(57)【要約】本発明は、塩基性の活性物質およびシクロデキストリンの複合体化効率を、酸性の揮発性物質を用いて改良する新規な方法に関する。本発明はさらに、溶解させた場合に過飽和の溶液を形成する塩基性の活性物質およびシクロデキストリンの高エネルギー複合体を調製する方法に関する。また本発明は、上記複合体からなる医薬製剤およびこのような製剤の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性の活性物質およびシクロデキストリンの複合体化効率を、酸性の揮発性物質を用いて改良する方法であって、複合体の乾燥時に複合体から揮発性物質を除去し、活性物質：シクロデキストリン：揮発性物質のモル比１：１：０〜０.５０の複合体粉末を得る方法。
【請求項２】
複合体はさらに高温および減圧で乾燥させる請求項１記載の方法。
【請求項３】
活性物質：シクロデキストリン：揮発性物質のモル比が１：１：０〜０.２０である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
乾燥方法は凍結乾燥である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
乾燥方法はスプレー乾燥である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
酸性の揮発性物質が酢酸、ギ酸、プロピオン酸および炭酸からなる群より選択される請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、マルトシル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンからなる群より選択される請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである請求項７記載の方法。
【請求項９】
塩基性の活性物質が、水に不溶性または難溶解性である物質である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
塩基性の活性物質が、(Ｒ)−Ｎ−[５−メチル−８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル]−４−モルホリノベンズアミドおよびタモキシフェンからなる群より選択される請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
塩基性の活性物質が、抗菌剤たとえばオキサジリジノン、プロトンポンプインヒビターたとえばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびそれらのエナンチオーマーたとえばエソメプラゾール、ならびに、これら物質のいずれかの医薬的に許容される塩からなる群より選択含される請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
以下の工程：
ａ）シクロデキストリンと塩基性の活性物質の溶液に酸性の揮発性物質を加え、
ｂ）場合により溶液を加熱し、
ｃ）場合により溶液を冷却下に振盪し、
ｄ）溶液を乾燥し、
ｅ）場合により複合体を篩過し、ついで
ｆ）場合により高温および減圧下に固体複合体をさらに乾燥させる
ことからなる請求項１〜１１のいずれかに記載の塩基性物質とシクロデキストリンの複合体の調製方法。
【請求項１３】
工程ｂ）において溶液を１００〜１３０℃の温度で２０分間加熱する請求項１２記載の調製方法。
【請求項１４】
工程ｃ）において溶液を１時間振盪させる請求項１２記載の調製方法。
【請求項１５】
工程ｆ）において複合体を真空下５０〜９０℃の温度に加熱する請求項１２記載の調製方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれかに記載の方法により調製された複合体の医薬製剤の製造のための使用。
【請求項１７】
場合によりアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体とともに請求項１〜１１記載の方法により調製された複合体からなる医薬製剤。
【請求項１８】
治療に使用するための請求項１７記載の医薬製剤。
【請求項１９】
５−ヒドロキシトリプタミン仲介障害の処置および／または防止のための請求項１７記載の医薬製剤。
【請求項２０】
医薬の製造のための請求項１７〜１９のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
【請求項２１】
モル比１：１：０〜０.５０の非イオン化された塩基性の活性物質、シクロデキストリンおよび酸性の揮発性物質からなり、水溶液中に溶解した場合に過飽和溶液を形成する請求項１〜１１のいずれかに記載の方法で調製された高エネルギー複合体。
【請求項２２】
活性物質：シクロデキストリン：揮発性物質のモル比が１：１：０〜０.２０である請求項２１記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性の活性物質およびシクロデキストリンを、酸性の揮発性物質を用いて塩基性の活性物質をイオン化することにより、それらの複合体形成効率を改良する新規な方法に関する。酸性の揮発性物質は乾燥時に複合体から除去され、場合によりさらに長時間乾燥させて非イオン化された塩基性の活性物質とシクロデキストリンの固体複合体を生成させる。
【０００２】
本発明はさらに、溶解した場合に過飽和溶液を形成する塩基性の活性物質およびシクロデキストリンの高エネルギー複合体の製造方法に関する。また、本発明は上記複合体からなる医薬製剤およびこのような処方の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
シクロデキストリンは水溶液中において、シクロデキストリンの中央腔部の水分子が、活性物質分子またはその分子の親脂性部分によって置換されるプロセスにより、活性物質、たとえば医薬と複合体を形成することが知られている。シクロデキストリンはしたがって、薬物の送達、たとえば薬物の生物学的利用性の向上に使用される。
【０００４】
シクロデキストリンと活性物質の複合体の形成には、様々な方法がある。このような複合体を製造するための標準的な方法は、シクロデキストリンの水溶液に過剰量の薬物を添加することによる。生成した懸濁液を平衡化し、ついで、ろ過または遠心分離して、薬物−シクロデキストリン複合体の澄明な溶液を形成させる。薬物−シクロデキストリン複合体を得る他の方法には、練合法、共沈殿および磨砕技術が包含される。
【０００５】
経費、生産能力および毒性を含む様々な理由から、医薬製剤中に使用することができるシクロデキストリンの量は限定される。たとえば、固体経口剤形の理想的な重量は５０〜５００mgである。高い薬物導入レートでも、分子量２００〜４００ｇ／molの薬物と分子量１２００〜１５００ｇ／molのシクロデキストリンを仮定すれば、１ｇの固体薬物−シクロデキストリン複合体は薬物１００〜２５０mgを含有するのみである。したがって、最良の条件下でもシクロデキストリンによる複合体化は処方の嵩を４〜１０倍に増大させる。これはきわめて良好な複合体化性を有する比較的に強力な薬物に対する固体剤形においてシクロデキストリンの使用を制限する。同様に等張性溶液における最大のシクロデキストリン濃度は２０〜２５％である。これは、非経口的に投与される一部の薬物では不可能であることを意味する。したがって薬物−シクロデキストリン複合体化の効率を上昇させる方法の開発が必要である。ところで、医薬目的におけるシクロデキストリンの使用のこの制限は低下させることができる。
【０００６】
形成された薬物−シクロデキストリン（Ｄ−ＣＤ）複合体の平衡は、
【数１】
2005503454.tif 000002
および薬物の固有の溶解度Ｓ0＝[Ｄ]で表すことができる。
【０００７】
Ｓ0および／またはＫ1:1の上昇は複合体化効率を上昇させることができる。これはたとえば薬物の溶解度を上昇させることによって行われる。ｐＨの調整によって薬物はイオン化させることができる。これは薬物における見かけの固有の溶解度（Ｓ0）を上昇させる。さらにイオン化された薬物はシクロデキストリンの溶解度を増強させることができる。これは、薬物およびシクロデキストリン両者のより高い総溶解度を生じる。しかしながら、イオン化した薬物はそれらの非イオン化等価物よりも安定性の低い薬物−シクロデキストリン複合体を形成することが多い。これはＫ1:1の低下を生じる。しかしながら、Ｓ0における上昇は多くの場合、Ｋ1:1の低下を十分に補償して、複合体化の効率は全体として上昇する。低分子量の酸たとえば酢酸、クエン酸、リンゴ酸または酒石酸を水性の複合体化メジウム中に添加すると、Ｓ0の上昇により塩基性薬物の可溶化を増大させることができる。J. Mass. Spectrom., 30，219-220，(1994）には、薬物−ヒドロキシ酸−シクロデキストリンの三元複合体または塩の形成により様々な塩基性薬物の複合体化を増大させる可能性が記載されている。三元複合体の製造時に、塩を形成する酸は除去されないで依然として複合体中に存在する。ヒドロキシ酸は非揮発性物質であり、したがって高エネルギー複合体は形成されない。これらの方法は複合体化効率の上昇した溶液の製造に適当である。しかしながら、複合体化効率の高い固体複合体の製造へのチャレンジは継続されている。これは、その塩基型での薬物の複合体の製造が、相当する共役酸（すなわちイオン化）型よりもむしろ望ましい場合には特にそうである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
塩基性の活性物質とシクロデキストリンの複合体化効率を著しく上昇させる新規な方法が驚くべきことに、今回見出された。本発明は塩基性の活性物質とシクロデキストリンの複合体化効率を、酸性の揮発性物質を用いて改良する方法に関し、揮発性物質は乾燥時に複合体から除去される活性物質：シクロデキストリン：揮発性物質１：１：０〜０.５０のモル比を有する複合体粉末を得る方法に関する。得られた複合体はさらに高温および減圧で乾燥される。好ましいモル比は１：１：０〜０.２０である。この新規な方法は、塩基性物質が難溶解性または不溶性を示す場合に特に有用である。それはまた難溶解性のシクロデキストリン、たとえばβ−シクロデキストリンの場合にも有用である。本発明は、塩基性の活性物質がシクロデキストリン水溶液への揮発性酸の添加によりイオン化される方法を提供する。このシクロデキストリン溶液は、酸水溶液であっても、また純粋な酸中のシクロデキストリン溶液（すなわち、非水溶液）であってもよい。
【０００９】
薬物分子のイオン化は、薬物の固有の溶解度（Ｓ0）を上昇させる。Ｓ0におけるこの上昇は複合体形成の方向に平衡をシフトさせ、複合体の形成の増大を生じる。複合体形成の増大は、複合体形成の増大は複合体化効率を改善し、固体薬物−シクロデキストリン複合体の嵩の形成を減少させる。一般的に複合体からのシクロデキストリン分子の一部の分画のみが複合体を形成し、したがって産生された複合体粉末は薬物／シクロデキストリン複合体および遊離のシクロデキストリン分子の混合物を含有する。増大した複合体化効率は複合体粉末中における遊離シクロデキストリン分子の量を低下させる。さらに、イオン化薬物の薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、シクロデキストリンの溶解度をたとえば水溶性薬物−シクロデキストリン複合体の形成によって増大させる。Ｓ0の上昇およびシクロデキストリンおよび薬物−シクロデキストリン複合体の溶解度の上昇は複合体化効率を増大させる。
【００１０】
固体複合体粉末は溶液からの固体薬物−シクロデキストリンの沈殿、溶媒の蒸発もしくは凍結乾燥またはスプレー乾燥により産生することができる。ついで固体薬物−シクロデキストリン複合体を、場合により減圧下において高温に加熱して、揮発性の酸を蒸発させ、非イオン化薬物の薬物−シクロデキストリン複合体とする（図１参照）。
【００１１】
本発明の一態様では、以下の工程からなる塩基性の活性物質とシクロデキストリンの複合体を調製する方法が提供される。すなわち、
ａ）シクロデキストリンと塩基性の活性物質の溶液に酸性の揮発性物質を加え、
ｂ）場合により溶液を加熱し、
ｃ）場合により溶液を冷却下に振盪し、
ｄ）溶液を乾燥し、
ｅ）複合体を篩過し、ついで
ｆ）場合により高温および減圧下に固体複合体をさらに乾燥させる工程である。
【００１２】
本発明の方法は、常温または低温で実施することができる。薬物−シクロデキストリンの複合体の複合体化効率は、薬物−シクロデキストリン複合体の安定性定数（Ｋc）の負のエンタルピーにより、低温にすることによって上昇させることができる。これらの低温化は大規模生産をより効率的にする。
【００１３】
さらに、水への溶解度が限られているシクロデキストリン、例えば天然のシクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンは、本発明の方法を用いて可溶化することができる。シクロデキストリンのこの可溶化はまた複合体化を促進し、したがって、複合体化の効率を増大させる。その結果、薬物−シクロデキストリン複合体の産生時間は低下する。
【００１４】
非生理学的条件下、例えばきわめて低いｐＨでも、複合体を形成させることができる。生理学的条件下にはイオン化しない薬物はこれらの非生理学的条件下に調製することができる。きわめて弱い塩基の薬物−シクロデキストリン複合体は、無水の酢酸中で調製される。揮発性の酸は固体薬物−シクロデキストリン複合体の調製時に除去される。したがって、本発明の新規な方法にはきわめて広範な化学的性質を有する広い様々な物質が使用される。
【００１５】
本発明はさらに、イオン化されていない塩基性の活性物質の高エネルギー複合体の製造方法を提供する。これらの複合体は薬物の溶解度を一時的に増大させる。「高エネルギー」複合体とは熱力学的に不安定な複合体を意味する。固体複合体を水性溶液に溶解した場合、過飽和溶液を形成する。薬物の固有の溶解度が上昇すると、複合体化効率が上昇する。複合体化後に揮発性の酸を除去すると、薬物の固有の溶解度は低下する。しかしながら、薬物−シクロデキストリン複合体は、既に固体の状態にあるので、薬物は複合体中にそのままである。溶解させた場合、複合体化効率の低下は複合体からの薬物の放出を増強する。過飽和溶液が胃腸管内で形成される場合には、より速やかな薬物の吸収が観察されることになる。したがって「高エネルギー」薬物複合体は投与後に生物学的利用性の上昇を生じる。
【００１６】
本発明の方法における使用に適当な活性物質は弱ないし強塩基性の物質である。活性物質の非限定的リストには、(Ｒ)−Ｎ−[５−メチル−８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル]−４−モルホリノベンズアミド、タモキシフェン、ミダゾラム、アルプラゾラム、ジアゼパム、抗菌剤たとえばオキサジリジノン、プロトンポンプインヒビターたとえばオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールおよびそれらのエナンチオーマー、たとえばエソメプラゾール、ならびに、例えばこれら化合物のいずれかの医薬的に許容される塩が包含される。(Ｒ)−Ｎ−[５−メチル−８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル]−４−モルホリノベンズアミドはWO 99/05134に記載されている。この化合物はWO 99/05134に記載されているように、ＣＮＳ障害とくに５−ヒドロキシトリプタミン仲介障害の防止および／または処置に使用される。この記載は引用により本明細書に導入される。本発明の好ましい活性物質は水に不溶性または難溶解性を示す物質である。
【００１７】
本発明の方法に使用されるあらゆるのクラスまたはサブクラスのシクロデキストリンである。シクロデキストリンの非限定的リストには、天然のシクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、またはシクロデキストリン誘導体たとえばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、マルトシル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが包含される。好ましいシクロデキストリンはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン（βＣＤ）、γ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である。
【００１８】
塩基性の活性物質の複合体化に適する適当な酸性の揮発性物質には、それらに限定されるものではないが、酢酸、ギ酸、プロピオン酸および炭酸が包含される。
【００１９】
「不溶性」の語は、水性溶液中に活性物質が本質的に１％未満しか溶解しないことを意味する。「難溶解性」は物質が水性溶液にきわめて徐々にしか溶解しないこと、すなわち１時間の間に１０％未満しか溶解しないことを意味する。
【００２０】
「活性物質」の語はあらゆるの化学物質、好ましくは医薬的に活性な物質たとえば治療に有用な薬物を意味する。
【００２１】
「揮発性物質」の語は、０℃で０.２〜１０００mgHgの蒸気圧を有する化合物を意味する。
【００２２】
以下の実施例は、本発明を例示する意図であり、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２３】
略号
塩基性薬物Ａ    (Ｒ)−Ｎ−[５−メチル−８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフチル]−４−モルホリノベンズアミド
塩基性薬物Ｂ    タモキシフェン
ＣＤ            シクロデキストリン
ＨＰβＣＤ      ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
βＣＤ          β−シクロデキストリン
ＳＤ            標準偏差
【００２４】
方法
ＨＰβＣＤまたはβＣＤを蒸留水に溶解し（１または２％ w／v溶液）、この溶液に等モル量の試験すべき薬物を添加した。ついで、０、１、５、１０、１５、２０または５０モル当量の揮発性の酸をピペットでこの溶液に加えた。次に、この溶液をオートクレーブ中で２０分間１００〜１３０℃、好ましくは１２１℃の温度に加熱して薬物を溶解させた（薬物が揮発性の酸により既に溶解している場合には、加熱は必要ない）。ついで溶液をシェーカー中に１時間置きこの間冷却しながら、次に２０〜２８時間凍結乾燥した。固体の粉末を３００μmの篩で篩過し、３０〜５０mgを分析に供した。残りの粉末は真空オーブン中、５０〜９０℃、０.１３×１０2 Ｐａで１〜１４日間の乾燥した。真空オーブン中の維持温度は薬物の物理化学的性質によって決定した。
【００２５】
塩基性薬物／ＨＰβＣＤ
塩基性薬物ＡをＨＰβＣＤとともに試験した。薬物を溶解させるためには氷酢酸を使用した。最初に調製した複合体には酢酸を加えず、対照として使用した。薬物とシクロデキストリンの溶液に酢酸を加えないと、薬物はほとんど溶解せず、したがって複合体化はほとんど起こらなかった。すべてのＨＰβＣＤを溶解した。塩基性薬物Ａを溶解させるには１０モル当量の酢酸が必要であった。この溶液を加熱すると、塩基性薬物Ａを溶解させるために必要な酢酸は２〜３モル当量のみであった。すなわち、１モル当量の複合体は薬物：ＣＤ：酸のモル比が１：１：１であること、１０当量の複合体は薬物：ＣＤ：酸のモル比が１：１：１０であることを意味する。
【００２６】
塩基性薬物Ｂ／βＣＤ
塩基性薬物２種、すなわち塩基性薬物Ａおよび塩基性薬物ＢをβＣＤとともに試験した。塩基性薬物Ａを溶解させるためには、約５当量の酢酸が必要であった。溶液を加熱すると、塩基性薬物Ａを溶解するためには２〜３当量の酢酸のみが必要であった。塩基性薬物Ｂを溶解させるためにも、ほぼ同量の酢酸が必要であった。
【００２７】
複合体の例
【００２８】
【表１】
2005503454.tif 000003
【００２９】
【表２】
2005503454.tif 000004
【００３０】
すべての溶液を凍結乾燥し、ついで得られた複合体を３００μmの篩で篩過し、真空オーブン中、６０〜９０℃で数日間、検討される薬物に応じて加熱した。サンプルはそれぞれの日に酢酸の定量のためにオーブンから採取した。
【００３１】
固体凍結乾燥複合体中の薬物の定量的測定
サンプル１ｇあたりの薬物の量を１.５mL／分で操作するConstaMetric 3200溶媒送達システム、Spectromoniter 3200 UV/VIS可変波長検出器、Merck-Hitachi AS-2000Aオートサンプラー、Merck-Hitachi D-2500クロマトインテグレーターおよびPhenomex ODS ５μm（150×4.6mm）カラムからなる高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で定量した。
【００３２】
選択された塩基性薬物Ａ複合体を真空オーブン中９０℃に数日間加熱したのち分析した。薬物濃度の低下は観察できなかった。塩基性薬物Ａは真空オーブン中での加熱時に安定であるように見えた。選択された塩基性薬物Ｂ複合体は真空オーブン中７０℃数日間加熱後に分析した。塩基性薬物Ｂは加熱時の安定性はより低く、ＨＰＬＣで分解産物が観察された。
【００３３】
酢酸の定量
酢酸の間接的な測定は、ＮＡＤＨの形成による光吸収の上昇によって実施した。
酢酸（アセテート）は酵素アセチル−ＣｏＡシンターゼ（ACS）とＡＴＰおよびＣｏＡの存在下にアセチルＣｏＡに変換される：
【数２】
2005503454.tif 000005
アセチルＣｏＡは、シトラートシンターゼ（CS）の存在下オキサロアセテートと反応してシトラート（citrate）を形成する：
【数３】
2005503454.tif 000006
反応（２）のために要求されるオキサロアセテートはＬ−マレート（L-malate）リンゴ酸およびＮＡＤからＬ−マレートデヒドロゲナーゼ（L-MDH）の存在下に形成される（３）。この反応では、ＮＤＡはＮＡＤＨに還元される。
【数４】
2005503454.tif 000007
検出限界は０.１５０μg／mLである。
【００３４】
酢酸の除去−レートプロフィル
塩基性薬物Ａ／ＨＰβＣＤの複合体２０モル当量を調製し、３０〜４０mgを酢酸分析のために保存した。固体複合体を真空オーブン中、８８℃、０.１３×１０2 Ｐａに置いた。１日間隔で（後には４〜５日間隔）少量のサンプルを集め、酢酸分析のために保存した。３週後、すべてのサンプルを上述の酵素的方法で分析した。図２は正常な凍結乾燥により約１９当量の酢酸が除去されることを示す。１９当量の酢酸は結合しておらず、１当量が薬物に結合している（薬物−イオン化）と推定されるのでそれは正常である。真空オーブン中での加熱は最初の２０〜３０時間の間に効率的な酢酸の除去を生じる。モル比０.０８５の酢酸は塩基性薬物Ａ：ＨＰβＣＤ：酢酸の間のモル比が１：１：０.０８５であることを意味する。この複合体１ｇは、したがって０.７６ｇのＨＰβＣＤ、０.２４ｇの塩基性薬物Ａおよびわずか０.００２７ｇの酢酸（0.27％ w/w）を含有する。塩基性薬物Ａ／βＣＤ複合体からの酢酸の除去をプロットした場合も同様の曲線が得られた。これらの複合体はそれぞれ、１、２および５等モルの酢酸を用いて調製され、２０分間オートクレーブ中で１２１℃に加熱し、冷却し、１時間振盪したのち、２４時間凍結乾燥した。ついで固体複合体粉末を真空オーブン中、８８℃、０.１３×１０2 Ｐａに置いた。１日間隔で少量のサンプルを集め酢酸分析のために保存した。結果を図３に示す。塩基性薬物Ｂ／βＣＤ複合体からの酢酸除去についてのレートプロフィルは、塩基性薬物Ｂの分解産物があり、その一部が酵素法を妨害したので、正確度は低い。しかしながら、図４の曲線は図２および３と同様の傾向を示す。複合体は上述のように調製し、上述のように分析した。
【００３５】
高エネルギー複合体の形成
複合体のこの特殊の性質を検討するために、塩基性薬物を含む複合体５０mgを０.１ＭのｐＨ７.４リン酸塩緩衝液２５mLに溶解した。この溶液から１００μLのサンプルを採取し、検討すべき複合体に応じて１〜９６時間測定した。酢酸を使用しないで調製した複合体は、この特殊な高エネルギー作用を示す対照として用いた。固体薬物粒子を、シクロデキストリンを使用しおよび使用しないで秤量し、緩衝液中に置いて、薬物単独、標準的混合物における薬物とシクロデキストリン、およびシクロデキストリン複合体中に含ませた薬物の各サンプル間の溶解度の差を示した。
【００３６】
高エネルギー塩基性薬物Ａ／ＨＰβＣＤ複合体
０、１０、１５および２０当量の酢酸で調製した４種の異なる複合体からの薬物の溶解度を測定した。固体複合体は真空オーブン中、８８℃、０.１３×１０2 Ｐａで４日間加熱した。各複合体は約０.２当量の酢酸を含有した。各複合体のサンプル５０mgを２５mLの緩衝液に溶解した。各実験は３回反復し、示した結果は平均値±標準偏差（SD）である。酢酸を用いないで調製した塩基性薬物Ａ／ＨＰβＣＤ複合体（０当量複合体）を酢酸の効果を示す対照として使用した。
【００３７】
１２mgの塩基性薬物Ａの粒子も３８mgのＨＰβＣＤを用いまたは用いないで５０mLの緩衝液に溶解し、複合体化の効果を示した。結果は図５に示す。薬物の溶解度は最初の１０〜２０時間については約０.２０〜０.２５mg／mLであり（酢酸を含有する複合体から）、溶解度は徐々に約０.０５mg／mLに低下した。その薬物の固有の溶解度は０.０３４mg／mLである。約０.０５mg／mLの溶解度は水性メジウム中におけるシクロデキストリンの存在によるものである。図５は（１０、１５、２０当量）の酢酸を用いおよび用いないで（０当量）調製された複合体の間の最初１０〜２０時間における薬物溶解度に有意差があることを示している。図５はまた、０当量複合体と薬物およびシクロデキストリンを含む混合物の間の薬物溶解度に有意差があることを示している。本発明の方法によって調製された複合体は過飽和の薬物溶液を形成するのに対し、慣用方法で調製された複合体は飽和溶液を与えるのみであった。
【００３８】
高エネルギー塩基性薬物Ａ／βＣＤ複合体
０、１、２、５および１０当量の酢酸で調製した５種の異なる複合体からの薬物の溶解度を測定した。１０当量モルの複合体は真空オーブン中、６０℃、０.１３×１０2 Ｐａで４日間加熱し、０、１、２および５当量モルの半分は真空オーブン中、８８℃、０.１３×１０2 Ｐａで１日間加熱し、他の半分は８８℃、０.１３×１０2 Ｐａで７日間加熱した。固体複合体中に残った酢酸残留物を測定し、図６に示す。各複合体のサンプル５０mgを２５mLの緩衝液に溶解した。各実験は３回反復し、示した結果は平均値±ＳＤである。サンプルは９６時間採取した。酢酸を用いないで調製した塩基性薬物Ａ／βＣＤ複合体を酢酸の効果を示す対照として使用した。１４mgの固体塩基性薬物Ａ粒子も３６mgのβＣＤを用いまたは用いない５０mLの緩衝液に溶解し、複合体化の効果を示した。記載した記号名は複合体を調製した場合どれだけの酢酸を使用したか、および乾燥後どれだけの酢酸が残っているかを示している。薬物溶解度のピークは最初の１０〜２０時間については０.１８〜０.３２mg／mL（酢酸を含む複合体について）であり、ついで溶解度は固体複合体中にどれだけの酢酸が残っているかに応じて徐々に約０.０６〜０.１０mg／mLに低下した。図６は酢酸（１、２、５および１０当量）を用いおよび用いないで（０当量）調製された複合体の間には最初１０〜２０時間における薬物溶解度に有意差があることを示している。
【００３９】
医薬製剤
本発明の一態様によれば、医薬の製造に使用される本発明の方法で調製された薬物−シクロデキストリン複合体からなる医薬製剤が提供される。この医薬製剤は治療に使用することができる。本発明は様々な種類の疾患および医学的障害の処置および／または予防に使用することのできる医薬製剤に関する。５−ヒドロキシトリプタミン仲介障害の処置および／または予防のための医薬製剤がとくに重要である。医薬製剤には場合によりアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体を包含させて、慣用の賦形剤を用い、慣用の方法で調製される。
【００４０】
医薬製剤は経口投与用のたとえば錠剤、丸剤、シロップ、粉末、顆粒またはカプセル、非経口的な注射滅菌溶液（静脈内、皮下、筋肉内または輸液を含む）、懸濁液または乳化液、局所投与用の軟膏、パッチまたはクリーム、または直腸投与用の座剤として適当な形態とすることができる。
【００４１】
活性成分の適当な１日用量は広範な範囲を変動し、様々な因子たとえば関連する治療、投与経路、哺乳動物の年齢、体重および性別に依存する。適当な１日用量は担当医によって決定される。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】塩基性薬物についてのプロセスである。
【図２】塩基性薬物Ａ／ＨＰβＣＤ複合体から８８℃および０.１３×１０2 Ｐａの真空オーブン中での酢酸の除去を示す。
【図３】塩基性薬物Ａ／βＣＤ複合体粉末中に残った酢酸の、８８℃および０.１３×１０2 Ｐａの真空オーブン中での乾燥時間の関数としてのモル比である。
【図４】塩基性薬物Ｂ／βＣＤ複合体粉末中に残った酢酸の、７０℃および０.１３×１０2 Ｐａの真空オーブン中での乾燥時間の関数としてのモル比である。
【図５】塩基性薬物Ａ／ＨＰβＣＤ複合体の溶出プロフィルである。
【図６】４日間乾燥した塩基性薬物Ａ／βＣＤ複合体の溶出プロフィルである。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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