(57)【要約】水溶性生物活性材料と、連続固相の形態で組成物中に存在する封入材料とを含む固体医薬組成物であって、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中で分散および封入されており、生物活性材料及び前記封入材料がそれぞれ室温では通常、固体であり、封入材料の融点が前記生物活性材料の融点よりも低く、生物活性材料が好ましくはビスホスホネート、最適にはアレンドロネートであり、封入材料が増強剤、好ましくはモノ−またはジ−グリセリド、あるいは封入界面活性剤、好適には界面活性特性を備えたポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む固体医薬組成物、ならびに生物活性材料の固体粒子を溶融（液体）形態の封入材料と混合して分散させ；封入材料の溶融形態を冷却して、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を形成する、その組成物の生成方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性生物活性材料と、連続している固相の形態で組成物中に存在する封入材料とを含む固体医薬組成物であって、前記生物活性材料の固体粒子が前記封入材料の連続固相中で分散および封入されており、前記生物活性材料及び前記封入材料がそれぞれ室温では通常、固体であり、前記封入材料の融点が前記生物活性材料の融点よりも低い組成物。
【請求項２】
前記封入材料として増強剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記増強剤として界面活性特性を備えたポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記生物活性材料がビスホスホネートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記増強剤がカプリン酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、カプリル酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、またはカプリル酸とカプリン酸との混合物のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの２種以上の混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
界面活性特性を備えたポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
増強剤をさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
生物活性材料としてアレンドロネートを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
追加の界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
（Ａ）室温では通常、固体であり、所定の融点を有する水溶性生物活性材料の固体粒子を、室温では通常固体であり前記生物活性材料の融点よりも低い融点を有する溶融（液体）形態の封入材料と混合して分散させる工程と、（Ｂ）前記生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた封入材料の溶融形態を冷却して、生物活性材料の固体粒子が前記封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を形成する工程とを有する、医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
前記生物活性材料としてビスホスホネートを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ａ）室温では通常、固体である水溶性生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた液体封入材料を含む混合物であって、室温では通常、固体の前記封入材料が溶融され前記生物活性材料の固体粒子が溶融されないように十分高い温度の前記混合物を生成する工程と、（Ｂ）カプセルに前記混合物を充填する工程と、（Ｃ）前記混合物を含むカプセルを冷却して、生物活性材料の固体粒子が前記封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を前記カプセル中で形成させる工程とを有する、カプセル中での医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記生物活性材料としてビスホスホネートを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物の請求項のいずれかに記載の組成物の経口投与によって、動物の胃腸管を通して前記動物の血清に治療量の生物活性材料を供給する方法。
【請求項１６】
生物活性材料としてアレンドロネートを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者に経口され得る形態にあり、本質的に、
（Ａ）室温では通常、固体であり、所定の融点を有する、治療的有効量の水溶性生物活性材料の固体粒子と、
（Ｂ）室温では通常、固体であり、前記生物活性材料の融点よりも低い融点を有し、前記生物活性材料が動物の胃腸管内に存在する時に前記生物活性材料の生物学的利用度を上昇させる量で存在するグリセリド増強剤と、
（Ｃ）少なくとも約１０重量％のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体界面活性剤と、からなる固体医薬組成物であって、前記増強剤が生物活性材料の固体粒子を分散および封入させた連続固相の形態の前記組成物中に存在する固体医薬組成物。
【請求項１８】
約０．０００５〜約７０重量％の前記生物活性材料と、約５〜約８０重量％の前記増強剤と、約１０〜約５０重量％の前記ブロック共重合体とを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ＨＬＢが約９〜約２０である、約０．０１〜約２０重量％の別の界面活性剤も含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
約０．１〜約５０重量％の生体適合油も含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
本質的に、カプリン酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、カプリル酸のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリド、またはカプリル酸およびカプリン酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、あるいはそれらの２種以上の混合物からなるグリセリド増強剤を含み、前記ブロック共重合体の分子量が約６０００〜約１５０００でＨＬＢ値が少なくとも約１３である、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者に経口摂取され得る生物活性材料を含有する組成物に関する。より詳細には本発明は、患者に経口摂取される際、患者の胃腸管内の生物活性材料の吸収を改善する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、最初、ビスホスホネートとして知られる周知の分類の医薬品に属するアレンドロネートの使用の適用性に関連付けて記載する。しかし本発明は、以下に示す詳細な説明から明らかなように、より広範な適用性を備えている。
【０００３】
アレンドロネートは、他のビスホスホネートと同様に、骨吸収の阻害と、骨吸収に関連する病気、例えば骨粗しょう症の治療に有用な薬物である。以下により完全に記載されるように、アレンドロネートは（他の多数の薬物と同じく）、不幸にも、患者に経口摂取される際の生物学的利用度が低く、即ちアレンドロネートは、患者の胃腸管での吸収が少ない。
【０００４】
本発明は、患者に経口摂取される際にアレンドロネートおよびその他の薬物の生物学的利用度を改善する手段に関する。
【背景技術】
【０００５】
ビスホスホネート、例えばアレンドロネートと、そのビスホスホネートの生物学的利用度を改善する（上昇させる）作用のある増強剤とを含有する医薬組成物の経口投与剤型が記載された（特許文献１参照）。その増強剤は、中鎖グリセリドまたは中鎖グリセリド混合物として記載されている。その組成物は、界面活性剤、例えば商標ツイーンという界面活性剤も含み得る。その組成物の経口投与剤型は、ｐＨが１〜１１、好適には３〜８の生理食塩溶液である。不幸にも、その特許に記載された組成物は、組成物中にビスホスホネートの沈殿が生じるため、保存に不安定であることが記載されている。
【０００６】
極性薬物、例えばビスホスホネート、および（ａ）６〜１６個の炭素原子を含む脂肪酸またはその塩と分散剤との混合物、または（ｂ）中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドと分散剤との混合物、を含む増強剤と、を含む医薬組成物、ならびにその極性薬物および増強剤を大腸内で放出するようにする手段も開示された（特許文献２参照）。「分散剤」は、大腸内で製剤相と水相との界面に位置を定めることによって、２相間の界面張力を低下させて大腸の管腔内で製剤の分散を促進させることができる材料として説明されている。分散剤の例としては、ポリグリコール化したグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【０００７】
薬物を患者の近位大腸に確実に送達するために、その医薬組成物が組成物が大腸、好ましくは近位大腸に到達するまでに極性薬物および増強剤が放出するのを防ぐ手段を、その組成物は含んでいる。そのような手段は、組成物を含むカプセル、錠剤、またはぺレット上に付与され、タブレット、カプセル、またはペレットが近位大腸に到達するまでに放出するのを防ぐコーティングからなる。
【０００８】
その組成物は、液体または半固体の形態である（特許文献１参照）。そのような組成物は、前述の特許文献１に記載された組成物と同様に、保存に安定でないという欠点も備えている。
【特許文献１】
米国特許第６，３７２，７２８号
【特許文献２】
公開番号ＷＯ９７／０８９０３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、とりわけ、生物活性材料を含有し、経口摂取される時の生物学的利用度が良好である改善された安定性組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、水溶性生物活性材料と、連続固相の形態で組成物中に存在する封入材料とを含む固体医薬組成物であって、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入されており、生物活性材料および封入材料がそれぞれ、室温では通常、固体であり、封入材料の融点が生物活性材料の融点よりも低い組成物を提供することである。典型的には、その生物活性材料は、ヒトに経口投与される際に生物学的利用度が低い材料である。好ましくはその生物活性材料は、ビスホスホネート、最も好ましくはアレンドロネートであり、その封入材料は、増強剤、または封入界面活性剤（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、好ましくは界面活性特性を備えたポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含んでいる。好ましい増強剤は、中鎖脂肪酸のモノ−またはジ−グリセリドである。本組成物は、水と接触すると生物活性材料の放出を急速に開始することを特徴とする。本組成物は、保存に安定である。
【００１１】
本発明の別の態様は、（Ａ）室温では通常、固体であり、所定の融点を有する水溶性生物活性材料の固体粒子を、室温では通常、固体であり前記生物活性材料の融点よりも低い融点を有する溶融（液体）形態の封入材料と混合して分散させる工程と、（Ｂ）生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた封入材料の溶融形態を冷却して、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物を形成する工程とを有する方法を提供することである。
【００１２】
本発明の更に別の態様において、（Ａ）室温では通常、固体である水溶性生物活性材料の固体粒子を内部に分散させた液体封入材料を含む混合物であって、室温では通常、固体の封入材料が溶融され生物活性材料の固体粒子が溶融されないように十分高い温度のその混合物を生成する工程と、（Ｂ）カプセルに混合物を充填する工程と、（Ｃ）混合物を含むカプセルを冷却して、生物活性材料の固体粒子が封入材料の連続固相中に分散および封入された固体医薬組成物をカプセル中で形成させる工程と、によってカプセル中での医薬組成物の製造方法が提供される。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、本発明の組成物の経口投与により、動物の胃腸管を通して動物の血清に治療量の生物活性材料を供給する方法を提供することである。
好ましい形態において、本発明の方法の態様は、骨粗しょう症およびパジェット病の予防および治療において骨吸収を阻止するための使用など、生物活性材料としてビスホスホネート、より好ましくはアレンドロネートを使用する。加えて好ましい形態において、本発明の方法の態様は、（Ａ）増強剤、好ましくはカプリル酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、カプリン酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、またはカプリン酸とカプリル酸との混合物のモノ−もしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの混合物か、（Ｂ）封入界面活性剤、好ましくは界面活性特性を備えたポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体、のいずれかの封入材料を使用する。
【００１４】
本発明の主な利点は、動物の胃腸管に存在する時に急速な吸収を促す形態で治療量の固体生物活性材料を医薬組成物に配合し得ること、および本組成物が保存に安定なことである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
上述のように、本発明の組成物は、水溶性生物活性材料と封入材料とを含み、加えて本組成物は、任意に別の成分を含んでいる。本組成物は、動物、典型的にはヒトの体に経口投与するために様々な方法で包装されてもよい。本発明の組成物を含み得る成分と、その使用法を以下に説明する。
生物活性材料
本発明の組成物中で使用される生物活性材料（本明細書では「活性剤」とも呼ぶ）は、動物の胃腸管からの吸収によって動物の生体組織に導入され得、吸収されると動物の体内で治療的、予防的、または診断的応答をもたらすいずれかの物質である。その生物活性材料は、典型的には水溶性であり、即ちその生物活性材料は、２０℃で純水中の溶解度が少なくとも約１ｍｇ／ｍｌである。
【００１６】
以下の説明から明らかなように、生物活性材料は、例えばペプチド、ポリペプチド、ポリサッカライド、核酸、例えばＤＮＡおよびＲＮＡなど広範の分類の化合物、ならびに伝統的な薬物種の典型的な化合物から選択されてもよい。更に以下の説明から明らかなように、本発明の範囲内の組成物は、非常に多数の病気を治療するために製剤されてもよい。
【００１７】
本発明の組成物中で使用され得る薬物の例は、経口投与される時の生物学的利用度が低いことを特徴とする水溶性薬物、例えば抗凝固剤、例えばヘパリンまたはその誘導体；抗微生物剤、例えばペニシリンＧ、カルベニシリン、メチリシン、およびその他の低吸収性ペニシリン誘導体；セファロスポリン、例えばセファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、および通常は注射投与されるこの系列の他の分子；抗腫瘍性薬物、例えばフルオロウラシル、シタラビン、アザウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびブレオマイシン；抗炎症剤、例えば金チオグルコース、および金チオリンゴ酸ナトリウム；ならびに駆虫剤、例えばスラミンである。
【００１８】
本組成物を含み得るその他の活性剤の例としては、ＲＧＤペプチド、血液調節ペプチド（ｈｅｍａｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｅｐｔｉｄｅ）、バソプレシン、コラゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンインヒビター、ホ乳類成長ホルモン、エリスロポエチン、インターロイキン（例えばＩＬ−２、３、４など）、凝固因子（例えば因子VII 、VIII、IX）、コロニー刺激因子（例えばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳ、Ｍ−ＣＳＦ）、視床下部放出ペプチド（例えば成長ホルモン放出ペプチドおよびゴナドトロピン放出因子）、インターフェロン、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房性ナトリウム利尿ペプチド、腫瘍壊死因子、抗体、抗体フラグメント、凝固因子、ジスムターゼ、ワクチン、免疫調節剤、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、神経栄養因子（例えば神経成長因子）、ペプチドおよび蛋白質類似体、ならびにアンギオテンシンII拮抗薬が挙げられる。
【００１９】
生物活性材料は、小ペプチド（アミノ酸部分が約２個〜約１０個、より好ましくは約２個〜約６個）を含んでいてもよい。例としては、平均分子量が約６００のテトラペプチドであるフィブリノーゲン受容体拮抗剤（ＲＧＤ含有ペプチド）が挙げられる。
【００２０】
本発明の実践において用いられ得る大ペプチド／ポリペプチドの例は、ピアシュバッハー他の米国特許第４，５８９，８８１号明細書（＞３０残基）；ビトル他の米国特許第４，５４４，５００号明細書（２０〜３０残基）；およびディマルシェ他の欧州特許第０２０４４８０号明細書（＞３４残基）で開示されたものである。
【００２１】
一般にアミノ酸が約１２個以下のペプチドであって、成長ホルモンの放出を実行する成長ホルモン放出ペプチドが、本発明の組成物中で用いられてもよい。例示としての成長ホルモン放出ペプチドは、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 と本質的に同じ機序によって成長ホルモンを放出させるペプチドＨｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 およびその他のペプチドである。「成長」ペプチドの別の例は、Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2 である。成長ホルモン放出ペプチドは、例えば以下の米国特許第４，４１１，８９０号、同第４，４１０，５１３号、同第４，４１０，５１２号、同第４，２２８，１５８号、同第４，２２８，１５７号、同第４，２２８，１５６号、同第４，２２８，１５５号、同第４，２２６，８５７号、同第４，２２４，３１６号、同第４，２２３，０２１号、同第４，２２３，０２０号、同第４，２２３，０１９号、同第４，８８０，７７８号、同第４，８８０，７７７号、および同第４，８３９，３４４号各明細書に開示されている。ＷＯ８９／１０９３３（ＰＣＴ／ＵＳ８９／０１８２９）；ボワーズ他のＥＰ−Ａ３９８９６１号明細書；およびボワーズ他のＥＰ−Ａ４０００５１号明細書も参照されたい。
【００２２】
生物活性材料の別の例は、ワクチンアジュバント系に配合され得る免疫原である。適切な免疫原の例としては、精製蛋白質、精製ペプチド、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００２３】
本開発の組成物を含み得るその他の生物活性材料の例は、オリゴサッカライドまたはポリサッカライド、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスナトリウム、およびイドラパリヌクスナトリウム（ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ  ｓｏｄｉｕｍ）である。生物活性材料の別の例としては、インシュリン、黄体化ホルモン放出ホルモン、酢酸ロイプロリド、アバレリックス、ゴセレリン、ナフェレリン（ｎａｆｅｒｅｌｉｎ）、ブセレリン、バソプレシン、デスモプレシン、ＴＲＨ、およびアンチセンス化合物が挙げられる。
【００２４】
本発明は、増強剤の非存在下では胃腸バリアの透過性が低い活性剤を含む組成物を経口送達する際に特に有利に用いられ得ると思われる。この組成物は、典型的には室温で固体形態の材料の薬物を含み、その薬物では活性剤の分子量およびサイズ、分子の形状、電荷、ならびに親水性／親油性バランス（以下ＨＬＢと定義）の特定の組合せによって、共同的に低吸収性となる。そのような生物活性材料の例は、ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、リセドロネート、パミドロネート、エチドロネート、クロドロネート、およびチルドロン酸である。
【００２５】
つまり、本発明の組成物は、ヒトに経口投与される、ヒトの胃腸管での生物学的利用度が低い生物活性材料を含みながら非常に広範に用いられると思われる。用語「生物学的利用度が低い」は、経口投与される生物活性材料の用量の約２０重量％未満がヒトの組織に吸収される生物活性材料を含むという意味である。その生物活性材料は、胃腸管での吸収が少ないため、あるいは吸収前の胃腸管で分解されるか、または吸収後の代謝によって分解されるため、生物学的利用度が低くなる可能性がある。このような場合には、経口投与での投与剤型は、損失を補填できるほど大過剰に生物活性材料を含有していなければならない。例えば経口投与される場合、生物学的利用度の低さの影響を相殺するためには、ペプチドなど生物学的利用度の低い生物活性材料は、数マイクログラムの量で投与されなければならず、ビスホスホネートは、数ミリグラムの量で投与されなければならず、オリゴヌクレオチドは、数百ミリグラムの量で投与されなければならない。
【００２６】
骨粗しょう症の治療において骨吸収を阻止するために投与されるビスホスホネート、アレンドロネートは、生物学的利用度の低い生物活性材料の一例である。ヒトに経口投与されると、生物学的利用度は典型的には１重量％未満となり、典型的には生物学的利用度の低さを相殺するために１０ミリグラム用量で投与される。
【００２７】
生物活性材料は、分散された固体粒子の形態で組成物中に存在し、好ましくは組成物中に均一に分散されている。その粒子径は、非常に様々であってもよい。粒子径だけでなく組成物の様々なパラメータが、組成物中に存在するその固体粒子の形態に関係している。生物活性材料の平均粒子径は、一般に約１ｎｍ〜約１ｍｍの範囲に含まれると思われる。その範囲内の特定の値が好ましいわけではなく、最も適する粒子径は組成物中に配合された活性剤の化学および物理的性質に依存する。それでもやはり、平均粒子径が約５０ナノメータ〜約５００ミクロンの活性剤が最も広く用いられると思われる。平均粒子径は、当業者に知られる手法によって様々な寸法の粒子を集めて測定し、そこから得られた値である。粒子は、いずれかの適切な形態、例えば結晶または非晶質粉末として存在してもよい。
【００２８】
生物活性材料は、動物の胃腸管の所望の位置に存在する時、罹った病気の治療に効果的な量の材料が送達されることになる、または送達させるような量で、組成物中に存在しなければならない。生物活性材料の量は、非常に様々であってもよく、その溶解度、活性、生物学的利用度、生物学的利用度増強剤の存在、使用目的、患者の素質、投与レジメンの回数、および当該技術分野で認められたその他の因子に依存する。一般に、生物活性材料は、組成物の約０．０００５〜約７０重量％含まれると予測される。好ましくは、約０．００５〜約５０重量％の生物活性材料を含む組成物である。
封入材料
本発明の好適な実施形態において、封入材料は、増強剤もしくは封入界面活性剤のどちらかである。封入界面活性剤自体が増強特性を示す場合があるが、本発明の目的での用語「増強剤」は、本明細書に記載された封入界面活性剤を含まない。公知のように、増強剤は、活性剤と共に吸収部位に存在する時に、動物への活性剤の生物学的利用度を高める材料、またはその材料の混合物である。本発明で使用される増強剤は、経口投与されると動物の胃腸管内のいずれかの位置に存在する生物活性材料の吸収を高める材料である。
増強剤の実施形態
本発明の「増強剤」の実施形態で使用される増強剤は、上述のように室温では通常、固体であり、生物活性材料より融点が低い。本発明の組成物を製剤する際、増強剤は液体形態であり、このため１００℃以下の温度で溶融する増強剤が好ましい。加熱（溶融）すると組成物を生成するために容認され得る形態になる増強剤を用いて組成物を製剤することは、本発明の範囲に含まれる。本明細書で用いられる用語「溶融」は、より厳密に定義された融点の概念と、材料が液化し始めること、というその言語の一般的意味が示す概念との両方を含むという意味である。より好ましい増強剤は、融点が１００℃以下のもの、または融点が１００℃以下の純粋な材料のブレンドである。
【００２９】
本発明の増強剤の実施形態で使用される増強剤は、疎水性を示す。好ましい増強剤は、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値が約８以下で非イオン性である。ＨＬＢ値は界面活性剤または界面活性剤混合物の極性の尺度であり、元々はポリオキシエチレンエーテルのために、分子内の親水基のモル％を５で割ったものと定義された任意の数である。このスキームでは、極性基だけを含みＨＬＢ値が２０の親水性分子が供与される。ポリオキシエチレンエーテルに比較すると、そのエーテル以外の界面活性分子では、ＨＬＢ値が他の物理的性質に由来する。様々な材料のＨＬＢ値が公表されている。ＨＬＢ値の意味と測定法は当該技術分野で知られており、ニューヨーク州マーセル・デッカー出版、ベッカー他著、「ノニオニック・サーファクタント・フィジカル・ケミストリー」のｐ４３９〜４５６（Ｂｅｃｈｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｏｎｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ  １９８７，  ｐａｇｅｓ  ４３９−４５６）に更に説明されている。
【００３０】
本発明の増強剤の実施形態での使用に適した増強剤は、例えば中鎖（炭素原子数が約６個より多い）および長鎖（炭素原子数が約１２個より多い）の脂肪酸のモノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドエステル、脂肪酸とグリコールとのエステル、混合脂肪酸とグリコールとのエステル、およびそれらの混合物である。その他の適切な増強剤としては、約７〜約５５個の炭素原子を含むプロピレングリコールのジエステル、１９〜２３個の炭素原子を含むカプロン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステルならびにそれらの混合物が挙げられる。上記増強剤の混合物も使用できる。
【００３１】
中鎖および長鎖脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドは、一般式：
【００３２】
【化１】
2005501824.tif 000002
（式中、「Ｒ」の少なくとも１個は６〜約２０個の炭素原子を含む炭素部分であり、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル部分から選択され、アルキルまたはアルケニル部分の場合エーテル結合を形成し、カルボニル部分の場合エステル結合を形成する）のものである。モノグリセリドでは、残りの「Ｒ」部分は両方とも水素である。ジグリセリドでは、残りの「Ｒ」基の一方は水素であり、他方はそれぞれアルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル基から選択され、同一または異なる少なくとも６個の炭素原子を含む炭素部分である。
【００３３】
好ましい増強剤は、カプリル酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、カプリン酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、またはカプリン酸とカプリル酸との混合物のモノ−もしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの２種以上の混合物である。
【００３４】
本発明の組成物を生成するための好ましい方法の説明に関連して以下に説明するように、生物活性材料の固体粒子は、増強剤の溶融形態中に混合および分散されて、増強剤の溶融形態が冷却時に固化しても分散された状態を保つ。増強剤は、固化すると組成物中に連続固相として存在し、増強剤中で生物活性材料の固体粒子が分散および封入されている。
【００３５】
増強剤は、生物活性材料の生物学的利用度が低い場合に特に有利に用いられ、その場合少なくとも生物活性材料の吸収を改善するのに十分な量で用いられる。用いられる増強剤の量は、例えば個々の増強剤、ならびに組成物中に存在する生物活性材料の素性、形態、および量など様々な因子に依存する。基準としては、本組成物は少なくとも約５重量％の増強剤を含むことを提案する。ほとんどの適用例で、増強剤の量は、一般に組成物の約５〜約９９重量％含まれると思われる。好ましい形態において、増強剤は、組成物の約１０〜約８０重量％、最も好ましくは組成物の約２０〜約７５重量％含まれる。
【００３６】
好ましい形態において、本発明の増強剤の実施形態は、以下に記載するようにブロック共重合体も含んでいる。ブロック共重合体は、含有される生物活性材料の放出が迅速に開始されるような固体組成物を提供するのに十分な量で存在しなければならない。ブロック共重合体は、組成物の約１０〜約５０重量％の量、好ましくは組成物の約１０〜約４０重量％の量で用いられることを推奨する。
封入界面活性剤の実施形態
本発明の封入界面活性剤の実施形態は、室温では通常、固体で、本質的に非イオン性で、ＨＬＢが少なくとも約１３のポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体を組成物中に含んでいる。好ましいブロック共重合体は、一般構造：
【００３７】
【化２】
2005501824.tif 000003
（式中、「ａ」および「ｂ」は反復構造単位の重合数を表し、中央のポリオキシプロピレンブロックでは同一または異なる数の反復構造単位を含んでいてもよいが、ポリオキシエチレン末端ブロックでは反復単位の数が等しいことを示す）のポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとの非イオン性トリブロック構造共重合体である。そのようなブロック共重合体は、界面活性特性を有し、ポロクサマーブロック共重合体（簡便にするために本明細書では「ポロクサマー」と呼ぶ）として様々な技術分野で知られている。
【００３８】
これらのポリマーの末端部分を含むポリオキシエチレンブロックが親水性であり、これらのポリマーの中央部分を含むポリオキシプロピレンブロックが疎水性であることは理解されよう。したがってそのポロクサマーは、ポリオキシエチレンブロックおよびポリオキシプロピレンブロックの各ブロックの分子量および重量比に応じて、広範の界面活性特性を備えていてもよい。特に適したポロクサマーは、分子量が約６０００〜約１５０００で、ＨＬＢ値が少なくとも１３のものである。最も好ましくは、分子量が約７０００〜約１００００で、ＨＬＢ値が約２５〜約３５のポロクサマーである。本発明の組成物中での使用に適した市販のポロクサマーは、例えばルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）（ヨーロッパで入手される）、例えばルトロールＦ６８、およびプルロニック（商標）（ビーエーエスエフ）、例えばプルロニックＦ６８である。
【００３９】
ブロック共重合体は、少なくとも所望の効果を生じるのに十分な量で組成物中に存在する。使用する量は、例えば用いる個々の共重合体、組成物中に存在する生物活性材料および／または任意の成分（例えば増強剤）の素性、形態、および量など様々な因子に依存する。基準としては、本組成物は少なくとも約１０重量％のブロック共重合体を含むことを提案する。ほとんどの適用例で、ブロック共重合体の量は、一般に組成物の約１０〜約５０重量％含まれると思われる。好ましい形態において、本組成物は、約１０〜約４０重量％のブロック共重合体を含んでいる。
【００４０】
好ましい形態において、本発明の封入界面活性剤の実施形態は、増強剤、好ましくはカプリル酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、カプリン酸のモノ−もしくはジ−グリセリド、またはカプリン酸とカプリル酸との混合物のモノ−もしくはジ−グリセリド、あるいはそれらの２種以上の混合物も含んでいる。ブロック共重合体の実施形態の組成物中に含まれる増強剤は、室温では液体であってもよいが、好ましくは固体である。液体増強剤が用いられる場合、それは、固体医薬組成物の形成を妨害しない量で存在しなければならない。増強剤は、動物の胃腸管内の生物活性材料の吸収を改善するのに十分な量で存在しなければならない。増強剤は、組成物の約１０重量％〜約７５重量％の量、好ましくは組成物の約２０重量％〜約７５重量％の量で用いられることを推奨する。
任意成分
本発明の組成物の実施形態はそれぞれ、以下に例示するように任意成分を含んでいてもよい。
【００４１】
本発明の実施形態は、好ましくは別の界面活性剤、または２種以上の界面活性剤の混合物を含んでいる。そのような界面活性剤は、様々な機能を実行することができる。例えば界面活性剤は、組成物中に分散された活性剤の固体粒子の保持を助ける作用があってもよく、そして／あるいは透過増強剤として作用してもよい。界面活性剤は、生物活性材料が送達される膜の表面にある粘膜コーティングを除去する作用を持つことによって、透過増強剤として作用してもよい。これによって、活性剤はより容易に膜に接近することができる。
【００４２】
組成物中の追加の界面活性剤の作用による別の役割は、例としては送達系の湿潤性または分散性を改善することである。この役割によって界面活性剤は、水相の存在下で組成物を破壊し、組成物に含有される生物活性材料および増強剤／ブロック共重合体を放出する際に補助として働く。本発明の組成物の使用に関して、そのような環境は胃腸管に見られるが、生物活性材料が胃腸管に放出される時、界面活性剤は生物活性材料の分散を促進するよう作用することができる。界面活性剤は、胃腸管から組成物中への水の浸入率も改善することによって、組成物からの薬物の放出も促進することができる。
【００４３】
追加の界面活性剤は、組成物が胃腸管内で放出される場合混合ミセルの形成を促進するよう作用することができる。混合ミセルは、胃腸管内で放出される際に、生物活性材料の溶解を助けることができる。混合ミセルは、特定の生物活性材料の酵素分解を防ぐ表面層を形成させることによって生物活性材料の酵素分解を防御または抑制して、経口投与される生物活性材料の生物学的利用度を潜在的に上昇させることもできる。
【００４４】
追加の界面活性剤は、ＨＬＢが約９〜約２０、好ましくは約１０〜約１８でなければならない。そのような界面活性剤は、室温で固体、半固体、または液体であってもよい。それらは、非イオン性またはイオン性、即ち陰イオン性、陽イオン性、または両性イオン性であってもよい。非イオン性界面活性剤とイオン性界面活性剤との混合物が用いられてもよい。好ましい追加の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。
【００４５】
使用され得る非イオン性界面活性剤の例は、エトキシル化されたヒマシ油；Ｃ5 〜29モノグリセリドのエトキシル化誘導体；１〜９０個のオキシエチレン（ＰＯＥ）反復単位を含むＣ15〜60ジグリセリドのポリオキシエチレン誘導体；Ｃ8 〜96エトキシル化脂肪酸エステル；Ｃ14〜130 ショ糖脂肪酸エステル；ならびに０〜９０個のＰＯＥ反復単位を含むＣ20〜130 ソルビトールおよびソルビタンモノエステルおよびトリエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ヘキサオレイン酸ソルビトール（ＰＯＥ５０）である。追加として、ゲルシレ５０／１３（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３）およびゲルシレ４４／１４などのポリグリコール化ポリグリセリドが用いられてもよい。
【００４６】
陰イオン性界面活性剤の例としては、Ｃ8 〜32脂肪酸；コール酸の誘導体、例えばデオキシコール酸塩、ウルソデオキシコール酸塩、およびタウロコール酸塩；並びにラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）が挙げられる。
【００４７】
陽イオン性界面活性剤の例としては、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、およびこれらの界面活性剤の他の塩が挙げられる。
【００４８】
本発明の組成物中で用いられる好ましい「追加の」界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンステアリン酸塩、ポリグリコール化グリセリド、例えばラウロイルマクロゴール−３２およびステロイルマクロゴール−３２グリセリド、ならびにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。特に好ましい追加の界面活性剤は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである。
【００４９】
「追加の」界面活性剤が用いられるそれらの実施形態において、その界面活性剤は組成物の約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは組成物の約１〜約１５重量％の量で存在しなければならない。
【００５０】
例えば溶融された増強剤中での固体活性剤の懸濁液の形成を助けるために、組成物中に生体適合油が配合されていてもよい。生体適合油の数例として、増強剤の効率を高める作用を持つものもある。加えて、生体適合油を追加することによって、胃腸管での水中油乳濁液の形成を促進してもよい。組成物にその油を配合することによって、胃腸管の水性環境に組成物を導入する際に水中油乳濁液の形成が促進されると思われる。特定の生物活性材料では、その乳濁液が、胃腸管の環境で生物活性材料の分解を阻止することができる。分解される生物活性材料の量を減少させることによって、吸収に利用され得る量が増加し、その結果生物学的利用度が上昇する。
【００５１】
適切な生体適合油としては、例えば約９〜８３個、好ましくは約２０〜約６０個、より好ましくは約２１〜約４５個の炭素原子を含むグリセロールのトリエステルが挙げられる。そのトリグリセリドを更に例示すると、約９〜約１５個の炭素原子を含む短鎖化合物、約２１〜約４５個の炭素原子を含む中鎖トリグリセリド、および４５個を超える炭素原子を含む長鎖トリグリセリドが挙げられる。短鎖および中鎖のトリグリセリドが好ましい。グリセロールトリエステルの例としては、菜種油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまわり油、およびココナッツ油など天然の食用油、トリアセチン、デカン酸エステル、ならびに１−オレイル−２，３−ジアセチルグリセロールなどの化学合成油が挙げられる。市販されるトリグリセリド油は、天然および化学合成の両方とも米国のカールスハムンス・リピッド・スペシャルティーズ（Ｋａｒｌｓｈａｍｎｓ  Ｌｉｐｉｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ）からキャプテクス（Ｃａｐｔｅｘ）（登録商標）シリーズとして、そしてヒュルズ・アメリカ社（Ｈｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）からミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（登録商標）シリーズとして入手することができる。
【００５２】
組成物に添加する油の量は、組成物中に配合される生物活性材料の素性、もう一方の界面活性成分の量および素性などの因子、ならびに当該技術分野で知られるその他の因子などに依存する。本組成物は、生体適合油を約０．１重量％〜約５０重量％、好ましくは約１重量％〜約２５重量％含んでいてもよい。
【００５３】
本組成物の粘度を上昇させるために、本組成物中に増粘剤が含まれていてもよい。組成物の粘度を上昇させることによって、所望なら液体懸濁液中での活性剤の固体粒子の分散維持を補助することができる。使用され得る増粘剤の例は、コロイドシリカ、ポリエチレングリコール、およびポリ（ビニルピロリドン）である。使用の際、増粘剤は典型的には組成物の約０．１重量％〜約５０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約４０重量％含まれる。
【００５４】
好ましい形態において、本組成物は、無水、または実質的に無水であり、即ち水が約５重量％以下である。任意に、特定の活性剤の懸濁液を形成させる補助として必要ならば、少量の水を組成物に添加してもよい。本発明の組成物が胃腸管の水性環境に存在する時に、組成物中に特定の界面活性剤、例えば保護性水中油乳濁液（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ  ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）の形成の後期に携わる界面活性剤を配合させるための補助として、水が添加されてもよい。水が用いられる場合、典型的には組成物の約０．１重量％〜約１０重量％含まれる。
【００５５】
任意に、動物の組織内での性能、取扱適性、および／または保存性を改良するために、その他の材料を添加してもよい。そのような任意成分の例は、ゲル化剤、保存時に生物活性材料の性能を維持する安定化剤、組成物に所望の風味および外観を与える香料および着色料、可塑化剤、ならびに保存料である。
【００５６】
本発明の組成物は、適切な工程で作成されてもよく、それによって生物活性材料の固体粒子が封入材料、例えば増強剤および／または封入界面活性剤によって分散および封入された組成物が得られる。好ましい形態において、封入材料は、溶融および液化されるのに十分高い温度に加熱される。生物活性材料の固体粒子が液化した封入材料に添加され、混合されて液化封入材料に均一に分配され、生物活性材料の固体粒子が分散した液体混合物を形成する。好ましい形態においては、生物活性材料の固体粒子を添加する前に、その他の成分を液化した封入材料に含ませる。その液体混合物が室温に冷却され、封入材料が固化して、生物活性材料の固体粒子が分散および封入された連続固相を形成する。本発明の組成物が充填されたカプセルの形成を含む好ましい実施形態において、各カプセルに前述の液体混合物が充填され、その混合物が冷却されるとカプセル内で固化する。本発明の組成物を生成するための好ましい工程では、固体封入材料を液体に転化するために熱を利用すること、そして封入材料の溶媒を使用する必要がないことは、理解されるはずである。したがって、封入材料は冷却によって固化するのであって、溶媒の蒸発によって固化するのではない。液体混合物が混合物中に含まれる１種以上の他の成分の液体溶媒を含有してもよいが、液体混合物の冷却時に固化する能力が溶媒の素性および／または存在量によって妨害されないことも理解されるはずである。
【００５７】
本発明の組成物は、直接経口投与されてもよく、あるいは動物の胃腸管に生物活性材料を送達させるために経口投与に便利ないずれかの送達用賦形剤に含有されていてもよい。公知のように、特定の生物活性材料は、好ましくは生物活性材料の生物学的利用度を最大にするため、あるいは胃腸管の特定の領域または膜の治療を実行するため、のどちらかのために胃腸管の特定部位に送達される。したがって、本発明の組成物を含有する賦形剤は、コーティング、例えば腸溶性コーティングを備えることによって、生物活性材料が胃腸管の最も有利な位置で確実に放出されるようにしてもよい。
【００５８】
経口投与に適した送達用賦形剤は、例えばハードおよびソフトゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、デンプンカプセル、および錠剤であり、最後のものは本発明の組成物が吸収、吸着、またはその他のいずれかに関わらず、固体媒体に配合されて圧縮錠への配合を可能にする媒体中で安定化されてもよい。ハードまたはソフトゼラチンカプセルは、本発明の組成物の経口送達のための賦形剤として特に適している。使用され得る腸溶性コーティングは、当該技術分野で周知である。そのようなコーティングは、胃腸管の特定の位置で分解または溶解されるよう製剤されることによって、内容物を胃腸管の所定の部分に送達させてもよい。賦形剤をコーティングさせるために用いられ得る材料の例としては、ポリアクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。そのような材料の例は、オイドラギットＬ、Ｓ、およびＦＳ−３０Ｄ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ，  Ｓ，  ａｎｄ  ＦＳ−３０Ｄ）コーティング材料、およびそれらの混合物であり、それらはレーム有限責任会社（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ）から市販されている。
実施例
以下の実施例は、本発明の組成物を例示するものである。比較用の実施例も示している。実施例の組成物全てで用いられる生物活性材料は、超微粉砕化形態のアレンドロネート一ナトリウム三水和物（以後「アレンドロネート」）である。本組成物は、ビスホスホネートの全身投与を伴う治療が必要な動物に、アレンドロネートを経口投与する場合に適している。例示組成物の成分の特性は、組成物の総重量の重量％として表している。
【００５９】
表１は、本発明の組成物の例を含んでおり、本発明によって封入材料として用いられ得る様々な増強剤（実施例１および２）および界面活性剤（実施例３）の使用を例示している。表１で確認される封入材料はそれぞれ、室温では固体材料であり、融点がアレンドロネートの融点未満である。組成物それぞれにおいて、アレンドロネートが分散粉末の形態で組成物中に存在する。
【００６０】
【表１】
2005501824.tif 000004
表１で確認された組成物はそれぞれ、封入材料を融点まで加熱してそれを液化し、その後アレンドロネートを添加することによって生成される。その後均質になるまで混合物を撹拌し、周囲温度まで冷却して、アレンドロネートの粒子が完全に分散された固体を形成させる。
【００６１】
実施例の次の群（４から６）は、組成物の生物活性材料を急速に放出することができる本発明の固体組成物の例示である。組成物全てにおいて、封入材料はポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ルトロールＦ６８ョ）封入界面活性剤と増強剤（キャプマルＭＣＭ（登録商標））の両方を含んでいる。本組成物は、増強剤、そのブロック共重合体封入界面活性剤、油、プロピレングリコール、および第２の界面活性剤を含むベース組成物を製剤して、その後アレンドロネートを添加することによって生成される。組成物を含む成分およびその量を以下の表２に示している。
【００６２】
【表２】
2005501824.tif 000005
※各組成物は、上記界面活性剤および油に加え、４９重量％キャプマルＭＣＭ（登録商標）（増強剤）、４．５重量％ツイーン８０（登録商標）（第２の界面活性剤）、２．８重量％プロピレングリコール、および３．６重量％アレンドロネート一ナトリウム三水和物（アレンドロネート、生物活性材料）を含有した。
【００６３】
３７℃の水浴でキャプマルＭＣＭ（登録商標）（増強剤）２４５ｇを溶融し、その中にツイーン８０（登録商標）（第２の界面活性剤）２２．５ｇおよびプロピレングリコール１４ｇを加えて撹拌することによって、前述のベース組成物を生成させた。次に、キャプテクス３５５（登録商標）（生体適合油）をポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン封入界面活性剤（ルトロールＦ６８（登録商標））と共に添加した。封入界面活性剤の添加後に、混合物それぞれの温度を約５５℃まで上昇させ、混合物が均質になるまで撹拌および加熱を継続した。
【００６４】
各混合物（温和な粘液の形態）を２台のホモジナイザーおよび１個の撹拌羽根を取付けたイカ社の容器（ＩＫＡ  ｖｅｓｓｅｌ）の容器に移した。その容器に、超微粉砕化粉末の形態の「アレンドロネート」１８ｇを添加した。スターラーを約３５ｒｐｍで運転させ、ホモジナイザーを８０００ｒｐｍで運転させながら添加した。アレンドロネートを添加した後、各混合物の撹拌および均質化を更に１５分間継続した。１５分間の連続撹拌および均質化の後、各混合物は均質な粘液の形態になり、アレンドロネートの超微粉砕化粉末は完全に均一に分配された。
【００６５】
各混合物を約３５℃まで冷却したが、その温度では混合物は高粘性の白色液体の形態であった。この粘液塊からこれらの組成物それぞれの無作為試料を得た。その無作為試料を冷却して、アレンドロネート含量の均一性を検定した。混合物それぞれの塊全体のアレンドロネート含量の均一性が、医薬調製物として容認され得る範囲内であることが、その検定によって示された。
【００６６】
均一性のための試料採取の後、表２の実施例の各最終組成物の一部を、エアフィルカプセル（ａｉｒｆｉｌｌ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）に注入し、周囲温度に冷却して、カプセル中に組成物を含む固体を形成させた。「パドル」法を利用した溶解試験を実施する設備の米国薬局方II装置を用いて、そのカプセルの溶解特性をテストした。３７．５℃の溶解媒体として脱イオン水を用い、パドルを５０ｒｐｍで運転させながら、その試験を実施した。周囲温度に冷却したと同時に（固化後２４時間以内）、そして４週間周囲温度で保存した後の両方で、上記記載によって生成されたカプセルの溶解試験を実施した。結果を上記の表２に要約している。溶解試験を実施する際、溶解媒体を１５分間隔で採取して、アレンドロネート含量を検定した。「＜３０」で組成物から生物活性材料の８０％が放出されたとは、３０分目での観察で８０％を超える材料放出が測定されたことを示すが、「〜３０」の報告は、３０分目で約８０％放出に対応する生物活性材料量を試料が含有したことを示す。
【００６７】
安定性試験では、各実施例の組成物でカプセルを生成した後残存する塊状粘液を、周囲温度の密閉容器で固化させた。その固体を室温で保存し、不安定性の指標、例えば懸濁したアレンドロネートの沈降、容器の底への固体降下、および／または試料塊から分離した液体の外観を観察した。実施例の組成物は、固体のままで変化は観察できず、つまり全ての組成物が安定であることが示された。その結果は、上記の表２にも要約している。
【００６８】
実施例の次の群は、固体組成物を提供する際の本発明の封入界面活性剤が実行し得る役割の例示である。以下の表３には、封入界面活性剤としてのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ルトロールＦ６８（登録商標） ）、アレンドロネート粉末、油（キャプテクス３５５（登録商標））、増強剤（キャプマル（登録商標）ＭＣＭ）、および第２の界面活性剤（ツイーン８０（登録商標））を含む本発明の組成物が例示されている（実施例７）。比較用の実施例Ａは、ポリグリコール化グリセリド界面活性剤（ゲルシレ５０／１３（登録商標））を本発明の封入界面活性剤の代わりに用いたことを除き、実施例１と同じ材料を同じ割合で含んでいる。実施例７および比較用の実施例Ａの組成物は、上記の実施例４〜６の組成物を生成するために用いた方法によって生成した。その組成物およびその組成物の特性は、表３に報告している。
【００６９】
【表３】
2005501824.tif 000006
冷却すると、ルトロールＦ６８（登録商標）界面活性剤を含有する実施例７の組成物は白色固体になり、ゲルシレ５０／１３（登録商標）界面活性剤を含有する比較用の実施例Ａの組成物は白色粘液になった。
【００７０】
冷却前に、実施例７および比較用の実施例Ａの組成物を用いて、上記の実施例４〜６に記載されたように組成物を含有するカプセルを生成させた。冷却と同時に（２４時間以内）、そして保存後４週間周囲条件下に保存した後に、上記のようにカプセルのアレンドロネート放出特性をテストした。各組成物の塊状材料の試料を周囲条件下で４週間保存し、上記手順によって不安定性の証拠を検査した。実施例７の組成物は固体の状態を保ち不安定性の証拠は示されなかったが、比較用の実施例Ａの組成物は試料から油の分離が示され、つまり不安定であった。安定性の比較およびアレンドロネート放出速度の結果を、上記の表３に報告している。
【００７１】
比較用の実施例Ａの液体組成物は、観察されるように急速に放出が開始すると予測される。安定な固体組成物が本発明によって生成され得ること、それが同じように製剤された不安定な液体組成物から得られたものと同じ急速な放出開始プロファイルを有すること、そして有利にはポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロック共重合体、例えばルトロールＦ６８（登録商標）の使用によって、急速な放出開始と固体の安定性組成物の両方を示す組成物が提供されることが、表３の実施例によって示される。
【００７２】
次の２つの実施例は、増強剤、封入界面活性剤、油、プロピレングリコール、第２の界面活性剤、アレンドロネート、およびペグ−１０００（ＰＥＧ−１０００）としてのポリエチレングリコールを含む本発明の固体組成物の例示である。実施例６の組成物中で用いた封入界面活性剤（ルトロールＦ６８（登録商標））の一部をポリエチレングリコール（ペグ−１０００）で置換えたことを除けば、実施例８および９の成分の割合は、実施例６の組成物の割合と同様である。実施例８および９は、上記の実施例４〜７の手順に従って生成した。実施例８および９は、増強剤（キャプマル（登録商標）ＭＣＭ、〜４９重量％）２４５ｇ、第２の界面活性剤（ツイーン８０（登録商標）、〜４．５重量％）２２．５ｇ、油（キャプテクス３５５（登録商標）、〜１３．４重量％）６６．８ｇ、プロピレングリコール１４．１ｇ（〜２．８１重量％）、生物活性材料（アレンドロネート、〜３．６６重量％）１８．３ｇ、および以下の表４に示した量および組成物に対する重量％を表示した封入界面活性剤（ルトロールＦ６８（登録商標））およびペグ−１０００を含んでいる。
【００７３】
実施例８，９の組成物は、両方とも白色固体であった。これらの各組成物の塊から無作為試料を得た。組成物の無作為試料のアレンドロネート含量の均一性を、上記手順によって検定した。これら両方の実施例の塊状材料のアレンドロネート含量の変動は、医薬生成物として許容され得る範囲内であることがその検定で示された。
【００７４】
固化の前に、上記の実施例４〜６と同様に、これらの組成物を含有するカプセルを生成させた。冷却と同時に（２４時間以内）、そして周囲条件下で１２日間保存した後に、カプセルの生物活性材料の放出特性を上記と同様にテストした。塊状材料を周囲条件下で２週間保存し、上記手順によって不安定性の証拠を検査した。両方の実施例の組成物は固体の状態を保ち、不安定性の証拠は示されなかった。安定性比較および生物活性材料の放出速度の結果を、以下の表４にも報告している。
【００７５】
【表４】
2005501824.tif 000007
※組成物の割合：キャプマルＭＣＭ（登録商標）  ４８．９９重量％、キャプテクス３５５（登録商標）  １３．３７重量％、ツイーン８０（登録商標）  ４．４５重量％、プロピレングリコール  ２．８１重量％、アレンドロネート  ３．６６重量％
上記実施例は、本発明の組成物が固体の本質によって粉末の生物活性材料の安定な懸濁液に製剤され得ることを実証している。それらの実施例は、これらの固体組成物が組成物中に含有される粉末を急速に放出開始させる能力を保持していることも実証している。
【００７６】
上記実施例の製剤中で用いられた粉末生物活性材料が、即放剤型、徐放剤型、およびその２種の混合物中で存在し得ることは理解されよう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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