(57)【要約】触媒の存在下、双極性の非プロトン性溶媒に溶解された５−カルボキシフタリドのハライドの水素化による５−ホルミルフタリドの製造法が記述される。さらにシタロプラムの製造における５−ホルミルフタリドの使用が記述される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
双極性の非プロトン性溶媒に溶解された式、
2005501057.tif 000011
のハロゲン化物、ここでＨａｌは塩素、臭素、又は沃素を表す、を水素化に付することを含むところの、
式、
2005501057.tif 000012
の５−ホルミルフタリドの製造方法。
【請求項２】
上記双極性の非プロトン性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）及びアセトニトリルから成る群から選択されるところの、請求項１の方法。
【請求項３】
上記双極性の非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであるところの、請求項２の方法。
【請求項４】
水素化が水素化触媒の存在下行われるところの、請求項１の方法。
【請求項５】
上記水素化触媒がカーボン上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）又は硫酸バリウム上のパラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ4）であるところの、請求項４の方法。
【請求項６】
上記水素化触媒が、式ＩＩのハロゲン化物に対して、０．２：１〜０．０５：１の重量／重量比において、好ましくは約０．１：１の重量／重量比において使用されるところの、請求項４の方法。
【請求項７】
式ＩＩのハロゲン化物が５−クロロカルボニルフタリドであるところの、請求項１の方法。
【請求項８】
式ＩＩのハロゲン化物の濃度が６０〜８０ｇ／ｌ、好ましくは約70ｇ／ｌであるところの、請求項１の方法。
【請求項９】
水素化が１〜５ｂａｒ、好ましくは２．５〜３．５ｂａｒの圧力において行われるところの、請求項１の方法。
【請求項１０】
水素化が、室温〜１２０℃の温度、好ましくは４０〜８０℃の温度において行われるところの請求項１の方法。
【請求項１１】
シタロプラムの製造における中間体として５−ホルミルフタリドを使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−カルボキシフタリドの水素化による、５−ホルミルフタリド、すなわち１−オキソ−１，３−ジヒドロー５−イソベンゾフランカルボアルデヒドの製造方法に関する。
【０００２】
５−ホルミルフタリドは様々な合成プロセスにおける中間体として使用される、式、
2005501057.tif 000002
の公知の化合物である。
【０００３】
例えば、同じ出願人の名前で同時に出願され、参照することにより本明細書に取り込まれる、“５−置換イソベンゾフランの製造方法”と題される欧州特許出願において、式、
2005501057.tif 000003
により表され、その国際一般名“シタロプラム”の下で公知であり、うつ病の治療のために指示される薬学的組成物の製造のためにその臭酸塩の形で使用される活性物質である、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの合成において、５−ホルミルフタリドは出発原料として使用される。
【０００４】
特に、そのような出願は、５−ホルミルフタリドをＯ−置換されたヒドロキシルアミンで処理すること、そのようにして得られた、グリニヤール反応の条件において安定である、Ｏ−置換されたオキシムを２回の次のグリニヤール反応に付することから成り、１回のグリニヤール反応は、４−フルオロフェニルマグネシウムハライドとであり、他のグリニヤール反応は、そのようにして得られた生成物に対して[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムハライドとの反応である。
【０００５】
そのようにして製造された、Ｏ−置換された、３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−３−（ジメチルアミノ）プロピル−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシムは環化され、対応するＯ−置換された１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムはＯ−脱保護され、そしてそのようにして得られた１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボアルドキシムは最終的にシタロプラムに変換される。あるいは、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチル基でＯ−置換された１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムは、例えば蟻酸―酢酸無水物を用いる処理により1工程のみで、同時に脱保護され、シタロプラムへ変換されることができる。
【背景技術】
【０００６】
５−ホルミルフタリドの製造のための文献において開示された唯一の方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２５年）、第１２７巻、２２７５〜２２９７頁において記述されたものであり、それによると、５−ホルミルフタリドは、２，４−ジメチルベンゾイルクロライドの塩素化及び得られる混合物の水中でのチョークでの処理により２，４−ジホルミル安息香酸との混合物において得られる。しかし、この合成は所望される生成物が、満足できる収率において得られることを許さない。複雑な反応混合物からの所望される生成物を単離することにおける困難さによりさらなる欠点が、示される。
【０００７】
文献は、アルデヒドの製造のための種々の、一般的に使用可能な方法、そして、特に種々の還元方法、例えばローゼンムント反応[有機合成のための有機試薬の百科事典、第６巻、３８６１〜３８６５頁、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９５年）]を開示する。そのような反応は、非極性の芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン又はエーテル例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン中に溶解され、部分的に不活性化された触媒系の存在下での、ハロゲン化物、特に塩化物の水素化を含む。例えば、キノリン又はチオ尿素に溶解された硫黄の溶液の添加によりされる触媒の不活性化は、アルデヒド官能基の１級アルコールへの更なる還元を回避するために必要である。しかし、そのような古典的な方法は、５−ホルミルフタリドの工業的製造のために使用され得ない。実際、ローゼンムントの古典的な条件下で起きる、生成物の部分沈殿及びその結果である触媒の不活性化のために、反応は、それが完結する前に、停止するまで次第にゆっくり進行する。転化収率を許容可能なレベルに至らせるために、したがって新鮮な触媒を繰り返し添加することが必要になり、必然的な費用の増大及び疲弊した触媒を単離し洗浄することにより大きい困難を伴う。さらに、非極性の芳香族溶媒又はエーテル中で行われる水素化は、触媒の部分的な不活性化にも関わらず、かなりな量のアルコールの生成をもたらし、それは、所望される生成物の収率を下げる以外に、精製を複雑にする。
【０００８】
最後に、固定化された触媒の存在下における、沈殿の生成は、反応混合物の最終作業及び５−ホルミルフタリドの回収を特に困難にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
我々は、高純度の５−ホルミルフタリドを高収率で製造する、新しい、特に簡単な方法を今見出し、該方法は、ローゼンムントの古典的な反応の点について、低い転化率、アルコール生成、及び困難な処理作業という上述された欠点を解決するばかりか、触媒の不活性化を回避し、追加の塩基性化合物の使用を回避することをも可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このように、本発明は、式、
2005501057.tif 000004
の５−ホルミルフタリドの製造方法を提供し、該方法は、双極性の非プロトン性溶媒中に溶解された式、
2005501057.tif 000005
ここで、Ｈａｌは、塩素、臭素、又は沃素を表す、のハロゲン化物を水素化に付することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式ＩＩのハロゲン化物は、今度は、有機溶媒中における、５−カルボキシフタリド又はそのアルカリ塩の、燐又は硫黄ハロゲン化物、例えば五塩化燐、三塩化燐、三臭化燐、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、又は好ましくは塩化チオニルによる処理により得られ得る。
【００１２】
式ＩＩの特に好ましいハロゲン化物は塩化物であり、それは例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９３１年）８６７〜８７１ページに記載されているように製造され得る。
【００１３】
５−カルボキシフタリドの出発物質は、文献（米国特許第３，６０７，８８４号―ドイツ国第２．６３０．０９７号）から公知であり、例えばイタリアの特許出願公開ＭＩ２０００Ａ０００５０号に記載されたように非常に高収率において容易に製造され得る。
【００１４】
特に、任意的に有機溶媒に溶解された５−カルボキシフタリドを、触媒量のＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドの存在下塩化チオニルで処理して、塩化水素の発生がもう観察されなくなるまで加熱することが好ましい。そして、式ＩＩの塩化物は好ましくは単離され、本方法において使用される。
【００１５】
本発明に従って、式ＩＩのハロゲン化物、好ましくは５−クロロカルボニルフタリドは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリルから選択された双極性の非プロトン性溶媒中に、又は好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解され、水素化触媒、好ましくは支持体上のパラジウムの存在下、水素化される。適切な支持体として、好ましくはチャコール又は硫酸バリウムが使用される。
【００１６】
水素化は、環境圧力又は加圧下、実際的には１〜５ｂａｒ、好ましくは２．５〜３．５ｂａｒの圧力において行われ得る。反応温度は、一般的に室温から１２０℃まで、有利には４０〜８０℃の範囲であり得、好ましくはそれは約６０℃である。
【００１７】
式ＩＩのハロゲン化物の濃度は、一般的には５０〜９０ｇ／ｌ、好ましくは６０〜８０ｇ/ｌに含まれる。有利には、約７０ｇ／ｌである。
【００１８】
支持された触媒は一般的には、式ＩＩのハロゲン化物に関して、０．４：１〜０．０１：１、有利には０．２：１〜０．０５：１、好ましくは約０．１：１の重量比（ｗ：ｗ）による重量において使用される。
【００１９】
触媒の除去の後、５−ホルミルフタリド（Ｉ）は公知のテクニック、例えば溶媒を気化させること、残渣を適する溶媒で溶解させ、結晶化させること、又は反応混合物を適切な溶媒で希釈して沈殿された生成物を回収することに従って単離される。
【００２０】
本発明の方法に従って、５−ホルミルフタリド（Ｉ）が中間体としてのその用途にとって十分に純粋な状態において、そして満足な総収率、一般的には６０％より高い収率において製造される。
【００２１】
その好ましい面に従って、本発明は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホアセトアミドに溶解された５−クロロカルボニルフタリドを５％のＰｄ／ＢａＳＯ4触媒の存在下、ここで触媒：５−クロロカルボニルフタリド（ｗ：ｗ）比は約０．１：１である、３ｂａｒの圧力、及び６０℃の温度における水素化に付することを含む。
【００２２】
単離条件は上に説明されたものである。
【００２３】
以下の実施例は本発明を説明するが、それを制限しない。
【００２４】
1Ｈ ＮＭＲスペクトルはVarian 300 MHｚの分光光度計により、DMSO-ｄ6又はCDCｌ3中で記録された。
【実施例】
【００２５】
実施例１
（ａ）５−クロロカルボニルフタリド
１８００ｍｌの塩化チオニル及び８．１mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に、７５０ｇ（４．２１モル）の５−カルボキシフタリドが攪拌下添加される。混合物はゆっくり加熱され、1時間後に６０℃の内部温度に到達し、次にそれはこの温度においてもう１時間保たれ、最終的にはそれは還流に至らせられる。６時間還流した後、トルエンの添加により塩化チオニルを置換することにより、約６００mlの塩化チオニルが８０〜８５℃の温度において留去される。３８００mlのトルエンの添加による溶媒の同時置換により、合計２８００mlのために蒸留が続けられる。混合物はゆっくり冷却され、８０℃において、生成物の結晶化が始まる。１５時間の間、続く攪拌により１０〜１５℃まで冷却せよ。吸湿性の生成物がろ過され、合計で１５００ｍｌのトルエンで洗浄し、次に真空下、５５℃において乾燥され、７１０ｇ（８６％）の５−クロロカルボニルフタリドを９９％の純度（HPLC）で与える。
【００２６】
（ｂ）５−ホルミルフタリド：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中での水素化
水素化装置中で、２３ｌのＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、１．６５Kｇ(８．３９モル)の５−クロロカルボニルフタリド及び２００ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4が充填され、次に水素が３ｂａｒにおいてそこへ充填され、混合物は６０±３℃において合計４８時間加熱される。混合物は冷却され、ろ過による触媒の除去の後、真空下７５℃において固体残渣まで濃縮される。生成物は５〜１０℃において攪拌下、８ｌの脱イオン水で処理され、２．３ｌの１０％水酸化アンモニウム溶液の添加により混合物のｐＨは７．０〜７．５に調節される。３０分の攪拌後、生成物はろ過され、脱イオン水で洗浄され、真空下、５０℃においておいて乾燥されて、ｍ．ｐ．＝１６３〜１６５℃を有する所望される生成物を８８５ｇ（６５％）与える（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２５年、２２９０ページにｍ．ｐ．＝１５９〜１６０℃が与えられる）。
2005501057.tif 000006
【００２７】
実施例２
５−ホルミルフタリド：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中での水素化
水素化装置中の８．５８ｇ（０．０４３モル）の５−クロロカルボニルフタリドのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２０ｍｌ中の溶液に、１ｇの５％Ｐｄ/ＢａＳＯ4が添加され、水素が２．５ｂａｒにおいてそこへ充填される。混合物は６０℃まで加熱され、この温度において、４０時間２．５〜３ｂａｒにおいて保たれ，次に冷却され、ろ過されて触媒を除去し、真空下７５℃において濃縮される。残渣は５０ｍｌの脱イオン水で溶解され、次に分散物は１０％の水酸化アンモニウム溶液でｐＨ＝７．５まで中和され、生成物はろ過されて、m．p．＝１６２〜１６３℃を有する、４．４ｇ（６３％）の５−ホルミルフタリドを与える。
【００２８】
以下の比較例において触媒を部分的に不活性にするために使用される混合物キノリン―硫黄はOrg. Synth. Coll. 第３巻、６２７ページに従って製造された。
実施例３
比較例：トルエン中の水素化
水素化装置において、７ｇ（０．０３６モル）の５−クロロカルボニルフタリド、５０mlのトルエン、０．１mlのキノリン／硫黄混合物及び０．７ｇの、前に還元された５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4の混合物が充填される。混合物は８０℃において３．５ｂａｒの下、７時間の間水素化される。この点において、形成された生成物の共沈殿物のために、反応はもう進行しない。そこで、それは停止され、生成物を再び溶液中に戻すため、温められた状態で混合物はろ過される。０．７ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4の２番目の量が濾液に添加され、上に記述された条件下、水素化は再び開始する。１５分後、水素の吸収はもう観察されない。水素化は、停止され、触媒は温められた状態でろ過される。冷却後、溶液は真空下残渣まで濃縮され、該残渣は酢酸エチルで溶解される。有機相はＮａＨＣＯ3の５％の水性溶液で洗浄され、小さな体積まで濃縮され、分離された生成物はろ過される。４．２ｇの５−ホルミルフタリドが純度（ＨＰＬＣ）＝４２％で得られる（収率３０％）。
【００２９】
実施例４
比較例：テトラヒドロフラン中での水素化
７ｇ（０．０３６モル）の５−クロロカルボニルフタリド、５０ｍｌのテトラヒドロフラン、０．１ｍｌのキノリン／硫黄混合物、及び１ｇの１０％Ｐｄ/Ｃの混合物が３．５ｂａｒ及び３５〜４０℃において３時間水素化される。３時間後、水素の吸収の停止が観察される。そこで、混合物は冷却され、塩化メチレンで希釈され、ろ過され、ＨＰＬＣコントロールにより、等量のアルコールとアルデヒドの存在が観察される。混合物は真空下濃縮され、残渣は酢酸エチルで溶解される。結晶生成物はろ過され、乾燥されて４ｇの５−ホルミルフタリドが純度（ＨＰＬＣ）＝４４％で得られる（収率３０％）。
実施例５
比較例：ジオキサン中の水素化
水素化装置において、８．２ｇ（０．０４２モル）の５―クロロカルボニルフタリド、５０ｍｌのジオキサン及び０．７７ｇの５％Ｐｄ／ＢａＳＯ4が充填され、こんごうぶつが４ｂａｒ、７０℃において７時間水素化される。この時間の期間の後、形成された生成物の共沈殿のために反応はもう進行しない；従って、水素化は停止され、混合物は１２０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈され、４０℃において２０分間攪拌される。固体はろ過除去され、溶液は小さな体積まで濃縮される。結晶性生成物はろ過により回収され、乾燥されて、３．３ｇの５−ホルミルフタリドを純度（ＨＰＬＣ）＝８２％で与える（収率４０％）
実施例６
シタロプラム臭酸塩の製造のための５−ホルミルフタリドの使用
（ａ）３５ｇの５−ホルミルフタリド（０．２１６モル）の８００ｍｌの塩化メチレン分散物に、３５０ｍｌの塩化メチレン中の６５．４ｇのトリフェニルメチロキシアミン（０．２５モル）の溶液８００ｍｌが４５分間に添加される。約２時間の後、２５〜２７℃において得られた溶液は真空下、約１００ｍｌの体積まで濃縮され、そうすることにより結晶化が始まる。該混合物に２００ｍｌのメタノールが添加され、混合物は再び濃縮され、次にさらに３００ｍｌのメタノールで希釈され、２０〜２５℃において２時間、放置されて結晶化を完結させる。２時間後，更なる７００ｍｌの体積のメタノールが濃い分散物に添加され、混合物は攪拌下２０〜２５℃において１時間攪拌され、生成物はろ過され、１００ｍｌのメタノールで洗浄され、真空下４０℃において乾燥され、ｍ．ｐ．＝２０３〜２０６℃及び純度９０％を有するＯ−トリフェニルメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシム、７２．５ｇを与える。母液から、少しの体積までの濃縮により、さらに１０．９ｇの量の生成物が９８．２％の純度で回収される。合計重量８６．１ｇ（収率９０％）。
2005501057.tif 000007
（ｂ）２５ｇ（０．０６モル）のＯ−トリフェニルメチル−２−オキソ−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムの１２５ｍｌテトラヒドロフラン溶液に、９２．８ｍｌの４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(０．０６７モル)の１４．５％テトラヒドロフラン溶液が３時間３０分内に１５℃においてゆっくり窒素雰囲気下添加される。未反応の出発物質の量が２％未満(面積)であることを確認するためのＨＰＬＣコントロール後、混合物はゆっくり１０℃まで冷却され、次に６５ｍｌの[３−（ジメチルアミノ）プロピル]マグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液がそこへ５〜１０℃において添加される。ジオールの含有量が２３．１ｇであることを示すＨＰＬＣコントロールの後、１４００ｇの塩化アンモニウム１５％水性溶液が５〜１０℃において攪拌下、混合物に添加される。該混合物は３０分攪拌され、次に相が分離される。水性相は１５０＋１３０ｍｌのトルエンで抽出され、有機相は濃縮され、残渣は最終的に２００ｍｌのトルエンで溶解される。トルエン層は集められ，２００ｍｌの脱イオン水で処理され、ｐＨは酢酸の添加により３．０に調節される。相は分離され、有機相は１２０ｍｌの酢酸と１９０ｍｌの脱イオン水との混合物で抽出される。その塩の形でジオールを含む水性相は集められ，攪拌下、３００ｍｌのトルエンがそこへ添加され、次に混合物のｐＨが３０％水性水酸化アンモニウム溶液の添加により約１０に至らせられる。相は分離され、有機相は集められ、水性相は２×６０ｍｌのトルエンで抽出される。集められたトルエン相は３×６０ｍｌの脱イオン水で洗浄される。有機相は真空下、約５０℃において濃縮され、２７．２が（７５％）のＯ―トリフェニルメチル―３−ヒドロキシメチル―４−[α―ヒドロキシ―α―３−(ジメチルアミノ)プロピル―４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシムが淡黄色の生成物として純度(ＨＰＬＣ)＝９４．５％で得られる。
2005501057.tif 000008
（ｃ）２６０ｍｌの塩化メチレン中の２３．３ｇ（０．０３９モル）のＯ−トリフェニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−[α―ヒドロキシ−α−３−（ジメチルアミノ）プロピル−４−フルオロベンジル]ベンズアルドキシムの溶液に、２５．５ｍｌのトリエチルアミンが添加される。混合物は５℃まで冷却され、そこへ、温度を５〜７℃に保つことにより、３００ｍｌの塩化メチレン中の６ｍｌのメタンスルホニルクロライドの溶液がゆっくり（３時間内に）添加される。２％未満のジオールにおける含有量を示すＨＰＬＣによるコントロールの後、２３０ｍｌの０．１ＮＮａＯＨが、温度を０〜５℃に維持することにより添加される。相は分離され、有機相は２００ｍｌの脱イオン水と２５ｍｌの２０％塩化ナトリウム溶液との混合物で３回洗浄される。水性相は捨てられ，有機相は集められ，真空下、固体残渣まで濃縮される。このようにして２２．３ｇ（９７％）のＯ−トリフェニルメチル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムが淡黄色の生成物として純度（ＨＰＬＣ）＝９０．８％で得られる。
2005501057.tif 000009
（ｄ）６４０ｍｌの無水酢酸及び２２０ｍｌの９８％蟻酸の混合物が、１時間１１０℃において加熱され、それから６０℃まで冷却され、１７．６ｇ（０．０３モル）のＯ−トリフェニルメチル−１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボアルドキシムがそこへ添加される。得られた混合物は１２０℃において５時間加熱される。８８．２％（面積）のシタロプラムへの変換を示すＨＰＬＣコントロールの後、混合物は真空下６０℃においてオイルまで濃縮され、該オイルは１７０ｍｌの酢酸エチル及び３５０ｍｌの脱イオン水（約４のｐＨ）で溶解される。約１０ｍｌの１０％ＨＣｌの添加によりｐＨは、２．１に調節される。相は分離され、水性相は１７０ｍｌの酢酸エチルで抽出される。有機相は捨てられ、水性相のｐＨは、４５ｍｌの１０％水性水酸化アンモニウムの添加により８．５に至らせられる；９０ｍｌのトルエンがそこへ添加され、混合物は攪拌下２時間保たれる。相は分離され、水性相は３×１００ｍｌのトルエンで抽出される。トルエン相は集められ、真空下５０℃において固体残渣まで濃縮され、該残渣は３５ｍｌの塩化メチレンで溶解され、塩化メチレン／メタノール＝９／１混合物で溶出することによりＳｉＯ2カラム上にかけられる。溶出物を濃縮することにより、７．１ｇ（７３％）のシタロプラム塩基が純度(ＨＰＬＣ)＝９８．２％で得られる。
(ｅ)７．１ｇのシタロプラム塩基の３５ｍｌ塩化メチレン溶液に、７ｇのピロ亜硫酸ナトリウムの２５ｍｌの脱イオン水溶液が添加される。混合物のｐＨは、５％の水性水酸化アンモニウムの添加により６．０に至らせられ、有機相は捨てられ、水性相はｐＨ＝７．０に重炭酸ナトリウムの添加により至らせられ，２×１０ｍｌのトルエンで抽出される。有機相は真空下５０℃において濃縮され、６．９ｇのシタロプラム塩基を純度(ＨＰＬＣ)＝９９．８％で与える。これらの６．９ｇのシタロプラム塩基は３０ｍｌのアセトンに溶解され、４〜５のｐＨまで４８％のＨＢｒが該溶液に添加される。得られる溶液は真空下気化され、残渣はアセトンで結晶化され、シタロプラム臭酸塩を純度(ＨＰＬＣ)＝９９．４％（面積）及びｍ．ｐ．１８５〜１８７℃で与える。
2005501057.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2005501057.tif 000013
2005501057.tif 000014
2005501057.tif 000015
2005501057.tif 000016
2005501057.tif 000017
2005501057.tif 000018
2005501057.tif 000019
2005501057.tif 000020
2005501057.tif 000021
2005501057.tif 000022
2005501057.tif 000023
2005501057.tif 000024
2005501057.tif 000025
2005501057.tif 000026
【国際調査報告】
2005501057.tif 000027