(57)【要約】イフェンプロジルは痛みの治療に有用であり、たとえば鼻腔内あるいは初回通過代謝を避ける他の経路により投与される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの治療薬剤の製造のためのイフェンプロジルの使用。
【請求項２】
神経障害性疼痛の治療のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
片頭痛の治療のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
イフェンプロジルが、いずれか一方のまたは双方のトレオ形鏡像異性体の形状である請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
イフェンプロジルが（−）−トレオ形イフェンプロジルである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
イフェンプロジルが（−）−エリトロ形イフェンプロジルである請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
薬剤が、初回通過代謝を避ける経路による投与用である請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
経路が鼻腔内である請求項６に記載の使用。
【請求項９】
経路が皮膚である請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、６０ｍｇ未満のイフェンプロジルを含有する請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
イフェンプロジル水溶液、溶解性増強剤、および湿潤剤を含有する鼻腔内送達に適した組成物。
【請求項１２】
イフェンプロジルが（−）−トレオ形イフェンプロジルである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
イフェンプロジルが（−）−エリトロ形イフェンプロジルである請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、既知の化合物の痛みの治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬は、抗侵害受容作用を示すことが長い間知られており、多くは、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷により引き起こされる中枢性疼痛、および幻肢痛を含めた、数多くのニューロパシーの治療において有効性が証明されてきた。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるデキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）は、欧州特許出願公開第０６１５７４９号明細書において、また多数の他の類似の化合物（イフェンプロジルを含めて）とともに国際公開第９７／１４４１５号パンフレットにおいて、痛みの治療用として開示されている。残念なことに、ＮＭＤＡ受容体を遮断するほとんどの薬はまた、記憶障害、運動失調、幻覚、および不快気分を含めた容認できない副作用を鎮痛用量において引き起こし、そのことがそれらの利用の普及を妨げている。
【０００３】
イフェンプロジル、すなわち２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノールは、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を、電圧非依存性および非競合性の方式で選択的に遮断し（ゲラハ（Ｇｅｌｌａｇｈｅｒ）ら、１９９６年、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．）、第２７１巻、第１６号、ｐ．９６０３−９６１１）、かつ急性および慢性疼痛の動物モデルにおいて抗侵害受容活性を示す（タニグチら、１９９７年、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１２２号、ｐ８０９−８１２；ボイス（Ｂｏｙｃｅ）ら、１９９９年、ニューロファルマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第３８巻、ｐ６１１−６２３）。イフェンプロジル（酒石酸イフェンプロジルとして）は、エリトロ形ジアステレオマーのラセミ混合物として市販されている。
【０００４】
イフェンプロジルはまた、強力なα−１アドレナリン受容体結合特性を示し（シェナード（Ｃｈｅｎａｒｄ）ら、１９９１年、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、第３４巻、第１０号、ｐ３０８５−３０９０）、それは一部の受容者には低血圧および失神を引き起こす可能性がある。またシェナードらにより、イフェンプロジルのトレオ形異性体が、α−１アドレノレセプターを超えて、ＮＭＤＡ受容体に対する選択性を有することも報告されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、イフェンプロジルが神経障害性疼痛および片頭痛を含む痛みの治療において、有用性があるという発見に基づいている。
【０００６】
前述の提言のように、過去には、（−）−トレオ形イフェンプロジルが、他方の鏡像異性体を超えて、改善されたＮＭＤＡ活性を有すること、および、このことが有効性に有意な改良をもたらすものと考えられてきた。驚くべきことに、（−）−トレオ形イフェンプロジルは、神経障害性疼痛のモデルにおいては、他方の鏡像異性体を超えては有効性に有意な増加をもたらさないことをこれから実例説明する。しかしながらこの鏡像異性体は、より低い緊張低下傾向（α１−アドレノレセプター拮抗作用）を有することが示されてきており、そのことは、他方の鏡像異性体を超えて、その副作用プロフィールを改善するであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
イフェンプロジルは、二つのキラル中心を有する。この明細書における、イフェンプロジルについてのいかなる言及も、任意の鏡像異性体またはそれらの混合物についての言及として理解されるべきである。任意の鏡像異性体は、実質的に他方がなくてもよく、たとえば一つの鏡像異性体が少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、およびさらに好ましくは少なくとも９５％の超過であってよい。同様に、ジアステレオマーの任意の混合物は、実質的に他方がなくてもよい。ある場合には、トレオ形、および特に（−）−トレオ形が好ましく；他の場合には（−）エリトロ形が好ましい。
【０００８】
イフェンプロジルは、遊離塩基か、または製薬上許容される任意の塩、たとえば酒石酸塩の形状か、あるいは代謝産物またはプロドラッグの形状であってよい。かかる形状は当業者には周知である。
【０００９】
有効物質は、たとえば、経口、局所、皮膚、眼、静脈内、関節内、直腸内、膣内、吸入、鼻腔内、舌下、または口腔の経路により投与されてよい。使用される有効成分の量は、熟練者により、通常の因子に配慮して選ばれることが可能である。
【００１０】
使用には、有効成分は典型的には例えば通常の希釈剤または担体とともに、あるいは貼付剤として、選ばれた経路によって送達されるべく適合された薬剤として配合される。かかる配合は、当業者には周知であり、薬剤の効力、病状の重さ、および投与経路などの通常の配慮にしたがって選ばれることが可能である。
【００１１】
イフェンプロジルは、好ましくは鼻腔内、口腔、または初回通過代謝を避ける任意の経路により投与される。実際、鼻腔内送達は、有意な濃度のイフェンプロジルおよびその異性体をＮＭＤＡ受容体に導入する一方で、意図しないα−１アドレノレセプター結合活性によって引き起こされる副作用を低減する。このような状況においては、典型的な日用量は６０ｍｇ未満、たとえば１〜５０ｍｇのイフェンプロジルであり；たとえば５００ｍｇまでの、より高い用量は、特に初回通過代謝が避けられない場合に使用されてよい。
【００１２】
特に、血管平滑筋に対する末梢の暴露を低減する（血管緊張への影響を最小限にする）一方で、ＣＮＳ中の濃度を最大限にする（無痛を最大にする）方式で、イフェンプロジルを投与することは有益であろう。このことは、鼻腔内送達により、全身の負荷を低減する一方で、ＣＮＳ内の薬剤濃度を最大にして行なってもよい。単なる実例として、鼻腔内送達用の組成物は、イフェンプロジルに加えて、プロピレングリコールなどの溶解性増強剤、マンニトールなどの湿潤剤、緩衝剤、および水のうちの一以上を含む。粘膜付着剤も使用できる。
【００１３】
イフェンプロジルは、非常に高い初回通過代謝とともに、非常に乏しい薬物動態を有する（バイオアベイラビリティ５％、および短い半減期；ｔ１／２が１時間）。従って、イフェンプロジルを経口投与して神経障害性疼痛のような慢性症状を治療するためには、高容量かつ頻回の投与を必要とすることがある。たとえば皮膚パッチの使用による皮膚投与は、この化合物の連用を可能にする一方で、初回通過代謝を避け、したがって用量を低減させる。さらに、治療期間の終わりには、循環から素早く薬用量を除去しうる。
【００１４】
イフェンプロジルを、痛みの治療に用いられる別の薬剤と併用して使用することは、しばしば有利である。そのような別の薬剤は、阿片剤またはバクロフェンなどの非阿片剤であってもよい。特に神経障害性疼痛の治療には、ガバペンチンとの同時投与が好ましい。
【００１５】
以下の実施例により本発明が基づく証拠を提供する。
【００１６】
損傷肢の温度刺激に対する薬剤の効果についての試験では、イフェンプロジル（３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇのｉｐ（腹腔内））は、ガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）よりもさらに有効であり、モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）とほぼ同様に有効であった。かかる試験は、（−）−トレオ形イフェンプロジル（３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）が最も有効な鏡像体であることを示した。
【００１７】
前述のシェナードら（１９９１年）により到達された不適切な結論についての証拠は、ベネットモデル（ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）ら、１９８８年、ペイン（Ｐａｉｎ）、第３３巻、第１号、ｐ８７−１０７）において行なわれた実験により提供される。結果を添付の図面に示す。
【００１８】
以下の実施例は、鼻腔内送達に適した組成物を示している。この実施例においては、１〜１０ｍｇのイフェンプロジルが、１００μｌの下記組成物中に含有される。
添加剤：                  ％ｗ／ｗ（重量％）
塩化ベンザルコニウム      ０．０２          保存剤
プロピレングリコール      ２５              溶解性増強剤
マンニトール              １５              湿潤剤
ＨＮａ2ＰＯ4（０．２Ｍ） ２５．２
クエン酸（０．１Ｍ）      １０．０
脱イオン水                ２４．６        （ｐＨ６．５緩衝液）
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ベネットモデルにおいて行われた実験結果のグラフである。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年6月28日(2004.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの治療薬剤の製造のためのイフェンプロジルの使用。
【請求項２】
神経障害性疼痛の治療のための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
片頭痛の治療のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
イフェンプロジルが、いずれか一方のまたは双方のトレオ形鏡像異性体の形状である請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
イフェンプロジルが（−）−トレオ形イフェンプロジルである請求項４に記載の使用。
【請求項６】
イフェンプロジルが（−）−エリトロ形イフェンプロジルである請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
薬剤が、初回通過代謝を避ける経路による投与用である請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
経路が鼻腔内である請求項６に記載の使用。
【請求項９】
経路が皮膚である請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
薬剤が、６０ｍｇ未満のイフェンプロジルを含有する請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
イフェンプロジル水溶液、溶解性増強剤、および湿潤剤を含有する鼻腔内送達に適した組成物。
【請求項１２】
イフェンプロジルが（−）−トレオ形イフェンプロジルである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
イフェンプロジルが（−）−エリトロ形イフェンプロジルである請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
イフェンプロジルがトレオ形イフェンプロジルであり、かつ前記薬剤が初回通過代謝を避ける経路による投与用である請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
イフェンプロジルが（−）トレオ形イフェンプロジルである請求項１４に記載の使用。
【国際調査報告】
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