(57)【要約】本発明は放射性医薬品の医療への使用に関する。更に詳しくは、本発明は、骨髄炎治療への放射性医薬品の使用に関する。本発明は骨髄炎部位に放射性医薬品を直接送達するための改良された系及び方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄炎にかかっている患者に、放射性核種を含む組成物を、骨髄炎が緩和されるような条件下で、筋肉内投与することを含んでなる骨髄炎の治療方法。
【請求項２】
前記組成物が配位子を更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記配位子が大環状アミノホスホン酸である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記配位子が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記配位子が非環式である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記配位子がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸、ニトリロ−トリメチレンホスホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸、メチレンジホスホネート、ヒドロキシメチレンジホスホネート、ヒドロキシエチリデンジホスホネート及びエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸からなる
群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記配位子がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記放射性核種が砒素−７７、モリブデン−９９、ロジウム−１０５、ルテチウム−１７７、カドミウム−１１５、アンチモン−１２２、プロメチウム−１４９、オスミウム−１９３、金−１９８、トリウム−２００、サマリウム−１５３、イットリウム−９０、ガドリニウム−１５９、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ホルミウム−１６６、錫−１１７、インジウム（Ｉｎ）−１１５、ジスプロシウム（Ｄｙ）−１６５、ランタン（Ｌａ）−１４０、イッテルビウム（Ｙｂ）−１７５、スキャンジウム（Ｓｃ）−４７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１２及びビスマス−２１３からなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記放射性核種がホルミウム−１６６、サマリウム−１５３、イットリウム−９０又はルテチウム−１７７である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨髄炎が手足の骨を冒す請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
患者の骨髄の一部が切除から保護されるように、組成物の投与前に手足への動脈血流を遮断するような条件下で、骨髄炎に冒されている手足に動脈血遮断器具を適用する工程を更に含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
骨髄炎にかかっている患者に、放射性核種を含む組成物を、骨髄炎が緩和されるような条件下で、その感染部位に局所投与することを含んでなる骨髄炎の治療方法。
【請求項１３】
前記組成物が配位子を更に含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記配位子が大環状アミノホスホン酸である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記配位子が１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記配位子が非環式である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記配位子がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸、ニトリロ−トリメチレンホスホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸、メチレンジホスホネート、ヒドロキシメチレンジホスホネート、ヒドロキシエチリデンジホスホネート及びエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸からなる
群から選ばれる請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記配位子がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記放射性核種が砒素−７７、モリブデン−９９、ロジウム−１０５、ルテチウム−１７７、カドミウム−１１５、アンチモン−１２２、プロメチウム−１４９、オスミウム−１９３、金−１９８、トリウム−２００、サマリウム−１５３、イットリウム−９０、ガドリニウム−１５９、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ホルミウム−１６６、錫−１１７、インジウム（Ｉｎ）−１１５、ジスプロシウム（Ｄｙ）−１６５、ランタン（Ｌａ）−１４０、イッテルビウム（Ｙｂ）−１７５、スキャンジウム（Ｓｃ）−４７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１２及びビスマス−２１３からなる群から選ばれる請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記放射性核種がホルミウム−１６６、サマリウム−１５３、イットリウム−９０又はルテチウム−１７７である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記の感染部位が手足の骨である請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
患者の骨髄の一部が切除から保護されるように、組成物の投与前に手足への動脈血流を遮断するような条件下で、骨髄炎に冒されている手足に動脈血遮断器具を適用する工程を更に含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ａ）骨髄炎にかかっている患者に圧迫帯を適用し；そして
ｂ）放射性核種を含む組成物を、骨髄炎が緩和されるような条件下で、前記患者に投与する
ことを含む骨髄炎の治療方法。
【請求項２４】
前記放射性核種が砒素−７７、モリブデン−９９、ロジウム−１０５、ルテチウム−１７７、カドミウム−１１５、アンチモン−１２２、プロメチウム−１４９、オスミウム−１９３、金−１９８、トリウム−２００、サマリウム−１５３、イットリウム−９０、ガドリニウム−１５９、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ホルミウム−１６６、錫−１１７、インジウム（Ｉｎ）−１１５、ジスプロシウム（Ｄｙ）−１６５、ランタン（Ｌａ）−１４０、イッテルビウム（Ｙｂ）−１７５、スキャンジウム（Ｓｃ）−４７、アクチニウム−２２５、ビスマス−２１２及びビスマス−２１３からなる群から選ばれる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸、ニトリロ−トリメチレンホスホン酸、トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸、メチレンジホスホネート、ヒドロキシメチレンジホスホネート、ヒドロキシエチリデンジホスホネート及びエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸からなる群から選ばれた配位子を更に含む請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬の医療への使用に関する。更に詳しくは、本発明は骨髄炎を治療するためのラジオアイソトープ錯体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨髄炎は、骨の感染症である。多くの場合、最初の感染部位は身体の他の場所にあって、血液によって骨に広がる。骨は、血餅又はうっ血を起こす少し前に起こった軽度の外傷によって、感染症にかかりやすくなるおそれがある。小児では、通常は、長骨が冒される。成人では、脊椎、頭部及び骨盤が冒されることが最も多い。細菌又は真菌がよく見られる菌であるが、どのような微生物も感染の原因となり得る。骨の中で膿が形成され、それが骨膿瘍につながる場合がある。膿瘍は、次に、骨の血液供給を遮断する。慢性骨髄炎は原因微生物が抗菌剤に対して耐性になる場合に起こる。これは抗菌剤を回避する細胞のメカニズムの発現、静止状態の微生物が抗菌剤に接触しないようにするバイオフィルムの形成、血液が供給されなくなった結果としての骨組織の死及び他のメカニズムに起因して起こり得る。慢性感染症は長年にわたって断続的に悪化し続ける可能性がある。慢性感染症の危険因子は、少し前に起こった軽度の外傷、糖尿病、血液透析患者、ＩＶ薬物乱用、及びバイオフィルムの形成又は抗菌剤耐性の発現の能力がより高い微生物への感染である。結核性骨髄炎は血流に入り且つ骨に住み着く結核菌によって引き起こされる。この疾病は、ゆっくりと進行し、慢性である。どの骨も完成する可能性があるが、最も関係の深いのは脊椎である。脊椎の結核、即ち「脊椎カリエス（Ｐｏｔｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）」は骨の破壊及び脊椎の変形を引き起こす。冒される可能性のある他の骨は手又は足の比較的長い骨である。骨髄炎の総発病率は１０，０００人に２人である。
【０００３】
骨髄炎の症状は、主に、骨の痛み、骨の圧痛、局所の腫脹及び熱感（顔の腫脹）、発熱、悪心、全身の苦痛、不安感、又は不快感（倦怠感）及び慢性感染している皮膚からの膿の排出である。その他の症状は発汗、過度の悪寒、背痛並びに足根関節、足及び脚の軽度の腫脹などである。骨髄炎は骨の圧痛、腫脹及び発赤を示す身体的検査、白血球数値の上昇、ＥＳＲの上昇、原因微生物の同定するための血液培養、培養のための椎骨空間から針吸引、骨病変バイオプシー及び培養、骨のスキャン並びに培養のための洞を有する皮膚病変（組織下の病変「トンネル（ｔｕｎｎｅｌ）」）の排出によって診断される。
【０００４】
急性骨髄炎の治療結果は通常は良好であるが、急性骨髄炎の治療が失敗した場合には、慢性骨髄炎の治療結果は外科手術でも悪化する。慢性感染は、骨を破壊し、感染が関節まで広がる場合には関節のこわばりを生じ、そして成長期に起こる極端な症例では、生長中心が破壊されている場合には四肢を短くする。耐性のある慢性骨髄炎では、切断を余儀なくされる場合があり、心臓の弁、肺及び脳への微生物の分散により生命が脅かされる可能性もある。
【０００５】
骨髄炎の治療は病原菌をなくし且つ慢性感染症の発現を防ぐことに主眼が置かれている。高用量の抗生物質の静脈内投与が最初に行われる。抗生物質の型及び投与経路は培養の結果に応じて後で変えることができる。急性骨髄炎の典型的な治療期間は微生物及び感染部位の構造によって６週間〜６ヶ月である。慢性感染症においては、死んだ骨組織の外科的切除が必要とされる。骨組織の切除によって残された空いた空間は骨移植片で又は新しい骨組織の増殖を促進する充填材料によって埋めることができる。外科手術後少なくとも３週間は抗生物質治療が続けられる。整形外科的補てつ物の感染は、その外科的切除と、その部分を取り巻く感染組織の壊死組織切除とを必要とする。新しい補てつ物は、同じ手術で埋め込むこともできるし、感染症が治るまで遅延させることもでき、その選択は感染症の重症度による。慢性骨髄炎になる急性骨髄炎の症例の割合の概算は１０〜３０％である。骨髄炎が慢性になると、通常、バイオフィルム又は膿瘍が発生し、微生物は抗生物質治療から保護される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在利用可能な抗生物質治療は、費用がかかり、不便であり、効果がないことが多く、しかも多くの合併症を生じやすい。従って、骨髄炎のための他の治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの側面において、本発明は、骨髄炎にかかっている患者に、放射性核種を含む医薬組成物を、骨髄炎が緩和されるような条件下において、非経口投与（通常は、筋肉内投与又は静脈内投与）することを含んでなる骨髄炎の治療方法である。
【０００８】
第２の側面において、本発明は、骨髄炎にかかっている患者に、放射性核種を含む組成物を、骨髄炎が緩和されるような条件下において、局所投与することを含んでなる骨髄炎の治療方法である。
【０００９】
第３の側面において、本発明は、骨髄炎にかかっている患者に、圧迫帯を巻き付け；そして、放射性核種を含む組成物を骨髄炎が緩和されるような条件下において、前記患者に投与することを含んでなる骨髄炎の治療方法である。本発明は骨髄炎の部位に放射性医薬品を直接送達するための改良された系及び方法を提供する。
【００１０】
本発明は骨髄炎の部位に放射性医薬品を直接送達するための改良された系及び方法を提供する。
【００１１】
これらの組成物及び方法の説明に先立って注意すべきことは、本発明が、本明細書中に記載した特定の方法及び組成物に限定されず、これらは変化し得ることである。また、本明細書中で使用する用語は本発明の特定の側面を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを目的とせず、本発明の範囲は添付した「特許請求の範囲」によってのみ限定されることを理解されたい。
【００１２】
本明細書中及び添付した「特許請求の範囲」中において使用する単数形（ａ，ａｎ，ｔｈｅ）は、文脈からそうでないことが明白な場合を除いては複数の対象を含む。従って、例えば、単数の「患者」は、複数のこのような患者を含み、単数の「放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ）」は１種又はそれ以上の放射性核種及び当業者に知られたその相当物を含むなどということである。
【００１３】
特に断らない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の技術を有する者によって一般に理解されているのと同一の意味を有する。本明細書に記載されたのと同様又は同等の方法及び材料は全て本発明の実施又は試験に使用できるが、好ましい方法、装置及び材料はこれから記載する。本発明が先の発明によってこのような開示に先行する権利がないことを認めると解釈できるような記載は本明細書中にはない。
【００１４】
本明細書中において使用する用語「疾病」は、病状及び有害な健康状態、例えば感染、炎症反応、癌、自己免疫及び遺伝障害を意味する。
【００１５】
本明細書中において使用する用語「微生物」とは、微細な生物並びに藻類、細菌類、真菌類（地衣類を含む）、原生動物、ウイルス及びサブウイルスのカテゴリーに入る、分類学的に関連した微細な生物を意味する。用語「微生物」は、それ自体が単独で別の生物（例えば、人を含む動物及び植物）に対して病原性である生物と、別の生物に対して病原性となる物質を生成するがそれ自体は他の微生物に対して直接的には病原性でも感染性でもない生物とを含む。
【００１６】
本明細書中で使用する用語「病原体」とは、他の生物に直接的に感染することによって別の生物（例えば動物及び植物）に疾病を引き起こす生物（微生物を含む）又は別の生物に疾病を引き起こす物質を生成することによって、別の生物（例えば動物及び植物）に疾病を引き起こす生物（微生物を含み、例えば病原性毒素を生成する細菌）を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用する用語「骨髄炎（ｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）」とは、骨の感染症を意味する。骨髄炎の感染は、一般に病原性微生物（例えば細菌又は真菌類）によって引き起こされる。骨髄炎は、急性及び慢性（例えば持続性）骨感染症を両方含む。
【００１８】
本明細書中で使用する「全身感染症」とは、単なる直接細胞接種ではなく、むしろ、１つの感染細胞から近くの、又は離れた、別の細胞への輸送を含む拡散メカニズムを含む、生物の本質部分全体への感染を意味する。
【００１９】
本明細書中で使用する「骨髄炎にかかっている患者」とは、骨髄炎の１つ又はそれ以上の症状（例えば骨の痛み、骨の圧痛及び腫脹又は熱感を含むがこれらに限定されない）を有するか、又は１種若しくはそれ以上の診断学的検査（例えば骨のスキャン、血液培養又は感染病変の培養を含むがこれらに限定されない）に基づいて陽性の診断がなされた患者を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「特定の感染部位において骨髄炎にかかっている患者」とは、１つの特定の骨若しくは骨の特定の部位又はいくつかの特定の骨若しくは骨の特定の部位に骨髄炎が存在すると確認された「骨髄炎にかかっている患者」を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「骨髄炎が緩和されるような」とは、骨髄炎の１つ又はそれ以上の症状（例えば骨の痛み、骨の圧痛及び腫脹又は熱感を含むがこれらに限定されない）の欠如、又は１種若しくはそれ以上の診断学的検査（例えば骨のスキャン、血液培養又は感染病変の培養を含むがこれらに限定されない）に基づく陰性の診断を基準とする感染の緩和を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ）」とは、粒子線又は電磁線の放射によって崩壊する核種を意味する。本明細書中で使用する用語「核種」とは、測定可能な寿命の間（例えば１０-10秒より大きい）安定である原子核の電荷、質量数及び量子状態を特徴とする原子の種類を意味する。本発明の方法は特定の放射性核種には限定されない。任意の適当な放射性核種を使用でき、それらは本明細書中に開示したものを含むがこれらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用する用語「放射性核種を含む医薬組成物」とは、放射性核種と任意の滅菌生物学的適合医薬担体を含む任意の医薬として許容され得る組成物を意味する。医薬化合物は、また、放射性核種に配位結合した配位子（これを含むがこれに限定されない）のような追加の活性作用物質を含むこともできる。
【００２４】
本明細書中で使用する用語「医薬として許容され得る」又は「薬理学的に許容され得る」とは、ホスト（例えばヒトのような動物）に投与された場合に、アレルギー性の、免疫学的な又は他の副作用を実質的に発生させない組成物を意味する。本明細書中で使用する「医薬として許容され得る担体」は、任意の及び全ての溶剤（例えば生理食塩水、緩衝化生理食塩水、デキストロース及び水を含むがこれらに限定されない）、分散媒、コーティング、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、等張性吸収遅延剤、及び崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム）を含む。
【００２５】
本明細書中で使用する用語「放射性核種を含む組成物を、骨髄炎にかかっている患者にその感染部位において局所投与する」は、本発明の医薬組成物を骨髄炎の部位（例えば、四肢の骨）に直接投与することを意味する。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「配位子」とは、本発明の放射性核種と物理的に相互作用することができる任意の化合物を意味する。いくつかの実施態様においては、放射性核種は配位子の電気供与基によってキレート化される。しかし、本発明の方法を用いて患者に投与された場合に安定な錯体を生じる相互作用は全て適当である。用語「配位子」は、また、化合物の化学的性質によって限定されるものではない。好ましい実施態様において、大環状又は非環式アミノホスホン酸は、本発明の放射性核種と配位結合させるための配位子として使用する。
【００２７】
用語「環状化合物」及び「環式化合物」は、原子の１つの環を有する化合物（即ち単環式化合物）又は原子の２個以上の環を有する化合物（即ち多環式化合物）を意味する。この用語は、特定の数の原子を含む環を有する化合物に限定されない。ほとんどの環状化合物が５又は６個の原子を有する環を含むが、他の数（例えば３個、４個又は１２個）の原子を含む環も、本発明によって考えられる。環中の原子の素性は限定されないが、原子は通常は主に炭素原子である。一般的には、多環式化合物の環は互いに隣接している。しかし、用語「多環式化合物」は、互いに隣接しない複数の環を含む化合物も含む。
【００２８】
用語「大環状化合物」及び「マクロサイクル」は約８個より多くの原子を含む環を有する「環状化合物」を意味する。
【００２９】
用語「複素環式化合物」は、広義には、１個又はそれ以上の環が１種より多い原子を含む環状化合物を意味する。一般には、炭素が主たる原子であり、他の原子には、例えば窒素、硫黄及び酸素などがある。複素環式化合物の例としては、ベンズイミダゾール、フラン、ピロール、チオフェン及びピリジンが挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用する用語「非経口投与」は、胃腸経路を通らない、薬剤（例えば本発明の医薬組成物）を投与する全ての経路を含む。非経口投与の例としては、静脈内、動脈内、筋肉内、局所、皮下、皮内及び経皮投与が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３１】
用語「芳香族」及び「芳香族化合物」は、広義には、非局在化電子を有する原子の環を有する化合物を指す。単環式化合物であるベンゼン（Ｃ6Ｈ6）は一般的な芳香族化合物である。また一方、電子の非局在化は隣接する１個より多くの環にわたって起こり得る（例えばナフタレン［２環］及びアントラセン［３環］）。異なる種類の芳香族化合物としては、芳香族ハロゲン化物（ハロゲン化アリール）、芳香族複素環式化合物、芳香族炭化水素（アレーン）及び芳香族ニトロ化合物（アリールニトロ化合物）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３２】
本明細書中で使用する用語「メタ置換」及び「メタ位」は、置換ベンゼンに関して使用する場合には、１位と３位又は１位と５位（即ち６員のベンゼン環の６個の炭素のそれぞれは連続して番号がつけられる）が置換されたベンゼン誘導体を指す。本明細書中で使用する用語「パラ置換」及び「パラ位」は、置換ベンゼンに関して使用する場合には、ベンゼン環の１位と４位が置換されたベンゼン誘導体を指す。
【００３３】
本明細書中で使用する用語「脂肪族」及び「脂肪族化合物」は、環状化合物の環構造ではなく、鎖中に炭素原子を含む化合物を指す。
【００３４】
用語「混合」は、２個又はそれ以上の物質を、それらの個々の性質を失う反応を発生させることなく、一緒に混ぜることを意味する。用語「溶液」は、液体混合物を意味する。用語「水溶液」は、いくらかの水を含む溶液を意味する。ほとんどの場合、水は、固体物質を含む溶液を形成するための固体物質の希釈剤として働く。別の場合には、固体物質は水溶液中にただ保持されているだけである（即ちそれらは水溶液中に溶解されず、水溶液と不溶解固体物質との「混合物」である）。用語「水溶液」は、また、多成分溶液を形成する、１種又はそれ以上の液体物質と水との組合せを意味する。
【００３５】
本明細書中で使用する用語「アシル化する」とは、分子中にアシル基を導入することを意味する（即ち、アシル化）。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「生物学的に活性な」とは、天然に生ずる分子の構造機能、制御的機能又は生化学的機能を有する分子を指す。
【００３７】
本明細書中で使用する用語「細胞培養物」とは、未分化又は分化状態のいずれであることもできる細胞の増殖集団を意味する。
【００３８】
「免疫学的に活性な」とは、特異抗体と結合して、適当な動物又は細胞内において特異的免疫反応を引き起こす、天然、組み替え若しくは合成ポリペプチド又はそれらの全てのオリゴペプチドの能力を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用する用語「精製された」は、化学的合成物又は分子に関する場合には、分子が同じ型の他の化学的合成物又は生物学的合成物の実質的に存在しない状態にあることを示す。本明細書中で使用する用語「精製された」は、同じ型の分子が好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは９９．８重量％存在することを意味する。
【００４０】
本明細書中で使用する「純粋」とは好ましくは、上記「精製された」と同じ数値の限界を有する。
【００４１】
本明細書中で使用する「サンプル」は最も広義で使用する。生体サンプルは組織、細胞、細胞からの抽出物、血液、血清及び他の体液を含むことができる。
【００４２】
本発明は骨髄炎の治療方法を提供する。骨髄炎は周知の放射性医薬品を用いて核医学骨スキャンによって診断されることが多い。放射性医薬は、骨の感染部位に濃縮されて、感染の存在を示す。放射性医薬は、また、骨肉腫、関節炎の治療に、更に骨髄に切除に使用されている。
【００４３】
従って、本発明は、骨髄炎を治療する放射性医薬の使用方法を提供する。本発明の方法は、全ての型の骨髄炎（例えば急性又は慢性感染）の治療に用いられる。本発明は骨への放射能の局在化を増加させて、それによって全身の放射線量を減少させる送達方法を更に提供する。
【００４４】
以下に記載する方法及び組成物は、本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者ならば、別の適当な放射性医薬、配位子、投与量及び治療製剤を、本明細書中に開示したものの代わりに使用できることがわかる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
Ｉ．放射性医薬
本発明は、骨髄炎の治療のための放射性医薬を提供する。本発明は、特定のラジオアイソトープ又は配位子に限定されない。骨髄炎の治療するように機能する任意の適当なラジオアイソトープ又は配位子を使用できる。これらは本明細書中に開示したものを含むがそれらに限定されない。本発明の方法に使用する薬剤を選択及び選別するための指針を以下に示す。
【００４６】
Ａ．放射性核種
本発明の放射性医薬組成物は１種又はそれ以上の放射性核種を含む。好ましい実施態様において、放射性核種の半減期は、骨中に存在する病原体を殺すのに充分な放射能を依然として持ち続けながら、骨組織中における錯体の局在化及び送達を可能にするのに充分な長さである。一般に、病原体の放射線照射を迅速に開始できるように骨組織中に放射性核種の迅速に生物学的局在化させる放射性核種−配位子錯体を用いるのが好ましい。好ましい実施態様において、充分なα又はβエネルギーを有する放射性核種を利用する。
【００４７】
骨の感染が進行中の部位に放射性核種を優先的に送達することによって、吸収前の路程が比較的短い放射線（例えばβ線）を発する、微生物を殺すのに有効であるが他の組織への損傷が少ない核種を用いて、照射を実施できる。更に、感染部位に放射性核種を直接送達することによって、放射線量を素早く送達する、半減期が比較的に短い（例えば１又は２日）核種の使用が可能になる。これにより、より多くの病原体が殺される可能性が高くなる。これは、より多くの細菌が放射線損傷を修復し且つ治療を切り抜けるようにできる可能性を有する、より長時間にわたってより少ない分当たりの放射線量を送達する、現在利用可能な方法とは正反対である。
【００４８】
例えば、いくつかの実施態様において、本発明の方法に使用する放射性核種は、βエネルギーが０．５ＭｅＶ超、好ましくは１ＭｅＶ超であり、有効半減期が５日未満、好ましくは３日未満である。本発明の方法及び組成物において有効な放射線核種としては以下のものが挙げられるがこれらに限定するものではない。
砒素−７７（77Ａｓ）、モリブデン−９９（99Ｍｏ）、ロジウム−１０５（105Ｒｈ）、ルテチウム−１７７（177Ｌｕ）、カドミウム−１１５（115Ｃｄ）、アンチモン−１２２（122Ｓｂ）、プロメチウム−１４９（149Ｐｒ）、オスミウム−１９３（193Ｏｓ）、金−１９８（198Ａｕ）、錫−１１７ｍ（117mＳｎ）、ストロンチウム−８９（89Ｓｒ）、トリウム−２００（200Ｔｈ）、インジウム−１１５（115Ｉｎ）、ジスプロシウム−１６５（165Ｄｙ）、ランタン−１４０（140Ｌａ）、イッテルビウム−１７５（175Ｙｂ）、スキャンジウム−４７（47Ｓｃ）；好ましくはサマリウム−１５３（153Ｓｍ）、イットリウム−９０（90Ｙ）、ガドリニウム−１５９（159Ｇｄ）、レニウム−１８６（186Ｒｅ）、レニウム−１８８（188Ｒｅ）及びホルミウム−１６６（166Ｈｏ）。特に好ましいのは、イメージングに有用な高エネルギーβ粒子及びγ線（８０ＫｅＶ，６．０％）を発し且つ２６．８時間の半減期を示す166Ｈｏである。他の実施態様においては、アクチニウム−２２５（225Ａｃ）、ビスマス−２１２（212Ｂｉ）及びビスマス−２１３（213Ｂｉ）のようなα放出体を使用する。
【００４９】
放射性核種は、それぞれ、公知の方法を用いて得ることができる。典型的には、金属、金属酸化物又は塩のような適当な目標物に中性子を照射することによって、目的とする放射性核種を作成できる。放射性核種を得る別の方法は、直線加速器又はサイクロトロン中で核種に粒子を照射することによる。放射性核種を得る更に別の方法は、核分裂生成物混合物からそれらを単離することである。本発明は放射性核種を得るための特定の方法には限定されない。目的放射性核種を形成する任意の適当な方法を使用できる。
【００５０】
Ｂ．配位子
本発明のいくつかの実施態様においては、放射性核種は医薬として許容され得る配位子に結合させる。特に好ましい実施態様において、アミノホスホン酸、特に大環状及び非環式アミノホスホン酸を配位子として使用する。これらの化合物は任意の適当な方法で調製する。周知の合成法は、少なくとも１個の反応性アミン水素を含む化合物をカルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）及びリン酸又はそれらの適当な誘導体と反応させることを含む。
【００５１】
大環状アミンをカルボキシアルキル化することによって、カルボキシアルキル基を含むアミン誘導体を生成する方法が、米国特許第３，７２６，９１２号に開示されている。アルキルホスホン酸アミン及びヒドロキシアルキルアミンを調製する方法は米国特許第３，３９８，１９８号、第５，０６６，４７８号及び第５，３００，２７９号に開示されている。
【００５２】
本発明のいくつかの実施態様において使用する大環状アミノホスホン酸のうちのいくつかを製造するのに使用するアミン前駆体（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）は市販物質である。大環状アミノホスホン酸配位子の調製は、また、米国特許第５，０２９，４１２号にも記載されている。これらの配位子の調製は、また、米国特許第４，９７３，３３３号、第４，８８２，１４２号、第４，８５３，２０９号、第４，８９８，７２４号、第４，８９７，２５４号、第５，５８７，４５１号、第５，７１４，６０４号、第５，０６４，６３３号、第５，５８７，４５１号、第５，０６６，４７８号、第５，３００，２７９号、第５，０５９，４１２号及び第５，０６４，６３３号に記載されている。好ましい実施態様において、配位子は、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ）、ニトリロトリメチレンホスホン酸（ＮＴＭＰ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、トリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレン−ホスホン酸（ＴＴＨＭＰ）、メチレンジホスホネート、ヒドロキシメチレンジホスホネート、ヒドロキシエチリデンジホスホネート（ＨＥＤＰ）、及びエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸からなる群から選ばれる。特に好ましい実施態様において、配位子は、大環状アミノホスホン酸配位子であり、その配位子の一例は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）である。
【００５３】
燐系キレートの他に、ジエチレントリアミン五酢酸のようなアミノカルボン酸も、骨組織へのアイソトープの送達に使用できる。例えば米国特許第６，２３１，８３２号は、このようなキレート化剤を用いた、骨へのＳｎ−１１７ｍの送達を教示している。また、米国特許第４，８９７，２５４号は、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸とＳｍ−１５３との併用による、骨への放射線量の送達を教示している。
【００５４】
Ｃ．放射性核種−配位子錯体
好ましい実施態様において、本発明の方法及び組成物は放射性核種と配位子との錯体を使用する。錯体は本明細書中に開示した任意の適当な方法（例として挙げるがこれらに限定されない）を用いて生成できる。好ましい実施態様において、肺、肝臓、膀胱又は腎臓のような他の組織への暴露を最小にして、骨への放射線の送達が可能であるように、放射性核種錯体は、骨によって優先的に吸収されなければいけない。また、放射性核種の錯体は血液から素早く除去され、それによって標的でない組織への暴露が更に少なくなるのが好ましい。
【００５５】
放射性核種及び配位子は、これら２つに錯体を作らせる任意の条件下において一緒にする。一般に、制御されたｐＨ（ｐＨの選択は配位子及び放射性核種の選択に左右される）において水中で混合することが適当である。錯体は、放射性核種を１個又はそれ以上の電子供与基でキレート化して、安定な（例えば、配位子からの放射性核種の解離に対して安定な）放射性核種錯体を形成することによって形成する。例えば166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰは、水性ＨＣｌ（０．１〜１Ｎ）中塩化物又は硝酸塩のような166Ｈｏ塩を、塩基水溶液（ＫＯＨ及びＮａＯＨ）中に少なくとも３当量のＤＯＴＭＰを含む滅菌真空バイアルに添加することによって形成する。ｐＨ１０．５において撹拌後、燐酸塩緩衝液及びアスコルビン酸のような安定化剤を添加することによって、ｐＨを次に７〜８に調整する。９９％超の錯化は一般に、このような方法を用いて達成される。
【００５６】
本発明の目的では、本明細書中に記載した放射性核種組成物及びそれらの生理学的に許容され得る塩は等価と見なす。生理学的に許容され得る塩とは、使用する１つ又はそれ以上の配位子の少なくとも１つの酸基と塩を形成するが、本明細書中に記載したようにして投与する場合に生理的副作用を引き起こさないであろう、それらの塩基の酸付加塩を意味する。適当な塩基としては、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム；アミンの水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えば水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム；又は第一、第二及び第三アミンの水酸化物、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばトリメチルアンモニウムカーボネートが挙げられるが、これらに限定されない。生理学的に許容され得る塩は大環状アミノホスホン酸を適当な塩基で処理することによって調製できる。
【００５７】
大環状アミノホスホン酸錯体は、配位子対金属のモル比を概ね１：１〜２０：１として形成する場合、骨に特異的な周知の薬剤によって示される生物学的分布と一致した生物学的分布を生じる。最適比は、使用する配位子によって異なる。骨髄炎の治療に好ましい放射性核種組成物としては、166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ、177Ｌｕ−ＤＯＴＭＰ、及び153Ｓｍ−ＥＤＴＭＰが挙げられる。好ましくは、166Ｈｏに対するＤＯＴＭＰのモル比は、１より大きく、例えば１．５〜３．５：１である。最も好ましい比は約３．５：１である。このような比は、配位子の放射線分解を補いながら、放射性核種を充分に錯化する。これに対して、他の非環式アミノホスホン酸錯体は、大過剰量の配位子を使用しなくても、軟組織（例えば肝臓）中に放射能を実質的に局在化させるおそれがある。錯化されていない配位子は患者に有害である場合や、心停止又は低カルシウム血性痙攣を引き起こす場合があるので、大過剰の配位子は望ましくない。更に、大環状アミノホスホン酸配位子は、多量の金属が必要な場合に（即ち比放射能が低い金属に関して）有用である。この場合には、大環状アミノホスホン酸配位子は非環状アミノホスホン酸配位子を用いる場合に可能な放射能耐線量より多くの放射能耐線量を骨に付着する能力を有する。
【００５８】
ＥＤＴＭＰのような他の配位子の場合には、大過剰の配位子が必要である。最も好ましいＥＤＴＭＰ対Ｓｍ比は２７３：１である。アミノカルボン酸配位子も、また、放射性核種より大過剰で存在するのが好ましい。
【００５９】
Ｄ．医薬組成物
好ましい実施態様において、放射性核種及び放射性核種−配位子錯体は医薬として許容され得る組成物として投与する。キレート化剤の放射線分解壊変から放射性核種錯体を保護する、薬学的に許容され得る手段が非常に好ましい。本発明の好ましい放射線保護剤は放射線安定性の酸化防止剤、酸化ラジカルの数又は活性を減少させる化合物である。本発明の実施において使用できる放射線保護剤の例は、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、ニコチン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＨＯＰ（：Ｏ）Ｈ2、モノチオグリセロール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、ＳＯ2又は還元剤と、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ピロガレート及びトコフェロールとの組合せである。アスコルビン酸は、本発明の実施に使用するのに好ましい放射線保護剤であり、３５〜７５ｍｇ/ml（液体組成物）で使用できる。このアスコルベート濃度は周囲条件（例えば未凍結）において少なくとも７２時間安定である（例えば治療的に有効である）166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰの溶液を提供できる。
【００６０】
本発明の製剤は、配位子によって錯化された活性放射性核種を含む固体の形態であるか、又は好ましくは液体の形態である。これらの製剤は、キレート化剤及び放射性核種が、使用前の適当な時に、放射線保護剤を含む適当な液体担体中に混合されるようなキットの形態であることができる。予備混合されようと、キットの形態であろうと、製剤は通常は水のような医薬として許容され得る担体を必要とする。
【００６１】
注射又は輸液に適当な医薬の剤形としては、場合によってはナノ粒子又は微粒子のような保護マトリックス中に封入された、注射可能な又は輸液として使用可能な滅菌溶液若しくは分散液の即時調製に適した活性成分を含む滅菌溶液、分散液、乳濁液又はマイクロエマルジョンが挙げられる。いずれの場合においても、最終的な剤形は、滅菌された流動体であり、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならない。液体担体又は賦形剤は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、ＤＭＳＯ及びそれらの適当な混合物を含む溶剤又は液体分散媒であることができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含ませるのが好ましい。
【００６２】
本発明の組成物としての注射可能な懸濁液は、担体として、佐剤を含むか又は含まない液体懸濁媒を必要とする。懸濁媒は、例えば水性ポリビニルピロリドン、不活性油、例えば植物油若しくは高精製鉱油又はカルボキシメチルセルロース水溶液であることができる。錯体を懸濁された状態に保つことが必要な場合には、生理学的に許容され得る適当な佐剤は、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアルギン酸塩から選ぶことができる。多くの界面活性剤、例えばレシチン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート及びポリオキシエチレンソルビタンエステルが、また、沈殿防止剤として有用である。液体懸濁媒の疎水性、密度及び表面張力をもたらす多くの物質は個々の場合に注射可能な懸濁液の作成を助けることができる。例えばシリコーン消泡剤、ソルビトール及び糖類は、全て、有用な沈殿防止剤である。
【００６３】
ＩＩ．骨髄炎の治療
本発明は放射性医薬組成物を用いた骨髄炎の新規治療方法を提供する。いくつかの好ましい実施態様において、この組成物は、感染部位に直接送達させることによって、感染を緩和するのに必要な放射能の量を減少させる。本発明は下記の投与量及び投与方法に限定されない。当業者ならば本発明に実施において他の適当な投与量及び投与方法を使用できることがわかるであろう。
【００６４】
Ａ．投与量
骨髄炎を排除するために投与される放射性核種組成物の有効治療量は、患者の年齢、体重及び健康状態、治療される疾病の状態（例えば慢性又は急性感染）、選択される治療方法（例えば投与方法）、系中の酸素量並びに投与しようとする放射性核種組成物の性質のような因子によって異なる。例えば、半減期の長い放射性核種ほど、必要とされる活性は低い。放射エネルギーも必要な活性量を決定する際の因子となる。いくつかの実施態様においては、１０〜１０００Ｇｙの線量を用いる。好ましくは２０〜６０Ｇｙ、最も好ましくは３０〜６０Ｇｙ、例えば４０〜５０Ｇｙの総放射線量を、骨に非経口的に（例えば、好ましくは筋肉内注射又は局所投与によって）送達させる。
【００６５】
放射線照射線量は、Ｇｒｅｙスケール（Ｇｙ）を用いて報告する。１Ｇｙは、１００Ｒａｄに相当する。１Ｒａｄは１ｇ当たり１００ｅｒｇの吸収エネルギーとして定義される。放射性医薬品の生物学的分布は患者によって異なるので、治療量を与える前に、まず小用量を投与して、その薬剤の生物学的分布を調べるのが好ましい。血液、尿、骨及び感染部位中のアイソトープの放射能測定値を用いて、標的部位及び非標的部位への線量を推定する。これを個々の患者について治療量に換算する。例えば、いくつかの実施態様においては、１１１０〜１８５０ＭＢｑ（３０ｍＣｉ〜５０ｍＣｉ）のＨｏ−１６６−ＤＯＴＭＰを診断線量として用いて治療量を決定する。あるいは、治療薬として非常に類似した生物学的分布を有する、Ｔｃ−９９ｍ−ＭＤＰのような異なる薬剤は、治療量の決定前に与えることができる。本錯体によって送達される放射線の線量の決定は、周知の方法に従って行うことができる（例えば、Ｂａｒｄｉｅｓら，Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４１，１９４１（１９９６）；Ｂｅｄｄｏｅら，Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２１，５８９（１９７６）；Ｂｉｇｌｅｒら，Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，３１，２１３（１９７６）；Ｃｈａｍｐｌｉｎら，Ｓｅｍｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，２４，５５（１９８７）；Ｃｈａｍｐｌｉｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６８，１４５（１９８４）；Ｅｃｋｅｒｍａｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５，１１２Ｐ（１９９４）；Ｓｐｉｅｒｓら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，５４，５００（１９８１）参照）。
【００６６】
Ｂ．追加の治療薬
いくつかの実施態様においては、放射性医薬品は追加の薬（例えば抗細菌剤、駆虫薬及び抗真菌剤を含むがこれらに限定されず、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６に開示されたものを含む）と組合せて投与する。
【００６７】
有用な抗生剤としては、全身投与用抗生物質、例えばアミノグリコシド類、セファロスポリン類（例えば第一、第二及び第三世代）、マクロライド類（例えばエリスロマイシン類）、モノバクタム類、ペニシリン類、キノロン類、スルホンアミド類及びテトラサイクリン類が挙げられ、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６に開示されたものが含まれる。更に、抗細菌剤としては、米国特許第５，９１９，９２５号に開示された２−イソセフェム及びオキサセフェム誘導体；米国特許第５，９１０，４９８号に開示されたピリドンカルボン酸誘導体；米国特許第５，９０８，８６２号に開示されたモノ−及びジグリセリドの水混和性エステル；米国特許第５，８９１，８９０号に開示されたベンズアミド；米国特許第５，８７２，２４９号に開示された３−アンモニオプロペニルセファロスポリン化合物；米国特許第５，８６６，５４９号に開示された６−Ｏ−置換ケトリド；米国特許第５，８６１，４３０号に開示されたベンゾピランフェノール誘導体；米国特許第５，８５９，０３２号に開示されたピリジン誘導体；米国特許第５，８５６，３４７号に開示された２−アミノチアゾール誘導体；米国特許第５，８３０，８８９号に開示されたペネムエステル誘導体；米国特許第５，８３０，８５５号に開示されたリポデプシペプチド類；米国特許第５，８２４，６９８号に開示されたジベンズイミダゾール誘導体；米国特許第５，８１４，６３４号に開示されたアルキレンジアミン誘導体；米国特許第５，７８３，５７０号に開示された有機溶剤可溶性ムコポリサッカライド；米国特許第５，７６０，０６３号に開示されたアリールヒドラゾン誘導体；米国特許第５，７５６，７２５号に開示されたカルバペネム化合物；米国特許第５，７５６，５０５号に開示されたＮ−アシルピペラジン誘導体；米国特許第５，７１４，４６７号に開示されたペプチド類；米国特許第５，７１２，２７５号に開示されたオキサチアジン類及びそれらのオキシド類；米国特許第５，７０８，１６９号に開示された５−アミドメチルα，β−飽和及び−不飽和３−アリールブチロラクトン化合物；米国特許第５，９１９，４３８号に開示されたハロゲン化ベンゼン誘導体；米国特許第５，８８８，５２６号に開示された硫黄含有複素環式化合物；並びに米国特許第５，７０７，６１０号に開示された経口用抗細菌剤が挙げられる。
【００６８】
抗真菌剤としては、皮膚用殺真菌剤、局所用殺真菌剤、全身投与用殺真菌剤及び腟用殺真菌剤が挙げられ、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版，１９９６に開示されたものが含まれる。更に、抗真菌剤としては、米国特許第５，９１７，０８４号に開示されたテルペン類、セスキテルペン類、ジテルペン類及びトリテルペン類；米国特許第５，８８８，５２６号に開示された硫黄含有複素環式化合物；米国特許第５，８８８，９４１号に開示されたカルボザミド類；米国特許第５，８７６，７３８号に開示されたフィロシリケート類；米国特許第５，８６３，７７３号に開示されたｃｏｒｙｎｒｃａｎｄｉｎ誘導体；米国特許第５，８５４，２８０号に開示されたソルダリジン誘導体；米国特許第５，８５４，２１３号に開示されたシクロヘキサペプチド類；米国特許第５，８４９，９５６号に開示されたテルペン化合物；米国特許第５，８７３，７２６号に開示された、ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｒｎｉｇａｔｕｓから得られた抗真菌剤；米国特許第５，８３７，２５３号に開示されたｉｎｕｌａ抽出物；米国特許第５，８３０，８５５号に開示されたリポデプシペプチド類；米国特許第５，８２４，８７４号に開示されたポリペプチド類；米国特許第５，８０７，８５４号に開示されたピリミドン誘導体；米国特許第５，８０１，１７２号に開示された、ｓｐｏｒｏｎｉｅｌｌａ  ｍｉｎｉｍｉｚｅｓから得られた抗真菌剤；米国特許第５，７８６，３２５号に開示された環状ペプチド類；米国特許第５，７７３，６９６号に開示されたポリペプチド類；米国特許第５，７７３，４４３号に開示されたトリアゾール類；米国特許第５，７７３，４２１号に開示されたフサカンジン類；米国特許第５，７７０，６１７号に開示されたテルベンズイミダゾール類；並びに米国特許第５，７５６，４７２号に開示された、ホルモンから得られた抗真菌剤が挙げられる。
【００６９】
Ｃ．放射性医薬品の送達
本発明はヒトを含む（これに限定されない）動物の骨髄炎の治療に放射性医薬品を使用することを考える。本発明の方法は任意の骨の急性又は慢性骨髄炎の治療に適している。適当な放射性医薬品、配位子及び投与量は前記のものを含むがこれらに限定されない。当業者ならば、特定の動物及び感染の部位又は程度に関して適当な組成物及び投与量を決定する方法を熟知している。
【００７０】
本発明の直接投与法には、増大された濃度の放射性核種を患部に送達し、身体の他の部分の照射を減少させる利点がある。これは、患者の骨格系全体に付着された放射能を生じる、骨用薬剤の全身性静脈注射とは異なる。骨から骨髄への線量が最も重要である。これは、高エネルギーβエミッターであるＨｏ−１６６又はＹ−９０のような放射性核種について特に当てはまる。骨髄の一部に放射能を照射しないことが可能であるならば、患者を危険にさらすことなく患部が再生することもあり得る。圧迫帯のような動脈血遮断器具を用いて血流を分離した後に感染部位に適用すると、感染部位への線量が増加し、骨髄への線量が減少する。同様に、放射性核種の注射部位から骨格系の部分を分離するために１つ又はそれ以上の動脈血遮断器具を適用すると、骨髄のその部分は保護されるであろう。
【００７１】
従って、好ましい実施態様において、放射性医薬品は骨の感染部位に局所投与する。この局所投与は公知の方法によって実施できる。その方法としては、静脈注射、動脈注射、筋肉内注射、皮下注射、骨内注射及び経皮投与が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様においては、放射性医薬品は感染部位の近くに筋肉内注射する。
【００７２】
いくつかの好ましい実施態様においては、放射性医薬品の局在化を助けるために、圧迫帯又は他の動脈血遮断器具を注射部位の上流に取り付ける。いくつかの実施態様において、圧迫帯は、注射の前に手足に取り付け、注射の直後に取り外す。好ましい実施態様において、圧迫帯は注射後短時間は（例えば放射性医薬品を感染部位に局在化させるのに充分に長い時間）所定の位置にそのままにしておく。好ましい実施態様において、圧迫帯は２分間より長い時間（例えば好ましくは５分間、より好ましくは１０分間）所定の位置にそのままにしておき、それから取り外す。圧迫帯は、血流制限による組織への低酸素障害を回避するために、圧迫帯を所定の位置にとどめるのは６０分以下にするのが好ましい。
【００７３】
他の実施態様において（例えば四肢の最近位端に位置する圧迫帯に近接した部位に、例えば肋骨、脊椎、骨盤、大腿骨頭、上腕骨頭、鎖骨、肩甲骨、頭骸骨又は下顎骨中に骨髄炎が位置する場合）、放射性医薬品のこれらの部位への接近を防ぐために、圧迫帯は１箇所又はそれ以上の末端に適用する。例えば、いくつかの実施態様において、脚中の骨髄を放射性医薬品への暴露から保護するために、圧迫帯を各脚に近接して適用する。次に、放射性医薬品を上腕静脈中に静脈注射して、血流を経て骨髄炎の部位、例えば下顎骨又は脊椎中の骨髄炎部位に運ばれる。次いで、注射後適当な時間（６０分未満であって２分超、より好ましくは５分超、最も好ましくは１０分）の後に圧迫帯を取り外す。
【００７４】
いくつかの実施態様において、放射性医薬品は追加の抗細菌剤又は抗真菌剤と共に投与する。適当な薬剤としては前記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
好ましい実施態様において、放射性医薬品の投与は骨髄炎を緩和する（例えば、骨のスキャンによって測定されるように）。感染が充分に緩和も排除もされない場合には、追加用量の放射性医薬品を与える。症状又は診断学的検査によって感染が排除されたことが明らかになるまで、代わりに又は組合せて、増加量の放射性医薬品を投与する。
【実施例】
【００７６】
以下の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施態様及び側面を示し且つ更に説明するために記載する。これらは本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
【００７７】
以下の実験の記載においては以下の略語を用いる：ｅｑ（当量）；Ｍ（モル濃度）；μＭ（マイクロモル濃度）；Ｎ（規定）；ｍｏｌ（モル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；μｍｏｌ（マイクロモル）；ｎｍｏｌ（ナノモル）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；μｇ（マイクログラム）；ｎｇ（ナノグラム）；ｌ又はＬ（リットル）；ｍｌ（ミリリットル）；μｌ（マイクロリットル）；ｃｍ（センチメーター）；ｍｍ（ミリメーター）；μｍ（マイクロメーター）；ｎｍ（ナノメーター）；℃（摂氏度）；Ｕ（単位）；ｍＵ（ミリ単位）；Ｃｉ（キュリー）；ｍｉｎ．（分）；及びｓｅｃ．（秒）。
【００７８】
例１
166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰの調製
硝酸に酸化ホルミウムを溶解させ、次いで乾減させること（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄｒｙｎｅｓｓ）によって、１６５−Ｈｏ硝酸塩目標物を調製した。反応器中において、ホルミウム６ｍｇを含む目標物に４．５×１０14ｎ／ｃｍ2／ｓの線束で約１５５時間照射した。比放射能は典型的には１．３〜２Ｃｉ／ｍｇの範囲であった。
166Ｈｏ硝酸塩目標物を０．３Ｎ  ＨＣｌ中に溶解させた。典型的な９Ｃｉ調製において、166Ｈｏ塩化物を反応器から０．３Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍｌ中に供給した。ＤＯＴＭＰ（ＤＯＴＭＰ  ６０ｍｇ及びＮａＯＨ  １６８ｍｇ）を水４ｍｌ中に溶解させ、166Ｈｏ塩化物に添加した。配位子対金属の比は３．５であった。反応混合物をｐＨ１０．５において１０分間混合した。これに続いて、１．０Ｍリン酸ナトリウム緩衝液４．８ｍｌ及びアスコル酸を添加した。アスコルビン酸の最終濃度は５５ｍｇ／ｍｌであった。最終放射能濃度が３２２ｍＣｉ／ｍｌを超えないことを保証するために、水により希釈を行った。最終生成物のｐＨは７〜８であった。
【００７９】
例２
166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰによるラット骨髄炎の治療
この実施例は166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰを用いたラット骨髄炎の功を奏する治療を説明する。１５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット４匹を麻酔し、外科手術に備えて左脚の毛を剃った。左脛骨及び腓骨上の皮膚を切開し、骨髄に孔を開け、骨髄に１８ゲージの針を差し込んだ。針を通して、０外科縫合糸１本及びＴｒｙｐｔｉｃａｓｅソイ・ブロス中Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ培養物約０．１ｍｌを骨髄中に入れた。針を除き、骨の欠損をシアノアクリレート接着剤で塞いだ。皮膚を０外科縫合糸で閉じた。次いで、左脚の連続放射線写真によって、ラットを追跡した。次の３週間にわたって、骨髄炎の症状を示す渙散性病変が腓骨に発現した。骨全体が放射線透過性であるように見えた。
【００８０】
２匹のラットを、治療せずに、追跡した。1週間後、ラットは２匹とも死んだ。検死の結果、脛骨は腐り、粘稠な液体の入った極めて薄い骨の層だけが残されていることがわかった。液体の培養は元のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ感染と一致したグラム陰性球菌を増殖させた。
【００８１】
２匹のラットを166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰで治療した。圧迫帯を左脚の膝の上に取り付けた。圧迫帯を装着後、３０Ｇｒａｙ（９ミリキュリー）の166Ｈｏ−ＤＯＴＭＰの筋肉内注射を行った。圧迫帯は１０分後に外した。脚の連続放射性写真を続けて、ラットを追跡した。放射線写真は２週間で脛骨及び腓骨の正常な外観への回復を示した。
【００８２】
例３〜６
脚骨に圧迫帯を適用した場合としない場合の、ラットにおける放射性医薬品の生物学的分布
Ａ．方法
１．ＤＯＴＭＰ及びＥＤＴＭＰの調製
米国特許第４，８９８，７２４号及び第４，９７６，９５０号に記載された方法に従って、ＤＯＴＭＰ及びＥＤＴＭＰを調製した。
【００８３】
２．ホルミウム及びサマリウム放射性核種溶液の調製
ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手したＨｏ−１６６を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解させて、６×１０-3Ｍの166ＨｏＣｌ3溶液を生成した。ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手したＳｍ−１５３を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解させて、６．６×１０-3Ｍ溶液を生成した。
【００８４】
次いで、放射性の166ＨｏＣｌ3溶液を、非放射性の165ＨｏＣｌ3溶液と混合して、166Ｈｏを極微量含む溶液を調製した。ＤＯＴＭＰによる錯化のために、６×１０-3Ｍの166ＨｏＣｌ3溶液０．２５μＬを、６．０４×１０-4Ｍの165ＨｏＣｌ3溶液１ｍｌと混合した。ＥＤＴＭＰによる錯化のために、６×１０-3Ｍの166ＨｏＣｌ3溶液０．２５μＬを、４．８４×１０-3Ｍの165ＨｏＣｌ3溶液１ｍｌと混合した。これらの濃度は、錯化に使用されるＤＯＴＭＰ及びＥＤＴＭＰキットの基準を満たすように選んだ。
【００８５】
同様に、放射性の153ＳｍＣｌ3溶液を非放射性のＳｍＣｌ3溶液と混合して、153Ｓｍを極微量含む溶液を調製した。ＤＯＴＭＰによる錯化のために、６×１０-3Ｍの153ＳｍＣｌ3溶液０．２５μＬを、非放射性のＳｍ（ＣＨ3ＣＯＯ）3の６．０６×１０-4Ｍ溶液１ｍＬと混合した。ＥＤＴＭＰによる錯化のために、６×１０-3Ｍの153ＳｍＣｌ3溶液０．２５μＬを、非放射性のＳｍ（ＣＨ3ＣＯＯ）3の４．８４×１０-3Ｍ溶液１ｍＬと混合した。
【００８６】
３．錯体の調製及び分析
米国特許第４，８９８，７２４号及び第４，９７６，９５０号に記載された方法によって、ＥＤＴＭＰ錯体及びＤＯＴＭＰ錯体の調製を行った。錯体の調製後、錯化パーセントを測定した。これは、アリコートの錯化溶液を、膨潤ＳｅｐｈａｄｅｘＣ−１５陽イオン樹脂上に載せ、４：１生理食塩水：濃水酸化アンモニウム溶液で溶離することによって行った。次いで、カラム上に残された非錯化金属からの計数値を、カラム上の非錯化金属及び溶出液中の錯化金属からの計数値の合計と比較することによって、錯化パーセントを求めた。
【００８７】
４．生物学的分布の研究
この研究の前に約１週間、環境に順応させた体重１８０〜２００ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットについて、ラットの生物学的分布の研究を行った。４種の試験錯体、Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ（例３）、Ｈｏ−ＥＤＴＭＰ（例４）、Ｓｍ−ＤＯＴＭＰ（例５）及びＳｍ−ＥＤＴＭＰ（例６）を用いた。左後肢及び尾への接近が可能な拘束ケージ中にラットを入れた。注射の前に、左脚大腿部の膝の上方にタイラップ圧迫帯を取り付け、血流を制限した。圧迫帯によって生じる圧力の量は、タイラップガンを用いて標準化し、動脈流を止めるのに充分であった。錯体当たり３匹のラットそれぞれに、尾の側方静脈において１００．０μＬの静脈注射を行った。圧迫帯は、注射後５、１０又は２０分間所定の位置に残し、それから取り外した。次いで、ラットを２時間監視した。この２時間というのは、組織に結合されなかった放射性錯体を全て排泄させるのに使用される通常の生物学的分布期間である。次いで、脛骨を切除するために、ラットを殺した。次に、放射能計数値を測定し、注射された同材料の３個の１００．０μＬ標準の計数値の平均と比較した。いくつかの別の組織（大腿骨、注射部位、肝臓、腎臓、脾臓、筋肉及び血液）を採取し、血流が２０分間制限されたラットについて計測と行い、放射性錯体の予測される腎排泄を調べた。
【００８８】
Ｂ．結果
調べた組織のうち、骨だけに有意な放射能計測値が存在した。これは、骨に結合しなかった錯体のクリアランスが正常であったこと及び金属錯体が安定であったことを示している。
【００８９】
表Ｉ及びＩＩは、データを、組織グラム当たりの投与放射能の線量％として示す。これは、骨中の放射性錯体の濃度を反映している。表Ｉは、３種類の圧迫帯装着時間のそれぞれについて、例３〜６からの、ラット脛骨中で検出される放射能に関するデータを合わせたものである。表ＩＩは、圧迫帯が２０分間適用された場合における、例３〜６からの、ラット大腿骨に見られる放射能に関するデータを合わせたものである。圧迫帯による骨の「保護」の程度は、左側の骨（所定の時間、圧迫帯で「保護された」）の放射能を、右側の対応する骨（全身性の静脈内用量に充分に暴露された）の放射能と比較することによって調べることができる。表ＩＩＩは、この比較を、対応する保護骨に見られる放射性錯体に対する、未保護骨中の放射性錯体の濃度の％として示す。
【００９０】
２０分の動物データは、骨への放射能の吸収率が高いこと、軟組織にはほとんど活性が見られないことを示している。表ＩＩＩの試験から、圧迫帯が所定の位置に残された時間の長さ又は使用した錯体に関係なく、圧迫帯の背後の脛骨が濃縮する放射性骨親和性薬剤の量は、対応する脛骨よりも少ないことが明らかである。しかし、圧迫帯を所定の位置に２０分間装着すると、それより短い時間の場合よりもはるかに優れた保護が得られる。例３、４及び５は全て、保護脛骨中においては、未保護放射能濃度のわずか２０〜２５％を示すのに対し、例６（Ｓｍ−ＥＤＴＭＰ）は３６％でそれほど有効でなかった。圧迫帯は、左大腿骨の中央に装着した。従って、大腿骨は、全身的に投与された放射性骨親和性薬剤から部分的にしか保護されなかった。表ＩＩＩは、例３及び５（Ｈｏ−ＤＯＴＭＰ及びＳｍ−ＤＯＴＭＰ）が、大腿骨において放射能濃度を２０〜２５％に保つことが依然として可能であったことを示している。例４及び６（Ｈｏ−ＥＤＴＭＰ及びＳｍ−ＥＤＴＭＰ）は、放射能の濃度を、大腿骨において未保護濃度の４０〜５０％までしか低下させることができなかった。
【００９１】
【表１】
2005516933.tif 000002
【００９２】
【表２】
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【００９３】
【表３】
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【００９４】
本発明の範囲及び精神から逸脱することのない、本発明の前記組成物及び方法の種々の変更及び変形は当業者には明白であろう。本発明は特定の好ましい実施態様に関して記載したが、特許請求の範囲に記載された本発明は、このような特定の実施態様に不当に限定されるべきではないことを理解されたい。実際には、当業界及びこれに関連する分野における熟練者には自明である、本明細書中に記載した本発明の実施方法の種々の変更は、添付した「特許請求の範囲」の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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