(57)【要約】式Ｂ−Ｃ−Ａ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ1の化合物、ただし式中Ａは構造ｉ、iiまたはiii：式（Ｉ）、（II）、（III）であり、Ｃは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、そして、Ｂは特定の環状部分であるか、またはＣおよびＢは一緒になって複素２環部分である化合物は、抗細菌剤として有用である。  【化１】2005524660.tif 000197
2005524660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005524660.tif 000147
［式中、
Ａは下記構造ｉ、iiまたはiii：
【化２】
2005524660.tif 000148
であり；
Ｃはアリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＲ2１〜３個で置換されており；
Ｂはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ｈｅｔおよび置換ｈｅｔから選択されるか、または、Ｂおよび存在する場合はＲ2１個はＢおよびＲ2１個が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは場合により置換ｈｅｔであるが、
ただし、
ＣがＲ2で場合により置換されたフェニルである場合は、そのＢは下記式：
【化３】
2005524660.tif 000149
ではなく、ここで、
Ｑは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−(ＣＨ2フェニル)−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−(ＣＨ2ベンジル)−ＮＲ3Ｒ3および下記式：
【化４】
2005524660.tif 000150
から選択され；
Ｒ1はＨ、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、置換アルキル、置換アルコキシおよび置換アルケニルから選択され；
各Ｒ2は独立してＨ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換アルキルから選択され；そして、
各Ｒ3は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
下記式II：
【化５】
2005524660.tif 000151
［式中、
Ａは下記構造ｉ、iiまたはiii：
【化６】
2005524660.tif 000152
であり；
Ｂはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ｈｅｔおよび置換ｈｅｔから選択されるか、または、ＢおよびＲ2１個はＢおよびＲ2１個が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは場合により置換ｈｅｔであるが、
ただし、
Ｂは下記式：
【化７】
2005524660.tif 000153
ではなく、ここで、
Ｑは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−(ＣＨ2フェニル)−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−(ＣＨ2ベンジル)−ＮＲ3Ｒ3および下記式：
【化８】
2005524660.tif 000154
から選択され；
Ｒ1はＨ、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、置換アルキル、置換アルコキシおよび置換アルケニルから選択され；
各Ｒ2は独立してＨ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換アルキルから選択され；そして、
各Ｒ3は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される］
の化合物または製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
各Ｒ2は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から選択される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
構造Ａが下記式：
【化９】
2005524660.tif 000155
である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
構造Ａが下記式：
【化１０】
2005524660.tif 000156
である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
構造Ａが下記式：
【化１１】
2005524660.tif 000157
である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ2-4アルケニルであり、該アルキル、アルコキシおよびアルケニルは各々場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮで置換されている請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨまたはメトキシである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｂがｈｅｔまたは置換ｈｅｔである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂがモルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルであり、該モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルの各々は場合により＝Ｏ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＣ1-4アルキルおよびハロから選択される基１〜４個で置換されている請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂがｈｅｔまたは置換ｈｅｔである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂがモルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルであり、該モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルの各々は場合により＝Ｏ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＣ1-4アルキルおよびハロから選択される基１〜４個で置換されている請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが以下：
【化１２】
2005524660.tif 000158
から選択される請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが以下：
【化１３】
2005524660.tif 000159
から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2１個が水素であり、他のＲ2がＦである請求項２記載の化合物。
【請求項１６】
両方の置換基Ｒ2がＦである請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2１個およびＢが一緒になってｈｅｔを形成する請求項２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2およびＢが−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｑ50)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｑ50)−、−Ｎ(Ｑ50)−ＨＣＱ50−ＣＨ2−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｏ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ2−Ｏ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｓ)−ＣＨ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＱ50−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＱ50−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＱ50はＨまたは場合により＝Ｏもしくは−ＯＨ１〜３個で置換されたＣ1-4アルキルである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ50がメチル、イソプロピル、エチル、ホルミル、アセチルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2ＯＨである請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
下記式III：
【化１４】
2005524660.tif 000160
［式中、
Ａは下記構造ｉ、iiまたはiii：
【化１５】
2005524660.tif 000161
であり；
Ｂは、
【化１６】
2005524660.tif 000162
ｌ）ＸおよびＹで場合により置換されているジアジニル基、
ｍ）ＸおよびＹで場合により置換されているトリアジニル基、
ｎ）ＸおよびＹで場合により置換されているキノリニル基、
ｏ）ＸおよびＹで場合により置換されているキノキサリニル基、
ｐ）ＸおよびＹで場合により置換されているナフチリジニル基、
【化１７】
2005524660.tif 000163
【化１８】
2005524660.tif 000164
【化１９】
2005524660.tif 000165
であるか、または、
ＢおよびＲ2１個は一緒になって下記：
【化２０】
2005524660.tif 000166
を形成し；
Ａ1は、
ａ）Ｈ−、または
ｂ）ＣＨ3であり；
Ａ2は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＨＯ−、
ｃ）ＣＨ3−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−、
ｅ）Ｒ102Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｆ）Ｒ103Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｇ）(Ｃ1−Ｃ2)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｈ）ＨＯ−ＣＨ2−、
ｉ）ＣＨ3Ｏ−ＮＨ−、
ｊ）(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−Ｏ2Ｃ−、
ｋ）ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ）ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、
【化２１】
2005524660.tif 000167
であるか；
Ａ1とＡ2は一緒になって
【化２２】
2005524660.tif 000168
となり；
Ａ3はいずれかの５〜１０員のアリール環または芳香族ｈｅｔを示し、ｈｅｔはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子１〜４個を有し；
Ｂ1は、
ａ）−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−、または、
ｂ）−Ｃ(Ｈ)＝Ｎ−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−であり；
Ｄ1は、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、または、
ｃ）−Ｎ(Ｒ304)−であり；
Ｅは、
ａ）ＮＲ39、
ｂ）−Ｓ(＝Ｏ)i、
ｃ）Ｏ、または、
ｄ）−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ315)であり；
Ｆ1は、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、
ｃ）ＮＨ、
ｄ）Ｎ−ＯＨ、
ｅ）Ｎ−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、または、
ｆ）Ｎ−ＯＣ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｋ1は、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、または、
ｃ）−ＮＲ305−であり；
Ｍは、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-8アルキル、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ）−(ＣＨ2)mＯＲ13、または、
ｅ）−(ＣＨ2)hＮＲ21Ｒ22であり；
Ｔ1は、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−ＮＲ306−、
ｃ）−Ｓ−、または、
ｄ）−ＳＯ2−であり；
Ｖは、
ａ）Ｏ、
ｂ）ＣＨ2、または、
ｃ）ＮＲ87であり；
Ｗは、
ａ）ＣＨ、または、
ｂ）Ｎであり；
Ｗ1は、
ａ）−ＮＨ−、
ｂ）Ｏ、または、
ｃ）Ｓであり；
Ｘは、
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＮ、
ｃ）−ＯＲ27、
ｄ）ハロ、
ｅ）−ＮＯ2、
ｆ）テトラゾイル、
ｇ）−ＳＨ、
ｈ）−Ｓ(＝Ｏ)iＲ4、
ｉ）−ＳＣ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｊ）−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、
ｋ）−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ27Ｒ28、
ｌ）−Ｃ(＝ＮＲ29)Ｒ25、
ｍ）−Ｃ(Ｒ25)(Ｒ28)−ＯＲ13、
ｎ）−Ｃ(Ｒ25)(Ｒ28)−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ13、
ｏ）−Ｃ(Ｒ25)(ＯＲ13)−(ＣＨ2)h−ＮＲ27Ｒ28、
ｐ）−ＮＲ27Ｒ28、
ｑ）−Ｎ(Ｒ27)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｒ）−Ｎ(Ｒ27)−Ｓ(＝Ｏ)iＲ7、
ｓ）−Ｃ(ＯＲ14)(ＯＲ15)Ｒ28、
ｔ）−Ｃ(Ｒ25)(Ｒ16)−ＮＲ27Ｒ26、または、
ｕ）Ｃ1-8アルキル、ただし１個または１個より多くのハロ、ＯＨ、＝Ｏただしアル
ファ位以外、−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＮＲ27Ｒ28、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニルまたはＣ3-8シクロアルキルで置換されているものであり；
Ｙは、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｅ）Ｃ1-3アルキル、または、
ｆ）ＮＯ2であり；
Ｚは、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、または、
ｃ）ＮＭであり；
Ｚ1は、
ａ）−ＣＨ2−、
ｂ）−ＣＨ(Ｒ104)−ＣＨ2−、
ｃ）−Ｃ(Ｏ)−、または、
ｄ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｚ2は、
ａ）−Ｓ(Ｏ)i−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−Ｎ(Ｒ107)−、または、
ｄ）−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ315)−であり；
Ｚ3は、
ａ）−Ｓ(Ｏ)i−、または、
ｂ）−Ｏ−であり；
Ｚ4は、
ａ）−Ｓ(＝Ｏ)i−、または、
ｂ）−ＮＲ303−であり；
Ｚ5は、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−ＮＨ−、
ｃ）−ＣＨ2−、または、
ｄ）−Ｓ(＝Ｏ)i−であり；
Ｚ6は、
ａ）−Ｓ(＝Ｏ)i、
ｂ）−Ｓ(＝ＮＲ315)、または、
ｃ）−Ｓ(＝ＮＲ315)(＝Ｏ)であり；
Ｚ7は、
ａ）Ｎ、
ｂ）ＣＲ110、
ｃ）ＣＲ115、または、
ｄ）ＣＲ116であり；
Ｚ8は、
ａ）Ｏ、または、
ｂ）Ｓであり；
Ｒ1は、
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＯＨ、
ｃ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−Ｃ
Ｎ、アリール、ｈｅｔ、アルコキシ、置換アリールまたは置換ｈｅｔで置換されているもの、
ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、置換アリールまたは置換ｈｅｔで置換されているもの、
ｅ）Ｃ2-6アルケニル、ただし場合によりアリール、ｈｅｔ、置換アリールまたは置換ｈｅｔで置換されているもの、
ｆ）−ＮＨ2、または、
ｇ）Ｃ3-5シクロアルキルであり；
Ｒ2は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-2アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロで置換されているもの、
ｃ）−ＮＨ2、
ｄ）−ＮＯ2、
ｅ）−ＣＮ、または、
ｆ）ハロであり；
Ｒ4は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ11または−ＣＯ2Ｒ13で置換されたもの、
ｂ）Ｃ2-4アルケニル、
ｃ）−ＮＲ16Ｒ18、
ｄ）−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｅ）−ＮＲ20Ｃ(＝Ｏ)Ｒ7、
ｆ）−Ｎ(Ｒ17)2、
ｇ）−ＮＲ16Ｒ17、または、
ｈ）−ＮＲ17Ｒ20であり；
Ｒ5およびＲ6は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｃ1-2アルキルであるか、または、
ｂ）Ｒ5とＲ6は一緒になって−(ＣＨ2)k−となり；
Ｒ7は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロで置換されたものであり；
Ｒ10およびＲ11は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ13は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｃ1-4アルキルであるか、または、
ｂ）Ｒ14とＲ15は一緒になって−(ＣＨ2)l−となり；
Ｒ16は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ17は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ18は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）Ｃ2-4アルケニル、
ｄ）Ｃ3-4シクロアルキル、
ｅ）−ＯＲ13、または、
ｆ）−ＮＲ21Ｒ22であり；
Ｒ20は生理学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムであり；
Ｒ21およびＲ22は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキルであるか、または、
ｃ）Ｒ21とＲ22は一緒になって−(ＣＨ2)m−となり；
Ｒ25は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-8アルキル、ただし場合により、１個または１個より多くのハロ、Ｃ3-8シクロアルキル、１個または１個より多くの−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＯＲ13もしくはＯＣ(＝Ｏ)Ｒ13で置換されたＣ1-4アルキル、ＮＲ27Ｒ28で置換されたもの、または、
ｃ）Ｃ2-5アルケニル、ただし場合により−Ｃ(Ｏ)ＨまたはＣＯ2Ｒ13で置換されたものであり；
Ｒ26は、
ａ）Ｒ28、または、
ｂ）−ＮＲ27Ｒ28であり；
Ｒ27およびＲ28は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-8アルキル、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ）−(ＣＨ2)mＯＲ13、
ｅ）−(ＣＨ2)h−ＮＲ21Ｒ22であるか、または、
ｆ）Ｒ27とＲ28は一緒になって−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)hＣＨ(ＣＯＲ7)−または−(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ2)2(Ｒ7)であり；
Ｒ29は、
ａ）−ＮＲ27Ｒ28、
ｂ）−ＯＲ27、または、
ｃ）−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ28であり；
Ｒ30は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、−ＯＲ31、−ＮＨＲ31、−Ｎ(Ｒ31)2または−Ｓ(Ｏ)iＲ31であり；
Ｒ31は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、
ｂ）−Ｃ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｃ）−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、
ｄ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、
ｅ）−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ1-4アルキル、または、
ｆ）−ＳＯ2Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ38は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｄ）ハロであり；
Ｒ39は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのＯＨ、ハロ、または−ＣＮで置換されているもの、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、
ｄ）−ＣＯ2Ｒ40、
ｅ）−ＣＯＲ41、
ｆ）−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ2)q−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ40、
ｇ）−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、
ｈ）−Ｓ(＝Ｏ)2−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｉ）−(Ｃ＝Ｏ)j−Ｈｅｔであり；
Ｒ40は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのＯＨ、ハロ、または−ＣＮで置換されているもの、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｄ）−(ＣＨ2)q−ＯＲ42であり；
Ｒ41は、
ａ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのＯＨ、ハロ、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、−ＯＰ(ＯＨ)2または−ＣＮで置換されているもの、
ｂ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｃ）−(ＣＨ2)q−ＯＲ42であり；
Ｒ42は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｃ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ49およびＲ50は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）Ｃ5-6シクロアルキルであるか、または、
ｄ）Ｒ49とＲ50は窒素原子と一緒になって５、６員の飽和複素環部分となり、これは場合により更に別のＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、そしてここで場合により、その更に別の窒素原子上も含めて、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで置換されていることができ；
Ｒ51は、
ａ）カルボキシル、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＣＮ、
ｄ）メルカプト、
ｅ）ホルミル、
ｆ）ＣＦ3、
ｇ）−ＮＯ2、
ｈ）Ｃ1-6アルコキシ、
ｉ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｊ）Ｃ1-6アルキルチオ、
ｋ）Ｃ1-6アシル、
ｌ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合によりＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシルまたは−ＮＲ49Ｒ50で置換されているもの、
ｍ）フェニル、
ｎ）−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ52Ｒ53、
ｏ）−ＮＲ49Ｒ50、
ｐ）−Ｎ(Ｒ52)(−ＳＯ2Ｒ54)、
ｑ）−ＳＯ2−ＮＲ52Ｒ53、または、
ｒ）−Ｓ(＝Ｏ)jＲ54であり；
Ｒ52およびＲ53は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、または、
ｃ）フェニルであり；
Ｒ54は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｂ）フェニル、ただし場合によりＣ1-4アルキルで置換されたものであり；
Ｒ73およびＲ74は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）カルボキシル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＣＮ、
ｅ）メルカプト、
ｆ）ホルミル、
ｇ）ＣＦ3、
ｈ）−ＮＯ2、
ｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
ｊ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｋ）Ｃ1-6アルキルチオ、
ｌ）Ｃ1-6アシル、
ｍ）−ＮＲ78Ｒ79、
ｎ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合によりＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシル、−ＮＲ78Ｒ79、−Ｎ(フェニル)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)(ＯＣＨ2ＣＨ3)または−Ｏ−フェニル−［パラ−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ3］で置換されたもの、
ｏ）Ｃ2-8アルケニルフェニル、ただし場合によりＲ51で置換されたもの、
ｐ）フェニル、ただし場合によりＲ51で置換されたもの、または、
ｑ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有し、場合によりＲ51で置換されている５または６員の飽和または不飽和の複素環部分であり；
Ｒ78およびＲ79は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）フェニルであるか、または、
ｄ）Ｒ78とＲ79は窒素原子と一緒になって５、６員の飽和複素環部分となり、これは場合により更に別のＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、そしてここで場合により、その更に別の窒素原子上も含めて、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで置換されていることができ；
Ｒ80は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ホルミル、
ｃ）カルボキシル、
ｄ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｅ）Ｃ1-8アルキル、
ｆ）Ｃ2-8アルケニル、
ただしここで、置換基（ｅ）および（ｆ）は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ
、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオもしくはＣ1-6アルコキシカルボニルまたは場合によりハロで置換されたフェニルで置換されていることができ、
ｇ）炭素原子６〜１０個を有する芳香族部分、ただし場合によりカルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されているもの、
ｈ）−ＮＲ81Ｒ82、
ｉ）−ＯＲ90、
ｊ）−Ｓ(＝Ｏ)i−Ｒ91、または
ｋ）−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ92)(Ｒ93)であり；
Ｒ81およびＲ82は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル、
ｃ）フェニル、
ｄ）Ｃ1-6アシル、
ｅ）Ｃ1-8アルキル、ただし場合によりＯＨ、ＯＨで置換されていることのできるＣ1-6アルコキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有する５または６員の芳香族複素環部分、ＯＨ、ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＲ83Ｒ84または下記式：
【化２３】
2005524660.tif 000169
で場合により置換されたフェニルで置換されたもの、
【化２４】
2005524660.tif 000170
であり；
Ｒ83およびＲ84は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、または
ｂ）Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ85は、
ａ）ＯＨ、
ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、または、
ｃ）−ＮＲ88Ｒ89であり；
Ｒ86は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）Ｃ1-7アルキル、ただし場合によりインドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリル、メチルチオ、アミノ、場合によりＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈまたは−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2で置換されたフェニルで置換されたものであり；
Ｒ87は、
ａ）Ｈ、
ｂ）フェニル、または、
ｃ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合によりＯＨで置換されたものであり；
Ｒ88およびＲ89は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-5アルキル、
ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、または、
ｄ）フェニルであり；
Ｒ90は、
ａ）Ｃ1-8アルキル、ただし、場合によりＣ1-6アルコキシまたはＣ1-6ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、６員の芳香族の場合によりベンゾ縮合した複素環部分であって窒素原子１〜３個を有し、これも−ＮＯ2、ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシまたはＣ1-5アシルで置換されていることができるもので置換されているもの、
【化２５】
2005524660.tif 000171
ｃ）フェニル、または、
ｄ）ピリジルであり；
Ｒ91は、
ａ）Ｃ1-16アルキル、
ｂ）Ｃ2-16アルケニル、
ただしここで、置換基（ａ）および（ｂ）は場合によりＣ1-6アルコキシカルボニル、またはＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有する５、６、７員の芳香族複素環部分で置換されていることができ、
ｃ）炭素原子６〜１０個を有するアリール、または、
ｄ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有する５、６、７員の芳香族複素環部分、ここで置換基（ｃ）および（ｄ）は場合によりカルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていることができ；
Ｒ92およびＲ93は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）フェニル、
ｃ）Ｃ1-6アルキル、または、
ｄ）ベンジルであり；
Ｒ102は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3−、
ｃ）フェニル−ＣＨ2−、または、
ｄ）ＣＨ3Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ103は、
ａ）(Ｃ1−Ｃ3)アルキル、または、
ｂ）フェニルであり；
Ｒ104は、
ａ）Ｈ−、または、
ｂ）ＨＯ−であり；
Ｒ106は、
ａ）ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｃｌ2ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、
ｄ）ＨＯＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｅ）ＣＨ3ＳＯ2−、
【化２６】
2005524660.tif 000172
ｇ）Ｆ2ＣＨＣ(Ｏ)−、
【化２７】
2005524660.tif 000173
ｉ）Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｈ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
【化２８】
2005524660.tif 000174
ｌ）ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｍ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｏ）Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｓ)−、または、
ｐ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2で置換されたものであり；
Ｒ107は、
ａ）Ｒ102Ｏ−Ｃ(Ｒ110)(Ｒ111)−Ｃ(Ｏ)−、
ｂ）Ｒ103Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
ｃ）Ｒ108−Ｃ(Ｏ)−、
【化２９】
2005524660.tif 000175
ｆ）Ｈ3Ｃ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−、
ｇ）Ｒ109−ＳＯ2−、
【化３０】
2005524660.tif 000176
ｉ）ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｊ）Ｒ116−(ＣＨ2)2−、
ｋ）Ｒ113−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、
ｌ）(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、
ｍ）ＮＣ−ＣＨ2−、
ｎ）Ｆ2−ＣＨ−ＣＨ2−、または、
ｏ）Ｒ150Ｒ151ＮＳＯ2であり；
Ｒ108は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｃ）アリール−(ＣＨ2)n、
ｄ）ＣｌＨ2Ｃ−、
ｅ）Ｃｌ2ＨＣ−、
ｆ）ＦＨ2Ｃ−、
ｇ）Ｆ2ＨＣ−、
ｈ）(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル、または、
ｉ）ＣＮＣＨ2−であり；
Ｒ109は、
ａ）(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、
ｂ）−ＣＨ2Ｃｌ、
ｃ）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、
ｄ）アリール、または、
ｅ）−ＣＨ2ＣＮであり；
Ｒ110およびＲ111は独立して、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3−であるか；または、
Ｒ112は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、または、
ｃ）ＨＯＣＨ2−であり；
Ｒ113は、
ａ）ＣＨ3−、
ｂ）ＨＯＣＨ2−、
ｃ）(ＣＨ3)2Ｎ−フェニル、または、
ｄ）(ＣＨ3)2Ｎ−ＣＨ2−であり；
Ｒ114は、
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−、
ｃ）Ｈ2Ｎ−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｅ）ＣＨ3−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｆ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
ｇ）ＨＯ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、
ｈ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、または、
ｊ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；
Ｒ115は、
ａ）Ｈ−、または、
ｂ）Ｃｌであり；
Ｒ116は、
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−、または、
ｃ）Ｆであり；
Ｒ150およびＲ151は各々独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または、
ｃ）Ｒ150およびＲ151は、Ｒ150およびＲ151が結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子３〜６個を有する単環の複素環を形成し；
Ｒ300、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305およびＲ306の各々は独立して下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル、ただし場合により＝Ｏで置換されたもの、
ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
ｄ）Ｃ1-10アルキル、ただし場合によりＲ310１個または１個より多くで置換されたもの、
ｅ）Ｃ2-10アルケニル、ただし場合によりＲ310１個または１個より多くで置換されたもの、
ｆ）ベンジルオキシカルボニル、
ｇ）アリール、
ｈ）ｈｅｔ、
ｉ）−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｊ）−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ311Ｒ312、
ｋ）−(Ｏ)iＳＲ311、
ｌ）−Ｃ(Ｏ)−Ｒ310、
ｍ）−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ311Ｒ312、
ｎ）−Ｃ(Ｏ)−Ｈ、または、
ｏ）−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-4アルキル、ただし場合によりＲ310１個または１個より多くで置換されたもの、
から選択され；
Ｒ310は、
ａ）−ＣＮ、
ｂ）−Ｎ3、
ｃ）−ＣＦ3、
ｄ）ピリジル、
ｅ）ハロ、
ｆ）−ＯＨ、
ｇ）−Ｏ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｈ）−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、
ｉ）−ＳＨ、
ｊ）−ＮＨ2であり；
Ｒ311およびＲ312は各々独立して、下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）フェニル、
から選択されるか、または、
ｄ）Ｒ311およびＲ312はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により環内にＯ、ＳまたはＮ原子１個または１個より多くを有する５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環は場合によりＣ1-3アルキルで置換されており；
Ｒ315は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合によりハロ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノまたはＣ1-8ジアルキルアミノで置換されているもの、
ｃ）アリール−Ｓ(Ｏ)2−、
ｄ）Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｅ）Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、
ｆ）Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ320、
ｇ）Ｃ(＝Ｓ)ＮＨＲ320、
ｈ）−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、
ｉ）−Ｓ(Ｏ)iＣ1-4アルキル、
ｊ）Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、または、
ｋ）Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ320は独立して、下記：
ａ）Ｈ、または、
ｂ）置換アルキル、
から選択され；
Ｒ325、Ｒ326、Ｒ327およびＲ328の各々は独立して、下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、
ｃ）置換アルキル、
ｄ）ハロ
から選択されるか、または、
ｅ）Ｒ325とＲ326、または、Ｒ327とＲ328は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであるか、または、
ｆ）Ｒ325またはＲ326の一方およびＲ303は、Ｚ4が−Ｎ(Ｒ303)−である場合は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子１個または１個より多くを含む５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ330は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）アルキル、または、
ｃ）置換アルキルであり；
Ｒ331は、
ａ）Ｒ332、
ｂ）Ｃｌ、
ｃ）ＮＨ2、
ｄ）ＯＨ、
ｅ）ＮＨＣ1−Ｃ4アルキル、または、
ｆ）Ｒ315であり；
Ｒ332は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｄ）ＳＣ1−Ｃ4アルキル、または、
ｅ）ＮＨＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ333は、
ａ）Ｆ、または、
ｂ）Ｒ332であり；
Ｒ500およびＲ503は各々独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
（ｅ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ511、または、
（ｆ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541であり；
Ｒ501およびＲ502は各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、
（ｅ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
（ｆ）−Ｏ−(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
（ｇ）−ＮＲ542Ｒ552、
（ｈ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ542Ｒ552、
（ｉ）−(ＣＨ2)i−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541であるか、または、
Ｒ501とＲ502は一緒になって、
（ｊ）＝Ｏ、
（ｋ）＝ＮＲ543、
（ｌ）＝Ｓ、
（ｍ）＝ＣＲ544Ｒ554、または、
（ｎ）窒素原子、酸素原子およびイオウ原子よりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する不飽和または飽和の５または６員の複素環を形成し；
Ｒ511およびＲ512は各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ541は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−(ＣＨ2)m−ＯＨ、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、または、
（ｅ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ511であり；
Ｒ542およびＲ552は各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−(ＣＨ2)i−ＯＨ、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、
（ｅ）−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ511Ｒ512、
（ｆ）−(ＣＨ2)q−フェニルであるか、または、
Ｒ542とＲ552は一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し、これらの各々はＣ1−Ｃ8アルキルまたは−(ＣＨ2)i−ＯＨで置換されていてよく；
Ｒ543は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＯＲ551、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
（ｅ）−(ＣＨ2)q−フェニル、
（ｆ）−ＮＲ542Ｒ552、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2、または、
（ｈ）［１,２,４］トリアゾール−４−イルであり；
Ｒ544およびＲ554は各々独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｃ）−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、または、
（ｄ）−(ＣＨ2)q−フェニルであり；
Ｒ551は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｃ）ハロ１〜３個で置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ511、
（ｅ）−(ＣＨ2)i−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ541、または、
（ｆ）−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ2)i−ＯＲ544であり；
Ｒ600は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ）ｈｅｔ、
ｄ）(ＣＨ2)bＣ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｅ）(ＣＨ2)bＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、または、
ｆ）アリールであり；
Ｒ601およびＲ602は各々独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ）ｈｅｔ、
ｄ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｅ）アリール、
ｆ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｇ）Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキルであるか、または、
ｈ）Ｒ601とＲ602はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
Ｒ700、Ｒ701、Ｒ702、Ｒ703、Ｒ704およびＲ705の各々は独立して下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１〜３個のハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨで置換されたもの、
ｃ）Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、
ｄ）−ＣＮ、
ｅ）アリール、
ｆ）置換アリール、
ｇ）ｈｅｔ、
ｈ）置換ｈｅｔ、
ｉ）Ｃ(Ｏ)ＯＨ、
ｊ）Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-4アルキルであるか、または、
ｋ）Ｒ700とＲ701は＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または、
ｌ）Ｒ702とＲ703は＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または、
ｍ）Ｒ704とＲ705は＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ｈは１、２または３であり；
ｉは０、１または２であり；
ｊは０または１であり；
ｋは３、４または５であり；
ｌは２または３であり；
ｍは２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であるが；ただし、ｎおよびｐは一緒になって１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；そして、
ｗは０、１、２または３である］
の化合物または製薬上許容しうるその塩。
【請求項２１】
各Ｒ2が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ａの構造が
【化３１】
2005524660.tif 000177
である請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ａの構造が
【化３２】
2005524660.tif 000178
である請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1がＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ2-4アルケニルであり、該アルキルおよびアルコキシは各々場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮで置換されている請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1がＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨまたはメトキシである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが
【化３３】
2005524660.tif 000179
である請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが
【化３４】
2005524660.tif 000180
から選択される請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂが
【化３５】
2005524660.tif 000181
である請求項２０記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂが
【化３６】
2005524660.tif 000182
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂが
【化３７】
2005524660.tif 000183
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３１】
Ｂが
【化３８】
2005524660.tif 000184
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｂが
【化３９】
2005524660.tif 000185
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｂが
【化４０】
2005524660.tif 000186
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３４】
Ｂが
【化４１】
2005524660.tif 000187
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３５】
Ｂが
【化４２】
2005524660.tif 000188
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３６】
Ｂが
【化４３】
2005524660.tif 000189
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３７】
Ｂが
【化４４】
2005524660.tif 000190
である請求項２０記載の化合物。
【請求項３８】
ＢおよびＲ2１個が
【化４５】
2005524660.tif 000191
を形成する請求項２０記載の化合物。
【請求項３９】
ＢおよびＲ2１個が−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ300)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ300)−、−Ｎ(Ｒ106)−ＨＣＲ30−ＣＨ2−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−Ｏ−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−Ｓ−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｓ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−Ｓ−、−ＮＲ300−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ327Ｒ328)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ107−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＲ107−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＢおよびＲ2１個が
【化４６】
2005524660.tif 000192
を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｄ1がＳである請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｄ1がＯである請求項４０記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ300がＣ1-4アルキルである請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ300がメチル、エチルまたはイソプロピルである請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＢおよびＲ2１個が
【化４７】
2005524660.tif 000193
を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４６】
ＢおよびＲ2１個が
【化４８】
2005524660.tif 000194
を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４７】
ＢおよびＲ2１個が
【化４９】
2005524660.tif 000195
を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４８】
ＢおよびＲ2１個が
【化５０】
2005524660.tif 000196
を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ2１個が水素であり他のＲ2がＦである請求項２０記載の化合物。
【請求項５０】
両方の置換基Ｒ2がＦである請求項２０記載の化合物。
【請求項５１】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−アリル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシアミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−プロピル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項５２】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（４−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項５３】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項５４】
下記群：
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−３−［４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（シス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−１−（イミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（トランス−１−（イミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（トランス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；および
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項５５】
化合物（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド。
【請求項５６】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド
−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド；および、
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
から選択される化合物。
【請求項５７】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−エチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項５８】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項５９】
下記群：
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル」−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル」−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６０】
下記群：
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６１】
下記群：
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（４−メチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−
１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６２】
下記群：
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および
（５Ｒ）−３−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６３】
下記群：
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および
（５Ｒ）−３−［４−［３,４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６４】
下記群：
（５Ｒ）−３−（２−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［２−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［２−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６５】
下記群：
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
から選択される化合物。
【請求項６６】
哺乳類における微生物感染の治療方法であって、該哺乳類に請求項１または２０記載の化合物の有効量を投与することよりなる上記方法。
【請求項６７】
該化合物を医薬組成物中、経口、非経腸、経皮または局所的に哺乳類に投与する請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
該化合物を約０.１〜約１００mg／kg体重／日の用量で投与する請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
該化合物を約１〜約５０mg／kg体重／日の用量で投与する請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
請求項１記載の化合物または請求項２０記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なＮ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキシアミド、その誘導体、およびそれらの製造に関する。これらの化合物は強力な抗細菌活性を有している。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン抗細菌剤は、多剤耐性スタフィロコッカスおよびストレプトコッカスのようなグラム陽性の好気性細菌、バクテロイドおよびクロストリジウム種のような嫌気性の微生物、ならびにマイコバクテリウムαツベルクロシスおよびマイコバクテリウムαアビウムのような抗酸性の微生物を含む、多くのヒトおよび動物の病原体に対して強力な活性を有する抗微生物剤の新しい合成クラスである。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2005524660.tif 000003
［式中、
Ａは下記構造ｉ、iiまたはiii：
【化２】
2005524660.tif 000004
であり；
Ｃはアリールまたはヘテロアリールであって、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＲ2１〜３個で置換されており；
Ｂはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ｈｅｔおよび置換ｈｅｔから選択されるか、または、Ｂおよび存在する場合はＲ2１個はＢおよびＲ2１個が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは場合により置換ｈｅｔであるが；
ただし、
【０００４】
ＣがＲ2で場合により置換されたフェニルである場合は、そのＢは下記式：
【化３】
2005524660.tif 000005
ではなく、ここで、
Ｑは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−（ＣＨ2フェニル）−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−（ＣＨ2ベンジル）−ＮＲ3Ｒ3および下記式：
【０００５】
【化４】
2005524660.tif 000006
から選択され；
Ｒ1はＨ、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、置換アルキル、置換アルコキシおよび置換アルケニルから選択され；
各Ｒ2は独立してＨ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換アルキルから選択され；そして、
各Ｒ3は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される］の化合物または製薬上許容しうるその塩を提供する。
本発明のこの特徴の実施態様は以下の特徴の１つまたは１つより多くを含む。各Ｒ2は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃｎ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から選択される。
【０００６】
構造Ａは下記式：
【化５】
2005524660.tif 000007
のとおりである。Ｒ1はＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ2-4アルケニルであり、該アルキル、アルコキシおよびアルケニルは各々場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮで置換されている。Ｒ1はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨまたはメトキシである。Ｂはｈｅｔまたは置換ｈｅｔ、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルであり、該モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、チオモルホリニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、アゼチジニル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジニル、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル、テトラヒドロピリジル、５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジニル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジニルの各々は場合により＝Ｏ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、−ＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＣ1-4アルキルおよびハロから選択される基１〜４個で置換されている。
【０００７】
Ｂは以下：
【化６】
2005524660.tif 000008
から選択される。Ｒ2１個が水素であり他のＲ2はＦである。両方の置換基Ｒ2がＦである。Ｒ2１個およびＢが一緒になってｈｅｔを形成する。Ｒ2およびＢは−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ50）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｑ50）−、−Ｎ（Ｑ50）−ＨＣＱ50−ＣＨ2−、−ＮＱ50−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−、−ＮＱ50−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ2−Ｏ−、−ＮＱ50−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ2−Ｓ−、−ＮＱ50−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＱ50−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＱ50−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、ここでＱ50はＨまたは場合により＝Ｏもしくは−ＯＨ１〜３個で置換されたＣ1-4アルキルである。Ｑ50はメチル、イソプロピル、エチル、ホルミル、アセチルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨである。
【０００８】
別の特徴において、本発明は下記式II：
【化７】
2005524660.tif 000009
［式中、
Ａは下記構造ｉ、iiまたはiii：
【化８】
2005524660.tif 000010
であり；
Ｂはシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ｈｅｔおよび置換ｈｅｔから選択されるか、または、ＢおよびＲ2１個はＢおよびＲ2１個が結合しているフェニル炭素原子と一緒になってｈｅｔを形成し、ｈｅｔは場合により置換ｈｅｔであるが；
ただし、
【０００９】
Ｂは下記式：
【化９】
2005524660.tif 000011
ではなく、ここで、
Ｑは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、−ＯＨ、ＣＦ3、ＣＣｌ3、−ＮＲ3Ｒ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−（ＣＨ2フェニル）−ＮＲ3Ｒ3、Ｃ1−Ｃ6アルキレン−（ＣＨ2ベンジル）−ＮＲ3Ｒ3および下記式：
【化１０】
2005524660.tif 000012
から選択され；
【００１０】
Ｒ1はＨ、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、アミノ、置換アルキル、置換アルコキシおよび置換アルケニルから選択され；
各Ｒ2は独立してＨ、アルキル、アミノ、ＮＯ2、−ＣＮ、ハロおよび置換アルキルから選択され；そして、
各Ｒ3は独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される］の化合物または製薬上許容しうるその塩を提供する。
【００１１】
別の特徴において、本発明は下記式III：
【化１１】
2005524660.tif 000013
［式中、
Ａは下記構造ｉ、iiまたはiii：
【化１２】
2005524660.tif 000014
であり；
【００１２】
Ｂは、
【化１３】
2005524660.tif 000015
ｌ）ＸおよびＹで場合により置換されているジアジニル基、
ｍ）ＸおよびＹで場合により置換されているトリアジニル基、
ｎ）ＸおよびＹで場合により置換されているキノリニル基、
ｏ）ＸおよびＹで場合により置換されているキノキサリニル基、
ｐ）ＸおよびＹで場合により置換されているナフチリジニル基、
【００１３】
【化１４】
2005524660.tif 000016
【化１５】
2005524660.tif 000017
【化１６】
2005524660.tif 000018
であるか、または、
【００１４】
ＢおよびＲ2１個は一緒になって下記：
【化１７】
2005524660.tif 000019
を形成し；
【００１５】
Ａ1は、
ａ）Ｈ−、または、
ｂ）ＣＨ3であり；
Ａ2は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＨＯ−、
ｃ）ＣＨ3−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−、
ｅ）Ｒ102Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｆ）Ｒ103Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｇ）（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）ＨＯ−ＣＨ2−、
ｉ）ＣＨ3Ｏ−ＮＨ−、
ｊ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ2Ｃ−、
ｋ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、
【化１８】
2005524660.tif 000020
であるか；
【００１６】
Ａ1とＡ2は一緒になって：
【化１９】
2005524660.tif 000021
となり；
【００１７】
Ａ3はいずれかの５〜１０員のアリール環または芳香族ｈｅｔを示し、ｈｅｔはＯ、ＳまたはＮから選択される複素環原子１〜４個を有し；
Ｂ1は、
ａ）−Ｎ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、または、
ｂ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−であり；
Ｄ1は、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、または、
ｃ）−Ｎ（Ｒ304）−であり；
Ｅは、
ａ）ＮＲ39、
ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）i、
ｃ）Ｏ、または、
ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ315）であり；
Ｆ1は、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、
ｃ）ＮＨ、
ｄ）Ｎ−ＯＨ、
ｅ）Ｎ−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、または、
ｆ）Ｎ−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｋ1は、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、または、
ｃ）−ＮＲ305−であり；
【００１８】
Ｍは、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-8アルキル、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ）−（ＣＨ2）mＯＲ13、または、
ｅ）−（ＣＨ2）hＮＲ21Ｒ22であり；
Ｔ1は、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−ＮＲ306−、
ｃ）−Ｓ−、または、
ｄ）−ＳＯ2−であり；
Ｖは、
ａ）Ｏ、
ｂ）ＣＨ2、または、
ｃ）ＮＲ87であり；
Ｗは、
ａ）ＣＨ、または、
ｂ）Ｎであり；
Ｗ1は、
ａ）−ＮＨ−、
ｂ）Ｏ、または、
ｃ）Ｓであり；
【００１９】
Ｘは、
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＮ、
ｃ）−ＯＲ27、
ｄ）ハロ、
ｅ）−ＮＯ2、
ｆ）テトラゾイル、
ｇ）−ＳＨ、
ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）iＲ4、
ｉ）−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ7、
ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、
ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ27Ｒ28、
ｌ）−Ｃ（＝ＮＲ29）Ｒ25、
ｍ）−Ｃ（Ｒ25）（Ｒ28）−ＯＲ13、
ｎ）−Ｃ（Ｒ25）（Ｒ28）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ13、
ｏ）−Ｃ（Ｒ28）（ＯＲ13）−（ＣＨ2）h−ＮＲ27Ｒ28、
ｐ）−ＮＲ27Ｒ28、
ｑ）−Ｎ（Ｒ27）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、
ｒ）−Ｎ（Ｒ27）−Ｓ（＝Ｏ）iＲ7、
ｓ）−Ｃ（ＯＲ14）（ＯＲ15）Ｒ28、
ｔ）−Ｃ（Ｒ25）（Ｒ16）−ＮＲ27Ｒ28、または、
ｕ）Ｃ1-8アルキル、ただし１個または１個より多くのハロ、ＯＨ、＝Ｏただしアルファ位以外、−Ｓ（＝Ｏ）iＲ17、−ＮＲ27Ｒ28、Ｃ2-5アルケニル、Ｃ2-5アルキニルまたはＣ3-8シクロアルキルで置換されているものであり；
【００２０】
Ｙは、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｅ）Ｃ1-3アルキル、または、
ｆ）ＮＯ2であり；
Ｚは、
ａ）Ｏ、
ｂ）Ｓ、または、
ｃ）ＮＭであり；
Ｚ1は、
ａ）−ＣＨ2−、
ｂ）−ＣＨ（Ｒ104）−ＣＨ2−、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、または、
ｄ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｚ2は、
ａ）−Ｓ(Ｏ)i−、
ｂ）−Ｏ−、
ｃ）−Ｎ（Ｒ107）−、または、
ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ315）−であり；
Ｚ3は、
ａ）−Ｓ（Ｏ）i−、または、
ｂ）−Ｏ−であり；
Ｚ4は、
ａ）−Ｓ（＝Ｏ）i−、または、
ｂ）−ＮＲ303−であり；
Ｚ5は、
ａ）−Ｏ−、
ｂ）−ＮＨ−、
ｃ）−ＣＨ2−、または、
ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）i−であり；
Ｚ6は、
ａ）−Ｓ（＝Ｏ）i、
ｂ）−Ｓ（＝ＮＲ315）、または、
ｃ）−Ｓ（＝ＮＲ315）（＝Ｏ）であり；
Ｚ7は、
ａ）Ｎ、
ｂ）ＣＲ110、
ｃ）ＣＲ115、または、
ｄ）ＣＲ116であり；
Ｚ8は、
ａ）Ｏ、または、
ｂ）Ｓであり；
【００２１】
Ｒ1は、
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＯＨ、
ｃ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、アルコキシ、置換アリールまたは置換ｈｅｔで置換されているもの、
ｄ）Ｃ1-6アルコキシ、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、アリール、ｈｅｔ、置換アリールまたは置換ｈｅｔで置換されているもの、
ｅ）Ｃ2-6アルケニル、ただし場合によりアリール、ｈｅｔ、置換アリールまたは置換ｈｅｔで置換されているもの、
ｆ）−ＮＨ2、または、
ｇ）Ｃ3-5シクロアルキルであり；
Ｒ2は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-2アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロで置換されているもの、
ｃ）−ＮＨ2、
ｄ）−ＮＯ2、
ｅ）−ＣＮ、または、
ｆ）ハロであり；
【００２２】
Ｒ4は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ10Ｒ11または−ＣＯ2Ｒ13で置換されたもの、
ｂ）Ｃ2-4アルケニル、
ｃ）−ＮＲ16Ｒ18、
ｄ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ7、
ｅ）−ＮＲ20Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、
ｆ）−Ｎ（Ｒ17）2、
ｇ）−ＮＲ16Ｒ17、または、
ｈ）−ＮＲ17Ｒ20であり；
【００２３】
Ｒ5およびＲ6は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｃ1-2アルキルであるか、または、
ｂ）Ｒ5とＲ6は一緒になって−(ＣＨ2)k−となり；
Ｒ7は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロで置換されたものであり；
Ｒ10およびＲ11は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ13は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ14およびＲ15は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｃ1-4アルキルであるか、または、
ｂ）Ｒ14とＲ15は一緒になって−(ＣＨ2)l−となり；
Ｒ16は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ17は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ18は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）Ｃ2-4アルケニル、
ｄ）Ｃ3-4シクロアルキル、
ｅ）−ＯＲ13、または、
ｆ）−ＮＲ21Ｒ22であり；
【００２４】
Ｒ20は生理学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムであり；
Ｒ21およびＲ22は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキルであるか、または、
ｃ）Ｒ21とＲ22は一緒になって−(ＣＨ2)m−となり；
Ｒ25は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-8アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、Ｃ3-8シクロ
アルキル；１個または１個より多くの−Ｓ(＝Ｏ)iＲ17、−ＯＲ13もしくはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ13で置換されたＣ1-4アルキル、ＮＲ27Ｒ28で置換されたもの、または、
ｃ）Ｃ2-5アルケニル、ただし場合により−Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣＯ2Ｒ13で置換されたものであり；
Ｒ26は、
ａ）Ｒ28、または、
ｂ）−ＮＲ27Ｒ28であり；
Ｒ27およびＲ28は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-8アルキル、
ｃ）Ｃ3-8シクロアルキル、
ｄ）−(ＣＨ2)mＯＲ13、
ｅ）−(ＣＨ2)h−ＮＲ21Ｒ22であるか、または、
ｆ）Ｒ27とＲ28は一緒になって−(ＣＨ2)2Ｏ(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)hＣＨ（ＣＯＲ7）−または−(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ2)2(Ｒ7）であり；
【００２５】
Ｒ29は、
ａ）−ＮＲ27Ｒ28、
ｂ）−ＯＲ27、または、
ｃ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ28であり；
Ｒ30は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、−ＯＲ31、−ＮＨＲ31、−Ｎ(Ｒ31)2または−Ｓ(Ｏ)iＲ31であり；
Ｒ31は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、
ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1-4アルキル、または、
ｆ）−ＳＯ2Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ38は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｄ）ハロであり；
Ｒ39は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのＯＨ、ハロ、または−ＣＮで置換されているもの、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、
ｄ）−ＣＯ2Ｒ40、
ｅ）−ＣＯＲ41、
ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)q−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ40、
ｇ）−Ｓ(＝Ｏ)2−Ｃ1-6アルキル、
ｈ）−Ｓ(＝Ｏ)2−（ＣＨ2）q−アリール、または、
ｉ）−(Ｃ＝Ｏ)j−Ｈｅｔであり；
【００２６】
Ｒ40は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのＯＨ、ハロ、または−ＣＮで置換されているもの、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｄ）−(ＣＨ2)q−ＯＲ42であり；
Ｒ41は、
ａ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのＯＨ、ハロ、−ＯＰ（Ｏ）(ＯＨ)2、−ＯＰ(ＯＨ)2または−ＣＮで置換されているもの、
ｂ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｃ）−(ＣＨ2)q−ＯＲ42であり；
Ｒ42は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、
ｃ）−(ＣＨ2)q−アリール、または、
ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ49およびＲ50は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）Ｃ5-6シクロアルキルであるか、または、
ｄ）Ｒ49とＲ50は窒素原子と一緒になって５、６員の飽和複素環部分となり、これは場合により更に別のＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、そしてここで場合により、その更に別の窒素原子上も含めて、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで置換されていることができ；
【００２７】
Ｒ51は、
ａ）カルボキシル、
ｂ）ハロ、
ｃ）−ＣＮ、
ｄ）メルカプト、
ｅ）ホルミル、
ｆ）ＣＦ3、
ｇ）−ＮＯ2、
ｈ）Ｃ1-6アルコキシ、
ｉ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｊ）Ｃ1-6アルキルチオ、
ｋ）Ｃ1-6アシル、
ｌ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合によりＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシルまたは−ＮＲ49Ｒ50で置換されているもの、
ｍ）フェニル、
ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ52Ｒ53、
ｏ）−ＮＲ49Ｒ50、
ｐ）−Ｎ（Ｒ52）（−ＳＯ2Ｒ54）、
ｑ）−ＳＯ2−ＮＲ52Ｒ53、または、
ｒ）−Ｓ(＝Ｏ)jＲ54であり；
Ｒ52およびＲ53は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、または、
ｃ）フェニルであり；
Ｒ54は、
ａ）Ｃ1-4アルキル、または、
ｂ）フェニル、ただし場合によりＣ1-4アルキルで置換されたものであり；
Ｒ73およびＲ74は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）カルボキシル、
ｃ）ハロ、
ｄ）−ＣＮ、
ｅ）メルカプト、
ｆ）ホルミル、
ｇ）ＣＦ3、
ｈ）−ＮＯ2、
ｉ）Ｃ1-6アルコキシ、
ｊ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｋ）Ｃ1-6アルキルチオ、
ｌ）Ｃ1-6アシル、
ｍ）−ＮＲ78Ｒ79、
ｎ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合によりＯＨ、Ｃ1-5アルコキシ、Ｃ1-5アシル、−ＮＲ78Ｒ79、−Ｎ（フェニル）（ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ）、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）（ＯＣＨ2ＣＨ3）または−Ｏ−フェニル−［パラ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3］で置換されたもの、
ｏ）Ｃ2-8アルケニルフェニル、ただし場合によりＲ51で置換されたもの、
ｐ）フェニル、ただし場合によりＲ51で置換されたもの、または、
ｑ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有し、場合によりＲ51で置換されている５または６員の飽和または不飽和の複素環部分であり；
【００２８】
Ｒ78およびＲ79は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、
ｃ）フェニルであるか、または、
ｄ）Ｒ78とＲ79は窒素原子と一緒になって５、６員の飽和複素環部分となり、これは場合により更に別のＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、そしてここで場合により、その更に別の窒素原子上も含めて、Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アシルで置換されていることができ；
Ｒ80は、
ａ）Ｈ、
ｂ）ホルミル、
ｃ）カルボキシル、
ｄ）Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
ｅ）Ｃ1-8アルキル、
ｆ）Ｃ2-8アルケニル、
ただしここで、置換基（ｅ）および（ｆ）は場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオもしくはＣ1-6アルコキシカルボニルまたは場合によりハロで置換されたフェニルで置換されていることができ、
ｇ）炭素原子６〜１０個を有する芳香族部分、ただし場合によりカルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されているもの、
ｈ）−ＮＲ81Ｒ82、
ｉ）−ＯＲ90、
ｊ）−Ｓ(＝Ｏ)i−Ｒ91、または
ｋ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ92）（Ｒ93）であり；
【００２９】
Ｒ81およびＲ82は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル、
ｃ）フェニル、
ｄ）Ｃ1-6アシル、
ｅ）Ｃ1-8アルキル、ただし場合によりＯＨ、ＯＨで置換されていることのできるＣ1-6アルコキシ、Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有する５または６員の芳香族複素環部分、ＯＨ、ＣＦ3、ハロ、−ＮＯ2、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＲ83Ｒ84または下記式：
【化２０】
2005524660.tif 000022
で場合により置換されたフェニルで置換されたもの、
【化２１】
2005524660.tif 000023
であり；
【００３０】
Ｒ83およびＲ84は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、または
ｂ）Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ85は、
ａ）ＯＨ、
ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、または、
ｃ）−ＮＲ88Ｒ89であり；
Ｒ86は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）Ｃ1-7アルキル、ただし場合によりインドリル、ＯＨ、メルカプチル、イミダゾリル、メチルチオ、アミノ、場合によりＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈまたは−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ2で置換されたフェニル、で置換されたものであり；
Ｒ87は、
ａ）Ｈ、
ｂ）フェニル、または、
ｃ）Ｃ1-6アルキル、ただし場合によりＯＨで置換されたものであり；
Ｒ88およびＲ89は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-5アルキル、
ｃ）Ｃ3-6シクロアルキル、または、
ｄ）フェニルであり；
【００３１】
Ｒ90は、
ａ）Ｃ1-8アルキル、ただし、場合によりＣ1-6アルコキシまたはＣ1-6ヒドロキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、６員の芳香族の場合によりベンゾ縮合した複素環部分であって窒素原子１〜３個を有し、これも−ＮＯ2、ＣＦ3、ハロ、−ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシまたはＣ1-5アシルで置換されていることができるもの、で置換されているもの、
【００３２】
【化２２】
2005524660.tif 000024
ｃ）フェニル、または、
ｄ）ピリジルであり；
Ｒ91は、
ａ）Ｃ1-16アルキル、
ｂ）Ｃ2-16アルケニル、
ただしここで、置換基（ａ）および（ｂ）は場合によりＣ1-6アルコキシカルボニルま
たはＳ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有する５、６、７員の芳香族複素環部分で置換されていることができ、
ｃ）炭素原子６〜１０個を有するアリール、または、
ｄ）Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される原子１〜３個を有する５、６、７員の芳香族複素環部分、ただし置換基（ｃ）および（ｄ）は場合によりカルボキシル、ハロ、−ＣＮ、ホルミル、ＣＦ3、−ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルコキシカルボニルで置換されていることができ；
【００３３】
Ｒ92およびＲ93は各々の存在において同じかまたは異なっており、そして、
ａ）Ｈ、
ｂ）フェニル、
ｃ）Ｃ1-6アルキル、または、
ｄ）ベンジルであり；
Ｒ102は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3−、
ｃ）フェニル−ＣＨ2−、または、
ｄ）ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ103は、
ａ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、または、
ｂ）フェニル−であり；
Ｒ104は、
ａ）Ｈ−、または、
ｂ）ＨＯ−であり；
【００３４】
Ｒ106は、
ａ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−、
ｂ）Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、
ｃ）Ｃｌ2ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−、
ｄ）ＨＯＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
ｅ）ＣＨ3ＳＯ2−、
【化２３】
2005524660.tif 000025
ｇ）Ｆ2ＣＨＣ（Ｏ）−、
【化２４】
2005524660.tif 000026
ｉ）Ｈ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
ｊ）Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
【００３５】
【化２５】
2005524660.tif 000027
ｌ）ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
ｍ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
ｏ）Ｃ1-4アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、または、
ｐ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１個または１個より多くのハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ2で置換されたものであり；
【００３６】
Ｒ107は、
ａ）Ｒ102Ｏ−Ｃ（Ｒ110）（Ｒ111）−Ｃ（Ｏ）−、
ｂ）Ｒ103Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
ｃ）Ｒ108−Ｃ（Ｏ）−、
【化２６】
2005524660.tif 000028
ｆ）Ｈ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−Ｃ（Ｏ）−、
ｇ）Ｒ109−ＳＯ2−、
【化２７】
2005524660.tif 000029
ｉ）ＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
ｊ）Ｒ116−（ＣＨ2）2−、
ｋ）Ｒ113−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
ｌ）（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
ｍ）ＮＣ−ＣＨ2−、
ｎ）Ｆ2−ＣＨ−ＣＨ2−、または、
ｏ）Ｒ150Ｒ151ＮＳＯ2であり；
【００３７】
Ｒ108は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｃ）アリール−(ＣＨ2)n、
ｄ）ＣｌＨ2Ｃ−、
ｅ）Ｃｌ2ＨＣ−、
ｆ）ＦＨ2Ｃ−、
ｇ）Ｆ2ＨＣ−、
ｈ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、または、
ｉ）ＣＮＣＨ2−であり；
Ｒ109は、
ａ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
ｂ）−ＣＨ2Ｃｌ、
ｃ）−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、
ｄ）アリール、または、
ｅ）−ＣＨ2ＣＮであり；
Ｒ110およびＲ111は独立して、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3−であるか；または、
Ｒ112は、
ａ）Ｈ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2−、または、
ｃ）ＨＯＣＨ2−であり；
Ｒ113は、
ａ）ＣＨ3−、
ｂ）ＨＯＣＨ2−、
ｃ）（ＣＨ3）2Ｎ−フェニル、または、
ｄ）（ＣＨ3）2Ｎ−ＣＨ2−であり；
Ｒ114は、
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−、
ｃ）Ｈ2Ｎ−、
ｄ）ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
ｅ）ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
ｆ）フェニル−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
ｇ）ＨＯ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、
ｈ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−、または、
ｊ）ＣＨ3Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；
【００３８】
Ｒ115は、
ａ）Ｈ−、または、
ｂ）Ｃｌ−であり；
Ｒ116は、
ａ）ＨＯ−、
ｂ）ＣＨ3Ｏ−、または、
ｃ）Ｆであり；
Ｒ150およびＲ151は各々独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキルであるか、または、
ｃ）Ｒ150およびＲ151はＲ150およびＲ151が結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子３〜６個を有する単環の複素環を形成し；
Ｒ300、Ｒ301、Ｒ302、Ｒ303、Ｒ304、Ｒ305およびＲ306の各々は独立して下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル、ただし場合により＝Ｏで置換されたもの、
ｃ）Ｃ1-6アルコキシ、
ｄ）Ｃ1-10アルキル、ただし場合によりＲ310１個または１個より多くで置換されたもの、
ｅ）Ｃ2-10アルケニル、ただし場合によりＲ310１個または１個より多くで置換されたもの、
ｆ）ベンジルオキシカルボニル、
ｇ）アリール、
ｈ）ｈｅｔ、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ311Ｒ312、
ｊ）−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ311Ｒ312、
ｋ）−(Ｏ)iＳＲ311、
ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ310、
ｍ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ311Ｒ312、
ｎ）−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、または、
ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、ただし場合によりＲ310１個または１個より多くで置換されたもの、
から選択され；
【００３９】
Ｒ310は、
ａ）−ＣＮ、
ｂ）−Ｎ3、
ｃ）−ＣＦ3、
ｄ）ピリジル、
ｅ）ハロ、
ｆ）−ＯＨ、
ｇ）−Ｏ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｈ）−Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、
ｉ）−ＳＨ、
ｊ）−ＮＨ2であり；
Ｒ311およびＲ312は各々独立して、下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1ー4アルキル、
ｃ）フェニル、
から選択されるか、または、
ｄ）Ｒ311およびＲ312はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により環内にＯ、ＳまたはＮ原子１個または１個より多くを有する５または６員の飽和複素環を形成し、複素環は場合によりＣ1-3アルキルで置換されており；
Ｒ315は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合によりハロ、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキルアミノまたはＣ1-8ジアルキルアミノで置換されているもの、
ｃ）アリール−Ｓ(Ｏ)2−、
ｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
ｅ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル、
ｆ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ320、
ｇ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＲ320、
ｈ）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、
ｉ）−Ｓ(Ｏ)iＣ1-4アルキル、
ｊ）Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、または、
ｋ）Ｃ1-4アルキル−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ320は独立して、下記：
ａ）Ｈ、または、
ｂ）置換アルキル、
から選択され；
【００４０】
Ｒ325、Ｒ326、Ｒ327およびＲ328の各々は独立して、下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-6アルキル、
ｃ）置換アルキル、
ｄ）ハロ、
から選択されるか、または
ｅ）Ｒ325とＲ326、または、Ｒ327とＲ328は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであるか、または、
ｆ）Ｒ325またはＲ326の一方およびＲ303は、Ｚ4が−Ｎ（Ｒ303）−である場合は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子１個または１個より多くを含む５〜７員の複素環を形成し；
【００４１】
Ｒ330は、
ａ）Ｈ、または、
ｂ）アルキル、または、
ｃ）置換アルキルであり；
Ｒ331は、
ａ）Ｒ332、
ｂ）Ｃｌ、
ｃ）ＮＨ2、
ｄ）ＯＨ、
ｅ）ＮＨＣ1−Ｃ4アルキル、または、
ｆ）Ｒ315であり；
Ｒ332は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｄ）ＳＣ1−Ｃ4アルキル、または、
ｅ）ＮＨＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ333は、
ａ）Ｆ、または、
ｂ）Ｒ332であり；
Ｒ500およびＲ503は各々独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
（ｅ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ511、または、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ541であり；
【００４２】
Ｒ501およびＲ502は各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、
（ｅ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
（ｆ）−Ｏ−(ＣＨ2)i−ＯＲ551、
（ｇ）−ＮＲ542Ｒ552、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ542Ｒ552、
（ｉ）−(ＣＨ2)i−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ541であるか、または、
Ｒ501とＲ502は一緒になって、
（ｊ）＝Ｏ、
（ｋ）＝ＮＲ543、
（ｌ）＝Ｓ、
（ｍ）＝ＣＲ544Ｒ554、または、
（ｎ）窒素原子、酸素原子およびイオウ原子よりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する不飽和または飽和の５または６員の複素環を形成し；
Ｒ511およびＲ512は各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｒ541は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−(ＣＨ2)m−ＯＨ、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、または、
（ｅ）−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ511であり；
Ｒ542およびＲ552は各々独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）−(ＣＨ2)i−ＯＨ、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ541、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ511Ｒ512、
（ｆ）−(ＣＨ2)q−フェニルであるか、または、
Ｒ542とＲ552は一緒になって、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはチオモルホリノ基を形成し、これらの各々はＣ1−Ｃ8アルキルまたは−(ＣＨ2)i−ＯＨで置換されていてよく；
【００４３】
Ｒ543は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）−ＯＲ551、
（ｃ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、
（ｅ）−(ＣＨ2)q−フェニル、
（ｆ）−ＮＲ542Ｒ552、
（ｇ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2、または、
（ｈ）［１,２,４］トリアゾール−４−イルであり；
Ｒ544およびＲ554は各々独立して、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ541、または、
（ｄ）−(ＣＨ2)q−フェニルであり；
Ｒ551は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ1−Ｃ8アルキル、
（ｃ）ハロ１〜３個で置換されたＣ1−Ｃ8アルキル、
（ｄ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ511、
（ｅ）−(ＣＨ2)i−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ541、または、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−(ＣＨ2)i−ＯＲ544であり；
【００４４】
Ｒ600は、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ）ｈｅｔ、
ｄ）(ＣＨ2)bＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｅ）(ＣＨ2)bＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、または、
ｆ）アリールであり；
Ｒ601およびＲ602は各々独立して、
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｃ）ｈｅｔ、
ｄ）Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、
ｅ）アリール、
ｆ）ＯＣ1−Ｃ4アルキル、
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ4アルキルであるか、または、
ｈ）Ｒ601とＲ602はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
【００４５】
Ｒ700、Ｒ701、Ｒ702、Ｒ703、Ｒ704およびＲ705の各々は独立して下記：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｃ1-4アルキル、ただし場合により１〜３個のハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨでで置換されたもの、
ｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、
ｄ）−ＣＮ、
ｅ）アリール、
ｆ）置換アリール、
ｇ）ｈｅｔ、
ｈ）置換ｈｅｔ、
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
ｊ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルであるか、または
ｋ）Ｒ700とＲ701は＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または、
ｌ）Ｒ702とＲ703は＝Ｏもしくは＝Ｓを形成するか、または、
ｍ）Ｒ704とＲ705は＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し；
ａは１または２であり；
ｂは０または１であり；
ｈは１、２または３であり；
ｉは０、１または２であり；
ｊは０または１であり；
ｋは３、４または５であり；
ｌは２または３であり；
ｍは２、３、４または５であり；
ｎは０、１、２、３、４または５であり；
ｐは０、１、２、３、４または５であるが；ただし、ｎおよびｐは一緒になって１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２、３、４、５または６であり；そして、
ｗは０、１、２または３である］
の化合物または製薬上許容しうるその塩を特徴とする。
【００４６】
本発明のこの実施態様は以下の特徴の１つまたは１つより多くを含む。Ｒ2は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3およびＣＨ3から選択される。
【００４７】
Ａの構造は、
【化２８】
2005524660.tif 000030
のとおりである。
【００４８】
Ａの構造は
【化２９】
2005524660.tif 000031
のとおりである。Ｒ1はＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ2-4アルケニルであり、該アルキルおよびアルコキシは各々場合により１個または１個より多くのハロ、−ＯＨ、−ＣＮで置換されている。Ｒ1はＨ、−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨまたはメトキシである。
【００４９】
Ｂは
【化３０】
2005524660.tif 000032
のとおりである。
【００５０】
Ｂは
【化３１】
2005524660.tif 000033
から選択される。
【００５１】
ＢおよびＲ2１個は
【化３２】
2005524660.tif 000034
を形成する。ＢおよびＲ2１個は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ300）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ300）−、−Ｎ（Ｒ106）−ＨＣＲ30−ＣＨ2−、−ＮＲ300−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ327Ｒ328）−Ｏ−、−ＮＲ300−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ327Ｒ328）−Ｓ−、−ＮＲ300−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｒ327Ｒ328）−Ｓ−、−ＮＲ300−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ327Ｒ328）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＲ107−ＣＨ2−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＮＲ107−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。Ｄ1はＳである。Ｄ1はＯである。Ｒ300はＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルである。Ｒ2１個は水素であり他のＲ2がＦである。両方の置換基Ｒ2がＦである。
【００５２】
本発明の１つの特徴は式Ｉ、IIまたはIIIの化合物および製薬上許容しうる担体を含む医薬組成物、および、式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することによる哺乳類における微生物感染の治療方法を包含する。化合物は医薬組成物として、経口、非経腸、経皮または局所的に哺乳類に投与してよい。化合物を約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量、例えば約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与してよい。
【００５３】
本発明の特定の化合物は以下のものを包含するが、これらに限定されない。
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−アリル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−プロピル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（４−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−
フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−３−［４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００５４】
（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（シス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−１−（イミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,
６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（トランス−１−（イミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（トランス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ
,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
【００５５】
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓジオキシド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−エチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００５６】
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００５７】
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル」−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル」−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００５８】
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００５９】
（５Ｒ）−３−（４−メチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００６０】
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フ
ェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピ
リジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−［３,４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−（２−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［２−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［２−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
【００６１】
（５Ｒ）−３−（３−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［３−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；
（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ)，３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−
オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド。
【００６２】
〔発明の詳細な説明〕
特段の記載がない限り、以下の定義を使用する。
上付き数字の後続する文字を含む変数は下付きとして同じ数字の後続する同じ文字と等価である。例えばＲ1とＲ1は等価であり、同じ変数を示す。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子の含有数はその部分内の炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞により示され、即ち、接頭辞Ｃi-jは整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子の部分を指す。即ち、例えば、Ｃ1-7アルキルは炭素原子１〜７個のアルキルを指す。
【００６３】
「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦから選択されるハロゲン原子を指す。
「アルキル」という用語は直鎖または分枝鎖の両方の部分を指す。特段の記載が無い限りＣi-j接頭辞の場合と同様、アルキル部分は炭素原子１〜６個を含む。
「アルケニル」という用語は−Ｃ＝Ｃ−少なくとも１個を含む直鎖または分枝鎖の両方の部分を指す。特段の記載が無い限りＣi-j接頭辞の場合と同様、アルケニル部分は炭素原子２〜６個を含む。
「アルキニル」という用語は−Ｃ≡Ｃ−少なくとも１個を含む直鎖または分枝鎖の両方の部分を指す。特段の記載が無い限りＣi-j接頭辞の場合と同様、アルキニル部分は炭素原子２〜６個を含む。
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキル基を指す。特段の記載が無い限りＣi-j接頭辞の場合と同様、−Ｏ−アルキル基のアルキル部分は炭素原子１〜６個を含む。
【００６４】
「アミノ」という用語はＮＨ2を指す。
「シクロアルキル」という用語は環状のアルキル部分を指す。特段の記載が無い限りＣi-j接頭辞の場合と同様、シクロアルキル部分は炭素原子３〜７個を含む。
「シクロアルケニル」という用語は環状のアルケニル部分を指す。特段の記載が無い限りＣi-j接頭辞の場合と同様、シクロアルケニル部分は炭素原子３〜７個および環内に−Ｃ＝Ｃ−基を少なくとも１個を含む。
「アリール」という用語はフェニルおよびナフチルを指す。
「ｈｅｔ」という用語はＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子少なくとも１個を含む単環または２環の系である。各単環は芳香族、飽和、または部分不飽和であってよい。２環の系はシクロアルキルまたはアリール基と縮合したヘテロ原子少なくとも１個を含む単環を包含する。２環の系はまた別のｈｅｔ、単環系と縮合したヘテロ原子少なくとも１個を含む単環を包含する。
【００６５】
「ｈｅｔ」の例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサ
ゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１,３,４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンゾキサゾリル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニルおよびアザビシクロ［２.２.１］ヘプチルを包含するがこれらに限定されない。
【００６６】
「ヘテロアリール」という用語は芳香族ｈｅｔを指し、その例にはピリジンおよびチオフェンが包含されるがこれらに限定されない。
「置換アルキル」という用語は、ハロ、ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＯＰＯ(ＯＨ)2および−ＳＮＱ10Ｑ10から選択される置換基１〜４個を含むアルキル部分を指す。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールの各々は場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜４個で置換されていてよい。
【００６７】
「置換アリール」という用語は−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される置換基１〜３個を有するアリール部分を指す。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００６８】
「置換ｈｅｔ」という用語は−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される置換基１〜４個を有するｈｅｔ部分を指す。該置換ｈｅｔはまた、ＯまたはＳが環原子とＯまたはＳとの間の二重結合を支持することができる環原子に結合している場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基１個または１個より多くで置換されていてよい。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００６９】
「置換アルケニル」という用語は−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ（Ｏ）2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ
）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される置換基１〜３個を含むアルケニル部分を指す。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００７０】
「置換アルコキシ」という用語は−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される置換基１〜３個を含むアルコキシ部分を指す。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００７１】
「置換シクロアルケニル」という用語は−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ（＝ＮＱ10）Ｑ10、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ10Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−ＮＱ10Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＮＱ10ＳＱ10、−ＮＯ2、−ＳＮＱ10Ｑ10、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される置換基１〜３個を含むシクロアルケニル部分を指す。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００７２】
「置換アミノ」という用語は−ＯＱ10、−ＳＱ10、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｓ（Ｏ）Ｑ10、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｓ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ10、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ10Ｑ10、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、アルキル、置換アルキル、ｈｅｔ、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される基でアミノの水素の一方または両方が置き換えられたアミノ部分を指す。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ15から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００７３】
各Ｑ10は独立して、−Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔ、シクロアルケニルおよ
びアリールから選択される。該ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは場合によりハロおよびＱ13から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
各Ｑ11は独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびｈｅｔから選択される。該アルキル、シクロアルキル、およびｈｅｔは場合によりハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｓ、＝ＯおよびＱ14から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。該アリールは場合によりハロ、−ＮＯ2、−ＣＮおよびＱ14から独立して選択される置換基１〜３個で置換されていてよい。
【００７４】
各Ｑ13は独立して、Ｑ11、−ＯＱ11、−ＳＱ11、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ11、−Ｓ（Ｏ）Ｑ11、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ11、−Ｃ（＝ＮＱ11）Ｑ11、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ11、−ＮＱ11Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）Ｑ11、−Ｃ（Ｓ）Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ11Ｑ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ10、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＮＱ11Ｃ（Ｏ）Ｑ11、−ＮＱ11Ｃ（Ｏ）ＮＱ11Ｑ11、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ11Ｑ11、−ＮＱ11Ｓ(Ｏ)2Ｑ11、−ＮＱ11Ｓ（Ｏ）Ｑ11、−ＮＱ11ＳＱ11、−ＮＯ2および−ＳＮＱ11Ｑ11から選択されるが、ただし、Ｑ10がＯまたはＳと二重結合を形成することのできるどのような原子をも欠いているアリールまたはｈｅｔである場合は、Ｑ13は＝Ｏおよび＝Ｓではない。
【００７５】
各Ｑ14は−Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルまたはナフチルから選択される置換基であり、各々は場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ16、−ＳＱ16、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ16、−Ｓ（Ｏ）Ｑ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ16、−ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−Ｃ（Ｓ）Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ16、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−ＣＮ、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ16Ｑ16および−ＮＱ16Ｓ(Ｏ)2Ｑ16から独立して選択される置換基１〜４個で置換されている。該アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは更に＝Ｏまたは＝Ｓで置換されていてよい。
【００７６】
各Ｑ15はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ｈｅｔ、フェニルまたはナフチルであり、各々は場合により−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＱ16、−ＳＱ16、−Ｓ(Ｏ)2Ｑ16、−Ｓ（Ｏ）Ｑ16、−ＯＳ(Ｏ)2Ｑ16、−Ｃ（＝ＮＱ16）Ｑ16、−ＳＣ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−Ｃ（Ｓ）Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）ＯＱ16、−ＯＣ（Ｏ）Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−Ｃ（Ｏ）Ｃ(Ｑ16)2ＯＣ（Ｏ）Ｑ16、−ＣＮ、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16Ｃ（Ｏ）ＮＱ16Ｑ16、−Ｓ(Ｏ)2ＮＱ16Ｑ16、−ＮＱ16Ｓ(Ｏ)2Ｑ16、−ＮＱ16Ｓ（Ｏ）Ｑ16、−ＮＱ16ＳＱ16、−ＮＯ2および−ＳＮＱ16Ｑ16から独立して選択される置換基１〜４個で置換されている。該アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは更に＝Ｏまたは＝Ｓで置換されていてよい。
各Ｑ16は独立して−Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルから選択される。該アルキルおよびシクロアルキルは場合によりハロ１〜３個を含んでいてよい。
特定のＲ2置換基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＨ3を含む。
【００７７】
特定のＡの構造は、
【化３３】
2005524660.tif 000035
を含む。
【００７８】
哺乳類とはヒトおよび動物を指す。
本発明の化合物は一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳの命名法に従って命名される。当該
分野でよく知られた略記法を用いてよい（例えば「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ｏ」は酸素原子、「Ｓ」はイオウ原子、「Ｎ」は窒素原子、「ｈ」は時間、および「ｒｔ」は室温を指す）。
【００７９】
本発明は明細書に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のいかなるラセミ体、光学活性体、多形体、互変異体、もしくは立体異性体の形態、またはそれらの混合物を包含するものとする。
【００８０】
本発明の化合物は従来の方法で、適宜、その塩に変換できる。
化合物が安定な非毒性の酸塩または塩基塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合は、製薬上許容しうる塩としての化合物の使用が適切である。本発明に包含される製薬上許容しうる塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸とともに形成された有機酸の付加塩、および無機の塩を包含する。製薬上許容しうる塩の例は、以下の酸、即ち、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、カルシウムエデト酸、カムシリック酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エストリック酸、エシル酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニリック酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、ムチン酸、ムコン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸１水素、リン酸２水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、酒石酸、テオクリック酸およびトルエンスルホン酸を含むがこれらに限定されない。製薬上許容しうる塩の例は、以下の塩基、即ち、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン例えば天然の置換アミン、環状アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等を含むがこれらに限定されない。該製薬上許容しうる塩は含水塩であってよい。
【００８１】
製薬上許容しうる塩は当該分野で知られた標準的な方法を用いて、例えば十分塩基性の化合物、例えばアミンを、生理学的に許容されるアニオンを与える適当な酸と反応させることにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩もまた製造できる。
本発明の式Ｉの化合物はオキサゾリジノン環のＣ−５のようなキラル中心を有し、  このため、２種のエナンチオマーまたは両者のラセミ混合物が存在する。本発明は本明細書に記載する有用な特性を有するエナンチオマーの両方、並びに、異性体の両方を含む混合物に関する。更にまた、置換基により、別のキラル中心や他の異性体型がＡ、ＢまたはＲ1基内に存在する場合があり、本発明はこれらの基におけるすべての可能な立体異性体および幾何異性体の形態を包含するものとする。
本発明の化合物はヒトおよび他の温血動物における微生物感染の治療に有用である。
【００８２】
用量および医薬組成物
本明細書における化合物の「有効量」という表現は、本発明の化合物１種または１種より多くの非毒性であるが所望の作用を与えるために十分である量を意味する。所望の作用は、微生物感染を防止、緩解または軽減することをである。
以下に記載するとおり、微生物感染を治療するために必要な本発明の化合物の厳密な量は、対象の種、年齢および全身状態、治療すべき疾患の重症度、使用する特定の化合物、および、投与の様式、例えば投与経路や投与頻度等に応じて、対象ごとに異なる。即ち厳密な「有効量」を特定することは不可能である。しかしながら、適切な有効量は日常的な実験のみから当業者が決定できる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は本発明の化合物を固体または液体の製薬上許容しうる担体、および、場合により製薬上許容しうる補助剤および賦形剤と、標準的な従来法を用いて複合化することにより調製してよい。固体形態の組成物は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座剤を包含する。固体の担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能してよい物質少なくとも１種であることができる。不活性な固体担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース物質、低融点ワックス、カカオ脂等を包含する。液体形態の組成物には溶液、懸濁液および乳液が包含される。例えば、場合により適当な従来の着色剤、フレーバー剤、安定化剤および濃厚化剤を含有する水または水−プロピレングリコール系中に溶解している本発明の化合物の溶液が提供される。
好ましくは医薬組成物は活性成分、即ち本発明の化合物の有効または適切な量を含む単位剤型として従来法を用いながら作成する。
【００８４】
医薬組成物およびその単位剤型中の活性成分、即ち本発明の化合物の量は特定の用途、特定の化合物の力価および所望の濃度により広い範囲で変動または調節してよい。一般的に活性成分の量は組成物の０.５重量％〜９０重量％の範囲である。
【００８５】
温血動物において細菌感染を治療するため、またはこれに対抗するための治療上の使用において、該化合物またはその医薬組成物は、抗細菌的に有効である治療を受ける動物における活性成分の濃度、即ち、量または血中濃度を達成し、これを維持するための用量において、経口、非経腸および／または局所的に、投与される。一般的に、活性成分の用量のこのような抗細菌的に有効な量は約０.１〜約１００、より好ましくは約３.０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。用量は患者の必要性、治療すべき細菌感染症の重症度、および使用する特定の化合物に応じて変動する。更にまた、投与する初期用量は所望の血中濃度を迅速に達成するための上限濃度を超えて高値としてよく、あるいは、初期用量は至適量より低量としてよく、一日当たり用量は特定の状況に応じて治療過程の間に漸増させてもよい。所望により、一日当たり用量は複数回の投薬、例えば一日当たり２〜４回に分割してよい。
【００８６】
特定の活性物質は、とりわけ異なる投与経路に対して、１種よりおおい推奨用量範囲を有してよい。一般的に、本発明の化合物の用量の有効量は、個別にまたは他の抑制剤化合物と組み合わせて用いる場合、約５〜約２５００ｍｇ／日、特に約１０〜約７５０ｍｇ／日、もっとも好都合には単位剤型あたり５０〜５００ｍｇである。活性成分の用量は治療すべき各患者の必要性および微生物感染症の重症度に応じて変化してよい。
【００８７】
微生物感染に罹患している患者の初期の治療は上記した投与方法により開始する。投与は一般的には、症状または障害が抑制されるか排除されるまで数日〜数ヶ月の期間にわたり、必要に応じて継続する。本発明の組成物による治療を受けている患者は治療の有効性を調べるため当該分野で知られた方法のいずれかにより日常的にモニタリングすることができる。このようなモニタリングで得られるデータの持続的分析により、薬剤の至適有効量をいずれかの時点において投与し、そして、治療期間が決定可能となるように、治療中の投与様式の調節が可能となる。この方法において、満足できる有効性を示す本発明の化合物の最低量を投与し、症状または障害を良好に治療するために必要な期間のみ投与を継
続することができるように、治療様式および投与日程を治療の過程にわたって合理的に調節することができる。
【００８８】
複合療法においては、本発明の化合物および他の抑制剤化合物を同時または別々の時間間隔において投与することができる。同時に投与する場合は、本発明の化合物および他の抑制剤化合物を単一の医薬組成物中に、または、別々の組成物中に、即ち本発明の化合物を１つの組成物中に、そして他の抑制剤化合物を別の組成物中に配合することができる。例えば、本発明の化合物は他の抑制剤化合物と同時または付随させて投与してよい。「同時に」とは治療すべき対象が１つの薬剤の使用をもう１つの薬剤の使用の約５分以内に行うことを意味する。「付随して」とは治療すべき対象が１つの薬剤の使用をもう１つの薬剤の使用と同じ治療期間内に行うことを意味する。同じ治療期間は好ましくは１２時間〜４８時間以内である。
【００８９】
別々に投与する場合は、本発明の化合物および他の抑制剤化合物の治療有効量を異なる日程において投与する。両方の薬剤の投与の間の時間が治療上有効な間隔である限り、一方を他方よりも前に投与してよい。治療上有効な間隔とは、（ａ）本発明の化合物または（ｂ）他の抑制剤化合物の一方が哺乳類に投与された時点から始まり、（ａ）および（ｂ）の組み合わせの微生物感染治療における有益な作用の限界点において終了するまでの期間である。本発明の化合物および他の抑制剤化合物の投与方法は異なっていてよい。即ち、一方の薬剤を経口投与し、他方を注射により投与してよい。
【００９０】
本発明の化合物および他の抗微生物剤のほかに、治療用の医薬組成物は非毒性の製薬上許容しうる担体物質または賦形剤の１種または１種より多くを含有してよい。「担体」物質または「賦形剤」という用語は本明細書においては、それ自体は治療薬ではなく、対象への治療薬のデリバリーのための担体および／または希釈剤および／または補助剤として使用される、または、取り扱い性または保存特性を改善したり、経口投与用のカプセルや錠剤のような個々の物品への組成物の単位用量の製剤化を可能とするために医薬組成物に添加される、いずれかの物質を意味する。賦形剤としては、例えば、希釈剤、錠剤崩壊剤、結着剤、接着剤、水和剤、重合体、潤滑剤、滑沢剤、許容できない味や臭いをマスキングまたは相殺するために添加される物質、フレーバー、染料、芳香剤、および、組成物の外観を向上させるために添加する物質が上げられるがそれらに限定されない。許容される賦形剤には、乳糖、ショ糖、澱粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／または、ポリビニルアルコールを包含し、好都合な投与のために錠剤化またはカプセル化される。このようなカプセルおよび錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体として与えられるような、または、当該分野で知られた他の方法における制御放出製剤を含んでよい。経口投与のためには、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、座剤または液体の形態であってよい。所望により、他の活性成分を組成物中に含有させてよい。
【００９１】
投与経路
哺乳類（即ちヒトおよび動物）における感染症を治療するか、これに対抗するための治療用途においては、医薬組成物は経口、非経腸、局所、肛門内、または鼻内投与することができる。
上記した経口投与に加えて、本発明の組成物はいずれかの適当な経路により、その経路に適合させた医薬組成物の形態において、そして、意図する治療のために有効な用量において、投与してよい。組成物は例えば、非経腸、例えば血管内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与してよい。非経腸投与のためには、生理食塩水溶液、デキストロース溶液、または水を適当な担体として使用してよい。非経腸投与のための製剤は水性または非水性の等
張性の滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は経口投与のための製剤での使用に関して記載した担体または希釈剤の１種または１種より多くを有する滅菌粉末または顆粒から調製してよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液中に溶解してよい。他の補助剤および投与様式は製薬分野でよく知られているとおりである。
【００９２】
一般的に、ローションのような液体組成物中の本発明の化合物の各々の濃度は約０.１質量％〜約２０質量％、好ましくは約０.５質量％〜約１０質量％である。溶液は乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のような他の成分も含有してよい。ゲルや粉末のような半固体または固体の組成物中の濃度は約０.１質量％〜約５質量％、好ましくは約０.５質量％〜約２.５質量％である。本発明の医薬組成物を利用して特定の内部部位の標的治療が行われる局所デリバリーの場合は、本発明の化合物の各々は好ましくは組成物中、０.０５〜１０質量％、より好ましくは０.５〜５質量％の量で含有される。
非経腸投与には、全身作用を得るための注射、または罹患領域に直接行う注射が包含される。非経腸投与の例は皮下、静脈内、筋肉内、皮内、包膜内、眼内、脳室内、および一般的な輸液法である。
【００９３】
局所投与には、局所適用により容易に到達可能な感染の領域または臓器、例えば、眼、耳、例えば外耳および中耳の感染症、膣、開放または縫合されたまたは閉鎖された創傷および皮膚の治療が包含される。全身作用を得るための経皮デリバリーも包含される。
肛門投与には座剤の形態が包含される。
鼻内投与には鼻用エアロゾルまたは吸入適用が包含される。
【００９４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は当該分野でよく知られた方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入法、凍結乾燥法または噴霧乾燥により製造してよい。
【００９５】
本発明により使用する医薬組成物は薬学的に使用できる調製物への活性成分の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む生理学的に許容される担体１種または１種より多くを用いながら従来の方法において製剤してよい。適当な製剤は選択された投与経路による。
【００９６】
経口投与のためには、本発明の化合物は当該分野でよく知られた製薬上許容しうる担体と活性化合物を複合化することにより製剤することができる。このような担体は本発明の化合物を、患者により経口摂取される錠剤、丸薬、ロゼンジ、ドラジェ剤、カプセル、液体、溶液、乳液、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤することを可能とする。担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能してよい物質少なくとも一種であることができる。このような担体の例は、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、ゼラチン、セルロース性物質、低融点ワックス、カカオ脂または粉末、重合体、例えばポリエチレングリコールおよび他の製薬上許容しうる物質を包含するがそれらに限定されない。
【００９７】
ドラジェ剤のコア部には適当なコーティングを施す。この目的のためには、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有できる濃縮糖溶液を用いてよい。識別のため、または、活性化合物の用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェ剤のコーティングには染料または顔料を添加してよい。
【００９８】
経口使用可能な医薬組成物はゼラチンで製造したプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で製造したソフトシールカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは乳糖のような充填剤、澱粉のようなバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および場合により安定化剤との混合物中に活性成分を含有することができる。ソフトシールカプセルにおいては、活性化合物を油脂、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォー（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャップマル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖のモノ、ジまたはトリグリセリドのような適当な液体中に溶解または懸濁してよい。安定化剤もまたこれらの製剤に添加してよい。
【００９９】
液体形態の組成物は溶液、懸濁液および乳液を包含する。例えば、場合により適当な従来の着色剤、フレーバー剤、可溶化剤および濃厚化剤を含有する水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解した本発明の化合物を用いて医薬組成物の溶液を得ることができる。
【０１００】
本発明の化合物はまた例えば注射、単回注射、または連続注入による非経腸投与のために製剤してもよい。非経腸投与のための製剤は単位剤型、例えばアンプルまたは多用量の容器中、保存料を添加して製造してよい。組成物は油性または水性のベヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形態をとってよく、そして、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤用物質を含有してよい。
注射のためには、本発明の化合物は、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液または生理食塩水緩衝液中の水溶液として製剤してよい。適当な緩衝物質には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが包含される。
組成物はまた、注入または注射により静脈内または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液を場合により非毒性の界面活性剤と混合して水中に調製することができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびこれらの混合物中および油中に調製することができる。保存および使用の通常の条件化において、これらの調製物は微生物の生育を防止するための保存料を含有する。
【０１０１】
注射および輸液に適する医薬品の剤型は、滅菌された水溶液または分散液、または、場合によりリポソーム内にカプセル化された滅菌された注射用または注入用の溶液または分散液の用時調製を意図した活性成分を含有する滅菌粉末を包含する。すべての場合において、最終的な剤型は、滅菌された液体であり、製造および保存の条件下で安定であることが必要である。液体担体またはベヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性のグリセリルエステルおよび適当なこれらの混合物を含有する溶媒または液体分散媒体であることができる。適切な流動性は、例えばリポソームの形成により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、または、界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の活動の防止は種々の抗細菌剤および抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により行うことができる。多くの場合において、等張性物質、例えば糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムを含有することが好ましい。注射用組成物の長時間の吸収は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することにより行うことができる。
【０１０２】
滅菌注射用溶液は必要に応じて上記した種々の他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、その後、濾過滅菌することにより調製することができる。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより予め滅菌濾過した溶液中に存在する活性成分＋他の所望の成分の粉末が得られる。
【０１０３】
他の非経腸投与には本発明の化合物の水溶性形態、例えばそれには限定されないが、塩の水溶液が含まれる。更にまた、活性化合物の懸濁液を親油性ベヒクル中に調製してもよい。適当な親油性ベヒクルには、ゴマ油のような油脂、合成の脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルおよびトリグリセリド、またはリポソームのような物質が包含される。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有してよい。場合により、懸濁液はまた、適当な安定化剤および／または高濃度溶液の調製を可能にする化合物の溶解度を上昇させる物質を含有してよい。
或いは、本発明の化合物は使用前に適当なベヒクル（例えば滅菌された発熱物質非含有の水）で調製するための粉末形態であってよい。
座剤投与のためには、医薬組成物は、室温では固体であるが、直腸体温において液体となるために直腸中で溶解して薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物を混合することにより製剤してもよい。このような物質にはカカオ脂、蜜蝋および他のグリセリドが包含される。
【０１０４】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は溶液、乾燥粉末またはクリームの形態中のエアロゾルスプレーを用いて好都合にデリバリーすることができる。エアロゾルは加圧パックまたはネブライザーおよび適当な高圧ガスを用いてよい。加圧エアロゾルの場合は、投与単位は計量された量をデリバリーする弁を使用することにより制御してよい。吸入器において使用するための例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジを乳糖または澱粉のような粉末基剤を含有するように製剤してよい。
【０１０５】
眼科用および耳炎の用途のためには、医薬組成物は等張性のｐＨ調節された滅菌食塩水中のミクロ化懸濁液として、または、好ましくは、等張性のｐＨ調節された滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウムのような保存料を用いるか用いることなく製剤してよい。或いは、眼科用の場合は、医薬組成物をワセリンのような軟膏中に製剤してよい。
【０１０６】
前記した製剤のほかに、本発明の化合物はデポ製剤としてよい。長時間作用する製剤はインプラントの形態であってよい。本発明の化合物はこの投与経路のために適当な重合体、疎水性物質とともに製剤してよく、またはそれには限定されないが、例えば難溶性の塩のような難溶性誘導体として製剤してよい。
【０１０７】
更にまた、本発明の化合物は除放性システムを用いてデリバリーしてよい。種々の除放性物質が確立されており、当該分野でよく知られている。除放性カプセルはその化学的性質に応じて、２４時間〜数日間にわたり化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、蛋白の安定化のための別の方法を使用してよい。特定の実施態様においては、本発明の化合物は局所適用される。局所適用のためには、医薬組成物は担体１種または１種より多くに懸濁または溶解した本発明の化合物を含有する適当な軟膏として製剤してよい。本発明の化合物の局所投与のための担体は、例えばそれに限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水が包含される。或いは、医薬組成物は製薬上許容しうる担体１種または１種より多くに懸濁または溶解した活性化合物を含有する懸濁液、乳液またはクリームのような適当なローション剤として製剤することができる。適当な担体には、例えばそれに限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールまたは水が包含される。
【０１０８】
一部の実施態様においては、抗細菌剤は本発明の化合物のプロドラッグである。「プロドラッグ」という表現は、酵素的または化学的過程により活性薬剤に変換される知られた
直接作用性の薬剤の誘導体を意味する。本発明の化合物のプロドラッグは修飾部分が通常の操作において、またはインビボで切断され、親化合物となるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えばそれに限定されないが、ヒドロキシ、アミンまたはスルヒドリル基が、動物に投与されると切断して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフィドリル基をそれぞれ形成するいずれかの基に結合された化合物である。プロドラッグの代表例には、それに限定されないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が包含される。Notari, R.E., 「Theory and Practice of Prodrug Kinetics」、 Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985) ; Bodor, N., 「Novel Approaches in Prodrug Design」、Drugs of the Future, 6(3):165-182(1981); および Bundgaard, H., 「Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities」、 Design of Products (H.Bundgaard, 編), Elsevier, N.Y. (1985）を参照することができる。
【０１０９】
本発明の抗細菌剤は種々の生物に対して有用な活性を有する。本発明の化合物のインビトロの活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡにより１９９３年に発行された「Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」，第３版，に記載されている寒天希釈法による最小抑制濃度（ＭＩＣ）の測定のような標準的試験法により評価することができる。
【０１１０】
以下のチャートは本発明の化合物の製造を説明するものである。これらのチャートに記載される操作法により、または、当該分野で知られた操作法により、出発物質を製造する。
【０１１１】
【化３４】
2005524660.tif 000036
【０１１２】
チャートＩはアリールオキサゾリジノン−５−カルボキサミド５およびそのＮ−置換誘導体の製造のための方法を説明するものである。方法Ａにおいて、アリールカーバメート誘導体１（Ｂ４＝Ｃ（１−６）アルキルまたはベンジル）（文献既知、アニリン６の誘導体化または後記のチャートに記載のとおり、知られた方法で製造）は適当な温度、典型的には−７８℃〜−４０℃の範囲の温度で、ＴＨＦのような適当な溶媒中ｎ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基を用いて脱保護することにより、リチウム化種とし、これを直接カリウム（２Ｒ）−グリシデートで処理する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７（１２），３３８０−３３８７）。周囲温度に加温し、適当な時間攪拌することにより、アリールオキサゾリジノン−５（Ｒ）−カルボン酸３が得られる。次に酸３を当該分野で知られた方法を用いて目的の構造５に変換することができる。例えば、酸３を不活性雰囲気下にオキサリルクロリドで処理することにより、酸クロリドの中間体とし、これをアンモニアまたは場合により置換されたアルキルアミン（Ｒ1ＮＨ2）で処理することによりアミド５（Ｒ1＝Ｈまたは場合により置換されたアルキル）に、または、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンで処理することによりヒドロキサメート５（Ｒ1＝Ｏアルキル）に変換することができる。ヒドロキサメート誘導体はまた塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下にＯ−アルキルヒドロキシルアミン（またはその塩酸塩）にで処理することにより酸３から直接製造できる。Ｒ1がＯ−ベンジルである場合は、次に５の水素化分解により、ヒドロキサム酸誘導体（Ｒ1＝ＯＨ）が得られる。或いは、酸３は当該分野でよく知られた方法を用いてエステル中間体４（Ｂ５＝例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）を経て目的構造５に変換できる。例えばメチルエステル４（Ｂ５＝Ｍｅ）は周囲温度で硫酸のような酸触媒で酸３のメタノール性溶液を処理することにより製造できる。その後のメタノールまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中のアミンＲ1ＮＨ2による処理により、アミド５（Ｒ1＝Ｈまたは場合により置換されたアルキル）を得ることができる。同様に、ヒドラジンで処理することによりヒドラジド５（Ｒ1＝ＮＨ2）が得られる。
【０１１３】
方法Ｂにおいては、（５Ｒ）−ヒドロキシメチルアリールオキサゾリジノン２を例えば、アセトン／水のような溶媒系中酸化クロム（VI）／硫酸（ＥＰ９１−４１７０４４，１９９１年３月１３日；出願ＥＰ９０−８１０６５４、１９９０年８月２９日）、または、アセトニトリル／塩化メチレン／水のような溶媒系中リン酸２水素ナトリウムの存在下の塩化ルテニウム（III）（触媒）／過ヨウ素酸ナトリウム（米国特許５,６１４,５３５参照、全内容は参照により本明細書に組み込まれる）を用いて酸化することにより、アリールオキサゾリジノン−５（Ｒ）−カルボン酸３とし、これを次に前記したとおり目的構造５に変換することができる。（５Ｒ）−ヒドロキシメチルアリールオキサゾリジノン出発物質２は適当な温度、典型的には−７８℃〜−４０℃の範囲の温度で、ＴＨＦのような溶媒中ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジドのようなリチウム塩基を用いてアリールカーバメート１を処理してリチウム化種とし、これを直接Ｒ−（−）−グリシジルブチレートで処理することにより得てよい。次に室温に加温すると構造２が得られる。
【０１１４】
方法Ｃにおいては、文献既知であるか知られた方法（後記のチャート参照）により製造されるアニリン６を適当な温度、典型的には溶媒に応じ２０〜１１０℃の温度で、アセトニトリルのような適当な溶媒中、アルキル（２Ｒ）−エポキシプロパノエートおよびリチウムトリフレートで処理することにより構造７に変換できる。次にアミノアルコール７を当該分野で知られた方法により閉環してアリールオキサゾリジノン４とすることができる。例えば、構造７を適切な温度、典型的には２０℃〜６０℃の温度でアセトニトリルまたはＴＨＦのような溶媒中１,１−カルボニルジイミダゾールを用いて、または、適切な温度、典型的には−１０℃〜２５℃の温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下、トルエンまたは塩化メチレンまたはこれらの混合物のような溶媒中ホスゲンを用いて処理することによりオキサゾリジノン４が得られる。次に構造４を前述の方法を用いて目的化合物５に変換できる。
【０１１５】
【化３５】
2005524660.tif 000037
【０１１６】
チャートIIはチオピラン−４−イルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１０および１１の製造を説明するものである。（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニルカーバメート８（例えば米国特許６,２３９,２８３参照、全内容は参照により本明細書に組み込まれる；またチャートVIIおよびIX参照）は方法Ａを用いた１から５への変換に関するチャートＩ中に記載したものと同様の工程を用いて、オキサゾリジノン−５−カルボキサミド９に変換できる。次に構造９のイオウ基をメタノールと水の混合物のような適切な溶媒中の過ヨウ素酸ナトリウム、または、アセトンと水の混合物のような適切な溶媒中の四酸化オスミウム（触媒）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドのような、適切な酸化剤で酸化することにより、対応するスルホキシドおよびスルホン誘導体１０（ｉ＝１、２）とすることができる。構造１０の二重結合はメタノールのような適当な溶媒中のＰｄ／Ｃのような適切な触媒を用いた接触水素化により還元することにより、構造１１としてよい。チオピラン−４−イルオキサゾリジノン−５−カルボキサミドの別の製造についてはチャートVII、VIIIおよびIXを参照することができる。
【０１１７】
【化３６】
2005524660.tif 000038
【０１１８】
チャートIIIはピペラジニルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１５の製造を説明するものである。ピペリジニルフェニルカーバメート１２（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９(３)，６７３−６７９参照）を方法Ａを用いて１から５への変換に関するチャートＩに記載したものと同様の工程を用いてオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１３に変換できる。１３のＣＢＺ保護基は、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたはこれらの混合物のような溶媒中、Ｐｄ／ＣまたはＰｅａｒｌｍａｎ触媒のような適切な触媒の存在下の水素化により除去し、そして、次に１４のピペラジン環を当該分野でよく知られた方法によりアシル化またはアルキル化することにより、目的構造１５とすることができる。Ｒ107がベンジルオキシアセチルである場合は、その後の１５の接触水素化によりヒドロキシアセチル置換ピペラジニルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１５（Ｒ107＝Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＯＨ）を得ることができる。或いは、構造１２は当該分野でよく知られた方法を用いて脱保護することによりピペラジニルフルオロベンゼンアミン中間体とし、次にこれを、６８から７０への変換に関するチャートXIIに記載したものと同様の工程を用いて構造１５に変換できる。
【０１１９】
【化３７】
2005524660.tif 000039
【０１２０】
チャートIVは３−および４−ピリジルならびに４−ピラニルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１８、２０および２１の製造を説明するものである。ヨードフェ
ニルカーバメート１６（例えばＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００１，５(１)，８０−８３参照）を方法Ｂを用いた１から５への変換に関するチャートＩに記載したものと同様の工程を用いて４−ヨードフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１７に変換できる。次にヨウ化アリール１７を適切な温度で、典型的には５０℃〜１００℃の範囲で、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンのような溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびトリフェニル砒素のようなパラジウム触媒系を用いて３−（トリメチルスタニル）ピリジン（後記する実施例７の工程４参照）または４−（トリメチルスタニル）ピリジン（米国特許５,９９０,１３６参照、全内容は参照により本明細書に組み込まれる）に変換することにより、構造１８とすることができる。ヨウ化アリール１７はまた、適切な温度、典型的には５０℃〜１００℃の範囲で１,４−ジオキサンのような溶媒中、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）のようなパラジウム触媒の存在下、ヘキサメチルジスズで処理することによりアリールスタンナン１９に変換できる。次にこのアリールスタンナンを構造１８を製造するために使用したものと同様の触媒系を用いて周囲温度においてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（米国特許５,９６８,９６２参照、全内容は参照により本明細書に組み込まれる）のビニルトリフレートとカップリングさせることにより、ピラニルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド２０が得られる。その後の接触還元により構造２１が得られる。
【０１２１】
【化３８】
2005524660.tif 000040
【０１２２】
チャートＶはチオモルホリニルフェニルおよびフルオロフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド２７の製造を説明するものである。ニトロベンゼン２２（Ｚ10＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＴｆまたは他の脱離基）を典型的には２５〜８０℃の温度でアセトニトリルのような適当な溶媒中Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、チオモルホリンで処理することにより構造２３に変換できる。例えばテトラヒドロフランと水の混合物のような適当な溶媒系中のラネーニッケルのような適切な触媒を用いた接触水素化を用いて２３のニトロ基を還元することによりアニリン２４とし、これを方法Ｃによる６から４への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて構造２５に変換できる。上記した方法（チャートII参照）を用いて構造２５のイオウ原子を酸化することにより、スルホキシドおよびスルホン誘導体２６とし、これをチャートＩに記載のとおり目的構造２７に変換する。
【０１２３】
【化３９】
2005524660.tif 000041
【０１２４】
チャートVIはチオモルホリニルジフルオロフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド３３の別の製造を説明するものである。この方法においては、フェニルチオモルホリンスルホン２９は上昇した温度においてクロロベンゼンのような適当な溶媒中塩化アルミニウムの存在下、ビニルスルホンで２,６−ジフルオロアニリン２８を処理することにより製造する。次に周囲温度において酢酸中の発煙硝酸で２９のフェニル環をニトロ化してニトロベンゼン構造３０とし、次にこれを、ラネーニッケルのような適当な触媒を用いて
接触水素化の条件下に前述のとおりアニリン３１に変換できる。アニリン３１を重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、適切なアルキルまたはベンジルクロロホルメートで処理することにより、カーバメート構造３２とし、次にこれを方法Ａを用いた１から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造３３に変換できる。或いは、アニリン３１は方法Ｃを用いた６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造３３に変換できる。
【０１２５】
【化４０】
2005524660.tif 000042
【０１２６】
チャートVIIはチオピラン−４−イルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキシアミ
ド４０の別の製造を説明するものである。Ｒ2＝Ｈである構造４０については、４−ブロモまたは４−ヨードアニリン３５（Ｚ10＝Ｂｒ，Ｉ）を適当な溶媒系中、重炭酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下イソブチルクロロホルメートで処理することによりイソブチルカーバメート誘導体３６（Ｚ10＝Ｂｒ，Ｉ）に変換できる。適切な温度、典型的には−７８℃〜−４０℃の温度で、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中ｎ−ブチルリチウムの２等量で３６を処理することにより、カーバメートの脱プロトン化およびアリールハライドの金属−ハロゲン交換の結果によりジリチウム化種が得られる。その後のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オンによる処理、ついで、０〜２５℃までの加温により、４−ヒドロキシチオピラン−４−イルフェニルカーバメート３７とし、次にこれを例えば周囲温度においてトリフルオロ酢酸中のトリエチルシラン過剰量を用いてチオピラン−４−イルフェニルカーバメート３８に還元できる。３８のイソブチルカーバメート基は上昇した温度、例えば１００℃におけるエチレングリコール中の、例えば水性水酸化カリウムによる処理により容易に脱離し、得られたアニリン３９を次に２４から２７への変換に関するチャートＶに記載のものと同様の工程を用いて目的構造４０（Ｒ2＝Ｈ、ｉ＝１、２）に変換できる。或いは、カーバメート３８のイオウ原子をまず前述（チャートII）した方法を用いて酸化して相当するスルホキシドおよびスルホン誘導体とする。次にカーバメートを前述のとおり脱離してアニリン３９のＳ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドとし、次にこれを方法Ｃを用いた６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて構造４０に変換できる。留意すべきはスルホキシド生成物を与える酸化は分取用ＨＰＬＣで分離可能なシスおよびトランス異性体の混合物を与える点である。しかしながら、トランス異性体の形成のための選択的な酸化方法が存在する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４３０１−４３０５およびその引用文献を参照）。
【０１２７】
１つのＲ2＝Ｈであり他のＲ2＝Ｆである構造４０については、３−フルオロアニリン（Ｚ10＝Ｈ）を、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００１，５，８０−８３およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４３０１−４３０５に記載のとおり、カーバメート３６（Ｚ10＝Ｉ，Ｂｒ）を経て４−ヒドロキシチオピラン−４−イルフェニルカーバメート３７に変換できる。次にカーバメート３７を上記の方法を用いて目的構造４０（Ｒ2、Ｒ2＝Ｈ、Ｆ；ｉ＝１、２）に変換できる。
【０１２８】
Ｒ2＝Ｆである構造４０については、３,５−ジフルオロアニリン（Ｚ10＝Ｈ）を前述のとおりそのイソブチルカーバメート誘導体３６に変換できる。適切な温度、典型的には−７８〜−４０℃の範囲でテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、ｎ−ブチルリチウム２等量の処理により、カーバメートの脱プロトン化およびフェニル環のパラ位（２個のフッ素原子に隣接）における金属化の結果としてジリチウム化種が得られる。Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）のようなキレート化添加剤をこの反応に用いてよい。その後のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オンによる処理、ついで、０〜２５℃までの加温により得られた４−ヒドロキシチオピラン−４−イルフェニルカーバメート３７を、次に例えば上昇した温度、典型的には４０〜７５℃でトリフルオロ酢酸中の過剰のトリエチルシランで処理することにより還元してチオピラン−４−イルフェニルカーバメート３８とすることができる。次にカーバメート３８を上記した方法を用いて目的構造４０（Ｒ2＝Ｆ、ｉ＝１、２）に変換できる。
【０１２９】
【化４１】
2005524660.tif 000043
【０１３０】
チャートVIIIはチオピラン−４−イルフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミドスルホン４３の製造のための別の方法を示すものである。構造４１のテトラヒドロチオピラン環（製造はチャートＶＩＩ参照）を前述の方法（チャートII）を用いて酸化することにより相当するスルホン構造４２とすることができる。次に、方法Ｂを用いた５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン中間体２を経て１を５に変換するためのチャートＩに記
載のものと同様の工程を用いてカーバメート４２を標的構造４３に変換できる。
【０１３１】
【化４２】
2005524660.tif 000044
【０１３２】
チャートIXはチオピラン−４−イルジフルオロフェニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド５１の製造のための別の方法を説明するものである。３,５−ジフルオロアニリン４４は、適切な温度、典型的には４０℃〜還流温度でトルエンとテトラヒドロフランの混合物のような適切な溶媒中、アセトニルアセトンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理することによりその２,５−ジメチルピロール誘導体４５として保護できる。適当な温度、典型的には−７８℃〜−４０℃の範囲で、テトラヒドロフランのような溶媒中のｎ−ブチルリチウムで４５を処理することにより、フェニル環のパラ位（２個のフッ素原子に隣接）における脱プロトン化の結果としてアリールリチウム種が得られる。その後のテトラヒドロ−２Ｈ−チオプラン−４−オンによる処理、ついで、０〜２５℃までの加温により得られた４−ヒドロキシチオピラン４６を、例えば上昇した温度、典型的には６０〜１２０℃でベンゼンのような適切な溶媒中のｐ−トルエンスルホン酸触媒量を用いてジヒドロチオピラン４７に変換できる。次に、適切な温度、典型的には４０〜８０℃でエタノールとテトラヒドロフランの混合物のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、過剰の塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによりピロール保護基を除去して得られたアニリン４８を前述した方法（チャートVI）を用いてカーバメート４９として再保護することができる。次に、例えば、上昇した温度、典型的には４０〜８０℃でトリフルオロ酢酸中の過剰のトリエチルシランで処理することにより４９のジヒドロチオピラン環を還元してテトラヒドロチオピラン５０とし、次にこれを３８から４０への変換に関するチャートVIIに記載のものと同様の工程を用いて目的構造５１（ｉ＝１、２）に変換することができる。
【０１３３】
【化４３】
2005524660.tif 000045
【０１３４】
チャートＸはＮ−アルキル化ベンゾチアゾロンおよびベンゾオキサゾロンオキサゾリジノン−５−カルボキサミド５８（Ｘ1＝Ｏ，Ｓ；Ｒ300＝アルキルまたは置換アルキル）の製造を示すものである。ベンゾチアゾロン（Ｘ＝Ｓ）については、適切な温度、典型的には０℃〜１００℃の温度における、水素化ナトリウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）のような塩基の存在下のヨードメタン、ジメチルスルフェート、ヨードエタン、２−ヨードプロパン、ブロモアセトニトリルもしくは１−ブロモ−２−フルオロエタンのようなアルキル化剤による処理、またはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはアセトンのような適当な溶媒中の炭酸カリウムによる処理を含む、当業者のよく知る条件下（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ.，１９９２，２９，１０６９および米国特許６,０６９,１６０を参照、全内容は参照により本明細書に組み込まれる）に６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリジノン５２（市販品、文献既知、または当該分野で知られた方法により製造）をＮ−アルキル化することにより、構造５３（Ｘ1＝Ｓ）とすることができる。ベンゾオキサゾロン（Ｘ1＝Ｏ）については、６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾロン５５（例えば２−アミノ−５−ニトロフェノール５４からＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９２，２９，１０６９に従って製造）をベンゾチアゾリノン５２に関して上記した条件下にＮ−アルキル化して５３（Ｘ1＝Ｏ）とする（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ.，１９９２，２９，１０６９参照；また構造５３（Ｘ1＝Ｏ）に至る別の経路についてはＰｈａｒｍａｚｉｅ，１９７１，２６，２８０およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.，１９５８，８０，１６６２参照）。或いは、２−アミノ−５−ニトロフェノール５４は、例えばエタノールのような適当な溶媒中、ナトリウムシアノボロハイドライドのような適切な還元剤の存在下、単純なアルデヒド、またはケトン、アセトンで還元的アルキル化することができ、得られた構造５６を次に５４から５５の製造のために使用したものと同様の条件下に例えば１,１’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより構造５３（Ｘ1＝Ｏ）に変換できる。例えばテトラヒドロフランとメタノールの混合物のような適当な溶媒系中、Ｐｄ／Ｃまたは酸化白金のような適切な触媒上で接触水素化を行うことにより、当業者の知る方法で５３のニトロ基を還元する（例えばＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ.，１９９２，２９，１０６９参照）ことにより得られたアニリン５７を、次に、方法Ｃによる６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて構造５８（Ｘ1＝Ｏ、Ｓ）に変換できる。
【０１３５】
【化４４】
2005524660.tif 000046
【０１３６】
チャートXIはインドリニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド６７の製造を説明するものである。当該分野で知られた方法、例えば適当な溶媒中のＰｄ／ＣまたはＰｅａｒｌｍａｎ触媒のような適切な触媒上の接触水素化を用いたアミノインドリン５９の二重脱保護（（２Ｒ）−メチル誘導体については、ＰＣＴ／ＵＳ００／０８２２４；ＷＯ００／７３３０１参照）により、アミノインドリン６０が得られる。４４から４５への変換に関するチャートIXに記載の方法を用いて５−アミノ基をその２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール誘導体６１として再保護し、そして、インドリン窒素は当該分野で知られた方法を用いてそのベンジルカーバメートとして再保護し、構造６２を得る。次にピロール保護基を４７から４８への変換に関するチャートIXに記載の方法を用いて除去することによりアミノインドリン６３とし、これを次に方法Ｃを用いた６から４への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて構造６４に変換する。次にＣＢＺ保護基を除去し、インドリン窒素を当該分野で知られた方法を用いてアシル化またはアルキル化して、１３から１５への変換に関するチャートIIIに記載のものと同様の工程を用いて６６とし、そして、次に６６を４から５への変換に関するチャートＩに記載のとおり目的構造６７に変換する。或いは、アミノインドリン５９は１２から１５への変換に関するチャートIIIに記載のものと同様の工程を用いて目的構造６７に変換することができる。
【０１３７】
【化４５】
2005524660.tif 000047
【０１３８】
チャートXIIはアゼチジニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド７０の製造を説明するものである。アゼチジン６８（ＰＣＴ／ＵＳ９６／１２７６６に記載のものと同様の
工程を用いて製造）を当該分野で知られた方法を用いて環窒素上で選択的にアシル化することにより構造６９とし、これを次に６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造７０に変換できる。
【０１３９】
【化４６】
2005524660.tif 000048
【０１４０】
チャートXIIIはチアジアジノンオキサゾリジノン−５−カルボキサミド７７の一般的合成を説明するものである。まずニトロベンゼンカルボン酸７１をＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジンのような適当なＮ−保護ヒドラジン試薬とカップリングさせる。この反応はＨＡＴＵまたはカルボジイミド類のような多くの知られたカップリング試薬を用いて実施できる。カップリング反応は、典型的には、トリエチルアミンまたは（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル）エチルアミン（ＤＩＥＡ）のような有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはこれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒中で行う。方法は典型的には約０℃〜約５０℃の温度で行う。次に、化学文献で慣用的に用いられている条件下にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いてヒドラジドをチオヒドラジド７３に変換する。この変換はジオキサンまたはテトラヒドロフランのような適当な有機溶媒中行ってよく、そして、典型的には約２５℃〜約１００℃の範囲の温度で行う。例として、Ｌａｗｅｓｓｏｎ化学反応はＣａｖａ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，ｖｏｌ.４１，ｐｐ５０６１−５０８７を参考にできる。次の工程では得られた保護チオヒドラジド試薬を適当にアルファ置換されたエステル試薬（例えばメチルまたはエチルエステル）を用いてアルキル化し、構造７４とする。エステルはエステル官能基に対してアルファ位に良好な脱離基、例えばブロモ、ヨード、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メシルオキシ（ＯＭｓ）等を担持している。反応は典型的には、炭酸カリウム、ピリジンまたはトリエチルアミンのような有機または無機の塩基の存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中で行う。この変換のための典型的な温度範囲は約０℃〜約５０℃である。以下の工程では酸感受性のチオヒドラジド保護基の脱保護を行う（この場合はＢｏｃで例示）。反応条件下、酸誘導Ｎ−脱保護の直後に高収率の複素環化が起こり、所望のチアジアジノン誘導体７５が得られる。この変換は好都合にはトリフルオロ酢酸または塩化水素のような有機または無機の酸の存在下に行われる。反応は約１０℃〜約６０℃の範囲の温度においてジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行われる。次にニトロ基を当該分野で知られた方法により還元してアニリン７６とする。この還元は金属の鉄にニトロ中間体を反応させることにより行うことができる。反応は溶媒としての水とアルコール（メタノール、エタノール等）の混合物中６０℃〜９０℃の温度で、そして、反応混合物を緩衝するための塩化アンモニウムの存在下に行われる。次に６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造７７にアニリンを変換する。
【０１４１】
【化４７】
2005524660.tif 000049
【０１４２】
ジヒドロピリドンの合成は従来技術において慣用的に行われている。即ち、ジヒドロピリドン化合物は以下の文献、即ち、Stutz et al., Tetrahedron Lett., 1973, pp.5095-5098; Dodd et al., Tetrahedron Lett., 1991, pp.3643-3646; Evans et al., Tetrahderon Lett., 1995, pp.3985-3988; Blache et al., Heterocycles, 1997, pp.57-69；および Ishu et al.,Tetrahedron Lett., 1997, pp.7565-7568 により例示されているピペリドン誘導体の酸化的変換の変法により製造できる。別の実施態様においては、ジヒドロピリドン化合物は、以下の文献、即ち、Diez et al., Heterocycles, 1990, p.485; Waldmann et al., Tetrahedron, 1993, pp.397-416; Lock et al., Tetrahedron lett., 1996, pp.2753-2756; Kirschbaum et al., Tetrahedron Lett., 1997, pp.2829-2832；Kirschbaum et al., Chem. Eur. J., 1997, pp.143-151；および Kirschbaum et al., J.Org.Chem. 1998, pp.4936-4946 に例示されているイミン誘導体のヘテロＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ変換の変法により合成できる。更に別の実施態様においては、ジヒドロピリドン化合物はピリジンおよびピリドン誘導体の還元的変換により製造でき、例えば参考文献：Haider et al., Helv. Chim. Acta, 1975, p.1287；Guerry et al., Synthesis, 1984, p.485；Guerry et al., Chimia, 1987, p.341；Comins et al., Heterocycles, 1994, pp.1121-1140；および Dehmlow et al., Heterocycles, 1994, pp.355-366 を参考にできる。
【０１４３】
チャートXIVは、ニトロベンゼンおよびピペリジン誘導体からジヒドロピリドンオキサゾリジノン−５−カルボキサミドを製造するための１つの一般的方法を説明するものである。工程１では４−ピペリドンのようなピペリジン誘導体との適当なニトロベンゼン７８（Ｚ10＝Ｆ，Ｃｌ，ＯＴｆまたは他の脱離基）の親核芳香族置換反応を行うことにより、構造７９とする。該反応はピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような有機または無機の塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドのような非プロトン性の極性溶媒中で行う。約２０℃〜約８０℃の範囲の温度が一般的にこの反応に適している。次の工程では１−アリールピペリドン中間体７９とトリイソプロピルシリルクロリド、トリアルキルシリルトリフレートまたは類似の試薬のようなシリル化剤から、シリルエノレート８０を形成する。反応は典型的には約０℃〜約６０℃の温度で、トリエチルアミン、ピリジンまたはイミダゾールのような有機塩基の存在下に行う。この合成の工程３では硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ；Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.，１９９５，ｖｏｌ.３６，ｐｐ．３９８５−３９８８に記載）または酢酸パラジウム（Ｃｏｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ.，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ.，１９９５，ｖｏｌ.３６，ｐｐ.９４４９−９４５２に記載）のような適当な無機の酸化剤を用いたシリルエノレート中間体からジヒドロピリドン化合物８１への酸化を行う。次に８１のニトロ基を当該分野で知られた方法、例えば金属鉄による還元（チャートXIII参照）を経て、または、酢酸の存在下のＰｄ／ＣａＣＯ3上の接触水素化を経て還元することにより得られるアニリン８２を、６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造８３（Ｗ10＝Ｏ）に変換する。次に８３のオキシム誘導体を当該分野で知られた方法を用いて製造する。単純なオキシム（Ｗ10＝Ｎ（ＯＨ））は溶媒としてまたは溶媒混合物一部としても使用できるピリジンのような適切な塩基の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより８３から製造できる。
【０１４４】
【化４８】
2005524660.tif 000050
【０１４５】
チャートXVはベンゾオキサジン−３−オン、ベンゾチアジン−３−オンおよびテトラヒドロキノリン−２−オンオキサゾリジノン−５−カルボキサミド８８の製造を説明するものである。文献既知（ＷＯ９９／３７６４１およびＷＯ９９／４００９４および特定の実施例に関するその引用文献を参照）であるか、または知られた方法（例えば親二環系のニトロ化）により製造できる構造８４（Ｚ5＝Ｏ，Ｓ，ＣＨ2等）を前記した方法（チャートＸ参照）を用いてアルキル化することにより８５とする。次に当該分野で知られた方法、例えば金属鉄による還元（チャートXIII参照）を経るか、または、接触水素化を経ることによりニトロ基を還元してアニリン８６とし、次にこれを６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造８８（Ｖ1＝Ｏ）に変換することができる。更に、チオキソ誘導体（Ｖ1＝Ｓ）は中間体構造８７（Ｖ1＝Ｏ）から製造できる。文献で慣用的に用いられている条件下（チャートXIII参照）にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて８７（Ｖ1＝Ｏ）を処理することによりチオキソ中間体８７（Ｖ1＝Ｓ）とし、次にこれを前述のとおり目的構造８８（Ｖ1＝Ｓ）に変換することができる。
【０１４６】
【化４９】
2005524660.tif 000051
【０１４７】
チャートXVIはチオピランスルホキシイミンオキサゾリジノン−５−カルボキサミド９５の製造のための一般的方法を説明するものである。シスまたはトランス配置のスルホキシド構造８９（チャートVIIに記載したとおり、または、米国特許６,２３９,２８３号に記載のものと同様の方法を用いて製造）を当該分野で知られたアミノ化方法、例えば一般的に周囲温度近傍において塩化メチレンのような適当な溶媒中のＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）による処理を経て、スルホキシド立体化学を保持しながらスルホキシイミン９０に変換することができる（ＷＯ０１／４６１８５およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１，１参照）。次にスルホキシイミン９０を３８から３９への変換に関するチャートVIIに記載のものと同様の工程、ついで、６から５への変換に関するチャートＩに記載のものと同様の工程を用いて目的構造９５（Ｒ315＝Ｈ）に変換できる。スルホキシイミン９０はまた、例えば１０〜１２０℃の範囲で溶媒に応じた温度においてアセトニトリルのような適当な溶媒中のアルデヒドまたはケトン、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸との反応を経るか、または、Ｌｅｕｃｋａｒｔ−ＷａｌｌａｃｈまたはＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ条件を用いてアルデヒドまたはケトンおよびギ酸との反応を経るなどしてアルキル化することにより、構造９１（Ｒ315はアルキルまたは置換アルキルである）とすることができる。この反応のための好都合なホルムアルデヒド原料としてパラホルムアルデヒドを用いることにより、Ｎ−メチル誘導体を得る（スルホキシイミン基の官能性付与に関する別の方法はＷＯ０１／４６１８５参照）。次に置換スルホキシイミン９１を前述のとおり目的構造９５に変換することができる。或いは、アルキル化は構造９５（Ｒ315＝Ｈ）を用いて手順の最後の工程として実施できる。
【０１４８】
アミノ化はまた、スルホキシド構造９２を原料とした合成における後期の段階において実施することもできる。これらの構造は前述のとおり、または、チャートVIIに記載した方法を用いてカーバメート８９から製造できる。前述した条件下の９２のアミノ化によりスルホキシド９３が得られ、次にこれを前述のとおり目的構造９５（Ｒ315＝Ｈ）に変換できる。スルホキシド基はまた前述のとおり官能性付与することもできる。
【０１４９】
９５のチオピラン環がチオモルホリン環で置き換えられている対応するチオモルホリンスルホキシイミン誘導体は前述と同様の工程を用いて製造できる。しかしながら、アミノ化は一般的には約４０〜約７０℃の範囲の温度でポリリン酸中のアジ化ナトリウムを用いて一般的に行われる。
【０１５０】
【化５０】
2005524660.tif 000052
【０１５１】
チャートXVIIはジヒドロチアジニルスルホンオキサゾリジノン−５−カルボキサミド９８の製造のための１つの方法を説明するものである。チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシドオキサゾリジノン−５−カルボキサミド９６（チャートＶ参照）は２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）またはクロラニルのような適当な有機性の酸化剤で処理することによりジヒドロチアジン誘導体９７に変換できる。この変換は典型的には約６０℃〜約１１０℃の範囲の温度で、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルアセトアミドのような極性有機溶媒中で行われる。次に構造９７をチャートＩにおいて前述したとおり目的構造に変換できる。
【０１５２】
【化５１】
2005524660.tif 000053
【０１５３】
チャートXVIIIはテトラヒドロピリジルまたはピペリジニルオキサゾリジノン−５−カルボキサミド１０２の製造のための１つの方法を説明するものである。テトラヒドロピリジルアニリン誘導体９９（ＷＯ９７／０９３２８またはＷＯ９９／６４４１７参照）をチャート１に関して前述した方法Ｃを介してテトラヒドロピリジルオキサゾリジノン誘導体１００に変換できる。知られた方法を用いた保護基（Ｚ12＝Ｃｂｚ，ＢＯＣまたはＢｎ）の除去により、脱保護された誘導体１０１が得られる。テトラヒドロピリジル基内の二重結合の温存は、ＴＭＳＩ次いでメタノールによる処理によりＣｂｚを、ＴＦＡによる処理によりＢＯＣを、または、α−クロロエチルクロロホルメート次いでＭｅＯＨによる処理によりＢｎを除去することにより達成できる。Ｚ12＝ＢｎまたはＣｂｚである場合は、接触水素化条件下における保護基の脱離により二重結合が還元されて、ピペリジニル構造１０１となる。テトラヒドロピリジルまたはピペリジニル窒素の官能性付与はアルキル化またはアシル化のような知られた方法で行ってよい（ＷＯ９９／６４４１７、ＷＯ０２／０９６９１６またはＷＯ０１／４０２３６参照）。
【０１５４】
本発明の化合物の製造および化合物の製造の役立つ他の合成方法において有用な適当な中間体は、例えば以下の文献に記載されており、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
米国特許：5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950；5,529,998；5,627,181；5,843,967；5,861,413；5,827,857；5,869,659；5,952,324；5,968,962；5,688,792；6,069,160；6,239,152；5,792,765；4,705,799；5,043,443；5,652,238；5,872,857；5,529,998；5,684,023；5,627,181；5,698,574；6,166,056；6,194,441；6,110,936；6,069,145；6,271,383；5,981,528；6,051,716；6,043,266；6,313,307；5,614,535；6,239,283；5,990,136；および5,523,403
【０１５６】
ＰＣＴ出願：PCT/US93/04850、WO94/01110；PCT/US94/08904、WO95/07271；PCT/US95/02972、WO95/25106；PCT/US95/10992、WO96/13502；PCT/US96/05202、WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751、WO96/15130；PCT/US96/00718、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO99/03846、WO99/37641、WO99/37652、WO99/40094、WO97/30995、WO97/09328、WO01/81350、WO01/40236、WO00/21960、WO01/04022、WO00/73301、WO01/46185、WO99/64417、WO02/59155、WO02/096916 および WO95/07271
【０１５７】
一部の実施態様においては、抗細菌性化合物は式Ｉ、IIおよびIIIの化合物のプロドラッグである。「プロドラッグ」という表現は、酵素的または化学的過程により活性薬剤に変換される知られた直接作用性の薬剤の誘導体を意味する。式Ｉ、IIおよびIIIの化合物のプロドラッグは修飾部分が通常の操作において、またはインビボで切断され、親化合物となるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグには、例えばそれに限定されないが、ヒドロキシ、アミンまたはスルヒドリル基が、動物に投与されると切断して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフィドリル基をそれぞれ形成するいずれかの基に結合された式Ｉ、IIおよびIIIの化合物である。プロドラッグの代表例には、それに限定されないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が包含される。Notari, R.E., 「Theory and Practice of Prodrug Kinetics」、 Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985)；Bodor, N., 「Novel Approaches in Prodrug Design」、Drugs of the Future, 6 (3)：165-182 (1981)；および Bundgaard, H., 「Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities」、Design of Prodrugs (H.Bundgaard, 編), Elsevier, N.Y. (1985) を参照することができる。
【実施例】
【０１５８】
更に検討を行うことなく、当業者は上記を利用して本発明を完全に実施することができると考えられる。以下の詳細な実施例は、どのようにして種々の化合物を製造し、そして／または、本発明の種々の方法を実施することができるかを記載するものであり、そして上記の開示を説明し、これを制限するものでは全くない。当業者は反応体ならびに反応の条件および手法の両方について操作法の変法を容易に認めることができるものである。
【０１５９】
〔実施例１〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド−方法Ａ
【化５２】
2005524660.tif 000054
工程１：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
窒素下−７８℃において乾燥テトラヒドロフラン（３７.８ｍｌ）中のベンジル３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルカーバメート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９(３)，６７３−６７９、２.５０ｇ、７.５７ミリモル）の溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、４.８２ｍｌ、７.７２ミリモル）で滴加処理し、３０分間−７８℃で攪拌する。冷却バスを取り外し、混合物をゆっくり−４０℃まで戻し、その温度でカリウム（２Ｒ）−グリシデート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７(１２)，３３８０−３３８７、９７４ｍｇ、７.７２ミリモル）を添加する。その後周囲温度に加温した後、得られた混合物を２.７５日間激しく攪拌し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）でクエンチングし、水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出し、残存する原料を除去する。水層を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２とし、塩化ナトリウムで飽和させ、塩化メチレン（５×１００ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、粗生成物を得る。次に生成物混合物をＦｌａｓｈ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、１％ギ酸を含有するアセトニトリル／塩化メチレン（１０／９０〜４０／６０）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（アセトニトリル／塩化メチレン、５０／５０＋１％ギ酸）によりＲf＝０.１５となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.7 (bs, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.73 (m, 4H), 2.96 (m, 4H); MS (ESI+) C14H15FN2O5 m/z 311 (M+H)+; [α]25D=-38°(c 0.94, DMSO). 
【０１６０】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
窒素下に、（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸（工程１、２５０ｍｇ、０.８０６ミリモル）を含有する火炎乾燥したフラスコに攪拌しながら塩化オキサリル（４ｍＬ）を添加する。フラスコを乾燥試験管でキャップし、混合物を１５時間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮し、得られた酸クロリド中間体［ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５(Ｍ＋Ｈ)+、酸クロリドをメタノールとともに反応させることにより得られたメチルエステルとして観察］をさらに精製することなく使用する。その後この中間体を窒素下に無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、５分間アンモニア（ｇ）をバブリングする。得られた混合物を乾燥試験管でキャップし、１時間周囲温度で攪拌し、その後水（２０ｍＬ）で希釈し、メタノール／クロロホルム（１０／９０、２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、生成物混合物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を得る。mp 185-187℃ (分解); MS (ESI+) C14H16FN3O4 m/z 310 (M+H)+; [α]25D=-23°(c 0.89, DMSO). 
【０１６１】
〔実施例２〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５３】
2005524660.tif 000055
実施例１、工程２の一般的な操作法に従い、アンモニアをメチルアミンで置き換える以外は大きな変更を行うことなく標題化合物を得る。mp 182-183℃ (分解); MS (ESI+) C15H18FN3O4 m/z 324(M+H)+; [α]25D=-39°(c 0.92, DMSO). 
【０１６２】
〔実施例３〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−アリル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５４】
2005524660.tif 000056
【０１６３】
窒素下に、火炎乾燥フラスコにアリルアミン（０.６０ｍＬ、８.０５ミリモル）を添加する。フラスコをアイスバス中に冷却し、無水テトラヒドロフラン（８.０ｍＬ）中の塩化（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボニル（実施例１、工程２、０.８０５ミリモル理論値）を添加する。得られた混合物を２時間窒素下に攪拌し、冷却バスをゆっくり終了し、その後水（１０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出する。有機層を水（１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（０.５／９９.５〜２／９８）の勾配で溶離する。ＴＬＣ（メタノール／塩化メチレン、５／９５）によりＲf＝０.４４となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 167-169℃; MS (ESI+) C17H20FN3O4 m/z 350 (M+H)+; [α]25D=-44°(c 0.94, DMSO). 
【０１６４】
〔実施例４〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−プロピル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５５】
2005524660.tif 000057
実施例３の一般的な操作法に従い、アリルアミンをプロピルアミンに置き換え、最終生成物をメタノール／ジエチルエーテルから磨砕し、濾過する以外は大きな変更を行うことなく標題化合物を得る。mp 165-167℃; MS (ESI+) C17H22FN3O4 m/z 352 (M+H)+; [α]25D=-43°(c 1.02, DMSO). 
【０１６５】
〔実施例５〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−メトキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５６】
2005524660.tif 000058
【０１６６】
テトラヒドロフラン／水（１／１、４.８ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸（実施例１、工程１、１５０ｍｇ、０.４８３ミリモル）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（６１ｍｇ、０.７２４ミリモル）の混合物を塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２７８ｍｇ、１.４５ミリモル）で処理し、得られた混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、その後水（１０ｍＬ）に希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、粗生成物をＦｌａｓｈ４０Ｓシリカゲル（４０ｇ、３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（２.５／９７.５）で溶離する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）によりＲf＝０.５３となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 206-208℃ (分解); MS (ESI+) C15H18FN3O5 m/z 340 (M+H)+; [α]25D=-56°(c 0.92, DMSO). 
【０１６７】
〔実施例６〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５７】
2005524660.tif 000059
【０１６８】
工程１：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−ベンジルオキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例５の一般的な操作法に従い、塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンに置き換える以外は大きな変更を行うことなく標題化合物を得る。mp 191-193℃ (分解); MS (ESI+) C21H22FN3O5 m/z 416 (M+H)+; [α]25D=-46°(c 0.93, DMSO). 
【０１６９】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
メタノール（２８.８ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−Ｎ−ベンジルオキシ−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（工程１、３００ｍｇ、０.７２２ミリモル）の混合物に窒素下に５％Ｐｄ／Ｃ（７７ｍｇ）を添加する。得られた混合物を脱気し、１時間水素雰囲気（バルーン）下に攪拌する。その後セライトを通して触媒を濾去し、メタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮する、この残存物を（５％メタノール／塩化メチレン）／ジエチルエーテルで磨砕し、標題化合物を得る。mp 141-143℃; MS (ESI+) C14H16FN3O5 m/z 326 (M+H)+; [α]25D=-70°(c 0.99, DMSO). 
【０１７０】
〔実施例７〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５８】
2005524660.tif 000060
【０１７１】
工程１：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンの製造
窒素下に−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（５９ｍＬ）中のイソブチル３−フルオロ−４−ヨードフェニルカーバメート（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００１、５（１）、８０−８３、５.００ｇ、１４.８３ミリモル）の溶液をリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、１５.６ｍＬ、１５.５７ミリモル）で滴加処理し、４５分間−７８℃で攪拌する。その後、酪酸（Ｒ）−グリシジル（２.２１ｍＬ、１５.５７ミリモル）を滴加し、得られた混合物を１時間−７８℃および２.７５日間周囲温度で攪拌する。その後反応混合物を飽和塩化アンモニア水（２０ｍＬ）でクエンチングし、水（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。その後、生成物混合物をＦｌａｓｈ４０Ｍシリカゲル（９０ｇ、３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（１／９９〜２／９８）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、５／９５）によりＲf＝０.２５となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 116-117℃; MS (ESI+) C10H9FINO3 m/z 338 (M+H)+; [α]25D=-41 (c 0.98, DMSO). 
【０１７２】
工程２：（−）−メチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキレートの製造
−１０℃で、アセトン（１５０ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノン（工程１、７.６１ｇ、２２.５８ミリモル）の溶液を硫酸（６Ｍ、１６.９ｍＬ、１０１ミリモル）中のＣｒＯ3（６.２１ｇ、６２.１ミリモル）の混合物で１５分かけて滴加処理する。得られた混合物を激しく攪拌しながらゆっくり周囲温度に加温し（僅かに３５℃に発熱）、さらに１６時間攪拌する。その後混合物をイソプロパノール（３５ｍＬ）で処理し、生理食塩水（１５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に希釈し、全ての固体が溶解するまで攪拌し、層を分離する。水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗製のカルボン酸中間体をメタノール（２２５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（８滴）で処理する。得られた均質な混合物を２０時間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮し、得られた粗製のメチルエステル生成物を２つのＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘプタン（２０／８０〜４０／６０）の勾配で溶離する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０）によりＲf＝０.３６となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 106-109℃；MS (ESI+) C11H9FINO4 m/z 366 (M+H)+; [α]25D=-30 (c 0.93, DMSO). 
【０１７３】
工程３：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
アセトニトリル（８５ｍＬ）中の（−）−メチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキレート（工程２、６.２３ｇ、１７.１ミリモル）の溶液を濃水酸化アンモニウム（８５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を１時間周囲温度で攪拌する。その後混合物を生理食塩水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物を熱酢酸エチル（２００ｍＬ）に希釈し、無機残存物を濾去し、濾液をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈する。得られた沈殿物を濾過により単離し、標題化合物を得る。mp 176-178℃；MS (ESI+) C10H8FIN2O3 m/z 351(M+H)+; [α]25D=-19 (c 0.97, DMSO). 
【０１７４】
工程４：３−（トリメチルスタニル）ピリジンの製造
１,４−ジオキサン（９.５ｍｌ）中のヘキサメチルジチン（６５４ｍｇ、１.９９ミリモル）、３−ブロモピリジン（３００ｍｇ、１.９０ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４０ｍｇ、０.０５７ミリモル）の混合物を脱気し、窒素下に９０℃まで加熱し、２.５時間この温度および一夜周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。生成物混合物をＦｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘプタン（２０／８０）で溶離し、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン、５０／５０）によりＲｆ＝０.４７となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る（特性化としてＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８２、３０（５）、１７３１−１７３７参照）。
【０１７５】
工程５：（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（４.８ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（工程３、４２２ｍｇ、１.２１ミリモル）、３−（トリメチルスタニル）ピリジン（工程４、３５０ｍｇ、１.４５ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０.０２４２ミリモル）、トリフェニルアルシン（５９ｍｇ、０.１９４ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０.０４８４ミリモル）の混合物を窒素下に脱気し、５０℃まで加熱し、２日間この温度で攪拌し、その間追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ、０.０２４２ミリモル）、トリフェニルアルシン（５９ｍｇ、０.１９４ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０.０４８４ミリモル）を添加する。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で抽出し、水層を水酸化ナトリウム（ｓ）で中和し、塩化ナトリウムで飽和し、少量のメタノールを含有する塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出する。この合わせた有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化し、標題化合物を得る。mp 240-242℃(dec.); MS (ESI+) C15H12FN3O3 m/z 302 (M+H)+; [α]25D=-25 (c 0.94, DMSO). 
【０１７６】
〔実施例８〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（４−ピリジル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化５９】
2005524660.tif 000061
実施例７、工程５の一般的な操作法に従い、３−（トリメチルスタニル）ピリジンを４−（トリメチルスタニル）ピリジン（ＵＳ５,９００,１３６；２３  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９９）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく標題化合物を得る。mp 256-259℃(dec.); MS (ESI+) C15H12FN3O3 m/z 302 (M+H)+; [α]25D=-27 (c 0.94, DMSO). 
【０１７７】
〔実施例９〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化６０】
2005524660.tif 000062
【０１７８】
工程１：（５Ｒ）−３−［４−（トリメチルスタニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（実施例７、工程３、３.５０ｇ、１０.０ミリモル）、ヘキサメチルジチン（３.４４ｇ、１０.５ミリモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４０ｍｇ、０.２００ミリモル）の混合物を窒素下に脱気し、９０℃まで加熱し、２時間９０℃および一夜周囲温度で攪拌する。得られた混合物を減圧下に濃縮してジオキサンを除去し、塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（１／９９〜２／９８）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、５／９５）によりＲf＝０.２６となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.26 (m, 2H), 0.35 (m, 9H)
【０１７９】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１４.７ｍＬ）中の３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホン酸エステル（ＵＳ５,９６８,９６２  １９  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９、６８２ｍｇ、２.９４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４ｍｇ、０.０５８８ミリモル）およびトリフェニルアルシン（１４４ｍｇ、０.４７０ミリモル）の混合物を脱気し、５分間窒素下に攪拌する。その後（５Ｒ）−３−［４−（トリメチルスタニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（工程１、１.１４ｇ、２.９４ミリモル）を添加し、得られた混合物を５日間周囲温度で攪拌する。その後反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物をＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（１／９９〜２.５／９７.５）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、２×５／９５）によりＲf＝０.４０となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 164-169℃；MS (ESI-) C15H15N2O4F m/z 305 (M-H)-; [α]25D=-23 (c 0.96, DMSO). 
【０１８０】
〔実施例１０〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化６１】
2005524660.tif 000063
メタノール（２６ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（実施例９、工程２、２００ｍｇ、０.６５３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１３９ｍｇ、０.１３１ミリモル）の混合物を５時間Ｐａｒｒ装置上に４０ｐｓｉ水素雰囲気下に振とうする。その後、触媒をセライトのパッドを通して濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｆｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（２／９８〜３／９７）の勾配で溶離する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、２×５／９５）によりＲf＝０.３７となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 153-156℃；MS (ESI-) C15H17N2O4F m/z 307 (M-H)-; [α]25D=-21 (c 0.87, DMSO). 
【０１８１】
〔実施例１１〕
（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド
【化６２】
2005524660.tif 000064
【０１８２】
工程１：（−）−メチル（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１、工程１の一般的な操作法に従い、ベンジル３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルカーバメートをイソブチル４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニルカーバメート（ＷＯ００／４４７４１、３  Ａｕｇｕｓｔ  ２０００）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、粗製の（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸中間体を得て、さらに精製することなく使用する。この中間体（５４０ｍｇ粗製）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、濃硫酸１滴を添加し、混合物を２１時間周囲温度で攪拌する。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、Ｆｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘプタン（２５／７５）で溶離する。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０）によりＲf＝０.２５となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 106-110℃；MS (ESI+) C16H16NO4FS m/z 338 (M+H)+; [α]25D=-36 (c 0.99, DMSO). 
【０１８３】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例７、工程３の一般的な操作法に従い、（−）−メチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−ヨードフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキレートを（−）
−メチル（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）で置き換え、生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化することにより精製する以外は大きな変更を行うことなく標題化合物を得る。mp 182-184℃(dec.); MS (ESI-) C15H15FN2O3S m/z 321(M-H)-; [α]25D=-24 (c 0.93, DMSO). 
【０１８４】
工程３：（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシドの製造
メタノール（１８ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（工程２、２９４ｍｇ、０.９１２ミリモル）の混合物を水（３.８ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２０５ｍｇ、０.９５８ミリモル）で処理し、混合物を４４時間周囲温度で攪拌する。得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（５×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物混合物をアセトン／ジエチルエーテルで磨砕し、その後濾過し、２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.54 (m, 1H); MS (ESI+) C15H15FN2O4S m/z 339 (M+H)+. 
【０１８５】
〔実施例１２〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化６３】
2005524660.tif 000065
窒素下に、水／アセトン（２５／７５、１３ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（実施例１１、工程２、２０９ｍｇ、０.６４８ミリモル）の溶液をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１９０ｍｇ、１.６２ミリモル）および四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２.５質量％、０.４１ｍＬ、０.０３２４ミリモル）で処理し、混合物を４３時間周囲温度で攪拌する。その後反応混合物を１／２飽和重亜硫酸ナトリウム水（２５ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＦｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（２.５／９７.５〜４／９６）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）によりＲf＝０.４８となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 206-208℃；MS (ESI-) C15H15FN2O5S m/z 353 (M-H)-; [α]25D=-20 (c 0.98, DMSO). 
【０１８６】
〔実施例１３〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化６４】
2005524660.tif 000066
メタノール（２１ｍＬ）中の（５Ｒ）−（−）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド（実施例１２、７３ｍｇ、０.２０６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ、０.０４１２ミリモル）の混合物を１６時間Ｐａｒｒ装置上に４０ｐｓｉ水素雰囲気下に振とうする。その後、触媒をセライトのパッドを通して濾去し、メタノールおよびテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、（５％メタノール／塩化メチレン）／ジエチルエーテルで磨砕する。その後濾過して標題化合物を得る。mp 229-231℃(dec.); MS (ESI-) C15H17FN2O5S m/z 355(M-H)-; [α]25D=-20 (c 0.83, DMSO). 
【０１８７】
〔実施例１４〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化６５】
2005524660.tif 000067
【０１８８】
工程１：（−）−フェニルメチル４−［４−［（５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレートの製造
実施例１、工程１の一般的な操作法に従い、ベンジル３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニルカーバメートをベンジル４−（４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９（３）、６７３−６７９）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、粗製の１−（フェニルメチル）−４−［４−［（５Ｒ）−５−カルボキシ−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート中間体［Ｃ22Ｈ22Ｎ3Ｏ6ＦとしてのＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４４２(Ｍ−Ｈ)-］を得て、さらに精製することなく使用する。この中間体（１.６６ｇ粗製）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸４滴を添加し、混合物を１９時間周囲温度で攪拌する。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、２回Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（１／９９〜２／９８）の勾配で溶離する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、５／９５）によりＲf＝０.６４となる画分を合わせ、濃縮して、得られたフェニルメチル４−［２−フルオロ−４−［（５Ｒ）−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート中間体［Ｃ23Ｈ24Ｎ3Ｏ6ＦとしてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５８(Ｍ＋Ｈ)+；純度75-80％］７４０ｍｇをさらに精製することなく使用する。この中間体をメタノール（１３ｍＬ）中の２Ｍアンモニアに溶解し、得られた混合物を３時間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。残存物をＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（１／９９〜３／９７）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、５／９５）によりＲf＝０.２０となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 172-175℃；MS (ESI+) C22H23N4O5F m/z 443 (M+H)+; [α]25D=-17 (c 1.04. DMSO). 
【０１８９】
工程２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［４−［（フェニルメトキシ）アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
メタノール（４５ｍＬ）中の（−）−フェニルメチル４−［４−［（５Ｒ）−５−（アミノカルボニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（工程１、４１５ｍｇ、０.９３８ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０.０９３８ミリモル）の混合物を４時間Ｐａｒｒ装置上に４５ｐｓｉ水素雰囲気下に振とうする。その後触媒をセライトのパッドを通して濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、得られた（５Ｒ）−３−［（３−フルオロ−４−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド中間体［Ｃ14Ｈ17Ｎ4Ｏ3ＦとしてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９(Ｍ＋Ｈ)+］２９０ｍｇ（１００％）をさらに精製することなく使用する。窒素下に、塩化メチレン（７.８ｍＬ）中のこの中間体（２４０ｍｇ、０.７７８ミリモル）の混合物をトリエチルアミン（１６３μＬ、１.１７ミリモル）次いで塩化ベンジルオキシアセチル（１３５μＬ、０.８５６ミリモル）で処理し、得られた均質な混合物を３時間周囲温度で攪拌する。その後反応混合物を水（２０ｍＬ）および塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をその後Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲル（３２〜６３μｍ）カートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、メタノール／塩化メチレン（２.５／９７.５）で溶離する。ＴＬＣ（メタノール／クロロホルム、１０／９０）によりＲf＝０.５０となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.85(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (m, 3H), 3.97 (dd, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.96 (m, 4H); MS (ESI+) C23H25FN4O5 m/z 457 (M+H)+. 
【０１９０】
工程３：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
メタノール（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２３ｍＬ）の混合物中の（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−［４−［（フェニルメトキシ）アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（工程２、２６０ｍｇ、０.５７０ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６１ｍｇ、０.０５７０ミリモル）の混合物を２２時間Ｐａｒｒ装置上に４０ｐｓｉ水素雰囲気下に振とうする。その後触媒をセライトのパッドを通して濾去し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルで磨砕する。その後濾過して、標題化合物を得る。mp 232-235℃(dec.); MS(ESI+)C16H19FN4O5 m/z 367 (M+H)+; [α]25D=-20(c 0.98, DMSO). 
【０１９１】
〔実施例１５〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化６６】
2005524660.tif 000068
【０１９２】
工程１：４−（２,６−ジフルオロフェニル）チオモルホリン１,１−ジオキシドの製造
塩化アルミニウム（３１０ｇ、２.３モル）をクロロベンゼン（２.５Ｌ）に添加し、緑濁色の懸濁液を得る。ビニルスルホン（２３０ｍＬ、２.３モル）を漏斗を介して添加し、次いで２,６−ジフルオロアニリン（２５０ｍＬ、２.３モル）を添加する。明茶色溶液を１１０℃に加熱する。反応完了後、加熱を取り除き、黒色溶液を７０℃に自然冷却する。その後反応混合物を塩化メチレン（４Ｌ）および氷水（５Ｌ）中にクエンチングし、水層を塩化メチレン（３Ｌ、２Ｌ、２Ｌ、２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、分枝鎖オクタン（３Ｌ）で再希釈し、その後３０分間０℃に冷却する。固体を濾過し、分枝鎖オクタン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、その後塩化メチレン（３Ｌ）に溶解し、シリカゲルプラグ（１.８ｋｇ）上に適用する。カラムを透明になるまでジクロロメタン（１６Ｌ）で溶離する。塩化メチレン溶液を濃縮し、固体を熱酢酸エチル（３Ｌ）次いで追加のヘキサン（９００ｍＬ）に溶解する。黒色溶液を１夜室温に自然冷却し、得られた明琥珀色結晶性針状物を濾過し、ヘキサン（４×２５０ｍＬ）で洗浄する。固体を１夜５０℃で減圧下に乾燥し、標題化合物を得る。1H NMR (CDCl3) δ7.08 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.18 (m, 4H). 
【０１９３】
工程２：４−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１,１−ジオキシドの製造
酢酸３Ｌ中の４−（２,６−ジフルオロフェニル）チオモルホリン１,１−ジオキシド（工程１、３００ｇ、１.２１モル）の懸濁液に、硝酸（２５５ｍＬ、約６モル、発煙、９０％）を周囲温度で３０分間かけて添加する。数分以内に黄色沈殿物が形成し、経時的に増量する。反応を１８時間室温で保持し、その後水６Ｌに注ぎ込む。２時間攪拌後、黄色懸濁液を濾過する。沈殿物を水（１.５Ｌ×３）およびエタノール（０.５Ｌ×２）で洗浄し、１夜５０℃で乾燥し、標題化合物を得る。1H NMR (DMSO-d6) δ8.05 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.26 (m, 4H). 
【０１９４】
工程３：４−（１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３,５−ジフルオロアニリンの製造
オートクレーブに４−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１,１−ジオキシド（工程２、７.０ｋｇ、２４モル、１.０当量）を添加する。ラネーニッケル（１.４ｋｇ）を活性化し、テトラヒドロフラン（４Ｌ）中に懸濁し、スラリーをオートクレーブに、次いで追加のテトラヒドロフラン（６６Ｌ）を添加する。反応が完了するまで混合物を４０ｐｓｉ水素雰囲気下に４０℃で加熱する。その後混合物を濾過し、濾液を直接次工程に使用する。濾液の少量を濃縮し、イソプロパノール中に再結晶化して、純粋な泡状物で標題化合物を得ることができる。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.17 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.15 (m, 4H). 
【０１９５】
工程４：イソブチル４−（１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３,５−ジフルオロフェニルカーバメートの製造
４−（１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３,５−ジフルオロアニリン／テトラヒドロフラン溶液（工程３、１２.６ｋｇ、４８モル、１.０当量）を含有するガラスで内面を被覆された４００Ｌ反応器に、４７％炭酸カリウム溶液（１４.１ｋｇ、４８モル、１当量）を添加する。混合物を約４５℃に加熱し、反応温度を４５℃から５５℃の間に維持しながらイソブチルクロロホルメート（７.２ｋｇ、５３モル、１.１当量）を添加する。反応混合物を４５℃から５５℃で撹拌する。終了後、１５分間かけてゆっくり水（４５Ｌ）を加えて反応混合物をクエンチングする。反応混合物を２５℃に冷却し、層を分離する。テトラヒドロフラン溶液をイソプロパノール（１５０Ｌ）／水（５０Ｌ）懸濁液に交換し、スラリーをゆっくり５℃に冷却する。その後、黄色のスラリーを濾過し、ケーキを冷イソプロパノール（２×３０Ｌ）で洗浄する。黄色固体を６０℃窒素で乾燥し、標題化合物を得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 1.97 (m, 1H), 0.94 (d, 6H). 
【０１９６】
工程５：（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１４、工程１の一般的な操作法に従い、ベンジル４−（４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１−ピペラジンカルボキシレートをイソブチル４−（１,１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３,５−ジフルオロフェニルカーバメート（工程４）に置き換え、（１０％メタノール／クロロホルム）／ジエチルエーテルからの磨砕および濾過により最終生成物を精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 245-248℃ (dec.); MS (ESI+) C14H15F2N3O5S m/z 376 (M+H)+; [α]25D=-22 (c 1.00, DMSO). 
【０１９７】
〔実施例１６〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド−方法Ｃ
【化６７】
2005524660.tif 000069
【０１９８】
工程１：エチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９（３）、６７３−６７９、０.７９６ｇ、４.０ミリモル）、エチル２（Ｒ）−エポキシプロパノエート（０.６９６ｇ、６.０ミリモル）およびリチウムトリフレート（０.９７ｇ、６.２ミリモル）の溶液を一夜５０℃〜６０℃で攪拌する。溶媒および過剰のエポキシドを減圧下に除去し、粗製のアミノアルコールを乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）に再溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（１.４６ｇ、９.０ミリモル）を添加する。混合物を一夜周囲温度で攪拌し、その後溶媒を減圧下に除去する。残存物を酢酸エチル（７０ｍＬ）と３％クエン酸水（１００ｍＬ）の間に分配し、層を分離し、有機層を３％クエン酸水（３×１００ｍＬ）、水および生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。その後、生成物混合物をエタノール／塩化メチレン（２／９８）を溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。MS (ESI+) C16H19N2O5F m/z 339 (M+H)+. 
【０１９９】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
メタノール（５〜６ｍＬ）中の２Ｍアンモニア中のエチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１、０.２２ｇ、０.６５ミリモル）の混合物を約１時間６０℃で閉鎖したバイアル中に加熱する。得られた混合物を周囲温度に冷却し、減圧下に濃縮し、粗生成物をメタノールから再結晶化して標題化合物を得る。MS (ESI+) C14H16N3O4F m/z 310 (M+H)+. 
【０２００】
〔実施例１７〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−
２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化６８】
2005524660.tif 000070
【０２０１】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル（３７ｍＬ）中の３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）アニリン（米国特許Ｎｏ.５,６８８,７９２参照、２.００ｇ、９.３４ミリモル）、ブチル２（Ｒ）−グリシデート（２.０２ｇ、１４.０ミリモル）およびリチウムトリフレート（２.１８ｇ、１４.０ミリモル）の溶液を４８時間Ｎ2下に６０℃で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、１００ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０／９０）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルを通してフラッシュし、適当な画分を合わせ、濃縮して得られたアミノアルコール中間体［ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５）によりＲｆ＝０.１０］は残存する出発物質が混じっている。その後、この中間体（２ロットで２.５ｇ）をアセトニトリル（合計７０ｍＬ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（合計１.６９ｇ、１０.４ミリモル、１.５当量）で処理し、反応混合物を６日間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。生成物混合物を各々ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（２×２０ｍＬ）および生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲf＝０.１６となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 99-100℃；MS (ESI+) C18H22N2O5F2 m/z 385 (M+H)+. 
【０２０２】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１、３５０ｍｇ、０.９１０ミリモル）をＮ2下にメタノール（９.１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、混合物を３０分間周囲温度で攪拌する。その後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を得る。mp 181-183℃；MS (ESI+) C14H15N3O4F2 m/z 328 (M+H)+; [α]25D-23 (c 0.94, DMSO). 
【０２０３】
〔実施例１８〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化６９】
2005524660.tif 000071
【０２０４】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル（５４ｍＬ）中の４−（４−チオモルホリニル）アニリン（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９、９（３）、１４９−１６１参照、２.６０ｇ、１３.４ミリモル）、ブチル２（Ｒ）−グリシデート（２.８９ｇ、２０.１ミリモル）およびリチウムトリフレート（３.１３ｇ、２０.１ミリモル）の溶液を３６時間Ｎ2下に６０℃で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１５／８５）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルを通してフラッシュし、適当な画分を合わせ、濃縮して得られたアミノアルコール中間体［ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５）によりＲf＝０.１９］はジアルキル化された副生成物が混じっている。その後、この中間体（４.２５ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（３.０５ｇ、１８.８ミリモル、１.５当量）で処理し、反応混合物を約３日間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。生成物混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（３×２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１５／８５）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲf＝０.５７となる画分を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。mp 95.5-98℃；MS (ESI+) C18H24N2O4S m/z 365 (M+H)+. 
【０２０５】
工程２：ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
水／アセトン（２５／７５、３２ｍＬ）中のブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１、６００ｍｇ、１.６５ミリモル）の溶液をＮ2下にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４８３ｍｇ、４.１２ミリモル）および四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中２.５質量％、１.０３ｍＬ、０.０８２５モル）で処理し、混合物を１８時間周囲温度で攪拌する。その後反応混合物を１／２飽和重亜硫酸ナトリウム水（２０ｍＬ）で処理し、水（２０ｍＬ）に希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、生成物混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５／９５）によりＲｆ＝０.５となる画分を合わせ、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して標題化合物を得る。mp 100-102℃；MS (ESI+) C18H24N2O6S m/z 397 (M+H)+. 
【０２０６】
工程３：（５Ｒ）−（−）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（工程２、４００ｍｇ、１.０１ミリモル）をＮ2下にメタノール（１０.１ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、混合物を２５分間周囲温度で攪拌する。その後、得られたスラリーをジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾過して標題化合物を得る。mp 226-228℃；MS (ESI-) C14H17N3O5S m/z 338 (M-H)-; [α]25D-22 (c 0.94, DMSO). 
【０２０７】
〔実施例２０〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化７０】
2005524660.tif 000072
【０２０８】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１８、工程１の一般的な操作法に従い、４−（４−チオモルホリニル）アニリンを３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）アニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９（３）、６８０−６８５参照）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 128-130℃；MS (ESI+) C18H23N2O4FS m/z 383 (M+H)+. 
【０２０９】
工程２：ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８、工程２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 169-171℃(dec.); MS(ESI+) C18H23N2O6FS m/z 415 (M+H)+. 
【０２１０】
工程３：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８、工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキキシレートＳ,Ｓジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（工程２）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 245-247℃(dec.); MS(ESI+)C14H16N3O5FS m/z 358(M+H)+; [α]25D-22 (c 0.92, DMSO). 
【０２１１】
〔実施例２１〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド
【化７１】
2005524660.tif 000073
【０２１２】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシドの製造
水（５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２６５ｍｇ、１.２４ミリモル）の溶液をメタノール（２４ｍＬ）中のブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２０、工程１、４５０ｍｇ、１.１８ミリモル）のスラリーで処理し、混合物を２３時間周囲温度で攪拌する。得られた混合物を水（２０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＦｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜２／９８）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５／９５）によりＲf＝０.３７となる画分を合わせ、濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して標題化合物を得る。mp 128-129℃；MS (ESI+) C18H23N2O5FS m/z 399(M+H)+. 
【０２１３】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシドの製造
実施例１８、工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキキシレートＳ,Ｓジオキシドを（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシド（工程１）で置き換え、生成物を熱アセトニトリルからの磨砕および濾過により精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 264-266℃(dec.); MS (ESI+) C14H16N3O4FS m/z 342 (M+H)+; [α]25D-22 (c 0.39, DMSO). 
【０２１４】
〔実施例２２〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３，５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシド
【化７２】
2005524660.tif 000074
【０２１５】
工程１：４−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリンの製造
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の３,４,５−トリフルオロニトロベンゼン（５.００ｇ、２８.２４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（７.３８ｍＬ、４２.３５ミリモル）次いで、チオモルホリン（２.９８ｍＬ、２９.６５ミリモル）で処理する。アイスバスを除去し、反応混合物を約２４時間窒素下に室温で攪拌し、その間追加のチオモルホリン（０.１当量）を添加する。溶媒を減圧下に除去し、残存物を酢酸エチルで希釈し、（洗浄液が酸性になるまで）１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物を得る。ｍｐ１０４〜１０５℃。
【０２１６】
工程２：３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）アニリンの製造
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）チオモルホリン（３.００ｇ、１１.５ミリモル）の溶液を窒素下に水（１５ｍＬ）中のラネーニッケル（１ｇ）の混合物を含有するＰａｒｒ容器に添加し、反応混合物を２４時間４０ｐｓｉで水素雰囲気下にＰａｒｒ装置上に振とうする。触媒をセライトを通して濾去し、テトラヒドロフランおよび水で洗浄し、濾液を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。有機層を生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた油状物をＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５／８５）で溶離する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲf＝０.１９となる画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得る。mp 85-86℃；MS (ESI+) C10H12N2F2S m/z 231 (M+H)+. 
【０２１７】
工程３：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１８、工程１の一般的な操作法に従い、４−（４−チオモルホリニル）アニリンを３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）アニリン（工程２）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 102-103℃；MS (ESI+) C18H22N2O4F2S m/z 401(M+H)+. 
【０２１８】
工程４：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳオキシドの製造
実施例２１、工程１の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程３）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 114-116℃；MS (ESI+) C18H22N2O5F2S m/z 417 (M+H)+. 
【０２１９】
工程５：（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳオキシドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳオキシド（工程４）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 273-276℃(dec.); MS (ESI+) C14H15N3O4F2S m/z 360 (M+H)+; [α]25D-24 (c 0.96, DMSO). 
【０２２０】
〔実施例２３〕
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化７３】
2005524660.tif 000075
【０２２１】
工程１：２−メチルプロピル［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートの製造
トリフルオロ酢酸（１９ｍＬ、２４４ミリモル）中の２−メチルプロピル［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメート（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００１、５、８０−８３参照、４.００ｇ、１２.２ミリモル）の溶液をＮ2下にトリエチルシラン（５.８５ｍＬ、３６.６ミリモル）で滴加処理し、１時間攪拌し、その後飽和炭酸カリウム水（２５０ｍＬ）を激しく攪拌しながら滴加する。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。ジエチルエーテル／ヘキサンから磨砕し、濾過し、標題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.26 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.59 (bs, 1H), 3.95 (d, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 0.96 (d, 6H). 
【０２２２】
工程２：３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンアミンの製造
エチレングリコール（２５ｍＬ）中の２−メチルプロピル［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメート（工程１、２.１２ｇ、６.８１ミリモル）の混合物を水酸化カリウム水（４５％、２５.５ｇ、２０４ミリモル）で激しく攪拌しながら処理し、混合物を９５℃に加熱し、１８時間この温度で攪拌する。その後反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物をＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５／８５〜２５／７５）の勾配で溶離し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）によりＲf＝０.３２となる画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得る。mp 96-98℃；MS (ESI+) C11H14NFS m/z 212 (M+H)+. 
【０２２３】
工程３：ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１８、工程１の一般的な操作法に従い、４−（４−チオモルホリニル）アニリンを３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンアミン（工程２）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 98-100℃；MS (ESI+) C19H24NO4FS m/z 382(M+H)+. 
【０２２４】
工程４：ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例２１、工程１の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブ
チル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程３）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、シスおよびトランスのスルホキシド生成物約２：１の比率の混合物を得る。続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、ＥｔＯＨ溶離剤）による精製、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る。mp 142-145℃；MS (ESI+) C19H24NO5FS m/z 398 (M+H)+. 
【０２２５】
工程５：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８、工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程４）で置き換え、生成物を熱メタノールおよびアセトニトリルからの磨砕および濾過により精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 279-281℃(dec.); MS (ESI+) C15H17N2O4FS m/z 341 (M+H)+. 
【０２２６】
〔実施例２４〕
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化７４】
2005524660.tif 000076
【０２２７】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例２１、工程１の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２３、工程３）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、シスおよびトランスのスルホキシド生成物約２：１の比率の混合物を得る。続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、ＥｔＯＨ溶離剤）による精製、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る。mp 133-136℃；MS (ESI+) C19H24NO5 FS m/z 398 (M+H)+. 
【０２２８】
工程２：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化
合物を得る。mp 201-203℃；MS (ESI+) C15H17N2O4FS m/z 341 (M+H)+. 
【０２２９】
〔実施例２５〕
（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化７５】
2005524660.tif 000077
【０２３０】
工程１：２−メチルプロピル４−ブロモフェニルカーバメートの製造
テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（１０.０ｇ、５８.１ミリモル）の溶液を重炭酸ナトリウム（９.７７ｇ、１１６.２ミリモル）および水（１００ｍＬ）、次いでイソブチルクロロホルメート（８.３ｍＬ、６３.９ミリモル）で処理し、混合物を２時間周囲温度で攪拌する。その後、混合物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を水（５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、標題化合物を得る。mp 95-96℃；MS (ESI-) C11H14NO2Br m/z 270 (M-H)-. 
【０２３１】
工程２：２−メチルプロピル［４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートの製造
無水テトラヒドロフラン（１８４ｍＬ）中の２−メチルプロピル４−ブロモフェニルカーバメート（工程１、１０.０ｇ、３６.７ミリモル）の溶液をＮ2下に−７８℃で２０分間かけてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、４８.２ｍＬ、７７.１ミリモル）で滴加処理し、混合物を４５分間−７８℃で攪拌する。その後得られたスラリーを無水テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン（４.４８ｇ、３８.５ミリモル）の溶液で５分間かけて滴加処理し、得られた不透明な混合物を約２.５時間かけて攪拌しながらゆっくり０℃に戻す。その後、混合物を飽和塩化アンモニア水（７５ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチングし、水（７５ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を水（５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して標題化合物を得る。mp 150-151℃；MS (ESI-) C16H23NO3S m/z 308 (M-H)-. 
【０２３２】
工程３：２−メチルプロピル［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートの製造
実施例２３、工程１の一般的な操作法に従い、２−メチルプロピル［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートを２−メチルプロピル［４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートに置き換え、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化することにより精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 126-128℃；MS (ESI-) C16H23NO2S m/z 292 (M-H)-. 
【０２３３】
工程４：４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンアミンの製造
実施例２３、工程２の一般的な方法に従い、２−メチルプロピル［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートを２−メチルプ
ロピル［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメート（工程３）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 103-106℃；MS (ESI+) C11H15NS m/z 194 (M+H)+. 
【０２３４】
工程５：ブチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１８、工程１の一般的な方法に従い、４−（４−チオモルホリニル）アニリンを４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンアミン（工程４）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 94-96℃；MS (ESI+) C19H25NO4S m/z 364 (M+H)+. 
【０２３５】
工程６：ブチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８、工程２の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程５）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 176-179℃；MS(ESI+)C19H25NO6S m/z 396 (M+H)+. 
【０２３６】
工程７：（５Ｒ）−（−）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（工程６）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 211-212℃；MS (ESI-) C15H18N2O5S m/z 337 (M-H)-; [α]25D-19 (c 0.95, DMSO). 
【０２３７】
〔実施例２６〕
（５Ｒ）−３−［４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化７６】
2005524660.tif 000078
【０２３８】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例２１、工程１の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２５、工程５）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、シスおよびトランスのスルホキシド生成物約２：１の比
率の混合物を得る。続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、ＥｔＯＨ溶離剤）による精製、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る。mp 127-130℃; MS (ESI+) C19H25NO5S m/z 380 (M+H)+. 
【０２３９】
工程２：（５Ｒ）−３−［４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ
−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 269-273℃(dec.); MS (ESI-) C15H18N2O4S m/z 321 (M-H)-. 
【０２４０】
〔実施例２７〕
（５Ｒ）−３−［４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化７７】
2005524660.tif 000079
【０２４１】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例２１、工程１の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２５、工程５）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、シスおよびトランスのスルホキシド生成物約２：１の比率の混合物を得る。続いて分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、ＥｔＯＨ溶離剤）による精製、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を得る。mp 115-117℃；MS (ESI+) C19H25NO5S m/z 380 (M+H)+. 
【０２４２】
工程２：（５Ｒ）−３−［４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp
174-175℃；MS (ESI-) C15H18N2O4S m/z 321 (M-H)-. 
【０２４３】
〔実施例２８〕
（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド―方法Ｂ
【化７８】
2005524660.tif 000080
【０２４４】
工程１：２−メチルプロピル［４−（テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カーバメートの製造
実施例１８、工程２の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートを２−メチルプロピル［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カーバメート（実施例２３、工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。1H NMR (CDCl3) (δ) 7.36 (bd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 3.95 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 0.96 (d, 6H). 
【０２４５】
工程２：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
乾燥テトラヒドロフラン中の２−メチルプロピル［４−（テトラヒドロ−１,１−ジオ
キシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］カーバメート（工程１、２.００ｇ、５.８２ミリモル）の溶液をＮ2下に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１.６Ｍ、３.８２ｍＬ、６.１１ミリモル）で滴加処理し、４５分間−７８℃で攪拌する。その後、酪酸（Ｒ）−グリシジル（０.８６ｍＬ、６.１１ミリモル）を滴加し、得られた混合物を３０分間−７８℃および２.７５日間周囲温度で攪拌する。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（１５ｍＬ）でクエンチングし、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、層を分離する。有機層を少量の塩化メチレン、メタノールおよびテトラヒドロフランで希釈して、形成した沈殿物の溶解を試み、その後、水（２０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。その後、得られた固体を熱メタノール／ＥｔＯＡｃ（１：５、１００ｍＬ）、次いでヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過して標題化合物を得る。1H NMR (DMSO) δ7.51 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.21 (t, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H). 
【０２４６】
工程３：メチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
水／塩化メチレン（１０：１、２１ｍＬ）中の三塩化ルテニウム（III）（２９ｍｇ、０.１３９ミリモル、４モル％）、過ヨウ素酸ナトリウム（３.２１ｇ、１５.０ミリモル）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（２.６０ｇ、１８.８ミリモル）の混合物をアセトニトリル（３５ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリジノンＳ,Ｓ−ジオキシド（工程２、１.２０ｇ、３.４９ミリモル）の懸濁液で処理し、得られた混合物を２４時間周囲温度で攪拌し、その後塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ２に調整し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物を１％ギ酸を含有するＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃｌ2（２０／８０〜４０／６０）の勾配を用いＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジを通してフラッシュする。カルボン酸中間体（合計９２０ｍｇ）を含む画分を合わせて濃縮し、白色固体をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸３から４滴で処理する。得られた混合物を４時間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮し、Ｆｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜２／９８）の勾配で溶離する。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、５／９５）によりＲf＝0.53となる画分を合わせ、濃縮し、不定形の固体として標題化合物を得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.09 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.19 (m, 2H). 
【０２４７】
工程４：（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをメチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（工程３）で置き換え、生成物を（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）／Ｅｔ2Ｏからの磨砕および濾過により精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 231-234℃(dec.); MS (ESI-) C15H17FN2O5S m/z 355(M-H)-. 
【０２４８】
〔実施例２９〕
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化７９】
2005524660.tif 000081
【０２４９】
工程１：６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンの製造
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）の混合物中の６−ニトロ−３−メチル−２−ベンゾチアゾリノン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９２、２９、１０６９−１０７６、４.８５ｇ、２３.１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４９１ｍｇ、０.４６１ミリモル）の混合物を１７時間Ｐａｒｒ装置上に４０ｐｓｉ水素雰囲気下に振とうする。触媒をセライトのパッドを通して濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで磨砕する。その後、濾過して標題化合物を得る。mp 188-190℃；MS (ESI+) C8H8N2OS m/z 181 (M+H)+. 
【０２５０】
工程２：ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１８、工程１の一般的な方法に従い、４−（４−チオモルホリニル）アニリンを６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 85-87℃；MS (ESI+) C16H18N2O5S m/z 351 (M+H)+. 
【０２５１】
工程３：（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベ
ンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程２、６８５ｍｇ、１.９５ミリモル）を激しく攪拌しながらＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、混合物を追加のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈し、１時間周囲温度で攪拌する。得られたスラリーを減圧下に濃縮し、その後アセトンから磨砕し、濾過し、標題化合物を得る。mp 274-276℃；(dec.); MS (ESI-) C12H11N3O4S m/z 292(M-H)-; [α]25D-27 (c 0.98, DMSO). 
【０２５２】
〔実施例３０〕
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８０】
2005524660.tif 000082
工程１：６−ニトロ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンの製造
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリノン（２.５ｇ、１２.７ミリモル）の溶液をＮ2下に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（２.４８ｍＬ、１６.６ミリモル）で滴加処理し、次いでヨードエタン（１.２２ｍＬ、１５.３ミリモル）で処理する。僅かな発熱の後、反応混合物を２１時間周囲温度で攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して標題化合物を得る。ｍｐ２００〜２０３℃。
【０２５３】
工程２：６−アミノ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンの製造
実施例２９、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを６−ニトロ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 132-133℃；MS (ESI+) C9H10N2OS m/z 195 (M+H)+. 
【０２５４】
工程３：ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル（１６ｍＬ）中の６−アミノ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（工程２、７９０ｍｇ、４.０７ミリモル）、ブチル（２Ｒ）−グリシデート（０.８８０ｇ、６.１０ミリモル）およびリチウムトリフレート（０.９５２ｇ、６.１０ミリモル）の溶液を１８時間Ｎ2下に６０℃で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗製のアミノアルコール中間体［ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０）によりＲf＝０.３７］をさらに精製することなく次の段階に用いる。その後この中間体をアセトニトリル（４１ｍＬ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（０.９８９ｇ、６.１０ミリモル）で処理し、反応混合物を約３日間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。生成物混合物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０／９０、５０ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（２×３０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５／７５〜５０／５０）の勾配で溶離する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲf＝０.３５となる画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得る。mp 99-102℃；MS (ESI+) C17H20N2O5S m/z 365 (M+H)+. 
【０２５５】
工程４：（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程３、５００ｍｇ、１.３７ミリモル）を激しく攪拌しながらＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の７Ｎアンモニアで処理し、混合物を追加のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間周囲温度で攪拌する。得られたスラリーを濾過し、標題化合物を得る。mp 211-212.5℃；MS (ESI+) C13H13N3O4S m/z 308 (M+H)+; [α]25D-25 (c 0.92, DMSO). 
【０２５６】
〔実施例３１〕
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８１】
2005524660.tif 000083
【０２５７】
工程１：６−ニトロ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンの製造
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１ｍＬ）中の６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリノン（５.０ｇ、２５.５ミリモル）の攪拌溶液をＮ2下に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（４.９６ｍＬ、３３.１ミリモル）で滴加処理する。僅かな発熱の後、反応混合物を５０℃まで加熱し、２−ヨードプロパン（１２.７ｍＬ、１２７ミリモル）で処理する。得られた混合物を急速に７５℃まで加熱し、４０分間この温度で攪拌し、周囲温度に冷却し、氷（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈する。濾過により沈殿物を単離し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して標題化合物を得る。ｍｐ１３８〜１４２℃。
【０２５８】
工程２：６−アミノ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンの製造
実施例２９、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを６−ニトロ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。ｍｐ１４６〜１４８℃。
【０２５９】
工程３：メチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
無水アセトニトリル（７ｍＬ）中の６−アミノ−３−プロピル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン（工程２、２.９０ｇ、１３.９ミリモル）、メチル（２Ｒ）−グリシデート（１.４９ｇ、１４.６ミリモル）の激しく攪拌したスラリーをＮ2下に７０℃で加熱し、リチウムトリフレート（２.２８ｇ、１４.６ミリモル）を添加し、得られた均質な混合物を急速還流（９５〜１００℃加熱バス）まで加熱し、ＨＰＬＣによりモニタリングする。１時間後、溶媒を減圧下に除去し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗製のアミノアルコール中間体を得る。その後この中間体をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（３.３８ｇ、２０.９ミリモル）で処理し、反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。生成物混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）および生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。その後、ＭｅＯＨから磨砕し、濾過して標題化合物を得る。mp 161-162℃；MS (ESI+) C15H16N2O5S m/z 337(M+H)+. 
【０２６０】
工程４：（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキキシレートＳ,
Ｓ−ジオキシドをメチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程３）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 183-184.5℃； MS (ESI+) C14H15N3O4S m/z 322(M+H)+; [α]25D-25 (c 0.90, DMSO). 
【０２６１】
〔実施例３２〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８２】
2005524660.tif 000084
ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２９、工程２、３００ｍｇ、０.８５６ミリモル）を激しく攪拌しながらＭｅＯＨ（８.６ｍＬ）中の２Ｎメチルアミンで処理し、混合物を追加のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、１時間周囲温度で攪拌する。得られたスラリーを濾過して標題化合物を得る。mp 264-267℃；MS (ESI+) C13H13N3O4S m/z 308 (M+H)+; [α]25D-44 (c 0.92, DMSO). 
【０２６２】
〔実施例３３〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−エチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８３】
2005524660.tif 000085
実施例３２の一般的な方法に従い、ＭｅＯＨ中の２ＭメチルアミンをＭｅＯＨ中の２Ｍエチルアミンで置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 224.5-226℃；MS (ESI-) C14H15N3O4S m/z 320 (M-H)-; [α]25D-46 (c 0.89, DMSO). 
【０２６３】
〔実施例３４〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８４】
2005524660.tif 000086
アセトニトリル（３.４ｍＬ）中のブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２９、工程２、３００ｍｇ、０.８５６ミリモル）の溶液をエタノールア
ミン（１０３μＬ、１.７１ミリモル）で処理し、１８時間周囲温度で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を熱酢酸エチルから磨砕し、濾過して標題化合物を得る。mp 217-219℃；MS (ESI+) C14H15N3O5S m/z 338 (M+H)+; [α]25D-43 (c 0.99, DMSO). 
【０２６４】
〔実施例３５〕
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８５】
2005524660.tif 000087
厚壁スクリューキャップバイアル中のピリジン（５.５ｍＬ）中のブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２９、工程２、９８５ｍｇ、２.８１ミリモル）の溶液を塩酸フルオロエチルアミン（２.２０ｇ、２２.１ミリモル）で処理し、攪拌反応混合物を２４時間９０℃に維持されたオイルバス中に置く。その後、混合物を周囲温度に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、０.２Ｍ塩酸（２５ｍＬずつ、洗浄液がｐＨ＜２になるまで）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／９９〜２.５／９７.５）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、５／９５）によりＲf＝０.３２となる画分を合わせ、濃縮し、残存物をＭｅＯＨから磨砕し、濾過して標題化合物を得る。mp 201-203℃；MS (ESI-) C14H14N3O4FS m/z 338 (M-H)-. 
【０２６５】
〔実施例３６〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８６】
2005524660.tif 000088
ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例３０、工程３、３００ｍｇ、０.８２３ミリモル）をＭｅＯＨ（８.２ｍＬ）中の２Ｎメチルアミンで処理し、混合物を１時間周囲温度で攪拌する。得られたスラリーをＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過して標題化合物を得る。mp 227-229℃；MS (ESI+) C14H15N3O4S m/z 322 (M+H)+; [α]25D-43 (c 0.93, DMSO). 
【０２６６】
〔実施例３７〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８７】
2005524660.tif 000089
メチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例３１、工程３、２.８９ｇ、８.５９ミリモル）をＭｅＯＨ（８.２ｍＬ）中の２Ｎメチルアミンで処理し、混合物を４５分間周囲温度で攪拌し、その後濾過して標題化合物を得る。mp 172-173.5℃；MS (ESI+) C15H17N3O4S m/z 336 (M+H)+; [α]25D-43 (c 0.98, DMSO). 
【０２６７】
〔実施例３８〕
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８８】
2005524660.tif 000090
【０２６８】
工程１：６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例３０、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリノンを６−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９２、２９、１０６９−１０７６）で、およびヨードエタンをヨードメタンで置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。ｍｐ１８３〜１８５℃。
【０２６９】
工程２：６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例２９、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（工程１）で置き換え、反応時間を２〜３時間使用する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 151-153℃；MS (ESI+) C8H8N2O2 m/z 165 (M+H)+. 
【０２７０】
工程３：ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル（２４ｍＬ）中の６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（工程２、１.００ｇ、６.０９ミリモル）、ブチル（２Ｒ）−グリシデート（１.３２ｇ、９.１４ミリモル）およびリチウムトリフレート（１.４３ｇ、９.１４ミリモル）の溶液を６時間Ｎ2下に６５℃で、その後週末をかけて周囲温度で攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５、５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗製のアミノアルコール中間体［Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ5としてのＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９(Ｍ＋Ｈ)+］を得る。その後この中間体をアセトニトリル（６１ｍＬ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（１.４８ｇ、９.１３ミリモル）で処理し、反応混合物を１８時間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。生成物混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（２×３０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０／９０）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、２５／７５）によりＲf＝０.６７となる画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得る。mp 151-153℃；MS (ESI+) C8H8N2O2 m/z 165 (M+H)+. 
【０２７１】
工程４：（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例３０、工程４の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートで置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp＞260℃；MS (ESI-) C12H11N3O5 m/z 276 (M-H)-; [α]25D-25 (c 0.94, DMSO). 
【０２７２】
〔実施例３９〕
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化８９】
2005524660.tif 000091
【０２７３】
工程１：６−ニトロ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例３０、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリノンを６−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９２、２９、１０６９−１０７６）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。ｍｐ１３３〜１３５℃。
【０２７４】
工程２：６−アミノ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例２９、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを６−ニトロ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（工程１）で置き換え、反応時間を２〜３時間使用する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 72-74℃；MS (ESI+) C9H10N2O2 m/z 179 (M+H)+. 
【０２７５】
工程３：ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例３８、工程３の一般的な方法に従い、６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンを６−アミノ−３−エチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（工程２）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 155-157℃；MS (ESI+) C17H20N2O6 m/z 349 (M+H)+. 
【０２７６】
工程４：（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例３０、工程４の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートで置き
換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 234-236℃；MS (ESI+) C13H13N3O5 m/z 292 (M+H)-; [α]25D-23 (c 0.91, DMSO). 
【０２７７】
〔実施例４０〕
（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベン
ゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化９０】
2005524660.tif 000092
【０２７８】
工程１：２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロフェノールの製造
無水ＥｔＯＨ（５２ｍＬ）およびアセトン（１４.３ｍＬ、１９５ミリモル、１５当量）中の２−アミノ−５−ニトロフェノール（２.００ｇ、１３.０ミリモル）の溶液をシアノボロハイドライドナトリウム（４０８ｍｇ、６.４９ミリモル）で処理し、氷酢酸でｐＨを４.５〜５.０に調整し、混合物を４日間周囲温度で攪拌し、その間追加のアセトン（２×１４.３ｍＬ）、ボロハイドライドナトリウム（３×４０８ｍｇ）および氷酢酸を添加する。その後、反応混合物をｐＨ６に再調整し、減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）で希釈し、層を分離する。有機層を生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いたＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲf＝０.５９となる画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得る。mp 108-110℃；MS (ESI+) C9H12N2O3 m/z 197 (M+H)+. 
【０２７９】
工程２：６−ニトロ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
方法Ａ：無水ＴＨＦ中の２−（イソプロピルアミノ）−５−ニトロフェノール（工程１、１.８６ｇ、９.４８ミリモル）および１,１’−カルボニルジイミダゾール（２.３１ｇ、１４.２ミリモル）の均質な混合物をＮ2下に６０℃まで加熱し、１８時間この温度で攪拌する。その後、溶媒を減圧下に除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。ＭｅＯＨから磨砕し、濾過して標題化合物を得る。ｍｐ１７５〜１７６℃。
方法Ｂ：実施例３１、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−２−ベンゾチアゾリノンを６−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９２、２９、１０６９−１０７６）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。
【０２８０】
工程３：６−アミノ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンの製造
実施例２９、工程１の一般的な方法に従い、６−ニトロ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを６−ニトロ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（工程２）で置き換え、２〜３時間の反応時間を使用する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。MS (ESI+) C10H12N2O2 m/z 193 (M+H)+. 
【０２８１】
工程４：ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例３８、工程３の一般的な方法に従い、６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベ
ンゾオキサゾロンを６−アミノ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（工程３）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 86-89℃；MS (ESI+) C18H22N2O6 m/z 363 (M+H)+. 
【０２８２】
工程５：（５Ｒ）−（−）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８、工程３の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程４）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 182.5-184℃；MS (ESI+) C14H15N3O5 m/z 306 (M+H)+. 
【０２８３】
〔実施例４１〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化９１】
2005524660.tif 000093
実施例３６の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをメチル（５Ｒ）−３−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（実施例２８、工程３）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 180.5-182℃；MS (ESI+) C16H19N2O5FS m/z 371 (M+H)+; [α]25D-34 (c 0.94, DMSO). 
【０２８４】
〔実施例４２〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化９２】
2005524660.tif 000094
ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例１７、工程１）をＭｅＯＨ中の２Ｍメチルアミンで処理し（出発物質中０.１Ｍ）、反応混合物を３０分間周囲温度で攪拌し、その後減圧下に濃縮する。残存物をラジアルクロマトグラフィー［４０００ミク
ロンシリカゲルローター；ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（３／９７）溶離剤］により精製し、標題化合物を得る。mp 179-181℃；MS (ESI+) C15H17N3O4F2 m/z 342(M+H)+; [α]25D-40 (c 0.95, DMSO). 
【０２８５】
〔実施例４３〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキシド
【化９３】
2005524660.tif 000095
【０２８６】
工程１：メチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）アニリン（実施例２２、工程２、１０.２ミリモル）およびメチル（２Ｒ）−グリシデート（１.１４ｇ、１１.２ミリモル）の激しく攪拌したスラリーをＮ2下に７５℃まで加熱し、リチウムトリフレート（１.７４ｇ、１１.２ミリモル）を添加し、得られた均質な混合物を急速還流（９５〜１００℃加熱バス）まで加熱し、ＨＰＬＣでモニタリングする。２時間後、溶媒を減圧下に除去し、残存物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０／９０、６０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）および生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗製のアミノアルコール中間体をその後、シリカゲルクロマトグラフィー［Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５〜１０／９０）溶離剤］により精製する。この中間体をアセトニトリル（４７ｍＬ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（１.１６ｇ、７.１２ミリモル、１.５当量）で処理し、反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、その後、減圧下に１０〜１５ｍＬまで濃縮し、さらに５日間攪拌する。減圧下に溶媒を除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、０.１Ｍ塩酸（２×２５ｍＬ）および生理食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。その後、粗生成物をＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５／９５）で溶離し、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０／５０）によりＲf＝０.５３となる画分を合わせ、濃縮し、標題化合物を得る。mp 99-101℃；MS (ESI+) C15H16N2O4F2S m/z 359(M+H)+. 
【０２８７】
工程２：メチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ−オキシドの製造
実施例２１、工程１の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをメチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）で置き換え、粗生成物混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化することにより精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 123.5-125℃；MS (ESI+) C15H16N2O5F2S m/z 375 (M+H)+. 
【０２８８】
工程３：（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ−オキ
シドの製造
実施例３６の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをメチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ−オキシド（工程２）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 237-241℃； MS (ESI+) C15H17N3O4F2S m/z 374 (M+H)+; [α]25D-38 (c 0.94, DMSO). 
【０２８９】
〔実施例４４〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化９４】
2005524660.tif 000096
【０２９０】
工程１：メチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８、工程２の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをメチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例４３、工程１）で置き換え、粗生成物混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化することにより精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 158.5-161℃；MS (ESI+) C15H16N2O6F2S m/z 391 (M+H)+. 
【０２９１】
工程２：（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例３６の一般的な方法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをメチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（工程１）で置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 243-246℃；MS (ESI-) C15H17N3O5F2S m/z 388 (M-H)+; [α]25D-37 (c 1.01, DMSO). 
【０２９２】
〔実施例４５〕
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシアミドＳ,Ｓ−ジオキシド
【化９５】
2005524660.tif 000097
【０２９３】
工程１：１−（３,５−ジフルオロフェニル）−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの製造
トルエン／ＴＨＦ（１：１、６０ｍｌ）中の３,５−ジフルオロアニリン（３.５３ｇ、２６.８ミリモル）の溶液に、アセトニルアセトン（３.２４ｍｌ、２６.８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１６８ｇ）を添加する。反応混合物を３時間還流下に加熱し、減圧下に濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）で希釈し、水（３×１０ｍｌ）および生理食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５／９５〜１０／９０）で溶離し、標題化合物を得る。ｍｐ５５〜５６℃。
【０２９４】
工程２：４−［４−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２,６−ジフルオロフェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールの製造
Ｎ2下−７８℃の無水ＴＨＦ（１６１ｍｌ）中の１−（３,５−ジフルオロフェニル）−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（工程１、１６.７ｇ、８０.６ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、５１.８ｍｌ、８２.９ミリモル）を滴加する。１時間−７８℃で攪拌した後、反応混合物を無水ＴＨＦ（４６ｍｌ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（５.３５ｇ、４６.１ミリモル）で滴加処理し、次に２時間−７８℃で、そして３時間０℃で攪拌する。次に塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）をゆっくり添加することによりクエンチングし、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、層を分離させる。有機層をＨ2Ｏ（５０ｍｌ）および生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（６５０ｍｌ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離）で精製し、標題化合物を得る。mp 125-126℃；MS (ESI+) C17H19F2NOS m/z 324 (M+H)+. 
【０２９５】
工程３：１−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの製造
ベンゼン（２０ｍｌ）中の４−［４−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２,６−ジフルオロフェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（工程２、１.６１７ｇ。５.００ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１０７ｇ）の攪拌溶液を５時間Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流下に加熱し、その間、更にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.３４２ｇ）を添加する。次に溶媒を減圧下に除去し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、標題化合物を得る。mp 118-119℃；MS (ESI+) C17H17F2NS m/z 306 (M+H)+. 
【０２９６】
工程４：４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロベンゼンアミンの製造
９５％エタノール／ＴＨＦ（１０：１、５５ｍｌ）中の１−［４−（３,６−ジヒドロ
−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（０.８２８ｇ、２.７１ミリモル）の攪拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３.７７ｇ、５４.２ミリモル）およびトリエチルアミン（３.８ｍｌ、２７.１ミリモル）を添加する。反応混合物を２日間還流下に加熱し、次に減圧下に濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製し、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、標題化合物を得る。MS (ESI+) C11H11F2NS m/z 228 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ6.22 (m, 2H), 5.91 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2. 86 (t, 2H), 2.53 (m, 2H). 
【０２９７】
工程５：イソブチル［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメートの製造
ＴＨＦ／水（２：１、１０３ｍｌ）中の４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロベンゼンアミン（工程４、３.９０ｇ、１７.２ミリモル）の攪拌２相混合物に、重炭酸ナトリウム（２.８８ｇ、３４.３ミリモル）、次いで、イソブチルカーバメート（２.４５ｍｌ、１８.９ミリモル）を滴加する。反応混合物を７時間周囲温度で攪拌し、次に減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、層を分離させる。有機層をＨ2Ｏ（２５ｍｌ）および生理食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより残存物を精製し、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、標題化合物を得る。mp 136-137℃；MS (ESI-) C16H19F2NO2S m/z 326 (M-H)-. 
【０２９８】
工程６：イソブチル［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメートの製造
方法Ａ：ＴＦＡ（２６.５ｍｌ、３４３ミリモル）中のイソブチル［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメートの攪拌溶液に、トリエチルシラン（８.２３ｍｌ、５１.５ミリモル）を添加し、更にトリエチルシラン（２×２.７４ｍｌ）を添加しながら混合物を２.２日間７０℃で、そして２.６日間４０℃で攪拌する。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍｌ）にゆっくり添加し、Ｅｔ2Ｏ（２００ｍｌ）で抽出する。有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍｌ）および生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標題化合物を得る。mp 147-149℃；MS (ESI-) C16H21F2NO2S m/z 328 (M-H)-. 
【０２９９】
方法Ｂ：工程Ａ：イソブチル３,５−ジフルオロフェニルカーバメートの製造
工程５の一般的な操作法に従い、４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロアニリンを３,５−ジフルオロアニリンに置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 71-74℃；MS (ESI-) C11H13NO2F2 m/z 228 (M-H)-. 
【０３００】
工程Ｂ：イソブチル［４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメートの製造
Ｎ2下、−７８℃において無水ＴＨＦ（８７ｍｌ）中のイソブチル３,５−ジフルオロフェニルカーバメート（工程Ａ、１０.０ｇ、４３.６ミリモル）およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１３.７ｍｌ、８７.３ミリモル）の攪拌溶液を、３５分間かけてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、３５.８ｍｌ、８９.４ミリモル）で滴加処理する。混合物を２０分間−７８℃で攪拌し、次に１０分間かけて無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン（５.３２ｇ、４５.８ミリモル）の溶液で滴加処理する。−７８℃で４５分間の後、冷却バスを取り外し、混合物を周囲温度に戻し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）をゆっくり添加することによりクエンチングする。水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、層を分離させ、有機層を水（１００ｍｌ）および生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物を磨砕し、ＥｔＯＡｃ（約２５ｍｌ）から濾過して不溶性の不純物を除去し、濾液を２本のＦｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）で溶離する。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５／７５）でＲf＝０.２６の画分を合わせて濃縮し、標題化合物を得る。ｍｐ１０３〜１０４℃。
【０３０１】
工程Ｃ：イソブチル［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメートの製造
工程６、方法Ａの一般的な操作法に従い、イソブチル［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメートをイソブチル［４−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメート（工程Ｂ）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。
【０３０２】
工程７：３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンアミンの製造
実施例２３の工程２の一般的な操作法に従い、２−メチルプロピル［３−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメートをイソブチル［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］カーバメート（工程６）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 118-119℃；MS (ESI-) C11H13NF2S m/z 228 (M-H)-. 
【０３０３】
工程８：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例１７の工程１の一般的な操作法に従い、３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）アニリンを３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ベンゼンアミン（工程７）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 86-89℃；MS (ESI+) C19H23NO4F2S m/z 400 (M+H)+. 
【０３０４】
工程９：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８の工程２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程８）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 218-220℃；MS (ESI+) C19H23NO6F2S m/z 432 (M+H)+. 
【０３０５】
工程１０：（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシドの製造
実施例１８の工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２
Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシド（工程９）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 243-245℃；MS (ESI-) C15H16N2O5F2S m/z 373(M-H)+. 
【０３０６】
〔実施例４６〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化９６】
2005524660.tif 000098
【０３０７】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例２１の工程１の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例４５、工程８）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、約１：１の比のシスおよびトランスのスルホキシド生成物の混合物を得る。その後の分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、ＥｔＯＨ溶離剤）による精製により、標題化合物を得る。MS (ESI+) C19H23NO5F2S m/z 416 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.33 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.35 (6重項, 2H), 0.89 (t, 3H). 
【０３０８】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８の工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ，Ｓ−ジオキシドをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 283-285℃ (dec.); MS (ESI+) C15H16N2O4F2S m/z 359 (M+H)+; [α]25D-20 (c 0.94, DMSO). 
【０３０９】
〔実施例４７〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化９７】
2005524660.tif 000099
【０３１０】
工程１：ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例２１の工程１の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例４５、工程８）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、約１：１の比のシスおよびトランスのスルホキシド生成物の混合物を得る。その後の分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、ＥｔＯＨ溶離剤）による精製により、標題化合物を得る。MS (ESI+) C19H23NO5F2S m/z 416 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.31 (m, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.01(m, 4H), 1.60 (m,2H), 1.33 (6重項, 2H), 0.89 (t, 3H). 
【０３１１】
工程２：（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１７の工程２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）に置き換え、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離剤）で精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。MS (ESI+) C15H16N2O4F2S m/z 359 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.87 (bs, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.04 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.05 (m, 4H); [α]25D-21 (c 0.94, DMSO). 
【０３１２】
〔実施例４８〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化９８】
2005524660.tif 000100
実施例２４の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例４７、工程１）に置き換え、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１.５〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離剤）で精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。MS (ESI+) C16H18N2O4F2S m/z 373(M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.40 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.07 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), 2.05 (m, 4H). 
【０３１３】
〔実施例４９〕
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化９９】
2005524660.tif 000101
【０３１４】
工程１：（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミンの製造
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６０ｍｌ）中のベンジル（２Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＰＣＴ／ＵＳ００／０８２２４；ＷＯ００／７３３０１、３.３６ｇ、８.０７ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）の混合物を一夜３６ｐｓｉ水素雰囲気下にＰａｒｒ装置上で振とうする。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーにより精製（１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）し、標題化合物を得る。MS (ESI+) C9H12N2 m/z 149 (M+H)+
【０３１５】
工程２：（２Ｒ）−５−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（工程１、０.８９６ｇ、６.０５ミリモル）の攪拌溶液に、アセトニルアセトン（０.７３２ｍｌ、６.０５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.００８ｇ）を添加する。反応混合物を６時間６８℃で攪拌し、次に減圧下に濃縮し、そして残存物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）により精製し、標題化合物を得る。MS (ES
I+) C15H18N2 m/z 227(M+H)+. 
【０３１６】
工程３：フェニルメチル（２Ｒ）−５−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの製造
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（８：１、４.５ｍｌ）中の（２Ｒ）−５−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（工程２、０.１００ｇ、０.４４２ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム（０.０７２ｇ、０.８８４ミリモル）次いでベンジルクロロホルメート（８０μｌ、０.５３ミリモル）を０℃で添加する。反応混合物を３０分間０℃で、そして２時間周囲温度で攪拌し、次に減圧下に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍｌ）および生理食塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得る。MS (ESI+) C23H24N2O2 m/z 361 (M+H)+. 
【０３１７】
工程４：フェニルメチル（２Ｒ）−５−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの製造
水／エタノール（１：９、６０ｍｌ）中の（２Ｒ）−５−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの（工程３、２.１１ｇ、５.８４ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（６.５ｍｌ、４６.７ミリモル）および塩酸ヒドロキシルアミン（６.４９ｇ、９３.４ミリモル）を添加する。反応混合物を２０時間９０℃で攪拌し、次に減圧下に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍｌ）および生理食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そして、残存物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）により精製し、標題化合物を得る。MS (ESI+) C17H18N2O2 m/z 283 (M+H)+. 
【０３１８】
工程５：フェニルメチル（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−５−［（５Ｒ）−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの製造
実施例３８の工程３の一般的な操作法に従い、６−アミノ−３−メチル−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンをフェニルメチル（２Ｒ）−５−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（工程４）に、そしてブチル２（Ｒ）−グリシデートをメチル２（Ｒ）−グリシデートに置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。MS (ESI+) C22H22N2O6 m/z 433 (M+Na)+. 
【０３１９】
工程６：メチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジノンカルボキシレートの製造
メタノール／ＴＨＦ（１：１、１０ｍｌ）中のフェニルメチル（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−５−［（５Ｒ）−５−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（工程５、０.２１１ｇ，０.５１ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.００６ｇ）の混合物を４時間３６ｐｓｉ水素雰囲気下Ｐａｒｒ装置上で振とうする。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られたメチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジノンカルボキシレート中間体を次にＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１４２μｌ、１.０２ミリモル）および１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（０.０９２ｇ、０.５
６ミリモル）で処理する。反応混合物を約１８時間Ｎ2下室温で攪拌し、その間更に１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド（０.０４６ｇ、０.２８ミリモル）を添加し、そして減圧下に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に溶解し、水（２×２０ｍｌ）および生理食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄する。合わせた水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に濃縮する。残存物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｍ９０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）により精製し、標題化合物を得る。MS (ESI+) C15H16N2O5 m/z 305 (M+H)+. 
【０３２０】
工程７：（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８の工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをメチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−ホルミル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジノンカルボキシレート（工程６）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 228-230℃；MS (ESI+) C14H15N3O4 m/z 290 (M+H)+. 
【０３２１】
〔実施例５０〕
（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１００】
2005524660.tif 000102
【０３２２】
工程１：メチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−［（フェニルメトキシ）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例４９の工程６の一般的な操作法に従い、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒドをベンジルオキシアセチルクロリドに置き換え、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離剤）で生成物を精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。MS (ESI+) C23H24N2O6 m/z 425 (M+H)+. 
【０３２３】
工程２：メチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
メタノール（３０ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−［（フェニルメトキシ）アセチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１、０.３０１ｇ、０.７１ミリモル）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０.０３２ｇ）の混合物を約２４時間３６ｐｓｉ水素雰囲気下でＰａｒｒ装置上で振とうし、その間、更にＰｅａｒｌｍａｎ触媒（０.０４４ｇ）を添加する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残存物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｓシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶離剤）により精製し、標題化合物を得る。MS (ESI+) C16H18N2O6
m/z 335 (M+H)+. 
【０３２４】
工程３：（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例１８の工程３の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［４−（チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートＳ,Ｓ−ジオキシドをメチル（５Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロ−１−（ヒドロキシアセチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程２）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 198-200℃；MS (ESI+) C15H17N3O5 m/z 320 (M+H)+. 
【０３２５】
〔実施例５１〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０１】
2005524660.tif 000103
実施例３２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例３８、工程３）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 304-6℃；MS (ESI-) C13H13N3O5 m/z 290(M-H)-; [α]25D-34 (c 1.03, DMSO). 
【０３２６】
〔実施例５２〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０２】
2005524660.tif 000104
実施例３２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例３９、工程３）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 263-5℃；MS (ESI-) C14H15N3O5 m/z 304 (M-H)-; [α]25D-39 (c 0.94, DMSO). 
【０３２７】
〔実施例５３〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０３】
2005524660.tif 000105
実施例３２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−オキソ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例４０、工程４）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp
216-8℃；MS (ESI-) C15H17N3O5 m/z 318(M-H)-; [α]25D-39 (c 0.95, DMSO). 
【０３２８】
〔実施例５４〕
（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０４】
2005524660.tif 000106
【０３２９】
工程１：メチル（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例３１の工程３の一般的な操作法に従い、６−アミノ−３−イソプロピル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンを５,７−ジヒドロ−６−（２−フルオロ−４−アミノフェニル）−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン（ＷＯ０１／４２２４２；ＰＣＴ／ＵＳ００／２１０９３）に置き換え、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離剤）で生成物を精製する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 239-240℃(dec.); MS (ESI+) C18H16N3O4F m/z 358 (M+H)+. 
【０３３０】
工程２：（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
メチル（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程１）をメタノール中飽和アンモニア（２５ｍｌ）に懸濁し、４時間周囲温度で攪拌し、濾過して標題化合物を得る。mp 257℃ (dec.); MS (ESI+) C17H15N4O3F m/z 343 (M+H)+. 
【０３３１】
〔実施例５５〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０５】
2005524660.tif 000107
実施例３２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをメチル（５Ｒ）−３−［４−（５,７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例５４、工程１）に置き換える以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物を得る。mp 275℃(dec.); MS (ESI+) C18H17N4O3F m/z 357 (M+H)+. 
【０３３２】
〔実施例５６〕
（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０６】
2005524660.tif 000108
【０３３３】
工程１：３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アニリンの製造
エチレングリコール２５ｍｌ中の２−メチルピロピル［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］カーバメート（米国特許第６,２３９,２８３号）２.０７ｇの懸濁液を４５％ＫＯＨ水溶液５ｍｌで処理し、Ｎ2下に置き、１０時間９０℃に攪拌しながら加熱する。形成した暗茶色の溶液を周囲温度に冷却し、水で希釈し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出液をあわせ、乾燥（ＮａＳＯ4）し、濾過し、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、まず５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離し（非極性不純物除去のため）、次いで、３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（＋０.１％ＮＨ4ＯＨ）で溶離し、標題化合物を得る。TLC (UV) Rf=0.40 5% MeOH/CHCl3 (+0.5% NH4OH)中; MS (+ESI) C11H14FNOS m/z 228(M+H)+. 
【０３３４】
工程２：メチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
ＣＨ3ＣＮ２ｍｌ中の３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アニリン（工程１）３８９ｍｇ（１.７１ミリモル）の懸濁液をＬｉＯＴｆ３７２ｍｇ（１.７４ミリモル）および（Ｒ）−メチルグリシデート１５０μｌ（１.７２ミリモル）で処理する。この混合物をＮ2下に置き、激しく攪拌しながら８０℃に加熱する。１７時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、次に減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（＋０.１％Ｎａ4ＯＨ）で溶離し、アミノアルコール中間体を得る。[TLC (UV) Rf＝0.25 5％ MeOH/CHCl3 (+0.5％ NH4OH)中; MS (+ESI) C15H20FNO4S m/z 330 (M+H)+]. Ｎ2下ＣＨ3ＣＮ１０ｍｌ中のアミノアルコール中間体０.９１ｇ（２.８ミリモル、異なるロットより）の溶液を１,１’−カルボニルジイミダゾール０.６３ｇ（３.９ミリモル）で処理し、２４時間周囲温度で攪拌する。乳白色の懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で数回洗浄する。洗液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。TLC (UV) Rf＝0.21 5％ MeOH/CHCl3 (+0.5％ NH4OH)中; MS (+ESI) C16H18FNO5S m/z 356 (M+H)+. 
【０３３５】
工程３：（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
ＭＳＨ試薬の調製：ジオキサン７ｍｌ中のエチルＯ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサメート（２.５３ｇ、８.８７ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、約５分間かけて７０％ＨＣｌＯ4１.０ｍｌ（１１.６ミリモル）で滴加処理する。溶液を７.５時間アイスバス上で攪拌し、次に急速に攪拌されている氷冷水（３５ｍｌ）に注ぎ込む。攪拌を３０分間継続し、次に、白色の固体をポリプロピレンフィルターチューブを通して吸引濾過することにより回収し、数回氷冷水で洗浄し、氷冷ＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。この溶液を氷冷水で２回洗浄し、無水Ｋ2ＣＯ3のプラグを通して濾過することにより急速に乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭＳＨの保存溶液を得る。
【０３３６】
ＭＳＨ保存溶液のすべてを最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁したメチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（シス−テトラヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程２）８５７ｍｇ（２.４１ミリモル）に直接添加し、得られた混合物を急速に周囲温度で攪拌する。３３時間後、濃厚な乳白色の懸濁液が形成され、反応がＴＬＣによれば終了していることが観察される［スルホキシイミン中間体として５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（＋０.５％ Ｎａ4ＯＨ）中で（ＵＶ）Ｒf＝０.３０）］。
【０３３７】
乳白色の懸濁液をＭｅＯＨに溶解し、２.０ＭＮＨ3／ＭｅＯＨ１０ｍｌで処理し、大部分のＣＨ2Ｃｌ2が除去されるまで減圧下に濃縮する。更に２.０ＭＮＨ3／ＭｅＯＨ１０ｍｌを添加し、溶液を２時間周囲温度で攪拌する。すべてのエステルが消費されるまで必要に応じて更にＮＨ3／ＭｅＯＨ試薬を添加する。溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、７.５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶離し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3から再結晶して標題化合物を得る。mp 226-227℃；TLC (UV) Rf=0.09 5% MeOH/CHCl3 (+0.5% NH4OH)中; MS (+ESI) C15H18FN3O4S m/z 356 (M+H)+; 1H NMR (d6-DMSO) δ7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.03 (dd, J1=9.5 Hz, J2=5.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.01 (dd, J1=9.3 Hz, J2=5.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.25-3.08 (m, 3H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H). 
【０３３８】
〔実施例５７〕
（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メ
チルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０７】
2005524660.tif 000109
【０３３９】
工程１：エチル２−シアノ−２−（４−ニトロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロピオネートの製造
無水ＤＭＦ（３６５ｍｌ）中の無水Ｋ2ＣＯ3（７９.５ｇ、５７５ミリモル）の攪拌懸濁液を１５０℃に加熱し、２０分間かけて添加漏斗を介してエチル２−シアノプロピオネート（７１.８ｇ、５６４ミリモル）で処理する。反応混合物を９０分かけてゆっくり周囲温度に戻し、次に穏やかなアイスバスを用いて更に冷却（約１２℃まで）する。黄色の反応混合物をこの時点で２０分かけて添加漏斗を介して３,４,５−トルフルオロニトロベンゼン（９４.８ｇ、５３５ミリモル）で処理する。深紫色の反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。次に暗緑色の反応混合物を氷／水（９５０ｍｌ）に注ぎ込み、２０％ｖ／ｖＨ2ＳＯ4／Ｈ2Ｏで酸性（ｐＨ１１からｐＨ５）とし、その間、激しく攪拌しながらアンプルをアイスバスでアンプルを確実に冷却する。次に混合物を２時間冷蔵庫で冷蔵する。緑黒色の固体の大型の塊（これは生成物のかなりの量に相当する）が溶解するように留意しながら琥珀茶色の液体をＥｔ2Ｏ（１.２Ｌ）で抽出する。エーテル性の相をＨ2Ｏ（２５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3（２×１５０ｍｌ）飽和水溶液およびＨ2Ｏ（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮する。磨砕（冷ヘキサン）により７７％収率で淡褐色固体として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.06 (t, 3H), 1.31 (t, 3H). 
【０３４０】
工程２：３−メチル−３−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル）アゼチジノンの製造
無水ＴＨＦ（１.１Ｌ）中のエチル２−シアノ−２−（４−ニトロ−２,６−ジフルオロフェニル）プロピオネート（工程１、１１７.３ｇ、４１３ミリモル）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１１.７３ｇ）で処理し、水素雰囲気下（バルーン）に置く。反応混合物を水素下６７時間周囲温度で攪拌し、Ｐｄ／Ｃを濾去し、減圧下に濃縮し、暗茶色の油状物として粗製のニトリルアニリン中間体（１５５ｇ）を得る。この粗製の中間体を無水ＥｔＯＨ（２.０Ｌ）に溶解し、ラネーニッケル（Ｈ2Ｏ中５０％スラリー２４０ｇ）で処理し、２４時間Ｐａｒｒ装置中水素化する（２５〜３０ｐｓｉＨ2、周囲温度）。次に反応混合物をセライトで濾過し（ＥｔＯＨ洗浄反復）減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次いで４〜５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）により未環化アミノアニリン誘導体（７４.２ｇ、２８７ミリモル）が７０％収率（２工程）で淡琥珀色の油状物として得られる。ＴＨＦ（８００ｍｌ）中のこのアミノアニリン（３６.１ｇ、１４０ミリモル）の溶液をＴＨＦ（１.３２Ｌ）中の臭化メチルマグネシウム（２２０ｍｌ、Ｅｔ2Ｏ中３.１８Ｍ）の０℃溶液に滴加する。次に反応混合物をアイスバス終了時まで２２時間攪拌し、次に反応内容物をＮＨ4Ｃｌの氷冷飽和水溶液（１.８Ｌ）に注ぎ込む。有機層および水層を分離し、水層をＴＨＦ（３×３００ｍｌ）で抽出する。すべての有機層をあわせ、減圧下に濃縮する。得られた橙琥珀色のシロップ状物をＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）に溶解し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）および生理食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮する。磨砕（冷Ｅｔ2Ｏ）により７４％収率で淡橙色固体として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.83 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.51 (s, 3H); hMS (ESI) 計算値 C10H10F2N2O+H1 213.0839, 実測値 213.0849. 
【０３４１】
工程３：メチル３−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートの製造
ＬｉＡｌＨ4の溶液（１２０.９ｍｌ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）をＴＨＦ（１１７ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却する。これに、ＴＨＦ（１７７ｍｌ）中の３−メチル−３−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル）アゼチジノン（工程２、８.５５ｇ、４０.３ミリモル
）の溶液を添加し、その間ガスが発生する。アイスバスを取り外し、淡黄色の溶液を２２時間還流下に加熱（７５℃オイルバス）、その間、反応混合物は白色懸濁液となる。周囲温度に冷却した後、混合物を順次Ｈ2Ｏ（４.５９ｍｌ）、５ＮＮａＯＨ水溶液（４.１３ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１６.０８ｍｌ）で処理する。得られた懸濁液をＣＨＣｌ3で希釈し、セライトパッドで濾過し、セライトを更にＣＨＣｌ3で漱ぐ。減圧下に濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）で精製し、黄金色のシロップ状物としてアゼチジニルアニリン中間体（５.８０ｇ、２９.３ミリモル）を収率７３％で得る。ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）中のこの中間体（４.９３ｇ、２４.９ミリモル）の溶液をＥｔ3Ｎ（６.９３ｍｌ、４９.７ミリモル）で処理し、０℃に冷却し、シリンジを介してメチルクロロホルメート（２.１１ｍｌ、２７.３ミリモル）で滴加処理する。反応混合物を更にアイスバスが終了するまで２時間攪拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏおよび生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／アセトンで溶離）で精製し、７９％収率で潮解性の黄白色固体として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.17 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); HRMS (ESI) 計算値 C12H14F2N2O2+H1 257.1101, 実測値 257.1095. 
【０３４２】
工程４：メチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）中のメチル３−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（工程３、４.９３ｇ、１９.２ミリモル）の溶液をメチル（２Ｒ）−グリシデート（１.６４ｍｌ、１９.２ミリモル）で処理し、５０℃に過熱する。この攪拌溶液に、ＬｉＯＴｆ（３.００ｇ、１９.２ミリモル）を少しずつ添加し、次に反応混合物を４時間１００℃に加熱する。その後、反応混合物を一夜攪拌しながら周囲温度に戻す。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄する。Ｈ2Ｏ層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層をあわせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製し、５８％収率で淡黄色固体としてヒドロキシエステル中間体（４.０１ｇ、１１.２ミリモル）を得る。ＣＨ3ＣＮ（３３ｍｌ）中のこのヒドロキシエステル中間体（３.７４ｇ、１０.４ミリモル）の溶液をＣＤＩ（２.０３ｇ、１２.５ミリモル）およびＤＭＡＰの単結晶で処理する。周囲温度で７日間攪拌した後、反応内容物をＨ2Ｏ（１５０ｍｌ）に注ぎ込む。次に形成した相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、８３％収率で白色固体として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.34 (d, 2H), 5.37 (dd, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); hMS (ESI) 計算値 C17H18F2N2O6+H1 385.1211, 実測値  385.1199. 
【０３４３】
工程５：（５Ｒ）−（−）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程４、５００ｍｇ、１.３０ミリモル）の懸濁液を５０℃に加熱して完全に溶解し、次に０℃まで冷却し、ＮＨ3−ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で処理する。アイスバスを取り外し反応混合物を１０分間攪拌し、次に減圧下に濃縮する。磨砕（Ｅｔ2Ｏ）により９７％収率で白色固体として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.05 (dd, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.57 (s, 3H); hMS (ESI) 計算値 C16H17F2N3O5+H1 370.1214, 実測値 370.1206; [α]25D=-20 (c 0.88, DMSO). 
【０３４４】
〔実施例５８〕
（５Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０８】
2005524660.tif 000110
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メトキシカルボニル−３−メチルアゼチジン−３−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例５７、工程４、５００ｍｇ、１.３０ミリモル）の懸濁液を５０℃で加熱して完全に溶解し、次に０℃に冷却し、メチルアミン（１５ｍｌ、ＭｅＯＨ中２.０Ｍ）で処理する。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次に減圧下に濃縮する。磨砕（Ｅｔ2Ｏ）により９０％収率で白色固体として標題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 5.09 (dd, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.86 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.66 (d, 3H), 1.56 (s, 3H); hMS (ESI) 計算値C17H19F2N3O5+H1 384.1371, 実測値 384.1360; [α]25D=-35 (c 0.90, DMSO). 
【０３４５】
〔実施例５９〕
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１０９】
2005524660.tif 000111
工程１：４−メチル−７−アミノ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オンの製造
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン（ＤＥ１９８０２２３９、２.４３ｇ、１１.６７ミリモル）の攪拌懸濁液に、塩化アンモニウム（６.２５ｇ、１１６.７０ミリモル）を添加する。この混合物に、鉄（１.９５ｇ、３５.００ミリモル）を３等分して添加する。得られた混合物を２時間８０℃で加熱し、その後反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）を添加する。得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を更に水（１００ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、その後更に水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、定量的収率で標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｚ１７９.１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３４６】
工程２：（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの製造
ＣＨ3ＣＮ（７５ｍｌ）中の４−メチル−７−アミノ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン（工程１、７.２４ｇ、４０.６３ミリモル）の攪拌溶液に、ＬｉＯＴｆ（６.９７ｇ、４４.６９ミリモル）、次いで、メチル（Ｒ）−グリシデート（４.５５ｇ、４４.６９ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜５０℃に加熱した時点で、ＨＰＬＣは原料の完全な消費を示す。水（３００ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および生理食塩水（５０ｍｌ）を添加することにより反応混合物をクエンチングする。有機層を分離させ、更に水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、得られた粗製のアミノアルコール中間体を短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）に通して極性の不純物を除去する（物質収支：１２.２４ｇ）。上記のとおり得られた生成物を無水ＣＨ3ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解し、その後、周囲温度でＣＤＩ（１９.７４ｇ、１２１.８９ミリモル、上記アニリンに対して３等量）を添加する。得られた反応混合物を一夜攪拌し、その後０.１ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈する。得られた白色沈殿を濾過し、更に０.１ＮＨＣｌ（２５ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、高真空下に乾燥して標題化合物を得る（７.６８ｇ、二工程で６１％）。ＭＳｍ／ｚ３０７.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３４７】
工程３：（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程２、２.４１ｇ、７.８７ミリモル）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ3（２５ｍｌ、５０ミリモル）を添加する。得られた透明な溶液は約１０分後に不透明化する。この混合物を１６時間攪拌した時点で、反応混合物をエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、得られた白色個体を濾過する。この白色固体をエーテル（５０ｍｌ）で数回に分けて洗浄し、高真空下に乾燥して標題化合物（１.８７ｇ、８１％）を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.85 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.31-7.14 (m, 3H), 5.00 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H); MS C14H13N3O5 m/z 292.5 (M+H)+. 
【０３４８】
〔実施例６０〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１０】
2005524660.tif 000112
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例５９、工程３、２００ｍｇ、０.６５ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＭｅＮＨ2（５ｍｌ、１０ミリモル、ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）を添加する。得られた溶液を室温３時間攪拌した時点で、得られた白色沈殿を濾過し、更にＭｅＯＨ（５ｍｌ）で洗浄し、高真空下に乾燥して、標題化合物（１５３ｍｇ、７７％）を得る。1H NMR
(300 MHz, DMSO) δ8.56 (br t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.84 (d, 2H); MS C14H15N3O5 m/z 306.5 (M+H)+. 
【０３４９】
〔実施例６１〕
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシアミド
【化１１１】
2005524660.tif 000113
ＭｅＯＨ（７.５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例５９、工程３、２００ｍｇ、０.６５ミリモル）の攪拌懸濁液にＦＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2αＨＣｌ（３２５ｍｇ、３.２５ミリモル）を添加する。この反応懸濁液に、トリエチルアミン（４５３μｌ、３.２５ミリモル）を添加し、溶液を５時間５５℃に加熱し、その後室温で１６時間攪拌する。次に反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（１５３ｍｇ、６３％）を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.68 (br t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (dd, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.26 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.96 (dd, 1H), 3.50-3.35 (m, 5H); MS C15H16FN3O5 m/z 338.5 (M+H)+. 
【０３５０】
〔実施例６２〕
（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１２】
2005524660.tif 000114
【０３５１】
工程１：２−アミノ−５−ニトロベンゼンチオールの製造
エタノール（５００ｍｌ）中の６−ニトロベンゾチアゾール（３０ｇ、０.１６６５モル）の攪拌溶液に１００％ヒドラジン水和物（６０.２ｍｌ、１.９３１モル）を添加する。混合物を２時間還流した時点で、溶液は赤色化する。赤色が消失するまで氷冷濃塩酸を添加して反応混合物をクエンチングする。得られた固体を濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、高真空下に乾燥して黄色固体として標題化合物（２８.９６ｇ、８４％）を得る。ＭＳｍ／ｚ１７１.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５２】
工程２：３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オンの製造
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ニトロベンゼンチオール（工程１、２９ｇ、１３９.８ミリモル）および炭酸カリウム（１１５.９３ｇ、８３８.８ミリモル）の攪拌懸濁液にメチルブロモアセテート（１５.８８ｍｌ、１６７.８ミリモル）を添加する。反応混合物を１６時間５０℃で加熱し、この時点で氷および水（５０ｍｌ）で反応混合物をクエンチングする。沈殿を濾過し、高真空下に乾燥し、黄色固体として標題化合物（２１.６９ｇ、７４％）を得る。ＭＳｍ／ｚ２１１.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５３】
工程３：３,４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オンの製造
アイスバス中の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の３,４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン（工程２、４.７ｇ、２２.３ミリモル）および炭酸カリウム（３.７０ｇ、２６.８ミリモル）の攪拌懸濁液に、ヨードメタン（４.１６ｍｌ、６６.８ミリモル）を添加する。反応混合物をアイスバスから外し、１〜２時間５０℃に加熱する。得られた混合物を放冷する。水（３５ｍｌ）および氷を添加し、沈殿を濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄する。得られた固体を高真空下に乾燥し、黄色固体として標題化合物（４.５ｇ、９０％）を得る。ＭＳｍ／ｚ２２５.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５４】
工程４：３,４−ジヒドロ−４−メチル−７−アミノ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オンの製造
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の３,４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン（４.５０ｇ、２０.０７ミリモル）の攪拌溶液に、塩化アンモニウム（１０.７６ｇ、２００.７ミリモル）を添加する。この混合物に鉄（３.３７ｇ、６０.２１ミリモル）を３等分して添加する。得られた混合物を２時間８０℃に加熱した時点で、反応混合物を室温に冷却する。この混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を水および生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、暗茶色油状物として標題化合物（３.６０ｇ、９３％）を得る（ＤＥ１９８０２２３９参照）。ＭＳｍ／ｚ１９５.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５５】
工程５：（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの製造
乾燥ＣＨ3ＣＮ（１５ｍｌ）中の３,４−ジヒドロ−４−メチル−７−アミノ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−３−オン（工程４、３.６０ｇ、１８.５４ミリモル）の攪拌溶液に、ＬｉＯＴｆ（３.４７ｇ、２２.２４ミリモル）および（Ｒ）−メチルグリシデート（１.９ｍｌ、２２.２４ミリモル）を添加する。得られた混合物を４時間１００℃で攪拌し、その時点で、反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×６０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）で後処理する。合わせた有機層を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた暗色油をカラムクロマトグラフィー（２５％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、暗黄色油としてアミノアルコール中間体（３.３９ｇ、６２％、ＭＳｍ／ｚ２９７.５(Ｍ＋Ｈ)+）を得る。ＣＨ3ＣＮ（１５ｍｌ）中のこの中間体（３.３９ｇ、、１１.４４ミリモル）の溶液に、ＣＤＩ（５.５６ｇ、３４.３２ミリモル）を添加する。得られた混合物を３０分間５０℃で加熱し、この時点で、反応混合物を室温に冷却し減圧下に濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白黄色固体として標題化合物（３.１４ｇ、８５％）を得る。ＭＳｍ／ｚ３２３.５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３５６】
工程６：（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（工程５、２００ｍｇ、０.６２０５ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＭｅＯＨ中アンモニアの２.０Ｍ溶液（２.０ｍｌ）を添加する。この混合物を３時間攪拌した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮し、エチルエーテル（６ｍｌ）で洗浄し、濾過して白色固体として標題化合物（１０８ｍｇ、５７％）を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.86(s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS C13H13N3O4SMS m/z 308.5 (M+H)+. 
【０３５７】
〔実施例６３〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４
−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１３】
2005524660.tif 000115
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（実施例６２、工程５、２００ｍｇ、０.６２０５ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＭｅＯＨ中メチルアミンの２.０Ｍ溶液（２.０ｍｌ）を添加する。この混合物を３０分間攪拌した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮し、エチルエーテル（６ｍｌ）で洗浄し、濾過して白色固体として標題化合物（１９０ｍｇ、９５％）を得る。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.38(d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (d, 3H); MS C14H15N3O4SMS m/z 322.5 (M+H)+. 
【０３５８】
〔実施例６４〕
（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１４】
2005524660.tif 000116
【０３５９】
工程１：Ｎ’−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４.１ｍｌ、０.０８１モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５ｇ、０.０２７モル）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０.８ｇ、０.０２８４モル）に添加し、そして混合物を２０分間室温で攪拌する。ｔ−ブチルカルバゼート（３.５７ｇ、０.０２７０モル）を１回で添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌する。混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈する。得られた沈殿を濾過し、水で十分洗浄し、真空下に乾燥し白色固体として標題化合物（４.６３ｇ、５７％）を得る。[Ｍ＋Ｈ]+＝３００。
【０３６０】
工程２：Ｎ’−（２−フルオロ−４−ニトロ−チオベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
ジオキサン（５０ｍｌ）中のＮ’−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程１、２.３２ｇ、７.７５ミリモル）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２.３５ｇ、５.８１ミリモル）を一夜８５℃に加熱する。混合物を真空下に蒸発させ、残存物をフラッシュクロマトグラフィー（７０％ジクロロメタン／ヘキサン）で精製し、輝橙色の固体として標題化合物（２.０２ｇ、８２％）を得る。[Ｍ＋Ｈ]+＝３１６。
【０３６１】
工程３：［（ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチルスルファニル］酢酸メチルエステルの製造
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ’−（２−フルオロ−４−ニトロ−チオベンゾイル）ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（工程２、２.０２ｇ、６.３８ミリモル）およびメチルブロモアセテート（０.６３３ｍｌ、６.６９ミリモル）にトリエチルアミン（１.３３
ｍｌ、９.５７ミリモル）を室温で滴加する。混合物を３０分間室温で攪拌し、次に真空下に濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物として標題化合物（２.２０ｇ、８６％）を得る。[Ｍ＋Ｈ]+＝３８８。
【０３６２】
工程４：２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−５−オンの製造
［（ｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メチルスルファニル］酢酸メチルエステル（工程３、２.００ｇ、５.１６ミリモル）をジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸に溶解し、４５分間室温で攪拌する。反応混合物を真空下に蒸発させ、黄色固体として標題化合物（１.３０ｇ、９９％）を得る。［Ｍ＋Ｈ］+＝２５６。
【０３６３】
工程５：２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−５−オンの製造
２−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−５−オン（工程４、０.９６４ｇ、０.００３７８モル）を溶解するまでエタノール（２０ｍｌ）中で加熱する。水（１００ｍｌ）および塩化アンモニウム（２.０２ｇ、０.０３７８モル）を添加し、混合物を９０℃まで加熱する。鉄粉（０.８４ｇ、０.０１５１モル）を少しずつ添加し、混合物を３０分間攪拌する。反応混合物を冷却しジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加する。混合物を濾過し、有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて黄色固体として標題化合物（０.７８ｇ、９２％）を得る。[Ｍ＋Ｈ]+＝２２６。
【０３６４】
工程６：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸ブチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−５−オン（工程５、０.７１ｇ、３.１５ミリモル）、ブチル（２Ｒ）−エポキシプロパノエート（０.９１ｇ、６.３０ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０.７４ｇ、４.７３ミリモル）を一夜９０℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチルで希釈し、水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させる。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物としてアミノアルコール中間体（０.９９ｇ、８５％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]+＝３７０）を得る。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のこの中間体の一部（０.５１６ｇ、１.４０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２９ｍｌ、２.１０ミリモル）に、０℃でホスゲン（トルエン中２０％溶液、０.８９ｍｌ、１.６８ミリモル）を滴加する。混合物を室温に戻し、更に１時間攪拌する。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させる。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として標題化合物（０.３３ｇ、６０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]+＝３９６。
【０３６５】
工程７：（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
３−［３−フルオロ−４−（５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−［１,３,４］チアジアジン−２−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸ブチルエステル（工程６、０.３００ｇ、０.７５８ミリモル）をメタノール中２Ｍのアンモニア溶液（８ｍｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、ＰＴＬＣ（１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体として標題化合物（０.２２ｇ。８７％）を得る。mp 249-251℃；1H NMR (300 Mhz, CDCl3) δ3.59(s, 2H), 4.04 (dd, 1H), 4.30 (t, 1H), 5.05 (dd, 1H), 7.49-7.72 (m, 4H), 7.88 (br s, 1H), 11.63 (s, 1H); MS (m/z) C13H11FN4O4S: [M+H]+=339. 
【０３６６】
〔実施例６５〕
（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１５】
2005524660.tif 000117
【０３６７】
工程１：メチル（２Ｒ）−３−｛［４−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロパノエートの製造
アセトニトリル（７.５ｍｌ）中の４−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロアニリン（実施例１５、工程３、１.３０ｇ、５.０ミリモル）の溶液をリチウムトリフレート（０.６０ｇ、５.０ミリモル）およびメチル（２Ｒ）−２,３−エポキシプロパノエート（０.５１ｇ、０.４６ｍｌ、５.０ミリモル）で処理し、２時間７０℃に加熱する。この時点で２試薬を更に（各々１.５ミリモル）を添加し、混合物を更に７０℃で更に７時間攪拌する。次に反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０→６０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標題化合物（１.０３ｇ、５７％）を得る。MS (m/z): [M+H]+=365; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.04 (d, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.31-3.46 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.17 (d, 2H). 
【０３６８】
工程２：メチル（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの調製
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１.０ｇ、１.５ｍｌ、１０.５ミリモル）中のメチル（２Ｒ）−３−｛［４−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロパノエート（工程１、１.０２ｇ、２.９０ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ホスゲン（トルエン中２０％溶液１.９４ｍｌ、３.６ミリモル）で処理する。１時間室温で攪拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、希ＮａＨＣＯ3、生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１０％アセトニトリル−ジクロロメタン）により標題化合物（０.９１ｇ、８３％）を得る。MS (m/z): [M+H]+=391; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.16-3.20 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 7.16 (d, 2H). 
【０３６９】
工程３：メチル（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの調製
ジオキサン（９ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程２、０.７３ｇ、１.８７ミリモル）および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１.２７ｇ、５.６ミリモル）の溶液を２日間１００℃に加熱する。溶液を冷却し、Ｎａ2ＳＯ3の１０％水溶液２０ｍｌで処理し、３０分間攪拌する。次に溶液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をカラムクロマトグラフィー（０→５％エチルエーテル−ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（０.２８ｇ、３８％）を得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.31-3.35(m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.25 (t, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.45 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.29 (d, 2H). 
【０３７０】
工程４：（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
メタノール（２ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１,４−チアジン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボキシレート（工程３、０.０９０ｇ、０.２３ミリモル）の溶液をメタノール中のアンモニアの溶液（２.０Ｍ溶液２ｍｌ）で処理する。混合物を１.５時間攪拌し、濃縮する。残存する固体をメタノールで洗浄し、白色固体として標題化合物７５ｍｇ（８６％）を得る。MS (m/z) C14H13F2N3O5S: [M+H]+=374; 1H
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ3.33-3.39(m, 2H), 3.99-4.06 (m, 3H), 4.26 (t, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 5.48 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.90 (s, 1H). 
【０３７１】
〔実施例６６〕
（５Ｒ）−３−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１６】
2005524660.tif 000118
【０３７２】
工程１：１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
トリフルオロニトロベンゼン（５ｇ、２８.２ミリモル）および３−ピロリン（１.９５ｇ、２８.２ミリモル）をＣＨ3ＣＮ（７０.０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５.４ｍｌ、３１.０２ミリモル）に溶解し、４時間６０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解し、０.１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して標題化合物（６.２ｇ、９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.64(s, 4H), 5.85 (s, 2H), 7.71 (d, 2H). 
【０３７３】
工程２：４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロアニリンの製造
塩化アンモニウム（１.１８ｇ、２２.１ミリモル）をＥｔＯＨ／水（２：１、１８.０ｍｌ）に溶解した１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（工程１、０.５ｇ、２.２１ミリモル）の混合物に添加し、還流下に加熱する。鉄粉（０.３７ｇ、６.６３ミリモル）を１時間かけて少しずつ添加する。更に４５分間還流した後、反応混合物を冷却し、濾過し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して標題化合物（０.４３ｇ、＞９５％）を得る。MS (m/z): [M+H]+=197; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.63(bs, 2H), 4.10 (s, 4H), 5.84 (s, 2H), 6.17 (d, 2H). 
【０３７４】
工程３：メチル（２Ｒ）−３−｛［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］アミノ−２−ヒドロキシプロパノエートの製造
メチル（２Ｒ）−２,３−エポキシプロパノエート（０.３４ｇ、３.３ミリモル）およびリチウムトリフレート（０.５２ｇ、３.３ミリモル）をアセトニトリル（７.５ｍｌ）中の４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロアニリン（工程２、０.４３ｇ、２.２ミリモル）の溶液に添加し、混合物を１６時間６０℃に加熱する。次に反応混合物を濃縮し、残存物をｐＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０.３０ｇ、４６％）を得る。MS (m/z): [M+H]+=299.5; 1H NMR (300
MHz, CDCl3): δ3.34-3.41 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.08 (s, 4H), 4.35-4.37 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.16 (d, 2H). 
【０３７５】
工程４：メチル（５Ｒ）−３−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル（１０.０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−３−｛［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロパノエート（工程３、０.３ｇ、１.０ミリモル）を１,１’−カルボニルジイミダゾール（０.３３ｇ、２.０ミリモル）で処理し、１６時間室温で攪拌する。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチルに溶解する。この有機溶液を希クエン酸、水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。ｐＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標題化合物（０.１５ｇ、４６％）を得る。MS (m/z): [M+H]+=325.5; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ3.88 (s, 3H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.37 (s, 4H), 5.03-5.08 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.06 (d, 2H). 
【０３７６】
工程５：（５Ｒ）−３−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＭｅＯＨ中２.０Ｍアンモニア（２.８ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−［４−（２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジン−５−カルボキシレート（工程４、０.０９ｇ、０.２８ミリモル）の溶液を４時間５５℃に加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮し、残存物をｐＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して標題化合物（５０ｍｇ、５８％）を得る。MS C14H13F2N3O3MS m/z 310.5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ3.93-3.98(m, 1H), 4.17-4.25 (m, 5H), 4.97-5.02 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.85 (s,1H). 
【０３７７】
〔実施例６７〕
（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１７】
2005524660.tif 000119
【０３７８】
工程１：６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（１.０ｇ、６.７０ミリモル）を−１０℃で濃硫酸２０ｍｌに溶解し、次に水５ｍｌを溶液にゆっくり添加する。５分後、６１％硝酸（０.５ｍｌ、６.７０ミリモル）を溶液に滴加する。反応混合物は黄色から暗赤色に変化し、最終的に固化する。１時間後水（５０ｍｌ）を−１０℃でゆっくり添加し、沈殿を形成させる。溶液を分液漏斗に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、生理食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。溶媒を除去し淡黄色固体として標題化合物を得る（１.０ｇ、７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.66 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.49 (dd, 2H). 
【０３７９】
工程２：１−メチル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
ＤＭＦ（３.０ｍｌ）中の６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（工程１、９９０ｍｇ、５.１５ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（８５５ｍｇ、１.２等量）次いでＭｅＩ（０.６４ｍｌ、２.０等量）を添加する。形成した溶液を室温で一夜攪拌する。次に水（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、生理食塩水（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。溶媒を除去して黄色固体として標題化合物を得る（９５６ｍｇ、９０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.16-7.26 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 2.61 (m, 2H). 
【０３８０】
工程３：６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の１−メチル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（工程２、１.０４ｇ、５.０５ミリモル）の攪拌懸濁液に、塩化アンモニウム（２.７０ｇ、１０.０等量）を添加する。この混合物に、鉄粉（０.８５ｇ、３.０等量）を３回に分けて添加する。得られた混合物を２時間還流下に加熱し、次に室温に冷却する。得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を更に水（１００ｍｌ）で希釈する。濾液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、生理食塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層をあわせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、黄色固体として標題化合物を得る（０.８６ｇ、９７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７.５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８１】
工程４：３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の６−アミノ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（工程３、０.８６ｇ、４.９１ミリモル）の攪拌溶液に、リチウムトリフレート（０.７７ｇ、４.９１ミリモル）、次いで、メチル−（Ｒ）−グリシデート（０.４２ｍｌ、４.９１ミリモル）を添加する。得られた混合物を３時間１００℃で加熱し、その時点でＨＰＬＣは原料の完全な消費を示す。水（５０ｍｌ）を添加して反応混合物をクエンチングし、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機層を生理食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、得られた粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、黄色固体としてアミノアルコール中間体（０.７２ｇ）を得る。この中間体を無水アセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、次いでＣＤＩ（０.９５ｇ、２.２５等量）を室温で添加する。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として標題化合物を得る（０.６０ｇ、７６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５.５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３８２】
工程５：（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（工程４、１５０ｍｇ、０.４９ミリモル）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ中２.０ＭＮＨ3（１ｍｌ、２.０ミリモル）を添加する。次に反応混合物を全固体が溶解するまで５０〜６０℃で加熱する。溶媒を除去し、残存物を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体として標題化合物を得る（１２０ｍｇ、８４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO.) δ7.85 (br S, 1H), 7.60 (br S, 1H), 7.45-7.08 (m, 3H), 5.01 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.50 (m, 2H); MS C14H15N3O4 m/z 290.5 (M+H)+. 
【０３８３】
〔実施例６８〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１８】
2005524660.tif 000120
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の３−（１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（実施例６７、工程４、１５０ｍｇ、０.４９ミリモル）の攪拌溶液に、ＭｅＮＨ2（２ｍｌ、４.０ミリモル、ＭｅＯＨ中２.０Ｍ溶液）を添加する。次に反応混合物を室温で３０分間攪拌する。溶媒を除去し残存物をエーテルで洗浄し、白色固体として標題化合物を得る（１２０ｍｇ、８０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.37(d, 1H), 7.44-7.07 (m, 3H), 5.04 (dd, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.65 (d, 3H), 2.50 (m, 2H); MS C15H17N3O4 m/z 304.5 (M+H)+. 
【０３８４】
〔実施例６９〕
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１１９】
2005524660.tif 000121
【０３８５】
工程１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オンの調製
アセトニトリル（２.５リットル）中の塩酸４−ピペリドン一水和物（２５８.７ｇ、１.６８モル）およびジイソプロピルエチルアミン（５９０ｍｌ、３.３９モル）の攪拌溶液に、３,４−ジフルオロニトロベンゼン（１８６.３ｍｌ、１.６８モル）を添加する。混合物を８０℃に加熱し、一夜攪拌する。溶媒を周囲温度に冷却し、減圧下に除去する。残存物を酢酸エチルおよび１０％ＨＣｌ水溶液（各々１.２０リットル）の間に分配する。層を振とうし、有機層を分離し、１０％ＨＣｌおよび生理食塩水（各々８００ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過する。溶媒を減圧下に除去すると、固体が析出し始める（〜１／４容量）。得られたスラリーを０〜５℃に冷却し、濾過し、標題化合物３３３.７ｇを得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.65 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.00 (m, 1H). 
【０３８６】
工程２：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンの製造
０℃のトルエン（４.２リットル）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（工程１、２５０ｇ、１.０５モル）およびトリエチルアミン（２２３ｇ、２.２０モル）の攪拌溶液に、添加漏斗を介してトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳ−ＯＴｆ、２８０ｇ、１．２６モル）をゆっくり添加する。攪拌を３０分間継続し、混合物を周囲温度に戻す。水（５リットル）を添加し水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出する。有機層をあわせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。ヘキサン（４×５００ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下に除去する。４回目の共沸において、スラリーが形成する（〜３００ｍｌ）。混合物を０℃に冷却し、固体を濾過する。濾液を濃縮してスラリーとし、冷却し、濾過する（２回目の収穫物）。固体を合わせ、黄色の固体として標題化合物２７３.７ｇ（８４％）を得る。1H NMR (CDCl3) δ0.21 (s, 9H), 2.20 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 4.89 (brs, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H). 
【０３８７】
工程３：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
周囲温度のＤＭＳＯ（６２５ｍｌ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（工程２、１００.０ｇ、３２２ミリモル）およびアリルメチルカーボネート（４３.６ｇ、３８６ミリモル）の攪拌溶液に、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（７.２０ｇ、３２ミリモル）を添加する。得られた溶液を一夜周囲温度でＮ2下に攪拌する。Ｈ2Ｏ（１リットル）を添加し、溶媒を周囲温度まで冷却する。水層をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を生理食塩水（８００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。溶媒を除去し、残存物をＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥから再結晶させて黄色固体として標題化合物５３.６ｇ（７０％）を得る。1H NMR (CDCl3) δ2.71 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 5.41 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.08 (m, 2H). 
【０３８８】
工程４：１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
５００ｍｌ容のＰａｒｒ容器中、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程３、３５ｇ、１４８.３ミリモル）、Ｐｄ／ＣａＣＯ3（３.５ｇ、１０質量％）および酢酸（１７ｍｌ、２９７ミリモル）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中で合わせる。混合物を６時間１５ｐｓｉの水素下４０℃で水素化し、その時点で反応はＨＰＬＣによれば完了する。反応混合物をＧＦ／Ｆフィルターで濾過し、触媒ケーキをＴＨＦ（３５０ｍｌ）で洗浄する。濾液をＮａＨＣＯ3５００ｍｌと酢酸エチル５００ｍｌとの間に分配する。有機層を再度ＮａＨＣＯ3５００ｍｌで洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥する。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、標題化合物２９.０ｇ（９５％回収率）を得る。MS (ESI) C11H11FN2O m/z 205.0 (M-H)-; 1H NMR (MeOD) δ7.37(d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.47 (m, 3H), 5.07 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 2.58 (t, 1H). 
【０３８９】
工程５：３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルの製造
乾燥アセトニトリル（５.０ｍｌ）中の１−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程４、０.４１２ｇ、２.０ミリモル）およびオキシラン−２（Ｒ）−カルボン酸エチルエステル（０.３９４ｇ、３.４ミリモル）およびリチウムトリフレート（０.３６０ｇ、３.０ミリモル）の溶液を２４時間５０〜６０℃に加熱する。揮発物を真空下に除去し、粗製の物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中５％アセトン）で精製し、粘稠な黄色油状物として標題化合物（２９０ｍｇ、４５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９０】
工程６：（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＣＤＩ（１６２.０ｍｇ、１.０ミリモル）をアセトニトリル（４.０ｍｌ）中の３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル（工程５、１４６.０ｍｇ、０.４５ミリモル）の溶液に攪拌しながら添加し、混合物を一夜室温で攪拌する。溶媒を真空下に除去し、残存物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と３％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）との間に分配する。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）する。ＥｔＯＡｃを真空下に除去し、得られた粗製の３−［３−フルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルを更に精製することなく次の工程に使用する（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９[Ｍ＋Ｈ]+）。エステル中間体を２Ｍメタノール性アンモニア（８.０ｍｌ、１６.０ミリモル）に溶解し、得られた溶液を１時間６０℃で密封バイアル中で過熱する。揮発物を真空下に除去し、粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ）で精製して白色結晶として標題化合物（５５.０ｍｇ、二工程で３８％）を得る。MS C15H14FN3O4 m/z 320 (M+H)+; 1H NMR (CD3CN): δ2.51 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 6.18 (br. s, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.57 (d, 1H). 
【０３９１】
〔実施例７０〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２０】
2005524660.tif 000122
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸エチルエステル（実施例６９、工程６内、１２０ｍｇ、０.３４ミリモル）の攪拌溶液に、ＭｅＮＨ2（２ｍｌ、４.０ミリモル、ＭｅＯＨ中２.０Ｍ溶液）を添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、淡黄色固体として標題化合物を得る（６０ｍｇ、５２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.39(m, 1H), 7.65-7.38 (m, 4H), 5.06 (dd, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 2.65 (d, 3H); MS C16H16FN3O4 m/z 334.5 (M+H)+. 
【０３９２】
〔実施例７１〕
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２１】
2005524660.tif 000123
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸エチルエステル（実施例６９、工程６内、１０８ｍｇ、０.３１ミリモル）の攪拌溶液に、ＥｔＮＨ2（２ｍｌ、４.０ミリモル、ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液）を添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、淡黄色固体として標題化合物を得る（１００ｍｇ、９３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.46(t, 1H), 7.65-7.38 (m, 4H), 5.05 (dd, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H); 1.04 (t, 3H), MS C17H18FN3O4 m/z 348.5 (M+H)+. 
【０３９３】
〔実施例７２〕
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２２】
2005524660.tif 000124
【０３９４】
工程１：１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造
３,４−ジフルオロニトロベンゼンの代わりに４−フルオロニトロベンゼン（９.５ｇ、６７.３ミリモル）を用いて実施例６９の工程１に記載した方法に従って標題化合物を製造する。反応は一夜５０℃で行う。収量：９.９０ｇ（７２％）。MS (m/z): 221 [M+1]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3); δ8.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 3.80 (t, 4H), 2.61 (t, 4H). 
【０３９５】
工程２：１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリイソプロピルシラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンの製造
実施例６９の工程２に記載した方法に従って、１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（工程１、９.９０ｇ、４５ミリモル）から製造し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製する。収量９.７０ｇ（５７％）。MS (m/z): 377 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ8.04(d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 3.88 (br. d, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.97-1.12 (m, 3H), 1.02 (d, 18H). 
【０３９６】
工程３：１−（４−ニトロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
実施例６９の工程３に記載した方法に従って１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリイソプロピルシラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（工程２、２.５０ｇ、６.６５ミリモル）から標題化合物を製造する。反応は４時間行い、生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配）で精製する。収量２.１０ｇ（５７％）。MS (m/z): 219 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl,): δ8.39(d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 5.39 (d, 1H), 4.06 (t, 4H), 2.72 (t, 4H). 
【０３９７】
工程４：１−（４−アミノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
実施例６９の工程４に記載の方法に従って１−（４−ニトロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程３、２.７５ｇ、１２.６ミリモル）から標題化合物を製造する。収量２.０ｇ（８４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１(Ｍ＋Ｎａ)+。
【０３９８】
工程５：（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸エチルエステルの製造
アセトニトリル（５ｍｌ）中の１−（４−アミノフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程４、５５０ｍｇ、２.９０ミリモル）の攪拌溶液に、エチル−（２Ｒ）−２,３−エポキシプロピオネート（５６３ｍｇ、４.９０ミリモル）およびＬｉＯＴｆ（５２２ｍｇ、４.４０ミリモル）を添加する。得られた溶液を２２時間５０〜６０℃で攪拌し、その時点で反応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％アセトン）で精製し、橙色油状物としてアミノアルコール中間体を得る（２７５ｍｇ、３１％、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５.５[Ｍ＋Ｈ]+）。油状物（２５８ｍｇ、０.８５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、次にＣＤＩ（３０９.５ｍｇ、１.９１ミリモル）を添加する。得られた反応混合物を３６時間室温で攪拌し、その時点で減圧下に濃縮乾固する。残存物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、５０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ）で精製し、黄色固体として標題化合物を得る（２６０ｍｇ、９２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１.５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０３９９】
工程６：（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
（５Ｒ）−２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチルエステル（工程５、２１３ｍｇ、０.６４ミリモル）を密封ガラスバイアル中、ＭｅＯＨ中２.０ＭのＮＨ3（８ｍｌ）に溶解する。この混合物を１.２５時間６０℃で加熱し、その時点で反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2中２％ＭｅＯＨ使用）で精製し、明黄色の固体として標題化合物を得る（８５ｍｇ、４４％）。1H NMR (300 MHz, DMSO.) δ7.85 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 5.03-4.97 (m, 2H), 4.27 (t, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H); MS C15H15N3O4 m/z 302.5 (M+H)+. 
【０４００】
〔実施例７３〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２３】
2005524660.tif 000125
実施例７０に記載の方法に従って（５Ｒ）−２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例７２、工程５、２５０ｍｇ、０.７６ミリモル）から標題化合物を製造する。収量１３０ｍｇ（５４％）。MS for C16H17N3O4 m/z 316.3 (M+H)+. 
【０４０１】
〔実施例７４〕
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２４】
2005524660.tif 000126
実施例７１に記載の方法に従って（５Ｒ）−２−オキソ−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］オキサゾリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例７２、工程５、５０ｍｇ、０.１５ミリモル）から標題化合物を製造する。収量２７ｍｇ（５５％）。MS C17H19N3O4 m/z 330.5 (M+H)+. 
【０４０２】
〔実施例７５〕
（５Ｒ）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２５】
2005524660.tif 000127
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸エチルエステル（実施例７２、工程５、２２６ｍｇ、０.６８ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.４８ｍｌ、５.０等量）を添加する。次に塩酸２−フルオロエチルアミン（１３６ｍｇ、２.０等量）を溶液に添加する。反応混合物を５時間５０〜６０℃に加熱し、その後室温で一夜攪拌する。溶媒を除去し、残存物を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製する。黄色固体として標題化合物を得る（１００ｍｇ、４２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.69 (t, 1H), 7.75-7.27 (m, 5H), 5.09 (dd, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.02-3.93 (m, 3H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H); MS C17H18FN3O4 m/z 348.5 (M+H)+. 
【０４０３】
〔実施例７６〕
（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２６】
2005524660.tif 000128
【０４０４】
工程１：１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造
３,４,５−トリフルオロニトロベンゼン（３.００ｇ、１６.９４ミリモル）を用いて実施例６９の工程１に記載した方法に従って標題化合物を製造する。収量１.７１ｇ（４０％）。MS (m/z): 257 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.80(d, 1H), 3.63 (dd, 4H), 2.59 (dd, 4H). 
【０４０５】
工程２：１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（トリイソプロピルシラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジンの製造
実施例６９の工程２に記載の方法に従って、１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オン（工程１、１.７３ｇ、６.７５ミリモル）から標題化合物を製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製する。収量２.７８ｇ（定量的）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.73 (d, 2H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 21H). 
【０４０６】
工程３：１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
３０分以内に実施例６９の工程３に記載の方法に従って１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（トリイソプロピルシラニルオキシ）−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン（工程２、３.１０ｇ、７.５１ミリモル）から標題化合物を製造し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。収量１.３４ｇ（７０％）。MS (m/z): 255 [M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.23(d, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 3.95 (t, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H). 
【０４０７】
工程４：１−（４−アミノ−２,６−ジフルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンの製造
実施例６９の工程４に記載した方法に従って１−（２,６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程３、１.３４ｇ、５.２７ミリモル）から標題化合物を製造する。収量１.０８ｇ（９１％）。
【０４０８】
工程５：（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸ブチルエステルの製造
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１−（４−アミノ−２,６−フルオロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（工程４、５５３ｍｇ、２.４６ミリモル）の攪拌溶液に、ブチル−（Ｒ）−グリシデート（５３２ｍｇ、３.６９ミリモル）、次いでＬｉＯＴｆ（７７０ｍｇ、４.９３ミリモル）を添加する。得られた溶液を１６時間５０℃で攪拌し、その時点で、水（２０ｍｌ）を添加することにより反応混合物をクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）に通し、得られたアミノアルコール中間体（６２０ｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９.４[Ｍ＋Ｈ]+）を、更に精製することなく使用する。アセトニトリル（２０ｍｌ）中のこの中間体の攪拌溶液に、ＣＤＩ（７５０ｍｇ、４.６２ミリモル）を添加する。得られた溶液を１６時間室温で攪拌し、その時点で水（２０ｍｌ）を添加することにより反応混合物をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈する。有機層を分離させ、その後ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で水層を抽出する。合わせた有機層を水（２０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）で精製して標題化合物を得る（２１９ｍｇ、二工程で２４％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５.６[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４０９】
工程６：（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸ブチルエステル（工程５、２００ｍｇ、０.５０ミリモル）をＭｅＯＨ中ＮＨ3の２Ｍ溶液（４ｍｌ、８ミリモル）に溶解する。得られた溶液を３時間室温で攪拌し、その時点で反応混合物を減圧下に濃縮する。残存物をエーテルで洗浄し、オフホワイトの固体として標題化合物を得る（１３９ｍｇ、８２％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.89 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.54-7.38 (m, 3H), 5.07-4.98 (m, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.78 (t, 2H); MS C15H13F2N3O4 m/z 338.4 (M+H)+. 
【０４１０】
〔実施例７７〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２７】
2005524660.tif 000129
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸ブチルエステル（実施例７６、工程５、１３２ｍｇ）の攪拌溶液に、ＭｅＮＨ2（２ｍｌ、４.０ミリモル、ＭｅＯＨ中２.０Ｍ溶液）を添加する。次に全ての固体が消失するまで反応混合物を４０〜５０℃に加熱する。溶媒を除去し残存物を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、黄色固体として標題化合物を得る（１００ｍｇ、７６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO.) δ8.40 (m, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 5.08 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.78 (t, 2H), 2.65 (d, 3H); MS C16H15F2N3O4 m/z 352.5 (M+H)+. 
【０４１１】
〔実施例７８〕
（５Ｒ）−Ｎ−エチル−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２８】
2005524660.tif 000130
実施例７１に記載した方法に従って（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸ブチルエステル（実施例７６、工程５、６０ｍｇ）から標題化合物を製造する。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.48 (t, 1H), 7.52-7.38 (m, 3H), 5.06 (dd, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.04 (t, 3H); MS C17H17F2N3O4 366.5 (M+H)+. 
【０４１２】
〔実施例７９〕
（５Ｒ）−３−［４−［３,４−ジヒドロ−４−（ヒドロキシイミノ）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１２９】
2005524660.tif 000131
ピリジン（２ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−［４−（４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド（実施例６９、１１０ｍｇ、０.３４ミリモル）の攪拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９５ｍｇ、１.３８ミリモル）を添加する。この混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）を添加すると溶液が透明となる。この溶液を１６時間攪拌し、その時点で減圧下に濃縮する。残存物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２〜５％ＭｅＯＨ）で精製し、ＥおよびＺ異性体の混合物として白色固体として標題化合物を得る（１８ｍｇ、１６％）。1NMR (300 MHz, DMSO) δ10.32(s, 1H, マイナーな異性体), 10.06 (s, 1H, メジャーな異性体), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.35-7.7.20 (m, 2H), 6.76-6.64 (m, 1H), 5.59 (d, 1H, メジャーな異性体), 5.19 (d, 1H, マイナーな異性体), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H); MS (ESI+) C15H15FN4O4 m/z 335 (M+H)+. 
【０４１３】
〔実施例８０〕
（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３０】
2005524660.tif 000132
【０４１４】
工程１：２,２−ジフルオロ−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オンの製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２,２−ジフルオロ−７−ニトロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン（ＷＯ９９／４００９４、２.１６ｇ、９.３８ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１.９４ｇ、１４.０７ミリモル）を添加し、次いでＭｅＩ（０.８７ｍｌ、１４.０７ミリモル）を添加する。得られた溶液を室温で一夜攪拌する。この反応混合物に水（５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）および生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルの短いカラムを通すことにより精製した得られた標題化合物を得る（１.３ｇ、５７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO.) δ8.25-8.17 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 3.47 (s, 3H). 
【０４１５】
工程２：２,２−ジフルオロ−４−メチル−７−アミノ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オンの製造
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の２,２−ジフルオロ−４−メチル−７−ニトロ−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン（工程１、１.３ｇ、５.３２ミリモル）の攪拌懸濁液に、塩化アンモニウム（２.８５ｇ、５３.３２ミリモル）を添加する。この混合物に鉄（８９２ｍｇ、１５.０９ミリモル）を３等分して添加する。得られた混合物を２時間８０℃で加熱し、その時点で反応混合物を室温に冷却し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）を添加する。得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を更に水（５０ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、その後、更に水層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、そして、残存物をＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルの短いカラムを通すことにより精製し、標題化合物を得る（１.０５ｇ、定量的）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５.５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４１６】
工程３：（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の２,２−ジフルオロ−７−アミノ−４−メチル−４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン（工程２、１.０５ｇ、４.９０ミリモル）の攪拌溶液に、ＬｉＯＴｆ（８４１ｍｇ、５.３９ミリモル）、次いで、メチル−（Ｒ）−グリシデート（５４９ｍｇ、５.３９ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜５０℃に加熱した時点で、ＨＰＬＣは原料の完全な消費を示す。水（５０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および生理食塩水（５０ｍｌ）を添加することにより反応混合物をクエンチングする。有機層を分離させ、更に水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、残存物をシリカゲルの短いカラム（ＥｔＯＡｃ）を通すことにより極性の不純物をアミノアルコール中間体から除去する（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７.５[Ｍ＋Ｈ]+）。この中間体を無水アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、その後ＣＤＩ（１.５８ｇ、９.８０ミリモル、上記アニリンに対して二等量）を添加する。得られた反応混合物を一夜攪拌し、その後０.１ＮＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈する。得られた淡黄色沈殿を濾過し、更に０.１ＮＨＣｌ（２５ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、高真空下に乾燥して標題化合物を得る（１.３０ｇ、二工程で７７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２.７[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４１７】
工程４：（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（工程３、５０ｍｇ、０.１４ミリモル）の攪
拌溶液にＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ3（２ｍｌ、４ミリモル）を添加する。得られた混合物を１６時間攪拌した時点で、反応混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、明黄色固体として標題化合物を得る（２１ｍｇ、４４％）。1H
NMR (300 MHz, DMSO.) δ7.86 (br s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 5.02 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H); MS C13H11F2N3O5 m/z 328.5 (M+H)+. 
【０４１８】
〔実施例８１〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３１】
2005524660.tif 000133
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（２,２−ジフルオロ−４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（実施例８０、工程３、５０ｍｇ、０.１４ミリモル）の攪拌溶液に、ＭｅＯＨ中２ＭのＭｅＮＨ2（２ｍｌ、４ミリモル）を添加する。得られた混合物を１６時間攪拌した時点で、沈殿が形成する。透明となるまで混合物を加熱し、生成物を白色針状物の形態で室温で結晶化させる。結晶を分離し、エーテルで洗浄し、５０℃で高真空下に乾燥し、標題化合物を得る（２５ｍｇ、５０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.38(br d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 5.06 (dd, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.65 (d, 2H); MS C14H13F2N3O5 m/z 342.5 (M+H)+. 
【０４１９】
〔実施例８２〕
（５Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３２】
2005524660.tif 000134
【０４２０】
工程１：８−フルオロ−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン［ＥＰ０５２４８４６に記載の操作法に従って製造］（２.６２ｇ、０.０１５９モル）を濃硫酸（２０ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却する。硝酸（７０％、１.０２ｍｌ、０.０１５９モル）を滴加し、反応混合物を２０分間−５℃で攪拌する。混合物を氷に注ぎ込み、得られた沈殿を濾取し、水で十分洗浄し、真空下に乾燥する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、明黄色の固体として標題化合物を得る（２.５０ｇ、７５％）。[Ｍ＋Ｈ]+＝２１１。
【０４２１】
工程２：８−フルオロ−１−メチル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の８−フルオロ−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（工程１、３.１３ｇ、０.０１４９モル）およびヨードメタン（１.３９ｍｌ、０.０２２３モル）を一夜室温で攪拌する。反応混合物を水で希釈し、形成した沈殿を濾取し、水で十分洗浄し、真空下に乾燥し、橙色の固体として標題化合物を得る（２.９７ｇ、８９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.56-2.61 (m, 2H), 2.99-3.04 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 8.06 (s, 1H)と8.08 (dd, 1H)とがオーバーラップ; [M+H]+=225. 
【０４２２】
工程３：６−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造
８−フルオロ−１−メチル−６−ニトロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（工程２、２.２８ｇ、０.０１０２モル）を溶解するまでエタノール（７５ｍｌ）中で加熱する。水（２５ｍｌ）および塩化アンモニウム（５.４６ｇ、０.１０２モル）を添加し、混合物を９０℃に加熱する。鉄粉（２.２７ｇ、０.０４０７モル）を滴下により少しずつ添加し、混合物を３０分間攪拌加熱する。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加する。混合物を濾過し、有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて黄色固体として標題化合物を得る（１.９８ｇ、９９％）。[Ｍ＋Ｈ]+＝１９５。
【０４２３】
工程４：３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の６−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（工程３、２.２５ｇ，０.０１１６モル）、メチル（２Ｒ）−グリシデート（１.１８ｇ、０.０１１６モル）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（１.８１ｇ、０.０１１６モル）を一夜９０℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、残存物を酢酸エチルで希釈し、水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させる。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色固体として標題化合物を得る（２.１３ｇ、６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]+＝２９７。
【０４２４】
工程５：（５Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステルの製造
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、４.０７ｍｌ、７.６９ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（工程４、１.８１ｇ、６.４１ミリモル）およびトリエチルアミン（２.２３ｍｌ、１６.０ミリモル）に０℃で滴加する。混合物を室温に戻し、更に１時間攪拌する。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させる。残存物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として標題化合物を得る（１.７１ｇ、８３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：[Ｍ＋Ｈ]+＝３２３。
【０４２５】
工程６：（５Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（工程５、０.３００ｇ、９.３１ミリモル）をメタノール中２Ｍのアンモニア溶液（８ｍｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌する。形成した沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下に乾燥し、白色固体として標題化合物を得る（０.１８５ｇ、６５％）。mp 260-2℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.48-2.52 (m, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.28 (d, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 5.03 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H); MS C14H14FN3O4 m/z 308 (M+H)+. 
【０４２６】
〔実施例８３〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３３】
2005524660.tif 000135
３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（実施例８２、工程５、０.３００ｇ、９.３１ミリモル）をメタノール中２Ｍのメチルアミン溶液（８ｍｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌する。形成した沈殿を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下に乾燥し、白色固体として標題化合物を得る（０.１４５ｇ、４８％）。mp 264-5℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.47-2.52 (m, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.84-2.89 (m, 2H), 3.27 (d, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.24 (t, 1H), 5.06 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 8.39 (d, 1H); MS C15H16FN3O4 m/z 322 (M+H)+. 
【０４２７】
〔実施例８４〕
３−（４−メチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３４】
2005524660.tif 000136
【０４２８】
工程１：（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル
乾燥ジオキサン（２５ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（実施例６２、工程５、１.２６ｇ、３.９０７ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２.３７ｇ、５.８６１ミリモル）を添加する。この反応混合物を１.５〜２時間７０〜８０℃に加熱し、その後反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残存物を酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で洗浄し、超音波処理し、濾過し、黄色固体として標題化合物を得る（１.１８ｇ、８９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９.５[Ｍ＋Ｈ]+。
【０４２９】
工程２：３−（４−メチル−３−チオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−４−メチル−３−チオキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボン酸メチルエステル（工程１、１００ｍｇ、０.２９５５ミリモル）の攪拌懸濁液に、ＭｅＯＨ中２.０Ｍのアンモニア（１.０ｍｌ）を添加する。この混合物を２４時間４０℃に加熱した後、反応混合物を減圧下に濃縮する。残存物をＭｅＯＨ（４ｍｌ）で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色固体として標題化合物を得る（２５ｍｇ、２６％）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.87 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.51 (s, 2H), 5.03 (dd, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS C13H13N3O3S2 m/z 324.5 (M+H)+. 
【０４３０】
〔実施例８５〕
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−１−オキ
シド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３５】
2005524660.tif 000137
実施例４２の一般的な操作法に従い、ブチル（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートをブチル（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（トランス−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例２４、工程１）に置き換え、そして、残存物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ４０Ｓ４０ｇシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（２／９８〜４／９６）の勾配で溶離する以外は大きな変更を行うことなく、標題化合物［ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、１０／９０によりＲf＝０.４８］を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.40 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.06 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.88 (m, 2H); MS (ESI+) C16H19N2O4FS m/z 355 (M+H)+
【０４３１】
〔実施例８６〕
（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３６】
2005524660.tif 000138
【０４３２】
工程１：２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロベンズアミドの製造
ベンジルアルコール（２４ｍｌ、０.２２９モル）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９.１６ｇ、０.２２９モル）の懸濁液に少しずつ添加し、１時間室温で攪拌する。２,６−ジフルオロベンズアミド（３０ｇ、０.１９０モル）を１回で添加し、攪拌を室温で一夜継続する。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１.５Ｌ）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、次の工程で使用するのに適する白色固体として生成物を得る（３９.６ｇ、８５％）。MS C14H12FNO2 m/z 246 (M+H)+
【０４３３】
工程２：２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロアニリンの製造
次亜塩素酸ナトリウム（１０％水溶液、６９.１ｍｌ、０.１１２モル）を水（２００ｍｌ）およびジオキサン（２００ｍｌ）に溶解した２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロベンズアミド（工程１、２２.８９ｇ、０.０９３３モル）および水酸化ナトリウム（９.３３ｇ、０.２３３モル）の混合物に少しずつ添加する。混合物を１時間７０℃に加熱し、室温に冷却し、次にエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて明茶色の油状物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色の油状物として純粋な生成物を得る（１８.２ｇ、９０％）。
【０４３４】
工程３：２−アミノ−３−フルオロフェノールの製造
メタノール（１００ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロアニリン（工程２、５.００ｇ、０.０２３０モル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）を２時間水素雰囲気下（バルーン）に攪拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、濾液を濃縮して黄褐色の固体として純粋な生成物を得る（２.９ｇ、９９％）。ｍｐ：１２５〜６℃。
【０４３５】
工程４：４−フルオロ−１,３−ベンゾキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
１,１’−カルボニルジイミダゾール（１１.４ｇ、０.０７０３モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−アミノ−３−フルオロフェノール（工程３、８.９４ｇ、０.０７０３モル）の溶液に少しずつ添加し、２時間６０℃に加温する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、２ＮＨＣｌおよび生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、次の工程に用いるのに適する白色固体として生成物を得る（１０.６ｇ、９９％）。ｍｐ１３１〜３℃。
【０４３６】
工程５：４−フルオロ−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
硝酸（７０％、２.５０ｍｌ、０.０３８９モル）を濃硫酸（６０ｍｌ）中の４−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程４、５.９５ｇ、０.０３８９モル）の溶液に−１０℃で滴加する。反応混合物を３０分間−１０℃で攪拌し、次に氷水に注ぎ込む。得られた沈殿を濾取し、減圧下に乾燥し、望ましくない５−ニトロ異性体が約１０〜１５％混入した所望の生成物を得る（７.２ｇ、９３％）。ｍｐ１７７〜９℃。
【０４３７】
工程６：４−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
ヨードメタン（０.３９３ｍｌ、６.３１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の粗製の４−フルオロ−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程５、１.００ｇ、５.０５ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（０.９４ｍｌ、６.３１ミリモル）に少しずつ添加する。反応混合物を一夜６５℃で攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２ＮＨＣｌおよび生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて痕跡量の望ましくない５−ニトロ異性体を含有する粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体として純粋な生成物を得る（０.８９ｇ、８３％）。ｍｐ１１８〜９℃。
【０４３８】
工程７：６−アミノ−４−フルオロ−３−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
鉄粉（０.７７ｇ、０.０１３８モル）を９５℃のエタノール（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の４−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程６、０.７３ｇ、３.４４ミリモル）および塩化アンモニウム（１.８４ｇ、３.４４ミリモル）の混合物に少しずつ添加する。反応混合物を激しく攪拌し、１時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈する。混合物を濾過し、水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて、次の工程に用いるのに適する黄褐色固体として生成物を得る（０.６４ｇ、９９％）。
【０４３９】
工程８：メチル（２Ｒ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエートの製造
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の６−アミノ−４−フルオロ−３−メチル−１,３−ベ
ンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程７、０.６３０ｇ、３.４６ミリモル）、メチル（２Ｒ）−グリシデート（０.３５３ｇ、３.４６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０.５４０ｇ、３.４６ミリモル）の混合物を攪拌し、一夜９０℃に加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および生理食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、減圧下に蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製により、白色固体として純粋な生成物を得る（０.９８ｇ、６０％）。MS C12H13FN2O2 m/z 285 (M+H)+. 
【０４４０】
工程９：メチル（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
アセトニトリル中のメチル（２Ｒ）−３−［（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエート（工程８、０.８４ｇ、２.９６ミリモル）および１,１’−カルボニルジイミダゾール（０.４８ｇ、２.９６ミリモル）の混合物を攪拌し、一夜６０℃で加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２ＮＨＣｌおよび生理食塩水で洗浄し、減圧下に蒸発させる。得られた固体をメタノールで磨砕して白色固体として純粋な生成物を得る（０.８８ｇ、９６％）。MS C13H11FN2O6 m/z 311 (M+H)+. 
【０４４１】
工程１０：（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
メタノール中のアンモニアの溶液（２Ｍ、５ｍｌ）を、固体のメチル（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−カルボキシレート（工程９、０.２５０ｇ、０.８０６ミリモル）に添加し、懸濁液を室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして、残存物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、白色固体として生成物を得る（０.１３ｇ、５５％）。MS C12H10FN3O5 m/z 296(M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300Mhz) δ7.87 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H). 
【０４４２】
〔実施例８７〕
（５Ｒ）−３−（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３７】
2005524660.tif 000139
【０４４３】
工程１：３−エチル−４−フルオロ−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
実施例８６の工程６の方法に従ってＤＭＦ（１０ｍｌ）中のヨードエタン（０.６１ｍｌ、７.５７ミリモル）、４−フルオロ−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例８６、工程５、１.２ｇ、６.０６ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１.１３ｍｌ、７.５７ミリモル）から製造する（１.１０ｇ、８０％）。ｍｐ１２１〜２℃。
【０４４４】
工程２：６−アミノ−３−エチル−４−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
実施例８６の工程７の方法に従ってエタノール（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の３−エチル−４−フルオロ−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程１、１.０５ｇ、４.９０ミリモル）、塩化アンモニウム（２.６２ｇ、４９ミリモル）および鉄粉（１.０９ｇ、１９.６ミリモル）から製造する（０.９５ｇ、９９％）
。
【０４４５】
工程３：メチル（２Ｒ）−３−［（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエートの製造
実施例８６の工程８の方法に従って、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の６−アミノ−３−エチル−４−フルオロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程２、０.９０ｇ、４.５９ミリモル）、メチル（２Ｒ）−グリシデート（０.４６９ｇ、４.５９ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０.７１６ｇ、４.５９ミリモル）から製造する（１.１１ｇ、８１％）。MS C13H15FN2O5 m/z 299 (M+H)+. 
【０４４６】
工程４：メチル（５Ｒ）−３−（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例８６の工程９の方法に従ってメチル（２Ｒ）−３−［（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエート（工程３、１.０１ｇ、３.３９ミリモル）および１,１’−カルボニルジイミダゾール（０.５４９ｇ、３.３９ミリモル）から製造する（１.１０ｇ、９９％）。MS C14H13FN2O6 325 (M+H)+. 
【０４４７】
工程５：（５Ｒ）−３−（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例８６の工程１０の方法に従ってメタノール（５ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程４、０.２５０ｇ、０.７７１ミリモル）およびアンモニアから製造する（０.１５ｇ、６３％）。MS C13H12FN3O5 m/z 310 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ7.87 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.03 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.86 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). 
【０４４８】
〔実施例８８〕
（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３８】
2005524660.tif 000140
【０４４９】
工程１：４−フルオロ−３−イソプロピル−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
実施例８６の工程６の方法に従ってＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ヨードプロパン（０.７６ｍｌ、７.５７ミリモル）、４−フルオロ−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例８６、工程５、１.２ｇ、６.０６ミリモル）および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１.１３ｍｌ、７.５７ミリモル）から製造する（０.８７ｇ、６０％）。ｍｐ１２２〜３℃。
【０４５０】
工程２：６−アミノ−４−フルオロ−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
実施例８６の工程７の方法に従ってエタノール（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中の４−フルオロ−３−イソプロピル−６−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程１、０.８７ｇ、３.６４ミリモル）、塩化アンモニウム（１.９５ｇ、３６.４ミリモル）および鉄粉（０.８１ｇ、１４.６ミリモル）から製造する（０.７７ｇ、９９％）。
【０４５１】
工程３：メチル（２Ｒ）−３−［（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエートの製造
実施例８６の工程８の方法に従って、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の６−アミノ−４−フルオロ−３−イソプロピル−１,３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（工程２、０.７７ｇ，３.６６ミリモル）、メチル（２Ｒ）−グリシデート（０.３７４ｇ、３.６６ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０.５７ｇ、３.６６ミリモル）から製造する（０.８９ｇ、７８％）。MS C14H17FN2O5 m/z 313 (M+H)+. 
【０４５２】
工程４：メチル（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレートの製造
実施例８６の工程９の方法に従ってメチル（２Ｒ）−３−［（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパノエート（工程３、０.９０８ｇ、２.９１ミリモル）および１,１’−カルボニルジイミダゾール（０.４７１ｇ、２.９１ミリモル）から製造する（０.９０ｇ、９２％）。MS C15H15FN2O6 m/z 339 (M+H)+. 
【０４５３】
工程５：（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドの製造
実施例８６の工程１０の方法に従ってメタノール（５ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（工程４、０.２５０ｇ、７.３９ミリモル）およびアンモニアから製造する（０.１４ｇ、５９％）。MS C14H14FN3O5 m/z 324 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ7.88 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 1.41 (dd, 6H). 
【０４５４】
〔実施例８９〕
（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１３９】
2005524660.tif 000141
メタノール中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、５ｍｌ）を固体のメチル（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例８６、工程９、０.２５０ｇ、０.８０６ミリモル）に添加し、懸濁液を室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、白色固体として生成物を得る（０.０４９ｇ、１９％）。MS C13H12FN3O5 m/z 310 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300Mhz) δ8.40(m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.65 (d, 3H). 
【０４５５】
〔実施例９０〕
（５Ｒ）−３−（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１４０】
2005524660.tif 000142
メタノール中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、５ｍｌ）を、固体のメチル（５Ｒ）−３−（３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例８７、工程４、０.２５０ｇ、０.７７１ミリモル）に添加し、懸濁液を室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして、残存物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、白色固体として生成物を得る(０.１０ｇ、４０％)。MS C14H14FN3O5 m/z 324 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ8.40 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.07 (dd, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.85 (q, 2H), 2.65 (d, 3H), 1.28 (t, 3H).   
【０４５６】
〔実施例９１〕
（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
【化１４１】
2005524660.tif 000143
メタノール中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、５ｍｌ）を固体のメチル（５Ｒ）−３−（４−フルオロ−３−イソプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−６−ベンゾオキサゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシレート（実施例８８、工程４、０.２５０ｇ、０.７３９ミリモル）に添加し、懸濁液を室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残存物をＰＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、白色固体として生成物を得る（０.０５ｇ、２０％）。MS C15H16FN3O5 m/z 338 (M+H)+; 1H
NMR (DMSO-d6, 300Mhz) δ8.40(m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 2.65 (d, 3H), 1.41 (dd, 6H). 
【０４５７】
〔実施例９２〕
他の化合物
本発明の他の化合物は明細書に記載した方法を介して合成してよい。本発明の他の化合物には以下のものが包含されるがそれには限定されない。
１．（５Ｒ）−３−（２−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３．（５Ｒ）−３−［２−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド４．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［２−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
５．（５Ｒ）−３−（３−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
６．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３−ホルミル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
７．（５Ｒ）−３−［３−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド８．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−（ヒドロキシアセチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
９．（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１０．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１１．（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１２．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−ホルミル−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１３．（５Ｒ）−３−［４−（シス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１４．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（シス−１−イミノ−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１５．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（シス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１６．（５Ｒ）−３−［４−（トランス−１−（イミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１７．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（トランス−１−（イミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１８．（５Ｒ）−３−［４−（トランス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
１９．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（トランス−１−（メチルイミノ）−１−オキシド−１,１,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２０．（５Ｒ）−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２１．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２２．（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ)，３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２３．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２４．（５Ｒ）−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２５．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−ホスホリルプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２６．（５Ｒ）−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド；および、
２７．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［４−（１−（２(Ｓ),３−ジヒドロキシプロパノイル）−１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２８．（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
２９．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３０．（５Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキ
シアミド
３１．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（３,４−ジヒドロ−５−フルオロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−７−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３２．（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３３．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−メチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド３４．（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３５．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−エチル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド３６．（５Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３７．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（２,３−ジヒドロ−３−イソプロピル−４−フルオロ−２−オキソ−６−ベンゾチアゾリル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
３８．（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
３９．（５Ｒ）−３−［４−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３,５−ジフルオロフェニル］−Ｎ−メチル−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミドＳ,Ｓ−ジオキシド
４０．（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
４１．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド４２．（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
４３．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３−フルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
４４．（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チ
オモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
４５．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−イミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド
４６．（５Ｒ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド４７．（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［３,５−ジフルオロ−４−（１−メチルイミノ−１−オキシド−４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキサミド。
【０４５８】
ＭＩＣ試験法
被験化合物のインビトロのＭＩＣを標準的な寒天希釈法により測定する。各類縁体の薬剤保存溶液を好ましい溶媒中、通常はＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ（１：３）中に調製する。各試料の連続二倍希釈液を滅菌蒸留水１.０ｍｌづつを用いて作成する。薬剤各１.０ｍｌに対し、溶融したＭｕｌｌｅｒＨｉｎｔｏｎ寒天培地９ｍｌを添加する。薬剤添加寒天を混合し、１５×１００ｍｍのペトリ皿に注ぎ込み、固化させ、乾燥させた後に植菌する。
【０４５９】
被験生物の各々のバイアルを液体窒素フリーザー中の蒸気相内に凍結して維持する。被験培養物を生物に適する培地上に３５℃で生育させる。コロニーを滅菌スワブで採取し、細胞懸濁液を０.５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準物質の濁度と等しくなるようにＴｒｙｐｔｉｃａｓｅＳｏｙブロス（ＴＳＢ）中に調製する。各懸濁液の１：２０希釈物をＴＳＢ中に作成する。薬剤添加寒天の入ったプレートにＳｔｅｅｒｓレプリケーターを用いて細胞懸濁液０.００１ｍｌの液滴を接種し、スポットあたり約１０4〜１０5個の細胞とする。プレートを３５℃で一夜インキュベートする。
インキュベーションの後、最小抑制濃度（ＭＩＣμｇ／ｍｌ）、即ち生物の目視可能な生育を抑制する薬剤の最低濃度を読み取って記録する。データを表１に示す。
【０４６０】
【表１】
2005524660.tif 000144
【表２】
2005524660.tif 000145
【表３】
2005524660.tif 000146
【国際調査報告】
2005524660.tif 000198
2005524660.tif 000199
2005524660.tif 000200
2005524660.tif 000201