(57)【要約】  本発明は、式(I)のチエノピリミジン化合物（A1およびA2の一方がSで、他方がCHである）、その塩、ならびに前記化合物の使用および製造に関する。これらの化合物はErbBファミリーの種々のプロテインチロシンキナーゼ(PTK)の阻害剤であり、したがって、この種のキナーゼの異常な活性により媒介される疾患の治療に有用である。2005516023.tif 000154
2005516023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその塩。
【化１】
2005516023.tif 000153
[式中、
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、Hまたは-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、HまたはC1-6アルキルであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、H、C1-6アルキル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、ヘテロシクリル、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-OR7、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、-N(R6)-SO2R6、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-C(O)NR6R7、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nC(O)R8、-C(O)2R8、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、-(CH2)nCN、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および-C(O)R11からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。]
【請求項２】
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、ヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、Hまたは-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、HまたはC1-6アルキルであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、H、C1-6アルキル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、ヘテロシクリル、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-OR7、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、-N(R6)-SO2R6、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-C(O)NR6R7、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nC(O)R8、-C(O)2R8、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、-(CH2)nCN、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および-C(O)R11からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、Hまたは-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、HまたはC1-6アルキルであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、H、C1-6アルキル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、ヘテロシクリル、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-OR7、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、-N(R6)-SO2R6、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-C(O)NR6R7、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nC(O)R8、-C(O)2R8、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、-(CH2)nCN、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および-C(O)R11からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、ヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、ヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5で、n=0〜6であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し、n=0〜6であり;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、または-(CH2)nNR6R7であり;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択され;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、または-(CH2)nNR6R7であり;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択され;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されたアリールであり; 
R4は、ハロで置換された-(CH2)nアリールであり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、または-(CH2)nNR6R7であり;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択され;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である;
請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルウレア塩酸塩;
N-(3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-(3-4-[(2-ベンジル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(3-4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(4-ベンジルフェニル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-エチニル-N-[4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
6-エチニル-N-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
6-エチニル-N-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
6-エチニル-N-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニルフェニル)アセトアミド塩酸塩;
N-[3-(4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルエチニル)フェニル]アセトアミド塩酸塩;
N-[3-(4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルエチニル)フェニル]アセトアミド塩酸塩;
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩;
tert-ブチル 3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド塩酸塩;
N-(3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)アセトアミド塩酸塩;
N-(3-4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)アセトアミド 塩酸塩;
6-エチニル-N-(4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-エチニル-N-[2-(3-メトキシベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-メチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-シクロペンチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-フェニルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンズアミド;
N1-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-3-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イルアセトアミド;
N-[(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(3-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド;
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジメチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N1-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N4-フェニルスクシンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-5-ニトロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(メチルスルホニル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-チエン-3-イルアセトアミド;
2,6-ジクロロ-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1H-インドール-5-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセトアミド;
4-(ベンジルオキシ)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-2-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(2-フリル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルイソニコチンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルキノリン-2-カルボキサミド;
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジイソプロピルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルシンノリン-4-カルボキサミド;
2-(ベンジルオキシ)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド;
(2E)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-3-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(4R)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルモルホリン-4-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]ウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ウレア;
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-シアノエチル)ウレア;
tert-ブチル-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメート;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジエチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(イソプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-[3-(ベンジルアミノ)プロプ-1-イニル]-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルメタンスルホネート;
3-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)プロパンニトリル;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(エチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(プロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン; 
6-(3-アミノ-3-メチルブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジエチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-[4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメート塩酸塩;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(イソプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジイソブチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-[3-(ベンジルアミノ)プロプ-1-イニル]-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]プロプ-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリジン-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]ウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-シアノエチル)ウレア;
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジメチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ウレア;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジイソペンチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-ピペリジン-1-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
5-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2-フルアルデヒド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-2-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-チエン-3-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルシンノリン-4-カルボキサミド;
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルメタンスルホネート;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノ-3-メチルブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(エチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
3-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)プロパンニトリル;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]プロプ-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(プロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[5-([2-(メチルスルホニル)エチル]アミノメチル)-2-フリル]エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチルブト-3-イン-2-オール;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1H-イミダゾール-4-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(フェニルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[6-([2-(メチルスルホニル)エチル]アミノメチル)ピリジン-2-イル]エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩; および
6-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]エチニルピリジン-2-カルボアルデヒド;
からなる群より選択される化合物。
【請求項２０】
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノペント-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[3-クロロ-4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-N4-[6-(3-アミノブト-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-N1-(3-フルオロベンジル)ベンゼン-1,4-ジアミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-フルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(4-ベンジルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[2-(2-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[2-(3-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(2R,S)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]ブト-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン; 
(2R)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール; および
(2S)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール;
からなる群より選択される化合物。
【請求項２１】
少なくとも1種のプロテインチロシンキナーゼの異常な活性を特徴とする哺乳動物の疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
前記プロテインチロシンキナーゼがEGFR、c-Erb-B2、またはc-Erb-B4である、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が少なくとも1種の追加の抗腫瘍剤を投与することをさらに含んでなる、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
前記追加の抗腫瘍剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、5-フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、アロプリノール、フルドゥラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドラビン(cladrabine)、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、CPT-11、7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン(dacttinomycin)、ミトラマイシン(mithramycin)、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン(exemestane)、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、ウプロリド(uprolide)、フィナステライド(finasteride)、マリマスタット(marimastat)、アンチプロゲストゲン類、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤、セレコキシブ、VEGFR阻害剤、TIE-2阻害剤、増殖因子機能阻害剤、およびCDK2とCDK4の阻害剤からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも1種のErbBファミリープロテインチロシンキナーゼの異常な活性を特徴とする哺乳動物の疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療に有効な量の請求項19もしくは20に記載の化合物またはその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
前記プロテインチロシンキナーゼがEGFR、c-Erb-B2、またはc-Erb-B4である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が少なくとも1種の追加の抗腫瘍剤を投与することをさらに含んでなる、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
前記追加の抗腫瘍剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、5-フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、アロプリノール、フルドゥラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドラビン(cladrabine)、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、CPT-11、7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ダカルバジン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン(dacttinomycin)、ミトラマイシン(mithramycin)、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン(exemestane)、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、ウプロリド(uprolide)、フィナステライド(finasteride)、マリマスタット(marimastat)、アンチプロゲストゲン類、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤、セレコキシブ、VEGFR阻害剤、TIE-2阻害剤、増殖因子機能阻害剤、およびCDK2とCDK4の阻害剤からなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
異常なプロテインチロシンキナーゼ活性により媒介される疾患に罹患している動物を治療する方法であって、前記動物に、有効量の請求項1に記載の化合物またはその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３０】
前記動物がヒトである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
異常なプロテインチロシンキナーゼ活性により媒介される疾患に罹患している動物を治療する方法であって、前記動物に、有効量の請求項19もしくは20に記載の化合物またはその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３２】
前記動物がヒトである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
請求項1に記載の化合物またはその塩を含有する、動物の癌および悪性腫瘍を治療するための医薬組成物。
【請求項３４】
請求項19もしくは20に記載の化合物またはその塩を含有する、動物の癌および悪性腫瘍を治療するための医薬組成物。
【請求項３５】
動物の癌および悪性腫瘍を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３６】
動物の癌および悪性腫瘍を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項19もしくは20に記載の化合物またはその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項３７】
乾癬を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３８】
乾癬を治療する方法であって、治療に有効な量の請求項19もしくは20に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チエノピリミジン化合物、その塩、ならびにその使用法および製造法に関する。これらの化合物はErbBファミリーの各種のプロテインチロシンキナーゼ(PTK)の阻害剤であり、その結果、前記キナーゼ類の異常な活性により媒介される疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
PTKは、細胞の増殖と分化の調節に係わる各種タンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401)。多くのPTKの、例えば過剰発現または突然変異による、不適切なまたは制御不能な活性化、すなわち、異常なPTK活性は、制御できない細胞増殖をもたらすことがわかっている。
【０００３】
異常なプロテインチロシンキナーゼ(PTK)活性は、癌だけでなく、乾癬、慢性関節リウマチ、気管支炎を含めて、様々な疾患に関係している。そのような疾患の効果的な治療法の開発は、医療分野において絶えずとり組まれている企画である。c-ErbB-2、EGFRおよびErbB-4を含むPTKのErbBファミリーは、治療標的としての関心がもたれているPTKの一グループである。現在、過増殖性疾患、特にヒト悪性疾患におけるErbBファミリーPTKの役割に特別な関心が寄せられている。EGFR活性の上昇は、例えば、非小細胞肺癌、膀胱癌、および頭部・頸部癌に関係している。さらに、c-ErbB-2活性の増加は、乳癌、卵巣癌、胃癌、および膵臓癌に関係している。その結果、ErbBファミリーPTKの阻害は、異常なErbBファミリーPTK活性を特徴とする疾患のための治療法を提供するはずである。ErbBファミリーPTKの生物学的役割および様々な疾患状態におけるそれらの関与は、例えば、米国特許第5,773,476号; 国際特許出願WO 99/35146; M.C. Hungら, Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrichら, Cell, 61: 203-212, April 20, 1990; Modjtahediら, Int’l. J. of Oncology, 13: 335-342,1998; およびJ.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999に述べられている。
【０００４】
1999年1月8日に出願されて1999年7月15日にWO 99/35146として公開された国際特許出願PCT/EP99/00048は、ErbBファミリーPTKを含むPTKを述べている。この公開された特許出願は、二環系のヘテロ芳香族化合物、例えば、N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[5-([2-(メタンスルホニル)エチル]アミノメチル)-2-フリル]-4-キナゾリンアミン; (4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル)-(6-(2-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-チアゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン; および(4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-3-ブロモフェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メチル)-フラン-2-イル)キナゾリン-4-イル)-アミン、ならびにそれらの塩酸塩を開示している。これらの化合物はErbBファミリーPTKに対する阻害活性を示す。
【０００５】
1998年10月22日に出願されて1999年5月20日にWO 99/24440として公開された国際特許出願PCT/IB98/01691は、特定のチエノピリミジンおよびチエノピリミジン誘導体ならびに過増殖性疾患を治療する際のそれらの使用を開示している。
【０００６】
2000年3月17日に出願されて2000年9月28日にWO 00/56738として公開された国際特許出願PCT/GB00/01006は、サイトカイン媒介疾患の阻害剤として有効な特定のピリミジンおよびピリミジン誘導体を開示している。
【０００７】
米国特許第6,174,889 B1号は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として有効な特定の二環式へテロ芳香族化合物を開示している。
【０００８】
米国特許第5,747,486号は、抗炎症剤または骨吸収阻害剤として有効な特定のチエノピリミジンおよびチエノピリミジン誘導体を開示している。
【０００９】
米国特許第6,130,223号は、ホスホジエステラーゼV活性を有する特定のチエノピリミジン化合物を開示している。
【００１０】
米国特許第6,133,271号は、アポトーシスを誘発または促進するための、また、制御不能な腫瘍細胞の増殖を停止させるための特定のチエノピリミジン化合物を開示している。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、プロテインキナーゼ活性により媒介される疾患、特に過増殖性疾患、の治療に適する化合物を提供する。
【００１２】
過増殖性疾患の治療に加えて、本発明は、プロテインキナーゼ活性により媒介される他の疾患を適切なプロテインキナーゼ活性の阻害（優先的阻害を含む）により治療することを包含する。
【００１３】
プロテインキナーゼ活性の広範な阻害が、ある種の疾患（例えば、腫瘍）の最適な治療を常に提供するとは限らず、ある場合には、被験者に有害なことさえあるだろう。なんとなれば、プロテインキナーゼは正常な細胞成長の調節において必須の機能を有しているからである。
【００１４】
本発明の別の目的は、EGFR、c-ErbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、s-src、lck、Zap 70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼを優先的に阻害する化合物を提供することである。さらに、プロテインチロシンキナーゼの小グループ、例えば、c-ErbB-2とc-ErbB-4またはc-ErbB-4とEGF-R、を含む優先的阻害も有益であると認められる。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、レシピエントにおける望ましくない副作用を最小限に抑えるプロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療に有用な化合物を提供することである。
【００１６】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用することができ、かつ抗癌作用を有する複素環式化合物に関する。さらに特定すると、本発明の化合物は、EGFR、c-ErbB-2、c-ErbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、lck、Zap70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼの強力な阻害剤であり、これにより、特定の罹患組織の臨床管理を可能にする。
【００１７】
本発明は、本発明の化合物を用いて、ヒトの悪性疾患、例えば、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、胃癌、および膵臓癌、特にEGFRまたはErbB-2により媒介される疾患、を治療することを意図している。例えば、本発明は、しばしばEGF受容体キナーゼに優先して、c-ErbB-2プロテインチロシンキナーゼに対して高度に活性であることにより、c-ErbB-2媒介腫瘍の治療を可能にする化合物を包含する。しかしながら、本発明は、c-ErbB-2とEGFR受容体キナーゼの両方に対して高度に活性であり、それゆえに広範囲の腫瘍の治療を可能にする化合物も包含する。
【００１８】
さらに特定すると、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ活性により媒介される疾患を、比較的選択的な方法で、適切なプロテインチロシンキナーゼ活性の阻害により効果的に治療し、それにより、起こりうる副作用を最小限に抑えることを意図している。
【００１９】
したがって、本発明は、式(I)の化合物またはその塩を提供する：
【化１】
2005516023.tif 000003
【００２０】
[式中、
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、Hまたは-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、HまたはC1-6アルキルであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、H、C1-6アルキル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、ヘテロシクリル、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-OR7、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、-N(R6)-SO2R6、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-C(O)NR6R7、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nC(O)R8、-C(O)2R8、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、-(CH2)nCN、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および-C(O)R11からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である]。
【００２１】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２２】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２３】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1およびA2の一方はSで、他方はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、ヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２４】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、Hまたは-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、HまたはC1-6アルキルであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、H、C1-6アルキル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、ヘテロシクリル、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-OR7、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、-N(R6)-SO2R6、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-C(O)NR6R7、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nC(O)R8、-C(O)2R8、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、-(CH2)nCN、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および-C(O)R11からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２５】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、Hまたは-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、HまたはC1-6アルキルであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、H、C1-6アルキル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、ヘテロシクリル、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-OR7、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、-N(R6)-SO2R6、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-C(O)NR6R7、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nC(O)R8、-C(O)2R8、-(CH2)nSR8、-(CH2)nS(O)R8、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、-(CH2)nCN、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-(CH2)nOR8、-(CH2)nヘテロシクリル、-(CH2)nヘテロアリール、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、および-C(O)R11からなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２６】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２７】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリールC1-6アルケニレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルケニレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２８】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００２９】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３０】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、ヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３１】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、ヘテロアリール（ハロ、アルキニル、-CF3、-(CH2)nOR4、-(CH2)nSR4、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、および-(CH2)nヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３２】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３３】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３４】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はSで、A2はCHであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5で、n=0〜6であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、および-(CH2)nNR6R7からなる群より選択され;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し、n=0〜6であり;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３５】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、または-(CH2)nNR6R7であり;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択され;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３６】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、アリール（パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されていてもよい）であり; 
R4は、-(CH2)nアリール（ここで、アリールはハロで置換されていてもよい）であり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、または-(CH2)nNR6R7であり;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択され;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３７】
本発明の別の態様では、式(I)の化合物において、
A1はCHで、A2はSであり; 
R1は、-(CR11R11)n-R5であり; 
R2は、Hであり; 
R3は、パラ位が-(CH2)nOR4で、メタ位がハロゲン、-CN、C1-6アルキル、またはアルキニルで置換されたアリールであり; 
R4は、ハロで置換された-(CH2)nアリールであり; 
R5は、-N(R6)-C(O)-N(R6)(R7)、-N(R6)-C(O)-(CH2)n-R7、または-(CH2)nNR6R7であり;
R6およびR7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(CH2)nNR9R10、-(CH2)nOR9、-(CH2)nS(O)2R8、-(CH2)nR8、および-(CH2)nCNからなる群より独立して選択され;
R8は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ヘテロシクリルC1-6アルキレン、アリールC1-6アルキレン（ここで、アリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリールC1-6アルキレン（ここで、ヘテロアリールは、ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、アリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され;
R9およびR10は、HおよびC1-6アルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは、R9およびR10は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜8員環を形成し; 
R11は、H、C1-6アルキル、およびC3-8シクロアルキルからなる群より独立して選択され; そして
nは、0〜6である。
【００３８】
本発明はさらに、以下の化合物を提供する：
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-6-イル)-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルウレア塩酸塩;
N-(3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-(3-4-[(2-ベンジル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1,3-ベンゾキサゾール-6-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(3-4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(2-ベンジル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(4-ベンジルフェニル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-エチニル-N-[4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
6-エチニル-N-[4-(3-メトキシフェノキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
6-エチニル-N-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
6-エチニル-N-[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニルフェニル)アセトアミド塩酸塩;
N-[3-(4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルエチニル)フェニル]アセトアミド塩酸塩;
N-[3-(4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルエチニル)フェニル]アセトアミド塩酸塩;
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩;
tert-ブチル 3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド塩酸塩;
N-(3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)アセトアミド塩酸塩;
N-(3-4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)アセトアミド 塩酸塩;
6-エチニル-N-(4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-エチニル-N-[2-(3-メトキシベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-メチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-シクロペンチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-フェニルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンズアミド;
N1-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N2,N2-ジメチルグリシンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-3-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イルアセトアミド;
N-[(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド;
N-(3-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド;
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジメチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;
N1-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N4-フェニルスクシンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-5-ニトロ-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(メチルスルホニル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-チエン-3-イルアセトアミド;
2,6-ジクロロ-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1H-インドール-5-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセトアミド;
4-(ベンジルオキシ)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルベンズアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-2-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(2-フリル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルイソニコチンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルキノリン-2-カルボキサミド;
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジイソプロピルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルシンノリン-4-カルボキサミド;
2-(ベンジルオキシ)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド;
(2E)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-3-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド;
(4R)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(ジメチルアミノ)ブタンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルモルホリン-4-カルボキサミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]ウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ウレア;
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール塩酸塩;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-シアノエチル)ウレア;
tert-ブチル-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメート;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジエチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(イソプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-[3-(ベンジルアミノ)プロプ-1-イニル]-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルメタンスルホネート;
3-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)プロパンニトリル;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(エチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(プロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン; 
6-(3-アミノ-3-メチルブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジエチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-[4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメート塩酸塩;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(イソプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジイソブチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
6-[3-(ベンジルアミノ)プロプ-1-イニル]-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(ピリジン-4-イルメチル)アミノ]プロプ-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリジン-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]ウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-シアノエチル)ウレア;
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジメチルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ウレア;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジイソペンチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルウレア;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-ピペリジン-1-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
5-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2-フルアルデヒド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-2-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-チエン-3-イルアセトアミド;
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルシンノリン-4-カルボキサミド;
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルメタンスルホネート;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
6-(3-アミノ-3-メチルブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(エチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
3-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)プロパンニトリル;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]プロプ-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(プロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[5-([2-(メチルスルホニル)エチル]アミノメチル)-2-フリル]エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-2-メチルブト-3-イン-2-オール;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1H-イミダゾール-4-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(フェニルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[6-([2-(メチルスルホニル)エチル]アミノメチル)ピリジン-2-イル]エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩; および
6-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]エチニルピリジン-2-カルボアルデヒド。
【００３９】
本発明においてはさらに以下の化合物が提供される：
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノペント-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[3-クロロ-4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-N4-[6-(3-アミノブト-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-N1-(3-フルオロベンジル)ベンゼン-1,4-ジアミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-フルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(4-ベンジルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[2-(2-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[2-(3-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;
(2R,S)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]ブト-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン; 
(2R)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール; および
(2S)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール。
【００４０】
本発明の化合物は、1個以上の不整原子を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオ異性体として存在しうる。これらの化合物の前記異性体はすべて本発明に包含される。それぞれのステレオジェニック(stereogenic)原子はRまたはS配置でありうる。本明細書に示される具体的な化合物は特定の立体化学配置で記載され得るが、所定のキラル中心に反対の立体化学またはその混合立体化学を有する化合物も考えられる。
【００４１】
上述したとおり、nは1〜6である。各nは独立して選択されることが理解されよう。
【００４２】
「アルキル」という用語は、単独でまたは他の用語との組合せで、特定された数の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基をさし、場合によりヒドロキシで置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどがある。
【００４３】
「アルキレン」という用語は、単独でまたは他の用語との組合せで、炭素原子が一般的に0、1または2個の水素原子で置換されている飽和脂肪族炭化水素基をさす。アルキレン基の例は、メチレン-CH2-である。
【００４４】
「アルケニル」または「アルケニレン」という用語は、単独でまたは他の用語との組合せで、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基をさす。アルケニル基およびアルケニレン基の例としては、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどがある。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、1個以上の炭素-炭素三重結合（鎖に沿った安定した箇所に存在しうる）を有する直鎖または分岐鎖配置の炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどがある。
【００４６】
「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基をさし、ここで用語「アルキル」は先に定義したとおりである。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが含まれ、これらに限定されない。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、化学的に安定した配置で3〜8個の炭素原子を含む飽和または部分飽和の炭素環を意味する。適当な炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【００４８】
「アリール」という用語は、特定された数の炭素原子、好ましくは6〜14個の炭素原子、さらに好ましくは6〜10個の炭素原子を含む炭素環式芳香族部分（例えば、フェニルまたはナフチル）をさす。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどがある。
【００４９】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」という用語は、単環式の5〜7員芳香環をさすか、または、縮合二環式もしくは三環式の芳香環系（そのような単環式5〜7員芳香環を2個含む）をさす。これらのヘテロアリール環は、1個以上の窒素、硫黄、および／または酸素のヘテロ原子を含み（N-オキシド、硫黄オキシドおよびジオキシドは許容されるヘテロ原子置換である）、場合により、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ（アルキルで置換されていてもよい）、カルボキシ、テトラゾリル、カルバモイル（アルキルで置換されていてもよい）、アミノスルホニル（アルキルで置換されていてもよい）、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1-C6パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールからなる群より選択される3個までの基で置換されていてもよい（多重置換度が許容される）。本明細書中で用いる「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、キノリニル、イソキノリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、インダゾリニルなど、およびそれらの置換体がある。
【００５０】
本明細書中で用いる「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族の3〜7員単環式複素環または8〜11員二環式複素環をさし、飽和、部分飽和または不飽和のいずれかであり、単環式の場合はベンゾ縮合されていてもよい。各複素環は1個以上の炭素原子と1〜4個のヘテロ原子（N、OおよびSからなる群より選択される）からなり、窒素と硫黄のヘテロ原子は酸化されていてもよく、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合されている二環式基も含まれる。複素環は、安定した構造の形成をもたらすどの炭素原子またはヘテロ原子で結合されてもよい。好ましい複素環には、5〜7員の単環式複素環または8〜10員の二環式複素環が含まれる。このような基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,4-ピペラジンジオニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾジオキシルなど、およびこれらの置換体が含まれる。
【００５１】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をさす。
【００５２】
式(I)の化合物は、以下に示す式(II)および(III)の化合物にさらに分割することができる：
【化２】
2005516023.tif 000004
【００５３】
一般式(II)および(III)の化合物は、当業者に公知の方法で製造することができる。以下の合成スキームは単なる例を表すものであって、いかなる場合も本発明を制限するものではない。下記のスキームのすべてにおいて、必要ならば、当業者に公知の一般原理に従って保護基を使用しうることが理解されよう。例えば、T.W. GreenおよびP.G.M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照されたい。こうした保護基は、当業者に公知の方法を用いて、化合物の都合のよい合成段階で除去することができる。方法ならびにそれらの反応条件および実施順序の選択は式(II)および(III)の化合物の製造と矛盾しないようにする。当業者であれば、式(II)および(III)の化合物にステレオ中心が存在する場合、本発明は両方のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、および反対のエナンチオマーを実質的に含まない個々のエナンチオマーを含むものであることが理解されよう。さらに、化合物が2以上のステレオ中心を含む場合、当業者は、本発明がジアステレオマー化合物の混合物、エナンチオマーの混合物、および反対のエナンチオマーを実質的に含まない個々のエナンチオマーを含むものであることを理解するだろう。
【化３】
2005516023.tif 000005
【００５４】
式(II)の化合物（ここで、R1、R2およびR3は先に定義したとおりである）は、スキーム(I)において下記の一般合成経路AおよびBにより適当なハロゲン置換チエノピリミジンから製造することができる。経路Aの工程1では、ハロゲン置換チエノピリミジンを末端アセチレン系化合物とカップリングさせる。これらの反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。その後、得られた生成物をアリールアミンと反応させてピリミジン部分の6-クロロ置換基を置換する。これらの置換反応は、一般的に、溶媒（例えば、イソプロパノール）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜80℃）にて実施する。
【００５５】
あるいはまた、式(II)の化合物は、上記の置換工程とカップリング工程を逆の順序で同様の条件を用いて実施することにより製造することもできる。
【００５６】
適当なハロゲン置換チエノピリミジンは、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて製造することができる。例えば、6-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンは、公開されたPCT出願番号WO 99/24440に記載される手順により製造しうる。
【００５７】
アセチレニル試薬は市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて製造することができる。例えば、Gilbertら (J. Org. Chem., 1982, 47, 1837)およびDinersterinら (米国特許第5,409,492号)を参照されたい。
【００５８】
アリールアミンは市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて製造することができる。例えば、米国特許第6,174, 883 B1号および第6,207,669 B1号（参照により本明細書中に組み入れられる）に記載される方法を参照されたい。
【化４】
2005516023.tif 000006
【００５９】
一般構造式(III)の化合物（ここで、R1、R2およびR3は先に定義したとおりである）は、スキーム(2)において下記の手順により製造することができる。第1工程では、市販されている (Maybridge Chemical Co.) チエノ[2,3-d]ピリミド-4(1H)-オンを臭素化剤と反応させて6-ブロモ-チエノ[2,3-d]ピリミド-4(1H)-オンを得る。この反応は、一般的に、臭素化剤（例えば、臭素）、溶媒（例えば、酢酸）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、60℃〜100℃）で実施する。
【００６０】
次に、離脱基として作用することができる置換基（例えば、塩素）を6-チエノピリミジン中間体のピリミジン部分に導入する。この離脱基は、前記分子のピリミジン部分と選択的に反応して適切に置換された生成物を与える試薬（例えば、オキシ塩化リン）を用いて導入することができる。この反応は、一般的に、25℃〜175℃の温度、好ましくは、80℃〜106℃で実施する。例えば、6-ブロモ-チエノ[2,3-d]ピリミド-4(1H)-オンをオキシ塩化リンと106℃で反応させると、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンが得られる。
【００６１】
中間体のジハロゲン化チエノ[2,3-d]ピリミジンは次に、スキーム2にCおよびDとして示す2つの合成経路により一般構造式(III)の化合物に変換させることができる。経路Cの第1工程では、適当なジハロゲン化チエノ[2,3-d]ピリミジンを、6位にアセチレニル基を選択的に導入することができる試薬と反応させる。この反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。
【００６２】
最後に、得られたアルキンを、スキーム1の工程2に関して上述したように、アリールアミンと反応させてピリミジン部分の6-クロロ置換基を置換する。この反応は、一般的に、溶媒（例えば、イソプロパノール）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜80℃）で実施する。
【００６３】
アセチレニル試薬は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、Gilbertら (J. Org. Chem., 1982, 47, 1837)およびDinersterinらの米国特許第5,409,492号（参照により本明細書中に組み入れられる）を参照されたい。
【００６４】
アリールアミンは市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて製造することができる。例えば、米国特許第6,174, 883 B1号および第6,207,669 B1号（参照により本明細書中に組み入れられる）に記載される方法を参照されたい。
【００６５】
あるいはまた、スキーム2の工程CおよびDは、逆の順序で上記と同様な条件を用いて実施して、所望の生成物を得ることもできる。
【００６６】
スキーム1および2に示した工程に続いて、式(II)および式(III)の化合物のR1基をさらに修飾して、R1が-(CR11R11)n-R5である式(I)の化合物を得ることができ、ここで、R5は、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、およびアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される。この方法において、用いるアセチレニル試薬は適当に保護されたアセチレン誘導体、例えば、市販されているトリメチルシリルアセチレン(R1=TMS)である。このような保護されたアセチレン誘導体のカップリングはスキーム3に示す式(IV)の化合物を生成するだろう。さらに脱保護することにより、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、式(V)の化合物が得られる。このような脱保護反応は、一般的に、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下に0℃〜100℃の温度（好ましくは、0℃〜25℃）で実施する。式(V)の化合物をハロゲン置換ヘテロアリールまたはアリール化合物とカップリングさせると、所望のヘテロアリール誘導体を得ることができる。この反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。ハロゲン置換ヘテロアリールおよびアリール化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【化５】
2005516023.tif 000007
【００６７】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が、ヘテロアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10（ここでR9およびR10は先に定義したとおり）からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、またはアリール（ハロ、-CF3、C1-6アルコキシ、-NO2、C1-6アルキル、-CN、-SO2R9および-(CH2)nNR9R10からなる群より選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）である化合物は、適切に置換された6-ハロチエノピリミジン誘導体（例えば、スキーム1および2に示すもの）を用いて、適切に置換されたヘテロアリールまたはアリールアセチレン誘導体（例えば、市販の3-フェニル-1-プロピン）と反応させることにより製造することができる。この反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。適切に置換されたヘテロアリールおよびアリールアセチレン誘導体は、市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００６８】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5がC(O)NR6R7であり、R6とR7が先に定義したとおりである化合物は、適切に置換された6-ハロチエノピリミジン誘導体（例えば、スキーム1および2に示すもの）を用いて、適切に置換されたアルキンカルボン酸誘導体（例えば、市販のプロピオール酸）と反応させることにより製造することができる。この反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。その後、得られたカルボン酸誘導体を適切に置換されたアミンと反応させると、所望の化合物が得られる。この反応は、一般的に、カップリング試薬（例えば、ジエチルシアノホスホネート）と塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）で実施する。
【００６９】
適切に置換されたアルキンカルボン酸誘導体は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００７０】
適切に置換されたアミンは市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００７１】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5がヘテロシクリル、-(CH2)nNR6R7、-(CH2)nOR7、または-(CH2)nSR8であり、R6、R7、およびR8が先に定義したとおりである化合物は、R5が-(CH2)nOHである式(I)の化合物から製造することができる。1つの方法では、スキーム4に示すように、アルコール官能基を、適していることが当業者に知られている離脱基（例えば、メシレート）に変換する。
【化６】
2005516023.tif 000008
【００７２】
この反応は、一般的に、メシレート化試薬（例えば、無水メタンスルホン酸または塩化メタンスルホニル）を用いて塩基（例えば、ジエチルイソプロピルアミン）の存在下に溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセトアミド）中で0℃〜175℃の温度（好ましくは、60℃〜100℃）にて実施する。次いで、メシレート離脱基を適切な求核性の複素環、アミン、アルコールまたはチオール含有化合物で置換する。この置換反応は、一般的に、適当な塩基（例えば、ジエチルイソプロピルアミン）の存在下に溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセトアミド）中で0℃〜175℃の温度（好ましくは、60℃〜100℃）にてスキーム4に示すように実施する。
【００７３】
適切な複素環、アミン、アルコールまたはチオール含有化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００７４】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-(CH2)nS(O)R8または-(CH2)nS(O)2R8であり、R8が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-(CH2)nSR8である式(I)の化合物から、チオール官能基を選択的に酸化することができる1種以上の試薬と反応させることにより製造することができる。この反応は、一般的に、酸化試薬（例えば、m-クロロ過安息香酸）を用いて、溶媒（例えば、エーテル）中で0℃〜175℃の温度（好ましくは、0℃〜25℃）にて実施する。
【００７５】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-OC(O)R8であり、R8が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-(CH2)nOHである式(I)の化合物から、適当なカルボン酸との反応により製造することができる。この反応は、一般的に、カップリング試薬（例えば、ジエチルシアノホスホネート）と塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００７６】
適切なカルボン酸は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００７７】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-OC(O)OR8であり、R8が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-(CH2)nOHである式(I)の化合物から、適当なクロロホルメートとの反応により製造することができる。この反応は、一般的に、塩基（例えば、ピリジン）の存在下に溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００７８】
適当なクロロホルメートは市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００７９】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-(CH2)nOHである化合物は、適切に置換された6-ハロチエノピリジン誘導体（例えば、スキーム1および2に示したもの）から、適切に置換されたヒドロキシアルキン誘導体（例えば、市販されているプロパルギルアルコール）との反応により製造することができる。この反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。
【００８０】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5がN(R6)-C(O)-N(R6)(R7)で、R6とR7が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、適当なイソシアネートとの反応により製造することができる。この反応は、一般的に、溶媒（例えば、クロロホルム）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。あるいはまた、このアミンを1,1’-    と反応させてもよく、また、このアミンと、イソシアネートを形成しうる作用剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）とを反応させ、続いて第2のアミンと反応させることによりイソシアネートをその場で生成させてもよい。これらの反応は、一般的に、溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセトアミド）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００８１】
適切なイソシアネートおよびアミンは市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００８２】
式(I)において、R5が-N(R6)-C(S)-N(R6)(R7)で、R6とR7が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、適当なイソチオシアネートとの反応により製造することができる。この反応は、一般的に、溶媒（例えば、クロロホルム）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００８３】
適切なイソチオシアネートは市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００８４】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-N(R6)-C(O)-OR7で、R6とR7が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、適当なクロロホルメートとの反応により製造することができる。この反応は、一般的に、塩基（例えば、ピリジン）の存在下に溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００８５】
あるいはまた、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-N(R6)-C(O)-OR7で、R6とR7が先に定義したとおりである式(I)の化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、その場でイソシアネートを形成しうる試薬（例えば、カルボニルジイミダゾール）との反応、これに続く適切なアルコールとの反応により製造することができる。これらの反応は、一般的に、溶媒（例えば、N,N-ジメチルアセトアミド）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００８６】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-N(R6)-C(O)R7で、R6とR7が先に定義したとおりである化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、適当なカルボン酸との反応により製造することができる。この反応は、一般的に、カップリング試薬（例えば、ジエチルシアノホスホネート）と塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下に溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）で実施する。
【００８７】
カルボン酸は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００８８】
これとは別に、R1が-(CR11R11)n-R5であり、R5が-N(R6)-C(O)R7で、R6とR7が先に定義したとおりである式(I)の化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、適切な酸塩化物との反応により製造することができる。この反応は、一般的に、塩基（例えば、ピリジン）の存在下に溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）にて実施する。
【００８９】
適切な酸塩化物は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００９０】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である化合物は、適切に置換された6-ハロチエノピリミジン誘導体（例えば、スキーム1および2に示すもの）から、適切に置換されたアミン置換アルキン誘導体との反応により製造することができる。この反応は、一般的に、パラジウム触媒（例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）、銅触媒（例えば、ヨウ化銅(I)）、塩基（例えば、トリエチルアミン）、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン(THF)）の存在下に25℃〜175℃の温度（好ましくは、50℃〜60℃）で実施する。一般的には、初めに、アミン置換アルキン誘導体を適当な保護基（例えば、tert-ブチルオキシカルボニル）で保護する。この保護は、一般的に、適当な保護基（例えば、tert-ブチルオキシカルボニル無水物）を用いて溶媒（例えば、THF）中で0℃〜175℃の温度（好ましくは、0℃〜25℃）で実施する。次に、このような適切に保護されたアルキンアミンを、スキーム1および2に示すように、置換された6-ハロチエノピリミジン誘導体とのカップリングのためのアセチレニル試薬として使用する。続いてアミンの脱保護を行うと、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である所望の式(I)の化合物が得られる。
【００９１】
適切なアミン置換アルキン誘導体は市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【００９２】
式(I)において、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7はC1-6アルキル）である化合物は、R1が-(CR11R11)n-R5で、R5が-NR6R7（ここで、R6は先に定義したとおりであり、R7は水素）である式(I)の化合物から、還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）の存在下で適当なアルデヒドと反応させることにより製造することができる。この反応は、一般的に、溶媒（例えば、エタノールおよび酢酸）中で25℃〜175℃の温度（好ましくは、25℃）で実施する。
【００９３】
適切なアルデヒドは市販されているか、または当業者に公知の方法により製造することができる。
【化７】
2005516023.tif 000009
【００９４】
「製薬上許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療量の抗癌剤を送達するのに十分な用量で投与したとき無毒性である担体またはアジュバントをさす。
【００９５】
本明細書中で用いるとき、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含むと定義される。「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与したとき、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）もたらしうる本発明の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に投与するとき本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを（例えば、経口投与された化合物をより速やかに血液中に吸収させることによって）増大させるもの、または親化合物と比べて生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【００９６】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機または有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のような他の酸も、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物やその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に利用することができる。
【００９７】
適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびNW4+ (ここで、WはC1-4アルキル)が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、有機カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学的に許容される塩には、Na+、NH4+およびNW4+ (ここで、WはC1-4アルキル基)のような適当なカチオンと組み合わせた前記化合物のアニオンが含まれる。
【００９８】
上記化合物への言及は、その薬学的に許容される塩への言及をも含むものとする。
【００９９】
治療法で使用するために、治療に有効な量の式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態を未加工の化学物質として投与することが可能であるが、その活性成分を医薬組成物として提供することが可能である。したがって、本発明はさらに、治療に有効な量の式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態、および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態は先に記載したとおりである。1種以上の担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性でありかつそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容されねばならない。本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態を、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製方法が提供される。
【０１００】
式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態は、どのような経路による投与のためにも製剤化することができ、適切な経路は治療すべき疾患と治療すべき患者に依存する。適当な医薬製剤には、経口、直腸、鼻腔内、局所（例えば、バッカル、舌下、経皮）、膣内、または非経口（例えば、筋肉内、皮下、静脈内、罹患組織に直接）投与用の製剤、あるいは、吸入または吹入による投与に適する剤形の製剤が含まれる。製剤は、適宜、別個の投薬単位として提供することが便利であり、薬学分野で周知の方法により製造することができる。
【０１０１】
経口投与に適する医薬製剤は、個々の単位として、例えば、カプセル剤または錠剤；粉剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁液剤；食用のフォーム剤またはホイップ剤；あるいは水中油型または油中水型の乳濁液剤として提供することができる。
【０１０２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、活性薬物成分を製薬上許容される経口用の無毒性不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと混合する。粉剤を製造するには、化合物を微細に粉砕して、同様に粉砕した製薬上の担体、例えば食用の炭水化物（デンプン、マンニトールなど）と混合する。香味剤、防腐剤、分散助剤、着色剤などを加えてもよい。
【０１０３】
カプセル剤を製造するには、上記のような粉末混合物を調製して、形成されたゼラチンカプセルに充填する。充填作業に先立って、粉末混合物に滑剤または滑沢剤、例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体ポリエチレングリコールを添加することができる。カプセルを摂取したときの医薬の有効性を改善するために、崩壊剤や可溶化剤、例えば、カンテン、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを添加してもよい。
【０１０４】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に添加することができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、ブドウ糖またはβ-乳糖）、コーン甘味剤、天然および合成ガム（例えば、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの剤形で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。錠剤を製剤化するには、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ化し、滑沢剤と崩壊剤を加えて打錠する。粉末混合物を調製するには、適当に微粉砕した化合物を上記のような希釈剤または基剤と混合し、場合により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第4級塩；および／または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムと混合する。粉末混合物を顆粒化するには、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液、またはセルロース材料もしくは高分子材料の溶液により湿潤状態にして篩に通す。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠機に通し、その結果得られる不完全に形成されたスラッグを砕いて顆粒にする。顆粒が錠剤形成用ダイにくっつくのを防止するため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって顆粒を滑らかにしてもよい。その後、滑らかにした混合物を圧縮して錠剤とする。また、本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と混合して、顆粒化またはスラッグ化工程を通らずに直接、錠剤に圧縮することもできる。シェラックの密封コートからなる透明または不透明の保護コーティング、糖または高分子材料のコーティング、およびロウの艶出コーティングを施してもよい。異なる単位投薬量を識別するために、これらのコーティングに色素を添加することも可能である。
【０１０５】
溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤といった経口液体製剤は、所与の量が予め決められた量の化合物を含むように単位剤形で製造することができる。シロップ剤は適切な風味をつけた水溶液中に化合物を溶解して調製し、一方、エリキシル剤は無毒性のアルコール系ビヒクルを用いて調製する。懸濁液剤は化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化しうる。可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、防腐剤、香味添加剤（例えば、ペパーミント油）、または天然の甘味料もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを転嫁してもよい。
【０１０６】
適宜に、経口投与用の投薬単位製剤はマイクロカプセルに封入することが可能である。また、化合物の放出を長引かせたり持続させるために、例えば、粒状物質をポリマーやロウなどの材料でコーティングしたり、かかる材料中に埋め込んだりして、製剤化することも可能である。
【０１０７】
さらに、式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態は、リポソームデリバリーシステム、例えば、小さい単層リポソーム、大きい単層リポソーム、および多層リポソームの形で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成させることが可能である。
【０１０８】
また、式(I)の化合物、またはその塩、非水和物もしくは水和物形態は、その化合物分子をカップリングさせる個々のキャリアーとしてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。化合物はまた、標的に向かう薬物キャリアーとしての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な、ある種の生分解性ポリマーにカップリングさせることもでき、かかる生分解性ポリマーとして、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性のブロックコポリマーがある。
【０１０９】
経皮投与用の医薬製剤は、レシピエントの表皮に長時間にわたり緊密接触させておくことを目的とした個々のパッチ剤として提供することができる。例えば、活性成分はPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に概説されているようなイオン泳動(iontophoresis)によりパッチから送達される。
【０１１０】
局所投与用の医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エーロゾル剤、またはオイル剤として製剤化することができる。
【０１１１】
眼や他の外部組織（例えば、口および皮膚）の治療では、製剤を外用の軟膏剤またはクリーム剤として適用することが好ましい。軟膏剤として製剤化する場合は、活性成分をパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と共に使用する。あるいはまた、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に用いて、クリーム剤として製剤化することもできる。
【０１１２】
眼への局所投与に適する医薬製剤には点眼剤が含まれるが、この場合は、活性成分を適切な担体（特に、水性溶媒）中に溶解または懸濁される。
【０１１３】
口腔への局所投与に適する医薬製剤には、ロゼンジ剤、トローチ剤、および口内洗浄剤が含まれる。
【０１１４】
直腸投与に適する医薬製剤は、座薬や浣腸として提供することができる。
【０１１５】
鼻腔投与に適する医薬製剤（ただし、担体が固体である）には、粒子サイズが例えば20〜500ミクロンの粗粉末剤が含まれ、これは鼻に近づけて保持された粉末剤の容器から鼻の通路を通して吸い込むやり方で、すなわち、急速な吸入により投与される。鼻スプレー剤または点鼻剤として投与するのに適した製剤（担体が液体である）には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。
【０１１６】
吸入投与に適する医薬製剤には、微粒子のダストまたはミストが含まれ、これは様々なタイプの定量噴霧式吸入器、ネブライザーまたはインサフレーターを用いて生成させることができる。
【０１１７】
膣内投与に適する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１１８】
非経口投与用の医薬製剤には、水性および非水性の無菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およびレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含みうる）、ならびに水性および非水性の無菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤を含みうる）が含まれる。この製剤は1回量容器または複数回量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）で提供することができ、また、使用直前に無菌の液状担体（例えば、注射用水）を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存することができる。即使用の注射溶液および懸濁液は無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製しうる。
【０１１９】
上記で特に挙げた成分に加えて、製剤はその製剤のタイプを考慮して当業界で慣用の他の剤を含みうることを理解すべきである。例えば、経口投与に適するものとしては、香味剤がある。
【０１２０】
また、本発明では、治療に有効な量の式(I)の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを含んでなる、少なくとも1種のerbBファミリーPTKの異常な活性を特徴とする哺乳動物の疾患の治療方法が提供される。式(I)の化合物およびその塩は先に記載したとおりである。
【０１２１】
本明細書で言うところの異常なPTK活性とは、特定の哺乳動物被験者において予想される正常なErbBファミリーのプロテインキナーゼ活性から逸脱している、あらゆるErbBファミリーPTK活性のことである。異常なErbBファミリーPTK活性は、例えば、活性の異常な増加、またはPTK活性の時期および／または制御の異常の形をとりうる。このような異常な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現または突然変異から引き起こされて、不適切なまたは制御不能な活性化を招くことがある。さらに、望まれないPTK活性が悪性疾患のような特殊な起源に由来することも理解される。すなわち、PTK活性のレベルは、異常とみなされるように正常からはずれている必要はなく、むしろその活性は異常な起源に由来している。
【０１２２】
式(I)の化合物またはその塩は、1種以上のErbBファミリーPTKの阻害剤であり、かくして、異常なPTK活性を特徴とする哺乳動物（特に、ヒト）の疾患の治療に有用である。本発明の1つの実施形態において、治療される疾患は、異常な活性を示すEGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも1種のErbBファミリーPTKにより特徴づけられる。別の実施形態では、治療される疾患は、異常な活性を示すEGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも2種のErbBファミリーPTKにより特徴づけられる。治療法の1つの実施形態において、式(I)の化合物またはその塩は、EGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも1種のErbBファミリーPTKを阻害する。治療法の別の実施形態では、式(I)の化合物またはその塩は、EGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも2種のErbBファミリーPTKを阻害する。
【０１２３】
したがって、少なくとも1種のErbBファミリータンパク質を阻害するのに有効な量の式(I)の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物における異常なプロテインチロシンキナーゼ活性により媒介される疾患の治療方法が提供される。1つの実施形態において、前記方法は少なくとも2種のErbBファミリータンパク質を阻害するのに有効な量の式(I)の化合物またはその塩を哺乳動物に投与することを含んでなる。
【０１２４】
本明細書で言うところの疾患とは、異常なPTK活性を特徴とするどのような疾患であってもよい。先に挙げたように、かかる疾患には、限定するものではないが、癌と乾癬が含まれる。好ましい実施形態においては、疾患が癌である。さらに好ましい実施形態では、癌が非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、脳腫瘍、頭部頸部癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、または膵臓癌である。
【０１２５】
式(I)の化合物およびその塩は、プロテインチロシンキナーゼc-ErbB-2、c-ErbB-4および／またはEGF-rのそれらの阻害作用ならびに所定の細胞系（その増殖がc-ErbA-2またはEGF-rチロシンキナーゼ活性に依存している）に対するそれらの効果により以下で実証されるように、抗癌活性を有する。
【０１２６】
したがって、本発明はさらに、医学的治療において、特にヒト悪性疾患やその他の上記疾患のような異常なプロテインチロシンキナーゼ活性により媒介される疾患の治療において、使用するための式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。本発明の化合物は、異常なc-ErbB-2および／またはEGF-r活性により引き起こされる疾患、例えば、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭部頸部癌、および乾癬を治療するのに特に有用である。
【０１２７】
本発明のさらなる態様は、異常なプロテインチロシンキナーゼ活性により媒介される疾患（感受性悪性疾患を含む）に罹っているヒトまたは動物被験者の治療方法を提供し、前記方法は、前記被験者に、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる。
【０１２８】
本発明のさらなる態様は、治療における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明のさらなる態様は、癌および悪性腫瘍の治療用医薬の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１３０】
本発明のさらなる態様は、乾癬の治療用医薬の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３１】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、新しい化学薬品として投与することが可能であるが、それらを医薬製剤の形で投与する方が好ましい。
【０１３２】
本発明のさらなる特徴によれば、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含有する医薬製剤が提供される。
【０１３３】
式(I)の化合物またはその塩の治療に有効な量は、いくつかの要因に左右され、かかる要因としては、限定するものではないが、哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする疾患およびその重症度、製剤の性質、投与経路なとが挙げられる。最終的には、有効量は医師や獣医師の裁量に任されるであろう。典型的には、式(I)の化合物またはその塩は、1日あたり0.1〜100 mg/kg レシピエント（哺乳動物）の体重の範囲、さらに一般的には、1日あたり1〜10 mg/kg 体重の範囲で治療に供される。1日の許容量は約0.1〜約1000 mg/日、好ましくは、約0.1〜約100 mg/日でありうる。
【０１３４】
上記で特に挙げた成分に加えて、製剤はその製剤のタイプを考慮して当業界で慣用の他の剤を含みうることを理解すべきである。例えば、経口投与に適するものとしては、香味剤がある。
【０１３５】
本発明の化合物、塩または溶媒和物による治療を必要とする動物は、通常は哺乳動物であり、例えばヒトである。
【０１３６】
上記の式(I)の化合物またはその塩は、少なくとも1種のErbBファミリーPTKの異常な活性を特徴とする哺乳動物の疾患を治療するための治療法において、および治療用医薬の製造において有用である。本発明の1つの実施形態において、製造される医薬は、異常な活性を示すEGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも1種のErbBファミリーPTKにより特徴づけられる疾患の治療に有用である。別の実施形態では、製造される医薬は、異常な活性を示すEGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも2種のErbBファミリーPTKにより特徴づけられる疾患の治療に有用である。使用の1つの実施形態において、医薬の製造に用いられる式(I)の化合物またはその非水和物もしくは水和物形態は、EGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも1種のErbBファミリーPTKを阻害する。使用の別の実施形態では、医薬の製造に用いられる式(I)の化合物またはその塩がEGFR、c-ErbB-2およびc-ErbB-4から選択される少なくとも2種のErbBファミリーPTKを阻害する。
【０１３７】
治療される疾患は先に記載したとおりである。
【０１３８】
本発明の化合物およびそれらの塩または溶媒和物、ならびにそれらの生理的に機能性の誘導体は、単独で、あるいは上記の症状を治療するための他の治療剤と組み合わせて、使用することができる。特に、抗癌治療においては、他の化学療法剤、ホルモン剤または抗体との併用が考えられるだけでなく、外科的療法や放射線療法との組合せも考えられる。したがって、本発明による組合せ療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体の投与と、少なくとも1種の他の癌治療法の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による組合せ療法は、少なくとも1種の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理的に機能性の誘導体と、少なくとも1種の他の薬理活性剤（好ましくは、抗腫瘍剤）の投与を含んでなる。式(I)の化合物と他の薬理活性剤は一緒に投与しても、別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、それを同時に行っても、任意の順序で連続的に行ってもよい。式(I)の化合物と他の薬理活性剤の量および相対的な投与タイミングは、所望の組合せ治療効果が得られるように選択する。
【０１３９】
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体と少なくとも1つの別の癌治療法とは、同時に併用してもよいし、そのような他の抗癌療法との適切な組合せで連続的に使用してもよい。1つの実施形態において、他の抗癌療法は少なくとも1種の抗腫瘍剤の投与を含む少なくとも1つの別の化学療法である。式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体と他の抗腫瘍剤との組合せ投与は、本発明によれば、(1)両方の化合物を含有する単一の医薬組成物、または(2)一方の化合物を含有する別個の医薬組成物、での同時投与による組合せでありうる。あるいはまた、前記組合せは、一方の抗腫瘍剤を最初に投与して他方を2番目に投与するかまたはその逆の順序で投与する逐次的方法で別々に投与することもできる。このような逐次的投与は時間的に接近していても離れていてもよい。
【０１４０】
抗腫瘍剤は、細胞周期特異的様式で抗腫瘍効果を引き出すことができ、すなわち、細胞周期に特異的で、細胞周期の特定の期に作用するか、またはDNAと結合して細胞周期非特異的様式で作用し、すなわち、細胞周期に特異的でなく他のメカニズムで作動しうる。
【０１４１】
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体と組み合わせるのに有用な抗腫瘍剤には次のものが含まれる：
(1) 細胞周期特異的抗腫瘍剤、例えば、限定するものではないが、ジテルペノイド類、例えば、パクリタキセルおよびその類似体のドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン；エピポドフィロトキシン類、例えば、エトポシドおよびテニポシド；フルオロピリミジン類、例えば、5-フルオロウラシルおよびフルオロデオキシウリジン；代謝拮抗物質、例えば、アロプリノール、フルドゥラビン(fludurabine)、メトトレキセート、クラドゥラビン(cladrabine)、シタラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニン；ならびに、カンプトテシン類、例えば、9-アミノカンプトテシン、イリノテカン、CPT-11および7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの各種光学形態；
(2) 細胞傷害性化学療法剤、例えば、限定するものではないが、アルキル化剤、例えば、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレサミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、およびダカルバジン；抗腫瘍抗生物質、例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、およびミスラマイシン；ならびに、白金配位錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチン；
(3) その他の化学療法剤、例えば、限定するものではないが、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン；プロゲストロゲン類、例えば、酢酸メゲストロール；アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン；抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、および酢酸シプロテロン；LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリド、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット(marimastat)；抗プロゲストゲン剤；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤；シクロオキシゲナーゼ2型(COX-2)阻害剤、例えば、セレコキシブ；その他の血管形成阻害剤、例えば、本明細書に記載したもの以外のVEGFR阻害剤およびTIE-2阻害剤；増殖因子機能阻害剤、例えば、肝細胞増殖因子の機能の阻害剤；本明細書に記載したもの以外のerb-B2、erb-B4、上皮増殖因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFr)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、およびTIE-2；ならびに、その他のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、サイクリン依存性阻害剤（例：CDK2およびCDK4阻害剤）。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態を実施例を用いて説明することにする。以下の実施例は単なる説明のためであって、いかなる場合も本発明の範囲を制限するものではない。例示した化合物について示した物理的データは、その化合物の指定された構造と一致している。
【実施例】
【０１４３】
本明細書で用いる場合、これらの方法、スキームおよび実施例に用いられる記号および規則は、最新の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society 又はJournal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。一般的には、標準的な1文字または3文字表記を用いてアミノ酸残基を表してあるが、特に断らない限り、これらのアミノ酸残基はL立体配置であるとみなされる。特に断らない限り、出発物質はすべて販売業者から購入し、さらに精製することなく用いた。具体的には、以下の略語が実施例および本明細書で用いられ得る。
【０１４４】
g(グラム);mg(ミリグラム);L(リットル);mL(ミリリットル);μL(マイクロリットル);psi(1平方インチあたりのポンド);M(モル);mM(ミリモル);i.v.(静脈内);Hz(ヘルツ);MHz(メガヘルツ);mol(モル);mmol(ミリモル);rt(室温);min(分);h(時間);mp(融点);TLC(薄層クロマトグラフィー);Tr(保持時間);RP(逆相);MeOH(メタノール);i-PrOH(イソプロパノール);TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(トリフルオロ酢酸無水物);THF(テトラヒドロフラン);DMSO(ジメチルスルホキシド);AcOEt(酢酸エチル);DME(1,2-ジメトキシエタン);DCM(ジクロロメタン);DCE(ジクロロエタン);DMF(N,N-ジメチルホルムアミド);DMPU(N,N'-ジメチルプロピレンウレア);CDI(1,1-カルボニルジイミダゾール);IBCF(クロロギ酸イソブチル);HOAc(酢酸);HOSu(N-ヒドロキシスクシンイミド);HOBT(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);mCPBA(m-クロロ過安息香酸);EDC(エチルカルボジイミド塩酸塩);BOC(tert-ブチルオキシカルボニル);FMOC(9-フルオレニルメトキシカルボニル);DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);CBZ(ベンジルオキシカルボニル);Ac(アセチル);atm(気圧);TMSE(2-(トリメチルシリル)エチル);TMS(トリメチルシリル);TIPS(トリイソプロピルシリル);TBS(t-ブチルジメチルシリル);DMAP(4-ジメチルアミノピリジン);BSA(ウシ血清アルブミン);ATP(アデノシン三リン酸);HRP(西洋ワサビペルオキシダーゼ);DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);BOP(ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド);TBAF(フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム);HBTU(O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸);DPPA(アジ化ジフェニルホスホリル);fHNO3(発煙HNO3);およびEDTA(エチレンジアミン四酢酸)。
【０１４５】
エーテルという記載は全てジエチルエーテルをさし、ブラインは飽和食塩水を意味する。特に示さない限り、温度は全て℃(摂氏)で表される。反応は全て、特に記載しない限り、室温で不活性雰囲気下に行われる。
【０１４６】
1H NMRスペクトルはVarian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、又はGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトをppm(単位δ)で表す。カップリング定数はヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは見かけの多重度を記載し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、br(幅広)として表記する。
【０１４７】
低分解能マススペクトル(MS)はJOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、又はSCIEX-APIiiiスペクトロメーターで記録した;高分解能MSはJOEL SX-102Aスペクトロメーターを用いて入手した。マススペクトルは全て、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、化学イオン化(CI)、 電子衝撃(EI)により、又は高速原子衝突(FAB)法で行った。赤外(IR)スペクトルは1-mm NaClセルを用いるNicolet 510 FT-IRスペクトロメーターで得た。反応は全て、0.25 mmのE. Merckシリカゲルプレート(60F-254)の薄層クロマトグラフィーによりモニターし、紫外線、リンモリブデン酸またはp-アニスアルデヒドの5%エタノール溶液を用いて視覚化する。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル(230〜400 mesh, Merck)で行った。
【０１４８】
記録されたHPLC保持時間(RT)は、210〜500nmを読み取るWaters 996ダイオード・アレイ検出器に取り付けたWaters 2795装置で得られた。用いたカラムはSynergi Max-RP(50x2mm)モデル#00B-4337-B0であった。溶媒の勾配は、6分間で15%メタノール:水から100%メタノール(0.1%ギ酸)とした。流速は0.8mL/分とした。注入体積は3μLであった。
【０１４９】
実施例110および111でのキラルHPLC保持時間は、280nmを読み取るHP 1100ダイオード・アレイ検出器に取り付けたBerger Analytical SFC装置で得られた。用いたカラムはDiacel ChiralCel-OJ(25x0.46cm)モデル#OJH0CE-CF013であった。溶出溶媒は5分で30%メタノール:70% CO2、3000 psi、40℃とした。流速は2.0mL/分とした。注入体積は10μLであった。
【０１５０】
実施例 1
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール塩酸塩の調製
工程A
【化８】
2005516023.tif 000010
【０１５１】
4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(文献: M.J. MunchhofおよびS.B. Sobolov-Jaynes, Preparation of thienopyrimidines and thienopyridines as anticancer agents (PCT国際出願 (1999), WO 9924440)) (4.0g, 16.0mmol)を、80mLのTHF中でプロパルギルアルコール(1.04mL, 17.6mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.32g)、ヨウ化銅(I)(0.32g, 1.7mmol)、およびトリエチルアミン(5.6mL, 40.0mmol)と混合した。この反応混合物を60℃で0.5時間加熱した。その後、室温にまで冷却し、セライトを通して濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をシリカゲルのカラムにロードし、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルの勾配で溶離して、2.4gの中間体4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オールを得た。APCI MS: 225(MH+), HPLC 保持時間: 3.19分。
【０１５２】
工程B
【化９】
2005516023.tif 000011
【０１５３】
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール塩酸塩
4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール(2.39g, 10.6mmol)を50mLのイソプロピルアルコール中で公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(G. S. CockerillおよびK. E. Lackey, Preparation of anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors. PCT 出願出願(2001), WO0104111)(2.68g, 10.6mmol)と混合した。この混合物を60℃で16時間加熱した。黄褐色固体が沈殿し、反応混合物を室温にまで冷却した。固体を濾過し、10mL酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥すると、4.4gの表題化合物が塩酸塩として得られた。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.77(br s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.33-7.28(m, 3H), 7.21-7.15(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.40(s, 2H), -OHシグナルは幅広になったため観測されなかった。HPLC 保持時間: 3.77分、HRMS: 553.1591(MH+)。
【０１５４】
実施例 2
【化１０】
2005516023.tif 000012
【０１５５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(1,1-ジオキドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の4-(2-プロピニル)-チオモルホリン 1,1-ジオキシドおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.76分、HRMS: 557.0876(MH+)。
【０１５６】
実施例 3 
【化１１】
2005516023.tif 000013
【０１５７】
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-[3-(1,1-ジオキドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の4-(2-プロピニル)-チオモルホリン 1,1-ジオキシドおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-インダゾール(G.S. Cockerill, K.E. Lackey, 「プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリニルアミン類および類似体の調製(Preparation of quinazolinylamines and analogs as protein tyrosine kinase inhibitors)」 PCT 出願出願 1999, WO9935132)を用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.13分、HRMS: 529.1496(MH+)。
【０１５８】
実施例 4
【化１２】
2005516023.tif 000014
【０１５９】
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の4-(2-プロピニル)-モルホリンおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-インダゾールを用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.82分、HRMS: 481.1795(MH+)。
【０１６０】
実施例 5
【化１３】
2005516023.tif 000015
【０１６１】
N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例1に類似の手順により、市販の4-(2-プロピニル)-モルホリンおよび公知の5-アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール(G.S. Cockerill, K.E. Lackey, 「プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリニルアミン類および類似体の調製」PCT出願 (1999), WO9935132)を用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 1.91分、HRMS: 481.1803(MH+)。
【０１６２】
実施例 6
【化１４】
2005516023.tif 000016
【０１６３】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の4-(2-プロピニル)-モルホリンおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.54分、HRMS: 509.1209(MH+)。
【０１６４】
実施例 7
【化１５】
2005516023.tif 000017
【０１６５】
N-(1-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-6-(3-モルホリン-4-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の4-(2-プロピニル)-モルホリンおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-ベンズイミダゾール(G.S. Cockerillらら, 「プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのヘテロシクリル置換キナゾリン類の調製(Preparation of heterocyclyl-substituted quinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors)」 PCT出願(1997) WO9703069)を用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.17分、HRMS: 481.1821(MH+)。
【０１６６】
実施例 8
【化１６】
2005516023.tif 000018
【０１６７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルウレア塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の2-プロピニルウレアおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。1H NMR(DMSO-d6) δ 10.73(br s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.49-7.44(m, 1H), 7.33-7.28(m, 3H), 7.21-7.16(m, 1H), 6.50(br s, 1H), 5.50(br s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.13(s, 2H). HPLC 保持時間: 3.59分、HRMS: 482.0860(MH+)。
【０１６８】
実施例 9
【化１７】
2005516023.tif 000019
【０１６９】
N-(3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の2-プロピニルウレアおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-インダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.85分、HRMS: 454.1458(MH+)。
【０１７０】
実施例 10
【化１８】
2005516023.tif 000020
【０１７１】
N-(3-4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の2-プロピニルウレアおよび公知の5-アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.02分、HRMS: 454.1445(MH+)。
【０１７２】
実施例 11
【化１９】
2005516023.tif 000021
【０１７３】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販のN,N-ジメチル-2-プロピン-1-アミンおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.85分、HRMS: 467.1126(MH+)。
【０１７４】
実施例 12
【化２０】
2005516023.tif 000022
【０１７５】
N-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニルフェニル)アセトアミド塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販のN-(3-エチニルフェニル)-アセトアミドおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 4.18分、HRMS: 543.1057(MH+)。
【０１７６】
実施例 13
【化２１】
2005516023.tif 000023
【０１７７】
N-[3-(4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルエチニル)フェニル]アセトアミド塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販のN-(3-エチニルフェニル)-アセトアミドおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-インダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.70分、HRMS: 515.1664(MH+)。
【０１７８】
実施例 14
【化２２】
2005516023.tif 000024
【０１７９】
N-[3-(4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルエチニル)フェニル]アセトアミド塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販のN-(3-エチニルフェニル)-アセトアミドおよび公知の5-アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.94分、HRMS: 515.1643(MH+)。
【０１８０】
実施例 15
【化２３】
2005516023.tif 000025
【０１８１】
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩
実施例1に類似の手順により、公知のN-(tert-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミン(N. Pittらら, Tetrahedron Lett. (1999), 40, 3811-3814.)および公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 4.16分、HRMS: 539.1321(MH+)。
【０１８２】
実施例 16
【化２４】
2005516023.tif 000026
【０１８３】
tert-ブチル 3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩
実施例1に類似の手順により、公知のN-(tert-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミンおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-インダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.67分、HRMS: 511.1900(MH+)。
【０１８４】
実施例 17
【化２５】
2005516023.tif 000027
【０１８５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド塩酸塩
実施例1に類似の手順により、公知のN-2-プロピニル-アセトアミド(A. De Meijereらら, Synthesis (1991) 547-60)および公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.74分、HRMS: 481.0905(MH+)。
【０１８６】
実施例 18
【化２６】
2005516023.tif 000028
【０１８７】
N-(3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)アセトアミド塩酸塩
実施例1に類似の手順により、公知のN-2-プロピニル-アセトアミドおよび公知の5-アミノ-1-ベンジル-インダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.04分、HRMS: 453.1487(MH+)。
【０１８８】
実施例 19
【化２７】
2005516023.tif 000029
【０１８９】
N-(3-4-[(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)アセトアミド塩酸塩
実施例1に類似の手順により、公知のN-2-プロピニル-アセトアミドおよび公知の5-アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾールを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 2.19分、HRMS: 453.1501(MH+)。
【０１９０】
実施例 20
【化２８】
2005516023.tif 000030
【０１９１】
N-(3-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニル)ウレア塩酸塩
実施例1に類似の手順により、市販の2-プロピニルウレアおよび市販の3-クロロ-4-フルオロアニリンを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.19分、HRMS: 376.0432(MH+)。
【０１９２】
実施例 21
【化２９】
2005516023.tif 000031
【０１９３】
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメート
実施例1に類似の手順により、公知のN-メチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミン(B.J. Bradburyらら, J. Med. Chem.(1990) 33, 741-8.)および公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンから表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 4.34分、HRMS: 553.1482(MH+)。
【０１９４】
実施例 22
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
工程A
【化３０】
2005516023.tif 000032
【０１９５】
6-(トリメチルシリル)エチニル-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(0.80g, 3.2mmol)を、20mLのTHF中でトリメチルシリルアセチレン(0.54mL, 3.8mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.11g)、ヨウ化銅(I)(0.06g, 0.32mmol)、およびトリエチルアミン(0.90mL, 6.4mmol)と混合した。この反応混合物を60℃で0.5時間加熱した後、室温にまで冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムにロードし、ヘキサン中の5〜10%酢酸エチルの勾配で溶離して、0.44gの6-(トリメチルシリル)エチニル-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジンを得た。APCI MS: 267(MH+)、HPLC 保持時間: 4.56分。
【０１９６】
工程B
【化３１】
2005516023.tif 000033
【０１９７】
6-(エチニル-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン
6-(トリメチルシリル)エチニル-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(0.44g, 1.6mmol)を20mLのTHFで溶解し、氷浴中で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF溶液 (1.8mL, 1.8mmol)を添加し、反応を5分間攪拌した。反応混合物を75mLの水に注ぎ、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルのカラムにロードし、ヘキサン中の10〜25%酢酸エチルの勾配で溶離して、0.19gの6-エチニル-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジンを得た。APCI MS: 195(MH+)、HPLC 保持時間: 3.28分。
【０１９８】
工程C
【化３２】
2005516023.tif 000034
【０１９９】
N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
6-エチニル-4-クロロ-チエノ[3,2-d]ピリミジン(0.020g, 0.103mmol)を、イソプロピルアルコール1.5mL中で公知の5-アミノ-1-ベンジルインドール(G.S. Cockerillら, Preparation of heterocyclyl-substituted quinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors. PCT出願(1997) WO9703069)(0.023g, 0.103mmol)と混合した。この混合物を60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。この固体を濾過し、2mLの酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥すると、HCl塩として0.011gの生成物が得られた。1H NMR(DMSO-d6) δ 11.00(br s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.33-7.17(m, 6H), 6.57(d, 1H), 5.49(s, 2H), 5.14(s, 1H)、HPLC 保持時間: 3.50分、HRMS: 381.1184(MH+)。
【０２００】
実施例 23
【化３３】
2005516023.tif 000035
【０２０１】
N-(2-ベンジル-1-ベンゾフラン-5-イル)-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
実施例22に類似の手順により、6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジンおよび公知の5-アミノ-2-(ベンジル)ベンゾフラン(S. Jeghamら, Compounds derived from 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, their preparation、and their therapeutic use as MAO inhibitors. PCT 出願(1997) WO9717346)から表題化合物をHCl塩として調製した。HPLC 保持時間: 3.92分、HRMS: 382.1022(MH+)。
【０２０２】
実施例 24
【化３４】
2005516023.tif 000036
【０２０３】
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
tert-ブチル-3-4-[(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルプロプ-2-イニルカルバメート塩酸塩(実施例 16)(0.011g, 0.020mmol)をクロロホルム(1mL)で覆い、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を添加した。反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)に注ぎ、クロロホルム(2x20mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、0.006gの生成物を得た。HPLC 保持時間: 2.16分、HRMS: 411.1399(MH+)。
【０２０４】
実施例 25
【化３５】
2005516023.tif 000037
【０２０５】
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 24に類似の手順により、tert-ブチル-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート(実施例 15)から表題化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.39-7.22(m, 9H), 5.65(s, 2H), 3.66(s, 2H), -NH2シグナルは幅広になったため観測されなかった。HPLC 保持時間: 2.80分、HRMS: 439.0799(MH+)。
【０２０６】
実施例 26
【化３６】
2005516023.tif 000038
【０２０７】
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-[4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例1に類似の手順により調製したtert-ブチル-3-(4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)プロプ-2-イニルカルバメートを、イソプロピルアルコール中で4-(1-ナフチルオキシ)アニリン(J. Schuhmacherら,(1998) DE19740785)と混合した。この混合物を90℃で16時間加熱した。濃HClを3滴加え、その後、混合物を50℃で1〜3時間加熱した。反応を冷却し、濾過し、飽和NaHCO3水溶液で処理し、その後、酢酸エチルに分配した。その後、酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固して褐色固体を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 4.14(m, 2H), 7.00(d, 1H), 7.11(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.72(m, 4H), 8.00(d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.42(bs, 2H), 8.61(s, 1H), 10.04(s, 1H)LC-MS(ES+) m/z 423(M+ + H);HPLC 保持時間: 2.98分。
【０２０８】
実施例 27
【化３７】
2005516023.tif 000039
【０２０９】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例24に類似の手順により、tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメートから表題化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.06-7.02(m, 1H), 6.99(d, 1H), 6.88(br s, 1H),5.20(s, 2H), 6.67(s, 2H), 2.54(s, 3H)、HPLC 保持時間: 2.83分、HRMS: 453.0955(MH+)。
【０２１０】
実施例 28 
【化３８】
2005516023.tif 000040
【０２１１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-メチルウレア
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)(0.040g, 0.091mmol)を、クロロホルム(2mL)中でメチルイソシアネート(0.005mL, 0.101mmol)と混合し、1時間攪拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して0.030gの生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.80(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50-7.42(m, 1H), 7.32-7.15(m, 4H), 6.48(br t, 1H), 6.02(br q, 1H), 5.24(s, 2H), 4.13(d, 2H), 2.56(d, 3H)、HPLC 保持時間: 3.66分、HRMS: 496.1028(MH+)。
【０２１２】
実施例 29
【化３９】
2005516023.tif 000041
【０２１３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-シクロペンチルウレア
実施例28に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のシクロペンチルイソシアネートから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.02分、HRMS: 550.1481(MH+)。
【０２１４】
実施例 30
【化４０】
2005516023.tif 000042
【０２１５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-フェニルウレア
実施例28に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例25)および市販のフェニルイソシアネートから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.01分、HRMS: 558.1155(MH+)。
【０２１６】
実施例 31
【化４１】
2005516023.tif 000043
【０２１７】
N-[(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド
実施例28に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例25)および市販のトシルイソシアネートから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.98分、HRMS: 636.0943(MH+)。
【０２１８】
実施例 32
【化４２】
2005516023.tif 000044
【０２１９】
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジイソプロピルウレア
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(0.040g, 0.091mmol)(実施例 25)を、ジメチルアセトアミド(1mL)中で1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.015g, 0.091mmol)と混合し、0.25時間攪拌した。ジイソプロピルアミン(0.038mL, 0.270mmol)を添加し、反応を16時間攪拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液としてジクロロメタン中5%メタノール)により0.031gの生成物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.25-7.21(m, 2H), 7.05-7.01(m, 1H), 6.98(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.45(t, 1H), 4.33(d, 2H), 3.85(septet, 2H), 1.26(d, 12H), -NHシグナルは幅広になったため観測されなかった。HPLC 保持時間: 4.14分、HRMS: 566.1784(MH+)。
【０２２０】
実施例 33
【化４３】
2005516023.tif 000045
【０２２１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド
実施例32に類似の手順により6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例25)およびN-メチルピペラジンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.85分、HRMS: 565.1569(MH+)。
【０２２２】
実施例 34
【化４４】
2005516023.tif 000046
【０２２３】
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジメチルウレア
実施例32に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)およびジメチルアミンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.74分、HRMS: 510.1176(MH+)。
【０２２４】
実施例 35
【化４５】
2005516023.tif 000047
【０２２５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルモルホリン-4-カルボキサミド
実施例 32に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および2-(メチルスルホニル)エチルアミンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.74分、HRMS: 552.1278(MH+)。
【０２２６】
実施例 36
【化４６】
2005516023.tif 000048
【０２２７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]ウレア
実施例 32に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび公知の2-(メチルスルホニル)エチルアミン(G. S. Cockerillら, Preparation of anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors. PCT出願(2001) WO0104111)から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.58分、HRMS: 588.0933(MH+)。
【０２２８】
実施例 37
【化４７】
2005516023.tif 000049
【０２２９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-モルホリン-4-イルエチル)ウレア
実施例 32に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販のN-(2-アミノエチル)モルホリンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.89分、HRMS: 595.1681(MH+)。
【０２３０】
実施例 38
【化４８】
2005516023.tif 000050
【０２３１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ウレア
実施例 32に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販の2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.84分、HRMS: 553.1591(MH+)。
【０２３２】
実施例 39
【化４９】
2005516023.tif 000051
【０２３３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-シアノエチル)ウレア
実施例 32に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販の2-シアノエチルアミンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.64分、HRMS: 535.1118(MH+)。
【０２３４】
実施例 40
【化５０】
2005516023.tif 000052
【０２３５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(0.040g, 0.091mmol)(実施例 25)を、クロロホルム(3mL)中でトシルクロリド(0.019g, 0.100mmol)と混合した。トリエチルアミン(0.025mL, 0.182mmol)を添加し、反応混合物を2.5時間攪拌した。反応混合物を水(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶離液として酢酸エチル)により、0.048gの生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.93(br s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.24-8.20(m, 1H) 7.89(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.58(dd, 1H), 7.50-7.08(m, 8H), 5.25(s, 2H), 4.08(d, 2H), 2.29(s, 3H)、HPLC 保持時間: 4.06分、HRMS: 593.0893(MH+)。
【０２３６】
実施例 42
【化５１】
2005516023.tif 000053
【０２３７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
実施例 40に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販の4-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニルクロリドから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.77分、HRMS: 657.0500(MH+)。
【０２３８】
実施例 42
【化５２】
2005516023.tif 000054
【０２３９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド
DMF(3mL)中の6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)(50mg, 0.114mmol)、公知の4-メチルピペラジン酢酸(J. Rautioら, J. Med. Chem.(2000) 43, 1489-1494)(27mg, 0.117mmol)およびトリエチルアミン(32mg, 0.32mmol)の混合物にシアノホスホン酸ジエチル(30mg, 0.19mmol)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、出発物質がすべて消失するまでLCMSによりモニターした。反応をブライン(10mL)でクエンチし、得られた固体を濾別し、水で十分洗浄すると30mgの生成物が得られた。1H NMR(d6-DMSO) δ 9.72(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.26(t, 1H), 7.89(d, 1H), 7.56-7.59(m, 2H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.29(t, 2H), 7.23(d, 1H), 7.16(d, 1H), 5.23(s, 2H), 4.21(d, 2H), 2.94(s, 2H), 2.20-2.45(m, 8H), 2.14(s, 3H) MS(ES): 579(MH+), 581(MH+)。
【０２４０】
実施例 43
【化５３】
2005516023.tif 000055
【０２４１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(モルホリン-4-イルメチル)ベンズアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販の4-(モルホリノメチル)安息香酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.12分、HRMS: 642.1742(MH+)。
【０２４２】
実施例 44
【化５４】
2005516023.tif 000056
【０２４３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンズアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および公知の4-[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸(H. G. Kazmirowskiら, Pharmazie(1967) 22, 465-70)から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.03分、HRMS: 600.1636(MH+)。
【０２４４】
実施例 45
【化５５】
2005516023.tif 000057
【０２４５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イルアセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の4-ピリジン-酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.42分、HRMS: 558.1167(MH+)。
【０２４６】
実施例 46
【化５６】
2005516023.tif 000058
【０２４７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(メチルスルホニル)アセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販のメタンスルホニル酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.77分、HRMS: 559.0677(MH+)。
【０２４８】
実施例 47
【化５７】
2005516023.tif 000059
【０２４９】
N1-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N4-フェニルスクシンアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販のスクシンアニリド酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.13分、HRMS: 614.1429(MH+)。
【０２５０】
実施例 48
【化５８】
2005516023.tif 000060
【０２５１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-チエン-3-イルアセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の3-チオフェン-酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.12分、HRMS: 563.0778(MH+)。
【０２５２】
実施例 49
【化５９】
2005516023.tif 000061
【０２５３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)および市販の2-(ピリド-4-イル)チアゾール-4-カルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.11分、HRMS: 627.0840(MH+)。
【０２５４】
実施例 50
【化６０】
2005516023.tif 000062
【０２５５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボキサミド
実施例 42 に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のベンゾチアゾール-6-カルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.07分、HRMS: 600.0731(MH+)。
【０２５６】
実施例 51
【化６１】
2005516023.tif 000063
【０２５７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-4-(1H-インドール-3-イル)ブタンアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の3-インドール酪酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.18分、HRMS: 624.1636(MH+)。
【０２５８】
実施例 52
【化６２】
2005516023.tif 000064
【０２５９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.40分、HRMS: 563.1684(MH+)。
【０２６０】
実施例 53
【化６３】
2005516023.tif 000065
【０２６１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-3-(4-フルオロフェニル)プロパンアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の3-(4-フルオロフェニル)プロピオン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.25分、HRMS: 589.1277(MH+)。
【０２６２】
実施例 54
【化６４】
2005516023.tif 000066
【０２６３】
2,6-ジクロロ-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルベンズアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の2,6-ジクロロ安息香酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.14分、HRMS: 611.0278(MH+)。
【０２６４】
実施例 55
【化６５】
2005516023.tif 000067
【０２６５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1H-インドール-5-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のインドール-5-カルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.01分、HRMS: 582.1167(MH+)。
【０２６６】
実施例 56
【化６６】
2005516023.tif 000068
【０２６７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のテトラヒドロピラニル-4-酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.98分、HRMS: 565.1476(MH+)。
【０２６８】
実施例 57
【化６７】
2005516023.tif 000069
【０２６９】
4-(ベンジルオキシ)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルベンズアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の4-ベンジルオキシ安息香酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.56分、HRMS: 649.1476(MH+)。
【０２７０】
実施例 58
【化６８】
2005516023.tif 000070
【０２７１】
(4R)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の(-)2-オキソ-4-チアゾリジンカルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.84分、HRMS: 568.0680(MH+)。
【０２７２】
実施例 59
【化６９】
2005516023.tif 000071
【０２７３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-2-イルアセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の2-ピリジル酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.78分、HRMS: 558.1167(MH+)。
【０２７４】
実施例 60
【化７０】
2005516023.tif 000072
【０２７５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(2-フリル)アセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の2-フリル酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.02分、HRMS: 547.1007(MH+)。
【０２７６】
実施例 61
【化７１】
2005516023.tif 000073
【０２７７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルイソニコチンアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のイソニコチン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.95分、HRMS: 544.1010(MH+)。
【０２７８】
実施例 62
【化７２】
2005516023.tif 000074
【０２７９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルキノリン-2-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のキナルジン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.43分、HRMS: 594.1167(MH+)。
【０２８０】
実施例 63
【化７３】
2005516023.tif 000075
【０２８１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の1-メチル-2-ピロールカルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.10分、HRMS: 546.1167(MH+)。
【０２８２】
実施例 64
【化７４】
2005516023.tif 000076
【０２８３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルシンノリン-4-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のシンノリン4-カルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.08分、HRMS: 595.1119(MH+)。
【０２８４】
実施例 65
【化７５】
2005516023.tif 000077
【０２８５】
2-(ベンジルオキシ)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のベンジルオキシ酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.26分、HRMS: 587.1320(MH+)。
【０２８６】
実施例 66
【化７６】
2005516023.tif 000078
【０２８７】
(2E)-N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-3-(4-メチルフェニル)プロプ-2-エンアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の4-メチルケイ皮酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.38分、HRMS: 583.1371(MH+)。
【０２８８】
実施例 67
【化７７】
2005516023.tif 000079
【０２８９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のインダゾール-3-カルボン酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.17分、HRMS: 583.1119(MH+)。
【０２９０】
実施例 68
【化７８】
2005516023.tif 000080
【０２９１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1H-インドール-3-イル)アセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のインドール-3-酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.12分、HRMS: 596.1323(MH+)。
【０２９２】
実施例 69
【化７９】
2005516023.tif 000081
【０２９３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の3,4-ジクロロフェニル酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.38分、HRMS: 625.0435(MH+)。
【０２９４】
実施例 70
【化８０】
2005516023.tif 000082
【０２９５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(4-ヨードフェニル)アセトアミド
実施例 42に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販の4-ヨードフェニル酢酸から表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 4.36分、HRMS: 683.0181(MH+)。
【０２９６】
実施例 71
【化８１】
2005516023.tif 000083
【０２９７】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジエチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
ジクロロエタン(25mL)中の6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(50mg, 0.114mmol)およびアセトアルデヒド(45mg, 1.02mmol)の混合物に酢酸(38mg, 0.63mmol)、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(92mg, 0.43mmol)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、LCMSでモニターし、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンが全て消失するまでさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)でクエンチし、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製油状物をシリカゲル(酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにかけることで、表題化合物を22mgの収量で得た。1H NMR(d6-DMSO) δ 9.68(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(q, 1H), 7.14-7.31(m, 4H), 5.23(s, 2H), 3.70(s, 2H), 2.53(d, 4H), 1.01(t, 6H). HRMS: 495.1421(MH+)。
【０２９８】
実施例 72
【化８２】
2005516023.tif 000084
【０２９９】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 71に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよび市販のプロピオアルデヒドから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.23分、HRMS: 523.1735(MH+)。
【０３００】
実施例 73
【化８３】
2005516023.tif 000085
【０３０１】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(イソプロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 71に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよびアセトンから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.92分、HRMS: 481.1265(MH+)。
【０３０２】
実施例 74
【化８４】
2005516023.tif 000086
【０３０３】
6-[3-(ベンジルアミノ)プロプ-1-イニル]-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 71に類似の手順により、6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンおよびベンズアルデヒドから表題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 3.15分、HRMS: 529.1265(MH+)。
【０３０４】
実施例 75
【化８５】
2005516023.tif 000087
【０３０５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
6-(3-アミノプロプ-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 25)(0.050g, 0.114mmol)を、イソプロピルアルコール(3mL)中でメチルビニルスルホン(0.020mL, 0.228mmol)と混合し、密閉チューブに入れて120℃で3時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水(30mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の5〜10%メタノールの勾配)の後、HCl(4.0M ジオキサン溶液)で酸性化すると、0.017gの生成物がHCl塩として得られた。HPLC 保持時間: 3.05分、HRMS: 545.0892(MH+)。
【０３０６】
実施例 76
【化８６】
2005516023.tif 000088
【０３０７】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-メチル[2-(メチルスルホニル)エチル]アミノプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 75に示したものと類似の手順により、N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.08-7.00(m, 2H), 6.99(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.17(t, 2H), 3.03(t, 2H), 3.02(s, 3H), 2.42(s, 3H)、HPLC 保持時間: 3.67分、HRMS: 559.1036(MH+)。
【０３０８】
実施例 77
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンの調製
工程A
【化８７】
2005516023.tif 000089
【０３０９】
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩
6-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2)(1.05g, 4mmol)および3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(986mg, 3.9mmol)をイソプロパノール(30mL)中、60℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、得られた物質をエチルエーテルで細かくすりつぶし、、吸引濾過により回収して、生成物(1.7g)を白色固体として得た。
【０３１０】
工程B
【化８８】
2005516023.tif 000090
【０３１１】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(1.0g, 2.0mmol)を、CuI(45mg, 0.24mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(57mg, 0.08mmol)、THF(14mL)、トリエチルアミン(0.74mL, 5.3mmol)、およびトリメチルシリルアセチレン(0.37mL, 2.62mmol)と混合し、混合物を室温で6時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1〜2:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)により精製した。得られたシリルアセチレン中間体(618mg)をTHF(17mL)に溶解し、0℃まで冷却した。TBAFの1.0M THF溶液(1.4mL, 1.4mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(7:3〜6:4ヘキサン/酢酸エチルで溶出)により精製し、表題化合物(400mg)をオレンジ色の固体として得た。ESI MS(陽イオン): (M-H) 410.2、1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 5.03(s, 1H), 5.25(s, 2H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.23-7.22(m, 3H), 7.43-7.50(d, 1H), 7.61(dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.92(d, J=2.5Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 9.78(s, 1H)。
【０３１２】
工程C
【化８９】
2005516023.tif 000091
【０３１３】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
2-ブロモピリミジン(42mg, 0.26mmol)、CuI(5mg, 0.03mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8mg, 0.01mmol)、THF(2mL)、トリエチルアミン(61μL, 0.44mmol)およびN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(90mg;0.22mmol)を混合し、40℃で2時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。残留物をCHCl3/MeOH(9:1)に溶解し、濾過した。濾液をシリカに吸収させ、シリカゲル/粗製反応パッドをさらにシリカゲル(1:1〜1:4ヘキサン/酢酸エチルで溶出)に加えてクロマトグラフィーにより精製すると、細かくすりつぶした後に、表題化合物(19mg)がオレンジ色の固体として得られた。融点236〜240℃、1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 5.26(s, 2H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.25-7.34(m, 3H), 7.43-7.51(m, 1H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.94(d, J=2.4Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.91(d, J=5Hz), 9.89(s, 1H) HRMS: 488.0755(MH+) 元素分析: 実測値: C, 59.77, H, 3.19, N, 13.48; C25H15ClFN5OS.3C3H8O2.5.H20 C, 59.85, H, 3.57, N, 13.47。
【０３１４】
実施例 78
【化９０】
2005516023.tif 000092
【０３１５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリジン-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
2-ヨードピリジン(60mg, 0.29mmol)、CuI(5mg, 0.03mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg;0.01mmol)、THF(2mL)、トリエチルアミン(70mL;0.48mmol)およびN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(100mg, 0.24mmol)の混合物を加熱し、この混合物を上記の手順により後処理し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1〜1:2ヘキサン/酢酸エチル)の後に、16mgの表題化合物を黄色固体として得た。融点242℃、HRMS: 487.0808(MH+). 元素分析: 実測値: C, 63.09, H, 3.39, N, 11.18;C26H16ClFN4OS.0.1C3H8O2.0.2H2O C, 63.16, H, 3.51, N, 11.21。
【０３１６】
実施例 79
【化９１】
2005516023.tif 000093
【０３１７】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
2-ブロモチアゾール(20μL;0.23mmol)、CuI(4mg, 0.02mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg, 0.01mmol)、THF(2mL)、トリエチルアミン(52mL;0.38mmol)、およびN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 77)(77mg, 0.19mmol)の混合物を40℃で3.5時間加熱した。この混合物を上記の手順により後処理し、11mgの表題化合物を黄色固体として得た。融点235℃、1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 5.26(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.25-7.33(m, 3H), 7.43-7.51(m, 1H), 7.62(dd, J=9,2.5Hz, 1H), 7.93(d, J=2.4Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 8.62(s, 1H), 9.88(s, 1H)。
【０３１８】
実施例 80
【化９２】
2005516023.tif 000094
【０３１９】
5-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2-フルアルデヒド
5-ブロモ-2-フルアルデヒド(41mg;0.23mmol)、CuI(4mg, 0.02mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7mg;0.01mmol)、THF(2mL)、トリエチルアミン(55μL;0.39mmol)、およびN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 77)(80mg, 0.20mmol)の混合物を40℃で2時間加熱した。この混合物を上記の手順により後処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(31mg)を黄色固体として得た。融点229℃、1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 5.26(s, 2H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.43-7.53(m, 1H), 7.62(dd, J=9, 2.5Hz, 1H), 7.68(d, J = 3.8Hz, 1H), 7.93(d, 1H, J = 2.5Hz), 7.95(s, 1H), 8.62(s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.89(s, 1H)。
【０３２０】
実施例 81
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製
工程A
【化９３】
2005516023.tif 000095
【０３２１】
6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
氷酢酸(26mL)中の市販のチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(1.5g, 9.86mmol)のスラリーに、臭素(1.0mL, 20mmol)を滴下した。濃褐色の混合物を80℃で1.5時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液と氷の混合物に注いだ。得られた固体を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、2.09gの表題化合物が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54(s, 1H), 8.13(d, 2H, J = 3.7 Hz), 12.6(bs, 1H)。
【０３２２】
工程B
【化９４】
2005516023.tif 000096
【０３２３】
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン
6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(2.09g, 9.05mmol)をオキシ塩化リン(4.0mL, 42.9mmol)で覆い、この混合物を118〜120℃で2時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液と氷の混合物に注いだ。得られた沈殿物を吸引濾過で集め、水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して2.07gの表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88(s, 1H), 8.93(s, 1H)。
【０３２４】
工程C
【化９５】
2005516023.tif 000097
【０３２５】
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(2.07g, 8.29mmol)、3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(2.09g, 8.29mmol)、トリエチルアミン(2.31mL, 16.57mmol)およびイソプロパノール(40mL)の混合物を85℃で16時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し濃縮して褐色の残留物を得た。この混合物をエーテルで細かくすりつぶすと、表題化合物(3.34g)が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.24(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.26(d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.32(m, 1H), 7.64(dd, 1H, J = 12.1, 2.7 Hz), 8.00(d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.02(s, 1H), 8.48(s, 1H), 9.63(s, 1H)。
【０３２６】
工程D
【化９６】
2005516023.tif 000098
【０３２７】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[(トリメチルシリル)エチニル]-4,4a-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
窒素をフラッシュしたフラスコに、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.0g, 2.15mmol)、Cu(I)I(46mg, 0.24mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(57mg, 0.081mmol)、無水THF(13.5mL)、トリエチルアミン(600μL, 4.3mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(370μL, 2.62mmol)を装填し、得られた混合物を40℃で5時間加熱した。この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)で精製し、623.4mgの表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25(s, 9H), 5.22(s, 2H), 7.16(dt, 1H, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.24(d, 1H, J = 9.0), 7.29(m, 1H). 7.43(m, 1H), 7.62(dd, 1H, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.01(d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.09(s, 1H), 8.52(s, 1H), 9.63(s, 1H)。
【０３２８】
工程E
【化９７】
2005516023.tif 000099
【０３２９】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
無水THF(17mL)に溶解したN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[(トリメチルシリル)エチニル]-4,4a-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(623.4mg, 1.29mmol)の溶液（0℃）に、THF(1.41mL, 1.41mmol)中の1.0M TBAFを添加した。この混合物を0℃で30分攪拌し、その後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)にて精製すると、519.3mgの表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点197℃、1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.89(s, 1H), 5.27(s, 2H), 7.21(t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.31(d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.34-7.36(m, 1H). 7.45-7.50(m, 1H), 7.67(dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.02(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.10(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.75(s, 1H)、ms(MH)+ = 382.3。
【０３３０】
実施例 82
【化９８】
2005516023.tif 000100
【０３３１】
tert-ブチル 3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.42g, 0.90mmol)を、6mLのTHF中でN-BOC-プロパルギルアミン(0.17g, 1.1mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.025g, 0.036mmol)、CuI(0.017g, 0.090mmol)、およびトリエチルアミン(0.25mL, 1.8mmol)と混合した。反応混合物を60℃で1.5時間加熱し、その後、室温にまで冷却し、セライトを通して濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をシリカゲルカラムにロードし、1:2 酢酸エチル:ヘキサンで溶出すると、0.47gの生成物が得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39(m, 9H), 4.04(m, 2H), 5.22(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.43(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.97(br s, 2H), 8.50(s, 1H), 9.65(s, 1H)、ESI MS m/z 539(M+ + H);HPLC 保持時間: 5.41分。
【０３３２】
実施例 83 
【化９９】
2005516023.tif 000101
【０３３３】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 82に類似の手順により、市販のN,N-ジメチル-2-プロピン-1-アミンおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.24(s, 6H), 3.56(s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.99(br s, 2H), 8.51(s, 1H), 9.64(s, 1H)、ESI MS m/z 467(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.44分。
【０３３４】
実施例 84
【化１００】
2005516023.tif 000102
【０３３５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
tert-ブチル-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルカルバメート(0.42g, 0.78mmol)をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(3mL:12mL)に溶解し、出発物質がLCMSで認められなくなるまで室温で攪拌した。反応混合物を、2N水酸化ナトリウム水溶液を添加することによりpH = 12まで塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで分配して抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると褐色固体が得られた。これをメタノールで細かくすりつぶして0.24gの表題化合物を黄褐色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.55(br s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.93(br s, 1H), 7.99(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 9.72(s, 1H)、ESI MS m/z 439(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.07分。
【０３３６】
実施例 85
【化１０１】
2005516023.tif 000103
【０３３７】
tert-ブチル-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメート
実施例 82に類似の手順により、公知のN-メチル-N-(tert-ブトキシカルボニル)プロパルギルアミンおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いることにより6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。ESI MS m/z 553(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.57分。
【０３３８】
実施例 86
【化１０２】
2005516023.tif 000104
【０３３９】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(メチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 84に類似の手順により、tert-ブチル-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル(メチル)カルバメートから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.54(s, 3H), 3.66(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.98(m, 2H), 7.14(s, 1H), 7.22(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.23(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.99(br s, 1H), 8.49(s, 1H)、ESI MS m/z 453(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.09分。
【０３４０】
実施例 87
【化１０３】
2005516023.tif 000105
【０３４１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアセトアミド
実施例 82に類似の手順により、N-2-プロピニル-アセトアミドおよび公知の3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 1.85(s, 3H), 4.16(d, 2H, J = 1.6 Hz), 5.22(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.98(br s, 2H), 8.44(br s, 1H), 8.51(s, 1H), 9.65(s, 1H)、ESI MS m/z 481(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.08分。
【０３４２】
実施例 88
【化１０４】
2005516023.tif 000106
【０３４３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルウレア
実施例 82に類似の手順により、市販の2-プロピニルウレアおよび公知の5-アミノ-2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾールを用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.07(d, 2H, J = 5.6 Hz), 5.22(s, 2H), 5.66(br s, 1H), 6.42(br s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.98(m, 2H), 8.50(s, 1H), 9.64(s, 1H)、ESI MS m/z 482(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.98分。
【０３４４】
実施例 89
【化１０５】
2005516023.tif 000107
【０３４５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 82に類似の手順により、4-(2-プロピニル)-チオモルホリン1,1-ジオキシドおよび3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンを用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.00(m, 4H), 3.16(m, 4H), 3.81(s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.63(m, 1H), 8.00(m, 2H), 8.52(br s, 1H), 9.68(s, 1H)、ESI MS m/z 557(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.09分。
【０３４６】
実施例 90
【化１０６】
2005516023.tif 000108
【０３４７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(メチルスルホニル)エチル]ウレア
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.040g, 0.091mmol)およびカルボニルジイミダゾール(0.015g, 0.091mmol)を1mLのジメチルホルムアミド中で混合し、この混合物を15分攪拌し、その後、アミノエチルメチルスルホン(0.033g, 0.27mmol)を添加した。混合物を18時間攪拌し、その後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色の油状物となり、これをエーテルで細かくすりつぶすと、0.031gの表題生成物が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.99(s, 3H), 3.25(dd, 2H, J = 8.8 Hz, 16.8 Hz), 3.45(dd, 2H, J = 8.8 Hz, 16.8 Hz), 4.13(d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.24(s, 2H), 6.30(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.68(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.99(m, 2H), 8.52(s, 1H), 9.65(s, 1H)、ESI MS m/z 588(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.97分。
【０３４８】
実施例 91
【化１０７】
2005516023.tif 000109
【０３４９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ウレア
実施例 90に類似の手順により、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミンを用いて6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.13(s, 6H), 2.26(t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.10(m, 2H), 4.11(d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.24(s, 2H), 5.98(t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.50(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.18(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.99(m, 2H), 8.52(s, 1H), 9.65(s, 1H)、ESI MS m/z 553(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.16分。
【０３５０】
実施例 92
【化１０８】
2005516023.tif 000110
【０３５１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N'-(2-シアノエチル)ウレア
実施例 90に類似の手順により、2-シアノエチルアミンを用いて6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.62(t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.27(m, 2H), 4.14(d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.23(s, 2H), 6.45(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.62(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.99(m, 2H), 8.52(s, 1H), 9.66(s, 1H)、ESI MS m/z 535(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.03分。
【０３５２】
実施例 93
【化１０９】
2005516023.tif 000111
【０３５３】
N'-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-N,N-ジメチルウレア
実施例 90に類似の手順により、ジメチルアミンを用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 2.80(s, 6H), 4.11(d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.24(s, 2H), 6.91(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.18(m, 1H), 7.31(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.06(t, 1H, J = 4.0 Hz), 8.14(s, 1H), 8.52(s, 1H), 9.92(s, 1H)、ESI MS m/z 510(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.12分。
【０３５４】
実施例 94
【化１１０】
2005516023.tif 000112
【０３５５】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリミジン-4-イルアセトアミド
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(0.040g, 0.091mmol)、4-ピリジル酢酸塩酸塩(0.017g, 0.10mmol)、トリエチルアミン(0.040mL, 0.27mmol)、およびシアノホスホン酸ジエチル(0.020mL, 0.15mmol)を1mLのジメチルホルムアミド中で混合し、この混合物を一晩攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥すると、0.050gの表題化合物が黄褐色固体として得られた。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.52(s, 2H), 4.20(s, 2H), 5.21(s, 2H), 7.21(m, 5H), 7.44(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.93(br s, 3H), 8.48(m, 3H), 8.76(br s, 1H), 9.70(br s, 1H)、ESI MS m/z 558(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.62分。
【０３５６】
実施例 95
【化１１１】
2005516023.tif 000113
【０３５７】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-ピリジン-2-イルアセトアミド
実施例 94に類似の手順により、2-ピリジル酢酸を用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(実施例 81)から表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.65(s, 2H), 4.20(s, 2H), 5.21(s, 2H), 7.25(m, 6H), 7.44(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.94(m, 2H), 8.45(br s, 2H), 8.71(m, 1H), 9.69(br s, 1H)、ESI MS m/z 558(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.95分。
【０３５８】
実施例 96
【化１１２】
2005516023.tif 000114
【０３５９】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド
実施例94に類似の手順により、1-メチル-4-イミダゾロ酢酸を用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.32(s, 3H), 3.57(s, 2H), 4.18(br s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.44(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.98(br s, 3H), 8.43(m, 1H), 8.50(br s, 1H), 9.65(m, 1H)、ESI MS m/z 561(M+ + H);HPLC 保持時間: 3.12分。
【０３６０】
実施例 97
【化１１３】
2005516023.tif 000115
【０３６１】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル-2-チエン-3-イルアセトアミド
実施例 94に類似の手順により、3-チオフェン酢酸を用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した。1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 3.47(s, 2H), 4.18(br s, 2H), 5.20(s, 2H), 7.01(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.16(m, 2H), 7.27(m, 3H), 7.44(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.93(m, 2H), 8.39(m, 1H), 8.61(m, 1H)、ESI MS m/z 563(M+ + H);HPLC 保持時間: 4.21分。
【０３６２】
実施例 98
【化１１４】
2005516023.tif 000116
【０３６３】
N-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルシンノリン-4-カルボキサミド
実施例 94に類似の手順により、シンノリン4-カルボン酸を用いて、6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンから表題化合物を調製した 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 4.54(s, 2H), 5.23(s, 3H), 7.16(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.44(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.98(m, 4H), 8.28(m, 1H), 8.55(m, 2H), 9.45(s, 1H), 9.66(br s, 1H)、ESI MS m/z 593(M - H);HPLC 保持時間: 4.15分。
【０３６４】
実施例 99
【化１１５】
2005516023.tif 000117
【０３６５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリジン-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(100mg, 0.244mmol)、2-ヨードピリジン(55μL, 108mg, 0.528mmol)、トリエチルアミン(61μL, 0.44mmol)、CuI(11mg, 0.058mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8.2mg, 0.012mmol)を、窒素をフラッシュした反応容器に入れ、THF(1.5mL)を添加した。得られた混合物を出発物質がTLCで認められなくなるまで40℃で1〜5時間加熱した。混合物を濃縮し、5:1のCHCl3/MeOHに溶解し、濾過した。濾液をシリカゲルに吸収させ、ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、適切な画分の濃縮後、75.3mgの表題化合物が淡黄色粉末として得られた。融点180℃、HRMS: 486.0717(MH)+、1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.23(s, 2H), 7.16(t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.26(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.30-7.32(m, 2H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.65(dd, 1H, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.71(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.88(t, 1H, J = 7.7 Hz), 8.01(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.21(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.64(d, 1H, J = 4.3 Hz), 9.78(s, 1H)。
【０３６６】
実施例 100
【化１１６】
2005516023.tif 000118
【０３６７】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(ピリミジン-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
THF(1.5mL)中のN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(88mg, 0.215mmol)、2-ブロモピリミジン(42mg, 0.264mmol)、トリエチルアミン(55μL, 0.40mmol)、Cu(I)I(4.5mg, 0.024mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.6mg, 0.009mmol)を用いて実施例 99の手順に従った。後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、59.7mgの表題化合物が淡黄色粉末として得られた。融点225℃、HRMS: 488.0742(MH)+、1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.23(s, 2H), 7.17(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26(d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.30-7.32(m, 2H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.55(t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.64(dd, 1H, J = 8.8, 2.5 Hz), 8.00(d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.30(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.88(s, 1H), 9.82(s, 1H)。
【０３６８】
実施例 101
【化１１７】
2005516023.tif 000119
【０３６９】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(1,3-チアゾール-2-イルエチニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
THF(1.5mL)中のN-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(101.4mg, 0.247mmol)、2-ブロモチアゾール(48μL, 87.4mg, 0.528mmol)、トリエチルアミン(61μL, 0.44mmol)、Cu(I)I(8.6mg, 0.045mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8.2mg, 0.012mmol)を用いて、実施例 99の一般的な手順に従った。後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーにより、13.1mgの表題化合物を暗黄色粉末として得た。融点204℃、HRMS: 493.0341(MH)+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.23(s, 2H), 7.16(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.26(d, 1H, J = 9.7 Hz), 7.30-7.31(m, 2H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.64(dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.00-8.03(m, 3H), 8.27(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.81(s, 1H)。
【０３７０】
実施例 102
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの調製
工程A
【化１１８】
2005516023.tif 000120
【０３７１】
6-ヨード-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン
窒素下、THF(10mL)に溶解したジイソプロピルアミン(0.841mL, 6.0mmol)の溶液をn-BuLi(2.5M溶液2.4mL, 42.9mmol)で処理し、この混合物を0℃で10分攪拌した。溶液を-78℃まで冷却し、THF(10mL)に溶解した4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(1.02g, 6.0mmol)の溶液を滴下した。混合物を-78℃で40分攪拌し、その後、THF(10mL)に溶解したヨウ素(1.52g, 6.0mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を室温にまで戻し、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(7.5:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製すると、1.12gの表題化合物が黄色固体として得られた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 8.85(s, 1H)。
【０３７２】
工程B
【化１１９】
2005516023.tif 000121
【０３７３】
4-クロロ-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン
窒素でフラッシュした反応容器に6-ヨード-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(950mg, 3.2mmol)、CuI(61mg, 0.32mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(84mg, 0.12mmol)、トリエチルアミン(0.90mL, 6.4mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.38g, 0.54mL, 3.84mmol)および無水THF(20mL)を装填した。この混合物を55℃で45分加熱した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(30:1ヘキサン/酢酸エチルで溶出)により精製し、適切な画分を濃縮した後に、シリルアセチレン中間体を得た。この物質をTHF(18mL)中で反応させ、0℃まで冷却した。1.0M TBAFのTHF(1.66mL, 1.66mmol)溶液を添加し、この混合物を0℃で10分攪拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、203.8mgの表題化合物を4-クロロ-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジンと4-フルオロ-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジンの1:1.5混合物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.59(s, 0.4H), 3.61(s, 0.6H), 7.57(s, 0.4H) 7.59(s, 0.6H), 8.78(s, 0.4H), 8.87(0.6H)。
【０３７４】
工程C
【化１２０】
2005516023.tif 000122
【０３７５】
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
1-ベンジル-1H-インダゾール-5-アミン(80.3mg, 0.36mmol)と4-クロロ-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジン(67.9mg, 0.36mmol, 4-フルオロ-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジンと4-クロロ-6-エチニルチエノ[2,3-d]ピリミジンの1.5:1混合物として用いた)の混合物を50〜60℃で、イソプロパノール(2.0mL)中、19時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、その後飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(2:1ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、112.9mgの表題化合物を淡黄褐色固体として得た。融点195℃. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88(s, 1H), 5.69(s, 2H), 7.27(t, 1H, 7.5 Hz), 7.28-7.34(m, 2H), 7.64(d, 1H, J = 12.0 Hz), 7.75(d, 1H, J = 12.0)8.14(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.52(s, 1H), 9.83(s, 1H)。
【０３７６】
実施例 102
【化１２１】
2005516023.tif 000123
【０３７７】
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル メタンスルホネート
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イン-1-オール(0.40g, 0.91mmol)を8mLのDMAと0.5mLのジイソプロピルエチルアミンに溶解した。メタンスルホン酸無水物(0.25g, 1.5mmol)を添加し、反応混合物を60℃で0.25時間加熱した。反応混合物を50mLの水に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル(3x50mL)で抽出した。エーテル層を水(2x50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して0.42gのメシレート生成物を得た。HPLC保持時間: 3.81分、HRMS: 518.0405(MH+)、1H NMR(CDCl3) δ 8.76(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41-7.33(m, 2H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.07-6.99(m, 2H), 6.84(br s, 1H), 5.22(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.15(s, 3H)。
【０３７８】
実施例 103
【化１２２】
2005516023.tif 000124
【０３７９】
3-(3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニルアミノ)プロパンニトリル
3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル メタンスルホネート(0.040g, 0.077mmol)およびシアノエチルアミン(0.017mL, 0.231mmol)を1mLのDMAと0.1mLのジイソプロピルエチルアミンに溶解した。反応混合物を60℃で0.5時間加熱した。反応混合物を30mLの水に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル(2x30mL)で抽出した。エーテル層を水(2x30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5% MeOH)により、0.022gの生成物を得た。HPLC 保持時間: 3.15分、HRMS: 492.1081(MH+) 1H NMR(CDCl3) δ 8.65(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.04-6.97(m, 2H), 5.20(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.07(t, 2H), 2.59(t, 2H), -NH シグナルは線が幅広になったため観察されなかった。
【０３８０】
実施例 104
【化１２３】
2005516023.tif 000125
【０３８１】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(エチルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例103に類似の手順に従い、エチルアミンおよび3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル メタンスルホネートから標題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.85分、HRMS: 467.1105(MH+)。
【０３８２】
実施例 105
【化１２４】
2005516023.tif 000126
【０３８３】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-(3-ピペリジン-1-イルプロプ-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例103に類似の手順に従い、3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル メタンスルホネートおよびシクロヘキシルアミンから標題化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.95分、HRMS: 507.1429(MH+)。
【０３８４】
実施例 106
【化１２５】
2005516023.tif 000127
【０３８５】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]プロプ-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例103に類似の手順に従い、3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル メタンスルホネートおよび2-メトキシエチルアミンから化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.89分、HRMS: 497.1217(MH+)。
【０３８６】
実施例 107
【化１２６】
2005516023.tif 000128
【０３８７】
N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-[3-(プロピルアミノ)プロプ-1-イニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 103に類似の手順に従い、3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]プロプ-2-イニル メタンスルホネートおよびプロピルアミンから化合物を調製した。HPLC 保持時間: 2.91分、HRMS: 481.1260(MH+)。
【０３８８】
実施例 108
【化１２７】
2005516023.tif 000129
【０３８９】
6-(3-アミノ-3-メチルブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(0.060g, 0.120mmol)を、1mLのTHF中で1,1-ジメチルプロパルギルアミン(0.027mL, 0.240mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.005g)、ヨウ化銅(I)(0.002g, 0.012mmol)、およびトリエチルアミン(0.042mL, 0.300mmol)と混合した。反応混合物を60℃で0.5時間加熱し、その後、室温にまで冷却した。黄褐色沈殿物を濾過し、THF(2mL)および水(3mL)ですすいだ。真空下で乾燥し、0.030gの生成物を得た。HPLC 保持時間: 2.93分、HRMS: 467.1126(MH+)、1H NMR(DMSO-d6) δ 9.89(s, 1H), 8.73(br s, 2H), 8.59(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62(dd,1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.32-7.15(m, 4H), 5.25(s, 2H), 3.33(s, 6H)。
【０３９０】
実施例 109 
【化１２８】
2005516023.tif 000130
【０３９１】
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
工程A
【化１２９】
2005516023.tif 000131
【０３９２】
(R,S)-1-メチルブト-2-イニル メタンスルホネート
(R,S)-3-ブチン-2-オール(2.0mL, 25.5mmol)を、200mlのジクロロメタン中で、塩化メタンスルホニル(3.0mL, 38.2mmol)およびトリエチルアミン(7.2mL, 51.0mmol)で-78℃にて1時間処理した。反応を50mLの飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、その後、100mLの水で希釈した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去し、水相をエーテル(2x150mL)で抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルをロータリーエバポレーターで除去すると、3.5gの表題化合物が無色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ  5.29(dq, 1H), 3.68(s, 3H), 2.71(d, 1H), 1.67(d, 3H)。
【０３９３】
工程B
【化１３０】
2005516023.tif 000132
【０３９４】
(R,S)-2-(1-メチルプロプ-2-イニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
1-メチルブト-2-イニル メタンスルホネート(3.0mL, 23.3mmol)およびフタルイミドカリウム(5.1g, 27.5mmol)を200mLのDMF中に溶解し、75℃で16時間加熱した。反応混合物を300mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2x100mL)および100mLのブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルに吸収させた。ヘキサン中の25〜50%酢酸エチル勾配でのカラムクロマトグラフィーにかけると、2.1gの表題化合物が白色固体として得られた。LC-MS: 200(MH+)、HPLC 保持時間: 2.85分。
【０３９５】
工程C
【化１３１】
2005516023.tif 000133
【０３９６】
2-[3-(4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1-メチルプロプ-2-イニル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
6-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(2.5g, 10.0mmol)を、80mLのTHF中で2-(1-メチルプロプ-2-イニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(2.0g, 10.0mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.38g)、ヨウ化銅(I)(0.38g, 2.0mmol)、およびトリエチルアミン(2.8mL, 20.2mmol)と混合した。反応混合物を60℃で0.5時間加熱した。その後、室温にまで冷却してセライトを通して濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。得られた固体をシリカゲルのカラムに装填し、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルの勾配で溶出すると、2.9gの表題化合物が黄褐色固体として得られた。LC-MS: 368(MH+)、HPLC 保持時間: 4.22分。
【０３９７】
工程D
【化１３２】
2005516023.tif 000134
【０３９８】
2-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-1-メチルプロプ-2-イニル-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[3-(4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-1-メチルプロプ-2-イニル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(0.30g, 0.82mmol)を、8mLのイソプロピルアルコール中で3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(0.21g, 0.82mmol)と混合した。この混合物を65℃で4時間加熱した。黄褐色固体が沈殿し、反応混合物を室温にまで冷却した。固体を濾過し、10mLの酢酸エチルですすぎ、ロータリーエバポレーターで乾燥し、0.48gの黄色固体を得た。この粗物質を2mLのIPAおよび10mLの飽和炭酸水素ナトリウムで覆い、3時間激しく攪拌した。その後、不均一の混合物を濾過し、乾燥し、0.41gの表題化合物を黄褐色固体として得た。LC-MS: 584(MH+)、HPLC 保持時間: 4.53分。
【０３９９】
工程E
【化１３３】
2005516023.tif 000135
【０４００】
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
2-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-1-メチルプロプ-2-イニル-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを40mLのメチルアミン(メタノール中2.0M)溶液に取り、65℃で1.5時間加熱した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を50mLの水に入れた。混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物をロータリーエバポレーターでシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中の5〜15%勾配のメタノール+1%トリエチルアミン)により、0.26gの表題化合物を黄色固体として得た。LC-MS: 453(MH+)、HPLC 保持時間: 2.99分、1H NMR(DMSO-d6): δ 9.69(br s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.51(s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.89(q, 1H), 2.08(br s, 2H) 1.32(d, 3H)。
【０４０１】
実施例 110
【化１３４】
2005516023.tif 000136
【０４０２】
(R)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
上記実施例109を調製するのに用いた手順と類似の手順により、6-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンおよび市販の(S)-(-)-3-ブチン-2-オールから表題化合物を調製した。LC-MS: 453(MH+)、HPLC 保持時間: 2.99分、1H NMR(DMSO-d6): δ 9.69(br s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.51(s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.89(q, 1H), 2.12(br s, 2H) 1.32(d, 3H)。エナンチオマーの純度(>10:1)の確認は、前駆物質(R)-2-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-1-メチルプロプ-2-イニル-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンのキラルHPLC分析により行った。ChiralCel保持時間: 3.53分。
【０４０３】
実施例 111
【化１３５】
2005516023.tif 000137
【０４０４】
(S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 109を調製するのに用いた手順と類似の手順により、6-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンおよび市販の(R)-(-)-3-ブチン-2-オールから表題化合物を調製した。LC-MS: 453(MH+)、HPLC 保持時間: 2.99分、1H NMR(DMSO-d6): δ 9.69(br s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.51(s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.24(d, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 5.24(s, 2H), 3.89(q, 1H), 2.12(br s, 2H) 1.32(d, 3H)。エナンチオマーの純度(>10:1)の確認は、前駆物質(S)-2-3-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]-1-メチルプロプ-2-イニル-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンのキラルHPLC分析により行った。ChiralCel保持時間: 3.79分。
【０４０５】
実施例 112
【化１３６】
2005516023.tif 000138
【０４０６】
(R,S)-6-(3-アミノペント-1-イニル)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
実施例 109に類似の手順により、6-ブロモ-4-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジンおよび3-ペンチノールから表題化合物を調製した。LC-MS: 467(MH+)、HPLC 保持時間: 3.10分、1H NMR(CDCl3): δ  8.64(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.40-7.33(m, 3H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.06-7.01(m, 2H), 6.98(d, 1H), 5.20(s, 2H), 3.77(t, 1H), 1.78-1.68(m, 2H), 1.07(t, 3H)。
【０４０７】
実施例109を調製するために用いた方法と類似の方法により、以下の追加の実施例 113〜125を調製し、表示した化合物であることを同定した。
【０４０８】
実施例 113
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[3-クロロ-4-(1-ナフチルオキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４０９】
実施例 114
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(2-ベンジル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１０】
実施例 115
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１１】
実施例 116
(R,S)-N4-[6-(3-アミノブト-1-イニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-N1-(3-フルオロベンジル)ベンゼン-1,4-ジアミン
【０４１２】
実施例 117
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１３】
実施例 118
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-3-フルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１４】
実施例 119
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(4-ベンジルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１５】
実施例 120
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１６】
実施例 121
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[2-(2-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１７】
実施例 122
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[1-(2,5-ジフルオロベンジル)-1H-インドール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１８】
実施例 123
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４１９】
実施例 124
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４２０】
実施例 125
(R,S)-6-(3-アミノブト-1-イニル)-N-[2-(3-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【０４２１】
実施例 126
【化１３７】
2005516023.tif 000139
【０４２２】
(R,S)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]ブト-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
工程A
【化１３８】
2005516023.tif 000140
【０４２３】
2-メトキシ-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)エタンアミン
2-メトキシエチルアミン(2.0mL, 23.0mmol)および2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド(4.2g, 21.2mmol)を30mLのベンゼン中で1.5時間還流した。このとき水をDean-Stark装置で除去した。反応物を冷却し、ベンゼンをロータリーエバポレーターで除去して白色固体を得た。この物質を25mLのメタノールに溶解し、氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.3g, 35mmol)を3分かけて添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で16時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物を70mLの水に取り、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、5.5gの表題化合物が淡褐色の透明な油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 6.12(d, 2H), 4.72-4.69(m, 1H), 3.83-3.78(m, 11H), 3.49(t, 2H), 3.32(s, 3H), 2.74(t, 2H)。
【０４２４】
工程B
【化１３９】
2005516023.tif 000141
【０４２５】
(2R,S)-N-(2-メトキシエチル)-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)ブト-3-イン-2-アミン
2-メトキシ-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)エタンアミン(0.99g, 3.9mmol)を20mLのDMFに溶解し、炭酸カリウム(1.1g, 7.8mmol)を添加した。(2R,S)-1-メチルブト-2-イニルメタンスルホネート(0.5mL, 3.9mmol)を添加し、反応物を90℃で2.5時間加熱した。反応混合物を50mLの水に注ぎ、酢酸エチル(3x40mL)で抽出した。合わせた有機層をそれぞれ50mLの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の50%酢酸エチルにより塩基性アルミナのプラグに通すと、1.1gの表題化合物が透明な褐色の油状物として得られた。1H NMR(CDCl3) δ 6.12(d, 2H), 3.83-3.78(m, 11H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.49(t, 2H), 3.33(s, 3H), 2.83-2.71(m, 1H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.21,(d, 1H), 1.32(d, 3H)。
【０４２６】
工程C
【化１４０】
2005516023.tif 000142
【０４２７】
(2R,S)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)(2,4,6-トリメトキシベンジル)アミノ]ブト-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(0.20g, 0.43mmol)を、4mLのDMF中の(2R,S)-N-(2-メトキシエチル)-N-(2,4,6-トリメトキシベンジル)ブト-3-イン-2-アミン(0.40g, 1.3mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.03g)、ヨウ化銅(I)(0.03g, 0.16mmol)、およびトリエチルアミン(0.30mL, 2.1mmol)と混合した。反応混合物を60℃で0.5時間加熱し、その後、室温にまで冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を30mLの水に注ぎ、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を30mLずつの水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。ヘキサン中の50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけると、0.10gの表題化合物が黄褐色固体として得られた。LC-MS: 692(MH+)、HPLC 保持時間: 3.39分。
【０４２８】
工程D
【化１４１】
2005516023.tif 000143
【０４２９】
(2R,S)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)アミノ]ブト-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
(2R,S)-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-6-3-[(2-メトキシエチル)(2,4,6-トリメトキシベンジル)アミノ]ブト-1-イニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(0.09g, 0.13mmol)を0.5mLのジクロロメタンに溶解し、1.0mLのトリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物を16時間攪拌し、その後、30mLの水に注いだ。pHを6N NaOHで10に調整した。水性混合物をクロロホルム(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を30mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。ジクロロメタン中の5〜10%メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、0.031gの表題化合物が黄褐色固体として得られた。LC-MS: 511(MH+)、HPLC 保持時間: 3.10分。
【０４３０】
実施例 127 
【化１４２】
2005516023.tif 000144
【０４３１】
(2R)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール
工程A
【化１４３】
2005516023.tif 000145
【０４３２】
tert-ブチル(4R)-4-エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
表題化合物を調製するために、tert-ブチル(4S)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(Aldrich, 2.3g, 10mmol)を、メタノール(60mL)中でジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(2.3g, 12mmol)および炭酸カリウム(2.8g, 20mmol)と混合し、室温で18時間攪拌した。溶液を一部濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:10)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を透明な油状物として得た(1.7g, 77%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 4.53(br s, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.21(br s, 1H), 1.50(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.40(s, 3H)。
【０４３３】
工程B
【化１４４】
2005516023.tif 000146
【０４３４】
tert-ブチル(4R)-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(2.5g, 5.0mmol)を、CuI(95mg, 0.5mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(175mg, 0.25mmol)、THF(50mL)、トリエチルアミン(2.8mL, 20mmol)、およびtert-ブチル(4R)-4-エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1.4g, 6.2mmol)と混合した。混合物を60℃で4時間攪拌し、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgS04)、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール:ジクロロメタン(1:100)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を黄金色の固体として得た(2.9g , 95%)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.59(br s, 2H), 7.51-7.43(m, 1H), 7.33-7.15(m, 4H), 5.25(s, 2H), 4.90(s, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.42(s, 3H)、MS(ES+): 609(MH+)。
【０４３５】
工程C
【化１４５】
2005516023.tif 000147
【０４３６】
(2R)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール
表題化合物を調製するために、tert-ブチル(4R)-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(1.5g, 2.47mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。5時間後、溶液を濃縮し、その後、ジクロロメタン(30mL)に再溶解し、ポリスチレンビーズ上のジイソプロピルエチルアミン(DIEA-PS)(0.4g)を添加し、ゆっくり攪拌した。2時間後、樹脂を濾過し、粗生成物をメタノール:ジクロロメタン(1:20)を用いたシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物を黄金色の固体として得た(0.75g, 65%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.60(dd, 2H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.33-7.15(m, 4H), 5.25(s, 2H), 3.4-3.1(m, 3H)、MS(ES+): 469(MH+)。
【０４３７】
実施例 128
【化１４６】
2005516023.tif 000148
【０４３８】
(2S)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール
工程A
【化１４７】
2005516023.tif 000149
【０４３９】
tert-ブチル(4S)-4-エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
表題化合物を調製するために、tert-ブチル(4R)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(2.3g, 10mmol)を、メタノール(60mL)中のジメチル-1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート(2.3g, 12mmol)および炭酸カリウム(2.8g, 20mmol)と混合し、室温で18時間攪拌した。この溶液を一部濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水層を塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル:ヘキサン(1:10)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が透明な油状物として得られた(1.6g, 70%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 4.53(br s, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.21(br s, 1H), 1.50(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.40(s, 3H)。
【０４４０】
工程B
【化１４８】
2005516023.tif 000150
【０４４１】
tert-ブチル(4S)-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート
6-ブロモ-N-3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン塩酸塩(1.5g, 3.0mmol)を、CuI(60mg, 0.3mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(100mg, 0.15mmol)、THF(40mL)、トリエチルアミン(1.7mL, 12mmol)、およびtert-ブチル(4S)-4-エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(0.72g, 3.2mmol)と混合した。混合物を60℃で18時間攪拌し、セライトを介して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解し、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgS04)、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール:ジクロロメタン(1:100)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が黄金色の固体(1.8g , 95%)として得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.73(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.91(d, 1H), 7.59(br s, 2H), 7.51-7.43(m, 1H), 7.33-7.15(m, 4H), 5.25(s, 2H), 4.90(s, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.42(s, 3H)、MS(ES+): 609(MH+)。
【０４４２】
工程C
【化１４９】
2005516023.tif 000151
【０４４３】
(2S)-2-アミノ-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]ブト-3-イン-1-オール
表題化合物を調製するために、ジクロロメタン(4mL)にtert-ブチル(4S)-4-[4-(3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]エチニル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(0.10g, 0.16mmol)を溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。5時間後、溶液を濃縮し、その後、ジクロロメタン(5mL)に再溶解し、ポリスチレンビーズ上のジイソプロピルエチルアミン(DIEA-PS)(0.15g)を添加し、ゆっくり攪拌した。2時間後、樹脂を濾過し、粗生成物をメタノール:ジクロロメタン(1:20)を用いたシリカゲルカラムにて精製すると、所望の生成物が黄金色の固体(0.065g, 87%)として得られた。1H NMR(DMSO-d6) δ 9.77(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.60(dd, 2H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.33-7.15(m, 4H), 5.25(s, 2H), 3.4-3.1(m, 3H)、MS(ES+): 469(MH+)。
【０４４４】
生物学的データ 
基質リン酸化アッセイおよび細胞増殖アッセイにおいてErbBファミリーのプロテインチロシンキナーゼ阻害活性に関して本発明の化合物を試験した。
【０４４５】
酵素アッセイ 
バキュロウイルス発現系から精製した酵素を用いる基質リン酸化アッセイにおいて、EGFR、ErbB-2、およびErbB-4プロテインチロシンキナーゼ阻害活性に関して本発明の化合物を試験した。試薬の調製およびアッセイ法は、本質的にBrignola, P.S.ら, (2002) J. Biol. Chem. v. 277（印刷中）に記載される通りに行った。
【０４４６】
この方法は、単離した酵素がATP由来のγ-リン酸のビオチン化合成ペプチド（ビオチン-Ahx-RAHEEIYHFFFAKKK-アミド）のチロシン残基への転移を触媒する能力を測定するものである。反応は、最終容量が45μLの96ウェルポリスチレン丸底プレートで実施した。反応混合物は、50mM MOPS(pH 7.5)、2mM MnCl2、10μM ATP、反応ごとに0.125μCiの[γ-33P]ATP、2μM ペプチド基質および1mM ジチオスレイトールを含有していた。反応は、表示した酵素の反応当たり1pmol(20nM)を添加することにより開始させた。反応を15分間進行させ、終了させ、McDonald, O.B., Antonsson, B., Arkinstal, S., Marshall, C.J.およびWood, E.R. (1999) Analytical Biochemistry, 268, 318-329に記載のシンチレーション近接アッセイ法を用いて定量化した。
【０４４７】
分析すべき化合物をMe2SOに溶解して0.5mMとし、96ウェルプレートの11の縦列を通してMe2SOで1：3に連続希釈した。各濃度の1μLをアッセイプレートの対応するウェルに移した。これにより、0.00019〜11.1μMの範囲にある最終化合物濃度が得られた。
【０４４８】
用量応答データは、化合物濃度に対する、データ換算式100*(U1-C2)/(C1-C2)により計算された％（対照に対する）としてプロットし、式：
y = ((Vmax * x)/(K + x))
［式中、Vmaxは上方の漸近線であり、KはIC50である］
により記載される曲線にフィットさせた。
【０４４９】
細胞アッセイ：メチレンブルー増殖阻害アッセイ 
ヒト乳癌(BT474)、頭頸部癌(HN5)および胃癌(N87)細胞系、ならびにヒト包皮繊維芽細胞(HFF)を、加湿した10%CO2、90%空気のインキュベーター内にて37℃で、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有する低グルコースDMEM(Life Technologies 12320-032)中で培養した。SV40形質転換ヒト乳房上皮細胞系HB4aをヒトH-ras cDNA(HB4a r4.2)、またはヒトc-ErbB2 cDNA(HB4a c5.2)のいずれかでトランスフェクトした。これらのHB4aクローンを10%FBS、インスリン(5μg/ml)、ヒドロコルチゾン(5μg/ml)を含有し、選択物質ハイグロマイシンB(50μg/ml)を補充したRPMI中で培養した。トリプシン／EDTAを用いて細胞を回収し、血球計でカウントし、96ウェル組織培養プレート(Falcon3075)中の適当な培地100mlに以下の密度にてプレーティングした:BT474, 10,000細胞／ウェル、HN5, 3,000細胞／ウェル、N87, 10,000細胞／ウェル、HB4a c5.2, 3,000細胞／ウェル、HB4a r4.2, 3,000細胞／ウェル、HFF, 2500細胞／ウェル。翌日、化合物を、DMSO中の10mMストック溶液から、最終必要濃度の2倍の濃度で、100mg/mlゲンタマイシンを含有するDMEM中に希釈した。これらの希釈物100ml/ウェルを、細胞プレート上の培地100mlに加えた。対照ウェルに0.6% DMSOを含有する培地を加えた。HB4a r4.2およびHB4a c5.2細胞系を含めて、全細胞系にDMEM中に希釈した化合物を加えた。全ウェルにおけるDMSOの最終濃度を0.3%とした。細胞は37℃、10% CO2の下で3日間インキュベートした。吸引により培地を除去した。細胞バイオマスは、ウェル当たり100μlのメチレンブルー(Sigma M9140、エタノール:水50:50中に0.5%)で細胞を染色し、少なくとも30分間室温でインキュベートすることにより推定した。染料を除去し、プレートを穏やかな流水下ですすぎ、風乾した。細胞から染料を放出させるために、100μLの可溶化溶液を加え(PBS中1% N-ラウロイルサルコシン、ナトリウム塩、Sigma L5125)、プレートを約30分間穏やかに振盪した。620nMでの光学密度をマイクロプレートリーダーで測定した。ビヒクル処理した対照ウェルに対して細胞増殖の阻害%を算出した。細胞増殖を50%阻害する化合物の濃度(IC50)は、非線形回帰(Levenberg-Marquardt)と式y = Vmax * (1-(x/(K+x)))+Y2(式中、「K」はIC50に等しい)を用いて内挿法で求めた。
【０４５０】
表1は、BT474腫瘍細胞系に対する本発明の化合物の阻害活性をIC50値（μM）として示している。代表的なヒト正常細胞系としてHFFを用いると、細胞毒性の値がIC50値（μM）として得られる。
【表１】
2005516023.tif 000152
【国際調査報告】
2005516023.tif 000155
2005516023.tif 000156
2005516023.tif 000157