(57)【要約】本発明のピンク色の化合物又はＨＰＬＣ  ＲＲＴにより約１．５と同定される不純物を実質的に含まない塩酸パロキセチンを供するパロキセチン塩基から塩酸パロキセチンを調製する方法を提供する。本発明の方法はバッファー、１未満のＨＣｌ対、パロキセチン塩基のモル比、及び有効量の抗酸化剤の存在下での結晶化／再結晶化を利用する。バッファーを作り出す好ましい手段は塩化アンモニウムの利用による。好ましい抗酸化剤はアスコルビン酸である。本発明は更に有効量の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の存在下での上記方法又は任意のその他の方法により調製された再結晶化性塩酸パロキセチンを提供する。再結晶化のための好適な溶媒系はアセトンとメタノールとの混合物である。本発明の方法はこれら様々な特徴を組合せてよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸パロキセチンを調製する方法であって、パロキセチン塩基を約1モル塩基当量未満のHClと反応させるステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含み、それによりピンク色の化合物又は約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物の量を実質的に含まない塩酸パロキセチンを提供する方法。
【請求項２】
該パロキセチン塩基に対する該HClの比が約0.75乃至約0.95塩基当量であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該比が約0.80乃至約0.90塩基当量であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該比が約0.85塩基当量であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該反応のpHが約3乃至約8であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該反応がバッファー中で行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該バッファーが、塩化アンモニウムを水性媒質に加えることにより生成される弱酸であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該方法の少なくとも一部が、有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該抗酸化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で該塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該抗酸化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、メタノールとアセトンの混合物から該塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該再結晶化は有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で行われることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該抗酸化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１の方法によって調製される塩酸パロキセチン。
【請求項１６】
塩酸パロキセチンを調製する方法であって、パロキセチン塩基を約3乃至約8のpHにあるHClと接触させるステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含み、それによって実質的にピンク色の化合物又は約1.5のHPLC RRTで同定される不純物の量を含まない塩酸パロキセチンを提供する方法。
【請求項１７】
さらに、有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で該塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、アセトンとメタノールの混合物から該塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該方法の少なくとも一部は、有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で行われることを特徴とする請求項１６又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
用いられるHClのモル比が約１塩基当量未満であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１６の方法によって調製される塩酸パロキセチン。
【請求項２２】
塩酸パロキセチンを調製する方法であって、パロキセチン塩基をバッファー中でHClと接触させるステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含み、それによって実質的にピンク色の化合物又は約1.5のHPLC RRTで同定される不純物の量を含まない塩酸パロキセチンを提供する方法。
【請求項２３】
反応が弱酸をバッファーとして行われることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該弱酸が水性媒質への塩化アンモニウムの添加の結果であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該パロキセチン塩基を約１モル当量未満のHClと接触させることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２２の方法によって調製される塩酸パロキセチン。
【請求項２７】
塩酸パロキセチンを調製する方法であって、パロキセチン塩基を塩酸パロキセチンに転換するステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含み、該方法の少なくとも一部が有効な量の抗酸化剤の存在下で行われ、それによって実質的にピンク色の化合物又は約1.5のHPLC RRTで同定される不純物の量を含まない塩酸パロキセチンを提供する方法。
【請求項２８】
該抗酸化剤が、アスコルビン酸、BHT、及びBHAから成る群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
用いられる該アスコルビン酸の量が塩酸パロキセチンの重量の約0.05%乃至約10%であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該アスコルビン酸が塩酸パロキセチンの重量の約0.1%乃至約10%であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
パロキセチン塩基を約１塩基当量未満のHClと接触させることによってパロキセチン塩基を塩酸パロキセチンに転換することを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
該転換が約3乃至約8のpHから行われることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
pHがバッファーされていることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
さらに、有効な量の抗酸化剤の存在下で該塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップを含む請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
さらに、アセトンとメタノールの混合物から該塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップを含む請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
該再結晶化が有効な量の抗酸化剤の存在下で行われることを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項２７の方法によって調製される塩酸パロキセチン。
【請求項３８】
塩酸パロキセチンを調製する方法であって：
a)  パロキセチン塩基をアンモニウム・イオンの存在下で約1 モル当量未満のHClと反応させるステップ；
b)  該塩酸パロキセチンを、有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で結晶化させるステップ；
c)  該塩酸パロキセチンを分離するステップ；及び
d)  該塩酸パロキセチンを、オプションとして抗酸化剤の存在下で、再結晶化させるステップ；
を含む方法。
【請求項３９】
該再結晶化がアセトンとメタノールの混合物から行われることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該抗酸化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
塩酸パロキセチンを調製する方法であって：
a)  パロキセチン塩基を約1 モル当量未満のHClと反応させるステップ；
b)  該塩酸パロキセチンを、有効な量の抗酸化剤とオプションとして活性炭の存在下で結晶化させるステップ；
c)  該塩酸パロキセチンを分離するステップ；及び
d)  該塩酸パロキセチンを、オプションとして抗酸化剤の存在下で、再結晶化させるステップ；
を含む方法。
【請求項４２】
該再結晶化がアセトンとメタノールの混合物から行われることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
該抗酸化剤がアスコルビン酸であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物が約0.1%以下であることを特徴とする塩酸パロキセチン。
【請求項４５】
約55℃の温度で少なくとも4日間貯蔵した後、約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物が約0.22未満であり、視覚的検査でもピンクに見えないことを特徴とする塩酸パロキセチン。
【請求項４６】
該不純物が約.12未満であることを特徴とする請求項４５に記載の塩酸パロキセチン。
【請求項４７】
該不純物が約.02未満であることを特徴とする請求項４６に記載の塩酸パロキセチン。
【請求項４８】
該塩酸パロキセチンが視覚的検査でピンクに見えないことを特徴とする請求項４４又は４５に記載の塩酸パロキセチン。
【請求項４９】
該塩酸パロキセチンが塩酸パロキセチン半水和物であることを特徴とする請求項４４又は４５に記載の塩酸パロキセチン。
【請求項５０】
該塩酸パロキセチンが塩酸パロキセチン無水物であることを特徴とする請求項４４又は４５に記載の塩酸パロキセチン。
【請求項５１】
該塩酸パロキセチンが、イソプロパノール、l-ペロパノール、エタノール、酢酸、ピリジン、アセトニトリル、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、及びトルエンからなる群から選択された溶媒の溶媒和物であることを特徴とする請求項４４又は４５に記載の塩酸パロキセチン。
【請求項５２】
有効な量の請求項４４又は４５に記載の塩酸パロキセチンと製薬的に受容される賦形剤を含む塩酸パロキセチンの製薬組成物。
【請求項５３】
それを必要とする哺乳類においてセロトニンの再取り込みを阻害する方法であって、請求項５１に記載の製薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項５４】
鬱病、パーキンソン病、不安障害、強迫神経症、パニック障害、及び心的外傷後ストレス障害、及びPMSから成る群から選択される疾病又は症候群を治療する方法であって、請求項５２に記載の製薬組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2001年6月14日出願の米国仮出願No. 60/298,603；2001年10月5日出願の米国仮出願No. 60/326,993；及び2002年1月4日出願の米国仮出願No. 60/346,048；の優先権を主張するものであり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の属する技術分野
本発明は、パロキセチンに関し、さらに詳しくは塩酸パロキセチンを調製するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
パロキセチン、(-)-trans-3-[(1,3-ベンゾジオキソル-5イルオキシ)メチル]-4-(フルオロフェニル)ピペリジン；(3S, 4R)-3-[5-(1,3-ジオキサインダニル)オキシメチル]-4-(p-フルオロフェニル)ピペリジン、は5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT、セロトニン）再取り込み阻害剤であって、次の化学式を有する：
【化１】
2005501819.tif 000002
パロキセチン
【０００４】
U.S. Pat. No. 4,007,196 に開示されているパロキセチンは、とりわけ、鬱病、パーキンソン病、不安障害、強迫神経症、パニック障害、及び心的外傷後ストレス障害、の治療のために処方される。その他の症候群、例えば閉経後症候群（PMS）もパロキセチンで治療される。パロキセチンは、約10-40 mgの塩酸パロキセチンを含む用量形態でPaxil（登録商標）として市販されている。
【０００５】
塩酸パロキセチン錠剤に関する１つの問題は、それがしばしば時間と共に変色することである。例えば、米国特許第6,113,944号は、塩酸パロキセチンの錠剤がしばしば望ましくないピンク色を生ずることを開示している。この'944特許は、無水環境で調製された塩酸パロキセチンの調合物はピンク色を生じにくいことを開示している。
【０００６】
理論によって束縛されるものではないが、塩酸パロキセチンの不純物がピンク色への変色に関してある役割を演じていると考えられる。ピンク色への変色に関連するパロキセチン中の不純物のレベルは２つの異なる仕方で分析できる。１つのやり方は単純な視覚的分析である、すなわち、塩酸パロキセチンのサンプルがピンクに変わったかどうかを観察することである。もう１つのやり方は、高圧液体クロマトグラフィー（“HPLC”）相対保持時間（“RRT”）約1.5で同定された不純物のレベルを測定することである。この不純物の異なるUV-スペクトル特性が、この不純物をピンク色の発現と結びつけている。しかし、この不純物が低レベルで存在していても色の変化は起こりうるので、他の不純物も変色で役割を演じている可能性が考えられる。結晶化、抽出、クロマトグラフィー、その他の分離手順によってこの不純物を除去するステップは、多くの場合効果がない。
したがって、貯蔵の間に変色、特にピンクへの変色が起こらない塩酸パロキセチン及びその製剤の調製方法がこの分野で必要とされている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
ある様態で、本発明は、塩酸パロキセチンを調製するプロセスであって、パロキセチン塩基を１塩基当量未満のHClと反応させるステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含むプロセスに向けられる。用いられるパロキセチン塩基に対するHClのモル比は、好ましくは約0.75乃至約0.95であり、さらに好ましくは約0.80乃至約0.90であり、最も好ましくは約0.85である。
【０００８】
別の態様で、本発明は、塩酸パロキセチンを調製するプロセスであって、約3.0よりも高いpHでパロキセチン塩基を塩酸パロキセチンに転換するステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含むプロセスに向けられる。好ましくは、pHは約3乃至約8である。
【０００９】
別の態様で、本発明は、塩酸パロキセチンを調製するプロセスであって、バッファー中でパロキセチン塩基をHClと接触させるステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含むプロセスに向けられる。好ましくは、塩化アンモニウムなどの弱酸性の試薬を加えてバッファーを作り出しながらHClを加えて反応を完了させる。
【００１０】
別の態様で、本発明は、塩酸パロキセチンを調製するプロセスであって、パロキセチン塩基を塩酸パロキセチンに転換するステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含み、プロセスの少なくとも一部が有効な量の抗酸化剤及びオプションとしての活性炭の存在下で行われることを特徴とするプロセスに向けられる。好ましい抗酸化剤はアスコルビン酸である。用いられるアスコルビン酸の好ましい量は約0.05乃至約10%であり、さらに好ましくは約0.10乃至約10%のアスコルビン酸（アスコルビン酸のパロキセチン塩基に対するwt/wt%）である。好ましくは、抗酸化剤は活性炭と組み合わせて用いられる。
【００１１】
別の態様では、本発明は、塩酸パロキセチンを調製するプロセスであって、有効な量の抗酸化剤及びオプションとしての活性炭の存在下で塩酸パロキセチンを再結晶化させるステップ、及び塩酸パロキセチンを分離するステップを含むプロセスに向けられる。
【００１２】
本発明のいろいろな態様を単一のプロセスに組み合わせることができる。例えば、パロキセチン塩基をバッファーの存在下で１塩基当量未満のHClと接触させ、その後で抗酸化剤及びオプションとしての活性炭の存在下で塩酸パロキセチンを再結晶化させることができる。あるいはまた、パロキセチン塩基を１塩基当量未満のHCl及び有効な量の抗酸化剤と接触させることによって調製された塩酸パロキセチンを有効な量の抗酸化剤の存在下で再結晶化させることができる。
【００１３】
本発明のプロセスで特に好ましい溶剤は、トルエン、及びトルエンとPGMEの混合物である。粗塩酸パロキセチンの再結晶化で好ましい溶剤システムは、アセトンとメタノールの混合物である。
【００１４】
本発明はまた、製薬的に有効な量の塩酸パロキセチンと製薬的に受容される賦形剤を含むプロセスで調製された塩酸パロキセチン、及びその製薬組成物、及びそれを投与する方法にも向けられる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、塩酸パロキセチンを調製するプロセスであって、バッファーを用いて、抗酸化剤を用いて、又はそれらの組合せを用いて、HClの当量比を操作することによって、ピンク色の化合物の形成及び／又は約1.5のHPLC RRTで同定される不純物の量を制限又は防止するプロセスに向けられる。本発明のプロセスは、約1.5のHPLC RRTで同定される不純物を含めて、ピンク色への変色に関連していると考えられる不純物の形成を制限する。
【００１６】
本明細書で用いる場合、“ピンク”という語は通常の意味を有し、赤っぽい色相の、明るさが中から高で、彩度が低から中の一群の色のいずれかを指す。“ピンク”の代わりに“バラ色”という語が、本出願が優先権の基礎となる出願において同義的に用いられる。
【００１７】
塩酸パロキセチンは、一般に、パロキセチン塩基をわずかに過剰な濃塩酸と接触させることによって調製される。しかし、この転換方法には欠点がある。バッファーなしに過剰なHClを使用すると、pHが約1以下に急激に低下する可能性がある。パロキセチンはアセタール基（メチレンジオキシ）を有し、それはこのような強酸性条件の下では比較的容易に加水分解する。さらに、HClの過剰なモル比は最終生成物の劣化につながる可能性がある。過剰なHClの存在はアセタール基が最終生成物にトラップされることによって加水分解を早めるであろうと考えられる。
【００１８】
本発明は、上述の欠点に対処して、ピンク色への望ましくない変色に関連がある不純物の生成を制限する用に設計されたプロセスを提供する。
【００１９】
本発明のある実施の形態では、塩酸パロキセチンが、パロキセチン塩基をバッファー中でHClと接触させることによって調製される。この実施の形態では、弱酸でバッファーを生成しながらHClを1未満の当量で加えてHCl塩への転換を完了させる。好ましくは、反応混合物のpHは約3より大きく、さらに好ましくは約3乃至約8である。
【００２０】
本明細書で用いる場合、“弱酸”とは、水の中で実質的に完全にはイオン化しない酸を指す。弱酸は正のpKaを有する。例えば、アンモニウム・イオンは水中での塩化アンモニウムの解離の結果として生ずるが、そのpKaは9.24である。弱酸を用いた水溶液システムは普通、約3をこえるpHを有する。
【００２１】
反応は、バッファー水溶液を作成し、有機溶剤でベースの溶液を作成して実行することができる。次に、これら２つの溶液を混ぜ合わせる。水溶液相に対する有機溶剤の混合性によって、１相又は２相システムが生ずる。好ましくは、トルエンなど水溶液と混合できる有機溶剤を用いて１相システムが得られるようにする。そのような有機溶剤の混合物も用いることができる。
【００２２】
水溶液を弱酸によって緩衝液にする。塩化アンモニウムが好ましい弱酸性試薬である。塩化アンモニウムは塩であり、水性媒質に溶解して弱酸性のイオン種であるアンモニウム・イオンを生ずるということは当業者には理解されるであろう。
塩化アンモニウムなどの弱酸性試薬を用いる場合、HClを用いて反応を完了させる。特に、塩化アンモニウムを用いる場合、反応が進むにつれてアンモニアが蓄積されてpHを増加させる。HClを加えることで所望のpH範囲に保たれる。
【００２３】
パロキセチン塩基を含む有機相は、パロキセチン塩基を有機溶剤に、又はそのような溶剤の混合物に溶解させて調製される。そのような溶剤の例としては、トルエン及びグリコール・モノエーテルがあげられる。溶剤としてトルエンを用いることは、トルエンにおけるパロキセチン塩基と塩酸パロキセチンの溶解度に実質的な差があるので好ましい。パロキセチン塩基はトルエンに実質的に可溶であるが、塩酸パロキセチンは普通、還流など高温でしかトルエンに溶解しない。溶解度に差があるため、塩酸塩は生成されると結晶化することが可能になり、塩の分離が容易であり、それはさらに平衡を塩生成の方向に進ませる。その他の好ましい溶剤としては、イソプロパノールなどのアルコール類があげられる。
【００２４】
好ましくは、トルエンとグリコール・モノエーテルの混合物が用いられる。用いられる混合物は、トルエン対グリコール・モノエーテルの比が、好ましくは、約8:1乃至約4:1であり、約6:1という比が好ましい。“グリコール・モノエーテル”という用語は、エチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、1,3-ブチレン・グリコール、及び2,3-ブチレン・グリコール、などの低級アルキレン・グリコールのモノ-(C1-C6,直鎖又は枝分かれ鎖)アルキル・エーテルを指す。好ましいグリコール・モノエーテルとしては、例えば、エチレン・グリコール・モノメチル・エーテル（“メチル・セロソルブ”、2-メトキシエタノール）、エチレン・グリコール・モノエチル・エーテル（“エチル・セロソルブ”、2-エトキシエタノール）、及びプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（“PGME”、1-メトキシ-2-プロパノール）などがあげられる。PGMEを使用することが好ましい。
【００２５】
２つの溶液を混合した後、ベースはHCl塩に転換し、結晶化して混合物から析出する。HCl塩の結晶化を加速するために、得られた混合物を、好ましくは約0℃乃至約10℃の温度に、さらに好ましくは約5℃よりも低い温度に冷却することもできる。また、HCl塩への転換を加速し結晶形成を誘発するために混合物を攪拌することもできる。
【００２６】
得られた結晶は当業者に周知の方法によって、例えば濾過によって分離することができる。分離後、水などの水性溶剤とトルエンなどの非水性溶剤で結晶を洗浄した後に乾燥する。生成物は、約50℃乃至約80℃という温度で乾燥させることができる。乾燥プロセスを加速するために減圧することもできる。
【００２７】
別の実施の形態では、パロキセチン塩基をバッファーが存在しない状態で１塩基当量未満のHClと接触させる。有機溶剤または溶剤の混合物、例えばトルエンとグリコールのモノエーテル、でパロキセチン塩基の溶液が上述のように調製される。次に、この溶液にHClを１未満のモル比で加えて塩酸パロキセチンを形成する。好ましくは、用いる塩基に対するHClのモル比は、約0.75乃至約0.95塩基当量であり、さらに好ましくは約0.80乃至約0.90、そして最も好ましくは約0.85である。
【００２８】
HCl塩の結晶化を加速するために溶液を、好ましくは約0℃乃至約10℃の温度に、さらに好ましくは約5℃よりも低い温度に冷却することができる。HCl塩への転換を加速し結晶形成を誘発するために得られた混合物を攪拌することもできる。水性媒質を用いる場合、反応物のpHは好ましくは約3よりも高く、さらに好ましくは約3乃至約8にする。
【００２９】
次に、得られた結晶は当業者に周知の方法、例えば濾過、によって分離することができる。分離後、水などの水性溶剤とトルエンなどの非水性溶剤で結晶を洗浄した後に乾燥する。生成物は、約50℃乃至約80℃という温度で乾燥させることができる。乾燥プロセスを加速するために減圧することもできる。
【００３０】
別の実施の形態では、HCl塩は、塩酸パロキセチンの調製の少なくとも一部を抗酸化剤の存在下で行うことによって調製される。本明細書で用いられる場合、抗酸化剤とは、当業者にとっての通常の意味を有し、酸化を防止する化合物または化学物質を指す。この分野で公知のいろいろな抗酸化剤が本発明で使用できるということは当業者には理解されるであろう。用いられる抗酸化剤は小さな有機分子であることが好ましい。そのような抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸（ビタミンC）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、ブチル化ヒドロキシアラニン（BHA）があげられるが、アスコルビン酸が好ましい。有効な量のアスコルビン酸、好ましくは約0.05乃至約10%、さらに好ましくは約0.10乃至約10%のアスコルビン酸（アスコルビン酸のパロキセチン・ベースに対するwt/wt%）、を用いて本発明による塩酸パロキセチン生成物が得られる。当業者には理解されるように、他の抗酸化剤のパロキセチン塩基に対する好ましい比は通常の仕方で決定することができ、その際にアスコルビン酸の好ましい比が指針として利用される。
【００３１】
パロキセチンHCl塩を結晶化させるために、適当な溶剤でのパロキセチン塩基と抗酸化剤の溶液にHClを加えることができる。特に好ましい実施の形態では、HClは１ベース当量未満のモル比で加えられる。好ましくは、用いるパロキセチン塩基に対するHClのモル比は、好ましくは約0.75乃至約0.95塩基当量であり、さらに好ましくは約0.80乃至約0.90であり、最も好ましくは約0.85である。
反応のために好ましい溶剤はトルエンである。その他の適当な溶剤としてはアルコール類があげられる。抗酸化剤の他に活性炭を反応混合物に加えることが好ましく、それによって脱色はさらに改善される。用いられる活性炭の量は、溶液約100 mlあたり活性炭約0.5乃至約1グラムであることが好ましい。
【００３２】
結晶化を加速するために、反応混合物を攪拌し、温度を約0℃乃至約10℃に、さらに好ましくは約5℃より低く下げることができる。形成された結晶は、当業者に周知の方法、例えば濾過、によって分離される。分離後、結晶をトルエンと水で洗浄し、乾燥させて塩酸パロキセチンが得られる。生成物は、約50℃乃至約80℃という温度で乾燥させることができる。乾燥プロセスを加速するために減圧することもできる。こうして調製された塩酸パロキセチンは、オプションとして有効な量の抗酸化剤及び／又は活性炭の存在下で再結晶化させることができる。
【００３３】
抗酸化剤は塩酸パロキセチンの調製のいろいろな時点で加えることができる。例えば、抗酸化剤は、パロキセチン塩基をHClと接触させたときに存在してもよく、またはパロキセチン塩基を塩酸パロキセチンに転換した後で加えてもよい。少なくとも塩酸パロキセチンの結晶化の際に抗酸化剤が存在することが好ましい。好ましくは、抗酸化剤は塩酸パロキセチンに転換した後に、しかしこのHCl塩の結晶化の前に導入される。いずれにせよ、最終生成物、すなわち、塩酸パロキセチン、は抗酸化剤を実質的に含まない。
【００３４】
抗酸化剤の存在下での結晶化は、本明細書で上述したような、塩酸パロキセチンが１未満のHCl当量を用いて調製される実施の形態、またはバッファーを持ち言う実施の形態、と合わせて用いることもできる。例えば、パロキセチン塩基と有効な量の抗酸化剤をトルエンなどの有機溶剤に溶解させることができる。次に、得られた溶液を弱酸を含む水性溶液に加えることができる。次に、上述のようにHClを約１ベース当量未満の比で加えることができる。
塩酸パロキセチンは、また、有効な量の抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の存在下で再結晶化させることもできる。再結晶化を実行するためには、塩酸パロキセチンをトルエンなどの適当な溶剤に溶解する。好ましくは、トルエンは加熱して還流するようにして塩酸パロキセチンの溶解度を高める。次に、アスコルビン酸を、好ましくは活性炭と共に、溶液に加える。活性炭を加えた場合、それは後に、好ましくは濾過によって、除去される。
【００３５】
濾過後、濾液を約0℃乃至約10℃の温度に、好ましくは約5℃より低い温度に冷却して結晶化プロセスを加速することができる。次に、結晶は当業者に周知の方法、例えば濾過によって分離される。次に、結晶はトルエンなどの有機溶剤と水などの非有機溶剤で洗浄される。
【００３６】
本発明の実施の形態によって調製された粗塩酸パロキセチンは、好ましくは、アセトン／メタノール溶剤システムで、オプションとしての抗酸化剤の存在下で再結晶化される。塩酸パロキセチンが、アセトンとメタノールの混合物に、好ましくは約10:1乃至約30:1混合物、さらに好ましくは約20:1混合物に、加えられる。好ましくは、有効な量のアスコルビン酸もこの混合物に加えられる。混合物は、好ましくは還流にまで、加熱して溶液を形成するようにする。次に、溶液を木炭ベッドに通して不純物を除く。次に濾液を冷却して、好ましくは0℃よりわずかに高い温度に冷却して析出物を形成させる。析出物、塩酸パロキセチン半水和物、は次に濾過などの当業者に周知の方法によって分離され、好ましくは乾燥される。本発明の２つの好ましいスキームが表１に開示されている。
【表１】
2005501819.tif 000003
【００３７】
本発明のプロセスによる塩酸パロキセチンは、ピンク色への変色に関連した不純物を実質的に含まず、時間と共にピンク色を発現することが、あるとしても、少ない。これらの不純物は、約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物を含む。保持時間とは、ある化合物が注入点から検出器まで移るのに要する時間を指す。本発明のプロセスによって得られる最終生成物が、約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物を約0.1%（HPLC面積パーセンテージ）未満しか含まないようになることが好ましい。室温で相対湿度約60-80%で少なくとも４日間貯蔵した後、約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物のレベルが好ましくは約0.22未満であり、さらに好ましくは約0.12未満であり、最も好ましくは約0.02未満である（HPLC面積パーセンテージ）。HPLC面積パーセンテージとは、クロマトグラムの不純物のピークの下の全ての面積の和を、そのクロマトグラムに表される他の全ての化合物のピークの下の全ての面積の和で割った値を指す。
【００３８】
本発明の塩酸パロキセチンは、約1.5のHPLC RRTによって同定される不純物の量の分析の他に、色の変化を視覚的に分析することができる。本発明の塩酸パロキセチンが、長期間の貯蔵の後でも実質的に色を示さないままであることが好ましい。本発明にしたがって作られた塩酸パロキセチンを用いて、貯蔵の間にピンク色にならない、または実質的になりにくい、貯蔵−安定な組成物を作ることができる。
【００３９】
ある視覚的分析は、約0.05Mリン酸水素二カリウム・バッファーと約35%アセトニトリルの混合物に調製された約2 mg/mlの塩酸パロキセチンの溶液を作って実行することができる。生成物がピンク色に関連する不純物を実質的に含まなければ、溶液は約20分間経過してもピンク色を発現しない。本発明の塩酸パロキセチンの溶液は少なくとも約20分間無色であることが好ましい。他方、現在市販されている製品は、通常、同様な条件でピンク色の溶液を生ずる。
【００４０】
別の視覚的分析は、貯蔵中に塩酸パロキセチンの色を観察することによって行うことができる。本発明の塩酸パロキセチンは、約55℃の温度及び約60-80%の相対湿度で少なくとも４日間ピンク色に関連する化合物を実質的に含まないことが好ましい。ピンク色に関連する化合物のレベルは貯蔵で用いられる温度やその他の条件によって異なるということは、当業者には理解されるであろう。
本発明のプロセスを用いていろいろな形態のHCl塩を調製できるということは当業者には理解できるであろう。パロキセチンのHCl塩は、少なくとも２つの、水和の度合いによって区別される固体疑似多型形態で存在する。形態Ｉは、非吸湿性の半水和物であり、熱力学的により安定である。形態IIは、吸湿性の無水物である。形態IIは、もしも形態Ｉの種子結晶が存在すれば、湿った条件にさらされたとき、または圧縮を受けた場合、形態Ｉに転換する。 市販のパロキセチン錠剤、例えばPaxil（登録商標）、は通常、塩酸パロキセチン半水和物を含む。
塩酸パロキセチンは、また、他の多型形態でも、いろいろな異なる溶剤の溶媒和物としても存在する。
【００４１】
従来技術によるプロセスを本発明の教示にしたがって変更していろいろな形の塩酸パロキセチンを調製することができる。粗塩酸パロキセチン半水和物は、例えば、U.S. Patent No. 4,721,723に一般的に開示されているように、パロキセチン塩基のトルエン溶液をHCl水溶液と接触させ、その後適当な溶剤で結晶化させることによって、パロキセチン塩基のトルエン溶液から形成することができる。結晶塩酸パロキセチン半水和物は、その後、適当な溶剤での粗塩酸パロキセチン半水和物の再結晶化によって調製することができる。適当な溶剤としては、例えば、メタノールやエタノールなどの低級アルカノール類；アセトンなどのケトン類；酢酸エチルなどのエステル；及び前記のいずれかの混合物、例えば、メタノール／アセトンなど、があげられる。
【００４２】
従来技術は、例えば一般的に米国特許第6,080,759号に開示されているように、塩酸パロキセチンの無水物形態を調製するためのいろいろなプロセスを開示している。従来技術は、イソプロパノールなどの有機溶剤でのパロキセチン塩基の溶液を、乾燥N2環境で、乾燥HCl気体と接触させることによって無水塩酸パロキセチンを調製するプロセスを開示している。あるいはまた、有機溶剤でのパロキセチン塩基の溶液に実質的に水を含まず乾燥HCl気体が溶解されている溶剤を接触させることもできる。従来技術のプロセスを変更してアスコルビン酸の存在下での結晶化、又はあるモル比のHClの使用、を取り入れることもできる。
【００４３】
無水塩酸パロキセチンは、半水和物又はその他の溶媒和物を介して調製することができる。米国特許第6,080,759号に開示されているように、溶剤が結合していない無水形態のパロキセチンは、また、パロキセチン半水和物から、その半水和物を水と共沸混合物を形成し実質的に水を含まない適当な溶剤に溶かして調製することができる。全ての水を除去するまで、溶媒を蒸留によって除去して新しい溶媒を加える。
【００４４】
塩酸パロキセチン無水物は、また、塩酸パロキセチンと溶媒和物を形成する有機溶剤で、又は溶剤混合物で塩酸パロキセチンを結晶化させ、溶媒和された溶剤（単数又は複数）を置換剤（displacing agent）を用いて置換することによって作ることができる。置換剤としては、気体又は液体の水を用いることが好ましい。塩酸パロキセチン溶媒和物に溶媒を追い出すのには十分な水を十分な時間、しかし、HCl半水和物への転換を生ずるのには不十分であるように接触させることが重要である。
【００４５】
塩酸パロキセチンは、米国特許第6,080,759号に開示されているように、いろいろな溶媒和物形態で調製することができるが、それらのプロセスを本発明の教示にしたがって変更することができる。好ましい溶媒和物形態としては、例えば、米国特許第6,080,759号の実施例1-3に例示されている塩酸パロキセチン・イソプロパノレートがあげられる。塩酸パロキセチン・イソプロパノレートは、塩酸パロキセチン半水和物から、例えばトルエンとイソプロパノールの混合物中で水を追い出して形成することができる。塩酸パロキセチン・イソプロパノレートは、また、イソプロパノールでのパロキセチン塩基の溶液に乾燥HCl気体を接触させた後、結晶化させて形成することができる。イソプロパノレートは、また、乾燥イソプロパノール中のパロキセチン塩基の溶液に乾燥イソプロパノール中の乾燥HCl気体の溶液を接触させ他後に結晶化させて形成することもできる。イソプロパノレート以外の溶媒和物は、米国特許第6,080,759号に開示されていると同様な方法によって作ることができる。そのような溶媒和物としては、イソプロパノール以外のアルコール類、例えば１−プロパノールやエタノールなどの溶剤からの溶媒和物；酢酸などの有機酸；ピリジンなどの有機塩基；アセトニトリルなどのニトリル類；アセトンやブタノンなどのケトン類；テトラヒドロフランなどの塩素化炭化水素；及びトルエンなどの炭化水素、からの溶媒和物が含まれる。これらの溶媒和物を用いて、上述のように溶剤を追い出すことによって、又は真空オーブン乾燥などの従来の方法による溶剤除去によって、溶剤が結合していない無水物を形成することができる。
【００４６】
本発明で用いられる塩酸パロキセチンという用語は、塩酸パロキセチンのこれらの、及びその他の多型、溶媒和物、形態を全て含む。
【００４７】
本発明によれば、ここに開示された新しい方法で調製される高度に純粋な形の塩酸パロキセチンを、セロトニン再取り込みの阻害のために特に有用な製薬組成物として調製することができる。このような組成物は、いろいろな形態の塩酸塩のいずれかを、当業者に公知の製薬的に受容されるキャリア及び／又は賦形剤との組合せで含む。
【００４８】
例えば、これらの組成物は、経口的に、非経口的に、肛門から、経皮的に、舌下的に、又は経鼻的に、投与される医薬として調製することができる。経口投与のために適当な形態としては、錠剤、圧縮又はコーティングされたピル、糖衣剤、サシェ、ハード・カプセル、又はゼラチン・カプセル、舌下錠、シロップ、及び懸濁液などが含まれる。非経口投与に適した形としては、水性又は非水性溶液又はエマルジョンがあり、肛門投与の適当な投与形態としては親水性又は疎水せいの賦形剤による坐薬があげられる。局所投与には、当業者に公知の適当な経皮的送達システムを、経鼻的投与のためには当業者に公知の適当なエアロゾル送給システムを用いることができる。
【００４９】
特に好ましいユニット投薬形態は、コーティングされた錠剤である。このような錠剤は、製薬的に有効な量の本発明の塩酸パロキセチンを、１つ以上の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、安定化剤、崩壊剤、流動促進剤、芳香剤、及び着色剤と合わせて含む。有効な量の塩酸パロキセチンは、ほぼ、米国特許第6,080,759号に開示されているように、約10 mg乃至約200 mgのベース当量の塩酸パロキセチンであり、さらに好ましくは約10 mg乃至約100 mg、最も好ましくは約10 mg乃至約50 mgである。
【００５０】
懸濁液で、液体5 mlあたり約10 mgのベース当量の塩酸パロキセチンという投与量を含むものも本発明の製薬組成物の範囲に含まれる。懸濁液の有効な投与量は、錠剤の場合とほぼ同じである。
【００５１】
Paxil（登録商標）に関する処方情報を、本発明の塩酸パロキセチンの投与量及び調合に関して指針として利用することができる。
【００５２】
使用した計測器
HPLCは、XTERRA RP18 (5 um; 250 x 4.6 mm) 、二アンモニウム−水素−リン酸バッファー溶液での逆相カラム；グラジエント溶出液としてアセトニトリル混合物；で行われた。λ＝285 nmでU.V.分光によって検出。
【００５３】
実施例
実施例１
バッファーを用いた塩酸パロキセチンの調製
水（5 ml）中の塩化アンモニウム（2グラム）の水溶液が、トルエン（25 ml）中のパロキセチン塩基（5グラム）の溶液に加えられた。反応混合物を周囲温度で激しく攪拌しながら、反応混合物のpHが3.5と8の間にとどまるような仕方で濃HClを加えた。攪拌は1時間続けられた。生じた沈澱を濾過し、トルエンと水で洗浄した。得られた物質を真空の下で60℃の温度で乾燥して4.9グラムの塩酸パロキセチンが得られた。
【００５４】
最終生成物の純度を調べるために、塩酸パロキセチンの2 mg/ml溶液が0.05 Mリン酸水素二カリウム・バッファーと35%のアセトニトリルの混合物中に調製された。この溶液は20分間おいた後でピンク色を発現しなかった。
【００５５】
実施例２
バッファーと１未満のHClモル当量を用いた塩酸パロキセチンの調製
水（80 mL）中の塩化アンモニウム（21.6グラム）の溶液を、パロキセチン塩基（53.2グラム）、トルエン（480 mL）とプロピレングリコール・モノメチル・エーテル（PGME）（80 mL）の溶液に加えた。次に、HCl（15.7グラム、0.85当量、32%）を加えた。この混合物を2-3℃に冷却し、この温度で2.5時間攪拌した（反応混合物の水相のpHは7.5であった）。形成された沈殿物を濾過し、水とトルエンで洗浄し、真空の下で60℃で乾燥して48グラムのパロキセチンを得た。4日間55℃で貯蔵した後、約1.5のRRTでの不純物レベルは.02であった。
【００５６】
実施例３
バッファーなしで約１のHClモル当量を用いた塩酸パロキセチンの調製
実施例２を反復した、ただし用いたHClの量は18.5 グラム（１当量）であった。反応混合物の水相のpHは、約1であった。4日間55℃で貯蔵した後、生成物（49.8グラム）の不純物の含有量は0.23であった。
【００５７】
実施例４
アスコルビン酸の存在下での塩酸パロキセチンの調製
濃HCl（2.43グラム）を、トルエン（56 ml）中のパロキセチン塩基（5.6グラム）とアスコルビン酸（84 mg）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で30分間攪拌し、その後2-4℃の温度まで冷却した。混合物をこの温度で約1.5時間保った。沈澱が生じた。生じた沈澱を濾過し、トルエン（5 ml）と水（5 ml）で洗浄し、真空の下で60℃で乾燥して白色の塩酸パロキセチン（約5グラム）を得た。
【００５８】
実施例５
アスコルビン酸と活性炭の存在下での塩酸パロキセチンの再結晶化
塩酸パロキセチン（約4グラム）を還流でトルエン（40 ml）に溶解した。アスコルビン酸（40 mg）と活性炭SX1（200 mg）を溶液に加え、5-10分間攪拌した。次に、溶液を濾過した。濾液を2-4℃まで冷却し、約1時間攪拌し、再び濾過して生じた沈澱を分離した。固体沈殿物をトルエン（4 ml）で洗浄し、真空の下で60℃の温度で乾燥して白い（無色の）生成物を得た（3.4グラム）。生成物は、55℃で少なくとも1ヶ月間貯蔵する間無色であり、溶液（実施例１と同様に行われた）も無色であった。
【００５９】
実施例６
塩酸パロキセチン半水和物結晶の調製
1Lのフラスコに粗塩酸パロキセチン（40 g）、アセトン（400 ml）及びメタノール（20 ml）とアスコルビン酸（0.2 g）を加える。混合物は還流まで加熱され、溶液が得られる。攪拌が15分間続けられ、その後熱い溶液を木炭ベッドを通して濾過する。フィルター・ケーキを5 mlのアセトン／メタノール（20:1）混合物で洗浄する。合わせた濾液を2-3℃に冷却し、1.5時間攪拌する。沈澱を濾過しアセトン（40 ml）で洗浄し、乾燥して35 gの塩酸パロキセチン半水和物結晶が得られる。
【００６０】
本発明を特定の好ましい実施の形態と例示的な実施例に関して記述してきたが、上で説明し例示された本発明には本明細書で開示された精神と範囲から逸脱しない変更が可能であることは当業者には理解されるであろう。実施例は、本発明の理解を助けるためにしめされたものであり、いかなる仕方でもその範囲を制限することを意図したものでなく、そのように解釈してはならない。実施例は、従来の方法の詳細な記述を含んでいない。それらの方法は当業者には周知であり、多くの刊行物に記述されている。言及された全ての参照文献は全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】実施例２のHPLCクロマトグラムである。
【図２】実施例３のHPLCクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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