(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患およびＨＩＶのようなＴＮＦ−αにより媒介される病状の治療に有用である。
2005507937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005507937.tif 000099
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−Ｐ(Ｏ)−Ｒ8であり；
Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり（ただし、ＸおよびＺはＹの隣接原子に結合することができない）；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ2は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に定義する３〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニルであるか；または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって５〜８員環を形成してもよく、ここで、Ｒ1およびＲ3は、式：
【化２】
2005507937.tif 000100
で示される二価の基を表し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｃ−Ｃ単結合もしくは二重結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ11または−ＣＯＮＲ12であり；
ｓは、０〜３の整数であり；
ｕは、１〜４の整数であり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり、
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ8は、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ13、または−ＣＯＮＲ13Ｒ14から選択されるか；または、Ｒ9およびＲ10は、一緒になって、炭素原子３〜６個のＣ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環を形成するか；またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ11は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、炭素原子３〜６個のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)nＲ13、−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14または−ＣＯＲ13であり、ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ12は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−シクロヘテロアルキルであり；ここで、−ＮＲ13Ｒ14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよく；
上記定義おいて、
アリール基は、炭素原子６〜１０個を有し、一置換、二置換または三置換されていてもよく；
ヘテロアリールは、一置換または二置換されていてもよい、−Ｎ−、−ＮＲ11、−Ｓ−および−Ｏ−から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５〜１０員の単環式または二環式環であり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基は、一置換または多置換されていてもよく；
アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル；炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、−ＯＲ8、−ＣＮ、−ＣＯＲ8、炭素原子１〜４個のペルフルオロアルキル、炭素原子１〜４個の−Ｏ−ペルフルオロアルキル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)nＲ13、−ＯＰＯ(ＯＲ13)ＯＲ14、−ＰＯ(ＯＲ13)Ｒ14、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ13ＯＲ14、−ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ[(ＣＨ2)2]2ＮＲ13、−ＮＲ13ＣＯＲ14、−ＮＲ13ＣＯＯＲ14、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)Ｒ14、ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(Ｃ＝ＯＲ13)Ｒ14−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ13Ｒ14、フェニル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され；
シクロヘテロアルキル基は、−Ｎ−、−ＮＲ11、−Ｓ−または−Ｏ−から独立して選択されるヘテロ原子１または２個を有する５〜８員の飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、同一または異なる、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルによって一置換または二置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＳＯ2−である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙがアリールである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがフェニルである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが酸素である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5が水素である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が水素である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が水素またはメチルである請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がイソプロピルである請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ3が式：
【化３】
2005507937.tif 000101
［式中、ＱはＮＲ11であり、ｕおよびｍは１であり、Ａはフェニルである］
で示される二価の基を表す請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ3が、各々が結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
絶対立体化学が式：
【化４】
2005507937.tif 000102
で示されるかまたはその医薬上許容される塩である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがアリールであり、Ｘが−ＳＯ2−であり、Ｚが酸素であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7が水素またはメチルであり、Ｒ2がイソプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙがアリールであり、Ｒ1およびＲ3が、各々が結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する請求項１または１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｙがフェニルである請求項１３または１４記載の化合物。
【請求項１６】
絶対立体化学が式：
【化５】
2005507937.tif 000103
で示されるかまたはその医薬上許容される塩である請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
以下の化合物のうちの１つである請求項１記載の化合物：
２−(｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
２−[｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝(メチル)アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(メチル｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタンアミド、
(３Ｓ)−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボキサミド、
(３Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−３−チオモルホリンカルボキサミド、
１−アセチル−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１−ベンゾイル−４−(４−ブタ−２,３−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
１−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド；または
それらの塩。
【請求項１８】
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）により媒介される病状の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる病状の治療方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
マトリックスメタロプロテイナーゼにより媒介される病状の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる病状の治療方法であって、該哺乳動物に請求項１〜１７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項２０】
治療される病状が関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはＨＩＶである請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式Ｖ：
【化６】
2005507937.tif 000104
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１における定義と同じであり、Ｑは、ＣＯＯＨまたはその反応性誘導体である］
で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
ｃ）式ＶＩ：
【化７】
2005507937.tif 000105
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１における定義と同じであり、Ｒ20は保護基である］
で示される化合物を脱保護して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の光学活性異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物）を分割して、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること；または
ｄ）式（Ｉ）で示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して医薬上許容される塩を得ること
を含む、方法。
【請求項２３】
式：
【化８】
2005507937.tif 000106
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は請求項１における定義と同じであり、ＪはＦ、ＣｌまたはＢｒである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ＴＮＦ-α変換酵素（ＴＡＣＥ）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤として作用するアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患およびＨＩＶのようなＭＭＰおよびＴＡＣＥにより媒介される病状に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）は、膜結合ＴＮＦ−α前駆タンパク質からのＴＮＦ−αの形成を触媒する。ＴＮＦ−αは、その十分に立証された抗腫瘍特性［Old, L. Science, 1985, 230, 630］に加えて、関節リウマチ［Shire, M.G.; Muller, G.W., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531；Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627；Isomaki, p.; Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499；Camussi, G.; Lupia, E., Drugs, 1998, 55(5), 613］、敗血症性ショック［Mathison, et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925；Miethke et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91］、移植片拒絶［Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280］、悪液質［Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505］、食欲不振症、炎症［Ksontini, R,; Mackay, S.L.D.; Moldawer, L.L., Arch. Surg. 1998, 133, 558］、鬱血性心不全［Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379；Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995, 92(6), 1479］、虚血後再灌流傷害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、インスリン抵抗性［Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87］、およびＨＩＶ感染［Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 574；Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533］において役割を果たすと考えられている炎症誘発性サイトカインである。例えば、抗−ＴＮＦ−α抗体およびトランスジェニック動物を用いた研究により、ＴＮＦ−αの形成を妨げれば関節炎の進行が阻害されることが立証されている［Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334；Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z］。“TNF-α in Human Diseases”, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662に記載されているように、この観察結果は、最近、ヒトにまでも及んでいる。
【０００３】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、結合組織および基底膜の病理学的破壊に関与している一群の酵素である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナーゼを包含する、いくつかのサブセットの酵素からなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは、腫瘍の増殖および拡散と最も密接に関係しているＭＭＰであることが示されている。悪性疾患においてゼラチナーゼの発現のレベルが上昇すること、および、ゼラチナーゼが基底膜を分解することができ、それが腫瘍転移を引き起こすことが知られている。充実性腫瘍の増殖に必要とされる血管形成はまた、最近、その病態に対するゼラチナーゼ成分を有することが示された。さらにまた、ゼラチナーゼがアテローム性動脈硬化症に不随するプラーク破裂に関与していることを示唆する証拠がある。ＭＭＰにより媒介される他の症状は、再狭窄、ＭＭＰ媒介骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、腫瘍増殖、変形性関節症、関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常な創傷治癒、骨疾患、タンパク尿症、動脈瘤様大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨損失、神経系の脱随性疾患、肝硬変、腎の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、年齢関連性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、眼血管形成／新血管形成および角膜移植片拒絶である。最近の概説については、以下のものを参照：（１）Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R.P. Beckett, A.H. Davidson, A.H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996)、（２）Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16、（３）Curr. Medicinal Chem. (1995)2:743-762、（４）Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2):1087-110、（５）Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196、（６）Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): 281-259。
【０００４】
ＴＡＣＥの小分子阻害剤は種々の疾患状態の治療に有効であると期待される。種々のＴＡＣＥ阻害剤が知られているが、これらの分子の多くは生物学的利用能および薬物動態学的課題をもつペプチド系またはペプチド様である。加えて、マトリックスメタロプロテイナーゼ、特に、ＭＭＰ−１の有効な阻害剤であるこれらの分子の多くは非選択的である。ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１）の阻害はＭＭＰ阻害剤の臨床試験において関節痛を生じると仮定されている［Scrip, 1998, 2349, 20］。かくして、上記疾患状態の治療には、ＴＡＣＥの長時間作用性で選択的な経口的に生物学的利用可能な非ペプチド阻害剤が非常に望ましい。
【０００５】
米国特許5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593および5,817,822、ならびに欧州特許出願公開EP606,046A1およびWIPO国際公開WO9600214およびWO9722587には、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび／またはＴＡＣＥの非ペブチド阻害剤が開示されており、代表例として下記アリールスルホンアミドヒドロキサム酸が記載されている。下記スルホンアミド−ヒドロキサメートの変種または類似のスルホンアミド−カルボキシレートである、スルホンアミドをベースとするＭＭＰ阻害剤を開示しているさらなる刊行物は、欧州特許出願公開EP-757037-A1およびEP-757984-A1、ならびにWIPO国際公開WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697、WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659およびWO9843963である。この種のＭＭＰ阻害剤の発見は、さらに、MacPherson, et al.によりJ. Med. Chem., 1997, 40, 2525において、およびTamura, et al.によりJ. Med. Chem. 1998, 41, 640において詳述されている。
【化１】
2005507937.tif 000003
【０００６】
以下に示すようにヒドロキサム酸に対してα位の炭素が環においてスルホンアミド窒素に結合しているＭＭＰおよび／またはＴＡＣＥのβ−スルホンアミド−ヒドロキサメート阻害剤を開示している刊行物としては、米国特許5,753,653、WIPO国際公開WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin, et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657およびPikul, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3568が挙げられる。
【化２】
2005507937.tif 000004
【０００７】
特許出願公開DE19,542,189-A1、WO9718194およびEP803505には、ＭＭＰおよび／またはＴＡＣＥ阻害剤としての環状スルホンアミドのさらなる例が開示されている。この場合、スルホンアミド含有環は、芳香環または芳香族複素環と縮合している。
【化３】
2005507937.tif 000005
【０００８】
WIPO国際公開WO9816503、WO9816506、WO9816514およびWO9816520には、以下に示すように二炭素鎖によってヒドロキサム酸とスルホンアミド窒素とが隔てられているスルホンアミドヒドロキサム酸ＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤の例が開示されている。
【化４】
2005507937.tif 000006
【０００９】
WIPO国際公開WO9808853には、下記構造により例示されるスルホンアミドと類似のホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤が開示されている。
【化５】
2005507937.tif 000007
【００１０】
WIPO国際出願9803166には、以下に示すようにチオールが亜鉛キレート化基であるスルホンアミドＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤が開示されている。
【化６】
2005507937.tif 000008
【００１１】
本発明の目的は、スルホニルアリール基が置換アレン基でパラ置換されているアリールスルホンアミドヒドロキサム酸ＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤を提供することである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2005507937.tif 000009
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−Ｐ(Ｏ)−Ｒ8であり；
Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであり（ただし、ＸおよびＺはＹの隣接原子に結合することができない）；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−または−Ｓ−であり；
Ｒ1は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ5〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ2は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、または炭素原子２〜６個のアルキニルであり；
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に定義する３〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、または炭素原子２〜６個のアルキニルであるか；または
Ｒ1およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になって５〜８員環を形成してもよく、ここで、Ｒ1およびＲ3は、式：
【化８】
2005507937.tif 000010
で示される二価の基を表し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｃ−Ｃ単結合もしくは二重結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ11または−ＣＯＮＲ12であり；
ｓは、０〜３の整数であり；
ｕは、１〜４の整数であり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素または炭素原子１〜６個のアルキルであり、
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるか；または
Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している原子と一緒になって３〜７員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ8は、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、Ｈ、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ13、または−ＣＯＮＲ13Ｒ14から選択されるか；または、Ｒ9およびＲ10は、一緒になって、炭素原子３〜６個のＣ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環を形成するか；またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ11は、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、炭素原子３〜６個のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)nＲ13、−ＣＯＯＲ13、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14または−ＣＯＲ13であり、ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ12は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子１〜６個のアルキルまたは炭素原子３〜６個のシクロアルキルであり；
Ｒ13およびＲ14は、各々独立して、水素、炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである］
で示されるかまたはその医薬上許容される塩であるＴＡＣＥおよびＭＭＰ阻害剤を提供する。
【００１３】
本発明の化合物において：
Ｙの一例は、アリール、例えば、フェニルであり、例えば、ＸおよびＺが１,４位に位置している。
Ｘは、例えば、−ＳＯ2−であってよい。
Ｚの一例は酸素である。
Ｒ4およびＲ5は、各々、例えば、水素であってよい。
Ｒ6は、例えば、水素であってよい。
Ｒ7の例は、水素またはメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2は、水素またはイソプロピルであってよい。いくつかの実施態様において、Ｒ1およびＲ3は、各々、水素であってよい。
【００１４】
Ｒ1およびＲ3が一緒になった例は、式：
【化９】
2005507937.tif 000011
［式中、ＱはＳである］
で示される二価の基である。ｓおよびｍの例は２であり、例えば、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合している窒素と一緒になってチオモルホリン環を形成する。絶対立体化学は、例えば、式：
【化１０】
2005507937.tif 000012
で示されるようなものであってもよい。
【００１５】
Ｒ1およびＲ3が一緒になった他の例は、式：
【化１１】
2005507937.tif 000013
［式中、ＱはＮＲ11であり、ｕおよびｍは１であり、Ａはフェニルのようなアリールである］
で示される二価の基である。
Ｒ9およびＲ10の例は水素である。
【好ましい実施態様の記載】
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺによって置換されているフェニル環である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１７】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されてフェニル環であり、ＸがＳＯ2である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素である式（Ｉ）で示される化合物である。
【００１９】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素である式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２０】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7がＨまたはメチルである式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２１】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7がＨまたはメチルであり、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２２】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7がＨまたはメチルであり、Ｒ1およびＲ3が、それらが結合している原子と一緒なってチオモルホリン環を形成する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩であり、式（Ｉ）は上記の絶対立体化学を有する。
【００２３】
【化１２】
2005507937.tif 000014
【００２４】
本発明のより好ましい化合物は、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7がＨまたはメチルであり、Ｒ3がＨまたはメチルである式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２５】
本発明のより好ましい化合物は、以下に示すような、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7およびＲ3がＨまたはメチルであり、Ｒ2がイソプロピルである構造式（Ｉ）で示される化合物である。
【００２６】
【化１３】
2005507937.tif 000015
【００２７】
本発明のより好ましい化合物は、以下に示すような、Ｙが１位および４位が各々ＸおよびＺにより置換されているフェニル環であり、ＸがＳＯ2であり、Ｚが酸素であり、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素であり、Ｒ7およびＲ3がＨまたはメチルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ1が水素である式（Ｉ）で示される化合物であり、これらの化合物はＤ−配置を有する。
【００２８】
【化１４】
2005507937.tif 000016
【００２９】
式（Ｉ）で示される本発明の特に好ましい化合物には、以下の化合物またはその医薬上許容される塩がある：
２−(｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
２−[｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝(メチル)アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(メチル｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタンアミド、
(３Ｓ)−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボキサミド、
(３Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−３−チオモルホリンカルボキサミド、
１−アセチル−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、
１−ベンゾイル−４−(４−ブタ−２,３−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
１−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド。
【００３０】
全体的に使用されるヘテロアリールは、−Ｎ−、−ＮＲ11、−Ｓ−および−Ｏ−から選択されるヘテロ原子１〜３個を有する５〜１０員の単環または二環式環である。ヘテロアリールは、好ましくは、以下のものである：
【００３１】
【化１５】
2005507937.tif 000017
【００３２】
式中、Ｋ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ11であり、−Ｒ11は上記定義と同じである。好ましいヘテロアリール環としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、一置換または二置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用されるシクロヘテロアルキルは、−Ｎ−、−ＮＲ11、−Ｓ−または−Ｏ−から独立して選択されるヘテロ原子１または２個を有する５〜８員の飽和または不飽和単環または二環式環を表す。本発明のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは、以下のものから選択される：
【００３４】
【化１６】
2005507937.tif 000018
【００３５】
式中、Ｋ'は−ＮＲ11、−Ｏ−または−Ｓ−であり、−Ｒ11は上記定義と同じである。好ましいシクロヘテロアルキル環としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンが挙げられる。本発明のシクロヘテロアルキル基は、一置換または二置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用されるアリールは、一置換、二置換または三置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル環を表す。
【００３７】
アルキルは、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、炭素原子１〜６個のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【００３８】
アルケニルは、各々が独立してシス、トランスまたは非幾何異性体である少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素原子２〜６個の分枝鎖または非分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００３９】
アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素原子２〜６個を有する分枝鎖または非分枝鎖状炭化水素基を意味する。
【００４０】
ペルフルオロアルキルは、各水素がフッ素原子によって置き換えられている、炭素原子２〜６個の直鎖状および分枝鎖状の両方の基が挙げられるアルキル基を意味する。一例はトリフルオロメチルである。
【００４１】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、非置換であっても（炭素が水素または鎖もしくは環の中の他の炭素と結合している）、または、一置換または多置換されていてもよい。
【００４２】
ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００４３】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような３〜６員環を意味する。
【００４４】
アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの適当な置換基としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない：水素、ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル；炭素原子２〜６個のアルケニル；炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜６個のシクロアルキル、−ＯＲ8、−ＣＮ、−ＣＯＲ8、炭素原子１〜４個のペルフルオロアルキル、炭素原子１〜４個の−Ｏ−ペルフルオロアルキル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)nＲ13、−ＯＰＯ(ＯＲ13)ＯＲ14、−ＰＯ(ＯＲ13)Ｒ14、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ13ＯＲ14、−ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ[(ＣＨ2)2]2ＮＲ13、−ＮＲ13ＣＯＲ14、−ＮＲ13ＣＯＯＲ14、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)Ｒ14、ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(Ｃ＝ＯＲ13)Ｒ14−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ13Ｒ14、フェニル、ヘテロアリールまたは−シクロヘテロアルキル。ここで、−ＮＲ13Ｒ14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよく；一の基が同一表示の置換基を２個以上含有する（すなわち、Ｒ1で三置換されているフェニルである）場合、これらの置換基の各々（この場合はＲ1）は、同一または異なっていてよく；Ｒ8、Ｒ13およびＲ14は上記定義と同じである。
【００４５】
したがって、Ｒ1-7の独立した各々についてのアルキル基の例としては、以下の置換基から選択される１個またはそれ以上、例えば、３個の同一または異なる置換基によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルが挙げられる：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル；−ＯＲ8、−ＣＮ、−ＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)nＲ13、−ＯＰＯ(ＯＲ13)ＯＲ14、−ＰＯ(ＯＲ13)Ｒ14、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ13ＯＲ14、−ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ[(ＣＨ2)2]2ＮＲ13、−ＮＲ13ＣＯＲ14、−ＮＲ13ＣＯＯＲ14、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)Ｒ14、ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(Ｃ＝ＯＲ13)Ｒ14−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ13Ｒ14、フェニル、１〜５個の置換基によって置換されているフェニル、ヘテロアリール、または−シクロヘテロアルキル。ここで、−ＮＲ13Ｒ14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよい。
【００４６】
同様に、Ａ、ＹおよびＲ1、Ｒ2、Ｒ6-11の独立した各々についてのアリールまたはヘテロアリール基の例としては、以下の置換基から選択される１個またはそれ以上、例えば、３個の同一または異なる置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールが挙げられる：ハロゲン、炭素原子１〜６個のアルキル；−ＯＲ8、−ＣＮ、−ＣＯＲ8、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、−Ｓ(Ｏ)nＲ13、−ＯＰＯ(ＯＲ13)ＯＲ14、−ＰＯ(ＯＲ13)Ｒ14、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ13ＯＲ14、−ＣＯＯＲ13、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ[(ＣＨ2)2]2ＮＲ13、−ＮＲ13ＣＯＲ14、−ＮＲ13ＣＯＯＲ14、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ13)ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＣＯＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(ＳＯ2Ｒ13)Ｒ14、ＮＲ13Ｃ(＝ＮＲ14)Ｎ(Ｃ＝ＯＲ13)Ｒ14−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＣＯＮＲ13Ｒ14、フェニル、１〜５個の置換基により置換されているフェニル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル。ここで、−ＮＲ13Ｒ14はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよい。
【００４７】
本明細書で使用されるアルカリ金属塩基は、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムを意味する。
【００４８】
本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に公知の許容される酸により医薬上許容される塩を形成し得る。また、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合には、有機塩基および無機塩基、好ましくは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムにより塩を形成してもよい。
【００４９】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有してもよく、本発明の化合物には１つまたはそれ以上の不斉中心を含有するものがあり、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。立体化学に関係なく示されているが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；およびラセミ体のおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；およびＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する一の光学異性体、または立体異性体は、他のものよりも有利な性質を有し得ることが認識される。かくして、明細書および特許請求の範囲に本発明を記載する場合、一のラセミ混合物が開示されている場合には、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する両方の光学異性体または立体異性体が明細書に記載されており、同様に特許請求の範囲に記載されていることを明らかに意図している。
【００５０】
本発明の化合物は、酵素ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することが示され、したがって、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な創傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵抗性、骨疾患およびＨＩＶ感染の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるＴＡＣＥの活性の阻害の増強されたレベルおよび／またはＭＭＰ−１に関する増強された選択性を提供し、かくして、ＴＮＦにより媒介される疾患の治療において特に有用である。
【００５１】
特に、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量は、哺乳動物におけるＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）により媒介される病理学的症状の治療方法として有用であり、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはＨＩＶの治療に有用である。
【００５２】
また、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効量は、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼにより媒介される病理学的症状の治療方法として有用であり、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはＨＩＶの治療に有用である。
【００５３】
したがって、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される担体と合わせてまたは医薬上許容される担体に付随して含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
当該組成物は、好ましくは、経口投与に適している。しかしながら、それらは、他の投与形態、例えば、患者のための非経口投与に適する場合もある。
【００５５】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は１回投与型剤形であるのが好ましい。適当な１回投与型剤形としては、錠剤、カプセル剤、およびサシェまたはバイアル中の散剤が挙げられる。かかる１回投与方剤形は、本発明の化合物０.１〜１００ｍｇを含有し得る。本発明の化合物は、１ｋｇあたり約０.０１〜１００ｍｇの投与範囲で経口投与され得る。かかる組成物は、１日１〜６回、より通常には、１日１〜４回投与され得る。
【００５６】
本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびフレーバー剤などの慣用の賦形剤を用いて処方され得る。それらは慣用方法で処方される。
【００５７】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式Ｖ：
【化１７】
2005507937.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書における定義と同じであり、Ｑは、ＣＯＯＨまたはその反応性誘導体である］
で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式（Ｉ）で示される対応する化合物を得ること；または
ｂ）式ＶＩ：
【化１８】
2005507937.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書における定義と同じであり、Ｒ20は保護基である］
で示される化合物を脱保護して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の光学活性異性体の混合物（例えば、ラセミ化合物）を分割して、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない１つのエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること；または
ｄ）式（Ｉ）で示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して医薬上許容される塩を得ること
を含む、方法を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物の製造に有用な、式
【化１９】
2005507937.tif 000021
で示される中間化合物の製造方法であって、
（ａ）ｎ−ＢｕＬｉのような強塩基の存在下、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）および有機酸（例えば、好ましくは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、式：
【化２０】
2005507937.tif 000022
［式中、Ｒ4およびＲ5は上記定義と同じである］
で示されるアルキニル試薬を式：
【化２１】
2005507937.tif 000023
［式中、Ｒ6およびＲ7は、上記定義と同じである］
で示されるカルボニル化合物と反応させて式：
【化２２】
2005507937.tif 000024
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるアルコールを生成すること；
（ｂ）ヨウ素の存在下にて、上記工程で得たアルコールを水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）のような水素化物試薬と反応させて式：
【化２３】
2005507937.tif 000025
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるアレンを生成すること；
（ｃ）工程ｂで得たアレンをトリフェニルホスフィンおよびトリホスゲンと反応させて式：
【化２４】
2005507937.tif 000026
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるクロロアレンを生成すること；
（ｄ）アルカリ金属塩基（例えば、好ましくは、水酸化ナトリウム）の存在下にて、工程ｃで得たクロロアレンを式：
【化２５】
2005507937.tif 000027
で示されるスルホン酸またはその塩もしくは溶媒和物と反応させて式：
【化２６】
2005507937.tif 000028
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるエーテルを生成すること；
（ｅ）工程ｄで得たエーテルまたはその塩もしくは溶媒和物を塩素化剤（例えば、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルまたは五塩化リン）または他のハロゲン化剤（例えば、フルオロスルホン酸または臭化チオニル）と反応させて、式：
【化２７】
2005507937.tif 000029
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じであり、ＪはＦ、ＣｌまたはＢｒである］
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【００５９】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物の合成に有用な式：
【化２８】
2005507937.tif 000030
で示されるアレンの製造方法であって、
（ａ）強塩基（例えば、好ましくは、ｎ−ブチルリチウム）の存在下にて、式：
【化２９】
2005507937.tif 000031
［式中、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるアミンを式：
式：
【化３０】
2005507937.tif 000032
［式中、Ｒ4およびＲ5は上記定義と同じである］
で示されるカルボニル化合物と反応させて式：
【化３１】
2005507937.tif 000033
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるアルコールを生成すること；
（ｂ）工程ａで得たアルコールをヨウ化メチルと反応させて、式：
【化３２】
2005507937.tif 000034
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示されるアルコールを生成すること；
（ｃ）工程ｂで得たアルコールを水素化物還元剤（例えば、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム）と反応させて、式：
【化３３】
2005507937.tif 000035
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【００６０】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物の製造に有用な式：
【化３４】
2005507937.tif 000036
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じであり、ＪはＦ、ＣｌまたはＢｒである］
で示されるアレンの製造方法であって、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、式：
【化３５】
2005507937.tif 000037
［式中、Ｊは上記定義と同じである］
で示されるフェノールを式：
【化３６】
2005507937.tif 000038
で示されるアルコールと反応させて式：
【化３７】
2005507937.tif 000039
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【００６１】
本発明の化合物は、好都合には、当業者に公知の慣用技術を使用して製造される。本発明の化合物を製造する際に使用される出発物質は、公知であるか、以下の文献に記載されている公知方法により製造されるか、または、商業的に入手可能である。
米国特許第5,753,653号；Kogami, Yuji; Okawa, Kenji. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60(8), 2963；Auvin, S.; Cochet, O.; Kucharczyk, N.; Le Goffic, F.; Badet, B. Bioorganic Chemistry, 1991, 19, 143；Angle, S.R.; Breitenbucher, J.G.; Arnaiz, D.O. J. Org. Chem. 1992, 57, 5947；Asher, Vikram; Becu, Christian; Anteunis, Marc J. O.; Callens, Roland Tetrahedron Lett. 1981, 22(2), 141；Levin, J.I.; DiJoseph, J.F.; Killar, L.M.; Sung, A.; Walter, T.; Sharr, M.A.; Roth, C.E.; Skotnicki, J.S.; Albright, J.D. Bioorg & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657；米国特許第5,770,624号；Pikul, S.; McDow Dunham, K.L.; Almstead, N.G.; De, B.; Natchus, M.G.; Anastasio, M.V.; McPhail, S.J.; Snider, C.E.; Taiwo, Y.O.; Rydel, T.; Dunaway, C.M.; Gu, F.; Mieling, G.E. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568；米国特許第5,455,258号、第5,506,242号、第5,552,419号および第5,770,624号；MacPherson, et al., in J. Med. Chem., 1997, 40, 2525；米国特許第5,455,258号および第5,552,419号；米国特許第5,804,593号；Tamura, et al. in J. Med. Chem. 1998, 41, 640。
【００６２】
当業者は、分子上の反応する可能性のある他の官能基をマスキングまたは保護して、望ましくない副反応を回避し、および／または反応の収率を増大させると、ある種の反応が最良に行われることを認識するであろう。このために、当業者は、保護基を使用し得る。これらの保護基の例は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, ２nd Edition, 1991, Wiley & Sons, New Yorkに記載されている。アミノ酸出発物質の反応性側鎖官能基は好ましくは保護される。特定反応に対する保護基の必要性および選択は当業者に知られており、保護される官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）の性質、置換基を一部とする分子の構造および安定性、ならびに反応条件に左右される。特に、第二章にはヒドロキシル基の保護／脱保護が記載されており、第五章にはカルボキシル基の保護／脱保護が記載されており、第七章にはアミノ基の保護／脱保護が記載されている。
【００６３】
複素環を含有する本発明の化合物を製造または合成する場合、当業者は、環上の置換基が環の構築の前、後、またはそれと同時に製造され得ることを認識している。明瞭にするために、かかる環上の置換基は以下のスキームから省略されている。
【００６４】
当業者は、本発明の化合物の形成を最適にするために、示された合成工程の性質および順序を変更してもよいことを認識するであろう。
【００６５】
【化３８】
2005507937.tif 000040
【００６６】
スキーム１に従って、カルボン酸２を対応する酸塩化物、酸無水物または混酸無水物２ａに変換し、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、本発明のヒドロキサム酸１を製造する。別法としては、酸塩化物、酸無水物または混酸無水物を形成するのではなく、カルボン酸２を、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド＋１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）；Ｎ,Ｎ'−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミジッククロリド（ＢＯＢ−Ｃｌ）；ジフェニルホスフィニルクロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）；ジエトキシホスホリルシアニド；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド；またはフェニルジクロロホスフェート＋イミダゾールが挙げられるがそれらに限定されるものではない適当なペプチドカップリング試薬と直接反応させ、次いで、ヒドロキシアミンと反応させてヒドロキサム酸１を得る。酸塩化物、酸無水物、混酸無水物またはペプチドカップリング試薬２ａは、活性化剤と定義される。また、カルボン酸２の保護ヒドロキシルアミン誘導体３ａとの反応によりアレン３が得られる。次いで、Ｒ20がｔ−ブチル、ベンジル、トリ−アルキルシリルまたは他の適当なマスキング基であるアレン３を、酸による処理を包含する公知の方法により脱保護してヒドロキサム酸１を得ることができる。
【００６７】
活性化剤２ａは、カルボン酸２を、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルもしくは五塩化リンのような塩素化剤、またはフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルのような他のハロゲン化剤、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド＋１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）；Ｎ,Ｎ'−ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニル]ホスホロジアミジッククロリド（ＢＯＢ−Ｃｌ）；ジフェニルホスフィニルクロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）；ジエトキシホスホリルシアニド；２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド；またはフェニルジクロロホスフェート＋イミダゾールを包含するがそれらに限定されるものではない適当なペプチドカップリング試薬を包含する活性化試薬と反応させること；またはクロロギ酸エチルを用いて混酸無水物を製造することにより形成される。
【００６８】
カルボン酸２は、スキーム２に示されるように製造され得る。Ｒ25が水素または適当なカルボン酸保護基であるアミノ酸誘導体４を、Ｊが塩素を包含するがこれに限定されない適当な脱離基であるアレン６と反応させることによりスルホニル化またはリン酸化することができる。次いで、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性非プロトン性溶媒中にて、該アミノ酸誘導体７をＲ3Ｊ ７ａおよび炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基でアルキル化して保護された酸８を得る。保護された酸８はまた、アレン６とＮ−置換アミノ酸誘導体５との直接反応により入手可能である。酸性もしくは塩基性加水分解、または保護基Ｒ25の選択およびアレン官能基の存在と矛盾しない方法により、アミノ酸誘導体７または保護された酸８のカルボン酸２への変換が行われる。
【００６９】
【化３９】
2005507937.tif 000041
【００７０】
塩化スルホニル１２の製造方法をスキーム３に示す。ＺＲ30がヒドロキシル、チオールまたは置換アミン基であるスルホン酸塩９を、Ｊがハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートのような適当な脱離基であるアレン１０と反応させて（Lathbury, D.; Gallagher, T. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 114；Black, D.K.; Landor, S.R.;Patel, A.N.; Whiter, P.F. J. Chem. Soc. (C) 1967, 2260）、スルホン酸塩１１を得ることができる。塩化オキサリルまたはアレン官能基に適合した他の試薬との反応のような公知の方法により、スルホン酸塩１１を対応するスルホニルクロリド１２に変換することができる。
【００７１】
別法として、スルホン酸塩９をＺＲ30がヒドロキシル基である対応するスルホニルクロリドまたは他のスルホニル化剤１３に変換し（Campbell, R.W.; Hill, H.W. J. Org. Chem. 1973, 38, 1047）、次いで、ミツノブ条件下にて、ＺＲ30がヒドロキシル基であるアレンアルコール１４で処理して（Cowie, J.S.; Landor, P.D.; Landor, S.R. J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 720；Galanty, E.; Bacso, I.; Coombs, R.V. Synthesis 1974, 344；Keck, G.E.; Webb, R.R. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3051）、スルホニルクロリド１２を得ることができる。
【００７２】
【化４０】
2005507937.tif 000042
【００７３】
また、スキーム４に示すように、各々ＺがＯまたはＳであるフェノールまたはチオフェノール１５をアレン１０またはアレン１４で、各々、塩基性条件またはミツノブ条件下にてアルキル化して１６を得、次いで、クロロスルホン酸と反応させてスルホン酸１７を得ることができる。スルホン酸１７は、塩化オキサリルまたは他の適当な試薬を用いてスルホニルクロリド１２に容易に変換され得る。
【００７４】
【化４１】
2005507937.tif 000043
【００７５】
スキーム５に示すように、アミノ酸誘導体４またはＮ−置換アミノ酸誘導体５のアレン側鎖を付加することができる。かくして、アミノ酸誘導体４またはＮ−置換アミノ酸誘導体５をフェノールまたは保護フェノール１３でスルホニル化し、次いで、Ｒ3Ｊでアルキル化して、ＺＲ30がヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基であり、Ｘが上記定義と同じである保護酸１８を得ることができる。保護基Ｒ30を除去して保護された酸１９を得、これをアレン１０または１４でアルキル化して保護された酸８を得ることができる。
【００７６】
【化４２】
2005507937.tif 000044
【００７７】
スキーム６に従って、Ｒ1およびＲ3が一緒になってチオモルホリン環を形成する本発明の化合物を製造することができる。塩基性条件下にて、チオール２０を、Ｊが適当な脱離基である二置換アルキル２６でアルキル化してチオモルホリン２１を得ることができる。チオモルホリン２１をスルホニルクロリド１２で直接スルホニル化してスルホン２３を得ることができるか、または、まず、Ｚが−Ｏ−であり、Ｘが−ＳＯ2−であり、ＪがＣｌである１３でスルホニル化してチオモルホリン２２を得、次いで、ミツノブ条件下にてアレン１４と反応させてスルホン２３を得ることができる。ブロッキング基Ｒ25を除去することによりスルホン２３をカルボン酸２４に変換し、次いで、スキーム１および２に記載の方法に従ってヒドロキシルアミンと反応させてヒドロキサム酸２５を得ることができる。
【００７８】
【化４３】
2005507937.tif 000045
【００７９】
Ｒ1およびＲ3が一緒になってベンゾジアゼピン環を形成する本発明の化合物は、スキーム７（WO200044730）に従って製造することができる。トレオニン、セリン、β−ヒドロキシバリンおよび関連誘導体のようなＲ40およびＲ41が各々Ｈまたはメチルである保護されたアミノ酸２６をトリエチルアミンのような塩基の存在下にてベンゼンスルホニルハライド２７と反応させることにより、対応するスルホンアミド２８に変換することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中水素化ナトリウムのような条件下にて、該スルホンアミド２８を適当な置換または非置換２−ニトロベンジルハライド２９でアルキル化して対応するニトロ誘導体３１を得ることができる。接触水素添加（Ｐｄ／Ｃによる）または化学的還元（ＳｎＣｌ2またはＦｅＣｌ3による）のような慣用の還元条件下にて還元して、Ｎ−(２−アミノベンジル)誘導体３２を得る。トリアルキルアミンまたはピリジンの存在下にてＮ−(２−アミノベンジル)誘導体３２を種々の酸塩化物および塩化スルホニルと反応させて、デヒドロ誘導体３３を得る。該デヒドロ誘導体３３をメタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中にて炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような緩塩基と反応させることにより閉環させて[1,４]ベンゾジアゼピン誘導体３４を得る。[１,４]ベンゾジアゼピン誘導体３４のブロッキング基Ｒ30を脱保護してフェノール３５を得る。スキーム４、５および６に示すミツノブ条件下にてフェノール３５をアレンアルコール１４でアルキル化してエステル誘導体３６を得、これを水酸化リチウムの存在下にてスルホン３７に変換することができる。スルホン３７を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＡＣ）と反応させること、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む条件、または、別法としては、スキーム１および２に示す条件に従ってヒドロキサム酸誘導体３８を製造する。
【００８０】
【化４４】
2005507937.tif 000046
【００８１】
【化４５】
2005507937.tif 000047
【００８２】
式Ｉで示される化合物の製造に有用な中間化合物の製造をスキーム８〜１０に概略記載する。
【００８３】
スキーム８に示すように、強塩基（好ましくは、ブチルリチウム）の存在下にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのような溶媒中にて、ヨウ化メチルおよび有機酸（好ましくは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸）の存在下にて、Ｒ4およびＲ5が上記定義と同じであるアルキニル試薬３９をＲ6およびＲ7が上記定義と同じであるカルボニル化合物４０と反応させて、アルコール４１を得、これを、テトラヒドロフランなどのような溶媒中にて水素化物試薬（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ））およびヨウ素で還元して、アレン４２を生成する。さらに、塩化メチレンなどのような塩素化炭化水素溶媒中にてアレン４２をトリフェニルホスフィンおよびトリホスゲンと反応させて、クロロアレン４３を得、さらに、これをアルカリ金属塩基（好ましくは、水酸化ナトリウム）の存在下にてスルホン酸４４と反応させて、エーテル４５を得、これをアセトニトリルおよびスルホランのような溶媒中にて塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルもしくは五塩化リンのような塩素化剤またはフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルのようなハロゲン化剤と反応させてアレン４６を得る。
【００８４】
【化４６】
2005507937.tif 000048
【００８５】
スキーム９にさらに示すように、強塩基（好ましくは、ブチルリチウム）の存在下にて、テトラヒドロフランなどのような溶媒中にてＲ6およびＲ7が上記定義と同じであるアミン４７をＲ4およびＲ5が上記定義と同じであるカルボニル化合物４８と反応させてアルコール４９を得、さらに、これをヨウ化メチルと反応させてアルコール５０を得、これをテトラヒドロフランなどのような溶媒中にて水素化物還元剤（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム）で還元してアルコール５１を得る。
【００８６】
【化４７】
2005507937.tif 000049
【００８７】
スキーム１０に記載するように、ベンゼンなどのような溶媒中にてジアゾジカルボン酸ジエチルおよびフェノール５２の存在下にてアルコール５１をトリフェニルホスフィンと反応させてアレン４６を得る。
【００８８】
【化４８】
2005507937.tif 000050
【００８９】
薬理学
標準的な薬理試験法
本発明の代表的な化合物を酵素ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−ａ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤として評価した。使用した標準的な薬理試験法、および得られた結果（これはこの生物学的特性を確立する）を以下に示す。
【００９０】
ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３の阻害を測定する試験法
これらの標準的な薬理試験法は、マトリックスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ）またはＭＭＰ−９（ゼラチナーゼ）によるＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ(２−メルカプト−４−メチル−ペンタノイル)−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔのようなチオペプチド基質の開裂に基づいており、こにより、ＤＴＮＢ（５,５'−ジチオビス(２−ニトロ−安息香酸)）と比色定量的に反応する基質生成物の遊離が生じる。色増加率により酵素活性を測定する。チオペプチド基質は１００％ＤＭＳＯ中２０ｍＭ原液として新しく調製する。ＤＴＮＢは１００％ＤＭＳＯに溶解して１００ｍＭ原液とし、室温で暗所にて保存する。基質およびＤＴＮＢのどちらも使用前に基質緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＣａＣｌ2）で１ｍＭに希釈する。酵素の原液を緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.０２％Ｂｒｉｊ）で所望の最終濃度に希釈する。緩衝液、酵素、ビヒクルまたは阻害薬、およびＤＴＮＢ／基質をこの順序で９６ウェルプレート（全反応容量２００μｌ）に添加し、色の増加をプレートリーダーにて４０５ｎｍで５分間分光光度的にモニターし、経時的な色の増加を直線状にプロットする。
【００９１】
別法として、蛍光ペプチド基質を用いる。この試験法において、ペプチド基質は蛍光基および消光基を含んでいる。ＭＭＰにより基質を開裂させて、発生する蛍光を蛍光プレートリーダーで定量する。このアッセイは、ヒト組換えＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１３を用いて、ＨＣＢＣアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.０、５ｍＭ Ｃａ+2、０.０２％Ｂｒｉｊ、０.５％システイン）中で実施する。基質をメタノールに溶解し、１ｍＭアリコートで凍結貯蔵する。アッセイを行う場合には、基質および酵素をＨＣＢＣ緩衝液で所望の濃度に希釈する。酵素を含有する９６ウェルプレートに化合物を加え、基質の添加により反応を開始させる。反応を１０分間読取り（励起３４０ｎｍ、発光４４４ｎｍ）、経時的な蛍光の増加を直線状にプロットする。
【００９２】
チオペプチド試験法または蛍光ペプチド試験法のいずれかについて、直線の勾配を算出する。これが反応速度を表す。反応速度の直線性を確認する（ｒ2＞０.８５）。対照速度の平均（ｘ±ｓｅｍ）を計算し、ダネットの多重比較検定を用いて、統計学的有意性（ｐ＜０.０５）について薬物処理した速度と比較する。様々な用量の薬物を用いて、用量−応答関係を得ることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【００９３】
ＴＡＣＥの阻害を測定する試験法
９６ウェル黒色マイクロタイタープレートを用いて、ＴＡＣＥ（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬ、１０％グリセロール（最終濃度１０ｍＭ）を含有するトリス緩衝液（ｐＨ７.４）７０μＬ、およびＤＭＳＯ中試験化合物溶液（最終濃度１μＭ、ＤＭＳＯ濃度＜１％）１０μＬからなる溶液を各ウェルに入れ、室温で１０分間インキュベートする。蛍光ペプチジル基質（最終濃度１００μＭ）を各ウェルに加え、次いで、振盪器で５秒間振盪することにより、反応を開始させる。
【００９４】
反応を１０分間読取り（励起３４０ｎｍ、発光４２０ｎｍ）、経時的な蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出する。これが反応速度を表す。
反応速度の直線性を確認する（ｒ2＞０.８５）。対照速度の平均（ｘ±ｓｅｍ）を計算し、ダネットの多重比較検定を用いて、統計学的有意性（ｐ＜０.０５）について薬物処理した速度と比較する。様々な用量の薬物を用いて、用量−応答関係を得ることができ、直線回帰分析を用いて、９５％ＣＩにおけるＩＣ50値を評価する。
【００９５】
これらの標準的な薬理試験法に従って得られた上記のインビトロでのマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害およびＴＡＣＥの阻害の結果を下記の表１に示す。
【００９６】
【表１】
2005507937.tif 000051
【００９７】
ここで、以下の非限定的な実施例を引用して本発明を例示する。
【００９８】
実施例１
４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルフルオリド
【化４９】
2005507937.tif 000052
１−ジメチル−２−アミノプロピン（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（５２.８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド（３.９６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中懸濁液を添加し、該混合物を−７８℃で１時間撹拌した。該反応を室温に加温し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去して当該生成物１０ｇ（７４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２.３０（ｓ，６Ｈ）、３.２６（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
実施例２
１−(tert−ブチル)４−メチル１,４−ピペリジンカルボキシレート
【化５０】
2005507937.tif 000053
実施例１からの生成物（８ｇ、７０.８ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍｌ）中溶液にヨウ化メチル（１５ｇ、１０５.６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。固体を回収し、乾燥させて、当該塩１３.５ｇ（７５％）を得た。
【０１００】
実施例３
ブタ−２,３−ジエン−１−オール
【化５１】
2005507937.tif 000054
実施例２からの生成物（１０ｇ、３９.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中懸濁液に水素化アルミニウムリチウム（２.２３ｇ、５８.７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌した。該混合物をロッシェル塩でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して、油状物として当該生成物２.１５ｇ（９８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.７３（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｍ，２Ｈ）、５.３６（ｍ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ６０.６、７７.５、９１.２、２０８.０。
【０１０１】
実施例４
１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−｛[４−(２−ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−４−ピペリジンカルボン酸
【化５２】
2005507937.tif 000055
フラスコ中の固体４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１６ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０.３ｍｌ）の溶液を素早く添加し、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。該混合物を強く撹拌しながら氷に注ぎ、塩化メチレンを添加し、水性層を分取した。水性層をさらなる塩化メチレンで抽出し、有機層を氷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体として当該生成物４ｇ（５２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ５.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）。
【０１０２】
実施例５
４−(２,３−ブタジエニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
【化５３】
2005507937.tif 000056
実施例４からの生成物（１.９８ｇ、１０.２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（７０ｍｌ）中溶液に実施例３からの生成物（６００ｍｇ、８.５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（１.６ｍｌ、１０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物にトリフェニルホスフィン（２.７ｇ、１０.２８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）中溶液を滴下し、得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。形成された固体を回収し、溶媒を真空除去して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物８５０ｍｇ（４１％）を得た。
ＩＲ：１９５６、１５９０、１５７６、１３７２、１２６０、１１６６、８３２ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ４.６８（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｍ，２Ｈ）、５.３８（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ６６.９、７７.６、８６.３、１１５.８、１２９.８、１３６.５、１６４.０、２１０.０。
【０１０３】
実施例６
４−(メトキシ)ペンタ−２−イニル−１−オール
【化５４】
2005507937.tif 000057
ｎ−ブチルリチウム（６４ｍｌ、１５６.８ｍｍｏｌ）の−７８℃でのテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中溶液にテトラヒドロ−２−(２−プロピニルオキシ)−２Ｈ−ピラン（２０ｇ、１４２.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を１０分間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（８ｍｌ、１４２.６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。純ヨウ化メチル（３６ｍｌ、５７０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温に加温した。該反応を室温に加温しながらヘキサメチルジホスホリルアミド（４０ｍｌ）を添加し、該混合物を１.５時間撹拌した。該反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該粗製生成物のメタノール（２００ｍｌ）中溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１.５ｇ）を添加した。該混合物を一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物を蒸留して（２０ｍｍＨｇにて９５℃）、液体として当該生成物１２ｇ（７５％）を得た。
ＩＲ：３４１６、２９３６、１４４９、１１１２、８５０ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４０（ｓ，３Ｈ）、４.１１（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２２.２、５１.４、５６.７、６７.２、８３.６、８５.７；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １１５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０４】
実施例７
ペンタ−２,３−ジエン−１−オール
【化５５】
2005507937.tif 000058
実施例６からの生成物（４３０ｍｇ、３.７７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）中溶液に室温で水素化アルミニウムリチウム（２８７ｍｇ、７.５４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、該混合物を１０分間撹拌した。冷却した該溶液（−７８℃）に一バッチにて固体ヨウ素を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。−７８℃浴を氷浴に替え、別々の層が形成されるまで、ロッシェル塩の飽和溶液を滴下した。チオ硫酸ナトリウム溶液の添加により過剰のヨウ素を除去した。ジエチルエーテル層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して当該生成物３５０ｍｇ（９１％）を得た。
ＩＲ：３３７９、２９３６、１９６７、１７２５、１３７４、１０８０、８７７ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６９（ｍ，３Ｈ）、２.２７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、５.２６（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １４.５、６１.０、８８.６、９１.４、２０５.０。
【０１０５】
実施例８
１−クロロ−ペンタ−２,３−ジエン
【化５６】
2005507937.tif 000059
トリフェニルホスフィン（１.３６ｇ、５.２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）中溶液にトリフェニルホスゲン（５９３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。実施例７からの生成物（４００ｍｇ、４.７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。
該反応混合物を真空下にて蒸留し、−７８℃トラップ中にて留出物を回収した。該留出物を再蒸留し（１００ｍｍＨｇにて沸点５６℃）、液体として当該生成物２００ｍｇ（４１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６９（ｍ，３Ｈ）、４.０５（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１０６】
実施例９
４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
【化５７】
2005507937.tif 000060
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（１.３ｇ、５.６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中懸濁液に実施例８からの生成物（７００ｍｇ、６.８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（６.１ｍｌ、６.１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５〜７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、固体として当該生成物８８０ｍｇ（５３％）を得た。
ＩＲ：１９７３、１１８２、１１３９、１０５１、８３４ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ １.４６（ｍ，３Ｈ）、４.５３（ｍ，２Ｈ）、５.２２（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ １３.３、６６.５、８６.５、８８.９、１１５.６、１２７.９、１３５.５、１６０.１、２０６.１；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ11Ｈ12Ｏ4Ｓ(Ｍ−Ｈ)についての理論値：２３９.０３８３；測定値：２３９.０３８６。
【０１０７】
実施例１０
４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
【化５８】
2005507937.tif 000061
実施例９からの生成物（７４０ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）およびスルホラン（２ｍｌ）中懸濁液に塩化ホスホリル（０.９ｍｌ、９.９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０〜６５℃で２時間加熱した。該混合物を氷中にて冷却し、撹拌をさらに１５分間続けながら冷水を滴下した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、当該生成物４１５ｍｇ（６５％）を得た。
ＩＲ：２９２８、１９７０、１５９０、１５７６、１１６６、１０８５、８３３ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.７４（ｍ，３Ｈ）、４.６６（ｍ，２Ｈ）、５.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １４.１、６７.４、８６.２、８８.７、１１５.９、１２９.８、１３６.４、１６４.１、２０８.０；
ＭＳ−ＥＳ：ｍ／ｚ ２５８ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０８】
実施例１１
２−(｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−３−メチルブタン酸メチル
【化５９】
2005507937.tif 000062
ＤＬ−バリンメチルエステル・塩酸塩（５２７ｍｇ、３.１５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５７９ｍｇ、５.２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、実施例５からの生成物（７００ｍｇ、２.８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体として当該生成物８５０ｍｇ（８７％）を得た。
ＩＲ：３２８３、２９６９、１９６２、１７３７、１５９５、１２５９、８３９ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０.８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、０.９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.９０（ｍ，２Ｈ）、５.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ）、５.３６（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １７.４、１８.９、３１.６、５２.２、６１.０、６６.１、７７.２、８６.３、１１５.０、１２９.４、１３１.４、１６１.８、１７１.９、２０９.７；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ21ＮＯ5Ｓの理論値：３４０.１２１３；測定値：３４０.１２２１。
【０１０９】
実施例１２
Ｎ−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝バリン
【化６０】
2005507937.tif 000063
実施例１１からの生成物（３００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合液中溶液に水酸化リチウム（６４ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で８時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、次いで、水を添加した。該溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して当該生成物２５０ｍｇ（８１％）を得た。
ＩＲ：３２６６、２９６７、１９６１、１７２３、１５９４、１３３２、１１６３、８２９ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、０.８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、３.３１（ｓ，３Ｈ）、３.４４（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、１２.５１（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １７.７、１８.９、３０.２、６１.０、６５.３、７７.０、８６.３、１１４.６、１２８.６、１３３.０、１６０.６、１７２.１、２０８.７；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ15Ｈ19ＮＯ5Ｓの理論値：３２６.１０５７；測定値：３２６.１０５２。
【０１１０】
実施例１３
２−(｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【化６１】
2005507937.tif 000064
実施例１２からの生成物（２１０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１７３ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０.１０６ｍｍｏｌ、０.９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（０.１１９ｍｌ、１.９４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１５時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して当該生成物１００ｍｇ（４５％）を得た。
ＩＲ：３３１３、２９７３、１９５４、１６７１、１５９４、１３２４、１２５３、１１５３、８２９ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、３.２５（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.９８（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、８.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、１０.４８ ９ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １８.８、１９.２、３１.０、５９.９、６５.７、７７.５、８４.２、８６.８、１１５.０、１２８.８、１３３.８、１６０.９、１６７.１、２０９.２；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓの理論値：３４１.１１６６；測定値：３４１.１１６３。
【０１１１】
実施例１４
２−[｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝(メチル)アミノ]−３−メチルブタン酸メチル
【化６２】
2005507937.tif 000065
実施例１１からの生成物（４００ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を６０％水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中懸濁液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌し、その時点でヨウ化メチル（３３５ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物３５０ｍｇ（８４％）を得た。
ＩＲ：２９７１、１９５８、１７３５、１５９３、１３３３６、１２５５、１１４４、９９３ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０.９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、０.９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.０７（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、４.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｍ，２Ｈ）、５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １９.１、２７.８、２９.９、５１.３、６４.６、６６.１、７７.２、８６.３、１１４.７、１２９.４、１３０.９、１６１.５、１７０.７、２０９.７；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ23ＮＯ5Ｓの理論値：３５４.１３７０；測定値：３５４.１３７８。
【０１１２】
実施例１５
Ｎ−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝バリン
【化６３】
2005507937.tif 000066
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）、および水（１.５ｍｌ）中にて実施例１４からの生成物（３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４１ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１２の方法を行い、当該生成物２４７ｍｇ（８６％）を得た。
ＩＲ：２９７０、１９５６、１７０７、１５９２、１３３４、１１５４、８３５ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、０.８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.９５（ｍ，１Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、４.６４（ｍ，２Ｈ）、５.００（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ21ＮＯ5Ｓの理論値：３４０.１２１３；測定値：３４０.１２０４。
【０１１３】
実施例１６
２−[｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝(メチル)アミノ]−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
【化６４】
2005507937.tif 000067
実施例１５からの生成物（２５０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１９９ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.１２２ｍｍｏｌ、１.１１ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミン（０.２２６ｍｌ、３.７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１３の方法を行い、当該生成物１５０ｍｇ（５７％）を得た。
ＩＲ：３３５１、３２３８、２９６９、１９５７、１６５３、１５９４、１３２７、１１５０、８３４ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７８（ｍ，６Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、４.６５（ｍ，２Ｈ）、５.００（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、１０.８０（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １９.１、１９.５、２７.１、３０.０、６２.０、６５.８、７７.５、８６.７、１１５.３、１２９.３、１３１.３、１６１.３、１６５.７、２０９.２；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓの理論値：３５５.１３２２；測定値：３５５.１３１３。
【０１１４】
実施例１７
３−メチル−２−(｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタン酸メチル
【化６５】
2005507937.tif 000068
塩化メチレン（１０ｍｌ）中にてＤＬ−バリンメチルエステル・塩酸塩（２４６ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）、実施例１０からの生成物（３８８.０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２９７ｍｇ、２.９４ｍｍｏｌ）を使用して実施例１１の方法を行い、当該生成物３５０ｍｇ（６８％）を得た。
ＩＲ：３２６１、２９６７、１９６８、１７３２、１５９５、１１５９、９９６、８３４ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０.８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、０.９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.６７（ｍ，３Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、３.４６（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｍ，２Ｈ）、５.２６（ｍ，３Ｈ）、６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １３.７、１７.５、１８.９、３１.５、５２.２、６１.０、６６.７、８６.２、８８.０、１１４.９、１２９.３、１３１.２、１６１.８、１７１.８、２０６.０；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ23ＮＯ5Ｓの理論値：３５３.１２９８；測定値：３５３.１２９７。
【０１１５】
実施例１８
Ｎ−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝バリン
【化６６】
2005507937.tif 000069
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）、および水（３ｍｌ）中にて実施例１７からの生成物（３２０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（６４ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１２の方法を行って当該生成物２５０ｍｇ（８１％）を得た。
ＩＲ：３２７９、２９６９、１９７２、１７１５、１５９５、１１６０、８３５ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ ０.８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、０.９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.６３（ｍ，３Ｈ）、２.０９（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.６８（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｍ，２Ｈ）、５.３２（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、７.０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ １４.３、１８.２、１９.８、３２.３、６２.２、６７.５、８７.８、８８.７、１１６.０、１３０.４、１３４.３，１６２.８、１７３.０、２０６.０；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ21ＮＯ5Ｓの理論値：３３９.１１４１；測定値：３３９.１１１６。
【０１１６】
実施例１９
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタンアミド
【化６７】
2005507937.tif 000070
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中にて実施例１８からの生成物（２３０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１３２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.８１ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミン（０.１５０ｍｌ、２.４５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１３の方法を行い、当該生成物１００ｍｇ（４２％）を得た。
ＩＲ：３７３９、３３１８、２９６９、１９７１、１６７２、１５９５、１３２３、１１５４、９９８ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７２（ｍ，６Ｈ）、１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、３.２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、４.６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ1＝２.４Ｈｚ，Ｊ2＝６.３Ｈｚ）、５.３５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、１０.４７（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.４、１８.４、１８.８、３０.６、５９.５、６５.７、８６.６，８７.３、１１４.６、１２８.３、１３３.３，１６０.５、１６６.７、２０５.３。
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ(Ｍ＋Ｎａ)の理論値：３７７.１１４１；測定値：３７７.１１４１。
【０１１７】
実施例２０
３−メチル−２−(メチル｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタン酸メチル
【化６８】
2005507937.tif 000071
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中にて実施例１７からの生成物（３００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２４１ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１４の方法を行い、当該生成物２４０ｍｇ（７７％）を得た。
ＩＲ：２９６５、１９６９、１７３９、１５９４、１４９６、１３４０、１１４８、８３４ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０.９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、０.９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.６８（ｍ，３Ｈ）、２.０８（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）、４.１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.２７（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １３.７、１９.１、１９.２、２７.８、２９.９、５１.３、６４.６、６６.７、６７.３、７７.２、８６.３、８８.０、１１４.８、１２９.４、１３０.７、１６１.６、１７０.７、２０６.３；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ25ＮＯ5Ｓの理論値：３６８.１５２６；測定値：３６８.１５３３。
【０１１８】
実施例２１
Ｎ−メチル−Ｎ−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝バリン
【化６９】
2005507937.tif 000072
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）、および水（１ｍｌ）中にて実施例２０からの生成物（２４０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３１ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を使用して実施例１２の方法を行い、当該生成物２００ｍｇ（８７％）を得た。
ＩＲ：３２４５、２９６７、１９７０、１７１４、１５９４、１１５１、８３３ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、０.８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、１.５９（ｍ，３Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ）、４.６２（ｍ，２Ｈ）、５.３８（ｍ，２Ｈ）、７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、１２.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.４、１８.９、１９.１、２７.０、２９.５、６４.４、６５.８、８６.５、８７.４、１１４.９、１２９.０、１３０.４、１４４.７、１６１.０、１７１.１、２０５.４；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ23ＮＯ5Ｓの理論値：３５４.１３７０；測定値：３５４.１３６４。
【０１１９】
実施例２２
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−(メチル｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝アミノ)ブタンアミド
【化７０】
2005507937.tif 000073
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中にて実施例２１からの生成物（１８５ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８４ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)−プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１４０ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.８６ｍｍｏｌ、０.７８ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミン（０.１５９ｍｌ、２.６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１３の方法を行い、当該生成物１２０ｍｇ（６３％）を得た。
ＩＲ：３３５７、３２２３、２９１８、１９７０、１６５３、１５９６、１３２７、１１５０、９９８ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ０.７８（ｍ，６Ｈ）、１.６０（ｍ，３Ｈ）、２.０２（ｍ，１Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ）、４.６２（ｍ，２Ｈ）、５.３８（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、１０.７８（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １３.４、１８.６、１９.１、２６.６、２９.５、６１.６、６５.８、８６.６、８７.４、１１４.９、１２８.８、１３０.８、１６０.９、１６５.３，２０５.４；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓの理論値：３６９.１４７９；測定値：３６９.１４６９。
【０１２０】
実施例２３
(３Ｓ)−２,２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボン酸メチル
【化７１】
2005507937.tif 000074
１,２−ジブロモエタン（６.７７ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中溶液にＤ−ペニシラミンメチルエステル・塩酸塩（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）および１,８−ジアゾビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（１３.７ｇ、９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して当該生成物５.５ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.２９（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.７８（ｓ，１Ｈ）、２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｍ，３Ｈ）、３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例２４
(３Ｓ)−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボン酸メチル
【化７２】
2005507937.tif 000075
実施例２３からの生成物（１５５ｍｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液にＮ−メチルモルホリン（０.１８０ｍｌ、１.６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、実施例５からの生成物（２００ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物１７０ｍｇ（５２％）を得た。
ＩＲ：２９６０、１９５７、１７４５、１５９４、１４９５、１１５６、８７７ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.２６（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.４１（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｓ，１Ｈ）、４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.８９（ｍ，２Ｈ）、５.３６（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２４.６、２７.２、２８.４、２９.７、４０.１、４１.２、５１.３、６２.７、６６.１、８６.３、１１４.９、１２９.１、１３０.７、１６１.７、１６８.７、２０９.６；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ23ＮＯ5Ｓ2の理論値：３９８.１０９０；測定値：３９８.１０８９。
【０１２２】
実施例２５
(３Ｓ)−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボン酸
【化７３】
2005507937.tif 000076
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中において実施例２４からの生成物（１５０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を使用して実施例１２の方法を行い、生成物５０ｍｇ（５３％、未反応の出発物質に基づく）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ １.３５（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｓ，１Ｈ）、４.６８（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｍ，２Ｈ）、５.４６（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ ２４.５、２７.３、２８.４、４０.０、４１.１、６２.７、６６.２、７７.２、８６.２、１１５.０、１２９.３、１３０.７、１６２.０、１７２.３、２０９.６；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ21ＮＯ5Ｓ2の理論値：３８４.０９３３；測定値：３８４.０９３２。
【０１２３】
実施例２６
(３Ｓ)−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボキサミド
【化７４】
2005507937.tif 000077
ジメチルホルムアミド（１.５ｍｌ）中において実施例２５からの生成物（６５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.０２８ｍｌ、０.２６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０.０５２ｍｌ、０.８５ｍｍｏｌ）を使用して実施例１３の方法を行い、当該生成物４０ｍｇ（５９％）を得た。
ＩＲ：３３５１、３２４１、２９６３、１９６０、１６５５、１５９４、１１５３、８７４ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.２２（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，１Ｈ）、４.７２（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｍ，２Ｈ）、５.５８（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、１０.８（ｓ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２４.０、２６.５、２８.５、４１.０、５８.６、６５.４、７７.２、８６.４、１１５.１、１２８.７、１３０.９、１６１.１、１６４.０、２０８.９；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ2の理論値：３９９.１０４２；測定値：３９９.１０３９。
【０１２４】
実施例２７
(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−３−チオモルホリンカルボン酸tert−ブチル
【化７５】
2005507937.tif 000078
４−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−２,２−ジメチルチオモルホリン−３−カルボン酸tert−ブチル（６９７ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５６６ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）および実施例７からの生成物（１６０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０.３１２ｍＬ、１.９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として当該生成物（４００ｍｇ、４９％）を得た。
ＩＲ：２９７５、１９６９、１７３６、１５９４、１１５４、８８２ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.３０（ｓ，９Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、２.４３（ｍ，１Ｈ）、３.１２（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｓ，１Ｈ）、４.５７（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｍ，１Ｈ）、５.２６（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、７.６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １３.７、２４.７、２７.６、２７.９、２８.７、２９.７、４０.３、４１.０、６３.１、６６.７，８２.１、８６.３、８８.０、８８.１、１１５.１、１２９.１、１３１.５、１６１.７、１６７.６、２０６.２、２０６.３；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ31ＮＯ5Ｓ2の理論値：４５４.１７１６；測定値：４５４.１７１３。
【０１２５】
実施例２８
(３Ｓ)−２,２−ジメチル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−３−チオモルホリンカルボン酸
【化７６】
2005507937.tif 000079
実施例２７からの生成物（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として当該生成物（１２０ｍｇ、６９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ １.３５（ｓ，３Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.６３（ｍ，３Ｈ）、２.５１（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，１Ｈ）、４.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、７.７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）；
13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ １４.０、１５.６、２５.１、２７.９、４０.４、４１.９、６３.５、６６.１、６７.２、８７.４、８８.３、１１５.８、１３０.０、１６２.７、１６９.９、２０６.１；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ23ＮＯ5Ｓ2の理論値：４１５.１３５５；測定値：４１５.１３４９。
【０１２６】
実施例２９
(３Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−３−チオモルホリンカルボキサミド
【化７７】
2005507937.tif 000080
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中にて実施例２８からの生成物（１９０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７５ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.０７６ｍｌ、０.６９ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシルアミン（０.１４１ｍｌ、２.３ｍｍｏｌ）を使用して実施例１３の方法を行い、当該生成物５０ｍｇ（３２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.１６（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｍ，３Ｈ）、２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、４.０３（ｓ，１Ｈ）、４.６３（ｍ，１Ｈ）、５.３５（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、７.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、８.８２（ｓ，１Ｈ）、１０.８０（ｓ，１Ｈ）；
ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ2の理論値：４１３.１１９９；４１３.１２０９。
【０１２７】
実施例３０
３−ヒドロキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル
【化７８】
2005507937.tif 000081
Ｄ,Ｌ−セリンメチルエステル（５.０ｇ、３２.１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５.７ｍｌ、０.０１２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した塩化メチレン（１００ｍｌ）中混合物に４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６.６４ｇ、３２.１４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次いで、該混合物をアルゴン下にて室温で４８時間撹拌した。反応を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）、２Ｎクエン酸（６０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体を得た。酢酸エチルからの結晶化により白色結晶として当該生成物５.０ｇ（５４％）を得た。融点９２〜９４℃。
Ｃ11Ｈ15ＮＯ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，４５.７；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８；Ｓ，１１.１；
測定値：Ｃ，４５.６；Ｈ，５.２；Ｎ，４.８；Ｓ，１１.１；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２.０４（ｂ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３.７Ｈｚ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、５.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；６.９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；７.８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１２８】
実施例３１
３−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)−(２−ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル
【化７９】
2005507937.tif 000082
３−ヒドロキシ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル（１５.０ｇ、５１.８５ｍｍｏｌ）の氷浴中にて冷却したＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍｌ）中溶液にＮａＨ（２.２９ｇ、５７.０３ｍｍｏｌ、油中６０％）を少しずつ添加した。該混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、２−ニトロベンジルブロミド（１２.３２ｇ、５７.０３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を室温で４８時間撹拌し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水で希釈した。有機層を分取し、水性層をさらなる酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、冷却し、濾過して白色結晶１３.５ｇ（６１％）を得た。融点１２７〜１２９℃。
Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ8Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.８；Ｎ，６.６；
測定値：Ｃ，５０.９；Ｈ，４.８；Ｎ，６.５；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２.０６（ｍ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）；４.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）；４.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、６.９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、７.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）、８.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４２５.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２９】
実施例３２
２−[(２−アミノベンジル)−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【化８０】
2005507937.tif 000083
３−ヒドロキシ−２−[(４−メトキシベンゼンスルホニル)−(２−ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル（１.５ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）の窒素下での乾燥エタノール（５ｍｌ）中混合物にギ酸アンモニウム（１.１２ｇ、１７.６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１０％パラジウム−炭（０.５０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、８０℃で２時間加熱した。該混合物を珪藻土により濾過し、濾液を真空中にて濃縮乾固させて半固体を得た。酢酸エチルと一緒にトリチュレートして白色結晶０.６５ｇ（４７％）を得た。融点１３８〜１４０℃。
Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５４.８；Ｈ，５.６；Ｎ，７.１；
測定値：Ｃ，５３.０；Ｈ，５.６；Ｎ，６.８；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６（broad，１Ｈ）、３.２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、４.２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；４.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４.７１（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.０１（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９５.３ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３０】
実施例３３
２−[(２−アセチルアミノベンジル)−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル
【化８１】
2005507937.tif 000084
２−[(２−アミノベンジル)−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（８.０ｇ、２０.２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）中混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（２５ｍｌ）中のトリエチルアミン（１２.６９ｍｌ、９１.１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、塩化アセチル（４.３４ｍｌ、６０.８４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、塩化メチレンで希釈した。該混合物を水、２Ｎクエン酸、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して黄色油状物８.６ｇを得た。
Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５７.４０；Ｈ，５.３０；Ｎ，６.６９；
測定値：Ｃ，５５.３４；Ｈ，５.１９；Ｎ，６.０２；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２.３１（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.４４（ｓ，２Ｈ）、５.４６（ｓ，１Ｈ）；６.２７（ｓ，１Ｈ）；６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、７.０２（ｍ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、８.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８.６（ｂｒ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１８.９ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３１】
実施例３４
２−[(２−ベンゾイルアミノ−ベンジル)−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アクリル酸メチルエステル
【化８２】
2005507937.tif 000085
塩化メチレン（６０ｍｌ）中にて実施例３２からの生成物（５００ｍｇ、１.２６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.８８４ｍｌ、６.３４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０.３２４ｍｌ、２.７９ｍｍｏｌ）を使用して実施例３３の方法を行い、当該生成物６２０ｍｇ（１００％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.５（ｓ，３Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、５.３７（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｓ，１Ｈ）、６.８（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｍ，３Ｈ）、７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.７２（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｍ，３Ｈ）、９.２９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０.９ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３２】
実施例３５
１−アセチル−４−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−[１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化８３】
2005507937.tif 000086
２−[(２−アセチルアミノ−ベンジル)−(４−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル（８.４０ｇ、２０.０７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍｌ）中溶液に無水炭酸水素ナトリウム（２.１９ｇ、２６.０９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。無水炭酸水素ナトリウム（２.２ｇ）を添加し、該混合物を１８時間撹拌し、５０℃に３時間加熱し、溶媒を真空除去した。残留物を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を真空乾燥させて白色結晶６.６４ｇを得た。融点１５０〜１５５℃。
Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５７.４０；Ｈ，５.３０；Ｎ，６.６９；
測定値：Ｃ，５７.４７；Ｈ，５.２９；Ｎ，６.６２；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.８２（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、４.６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；４.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、６.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４１９.１ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３３】
実施例３６
１−ベンゾイル−４−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−[１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2005507937.tif 000087
メタノール（５ｍｌ）中にて実施例３４からの生成物（５００ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１１４ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を使用して実施例３５の方法を行い、当該生成物４６０ｍｇ（９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.０７（ｂ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、４.８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４.５５Ｈｚ）；５.３１（ｂ，１Ｈ）；５.５７（ｂ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ）、６.９３（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８０.９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０１３４】
実施例３７
１−アセチル−４−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−[１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化８５】
2005507937.tif 000088
１−アセチル−４−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−[１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル（９.８ｇ、２３.４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）中０℃溶液に三臭化ホウ素の塩化メチレン中１.０モル溶液（５１.５２ｍｌ、５１.５２ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物に氷および水を添加し、不溶物を濾去した。濾液を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１：１））により精製して白色泡沫体として生成物３.２ｇを得た。
Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５６.４３；Ｈ，４.９８；Ｎ，６.９３；
測定値：Ｃ，５５.０７；Ｈ，４.７２；Ｎ，６.４７；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６９（ｂｒ，１Ｈ）、１.８９（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、３.５６（ｓ，３Ｈ）、４.６（ｂｒ，２Ｈ）；４.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、６.７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４０４.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１３５】
実施例３８
１−ベンゾイル−４−(４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
【化８６】
2005507937.tif 000089
塩化メチレン（５０ｍｌ）中にて実施例３６からの生成物（９.８ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（４０.８ｍｌ、４０.８ｍｍｏｌ）を使用して実施例３７の方法を行い、当該生成物４.８ｇ（５０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.０５（ｂ，１Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、４.８７（ｂ，２Ｈ）、５.２８（ｂ，１Ｈ）、５.５５（ｂ，１Ｈ）；６.６（ｂ，２Ｈ）、６.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９８（ｂ，１Ｈ）、７.１５（ｂ，４Ｈ）、７.２３（ｂ，１Ｈ）、７.４０（ｂ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６６.９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０１３６】
実施例３９
１−アセチル−４−｛[４−ブタ−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化８７】
2005507937.tif 000090
トリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中撹拌溶液にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のブタ−２,３−ジエン−１−オール（１４０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−アセチル−４−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−[１,４]ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて、この溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０.３１５ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌し、真空中にて濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル分取プレート上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：１））により精製して白色結晶６７０ｍｇを得た。融点８０℃〜８５℃。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３０４０、１９６６、１７４８、１６９７、１２４９、１０２８ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.８６（ｓ，３Ｈ）、２.９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、４.６（ｍ，２Ｈ）；４.６６（ｂｒ，１Ｈ）；４.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４.８９（ｍ，２Ｈ）、５.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、５.３５（ｍ，１Ｈ）、６.９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５７.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３７】
実施例４０
１−ベンゾイル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化８８】
2005507937.tif 000091
トルエン（３ｍｌ）中にて実施例３８からの生成物（６５０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）、ブタ−２,３−ジエン−１−オール（１０５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（０.２７３ｍｌ、１.５０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０.４ｍｌ）を使用して実施例３９の方法を行い、当該生成物３００ｍｇ（４２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：２９５４、１９５９、１７５０、１６３４、１４９４、１３２９、１１５７、８３９ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.０６（ｂ，１Ｈ）、３.６（ｓ，３Ｈ）、４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.８８（ｍ，４Ｈ）、５.３５（ｍ，２Ｈ）、５.５６（ｂ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、６.９２（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｂ，１Ｈ）、７.１４（ｍ，５Ｈ）、７.２４（ｂ，１Ｈ）、７.４２（ｂ，１Ｈ）、７.７１（ｂ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１８.９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０１３８】
実施例４１
１−ベンゾイル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル
【化８９】
2005507937.tif 000092
トルエン（４ｍｌ）中にて実施例３８（８４０ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）、ペンタ−２,３−ジエン−１−オール（１９７ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６１４ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエチル（０.３６７ｍｌ、２.３４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０.６ｍｌ）を使用して実施例３９の方法を行い、当該生成物３１０ｍｇ（３２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：２９５３、１９７１、１７４９、１６３６、１３２９、１１５７、７６７ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６７（ｍ，３Ｈ）、３.０６（ｂ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、４.５７（ｍ，２Ｈ）、４.８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１.２）、５.２８（ｍ，３Ｈ）、５.５５（ｂ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.５５）、６.９５（ｍ，４Ｈ）、７.１４（ｍ，５Ｈ）、７.４３（ｂ，１Ｈ）、７.６９（ｂ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３２.８（Ｍ＋Ｈ)。
【０１３９】
実施例４２
１−アセチル−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
【化９０】
2005507937.tif 000093
１−アセチル−４−｛[４−ブタ(２,３ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチル（５５０ｍｇ、１.２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（５ｍｌ）中溶液に水酸化リチウム・水和物（１２７ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、真空中にて濃縮乾固させた。残留物に水を添加し、ジエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を真空乾燥させて白色泡沫体５２５ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３２４５、３０４０、１９５７、１７４６、１６２４、１２５２、１１５４、８９５ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.８８（ｓ，３Ｈ）、３.０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４.２Ｈｚ）、４.５３（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.８６（ｍ，２Ｈ）、５.１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５.３７（ｍ，２Ｈ）、６.５２（ｂ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，２Ｈ）；
Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５９.７２；Ｈ，５.０１；Ｎ，６.３３；
測定値：Ｃ，５７.００；Ｈ，５.４３；Ｎ，６.８５；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４４３.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４０】
実施例４３
１−ベンゾイル−４−(４−ブタ−２,３−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−カルボン酸
【化９１】
2005507937.tif 000094
水（０.４ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中にて実施例４０からの生成物（２７０ｍｇ、０.５２１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５５ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を使用して実施例４２の方法を行い、当該生成物２６０ｍｇ（９９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３３９０、２９３９、１９５７、１７４１、１５９４、１４９５、１１５５、１０９３、８３３ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３.０６（ｂ，１Ｈ）、３.０５−３.７（ｂ，１Ｈ）、４.５（ｍ，２Ｈ）、４.８３（ｂ，２Ｈ）、４.８９（ｍ，２Ｈ）、５.１８（ｂ，１Ｈ）、５.３６（ｍ，１Ｈ）、５.６５（ｂ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｂ，１Ｈ）；７.１３（ｍ，５Ｈ）、７.２８（ｂ，１Ｈ）、７.４３（ｂ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.６）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５０２.９ (Ｍ−Ｈ)。
【０１４１】
実施例４４
１−ベンゾイル−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸
【化９２】
2005507937.tif 000095
水（０.４ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中にて実施例４１からの生成物（２８０ｍｇ、０.５２６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５５ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を使用して実施例４２の方法を行い、当該生成物２６０ｍｇ（９５％）を得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３４３６、２９４５、１９６９、１７４８、１５９５、１４９５、１３１７、１１５４、８０８ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １.６７（ｍ，３Ｈ）、２.２−２.９（ｂ，１Ｈ）、３.０２（ｂ，１Ｈ）、４.５６（ｍ，２Ｈ）；４.８３（ｂ，２Ｈ）；５.２６（ｍ，３Ｈ）、５.６５（ｂ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７）、６.９４（ｍ，３Ｈ）、７.１４（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｂ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.７）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１６.９ (Ｍ−Ｈ)。
【０１４２】
実施例４５
１−アセチル−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化９３】
2005507937.tif 000096
１−アセチル−４−｛[４−(２,３−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゼンジアゼピン−３−カルボン酸（４００ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中撹拌溶液に１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（１４７ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２２５ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１時間撹拌し、ヒドロキシルアミン（４７７μｌ、７.２３ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中５０％溶液）を添加した。該反応を室温で２４時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、真空濃縮させた。粗製生成物をシリカゲル分取プレート上でのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して白色泡沫体２２８ｍｇを得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３１８０、２９６２、１９５６、１６６０、１４９４、１２６０、１１５３、１０２８、８０２ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １.７３（ｓ，３Ｈ）、４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.８５（ｂｒ，４Ｈ）、４.９９（ｍ，２Ｈ）；５.１８（ｂｒ，１Ｈ）、５.４８（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２（ｂｒ，２Ｈ）、７.５９（ｍ，４Ｈ）、９.０（ｂｒ，１Ｈ）、１１.０（ｂｒ，１Ｈ）；
Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓについての分析：
理論値：Ｃ，５７.７６；Ｈ，５.０７；Ｎ，９.１８；
測定値：Ｃ，５８.９８；Ｈ，５.５５；Ｎ，７.７８；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４５８.２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４３】
実施例４６
１−ベンゾイル−４−(４−ブタ−２,３−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化９４】
2005507937.tif 000097
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中にて実施例４３からの生成物（２３０ｍｇ、０.４５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、０.８２１ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１５７ｍｇ、０.８２１ｍｍｏｌ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０.２５１ｍｌ、４.１ｍｍｏｌ）を使用して実施例４５の方法を行い、当該生成物９５ｍｇ（４０％）を得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３２２４、２９６２、１９５６、１６４３、１４９４、１３２３、１１５４、７６６ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ３.３２（ｂ，１Ｈ）、４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.７８（ｂｒ，２Ｈ）、５.０（ｍ，２Ｈ）；５.２６（ｂｒ，１Ｈ）、５.５（ｍ，２Ｈ）、６.５（ｂ，２Ｈ）、６.８９（ｂｒ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，２Ｈ）、７.２８（ｍ，５Ｈ）、７.７（ｂ，２Ｈ）、８.９７（ｂｒ，１Ｈ）、１１.０（ｂｒ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５１９.８ (Ｍ＋Ｈ)。
【０１４４】
実施例４７
１−ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛[４−(２,３−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド
【化９５】
2005507937.tif 000098
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中にて実施例４４からの生成物（２３０ｍｇ、０.４４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ、０.５３３ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１１１ｍｇ、０.５７９ｍｍｏｌ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０.２１７ｍｌ、３.５５ｍｍｏｌ）を使用して実施例４５の方法を行い、当該生成物１３０ｍｇ（５５％）を得た。
ＩＲ（ＫＢＲ）：３２２０、２９６２、１９６８、１６４５、１４９４、１３２３、１２６１、１１５４、８０１ｃｍ-1；
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １.５９（ｍ，３Ｈ）、４.６２（ｍ，３Ｈ）、４.７９（ｂ，３Ｈ）；５.３４（ｍ，３Ｈ）、６.５（ｂ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｍ，６Ｈ）、７.７１（ｂ，２Ｈ）、８.９６（ｂ，１Ｈ）、１１.０（ｂ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５３１.８ (Ｍ−Ｈ)。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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