあらゆる安全性および認容性パラメーターの有無をＣＲＦに記録する(セクション３.５.３：安全性評価を参照されたい)。
あらゆる重篤でない有害事象を患者の治験チャート(原資料)に記録する。
無作為化の時点から潜在的な有効性および安全性エンドポイントの評価を記録する。
返却された治験薬物の計数および治験薬物療法日誌（log）の完成。
新規治験薬物の分配および治験薬物療法日誌の完成。
併用薬物療法の薬物分類を記録する。
患者にクオリティー・オブ・ライフの質問事項(患者のクオリティー・オブ・ライフのサブセットにのみ必要とされる。)を完成させる。
医薬品経済的評価を完了する。
【００９７】
通院３(無作為化３０日後)
心拍数、血圧およびＮＹＨＡ機能分類を記録する。
セクション３.４.１に記載したタイトレーションスケジュールを継続する：治験治療およびリファレンス治療。アップ-タイトレーションは、その日であればいつでも実施され得る（朝、昼または夕方用量）。前回の通院からの各タイトレーションステップを記録する。
血清クレアチニン(ステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対して最初のタイトレーションについてのみ必要とされるのみ)の記録。
前回の通院から生じる有害事象について: 
治験薬物に関連があると疑われるあらゆる重篤な有害事象についての重篤な有害事象ＣＲＦ（Serious Adverse Event CRF）への記入を完了する(セクション３.５.３：有害事象の重篤性を評価するのに使用されるべき定義、および有害事象と治験薬物との関連を判定するための安全性評価を参照されたい。)。
治験薬物に関連があると疑われない重篤な事象をＣＲＦおよび／またはエンドポイント証拠書類に記録する。
事前に定義されたあらゆる安全性および認容性パラメーターの達成をＣＲＦに記録する(セクション ３.５.３：安全性評価を参照されたい)。
あらゆる重篤でない有害事象を患者の治験チャート(原資料)に記録する。
前回の通院からの潜在的な有効性および安全性エンドポイントを評価し、記録する。
返却された治験薬物の計数および治験薬物療法日誌の完成。
新規治験薬物の分配および治験薬物療法日誌の完成。
併用薬物療法の薬物分類を記録する。
医薬品経済的評価を完了する。
【００９８】
通院４〜１５（通院４、５、６および７は無作為化後３、６、９および１２ヶ月で生じる。その後の通院は試験完了まで４ヶ月毎で生じる。)
心拍数、血圧およびＮＹＨＡ機能分類を記録する。
セクション３.４.１に示したタイトレーションスケジュールを継続する：治験治療およびリファレンス治療。アップ-タイトレーションは、その日であればいつでも実施されうる（朝、昼または夕方用量)。前回の通院からの各タイトレーションステップを記録する。
血清クレアチニン(ステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに対して最初のタイトレーションについて必要とされるのみ。)を記録する。
前回の通院以降生じる有害事象について: 
治験薬物と関連があると疑われるあらゆる重篤な有害事象についての重篤な有害事象ＣＲＦ（Serious Adverse Event CRF）への記入を完了する(セクション３.５.３：有害事象の重篤性を評価するのに使用されるべき定義、および有害事象と治験薬物との関連を判定するための安全性評価を参照されたい。)。
治験薬物に関連があると疑われない重篤な事象をＣＲＦおよび／またはエンドポイント証拠書類に記録する。
事前に定義されたあらゆる安全性および認容性パラメーターの達成をＣＲＦに記録する(セクション ３.５.３：安全性評価を参照されたい)。
あらゆる重篤でない有害事象を患者の治験チャート(原資料)に記録する。
前回の通院からの潜在的な有効性および安全性エンドポイントを評価し、記録する。
返却された治験薬物の計数および治験薬物療法日誌の完成。
新規治験薬物の分配および治験薬物療法日誌の完成。
併用薬物療法の薬物分類を記録する。
患者にクオリティー・オブ・ライフの質問事項(唯一患者のクオリティー・オブ・ライフのサブセットに必要とされる)を、通院５、７、９、１０およびその後毎年(唯一患者のクオリティー・オブ・ライフのサブセットに必要とされる)完成させる。
医薬品経済的評価を完了する。
【００９９】
通院１６(最後の通院、４８ヶ月または試験完了後)。
心拍数、血圧およびＮＹＨＡ機能分類を記録する。
血清クレアチニンを記録する。
前回の通院以降生じる有害事象について: 
治験薬物と関連があると疑われるあらゆる重篤な有害事象についての重篤な有害事象ＣＲＦ（Serious Adverse Event CRF）を完成する(セクション３.５.３：有害事象の重篤性を評価するのに使用されるべき定義、および有害事象と治験薬物の関連を判定するための安全性評価を参照されたい。)。
治験薬物に関連があると疑われない重篤な事象をＣＲＦおよび／またはエンドポイント証拠書類に記録する。
事前に定義されたあらゆる安全性および認容性パラメーターの達成をＣＲＦに記録する(セクション ３.５.３：安全性評価を参照されたい。)。
あらゆる重篤でない有害事象を患者の治験チャート(原資料)に記録する。
前回の通院からの潜在的な有効性および安全性エンドポイントを評価し、記録する。
返却された治験薬物の計数および治験薬物療法日誌の完成。
新規治験薬物の分配および治験薬物療法日誌の完成。
さらなる治験薬物を患者に分配しない。
併用薬物療法の薬物分類を記録する。
患者にクオリティー・オブ・ライフの質問事項(患者のクオリティー・オブ・ライフのサブセットにのみ必要とされる)を完成させる。
医薬品経済的評価を完了する。
ＣＲＦの治験薬物療法シートを完成する。
【０１００】
何らかの理由で、二重盲検治験薬物療法から永続的に中止される患者は、もし少しでも可能なら、試験完了まで、または死亡までプロトコルに明記された通院を完了しなければならない。かかる患者は、処置中止後の通院時に治験薬物を分配されない。文書化した理由のために、患者がフォローアップ通院のために来院できないなら、電話でのフォローアップも許容される。治験責任医師は、患者の生存状況（最低限）を含めて全ての患者の出来るだけ完全なフォローアップを得ることを目標としなければならない。
本試験は、必要とされる第一次エンドポイント数に到達した時に終了する。もしこの試験が４８ヶ月以上に延長されるなら、通院１６に記載の方法が完了する試験終了時点まで、通院１５に記載の方法が４ヶ月毎に完了される。
【０１０１】
３.５.２．有効性評価
潜在的な第一次または第二次有効エンドポイント達成の証拠書類は、エンドポイント委員会への提出が要求される。エンドポイント委員会は、この試験のために事前に決められた定義および方法を基にして死因を判定し、第二次エンドポイントを選択する。エンドポイント判定のプロセス、第一次と第二次エンドポイントのための定義および必要とされる証拠書類は、エンドポイントマニュアルに含まれている。
【０１０２】
第一次有効パラメーター
第一次有効パラメーターは全原因の死亡率(死亡までの時間)。
第二次有効パラメーター
第二次有効パラメーターを次に示す:
全原因の(突然のおよび選択し得る)入院、
全原因の死亡率および全原因の入院、
心不全のための入院(入院または医療施設での終夜滞在中に必要とするか、または発生する新たなまたは悪化する心不全の変力性薬剤、利尿薬または血管拡張剤による突然の静脈注射処置と定義される。)、
全原因の死亡率および心不全のための入院、
心血管死亡率(突然死、または心筋梗塞、心不全、心血管処置、卒中またはその他の心血管病因の再発に起因する死亡と定義される。)、
心血管死亡率および心不全のための入院、
心血管死亡率および心不全のための入院および再発性の非致命的心筋梗塞、
心血管死亡率および心不全のための入院、再発性の非致命的心筋梗塞および冠状動脈血管移植法(突然のおよび選択的な経皮の冠状動脈血管形成、ステント、他の経皮の冠状動脈血管移植および冠動脈バイパス外科手術として定義される)、
心血管罹病率(心不全のための入院、再発性の非致命的心筋梗塞、不安定なアンギナ、意識回復、卒中、一過性虚血発作を伴う突発性心停止、その他の心血管疾患に関連した突然の入院)、
全原因の死亡率および心血管罹病率、
心血管死亡率および心血管罹病率、
突然死および意識回復を伴う突発性心停止、
心筋梗塞の致命的および非致命的再発、
冠状血管移植法、
心血管処置(冠状動脈血管移植法、鬱血性心不全、心臓移植のための心血管処置、あるいは別の血管処置として定義される)、
３０日での全原因の死亡率。
【０１０３】
３.５.３．安全性評価
安全性評価は、事前に定義された安全性および認容性エンドポイント(下記参照)、全ての重篤な有害事象およびバイタルサインの定期測定をモニターし、記録することからなる。
患者の標準的な評価および患者のケアの一部として行われた全ての安全性評価(例えば、健康診断または臨床検査)の結果(原資料)は、患者の治験チャート中に維持されなければならない。
【０１０４】
事前に定義された安全性および認容性パラメーター
次の事前に定義された安全性および認容性エンドポイントは、カプトプリルおよび／またはバルサルタンのどちらかの既知の副作用である。これらの有害事象の有無に対する情報を収集し、全患者についてのＣＲＦに記録する。
【０１０５】
症状に現れる低血圧
症状に現れる低血圧は、次のうちの１つの症状と定義される：症状（例えば、めまい、気絶、多汗)を伴う低血圧(初回-用量低血圧を包含する)または治験薬物の用量低下または一時的な中断または永続的中止を導く低血圧である。この症状は、治験責任医師が治験薬物の盲検を解く理由とは考えられない。しかし、ＤＳＭＢはこれらの事象発生率を再検討し、もし必要であると考えられる場合に盲検を解き得る。
【０１０６】
腎臓機能不全
腎臓機能不全は、次のうちの１つであると定義される:腎臓不全による死亡、慢性的透析または腎臓移植を必要とする最終段階の腎臓疾患または治験薬物療法の一時的な中断または永続的中止に導く血清クレアチニンの上昇。この症状は、治験責任医師にとって治験薬物の盲検を解く理由とは考えられない。しかし、ＤＳＭＢは、これらの事象の発生の割合を再検討し、もし必要であると考えられる場合に盲検を解き得る。
【０１０７】
空咳
空咳は、乾燥を特徴とし、持続性であり、時に発作的である。アンギオテンシン系の阻害に関連する場合、通常、治療開始後１週間から６ヶ月の間に発症する。例えばウイルス性気管支炎または肺鬱血を理由とする痰の分泌を伴う咳や空咳ではない。この症状は、治験責任医師にとって治験薬物の盲検を解くとは考え得ない。しかし、ＤＳＭＢは、これらの事象の発生率を再検討し、もし必要であると考えられる場合に盲検を解き得る。
【０１０８】
血管水腫
血管水腫は、鼻、のど、口、声門、喉頭、唇および／または舌において急速な膨張によって特徴づけられる。アンギオテンシン系の阻害に関連する場合、このまれな事象は、見かけ上の用量には関連せず、通常、第１週以内に発生し、通常治療の開始用量後の最初の数時間に発生する。気道妨害および呼吸困難は死亡につながり得る。試験処置は、永続的に中止されなければならない。この症状は、治験責任医師にとって治験薬物の盲検を解くとは考えられ得ない。しかし、ＤＳＭＢは、これらの事象発生率を再検討し、もし必要であると思われる場合に盲検を解き得る。
ＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーが一旦停止されると、血管水腫は、通常時間内に消失する；しかし、患者の気道は保護されるべきであり、必要であれば、エピネフリンまたは抗ヒスタミンおよび／またはコルチコイドを投与されなければならない。
【０１０９】
有害事象
有害事象は、それらが次の基準を満たす場合にＣＲＦまたは重篤な有害事象(ＳＡＥ)用紙に記録される: 
第一次および第二次有効パラメーター(セクション３.５.２に記載されている)
前記セクションで記載の事前に明記した安全性および認容性パラメーター(カプトプリルおよび／またはバルサルタンのいずれかに関する既知の副作用)。
重篤な有害事象(次のセクションに記載)。
【０１１０】
その他の重篤でない有害事象はＣＲＦに収集されない。しかし、有害事象に関する全ての情報は、患者によって自発的に申告されるかどうか、治験責任医師の質問によって発見されるか、または身体検査、臨床検査試験またはその他の手段によって検出されようが、患者の治験チャート(原資料)に記録され、そしてこの事象は、追跡され、適切に処置される。有害事象とは、事象が処置に関連すると考えられなくとも、試験処置を開始した後に起きる全ての望ましくない症状または医療状況である。試験処置を開始する前に存在する医療状況/疾患は、それらが試験処置開始後に悪化した場合にのみ有害事象と考えられる。異常な臨床検査値または試験結果は、それらが臨床上所見または症状を誘導するか、または治療または治療中の変更を必要とする場合にのみ有害事象の構成要素となる。
【０１１１】
重篤な有害事象(ＳＡＥ)
重篤な有害事象は、不適切な(望ましくない)事象として、一般的に、次に定義される:
１．致命的であるかまたは生命を脅かす。
２．入院を必要とされるか入院期間の延長。
３．顕著にまたは永続的に障害または機能不全である。
４．先天性異常または先天性欠損症を構成する。
５．医学的に重大である(患者を危険にさらし得る、そして上に挙げた結果の１つを防止するために医学または外科的介入を必要とし得る。)。
重篤な有害事象であるとみなされない事象は、次の環境下でおこる入院である：臨床試験へのエントリー前に計画されていた；緊急時におこり、外来患者が基本であって、入院とならない（上記の重篤な基準を満たさない場合。)；正常な処置または試験適応用のモニタリングの一部であって、あらゆる症状の悪化とは関連はない。
治験薬物の投与および有害事象の有無との関係は、治験責任医師によって疑われるか、もしくは治験責任医師によって疑われないか、いずれかのただ２つのカテゴリーのうちの１つに属するものとして記載される。
【０１１２】
治験薬物に対する有害事象の有無の関係
【表１２】
2005531558.tif 000016
【０１１３】
患者の安全性を確実にするために、治験責任医師によって、治験薬物と関連があると疑われた各重篤な有害事象は、その発生を知ってから２４時間以内に試験の治験統括センターに報告されなければならない。
治験責任医師によって治験薬物と関連があると疑われない重篤な有害事象は、ＣＲＦおよび／またはエンドポイントの証拠書類と共にこの治験統括センターに報告される。)。重篤な有害事象報告用紙（Serious Adversse Event Report Forms）を完了し、治験統括センターに返却することについての詳細な指示については、セクション９.１.１：重篤な有害事象の迅速な通知のための指導を参照されたい。
【０１１４】
臨床検査評価
血清クレアチニンは、通院１で、またはこの試験の終了時または治験薬物療法の永続的中止の時、およびステップＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶへの治験薬物療法の最初のアップ-タイトレーションの前に実施される。
【０１１５】
血清クレアチニン以外のものは、臨床検査測定を必要とされない。通常のケアのために必要な臨床検査測定は行なわれるべきであり、そして可能な場合は患者の治験チャート(原資料)に包含されねばならない。特定の臨床検査値が、潜在的なエンドポイントの評価を可能にする必要があるなら、その値はエンドポイント委員会に提出するために患者の試験記録に包含されなければならない。
【０１１６】
各参加センターは、臨床検査評価のためにその地域の臨床検査室（ラボラトリー）を使用する。センターの臨床検査室は用いない。治験施設の臨床検査室の正常範囲（限度）は、特定のセンターの患者に対する参照として役立つ。もし、試験の期間中に患者が非参加センターに入院したなら、地域の臨床検査室および病院の正常範囲が、その入院に対して考慮される。
【０１１７】
バイタルサイン
無作為化前の最も高いKillip分類は、通院１で記録される。
心拍および血圧は、各通院で測定される。血圧は、全てのアップワード-タイトレーション(セクション３.４.１：治験治療およびリファレンス治療)および処置認容性をモニターする前に測定されなければならない。
New York Heart Association (ＮＹＨＡ)機能分類は、各通院で記録される。
【０１１８】
特別試験
心臓の酵素および１２誘導ＥＣＧ、胸部Ｘ線、超音波心臓診断図、放射性核種、脳室造影図または心室コントラスト血管造影図の結果は、試験のための患者適格を確認するために必要とされ得る。試験の結果は、患者の標準的な臨床的評価の一部として必要な場合に行なわれ、ケアは患者の治験チャート(原資料)に包含されなければならない。特定の試験結果が潜在的なエンドポイントの評価を可能にするのに必要とされる場合、その値は、エンドポイント委員会に提出するために患者の試験記録に包含されなければならない。
【０１１９】
３.５.４. 薬物レベルおよび薬物動態評価
薬物レベルまたは薬物動態評価は計画されない。
３.５.５．リソースの利用およびクオリティー・オブ・ライフの評価
試験中に追跡すべきリソース利用パラメーターは次のものを包含する:
入院患者
健康管理のプロバイダーに通院する外来患者
外来患者の心血管処置。
クオリティー・オブ・ライフの評価は、ＥｕｒｏＱｏｌ（著作権）計測器(２１-２３)を利用する。この２要素の計測器は、６項目の機能状態評価および温度計の視覚的アナログスケールからなる。ＥｕｒｏＱｏｌ（著作権）は患者により自己管理される。クオリティー・オブ・ライフの評価は、無作為化された患者のサブセットで行なわれる。
【０１２０】
４．プロトコル修正、試験実施における他の変更
４．１.プロトコル修正
プロトコルに対する変更(軽度の管理的変更以外)は、修正の形で為される。中間試験データの再検討を基にして、ＤＳＭＢはプロトコルに対する修正を推奨する権限をもつ。実行委員会は、全てのプロトコル修正を再検討して、承認する。実行する前に、全修正が再検討され、そして地方衛生局長（必要な場合には、倫理再検討会で(セクション９．２．１:プロトコルに対する変更)によって承認される。
【０１２１】
４.２．試験実施における他の変更
試験実施における変更は許容されていない。試験実施中のあらゆる予測不可能な変更は、臨床試験報告書に記録される。
【０１２２】
５．データ管理
５.１. データ収集
治験責任医師は、症例報告用紙(ＣＲＦ)上にプロトコルにより必要とされる情報を入力しなければならない。施設監督者は、完全性、正確性についてＣＲＦを再検討し、そしてあらゆる必要な訂正または追加がなされるように各施設の職員を指導する。
ＣＲＦは、試験データ管理センターに発送される。ＣＲＦの１枚のコピーは、治験施設で保持される。一旦ＣＲＦがデータ管理センターに受け取られると、その受領が記録され、それらはデータ処理のために責任のあるデータ管理スタッフに発送される。
第一次および第二次エンドポイントをサポートする資料は、エンドポイント委員会による判定のためにデータ管理センターに発送される。必要とされる資料はエンドポイントマニュアルに概説される。
【０１２３】
５.２.データベース管理および品質コントロール
この試験のデータベース管理および品質コントロールは、Duke Clinical Research Institute, Durham, NC, USAの責任である。ＣＲＦからのデータ項目は、二番目のエントリーについての確認を有する二重データエントリーを用いて試験データベースにエントリーされる。本文項目(例えば、コメント)は一旦入力され、ＣＲＦに対してマニュアル的にチェックされる。
【０１２４】
続いて、データベースに入力された情報は、評価プログラムおよびデータベースリストから生じたエラーメッセージを用いて、データ管理スタッフによって系統的にチェックされる。明らかなエラーは、データ管理センターの人員によって訂正される。その他のエラー、脱落または質問は、データ質問用紙上に入力され、これを解決するために治験施設に戻される。治験責任医師の回答がデータ管理センターに受けとられた後に、解決事項がデータベースに入力される。署名の入ったデータ質問用紙の１枚のコピーは、ＣＲＦと共に保持される。データベースにおいて全ての鍵となる安全性および有効性データの品質コントロール監査は、試験中の指定された時間になされる。
【０１２５】
共存疾患および有害事象は、標準的なコード化辞典、ＭＥＤＤＲＡを用いてコード化される。随伴性薬物療法は、標準的な薬物療法辞典、ＷＨＯ ＤＲＬを用いてコード化される。
【０１２６】
データベースが、完全でおよび正確であったと宣言された場合、このデータベースはロックされ、盲検が解かれる（unblinded）。その時点の後のデータベースについてのあらゆる変更は、臨床試験のリーダー、試験の統計学者およびデータマネージャーとの間の共同の同意書によって唯一なされ得る。
【０１２７】
６．統計的方法
６.１．用いうる統計的方法
調べられるべき第一の仮説は、バルサルタンが、カプトプリル(“優勢性（superiority）”)よりも優れているか、もしくはカプトプリル(“非劣勢性（non-inferiority）”)と同程度に効果的であるかどうか、そしてカプトプリルおよびバルサルタンの組合せが、カプトプリルの単独療法よりも優れているかどうかである。これらの比較のための第一次有効変数は、死亡対時間であり、そしてこの仮説はＣｏｘ回帰分析を用いて試験される(詳細はセクション６.１.５.に含有される)。第二次有効変数はＣｏｘ回帰分析を用いて試験される。
【０１２８】
データは、Novartisによって分析される。治験責任医師により独立して行った全てのデータ分析は、出版または発表前にNovartis社に提出されなければならない。
【０１２９】
十分な数の患者が分析のために利用し得るように、このプロトコルにエントリーした全センターからのデータは集められる。
【０１３０】
データは人口統計学的ベースライン特性、有効性の観察と測定および安全性の観察と測定に関してまとめられる。
【０１３１】
６.１.１．集団
第一次分析集団：
第一次分析集団は、試験的薬物療法を受ける無作為化された全ての患者から構成される。この集団を基にした分析において、試験の完了までに起こった、そして試験の完了時を包含する全事象を、二重盲検処置の前または後に起こったにもかかわらず、分析に包含する。
【０１３２】
プロトコル毎の集団:
プロトコル毎の集団は、急性心筋梗塞(セクション３.３.２を参照されたい)を持続していることに関するプロトコルの組入れ基準を満たした全患者および治験薬物療法のタイトレーションステップＩＩ(参照したセクション ３.５)を少なくとも１回受けた全患者からなる。
【０１３３】
プロトコルあたりの時間対事象分析において、二重盲検処置を患者が永続的に中止し、該事象が症例報告用紙に示された永続的中止の日までに起こっていないなら、その患者について時間-対-事象は、中止の理由にかかわらずその日に判断されたと考えられる。そのため、永続的中止の前に起こる事象は、判断されていない事象としてプロトコル毎の分析に包含され、そして中止後に起きた事象には包含されない。
【０１３４】
二重盲検処置から一時的に中断される患者および２つの連続（consecutive）通院について中断が連続的する患者については、第２の連続的な通院の前に起こる事象は判断されていない事象としてプロトコル毎の分析に包含され、第２の連続的な通院後に発生する事象は包含されない。
【０１３５】
さらに、試験処置を永続的に中止していない患者については、患者が、治験薬物以外のＡＣＥ阻害剤またはアンギオテンシン受容体ブロッカーを受けた２つの連続通院時に症例報告用紙に示されているあらゆる試験のポイントで判断されたものと考えられる（判断は、２回連続した通院の２回目の日に起こったと考えられる。）。
【０１３６】
第一次および第二次分析についての集団:
第一次有効性の確認は、カプトプリル対バルサルタンの優勢性と非劣勢性比較についての第一次分析集団を用いて、そして組合せ対カプトプリルの優勢性の比較のために分析される。これらの各種比較も、第一次分析集団を用いる分析から得られる結論に関する感度を評価するために、プロトコル集団毎および一組の全無作為化された患者を用いて行われる。第一次変数に対する他の感度分析も必要であると考えられ得る。
【０１３７】
全ての第二次変数は、第一次分析集団を用いて分析される。心血管死亡率(セクション３.５.２．で定義されうような）も、プロトコル毎の集団を用いて分析される。
【０１３８】
中間分析のためのデータセット:
中間分析プラン(セクション６.１.７.を参照)に従って行った処置選択肢の正規比較は、第一次分析集団を基準にしており、各々中間分析のために定義された締切り日の前に無作為化された患者を包含する。他の分析は、おそらく異なった集団を用いて、独立ＤＳＭＢからのインプットにより定義され、ＤＳＭＢマニュアルに記録され、あらゆる中間データの第一次分析の前に発行される。
【０１３９】
６.１.２．バックグラウンドおよび人口統計学的特徴
適切な記述統計学は、処置群、処置群および国によって第一次分析集団を、そして人口統計学および病歴特徴について、そして通院１で測定されたKillip分類、血圧および心拍数によって規定される。これらの変数に関して処置群の比較からＰ値(これらのＰ値は、説明目的について規定され、そして統計的分析モデルに包含されるべきファクターを決定するためのあらゆる正式な根拠を定義すると考えられない。）が規定される。
【０１４０】
６.１.３．治験薬物療法
治験薬物に暴露する継続時間について記述統計値は処置群によって、適当であれば処置群および用量レベルによって計算される。
【０１４１】
６.１.４．併用治療
記述統計学値は適切なものとして提供される。形式的分析は計画されない。
【０１４２】
６.１.５．有効性評価
第一次有効変数
第一次有効変数は死亡までの時間である。これは、死亡日と無作為化日との差違として各々非生存患者について計算される。
【０１４３】
多重比較のための調整:
試験の第一次ゴールは、バルサルタン単独療法が、カプトプリルより優れているかあるいはカプトプリルと同じ効果であること、またはバルサルタンおよびカプトプリルの組合せがカプトプリルよりも優れていることが判った場合に達成される。これらの試験について、包括的な有意水準＜０.０５を維持するために、０.０２５３の総合的な有意水準(Sidak adjustment)が用いられる。優勢性仮説について両側検定が行われ、非劣勢性仮説について片側検定が行われる。注：バルサルタン単独療法対カプトプリルの優勢性および非劣勢性の両方について試験することは、閉鎖系試験方法(２４)の使用に基づいてさらに有意水準の調整を必要としない。
【０１４４】
カプトプリル対バルサルタンの比較:
カプトプリルおよびバルサルタンの一次比較について、優勢性仮説および非劣勢性仮説の両方は正式に調べられる。
優勢性の比較について、リスク比(カプトプリルおよびバルサルタンの間の死亡率に対するハザード比)が１に等しいというこの帰無仮説に対して、対立仮説はそれが１に等しくないというものである：
【数１】
2005531558.tif 000017
ここで、λ１およびλ２は、各々カプトプリルおよびバルサルタンに対するハザード比である。
【０１４５】
バルサルタンが少なくともカプトプリルと同じ程度有効であるかどうかを試験するために、帰無仮説は、カプトプリルおよびバルサルタンの間のリスク比が少なくとも１＋Δであるものに対して、対立仮説は１＋Δ以下である：
【数２】
2005531558.tif 000018
【０１４６】
ここで、Δは、２つの処置は等価であると考えられる許容範囲であり、０.１３であると定義される。この値は、ＡＩＲＥ、ＴＲＡＣＥおよびＳＡＶＥ試験(４，８-１０)のメタ分析に基づいて選択されたもので、１４.４％〜２９.８％の９５％信頼区分(セクション３.２を参照されたい）を持ち、プラセボに比例してＡＣＥ阻害剤について、見積もり２２.５％ハザード比の利益を示す。このように、Δ=０.１３の試験水準が達成されるなら、最悪の症例であっても、バルサルタンはプラセボに対する有意な利点を示し、見積もられたＡＣＥ阻害剤の利点のほぼ半分が保存されていることを示すであろうことを保証する。この水準を達成するであろうバルサルタンについて最小の効果があると観察された結果は、カプトプリルよりも３％悪くないものであろうことがさらに見積られ得る。このため、請求するために、バルサルタンについて見積もられたハザードが、カプトプリルのハザードより低いか、またはカプトプリルのハザードより約３％よりも高くない(例えば、カプトプリルについて２０％およびバルサルタンについて２０.６％の試験中の全死亡率に対応する)かのいずれかで、バルサルタンがカプトプリルと同じ効果である。
【０１４７】
カプトプリルおよびバルサルタンの組合せ対カプトプリルの比較:
カプトプリルおよびバルサルタンの組合せおよびカプトプリル単独療法との間の一次比較について、優勢性試験が行われる。帰無仮説は併用治療およびカプトプリルとの間のリスク比(ハザード比)が１と等しいものであり、これに対してリスク比が１と等しくないのが両側検定である：
【数３】
2005531558.tif 000019
ここで、λ１およびλ２は、各々カプトプリルおよび組合せに対するハザード比である。
組合せた物とバルサルタンの比較に関与する第二の目的のために、仮説が同様に定義される。
【０１４８】
統計的モデル:
さらに第一次変数およびその他の時間-対-事象変数を含む比較のために、分析は、Ｃｏｘ回帰モデルを用いて行われる。各比較のための第一次分析モデルは、処置群、年齢(連続共変数として)および心筋梗塞の前歴の有無を含む。処置選択肢ハザード関数の比例に関する仮定(すなわち、一定のハザード比)が調べられ、そしてあらゆる比例関係でないものの第一次分析結果についての意味が考察される。補足的なlogrank試験も実施される。診査分析は、他の潜在的に重要な予後ファクターのインパクトを考慮するために行った。
【０１４９】
効果に対する基準:
バルサルタン単独療法は、カプトプリル単独療法に比べて、これらの処置選択肢間の差違が、第一次分析集団と第一次変数のＣｏｘ回帰分析とを用いて、２.５３％の両側レベルの統計的有意性がバルサルタンがわにあるとき、より優れていると考えられる。もしバルサルタンがカプトプリルよりも優れていることが示されなかった場合、ハザード比(Ｃｏｘ回帰推定値から導きだし、そして片側の２.５３％の有意水準を用いる)に対する信頼幅の上限が１.１３より低いなら、バルサルタンが少なくともカプトプリルと同程度有効であると結論づけられる。
カプトプリルおよびバルサルタンの組合せは、第一次分析集団および第一次変数のＣｏｘ回帰分析を用いると、これらの処置選択肢間の差違が、２.５３％の両側レベルの統計学的有意性が組合せがわにあるとき、カプトプリルよりも優れていると考えられる。
【０１５０】
探索的サブグループ分析
第一次変数について、および様々な要素の死亡、再梗塞、心不全のための入院について、記述的要約が示され、次のファクターで定義されるサブグループでの様々な処置効果の可能性を調べるために探索的分析は適切であると考えらえる：年齢、性別、人種、心筋梗塞の前歴、高血圧の履歴、糖尿病、高脂血または喫煙、無作為化された時間、Killip分類、心梗塞の位置および型、インデックス心筋梗塞の前およびその時の冠状動脈血管移植、ＬＶ機能不全または心不全の証拠、および無作為化される前のβブロッカー、アスピリン、ＡＣＥ阻害剤またはＡＲＢまたは血栓溶解の使用。
【０１５１】
第二次有効変数
第二次有効変数は、セクション３.５.２において定義される。この組合せ物の１以上の成分が試験期間中に発生したかどうかにかかわらず、全ての複合エンドポイントについて、結果変数は、複合物の少なくとも１つの成分の発生と定義される。そのため、各患者は分析において一度計算される。
【０１５２】
第二次有効変数の分析
第二次変数分析は、第一次分析集団に基づく;心血管死亡率は、プロトコル毎の集団を用いて付加的に分析される。各第二次有効変数は、第一次変数で定義された同じＣｏｘ回帰モデルを用いて分析される。患者あたりの事象の複数発生（達成）を扱いうる追加的フォローアップ分析は適当であると考えられる。
【０１５３】
第一次および第二次有効変数についての記述統計値および度数分布:
全ての第一次および第二次有効変数について、治験完了までに起こる事象を有する患者の％および二重盲検処置期間中に起こる事象％は、処置群によって示される。処置群による全死亡率は、上記した重要なサブグループを定義する変数の各レベルについても示される。
時間-対-事象変数について、処置群によるＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法の生存率のプロットが提供される。
【０１５４】
６.１.６．安全性評価
安全性の評価は、主に事前に定義された安全性および認容性パラメーターおよび治験薬物に関連があると治験責任医師によって疑われる重篤な有害事象の頻度を基にする。他の安全性データ(例えば、バイタルサイン)が考慮され、適宜まとめられる。
治験薬物に関連があると治験責任医師によって疑われる重篤な有害事象は、各処置群についてあらゆる重篤な関連のある有害事象を有する患者、各身体系において重篤な因果関係のある事象を有する患者、および各個体の重篤な関連のある事象を有する患者の数および％を示すことによってまとめられる。
【０１５５】
６.１.７．中間分析
第一次有効エンドポイントについての２つの正式な中間分析が実施される。第１次および第２次的中間分析についての締切り日は、試験完了の前に標的とした全死亡数に達するまでの期間とおよそ等しく設定される。従って、中間分析は、９００人および１８００人の死亡が報告された時に最も近いＤＳＭＢ会議と同時に実施するように計画される。各中間分析について、分析されたデータセットは、締切り日前に無作為化された第一次分析集団中の全患者からなる。
【０１５６】
Ｌａｎ−ＤｅＭｅｔｓのα-Spending Function法(２５)によるＯ'Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇ型の限界値は、有意水準を決定するために使用される。２.５３％の累積両側有意水準は、処置選択肢の３つのペア・ワイズ比較のそれぞれについての正式な統計的有意を示すために使用される。死亡率についての情報が各々計画された１年に二回安全性再検討について独立したＤＳＭＢを提供されるため、中間および最終分析についてのＯ'Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇの限界基準は、さらにこれらの安全性分析について調整される。試験は、各群間の有意な差違が中間分析で事前に明記した限界を超えることによって示されたら、早期に中止され得るかまたは処置選択肢が中止され得る。
【０１５７】
各ペアの処置選択肢間の有意な差違が達成される確率を見積もる条件付き確率計算は、ＤＳＭＢによる意志決定のための追加のガイダンスとして正式な有効分析に沿って計算される。これにより、その他のいずれかの処置選択肢よりも、カプトプリルについての利益に向かう強い傾向がある場合、ＤＳＭＢが正式な限界値よりもゆるやかな水準を考えることを可能にした。 
中間分析を基にしたカプトプリルに対するバルサルタンの非劣勢性を確立するための水準は定義されない。
【０１５８】
中間分析は、Novartis社外の独立した統計センターにより行い、この結果は、独立したＤＳＭＢによって再検討される。治験責任医師、Novartis社員および試験実施および最終試験結果の分析に関与し、試験センターと接触を持つその他の人は、全ての追跡の判定が下され、そしてデータベースは最終分析のためにロックされるまで、処置コードに対しておよび中間分析結果に対して不明なままである。
各群の間で有意な差が中間分析で事前に明記した限界をこえることによって示されるなら、試験は早期に停止されるか、または処置選択肢は中止され得る。この試験が早期に終了されるなら、最終報告書および分析は全データを包含する(終了するための決定にのみ基づいた中間分析のために利用し得るデータだけではない。)。
【０１５９】
６.１.８．その他トピックス
医薬品経済的データ
入院、入院日数、外来患者の心血管処置数および全ての入院日数についての情報は、３つの各処置選択肢について評価される。分析は、各リソース分類について記述統計を包含する。適切な試験は、リソースの利用が処置群ごとに異なるかどうかを決定するために実施される。リソースの使用に関する分析は、臨床試験報告書とは別に書類に記録する。
【０１６０】
クオリティー・オブ・ライフのデータ
クオリティー・オブ・ライフの評価は、明記した各国におけるこのプロトコルの全体的な副次的試験である。処置群を交差するＥｕｒｏＱｏｌ（著作権）スコアの分析は、各処置選択肢について記述統計を包含する。処置選択肢間の比較は、共分散としてのベースラインＥｕｒｏＱｏｌ（著作権）スコアを用いる共分散(ＡＮＣＯＶＡ)分析を基にされる。クオリティー・オブ・ライフ分析の結果は、臨床試験報告書とは別に書類に記録される。
【０１６１】
６.２．サンプルサイズおよびパワー・コンシダレーション
サンプルサイズの計算において、カプトプリル患者について６.９％の１年間の死亡率が仮定される；これは、ＡＩＲＥ、ＳＡＶＥおよびＴＲＡＣＥ試験、およびハイリスク集団の使用(４,８−１０)の結果を基にしている。
【０１６２】
優勢性仮説のためのパワー・コンシダレーション:
カプトプリル単独療法を超えるバルサルタン＋カプトプリルの組合せの利益は、死亡リスクが１５％-１７.５％の範囲の低下、すなわち、λ３=ｋ・λ1（ここで、ｋは、０.８２５〜０.８５である）であると仮説する。０.０２５３の両側の有意水準を用いると、これらの２つの処置選択肢における全ての１７００の第一次事象を獲得することにより、１７.５％の死亡率リスクの低下を検出するための９５.４％の検定力および１５％の低下を検出するための８５.９％の検定力(これらの計算は、計画されたＯ’Ｂｒｉｅｎ−Ｆｌｅｍｉｎｇの中間分析スキームについて２％の調整を反映する。)を提供する。同じ検定力の結果は、バルサルタンの利点に関連する同じ仮定の下でカプトプリルよりもバルサルタンの優勢性を証明するために適用される。すなわち、バルサルタンおよびカプトプリル単独療法処置群において１７００の事象を獲得することは、優勢性仮説を試験するために十分な検定力を提供すると考えられる。
【０１６３】
非劣勢性仮説のためのパワー・コンシダレーション:
非劣勢性比較は、バルサルタンに対して真実の利益が０−２.５％であるなら、バルサルタンがカプトプリルと同じ効果であることを示すための充分な検定力を有することが望ましい。０.０２５３の片側の有意水準を用いると、これらの２つの処置選択肢において全１８５０の第一次事象が、バルサルタンが実際にカプトプリルよりも２.５％良好である場合には、８８.１％の検定力を提供し、死亡率のリスクがこれらの２つの処置群において同一である場合には、７４.０％の検定力を提供する。
【０１６４】
サンプルサイズの決定
２つの前記パラグラフの情報に沿って、
【数４】
2005531558.tif 000020
合計（２７００）の事象は、第一の目的を解決するための充分な検定力が提供される(非劣勢性仮説には若干多い事象数が必要とされるので、優勢性についての検定力は上記に明記したものよりも若干大きい。）。コントロール群のハザード比が上記の１年の死亡率６.９％に対応し、１８ヶ月のエントリー期間、４８ヶ月の全治験継続期間に約７.５％のドロップアウトの増大および中間分析プランを仮定すると、１４５００人の患者(処置選択肢毎に約４８３３人)が登録されなければならない。
【０１６５】
試験完了の定義
この試験は、最大の情報試験として計画された、すなわち、治験継続期間は、全ての３つの処置群を合わせた中で、事前に明記した２７００人の患者の死亡者数に依存する。
試験期間の実際の長さは、観察される死亡率、患者の歩どまり割合、蓄積期間の長さに依存し、約４年間であると予測される。症例において、必要とされる事象数は、治験継続６年後に観察されてない場合は、治験は終了し、完了したと考えられる。
【０１６６】
７．注目すべき臨床検査評価基準、特別な方法およびスケール
７.１．臨床上注目すべき臨床検査異常性についての基準
通院スケジュール(セクション３.５.１．を参照されたい)に明記した血清クレアチニンを除いて、日常的な臨床検査評価の測定結果は、ＣＲＦに記録されない。患者の標準的なケアおよび評価の一部として得た臨床検査値は、治験薬物に関連があると疑われる重篤な有害事象または治験エンドポイントの達成をサポートするために必要があるかもしれないし、患者の治験チャート(原資料)において保持しておくべきである。
【０１６７】
７．２．特別な方法およびスケール
The ＥuroＱol(著作権)指標(２１-２３)は、クオリティー・オブ・ライフを評価するために使用される。 
【０１６８】
８．引用文献一覧
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【０１６９】
前述の実施例は、前述の発明を説明するものである;しかし、それらは、あらゆる方法において本発明の範囲を制限することを意図するものはない。本明細書中に記載の全ての文献および特許は、本明細書に完全に記載されている場合、出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2005531558.tif 000021
2005531558.tif 000022
2005531558.tif 000023
2005531558.tif 000024
2005531558.tif 000025