(57)【要約】下記式(IA)及び(IB)（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、式(IA)及び(IB)について本出願で定義されるとおりである）の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；該化合物を含有する医薬組成物；並びにこれら化合物を用いて、グルココルチコイド受容体機能を調節する方法、及びグルココルチコイド受容体機能によって媒介され、或いは炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気状態又は状況の患者を治療する方法。【化１】2005521717.tif 000111
2005521717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(IA)の化合物：
【化１】
2005521717.tif 000108
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく（Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソである）；かつ
Ｒ5は、独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、又はアミノ（該窒素原子は独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の 置換基で置換されていてもよい。）、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項２】
式中：
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4が、Ｃ1-Ｃ3アルキル又はＣ2-Ｃ3アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく（Ｒ4の各置換基は、独立的にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソである）；かつ
Ｒ5が、フェニル又はナフチル基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項３】
式中：
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的にメチルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；かつ
Ｒ5が、独立的に１〜３個の置換基で置換されていているフェニル又は1-ナフチル基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、
請求項１に記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項４】
式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールによって一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルである、
請求項１に記載の式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項５】
以下から選択される化合物：
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-tert-ブチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサ-1-エン-3-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-N-メチルベンズアミド；
2-(2,5-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3,5-ジ-tert-ブチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルスルファニルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ビニルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチル-1-フェニル-4-トリフルオロメチルヘプタン-4-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル6-フェニル-4-トリフルオロメチルヘプタン-4-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(3-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-イソプロピルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(4-tert-ブチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
4-(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-ピリジン-3-イルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-3-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5'-フルオロ-2'-メトキシビフェニル-3-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2',5'-ジクロロビフェニル-3-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5'-フルオロ-2'-メトキシビフェニル-4-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3'-クロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5'-イソプロピル-2'-メトキシビフェニル-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2',4',6'-トリクロロビフェニル-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ピリジン-3-イルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3-ベンジル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-(3-ビフェニル-2-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-ピリジン-3-イルベンジル)ブチル]フェノール；
2-(3-ビフェニル-3-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゼン-1,4-ジオール；
2-[3-(2',5'-ジクロロビフェニル-3-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゼン-1,2-ジオール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルホニルベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(4-ビニルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-イソプロピルベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-｛2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノキシ｝アセトアミド；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-1-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサン-3-オール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2,3-ジオール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オン；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシメトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1-オン；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-o-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]安息香酸；
｛2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノキシ｝酢酸；
7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-m-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-キノリン-4-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノン；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロピルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシム；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシム；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロブチルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-p-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝フェニルメタノン；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；
4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；
2-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；及び
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルメチル)ペンタン-2-オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項６】
以下から選択される請求項５に記載の化合物：
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ビニルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール；
2-(3'-クロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2',4',6'-トリクロロビフェニル-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ピリジン-3-イルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3-ベンジル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-ピリジン-3-イルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オン；
2-(2-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシメトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-o-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-m-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-キノリン-4-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノン；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロピルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシム；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシム；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロブチルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-p-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝フェニルメタノン；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；
4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；及び
2-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項７】
以下から選択される請求項６に記載の化合物：
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オン；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-o-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-m-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノン；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシム；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシム；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロブチルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-p-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；及び
4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項８】
有効な量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項１０】
グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項１１】
II型糖尿病、肥満症、循環器病、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病気状態又は状況の治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記病気が、(i)肺疾患、(ii)リウマチ性疾患／自己免疫疾患／関節疾患、(iii)アレルギー疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚疾患、(vi)腎臓病、(vii)肝臓病、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼病、(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気、(xii)神経疾患、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍病、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、(xvii)重症状態のショック、(xviii)交換療法、及び(xix)炎症起源の疼痛から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記病気が、Ｉ型糖尿病、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血に付随する症候群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、（ａ）有効な量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；及び（ｂ）薬学的に許容しうるグルココルチコイドを、逐次的又は同時に投与することを含む方法。
【請求項１６】
下記式(IB)の化合物：
【化２】
2005521717.tif 000109
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ6はトリフルオロメチルではあり得ず、
但し、式(IB)の化合物は、1-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-2-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)プロパン-2-オール、4-(4-エトキシフェニル)-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタン-2-オール、4-(4-クロロフェニル)-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタン-2-オール、又は(E)-4-(4-クロロフェニル)-3,4-ジメチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-オールではあり得ない。）
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項１７】
式中、Ｒ5の置換基がフェノキシの場合、Ｒ6は無置換メチルでない、請求項１６に記載の式(IB)の化合物。
【請求項１８】
式中：
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4が、Ｃ1-Ｃ3アルキル又はＣ2-Ｃ3アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ4の各置換基は、独立的にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソであり；
Ｒ5が、フェニル又はナフチル基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、アリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ3アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ3アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル、又はアリール-Ｃ2-Ｃ3アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）である、
請求項１６に記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項１９】
式中：
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的にメチルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、独立的に１〜３個の置換基で置換されているフェニル又は1-ナフチル基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシクロヘキシルメチルである、
請求項１６に記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項２０】
式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルである、
請求項１６に記載の式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項２１】
以下から選択される化合物：
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,4-ジメチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[3-ヒドロキシ-3-(3-メトキシベンジル)-4-(3-メトキシフェニル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)-2-ビニルペンチル]ベンゾニトリル；
｛3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)ペンチル]フェニル｝シクロプロピルメタノン；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]ベンゾニトリル；及び
｛3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]フェニル｝シクロプロピルメタノン、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【請求項２２】
有効な量の、下記式(IB)の化合物：
【化３】
2005521717.tif 000110
（式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ6はトリフルオロメチルではあり得ない）、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、
薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
有効な量の、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、前記患者に、（ａ）有効な量の、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；又は（ｂ）請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、（ａ）有効な量の、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；又は（ｂ）請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
II型糖尿病、肥満症、循環器病、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病気状態又は状況の治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に、（ａ）有効な量の、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；又は（ｂ）請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、（ａ）有効な量の、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；又は（ｂ）請求項２２に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記病気が、(i)肺疾患、(ii)リウマチ性疾患／自己免疫疾患／関節疾患、(iii)アレルギー疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚疾患、(vi)腎臓病、(vii)肝臓病、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼病、(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気、(xii)神経疾患、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍病、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、(xvii)重症状態のショック、(xviii)交換療法、及び(xix)炎症起源の疼痛から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記病気が、Ｉ型糖尿病、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血に付随する症候群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、（ａ）有効な量の、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の薬学的に許容しうる化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；又は（ｂ）請求項２２に記載の医薬組成物；及び（ｃ）薬学的に許容しうるグルココルチコイドを、逐次的又は同時に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルココルチコイドミメチックス又はリガンド、該化合物の製造方法、その医薬組成物での使用、及びそのグルココルチコイド受容体機能の調節における使用、グルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療における使用、及び他の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
コルチコステロイドの１分類であるグルココルチコイドは、免疫系及び多臓器系に深い効果を及ぼす内因性ホルモンである。それらは、IL-1、IL-2、IL-6、及びTNFのような炎症性サイトカインの阻害、プロスタグランジン及びロイコトリエンを含むアラキドン酸代謝物の阻害、Ｔ-リンパ球の消耗、及び内皮細胞上における付着分子の発現の低減によって、種々の免疫及び炎症機能を抑制する(P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, pp. 557-572; P.J. Barnesら, Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, pp. 436-441)。これら効果に加え、グルココルチコイドは、肝臓内におけるグルコース産生及びタンパク質の異化を刺激し、電解質と水のバランスの役割を果たし、カルシウム吸収を減少させ、かつ破骨細胞機能を阻害する。
【０００３】
内因性グルココルチコイドの抗炎症及び免疫抑制活性は、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンを含む合成グルココルチコイド誘導体の開発を刺激してきた(L. Parente, グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 35-54)。これらは、リウマチ性関節炎、若年性関節炎のようなリウマチ性疾患、及び強直性脊椎炎、乾癬及び天疱瘡を含む皮膚科学的疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、及び接触皮膚炎を含むアレルギー障害、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺疾患状態、及びクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性慢性活動性肝炎、骨関節炎、腱炎、及び滑液包炎を含む他の免疫及び炎症疾患の治療で広範な用途を見いだした(J. Toogood, グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 161-174)。それらは、臓器移植における拒絶反応防止を助けるためにも使用されている。
【０００４】
不運なことに、グルココルチコイドを使用すると、所望の治療効果に加え、多くの副作用が伴い、重大かつ生命を脅かすこともあり得る。この副作用としては、流体と電解質のバランスの変化、浮腫、体重増加、高血圧、筋衰弱、糖尿病の発症又は悪化、及び骨粗しょう症が挙げられる。従って、特に慢性疾患を治療するときは、強力な抗炎症効果を維持しながら低減した副作用プロフィルを示す化合物が特に望ましい。
【０００５】
グルココルチコイドの効果は、グルココルチコイド受容体によって細胞レベルで媒介される(R.H. Oakley及びJ. Cidlowski, グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001, pp. 55-80)。グルココルチコイド受容体は、リガンドと結合するときに、遺伝子発現に影響を及ぼす転写因子として機能し得る構造的に関連する細胞内受容体の分類のメンバーである(R.M. Evans, Science, 1988, 240, pp. 889-895)。ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーとしては、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲン受容体が挙げられる。グルココルチコイドについて上述した効果に加え、この受容体ファミリーに作用するホルモンは、身体ホメオスタシス、ミネラル代謝、ストレス反応、及び性徴の発達に深遠な影響を及ぼす。最新技術をさらに述べるため、グルココルチコイド, N.J. Goulding及びR.J. Flowers (eds.), Boston: Birkhauser, 2001が参照によって全体的に本明細書に取り込まれる。
【０００６】
有益な抗炎症効果と望ましくない副作用を斟酌した分子メカニズムが提案されている(例えば、S. Heckら, EMBO J, 1994, 17, pp. 4087-4095; H.M. Reichardtら, Cell, 1998, 93, pp. 531-541; F. Troncheら, Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, pp. 532-538)。多くの代謝及び心血管の副作用は、トランス活性化と呼ばれるプロセスの結果であると考えられる。トランス活性化では、リガンド結合グルココルチコイド受容体の核への転位後、副作用に関連する遺伝子、例えば、グルコース産生増加の場合のホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)のプロモーター領域内のグルココルチコイド応答要素(GREs)に結合する。その結果これら遺伝子の転写速度が高まり、最終的に観察される副作用をもたらすと考えられる。抗炎症効果は、トランス抑制と呼ばれるプロセスによると考えられる。一般に、トランス抑制は、多くの炎症及び免疫媒介物の下方制御につながるNF-kB及びAP-1-媒介経路の阻害から生じるDNA結合とは無関係のプロセスである。さらに、多くの観察される副作用は、現在利用可能なグルココルチコイドと他のステロイド受容体、特にミネラルコルチコイド及びプロゲステロン受容体との交差反応性に起因しうると考えられる。
【０００７】
従って、高度に選択性であり、かつ結合すると、トランス活性化経路とトランス抑制経路を引き離し、副作用プロフィルが低減した治療薬を提供しうる、グルココルチコイド受容体用リガンドを発見することができる。トランス活性化とトランス抑制に及ぼす効果を決定するための検定システムは既に記述されている(例えば、C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3), pp. 6-9)。グルココルチコイド受容体の選択性は、この受容体の結合親和力を他のステロイドファミリー受容体の結合親和力と比較することによって決定できる。
【０００８】
グルココルチコイドは、糖新生と呼ばれるプロセスによる肝臓内でのグルコースの産生をも刺激し、このプロセスはトランス活性化事象によって媒介されると考えられる。グルコース産生の増加はII型糖尿病を悪化させうるので、グルココルチコイド媒介グルコース産生を選択的に阻害する化合物は、この適応症で治療用途を有しうる(J.E. Freidmanら, J. Biol. Chem., 1997, 272, pp. 31475-31481)。
【０００９】
グルココルチコイド受容体用の新規なリガンドは科学及び特許文献に記述されている。例えば、PCT国際公開番号WO 99/33786は、炎症疾患の治療で使用の可能性があるトリフェニルプロパンアミド化合物について開示している。PCT国際公開番号WO 00/66522は、代謝及び炎症疾患の治療に役立つ可能性がある、グルココルチコイド受容体の選択的モジュレーターとして非ステロイド化合物について記載している。PCT国際公開番号WO 99/41256は、免疫、自己免疫、及び炎症疾患の治療に役立つ可能性がある、グルココルチコイド受容体の四環式モジュレーターについて記載している。米国特許第5,688,810号は、グルココルチコイド及び他のステロイド受容体のモジュレーターとして種々の非ステロイド化合物について記載している。PCT国際公開番号WO 99/63976は、糖尿病の治療で役立つ可能性がある非ステロイド系の肝臓選択性グルココルチコイドアンタゴニストについて記載している。PCT国際公開番号WO 00/32584は、抗炎症効果と代謝効果を分離した抗炎症活性を有する非ステロイド系化合物を開示している。PCT国際公開番号WO 98/54159は、ゲスターゲンとアンドロゲン活性が入り混じった非ステロイド系の環状に置換したアシルアニリドについて記載している。米国特許第4,880,839号は、黄体ホルモン活性を有するアシルアニリドいついて述べ、EP 253503は、抗アンドロゲン特性を有するアシルアニリドを開示している。PCT国際公開番号WO 97/27852は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターであるアミドについて記載している。
【００１０】
A.E. Baydarら, Pest. Sci., 1988, 23(3), pp. 231-246 (以後“Baydarら”)は、殺菌剤として使用するための特定の化合物を開示している。開示された特定化合物としては、1-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-2-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)プロパン-2-オール；1-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-2-(3-フェノキシフェニルエタン-1-オール；1-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-3-(3-フェノキシフェニル)プロパン-2-オール；4-(4-エトキシフェニル)-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタン-2-オール；4-(4-クロロフェニル)-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタン-2-オール；及び(E)-4-(4-クロロフェニル)-3,4-ジメチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-オールが挙げられる。“Baydarら”は、参照によって本明細書にその全体が取り込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
結合性検定でグルココルチコイド受容体と相互作用することが分かった化合物は、アゴニスト又はアンタゴニストであり得る。該化合物のアゴニスト特性は、上述したトランス活性化又はトランス抑制検定で評価し得る。炎症及び免疫疾患で利用可能なグルココルチコイド薬物によって示される効力とその有害な副作用を考えると、ステロイド受容体ファミリーの他のメンバーを超える選択性及び分離状態のトランス活性化とトランス抑制活性を有する新規なグルココルチコイド受容体アゴニストが依然として要望されている。代わりに、化合物がアンタゴニスト活性を有することが分かるかもしれない。上述したように、グルココルチコイドは肝臓内のグルコース産生を刺激する。グルココルチコイド過剰によって誘発されたグルコース産生の増加は、現存の糖尿病を悪化させ、或いは潜在性糖尿病を引き起こし得る。従って、アンタゴニストであることが分かっている、グルココルチコイド受容体用リガンドは、とりわけ糖尿病の治療又は予防に有用だろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、下記式(IA)の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩に関する。
【化１】
2005521717.tif 000003
式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド又はスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく（Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソである）；かつ
Ｒ5は、独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、又はアミノ（該窒素原子は独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の 置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4が、Ｃ1-Ｃ3アルキル又はＣ2-Ｃ3アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく（Ｒ4の各置換基は、独立的にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソである）；かつ
Ｒ5が、フェニル又はナフチル基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよい、
式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００１４】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的にメチルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；かつ
Ｒ5が、独立的に１〜３個の置換基で置換されていているフェニル又は1-ナフチル基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルである、
式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００１５】
本発明のさらに別の局面は、式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールによって一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルである、
式(IA)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００１６】
本発明のさらに他の局面では、式(IA)の化合物中のＲ1の１〜３個の置換基が、独立的にＣ1-Ｃ3アルキルアミノ又はＣ1-Ｃ3ジアルキルアミノである。
【００１７】
以下は、本発明の式(IA)の代表的な化合物である。
【化２】
2005521717.tif 000004
【化３】
2005521717.tif 000005
【化４】
2005521717.tif 000006
【化５】
2005521717.tif 000007
【化６】
2005521717.tif 000008
【化７】
2005521717.tif 000009
【化８】
2005521717.tif 000010
【化９】
2005521717.tif 000011
【化１０】
2005521717.tif 000012
【化１１】
2005521717.tif 000013
【化１２】
2005521717.tif 000014
【化１３】
2005521717.tif 000015
【化１４】
2005521717.tif 000016
【化１５】
2005521717.tif 000017
【化１６】
2005521717.tif 000018
【化１７】
2005521717.tif 000019
【化１８】
2005521717.tif 000020
【化１９】
2005521717.tif 000021
【化２０】
2005521717.tif 000022
【化２１】
2005521717.tif 000023
【化２２】
2005521717.tif 000024
【化２３】
2005521717.tif 000025
【化２４】
2005521717.tif 000026
【化２５】
2005521717.tif 000027
【化２６】
2005521717.tif 000028
【化２７】
2005521717.tif 000029
【化２８】
2005521717.tif 000030
【化２９】
2005521717.tif 000031
【化３０】
2005521717.tif 000032
【化３１】
2005521717.tif 000033
【化３２】
2005521717.tif 000034
【化３３】
2005521717.tif 000035
【化３４】
2005521717.tif 000036
【化３５】
2005521717.tif 000037
【化３６】
2005521717.tif 000038
【化３７】
2005521717.tif 000039
【化３８】
2005521717.tif 000040
【００１８】
式(IA)の好ましい化合物は、以下を包含する。
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ビニルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール；
2-(3'-クロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2',4',6'-トリクロロビフェニル-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ピリジン-3-イルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3-ベンジル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-ピリジン-3-イルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オン；
2-(2-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシメトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-o-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-m-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-キノリン-4-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノン；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロピルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシム；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシム；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロブチルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-p-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝フェニルメタノン；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；
4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル； 及び
2-[4-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、
又は互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【００１９】
式(IA)のさらに好ましい化合物は、以下を包含する。
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オン；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-o-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-m-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノン；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシム；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシム；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロブチルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-p-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；及び
4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル、
又は互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【００２０】
本発明は、下記式(IA)の化合物
【化３９】
2005521717.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、上記定義どおりである）
の製造方法であって、以下の工程、
（ａ）適切な溶媒中、下記式(II)のエステルを適切な還元剤と反応させて下記式(III)のジオールを生成する工程と、
【化４０】
2005521717.tif 000042
（ｂ）式(III)のジオールを適切な酸化的分解条件下で反応させて下記式(IV)のケトンを生成する工程と、
【化４１】
2005521717.tif 000043
（ｃ）適切な溶媒中、式(IV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IA)の化合物を生成する工程とを含むか、
【化４２】
2005521717.tif 000044
或いは
（ａ'）適切な溶媒中、下記式(Ｘ)のトリフルオロアセトアミドを下記式(XI)のＲ2とＲ3を有するビニル臭化マグネシウムと反応させて下記式(XII)のトリフルオロメチレノンを与える工程と、
【化４３】
2005521717.tif 000045
（ｂ'）適切な溶媒中、式(XII)のトリフルオロメチレノンを、有機金属試薬Ｒ1Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸである）と銅塩CuＸ（式中、ＸはCl、Br、又はＩである）から生成される適切な有機銅試薬と反応させて下記式(IV)のケトンを生成する工程と、
【化４４】
2005521717.tif 000046
上述した工程（ｃ）を行う工程とを含む方法をも提供する。
【００２１】
本発明は、下記式(IB)の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩にも関する。
【化４５】
2005521717.tif 000047
式中：
Ｒ1は、アリール又はヘテロアリール基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3は、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ5アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ8スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4は、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、又はＣ2-Ｃ5アルキニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ4の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はオキソであり；
Ｒ5は、独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、Ｃ2-Ｃ5アルケニルオキシ、Ｃ2-Ｃ5アルキニルオキシ、アリールオキシ、アシル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニトロ、アジド、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、又はトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6は、Ｃ1-Ｃ8アルキル、Ｃ2-Ｃ8アルケニル、Ｃ2-Ｃ8アルキニル、炭素環、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、ヘテロサイクリル-Ｃ1-Ｃ8アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-Ｃ8アルキル、炭素環-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、アリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、ヘテロサイクリル-Ｃ2-Ｃ8アルケニル、又はヘテロアリール-Ｃ2-Ｃ8アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ6の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキル、フェニル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-Ｃ5アルカノイル、アロイル、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5アルカノイルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノスルホニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）；又はウレイド（どちらかの窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキルで置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ5アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ6はトリフルオロメチルではあり得ない。
【００２２】
式(IB)の化合物の好ましい実施形態では、式(IB)の化合物は1-[1-(4-クロロフェニル)シクロプロピル]-2-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)プロパン-2-オール；4-(4-エトキシフェニル)-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタン-2-オール；4-(4-クロロフェニル)-4-メチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタン-2-オール；及び(E)-4-(4-クロロフェニル)-3,4-ジメチル-1-(3-フェノキシフェニル)ペンタ-1-エン-3-オールを除外する。式(IB)の化合物の好ましい実施形態では、式(IB)の化合物は、Baydarらで開示されている１種以上の化合物又はすべての化合物を除外する。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、式(IB)の化合物において、Ｒ5の置換基が3-フェノキシの場合、Ｒ6は無置換メチルでない。本発明の別の実施形態では、式(IB)の化合物において、Ｒ5の置換基がフェノキシの場合、Ｒ6は無置換メチルでない。
本発明の別の実施形態では、式(IB)の化合物において、Ｒ6は無置換メチルでない。本発明の別の実施形態では、式(IB)の化合物において、Ｒ6は無置換Ｃ1-Ｃ4アルキルでない。本発明のさらに別の実施形態では、式(IB)の化合物において、Ｒ6は無置換Ｃ1-Ｃ8アルキルでない。
【００２４】
本発明の別の局面は、式(IB)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル又はベンゾイミダゾリルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的に、Ｃ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ1の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にＣ3-Ｃ6スピロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ4が、Ｃ1-Ｃ3アルキル又はＣ2-Ｃ3アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ4の各置換基は、独立的にメチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はオキソであり；
Ｒ5が、フェニル又はナフチル基であり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ5アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ5ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり、
Ｒ5の各置換基は、独立的に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されていてもよく；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ5アルケニル、Ｃ2-Ｃ5アルキニル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル、アリール、炭素環-Ｃ1-Ｃ3アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ3アルキル、アリール-Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル-Ｃ2-Ｃ3アルケニル、又はアリール-Ｃ2-Ｃ3アルケニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ6の各置換基は、独立的にメチル、メトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（該窒素原子は独立的に、Ｃ1-Ｃ3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）である、
化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００２５】
本発明のさらに別の局面は、式(IB)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、フェニル、ピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に、１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はシアノであり；
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的にメチルであり、或いはＲ2とＲ3が共通に結合している炭素原子と一緒にスピロシクロプロピル環を形成しており；
Ｒ4がＣＨ2であり；
Ｒ5が、独立的に１〜３個の置換基で置換されているフェニル又は1-ナフチル基であり、
ここで、Ｒ5の各置換基は、独立的にメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり；かつ
Ｒ6が、Ｃ1-Ｃ5アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、又はシクロヘキシルメチルである、
化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００２６】
本発明のさらに別の局面は、式(IB)の化合物であって、式中：
Ｒ1が、フェニル、ジヒドロベンゾフラニル、又はベンゾフラニルであり、それぞれ独立的に１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ1の各置換基は、独立的にＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ2-Ｃ3アルケニル、Ｃ2-Ｃ3アルキニル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ2-Ｃ3アルケニルオキシ、Ｃ1-Ｃ3アルカノイル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1-Ｃ3アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノ（該窒素原子は、独立的にＣ1-Ｃ5アルキル又はアリールで一若しくは二置換されていてもよい）；又はＣ1-Ｃ3アルキルチオ（該イオウ原子は、スルホキシド若しくはスルホンに酸化されていてもよい）であり；かつ
Ｒ2とＲ3が、それぞれ独立的に水素又はＣ1-Ｃ3アルキルである、
化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を包含する。
【００２７】
本発明のさらに他の局面では、式(IB)の化合物のＲ1の１〜３個の置換基が独立的にＣ1-Ｃ3アルキルアミノ又はＣ1-Ｃ3ジアルキルアミノである。
【００２８】
以下は、本発明の式(IB)の代表的な化合物である。
【化４６】
2005521717.tif 000048
【化４７】
2005521717.tif 000049
【００２９】
式(IB)の好ましい化合物は以下を包含する。
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)-2-ビニルペンチル]ベンゾニトリル；
｛3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)ペンチル]フェニル｝シクロプロピルメタノン；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]ベンゾニトリル；及び
｛3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]フェニル｝シクロプロピルメタノン、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【００３０】
式(IB)のさらに好ましい化合物は以下を包含する。
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]ベンゾニトリル；及び
｛3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]フェニル｝シクロプロピルメタノン、
又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩。
【００３１】
本発明は、下記式(IB)
【化４８】
2005521717.tif 000050
（式中、Ｒ1は2-メトキシフェニル基で置換されていてもよく、かつＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は上記定義どおりである）の製造方法を提供し、第１方法は、以下の工程、
（ａ）置換されていてもよい下記式(Ｘ)のフェノールを、適切な塩基の存在下、下記式(XI)の塩化アクリロイルと反応させ、次いでこの中間体エステルを適切なルイス酸で処理して下記式(XII)のラクトンを生成する工程と、
【化４９】
2005521717.tif 000051
（ｂ）式(XII)のラクトンを適切なアミンＨＮＲ'Ｒ”と反応させ、次いでこの中間体フェノールを適切な塩基の存在下ハロゲン化アルキルＲＸ（式中、Ｒはアルキル基であり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と処理して式(XIII)のアミドを生成する工程と、
【化５０】
2005521717.tif 000052
（ｃ）適切な溶媒中、式(XIII)のアミドを適切な有機金属試薬Ｒ6Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(XIV)のケトンを生成する工程と、
【化５１】
2005521717.tif 000053
（ｄ）適切な溶媒中、式(XIV)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IB)の化合物を生成する工程とを含む。
【化５２】
2005521717.tif 000054
【００３２】
式(IB)の化合物の第２の製造方法は、以下の工程、
（ａ'）適切な溶媒中、下記式(XV)のアミドを下記式(XVI)のＲ2とＲ3を有するビニル臭化マグネシウムと反応させて下記式(XVII)のエノンを与える工程と、
【化５３】
2005521717.tif 000055
（ｂ'）適切な溶媒中、式(XVII)のエノンを、有機金属試薬Ｒ1Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸである）と銅塩CuＸ（式中、ＸはCl、Br又はＩである）から生成された適切な有機銅試薬と反応させて下記式(XVIII)のケトンを生成する工程と、
【化５４】
2005521717.tif 000056
（ｃ'）適切な溶媒中、式(XVIII)のケトンを適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ（式中、ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩである）と反応させて下記式(IB)の化合物を生成する工程とを含む。
【化５５】
2005521717.tif 000057
【００３３】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、有効な量、好ましくは薬学的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と、薬学的に許容しうる賦形剤又は担体を含んでなる医薬組成物に調製される。
本発明は、患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法であって、前記患者に、有効な量の本発明の化合物、又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、さらにグルココルチコイド受容体機能によって媒介される病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、前記患者に、有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、II型糖尿病、肥満症、循環器病、高血圧症、動脈硬化症、神経疾患、副腎及び下垂体腫瘍、及び緑内障から選択される病気状態又は状況の治療が必要な患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法をも提供する。
【００３４】
本発明は、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気の治療を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に、有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気は、(i)肺疾患、(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患、(iii)アレルギー疾患、(iv)脈管炎疾患、(v)皮膚疾患、(vi)腎臓病、(vii)肝臓病、(viii)胃腸疾患、(ix)肛門病、(x)眼病、(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気、(xii)神経疾患、(xiii)血液疾患、(xiv)腫瘍病、(xv)内分泌疾患、(xvi)臓器及び組織移植並びに移植片対宿主病、(xvii)重症状態のショック、(xviii)交換療法、及び(xix)炎症起源の疼痛から選択される。本発明の別の好ましい実施形態では、炎症、アレルギー、又は増殖プロセスを特徴とする病気は、Ｉ型糖尿病、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血に付随する症候群から選択される。
【００３５】
本発明は、さらに上述した病気状態又は状況の治療が必要な患者の治療方法であって、患者に、（ａ）有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；及び（ｂ）薬学的に許容しうるグルココルチコイドを逐次的又は同時に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明は、さらに試料内のグルココルチコイド受容体機能の検定方法であって、(ａ)試料を選択量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩と接触させる工程；及び(ｂ)試料内のグルココルチコイド受容体に結合している本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の量を検出する工程を含む方法を提供する。本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩は、放射標識、蛍光標識、化学発光標識、発色団、及びスピン標識から選択される検出可能マーカーで標識される。
【００３７】
本発明は、試料又は患者内のグルココルチコイド受容体分布の画像処理方法であって、(ａ)検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩を試料に接触させ、或いは患者に投与する工程；(ｂ)画像を得るための画像処理手段を用いて、試料又は患者内のグルココルチコイド受容体に結合している、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の空間分布と量を検出する工程；及び(ｃ)試料内のグルココルチコイド受容体に結合している、検出可能マーカーを有する本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩の空間分布と量の画像を表示する工程を含む方法をも提供する。本発明の好ましい実施形態では、画像処理手段は、ラジオシンチグラフィー、核磁気共鳴像法(ＭＲＩ)、コンピューター断層撮影法(ＣＴスキャン)、又はポジトロン放出断層撮影法(ＰＥＴ)から選択される。
【００３８】
本発明は、試料内のグルココルチコイド受容体機能のインビトロ診断決定用キットであって、(ａ)診断的に有効な量の本発明の化合物又はその互変異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、若しくは塩；及び(ｂ)診断キットの使用説明書を含むキットをも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
発明の詳細な説明
使用する用語と慣例の定義
ここで特に定義しない用語は、本開示と文脈に照らして本技術の当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、反対の意味に明記しない限り、以下の用語は示した意味を有し、以下の慣例が固守される。
【００４０】
Ａ．化学的な命名法、用語、及び慣例
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は成分(moieties)では、炭素原子の数は、該基に先行して特定されることが多く、例えば、Ｃ1-Ｃ10アルキルは、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。いずれの炭素含有基にも適用される用語“低級”は、該基に妥当なように（すなわち、環式基は環を構成するために少なくとも３個の炭素原子を持たなければならない）１〜８個の炭素原子を含有する基を意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基では、最後の命名基が該基の結合点であり、例えば、“アルキルアリール”は、式Alk-Ar-の一価基を意味し、“アリールアルキル”は、式Ar-Alk-を意味する（式中、Alkはアルキル基であり、Arはアリール基である）。さらに、二価基が妥当な場合に一価基を示す用語の使用は、それぞれの二価基を示すものと、また逆も同様に解釈すべきである。特に指定のない限り、用語の慣習的な定義が支配し、すべての式及び基で慣習的に安定な原子価が仮定かつ達成されている。
【００４１】
用語“アルキル”又は“アルキル基”は、分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)等のような基によって例示される。“Alk”と略記されうる。
用語“アルケニル”又は“アルケニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル等のような基によって例示される。
用語“アルキニル”又は“アルキニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル等のような基によって例示される。
【００４２】
用語“アルキレン”又は“アルキレン基”は、指定数の炭素原子を有する分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキル)-と示されうる。
用語“アルケニレン”又は“アルケニレン基”は、指定数の炭素原子と少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキレニル)-と示されうる。
用語“アルキニレン”又は“アルキニレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を含有する分岐若しくは直鎖脂肪族炭化水素二価基を意味する。この用語は、エチニレン、プロピニレン、n-ブチニレン、2-ブチニレン、3-メチルブチニレン、n-ペンチニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、デシニレン等のような基によって例示され、本明細書では代わりにかつ同等に-(アルキニル)-と示されうる。
【００４３】
用語“アルコキシ”又は“アルコキシ基”は、式AlkＯ-（式中、Alkはアルキル基である）の一価基を意味する。この用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ等のような基によって例示される。
用語“アリールオキシ”、“アリールオキシ基”は、式ArＯ-（式中、Arはアリール基である）の一価基を意味する。この用語は、フェノキシ、ナフトキシ等のような基によって例示される。
用語“アルキルカルボニル”、“アルキルカルボニル基”、“アルカノイル”、又は“アルカノイル基”は、式AlkＣ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキル又は水素である）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニル”、“アリールカルボニル基”、“アロイル”又は“アロイル基”は、式ArＣ(Ｏ)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
【００４４】
用語“アシル”又は“アシル基”は、式ＲＣ(Ｏ)-（式中、Ｒは水素又は有機置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。典型的な置換基としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。そういう基として、この用語は、アルキルカルボニル基及びアリールカルボニル基を含む。
用語“アシルアミノ”又は“アシルアミノ基”は、式ＲＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ)-（式中、各Ｒは水素又は置換基から選択される置換基である）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニル”又は“アルコキシカルボニル基”は、式AlkＯ-Ｃ(Ｏ)-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４５】
用語“アリールオキシカルボニル”又は“アリールオキシカルボニル基”は、式ArＯ-Ｃ(Ｏ)-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルオキシ”又は“アルキルカルボニルオキシ基”又は“アルカノイルオキシ”又は“アルカノイルオキシ基”は、式AlkＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アリールカルボニルオキシ”又は“アリールカルボニルオキシ基”又は“アロイルオキシ”又は“アロイルオキシ基”は、式ArＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Arはアリールである）の一価基を意味する。
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式Ｒ2ＮＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Ｒは独立的に水素又は低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は、式ＲＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Ｒは低級アルキルである）の一価基を意味する。
用語“アルキルカルボニルアミノ”又は“アルキルカルボニルアミノ基”又は“アルカノイルアミノ”又は“アルカノイルアミノ基”は、式AlkＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルカルボニルアミノ基としてはアセトアミド(ＣＨ3Ｃ(Ｏ)ＮＨ-)が挙げられる。
【００４６】
用語“アルキルアミノカルボニルオキシ”又は“アルキルアミノカルボニルオキシ基”は、式AlkＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“アミノ”又は“アミノ基”は、-ＮＨ2基を意味する。
用語“アルキルアミノ”又は“アルキルアミノ基”は、式(Alk)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等が挙げられる。
用語“ジアルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ基”は、式(Alk)(Alk)Ｎ-（式中、各Alkは独立的にアルキルである）の一価基を意味する。典型的なジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等が挙げられる。
【００４７】
用語“置換アミノ”又は“置換アミノ基”は、式ＮＲ2-（式中、各Ｒは独立的に水素又は指定置換基から選択される置換基である（しかし両Ｒが水素ではありえない））の一価基を意味する。典型的な置換基としては、アルキル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル等が挙げられる。
用語“アルコキシカルボニルアミノ”又は“アルコキシカルボニルアミノ基”は式AlkＯＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。
用語“ウレイド”又は“ウレイド基”は、Ｒ2ＮＣ(Ｏ)ＮＨ-（式中、各Ｒは独立的に水素又はアルキルである）の一価基を意味する。
【００４８】
用語“ハロゲン”又は“ハロゲン基”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を意味する。
用語“ハロ”は、該基の１個以上の水素原子がハロゲン基で置換されていることを意味する。
用語“ハロアルキル”又は“ハロアルキル基”は、その１個以上の水素原子がそれぞれ独立的にハロゲン原子で置換されている分岐若しくは直鎖飽和脂肪族炭化水素一価基を意味する。この用語は、クロロメチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、2-ヨードブチル、1-クロロ-2-ブロモ-3-フルオロペンチル等のような基によって例示される。
用語“スルファニル”、“スルファニル基”、又は“チオエーテル”又は“チオエーテル基”は、式-Ｓ-の二価基を意味する。
用語“アルキルチオ”又は“アルキルチオ基”は、式AlkＳ-（式中、Alkはアルキルである）の一価基を意味する。典型的な基としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ等が挙げられる。
【００４９】
用語“アリールチオ”又は“アリールチオ基”は、式ArＳ-（式中、Arはアリールある）の一価基を意味する。
用語“スルフィニル”又は“スルフィニル基”、“チオニル”、又は“チオニル基”は、式-ＳＯ-の二価基を意味する。
用語“スルホニル”又は“スルホニル基”は、式-ＳＯ2-の二価基を意味する。
用語“スルホニルアミノ”又は“スルホニルアミノ基”は、式-ＳＯ2ＮＲ-（式中、Ｒは水素又は置換基である）の二価基を意味する。
用語“アミノスルホニル”又は“アミノスルホニル基”は、式ＮＲ2ＳＯ2-（式中、Ｒはそれぞれ独立的に水素又は置換基である）の一価基を意味する。
【００５０】
用語“炭素環”又は“炭素環基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、炭素環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。該用語は、シクロアルキル（スピロシクロアルキルを含む）、シクロアルキレン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキニル、及びシクロアルキニレン等を含む。
【００５１】
用語“シクロアルキル”又は“シクロアルキル基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族飽和3-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルナニル、アダマンチル、テトラヒドロナフチル（テトラリン）、1-デカリニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチル等が挙げられる。
【００５２】
用語“シクロアルケニル”又は“シクロアルケニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族5-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルケニル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、ノルボルネニル、2-メチルシクロペンテニル、2-メチルシクロオクテニル等が挙げられる。
【００５３】
用語“シクロアルキニル”又は“シクロアルキニル基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族8-〜15-員単環式又は多環式一価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは8-〜10-員単環式又は12-〜15-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキニル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキニル基としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、2-メチルシクロオクチニル等が挙げられる。
【００５４】
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、炭素原子と水素原子のみから成る安定な飽和脂肪族3-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキル環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキレン基としては、シクロペンチレン等が挙げられる。
【００５５】
用語“シクロアルケニレン”又は“シクロアルケニレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族5-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルケニレン環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルケニレン基としては、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン、シクロノネニレン、シクロデセニレン、ノルボルネニレン、2-メチルシクロペンテニレン、2-メチルシクロオクテニレン等が挙げられる。
【００５６】
用語“シクロアルキレン”又は“シクロアルキレン基”は、少なくとも１個の炭素-炭素三重結合を有し、かつ炭素原子と水素原子のみから成る安定な脂肪族8-〜15-員単環式又は多環式二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは8-〜10-員単環式又は12-〜15-員二環式環である。特に指定のない限り、シクロアルキニレン環は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なシクロアルキニレン基としては、シクロオクチニレン、シクロノニニレン、シクロデシニレン、2-メチルシクロオクチニレン等が挙げられる。
【００５７】
用語“アリール”又は“アリール基”は、単一の環（例えば、フェニル若しくはフェニレン）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル若しくはアントラニル）を有する６〜14個の炭素原子の芳香族炭素環式一価又は二価基を意味する。特に指定のない限り、アリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切な炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、ビフェニル等が挙げられる。“Ar”と略記しうる。
【００５８】
用語“ヘテロアリール”又は“ヘテロアリール基”は、環中に窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、安定な芳香族5-〜14-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環であり、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、及びフェノキサジニル等が挙げられる。
【００５９】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロ環基”、“ヘテロサイクリル”、又は“ヘテロサイクリル基”は、環中に窒素、酸素、及びイオウから独立的に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、安定な非芳香族5-〜14-員単環式又は多環式の一価又は二価基を意味し、１個以上の縮合又は架橋環を含んでよく、好ましくは5-〜7-員単環式又は7-〜10-員二環式環であり、ここで、いずれのイオウヘテロ原子も酸化されていてもよく、かついずれの窒素ヘテロ原子も酸化又は四級化されていてもよい。特に指定のない限り、ヘテロサイクリル環は、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで結合していてもよく、かつ置換されている場合、安定な構造をもたらすいずれの適切なヘテロ原子若しくは炭素原子のところで置換されていてもよい。典型的かつ好ましいヘテロ環としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル等が挙げられる。
【００６０】
用語“式(Ｉ)の化合物”及び同等の表現は、文脈から許される場合、式(IA)の化合物と式(IB)の化合物のどちらか又は両者を包含する意である。
用語“本発明の化合物”及び同等の表現は、本明細書で述べるとおりの式(Ｉ)の化合物を包含し、文脈から許される場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容しうる塩、及び溶媒和化合物と水和物を包含する意である。一般的かつ好ましくは、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式は、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物が該化合物の式によって逐語的に包含されると考えられる場合でさえ、不安定な化合物は除外するものと解釈する。同様に、中間体に対する言及は、それ自体を請求していてもいなくても、文脈から許される場合、その塩及び溶媒和化合物を包含する意である。明瞭にするため、文脈から許される特定の例が本文で示されることがあるが、これら例は、単に例示であり、文脈から許される他の例を排除することを意図しない。
【００６１】
用語“〜てもよく”又は“〜てもよい”は、その後に述べる事象又は事情が起こっても起こらなくてもよく、かつその記述は該事象又は事情が起こった場合の例及びそれが起こらなかった例を包含することを意味する。例えば、“置換されていてもよいアリール”は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、かつこの記述は置換されているアリール基と、置換基のないアリール基の両者を包含する。
用語“安定な化合物”又は“安定な構造”は、反応混合物から役立つ程度の純度に単離すること、及び有効な治療薬又は診断薬への処方を生き抜くのに十分頑強である化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を持つであろう、或いはカルボアニオンである化合物は、本発明で予期される化合物ではない。
【００６２】
用語“置換される”は、基又は成分の原子上の１個以上の、具体的に指名され或いは指名されない水素原子が、該原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が安定な化合物をもたらすことを条件に、指示した置換基群から選択された基で置換されることを意味する。置換基への結合が、環内の２つの原子を結びつける結合を横切ることが示される場合、このような置換基は、該環のいずれの原子にも結合しうる。置換基が、このような置換基を該化合物の残基につなげる原子を指示せずに列挙されているときは、このような置換基は、該置換基内のいずれの原子によっても結合されうる。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルであるとき、特に指定のない限り、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基内のいずれの原子によっても本発明の化合物の残基に結合されうる。一般に、いずれかの構成又は化合物内で１回より多く置換基又は基が存在する場合、各存在についてのその定義は、他の存在毎にその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲ5で置換されると示されている場合、該基は、２個までのＲ5基で置換されていてもよく、各存在におけるＲ5は、Ｒ5として可能な定義リストから独立的に選択される。しかし、置換基及び／又は変量のこのような組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許される。
特有の実施形態では、用語“約(about)”又は“約(approximately)”は、与えられた値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、さらに好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で述べる各反応の収率は、理論的な収量のパーセンテージとして表す。
【００６３】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体、及び溶媒和化合物の用語と慣例
用語“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”は、その薬理学的効果を発現する前に少なくともいくらかの生変換を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合した誘導体又は担体を意味する。一般に、このようなプロドラッグは代謝的に切断可能な基を有し、かつ例えば血液内での加水分解によって迅速にインビボ変換して親化合物を生じ、通常、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性改善、患者の受け入れとコンプライアンス改善、バイオアべイラビリティ改善、作用の持続時間の延長、臓器選択性改善、製剤形態改善（例えば、水溶性向上）、及び／又は副作用（例えば、毒性）低減の目的で処方される。一般に、プロドラッグ自体は生物活性が弱いか又は無く、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991,特に第５章: “プロドラッグの設計と応用”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, 特にpp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特に１巻かつpp.172-178及びpp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi及びV. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975;及び Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている方法のような技術的に公知の方法で親化合物から容易に調製することができる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語“薬学的に許容しうるプロドラッグ”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、かつその意図した用途に有効であり、可能な場合は双性イオンの形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
用語“塩”は、親化合物のイオン性形態、又は親化合物と、親化合物の酸性塩若しくは塩基性塩を生じさせるのに好適な酸若しくは塩基との間の反応生成物を意味する。本発明の化合物の塩は、従来の化学的方法で、塩基性若しくは酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、塩は、適切な溶媒又はいろいろ組み合わせた溶媒中、遊離の塩基性又は酸性の親化合物を、化学量論量又は過剰な所望の塩形成用無機若しくは有機酸又は塩基と反応させることによって調製される。
【００６５】
用語“薬学的に許容しうる塩”は、ゾンデ医学的判断の範囲内で、不相応な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、通常、水若しくは油に溶け、又は分散性であり、かつその意図した用途に有効である、本発明の化合物の塩を意味する。この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩と薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。本発明の化合物が遊離塩基と塩形態の両者で有用な場合、実際には、塩形態の使用は塩基形態の使用に等しい。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【００６６】
用語“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸(pamoic acid)、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と共に形成された、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。
【００６７】
用語“薬学的に許容しうる塩基付加塩”は、アンモニア、又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、若しくは炭酸水素塩のような無機塩基と共に形成された、遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的又はそれ以外でも望ましくなくない当該塩を意味する。特に好ましくはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩としては、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などのような一級、二級、三級、及び四級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
【００６８】
用語“溶媒和化合物”は、化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的な会合物、或いは溶質（例えば、式(Ｉ)の化合物）と溶媒、例えば、水、エタノール、又は酢酸によって形成された可変化学量論の複合物を意味する。この物理的な会合物は、水素結合を含め、異なる程度のイオン結合と共有結合を含みうる。ある例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれている溶媒和化合物は分離しうる。一般に、選択される溶媒は該溶質の生物活性を妨げない。溶媒和化合物は、溶液相と分離しうる溶媒和化合物の両者を包含する。代表的な溶媒和化合物としては、水和物、エタノレート(ethanolates)、メタノレート(metahnolates)等が挙げられる。
用語“水和物”は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和化合物を意味する。
【００６９】
以下で論じるような本発明の化合物は、その遊離塩基又は酸、その塩、溶媒和化合物、及びプロドラッグを含み、かつ明白に述べ或いは示さないが、その構造中に酸化されたイオウ原子又は四級化された窒素原子、特に薬学的に許容しうる形態を含みうる。このような形態、特に薬学的に許容しうる形態は、添付の特許請求の範囲に包含されること意図している。
【００７０】
Ｃ．異性体用語と慣例
用語“異性体”は、同じ数と種類の原子を有し、それゆえに同じ分子量を有するが、空間的な原子の配列又は配置が異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体と幾何異性体を包含する。
【００７１】
用語“立体異性体”又は“光学異性体”は、少なくとも１個のキラル原子又は垂直の非対称面を生じさせる制限された回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）、かつ平面偏光を回転させうる安定な異性体を意味する。本発明の化合物には不斉中心及び立体異性を生じうる他の化学構造が存在するため、本発明は立体異性体とその混合物を想定する。本発明の化合物及びその塩は不斉炭素原子を含むので、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマーとジアステレオマーの混合物として存在しうる。典型的に、このような化合物はラセミ混合物として調製されるだろう。しかし、所望により、このような化合物を純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして、或いは立体異性体に富んだ混合物として調製又は単離することができる。さらに詳細に後述するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性な出発原料からの合成によって、或いはエナンチオマー生成物の混合物を調製後、ジアステレオマー混合物への転換後分離若しくは再結晶、クロマトグラフ法、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフカラム上でのエナンチオマーの直接分離のような分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、商業的に入手可能であり、或いは後述する方法で調製して技術的に周知な方法で分割される。
【００７２】
用語“エナンチオマー”は、相互に重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体を意味する。
用語“ジアステレオ異性体”又は“ジアステレオマー”は相互に鏡像でない立体異性体を意味する。
用語“ラセミ混合物”又は“ラセミ体”は等しい割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
用語“非ラセミ混合物”は等しくない割合で個々のエナンチオマーを含有する混合物を意味する。
【００７３】
用語“幾何異性体”は、二重結合の回り（例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテン）又は環式構造内（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタンとトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）で回転の自由が制限されていることから生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、Ｃ=Ｎ二重結合、環式構造などが本発明の化合物には存在しうるので、本発明はこれら二重結合の回り及びこれら環式構造内における置換基の配置に起因する種々の安定な各幾何異性体及びその混合物を想定する。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を用い、或いはＥ又はＺシステムを用いて命名され、用語“Ｅ”は高順位置換基が二重結合の反対側にあることを意味し、かつ用語“Ｚ”は高順位置換基が二重結合の同じ側にあることを意味する。Ｅ及びＺ異性の通しの議論は、J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, 1992（参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）に提供されている。以下の実施例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体、及びＥ/Ｚ異性体の混合物に相当する。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶学、1Ｈ ＮＭＲ、及び13Ｃ ＮＭＲのような分析法によって行うことができる。
【００７４】
本発明のいくつかの化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在することができる。上述したように、本発明の化合物はこのようなすべての互変異性体を包含する。
化合物の生物学的及び薬理学的活性が該化合物の立体化学に敏感であることは技術的に周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合性などを含む薬物動態学的特性、及び示される活性のタイプ、活性の程度、毒性などを含む薬理学的特性の相異を含む著しく異なった生物学的活性を示す。従って、本技術の当業者は、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーに比べて富んでいるか或いは他方のエナンチオマーから分離されている場合、より活性であるか又は有益な効果を示しうることを理解するだろう。さらに、本技術の当業者は、本発明の化合物のエナンチオマーをどうやって分離し、濃厚にし、又は選択的に調製するかが、この開示及び先行技術の知識から分かるだろう。
【００７５】
従って、薬物のラセミ形態を使用しうるが、それは等量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するより効力が低い場合があり；実際、一方のエナンチオマーは薬理学的に不活性であり、単純な希釈剤としてしか役立たない場合がある。例えば、イブプロフェンは、以前はラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ-異性体だけが抗炎症薬として有効であることが分かった（しかし、イブプロフェンの場合、Ｒ-異性体は不活性であるが、Ｓ-異性体にインビボ転換されるので、この薬物のラセミ形態の作用速度は純粋なＳ-異性体より遅い）。さらに、エナンチオマーの薬理学的活性は、別個の生物学的活性を有するかもしれない。例えば、Ｓ-ペニシラミンは慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ-ペニシラミンは毒性である。実際に、純化した個々の異性体がラセミ混合物に比べて早い皮膚浸透速度を有すると報告されているように、純化したエナンチオマーはラセミ体を超える利点を有することがある。米国特許第5,114,946号及び第4,818,541号を参照せよ。
【００７６】
従って、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーより薬理学的に活性であり、毒性が低く、或いは体内で好ましい性質を有する場合、当該エナンチオマーを優先的に投与することが治療的に有益だろう。この方法では、治療を受ける患者がさらされる薬物の総用量は少なく、かつ毒性の可能性があるエナンチオマー又は他方のエナンチオマーのインヒビターの用量が少ないだろう。
【００７７】
純粋なエナンチオマー又は所望のエナンチオマー過剰(ee)若しくはエナンチオマー純度の混合物の調製は、１種以上の多くの方法、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割、又は（ｂ）本技術の当業者に公知のエナンチオ選択的合成、又はその組合せによって達成される。これら分割法は、一般的にキラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト複合体生成、キラル補助手段を用いる分割若しくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的動的分割、又は自発性エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。このような方法は、一般にChiral Separation Techniques: A Practical Approach(第２版), G. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、エナンチオマー過剰若しくは純度の定量化で同様に周知な方法、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ、又はＮＭＲ、及び絶対配置と立体配座の割当て、例えばＣＤ ＯＲＤ、Ｘ線結晶学、又はＮＭＲがある。
【００７８】
一般に、化学構造又は化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体、又はラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、化合物名又は構造中に特定の立体化学又は異性形態が具体的に示されていない限り、すべての互変異性形態と異性形態及び混合物を意図している。
【００７９】
Ｄ．製剤投与及び診断及び治療用語と慣例
用語“患者”は、ヒトと非ヒト哺乳類の両者を包含する。
用語“有効な量”は、本発明の化合物が投与又は使用される状況において、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況によって、用語有効な量は、薬学的に有効な量又は診断的に有効な量を包含し、或いは同義でありうる。
【００８０】
用語“薬学的に有効な量”又は“治療的に有効な量”は、本発明の化合物が必要な患者にそれを投与するとき、該化合物が役立つ病気状態、状況、又は障害の治療を果たすのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探究している組織、系、又は患者の生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、治療の持続時間、治療する病気状態又は障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
【００８１】
用語“診断的に有効な量”は、本発明の化合物を診断方法、装置、又は検定で使用するとき、所望の診断効果或いは該診断方法、装置、又は検定に必要な所望の生物学的活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、診断方法、装置、又は検定において、研究者又は臨床医が探究している患者内或いはインビトロ若しくはインビボ組織又は系内での生物学的又医学的反応を含みうる生物学的又は医学的反応を誘発するのに十分だろう。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物とその生物学的活性、使用する診断方法、装置、又は検定、投与に用いる組成物、投与の時間、投与の経路、該化合物の排出速度、投与の持続時間、本発明の化合物と組み合わせて或いは同時に使用する薬物、及び、患者が診断投与の対象である場合、該患者の年齢、体重、通常の健康状態、性、食事療法のような因子によって変わる。自分自身の知識、先行技術、及びこの開示に関心を持っている本技術の当業者は、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
【００８２】
用語“調節”は、化合物の、例えば、グルココルチコイド受容体に結合してグルココルチコイド受容体機能性反応を刺激又は阻害することによって、グルココルチコイド受容体の機能を変える能力を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“モジュレーター”は、グルココルチコイド受容体機能を調節する化合物を意味する。モジュレーターとしては、限定するものではないが、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、及び部分アンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体に結合すると、グルココルチコイド受容体機能を増強し或いは高める化合物を意味する。アゴニストとしては、部分アゴニストと完全アゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“完全アゴニスト”は、予備の（非占有）グルココルチコイド受容体が存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“部分アゴニスト”は、グルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度で存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の刺激反応を誘起できない化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体機能を直接又は間接的に阻害又は抑制する化合物を意味する。アンタゴニストとしては、部分アンタゴニストと完全アンタゴニストが挙げられる。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“完全アンタゴニスト”は、予備の（非占有）グルココルチコイド受容体が存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起する化合物を意味する。
本発明の化合物を記述する文脈中の用語“部分アンタゴニスト”は、グルココルチコイド受容体を飽和させるのに十分な濃度で存在するときでさえ、グルココルチコイド受容体から最大の阻害反応を誘起できない化合物を意味する。
【００８３】
用語“治療する”又は“治療”は、患者の病気状態の治療を意味し、かつ以下のことを包含する：
(ｉ)特に、患者が遺伝的又は他の点でその病気状態にかかり易いがまだその病気状態を有していると診断されていない場合に、その患者内でその病気状態が発生するのを予防すること；
(ii)患者内のその病気状態を阻害又は緩和する、すなわちその進行を静止又は遅らせること；又は
(iii)患者内のその病気状態を軽減する、すなわち病気状態の退行又は治癒をもたらすこと。
【００８４】
式(IA)及び式(IB)の化合物を製造するための一般的な合成方法
本発明は、式(IA)及び式(IB)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームで、特に指定のない限り、下記式中のＲ1〜Ｒ5は、上述した本発明の式(IA)中のＲ1〜Ｒ5の意味を有し；かつ妥当な場合、下記式中のＲ1〜Ｒ6は、上述した本発明の式(IB)中のＲ1〜Ｒ6の意味を有するものとする。本発明の化合物の調製で使用する中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に公知かつ後述する実験例セクションで説明する方法で容易に調製される。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する特有の反応物によって変わりうる。特に指定のない限り、本技術の当業者は溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションで特定手順が提供される。典型的に、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、所望により、中間体及び生成物はシリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は再結晶で精製される。
【００８５】
式(IA)の化合物は、下記スキームＩで概要を述べる方法で調製することができる。
【化５６】
2005521717.tif 000058
【００８６】
スキームＩに示されるように、式(II)のエステル中間体（式中、Ｒ'はMe又はEtである）を、ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤で還元して式(III)の1,2-ジオールを生成する。1,2-ジオールの酸化的分解は技術的に周知であり、例えば、メタノールのような適切な溶媒中、過ヨウ素酸又は四酢酸鉛によって達成され、ケトン(IV)を与える。ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、ケトン(IV)と適切な有機金属試薬Ｒ5Ｒ4Ｍ、例えばグリニャール試薬（ＭがMgBr又はMgClである）又は有機リチウム試薬（ＭがLiである）との反応が式(IA)の所望化合物を与える。このような有機リチウム試薬及びハロゲン化アルキルマグネシウム、つまりグリニャール試薬は技術的に周知であり、例えば、グリニャール試薬は、エーテル又はＴＨＦのような適切な溶媒中、無水条件下で対応するハロゲン化アルキルをマグネシウム金属と反応させることによって容易に調製される。
【００８７】
式(IA)の化合物を得るために使用しうる別のアプローチは下記スキームIIに示される。
【化５７】
2005521717.tif 000059
【００８８】
スキームIIでは、中間体(II)上のヒドロキシル官能を保護してエステル(Ｖ)を与える。ヒドロキシル保護基は技術的に周知であり、好適な保護基の例はメトキシメチルエーテルである。水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤によるエステル(Ｖ)の還元がアルコール(VI)を与える。クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)のような酸化剤によるアルコール(VI)の酸化がアルデヒド(VII)を与える。このアルデヒド(VII)の適切な有機金属試薬Ｒ5Ｍ（ＭはLi又はMgＸであり、かつＸはCl、Br、又はＩ、すなわちＲ5を有する有機リチウム試薬又はグリニャール試薬、つまりハロゲン化アルキルマグネシウム）との処理がアルコール(VIII)を与える。用いた保護基によって決まる標準的な方法で脱保護して、Ｒ4が-ＣＨ(ＯＨ)-である式(IA)の所望化合物を与える。このようにして、アルコール(VIII)から(IX)へのＰＣＣ又は1,1,1-トリアセトキシ-1,-1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-3(1H)-オンのような酸化剤による酸化後、脱保護してＲ4が-Ｃ(Ｏ)-である式(IA)の所望化合物を与える。
【００８９】
式(IA)の化合物は、下記スキームIIIで概要が示される方法によっても調製することができる。
【化５８】
2005521717.tif 000060
【００９０】
スキームIIIでは、トリフルオロ無水酢酸とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基性条件下でカップリングさせてトリフルオロアセトアミド(Weinrebアミド)を得る。このWeinrebアミドをＲ2とＲ3を有するビニル臭化マグネシウムと反応させてトリフルオロメチレノン中間体を得る。このトリフルオロメチレノン中間体を、グリニャール又は有機リチウム試薬から銅塩と処理して誘導される有機銅試薬で処理して、1,4-付加生成物を得る。このトリフルオロケトン中間体を有機金属試薬Ｒ4Ｒ5Ｍ（スキームＩで述べたとおり）と反応させて式(IA)の所望化合物を得る。
【００９１】
式(IB)の化合物は、スキームIVに示される手順で調製することができる。
【化５９】
2005521717.tif 000061
【００９２】
スキームIVでは、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、置換フェノール(Ｘ)を、Ｒ2とＲ3を有する塩化アクリロイルと反応させて中間体エステルを与え、二硫化炭素のような適切な溶媒中、三塩化アルミニウムのようなLewisとの処理で環化してラクトン(XII)を与える。ラクトン(XII)をモルフォリンのような適切なアミンＨＮＲ''Ｒ'''で処理すると、結果のアミド(XIII)中、-ＮＲ''Ｒ'''はその後の反応で脱離基として機能する。生成する中間体フェノールを、例えば水酸化カリウムのような適切な塩基の存在下でのヨウ化メチルとの反応によって保護して、この場合はメトキシ基を有する保護されたフェノール(XIII)を生成する。ＴＨＦ又はジエチルエーテルのような適切な溶媒中、アミドを有機金属試薬（Ｒ6Ｍ）、例えばグリニャール試薬（ＭがMgBr又はMgCl）又は有機リチウム試薬（ＭがLi）と反応させてケトン(XIV)を与える。ケトン(XIV)の、スキームＩの最終工程で述べたとおりのＲ5Ｒ4Ｍとの反応が、Ｒ1が置換されていてもよいメトキシフェニル基である式(IB)の所望化合物を与える。
【００９３】
種々のＲ1に適する、さらに一般的な手順では、スキームIIIで述べたのと類似の方法を使用することができる。下記スキームＶに示されるように、Ｒ6を有するWeinrebアミドを用いると、スキームIIIで述べた方法を利用して式(IB)の所望化合物を調製することができる。
【化６０】
2005521717.tif 000062
【００９４】
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下に実施例を示す。これら実施例は、この発明の実施形態を説明する目的のためであり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、個々の化合物で必要なように変更できるので、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。使用する出発原料は、商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者によって商業的に入手可能な原料から容易に調製される。
【実施例１】
【００９５】
実験例
実施例１：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化６１】
2005521717.tif 000063
【００９６】
加熱還流させている40mLのTHF中の8.5g(49.9mmol)のトリフルオロメチルピルビン酸エチル、6.6g(120mmol)のマンガン、及び0.65g(4.8mmol)の塩化亜鉛の混合物に200μL(2mmol)の1-ブロモ-2-メチルプロパンを添加した。30分後、30mLのTHF中の9.13mL(90.5mmol)の1-ブロモ-2-メチルプロパンを１時間かけて一滴ずつ添加した。添加後１時間混合物を還流させてから０℃に冷まし、150mLの塩化アンモニウム飽和水溶液と100mLのEtOAcで希釈した。有機相を分け、水層を100mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で２回、50mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製残留物をEtOAc-ヘキサン(5:95)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して5.9g(52%)の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステルを得た。
【００９７】
30mLの4-フルオロアニソール中の5.9g(26.1mmol)の上記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステルの混合物に5.2g(39.4mmol)の塩化アルミニウムを数回に分けて添加した。混合物は発熱し、最初の添加で黒色になり、氷水浴で冷却した。混合物を３日間撹拌してから200mLの氷冷1N HCl水溶液中に注ぎ、150mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLの1N塩酸水溶液、50mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製残留物をEtOAc-ヘキサン(1:9→2:8→3:7→4:6)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して6.6g(71%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを得た。
【００９８】
60mLの乾燥THF中の6g(17.0mmol)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの冷却溶液(氷水浴)に、2.4g(61.5mmol)の水素化アルミニウムリチウムを少しずつ添加した。添加後、冷浴を除去し、混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を３時間加熱還流させてから、2mLの水を含有する100mLのTHFにゆっくり添加して慎重にクエンチした。さらに水を合計15mL慎重に加え、結果の混合物を２時間撹拌した。硫酸マグネシウム上で乾燥させて水を除去し、300mLのEtOAcを加えた。１時間後、混合物をケイソウ土でろ過し、真空中濃縮して4.9g(92%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを油として得た。
【００９９】
100mLのMeOH中の4.9g(15.8mmol)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールの溶液に10g(45.9mmol)の過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。混合物を４時間撹拌してから100mLのエーテルと100mLのヘキサンで希釈し、ケイソウ土でろ過し、真空中濃縮した。粗製残留物をヘキサンに溶かし、シリカゲルのパッドを通し、まずヘキサン、次いでEtOAc-ヘキサン(2:98→4:96)で溶出して3.85g(87%)の表題化合物を透明油として得た。
【０１００】
実施例２：2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの合成
【化６２】
2005521717.tif 000064
【０１０１】
ジエチルエーテル中45mL(22.5mmol)の2-メチル-2-フェニルプロピルマグネシウムクロライド0.5M溶液の室温溶液に、10mLの無水THF中の38g(22.5mmol)のトリフルオロピルビン酸エチルを加えた。手触りで反応がわずかに温かくなり、急速に白色沈殿が発生した。２時間後、反応をジエチルエーテルで希釈し、1N HCl水溶液でクエンチした。水層を分け、エーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して褐色油を得た。ヘキサン-EtOAc(98:2)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーで透明な無色油として表題化合物を得た(4.6g,67%)。
【０１０２】
実施例３：1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化６３】
2005521717.tif 000065
【０１０３】
400mLのCH2Cl2中の15.8gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と21.7mLのトリフルオロ無水酢酸の混合物に０℃で37mLのピリジンを一滴ずつ添加した。結果の混合物を０℃で30分間撹拌してから水でクエンチした。有機層を水、1N HCl、水、及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留無色油を５分間汲み上げ、2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドを得、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【０１０４】
30mLの無水エーテル中の3gの上記2,2,2-トリフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドの混合物を０℃に冷却し、42mLの臭化2-メチルプロペニルマグネシウムのTHF中0.5M溶液で処理した。反応混合物を０℃で30分間撹拌してから室温に戻した。結果の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応を塩化アンモニウム(NH4Cl)飽和水溶液でクエンチし、エーテルで３回抽出した。有機層を混ぜ合わせ、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。結果の1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オンのエーテル/THF溶液は、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【０１０５】
上記1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタ-3-エン-2-オンの2Mエーテル/THF溶液に、０℃で3.8gのCuIと10mLの臭化4-フルオロフェニルマグネシウム2Mエーテル溶液を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、EtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して460mgの表題化合物を得た。
【０１０６】
実施例４：2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化６４】
2005521717.tif 000066
【０１０７】
2.5mLの無水THF中の70mg(0.25mmol)の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例1)の冷却(70℃)溶液に、THF中塩化ベンジルマグネシウムの2.0M溶液を加えた。混合物を30分間撹拌してから15mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、5mLずつのEtOAcで５回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗物質をヘキサンでシリカゲル上クロマトグラフ処理して試料を装填してからヘキサン、次いでEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5→1:99)で溶出し、58mg(62%)の表題化合物を油として得た。
【０１０８】
実施例５：2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化６５】
2005521717.tif 000067
【０１０９】
55mgのマグネシウム粉末で満たした0.5mLのTHF中の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例１)の溶液に、1mLのTHF中の臭化3,5-ジフルオロベンジルの溶液を10分間かけて一滴ずつ添加した。最初の数滴の添加後、混合物を40℃に温め、グリニャール試薬の形成を開始させ、添加の間中40℃で維持した。添加完了後、反応をEtOAc-ヘキサン(1:9)によるTLCでモニターし(試料は飽和塩化アンモニウムとEtOAcに分配)、ケトンがもはや存在せず、新たに極性の高い生成物が存在することを示した(PMA染色、かすかなUV)。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチしてから5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮し、部分的に凝固した粗生成物を得た。粗生成物を分取TLC(2mm,EtOAc-ヘキサン(1:9),シリカゲル)で精製した。生成物をEtOAcでシリカゲルから洗浄し、ろ過し、真空中濃縮し、第２分取用プレート上で流して(1mm,EtOAc-ヘキサン(1:9),シリカゲル)残存する小量の出発原料臭化3,5-ジフルオロベンジルを除去した。回収生成物を再びジクロロメタンに溶かし、綿栓でろ過し、真空中80℃で乾燥させて表題化合物を得た(88.7mg)。
【０１１０】
さらに以下の化合物を実施例４及び６で述べた方法と同様の方法で調製した。出発原料ハロゲン化アリールマグネシウムが商業的に入手できない場合、実施例５で述べた方法を用いた。中間体トリフルオロメチルケトンは、実施例１で述べた手順で調製した。
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-tert-ブチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-メトキシベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-メチルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-2-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサ-1-エン-3-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-N-メチルベンズアミド；
2-(2,5-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジメトキシベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-2-イルメチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-ナフタレン-1-イルメチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3,5-ジ-tert-ブチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルスルファニルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルベンジル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ビニルベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(2-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(4-フルオロベンジル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-シクロヘキシルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
6-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチル-1-フェニル-4-トリフルオロメチルヘプタン-4-オール；
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,6-ジメチル6-フェニル-4-トリフルオロメチルヘプタン-4-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(3-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-イソプロピルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,6-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；及び
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル。
【０１１１】
以下の化合物では、中間体エステルの調製のため実施例２で述べた手順を用いた。
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(4-tert-ブチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；及び
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール。
【０１１２】
以下の化合物では、中間体トリフルオロメチルケトンの調製のため実施例３で述べた手順を用いた。
4-(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(4-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-p-トリルペンタン-2-オール；及び
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(3-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール。
【０１１３】
実施例６：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(3-ピリジン-3-イルベンジル)ペンタン-2-オールの合成
【化６６】
2005521717.tif 000068
【０１１４】
4mLのトルエン、2mLのEtOH、及び1mLの2M炭酸ナトリウム水溶液中の50mg(0.11mmol)の2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール、98mg(0.60mmol)のピリジン-3-ホウ素酸1,3-プロパンジオール環状エステル、及び28mg(0.02mmol)のPd[P(Ph)3]4の混合物を20時間加熱還流させた。反応混合物を冷まし、5mLの12%水酸化アンモニウム水溶液で希釈し、5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製残留物を、数滴のジクロロメタンを有するヘキセンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理して試料を装填してからEtOAc-ヘキサン(1:99→3:97→1:9)で溶出して36mg(72%)の白色固体を得た。エーテル/ヘキサンからの再結晶により、融点148℃〜150℃の結晶性物質として28mgの表題化合物を得た。
【０１１５】
実施例６で述べたようにパラジウム媒介カップリングによって、以下の化合物も調製した。
2-ビフェニル-3-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5'-フルオロ-2'-メトキシビフェニル-3-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2',5'-ジクロロビフェニル-3-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2'-トリフルオロメチルビフェニル-3-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-2-(5'-フルオロ-2'-メトキシビフェニル-4-イルメチル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3'-クロロ-4'-フルオロビフェニル-4-イルメチル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(5'-イソプロピル-2'-メトキシビフェニル-4-イルメチル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2',4',6'-トリクロロビフェニル-4-イルメチル)ペンタン-2-オール；及び
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-ピリジン-3-イルベンジル)ペンタン-2-オール。
【０１１６】
実施例７：2-(3-ベンジル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノールの合成
【化６７】
2005521717.tif 000069
【０１１７】
0.5mLのジクロロメタン中の49mg(0.13mmol)の2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール(実施例４)の溶液に、1mL(1.0 mmol)のジクロロメタン中三臭化ホウ素の1M溶液を加えた。混合物を室温で３時間還流させてから慎重に冷MeOHに添加し、20分間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗製残留物をまずヘキサン、次にEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5→1:99)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、31mg(65%)の表題化合物を透明油として得た。
【０１１８】
さらに以下の化合物を対応するメトキシ類似体から実施例７で述べた手順で調製した。
2-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-(3-ビフェニル-2-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-ピリジン-3-イルベンジル)ブチル]フェノール；
2-(3-ビフェニル-3-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゼン-1,4-ジオール；
2-[3-(2',5'-ジクロロビフェニル-3-イルメチル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゼン-1,2-ジオール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-メタンスルホニルベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(4-ビニルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(2-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-イソプロピルベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；及び
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル。
【０１１９】
実施例８：2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化６８】
2005521717.tif 000070
【０１２０】
0.5mLの無水DMF中の34mg(0.071mmol)の2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノールの溶液に、78mg(0.56mmol)の炭酸カリウム、次いで0.1mL(1.25mmol)のヨードエタンを添加した。混合物をアルゴン下で２時間撹拌してから食塩水(4mL)で希釈し、5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗物質をヘキサンに溶かし、ヘキサン、次にEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5)でシリカゲル上クロマトグラフ処理し、油として19.6mgの表題化合物を得た。
【０１２１】
さらに以下の化合物を、対応するフェノール類似体から実施例８で述べた手順で調製した。
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；及び
2-｛2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノキシ｝アセトアミド。
【０１２２】
以下の化合物では、溶媒としてジクロロメタンを用い、炭酸カリウムに代えてトリエチルアミンを使用した。
トリフルオロメタンスルホン酸2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェニルエステル；及び
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシメトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール。
｛2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノキシ｝酢酸エチルエステルは、対応するフェノールの臭化酢酸エチルによるアルキル化によって調製した。塩基加水分解(メタノール中のLiOH水溶液)によって｛2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノキシ｝酢酸を得た。
【０１２３】
実施例９：3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミドの合成
【化６９】
2005521717.tif 000071
【０１２４】
EtOH中の24mg(0.061mmol)の3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリルの溶液に、15mg(0.23mmol)の水酸化カリウム、次いで0.2mLの30%過酸化水素水を添加した。混合物を24時間撹拌し、水で希釈し、1N HCl水溶液で酸性にし、5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、5mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して粗生成物を得、ジクロロメタン-ヘキサン(1:1)を用いてシリカゲル上で精製して試料を装填してからEtOAc-ヘキサン(1:99→3:97→6:93→1:9→2:8→3:7→4:6→1:1)で溶出し、融点70℃〜75℃の透明樹脂として17mg(67%)の表題化合物を得た。
同様の手順で以下の化合物を調製した。
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアミド。
【０１２５】
実施例10：4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化７０】
2005521717.tif 000072
【０１２６】
4mLのトルエン中の20.0mg(0.041mmol)の2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールと42.0mg(0.185mmol)の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)の混合物を18時間加熱還流させた。夜の間に溶媒がなくなり、かつ油浴の温度は145℃だった。残留物を10mLのEtOAcと1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、脱色炭で処理し、ケイソウ土でろ過した。塩基性水溶液を分け、5mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で２回、5mLずつの塩化アンモニウム飽和水溶液で３回、5mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して粗生成物を得、分取TLC(2mm,EtOAc-ヘキサン(1:9),シリカゲル)で精製して9.9mg(50%)の表題化合物を油として得た。
【０１２７】
実施例11：5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-1-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサン-3-オールの合成
【化７１】
2005521717.tif 000073
【０１２８】
1mL(0.5mmol)のTHF中0.5Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの冷却(78℃)溶液に、1mLのTHF中の60mg(0.5mmol)のアセトフェノンを5分間かけて添加した。20分後、70mg(0.25mmol)の1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを加えた。５分後、冷浴を除去し、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を5mLの塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、7mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を7mLずつの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中加熱濃縮して過剰のアセトフェノンを除去した。粗製残留物をEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5→1:99)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して58mg(58%)の5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-1-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサン-1-オンを得た。
【０１２９】
10mLのTHF中の205mg(0.51mmol)の上記5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-1-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサン-1-オンの溶液に200mg(5.12mmol)の水素化アルミニウムリチウムを加えた。２時間後、混合物を慎重にまずEtOAc、次いで水(一滴ずつ)でクエンチし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土でろ過し、真空中濃縮した。ジアステレオマーの混合物をヘキサン、次いでEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5→1:99→1.5:98.5→2:98→3:97)で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで分離して、5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-1-フェニル-3-トリフルオロメチルヘキサン-1,3-ジオールの第１ジアステレオマー34mg(16%)、次に75mg(36%)のジアステレオマー混合物、最後に95mg(46%)の第２ジアステレオマーを得た。
【０１３０】
10mLのMeOH中の75mg(0.19mmol)のジアステレオマーアルコールと75mgの炭素上10%パラジウムの混合物を3.8×105Pa(55psi)の水素下に18時間置いた。混合物をケイソウ土でろ過し、真空中濃縮した。残留物をまずEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフィー、次にEtOAc-ヘキサン(7.5:92.5)で溶出する分取用プレート上(2mm)で精製して39.7mg(54%)の表題化合物を得た。
【０１３１】
実施例12：1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2,3-ジオール(２種のジアステレオマー)の合成
【化７２】
2005521717.tif 000074
【０１３２】
25mLの乾燥DMF中の525mg(13.1mmol)の鉱油中60%水素化ナトリウムの懸濁液に、3.1g(8.8mmol)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステル(実施例１参照)を数回に分けて添加した。混合物を15分間撹拌してから1.4mL(18.4mmol)のクロロメチルメチルエーテルを数回に分けて加えた。15分後、混合物を60mLの塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、25mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を25mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して3.4g(99%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを得、さらに精製せずに使用した。
【０１３３】
50mLの無水THF中の3.47g(8.75mmol)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの冷却(氷水浴)溶液に、1.09g(28.88mmol)のリチウムアルミニウムを数回に分けて加えた。３時間後、混合物を水(合計8mL)で慎重に(一滴ずつ)クエンチし、100mLのEtOAcで希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中濃縮し、75℃で高真空下乾燥させて3.1g(100%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1-オールを透明油として得、さらに精製せずに使用した。
【０１３４】
50mLのジクロロメタン中の2.77g(7.82mmol)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1-オールの溶液に、3.8g(17.63mmol)のクロロクロム酸ピリジニウムを加えた。３日後、反応を100mLのヘキサンで希釈し、EtOAc-ヘキサン(1:9)で溶出する150mLのロート内でシリカゲルのパッドを通してろ過した。真空中濃縮して2.56g(93%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタナールを透明油として得、さらに精製せずに使用した。
【０１３５】
4mLの無水THF中の398mg(1.1mmol)の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタナールの溶液に、10mL(2.5mmol)のTHF中臭化3,5-ジメチルベンジルマグネシウムの0.25M溶液を添加した。混合物を４時間撹拌してから10mLの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、10mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。ジアステレオマー混合物をジクロロメタン-ヘキサン(0:100→10:90→15:85→20:80→25:75→3:7→4:6)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーで精製して、1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メトキシメトキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オールのまず121mg(22%)の単一ジアステレオマーを得、次いで137mg(25%)の第２ジアステレオマーを得た。
【０１３６】
4mLのMeOH中の44.8mg(0.095mmol)の単一のジアステレオマーアルコールと98mg(0.51mmol)のp-トルエンスルホン酸一水和物の混合物を２時間加熱還流させた。反応を冷まし、5mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗物質を分取用プレート上(1mm,シリカゲル,EtOAc-ヘキサン(1:9))で精製して33.6mgの表題化合物を透明油として得た。
【０１３７】
（第２ジアステレオマー）
4mLのMeOH中の40mg(0.085mmol)の他方ジアステレオマーアルコールと98mg(0.51mmol)のp-トルエンスルホン酸一水和物の混合物を２時間加熱還流させた。反応を冷まし、5mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗物質を分取用プレート上で精製し(1mm,Merckシリカゲル,EtOAc-ヘキサン-ジクロロメタン(2:60:38))、透明油として28.6mg(78%)の表題化合物を得た。
【０１３８】
さらに以下の化合物の両ジアステレオマーを上記実施例で述べたの同様の方法で調製した。
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1-オール；及び
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール。
【０１３９】
実施例13：1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オンの合成
【化７３】
2005521717.tif 000075
【０１４０】
ジクロロメタン中の137mg(0.29mmol)の1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メトキシメトキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オール(実施例12)の溶液に350mg(0.82mmol)の1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードオキソール-3-(1H)-オン(Dess-Martinペルヨージナン（periodinane）)を添加した。１時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ケイソウ土でろ過し、EtOAcで洗浄した。有機層を分け、塩基性の水相を5mLずつのEtOAcで２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。粗物質を分取用プレート上で精製して(2mm,シリカゲル,EtOAc-ヘキサン(1:9),3回展開)84mg(61%)の1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メトキシメトキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オンを得た。
実施例５で述べたように、上記ケトンのMeOH中p-トルエンスルホン酸による処理によってメトキシメチル保護基を除去して表題化合物を得た。
【０１４１】
実施例13で述べた方法で以下の化合物も調製した。
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メトキシメトキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1-オン；及び
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1-オン。
【０１４２】
実施例14：4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの合成
【化７４】
2005521717.tif 000076
【０１４３】
4mLの酢酸中の75mg(0.155mmol)の2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの溶液に、1mLの酢酸中の8.9μL(0.180mmol)の臭素の溶液を添加した。混合物を1.5時間撹拌してから塩基性になるまで固体/炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に添加し、8mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して透明油を得た。粗物質を分取クロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc-ヘキサン(1:9))で精製して84mgの表題化合物を得た。
【０１４４】
実施例14で述べた方法で以下の化合物も調製した。
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール；及び
4-(6-ブロモクロマン-8-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-キノリン-4-イルメチルペンタン-2-オール。
【０１４５】
実施例15：2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オールの合成
【化７５】
2005521717.tif 000077
【０１４６】
2mLの酢酸中の42mg(0.087mmol)の2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オールの溶液に、250μLの酢酸中の15μLの発煙硝酸(90%)と22μLの硫酸の混合物を数回に分けて添加した。混合物は透明から緑色、最終的に深い青色に変わった。５分後、反応を慎重に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、6mLずつのEtOAcで４回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回、5mLずつの食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。黄色残留物を分取クロマトグラフィーで精製し(シリカゲル,EtOAc-ヘキサン(2:8))、34mgの一部精製された生成物を得、２回目の分取クロマトグラフィーで(シリカゲル,トルエン-ヘキサン(6:4))24mgの表題化合物を得た。
【０１４７】
実施例16：7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルの合成
【化７６】
2005521717.tif 000078
【０１４８】
実施例１で述べた手順を用い、二硫化炭素中の5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン及び2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステルと塩化アルミニウムで4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルを調製した。
30mLの乾燥THF中の2.28g(5.36mmol)の上記4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの溶液に、705mg(18.57mmol)の水素化アルミニウムリチウムを数回に分けて添加した。混合物が泡立ち、わずかに発熱してから1.5時間加熱還流させた。混合物を冷まし、水滴で慎重にクエンチし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土でろ過し、真空中濃縮し、白色固体として1.82gの粗生成物を得た。ヘキサンと摩砕後、ろ過により融点124℃〜128℃の白色固体として1.49g(72%)の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを得た。
実施例１の手順に従い、上記4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールをMeOH中の過ヨウ素酸ナトリウムで酸化して4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを得た。
【０１４９】
2mLのDMF中の201mg(0.57mmol)の上記4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン、144mg(1.22mmol)のシアン化亜鉛及び24mg(0.021mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を130℃で加熱した。36時間後、混合物を冷まし、10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、7mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を7mLずつの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をシリカゲル上に吸着させ、EtOAc-ヘキサン(0:100→1:99→2:98→3:97→4:96)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、白色固体として102mg(60%)の7-(4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル3-オキソブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルを得た。
実施例５で述べた手順を用いて7-(4,4,4-トリフルオロ-1,1-ジメチル3-オキソブチル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルと臭化3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジルから表題化合物を調製した。
実施例16で述べた方法で以下の化合物：7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリルも調製した。
【０１５０】
実施例17：4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドの合成
【化７７】
2005521717.tif 000079
【０１５１】
10mLのTHF中の79mg(0.2mmol)の4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリルの溶液に11.3mg(0.3mmol)の水素化アルミニウムリチウムを加え、混合物を加熱還流させた。18時間後、すべての溶媒が放出した。反応を室温に戻し、THFを加え、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物を分取TLCで精製すると(シリカゲル,トルエン-EtOAc(95:5))油が残った。分取TLC(シリカゲル,ヘキサン-EtOAc(9:1))による２回目の精製で一部凝固した油として15mg(18%)の表題化合物を得た。
実施例17で述べた方法で以下の化合物：3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドも調製した。
【０１５２】
実施例18：1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,4-ジメチルペンタン-2-オールの合成
【化７８】
2005521717.tif 000080
この実施例は式(IB)の化合物の合成についてスキームIVで述べた手順の例示である。
【０１５３】
氷上で冷却したジエチルエーテル(200mL)中の4-フルオロフェノール(11.2g)と塩化ジメチルアクリロイル(11.9g)の溶液に、トリエチルアミン(14mL)を20分かけて一滴ずつ添加した。さらに30分後、反応混合物をケイソウ土でろ過し、沈殿トリエチルアミン塩酸塩を除去した。このエーテル溶液を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートして粗製中間体エステル(19g)を得た。このエステルを二硫化炭素(50mL)に溶かし、三塩化アルミニウム(19g)を固体として１時間かけてゆっくり添加した(発熱反応)。混合物を室温で一晩中撹拌した。窒素気流中で二硫化炭素を除去した。残留物を氷上に注いでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合物をエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。FLORISIL(登録商標)活性化ケイ酸マグネシウム充填材を被せたシリカゲルのカラム上で残留物のクロマトグラフィー(溶出液：エーテル-ヘキサン(95:5))により油として所望ラクトンを得、小量のヘキサンとの摩砕で凝固した(収量：10.5g)。
【０１５４】
ラクトンとモルフォリンを80℃で(浴温度)30分間加熱した。結晶性生成物が出現した。混合物を室温に冷まし、水と摩砕した。結晶性生成物をろ過で集めた。生成物をジメチルスルホキシド(DMSO)(20mL)に溶かし、ヨウ化メチル(2mL)を加えた。水中(10mL)水酸化カリウム(1.2g)の溶液を20分かけて添加した(穏やかな発熱)。さらにヨウ化メチルを添加後(0.5mL)、水中(5mL)の水酸化カリウム(0.25g)を加えた。混合物を20分間撹拌した。結晶性生成物をろ過で集め、水で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オンを得た(5.1g)。
【０１５５】
アルゴン下で撹拌し、かつドライアイス/アセトン上で冷却しているTHF(1mL)中の上記3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オン(0.59g)の溶液に、２分かけてメチルリチウム(ペンタン中1.4M,2mL)を添加した。混合物を30分間撹拌し、EtOH(0.3mL)でクエンチした。混合物を室温に戻し、1mLの水を添加した。有機相を分け、洗浄、乾燥かつエバポレートした。残留物をシリカゲルのショートカラム上で分配し(溶出液：ヘキサン-塩化メチレン(1:1))、油として4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンを得た(0.36g)。
【０１５６】
アルゴン下封止した試験管内のTHF(2mL)中の上記4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン、塩化ベンジル及びマグネシウムの混合物を撹拌し、80℃で(浴温度)１時間加熱した。混合物を室温に戻し、水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相を分け、洗浄、乾燥かつエバポレートした。シリカゲル上での残留物のクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc-ヘキサン(1:10))で粗生成物を得(110mg)、分取層クロマトグラフィー(8%EtOAc/ヘキサン)後、分取層クロマトグラフィー(展開液：トルエン)で分配し、静置すると結晶化する融点70℃〜72℃の油として表題化合物を得た(0.060g)。
【０１５７】
実施例19〜21は、実施例18で述べたのと同様の方法で式(IB)の化合物を調製するために中間体として使用可能な他のケトンの合成を示す。
実施例19：1-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブタン-1-オンの合成
【化７９】
2005521717.tif 000081
【０１５８】
-70℃に冷却したTHF(0.8mL)中の臭化シクロプロピル(0.120g)の溶液に、tert-ブチルリチウム(ペンタン中1.7M,0.8mL)を５分かけて一滴ずつ添加した。混合物を-70℃で30分間撹拌した。THF(1mL)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オン(0.29g)の溶液をすべて一度に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物をEtOH(0.3mL)でクエンチし、室温に温めた。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートして表題化合物を油として得た(0.23g)。
【０１５９】
実施例20：1-シクロヘキシル-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８０】
2005521717.tif 000082
【０１６０】
アルゴン下、70℃に冷却したTHF(1mL)中の臭化シクロヘキシルメチル(0.26g)の溶液に、tert-ブチルリチウム(ペンタン中1.7M,1.8mL)を５分かけて一滴ずつ添加した。混合物を70℃で30分間撹拌した。THF(1mL)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オン(0.33g)の溶液をすべて一度に加え、混合物を１時間撹拌した。反応温度を約20℃に上げた。反応をEtOH(0.3mL)でクエンチし、室温に温めた。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥、ろ過かつエバポレートした。残留物のシリカゲル上クロマトグラフィーで(溶出液：ヘキサン→塩化メチレン勾配)油として表題化合物を得た(0.2g)。
【０１６１】
実施例21：5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジメチルヘキサン-3-オンの合成
【化８１】
2005521717.tif 000083
【０１６２】
アルゴン下で撹拌し、ドライアイス/アセトン上で冷却しているTHF(2mL)中の3-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル-1-モルフォリン-4-イルブタン-1-オン(0.45g)の溶液に、イソプロピルリチウム(ペンタン中0.7M,3mL)を10分かけて添加した。混合物を20分間撹拌し、EtOH(0.3mL)でクエンチした。混合物を室温に温め、1mLの水を加えた。有機相を分け、洗浄、乾燥、ろ過、かつエバポレートした。残留物をシリカゲルのショートカラム上で分配し(溶出液：ヘキサン-塩化メチレン(1:1))、油として生成物を得た(0.40g)。
【０１６３】
実施例22及び23は、置換ジヒドロベンゾフランの合成を実証する。これらは、4-フルオロアニソールについて実施例１で述べた手順によってトリフルオロメチルケトン中間体に変換されうる。
実施例22：5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【化８２】
2005521717.tif 000084
【０１６４】
50mLの酢酸中の10g(83mmol)の2,3-ジヒドロベンゾフランの冷却(10℃)溶液に、6mLの酢酸中の4mL(78mmol)の臭素を10分かけて一滴ずつ添加した。１時間後、反応混合物を慎重に飽和/固体炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、かつ一晩中撹拌することによって、混合物を塩基性にした。混合物を100mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、50mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して黄色油を得た。この油をヘキサンで希釈し、シリカゲルのパッド(600mLのロート)を通してヘキサンで溶出して白色固体を得、冷却(ドライアイス-アセトン)ヘキサンで希釈し、ろ過で収集して融点45℃〜48℃の白色固体として4.7g(28%)の表題化合物を得た。ろ液を濃縮して5.1gの5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(70%純粋)を得た。
【０１６５】
無水THF中の5.2g(26.12mmol)の5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフランの冷却(78℃)溶液に、13.4mL(26.8mmol)のペンタン中2.0M溶液n-BuLiを添加した。10分後、4mL(64.25mmol)のヨードメタンを一滴ずつ添加した。添加後、冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を40mLの塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、30mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して3.7gの黄色油を得た。この油を70℃〜80℃で減圧蒸留(Kugelrohr)して1.6g(45%)の表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。
実施例１で述べた手順を用い、以下のケトン：1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オンを調製した。
【０１６６】
実施例23：5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランの合成
【化８３】
2005521717.tif 000085
【０１６７】
175mLの酢酸中の25.5g(0.212mol)の2,3-ジヒドロベンゾフランの溶液に、4.5mL(0.227mol)の70%硝酸水溶液の約1/4を一滴ずつ添加した。反応をTLC(EtOAc-ヘキサン(15:85))でモニターした。混合物を70℃に加熱すると反応が開始した。反応を70℃で維持しながら残りの硝酸を加えた。30分後、反応を冷まし、1.5Lの氷水中に注いだ。ろ過によって黒色固体を収集し、水で洗浄した。この固体を500mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と150mLのEtOAcに分配した。水層を分け、150mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を100mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回、100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液、100mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して赤色油/固体を得た。この混合物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲルのパッドを通してジクロロメタンで溶出し、濃縮した。結果の赤色混合物をエーテル-ヘキサン(1:1)と摩砕し、ろ過し、黄褐色固体として10.5g(29%)の5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフランを得た。
【０１６８】
50mLのMeOHと10mLのジクロロメタン中の10.3g(62.37mmol)の5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフランの溶液に、350mgの炭素上10%パラジウムを加え、混合物を3.8×105Pa(55psi)の水素ガス下に置いた。水素ガスの摂取は、最初の30分間明白だった。18時間後、混合物をケイソウ土でろ過し、濃縮して8.2gの2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルアミンを灰色固体として得、さらに精製せずに使用した。
【０１６９】
250mLのTHF中の8.2g(60.66mmol)の2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルアミンの溶液に、6mLの濃HCl水溶液を数回に分けて加えた。生成した白色沈殿に11mLのテトラフルオロホウ酸を一滴ずつ添加した。混合物を冷却し(15℃)、20mLの水中の4.7g(68.12mmol)の硝酸ナトリウムを一滴ずつ添加した。懸濁液は深い灰色に変わり、均質になってから沈殿が生じた。この混合物を30分間15℃で撹拌してから固体をろ過で集め、冷水、冷エタノール、及び冷エーテルで洗浄した。フィルターケーキを吸引して固体を乾燥させて9.7g(68%)の5-ジアゾニウム-2,3-ジヒドロベンゾフランテトラフルオロホウ酸塩を得、さらに精製せずに使用した。
【０１７０】
キシレン中の9.7g(41.46mmol)の上記ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩の懸濁液を１時間加熱還流させた。混合物を冷まし、200mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈した。水層を分け、50mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLの炭酸水素ナトリウム水溶液、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して油を得た。この粗製油をシリカゲル上EtOAc-ヘキサン(0:100→0.5:99.5)でクロマトグラフ処理して2.6g(45%)の表題化合物を得た。
実施例１で述べた手順を用い、以下のケトン：1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチルペンタン-2-オンを調製した。
【０１７１】
実施例24：1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オンの合成
【化８４】
2005521717.tif 000086
【０１７２】
75mLのジクロロメタン中の5.2mL(30.18mmol)の2-ブロモアリルトリメチルシランと5.3g(31.16mmol)のトリフルオロピルビン酸エチルの冷却(78℃)溶液に、30mL(30mmol)の四塩化チタンのジクロロメタン中1M溶液を10分かけて加えた。冷浴を除去し、混合物を室温に温めた。３時間後、混合物を慎重に100mLの塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、ケイソウ土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンを分け、水層を50mLずつのジクロロメタンで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、50mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、黄色油として6.7g(76%)の4-ブロモ-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステルを得、さらに精製せずに使用した。
【０１７３】
4mLのトルエン、2mLのエタノール、及び1mLの2M炭酸ナトリウム水溶液中の500mg(1.71mmol)の4-ブロモ-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステル、509mg(3mmol)の3-フルオロ-5-メトキシフェニルホウ素酸及び25mg(0.022mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の溶液を加熱還流させた。24時間後、混合物を冷まし、塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、10mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLずつの食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。静置すると凝固した粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、EtOAc-ヘキサン(0:100→0.5:99.5→1:99→2:98)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、部分的に精製した生成物を得た。エーテル-ヘキサンと摩砕して不溶副生物を除去した。ろ液をジクロロメタン-ヘキサン(5:95→1:9→15:85→2:8→3:7→4:6)でシリカゲル上クロマトグラフ処理し、静置すると凝固する油として280mg(48%)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステルを油として得た。
【０１７４】
55℃に加熱した封管内無水エーテル中の620mg(1.84mmol)の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルペンタ-4-エノイック酸エチルエステル、475mgの亜鉛銅カップル、及びヨウ素結晶の溶液に、500μL(6.20mmol)のジヨードメタンを一滴ずつ添加した。ジクロロメタン-ヘキサン(1:1)又はエーテル-ヘキサン(2:8)中、反応をTLCでモニターした。18時間後、混合物を冷まし、EtOAcで希釈し、ケイソウ土でろ過した。ろ液を10mLずつの1N HCl水溶液で３回、10mLの食塩水、10mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗物質をシリカゲル上に吸着させ、エーテル-ヘキサン(0:100→1:99→2:98)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理して494mg(76%)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルを得た。
【０１７５】
5mLの無水THF中の400mg(1.14mmol)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルの冷却(０℃)溶液に、98mg(2.58mmol)の水素化アルミニウムリチウムを数回に分けて加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。4.5時間後、混合物を氷水浴内で冷却し、水で慎重にクエンチし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土でろ過し、EtOAcで洗浄して 278mg(78%)の表題化合物を得、さらに精製せずに使用した。フィルターケーキを15mLの1N塩酸水溶液に分配し、10mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの1N塩酸水溶液で２回、10mLの食塩水、10mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してさらに32mg(8.9%)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロパン-1,2-ジオールを得た。
【０１７６】
15mLのMeOH中の310mg(1.01mmol)の3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]プロパン-1,2-ジオールの溶液に、1.5g(7.01mmol)の過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。７時間後、混合物を濃縮し、残留物をヘキサンで希釈し、ケイソウ土でろ過した。粗製残留物をヘキサンでシリカゲル上クロマトグラフ処理して試料を装填してからEtOAc-ヘキサン(0:100→0.25:99.75→0.5:99.5→1:99)で溶出し、透明油として200mgの表題化合物を得た。
【０１７７】
上記実施例で述べた方法で以下のトリフルオロメチルケトンも調製した。
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(2-トリフルオロメトキシフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オン；
3-[1-(2,5-ジフルオロフェニル)シクロプロピル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン；及び
1,1,1-トリフルオロ-3-[1-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル]プロパン-2-オン。
【０１７８】
実施例25：1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８５】
2005521717.tif 000087
【０１７９】
Dean-Starkトラップを備えた丸底フラスコに、170mLのトルエン中の19.54g(116mmol)の4-フルオロ-2-メトキシアセトフェノン、15.29mL(174mmol)のシアノ酢酸メチル、1.42mL(13mmol)のベンジルアミン、及び6.6mLの酢酸の混合物を加え、混合物を加熱還流させた。反応をTLC(EtOAc-ヘキサン,2:8)でモニターした。18時間後、反応を冷まし、真空中濃縮して暗橙色の油を得た。粗製油を130℃で減圧蒸留(Kugelrohr)して未反応4-フルオロ-2-メトキシアセトフェノンを除去した。粗生成物をヘキサン中ジクロロメタンの1:1混合物中の10%EtOAcでシリカゲルのパッドを通過させ、幾何異性体の混合物である明橙色の油として27.64g(95%)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-2-エノイック酸メチルエステルを得た。
【０１８０】
100mLのジエチルエーテル中の4.3g(22.58mmol)のCuI(I)(THFによるソックスレー抽出で精製した)冷却(０℃)懸濁液に、26mL(41.60mmol)のメチルリチウムのエーテル中1.6M溶液を15分かけて加えた。添加後、混合物を10分間撹拌してから25℃に冷却し、50mLのジエチルエーテル中の4.0g(15.19mmol)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ブタ-2-エノイック酸メチルエステルの溶液を20分かけて加えた。混合物を25℃で30分間撹拌してから室温に戻した。反応をプロトンNMRでモニターした。1.5時間後、EtOAcと1N HCl水溶液に等分すると、出発原料がなくなり所望生成物が存在することを示した。反応を慎重に食塩水中に注ぎ、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加後、1N HCl水溶液とEtOAcを加えた。混合物をケイソウ土でろ過した。水層を分け、50mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLの1N HCl水溶液、30mLの食塩水、25mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して4.2g(99%)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル酪酸メチルエステルを得た。
【０１８１】
40mLのDMSOと2mLの水中の4.2g(15.03mmol)の2-シアノ-3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチル酪酸メチルエステルと2.5g(42.77mmol)のNaClの混合物を加熱還流させた。反応の初期には、ガスの発生が明白だった。４時間後、反応を冷まし、100mLの食塩水で希釈し、75mLずつのEtOAcで４回抽出した。混ぜ合わせた有機層を50mLずつの食塩水で６回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過かつ濃縮して油を得、真空下凝固させた。この黄褐色固体をヘキサンと摩砕し、ろ過で収集して2.52g(81%)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチロニトリルを得た(融点80℃〜83℃)。
【０１８２】
20mLのジクロロメタン中の2g(9.65mmol)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチロニトリルの冷却(40℃)溶液に、ジクロロメタン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液を10分かけて加えた。混合物を室温に温めた。４時間後、混合物を慎重に1N HCl水溶液に加え、真空中濃縮してジクロロメタンを除去した。残留物を40mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を30mLの1N HCl水溶液、30mLずつの食塩水で２回、30mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮し、油として1.89g(93%)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドを得、さらに精製せずに使用した。
【０１８３】
1.89g(8.99mmol)の3-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-メチルブチルアルデヒドに、25mL(12.5mmol)のトリメチル(トリフルオロメチル)シランのテトラヒドロフラン中0.5M溶液と、2mL(2mmol)のフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中1M溶液を２分かけて加えた。混合物を30分間撹拌してから、さらに8mL(8mmol)の臭化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中1M溶液を添加した。混合物を水で希釈し、25mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を20mLずつの1N HCl水溶液で３回、20mLずつの食塩水で３回、20mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過しかつ濃縮して2.78gの1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールを油として得た。この油を高真空下で一定質量2.36g(93%)に乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
【０１８４】
ジクロロメタン中の2.3g(8.42mmol)の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オールの溶液に、4.96(11.70mmol)のDess-Martinペルヨージナンを加えた。１時間後、混合物を濃縮し、エーテル-ヘキサン(1:9)で希釈し、シリカゲルのパッドでろ過して1:1のエーテル-ヘキサンで洗浄した。EtOAc-ヘキサン(1:9)を用いて２回目のシリカゲルのパッドで油として表題化合物を得た。生成物を真空下、一定質量2gまで乾燥させた(85%)。
【０１８５】
上記実施例で述べた方法で以下のトリフルオロメチルケトンも調製した。
4-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチルペンタン-2-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イルペンタン-2-オン；
1,1,1-トリフルオロ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン；及び
1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンタン-2-オン。
【０１８６】
実施例26：4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンの合成
【化８６】
2005521717.tif 000088
【０１８７】
0.5mLの酢酸中の300mg(1.078mmol)の1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オン(実施例25)の溶液に70μL(1.35mmol)の臭素を加えた。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とEtOAcに等分することによって、反応をTLC(EtOAc-ヘキサン(1:9))でモニターした。新しいわずかに極性の高い生成物が観察された。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、15mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を10mLずつの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、10mLの食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物をヘキサンに溶かし、シリカゲルのパッドを通してEtOAc-ヘキサン(0.5:99.5)で溶出して375mg(97%)の表題化合物を得た。
【０１８８】
上記実施例で述べた方法で以下の化合物も調製した。
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン；及び
4-(7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オン。
【０１８９】
実施例27：3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリルの合成
【化８７】
2005521717.tif 000089
【０１９０】
10g(23.51mmol)の4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン酸エチルエステルの水素化アルミニウムリチウムとの14日間の還流による過還元により570mg(7.9%)の4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオールを得、実施例８で述べたのと同様の方法でメチル化し、実施例１で述べたのと同様の方法で酸化して4-(3-エチル-2-メトキシフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オンを得た。実施例５で述べたのと同様の方法で臭化2-クロロ-4-シアノベンジルを用いて表題化合物を調製した。
【０１９１】
実施例28 4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]安息香酸の合成
【化８８】
2005521717.tif 000090
【０１９２】
5mLのジクロロメタン中の106mg(0.266mmol)の4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドの溶液に42mg(0.266mmol)の過マンガン酸カリウムを加え、反応を室温で撹拌した。反応をTLCでモニターした。数時間後、数滴の水を加え、過マンガン酸カリウムを溶かした。１時間後、数滴の氷酢酸、次いで42mg(0.226mmol)の過マンガン酸カリウムを添加した。４日後、反応生成物をケイソウ土でろ過した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でろ液のpHを調整し(pH6)、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を1N HCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると明るい褐色の油が残った。この粗製残留物をヘキサン-ジエチルエーテルから濃縮してオフホワイトの固体を得た。ヘキサン-ジエチルエーテルからの再結晶で26mg(24%)の表題化合物を得た(融点174℃〜177℃)。
【０１９３】
実施例29：2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール
【化８９】
2005521717.tif 000091
【０１９４】
1mLのTHF中の30mg(0.069mmol)の3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドの冷却(０℃)溶液に、4mg(0.104mmol)の水素化アルミニウムリチウムを１回で加えた。反応を室温に戻した。反応をTLCでモニターし、０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ケイソウ土ろ過剤でろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサン-酢酸エチル(97:3→8:2)で溶出するシリカゲル上クロマトグラフ処理で油として26.5mg(88%)の表題化合物を得た。
【０１９５】
実施例30：1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンの合成
【化９０】
2005521717.tif 000092
【０１９６】
5mLのTHF中の148mg(0.344mmol)の3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリルの冷却(-30℃)溶液に、451μL(0.414mmol)のメチルリチウムのジエチルエーテル中1.6M溶液を数回に分けて加えた。冷浴を除去し、反応を室温で一晩中撹拌した。混合物を0.5mLの1N HCl水溶液でクエンチし、5mLの水で希釈し、10mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。粗製残留物を分取用プレート上ヘキサン-酢酸エチル(85:15,３回展開)で溶出して精製し、油を得た。ジクロロメタンで溶出する第２分取用プレートで45mg(29%)の表題化合物を油として得た。
【０１９７】
実施例31：1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシムの合成
【化９１】
2005521717.tif 000093
【０１９８】
封管内で1mLのエタノールと1mLの氷酢酸中の40mg(0.09mmol)の3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドと9mg(0.135mmol)のヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を70℃に加熱した。２日後、反応を窒素気流下濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮した。残留物をヘキサンから再結晶させてから、シリカゲル上でクロマトグラフ処理してヘキサン-酢酸エチル(9:1)で溶出し、静置すると結晶化する融点136℃〜138℃の油として18mg(45%)の表題化合物を得た。
実施例32で述べた方法で以下の化合物：3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシムも調製した。
【０１９９】
実施例32：2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル及び4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリルの合成
【化９２】
2005521717.tif 000094
【０２００】
実施例５で述べたのと同様の方法で、2-ブロモメチル-4,6-ジメチルベンゾニトリルと4-ブロモメチル-2,6-ジメチルベンゾニトリルの1:1.4混合物(2,4,6-トリメチルベンゾニトリルのN-ブロモスクシンイミド臭素化によって調製した)でグリニャール反応を行った結果として分離できない混合物として表題化合物を調製した。この混合物を実施例７で述べたのと同様の方法に従って三臭化ホウ素で処理後、分取用プレート上でクロマトグラフ処理し(シリカゲル,ヘキサン-イソプロピルアルコール(97:3,２回展開))、融点が136℃〜138℃の2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリルと融点が152℃〜154℃の4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリルを得た。実施例８で述べたのと同様の方法で2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリルと4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリルをメチル化して表題化合物2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル(融点134℃〜136℃)と4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル(融点113℃〜115℃)を得た。
【０２０１】
実施例33：1-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-4-メチル-2-ペンタノールの合成
【化９３】
2005521717.tif 000095
【０２０２】
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-2-ペンタノン(1.00g)を室温でNaOH(3.6mL,エタノール-水(2:1)中4M)と処理した。混合物を80℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷ました後、20mLの酢酸エチルと約15mLの2M HClを加えた。有機相を分け、水層を20mLずつの酢酸エチルで３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、橙-褐色固体として800mg(99%)の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-3-メチルブタン酸を得た。
【０２０３】
CH2Cl2(10mL)中の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-3-メチルブタン酸(800mg)を０℃でSOCl2(0.315mL)と処理した。30分後、この緑色混合物に０℃でピリジン(1.5mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(421mg)を添加した。さらに30分後、15mLの2M HClを添加した。有機相を分け、水層を20mLずつのCH2Cl2で３回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色っぽい油として950mg(99%)の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-3-メチルブタン酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミドを得た。
【０２０４】
THF(10mL)中の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-3-メチルブタン酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミド(950mg)を-78℃でDIBAL(トルエン中1M,4.32mL)と処理した。45分後、混合物を５分間０℃に加熱した。7mLの硫酸水溶液(1M)と20mLの酢酸エチルを加えた。有機相を分け、水層を20mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色油として720mg(98%)の3-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-3-メチルブタンを得た。
【０２０５】
THF/DMPU(1:1,8mL)中の2-クロロ-4-シアノトルエン(606mg)の溶液を-78℃でLDA(ヘプタン/エチルベンゼン/THF中1.8M,2.44mL)と一滴ずつ処理した。30分後、3-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-3-メチルブタナール(400mg)をTHF(1mL)中で添加し、引き続き混合物を室温に温めた。１時間後、5mLの塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。有機相を分け、水層を20mLの酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を10mLずつの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc(勾配10:1から5:1))で無色油として460mg(66%)の1-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-4-メチル-2-ペンタノールを得た。
【０２０６】
CH2Cl2(5mL)中のDess-Martinペルヨージナン(661mg)の溶液に、０℃でCH2Cl2(1mL)中の1-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-4-メチル-2-ペンタノール(460mg)を添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。NaOH(1M,10mL)を添加した。有機相を分け、水層を30mLのCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色固体として405mgの1-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-4-メチル-2-ペンタノンを得た。
【０２０７】
CeCl3(無水,139mg)を１時間真空下140℃で加熱した。フラスコを室温に冷まし、THF(1mL)を加えた。結果の懸濁液を１時間室温で超音波処理した。1-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラ-7-イル)-4-メチル-2-ペンタノン(100mg)を室温で加え、１時間撹拌を続けた。シクロプロピル-MgBr(THF中1M,0.57mL)を０℃で添加した。暗褐色混合物を２時間０℃で撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を加えた。有機相を分け、水層を20mLずつの酢酸エチルで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc(勾配20:1から10:1))で無色油として59mg(53%)の表題化合物を得た。
【０２０８】
実施例34：｛4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝フェニルメタノンの合成
【化９４】
2005521717.tif 000096
【０２０９】
臭化フェニルマグネシウム(1M,0.3mL)を、窒素雰囲気下THF(4mL)中の3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル(40.0mg,0.1mmol)の溶液に加えた。混合物を18時間加熱還流させ、室温に冷まし、HCl(1M,6mL)でクエンチし、結果の混合物を５時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、相を分け、水層を5mLずつのEtOAcで３回抽出した。混ぜ合わせた有機層を5mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ真空中濃縮して黄色油を得た。残留物のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc(20:1から10:1の勾配))で無色油として38.9mg(82%)の表題化合物を得た。
【０２１０】
生物学的特性の評価
蛍光偏光競合結合性検定により、ステロイド受容体に対する結合性について本発明の化合物を評価した。検定で用いる組換えグルココルチコイド受容体(GR)複合体の調製の詳細な説明は、2001年5月18日に提出し、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる、米国仮出願番号60/291,877に記載されている。テトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンプローブの調製は、標準的な文献手順を用いて行った(M. Ponsら, J. Steroid Biochem., 1985, 22, pp. 267-273)。
【０２１１】
Ａ．グルココルチコイド受容体競合結合性検定
ステップ１．蛍光プローブの特徴づけ
まず、蛍光プローブの最大励起及び発光の波長を測定すべきである。このようなプローブの例は、ローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンである。
プローブのステロイド受容体に対する親和性は滴定実験で決定した。検定緩衝液中プローブの蛍光偏光値は、上述した励起及び発光最大値を用いてSLM-8100蛍光光度計で測定した。発現ベクターライセートの一定分量を加え、偏光値の変化がさらに観察されなくなるまで、各添加後に蛍光偏光を測定した。非線形最小二乗回帰分析を用いて該プローブに対するライセートの結合性について得られた偏光値から該プローブの解離定数を計算した。
【０２１２】
ステップ２．プローブ結合のインヒビターのスクリーニング
この検定は、昆虫発現系から調製されたヒトグルココルチコイド受容体(GR)複合体に対する結合性について、蛍光偏光(FP)を用いてテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識デキサメタゾンと競合する試験化合物の能力を定量する。検定緩衝液は、10mM TES、50mM KCl、20mM Na2MoO4・2H2O、1.5mM EDTA、0.04%w/v CHAPS、10%v/vグリセロール、1mM ジチオスレイトール、pH7.4だった。試験化合物を純粋なDMSO中1mMに溶かしてから、10%v/v DMSOで補充した検定緩衝液にさらに10×検定濃度に希釈した。試験化合物を連続的に96-ウェルポリプロピレンプレート内10% DMSO含有緩衝液中10×検定濃度に希釈した。96-ウェル黒色Dynex微量定量プレート内で以下の検定成分を各ウェルに順次添加して結合反応混合物を調製した：15μLの10×試験化合物溶液、検定緩衝液中1:170に希釈した85μLのGR-含有バキュロウィルスライセート、及び50μLの15nM TAMRA-標識デキサメタゾン。正の対照は試験化合物を含有しない反応混合物であり：負の対照（ブランク）は、0.7μM〜2μMのデキサメタゾンを含有する反応混合物だった。結合反応物を１時間室温でインキュベートしてから、ローダミン561二色性鏡が取り付けられ、550nm励起及び580nm発光に設定されたLJL Analystで蛍光偏光を解読した。4-パラメーターロジスティック方程式へのFPシグナルデータの反復非線形曲線フィッティングによってIC50値を決定した。
【０２１３】
グルココルチコイド受容体に結合することが分かっている化合物は、プロゲステロン受容体(PR)、エストロゲン受容体(ER)、及びミネラルコルチコイド受容体に対する結合性を評価して該化合物のGR選択性を評価した。PR及びMRのプロトコルは、以下を除き上記GR法と同一である：PR昆虫細胞ライセートは１:7.1に希釈し、MRライセートは１:9.4に希釈する。PRプローブは、検定中最終濃度５nMで用いるTAMRA-標識ミフェプリストンであり、かつ負の対照(ブランク)は、0.7μM〜2μMでミフェプリストンを含有する反応だった。 
ERプロトコルは、上記プロトコルと同様であるが、PanVeraキット受容体、フルオレッセイン-標識プローブを用いる。検定成分は、上記と同量で調製し、最終検定濃度はERでは15nM、ES2プローブでは１nMにする。さらに、成分の添加順序は上記検定から変更する：まずプローブをプレートに加え、次いで受容体と試験化合物に加える。フルオレッセイン505二色性鏡を取り付け、485nmの励起及び530nmの発光に設定したLJL Analystでプレートを解読する。
グルココルチコイド受容体に結合することが分かっている化合物は、発明の背景で引用した検定法(C.M. Bamberger及びH.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (suppl. 3) 6-9)又は後述する検定法によってトランス活性化とトランス抑制の分離について評価しうる。
【０２１４】
Ｂ．グルココルチコイド受容体細胞検定
１．線維芽細胞内でのアロマターゼの誘発(トランス活性化の細胞検定)
グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンは、ヒト包皮線維芽細胞内でアロマターゼの発現を誘発する。アロマテーゼの活性は、培地内におけるテストステロンのエストラジオールへの変換によって測定する。GRへの結合を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞内におけるそのアロマターゼ活性を誘発する能力について評価する。
【０２１５】
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429, 名称CCD112SK)は、使用５日前に96ウェルプレート上に１ウェル毎に50,000細胞を10%木炭ろ過したFBS(Clonetech Cat No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscove's Modified Dulbecco's Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053)に塗布する。実験日に、ウェル内の培地を新鮮な培地と交換する。細胞を10-5M〜10-8Mの最終濃度に試験化合物で処理し、300ng/mLの最終濃度までテストステロンで処理する。各ウェルは総量100μLである。試料は二通り作製する。対照ウェルは以下を含む：(a)テストステロンのみを受け入れるウェル、及び(b)テストステロンと2μMのデキサメタゾンを受け入れてアロマターゼの最大誘発を与えるウェル。プレートを37℃で一晩中(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。エストラジオール用ELISAキット(ALPCO製，American Laboratory Products Cat. No. 020-DR-2693から入手)を用い、製造業者の説明書に従って上清中のエストラジオールを測定する。エストラジオールの量は各ウェル内のELISAシグナルに反比例する。試験化合物によるアロマターゼ誘発の程度は、デキサメタゾンに対する相対的なパーセンテージとして表される。試験化合物のEC50値は、非線形曲線フィッティングで導かれる。
【０２１６】
２．線維芽細胞内でのIL-6産生の阻害(トランス抑制の細胞検定)
ヒト包皮線維芽細胞は、炎症誘発性サイトカインIL-1による刺激に応答してIL-6を産生する。IL-6の産生によって測定されるこの炎症反応は、グルココルチコイド受容体(GR)に対する合成リガンドであるデキサメタゾンによって効率的に阻害することができる。GRに対する結合性を示す化合物は、ヒト包皮線維芽細胞内におけるそのIL-6産生を阻害する能力について評価する。
【０２１７】
ヒト包皮線維芽細胞(ATCC Cat. No. CRL-2429)を96ウェルプレート上、10%の木炭ろ過したFBS(Clonetech Cat. No. SH30068)及びゲンタマイシン(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 15710-064)で補充したIscove's Modified Dulbecco's Media(GibcoBRL Life Technologies Cat. No. 12440-053)内に、5,000細胞／ウェルで使用の前日に塗布する。次の日、ウェル内の培地を新鮮な培地と交換する。細胞をウェル当たり200μLの総量中1ng/mLの最終濃度にIL-1(rhIL-1α, R&D Systems Cat. No. 200-LA)で処理し、かつ試験化合物で最終濃度10-5M〜10-8Mまで処理する。試料は二通り行う。バックグラウンド対照ウェルは試験化合物又はIL-1を受け入れない。正の対照ウェルはIL-1のみを受け入れ、かつ最大(つまり100%)量のIL-6産生を表す。プレートを37℃で一晩中(15〜18時間)インキュベートし、インキュベーションの最後に上清を収集する。上清中のIL-6レベルは、IL-6用ELISAキット(MedSystems Diagnostics GmbH, Vienna, Austria, Cat. No. BMS213TEN)を用い、製造業者の説明書に従って決定する。試験化合物によるIL-6の阻害の程度は、正の対照に対するパーセンテージで表される。試験化合物のIC50値は、非線形曲線フィッティングによって導かれる。
グルココルチコイド受容体に結合する化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性の評価は、いずれの検定法によっても決定することができる。
【０２１８】
３．ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)誘発の調節
ラット肝癌細胞内でのチロシンアミノトランスフェラーゼ(TAT)の誘発におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
H4-II-E-C3細胞を一晩中96ウェルプレート(20,000細胞/100μL/ウェル)内、10%の熱失活FBSと1%の可欠アミノ酸を含有するMEM培地内でインキュベートした。次の日、細胞を指示濃度のデキサメタゾン又は試験化合物(DMSO中に溶解,最終DMSO濃度0.2%)で18時間刺激した。対照細胞は0.2%のDMSOで処理した。18時間後、細胞を0.1%Triton X-100含有緩衝液に溶解させ、基質としてチロシンとα-ケトグルタレートを用いる測光検定でTAT活性を測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を肝癌細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8Mの濃度範囲)を該細胞に添加して予備刺激した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
【０２１９】
４．HeLa細胞内でのMMTV-Luc誘発の調節
HeLa細胞内でのMMTV-(マウス乳腺癌ウイルス)プロモーターの刺激におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
ルシフェラーゼ遺伝子(Norden, 1988)の前にクローン化されたMMTV-LTR(転写開始部位に対して-200〜+100)の断片を含有するpHHLuc-プラスミドと、構成的に選択的抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定して共-形質移入した。MMTV-プロモーターを最も良く誘発するクローンを選択し、さらなる実験で用いた。
フェノールレッドのない、3% CCS(木炭処理した子ウシ血清)で補充したDMEM培地内で細胞を一晩中培養してから96ウェルプレートに移した(15,000細胞/100μL/ウェル)。次の日、DMSOに溶かした試験化合物又はデキサメタゾン(最終濃度0.2%)を添加してMMTV-プロモーターの活性化を刺激した。対照細胞はDMSOだけで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で溶解させ、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、かつルミノメーター(BMG, Offenburg)でグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してMMTV-プロモーターを予備刺激した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
【０２２０】
５．U937細胞内でのIL-8産生の調節
U-937細胞内でのLPS-誘発IL-8分泌のGR-媒介阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
U-937細胞を2〜4日間、10% CCS(木炭処理した子ウシ血清)を含有するRPMI1640培地内でインキュベートした。細胞を96ウェルプレートに移し(40,000細胞/100μL/ウェル)、デキサメタゾン又は試験化合物(DMSOに溶解,最終濃度0.2%)の存在又は非存在下1μg/mLのLPS(PBSに溶解)で刺激した。対照細胞は0.2% DMSOで処理した。18時間後、“OptEIA ヒトIL-8セット”(Pharmingen, Cat. No. 2654KI)を用いて細胞上清中のIL-8濃度をELISAで測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してLPS-誘発IL-8分泌を阻害した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
【０２２１】
６．HeLa細胞内でのICAM-Luc発現の調節
HeLa細胞内でのICAM-プロモーターのTNF-α-誘発活性化の阻害におけるアゴニスト又はアンタゴニスト活性についての化合物の試験。
ルシフェラーゼ遺伝子の前にクローン化されたヒトICAM-プロモーター(転写開始部位に対して-1353〜-9, Ledebur and Parks, 1995)の1.3kb断片を含有するプラスミドと、構成的に抗生物質GENETICIN(登録商標)に対して抵抗性を発現するpcDNA3.1プラスミド(Invitrogen)を、HeLa細胞に安定して共-形質移入した。ICAM-プロモーターを最も良く誘発するクローンを選択し、さらなる実験で用いた。細胞を、96ウェルプレート(15,000細胞/100μL/ウェル)に、3% CCSで補充したDMEM培地内に移した。次の日、10ng/mLの組換えTNF-α(R&D System, Cat. No. 210-TA)の添加によってICAM-プロモーターの活性化を誘発した。同時に細胞を試験化合物又はデキサメタゾン(DMSOに溶解,最終濃度0.2%)で処理した。対照細胞はDMSOだけで処理した。18時間後、細胞を細胞溶解試薬(Promega, Cat. No. E1531)で溶解させ、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega, Cat. No. E1501)を添加し、かつルミノメーター(BMG, Offenburg)を用いてグロールミネッセンスを測定した。
アンタゴニスト活性を測定するため、試験化合物を細胞に適用するすぐ前にデキサメタゾン(3×10-9M〜3×10-8M)を添加してICAM-プロモーターのTNF-α-誘発活性化を阻害した。ステロイド性の非選択性GR/PRアンタゴニストミフェプリストンを対照として用いた。
一般に、上記検定での好ましい力価範囲は、0.1nM〜10μM、さらに好ましい力価範囲は、0.1nM〜1μM、最も好ましい力価範囲は0.1nM〜100nMである。
【０２２２】
本発明の代表的な化合物について１種以上の上記検定法で試験し、グルココルチコイド受容体機能のモジュレーターとしての活性を示した。例えば、本発明の以下の化合物は、GR結合性検定で強力な活性（100nM以下）を示した。
2-(3,5-ジフルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ビフェニル-4-イルメチル-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル)-4-フルオロフェノール；
2-(2-ブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリフルオロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(4-メチルナフタレン-1-イルメチル)ペンタン-2-オール；
2-(2,3-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-フルオロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(2,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-フェニルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシベンジル)-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(2-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3-メチルベンジル)ブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]4-フルオロフェノール；
2-[3-(4-クロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジフルオロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル3-(3,4,5-トリフルオロベンジル)ブチル]フェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-フルオロ-2-[4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]フェノール；
2-[3-(3,4-ジクロロベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンタン-1,2-ジオール；
1-(3,5-ジメチルフェニル)-5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-3-トリフルオロメチルヘキサン-2-オン；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-5-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
7-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；及び
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド。
【０２２３】
さらに、本発明の以下の化合物について１種以上の上記検定法で試験し、これら化合物はグルココルチコイド受容体機能のアゴニストとしての活性を示した。
2-(3,4-ジクロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[3-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3,5-ジブロモベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3,5-ジメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-[3-(3-クロロ-5-メチルベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
2-[3-(3,5-ジブロモベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-4-フルオロフェノール；
4-ベンゾフラン-7-イル-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチル-2-(2,3,5-トリクロロベンジル)ペンタン-2-オール；
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチルペンタン-2-オール；
2-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メチル-4-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)ペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；及び
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-o-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
7-[3-(2-クロロ-4-シアノベンジル)-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチル]-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-m-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛3,3,3-トリフルオロ-2-[1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)シクロプロピルメチル]-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノン；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒド；
2-(2-クロロ-4-ヒドロキシメチルベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
4-[4-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-エチル-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンズアルデヒドオキシム；
1-｛3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]フェニル｝エタノンオキシム；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-4,6-ジメチルベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-2,6-ジメチルベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
4-[4-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]-3-クロロベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(3,5-ジヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-(1-メトキシナフタレン-2-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-ナフタレン-2-イル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-｛2-[1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)シクロブチルメチル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル｝ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-フェニル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
2-(4-クロロベンジル)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-4-メチルペンタン-2-オール；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-4-メチル-4-p-トリル-2-トリフルオロメチルペンチル)ベンゾニトリル；
4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；
4-[4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペンチル]ナフタレン-1-カルボニトリル；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-4-(3-メチルフェニル)ペンチル]ベンゾニトリル；
3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]ベンゾニトリル；及び
｛3-クロロ-4-[2-シクロプロピル-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンチル]フェニル｝シクロプロピルメタノン。
【０２２４】
本発明は、本発明の化合物を患者に投与することを含む患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する方法をも提供する。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が病気状態又は状況を治療することである場合、該投与は、好ましくは治療的又は薬学的に有効な量の薬学的に許容しうる本発明の化合物を含む。患者のグルココルチコイド受容体機能を調節する目的が、診断又は他の目的（例えば、患者の本発明の化合物の療法に対する適合性又は種々の副治療用量に対する感受性を決定すること）のためである場合、該投与は、好ましくは有効な量、すなわち、その所望の効果又は調節の程度を得るのに必要な量の本発明の化合物を含む。
【０２２５】
治療的使用方法
上述したように、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体機能の調節に有用である。その調節では、これら化合物は、グルココルチコイド受容体機能によって媒介され、或いはグルココルチコイド受容体機能の調節から利益を得るであろう病気状態又は状況の治療において治療的用途がある。
本発明の化合物はグルココルチコイド受容体機能を調節するので、本化合物は、非常に有用な抗炎症及びアレルギー、免疫抑制、抗増殖活性を有し、かつ本化合物は、特に病気状態及び状況の治療用の後述するような医薬組成物の形態の薬物として患者に使用することができる。
【０２２６】
本発明のアゴニスト化合物は、炎症、アレルギー、及び／又は増殖プロセスを伴う以下の病気状態又は徴候の治療用薬物として患者に使用できる。
(i)肺疾患：いずれかの起源の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)；成人呼吸窮迫症候群(ARDS)；気管支拡張症；いろいろな起源の気管支炎；すべての型の拘束性肺疾患、特にアレルギー性胞隔炎；すべての型の肺浮腫、特に毒性肺浮腫；いずれかの起源のすべての型の間質性肺疾患、例えば放射線性肺炎；及びサルコイドーシスと肉芽腫症、特にベック病；
(ii)リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：すべての型のリウマチ性疾患、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；他の起源の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節炎症状(関節症)；外傷性関節炎；いずれかの起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル(Still)病、及びフェルティ症候群；
(iii)アレルギー疾患：すべての型のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、花粉症、昆虫刺傷、薬物、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック(過敏症)、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎；
(iv)脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、及び結節性紅斑；
(v)皮膚疾患：特に子供のアトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色ひこう疹；種々の病毒、例えば、放射線、化学品、日焼けなどによって引き起こされる紅斑性疾患；水泡性皮膚症；苔癬様複合体の病気(diseases of the lichenoid complex)；そう痒症(例えば、アレルギー起源の)；脂漏性皮膚炎；酒さ；増殖性天疱瘡；多形水疱性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症で起こるような脱毛症；及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
(vi)腎臓病：ネフローゼ症候群；及びすべてのタイプの腎炎、例えば糸球体腎炎；
(vii)肝臓病：急性肝臓細胞崩壊；いろいろな起源、例えばウイルス性、毒性、薬物誘発急性肝炎；及び慢性的な進行性及び／又は慢性的な間欠性肝炎；
(viii)胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、局部性腸炎(クローン病)、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎(逆流性食道炎)；及び他の起源の胃腸炎、例えば非熱帯性スプルー；
(ix)肛門疾患：肛囲湿疹；裂傷；痔疾；及び特発性直腸炎；
(x)眼病：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎(neuritis nervi optici)；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
(xi)耳、鼻、及び咽喉(ENT)領域の病気：アレルギー性鼻炎又は花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって引き起こされる外耳炎；及び中耳炎；
(xii)神経疾患：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；脳卒中；及び種々の型の発作、例えば点頭痙攣；
(xiii)血液疾患：後天性溶血性貧血；及び特発性血小板減少症；
(xiv)腫瘍病：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；特に乳腺、気管支、及び前立腺癌における広範な転移；
(xv)内分泌性疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩疾患(endocrine orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルヴァン甲状腺炎(Thyroiditis de Quervain);橋本甲状腺炎；バセドー病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；及びグレーブ病(Grave disease)；
(xvi)臓器及び組織移植と移植片対宿主病；
(xvii)重症状態のショック、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii)以下の病気での交換療法：先天性一次性副腎不全症、例えば副腎性器症候群；後天性一次副腎不全症、例えば、アジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後、腫瘍、転移など；先天性二次副腎不全症、例えば先天性下垂体機能不全；及び後天性二次副腎不全症、例えば、感染後、腫瘍、転移など；
(xix)炎症起源の疼痛、例えば、腰痛；及び
(xx)Ｉ型糖尿病(インスリン依存型糖尿病)、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮経管冠動脈形成術後再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性の疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、骨吸収疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷害、外傷続発性多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法、及び顆粒球輸血付随症候群を含む種々の他の病気状態又は状況。
【０２２７】
さらに、本発明の化合物は、合成グルココルチコイドで治療されていた、或いは治療されている、或いは治療されるであろう上述していない他のいずれの病気状態又は状況の治療にも使用することができる（例えば、H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998(参照によってその全体が本明細書に取り込まれる)参照）。上述した適応症(i)〜(xx)のほとんど又はすべてがH.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinienに詳述されている。さらに、本発明の化合物を用いて、上で列記し、或いは発明の背景を含む本明細書で述べ又は議論した障害以外の他の障害を治療することもできる。
【０２２８】
本発明のアンタゴニスト化合物は、完全アンタゴニストであれ部分アンタゴニストであれ、限定ではなく、以下の病気状態又は適応症：II型糖尿病(非インシュリン依存性糖尿病)；肥満症；循環器病；高血圧症；動脈硬化症；精神病及びうつ病のような神経疾患；副腎及び下垂体腫瘍；緑内障；及びACTH-分泌腫瘍様下垂体腺腫に基づいたクッシング症候群の治療用薬物として患者に使用することができる。特に、本発明の化合物は、肥満症、及び高血圧症、アテローム性動脈硬化症、その他の循環器病のような調節解除された脂肪酸代謝に関連するすべての病気状態及び適応症の治療に有用である。GRアンタゴニストである本発明の化合物を用いて、炭水化物代謝と脂肪酸代謝の両方をアンタゴナイズすることができるだろう。従って、本発明のアンタゴニスト化合物は、高い炭水化物、タンパク質、及び脂質代謝に関与し、かつ筋肉虚弱のような異化（タンパク質代謝の一例として）につながる病気状態及び状況を含むであろうすべての病気状態及び状況の治療に有用である。
【０２２９】
診断的使用方法
本発明の化合物は、診断用途及び競合結合性検定での標準物質として商業的及び他の目的で使用することもできる。このような用途では、本発明の化合物は、本技術の当業者には周知であり、かつ以下の文献に概要が示されているように、化合物自体の形態で使用でき、或いは放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光プローブを得るために放射性同位体、ルミネッセンス、又は蛍光標識などを取り付けて修飾してもよい：Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 第6版, R.P. Haugland (ed.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (ed.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (ed.), Oxford: IRL Press, 1992（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）。
【０２３０】
一般的投与及び医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品技術で周知の手順で調製することができ、かつ少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、単独で投与してもよく、或いは本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施形態では本化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を高め、アジュバント療法等を与えるアジュバントと組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、それ自体を基礎として使用することができ、或いは本発明の他の活性物質と共に使用することができ、他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。一般に、この発明の化合物は、治療的又は薬学的に有効な量で投与されるが、診断又は他の目的ではより少ない量で投与してよい。
【０２３１】
特に、本発明の化合物は、グルココルチコイド又はコルチコステロイドと併用される。上で指摘したように、種々の免疫性及び炎症性障害の標準的な療法は、免疫反応及び炎症反応を抑制する能力を有するコルチコステロイドの投与を含む。(A.P. Truhanら, Annals of Allergy, 1989, 62, pp. 375-391; J.D. Baxter, Hospital Practice, 1992, 27, pp. 111-134; R.P. Kimberly, Curr. Opin. Rheumatol., 1992, 4, pp. 325-331; M.H. Weisman, Curr. Opin. Rheumatol., 1995, 7, pp. 183-190; W. Sterry, Arch. Dermatol. Res., 1992, 284 (Suppl.), pp. S27-S29)。しかし、コルチコステロイドの使用は治療的に有益であるが、特に持続的及び／又は高用量のステロイド使用では、穏やかなものから生命を脅かす可能性のあるものまで多くの副作用を伴う。従って、望ましくない副作用を避けるため、より少ない有効用量のコルチコステロイドの使用を可能にする（“ステロイド節約型効果”と呼ばれる）方法及び組成物が非常に望ましい。本発明の化合物は、所望の効果を達成しながら、グルココルチコイド又はコルチコステロイドの低用量及び少頻度投与の使用を可能にすることによって、このようなステロイド節約型効果を与える。
【０２３２】
本発明の化合物の投与は、純粋形態又は適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与のいずれの一般に認められている態様を用いても行うことができる。従って、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性及び硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、又はエアゾール剤などのような固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形で、好ましくは正確な用量の単一投与に適した単位剤形で、例えば、経口的、頬側に（例えば、舌下に）、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、又は直腸に投与することができる。医薬組成物は、通常、医薬担体又は賦形剤と、活性物質として本発明の化合物を含み、さらに、他の薬用物質、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、媒体、又はその組合せを含むことができる。このような薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤及び種々の態様又は投与用医薬組成物の製造方法は、本技術の当業者には周知である。最新技術は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第5版, Lea and Febiger, 1990によって立証され、それぞれ、最新技術をより良く記述するため参照によって本明細書にその全体が取り込まれる。
【０２３３】
本技術の当業者が予想するように、特定の医薬製剤に利用される本発明の化合物の形態は、有効な製剤に必要とされる適切な物理的性質(例えば、水溶性)を有する形態が選択される（例えば、塩）。
頬側（舌下）投与に好適な医薬組成物としては、香味基剤、通常スクロース中の本発明の化合物と、アカシア又はトラガカントを含む舐剤、及びゼラチンのような不活性基剤中の本化合物と、グリセリン又はスクロースとアカシアを含む香錠が挙げられる。
【０２３４】
非経口投与に好適な医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水性製剤を含む。これら製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与は皮下、筋肉内、又は皮内注射によっても行うことができる。注射用医薬製剤は、通常注射用無菌食塩水、リン酸緩衝食塩水、疎水性懸濁液、又は技術的に公知の他の注射用担体を基礎とし、かつ一般に無菌で血液との等張性が与えられる。従って、注射用医薬製剤は、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液、等張食塩水、合成モノ-又はジグリセリドのような不揮発性油、オレイン酸のような脂肪酸などを含む無毒の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射用液又は懸濁液として提供される。このような注射用医薬製剤は、公知技術に従い、適切な分散剤又は硬化剤及び懸濁剤を用いて調製される。注射用組成物は、通常0.1〜５％w/wの本発明の化合物を含有する。
【０２３５】
本化合物の経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。このような経口投与のため、本発明の化合物を含有する薬学的に許容しうる組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、αデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石粉、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、シトレート、プロピルガレート等のような普通に利用される賦形剤のいずれかを取り入れて生成される。このような固体医薬製剤は、技術的に周知なように、限定するものではないが、小腸のpHを変えることに基づいた剤形からのpH感受性放出、錠剤又はカプセル剤の緩徐浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、腸管の粘膜内面への該剤形の生体付着、又は該剤形からの活性薬物の酵素的放出を含む機構のいくつかによる、胃腸管への該薬物の遅延性又は持続性送達を与えるための製剤を含みうる。
【０２３６】
本化合物の経口投与用液体剤形としては、エマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられ、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような担体中に医薬アジュバントを含有してよい。これら組成物は、湿潤、乳化、懸濁、甘味、香味、及び芳香剤のようなさらなるアジュバントを含有することもできる。
【０２３７】
本化合物の局所剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、眼軟膏、眼又は耳点滴薬、含浸手当用品及びエアゾール剤が挙げられ、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒及び軟膏やクリーム中の緩和剤のような適切な通常の添加剤を含むことができる。局所適用は、通常の医療的考慮により、１日１回又は複数回でよい。さらに、本発明で好ましい化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用によって鼻腔内形態で投与することができる。本製剤は、クリーム又は軟膏基剤のような適合しうる通常の担体及びローション用のエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体は、該製剤の約１％から約98％までのように存在してよく、さらに普通は、それらは該製剤の約80％までを形成する。
【０２３８】
経皮投与も可能である。長期間レシピエントの表皮と密接した状態を保つように適合させた分離性パッチとして経皮投与に好適な医薬組成物を提供することができる。経皮送達システムの形態で投与するため、当然、用量投与はその用量措置の間中断続的ではなく連続的である。このようなパッチは、好適には、接着剤中に溶解及び／又は分散し、或いはポリマー中に分散している、緩衝していてもよい水溶液中に本発明の化合物を含んでいる。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
【０２３９】
吸入による投与では、本発明の化合物は、噴霧ガスを要しないポンプスプレー装置から、或いは適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを用いて加圧パック又はネブライザーからエアゾールスプレーの形態で都合よく送達される。いかなる場合でも、計量した量を送達するためのバルブを与えることによって、エアゾールスプレー用量単位を決定し、その結果の計量用量吸入器(MDI)を用いて再現性がありかつ制御された方法で本発明の化合物を投与することができる。このような吸入器、ネブライザー、又は噴霧装置は、例えばPCT国際公開番号WO 97/12687(特にその図６,市販のRESPIMAT(登録商標)ネブライザーの基礎)；WO 94/07607；WO 97/12683；及びWO 97/20590で技術的に公知であり、これら文献はここに引用され、それぞれその全体が参照によって本明細書に取り込まれる。
【０２４０】
直腸投与は、脂肪、ココア、バター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、いろいろな分子量のポリエチレングリコールの混合物、又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステル等のような低融解の水溶性又は水不溶性固体と本化合物を混合した単位用量座剤を利用して達成することができる。活性化合物は、通常少量成分であり、約0.05〜10質量％で、残りが基剤成分であることが多い。
【０２４１】
上記医薬組成物のすべてで、本発明の化合物は許容しうる担体又は賦形剤と共に処方される。当然、用いる担体又は賦形剤は、組成物の他成分と適合しうるという意味で許容されなければならず、かつ患者に有害であってはならない。担体又は賦形剤は、固体又は液体でよく、或いは両者でよく、好ましくは本発明の化合物と共に単位用量組成物として、例えば、0.05質量％〜95質量％の活性成分を含有しうる錠剤として処方される。このような担体又は賦形剤としては、不活性な充填剤又は希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収促進剤、吸収剤、及び着色剤が挙げられる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ-ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられる。
【０２４２】
一般に、治療的に有効な１日の用量は、約0.001mg〜約15mg/kg(体重)/日の本発明の化合物、好ましくは約0.1mg〜約10mg/kg(体重)/日、最も好ましくは約0.1mg〜約1.5mg/kg(体重)/１日である。例えば、70kgの人への投与では、用量範囲は、約0.07mg〜約1050mg/日の本発明の化合物、好ましくは約7.0mg〜約700mg/日、最も好ましくは約7.0mg〜約105mg/日である。ある程度の日常的な用量最適化が最適な投薬レベル及びパターンを決定するために必要だろう。
薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、前述のすべての添加剤などを包含する。
【０２４３】
医薬製剤の実施例
【表１】
2005521717.tif 000097
細かく粉砕した活性物質、ラクトース、及びいくらかのコーンスターチを一緒に混ぜ合わせる。混合物をふるい、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練り、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを一緒にふるい、混ぜ合わせる。混合物を圧縮して適当な形と大きさの錠剤を作る。
【０２４４】
【表２】
2005521717.tif 000098
細かく粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混ぜ合わせ、混合物をふるい、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させ、ふるう。ナトリウム-カルボキシメチルスターチとステアリン酸マグネシウムを加え、混ぜ合わせ、混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤を形成する。
【０２４５】
【表３】
2005521717.tif 000099
活性物質、コーンスターチ、ラクトース、及びポリビニルピロリドンを完全に混ぜ合わせ、水で湿らせる。この湿潤塊を１mmメッシュサイズのふるいを通過させ、約45℃で乾燥させ、顆粒を同じふるいに通す。ステアリン酸マグネシウムを混合後、直径６mmの凸状の錠剤コアを錠剤製造機内で圧縮する。このようにして作った錠剤コアを公知の方法で本質的に糖とタルクから成る被覆材でコーディングする。完成コーディング錠をろうで磨く。
【０２４６】
【表４】
2005521717.tif 000100
物質とコーンスターチを混ぜ合わせ、水で湿らせる。湿潤塊をふるい、乾燥させる。乾燥顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせる。完成混合物を１号サイズの硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０２４７】
【表５】
2005521717.tif 000101
活性物質をそれ自体のpH又は5.5〜6.5でもよいpHで水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプル内に移してから殺菌かつ融合封印する。アンプルは５mg、25mg、及び50mgの活性物質を含む。
【０２４８】
【表６】
2005521717.tif 000102
硬い脂肪を融かす。その中に40℃で、粉砕した活性物質を均一に分散させる。混合物を38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤鋳型内に注ぐ。
【０２４９】
【表７】
2005521717.tif 000103
計量バルブを備えた通常のエアゾール容器に懸濁液を移す。好ましくは、１スプレー当たり50μLの懸濁液が送達される。所望により活性物質をより多い用量で計量してもよい（例えば、0.02質量％）。
【０２５０】
【表８】
2005521717.tif 000104
【表９】
2005521717.tif 000105
【表１０】
2005521717.tif 000106
【表１１】
2005521717.tif 000107
実施例Ｈ、Ｉ、Ｊ、及びＫでは、個々の成分を一緒に混合して普通の方法で吸入用散剤を製造する。
【国際調査報告】
2005521717.tif 000112
2005521717.tif 000113
2005521717.tif 000114
2005521717.tif 000115