(57)【要約】本発明は、有機化合物のブロモメチル化のための方法であって、以下の工程：ａ）パラホルムアルデヒドと臭化水素を反応させて、反応混合物からビス−ブロモメチルエーテル（ＢＢＭＥ）を分離する工程、及び、ｂ）工程（ａ）で得られるＢＢＭＥと、有機化合物を、ルイス酸の存在下で反応させて、ブロモメチル化有機化合物を得る工程を含む、２工程の方法を提供する。さらに本発明は、４，４’−ビス−（ジエチルホスフォノメチル）−ビフェニル（ＢＰＭＢ）の調製のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機化合物のブロモメチル化のための方法であって、下記の工程：
（ａ）パラホルムアルデヒドと臭化水素を反応させて、反応混合物からビス−ブロモメチルエーテル（ＢＢＭＥ）を分離する工程、及び、
（ｂ）工程（ａ）で得られるＢＢＭＥと、置換又は非置換のフェニル、ビフェニル、スチリル、ナフチル、ピリジル、チオフェン、５及び６員環の複素環、ポリスチレン、及びジビニルベンゼン−スチレンコポリマーを含む群から選ばれる有機化合物とを、臭化亜鉛、ＳｎＢｒ４及びＡｌＢｒ３を含む群から選ばれるルイス酸の存在下で反応させて、ブロモメチル化有機化合物を得る工程、を含む２工程の方法である前記方法。
【請求項２】
臭化水素が気体の形態で使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
臭化水素が、最大６５％の臭化水素の水溶液の形態で反応混合物中に導入される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
臭化水素の水溶液の濃度が、約３０重量％から反応条件下での飽和濃度までである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
臭化水素の水溶液が飽和溶液である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
使用される臭化水素が、臭化水素ガス及び臭化水素の水溶液の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）の反応が、０．５から１．５時間で−３℃から２０℃の間の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応が０℃で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
本方法の工程（ａ）が、臭化水素ガスがパラホルムアルデヒト及び水を含む反応媒体中にゆっくりと注入される半回分方法として行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
反応混合物がさらに臭化水素の水溶液を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）が臭化水素のモル過剰で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）でのＢＢＭＥと有機化合物とのモル比が、１．０５：２から１．４：２の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）でのルイス酸と有機化合物とのモル比が、１：２から１．５：１の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ルイス酸が臭化亜鉛である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
臭化水素が、工程（ｂ）において、有機化合物とのモル比が１：１で、７８％ｗ／ｗの臭化亜鉛の水溶液の形態で使用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）での反応が、アルカン及び臭素化アルカンを含む群から選ばれる有機溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒がジブロモメタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）での反応が、約２から８時間で、２０℃から４０℃の間の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）での反応が、約５時間で、約３０℃の温度で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）での有機化合物がビフェニルであり、ルイス酸が臭化亜鉛であり、及び、工程（ｂ）で得られるブロモメチル化生成物が４，４’−ビス−（ブロモメチル）−ビフェニル（ＢＢＭＢ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
臭化亜鉛とビフェニルとのモル比が、約１：１から３：１の範囲である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
臭化亜鉛が、臭化亜鉛の７８％ｗ／ｗ水溶液の形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
得られるＢＢＭＢを結晶化により単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２０に従ってＢＢＭＢを得て、さらに該ＢＢＭＢをトリエチルホスファイトと反応させることを含む、４，４’−ビス−（ジエチルホスフォノメチル）−ビフェニル（ＢＰＭＢ）の調製のための方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法に従って得られる、４，４’−ビス−（ブロモメチル）−ビフェニル（ＢＢＭＢ）。
【請求項２６】
請求項２４に記載の方法に従って得られる、４，４’−ビス−（ジエチルホスフォノメチル）−ビフェニル（ＢＰＭＢ）。
【請求項２７】
本明細書において、請求項に記載され、例示され、及び記述された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学の分野、詳しくはブロモメチル化反応の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ハロメチル化反応は、周知の芳香族化合物の反応である。主なハロメチル化反応は、クロロメチル化及びブロモメチル化である。近年、クロロメチル化試薬は、高度に有害な試薬であると認識されている。例えば、ビス−クロロメチルエーテルは、発癌物質であると認識され、世界中の多くの国々で禁止されている。そこで、それらのクロロ類似体よりも害が少ないと認識されているブロモメチル化試薬が、代替のハロメチル化剤を提供している。さらに、ブロモメチル化化合物は、そのクロロ類似体よりも合成中間体として多用途である。Ｏｌａｈ等（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）（１９７４），（８），５６０−５６１）は、置換された芳香族化合物のハロメチル化における、他のハロメチル化剤及びその適用を記述している。位置選択性に関するブロモメチル化剤の利点は、例えば、Ｚａｖａｄａ等（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ショートペーパー）（１９９４）第１１巻、１１３２）及びＧａｒｇ等（Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９８）第３巻、３１０−３１２）によって示されている。ブロモメチル化剤の有利な反応性は、Ｒａｂａｎに対する米国特許第４，５５９，３９２号及びＢｅｇｔｒｕｐ等（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９３）、８６１）に示されている。しかるに、ブロモメチル化反応は、６０℃以上の温度、大気圧よりも非常に高い圧力、及び長時間の反応時間を必要とする。反応条件は、基質の反応性が低下すると共に増加（例えばより高い温度、より長い反応時間）する。しばしば、反応の選択性は、これらの要因及び反応条件によって悪影響を受け、結果として望ましくない副生成物を形成し、それは収量を減少させ、かつ単離工程を複雑にし、それにより方法の経済的価値に悪影響を及ぼす。
【０００３】
上述の状況から、類似のクロロメチル化よりも害が少なく、かつ穏やかな条件下で行われ、それにより経済的価値を有するブロモメチル化方法が、長い間必要とされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、比較的低い反応性を有する基質を含む広範囲の基質に容易に適用することができる、ブロモメチル化方法を提供することである。
【０００５】
本発明の他の目的は、温度、圧力及び時間に関して比較的穏やかな条件を要求するブロモメチル化方法を提供することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、ビス−ブロモメチルビフェニルの調製のためのブロモメチル化方法を提供することである。
【０００７】
本発明のまたさらなる目的は、従来技術の不利を克服する方法を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、記述が進むにつれて明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、有機化合物のブロモメチル化のための方法であって、以下の工程：
（ａ）パラホルムアルデヒドと臭化水素を反応させて、反応混合物からビス−ブロモメチルエーテル（ＢＢＭＥ）を分離する工程、及び、
（ｂ）工程（ａ）で得られるＢＢＭＥと、置換又は非置換のフェニル、ビフェニル、スチリル、ナフチル、ピリジル、チオフェン、５及び６員環の複素環、ポリスチレン、及びジビニルベンゼン−スチレンコポリマーを含む群から選ばれる有機化合物とを、臭化亜鉛、ＳｎＢｒ４及びＡｌＢｒ３を含む群から選ばれるルイス酸の存在下で反応させて、ブロモメチル化有機化合物を得る工程、を含む２工程の方法である前記方法を提供するものである。
【００１０】
さらに本発明は、前記の工程（ａ）及び（ｂ）；（ａ）パラホルムアルデヒドと臭化水素を反応させて、反応混合物からビス−ブロモメチルエーテル（ＢＢＭＥ）を分離する工程、及びそれに引き続く、（ｂ）工程（ａ）で得られるＢＢＭＥとビフェニルを、臭化亜鉛の水溶液の存在下で反応させて、４，４’−ビス−（ブロモメチル）−ビフェニル（ＢＢＭＢ）を得る工程、を含み、さらに、工程（ｂ）で得られるＢＢＭＢをトリエチルホスファイトと反応させて、ＢＰＭＢを得る工程を含む、４，４’−ビス−（ジエチルホスフォノメチル）−ビフェニル（ＢＰＭＢ）の調製のための方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下の記述は本発明の実施態様を例示するものである。以下の記述は、限定するものとして解釈されるべきものではなく、当業者は本方法の多くの自明な変形を実施できるものであることが理解される。
【００１２】
本明細書を通して記載されるパーセンテージは、特に異なるものとする記載がない限り、重量パーセントである。
【００１３】
本発明の一実施態様によれば、２工程のブロモメチル化方法が行われ、その第一の工程(ａ)においては、反応（１）：
【００１４】
【化１】
2005501114.tif 000002
（式中、ｎは１より大きい整数である。）
に従ってパラホルムアルデヒドと臭化水素を反応させる。
【００１５】
使用される臭化水素は、気体の形態であるか又は臭化水素の水溶液である。好ましくは、反応中の臭化水素の溶液は、反応条件下での飽和溶液である。好ましくは、臭化水素の水溶液と臭化水素ガスの混合物が反応に使用される。反応媒体は水性であり、水は純水としてか又は反応で使用される臭化水素の水溶液の一部として添加し得る。反応は、０．５から１．５時間で、−３℃から２０℃の間、好ましくは約０℃の温度で行われる。生成物であるＢＢＭＥは、有機相を生じ、これは、反応の終了後に反応混合物から分離される。分離は、当業者によってよく理解されているように、当該技術分野で既知のさまざまな分離手法を用いて行うことができる。
【００１６】
本発明の好ましい実施態様によれば、本方法の工程（ａ）は、臭化水素ガスが、パラホルムアルデヒド及び水、及び場合によって最大６５％の臭化水素の水溶液を含む反応媒体中にゆっくりと注入される、半回分方法として行われる。
【００１７】
本発明のまたさらなる実施態様によれば、工程（ａ）は、臭化水素のモル過剰で、好ましくは反応媒体を臭化水素で飽和した状態に維持して行われる。
【００１８】
本発明の一実施態様によれば、本方法の工程（ｂ）において、工程（ａ）で得られるＢＢＭＥと有機化合物Ｒ’とは反応（２）
【００１９】
【化２】
2005501114.tif 000003
（式中、Ｒ’は、置換又は非置換のフェニル、ビフェニル、スチリル、ナフチル、ピリジル、チオフェン、５及び６員環の複素環、ポリスチレン、及びジビニルベンゼン−スチレンコポリマーを含む群から選ばれ、及び、Ａ’は、ＺｎＢｒ２、ＳｎＢｒ４及びＡｌＢｒ３を含む群から選ばれるルイス酸であり、好ましくは臭化亜鉛である。）に従って、反応させられる。モノブロモメチル化が望まれる場合には、ＢＢＭＥと有機化合物のモル比は、１．０５：２から１．４：２の間の範囲であり、及び、ルイス酸と有機化合物Ｒ’のモル比は、１：２から１．５：１の間の範囲である。反応は、溶媒を使用するか又は使用せずに行うことができる。前記の比は、有機化合物に導入されるブロモメチル基の数に従う係数によって調整され、例えば、ジブロモメチル化のためには、ブロモメチル化剤の量は、ルイス酸の２倍である。本発明の好ましい実施態様によれば、工程（ｂ）は、アルカン及び臭素化アルカンを含む群から選ばれる有機溶媒、好ましくはジブロモメタン中で行われる。溶媒は、望ましくない塩素化された副生成物の形成を避けるために、塩素置換基を含まないことが好ましい。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様によれば、臭化亜鉛は、工程（ｂ）において、臭化亜鉛と有機化合物Ｒ’のモル比が約１：１で、及び、臭化亜鉛が７８ｗ／ｗ％の臭化亜鉛の水溶液の形態で使用される。
【００２１】
工程（ｂ）の反応は、２から８時間、好ましくは５時間で、２０℃から４０℃の間、好ましくは約２０℃から３０℃の温度で行われる。反応は、溶媒を使用するか又は使用せずに行うことができるが、好ましくは、アルカン及び臭素化アルカンを含む群から選ばれる有機溶媒、好ましくはジブロモメタン中で行われる。
【００２２】
工程（ｂ）の反応の後、反応混合物は、有機相と水相に分離される。ブロモメチル化生成物は、有機相から分離される。分離手法は、生成物の性質に依存する。分離手法の例は、抽出、蒸留、及び結晶化を含むがこれらに限定されない。
【００２３】
本発明の特定の実施態様によれば、４，４’−ビス−（ブロモメチル）−ビフェニル（ＢＢＭＢ）が反応（３）
【００２４】
【化３】
2005501114.tif 000004
に記載されるように、工程（ｂ）において、Ｒ’としてビフェニルを反応させることにより調製される。
【００２５】
従って、工程（ａ）で得られるＢＢＭＥとビフェニルを、臭化亜鉛とビフェニルのモル比が１：１から３：１の間の範囲で、７８％ｗ／ｗの臭化亜鉛の水溶液の存在下で反応させる。反応は、ジブロモメタン中で、約２０℃から４０℃の範囲の温度で、約５時間で行われる。反応混合物は、その後、水相と有機相に分離される。有機相は、ＢＢＭＢを結晶化して、これを有機相から回収するように処理される。
【００２６】
本発明のまたさらなる好ましい実施態様によれば、前記のようにして得られるＢＢＭＢを、さらにトリエチルホスフィン（ＴＥＰ）と、反応（４）に従って、０．５から１．５時間で、８０℃から１２０℃の間の温度、好ましくは還流温度で反応させる、４，４’−ビス−（ジエチルホスフォノメチル）−ビフェニル（ＢＰＭＢ）の調製方法が提供される。反応は、溶媒を使用するか又は使用せずに行うことができるが、好ましい溶媒は、石油エーテル１２０−１６０である。ＢＢＭＢとＴＥＰのモル比は、１：２から１：２．５の範囲、好ましくは１：２．２である。結果として得られるＢＰＭＢは、好ましくは結晶化によって、反応混合物から回収される。
【００２７】
【化４】
2005501114.tif 000005
【００２８】
本発明の方法は、以下の利点を示すものである：
（１）本方法によって得られるブロモメチル化化合物は、クロロメチル化類似体よりも反応性が高い。従って、例えばより低い反応温度及びより短い反応時間といった、より穏やかな反応条件を要求し、それによって、その後の化学反応を容易にする。このことは、特にＴＥＰとの反応において非常に有益である。なぜなら、反応中でのより低い温度はＴＥＰの分解を阻止もしくは防止するからである。
【００２９】
（２）ハロメチル化剤として既知の塩素化ビス−メチルエーテルは、いくつかの国々で使用が禁止されている高い発癌性の物質である。従って、ＢＢＭＥは、代替の、より害が少ないハロメチル化剤を提供する。
【００３０】
（３）工程（ａ）で単離されるＢＢＭＥを工程（ｂ）で使用することにより、より高い収量及びより少量の副生成物がもたらされる。さらに、前記の穏やかな反応条件は、フリーデルクラフト反応の副生成物、及びポリマー形成を減少させる。
【実施例１】
【００３１】
ビス−ブロモメチルエーテル（ＢＢＭＥ）の調製
水酸化ナトリウム１５％を用いる吸着カラムを備えた１リットルの反応器に、３１５ｍｌの臭化水素（４８％）を導入し、７８．８ｇのパラホルムアルデヒドを攪拌しながら添加する。乾燥した気体の臭化水素を、反応器を約０℃の温度に冷却しながら混合物中に注入する。パラホルムアルデヒドは溶解し、臭化水素の一部は吸着カラムに吸着される。臭化水素の注入及び攪拌を止め、０．５時間後に有機相（下相−ＢＢＭＥを含む。）を反応体から分離する。パラホルムアルデヒドを基準として９７％の収量である。
【実施例２】
【００３２】
４，４’−ビス−（ブロモメチル）−ビフェニル（ＢＢＭＢ）の調製
水酸化ナトリウム１５％を用いる吸着カラムを備えた１リットルの反応器に、２６５ｇのＢＢＭＥ、１５５．６ｇのビフェニルの５００ｍｌジブロモメタン中の溶液、及び５７７ｇの臭化亜鉛（７８％ｗ／ｗ）水溶液を添加する。反応体を２０℃で混合して、同時に、１時間にわたって、１００ｇの乾燥した気体の臭化水素を混合物に注入する。臭化水素の添加後、反応体を、約２４℃から３０℃の温度で２時間激しく攪拌する。反応体に水（４００ｍｌ）を添加して反応を止め、攪拌を止める。下相の有機相を分離する。有機相を、４０℃で４００ｍｌの水で１時間洗浄し、１００ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液で洗浄して、同じ温度で濾過する。有機溶液から１５０ｍｌのジブロモメタンを蒸留し、残留物に、３５０ｍｌの「石油エーテル１２０−１４０」（ＰＥ）を添加して、混合物を攪拌しながら１０℃に冷却する。結晶化したＢＢＭＢを濾過し、１５０ｍｌのＰＥで洗浄する。ビフェニルを基準として５０％の収量である。
【実施例３】
【００３３】
４，４’−ビス−（ジエチルホスフォノメチル）−ビフェニル（ＢＰＭＢ）の調製
実施例２に従って得られるＢＢＭＢ（約１５６ｇの純粋化合物を含む。）に、３００ｍｌのＰＥを添加して、混合後に、ＢＢＭＢの懸濁液を、２つのコンデンサーを備えた反応器に移す。一番目のコンデンサーは、ＰＥを凝縮して反応器に循環させるため、及び、トリエチルホスファイト（ＴＥＰ）との反応において産生する臭化エチルを反応器から除去するために、６０℃に加熱される。二番目のコンデンサーは、臭化エチルを凝縮して捕集器に移すためのものである。反応器中のＢＢＭＢ懸濁液に、１７０ｇのＴＥＰを添加し、混合物を還流下で２時間加熱する。反応の終了後に、溶液を室温まで冷却して、ＢＰＭＢを結晶化させる。ＢＰＭＢを濾過し、２００ｍｌのＰＥで洗浄し、真空中、６０℃で乾燥する。収量は、ＢＢＭＢを基準として９５％である。ＢＰＭＢの純度は９８％である。
【００３４】
本発明の実施態様を実例によって示したが、本発明が、その精神から逸脱したり、請求項の範囲を超えたりすることなく、多くの修正、変形、及び適応を伴って実施され得ることは明らかである。
【００３５】
本発明の教示から逸脱することなく、当業者によって、いくつかの修正、変更、及び置換が予見され又は期待されることが理解されるべきである。従って、以下の請求項が、広く、かつ本発明の範囲及び精神と調和するように解釈されることが適切である。
【国際公開パンフレット】
2005501114.tif 000006
2005501114.tif 000007
2005501114.tif 000008
2005501114.tif 000009
2005501114.tif 000010
2005501114.tif 000011
2005501114.tif 000012
2005501114.tif 000013
2005501114.tif 000014
2005501114.tif 000015
2005501114.tif 000016
2005501114.tif 000017
【国際調査報告】
2005501114.tif 000018
2005501114.tif 000019
2005501114.tif 000020