(57)【要約】本発明は、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３、及びそれらの製薬学的使用を開示する。これらの化合物は、未分化細胞の増殖抑制及びそれらの単球への分化誘導に著明な活性を示すため、抗癌剤として、及び乾癬などの皮膚疾患、並びにしわ、皮膚のたるみ、ドライスキン及び不十分な皮脂分泌といった皮膚状態の治療に使用できることが明白である。これらの化合物はまた、非常に顕著なカルセミック活性も有しているので、ヒトの免疫障害、並びに骨粗鬆症のような代謝性骨疾患の治療に使用できる。
2005529878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005529878.tif 000019
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を乾癬患者に投与することを含む、乾癬の治療方法。
【請求項２】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンが経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンが非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンが経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンが局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンが、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
白血病、結腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選ばれる疾患の治療方法であって、式：
【化２】
2005529878.tif 000020
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンの有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
多発性硬化症、狼瘡（ｌｕｐｉｓ）、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び臓器移植の拒絶反応からなる群から選ばれる自己免疫疾患の治療方法であって、式：
【化３】
2005529878.tif 000021
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
慢性関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患からなる群から選ばれる炎症性疾患の治療方法であって、式：
【化４】
2005529878.tif 000022
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化５】
2005529878.tif 000023
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３。
【請求項２３】
しわ、肌の十分な堅さの欠如、十分な皮膚の水和の欠如、及び不十分な皮脂分泌からなる群から選ばれる皮膚の状態の治療方法であって、式：
【化６】
2005529878.tif 000024
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記皮膚状態を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が局所的に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
骨量の維持又は増加が望ましい代謝性骨疾患の治療方法であって、式：
【化７】
2005529878.tif 000025
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患が老人性骨粗鬆症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患が閉経後骨粗鬆症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患がステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が骨低代謝回転骨粗鬆症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患が骨軟化症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
式：
【化８】
2005529878.tif 000026
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を乾癬患者に投与することを含む、乾癬の治療方法。
【請求項４０】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が局所的に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
白血病、結腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選ばれる疾患の治療法であって、式：
【化９】
2005529878.tif 000027
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
多発性硬化症、狼瘡、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び臓器移植の拒絶反応からなる群から選ばれる自己免疫疾患の治療方法であって、式：
【化１０】
2005529878.tif 000028
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
慢性関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患からなる群から選ばれる炎症性疾患の治療法であって、式：
【化１１】
2005529878.tif 000029
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５６】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項６０】
式：
【化１２】
2005529878.tif 000030
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３。
【請求項６１】
しわ、肌の十分な堅さの欠如、十分な皮膚の水和の欠如、及び不十分な皮脂分泌からなる群から選ばれる皮膚の状態の治療法であって、式：
【化１３】
2005529878.tif 000031
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記皮膚状態を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６２】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が局所的に投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
骨量の維持又は増加が望ましい代謝性骨疾患の治療法であって、式：
【化１４】
2005529878.tif 000032
を有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を前記疾患を有する患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経口的に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が非経口的に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が経皮的に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患が老人性骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患が閉経後骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患がステロイド誘導性骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患が骨低代謝回転骨粗鬆症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患が骨軟化症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
式：
【化１５】
2005529878.tif 000033
を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明はビタミンＤ化合物に関し、更に詳しくは、プロドラッグ（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル及び２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３並びにそれらの製薬学的使用に関する。
【０００２】
天然ホルモンの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及びエルゴステロール系列におけるその類似体、すなわち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物及びヒトにおける非常に強力なカルシウムホメオスタシス調節剤であることが知られており、細胞分化におけるそれらの活性も確立されている。Ｏｓｔｒｅｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２６１０（１９８７）。これらの代謝産物の多くの構造類似体が製造され試験されている。例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、各種側鎖相同ビタミン類及びフッ素化類似体などである。これらの化合物の一部は、細胞分化とカルシウム調節における活性に興味ある相違を示す。この活性の相違は、各種の疾患、例えば腎性骨形成異常、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、及びある種の悪性腫瘍の治療に有用でありうる。
【０００３】
最近、新規クラスのビタミンＤ類似体、すなわち、いわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物が発見された。これは、ビタミンＤ系に典型的なＡ環の環外メチレン基（炭素１９）が２個の水素原子で置換されていることを特徴とする。そのような１９−ノル−類似体（例えば、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）は、生物学的試験によれば、細胞分化の誘導には非常に強力な選択的活性プロフィールを示すが、カルシウム移動活性は非常に低いことが明らかになった。従って、このような化合物は悪性腫瘍の治療、又は各種皮膚障害の治療用の治療薬として潜在的に有用である。そのような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の合成に関して二つの異なる方法が報告されている（Ｐｅｒｌｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１８２３（１９９０）；  Ｐｅｒｌｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）、及びＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号に、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシ及びアルコキシ（例えばＥＤ−７１）類似体がＣｈｕｇａｉグループによって骨粗鬆症の強力な薬物及び抗腫瘍薬として記載され試験されている。Ｏｋａｎｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６３，１４４４（１９８９）も参照。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換（ヒドロキシアルキル、例えばＥＤ−１２０、及びフルオロアルキル基による）Ａ環類似体も製造され試験されている（Ｍｉｙａｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１，１１１１（１９９３）；  Ｎｉｓｈｉｉら、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．１，１９０（１９９３）；  Ｐｏｓｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，７８５５（１９９４）、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，４６１７（１９９５））。
【０００５】
最近、１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の２−置換類似体、すなわち２位がヒドロキシ又はアルコキシ基で（ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，５３６，７１３号）、２−アルキル基で（ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，９４５，４１０号）、及び２−アルキリデン基で（ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，８４３，９２８号）置換された化合物も合成された。これらは興味ある選択的活性プロフィールを示す。これらのどの研究も、ビタミンＤ受容体の結合部位は、合成ビタミンＤ類似体のＣ−２における置換基が異なっていてもそれらを受容できることを示している。
【０００６】
１９−ノルクラスの薬理学的に重要なビタミンＤ化合物を探査するための継続的努力の中で、炭素２（Ｃ−２）におけるメチル置換基の存在と側鎖の炭素２５（Ｃ−２５）におけるヒドロキシル基の不存在を特徴とする２つの類似体を合成し試験した。これらの２つの類似体は、炭素１におけるヒドロキシル基と、炭素２０に不自然又はエピ配向して結合したメチル基を有するビタミンＤ３側鎖を特徴とする。すなわち、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル及び２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３である。これらのビタミンＤ類似体は、Ｃ−２のメチル基が比較的小さいためビタミンＤ受容体を妨害しないはずなので、興味深い対象のようであった。さらに、分子構造の研究によれば、そのような分子変形はシクロヘキサンジオール環Ａのコンフォメーションを実質的に変え、そのコンフォメーション平衡を、Ｃ−２のメチル置換基がエカトリアルに配向する椅子形にシフトさせていることを示しているようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、プロドラッグ（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３（以下の式Ｉａ）及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３（以下の式Ｉｂ）、それらの生物活性、及びこれらの化合物の様々な製薬学的使用に関する。
【０００８】
構造的には、これらの２α−メチル及び２β−メチル１９−ノル類似体はそれぞれ、以下に示す式Ｉａ及びＩｂによって特徴づけられる。
【０００９】
【化１】
2005529878.tif 000003
【００１０】
上記２つの化合物は、所望の、そして非常に好都合な生物活性のパターンを示す。これらの化合物はビタミンＤ受容体に結合しない又はあまり結合しない。しかしながら、２α−メチル化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較した場合に、より大きな腸内カルシウム輸送活性を有し、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較した場合に、骨からのカルシウム移動能力がより大きい。２β−メチル化合物は、腸内カルシウム輸送活性及び骨カルシウム移動活性が１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３とほぼ同様である。従って、これらの化合物は、非常に強力なカルセミック活性を有すると特徴づけることができ、それらのカルセミック活性において非常に特異的である。骨からのカルシウム移動に関するそれらの活性と、高い又は普通いずれかの腸内カルシウム輸送活性は、これらの化合物を、骨喪失が主問題の代謝性骨疾患の治療にインビボ投与することを可能にしている。骨に対するそれらの活性のため、これらの化合物は、骨形成が望まれる疾患、例えば骨粗鬆症、特に骨低代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症を治療するための好適な治療薬となろう。
【００１１】
本発明の化合物は、免疫系における平衡異常を特徴とするヒトの障害、例えば多発性硬化症、狼瘡（ｌｕｐｉｓ）、真性糖尿病、宿主対移植片反応、及び臓器移植の拒絶反応を含む自己免疫疾患の治療及び予防；また慢性関節リウマチ、喘息、小児脂肪便症及びクローン病のような炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療に特に適していることも見出されている。にきび、脱毛及び高血圧も、本発明の化合物で治療できる他の状態である。
【００１２】
上記化合物はまた、高い又は有意な細胞分化活性によって特徴づけられる。従って、これらの化合物はまた乾癬の治療用治療薬、又は特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤としても提供される。さらに、それらの比較的高い細胞分化活性により、これらの化合物は、しわ、十分な皮膚の水和の欠如、すなわちドライスキン；肌の十分な堅さの欠如、すなわち、皮膚のたるみ；及び不十分な皮脂分泌を含む様々な皮膚の状態の治療用治療薬も提供する。これらの化合物の使用は、このように皮膚の水分補給をもたらすだけでなく、皮膚のバリア機能も改善する。
【００１３】
当該化合物は、上記疾患及び障害を治療するための組成物中に、組成物の約０．０１μｇ／ｇ〜約１００μｇ／ｇの量で存在しうる。そして約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で局所、経皮、経口又は非経口投与できる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の詳細な説明
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３を合成し試験した。構造的には、これらの１９−ノル類似体は、本明細書中で先に図示した式Ｉａ及びＩｂによってそれぞれ特徴づけられる。
【００１５】
構造Ｉａ及びＩｂを有する（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の製造は、通常の一般的方法によって達成できる。すなわち、二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンＩＩとアリルホスフィンオキシドＩＩＩとの縮合により対応する２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ類似体ＩＶを製造し、次いで後者の化合物のＣ−１及びＣ−３のヒドロキシルの脱保護をする。そして次に、化合物ＶのＣ−２のエキソメチレン基の選択的還元により、２α−メチル異性体（Ｉａ）及び２β−メチル異性体（Ｉｂ）を得る。
【００１６】
【化２】
2005529878.tif 000004
【００１７】
【化３】
2005529878.tif 000005
【００１８】
構造ＩＩＩ及びＩＶにおいて基Ｙ１及びＹ２はヒドロキシ保護基、好ましくはｔＢｕＭｅ２Ｓｉ基である。感受性があり得る又は縮合反応を妨害する官能基があれば、当該技術分野で周知のように適切に保護されることも理解されよう。上に示したプロセスは収斂的合成概念の適用を表しているが、ビタミンＤ化合物の製造にはこの概念が効果的に適用されている［例えば、Ｌｙｔｈｇｏｅら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，５９０（１９７８）；  Ｌｙｔｈｇｏｅ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．９，４４９（１９８３）；  Ｔｏｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，１４１４（１９８３）；  Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３０９８（１９８６）；  Ｓａｒｄｉｎａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６４（１９８６）；  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，１２６９（１９８６）；  ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，０８６，１９１号；ＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，５３６，７１３号］。
【００１９】
構造ＩＩのヒドロインダノンは、市販のビタミンＤ２から公知法の変形によって製造できる新規化合物である。従って、出発のアルコール１は市販のビタミンＤ２から３ステップで製造された（スキーム１）。得られたＣ−２２アルコール１を酸化してアルデヒド２にし、次いでこれをＣ−２０で平衡化した。（２０Ｒ）−及び（２０Ｓ）−アルデヒドの混合物を還元し、（２０Ｒ）−アルコール３をクロマトグラフィーにより分離した。これを次にトシル化し、該トシレート４を四塩化銅（ＩＩ）二リチウム（ジリチウムテトラクロロキュプレート）の存在下でグリニャール試薬５とカップリングした。得られたヒドロインダノール６を酸化して新規（２０Ｓ）−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎケトン類似体ＩＩを得た。
【００２０】
必要な一般構造ＩＩＩのホスフィンオキシドの製造については、Ｐｅｒｌｍａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２，７６６３（１９９１）及びＤｅＬｕｃａら、米国特許第５，０８６，１９１号に記載のように、市販の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（−）−キナ酸から容易に得られるキナ酸メチル誘導体から出発する新規合成経路が開発されている。
【００２１】
プロセスの最終ステップは、ビタミンＶの炭素２におけるエキソメチレンユニットの選択的均一接触水素化で、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド［ウィルキンソン触媒、（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ］の存在下で効率的に実施される。このような還元条件であればＣ（２）の＝ＣＨ２ユニットのみが還元され、Ｃ（５）〜Ｃ（８）のブタジエン部分は影響を受けないまま残すことができる。単離された物質は、Ｃ−２の立体配置が異なる２−メチル−１９−ノルビタミンＩａ及びＩｂのエピマー混合物（約１：１）である。該混合物は分離せずに使用できる。又は所望であれば、個々の２α−及び２β−異性体を効率的ＨＰＬＣ系によって分離してもよい。
【００２２】
化合物Ｉａ及びＩｂの総体的合成プロセスは、米国特許第５，９４５，４１０号、発明の名称“２−アルキル−１９−ノル−ビタミンＤ化合物”に、より完全に図示及び記載されている。前記特許明細書は、引用によって本明細書に特定的に援用する。
【００２３】
特に、ヒドロインダノンＩＩの製造について、以下に記載しスキーム１に図示する。コンバージェント合成の最終ステップ、すなわちこの化合物とホスフィンオキシド７とのカップリング、次いでビタミンＤ化合物８のヒドロキシルの脱保護、及び２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ化合物Ｖのエキソメチレンユニットの還元／水素化についても以下に記載しスキーム２に図示する。
【実施例】
【００２４】
（２０Ｓ）−デ−Ａ，Ｂ−８β−ベンゾイルオキシ−２０−（ヒドロキシメチル）プレグナン（１）の製造
出発アルコール１は、Ｊ．Ｃ．Ｈａｎｅｋａｍｐ，Ｒ．Ｂ．Ｒｏｏｋｈｕｉｚｅｎ，Ｈ．Ｊ．Ｔ．Ｂｏｓ，Ｌ．Ｂｒａｎｄｓｍａ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，９２８３−９２９４によって公表されている手順に従って、市販のビタミンＤ２から７０％の収率で製造した。
【００２５】
ビタミンＤ２（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）及びピリジン（２．４４ｇ、２．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）中溶液に、−７８℃で５０分間オゾンを通した。次に該反応混合物を酸素で１５分間フラッシュし、残ったオゾンを除去し、溶液をＮａＢＨ４（０．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、２回目のＮａＢＨ４（０．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を室温に温まらせた。次に３回目のＮａＢＨ４（０．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌した。反応を水（４０ｍＬ）でクエンチングし、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）によりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、（２０Ｓ）−デ−Ａ，Ｂ−２０−（ヒドロキシメチル）プレグナン−８β−オール（１．２１ｇ、収率７５％）を白色結晶として得た。
【００２６】
塩化ベンゾイル（２．４ｇ、２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を、８β，２０−ジオール（１．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。該反応混合物を４℃で２４時間撹拌し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣（３．３９ｇ）をＫＯＨ（１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）中溶液で室温で処理した。該反応混合物を３時間撹拌後、氷及び５％ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝６になるまで加えた。該溶液を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）によりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、アルコール１（１．６７ｇ、収率９３％）を無色油として得た。
【００２７】
【化４】
2005529878.tif 000006
【００２８】
（２０Ｓ）−デ−Ａ，Ｂ−８β−ベンゾイルオキシ−２０−ホルミルプレグナン（２）の製造
アルコール１（１．６３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムジクロメート（６．０５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）中混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた懸濁液を短層のセライトを通してろ過した。吸着剤をエーテルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（９０：１０）によりシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、アルデヒド２（１．３６ｇ、収率８３％）を油として得た。
【００２９】
【化５】
2005529878.tif 000007
【００３０】
（２０Ｒ）−デ−Ａ，Ｂ−８β−ベンゾイルオキシ−２０−（ヒドロキシメチル）プレグナン（３）の製造
アルデヒド２（１．３６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、４０％ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ水溶液（５．６ｍＬ、５．５７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）によりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、アルデヒド２とその２０−エピマーの混合物（７３０ｍｇ、収率５３％）を約１：１．７の比で得た（１Ｈ  ＮＭＲによる）。
【００３１】
このアルデヒド混合物（７３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１７５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでエタノール（５ｍＬ）を１滴ずつ加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングした。該混合物をエーテルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９５：５→８０：２０）によりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、所望の純（２０Ｒ）−アルコール３（３６６ｍｇ、収率５２％）を油として、及び３とその２０−エピマー１の混合物（３２５ｍｇ、収率４５％）を約１：４の比で得た（１Ｈ  ＮＭＲによる）。
【００３２】
【化６】
2005529878.tif 000008
【００３３】
（２０Ｒ）−デ−Ａ，Ｂ−８−ベンゾイルオキシ−２０−［（ｐ−トルエンスルホニル）オキシメチル］プレグナン（４）の製造
アルコール３（３９３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、０．５１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温に温まらせ（４時間）、撹拌をさらに２２時間続けた。塩化メチレン（６０ｍＬ）を加え、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９５：５）によりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トシレート４（５３３ｍｇ、収率９１％）を無色油として得た。
【００３４】
【化７】
2005529878.tif 000009
【００３５】
（２０Ｓ）−デ−Ａ，Ｂ−コレスタン−８β−オール（６）の製造。
マグネシウムの削り節（１．３２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−メチルブタン（３．３ｍＬ、２．９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（結晶片２個）を、無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）中で１０時間還流した。成形グリニャール試薬５の溶液を−７８℃に冷却し、トシレート４（３４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にカニューレを通して−７８℃で１滴ずつ添加した。次に、６ｍＬのＬｉ２ＣｕＣｌ４溶液［乾燥ＬｉＣｌ（２３２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及び乾燥ＣｕＣｌ２（３６８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解して製造］を反応混合物にカニューレを通して−７８℃で１滴ずつ添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで氷（約１００ｇ）を含有する１ＭのＨ２ＳＯ４水溶液に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムによりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、アルコール６（１４９ｍｇ、収率７６％）を無色油として得た。
【００３６】
【化８】
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【００３７】
（２０Ｓ）−デ−Ａ，Ｂ−コレスタン−８−オン（ＩＩ）の製造
ピリジニウムジクロメート（９０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）を、アルコール６（１５ｍｇ、５６μｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２ｍｇ、８μｍｏｌ）の無水塩化メチレン（６ｍＬ）中溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。該反応混合物をＷａｔｅｒｓシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）を通してろ過し、それをさらにＣＨＣｌ３で洗浄した。溶媒の除去後、ケトンＩＩ（１３ｍｇ、収率８８％）を無色油として得た。
【００３８】
【化９】
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【００３９】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（Ｖ）の製造
ホスフィンオキシド７（３４ｍｇ、５８μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５０μＬ）中溶液（−２０℃）に、アルゴン下で撹拌しながらＰｈＬｉ（シクロヘキサン−エーテル中１．７Ｍ、７５μＬ、１２８μｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液は深オレンジ色に変化した。３０分後、該混合物を−７８℃に冷却し、予冷した（−７８℃）ケトンＩＩ（１２ｍｇ、４５μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００＋１００μＬ）中溶液をゆっくり加えた。該混合物をアルゴン下−７８℃で３時間、０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をヘキサンに溶解し、ＷａｔｅｒｓシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）にかけた。該カートリッジをヘキサン及びヘキサン／酢酸エチル（９９．５：０．５）で洗浄し、１９−ノルビタミン誘導体８（１２ｍｇ）を得た。次に、Ｓｅｐ−Ｐａｋをヘキサン／酢酸エチル（９６：４）で洗浄し、未変化のＣ，Ｄ−環ケトンＩＩ（７ｍｇ）を回収し、酢酸エチルでジフェニルホスフィンオキシド７（１９ｍｇ）を回収した。保護されたビタミン８を、さらにＨＰＬＣ（１０×２５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム、４ｍＬ／分）によりヘキサン／２−プロパノール（９９．９：０．１）溶媒系を用いて精製した。純化合物８（１０ｍｇ、収率３６％）はＲｖ＝１５ｍＬで無色油として溶離された。
【００４０】
【化１０】
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【００４１】
保護されたビタミン８（１０ｍｇ、１６μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１６０μＬ、１６０μｍｏｌ）、次いで新たに活性化したモレキュラーシーブ４Ａ（３００ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温で２時間撹拌し、次いで２ｍＬのヘキサン／酢酸エチル（６：４）で希釈し、ＷａｔｅｒｓシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）にかけた。同一溶媒系による溶離で粗生成物Ｖを得、これをヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（１０×２５０ｍｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム、４ｍＬ／分）でさらに精製した。分析的に純粋な２−メチレン−１９−ノルビタミンＶ（３．３ｍｇ、収率５２％）がＲｖ＝３２ｍＬで無色油として回収された。
【００４２】
【化１１】
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【００４３】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（Ｉａ）及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノルビタミンＤ３（Ｉｂ）の製造。
トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（３．５ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を、水素で予飽和したドライベンゼン（２．５ｍＬ）に加えた。該混合物を均一溶液が形成されるまで室温で撹拌した（約４５分間）。次にビタミンＶ（１．８ｍｇ、４．５μｍｏｌ）のドライベンゼン（４００＋４００μＬ）中溶液を加え、水素の連続流下で３時間反応を進ませた。真空下でベンゼンを除去し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）に再溶解し、ＷａｔｅｒｓシリカＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（２ｇ）にかけた。２−メチルビタミンの混合物を同一溶媒系で溶離した。化合物をヘキサン／２−プロパノール（９：１）溶媒系を用いてＨＰＬＣ（１０×２５０ｍｍのＺｏｒｂａｘ−Ｓｉｌｉｃａカラム、４ｍＬ／分）でさらに精製した。２−メチル−１９−ノルビタミンＩａ及びＩｂの混合物は、Ｒｖ＝３４ｍＬで単一ピークを示した。二つのエピマーの分離は、メタノール／水（９：１）溶媒系を用いる逆相ＨＰＬＣ（１０×２５０ｍｍのＣｈｒｏｍｅｇａｂｏｎｄ  Ｃ１８カラム、３ｍＬ／分）によって達成した。２β−メチルビタミンＩｂ（２８０μｇ、収率１５％）はＲｖ＝４７ｍＬで、その２α−エピマーＩａ（３８２μｇ、収率２１％）はＲｖ＝５１ｍＬで回収された。
【００４４】
【化１２】
2005529878.tif 000014
【００４５】
【化１３】
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【００４６】
【化１４】
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【００４７】
【化１５】
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【００４８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル及び２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の生物活性
２β−メチル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ３はビタミンＤ受容体に結合しないが、２α−メチル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ３は該受容体に結合する。ただし、その親和性は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）より１００倍小さい（図１）。これらの化合物に２５−ヒドロキシル基がないことがこの縮小した活性の大きな原因である（Ｅｉｓｍａｎ，Ｊ．Ａ．及びＨ．Ｆ．ＤｅＬｕｃａ，Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ３０，２４５−２５７，１９７７参照）。重要なことは、２α−メチル誘導体の方が受容体への結合において２β−メチル類似体に優るということである。
【００４９】
驚くべきことに、図２は、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３がＨＬ−６０の分化に関して１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３と同じくらい強力なことを示しているので、該化合物は、乾癬及び癌、特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌の治療のための優れた候補薬になる。さらにこの化合物は細胞分化活性が比較的高いため、しわ、肌の適切な水分欠乏すなわちドライスキン、肌の適切な引き締まり欠如すなわち皮膚のたるみ、及び不十分な皮脂分泌を含む各種の皮膚状態を治療する治療薬を提供する。このように、この化合物の使用は皮膚の水分補給をもたらすだけでなく、皮膚のバリア機能も改善する。２β誘導体は１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より１００倍活性が低いので、これらの領域では有効性が低い。
【００５０】
表１のデータは、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、腸内カルシウム輸送の刺激において天然ホルモンの１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より高い活性を有していることを示している。また、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３は腸内カルシウム輸送の刺激において相当の活性を有し、その活性は１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とほぼ同じである。
【００５１】
表１のデータは、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３に比べて高い骨カルシウム移動活性を有していることも示している。また、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３も相当の骨カルシウム移動活性を有しており、その活性は１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とほぼ同じである。
【００５２】
これらの類似体の非常に重要な特徴は、これらはビタミンＤ受容体にあまり又は全く結合しないが、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より高い又は同等の生物活性を有するということである。このことは、これらの類似体がプロドラッグとなることを示唆している。すなわち、これらは、おそらくインビボで２５−ヒドロキシル化されることによって活性化されるのであろう。ひとたび２５−ヒドロキシル化されると、これらはビタミンＤ受容体に結合できるようになり、活性を示す。こうした結果から、これらの化合物は、体内でゆっくり活性化され、より制御された及び長期にわたる活性を示すという点で、最終薬物より好適であり得ることが示唆される。
【００５３】
このように、表１のデータから、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より顕著且つ非常に強力なカルセミック活性を有すると特徴づけることができ、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３も１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とほぼ同じ顕著且つ非常に強力なカルセミック活性を有することが示されている。
【００５４】
該類似体のブタ腸内受容体への競合結合は、Ｄａｍｅらの記載した方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５，４５２３−４５３４，１９８６）によって実施した。
ＨＬ−６０前骨髄球の単球への分化は、Ｏｓｔｒｅｍらの記載（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２，１４１６４−１４１７１，１９８７）に従って測定した。
腸内カルシウム輸送は、Ｐｅｒｌｍａｎらの記載（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９，１９０−１９６，１９９０）に従って測定した。
【００５５】
データの解釈
低カルシウム食のラットの血清中カルシウムを測定するインビボ試験は、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の骨芽細胞活性又は骨活性に対する洞察を提供する。表１のデータは、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、骨芽細胞の刺激を通じて血漿中のカルシウム上昇に１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より顕著な効力があることを示している。同時に、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の、腸内カルシウム輸送に関する活性も、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のそれより著しく大きい（表１）。従って、これらのデータは、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、骨に対し、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より高い、顕著且つ非常に強力な活性を有することを示している。
【００５６】
表１のデータは、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、骨芽細胞の刺激を通じて血漿中カルシウムのカルシウム上昇に１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３より効力がわずかしか低くないことも示している。同時に、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３の、腸内カルシウム輸送に関する活性は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３のそれとほぼ同じである（表１）。従って、これらのデータは、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３が、骨に対し、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３とほぼ同等の顕著且つ非常に強力な活性を有することを示している。
【００５７】
化合物Ｉａ及びＩｂは、所望の、そして非常に好都合な生物活性のパターンを示す。これらの化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比べて比較的高い腸内カルシウム輸送活性を特徴としながら、骨からのカルシウム移動能力においても１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比べて比較的高い活性を示す。従って、これらの化合物はカルセミック活性において非常に特異的である。これらの化合物の骨からのカルシウム移動に関する活性と、高い又は普通いずれかの腸内カルシウム輸送活性は、骨喪失が主問題の代謝性骨疾患の治療にそれらをインビボ投与することを可能にしている。骨に対するそれらのカルセミック活性のため、これらの化合物は、骨形成が望まれる疾患、例えば骨粗鬆症、特に骨低代謝回転骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症又は閉経後骨粗鬆症、並びに骨軟化症を治療するための好適な治療薬となろう。
【００５８】
（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３は、ビタミンＤ受容体への結合において１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３よりずっと活性が低く（図１）、また、いずれも前骨髄球ＨＬ−６０の単球への分化を起こすのに１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３よりわずかに活性が低いだけである（図２）。この結果は、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３のどちらも、細胞分化の誘起及び細胞増殖の抑制に直接的細胞活性を有するので、乾癬に非常に有効であろうことを示唆している。また、いずれの化合物も、特に白血病、結腸癌、乳癌及び前立腺癌に対する抗癌剤として、並びにドライスキン（肌の水和の欠如）、過度の皮膚のたるみ（肌の不十分な堅さ）、不十分な皮脂分泌及びしわのような皮膚状態に対し、顕著な活性を有するであろうことも示している。これらの結果は、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３及び（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３がいずれも数多くのヒト療法の優れた候補薬であること、そして癌及び乾癬だけでなく、いくつかの状況、例えば自己免疫疾患においても有用であり得ることも示している。
【００５９】
雄の離乳直後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｄｉｅｔ１１（０．４７％  Ｃａ）食＋ＡＥＫに１１日間、その後Ｄｉｅｔ１１（０．０２％  Ｃａ）＋ＡＥＫに３１日間置いた。投与（腹腔内）は屠殺の７日前に開始した。投与は毎日２４時間間隔で行った。腸内輸送試験のために腸の最初の１０ｃｍを採取し、骨Ｃａ動員分析のために血清を採取した。結果を表１に報告する。
【００６０】
【表１】
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【００６１】
治療目的のため、式Ｉａ及びＩｂによって定義される本発明の化合物は、当該技術分野で公知の従来法に従って、無毒溶媒中の溶液として、又は適切な溶媒又は担体中のエマルジョン、懸濁液又は分散液として、又は固体担体と一緒にピル、錠剤又はカプセルとして、製薬学的用途のために製剤化できる。そのような製剤はいずれも、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤又は味覚変革剤のような、その他の製薬学的に許容可能及び非毒性の賦形剤を含有することもできる。
【００６２】
化合物は、経口、局所、非経口又は経皮投与できる。該化合物は、注射によって又は静脈内注入もしくは適切な無菌溶液によって、又は消化管経由の液体もしくは固体剤形で、又はクリーム、軟膏、パッチ、もしくは経皮適用に適切な同様のビヒクルの形態で、都合よく投与される。１日あたり０．０１μｇ〜１００μｇの化合物の用量が治療目的に適当であるが、そのような用量は、当該技術分野で周知の通り、治療される疾患、その重症度及び患者の応答によって調整される。化合物は作用特異性を示すので、それぞれを単独で、又は、異なる程度の骨無機質動員及びカルシウム輸送刺激が有益であることが分かっている状況では、段階的用量の別の活性ビタミンＤ化合物、例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ２又はＤ３、又は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と共に適切に投与できる。
【００６３】
前述の治療に使用される組成物は、活性成分として有効量の上記式Ｉａ及びＩｂで定義される（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３又は（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３、及び適切な担体を含む。本発明に従って使用されるそのような化合物の有効量は組成物１ｇあたり約０．０１μｇ〜約１００μｇなので、約０．０１μｇ／日〜約１００μｇ／日の用量で局所、経皮、経口又は非経口投与されうる。
【００６４】
化合物は、クリーム、ローション、軟膏、局所バッチ、ピル、カプセル又は錠剤として、又は製薬学的に無毒且つ許容しうる溶媒もしくはオイル中の溶液、エマルジョン、分散液、もしくは懸濁液のような液体の形態で製剤化でき、そのような製剤はそのほかに他の製薬学的に無毒又は有益な成分、例えば安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚変革剤を含有することもできる。
【００６５】
化合物は、前骨髄球の正常マクロファージへの分化を実行するに足る量で投与されるのが有益である。前述の用量が適切であるが、投与される量は、当該技術分野で周知の通り、疾患の重症度、並びに患者の状態及び応答によって調整されることは理解されるはずである。
【００６６】
本発明の製剤は、活性成分と、製薬学的に許容しうるそのための担体及び必要に応じて他の治療的成分とを共に含む。該担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害でないという意味において“許容可能”でなくてはならない。
【００６７】
経口投与に適切な本発明の製剤は、カプセル、サッシェ(ｓａｃｈｅｔ)、錠剤又はロゼンジのような独立単位の形態（それぞれ予め決められた量の活性成分を含有する）；散剤又は顆粒剤の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；又は水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。
【００６８】
直腸投与用製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を配合した坐剤の形態、又は浣腸剤の形態であり得る。
非経口投与に適切な製剤は便宜的に、好ましくはレシピエントの血液と等張の、活性成分の無菌油性又は水性製剤を含む。
【００６９】
局所投与に適切な製剤は、塗布剤（リニメント）、ローション、外用薬、水中油又は油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏又はペースト；又は溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤；又はスプレーのような液体又は半液体製剤を含む。
【００７０】
喘息の治療用には、散剤の吸入、スプレー缶、ネブライザ又はアトマイザで分配される自己推進式又はスプレー製剤を使用できる。分配される場合、製剤は好ましくは１０〜１００μの範囲の粒径を有する。
【００７１】
製剤は用量単位形で提供されるのが好都合であり得る。また製薬業界で周知の任意の方法によって製造できる。“用量単位”という用語は、活性成分をそのままで又はそれと固体もしくは液体の製薬用希釈剤もしくは担体との混合物を含む物理的及び化学的に安定な単位用量として患者に投与することが可能な単位量、すなわち１回量を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３、及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の、ビタミンＤブタ腸核内受容体への［３Ｈ］−１，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３の結合に競合する相対活性を示すグラフである。
【図２】ＨＬ−６０細胞分化のパーセントを（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２α−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３、（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシ−２β−メチル−１９−ノル−ビタミンＤ３、及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の濃度の関数として示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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