(57)【要約】【解決手段】  一般式（２）：【化１】2005538059.tif 000026（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるハロゲノ安息香酸誘導体に、金属触媒の存在下、次の一般式（３）：【化２】2005538059.tif 000027（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子又は置換基を示し、Ｙはホウ素、ケイ素、亜鉛、スズ及びマグネシウムの群から選ばれる元素を有する脱離基を示す。）で表わされる化合物を反応させることを特徴する一般式（１）：【化３】2005538059.tif 000028（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩の製造法。  本発明によれば、ＩｇＥ抗体産生抑制作用に優れる一般式（１）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩を、製造工程が少なく、簡便に、低コストで高収率で製造できる。
2005538059.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）：
【化１】
2005538059.tif 000022
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表わされるハロゲノ安息香酸誘導体に、金属触媒の存在下、一般式（３）：
【化２】
2005538059.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子又は水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ホルミル基の群から選ばれる置換基を示し、Ｙはホウ素、ケイ素、亜鉛、スズ及びマグネシウムの群から選ばれる元素を有する脱離基を示す。）
で表わされる化合物を反応させることを特徴する一般式（１）：
【化３】
2005538059.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。）
で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩の製造法。
【請求項２】
脱離基Ｙが、ジヒドロキシボロン、（低級アルキレンジオラート）ボロン、ジ（低級アルコキシ）ボロン、ジ（低級アルキル）ボロン、ジハロゲノ（低級アルキル）ボロン、ジハロゲノ（低級アルキル）ケイ素、ハロゲノ亜鉛、トリ（低級アルキル）スズ、ハロゲノマグネシウムの群から選ばれたものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
一般式（２）で表わされるハロゲノ安息香酸誘導体が、一般式（４）：
【化４】
2005538059.tif 000025
（式中、Ｘは請求項１で定義されたものと同じものを示す。）
で表わされる化合物に、１，３−ジ（脱離基）プロパンを反応させて製造したものである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がベンゼン環上の３、４及び５位に置換しているビフェニルカルボン酸アミド誘導体である請求項１記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ3が低級アルコキシ基であり、Ｒ2が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイル基である請求項１記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立して、水素原子、１〜３個のハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基及び低級アルカノイル基の群から選ばれたものである請求項１記載の製造法。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、独立して、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ2-6アルカノイル基及びＣ1-6アルキルチオ基の群から選ばれたものである請求項１記載の製造法。
【請求項８】
金属触媒が、パラジウム化合物である請求項１記載の製造法。
【請求項９】
金属触媒が、ニッケル化合物である請求項１記載の製造法。
【請求項１０】
金属触媒が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）及びビス（アセチルアセトナト）ニッケル（II）の群から選ばれたものである請求項１記載の製造法。
【請求項１１】
Ｘが、臭素である請求項１記載の製造法。
【請求項１２】
Ｙが、ジヒドロキシボロン又は（ピナコラート）ボロンである請求項１記載の製造法。
【請求項１３】
Ｙがボロンを有する脱離基であり、金属触媒がパラジウム化合物である請求項１記載の製造法。
【請求項１４】
一般式（１）で表されるビフェニルカルボン酸アミド誘導体（１）が、１，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩、１，３−ビス［４−［４−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩、１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩、１，３−ビス［４−［４−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩、１，３−ビス［４−［４−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩又は１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩である請求項１記載の製造法。
【請求項１５】
（２）及び（３）を０〜１５０℃の温度で０．５〜１００時間反応させるものである請求項１記載の製造法。
【請求項１６】
Ｙがボロン原子を有し、金属触媒がパラジウム化合物であって、そして（２）及び（３）を０〜８０℃の温度で２〜１５時間反応させるものである請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、アレルギー性免疫疾患等の予防、治療薬として有用なビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫グロブリン（Ｉｇ）の一種であるＩｇＥ抗体は、生体内で免疫細胞がアレルゲンと接触することを引き金として、Ｂ細胞から分化したＩｇＥ抗体産生細胞によって産生されるアレルゲン特異的な分子である。
【０００３】
ＩｇＥ抗体はアレルギーの標的臓器で産生され、アレルギー反応における中心的なエフェクター細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する（感作）。感作後、生体内にアレルゲンが浸入し、特異的ＩｇＥ抗体と反応することによる刺激を受けた肥満細胞からは、ヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類、ＰＡＦ等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプターゼ等の傷害性酵素が遊離され、血管の透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張といった即時性のアレルギー反応が惹起される。更に、刺激を受けた肥満細胞からはＩＬ−４等の他の免疫系細胞を直接活性化するサイトカインも分泌される。その結果として、好酸球、好塩基球等が組織に浸潤し、これらの炎症細胞が分泌するアレルギー性化学伝達物質やＭＢＰ等の組織傷害性タンパク質が遅発相のアレルギー反応を誘発し、アレルギー症状を長引かせ重症化させる。
【０００４】
このことから、ＩｇＥ抗体はアレルギー性免疫疾患発症に根本的なところで関与する物質であると考えられており、これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、多くのＩｇＥ抗体産生抑制剤に関する研究が進められている。
【０００５】
かかる観点から、本発明者らは、両端に芳香環をもつジアミド構造を有する化合物、その中でも下記一般式（１）
【０００６】
【化１】
2005538059.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子又は置換基を示す。）
で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体である１，３−ビス［４−［４−［（置換）フェニル］ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパンが優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、抗アレルギー剤として有用であることを見出し、先に国際出願した（特許文献１）。
【０００８】
しかしながら、このビフェニルカルボン酸アミド誘導体の製造法は、次の合成ルートに示すように６工程であって、工程数の多い製造法で製造されたものであった。
【０００９】
【化２】
2005538059.tif 000004
【００１０】
この化合物のビフェニルカルボン酸部分の構築には、（置換）フェニルボロン酸（３ａ）を用い、パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応（鈴木反応）を利用しているが、この反応を第１工程で行う必要があるため、高価なボロン酸（３ａ）の必要量は多くなる。
【特許文献１】ＷＯ９９／４２４４６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、一般式（１）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩を、製造工程が少なくして簡便に、低コストで高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、一般式（１）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩の新規な製造法を開発するべく鋭意研究を行った結果、Ｎ−（４−ハロゲノベンゾイル）ピペラジンと１，３−ジ（脱離基）プロパンから得られる１，３−ビス［４−（４−ハロゲノベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパンに、ホウ素等の元素を有する脱離基を有する（置換）フェニル化合物を金属触媒の存在下に反応させて、ビフェニルカルボン酸部分の構築反応を最終工程で行うことによって、一般式（１）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩が、より少ない製造工程によって高収率で製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
本発明は次の反応式で表わされる。
【００１４】
【化３】
2005538059.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙはホウ素、ケイ素、亜鉛、スズ及びマグネシウムの群から選ばれる元素を有する脱離基を示し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子又は置換基を示す。）
【００１６】
本発明は、一般式（２）で表わされるハロゲノ安息香酸誘導体に、金属触媒の存在下、一般式（３）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式（１）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩の製造法を提供するものである。
【００１７】
従って、本発明は、一般式（２）：
【００１８】
【化４】
2005538059.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表わされるハロゲノ安息香酸誘導体に、金属触媒の存在下、一般式（３）：
【００２０】
【化５】
2005538059.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子又は水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ホルミル基の群から選ばれる置換基を示し、Ｙはホウ素、ケイ素、亜鉛、スズ及びマグネシウムの群から選ばれる元素を有する脱離基を示す。）
で表わされる化合物を反応させることを特徴する一般式（１）：
【００２２】
【化６】
2005538059.tif 000008
【００２３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す。）
で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩の製造法を提供するものである。
【００２４】
下記の記載を参考にすることで、本発明及びそれのもたらす利点について、より深い理解ができれば、それらに対する評価は一層完全なものになると思われる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、ＩｇＥ抗体産生抑制作用に優れ、医薬として有用な一般式（１）で表わされるビフェニルカルボン酸アミド誘導体又はその塩が、製造工程が少なく、簡便に、低コストで高収率で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明においては、ハロゲノ安息香酸誘導体（２）は、一般式（４）で表わされる化合物に１，３−ジ（脱離基）プロパンを反応させることにより製造するのが好ましい。
【００２７】
一般式（１）及び（３）中のＲ1、Ｒ2及びＲ3の各々としては、例えば、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基及びホルミル基が挙げられる。水素原子、１〜３個のハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基及び低級アルカノイル基が好ましく、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基及び低級アルキルチオ基が更に好ましい。また、適宜保護基を導入し反応後脱離してもよい。ここで「低級」とは、炭素数が１〜６であることをいう。この範囲は全ての特定値を含む。
【００２８】
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が特に好ましい。
【００２９】
低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましい。
【００３０】
低級アルカノイル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等が挙げられ、アセチル基、プロピオニル基が好ましい。
【００３１】
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
【００３２】
モノ低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３３】
ジ低級アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３４】
１〜３個のハロゲン原子が置換した低級アルキル基としては、クロロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００３５】
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられ、塩素、臭素、フッ素が好ましい。
【００３６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の各々としては、特に炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルカノイル基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基が好ましい。
【００３７】
Ｒ1及びＲ3の各々が低級アルコキシ基であり、Ｒ2が低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基又は低級アルカノイル基であるのが好ましい。
【００３８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、ベンゼン環上のいずれの位置に置換していてもよいが、３、４及び５位に置換するのが好ましい。すなわち、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルカノイル基及び炭素数１〜６のアルキルチオ基から選ばれる基が、ベンゼン環上の３、４及び５位に置換しているのが好ましい。
【００３９】
ビフェニルカルボン酸アミド誘導体（１）の塩としては、薬学的に許容し得る塩であれば特に限定されない。塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００４０】
ビフェニルカルボン酸アミド誘導体（１）又はその塩としては、１，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩、１，３−ビス［４−［４−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩、１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩、１，３−ビス［４−［４−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩、１，３−ビス［４−［４−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩、１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩等が好ましい。
【００４１】
本発明方法の原料化合物である式（４）の化合物は、例えばJ. Med. Chem., 30, 49-57(1987)の記載（文献の引用）に従い、４−ハロゲノ安息香酸クロライドとピペラジンとを濃塩酸の存在下で反応させることにより得られる。
【００４２】
ここで、４−ハロゲノ安息香酸クロライドに対してピペラジンは２モル当量用い、濃塩酸は２モル当量用いられる。なお、式（４）中のＸで示されるハロゲン原子としては、特に臭素が好ましい。
【００４３】
ハロゲノ安息香酸誘導体（２）は、式（４）の化合物と、１，３−ジ（脱離基）プロパンとの縮合反応で得ることができる。
【００４４】
１，３−ジ（脱離基）プロパンとしては、１，３−ジハロゲノプロパン又はビス（アルキルスルホニルオキシ）プロパン等の１，３−ジハロゲノプロパンと同等の反応性を有する化合物が挙げられ、特に１，３−ジブロモプロパンが好ましい。
【００４５】
この縮合反応は、必要に応じてメタノール、エタノール、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒を用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム又はブチルリチウム等の無機塩基、又は１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデセ−７−エン、ピリジン又はトリエチルアミン等の有機塩基を共存させて行ってもよい。また、上記原料の組み合わせに応じて反応時間及び反応温度は、それぞれ５分〜１００時間及び−２０〜１００℃が適用される。特に好ましい例としては、ハロゲノ安息香酸誘導体（２）と１，３−ジブロモプロパンをジメチルホルムアミド中で炭酸ナトリウムを塩基として６０〜１００℃で５〜１０時間反応させる条件を挙げることができる。
【００４６】
ハロゲノ安息香酸誘導体（２）と式（３）の化合物とのカップリング反応は、溶媒中で、金属触媒の存在下で行われる(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley-VHC: Weinheim, 1998,（文献の引用）. Stanforth, S. P., Tetrahedron 1998, 54, 263-303（文献の引用）)。
【００４７】
式（３）の化合物中のＹとしては、ジヒドロキシボロン、（低級アルキレンジオラート）ボロン、ジ（低級アルコキシ）ボロン、ジ（低級アルキル）ボロン、ジハロゲノ（低級アルキル）ボロン、ジハロゲノ（低級アルキル）ケイ素、ハロゲノ亜鉛、トリ（低級アルキル）スズ及びハロゲノマグネシウム等が挙げられる。ここで、低級アルキレン基としては、炭素数２〜６のアルキレン基が挙げられ、エチレン基、プロピレン基、テトラメチルエチレン基が好ましい。低級アルコキシとしては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基が好ましい。低級アルキルとしては、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉｓｏ−プロピル基が好ましい。ハロゲノとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
特に好ましいＹとしては、ジヒドロキシボロン及びピナコラートボロンを挙げることができる。(Miyaura, N; A. Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483（文献の引用）)。
【００４８】
式（３）の化合物は、対応するハロゲン化物又はスルホナート(-OSO2CqF2q+1(ｑは０〜４の数を示す))から反応系内で調製することも可能である(Miyaura, N. et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3447-3450（文献の引用）; Giroux, A. et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3841-3844（文献の引用）; Masuda, Y. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 164-168（文献の引用）)。ハロゲン化合物のハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００４９】
金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ビスベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム（II）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）等のパラジウム化合物、テトラキストリフェニルホスフィンニッケル（０）、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル（II）等のニッケル化合物等が好ましい。
【００５０】
式（３）のＹがホウ素を有する脱離基である場合、特にパラジウム化合物を用いることが好ましい。
【００５１】
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン、メタノール、エタノール又は水を用いることが好ましい。
また、必要に応じ、配位子及び塩基を加えることが好ましい。配位子としては、トリｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等、また、塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化セシウム、フッ化トリブチルアンモニウム及びトリエチルアミン等が挙げられる。
【００５２】
反応温度及び反応時間としては、それぞれ０〜１５０℃及び０．５〜１００時間が挙げられるが、式（３）の化合物の脱離基がホウ素を有し、金属触媒がパラジウム化合物の場合、０〜８０℃で２〜１５時間の条件を適用することが好ましい。
【００５３】
目的化合物は、例えば、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶又は各種のクロマトグラフィー等に付して、反応混合物から単離又は精製できる。
このようにして製造されたビフェニルカルボン酸アミド誘導体（１）は、通常の方法で酸付加塩とすることができる。
【実施例】
【００５４】
以下に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００５５】
製造例１：1−（４−ブロモベンゾイル)ピペラジン塩酸塩
【００５６】
【化７】
2005538059.tif 000009
【００５７】
氷冷下、ピペラジン１００．０ｇ（１．１６ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）−メタノール（３００ｍＬ）溶液に濃塩酸１００ｍＬ（１．２ｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を３０分間撹拌した。この溶液に塩化４−ブロモベンゾイル１２７．４ｇ（０．５８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を約４０分間かけ滴下し、混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧濃縮により除去し、残渣に水（２Ｌ）を加え、混合物を７０℃の浴内で２時間攪拌した。この温度で不溶物を濾別し、残渣を熱水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ約２０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム７４．４ｇ（１．８６ｍｏｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣にイソプロパノール（４００ｍＬ）を加え減圧濃縮した後、再度イソプロパノール（１Ｌ）を加え、混合物を５０℃の浴内で撹拌し均一溶液とした。この溶液に約２０分かけて濃塩酸５０ｍＬ（０．６０ｍｏｌ）を滴下した。混合物を５０℃の浴内で１０分間撹拌した後室温まで冷却し、更に氷浴内で撹拌した。析出物を濾取しイソプロパノールで洗浄することにより、１−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン塩酸塩１４０．１ｇを無色微細針状晶として得た（収率７９％）。
【００５８】
mp 262.5-263.0℃
1H NMR(CDCl3)δ:2.60-3.10(br,4H),3.30-3.80(br,2H),3.50-4.00(br,2H),
7.28(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H).
【００５９】
製造例２：４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸
【００６０】
【化８】
2005538059.tif 000010
【００６１】
１−ヨード−３，４，５−トリメトキシベンゼン５０．０ｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム２４．９６ｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷浴内で冷却し、氷（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加え撹拌した。反応混合物をセライトを用いて吸引濾過し、濾液の水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶を得た。粗結晶をトルエン−ヘキサンから再結晶し、４−ヒドロキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼン３３．１７ｇを無色結晶性粉末として得た（ｍｐ７３．０−７５．０℃、収率７０％）。
【００６２】
４−ヒドロキシ−１−ヨード−３，５−ジメトキシベンゼン２５．０ｇ（８９．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液にヨウ化イソプロピル２６．７ｍＬ（２６７ｍｍｏｌ）及び５５重量％水素化ナトリウム鉱油分散物４．７ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。氷冷下、水（１２５ｍＬ）を加え、混合物をトルエン−ヘキサン（２：１）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗結晶得た。粗結晶をメタノールから再結晶し、１−ヨード−４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシベンゼン２４．０ｇを無色結晶性粉末として得た（ｍｐ５６．０−５７．０℃、収率８３％）。
【００６３】
窒素雰囲気下、ドライアイス−メタノール浴で冷却した無水テトラヒドロフランにｎ−ブチルリチウムの１．５９ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液１００ｍＬ（１５９ｍｍｏｌ）及び１−ヨード−４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシベンゼン２３．０ｇ（７１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を３０分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル２０ｍＬ（８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌した後、ドライアイス−メタノール浴を外した。約１．５時間かけ反応混合物を撹拌しつつ室温まで昇温した。水（４ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を加えた後混合物を減圧濃縮し、残渣を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液をヘプタン（２０ｍＬ）及びクロロホルム（３×１５ｍＬ）で洗浄した後氷浴内で撹拌し、濃塩酸３５ｍＬ（４２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を氷冷下２．５時間撹拌した後、析出物を濾取し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び水で洗浄後一夜乾燥することにより粗結晶１６ｇを得た。この粗結晶のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後約２５ｍＬまで減圧濃縮した。約８０℃に加熱した残渣を撹拌し、ヘプタン（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温及び氷浴内で撹拌した後、析出物を濾取しテトラヒドロフラン−ヘプタン（１：１０；３×７．５ｍＬ）で洗浄することにより４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸１２．７５ｇを無色結晶性粉末として得た（ｍｐ２１１．５℃（分解）、収率７１％）。
【００６４】
製造例３：３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニルボロン酸
【００６５】
【化９】
2005538059.tif 000011
【００６６】
４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸（＊）２２．６ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液にジメチルホルムアミド１．５ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、この溶液に塩化オキサリル１３．０ｇ（１０２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾイルの粗結晶を得た。氷冷した２−アミノ−２−メチルプロパノール８．４０ｇ（９４．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６．６ｍＬ（９５．３ｍｍｏｌ）、及び粗４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゾイルの塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、水、８．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣に塩化チオニル４７．５ｍＬ（６５１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に氷水及び２．５ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６００ｍＬ（１５００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、２−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン２０．９ｇを無色微細針状晶として得た（ｍｐ１７２．５−１７４．５℃、収率７７％）。
【００６７】
アルゴン雰囲気下、ドライアイス−メタノール浴内で撹拌した２−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン５１．４３ｇ（０．１６４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン３０．０ｍＬ（０．１９９ｍｏｌ）、及びｎ−ブチルリチウムの１．５９ｍｏｌ/Ｌヘキサン溶液１３４．０ｍＬ（０．２１３ｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、ジメチルジスルフィド１８．０ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、有機溶媒を減圧濃縮により除去し、残渣をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、２−（４−メチルチオ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン３４．８ｇを無色微細針状晶として得た（ｍｐ８２．５−８４．５mp℃、収率７６％）。
【００６８】
２−（４−メチルチオ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン３４．７０ｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の３．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４５０ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌し、反応混合物をメタノール−クロロホルム（１：１０）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣のメタノール（５０ｍＬ）溶液に２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬ（０．２５ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。氷冷下、濃塩酸を加えて反応混合物を酸性とし、混合物をメタノール−クロロホルム（１：１０）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、３，５−ジメトキシ−４−メチルチオ安息香酸を含む油状物３０．７２ｇを得た。
【００６９】
上記操作で得た油状物３０．７２ｇのｔ−ブタノール（４５９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン１４．２ｇ（１４０ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド３９．１ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣の酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４−メチルチオアニリン２６．３３ｇを無色微細針状晶として得た［ｍｐ１２３．５−１２５．５℃、２−（４−メチルチオ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンより収率７１％］。
【００７０】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４−メチルチオアニリン１２．７４ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液に塩化水素の４．０ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液１２０ｍＬ（４８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に８．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７０ｍＬ（５６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより３，５−ジメトキシ−４−メチルチオアニリンを含む油状物８．５ｇを得た。
【００７１】
上記操作で得た油状物８．５ｇ（約４３ｍｍｏｌ）を水（１８６ｍＬ）に懸濁した。氷冷下、この懸濁液に濃塩酸７．３ｍＬ（８８ｍｍｏｌ）を加え均一溶液とした。氷冷下、この溶液に約１０分間かけ亜硝酸ナトリウム３．１５ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）溶液を滴下した後、溶液を１５分間撹拌し、次いでヨウ化カリウム７．７ｇ（４６ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間、５０℃で１５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ヨード−３，５−ジメトキシ−４−メチルチオベンゼン８．９ｇを褐色結晶性粉末として得た（ｍｐ１０３．０−１０４．０℃、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４−メチルチオアニリンから収率６７％）。
【００７２】
製造例２において１−ヨード−４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシベンゼンから４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸への変換に適用した操作と同様にして、１−ヨード−３，５−ジメトキシ−４−メチルチオベンゼン６．９ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）から３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニルボロン酸４．１ｇを無色結晶性粉末として得た（ｍｐ２６２．０−２６５．０℃、収率８２％）。
* Erdtman, H.; Leopold, B. Acta Chem. Scand. 1948, 2, 34-41 (Chem. Abstr. 1949, 43, 1037i.（文献の引用）)
【００７３】
製造例４：４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート
【００７４】
【化１０】
2005538059.tif 000012
【００７５】
３，５−ジメトキシフェノール６．７３ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にイミダゾール５．９５ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルクロロジフェニルシラン１５．０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３，５−ジメトキシベンゼン１６．１４ｇを無色結晶性粉末（減圧濃縮残渣）として得た（ｍｐ９５．５−９６．５℃、収率９４％）。
【００７６】
窒素雰囲気下、上記操作で合成した１−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−３，５−ジメトキシベンゼン７．８５ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液を氷浴内で撹拌し、ｎ−ブチルリチウムの１．５９ｍｏｌ/Ｌヘキサン溶液１６．６ｍＬ（２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間３０分撹拌した後再度氷浴内で撹拌し、塩化アセチル２．３４ｍＬ（３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２，６−ジメトキシアセトフェノン２．０７ｇを無色油状物として得た（収率２２％）。
【００７７】
４−ｔ−ブチルジフェニルシロキシ−２，６−ジメトキシアセトフェノン２．０７ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４２ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０ｍｏｌ/Ｌテトラヒドロフラン溶液５．２ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後減圧濃縮した。残渣の塩化メチレン（６３ｍＬ）溶液をドライアイス−メタノール浴内で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２ｍＬ（７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をドライアイス−メタノール浴内で３０分間撹拌した後、１．０ｍｏｌ/Ｌ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート１１．２１ｇを無色油状物として得た（収率７８％）。
【００７８】
実施例１  １，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩
【００７９】
【化１１】
2005538059.tif 000013
【００８０】
１−１：  １，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン
【００８１】
【化１２】
2005538059.tif 000014
【００８２】
製造例１で製造した１−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン塩酸塩６６．７ｇ（０．２１８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２２３ｍＬ）懸濁液に１，３−ジブロモプロパン１１．３ｍＬ（純度９８％，０．１０９ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム３３．５ｇ（０．３１６ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃の浴内で６時間撹拌した。８０℃の浴内で撹拌しつつ反応混合物に水（６７０ｍＬ）を加え、混合物をこの温度で０．５時間、２０℃で１．５時間撹拌した。析出物を濾取し、水（３×４５ｍＬ）で洗浄することにより粗結晶を得た。この粗結晶の水−イソプロパノール（７：３，５７０ｍＬ）懸濁液を８５℃で２時間撹拌した後、室温で０．５時間及び０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水−イソプロパノール（５：１；２×１１０ｍＬ）で洗浄することにより１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン６０．０ｇを無色微細針状晶として得た（収率９５％）。
【００８３】
mp 170.0-173.0℃
1H NMR(DMSO-d6,120℃)δ:1.59(quint,J=7.2Hz,2H),2.32-2.45(m,12H),
3.44(br dd,J=5.0,5.0Hz,8H),7.29(d,J=8.3Hz,4H),7.58(d,J=8.3Hz,4H).
【００８４】
１−２：  １，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン
【００８５】
【化１３】
2005538059.tif 000015
【００８６】
１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン５０．０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）及び３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸４２．１６ｇ（１９９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）−メタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を窒素を用いて脱気した。ナトリウムメトキシド９．３５ｇ（１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を徐々に加え、続いて、ナトリウムメトキシド９．３５ｇ（１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液及び酢酸パラジウム（II）９７０ｍｇ（４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を同時に約１時間かけて滴下した。室温で１時間撹拌した後、活性炭９．２ｇを加え、水素雰囲気下混合物を室温で３時間撹拌した。セライトを用いた吸引濾過により不溶物を濾別し、残渣をメタノール−トルエン（１：１，３×７５ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ減圧濃縮した残渣に水−イソプロパノール（５：１，７５０ｍＬ）を加えた。室温で３０分撹拌した後、析出物を濾取し、水−イソプロパノール（５：１，３×１００ｍＬ）で洗浄し、粗結晶６５．６ｇを得た。７０℃の浴で加熱した粗結晶（６５．６ｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：２，３５０ｍＬ）懸濁液に活性炭３．３ｇを加え、混合物を１時間３０分撹拌した。その温度で不溶物を濾別し、残渣を熱メタノール−テトラヒドロフラン（１：２，２×１３０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を合わせ、７０℃の浴内で撹拌し均一溶液とした後、ヘプタン３９０ｍＬを約１時間かけて加えた。混合物を室温で３０分間、氷浴内で１時間撹拌した。析出物を濾取しテトラヒドロフラン−ヘプタン（１：５，３×１３０ｍＬ）で洗浄することにより、１，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン５９．４８ｇを無色結晶性粉末として得た（収率９２％）。
【００８７】
mp 192.0-193.5℃
1H NMR(CDCl3)δ:1.71(br quint,J=7.2Hz,2H),2.43(br t,J=7.2Hz,4H),
2.41-2.64(m,8H),3.35-4.05(m,8H),3.90(s,6H),3.93(s,12H),6.77(s,4H),
7.47(d,J=8.3Hz,4H),7.59(d,J=8.3Hz,4H).
【００８８】
１−３：  １，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩
【００８９】
７０℃の浴内で撹拌した、１，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン２０．０ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）の水（３３．９ｍＬ）−エタノール（２６７ｍＬ）懸濁液に濃塩酸６．１ｍＬ（７３ｍｍｏｌ）を加え、次いでエタノール（１３３ｍＬ）を加えた。浴をはずし、混合物（均一溶液）を室温で３０分間、氷浴内で１時間撹拌した。析出物を濾取しエタノール（３×４０ｍＬ）で洗浄することにより、１，３−ビス［４−［４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩２１．４２ｇを無色結晶性粉末として得た（収率９８％）。
【００９０】
mp 265℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6,120℃)δ:2.05-2.20(m,2H),2.60-3.40(m,12H),3.75(s,6H),
3.72-3.84(m,8H),3.87(s,12H),6.92(s,4H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),
7.71(d,J=8.0Hz,2H).
＊  アンモニウムＮＨ+プロトンは観測されなかった。
【００９１】
実施例２  １，３−ビス［４−［４−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩
【００９２】
【化１４】
2005538059.tif 000016
【００９３】
窒素雰囲気下、１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン４．５０ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）及び４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸４．５０ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）のエタノール−トルエン（１５ｍＬ−６０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液２４．０ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７２９．９ｍｇ（０．６３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣に水（１５ｍＬ）を加えクロロホルム（１００ｍＬ，３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，３−ビス［４−［４−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン５．９３ｇを無色油状物として得た（収率９４％）。
【００９４】
１，３−ビス［４−［４−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン５．９０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（９０ｍＬ）溶液を５０℃に加温し、メタンスルホン酸１．４１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。ｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で５分間、室温で３０分間、次いで氷浴内で３０分間撹拌した。析出物を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄することにより１，３−ビス［４−［４−（４−イソプロポキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩６．５４ｇを無色結晶性粉末として得た（収率９０％）。
【００９５】
mp 235.5℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(d,J=6.3Hz,12H),2.61-2.71(m,2H),2.80(s,6H),
2.84-3.10(m,4H),3.0-5.0(m,4H),3.37(br t,J=7.6Hz,4H),3.43-3.82(m,8H),
3.90(s,12H),4.42(qq,J=6.3,6.3Hz,2H),6.77(s,4H),7.47(d,J=8.3Hz,4H),
7.62(d,J=8.3Hz,4H),10.5-11.5(m,2H).
【００９６】
実施例３  １，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩
【００９７】
【化１５】
2005538059.tif 000017
【００９８】
実施例２に示した操作と同様の操作により、１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン１００．０ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニルボロン酸８７．０ｍｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）から１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン１３６ｍｇを無色油状物として得た（定量的収率）。
【００９９】
氷浴内で撹拌した１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン１３６ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に塩化水素の４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液０．１１ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にメタノール−ジエチルエーテルを加え、析出物を粉砕し濾取することにより１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩１０５．０ｍｇを無色無定形粉末として得た（収率７１％）。
【０１００】
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.00-2.20(m,2H),2.31(s,6H),2.5-3.5(m,12H),
3.70-3.80(m,8H),3.91(s,12H),6.92(s,4H),7.52(d,J=8.1Hz,4H),
7.77(d,J=8.1Hz,4H).
＊アンモニウムＮＨ+プロトンは観測されなかった。
【０１０１】
実施例４  １，３−ビス［４−［４−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩
【０１０２】
【化１６】
2005538059.tif 000018
【０１０３】
実施例２に示した操作と同様の操作により、１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン３．００ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）及び４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニルボロン酸２．７０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）から１，３−ビス［４−［４−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン３．８４ｇを無色油状物として得た（収率８６％）。
【０１０４】
１，３−ビス［４−［４−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン３．２８ｇ（４．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸８０８．２ｍｇ（８．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間、氷浴内で３０分間撹拌した。析出物を濾取し、メタノール−ジエチルエーテル（２：３）及びジエチルエーテルで洗浄することにより１，３−ビス［４−［４−（４−エトキシ−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二メタンスルホン酸塩３．２９ｇを無色結晶性粉末として得た（収率８０％）。
【０１０５】
mp 245.0℃
1H-NMR (CDCl3)δ:1.40(t,J=7.1Hz,6H),2.62-2.74(m,2H),2.80(s,6H),
2.88-3.06(m,4H),3.0-5.0(m,4H),3.36(br t,J=7.1Hz,4H),3.46-3.78(m,8H),
3.92(s,12H),4.11(q,J=7.1Hz,4H),6.77(s,4H),7.48(d,J=8.5Hz,4H),
7.61(d,J=8.5Hz,4H).
＊  アンモニウムＮＨ+プロトンは観測されなかった。
【０１０６】
実施例５  １，３−ビス［４−［４−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩
【０１０７】
【化１７】
2005538059.tif 000019
【０１０８】
アルゴン雰囲気下、製造例４で合成した４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニルトリフルオロメタンスルホナート１３０．０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にビス（ピナコラート）ジボロン１０５．０ｍｇ（０．４３２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）１６．０ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム１１７．０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン９１．０ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）１６ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）、及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液１．０ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，３−ビス［４−［４−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン１１５．９ｍｇを淡褐色油状物として得た（収率９４％）。
【０１０９】
１，３−ビス［４−［４−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン７８．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に塩化水素の４．０ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液０．０６３ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−エーテルで結晶化することにより、１，３−ビス［４−［４−（４−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩４０．０ｍｇを淡褐色結晶性粉末として得た（収率４７％）。
【０１１０】
mp 240.0℃(分解)
1H-NMR (CDCl3)δ:2.45-2.78(m,2H),2.52(s,6H),2.78-3.21(m,4H),
3.21-3.56(m,4H),3.2-4.4(m,12H),3.88(s,12H),6.73(s,4H),
7.50(br d,J=7.2Hz,4H),7.63(br d,J=7.2Hz,4H).
＊  アンモニウムＮＨ+プロトンは観測されなかった。
【０１１１】
実施例６  １，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩
【０１１２】
【化１８】
2005538059.tif 000020
【０１１３】
実施例２に示した操作と同様の操作により、１，３−ビス［４−（４−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル］プロパン３．０ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニルボロン酸３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）から１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン４．２０ｇを無色油状物として得た（定量的収率）。
【０１１４】
氷浴内で撹拌した１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン４．２ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に塩化水素の４．０ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液３．２ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え混合物を再度減圧濃縮した。残渣のメタノール−クロロホルム（１０：１，４４ｍＬ）懸濁液を４０℃で撹拌し均一溶液とした。この溶液にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温及び０℃で撹拌した。析出物を濾取し、メタノール−ジエチルエーテル（２：３）及びジエチルエーテルで続けて洗浄することにより１，３−ビス［４−［４−（３，５−ジメトキシ−４−プロポキシフェニル）ベンゾイル］−１−ピペラジニル］プロパン二塩酸塩３．９２ｇを無色結晶性粉末として得た（収率８６％）。
【０１１５】
mp 266.0℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(t,J=7.2Hz,6H),1.80(sext,J=7.2Hz,4H),2.60-2.71(m,2H),2.92-3.10(m,4H),3.5-5.0(m,8H),3.36-3.50(m,4H),3.62-3.76(m,4H),
3.91(s,12H),3.98(t,J=7.2Hz,4H),6.77(s,4H),7.48(d,J=8.3Hz,4H),
7.62(d,J=8.3Hz,4H).
＊  アンモニウムＮＨ+プロトンは観測されなかった。
【０１１６】
試験例１
ＩｇＥ抗体産生抑制作用の評価
マウス（Ｂａｌｂ／Ｃ，雄性、８週令）から脾臓を摘出し、０．３重量％ＢＳＡ／ＨＢＳＳ中で細切後、２００メッシュスクリーンを用い単個細胞とし、更に０．７５重量％塩化アンモニウム・１７ｍｍｏｌ／Ｌ  トリス溶液により溶血させ、ＲＰＭＩ  １６４０培地／２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ／０．３重量％ＢＳＡを用いて脾臓細胞浮遊液（１×１０7／ｍＬ）を調製した。浮遊液をラット抗マウスＴｈｙ−１，２モノクローナル抗体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と４℃にて１時間反応後、反応混合液を遠心し、沈渣細胞を再度浮遊させた（１×１０7／ｍＬ、ＲＰＭＩ／ＨＥＰＥＳ／ＢＳＡ）。次に低細胞毒性ウサギ補体（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）と３７℃にて１時間反応させた後、ｌｙｍｐｈｏｌｙｔｅ  Ｍ（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ社製）を用いた比重遠心法により死細胞を除去し、生細胞としてＢ細胞分画を得た。
【０１１７】
９６穴プレートを用い、Ｂ細胞（１０5／０．２ｍＬ／ｗｅｌｌ）をＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０２６：Ｂ６、ＤＩＦＣＯ社製）と共に１日培養した後、マウスＩＬ−４（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を添加し、更に７日間培養した。薬物は培養初日に添加し、培養後、培養上清中のＩｇＥ抗体量をＥＬＩＳＡ法にて測定することにより、ＩｇＥ抗体産生に対する薬物の阻害活性を算定した。阻害活性（ＩＣ50値）を表１に示した。
【０１１８】
【表１】
2005538059.tif 000021
【国際調査報告】
2005538059.tif 000029