(57)【要約】  本発明はピペラジンビス−アミド誘導体および医薬としてのその使用に関する。
2005513011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005513011.tif 000009
［式中：
Ｙは、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａｒは、アリール基またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリック環であり、ここに、該アリールまたはヘテロサイクリック基は、Ｒ１およびさらなる任意の置換基により置換されており；
Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック環であり；
Ｒは、置換されていてもよいアリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよいヘテロサイクリック環系である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙが水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが置換されていてもよいチアゾリルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、ハロゲンまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒがメチルにより置換されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフッ素により置換されていてもよい、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが置換されていてもよいベンゾフラニル、キノリニルまたはインドリニルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていてもよい、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒの任意の置換基がメトキシおよびフッ素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
実施例１〜１２いずれか１つに記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピペラジンビス−アミド誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
多くの医学的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白質および／またはセカンドメッセンジャーを含むシグナル変換経路に関与する蛋白質によって媒介されている。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇ−蛋白質結合ニューロペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示された。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示された。
【０００４】
オレキシン−１受容体のリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示された。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳動物宿主中に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；統合失調症；躁鬱；せん妄；痴呆；ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような重篤な精神遅滞および運動異常；生物リズムおよび概日リズム障害；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺病のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；高血圧；低血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；くも膜下出血；外傷性頭部創傷に伴うくも膜下出血のような頭部創傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎機能不全；腎疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナを包含する内臓痛に伴う状態；膀胱失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合；淡蒼球−橋−黒質変性（pallido-ponto-nigral-degeneration）、癲癇および発作障害のような疾病分類学的存在を包含する神経変性障害を包含する病理を包含する多くの生物学的機能の原因となりうる。
【０００６】
実験は、リガンド オレキシン−Ａ（より詳細に下記する）の中枢投与は、４時間の間、自由摂食性ラットにおける食物摂取を刺激することが示された。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性レギュレーターでありうることを示唆する。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（Cell, 1998, 92,573-585参照）。
【０００７】
西欧化社会には肥満の有意な発病率がある。ＷＨＯ定義によると、３９の研究のうち平均３５％の対象が体重過剰であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。ＵＳＡにおいて全健康管理費用の５．７％が肥満の結果であると推測される。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食餌および運動は全ての糖尿病において価値がある。西欧化諸国において診断された糖尿病の発病率は、典型的に５％であり、同数の診断されていない個体があると推測される。両疾患の発病率は上昇しており、効果的でないか、または心血管影響を包含する毒性リスクを有しうる現行の治療の不足を示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いる糖尿病の治療は低血糖症を引き起こすことができ、一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の非薬物治療は、糖尿病の長期の合併症を減少させることが示された。インスリン感作薬は多くの糖尿病患者に有用であるが、それらは抗−肥満効果を有さない。
【０００８】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究もまた、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常睡眠期間の開始時に投与する場合、主として逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を包含する睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００９】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるピペラジンビス−アミド誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を包含する肥満および／または睡眠障害の治療に使用できる可能性がある。また、これらの化合物は、発作、特に虚血性または出血性発作の治療に有用でありうる。さらに、これらの化合物は、発作、特に、虚血性または出血性発作、および／または催吐性応答を遮断するのに有用である。すなわち、該化合物は、吐き気および嘔吐の治療に有用である。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６はオレキシン受容体アンタゴニストとしてのキノリニルシンナミド誘導体を開示する。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体を開示し、ＷＯ０２／４４１７２はオレキシン受容体アンタゴニストとしてのモルホリン誘導体を開示する。
【００１１】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2005513011.tif 000003
［式中：
Ｙは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａｒは、アリール基、またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロサイクリック環であり；ここに、該アリールまたはヘテロサイクリック基は、Ｒ１およびさらなる任意の置換基により置換されており；
Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック環であり；
Ｒは、置換されていてもよいアリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよいヘテロサイクリック環である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１２】
「アリール」なる用語は、単環および少なくとも１つが芳香族である縮合環を含み、ここに、該環は、非置換であっても、または、例えば上記したような３個までの置換基により置換されていてもよい。各々の環は、適当には、５または６個の環原子を有する。Ａｒ基の定義において本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチルを含む。適当には、フェニルを含むいずれのアリール基は、５個まで、好ましくは３個までの置換基により置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語は、適当には、特記しない限り、芳香族および非芳香族の、単環および、適当には各々の環に、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する縮合環を含み、該環は、非置換であっても、または、例えば３個までの置換基により置換されていてもよい。各々の環は、適当には、５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、単に１個のヘテロサイクリック環を含む必要があるだけである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１が置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック環である場合、これはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する。
好ましくは、Ｒが置換されていてもよいヘテロサイクリック環系である場合、これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する。
【００１５】
５または６員の「ヘテロサイクリック」環の例としては、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルが挙げられる。
縮合ヘテロサイクリック環の例としては、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフトリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリニルまたはイソキノリニルが挙げられる。
【００１６】
Ｙは、好ましくは、水素またはメチルである。
好ましくは、Ａｒが、置換されていてもよいフェニル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック基である場合、Ｒ１基は、アミドカルボニルへの結合位置の隣に位置する。
好ましくは、Ａｒは、置換されていてもよいフェニル、ピラゾリルまたはチアゾリル、より好ましくはチアゾリルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルまたはフラニル、より好ましくは置換されていてもよいフェニルである。
好ましくは、Ｒは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５または６員のヘテロサイクリック環または置換されていてもよい縮合ヘテロサイクリック環系である。
好ましくは、Ｒは、置換されていてもよい縮合ヘテロサイクリック環系である。
より好ましくは、Ｒは、置換されていてもよいベンゾフラニル、キノリニルまたはインドリニルであり、さらにより好ましくは、Ｒは、置換されていてもよいベンゾフラニルまたはキノリニルである。
【００１８】
Ａｒ、ＲおよびＲ１基に関する任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ハロ（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルカノイル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル（Ｃ１−６）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−６）アルキルアミド、（Ｃ１−６）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−６）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−６）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−６）アルキル、またはアリール（Ｃ１−６）アルカノイル基；Ｒ３Ｒ４Ｎ−基、Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲ３ＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｒを含み、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル基であるか、あるいは適当な場合、Ｒ３Ｒ４は、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の部を形成し、ｒは、０または１〜４から選択される整数である。加えて、置換基がＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−またはＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒ３は、基の（ＣＨ２）ｎ部の少なくとも１つのＣＨ２と一緒になって、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒ４は、水素、（Ｃ１−４）アルキル基を意味するか、あるいは、それらが結合している窒素と一緒になって、第１の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合した第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する。
【００１９】
好ましくは、Ａｒに関する置換基は、ハロゲンまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシから選択される。
好ましくは、Ｒ１に関する置換基は、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシから選択される。
好ましくは、Ｒに関する置換基は、ハロゲンまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい（Ｃｌ−６）アルキルまたは置換されていてもよい（Ｃｌ−６）アルコキシから選択される。
【００２０】
より好ましくは、Ｒは、ハロゲンまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシにより置換されていてもよい。
Ａｒに関する好ましい置換基はメチルである。
Ｒ１に関する好ましい置換基はフッ素である。
Ｒに関する好ましい置換基は、メトキシおよびフッ素から選択される。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は以下の化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される：
【表１】
2005513011.tif 000004
【００２２】
ＲおよびＡｒ基において、互いにオルト位に位置する置換基は結合して環を形成していてもよい。
【００２３】
ハロゲン原子が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。式（Ｉ）で示される化合物がアルキル基を含有する場合、単独であっても、より大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成していても、該アルキル基は直鎖、分枝鎖または環状あるいはその組合せであってもよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在しうることは明らかであろう。本発明は、混合物を包含するかかる異性体の全てをその範囲内に包含する。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオマーをその範囲内に包含する。異なる異性形態は、常法により、１つを他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法または立体特異性もしくは不斉合成により得てもよい。
【００２５】
また、本発明は同位体標識化合物を含み、それは、式（Ｉ）で示されるものと同一であるが、実際は、１つまたはそれ以上の原子が、通常天然に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００２６】
上記した同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ、１４Ｃが組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製および検出能が容易であるので、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は、特にＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）に有用であり、１２５Ｉ同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単光子放出計算機トモグラフィー）に有用であり、すべて脳撮像に有用である。さらに、重異性体、例えばジュウテリウム、すなわち２Ｈによる置換により、より大きな代謝安定性、例えばインビボでの半減期の増加または投与要求量の減少を与える、ある種の治療的利点を得ることができ、したがって、いくらかの状況において好ましい。本発明の式（Ｉ）で示される、および以下の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて、以下のスキームおよび／または実施例に記載の方法を行うことにより調製することができる。
【００２７】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を包含し、これらが本発明の範囲内に包含されることは理解されるだろう。
【００２８】
本発明の特定の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を包含し、それは、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝物もしくは残渣を（直接または間接的に）提供することができる。
【００３０】
医薬に使用するために、式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を包含する。他の塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物が包含される。
【００３１】
ある特定の式（Ｉ）で示される化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当には、少なくとも７５％純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量／重量である）で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用されうる。
【００３３】
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）で示される化合物およびその誘導体の製法が提供される。下記のスキームにより、本発明の化合物の合成経路の１つを詳述する。
【化２】
2005513011.tif 000005
【００３４】
Ｐ１およびＰ２の保護基の例としては、限定するものではないが、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルが挙げられる。脱保護条件は、特定の保護基に依存するだろう。上記した基に関して、脱保護条件は、それぞれ、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の炭酸カリウム）および不活性溶媒中での触媒加水分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中の炭素担持パラジウムを用いる）である。
【００３５】
適当な脱離基Ｌ１およびＬ２の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅが挙げられる。アシル化は、広範囲の公知の条件、例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことができる。別法として、Ｌ１またはＬ２がヒドロキシである場合、この反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、ジイミド試薬、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および活性化剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。
【００３６】
アミドの還元は、公知の方法を用いて、例えば水素化金属還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて、不活性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で行うことができる。
スキーム１における保護基Ｐ１およびＰ２は、異なるものから選択することができ、Ａｒ、Ｒ、Ｒ１内の官能基変換および任意の保護基の使用を含み、例えば、ＹがＨである場合、好ましくは、保護基を用いる。
【００３７】
【化３】
2005513011.tif 000006
【００３８】
尿素結合の形成は、当業者に知られた方法で行うことができる。例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で、直接または適当なアミンとホスゲンまたはトリホスゲンのような試薬とから系中で生成させた、塩化カルバモイル試薬と反応させることによる行うことができる。別法として、この反応は、不活性溶媒中、ジカルボニル試薬、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適当なアミンと行うことができる。
【００３９】
式（Ｉ）で示される化合物は、単一で、または少なくとも２つ、例えば、５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製されうる。
【００４０】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４１】
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−副腎機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；神経学的障害、ニューロパシー痛および下肢静止不能症候群などの疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；病的飢餓および下垂体低下症の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、また、発作、特に虚血性または出血性発作の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、催吐性応答の阻害に有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、発作、特に虚血性または出血性発作の治療にも有用である。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、特に、２型糖尿病に付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。さらに、該化合物は、発作および／または催吐性応答、すなわち、吐き気および嘔吐の阻害に有用である。
【００４４】
本発明にしたがって治療されうる他の疾患または障害は、生物リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性を包含する。
【００４５】
本発明は、また、治療または予防の必要な対象に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを特徴とする、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防法を提供する。
【００４６】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４７】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００４８】
治療に使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの常法によって、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【００５０】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方できる。
【００５１】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤および／または着色料を含有していてもよい。
【００５２】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに用いられるいずれか適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製できる。
【００５３】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル被包手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填でき；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散または懸濁を調製し、次いで、該分散または懸濁をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。
【００５４】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００５５】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的に、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または微細な懸濁よりなり、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることのできる密閉容器中における滅菌形態で、単一または複数投与量で提供される。別法では、密閉容器は、使い捨ての分注装置、例えば、単一投与量鼻腔吸入器または計測バルブを備え付けたエーロゾル・ディスペンサーであってもよい。投与形態がエーロゾル・ディスペンサーよりなる場合、それは、圧縮ガス、例えば、空気であることのできるプロペラント、または有機プロペラント、例えば、フルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロ炭素を含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態を取ることができる。
【００５６】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンと共に処方される錠剤、ロゼンジ、および香錠を包含する。
【００５７】
直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂などの通常の座剤基剤を含有する座剤の形態である。
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００５８】
上記の障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、処理されるべき特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇでありうる。単位投与量は、全一日量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される誘導体の場合、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として計算される。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されず／予測されない。
【００６０】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
1                   5                   10                  15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
20                  25                  30
Leu-NH2
を有する。
【００６１】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング手法において使用できる。
【００６２】
一般に、かかるスクリーニング手法は、その表面にオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳動物、酵母、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）またはイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来の細胞を包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドを用いて、該受容体を発現するように細胞をトランスフェクトする。発現された受容体を次いで、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のかかるスクリーニング手法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用を含む。
【００６３】
別のスクリーニング手法は、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現させることを含む。該受容体卵母細胞を次いで、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、該リガンドによる該受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害の検出を行う。
【００６４】
別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞への標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を決定することによる、該受容体の活性化を阻害する化合物についてのスクリーニングを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、該受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射能標識を含有しうる。該受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することによって測定される。
【００６５】
また別のスクリーニング技術は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体の相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高スループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００６６】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用される全ての出版物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６７】
以下の実施例は本発明の薬理学的に活性な化合物を説明する。記載Ｄ１〜Ｄ１１ｂは、本発明の化合物の中間体の製造を説明する。
【００６８】
記載１：（ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン
１，２−ジクロロエタン（５５０ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−カルバモイルピペラジン［引用文献Bruce ら、Syn. Comm. 1995, 2673-84］（２５ｇ、０．１０９ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１１．１ｍｌ、０．１０９ｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３４．７ｇ、０．１６３ｍｏｌ）を滴下し、さらに１８時間撹拌した。ジクロロメタン（４００ｍｌ）を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（６００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１０〜７０％のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の固体（３２．４ｇ、９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.15 (1H, dt), 2.75 - 3.15 (4H, m), 3.28 (1H, d, J = 14 Hz), 3.85 (1H, ブロード d), 3.96 (1H, d, J = 14 Hz), 4.15 (1H, ブロード m), 5.63 (1H, ブロード s), 6.70 (1H, ブロード s), 7.2 - 7.5 (5H, m)。
【００６９】
記載２：（ＲＳ）−２−アミノメチル−１−ベンジル−４−メチルピペラジン
テトラヒドロフラン（１１２ｍｌ、０．１１２ｍｏｌ）中の１Ｍの水素化リチウムアルミニウムを、無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−カルバモイルピペラジン（Ｄ１）（１５ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で滴下した。滴下が完了して、反応混合物を室温で０．５時間、ついで、還流温度でさらに１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、続いて、水（１９．５ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（２２．５ｍｌ）および水（１９．５ｍｌ）を滴下して処理した。硫酸ナトリウムを加え、これを０．３時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１０．３ｇ、１００％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２２０（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３として計算値２１９。
【００７０】
記載３：（ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチル−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペラジン
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の無水トリフルオロ酢酸（８．０５ｍｌ、０．０５７ｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−アミノメチル−１−ベンジル−４−メチルピペラジン（Ｄ２）（１０．３ｇ、０．０４７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２５ｍｌ、０．０６６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で滴下した。これを０℃で１時間、ついで、室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、５０％のヘキサン中の酢酸エチル、ついで、０〜１０％の酢酸エチル中のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡緑色ガム（６．０６ｇ、４１％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３１６（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏとして計算値３１５。
【００７１】
記載４：（ＲＳ）−４−メチル−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペラジン
エタノール（３００ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチル−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペラジン（Ｄ３）（６．０６ｇ、０．０１９２ｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（６ｇ、水との５４％ペースト）の存在下、大気圧で１８時間水素化した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、最終標題化合物を無色のガム（４．０７ｇ、９４％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２２６（ＭＨ＋）。Ｃ８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏとして計算値２２５。
【００７２】
記載５：（ＲＳ）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチル−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペラジン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニルクロライド（２．２７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷しながら、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の（ＲＳ）−４−メチル−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペラジン（Ｄ４）（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７１ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）に加えた。添加を完了して、冷却を止め、反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜５％のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の固体（３．５ｇ、８９％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４４５（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算値４４４。
【００７３】
記載６：（ＲＳ）−２−アミノメチル−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン
メタノール（３００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の（ＲＳ）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチル−２−（トリフルオロアセチルアミノメチル）ピペラジン（Ｄ５）（３．６５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣をブライン（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）間で分配した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡緑色ガム（２．１８ｇ、７６％）として得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３４９（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４ＯＳとして計算値３４８。
【００７４】
記載７（ａ）：（ＲＳ）−２−（（ベンゾフラン−７−イル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−アミノメチル−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ６）（０．２９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−７−カルボン酸（０．１４８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）混合物を１８時間振盪させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（６ｍｌ）で洗浄し、有機層をさらに直接１０ｇの予備パックシリカゲルカートリッジに加えた。０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル、ついで、１〜１０％の酢酸エチル中のメタノールで溶出して、標題化合物を無色の非晶質固体（０．２９ｇ、７１％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４９３（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓとして計算値４９２。
【００７５】
以下の化合物を記載７（ａ）と類似の方法で調製した。
７（ｂ）：（ＲＳ）−２−（（５−フルオロベンゾフラン−７−イル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５１１（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓとして計算値５１０。
【００７６】
７（ｃ）：（ＲＳ）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−２−（（６−メトキシベンゾフラン−４−イル）カルボニルアミノメチル）−４−メチルピペラジン
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５２３（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして計算値５２２。
【００７７】
７（ｄ）：（ＲＳ）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−２−（（７−メトキシベンゾフラン−４−イル）カルボニルアミノメチル）−４−メチルピペラジン
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５２３（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓとして計算値５２２。
【００７８】
２−アミノメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジンを、１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジンを下記するように調製すること以外は、ＰＣＴ／ＵＳ００１７４７２（ＷＯ０１／００２１４）に記載のようにピペラジン−２−カルボン酸から調製した。
【００７９】
記載８：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ヒドロキシメチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸（１５．２ｇ、０．０４ｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下０℃で、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；１１１ｍｌ、０．１１ｍｏｌ）を、１５分にわたって滴下した。得られた混合物を０°Ｃ〜５°Ｃの温度に維持して１時間で撹拌し、室温に戻し、さらに１８時間撹拌した。ついで、混合物を水（１ｌ）中の５％の氷酢酸中に撹拌しながら注意深く加えた。１時間後、有機物を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（３００ｍｌ×４）で抽出した。合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、無色の油を得た。これを、酢酸エチル−ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して標題生成物（１１ｇ、７５％）を無色の油として得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３５１（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ５として計算値３５０。
【００８０】
記載９：（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（（（１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）カルボニル）アミノ）メチル）−ピペラジン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−アミノメチル−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１８６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下室温で滴下した。１．５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の残渣に、５−フルオロインドリン（０．１５７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、１８時間撹拌し、反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで２回抽出した。合した抽出物を乾燥し、減圧下で蒸発させて、残渣を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンから２％のメタノール／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物（０．５ｇ、８５％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値５１３（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５として計算値５１２。
【００８１】
記載１０：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（（（１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）カルボニル）アミノ）メチル）−ピペラジン
エタノール（１５ｍｌ）中のＤ９の生成物（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＮＴＰで、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、５０％水性ペースト）で７．７５時間水素化し、ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を蒸発させて標題化合物（０．３９ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３７９（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３として計算値３７８。
【００８２】
記載１１（ａ）：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（（（１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）カルボニル）アミノ）メチル）−４−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）ピペラジン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニルクロライド（０．０４４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＤ１０（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を、直接１０ｇの予備パックシリカゲルカートリッジに加え、酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出して、標題化合物（０．０７５ｇ、７５％）を得た。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値５９８（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算値５９７。
【００８３】
下記化合物を記載１１（ａ）と類似の方法で調製した。
１１（ｂ）：（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−（（（１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）カルボニル）アミノ）メチル）−４−（（２−（２−フラニル）フェニル）カルボニル）−ピペラジン
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値５４９（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５として計算値５４８。
【００８４】
実施例１：（ＲＳ）−２−（（ベンゾフラン−４−イル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−アミノメチル−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン（Ｄ６）（０．３４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−４−カルボン酸（０．１６２ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９２ｇ、１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、有機層で乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１００％ヘキサン中の酢酸エチル、ついで、１〜１０％の酢酸エチル中のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色の非晶質固体（０．３４４ｇ、７０％）として得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４９３（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓとして計算値４９２。
【００８５】
以下の実施例の化合物を、適当なアミンおよび酸から、実施例１に記載のものと類似の方法で調製した。
【表２】
2005513011.tif 000007
【００８６】
実施例４：（ＲＳ）−２−（（ベンゾフラン−４−イル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）ピペラジン
１，２−ジクロロメタン（６ｍｌ）中の（ＲＳ）−２−（（ベンゾフラン−４−イル）カルボニルアミノメチル）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−４−メチルピペラジン（実施例１の生成物）（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４５ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で０．１時間撹拌し、室温に０．５時間にわたって加温し、ついで、６５℃に２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、１．５時間ゆっくりと加熱還流した。冷却して、混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、２時間加熱還流した。混合物を再び冷却し、減圧下で蒸発させて、残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム（各々１００ｍｌ）間で分配した。水層を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜１００％のヘキサン中の酢酸エチル、ついで、１〜３０％の酢酸エチル中のメタノールで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡褐色非晶質固体（０．１３５ｇ、４０％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４７９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓとして計算値４７８。
【００８７】
実施例４のラセミ生成物を、以下の方法を用いて別個のエナンチオマーに分割した。ラセミ体（１３５ｍｇ）を、ｎ−ヘキサン中の２０％ｖ／ｖのエタノール中に溶解し、５．０ｍｇｍｌ−１の濃度とした。この溶液の２ｍｌのアリコートを、ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ（２５０ｍｍ×２０ｍｍｉ．ｄ．）クロマトグラフィーカラムに適用した。ｎ−ヘキサン中の２０％ｖ／ｖのエタノールで、１７ｍｌｍｉｎ−１の流速で、２１５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出を用いて溶出し、別個のエナンチオマーを得た。２ｍｌのアリコートを繰り返し注入して、関連フラクションを集め、集めたフラクションを蒸発させて下記のものを得た：
実施例（４ａ）：早く溶出されるエナンチオマー（４１ｍｇ）。質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４７９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓとして計算値４７８。光学純度９８．８％ｅ．ｅ．
実施例（４ｂ）：遅く溶出されるエナンチオマー（４６ｍｇ）．質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４７９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓとして計算値４７８。光学純度９４．０％ｅ．ｅ．
【００８８】
以下の実施例の化合物を、適当なピペラジンから、実施例４に記載のものと類似の方法を用いて調製した。
【表３】
2005513011.tif 000008
【００８９】
実施例１１：（Ｓ）−２−（（（１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）カルボニル）アミノ）メチル）−１−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル）チアゾリル）カルボニル）−ピペラジントリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＤ１１（ａ）（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を室温で加えた。３時間後、反応混合物を蒸発させて標題生成物（０．０８ｇ、９９％）を得た。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４９８（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算値４９７。
【００９０】
実施例１２：（Ｓ）−２−（（（１−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）カルボニル）アミノ）メチル）−１−（（２−（２−フラニル）フェニル）カルボニル）−ピペラジントリフルオロ酢酸
Ｄ１１（ｂ）から、実施例１１の方法を用いて標題化合物（０．０２９ｇ、８８％）を調製した。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４４９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３として計算値４４８。
【００９１】
本発明は、上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲に含むことは理解できるだろう。
【００９２】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を、下記の実験方法にしたがって測定した。
【００９３】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩およびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性化胎仔ウシ血清を含有する細胞培地（Ｅａｒｌ塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで、ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジンで予備コートしたＣｏｓｔａｒからの９６−ウェル黒色透明底滅菌プレートに播種した。播種したプレートを、５％のＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。
【００９４】
アゴニストを、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅ緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭのプロベネシッドを含有する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中の、１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００，Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストを、ＤＭＳＯ（１００％）中の１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）を、１０％のＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅ緩衝液中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、３．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して測定した。
【００９５】
アッセイの日に、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Ｔｅｘａｓ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する５０μｌの細胞培地を、各々のウェルに加えて（Ｑｕａｄｒａ，Ｔｏｍｔｅｃ）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度とした。９６−ウェルプレートを、５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％のゼラチンを含有する４×１５０μｌのＴｙｒｏｄｅ緩衝液で洗浄した（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）。各々のウェルに残った緩衝液の量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Ｑｕａｄｒａ）、５％のＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの単一画像を取り（シグナルテスト）、染料ローディング整合性を評価した。操作プロトコールは、１秒間隔で得た６０の画像、ついで、５秒間隔で得たさらなる２４の画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各々のウェルから、全アッセイ期間にわたるピーク蛍光を測定し、１〜１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーターロジスティックフィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417に記載のように）、濃度作用値を得た。アンタゴニストのＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて測定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【００９６】
該方法に従って試験された実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体で７．０〜８．７範囲のｐＫｂ値を有していた。
【００９７】
式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニストを、下記の実験方法に従って測定した。
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０．４ｍｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩およびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％の熱不活性化胎仔ウシ血清を含有する細胞培地（Ｅａｒｌ塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルで、ＳＩＧＭＡからの１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジンで予備コートした、Ｃｏｓｔａｒからの９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート中に播種した。播種したプレートを、５％のＣＯ２中３７℃で、一晩インキュベートした。
【００９８】
アゴニストを、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭの貯蔵液として調製した。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅ緩衝液（１４５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００，Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストを、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭの貯蔵液として調製した。アンタゴニストのＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％のＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅ緩衝液中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、１０．０ｎＭのヒトオレキシン−Ａに対して測定した。
【００９９】
アッセイの日に、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Ｔｅｘａｓ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する５０μｌの細胞培地を各々のウェルに加えて（Ｑｕａｄｒａ，Ｔｏｍｔｅｃ）、それぞれ、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度とした。９６−ウェルプレートを、５％ＣＯ２中３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％のゼラチンを含有する４×１５０μｌのＴｙｒｏｄｅ緩衝液で洗浄した（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）。各々のウェルに残った緩衝液の量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Ｑｕａｄｒａ）、５％ＣＯ２中３７℃で３０分間インキュベートした。ついで、細胞プレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）装置に移した。薬剤を添加する前に、細胞プレートの単一画像を取り（シグナルテスト）、染料ローディング整合性を評価した。操作プロトコールは、１秒間隔で得られた６０の画像、ついで、５秒間隔で得られたさらなる２４の画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各々のウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を測定し、１〜１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーターロジスティックフィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（BowenおよびJerman, TiPS, 1995, 16, 413-417に記載のように）、濃度作用値を得た。アンタゴニストのＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイで測定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１００】
該方法に従って試験された実施例の化合物は、ヒトクローンオレキシン−２受容体で＜６．５〜７．０のｐＫｂ値を有していた。
【０１０１】
明細書および請求の範囲の全体にわたって、特記しない限り、「含む（comprise）」なる用語およびそのバリエーションは、記載された整数または工程、あるいは整数の群を含むことを意味するが、いずれか他の整数または工程、あるいは整数または工程の群を除外することを意味するものではないことは理解できるだろう。
【０１０２】
本願明細書および請求の範囲により形成される出願は、いずれの後の出願に関し、優先権の基礎として用いることができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴または特徴の組合せに関連していてもよい。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態であってもよく、例えば、限定するものではないが、本願の請求の範囲を包含していてもよい。
【国際調査報告】
2005513011.tif 000010
2005513011.tif 000011
2005513011.tif 000012
2005513011.tif 000013