(57)【要約】  本発明は、以下を含有する新規組成物に関する：（ｉ）タキソール、タキソテール、ブレオマイシン、カルムスチン、カルボプラチンおよびドキソルビシンの少なくとも１種；および（ｉｉ）ＭＧｄ、式Ｉの化合物。本発明はまた、癌を治療するために該組成物を使用する方法に関する。本発明は、式Ｉのテキサフィリンと共に、チューブリン、安定化剤、エポチロン、アルキル化剤およびチミジル酸合成酵素阻害剤の少なくとも１種を含有する組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含有する組成物、それらの水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ形状：
（ｉ）タキソール、タキソテール、ブレオマイシン、カルムスチン、カルボプラチンおよびドキソルビシンの少なくとも１種；ならびに
（ｉｉ）ＭＧｄ、式Ｉの化合物：
【化１】
2005514383.tif 000023
ここで：
Ｍは、Ｈまたは金属カチオンを表わす；
Ｑは、約−５〜約＋５の整数を表わす；
Ｌは、荷電均衡種を表わす；
ｎは、０〜＋５の整数を表わす；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、別個に、Ｎ、Ｏ、ＣＨまたはＳを表わす；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７およびＲ８は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、Ｓ−Ｒ３１、ＳＯ−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｒ３１およびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ６およびＲ９は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、スルファニル、スルフィニル、スルホニルおよびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、アシル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロ、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される；
Ｘは、共有結合またはリンカーである；
Ｙは、触媒基、化学療法剤または部位指向基である；
Ｒ３１は、アシル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノカルボニル、必要に応じて置換したアリール、カルボキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルを表わす、
組成物。
【請求項２】
タキソールおよび式Ｉの化合物を含有する、請求項１に記載の組成物：
【化２】
2005514383.tif 000024
。
【請求項３】
タキソテールおよび式Ｉの化合物を含有する、請求項１に記載の組成物：
【化３】
2005514383.tif 000025
。
【請求項４】
ブレオマイシンおよび式Ｉの化合物を含有する、請求項１に記載の組成物：
【化４】
2005514383.tif 000026
。
【請求項５】
ドキソルビシンおよび式Ｉの化合物を含有する、請求項１に記載の組成物：
【化５】
2005514383.tif 000027
。
【請求項６】
癌を治療する方法であって、このような治療が必要な宿主に、以下の（ｉ）および（ｉｉ）、それらの水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ形状を投与する工程を包含する、方法：
（ｉ）治療有効量のタキソール、タキソテール、ブレオマイシンおよびドキソルビシンの少なくとも１種；ならびに
（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物：
【化６】
2005514383.tif 000028
ここで：
Ｍは、Ｈまたは金属カチオンを表わす；
Ｑは、約−５〜約＋５の整数を表わす；
Ｌは、荷電均衡種を表わす；
ｎは、０〜＋５の整数を表わす；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、別個に、Ｎ、Ｏ、ＣＨまたはＳを表わす；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７およびＲ８は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、Ｓ−Ｒ３１、ＳＯ−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｒ３１およびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ６およびＲ９は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、スルファニル、スルフィニル、スルホニルおよびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、アシル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロ、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される；
Ｘは、共有結合またはリンカーである；
Ｙは、触媒基、化学療法剤または部位指向基である；
Ｒ３１は、アシル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノカルボニル、必要に応じて置換したアリール、カルボキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルを表わす、
方法。
【請求項７】
癌を治療する方法であって、このような治療が必要な宿主に、治療有効量のタキソールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法：
【化７】
2005514383.tif 000029
。
【請求項８】
前記宿主が、連続して、治療有効量のタキソールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項７に記載の方法：
【化８】
2005514383.tif 000030
。
【請求項９】
前記宿主が、治療有効量のタキソールを投与され、約２時間の間隔をおいて、治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項７に記載の方法：
【化９】
2005514383.tif 000031
。
【請求項１０】
前記宿主が、治療有効量の式Ｉの化合物を投与され、約２時間の間隔をおいて、治療有効量のタキソールを投与される、請求項７に記載の方法：
【化１０】
2005514383.tif 000032
。
【請求項１１】
癌を治療する方法であって、このような治療が必要な宿主に、治療有効量のタキソテールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法：
【化１１】
2005514383.tif 000033
。
【請求項１２】
前記宿主が、連続して、治療有効量のタキソテールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項１１に記載の方法：
【化１２】
2005514383.tif 000034
。
【請求項１３】
前記宿主が、治療有効量のタキソテールを投与され、約２時間の間隔をおいて、治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項１１に記載の方法：
【化１３】
2005514383.tif 000035
。
【請求項１４】
前記宿主が、治療有効量の式Ｉの化合物を投与され、２時間の間隔をおいて、治療有効量のタキソテールを投与される、請求項１１に記載の方法：
【化１４】
2005514383.tif 000036
。
【請求項１５】
癌を治療する方法であって、このような治療が必要な宿主に、治療有効量のブレオマイシンおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法：
【化１５】
2005514383.tif 000037
。
【請求項１６】
前記宿主が、連続して、治療有効量のブレオマイシンおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項１５に記載の方法：
【化１６】
2005514383.tif 000038
。
【請求項１７】
前記宿主が、治療有効量のブレオマイシンを投与され、約２時間の間隔をおいて、治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項１５に記載の方法：
【化１７】
2005514383.tif 000039
。
【請求項１８】
前記宿主が、治療有効量の式Ｉの化合物を投与され、２時間の間隔をおいて、治療有効量のブレオマイシンを投与される、請求項１５に記載の方法：
【化１８】
2005514383.tif 000040
。
【請求項１９】
癌を治療する方法であって、このような治療が必要な宿主に、治療有効量のドキソルビシンおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法：
【化１９】
2005514383.tif 000041
。
【請求項２０】
前記宿主が、連続して、治療有効量のドキソルビシンおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項１９に記載の方法：
【化２０】
2005514383.tif 000042
。
【請求項２１】
前記宿主が、治療有効量のドキソルビシンを投与され、約２時間の間隔をおいて、治療有効量の式Ｉの化合物を投与される、請求項１９に記載の方法：
【化２１】
2005514383.tif 000043
。
【請求項２２】
前記宿主が、治療有効量の式Ｉの化合物を投与され、２時間の間隔をおいて、治療有効量のドキソルビシンを投与される、請求項１９に記載の方法：
【化２２】
2005514383.tif 000044
。
【請求項２３】
癌に冒された宿主を治療するのに有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、米国仮特許出願第６０／３３９，６４９号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新規組成物およびこれらの組成物を使用して癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
従来の併用化学療法は、Ｃ．Ｎｉｅｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ＧｒｏｓｕおよびＭ．Ｍｏｌｌｓ，「Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２６巻，ｐｐ．３９７−４０９（２０００）で報告されているように、悪性神経膠腫に罹った患者の生存率に対して、効果が少なかった。より新しい化学療法剤のうちでは、タキソールは、単独の薬剤として、転移性の非小細胞肺癌に対して、著しい活性があることが立証されており、患者の生存期間中央値を改善した（Ｒ．Ｓ．Ｈｅｒｂｓｔ，Ｈ．ＴａｋｅｕｃｈｉおよびＢ．Ａ．Ｔｅｉｃｈｅｒ「Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ／ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｌｏｎｇ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｏｄｅｌｓ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１巻，ｐｐ．４９７−５０４（１９９８））。
【０００４】
テキサフィリンは、１８πおよび２２π電子非局在化経路を含む芳香族ペンタデンテートベンズアンヌレン化合物として記述されており、これらは、金属をそれらのコアと一体化して「メタロテキサフィリン」として知られている錯体を形成する能力を有する。メタロテキサフィリンを形成する際に、種々の金属が記述されているものの、好ましい金属は、ランタニド（およびランタノイド、例えば、Ｙ３＋）であり、特に、Ｇｄ３＋およびＬｕ３＋である。テキサフィリンおよびメタロテキサフィリンは、特に、癌および動脈硬化症の両方の治療における化学増感剤として、また、癌、動脈硬化症および眼病の光感作療法における光増感剤として、記述されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
人命に対する癌の影響を考えると、癌およびその症状の治療を助ける療法を発見することが引き続いて必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
驚くべきことに、テキサフィリンと共にタキソールのような公知の抗癌化合物を投与すると、これらの薬剤の抗癌有効性が向上することが発見された。
【０００７】
それゆえ、本発明は、癌治療で有用な組成物に関する。また、本発明は、本発明の組成物を使用して癌治療が必要な宿主を治療する方法を提供する。
【０００８】
本発明は、式Ｉのテキサフィリンと共に、チューブリン、安定化剤、エポチロン、アルキル化剤およびチミジル酸合成酵素阻害剤の少なくとも１種を含有する組成物を提供する。本発明の他の局面は、治療が必要な患者の癌を治療する方法を提供し、該治療は、チューブリン、安定化剤、エポチロン、アルキル化剤およびチミジル酸合成酵素阻害剤の少なくとも１種の治療有効量と式Ｉのテキサフィリンとを投与する工程を包含する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含有する組成物、それらの水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ形態を提供する：
（ｉ）タキソール、タキソテール、ブレオマイシン、カルムスチン、カルボプラチンおよびドキソルビシンの少なくとも１種；および
（ｉｉ）式Ｉの化合物：
【００１０】
【化２３】
2005514383.tif 000002
ここで：
Ｍは、Ｈまたは金属カチオンを表わす；
Ｑは、約−５〜約＋５の整数を表わす；
Ｌは、荷電均衡種を表わす；
ｎは、０〜＋５の整数を表わす；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、別個に、Ｎ、Ｏ、ＣＨまたはＳを表わす；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７およびＲ８は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、Ｓ−Ｒ３１、ＳＯ−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｒ３１およびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ６およびＲ９は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、スルファニル、スルフィニル、スルホニルおよびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、アシル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロ、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される；
Ｘは、共有結合またはリンカーである；
Ｙは、触媒基、化学療法剤または部位指向基である；
Ｒ３１は、アシル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノカルボニル、必要に応じて置換したアリール、カルボキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルを表わす。
【００１１】
好ましい実施形態は、タキソールまたはタキソテールと式Ｉの化合物とを含有する組成物を提供する：
【００１２】
【化２４】
2005514383.tif 000003
。
【００１３】
別の好ましい実施形態は、カルムスチンおよびカルボプラチンのうちの１種と式Ｉの化合物とを含有する組成物を提供する：
【００１４】
【化２５】
2005514383.tif 000004
。
【００１５】
さらに他の好ましい実施形態は、ブレオマイシンおよび式Ｉの化合物を含有する組成物を提供する：
【００１６】
【化２６】
2005514383.tif 000005
。
【００１７】
別の好ましい実施形態は、ドキソルビシンおよび式Ｉの化合物を含有する組成物を提供する：
【００１８】
【化２７】
2005514383.tif 000006
。
【００１９】
本発明の他の局面では、癌を治療する方法が提供され、この方法は、このような治療が必要な宿主に、チュービリン安定剤、アルキル化剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、上皮成長因子、サイクリン依存キナーゼ阻害剤、ＤＮＡ架橋剤（シスプラチンなど）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、紡錘体毒（Ｖｅｐｅｓｉｄ）および代謝拮抗剤（ゲミシタビン）からなる群より選択される抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物、それらの水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ形態を投与する工程を包含する：
【００２０】
【化２８】
2005514383.tif 000007
ここで：
Ｍは、Ｈまたは金属カチオンを表わす；
Ｑは、約−５〜約＋５の整数を表わす；
Ｌは、荷電均衡種を表わす；
ｎは、０〜＋５の整数を表わす；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、別個に、Ｎ、Ｏ、ＣＨまたはＳを表わす；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７およびＲ８は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、Ｓ−Ｒ３１、ＳＯ−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｒ３１およびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ６およびＲ９は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、スルファニル、スルフィニル、スルホニルおよびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、アシル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロ、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される；
Ｘは、共有結合またはリンカーである；
Ｙは、触媒基、化学療法剤または部位指向基である；
Ｒ３１は、アシル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノカルボニル、必要に応じて置換したアリール、カルボキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルを表わす。
【００２１】
本発明の別の局面は、癌を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な宿主に、以下の（ｉ）および（ｉｉ）、それらの水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ形態を投与する工程を包含する：
（ｉ）治療有効量のタキソール、タキソテール、ブレオマイシン、カルムスチン、カルボプラチンおよびドキソルビシンの少なくとも１種；および
（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物：
【００２２】
【化２９】
2005514383.tif 000008
ここで：
Ｍは、Ｈまたは金属カチオンを表わす；
Ｑは、約−５〜約＋５の整数を表わす；
Ｌは、荷電均衡種を表わす；
ｎは、０〜＋５の整数を表わす；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、別個に、Ｎ、Ｏ、ＣＨまたはＳを表わす；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ７およびＲ８は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、Ｓ−Ｒ３１、ＳＯ−Ｒ３１、ＳＯ２−Ｒ３１およびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ６およびＲ９は、別個に、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、水素、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したアゾ、スルファニル、スルフィニル、スルホニルおよびＸ−Ｙ部分から選択される；
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、アシル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、ハロ、水素、ヒドロキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルケニル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルから選択される；
Ｘは、共有結合またはリンカーである；
Ｙは、触媒基、化学療法剤または部位指向基である；
Ｒ３１は、アシル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノカルボニル、必要に応じて置換したアリール、カルボキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロシクリルを表わす。
【００２３】
好ましい実施形態は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な宿主に、治療有効量のタキソールまたはタキソテールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する：
【００２４】
【化３０】
2005514383.tif 000009
。
【００２５】
他の好ましい実施形態では、前記宿主が、連続して、治療有効量のタキソールまたはタキソテールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される方法が提供される：
【００２６】
【化３１】
2005514383.tif 000010
。
【００２７】
さらに他の好ましい実施形態では、前記宿主が、治療有効量のタキソールまたはタキソテールを投与され、約２時間の間隔の後に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与される方法が提供される：
【００２８】
【化３２】
2005514383.tif 000011
。
【００２９】
さらに他の好ましい実施形態は、前記宿主が、治療有効量の式Ｉの化合物を投与され、２時間の間隔の後に、治療有効量のタキソールまたはタキソテールを投与される方法を提供する：
【００３０】
【化３３】
2005514383.tif 000012
。
【００３１】
さらに他の好ましい実施形態は、前記宿主が、連続して、治療有効量のタキソテールおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される方法を提供する：
【００３２】
【化３４】
2005514383.tif 000013
。
【００３３】
本発明の他の局面は、癌を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療が必要な宿主に、治療有効量のブレオマイシン、ドキソルビシンまたはカルボプラチンおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する：
【００３４】
【化３５】
2005514383.tif 000014
。
【００３５】
好ましい実施形態は、前記宿主が、連続して、治療有効量のブレオマイシン、ドキソルビシンまたはカルボプラチンおよび治療有効量の式Ｉの化合物を投与される方法を提供する：
【００３６】
【化３６】
2005514383.tif 000015
。
【００３７】
他の好ましい実施形態は、前記宿主が、治療有効量のブレオマイシン、ドキソルビシンまたはカルボプラチンを投与され、約２時間の間隔の後に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与される方法を提供する：
【００３８】
【化３７】
2005514383.tif 000016
。
【００３９】
さらに他の好ましい実施形態は、前記宿主が、治療有効量の式Ｉの化合物を投与され、２時間の間隔の後に、治療有効量のブレオマイシン、ドキソルビシンまたはカルボプラチンを投与される方法を提供する：
【００４０】
【化３８】
2005514383.tif 000017
。
【００４１】
本発明のさらに他の局面では、癌に冒された宿主を治療するのに有用な医薬を調製するための、以下の（ｉ）および（ｉｉ）を含有する組成物の使用が提供される：（ｉ）タキソール、タキソテール、ブレオマイシン、カルムスチン、カルボプラチンおよびドキソルビシンの少なくとも１種；および（ｉｉ）式Ｉの化合物。
【００４２】
抗癌および細胞毒性剤の分類の例示的な例は、アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホン、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアジン）、代謝拮抗物質（例えば、葉酸アンタゴニスト、プリン類似物、およびピリミジン類似物）、抗生物質（例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ））；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモン剤（例えば、糖質コルチコイド、エストロゲン／アンチエストロゲン、アンドロゲン／アンチアンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出アンタゴニスト、酢酸オクトレオチド）；微小管崩壊剤（例えば、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）またはそれらの類似物および誘導体）；微小管安定化剤（例えば、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、ならびにエポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ−Ｆおよび／またはそれらの類似物または誘導体）；植物由来産物（例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；およびミセレイニアス剤（例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン）、白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、および抗癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の薬剤（例えば、生物学的応答調節因子、増殖因子、免疫モジュレーター、およびモノクローナル抗体）である。
【００４３】
本発明で使用される一部の化合物の構造は、以下で示すとおりである：
【００４４】
【化３９−１】
2005514383.tif 000018
【００４５】
【化３９−２】
2005514383.tif 000019
【００４６】
【化３９−３】
2005514383.tif 000020
これらの種類の抗癌剤および細胞毒性剤の代表的な例には、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ダイニース、レバミゾール、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン、ベタメトゾン、塩酸ゲミシタビン、アルトレタミンおよびトポテカ、およびそれらの任意の類似物または誘導体がある。
【００４７】
抗癌剤および他の細胞毒性剤の追加例は、ドイツ特許第４１３８０４２．８号；ＰＣＴ特許出願ＷＯ  ９７／１９０８６；ＷＯ  ９８／２２４６１；ＷＯ  ９８／２５９２９；ＷＯ  ９８／３８１９２；ＷＯ  ９９／０１１２４；ＷＯ  ９９／０２２２４；ＷＯ  ９９／０２５１４；ＷＯ  ９９／０３８４８；ＷＯ  ９９／０７６９２；ＷＯ  ９９／２７８９０；ＷＯ  ９９／２８３２４；ＷＯ  ９９／４３６５３；ＷＯ  ９９／５４３３０；ＷＯ９９／５４３１８；ＷＯ  ９９／５４３１９；ＷＯ  ９９／６５９１３；ＷＯ  ９９／６７２５２；ＷＯ  ９９／６７２５３；およびＷＯ  ００／００４８５で見られ得る；サイクリン依存キナーゼ阻害剤は、ＷＯ  ９９／２４４１６で見られる；そしてプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、ＷＯ  ９７／３０９９２およびＷＯ  ９８／５４９６６で見られる。
【００４８】
上記治療剤は、本発明の化合物と併用するとき、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）で指示された量で、または当業者が決定した量で、使用され得る。
【００４９】
（定義）
本明細書で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらを使用する文脈が他に指示している場合以外、以下で述べる意味を有すると解釈される。
【００５０】
用語「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こらないかもしれないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合の例および該事象が起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換したアルキル」とは、以下で定義される「アルキル」または「置換アルキル」のいずれかを意味する。１個またはそれ以上の置換基を含む任意の基に関して、このような基が立体的に実行不可能であるかおよび／または合成的に実現不可能であるいずれの置換または置換パターンも導入する（例えば、置換アルキルは、必要に応じて置換したシクロアルキル基を含み、これは、今度は、必要に応じて置換したアルキル基を含むと定義されるなど際限なく）とは解釈されないことは、当業者に分かる。それゆえ、Ｒ１〜Ｒ１２として記載される置換基は、一般に、約１，０００ダルトンの最大分子量、さらに典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を有する（高分子置換基（例えば、ポリペプチド、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）が明らかに意図されている場合を除いて）と理解できるはずである。
【００５１】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したシクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロアリール）および−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）基を意味する。
【００５２】
用語「アシルオキシ」は、−Ｏ−アシル部分を意味し、これには、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルが含まれる。
【００５３】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル、および−Ｏ−アルキニル基を意味する。好ましいアルコキシ基は、−Ｏ−アルキルであり、これには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、第二級ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５４】
用語「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）、−Ｏ−（置換アルケニル）、−Ｏ−（置換シクロアルキル）、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）、−Ｏ−（置換アルキニル）および−Ｏ−（必要に応じて置換したアルキレン）−アルコキシ基を意味する。１つの好ましい置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（置換アルキレン）−アルコキシであり、これには、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、および（またはＰＥＧ）基（例えば、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３）が挙げられ、ここで、ｘは、２〜２０、好ましくは、約２〜１０、さらに好ましくは、約２〜５の整数である。他の好ましい置換アルコキシ基は、−Ｏ−（置換アルキル）であり、これには、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨのような基が挙げられ、ここで、ｙは、約１〜１０、好ましくは、約１〜４の整数である。
【００５５】
用語「アルコキシアルキレン」は、以下の基を意味する：−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｏ−（置換アルキル）、−（置換アルキレン）−Ｏ−アルキルおよび−（置換アルキレン）−Ｏ−（置換アルキル）。好ましいアルコキシアルキレン基は、−アルキレン−Ｏ−アルキルであり、これには、例として、メトキシメチレン（−ＣＨ２ＯＣＨ３）、メトキシエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、ｎ−（イソプロポキシ）プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２］などが挙げられる。
【００５６】
用語「アルケニル」は、分枝したまたは分枝していない不飽和炭化水素基のモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）を意味し、これは、好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つ、好ましくは、１つ〜６つのビニル不飽和部位を有する。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペン−１−イル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］などが挙げられる。
【００５７】
用語「置換アルケニル」は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたアルケニル基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、必要に応じて置換したアゾ、ホスホナト、ホスホノ、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル。
【００５８】
用語「アルケニレン」は、上で定義したモノラジカルアルケニルから誘導したジラジカルを意味する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などのような基により、例示される。
【００５９】
用語「置換アルケニレン」は、上で定義したモノラジカル置換アルケニルから誘導したジラジカルを意味する。
【００６０】
用語「アルキル」は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカルを意味し、これは、好ましくは、約１個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、約１個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、約１個〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基により、例示される。
【００６１】
用語「置換アルキル」は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたアルキル基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、ホスホナト、ホスホノ、スルファニル、スルフィニル、およびスルホニル。アルキルに対して好ましい任意の置換基の１つには、ヒドロキシがあり、これは、ヒドロキシアルキル基（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルなど）；ジヒドロキシアルキル基（グリコール）（例えば、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチルなど）；およびポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリブチレングリコールなどとして知られている化合物により、例示される。
【００６２】
用語「アルキレン」は、上で定義したモノラジカルアルキルから誘導したジラジカルを意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体［例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−］などのような基により、例示される。
【００６３】
用語「置換アルキレン」は、上で定義したモノラジカル置換アルキルから誘導したジラジカルを意味する。置換アルキレンの例には、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチレン（ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２）、３−オキサペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、Ｎ−メチル−３−アザペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、３，６，９−トリオキサウンデシレン（２−エトキシ−エトキシ）エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などがある。
【００６４】
用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素のモノラジカルを意味し、これは、好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つ、好ましくは、１つ〜６つのアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などの基が挙げられる。
【００６５】
用語「置換アルキニル」は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたアルキニル基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、必要に応じて置換したアゾ、ホスホナト、ホスホノ、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル。
【００６６】
用語「アルキニレン」は、上で定義したモノラジカルアルキニルから誘導したジラジカルを意味する。好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００６７】
用語「置換アルキニレン」は、上で定義したモノラジカル置換アルキニルから誘導したジラジカルを意味する。
【００６８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００６９】
用語「置換アミノ」は、−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、以下からなる群から選択される：アシル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアミノカルボニル、必要に応じて置換したアリール、カルボキシ、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、および必要に応じて置換したヘテロシクリル。好ましいアミノ置換基には、必要に応じて置換したアルキル、アリール、必要に応じて置換したアルコキシカルボニル（これはまた、「カーバメート」とも呼ばれる）、必要に応じて置換したアミノカルボニル（これはまた、尿素とも呼ばれる）およびヘテロアリーが挙げられる。
【００７０】
用語「アピカル配位子」は、メタロテキサフィリンのコア金属に結合するアニオンを意味し、これは、例えば、非局在化した静電結合または弱い配位−共有結合を備えている。アピカル配位子の数（ｎ）は、０〜５の整数として規定される。これらのアピカル配位子は、そのメタロテキサフィリンの電荷を中和するように作用することに注目すべきである。それゆえ、典型的には、Ｍが二価カチオンであるとき、ｎは、１であり、そしてＭが三価カチオンであるとき、（そのコア自体が１つの単位電荷を中和するので）、ｎは、２である。しかし、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９，Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のいずれかが、酸付加塩（例えば、カルボン酸塩またはリン酸塩）を形成できるなら、ｎは、適当に小さくなる。これらのアピカル配位子がアニオン形成できる２個の官能性を有し得る（例えば、ジカルボン酸）ことも可能であり、このような配位子は、本発明の範囲内に入ると解釈される。一般に、アピカル配位子として、カルボン酸またはホスフェートを含む任意の分子（例えば、生体分子）が使用され得、これには、リポタンパク質、エストラジオールおよびアミノ酸、糖誘導体（例えば、グルコン酸またはグルコロン酸）のカルボキシレート、コレステロール誘導体（例えば、コール酸およびデオキシコール酸）、ＰＥＧ酸、有機リン酸エステル（例えば、ホスホン酸メチルおよびホスホン酸フェニル）、およびリン酸または他の無機酸など、またはスルホン酸誘導体（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、または「カルボン酸誘導体」（この用語は、式Ｒ−ＣＯ２Ｈの化合物を意味し、ここで、Ｒは、上で定義したように、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したアリールである）が挙げられる。グルコン酸およびグルクロン酸、およびＲが必要に応じて置換したアルキルであるカルボン酸誘導体（例えば、１個〜２０個の炭素原子の酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、３，６，９−トリオキソデカン酸、３，６−ジオキソヘプタン酸、メチル吉草酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸など）が好ましい。また、Ｒがアリールである（特に、Ｒが必要に応じて置換したフェニルである）カルボン酸誘導体（例えば、安息香酸、サリチル酸、３−フルオロ安息香酸、４−アミノ安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）も、好ましい。
【００７１】
「芳香族」との用語は、共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（ここで、ｎは、正電荷である；これは、時には、非局在化π電子系と呼ばれている）を有する環式または多環式部分を意味する。
【００７２】
「アリール」との用語は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６個〜２０個の炭素原子の芳香族環式炭化水素基を意味する。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００７３】
「置換アリール」との用語は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたアリール基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、必要に応じて置換したアゾ、ホスホナト、ホスホノ、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（このアリール置換基の定義に制約されていない場合を除く）。
【００７４】
「アリールオキシ」との用語は、−Ｏ−アリール基を意味する。
【００７５】
「置換アリールオキシ」との用語は、−Ｏ−（置換アリール）基を意味する。
【００７６】
「アリールアルキル」との用語は、「−アルキレン−アリール」部分を意味し、この各々は、本明細書で定義した意味を有する。このようなアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル、３−ナフチルプロピルなどにより例示される。アリールアルキル部分はまた、必要に応じて置換したアルキル（例えば、２−フェニル−ｎ−ペンチル）部分の定義にも入る。
【００７７】
「置換アリールアルキル」との用語は、「−（必要に応じて置換したアルキレン）−（必要に応じて置換したアリール）」部分を意味し、各々は、上で定義した意味を有し、この場合、これらのアリールまたはアルキレン基の少なくとも１個は、置換されている（例えば、４−（Ｎ−メチル−ピロリル）ペンチレン）。
【００７８】
「カルボニル」との用語は、ジ−ラジカル「−Ｃ（＝Ｏ）−」を意味し、これはまた、「−Ｃ（Ｏ）−」でも記載される。
【００７９】
「（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル」との用語は、以下の基を意味する：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（必要に応じて置換したシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（必要に応じて置換したアルケニル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（必要に応じて置換したアルキニル）。これらの部分はまた、エステルとも呼ばれる。
【００８０】
「（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアミノ）基を意味する。この部分はまた、第一級、第二級または第三級カルボキサミドとも呼ばれる。
【００８１】
「（必要に応じて置換したアルキル）カルボニルオキシ」との用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）基を意味する。この部分はまた、「カーボネート」とも呼ばれる。
【００８２】
「（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ」との用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアミノ）基を意味する。この部分はまた、「カーバメート」とも呼ばれる。
【００８３】
「カルボキシ」または「カルボキシル」との用語は、「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」部分を意味し、これはまた、「−ＣＯＯＨ」として表わされる。
【００８４】
「式Ｉの化合物」との用語は、開示した本発明のメタロテキサフィリン、式Ｉの化合物の配位錯体、および／またはこのような化合物の薬学的に受容可能な塩を包含すると解釈される。それに加えて、本発明の化合物は、個々の立体化学異性体およびそれらの混合物（これらは、置換基の選択から生じる）を包含する。
【００８５】
「シクロアルキル」との用語は、約３個〜４０個（好ましくは、約４個〜１５個）の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素基を意味し、これは、単一環または複数の縮合環を有する。このようなシクロアルキル基には、例として、単一環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）、または複数環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。
【００８６】
「置換シクロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたシクロアルキル基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、ホスホナト、必要に応じて置換したアゾ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（このシクロアルキル置換基の定義に制約されていない場合を除く）。
【００８７】
「シクロアルキレン」との用語は、上で定義したモノラジカル、シクロアルキルから誘導したジラジカルを意味し、１，１−シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，４−シクロヘキシレンなどにより例示される。
【００８８】
「置換シクロアルキレン」との用語は、上で定義した置換シクロアルキルから誘導したジラジカルを意味する。
【００８９】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００９０】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも１つの環内に約１個〜４０個（好ましくは、約３個〜１５個）の炭素原子および約１個〜１０個のヘテロ原子（好ましくは、約１個〜４個のヘテロ原子（これは、窒素、イオウ、リンおよび／または酸素から選択される））を有する芳香族環式炭化水素基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００９１】
「置換ヘテロアリール」との用語は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたヘテロアリール基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、必要に応じて置換したアゾ、ホスホナト、ホスホノ、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（このヘテロアリール置換基の定義に制約されていない場合を除く）。
【００９２】
「ヘテロアリールオキシ」の用語は、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。
【００９３】
「ヘテロアリーレン」との用語は、上で定義したヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含めて）から誘導したジラジカル基を意味し、２，６−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，２−キノリニレン、１，８−キノリニレン、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリジレン、２，５−インドリレンなどの基により例示される。
【００９４】
「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクリル」との用語は、交換可能であり、約３個〜４０個（好ましくは、約３個〜１５個）の炭素原子（ここで、１個〜約１０個の炭素原子は、別個に、窒素、イオウ、リン、酸素およびセレンから選択されるヘテロ原子で置き換えられる）を有するモノラジカル飽和または不飽和の非芳香族環状炭化水素基を意味する。好ましい実施形態では、約１個〜約４個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられる。このような複素環基は、単一環または複数の縮合環を有し得る。複素環の例証的な例には、モルホリノ、ピペリジニルなどがある。
【００９５】
「置換複素環」、「置換複素環式」および「置換ヘテロシクリル」との用語は、１個またはそれ以上（約５個まで、好ましくは、約３個まで）の水素原子を以下の群から別個に選択される置換基で置き換えたヘテロシクリル基を意味する：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールオキシ、カルボキシル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニル、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニル、（必要に応じて置換したアルコキシ）カルボニルオキシ、（必要に応じて置換したアミノ）カルボニルオキシ、シアノ、必要に応じて置換したシクロアルキル、ハロゲン、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールオキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクロオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、必要に応じて置換したホスフィン、ホスホナト、必要に応じて置換したアゾ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル。（この複素環置換基の定義に制約されていない場合を除く）。
【００９６】
「ヘテロシクリルオキシ」との用語は、−Ｏ−複素環基を意味する。
【００９７】
「ヘテロシクリレン」との用語は、本明細書中で定義した複素環から形成されたジラジカルを意味し、これは、２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノなどの基により例示される。
【００９８】
本明細書中で使用する「リンカー」との用語は、メタロテキサフィリンまたはその類似物への官能基（例えば、部位指向基、触媒基または化学療法剤）の共有結合を意味し、例えば、共有結合またはアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、エーテル、ＰＥＧ部分などであり得、これらの全ては、必要に応じて、置換され得る。共有結合を形成する反応の例には、アミド結合を形成するアミン（これは、その官能基またはリンカー前駆体のいずれかの上にある）とカルボン酸（これは、他の上にある）との間の反応が挙げられる。当該技術分野で周知の類似の反応は、標準の有機化学のテキスト（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、４版、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９２））で記述されている。
【００９９】
環状構造の点線は、原子価則に違反しない任意の不飽和を示す。それゆえ、以下の構造では、
【０１００】
【化４０】
2005514383.tif 000021
Ｃ１とＣ２の間、Ｃ２とＣ３の間、およびＣ４とＣ５の間の点線は、それぞれ、原子価則に違反しない限り、全て、または炭素原子番号Ｃ１とＣ２、Ｃ２とＣ３、およびＣ４とＣ５のそれぞれの対だけの間で、二重結合が存在し得るか存在し得ないことを示す。
【０１０１】
本明細書中で使用する「大環」との用語は、１種のポリピロール大環を意味し、これは、その大環の中心結合空洞（コア）内に金属（そのカチオンとして）を取り込むことにより、金属と安定な錯体を形成でき、この金属カチオンと会合したアニオンは、このコアの上下で見られる；これらのアニオンは、アピカル配位子として知られている。この種の大環には、ポリフィリン、いわゆる「拡大ポルフィリン」および類似の構造が挙げられる。具体的な例には、ポリフィリン、ポルフィリン異性体、ポルフィリン様大環、ベンゾフィリン、テキサフィリン、アラスカフィリン、サブフィリン、ルビリン、ポルフィセン、クロリン、ベンゾクロリンおよびプルプリンが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」または「薬学的に受容可能な賦形剤」には、任意および全ての溶媒、分散媒体、被覆、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。このような媒体および試薬を薬学的に活性な物質に使用することは、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または試薬が活性成分と非相溶性である範囲を除いて、それを治療組成物で使用することが考慮される。これらの組成物には、補助活性成分もまた、取り込むことができる。
【０１０３】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の生体有効性および特性を保持しかつ生物学的またはそれ以外で所望されない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成できる。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製できる。無機塩基から誘導した塩には、例としてのみ、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導した塩基には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、例えば、以下のアミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない：アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合したジ−およびトリアミン（この場合、このアミン上の置換基の少なくとも２個は、異なり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群から選択される）。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた、含まれる。
【０１０４】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。使用できる無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。使用できる有機酸には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１０５】
このような薬学的に受容可能な塩の例には、式Ｉの化合物のヨウ化物、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、ｂ−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などがある。
【０１０６】
「薬学的に受容可能な」とはまた、式Ｉの化合物を含有する処方中にて、その担体、希釈剤、賦形剤および塩が、この処方の他の成分と相溶性でなければならず、それらを受ける人に有害ではないことを意味する。
【０１０７】
「テキサフィリン」とは、芳香族ペンタデンテート大環拡大ポルフィリンであり、これはまた、１８πおよび２２πの両方の電子非局在化経路を含む芳香族ベンズアンヌレンとして、記述される。テキサフィリンおよび水溶性テキサフィリン、調製方法および種々の用途は、米国特許第４，９３５，４９８号、第５，１６２，５０９号、第５，２５２，７２０号、第５，２５６，３９９号、第５，２７２，１４２号、第５，２９２，４１４号、第５，３６９，１０１号，第５，４３２，１７１号、第５，４３９，５７０号，第５，４５１，５７６号、第５，４５７、１８３号、第５，４７５，１０４号、第５，５０４，２０５号、第５，５２５，３２５号、第５，５５９，２０７号、第５，５６５，５５２号、第５，５６７，６８７号、第５，５６９，７５９号、第５，５８０，５４３号、第５，５８３，２２０号、第５，５８７，３７１号、第５，５８７，４６３号、第５，５９１，４２２号、第５，５９４，１３６号、第５，５９５，７２６号、第５，５９９，９２３号、第５，５９９，９２８号、第５，６０１，８０２号、第５，６０７，９２４号、第５，６２２，９４６号、および第５，７１４，３２８号；ＰＣＴ公報ＷＯ  ９０／１０６３３、９４／２９３１６、９５／１０３０７、９５／２１８４５、９６／０９３１５、９６／４０２５３、９６／３８４６１、９７／２６９１５、９７／３５６１７、９７／４６２６２および９８／０７７３３；特許査定された米国特許出願第０８／４５８，３４７号、第０８／５９１，３１８号および第０８／９１４，２７２号；および係属中の米国特許出願第０８／７６３，４５１号、第０８／９０３，０９９号、第０８／９４６，４３５号、第０８／９７５，０９０号、第０８／９７５，５２２号、第０８／９８８，３３６号および第０８／９７５，５２６号で記述されている；それらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０８】
プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であって、これは、代謝的に開裂可能な基を有し、そして加溶媒分解により、または生理学的な条件下にて、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物となる。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、しばしば、インビボで活性であるが、インビトロでは活性ではない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形状および酸誘導体形状の両方で活性を有するが、この酸誘導体形状は、しばしば、哺乳動物において、溶解性、組織相溶性または遅延放出という有利な点がある（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５））。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と適当なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親酸化合物とアミンとの反応により調製されたアミド）が挙げられる。本発明の化合物でペンダントになっている酸基から誘導された簡単な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。ある場合には、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが望ましい。
【０１０９】
「治療有効量」との用語は、治療が必要な哺乳動物に投与したとき、以下で定義する治療を起こすのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。治療有効量は、治療する被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、選択した式Ｉの特定化合物、従うべき投薬レジメン、投与のタイミング、投与様式などに依存して変わり、これらの全ては、当業者により、容易に決定できる。
【０１１０】
「治療」または「治療する」との用語は、哺乳動物における疾患の何らかの治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
ｂ）疾患を抑制すること、すなわち、臨床症状の発症を阻止すること；および／または
ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと。
【０１１１】
式Ｉの化合物（例えば、ＭＧｄ）化合物ならびに、他の公知の抗癌剤は、それらの薬学的に受容可能な形態で使用されることが分かる。さらに、式Ｉの化合物（例えば、実施例１）は、それらの各水和形態で存在できることが分かる。
【実施例】
【０１１２】
（実験）
式Ｉの化合物（これは、時には、テキサフィリンとも呼ばれる）は、米国特許第５，８０１，２２９号で概説された合成手順により調製でき、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。以下の実施例は、前記合成手順を使用して調製した：
（化合物１：モテキサフィン（Ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム（ＭＧｄ））
以下の構造は、モテキサフィンガドリニウム（ＭＧｄ）、すなわち、式Ｉの化合物を表わす。
【０１１３】
【化４１】
2005514383.tif 000022
（活性の決定）
（１．タキソールおよびＭＧｄ）
タキソール化学療法をＭＧｄ（式Ｉの化合物）の投与と組み合わせることの、潜在的なアジュバント効果を、以下に議論されるように、マウス肺癌モデルにおいて研究した。
【０１１４】
（動物および腫瘍モデル：）
ＭＧｄを、５％水性マンニトール中に２ｍＭの溶液として処方し、ｐＨを、酢酸で５．５に調整した。タキソールを、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、そして５０％  Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬと５０％無水エタノールとの混合物中に溶解し、次いでさらに、生理食塩水で希釈して、０．０３〜０．０６ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た。タキソールを、使用前に、０．２ミクロンのインラインフィルターで濾過した。
【０１１５】
（動物）
体重１８〜２０ｇの雌Ｃ５７ＢＬマウス（９〜１１週齢）を使用した。
【０１１６】
（腫瘍モデル）
マウスＬｅｗｉｓ肺癌種細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した（ＡＴＴＣ指定：ＬＬＣ１，Ｈ−２ｂ）。この細胞を、単層として、１０％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を含む７５ｃｍ２の組織培養フラスコ中で培養し、そして３７℃で、空気中５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下で維持した。この細胞株を、エクトロメリアウイルス（マウスポックス）について試験し、そして陰性であった。細胞を、第１０継代の前に利用した。倍化時間は、２１時間であった。培地が１週間あたり２〜３回新しくされる、１：４〜１：６の継代培養比が、推奨される。
【０１１７】
（皮下腫瘍移植：）
マウスの右後肢を剃り、そして腫瘍接種の前日に、Ｎａｉｒで脱毛した。腫瘍細胞（培地中０．５〜１×１０６個）を、レシピエントマウスの右後横腹に皮下注射した。腫瘍体積Ｖを、遊標カリパスで測定した。長さ（ｌ）、幅（ｗ）および高さ（ｈ）もまた測定した。半楕円の形状：Ｖ＝π／６×（ｌ）×（ｗ）×（ｈ）を仮定して、腫瘍体積を計算した。これらの動物を、以下に概説される異なる投薬レジメンの各々に従って、研究に供した。各腫瘍の進行を、毎週３回モニタリングした。
【０１１８】
試験動物とコントロール動物との間の腫瘍再増殖の遅延を比較するための終点試験を実施した。腫瘍が５００ｍｍに達するまで、全ての動物の状態をモニタリングし、そして記録した。５００ｍｍ未満の腫瘍測定値を有する動物を、処置の開始の６０日後に研究し、この時点で、これらの動物を安楽死させた。腫瘍の測定値が５００ｍｍになった場合に、動物を、二酸化炭素吸入または他のＳＯＰに認可された方法によって、安楽死させた。
【０１１９】
（化学療法剤投薬レジメン）
腫瘍が十分に樹立された場合に、薬物投与を、腫瘍細胞移植の約７〜１０日後に開始した。タキソール（２４ｍｇ／ｋｇ）を、７日目、９日目、１１日目、および１３日目に、静脈内注射によって投与した。
【０１２０】
（研究群）
各群が８匹の動物を有する６つの研究群があった。本研究において、合計４８匹の動物について各群が８匹の動物を有する合計６つの群を使用した。ＭＧｄを用量２０μｍｏｌ／ｋｇで静脈内に注射し、一方タキソールを２４ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。
【０１２１】
（群番号１  コントロール群：）
この群のマウスには、タキソールもＭＧｄのいずれも投与しなかった。
【０１２２】
（群番号２：）
ＭＧｄ（２０μｍｏｌ／ｋｇ）を、７日目、９日目、１１日目および１３日目に投与した。
（群番号３：）
タキソール（２４ｍｇ／ｋｇ）を、７日目、９日目、１１日目および１３日目に投与した。
【０１２３】
（群番号４：）
ＭＧｄおよびタキソールを、７日目、９日目、１１日目および１３日目に連続して投与した。
【０１２４】
（群番号５：）
７日目、９日目、１１日目および１３日目に、ＭＧｄをまず投与し、次いで２時間の間隔を置いてタキソールを投与した。
【０１２５】
（群番号６：）
７日目、９日目、１１日目および１３日目に、タキソールをまず投与し、次いで２時間の間隔を置いてＭＧｄを投与した。
【０１２６】
（結果）
上記の実験の結果を、図Ｉに示す。以下が見出された：
群番号１の動物は、平均１１．４０日間生存した；
群番号２の動物（７日目、９日目、１１日目および１３日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１２．９０日間生存した；
群番号３の動物（７日目、９日目、１１日目および１３日目に、２４μｇ／Ｋｇのタキソールを投与した）は、平均１１．５５日間生存した；
群番号４の動物（７日目、９日目、１１日目および１３日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄおよび２４μｇ／Ｋｇのタキソールを連続して投与した）は、平均１４．４９日間生存した；
群番号５の動物（７日目、９日目、１１日目および１３日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与し、次いで２時間の間隔を置いて２４μｇ／Ｋｇのタキソールを投与した）は、平均１５．８４日間生存した；
群番号６の動物（７日目、９日目、１１日目および１３日目に、２４μｇ／Ｋｇのタキソールを投与し、次いで２時間の間隔を置いて２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１７．５６日間生存した。
【０１２７】
（２．ＢＣＮＵおよびＭＧｄ）
モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム（ＭＧｄ）との同時投与による化学療法剤剤ＢＣＮＵ（カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ））の治療活性の増強の評価を、以下で議論するように行った。
【０１２８】
（動物および腫瘍モデル）
（試験製品）
ＭＧｄを、５％水性マンニトール中の２ｍＭ溶液として処方し、ｐＨを、酢酸を用いて５．５に調整した。ＢＣＮＵを、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手する。
【０１２９】
（動物）
体重１８〜２２ｇのＣ５７ＢＬ雌マウス（９〜１１週齢）を使用した。
【０１３０】
（腫瘍モデル）
マウスＬｅｗｉｓ肺癌細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した（ＡＴＴＣ命名：ＬＬＣ１，Ｈ−２ｂ）。これらの細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を入れた７５−ｃｍ２組織培養フラスコ中で、単層として培養し、５％ＣＯ２を含む加湿した大気中で３７℃で維持した。この細胞株は、エクトロメリアウイルス（マウスポックス）陰性であり、細胞を１０回目の継代前に使用した。倍加時間は２１時間あった。週に２〜３回培地を更新する、１：４〜１：６の継代培養比を推奨した。
【０１３１】
（皮下の腫瘍移植：）
腫瘍接種の前日に、マウスの右後足をＮａｉｒで剃り、そして抜毛した。腫瘍細胞（培地中０．５×１０６〜１×１０６）を、レシピエントマウスの右後部脇腹に皮下注射した。この腫瘍体積（Ｖ）を、遊標カリパスで測定した。長さ（ｌ）、幅（ｗ）、および高さ（ｈ）を測定した。腫瘍体積を、半楕円体のコンフォメーションを想定して以下のように計算した：Ｖ＝π／６×（ｌ）×（ｗ）×（ｈ）。動物を、以下に概説する各々の異なる投薬レジメンに従って、研究に供した。各腫瘍の進行を、週３回測定した。
【０１３２】
本実験の治療的性質のために、試験動物とコントロール動物との間で腫瘍再増殖遅延を比較するための終点研究を行った。腫瘍が５００ｍｍ３に達するまで、全ての動物の状態をモニターし、そして記録した。腫瘍が５００ｍｍ３未満で測定された場合、動物を、処置の開始後６０日間連続的な方法で研究し、この時点で安楽死させた。いったん腫瘍が５００ｍｍ３で測定されると、この動物を、ＡＶＭＡによって認可された方法によって安楽死させた。
【０１３３】
（化学療法投薬レジメン：）
薬物投与を、腫瘍細胞接種の１０日後に開始した。ＢＣＮＵ（１５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射した。
【０１３４】
（研究群）
各群が８匹の動物を有する６つの研究群があった。本研究において、合計４８匹の動物について各群が８匹の動物を有する合計６つの群を研究／使用した。ＭＧｄを用量２０μｍｏｌ／ｋｇで静脈内に注射し、一方ＢＣＮＵを１５ｍｇ／ｋｇの用量で注射した。
【０１３５】
（群番号１  コントロール群：）
この群のマウスには、ＢＣＮＵもＭＧｄのいずれも投与しなかった。
【０１３６】
（群番号２：）
ＭＧｄ（２０μｍｏｌ／ｋｇ）を、１０日目、１２日目および１４日目に投与した。
（群番号３：）
ＢＣＮＵ（１５ｍｇ／ｋｇ）を、１０日目、１２日目および１４日目に投与した。
【０１３７】
（群番号４：）
ＭＧｄおよびＢＣＮＵを、１０日目、１２日目および１４日目に連続的に投与した。
【０１３８】
（群番号５：）
１０日目、１２日目および１４日目に、ＭＧｄをまず投与し、次いで２時間の間隔を置いてＢＣＮＵを投与した。
【０１３９】
（群番号６：）
１０日目、１２日目および１４日目に、ＢＣＮＵをまず投与し、次いで２時間の間隔を置いてＭＧｄを投与した。
【０１４０】
（結果）
上記の実験の結果を、図ＩＩに示す。以下が見出された：
群番号１の動物は、平均１１．４５日間生存した；
群番号２の動物（１０日目、１２日目および１４日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１０．０４日間生存した；
群番号３の動物（１０日目、１２日目および１４日目に、１５ｍｇ／ＫｇのＢＣＮＵを投与した）は、平均１０．４６日間生存した；
群番号４の動物（１０日目、１２日目および１４日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄおよび１５ｍｇ／ＫｇのＢＣＮＵを連続的に投与した）は、平均１４．２２日間生存した；
群番号５の動物（１０日目、１２日目および１４日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与し、次いで２時間の間隔を置いて１５ｍｇ／ＫｇのＢＣＮＵを投与した）は、平均１４．５３日間生存した；そして
群番号６の動物（１０日目、１２日目および１４日目に、１５ｍｇ／ＫｇのＢＣＮＵを投与し、次いで２時間の間隔を置いて２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１３．２０日間生存した。
【０１４１】
（３．ブレオマイシンおよびＭＧｄ）
Ｌｅｗｉｓ肺癌（ＬＬＣ）モデルにおいて、モテキサフィンガドリニウム（ＭＧｄ）との同時投与による化学療法剤剤ブレオマイシンの治療活性の増強の評価を、以下で議論するように行った。
【０１４２】
（試験製品）
Ｇｄ−Ｔｅｘを、５％水性マンニトール中の２ｍＭ溶液として処方し、ｐＨを、酢酸を用いて５．５に調整した。ブレオマイシンを、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。
【０１４３】
（動物）
体重１８〜２２ｇのＣ５７ＢＬ雌マウス（９〜１１週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）から入手した。
【０１４４】
（腫瘍モデル）
マウスＬｅｗｉｓ肺癌細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した（ＡＴＴＣ命名：ＬＬＣ１，Ｈ−２ｂ）。これらの細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変イーグル培地を入れた７５−ｃｍ２組織培養フラスコ中で、単層として培養し、５％ＣＯ２を含む加湿した大気中で３７℃で維持した。この細胞株は、エクトロメリアウイルス（マウスポックス）陰性であり、細胞を１０回目の継代前に使用した。倍加時間は２１時間である。週に２〜３回培地を更新する、１：４〜１：６の継代培養比を推奨する。
【０１４５】
（皮下の腫瘍移植：）
腫瘍接種の前日に、マウスの右後足をＮａｉｒで剃り、そして抜毛した。腫瘍細胞（培地中０．５×１０６〜１×１０６）を、レシピエントマウスの右後部脇腹に皮下注射した。この腫瘍体積（Ｖ）を、遊標カリパスで測定した。長さ（ｌ）、幅（ｗ）、および高さ（ｈ）を測定する。腫瘍体積を、半楕円体のコンフォメーションを想定して以下のように計算した：Ｖ＝π／６×（ｌ）×（ｗ）×（ｈ）。動物を、以下に概説する各々の異なる投薬レジメンに従って、研究に供した。各腫瘍の進行を、週３回測定した。
【０１４６】
本実験の治療的性質のために、試験動物とコントロール動物との間で腫瘍再増殖遅延を比較するための終点研究を行った。腫瘍が５００ｍｍ３に達するまで、全ての動物の状態をモニターし、そして記録した。腫瘍が５００ｍｍ３未満で測定された場合、動物を、処置の開始後６０日間連続的な方法で研究し、この時点で安楽死させた。いったん腫瘍が５００ｍｍ３で測定されると、この動物を、ＡＶＭＡで認可された方法によって安楽死させた。
【０１４７】
（化学療法投薬レジメン：）
薬物投与を、腫瘍細胞接種の８日後に開始した。ブレオマイシン（１０単位／ｋｇ）を静脈内に注射した。
【０１４８】
（研究群）
６つの研究群があり、合計４８匹の動物について、各群が８匹の動物を含んだ。ＭＧｄを用量２０μｍｏｌ／ｋｇで静脈内に注射し、一方ブレオマイシンを１０単位／ｋｇの用量で注射した。これらの投薬レジメンは、週１回、３週間であった。
【０１４９】
（群番号１  コントロール群：）
この群のマウスには、ブレオマイシンもＭＧｄのいずれも投与しなかった。
【０１５０】
（群番号２：）
ＭＧｄ（２０μｍｏｌ／ｋｇ）を、腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）、週毎に３週間与えた。
【０１５１】
（群番号３：）
ブレオマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ）を、腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）、週毎に３週間与えた。
【０１５２】
（群番号４：）
ＭＧｄおよびブレオマイシンを、腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）、週毎に３週間、連続して投与した。
【０１５３】
（群番号５：）
腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）、週毎に３週間、ＭＧｄをまず投与し、次いで２時間の間隔を置いてブレオマイシンを投与した。
【０１５４】
（群番号６：）
腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）、週毎に３週間、ブレオマイシンをまず投与し、次いで２時間の間隔を置いてＭＧｄを投与した。
【０１５５】
（結果）
上記の実験の結果を、図３に示す。以下が見出された：
群番号１の動物は、平均１２．１１日間生存した；
群番号２の動物（腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）３日の間隔を置いて、３回、２０μｍｏｌ／ｋｇのＭＧｄを投与した）は、平均１３．０７日間生存した；
群番号３の動物（腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）３日の間隔を置いて、３回、１０単位／ｋｇのブレオマイシンを投与した）は、平均１４．７３日間生存した；
群番号４の動物（腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）３日の間隔を置いて、３回、１０単位／ｋｇのブレオマイシンおよび２０μｍｏｌ／ｋｇのＭＧｄを連続して投与した）は、平均１７．５２日間生存した；
群番号５の動物（腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）３日の間隔を置いて、３回、２０μｍｏｌ／ｋｇのＭＧｄを投与し、次いで２時間の間隔を置いて１０単位／Ｋｇのブレオマイシンを投与した）は、平均１９．２８日間生存した；
群番号６の動物（腫瘍定着後（通常、腫瘍の移植７〜１０日後）３日の間隔を置いて、３回、１０単位／ｋｇのブレオマイシンを投与し、次いで２時間の間隔を置いて２０μｍｏｌ／ｋｇのＭＧｄを投与した）は、平均２２．２２日間生存した。
【０１５６】
（４．カルボプラチンおよびＭＧｄ）
ＭＧｄとカルボプラチンの同時投与に関する、上記実験（タキソール、ＢＣＮＵおよびブレオマイシンとＭＧｄの同時投与）と同様の、Ｃ５７マウスにおけるマウスＬｅｗｉｓ肺癌を用いた研究は、抗癌活性で知られる薬物とＭＧｄの同時投与に起因して相乗効果を示す結果をもたらした。
【０１５７】
（結果）
上記実験の結果を、図４に示す。以下が見出された：
群番号１の動物は、平均１２．１４日間生存した；
群番号２の動物（腫瘍接種後７日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１２．４２日間生存した；
群番号３の動物（腫瘍接種後７日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄおよび５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを連続して投与した）は、平均１０．６２日間生存した；
群番号４の動物（腫瘍接種後７日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与し、次いで２時間の間隔を置いて５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを投与した）は、平均１４．２９日間生存した；
群番号５の動物（腫瘍接種後７日目に、２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与し、次いで２４時間の間隔を置いて５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを投与した）は、平均１３．４６日間生存した；
群番号６の動物（腫瘍接種後７日目に、５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを投与し、次いで２時間の間隔を置いて２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１５．５６日間生存した。
【０１５８】
群番号７の動物（腫瘍接種後７日目に、５０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンを投与し、次いで２４時間の間隔を置いて２０μｍｏｌ／ＫｇのＭＧｄを投与した）は、平均１８．２０日間生存した。
【０１５９】
上記のデータは、テキサピリン（Ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）、特にＭＧｄが、癌または他の増殖性疾患の処置に有用な他の抗癌剤および細胞毒性薬剤ならびに処置と組み合わせて投与され得ることを示す。本発明は、特に抗癌薬物および細胞毒性薬物（説明的な例は、タキソール、タキソテール（登録商標）、ブレオマイシン、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン、およびカルボプラチンである）ならびにＭＧｄが約２時間の間隔で投与される場合、相乗効果がさらに明白であることを示す。
【国際調査報告】
2005514383.tif 000045
2005514383.tif 000046