(57)【要約】本発明は、細胞障害性を有する式(Ｉ)の多環式カルボキサミド化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、そして治療、特に癌などの細胞増殖性疾患の治療及び/又は予防におけるそれらの使用に関する。
2005531563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005531563.tif 000101
｛式中、
記される位置番号は、上に図示される位置を指し、そして１以上のＷ及び１以上のＺは、１の環炭素と結合するか、又は３、４、及び６〜１０位のいずれかの位置で複数の環炭素と結合し、
ここで、
Ｑは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、Ｃ(＝Ｑ)ＮＲ-Ｍ-(ＣＨ2)mＲ1
(基中、
Ｍは、ＣＨＪ又はＧであり、
Ｒは、Ｈ又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、  
Ｊは、Ｈ又は場合により置換されるＣ1-Ｃ6アルキル基であり、 
Ｇは、場合により置換される完全飽和若しくは部分的に不飽和な炭素環若しくは複素環、又は芳香族炭素環若しくは複素環であり、
Ｒ1は、Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＨ2、ＮＨＣ(＝ＮＲ3)ＮＨ2、又はＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、
Ｒ2及びＲ3の各々は、独立してＨ又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、
Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、或いは、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される飽和又は不飽和複素環基を形成し、そして
ｍは、０〜６の整数である。)であり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又は(ＣＨ2)n-Ｘ-(ＣＨ2)pＵ
(基中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ又はＧであり、
ｎ及びｐは、０〜６の整数であり、かつ
Ｕは、Ｈ、ＣＦ3、ハロ、ＮＲ4Ｒ5、+ＮＲＲ4Ｒ5、シアノ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、Ｇ、ＮＲ4Ｇ、又はＯＧである)であり；そして
Ｚは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、又はＣＨ官能基を置換するアザ官能基、又は６-７、７-８、若しくは８-９位を架橋し、その結果さらに５〜６員環の融合炭素環又は複素環を形成する炭素又は炭素/窒素骨格である｝で表される化合物、又は医薬として許容される塩、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和化合物、医薬として許容される誘導体、プロドラッグ、互変異性体及び/又はその異性体。 
【請求項２】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5に対する前記任意の置換基が、１以上のＯＨ又はＮＨ2基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊに関する前記任意の置換基が、１以上のＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、又はＮＭｅ2基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇに関する前記置換基が、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、又はＢ(ＯＲ6)(ＯＲ7)  (基中、Ｒ6及びＲ7は、独立して水素又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であるか、或いはそれらが結合するＯ及びＢ原子と一緒になって場合により置換される完全飽和又は部分的に不飽和な複素環を形成する)である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＯであり；ＷがＣＯＮＨ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2又はＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2であり；Ｙがメチル、ブチル、又はメトキシ-置換フェニルであり；そして、ＺがＨ、Ｃｌ、メチル、又はメトキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２,６-ジメチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド、又は医薬として許容されるその塩又はＮ-オキシドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式II又は式III：
【化２】
2005531563.tif 000102
｛式中、
式IIにおいて１以上のＷ及び１以上のＺ、並びに式IIIにおいて１以上のＺ及びＣ(＝Ｑ)ＮＲは、環炭素の一つ又は３、４、及び６〜１０位のいずれかの位置で複数の環炭素に結合し、
ここで、
Ｑ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、及びＺは、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉに定義されるとおりであり；
ｘは、２〜４の整数であり、かつ
Ｌは、結合価ｘのリンカー基である｝で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和化合物、医薬として許容される誘導体、プロドラッグ、互変異性体及び/又は異性体。
【請求項８】
ｘが２である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、Ｏ；Ｓ；１以上の場合により置換されるアリール若しくは場合により置換される複素環基で、及び/又は１以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子で場合により分散されうる、場合により置換されるＣ1-20アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖；或いは場合により置換される飽和若しくは不飽和アリール又は複素環基である、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが窒素を含むリンカー基である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＶ1-[(ＣＨＲ)qＮＲ4]r(ＣＨＲ)q-Ｖ2
(基中、
Ｖ1及びＶ2は、各々独立して酸素、ＮＲ4、又はＣＨＲであり、
ｑは、リンカーＬの各々のサブユニットの異なる値を場合により有する０〜５の整数であり、
ｒは、０〜２の整数であり、
Ｒ4は、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉにおいて定義されるとおりであるか、或いはｒが０より大きいとき、Ｒ及びＲ4は、一緒になって場合により置換される分枝鎖状又は直鎖状のアルキレンを形成する)である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ及びＲ4が、各々独立してＨ、ＣＨ3、又はＣ2Ｈ5であるか、或いはｒが０より大きい場合、Ｒ及びＲ4が-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-である、請求項１１に記載の化合物。  
【請求項１３】
Ｌが以下：
-(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)3-ＮＭｅ-(ＣＨ2)3-
-(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)3ＮＨ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)2ＮＭｅ(ＣＨ2)2ＮＭｅ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)2ＮＭｅ(ＣＨ2)3ＮＭｅ(ＣＨ2)2-
-Ｎ,Ｎ'-ビス(エチレン)ピペラジン-
-Ｎ,Ｎ'-ビス(プロピレン)ピペラジン-
-(ＣＨ2)SＮＨ(ＣＨ2)t-
-(ＣＨ2)SＮアルキル(ＣＨ2)t-
-(ＣＨ2)SＮＨ(ＣＨ2)tＮＨ(ＣＨ2)u-、及び
-(ＣＨ2)SＮアルキル(ＣＨ2)tＮアルキル(ＣＨ2)U-
(基中、ｓ、ｔ、及びｕは、２〜６の整数である。)から選ばれる、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式ＩＶ：
【化３】
2005531563.tif 000103
｛式中、
１以上のＺ及び１以上のＣＯ2Ｈ基は、環炭素の一つ、又は３、４、及び６〜１０位のいずれかの位置における複数の環炭素に結合し；かつ
Ｑ、Ｙ、及びＺは、式Ｉに定義されるとおりである。｝で表される化合物を、式Ｉ、II、又はIIIのアミドに変換することを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は請求項７〜１３のいずれか１項に記載の式II又はIIIの化合物の製造方法。
【請求項１５】
前記変換ステップが、式ＩＶの化合物をイミダゾリドに変換し、そして次に適切なアミンと反応させて、式Ｉ、II、又はIIIのアミドを得る中間体ステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＩＶのカルボン酸を、酸ハライドに変換し、続いてアミンと反応させて式Ｉ、II、又はIIIのアミドを得る、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は請求項７〜１３のいずれか１項に記載の式II又はIIIの化合物を、医薬として又は獣医薬として許容される担体と合わせて含む医薬又は獣医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は請求項７〜１３のいずれか１項に記載の式II又はIIIの化合物の治療有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含む、細胞増殖性疾患を治療及び/又は予防する方法。
【請求項１９】
前記細胞増殖性疾患が、新生物、腫瘍、又は癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞増殖性疾患が、乳房、肺、前立腺、腎臓、皮膚、神経、卵巣、子宮、肝臓、膵臓、上皮、胃、腸、外分泌、内分泌癌、リンパ、造血系、及び/又は頭部及び頚部組織の癌である、請求項１８又は請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記細胞増殖性疾患が、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肉腫、脳腫瘍、又は肺、乳房、卵巣、精巣、及び/又は大腸の癌である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉ、II、又はIIIの前記化合物が、他の薬物と、別々に、経時的に、又は同時に投与される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物が、抗新生物薬剤、第二ＤＮＡ結合抗癌治療薬剤、及び/又は副作用軽減薬剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式Ｉ、II、又はIIIの前記化合物が、腫瘍活性化プロドラッグの形態であって、上記化合物がトリガー・ドメインに結合する形態において投与される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
細胞増殖性疾患の治療及び/又は予防用薬物の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は請求項７〜１３のいずれか１項に記載の式II若しくはIIIの化合物の使用。
【請求項２６】
細胞増殖性疾患の治療及び/又は予防における使用を目的とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は請求項７〜１３のいずれか１項に記載の式II若しくはIIの化合物。
【請求項２７】
細胞障害性、抗-新生物、抗-腫瘍、及び/又は抗-癌剤としての、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は請求項７〜１３のいずれか１項に記載の式II若しくはIIの化合物の使用。
【請求項２８】
ＺがＣＨ3でありかつ６位で環炭素に結合するとき、ＣＯ2Ｈが４位で環炭素に結合し、かつＱがＯであり、そしてＹがＣＨ3ではない、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【請求項２９】
ＱがＯであり、そしてＣＯ2Ｈが４位に結合する、請求項２８に記載の式ＩＶの化合物を製造する方法であって、
以下の式Ｖ：
【化４】
2005531563.tif 000104
｛式中、
Ｚは、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉに定義されるとおりである｝で表される化合物を、ＹＮＨ2(基中、Ｙは式Ｉにおいて定義されるとおりである)と反応させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞障害性を有する多環式カルボキサミド化合物の新規のクラス、それらの製剤方法、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用、特に、癌などの細胞増殖性疾患の治療及び/又は予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
可動性カチオン性側鎖を有する多環式クロモフォアを含む化合物は、細胞障害性効果を示すこと及び抗癌剤としての有用性を有することが知られてきた。
【０００３】
細胞障害性活性を示す三環系クロモフォアは、ベンゾイソキノリンジオン(例えば、アモナフィド(amonafide)、１; Asbury et al., 1998; Leaf et al., 1997)、アクリジン-４-カルボキサミド(acridine-4-carboxamides)(例えば、ＤＡＣＡ、２; Atwell et al., 1987; Baguley et al., 1995; 米国特許第4,590,277号)及びアンスラキノン(anthraquinones)(例えば、ミトキサトロン(mitoxantrone)、３; Koller et al., 1999)を含む。
【０００４】
細胞障害活性を有する四環系クロモフォアは、アンスラピラゾール(anthrapyrazoles)(例えば、ロソキサントロン(losoxantrone)、４; Diab et al., 1999; Judson, 1992)、インデノ[2,1-c]キノリン-７-オン(例えば、ＴＡＳ-１０３、５ ; Utsugi et al., 1996)、ベンゾフェナジン(benzophenazines)(例えば、ＸＲ-１１５７６、６ ; Vicker et al., 2002)、アゾナフィデス(azonafides)(例えば、７; Sami et al., 1996)、イミダゾアクリジノン(imidazoacridinones) (例えば、８; Cholody et al., 1996)、ピリミド [5,6,1-デ]アクリジン(例えば、９; Antonini et al.,1995)、ベンゾ[e]ピリジオ [4,3-b]インドール(例えば、イントピリシン(intoplicine)、１０; Riou et al.,1993)、インデノ[1,2-b]キノリン(例えば、１１, Deady et al., 1997)及び、ベンゾ[e]ペリミジン(例えば、１２,Stefanska et al., 1993)を含む。
【０００５】
２つのそうしたクロモフォアが可動性の鎖により結合される場合、多くの化合物は、有効な細胞毒及び抗癌剤である。例えば、ビス(ナフタルイミド)  ＤＭＰ８４０、１３,は、臨床的に評価された(Thompson et al., 1998)、ビス(イミダゾアクリドン)(bis (imidazoacridones))(例えば、ＷＭＣ-２６、１４; Cholody etal. 1995)及びビス(フェナジン(bis(phenazines))(例えば、ＸＲ５９４４、１５;Gamage et al., 2001; Stewart et al., 2001)は、臨床試験を考慮される。
【０００６】
上で参照される刊行物から、これらの化合物が広い多様性の異なる構造を有するということが分かる。これらの化合物は、主にトポイソメラーゼ酵素を阻害するそれらの活性を通して、抗癌剤として活性であると考えられる。しかしながら、構造とトポイソメラーゼ酵素を阻害する能力とin vivoにおける抗癌剤としての潜在的な有用性との関係は、まだ十分によく定義されておらず、活性について為される予測を可能にしない。そうした化合物の潜在的な有用性の点では、これらの化合物のさらなる分類が必要とされる。
【０００７】
本発明は、ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-１(２Ｈ)-オンのアミド-(及びチオアミド)誘導体、それらの合成、及び癌治療におけるそれらの使用に関する。ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-１(２Ｈ)-オン・クロモフォア(Deady及びRodemann、 2001)及び Ｎ２-及び炭素-置換アナログ(Asherson 及び Young, 1977; Khattab, 1996; Meth-Cohn, 1987; Rivalle and Bisagni, 1980)は、６-メチル-1-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[b][1,6]ナフチリジン-4-カルボン酸(Deady and Rodemann, 2001)を含むと知られている。ジベンゾ[ｂ,ｈ][１,６]ナフチリジン-６(５Ｈ)-オンもまた、報告された(Asherson 及びYoung, 1977; Vijayalakshmi 及びRajendran, 1994)。しかしながら、これらの報告は、化合物の合成のみに関する。
【０００８】
本明細書中に多くの先行技術文献を参照するが、これらの参照は、これらの文献がオーストラリア又は他の国において、当該技術分野の一般的な共通知識の一部を形成しないという承認を構成するということが明らかに理解されるであろう。
【０００９】
我々は、ベンゾ[ｂ] [１,６]ナフチリジン-１(２Ｈ)-オンに基く化合物と結合するカルボキサミドの新規の系列を合成し、そして評価した。該系列は、外環の一つにラクタム又はチオラクタム官能基を取り込むという点で、以前のアクリジンに基いた化合物と異なった。
【００１０】
これらの化合物の代表的な例は、細胞障害性及び抗癌剤としての有用性を有する。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
第一の態様に従って、本発明は以下の式I：
【化１】
2005531563.tif 000003
｛式中、
記される位置番号は、上で図示される順序を指し、そして１以上のＷ及び１以上のＺは、１の環炭素と結合するか、又は３、４、及び６〜１０位のいずれかの位置で複数の環炭素と結合し、
ここで、
Ｑは、Ｏ又はＳであり；
Ｗは、Ｃ(＝Ｑ)ＮＲ-Ｍ-(ＣＨ2)mＲ1
(基中、
Ｍは、ＣＨＪ又はＧであり、
Ｒは、Ｈ又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、  
Ｊは、Ｈ又は場合により置換されるＣ1-Ｃ6アルキル基であり、 
Ｇは、場合により置換される完全飽和若しくは部分的に不飽和な炭素環若しくは複素環、又は芳香族炭素環若しくは複素環であり、
Ｒ1は、Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＨ2、ＮＨＣ(＝ＮＲ3)ＮＨ2、又はＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、
Ｒ2及びＲ3の各々は、独立してＨ又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、
Ｒ4及びＲ5は、独立してＨ又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、或いは、Ｒ4及びＲ5は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換される飽和又は不飽和複素環基を形成し、そして
ｍは、０〜６の整数である。)であり；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又は(ＣＨ2)n-Ｘ-(ＣＨ2)pＵ
(基中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ又はＧであり、
ｎ及びｐは、０〜６の整数であり、かつ
Ｕは、Ｈ、ＣＦ3、ハロ、ＮＲ4Ｒ5、+ＮＲＲ4Ｒ5、シアノ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、Ｇ、ＮＲ4Ｇ、又はＯＧである)であり；；そして
Ｚは、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｒ4、ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ、又はＣＨ官能基を置換するアザ官能基、又は６-７、７-８、若しくは８-９位を架橋し、その結果さらに５〜６員環の融合炭素環又は複素環を形成する炭素又は炭素/窒素骨格である｝で表される化合物、又は医薬として許容される塩、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和化合物、医薬として許容される誘導体、プロドラッグ、互変異性体及び/又はその異性体を提供する。
【００１２】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5に対する任意の置換基は、好ましくは１以上のＯＨ又はＮＨ2基であり、そしてＪに対する任意の置換基は、１以上のＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ又はＮＭｅ2基である。Ｇに対する好ましい任意の置換基は、１以上のハロ、ＯＨ、ＣＯ2Ｈ、ＮＲ4Ｒ5、ＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アミノアルコキシ又はＢ(ＯＲ6)(ＯＲ7)｛基中、Ｒ6及びＲ7は独立して水素又は場合により置換されるＣ1-4アルキル基であり、又はそれらが結合するＯ及びＢ原子と一緒になって、場合により置換される又は完全飽和、又は部分的に未飽和の複素環を形成する｝である。
【００１３】
好ましくはＱはＯであり；ＷはＣＯＮＨ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2又はＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2であり；Ｙはメチル、ブチル又はメトキシ-置換フェニルであり；Ｚは、Ｈ、Ｃｌ、メチル又はメトキシである。
【００１４】
特に好ましい化合物は、Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２,６-ジメチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド又は医薬として許容されるそれらの塩又はＮ-オキシドである。
【００１５】
本発明はまた、以下の式II又はIII：
【化２】
2005531563.tif 000004
｛式中、
式IIにおいて１以上のＷ及び１以上のＺ、並びに式IIIにおいて１以上のＺ及びＣ(＝Ｑ)ＮＲは、環炭素の一つ又は３、４、及び６〜１０位のいずれかの複数の環炭素に結合し、
ここで、
Ｑ、Ｒ、Ｗ、Ｙ、及びＺは、式Ｉに定義されるとおりであり；
ｘは、２〜４の整数であり、かつ
Ｌは、結合価ｘのリンカー基である｝で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、Ｎ-オキシド、水和物、溶媒和化合物、医薬として許容される誘導体、プロドラッグ、互変異性体及び/又は異性体を提供する。
【００１６】
いずれの疑惑を避けるために、化合物の各々の単量体サブユニットが異なりうるということが理解される。但し、各々のサブユニットに於いて、置換はそれぞれ、提供される定義の範囲内である。言い換えると、式Ｉの２以上のユニットを有し、一緒に結合される化合物は、上記式IIの定義の範囲内であると考えられるべきである。
【００１７】
好ましくはｘは２である。
【００１８】
好ましくはＬは窒素を含むリンカー基であり、より好ましくは、Ｖ1-[(ＣＨＲ)qＮＲ4]r(ＣＨＲ)q-Ｖ2
｛基中、
Ｖ1及びＶ2は各々独立して酸素、ＮＲ4又はＣＨＲであり；
ｑは０〜５の整数であり、リンカーＬの各々のサブユニットに対し異なる値を有し；
ｒは０〜２の整数であり；
Ｒ4は式Ｉに定義されるとおりであるか、又はｒが０より大きいとき、Ｒ及びＲ4は一緒になって場合により置換される分枝鎖又は直鎖のアルキレンを形成しうる}で表されるリンカー基である。
【００１９】
好ましくは、Ｒ及びＲ4は、各々独立してＨ、ＣＨ3、又はＣ2Ｈ5であり、又はもしｒが０より大きい場合、Ｒ及びＲ4は好ましくは-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-である。 
【００２０】
最も好ましくは、リンカー基は、以下：
-(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)3-ＮＭｅ-(ＣＨ2)3-
-(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)2ＮＨ(ＣＨ2)3ＮＨ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)2ＮＭｅ(ＣＨ2)2ＮＭｅ(ＣＨ2)2-
-(ＣＨ2)2ＮＭｅ(ＣＨ2)3ＮＭｅ(ＣＨ2)2-
-Ｎ,Ｎ'-ビス(エチレン)ピペラジン-
-Ｎ,Ｎ'-ビス(プロピレン)ピペラジン-、
-(ＣＨ2)SＮＨ(ＣＨ2)t-
-(ＣＨ2)SＮアルキル(ＣＨ2)t-
-(ＣＨ2)SＮＨ(ＣＨ2)tＮＨ(ＣＨ2)u-、及び
-(ＣＨ2)sＮアルキル(ＣＨ2)tＮアルキル(ＣＨ2)u-
(ここで、ｓ、ｔ及びｕは２〜６の整数である)
から選ばれるだろう。
【００２１】
２番目の態様に従って、本発明は、式Ｉ、II、又はIIIの化合物の調製方法を提供する。該方法は、以下の式ＩＶ：
【化３】
2005531563.tif 000005
｛式中、
１以上のＺ及び１以上のＣＯ2Ｈ基は、環炭素の１つ、又は３、４、及び６〜１０位のいずれかにおける複数の環炭素に結合し；かつ
Ｑ、Ｙ、及びＺは、式Ｉに定義されるとおりである｝で表される化合物を式Ｉ、II、又はIIIのアミドに変換することを含む。
【００２２】
式ＩＶの中間体化合物が新規であるとき、本発明は、上で定義される式ＩＶの化合物まで拡大する。
【００２３】
３番目の態様に従って、本発明は、ＱがＯであり、ＣＯ2Ｈが４位に結合する式ＩＶの化合物の製造方法を提供する。該方法は、以下の式Ｖ：
【化４】
2005531563.tif 000006
｛式中、
Ｚは式Ｉに定義されるとおりである｝
で表される化合物を、ＹＮＨ2｛式中、Ｙは式Ｉで定義されるとおりである｝と反応させる工程を含む。
【００２４】
４番目の態様において、本発明は、医薬として又は獣医薬として許容される担体を伴って、上で定義した式Ｉ、II、又はIIIの化合物を含む医薬又は獣医薬組成物を提供する。
【００２５】
５番目の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。該方法は、治療有効量の式Ｉ、II、又はIIIの化合物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【００２６】
本発明はまた、細胞増殖性疾患の治療及び／又は予防のための薬物の製造における式Ｉ、II、又はIIIの化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、細胞増殖性疾患の治療及び／又は予防において使用するための、 式Ｉ、II、又はIIIの化合物をさらに提供する。
【００２８】
本発明は、さらに細胞障害性薬剤、抗新生物薬剤、抗腫瘍性薬剤及び／又は抗癌剤としての式Ｉ、II、又はIIIの化合物の使用をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
発明の詳細な記載
本明細書の目的のために、「含む」という単語が「非限定的に含む」ということを意味し、そして「なる」という単語が対応する意味を有するということを明らかに理解されるだろう。
【００３０】
本明細書において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の態様を含む。こうして、例えば、「式Ｉ、II、又はIIIの化合物」は単一の化合物、並びに２以上の化合物などを含む。
【００３１】
「Ｃ1-4アルキル」又は「Ｃ1-6アルキル」という用語は、単独で使用され、又は「場合により置換されるＣ1-4又はＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6ハロアルキル」又は「Ｃ1-6アミノアルキル」などの複合用語中で使用されて、１〜６の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、又は環状炭化水素基を指す。そうしたアルキル基の実例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００３２】
単独で使用されるか又は「場合により置換される飽和又は不飽和複素環基」などの複合語において使用される「複素環式基」という用語は、単環又は多環式の複素環基であって、窒素、硫黄、及び酸素から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子を含む複素環基を指す。
【００３３】
適切な複素環基は、Ｎを含む複素環基、例えば、１〜４個の窒素原子を含む３〜６員環の不飽和複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリル；
１〜４個の窒素原子を含む３〜６員環の飽和複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ又はピペラジニル；
１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、又はテトラゾロピリダジニル；
酸素原子を含む３〜６員環の不飽和複素単環基、例えば、ピラニル又はフリル；
１〜２個の硫黄原子を含む３〜６員環の不飽和複素単環基、例えばチエニル；
１〜２個の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含む３〜６員環の不飽和複素単環基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、又はオキサジアゾリル；
１〜２個の酸素原子及び１〜３の窒素原子を含む３〜６員環の飽和複素単環基、例えば、モルフォリニル；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾキサゾリル又はベンゾキサジアゾリル；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜６員環の不飽和複素単環基、例えばチアゾリル又はチアジアゾリル；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む３〜６員環の飽和複素単環基、例えばチアゾリジニリル；及び
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリルを含む。
【００３４】
「場合により置換される」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジロキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロキシ(heterocycloxy)、ヘテロシクロアミノ(heterocyclamino)、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、リン含有基などから選ばれる１以上の基でさらに置換されうるか又は置換されない基を指す。該明細書におけるある場合、置換基が存在しうる場合、好ましい置換基が記述された。
【００３５】
「炭素環」という用語は、３〜１２の炭素原子を単一環又は複数の縮合環に有する完全飽和、部分的に未飽和、又は芳香族の炭素環ラジカル、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールを指す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。シクロアルケニルの例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニルを含む。アリールの例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニルを含む。
【００３６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。ハロゲン置換が存在する場合、好ましいハロゲンは、塩素又は臭素である。
【００３７】
単独で、又は例えば「Ｃ1-6ハロアルコキシ」又は「Ｃ1-6アミノアルコキシ」などの複合語において使用される「Ｃ1-6アルコキシ」は、１〜約６の炭素原子のアルキル部位を各々有する直鎖又は分枝鎖状のオキシ-を含むラジカルを指す。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びtert-ブトキシを含む。
【００３８】
「リンカー基」という用語は、本明細書中で、その最も広い意味で使用されて、化合物の隣接するユニットと一緒に結合する有機基のいずれかを指し、対称性であるか又は非対称性でありうる。リンカー基が好ましくは窒素含有リンカー基である一方、リンカー基は、代わりにＯ；Ｓ；場合により１以上の場合により置換されるアリール基又は場合により置換される複素環基で分散されうるか、及び/又は１以上のＯ、Ｓ、又はＮ原子で分散されうる場合により置換されるＣ1-20アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖；又は場合により置換される飽和若しくは不飽和アリール又は複素環基でありうるということが認識されるだろう。
【００３９】
「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」という用語は、それぞれ「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」という用語の２価ラジカル相当物である。アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンを隣接基と結合させる２つの結合は、２価ラジカル中の同一炭素原子由来でありうるし又は異なる炭素原子由来でありうる。
【００４０】
リンカーは、代わりに、The Du Pont Merck Pharmaceutical Companyによる国際特許出願番号WO96/25400号において開示される型でありうる。該開示の全ては本明細書中に相互参照することにより援用される。
【００４１】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子の少なくとも炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分子鎖ラジカルを指す。より好ましくは、アルケニル・ラジカルは、「Ｃ2-6アルケニル」である。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４-メチルブテニルを含む。
【００４２】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ラジカルを指す。より好ましくはアルキニル・ラジカルは、「Ｃ2-6アルキニル」である。アルキニルの例は、プロパルギル(propargyl)及びブチニルを含む。
【００４３】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物の製造方法における変換ステップは、中間ステップを含み、該ステップ中で、式ＩＶの化合物は、イミダゾリドへと変換されうるし、そして次に適切なアミンと反応して、式Ｉ、II、又はIIIの標的アミドを得る。或いは、該反応は、式ＩＶのカルボン酸を酸ハライド変換し、続いてアミンと反応して式Ｉ、II、又はIIIの標的アミドを得ることを含む。該２つ目のルートにおける試薬は、好ましくはチオニル・クロリドである。ビス化合物の場合において、カルボン酸の２個のユニットが適切なジアミンと反応してジアミドを形成することは、上の記載において明らかに理解されるだろう。
【００４４】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物の塩は、好ましくは医薬として許容されるが、しかし医薬として許容されない塩が、本発明の範囲内であるということは認識されるだろう。なぜなら、該塩は、医薬として許容される塩を製造する際に中間体として有用であるからである。医薬として許容される塩の例は、医薬として許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びアルキルアンモニウムの塩を含み；医薬として許容される無機酸、例えば、塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの酸添加塩を含み；医薬として許容される有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ブチル酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニリン酸(sulphanilic)、アスバラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、及びバレリン酸などの塩を含む。
【００４５】
さらに、本発明の幾つかの化合物は、水又は慣用の有機溶媒を伴って溶媒和化合物を形成しうる。そうした溶媒和化合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００４６】
「医薬として許容される誘導体」という用語は、医薬として許容される塩、水和物、エステル、アミド、活性代謝産物、アナログ、残基、又は生物学的に又はその他の点で不所望ではなく、所望の薬理学及び／又は生理的効果を誘導する他の化合物を意味する。
【００４７】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で、その最も広い意味で使用されて、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて式Ｉ、II、又はIIIの化合物へと変換される化合物を含む。
【００４８】
「互変異性体」という用語は、本明細書中でその最も広い意味で使用されて、２つのアイソマー形態の間の平衡状態において存在することができる式Ｉ、II、又はIIIの化合物を含む。
【００４９】
「異性体」という用語は、本明細書中でその最も広い意味で使用され、そして構造、幾何、及び立体異性体を含む。式Ｉ、II、又はIIIの化合物が１以上の不斉中心を有するとき、該化合物は、鏡像異性体形態で存在することができる。
【００５０】
本発明の組成物は、式Ｉ、II、又はIIIの少なくとも１の化合物を、１以上の医薬として許容される担体及び場合により他の治療薬剤と共に含む。担体、希釈剤、アジュバント、及び／又は賦形剤の各々は、組成物の他の成分と適合性を有し、対象にとって無害であるという意味で医薬として「許容」されなければならない。組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下)、経膣、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内)投与に適したものを含む。該組成物は、単位投与量形態で存在し、そして薬学の技術分野において周知である方法により製造されうる。そうした方法は、活性成分を１以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体、希釈剤、アジュバント及び／若しくは賦形剤又は微細に分割された固体担体、又はその両方と均一に及び親密に会合させ、そして次に必要があれば、製品を形作ることより調製される。
【００５１】
「細胞増殖性疾患」という用語は、一つの細胞又は複数の細胞が、異常成長、典型的な異常成長を示して、新生物、腫瘍、又は癌を導くことを意味する。
【００５２】
細胞増殖性疾患は、例えば乳房、肺、前立腺、腎臓、皮膚、神経、卵巣、子宮、肝臓、膵臓、上皮、胃、腸、外分泌線、内分泌腺、リンパ、造血系、又は頭部及び頚部組織の癌を含む。
【００５３】
一般的に、新生物性疾患は、細胞の異常増殖が新生物又は腫瘍と呼ばれる組織の塊をもたらす病気である。新生物は、構造及び行動の点で様々な程度の異常度を有する。幾つかの新生物は、良性であるが、他方、他の新生物は悪性であるか又は癌性である。新生物性疾患の有効な治療は、癌の予防又は治療方法の探索に価値ある貢献と考えられうる。本発明の化合物は好ましくは、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肉腫、及び脳腫瘍の治療において使用されるし、肺、乳房、卵巣、精巣、及び大腸の癌の治療において使用される。
【００５４】
「対象」という用語は、本明細書中で使用されるとき、医薬として活性な薬剤での治療を必要とする疾患又は病気を有するいずれの動物のことを指す。 対象は哺乳動物、好ましくはヒトでありうるし、又は非ヒト霊長類、又は例えば動物モデル試験で使用される非霊長類でありうる。本発明の化合物が、ヒトの医薬治療における使用に適すると特に考慮される一方で、該化合物は、イヌ及びネコなどのペット動物、並びにウマ、ポニー、ロバ、ラバ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウシ、及びヒツジなどの家畜動物、又は霊長類、ネコ科、イヌ科、ウシ科、及び有蹄類などの動物園動物を治療することを含む獣医治療にも適用される。
【００５５】
適切な哺乳動物は、 霊長目、げっ歯目、ウサギ目、クジラ目、食肉目、奇蹄目、及び偶蹄目のメンバーを含む。奇蹄目及び偶蹄目のメンバーは、生物の類似性及び経済的な重要性のため、特に好ましい。
【００５６】
例えば、偶蹄目は、９種の科：ブタ(イノシシ科)、ペッカリー(ペッカリー科)、カバ(カバ科)、ラクダ(ラクダ科)、マメジカ(マメジカ科)、キリン及びオカピ(キリン科)、シカ(シカ科)、プロングホーン(プロングホーン科)、及びウシ、ヒツジ、ヤギ、及びアンテロープ(ウシ科)に分けられるおおよそ１５０種の家畜を含む。 これらの多くの動物は、様々な国において食料動物として使用される。より重要なことに、多くの経済的に重要な動物、例えばヤギ、ヒツジ、ウシ、及びブタは、生物の類似性を有し、高いゲノム相同性を有する。
【００５７】
奇蹄類は、ウマ及びロバを含み、これらは両方とも経済的に重要であり、そして近縁である。実際ウマ及びロバは交配可能であることは周知である。
【００５８】
本明細書中使用されるとき、「治療有効量」という用語は、所望の治療応答を得るために、例えば、細胞増殖性疾患を予防又は治療するために有効な本発明の化合物量を意味する。
【００５９】
特定の「治療有効量」は、治療される特定の病気、対象の身体的状態、治療される対象の型、治療期間、(あるとしても)併用治療の性質、及び使用される特定の製剤並びに化合物又はその誘導体の構造などの因子で明らかに変化するだろう。
【００６０】
本発明の化合物は、さらに、他の薬物と混合されて、効力のある組合せを提供しうる。組み合わせが式Ｉ、II、又はIIIの化合物の活性を排除しない限り、医薬として活性のある薬剤の化学的に適合性のあるいずれの組み合わせを含むことが意図される。本発明の化合物と他の薬物とが、分割して、連続的に、又は同時に投与されうるということが認められるだろう。
【００６１】
他の薬物は、例えば、タキソールなどの有糸分裂阻害剤、５-フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤、タモキシフェンなどの抗ホルモン調節剤、シスプラチンなどのＤＮＡ反応性薬剤、又はインターロイキン-２(ＩＬ-２)又は抗体などの生物薬剤を包含する１以上の別の抗腫瘍剤を含みうる。
【００６２】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物或いは他の抗癌剤のどちらか又は両方を受ける人に対する有毒な副作用又は副作用を低減するために、第二ＤＮＡ結合抗癌治療薬剤は、式Ｉ、II、又はIIIの化合物の投与と組み合わせて使用されうる。
【００６３】
「有毒副作用」又は「副作用」という用語は、対象の通常の、非病理組織及び器官における化学療法の有害で不所望な効果を意味する。例えば、有毒副作用は、(好中球減少を含む)骨髄抑制、心臓毒性、脱毛、(吐き気及び嘔吐を含む)胃腸管系毒性、神経毒性、肺毒性、及び喘息を含みうる。アルデヒド放出化合物及び/又は化学療法薬剤は、慣用の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバント、及び溶媒を含む投与量単位製剤で、経口的、局所的、又は非経口的に投与されうる。
【００６４】
本発明の化合物が、腫瘍で活性化されるプロドラッグの形態で投与されうるということが考慮される。該形態において、活性化薬剤は、トリガー・ドメインに結合し、そうした化合物は、例えば、腫瘍集団内の局所的低酸素状態により活性化されるように設計されうる。適切な方法は、当該技術分野に周知である。例えば、 Denny, 1996; McFadyen et al, 1996.を参照のこと。
【００６５】
本発明の化合物は、薬剤治療により引き起こされる副作用を軽減する薬剤、例えば顆粒球コロニー刺激因子、又は制吐剤を組み合わせて使用されうる。
【００６６】
本明細書中に使用されるとき「医薬として許容される担体」は、医薬として許容される溶剤、懸濁剤、又は式Ｉ、II、又はIIIの化合物を対象に運搬するための溶媒である。担体は、液体又は固体でありうるし、かつ投与の計画された方式で選ばれる。各々の担体は、組成物のほかの成分と適合するという意味で医薬として「許容」されなければならず、かつ対象に対して無害でならなくてはならない。
【００６７】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物は、慣用の無毒性の医薬として許容される単体、アジュバント、及び溶媒を含む単位投与量製剤で、経口的、局所的、又は非経口的に投与されうる。本明細書中で使用される非経口的という用語は、皮下注射、肺又は鼻腔に対する投与のためのエアロゾル、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、注射又は輸液技術を含む。
【００６８】
本発明は、本発明の新規の治療方法における使用のため、適切な局所、経口、及び非経口医薬製剤を提供する。本発明の化合物は、錠剤、水性又は油性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉末、顆粒、エマルジョン、カプセル、シロップ、又はエリクシルとして経口投与されうる。経口使用のための組成物は、医薬として洗練されかつ味の良い製剤を提供するため、甘味料、香味剤、着色剤、及び保存剤の群から選ばれる１以上の薬剤を含みうる。適切な甘味剤は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパラテーム、又はサッカリンを含む。適切な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサン・ガム、ベントナイト、アルギン酸、又はアガーを含む。適切な香味剤は、ペパーミント油、ウィンターグリーン、チェリー、オレンジ、ラズベリー香油を含む。適切な保存剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、αトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または亜硫酸水素ナトリウムを含む。適切な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、又は滑石を含む。適切な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリン、又はジステアリン酸グリセリンを含む。錠剤は、非毒性の医薬として許容される賦形剤であって、錠剤の製造に適した賦形剤と混合して活性成分を含む。
【００６９】
賦形剤は、例えば(１)不活性希釈剤、例えばカルボン酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；(２)顆粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；(３)結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアカシア；及び(４)潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は滑石である。これらの錠剤は、被膜されないか、又は周知の技術により被膜され腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、そしてその結果、長い期間にわたる持続性の作用を提供しうる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が使用されうる。被膜は、米国特許第4,256,108号;第4,160,452号;及び第4,265,874号において記載される技術を使用して行われ、その結果コントロールの放出に対する浸透圧治療錠剤を形成する。
【００７０】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物並びに本発明の方法において有用である医薬として活性である薬剤は、in vivo適用では、注射によって、又は一定時間に渡って少しずつ、個々に又は一緒に行われる灌流により非経口的に投与されうる。投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、経皮でありうるし、例えば浸透圧ポンプによる輸液でありうる。in vitro研究では、該薬剤は、適切な生物学的に許容される緩衝液中に添加され又は溶解されうるし、そして細胞又は組織へと加えられる。
【００７１】
非経口投与製剤は、滅菌水性又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどである。水性担体は、水、アルコール性水溶液、エマルジョン又は懸濁液を含み、生理食塩水及び緩衝化された培養液を含む。非経口溶媒は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース液、デキストロース及び塩化ナトリウム溶液、乳酸化リンゲル静脈内溶媒を含み、体液及び、(例えば、リンゲルのデキストロース液に基く) 栄養補充液、電解質補充液なども含みうる。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、成長因子及び不活性ガスなどは存在しうる。
【００７２】
一般的に、「治療する」「治療」などは、本明細書中で対象、組織又は細胞に作用して所望の医薬及び/又は生理効果を得ることを意味するために使用される。該効果は、完全に又は部分的に疾患又はその病徴の徴候を予防するという点で予防的でありうるし、及び/又は疾患を部分的に又は完全に治療するという点で治療的でありうる。本明細書中で使用される「治療する」は、脊椎動物、哺乳動物、特にヒトの疾患を治療又は予防することを網羅し、そして(a)疾患にかかりやすいが、疾患を有するとは診断されていない対象において、疾患が発症することを予防すること；(ｂ)疾患を阻害すること、つまり、疾患の発達を停止すること；(ｃ)疾患の効果を和らげるか又は寛解すること、つまり疾患効果の退行を引き起こすことを含む。
【００７３】
本発明は、疾患を寛解するために有用な様々な医薬組成物を含む。本発明の１の態様にしたがった医薬組成物は、式I、II、又はIIIの化合物、アナログ、その誘導体又は塩、或いは式I、II、又はIIIの化合物と１以上の医薬として活性な薬剤と組み合せを、担体、賦形剤、及び添加剤又は補助剤を使用して対象に投与するために適した形態にすることによって製造される。頻繁に使用される単体又は補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール、及び他の糖、滑石、乳タンパク質、ゼラチン、スターチ、ビタミン、セルロース、及びその誘導体、動物油及び植物油、ポリエチレン・グリコール及び溶剤、例えば滅菌水、アルコール、グリセロール、及び多価アルコールを含む。静脈内溶媒は、体液及び栄養補充剤を含む。保存剤は、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスを含む。他の医薬として許容される担体は、水溶液、塩、保存剤、緩衝剤などを含む非毒性賦形剤を含み、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Williams and Wilkins, Pennsylvania, USA and The National Formulary XIV.,14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975)において記載される。該内容は、本明細書中に援用される。ｐＨ及び医薬組成物の様々な成分の正確な濃度は、当該技術分野におけるルーチン技術に従って調節される。Goodman 及び GilmanのThe Pharmacological Basis for Therapeutics (7th ed., 1985)を参照のこと。
【００７４】
医薬組成物は好ましくは投与量単位で製造され、そして投与される。固体投与単位は、錠剤、カプセル、及び坐薬でありうる。対象の治療のため、化合物の活性、投与の方式、疾患の性質及び重篤度、対象の年齢及び体重に依存して、日々の異なった投与量が使用されうる。ある条件下では、高い又は低い日々の投与量が適切でありうる。日々の投与量の投与は、個々の投与量単位の形態の又はいくつかの少ない投与量単位の形態の一回の投与により、及び特定の期間で、分割された投与量の複数回投与によって、行われうる。
【００７５】
本発明に従った医薬組成物は、局所的に又は全身的に、治療有効投与量で投与される。この使用に有効な量は、もちろん、疾患の重篤度及び対象の体重及び全身の状態に依存するだろう。典型的に、in vitroにおいて使用される投与量は、医薬組成物のin situ投与に有用な量について有益なガイダンスを提供するだろう。そして動物モデルは、細胞障害性副作用の治療に有効な投与量を決定するために使用されうる。様々な考えが、例えばLanger, Science, 249: 1527, (1990)において記述される。経口使用の製剤は、ハードゼラチンカプセルの形態でありうる。該カプセル中で、活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される。該製剤は、ソフトゼラチンカプセルの形態でありうる。該カプセル中で活性成分は、水又は油メディウム、例えばピーナッツオイル、液体パラフィン、又はオリーブ油などと混合される。
【００７６】
水性懸濁液は通常、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中で、活性物質を含む。そうした賦形剤は、(１)カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ガム、及びアカシア・ガムなどの懸濁剤；(２)分散剤又は湿潤剤であって、(a)レシチンなどの天然ホスファチド；(ｂ)アルキレン・オキシドと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン；(ｃ)エチレンオキシドと、長鎖脂肪性アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール；(ｄ)エチレン・オキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビトール(ｅ)エチレン・オキシドと脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンである薬剤でありうる。
【００７７】
医薬組成物は、注射可能な滅菌懸濁液又は油性懸濁液の形態でありうる。該懸濁液は、適切な分配剤又は湿潤剤及び上記懸濁液を使用する周知の方法に従って剤形されうる。注射可能な滅菌製剤は、非毒性非経口に許容される希釈剤又は溶剤中の注射可能滅菌溶液又は懸濁液であり、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液としてでありうる。使用されうる許容される溶媒及び溶剤の中で、水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液が好ましい。さらに、滅菌固定油は、慣用的に溶剤又は懸濁培地として使用されうる。この目的のため、いずれのブランドの固定油は、使用され、合成モノ又はジグリセリドを含む。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製における使用を見出される。
【００７８】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物は、リポソーム運搬システム、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び複層小胞の形態で投与されうる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成されうる。
【００７９】
式Ｉ、II、又はIIIの化合物は、獣医組成物の形態における使用に存在しうる。該組成物は、例えば、当該技術分野において慣用である方法によって調製されうる。そうした獣医組成物の例は、
(ａ)経口投与、外部適用、例えば水薬(例えば、水性又は非水性溶液又は懸濁液)；錠剤または巨丸剤；粉末、顆粒又は試料と混合されたペレット；舌に適用されるペーストなど；
(ｂ)非経口投与であって、例えば、滅菌溶液又は懸濁液の皮下注射、筋肉内注射、又は静脈注射による投与；又は（適切である場合)、懸濁液又は溶液を乳首を通して乳房内に導入する乳房内注射による投与；
(ｃ)局所適用、例えば肌に適用されるクリーム、軟膏、又はスプレーなど；
(ｄ)経膣適用、例えば、膣坐薬、クリーム又は泡など
に適用する組成物を含む。
【００８０】
「治療有効量」という用語は、所望の治療応答を得るために有効な、本発明の式Ｉ、II、又はIIIの化合物の量を意味する。「予防有効量」は、同様の定義を有する。
【００８１】
本発明の式Ｉ、II、又はIIIの化合物の投与量レベルは、約０.５ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ(体重)のオーダーである。好ましい投与量範囲は、一日あたり約０.５ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ(体重) である(一日あたり、患者あたり、約０.５ｇｍｓ〜約３ｇｍｓ)。一回の投与量を提供する担体物質と混合された活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方式に依存して変わるだろう。例えば、ヒトに対する経口投与を意図される製剤は、約５ｍｇ〜１ｇの活性化合物を、適切かつ都合のよい量の担体物質と含みうる。該担体物質の量は、組成物全体の５〜９５％で変わりうる。 投与量単位形態は、一般的に約５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を一般的に含むだろう。
【００８２】
場合により、本発明の化合物は、分割された投与量計画において投与されて、その結果、投与計画において、全体として少なくとも２回の投与が存在する。投与は、少なくとも２時間ごとから４時間又はそれより長い時間毎に好ましくは与えられる。例えば、化合物は１時間又は３０分ごとに与えられうる。ある好ましい態様において、分割された投与計画は、 初回投与からの間隔であって、十分長く、その結果、血中の活性化合物のレベルが、初回投与の後達成された最大血漿レベルの約５〜３０％まで低減する間隔の後に、本発明の化合物の２回目の投与をすることを含み、その結果、血中の活性剤の有効量を維持する。場合により、１回以上の次の投与は、各々の前回の投与からの対応する間隔で、好ましくは、血漿レベルが、前回の早い最大値の約１０〜５０％まで低減したときに与えられうる。
【００８３】
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排除率、薬剤の組み合わせ、及び治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存するだろう。
【実施例】
【００８４】
本発明は、以下の実施例に関して記載されるだろう。これらの実施例は、これらの実施例は、どちらにしても本発明を制限するように解釈されるべきではない。
【００８５】
本発明の代表的な化合物の構造は、表１において要約される。形態Ａ及びＢが、一般式Ｉ、及びIIをそれぞれ表すということは明らかであるだろう。
【化５】
2005531563.tif 000007
【表１】
2005531563.tif 000008
【００８６】
脚注
a  Ｒ＝(ＣＨ2)2ＮＭｅ2。ただし２０ｂｂ[(Ｓ)-ＣＨ(Ｍｅ)ＣＯＮＭｅ2]、２０ｃｃ[(Ｓ)-ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2ＮＭｅ2]を除く。
【００８７】
化学
ピリジン例の方法(Ames and Dodds, 1972)を適用することにより、ホモフタル酸アナログ１６ａ-ｄを調製する。別の文献の方法(Kubo et al, 1986)を使用することによりアナログ１６eを調製する。１６をビルスメイヤー(Vilsmeier)試薬と反応させて、化合物１７(スキーム２a)を与えた(Deady and Rodemann, 2001)。１７ｂをオキシ塩化リンで４８時間還流することにより、前もって化合物１８ｄを形成した(Deady and Rodemann, 2001)。しかしながら、 室温で、テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド中のメチルアミンと反応させて、実験的に好ましい手順で同じ変換を行った；別の１７は同様に反応された。イソクマリンをアンモニアと反応させて、イソキノロン[the Gabriel reaction (Gabriel, 1885)]を与えることは、知られており、アルキル(Jhalani et al, 1989)及びアリール (Modi and Usgaonkar, 1979)アミンと反応する関連システムへと拡大された。化合物１７は、とても温和な条件下で広い選択のアミンと反応して、１８を、一般的に良い収率で与える(スキーム 2b)。一方、１７ｂをＮ,Ｎ'-ビス-(２-アミノエチル)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロパン-１,３-ジアミンと反応することは、ビス化合物１８ａａの例を与えた。
【００８８】
アンモニアをアルキルアミンとして使用したとき少しの異変が起こり、反応混合液から分離された生成物は、酸のアンモニウム塩であったので；１８ｃの遊離は、酸で処理することを必要とした。
【００８９】
１７をアリールアミンと反応することはトリエチルアミンの非存在下では失敗し、そして中程度の塩基触媒作用が必要とされるようだ。アルキルアミンは、求核試薬及び塩基として振る舞うが、アリールアミンは、より強い塩基性、求核性 のトリエチルアミンの存在を必要とする。そうではあるが、反応がアリールアミンと競合する間、ジメチルアミンが遊離するので、複雑な状況が生じ、そして副産物の形成を導く。副産物の形成は、過剰のアリールアミンを使用することにより最小化された。３,４-ジメトキシアニリンの場合、この複雑な状況は生じない。なぜなら開始生成物１９がかなり不溶性であったからである。完全な反応を得るために、ピリジン中における１９、多くの３,４- ジメトキシアニリン、及びトリエチルアミンの混合液を８時間還流することが必要とされ、そして１８ｑを７８％の収率で与えた(スキーム2c)。 
【００９０】
表１のカルボキサミドは、中間体の酸クロリド(１８と反応させたチオニル・クロリド由来であり、単離されていない)又はイミダゾリド(１８と反応させた１,１'-カルボニルジイミダゾール由来であり、単離されていない)を適切なアミンと反応させることにより調製された。
【００９１】
実験
ＮＭＲスペクトルを、Bruker AM-300スペクトロメーター上で、３００.１３ＭＨｚ(1Ｈ)及び７５.４７ＭＨｚ(13Ｃ)で作動して記録し、そしてBruker DRX-400スペクトロメーター上で、４００.１３ＭＨｚ(1Ｈ)及び１００.６２ＭＨｚ(13Ｃ)で作動して記録した。そして化学シフトをＭｅ4Ｓｉに対するσ値(ｐｐｍ)として記録した。ＡＭ-３００スペクトロメーター上で、Bruker Libraryのパルス・プログラムＣＯＳＹ.ＡＵＲを使用して、ＣＯＳＹスペクトルを記録した。ＨＭＱＣ及びＨＭＢＣスペクトルを、ＤＲＸ-４００スペクトロメーター上で、パルス・プログラムＩＮＶ４ＧＳＴＰ及びＩＮＶ４ＧＳＬＰＬＲＮＤをそれぞれ使用して記録した。ＮＯＥＳＹスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ-４００スペクトロメーター上で、Bruker Librayからのパルス・プログラムＮＯＥＳＹＴＰを使用して記録された。様々な標準技術を使用して、13Ｃ・ＮＭＲスペクトルにおけるプロトン-結合炭素を同定した。ギ酸(１％)を伴うアセトニトリル又はメタノールを移動層として使用して、ＶＧ Ｂｉｏ-Ｑ三重四極子質量分析機上でマス熱スプレー質量分析スペクトル(ＥＳＭＳ)を計測した。ＥＩ及びＬＳＩ(３-ニトロベンジル・アルコールを液体マトリックスとした)モード高分解能質量分析を、オーストラリアのタスマニア大学、Dr N.Daviesから獲得した。微量分析をニュージーランドのオタゴ大学、キャンベル微量分析研究所(Campbell Microanalytical Laboratory)で行った。
【００９２】
Ｎ,Ｎ'-ビス-(２-アミノエチル)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロパン-１,３-ジアミンを利用し(Deady et al, 2000)、そして他のアミンは市販のサンプルであった。
【００９３】
前駆体化合物１６ａ-ｄを、ピリジン・アナログに対する方法(Ames及びDoDdds,1972)を適用することにより調製した。
【００９４】
エチル(３-カルボキシキノリン-２-イル)アセテート  (１６ａ)
【化６】
2005531563.tif 000009
【００９５】
エチル(３-カルボキシ-８-メチルキノリン-２-イル)アセテート  (１６ｂ) 
(Deady 及び Rodemann, 2001)で報告されたとおりである。 
【００９６】
エチル(３-カルボキシ-7-メトキシキノリン-２-イル)アセテート  (１６ｃ)
橙色固体、ｍｐ１９３-１９５℃(dec)として(エタノールから)得た。時折、化合物を赤色油として得た。該油は冷アセトニトリルで倍散し固化される。次のステップで使用する前に再結晶化を必要としない。 
【化７】
2005531563.tif 000010
【００９７】
エチル(３-カルボキシキノキサリン-２-イル)アセテート  (１６ｄ) 
茶色の半流動性物質として得た。該物質をこの状態で次のステップにおいて使用した。
【００９８】
エチル(３-エトキシカルボニル[１,８]ナフチリジン-２-イル)アセテート  (１６ｅ) 
２-アミノニコチンアルデヒド及びジエチル1,3-アセトンジカルボキシレートから、ジメチルアナログについて報告された方法 (Kubo et al, 1986)により、橙色の固体、ｍｐ７９-８０℃ として(酢酸エチルから)得た。
【化８】
2005531563.tif 000011
【化９】
2005531563.tif 000012
【００９９】
実施例１：  ４-ジメチルアミノメチレン-６-メチル-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｂ]キノリン-１,３-ジオン  (１７ｂ)の調製。
式Ｖのジオンの一般的な調製の例である。
オキシ塩化リン(１３ｍＬ)を、０℃で攪拌しながらジメチルホルムアミド(４０ｍＬ)に添加した。２０分後、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中のエチル(３-カルボキシ-８-メチルキノリン-２-イル)アセテート  １６ｂ(１０.０ｇ)溶液を一度に添加し、そして、混合液を室温でさらに２時間攪拌した。沈殿をろ過により収集し、そして冷アセトンで洗浄して橙色固体(１０.０ｇ、９７％)、ｍｐ＞２９５℃(分解-形成針状晶＞２８０℃)として生成物を得た。
【化１０】
2005531563.tif 000013
【０１００】
以下の化合物を類似の方法を使用して調製した。
４-ジメチルアミノメチレン-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｂ]キノリン-１,３-ジオン  (１７ａ)
【化１１】
2005531563.tif 000014
【０１０１】
４-ジメチルアミノメチレン-７-メトキシ-４Ｈ-ピラノ  [４,３-ｂ]  キノリンｅ-１,  ３-ジオン  (１７ｃ) 
【化１２】
2005531563.tif 000015
【０１０２】
４-ジメチルアミノメチレン-４Ｈ-ピラノ[３,４-ｂ]キノキサリン-１,３-ジオン  (１７ｄ)
粗製１６ｄから、変更した比率、１ｇ・１６ｄ：０.８ｍｌ：０.８ｍＬ・ＰＯＣｌ3：１.６ｍＬ・ＤＭＦで調製された。反応混合液を除湿しながら、７５℃で１６時間熱し、次に冷却し、冷ジクロロメタンで希釈し、そして-１８℃で１時間置いた。赤煉瓦色の固体をろ過し、そして攪拌しながら冷ジクロロメタンで徹底的に洗浄して、(３-クロロキノキサリン-２-カルボン酸から)ジオン(２２％)、ｍｐ１３３-１３９℃を与えた。
【化１３】
2005531563.tif 000016
【０１０３】
９-ジメチルアミノメチレン-９Ｈ-ピラノ[４,３-ｂ][１,８]ナフチリジン-６,８-ジオン  (１７ｅ) 
ジエステル１６ｅから、変更した比率、１ｇ・１６ｅ：０.８ｍＬ・ＰＯＣｌ3：１.６ｍＬ・ＤＭＦで調製した。反応混合液を除湿しながら、７５℃で１６時間熱した。次に冷却し、冷ジクロロメタンで希釈し、氷上に１時間置いた。橙色固体をろ過し、そして徹底的な攪拌で、冷ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。橙色のジオンの質量は、１００％を超える収量を示した。該物質をこの状態で、２４時間のうちに更なる反応で使用した。なぜなら、該物質は、長時間の静置により分解するからである。
【化１４】
2005531563.tif 000017
【０１０４】
実施例２：  ２,６-ジメチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｄ)の調製
スキーム２ｂに従って過剰量のアミンと反応することにより、式Ｖの前駆体化合物から、式ＩＶのカルボン酸を一般的に調製する例である。
テトラヒドロフラン(７.０ｍｌ,２Ｍ)中のメチルアミンの溶液をジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)中の１７ｂ(０.８ｇ)へと添加し、そして全体を室温で１６時間攪拌した。固体をろ過により収集し、そして冷アセトンで洗浄して、淡黄色固体(０.６０ｇ、７９％)、ｍｐ＞３００℃(形成立方晶＞２９０℃)として得た。
【化１５】
2005531563.tif 000018
【０１０５】
以下の化合物は、類似の手順を使用して作られた。
２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｂ)
１７ａ及びメチルアミンから、１８ｄと同様に調製し、黄色固体(６９％)、ｍｐ＞３０５℃(形成針状晶＞２３０℃)を得た。
【化１６】
2005531563.tif 000019
【０１０６】
２-ブチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸(１８ｆ)
１７ｂ及びブチルアミンから、１８ｄと同様に調製し、鮮黄色固体(８２％)、ｍｐ２５９℃として得た。
【化１７】
2005531563.tif 000020
【化１８】
2005531563.tif 000021
【０１０７】
２-[(２-ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｋ)
１７ｂ及びＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミンから、１８ｄと同様に調製し、黄色固体(７８％)、ｍｐ２５４-２５５℃として得た。
【化１９】
2005531563.tif 000022
２-[(２-ジメチルアミノ)エチル]-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｌ)
１７ａ及びＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミンから、１８ｄと同様に調製し、黄色固体(５２％)、ｍｐ２３２-２３３℃として得た。
【化２０】
2005531563.tif 000023
【０１０８】
(Ｓ)-６-メチル-１-オキソ-２-(１-フェニルエチル)-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｍ)
１７ｂ及び(Ｓ)-(-)-α-メチルベンジルアミンから、１８ｄと同様に調製した。但し、生成物はジメチルホルムアミド溶液中に残った。水を反応混合液に添加して、そして得られた沈殿をろ過により収集し、水で洗浄して、黄色固体(７９％)、ｍｐ２３４-２３５℃として生成物を得た。
【化２１】
2005531563.tif 000024
【０１０９】
７-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｗ)
１７ｃ及びメチルアミンから、１８ｄと同様に調製し、(ジメチルスルホキシド/１,４-ジオキサンから)黄色固体(８６％)、ｍｐ＞３００℃として得た。
【化２２】
2005531563.tif 000025
【０１１０】
７-メチル-６-オキソ-６,７-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,６]ナフチリジン-９-カルボン酸  (１８ｙ)
１７ｅ及びメチルアミンから、１８ｄと同様に調製した。但し、反応後、揮発性物質を減圧下で取り除き水を添加した。得られた懸濁液を攪拌して、１０％水酸化ナトリウムで塩基性化した。次に濃塩酸で(滴下により)酸性化し、そして茶色固体をろ過して、(ジメチル・スルホキシド／１,４-ジオキサンから)１８ｙ、ｍｐ３００℃を得た。
【化２３】
2005531563.tif 000026
【０１１１】
２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロピリド[３,４-ｂ]キノキサリン-４-カルボン酸(１８ｚ)
１７ｄ及びメチルアミンから、１８ｄと同様に調製した。但し、反応後、揮発性物質を減圧下で取り除いて、１８ｚのメチルアミン塩を黄-茶色固体として得た。該物質を少量の水中に懸濁し、そして１０％水酸化ナトリウムを攪拌しながら、溶液が得られるまで滴下して加えた。該溶液を最小量の濃塩酸で酸性化し、そして分離された固体をろ過しそして水で洗浄して、黄色固体(５２％)、ｍｐ＞３００℃として遊離酸を(ジメチルスルホキシド／1,4-ジオキサン)から得た。
【化２４】
2005531563.tif 000027
【０１１２】
６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸 (１８ｃ) 
ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)中の１７ｂ(１.０ｇ)の混合液を、アンモニア流下で４時間室温で攪拌した。開始物質の溶解後に形成した沈殿を、ろ過により収集し、そしてアセトンで徹底的に洗浄して、黄色固体(０.７０ｇ、７８％)、ｍｐ＞３００℃(針状晶の形成後＞２５５℃)として生成物のアンモニウム塩を与えた。
【化２５】
2005531563.tif 000028
５％の塩酸(２０ｍｌ)中のアンモニウム塩(０.１５ｇ)を、還流下で、透明な溶液が得られるまで(１０分)熱した。冷却後、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ４に調節した。沈殿をろ過で収集して黄色固体(０.１３ｇ、９３％)、ｍｐ＞３００℃(針状晶の形成後＞２５５℃)として酸を得た。
【化２６】
2005531563.tif 000029
【０１１３】
実施例３：６-メチル-ｌ-オキソ-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸(１８ｇ)の調製
スキーム２ｂに従って過剰量のトリエチルアミンの存在下においてアミンと反応することにより、式Ｖの前駆体化合物から式ＩＶのカルボン酸を一般的に調製する例である。
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)中のジオン１７ｂ(１.００ｇ、３.５４ｍｍｏｌ)の攪拌中の懸濁液に、トリエチルアミン(２.５ｍｌ)を攪拌しながら加えた。２,２,２-トリフルオロエチルアミン(０.４０ｇ、４.０４ｍｍｏｌ)を加え、そして全体を室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、水で洗浄して黄色酸(６４％)、ｍｐ２９７-３００℃(２３４〜２３５℃で針状晶を形成される)を得た。
【化２７】
2005531563.tif 000030
【０１１４】
以下の化合物は、同様の手順を使用して作られた。
２-エチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｅ)
１７ｂ及びエチルアミンから、１８ｄと同様に調製した。但し、エチルアミンの初回添加を０℃で行ない、そして正の圧力の窒素を、操作を通して維持し、そして黄色固体(７２％)、ｍｐ２５１〜２５３℃として得た。
【化２８】
2005531563.tif 000031
【０１１５】
２-(２-ヒドロキシエチル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｈ)
１７ｂ及びエタノールアミンから、１８ｇと同様に調製し、そして黄色固体(６４％)、ｍｐ２５８-２６１℃として得た。
【化２９】
2005531563.tif 000032
【０１１６】
２-(エトキシカルボニルメチル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｉ)
１７ｂ、トリエチルアミン、及びグリシン・エチル・エステル・ヒドロクロリドから、１８ｇと同様に調製した。但し、酸をろ過する前に、反応混合液に水を添加する。生成物を黄色固体(６５％)、ｍｐ２７７-２８０℃として得た。
【化３０】
2005531563.tif 000033
【０１１７】
２-(３-エトキシカルボニルプロピル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｊ) 
１７ｂ及びエチル４-アミノブチレート・ヒドロクロリドから、１８ｇと同様に調製した。但し、１,４-ジオキサンを溶媒として使用した。１６時間後、水を反応混合液へと添加して、そして黄色固体をろ過し、そして少量の３％塩酸で洗浄し、次に水で洗浄して酸１８ｊ(５９％)、ｍｐ１８６-１８８℃を与えた。該物質は次のステップで、さらなる精製なしに使用されるが、トルエンから黄色固体として再結晶されうる。
【化３１】
2005531563.tif 000034
【０１１８】
２-(３,４-ジメトキシベンジル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｒ)
１７ｂ及びベラチルアミンから、１８ｇと同様に調製し、そして黄色固体(７７％)、ｍｐ２５６-２５７℃として得た。
【化３２】
2005531563.tif 000035
【０１１９】
２-[２-(３,４-ジメトキシフェニル)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｓ)
１７ｂ及び３,４-ジメトキシフェネチルアミンから、１８ｇと同様に調製し、そして黄色固体(７９％)、ｍｐ２８０-２８２℃として得た。
【化３３】
2005531563.tif 000036
【０１２０】
６-メチル-１-オキソ-２-(ピリジン-２-イル)メチル-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｔ) 
１７ｂ及び２-アミノメチルピリジンから、１８ｇと同様に調製し、そして黄色固体(５７％)、ｍｐ＞３００℃として得た。
【化３４】
2005531563.tif 000037
【０１２１】
６-メチル-ｌ-オキソ-２-[３-(２-オキソピロリジン-１-イル)プロピル]-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｕ)
１７ｂ及びＮ-(３-アミノプロピル)-２-ピロリジノンから、１８ｇと同様に調製し、そして黄色固体(０.４３ｇ、６４％)、ｍｐ２２６-２２８℃として得た。
【化３５】
2005531563.tif 000038
【０１２２】
２-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｖ)
１７ｂ及びトリプタミンから、１８ｇと同様に調製し、そして黄色固体(９１％)、ｍｐ＞３００℃として得た。
【化３６】
2005531563.tif 000039
【化３７】
2005531563.tif 000040
【０１２３】
６-メチル-１-オキソ-２-フェニル-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸(１８ｎ)
１７ｂ及びアニリン(１０ｍｏｌ等量)から、１８ｇと同様に調製した。但し、ろ過されたとき、生成物は徹底的にアセトンで洗浄された。酸をレモン色固体(４１％)、ｍｐ＞３１０℃であった。該物質は、更なる精製なしに次のステップで使用されたが、１,４-ジオキサンから再結晶されうる。
【化３８】
2005531563.tif 000041
ろ過を行ない、減圧下で乾燥させて、水を加え、そして得られた黄色固体をろ過しそして水で洗浄して、Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-[２-(フェニルアミノ)ビニル]-８-メチルキノリン-３-カルボキサミド(３２％)、ｍｐ１４３-１４６℃ を(軽油から(ｂｐ９０-１１０℃))得た。
【化３９】
2005531563.tif 000042
【０１２４】
６-メチル-ｌ-オキソ-２-(４-フルオロフェニル)-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸(１８ｏ)
１７ｂ及び４-フルオロアニリン(１０ｍｏｌ当量)から、１８ｎと同様に調製した。最初にろ過された生成物は、標的酸のトリエチルアミン塩であった。該物質を熱５％水酸化ナトリウムで溶解して、ろ過し、そしてろ液を冷却して、濃塩酸で酸性化して、黄色固体(２６％)として酸を与えた。
【化４０】
2005531563.tif 000043
【０１２５】
第一ろ液に水を添加して、黄緑色の固体を得て、該固体をメタノールから２回再結晶化して、Ｎ,Ｎ-ジメチル２-[２-((４-フルオロフェニル)アミノ)ビニル]-８-メチルキノリン-３-カルボキサミド、ｍｐ１７２-１７３℃(変換形態後１００℃)を得た。
【化４１】
2005531563.tif 000044
【０１２６】
６-メチル-１-オキソ-２-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)フェニル]-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｐ)
１７ｂ及び４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリンから、１８ｇと同様に調製した。溶液はゆっくり形成され、そして１６時間の後、体積は減圧下で約１／３まで減少され、そして全体を、氷上で冷却した。分離された該固体をろ過で取り除き、冷トルエンで洗浄しそして、トルエンから再結晶化することにより、黄色固体(２０％)、ｍｐ＞３００℃として得た。
【化４２】
2005531563.tif 000045
反応混合液(ＤＭＦ、トリエチルアミン、及びトルエンを含む)からのろ液を、減圧下で乾燥させ、そして残渣をトルエンから再結晶化させて、開始アニリンを黄色固体(４５％収量)として得た。
【０１２７】
２-(３,４-ジメトキシフェニル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸  (１８ｑ) 
４-アミノベラトロール(４-aminoveratrole)(０.１２ｇ)、１７ｂ(０.２０ｇ)、ジメチルホルムアミド(５ｍｌ)、及びトリエチルアミン(１ｍｌ)を室温で１６時間攪拌した。固体は全ての時間存在し、そして該固体をろ過により収集し、そして、少量の冷ジクロロメタンで洗浄して、４-[(３,４-ジメトキシフェニル)アミノメチレン]-６-メチル-４Ｈ-ピラノ[４,３-ｂ]キノリン-１,３-ジオン(１９)を黄色固体(０.２５ｇ、９０％)、ｍｐ２８０-２８１℃として得た。
【化４３】
2005531563.tif 000046
【０１２８】
１９(０.２３ｇ)、４-アミノベレラトロール(０.４６ｇ)、ピリジン(１５ｍｌ)、及びトリエチルアミン(１ｍｌ)を、還流下で８時間熱した(加熱の間に、溶解が起こった)。反応混合液を、-１０℃で一晩おき、そして得られた沈殿をろ過で収集して、少量の冷アセトンで洗浄して、生成物を黄色固体(０.１８ｇ、７８％)、ｍｐ２９７-２９８℃(針状晶形成後＞２８５℃)として得た。
【化４４】
2005531563.tif 000047
【０１２９】
実施例４  ２,２'-[１,３-プロパンジイルビス[(メチルイミノ)-２,１-エタンジイル]]ビス[６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボン酸]  (１８ａａ)の調製
式IIの化合物に対するビスカルボン酸前駆体の製造の例である。
Ｎ,Ｎ'-ビス-(２-アミノエチル)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロパン-１,３-ジアミン(０.１０ｇ)をジメチルホルムアミド(７.５ｍｌ)及びトリエチルアミン(０.４ｍｌ)中の１７ｂ(０.３０ｇ)の懸濁液に添加し、そして得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。該反応中に形成された沈殿を、ろ過により収集して、そして酢酸エチル(１０ｍｌ)中で５分間攪拌した。固体をろ過により収集して、生成物を、黄色固体(０.１５ｇ、４３％)、ｍｐ２２４-２２８℃として生成物を得た。
【化４５】
2005531563.tif 000048
【０１３０】
実施例５  Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２,６-ジメチルｌ-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｄ)の調製
スキーム２ｄに従ったアミド形成の一般的な方法の例である。
酸１８ｄ(０.４０ｇ)を、チオニル・クロリド(２０ｍｌ)中で還流下で３０分間熱した。過剰量のチオニル・クロリドを減圧下で取り除き、そしてジクロロメタン(２０ｍｌ)中のＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(０.５ｍL)溶液を該残渣に加えた。得られた溶液を室温で１６時間攪拌しそして溶液を１０％塩化ナトリウム及び水(×２回)で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いて、黄色固体(０.４８ｇ、９５％)、ｍｐ１６７-１７０℃として、(アセトニトリルから)生成物を得た。
【化４６】
2005531563.tif 000049
【０１３１】
以下のアミドは、類似の手順を使用して作られた。
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｂ)
酸１８ｂから調製し、そして黄色プレート(６７％)、ｍｐ１９２〜１９４℃として、(アセトニトリルから)得た。
【化４７】
2005531563.tif 000050
【０１３２】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ブチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｆ)
酸１８ｆから調製し、そして黄色固体(８９％)、ｍｐ１２７-１２８℃として、[軽油(ｂｐ９０〜１２０℃)から]得た。
【化４８】
2005531563.tif 000051
【化４９】
2005531563.tif 000052
【０１３３】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(３-エトキシカルボニル)プロピル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｊ) 
酸１８ｊから、５時間の還流時間で調製し、そして黄色固体(７４％)、ｍｐ１３０〜１３２℃として(トルエン/軽油(ｂｐ９０-１２０℃)から)得た。
【化５０】
2005531563.tif 000053
【０１３４】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｋ)
酸１８ｋから調製し、そして黄色固体(８４％)、ｍｐ１４１〜１４３℃として、[軽油(ｂｐ９０〜１２０℃)から]得た。
【化５１】
2005531563.tif 000054
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｌ)
酸１８ｌから調製し、そして黄色固体(８０％)、ｍｐ１４３〜１４４℃として、(トルエンから)得た。
【化５２】
2005531563.tif 000055
【０１３５】
(Ｓ)-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-２-(１-フェニルエチル)-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｍ)
酸１８ｍから調製し、そして黄色半流動性物質(８６％)として得た。
【化５３】
2005531563.tif 000056
【化５４】
2005531563.tif 000057
【０１３６】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-２-フェニル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｎ)
酸１８ｎから調製し、そして淡黄色針状晶(５５％)、ｍｐ１９９〜２０１℃として(メタノールから)得た。
【化５５】
2005531563.tif 000058
【０１３７】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(４-フルオロフェニル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｏ) 
１８ｏから調製し、そして淡黄色針状晶(８８％)、ｍｐ２１９〜２２０℃として、(アセトニトリル)から得た。
【化５６】
2005531563.tif 000059
【化５７】
2005531563.tif 000060
【０１３８】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(３,４-ジメトキシフェニル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｑ)
酸１８ｑから調製し、そして黄色固体(９２％)、ｍｐ１９９〜２０１℃として(トルエンから)得た。
【化５８】
2005531563.tif 000061
【０１３９】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-クロロ-７-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｘ)
酸１８ｗから５時間の還流時間で調製し、そして茶色固体(７３％)、ｍｐ２０９〜２１２℃として(アセとニトリルから)得た。
【化５９】
2005531563.tif 000062
【化６０】
2005531563.tif 000063
【０１４０】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-７-メチル-６-オキソ-６,７-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,６]ナフチリジン-９-カルボキサミド  (２０ｙ)
酸１８ｙから、１.５時間の還流時間で調製した(完全な溶解は起こらなかった)。粗製アミドを短いシリカ・カラムに加えた。該カラムを、最初にジクロロメタン/メタノール(１９：１)で溶出し、そして次に、ジクロロメタン/メタノール(１：１)で溶出し、アミドを黄色固体(１７％)、ｍｐ２１８〜２２１℃として(アセトニトリル)から得た。
【化６１】
2005531563.tif 000064
【０１４１】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロピリド[３,４-ｂ]キノキサリン-４-カルボキサミド  (２０ｚ)
酸１８ｚから、４５分の還流時間で調製し、そして金色フレーク(４７％)、ｍｐ２１５-２１８℃ (針状晶形成後＞１０９℃)として(アセとニトリルから)得た。
【化６２】
2005531563.tif 000065
【化６３】
2005531563.tif 000066
【０１４２】
塩酸塩は、ｍｐ２１８〜２２１℃を有した(エタノール由来)。
２,２'-[１,３-プロパンジイルビス[(メチルイミノ)-２,１-エタンジイル]]ビス[Ｎ-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ａａ) 
酸１８ａａから調製し、そして、黄色固体(７５％)、ｍｐ９７〜１０２℃[軽油(ｂｐ９０〜１２０℃)から]得た。
【化６４】
2005531563.tif 000067
【０１４３】
(Ｓ)-Ｎ-[１-((ジメチルアミノ)カルボニル)エチル]-２,６-ジメチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｂｂ)
酸１８ｄから、４５分の還流時間で調製した。チオニル・クロリドを取り除いた残渣に、ジクロロメタン中のトリエチルアミン(２.２ｍｏｌ等量)を添加し、次にジクロロメタン中の(Ｓ)-２-アミノ-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロピオンアミド(１.１ｍｏｌ等量)を加えた。標準的な反応及び操作は、アミド(８８％)を黄色針状晶、ｍｐ２６８〜２７４℃として、(アセトニトリルから)得た。
【化６５】
2005531563.tif 000068
【化６６】
2005531563.tif 000069
塩酸塩は、ｍｐ２７７〜２８０℃を有した(エタノール由来、黄色針状晶であった)。
【０１４４】
(Ｓ)-Ｎ-[２-(ｌ-ジメチルアミノ)プロピル]-２,６-ジメチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｃｃ)
酸１８ｄから、４５分の還流時間で調製した。ジクロロメタン中の残渣であって、チオニルクロリドを取り除いた残渣の懸濁液に、ジクロロメタン中の(Ｓ)-Ｎ',Ｎ'-ジメチルプロパン-１,２-ジアミン・ヒドロクロリド(２.２ｍｏｌ等量)及びトリエチルアミン(２.２ｍｏｌ等量)溶液を加えた。標準の反応及び操作は、アミド(３８％)を、淡茶色固体、ｍｐ２０５-２０９℃として(アセとニトリルから)得た。
【化６７】
2005531563.tif 000070
塩酸塩は、ｍｐ２５１〜２５４℃、針状晶形成後＞２００℃(マスタード色粉末、アセトニトリル由来)を有した。
【０１４５】
Ｎ-[(２-ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド過塩素酸塩  (２０ｃ)
１８ｃのアンモニウム塩から調製し、そして粗製物形態で、黄色固体(６９％)として得た。過塩素酸塩をエタノール中で調製し、湿メタノールから再結晶化し、そして茶色固体、ｍｐ２１８〜２１９℃(爆発性分解物＞２５０℃)として得た。
【化６８】
2005531563.tif 000071
【０１４６】
実施例６  Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-エチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]-ナフチリジン-４-カルボキサミド(２０ｅ)の調製 
スキーム２ｄに従ったアミド形成の一般的方法Ｂの例である。
１,４ジオキサン(１５ｍｌ)中の酸１８ｅ(０.２３ｇ,０.８１ｍｍｏｌ)と１,１'-カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)(０.６６ｇ,４.０７ｍｍｏｌ)との混合液を、還流下で、２４時間熱し、その間に溶解が起こった。溶媒を減圧下で取り除いて、そして残渣に対して、ジクロロメタン(２５ｍｌ)中のＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(１ｍｌ)を加えた。溶液を１６時間室温で攪拌した。多くのジクロロメタンを添加し、そして溶液を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し(×１)、そして水で洗浄した(×３)。有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で取り除いて、アミド２０ｅを、鮮黄色(０.２６ｇ、９１％)、ｍｐ１５７〜１５８℃として、(アセトニトリルから)得た。
【化６９】
2005531563.tif 000072
【化７０】
2005531563.tif 000073
【０１４７】
以下の化合物を、同様の方式に於いて調製した。
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-２-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｇ)
酸１８ｇから調製し、そして黄色固体(８３％)、ｍｐ２２７〜２３０℃として、(アセトニトリルから)得た。
【化７１】
2005531563.tif 000074
【０１４８】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(エトキシカルボニルメチル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]-ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｉ) 
酸１８ｉから、４８時間の還流時間並びに２４時間後における等量のＣＤＩの再充填で調製し、そして黄色固体、ｍｐ２１４〜２１５℃として(アセトニトリルから)得た。
【化７２】
2005531563.tif 000075
【０１４９】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(４-ボロノフェニル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｐ)
酸１８ｐから窒素気中で、４８時間の還流時間、並びに２４時間後に等量のＣＤＩの再充填で調製した。アンモニア飽和反応が完了したとき、揮発性物質を、減圧下で過熱して取り除き(〜０.３ｍｍＨｇ、１００℃、２０分)、そして残渣のＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミンを、トルエンとの共沸蒸留により取り除いた(×３)。残渣を次に、トルエン中で沸騰させ、熱いうちに、茶色オイルからデカンテーションした。トルエンを、減圧下で取り除き、そして残渣をアセトニトリルから再結晶化して、中間体Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-２-[４-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)フェニル]１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミドを黄色固体(７４％)、ｍｐ１３９〜１４１℃として得た。
【化７３】
2005531563.tif 000076
【化７４】
2005531563.tif 000077
【０１５０】
水(５ｍｌ)をメタノール(５ｍｌ)中の該化合物(０.１２ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の溶液に加え、そして全量を還流下で３０分間熱した。減圧下で体積を約２ｍｌまで減じ、水を加え、そして固体をろ過し、水で洗浄して、そしてエタノールからの再結晶により、ホウ酸２０ｐを、黄色固体(０.０５ｇ、４９％)、ｍｐ２４２-２４４℃として与えた。
【化７５】
2005531563.tif 000078
【０１５１】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(３,４-ジメトキシベンジル)-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｒ)
酸１８ｒから４８時間の還流時間、並びに２４時間後に等量のＣＤＩの再充填で調製し、そして黄色固体(８５％)、ｍｐ２１３〜２１４℃として(アセトニトリル)から獲得した。
【化７６】
2005531563.tif 000079
【０１５２】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｓ) 
酸１８ｓから４８時間の還流時間並びに２４時間後に等量ＣＤＩの再充填で調製し、そして黄色固体(８１％)、ｍｐ１１３〜１１４℃として(アセトニトリルから)得た。
【化７７】
2005531563.tif 000080
【化７８】
2005531563.tif 000081
【０１５３】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-２-(ピリジン-２-イル)メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]-ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｔ)
酸１８ｔから、４８時間の還流時間と２４時間後の等量のＣＤＩでの再充填で調製し、そして鮮黄色固体(７５％)、ｍｐ１８３〜１８４℃として(アセトニトリルから)得た。
【化７９】
2005531563.tif 000082
【０１５４】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-６-メチル-１-オキソ-２-[３-(２-オキソピロリジン-１-イル)ピロピル]-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]-ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｕ) 
酸１８ｕから、２４時間の還元時間で調製し、そして黄色固体(８９％)、ｍｐ１７０〜１７１℃として、(アセトニトリルから)得た。
【化８０】
2005531563.tif 000083
【化８１】
2005531563.tif 000084
【０１５５】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-７-メトキシ-２-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｗ) 
酸１８ｗから、９６時間の還流時間、及び４８時間後における等量のＣＤＩの再充填で調製し、そして黄色固体(８０％)、ｍｐ２１３〜２１５℃として(アセトニトリルから)得た。
【化８２】
2005531563.tif 000085
【０１５６】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[((２-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)カルボニルオキシ]エチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２１ａ)
酸１８ｈから、４８時間の還流時間で調製し、そして黄色固体(６３％)、ｍｐ７５〜７６℃として、(トルエンから)得た(×３)。
【化８３】
2005531563.tif 000086
【化８４】
2005531563.tif 000087
【０１５７】
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[Ｎ-(((２-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)-１Ｈ-インドール-３-イル]エチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２１ｂ)
酸１８ｖから、４８時間の還流時間、及び２４時間後の等量ＣＤＩでの再充填で調製し、そして黄色固体(６２％)、ｍｐ１８２〜１８５℃として、(アセトニトリルから)得た。
【化８５】
2005531563.tif 000088
【化８６】
2005531563.tif 000089
【０１５８】
実施例７  Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヒドロキシエチル-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]-ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｈ)の調製 
スキーム２ｅに従った４-カルボキサミド内の２置換基の加水分解性の修飾の例である。
エタノール(２５ｍｌ)中のカルバメート２１ａ(０.５５ｇ、１.４９ｍｍｏｌ)に、１０％水酸化ナトリウム(２０ｍｌ)を加え、そして全体を還流下で１時間熱し、次に氷上で冷却して、濃塩酸でｐＨ８に調節した。そして減圧下で蒸発させて、乾燥させた。残渣の固体をアセトニトリル中で沸騰させ、混合液を熱いうちにろ過し、そしてろ液を減圧下で乾燥させて、橙色固体(０.２６ｇ)を与えた。該固体を少量の温エタノール中で溶解し、そしてシリカのベッドに加えた。これを少量のエタノールで溶出させ、続いてエタノール/トリエチルアミン(２５：１)で溶出した。エタノール/トリエチルアミン溶出液を、減圧下で乾燥させた。残渣固体(０.１７ｇ)を、少量のクロロホルム中で溶解し、塩基性アルミナのベッドをとおしてろ過し、クロロホルムで洗浄し、続いてメタノールで溶出させた。メタノール溶出液を減圧下で乾燥するまで蒸発させて、黄色固体(０.１２ｇ)を与えた。該固体をジクロロメタンから、２回再結晶化して、アミド２０ｈを黄色固体(０.１０ｇ、２４％)、ｍｐ１７４〜１８０℃として与えた。
【化８７】
2005531563.tif 000090
【化８８】
2005531563.tif 000091
【０１５９】
クロロホルム洗浄からのろ液を減圧下で乾燥するまで蒸発させて、２-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-４-[(２-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチレン]-６-メチル-４Ｈ-ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-１,３-ジオン  (２２) を黄色固体(０.０４ｇ、９％)、ｍｐ２０２〜２０６℃として得た。
【化８９】
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【０１６０】
以下の修飾を、類似の方式に於いて行った(スキーム２ｆ)：
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-６-メチル-１-オキソ-１,２-ジヒドロベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン-４-カルボキサミド  (２０ｖ) 
エタノール(１０ｍｌ)中のビスアミド２１ｂ(０.５８ｇ、１.００mmol)熱溶液に、１０％水酸化ナトリウム(１０ｍｌ)を加え、そして全体を還流下で４０分間熱した。反応混合液を減圧下で次に乾燥するまで蒸発し、水を加え、そして固体をろ過し、そして水で洗浄して、２０ｖを金色固体(０.４２ｇ、９０％)、ｍｐ１０５〜１０７℃として(アセトニトリルから)得た。
【化９０】
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【０１６１】
実施例８  in vitroにおける抗腫瘍活性
表１において同定された化合物は、ＩＣ50値を計測することで、マウスｐ３８８白血病細胞、ルイス肺癌細胞(Lewis lung carcinoma cells(ＬＬＴＣ)、及びヒト・ジャーカット白血病細胞(Jurkat leukemia cells(ＪＬｃ))、そのアムサクリン及びドキソルビシン抵抗性誘導細胞(ＪＬA及びＪＬD)に対する増殖阻害性質を評価された。該誘導細胞は、以前に記載された通りに獲得されそして培養された(Finlay  et al., 1990; 1994)。増殖阻害アッセイは、以下の様にマイクロカルチャー・プレート(１５０μL/ウェル)中に細胞を培養することによりに行われた。
Ｐ３８８：    ４.５×１０3  細胞/ウェル；３日
ＬＬＴＣ：    １×１０3  細胞/ウェル；４日
ジャーカット細胞系列：    ３.７５×１０3細胞/ウェル；４日
細胞増殖は、[3Ｈ]-チミジン取り込みにより決定された(P３８８)(Marshall et al., 1992)か、又はスルホローダミン・アッセイ(Skehan et al., 1990)により決定された。独立したアッセイは、ドキソルビシン、エトポシド、カンプトテシン、及びＤＡＣＡを参照化合物として使用して、２回行った。結果を表２に要約する。
【０１６２】
【表２】
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【０１６３】
脚注
a  ＩＣ50；細胞数をコントロール培養の５０％に低減する薬剤濃度
b  ＪＬc(テキスト参照)に対するジャーカット細胞系列ＪＬA及びＪＬDのＩＣ50値
c  マウスＰ３８８白血病細胞
d  マウス・ルイス肺癌細胞
e  ヒト・ジャーカット白血病細胞
f  Ｒ＝ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2
g  ビス化合物、式IIの例
h  Ｒ＝(Ｓ)-ＣＨ(Ｍｅ)ＣＯＮＭｅ2
i  Ｒ＝(Ｓ)-ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2ＮＭｅ2
【０１６４】
ＪＬA細胞系列は、ＤＮＡインターカレット型のアムサクリン及び類似の薬剤に対して抵抗性である。なぜなら、トポII酵素のレベルが低減しているからである。ＪＬD細胞系列は、ドキソルビシンに抵抗性である。それは主にトポIIの変化されたレベルのためであるが、おそらく更なるメカニズムを介するだろう。親細胞系列の薬剤のＩＣ50値と、副系列のＩＣ50値との比率、つまり((ＩＣ50[ＪＬA]／ＩＣ50[ＪＬC]及び(ＩＣ50[ＪＬD]／ＩＣ50[ＪＬC])は、それゆえ細胞毒性のメカニズムの幾つかの指標を提供する。古典的トポII阻害剤、例えばアムサクリン、ドキソルビシン、及びエトポシドは、高い比(１０〜９０倍)を有し、一方トポＩ阻害剤、例えばカンプトテシン及びトポＩ/IIの混合阻害剤、例えばＤＡＣＡ(４)は、約２倍の比率を有する。約１.５〜２未満のこれらの比の値は、非トポII媒介性のメカニズムによる細胞毒性を示唆する。
【０１６５】
実施例９：  in vivoにおける抗腫瘍活性
化合物２０ｄは、Ｃ５７ＢＬ／６マウス中に皮下的に移植されたマウス大腸３８腫瘍(murine clolon 38 tumors)に対して評価された。該進行型大腸３８腫瘍モデルは、標準の臨床上トポII薬剤、並びに代謝拮抗剤及びアルキル化剤ではかなり難治性である。大腸３８腫瘍モデルを使用するin vivoモデルは、今日まで、臨床有用性の最も良い指標であると示されてきた(Goldin, A, 1980)。それゆえ、該モデルは、in vivo活性の良い試験を表す。
【０１６６】
大腸３８腫瘍は、(９０ｍｇ/ｋｇのペントバルビタールで麻酔される)Ｃ５７/ＢＬマウスの一方の脇腹に移植された１ｍｍ3のかけらから皮下的に成長した。腫瘍が、約４ｍｍの直径に達したとき(７〜８日)、マウスは、各群において同等の平均腫瘍体積を有するようにコントロールと薬剤処置群へと分けられた(５匹/群)。薬剤を蒸留水中の塩酸塩水溶液として投与し、そして０.０１ｍｌ/ｇ(体重)の体積で注射した。従来技術の化合物、ドキソルビシン、ダウノルビシン、アムサクリン、ミトキサントロン、ＤＡＣＡ、エトポシド、又はイリノテカンで処置されたマウスを、ポジティブ・コントロールとして使用した。マウスを密接してモニターし、腫瘍直径をキャリパーで週３回計測した。腫瘍体積を、０.５２×ａ2×ｂとして計算した。ここでａ及びｂは、短軸及び長軸であり、データーは、平均収容体積(ＳＥＭ) 対 処置後時間として片対数グラフにプロットされた。２０ｄでの結果は、図３において示され、そして表３にいて、全ての化合物について概要を述べた。増殖遅延は、腫瘍がその処置前体積の四倍の平均体積に達した時間として計算された。
【０１６７】
【表３】
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a  ｑ２ｄ×２＝２日おき×２；    ｑ４ｄ×３＝４日おき×３；
ｑ７ｄ×２＝７日おき×２；  ｓ.ｄ.＝一回投与
b  処置の開始後２０日において計測できる腫瘍を持たないマウスの数/全マウス数
c  毒性の証拠を提供しない最大投与量
【０１６８】
試験された従来技術の化合物の中で、ドキソルビシン、イリノテカン、及びＤＡＣＡのみが、大腸３８腫瘍の成長の有意な遅延をもたらし、そしてどれもが、長期間の生存をもたらさないということが、表３から明らかである。しかしながら、化合物２０ｄの一回投与量が、最低投与量を除く全てにおいて、少なくとも２０日で成長遅延をもたらした。この場合、治療されたマウスは、長期間生存し、処置終了の６０日後において、腫瘍が存在しなかった。理論的には、該期間は、一つの生存細胞が腫瘍を再形成するために充分長く、それゆえこれらのマウスは、充分に長い期間維持されたなら、確実に通常の寿命を有したであろう。
【０１６９】
実施例１０：  in vivoにおける抗腫瘍活性
化合物２０ｄは、ヒト・メラノーマ異種移植片に対して評価され、そして５.９ｍｇ/ｋｇ、７日間おいた２回の投与であたえられたとき、３０日の腫瘍成長遅延を示した。ＮＺＭ４メラノーマ細胞系列(Marshall et al., 1994)を培養して成長させ、そして１×１０7細胞を胸腺欠損(ヌード)マウスの片方の脇腹に皮下的に移植した。腫瘍が約６ｍｍの直径に達したとき(１５日)、マウスを、各群において同程度の平均腫瘍体積になるようにコントロール群と薬剤治療群とに分けた(マウス５匹/群)。薬剤を、蒸留水中の塩酸塩溶液として投与し、そして０.０１ｍｌ/ (体重)ｇの体積で注射した。マウスは密接にモニターされて、そして腫瘍直径をキャピラリーで週二回計測した。腫瘍体積を０.５２×a2×ｂとして計算した。ここで、ａ及びｂは腫瘍の短軸と長軸であり、データーは、片対数グラフに平均腫瘍体積(±ＳＥＭ) 対 処置後時間としてプロットされた。２０ｄの結果は、図４において示される。成長遅延は、腫瘍が未処置体積の三倍の平均体積に達する時間として計算された。
【０１７０】
考察
本発明の化合物が、動物及びヒト腫瘍細胞系列に対して細胞毒性活性を有し、そしてマウスにおける移植腫瘍に対して活性であるということを、これらの結果は示した。こうして、これらの化合物が抗癌剤として潜在的な有用性を有する。
【０１７１】
広く記載されたとき、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、特定の態様において示された本発明に対する多くの変化及び/又は改変が為されうるということが、当業者により認められるだろう。本態様は、それゆえ、全ての点において、例示的であり、制限的ではないということを考慮されるべきである。
【０１７２】
本明細書中で引用された参考文献は以下に記載され、それらは本明細書中に援用される。
【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
2005531563.tif 000098
【化９４】
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【化９５】
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【図面の簡単な説明】
【０１７３】
【図１】図１は、本明細書中で参照される従来技術の化合物１〜１５の構造を示す。
【図２Ａ】表１の化合物を調製する反応スキームを示す。すなわち、スキーム２ａ：４Ｈ-ピラノ[４,３-ｂ]キノリン-１,３-ジオンへの経路；  スキーム２ｂ：アミンとの反応。
【図２Ｂ】表１の化合物を調製する反応スキームを示す。すなわち、スキーム２ｃ： ３,４ジメトキシアニリンとの反応；  スキーム２ｄ：カルボキサミドの製法。
【図２Ｃ】表１の化合物を調製する反応スキームを示す。すなわちスキーム２ｅ及び２ｆ-中間体ビス・アミドの製法及びそのモノ・アミドへの加水分解。
【図３】図３は、コントロールのマウスに移植された大腸３８腫瘍の成長(●)と２０ｄの投与(８.９ｍｇ／ｋｇ；○)(３.９ｍｇ／ｋｇ；△)を一回受けたマウスにおける腫瘍成長との比較を示すグラフである。
【図４】図４は、コントロールマウスにおいて皮下に移植されたＮＺＭ４メラノーマ細胞系列の成長(●)と２０ｄを７日離れた２回の投与(５．９ｍｇ/ｋｇ)で受けたマウスにおける腫瘍成長(△)との比較を示すグラフである。
【図１】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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