(57)【要約】  本発明は、式：    【化１】2005508951.tif 000015［式中、式の変数は本明細書中の記載と同意義である］で示される化合物を開示する。本発明の化合物は、２型メチオニンアミノペプチダーゼの非ペプチド可逆的阻害剤である。また、本発明は、血管新生により介在される症状、例えば癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症の治療におけるかかる化合物の使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005508951.tif 000009
［式中：
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲからなる群から選択される：ただし、ＸおよびＹが両方ともにＣＲではなく；
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−からなる群から選択され；
ここに、いずれの上記（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−基は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−から選択される置換基により炭素原子上で置換されており；
ここに、該ＰｈおよびＨｅｔは、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されており；
あるいは、２つの隣接するＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基は、それらが結合する原子と一緒になって、６−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、ここに、該６−員のカルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている］
で示される化合物（だたし、式（Ｉ）で示される化合物は、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェノール、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−メトキシフェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリン、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ベンジルアミン；
以外である）もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
ａ）アルデヒドを炭素ホモログ化して式：
【化２】
2005508951.tif 000010
を有する化合物を提供すること；
および、ｂ）工程ａ）の生成物をアジド付加環化して、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物を提供すること；
を含む方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
ａ）式：
【化３】
2005508951.tif 000011
を有するブロマイド含有化合物をパラジウム媒介カップリングして式：
【化４】
2005508951.tif 000012
を有する化合物を提供すること；
および、ｂ）工程ａ）の生成物をアジド付加環化して、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物を提供すること；
を含む方法。
【請求項５】
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミン、（２−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン、５−ヒドロキシルメチル−２−メチル−４−｛［３−エチニル−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール、（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン、（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン、１，２−ジブロモ−４−エチニルベンゼン、１−エチニル−２−フェノキシ−ベンゼン、３−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、２−エチニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン、２−エチニル−６−メトキシ−ピリジン、２−エチニル−４−エチル−ピリジンおよび２−ヨウド−４，５−ジメチル−ピリジンからなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミン、（２−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−アミン、５−ヒドロキシルメチル−２−メチル−４−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール、（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン２−（５−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジン、４，５−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンおよび４−（２−ヒドロキシルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールからなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジンおよび２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンからなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
哺乳類におけるＭｅｔＡＰ２の阻害方法であって、かかる阻害を必要とする哺乳類に有効量の式（ＩＩ）：
【化５】
2005508951.tif 000013
［式中：
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲからなる群から選択される：ただし、ＸおよびＹが両方ともにＣＲではなく；
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−からなる群から選択され；
ここに、いずれの上記（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−基は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており；
ここに、該ＰｈおよびＨｅｔは、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されており；
または、いずれの２つの隣接するＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基は、それらが結合する原子と一緒になって、６−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、該６−員カルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている］
で示される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で示される化合物が、エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミン、（２−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−アミン、５−ヒドロキシルメチル−２−メチル−４−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール、（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン、２−（５−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジン、４，５−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、４−（２−ヒドロキシルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェノール、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−メトキシフェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリン、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ベンジルアミンもしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類におけるＭｅｔＡＰ２により介在される疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式（ＩＩ）：
【化６】
2005508951.tif 000014
［式中：
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲからなる群から選択される：ただし、ＸおよびＹが両方ともにＣＲではなく；
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−からなる群から選択され；
ここに、いずれの上記した（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−基は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており；
ここに、該ＰｈおよびＨｅｔは、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されており；
または、いずれの２つの隣接するＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基は、それらが結合している原子と一緒になって、６−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、ここに、該６−員のカルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている］
で示される化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）で示される化合物が、エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミン、（２−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−アミン、５−ヒドロキシルメチル−２−メチル−４−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール、（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン、２−（５−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジン、４，５−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、４−（２−ヒドロキシルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェノール、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−メトキシフェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリン、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ベンジルアミンもしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＸおよびＹの両方がＣＨである場合：Ｒ１がＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−または（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−であり、ここに、Ｐｈは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されており、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２が、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３が水素であり、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであるか、または両方ともＣ１−Ｃ６アルキルである場合、該ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルの各々は同じであるか、または異なっており；あるいは
ＹがＣＲであり、ＸがＣＨである場合：ＲがＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲがハロゲンであり、Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から選択され、Ｒ２が水素またはハロゲンから選択され、Ｒ３が水素であり、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともに水素ではなく；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＣＨである場合：Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ３が、各々Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２がそれらが結合している原子と一緒になって、６−員の芳香環を形成し、Ｒ３が水素であり；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＣＲである場合：ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＮである場合：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、
請求項１記載の化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
ＸおよびＹの両方がＣＨである場合：Ｒ１がＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−または（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−であり、ここに、Ｐｈは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されており、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２が、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３が水素であり、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであるか、または両方ともＣ１−Ｃ６アルキルである場合、該ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルの各々は同じであるか、または異なっており；あるいは
ＹがＣＲであり、ＸがＣＨである場合：ＲがＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲがハロゲンであり、Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から選択され、Ｒ２が水素またはハロゲンから選択され、Ｒ３が水素であり、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともに水素ではなく；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＣＨである場合：Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ３が、各々Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２がそれらが結合している原子と一緒になって、６−員の芳香環を形成し、Ｒ３が水素であり；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＣＲである場合：ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＮである場合：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、
式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む請求項８記載の方法。
【請求項１４】
ＸおよびＹの両方がＣＨである場合：Ｒ１がＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−または（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−であり、ここに、Ｐｈは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されており、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２が、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ３が水素であり、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであるか、または両方ともＣ１−Ｃ６アルキルである場合、該ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルの各々は同じであるか、または異なっており；あるいは
ＹがＣＲであり、ＸがＣＨである場合：ＲがＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲがハロゲンであり、Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から選択され、Ｒ２が水素またはハロゲンから選択され、Ｒ３が水素であり、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともに水素ではなく；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＣＨである場合：Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１およびＲ３が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ３が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２がそれらが結合している原子と一緒になって、６−員の芳香環を形成し、Ｒ３が水素であり；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＣＲである場合：ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；あるいは
ＹがＮであり、ＸがＮである場合：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、
式（ＩＩ）で示される化合物もしくはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明の化合物は、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症などの血管新生により介在される症状の治療に有用な、２型メチオニンアミノペプチダーゼの非ペプチド可逆的阻害剤である。
【０００２】
（発明の背景）
１９７４年に、Folkmanは、腫瘍が臨界サイズを超えて成長し、拡大して転移を形成するために、これらは血管新生と称される過程で周囲の間質から内皮細胞を補充して、それら自体の内因性微小循環を形成しなければならないことを提案した（Folkman J. (1974) Adv Cancer Res. 19; 331）。また、酸素および栄養の生命線として腫瘍細胞により誘発される新しい血管は、癌細胞が体の他の部分に広がるための出口を提供する。この過程の阻害により、固形腫瘍の増殖および転移を効果的に停止させることが示されている。この過程を特異的に阻害する薬剤は、血管新生阻害剤として知られている。
【０００３】
癌の治療のための有望な新規方法として浮かび上がった抗血管新生療法（「間接攻撃」）は、「直接攻撃」方法よりも、いくつかの利点を有する。すべての「直接攻撃」法、例えばＤＮＡ損傷剤、抗代謝剤の使用、ＲＡＳ経路の攻撃、ｐ５３の回復、細胞死プログラムの活性化、攻撃的Ｔ細胞の使用、モノクローナル抗体の注入およびテロメラーゼの阻害等は、必然的に、耐性腫瘍細胞を選択することを生じさせる。しかしながら、内皮細胞は腫瘍細胞と同程度のゲノム不安定性を示さないので、「間接攻撃」におけるように腫瘍の内皮区画を標的とすることにより、耐性の問題が回避されるはずである。さらに、正常な内皮細胞は、体内で相対的に休止状態であり、非常に長い代謝回転を示す事実のために、抗血管新生療法は、一般的に、低い毒性しか有しない。最終的には、「間接攻撃」および「直接攻撃」は、異なる細胞型を標的とし、より有効な組み合わせ療法の大きな可能性がある
【０００４】
３００を超える血管新生阻害剤が発見されており、現在、約３１種の薬剤が、癌の治療においてヒト試験で試験されている（Thompson, et al., (1999) J Pathol 187, 503）。アスペルギルス・フミーガツス（Aspergillus fumigatus）のフマギリンの半合成誘導体であるＴＮＰ−４７０は、最も強力な血管新生阻害剤である。それは、インビトロおよびインビボで、内皮細胞成長および移動を直接阻害することにより作用する（Ingber et al. (1990) Nature 348, 555）。フマギリンおよびＴＮＰ−４７０は、２型メチオニンアミノペプチダーゼ（以下、ＭｅｔＡＰ２）を、その活性部位を不可逆的に修飾することにより阻害することが示されている。フマギリンアナログの生化学的活性は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖における阻害効果と相互に関連付けられることが示されている。ＭｅｔＡＰ２介在内皮細胞細胞増殖抑制効果に対するフマギリンおよび関連化合物の選択作用の機構は未だ確立されていないが、細胞増殖におけるＭｅｔＡＰ２の潜在的な役割は示唆されている。
【０００５】
第１に、タンパク質の開始メチオニンのｈＭｅｔＡＰ−２触媒開裂は、ミリストイル化後に、細胞増殖に関する重要なシグナル化細胞因子として機能する多くのタンパク質の放出に不可欠である。ミリストイル化されることが知られているタンパク質は、ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ、小型ＧＴＰａｓｅＡＲＦ、ＨＩＶタンパク質ｎｅｆおよびヘテロ三量体Ｇタンパク質のαサブユニットを含む。最近公開された研究は、細胞アポトーシスに関する膜タンパク質である一酸化窒素シンターゼのミリストイル化がフマギリンによって遮断されることを示している（Yoshida, et al. (1998) Cancer Res. 58(16), 3751）。このことが、グリシン末端ミリストイル化基質のＭｅｔＡＰ２触媒放出の阻害の間接的な結果であることが提案されている。別として、ＭｅｔＡＰ酵素は、メチオニン開裂タンパク質の安定性がそれらのＮ末端メチオニン前駆体の安定性に対してより増強されることを示唆している「Ｎ末端ルール」に従って、インビボでのタンパク質の安定性に対して重要であることが知られている（Varshavsky, A (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 12142）。ｈＭｅｔＡＰ２の阻害により、細胞周期に重要であるいくつかの細胞タンパク質の異常な存在または不在が生じる。
【０００６】
メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ）は、すべての生物において広範に分布している。それらは、コファクターとして二価金属イオンを用いて新しく翻訳されたポリペプチドからの開始メチオニンの除去を触媒する。真核生物における２種のあまり関連していないＭｅｔＡＰ酵素である１型および２型が見出されており、少なくとも酵母において、それらは両方とも正常な成長に必要とされる；一方、真正細菌（１型）および古細菌（２型）において、ただ１種のＭｅｔＡＰが見出されているだけである。Ｎ末端伸長領域により、真核生物におけるメチオニンアミノペプチダーゼと原核生物におけるものとが区別される。触媒Ｃ末端ドメインにおける６４アミノ酸配列挿入（ｈＭｅｔＡＰ２の３８１〜４４４の残基）により、ＭｅｔＡＰ−２ファミリーとＭｅｔＡＰ−１ファミリーとが区別される。遺伝子構造の差異にもかかわらず、すべてのＭｅｔＡＰ酵素は、金属共同因子の配位に関与する６つの厳密に保存された残基を含有する、「ピタパン（pita-bread）」フォールドと称される高度に保存された触媒骨格を共有すると考えられている（Bazan, et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 2473）。
【０００７】
哺乳類の２型メチオニンアミノペプチダーゼは、新生ポリペプチドからのＮ末端メチオニンの開裂を触媒する能力（Bradshaw, et al (1998) Trends Biochem. Sci. 23, 263）および真核生物の開始因子２α（ｅＩＦ−２α）と結合してそのリン酸化を防止する能力（Ray, et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89, 539）により関係付けられる二機能性タンパク質として同定されている。ヒトおよびラットＭｅｔＡＰ２の両方の遺伝子は、クローン化され、９２％の配列同一性が示されている（Wu,. et al. (1993) J Biol. Chem. 268, 10796；Li, X. & Chang, Y.-H. (1996) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 227, 152）。これらの酵素におけるＮ末端伸長は、高度に荷電されており、２つの塩基性ポリリシンブロックおよび１つのアスパラギン酸ブロックからなり、これらはｅＩＦ−２αの結合に関連していると推測されている（Gupta, et al. (1993) in Translational Regulation of Gene Expression 2 (Ilan, J., Ed.), pp. 405-431, Plenum Press, New York）。
【０００８】
抗血管新生化合物であるフマギリンおよびそのアナログは、ｈＭｅｔＡＰ２：ｅＩＦ２α複合体の形成を妨害することなくｈＭｅｔＡＰ２のエキソ−アミノペプチダーゼ活性を特異的に遮断することが示されている（Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461；Sin, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6099）。フマギリンおよびそのアナログは、酵母におけるインビトロおよびインビボの両方で、密接な関係にある１型メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭｅｔＡＰ１）に対してはこれらの化合物の効果が欠けていることによって強調される、高い特異性でｈＭｅｔＡＰ２の酵素活性を不活性化する（Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461；Sin, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6099）。これらの阻害剤の極めて高い能力（ＩＣ５０＜１ｎＭ）は、ｈＭｅｔＡＰ２の活性部位残基、Ｈｉｓ２３１の不可逆的修飾によると考えられる（Liu, et al. (1998) Science 282, 1324）。インビボでのＭｅｔＡＰ２活性の妨害は、酵母（Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461；Sin, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6099；社内データ）ならびにドロソフィラ（Drosophila）（Cutforth & Gaul (1999) Mech. Dev. 82, 23）の正常な成長を悪くする。最も有意には、インビトロでのｈＭｅｔＡＰ２の酵素活性に対するフマギリン関連化合物の阻害効果とインビボでの腫瘍誘発血管新生に対するこれらの化合物の抑制効果との間には明確な相関関係があると考えられる（Griffith, et al., (1997) Chem. Biol. 4, 461）。
【０００９】
米国では、癌は、心臓疾患についで第２の主要な死亡原因である。最近、新生物性疾患のいくつかの形態に対する治療が成功しているにもかかわらず、他の形態は、治療されにくいままである。かくして、米国およびその他の国において、癌は、死亡および罹患率の主要な原因のままである（Bailar and Gornik (1997) N Engl J Med 336, 1569）。ｈＭｅｔＡＰ２の阻害は、癌の治療における新規抗血管新生剤の開発のための有望な機構を提供する。この度、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、ｈＭｅｔＡＰ２の有効な阻害剤であり、かくして、ｈＭｅｔＡＰ２により介在される症状の治療に有用であるだろうことを見出した。
【００１０】
（発明の概要）
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005508951.tif 000002
［式中：
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲからなる群から選択される：ただし、ＸおよびＹが両方ともにＣＲではなく；
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
【００１１】
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−からなる群から選択され；
ここに、いずれの上記（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−基は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−から選択される置換基により炭素原子上（例えば、（Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており、Ｎ−上ではない）で置換されており；
ここに、該ＰｈおよびＨｅｔは、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されており；
【００１２】
あるいは、２つの隣接するＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基は、それらが結合する原子と一緒になって、６−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、ここに、該６−員のカルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている］
で示される化合物（だたし、式（Ｉ）で示される化合物は、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェノール、４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−［４−メトキシフェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−ナフチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリン、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−アニリンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ベンジルアミン；
以外である）もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
また、本発明は、血管新生、例えば癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症により介在される症状の治療における、式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、血管新生、例えば癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症により介在される症状の治療方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2005508951.tif 000003
［式中：
ＸおよびＹは、各々独立して、Ｎ、ＣＨおよびＣＲからなる群から選択される：ただし、ＸおよびＹが両方ともにＣＲではなく；
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−からなる群から選択され；
【００１５】
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−からなる群から選択され；
ここに、いずれの上記（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−の（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−基は、非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−から選択される置換基により炭素上で置換されており；
ここに、該ＰｈおよびＨｅｔは、非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）−、ＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されており；
または、いずれの２つの隣接するＲ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基は、それらが結合する原子と一緒になって、６−員のカルボサイクリック芳香環を形成し、該６−員カルボサイクリック芳香環は非置換であるか、あるいはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている］
で示される化合物もしくはその互変異性体またはその医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、すべての哺乳類、好ましくはヒトにおける血管新生介在疾患の治療におけるＭｅｔＡＰ２を阻害する方法であって、該治療を必要とするかかる哺乳類に、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬上活性な塩を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。特に本発明の医薬組成物は、ＭｅｔＡＰ２介在疾患の治療に用いられる。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用である新規中間体に関する。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
この度、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される置換１，２，３−トリアゾールがＭｅｔＡＰ２の阻害剤であることが見いだされた。また、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される阻害剤またはその医薬上許容される塩で治療することによる、ＭｅｔＡＰ２酵素機構の選択的阻害は、限定するものではないが、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成および肥満症を含む種々の病態の治療に対する、新規療法および予防をもたらすことが見出された。
【００１９】
「Ｐｈ」なる用語は、フェニル環を表す。すべての場合において互換性をもって本明細書において用いられる「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリック」なる用語は、安定な複素環を意味し、これらのすべては、飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個からなり、この場合、窒素は、酸化または４級化されていてもよい。ＰｈおよびＨｅｔは、非置換であっても、または本明細書に記載のように置換されていてもよい。適当な「Ｈｅｔ」は、非芳香族一価の単環であり、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよく、５〜８個の環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、限定するものではないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニルを含む。また、適当な「Ｈｅｔ」は、芳香族一価単環式、二環式または三環式ラジカルであり、５〜８個の環原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールを含み、限定するものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルを含む。好ましくは、本発明において、適当な「Ｈｅｔ」は、単環式ヘテロアリール基であり、例えば、チエニル、チアゾリル、ピリジルピラジニルまたはピリミジニルである。
【００２０】
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、すべての場合、置換および非置換の、鎖長が限定されない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は１〜４個の炭素原子のラジカルを意味する）１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにそれらの異性体を含む。
本明細書において用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」なる用語は、すべての場合で、酸素原子に結合した、鎖長が限定されない限り（例えば、Ｃ１−Ｃ４は１〜４個の炭素原子のラジカルを意味する）１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を含む。
【００２１】
本明細書において定義される置換基において、「アルキル」および「アルコキシ」なる用語も、一価および二価の直鎖または分枝鎖炭素鎖ラジカルを含むことを意味する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−」なる用語は、結合配列「（ＣＨ３）ＨＮ−ＣＨ２−」または「（ＣＨ３）ＨＮ−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２−」を有する置換基を意味し、「ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−」なる用語は、結合配列「ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−」または「ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ３）ＣＨ−Ｏ−」を意味する。
【００２２】
本明細書に定義されるアルキルおよびアルコキシ置換基／基は、非置換であっても、置換されていてもよい。アルキルまたはアルコキシ置換基／基に関する置換基が特定されていない場合、アルキルまたはアルコキシ置換基／基は非置換であることを意図する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ」または「ヘテロ原子」は、同じように、すべての場合で、酸素、窒素および硫黄を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、同じように、すべての場合で、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。本明細書で用いられる場合、「ハロアルキル」なる用語は、１つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されている、直鎖または分枝鎖炭素ラジカル（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３等）を意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、同じように、ラジカル−ＯＨを意味する。「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ２を意味する。
本願において、「Ｃ０」なる用語は、直後の置換基が存在しないことを示し、例えば、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−基において、Ｃが０の場合、置換基はフェニルである。
【００２４】
当業者には、本発明の化合物が、下記式：
【化３】
2005508951.tif 000004
のように、トリアゾール環上の水素がＮ１またはＮ３のいずれかに存在しうる互変異性体で存在することができることは明らかだろう。
【００２５】
本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。慣例のように、本明細書に示される化合物は、式Ａの互変異性体の構造に基づいて命名する。かかる名称の化合物へのいずれの言及もそのすべての互変異性体を意図することは理解される。
【００２６】
本発明の具体例において、特記しない限り、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。
本発明の特定の具体例において、ＸおよびＹは両方ともＣＨであるか、ＸおよびＹは両方ともＮであるか、またはＸまたはＹの一方だけが−ＣＲ（例えば、ＸがＣＲである場合、ＹはＮまたはＣＨであるか、あるいはＹがＣＲである場合、ＸはＮまたはＣＨである）である。
本発明の特定の具体例において、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。より特別には、Ｒは、Ｐｈ−Ｏ−、ＯＨ−、ブロモまたはメチルである。
【００２７】
本発明の特定の具体例において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から選択され、ここに、該Ｈｅｔは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−およびヒドロキシルおよび（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されており、ここに、該Ｐｈは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−およびＨＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されている。特に、Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、ヨウド、Ｐｈ−Ｏ−、ＰｈＣＨ２Ｏ−、ＭｅＯ−、トリフルオロメチル、メチル、（（２−（ＨＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ）Ｐｈ）−ＣＨ２）ＨＮ、（（フル−２−イル）−ＣＨ２）ＨＮ−、（２−メチル、３−ヒドロキシ、５−ヒドロキシメチル−（ピリド−４−イル−ＣＨ２−）ＨＮ−、（２−ＨＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２Ｏ−フェニル−ＣＨ２−）ＨＮ−、（２−ＣＨ３Ｏ−フェニル−ＣＨ２−）ＨＮ−、（４−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル−ＣＨ２−）ＨＮ−および（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２（Ｈ）Ｎ−から選択される。好ましくは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェノキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−または（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から選択され、ここに、Ｐｈは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されている。
【００２８】
本発明の特定の具体例において、Ｒ２は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。より特別には、Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウドまたはメチルから選択される。
本発明の特定の具体例において、Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。特に、Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨウドおよびメチルから選択される。
本発明の別の具体例において、Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、６−員のカルボサイクリック芳香環を形成する。
【００２９】
本発明の好ましい具体例は、それぞれ、ＸおよびＹの両方がＣＨである場合：Ｒ１がＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシ、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−または（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−であり、ここに、Ｐｈが非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここに、Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンであるか、または両方ともＣ１−Ｃ６アルキルであり、該ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルの各々が、同じであるか、または異なっている、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物または化合物を投与することを含む。かかる好ましい具体例は、ＸおよびＹの両方がＣＨである場合：Ｒ１が、Ｐｈ−Ｃ０−Ｃ１アルコキシまたは（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ２アルキル）ＨＮ−であるか；またはＲ１およびＲ２が、各々ハロゲンであり、該ハロゲンは同じであるか、または異なっている、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物を含む。
【００３０】
本発明の方法の好ましい具体例は、ＸおよびＹの両方がＣＨである場合：Ｒ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ１がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩ）で示される化合物または化合物を投与することを含む。
本発明の別の好ましい具体例は、それぞれ、ＹがＣＲであり、ＸがＣＨである場合：ＲがＰｈ−Ｃ０−Ｃ６アルコキシであるか；あるいはＲがハロゲンであり、Ｒ１が水素、ハロゲンまたは（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−から選択され、Ｒ２が水素またはハロゲンから選択される、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物または化合物を投与する方法を含む。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は両方ともは水素ではなく、ＹがＣＲであり、ＸがＣＨである場合、Ｒはハロゲンであり、Ｒ１は水素、ハロゲンまたは（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−であり、Ｒ２は水素またはハロゲンである。
【００３１】
本発明のさらに別の好ましい具体例は、それぞれ、ＹがＮであり、ＸがＣＨである場合：Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか；あるいはＲ２がハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ３の両方が、各々Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一緒になって、６−員の芳香環を形成するか；あるいはＹがＮであり、ＸがＣＲである場合：ＲがＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＹがＮである場合：ＸがＮである、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物または化合物の投与方法を含む。
【００３２】
適当には、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、限定するものではないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩、または有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学的に活性な形態で存在していてもよい。立体中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはいずれのＲおよびＳ配置の組み合わせ、例えば（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）または（Ｓ，Ｒ）であってもよい。これらすべての化合物は本発明の化合物の範囲内に含まれる。
【００３４】
本明細書のスキームおよび実施例に記載のように調製することができ、本発明の化合物の製造に有用である新規中間体は、エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミン、（２−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン、５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−｛［３−エチニル−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール、（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン、（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン、１，２−ジブロモ−４−エチニルベンゼン、１−エチニル−２−フェノキシ−ベンゼン、３−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、２−エチニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン、２−エチニル−６−メトキシ−ピリジン、２−エチニル−４−エチル−ピリジンおよび２−ヨウド−４，５−ジメチル−ピリジンまたはその互変異性体または医薬上活性な塩もしくは溶媒和物を含む。
【００３５】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物は、エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミン、（２−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−アミン、５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール、（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン、フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン、２−（５−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジン、４，５−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンおよび４−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを含む。
【００３６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される好ましい化合物は、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン、４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン、４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン、２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジンおよび２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンを含む。
【００３７】
一般方法
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を、スキーム１に記載の方法と類似の方法により調製した。
【化４】
2005508951.tif 000005
【００３８】
アルデヒド（例えば、４−ヨウドベンズアルデヒド）（１−スキーム１）を、乾燥メタノール中の１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスフェートおよび炭酸カリウムで処理して、２−スキーム１を得た。アセチレン（例えば、４−ヨウド−１−エチニルベンゼン、２−スキーム１）を、還流トルエン中のアジドトリメチルシランで処理し、ついで、水添加して、トリアゾール３−スキーム１を得た。
【００３９】
Ｒ１が、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｐｈ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−、（Ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｎ−または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＨＮ−である式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を、Ｒ１がＰｈ（ＣＨ２）ＮＨである下記スキーム２に記載の方法と類似の方法により調製した。
【００４０】
【化５】
2005508951.tif 000006
【００４１】
アルキニルアニリン（例えば、３−エチニルフェニルアミン）を、還元アミノ化反応により、アルデヒドで置換して５−スキーム２を得た。還流トルエン中のアセチレン（５−スキーム２）をアジドトリメチルシランで処理し、ついで、水を加えて、６−スキーム２を得た。
【００４２】
ＸがＮである式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物をスキーム３に記載の方法と類似の方法により調製した。
【化６】
2005508951.tif 000007
【００４３】
ブロモ−ピリジン（例えば、２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジン）を、クロスカップリングして、シリルアルキンを得、シリル基を、塩基加水分解により除去して、８−スキーム３を得た。アセチレン（８−スキーム３）を、還流トルエン中のアジドトリメチルシランで処理し、ついで、水を加えて、９−スキーム３を得た。
【００４４】
本発明の医薬上有効な化合物（およびその医薬上許容される塩）は、当該技術分野においてよく知られている慣用的な方法に従って、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成または肥満症（「ＭｅｔＡｐ２介在病態」）を治療するのに十分な量の、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される本発明の化合物（「活性剤」）を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることにより、調製される慣用的な剤形で投与される。これらの方法は、所望の調製物に応じて、該成分を混合し、造粒し、圧搾または溶解させることを含み得る。
【００４５】
使用される医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体の例は、ラクトース、テラ・アルバ、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油および水などである。同様に、担体または希釈剤は、当該分野で周知の時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンを単独でまたはワックスと共に含んでもよい。
【００４６】
広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調製物は、錠剤化するか、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセル中に入れるか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体担体の量は、広範囲に及ぶだろうが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇであるだろう。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液剤、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁液であるだろう。
【００４７】
また、活性成分は、ＭｅｔＡＰ２介在病態の治療または予防を必要とする哺乳類に局所投与することもできる。局所投与に対する治療効果に必要とされる活性成分の量は、もちろん、選択された化合物、治療される病態の性質および重度ならびに治療を受ける哺乳類により変化し、最終的には、医師の裁量である。局所投与に関する活性成分の適当な投与量は、１．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、最も好ましい投与量は、１ｍｇ〜１００ｍｇであり、例えば、５〜２５ｍｇを１日２または３回投与する。
【００４８】
局所投与とは、非全身投与を意味し、活性成分の表皮および口腔への外用、ならびにかかる化合物の耳、目および鼻への点滴注入を含み、この場合、化合物は、著しく血流中に入らない。全身投与とは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を意味する。
【００４９】
活性成分を原料化学物質として単独で投与することは可能であるが、それは医薬処方として投与することが好ましい。活性成分は、局所投与に関して、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、処方の１重量％〜２重量％を含んでいてもよいが、処方の１０％ｗ／ｗほど含んでよく、好ましくは、５％ｗ／ｗを超えず、より好ましくは、０．１％〜１％ｗ／ｗである。
【００５０】
本発明の局所処方は、獣医学的およびヒトの医学的使用の両方に関して、活性成分および１つまたはそれ以上のそれに許容される担体（複数でも可）ならびに所望により他の治療成分（複数でも可）を含む。担体（複数でも可）は、他の処方成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００５１】
局所投与に適した処方物は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストのような皮膚を通して炎症部位へ浸透するのに適した液体または半液体調製物、および目、耳または鼻への投与に適した点滴を含む。
【００５２】
本発明の点滴は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいてもよく、好ましくは、界面活性剤を含んでいる、殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な水性またはアルコール性溶液に活性成分を溶解することにより調製することができる。ついで、得られた溶液を濾過により精製し、適当な容器に移し、ついで、密封し、オートクレーブ処理するか、または９８〜１００℃で半時間維持することによって滅菌する。別法として、溶液を濾過滅菌し、無菌技法により容器に移してもよい。点滴に含ませるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセリン、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【００５３】
本発明のローションとしては、皮膚または目への適用に適したものが挙げられる。眼ローションは、所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、点滴の調製方法と類似の方法により調製することができる。また、皮膚に適用するためのローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンのような皮膚の乾燥を促進し冷却する薬剤、および／またはグリセリンのような保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油のような油を含んでいてよい。
【００５４】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分を含む半固体処方である。それらは、活性成分を微細または微粉形態で、単独で、または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製することができる。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ベースワックス、金属石鹸；漿剤；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはその誘導体またはステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えば、プロピレングリコールとともに含んでもよい。処方は、いずれの適当な界面活性剤、例えば、アニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えば、エステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば、天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ酸質シリカおよび他の成分、例えば、ラノリンを配合してもよい。
【００５５】
また、当該活性成分は、吸入により投与することができる。「吸入」とは、鼻内または経口吸入投与を意味する。エアゾール処方物または定量型吸入器などのかかる投与に適当な投与剤形は、慣用技術により調製される。吸入により投与される当該活性成分の１知日あたりの投与量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、好ましくは、１日当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００５６】
一の態様において、本発明は、すべての哺乳類、好ましくは、ヒトにおける癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成または肥満症の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効量のＭｅｔＡＰ２阻害剤、特に、本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００５７】
「治療」なる用語は、予防的治療または治療的治療のいずれかを意味する。かかる化合物は、公知の方法に従って、かかる哺乳類に本発明の化合物と慣用的な医薬上許容される担体または希釈剤とを組み合わせることにより調製される慣用的な投与剤形で投与することができる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特性は、組み合わせる活性成分の量、投与経路および他のよく知られている要因に依存することは、当業者には明らかだろう。化合物は、癌、血管腫、増殖性網膜症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化性新血管形成、乾癬、眼球新血管形成または肥満症の治療を必要とする哺乳類に、これらの病態に伴う症状を軽減するのに十分な量で投与される。投与経路は、経口であっても、または非経口であってもよい。
【００５８】
本明細書で用いられる非経口なる用語は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、膣内投与または腹腔内投与を含む。皮下形態および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。非経口での一日あたりの投与量は、好ましくは、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇの活性成分である。経口での一日あたりの投与量は、好ましくは、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分である。
【００５９】
本発明の化合物の個々の最適な投与量および投与間隔が、治療される症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される個々の哺乳類により決定されること、およびかかる最適量が慣用的な方法により決定できることは、当業者には明らかだろう。また、最適な治療単位、すなわち、特定の日数の間、１日にあたり投与される化合物の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認できることも当業者には理解できるであろう。
【００６０】
実施例
本発明を、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を引用して記載する。実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、特記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターにより測定した。
【００６１】
実施例１
エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミンの調製
ａ）エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミン
１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３−エチニルフェニルアミン（０．５９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸エチルエステル（１．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．２９ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和）およびジエチルエーテルを加えた。有機層をさらに重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油として標題化合物（８０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】
ｂ）エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミン
トルエン（４ｍｌ）中のエトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミン（０．８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリメチルシリルアジド（１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３日間加熱還流した。この混合物に水（１ｍｌ）を加え、蒸発させて、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体（０．０４ｇ、３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.07 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例２
（２−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−アミンの調製
ａ）（２−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりにｏ−アニスアルデヒドを用いること以外は、実施例１ａの方法に従って、標題化合物を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ｂ）（２−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−アミン
エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミンの代わりに（２−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（２段階で２％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.01 (s, 1H), 6.86-7.33 (m, 7H), 6.65 (dd, J = 10.29, 2.22 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
実施例３
５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オールの調製
ａ）５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−｛［３−エチニル−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール
グリオキシル酸エチルエステルの代わりにピリドキサル塩酸塩を用いること以外は、実施例１ａの方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として得た（５７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
ｂ）５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−｛［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オール
エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミンの代わりに５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−｛［３−エチニル−フェニルアミノ］−メチル｝−ピリジン−３−オールを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を油として調製した（１％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
実施例４
（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミンの調製
ａ）（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりに４−アセトキシ−５−メトキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例１ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（８９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
ｂ）（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン
エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミンの代わりに（４−アセトキシ−３−メトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を油として調製した（７％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.05 (s, 1H), 6.63-7.33 (m, 7H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
実施例５
（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミンの調製
ａ）（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミン
グリオキシル酸エチルエステルの代わりに２−ホルミル−フェノキシ酢酸を用いること以外は、実施例１ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（９０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
ｂ）（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェニル］−アミン
エトキシカルボニルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）−アミンの代わりに（２−カルボキシメトキシ−ベンジル）−［３−エチニル−フェニル］−アミンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（６％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.04 (s, 1H), 6.72-7.34 (m, 8H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例６
フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミンの調製
ａ）フラン−２−イルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン
工程ａのグリオキシル酸エチルエステルの代わりにフルフラールを用いること以外は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１１９７９に記載の方法に従うか、または上記した実施例１の方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（１４％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.06 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34-6.35 (m, 1H), 6.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
ｂ）フラン−２−イルメチル−（４−ブロモ−３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン
酢酸（０．５ｍｌ）中のフラン−２−イルメチル−（３−［１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル）アミン（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、臭素（１２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温（ＲＴ）で撹拌した後、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えた。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水層を酢酸エチルで３回洗浄し、回収した有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色油として得た（２３％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.18 (s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.63-6.67 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz,  1H), 6.33 (s, 1H), 6.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例７
４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
ａ）１−ブロモ−３−エチニルベンゼン
乾燥メタノール（２０ｍｌ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（０．７４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）および１−ジアゾ−２−オキソプロピルホルホネート（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、Calant, P.; D'Haenens, L.; Vandewalle, M. Synth. Commun. 1984, 14, 155）を加えた。室温で４時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（５％、５０ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍｌ）を加えた。有機層を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ショートシリカプラグで濾過した。蒸発させて標題化合物を油として得た（８４％の収率）。
【００７４】
ｂ）４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに１−ブロモ−３−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（３％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例８
４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
ａ）４−ヨウド−１−エチニルベンゼン
３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ヨウドベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例７ａの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た（７１％の収率）。
【００７６】
ｂ）４−（４−ヨウドフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに４−ヨウド−１−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（１５％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例９
４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
ａ）１，２−ジブロモ−４−エチニルベンゼン
３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジブロモベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例７ａの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た（８１％の収率）。
【００７８】
ｂ）４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに１，２−ジブロモ−４−エチニルベンゼンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、化合物４−（３，４−ジブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを主生成物として得た（３３％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。また、分取ＨＰＬＣにより精製して、副生成物として４−（２，４，５−トリブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．４％の収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例１０
４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
ａ）１−エチニル−３−フェノキシ−ベンゼン
３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−フェノキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例７ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（８９％の収率）。
【００８０】
ｂ）４−（３−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
トキシカルボニルメチル−(３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに１−エチニル−３−フェノキシ−フェニルを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（１８％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.16 (s, 1H), 7.38-7.61 (m, 5H), 6.98-7.18 (m, 4H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１１
４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
ａ）１−エチニル−３−ベンジルオキシ−ベンゼン
−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いること以外は実施例７ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（５２％の収率）。
【００８２】
ｂ）４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに１−エチニル−３−ベンジルオキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（１１％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.16 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
実施例１２
４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
ａ）１−エチニル−２−フェノキシ−ベンゼン
３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−フェノキシベンズアルデヒドを用いること以外は、実施例７ａの方法に従って、標題化合物を白色固体として得た（６２％の収率）。
【００８４】
ｂ）４−（２−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに１−エチニル−２−フェノキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（１０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ CD3OD 8.08-8.12 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H) 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
実施例１３
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェノールの調製
ａ）１−エチニル−２−ベンジルオキシ−ベンゼン
３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いること以外は、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１１９７９に記載の方法に従うか、または実施例７ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（９０％の収率）。
【００８６】
ｂ）４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに１−エチニル−２−ベンジルオキシ−ベンゼンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を油として調製した（２８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ｃ）２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−フェノール
酢酸エチル：メタノール（６ｍｌ、２：１）中の４−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージし、ついで、炭素担持パラジウム（１０ｗ．ｔ．％）を加え、水素バルーンを用いた。２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと濾過した。溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として調製した（５０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
実施例１４
３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリンの調製
ａ）３−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のトリメチルシリルジアゾメタン（０．７μＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８μＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−イソキノリンカルボニトリル（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えながら２０分間撹拌を続けた。０℃で３時間撹拌を続け、ついで、塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機生成物を酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲル精製（２０％の酢酸エチル：８０％のヘキサン）に付して、標題化合物を黄褐色油として得た（２４１ｍｇ、７３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
ｂ）３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン
エタノール（１．５ｍｌ）中の３−（５−トリメチルシラニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−イソキノリン（０．１９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（２Ｍ、３ｍｌ）を滴下し、混合物を１時間加熱還流した。冷却した後、反応物を塩酸（１Ｍ）で中和し、有機物を酢酸エチル中に抽出した。生成物を分取ＨＰＬＣにより有機層および水層両方から単離して、標題化合物を黄褐色固体として（２４ｍｇ、１８％の収率）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 9.30 (s, 1H), 8.37-8.41 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例１５
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジンの調製
ａ）２−エチニル−４−トリフルオロメチル−ピリジン
トリエチルアミン（３ｍｌ）中の２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジン（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化銅（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．６２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル：９５％のヘキサン）により精製して、０．１５ｇの２−トリメチルシラニルエチニル−４−トリフルオロメチル−ピリジンを得た。この中間体をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、水酸化カリウム（１Ｍの水溶液、２ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、塩基を３Ｎの塩酸で中和した。生成物をジエチルエーテル中に抽出することにより回収し、ついで、乾燥し、蒸発させて、ショートシリカゲルプラグで濾過して、標題化合物を油として得た（３２％の収率）。
【００９１】
ｂ）２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２−エチニル−４−トリフルオロメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を黄褐色固体として調製した（４５％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1h), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例１６
３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ａ）２−エチニル−３−メチル−ピリジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２−ブロモ−３−メチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（５８％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）１１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ｂ）３−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２−エチニル−３−メチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（３５％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
実施例１７
５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ａ）５−ブロモ−２−エチニル−ピリジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２，５−ジブロモ−ピリジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（３０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）１８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ｂ）５−ブロモ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに５−ブロモ−２−エチニル−ピリジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（３４％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.70 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 6.51Hz, 1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例１８
２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ａ）２−エチニル−６−メトキシ−ピリジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メトキシ−ピリジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（７０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 1H)。
【００９７】
ｂ）２−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２−エチニル−６−メトキシ−ピリジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（４０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.28 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例１９
４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ａ）２−エチニル−４−エチル−ピリジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２−ブロモ−４−エチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（５３％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）１３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
ｂ）４−エチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２−エチニル−４−エチル−ピリジンを用いること以外は実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（４０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.48 (d, J= 4.0Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.78 (q, j=4.0Hz, 2H), 1.34 (t, J=6.0Hz, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例２０
２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジンの調製
ａ）２−エチニル−ピリミジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２−ブロモ−ピリミジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（５４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）１０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ｂ）２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリミジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２−エチニル−ピリミジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（３０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.88 (d, J= 4.0Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.44 (t, J=4.0,1H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例２１
４，５−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ａ）２−ヨウド−４，５−ジメチル−ピリジン
０℃に冷却したヘキサン（１５ｍｌ）中の２−ジメチルアミノエタノール（２．８ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３４．９ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、ヘキサン（１０ｍｌ）中の３，４−ルチジン（１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、有機溶液を０℃で１時間撹拌した。ついで、−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＩ２を加えた。反応混合物を−７８℃に１時間維持し、ついで、室温に温まるまで静置した。０℃で水で加水分解し、ついで、ジエチルエーテルで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（４６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ｂ）２−エチニル−４，５−ジメチル−ピリジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２−ヨウド−４，５−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（２４％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）１３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ｃ）４，５−ジメチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２−エチニル−４，５−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（３０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85( s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34(s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例２２
２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジンの調製
ａ）２，４−ジメチル−６−ブロモ−ピリジン
フラスコ中の臭化水素酸（４７％、１４ｍｌ）に、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ついで、臭素（４ｍｌ）を０℃で加えた。ついで、水（７ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（４．６ｇ）を、温度を０℃以下に保ちながら滴下した。３０分後、水（４０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（１０ｇ）を加えた。反応混合物をエーテルで抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（５０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）１８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ｂ）２，４−ジメチル−６−エチニル−ピリジン
２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ピリジンの代わりに２−ブロモ−４，６−ジメチル−ピリジンを用いること以外は、実施例１５ａの方法に従って、標題化合物を油として得た（５５％の収率）。
【０１０７】
ｃ）２，４−ジメチル−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−ピリジン
エトキシカルボニルメチル−（３−エチニル−フェニル）−アミンの代わりに２，４−ジメチル−６−エチニル−ピリジンを用いること以外は、実施例１ｂの方法に従って、標題化合物を白色固体として調製した（４０％の収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ 8.31 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）１７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
生物学的評価：
ｈＭｅｔＡＰ２の直接分光光度アッセイ：
ｈＭｅｔＡＰ２活性は、選択基質であるＬ−メチオニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｍｅｔ−ｐＮＡ）およびＬ−メチオニン−７−アミド−４−メチルクマリン（Ｍｅｔ−ＡＭＣ）を用いて直接分光光度アッセイにより測定することができる。ｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）または７−アミド−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の形成を、対応するプレートリーダーで、各々、４０５ｎｍおよび４６０ｎｍでの吸光度または蛍光の増強により連続的にモニターした。全てのアッセイを３０℃で行った。蛍光または分光光度プレートリーダーを、各々、Ｓｉｇｍａからの基準ｐＮＡおよびＡＭＣを用いて較正した。典型的な９６ウェルプレートアッセイに関して、各ウェルにおける５０μＬのアッセイ溶液の吸光度（ｐＮＡに関しては、４０５ｎｍで）または蛍光発光（ＡＭＣに関しては、λｅｘ＝３６０ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍで）の増強を用いて、ｈＭｅｔＡＰ２の初期速度を計算した。各々の５０μＬのアッセイ溶液は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ・Ｎａ＋（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０〜１００ｎＭの純粋なｈＭｅｔＡＰ２酵素および種々の量のＭｅｔ−ＡＭＣ（３％のＤＭＳＯ水溶液中）またはＭｅｔ−ｐＮＡを含有していた。アッセイを、基質を添加することにより開始し、ｈＭｅｔＡＰ２の非存在下で測定したバックグラウンド速度に関して初期速度を補正した。
【０１０９】
ｈＭｅｔＡＰ２の結合分光光度アッセイ：
また、ｈＭｅｔＡＰ２のメチオニンアミノペプチダーゼ活性は、遊離Ｌ−アミノ酸形成をモニターすることによっても分光光度的に測定することができる。トリペプチド（Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒ、Ｓｉｇｍａ）またはテトラペプチド（Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｓｉｇｍａ）基質からのＮ−末端メチオニンの遊離を、Ｌ−アミノ酸オキシダーゼ（ＡＡＯ）／西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）対（式１−３ａ、ｂ）を用いてアッセイした。過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の形成を、Ｔsunasawa, S. et al. (1997)から適合した方法（式３ａ）により、９６または３８４ウェルプレートリーダーにおいて、４５０ｎｍ（酸化でのｏ−ジアニシジン（Ｓｉｇｍａ）の吸光度の増強、Δε＝１５，３００Ｍ−１ｃｍ−１）２で、３０℃で連続的にモニターした。別法として、Ｈ２Ｏ２の形成を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ）（Zhou, M. et al. (1997) Anal. Biochem. 253, 162）（式３ｂ）を用いて、５８７ｎｍ（Δε＝５４，０００Ｍ−１ｃｍ−１、λｅｘ＝５６３ｎｍ、励起および発光の両方のスリット幅は１．２５ｍｍであった）で、３０℃で、蛍光発光増強をモニターすることにより追跡した。５０μＬの用量中、典型的なアッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ・Ｎａ＋、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのＣｏＣｌ２、１ｍＭのｏ−ジアニシジンまたは５０μＭのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ、０．５ユニットのＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ）、０．０３５ユニットのＡＡＯ（Ｓｉｇｍａ）、１ｎＭのｈＭｅｔＡＰ２および種々の量のペプチド基質を含有していた。アッセイを、ｈＭｅｔＡＰ２酵素を添加することにより開始し、ｈＭｅｔＡＰ２の非存在下で測定されたバックグラウンド速度に対して速度を補正した。
【０１１０】
【化７】
2005508951.tif 000008
【０１１１】
動力学的データ分析：
データを、Ｇｒａｆｉｔコンピューターソフトウェアを用いて適当な速度方程式に適合させた。ミカエリス−メンテン動力学に従う初期速度データを式４に適合させた。見かけの競合および非競合阻害に従う阻害パターンを、各々、式５および式６に適合させた。
【０１１２】
ｖ＝ＶＡ／（Ｋａ＋Ａ）                                        （４）
ｖ＝ＶＡ／［Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉｓ）＋Ａ］                      （５）
ｖ＝ＶＡ／［Ｋａ（１＋Ｉ／Ｋｉｓ）＋Ａ（１＋Ｉ／Ｋｉｉ）］    （６）
【０１１３】
式４〜６において、ｖは初期速度であり、Ｖは最大速度であり、Ｋａは見かけのミカエリス定数であり、Ｉは阻害材濃度であり、Ａは種々の基質の濃度である。阻害定数に関して速度方程式において用いられる学名は、Cleland (1963)のものであり、ＫｉｓおよびＫｉｉは、各々、見かけの傾きおよび切片阻害定数を表す。
【０１１４】
細胞成長阻害アッセイ：
ＭｅｔＡＰ２阻害剤の細胞成長を阻害する能力を、標準的なＸＴＴマイクロタイターアッセイにより評価した。真核細胞中のミトコンドリアのｐＨの変化に対して感受性である色素、ＸＴＴを用いて、化合物の存在下での細胞の生存率を定量する。所定の数で接種した細胞を、７２時間のインキュベーションで、平均的に２つに分ける。いずれの化合物の非存在下で、細胞のこの個体群は、インキュベーション期間の終わりに指数関数的に成長する；分光光度的読み出し（Ａ４５０）で、これらの細胞のミトコンドリア活性を反映する。所定の濃度の化合物の存在下での同様の細胞個体群の生存度を、試験ウェルから読み取るＡ４５０と対照ウェルからのものと比較することにより評価する。平底９６ウェルプレートに、トリプシン化した指数関数的に成長している培養物からの適当な数の細胞（２００μｌの容量中１〜４×１０３細胞／ウェル）で接種する。「ブランク」ウェルに、成長培地のみを添加する。細胞を一晩インキュベーションして付着させる。翌日、細胞を含有するウェルからの培地を、１８０μｌの新たな培地と置き換える。試験化合物の適当な希釈液をウェルに加え、すべてのウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％にする。細胞と化合物を、使用した細胞系の通常の成長条件下、３７℃でさらに７２時間インキュベーションする。ついで、標準的なＸＴＴ／ＰＭＳ（使用直前に調製する：プレートあたり８ｍｇのＸＴＴ（Ｓｉｇｍａ Ｘ−４２５１）を１００μｌのＤＭＳＯに溶解する。３．９ｍｌのＨ２Ｏを加えてＸＴＴを溶解し、冷凍貯蔵溶液の１０ｍｇのアリコート（３．３ｍｌのカチオン不含ＰＢＳ中の１０ｍｇのＰＭＳ（メト硫酸フェナジン、Ｓｉｇｍａ Ｐ−９６２５）。これらの貯蔵液は使用するまで−２０℃で冷凍する）からの２０μｌのＰＭＳ貯蔵溶液（３０ｍｇ／ｍｌ）を加える）を用いて、細胞の生存率をアッセイする。各々のウェルに５０μｌのＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を加え、プレートを、Ａ４５０が＞１．０になるまで３７℃で９０分間（必要な時間は、細胞系などにより変化しうる）インキュベーションする。４５０ｎＭでの吸光度を、９６ウェルＵＶプレートリーダーを用いて測定する。各々のウェル中の細胞の生存パーセントを、これらのデータ（バックグラウンド吸光度に関して補正した）から計算する。ＩＣ５０は、細胞生存率を対照（未処理）生存率の５０％に減少させる化合物の濃度である。
【０１１５】
本発明の化合物は、０．０００１〜１００μＭの範囲のＩＣ５０値を有するＭｅｔＡＰ２阻害活性を示す。本発明の化合物に関する完全な構造／活性関係は未だ確立されていない。しかしながら、本明細書における開示が与えられた場合、当業者は、本発明のどの化合物がＭｅｔＡＰ２の阻害剤であるか、および、０．０００１〜１００μＭの範囲のＩＣ５０値でそれと結合するかを測定するために本アッセイを利用することができる。
【０１１６】
限定するものではないが、本明細書に引用した特許および特許出願を含む全ての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
好ましい具体例を含む上記記載は、本発明を完全に開示する。本明細書に具体的に開示した具体例の修飾および改良は、特許請求の範囲の範囲内に含まれる。さらに推敲することなしに、当業者は、上記記載が与えられた場合、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、いずれの実施例も、単に説明するものであって、いずれの点においても、本発明の範囲を限定するものではない。排他的特性および優先権を主張する本発明の具体例は、特許請求の範囲の記載のとおりである。
【国際調査報告】
2005508951.tif 000016