(57)【要約】本発明は、血管およびその他の管腔状の体内環境へと物質を送達するための、改良されたステントおよびその他の補綴物を提供する。特に、本発明は、ステント長に沿って可変放出プロフィールを有する治療用薬剤ステントを提供する。2005508670.tif 000003
2005508670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内で使用するための装置であって、以下を含む装置：
近位端部と遠位端部とその間に位置する中間部とにより規定される縦の寸法を有する構造；および
該構造に結合し、且つ該構造の縦の寸法に沿って、縦方向に可変放出プロフィールで治療用薬剤を放出するよう構成された、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項２】
放出プロフィールが中間部より端部において大きい、請求項1記載の装置。
【請求項３】
放出プロフィールが遠位端部より近位端部において大きい、請求項1または2記載の装置。
【請求項４】
放出速度が端部においてより速い、請求項1または2記載の装置。
【請求項５】
中間部における供給源が、端部より多量の治療用薬剤を含む、請求項1記載の装置。
【請求項６】
中間部における供給源の組成が端部における供給源の組成と異なる、請求項1記載の装置。
【請求項７】
中間部の治療用薬剤より端部の治療用薬剤のほうが体内への拡散速度が速い、請求項1または2記載の装置。
【請求項８】
端部の治療用薬剤より中間部の治療用薬剤のほうが親水性が低い、請求項1または2記載の装置。
【請求項９】
端部の治療用薬剤より中間部の治療用薬剤のほうが分子配置が大きい、請求項1または2記載の装置。
【請求項１０】
構造端部の治療用薬剤より中間部の治療用薬剤のほうが分子量が大きい、請求項1または2記載の装置。
【請求項１１】
中間部の治療用薬剤が端部の治療用薬剤と異なる、請求項1記載の装置。
【請求項１２】
中間部の治療用薬剤より一方または両方の端部の治療用薬剤のほうが患者の体液中での溶解性が高い、請求項1または2記載の装置。
【請求項１３】
両方の端部および中間部の治療用薬剤の活性型が同じである、請求項12記載の装置。
【請求項１４】
一方または両方の端部と比較して、中間部の治療用薬剤のほうがより溶解性の低い形状である、請求項13記載の装置。
【請求項１５】
一方または両方の端部の治療用薬剤が該治療用薬剤の塩の形状であり、且つ中間部の治療用薬剤が該治療用薬剤の非塩の形状である、請求項14記載の装置。
【請求項１６】
治療用薬剤が、ミコフェノール酸かまたはミコフェノール酸の塩形かを含む、請求項15記載の装置。
【請求項１７】
一方または両方の端部の治療用薬剤が該治療用薬剤の酸性型であり、且つ中間部の治療用薬剤が該治療用薬剤の非酸性型である、請求項14記載の装置。
【請求項１８】
治療用薬剤がベニジピンまたは塩酸ベニジピンである、請求項17記載の装置。
【請求項１９】
中間部と比較して、一方または両方の端部の治療用薬剤は、該治療用薬剤の溶解性がより高い類似体または誘導体である、請求項14記載の装置。
【請求項２０】
治療用薬剤がラパマイシンまたはCCI-779を含む、請求項19記載の装置。
【請求項２１】
供給源の少なくとも一部に隣接して配置され、且つ患者の体内において治療用薬剤の放出を制御するよう構成された、速度制御要素をさらに含む、請求項1または2記載の装置。
【請求項２２】
速度制御要素が中間部にのみ存在する、請求項21記載の装置。
【請求項２３】
患者の体内で使用するための装置であって、以下を含む装置：
近位端部と遠位端部とその間に位置する中間部とにより規定される縦の寸法を有する、放射状に拡張可能で移植可能な構造であって、該構造の拡張中に異なる機械的プロフィールを示す複数の領域を縦の寸法に沿って有し、且つ比較的低い機械的プロフィールと比較的高い機械的プロフィールとを含む構造；ならびに
該構造の端部で比較的高い機械的プロフィール領域に、該構造の中間部で比較的低い機械的プロフィール領域に結合する、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項２４】
比較的低い機械的プロフィール領域が、構造の拡張時に実質的なたわみ、屈曲、伸張、または圧縮を受けない、請求項23記載の装置。
【請求項２５】
比較的低い機械的プロフィール領域が、構造の拡張時に約5％を超えるたわみ、屈曲、伸張、または圧縮を受けない、請求項23記載の装置。
【請求項２６】
構造の少なくとも一部に隣接して配置された速度制御要素をさらに含む、請求項23記載の装置。
【請求項２７】
速度制御要素の厚さが、構造の縦の寸法にわたって変化する、請求項26記載の装置。
【請求項２８】
中間部における速度制御要素の厚さが構造端部より大きい、請求項27記載の装置。
【請求項２９】
速度制御要素が構造の中間部にのみ存在する、請求項26記載の装置。
【請求項３０】
患者の体内で使用するための装置であって、以下を含む装置：
構造；および
該構造に結合し、且つ該構造の縦方向に隣接する領域において、新生内膜過形成を阻害するのに有効量の治療用薬剤を提供するよう構成された、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項３１】
隣接する領域が、構造の近位または遠位で隣接する領域のうち少なくとも1つを含む、請求項30記載の装置。
【請求項３２】
近位の隣接領域と遠位の隣接領域とで阻害が等しくない、請求項31記載の装置。
【請求項３３】
近位の隣接領域と遠位の隣接領域とで阻害が等しい、請求項31記載の装置。
【請求項３４】
治療用薬剤が一定の期間にわたって放出される、請求項30または31記載の装置。
【請求項３５】
放出が、あらかじめ構成されたプロフィールで行われる、請求項34記載の装置。
【請求項３６】
隣接領域が構造の端から5ミリメートル以内である、請求項30または31記載の装置。
【請求項３７】
患者の体内で使用するための装置であって、以下を含む装置：
近位端部と遠位端部とその間に位置する中間部とを有する、移植可能な構造；および
該構造に結合し、且つ該患者の体内において中間部より大きな放出プロフィールで端部において治療用薬剤を放出するよう構成された、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項３８】
治療用薬剤の疎水度が中間部より端部で高い、請求項37記載の装置。
【請求項３９】
中間部の治療用薬剤より端部の治療用薬剤のほうが拡散速度が速い、請求項37記載の装置。
【請求項４０】
中間部に速度制御要素をさらに含み、且つ治療用薬剤の放出を制御するよう構成される、請求項37記載の装置。
【請求項４１】
エッジ効果またはキャンディ包装効果を阻害する、請求項1、23、30、または37記載の装置。
【請求項４２】
患者を治療するための方法であって、以下の段階を含む方法：
近位端部と遠位端部とその間の中間部とにより規定される縦の寸法、および構造に結合している少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源を有する構造を含む、血管補綴物を提供する段階；
影響されやすい組織部位を含む該患者の血管内に、該血管補綴物を移植する段階；ならびに
該構造の縦の寸法に沿って、縦方向に可変放出プロフィールで該治療用薬剤を放出する段階。
【請求項４３】
患者を治療するための方法であって、以下の段階を含む方法：
近位端部と遠位端部とその間の中間部とにより規定される縦の寸法を有する構造であって、比較的低い機械的プロフィールと比較的高い機械的プロフィールとを示す複数の領域、および該構造端部の比較的高い機械的プロフィール領域と該構造中間部の比較的低い機械的プロフィール領域とに結合している、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源を有する構造を含む、血管補綴物を提供する段階；
影響されやすい組織部位を含む該患者の血管内に、該血管補綴物を移植する段階；ならびに
該治療用薬剤を放出する段階。
【請求項４４】
患者を治療するための方法であって、以下の段階を含む方法：
構造、および該構造に結合している少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源を含む、血管補綴物を提供する段階；
影響されやすい組織部位を含む該患者の血管内に、該血管補綴物を移植する段階；ならびに
該構造の縦方向に隣接する領域において、新生内膜過形成を阻害するのに有効量の該治療用薬剤を放出する段階。
【請求項４５】
患者を治療するための方法であって、以下の段階を含む方法：
構造であって、近位端部と遠位端部とその間の中間部とにより規定される縦の寸法、および該構造に結合している少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源を有する構造を含む、血管補綴物を提供する段階；
影響されやすい組織部位を含む該患者の血管内に、該血管補綴物を移植する段階；ならびに
端部において中間部より大きな放出プロフィールで該治療用薬剤を放出する段階。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2002年4月6日に提出された、米国特許仮出願第60/370,703号、2002年2月7日に提出された、同60/355,317号、および2002年1月10日に提出された、同60/347,473号の優先権の恩典を主張するものであり；2000年12月22日に提出された、米国特許仮出願第60/258,024号の優先権の恩典を主張する、いずれも2001年2月13日に提出された、米国特許出願第09/783,253号、同第09/782,927号、同第09/783,254号、同第09/782,804号の一部係属出願であり且つ2001年6月26日に提出された、米国特許仮出願第60/308,381号の優先権の恩典を主張する2001年11月1日に提出された、米国特許出願第10/002,595号の一部係属出願であり；且つ2001年12月14日に提出された、米国特許出願第10/017,500号の一部係属出願である。その開示が参照として本明細書に完全に組み入れられる上記の各出願は、本出願の譲受人に権利付与される。本出願の開示はまた、本出願とともに提出される米国特許出願第 号（代理人整理番号020460-001640US）および同第 号（代理人整理番号020460-001650US）の開示とも関連し、且つその開示が参照として本明細書に完全に組み入れられる本出願の譲受人と同じ者に権利付与される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、概して、医学的な装置および方法に関する。より具体的には、本発明は、再狭窄を阻害するための血管用ステントおよび移植片などの管腔状補綴物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
患者の血管系の狭窄したアテローム性硬化部位を治療して十分な血流を再開させることを目的として、数多くの経皮的血管内手法が開発されている。これら治療法の中で最も成功しているのが経皮経管血管形成術（PTA）である。PTAにおいては、拡張可能な遠位端であり通常は膨張可能なバルーンの形式である遠位端を有するカテーテルが、血管の狭窄部位に配置される。この拡張可能な遠位端を拡張させて血管を拡張させ、これにより、疾患部位を越えて十分な血流を再開させる。狭窄部位を広げるためのその他の手法としては、方向性アテレクトミー、回転式アテレクトミー、レーザー血管形成術、ステント留置術などがある。これらの手法は、（単独または組合せとして、特にステント留置と組み合わせたPTAとして）広く受け入れられているものの、依然として重大な欠点を有する。PTAおよび狭窄部位を広げるためのその他の既知の手法において特に多い欠点の1つは、再狭窄が頻繁に生じることである。
【０００４】
再狭窄とは、血管形成術が最初に成功した後に動脈が再び狭くなることである。再狭窄は血管形成術を受けた患者の最大約50％でみられ、その原因は、血管腔を広げる血管形成術施術中に血管壁が損傷されることにある。一部の患者においては、この血管壁の損傷によって修復反応が惹起される。修復反応は、血管形成術により損傷を受けた領域に生じる、「過形成」と呼ばれる平滑筋細胞の増殖を特徴とする。この平滑筋の増殖によって、血管形成術で広げた管腔が数週間〜数ヵ月で再び狭くなり、その結果、再狭窄を緩和するためPTAまたはその他の手法を再度行う必要が生じる。
【０００５】
過形成を治療し再狭窄を低減させるための方法は多数提唱されている。これまでに提唱された方法としては、血管形成術中のバルーン膨張時間を長くする、加熱したバルーンで血管の治療を行う、血管形成術後に放射線で血管の治療を行う、対象領域にステントを留置する、などがある。これらの方法は様々な程度で成功しているものの、再狭窄および過形成のすべての再発を実質的にまたは完全に回避できるほど完全に成功すると確認されているものはない。
【０００６】
前記の治療法に対する代替的または補助的な方法として、再狭窄を阻害するためPTA後に治療用薬剤を投与することも提唱されている。治療方法は通常、カテーテルを通じてまたはステントから、薬剤を押し出すまたは放出する必要がある。再狭窄の阻害を目的として治療用薬剤を送達することは、大きな可能性があるものの、現在のところ完全な成功には至っていない。
【０００７】
したがって、血管形成術および／またはその他のインターベンション治療とともにまたはその後に再狭窄および過形成を阻害するために使用できる、改良された装置および方法を提供することは、大きな利点を有すると考えられる。本発明は、これらおよびその他の必要性の少なくとも一部を満たすものである。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本明細書において、以下の用語は以下のように定義される。
【０００９】
結合する（associated with）：直接的または間接的に結合している（coupled to）、接続している（connected to）、表面に配置している（disposed on）、中に配置している（disposed within）、付着している（attached to）、接着している（adhered to）、接合している（bonded to）、隣接している（adjacent to）、閉じ込められている（entrapped in）、内部に吸収している（absorbed in）、表面に吸収している（absorbed on）、およびその他類似の構成など、任意の形態の結合を意味する。
【００１０】
阻害する：最小限にする、低減させる、処理する、封じ込める（contain）、予防する、拘束する、除去する、阻止する、または抑止するのうち任意の1つを含む。
【００１１】
体内（intracorporeal body）：身体内の、身体管腔または体内組織および／もしくは体内臓器を意味する。身体管腔は、静脈、動脈、大動脈、特に冠動脈および末梢動脈を含む、患者の脈管系における任意の血管であってよく、以前に移植された移植片、シャント、フィステルなどであってもよい。胆管など、過剰な新生物性細胞増殖が起こり得るその他の身体管腔にも、本発明が適用可能であることが理解される。体内組織および体内臓器への適用の例としては、種々の臓器、神経、腺、管などがある。
【００１２】
血管内インターベンション：通常は冠動脈などの動脈である血管において、狭窄、再狭窄、または血栓などの状態を少なくとも部分的に解消するために行われ得る、種々の矯正手法を含む。通常、この矯正手法は、バルーン血管形成術を含む。矯正手法はまた、治療対象血管の管腔を広げることによって治療前に存在した狭窄状態を少なくとも部分的に緩和する方法である、方向性アテレクトミー、回転式アテレクトミー、レーザー血管形成術、ステント留置術などを含んでいてもよい。
【００１３】
利用可能である：対象となる物質（例えば治療用薬剤）が、放出または投与の時点で提供されていることを意味し、その物質が実際に送達されるか、使用されるか、または目的部位（影響されやすい組織部位など）に取り込まれるか否かにかかわらず、身体位置（体内の位置または標的部位など）においてその物質が利用可能であることを含む。
【００１４】
放射状に拡張可能な：直径の小さい構成から、拡張可能な構造が所望の標的部位に移植された際に実現される放射状に拡張した構成であり、通常は円筒状である構成へと変換され得るセグメントを含む。
【００１５】
再狭窄：通常、血管インターベンションにより得られた血管の直径が40％を超えて再び狭くなることを意味する。
【００１６】
影響されやすい組織部位：障害（例えば疾患、医学的状態）の結果として損傷したかもしくは損傷する可能性のある組織部位、または血管内インターベンションなどのインターベンション手法の実施中もしくは実施後に損傷する可能性のある組織部位。影響されやすい組織部位には、体内管腔、臓器、または限局性腫瘍と関連性のある組織も含まれ得る。
【００１７】
治療用薬剤（therapeutic capable agent）：治療対象者の体内に導入された際に治療効果を有するか、例えば天然もしくは非天然の物質もしくは状態、または導入された別の物質もしくは状態と反応することにより、治療対象者の体内に入った後に治療効果をもつようになるかのいずれかである、化合物、分子種、および／または生物学的薬剤を少なくとも1つ含む。天然の状態の例としては、pH（例えば酸性度）、化学物質、温度、塩度、および伝導率などがある。非天然の状態の例としては、磁場および超音波などがある。本明細書において、いずれの治療用薬剤またはその他の化合物についてもその化学名は、化合物自体およびプロドラッグ（体内においてその化合物の活性状態へと変換される前駆物質）、ならびに／または、薬学的誘導体、類似体、もしくはその代謝物（その化合物が体内で直接的に変化するか、または他の薬剤もしくは状態（例えば酵素状態、化学物質の状態、エネルギー状態）もしくは環境（例えばpH）の導入によって変化した後の、生物学的活性を有する化合物）を意味する。
【００１８】
本発明は、影響されやすい組織部位を準備または治療するための改良された装置、より具体的には体内用の装置、および方法に関する。1つの態様において、その装置は、血管用のステントまたは移植片などの管腔補綴物を含む。1つの態様において、本発明の装置および方法は、血管内インターベンションに続いて生じ得る、再狭窄および／または過形成の形成または進行を阻害する。
【００１９】
通常、冠動脈用ステントなどの装置は、損傷部位（例えば病変部）の全長に及ぶ、好ましくは病変部上に及ぶよう、少なくとも病変部と同じ長さを有するように選択される。しかし、一部の場合においては、ステントの縁端において、および／またはステント留置したもしくはカバーした組織領域を越えて、狭窄が発達または増強することが知られている。この現象は「エッジ効果」またはキャンディ包装効果（candy wrapper effect）として知られている。エッジ効果が起こる患者においては、ステント留置部位には顕著な再狭窄が生じない場合でも、ステント縁端の部位またはそれを越えた部位に、顕著なまたはさらには重篤な狭窄が生じて、引き続き治療が必要になることがある。縁端部および／または縁端部を越えた領域における狭窄の重篤度は、通常、ステントから離れた領域と比較してステントに近い領域のほうが高い。エッジ効果の発生は、バルーン傷害を生じ得る未発見の疾患部位であってその後ステントでカバーされない領域、病変領域からの平滑筋細胞の移動、インターベンション手法実施中に生じた傷害（例えば、ステント留置を伴うまたは伴わない血管形成術実施中のバルーン傷害）、または元の病変部の被覆が不十分であることに起因している可能性がある。薬剤溶出ステントの場合は、その開示内容が参照として本明細書に組み入れられる同時係属中の米国特許出願第08/968,319号および第 号（代理人整理番号020460-001650US）により詳しく説明されているように、前記のような効果はさらに、薬剤に直接曝露されている領域（例えば、薬剤含有ステントに直接曝露されている領域）と薬剤に直接曝露されていない領域との間で、薬剤濃度の勾配が急激に変化していることに起因している可能性がある。
【００２０】
1つの態様において、本発明の装置および方法は特に、ステント留置領域における過形成および／または再狭窄（すなわち、ステント内再狭窄またはISR）、ならびに、ステント縁端部の血管領域および／またはステント縁端を越えた部分の血管領域（すなわち、ステント周囲領域）における過形成および／または再狭窄を阻害する。ステント周囲領域は、ステントから縦方向に近い領域および遠い領域のうちいずれかまたは両方を含み得る。通常、このようなステント周囲領域の縦の寸法は、ステントのいずれの縁端においても約5ミリメートルである。近位のステント周囲領域における阻害は、遠位のステント周囲領域における阻害と同程度であってもよく、それより弱くてもよく、またはそれより強くてもよい。1つの態様においては、好ましくは制御された様式で、少量の細胞、内皮、または新生内膜の発生を許容しつつ、阻害が生じてもよい。
【００２１】
1つの態様において、本発明の装置は、構造と、その構造と結合する少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源とを含む。供給源は、影響されやすい組織部位に対して、ステントに沿って種々の放出プロフィールで治療用薬剤を提供するよう構成される。患者の体内に本発明の装置を導入した際の治療用薬剤の放出は、直ちに生じてもよく、または遅延期間の後に生じてもよい。
【００２２】
1つの態様において、ステントなど本発明の装置は、縦の寸法と、近位および遠位の端部と、近位の端部とおよび遠位の端部との間に配置された中間部とを有する。放出プロフィールはステントの長さ（すなわち、構造的な縦の寸法）にわたって変化し、好ましくは中間部と比較して端部のほうが大きいかまたは高い。所望の放出プロフィールを提供するため、後述する種々の構成（例えば化学的構成、構造的構成、機械的構成）を1つまたは複数使用して本発明の装置を構成してもよい。近位および遠位のステント周囲領域における組織の影響されやすさの差異に対応するため、両端部の放出プロフィールは異なっていてもよい。例えば、放出プロフィールは、遠位の端部より近位の端部で大きくなっていてもよい。
【００２３】
可変放出プロフィールは、異なる化学的構成、構造的構成、または機械的構成を採用することによって実現してもよい。化学的構成としては、分子の大きさ、分子量、親水性、立体特性（例えば、大きさおよび立体構造）、および治療用薬剤の化学置換基の性質などの特性により影響されやすい、特定の治療用薬剤の拡散特性のうち任意の1つまたは複数が含まれ得るが、これらに限定されることはない。例として、ステントの中間部に配置された治療用薬剤と比較して拡散速度が速い治療用薬剤がステントの端部に配置されるように、複数の治療用薬剤を使用してもよい。さらに、中間部の治療用薬剤は、端部の治療用薬剤と比較して、親水性が低く、分子配置が大きく、且つ／または、分子量が大きくてもよい。中間部の供給源はまた、端部と比較してより高質量の治療用薬剤または異なる組成物を含んでいてもよい。
【００２４】
または、装置に沿って可変放出プロフィールを付与するため、同じ治療用薬剤の活性組成物について、溶解速度が異なる種々の形態の組成物を使用してもよい。例えば、端部の治療用薬剤は、中間部（例えば、非塩の形状もしくは非酸性型の治療用薬剤）と比較して、より可溶性の高い塩の形状（例えば、ミコフェノール酸およびミコフェノール酸のナトリウム塩）、酸性型（例えば、ベニジピンおよび塩酸ベニジピン）、またはより水溶性の高い、治療用薬剤の類似体もしくは誘導体（例えば、ラパマイシン、およびより水溶性の高い類似体（CCI-779（Wyethより入手可能）、ラパマイシンのメトキシポリ（エチレングリコール）エステル、ラパマイシンのアミノアシルプロドラッグ、42-オキソラパマイシン、ラパマイシンの27-オキシム、およびラパマイシンのその他のエステル型など））を含んでいてもよい。このようにした場合、治療用薬剤は、本発明の装置の中間部よりも患者の体液中において可溶性がより高くなる。
【００２５】
例として、異なる放出プロフィールを実現する構造的構成としては、ステント上の治療用薬剤の位置、ステント上に装填される治療用薬剤の初期装填量、または速度制御要素の使用などがある。同時係属中の米国特許出願第 号（代理人整理番号020460-001640US）に詳しく記載されているように、治療用薬剤は、構造および速度制御要素のいずれかまたは両方と、少なくとも部分的に結合していてもよい。速度制限要素は、治療用薬剤の放出率（例えば質量／時間）を種々に変化させるために（例えば供給源上に）隣接して配置された層として使用しても、もしくは治療用薬剤とともにマトリックスを形成させるためのマトリックス材料として使用してもよく、またはその両方であってもよい。速度制御要素の量（例えば厚さまたは濃度）は、中間部で多くなるように（これによって治療用薬剤の放出プロフィールが低くなるように）、本発明の装置の長さに沿って変化していてもよい。端部においては、速度制御因子は少量であってもまたは全く存在しなくてもよい（例えば、速度制御要素は構造の中間部のみに存在していてもよい）。速度制御因子が治療用薬剤の放出プロフィールに及ぼす影響は、特定の化学特性または形態学的特性（例えば多孔性対非多孔性）など、速度制御因子のその他の属性による影響も受けてよい。
【００２６】
1つの態様において、端部の治療用薬剤は、速度制御要素を全く伴わない状態で存在していてもよい（または、治療用薬剤は構造の最も外側の層として存在していてもよい）。同時係属中の米国特許出願第 号（代理人整理番号020460-001650US）により詳しく記載されているように、治療用薬剤の表面は滑らかであってもまたは模様を有していてもよい。このような表面特性もまた、治療用薬剤の放出プロフィールに影響を及ぼすと考えられる。
【００２７】
例として、種々の異なる放出プロフィールを実現するための機械的構成には、ステントなどの構造の設計および材料特性などが含まれる。構造は、影響されやすい組織部位を含む身体内に移植可能な、拡張可能な構造であってもよい。構造は実質的に不変の大きさまたは直径を有していてもよく、または用途および使用法に応じて、収縮可能な構造であってもよい。構造は、通常は組織に面する表面（すなわち、反管腔側（abluminal）表面）であり、通常は組織に面する表面と管腔に面する表面との両方であるような表面を、少なくとも1つ含んでいてもよい。本発明に使用できるステントの例は、その全開示内容が参照として本明細書に組み入れられる、本出願の譲受人に権利付与される同時係属中の米国特許出願第09/565,560号に記載されている。
【００２８】
ステントは一般的に、近位端および遠位端と、組織に面する表面および管腔に面する表面とを有する、円筒状のフレームを含む。ステントは通常、リングを含む、放射状に拡張可能な複数のユニットセグメントをさらに含む。リングは、好ましくは蛇行形である。1つの態様において、ユニットセグメントは好ましくは、例えば拡張の結果として発現せしめられ得るような、種々の異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含む。1つの態様において、リングのいくつかは、拡張用リンクを介して、軸方向に隣り合った少なくとも1つのリングと連結していてもよい。拡張用リンクは、拡張時のよじれを最小化するまたは低減させるため、好ましくはシグモイド形であり、より好ましくは長さに沿って比較的滑らかなプロフィールを有するS字形である。同様に、リンクは、長さに沿って種々の異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含んでいてもよい。
【００２９】
構造は、拡張時もしくは収縮時に異なる機械的な応力プロフィールもしくはひずみプロフィールを示す部分を含んでいてもよく、または体内を流れる液体（例えば血液またはその他の体液）の流れの中で直接、実質的に位置する領域を含んでいてもよい。構造中の異なる部分は、互いに比較して機械的な応力プロフィールまたはひずみプロフィールが低くまたは高くなっていてもよく、且つ体内内に移植した際、装置の拡張中に異なる応力特性を示してもよい。本明細書に置いて、「異なる機械的プロフィールを有する」とは、構造または補綴物のこの特徴を意味する。例えば、ユニットセグメントおよび／またはリンクは、機械的プロフィールの比較的低い部位を長さに沿って有し、且つ機械的プロフィールの比較的高い部位を、曲げ部、ポイント、交差部、継手、または乱流に曝露される領域に有していてもよい。
【００３０】
可変放出プロフィールは、機械的プロフィールが比較的高い構造セグメントの供給源を端部に配置し、且つ機械的プロフィールが比較的低い構造セグメントの供給源を中間部に配置することによって達成してもよい。これにより、中間部より端部において放出プロフィールが高くなる。
【００３１】
拡張可能な構造は、金属、ポリマー、またはそれらの組合せなど、任意の好適な材料で形成してよい。1つの態様において、構造は、300シリーズステンレス鋼などの可鍛性の金属もしくは合金；超弾性合金および形状記憶合金など（例えばニチノール合金、スプリングステンレス鋼など）の弾性金属；セラミックもしくはポリマー材料などの非金属材料；または、それらの組合せにより形成してもよい。
【００３２】
1つの態様において、拡張可能な構造は、ポリマー材料、金属材料、セラミック材料、およびそれらの組合せからなる群より選択される、少なくとも部分的に生分解可能な材料で形成されてもよい。少なくとも部分的に生分解可能な材料は、好ましくは経時的に分解される。ポリマー材料の例としては、構造が分解される前に血管が回復できるよう遅い分解特性を有する、ポリ-L-乳酸がある。金属材料の例としては、ステンレス鋼など、身体内で分解可能な金属または合金がある。その他構造としての使用に好適な材料としては、カーボンまたはカーボンファイバー、酢酸セルロース、硝酸セルロース、シリコーン、テルフタル酸ポリエチレン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、別の生分解性ポリマー材料、ポリ無水物、ポリカプロラクトン、吉草酸ポリヒドロキシブチレート、別の生分解性ポリマー、タンパク質、細胞外マトリックス成分、コラーゲン、フィブリン、別の生物学的物質、または前記のうち任意の材料の適切な混合物もしくは共重合体であって、分解性、非分解性、金属性、もしくはその他である材料が含まれる。
【００３３】
速度制御要素は、非分解性材料、部分的に分解性である材料、実質的に分解性である材料、またはそれらの組合せにより形成してもよい。その材料は、合成物もしくは天然物であってよく；非ポリマー材料、ポリマー材料、セラミック材料、もしくは金属材料であってよく；生理活性化合物もしくは生理不活性化合物であってよく；または、それらの組合せであってもよい。速度制御要素は、形態学的に、有孔質、ミクロサイズの有孔質、ナノサイズの有孔質、もしくは無孔質、またはそれらの組合せであってもよい。好ましくは、装置が有孔質の速度制御要素を含む場合、供給源と有孔質の速度制御要素との間に、無孔質の速度制御要素の層が少なくとも1つ配置される。
【００３４】
好ましい態様において、速度制御要素は無孔質の材料で形成され、通常は無孔質のコンフォーマル材料で形成される。好適な無孔質材料の例としては、プラズマ堆積ポリマー；スパッタ、蒸発、電気メッキを行った金属および／または合金；グロー放電コーティング；ポリエチレン；ポリウレタン；シリコーンゴム；セルロース；ならびに、パリレンC、N、D、およびF、またはそれらの組合せを含むパリレンであって、通常はパリレンCであり、好ましくは無孔質のパリレンCであるパリレンがあるが、これらに限定されることはない。
【００３５】
治療用薬剤は、免疫阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗遊走剤、抗線維化剤、アポトーシス促進剤、血管拡張剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、抗体、抗血栓剤、抗血小板剤、IIb/IIIa剤、抗ウイルス剤、mTOR（哺乳動物のラパマイシン標的タンパク質）阻害剤、非免疫阻害剤、および、それらの組合せからなる群より選択してもよい。具体的な治療用薬剤の例としては、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸誘導体（例えば2-メトキシメチル誘導体および2-メチル誘導体）、VX-148、VX-944、ミコフェノレート・モチフェル、ミゾリビン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、CERTICAN（商標）（例えばエベロリムス、RAD）、ラパマイシン、ABT-773（Abbot Labs）、ABT-797（Abbot Labs）、TRIPTOLIDE（商標）、METHOTREXATE（商標）、フェニルアルキルアミン（例えばベラパミル）、ベンゾチアゼピン（例えばジルチアゼム）、1,4-ジヒドロピリジン（例えばベニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、イスラジピン、フェロジピン、アムロジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、マニジピン、ニトレンジピン、バルニジピン（HYPOCA（商標）））、ASCOMYCIN（商標）、WORTMANNIN（商標）、LY294002、CAMPTOTHECIN（商標）、フラボピリドール、イソキノリン、HA-1077（l-(5-イソキノリンスルホニル)-ホモピペラジン塩酸塩）、TAS-301（3-ビス(4-メトトキシフェニル)メトキシレン-2-インドリノン）、TOPOTECAN（商標）、ヒドロキシ尿素、TACROLIMUS（商標）（FK 506）、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、アザチオプリン、プレドニゾン、ジフェルロイメタン（diferuloymethane）、GEMCITABINE（商標）、シロスタゾール（PLETAL（商標））、トラニラスト、エナラプリル、ケルセチン、スラミン、エストラジオール、シクロヘキシミド、チアゾフリン（tiazofurin）、ザフリン（zafurin）、AP23573（Ariad Pharmaceuticalsより入手可能なラパマイシンの類似体）、CCI779（Wyethより入手可能なラパマイシンの類似体）、ミコフェノール酸ナトリウム、塩酸ベニジピン、シロリムス、ラパミュン（rapamune）、ラパマイシン誘導体、非免疫阻害性のラパマイシン類似体（例えばラパログ（rapalog）、AP21967、ラパログの誘導体）、代謝物、誘導体、および／またはそれらの組合せなどがある。
【００３６】
本発明の装置は、別にまたはキットの一部として提供される使用方法の指示（IFU）とともに提供してもよい。キットは、装置とIFUとを入れるため、パウチか、またはトレイ、箱、チューブなどその他任意の適切なパッケージを含んでいてもよく、IFUは別のシートもしくはその他の通信媒体、および／またはパッケージ自体に記載されていてもよい。1つの態様において、キットは、圧着装置および／または拡張可能な膨張部品などの取付用フックであって、永久的にまたは取外し可能な状態で本発明の装置に連結可能な取付用フックも含んでいてよい。
【００３７】
操作において、治療用薬剤を影響されやすい組織部位へと送達するための方法は、血管腔などの身体内部位の中へ治療用薬剤の供給源を配置する段階を含む。次に治療用薬剤は放出され、且つ／または、影響されやすい組織部位に対して利用可能な状態となる。
【００３８】
治療の方法は、一般的に、少なくとも1つの治療用薬剤および／または選択的に別の化合物を含む供給源を、インターベンション治療と同時にまたはこれに続いて、体内内に配置する段階を含む。より具体的には、インターベンション治療と同時にまたはこれに続いて、治療用薬剤を、影響されやすい組織部位を含む標的身体部位（例えば、身体内の標的部位）か、または影響されやすい組織部位へと治療用薬剤を提供するような標的部位に送達してもよい。例として、拡張バルーンにより狭窄部位を拡張した後、本発明の装置（ステントなど）を同血管へと送達および移植する。治療用薬剤は、影響されやすい組織部位に対して、持続的、間欠的、もしくは連続的に利用可能であってもよく；1つもしくは複数の相にわたって利用可能であってもよく；且つ／または、1つまたは複数の送達速度で利用可能であってもよい。
【００３９】
発明の詳細な説明
図1および2に、影響されやすい組織部位23を含む、身体管腔19などの体内内に移植可能な拡張可能な構造16、およびその拡張可能な構造16に隣接し且つ治療用薬剤25を含む供給源22を一般的に含む、補綴物13などの装置10を示す。供給源は、拡張可能な構造の片面または両面に配置されていてもよい。
【００４０】
補綴物13は一般的に、リング28を含む放射状に拡張可能な複数のユニットセグメント、縦の寸法34を有する円筒状のフレーム31、近位端40を有する近位端部37、遠位端46を有する遠位端部43、その端部の端の間に位置する中間部49、ならびに組織および管腔に面する表面52および55を含む。
【００４１】
補綴物がステントである場合、拡張可能な構造16は通常、図2に示すように、放射状に進展可能であり、通常は円筒状であるリングセグメント28を少なくとも2つ含む。典型的に、拡張可能な構造16は、リングセグメントを少なくとも4個含み、多くの場合は5個、6個、7個、8個、9個、10個、またはそれ以上含む。リングセグメントのうち少なくともいくつかは互いに隣接するが、他のリングセグメントは、リングでない他の構造によって分離されていてもよい。例示的なステント構造の説明は網羅的であることを意図したものではなく、他の様々なステント設計も本発明において使用できることが理解されるべきである。
【００４２】
本発明で使用するための例示的なステント13（同時係属中の米国特許出願第08/968,319号により詳しく記載されているステントの特徴を具現したステント）は、リングセグメント28を4〜50個含む（図には8個の場合を示す）。リング28の少なくともいくつかは、図に示すように、拡張時のよじれを最小化するまたは低減させるために好ましくはシグモイド形であり、より好ましくは長さに沿って比較的滑らかなプロフィールを有するS字形である拡張用リンク58を介して、軸方向に隣り合った少なくとも1つのリングに連結する。好ましくは、図に示すように、リング28は蛇行形である。
【００４３】
図に示すように、各リングセグメント28は、少なくとも1つのシグモイド形リンク58によって（図には3つの場合を示す）、隣り合ったリングセグメントに連結される。各リングセグメント28は複数のストラット／ヒンジユニット（例えば6つのストラット／ヒンジユニット）を有し、各リングセグメント28上の6つのストラット／ヒンジユニットのうち3つは、シグモイド形リンク58によって、隣り合ったリングセグメントと連結せしめられる。図2において、ステント16は、折りたたまれた構成または非拡張状態の構成である。
【００４４】
放射状に拡張可能な構造は、直径の小さな構成から、拡張可能な構造16が所望の標的部位に移植された際に実現される放射状に拡張した構成であり、通常は円筒状である構成へと、変換され得るセグメントを含む。拡張可能な構造16は、拡張可能な構造16を拡張させ且つ標的部位へと設置するために内力の印加が必要となるよう、わずかに弾性（例えば展性）を有していてもよい。典型的に、拡張力は、血管手法用の血管形成術用カテーテルのバルーンなどのバルーンにより印加できる。拡張可能な構造16は、好ましくは、連続するユニットセグメント間のシグモイド形リンクを提供する。このことは、ステントの可撓性および圧着性を増強する上で特に有用である。
【００４５】
または、拡張可能な構造16は自己拡張性であってもよい。自己拡張性の構造は、焼戻しステンレス鋼などの弾性材料またはニチノール合金などの超弾性合金を使用し、非束縛時（すなわち、シースの放射状の束縛力からの解放時）に所望の放射状に拡張した直径になるようボディセグメントを形成することによって、提供される。身体管腔内で係留状態に保たれるよう、拡張可能な構造16は管腔内において部分的に束縛された状態に維持される。自己拡張性の拡張可能な構造16は、例えば拡張可能な構造16を送達用のシースまたはチューブに入れて標的部位でシースを除去するなど、放射状に束縛した状態で運搬および送達してもよい。
【００４６】
ステント13は、その長さ34に沿って、治療用薬剤について可変放出プロフィールを有し、好ましくは端部37および43の放出プロフィールが中間部49の放出プロフィールよりも高い。可変放出プロフィールは、前記の化学的構成、構造的構成、または機械的構成のうち任意の1つまたは複数を使用することによって実現してもよい。
【００４７】
図3、3A、3B、3C、および3Dにおいて、供給源は端部37および43において少なくとも1つの治療用薬剤25を含み、中間部43において少なくとも1つの別のまたは異なる治療用薬剤61を含んでいてもよく、2つの治療用薬剤25および61は、ステント16の長さ34に沿って異なる放出プロフィールが実現されるよう、異なる化学特性を有していてもよい。好ましくは、端部のほうがより高い放出プロフィールを有する。
【００４８】
例として、ミコフェノール酸、メチルプレドニゾロン、TACROLIMUS（商標）、ベニジピン、ラパマイシン、シロリムス、ラパミュンなどの治療用薬剤は、親水性がそれぞれ異なっている（このリストは親水性が高い順に示している）。放出プロフィールは治療用薬剤のサイズおよび分子量によっても影響され得る。例えば、ミコフェノール酸と比較してサイズが大きく分子量が大きいラパマイシンの場合、速度制御要素および／または組織を通過する拡散の速度が遅くなる可能性がある。したがって、これによりラパマイシンの放出プロフィールは低下する。
【００４９】
置換基のサイズおよび性質もまた治療用薬剤の放出プロフィールに影響を及ぼし得る。フェニル基または分子量の大きい脂肪鎖を有する治療用薬剤（例えば、フェニル置換基を有するベニジピン）は、メチル置換基およびヒドロキシル置換基を有する治療用薬剤（例えば、メチル置換基およびヒドロキシル置換基を有するミコフェノール酸）と比較して拡散速度が遅くなる傾向があり、したがって放出プロフィールが低くなる。
【００５０】
図3Eおよび3Fに、中間部49の治療用薬剤25の上に隣接して配置された速度制御要素63をさらに含み、且つ端部37および43は速度制御要素をもたない、本発明のステントの態様の特徴を示す。端部に速度制御要素がないことにより、端部では中間部より高い放出プロフィールが得られる。速度制御要素は図3Eおよび3Fに示すように治療用薬剤の上に隣接した層として配置してもよく、または追加的におよび／もしくは代替的に、治療用薬剤と混合されそこでマトリックスを形成するようなマトリックス材料として使用してもよい。図3Gに、中間部49で構造16の上に隣接した層として配置された速度制御要素を示す。
【００５１】
図2、図4、4A、および4Bにおいて、ユニットセグメント28は好ましくは、例えば拡張の結果として出現してもよいような、異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含む。例えば、セグメント28は、機械的プロフィールの比較的低い部位64を長さに沿って有し、且つ機械的プロフィールの比較的高い部位67を、曲げ部、ポイント、交差部、継手、または乱流に曝露される領域に有していてもよい（図4A）。比較的低い機械的プロフィールを示す領域は、拡張可能な構造の拡張時に、典型的に、実質的なたわみ、屈曲、伸張、または圧縮を受けず、通常はこれらが約5％未満である。同様に、リンク58は、その長さに沿って異なる機械的プロフィールを有するセグメントを含んでいてもよい（図4B）。例えば、リンク58は、機械的プロフィールの比較的低い部位70を長さに沿って有し、且つ機械的プロフィールの比較的高い部位73を、曲げ部、ポイント、交差部、継手、または乱流に曝露される領域（すなわち、体内を流れる液体（例えば血液またはその他の体液）の流れの中で直接、実質的に位置する領域）に有していてもよい。
【００５２】
可変放出プロフィールは、図3Bに示すように機械的プロフィールが比較的高い構造セグメントの供給源を端部に配置し、且つ図3Eに示すように機械的プロフィールが比較的低い構造セグメントの供給源を中間部に配置することによって実現してもよい。これにより、中間部より端部において放出プロフィールが高くなる。
【００５３】
前記の種々の構成（例えば、化学的構成、構造的構成、または機械的構成）のうち1つまたは複数を使用することによって、所望の放出プロフィールを提供するよう装置を構成してもよい。例えば、ステントは、中間部より端部で拡散速度が速くなるように治療用薬剤を含んでいてもよい。
【００５４】
拡張可能な構造の寸法は使用目的によって異なる。典型的に、血管用途用の拡張可能な構造の長さは約5 mm〜約100 mmであり、通常は約8 mm〜約50 mmである。血管用途用の円筒形の拡張可能な構造の直径は、非拡張状態において通常約0.5 mm〜約10 mm、より一般的には約0.8 mm〜約8 mmであり、拡張状態において約1.0 mm〜約100 mm、好ましくは約2.0 mm〜約30 mmである。拡張可能な構造の厚さは、通常約0.025 mm〜2.0 mmであり、好ましくは約0.05 mm〜約0.5 mmである。端部の長さは、構造の全長の約0〜約15％の範囲内の任意の長さであってよく、好ましくは構造の全長の約0.1％〜約10％であり、最も好ましくは構造の全長の約1 ％〜約5％である。
【００５５】
拡張可能な構造は、補綴物上への治療用薬剤のコーティング、噴霧、浸漬、堆積（蒸着もしくはプラズマ堆積）、または塗布によって、治療用薬剤を含有してもよい。通常、治療用薬剤は、付着させる前に溶媒中に溶解させる。好適な溶媒としては、水性溶媒（例えばpH緩衝剤、pH調整剤、有機塩、および無機塩を含む水）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ヘキサノール、およびグリコール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、およびブチロニトリル）、アミド（例えば、ホルムアミドおよびN-ジメチルホルムアミド）、ケトン、エステル、エーテル、DMSO、ガス（例えばCO2）などがある。次に、治療用薬剤の構造を乾燥させる。または、治療用薬剤とマトリックス材料とを単独でまたは溶媒とともに混合するかまたは溶解することによって、治療用薬剤を構造に組み込む前に最初にマトリックスとして調整してもよい。所望される場合は、治療用薬剤またはその他の材料を構造上に選択的にコーティングするため、マスキング技術を使用してもよい。
【００５６】
本明細書において、特定の好ましい態様および方法を開示したが、以上の開示内容より、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなくこれらの態様および方法に対して改変および修正を行い得ることが当業者には明らかである。したがって、以上の説明は、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の範囲を制限するものと理解されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明の特徴を具現する、身体管腔内に移植された装置の断面図である。
【図２】本発明の装置として使用するための例示的なステントを示した略図である。
【図３−３Ｇ】図2のステントの種々の態様を示した断面図である。
【図４−４Ｂ】図2のステントの一部を拡大し、種々の機械的プロフィールを有する領域を示す略図である。
【図１】
2005508670.tif 000004
【図２】
2005508670.tif 000005
【図３】
2005508670.tif 000006
【図３Ａ−３Ｇ】
2005508670.tif 000007
【図４】
2005508670.tif 000008
【図４Ａ】
2005508670.tif 000009
【図４Ｂ】
2005508670.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月12日(2004.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内で使用するための装置であって、以下を含む装置：
近位端部と遠位端部とその間に位置する中間部とにより規定される縦の寸法を有する構造；および
該構造に結合し、且つ該構造の縦の寸法に沿って、縦方向に可変放出プロフィールで治療用薬剤を放出するよう構成された、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項２】
放出プロフィールが中間部より端部において大きいか、または遠位の端部より近位の端部において大きい、請求項1記載の装置。
【請求項３】
中間部における供給源の構成が、端部における供給源とは異なる、請求項1または2記載の装置。
【請求項４】
中間部の治療用薬剤より一方または両方の端部の治療用薬剤のほうが体内への拡散速度が速い、請求項1から3のいずれか一項記載の装置。
【請求項５】
端部の治療用薬剤より、中間部の治療用薬剤のほうが親水性が低いか、分子配置が大きいか、分子量が多いか、または他の点で異なる、請求項1から4のいずれか一項記載の装置。
【請求項６】
中間部の治療用薬剤より一方または両方の端部の治療用薬剤のほうが患者の体液中での溶解性が高い、請求項1から5のいずれか一項記載の装置。
【請求項７】
中間部と比較して、一方または両方の端部の治療用薬剤は、該治療用薬剤の溶解性がより高い類似体または誘導体である、請求項1から6のいずれか一項記載の装置。
【請求項８】
一方または両方の端部の治療用薬剤が該治療用薬剤の塩または酸性型であり、且つ中間部の治療用薬剤が該治療用薬剤の非塩または非酸性型である、請求項1から7のいずれか一項記載の装置。
【請求項９】
治療用薬剤が、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸のナトリウム型、ベニジピン、塩酸ベニジピン、ラパマイシン、CCI-779、代謝産物、誘導体、またはそれらの組合せを含む、請求項1から8のいずれか一項記載の装置。
【請求項１０】
供給源の少なくとも一部に隣接して配置された速度制御要素をさらに含み、患者の体内において治療用薬剤の放出を制御するよう構成された、請求項1から9のいずれか一項記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも1つの供給源が、構造の縦方向に隣接する領域において、新生内膜過形成を阻害するのに有効量の治療用薬剤を提供するよう構成されている、請求項1から10のいずれか一項記載の装置。
【請求項１２】
隣接する領域が、構造の近位または遠位で隣接する領域のうち少なくとも1つを含むか、または構造の一方もしくは各端から5ミリメートル以内である、請求項11記載の装置。
【請求項１３】
患者の体内で使用するための装置であって、以下を含む装置：
近位端部と遠位端部とその間に位置する中間部とにより規定される縦の寸法を有する、放射状に拡張可能で移植可能な構造であって、該構造の拡張中に異なる機械的プロフィールを示す複数の領域を縦の寸法に沿って有し、且つ比較的低い機械的プロフィールと比較的高い機械的プロフィールとを含む構造；ならびに
該構造の端部で比較的高い機械的プロフィール領域に、該構造の中間部で比較的低い機械的プロフィール領域に結合する、少なくとも1つの治療用薬剤の少なくとも1つの供給源。
【請求項１４】
比較的低い機械的プロフィール領域が、構造の拡張時に実質的なたわみ、屈曲、伸張、または圧縮を受けない、請求項13記載の装置。
【請求項１５】
構造の少なくとも一部に隣接して配置された速度制御要素をさらに含み、速度制御要素の厚みが構造の縦の寸法にわたって変化する、請求項13または14記載の装置。
【請求項１６】
構造の中間部の少なくとも一部に唯一隣接して配置された速度制御要素をさらに含む、請求項13または14記載の装置。
【請求項１７】
エッジ効果またはキャンディ包装効果を阻害する、請求項1から16のいずれか一項記載の装置。
【国際調査報告】
2005508670.tif 000011