(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：【化１】2005501866.tif 000010[式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義した通りである]の化合物；その製造方法；それらを含む医薬組成物；治療におけるそれらの使用を 提供する。
2005501866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005501866.tif 000007
[式中、
ｍは、０、１、２、または３であり；
それぞれのＲ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１１、フェニル、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、直接結合、またはＣＨ２、または(ＣＨ２)２を表し；
Ｙは、酸素原子またはＣＨ２を表し；
Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む、不飽和の５員環から１０員環の環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３、およびそれ自身カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ３は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨ、またはカルボキシルを表し；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、または 少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルによって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１１は、水素原子、または カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、または フェニル、カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ１６とＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８とＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または Ｒ２０とＲ２１は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ２２は、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２４から選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されており；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)、またはフェニルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
それぞれのＲ１が、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２または(ＣＨ２)２を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨ２を表す、請求項１から３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２における不飽和の５員環から１０員環の環系が、フェニル、ナフチル、１,３−ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドピロリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２における不飽和の５員環から１０員環の環系が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、および−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されている、請求項１から５の何れか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル)−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛２−[３−メトキシフェノキシ)メチル]−４−モルホリニル｝−１−ブタノン；
Ｎ−[２−(｛(３Ｒ)−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(３Ｓ)−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−ベンズアミド；
４−｛３−[(２−アセチルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−｛３−[(３−ベンゾイルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−｛３−[(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(８−キノリニルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−８−キノリニル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(４−キナゾリニルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(１−ナフチルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[２−(５−イソオキサゾリル)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
４−(３−｛[４−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
Ｎ−シクロプロピル−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−ベンズアミド；
２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)安息香酸メチル；
２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(｛２−[(Ｅ)−１−プロペニル]フェノキシ｝メチル)−１−ピペリジニル]−１−ブタノン；
４−｛３−[３,５−ジフルオロフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−[３−[(４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−｛３−[３,４−ジニトロフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(２−イソプロポキシフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(２−プロピオニルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
４−｛３−[(２−ブチリルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(３−メチル−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル)−オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]尿素；
５−クロロ−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−フェニル]尿素；
Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素；
４−(３−｛[２−(ベンジルアミノ)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
およびそれらの何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に定義した式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2005501866.tif 000008
[式中、Ｌ１は脱離基であり、そしてｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ３は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(II)：
【化３】
2005501866.tif 000009
[式中、Ｒ２は式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させ；そして
所望により、その後、得られた式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成することを含む方法。
【請求項９】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ケモカイン受容体活性の調節が有益である ヒトの疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
リウマチ性関節炎を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５】
喘息を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１６】
多発性硬化症を処置するのに使用するための医薬の製造における、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１７】
炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療上効果的な量の、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療上効果的な量の、請求項１から７の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ケモカインは、喘息やアレルギー性疾患、および例えばリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性病状を含む様々な疾患で、免疫応答や炎症応答において重要な役割を果たしている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリーおよびＣｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリーを示す２つの主要なグループに分類され得る。これらは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間への１個のアミノ酸残基の挿入、および配列の相同性に基づいて特徴づけされる。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)、および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)のような、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒトの単球の走化性タンパク １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。
【０００４】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体であるＧ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。該受容体は、該受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を表す。
【０００５】
特定のシクロヘキシルフェノキシモルホリンは、CAPLUS accession no. 1980:586265, Document No. 93:186265 (Farmaco, Ed. Sci. (1980), 35(6), 504-26) より既知であり、抗鬱剤、トランキライザー、鎮痛活性および鎮痙活性を有すると言われている。
【０００６】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
2005501866.tif 000003
[式中、
ｍは、０、１、２、または３であり；
それぞれのＲ１は、独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１１、フェニル、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、直接結合、またはＣＨ２、または(ＣＨ２)２を表し；
Ｙは、酸素原子またはＣＨ２を表し；
Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む、不飽和の５員環から１０員環の環系を表し、該環系は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２)、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３、およびそれ自身カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されており；
ｎは、０、１、または２であり；
それぞれのＲ３は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨ、またはカルボキシルを表し；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、または 少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルによって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
ｐは、０または１であり；
Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１１は、水素原子、または カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、または フェニル、カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ１６とＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ１８とＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、またはＲ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すか、または Ｒ２０とＲ２１は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環を形成し；
Ｒ２２は、水素原子、または カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２４から選択される少なくとも１個の置換基によって所望により置換されており；そして
Ｒ２４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ(−ＮＨ２)、またはフェニルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
本明細書中の文脈において、アルキル置換基または置換基におけるアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。ハロアルキル もしくは ハロアルコキシ置換基は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個の、２個の、３個の、もしくは４個のハロゲン原子を含む。Ｒ６とＲ７、またはＲ１２とＲ１３、またはＲ１４とＲ１５、またはＲ１６とＲ１７、またはＲ１８とＲ１９、またはＲ２０とＲ２１が、飽和複素環を表す場合、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ６とＲ７、またはＲ１２とＲ１３、またはＲ１４とＲ１５、またはＲ１６とＲ１７、またはＲ１８とＲ１９、またはＲ２０とＲ２１が結合している窒素原子であると解すべきである。Ｒ２３の定義において、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、脂環性もしくは芳香族性を有する。
【０００８】
１つの具体的態様において、整数ｍは１または２である。
それぞれのＲ１は、独立に、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、またはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、またはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、またはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−(ＮＨ)ｐＲ１１、フェニル、または カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個の、または２個の置換基)によって所望により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【０００９】
本発明の１つの具体的態様において、それぞれのＲ１は、独立に、ハロゲン(特に塩素またはフッ素)、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(特にメトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル(特にメチルカルボニル)、またはＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ(特にメチルカルボニルアミノ)を表す。別の具体的態様において、それぞれのＲ１は、ハロゲン原子を表す。
【００１０】
Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも１個の環へテロ原子(例えば１個、２個、もしくは３個の環へテロ原子)を含み得る、不飽和の５員環から１０員環の環系を表し、該環系は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル(例えばエテニルまたは２−プロペニル)、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、またはシクロヘキシルアミノ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、またはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルアミノ(例えばメチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノ)、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、またはｎ−ヘキシルスルホニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメトキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボニルエチル)、フェニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ２２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３、および それ自身カルボキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の(例えば１個の、もしくは２個の置換基)によって所望により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)から独立に選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている。
【００１１】
Ｒ２における不飽和の５員環から１０員環の環系は、単環式であっても多環式(縮合環またはそれ以外)であってもよく、例えば二環式であり、その例は、フェニル、ナフチル、１,３−ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリドピロリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、およびベンゾトリアゾリルを含む。１つの具体的態様において、該環系は、フェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ２における該環系は、単環式の５員環もしくは６員環であり、特にフェニルである。
【００１２】
１つの具体的態様において、Ｒ２における不飽和の５員環から１０員環の環系は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、および−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基によって、所望により置換されている。
【００１３】
それぞれのＲ３は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、−ＣＨ２ＯＨ、またはカルボキシルを表す。１つの具体的態様において、それぞれのＲ３は、独立に、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、−ＣＨ２ＯＨ、またはカルボキシルを表す。
【００１４】
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニル、またはピペリジニル)を形成する。
【００１５】
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、または 少なくとも１個(例えば１個もしくは２個)のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルによって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１６】
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１７】
Ｒ１１は、水素原子、または カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルから独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００１８】
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、または フェニル、カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ１２とＲ１３は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニル、またはピペリジニル)を形成する。
【００１９】
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、または カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニル、またはピペリジニル)を形成する。
【００２０】
Ｒ１６とＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ１６とＲ１７は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニル、またはピペリジニル)を形成する。
【００２１】
Ｒ１８とＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニル、またはピペリジニル)を形成する。
【００２２】
Ｒ２０とＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、または カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表すか、またはＲ２０とＲ２１は、それらが結合している窒素原子と共に、４員環から７員環の飽和複素環(例えばピロリジニル、またはピペリジニル)を形成する。
【００２３】
Ｒ２２は、水素原子、または カルボキシル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)から独立に選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個もしくは２個の置換基)によって、所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)を表す。
【００２４】
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)、アダマンチル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、または 窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも１個のヘテロ原子(例えば１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子)を含む、飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系を表し、それぞれの基は、ニトロ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、またはｎ−ブトキシ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルチオ(例えばメチルチオ、またはエチルチオ)、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルカルボニル(例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、またはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、またはエトキシカルボニル)、フェニル、および−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ２４から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって、所望により置換されている。
【００２５】
飽和もしくは不飽和の５員環から１０員環の複素環式環系は、単環式であっても、多環式(縮合環もしくはそれ以外)であってもよく、例えば二環式であり、そして窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される４個までのヘテロ原子を含み得る。用いられ得る環系の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびピリジニルを含む。
【００２６】
Ｒ２４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシル)、アミノ、またはフェニルを表す。
【００２７】
本発明の１つの具体的態様において、
ｍは１であり；
Ｒ１はハロゲンを表し；
Ｘは、ＣＨ２または(ＣＨ２)２を表し；
Ｙは、酸素原子またはＣＨ２を表し；
Ｒ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、少なくとも１個の環へテロ原子(例えば１個もしくは２個の環へテロ原子)を含み得る、不飽和の５員環から１０員環の環系を表し、該環系は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、および−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３から独立に選択される、少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、もしくは３個の置換基)によって、所望により置換されており；
ｎは０であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立に、水素原子、または少なくとも１個のフェニルによって所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ１６とＲ１７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；そして
Ｒ２３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表す。
【００２８】
本発明の化合物の例は、
Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル)−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛２−[３−メトキシフェノキシ)メチル]−４−モルホリニル｝−１−ブタノン；
Ｎ−[２−(｛(３Ｒ)−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛(３Ｓ)−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−アセトアミド；
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−ベンズアミド；
４−｛３−[(２−アセチルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−｛３−[(３−ベンゾイルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−｛３−[(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(８−キノリニルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−８−キノリニル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(４−キナゾリニルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(１−ナフチルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[２−(５−イソオキサゾリル)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
４−(３−｛[４−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
Ｎ−シクロプロピル−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−ベンズアミド；
２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)安息香酸メチル；
２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(｛２−[(Ｅ)−１−プロペニル]フェノキシ｝メチル)−１−ピペリジニル]−１−ブタノン；
４−｛３−[３,５−ジフルオロフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−[３−[(４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
４−｛３−[３,４−ジニトロフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(２−イソプロポキシフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(２−プロピオニルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン；
４−｛３−[(２−ブチリルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(３−メチル−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル)−オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]尿素；
５−クロロ−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−フェニル]尿素；
Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素；
４−(３−｛[２−(ベンジルアミノ)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン；
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン；
およびそれらの何れか１つの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
【００２９】
本発明は、さらに上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化２】
2005501866.tif 000004
[式中、Ｌ１は、脱離基(例えばニトロベンゼンスルホネート、またはｐ−トルエンスルホネート)を表し；そして
ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(II)：
【化３】
2005501866.tif 000005
[式中、Ｒ２は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させ；そして
所望により、その後に、得られた式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩、または溶媒和物を形成することを含む方法を提供する。
【００３０】
脱離基Ｌ１が３−ニトロベンゼンスルホネートである式(II)の化合物は、便宜的に、下記の反応スキームに従って製造され得る。Ｌ１がｐ−トルエンスルホネートである式(II)の化合物は、最終段階において、塩化 ３−ニトロベンゼンスルホニルの代わりに、塩化 ｐ−トルエンスルホニルを用いて、同様の方法で製造され得る。
【００３１】
式(III)の化合物は、市販されているか、文献において周知であるか、または既知の方法を用いて容易に製造され得る。
【００３２】
【化４】
2005501866.tif 000006
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸.
【００３３】
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が、保護基によって保護される必要があることが、当業者に認識される。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含む。
【００３４】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００３５】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、好ましくは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００３６】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、全ての式(Ｉ)の化合物の幾何異性体および光学異性体(アトロープ異性体を含む)、およびそれらの混合物(ラセミ体を含む)の使用を含むと解される。互変異体およびその混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＭＩＰ−１αケモカイン受容体)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、および移植された器官もしくは組織の拒絶反応や 後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む免疫介在疾患の処置に使用され得る。
【００３８】
これらの条件の例は、
(１)[呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む気道疾患、例えば非可逆性ＣＯＰＤ；
喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば遅発性喘息および気道過剰応答)；
気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
類繊維肺(類繊維肺(fibroid lung))；および
特発性間質性肺炎；
(２)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症 (強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎；
扁平苔癬、天疱瘡；
水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑；
皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎；
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、湿疹)；
(５)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症；
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)；
エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、セザリー症候群；および
特発性血小板減少性紫斑；
(６)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および
慢性移植片対宿主病；
(７)癌、特に非小細胞性肺癌 (ＮＳＣＬＣ)および扁平上皮肉腫；
(８)血管新生がケモカインレベルの上昇と関連する疾患；および
(９)嚢胞性線維症、卒中、心臓、脳、末梢肢における再灌流傷害、および敗血症；
である。
【００３９】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４１】
本明細書中の文脈において、“治療”という用語はまた、特定の指示に反しない限り、“予防”も含む。“治療の”および“治療上”という用語は、それに従って解釈される。
【００４２】
本発明はまた、炎症性疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明は、さらに、気道疾患を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療上効果的な量の 上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
上記の治療の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。式(Ｉ)の化合物の１日の用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わされた 医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９重量％(重量によるパーセント)、より好ましくは０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは０.１０から７０重量％、およびさらにより好ましくは０.１０から５０重量％の活性成分を含む。全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【００４６】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４８】
医薬組成物は、局所に(例えば皮膚もしくは肺 および／または 気道に)、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で；または全身に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、または顆粒の形態で経口投与によって、または 溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸の投与によって、また皮下投与によって、または座剤の形態で直腸投与によって；または経皮で、投与され得る。
【００４９】
本発明は、下記に例示の実施例に言及することによって、さらに説明される。ここで、１Ｈ−ＮＭＲ スペクトルは、Varian Unity Inova 400 で記録される。クロロホルム−ｄ(δＨ 7.27 ppm)の溶媒ピークの中心を、内部標準として用いた。低分解能質量スペクトル、および精密質量決定は、APCI /ESI ionisation chambers を備えた Hewlett-Packard 1100 LC-MS system で記録した。
全ての溶媒、および市販の試薬は、研究用等級であり、納入品をそのまま用いた。化合物の命名法は、ACD/IUPAC Name Pro. で行った。
【実施例】
【００５０】
実施例１
Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
(ｉ)４−(ｔｅｒｔ−ブチル)  ２−メチル  ２,４−モルホリンジカルボキシレート
ヨウ化メチル(９.３８ml, １５０mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(３６０ml)中の４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２−モルホリンカルボン酸(１４.５ｇ, ６２.６mmol)と、乾燥炭酸カリウム(１７.３ｇ, １２５mmol)の懸濁液に加えた。混合物を終夜攪拌し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと水の層間に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、２２ｇの粗生成物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.07 (2H, dd), 3.99 (1H, 2m), 3.77 (3H, s), 3.73 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.07 (2H, m), 1.45 (9H, s).
【００５１】
(ii)ｔｅｒｔ−ブチル  ２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリンカルボキシレート
段階(ｉ)の粗生成物(６２.６mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１００ml)に溶解し、０℃で、乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の水素化ホウ素リチウム(２.５０ｇ, １１５mmol)の懸濁液に滴下した。混合物を終夜に渡って室温とした。水(１０ml)を加え、１時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機相を、０.５Ｍ  塩酸と、飽和炭酸水素ナトリウムと、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た(１３.３ｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88 (3H, m), 3.46-3.72 (4H, m), 2.93 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.46 (9H, s).
【００５２】
(iii)２−モルホリニルメチル  ２,２,２−トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)
段階(ii)で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリンカルボキシレート(５.１３ｇ, ２３.６１mmol)を、ジクロロメタン(５０ml)中のトリフルオロ酢酸(２０ml)で、室温で、３時間処理した。揮発性成分を真空で除去し、副題化合物を得た(収量７.６ｇ)。
1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz): δ 9.25 (br.,s, 2H); 3.86 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.96 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 2.76 (t,J = 11.2 Hz, 1H).
【００５３】
(iv)(４｛３−[２−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジオキソラン−２−イル]プロピル｝−２−モルホリニル)メタノール
アセトニトリル中の、段階(iii)から得られた２−モルホリニルメチル  ２,２,２−トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)(７００mg, ２.１３mmol)と、２−(３−クロロプロピル)−２−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジオキソラン(６２４mg, ２.５５mmol)と、ＮａＩ(３８２.２mg, ２.５５mmol)と、炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)(１.４０ｇ)の混合物を、終夜還流温度で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(６００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.79-3.50 (m, 6H); 2.71 (t, J = 10.0 Hz, 2H); 2.39 (m, 2H); 2.25 (t, J = 10.1 Hz, 1H); 2.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H); 1.88 (m, 2H); 1.58 (m,2H).
APCI-MS: m/z 326 (MH+).
【００５４】
(ｖ)１−(４−フルオロフェニル)−４−[２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリニル]−１−ブタノン
段階(iv)から得られた化合物(４｛３−[２−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジオキソラン−２−イル]プロピル｝−２−モルホリニル)メタノール(６００mg, １.８４mmol)を、メタノール(１０ml)中の水性の２Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)で、還流温度で３時間処理した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(ＮａＨＣＯ３)と水(Ｈ２Ｏ)で、連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、副題化合物を得た(４９７mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (m, 2H); 7.13(m, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.74-3.50 (m, 4H); 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.73 (t, J = 10.7 Hz, 2H); 2.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 2.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.10-1.90 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 282 (MH+).
【００５５】
(vi)｛４−[４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート
ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(８ml)中の段階(ｖ)から得られた１−(４−フルオロフェニル)−４−[２−(ヒドロキシメチル)−４−モルホリニル]−１−ブタノン(４９０mg, １.７４mmol)の溶液に、トリエチルアミン(Ｅｔ３Ｎ)(０.８７１ml)を加え、塩化 ３−ニトロベンゼンスルホニル(４６３mg, ２.０９mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(４６０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.78 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.23 (m, 1H); 7.99 (m, 2H); 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.12 (m, 2H); 4.15 (d, J = 4.8 Hz, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.49 (m, 1H); 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.41 (m, 2H); 2.20 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 1.98 (m, 3H).
APCI-MS: m/z 467 (MH+).
【００５６】
(vii)Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
｛４−[４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(０.２ml, ＤＭＦ中０.０４３Ｍの溶液)と、２−アセトアミドフェノール(０.２ml, ＤＭＦ中０.０４３Ｍの溶液)と炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)(３５mg)の混合物を、６５℃で５時間振盪した。揮発性成分を真空で除去し、ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)に溶解し、液体−液体抽出を行い、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 414 (MH+).
【００５７】
実施例２
Ｎ−[２−(｛３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
(ｉ)１−(４−フルオロフェニル)−３−[２−(ヒドロキシメチル−４−モルホリニル]−１−プロパノン
反応を、実施例１の段階(iv)で記載した通りに行い、２−モルホリニルメチル  ２,２,２−トリフルオロアセテート(トリフルオロ酢酸塩)(１.２ｇ, ３.６６mmol)と、３−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)−１−プロパノン(６８３mg, ３.６６mmol)と、トリエチルアミン(２.５４ml, １８.３mmol)と、アセトニトリル(１０ml)を用いて、副題化合物を得た(７００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.99 (m, 2H); 7.13 (m, 2H); 3.92 (m, 1H); 3.76-3.53 (m, 4H); 3.19 (t, J = n7.0 Hz,2H); 2.93-2.70 (m, 4H); 2.28 (m, 1H); 2.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 268 (MH+).
【００５８】
(ii)｛４−[３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]−２−モルホリニル｝メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート
反応を、実施例１の段階(vi)に記載した通りに行い、ジクロロメタン(１０ml)中の、上記の段階(ｉ)で得られた１−(４−フルオロフェニル)−３−[２−(ヒドロキシメチル−４−モルホリニル]−１−プロパノン(６９１mg, ２.５８mmol)と、塩化 ３−ニトロベンゼンスルホニル(６８７mg, ３.１０mmol)と、トリエチルアミン(１.２９ml, ９.３０mmol)を用いて、副題化合物を得た(９００mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (m, 2H); 8.16 (m, 2H); 7.96 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 4.14 (d, J = 5.1 Hz 2H); 3.77 (d, J = 10.7 Hz, , 2H); 3.55 (t, J = 11.0 Hz, 1H); 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 2.81 (m, 3H); 2.68 (m, 1H); 2.20 (t, J 10.2 Hz, 1H); 2.01 (t, J = 9.6 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z 453 (MH+).
【００５９】
(iii)Ｎ−[２−(｛３−(４−フルオロフェニル)−３−オキソプロピル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
反応を実施例１の段階(vii)に記載した通りに行い、表題化合物を得た。
APCI-MS: m/z 400 (MH+).
【００６０】
実施例３
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル)−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
(ｉ)(１−｛３−[２−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジオキソラン−２−イル]プロピル｝−３−ピペリジニル)メタノール
アセトニトリル中の２−(３−クロロプロピル)−２−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジオキソラン(１.１７ｇ, ４.８０mmol)と、３−ピペリジニルメタノール(４６０.７２mg, ４.０mmol)と、ヨウ化ナトリウム(ＮａＩ)(７１９.５mg, ４.８mmol)と、炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)(１.９９ｇ)の混合物を、還流温度で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水(Ｈ２Ｏ)の層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(１.０ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (m, 2H); 7.00 (m, 2H); 4.08 (m, 2H); 3.77 (m, 2H); 3.63 (dd, J = 5.0, 10.8 Hz, 1H); 3.53 (dd, J = 6.1, 10.7 Hz, 1H); 2.95 (d, J = 10.1 Hz, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 2.25 (m, 4H); 2.00 (m, 2H); 1.90-1.60 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 324 (MH+).
【００６１】
(ii)１−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ブタノン
上記の段階(ｉ)から得られた化合物(１−｛３−[２−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジオキソラン−２−イル]プロピル｝−３−ピペリジニル)メタノール(１.０ｇ, ３.０９mmol)を、メタノール(７ml)中の２Ｍ  水性塩酸(ＨＣｌ)(５ml)で、還流温度で３時間処理した。揮発性成分を真空で除去し、残渣をトリクロロメタン(ＣＨＣｌ３)に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液(Ｋ２ＣＯ３)と水(Ｈ２Ｏ)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、副題化合物を得た(６７０mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (m, 2H); 7.12 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.51 (m, 1H); 2.99 (m, 2H); 2.79 (br. d, J = 9.4 Hz, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.20 (t. J = 8.9 Hz, 1H); 2.09 (t, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.82-1.50 (m, 4H).APCI-MS: m/z 280 (MH+).
【００６２】
(iii)｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メチルベンゼンスルホネート
ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)(１００ml)中の１−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(ヒドロキシメチル)−１−ピペリジニル]−１−ブタノン(８.５４ｇ, ３０.５６mmol)の溶液に、トリエチルアミン(Ｅｔ３Ｎ)(２２ml)を、次に塩化 ｐ−トルエンスルホニル(７.２８ｇ, ３８.２mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し続けた。揮発性成分を真空で除去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(ＮａＨＣＯ３)と水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(９.０ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.00 (m, 2H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz,2H); 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.15 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 1.92 (m, 5H); 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.01 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 434 (MH+).
【００６３】
(iv)Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル)−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
ＤＭＦ(３ml)中の段階(iii)から得られた化合物｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メチル  ベンゼンスルホネート(１３７mg, ０.２６８mmol)と、２−アセトアミドフェノール(６１mg, ０.４０２mmol)と、炭酸カリウム(Ｋ２ＣＯ３)(３５０mg, ２.５３mmol)の混合物を、６５℃で４時間保った。反応混合物を酢酸エチルと水(Ｈ２Ｏ)の層間に分配し、有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、対応する塩酸塩に変換し、表題化合物を得た(７２mg)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.00 (m, 3H); 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 6.98 (m, 2H); 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 3.85 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.08 (m, 3H); 1.92 (m, 1H); 1.82 (t, J = 10.4 Hz, 1H) 1.68 (m, 2H); 1.45 (m, 1H); 1.08 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００６４】
実施例４から３４の化合物は、前述の実施例で記載した方法と同様の方法によって製造した。
【００６５】
実施例４
Ｎ−[２−(｛４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−２−モルホリニル｝メトキシ)フェニル]アセトアミド
APCI-MS: m/z 415 (MH+).
【００６６】
実施例５
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛２−[３−メトキシフェノキシ)メチル]−４−モルホリニル｝−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 388 (MH+).
【００６７】
実施例６
Ｎ−[２−(｛(３Ｒ)−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−アセトアミド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.98 (m 3H); 7.14 (m, 2H); 7.17-6.95 (m, 2H); 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.26 (br.s, 1H); 3.18-2.92 (m, 3H); 2.65 (br.s, 2H); 2.42-2.13 (m, 6H); 2.05 (m, 2H); 1.80 (m, 3H); 1.18 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００６８】
実施例７
Ｎ−[２−(｛(３Ｓ)−１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−アセトアミド
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.98 (m 3H); 7.14 (m, 2H); 7.17-6.95 (m, 2H); 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.26 (br.s, 1H); 3.18-2.92 (m, 3H); 2.65 (br.s, 2H); 2.42-2.13 (m, 6H); 2.05 (m, 2H); 1.80 (m, 3H); 1.18 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００６９】
実施例８
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−ベンズアミド
(ｉ)Ｎ−(２−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド
０℃で、ＴＨＦ(２０ml)中の２−アミノフェノール(１.０９ｇ, １０.０mmol)と、トリエチルアミン(２.０９ml, １５.０mmol)の混合物に、ＴＨＦ(４ml)中の塩化ベンゾイル(１.１６ml, １０.０mmol)を、５分間に渡って滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜攪拌し続けた。反応混合物を減圧で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、水性の水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(８Ｍ, ５ml)を加えた。５分後、氷酢酸の添加によって、反応混合物のｐＨを７.０に調整し、真空で濃縮した。反応混合物をジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)に溶解し、１Ｍの水性の塩酸(ＨＣｌ)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(ＮａＨＣＯ３)で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮し、望ましい生成物を得た(１.６９ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ, 9.80 (s, 1H); 9.58 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); 7.70 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.58 (m, 3H); 7.08 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 6.84 (m, 1H).
【００７０】
(ii) Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 475 (MH+).
【００７１】
実施例９
４−｛３−[(２−アセチルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 398 (MH+).
【００７２】
実施例１０
４−｛３−[(３−ベンゾイルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 460 (MH+).
【００７３】
実施例１１
４−｛３−[(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００７４】
実施例１２
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(８−キノリニルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 407 (MH+).
【００７５】
実施例１３
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−８−キノリニル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 421 (MH+).
【００７６】
実施例１４
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(４−キナゾリニルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 408 (MH+).
【００７７】
実施例１５
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(１−ナフチルオキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００７８】
実施例１６
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[２−(５−イソオキサゾリル)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 423 (MH+).
【００７９】
実施例１７
４−(３−｛[４−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 456 (MH+).
【００８０】
実施例１８
Ｎ−シクロプロピル−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−ベンズアミド
(ｉ)Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシベンズアミド
サリチル酸メチル(４.３６ｇ, ２８.６９mmol)と、シクロプロピルアミン(１.６４ｇ, ２８.６９mmol)の混合物を８０−１００℃で３時間加熱した。さらに０.５当量のシクロプロピルアミンを加え、反応混合物を７０℃で終夜保った。反応混合物をトルエンと共蒸発させ、残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(２.７１ｇ)。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.36 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.00 (dd, J = 0.9 Hz, 8.4 Hz, 1H); 6.83 (m, 1H); 6.53 (br.s, 1H); 2.89 (m, 1H); 0.93 (m, 2H); 0.67 (m, 2H).
【００８１】
(ii)Ｎ−シクロプロピル−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−ベンズアミド
APCI-MS: m/z 439 (MH+).
【００８２】
実施例１９
２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)安息香酸メチル
APCI-MS: m/z 414 (MH+).
【００８３】
実施例２０
２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
(ｉ)３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−ヒドロキシ安息香酸(１.３ｇ, ９.４mmol)と、メチルアミンのエタノール溶液(３３％, １.５ml, １２.１mmol)の混合物を６０℃で４８時間攪拌し、次に溶媒を真空で蒸発させ、残渣を少量のエタノールに再度溶解した。生成物を酢酸エチルの添加によって溶液から沈殿させた。沈殿物をろ過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(１.３ｇ, ９１％)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 7.6), 7.09 (t, 1H, J = 7.6), 6.73 (dm, 1H, J = 7.6), 2.37 (s, 3H).
【００８４】
(ii) ２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００８５】
実施例２１
１−(４−フルオロフェニル)−４−[３−(｛２−[(Ｅ)−１−プロペニル]フェノキシ｝メチル)−１−ピペリジニル]−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 396 (MH+).
【００８６】
実施例２２
４−｛３−[３,５−ジフルオロフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 392 (MH+).
【００８７】
実施例２３
４−[３−[(４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 446 (MH+).
【００８８】
実施例２４
４−｛３−[３,４−ジニトロフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 446 (MH+).
【００８９】
実施例２５
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(２−イソプロポキシフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 414 (MH+).
【００９０】
実施例２６
１−(４−フルオロフェニル)−４−｛３−[(２−プロピオニルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 412(MH+).
【００９１】
実施例２７
４−｛３−[(２−ブチリルフェノキシ)メチル]−１−ピペリジニル｝−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 426 (MH+).
【００９２】
実施例２８
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(３−メチル−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル)−オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン
(ｉ)２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−オール
メタノール(１５ml)中の２,６−ジヒドロキシアセトフェノン(１.４３ｇ, ９.４mmol)と、ヒドロキシルアミン塩酸塩(９４０mg, １３.６mmol)と、水酸化カリウム(ＫＯＨ)(１.１５ｇ, ２０.６mmol)と、水(１０ml)の溶液を、還流温度で、窒素下、１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の層間に分配した。有機層を１Ｍ  塩酸(ＨＣｌ)で抽出し、硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(６７３mg)。
1H-NMR (アセトン-d6 400 MHz): δ 9.55 (br.s, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 2.60 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 150 (MH+).
【００９３】
(ii) １−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(３−メチル−１,２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル)−オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 411 (MH+).
【００９４】
実施例２９
Ｎ−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]尿素
APCI-MS: m/z 413 (MH+).
【００９５】
実施例３０
５−クロロ−２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)ベンズアミド
APCI-MS: m/z 433 (MH+).
【００９６】
実施例３１
Ｎ−エチル−Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−フェニル]尿素
(ｉ)Ｎ−エチル−Ｎ'−(２−ヒドロキシフェニル)尿素
ジクロロメタン(１５ml)中の１−イソシアネート−２−メトキシベンゼン(０.３２ｇ, ２.１５mmol)と、エチルアミン(１ml)の溶液を、室温で２日間攪拌した。次に揮発性成分を真空で除去した。残渣をジクロロメタン(１５ml)に再度溶解し、三臭化ホウ素(ＢＢｒ３)(ジクロロメタン(ＣＨ２Ｃｌ２)中 １Ｍ, ６.５ml, ６.５mmol)を、窒素下、シリンジを介して滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄した。生成物をＨＰＬＣ(Kromasil カラム；溶出液：アセトニトリル＋０.１％ トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)／水＋０.１％ ＴＦＡ)によって精製し、副題化合物を得た(１６７mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (br. s, 1H), 7.82 (dd, 1H, J = 10.0, J = 2.4).), 6.6 - 6.9 (m, 3H), 3.01 (quart, 2H, 3J = 9.6) 1.05 (t, 3H, 3J = 9.6).
APCI-MS: m/z  181 (MH+).
【００９７】
(ii) Ｎ−エチル−Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)−フェニル]尿素
APCI-MS: m/z 442 (MH+).
【００９８】
実施例３２
Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素
(ｉ)Ｎ'−(２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素
副題化合物を、実施例３１のＮ−エチル−Ｎ'−(２−ヒドロキシフェニル)尿素において記載された方法を用いて、１−イソシアネート−２−メトキシベンゼンと、ジメチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍの溶液)から製造した。
収率  ５４％.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (br. s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J = 10.4, J = 2.4).), 6.7 - 7.0 (m, 3H), 2.97 (s, 6H).
APCI-MS: m/z 181 (MH+).
【００９９】
(ii) Ｎ'−[２−(｛１−[４−(４−フルオロフェニル)−４−オキソブチル]−３−ピペリジニル｝メトキシ)フェニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル尿素
APCI-MS: m/z 442 (MH+).
【０１００】
実施例３３
４−(３−｛[２−(ベンジルアミノ)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
(ｉ)２−(ベンジルアミノ)フェノール
２−アミノフェノール(３.０ｇ, ２７.５mmol)と、炭酸カリウム(６.０ｇ, ４３.４mmol)と、ＤＭＦ(２５ml)の混合物に、攪拌しながら、１−(ブロモメチル)ベンゼン(３.７５ml, ３１.３mmol)を加えた。混合物を６０℃で終夜攪拌した。分取ＨＰＬＣ(Kromasil C18；溶出液：アセトニトリル＋０.１％ ＴＦＡ／水＋０.１％ ＴＦＡ)によって精製し、副題化合物を得た(１.８２ｇ, ３３％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.2-7.4 (m, 5H), 6.6-6.9 (m, 4H), 4.37 (s, 2H).
APCI-MS: m/z  200 (MH+).
【０１０１】
(ii) ４−(３−｛[２−(ベンジルアミノ)フェノキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 461 (MH+).
【０１０２】
実施例３４
１−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン
(ｉ)Ｎ−(２,６−ジヒドロキシフェニル)アセトアミド
メタノール(１００ml)中の２−ニトロ−１,３−ベンゼンジオール(１.５５ｇ, １０mmol)と、酢酸無水物(１.５９ｇ, １.４７ml, １５mmol)と、１０％ パラジウム−炭素(０.３ｇ)の混合物を、水素雰囲気下、大気圧で、２時間攪拌した。触媒をセライトに通してろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。油状残渣をジクロロメタンで処理し、無色の結晶を得た。それをろ過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(１.０９ｇ, ６５％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (br. s, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 8.0), 6.34 (d, 2H, J = 8.0), 2.10 (s, 3H).
APCI-MS: m/z  168 (MH+).
【０１０３】
(ii) ２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−オール
Ｎ−(２,６−ジヒドロキシフェニル)アセトアミドを、２００℃で０.５時間加熱した。室温まで冷却した後、生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン, １：１)によって精製し、副題化合物を無色の結晶として得た(０.７７ｇ, ７９％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (br. s, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 8.0), 7.04 (d, 1H, J = 8.0), 6.70 (d, 1H, J = 8.0), 2.56 (s, 3H).
APCI-MS: m/z  150 (MH+).
【０１０４】
(iii) １−(４−フルオロフェニル)−４−(３−｛[(２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−４−イル)オキシ]メチル｝−１−ピペリジニル)−１−ブタノン
APCI-MS: m/z 411(MH+).
【０１０５】
ＴＨＰ−１走化性アッセイ
まえおき
該アッセイは、ヒトの単球細胞株 ＴＨＰ−１における ＭＩＰ−１α ケモカインによって誘発される走化性応答を測定した。実施例の化合物を標準濃度のＭＩＰ−１α ケモカインに対する走化性応答を抑制する能力で評価した。
【０１０６】
方法
ＴＨＰ−１細胞の培養
細胞を冷凍したアリコートから ３７℃で素早く解凍し、抗生物質を含まない Glutamax と１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清を加えた５mlのＲＰＭＩ−１６４０培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ)を含む２５cmのフラスコ中に再度懸濁した。３日後、培地を捨て、新しい培地に取り換えた。
【０１０７】
ＴＨＰ−１細胞を、慣例の方法で、１０％ 熱不活性化ウシ胎児血清と glutamax を加えた 抗生物質を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。細胞の最適な成長には、細胞を３日毎に継代すること、および継代培養の最小密度が４×１０＋５個／mlであることを要する。
【０１０８】
走化性アッセイ
細胞をフラスコから取り、ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax 中で遠心分離することによって洗浄した。次に、細胞を、２×１０＋７個／mlで、calcein-AM (１mlとしたとき最終濃度５×１０−６Ｍとなるストック溶液５μｌ)を加えた新しい培地(ＲＰＭＩ＋１０％ ＨＩＦＣＳ＋ glutamax)中で再度懸濁した。穏やかに混合した後、細胞を、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートした。次に細胞を培地で５０mlに希釈し、４００×Ｇで遠心分離することによって、２回洗浄した。次に、ラベルされた細胞を、１×１０＋７個／mlの細胞濃度で再度懸濁し、等容積のＭＩＰ−１α アンタゴニスト(１０−１０Ｍから１０−６Ｍの最終濃度)で、加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で３０分間インキュベートした。
【０１０９】
走化性を、８μｍのフィルターを用いた Neuroprobe 96-well chemotaxis plates (cat no. 101-8)を用いて行った。様々な濃度のアンタゴニストもしくはビークルを加えた３０μｌの化学誘引物質を、プレートの下のウェル３個に加えた。次にフィルターを注意深く上に置き、そしてアンタゴニストもしくはビークルに対応する濃度で前もってインキュベートした２５μｌの細胞を、フィルター表面に加えた。次に、プレートを加湿ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で２時間インキュベートした。表面上に残った細胞を吸着させることによって除き、そしてプレート全体を２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次にフィルターを除き、下のウェルに移動した細胞を、calcein-AM を伴う細胞の蛍光によって定量した。次に細胞の移動を、ブランクの値を引いた後、蛍光単位で表した。値は、その蛍光強度を既知の数のラベルされた細胞の蛍光強度と比較することによって、％移動度に標準化した。アンタゴニストの効果を、移動した細胞の数をビークルと比較した場合の％阻害として計算した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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