(57)【要約】フリースタンディング粉末の形態、溶液の形態および/または懸濁液の形態の、抗菌金属の選択された構造を治療に効果的な量で使用する治療的処置である。抗菌金属の選択された構造は、ヒトおよび/または動物で使用する抗菌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、酵素調節剤、および/または抗腫瘍剤として役割を果たす。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの原子が無秩序な抗菌金属を含むフリースタンディング粉末を形成することと
処置する組織にフリースタンディング粉末を治療に効果的な量で注入することと
を含む、組織を処置する方法。
【請求項２】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の形態である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の銀である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
針を使用することによって注入を行う、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
注入が無針注入である、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
ざ瘡、乾癬、湿疹および皮膚感染症からなる群の1つのために組織を処置する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
心内膜炎、心外膜炎、前立腺炎、副鼻腔炎、骨髄炎および爪真菌症からなる群の1つのために組織を処置する、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
口、歯茎および喉の痛みからなる群の1つのために組織を処置する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
関節炎のために組織を処置する、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
処置する組織が腫瘍である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
処置する組織に接触させるために注入によってフリースタンディング粉末を体腔に施用する、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
フリースタンディング粉末が少なくとも1つの原子が無秩序な抗菌金属を含み、このフリースタンディング粉末を治療に効果的な量で処置する組織に注入する、組織を処置するためのフリースタンディング粉末の使用。
【請求項１３】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の形態である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の銀である、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
針を使用することによって注入を行う、請求項12に記載の使用。
【請求項１６】
注入が無針注入である、請求項12に記載の使用。
【請求項１７】
ざ瘡、乾癬、湿疹および皮膚感染からなる群の1つのために組織を処置する、請求項12に記載の使用。
【請求項１８】
心内膜炎、心外膜炎、前立腺炎、副鼻腔炎、骨髄炎および爪真菌症からなる群の1つのために組織を処置する、請求項12に記載の使用。
【請求項１９】
口、歯茎および喉の痛みからなる群の1つのために組織を処置する、請求項12に記載の使用。
【請求項２０】
関節炎のために組織を処置する、請求項12に記載の使用。
【請求項２１】
処置する組織が腫瘍である、請求項12に記載の使用。
【請求項２２】
処置する組織に接触させるために注入によってフリースタンディング粉末を体腔に施用する、請求項12に記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも1つの原子が無秩序な抗菌金属を含むフリースタンディング粉末を形成することと
処置する組織にフリースタンディング粉末を治療に効果的な量で施用することと
を含み、
組織が心内膜組織、心外膜組織、骨組織、および間接組織からなる群から選択される少なくとも1つの組織を含む、
組織を処置する方法。
【請求項２４】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の形態である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の銀である、請求項23に記載の方法。
【請求項２６】
フリースタンディング粉末を処置する組織に振りかけることによって施用する、請求項23に記載の方法。
【請求項２７】
注入によってフリースタンディング粉末を処置する組織に施用する、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
針を使用することによって注入を行う、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
注入が無針注入である、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
処置する組織に接触させるために注入によってフリースタンディング粉末を体腔に施用する、請求項23に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも1つの原子が無秩序な抗菌金属を水に溶かすことによって、処置する組織から離れた部位で溶液を形成することと
処置する組織にこの溶液を治療に効果的な量で施用することと
を含み、
組織が心内膜組織、心外膜組織、骨組織、および間接組織からなる群から選択される少なくとも1つの組織を含む、
組織を処置する方法。
【請求項３２】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の形態である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の銀である、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
溶液をカテーテル中を通すことによって処置する組織に施用する、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
注入によって溶液を処置する組織に施用する、請求項31に記載の方法。
【請求項３６】
針を使用することによって注入を行う、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
注入が無針注入である、請求項35に記載の方法。
【請求項３８】
処置する組織に接触させるために注入によって溶液を体腔に施用する、請求項31に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも1つの原子が無秩序な抗菌金属を水に溶かすことによって処置する組織から離れた部位で溶液を形成し、この溶液を治療に効果的な量で処置する組織に施用し、さらに組織が心内膜組織、心外膜組織、骨組織、および間接組織からなる群から選択される少なくとも1つの組織を含む、組織を処置するための溶液の使用。
【請求項４０】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の形態である、請求項39に記載の使用。
【請求項４１】
少なくとも1つの抗菌金属がナノ結晶性の銀である、請求項40に記載の使用。
【請求項４２】
溶液をカテーテル中を通すことによって処置する組織にそれを施用する、請求項39に記載の使用。
【請求項４３】
注入によって溶液を処置する組織に施用する、請求項39に記載の使用。
【請求項４４】
針を使用することによって注入を行う、請求項43に記載の使用。
【請求項４５】
注入が無針注入である、請求項43に記載の使用。
【請求項４６】
処置する組織に接触させるために注入によって溶液を体腔に施用する、請求項39に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全体的には治療的処置、より詳細には抗菌金属組成物の直接施用を用いた治療的処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、
(1)本明細書中に参照として組み込まれる特許出願である、2001年4月23日にRobert E. Burrell他が出願した係属中の先行米国特許仮出願第60/285,884号、「貴金属組成物の直接施用を用いた治療的処置」(代理人の事件番号第WEST-1 PROV号)の利益を主張するものであり、
(2)やはり本明細書中に参照として組み込まれる特許出願である、2001年4月23日にRobert E. Burrell他が出願した係属中の先行米国特許仮出願第09/840,637号、「ざ瘡の処置」(代理人の事件番号第53-01号)の一部継続出願である。
【０００３】
毎年何百万もの人が局所感染症にかかる。適時に処置しなければ、局所感染症は、広がることがあり、不必要な苦痛をもたらす可能性があり、ますます多くの積極的処置を要する場合があり、発育の遅延や恒久的な身体障害をもたらす可能性があり、ひどい場合には、死に至る可能性もある。
【０００４】
局所感染症の一般的な処置形態は経口抗生物質治療である。しかし、この処置は全身性であり、複数投与を要し、しばしば副作用を引き起こし、抗生物質耐性の細菌の進化をもたらす可能性がある。さらに、医療従事者や一般市民の間で、抗生物質の使いすぎに関して議論が起こっている。
【特許文献１】
Robert E. Burrell他、2001年4月23日、米国特許仮出願第60/285,884号、「貴金属組成物の直接施用を用いた治療的処置」(代理人の事件番号第WEST-1 PROV号)
【特許文献２】
Robert E. Burrell他、2001年4月23日、米国特許仮出願第09/840,637号、「ざ瘡の処置」(代理人の事件番号第53-01号)
【特許文献３】
国際公開公報WO 93/23092号、1993年11月25日公開
【特許文献４】
国際公開公報WO 95/13704号、1995年5月26日公開
【特許文献５】
国際公開公報WO 98/41095号、1998年9月24日公開
【特許文献６】
米国特許第5,899,880号
【特許文献７】
米国特許第6,010,478号
【特許文献８】
米国特許第6,013,050号
【特許文献９】
米国特許第4,596,556号
【特許文献１０】
米国特許第4,790,824号
【特許文献１１】
米国特許第5,064,413号
【特許文献１２】
米国特許第5,312,335号
【特許文献１３】
米国特許第5,383,851号
【特許文献１４】
米国特許第5,399,163号
【特許文献１５】
米国特許第5,520,639号
【特許文献１６】
米国特許第6,096,002号
【特許文献１７】
米国意匠特許第349,958号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
その結果、局所感染症の改良された処置方法が非常に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いずれもカナダ、アルバータ州フォートサスカチュワンにあり、本明細書中で時々「ニュークリスト」と総称するニュークリスト製薬会社(Nucryst Pharmaceuticals Corp.)およびその前身が、選択された構造の銀、金、白金、パラジウムなど抗菌金属を開発した。たとえば、本明細書中に参照として組み込まれる1993年11月25日公開の国際公開公報WO 93/23092号、1995年5月26日公開の国際公開公報WO 95/13704号、1998年9月24日公開の国際公開公報WO 98/41095号参照。これら抗菌金属の選択された構造を、以降、本明細書中で時々「原子が無秩序な抗菌金属」と総称する。
【０００７】
ニュークリストは、その原子が無秩序な抗菌金属が優れた治療上の利益を提供することを決定した。より詳細には、原子が無秩序な抗菌金属は、ヒトおよび/または動物で使用する抗菌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、酵素調節剤、および/または抗腫瘍剤として効果的に役割を果たすことが見出された。とりわけ、原子が無秩序な抗菌金属は、耐性細菌が育成される可能性が低く、持続した抗菌活性を有する(たとえば、原子が無秩序な抗菌金属で、7日を超えて持続する抗菌活性が一貫して実証された)、広域の(たとえば、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌および薬物耐性菌の)殺菌剤であることが証明された。
【０００８】
さらに、ニュークリストは最近、フリースタンディング粉末(free-standing powder)の形態、溶液の形態、および懸濁液の形態で、その原子が無秩序な抗菌金属を形成する新しい方法を発見した。フリースタンディング粉末の形態、溶液の形態、および懸濁液の形態で原子が無秩序な抗菌金属を形成できることは、これら選択されたナノ結晶性組成物を治療目的で使用する可能性を大きく拡大した。特に、原子が無秩序な抗菌金属をフリースタンディング粉末の形態、溶液の形態、および懸濁液の形態で形成できることによって、原子が無秩序な抗菌金属が、急進的な新しい方法、すなわち広範囲の様々な医学的疾患を治療的に処置するために広範囲の様々な組織に直接施用することに利用可能であるという発見がもたらされた。
【０００９】
さらに、原子が無秩序な抗菌金属の治療上の利益を、小針(small-needle)および無針(needle-less)の薬物送達システムを含めた侵襲性の低い手術の最近の進歩と組み合わせることによって、治療的処置を体表の解剖学的組織(surface anatomy)のみならず体内の解剖学的組織(internal anatomy)に応用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
原子が無秩序な抗菌金属
本発明は、抗菌金属の選択された構造を利用する。この抗菌金属は、好ましくは銀、金、白金、パラジウムなど選択された貴金属である。この構造は、金属のイオン、クラスター、原子または分子が局所的な治療的効果を提供するのに十分な濃度で放出されるように、原子が無秩序な状態で形成する。この構造は、好ましくはナノ結晶性構造の形態である。原子が無秩序な抗菌金属は、本明細書中に参照として組み込む文書、1993年11月25日公開の国際公開公報WO 93/23092号、1995年5月26日公開の国際公開公報WO 95/13704号、および1998年9月24日公開の国際公開公報WO 98/41095号に教示されるように調製することができる。
【００１１】
本明細書中で使用する場合、以下に示す用語および表現は、以下の意味であるとする。
【００１２】
「金属」または「複数の金属」には、実質的に純粋な金属、合金、あるいは酸化物、窒化物、ホウ化物、硫化物、ハロゲン化物または水素化物など化合物の形態に関わらない、1つまたは複数の金属が含まれる。
【００１３】
「抗菌金属」とは、銀、金、白金、パラジウム、イリジウム、亜鉛、銅、スズ、アンチモン、ビスマス、あるいは、これら金属と同一または他の金属、好ましくは銀、金、白金およびパラジウム、最も好ましくは銀との混合物である。
【００１４】
「貴金属」とは、銀、金、白金およびパラジウム、あるいは、このような金属と同一または他の金属、最も好ましくは銀金属との混合物である。
【００１５】
「抗菌効果」とは、抗菌金属または貴金属の原子、イオン、分子またはクラスターが、コーティング上およびその周辺の微生物の増殖を阻害するのに十分な濃度で、コーティングが接触している電解液中に放出されることを意味する。抗菌効果を測定する最も一般的な方法は、阻止帯試験(微生物増殖静止性(microbiostatic)または殺微生物性のいずれかの阻害効果を示す)、あるいは対数減少試験(殺微生物性効果を示す)である。阻止帯試験(ZOI)では、試験する物質を細菌叢(または他の微生物種の叢)上に置き、インキュベートする。比較的小さなZOI(たとえば1mm未満)またはZOIがないことは有用でない抗菌効果を表し、より大きなZOI(たとえば5mm超)は非常に有用な抗菌効果を表す。このZOIは一般的に、試験試料の大きさをその帯から減算した補正阻止帯(CZOI)として報告される。生細菌の対数減少試験は、抗菌処置の有効性の定量測定である。たとえば、5logの減少は微生物数が100,000分の1に減少したことを意味する(たとえば、産物が100,000個の関連微生物を含んでいた場合、5logの減少は関連微生物の数を1にまで減らす)。一般的に、3logの減少が殺菌効果を示す。この対数減少試験には、接種物を試験処置剤(test treatment)と混合すること、細菌または他の微生物種を回収すること、および段階希釈を使用して細菌または他の微生物種を数えることが含まれる。
【００１６】
「抗炎症性効果」とは、炎症性の皮膚状態に特徴的な紅斑(赤み)、浮腫(腫れ)、痛みおよび痒みの症状のうち1つまたは複数の軽減を意味する。
【００１７】
「炎症性の皮膚状態」とは、乾癬およびその関連状態を除く、炎症細胞(たとえば多形核好中球およびリンパ球)が顕性または周知の感染性病因を伴わずに皮膚を浸潤した皮膚状態をいう。一般的に、炎症性の皮膚状態の症状には、紅斑(赤み)、浮腫(腫れ)、痛み、痒み、表面温度の上昇、および機能の損失が含まれる。本明細書中で使用する炎症性の皮膚状態には、それだけには限定されないが、乾癬およびその関連状態を除外した、湿疹および関連状態、昆虫刺傷、紅皮症、菌状息肉症および関連状態、壊疽性膿皮症、多形紅斑、酒さ、爪真菌症、ざ瘡および関連状態が含まれる。
【００１８】
「生体適合性」とは、意図する効用に望ましくない顕著なホストの応答を引き起こさないことを意味する。最も好ましくは、生体適合性物質は意図する効用における毒性がない。したがって、ヒトで利用する場合は、生体適合性とは最も好ましくはヒトまたはヒトの組織に毒性がないことである。
【００１９】
「持続した放出」または「持続型」とは、時間または日単位で測定される時間の間継続される抗菌金属の原子、分子、イオンまたはクラスターの放出を定義するのに使用され、したがって、このような金属種の放出を、このような種を治療的効果には低すぎる速度および濃度で放出するバルクおよびアルコールまたは電解液と接触させた際に事実上即座に銀イオンを放出するが継続的には放出しない硝酸銀など溶解性の高い抗菌金属の塩から、区別する。
【００２０】
「原子配列の乱れ」には、その正常な配列の結晶状態に比べて、結晶格子中の点欠陥、空孔、転移など線欠陥、格子間原子、非晶質領域、粒界および亜粒界などの1つまたは複数が高濃度で含まれる。乱れた原子配列は、ナノメートル規模での表面トポグラフィーの不規則性および構造の不均一性をもたらす。
【００２１】
「正常な配列の結晶状態」とは、鋳造した、鍛錬したまたはメッキした金属製品として形成されるバルク金属材料、合金または化合物で通常見られる結晶性を意味する。このような物質は、空孔、粒界および転移などの原子欠陥を低濃度でしか含まない。
【００２２】
原子配列の乱れを作り出して維持するプロセス中で拡散を制限する、すなわち原子配列の乱れを固定(freeze-in)する状態を説明する場合、「拡散」とは、形成中の物質内の原子の拡散(吸着原子の拡散)および/または物質の表面上やマトリクス中の分子の拡散を意味する。
【００２３】
「アルコールまたは水ベースの電解液」とは、本発明の抗菌物質と接触して、電解液内に活性化する(すなわち、抗菌金属の種の放出を引き起こす)ことができる、任意のアルコールまたは水ベースの電解液を含むことを意味する。この用語は、アルコール(短鎖(C6以下)、好ましくはC4以下)、水、ゲル、流体、溶媒、および体液(たとえば血液、尿、または唾液)を含めた水または水ベースの電解液を含む、分泌する、または浸出する組織、ならびに体組織(たとえば皮膚)を含むことを意味する。
【００２４】
本明細書中で関連して使用される「生体吸収性」には、生体適合性であり、具体的な用途に応じて時間から年単位に及ぶ範囲の期間で生体吸収が可能な、医療機器に有用な基材が含まれる。
【００２５】
「生体吸収」とは、分散されたポリマー分子の分解を伴ってまたは伴わずに、身体(ヒトまたは哺乳動物)の最初の施用部位から物質が消えることを意味する。
【００２６】
「色変化」とは、単色光下での光強度の変化、ならびに複数の波長を含む白色光からの色調の変化を含むことを意味する。
【００２７】
「干渉色」とは、弱め合う干渉による光の波長の除去に適切な関係にある距離で隔てられている、2つ以上の部分的に反射性の表面に光が当たった場合に生じる。
【００２８】
基層または上層物質を説明する場合に使用する「部分的に反射性」とは、この物質が、入射光の一部分を反射するが、同時に入射光の一部分を透過させる表面を有することを意味する。反射は、入ってくる光線が、2つの媒体間の屈折率の変化によって特徴付けられる境界または界面に衝突する際に起こる。本発明の抗菌物質の上層では、この界面は空気との界面である。基層では、この界面は上層との界面である。基層および上層の反射率は、干渉色が生じるように調和されている。
【００２９】
上層物質の薄いフィルムを説明する場合に使用する「部分的に光透過性」とは、この薄いフィルムは、入射可視光の少なくとも一部分を薄いフィルムに透過させることができることを意味する。
【００３０】
色の変化を説明する場合に使用する「検出可能」とは、分光光度計など機器で検出する変化であれヒトの目で検出する変化であれ、反射光の主波長で観察可能なシフトを意味する。主波長は、観察される色を司る波長である。
【００３１】
本明細書中で使用する「低温加工」とは、物質の再結晶温度より低い温度で物質を粉砕、研削、槌打、乳鉢と乳棒で擂る、または圧縮したことを示す。これにより、加工によって与えられた原子配列の乱れが物質中に保持されることが保障される。
【００３２】
「製薬的または治療的に許容される」とは、本明細書中では、活性成分の有効性または生物活性(抗菌および抗炎症性活性)を顕著に妨げず、投与するホストに対して許容される毒性プロファイルを有する物質を表すのに使用する。
【００３３】
「治療的に有効な量」とは、本明細書中では、組織の患部に施用した場合に、抗菌効果と任意選択で抗炎症性効果のいずれかまたはどちらも、あるいは他の治療的効果を示す、任意の量の抗菌金属または貴金属の配合物を表すのに使用する。本発明の配合物を1度施用するだけで十分な場合もあり、あるいは、日または週単位の期間に1日数回など、配合物を一定期間かけて繰り返して施用することもできる。活性成分、すなわちコーティング、粉末、または液体溶液中に溶かした形態の抗菌金属または貴金属の量は、処置する容態、容態の進行段階、ホストの年齢および種類、施用する配合物の種類および濃度に応じて異なる。任意の事例における適切な量は、当分野の技術者にはすぐに明白になるか、または日常的な実験によって決定することができる。
【００３４】
「担体」とは、皮膚への投与に適した1つまたは複数の固体、半固体または液体の希釈剤、賦形剤、あるいはカプセル用物質を含めた適切なベヒクルを意味する。
【００３５】
「ナノ結晶性」とは、本明細書中では、結晶粒サイズが少なくとも1つの次元で約100ナノメートルより小さい、より好ましくは<50、さらに好ましくは<40、さらに好ましくは<30、最も好ましくは<25ナノメートルである、単相または多相の多結晶を表すのに使用する。抗菌金属または貴金属のコーティング、粉末、またはフレークの結晶格子の結晶性または結晶粒サイズに当てはめられるこの用語によって、粉末の形態で使用した場合に物質の粒子サイズを限定するつもりはない。
【００３６】
「粉末」とは、本明細書中では、ナノ結晶性(100nm未満)から、サブミクロンサイズの粉末からフレークまでの範囲の抗菌金属または貴金属の微粒子を含む。好ましくは、本発明中で使用する抗菌金属または貴金属の粉末は、100μm未満、好ましくは40μm未満、最も好ましくは10μmのサイズである。
【００３７】
「結晶粒サイズ」または「結晶性サイズ」とは、抗菌金属のコーティングまたは粉末中の結晶の最大寸法のサイズを意味する。
【００３８】
「親水コロイド」とは、水およびポリオール(膨張剤)の存在下で濃化したゲルを形成することができる、合成によって調製したまたは自然に存在するポリマーを意味する。この膨張剤には、ゲル相を形成するために選択された親水コロイドを膨張させる能力がなければならない。
【００３９】
「ヒドロゲル」とは、湿気または水を吸収または保持するのに使用する、水または別の親水性の液体を用いて膨張させた親水性コロイドを意味する。
【００４０】
「ゲル」とは、このような目的に適した粘度の組成物、たとえば皮膚上に施用され、そこに保持されることが可能な粘度の組成物を意味する。
【００４１】
本明細書中および特許請求の範囲中で使用する場合、用語「ナノ結晶性抗菌金属」および「ナノ結晶性コーティングまたは粉末」など類似の用語は、原子配列の乱れを有するように形成された、ナノ結晶性の結晶粒サイズを有する抗菌金属を意味する。
【００４２】
原子が無秩序な抗菌金属のフリースタンディング粉末の形態
原子が無秩序な抗菌金属は、様々な異なる方法でフリースタンディング粉末の形態で提供することができる。
【００４３】
例として、それだけには限定されないが、1993年11月25日公開の国際公開公報WO 93/23092号、および/または1995年5月26日公開の国際公開公報WO 95/13704号、および/または1998年9月24日公開の国際公開公報WO 98/41095号では、「低温加工」することによって原子が無秩序な抗菌金属をフリースタンディング粉末の形態で提供できることが開示されている。
【００４４】
さらに、1993年11月25日公開の国際公開公報WO 93/23092号、および/または1995年5月26日公開の国際公開公報WO 95/13704号、および/または1998年9月24日公開の国際公開公報WO 98/41095号では、原子が無秩序な抗菌金属を固定したエレメント上に蒸着し、その後蒸着した物質を剥ぎ取って所望のフリースタンディング粉末を得ることによって、フリースタンディング粉末の形態で提供できることが開示されている。
【００４５】
本発明のさらなる態様によれば、NGRC(「次世代ロールコーター」)上に蒸着することによって、原子が無秩序な抗菌金属をフリースタンディング粉末の形態で提供できることが最近発見された。より詳細には、蒸着技術を使用して連続ベルトを原子が無秩序な抗菌金属でコーティングし、ベルトのさらに先で原子が無秩序な抗菌金属を削り取って、フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属を得る。
【００４６】
この最後に言及したフリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属を作製する方法(すなわち、NGRC装置上の蒸着)は、比較的低いコストで、比較的多くのフリースタンディング粉末の供給量を手早く簡単にもたらすことができるので、特に有利である。
【００４７】
抗菌金属または貴金属(特に好ましいのはAg、Au、Pt、およびPd)の結晶性粉末の形態は、粉末にした基材上にコーティングすることによって、または、後にたとえば削り取ることによって回収してその後サイズで分けることによって基材上のコーティングから、フリースタンディング粉末として調製することができる。この粉末は、原子の乱れを与えるために蒸着、機械的加工、または圧縮することによって、純粋な金属、金属合金または金属酸化物や金属塩などの化合物として調製することができる。Burrell他の先行特許出願(たとえば1993年11月25日公開の国際公開公報WO 93/23092号および1995年5月26日公開の国際公開公報WO 95/13704号参照)に公開され、上記に示した技術に従って、この結晶性粉末は原子配列の乱れを伴って形成される。最も一般的には、原子の乱れは、上に示したコーティングの物理蒸着中に金属粉末中に形成される、あるいは、アニーリングや再結晶化が起こらないことを保障するために、たとえば低温(すなわち、物質の再結晶化温度より低い温度)条件下で粉砕、研削、槌打、乳鉢と乳棒で擂る、または圧縮などによって機械的に与えられる。
【００４８】
あるいは、この粉末を、Burrell他の国際公開公報WO 95/13704号に教示されるように、生成される粉末に原子の乱れを提供するように改良された不活性ガス凝縮技術によって形成してもよい。
【００４９】
抗菌金属または貴金属の粉末は、好ましくは、コールドフィンガー、シリコンウェハ、固体プレート、回転シリンダー、ロールコーター内の連続ベルト、または周知のPVDコーター内の鋼製回収機など基材上への物理的蒸着(PVD)によって形成する。ロールコーター内の連続ベルトあるいは他の移動または回転基材表面上へのスパッタリングによる本発明の粉末の調製は、比較的低いコストで、比較的多くのフリースタンディング粉末の供給量を手早く簡単にもたらすことができるので、特に有利である。基材をさらに冷却する必要なしに、ロールコーティングプロセスにステンレス鋼製のベルトを使用することができる。その後、粉末またはコーティングを削り取って粉末を形成し、過度に大きい微粒子を避けるためにサイズで分けてもよい。粉末は、コーティングをフレークまたは粉末の形態で取り除くのに十分な角度で移動表面に接触するスクレーパーを用いて、移動表面から削り取る。移動表面からコーティングを前方に切削する角度にしたスクレーパーを用いて、または表面の逆ドラッギング動作によって移動表面からコーティングを取り除くスクレーパーを用いて、このコーティングを削り取ることができる。このスクレーパーは、ベルトの上方に吊るすことができ、移動表面上からコーティングを取り除くのに十分な圧力をかけるために、加重またはばね荷重のいずれかを行う。連続ベルトでは、ベルトがエンドローラーの周りを回る際に逆ドラッギング動作でコーティングが取り除かれるように、スクレーパーをエンドローラーの上方に都合良く配置することができる。
【００５０】
あるいは、抗菌金属または貴金属の粉末を、生体適合性のある、またはその他の形で最終用途に適合性のある粉末基材上で形成することができる。特に好ましい粉末基材は親水コロイド、特にキチンなど生体吸収性および/または吸湿性の粉末である。例示的な生体吸収性および/または吸湿性粉末は、以下から構成される。
【００５１】
合成生体吸収性ポリマー:たとえばポリグリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、ジオキサノン、炭酸トリメチレンなどのポリマーなどポリエステル/ポリアセトン、ポリ無水物、ポリエステルアミド、ポリオルセオエステル、ポリホスファゼン、ならびに、これらおよび関連ポリマーやモノマーのコポリマー。
【００５２】
天然由来のポリマー:タンパク質:アルブミン、フィブリン、コラーゲン、エラスチン;多糖類:キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸;および生体合成ポリエステル:3-ヒドロキシブチレートポリマー。
【００５３】
この粉末は、当分野で周知の任意の技術によって医療用包帯剤(dressing)または製剤の中または上に組み込むことができる。たとえば、粉末を基材(包帯剤や粉末)上に層状に重ねる、包帯剤の繊維内に機械的に固定する、物理的な吹付によって包帯剤内に含浸させる、または局所製薬成分に添加することができる。
【００５４】
好ましくは、本発明の粉末は100μmのサイズ、より好ましくは40μm、最も好ましくは約3から5μのサイズである。
【００５５】
原子が無秩序な抗菌金属がフリースタンディング粉末の形態で提供されたら、その後、これらをその形態で治療的に使用することができ、あるいは、このフリースタンディング粉末を使用して、組織の治療的処置で使用する前に原子が無秩序な抗菌金属の溶液または懸濁液を形成することができる。
【００５６】
フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属の使用
フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属は、体表の解剖学的組織(たとえば皮膚)、たとえば感染した切り傷に抗菌処置を与えるために、治療に効果的な量でその体表の解剖学的組織に軽く振りかけてもよい。所望する場合は、原子が無秩序な抗菌金属を皮膚上に振りかける前に、生物学活性のある物質(たとえば成長促進物質)、または比較的少量の原子が無秩序な抗菌金属がより容易に配置されることを助ける「増量剤」として作用する生物学的に中性な物質であってよい他の物質1つまたは複数と混合してもよい。
【００５７】
あるいは、フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属は、いわゆる乾燥粉末吸入器を使用して肺に施用することができる。
【００５８】
また、フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属を、その体内の解剖学的組織への治療的利益を提供するために、小針または無針の注入によって治療に効果的な量で体内に注入することができる。
【００５９】
小針薬物送達システムまたは無針薬物送達システムによって、原子が無秩序な抗菌金属を体内の解剖学的組織に送達することができる。このようなシステムは、英国オックスフォードのPowderject Research Limited(たとえば本明細書中に参照として組み込まれる特許、米国特許第5,899,880号、第6,010,478号、第6,013,050号参照)およびオレゴン州ポートランドのBioject, Inc.(たとえば本明細書中に参照として組み込まれる特許、米国特許第4,596,556号、第4,790,824号、第5,064,413号、第5,312,335号、第5,383,851号、第5,399,163号、第5,520,639号、第6,096,002号、米国意匠特許第349,958号参照)から入手可能である。このような薬物送達システムを用いた原子が無秩序な抗菌金属の送達は、体内の解剖学的組織の局所治療をもたらす。
【００６０】
吸入および/または注入によって原子が無秩序な抗菌金属をフリースタンディング粉末の形態で組織に施用する場合は、組織内の微粒子の存在に対する拒絶反応を最小限にするために、微粒子のサイズが2ミクロン未満、好ましくは1ミクロン未満であることが好ましい。
【００６１】
多くの健康障害は、原子が無秩序な抗菌金属をフリースタンディング粉末の形態で、小針および/または無針の薬物送達システムを用いて体内の解剖学的組織の部位に送達することによって取り組むことができる。この用途の一部の例には、(1)それだけには限定されないが、ざ瘡、乾癬、湿疹、および皮膚感染症など皮膚状態への真皮薬物送達、(2)それだけには限定されないが、中耳感染症、心内膜炎、心外膜炎、前立腺炎、副鼻腔炎、骨髄炎および爪真菌症など局所感染症、(3)口、歯茎および喉の痛み、(4)関節炎、ならびに(5)腫瘍に直接の化学療法的な送達が含まれる。
【００６２】
たとえば、原子が無秩序な抗菌金属を乾癬性の溶菌斑に直接注入することができる。あるいは、中耳感染症の局所の抗菌性、抗炎症性処置を提供するために、小針または無針の注入によって原子が無秩序な抗菌金属を、鼓膜を通して(すなわち鼓膜を通して)中耳に注入することができる。あるいは、処置が困難な前立腺感染症には、長時間作用性の原子が無秩序な抗菌金属を前立腺に注入することができる。また、咽喉炎、鵞口瘡(カンジダ感染)、および歯肉炎など歯周病を処置するために、原子が無秩序な金属を口腔および喉の組織に注入することができる。また、破壊性の炎症を軽減させるために原子が無秩序な抗菌金属を関節炎の関節に注入することもできる。また、長時間作用性の原子が無秩序な抗菌金属の白金を、白金化合物を用いた化学療法に応答性のある腫瘍中に注入することができる。
【００６３】
このような薬物送達システムを使用して原子が無秩序な抗菌金属を体内の解剖学的組織に送達することによって、数多くの利点が達成される。1つには、(全身処置に対する)局所処置の結果、必要とされる総用量および副作用が減る。もう1つには、原子が無秩序な抗菌金属の広範囲の抗菌活性により、細菌耐性の可能性が低い、より速い感染に対する抵抗がもたらされる。さらに、原子が無秩序な抗菌金属の長時間作用性の性質のため、単一用量または比較的少ない(たとえば週ごとの)用量の結果多くの従来の処置レジメンより簡単な治療レジメンがもたらされる。
【００６４】
原子が無秩序な抗菌金属の溶液
原子が無秩序な抗菌金属を溶液の形態で提供することも可能である。溶液の形態の原子が無秩序な抗菌金属は、組織を刺激する可能性がある微粒子が実質的に存在しないので、多くの解剖学的用途に有利な可能性がある。
【００６５】
様々な異なる方法で、原子が無秩序な抗菌金属を溶液の形態で提供することができる。
【００６６】
本発明の一形態では、原子が無秩序な抗菌金属の溶液は、原子が無秩序な抗菌金属のフリースタンディング粉末を水に溶かすことによって作製される。原子が無秩序な抗菌金属のフリースタンディング粉末は、溶けていない原子が無秩序な抗菌金属が袋の中に捕らえられたままになるように、「ティーバッグ」タイプの袋にパッケージすることができる。
【００６７】
本発明の別の形態では、原子が無秩序な抗菌金属の溶液は、蒸着した原子が無秩序な抗菌金属を保有している基材を水中に浸すことによって提供することができる。例として、蒸着によって担体ストリップを原子が無秩序な抗菌金属でコーティングし、その後、この担体ストリップを水中に浸して原子が無秩序な抗菌金属の溶液を作製することができる。あるいは、蒸着によって包帯(bandage)を原子が無秩序な抗菌金属でコーティングすることができ、その後、この帯具を水中に浸して原子が無秩序な抗菌金属の溶液を作製することができる。
【００６８】
原子が無秩序な抗菌金属の溶液は、事前に(たとえば製造工場で)、または使用時にその場で調製することができる。原子が無秩序な抗菌金属の溶液を事前に(たとえば製造工場で)調製する場合は、フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属の「ティーバッグ」タイプの袋を水中に浸して使用時までそのままにすること、または蒸着した原子が無秩序な抗菌金属を保有している基材を浸して使用時までそのままにすることによってこの溶液を調製することが好ましい。
【００６９】
原子が無秩序な抗菌金属の溶液を作製した後は、液体またはエアロゾルとしてそれを組織に施用することができる。
【００７０】
原子が無秩序な抗菌金属の溶液をどのように組織に施用するかに関わらず、用量は、少なくともある程度、溶液中に存在する原子が無秩序な抗菌金属の濃度に依存する。したがって、高い用量の原子が無秩序な抗菌金属を施用する必要がある場合は、溶液中の原子が無秩序な抗菌金属の濃度を上げることが望ましいかもしれない。この点に関して、溶液のpHを下げることによってより高い濃度の原子が無秩序な抗菌金属を得ることができ、原子が無秩序な抗菌金属が有意により速く溶解することが見出された。溶液のpHは、溶液に酸を加えることによって下げることができる。本発明の好ましい一形態では、溶液にCO2を加える。CO2により炭酸が作製され、したがって溶液のpHが低下し、溶液中の原子が無秩序な抗菌金属の濃度が上昇する。
【００７１】
上で言及したように、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を作製した後は、液体またはエアロゾルとしてそれを組織に施用することができる。
【００７２】
溶液の形態の原子が無秩序な抗菌金属の使用-液体の応用例
広範囲の様々な医学的疾患を治療的処置するために、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、液体の形態で、様々な粘度で、広範囲の様々な組織に、治療に効果的な量で施用することができる。
【００７３】
例として、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、それだけには限定されないが、ざ瘡、乾癬、湿疹および皮膚感染症など真皮状態を処置するためのリンス、浴、洗液として施用することができる。あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、創傷または手術部位を処置するリンス、浴、洗液として施用することができる。
【００７４】
あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、オーラルリンスとして口腔組織(たとえば歯茎)に施用することができる。
【００７５】
あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、うがい薬として喉組織に施用することができる。
【００７６】
あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、たとえば副鼻腔炎やアレルギー性鼻炎を処置するために、鼻道および鼻腔に施用することができる。
【００７７】
あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、目薬として眼に施用することができる。
【００７８】
あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、点耳液として耳に施用することができる。
【００７９】
原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、液体の形態で、体内の解剖学的組織に、カテーテルに基づいた薬物送達システムを含めた小針および/または無針の薬物送達システムを使用して施用することも可能である。したがって、たとえば、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、膀胱の感染症を処置するためにカテーテルによって膀胱内に導入する;中耳感染症を処置するために中耳に注入する;手術後の腹部膿瘍を処置するまたは腹膜透析からの感染症を処置するために腹部内に注入または滴下注入あるいはその他の方法で導入する;それだけには限定されないが、心内膜炎、心外膜炎、前立腺炎、副鼻腔炎、骨髄炎および爪真菌症などの状態を処置するために、体腔を含めた他の体内の解剖学的構造に注入または滴下注入あるいはその他の方法で導入する;ざ瘡、乾癬、湿疹および/または他の皮膚状態を処置するために皮膚組織に注入する;などすることができる。
【００８０】
溶液の形態の原子が無秩序な抗菌金属の使用-エアロゾルの応用例
広範囲の様々な医学的疾患を治療的に処置するために、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、エアロゾルの形態で、広範囲の様々な組織に、治療に効果的な量で施用することができる。
【００８１】
例として、原子が無秩序な抗菌金属の溶液をエアロゾルの形態で、スプレーとして表面組織に施用することができる。したがって、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、それだけには限定されないが、ざ瘡、乾癬、湿疹および皮膚感染症など真皮状態を処置するスプレーとして施用することができる。あるいは、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、創傷または手術部位を処置するまたは清浄にするために施用することができる。
【００８２】
さらなる例として、エアロゾルの形態の原子が無秩序な抗菌金属の溶液を、喉、鼻腔や鼻道および/または肺に配置させるために、患者に吸入させてもよい。
【００８３】
原子が無秩序な抗菌金属のエアロゾルは、原子が無秩序な抗菌金属の液体溶液を機械的な霧吹き(たとえば単純なスプレーボトルや噴霧器)を通して作製することができ、これは直接(たとえばハンド吸入器(hand inhaler)で)または他の送達システム(たとえば酸素テントなど)によって施用することができる。
【００８４】
原子が無秩序な抗菌金属のエアロゾルに関して、エアロゾルの液滴サイズは、少なくとも2つの理由により重要である可能性があることを理解されたい。
【００８５】
第1に、エアロゾルの液滴サイズは、組織に施用する原子が無秩序な抗菌金属の用量に影響を及ぼす可能性がある、すなわち、より大きな液滴サイズは組織により多くの原子が無秩序な抗菌金属を送達する。
【００８６】
第2に、エアロゾルの液滴サイズは、標識組織への原子が無秩序な抗菌金属の送達に影響を及ぼす可能性もある。たとえば、このエアロゾルを口から吸入する場合、大きな液滴は喉に留まる傾向にあり、小さな液滴(たとえば約10ミクロン程度)は肺まで移動する傾向にある。
【００８７】
したがって、必要な用量および標的組織次第では、エアロゾルの液滴サイズを調節することが重要であるかもしれない。
【００８８】
この点に関して、液滴サイズは、エアロゾルを生成するのに使用する装置(たとえば機械的な霧吹き)によって少なくともある程度まで調節することができる。
【００８９】
さらに、溶液の表面張力を改変することによって、エアロゾルの液滴サイズを少なくともある程度まで調整できることが見出された。より詳細には、原子が無秩序な抗菌金属の溶液はその溶媒として水を有しており、水は比較的高い表面張力を有しているので、比較的小さな液滴サイズを有するエアロゾルを作製するのは比較的簡単である。本発明によれば、溶液の表面張力を低下させるために溶液に界面活性剤を加え、それによって比較的大きな液滴サイズを有するエアロゾルを作製することができることも見出された。例として、このような界面活性剤はリン脂質、たとえばレシチン、スフィンゴミエリンなどを含んでもよい。
【００９０】
原子が無秩序な抗菌金属の懸濁液
原子が無秩序な抗菌金属を懸濁液の形態で提供することも可能である。懸濁液の形態の原子が無秩序な抗菌金属は、比較的長い保管寿命を有しており、おそらくより重要なことに比較的長時間持続する治療的寿命を有しているので、多くの応用例において有利な可能性がある。
【００９１】
原子が無秩序な抗菌金属を、様々な異なる実施形態で懸濁液の形態で提供することができる。より詳細には、原子が無秩序な抗菌金属の懸濁液を、フリースタンディングの形態で、または医療用具に施用する乾燥ゲルとして作製することができる。
【００９２】
したがって、本発明の一形態では、原子が無秩序な抗菌金属の懸濁液を、フリースタンディングの形態を含むことができる、すなわち、ローションなど液体、ゲルなど半固体(すなわち水ベースの親水コロイド)あるいはクリームや軟膏など乳濁液(すなわち水中の油または油中の水)を含むことができる。配合物は、カルボキシメチルセルロース(「CMC」)、ポリビニルアルコール、メチルパラビン、プロプリパラビン、および0.1%の粉末形態の原子が無秩序な抗菌金属を含むことができる。
【００９３】
本発明の別の形態では、原子が無秩序な抗菌金属の懸濁液は、医療用具に施用する乾燥ゲルを含むことができる。この実施形態では、水和した形態のゲルを作製し、医療用具に施用し、その後脱水する。使用中、このゲルを再度水和し、これにより原子が無秩序な抗菌金属が放出されてその治療的効果を組織に提供する。
【００９４】
また、この懸濁液がフリースタンディングか医療用具に施用する乾燥ゲルかに関わらず、この懸濁液は細胞伝導(cytoconductive)剤など生物活性のある薬剤を含んでもよい。例として、細胞伝導特性を有すると考えられる複合炭水化物であるβグルカンをこの懸濁液に加えてもよい。
【００９５】
もちろん、この懸濁液を処方する場合、原子が無秩序な抗菌金属の治療的効果を不活性化させる可能性のある混合物を作製することを避けるように注意しなければならない。したがって、たとえば、グリセロールは原子が無秩序な抗菌金属の治療的効果に有害な可能性があり、避けるべきである。
【００９６】
懸濁液の形態の原子が無秩序な抗菌金属-フリースタンディングの形態
上で言及したように、原子が無秩序な抗菌金属の懸濁液はフリースタンディングの形態を含むことができる、すなわち、これはローションなど液体、ゲルなど半固体(すなわち水ベースの親水コロイド)あるいはリームや軟膏など乳濁液(すなわち水中の油または油中の水)を含むことができる。これら懸濁液のフリースタンディングの形態を、処置する組織に局所的に治療的に有効な量で施用することが意図され、それだけには限定されないが、ざ瘡、乾癬、湿疹および皮膚感染症など真皮状態を処置するのに使用できる。あるいは、創傷や手術部位などを処置するためにこの懸濁液のフリースタンディングの形態を局所的に施用することができる。
【００９７】
懸濁液の形態の原子が無秩序な抗菌金属の使用-乾燥ゲル
原子が無秩序な抗菌金属の懸濁液を、医療用具に施用する乾燥ゲルの形態で提供することも可能である。水和した形態のゲルを作製し、(たとえば医療用具の製造中に)医療用具に施用し、その後脱水する。使用中、このゲルを再度水和し、これにより原子が無秩序な抗菌金属が放出されてその治療的効果を組織に提供する。
【００９８】
乾燥ゲルコーティングの最有力候補である医療用具の例には、カテーテル(たとえば尿カテーテル、留置カテーテル、排液カテーテル)、骨ねじ、全関節、人工血管(vascular graft)、ヘルニアメッシュ、手術用包帯剤、医療用包装材などが含まれる。
【００９９】
この点に関して、乾燥ゲルは、脱水したときは相当安定で取り扱いやすいが、再度水和させたときは非常に滑りやすい。したがって、再度水和させたゲルは自動的にこのような潤滑性をもたらすので、乾燥ゲルは、他の方法では使用中に潤滑剤が必要な場合がある特定の種類の医療用具で特に有利な可能性がある。尿カテーテルは一般的に使用中に潤滑剤を要する医療用具であり、再度水和させたゲルによってもたらされる自然の潤滑性から利益を得る医療用具の一例である。
【０１００】
再度水和させたときにより滑りにくい、またはさらには滑らない乾燥ゲルを提供することも可能である。
【実施例１】
【０１０１】
火傷した組織に抗菌処置を与えるために、フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属6ミリグラムを6.5cm2の火傷した組織に軽く振りかけ、その後、軽い水のスプレーあるいは創傷滲出液またはTDWL(経皮水分損失)または他の体液で湿らせる。この処置を24時間毎に、治療的効果の必要がなくなるまで繰り返す。
【実施例２】
【０１０２】
歯肉炎を処置するために、フリースタンディング粉末の形態の原子が無秩序な抗菌金属0.5ミリグラムを、小針薬物送達システムまたは無針薬物送達システムを使用して歯茎組織内に注入する。この処置を3日毎に、治療的効果の必要がなくなるまで繰り返す。
【実施例３】
【０１０３】
6ミリグラムの原子が無秩序な抗菌金属を1グラムの水に溶かすことによって、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を調製する。原子が無秩序な抗菌金属の溶液は、創傷部位に抗菌処置を与えるために創傷部位のリンスまたは浴または洗液として施用する。この処置を24時間毎に、治療的効果の必要がなくなるまで繰り返す。
【実施例４】
【０１０４】
6ミリグラムの原子が無秩序な抗菌金属を1グラムの水に溶かすことによって、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を調製する。原子が無秩序な抗菌金属の溶液は、膀胱に抗菌処置を与えるためにカテーテルによって膀胱内部に施用する。この処置を8時間毎に、治療的効果の必要がなくなるまで繰り返す。
【実施例５】
【０１０５】
6ミリグラムの原子が無秩序な抗菌金属を1グラムの水に溶かすことによって、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を調製する。原子が無秩序な抗菌金属の溶液は、組織に抗菌処置を与えるために(小針または無針注入システムを使用して)爪真菌症の人の足指爪の下あるいは爪床内および/または周辺組織内に注入する。この処置を1日2回、治療的効果の必要がなくなるまで繰り返す。
【実施例６】
【０１０６】
要約
pHを下げるためにCO2で事前処理した逆浸透水にActicoat(登録商標)火傷用包帯剤(Smith & Nephewから供給)を浸すことによって、ナノ結晶性貴金属の溶液を調製した。この方法によって、2つの異なる濃度85μg/mLおよび318μg/mLの原子が無秩序な抗菌金属を調製した。実験における比較として使用するために硝酸銀溶液も調製した。硝酸銀の濃度は、原子吸光による決定によれば、103ppmの銀および295ppmの銀であった。
【０１０７】
この溶液を順に、ナノ結晶性貴金属の溶液の溶解部分および懸濁部分を含む小さな液滴を作製する超音波噴霧器内に入れた。噴霧器からの排出物を、ステンレス鋼の枠および基部から作られたチャンバに導いた。Pseudomonas aerugionaおよびStaphylococcus aureusの4時間齢培養物を画線したMueller Hinton寒天を含むペトリ皿を、ナノ結晶性貴金属エアロゾルおよび硝酸銀エアロゾルに曝した。
【０１０８】
試験の結果により、ナノ結晶性貴金属エアロゾルは包帯剤の抗菌活性を離れた部位に伝えること、またナノ結晶性貴金属エアロゾルは同等の濃度の硝酸銀より効果的であることが示された。
【０１０９】
序論
多くの場合、抗菌物質の送達はエアロゾルを使用することによって最も迅速に成される(たとえば肺炎の処置の場合)。エアロゾルの欠点は、担体溶媒(たとえば水)による問題を起こすことなく所望する生物効果を得るのに十分な量を確実に送達するためには、高濃度の活性成分が必要なことである。原子が無秩序な抗菌金属の溶解成分および懸濁成分を含むエアロゾルを生成する装置の必須条件は、液体の形態から直接エアロゾルの液滴を形成しなければならないこと、およびエアロゾル液滴が肺に到達できるほどに小さくなければならないことである。これは、液滴が好ましくは約10μm未満であるべきことを意味する。まず液体を蒸発させてその後濃縮して液滴を形成すると、エアロゾルから所望の原子が無秩序な抗菌金属が除去されてしまうので、これらの条件を満たすためには、エアロゾルをこの方法によって作製することができない。比較的容易に液滴を直接形成するのに使用できる方法が2つある。(1)液体の機械的破砕、および(2)圧力下の空気を、液体を蒸発させずに液滴を作製する方法で空気と液体を合わせる何らかの形の開口部を通すことである。
【０１１０】
包帯剤の抗菌活性が直接液滴エアロゾルを介してペトリ皿に移されるかどうかを決定するために、原子が無秩序な抗菌金属および硝酸銀を用いていくつかの実験を実施した。
【０１１１】
装置
これら試験でエアロゾルを作製するのに使用した方法は、超音波噴霧器の形の機械的方法であった。利便性のため、超音波加湿器を使用した。溶解した原子が無秩序な抗菌金属とそれが懸濁したものとを含む液体を加湿器の貯水器に入れた。加湿器の電源を入れると、溶解した原子が無秩序な抗菌金属とそれが懸濁したものとのエアロゾルの液滴が作製され、排出ノズルから流れた。
【０１１２】
透明なプラスチックの蓋を備えたステンレス鋼の枠を使用して試験チャンバを組み立てた。枠をステンレス鋼プレート上に置いた。加湿器からの排出ノズルは、エアロゾルが基部から約30cmの高さでチャンバに向けられるように改変した。プレートおよび他の試験試料をステンレス鋼プレート上に置き、所定の長さの時間このエアロゾルに曝した。
【０１１３】
溶液1
6.5のpHを保つためにCO2で処理した1Lの逆浸透水に518平方インチのActicoat(登録商標)火傷用包帯剤を浸すことによって、原子が無秩序な抗菌金属の溶液を調製した。20分後、水中の銀の濃度は85μg/mLであった。
【０１１４】
溶液2
Acticoat(登録商標)包帯剤由来の銀を370μg/mL含む溶液を以下のように調製した。1Lの逆浸透水を、pHが4.3になるまで市販グレードの二酸化炭素でパージした。pHを6.5まで上げるのに十分なActicoat(登録商標)包帯剤を加えた。この時点で、銀の濃度は370μg/mLであった。
【０１１５】
溶液3
0.157gのAgNo3を1Lの逆浸透水に溶かし、溶解するまで混合することによってAgNo3としてのAgを調製した。この溶液を原子吸光分析によって分析し、102.9ppmの銀であることが見出された。
【０１１６】
溶液4
0.427gのAgNo3を1Lの逆浸透水に溶かし、溶解するまで混合することによってAgNo3としてのAgを調製した。この溶液を原子吸光分析によって分析し、295ppmの銀であることが見出された。
【０１１７】
エアロゾル化
Pseudomonas aeruginosaまたはStaphylococcus aureusの4時間齢培養物を、Mueller Hinton寒天を含むペトリ皿に画線した。その後プレートを秤量し、曝露させた外部表面上で凝集が起こるのを防ぐために、これをパラフィルムで覆った。これらのプレートを、蓋をせずにエアロゾルチャンバ内に置いた。その後超音波噴霧器を始動し、53分間稼動した。その後、プレートをチャンバから取り出し、プレスチックを取り除き、水分損失/増加の量を決定するために皿を再び秤量した。
【０１１８】
その後、プレートを35℃のインキュベーター内に16時間置いた。インキュベーションした後、プレート上で増殖のパターンおよび量をいずれもの生物で評価した。
【０１１９】
生存性評価
抗菌効果が殺性)の性質であるか増殖静止性の性質であるかを決定するために、各生物で作製した6個のプレートのうち3個を試験した。これは、ペトリ皿プレート内の寒天の透明な区域一片を試験管内のTryptic soy brothですすぐ、またはそれの中に入れ、4時間または16時間インキュベートして行った。4時間で培地が混濁した場合は、抗菌効果が細菌増殖静止性の性質であることを示す。濁度によって示されるように微生物が増殖するのに16時間以上かかった場合は、増殖静止性効果および殺性効果のどちらもが起こったことを示すと考えられる。増殖がまったく起こらなかった場合は、この効果は殺菌性である。
【０１２０】
結果
溶液1および2の結果をそれぞれ表1および2に要約した。
【０１２１】
【表１】
2005507368.tif 000002
【０１２２】
【表２】
2005507368.tif 000003
【０１２３】
考察
溶液中の銀濃度がより低い場合は、Acticoat(登録商標)包帯剤で作製した銀はどちらの生物の増殖を制御するのにも効果的であったが、硝酸銀はPs. aeruginosaの増殖しか妨げなかった。硝酸銀で処置したプレートに比べて原子が無秩序な抗菌金属で処置したプレートでの増殖が乏しかったことから、原子が無秩序な抗菌金属のエアロゾルで処置したプレート内で有意な対数減少が起こったことが示唆されたが、生存性試験により、より低い濃度では、どちらの形態の銀も完全に殺菌性ではなかったことが示された。
【０１２４】
銀濃度がより高い場合は、原子が無秩序な抗菌金属(370μg/mL)とAgNo3(300μg/mL)のどちらもが、P. aeruginosaを制御するのに効果的であった。再増殖は起こらなかったので、この濃度におけるこの薬剤は殺菌性であると推定された。S. aureusの制御においては、原子が無秩序な抗菌銀はAgNo3よりも効果的であった。どのプレートまたはブロスでも再増殖は起こらず、これにより生物の全滅が示されたが、AgNo3による処置では多数の生物が16時間で増殖した。
【０１２５】
エアロゾルによる処置中の増加重量に基づいて、単位面積あたりの用量を計算することができる。溶液1のそれぞれの場合で用量は8.5μg/平方インチであり、溶液2では38μg/平方インチであった。これらの用量は、肺1個あたりに基づくと1時間の処置あたり10mg未満の銀となる。原子が無秩序な抗菌銀のエアロゾルを用いた処置1時間で、少なくとも48時間の保護がもたらされるようである。したがって、高濃度の処置による1日あたりの用量は、約5mgまたは1日あたり2平方インチのSSDから放出される銀より僅かに少ないことになる。
【０１２６】
原子が無秩序な抗菌銀を使用する最も顕著な利点は、NO3やスルファジアジンなど毒性作用が存在しないことかもしれない。
【０１２７】
結論
(1)原子が無秩序な抗菌金属のエアロゾルは、包帯剤の抗菌活性を離れた部位に伝える。
(2)原子が無秩序な抗菌金属のエアロゾルは、同等の濃度の硝酸銀より効果的である。
(3)送達される用量は、許容され、過剰ではないと考えられる。
(4)患者に毒性陽イオン(NO3やスルファジアジン)が導入されない。
【実施例７】
【０１２８】
原子が無秩序な抗菌金属のゲル
原子が無秩序な抗菌金属のゲル生成物は、「湿性」および「乾性」のいずれの物質も包含する。
【０１２９】
原子が無秩序な抗菌金属の「湿性」ゲル生成物は、乾燥皮膚状態(乾癬、湿疹、ざ瘡、創傷など)に水分を提供し、壊死組織の自己融解によるデブリードマンを促進する。またこれは、懸濁した原子が無秩序な抗菌金属の粉末の、抗菌特性および抗炎症性特性を送達する。
【０１３０】
また多くの場合、細胞遊走など特定の応答を誘発させる、生物活性のある分子を供給することも有益である。これら生物活性のある分子は、保護していない場合は微生物に分解されやすいので、必要な保護を提供する原子が無秩序な抗菌金属のゲル中に含めることが有益である。
【０１３１】
原子が無秩序な抗菌金属の「乾性」ゲル生成物は、様々な移植可能な、経皮的または局所的に潤滑性、抗菌性、抗血栓性、抗炎症性特性を提供する、施用する用具に物理的に安定化させた(乾燥または架橋結合させた)物質である。また、このコーティングは、細胞増殖に好ましい環境を作り出すことによって、組織集積を加速または他の形で促進するなど、他の利益を提供することもある。この好ましい環境は、骨形成タンパク質、β-グルカンヒアルロン酸などの細胞伝導剤または抗接着剤をゲル中に含めることによって作製することができる。このゲルは、ゲル成分(コラーゲン、ゼラチンなど)を架橋結合させることによって、またはコーティングした物質を乾燥させることによって安定化させることができる。
【０１３２】
主なゲル化剤の例を表3に示す。主なゲル化剤と任意で組み合わせて使用できる生物活性のある成分を表4に示す。原子が無秩序な抗菌銀のゲルと一緒に使用すべきでない物質を表5に示す。
【０１３３】
【表３】
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【０１３４】
【表４】
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【０１３５】
【表５】
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【実施例８】
【０１３６】
原子が無秩序な抗菌金属のゲルの例
No. 1
市販のカルボキシメチルセルロース/ペクチンゲル(Duoderm Convatec)を原子が無秩序な抗菌金属と混合し、0.1%の銀を含むゲルを生成した。Pseudomonas aeruginosaを使用して、以下の様にゲルで対数減少試験を実施した。
【０１３７】
白金耳(bacteriologic loop)1杯分の生物を5mLのtrypticase soy brothに入れ、3から4時間インキュベートすることによって接種物を調製した。その後、接種物(0.1mL)を0.1mLのゲルに加えて渦攪拌した(3組の試料)。この混合物を30分間インキュベートした。その後、1.8mLのチオグリコール酸ナトリウム-生理食塩水(STS)溶液を試験管に加え、渦攪拌した。10-1から10-7の段階希釈物を調製した。各希釈液の0.1mLアリコートを、2組でMueller-Hinton寒天を含むペトリ皿に植えた。プレートを48時間インキュベートした後コロニーを計数した。生存している生物のメンバーを決定し、最初の接種物に対する対数減少を計算した。
【０１３８】
この混合物の対数減少は6.2であり、これは、有意な殺菌効果を示す。
【０１３９】
No. 2
カルボキシメチルセルロース(CMC)繊維を直接コーティングして、欠陥のあるナノ結晶性抗菌コーティングを生成した。その後、2.9gを加えて100mL体積とすることによって、CMCを水中でゲル化した。No. 1の方法を使用してこの物質を試験した。この物質はPseudomonas aeruginosaで5.2の対数減少を示し、このゲルが有意な殺菌性効果を有することが実証された。
【０１４０】
No. 3
欠陥のあるナノ結晶性抗菌コーティングでアルギネート繊維質基材を直接コーティングした。このアルギネート(5.7g)を加えて100mL体積とすることによりゲルを作製した。この物質を、No. 1の方法を使用して試験した。この物質は、Pseudomonas aeruginosaで5.2対数減少を生じ、このゲルが有意な殺菌性効果を有することが実証された。
【０１４１】
No. 4
CMCおよびアルギネートを含む市販ゲル(Purilin gel Coloplast)を、欠陥のあるナノ結晶性銀粉末と混合し、0.1%の銀を含む生成物を得た。これを上記のように、Pseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureusのどちらもを用いて試験した。以下の様に阻止帯のデータも作成した。接種物(Pseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureus)をNo. 1と同様に調製し、これを0.1mL、ペトリ皿中のMueller-Hinton寒天の表面に広げた。その後、6mmの穴を寒天にペトリ皿の中央にあけ、取り除いた。このウェルを、銀を含むゲル、ムピロシンを含むクリーム、またはムピロシンを含む軟膏のいずれか0.1mLで満たした。その後、ペトリ皿を24時間インキュベートし、阻害帯の直径を測定し、記録した。
【０１４２】
この銀を含むゲルはPseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureusのどちらに対しても9mm帯を生じた一方で、ムピロシンのクリームおよび軟膏はStaphylococcus aureusに対して42および48mm帯を生じたが、Pseudomonas aeruginosaに対しては0mm帯を生じた。
【０１４３】
この銀を含むゲルはPseudomonas aeruginosaおよびStaphylococcus aureusの性質をそれぞれ4.4および0.6log減少させ、良好な殺菌性活性が示された。ムピロシンのクリームならびに軟膏は、Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosaに対してそれぞれ0.4および0.8、ならびに0.8および1.6logの減少を示した。この銀のゲルは、ムピロシンを含む生成物より高い殺菌性効果および広い活性の範囲を有していた。
【０１４４】
No. 5から10
No. 5から10の配合を表6に要約する。阻害帯はNo. 4で決定され、対数減少はNo. 1で決定された。
【０１４５】
すべての配合物が、クリームまたは軟膏の形態のムピロシンより広い範囲の活性および高い殺菌性効果をもたらした。ムピロシンのクリームは、Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosaに対してそれぞれ阻止帯42および0、ならびに対数減少0.4および0.8を生じた。
【０１４６】
【表６】
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【０１４７】
No. 11
市販のゲル(グリセリルポリメタクリル酸)を原子が無秩序な抗菌金属の粉末と混ぜ合わせて、0.1%の銀含有量を有するゲルを生成した。このゲルをNo. 5から10のように試験し、Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosaのどちらに対しても15mm帯を生じることが見出された。Staphylococcus aureusおよびPseudomonas aeruginosaに対する対数減少1.7および>5が生成された。このゲル生成物は、ムピロシンのクリームまたは軟膏より広い範囲の活性を有していた。
【０１４８】
No. 12
No. 6の配合を使用して尿カテーテル用のゲルコートを調製した。ディップ法を使用してこのコーティングをカテーテルに施用した。このコーティングは、終夜空気乾燥させた。
【０１４９】
乾燥したゲルコートは滑らかであり、取り扱いやすい。これは触っても粘着性がなく、優れた磨耗特性および付着特性を有していた。再度ぬらした際、表面が非常に滑りやすくなり、優れた潤滑性特性が示された。
【０１５０】
No. 1で調製した接種物を使用して、Pseudomonas aeruginosaに対する阻止帯試験を実施した。接種物(0.1mL)をペトリ皿中のMueller-Hinton寒天の表面に広げた。カテーテルを1インチ断片に切断し、これを横にしてペトリ皿の中央に寝かした。ペトリ皿を24時間インキュベートし、その後、阻害帯を測定した。
【０１５１】
すべての場合で、7から10mmの範囲の阻止帯が生じた。これは、乾燥および再水和させてもゲルコートの抗菌活性にマイナスの効果が及ぼされないことを示している。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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