(57)【要約】本発明は、有効成分メロキシカム又は医薬的に許容され得るそれらの塩、及び少なくとも一つの医薬的に許容され得る賦形剤から本質的になる坐剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的にメロキシカム又は医薬的に許容され得るそれらの塩、及び少なくとも一つの医薬的に許容され得る賦形剤からなる組成物を含む坐剤であって、その賦形剤の少なくとも一つがポリアルキレングリコールである、前記坐剤。
【請求項２】
坐剤が、直腸投与に好適な軟ゼラチンカプセルである、請求項１に記載の坐剤カプセル。
【請求項３】
組成物が、メロキシカムメルグルミン塩を含む、請求項１又は２に記載の坐剤カプセル。
【請求項４】
組成物が、遊離メロキシカム塩基を含む、請求項１又は２に記載の坐剤カプセル。
【請求項５】
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000及びポリエチレングリコール6000からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の坐剤。
【請求項６】
前記組成物の全重量の0.1質量％以上の可溶化剤又は可溶化剤の混合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の坐剤。
【請求項７】
組成物が、前記組成物のmg当たり、1〜20μgの遊離メロキシカム塩基を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の坐剤。
【請求項８】
組成物が、遊離メロキシカム塩基のmg当たり、少なくとも0.2mgの可溶化剤又は可溶化剤の混合物を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の坐剤。
【請求項９】
以下のものからなる組成物を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の坐剤；
a) 1〜20mgのメロキシカム、
b) ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000及びポリエチレングリコール6000からなる群より選ばれる一つ以上のポリアルキレングリコール  500〜1500mg、
及び、所望により
c) 一つ又は二つのさらなる賦形剤。
【請求項１０】
以下の工程を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の坐剤の製造方法；
a) メロキシカム又は医薬的に許容され得るそれらの塩を、融解した可溶化剤と密に混合する工程、及び
b) 従来法により、工程a)において得られた組成物をカプセル化又は成形する工程。
【請求項１１】
多発性関節炎、慢性関節リウマチ又は炎症性疾患の治療又は予防用の、バイオアベイラビリティを高めた薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の坐剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分メロキシカム又はそれらの医薬的に許容され得る塩及び少なくとも一つの医薬的に許容され得る賦形剤から本質的になる坐剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
メロキシカム[2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド,4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-1,1-ジオキシド]は、抗炎症、解熱及び鎮痛作用を有する、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)である。
メロキシカムの直腸吸収は報告されている(Arzneimittelforschung 47, 3, 253, 1997)。坐剤基剤及び可溶化剤のタイプ及び性質は、薬剤の安定性、放出及び吸収に影響する。
メロキシカム坐剤の製剤は、J. Pharm. Sci. (Vol.23, 11, 1999年6月)に記載されており、そこでは、メロキシカムは、異なる坐剤基剤、例えば、PVP K90との組み合わせのWitepsol H15において製剤化されている。この製剤の薬剤放出は、市販のメロキシカム坐剤と比較可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、メロキシカムの早い吸収開始及びメロキシカムの高いバイオアベイラビリティを示す、メロキシカム坐剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、驚くべきことに、本発明の課題は、メロキシカム又は医薬的に許容され得るそれらの塩、及び少なくとも一つの医薬的に許容され得る賦形剤から本質的になる組成物を含む坐剤であって、その賦形剤の少なくとも一つがポリアルキレングリコールである前記坐剤により、解決されることが見出された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明によると、医薬的に許容され得る塩という用語は、有機又は無機塩基のメロキシカム塩、例えば、メグルミン、ナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩を意味する。
ポリアルキレングリコールは、一般的に、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール又はそれらの混合物、好ましくはポリエチレングリコールである。
ポリエチレングリコール成分は、一般的に、平均分子量約200〜約6000である。市販のポリエチレングリコール材料、例えば、Nippon Yushi Co.,Ltd.,のもの、例えば、PEG 400、PEG 800、PEG 1000、PEG 2000、PEG 3000、PEG4000及びPEG 6000が挙げられる。
好ましい態様において、本発明は、坐剤が、直腸投与に好適な軟ゼラチンカプセルである、坐剤に関する。
さらに好ましい態様において、本発明は、組成物が、メロキシカムメルグルミン塩を含む、坐剤に関する。
【０００６】
さらに好ましい態様において、本発明は、組成物が、遊離メロキシカム塩基を含む、坐剤に関する。
特に好ましい態様において、本発明は、ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000及びポリエチレングリコール6000からなる群より選ばれる、坐剤に関する。
さらに特に好ましい態様において、本発明は、前記組成物の全重量の0.1質量％以上、好ましくは0.1％〜5％、より好ましくは約0.3％の可溶化剤又は可溶化剤の混合物を含む、坐剤に関する。
本発明によると、可溶化剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びメグルミンからなる群より、好ましく選ばれる。
【０００７】
さらに特に好ましい態様において、本発明は、組成物が、前記組成物のmg当たり、1〜20μg、好ましくは3〜15μg、より好ましくは約5〜10μgの遊離メロキシカム塩基を含む、坐剤に関する。
他の特に好ましい態様において、本発明は、遊離メロキシカム塩基のmg当たり、少なくとも0.2mg、好ましくは0.2〜5mg、より好ましくは約1mgの可溶化剤又は可溶化剤の混合物を含む坐剤に関する。
【０００８】
さらに、特に好ましくは、本発明は、以下のものからなる組成物を含む坐剤である；
a) 1〜20mg、好ましくは3〜15mg、より好ましくは約5〜10mgのメロキシカム、
b) ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000及びポリエチレングリコール6000からなる群より選ばれる一つ以上のポリアルキレングリコール500〜1500mg、好ましくは800〜1200mg、より好ましくは約1000mg、及び所望により
c) 一つ又は二つのさらなる賦形剤、例えば可溶化剤、好ましくはメグルミン又は安定化剤。
【０００９】
一般的に、本発明によると、前記坐剤の製造方法は、以下の工程を含む；
a) メロキシカム又は医薬的に許容され得るそれらの塩を、融解した(melted)可溶化剤と密に混合する工程、及び
b) 従来法、例えば「Suppositories-From Dosage Forms to Clinical Applications-」、Nanzando co., Ltd. 1985に記載される方法により、工程a)において得られた組成物をカプセル化(encapsulating)又は成形する工程。
本発明の坐剤は、多発性関節炎、慢性関節リウマチ又は炎症性疾患(deseases)の治療又は予防用の、バイオアベイラビリティを高めた薬剤の製造のために使用される。
【実施例】
【００１０】
本発明は、表１に示す坐剤組成物の例により、さらに説明されるであろう。本発明は、これらの例に制限されるべきではない。本発明によると、組成物B及びCは、従来法により坐剤に製造され、それらは、例として、「Suppositories-From Dosage Forms to Clinical Applications-」、Nanzando co., Ltd. 1985に記載されている。
本発明による組成物の好適な製造方法は、例えば、坐剤基剤、例えばポリエチレングリコールに組成物の各成分を分配(dispense)することである。次に、全ての成分を好適な容器、例えばステンレススチールビーカー中で、室温で混合する。混合物を、約0.5時間、澄明な溶液が得られるまで攪拌する。
【表１】
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【００１１】
バイオアベイラビリティー試験を、本発明の坐剤製剤及び市販のメロキシカム製剤で行った。試験したメロキシカム坐剤製剤の組成は、脂肪、例えばSuppocire BPをベースとしていた。血漿濃度試験は、ビーグル犬を使用して行った。6〜9個の坐剤を、各バッチについて試験した。
試験した坐剤は、表１に示した組成物から製造した。試験結果を図１に示した。
【００１２】
本発明による組成物は、メロキシカム吸収開始及びメロキシカムのバイオアベイラビリティに関して、脂肪ベースの組成物よりも優れていることが見出された。
安定性試験は、製剤タイプAで、30℃、70％室内湿度で、6ヶ月にわたり、PVC/アルミニウムピローにおいて行った。安定性試験の詳細は、表２に見ることができる。
【表２】
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【００１３】
両方のサンプルにおいて、メロキシカム含量及びパッケージング材料は、変化していないことが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ビーグル犬における直腸投与後の血漿濃度のプロフィール
【図１】
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【国際調査報告】
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