(57)【要約】或る実施例においては、流れシステムは１個の医療器具取付台、流体、および上記流体および医療器具取付台を備えた１個の導管を包含している。この導管は１個のアセンブリー上に搭載され、このアセンブリーは導管を上記医療器具取付台に沿い動かし上記医療器具取付台に対する流体の相対的な運動を誘起する。好ましい実施例においては、流体の脈動が引き起こされる。或る実施例においては、流体は生育能力のある細胞を包含している。代わりの実施例においては、流れシステムが１個のループ導管に連結された連続流ポンプを包含し、ループ導管がポンプからの下流に複数の枝状導管を備えてループ導管の断面上に代わりの通路を提供している。各ループ導管は枝状導管を通る流れを制御するバルブを有している。或る実施例においては、少なくとも１個の枝状導管が医療器具台を包含している。
2005501574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個の医療器具取付台、流体、および上記の流体と医療器具取付台を備えた１個の導管を包含している装置であって、上記導管が１個のアセンブリー上に装着され、このアセンブリーが医療器具取付台に沿って導管を動かし医療器具台に対する流体の相対的な運動を誘起するようにした、装置。
【請求項２】
複数の医療器具台を包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
更に導管内に１個のチェックバルブを包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
更に医療器具台に固着された１個の医療器具を包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
医療器具が医療器具台上に取り外し可能に装着されている、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
医療器具が１個のバルブ付人工装具である、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
バルブ付人工装具がリーフレットを包含している、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
医療器具がテイッシューを包含している、請求項４に記載の装置。
【請求項９】
医療器具が細胞培養支持マトリックスを包含している、請求項４に記載の装置。
【請求項１０】
細胞培養支持マトリックスが３次元支持マトリックスを包含している、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
流体が血液を包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
流体が生育能力のある細胞を包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
流体がテイッシュー架橋剤を包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
流体が細胞培養媒体を包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
アセンブリーが空圧アクチュエーターを包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
アセンブリーがサーボモーターを包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
アセンブリーが導管を周期的に逆方向に動かすことにより脈動流を駆動するようにした、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
更に医療器具取付台の両側で導管と流体的に連通している１個の枝状チャンネルを包含している、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
枝状チャンネルが１個のチェックバルブを包含している、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
導管が１個の可動プラットフォーム上に支持されている、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
アセンブリーにより誘起される運動が回転運動である、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
アセンブリーにより誘起される運動が並進運動である、請求項１に記載の装置。
【請求項２３】
導管が流体スリップリングと流体的に連通している、請求項１に記載の装置。
【請求項２４】
流体の流れを誘起するための方法であって、この方法が流体および医療器具台を備えた導管の動きを包含し、この導管の動きが医療器具台を通しての流体の流れを誘起するようにした、方法。
【請求項２５】
導管の動きが脈動流を誘起するために定期的に逆にされる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
医療器具が医療器具台に連結されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
医療器具が１個のバルブを包含し、かつ医療器具台がバルブを支持している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
導管の動きが周期的に逆にされてバルブを開閉するための脈動流を誘起するようにした、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
導管の動きが回転を包含し、その際には導管が閉じたループを形成するようにした、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
チェックバルブが導管内にあるようにされた、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
流体およびその流体を収容した導管を包含した装置であって、この流体が細胞を包含しかつ導管がアセンブリー上に装着され、このアセンブリーが導管を動かして導管に対する流体の相対運動を誘起するようにした、装置。
【請求項３２】
細胞が内皮細胞、繊維芽細胞、幹細胞、原種細胞、肝細胞、アデイポサイテス、オステオサイテス、オステオクラスト、ニューロンズ、メセンチマル細胞、デンドリテイック細胞、コンドロサイテス、エピセリアル細胞、マッスル細胞、またはアイレット（パンクレアス）細胞を包含している、請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
ループ導管に接続された連続流れポンプを包含している装置であって、ループ導管がポンプからの下流に複数の枝状導管を備えてループ導管の断面上に別の通路を提供し、各枝状導管が枝を通しての流れを制御するバルブを備えている、装置。
【請求項３４】
ポンプが遠心ポンプを包含している、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
バルブがピンチクランプを包含している、請求項３３に記載の装置。
【請求項３６】
ループ状導管が熱交換器に接している、請求項３３に記載の装置。
【請求項３７】
ループ状導管が酸素添加器に作動可能に連結されている、請求項３３に記載の装置。
【請求項３８】
少なくとも１個の枝状導管が１個の医療器具台を包含している、請求項３３に記載の装置。
【請求項３９】
更に１個の圧力リリーフ導管を包含し、この圧力リリーフ導管はポンプ上流のループ状導管およびバルブと医療器具台の間の少なくとも１個の枝状導管を連結している、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
更に医療器具台により支持されている１個の医療器具を包含している、請求項３８に記載の装置。
【請求項４１】
医療器具がバルブ付人工装具を包含している、請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】
医療器具がテイッシューを包含している、請求項４０に記載の装置。
【請求項４３】
医療器具が３次元テイッシュー培養マトリックスサポートを包含している、請求項４０に記載の装置。
【請求項４４】
流体が生育可能細胞を包含している、請求項３３に記載の装置。
【請求項４５】
流体が血液を包含している、請求項３３に記載の装置。
【請求項４６】
流れを誘起するための方法であって、この方法が連続ポンプによる流れの生成を包含し、ポンプからの流れが複数の枝状チャンネルを通して流れ、枝状チャンネル内への流れが流れ制御バルブにより制御され、流れ制御バルブが枝状導管内への流れを調節するために開閉することにより枝内に脈流を誘起し得るようにした、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（政府支援の承認）
本発明は米国政府の支援により行われ、ナショナル  インステイチュート  オブ  スタンダード  アンド  テクノロジー（ＮＩＳＴ）により授与された協働合意番号は７０ＮＡＮＢ９Ｈ３０００である。米国政府は本発明に関する一定の権利を有している。
【０００２】
本発明は流れシステム／生物学的リアクターに関し、それらは心臓バルブ人工装具のような医療器具のテスト、および／または医療器具の製造に使用し得る。この流れシステムは生育可能な細胞の維持および／または細胞培養のために有益である。特に、本発明は流体の流れ、好ましくは脈動流付きのシステムに関する。
【０００３】
患者の体液および／またはテイッシューに接する医療器具を設計しかつ／または製造するためには、生物学的条件をシミュレートし得るシステムの使用が望ましい。特別なテストまたは製造システムに望まれる特徴は概ね特別な目的に依存している。しかしながら、この流れシステムは好ましくは或る生物学的条件をシミュレートして機械的および／または生物学的特徴の利点を提供する。或る状況においては、生育可能な細胞を維持しおよび／または導入することが望ましく、その状況ではそれらの通常機能を維持するために好適な条件が必要なのである。
【０００４】
各種の医療器具が特に患者の体液および／またはテイッシューとの接触のために設計されてきた。この接触は充分に長く、従って医療器具および患者の流体／またはテイッシューとの間の表面相互作用が顕著になり得る。例えば、医療器具との主な相互作用は医療器具の石灰化のような退化を来す。適当な医療器具は、例えば、カテーテルおよび、特に人口装具を包含している。
【０００５】
カテーテルは皮膚を通して体システムへの接近を提供する経皮的器具を包含している。人工装具、即ち、人工装具的な器具は人および動物内の損傷しまたは病気に掛かった器官、テイッシューおよび他の構造物を修理しまたは取り換えるのに使用される。心臓バルブ人工装具のような移植可能な人工装具は一般的に生物学的適合性を備えており、それはそれらが概して長期間移植されるからである。
【０００６】
人工装具はテイッシュー、合成材料またはそれらの組合せのような天然材料から構成され得る。機械的心臓バルブ人工装具のような、純粋な合成材料から形成された人工装具は、例えば、生物学的適合性のある金属、セラミックス、グラファイトのようなカーボン材料、ポリエステルのようなポリマー、およびそれらの組合せから製造され得る。
【０００７】
機械的心臓バルブはバルブを開閉させるために枢支された剛直な閉塞具またはリーフレットと共に製造され得る。剛直な枢支閉塞具付きの機械式心臓バルブは数十年間使用の耐久性が立証されている利点はあるが、人工装具バルブの上または周りに血塊が結合される。この理由のため、移植された機械式心臓バルブを有する患者はそのバルブが移植されている間中凝固防止薬により生き残れることになる。
【０００８】
心臓バルブ人工装具は可撓性テイッシューリーフレットまたはポリマーリーフレット付きのものとして構成され得る。人工装具テイッシュー心臓バルブは、例えば、豚の心臓バルブから得られまたはウシ属の心臓部のような他の生物学的材料から製造され得る。生物学的材料から作られた人工装具心臓バルブは概ね層状血流を提供する輪郭および表面特性を備えている。このため、血管内の凝結は機械式心臓バルブ付きのものよりも起こりにくくなる。
【０００９】
しかしながら、或る人工装具テイッシュー心臓バルブは移植から約７年で作動が停止し始める傾向により制限される。石灰化、即ち、カルシウム塩の堆積、特にカルシウムりん酸塩（ハイドロキシアパタイト）は、変質の主原因と見られる。このようにして、テイッシュー心臓バルブは概ねより年配の患者のために使用され、その患者は石灰化が少なくかつ少ない余命のためのバルブを要するからである。更に、石灰化の効果を減すための各種のアプローチが開発され、従ってテイッシュー心臓バルブはより長い耐久性を備えてきた。これらのアプローチがより長い有効性を立証してきたので、テイッシュー心臓バルブはより大きい用途を見出すであろう。
【００１０】
最近入手可能なテイッシューおよびポリマーベースの人工装具の不利な点は改造不能なことである。長期間の耐久性に影響を与えるものは、移植された基体に住む生育可能な細胞の不足、石灰化および他の退化現象および保守機能遂行の不足である。更に、生育可能細胞があると血行動態性能の改善および／またはトロンボゲニシテイの減少を来す。
【００１１】
人工装具は概ね顕著に長期間非常に高い信頼性を継続するように製造される。従って、人工装具の開発においては、人工装具が体内機能にシミュレートする好適な条件に晒されるようにされる。同様に、近似的な生物学的条件が人工装具のテストおよび／または準備に重要であり、その理由はその人工装具が生育可能な細胞を含みまたは付属品および／またはそれらの周囲から取り除かれた生育可能細胞のための成長基体として機能するからである。天然の生物学的条件が或る人工装具のテストおよび他の人工装具の準備のために有効であるために、天然の生物学的条件をシミュレートする適当な装置を備えることは望ましいことである。
（発明の概要）
【００１２】
第１の態様において、本発明は医療器具台、流体、および上記流体を収容した導管および医療器具台を包含した装置に関する。概ね、上記導管は１個のアセンブリー上に装着され、そのアセンブリーは上記導管を医療器具と共に動かして医療器具台に対して流体の動きを誘起する。
【００１３】
別の態様においては、本発明は液流誘起のための方法に関する。この方法は流体を収容した導管および医療器具を動かす工程を包含している。導管の動きは医療器具台を通る相対的な液流を誘起する。或る実施例においては、１個の医療器具が台に連結されている。
【００１４】
更に、本発明は流体とその流体を収容した導管を包含した装置に関する。その流体は細胞を包含し、かつ上記導管は１個のアセンブリー上に装着され、そのアセンブリーは導管を動かして導管に対する流体の相対的な動きを誘起する。
【００１５】
更なる態様において、本発明は１個の導管ループに接続された連続流ポンプを包含した装置に関し、導管ループはポンプからの下流に複数の枝状導管を備えている。この複数の枝状導管は導管ループの断面上に別の通路を提供する。各枝状導管は枝を通る流れを制御するバルブを備えている。或る実施例においては、１個の枝が１個の医療器具を包含している。
【００１６】
更に、本発明は流れを誘起する方法に関し、この方法は連続ポンプで流れを起す工程を包含している。このポンプからの流れは複数の枝状チャンネルを通して流れ、このチャンネル内で枝状チャンネル内への流れは流れ制御バルブにより制御される。流れ制御バルブは枝内への流れを開閉することにより枝内で脈動流を誘起し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
改良された流れシステム／生物学的リアクターは流れを起し、その流れの条件では医療器具がテストされかつ／または脈動流状態の元で作られかつ／または生育可能細胞が損傷を受けることなく保持されまたは培養される。この流れシステムはより大略天然生物学的条件近傍で使用されることができ、そこでは脈動流が流体を循環させる。脈動流はポンプを使用することなく流れシステム内に誘起され、このポンプは流体に対して直接脈動力を適用する。流れシステム／生物学的リアクター内の標準的な脈動ポンプの代わりに、ここに記述されているような連続流ポンプまたは流体収容管の物理的動きが脈動流の誘起に使用される。標準的な脈動ポンプがポンプにより与えられる力により細胞を損傷しやすいのに対し、ここに記述されている脈動流誘起のための代わりのアプローチは対応する細胞の損傷を減しまたは除去する。
【００１８】
好ましい実施例においては、医療器具は導管内に配置され、その導管は物理的に動かされて医療器具に対する液流を起す。導管の動きを周期的に逆転すると流体の脈動流が創生される。代わりの好ましい実施例においては、脈動流は枝状流路へ導くバルブを交互に閉じることにより連続ポンプで創生される。バルブの開閉順序を適当に選択すると脈動流になる。
【００１９】
改良された流れシステムは血液、細胞培養媒体または生育可能細胞を収容した他の流体の循環のために特に有益である。例えば、生育可能細胞を収容した流体を循環させることにより、この流れシステムは生育可能細胞付きの生物学的適合性を有する材料の播種のために使用可能である。このようにして、この流れシステムは協働細胞付きの人工装具の製造に使用され得る。
【００２０】
流れシステム内の条件は患者の心臓血管システム内の条件を模擬するように調節され得るので、この流れシステムは人工装具または培養支持マトリックスと協働して細胞の付着および繁殖のテストおよび評価に使用されることもできる。細胞の付着および繁殖は患者内への人工装具の移植後の期待された反応に近似する。同様に、この流れシステムは生物学的に代表的な条件のような広範囲の条件下での医療器具の各種テスト手続のために使用され得る。医療器具と生育可能な細胞を収容した流体を含む脈動下の流体との相互作用は試験され得る。脈動流は、心臓のポンプ作用が心臓血管システム内に脈動流を創生するので、望ましい。医療器具のテストにより、例えば、流体力学、トロンボゲニシテイ、細胞の補充／コロニー作りおよび／またはバクテリア／菌のコロニー作りを研究することができる。評価は広範囲の条件にわたり行うことができ、条件は例えば、流れ率、脈動率、圧力、前後流動期間、温度およびｐＨを変えることにより達成され得る。
【００２１】
一般に、適当な医療器具は人工装具であり、この装具は体内の対応する構造物に似るように形成される。この人工装具は対応する天然の構造体の代わりに使用され得る。他の人工装具は損傷したまたは病気にかかった天然の構造体を補修するために使用される。医療器具は受領患者内への長期間の移植に好適な人工装具の器具または構成要素であり得る。一般的に、患者は動物であり、好ましくは人のような哺乳類である。人工装具は肝細胞のような、移植されないテイッシュー補強器官を包含しており、肝細胞は外部で患者の血液流に晒されて急性肝臓障害にかかっている患者の寿命を延ばす。他の好適な医療器具は、例えば、カテーテルまたはその構成要素のような経皮器具を包含し、これらの経皮器具は使用中に患者の血液流内へ挿入される。更に、好適な医療器具は細胞培養支持マトリックスを包含している。
【００２２】
ここに記述されている流れシステムは好ましくは直接流体を脈動させる脈動ポンプを使用することなく脈動流を作る。或る実施例においては、他の機械的操作により誘起され、その際、流れシステム内に配置した特殊なポンプで流体に対して局部的な駆動力を直接適用することはしない。或る実施例においては、システムを通る液流はシステムまたはその一部を動かすことによって得られる。例えば、流体を収容している、例えば円形閉ループ導管がその中心周りに回され得る。導管と流体との間の相対速度差が、それにより導管内に装着された医療器具を通る相対液流を創生する。導管内にバルブ付人工装具であり得る１個のチェックバルブを配置することにより、医療器具を通る流体の流れは導管の回転方向を逆にすることにより停止され得る。このような方法で、医療器具を通る脈動流が得られる。
【００２３】
別の実施例においては、連続ポンプが使用されてループ導管を通る液流が始まる。ループ導管の一部が複数の別の枝流を包含してもよい。導管の各枝は１個のバルブを包含し、そのバルブは特別の枝への流れを制御する。好ましい流れ制御バルブはピンチクランプを包含している。１個またはそれより多い医療器具が１個またはそれより多い枝内に配置される。好ましい実施例においては、少なくとも１個の枝が医療器具を包含していない。医療器具部分の脈流は流れ制御バルブの交互の開閉により作られる。
【００２４】
流れシステム内にある生育可能な細胞を収容した流体は、血液、培養基または他の流体／液体であり得る。血液は体内条件に対応する粘度および組成を備えているので、血液は体内の条件により近似したものとして使用され得る。この流れシステムは酸素化、栄養導入、細胞導入および他の操作を実施するための要素を包含し得る。特に酸素および栄養に関する流体条件の維持は、近似生物学的条件下でのより長い期間の評価および長期間にわたる細胞の生育可能性および細胞機能の保持を許容する。
【００２５】
医療器具は合成材料および／またはテイッシュー材料を包含している。流体が生育可能な細胞を包含している場合は、流れシステムは生物学的代表条件下における細胞と医療器具の相互作用の評価に使用し得る。この流れシステムは一般に使用中には殺菌状態に保たれる。この流れシステムは医療器具の脈動流との性能評価に使用することができ、上記脈動流は生育可能な細胞を包含していない流体の体内条件と同じである。
【００２６】
別の実施例においては、この流れシステムは医療器具の細胞コロニー作りの評価に使用し得る。代わりに、もし人工装具が当初から生育可能細胞を備えている場合は、流れシステムは人工装具のような細胞の連続機能および／または循環流体内の細胞に晒された後の異なる細胞タイプの結合体の評価に使用し得る。もし人工装具が当初から生育可能細胞を備えていない場合は、流れシステムは１個またはより多いタイプの生育可能細胞の人工装具との結合の評価に使用し得る。
【００２７】
同様に、他の実施例においては、流れシステムは生物学的適合性のある材料の特性の検査に使用し得る。この生物学的適合性のある材料は人工装具のような細胞の連続機能および／または循環流体内の細胞に晒された後の異なる細胞タイプの結合体の評価に使用し得る。流れシステム内の構造は広くは実施例をカバーするために医療器具と呼ばれ、実施例内では流れシステム内の構造は人工装具またはカテーテルであり、これらは合成材料および／またはテイッシューから形成されており、これはあらゆる目的のためにシステム内に配置された他の生物学的適合性のある材料と同じである。別の実施例においては、流れシステムは例えば、生物学的に代表的な条件下での培養細胞に使用され得る。
【００２８】
（流れ装置）
流れ装置は、蠕動ポンプまたはダイヤフラムポンプのような、流体上に局部的脈動力を付与するポンプを使用することなく、改良された脈動流を提供する。このようにして、生育可能細胞に損傷を与え得る脈動ポンプにより付与される力は除去される。脈動流体運動が心臓の鼓動により誘起される運動と似ているので、脈動運動はバルブ付人工装具、特にチェックバルブとして機能する心臓バルブ人工装具の製造または性能テストに望ましい。
【００２９】
バルブ付人工装具のようなチェックバルブを含む或る実施例においては、脈動流運動は流れシステムまたはそれらの部分の一方への動きおよびそれに続く逆方向の動きにより誘起される。非脈動ポンプを使用した他の実施例においては、脈動流運動はループ状導管内の流体を連続的にポンピングしかつ流れループ内の複数の枝に至るバルブを選択的に開閉することにより創生される。もしバルブが適当に開閉すると、枝内の流れは脈動特性を備える。
【００３０】
（システムの一部の動きを伴う実施例）
流体を収容した導管が動くと導管と流体との間に相対運動差が起こる。これは流体が静止状態に留まるのに対して導管が流体を越えて動くことにより起こる。導管内にチェックバルブをオプショナルに配置すると導管に対する脈動流の特性の更なる制御が許容される。導管の動きは、例えば、回転または直進であり得る。
【００３１】
回転運動に基づく第１実施例が図１内に概略的に示されている。脈動流装置１００は１個の管１０２、１個の医療器具取付台１０４、および１個の駆動システム１０６を備えている。管１０２は医療器具台に連結して液流のための１個の閉じたループを形成している。
【００３２】
管１０２は有害でない材料から形成されており、その材料は流体１１０に対して不活性である。好適な材料は、例えば、ステンレススチールのような金属、およびポリシリケート、ポリエチレン、ポリビニールクロライドおよびそれらの組合せ体のような生物学的適合性のあるポリマーを包含している。好適な管１０２はシリコン管を包含している。
【００３３】
台１０４は医療器具の構造に基づくどのような構造も取り得る。一般的に、台は医療器具を取り外し可能に支持し、従って医療器具は後で台から損傷を受けることなく取り外し得る。例えば、医療器具がテイッシュー構造であると、台１０４はテイッシュー構造を流体の流れの中に選択した角度で保持するクリップまたは他の保持部材を有するプラットフォームであり得る。好ましい実施例においては、台は流れの直径を変えずかつ流れの状態に有害なまたは不利な影響を与えない。流れ内の混乱を減すとそれに対応して細胞の損傷が減少する。
【００３４】
好ましい実施例においては、医療器具は機械式バルブ、ポリマーバルブまたはテイッシューベースドバルブのようなバルブ付人工装具である。バルブ付人工装具のために、台１０４は概ねバルブを保持しかつシールを提供し、従って流体はバルブ周りを流れることなくバルブを通して流れる。圧力変換器１１２、１１４が台１０４に支持された医療器具近傍の液流中に配置され、医療器具前後の圧力差の計測を可能にし得る。
【００３５】
医療器具がバルブを包含しているか否かに拘わらず、流れシステムは所望流れ特性を得るためにチェックバルブを備え得る。もし医療器具がバルブ付人工装具のようなバルブを備えていると、適正に装着された医療器具自体が所望の流れを提供するためのチェックバルブとして機能し得る。一般的に、流れシステムは複数の医療器具台および／または複数のチェックバルブを備えることができ、これらの全て、一部またはゼロが医療器具となる。以下において、流れに影響を与えるチェックバルブは流れシステム内の液流との関連するものとして記述される。これらのチェックバルブはバルブ付人工装具のような医療器具であってもよくまたはそうでなくてもよい。もしチェックバルブが医療器具であれば、チェックバルブ台も医療器具台として機能する。
【００３６】
駆動システム１０６は管１０２および台１０４を回転可能な各種デザインを包含し得る。一つの実施例において、管１０２および台１０４はターンテーブルのようなプラットフォーム１０８上に配置される。回転ユニット１１６がターンテーブル１０８を回す。回転ユニット１１６は例えばサーボモーターまたは空圧駆動機構を包含し得る。
【００３７】
好ましい実施例において、サーボモーターは回転ユニット１１６内に使用され得る。図２において、サーボモーター１５０はプラットフォーム１０８を駆動するために駆動カプラー１５２を回す。好適なサーボモーターは、例えば、オハイオ州クリーブランドのパーカー  ハニフィン社から入手可能なパーカー  モーション  アンド  コントロール  モデルＤＲ５０７０を包含している。
【００３８】
別の実施例において、回転ユニット１１６はリニアーアクチュエーターに連結された回転駆動カプラー１５２を包含している。リニアーアクチュエーターの動きが駆動カプラー１５２を回す。リニアーアクチュエーターの動きはエアータンクまたはコンプレッサーのような圧縮エアー源からの圧縮エアーにより制御される。
【００３９】
図３の部分断面内に示されているように、脈動流は概ね円形の流れシステム１００をその中心周りに繰り返し回しては止めることにより作られ得る。回転が開始すると、流れシステム１００の構成要素は流体１１０に対して動く。このようにして、流体１１０は流れシステム１００内に装着されている医療器具を含む全ての構成要素を通過する。回転の開始と停止の繰返しにより、流れシステム１００に対する液流は脈打たされる。回転の開始と停止の繰返しにより、流れは流れシステム１００の回転要素に対して繰返し逆転され得る。このようにして、流れシステム１００内に装着されている医療器具は前進液流、停止液流または逆向き液流に晒される。相対流の率および方向は流れシステム１００の角速度および回転方向の制御により調整し得る。
【００４０】
もし流れシステム１００内の医療器具を逆流に晒さないように脈動流を形成したい場合は、図３の部分断面図に示されているように流れシステム１００内に１個のチェックバルブ１６２が配置され得る。管１０２に固着されているチェックバルブ台１６４はチェックバルブ１６２を保持している。
【００４１】
チェックバルブを選定する時、好ましいバルブは液流の直径内の乱れを減す。概ね、流体１１０および流れシステム１００の間の摩擦およびドラッグの量が低いことが望まれる。好適なチェックバルブは心臓バルブ人工装具のようなバルブ付人工装具を包含しており、その際には医療器具自体がチェックバルブとして機能する。
【００４２】
図３内に配列されているように、流れシステム１００が図示の方向に回転すると、チェックバルブ１６２は開き、管１０２の壁は流体１１０を通して動かされ、相対速度線図１６６、１６８が形成される。図４において、回転期間が増すと、管１０２の内壁および流体１１０の間の相対速度線図１７０、１７２は、流体が摩擦により回転方向に動き始めるので低減される。時の経過による相対速度の変化量は各種のファクターに依存し、そのファクターは、例えば、回転の角速度、回転継続時間、管の直径、管１０２の内壁の面特性、流体の粘度、および流れシステム１００内の医療器具の形や取付け方向などを包含している。
【００４３】
図５内に示されているように回転が逆にされると、流体マスがチェックバルブ１６２上に力１７４を及ぼし、それを閉ざす。チェックバルブ１６２が閉じると、チェックバルブ１６２は流体１１０を回転方向に駆動する。流体１１０および管１０２の間の相対速度線図はゼロに減り、流れは停止する。このようにして、回転方向を繰返し変えると脈動流となる。
【００４４】
閉塞位置でバルブ付人工装具１６２に加えられる力はベクトル力線図１７４で概略的に示されている。閉じたバルブ付人工装具上に作用している力の大きさは、流れシステムが配置されている面に対して直角な閉じたバルブ付人工装具の断面積、バルブ上に作用している流体１１０のマス、および流れシステムの回転角速度などの関数である。
【００４５】
流れの率および相対流の方向は流れシステム１００の角速度により制御される。全体の直径が約１８インチ（４６ｃｍ）で管の直径が約３／４インチ（１．９１ｃｍ）のシステムで、チェックバルブを通しての平均流れ率が毎分４リッター、脈動率が毎分６０回で、その際にバルブが１サイクルの５０％とするには、１パルスのための回転角７５°を要する。回転の方向は各サイクルについて前進と後退の間で往復し、チェックバルブが開閉し、これは所望時間間隔作動のバルブ付人工装具で可能となる。
【００４６】
流れシステム１００内にある流体の圧力の制御が望ましいかもしれない。大気圧を越える基礎圧力は流体を収容している管１７８（図１）を流れシステム１００に単に追加しかつその管を流れシステム１００の上方に向けることにより達成され得る。流体１１０の圧力は管１７８内にある流体１１０のヘッドにより指示される。もし所望圧力が実際的でない管高さを要する場合は、流体１１０の上方にあるガス空間を注射器、蝶ねじまたは所望ガス圧力の入手保持に使用し得る他の器具で圧縮可能である。流体１１０がガスに直接接触することを望まない場合は、ガス空間を流体１１０から分離するための膜状ダイヤフラムが使用され得る。他の実施例において、システムは所望圧力に制御された圧力室内に配置される。
【００４７】
流れシステムの全流体量は管の直径および／または長さの増加により増大され得る。システムの全体量は好ましくは約１リッターより少なく、好ましくは約８５０ミリリッター（ｍｌ）より少なく、より好ましくは約４００ｍｌから約７５０ｍｌであり、かつ更に好ましくは約４００ｍｌから５００ｍｌ（１人の献血人から集められる全血液の最大許容量であり、以下血液１ユニットと称する）である。内径約３／４インチ（１．９１ｃｍ）の管を使用すると、その管は直線フット当たり約８７ｍｌ（２．８５ｍｌ／ｃｍ）の体積を有する。もし流れシステムが複数のチェックバルブを備えておれば、医療器具台内に追加体積のための余裕が作られなければならない。このようにして、約５００ｍｌのシステム体積を達成するためには、２個の医療器具台を有するシステムのために約２．５フィート（７６．２ｃｍ）から約３．５フィート（１０６．５ｃｍ）の管が使用され得る。
【００４８】
単一の脈動流システムは複数の医療器具台を包含し得る。脈動流は、前述のように、１個のバルブ付きまたはバルブ無しで達成され得る。図６において、脈動流システム１８０は１個のループ状管１８４に略対称的に連結された２個の医療器具台１８２を備えている。２個より多い医療器具台も包含されることができ、かつこれらの台は管のループ内に、隣接して、対称的に、または他の所望の構造で配置され得る。しかしながら、もし台がバルブ付人工装具の保持を意図しかつ各バルブ付人工装具が同様な条件、即ち閉塞時にバルブのリーフレット上に同じ力が掛かることが目的であるならば、台の対称配置は好ましい。対称配置により、流れシステムの回転方向が逆になりかつバルブ付人工装具のリーフレットが閉じた時に各バルブ付人工装具は流れの均一なマスに晒される。台１８２により支持されている医療器具に拘わらず、対称配置は回転中における回転力をバランスさせ易くする。
【００４９】
複数のバルブ付人工装具のようなチェックバルブを有する流れ内の脈動流は、単一チェックバルブ付きの流れと類似している。例えば、２個のチェックバルブ付きの時計方向の回転は図７の部分断面図に示されている。チェックバルブ台１９０はバルブ付人工装具１９２を管１０２内に確保している。管１０２が矢印で示されているように時計方向に回されると、管１０２の内壁と流体１１０の間の相対速度の差により流れが生じ、それは速度ベクトル１９４により概略的に示されている。この流れはバルブ付人工装具１９２を開く。
【００５０】
回転速度が減少しまたは管１０２の内壁と流体１１０の間の摩擦が流体１１０を回転方向へ牽引し始めると、流体１１０と管１０２の内壁との間の相対速度線図も減少する。減少した相対速度線図は図８内に相対速度ベクトル１９６により概略的に示されている。
【００５１】
図９において、回転方向が逆になると、バルブ付人工装具１９２は流体１１０のマスがリーフレット上に作用するため閉じる。閉塞時にバルブ付人工装具１９２に対して適用される力は力線図ベクトル１９８で概略的に示されている。閉塞されたバルブ付人工装具上に作用する力の大きさは、流れシステムの配置されている面と直角な閉塞バルブ付人工装具の面積と、バルブ上に作用している流体１１０のマスと、流れシステムの回転の角速度との関数である。
【００５２】
バルブ台の代わりの実施例が図１０、図１１の部分断面図内に示されている。この実施例は別の流路を提供し、この流路はバルブ付人工装具のリーフレットに適用される力の更なる制御を許容する。バルブホルダーブロック２１０はメインチャンネル２１６内に第１チェックバルブ２１４を保持する第１バルブ台２１２を備えている。好ましい実施例においては、チェックバルブ２１４はバルブ付人工装具であり得る。バイパスチャンネル２１８はバルブ台２２１で支持された第２チェックバルブ２２０を選択的に備えることができ、この第２チェックバルブはチェックバルブ２１４が閉じている時にはチェックバルブ２２０が開き、逆もまた同じになるように、チェックバルブ２１４に対して逆構造とされている。このようにして、バイパスチャンネル２１８はチェックバルブ２１４が閉じている時にメインチャンネル２１６周りにバイパス流を許容する手段を提供する。バルブホルダーブロック２１０のハウジングは例えば、ポリカーボネート、ポリスチレン、および／またはアクリル  ポリマーのような、好ましくは透明な、生物学的適合性のある材料で作られており、従ってバルブは流れシステムの動作中に見ることができる。
【００５３】
バルブ台２１２は好適にシールされてチェックバルブ２１４外縁からの流れまたは流れシステム外への漏れが確実に阻止されるように注意が払われるべきである。Ｏリング、接着剤、ガスケット、音波溶接および当業界で通常使用されているものを含む他の液密シール形式の使用が適用され得る。流れシステム内の流体に接する全ての構成要素としては、流れシステム内に生育能力のある細胞がある時には生物学的適合性のある材料が好ましい。バルブホルダーブロック２１０を通る流れチャンネルの設計は、流路輪郭の異常が流れを乱し得るのでチャンネルが概略的な循環流路形状を変えないようにされるべきである。例えば、動きが回転である時には、メインチャンネル２１６を通る流れが流れシステムの周縁をできるだけ形成する。概ね円形流路が好ましいが、楕円形流路付きの実施例も使用され得る。
【００５４】
図１０内に示されているように、流れシステムは矢印２２２で示されているように時計方向に回される。相対的速度線図２２４の液流は上記の回転により形成される。チェックバルブ２１４は流動中に作用する流体１１０のマスにより開く。同様に、チェックバルブ２２０は時計方向回転中にその上に作用する流体１１０の作用により閉じる。図１１において、システムは矢印２２６で示されているように逆時計方向に回転している。その結果として、相対速度線図２２８は図１０内に示されている流れ方向と反対方向に形成される。チェックバルブ２１４はリーフレット上に作用する流体１１０のマスにより閉じ、チェックバルブ２２０はその上に作用する流体のマスにより開く。チェックバルブ２２０を通しての流動を許容することにより、チェックバルブ２１４のリーフレット上に力を及ぼす流体のマスは減る。このようにして、リーフレットに及ぼされる力はバイパスチャンネル２１８の設計によりより正確に制御され得る。バイパスチャンネル２１８を通しての流れに影響するファクターは、バイパスチャンネル２１８の直径、バイパスチャンネル２１８と流れチャンネル２１６の間の角度、およびバイパスチャンネル２１８の面仕上げ度を包含している。一般的に、より大きい直径のパイパスチャンネル２１８はチェックバルブ２１４上に及ぼされる力を減す。代わりに、縮小された直径のチャンネル２１８はチェックバルブ２１４上に及ぼされる力を減すであろう。
【００５５】
１個の流れシステム内に複数のチェックバルブがある場合は、もし１個のバルブが当初閉じていると、幾らかのバルブは開放状態に留まり、かつ流れシステムは流れシステム内の流体マスが全てのバルブに分配される形にはならない。もしこのようなことが起こると、ひとたび１個のバルブが閉ざされると、対応する流動が停止し、残りのチェックバルブ上には力が全く作用しなくなる。図１０、図１１内のバルブホルダーブロック２１０は複数のバルブの一つが閉じるという状況の阻止に有効であり得る。特に、バルブホルダーブロック２１０のバイパスチャンネル２１８を通しての液流は連続した液流を可能にする。このようにして、流体のマスは流れシステム全体に分配されるので、閉塞力は全てのチェックバルブに分配される。
【００５６】
回転が流れを始めるのに便利である一方、他の動きも同様に有効であり得る。例えば、並進運動は流れの誘起に使用可能であり、流体内におけるコリオリの力や遠心力のような角力が減少する。２個のチェックバルブ／バルブ付人工装具を保持している好適な流れシステムが図１２、図１３内に示されている。流れシステム２５０はリザーバー２５２、２５４と合流する管２５２、２５４を備えている。各管２５２、２５４は医療器具台２６０、２６２を備えている。或る実施例においては、医療器具はバルブ付人工装具である。図１２、図１３内に示されているように、バルブ付人工装具２６４、２６６は夫々医療器具台２６０、２６２により保持されている。
【００５７】
もし流体１１０のガスとの接触が不利な場合は、リザーバー２５６、２５８は適当な可撓性または弾性のある生物学的適合性コンテナーであり得る。コンテナーには蒸発および流体１１０内の可能な浸透性を避けるために低い湿気通過率の材料の選択が望ましい。酸素および炭酸ガス透過性への配慮は流体１１０の酸素圧力およびｐＨ制御に使用される方法によっては適当である。流体１１０が可撓性／弾性リザーバーに入りまたは出ると、体積変化に適合するように膨張、収縮する。このようにして、流体１１０はガスと直接接触することはなくなる。もし流体１１０のガスとの接触が不利ではない場合は、リザーバー２５６、２５８は管２５２、２５４の上方に空の体積を持たなければならない。更に、各リザーバーは好ましくは管２５２、２５４の上方に流体のための充分な余分空間を備え、一方から他方のリザーバーへの流体の移動時にガスが管２５２、２５４へ入ることがなくなる。泡立ちおよび／または細胞の損傷を避けるために流体の撹乱を制限することは好ましい。このようにして、リザーバー２５６、２５８およびリザーバー２５６、２５８と管２５２、２５４の接続部および管２５６、２５８と医療器具２６０、２６２の接続部の設計時に、流体１１０の層流の維持が試みられるべきである。
【００５８】
並進運動を起すには、どのような好適な駆動システムも使用可能である。例えば、そのシステムはシェーカーテーブルまたは同種のものの上に配置されたプラットフォーム上に装着され得る。図１２内に矢印２６８により示されているように、流れシステム２５０は右から左へ並進される。この動きは管２５２内に相対速度線図２７０により示されているような流れを誘起する。この流れはバルブ２６４を開き、かつ流体１１０のマスが力ベクトル２７２で概略的に示されているようにリーフレット上に力を及ぼすとバルブ２６６を閉じる。リザーバー２５８はリザーバー２５６内の流体体積の減少に直接対応して流体体積が増大する。
【００５９】
並進運動は図１３内で矢印２７４により示されているように左から右へと逆になる。この運動は管２５４内に相対速度線図２７６により示されているように流れを誘起する。この流れはバルブ２６６を開き、かつ流体１１０のマスが力ベクトル２７８で概略的に示されているようにリーフレット上に力を及ぼすとバルブ２６４を閉じる。リザーバー２５６はリザーバー２５８内の流体体積の減少に直接対応して流体体積が増大する。
【００６０】
他の実施例は上述の回転および並進実施例の好ましい特徴を組み合わせている。これらの実施例においては、２個の反対部分は同時に反対方向に並進させられる。流体のリザーバーは不要である。管は非常に可撓性を有する必要があり、従って管は管によって形成された長円形の２個の端部周りに巻き付く。図１４−１７において、流れシステム２８０は可撓性と、生物学的適合性のある管２８２を備え、その管は流体１１０を保持しているプラチナムキュアードシリコン管のようなものである。管２８２はローラー２８４、２８６周りを回転するが、管２８２をガイドするためには他の構造も同様に使用可能である。
【００６１】
図１４において、矢印２８８で示されている図底部と矢印２９０で示されている上部の管２８２の同時の動きは動きの開始時に速度線図２９２、２９４の流れを創生する。図１５において、流体の２部分２９６、２９８が２個のマーク付き管壁部分３００、３０２と共に描かれている。図１６において、矢印２８８、２９０により示されているように管２８２の反対側が速く動くと、流体部分２９６、２９８はマーク付き管壁部分３００、３０２により示されているように、管２８２が動いている間に比較的に静止状態に留まる。管２８２の移動速度が高い時には、管２８２と流体１１０の間にはドラッグは殆どない。従って、流体と管との間に相対的な動きが形成される。
【００６２】
図１７において、矢印３０４、３０６により示されているように反対方向への緩やかな動きに引き続き、流体部分２９６、２９８は流体部分２９６、２９８およびマーク付き管壁３００、３０２との間で概ね同じ相対位置を維持するように動く。管２８２の動きが低いと、流体１１０と管２８２との間に顕著なドラッグが生ずる。このような繰返しサイクルが脈動流を誘起する。図１５−１７内に図示したように流体部分２９６、２９８を描くことにより、混合または拡散は殆ど生じないと考えられるが、図示の基本的な概念は流体の拡散および／または混合によっても変わらない。
【００６３】
図１８−２０において、流れシステム３２０は流体１１０を保持した生物学的適合性を有する可撓管３２４内に１個のチェックバルブ３２２を備えている。管３２４はローラー３２６、３２８により所定位置に保持されている。図１８において、流体部分３３０、３３２およびマーク付き壁部分３３４、３３６が示されている。矢印３３８、３４０により示されている管３２４の反対部分の速い移動後の流れシステム３２０が図１９内に示されている。速い移動に伴い、管３２４と流体１１０の間には殆どドラッグがなく、従って流体部分３３０、３３２は静止状態に留まる。チェックバルブ３２２は管３２４と共に運ばれる。矢印３３８、３４０により示されている並進運動は速度線図３４２、３４４におより示されている相対流れを形成する。図２０において、流れシステム３２０は管３２４の反対部分が図１９の当初位置から矢印３４２、３４４により示されている方向に移動しだした後の状態を示している。流体１１０のマスがチェックバルブ３２２上に掛けられるので、チェックバルブ３２２は閉じ、これにより流体１１０および流体部分３３０、３３２を回転方向に駆動する。マーク付き管部分３３４、３３６は同様に矢印３４２、２４４方向へ動く。この例においては、流体１１０は１サイクル後には時計方向へ一定の正味運動を行う。このような繰返しのサイクル運動が脈動流を誘起する。１個より多いチェックバルブを流れシステム内に配置し得る。その場合、図１０内に示されているような、バイパス流を許容するようなバルブ台を使用すると、図１０、図１１で記述したように、複数のバルブが適切に閉じることを可能にする。
【００６４】
上記実施例において、システム内の流体の酸素含有量は管１０２をガス透過性ポリマーで構成することにより保持し得る。好適な管材料は、例えば、バーナント社、バーリントン  イリノイ州から入手可能なプラチナムキュアードシリコン管を包含している。このシステムは制御された環境室内に配置され得る。制御環境室内の酸素分圧は管１０２内の流体を所望レベルの酸素化状態に保持するのに適当な値に保持される。同様に、２酸化炭素はｐＨ制御のために管を通して透過可能である。生育能力のある細胞を含む実施例のためには、流体のｐＨを約６．０と約９．０の間、好ましくは約７．２から約７．６ｐＨの生物学上の値近傍にＣＯ２の濃度を変えることにより制御することが一般的に望ましい。制御環境室内のガスは所望の構成と圧力に保持され得る。
【００６５】
そのような実施例は図２１内に概略的に示されている。流れシステム３８０は制御環境室３８２内に配置されている。制御環境室３８２は１個のガス源３８４に連結されている。ガス源３８４から制御環境室３８２内への流れはガス入口バルブ３８６により制御される。ガスは制御環境室３８２からガス出口バルブ３８８を通して排出される。制御環境室３８２内での所望ガス混合率を維持するために、ガスはガス源３８４により供給され、かつ不要ガスはバルブ３８８を通して除去される。制御環境室３８２内の温度も所望範囲内に保持される。
【００６６】
代わりに、酸素化はガス交換システムを使用して行うかまたはガス交換装置を流体交換装置と直列に配置して行い得る。更に、流体を熱交換器を通して流すような各種の加熱／冷却配置が流れシステムを所望温度に保持するために使用され得る。一般に、このシステムは例えば、約４℃から約４２℃の温度範囲より上で作動するように設計され得る。生理的条件をシミュレートした実施例においては、温度は約３５．０℃および３８．０℃の間で許容公差約０．５℃の値にセットされる。
【００６７】
流れシステム１００内の流体を補充または交換するために、流体交換システムが管１０２に装着され得る。好ましくは、流体交換システムは静止状態であり、かつ管１０２に対して回転または並進しない。静止流体交換システムを備えることはより大きい設計上の選択肢を提供する。
【００６８】
図２２内に示されている一つの実施例において、流体交換システム３９０は可撓管３９２、３９４を通して管１０２に連結されている。流体交換システム３９０はポンプ３９６および流体交換装置３９８を備えている。ポンプ３９６は管１０２内の脈流を乱すことなく管１０２から流体交換システム３９０を通しての流れを保持する。流体交換システムと管１０２の間の連結が好適な可撓性要素を備えている限り、移動流れシステムに対して静止状態の流体交換システムを備えることに困難はない。
【００６９】
しかしながら、もし回転管１０２が３６０度以上１方向に回転すると、可撓管３９２、３９４は縺れ得る。管３９２、３９４と流体交換装置との連結は管の縺れを防ぐためにスリップリング付きで構成され得る。スリップリングアセンブリーは流体交換のためと同様に、医療器具と静止電気ワイヤーとの連結を許容する。スリップリング付き流れシステムの断面が図２３内に示されている。流れシステム４００は管１０２を支持している回転ターンテーブル４０２を包含している。モーター４０４がターンテーブル４０２を制御している。モーター４０４は回転サポート４０６および静止ベース４０８を包含している。シャフト４１０がモーター４０４およびターンテーブル４０２を通して延び、かつシャフト４１０はターンテーブル４０２と共に回転する。シャフト４１０は電気スリップリング４１２と連結している。プラットフォーム４１４はターンテーブル４０２に連結しかつターンテーブルと共に回転する。流体スリップリング４１６はプラットフォーム４１４上に休止している。
【００７０】
静止ワイヤー４２０と回転ワイヤー４２２は電気スリップリング４１２と接続している。静止ワイヤーは静止電気器具および／または動力源と接続しておりかつターンテーブル４０２と共には回転しない。回転ワイヤー４２２はシャフト４１０を上昇しかつ流れシステム内で回転している電気要素および多分管１０２内の医療器具と連結する。図２４において、スリップリング４１２は静止リング４２４およびシャフト４１０と連結した回転リング４２６を備えている。静止ワイヤー４２０は静止リング４２４上の電気ターミナル４２８と接続している。回転リング４２６またはその一部は回転ワイヤー４２２に対して電気的に伝動しかつ連結されている。導電ブッシュ４３０がターミナル４２８を回転リング４２６に接続しかつ静止ワイヤー４２０と回転ワイヤー４２２の間の通電を提供している。１個のベアリングアセンブリーが回転リング４２６と静止リング４２４の間の回転を提供している。電気スリップリングアセンブリーはフィブリキャスト社、サウス  Ｅ１、カリフォルニア州から購入可能である。
【００７１】
流体スリップリング４１６の一実施例が図２５内に示されている。流体スリップリング４１６は１個の静止インナーコアー４４０およびインナーコアー４４０周りに回転する回転リング４４２を備えている。Ｏリング４４４または同種のものが回転リング４４２とインナーコアー４４０の間に液密シールを提供している。この実施例においては、インナーコアー４４０は２個の静止した流体通路４４６、４４８を包含している。図２３内に示されているように、流体交換装置３９８との接続を通して、静止流体通路４４６は管１０２へ追加の流体を提供し、静止流体通路４４８は管１０２からの流体を除去する。回転リング４４２は静止流体通路４４６、４４８と夫々連通した環状空洞４５０、４５２を備えている。環状空洞４５０、４５２は夫々回転流体通路４５４、４５６と接続している。回転流体通路４５４、４５６は管１０２と連通した管４５８、４６０と連結している。このようにして、回転または並進流れシステムからの流体は静止流体交換システムにより交換され得る。
【００７２】
流体交換装置３９８は流体交換のために流体供給リザーバーおよび配水コンテナーのような各種の要素を備え得る。或る実施例においては、透析装備が管１０２からの流体に使用され、透析カートリッジを通して適当な流体と接触させ栄養と排水を交換させ得る。透析カートリッジに接触する流体は所望の構成を維持するのに適当になると取り替えられ得る。流体交換装置のためには流体全体を交換する実施例のような他の構造を使用することもできる。例えば、蠕動ポンプのような１個またはそれより多いポンプを新たな流体をシステム内へ送るために使用することができ、システム圧力およびまたは他のポンプが現存する流体と取り替えられる。交換される流体は、例えば、細胞懸濁液、血漿または全血液のような体液、培養基、食塩水、水、または所望の濃厚糖液、プロセスまたはリンス剤を包含し得る。
【００７３】
流体を静止源から回転流れシステムへ引き渡すための流体スリップリングの使用は回転流れシステム内にある酸素添加剤へのガスの引渡しのためにも有益であり得る。同様に、温度制御流体を回転流れシステム内にある熱交換器へ供給するためにも有益であり得る。
【００７４】
選択された材料に基づき、適当な化学的、熱または放射に基づく殺菌方法はシステム構成要素の殺菌に使用され得る。感染予防状態での無菌構成要素アセンブリーは医療器具テストおよび／または製造のための無菌システムを提供する。代わりに、構成要素は組み立てられそれから適当な殺菌方法を使用して殺菌され得る。
【００７５】
温度、圧力、流れ率、ガス含有量、ガス組成、および同種のもののようなパラメーターの調節は、観察、センサー解読、および同種のものにより所望の作動条件を達成するために操作者により手動で調節可能である。特に、好適な温度センサー、圧力センサー、ｐＨセンサー、ガスセンサーおよび同種のものを流れシステム内に配置してシステムパラメーターに対するモニターおよび制御維持がなされ得る。代わりの実施例において、マイクロプロセッサーベースのコントローラーが１個またはそれより多い作動パラメーターのモニターおよび／または調節のために使用され得る。制御機能はユニックス（登録商標）、ウインドウズ（登録商標）または他のコンピューター動作システムを使用した市場で入手可能なソフトウエアーの使用により統合され得る。このことは上記実施例および後述する実施例についても正しい。
【００７６】
（脈動流を有する連続ポンプ付きの実施例）
別の実施例において、連続流ポンプが枝状通路を有する閉塞ループを通して流体を循環させるのに使用されている。循環流体は医療器具台を通して流れをバルブにより交互の枝通路に導くように制御することにより脈動され得る。各枝状通路はバルブ付人工装具のようなチェックバルブを含み得る。もし医療器具が通路内のチェックバルブとして装着されているバルブ付人工装具である場合は、圧力リリーフ管が医療器具台に接続されてポンプから枝状通路への流れが停止した時に医療器具前後に圧力差を創生し得る。
【００７７】
連続ポンプを使用した流れシステムの実施例が図２６内に示されている。流れシステム５００は流れループ５０４に接続されたポンプ５０２を備えている。遠心ポンプのような好ましいポンプが流体を連続的に送り出す。ポンプ５０２からの流体はチャンネル５０６を通して流れることができ、このチャンネルはバルブ付人工装具のような医療器具５１０を支持している台５０８を有する。医療器具台５０８はチャンネル５０６の流れ内に医療器具５１０を概ね保持している。好ましい実施例においては、医療器具５１０はバルブ付人工装具であり、この人工装具はチャンネル５０６を通しての流れがバルブを通過するように配置されている。この好ましい実施例は、医療器具５１０がバルブ付人工装具５１０として述べられている以下の議論の焦点である。
【００７８】
同様に、ポンプ５０２からの流体はバイパス管５１２内へ流入し得る。流れレストリクター５１４はチャンネル５０６およびバイパス管５１２からの流れがループ５０４に沿いポンプ５０２へ還流するのを制御する。流れレストリクター５１４は流れレストリクター５１４の下流側の圧力を上流側に対して降下させる。圧力リリーフ管５１６の一端は流れ制御バルブ５３２と台５０８の間のチャンネル５０６に接続し、かつ他端は流れレストリクター５１４の下流側に接続している。生育能力のある細胞の循環のためには、流通路が少なくとも約０．５インチ（１．３ｃｍ）の内径を備えて増速による細胞の損傷を減すことが好ましい。
【００７９】
流れ制御バルブ５３０、５３２は夫々チャンネル５０６およびバイパス管５１２内への流れを制御する。好ましい実施例においては、流れ制御バルブ５３０、５３２は周期的間隔で自動的に開閉されるように制御される。一つの実施例においては、流れ制御バルブ５３０、５３２はピンチクランプである。流れ制御バルブ（ピンチクランプ）５３０、５３２は夫々エアーシリンダー５３４、５３６に接続され得る。エアーシリンダー５３４、５３６はベンテイング（通気）シリンダーであって、力および速度に対して高い精度の制御を提供し、これによりピンチクランプがチャンネル５０６またはバイパス管５１２への流体の流れを制限することができる。好適なエアーシリンダーはビンバ  製造会社、モネー、イリノイ州から入手され得る。エアーシリンダー５３４、５３６を開閉するためのガス源５３８からのガスの振分けはガスバルブ５４０により達成され得る。電子式タイマーのようなタイマー５４２がガスバルブ５４０を作動させてピンチクランプ５３０、５３２の所望の開閉率を提供する。好ましい実施例において、台５０８の上流側のピンチクランプは心臓鼓動の生体内脈動率とシミュレートするために毎分５０回から１２０回開閉する。バルブ付人工装具５１０を通る平均流れ率はポンプ５０２の速さおよび脈動周波数を変えることにより制御される。好ましい実施例において、バルブ付人工装具５１０を通る平均流れ率は毎分約１．０リッター（ｌ／ｍｉｎ）と約５．０ｌ／ｍｉｎの間の範囲内にある。流れ率はトランソニック  システムズ、イタカ、ニュウヨーク州からの超音波プローブのような流れ率センサー５４４により測定可能である。流れループ５０４内を循環する血液を有する実施例においては、流れループ５０４内の流体の総量は好ましくは約５００ｍｌであり、それは単一の献血者からの全血液が使用し得るからである。
【００８０】
動作中、ポンプ５０２から出た流体はチャンネル５０６またはバイパス管５１２内へ交互に流れる。ピンチクランプ５３２が開きかつピンチクランプ５３０が閉じていると、流体はチャンネル５０６およびバルブ付人工装具５１０を通して流れる。流れはバルブ付人工装具５１０を開く。バルブ付人工装具５１０を流通した後、流れは引き続き流れレストリクター５１４を通り、ポンプ５０２へ戻る。圧力リリーフ管５１６は非常に小さい内径を備えており、好ましくはチャンネル５０６の直径の約２５％より小さいので、圧力リリーフ管を通る流れは流れレストリクター５１４を通る流れよりもより制限される。バルブ５３０が開きかつバルブ５３２が閉じると、ポンプ５０２から吐出された流体はバイパス管５１２を通過する。
【００８１】
バルブ付人工装具５１０前後の圧力差の大きさは流れレストリクター５１４の調整により制御可能である。レストリクター５１４により流れに対するより大きい抵抗はバルブ付人工装具５１０の前後により大きい圧力差をもたらす。バルブ付人工装具５１０の下流側は流れレストリクター５１４のより高い入口圧力であり、一方バルブ付人工装具５１０の上流側は流れレストリクター５１４のより低い出口圧力である。好ましい実施例において、閉じたバルブ付人工装具前後の圧力差は約２０ｍｍ水銀（トル）から約１２０ｍｍ水銀（トル）、好ましくは約７０ｍｍ水銀（トル）から約１００ｍｍ水銀（トル）で変え得る。圧力差はバルブ付人工装具の対応両側に配置された圧力センサー５４６、５４８により計測可能である。市販の圧力センサーを使用することができる。
【００８２】
流れシステム内の流体の特性を維持するための追加の構成要素を包含させ得る。例えば、流れシステム５００は１個の熱交換器５５０を備えることができる。流れループ５０４内の流体は熱交換器５５０の管側５５１を通して流れる。温度が加熱／冷却要素５５２により制御されている流体は、熱交換器５５０のシェル側５５３を通して流れる。或る実施例においては、加熱／冷却要素５５２は温度の制御された水槽である。温度センサー５５４は流れループ５０４に連結されて循環している流体の温度を監視することができる。温度センサー５５４の表示に基づき、加熱／冷却要素５５２は熱いまたは冷たい流体を熱交換器５５０に供給して熱ループ５０４内を循環している流体を対応して加熱または冷却する。このようにして、流体の温度は上述のように、所望範囲内に保持される。
【００８３】
更に、流れループ５０４は酸素化装置５６０に連結され、流れている流体中のガス含有量を調整可能である。流れレギュレーター５６２が使用されて流れループ５０２から酸素化装置５６０への流れが制御される。酸素化装置５６０は、例えば、ガス透過性の膜または管を備えてガス交換を提供する。市販の酸素化装置が入手可能である。流れレギュレーター５６２は、例えば、管上のクランプまたは蠕動ポンプであり得る。蠕動ポンプはどちらかのピンチクランプ５３０または５３２が開放された時に圧力スパイクが起こると有効である。酸素化装置５６０内での負圧の発生が阻止される場合は、酸素化装置５６０を通る流体内にガスが入ることが阻止される。酸素化装置５６０は熱交換器５５０と組み合せられることができ、従って組合せ装置を通る流れはガス交換および温度制御の双方を受ける。
【００８４】
酸素化装置５６０は流れループ５０４の流れ内の酸素の圧力の制御に使用され得る。酸素化装置５６０内のガスの集中度を変えると流体内の酸素圧力が直接的に変わる。一般的に、酸素化装置５６０内のガスの流れはガス供給源５６４により供給される。ガス供給源５６４は好ましくは酸素、窒素および２酸化炭素の組合せ体であり、それは酸素化装置５６０へ入る前に混合され、加湿され、微粒子がろ過されかつ殺菌ろ過されている。
【００８５】
流れている流体中のｐＨ、２酸化炭素および酸素の分圧の監視は、日本国テルモ社からのＣＤＩシステムのような市販のセンサーにより計測可能である。センサー５６６は図２６内に示されているように、流れループ５０４内に挿入され得る。センサー５６６からの信号は酸素化装置５６０に入るガスの組成調整に使用し得る。
【００８６】
流体は入口ライン５７０を通して流れループ５０４内へ供給される。流れループ５０４内への流体の供給には重力または蠕動ポンプのようなポンプ５７２が使用される。ガスは排出ライン５７４を通して排出され得る。排出ライン５７４は好ましくは殺菌フィルターに接続されて流れループ５０４の汚染が阻止される。排出ライン５７４は流体で充満されてシステム内の基礎ライン圧が制御される。排出ライン５７４は流れループ５０４から取り除かれた余分の流体を貯蔵するためにも使用され得る。流体はサンプルポート５８０からまたは出口ライン５７６を通して流れループ５０４から取り出すことができる。流体の取りだしは重力、蠕動ポンプのようなポンプ５７８の吸引に基づき得る。
【００８７】
連続ポンプおよび複数の医療器具台を備えた流れシステムの別の実施例が図２７内に示されている。流れシステム６００は１個の連続流れポンプ６０２と１個の流れループ６０４を備えている。流れシステム６００は図２６内の流れシステム５００内の多くの特徴を包含している。しかしながら、流れシステム６００は医療器具台６１０、６１２付きの２個のチャンネル６０６、６０８を備えており、これは１個の医療器具台５０８付きの単一チャンネル５０６しか備えていない流れシステム５００と対称的である。圧力リリーフ管６４０が両チャンネル６０６、６０８に接続している。
【００８８】
医療器具台６１０、６１２は夫々のチャンネル６０６、６０８の流れ内に医療器具６１４、６１６を概ね保持している。好ましくは、医療器具６１４、６１６はバルブ付人工装具であり、これらは対応するバルブを通過するチャンネル６０６、６０８を通る流れができるように配置されている。以下の記述は医療器具６１４、６１６がバルブ付人工装具６１４、６１６とされている好ましい実施例に焦点が当てられている。
【００８９】
バイパス管６２０は流れループ６０４と接続し、これは別の通路としてチャンネル６０６、６０８と並列している。流れ制御バルブ６２４、６２６、６２８は夫々チャンネル６０６、６０８およびバイパス管６２０内の流れを制御する。或る実施例においては、流れ制御バルブ６２４、６２６、６２８はピンチクランプであるが、他のバルブも使用可能である。図２６に関連して上述したように、ピンチクランプの開閉はエアーシリンダーにより制御され得る。或る実施例においては、流れ制御バルブ６２４、６２８は単一のエアーシリンダー６３０に接続され、従って流れ制御バルブ６２４、６２６は共に開閉する。代わりに、各流れ制御バルブ６２４、６２６はエアーシリンダー６３０、６３２に対して個別に制御され得る。流れ制御バルブ６２８は第２エアーシリンダー６３２に接続される。エアーシリンダー６３０、６３２開閉のためのガス源６３４からのガスの供給はガスバルブ６３６により達成され得る。タイマー６３８がガスバルブ６３６を作動させて流れ制御バルブ６２４、６２６、６２８の開閉により液流の所望脈動率を提供する。
【００９０】
動作中、流れ制御バルブ６２４、６２６、６２８は所望流れパターンを形成するように制御され得る。概ね、１個またはそれより多いバルブが閉塞され、１個またはそれより多いバルブが開放される。或る実施例においては、バルブ６２８が閉じている時両流れ制御バルブ６２４、６２６は開いており、反対も同様である。圧力差の大きさは流れレストリクター５１４による流れに対する抵抗により制御される。代わりの実施例において、流れ制御バルブ６２４、６２６、６２８は個々に他の２個のバルブが閉じている時に開放される。例えば、各流れ制御バルブは約１／３の時間開放し、その時他の２個の流れ制御バルブは閉塞される。圧力リリーフ管６４０の形成に注意が払われてチャンネル６０６、６０８を通る流れからの各ラインが等しい内径と長さを有するように構成される。そのような構造はバルブ付人工装具６１４、６１６の開閉のための均等な反応時間を保証する。
【００９１】
（医療器具）
適切な生物学的適合性のあるものとしては、全ての医療器具を包含し、これらの医療器具は細胞培養支持材料のような細胞培養体として機能するための構造体と同様に体液または／および組織に接触する。移植された医療器具およびそれらの構成要素は、限定されるものではないが、人工心臓、心室補助器具、解剖学上の再生人工装具を含む人工臓器のような人工装具を包含し、再生人工装具としては人工心臓バルブ、心臓バルブステント、バルブリーフレット、機械的心臓バルブのオリフィスリング、心膜パッチ、外科用パッチ、冠動脈ステント、導管グラフト、導管、心臓血管および構造用のステント、導管および心臓血管用のステント、生物学上の導管、ガーゼ、縫い糸、環状整形外科リング、ステント、ステープル、コネクター、バルブ付きグラフト、傷治療用の皮膚グラフト、整形外科用および背骨用インプラント、子宮内避妊器具（ＩＵＤｓ）泌尿器ステント、永久に内在する心臓周辺の器具、クリップ、骨人工装具、皮膚人工装具、靭帯人工装具、腱人工装具、肝臓補助器具、膵臓／隔絶細胞インプラントおよびそれらの組合せである。
【００９２】
皮膚を通しての医療器具としては、非限定的に、血管形成外科バルーンン、各種のカテーテル、カヌーラ、チェスト管のような排出管、およびカテーテルカフを包含している。カテーテルは導管システム、胃腸管、排尿システムおよび再生システムのような各種身体システムへの接近のために使用され得る。
【００９３】
医療器具は細胞培養支持マトリックスであり得る。組織培養システムにおいては、流れシステムは代表的な生理学上の条件を含む広範囲の条件下で細胞培養に対して使用可能である。近似生理学的条件での細胞培養の適用は体内の欠陥または異常組織の修理を包含している。不統一なまたは単層構造を要する組織培養においては、組織培養処理されたポリスチレンのような基体が細胞培養支持マトリックスとして使用され得る。
【００９４】
多くの望ましい用途において、３次元培養支持マトリックスは体内の対応する細胞または組織に類似した３次元構造を形成することが求められ、上記の対応細胞・組織は神経組織、血管、軟骨、腱、靭帯、骨、心臓バルブ、他の硬いおよび柔らかい組織、およびそのような組織の研究に関する用途のためのものである。３次元培養が望まれる用途においては、細胞培養支持マトリックスは最初から全ての所望形状を持つように形成される。このようにして、人工装具の形成においては、細胞住着きのための３次元マトリックスは究極の人工装具のための所望寸法に設定される。
【００９５】
好適な３次元細胞培養支持マトリックスを構成し得るものは、コラーゲンゲル、セルローズスポンジ、コラーゲン被覆セルローズスポンジ、ジェラチンスポンジ、一側がノンポーラススキンを形成するように架橋されたコラーゲン、ポーラスポリビニールフォーマルレジン、合成および生物学的な材料で以下に記述するような同化吸収マトリックスを含み、または他の好適なマトリックス材料である。コラーゲンは柔らかいおよび硬い状態への増大のために特に適している。セルローズスポンジは神経修復および導管修復のためには有効である。これらのマトリックス形成のための方法は当業界で知られた方法を包含しており、それは例えば、生物工学ハンドブック、主筆・ジョセフ  Ｄ．  ブロンチノ、ＣＲＣ  プレス（１９９５）に記載されており、その内容は参考資料としてここに組み込まれている。
【００９６】
他の好適なマトリックス材料は、例えば、腸の粘膜下組織から形成される材料を包含している。そのような材料の例は米国特許第５９９７５７５号、ウイットソン他、表題“多孔性粘膜下組織グラフト構造”、および米国特許第５９９３８４４号、アブラハム他、表題“洗浄剤または触媒無しの無細胞コラーゲンマトリックス形成のための組織処理方法”であり、これらは参考資料としてここに組み込まれている。
【００９７】
好ましい医療器具はバルブ付き静脈グラフトおよび心臓バルブ人工装具のようなバルブ付グラフトである。バルブ付グラフト人工装具は細胞培養マトリックスで、形はバルブおよび／または仮装バルブであり、このマトリックスは細胞培養工程中に細胞で生長の因子が供給される。心臓バルブ人工装具は如何なる心臓バルブ、即ち大動脈バルブ、僧帽弁バルブ、三尖構造バルブ、または肺バルブのための代用品として設計され得る。或る心臓バルブ人工装具は剛直な閉塞具を備えてバルブ開閉のために枢動するが、他の心臓バルブ人工装具はポリマーまたはテイシューの可撓性のあるリーフレットを備えて圧力差に応答して開閉する。どのようなバルブ付人工装具であっても、バルブは一方向チェックバルブとして機能して流体の一方向の流れのために開き、かつ流体の反対方向の流れを制限するために閉じる。
【００９８】
或る好ましい実施例においては、医療器具は細胞またはテイッシューを少なくとも１要素として包含している。テイッシューベースの医療器具はここに記述した流れシステムを以下に記述するように使用することを通して評価されまたは準備され得る。テイッシューベースの心臓バルブ人工装具は特に興味深いものである。
【００９９】
テイッシュー包含実施例のためには、適当な生物人工装具テイッシュー材料が天然材料、合成テイッシュー材料、テイッシュー均等物およびそれらの組合せから形成され得る。本発明で使用するための天然の、即ち、生物学的な材料は、比較的に完全な（細胞質の）テイッシューを、変質された（非細胞質の）テイッシューと同様に包含している。これらのテイッシューが得られるのは例えば、天然心臓バルブ、ルート、壁、およびリーフレットのような天然バルブの部分、心臓周囲パッチのような心臓周囲テイッシュー、連結テイッシュー、バイパスグラフト、腱、靭帯、スキンパッチ、血管、軟骨、硬膜、肝臓、膵臓、肺、腎臓、皮膚、骨、筋膜、粘膜下組織、腹中央のテイッシュー、および同種のものからである。或るテイッシュー材料はテイッシュー心臓バルブ付人工装具の形成に特に有益である。テイッシューは遺伝子による強化テイッシューを包含している。
【０１００】
天然テイッシューが得られるのは特別な動物種、特に哺乳類からであり、この哺乳類は人、馬、豚、犬、あしかまたはカンガルーのようなものである。これらのテイッシューは全ての器官またはそれらの機能要素を包含することができ、移植片および自家移植片を包含している。好適な天然テイッシューは一般にコラーゲン含有材料を包含している。天然テイッシューは代表的にはソフトテイッシューであるが、それである必要はない。このテイッシューは非細胞質であり得る。非細胞質化は例えば米国特許第５８５５６２０号、ビッショプリック他、表題“生育能力のあるボデイテイッシュー誘導人工装具のためのマトリックス基体およびその製造方法”に記述されており、その内容はここに参考資料として組み込まれている。
【０１０１】
適当なテイッシューはまた細胞内在マトリックスを包含しているテイッシュー強化材料のようなテイッシュー均等物を包含し、これはポリマーまたは天然テイッシューから形成され得る。また、合成テイッシューマトリックスもテイッシューマトリックス形成のために架橋された超細胞質マトリックス蛋白質から形成され得る。超細胞質マトリックス蛋白質は市場で入手可能である。合成テイッシューマトリックスは非細胞質天然テイッシューに近似していてもよい。
【０１０２】
テイッシューは架橋または非架橋の形態の何れかで使用することができ、それはテイッシューのタイプ、用途および他のファクターに依存する。テイッシューは架橋により固定され得る。この固定は、例えば、テイッシューの触媒による削平衡作用阻止により機械的な安定性を提供する。グルタルアルデヒドは固定のために代表的に使用されるが、他の非機能アルデヒドまたはエポキシドが使用可能である。
【０１０３】
テイッシュー材料は全医療器具を形成するかまたは医療器具の部分を形成し得る。同様に、架橋テイッシュー材料の異なる部分は医療器具を形成するために組み合せられ得る。
【０１０４】
テイッシュー構成要素を持たない人工装具を使用して人工装具が血液または生育可能な細胞を含む他の流体と接触して如何に反応するかを検査することは望ましい。例えば、セラミック／カーボンベースの機械式心臓バルブが開発され、その中で材料が生物学的モデイファイヤーに変えられて生育可能細胞の材料との協働が誘起される。好適なカーボン材料およびカーボン被覆は、例えば、熱分解カーボン、ガラス質カーボン、グラファイト、アモルファスカーボン、窒化カーボンおよびダイアモンド状カーボンを包含している。好ましい生物学的レスポンスモデイファイヤーは、例えば、超細胞質マトリックス蛋白質および導管内皮成長ファクターを包含している。このようにして、機械的心臓バルブが形成され、これが内皮細胞を変えて材料またはその部分の性能を高め得る。本発明の流れシステムを使用してこれらの機械式バルブをテストしまたはバルブ付人工装具を生育可能な細胞で接種することは望ましい。これらの改良された機械式心臓バルブ人工装具は更に継続中で譲渡された米国特許出願第０９／４５９４５１号、カーライル他、表題“細胞接着のために準備された医療品”に記述されており、その内容は参考資料としてここに組み込まれている。
【０１０５】
医療器具への使用に好適な生物学的適合性を有する材料は、例えば、ポリマー、金属、セラミックス、カーボン材料およびそれらの組合せを包含している。好適な金属はステンレススチール、チタニューム、エルジロイ（登録商標）、コバルト−クロミューム−ニッケル合金およびＭＰ３５Ｎ、ニッケル−コバルト−クロミューム−モリブデン合金のようなコバルト合金、およびニチノール（登録商標）、ニッケル−チタニューム合金のような生物学的適合性を有する金属を包含している。好適なセラミック材料は、例えば、シリコン  カーバイドまたは金属カーバイド、ハイドロキシアパタイトおよびアルミナを包含している。好適なカーボン材料は、例えば、熱分解性カーボン、ダイヤモンド様カーボンおよびグラファイトを包含している。
【０１０６】
重合体材料は非再吸収性ポリマーと同様に再吸収性ポリマーとして分類されることができ、或る関連ポリマーは各分類に入る。同様に、好適なポリマーは合成の、生物学的ポリマーまたは変更された生物学的ポリマーであってもよい。合成材料はメッシュに織られてマトリックスまたは基体を形成し得る。代わりに、ポリマー材料はフィルムおよび不織メッシュのような適当な形に形成または鋳造され、かつ泡状にブローされ得る。適当な非再吸収性、合成ポリマーは、限定的ではないが、ポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリエステル、ポリスチレン、ポリアクリレート、ビニール  ポリマー〔例えば、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン（テフロン（登録商標））、ポリプロピレン、ポリ  ビニール  アルコール、クロロサルフォネーテド  ポリオレフィン、ポリ（ビニール  イミダゾール）ポリビニール  フルオライドおよびポリビニール  クロライド〕、ポリカーボネート、ポリエチレン  オキサイド、ポリウレタン、ポリ  デイメチール  シロキサン、セルローズ  アセテート、ポリメチール  メタクリレート、エチレン  ビニール  アセテート、ポリサルフォンス、ニトロセルロースおよび同様なコポリマーを包含している。
【０１０７】
生物学的ポリマーは例えば、発酵および同種の手段により生体内で天然に発生しまたは製造され得る。精製された生物学的ポリマーは、基体内に織り、編み、鋳造、型整形、押出し、細胞調整および磁気的調整のような技術により好適に形成され得る。好適な生物学的ポリマーは、限定されるものではないが、コラーゲン、エラスチン、シルク、プロラミネス、ケラチン、ジェラチン、ポリアミノ  アシッド、ポリサッカライド（例えば、アルギネート、ヘパリン、セルローズおよび澱粉）およびそれらのコポリマーを包含する。
【０１０８】
他の好適なポリマーは、ポリサッカライド（デクストリン、ハイドロキシル澱粉、オキシダイズド  セルロース、チロサン、アルギネート）、ジェラチン、コラーゲン、アルブミン、ジェラチンのデリバチブ、フィブリン／フィブリノーゲン、トランスダクショナル  エラスチック  蛋白質ベースド  ポリマー、ポリビニールピロリドン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリアリレート、合成ポリ（アミノ酸）、ポリ（Ｐ−ダイオキシン）、ジェニチカリー強化蛋白ポリマー、ポリ（アルキルシアノアクリレート）ポリシアノアクリレート、ポリアクリレート、ポリビニールアルコール、ポリ〔Ｎ−（２−ハイドロキシルプロピール）メタクリレート〕、ポリグリコール、ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（エステル  アミド）、ポリアンハイドライドのような天然または合成再吸収性ポリマーを包含している。再吸収性ポリマーは、例えば、ポリ（ハイドロクシ  アシド）およびそれらのコポリマー、ポリ（ａ−カプロラクトン）、ポリ（ジメチル  グリコール  アシド）、およびポリ（ハイドロキシ  ブチレート）を包含している。好ましい再吸収性ポリマーは、例えば、Ｄ、Ｌ−ポリラクチック  アシド（ＰＬＡ），Ｌ−ポリラクチック  アシド（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール  アシド）（ＰＧＡ）、およびＬ−乳酸、Ｄ−乳酸および／またはグリコール酸（ＰＬＡ／ＰＧＡ  コポリマー）のコポリマーを包含している。
【０１０９】
（生物学的応答変更子）
医療器具は生物学的応答変更子と組み合されることができ、この変更子は以下の流体内に放出されるかまたは医療器具に組み込まれて流体と医療器具との相互動作に影響を与え得る。特に、テイッシューは所望細胞とテイッシューとの組み合わせを刺激し、組み合わされた細胞の増殖を促進しかつ／または移植後の石灰化を減すように処置され得る。
【０１１０】
例えば、基体は、導管内皮生長ファクター（ＶＥＧＦ）および／または繊維芽細胞生長ファクター、および／またはテイッシューに対する先駆物質を包み、細胞を元気付ける誘引要素のような１個またはそれより多い生長ファクターと組み合わされ得る。ＢＥＧＦはポリペプチドの類に関連し、スムーズ  マッスル  細胞のような他の細胞上への導管内皮細胞の成長を優先的に刺激することが見出されている。各種のＶＥＧＦの異性体が同定されてきた。ＶＥＧＦは導管浸透性ファクターともされてきた。人組換え型ＶＥＧＦ１６５  はＲアンドＤ  システムズ、ミネアポリス、ミネソタ州から購入可能である。
【０１１１】
テイッシュー含有人工装具の製造におけるＶＥＧＦの使用は更に継続中の譲渡された米国特許出願第０９／０１４０８７号、カーライル他、表題“成長ファクターと結合された人工装具”、および第０９／１８６８１０号、カーライル他、表題“成長ファクターと結合された人工装具”内に記述されており、双方は参考資料としてここに組み込まれている。
【０１１２】
先駆物質細胞の誘引のためには、望ましい先駆物質細胞は幹細胞および原種細胞であり、これらは繊維芽細胞または内皮細胞を含む有益細胞に対する識別能力を備えている。或る先駆物質細胞は患者の血液流内を循環し、他のものは体内の他の場所から移動させられまたは上記循環内に沁み込まされる。これらの先駆物質細胞はこのようにして好適な血液接触基体のコロニー作りを可能にする。好適な先駆物質細胞は血液流から選別されかつ基体と組み合わされ、この基体は生育可能な人工装具テイッシューのための土台として機能する。先駆物質細胞によるコロニー作りを始めるためには、１個の誘引複合体が基体材料に組み合わされ得る。循環している先駆物質細胞は誘引複合体により循環から取り出されかつ基体と組み合わされる。先駆物質細胞を基体に組み合わせるための、抗体およびリガンドのような誘引複合体の使用は、更に継続中かつ譲渡された米国特許出願第０９／２０３０５２号、カーライル他、表題“合成テイッシュー形成のための基体”内に記述されており、その内容は参考資料としてここに組み込まれている。
【０１１３】
例えば生長ファクターおよび／または誘引複合体のような処理複合体または複合体群の基体との組み合わせの夫々は、直接取付け、接着剤またはバインダーを含む被覆の適用、または誘引複合体／応答モデイファイヤーの他のバインデイング剤を含む化学的バインデイングを含み得る。
【０１１４】
直接取付けは基体と処理複合体との結合を追加の化学的バインダーを使用することなく可能にする。接着剤の使用により、処理複合体は加硫された接着剤内への結合により基体と組み合わされる。好ましい接着剤は、例えば、繊維素グルーおよび同種のもののような生物学的グルーを包含している。繊維素グルーは繊維素原およびトロンビンの重合により形成され得る。好適な繊維素グルーは例えば、イミュノ  ＡＧ、オーストリアおよびチモゲネチックス、シアトル、ワシントン州から入手可能である。
【０１１５】
他の実施例において、処理複合体と基体の結合は、選択された化学的試薬、化学的バインデイング剤により始まる化学的バインデイングを包含している。接着剤の使用に対して、化学的バインデイングは集合的な接着よりもむしろ、加硫テイッシュー内の構成物との特殊な分子レベルの相互作用を包含している。化学的バインデイングは共有結合、複数の非共有化学的相互作用、または共有結合および非共有結合の双方の組み合わせを含み得る。非共有結合化学的相互作用は水素ボンデイング、バンデル  ワール相互作用および分子再配合を包含し、抗体−抗原相互作用、蛋白質リセプターバインデイングおよび触媒−基体結合体のような特殊なバインデイング相互作用の特徴を有する。
【０１１６】
また、テイッシューを１個またはそれより多い石灰化減少剤と接触させることは望ましい。好適な石灰化減少剤は、洗剤（例えば、ソーデアム  ドデシル  サルフェート）、トルイジン  ブルー、ジフォスフォネート、およびマルチバレント  カチオン、特にＡｌ＋３、Ｍｇ＋２またはＦｅ＋３、または多価金属カチオンを形成するように酸化し得る対応金属を包含している。加硫テイッシューの石灰化減少へのＡｌＣｌ３およびＦｅＣｌ３の有効性は米国特許第５３６８６０８号、レビー他、表題“多価カチオンの使用による石灰化抵抗性材料およびその製造方法”内に記述されており、参考資料としてここに組み合わされている。反石灰化基本的金属の結合は継続中の譲渡された米国特許出願第０９／０１７０８５号、オーグル他、表題“石灰化抵抗性医療物”内に記述されており、参考資料としてここに組み込まれている。
【０１１７】
（流れシステムの使用法）
ここに記述されている流れシステム／生物学的リアクターは医療器具をテストするためおよび／または分配および使用のための医療器具を製造するために使用され得る。テストは例えば、流体力学または流動学特性、生育可能な細胞に関する医療器具の効果、バクテリア／菌による医療器具のコロニー作り、医療器具との細胞結合および／または時間の経過による医療器具の性能・これは石灰化および／または器具の損耗により悪化し得る・の評価を含み得る。性能パラメーターのテストは流れが脈動する間における医療器具にかかる力の測定を含み得る。流れシステム付きの医療器具の製造は以後の患者の使用に先立つ表面修正および／または殺菌と共に細胞の播種を含み得る。
【０１１８】
流れシステム内で使用される流体は、概ね、システムの意図された用途と一貫するように選択される。或る実施例においては、流体は生育可能な細胞を保持している。流体が生育可能な細胞を包含しているかどうかに拘わらず流体は生育可能な細胞の継続した生育可能性を支持できるように選択され得る。全ての血液は優位性を備えており、それは細胞、細胞状要素および原形質蛋白質を生理的集中度で備えているからである。
【０１１９】
血液からの細胞播種のためには、血液が一個人から得られることが望ましく、それは細胞および他の血液成分が親和性を有するからである。人工装具製造の一部として細胞の播種を包含した実施例のためには、好ましくは血液が最終的な受領者から得られ、従って播種された人工装具が移植後に免疫性の応答を誘起しない。
【０１２０】
材料の表面修正のために、流体は適当に選択され得る。例えば、流体は加硫剤、生長ファクターおよび水性アルコールのような無菌剤を包含した溶液であり得る。アルコールはアルデヒド加硫テイッシューの細胞毒性を減すのに有益である。アルデヒド細胞毒性を減しまたは除去するために特に好ましい溶液は更に係属中の譲渡された米国特許出願第０９／４８０４３７号、アシュワース他、表題“生物学的適合性を有する人口装具テイッシュー”内に記述されており、ここに参考資料として組み込まれている。
【０１２１】
もし流れシステム内の流体が細胞を包含している場合は、その細胞は医療器具の最終的目的のために選択され得る。好適な細胞は、例えば、内皮細胞、繊維芽細胞、幹細胞、原種細胞、肝細胞、アデイポサイテス、オステオサイテス、オステオクラスト、ニューロンス、メセンチマル細胞、デンドリテイック細胞、コンドロサイテス、エピセリアル細胞、マッスル細胞、およびアイレット（パンクレアス）細胞を包含している。各種細胞のタイプおよび細胞培養媒体はクロネテイックス、サンデイアゴ、カリフォルニア州のような商人から購入可能である。細胞、器官または代理器官の適当な選択は移植および／または外部使用のために損傷したまたは病気にかかった天然器官の供給または取り替えのために形成され得る。
【０１２２】
特にバルブ付人工装具のためには、流れシステムを流体力学特性、即ち流れ率、バルブ前後の圧力差およびバルブ付人工装具の開放および／または閉鎖率の試験に使用することが望まれる。循環流体として全て血液を使用すると、液流は生理状態に最も近似した条件下で試験され得る。他の流体が代わりのまたは血液に追加されるものとして使用され、如何に流体の特性が流れに影響するかおよび／または流れの可視化を助けるかが試験され得る。特に、少なくとも部分的に透明な医療器具台を使用すると脈動流中においてバルブ付人工装具の目視観察が許容される。
【０１２３】
医療器具が血液、プラズマまたは他の流体のような体液と接触した時にどのように反応するかを試験することは望ましいことである。生育可能な細胞を含んでいる流体が流れシステム内を循環する時、生育可能な細胞上での医療器具への効果が検査され得る。例えば、細胞は、流れ率、圧力差および開放率および／または閉鎖率のような異なる条件下でのバルブの動作から受ける損傷を検査し得る。このようにして、バルブの設計は患者内への移植に続く細胞の損傷を少なくし易いように特別に性能に協働され得る。
【０１２４】
更に、流れシステムは時間経過に伴う医療器具の性能評価に使用され得る。特に、バルブ付人工装具の流れ特性は数年の使用後のバルブ性能をシミュレートするように加速疲労テスと後にテストし得る。器具は代表的な生理的条件下で作用しているので、起こり得る劣化は体内性能により反映され得る。一般に、医療器具は生理的条件下での一時的な変化の更なる評価の前に加速疲労テストに掛けられまたは掛けられるべきではない。
【０１２５】
細胞包含流体と接する医療器具を含む流れシステム／生物学的リアクターの別の用途は細胞播種である。この流れシステムは移植に続く患者内の医療器具の体内コロニー作りのシミュレートに対して使用され得る。特に、流れシステムが生理学的条件を擬態するので、細胞播種は近似した生理学的条件下、特に全血液の循環下で評価され得る。特に、流れシステム内の脈動流は体内環境と同様なストレスを提供する。
【０１２６】
流れシステムはまた生育可能な細胞付きの人工装具を体内に後続する患者内への移植のために作るのに使用され得る。細胞播種による人工装具の製造のために、免疫システム拒絶の可能性を減すべく、体内細胞播種に使用される生育可能細胞は自己移植細胞、即ち、受領患者からの細胞であることが好ましい。細胞播種は成熟細胞、未成熟細胞またはそれらの組合せに行われ得る。
【０１２７】
医療器具またはそれらの構成要素は細胞播種を許容する時間だけ細胞と共に孵化され得る。細胞播種は細胞の固着を提供し、これは人工装具の表面へのコロンー作りを患者内への移植の前または後に起す。生理学的条件下での生育可能細胞の固着達成により、材料をコロニー化した細胞はより天然テイッシューと同様に機能する。
【０１２８】
流れシステムはバルブ付人工装具のトロンボゲンシテイの検査に使用し得る。血液または血液構成要素を循環流体として使用する時には、トロンボゲンシテイは顕微鏡観察を使用してプレートレット突起および／または血塊形成を検知することにより検査され得る。特に、バルブデザイン、テイッシュー定着、バルブコーテイングおよびバルブ材料は概ねトロンボゲンシテイ上への衝撃により評価され得る。
【０１２９】
更に、バルブ付人工装具のような医療器具の石灰化は評価され得る。これらの評価のためには、流体は食塩水またはカルシウムまたはりん酸塩の豊富な媒体であり得る。カルシウムの堆積量は、例えば、誘導的に連結されたプラズマ−アトミック−エミッション分光学、例えばＩＣＰ−ＡＥＳ  アトムスキャン−１６・登録商標（サーモ  ジャレル  アッシュ社、フランクリン、マサチューセッツ州）の使用により評価可能である。また、電子走査顕微鏡も石灰化評価に使用し得る。
【０１３０】
この流れシステムは広範囲の細胞培養用途に使用することができ、そこでは細胞は生物学的に代表的な条件下で培養されることが望ましい。
【０１３１】
これまでに記述された装置および方法は細胞を含む流体を細胞の損傷が低い条件下で循環させるために使用され得る。特に、この装置は血液、特に人の血液の循環のために適している。システムの繁殖不能状態は長期間にわたり保持され得る。このシステムは運転条件に関する広範囲のパラメーターにわたり動作可能であり、上記条件としてはｐＨ、流れ率、温度、圧力、流体組成、ガス組成および同種のものの各種の値を備えている。
【０１３２】
上記実施例は例示を意図したものであり、かつ非限定的なものである。追加の実施例は以下の請求の範囲内に含まれる。本発明は好ましい実施例について記述されてきたが、当業者は本発明の精神および範囲から離れることなく形および詳細を変え得ることを了解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】図１は流れシステムの略図であり、その流れシステム内では流体内蔵管の回転により流動が誘起される。
【図２】図２は図１の流れシステムのための駆動システムの略図で、その駆動システムは１個のサーボモーターを組み込んでいる。
【図３】図３は時計方向に回転しているチェックバルブ内臓管内における相対的な反時計方向の流体の流れを示す略図である。
【図４】図４は図３の回転管内のより遅い回転率における流体の流れの略図である。
【図５】図５は図３の回転管の反時計方向回転時における閉塞チェックバルブ上に作用している圧力の略図である。
【図６】図６は医療器具のための２個の取付台付き流れシステム実施例の略図である。
【図７】図７は２個のチェックバルブ付き時計方向回転管内における相対的反時計方向流を示す略図である。
【図８】図８は図７の回転管内のより遅い回転率における流体の流れの略図である。
【図９】図９は図７の回転管の反時計方向回転時におけるチェックバルブに対して作用している圧力の略図である。
【図１０】図１０はチェックバルブのための取付台の断面図で、この断面はバルブの中央で取られており、この中で取付台は１個の側方チャンネルを備え、時計方向回転による流れが略図として示されている。
【図１１】図１１は図１０の取付台の断面図で、この中では反時計方向回転による流れが略図として示されている。
【図１２】図１２は流れシステムの断面図で、流れは流体内蔵管の右から左への並進により誘起され、このシステムは２個のチェックバルブを備え、かつ断面はバルブ取付台の中央を通して取られている。
【図１３】図１３は図１２のシステムの左から右への並進時の断面図である。
【図１４】図１４は流れシステムの別実施例の略図で、可撓管の回転を包含し、この回転は管の反対側を反対方向に動かすことによる。
【図１５】図１５は図１４の流れシステムで管上と流体同定部分にマークを付けた略図である。
【図１６】図１６は管の反対側が矢印で示すようにローラー周りに回転して並進した後の図１４の流れシステムの略図である。
【図１７】図１７は図１６内に示された方向と反対に流体のドラッグを伴い緩やかに並進した後の図１６の流れシステムの略図である。
【図１８】図１８は管内にチェックバルブを設けた場合の図１４の流れシステムの略図である。
【図１９】図１９は図１８の流れシステムで管の反対側が矢印で示した方向に並進した時の略図である。
【図２０】図２０は管の反対側が矢印で示す逆方向に並進した後の図１９の流れシステムの略図である。
【図２１】図２１は制御された環境室内における流れシステムの略図である。
【図２２】図２２は流れシステムに連結された流体交換装置の略図である。
【図２３】図２３は電気スリップリングおよび流体スリップリング付きの流れシステムの断面図で、断面は装置の中央で取られている。
【図２４】図２４は図２３の電気スリップリングの２４−２４断面図である。
【図２５】図２５は図２３の流体スリップリングの断面図である。
【図２６】図２６は連続流れポンプを有する流れシステムの図である。
【図２７】図２７は１個の連続ポンプおよびバルブ付人工装具のための２個の取付台を有する流れシステムの図である。
【国際公開パンフレット】
2005501574.tif 000003
2005501574.tif 000004
2005501574.tif 000005
2005501574.tif 000006
2005501574.tif 000007
2005501574.tif 000008
2005501574.tif 000009
2005501574.tif 000010
2005501574.tif 000011
2005501574.tif 000012
2005501574.tif 000013
2005501574.tif 000014
2005501574.tif 000015
2005501574.tif 000016
2005501574.tif 000017
2005501574.tif 000018
2005501574.tif 000019
2005501574.tif 000020
2005501574.tif 000021
2005501574.tif 000022
2005501574.tif 000023
2005501574.tif 000024
2005501574.tif 000025
2005501574.tif 000026
2005501574.tif 000027
2005501574.tif 000028
2005501574.tif 000029
2005501574.tif 000030
2005501574.tif 000031
2005501574.tif 000032
2005501574.tif 000033
2005501574.tif 000034
2005501574.tif 000035
2005501574.tif 000036
2005501574.tif 000037
2005501574.tif 000038
2005501574.tif 000039
2005501574.tif 000040
2005501574.tif 000041
2005501574.tif 000042
2005501574.tif 000043
2005501574.tif 000044
2005501574.tif 000045
2005501574.tif 000046
2005501574.tif 000047
2005501574.tif 000048
2005501574.tif 000049
2005501574.tif 000050
2005501574.tif 000051
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501574.tif 000052
2005501574.tif 000053
【国際調査報告】
2005501574.tif 000054
2005501574.tif 000055
2005501574.tif 000056
2005501574.tif 000057