(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、明細書で定義するとおりである）のピペラジン誘導体に関する。この化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質として有用であり、したがって、喘息のようなＣＣＲ−３媒介疾患の処置に使用することができる。
2005516903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005516903.tif 000045
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンであり、
Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール又はアリールＣ1-6アルキルであり、
環Ａは、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり（ここで、Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）、
Ｘは、存在しないか、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ−、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ−、−（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲb−又はＣ1-6アルキレンであり（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒbは、水素又はＣ1-6アルキルである）、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）ウレアではなく、そして
環Ａが、フェニル又はシクロヘキシルである場合、Ｒ2は、置換フェニルである）
の化合物、そのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物ならびに薬学的に許容しうる塩
（ただし、
「場合によっては置換されているフェニル」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されているフェニル基をいい、
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をいい、
「アシルＣ1-6アルキル」とは、基−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）をいい、
「アリール」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2Ｎ′Ｒ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されている、環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいい、
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をいい、
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）スルホニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニルＣ1-6アルキル又はジＣ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をいい、ヘテロシクリル環は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アリールＣ1-6アルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ′は、水素又はＣ1-6アルキルである）、−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは、０〜２の整数であり、Ｒdは、水素（ただしｎが０である）、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又はヒドロキシＣ1-6アルキルである）から選択される１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよく、
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基をいい、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解され、ヘテロアリール環は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び場合によっては置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されており、
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されているＣ1-6アルキル基をいい、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介すると理解される（ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ及びジＣ1-6アルキルアミノである））。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
2005516903.tif 000046
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2005516903.tif 000047
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
式（IV）：
【化４】
2005516903.tif 000048
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−[１，８]ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンズアミド；
１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンズアミド；又は
それらの塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−であり、Ｘが存在せず、ＲaがＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式(Ia）：
【化５】
2005516903.tif 000049
の化合物を、式（XI）：Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと反応させることを含む方法。
【請求項１４】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが存在しない、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式(Ia）：
【化６】
2005516903.tif 000050
の化合物を、式：Ｒ4−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその塩の治療有効量と賦形剤を含む組成物。
【請求項１６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１７】
ＣＣＲ−３受容体拮抗物質により処置されうる疾患の処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の１個以上を含む医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
前記疾患が喘息である、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
特に新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法を参照しながら明細書で記載するとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質であるピペラジン誘導体、それを含有する医薬組成物、喘息のようなＣＣＲ−３媒介疾患を処置するためのそれらの使用、及びそれらの化合物の調製方法に関する。
【０００２】
組織好酸球増加は、喘息、鼻炎、湿疹及び寄生虫感染のような多数の疾病状態の特徴である（Bousquet, J. et al., N. Eng. J. Med. 323:1033-1039 (1990) 及び Kay, A. B. and Corrigan, C. J., Br. Med. Bull. 48:51-64 (1992)を参照）。喘息では、好酸球集積及び活性化は、気管支上皮への損傷及び収縮性媒介物質に対する応答性亢進と関連している。ケモカイン、たとえばＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３は、好酸球を活性化することが知られている（Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunol. Today. 15:127-133 (1994)、Rot, A. M. et al., J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992)及びPonath, P. D. et al., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照）。しかし、他の白血球タイプの移動をも誘発するＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に化学走性である（Griffith-Johnson, D. A. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)及びJose, P. J. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994)を参照）。皮内又は腹腔内注射によるか、エアゾール吸入によるかを問わず、エオタキシンの投与部位で特定の好酸球集積が認められた（Griffith-Johnson, D. A. et al., Biochem. Biophy. Res. Commun. 197:1167 (1993)、Jose, P. J. et al., J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994)、Rothenberg. M. E. et al., J. Exp. Med. 181, 1211 (1995)及びPonath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996)を参照）。
【０００３】
気管支喘息をはじめとする多くの好酸球関連障害を治療するために、デキサメタゾン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが使用されてきた（R. P. Schleimer et al., Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)）。グルココルチコイドは、これらの疾病におけるＩＬ−５及びＩＬ−３媒介好酸球生存を阻害すると考えられている。しかし、グルココルチコイドの長期連用は、緑内障、骨粗しょう症及び成長遅延のような副作用を患者に招くおそれがある（Hanania, N. A. et al., J. Allergy and Clin. Immunol., Vol. 96, 571-579 (1995)及びSaha, M. T. et al., Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997)を参照）。したがって、これらの望ましくない副作用を招くことなく好酸球関連疾病を治療する代替手段を有することが望ましい。
【０００４】
最近、ＣＣＲ−３受容体は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用する主要なケモカイン受容体として同定された。ネズミpre-Bリンパ腫系にトランスフェクトされると、ＣＣＲ−３結合エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する化学走性応答をこれらの細胞に与えた（Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996)を参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及び肥満細胞の表面で発現し、エオタキシンに対して選択性が高い。抗ＣＣＲ−３  ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する好酸球化学走性を完全に阻害することが研究により示された（Heath, H. et al., J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997)を参照）。発行済みの出願人の米国特許第６，１４０，３４４号及び第６，１６６，０１５号ならびに１９９９年３月２４日に公開されたＥＰ出願ＥＰ９０３３４９は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球漸増を阻害するＣＣＲ−３拮抗物質を開示している。
【０００５】
したがって、ＣＣＲ−３受容体がＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンと結合する能力を阻止し、それにより、好酸球の漸増を防ぐことは、好酸球媒介炎症性疾患の処置を考慮することになるはずである。
【０００６】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体に対するエオタキシンの結合を阻害することができ、それにより、喘息のような好酸球誘発疾患と戦うための手段を提供する新規なピペリジン誘導体に関する。
【０００７】
第一の態様で、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化７】
2005516903.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンであり、
Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアリールアルキルであり、
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり（ここで、Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）、
Ｘは、存在しないか、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ−、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ−、−（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲb−又はアルキレンであり（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒbは、水素又はアルキルである）、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）ウレアではなく、そして
環Ａが、フェニル又はシクロヘキシルである場合、Ｒ2は、置換フェニルである）
の化合物、そのプロドラッグ、個別の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物、ならびに薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
また、先に定義した化合物（以下（ｉ）として参照する）のうち、好ましいものは以下の化合物である。
【００１１】
（ii）式（II）
【００１２】
【化８】
2005516903.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００１４】
（iii）式（III）
【００１５】
【化９】
2005516903.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００１７】
（iv）Ｒ1が、メチレンである、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物。
【００１８】
（ｖ）Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、（ｉ）〜（iv）のいずれかの化合物。
【００１９】
（vi）Ｒ3が、水素である、（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの化合物。
【００２０】
（vii）Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、（ｉ）〜（vi）のいずれかの化合物。
【００２１】
（viii）式（IV）
【００２２】
【化１０】
2005516903.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、（ｉ）で定義したとおりである）
の化合物である、（ｉ）の化合物。
【００２４】
（ix）Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである、（vii）の化合物。
【００２５】
（ｘ）Ｒ4が、３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−[１，８]ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルである、（ix）の化合物。
【００２６】
（xi）Ｒ4が、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである、（ｘ）の化合物。
【００２７】
（xii）Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンズアミド；
１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンズアミド；又は
それらの塩である、（ｉ）の化合物。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物においてより好ましくは、Ｒ1がメチレンである場合、Ｒ4は、アルコキシフェニルではなく；Ｒ2は、３，４−ジクロロフェニルであり、Ｒ3は、水素であり；環Ａは、シクロヘキシルであり；Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−であり；Ｘは、存在せず；そしてＲaは、水素である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物において更により好ましくは、ＬがＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−である場合、Ａは、シクロヘキシルではなく；Ｘは存在せず；そしてＲaは、水素である。
【００３０】
第二の態様で、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び薬学的に許容しうる添加物を含有する医薬組成物を提供する。
【００３１】
第三の態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための、本明細書で開示する方法を提供する。
【００３２】
第四の態様で、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用である、本明細書で開示する新規な中間体を提供する。
【００３３】
第五の態様で、本発明は、医学的医療又は診断で使用するための、特に喘息のような呼吸器疾患を含むＣＣＲ−３媒介疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００３４】
第六の態様で、本発明は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質の投与によって処置可能な哺乳動物における疾患（たとえば喘息）の処置に有用な医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用を提供する。
【００３５】
断りない限り、明細書及び請求の範囲で使用する以下の語は、以下に記す意味を有する。
【００３６】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルは、本明細書で定義するとおりである）をいう。代表例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「アシルアルキル」とは、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）をいう。代表例は、メチルカルボニルメチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、２−カルボキシエチルを含む。
【００３８】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルは、本明細書で定義するとおりである）をいう。代表例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキルである）、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシをいう。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルコキシである）をいう。
【００４１】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニルをいう。
【００４２】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の一価の直鎖状飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルをいう。
【００４３】
「アルキルアミノ」又は「モノアルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す）をいう。代表例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミンを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の二価の直鎖状飽和炭化水素基又は炭素原子３〜６個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンをいう。
【００４５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルをいう。
【００４６】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基である）、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルをいう。
【００４７】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義するアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基である）、たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルをいう。
【００４８】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、先に定義したアルキルである）、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオをいう。
【００４９】
「アリール」とは、好ましくはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2Ｎ′Ｎ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって場合によっては置換されている、環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいう。より具体的には、アリールという語は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
「アリーレン」とは、二価の、先に定義したアリール基である。
【００５１】
「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個がアリール基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義したアリール基である）をいう。
【００５３】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2をいう。
【００５４】
「シクロアルキル」とは、環炭素３〜７個の一価の飽和環式炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルをいう。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル」とは、基−ＲxＲy（ここで、Ｒxは、アルキレン基であり、Ｒyは、本明細書で定義したシクロアルキル基である）、たとえばシクロヘキシルメチルをいう。
【００５６】
「ジアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＲ′（ここで、Ｒ及びＲ′は、独立して、本明細書で定義したアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を表す）をいう。代表例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノを含むが、これらに限定されない。
【００５７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロをいう。
【００５８】
「ハロアルキル」とは、１個以上の同じ又は異なるハロ原子によって置換されているアルキル、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3をいう。
【００５９】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基であって、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解されているものをいう。ヘテロアリール環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又は場合によっては置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基によって独立して置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル又はベンゾチエニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
「ヘテロアリーレン」とは、二価の、先に定義したヘテロアリール基をいう。
【００６１】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個がヘテロアリール基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基をいう。
【００６２】
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基であって、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介すると理解されるもの（Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）をいう。代表例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立して、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（ジアルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、（アルキルアミノ）カルボニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をいう。ヘテロシクリル環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ′は、水素又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒdは、水素（ただしｎが０である）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシアルキルである）から選択される１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという語は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」とは、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を担持しないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基によって置換されている、本明細書で定義したアルキル基をいう。代表例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキル基の一部を定義するために使用される。
【００６５】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からそれに伴う意味を有し、すなわち求核性基によって置換されることができる原子又は基をいい、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００６６】
「場合によっては置換されているフェニル」とは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より好ましくは選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって場合によっては置換されているフェニル基をいう。より具体的には、この語句は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
「場合による」又は「場合によっては」とは、その後に記載される事象又は状況が起きても起こらなくてもよく、その記載が、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことをいう。たとえば、「場合によってはアルキル基によってモノ又はジ置換されているアリール」とは、アルキルが存在しても存在しなくてもよく、その記載が、アリール基がアルキル基によってモノ又はジ置換されている状況及びアリール基がアルキル基によって置換されていない状況を含むことをいう。
【００６８】
「薬学的に許容しうる賦形剤」とは、一般に安全かつ非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤をいい、ヒト薬学的用途だけでなく獣医学的用途にも許容可能である賦形剤を含む。明細書及び請求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤１種及び２種以上の両方を含む。
【００６９】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する塩をいう。このような塩は、（１）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとで形成される、又は有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとで形成される酸付加塩、又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンによって置換されるか、有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンと配位する場合に形成される塩を含む。
【００７０】
「フェニルアルキル」とは、アルキル基の水素原子の１個が場合によっては置換されているフェニルによって置換されている、本明細書で定義するアルキル基をいう。
【００７１】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性を遮蔽、減退又は阻止する原子群をいう。保護基の例は、T. W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)及びHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見いだすことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）を含む。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているもの、たとえばベンジル及びトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルを含む。
【００７２】
疾患の「処置」は、（１）疾患を防ぐ、すなわち、その疾患に暴露されている又はその疾患の素因を有するおそれがあるが、まだその疾患の症候を経験していない又は示していない哺乳動物中で疾患の臨床症候が発現しないようにすること、（２）疾患を抑制する、すなわち、その疾患又はその臨床症候の発現を阻止又は軽減すること、又は（３）疾患を緩和する、すなわち、その疾患又はその臨床症候の後退を生じさせることを含む。
【００７３】
「治療有効量」とは、疾患の処置のために哺乳動物に投与された場合、その疾患に対して当該処置を行うのに十分である化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して異なる。
【００７４】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象に投与された場合に式Ｉの活性親薬物をインビボで放出する化合物をいう。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する官能基を変性し、その変性された基をインビボで開裂させて親化合物を放出することができるようにすることによって調製される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ又はスルフヒドリル基が、インビボで開裂されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基を再生することができる基に結合している式Ｉの化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシル官能基のエステル（たとえば酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順位又はその原子の空間中の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、たとえば炭素原子が４個の異なる基と結合しているならば、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴づけることができ、Cahn及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって又は分子が偏光面を回転させるやり方によって記述され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）指定される。キラルな化合物は、個々のエナンチオマーとして存在することもできるし、その混合物として存在することもできる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７６】
本発明の化合物は、一以上の不斉中心を有することができる。したがって、このような化合物は、個々の（Ｒ）又は（Ｓ）立体異性体として製造することもできるし、それらの混合物として製造することもできる。断りない限り、明細書及び請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物（ラセミであろうと他のものであろうと）の両方を包含することを意図する。立体化学構造の決定及び立体異性体の分割の方法は当該技術で周知である（”Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章の記載を参照）。
【００７７】
一般的に、本出願書で使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM(登録商標）に基づく。例えば、Ｒ1がメチレンであり、Ｒ2が３，４−ジクロロフェニルであり、ＬがＣ（＝Ｏ）であり、Ａがフェニルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が３，４−ジフルオロフェニルであり、そしてＸが存在しない式（Ｉ）の化合物（実施例１）は、Ｎ−｛２−〔４−（（３Ｅ，５Ｅ）−４，５−ジクロロ−２−メチレン−ヘプタ−３，５−ジエニル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドと称される。
【００７８】
式（Ｉ）の代表的な化合物が、下記の表に示されている。
【００７９】
【表１】
2005516903.tif 000007
2005516903.tif 000008
【００８０】
本発明のもっとも広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
【００８１】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1がメチレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の別の好ましい化合物は、環Ａがシクロペンチルである式（Ｉ）の化合物である。環Ａがシクロペンチルである化合物は、ＣＣＲ−３レセプターに予想外に強力に結合する。本発明の他の好ましい化合物は、環Ａがヘテロシクリル（特に、テトラヒドロピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル若しくはピロリジニル）である式（Ｉ）の化合物であるか、又は環Ａがフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、シアノ又はニトロから、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ又はブロモから選択される１又は２個の置換基によって置換されているフェニル環、もっとも好ましくは４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいものは、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。そのような置換化合物は、これらの非置換フェニル類似体と比較して、ＣＣＲ−３レセプターに対して特に良好な結合を示す。
【００８４】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ3が水素又はメチル、好ましくは水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明の好ましい化合物は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。より好ましいものは、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、もっとも好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−である化合物である。前記中、Ｒaは、好ましくは水素又はメチル、もっとも好ましくは水素である。
【００８６】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、インドリル、チエニル、キノリニル又は１，８−ナフチリジニルである）である式（Ｉ）の化合物である。好ましくはＲ4は、３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−〔１，８〕ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルから選択される。
【００８８】
同じく好ましいものは、Ｘが−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ4がヘテロアリール、好ましくは場合によっては置換されているピリミジニル、ピラゾリル又はチエニルである化合物である。特に好ましいものは、Ｘが−ＣＨ2Ｓ−であり、Ｒ4が５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシ）−ピリジミン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イルである化合物である。
【００８９】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（II）
【００９０】
【化１１】
2005516903.tif 000009
【００９１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【００９２】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（III）
【００９３】
【化１２】
2005516903.tif 000010
【００９４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【００９５】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（IV）
【００９６】
【化１３】
2005516903.tif 000011
【００９７】
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【００９８】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｖ）
【００９９】
【化１４】
2005516903.tif 000012
【０１００】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１０１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（VI）
【０１０２】
【化１５】
2005516903.tif 000013
【０１０３】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１０４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（VII）
【０１０５】
【化１６】
2005516903.tif 000014
【０１０６】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１０７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（VIII）
【０１０８】
【化１７】
2005516903.tif 000015
【０１０９】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有し、Ｒxは、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（ジアルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、（アルキルアミノ）カルボニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルである）
の化合物である。
【０１１０】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（IX）
【０１１１】
【化１８】
2005516903.tif 000016
【０１１２】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１１３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｘ）
【０１１４】
【化１９】
2005516903.tif 000017
【０１１５】
（式中、Ｘ及びＲ4は、本明細書で記載した意味のいずれかを有する）
の化合物である。
【０１１６】
本発明の特に好ましい化合物は、
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンズアミド；
１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア；又は
薬学的に許容しうるその塩である。
【０１１７】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体拮抗物質であり、ＣＣＲ−３ケモカイン、たとえばＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４による好酸球漸増を阻害する。本発明の化合物及びそれを含有する組成物は、好酸球誘発疾患、たとえば呼吸器系アレルギー性疾患、たとえば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（たとえば慢性好酸球性肺炎）；炎症性腸疾患（たとえばクローン病及び潰瘍性大腸炎）；ならびに乾癬及び炎症性皮膚疾患、たとえば皮膚炎及び湿疹をはじめとする炎症性又はアレルギー性疾患の処置に有用である。
【０１１８】
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性は、インビトロアッセイ、たとえば例９、１０及び１１でさらに詳細に記載するようなリガンド結合及び化学走性アッセイによって計測することができる。インビボ活性は、例１２でさらに詳細に記載するようなBALC/c系マウスモデルにおける卵白アルブミン誘発喘息でアッセイすることができる。
【０１１９】
一般に、本発明の化合物は、同様な用途に役立つ薬剤に関して受け入れられている投与形態のいずれかによって治療有効量で投与することができる。本発明の化合物、すなわち有効成分の実際の量は、多数の要因、たとえば処置される疾病の重篤度、対象者の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与経路及び形態ならびに他の要因に依存する。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日あたり被投与者の体重１キログラムあたり約０．０１〜２０mg、好ましくは約０．１〜１０mgの範囲であることができる。たとえば、７０kgのヒトに投与する場合、用量範囲は、もっとも好ましくは１日に約７mg〜０．７gであろう。
【０１２１】
一般に、本発明の化合物は、医薬組成物として、以下の経路、すなわち経口、経皮、吸入（たとえば鼻腔内又は経口吸入）又は非経口（たとえば筋肉内、静脈内又は皮下）投与のいずれかによって投与される。好ましい投与方法は、病気の程度に応じて調節することができる好都合な一日量方式を使用する経口投与方法である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半流動体、粉末、徐放性製剤、液剤、懸濁液、リポソーム、エリキシル剤又は他の適切な組成の形態をとることができる。本発明の化合物を投与するためのもう一つの好ましい方法は吸入法である。これは、喘息のような疾病及び他の同様な又は関連の気道障害の処置のために治療剤を直接気道に送達するのに効果的な手段である（たとえば米国特許第５，６０７，９１５号を参照）。
【０１２２】
処方の選択は、種々の要因、たとえば薬物の投与形態及び薬物のバイオアベイラビリティに依存する。吸入による送達の場合、化合物は、液剤もしくは懸濁液、エアゾール噴射剤又は乾燥粉末として処方し、投与のための適当なディスペンサに装填することができる。三つのタイプの医薬品吸入装置―噴霧吸入器、計量吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）―がある。噴霧装置が高速気流を発生させ、この気流が治療剤（液状形態で配合されている）をミストとして噴射し、このミストが患者の気道に運び込まれる。ＭＤＩは通常、処方物を圧縮ガスで包装した状態で有している。装置は、動かされると、計った量の治療剤を圧縮ガスによって放出し、それにより、一定量の薬剤を投与する確実な方法を与える。ＤＰＩは、呼吸の際に装置によって患者の吸気流中に分散させることができるさらさらした粉末の形態で治療剤を投与する。さらさらした粉末を達成するために、治療剤は、賦形剤、たとえばラクトースとで処方される。計った量の治療剤は、カプセル剤の形態で貯蔵され、作動ごとに患者に与えられる。最近、表面積を増す、すなわち粒径を減らすことによってバイオアベイラビリティを高めることができるという原理に基づき、特に、不十分なバイオアベイラビリティしか示さない薬のための医薬製剤が開発された。たとえば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている粒径範囲１０〜１，０００nmの粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、表面改質剤の存在下で薬物をナノ粒子（平均粒径４００nm）まで微粉砕したのち液状媒体中に分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造を記載している。
【０１２３】
組成物は一般に、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物で構成されている。許容しうる添加物は、非毒性であり、投与を支援し、式（Ｉ）の化合物の治療上の有益さに悪影響を及ぼさない。このような添加物は、当業者にとって一般に利用可能である固体、液体、半流動体又は、エアゾール組成物の場合には、気体賦形剤であることができる。
【０１２４】
固体医薬品賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクを含む。液体及び半流動体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールならびに石油、動物、植物又は合成起源のものを含む種々の油脂、たとえばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液に好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１２５】
圧縮ガスを使用して本発明の化合物をエアゾール形態で分散させてもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１２６】
非経口又は経口送達のための薬物のリポソーム製剤の場合、薬物及び脂質を適当な有機溶媒、たとえばtert−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。この溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性緩衝液中に懸濁させ、リポソームを形成させる。必要ならば、音波処理によってリポソームサイズを縮小することもできる（Frank Szoka, Jr. and Demetrios Papahadjopoulos, “Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)”, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467-508 (1980)及びD. D. Lasic, “Novel Applications of Liposomes”, Trends in Biotech., 16:467-608, (1998)を参照）。
【０１２７】
他の適当な医薬品賦形剤及びそれらの製剤は、E. W. Martin編集のRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)に記載されている。
【０１２８】
製剤中の化合物の濃度は、当業者によって使用される全範囲内で異なることができる。通常、製剤は、式（Ｉ）の化合物を、全製剤に基づく重量％ベースで約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残りが１種以上の適当な医薬品賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％の濃度で存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤が例８に記載されている。
【０１２９】
本発明の化合物は、当業者に公知の多数の方法で調製することができる。好ましい方法は、以下に記載する一般的な合成手順を含むが、これに限定されない。
【０１３０】
これらの化合物の調製に使用される出発原料及び試薬は、供給業者、たとえばAldrich  Chemical社（米ウィスコンシン州Milwaukee）、Bachem（米カリフォルニア州Torrance）、Enika  Chemie又はSigma（米ミズーリ州St. Louis）、Maybridge（Dist: Ryan Scientific, P. O. Box 6496, Columbia, S. C. 92960）、Bionet  Research社（英Cornwall PL32 9QZ）、Menai  Organics社（英Gwynedd, N. Wales）、Butt  Park社（仏Dist. Interchim, Montlucon Cedex）から市販されているか、当業者に公知の方法によって、参考文献、たとえばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991)、Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplements (Elsevier Science Publishers, 1989)、Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991)、March’s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 1992)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載されている手順にしたがって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつか方法を例示するだけであり、これらのスキームに対して種々の変更が可能であり、本開示を参照した当業者に対して示唆されよう。
【０１３１】
出発原料及び反応の中間体は、望むならば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーをはじめとする通常の技術を使用して単離し、精製することができる。このような原料は、物理定数及びスペクトルデータを含む通常の手段を使用して特性決定することができる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は一般に、以下に示すように、式（Ｉａ）の前駆体アミンから調製される。
【０１３３】
【化２０】
2005516903.tif 000018
【０１３４】
式（Ｉａ）の化合物の調製及び式Ｉの化合物へのその転換を以下のスキーム１〜８に示す。
【０１３５】
スキーム１〜５は、異なる環Ａを有する式Ｉａの化合物を調製する方法を示す。調製１〜６には、Ｒ1〜Ｒ2が４−クロロベンジルである場合に関して具体例が提示されている。Ｒ1及びＲ2が本発明の全範囲内で異なる類似化合物の調製は、当業者が、本明細書及び援用している引用例を参考にして、容易に実施することができる。
【０１３６】
スキーム１  シクロブチルアミンの合成―環Ａ＝シクロブチル
【０１３７】
【化２１】
2005516903.tif 000019
【０１３８】
スキーム２  ｃｉｓ−ジアミンの合成―環Ａ＝シクロペンチル及びシクロヘキシル
【０１３９】
【化２２】
2005516903.tif 000020
【０１４０】
スキーム３  ｔｒａｎｓ−ジアミンの合成―環Ａ＝シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロチオフェニル
【０１４１】
【化２３】
2005516903.tif 000021
【０１４２】
一般的手順Ａ：（エポキシドによるアミンアルキル化）
ＥｔＯＨ中アミンＲ2ＮＨ（１当量）及び指定のエポキシド３ａ（１．１〜１０当量）の０．５〜１．５Ｍ溶液を８０〜９５℃で２〜４．５日間攪拌し、室温まで放冷し、濃縮する。粗アミノアルコールをクロマトグラフィー又は再結晶によって精製する。
【０１４３】
一般的手順Ｂ：（メタンスルホニルクロリド及び水酸化アンモニウムを使用するアミン形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中アミノアルコール（１当量）の０．２〜０．３Ｍ溶液をＥｔ3Ｎ（２当量）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（２当量）で順次に処理し、０℃で１〜２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０〜１５％ＮＨ4ＯＨとに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。２．５：１のジオキサン：２８〜３０重量％ＮＨ4ＯＨ中残渣の０．１３Ｍ溶液を７０〜８０℃で２．５〜１８時間攪拌し、室温まで放冷し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨとに分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製するか、さらに精製することなく使用する。
【０１４４】
スキーム４  スルホンの合成―環Ａ＝スルホラン
【０１４５】
【化２４】
2005516903.tif 000022
【０１４６】
スキーム５  アニリンの合成―環Ａ＝フェニル
【０１４７】
【化２５】
2005516903.tif 000023
【０１４８】
スキーム６及び７は、環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。スキーム６は、シクロペンチル環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。スキーム７は、非置換のピロリジン７ａ（Ｒ＝Ｈ）を適切な試薬で処理して置換ピロリジン７ｂを生成することによる、ピロリジン環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。
【０１４９】
スキーム６  ウレアの合成
【０１５０】
【化２６】
2005516903.tif 000024
【０１５１】
スキーム７  ピロリジン誘導体の合成
【０１５２】
【化２７】
2005516903.tif 000025
【０１５３】
スキーム８及び９は、式（Ｉａ）の化合物を、Ｌ及びＡが異なっている式（Ｉ）の化合物に転換する方法を示す。
【０１５４】
スキーム８  第一級アミンのウレア及びベンズアミドへの転換
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaであり、Ｘが存在しない式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム８（Ｒ4が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合で例示）ならびに一般的手順Ｃ及びＤに示すように製造する。Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが存在しない式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム８（Ｒ4が３，４，５−トリメトキシフェニルである場合で例示）ならびに一般的手順Ｅ及びＦに示すように製造する。
【０１５５】
【化２８】
2005516903.tif 000026
【０１５６】
一般的手順Ｃ：（イソシアネートを使用するウレア形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨ2Ｃｌ2とＤＭＦ中アミン（１当量）の０．１〜０．６Ｍ溶液を指定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗ウレアをカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製するか、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０１５７】
一般的手順Ｄ：（イソシアネートを使用するウレア形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨ2Ｃｌ2とＤＭＦ中アミン（１当量）の０．１〜０．６Ｍ溶液を指定のイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗ウレアをカラムクロマトグラフィー又は分取ＴＬＣによって精製するか、さらに精製することなく次の工程に使用する。ＣＨ2Ｃｌ2中遊離塩基の溶液をＥｔ2Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して塩酸塩を得る。
【０１５８】
一般的手順Ｅ：（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用するアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中アミン（１当量）及び指定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４Ｍ溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で順次に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗アミドをカラムクロマトグラフィー及び／又は分取ＴＬＣによって精製する。
【０１５９】
一般的手順Ｆ：（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用するアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中アミン（１当量）及び指定のカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４Ｍ溶液を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で順次に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配する。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗アミドをカラムクロマトグラフィー及び／又は分取ＴＬＣによって精製する。ＣＨ2Ｃｌ2中遊離塩基の溶液をＥｔ2Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌで処理し、濃縮して塩酸塩を得る。
【０１６０】
スキーム９及び以下の手順Ｇ〜Ｏは、式Ｉａの化合物を、Ｌが異なる式Ｉの化合物に転換するために使用される種々の方法を記載する。
【０１６１】
【表２】
2005516903.tif 000027
【０１６２】
一般的手順Ｇ（スルホンアミドの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）、適切な塩化スルホニル（１．５当量）及びAmberlite  IRA67（２当量）の混合物を一夜回転させた。混合物をＰＳ−トリスアミン（１．２当量）（Argonaut  Technologies社、米カリフォルニア州San  Carlos）で処理し、一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６３】
一般的手順Ｈ（酸塩化物からのアミドの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）、適切な酸塩化物（１．５当量）及びAmberlite  IRA67（２当量）の混合物を一夜回転させた。混合物をＰＳ−トリスアミン（１．２当量）及びＭＰ−カーボネート（２当量）（Argonaut  Technologies社、米カリフォルニア州San  Carlos）で処理し、一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６４】
一般的手順Ｉ（カルボン酸からのアミドの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）、適切なカルボン酸（１．５当量）及びＰＳ−カルボジイミド（２当量）（Argonaut  Technologies社、米カリフォルニア州San  Carlos）の混合物を一夜回転させた。混合物をＭＰ−カーボネート（２当量）で処理し、一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６５】
一般的手順Ｊ（イソシアネートからのウレアの平行合成及び平行クロマトグラフィーによる精製）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、それを、段階勾配（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用する平行クロマトグラフィーによって精製した。
【０１６６】
一般的手順Ｋ（イソシアネートからのウレアの平行合成及びキャッチアンドリリーススカベンジャによる精製）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。混合物をＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、３時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3と共に２時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して精製された生成物を得た。
【０１６７】
一般的手順Ｌ（ホキシム樹脂を使用するアニリンからのウレアの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中適切なアニリン（３当量）及びPhoxime樹脂（１当量）の混合物を３時間回転させた。アニリンが溶解していない場合には、トリエチルアミン（３．５当量）を加えた。混合物を一夜回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml）及びトルエン（１．５ml）中のその固体及び必要なアミンＩａ（１．１当量）の混合物を８０℃で振とうしながら一夜加熱し、室温まで放冷した。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して生成物を得た。
【０１６８】
一般的手順Ｍ（トリホスゲンを使用するアニリンからのウレアの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2中適切なアニリン（１．２当量）、トリホスゲン（０．４当量）及びトリエチルアミン（１．４当量）の混合物を３５℃で１時間加熱した。室温まで放冷したのち、必要なアミンＩａ（１当量）を加えた。混合物を一夜攪拌し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通し、濃縮して粗生成物を得て、それを平行クロマトグラフィーによって精製した。
【０１６９】
一般的手順Ｎ（チオイソシアネートからのチオウレアの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なチオイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。混合物をＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、３時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3で２時間回転させた。固体をろ過によって収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。ろ液を濃縮して精製された生成物を得た。
【０１７０】
一般的手順Ｏ（カルバメートの平行合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中必要なアミンＩａ（１当量）及び適切なスクシンイミド（１．５当量）の混合物を一夜攪拌した。反応が完了していない場合には、３８℃で１時間加熱した。混合物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通し、濃縮して粗生成物を得て、それを平行精製（段階勾配、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製した。
【０１７１】
実施例
断りない限り、すべての非水性反応は窒素雰囲気下で実施し、Ｎａ2ＳＯ4を使用してすべての有機層を乾燥させた。精製は通常、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー又はAnaltech社（米デラウェア州Newark）のUniplateシリカゲルGF  PLCプレート（２０×２０cm、１０００ミクロン）上での分取ＴＬＣによって実施した。使用したアルミナは塩基性であり、６重量％Ｈ2Ｏを含有するものであった（Brockmann  III）。毛管中で記録された融点は補正していない。ＩＲスペクトルはＫＢｒ中で測定した。断りない限り、ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ3中で実施した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３００MHz計器で記録し、13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは７５．５MHzで記録した。マススペクトル分析は、電気スプレー電離を使用して達成した。分析逆相ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ分光計（範囲１９０〜３００nm、Hewlett  Packard）を備えたShimadzuシステムで実施した。固定相はZorbax  SB−フェニル高速分解カラム（４．６mm×５０mm、Hewlett  Packard）であり、移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＣＨ3ＣＮであった。２０〜５５％Ｂを５分間、次いで５５〜２０％Ｂを５分間の線形勾配で２．５ml/minの流量を使用した。他の物理及び分析データは、Roche  Bioscienceの物理・分析化学グループによって得られた。すべての平行合成反応は、一夜回転させる前に通気した封止管の中で実施した。Amberlite  IRA67（Aldrich  Chemical社、米ウィスコンシン州Milwaukee）は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で順次に洗浄したのち、使用の前に真空下で乾燥させた。平行合成反応から誘導されたすべての生成物は、ＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。
【０１７２】
下記の一般的手順（Ａ〜Ｏ）は、本発明の化合物の調製に有用である。これらの一般的手順は、下記の実施例において参照されている。
【０１７３】
調製１
１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン及び１−（４−クロロベンジル）ピペラジン
工程１
３，４−ジクロロベンジルブロミド（３５．２０ｇ、１５０mmol）を、クロロホルム（１００ml）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２４．８４ｇ、１３０mmol）及びトリエチルアミン（２０．９１ml、１５０mmol）の溶液に、３０分間かけて加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１N塩化水素水溶液を加えて、生成物を塩酸塩として沈殿させた。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、次に酢酸エチル中に再懸濁した。１N塩化水酸化ナトリウム水溶液の２当量を加え、遊離アミンを酢酸エチルに抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（４５ｇ）を得た。
【０１７４】
工程２
トリフルオロ酢酸（７５ml、９７４mmol）を、クロロホルム（７５ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（４５ｇ、１３０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（３５．８ｇ）を固体として得た。
【０１７５】
工程１において３，４−ジクロロベンジルブロミドを４−クロロベンジルブロミドに代えることにより、１−（４−クロロベンジル）ピペラジンを得た。
【０１７６】
例１：Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製
【０１７７】
【化２９】
2005516903.tif 000028
【０１７８】
２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミン（４５mg）を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの溶液（３ml、トリエチルアミン中０．２９M）に溶解した。この溶液を、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（６５mg）を含有する試験管に加えた。周囲温度で数日間放置した後、反応を、小さいシリカパッドに直接通し、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去すると、生成物４９．８mgが残留した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ）+。Ｒ０１１４−９３１３
【０１７９】
工程Ａ：１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジンの調製
【０１８０】
【化３０】
2005516903.tif 000029
【０１８１】
ジクロロメタン１００ml中の１−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（４．５３ｇ）（Emkachemから市販されている）及び３，４−ジクロロベンジルブロミド（４．６ｇ）の混合物を、トリエチルアミン（３．４ml）で処理した。反応を、周囲温度及び不活性雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、粗反応混合物を、シリカを使用するフラッシュクロマトグラフィーに直接付した。ヘキサン、次にヘキサン中の２０％酢酸エチル、最後にヘキサン中の３３％酢酸エチルで溶離して、生成物を油状物（６．４ｇ）として得て、それをそのまま使用した。
【０１８２】
工程Ｂ：２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミンの調製
【０１８３】
【化３１】
2005516903.tif 000030
【０１８４】
４／１酢酸エチル／メタノール５０ml中の１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（１．１９ｇ）の溶液を、５％パラジウム担持炭（５５mg）で処理し、水素雰囲気下に置いた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応物を、シリカパッドを使用して濾過し、パッドをヘキサン中の１７％酢酸エチル、次にヘキサン中の３３％酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去して、生成物０．７５ｇを固体として得た。
【０１８５】
例２：（±）−trans−１−｛４−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ウレア二塩酸塩
【０１８６】
【化３２】
2005516903.tif 000031
【０１８７】
一般的手順Ｄに従って、（±）−trans−４−〔４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−イルアミン（１２０mg、０．４１mmol）及び５−イソシアナト−１，２，３−トリメトキシベンゼン（１０２mg、０．５０mol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中、０℃で１時間カップリングした。粗成生物を、１００％ＥｔＯＡｃを用いる分取ＴＬＣ、その後に続いて、１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃl2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いる分取ＴＬＣにより精製して遊離塩基（１６０mg、０．３２mmol）を白色の固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2中の遊離塩基の溶液を、Ｅｔ2Ｏ（０．８ml、０．８mmol）中の１N  ＨＣｌで処理し、濃縮して、生成物（１８０mg、７７％）を淡黄褐色の固体として得た。融点１９０．８〜２０４．３℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）+。Ｒ０３３１−０１３８
【０１８８】
工程Ａ：（±）−trans−４−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−オールの調製
【０１８９】
【化３３】
2005516903.tif 000032
【０１９０】
一般的手順Ａに従って、１−（４−クロロベンジル）−ピペラジン（５００mg、２．３７mmol）を、ＥｔＯＨ（３ml）中の３，６−ジオキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（２．０４ｇ、２３．７mol）（Barili, P. L.; Berti, G.; Mastrorilli, E.; Tetrahedron 1993, 49, 6263）により、９０℃で２日間アルキル化した。粗生成物を、１００％ＣＨ2Ｃｌ2、続いて４０：０．９５：０．０５〜１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いるクロマトグラフィーに付して、生成物（６１５mg、８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９１】
工程Ｂ：（±）−trans−４−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−イルアミンの調製
【０１９２】
【化３４】
2005516903.tif 000033
【０１９３】
一般的手順Ｂに従って、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中の（±）−trans−４−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロフラン−３−オール（６００mg、２．０２mmol）を、Ｅｔ3Ｎ（０．５６ml、４．０mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（０．３１ml、４．０mol）で２時間処理し、得られた生成物を、ジオキサン（１１．６ml）及びＮＨ4ＯＨ（４．７ml）中で６時間加熱した。粗生成物を、１００％ＣＨ2Ｃｌ2、続いて３０：０．９５：０．０５〜１０：０．９５：０．０５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いるクロマトグラフィーに付して、生成物（３３０mg、５５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】
例３：Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９５】
【化３５】
2005516903.tif 000034
【０１９６】
２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミン（４５mg）を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの溶液（３ml、トリエチルアミン中０．２９M）に溶解した。この溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０mg）を含有する試験管に加えた。周囲温度で数日間放置した後、反応物を、小さいシリカパッドに直接通し、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去すると、生成物５７．５mgが残留した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ）+。
【０１９７】
例４：１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレアの調製
【０１９８】
【化３６】
2005516903.tif 000035
【０１９９】
２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミン（４５mg）を、ジクロロメタン（３ml、トリエチルアミン中０．２９M）中のトリエチルアミンの溶液に溶解した。この溶液を、３−メトキシフェニルイソシアナート（４５mg）を含有する試験管に加えた。周囲温度で数日間放置した後、反応物を、小さいシリカパッドに直接通し、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去すると、生成物２６．２mgが残留し、それを続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、生成物９．４mgを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ）+。
【０２００】
例５：Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドの調製
【０２０１】
【化３７】
2005516903.tif 000036
【０２０２】
２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミン（４５mg）を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの溶液（３ml、トリエチルアミン中０．２９M）に溶解した。この溶液を、２−チオフェンアセチルクロリド（５０mg）を含有する試験管に加えた。周囲温度で数日間放置した後、反応物を、小さいシリカパッドに直接通し、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去すると、生成物４８．６mgが残留した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ）+。
【０２０３】
例６：４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンズアミドの調製
【０２０４】
【化３８】
2005516903.tif 000037
【０２０５】
２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミン（４５mg）を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの溶液（３ml、トリエチルアミン中０．２９M）に溶解した。この溶液を、４−クロロベンゾイルクロリド（６０mg）を含有する試験管に加えた。周囲温度で数日間放置した後、反応物を、小さいシリカパッドに直接通し、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去すると、生成物４９．６mgが残留し、それを続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製して、生成物１１．４mgを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ）+。
【０２０６】
例７：Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンズアミドの調製
【０２０７】
【化３９】
2005516903.tif 000038
【０２０８】
２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニルアミン（４５mg）を、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの溶液（３ml、トリエチルアミン中０．２９M）に溶解した。この溶液を、４−メチルベンゾイルクロリド（５５mg）を含有する試験管に加えた。周囲温度で数日間放置した後、反応物を、小さいシリカパッドに直接通し、ヘキサン中の１０％酢酸エチル、次にヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去すると、生成物１０．７mgが残留した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ）+。
【０２０９】
実施例８：処方例
下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤の代表例である。
錠剤製剤
下記の成分を十分に混合し、シングルスコア錠に圧縮した。
【０２１０】
【表３】
2005516903.tif 000039
【０２１１】
カプセル製剤
下記の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに充填した。
【０２１２】
【表４】
2005516903.tif 000040
【０２１３】
懸濁液製剤
下記の成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２１４】
【表５】
2005516903.tif 000041
【０２１５】
注射用製剤
下記の成分を混合して、注射用製剤を形成した。
【０２１６】
【表６】
2005516903.tif 000042
【０２１７】
リポソーム製剤
下記の成分を混合して、リポソーム製剤を形成した。
【０２１８】
【表７】
2005516903.tif 000043
【０２１９】
試料をフリーズドライし、一夜凍結乾燥させた。試料を０．９％生理食塩水１mlで再構成した。リポソームサイズは音波処理によって縮小することができる。
【０２２０】
例９：ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ―インビトロ
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性を、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞に対する125Ｉエオタキシンの結合を阻害するその能力によって測定した（Ponath, P. D. et al., J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448 (1996)を参照）。
【０２２１】
アッセイは、Costar  ９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解したのち、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように結合緩衝液（５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＣａＣｌ2、５mM  ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．４）で希釈した。試験溶液又は緩衝液のみとＤＭＳＯ（対照試料）２５μlを各穴に加えたのち、結合緩衝液２５μl中125Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（NEX314, New England Nuclear、米マサチューセッツ州Boston）２５μl及びトランスフェクトしたＣＣＲ−３Ｌ１．２細胞１．５×１０5個を添加した。最終反応量は７５μlであった。
【０２２２】
反応混合物を室温で１時間インキュベートしたのち、反応混合物をポリエチレンイミン処理したPackard  Unifilter  GF/Cフィルタプレート（Packard、米イリノイ州Chigago）に通してろ過することにより、反応を終了させた。フィルタを、１０mm  ＨＥＰＥＳ及び０．５Ｍ塩化ナトリウムを含有する氷冷洗浄緩衝液（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃で約１０分間乾燥させた。Microscint-20（登録商標）シンチレーション液（Packard）２５μl／穴を加え、Packard  TopCount（登録商標）を使用することにより、フィルタに保持された放射能を測定した。
【０２２３】
本発明の化合物はこのアッセイでは活性であった。表に示した幾つかの化合物の代表的な値を下記に示す
【０２２４】
【表８】
2005516903.tif 000044
【０２２５】
例１０：ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン媒介化学走性の阻害―インビトロアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３拮抗活性は、Ponath, P. D. et al., J. Clin. Invest. 97: 604-612 (1996)に記載されている方法をわずかに変形して使用して、ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞のエオタキシン媒介化学走性の阻害を計測することによって測定することができる。アッセイは、２４穴化学走性プレート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）で実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ  １６４０、１０％Hyclone（登録商標）ウシ胎児血清、５５mM２−メルカプトエタノール及びGeneticin  418（０．８mg/ml）を含有する培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクトした細胞を、５mM／１×１０6個／mlの最終濃度でｎ−酪酸で処理し、単離し、ＲＰＭＩ  １６４０及びMedium 199（Ｍ１９９）同等部を０．５％ウシ血清アルブミンとともに含有するアッセイ培地中に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０２２６】
リン酸緩衝生理食塩水中に１mg／mlで懸濁させたヒトエオタキシンを最終濃度１００nmでボトムチャンバに加えた。孔径３ミクロンのTranswell培養インサート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）を各穴に挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6）を最終量１００μlでトップチャンバに加えた。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、最終ＤＭＳＯ量が０．５％になるよう、トップ及びボトムの両チャンバに加えた。２組の対照に照らしてアッセイを実施した。正の対照は、トップチャンバ中に試験化合物なしで細胞を含有し、下チャンバ中にエオタキシンのみを含有するものであった。負の対照は、トップチャンバ中に試験化合物なしで細胞を含有し、下チャンバ中にエオタキシン又は試験化合物のいずれをも含有しないものであった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバから取り出し、下チャンバから細胞懸濁液５００μlを１．２ml  Cluster管（Costar）にピペットで移し、ＦＡＣＳ上で３０秒間計数することにより、ボトムチャンバに移動した細胞を計数した。
【０２２７】
例１１：ヒト好酸球のエオタキシン媒介化学走性の阻害―インビトロアッセイ
本発明の化合物がヒト好酸球のエオタキシン媒介化学走性を阻害する能力は、Carr, M. W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3652-3656 (1994)に記載されている手順をわずかに変形して使用して評価することができる。実験は、２４穴化学走性プレート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ９６／２２３７１に記載されている手順を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、European  Collection  of  Animal  Cell  Cultures（英国Porton  Down、Salisbury）から得た内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を直径６．５mmのBiocoat（登録商標）上で培養した。孔径３．０μMのTranswell組織培養インサート（Costar社、米マサチューセッツ州Cambridge）。ＥＣＶ304細胞の培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からなるものであった。アッセイ培地は、ＲＰＭＩ  １６４０及びＭ１９９同等部からなり、ＢＳＡを０．５％含むものであった。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴化学走性プレートの各インサート上で平板培養し、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地中で希釈したエオタキシン２０nMをボトムチャンバに加えた。ボトムチャンバ中の最終量は６００μlであった。内皮細胞で被覆した組織培養インサートを各穴に挿入した。アッセイ緩衝液１００μl中に懸濁させた好酸球１０6個をトップチャンバに加えた。ＤＭＳＯ中に溶解した試験化合物を、各穴の最終ＤＭＳＯ量が０．５％になるよう、トップ及びボトムの両チャンバに加えた。２組の対照に照らしてアッセイを実施した。正の対照は、トップチャンバ中に細胞を含有し、下チャンバ中にエオタキシンを含有するものであった。負の対照は、トップチャンバ中に細胞を含有し、下チャンバ中にアッセイ緩衝液のみを含有するものであった。プレートを、５％ＣＯ2／９５％空気中３７℃で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２２８】
フローサイトメトリーを使用して、ボトムチャンバに移動した細胞を計数した。下チャンバから細胞懸濁液５００μlを管に入れ、３０秒の設定期間、イベントを取得することによって相対細胞計数値を得た。
【０２２９】
例１２：ＣＣＲ−３拮抗物質による卵白アルブミン感作Balb/cマウスの肺への好酸球流入の阻害−インビボアッセイ
本発明の化合物が肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアゾールによる抗原投与ののち卵白アルブミン（ＯＡ）感作Balb/cマウスの細気管支肺胞（ＢＡＬ）液への好酸球集積の阻害を計測することによって測定することができる。簡潔に言うと、１日目及び１４日目に、体重２０〜２５gのオスBalb/cマウスをＯＡ（０．２ml水酸化アルミニウム溶液中１０μg）で腹腔内に投与して感作させた。１週間後、マウスを１０グループに分割した。試験化合物又はビヒクルのみ（対照グループ）又は抗エオタキシン抗体（正の対照グループ）を腹腔内投与、皮下投与又は経口投与した。１時間後、マウスをPlexiglassボックスに入れ、PARISTAR（商標）噴霧器（PARI、米バージニア州Richmond）によって発生させたＯＡエアゾールに２０分間暴露した。感作又は抗原投与を受けていないマウスを負の対照として含めた。２４又は７２時間後、マウスを麻酔処理し（ウレタン、約１g／kg、腹腔内）、気道カニューレ（ＰＥ６０管）を挿入し、肺をＰＢＳ０．３mlで４回洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチック管に移し、氷上に維持した。ＢＡＬ液の２０μlアリコート中の総白血球をコールター計数器（商標）（Coulter、米フロリダ州Miami）によって測定した。変性ライト染色液（DiffQuick、商標）で染色しておいたCytospin（商標）標本に対し、光学顕微鏡により、標準形態学的規準を使用して白血球分画を実施した。
【０２３０】
明瞭かつ理解しやすいものにするため、前記発明を実例としていくらか詳細に記載した。請求の範囲の範囲内で変更及び変形を実施しうるということが当業者には自明であろう。したがって、上記記載は、例を示すことを意図し、限定を加えることを意図しないということが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるのではなく、請求の範囲及びその等価物の全範囲を参照することによって決定されるべきである。
【０２３１】
本出願で引用するすべての特許、特許出願及び公開特許を、全体として、個々の特許、特許出願及び公開特許それぞれが個別に示された場合と同じ程度にすべての目的に関して引用例として本明細書に取り込む。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月27日(2004.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005516903.tif 000051
（式中、
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ2）アルキレンであり、
Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール又はアリールＣ1-6アルキルであり、
環Ａは、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合によっては置換されているフェニルであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり（ここで、Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである）、
Ｘは、存在しないか、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｏ−、−（ＣＲ′Ｒ″）Ｓ−、−（ＣＲ′Ｒ″）ＮＲb−又はＣ1-6アルキレンであり（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、Ｒbは、水素又はＣ1-6アルキルである）、
Ｒ4は、アリール又はヘテロアリールであり、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル〕シクロヘキシル｝−３−（３−メトキシフェニル）ウレアではなく、そして
環Ａが、フェニル又はシクロヘキシルである場合、Ｒ2は、置換フェニルである）
の化合物、そのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ及び非ラセミ混合物ならびに薬学的に許容しうる塩
（ただし、
「場合によっては置換されているフェニル」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されているフェニル基をいい、
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をいい、
「アシルＣ1-6アルキル」とは、基−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）をいい、
「アリール」とは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2Ｎ′Ｒ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群より選択される１個以上の置換基によって場合によっては置換されている、環原子６〜１０個の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をいい、
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をいい、
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）スルホニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニルＣ1-6アルキル又はジＣ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をいい、ヘテロシクリル環は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アリールＣ1-6アルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ′であり、ｎは、０又は１であり、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ′は、水素又はＣ1-6アルキルである）、−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは、０〜２の整数であり、Ｒdは、水素（ただしｎが０である）、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又はヒドロキシＣ1-6アルキルである）から選択される１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよく、
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式の基をいい、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあると理解され、ヘテロアリール環は、場合によっては、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及び場合によっては置換されているフェニルから選択される１個以上の置換基によって独立して置換されており、
「ヘテロアルキル」とは、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されているＣ1-6アルキル基をいい、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介すると理解される（ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ及びジＣ1-6アルキルアミノである））。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
2005516903.tif 000052
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（III）
【化３】
2005516903.tif 000053
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、メチレンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
式（IV）：
【化４】
2005516903.tif 000054
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｌ及びＸは、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが存在しないか、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル又は１，４−ブタンジイルである、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、３，４−ジクロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシナフタレン−２−イル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２−イル、フェニル、３−フルオロフェニル、４−エチルフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−アセチルフェニル、４−ニトロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アセチルフェニル、２−メチルフェニル、インドール−２−イル、５−メトキシインドール−２−イル、５−クロロインドール−２−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−チエニル、３−エトキシフェニル、３−イソキノリル、２−メチルキノリン−６−イル、３−メチルアミノフェニル、３−キノリル、２−キノリル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、８−ヒドロキシキノリン−２−イル、５，７−ジメチル−[１，８]ナフチリジン−２−イル、６−キノリル、３−（アセチルアミノ）フェニル又は２，３，４−トリメトキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−アセチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンズアミド；
１−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
４−クロロ−Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１−｛４−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−テトラヒドロ−フラン−３−イル｝−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア；
Ｎ−｛２−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル〕−フェニル｝−４−メチル−ベンズアミド；又は
それらの塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−であり、Ｘが存在せず、ＲaがＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式(Ia）：
【化５】
2005516903.tif 000055
の化合物を、式（XI）：Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナートと反応させることを含む方法。
【請求項１４】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘが存在しない、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式(Ia）：
【化６】
2005516903.tif 000056
の化合物を、式：Ｒ4−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその塩の治療有効量と賦形剤を含む組成物。
【請求項１６】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物、又はその塩。
【請求項１７】
ＣＣＲ−３受容体拮抗物質により処置されうる疾患の処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物の１個以上を含む医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
前記疾患が喘息である、請求項１７記載の使用。
【国際調査報告】
2005516903.tif 000057
2005516903.tif 000058
2005516903.tif 000059
2005516903.tif 000060
2005516903.tif 000061