(57)【要約】治療有効量のオピオイド鎮痛薬、デバゼピドおよび界面活性剤の個別投与、同時投与または逐次投与を含む、鎮痛を必要とする患者の処置方法を説明する。オピオイド鎮痛の増強に有効なデバゼピドの量および薬学的に許容可能な界面活性剤を含む単相性医薬組成物についても記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のオピオイド鎮痛薬と、デバゼピドと、薬学的に許容可能な界面活性剤との個別投与、同時投与または逐次投与を含み、デバゼピドの一日の投与量が最高で０.７ｍｇ／ｋｇ／日である、鎮痛を必要とする患者の処置方法。
【請求項２】
治療有効量のデバゼピドと、薬学的に許容可能な界面活性剤とを含む医薬組成物の投与を含み、前記デバゼピドの一日の投与量が最高で０.７ｍｇ／ｋｇ／日である、オピオイド鎮痛薬治療を受けている患者の処置方法。
【請求項３】
前記デバゼピドと界面活性剤とが、単相形態の医薬組成物として提供されることを特徴とする、請求項１または２に記載の処置方法。
【請求項４】
前記デバゼピドの一日の投与量が、２５μｇ／ｋｇ／日〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記デバゼピドの一日の投与量が、５０μｇ／ｋｇ／日〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が液剤であることを特徴とする、請求項３に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７】
前記デバゼピドと界面活性剤とが、固体剤形であることを特徴とする、請求項３に記載の処置方法。
【請求項８】
前記デバゼピドと界面活性剤とが、錠剤の形態であることを特徴とする、請求項７に記載の処置方法。
【請求項９】
前記デバゼピドと界面活性剤とが、カプセルに入った流動性粉末の形態であることを特徴とする、請求項７に記載の処置方法。
【請求項１０】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドの送達方法が、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、直腸内投与、筋内／皮下投与、吸入による投与および経皮パッチによる投与からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１１】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドが、静脈内に投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記静脈内投与が、静脈内ボーラス注入または連続静脈内注入によることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドが、皮下投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記皮下投与が、皮下注入であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドが、経口投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記デバゼピドが、経口投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記オピオイドが静脈内投与され、かつ前記デバゼピドが静脈内投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記オピオイドが経口投与され、かつ前記デバゼピドが経口投与されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記オピオイドが、静脈内投与または経口投与により投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
前記オピオイドが、経皮パッチにより投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
経口投与の場合、前記デバゼピドの一日の投与量が０.０７〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
経口投与の場合、前記デバゼピドの一日の投与量が、０．０７〜０.２９ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
静脈内投与の場合、前記デバゼピドの投与量が、５０μｇ／ｋｇ／日〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記オピオイドが、モルヒネもしくはその塩、たとえば硫酸塩、塩化物または塩酸塩、または他の１，４−ヒドロキシモルフィナンオピオイド鎮痛薬、たとえばナロキソン、メペリジン、ブトルファノールまたはペンタゾシン、またはモルフィン−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ダイアモルフィン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、アルファプロジン、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルフォン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メプタジノール、メサドン、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、ナルブフィン、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルフォン（ジヒドロヒドロキシモルヒノン）、フェナドキソン、フェナゾシン、レミフェンタニル、トラマドール、またはこれらのいずれかの塩または前述の化合物の任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２５】
前記オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ、およびフェンタニル、およびそれらの塩類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記オピオイドが、モルヒネまたは硫酸モルヒネであることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記オピオイドが、フェンタニル、またはその塩であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記界面活性剤の一日の投与量が、最高で０.０５６ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項２９】
前記界面活性剤の一日の投与量が、０．４〜１.６ｍｇ／日であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３０】
前記オピオイドの投与量が、１日に５〜２０００ｍｇであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３１】
前記オピオイドの投与量が、１日に１０〜２４０ｍｇであることを特徴とする、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記オピオイドの一日の投与量が、１日に５〜ｌ００ｍｇであることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
本発明の方法で使用される前記デバゼピドが、実質的にＳエナンチオマーであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３４】
不純物として存在する可能性がある、Ｒエナンチオマーのレベルが、１.５％ｗ／ｗ以下であることを特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記界面活性剤が、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤またはグリセリド、またはそれらの組合せであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項３６】
前記界面活性剤が親水性界面活性剤であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記親水性界面活性剤が、イオン性または非イオン性の界面活性剤であることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記親水性界面活性剤が、アルキルグルコシド類；アルキルマルトシド類；アルキルチオグルコシド類；ラウリルマクロゴルグリセリド類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンアルキルフェノール類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリド類；ポリオキシエチレンステロール類、それらの誘導体および類似体；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオール類と、脂肪酸、グリセリド類、植物油、硬化植物油およびステロール類からなる群の少なくとも１つのメンバーとの反応混合物；トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド類；およびそれらの混合物；からなる群から選択される非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記親水性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩類；胆汁酸類ならびにそれらの塩類、類似体、および誘導体；アミノ酸、カルニチン類、オリゴペプチド類およびポリペプチド類の脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド類、およびポリペプチド類のグリセリド誘導体；アシルラクチレート類；モノグリセリド類、ジグリセリド類のモノアセチル化酒石酸エステル類、ジアセチル化酒石酸エステル類；サクシノイル化モノグリセリド類；モノグリセリド類、ジグリセリド類のクエン酸エステル類；アルギン酸塩類；プロピレングリコールアルギネート；レシチン類および水素化レシチン類；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン類；リゾリン脂質およびそれらの誘導体；リン脂質およびそれらの誘導体；硫酸アルキルの塩類；脂肪酸の塩類；ドキュセートナトリウム；およびそれらの混合物；からなる群から選択されるイオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記界面活性剤が親油性界面活性剤であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記親油性界面活性剤が、アルコール類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル類；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル類；低級アルコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル類；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリド類；モノ／ジグリセリド類の乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド類；ソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール類；ステロール誘導体；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド類；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオール類と、脂肪酸、グリセリド類、植物油、硬化植物油、およびステロール類からなる群の少なくとも１つのメンバーとの反応混合物；およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記界面活性剤が、グリセリドであることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記トリグリセリドが、植物油、魚油、動物性油脂、硬化植物油、部分的に硬化した植物油、合成トリグリセリド類、修飾トリグリセリド類、分留トリグリセリド類、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記界面活性剤が、治療的に有効な緩下剤および／または便軟化剤であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４５】
前記界面活性剤が、アルキルスルホコハク酸塩、アルキル硫酸塩またはアルキルアンモニウム塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４６】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウム（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、ドデシル硫酸ナトリウムおよびテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記界面活性剤が、抗菌特性および／または消毒特性も有することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４８】
前記界面活性剤が、セトリミドであることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウムであることを特徴とする、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、一種以上の充填剤を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５１】
前記充填剤粒子を、界面活性剤で被覆し、次いで被覆された充填剤とデバゼピドとを完全混和物にすることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記充填剤が、乳糖、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥乳糖、加水分解デンプン、デンプン、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、イコデキストリン、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシムおよびデキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記充填剤が、デンプンであることを特徴とする、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記デンプンが、コーンスターチであることを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記デバゼピド粒子と前記充填剤粒子とのサイズが、実質的に異なることを特徴とする、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
デバゼピド：界面活性剤の比率が、５：１〜２５：１ｗ／ｗであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物が、デバゼピドと界面活性剤とを含み、前記組成物の残りが、充填剤で構成されていることを特徴とする、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が、デバゼピド１.２５ｍｇと、界面活性剤０.１ｍｇと、充填剤１４８.６５ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物が、デバゼピド１.２５ｍｇと、ドキュセートナトリウム０.１ｍｇと、コーンスターチ１４８.６５ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物が、デバゼピド２.５ｍｇと、界面活性剤０.２ｍｇと、充填剤２９７.３ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物が、デバゼピド２.５ｍｇと、ドキュセートナトリウム０.２ｍｇと、コーンスターチ２９７.３ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物が、カプセル内に充填されることを特徴とする、請求項１、２または４９に記載の方法。
【請求項６３】
前記カプセルが、ゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
治療有効量のデバゼピドと、薬学的に許容可能な界面活性剤とを含み、該デバゼピドの一日の投与量が最高で０.７ｍｇ／ｋｇ／日である、単相性医薬組成物の製造におけるデバゼピドの使用。
【請求項６５】
前記医薬組成物が固体剤形であることを特徴とする、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
治療有効量のデバゼピドと、薬学的に許容可能な界面活性剤とを含み、前記デバゼピドの一日の投与量が最高で０.７ｍｇ／ｋｇ／日である、単相性医薬組成物。
【請求項６７】
前記デバゼピドの一日の投与量が、２５μｇ／ｋｇ／日〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項６８】
前記デバゼピドの一日の投与量が、５０μｇ／ｋｇ／日〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項６７に記載の単相性医薬組成物。
【請求項６９】
前記組成物が、液剤であることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７０】
前記組成物が固体剤形であることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７１】
前記組成物が、錠剤の形態であることを特徴とする、請求項７０に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７２】
前記組成物が、カプセルに入った流動性粉末の形態であることを特徴とする、請求項７０に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７３】
前記組成物を、治療有効量のオピオイド鎮痛薬を含む個別投与、同時投与または逐次投与用に適合させることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物が、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、直腸内投与、筋内／皮下投与、吸入による投与および経皮パッチによる投与に適合させることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７５】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドを、静脈内投与に適合させることを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７６】
静脈内投与が、静脈内ボーラス注入または連続静脈内注入によることを特徴とする、請求項７５に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７７】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドを、皮下投与に適合させることを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７８】
前記皮下投与が、皮下注入であることを特徴とする、請求項７７に記載の単相性医薬組成物。
【請求項７９】
前記デバゼピドおよび／または前記オピオイドを、経口投与に適合させることを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８０】
前記デバゼピドを、経口投与することを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８１】
前記オピオイドを静脈内に投与し、かつ前記デバゼピドを静脈内に投与することを特徴とする、請求項７５に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８２】
前記オピオイドを経口投与し、かつ前記デバゼピドを経口投与することを特徴とする、請求項７９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８３】
前記オピオイドを静脈内投与または経口投与することを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８４】
前記オピオイドが経皮パッチにより投与されることを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８５】
経口投与の場合、前記デバゼピドの一日の投与量が、０．０７〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項７４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８６】
経口投与の場合、前記デバゼピドの一日の投与量が、０．０７〜０.２９ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項８５に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８７】
静脈内投与の場合、前記デバゼピドの投与量が５０μｇ／ｋｇ／日〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項８６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８８】
前記オピオイドが、モルヒネ、またはその塩、たとえば硫酸塩、塩化物または塩酸塩、あるいは他の１，４−ヒドロキシモルフィナンオピオイド鎮痛薬、たとえばナロキソン、メペリジン、ブトルファノールもしくはペンタゾシン、またはモルフィン−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ダイアモルフィン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、アルファプロジン、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルフォン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メプタジノール、メサドン、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、ナルブフィン、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルフォン（ジヒドロヒドロキシモルヒノン）、フェナドキソン、フェナゾシン、レミフェンタニル、トラマドール、またはこれらのいずれかの塩、または前述の化合物の任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項８９】
前記オピオイドが、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネおよびフェンタニル、またはそれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８８に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９０】
前記オピオイドが、モルヒネまたは硫酸モルヒネであることを特徴とする、請求項８９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９１】
前記オピオイドが、フェンタニル、またはその塩であることを特徴とする、請求項８９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９２】
前記界面活性剤の一日の投与量が、最高で０.０５６ｍｇ／ｋｇ／日であることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９３】
前記界面活性剤の一日の投与量が、１日に０.４ｍｇ〜１.６ｍｇであることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９４】
オピオイドの投与量が、１日に５〜２０００ｍｇであることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９５】
前記オピオイドの投与量が、１日に１０〜２４０ｍｇであることを特徴とする、請求項９４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９６】
前記オピオイドの一日の投与量が、１日に５〜１００ｍｇであることを特徴とする、請求項９５に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９７】
前記デバゼピドが、実質的にＳエナンチオマーであることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９８】
不純物として存在する可能性がある、Ｒエナンチオマーのレベルが、１.５％ｗ／ｗ以下であることを特徴とする、請求項９７に記載の単相性医薬組成物。
【請求項９９】
前記界面活性剤が、親油性界面活性剤、親水性またはグリセリド、あるいはそれらの組合せであることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１００】
前記界面活性剤が、親水性界面活性剤であることを特徴とする、請求項９９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０１】
前記親水性界面活性剤が、イオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項１００に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０２】
前記親水性界面活性剤が、アルキルグルコシド類；アルキルマルトシド類；アルキルチオグルコシド類、ラウリルマクロゴルグリセリド類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンアルキルフェノール類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリド類；ポリオキシエチレンステロール類、それらの誘導体および類似体；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオール類と、脂肪酸、グリセリド類、植物油、硬化植物油、およびステロール類からなる群の少なくとも１つのメンバーとの反応混合物；トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド類；およびそれらの混合物；からなる群から選択される非イオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項１０１に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０３】
前記親水性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩類；胆汁酸類ならびにそれらの塩類、類似体、および誘導体；アミノ酸、カルニチン類、オリゴペプチド類およびポリペプチド類の脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド類、およびポリペプチド類のグリセリド誘導体；アシルラクチレート類；モノグリセリド類、ジグリセリド類のモノアセチル化酒石酸エステル類、ジアセチル化酒石酸エステル類；サクシノイル化モノグリセリド類；モノグリセリド類、ジグリセリド類のクエン酸エステル類；アルギン酸塩類；プロピレングリコールアルギネート；レシチン類および水素化レシチン類；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン類；リゾリン脂質およびそれらの誘導体；リン脂質およびそれらの誘導体；硫酸アルキルの塩類；脂肪酸の塩類；ドキュセートナトリウム；およびそれらの混合物；からなる群から選択されるイオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項１０１に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０４】
前記界面活性剤が、親油性界面活性剤であることを特徴とする、請求項９９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０５】
前記親油性界面活性剤が、アルコール類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル類；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル類；低級アルコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル類；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリド類；モノ／ジグリセリド類の乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド類；ソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール類；ステロール誘導体；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド類；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオール類と、脂肪酸、グリセリド類、植物油、硬化植物油、およびステロール類からなる群の少なくとも１つのメンバーとの反応混合物；およびそれらの混合物；からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０６】
前記界面活性剤が、グリセリドであることを特徴とする、請求項９９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０７】
前記トリグリセリドが、植物油、魚油、動物性油脂、硬化植物油、部分的に硬化した植物油、合成トリグリセリド類、修飾トリグリセリド類、分留トリグリセリド類、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０８】
前記界面活性剤が、治療的に有効な界面活性剤であることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１０９】
前記界面活性剤が、アルキルスルホコハク酸塩類、アルキル硫酸塩類またはアルキルアンモニウム塩類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１０】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウム（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、ドデシル硫酸ナトリウムおよびテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０９に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１１】
前記界面活性剤が、抗菌薬特性および／または消毒特性も有することを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１２】
前記界面活性剤が、セトリミドであることを特徴とする、請求項１１１に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１３】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウムであることを特徴とする、請求項１１０に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１４】
前記組成物が、一種以上の充填剤を含む、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１５】
前記充填剤粒子を、界面活性剤で被覆し、次いで被覆された充填剤とデバゼピドとを完全混和物にすることを特徴とする、請求項１１４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１６】
前記充填剤が、乳糖、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥乳糖、加水分解デンプン、デンプン、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、イコデキストリン、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシムおよびデキストロースおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１７】
前記充填剤が、デンプンであることを特徴とする、請求項１１６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１８】
前記デンプンが、コーンスターチであることを特徴とする、請求項１１７に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１１９】
前記デバゼピド粒子のサイズと、前記充填剤粒子のサイズとが異なることを特徴とする、請求項１１４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２０】
デバゼピド：界面活性剤に比率が、５：１〜２５：１ｗ／ｗであることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２１】
前記組成物が、デバゼピドと界面活性剤とを含み、前記組成物の残りが充填剤で構成されることを特徴とする、請求項１１４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２２】
前記組成物が、デバゼピド１.２５ｍｇと、界面活性剤０.１ｍｇと、充填剤１４８.６５ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項１２１に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２３】
前記組成物が、デバゼピド１.２５ｍｇと、ドキュセートナトリウム０.１ｍｇと、コーンスターチ１４８.６５ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項１２２に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２４】
前記組成物が、デバゼピド２.５ｍｇと、界面活性剤０.２ｍｇと、充填剤２９７.３ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項１２１に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２５】
前記組成物が、デバゼピド２.５ｍｇと、ドキュセートナトリウム０.２ｍｇと、コーンスターチ２９７.３ｍｇとを含むことを特徴とする、請求項１２４に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２６】
前記組成物が、カプセル内に充填されることを特徴とする、請求項６６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２７】
前記カプセルが、ゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項１２６に記載の単相性医薬組成物。
【請求項１２８】
実質的に、添付の実施例に関連して記載されている通りの方法または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な処置方法およびそれに関連する新規な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願第ＷＯ９９／１８９６７号は、鎮痛量のオピオイドおよびＣＣＫ拮抗薬のオピオイド増強量を含む、慢性および神経障害性の痛みを処置するための医薬組成物について記述している。ＷＯ  ’９６７号は、ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）拮抗薬およびＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）拮抗薬の両者の使用について記述しているが、概して、ＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２）拮抗薬が好ましいと記述されている。さらに、ＷＯ  ’９６７号の第２頁、６〜８行目には、ＣＣＫ-Ａ（ＣＣＫ-１）拮抗薬は好適な場合もあるが、比較的高い投与量のときに限られると記載されている。
【０００３】
ＷＯ９９／１８９６７号に記載の１つの特異的なＣＣＫ-Ａ（ＣＣＫ-１）拮抗薬は、デバゼピド（ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ）［デバケード（Ｄｅｖａｃａｄｅ）（登録商標）］であって、これは、３ｓ−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン２−オンである。
【０００４】
デバゼピドは、一般に、たとえばモルヒネ等の、オピオイド鎮痛薬と一緒に投与される。しかし、通常の用量で、最もよくみられるモルヒネおよび他のオピオイド鎮痛薬の副作用は、悪心、嘔吐、便秘、嗜眠、混乱である。一般に、長期使用に伴って耐容性が現れるが、最もよくみられるモルヒネ処置の望ましくない副作用である便秘に対する耐容性は現れない。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ９９／１８９６７号は、デバゼピド等のＣＣＫ拮抗物質、オピオイド、およびグリセリド誘導体有機相を含む二相性単体を含む医薬品について、具体的に記述している。この出願は、特に該医薬品が水中油エマルジョンの形態であるとき、界面活性剤の使用の可能性を示唆している。
【発明の開示】
【０００６】
我々は、意外にも、界面活性剤と共に調製することが可能な、単相形態のデバゼピドの投与を含む鎮痛を必要とする患者の処置方法を発見した。界面活性剤の使用は、特に、固体デバゼピドの粉末流動特性および／または分離特性を改善し、また、オピオイド投与の望ましくない副作用、たとえば、便秘を軽減または緩和する点で有利である。
【０００７】
したがって、本発明によれば、我々は、治療有効量のオピオイド鎮痛薬、デバゼピドおよび薬学的に許容可能な界面活性剤の個別投与、同時投与または逐次投与を含み、デバゼピドの一日の投与量が最高で０.７ｍｇ／ｋｇ／日である、鎮痛を必要とする患者の処置方法を提供する。
【０００８】
本発明の方法は、特に、デバゼピドおよび薬学的に許容可能な界面活性剤が単相形態である、たとえば固体形態または液体形態である、上記の方法を提供する。好ましくは、該デバゼピドおよび該薬学的に許容可能な界面活性剤は、単相形態、たとえば、液体剤形または固体剤形である。固体剤形という語句は、たとえば、錠剤形であるか、または、好ましくはカプセルに入った流動性粉末の形態であることを意味する。我々は、上記の固体薬デバゼピド組成物における界面活性剤の使用は、オピオイド鎮痛薬の同時投与に起因する便秘を緩和するという利点を有し、同時に固体医薬品におけるデバゼピドの物理的特性も改善することを発見した。
【０００９】
従来知られている薬学的に許容可能な界面活性剤を本発明の方法で使用することが可能である。このような界面活性剤としては、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤またはグリセリド、あるいはそれらの組み合わせなどがあるが、この限りではない。
【００１０】
界面活性剤が親水性界面活性剤であるとき、該界面活性剤は、イオン性界面活性剤であってもよく、非イオン性界面活性剤であってもよい。非イオン性親水性界面活性剤の例としては、特に、アルキルグルコシド類；アルキルマルトシド類；アルキルチオグルコシド類；ラウリルマクロゴルグリセリド類（lauryl macrogolglycerides）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンアルキルフェノール類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ポリグリセロール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリド類；ポリオキシエチレンステロール類、それらの誘導体および類似体；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオール類と、脂肪酸、グリセリド類、植物油、硬化植物油、およびステロール類；トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸からなる群の少なくとも１つのメンバーとの反応混合物；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド類；およびそれらの混合物などが挙げられる。
【００１１】
イオン性親水性界面活性剤の例としては、特に、アルキルアンモニウム塩類；胆汁酸ならびにそれらの塩類、類似体、および誘導体；アミノ酸、カルニチン類、オリゴペプチド類、およびポリペプチド類の脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド類、およびポリペプチド類のグリセリド誘導体；アシルラクチレート類；モノグリセリド類、ジグリセリド類のモノアセチル化酒石酸エステル類、ジアセチル化酒石酸エステル類；サクシノイル化（succinoylated）モノグリセリド類；モノグリセリド類、ジグリセリド類のクエン酸エステル類；アルギン酸塩類；プロピレングリコールアルギネート；レシチン類および水素化レシチン類；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン類；リゾリン脂質およびそれらの誘導体；リン脂質およびそれらの誘導体；硫酸アルキルの塩類；脂肪酸の塩類；ドキュセートナトリウム（sodium docusate）；およびそれらの混合物などが挙げられる。
【００１２】
親油性界面活性剤の例としては、特に、アルコール類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；脂肪酸類；胆汁酸類；グリセロール脂肪酸エステル類；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル類；低級アルコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル類；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリド類；モノグリセリド、ジグリセリド類の乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド類；ソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；トランスエステル化植物油；ステロール類；ステロール誘導体；糖エステル類；糖エーテル類；スクログリセリド類；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン硬化植物油；ポリオール類と、脂肪酸、グリセリド類、植物油、硬化植物油、およびステロール類からなる群の少なくとも１つのメンバーとの反応混合物；およびそれらの混合物；などが挙げられる。
【００１３】
グリセリド類の例としては、モノグリセリド類、ジグリセリド類またはトリグリセリド類などが挙げられる。このようなトリグリセリド類としては、特に、植物油、魚油、動物性油脂、硬化植物油、部分的に硬化した植物油、合成トリグリセリド類、修飾トリグリセリド類、分留（fractionated）トリグリセリド類、およびそれらの混合物などがある。
【００１４】
本発明の特に好ましい実施形態では、該界面活性剤は、デバゼピドの粉末流動性を改善することができ、また治療的に有効な緩下剤および／または便軟化剤であることが知られている。このような緩下剤および／または便軟化剤は、優先的に、イオン性界面活性剤、特にアルキルスルホコハク酸塩、アルキル硫酸塩またはアルキルアンモニウム塩類であってもよい。
【００１５】
従って、本発明の好ましい実施形態では、該界面活性剤は、ドキュセートナトリウム（ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム）、ドデシル硫酸ナトリウムおよびテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドからなる群から選択することが可能である。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態では、該界面活性剤は、抗菌特性および／または消毒特性も有していてもよい。従って、たとえば、該界面活性剤がテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドであるとき、該界面活性剤は、優先的に、セトリミド（セトリミドは、実質的に、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドおよび少量のドデシルトリメチルアンモニウムブロミドおよび臭化セトリモニウムを含む混合物である）であってもよい。
【００１７】
本発明の最も好ましい実施形態では、該界面活性剤は、ドキュセートナトリウムである。
【００１８】
本発明の方法は、一種以上の充填剤を含む組成物の使用を優先的に含んでもよい。従って、このような充填剤は、乳糖、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥された乳糖、加水分解デンプン、デンプン、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、イコデキストリン、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシムおよびデキストロースから選択することが可能である。好ましい充填剤は、デンプン、たとえばコーンスターチである。
【００１９】
本発明の方法が、充填剤を含む組成物の使用を含むとき、該デバゼピドおよび充填剤粒子のサイズは、同一であってもよく異なってもよい。しかし、好ましい実施形態では、該デバゼピドおよび充填剤粒子のサイズは、異なる。優先的に、該デバゼピド、界面活性剤および／または該充填剤は、たとえば粉砕によって、減少した粒子サイズのものであってもよい。
【００２０】
該デバゼピド、界面活性剤および充填剤は、完全混和物（intimate mixture）として存在してもよい。しかし、好ましい実施形態では、該充填剤粒子を界面活性剤で被覆し、次いで、被覆された充填剤およびデバゼピドを、完全混和物にしてもよい。
【００２１】
該組成物が、デバゼピド、充填剤および界面活性剤を含む、本発明の方法は、特に、該界面活性剤が、該デバゼピドおよび充填剤の分離を妨害または防止するように作用する点で、特に有利である。さらに、本発明の一実施形態では、該界面活性剤は、望ましい緩下剤特性および／または便軟化特性も有してもよい。
【００２２】
本発明の方法で使用される組成物中に存在する界面活性剤の量は、特に、存在するデバゼピドのレベル、随伴して投与されるオピオイド鎮痛薬のレベル等によって異なってもよい。概して、デバゼピド：界面活性剤の比率は、５：１〜２５：１ｗ／ｗ、好ましくは１０：１〜１５：１２０ｗ／ｗ、最も好ましくは１２.５：１ｗ／ｗであってもよい。
【００２３】
本発明の方法で使用される該組成物が充填剤を含むとき、該組成物は、概して、上記の比率で、デバゼピドと界面活性剤とを含み、該組成物の残りは、充填剤で構成される。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態は、上記の組成物をカプセルに充填する方法を含む。任意の従来知られている材料をカプセルに使用してもよいが、好ましい材料はゼラチンである。
【００２５】
したがって、たとえば、本発明の一実施形態では、上記の組成物を、たとえば１５０ｍｇ±５重量％または３００ｍｇ±５重量％の充填重量を有するカプセル製剤にすることが可能である。好ましい一実施形態では、カプセル製剤は、デバゼピド１.２５ｍｇ、界面活性剤、たとえばドキュセートナトリウムを０.１ｍｇ、および充填剤、たとえばコーンスターチを１４８.６５ｍｇ含んでもよい。さらなる好ましい実施形態では、該カプセル製剤は、デバゼピド２.５ｍｇ、界面活性剤、たとえば、ドキュセートナトリウムを０.２ｍｇ、および充填剤、たとえばコーンスターチを２９７.３ｍｇ含んでもよい。
【００２６】
本発明のさらなる態様によれば、我々は、治療有効量のデバゼピドおよび薬学的に許容可能な界面活性剤を含む医薬組成物の製造における、デバゼピドの使用を提供する。
【００２７】
本発明の使用は、優先的に、該組成物が上記の方法の態様のいずれかを含む、医薬組成物の製造における使用である。上記の使用は、単相形態の医薬組成物の製造における使用を優先的に含む。
【００２８】
デバゼピドの治療有効量という用語により、我々は一般に、オピオイド鎮痛の増強に有効なデバゼピドの量を意味する。
【００２９】
本発明の方法では、様々なオピオイドを使用することが可能である。したがって、該オピオイドは、有効な鎮痛薬であるもの、特に比較的高用量または漸増する用量で投与することが必要なものから選択することが可能である。例としては、モルヒネ、またはその塩類、たとえば硫酸塩、塩化物または塩酸塩、あるいは他の１，４−ヒドロキシモルフィナンオピオイド鎮痛薬、たとえばナロキソン、メペリジン、ブトルファノールもしくはペンタゾシン、またはモルフィン−６−グルクロニド、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、デキストロプロポキシフェン、ペチジン、フェンタニル、アルフェンタニル、アルファプロジン、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、ジフェノキシレート、ジピパノン、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン（ジヒドロコデイノン）、ヒドロモルフォン（ジヒドロモルヒノン）、レボルファノール、メプタジノール、メサドン、メトポン（メチルジヒドロモルヒノン）、ナルブフィン、オキシコドン（ジヒドロヒドロキシコデイノン）、オキシモルフォン（ジヒドロヒドロキシモルヒノン）、フェナドキソン、フェナゾシン、レミフェンタニル、トラマドール、またはこれらのいずれかの塩、などが挙げられる。本発明の方法で使用されるオピオイドは、前述の化合物の任意の組合せを含んでもよい。ナロキソンも、オピオイドの定義の範囲内で含まれる。記載することが可能な特に好ましい鎮痛薬は、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ、たとえば硫酸モルヒネおよびフェンタニルである。本発明の好ましい実施形態では、該鎮痛薬は、モルヒネまたは硫酸モルヒネである。さらなる好ましい実施形態では、該オピオイドは、フェンタニルまたはその塩である。
【００３０】
本発明の方法において、該デバゼピドおよび／または該オピオイドは、それ自体、従来知られている任意の方法を使用して、投与することが可能である。したがって、このような方法は、静脈内投与、動脈内投与、経口投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与、直腸内投与、筋内／皮下投与、吸入による投与および経皮パッチによる投与を包含してもよいが、これらに限定されるものではない。該デバゼピドおよび／またはオピオイドが静脈内に投与されるとき、静脈内投与は、たとえば、静脈内ボーラスとしてでもよく、連続静脈内注入としてでもよい。該デバゼピドおよび／またはオピオイドが皮下に投与されるとき、皮下投与は、たとえば皮下注入によってでもよい。好ましくは、該オピオイドおよび／またはデバゼピドは、静脈内投与または経口投与される。経口投与が特に好ましい。さらなる好ましい実施形態では、該オピオイドは、経皮パッチによって投与することが可能である。経皮パッチが使用されるとき、好ましいオピオイドは、フェンタニルまたはその塩である。
【００３１】
したがって、本発明の方法では、デバゼピドの一日の投与量は、特に、患者の体重、投与方法によって変化する可能性がある。重篤な疾患に罹っている患者、たとえば癌患者では、患者の体重は非常に低い可能性があり、したがって、デバゼピドの投与量は、その結果として低くなる可能性がある。好ましくは、デバゼピドの一日の投与量は、２５μｇ／ｋｇ／日〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。経口投与の場合、デバゼピドの一日の投与量は、０.０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０.７ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０７ｍｇ／ｋｇ／日〜０.２９ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。静脈内投与の場合、デバゼピドの投与量は、好ましくは５０μｇ／ｋｇ／日〜０.５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００３２】
したがって、場合によって緩下剤特性および／または便軟化特性を有してもよい、界面活性剤の予想される一日の投与量は、最高で０.０５６ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。したがって、患者によって左右される、該界面活性剤の一日の投与量は、０.４〜１.６ｍｇ、好ましくは０.８ｍｇであってもよい。最も好ましくは、該界面活性剤は、緩下剤特性および便軟化特性の両者を有するものであろう。
【００３３】
本発明の方法では、投与されるオピオイド鎮痛薬の投与量は、特に、オピオイド鎮痛薬の性質、患者の体重、投与方法等々によって異なる可能性がある。したがって、たとえば、たとえばモルヒネ等のオピオイドの投与量は、１日に５〜２０００ｍｇであってもよい。記載することが可能な個々の投与量は、１日に１０〜２４０ｍｇであってもよい。モルヒネの一日の投与量は、５〜１００ｍｇまたは時により最高５００ｍｇであってもよい。
【００３４】
本発明のまたさらなる態様によれば、我々は、オピオイド鎮痛の増強に有効な量のデバゼピドおよび薬学的に許容可能な界面活性剤を含む、単相性医薬組成物を提供する。
【００３５】
好ましくは、該デバゼピドおよび該薬学的に許容可能な界面活性剤は、固体剤形である。固体剤形という語句は、たとえば、錠剤形または、好ましくはカプセルに入った流動性粉末の形態であることを意味することが可能である。
【００３６】
本発明のこの態様の組成物は、優先的に、上記の方法の態様のいずれかを含む組成物である。
【００３７】
本発明の方法および／または該組成物で使用されるデバゼピドは、優先的に、Ｓエナンチオマーであり、不純物として存在する可能性がある、Ｒエナンチオマーのレベルは１.５％ｗ／ｗ以下である。
【国際調査報告】
2005521655.tif 000002
2005521655.tif 000003
2005521655.tif 000004
2005521655.tif 000005
2005521655.tif 000006