(57)【要約】インビボにおける選択された環境での選択された部位における偏極１２９Ｘｅの挙動に関与するＮＭＲ分光法。ガス交換シグナルデータを用いて、以下を評価することができる：（a）管腔の膜、裏打ち、壁、もしくは幅のような障壁の厚み；（b）膜、身体系、またはその部分の運用上の状態もしくは機能；（c）脳灌流；および／または（d）診断された障害、疾患、もしくは状態を処置するために用いられる治療処置の有効性。したがって、障害もしくは疾患をスクリーニングおよび／もしくは診断するための方法、ならびに／または障害もしくは疾患を処置するために被験体に投与された治療剤の有効性をモニタリングするための方法が提供される。
2005503221.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶存相の偏極１２９Ｘｅを用いて、被験体における膜、裏打ち、管腔、チャネル、または壁のような生理学的障壁の厚みまたは幅を評価するための、侵襲が最小限であるか、または非侵襲的なインビボ方法であって、以下：
第一の環境、厚みを有する生理学的障壁、および該第一の環境に対立する第二の環境を有する被験体に対してインビボで偏極１２９Ｘｅを送達して、その結果該偏極１２９Ｘｅが、該第一の環境、該障壁を連続的に通過して該第二の環境へ移動する工程であって、該偏極１２９Ｘｅは、該第一および第二の環境、ならびに該障壁において、関連した異なるＮＭＲシグナル化学シフト周波数を有する、工程；
該障壁および第二の環境における１２９Ｘｅの偏極を破壊する工程；
該第二の化学シフトにおいて該被験体における偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを獲得して、偏極１２９Ｘｅが該障壁を横切って該第二の環境に入るときの該偏極１２９Ｘｅの代表的な挙動の該ＮＭＲ分光光学的シグナルの値の経時的な少なくとも１つの動的データセットを生成する工程、
該偏極ガスの該偏極ガス通過時間を評価する工程であって、該ガス通過時間は、該獲得する工程によって提供されるデータに基づいて、該偏極ガスが該障壁を横切って移動し、次いで該第二の環境に入るのに要する時間に対応している工程；ならびに
該評価する工程によって提供されたデータに基づいて該障壁の厚みまたは幅を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項２に記載の方法であって、前記生理学的な障壁が、肺胞毛細管膜であって、ここで前記獲得する工程および評価する工程は、心拍数を評価するために、前記被験体が休止中であり、次いで該被験体が、実際の運動またはシミュレーションされた運動によるストレス下に繰り返し置かれる場合に実行され、ここで該方法はさらに、休止期およびストレス期におけるガス通過時間を比較して、これによって肺胞毛細管膜の機能を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、該決定工程を用いて、約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲内の厚みまたは幅を有する障壁を測定する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記第一の環境が、肺の空隙または肺の脈管構造組織であり、前記障壁が肺胞毛細管膜を含み、前記第二の環境が肺の血液である、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記生理学的な障壁が、糸球体毛細血管膜、腸膜、胎盤膜、および血液脳関門のうちの１つである、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記獲得する工程が、複数回実行されて、これには前記被験体が休止されている少なくとも１回、および前記被験体が実際の身体的活動またはシミュレートされた身体的活動のもとにある少なくとも１回を含む、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記獲得する工程および評価する工程が、前記被験体に対して投与された治療剤の有効性をモニターするために実行される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記肺胞毛細管膜の機能を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、二重同調した１２９Ｘｅおよび１Ｈ ＲＦ励起コイルを用いて目的の解剖学的構造のＭＲ画像を作製する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、偏極希ガス１２９Ｘｅの換気分布ＭＲＩを獲得する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法であって、前記算出する工程に少なくとも一部は基づいて、慢性心不全の有無を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、さらに以下：
動的データにフィットするシグナル強度対時間の曲線を作成する工程；
該曲線の時定数を特定する工程；および
該時定数に対応する曲線に沿う時点で該シグナル強度の振幅を評価する工程、
を包含する、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記第一の環境における前記第一の化学シフトで前記被験体における偏極ガスの第二のＮＭＲ分光光度学的シグナルを獲得して、ＮＭＲ分光光度学的シグナル値の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する工程；および該第一の環境についての該動的データにフィットするシグナル強度対時間曲線を作成する工程、をさらに包含する、方法。
【請求項１４】
請求項２に記載の方法であって、肺線維症または肺水腫を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、糸球体濾過速度、急性および慢性の腎不全、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、および他の腎臓疾患の少なくとも１つを評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、大腸および小腸の壁の厚み、完全性または機能を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、胎盤膜機能を定量的に評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、血液脳関門を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、呼吸器疾患について患者を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２０】
請求項９に記載の方法であって、前記送達する工程が、息止め吸引を介して実行される、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記生理学的な障壁が前記被験体の身体内の膜または裏打ちである、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記生理学的な障壁が腸壁である、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、前記生理学的な障壁が血液脳関門である、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法であって、前記獲得する工程および評価する工程に少なくとも一部は基づいて、臓器または脳の灌流を評価する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記第一の化学シフトにおいて前記被験体における前記偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを獲得して、該第一の化学シフト周波数においてＮＭＲ分光光学的シグナル値の第二の動的データセットを経時的に作成する工程であって、ここで該第一の動的データが、ミリ秒の分解能で経時的に組織中の偏極１２９Ｘｅのシグナルの勾配を規定する工程、該動的データの各々に対してフィットする曲線を作成する工程、
をさらに包含する、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、ここで前記第二の動的データセットが、組織中の偏極１２９Ｘｅの挙動に対応し、ここで該関連する曲線のピーク振幅が組織容積に相当する方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、前記動的データに対してフィットするシグナル強度のラインを経時的に作成する工程をさらに包含し、ここで該ラインは関連する時定数、勾配とつながる直線部分、および経時的なシグナル強度振幅を有し、ここで前記評価する工程は、該ラインに関連するパラメーターであって、時定数、この時定数に対応する時点のシグナル振幅、ピークシグナル振幅、および該曲線の該直線部分につながる該勾配のうちの少なくとも１つを含むパラメーターを考慮する、方法。
【請求項２８】
被験体における血液脳関門を評価するためのインビボ方法であって、以下：
偏極１２９Ｘｅが血流中に拡散して、血液脳膜を横切って、該膜を横切る脳における組織に取り込まれるように、被験体に対して偏極１２９Ｘｅをインビボで送達する工程であって、該血液および脳組織における偏極ガスは、別個の対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフトシグナル周波数を有する工程；
脳組織における偏極１２９Ｘｅの該偏極を破壊する工程；
該脳組織化学シフト周波数において、該被験体における該偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを経時的に獲得して、ＮＭＲ分光光学的シグナル強度値の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する工程；
該動的データを評価する工程；ならびに
該獲得する工程および評価する工程によって提供されたデータに基づいて、該血液脳関門を評価する工程、
を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記評価する工程が、前記偏極ガスの前記偏極ガス通過挙動を評価し、該ガス通過時間は、該偏極ガスが前記膜を横切って移動して、次いで前記破壊工程の後に前記脳組織に入るのに要する時間に対応する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記脳組織が灰白質であり、前記評価工程が、血液脳関門の厚みを決定する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の方法であって、前記獲得する工程が、前記被験体に投与された薬学的因子の有効性をモニターして、前記血液脳関門の前記厚みに対するその影響を評価するために実行される、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記獲得する工程が、前記被験体に対する前記因子の前記投与の前後の両方で実行される、方法。
【請求項３３】
請求項２８に記載の方法であって、前記評価する工程が、前記獲得する工程によって提供されたデータに基づいて、脳組織の灰白質および白質における灌流および換気された酸素量を評価する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
脳灌流の情報を獲得する方法であって、以下：
インビボにおいて被験体に偏極１２９Ｘｅを投与する工程；
該脳における灌流の代表的な被験体の脳において、該偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光学的シグナル強度の複数の動的データセットを同時に獲得する工程であって、各々の動的データセットは異なる化学シフト周波数に対応する工程；
該脳を横切る複数の異なる区画について該獲得する工程を繰り返す工程；ならびに
該獲得する工程に基づいて該脳の少なくとも１つの灌流画像を作成し、該画像が、それに関連する多数のボクセルを含み、各々のボクセルが該脳における区画化された領域の所定の数における灌流の指標に対応する、工程、
を包含する、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記動的データセットが、灰白質における偏極１２９Ｘｅ、白質における偏極１２９Ｘｅ、脳血液における偏極１２９Ｘｅの前記動的挙動に対応する、方法。
【請求項３６】
膜または裏打ちの機能の適切な厚みの少なくとも１つを評価するためのインビボ方法であって、以下：
前記偏極１２９Ｘｅが該膜または壁を横切って移動するように被験体に対して偏極１２９Ｘｅをインビボで送達する工程であって、該膜または壁における該偏極ガスは、対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフトシグナル周波数を有する、工程；
該化学シフト周波数において、該被験体における該偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを経時的に獲得して、ＮＭＲ分光光度学的シグナル強度値の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する工程；ならびに
（a）該膜または裏打ちの適切な機能、ならびに（b）該獲得工程によって提供される該データに基づいて該膜または裏打ちの該厚みを決定する工程のうちの少なくとも１つを評価する工程、
を包含する、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記動的データに対して経時的にベストフィットするシグナル強度のラインを作成する工程をさらに包含し、該ラインは関連する時定数を有し、ここで前記獲得する工程は、前記時定数の長さの約２倍長い時間で実行される、方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、前記評価工程が、約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲内の厚みを有する膜または裏打ちを測定する、方法。
【請求項３９】
請求項３７に記載の方法であって、前記膜が、糸球体毛細血管である方法。
【請求項４０】
請求項３７に記載の方法であって、前記膜が腸膜である、方法。
【請求項４１】
請求項３７に記載の方法であって、前記膜が胎盤膜である、方法。
【請求項４２】
請求項３７に記載の方法であって、前記膜が血液脳関門である、方法。
【請求項４３】
請求項３９に記載の方法であって、前記評価された機能が、糸球体濾過速度を測定する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
請求項３９に記載の方法であって、該方法が糸球体腎炎、急性および慢性の腎不全、ネフローゼ症候群、ならびに糸球体腎炎のうちの１つを有する被験体における疾患進行および治療をモニターするために用いられる、方法。
【請求項４５】
請求項４０に記載の方法であって、該方法は、少なくとも１つの大腸および小腸の壁の機能を評価するために実行される、方法。
【請求項４６】
請求項３７に記載の方法であって、前記評価工程は、胃腸病学疾患のための腸膜完全性および機能を評価する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
請求項３６に記載の方法であって、前記獲得する工程が、前記被験体に投与された治療剤の有効性をモニターするために実行される、方法。
【請求項４８】
被験体においてインビボで生物活性、生理学、および／または灌流を評価するためのコンピュータープログラム製品であって、該コンピュータープログラム製品は、以下を備える：
コンピューター読み取り可能な記憶媒体であって、該媒体に組み込まれたコンピューター読み取り可能なプログラムコードを有し、該コンピューター読み取り可能なプログラムコードは以下を含む：
コンピューター読み取り可能なプログラムコードであって、少なくとも１つの選択された化学シフト周波数で経時的に該被験体における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光学的シグナルを獲得して、ＮＭＲ分光光度測定シグナル強度値の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する、プログラムコード；ならびに
コンピューター読み取り可能なプログラムコードであって、少なくとも以下の１つのために動的なデータセットを解析する、プログラムコード：（a）組織、膜、または裏打ちのような生理学的障壁の厚みを定量する工程、（b）管腔またはチャネルの前記幅を定量する工程；（c）特定の生体系または膜の生理学的機能の妥当性を評価する工程；（d）生理学的な障壁、構造、管腔、またはチャネルの分裂または損なわれた完全性を特定し、そして／またはそれらと関連する障害を特定すること；ならびに（e）脳の複数の区画にまたがる該脳に関連する多様な化学シフトでの動的データの同時取得に基づいて該脳の脳灌流マップを提供すること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超偏極希ガスを用いる磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）およびＭＲ分光学に関連する。より詳細には、本発明は、偏極希ガスを用いてインビボにおける臓器または身体系の特定の生理学、状態、および／または機能を評価するための技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ＭＲＩは、ヒトの身体における水素分子の核（水の水素原子で存在する）を励起することによって画像を作成するために用いられている。しかし、偏極希ガスが、この体系では以前には不十分な画像しか作成されていない身体の特定のエリアおよび領域の改善された画像を作成し得るということが最近発見されている。偏極ヘリウム３（「３Ｈｅ」）および偏極キセノン−１２９（「１２９Ｘｅ」）は、この目的に特に適切であることが見出されている。Ａlbertらの、「Ｍagnetic Ｒesonance Ｉmaging Ｕsing Ｈyperpolarized Ｎoble Ｇases」と題された、米国特許第５,５４５,３９６号を参照のこと。その開示を、本明細書においてその全体が引用されているかのように、引用により本明細書の一部とする。
【０００３】
画像化に必要な偏極ガスの十分な量を得るために、超偏極子を用いて、偏極希ガスを生成して蓄積する。超偏極子は、天然または平衡レベルを上回って、特定の希ガス核（例えば、１２９Ｘｅまたは３Ｈｅ）の偏極を人工的に増強する（すなわち、ボルツマン偏極）。このような増大は、望ましい。なぜなら、これによって、磁気共鳴映像（「ＭＲＩ」）のシグナル強度が増強かつ増大され、それによって可能性としては、医師が身体の多くの組織および臓器のさらに良好な画像を得ることが可能になるからである。
【０００４】
概して、超偏極ガスを生成するためには、希ガスがルビジウム（「Ｒｂ」）のような光学的にポンピングされたアルカリ金属蒸気と混合されるように、超偏極子を構成する。これらの光学的にポンピングされた金属蒸気は、希ガスの核と衝突して、「スピン交換」として公知の現象によってこの希ガスを超偏極する。アルカリ金属蒸気の「光学的ポンピング」は、このアルカリ金属の第一原理の共鳴の波長（例えば、Ｒｂについて７９５ｎｍ）で円偏光された光（代表的にはレーザーによって提供される）を用いてこのアルカリ金属を照射することによって、生成される。概して、基底状態の原子は励起され、次いで、基底状態に崩壊される。ゼロ以外の核スピン希ガスの存在において、このアルカリ金属蒸気原子は、価電子の偏極が相互スピンフリップ「スピン交換」を通じて希ガス核に移される様式で、希ガス原子と衝突することができる。スピン交換が終了した後、超偏極ガスが、患者への導入の前にアルカリ金属から分離される。
【０００５】
従来、気相（gas-phase）画像は、３Ｈｅおよび１２９Ｘｅの両方を用いて可能であり、そして陽子画像がシグナルボイドを生成した領域である、肺の換気駆動画像を生成するのに特に有用である。しかし、気相画像に比べて、溶存層画像は、問題であることが証明されている。溶存相画像化は、血液および脂質に富んだ組織における１２９Ｘｅの溶解性特徴を使用する。したがって気相は、周囲の組織または血管中に吸着または「溶解（dissolved）」されて、脳、肺、または他の領域の灌流画像が可能になる。このような画像によって可能性としては、肺の脈管構造の非侵襲性研究の実施で塞栓および他の循環系の問題を検出することが可能になる。不幸にも、一旦偏極ガスが（例えば、血管中に）溶解されれば、溶解された気相を用いて臨床上有用な画像を作成することは困難であることが証明されている。
【０００６】
例えば、気相画像化技術を用いるＭＲＩ画像は、超偏極１２９Ｘｅガスを用いて作成されている。Ｍugler ＩＩＩら、ＭＲ Ｉmaging and Ｓpectroscopy Ｕsing Ｈyperpolarized １２９Ｘｅ gas:Ｐreliminary Ｈuman Ｒesults,３７ Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine,８０９〜８１５頁（１９９７）を参照のこと。キセノン画像における気相シグナルと陽子画像における気相シグナルボイドとの間には良好な相関が見られるが、溶存相シグナル成分と関連するスペクトルは、気相シグナルよりも有意に低かった。
【０００７】
偏極ガスを用いるための臨床上有用な方法を提供して、身体のインビボ評価を実施する必要性が、依然としてある。
【０００８】
発明の要旨
特定の実施態様において、本発明の方法によって、インビボで選択された部位または環境において偏極１２９Ｘｅの挙動に対応する動的ＮＭＲ分光光学的シグナルデータが獲得される。このシグナルデータは、以下を評価するために用いることができる：（a）膜、臓器、組織、または他の生理学的構造もしくは環境の生理学（組織容積または厚み／幅）；（b）膜、身体系、またはその部分の動作状態または機能；（c）脳灌流；および／または（c）診断された障害、疾患、または状態を処置するために用いた治療処置の有効性。したがって、本発明は、障害または疾患をスクリーニングおよび／または診断するための方法、ならびに／あるいは障害または疾患を処置するために被験体に投与された治療剤の有効性をモニタリングするための方法を提供する。
【０００９】
本発明の特定の実施態様は、酸素のためのトレーサーとして１２９Ｘｅを使用する。曲線は、選択された化学シフトまたは周波数において偏極１２９Ｘｅの挙動を示す動的データにベストフィットされ得る。この曲線は、以下を含む種々の特徴的なパラメーターを有し得る：関連する時定数、ピーク振幅、その時定数での振幅、直線部分の勾配など。これらの特徴的なパラメーターを用いて、目的の標的を評価することができる。
【００１０】
例えば、この曲線によって、身体の標的における偏極１２９Ｘｅの通過時間を図示することができる。遅延した（より長期の）通過時間は、より厚い組織、または乏しい灌流に相当し得、被験体が（１つ以上の領域において、例えば、肺血液、心臓領域、または脳において）低酸素であり得るか否かを評価することを補助する。偏極１２９Ｘｅを用いて、低酸素飽和度が、組織または膜を横切る換気が乏しく、灌流が乏しく、そして／またはガス拡散能が乏しいという結果を生じるか否かを決定することができる。このような分析は治療の効果または疾患の進行をモニターするために用いることができる。
【００１１】
特定の実施態様において、選択された組織または環境における１２９Ｘｅのシグナル強度の動的データセットを経時的に作成しかつ評価することが可能である。このような情報は、灌流取り込み、または選択された膜、裏打ち（lining）、および生体系の機能を評価するためなど種々の様式で用いることができる。動的データセットは、１つ以上の化学シフト周波数またはｐｐｍにおける１２９Ｘｅの経時的なシグナル強度の増加、構築、または増大に対応する。
【００１２】
本発明の特定の実施態様は、偏極１２９Ｘｅを用いて被験体の膜、裏打ち、管腔、チャネル、または壁のような生理学的な障壁の厚みまたは幅を評価するための侵襲が最小かまたは非侵襲性のインビボ方法に関する。この方法は以下を包含する：（a）第一の環境、ある厚みを有する生理学的障壁、およびこの第一の環境に対立する第二の環境を有する被験体に対してインビボで偏極１２９Ｘｅガスを送達して、その結果この偏極１２９Ｘｅが、この第一の環境、この障壁を連続的に通過して、この第二の環境へ移動する工程であって、この偏極１２９Ｘｅは、この第一および第二の環境、ならびにこの障壁において、関連した異なるＮＭＲシグナル化学シフト周波数を有する、工程；（b）この障壁および第二の環境における１２９Ｘｅの偏極を破壊する工程；（c）この第二の化学シフトにおいてこの被験体における偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを獲得して、偏極１２９Ｘｅがこの障壁を横切ってこの第二の環境に入るときのこの偏極１２９Ｘｅの挙動の代表的なＮＭＲ分光光度学的シグナル強度の値の経時的な少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する工程；（d）偏極ガスの偏極ガス通過時間を評価する工程であって、このガス通過時間は、この獲得する工程によって提供されるデータに基づいて、この偏極ガスがこの障壁を横切って移動し、次いでこの第二の環境に入るのに要する時間に対応している、工程；ならびに（e）この算出する工程によって提供されたデータに基づいてこの障壁の厚みまたは幅を決定する工程、を包含する。
【００１３】
この方法はさらに、（a）動的データにフィットするシグナル強度対時間の曲線を作成する工程；（b）この曲線の時定数を特定する工程；および（c）この時定数に対応する曲線に沿う時点でこのシグナル強度の振幅を評価する工程を包含し得る。
【００１４】
他の実施態様において、この膜の操作または機能は、この膜の厚みを決定することなく評価できる。特定の実施態様において、この方法を用いて、約１ミクロン〜約１００ミクロンの範囲内の厚みを有する膜を測定することができる。
【００１５】
別の実施態様は、被験体の血液脳関門を評価するためのインビボ方法に関する。この方法は、以下：（a）偏極１２９Ｘｅが血流中に拡散して、血液脳膜を横切って、この膜を横切る脳における組織に取り込まれるように、被験体に対して偏極１２９Ｘｅをインビボで送達する工程であって、この血液、膜および脳組織における偏極ガスは、別個の対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフトシグナル周波数を有する工程；（b）少なくとも脳組織において偏極１２９Ｘｅの偏極を破壊する工程；（c）この脳組織化学シフト周波数において、この被験体におけるこの偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを経時的に獲得して、ＮＭＲ分光光学的シグナル強度値の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する工程；（d）この動的データを評価する工程；ならびに（e）この獲得する工程および評価する工程によって提供されたデータに基づいて、この血液脳関門を評価する工程、を包含する。
【００１６】
本発明の他の実施態様は、血液脳関門におけるガス交換反応を解析することによって、髄膜炎、脳膜炎などのような脳の炎症性障害を評価するか、そして／または髄膜炎と脳炎との間のような特定の障害の間を識別し得る方法を提供するために、血液脳関門におけるまたは血液脳関門を横切る１２９Ｘｅのガス交換動態をモニタリングするための方法に関する。なお他の実施態様は、臓器における、その臓器への、またはその臓器を通じるキセノン輸送をモニタリングすることによる、その臓器の灌流の測定に関する。
【００１７】
なお他の実施態様は、脳灌流情報を獲得する方法に関する。この方法は以下：（a）インビボにおいて被験体に偏極１２９Ｘｅを投与する工程；（b）脳における代表的な灌流の被験体の脳の区画において、この偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光学的シグナル強度の複数の動的データセットを同時に獲得する工程であって、各々の動的データセットは異なる化学シフト周波数に対応する工程；（c）この脳を横切る複数の異なる区画について工程（b）を繰り返す工程；ならびに（d）この獲得する工程によって提供されたデータに基づいてこの脳の少なくとも１つの灌流画像を作成し、ここでこの画像が、それに関連する多数のボクセル（voxel）を含み、各々のボクセルがこの脳における関連の区画における灌流の大きさに対応する工程、を包含する。
【００１８】
他の実施態様は、膜または裏打ちの機能の適切な厚みの少なくとも１つを評価するためのインビボ方法に関しており、この方法は、以下：（a）偏極１２９Ｘｅがこの膜または壁を横切って移動するように被験体に対してこの偏極１２９Ｘｅをインビボで送達する工程であって、この膜または壁におけるこの偏極ガスは、対応する偏極ガスＮＭＲ化学シフトシグナル周波数を有する、工程；（b）この化学シフト周波数において、この被験体における偏極ガスのＮＭＲ分光光学的シグナルを経時的に獲得して、ＮＭＲ分光光度学的シグナル強度値の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する工程；ならびに（c）（１）この膜または裏打ちの適切な機能、ならびに（２）この獲得工程によって提供されるデータに基づいてこの膜または裏打ちのこの厚みを決定する工程、のうちの少なくとも１つを評価する工程、を包含する。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、インビボで生物活性、生理学、および／または灌流を評価するためのコンピュータープログラム製品に関する。このコンピュータープログラム製品は、コンピューター読み取り可能な記憶媒体であって、この媒体に組み込まれたコンピューター読み取り可能なプログラムコードを有する媒体を供え、このコンピューター読み取り可能なプログラムコードは以下を含む：（a）コンピューター読み取り可能なプログラムコードであって、少なくとも１つの選択された化学シフト周波数で経時的にこの被験体における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光学的シグナルを獲得して、ＮＭＲ分光光学的シグナル強度の少なくとも１つの動的データセットを経時的に作成する、プログラムコード；ならびに（b）コンピューター読み取り可能なプログラムコードであって、以下：（a）目的の組織、膜、または裏打ちのような生理学的障壁の厚みを定量する工程、（b）管腔またはチャネルの幅を定量する工程；（c）特定の生体系または膜の生理学的機能の妥当性を評価する工程；（d）生理学的な障壁、構造、管腔、またはチャネルの分裂または損なわれた完全性を特定し、そして／またはそれらと関連する障害を特定すること；ならびに（e）脳の複数の区画にまたがる、この脳に関連する多様な化学シフトにおける動的データの同時取得に基づいてこの脳の脳灌流マップを提供することのうちの少なくとも１つのためにこの動的なデータセットを解析する、プログラムコード。
【００２０】
さらに、本発明は、生理学的に活性な物質を、その薬物処置の有効性を評価するためにヒトまたは動物の身体に投与する前後に、分光光度測定またはＭＲＩ画像技術を使用して、溶存の偏極１２９Ｘｅの量に対応するシグナルデータを得ることができる。
【００２１】
本開示の観点から当業者に理解されるように、本発明の実施態様は、方法、システム、および／またはコンピュータープログラム製品を包含し得る。本発明の前述の目的および他の目的ならびに局面は、本明細書において詳細に説明される。
【００２２】
本発明の実施態様の詳細な記載
本発明は、本発明の実施態様が示される、添付の図面を参照して、本明細書中の以降においてより詳細に記載される。しかし、本発明は、多くの異なる形態で具現化され得、したがって、本明細書に記載の実施態様に対して限定されると解釈されるべきではない。全体を通して、同様の数は同様の要素を指す。図面において、層、領域または特徴を明確に強調することができる。図面における破線は、必要に応じた特徴または操作に相当する。
【００２３】
当業者に公知のとおり、偏極ガスは、収集され、凍結され、融解されて、ＭＲＩおよびＮＭＲ分光法適用において用いられる。説明を簡単にするために、「凍結された偏極ガス」という用語は、この偏極ガスが、固体状態に凍結されていることを意味する。「液体の偏極ガス」という用語は、この偏極ガスが、液体状態であるかまたは液体状態にあるということを意味する。各々の用語は、「ガス」という用語を含むが、この言葉は、偏極「ガス」産物を得るために超偏極を介して生成されるガスを命名しかつ記述的に指定するために用いられる。したがって、本明細書において用いられる場合、「ガス」という用語は、特定の場合、超偏極希ガス産物を記述的に示すために用いられており、そしてその産物の状態または相を記載するために固体の、凍結された、溶解された、および液体などの修飾語とともに用いられてもよい。また、特定の実施態様については、超偏極ガスは、ヒト被験体へのインビボ送達に適切な薬学的等級の産物となるように処理される。特定の実施態様において、１２９Ｘｅガス産物は、その中に約１０ｐｐｂ（１０億分の１）未満のアルカリ金属を有するように処方されて、約１ｐｐｂ未満を有してもよい。
【００２４】
偏極ガスを蓄積および捕獲するために、種々の技術が使用されている。例えば、Ｃatesらの米国特許第５,６４２,６２５号は、スピン偏極希ガスのための高容積の超偏光子を記載しており、Ｃatesらの米国特許第５,８０９,８０１号は、スピン偏極１２９Ｘｅの極低温アキュムレータを記載している。「Ｍethods of Ｃollecting、Ｔhawing、and Ｅxtending the Ｕseful Ｌife of Ｐolarized Ｇases and Ａssociated Ａpparatus」と題されたＤriehuysらの米国特許第６,０７９,２１３号は、改善されたアキュムレータおよび収集および融解方法を記載する。これらの文書の開示を、本明細書において全体が引用されるかのように、引用により本明細書の一部とする。
【００２５】
本明細書において用いる場合、「超偏極」、「偏極」などの用語は、交換可能に用いられて、天然または平衡のレベルを超える特定の希ガス核の偏極を人工的に増強することを意味する。このような増大によって、身体のガスの良好なＭＲＩ画像および分光光学的シグナルに対応する強力な画像シグナルが可能になるので、このような増大は望ましい。当業者に公知のように、超偏極は、光学的にポンピングされたアルカリ金属蒸気とのスピン交換によって、あるいは不安定交換によって誘導され得る。Ａlbertら、米国特許第５,５４５,３９６号を参照のこと。
【００２６】
ここで図１を参照すれば、被験体の身体における偏極１２９ＸｅのＮＭＲシグナル強度スペクトルデータ（インビボで得られる）が図示される。溶存相スペクトルは、図の左側に示される（ｆ１およびｆ２のピークによって示される）。気相スペクトル（図の右側の「０」の上）は、血液または組織に溶解した１２９Ｘｅのスペクトルに対してより大きいシグナルを有する。偏極した１２９Ｘｅの量が肺に吸入される場合、このガスの小画分（おおまかに約０.３％毎秒）が、肺血液に移行する。肺における偏極１２９Ｘｅは、３つの異なるＮＭＲ共鳴を示すことが公知である：１００万分の０（「ｐｐｍ」）が、ガス状１２９Ｘｅに関連し、１９７ｐｐｍが、肺組織に溶解した１２９Ｘｅに関連し（ｆ１）、そして２１２ｐｐｍが血液に溶解した１２９Ｘｅに関連する（ｆ２）。これらの共鳴（またはその他）における各々のシグナル強度は、時間の関数として追跡することができる。
【００２７】
本明細書の以降において挙げられる表１は、さらなる生体物質のＮＭＲ共鳴の例を図示する。選択された共鳴についてのシグナル強度は、少なくとも約ミリ秒の分解能によって時間の関数として追跡することができる。身体の他の位置、環境、組織、または膜における他のピークは、他の実施態様において選択され得る。
【００２８】
概して、本発明は、身体の特定の領域の間およびその領域でのシグナル強度を経時的に獲得することによって、身体における偏極１２９Ｘｅの挙動をモニターして、特定の生理学的情報、能力の情報、または全身機能の情報を確認する。例えば、ここで図２Ａを参照して、偏極１２９Ｘｅが近位領域、すなわち領域１（１番で特定される）、および領域２（２番で特定される）に存在するように偏極１２９Ｘｅを被験体に投与する。示されるとおり、特定の実施態様において、領域１および領域２は、壁、膜、組織、または他の構造などの障壁１０によって分離され得る。図２Ｂに示されるとおり、領域１における偏極ガスは、偏極ガスから領域２とは別個である化学シフトを有する。特定の実施態様において、障壁１０はまた、それ自体の化学シフトを有するシグナルを有し得る。
【００２９】
操作において、図２Ａにおける矢印で示されるとおり、領域１の偏極ガス（ガス状または溶存状態のいずれか）は、移動するかまたは拡散して、それによって領域２に偏極ガスを供給し得る。図２Ｃに示されるとおり、領域２の偏極ガスのシグナルの構築は、動的にモニターできる。この通過時間は、検出可能シグナルを生成し、そして／またはそれからのシグナル強度における実質的に定常状態に接近するのに十分な分量または量で、この偏極ガスが障壁１０を横切るのに要する時間として記載することができる。特定の実施態様では、曲線またはラインは、経時的に動的データまたはシグナル強度に対して統計学的に「ベストフィット（best-fit）」され得る。このラインまたは曲線は、障壁１０を通じたガスの通過時間を示すために用いることができる、関連の時定数（τ）を有する。この曲線またはラインは、以下にさらに詳細に考察されるとおり、生理学的条件、構造、または機能の指標または代表である、他の特徴的なパラメーターを有する。
【００３０】
操作中に、領域２（および膜または障壁１０）における偏極、したがってシグナルは（例えば、その領域に対する大きいＲＦ励起シグナルを伝達することによって）破壊され得、次いで、領域２においてこのシグナルがモニターされ得る。なぜなら領域２に入る偏極ガスの化学シフトスペクトルのシグナル強度は、解析期間にそこに送達された偏極ガスの進行中の供給から回復するからである。
【００３１】
図２Ｃは、動的データを、十分な分解能で取り込みを測定することを可能にするように十分な分解能で作成して、シグナル強度のデータポイントを経時的に獲得して、この組織、領域、または障壁における偏極１２９Ｘｅの動的挙動に対応する勾配またはラインの形状を規定することができるということを図示する。例えば、動的データを獲得して、代表的なラインまたは曲線になるのに十分な数のデータポイントを可能にする少なくとも２倍の時定数である時間、シグナル強度データを提供することができる。時定数は代表的には、約０.２５ｍｓ〜約２.５秒におよぶ。
【００３２】
操作中に、ある特定の実施態様において、目的の少なくとも１つの化学ピークまたは化学シフトでの目的の環境（例えば、血液）における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光学的血液シグナル強度の経時的な動的データセットを獲得して、評価して、特定の生理学的なパラメーター、構造、または構造もしくは身体系もしくはその一部（神経系、循環系、呼吸器系、または脳）の機能を評価することができる。このパラメーターは、灌流取り込み、膜、裏打ちもしくは壁のような生理学的構造の機能もしくは完全性、および／または膜、裏打ち（例えば、毛細管または他の管腔）の壁もしくは幅、赤血球、または体腔を含む、障壁または構造の厚みのうちの１つ以上を含み得るがそれらに限定されない。動的データによって提供される特徴的なパラメーターとしては、偏極ガスが障壁または選択された組織もしくは環境を通じて移動するのに要する時間（すなわち、上記のように算出された時定数によって示され得る、通過時間）、患者における換気血液容積の酸素飽和レベルまたは指標（シャントの指標として）が挙げられる。動的データセットは、関連の化学シフト（例えば、肺血液、脳血液、または肺胞組織などにおける）での特定のシグナル（単数または複数）のシグナル強度の経時的な増加、構築、または増大に対応する。
【００３３】
図３Ａは、肺組織または肺胞構造の顕微鏡写真である。図３Ｂは、図３Ａに示されたスケールに比べて拡大されており（２０×）、そして肺胞上皮（Ｅｐ）、間質（Ｅｉ）、毛細管内皮（Ｅｎ）、毛細管（Ｃ）、および赤血球（Ｒ）、および肺胞空隙（Ａ）を含む肺胞構造を図示する。本発明は、肺組織を横切るか、および／または肺胞毛細管膜を横切る肺血液へのガス移行の挙動を評価するための方法を提供する。特定の実施態様において、この情報は、慢性心不全（「ＣＨＦ」）を評価するために用いることができる。なぜならＣＨＦは代表的に、肺胞毛細管膜を侵害して、偏極ガスが肺血液に向かって（赤血球へと）移動しようする場合、偏極ガス移動に対する抵抗性を増大するからである。毛細管圧の上昇は、水およびイオンに対するこの毛細管の透過性を増大して、ガス交換の局所調整機構を破壊し、肺胞毛細管間質の肥厚、ならびに／または膜伝導の低下および引き続く拡散能の障害をもたらす。得られた条件においておよび（漸増する）実際のもしくはシミュレートされた運動の間（および／または薬学的産物、もしくは治療剤の投与後）、膜を横切るトレーサーとして作用する１２９Ｘｅの通過時間、ならびに／または挙動のモニタリングを実施して、肺胞毛細管膜の機能の測定をすることができる。他の生理学もしくは構造、膜、または他の障壁および関連のピークおよび領域は、上記のような他の条件についてモニタリングすることができる。
【００３４】
図５Ａは、血液（ｆ２）における１２９Ｘｅのシグナル強度を経時的に図示しており、図５Ｂは、組織（ｆ１）における１２９Ｘｅのシグナル強度を経時的に図示している。目的の選択された周波数またはシフトで身体のガス交換または拡散プロセスに相当する曲線またはラインの形状を得るために、一連の漸増する長さのパルスを伝達して、応答シグナルを生成する。多数の異なる動的データセットを、各々異なる周波数または化学シフトで同時に獲得することができる。
【００３５】
身体において１２９Ｘｅの動的データセットを作成するため、偏極１２９Ｘｅを被験体または患者に投与する。次いで、偏極１２９Ｘｅの偏極を、選択されたインビボの環境、構造、または生理学において破壊することが可能であり、次いで回復することが可能である。例えば、ガス状偏極１２９Ｘｅは、肺中に吸入されることが可能であり、次いでこの１２９Ｘｅは拡散し得、したがって、偏極１２９Ｘｅを膜に供給し（なぜなら１２９Ｘｅは連続的にＥｐ、Ｅｉ、次いでＥｎを横切って拡散するから）、そして毛細管および肺血液に供給することができる。
【００３６】
図４に示されるように、選択された環境における偏極１２９Ｘｅのシグナルの構築を動的にモニターして、偏極１２９Ｘｅの通過時間に関連する時定数「τ」を決定することが可能である。なぜなら、１２９Ｘｅは目的の環境（例えば、裏打ち、壁、または膜）を横切って拡散するからである。
【００３７】
操作時に、特定の実施態様において、時定数を測定し、そして／または動的データを獲得するために、障壁（これは、肺胞毛細管内皮膜について、肺胞上皮、間質、および毛細管内皮を含み得る）における、および毛細管／赤血球における近位の細胞における偏極、したがってシグナルは、ｔ＝０を規定する（偏極が破壊された後の時間として規定される）大角度ＲＦ励起パルスをそこへ伝達することによって破壊され得る。次いで偏極１２９ＸｅのＮＭＲシグナル強度データが、最初の期間に収集される。血液に入る偏極ガスの化学シフトスペクトルのシグナル強度は、経時的に増大する。なぜなら、このシグナル強度は、解析期間の間に肺から送達された偏極ガスの継続する供給によって「０」から回復するからである。
【００３８】
次いで、偏極は再度破壊されて、第二のデータ収集が、二度目に（第一の励起から適切な時間後の期間で偏極１２９Ｘｅに関連したデータを得るためにこの第一の励起から遅れて）例えばｔ＝４０ｍｓで、開始される第二の励起パルスを伝達することによって、開始される。したがって、動的データセットと（少なくとも電気的に）関連したラインまたは曲線を作成するために、偏極を複数回破壊して、次いで一連の漸増する間隔の励起パルスを伝達して、少なくとも約１ミリ秒の分解能でインビボにおける１２９Ｘｅ挙動をマッピングする応答曲線を作成する。言い方を変えれば、偏極を各々の時点で破壊し、次いで応答データを連続的にさらに長時間収集して、解析期間中、所望される時点でシグナルデータを収集する。ＮＭＲデータは、減少したパルス間隔（最長の間隔で開始して、最短に移動する）、または所望の場合には他の順序を用いて、収集可能である。このデータは収集可能であり、そして１２９Ｘｅの応答曲線は、当業者に周知の統計学的解析技術を用いるカーブフィットを用いて作成することができる。身体における他の位置、環境、組織または膜での他のピークは、他の実施態様において選択されて、機能について同様に評価されてもよい。
【００３９】
図５Ａおよび５Ｂは、十分な分解能で取り込みを測定するように、動的データを十分な分解能で作成して、１２９Ｘｅの取り込みに対応するライン形状を規定することができるということを図示する。時定数「τ」を作成するのに十分なデータポイントを獲得するために、時定数の時間の少なくとも２倍の時間、シグナルデータを収集することができる。したがって６０ｍｓの時定数について、データは、少なくとも約１２０ｍｓ間収集することができる。特定の実施態様において、時定数「τ」は、障壁の厚みまたは幅を決定するために用いることができる。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、完全性または機能の損なわれ得る、管腔または天然の体腔に関連した他の膜または壁の他の条件を査定または評価する。例えば、糸球体毛細管膜を、偏極１２９Ｘｅを投与することによって評価して、この膜を横切る任意の破裂、開口部、透過性および流速について査定して、健康状態および疾患の定量的評価を得ることができる。１つの結果は、糸球体濾過速度を記録することであってもよく、そしてこれは、全体的にまたは各々の個々の腎臓について得ることができる。これは、多くの臨床的状況、例えば、化学療法の投与前のＧＦＲの測定において有用である。糸球体腎炎のような障害において、この疾患は膜の構造および機能に影響し、そのため本発明の方法は、疾患の進行および治療の効果をモニターするために用いることができる。ここで関与する障害は、急性および慢性の腎不全、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎および他の腎疾患であってもよい。同様に、近位または遠位の腎尿細管は、偏極１２９Ｘｅを用いて評価することができる。
【００４１】
なお他の実施態様において、大腸および／または小腸の壁の機能を評価することができる。腸膜の完全性および機能の定量的評価は、種々の胃腸病学的疾患において有用であり得る。他の実施態様において、胎盤膜を評価することができる。偏極１２９Ｘｅは、吸入または胎盤膜自体に対して近位の注入を介して母体に投与され得る。１２９Ｘｅを用いて胎盤の完全性および機能を評価する、最小の侵襲であるかまたは非侵襲の方法は、従来の技術（例えば、胎児の成長を測定することによって劣った機能の結果を観察するなど）を上回るさらなる情報を提供することができる。定量的な胎盤機能を得るこのような方法は、産科において有用な臨床的ツールであり得る。
【００４２】
別の実施態様において、血液脳関門を評価して、この障壁またはそれに関連する状態の完全性および機能を定量または評価することができる。血液脳関門の評価は、血液脳関門でのガス交換反応を解析することによって、厚みもしくは機能を評価すること、または髄膜炎、脳膜炎などのような脳の炎症性の障害を評価すること、ならびに／あるいは髄膜炎と脳炎との間のような特定の障害の間を識別し得る方法を提供することであり得る。他の実施態様としては、血液細胞の生理学または機能の欠陥または異常を評価する工程（例えば、鎌状赤血球貧血の存在または程度を評価する工程）が挙げられる。
【００４３】
図５Ａに示されるように、特定の実施態様において、超偏極した１２９Ｘｅの吸入後に、障壁、血液または組織への１２９Ｘｅの取り込みを時間の関数として測定することができる。キセノン／血液、またはキセノン／組織のシグナルの最初の構築速度（偏極が膜および血液において実質的に破壊された後）は、障壁の厚みに感受性である。キセノン／血液、またはキセノン／組織の分光光学的シグナルを用いて、塞栓の厚みおよび／もしくは程度、または種々の状態に関連する障壁の機能もしくは厚みを定量することができる。障壁膜の定量または見積もられた厚み、および／または最初の構築の間のガス交換に関連した最初のデータをまた用いて、上記のような他の状態を評価することができる。
【００４４】
他の実施態様において、解析期間の他の部分の間の１２９Ｘｅの応答または挙動を用いて、換気／灌流の比を見積もることができる。例えば、曲線またはラインは、少なくとも３つの特徴的なパラメーターに分解することができる：シグナルの最初の部分の後のシグナルにおける直線の立ち上がりに対応する勾配「ｍ」、シグナルの最初の部分に関連する時定数「τ」、および算出された時定数「τ」よりも大きいｔ（ｔ＞＞）におけるシグナルに相当するデータから逆重畳された（deconvoluted）シグナルの定常状態の振幅によって規定される振幅。特定の実施態様において、時点＝τにおけるシグナルの振幅よりも３７％大きいシグナルの振幅を用いて、換気された血液の酸素飽和度を示すことができる。勾配「ｍ」は、血液における（酸素のトレーサーとしての）全体的キセノン取り込みの指標として用いることができる。この曲線の勾配（「ｍ」）によって、肺の換気された部分への全体的な血流についての情報が得られ、したがってこれは、シャントまたは心拍出量の予測因子であり得る。同様に、時定数に関連して規定された１２９Ｘｅの分光光学的シグナルの振幅を、酸素飽和度の指標（換気血液容積）として用いることができる。この時定数「τ」を用いてまた、障壁または膜の厚み、機能または生理学を、評価または決定することができる。
【００４５】
他の実施態様において、図５Ｂに示されるように、組織における１２９ＸｅのＮＭＲシグナルはまた、組織容積（それに関連する曲線のピーク振幅に対応する）を評価するためにモニターすることができるが、組織におけるシグナルに関連する時定数「τ」は、厚みの指標として用いることができる。特定の実施態様において、測定された厚みは、約１μｍ〜１００μｍの範囲であり得る。
【００４６】
被験体が実質的に休息しているか、および／または被験体もしくは患者が運動中のようなストレスに曝されている（または、心拍数を評価するか、および／または他の心肺状態を評価する、人工的な刺激に曝される）状態で、ＮＭＲシグナル、ならびに関連の評価および指標を実施することができる。
【００４７】
さらに、特定の実施態様において、偏極１２９Ｘｅによって提供される動的データを用いて、新しい薬物または用途が臨床試験または前臨床試験の間に評価を受けている有効性についてまたは薬物開発プロセスについて、被験体に対して投与された治療をモニターすることができる。
【００４８】
図５Ａおよび５Ｂは、連続的にますます増大するパルス間の遅延時間を超えるシミュレーションされたシグナル強度（ピーク面積）の％を図示する。モニターされた周波数シフトへのキセノン通過時間は、この曲線の最初の部分で生じる。
【００４９】
時間の関数（「Ｓ（ｔ）」としてのキセノン／血液の共鳴シグナル（Ｓ）、またはキセノン／組織の共鳴（または目的の他の環境）の大きさは、以下の数学的関係によって表現することができる：
【数１】
2005503221.tif 000003
ここで「τ」は、取り込みおよび／または溶解したガス交換通過時間に関連する偏極１２９Ｘｅについての時定数であり、そして「Ｓ」は、選択された周波数での（または目的の生体環境もしくは生体構造における）偏極１２９Ｘｅのシグナル強度である。これらの時定数は、それぞれ組織および血液成分について約６１ｍｓおよび７０ｍｓであることがイヌにおいて測定されている。Ｒuppertら、ＮＭＲ of Ｈyperpolarized １２９Ｘｅ in the Ｃanine Ｃhest:Ｓpectral Ｄynamics Ｄuring a Ｂreath−Ｈold,１３ ＮＭＲ in Ｂiomedicine,p６３３〜６４１（２０００）を参照のこと。この時定数は、キセノンが肺胞膜を横切って赤血球に拡散するのに要する時間に相当する。水におけるキセノンの拡散定数は、約２×１０−５ｃｍ２／ｓである。Ｗolberら、Ｍeasuring Ｄiffusion of Ｘｅnon in solution with hyperpolarized １２９Ｘｅ ＮＭＲ,２９６ Ｃhemical Ｐhysics Ｌetters,p３９１〜３９６（１９９８年１１月６日）を参照のこと。無作為に拡散するガスによって移動された平均二乗距離は、式（２）によって記載されるように近似することができる。
【数２】
2005503221.tif 000004
ここで、「Ｚ２」は、平均二乗距離であり、「Ｄ」は、拡散係数定数であり、そして「ｔ」は、ガスが膜を通って拡散するのに要する時間である。したがって、上記で測定された２つの通過時間から、約１５.６μｍおよび約１６.７μｍの平均の厚みまたは拡散距離が算出され得る。これらの曲線は、肺全体からであると考えられ、そして組織が厚いか薄いかの領域を含むことに注意のこと。代替的なパルス配列を用いて、最も薄い膜を横切る通過時間に対応する、最初の２〜３ミリ秒（通過時間は代表的には約１００ｍｓ未満である）の取り込みを特定することができる。特定の疾患の発現の際、平均通過時間は、より長く（または短く）なり得る。拡散時間は、組織の厚みの二乗に比例するので、通過時間は、壁の厚みおよび／または肥厚（または場合に応じて、薄くなること）を定量するために鋭敏である。
【００５０】
図６は、血液における偏極１２９Ｘｅシグナルについての３つの異なる時定数を有する曲線のグラフを図示しており、これは心不全、または他の障害、疾患もしくは状態に相当し得る心肺機能の変化を図示する。時定数は、式Ｉによって算出可能であり、そして代表的には、シグナルが最終の値の約６３％である場合に規定される。示されるとおり、各々の曲線についての時定数は、定量可能な様式で変化する。時定数が長くなるほど（すなわち、τ＝１５０および３００ｍｓ）、厚い肺胞毛細管膜に対応する。特定の疾患または状態において、肺胞膜は、高血圧または他の状態に応答して厚くなり得る。状態が悪化するにつれて、高血圧など（酸素拡散能の減少）に応答する肺胞膜の肥厚化に対応して、通過時間または時定数「τ」が増大する（７０ｍｓ〜３００ｍｓに向かうということが示される）。多くの治療レジメンは、身体の特定の領域、臓器、または構造の生理学を変化しようと（例えば、肺胞膜を薄くしようと）試みており、そして本発明は、この目的が時定数τおよび／または他の１２９Ｘｅシグナルパラメーターを評価することによって達成されるか否かを評価することができる。この治療が、その状態が悪化されていない状態に有効であることを確認するために、このような進行または挙動をモニタリングすることによって、重要な臨床情報が提供され得る。
【００５１】
溶解した相の偏極キセノンシグナル強度のシグナル強度対、繰り返し時間は、シグナルおよびパルス反復の関数（ｄＳｐ／ｄＴＲ）である、関連の勾配「ｍ」を有し得る。操作時に、大きいフリップ角のパルス（好ましくは、約９０度のフリップ角）が、血液に伝えられ得る；これは、キセノンにおける全ての磁化、したがって血液における溶解された偏極キセノンのシグナルを破壊する。引き続いて、励起パルス後に、実質的に定常状態レベルに達するまで、さらなる偏極１２９Ｘｅが（補給された）血液中で経時的に取り込まれる：血液中の偏極キセノンが多くなるほど、関連したシグナルはより大きくなるか、または強くなる。溶存相キセノンシグナルにおけるこの経時的な増大（障壁を横切る最初の通過時間後）は、ラインの勾配によって数学的に提示され得る（ｄＳｐ／ｄＴＲ）。この勾配（最初のガス血液障壁の横切る期間後）は、血流における血流速度（Ｑ）に直接比例し得る。
【００５２】
血液中の経時的な溶存相キセノンのシグナルに関連するラインの勾配を経時的に決定するため、データ取得によって、最初の６０ｍｓ内の３〜１０の一時的な別々のデータポイントのようないくつかのデータポイントを獲得して、目的のピークでのシグナル形状／１２９Ｘｅ挙動のカーブフィットに関連する時定数を確認することができる。特定の実施態様において、血液が偏極キセノンを取り込むのに、より長時間を要するほど（ここでは肺における換気領域には低い血流が存在している）より浅い血液シグナル勾配（肺または他の領域の換気領域における低い血流速度に相当する）が示され得る。
【００５３】
特定の実施態様において、組織および／または血液における溶存相の偏極１２９Ｘｅの勾配データは、肺における気相シグナル（ＳＬ）に対してこのデータを比較することによって調整され得る。この気相シグナル（ＳＬ）は、公知のフリップ角∀Ｌ（この偏極ガスは、肺空隙において好都合に利用可能である）を有する励起シグナルから獲得される。したがって、本発明は、肺の気相におけるキセノンシグナルを有する血液または組織における溶存相偏極キセノンシグナルの間の数学的関係を用いて、シグナルの定量的測定を確認することができる。
【００５４】
特定の実施態様において、肺容積（ＶＬ）は、ＭＲ手順の前後に従来の手段によって、または特定の患者サイズもしくは年齢についての平均もしくは正規化された肺容積を評価することによって、測定される。短い初期時間後に、この曲線の勾配は、血流における血流速度に対応する。
【００５５】
まとめると、本発明の特定の実施態様にしたがって、１２９Ｘｅ取り込みスペクトルから誘導され得るいくつかの定量可能なパラメーターが存在する：Ｓピーク（組織）、τ（組織）、Ｓピーク（血液）、τ（血液）、およびキセノン／血液共鳴の直線取り込み部分の勾配。これらの取り込みスペクトルは、肺における局所的な基準に基づいて実施され得る。この動的なシグナルデータは、ミリ秒またはより良好な分解能で獲得できる。特定の実施態様において、肺胞通過時間、酸素飽和レベル、全体的灌流、組織容積、および駆出分画を評価して、生理学または機能における任意の異常または変更を特定することができる。
【００５６】
概して、換気された血液は、心臓へ、左心房へ、左心室へと流れ、そして大動脈（大動脈弓）を通って身体にポンピングされる。血液は、心臓のポンピング作用に対応する拍動性の流動で心臓から押し出されるかまたは駆出される。大動脈から駆出された血液のこの拍動性の流動をモニターして、駆出画分を評価またはマッピングすることができる。勾配タグ化ＲＦ励起パルスを用いて、血液中の１２９Ｘｅのシグナルをみることができる。なぜなら、このシグナルは大動脈または左心室（またはそれに近位の領域）から出るからである。この標的された領域をモニターして、この駆出された血液における１２９Ｘｅのシグナル強度を経時的に得ることができる。このシグナルは、心周期に対応して増大および減少し、そしてこのシグナルを見積もって、各々のポンピング周期において左心室または大動脈の外にどの程度の偏極血液がポンピングされるかを評価することができる。この駆出画分を、被験体自体の以前の評価と比較するか、または統計学的集団の平均（概して、約６０％の平均であると言われる性別および／または年齢によって）に基づいて、異常が存在するか否かを評価することが可能である。したがって、例えば、２００ｍｌの換気された（偏極）血液が、心臓内にポンピングされて、１００ｍｌが駆出される場合、この駆出画分は、５０％（平均未満）であると特定され得る。したがって、特定の実施態様において、１、２、またはそれ以上の異なる環境、領域、または組織（例えば、組織および血液）におけるシグナルの経時的な動的ガス交換データによって、上記のように、換気、灌流、および駆出分画に対する情報が提供され得る。
【００５７】
さらに、図７Ａおよび７Ｂに示されるように、特定の実施態様において、代表的には約１０秒の同じ息止め期間で、偏極１２９Ｘｅ換気または１Ｈ ＭＲＩ換気画像を実施するために、インビボにおいて１２９Ｘｅと関連した、十分な磁化または偏極があり得る。分光光学的解析と組み合わせた画像／スキャンによって、心肺系の状態に対するさらなる情報が提供され得る。特定の実施態様において、二重同調１２９Ｘｅ／１Ｈコイルを備えるＭＲＩ磁石においてこの試験を実行して、従来のまたは標準的な画像化を実施して、同じＭＲ画像化／分光光度測定セッションにおいて解剖学的情報を作成することを可能にすることができる。示された画像は、偏極３Ｈｅに基づくことに注目のこと。なぜなら、これは容易に接近可能であるが、同様の分解能の換気画像が、偏極１２９Ｘｅを用いて生成され得るということが予測されるからである。
【００５８】
障壁１０は、壁、膜、裏打ち、組織、赤血球、または身体の他の構造、液体、または環境であってもよい。特定の実施態様において、膜のガス交換動態は、偏極１２９Ｘｅの動的データセットを用いて評価することができる。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、身体の標的領域における偏極１２９Ｘｅの動的挙動を評価して、被験体の脳灌流、または機能不全に関する他の構造もしくは膜を評価する方法に関している。偏極１２９Ｘｅを用いて、低酸素飽和度が、換気の乏しい結果であるか、灌流の乏しい結果であるか、および／または肺胞膜を横切るガス拡散能の乏しい結果であるかの１つ以上を決定することができる。このような解析を用いて、慢性心不全を診断し、息切れの不確かな原因論を識別し、例えば、心臓起源であるか呼吸起源であるかを特定し、肺胞毛細管単位の妥当性を決定し、そしてそれらの状態に対する処置の治療的有効性をモニターすることができる。
【００６０】
例えば、呼吸器の医師に対する提示の際、多くの患者は、不明確な病因の息切れを示す。したがって、特定の実施態様において、本発明は、適切な診断および処置を可能にするのに有用であり得る様式で偏極１２９Ｘｅを用いて、肺胞毛細管単位の妥当性の評価を可能にする。本発明の方法によって評価できる、潜在的な臨床的兆候としては、肺胞の空隙に影響する状態、肺胞出血状態の診断、および放射線間質性肺炎の診断から、純粋な気道状態を識別するための、肺気腫の存在および／または程度、肺胞炎の存在および／または程度（およびそれに関する追跡モニタリング）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６１】
図８Ａ〜８Ｃは、局所的な脳灌流を評価することができる、別の例示的実施態様を図示している。図８Ａおよび８Ｃは、脳における種々の位置（区画）での偏極キセノンのスペクトルである。分光光度的なスペクトルにおける種々のピークによって、多数の動的データセット（特定のピーク条件で示された３つの矢印によって示される、各々の２つ以上のピークについて１つ）が、各々の区画において同時に獲得され得るということが図示される。これを繰り返して脳灌流マップを得ることができる。すなわち、多数のピークの同時の提示は、脳における灌流と関連した。このピークは、灰白質、白質などに対応し得る。動的データによって提供される灌流データを用いて、脳の灌流画像を構築することができるが、ここでは、各々のボクセルが、中度の分解能（約５ｍｍまたは１ｃｍ３として示される）で、同時に多数の区画の灌流を測定または定量する。このような情報によって、局所的な脳血流、白質灌流、灰白質灌流、脱髄、および低酸素または脳卒中を評価することができる。脳灌流画像によって、多様なデータセットのシグナル強度情報を組み合わせることができるか、またはこれを別々に用いて、同時に得られたデータに基いて脳の３つの異なる灌流マップを提供することができる。
【００６２】
図９は、本発明の特定の実施態様に従う操作のフローチャートである。示されるとおり、偏極１２９Ｘｅは、インビボで患者に投与される（ブロック１００）。患者の身体における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光度測定的シグナルの、シグナル強度の少なくとも１つの経時的な動的データセットを、少なくとも１回の選択された化学シフト周波数（共鳴）で獲得する（ブロック１２０）。所望の場合、多数の同時の動的データセットを異なる共鳴について獲得することができる。１２９Ｘｅの偏極は、動的データを獲得する前に局所的に破壊され得る（ブロック１２２）。この動的データを評価して、膜、壁、または管腔のような生理学的障壁の厚みまたは幅を決定することができる（ブロック１３０）。シグナル強度の経時的な曲線を作成して、動的データを統計学的に「ベストフィット」することができ（ブロック１３３）、そしてそれに関連した時定数を決定することができる（ブロック１３３）。治療剤を投与することが可能であり、そしてブロック１２０および１３０に記載された操作を繰り返すことが可能である。各々についてのデータを比較して、厚みまたは幅における任意の変更を評価することができる（ブロック１４０）。生理学的な障壁は、肺胞毛細管膜（ブロック１３２）であっても、または身体中の他の膜、または裏打ち、壁、管腔、または構造もしくは液体環境であってもよい。
【００６３】
図１０は、本発明の別の実施態様の操作を図示する。前と同様、偏極１２９Ｘｅは、インビボで患者に投与される（ブロック２００）。少なくとも１つの選択された化学シフト周波数において、患者の身体における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光度測定シグナルの少なくとも１つの動的データセットを経時的に獲得する。化学シフト周波数または共鳴は、脳組織（例えば、灰白質または白質）に対応するように選択され得る。前と同様に、１２９Ｘｅの偏極は、獲得する工程を開始する前に脳組織に位置的に近位で破壊され得る（ブロック２２２）。この動的データは、血液脳関門の機能の厚みまたは妥当性のうち少なくとも１つを決定するために評価することができる（ブロック２３０）。動的データにフィットするように曲線を作成することが可能であり、そして特定の特徴的なパラメーターを評価することができる。例えば、時定数、曲線の選択された振幅、曲線下面積、脳（白質または灰白質または脳血液）への灌流取り込みと関連した勾配（ブロック２３３）。治療剤を患者に投与してもよく、ブロック２２０および２３０において言及された操作を繰り返してもよい（ブロック２４０）。第一の工程および反復された工程からの動的データを比較して、患者に対する有効性または影響を評価することができる。
【００６４】
特定の実施態様において、血流を介し、血液脳関門を横切って、脳に偏極１２９Ｘｅを送達して、脳組織へ拡散させる。このように偏極を、破壊し得、次いで１つ以上の脳組織成分における１２９Ｘｅの取り込みに関連する経時的なＮＭＲシグナル強度をモニターして、血液脳関門機能、および／または厚みもしくは生理学を評価することができる。
【００６５】
図１１は、なお別の実施態様の操作のフローダイヤグラムである。前と同様に、偏極１２９Ｘｅを被験体または患者に投与する（ブロック３００）。次いで、複数の動的データセットを同時に獲得するのだが、その動的データセットの各々は、脳における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光度的シグナルの種々の化学シフト周波数の代表である。前と同様に、１２９Ｘｅの偏極は、獲得する操作を開始する前に破壊され得る（ブロック３２２）。複数の異なる脳構成に関連する脳の灌流をマッピングする、少なくとも１つの脳灌流画像を作製することができる（ブロック３３０）。このデータセットは、灰白質、白質、および脳血液における偏極１２９Ｘｅに相当し得る（ブロック３２１）。この画像は、複数のボクセルを備え各々のボクセルに関連するスペクトルによって、多数の（「ｎ」）区画についての灌流を同時に測定することが提供される。前と同様に、曲線は、動的データおよび決定された時定数にフィットさせられ得る（ブロック３３３）。画像および／または動的データを、換気された脳血流、白質灌流、灰白質灌流、脱髄、および低酸素症、または脳卒中のうち少なくとも１つについて評価することができる（ブロック３４０）。治療剤を患者に投与して、動的データセットを獲得する工程を繰り返して（ブロック３４０）、疾患の進行、処置の有効性などを評価することができる。当然ながら、この工程を、薬剤も治療剤も投与することなしに繰り返して、疾患または進行状態をモニターすることができる。
【００６６】
図１２は、操作のなお別の実施態様を図示する。ここでも、偏極１２９Ｘｅを被験体に投与する（ブロック４００）。患者の身体における偏極１２９ＸｅのＮＭＲ分光光度的シグナルのシグナル強度の経時的な少なくとも１つの動的データセットを、少なくとも１つの選択された化学シフト周波数または共鳴において獲得するが、この選択された周波数は、身体における膜または裏打ちに対応している（ブロック４２０）。また、前と同様に、１２９Ｘｅの偏極は、獲得する工程を開始する前に局所的に破壊され得る（ブロック４２２）。動的データセットを評価して、膜または裏打ちの厚みまたは妥当性の少なくとも１つを決定することができる（ブロック４３０）。ここでも、曲線を動的データ、および評価されたいくつかの特徴的パラメーターの少なくとも１つに対してフィットすることができる：パラメーターとしては、例えば、以下が挙げられる：時定数、曲線の選択された振幅（例えば、ピーク、またはｔ＞＞τにおいて）、または１２９Ｘｅの灌流取り込みに関連する勾配（ブロック４３３）。治療剤を投与してもよく、そしてブロック４２０および４３０に記載される操作を繰り返してもよい（ブロック４４０）。
【００６７】
概して、操作において、患者はＭＲＩユニットに置かれて、磁場に曝される。ＭＲＩユニットは代表的には、超電導磁石、傾斜コイル（電源に接続された）、ＮＭＲコイル（伝達／受容ＲＦコイル）、および所定の周波数でＲＦパルスセットを生成するためのＲＦ増幅器を備える。例えば、１.５Ｔの磁界強度における１２９Ｘｅ画像について、ＭＲＩユニットを設定して、約１７.６ＭＨｚの気相で操作する。溶解された相励起周波数は、気相励起周波数（化学シフトに対応する）よりも約１９６〜少なくとも２００ｐｐｍ低いような気相励起周波数より低くシフトされる。したがって、溶存相１２９Ｘｅ ＲＦ励起周波数は、関連する気相励起周波数よりも約３.５２Ｈｚ低くてもよい。他の実施態様では、画像化方法は、１７.６ＭＨｚの気相励起パルス、および約１７.５９６４８ＭＨｚの関連した溶存相励起パルスを使用する。当然ながら、磁場強度および励起周波数は、評価を受けている標的の領域／組織または環境に依存して、当業者に周知のとおり、変化し得る。
【００６８】
任意の事象において、ＲＦパルスを患者に伝達して偏極１２９Ｘｅの核を励起する。ＮＭＲコイルを選択された周波数範囲に調整して、標的された画像領域に近位に配置し、励起パルスを伝達して、ＭＲＩユニットによって生成されたパルス順序に対する応答を検出する。標準的な胸部画像化のためのＮＭＲコイルは、胸部の前後の両方に配置された導体を有するラップアラウンドコイルを備えてもよい。当業者に公知の受容可能なコイルの例としては、バードケージ配置、ヘルムホルツペア、表面コイル、およびソレノイドコイル（永久磁石について）が挙げられる。他の表面コイルを、身体の他の画像化領域について用いることができる（例えば、頭部、胴体など）
【００６９】
特定の実施態様において、患者は、肺領域（すなわち、肺および気管）に、ある量の偏極１２９Ｘｅガスを吸入することができる。吸入後、患者は、所定の時間（例えば、５〜２０秒）、その呼吸を止めてもよい。これは、「息止め」送達と記載され得る。息止め送達のための偏極ガスの適切な「単回用量」の量の例としては、０.２５〜０.５、０.７５、および１.０〜２.０リットルのガスが挙げられる。吸入での用量は、適切な偏極レベルを有するガスを含み得、その結果代表的には、送達での偏極は、十分に５％を超え、そして好ましくは偏極レベルは約２０％〜５０％を超える。
【００７０】
概説すると、本発明の実施態様によれば、適切な量の超偏極１２９Ｘｅガス（またはガス混合物）の吸入の直後、ＭＲＩユニットは、適切な励起パルスを送達し得る。特定の実施態様においては、励起パルスは、肺脈管の選択された部分に対する大きいフリップ角のＲＦ励起パルスであり得る。本明細書において用いる場合、「大きいフリップ角（large flip angle）」とは、約３０度より大きく、そして代表的には、約７５度、そしてより代表的には約９０度より大きい角度を意味する。３０度のフリップ角は、一般に９０度のフリップの約５０％程度の大きさのシグナルを生じる（４５度は代表的には約７０％程度の大きさのシグナルを生じる）。
【００７１】
ＲＦ励起は、選択的に実施可能である。「選択的励起」は、それが特定の周波数のみを励起するように、すなわちそれが実質的に溶存相偏極ガスのみを励起するように生成される。選択的励起パルスの代表的送達は、「ハード」パルスを介する。本明細書において用いる場合、「ハード」パルスとしては、ＲＦが短いパルス時間（「ｔｐｕｌｓｅ」）で調整され、その直後に、実際には好ましくは実質的に「即時に」オフにされるパルスが挙げられる。しかし、短いパルス時間によって、生成される関連の周波数は不確実になり得る。特定の実施態様において、選択的励起は、パルス周波数が所望される溶存気相共鳴（すなわち、１７.５９６４８ＭＨz）に中心をおくように実施され、そして関連する周波数が、対応する気相励起周波数（すなわち、１７.６ＭＨz）未満であるようなパルス時間ｔｐｕｌｓｅを有する。例えば、時間ｔｐｕｌｓｅを有する二乗励起パルスの１つの周波数スペクトルであって、ある周波数（「ｆｏ」）に中心をおくスペクトルは、以下の式によって記載され得る：
【数３】
2005503221.tif 000005
【００７２】
したがって、パルス時間ｔｐｕｌｓｅは好ましくは、気相成分についてsin（a（f−fo）＝０であるように設定される。別の言い方をすれば、パルス時間ｔｐｕｌｓｅは、ｔｐｕｌｓｅ＝１／（f−fo）の関係によって決定される。１つの実施態様では、１.５Ｔの磁場強度について、f−foは、３.５２kＨzに等しく、そしてｔｐｕｌｓｅは、約２８４μ秒（１０−６）である。当然ながら、当業者によって認識されるように、例えば、サインパルス、ガウスパルスなどを含むがこれに限定されない、別のアプローチをまた用いることも可能である。
【００７３】
特定の実施態様において、１２９Ｘｅ偏極または磁化の入来を実質的に破壊するために大きいフリップ角のパルスを標的領域に送達して、通過時間および／または偏極１２９Ｘｅの挙動／交換の動態を解析するために、「０」またはモニタリング開始ウインドウを設定する。その後、特定の実施態様において、肺血液容積の全体を励起するように、選択的励起の時刻を決める。肺血液容積は、肺と心臓との間、および／または肺および心臓内の循環系に関連した血液通過を満足する血液の容積を含む（血液の容積、または境界の肺組織および／または心臓内の血液の容積の一部を含み得る）。有利なことに、実質的に小さいフリップ角を用いて利用可能な磁化を破壊することを回避する、肺における気相１２９Ｘｅの画像化とは異なり、肺の脈管構造における溶存相１２９Ｘｅの大きいフリップ角励起によって、「０」レベルを初期化してガス交換動態をモニターすることが可能になる。さらに、１２９Ｘｅの吸入送達を用いる特定の実施態様によれば、「初期の」磁化（すなわち、偏極１２９Ｘｅ）は実質的に持続して、この手順の間に毛細血管床から中へ流れている。１２９Ｘｅを用いる画像化方法の説明については、同一譲渡人に譲渡されかつ同時係属の米国特許出願第０９／２７１,４７６号、および米国特許出願第０９／２７１,４７６号を参照のこと。これらの文書の内容は、全体が本明細書において引用されるかのように、引用により本明細書の一部とする。
【００７４】
本明細書において用いられる「肺および心臓の脈管構造」という用語は、肺および／または心臓内の血管、心臓の心室、心臓の心室の間の通路、ならびに肺と心臓との間の血管、ならびに肺または心臓と他の組織および／または臓器との間の血管の全てを含む。肺および心臓の脈管構造としては、肺静脈および動脈、ならびに関連の毛細管、心臓の左心房および右心房、心臓の左心室および右心室、心筋、大動脈および大動脈弓、冠動脈、冠状動脈、鎖骨下動脈、ならびに頸動脈が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
肺への超偏極１２９Ｘｅの吸入の際ほぼ直ちに、Ｘｅは肺血流に溶解され始める（代表的には、約１００ｍｓ未満）。肺毛細管ベッドにおけるＸｅの濃度（「［Ｘｅ］Ｐ」）は、肺のガス空隙におけるＸｅの濃度（「［Ｘｅ］Ｌ」）と、最初のガス通過時間（肺胞毛細管膜を横切るガス移動として）後に平衡になるように想定されてもよい。したがって、関係は以下のように述べられる：
【数４】
2005503221.tif 000006
ここで、「８」は、Ｘｅ血液／ガス分配係数または血液溶解度である。この濃度は、吸入後ちょうど２〜３秒で肺の脈管構造の静脈側において平衡化することが期待できる。濃度についての標準的な単位は、「アマガー（amagat）」であり、これは、２７３Ｋの温度で１気圧のガス圧をいう。肺が１気圧のガスを含み、そして温度が約３１０Ｋであるヒトについては、全てのガス密度を、１気圧あたりＡ≒０.８８アマガーの因数によってスケールダウンすべきである。肺の容積（「ＶＬ」）へ、ある容積（「ＶＸｅ」）のＸｅを吸入する患者については、肺において得られたＸｅ密度［Ｘｅ］Ｌは、以下である：
【数５】
2005503221.tif 000007
【００７６】
したがって、肺血液におけるＸｅの濃度［Ｘｅ］Ｐは、吸入されたガス容積ＶＸｅに関連しており、そして以下の式で記述され得る：
【数６】
2005503221.tif 000008
【００７７】
特定の実施態様において、本発明は、灌流画像を提供するが、これは、肺脈管構造または脳（図８Ｂ）における選択された組織などのような、身体の選択された領域における灌流の２および３次元のマルチピークの溶存相画像であり得る。
【００７８】
本明細書において完全に引用されるかのように、引用により援用される、同時係属の米国特許出願第０９／２７１,４７６号に記載のとおり、１ＬのＸｅを肺（約６Ｌの肺容積を有する）に吸入する患者は、肺の脈管構造および関連の血液においてキセノン濃度（０.０２アマガー）の容積の約１／６を生じるかまたは約１／６中に溶解する。特定の実施態様において、この方法は、周波数選択的な大きい角度（より好ましくは９０°）のＲＦ励起パルスであって、肺血液において１２９Ｘｅを実質的に枯渇させるが、実質的に邪魔されない肺において超偏極ガスを残すパルスを使用して、動的なＮＭＲシグナルデータが得られる期間中に最初のモニタリング期間を規定する。この実施態様において、ＲＦパルス（ＴＲ）と肺血流速度（Ｑ）との間の反復時間間隔を用いて、超偏極１２９Ｘｅを含有する（溶存相）有効な肺容積（Ｖｅｆｆ）を決定することができる。この関係によって、ＴＲは、偏極１２９Ｘｅが肺血液からなくなるのに要する時間（ｔｐ）よりも短いかまたは実質的に等しいということが仮定される。上記で考察されたとおり、静脈肺血液の代表的な血流速度および見積もられた容積について、ｔｐは約２.５秒である。したがって、大きいＲＦ励起パルス（好ましくは、α≒９０°）では、肺血液における溶解された肺１２９Ｘｅシグナル強度は、コイル利得（「Ｇ」）、Ｘｅ偏極（「ＰＸｅ」）、および脈管構造における偏極Ｘｅ密度または濃度（［Ｘｅ］p＝λ［Ｘｅ］Ｌ）の積に比例し、これは以下の式で記述され得る：
【数７】
2005503221.tif 000009
【００７９】
顕著なことに、シグナル強度は、パルス間隔（ＴＲ）および血流速度（Ｑ）の両方に依存する。溶存シグナル強度対、繰り返し時間は、以下の式で数学的に表現され得る関連の勾配を有する：
【数８】
2005503221.tif 000010
【００８０】
肺血液における偏極キセノンの勾配「ｍ」は、肺血流速度（Ｑ）に直接比例する。血流速度の較正は、肺における気相シグナル（「ＳＬ」）を評価することによって獲得可能であり、このシグナルは、関連の小さいＲＦティッピング角（励起角）（「αＬ」）を有する。気相シグナルは、以下の式によって表すことができる：
【数９】
2005503221.tif 000011
【００８１】
肺血流速度（Ｑ）は、超偏極１２９Ｘｅガスおよび溶存相シグナルの比によって記述され得る。この比はレシーバ利得（Ｇ）および偏極値ＰＸｅを取り消す。したがって、血流速度（Ｑ）は、以下の式によって表現できる：
【数１０】
2005503221.tif 000012
【００８２】
有利なことに、Ｘｅ／血液分配係数（λ）、および総肺容積（ＶＬ）の測定では、血流の定量的測定を、本発明の方法にしたがって確立する。当業者によって理解されるとおり、肺容積は当業者に公知の技術を用いて約２０％の正確度まで容易に確認され得る。好ましくは、限定はされないが肺活量測定（スパイロメトリー）などの、比較的改善された正確度を有する技術が用いられる。
【００８３】
分光光学的な評価方法は、その測定が「自己較正」であり得るので、偏極較正を必要としない。別の言い方をすれば、偏極は、上記で考察されたような短いＴＲ設定についてである、血液中のＴ１緩和が無視できる程度まで、両方が実質的に同じか同一の偏極を有すると想定できる、溶解されたキセノンシグナルおよびガス状キセノンシグナルを比較することによって、取り消され得る。
【００８４】
本発明は、特定の好ましい実施態様に関して上記されている。しかし、当業者は、本発明が、広範な範囲の適用のために用いられ得ることを理解する。溶解された超偏極１２９Ｘｅを用いるガス交換障壁または環境および／または灌流マッピングについての情報を画像化または獲得するための方法は、当業者に公知の磁気共鳴または分光光度的技術を用いて本発明にしたがって実行され得る。例えば、米国特許第５,８３３,９４７号；米国特許第５,５２２,３９０；米国特許第５,５０９,４１２’号、米国特許第５,４９４,６５５号、米国特許第５,３５２,９７９号；および米国特許第５,１９０,７４４号を参照のこと。また、以下も参照のこと：Ｈouら、Ｏptimization of Ｆast Ａcquisition Ｍethods for Ｗhole−Ｂrain Ｒelative Ｃerebral Ｂlood Ｖolume（rＣＢＶ）Ｍapping with Ｓusceptibility Ｃontrast Ａgents、９ Ｊ.Ｍagnetic Ｒesonance Ｉmaging ２３３（１９９９）；Ｓimonsenら、ＣＢＦ and ＣＢＶ Ｍeasurements by ＵＳＰＩＯ Ｂolus Ｔracking：Ｒeproducibility and Ｃomparison with Ｇd−Ｂased Ｖalues、９ Ｊ.Ｍagnetic Ｒesonance Ｉmaging ３４２（１９９９）；Ｍugler ＩＩＩら、ＭＲ Ｉmaging and Ｓpectroscopy Ｕsing Ｈyperpolarized １２９Ｘｅ gas：Ｐreliminary Ｈuman Ｒesults,３７ Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine,pp.８０９〜８１５（１９９７）；Ｂelliveauら、Ｆunctional Ｃerebral Ｉmaging by Ｓusceptibility−Ｃontrast ＮＭＲ,１４ Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine １４ ５３８（１９９０）；Ｄetreら、Ｍeasurement of Ｒegional Ｃerebral Ｂlood Ｆlow in Ｃat Ｂrain Ｕsing Ｉntracarotid ２Ｈ２０ and ２Ｈ ＮＭＲ Ｉmaging,１４ Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine ３８９（１９９０）；Ｆrankら、Ｄynamic Ｄysprosium−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ Ｅnhanced ＭＲＩ of the Ｏccipital Ｃortex;Ｆunctional Ｉmaging in Ｖisually Ｉmpaired Ｍonkeys by ＰＥＴ and ＭＲＩ（抄録）、第９回国際磁気共鳴医学会議（１９９０年８月１８〜２４日）；Ｌe Ｂihan,Ｍagnetic Ｒesonance Ｉmaging of Ｐerfusion,１４ Ｍagnetic Ｒesonance in Ｍedicine ２８３（１９９０）；ならびにＲosenら、Ｐerfusion Ｉmaging by Ｎuclear Ｍagnetic Ｒesonance,５ Ｍagnetic Ｒesonance Ｑuarterly ２６３（１９８９）。これらの文書の内容は、本明細書において詳細に引用されるかのように、参考として本明細書に援用される。
【００８５】
特定の実施態様において、本発明を実施して、当業者によって理解されるように、灌流の定量的アセスメントを得ることができる。この実施態様にしたがって、シグナル強度を、上記で注記されたように経時的に追跡することができる。このような定量的関係の例は、ＭＲ画像化とともに放射性造影剤を用いるために発展され、そして分光光度測定法は、血管の溶存相１２９Ｘｅ解析に特に適切であり得る。一般的には、Ｌassen,Ｃerebral Ｔransit of an Ｉntravascular Ｔracer may Ａllow Ｍeasurement of regional Ｂlood Ｖolume but not Ｒegional Ｂlood Ｆlow,４ Ｊ.Ｃereb.Ｂlood Ｆlow and Ｍetab.６３３（１９８４）を参照のこと。
【００８６】
さらに、本発明は、本明細書に記載のとおり、診断および評価の適用の広範な範囲について用いることができる。
【００８７】
本発明の他の適用としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：心臓の虚血および／または梗塞の有無および／または重篤度の特定およびアセスメント；血栓および血小板の局在化およびアセスメント；例えば、可逆性の限局性の虚血における、ヘパリン、血管拡張因子、降圧薬、カルシウム拮抗薬などを投与するための「治療濃度域」の決定；他の誘導性血管拡張効果のモニタリング；虚血の重篤度の検出および定量的評価；生理学的に活性な物質の血管拡張効果または血管収縮効果のモニタリング；ならびに外科的に誘導された血液灌流のバラツキのモニタリング。
【００８８】
本発明は、さらに以下のために使用され得る：誘導されたクモ膜下出血後に、または例えば、急性の症候性低ナトリウム血症に関連する脳の機能不全によって特徴付けられる状態における脳灌流のアセスメント；例えば、脳の血管攣縮の処置（抗血栓溶解治療、カルシウムチャネルブロッカー、抗炎症性治療、血管形成術などを含むがこれらに限定されない）における、新しい治療の評価；大きい組織塊における虚血の有無および／または重篤度のアセスメント；例えば、アルツハイマー病の処置のための、急性肝不全と関連した脳虚血における、血液代謝と脳灌流との間の関係のアセスメント；ｔ−ＰＡ、抗リン脂質、ループス性抗凝固因子、抗リン脂質抗体などが挙げられるがこれらに限定されない、脳卒中のための新しい治療の評価；脳卒中のための危険因子、例えば、血清脂質レベルの評価；例えば脳卒中のための、神経手術の間の脳灌流に対する誘導された脳低体温症の評価；例えば、裂孔梗塞を研究するための、脳灌流に対する年齢の効果の評価；ならびに虚血脳に対する麻薬、例えば、コカイン、アンフェタミン、エタノールなどのアセスメント。
【００８９】
多くの研究者は、表１に示されるように、超偏極１２９Ｘｅが異なる組織と接触する場合に観察された特徴的化学シフトを検討している。示されるとおり、遊離の気相（０ｐｐｍで参照された）からの大きい周波数のシフト（１００万あたり２００部、すなわち２００ｐｐｍ程度の大きさ）が観察されている。この周波数シフトは、プロトン分光光度測定で（概して、ほとんど約５ｐｐｍで）観察されたよりもかなり大きい。したがって、分光光度測定は、超偏極１２９Ｘｅの挙動の際にキャピタライズするように特に適切にされ得る様式である。
【表１】
2005503221.tif 000013
【００９０】
本明細書において上記に考察されるように、超偏極１２９Ｘｅは、吸入または注射によって患者に投与され得る。投与の様式が注射である場合、１２９Ｘｅは、キャリア液体中に懸濁されてもよいし、またはガス状の形態などで直接投与されてもよい。しかし、どの組織が目的であるかにかかわらず、１２９Ｘｅがキャリア液体に懸濁される場合、キャリア液体自体が、スペクトルの結果を歪曲するか、および／または目的のスペクトルのピークを実質的にあいまいにする可能性が高い。キャリア液体はまた、標的組織（目的の領域）と反応し得、そして／または可能性としては目的の組織のなかもしくは周囲における分子との化合物を産生し得、これによって超偏極１２９Ｘｅの化学的シフトを、単に目的の組織および超偏極１２９Ｘｅで観察されるものから相違させ得る。したがって、ガス状１２９Ｘｅの直接注射、または吸入を介した投与は、特定の実施態様または適用に特に適切であり得る。ガス状１２９Ｘｅの直接注射のさらなる考察については、その内容が本明細書において詳細に引用されるかのように参考として本明細書に援用される、同時係属の米国特許出願第０９／８０４,３６９号を参照のこと。
【００９１】
特定の実施態様において、スペクトルのピークは、スペクトルデータを正規化することによって定量化され得る。「正規化」という用語は、選択されたシグナルの変数を明らかにするために、目的のスペクトルピーク（単数または複数）のシグナルデータを調整することを意味する。この調整としては、目的の領域において超偏極ガスシグナルを定量するために応答スペクトル内で選択された公知の生体物質（ＲＢＣ、血漿など）と関連した特定のピークの値の数学的な比を用いる工程を包含し得る。この調整は、シグナルの大きさを定量するために基礎または参照のスペクトルを得るために送達の時点で測定された投与されたガスの偏極レベル（および／または量）を用いる工程を包含し得る。したがって、正規化は、相対的データ、および／または絶対的データを用いることができる。例えば、脳組織のスペクトルに対する血液のスペクトルの比（選択されたスペクトルピークの大きさまたは面積の比）を算出することができる。当然ながら、他の公知の化学シフトピーク位置を用いてまた、目的のスペクトルピークの値を正規化することができる。絶対的データは、ガスの偏極レベル（それが患者に送達される場合）、および／またはそこに投与されたガスの量（シグナル強度について説明するため）と関連したデータを含み得る。
【００９２】
領域特異的なＮＭＲコイルは、目的の領域にわたって配置されて、選択されたＲＦパルス順序を伝達し得る。このコイルは、ＦＩＤシグナルを受ける。局在化傾斜はまた、共鳴領域を局在化するために、目的の領域について適用され得る。例えば、局在化傾斜は、目的の所望の領域が励起される（左または右のいずれかで）ように適用され得る。いずれの事象においても、次に、獲得されたデータのフーリエ変換が算出される。形質転換されたシグナルデータは、さらに処理され得、この処理には、以下が挙げられるがこれらに限定されない：バックグラウンドノイズの差引き工程、所望されないシグナルデータ（非標的組織または血液などにおけるキャリア液体または沈着物に帰せられるシグナルまたはスペクトルの部分など）のフィルタリング工程、スペクトル中の予め決定された範囲内の多数のピークについての周波数シフトおよびシフトのサイズを決定する工程、ならびに応答スペクトル内の異なるスペクトルピークの大きさおよび／または面積の間の比を見出す工程、あるいは被験体に送達された偏極ガスの偏極レベルおよび量を計算する工程のような、データを正規化する工程。例示的なバッククラウンド差引きまたは調整方法および心臓ゲーティング方法のさらなる考察については、本明細書において参考として援用される、同時係属の米国特許出願第０９／２７１,４７６号、および同第０９／２７１,４７６号を参照のこと。
【００９３】
本発明は、前臨床の動物試験、獣医および医学の適用の両方について用途を見出す。本発明は、特定のヒト被験体における、診断評価および／または被験体の処置のために有利に使用することができる。なぜなら、当該分野で公知の他の方法（例えば、放射性の方法）よりも安全（例えば、毒性が少ない）であり得るからである。概して、本発明の方法は、より容易に受容可能である。なぜなら、化学物質または他の因子の放射性または毒性レベルを回避するからである。本発明による被験体は、任意の動物被験体であり得、そして好ましくは哺乳動物被験体（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、げっ歯類、ブタ、および／またはウサギ目）であり、より好ましくはヒト被験体である。
【００９４】
本発明は、フローチャート図、および／または方法のブロック図、ならびに本発明の実施態様に従うコンピュータープログラム製品を参照して記載される。フローチャート図および／またはブロック図の各々のブロック、ならびにフローチャート図および／またはブロック図におけるブロックの組み合わせが、コンピュータープログラムの指示によって実施され得ることが理解される。コンピュータープログラム指示は、機械を作製するために、一般的な目的のコンピューターの処理装置、特別な目的のコンピューター、組み込まれた処理装置または他のプログラム可能なデータ処理装置に提供され得、その結果このコンピューターの処理装置または他のプログラム可能なデータ処理装置を介して実行する指示は、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（単数または複数）において特定された機能を実施するための方法を作製する。
【００９５】
これらのコンピュータープログラム指示はまた、コンピューター読み取り可能な記憶装置に記憶されてもよく、この装置がコンピューターまたは他のプログラム可能なデータ処理装置を特定の様式で機能するように指示し得、その結果このコンピューター読み取り可能な記憶装置に記憶された指示は、指示手段を含む製造の物品を作成し、これがフローチャートおよび／またはブロック図のブロック（単数または複数）において特定された機能を実施する。
【００９６】
このコンピュータープログラム指示はまた、一連の操作上の工程が、コンピューターまたは他のプログラム可能な装置に対して実施されて、コンピューター実施された処理を行なうように、コンピューターまたは他のプログラム可能なデータ処理装置にロードされ得、その結果このコンピューターまたは他のプログラム可能な装置において実行する指示が、フローチャートおよび／またはブロック図のブロック（単数または複数）において特定された機能を実施するための工程を提供する。
【００９７】
当業者によって理解されるように、本発明は、方法、データもしくはシグナル処理システム、またはコンピュータープログラム製品として具体化され得る。したがって、本発明は、全体的にソフトウェア実施態様、またはソフトウェアおよびハードウェア局面を合わせる実施態様の形態をとることができる。さらに、本発明は、この媒体に統合されたコンピューター使用に適したプログラムコード手段を有する、コンピューター使用に適した記憶媒体でのコンピュータープログラム製品の形態をとり得る。任意の適切なコンピューター読み取り可能な媒体を利用することが可能であり、これにはハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光学的記憶デバイス、または磁気記憶デバイスが挙げられる。
【００９８】
コンピューター使用に適したか、またはコンピューター読み取り可能な媒体は、例えば、電気、磁気、光学、電磁気、赤外線、または半導体のシステム、装置、デバイス、または伝播媒体であり得るがこれらに限定されない。コンピューター読み取り可能な媒体のより特異的な例（完全な列挙ではない）としては、以下が挙げられる：１つ以上のワイアを有する電気的接続、携帯型コンピューターディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリー（ＲＯＭ）、消去可能プログラム可能読み取り専用メモリー（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュメモリー）、光学ファイバー、および携帯型コンパクトディスク読み取り専用メモリー（ＣＤ−ＲＯＭ）。コンピューター使用に適したか、またはコンピューター読み取り可能な媒体は、このプログラムが、例えば、紙または他の媒体の光学的スキャンを介して、電気的に捕獲され、次いで、編集されるか、解釈されるか、さもなければ、適切な様式（もしあれば）において処理されて、次いでコンピューターメモリーに記憶され得る場合、このプログラムがプリントされる紙または別の適切な媒体であってもよいことに注意のこと。
【００９９】
本発明の操作を実行するためのコンピュータープログラムコードは、Ｊａｖａ７、ＳｍａｌｌｔａｌｋまたはＣ＋＋のようなオブジェクト指向プログラミング言語において記載することができる。しかし、本発明の操作を実行するためのコンピュータープログラムコードはまた、「Ｃ」プログラミング言語またはさらにはアセンブリ言語のような、従来の手続きプログラミング言語において記載することができる。このプログラムコードは、完全に使用者のコンピューターに対して、部分的に使用者のコンピューターに対して、スタンドアローンソフトウェアパッケージとして、部分的に使用者のコンピューターに対して、そして部分的にリモートコンピューターに対して、または完全にリモートコンピューターに対して実行し得る。後者のシナリオでは、リモートコンピューターは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、または広域ネットワーク（ＷＡＮ）を通じて使用者のコンピューターに接続されてもよいし、またはこの接続は、外部コンピューターに対して行なわれてもよい（例えば、インターネットサービスプロバイダーを用いてインターネットを通じて）。
【０１００】
フローチャートおよびブロック図は、動的ＮＭＲシグナルデータを獲得して、このデータを解析かつ評価して、以下を行なうための方法を図示する：（a）組織、膜、または裏打ちを含む構造または環境のような生理学的障壁の厚みを定量し；（b）管腔またはチャネルの幅を定量し；（c）特定の系または膜の生理学的機能の妥当性を評価し；（d）障壁、構造、管腔またはチャネルの破壊または損なわれた完全性を同定しそして／またはそれに関連する障害を特定し；そして（e）本発明の実施態様に従い、脳の複数の区画を横切る脳と関連する多様な化学シフトにおける、動的データの同時発生的な取得に基づく脳の灌流マップを提供する。これに関して、フローチャートまたはブロック図における各々のブロックは、特定された論理関数を実行するための１つ以上の実行可能な指示を含む、モジュール、セグメント、またはコードの部分を示す。いくつかの別の実行において、このブロックで注記された機能は、この図において注記された順序以外で生じてもよいということも留意されるべきである。例えば、連続して示される２つのブロックは実際には、実質的に同時発生的に実行されてもよいし、またはブロックは時には、関与する機能に依存して逆の順序で実行されてもよい。
【０１０１】
前述は、本発明の例示であり、そしてそこに限定されるように解釈されるべきではない。本発明の２〜３の例示的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の新規な教示および利点から著しく逸脱することなく、例示的な実施態様において、多くの改変が可能であるということを容易に理解する。したがって、全てのこのような改変を、添付の特許請求の範囲において規定されたような本発明の範囲内に包含することを意図する。特許請求の範囲においては、ここで用いた、手段プラス機能の節は、列挙された機能、および構造的等価物だけでなく等価な構造も実施するように、本明細書に記載された構造を包含することを意図する。したがって、前述の内容は、本発明の例示であり、開示された特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではないということ、ならびに開示された実施態様に対するその改変および他の実施態様を添付の特許請求の範囲内に包含することを意図するということが、理解されるべきである。本発明は、以下の特許請求の範囲によって規定されるが、これには、この特許請求の範囲に包含されるべきこの特許請求の範囲の等価物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、血液および組織における、偏極キセノンの異なる化学シフトのスペクトルシグナルを示す１２９Ｘｅのスペクトルのグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、本発明の実施態様に従う身体の２つの近位領域に分布した偏極ガスの模式図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａに示される２つの領域と関連する化学シフトを例示するシミュレートされたグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、本発明の実施態様に従う図２Ａの２つの領域における偏極ガスの時間の関数としてのシグナル強度のグラフである。
【図３Ａ】図３Ａは、肺組織および肺胞構造の顕微鏡写真である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、毛細管および肺胞空隙ならびに赤血球を図示する肺胞構造の拡大した顕微鏡写真である。
【図４】図４は、本発明の実施態様に従う血中の偏極１２９Ｘｅの経時的な取り込みを図示するグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、本発明の実施態様に従う１２９Ｘｅ血液成分の経時的なシグナルのシミュレートされたグラフである。血液におけるシグナル振幅は、図１における目的のピークの１つとして示される。
【図５Ｂ】図５Ｂは、本発明の実施態様に従う１２９Ｘｅ組織成分のシグナルの経時的なシミュレートされたグラフである。組織におけるシグナルの振幅は、図１における目的のピークの１つとして示される。
【図６】図６は、血液における偏極１２９Ｘｅの経時的な取り込みのグラフである。このグラフは、各々が異なる動的ガス挙動に相当している、動的データにフィットする３つの異なる曲線を図示しているが、この挙動を評価して、本発明の実施態様にしたがって患者に対する情報を確認することができる。
【図７】図７Ａは、肺の換気分布ＭＲＩ画像の偏極ガス１２９Ｘｅ測定であって、図７Ｂは、偏極１２９Ｘｅ取り込みの経時的なグラフである；各々が、本発明の実施態様にしたがって偏極１２９Ｘｅの１回呼吸または換気投与に基づいて作成可能である。
【図８】図８Ｂは、脳の画像であって、ここで各々のボクセル（３−Ｄピクセル）が本発明の実施態様に同時に従う、多数のＮＭＲ周波数に関連した灌流に相当し／測定する。図８Ａおよび８Ｃは、図８Ｂに示される脳組織および／または脳血流の化学シフトについての多数の周波数における灌流シグナル振幅データを図示する。
【図９】図９は、本発明に従う分光光学的解析の方法のための操作の１つの実施態様を図示するフローチャートである。
【図１０】図１０は、本発明に従う分光光度解析の方法についての操作の１つの実施態様を図示するフローチャートである。
【図１１】図１１は、本発明に従う分光光学的解析の方法のための操作の１つの実施態様を図示するフローチャートである。
【図１２】図１２は、本発明に従う分光光学的解析のための方法についての操作の１つの実施態様を図示するフローチャートである。
【図１】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2005503221.tif 000089
2005503221.tif 000090
2005503221.tif 000091
2005503221.tif 000092