(57)【要約】ＰＤＥ４酵素を阻害する新規なＮ−置換アニリン及びジフェニルアミン化合物であり、化学式Ｉ【化１９】2005507365.tif 000021に従い、Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、Ｒ２はシクロペンチルであり、Ｒ３はヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に置換され又は置換されず、Ｒ４は置換され又は置換されないアリール又はヘテロアリールである。
2005507365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ
【化１】
2005507365.tif 000016
に従う化合物であり、
ここで：
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲンによって１回以上置換されたアルキルであり；
Ｒ２は、１〜１２個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、それぞれの場合に１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ≡Ｃ−基によって任意に置換されるアルキル、
３〜１０個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
アリール部分は６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分における１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置換され、さらに１以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置換され、及び／又は前記アルキル部分はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって任意に置換されるアリールアルキル、
５〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環基、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、アルキル部分が分枝し又は分枝せずに１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分における１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置換され、さらに１以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−Ｏ−又は−ＮＨ−基によって置換され、及び／又は前記アルキル部分はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって任意に置換される複素環アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分がハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はこれらの組合せによって任意に置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル、又は
ヘテロアリール部分は部分的又は完全に飽和し、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、ヘテロアリールアルキル基は置換されず又は前記ヘテロアリール部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチル、若しくはこれらの組合せによって置換されるヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈ、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ、Ｒ５−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル  ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、
１〜８個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
それぞれアルキル部分が独立して１〜８個の炭素原子を持つアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、
部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、アルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は好ましくは前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基、
３〜１０個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず、又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、メチル、若しくはこれらの組合せによって置換される、複素環アルキル基であり；
Ｌは、単結合、又は１〜８個の炭素原子を持ち、１以上の−ＣＨ２−基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＳＣＯＮＨ−、−ＳＣＳＮＨ−、若しくは−ＮＨＣＳＮＨ−によってそれぞれ任意に置換される二価の脂肪族基であり；及び
Ｒ６は、Ｈ、又は
１〜８個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨ以外であり；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である化合物。
【請求項２】
Ｒ４の少なくとも１つはＨ以外である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロ環−アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロ環であり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、それぞれの場合に置換され又は置換されない請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、置換され又は置換されないヘテロアリールアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、メチル又はＣＨＦ２であり、Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又は（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；及びＲ４は置換され又は置換されないアリール又はヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；及びＲ４は置換され又は置換されないアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；及びＲ３は置換され又は置換されないヘテロアリールアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３は置換され又は置換されないヘテロアリールアルキルであり；及びＲ４は置換され又は置換されないフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はピリジルメチル、ピリミジニルメチル、フェネチル、ベンジル、チエニルメチル、ピリジルプロピル、ピペリジニルメチル、又はピラジニルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず、又はメチル、エチル、若しくはプロピルであり；及びＲ４はフェニル、又は１〜３の置換基で置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はピリジルメチル、ピリミジニルメチル、フェネチル、ベンジル、チエニルメチル、ピリジルプロピル、ピペリジニルメチル、ピラジニルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず、又はメチル、エチル、若しくはプロピルであり；及びＲ４はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；Ｒ３はＨであり；及びＲ４はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；Ｒ３はＨであり；及びＲ４は置換されず又はメチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ビニル、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、若しくはエチルスルホンアミドによって置換されたフェニル、あるいは、置換されず又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルによって置換された３−ピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はＨであり；及びＲ４はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はＨであり；及びＲ４は置換されず又はメチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ビニル、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、若しくはエチルスルホンアミドによって置換されたフェニル、あるいは、置換されず又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルによって置換された３−ピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；Ｒ３はベンジル、フェネチル、シクロヘキセニルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、チアゾリルメチル、又はピロリルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず；及びＲ４はＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；Ｒ３はピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリジルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず；及びＲ４はＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はベンジル、フェネチル、シクロヘキセニルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリジルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、チアゾリルメチル、又はピロリルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず；及びＲ４はＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はシクロペンチルであり；Ｒ３はピラジニルメチル又はピリジルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず；及びＲ４はＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化学式ＩＶ
【化２】
2005507365.tif 000017
に従う化合物であり、
ここでＲ１及びＲ２は定義された通りのものであり、Ａ、Ｂ、Ｄのうち少なくとも１つはＮで他はＣＨであり、及びＲ４はそれぞれの場合にそれらが置換され若しくは置換されないピリジル又はフェニルであり、及び製薬上許容し得るそれらの塩である化合物。
【請求項２１】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＢはＮである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
ＢはＮである請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；及びＲ４は３−ピリジル又はフェニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない請求項１９記載の化合物。
【請求項２６】
ＢはＮである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；及びＲ４は３−ピリジル又はフェニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない請求項２０記載の化合物。
【請求項２８】
ＢはＮである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；及びＲ４は３−又は４−位が置換されたフェニルである請求項２０記載の化合物。
【請求項３０】
ＢはＮである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；及びＲ４は３−又は４−位が置換されたフェニルである請求項１９記載の化合物。
【請求項３２】
ＢはＮである請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；及びＲ４は３−ピリジル、３−ＣＯＯＨ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−エチル−スルホンアミド−フェニル、３−テトラゾル−５−イル−フェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、３−ニトロ−フェニル、４−ピリジル、４−ＣＯＯＨ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−エチル−スルホンアミド−フェニル、４−テトラゾル−５−イル−フェニル、又は４−ヒドロキシメチルーフェニルである請求項２０記載の化合物。
【請求項３４】
ＢはＮである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル、又はテトラヒドロフラニルであり；及びＲ４は３−ピリジル、３−ＣＯＯＨ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−エチル−スルホンアミド−フェニル、３−テトラゾル−５−イル−フェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、３−ニトロ−フェニル、４−ピリジル、４−ＣＯＯＨ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−エチル−スルホンアミド−フェニル、４−テトラゾル−５−イル−フェニル、又は４−ヒドロキシメチルーフェニルである請求項２０記載の化合物。
【請求項３６】
ＢはＮである請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−エチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−フェニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）  ４’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）  ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｊ）  ４−メトキシ−３’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｋ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−６−アミノニコチン酸
ｍ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピラジニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｎ）  ３’−ベンジルスルホニルアミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏ）  ３−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐ）  ４−メトキシ−３−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑ）  ４−メトキシ−３−［３−（２−ピリジル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ］ジフェニルアミン
ｔ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−ピロリジニルエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｗ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（６−メチルピリジル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−メチルピペリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−［２−（１−イミダゾリル）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（２−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃ）  ３−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄｄ）  ３−［２−（４−クロロフェニルアミノ）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−メタンスルホニルアミノ）エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆｆ）  ４’−［２−（１−ブタンスルホニルアミノ）エトキシ］−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉｉ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊｊ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋｋ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−ジクロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌｌ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍｍ）  ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル）−−４−メトキシジフェニルアミン
ｎｎ）  ４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｏｏ）  ４，４’−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｐｐ）  ３−インダニルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−（２−ピリジル）エチル）オキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｒｒ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−イソキノリニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｓｓ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（５−ピリミジニル）アミン
ｔｔ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｕｕ）  Ｎ−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｖｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−３−（４−ピリジル）ベンズアミド
ｗｗ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘｘ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙｙ）  ４−メトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−（３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｚｚ）  ３’−（１−ブタンスルホニルアミノ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａａ）  ３’−アセトアミド−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｃｃｃ）  ４−メトキシ−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄｄｄ）  ４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅｅｅ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆｆｆ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｇｇｇ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈｈｈ）  ３−［２−（４−クロロフェニル）エテニルオキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉｉｉ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊｊｊ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋｋｋ）  ４’−シクロヘキシルエトキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌｌｌ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍｍｍ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（１−メチルピペリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎｎｎ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏｏｏ）  ４−メトキシ−３−（２−フェノキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐｐｐ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑｑ）  ３’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒｒｒ）  ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓｓｓ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｔｔｔ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕｕｕ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−メタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ジフェニルアミン
ｖｖｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｗｗｗ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘｘｘ）  ４−メトキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙｙｙ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚｚｚ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａａａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−エタンスルホニルアミノ）エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂｂｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃｃｃ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄｄｄｄ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｅｅｅｅ）  ３’−シアノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｆｆｆｆ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｇｇｇｇ）  ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈｈｈｈ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｉｉｉｉ）  ３’−シアノ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｊｊｊｊ）  ３’−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｋｋｋｋ）  ４’−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌｌｌｌ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｍｍｍｍ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｎｎｎｎ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｏｏｏｏ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｐｐｐｐ）  Ｎ−３，４−ビス（（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｑｑｑｑ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｒｒｒｒ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｓｓｓｓ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｔｔｔｔ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−アミノ安息香酸
ｕｕｕｕ）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｖｖｖｖ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｗｗｗｗ）  Ｎ−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｘｘｘｘ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｙｙｙｙ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｚｚｚｚ）  Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ａａａａａ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｂｂｂｂｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｃｃｃｃｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｄｄｄｄｄ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｅｅｅｅｅ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｆｆｆｆｆ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｇｇｇｇｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｈｈｈｈｈ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｉｉｉｉｉ）  ビス−３，４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｊｊｊｊｊ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｋｋｋｋｋ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｌｌｌｌｌ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｍｍｍｍｍ）  Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｎｎｎｎｎ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏｏｏｏｏ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐｐｐｐｐ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑｑｑｑ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒｒｒｒｒ）  ３−シクロプロピルメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓｓｓｓｓ）  ４−ジフルオロメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｔｔｔｔｔ）  ４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕｕｕｕｕ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｖｖｖｖｖ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｗｗｗｗｗ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｘｘｘｘｘ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（５−オキソピロリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
から選択され；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−ジクロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル）−４−メトキシジフェニルアミン
ｈ）  ４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｉ）  ４，４’−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｊ）  ３−インダニルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−（２−ピリジル）エチル）オキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｌ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−イソキノリニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｍ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（５−ピリミジニル）アミン
ｎ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｏ）    Ｎ−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｐ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド
ｑ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓ）  ４−メトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−（３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｔ）  ３’−（１−ブタンスルホニルアミノ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕ）  ３’−アセトアミド−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｖ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｗ）  ４−メトキシ−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘ）  ４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ａａ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂ）  ３−［２−（４−クロロフェニル）エテニルオキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅｅ）  ４’−シクロヘキシルエトキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（１−メチルピペリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉｉ）  ４−メトキシ−３−（２−フェノキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊｊ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋｋ）  ３’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌｌ）  ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍｍ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎｎ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏｏ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−メタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ジフェニルアミン
ｐｐ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒｒ）  ４−メトキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓｓ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｔｔ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕｕ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−エタンスルホニルアミノ）エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｖｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｗｗ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘｘ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｙｙ）  ３’−シアノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｚｚ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ａａａ）  ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂｂ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｃｃｃ）  ３’−シアノ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｄｄｄ）  ３’−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｅｅｅ）  ４’−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆｆｆ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｇｇｇ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｈｈｈ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｉｉｉ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｊｊｊ）  Ｎ−３，４−ビス（（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｋｋｋ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｌｌｌ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｍｍｍ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｎｎｎ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−アミノ安息香酸
ｏｏｏ）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｐｐｐ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｑｑｑ）  Ｎ−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｒｒｒ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｓｓｓ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｔｔｔ）  Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｕｕｕ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｖｖｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｗｗｗ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｘｘｘ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｙｙｙ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｚｚｚ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ａａａａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｂｂｂｂ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｃｃｃｃ）  ビス−３，４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｄｄｄｄ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｅｅｅｅ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｆｆｆｆ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｇｇｇｇ）  Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｈｈｈｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉｉｉｉ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊｊｊｊ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋｋｋｋ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌｌｌｌ）  ３−シクロプロピルメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍｍｍｍ）  ４−ジフルオロメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｎｎｎｎ）  ４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏｏｏｏ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｐｐｐｐ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑｑｑ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｒｒｒｒ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（５−オキソピロリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
から選択され；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が：
ａ）  ３’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−メタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ジフェニルアミン
ｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）  ４−メトキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−エタンスルホニルアミノ）エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｏ）  ３’−シアノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｐ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｑ）  ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｓ）  ３’−シアノ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｔ）  ３’−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｕ）  ４’−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｖ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｗ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｘ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｙ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｚ）  Ｎ−３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ａａ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｂｂ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｃｃ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｄｄ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−アミノ安息香酸
ｅｅ）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｆｆ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｇｇ）  Ｎ−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｈｈ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｉｉ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｊｊ）  Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｋｋ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｌｌ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｍｍ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｎｎ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｏｏ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｐｐ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｑｑ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｒｒ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｓｓ）  ビス−３，４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｔｔ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｕｕ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｖｖ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｗｗ）  Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｘｘ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙｙ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚｚ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂｂ）  ３−シクロプロピルメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃｃ）  ４−ジフルオロメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｄｄｄ）  ４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅｅｅ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｆｆｆ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇｇｇ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｈｈｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（５−オキソピロリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
から選択され；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が：
ａ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｃ）  ３’−シアノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｄ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｅ）  ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｇ）  ３’−シアノ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｈ）  ３’−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｉ）  ４’−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｋ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｌ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｍ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｎ）  Ｎ−３，４−ビス（（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｏ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｐ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｑ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｒ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−アミノ安息香酸
ｓ）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｔ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｕ）  Ｎ−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｖ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｗ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｘ）  Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｙ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｚ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ａａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｂｂ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｃｃ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｄｄ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｅｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｆｆ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｇｇ）  ビス−３，４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｈｈ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｉｉ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｊｊ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｋｋ）  Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｌｌ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍｍ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎｎ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏｏ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐｐ）  ３−シクロプロピルメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑ）  ４−ジフルオロメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｒｒ）  ４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓｓ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｔｔ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕｕ）  ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｖｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（５−オキソピロリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
から選択され；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
化学式Ｉ’
【化３】
2005507365.tif 000018
に従う化合物であり、
ここで：
Ｒ１’は、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３であり；
Ｒ２’は、１〜１２個の炭素原子を持つアルキル、
１〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
２〜１２個の炭素原子を持つアルケニル、
２〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルケニル、
２〜１２個の炭素原子を持つアルキニル、
２〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキニル、
３〜１０個の炭素原子を持つシクロアルキル、
３〜１０個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、アルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１２個の炭素原子を持つシクロアルキルアルキル、
４〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、アルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
５〜１４個の炭素原子を持つ、部分的に不飽和の炭素環基、
５〜１４個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、アルキロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環基、
７〜２６個の炭素原子を持つアリールアルキル、
７〜２６個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリールアルキル、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリールアルキル、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ヘテロアリール部分においてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって置換される、置換されたヘテロアリールアルキルであり；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ３’は、６〜１４個の炭素原子を持つアリール、
６〜１４個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、置換されないか又はハロゲン、アルキル、若しくはアルコキシによって置換されるヘテロアリール、又はこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリール、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ハロゲン、アリール、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はこれらの組合せによって１回以上置換される、置換されたヘテロアリールであり；
Ｌは、−ＮＨ−、−ＮＲ４’−、ＮＨＣＨ２−、−ＮＲ４’ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＮＲ４’−であり；及び
Ｒ４’は、１〜１２個の炭素原子を持つアルキル、
１〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はこれらの組合せによって１回以上置換される、置換されたヘテロアリール、
７〜１６個の炭素原子を持つアリールアルキル、
７〜１６個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリールアルキル、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリールアルキル、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ヘテロアリール部分においてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって置換される、置換されたヘテロアリールアルキルであり；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である化合物。
【請求項４２】
そのような亢進が望まれる患者の認知を亢進させる方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項４３】
前記化合物が体重／日で０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの量投与される、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記患者がヒトである、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
認知障害又は減退に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項４６】
前記患者がヒトである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が記憶障害に苦しむ、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が体重／日で０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの量投与される、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、大脳の老化、脳血管性痴呆、ＨＩＶ、又は循環器疾患に苦しむ、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
ｃＡＭＰ水準の低下を含む疾患を持つ患者を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項５１】
患者のＰＤＥ４酵素活性を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項５２】
請求項１記載の化合物、及び製薬上許容し得る担体を含む薬物組成。
【請求項５３】
前記組成が０．１−５０ｍｇの前記化合物を含む、請求項５１記載の組成。
【請求項５４】
神経変性疾患による記憶障害に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項５５】
急性の神経変性疾患による記憶障害に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項５６】
アレルギー性又は炎症性の疾病に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項１記載の化合物の有効な量の前記患者への投与を含む方法。
【請求項５７】
化学式
【化４】
2005507365.tif 000019
に従う化合物であり、
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、tert-ブチルジメチルシリル、３Ｈ３Ｃ−、１４ＣＨ３−、１１ＣＨ３−又はフェノール系保護基であり；
Ｒ２は、１〜１２個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、それぞれの場合に１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって任意に置換されるアルキル、
３〜１０個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
アリール部分は６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分における１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置換され、さらに１以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置換され、及び／又は前記アルキル部分はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって任意に置換されるアリールアルキル、
５〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環基、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、アルキル部分が分枝し又は分枝せずに１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分における１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置換され、さらに１以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置換され、及び／又は前記アルキル部分はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって任意に置換される複素環−アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分がハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はこれらの組合せによって任意に置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル、又は
ヘテロアリール部分は部分的又は完全に飽和し、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、ヘテロアリールアルキル基は置換されず又は前記ヘテロアリール部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチル、若しくはこれらの組合せによって置換されるヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈ、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ（例えば、tert-ブチルジメチルシリルオキシ）、Ｒ５−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル  ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ、Ｒ５−Ｌ−、ジアルキルアミノ−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、
１〜８個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
それぞれアルキル部分が独立して１〜８個の炭素原子を持つアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、アルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は好ましくは前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基、
３〜１０個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず、又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、メチル、若しくはこれらの組合せによって置換される、複素環−アルキル基であり；
Ｌは、単結合、又は１〜８個の炭素原子を持ち、１以上の−ＣＨ２−基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＳＣＯＮＨ−、−ＳＣＳＮＨ−、若しくは−ＮＨＣＳＮＨ−によってそれぞれ任意に置換される二価の脂肪族基であり；及び
Ｒ６は、Ｈ、又は
１〜８個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨ以外であり；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である化合物。
【請求項５８】
化学式
【化５】
2005507365.tif 000020
に従う化合物であり、
ここで：
Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲンによって１回以上置換されたアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ−又はフェノール系保護基であり；
Ｒ３は、Ｈ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分がハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はこれらの組合せによって任意に置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル、又は
ヘテロアリール部分は部分的又は完全に飽和し、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、ヘテロアリールアルキル基は置換されず又は前記ヘテロアリール部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチル、若しくはこれらの組合せによって置換されるヘテロアリールアルキル基であり；
Ｒ４は、Ｈ、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ（例えば、tert-ブチルジメチルシリルオキシ）、Ｒ５−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル  ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ、Ｒ５−Ｌ−、ジアルキルアミノ−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、
１〜８個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
それぞれアルキル部分が独立して１〜８個の炭素原子を持つアルキルアミノ又はジアルキルアミノ、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、アルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は好ましくは前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基、
３〜１０個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず、又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、メチル、若しくはこれらの組合せによって置換される、複素環−アルキル基であり；
Ｌは、単結合、又は１〜８個の炭素原子を持ち、１以上の−ＣＨ２−基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＳＣＯＮＨ−、−ＳＣＳＮＨ−、若しくは−ＮＨＣＳＮＨ−によってそれぞれ任意に置換される二価の脂肪族基であり；及び
Ｒ６は、Ｈ、又は
１〜８個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨ以外であり；及び
製薬上許容し得るそれらの塩である化合物。
【請求項５９】
ａ）  ３−シクロペンチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン；
ｂ）  ３−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン；
ｃ）  ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン；
ｄ）  ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン；
ｅ）  エチルＮ−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸；
ｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン；
ｇ）  ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン；
ｈ）  ３’−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン；
ｉ）  エチルＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸；
ｊ）  ３’−（２−ブロモエトキシ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン；
ｋ）  ４’−［１−（３−ブロモプロピル）オキシ］−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン；及び
ｌ）  ４−ヒドロキシ−３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン：
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００１年１月２２日に出願されたアメリカ合衆国仮出願Ｎｏ．６０／２６２，６５１、２００１年２月８日に出願されたアメリカ合衆国仮出願Ｎｏ．６０／２６７，１９６、２００１年７月１４日に出願されたアメリカ合衆国仮出願Ｎｏ．６０／３０６，１４０の利益を主張する。
【０００２】
この発明は、一般にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素阻害の分野に関する。特に、この発明は、例えばＮ−置換アニリン及びジフェニルアミン類似体（analogs）のような新規な化合物、このような化合物を調製する方法、このような化合物を含む組成、並びにそれらの使用方法による、選択的なＰＤＥ４阻害に関する。
【背景技術】
【０００３】
環状ヌクレオチド、特にホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、種々の環状ヌクレオシド一燐酸塩（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する酵素の一群を表す。これらの環状ヌクレオチドは、細胞内で二次メッセンジャーとして作用し、メッセンジャーとして、種々のホルモンや神経伝達物質が結合された細胞表面の受容体からの刺激を運搬する。ＰＤＥｓは、このような環状モノヌクレオチドのメッセンジャーの役割を終了させることになる環状モノヌクレオチドの分解によって、細胞内の環状ヌクレオチドの水準を調節し、環状ヌクレオチドの恒常性を維持する。
【０００４】
ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの加水分解へのそれらの特異性（specificity）、カルシウム、カルモジュリン、又はｃＧＭＰによる調節に対するそれらの感度、及び種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って１１の群に分類できる。例えば、ＰＤＥ１はＣａ２＋／カルモジュリンによって刺激される（stimulated）。ＰＤＥ２はｃＧＭＰに依存しており、心臓及び副腎に存在する。ＰＤＥ３はｃＧＭＰに依存し、陽性変力活性を生じさせるこの酵素を阻害する。ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異的であり、その阻害は気管の弛緩、消炎剤及び抗うつ剤の活性を引き起こす。ＰＤＥ５は、血管の平滑筋におけるｃＧＭＰ含有量を調節する点で重要であるように見え、それゆえ、ＰＤＥ５阻害剤は心血管活性を有しているであろう。ＰＤＥｓは明確な生化学的性質を有しているため、それらは種々の異なる形態の調節に支配されているように思われる。
【０００５】
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに対する低いミハエリス定数を含む種々の動力学的特性と、所定の薬剤に対する感受性によって区別される。ＰＤＥ４酵素の一群は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄに示されるＰＤＥ４酵素の４つのアイソフォーム(isoforms)を生成する、４つの遺伝子から成る［ワング（Wang）ら、エクスプレション、ピュリフィケーション、アンド・キャラクタリゼーション・オブ・ヒューマン・ｃＡＭＰ−スペシフィック・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）サブタイプスＡ、Ｂ、Ｃ、アンドＤ（Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D）、バイオケム．バイオフィズ．レス・コム（Biochem. Biophys. Res. Comm）,234,320-324 (1997)を参照］。さらに加えて、各ＰＤＥ４アイソフォームの種々のスプライスバリアント（splice variants）が同定されている。
【０００６】
ＰＤＥ４イソ酵素は細胞の細胞質基質に局在しており、既知のどの膜状組織にも会合していない（unassociated）。ＰＤＥ４イソ酵素は、特にアデノシン５’−一燐酸（ＡＭＰ）へのｃＡＭＰの加水分解を触媒することによって、ｃＡＭＰを不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は、炎症や記憶を含む多くの生物学的プロセスで重要である。ロリプラム（rolipram）、ピクラミラスト（piclamilast）、ＣＤＰ−８４０、及びアリフロ（ariflo）のようなＰＤＥ４イソ酵素の阻害剤は、強力な抗炎症剤となり、そのため喘息や関節炎のように炎症が問題となる疾患を治療するのに有効であろう。さらに、ロリプラム（rolipram）は、学習パラダイム(paradigms)におけるラットやハツカネズミの認識力を向上させる。
【０００７】
【化６】
2005507365.tif 000003
【０００８】
ロリプラムのような化合物に加えて、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、デンブフィリン（denbufylline）テオフィリン（theophylline）のようなキサンチン誘導体は、ＰＤＥ４を阻害し、認識力を向上させる効果から最近かなりの注目を集めている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多くの異なるホルモンや神経伝達物質に対する細胞の応答を仲介する二次メッセンジャーである。このように、ＰＤＥ阻害の結果として、治療法上の重要な効果が生じ得るとともに、結果として神経系統及び体内のその他の場所に局在するような細胞内のｃＡＭＰ及びｃＧＭＰが増加する。
【０００９】
以前は抗うつ剤として開発されたロリプラムは、ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害し、ＰＤＥ酵素の亜類型（subtypes）を分類する標準試薬となってきている。ＰＤＥ４分野の初期の研究は、うつ病及び炎症に焦点を当てており、その後、痴呆のような適応症を含むまでにわたっている［ザ・ＰＤＥＩＶ・ファミリー・オブ・カルシウム−ホスホジエステラーゼ・エンザイムズ（The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes）、ジョン・Ａ・ロー，ＩＩＩ（John A. Lowe, III）他、ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the Future） 1992,17 (9): 799-807を参照］。ロリプラム及び他の第１世代ＰＤＥ４阻害剤のさらなる臨床上の開発は、これらの化合物の副作用の面のため終了された。霊長類での第１の副作用は嘔吐であり、げっ歯動物での第１の副作用は睾丸の脱顆粒（testicular degranulation）、血管平滑筋の弱体化、向精神性効果、胃酸分泌の増大、及び胃のただれである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、新規な化合物、例えば、ＰＤＥ４酵素を阻害する新規なＮ−置換アニリン及びジフェニルアミン化合物に関し、特に、例えば比較的に非嘔吐性であり（例えば、以前に述べた従来技術の化合物に比べて）、副作用の面を改善した新規な化合物に関する。好ましくは、前記化合物は、ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する。本発明の化合物は、同時に、細胞内、特に神経系統の細胞内へ侵入することが容易である。
【００１１】
さらに、本発明は、ＰＤＥ阻害、特にＰＤＥ４阻害を必要とし、例えば神経疾患症候群、特に記憶障害とりわけ長期間の記憶障害に関する状態を含み、そのような記憶障害の一部がＰＤＥ４酵素による細胞内のｃＡＭＰ水準の異化作用によるもの、又はそのような記憶の損傷がＰＤＥ４酵素の活性を効果的に阻害することにより改善するような、細胞内のＰＤＥ４水準の上昇又はｃＡＭＰ水準の減少を含む疾患状態のための、例えば人間を含む哺乳動物の患者を治療する方法（及び患者の治療に適合する薬物組成）を提供するのみならず、このような活性及び選択性を有する化合物の合成方法を提供する。
【００１２】
好ましい態様（aspect）では、この発明の化合物は、嘔吐を引き起こさない投与（at dose）でＰＤＥ４酵素を阻害することにより、このような疾患を改善する。
【００１３】
この発明は、化学式Ｉ
【化７】
2005507365.tif 000004
の化合物を含む：ここで
Ｒ１は    １〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲンによって１回以上置換されたアルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３等）であり；
Ｒ２は    １〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ（oxo）、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、それぞれの場合に１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が−ＣＨ＝ＣＨ−基又は−Ｃ≡Ｃ−基（例えば、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシエチル（methoxyethyl）等）によって任意に置換されるアルキル、
３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、１〜４個の炭素原子を持つアルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロ（cyclo）アルキル（例えば、シクロペンチル）、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を持ち、置換されず又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル（cycloalkylalkyl、例えば、シクロペンチルメチル（cyclopentylmethyl）、シクロプロピルメチル（cyclopropylmethyl）等）、
４〜１６個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ（methylenedioxy）、エチレンジオキシ（ethylenedioxy）、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール（例えば、メチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル等）、
アリール部分は６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル（arylalkyl）基（radical）は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分における１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置換され、さらに１以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−Ｏ−又は−ＮＨ−によって置換され、及び／又は前記アルキル部分はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって任意に置換されるアリールアルキル（例えば、フェニルエチル（phenylethyl）、フェニルプロピル（phenylpropyl）、フェニルブチル（phenylbutyl）、メトキシフェニルエチル（methoxyphenylethyl）、メトキシフェニルプロピル（methoxyphenylpropyl）、クロロフェニルエチル（chlorophenylethyl）、クロロフェニルプロピル（chlorophenylpropyl）、フェニルエテニル（phenylethenyl）、フェノキシエチル（phenoxyethyl）、フェノキシブチル（phenoxybutyl）クロロフェノキシエチル（chlorophenoxyethyl）、クロロフェニルアミノエチル（chlorophenylaminoethyl）等）、
５〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環基（carbocyclic group、例えば、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）、シクロヘキサジエニル（cyclohexadienyl）、インダニル（indanyl）、テトラヒドロナフテニル（tetrahydronaphthenyl）等）、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子（ring atoms）がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基（heterocyclic group、例えば、３−チエニル（3-thienyl）、３−テトラヒドロフラニル（3-tetrahydrofuranyl）、３−ピロリル（3-pyrrolyl）等）、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、アルキル部分が分枝し又は分枝せずに１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分における１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−によって置換され、さらに１以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ任意に−Ｏ−又は−ＮＨ−基によって置換され、及び／又は前記アルキル部分はハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって任意に置換される複素環−アルキル基（heterocycle-alkyl group、例えば、ピリジルエチル（pyridylethyl）、ピリジルプロピル（pydridylpropyl）、メチルピペラジニルエチル（methylpiperazinylethyl）等）であり；
Ｒ３は    Ｈ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、前記アルキル部分がハロゲン、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、又はこれらの組合せによって任意に置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基（carbocyclic-alkyl group、例えば、シクロヘキセニルメチル（cyclohexenylmethyl）等）、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ（alkylamino）、ジアルキルアミノ（dialkylamino）によって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル（例えば、ベンジル（benzyl）、フェネチル（phenethyl）、フェンプロピル（phenpropyl）、メチルベンジル（methylbenzyl）、メトキシベンジル（methoxybenzyl）、トリフルオロメチル、ベンジル、メチレンジオキソベンジル（methylenedioxobenzyl）等）、又は
ヘテロアリール（heteroaryl）部分は部分的又は完全に飽和し、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）基は置換されず又は前記ヘテロアリール部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチル、若しくはこれらの組合せによって置換されるヘテロアリールアルキル基（例えば、ピリジルメチル（pyridylmethyl）、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル（methylpyridylmethyl）、クロロピリジルメチル（chloropyridylmethyl）、ジクロロピリジルメチル（dichloropyridylmethyl）、チエニルメチル（thienylmethyl）、チアゾリルメチル（thiazolylmethyl）、キノリニルメチル（quinolinylmethyl）、イソキノリニルメチル（isoquinolinylmethyl）、ピペリジニルメチル（piperidinylmethyl）、フラニルメチル（furanylmethyl）、イミダゾリルメチル（imidazolylmethyl）、メチルイミダゾリルメチル（methylimidazolylmethyl）、ピロリルメチル（pyrrolylmethyl）等）であり；
Ｒ４は    Ｈ、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、アルケニル（alkenyl）、アルキニル（alkynyl）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ（alkoxyalkoxy）、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル（aminoalkyl）、アミノアルコキシ（aminoalkoxy）  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（hydroxyalkyl、例えばヒドロキシメチル（hydroxymethyl））、ヒドロキサム酸（hydroxamic acid）、テトラゾール−５−イル（tetrazole-5-yl）、２（−ヘテロ環）テトラゾール−５−イル（例えば、２−（２−テトラヒドロピラニル（-tetrahydropyranyl））テトラゾール−５−イル）、ヒドロキシアルコキシ（hydroxyalkoxy）、カルボキシ、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl、例えば、第３級ブチロキシ（tert-butyloxy）カルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル、アルキルチオ（alkylthio）、アルキルスルフィニル（alkylsulfinyl）、アルキルスルホニル（alkylsulfonyl）、フェノキシ（phenoxy）、トリアルキルシリロキシ（trialkylsilyloxy、例えば、第３級ブチルジメチルシリルオキシ（tert-butyldimethylsilyloxy））、Ｒ５−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール（例えば、フェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル（fluorophenyl）、ビニルフェニル（vinylphenyl）、シアノフェニル（cyanophenyl）、メチレンジオキソフェニル（methylenedioxophenyl）、エチルフェニル、ジクロロフェニル（dichlorophenyl）、カルボキシフェニル（carboxyphenyl）、エトキシカルボニルフェニル（ethoxycarbonylphenyl）、ジメチルフェニル（dimethylphenyl）、ヒドロキシメチルフェニル（hydroxymethylphenyl）、ニトロフェニル（nitrophenyl）、アミノフェニル（aminopheny）のような、置換され又は置換されないフェニル、ナフチル（naphthyl）、及びビフェニル）、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル（aminomethyl）、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、第３級ブチロキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリロキシ（例えば、第３級ブチルジメチルシリルオキシ）、Ｒ５−Ｌ−、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるヘテロアリール（例えば、ピリジル（pyridyl）、チエニル（thienyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、キノリニル（quinolinyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、チアゾリル（thiazolyl））であり；
Ｒ５は    Ｈ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、
それぞれアルキル部分が独立して１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ（dimethylamino）等）、
炭素環部分は５〜１４個の炭素原子を持ち、アルキル部分は１〜５個の炭素原子を持ち、置換されず又は好ましくは前記炭素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環−アルキル基（例えば、シクロヘキセニルメチル等）、
３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、１〜４個の炭素原子を持つアルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を持ち、置換されず、又はシクロアルキル部分及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル（例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、第３級ブチロキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルによって１回以上置換されるアリール（例えば、置換され又は置換されないフェニル、及び、ナフチル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキソフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル等）、
７〜１９個の炭素原子を持ち、アリール部分が６〜１４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、アリールアルキル基は置換されず又は前記アリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、若しくはメチルによって置換されるアリールアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメチル、ベンジル、メチレンジオキソベンジル等）、
飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ  ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えば、第３級ブチロキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される複素環基（例えば、ピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル等）、又は、
複素環部分が飽和し、部分的に飽和し、又は不飽和であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、又はＳ原子である５〜１０個の環原子を持ち、分枝し又は分枝しないアルキル部分が１〜５個の炭素原子を持ち、複素環−アルキル基が置換されず又は前記複素環部分においてハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又は前記アルキル部分においてハロゲン、シアノ、メチル、若しくはこれらの組合せによって置換される、複素環−アルキル基（例えば、ピリジルメチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル（methylpridylmethyl）等）であり；
Ｌは    単結合、又は１〜８個の炭素原子を持ち、１以上の−ＣＨ２−基が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ６−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ６ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＳＣＯＮＨ−、−ＳＣＳＮＨ−、若しくは−ＮＨＣＳＮＨ−によってそれぞれ任意に置換される二価の脂肪族基（例えば、−Ｏ−、ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−等）であり；及び
Ｒ６は    Ｈ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、分枝し又は分枝せず、置換されず又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）であり；
Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨ以外であり；及び、
製薬上許容し得るそれらの塩を含む。
【００１４】
この発明のさらなる態様によれば、化学式ＩＩ及びＩＩＩに従う新規な化合物の族（genus）が提供される：
【化８】
2005507365.tif 000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記のように定義される。化学式Ｉのこの亜族（subgenus）の化合物は、ＰＤＥ４阻害活性を持つだけでなく、Ｒ３及びＲ４がいずれもＨ以外である化学式Ｉの化合物を調製するための中間体として有用である。
【００１５】
さらに加えて、化学式Ｉの好ましい化合物は、副化学式（subformula）ＩＶであり、
【化９】
2005507365.tif 000006
ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は化学式Ｉにおけるように定義され、Ａ、Ｂ、及びＤの１つはＮであり他はＣである。好ましくは、ＢはＮである。又、Ｒ４は、好ましくはそれぞれの場合に置換され又は置換されないピリジル又はフェニルである。
【００１６】
又、この発明は化学式Ｉ’の化合物を含み：
【化１０】
2005507365.tif 000007
ここで、
Ｒ１’は  メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３であり；
Ｒ２’は  １〜１２個の炭素原子を持つアルキル、
１〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
２〜１２個の炭素原子を持つアルケニル、
２〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルケニル、
２〜１２個の炭素原子を持つアルキニル、
２〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキニル、
３〜１０個の炭素原子を持つシクロアルキル、
３〜１０個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、アルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキル、
４〜１２個の炭素原子を持つシクロアルキルアルキル、
４〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、アルキル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるシクロアルキルアルキル、
５〜１４個の炭素原子を持つ、部分的に不飽和の炭素環基、
５〜１４個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、アルキロキシ（alkyloxy）、ニトロ、シアノ、オキソ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換される、部分的に不飽和の炭素環基、
７〜２６個の炭素原子を持つアリールアルキル、
７〜２６個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリールアルキル、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリールアルキル、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ヘテロアリール部分においてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって置換される、置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｘは    Ｏ又はＳであり；
Ｒ３’は    ６〜１４個の炭素原子を持つアリール、
６〜１４個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ（hydroxyalkoxy）、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、置換されないか又はハロゲン、アルキル、若しくはアルコキシによって置換されるヘテロアリール、又はこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリール、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ハロゲン、アリール、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はこれらの組合せによって１回以上置換される、置換されたヘテロアリールであり；
Ｌは    −ＮＨ−、−ＮＲ４’−、ＮＨＣＨ２−、−ＮＲ４’ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＮＲ４’−であり；及び
Ｒ４’は    １〜１２個の炭素原子を持つアルキル、
１〜１２個の炭素原子を持ち、ハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアルキル、
６〜１４個の炭素原子を持ち、置換されず又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はこれらの組合せによって１回以上置換される、置換されたヘテロアリール、
７〜１６個の炭素原子を持つアリールアルキル、
７〜１６個の炭素原子を持ち、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、トリフルオロメチル、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換されるアリールアルキル、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持つヘテロアリールアルキル、又は、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５〜１０個の環原子を持ち、ヘテロアリール部分においてハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはこれらの組合せによって１回以上置換され、及び／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、シアノ、若しくはこれらの組合せによって置換される、置換されたヘテロアリールアルキルであり；及び
製薬上許容し得るそれらの塩を含む。
【００１７】
本発明の化合物は、例えば哺乳動物、特に人間である動物のＰＤＥ４の活性を阻害又は調節する点で有効である。これらの化合物は神経上の活性を示し、特に、このような活性は長期の記憶を含む認識に影響する。又、これらの化合物は、ｃＡＭＰ水準の減少が含まれる疾患の治療に効果的であろう。このことは炎症性の疾患を含むが、これに限られることはない。又、これらの化合物は、抗うつ作用があり、又、精神分裂症における認知性及び陰性症状についての治療に有効であるかもしれない。
【００１８】
ＰＤＥ阻害活性の選択性及びＰＤＥイソ酵素阻害の選択性と同様、ＰＤＥ阻害活性を決定する検定法（assay）は技術に知られている。ＵＳ６，１３６，８２１を参照すれば、この開示は、ここの参考文献に含まれる。
【００１９】
この発明のさらなる態様によれば、ここで（例えば、化学式ＩのＰＤＥ４阻害剤）で述べたＰＤＥ４阻害剤の製造のための中間体として有用な化合物、及び／又は、この出願のＰＤＥ４阻害剤の放射標識された（radio-labeled）類似物（analogs）の合成に有用な化合物が提供される。
【００２０】
このようにして、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は化学式Ｉについて以前に定義されたものであるが、Ｒ１がＨ、第３級ブチルジメチルシリル（butyldimethylsilyl）−、又は適当なフェノール系保護基である、化学式Ｉの化合物に対応する中間体化合物が提供される。適当なフェノール系保護基は、例えば、グリーン，ティー．ダブリュ（Greene, T. W.）及びウッツ，ピー．ジー．エム（Wuts, P. G. M.）、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、３版、ジョンウィリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、 1999, pp. 246-293に記載されている。又、これらの中間体は、Ｒ１が３Ｈ３Ｃ−、１４ＣＨ３−、又は１１ＣＨ３−である放射標識された化合物の合成に有用であり、例えば保護基を取り除き、結果として生じるＲ１がＨの化合物と適当な放射標識された試薬とを反応させることにより合成される。このような放射標識された化合物は、ＰＥＴ画像の調査により動物内での化合物の組織分布を決定するのに有用であり、又、生体内（in vivo）、生体外（ex vivo）、及び試験管内（in vitro）での結合調査（binding studies）に有用である。
【００２１】
又、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は化学式Ｉについて以前に定義されたものであるが、Ｒ２がＨ、第３級ブチルジメチルシリルオキシ、又は適当なフェノール系保護基である、化学式Ｉの化合物に対応する中間体化合物が提供される。適当なフェノール系保護基は、例えば、グリーン，ティー．ダブリュ及びウッツ，ピー．ジー．エム、プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス、３版、ジョンウィリー・アンド・サンズ、 1999, pp. 246-293に記載されている。Ｒ２がＨの化合物は、例えばパラレル（parallel）又はコンビナトリアル（combinatorial）化学への適用の足場（scaffold）として有用である。さらに、これらの化合物は、３Ｈ、１４Ｃ、又は１１Ｃのような放射標識の導入に有用である。
【００２２】
以前に述べたように、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が以前に述べたものである化学式ＩＩに従う化合物は、Ｒ３がＨ以外の化学式Ｉに従う化合物の製造のための中間体として有用である。
【００２３】
又、以前に述べたように、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が以前に述べたものである化学式ＩＩＩに従う化合物は、Ｒ４がＨ以外の化学式Ｉに従う化合物の製造の中間体として有用である。
【００２４】
ハロゲンは、ここではＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを示す。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。
【００２５】
基として、又は置換基それ自体で、又は基若しくは置換基の一部（例えば、アルキルアミノ、トリアルキルシリロキシ（trialkylsilyloxy）、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル）としてのアルキルは、１〜１２個、好ましくは１〜８個、特に１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝した鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。適当なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを含む。適当なアルキル基の他の例は、１−、２−、又は３−メチルブチル（methylbutyl）、１，１−、１，２−、又は２，２−ジメチルプロピル（dimethylpropyl）、１−エチルプロピル（ethylpropyl）、１−、２−、３−、又は４−メチルペンチル（methylpentyl）、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−、又は３,３−ジメチルブチル（dimethylbuthyl）、１−、又は２−エチルブチル（ethylbuthyll）、エチルメチルプロピル（methylethylpropyl）、トリメチルプロピル（trimethylpropyl）、メチルヘキシル（methylhexyl）、ジメチルペンチル（dimethylpentyl）、エチルペンチル（ethylpentyl）、エチルメチルブチル（ethylmethylbutyl）、ジメチルブチル（dimethylbutyl）、及びそれと同等の物を含む。
【００２６】
置換されたアルキル基は、１以上の位置をハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、及び／又はシアノで置換された、上記したアルキル基である。ハロゲンは好ましい置換基であり、特にＦ及びＣｌが好ましい。
【００２７】
アルコキシはアルキル−Ｏ−基を意味し、アルコキシアルコキシは、アルキル部分が以前に述べたものに従うアルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ及びアルコキシアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ（pentoxy）、ヘクソキシ（hexoxy）、ヘプトキシ（heptoxy）、オクトキシ（octoxy）、メトキシメトキシ（methoxymethoxy）エトキシメトキシ（ethoxymethoxy）、プロポキシメトキシ（propoxymethoxy）、及びメトキシエトキシ（methoxyethoxy）を含む。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。同様に、アルコキシカルボニルは、アルキル部分が以前に述べたものに従うアルキル−Ｏ−ＣＯ−を意味する。例としては、メトキシカルボニル（methoxycarbonyl）、エトキシカルボニル（ethoxycarbonyl）、プロポキシカルボニル（propoxycarbonyl）、及び第３級ブトキシカルボニル（tert-butoxycarbonyl）を含む。
【００２８】
シクロアルキルは、３〜１０個、好ましくは３〜８個、特に３〜６個の炭素原子を持つ、単環式、二環式、又は三環式の非芳香族（nonaromatic）飽和炭化水素基を意味する。適当なシクロアルキル基は、シクロプロピル（cyclopropyl）、シクロブチル（cyclobutyl）、シクロペンチル（cyclopentyl）、シクロヘキシル（cyclohexyl）、シクロヘプチル（cycloheptyl）、シクロオクチル（cyclooctyl）、ノルボミル（norbomyl）、１−デカリン、アダマント−１−イル（adamant-1-yl）、及びアダマント−２−イル（adamant-2-yl）を含む。他の適当なシクロアルキル基は、スピロペンチル（spiropentyl）、ビシクロ［２．１．０］ペンチル（bicyclo[2.1.0]pentyl）、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル（bicyclo[3.1.0]hexyl）、スピロ［２．４］ヘプチル（spiro[2.4]heptyl）、スピロ［２．５］オクチル（spiro[2.5]octyl）、ビシクロ［５．１．０］オクチル（bicyclo[5.1.0]octyl）、スピロ［２．６］ノニル（spiro[2.6]nonyl）、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル（bicyclo[2.2.0]hexyl）、スピロ［３．３］ヘプチル（spiro[3.3]heptyl）、ビシクロ［４．２．０］オクチル（bicyclo[4.2.0]octyl）、及びスピロ［３．５］ノニル（spiro[3.5]nonyl）を含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、例えばハロゲン、及び／又はアルキル基によって置換することができる。
【００２９】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル及びアルキル部分が以前に述べたものに従う、シクロアルキル−アルキル基を指す。適当な例は、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルメチルを含む。
【００３０】
基として、又は置換基それ自体で、又は基若しくは置換基の一部として、アリールは、６〜１４個、好ましくは６〜１２個、特に６〜１０個の炭素原子を持つ芳香族炭素環基を指す。適当なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルを含む。置換されたアリール基は、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、及びフェノキシで１回以上置換された、上記したアリール基を含む。
【００３１】
アリールアルキルは、アリール及びアルキル部分が以前に述べたものに従う、アリール−アルキル基を指す。適当な例は、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル（phenbutyl）、フェンペンチル（phenpentyl）、及びナフチルメチル（napthtylmethyl）を含む。
【００３２】
ヘテロアリールは、１又は２個の環を持ち、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である総数５〜１０個の環原子を持つ芳香族複素環基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個、特に１又は２個の複素環原子（hetero-ring atoms）を含む。適当なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル（pyrazolyl）、イミダゾリル、トリアゾリル（triazolyl）、テトラゾリル（tetrazolyl）、ジチアニル（dithialyl）、オキサチアリル（oxathialyl）、イソオキサゾリル（isoxazolyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、チアゾリル（thiazolyl）、イソチアゾリル（isothiazolyl）、オキサジアゾリル（oxadiazolyl）、オキサトリアゾリル（oxatriazolyl）、ジオキサゾリル（dioxazolyl）、オキサチアゾリル（oxathiazolyl）、チアジアゾリル（thiadiazolyl）、ピリジル、ピリダジニル（pyridazinyl）、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル（triazinyl）、オキサジニル（oxazinyl）、イソオキサジニル（isoxazinyl）、オキサチアジニル（oxathiazinyl）、オキサジアジニル（oxadiazinyl）、ベンゾフラニル（benzofuranyl）、イソベンゾフラニル（isobenzofuranyl）、チオナフテニル（thionaphthenyl）、イソチオナフテニル（thionaphthenyl）、インドリル（indolyl）、イソインドリル（isoindolyl）、インダゾリル（indazolyl）、ベンゾイソオキサゾリル（benzisoxazolyl）、ベンゾオキサゾリル（benzoxazolyl）、ベンズチアゾリル（benzthiazolyl）、ベンジソチアゾリル（benzisothiazolyl）、プリニル（purinyl）、ベンゾピラニル（benzopyranyl）、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル（cinnolinyl）、キナゾリニル（quinazolinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、及びベンゾオキサジニル（benzoxazinyl）を含み、例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−、３−、又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル、及び１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリニルを含む。
【００３３】
置換されたヘテロアリールは、１以上の位置を例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノで置換された、上記したヘテロアリール基を表す。
【００３４】
複素環（heterocycles）は、好ましくはＮ、Ｓ、及びＯから選ばれる少なくとも１つの複素環原子を含有する非芳香族環基に加えて上記したヘテロアリール基を含み、例えばテトラヒドロフラニル、ピペリジニル（piperidinyl）、及びピロリジニル（pyrrolidinyl）である。
【００３５】
複素環−アルキルは、複素環及びアルキル部分が以前に述べたものに従う、複素環−アルキル基を指す。適当な例は、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル（pyrimidinylmethyl）、ピラジニルメチル（pyrazinylmethyl）、及びイソキノリニルメチルである。
【００３６】
部分的に不飽和の炭素環構造は、環構造が少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含む５〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を持つ、非芳香族の単環式又は二環式の構造である。適当な例は、シクロペンテニル（cyclopentenyl）、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）、シクロヘキサジエニル（cyclohexadienyl）、テトラヒドロナフテニル（tetrahydronaphthenyl）、及びインダン−２−イル（indan-2-yl）である。
【００３７】
アルケニルは、１以上の−ＣＨ２−ＣＨ２−構造がそれぞれ−Ｃ＝Ｃ−に置換される、２〜１２個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝した鎖の脂肪族基を指す。適当なアルケニル基は、エテニル（ethenyl）、１−プロペニル（1-propenyl）、２−メチレテニル（2-methylethenyl）、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテニル（1-pentenyl）、及び２−ペンテニルである。
【００３８】
アルキニルは、１以上の−ＣＨ２−ＣＨ２−構造がそれぞれ−Ｃ≡Ｃ−に置換される、２〜１２個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝した鎖の脂肪族基を指す。適当なアルキニル基は、エチニル（ethynyl）、プロピニル（propynyl）、１−ブチニル（1-butynyl）、及び２−ブチニルである。
【００３９】
アシルは、アルキル部分がハロゲン、アルキル、アリール、及び／又はアルコキシによって置換され得る１〜１３個の炭素原子を持つアルカノイル（alkanoyl）基、又はアリール部分が例えばハロゲン、アルキル、及び／又はアルコキシによって置換され得る７〜１５個の炭素原子を持つアロイル（aroyl）基を指す。適当なアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル（butanoyl）、及びベンゾイルを含む。
【００４０】
置換基は、好ましくは１〜３の置換基、特に１〜２の置換基を有する。
【００４１】
化学式Ｉの化合物において、Ｒ１は好ましくは１〜４個の炭素原子を持ち、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素によって任意に置換されるアルキル基である。特に、Ｒ１は好ましくはメチル又はジフルオロメチルである。
【００４２】
Ｒ２は好ましくはシクロアルキル、特にシクロペンチルである。
【００４３】
又、Ｒ２は好ましくは、アリール又はアリールアルキルであり、特に、フェニル、メチルフェニル（methylphenyl）、メトキシフェニル（methoxyphenyl）、クロロフェニル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシプロピル（phenoxypropyl）、フェノキシブチル、クロロフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、クロロフェニルエテニル、クロロフェノキシエチル、クロロフェニルプロピル、メトキシフェンプロピル（methoxyphenpropyl）、メトキシフェンブチル（methoxyphenbutyl）、クロロフェンブチル（chlorophenbutyl）、ニトロフェンブチル（nitrophenbutyl）、クロロフェニルアミノエチル、及びそれと同等の物のような、置換され又は置換されないフェニル若しくはフェニルアルキル（phenylalkyl）であり、
又、Ｒ２は好ましくは、置換されず又は、特にシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダン−２−イルによって置換される部分的に不飽和の炭素環基である。
【００４４】
又、Ｒ２は好ましくは、例えばメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメトキシエチルによって置換され、又は置換されない１〜８個、特に１〜４個の炭素原子を持つアルキル基である。
【００４５】
又、Ｒ２は好ましくは、特に、複素環基が５〜６個の環原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜２個の複素環原子とを有する複素環又は複素環−アルキル基であり、例えばテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル（pyridylpropyl）、ピペラジニルメチル（piperazinylmethyl）、ピペラジニルエチル（piperazinylethyl）、メチルピペラジニルエチル（methylpiperazinylethyl）、及びそれと同等の物である。
【００４６】
好ましいＲ２は、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ＣＨＦ２、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェネチル、フェンプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、フェニルアミノエチル、インダン−２−イル、ピリジルエチル、及びピリジルプロピルを含む。
【００４７】
Ｒ３は好ましくは、水素、１〜４個の炭素原子を持つアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎーブチル）、アリールアルキル（例えば、置換又は置換されないベンジル、フェネチル、及びフェンプロピル）、又はヘテロアリールアルキル基（例えば、置換又は置換されないピリジルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、ピリミジニルメチル、チアゾリルメチル、イソキノリニルメチル、及びキノリニルメチル）である。Ｒ３のアリール及びヘテロアリール部分への好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、及びＣＮである。
【００４８】
Ｒ４は好ましくは、アリール、ヘテロアリール、特にフェニル、ナフチル、ビフェニル、フラニル（furanyl）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、及びイソキノリニルであり、それぞれの場合にそれらは置換されず又は１回以上置換される。好ましい置換基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、アルキル（メチル又はエチルのようなもの）、アルコキシ（メトキシ及びエトキシのようなもの）、ＣＮ、ビニル基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ２、メチレンジオキシ、ＣＯＯＨ、及びそれらの組合せである。
【００４９】
さらに加えてＲ４がアリール、特にフェニルの場合、好ましい置換基は、メチル、エチル、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、アミノ、ニトロ、ＨＯＣＨ２、及びＣＯＯＨに加え、例えばＲ５−、Ｒ５−Ｏ−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＨ−、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＨ−アルキレン−Ｏ−、ＮＨ２−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、Ｒ５−アルキレン−ＮＨ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−ＮＨ−アルキルであるＲ５−Ｌ−を含む。
【００５０】
Ｒ４がＲ５−ＳＯ２−ＮＨ−によって置換されたアリールの場合、置換されたフェニル基であることが好ましく、又、Ｒ５は好ましくはメチル、エチル、プロピル、又はフェニルである。
【００５１】
Ｒ４がＲ５−ＳＯ２−ＮＨ−アルキレン−Ｏ−によって置換されたアリールの場合、置換されたフェニル基であることが好ましい。このような場合、Ｒ５は好ましくはメチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、アルキレンは好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５２】
Ｒ４がＲ５−Ｌ−によって置換されたアリールの場合、置換されたフェニル基であることが好ましい。このような場合、好ましいＲ５基は、テトラゾリル、オキサジニル、ピペラジニル（piperazinyl）、メチルピペラジニル（methylpiperazinyl）、ピリジル、メチルピリジル（methylpyridyl）、ピロリニル（pyrrolinyl）、メチルピロリニル（methylpyrrolinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、又はメチルピペラジニル（methylpiperadinyl）を含み、Ｌは好ましくは単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、又は−ＮＨ−ＣＯ−である。
【００５３】
さらに加えて、この発明による好ましいＰＤＥ４阻害剤は、化学式Ｉに従うが以下の好ましい基を表す副化学式Ｉａ−Ｉｈによって記述される化合物である：
Ｉａ      Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、複素環アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又は複素環であり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；
Ｒ４はアリール又はヘテロアリールであり、それぞれの場合に置換され又は置換されない。
Ｉｂ      Ｒ３は置換され又は置換されないヘテロアリールアルキルである。
【００５４】
Ｉｃ      Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）である。
【００５５】
Ｉｄ      Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；
Ｒ３はヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に置換され又は置換されず；及び
Ｒ４は置換され又は置換されないアリール又はヘテロアリールである。
【００５６】
Ｉｅ      Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；及び
Ｒ３は置換され又は置換されないヘテロアリールアルキルである。
【００５７】
Ｉｆ      Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；
Ｒ３は置換され又は置換されないヘテロアリールアルキルであり；及び
Ｒ４は置換され又は置換されないフェニルである。
【００５８】
Ｉｇ      Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；
Ｒ３はピリジルメチル、フェネチル、ベンジル、チエニルメチル、ピリジルプロピル、ピペリジニルメチル、又はピラジニルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず、又はメチル、エチル、若しくはプロピルであり；及び
Ｒ４はフェニル、又は１〜３の置換基で置換されたフェニルである。
【００５９】
Ｉｈ      Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；
Ｒ３はピリジルメチル、フェネチル、ベンジル、チエニルメチル、ピリジルプロピル、ピペリジニルメチル、ピラジニルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されず、又はメチル、エチル、若しくはプロピルであり；及び
Ｒ４はフェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれの場合に置換され若しくは置換されない。
【００６０】
さらに加えて、この発明による好ましいＰＤＥ４阻害剤は、化学式ＩＩに従うが以下の好ましい基を表す副化学式ＩＩａ−ＩＩｄによって記述される化合物である：
ＩＩａ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり；及び
Ｒ４はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００６１】
ＩＩｂ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり；及び
Ｒ４は置換されず又はメチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ビニル基、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、若しくはエチルスルホンアミドによって置換されたフェニル、あるいは、置換されず又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルによって置換された３−ピリジルである。
【００６２】
ＩＩｃ    Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；及び
Ｒ４はフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、それぞれの場合に置換され若しくは置換されない。
【００６３】
ＩＩｄ    Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；及び
Ｒ４は置換されず又はメチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ビニル基、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、若しくはエチルスルホンアミドによって置換されたフェニル、あるいは、置換されず又はカルボキシ若しくはアルコキシカルボニルによって置換された３−ピリジルである。
【００６４】
さらに加えて、この発明による好ましいＰＤＥ４阻害剤は、化学式ＩＩＩに従うが以下の好ましい基を表す副化学式ＩＩＩａ−ＩＩＩｄによって記述される化合物である：
ＩＩＩａ  Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり；及び
Ｒ３はベンジル、フェネチル、シクロヘキセニルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、チアゾリルメチル、又はピロリルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００６５】
ＩＩＩｂ  Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり；
Ｒ３はピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリジルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００６６】
ＩＩＩｃ  Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；及び
Ｒ３はベンジル、フェネチル、シクロヘキセニルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリジルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、イソイミダゾリル（isoimidazolyl）、チアゾリルメチル、又はピロリルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００６７】
ＩＩＩｄ  Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２はシクロペンチルであり；及び
Ｒ３はピラジニルメチル又はピリジルメチルであり、それぞれの場合にそれらは置換されず若しくは置換される。
【００６８】
さらに加えて、この発明による好ましいＰＤＥ４阻害剤は、化学式ＩＶに従うが以下の好ましい基を表す副化学式ＩＶａ−ＩＶｐによって記述される化合物である：
ＩＶａ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２である。
【００６９】
ＩＶｂ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、及び
ＢはＮである。
【００７０】
ＩＶｃ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）である。
【００７１】
ＩＶｄ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；
ＢはＮであり、及び
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）である。
【００７２】
ＩＶｅ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり；及び
Ｒ４は３−ピリジル、又はフェニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００７３】
ＩＶｆ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
ＢはＮであり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、又はフェニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００７４】
ＩＶｇ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、又はフェニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００７５】
ＩＶｈ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
ＢはＮであり、
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、又はフェニルであり、それぞれの場合にそれらは置換され若しくは置換されない。
【００７６】
ＩＶｉ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、及び
Ｒ４は３−又は４−位が置換されたフェニルである。
【００７７】
ＩＶｊ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
ＢはＮであり、及び
Ｒ４は３−又は４−位が置換されたフェニルである。
【００７８】
ＩＶｋ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり、及び
Ｒ４は３−又は４−位が置換されたフェニルである。
【００７９】
ＩＶｌ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
ＢはＮであり、
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり、及び
Ｒ４は３−又は４−位が置換されたフェニルである。
【００８０】
ＩＶｍ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、３−ＣＯＯＨ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−エチルスルホンアミド−フェニル、３−テトラゾル−５−イル−フェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、４−ピリジル、４−ＣＯＯＨ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−エチルスルホンアミド−フェニル、４−テトラゾル−５−イル−フェニル、又は４−ヒドロキシメチルーフェニルである。
【００８１】
ＩＶｎ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
ＢはＮであり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、３−ＣＯＯＨ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−エチルスルホンアミド−フェニル、３−テトラゾル−５−イル−フェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、４−ピリジル、４−ＣＯＯＨ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−エチルスルホンアミド−フェニル、４−テトラゾル−５−イル−フェニル、又は４−ヒドロキシメチルーフェニルである。
【００８２】
ＩＶｏ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、３−ＣＯＯＨ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−エチルスルホンアミド−フェニル、３−テトラゾル−５−イル−フェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、４−ピリジル、４−ＣＯＯＨ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−エチルスルホンアミド−フェニル、４−テトラゾル−５−イル−フェニル、又は４−ヒドロキシメチルーフェニルである。
【００８３】
ＩＶｐ    Ｒ１はメチル又はＣＨＦ２であり、
ＢはＮであり、
Ｒ２はシクロペンチル、ＣＨＦ２、シクロプロピルメチル、ピリジルエチル（特に２−ピリジルエチル）、又はテトラヒドロフラニル（特に（３Ｒ）−テトラヒドロフラニル）であり、及び
Ｒ４は３−ピリジル、３−ＣＯＯＨ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−エチルスルホンアミド−フェニル、３−テトラゾル−５−イル−フェニル、３−ヒドロキシメチル−フェニル、３−ニトロ−フェニル、４−ピリジル、４−ＣＯＯＨ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−エチルスルホンアミド−フェニル、４−テトラゾル−５−イル−フェニル、又は４−ヒドロキシメチルーフェニルである。
【００８４】
好ましい態様は、この発明の化合物を含む薬物組成と、薬学上許容し得る基剤と、任意に以下に議論するその他の活性剤とを包含し；例えば試験管内（in vitro）若しくは生体内(in vivo、動物内、例えば、動物モデル（animal model）内、又は哺乳動物内、又は人体内)のいずれかにおける一般的な試験法（assay）又はここに述べられる試験法によって決定されるＰＤＥ４酵素、特にイソ酵素の阻害方法を包含し；例えば特に長期間の記憶についての記憶喪失、認知障害又は減退、記憶障害等の神経疾患症候群の治療方法、例えばここで言及される例えば人間等の哺乳動物内でのＰＤＥ４活性によって調節される疾患状態の治療方法を包含する。
【００８５】
この発明の化合物は、一般的に調整してよい。使用できるいくつかのプロセスは以下に記述される。すべての出発物質は既知であるか、又は既知の出発物質から一般的に調整し得る。
【００８６】
スキーム（scheme）１
【化１１】
2005507365.tif 000008
【００８７】
タイプ１の出発ニトロフェノールは、商業的に利用できる（例えば、Ｒ１＝ＣＨ３）か、又は公表された方法（例えば、Ｒ１＝ＣＨＦ２又はＲ１及びＲ２＝ＣＨＦ２、ミューラー・クラウス−ヘルムート（Mueller,Klaus-Helmut）、ヨーロッパ特許出願、（1994）、8pp、コード番号：EPXXDW EP 626361A1；トウマ・トシヒコ、アサイ・トモユキ、日本公開特許公報（1999）、6pp、コード番号：JKXXAF JP 11071319 A2；プラトノフ・アンドリュー（Platonov, Andrew）、シバコフ・アンドリュー（Seavakov, Andrew）、マイヨロワ・ヘレン（Maiyorova, Helen）、キストクレトフ・ビクトル（Chistokletov, Victor）、「インターナショナル・シンポジウム  ウッド・パルピング・ケム（Int. Symp. Wood. Pulping Chem.）」、1995、８版、３、２９５−２９９；クリステンセン・ジークフリート・ベンジャミン（Christensen, Siegfried Benjamin）、ダブス・スティーブン（Dabbs, Steven）、カルピンスキ・ジョセフ・エム（Karpinski, Joseph M.）、ＰＣＴ国際出願（1996）、12pp、コード番号：PIXXD2 WO 9623754 A1 19960808、を参照する）により調製される。アニリン中間体３は２段階で生成される；最初に付加反応が中間体２を生じ、次にニトロ基の還元が続く。中間体のニトロ化合物２は、ミツノブ（Mitsunobu）反応又は標準アルキル化（alkylation）反応によるような、多数の公表された方法によって調製することができる。Ｒ２がアリール又はヘテロアリールである化合物は、ウルマン条件（ullman condition）下でアリール又はヘテロアリールヨウ化物を銅で触媒させた反応によって調製され、又は銅触媒（例えば、Ｃｕ（ＯＡｃ）２）及びＴＥＡのような塩基の存在のもとでアリール−、ビニル−、又はヘテロアリール−ボロン酸（boronic acid）とフェノール２とをカップリング（coupling）することによって調製される。アゾジカルボキシレート（azodicarboxylate、例えば、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ）を用い、適当な置換されたニトロフェノールと第１級又は第２級アルコールとの間のミツノブ反応、及び適当なホスフィン（phosphine、例えばＰｈ３Ｐ、Ｂｕ３Ｐ）は、アルキル化されたニトロフェノール２を生じさせる。ミツノブ反応は、ジクロロメタン又はＴＨＦのような非プロトン溶媒（aprotic solvent）中で一般に行われる。他のアルキル化は、極性非プロトン溶媒（polar aprotic solvent、例えばＤＭＦ又はＣＨ３ＣＮ）中で塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨ）の存在下、適当な置換されたニトロフェノールとハロゲン化アルキルとの間の反応によって行うことができる。
【００８８】
ニトロカテコール（Nitrocatechols）２は、水素雰囲気下、極性プロトン溶媒（polar aprotic solvent、例えばＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）中で適当な触媒（例えば、炭素表面のＰｄ）を用いた水素化のような技術における標準的な方法によって、すぐに対応するアニリン３に還元される。他に、対応するアニリンを生成するため、水素化物源（hydride source、例えばＮａＢＨ４）と遷移金属触媒（例えば、ＮｉＣｌ２、炭素表面のＰｄ）とを用いることにより、又は無機酸溶液（例えばＨＣｌ）中で金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｆｅ）を用いることにより、ニトロカテコール３は還元され得る。一般的に、エタノールやメタノールのような極性プロトン溶媒がこれらの反応において使用される。
【００８９】
Ｎ−アリールアルキルアニリン（N-arylalkylanilines）４は、還元型アミノ化（reductive amination）反応、アルキル化反応、又は対応するアミドの還元によるような技術における、標準的な方法により合成される。例えば、酢酸又はｐＴｓＯＨのような酸触媒と共に、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮのような水素化ホウ素化合物（borohydride）還元剤の存在のもとで、アリール又はアリールアルキルアルデヒド（arylalkyl aldehyde）と適当な置換されたアニリンとの還元型アミノ化反応は、望ましいＮ−アリールアルキルアニリン（N-arylalkylanilines）を生じる。これらの反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、及びそれと同等の物のような極性プロトン溶媒中で一般に生じる。
【００９０】
Ｎ−アリールアルキルアニリン４は、ウルマンカップリング（Ullman coupling）反応、金属で触媒された（metal-catalyzed）カップリング、又は芳香族求核置換反応を含む技術の標準的な方法によって、容易にＮ−アリール化（N-arylation）を受ける。例えば、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）、嵩高く電子に富むホスフィン配位子（phosphine ligand、例えばトリブチルホスフィン（tributylphosphine））、及び適当な塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）を用い、Ｎ−ベンジルアニリン（benzylaniline）とハロゲン化アリールとの間での金属で触媒された反応は、Ｎ−アリールアルキルジフェニルアミン（N-arylalkyldiphenylamines）を生じる。ニッケル及び銅触媒は同様に使用されている。この反応における有用な溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、及びエーテルのような非極性非プロトン溶媒を含む。Ｒ４がアルコキシカルボニルフェニル（alkoxycarbonylphenyl）であるタイプ５の化合物を合成する場合、第３級ブチル３−ヨードベンゼンの１．１等量物（equivalents）とアミン４とがカップルするのが有利であり、２２ｍｏｌ％の（ｔＢｕ）３Ｐ、５．５ｍｏｌ％のＰｄ２（ｄｂａ）３、及びｔＢｕＯＮａの１．３等量物が用いられる。
【００９１】
スキーム２
【化１２】
2005507365.tif 000009
【００９２】
カルボン酸エステル（carboxylic ester）中間体６は、対応するカルボン酸７を与えるため、酸性又は塩基性の条件下で加水分解され得る。例えば、エーテルエステル（Ｒ５＝Ｅｔ）は、水性の塩基（aqueous base、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ）及び水と混合できる溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ）の混合物を用いて加水分解され得る。一方で、第３級ブチルエステル（Ｒ５＝第３級ブチル）は、必要であれば水と混合できる有機溶媒中で、水性の酸（aqueous acid、例えばＨＣｌ、蟻酸（formic acid）、ＴＦＡ）を用いて加水分解され得る。
【００９３】
スキーム３
【化１３】
2005507365.tif 000010
【００９４】
保護されたテトラゾールブロモ（tetrazole bromo）又はヨードベンゼン（例えば、５−（３−ヨードフェニル）−２−（２−テトラヒドロピラン）テトラゾール）と、Ｎ−置換アニリン誘導体４とのカップリングは、ＴＨＰ−保護テトラゾール８を生じる。テトラゾール９を調製するためのＴＨＰ−保護テトラゾール８の加水分解は、水中ＨＣｌのような水性の酸、及びＴＨＦ又はＥｔＯＨのような混和性の溶媒を用いることにより行うことができる。さらにテトラゾール９を得るため、ＴＨＰテトラゾール８は又、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、及びそれと同等なもののようなハロゲン化された炭化水素溶媒中で、ＣＡＮ及びＤＤＱのような試薬を用いて酸化的に切断（cleaved）することができる。
【００９５】
一方、テトラゾール類似体９は、ＤＭＦのような極性非プロトン溶媒中で、アジ化物（azide）イオン（例えば、ＫＮ３、ＮａＮ３等）及び水素源（例えば、ＮＨ４Ｃｌ）による処理により、対応するニトリルから調整することができる。それらは又、必要であればイソプロパノールのような水と混和する共溶媒を用い、水中のアジ化物イオン及びルイス酸（例えば、ＺｎＢｒ２）による処理によって調製することもできる。他の調製方法は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エーテル、ＴＨＦ、及びそれと同等のもののような非プロトン有機溶媒中で、ニトリル、及び錫又はシリコンのアジ化物（例えば、Ｍｅ３ＳｉＮ３、Ｂｕ３ＳｎＮ３）による処理による。
【００９６】
スキーム４
【化１４】
2005507365.tif 000011
【００９７】
ジフェニルアミン１０は、トリエチルアミンのような塩基、及び酢酸銅（チャン（Chan）ら、テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett.）、39、2933-2936 (1998)に記述されている）のような銅触媒の存在下で、３−シクロペンチルオキシ（cyclopentyloxy）−４−メトキシアニリンのような適当に置換されたアニリン３とアリールボロン酸（arylboronic acids）とをカップリングすることにより調整できる。一般に、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような無極性非プロトン溶媒と同様、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びそれと同等なもののようなハロゲン化された溶媒が使用される。そのようなジフェニルアミン（例えば１０）はより好ましくは、金属で触媒されたアミノ化反応によって合成できる。例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、配位子（例えば、ｄｐｐｆ）、塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）（ジャックス（ＪＡＣＳ．）、1996、118、7217）で例示され、又は、Ｐｄ２ｄｂａ３と共にＰ（ｔＢｕ）のような嵩高い電子に富むホスフィン及び塩基（例えば、ＮａＯｔＢｕ）（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）、1996、64、5575）で例示される、例えば塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４、ＣｓＣＯ３、又はＮａＯｔＢｕ）及びパラジウム又はニッケル触媒の存在下での適当に置換されたアニリン３とハロゲン化アリールとの反応は、好ましいジフェニルアミン１０を生じる。このタイプの反応に最も一般に使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、及びそれと同等のもののような無極性非プロトン溶媒を含む。
【００９８】
Ｎ−置換されたジフェニルアミン５を生成するため、その後ジフェニルアミン１０は、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド（potassium hexamethyldisilazide）、又はカリウムジイソプロピルアミド（potassium diisopropylamide）のような非求核性塩基の存在下で、これらに限定されないがヨードメタン、臭化エチル、塩化ベンジル、３−（クロロメチル）ピリジン、４−（クロロメチル）−２，６−ジクロロピリジン、及び４−（ブロモメチル）−安息香酸、若しくはこれらの塩のような、種々のハロゲン化アルキル又はハロゲン化アリールアルキルによってアルキル化することができる。この反応に使用される溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、及びそれと同等のもののような非プロトン溶媒を含む。
【００９９】
スキーム５
【化１５】
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【０１００】
カルボキサミド（carboxamides）１１を生成するため、カルボン酸７はさらに、この技術における標準的な方法を用いて処理することができる。例えば、ＢＯＰ、ｐｙＢＯＰ、又はＤＣＣのような適当なカップリング試薬、及びＥｔ３Ｎ又はＤＩＥＡのような塩基の存在下で、カルボキサミドを得るために、カルボン酸が適当な第１級又は第２級アミンとともに処理され得る。これらの反応は、一般にジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンのような無極性非プロトン溶媒中で生じる。
【０１０１】
対応するカルボキサルデヒド（carboxaldehyde）又はヒドロキシメチル類似体を生じるため、カルボン酸エステル６又は酸７は、この技術における標準的な方法を用いて還元することができる。例えば、対応するカルボキサルデヒド又はヒドロキシメチル類似体を生成するため、アリールエチルエステル（aryl ethyl ester、例えば、化学構造６、Ｒ５＝エチル）は、エーテル又はＴＨＦのような非プロトン溶媒中で、適当な還元試薬（例えば、ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬ等）とともに処理することができる。このようなアルデヒドやアルコールは、この技術における標準的な方法を用いてさらに誘導体化することができる。
【０１０２】
同様に、対応する置換されたアミン又はアミノメチル（aminomethyl）類似体を得るため、カルボキサミド（例えば、化学構造１１）及びニトリルは、この技術における標準的な方法を用いて還元することができる。例えば、対応する置換アミノメチル類似体を得るため、非プロトン溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エーテル、ＴＨＦ等）中で、アリールカルボキサミド１１は、適当な還元試薬（例えば、ＬＡＨ）により還元され得る。これに対して、アリールニトリルの還元は、対応する第１級アミノメチル類似体を生じる。
【０１０３】
スキーム６
【化１６】
2005507365.tif 000013
【０１０４】
極性プロトン溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ等）中で適当な触媒（例えば、炭素表面のＰｄ）を用いた水素化のような技術における標準的な方法により、ニトロベンゼン化合物１２は対応するアニリン１３に還元され得る。又、対応するアニリン１３を生成するため、ＥｔＯＨのような極性プロトン溶媒中で、水素化物源（hydride source、例えば、ＮａＢＨ４）及び遷移金属触媒（例えば、ＮｉＣｌ２、炭素表面のＰｄ）を用い、ニトロベンゼン１２は還元され得る。これらのアニリンは、さらに、この技術における標準的な方法により置換され得る。例えば、それぞれ対応するＮ−アルキルアミン、カルボキサミド（例えば、化学構造１５）、又はスルホンアミド（例えば、化学構造１４）を生じるため、タイプ１３のアニリンは、アルキル化、アシル化、又はスルホニレート（sulfonylated）することができる。例えば、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、ＤＩＥＡ等）の存在下で、アニリン及び適当なハロゲン化スルホニル又は無水スルホン（例えば、ＭｅＳＯ２Ｃｌ、ＥｔＳＯ２Ｃｌ、ＢｎＳＯ２Ｃｌ、ＰｈＳＯ２Ｃｌ等）からスルホンアミドが調製され得る。この反応の適当な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、及びそれと同等のもののような無極性非プロトン溶媒を含む。
【０１０５】
スキーム７
【化１７】
2005507365.tif 000014
【０１０６】
タイプ１６のトリアルキルシリルエーテル（Trialkylsilylethers）は、スキーム１に記述されるようにして調製される。エーテル、ＴＨＦのような非プロトン溶媒中で；又は酸性条件下（例えば、ＫＦ、４８％ＨＢｒ、ＤＭＦ）で、フッ化物イオン源（例えば、Ｂｕ４ＮＦ）を用いるような多数の文献の方法（グリーン・ティー・ダブリュ、ウッツ・ピー・ジー・エム、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1999、pp273-276を参照）によって、第３級ブチルジメチルシリル（butyldimethylsilyl）で保護されたカテコール中間体１６は容易に脱保護（deprotected）される。結果物であるフェノール１７は、非常に有用な合成中間体であり、それはその後、この技術における標準的な方法、及びスキーム１におけるニトロフェノール２のアルキル化について記述したのと同様な方法によりアルキル化することができる。例えば、ミツノブ反応により、塩基存在下でのハロゲン化アルキルとの反応により、又はウルマン型のアリールカップリング（aryl coupling）により、又は銅触媒の存在下でのビニル基−、アリール−、若しくはヘテロアリール−ボロン酸との反応による。
【０１０７】
スキーム８
【化１８】
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【０１０８】
ハロゲンアルコキシ（Haloalkoxy）中間体１８は、対応するフェノールのアルキル化により調製され、１９のような類似体を得るため、それは塩基存在下で、置換アミン、アルコール、又はチオールとの反応によってアルキル化することができる。例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＣＨ３ＣＮのような極性非プロトン溶媒中で、適当な第１級又は第２級アミン、及びＫ２ＣＯ３のような塩基により、ハロゲン化アルキルをアミノ化することができる。
【０１０９】
これらの合成手順の多くは、以下の例により充分に記述されている。
【０１１０】
当業者は、化学式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物のいくつかが、異なる幾何異性体の形態で存在し得ることを認識するであろう。加えて、この発明のいくつかの化合物は、１以上の不斉炭素原子を持ち、そのため、それらのラセミ又は非ラセミ混合物の形態と同様、光学異性体の形態で存在することができ、又、特にジアステレオマー、及びジアステレオマー混合物（diastereomeric mixture）の形態で存在することができる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ酸（rcemate）、エナンチオマーの非ラセミ混合物、及び実質的に純粋なエナンチオマーを含むこれらすべての化合物は、本発明の範囲に含まれる。実質的に純粋なエナンチオマーは、５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％ｗ／ｗ以下、最も好ましくは１％ｗ／ｗ以下の、対応する反対の（opposite）エナンチオマーを含む。
【０１１１】
光学異性体は、例えば、光学活性な酸又は塩基を用いたジアステレオマー異性体の塩（diastereoisomeric salts）の生成による一般的な方法、又は共有結合性の（covalent）ジアステレオマーの生成による一般的な方法に従ったラセミ混合物の分割（resolution）によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸（ditoluoyltartaric）、及びショウノウスルホン酸（camphorsulfonic）である。ジアステレオマー異性体の混合物は、例えばクロマトグラフィ又は分別結晶による、当業者に知られた方法によるそれらの物理的及び／又は化学的な差に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性な塩基又は酸は、分離されたジアステレオマーの塩から遊離される。光学異性体を分離する他の方法は、エナンチオマーの分離を最大とするため最適に選ばれた一般的な誘導（derivation）を用いて又は用いずに、キラルクロマトグラフィ（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）を使用することを含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、例えば、とりわけキラセル（Chiracel）ＯＤ及びキラセルＯＪであるディアセル（diacel）によって製造され、これらは普通に選ぶことができる。誘導体化（derivatization）を用いて又は用いない酵素（enzymatic）分離も有用である。加えて、化学式Ｉ及びＩ’の光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を利用したキラル合成によって得ることができる。
【０１１２】
本発明は又、製薬上許容し得る塩及び本発明のすべての化合物のプロドラッグ（prodrug）のような、ここに開示される化合物の有用な形態に関する。製薬上許容し得る塩は、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩のような塩を生成するために、塩基として機能する主要な化合物を無機又は有機酸と反応させることにより得られるものを含む。又、製薬上許容し得る塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリンの塩を生成するために、酸として機能する主要な化合物を適当な塩基と反応させるものを含む。当業者は、さらに請求項の化合物の酸添加塩は、多数のあらゆる既知の方法による、前記化合物と適当な無機又は有機酸との反応によって調製できることを認識するであろう。
【０１１３】
以下は、無機又は有機酸との反応によって得られる酸性塩のさらなる例：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパルテート（aspartate）、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（benzenesulfonates）、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩（hemisulfate）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩、を示す。
【０１１４】
好ましくは、生成された塩は、哺乳動物への投薬について製薬上許容し得るものである。しかし、製薬上許容できない化合物の塩は、例えば、化合物を塩として分離しその後アルカリ性の試薬で処理することによって、塩を遊離した塩基性化合物に変化させるための中間体として適当である。希望する場合、遊離した塩基はその後、製薬上許容し得る酸添加塩（acid addition salt）へ変化させることができる。
【０１１５】
本発明の化合物は、単独で、又は製剤（formulation）の活性成分として投与され得る。このように、本発明は又、例えば１以上の製薬上許容し得る基剤を含む化学式Ｉ又はＩ’の化合物の薬剤組成を包含する。
【０１１６】
本発明による化合物を投薬するのに適する種々の製剤を調製する方法を記載した多くの標準的な参考文献が利用できる。可能性のある製剤及び調製の例は、例えば、レミントンズ・ファーマスーティカル・サイエンスズ（（Remington's Pharmaceutical Sciences）アーサー・オソール（Arthur Osol）、編者）、1553-1593（最新版）と同様に、ハンドブック・オブ・ファーマスーティカル・イクシピエンツ（Handbook of Pharmaceutical Excipients）、アメリカン・ファーマスーティカル・アソシエーション（American Pharmaceutical Association）（最新版）；ファーマスーティカル・ドーシジ・フォームス：タブレッツ（（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets）リーベルマン、ラックマン、及びシュワルツ（Lieberman, Lachman and Schwartz）、編者）、最新版、マーセル・デッカー・インク（Marcel Dekker, Inc）により出版、に含まれている。
【０１１７】
ＰＤＥ４阻害度の高さから考えて、本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害及び／又は認知の亢進（enhancement of cognition）を必要とし又は希望する誰に対しても投与できる。投与は患者の必要に従って、例えば、経口的、経鼻的（nasally）、非経口的（皮下に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に、及び注入によって）、吸入により、直腸に（rectally）、膣に（vaginally）、局所的に（topically）、局所的に（locally）、経皮的に、及び眼球投与により行われるであろう。
【０１１８】
タブレット、ゲルカプセル（gelcaps）、カプセル、カプレット（caplets）、顆粒、薬用ドロップ（lozenges）、及びバルク粉末のような固体形状を含む、種々の固体の経口薬剤の形態が本発明の化合物の投与に使用できる。本発明の化合物は、単独で、又は種々の製薬上許容し得る基剤、希釈剤（ショ糖、マンニトール、乳糖、でんぷんのようなもの）、及び、これに限定されないが懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊錠（disintegrant）、保存剤、着色剤、香料（flavorant）、滑剤、及びそれと同等なものを含む、技術的に知られた賦形剤とともに投与できる。時間によって放出されるカプセル、タブレット、及びゲルは、又、本発明の化合物を投与するのに有利である。
【０１１９】
水溶性及び非水溶性の溶液、乳剤、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤（elixirs）を含む、種々の液体経口薬剤の形状も又、本発明の化合物の投与に使用できる。そのような製剤形状は又、本発明の化合物の乳化剤及び／又は懸濁剤と同様、水、及び保存剤、湿潤剤、甘味料、香料のような技術的に知られた適当な賦形剤のような、技術的に知られた適当な希釈剤を含むことができる。本発明の化合物は、等張性の滅菌溶液の形で、例えば静脈内に注射することができる。他の調製も又、可能である。
【０１２０】
本発明の化合物の直腸投薬のための座薬は、前記化合物と、カカオ脂、サリチル酸塩、ポリエチレングリコールのような賦形剤とを混合することで調製できる。膣投薬のための剤形は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレー剤形を含み、さらに加えて、この技術において知られている基剤のような活性成分を含む。
【０１２１】
局所的な投薬のため、製薬上の組成は、肌、眼、耳、又は鼻への投薬に適するよう、クリーム、軟膏、糊膏、ローション、乳液、懸濁液、ゲル、水溶液、ペースト、粉体、スプレー、及び点滴薬（drop）の形態をとることができる。又、局所的な投薬は、経皮パッチ（patch）のような手段を経た経皮投薬を含む。
【０１２２】
吸入による投薬に適したエアロゾル（aerosol）剤形も又、製造することができる。例えば、気道障害の治療のため、本発明による化合物が粉体（例えば、微粉状）形での吸入、又は霧状（atomized）の水溶液若しくは懸濁液の形での吸入によって投薬され得る。エアロゾル剤形は、加圧された許容しうる噴霧剤中に置くことができる。
【０１２３】
前記化合物は単独の活性剤として、又は、例えば他のＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、コリン作用（chloinergic）薬、アデノシン受容体修飾物質（modulator）、アムファキネス（amphakines）ＮＭＤＡ−Ｒ修飾物質、ｍＧｌｕＲ修飾物質、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル（donepezil）、リバスチジミン（rivastigimine）、及びグランタナミン（glanthanamine））である、認知障害及び／又は精神障害の治療に使われる他の薬剤のような他の医薬品とともに投薬される。このような組み合わせにおいて、個々の活性成分は、それらの通常の投薬量の範囲に一致するか、又はその通常の投薬量の範囲より低い投薬量で投薬することができる。
【０１２４】
本発明はさらに、ＰＤＥ４酵素の阻害を含む治療法を包含する。つまり、本発明は、そのような阻害が治療上の効果を持つような、特に人間であり例えば哺乳動物である動物内でのＰＤＥ４酵素の選択的な阻害方法を包含し、そのような阻害は、特に長期の記憶の記憶喪失のような神経性の症候群を含む状態を軽減するようなものである。そのような方法は、それを必要とする動物、特に哺乳動物、とりわけ人間への投薬を含み、ここに開示されるような、単独又は製剤の一部としての化合物の阻害量を含む。
【０１２５】
記憶障害の状態は、新たな情報の学習能力の障害、及び／又は以前学習した情報を思い出せないことによって明らかになる。記憶障害は痴呆の初期症状であり、年齢に関連した認知減退と同様、アルツハイマー病、統合失調症（schizophrenia）、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック（Pick）病、クロイツフェルト−ヤコブ（Creutzfeld−Jakob）病、ＨＩＶ、循環器疾患、及び頭部外傷のような疾病に関連する症状であり得る。
【０１２６】
痴呆は、記憶喪失、及び記憶から切り離される付加的な知能障害を含む疾病である。本発明は、痴呆のあらゆる形態における記憶障害に苦しむ患者の治療方法を含む。痴呆はそれらの原因に応じて分類されるとともに、神経変性の痴呆（例えば、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、血管性の（例えば、梗塞、出血、心臓疾患）、血管性及びアルツハイマーの混在した、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性の（例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳障害）、感染性の（たとえば、ＨＩＶ）、遺伝的な（ダウン症）、毒性の（例えば、重金属、アルコール、いくつかの薬物）、代謝性の（例えば、ビタミンＢ１２又は葉酸塩の欠乏症）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神医学の（例えば、うつ病及び統合失調症）、及び水頭症：を含む。
【０１２７】
本発明は、穏やかな認知障害（ＭＣＩ）及び年齢に関連した認知減退を含む、痴呆と区別される記憶喪失を処置するための方法を包含する。本発明は、疾病に起因する記憶障害の治療法を含む。他の応用では、この発明は、一般の麻酔薬の使用、化学療法、放射線治療、外科後の外傷、及び治療上の処置に起因する記憶障害を処置する方法を含む。
【０１２８】
前記化合物は、統合失調症、躁鬱病（bipolar or manic depression）、重いうつ病、及び薬物中毒及びモルヒネ依存症を含む精神医学的な状態の治療に使用される。これらの化合物は覚醒状態を強くする。ＰＤＥ４阻害剤はｃＡＭＰ水準を上げるために使用することができ、神経細胞がアポトーシス（apoptosis）を受けることを妨げる。ＰＤＥ４阻害剤は、又、消炎性があるものとして知られている。抗アポトーシス及び抗炎症の特性が組み合わさっていることは、これらの化合物を、脳卒中、脊髄索損傷、神経形成（neurogenesis）、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（amylolaterosclerosis (ALS)）、及び多系統萎縮症（multiple systems atrophy (MSA)）を含む、あらゆる疾病又は傷害から生じる神経変性を治療するのに有用にさせる。
【０１２９】
このように、好ましい実施態様によれば、本発明は、ＨＩＶ及び循環器疾患と同様、急性の神経性疾病を含む例えばアルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳性の老衰（cerebral senility）、多発梗塞性痴呆、及び他の神経性の状態に起因する記憶障害に悩まされる患者の治療法を含み、化学式（Ｉ）又は（Ｉ’）又は製薬上許容し得るそれらの塩に従う効果的な量の化合物の投与を含む。
【０１３０】
又、本発明の化合物は、統合失調症のようなＮＭＤＡ機能の低下によって特徴付けられる疾病状態に悩まされる患者の治療法に用いることができる。又、前記化合物は、例えば、躁鬱病、重いうつ病、並びに精神医学上及び精神性の疾患に関連するうつ病のような種々の形態のうつ病である、ＰＤＥ４水準の上昇によって特徴付けられる精神病の治療法に用いることができる。
【０１３１】
前述したように、本発明の化合物は抗炎症活性をも示す。その結果として、発明の化合物は種々のアレルギー性及び炎症性の疾病の治療に有効であり、特に環状ＡＭＰ水準の低下及び／又はホスホジエステラーゼ４水準の上昇によって特徴付けられる疾病状態の治療に有効である。このように、本発明のさらなる実施態様によれば、化学式（Ｉ）又は（Ｉ’）に従う化合物又は製薬上許容し得るそれらの塩の効果的な量の投与を含む、アレルギー性及び炎症性の疾病状態の治療方法が提供される。このような疾病状態は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季（vernal）結膜炎、エソニオフィリック（esoniophilic）肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、感染性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム動脈硬化、角化症、リウマチ性脊髄炎、変形関節炎、発熱（pyresis）、糖尿病、塵肺、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、中毒性及びアレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、単純苔癬、日焼け、肛門性器（anogenital）部のそう痒、円形脱毛症、肥大性瘢痕（scars）、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、濾胞性及び広範囲膿皮、内因性及び外因性ざ瘡、酒さ性ざ瘡、ベークト（Beghet）病、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、消化管疾病、自己免疫性疾患、及びそれと同等のもの：を含む。
【０１３２】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び他の炎症性の疾病を治療するための、並びに腫瘍壊死要因を阻害するためのＰＤＥ４阻害剤は、当業者に知られている。例えば、ＷＯ  ９８／５８９０１、ＪＰ１１−１８９５７、ＪＰ１０−０７２４１５、ＷＯ  ９３／２５５１７、ＷＯ  ９４／１４７４２、ＵＳ５，８１４，６５１、及び、ＵＳ５，９３５，９７７８を参照する。又、これらの参考文献は、ＰＤＥ４阻害活性を決定する試験法、及びそのような化合物の合成方法を記述する。これらの文書の完全な開示は、ここの参考文献に含まれる。
【０１３３】
ＰＤＥ４阻害剤は、骨粗鬆症を予防又は改善するために抗生物質として使用され、アテローム硬化型の病巣からコレステロールを分離することにより循環器疾患の治療に使用され、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用され、移植後の間葉細胞増殖を長期間抑制するのに使用され、前立腺肥大の次の尿閉塞（urinary obstruction）の治療に使用され、走化性の抑制及び大腸癌の細胞の湿潤の低減に使用され、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（B- CLL）の治療に使用され、子宮収縮の抑制に使用され、肺血管の虚血再灌流障害（IRI）を減弱するのに使用され、角膜水和（corneal hydration）に使用され、ＩＬ−２Ｒ発現の抑制及びそれによるＨＩＶ−１  ＤＮＡのメモリーＴ細胞への核内移行の破壊に使用され、ブドウ糖誘発性のインスリン分泌の増強に使用され、大腸炎の予防及び治療に使用され、又、肥満細胞の脱顆粒の抑制に使用されるであろう。
【０１３４】
本発明の化合物は、単独の活性剤として、又は、例えば他のＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、コリン作用薬、アデノシン受容体修飾物質、アムファキネスＮＭＤＡ−Ｒ修飾物質、ｍＧｌｕＲ修飾物質、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチジミン、及びグランタナミン）である、認知障害及び／若しくは精神障害の治療に使われる他の薬剤のような他の医薬品とともに投薬される。このような組み合わせにおいて、個々の活性成分は、それらの通常の投薬量の範囲に一致するか、又はその通常の投薬量の範囲より低い投薬量で投薬することができる。
【０１３５】
本発明の化合物の投薬量は、治療される特定の症候群を含む種々の要因、症状の重症度、投薬の経路、投薬間隔の頻度、使用される特定の化合物、有効性、毒性、化合物の薬物動態学的特性、及び有害な副作用の存在に依存する。
【０１３６】
本発明の化合物は、典型的には、上記した既知の化合物のようなＰＤＥ４阻害剤に対する哺乳類の通例の投薬水準で投薬される。例えば前記化合物は、１回又は複数の投薬量で、例えば0.01-100mg/kg/日、好ましくは0.1-70mg/kg/日、特に0.5-10mg/kg/日の投薬水準で、経口投与により投薬することができる。剤形１単位は、例えば活性剤0.1-50mgを含む。静脈投与のために、前記化合物は１回又は複数の投薬量で、例えば0.001-50mg/kg/日、好ましくは0.001-10mg/kg/日、特に0.01-1mg/kg/日の投薬水準で、投薬することができる。剤形１単位は、例えば活性剤0.1-10mgを含む。
【０１３７】
本発明の手続きを実行する際、特定の緩衝剤、培地、試薬、細胞、培養条件、及びそれと同等なものへの言及は限定されるものではなく、当業者が理解でき、又は当業者がそのような議論が存在する特定の文脈（context）に価値を置く、すべての関連する物質を含むよう解釈されるのは、当然に理解されるべきである。例えば、１つの緩衝系又は培地を他のものに代替し、同一ではないとしても類似の結果を達成することは、しばしば可能である。当業者はそのような系について充分な知識を持ち、不適当な実験をせずに、ここに開示される方法及び手続きを用いて、彼らの目的に最も役立つそのような代替を可能にする方法論を持つ。
【０１３８】
本発明は、以下の限定されない実施例によってさらに述べられる。これらの実施例の開示を適用する場合、本発明により開示された方法の他の実施態様及び異なる実施態様は、当業者にとって疑いなくそれら自身を示唆することを心に明確に留めるべきである。
【０１３９】
先立つ実施例及び以下の実施例において、すべての温度は、摂氏温度のまま訂正されておらず；又、他に示さない限り、すべての部及びパーセントは重量によるものである。
【０１４０】
上記及び以下に引用されたすべての出願、特許、及び刊行物の完全な開示は、ここに参考文献に含まれる。
【０１４１】
実施例１Ａ
１−シクロペンチルオキシ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
Ｎ２保護の下で、ジメチルホルムアミド（1L）中、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（525g,3.104mol）及び炭酸カリウム（643.5g,4.66mol）の懸濁液に、臭化シクロペンチル（499.2mL, 4.66mol）が加えられた。懸濁液は１００℃になるまで６時間加熱された。炭酸カリウム（85.8g,0.62mol）及び臭化シクロペンチル（50mL,0.46mol）が添加された。懸濁液は１００℃になるまで４時間加熱された。ＴＬＣによれば、反応が完全に進行したことが示された（9:1  DCM:MeOH）。反応混合物は室温まで冷却され、水（3L）及びエーテル（3L）で希釈された。層は分離され、水層はエーテル（2L）により再抽出された。混合された油層は、１Ｎ  ＮａＯＨ（2L）、水（2L）、及び塩水（2L）で洗浄された。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、さらに蒸発させられた。得られた固形物はトルエン（2×300mL）と共沸させられ、黄色の固形物736.7g（収率99.6%）が得られた。
【０１４２】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  １−シクロプロピルメトキシ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
ｂ）  １−シクロペントキシ−２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロベンゼン
ｃ）  １−シクロプロピルメトキシ−２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロベンゼン
【０１４３】
実施例１Ｂ
２−メトキシ−５−ニトロ−１−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ベンゼン
無水テトラヒドロフラン（40mL）中、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（1.69g,10mmol）、トリフェニルホスフィン（5.24g,20mmol）、及び３−（Ｒ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（1.80g,20mmol）の混合物に、攪拌しながら滴下式でジイソプロピルアゾジカルボン酸（4.0mL,20mmol）が加えられ、混合物は室温で１６時間攪拌された。混合物はエーテル（150mL）で希釈され、２Ｎ  ＮａＯＨ（3×50mL）及び塩水（50mL）、で洗浄され、（ＭｇＳＯ４）真空で（in vacuo）濃縮された。粗残留物は、シリカゲル（バイオテージ・フラッシュ（Biotage Flash）40M）によるフラッシュ（flash）カラムクロマトグラフィにより、生成物1.05gを得るようヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出され、精製された。
【０１４４】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ２−メトキシ−５−ニトロ−１−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ベンゼン
ｂ）  ２−メトキシ−５−ニトロ−１−（（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）ベンゼン
ｃ）  ２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ベンゼン
ｄ）  ２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ベンゼン
ｅ）  ２−ジフルオロメトキシ−５−ニトロ−１−（（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）ベンゼン
ｆ）  ２−メトキシ−５−ニトロ−１−（３−フェンプロピルオキシ）ベンゼン
ｇ）  １−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−５−ニトロベンゼン
【０１４５】
実施例１Ｃ
１−（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ−２−メトキシ−５−ニトロベンゼン
無水ＤＭＦ（40mL）中、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（1.53g,9.0mmol）及びイミダゾール（1.08g,15.9mmol）の混合物に、攪拌しながら塩化tert-ブチルジメチルシリル（2.05g,13.6mmol）が加えられ、混合物は室温で１６時間攪拌された。溶媒が真空で（in vacuo）除去され、残留物はヘキサン中５０％酢酸エチルの40mLに溶解され、１０ｇのシリカゲルを通して濾過された。シリカゲルは追加のヘキサン中５０％酢酸エチル２００ｍＬで洗浄され、濾液は混合され、黄褐色の固体結晶として２．０１ｇの生成物を得るよう、真空で（in vacuo）濃縮された。１H NMR (CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H, J=9.0Hz, 2.8Hz), 7.69 (d, 1H, J=2.8Hz), 6.88 (d, 1H, J=9.0), 3.90 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)。
【０１４６】
実施例２
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
Ｎ２保護の下、エタノール（4L）中、活性炭（25g）上１０％Ｐｄの懸濁液に、１−シクロペンチルオキシ２−メトキシ−５−ニトロベンゼン（250g,1.054mol）が加えられた。反応混合物は、真空下で３時間脱ガス処理された。水素ガスを反応混合物の上に流しながら、反応混合物が激しく攪拌された。４時間後、反応はＴＬＣ（５：１  ヘキサン(hex)：酢酸エチル(EA)）により完了した。反応混合物は、セライト（celite）の詰め物を通して濾過され、セライトは追加のエタノールにより洗い流された。溶媒は、赤色の液体として２０８．３８ｇ（収率９５％）の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリンを得るよう、真空で（in vacuo）除去された。１H NMR (CDCl3) δ 6.85 (d. J=8.4Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (dd, J=2.8,8.4,1H), 4.69 (p, J=4.4Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (bs, 2H), 1.90-1.81 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 2H)。
【０１４７】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ４−ジフルオロメトキシアニリン
ｂ）  ３−シクロプロピルメトキシ−２−メトキシアニリン
ｃ）  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシアニリン
ｄ）  ４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｅ）  ４−メトキシ−３−（テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｆ）  ４−メトキシ−３−（（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｇ）  ４−ジフルオロメトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｈ）  ４−ジフルオロメトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｉ）  ４−ジフルオロメトキシ−３−（（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｊ）  ３−（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ−４−メトキシアニリン
ｋ）  ４−メトキシ−３−（３−フェンプロピルオキシ）アニリン
ｌ）  ３−（２−インダニルオキシ）４−メトキシアニリン
【０１４８】
実施例３
３−シクロペンチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
メタノール（5L）中、３−ピリジンカルボキサルデヒド（106.55g,0.995mol）の混合物に、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（208.38g,1.005mol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（200mg）が加えられた。反応混合物は４時間攪拌された。その後、フラスコは０℃まで冷却され、水酸化ホウ素ナトリウム（37.64g,2.3mol）が４時間以上、部分的に（portionwise）添加された。反応混合物は、攪拌しながら、室温まで１６時間暖められた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した（１：３  ヘキサン：酢酸エチル）。溶媒は、約０．５Ｌのスラリーが残存するまで蒸発させられた。スラリーは水（1L）で希釈され、酢酸エチル（2×2L）で抽出された。混合された有機層は塩水（500mL）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、さらに茶色の粘性液体として望みの生成物３００ｇ（収率１００％）を得るよう、濃縮された。１H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.48 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.72 (d. J=8.4Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.13 (dd, J=2.6,8.6,1H), 4.65 (bs, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.0 (bs, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1. 65-1.45 (m, 2H)。
【０１４９】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−チエニルメチル）アニリン
ｂ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アニリン
ｃ）    ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル）−４−メトキシアニリン
ｄ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−キノリニルメチル）アニリン
ｅ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−キノリニルメチル）アニリン
ｆ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（４−キノリニルメチル）アニリン
ｇ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）アニリン
ｈ）    ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｉ）    ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｊ）    ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｋ）    ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
ｌ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
ｍ）    ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｎ）    ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）アニリン
ｏ）    ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
ｐ）    ３−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
ｑ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アニリン
ｒ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−[１−（２−フェネチル）]アニリン
ｓ）    Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
ｔ）    Ｎ−[（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル]−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
ｕ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アニリン
ｖ）    Ｎ−[（シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル]−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
ｗ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）アニリン
ｘ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メチルベンジル）アニリン
ｙ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）アニリン
ｚ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（（３，４−メチレンジオキシ）ベンジル）アニリン
ａａ）  ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシルベンジル）−４−メトキシアニリン
ｂｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（３−フリルメチル）−４−メトキシアニリン
ｃｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルベンジル）アニリン
ｄｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アニリン
ｅｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−クロロベンジル）アニリン
ｆｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アニリン
ｇｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−クロロベンジル）アニリン
ｈｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルベンジル）アニリン
ｉｉ）  ４−メトキシ−３−（３−フェンプロピルオキシ）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アニリン
ｊｊ）  Ｎ−（２，６−ジクロロー４−ピリジルメチル）−３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシアニリン
ｋｋ）  ４−メトキシ−３−（３−フェンプロピルオキシ）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アニリン
ｌｌ）  Ｎ−（２，６−ジクロロー４−ピリジルメチル）−４−メトキシ−３−（３−フェンプロピルオキシ）アニリン
ｍｍ）  ４−メトキシ−３−（３−フェンプロピルオキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
ｎｎ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−チエニルメチル）アニリン
ｏｏ）  ３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−チエニルメチル）アニリン
ｐｐ）  ４−メトキシ−３−（３−フェンプロピルオキシ）−Ｎ−（３−チエニルメチル）アニリン
ｑｑ）  ３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アニリン
ｒｒ）  ３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アニリン
ｓｓ）  ３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アニリン
ｔｔ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピペリジンメチル）アニリン
ｕｕ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−（１−tert-ブチルオキシカルボニル）ピペリジンメチル）アニリン
ｖｖ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジルメチル）アニリン
ｗｗ）  Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジルメチル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
ｘｘ）  Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジルメチル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン
ｙｙ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−チアゾリルメチル）アニリン
【０１５０】
実施例４
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
オーブンで乾燥しアルゴンを流した１００ｍＬフラスコに、以下の順序で、0.59g（6.10mmol）のＮａＯｔＢｕ、360mgのＰｄ２ｄｂａ３、20mLのトルエン、0.14mLのＰ（ｔＢｕ）３、及びトルエン中1.3g(4.36mmol)のＮ−（３−ピリジルメチル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリンの20mL溶液が加えられた。攪拌しながら、3.1g(15mmol)のヨードベンゼンが滴下式で加えられ、混合物は１８時間攪拌された。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、Ｈ２Ｏで２回洗浄され、３×１５ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌで抽出された。混合された酸抽出液（acid extract）は１５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄され、その後、ｐＨ１２以上となるよう、６Ｎ  ＮａＯＨで注意深く中和された。塩基性の溶液は２×１５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出され、混合された有機分画は、続いて１５ｍＬのＨ２Ｏ及び塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。残留物は、シリカゲル（バイオテージ・フラッシュ（Biotage Flash）40M）を通じたクロマトグラフィにより、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出されて精製された。材料は、さらにヘキサンからの晶出により、５５０ｍｇの白色の固体を得るよう精製された。１H NMR (CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=4.2Hz), 7.67 (d, 1H, 7.9Hz), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J=4.1Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１５１】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）        ３−シクロペンチルオキシ−４’−エチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）        ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）        ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）        ３−シクロペンチルオキシ−２’，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）        ３−シクロペンチルオキシ−３’，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）        ３−シクロペンチルオキシ−４’，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｋ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｌ）        ３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍ）        ３−シクロペンチルオキシ−４’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−フェニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−フェニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐ）        ３’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑ）        ４’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒ）        エチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｓ）        エチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｔ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕ）        ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ニトロ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｖ）        Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−１−ナフチルアミン
ｗ）        ３−シクロペンチルオキシ−２’，３’−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘ）        ３−シクロペンチルオキシ−２’，４’−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙ）        ３−シクロペンチルオキシ−２’，５’−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚ）        ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａ）      ３−シクロペンチルオキシ−２’，３’−ジクロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂ）      ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−ジクロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃ）      ３−シクロペンチルオキシ−３’，５’−ジクロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄｄ）      ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅｅ）      ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆｆ）      ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｇｇ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−チエニルメチル）ジフェニルアミン
ｈｈ）      Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１−ナフチルアミン
ｉｉ）      ３−シクロペンチルオキシ−２’，３’−ジクロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−チエニルメチル）ジフェニルアミン
ｊｊ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋｋ）      ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル）−４−メトキシ−３’−メチルジフェニルアミン
ｌｌ）      ２’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル）−４−メトキシジフェニルアミン
ｍｍ）      ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル）−４−メトキシジフェニルアミン
ｎｎ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏｏ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−キノリニルメチル）ジフェニルアミン
ｐｐ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（４−キノリニルメチル）ジフェニルアミン
ｑｑ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピラジニルメチル）ジフェニルアミン
ｒｒ）      ４−メトキシ−３’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｓｓ）      ４−メトキシ−４’−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｔｔ）      ４，４’−ジメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｕｕ）      ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｖｖ）      ４−メトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｗｗ）      ３’−シアノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｘｘ）      ３’−シアノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｙｙ）      ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚｚ）      ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａａ）    ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｂｂｂ）    ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃｃ）    ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｄｄｄ）    ３’−シアノ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｅｅｅ）    ３’−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｆｆｆ）    エチルＮ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｇｇｇ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈｈｈ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉｉｉ）    ３’−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊｊｊ）    ４’−tert-ブチルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋｋｋ）    tert-ブチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｌｌｌ）    エチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｍｍｍ）    エチルＮ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｎｎｎ）    エチルＮ−（３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｏｏｏ）    エチルＮ−（４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｐｐｐ）    エチルＮ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｑｑｑ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒｒｒ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｓｓｓ）    ４−メトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｔｔｔ）    ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕｕｕ）    ４−ジフルオロメトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｖｖｖ）    ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｗｗｗ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−４’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｘｘｘ）    ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−３’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙｙｙ）    ビス−（３，４−ジフルオロメトキシ）−３’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚｚｚ）    ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａａａ）  ３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂｂｂ）  エチルＮ−（３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｃｃｃｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄｄｄｄ）  ３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１５２】
実施例５
Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
50mLのＥｔＯＨ中、6.5gのエチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸の溶液が、10mLの６Ｎ  ＮａＯＨで処理された。混合物は６時間静置され、濃縮され、50mLのＨ２Ｏで希釈された。水溶性の混合物は、２×５０ｍＬのエーテルで抽出され、ｐＨ３になるまでＡｃＯＨで酸性にされ、さらに２×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。混合されたＥｔＯＡｃ分画は25mLのＨ２Ｏ及び25mLの塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。残留物は、ＳｉＯ２（35gレディセプ（RediSep）（登録商標）カラム）を通じたクロマトグラフィにより、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘキサン（５０％ＥｔＯＡｃから７０％ＥｔＯＡｃへ２０分以上）を線形グラジエント（linear gradient）したものを用い、６０℃で１２時間真空で（in vacuo）乾燥後に４．８ｇの黄色固体生成物を得るよう、精製された。１H NMR (CDCl3) δ 11.15 (bs, 1H), 8.70-8.55 (m, 2H), 7.77-6.71 (m, 9H), 4.99 (s, 2H), 4.65 (p, J=3.8Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１５３】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｂ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｃ）  Ｎ−［４−ジフルオロメトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｄ）  Ｎ−３，４−ビス（（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｅ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｆ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−アミノ安息香酸
ｇ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｈ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−アミノ安息香酸
ｉ）  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｊ）  Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｋ）  Ｎ−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｌ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｍ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｎ）  Ｎ−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｏ）  Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−（２−ピリジル）エチル）オキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
【０１５４】
実施例６
Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−アミノ安息香酸
tert-ブチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−アミノ安息香酸（60mg,0.13 mmol）が、2mL98％の蟻酸に入れられ、４０℃で４時間加熱された。蟻酸は真空で（in vacuo）除去され、残留物はシリカゲル（レディセプ、4.2g）のカラムに入れられた。生成物は、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ１５分以上かけた線形グラジエントにより、１６ｍｇの褐色の固体生成物を得るよう、溶出された。１H NMR (CDCl3) δ 8.47 (d, 1H, J = 4.9), 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.8), 7.67 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 6.75 (d, 1H, J = 8.7), 6.57 (d, 1H, J = 8.7), 6.47 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.3), 3.77 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.60-1.40 (m, 2H)。
【０１５５】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｂ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−６−アミノニコチン酸
【０１５６】
実施例７
３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−［２−（２−テトラヒドロピラニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ジフェニルアミン(1.5g,0.26mmol)がＴＨＦ(5mL)に溶解され、さらに3mLの１Ｎ  ＨＣ1が加えられた。室温で６時間後、混合物は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりｐＨ＝５になるまで中和され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出された。ＥｔＯＡｃ抽出物は合わせられ、塩水（50mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。粗残留物はレディセプカラム（10g、シリカゲル）に入れられ、生成物は、ＥｔＯＡｃ中０％ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ中５０％ＭｅＯＨへ２０分以上かけた線形グラジエントにより、白色粉末として０．９６ｇの生成物を得るよう、溶出された。１H NMR (CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.65 (d, 1H, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.9 HZ, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.9 HZ), 7.10-6.90 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.5 HZ), 6.75 (t, 1H, J = 75.5 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.82 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)。
【０１５７】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｃ）  ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｅ）  ４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｇ）  ３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｈ）  ビス−３，４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
【０１５８】
実施例８（方法Ａ）
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
方法Ａ（参考文献、チャン，ディー．エム．ティー．（Chan, D. M. T.）;モナコ，ケー．エル．（Monaco, K. L.）;ウォン，アール．ピー．（Wang, R. P.）;ウィンターズ，エム．ピー．（Winters, M. P.）,テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Lett）., 1998,39,2933-2936.）。207mgの４−メトキシ−３−シクロペンチルオキシアニリン、280mgのフェニルボロン酸、182mgのＣｕ（ＯＡｃ）２、280μＬのＥｔ３Ｎ及び4.0 mLのＣＨ２Ｃｌ２のスラリーが室温で２０時間攪拌された。黒色の混合物は、シリカを通してＣＨ２Ｃｌ２により溶出されて濾過され、濃縮され、さらに、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５／８５）を用い、ＳｉＯ２を通じたクロマトグラフィにより、７５ｍｇの所望の生成物を得るよう精製された。１H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 6.94-6.63 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.89-1.54 (m, 8H)。
【０１５９】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４−ジメトキシジフェニルアミン
ｂ）  ３’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’メチルジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−フルオロ−４−メトキシジフェニルアミン
ｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ビニルジフェニルアミン
ｆ）  ３’−シアノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｇ）  ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−４，４’−ジメトキシジフェニルアミン
ｉ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２’−メチルジフェニルアミン
ｊ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−メチルジフェニルアミン
ｋ）  ２’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｌ）  ３−シクロペンチルオキシ−２’，４−ジメトキシジフェニルアミン
ｍ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｎ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−トリフルオロメチルジフェニルアミン
ｏ）  ３−シクロペンチルオキシ−２’，５’−ジメチル−４−メトキシジフェニルアミン
【０１６０】
実施例８（方法Ｂ）
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
方法Ｂ（アンゲルヴ  ケム．イント．エド（Angerw Chem. Int. Ed.）,1995,34 (17), 1348-1351.）。207mgの３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン、204mgのヨードベンゼン、115mgのＮａＯｔＢｕ、9mgのＰｄ２（ｄｂａ）３、12mgのＰ（ｏ−ｔｏｌ）３、及び7mgのトルエンの混合物が合わされ、攪拌しながら１００℃まで４時間温められた。混合物は室温まで冷却され、25mLのＥｔＯＡｃで希釈され、さらに10mLのＨ２Ｏ、10mLの塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。残留物は、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５／９５）を用い、ＳｉＯ２を通じたクロマトグラフィにより、８４ｍｇの所望の生成物を得るよう精製された。
【０１６１】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−２’，４’−ジメチルジフェニルアミン
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−２’，５’−ジメチル−４−メトキシジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−２’，３’−ジメチル−４−メトキシジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−ジメチル−４−メトキシジフェニルアミン
ｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−メチレンジオキシジフェニルアミン
ｆ）  ４’−tert-ブチル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’，４’−ジクロロ−４−メトキシジフェニルアミン
ｈ）  ３−シクロペンチルオキシ−２’，３’−ジクロロ−４−メトキシジフェニルアミン
【０１６２】
実施例８（方法Ｃ）
３−シクロペンチルオキシ−２’，４，５’−トリメトキシジフェニルアミン
方法Ｃ。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（0.025 mmol, 5mol%）、ｄｐｐｆ（0.075 mmol, 3dppf/Pd）及びＮａＯｔＢｕ（0.70 mmol, 1.4等量物）及び1.0 mLＴＨＦの混合物に、１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼン（0.55 mmol, 1.1等量物）が加えられ、その後ＴＨＦ中0.5Ｍの３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン溶液1.0mLが加えられた。混合物は６０℃まで３時間加熱され、エーテルで希釈され、さらにＨ２Ｏ及び塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。粗残留物は、シリカゲル（バイオテージフラッシュ（Biotage Flash）１２）を通じたクロマトグラフィにより、ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶離され、精製された。
【０１６３】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ピリジルアミン
ｂ）    ３−シクロペンチルオキシ−２’，４’，４−トリメトキシジフェニルアミン
ｃ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピリジルアミン
ｄ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−８−キノリニルアミン
ｅ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ナフチルアミン
ｆ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−ナフチルアミン
ｇ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−エチル−４−メトキシジフェニルアミン
ｈ）    ３−シクロペンチルオキシ−２’−フルオロ−４−メトキシ−５’−メチルジフェニルアミン
ｉ）    ３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシ−４’−メチルジフェニルアミン
ｊ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピリミジニルアミン
ｋ）    ３−シクロペンチルオキシ−３’，５’−ジクロロ−４−メトキシジフェニルアミン
ｌ）    ３−シクロペンチルオキシ−２’−エチル−４−メトキシジフェニルアミン
ｍ）    ４’−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−３’−フルオロ−４−メトキシジフェニルアミン
ｎ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−イソキノリニルアミン
ｏ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピラジニルアミン
ｐ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−ピリミジニルアミン
ｑ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−イソキノリニルアミン
ｒ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−キノリニルアミン
ｓ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ピリジルアミン
ｔ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピリジルアミン
ｕ）    Ｎ−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−ピリジルアミン
ｖ）    Ｎ−（３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−３−ピリジルアミン
ｗ）    Ｎ−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−３−ピリジルアミン
ｘ）    Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−３−ピリジルアミン
ｙ）    エチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−アミノ安息香酸
ｚ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メトキシジフェニルアミン
ａａ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（６−メトキシピリジル）アミン
ｂｂ）  メチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−アミノニコチン酸
ｃｃ）  tert-ブチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−アミノニコチン酸
ｄｄ）  ２’−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｅｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（１−フタルイミド）ジフェニルアミン
ｆｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−［２−（２−テトラヒドロピラニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ジフェニルアミン
【０１６４】
実施例９（方法Ａ）
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチルジフェニルアミン
０℃で、ＴＨＦ3 mL中、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン（70 mg, 0.25 mmol）溶液に、トルエン中0.5Ｍ  ＫＮ（ＴＭＳ）２の0.55 mLが加えられた。溶液は０．５時間、０℃で攪拌され、ヨードメタンの2.0等量物が加えられ、反応混合物は室温まで温められた。反応の完結はＴＬＣによって示され、10 mLのＥｔＯＡｃが加えられ、混合物は3 mLのＨ２Ｏ、3 mLの塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。粗残留物は、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを溶離液に用い、カラムクロマトグラフィ（バイオテージフラッシュ１２）により精製された。
【０１６５】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）    ３−シクロペンチルオキシ−Ｎ−エチル−４−メトキシジフェニルアミン
ｂ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−−Ｎ−（１−プロピル）ジフェニルアミン
ｃ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−［１−（３−フェンプロピル）］ジフェニルアミン
ｄ）    Ｎ−ベンジル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｅ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（４−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−［３−（３−ピリジル）−１−プロピル］ジフェニルアミン
ｉ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−エチル−４−イソキノリニルアミン
ｊ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ベンジル−４−イソキノリニルアミン
ｋ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４−イソキノリニルアミン
ｌ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−プロピル−４−イソキノリニルアミン
ｍ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−イソキノリニル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミン
ｎ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−イソキノリニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｏ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（５−ピリミジニル）アミン
ｐ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピラジニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｑ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｒ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｓ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｔ）    tert-ブチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−６−アミノニコチン酸
ｕ）    Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｖ）    Ｎ−（４−メトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｗ）    Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｘ）    Ｎ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｙ）    Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミン
ｚ）    Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン
ａａ）  Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン
ｂｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−チアゾリルメチル）ジフェニルアミン
ｃｃ）  Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジルメチル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
ｄｄ）  Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン
【０１６６】
実施例９（方法Ｂ）
Ｎ−４−クロロ−３−ピリジルメチル）−Ｎ−（３−シクロペンチル−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミン
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−ピリジルアミン（30 mg, 0.10 mmol）及び塩化４−クロロピコリル塩酸塩（50 mg, 0.25 mmol）の溶液がＤＭＦ（1mL）に溶解され、さらに、水素化ナトリウム（60%鉱油分散（mineral oil dispersion）の50 mg, 1.3 mmol）が少量部分ずつ加えられた。室温で１時間攪拌した後、混合物は氷水25mLに注がれた。混合物はＥｔＯＡｃ（2×15 mL）で抽出され、ＥｔＯＡｃ抽出物は合わされて塩水（15 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。粗残留物はレディセプカラム（4.2g、シリカゲル）に入れられ、生成物はヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃにより、２０ｍｇの黄色の結晶性固体を得るよう溶出された。１H NMR (CDCl3) δ8.61 (d, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.17 (d, 1H, 5.0 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.5), 6.75 (d, 1H, J = 8.5), 6.71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.6), 5.31 (s, 2H), 4.63 (P, 1H, J = 4.12 Hz), 3.83 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１６７】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジルメチル）−３’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジルメチル）−３’−（２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
【０１６８】
実施例１０
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド
室温で、ＣＨ２ＣＬ２（25mL）中、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸（20 mg, 0.05 mmol）及びｐｙＢＯＰ（40 mg. 0.08 mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（20 L, 0.11 mmol）が加えられた。１５分間攪拌した後、４−アミノピリジン（15 mg, 0.15 mmol）が加えられ、混合物は１６時間攪拌された。混合物はＥｔＯＡｃ（25 mL）で希釈され、水（2×15 mL）及び塩水（15 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。粗残留物はレディセプカラム（4.2g、シリカゲル）に入れられ、生成物は、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ１５分以上かけた線形グラジエントにより、２２ｍｇの生成物を得るよう溶出された。１H NMR (CDCl3) δ 8.70-8.40 (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, 9.0 Hz), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J = 8.5), 6.80- 6.65 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4. 1 Hz), 3.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１６９】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロパ−１−イル］ベンズアミド
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）−ジフェニルアミン
【０１７０】
実施例１１
以下の化合物は、実施例２で記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）  ４’−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３’−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３’−アミノ−３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３’−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
【０１７１】
実施例１２
３−シクロペンチルオキシ−４’−メタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−ジフェニルアミン
室温でＣＨ２ＣＬ２（2mL）中、４’−アミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン（47 mg, 0.12 mmol）の溶液に、ピリジン（20 μＬ, 0.24 mmol）が加えられ、続いて塩化メタンスルホニル（15μＬ, 0.18 mmol）が加えられ、混合物は室温で１６時間静置された。混合物はエーテル（50 mL）で希釈され、水（25 mL）及び塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。粗残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ（4.2gレディセプカラム、シリカゲル）により、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃへ２０分以上かけた線形グラジエントにより、４１ｍｇの生成物を得るよう溶出され、精製された。１H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 HZ), 6.80-6.60 (m, 6H), 4.82 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１７２】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３’−（１−ブタンスルホニルアミノ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３’−ベンジルスルホニルアミノ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）  ３’−アセトアミド−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）  ３−シクロペンチルオキシ−４’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−プロパンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）  ３−シクロプロピルメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）  ４−ジフルオロメトキシ−３’−エタンスルホニルアミノ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
【０１７３】
実施例１３
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
０℃でＴＨＦ（5mL）中、エチルＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸（50 mg, 0.11 mmol）の溶液に、攪拌しながら滴下式で、トルエン中2.5Ｍのジイソブチルアルミニウム水素化物（0.4 mL, 1.00 mmol）が加えられた。混合物は０℃で１時間攪拌され、過剰のジイソブチルアルミニウム水素化物は、混合物にＥｔＯＡｃ５滴を加えることにより反応停止（quench）された。混合物は濃縮され、残留物はＣＨ２ＣＬ２（50mL）及び水（50mL）の間に分配された。層は分離され、水層はＣＨ２ＣＬ２（2×10mL）により抽出された。有機抽出物は合わされ、塩水（50 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮された。粗残留物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ（4.2gレディセプカラム、シリカゲル）により、ヘキサン中３００ｍＬ５０％ＥｔＯＡｃ及びそれから１００％ＥｔＯＡｃにより、１５ｍｇの生成物を得るよう溶出され、精製された。１H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.40 (br, 1H), 7.58 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.80-6. 60 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.56 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１７４】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−ヒドロキシメチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１７５】
実施例１４
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジフェニルアミン
ＤＭＦ（3mL）中、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノベンゾニトリル（100 mg, 0.25 mmol）の溶液に、ＮａＮ３（163 mg, 2.5 mmol）及びＮＨ４Ｃ1（135 mg, 2.5 mmol）が加えられ、混合物は１２０℃で６時間攪拌された。混合物は室温まで冷却され、水（50 mL）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（2×25 mL）で抽出された。ＥｔＯＡｃ抽出物は合わされ、水（25 mL）及び塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。残留物はレディセプカラム（4.2g、シリカゲル）に入れられ、ヘキサン中５０％から７５％ＥｔＯＡｃへの線形グラジエントにより、１２ｍｇの生成物を得るよう溶出された。１H NMR (CDCl3) δ 12.50 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (br, 1H), 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 6.80-6.60 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 4.66 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 7H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１７６】
実施例１５
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ＴＨＦ（5mL）中、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ジフェニルアミン（100 mg, 0.20 mmol）の溶液に、攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム（50 mg, 1.3 mmol）が注意深く加えられた。混合物は１５分間攪拌され、過剰の水素化物を反応停止させるため、ＥｔＯＡｃ数滴が注意深く加えられた。水（50 mL）及びＣＨ２ＣＬ２（50mL）が加えられ、混合物はセライトを通して濾過された。ＣＨ２ＣＬ２層は分離され、塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。粗残留物はＩＳＣＯレディセプカラム（4.2g、シリカ）上で、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨへ線形グラジエントにより、淡黄色の油として６０ｍｇの生成物を得るよう溶出され、精製された。１H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 7.9 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.82-6.73 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (p, 1H, J = 4.12 HZ), 3.82 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.75-2.20 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１７７】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−（４−メチル−１−ピペラジニルメチル）Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１７８】
実施例１６
３’−アミノメチル−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ＴＨＦ（5mL）中、Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノベンゾニトリル（50 mg, 0.12 mmol）の溶液に、攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム（20 mg, 0.52 mmol）が注意深く加えられた。混合物は４時間攪拌され、過剰の水素化物を反応停止させるため、水数滴が注意深く加えられた。水（50 mL）及びＣＨ２ＣＬ２（50mL）が加えられ、混合物はセライトを通して濾過された。ＣＨ２ＣＬ２層は分離され、塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。粗残留物はＩＳＣＯレディセプカラム（4.2g、シリカ）上で、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨにより２０ｍｇの生成物を得るよう溶出され、精製された。１H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.47 (br, 1H), 7.65 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.90-6.65 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 4.63 (p, 1H, J =, 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.29 (br, 2H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１７９】
実施例１７
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
０℃で、ＴＨＦ（40mL）中、３−（tert-ブチルジメチルシロキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４−メトキシジフェニルアミン（1.20g, 2.85 mmol）の溶液に、ＴＨＦ中（10 mL, 10 mmol）1.0Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムが加えられた。混合物は０℃で３０分間攪拌された。水（50 mL）が加えられ、混合物はエーテル（3×25 mL）により抽出された。エーテル抽出物は合わされ、水（3×25 mL）及び塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。残留物はヘキサンで倍散され、0.85ｇの生成物を得るため真空濾過により集められた。１H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.46 (br, 1H), 7.67 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.26-7.10 (m, 3H), 6.90-6.65 (m, 5H), 6.64 (dd, 1H, J = 8.6 HZ, 2.6 Hz), 6.53 (br, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０１８０】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３’−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  エチルＮ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
【０１８１】
実施例１８（方法Ｂ）
以下の化合物は、実施例１Ｂに記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）    ３−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）    ３−［２−（４−クロロフェニル）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）    ４−メトキシ−３−（４−フェノキシブタ−１−イル）オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）    ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）ジフェニルアミン
ｅ）    ４−メトキシ−３−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）    ４−メトキシ−３−［３−（４−ピリジル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）    ４−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）    ４−メトキシ−３−（４−フェニルブタ−１−イル）オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）    ４−メトキシ−３−［４−（４−メトキシフェニル）ブタ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊ）    ４−メトキシ−３−［４−（４−ニトロフェニル）ブタ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋ）    ４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌ）    ４−メトキシ−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍ）    ４−メトキシ−３−［３−（２−ピリジル）プロパ−１−イル］オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎ）    ４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏ）    ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐ）    ４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑ）    ４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｒ）    ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｓ）    ４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｔ）    ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（２−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｕ）    ３’−クロロ−４−メトキシ−３−［２−（４−ピリジル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｖ）    ３’−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｗ）    ３’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ］ジフェニルアミン
ｘ）    ３−シクロヘキシルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｙ）    ３−シクロヘプチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｚ）    ３−（２−シクロプロピルエトキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ａａ）  ３−シクロペンチルメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂｂ）  エチルＮ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イルオキシ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｃｃ）  エチルＮ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｄｄ）  エチルＮ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｅｅ）  エチルＮ−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｆｆ）  エチルＮ−［４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｇｇ）  エチルＮ−［４−メトキシ−３−（（３Ｒ）−テトラヒドロフリルオキシ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｈｈ）  エチルＮ−［３−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
ｉｉ）  エチルＮ−［４−メトキシ−（２−（２−ピリジル）エチル）オキシフェニル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸
【０１８２】
実施例１８（方法Ｃ）
以下の化合物は、アニリンをボロン酸とカップリングするのでなく、フェノールをボロン酸とカップリングすることにより、実施例８Ａに記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）    ４−メトキシ−３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）    ４−メトキシ−３−フェノキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）    ４−メトキシ−３−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）    ３−（４−クロロフェノキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）    ３−［２−（４−クロロフェニル）エテニルオキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１８３】
実施例１９
以下の化合物は、実施例１７に記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）    ３−シクロペンチルオキシ−３’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）    ３−シクロプロピルメトキシ−４’−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１８４】
実施例２０（方法Ａ）
以下の化合物は、実施例１Ａに記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）    ３’−（２−ブロモエトキシ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１８５】
実施例２０（方法Ｂ）
以下の化合物は、実施例１Ｂに記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−メトキシエトキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−（３−メチル−１−ブトキシ）−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ］−ジフェニルアミン
ｄ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−４’−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラニルオキシ］−ジフェニルアミン
ｅ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）    ４’−シクロヘキシルエトキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）    ４’−シクロペンチルエトキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｋ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−ピロリジニルエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｌ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（６−メチルピリジル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｍ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（１−メチルピペリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｎ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−メチルピペリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｏ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（５−オキソピロリジニル）メトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｐ）    ４’−［１−（３−ブロモプロピル）オキシ］−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｑ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（Ｎ−フタルイミド）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１８６】
実施例２１
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
アセトニトリル（1mL）中、３’−（２−ブロモエトキシ）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン（17 mg, 0.03 mmol）の溶液に、炭酸カリウム（25 mg, 0.18 mmol）及びピペリジン（5 μL, 0.05 mmol）が加えられ、混合物は６０℃で４時間攪拌された。混合物は、水（50 mL）及びＥｔＯＡｃ（50 mL）の間で分配された。層は分離され、有機層は、水（25 mL）及び塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。残留物は、ＩＳＣＯレディセプカラム（4.2g、シリカ）に入れられ、カラムは、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨへの線形グラジエントにより、１１ｍｇの生成物を得るよう、溶出された。１H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 4.7), 7.64 (d, 1H, 8.2 Hz), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.45-6.35 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.71 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.86-1.70 (m, 6H), 1.65- 1.45 (m, 2H)。
【０１８７】
以下の化合物は、上記と同様な方法で調整された：
ａ）  ３−シクロペンチルオキシ−３’−［２−（１−イミダゾリル）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−３’−［２−（１−メチルピペラジン−４−イル）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（２−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）  ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｆ）  ４−メトキシ−３−（２−フェノキシエトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｇ）  ３−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｈ）  ４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｉ）  ４−メトキシ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｊ）  ３−［２−（４−クロロフェニルアミノ）エトキシ］−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１８８】
実施例２２
４’−アミノエトキシ−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ＭｅＯＨ（5mL）中、Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３’−［２−（２−フタルイミド）エトキシ］−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシジフェニルアミン（0.39 g, 0.69 mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（1.0 mL, 20 mmol）が加えられた。室温で６時間後、ＥｔＯＡｃ（50 mL）が加えられ、沈殿物が濾過して除かれた。濾液は、水（25 mL）及び塩水（25 mL）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空で（in vacuo）濃縮された。残留物は、ＩＳＣＯレディセプカラム（10g、シリカ）に入れられた。カラムはＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ（200 mL）で洗浄され、０．２１ｇを得るよう、生成物がＥｔＯＡｃ中５０％ＭｅＯＨで溶出された。１H NMR (CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 HZ), 6.78 (d, 2H, J = 9.0 HZ), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.50-6.35 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (p, 1H, J = 4.1 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【０１８９】
実施例２３
以下の化合物は、実施例１２に記述されたのと同様な方法で調整された：
ａ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−メタンスルホニルアミノ）エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｂ）    ３−シクロペンチルオキシ−４’−（２−エタンスルホニルアミノ）エトキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｃ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（２−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｄ）    ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−４’−［２−（１−プロパンスルホニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
ｅ）    ４’−［２−（１−ブタンスルホニルアミノ）エトキシ］−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン
【０１９０】
実施例２４
タイプ４のホスホジエステラーゼ阻害活性の試験管内での測定
バキュロウィルスに感染し、組換え酵素を発現するＳｆ９細胞からヒトＰＤＥ４が得られた。hPDE-4D6をコードするｃＤＮＡがバキュロウィルス内にサブクローニング（subcloned）された。昆虫細胞（Ｓｆ９）がバキュロウィルスに感染され、タンパク質が発現するまで細胞が培養された。バキュロウィルスに感染した細胞は溶解され、ライセート（lysate）はｈＰＤＥ−４Ｄ６酵素の源として使用された。酵素はＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィを用いて部分的に精製された。この手順は、他のＰＤＥ−４酵素をコードするｃＤＮＡを用いて繰り返すことができる。
【０１９１】
試験法（Assay）：
タイプ４のホスホジエステラーゼは、環状アデノシン１燐酸（cAMP）を５'−アデノシン１燐酸（5'-AMP）に転換する。ヌクレオチダーゼは、5'-AMPをアデノシンに転換する。従って、ＰＤＥ４及びヌクレオチダーゼを合わせた活性は、ｃＡＭＰをアデノシンに転換する。中性アルミナカラムにより、アデノシンはｃＡＭＰから容易に分離される。ホスホジエステラーゼ阻害は、この試験法においてｃＡＭＰのアデノシンへの転換を遮断し；結果としてＰＤＥ４阻害剤はアデノシンの減少を引き起こす。
【０１９２】
hPDE-4D6を発現する細胞ライセート（40 μｌ）は、５０μｌのアッセイ混合物（assay mix）及び１０μｌの阻害剤と混合され、室温で１２分間インキュベート（incubate）された。アッセイ成分の最終濃度は：酵素０．４μｇ、１０ｍＭ  トリス（tris）−ＨＣｌ（pH 7.5）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３μＭ  ｃＡＭＰ、０．００２  Ｕ５’−ヌクレオチダーゼ、及び３×１０４カウント毎分（ｃｐｍ）の［３Ｈ］ｃＡＭＰであった。反応は、１００μｌの沸騰した５ｍＮ  ＨＣｌを加えることにより停止した。反応混合物の７５μｌの一定分量が個々のウェル（well）からアルミナカラム（マルチプレート；ミリポア（Multiplate; Millipore））へ移行された。２分間２０００ｒｐｍで回転させることにより、標識されたアデノシンがオプティプレート（OptiPlate）に溶出され；１ウェル当り１５０μｌのシンチレーション流体がオプティプレートに加えられた。プレートは封じられ、３０分間振とうされ、ワラック  トリフラックス（Wallac Triflux）（登録商標）を用いて［３Ｈ］アデノシンのカウント毎分が決定された。
【０１９３】
すべての試験化合物は１００％ＤＭＳＯに溶解され、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％であるアッセイに希釈された。ＤＭＳＯはこの濃度では酵素活性に影響を与えない。
【０１９４】
アデノシン濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示す。ｐＩＣ５０値は、０．１ｎＭから１０，０００ｎＭの範囲に及ぶ６から１２の濃度の化合物をスクリーニング（screening）し、その後、３Ｈアデノシン濃度に対して薬の濃度をプロットすることにより、決定された。非線形回帰ソフトウェア（アッセイ  エクスプロラー（Assay Explorer）（登録商標））がｐＩＣ５０値を評価するために用いられた。
【０１９５】
実施例２５（方法Ａ）
ラットの受動的回避、学習と記憶についての生体内試験
試験は以前に記載されたもののとおりに行われた（ザング，エッチ．−ティー．（Zhang, H.-T.）、クリスマン,エー．エム．（Crissman, A. M.）、ドライラジャ,エヌ．アール．（Dorairaj, N. R.）、チャンドラー,エル．ジェイ．（Chandler, L. J.）及びオドネル,ジェイ．エム．（O'Donnell, J. M.）、ニューロサイコファーマコロジ（Neuropsychopharmacology）、 2000, 23, 198-204.）。装置（E10-16SC型、コールボーン・インスツルメンツ（Coulbourn Instruments）、アレンタウン（Allentown）、ペンシルバニア州）は、ギロチン扉により１つの暗室とつながる１つの照明された室を持つ、２つの区切られた室から成っていた。暗室の床はステンレス鋼の棒から成り、それを通して電気的な足へのショックを一定の電流源から流すことができた。すべての実験グループは、実験開始の一日前に装置に最初に慣らされた。訓練中、扉が上げられる前１分間、ラット（オス  スプラック−ドーレイ（ハーラン）（Spraque-Dawley （Harlan））  ２５０から３５０ｇの重さ）がギロチン扉の向こうを向いて照明された室に置かれた。暗室に入る待ち時間が記録された。ラットが暗室に入ると、扉が閉められ、０．５ｍＡ電気ショックが３秒間施された。２４時間後、記憶力試験が始まる３０分前の生理食塩水又は試験化合物の注射（0.1から2.5 mg/kg, i.p.の投薬量）に先立つ３０分に、ラットは0.1 mg/kg MK-801又は生理食塩水を投与された。ラットは再び、ギロチン扉が開いた状態で照明された室に置かれた。暗室に入る待ち時間が、試験が終了する１８０秒まで記録された。
すべてのデータは、分散の解析（ANOVA）により解析され；個々の比較はキューマン−コイルズ（Kewman-Keuls）試験を用いてなされた。実験されたことのないラットが照明された室から暗室へ横断するのに、平均して３０秒以下を要した。しかし、電気ショックにさらされて２４時間後、ビヒクル（vehicle）で前処理されたほとんどのラットは暗室に再び入ろうとせず；平均待ち時間は１７５秒まで増加した（ｐ<０．００１）。MK-801（0.1 mg/kg）による前処理は、ビヒクル（ｐ<０．００１）と比べるとこの待ち時間を著しく減少させた。MK-801のこの健忘性効果は、投与量によって決まる方法での実際の試験化合物による統計学的に有意な方法に置き換えられる（reversed in）（例えば、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン、効果的な投与範囲＝0.5から2.5 mg/kg, i.p.;及びＮ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−３−アミノ安息香酸、効果的な投与範囲＝0.1から2.5 mg/kg, ip）。
【０１９６】
実施例２５（方法Ｂ）
ラットの放射状アーム迷路作業、学習と記憶についての生体内試験
試験は以前に記載されたもののとおりに行われた（ザング，エッチ．−ティー．（Zhang, H.-T.）、クリスマン,エー．エム．（Crissman, A. M.）、ドライラジャ,エヌ．アール．（Dorairaj, N. R.）、チャンドラー,エル．ジェイ．（Chandler, L. J.）及びオドネル,ジェイ．エム．（O'Donnell, J. M.）、ニューロサイコファーマコロジ（Neuropsychopharmacology）、 2000, 23, 198-204.）。最初の収容から５日後、ラット（オス  スプラック−ドーレイ（ハーラン）  ２５０から３５０ｇの重さ）は、順応するため８つのアームの放射状迷路内（各アームは６０×１０×１２ｃｍ高さ；迷路は床から７０ｃｍ上に上げられた）に２日間置かれた。その後、ラットは個々に、えさ粒がえさ穴の近くに置かれた迷路の中心に５分間置かれ、それから次の日には、アーム終端の穴に置かれた；１日に２回の課業が行われた。次に、４つの無作為に選ばれたアームにそれぞれ１つのえさの粒がつけられた。ラットは中心の台（直径２６ｃｍ）に１５秒間縛り付けられ、それから、すべてのえさ粒を集めるか又は１０分が過ぎるまでのいずれかが最初に来るまで、迷路を通して自由に移動するのを許された。４つの要因：１）作業の記憶誤り、すなわち、同一の試験で既に訪れた、えさが付けられたアームへの侵入；２）照合の記憶誤り、すなわち、えさが付けられていないアームへの侵入；３）すべてのアームへの侵入；及び４）試験継続時間（秒）、すなわち、迷路内のすべての粒の収集に費やした時間、が記録された。作業の記憶誤りが０であり、５つの連続した試験における平均した照合の記憶誤りが１以下であれば、ラットは薬物試験を始めた。試験の４５分前に与えられるビヒクル又は試験薬剤に先立つ１５分に、MK-801又は生理食塩水が注射された。実験は、いくつかの付加的な迷路の視覚的な合図を含む、照明された部屋で行われた。
すべてのデータは、分散の解析（ANOVA）により解析され；個々の比較はキューマン−コイルズ試験を用いてなされた。対照と比較して、MK-801（0.1 mg/kg, i.p.）は作業の記憶誤り及び照合の記憶誤りの頻度を増加させた（ｐ<０．００１）。作業の記憶に関し、MK-801のこの健忘性効果は、投与量によって決まる方法での実際の試験化合物の投与による統計学的に有意な方法に置き換えられる（例えば、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−（３−ピリジルメチル）ジフェニルアミン、効果的な投与範囲＝2.5 mg/kg, i.p.;ｐ<０．０１）。
【０１９７】
先の実施例で用いられた反応物及び／又は操作条件を、本発明の一般的又は具体的に記載された反応物及び／又は操作条件に置き換えることにより、先の実施例は同様な結果を伴って繰り返すことができる。
【０１９８】
この発明は、生産及び特定の化合物に関して説明されてきたが、本発明の精神又は範囲を逸脱しない限り、本発明の変形及び変更は可能であるのは明らかである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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