(57)【要約】  式（Ｉ）化合物はＬｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害剤であり、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
2005513012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005513012.tif 000033
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＷがＣである場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノ−またはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシまたはＣＲ６Ｒ７Ｒ８であるか；または
ＷがＮである場合、Ｒ２は水素、Ｃ（１−３）アルキル、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノ−またはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキルまたはＣＲ６Ｒ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素あるいは置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ９、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、モノ−またはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ（１−６）アルキルであるか、または
Ｒ３はＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここでＨｅｔはＮを含み、ＯまたはＳを含んでいてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリル環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであって、そのうちのＮはＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ９、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ５もさらに、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々、水素またはＣ（１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は介在する炭素原子と一緒になってＣ（３−６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８）アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基であるか；または
Ｒ８は、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＨ２ＣＯＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｍＯＨおよび（ＣＨ２）mＯＲ９（ここで、ｍは１ないし３の整数である）から選択される１個の置換基により置換されていてもよく、さらにはＣ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８）アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される１個の置換基と組み合わせて置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ９およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、各々、水素またはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらの結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール、例えばフェニルまたはアラルキル、例えばベンジルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、５−ないし７員環、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成し；
Ｒ１３はＣ（１−４）アルキルまたは医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基であり；
Ｕはメチルおよびエチル、ＣＨ=ＣＨ、（ＣＨ２）nＳまたは（ＣＨ２）nＯ（ここで、ｎは１、２または３である）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（２−４）アルキレン基であり；
ＶはＣＨであって、
ＷはＮで、ＸはＣＨで、ＹはＣであるか、
ＷはＮで、ＸはＮで、ＹはＣであるか、
ＷはＣで、ＸはＮで、ＹはＮであるか、または
ＷはＣで、ＸはＣＨで、ＹはＮであるか；あるいは
ＶはＮであって、
ＷはＮで、ＸはＣＨで、ＹはＣであるか、
ＷはＮで、ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＷはＣで、ＸはＮで、ＹはＮである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；ただし、ＶがＣＨで、ＷがＣで、ＸがＣＨであって、ＹがＮである場合、Ｒ２は上記したＣＲ６Ｒ７Ｒ８である。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ（１−６）アルコキシで置換されていてもよいフェニルであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであってもよいところの、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がフェニルまたはピリジルであるところの、請求項１ないし３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいところの、請求項１ないし４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＣまたはＮであり、Ｒ２がメチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、２−（メトキシアセトアミド）エチル、メシルアミノエチル、メタンスルホンアミドエチル、（メトキシアセトアミド）エチル、イソプロピルカルボキシメチル、ピリミド−５−イルメチル（２−メトキシ、２−トリフルオロメチル、２−（４−モルホリノ）または２−ジメチルアミノで置換されていてもよい）、２−オキソ−ピリミド−５−イルメチルまたは１−メチルピラゾール−４−イルメチルであるところの、請求項１ないし５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−フルオロベンジルチオ）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−エチル−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（１−メチル−４−ピラゾリルメチル）−４−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；および
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（１−メチル−４−ピラゾリルメチル）−４−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩
である化合物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
療法にて用いるための請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
アテローム性動脈硬化症の治療用薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に伴う疾患の治療方法であって、その治療を必要とする患者を治療上有効量の請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物で治療することからなる、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2005513012.tif 000034
［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ５−Ｒ４−ＣＨ２ＮＨＲ３
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある特定の新規なピリドン、ピリダゾンおよびトリアジノン化合物、それらの製法、それらの調製に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９５／００６４９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、ホスホリパーゼＡ２酵素であるリポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）、その配列、単離および精製、該酵素をコードする単離核酸、および該酵素をコードするＤＮＡで形質転換した組換え宿主細胞を記載している。該酵素の阻害剤について示唆されている治療用途として、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症が挙げられる。その後、同じグループはさらに、ＬＤＬ−ＰＬＡ２と称される、この酵素を記載する発表をしている（Ｔｅｗ Ｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌａｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓ  Ｂｉｏｌ  １９９６：１６；５９１−９）。後の特許出願（ＷＯ９５／０９９２１、イコス・コーポレイション（Ｉｃｏｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））および関連するネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）における発表（Ｔｊｏｅｌｋｅｒら、第３７４巻、１９９５年４月６日、５４９）は、基本的にＬｐ−ＰＬＡ２と同じ配列を有する酵素ＰＡＦ−ＡＨを記載し、病理学上の炎症性事象を調節するための治療蛋白としての可能性のあることを示唆する。
【０００３】
Ｌｐ−ＰＬＡ２は、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）のその酸化型への変換の間の、ホスファチジルコリンのリゾホスファチジルコリンへの変換に関与していることが明らかにされた。該酵素は、酸化型ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を与えることが知られている。Ｌｐ−ＰＬＡ２作用の産物は共に、動脈壁内での単球由来のマクロファージ蓄積を促進する、単球走化性および内皮機能不全の誘発を含む、特に種々のプロアテローム発生活性を有する、リゾホスファチジルコリンと生物学的に活性である。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素の阻害は、これらのマクロファージに富む病変の形成を止め（リゾホスファチジルコリンおよび酸化型の遊離脂肪酸の形成の阻害によって）、それにより、アテローム性動脈硬化症の治療に有用であると予想される。
酸化的に修飾されたＬＤＬのリゾホスファチジルコリン含量の増加もまた、アテローム性動脈硬化症患者において観察される内皮機能不全に関与していると考えられる。したがって、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤は、この現象の治療において有益であることがわかった。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後を包含する内皮機能不全を示す他の病態において有用性を見出すことができた。
【０００４】
加えて、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球、これら細胞型はすべてＬｐ−ＰＬＡ２を発現するので、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤もまた、その細胞型が関与するいずれの障害においても一般的な用途を有しうる。かかる障害の例として乾癬が挙げられる。
さらに、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、また、２つの有害な産物、リゾホスファチジルコリンおよび酸化的に修飾された脂肪酸を生産するためのＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害において一般的な用途を有しうる。かかる状態は、上記の状態、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、卒中、心筋梗塞、虚血、再灌流障害ならびに急性および慢性炎症を包含する。
【０００５】
特許出願ＷＯ９６／１２９６３、ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／２１７６７５、ＷＯ９７／２１７６７６、ＷＯ９６／４１０９８およびＷＯ９７／４１０９９（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は、特に、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である一連の種々の４−チオニル／スルフィニル／スルホニルアゼチジノン化合物を開示する。これらは、不可逆性のアシル化阻害剤である（Ｔｅｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１００８７、１９９８）。
この度、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の非アシル化阻害剤である、さらなるクラスの化合物が同定された。したがって、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７およびＷＯ００／６８２０８（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー）は一連のピリミドン化合物を開示する。発明者らは、この度、ピリミドン環をピリドン、ピリダゾンまたはトリアジノン環と置き換え、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤として良好な活性を有する化合物が得られることを見出した。
【発明の詳細な説明】
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005513012.tif 000003
【０００７】
［式中：
Ｒ１は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキル、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシアリールおよびアリールＣ（１−４）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよいアリール基であり；
ＷがＣである場合、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシ、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルチオ、Ｃ（１−３）アルキルスルフィニル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノ−またはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボキシまたはＣＲ６Ｒ７Ｒ８であるか；または
ＷがＮである場合、Ｒ２は水素、Ｃ（１−３）アルキル、ヒドロキシＣ（１−３）アルキル、アミノＣ（１−３）アルキル、モノ−またはジ−Ｃ（１−３）アルキルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルコキシＣ（１−３）アルキルカルボニルアミノＣ（１−３）アルキル、Ｃ（１−３）アルキルスルホニルアミノＣ（１−３）アルキルまたはＣＲ６Ｒ７Ｒ８であり；
【０００８】
Ｒ３は水素あるいは置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ９、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、モノ−またはジ−（ヒドロキシＣ（１−６）アルキル）アミノおよびＮ−ヒドロキシＣ（１−６）アルキル−Ｎ−Ｃ（１−６）アルキルアミノから選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ（１−６）アルキルであるか、または
Ｒ３はＨｅｔ−Ｃ（０−４）アルキルであり、ここでＨｅｔはＮを含み、ＯまたはＳを含んでいてもよい５−ないし７−員のヘテロサイクリル環、例えば、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルであって、そのうちのＮはＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＯＲ９、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＮＲ１０Ｒ１１から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（１−６）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ５もさらに、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−６）アルキルチオ、Ｃ（１−６）アルキルスルホニル、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシまたはＣ（５−１０）アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
【０００９】
Ｒ６およびＲ７は、各々、水素またはＣ（１−４）アルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は介在する炭素原子と一緒になってＣ（３−６）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８）アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２、３または４個の置換基により置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール基であるか；または
Ｒ８は、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはその塩、ＣＨ２ＣＯＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＨ２ＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＨ２）ｍＯＨおよび（ＣＨ２）mＯＲ９（ここで、ｍは１ないし３の整数である）から選択される１個の置換基により置換されていてもよく、さらにはＣ（１−１８）アルキル、Ｃ（１−１８）アルコキシ、Ｃ（１−１８）アルキルチオ、アリールＣ（１−１８）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、カルボキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＣＯＲ１２、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、モノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルキルおよびモノないしペルフルオロ−Ｃ（１−４）アルコキシから選択される１個の置換基と組み合わせて置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり；
【００１０】
Ｒ９およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ（１−１２）アルキル、例えばＣ（１−４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、各々、水素またはＣ（１−１２）アルキルから選択されるか、またはＲ１０およびＲ１１はそれらの結合する窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ（１−４）アルキル、Ｃ（１−４）アルキルカルボキシ、アリール、例えばフェニルまたはアラルキル、例えばベンジルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい、５−ないし７員環、例えばモルホリンまたはピペラジンを形成し；
Ｒ１３はＣ（１−４）アルキルまたは医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基であり；
Ｕはメチルおよびエチル、ＣＨ=ＣＨ、（ＣＨ２）nＳまたは（ＣＨ２）nＯ（ここで、ｎは１、２または３である）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ（２−４）アルキレン基であり；
【００１１】
ＶはＣＨであって、
ＷはＮで、ＸはＣＨで、ＹはＣであるか、
ＷはＮで、ＸはＮで、ＹはＣであるか、
ＷはＣで、ＸはＮで、ＹはＮであるか、または
ＷはＣで、ＸはＣＨで、ＹはＮであるか；あるいは
ＶはＮであって、
ＷはＮで、ＸはＣＨで、ＹはＣであるか、
ＷはＮで、ＸはＮで、ＹはＣであるか、または
ＷはＣで、ＸはＮで、ＹはＮである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される；ただし、ＶがＣＨで、ＷがＣで、ＸがＣＨであって、ＹがＮである場合、Ｒ２は上記したＣＲ６Ｒ７Ｒ８である。
【００１２】
一の態様において、アリール基であるＲ１はフェニルまたはナフチルである。好ましくは、Ｒ１はハロゲン、Ｃ（１−６）アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ（１−６）アルコキシで、好ましくは１ないし３個のフルオロ、より好ましくは４−フルオロまたは２,３−ジフルオロで置換されていてもよいフェニルである。
もう一つ別の態様において、ＷがＣまたはＮである場合、Ｒ２はメチル、エチル、n−プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノエチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノエチル、２−（メトキシアセトアミド）エチル、メシルアミノエチル、メタンスルホンアミドエチル、（メトキシアセトアミド）エチル、イソプロピルカルボキシメチル、ピリミド−５−イルメチル（２−メトキシ、２−トリフルオロメチル、２−（４−モルホリノ） または２−ジメチルアミノにより置換されていてもよい）、２−オキソ−ピリミド−５−イルメチルまたは１−メチルピラゾール−４−イルメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ２はメチル、エチルまたは１−メチルピラゾール−４−イルメチルである。
【００１３】
もう一つ別の態様において、ＷがＣである場合、Ｒ２はクロロ、ブロモ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはエチルカルボキシであってもよい。
もう一つ別の態様において、Ｒ３は水素、メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、１−メチル−ピペリジニル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルであってもよい。好ましくは、Ｒ３は２−（ジエチルアミノ）エチル、１−エチル−ピペリジン−４−イルまたは１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルである。
【００１４】
もう一つ別の態様において、Ｒ４はフェニルまたはピリジルであってもよい。好ましくは、Ｒ４はフェニルである。
もう一つ別の態様において、Ｒ５は４−位にてハロゲンまたはトリフルオロメチルで、あるいはエチルで置換されていてもよいフェニルであってもよい。好ましくは、Ｒ５は４−位にてトリフルオロメチルで置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって４−（フェニル）フェニルまたは２−（フェニル）ピリジニル置換基を形成してもよく、そのうちの遠く離れたフェニル環はハロゲンまたはトリフルオロメチルで、好ましくは４−位で置換されていてもよい。
もう一つ別の態様において、Ｒ６およびＲ７は水素である。
もう一つ別の態様において、Ｒ８は、アリール基である場合、フェニルまたはナフチルとすることができる。
もう一つ別の態様において、Ｒ８は、ヘテロアリール基である場合、１または２個の窒素ヘテロ原子を含む５−または６−員の単環式ヘテロアリール基とすることができる。
【００１５】
好ましくは、Ｒ８は、オキソ、アリールＣ（１−４）アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ（１−６）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ（３−６）シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ（１−４）アルコキシ（例えば、メトキシ）、カルボキシＣ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルキルカルボキシＣ（１−６）アルキル、ジ−Ｃ（１−６）アルキルアミノおよびモルホリノから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよいピリミジルであるか；またはＣ（１−６）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）で置換されていてもよいピラゾリルである。
【００１６】
本発明の化合物は：
Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−フルオロベンジルチオ）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−エチル−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（１−メチル−４−ピラゾリルメチル）−４−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩；および
Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（１−（１−メチル−４−ピラゾリルメチル）−４−（２,３−ジフルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩
を包含する。
【００１７】
本発明の化合物は立体異性体を形成しうるように１個またはそれ以上のキラル中心を含んでいてもよいことが理解されよう。本発明は、実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋であるように）単離された個々の立体異性体として、あるいはラセミ修飾体を含むその混合物として、幾何異性体および光学異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）を含む、式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体を包含する。実質的に他の立体異性体を含まないように（すなわち純粋であるように）単離された個々の立体異性体は、他の立体異性体が１０％より少なく、好ましくは１％より少なく、特に０．１％より少なく存在するように単離されることが好ましいであろう。
式（Ｉ）のある特定の化合物は数種の互変異性体の一の形態にて存在してもよい。本発明は、個々の互変異性体として、あるいはその混合物として、式（Ｉ）の化合物のあらゆる互変異性体を包含することが理解されよう。
【００１８】
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてアミノ基のような塩基性官能基を包含しうることは明らかであろう。かかる塩基性官能基は酸付加塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９によって記載されるものを包含する。かかる塩は、無機および有機酸から形成されうる。その代表例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、タウロコール酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸を包含する。
いくつかの例において、本発明の化合物は、置換基としてカルボキシ基を包含しうることは明らかであろう。かかるカルボキシ基は、塩、特に医薬上許容される塩を形成するために使用されうる。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６、１−１９によって記載されるものを包含する。好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩を包含する。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語および「アルコキシ」などの同様の用語は、全ての直鎖および分枝鎖異性体を包含する。その代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、特記しない限り、１０個までの炭素原子をその環系に含有する単環式または二環式芳香族環系、例えば、フェニルまたはナフチルをいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素および硫黄から選択される４個まで、好ましくは１または２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ芳香族環系をいう。各環は、４ないし７個、好ましくは５または６個の環原子を有していてもよい。二環式ヘテロ芳香族環系は炭素環を包含しうる。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびに各々、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００２０】
本発明が上記した置換基のあらゆる組み合わせを含むことも理解されるべきである。
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらは各々、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも５０％純度で、より適当には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも９５％純度（％はｗｔ／ｗｔに基づく）で提供されることが理解されよう。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物を医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよい。本発明の中間化合物の純度はあまり重要ではないが、式（Ｉ）の化合物に関するのと同様に、実質的に純粋な形態が好ましいことは容易に理解されよう。好ましくは、可能である限り、本発明の化合物は結晶形態で得られる。
本発明の化合物のいくつかが結晶化が可能であるか、または有機溶媒から再結晶される場合、結晶化の溶媒が結晶生成物中に存在していてもよい。本発明は、かかる溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含有する溶媒から結晶化または再結晶されてもよい。かかる場合、水和の水が形成されうる。本発明は、化学量論量の水和物ならびに凍結乾燥のような過程によって生産されうる可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。加えて、異なる結晶化条件は、異なる多形態の形態の結晶生成物の形成をもたらしうる。本発明は、全ての多形態の形態の式（Ｉ）の化合物をその範囲内に包含する。
【００２１】
本発明の化合物は、酵素リポ蛋白関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）の阻害剤であり、それ自体、治療、特にアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが予想される。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、Ｌｐ−ＰＬＡ２によるリゾホスファチジルコリン生産の阻害剤であり、したがって、内皮機能不全が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症ならびに虚血および再灌流後において一般的な用途を有する。加えて、式（Ｉ）の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいずれかの障害、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの症状に加えて、関節リウマチ、卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症、心筋梗塞、再灌流障害、敗血症ならびに急性および慢性炎症などの他の症状において一般的な用途を有しうる。
さらなる用途として、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球が関与する、これらすべての細胞型がＬｐ−ＰＬＡ２を発現するため、いずれの障害も挙げられる。このような障害の例として乾癬が挙げられる。
【００２２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、酵素Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病態を治療する方法であって、治療上有効量の該酵素の阻害剤を用いてその必要のある患者を治療することを含む方法を提供する。該病態は、単球、マクロファージまたはリンパ球の増加状況；リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；虚血および再灌流；または内皮機能不全と関連しうる。
本発明の化合物はまた、抗−高脂血症、抗−アテローム性動脈硬化症、抗−糖尿病、抗−アンギナ、抗−炎症または抗−高血圧剤あるいはＬｐ（ａ）を低下させる薬剤と組み合わせて上記の病態の治療に有用でありうる。上記の例は、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗−酸化剤、インスリン感作剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、およびＮＳＡＩＤのような抗−炎症薬を包含する。Ｌｐ（ａ）を低下させるための薬剤の例は、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２（Symphar SAおよびSmithKline Beecham）に記載されるアミノホスホネートを包含する。
【００２３】
好ましい組み合わせ治療は本発明の化合物とスタチンを用いるものであろう。スタチンは周知のコレステロール低下剤であり、アトルバスタチン（atorvastatin）、シンバルスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）およびＺＤ４５２２（Ｓ−４５２２とも呼ばれる、ロスバスタチン（rosuvastatin）、Astra Zeneca）を包含する。２つの薬剤は、実質的に同時または異なる時間に、内科医の指示にしたがって投与される。
冠動脈心疾患は糖尿病の主たる死因であるので、さらに好ましい組み合わせ治療は、本発明の化合物および抗−糖尿病剤またはインスリン感作剤の使用であろう。該クラス内で、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい化合物は、ＰＰＡＲガンマアクチベーター、例えば、ＧＩ２６２５７０（Glaxo Wellcome）およびロジグリタゾン（rosiglitazone）（Avandia, SmithKline Beecham）、トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などのグリタゾン種の化合物を包含する。
【００２４】
治療用途において、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物において投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、所望により１種またはそれ以上のスタチンまたは抗糖尿病薬などの他の治療薬を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。
適当な医薬組成物は、経口または非経口投与に適合したもの、あるいは坐剤として、特に経口投与に適合したものを包含する。
【００２５】
経口投与される場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体処方は、一般に、化合物または医薬上許容される塩の懸濁化剤、保存料、フレーバーもしくは着色料を含有する適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中における懸濁液または溶液よりなるであろう。錠剤形態の組成物は、固体処方の調製に慣例的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣例的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性材料を含有するペレットは標準的な担体を用いて調製でき、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填する；別法としては、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製し、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填する。典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物の滅菌水性担体または非経口で許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中における溶液または懸濁液よりなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元できる。典型的な坐剤処方は、この方法で投与する場合に活性な式（Ｉ）の化合物を結合剤および／または滑剤、例えば、重合グリコール、ゼラチンまたはカカオバターまたは他の低融点植物油または合成ワックスまたは脂肪と共に含む。
【００２６】
好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好ましくは、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物を含有する。成人患者のための１日の投与計画は、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与量、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の静脈内、皮下または筋内投与量であってもよく、該化合物は１日につき１〜４回投与される。適当には、化合物は連続的な治療、例えば、１週間以上の期間で投与されるであろう。
【００２７】
第１の方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2005513012.tif 000004
［式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義である］
で示される酸化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ５−Ｒ４−ＣＨ２ＮＨＲ３            （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示されるアミン化合物と、アミド形成条件下で反応させることにより調製することができる。
【００２８】
適当なアミド形成条件は当該分野にて周知であり、式（ＩＩ）の酸を、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＥＣ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン溶媒中、式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることを含む。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化３】
2005513012.tif 000005
［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＲ２は上記と同意義であり、Ｒ１ＡおよびＵＡは上記したＲ１およびＵであるか、Ｒ１およびＵに変換可能な基であり、Ｒ１４は置換されていてもよいＣ（１−６）アルキル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルまたは１，１−ジフェニルメチルを意味する］
で示される対応するエステルより、脱エステル化剤、例えばｔ−ブチルでは、トリフルオロ酢酸と反応させることにより容易に調製することができる。
【００３０】
式（ＩＶ）のエステルは、標準的なピリドン、ピリダゾンおよびトリアジノン合成を適合させることで容易に調製することができる。ピリドン、ピリダゾンおよびトリアジノンの一般的製法は当該分野にて周知であり、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．ＲｅｅｓおよびＥ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６）に記載されている。
【００３１】
例えば、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン環を含む式（Ｉ）の化合物の場合、当該環は、式（Ｖ）：
【化４】
2005513012.tif 000006
［式中、Ｒ１ＡおよびＵＡは上記と同意義であるかＲ１およびＵに変換可能な基であり、Ｒ１４は１,１−ジフェニルメチルを意味する］
で示される化合物を、ヒドラジン水和物とエタノール中で反応させることにより調製することができる。
【００３２】
４−オキソ−４Ｈ−ピリダジン環を含む式（Ｉ）の化合物の場合、当該環は式（ＶＩ）：
【化５】
2005513012.tif 000007
で示される化合物を、ＤＭＦなどの塩基およびセミカルバジド塩酸塩の水およびＤＭＦ中溶液と反応させ、その後、メタノール中のナトリウムと反応させることでオキソ基を形成させ、ついで濃塩酸と一緒に還流させることで調製することができる。
【００３３】
保護基またはカップリング反応などのその後の反応に関与しうる基が上記した反応の間または反応物の調製の間に必要とされる場合、Ｒ１ＡおよびＵＡのＲ１およびＵへの変換の生じるのが典型的である。Ｒ１ＡおよびＵＡのＲ１およびＵへの変換は、Ｒ１およびＵの特性に応じて、最終工程としてを含め、式（Ｉ）の化合物の合成の種々の段階にて行うことができる。
Ｒ１ＡおよびＵＡは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードなどの単一の
基であってもよく、選択された方法が分子中の他の官能基と適合することを条件として、文献に記載の官能基を変換するための一般的方法の一つを用いてＲ１およびＵに変換することができる。官能基の変換は当該分野にて周知であり、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｄ．ＢａｒｔｏｎおよびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ編（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９）およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９）に記載されている。
【００３４】
かくして、さらなる方法Ｂに従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化６】
2005513012.tif 000008
［式中、Ｒ１Ａ、ＵＡ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物を、脱保護または官能基変換に付すことにより式（Ｉ）の化合物に変換することにより調製することができる。
【００３５】
（実施例）
本発明を以下の実施例を用いて説明する。
中間体および実施例の構造および純度を、以下に明示していない場合でも、１Ｈ−ＮＭＲおよび（ほとんどすべてのケースで）質量分析により確認した。
【００３６】
中間体Ａ１    ５,５,５−トリクロロ−ペンタ−３−エン−２−オン
【化７】
2005513012.tif 000009
（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（２０ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４００ｍｌ）中溶液をアルゴン下で５℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、４.５３ｇ）を、温度を５−８℃の間に維持しながら、１時間にわたって少しずつ加えた。淡橙色溶液を氷浴中で攪拌し、乾燥ジメトキシエタン（２００ｍｌ）中のクロラール（１１.０４ｍｌ）を、温度を＜８℃に保持しながら、１時間にわたって加えた。氷浴中でさらに３０分間攪拌した後、混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル（ｘ３）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そうして形成された暗褐色油をヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２.３８（３Ｈ，ｓ）、６.６（１Ｈ，ｄ）、７.０４（１Ｈ，ｄ）。
【００３７】
中間体Ａ２    ３,５,５,５−テトラクロロ−ペンタ−３−エン−２−オン
【化８】
2005513012.tif 000010
中間体Ａ１（１２.５ｇ）の四塩化炭素（７５ｍｌ）中溶液をアルゴン下で３℃に冷却した。温度を５℃より低く維持しながら、ヨウ素（１.２ｇ）を、つづいて塩素（４.１５ｇ）の四塩化炭素（５０ｍｌ）中溶液を１時間にわたって添加した。混合物を氷浴中で３０分間攪拌させ、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で油にまで蒸発させ、それを氷酢酸（４０ｍｌ）に溶かし、無水酢酸ナトリウム（５.４７ｇ）を添加した。懸濁液をアルゴン下８０℃で２．５時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと水の間に分配した。水層をさらにジエチルエーテルで洗浄し、合した有機層を希ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて暗色油を得、それをヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により標記化合物（５.８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２.５２（３Ｈ，ｓ）、７.５６（１Ｈ，ｓ）。
【００３８】
中間体Ａ３    ４,６−ジクロロ−３−メチルピリダジン
【化９】
2005513012.tif 000011
中間体Ａ２（５.８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、セミカルバジド塩酸塩（２.９３ｇ）の水（４.１ｍｌ）／ＤＭＦ（１１.１ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で容量を半分にまで減少させた。水を加え、混合物をジエチルエーテル（ｘ３）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、溶出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。この操作により標記化合物をワックス状固体として得た（２.７５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２.７８（３Ｈ，ｓ）、７.５４（１Ｈ，ｓ）。
【００３９】
中間体Ａ４    ６−クロロ−４−メトキシ−３−メチルピリダジン
【化１０】
2005513012.tif 000012
中間体Ａ３（２.６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中溶液を５℃に冷却し、ナトリウム（０.４０５ｇ）のメタノール（８.６ｍｌ）中溶液を２０分間にわたって加えた。氷浴中でさらに２０分間、そして室温で１５分間経過した後、混合物を蒸発乾固させ、水と酢酸エチルの間に分配させた。水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンを用いてトリチュレートし、明褐色の標記化合物（１.６９ｇ）を濾過により集めた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２.５６（３Ｈ，ｓ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、６.８１（１Ｈ，ｓ）。
【００４０】
中間体Ａ５    ６−（４−フルオロベンジルチオ）−４−メトキシ−３−メチルピリダジン
【化１１】
2005513012.tif 000013
４−フルオロベンジルメルカプタン（１.７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中溶液を水素化ナトリウム（油中６０％、０.５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁液にアルゴン下で１５分間にわたって添加した。室温で１５分経過した後、中間体Ａ４（１.６ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液を加え、混合物を加熱して２時間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルと希ブラインの間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油を得、それを溶出液としてヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により標記化合物（２.３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２.５１（３Ｈ，ｓ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、４.５５（２Ｈ，ｓ）、６.５６（１Ｈ，ｓ）、６.９−７.０５（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.５（２Ｈ，ｍ）。
【００４１】
中間体Ａ６    ６−（４−フルオロベンジルチオ）−３−メチル−１Ｈ−ピリダジン−４−オン
【化１２】
2005513012.tif 000014
中間体Ａ５および濃塩酸（２０ｍｌ）の混合物を還流温度で４４時間攪拌した。冷却後、懸濁液を濾過し、水およびジエチルエーテルで十分に洗浄した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに懸濁させ、十分に攪拌して濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて標記化合物 （１.８ｇ）を得た。合した水性濾液をジクロロメタンで洗浄し、有機層を希ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その溶液を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、さらに標記化合物（０.３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２.５０（３Ｈ，ｓ）、４.３７（２Ｈ，ｓ）、６.３２（１Ｈ，ｂｒｓ）、７.０５−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.５（２Ｈ，ｍ）。
【００４２】
中間体Ａ７    （６−（４−フルオロベンジルチオ）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル）酢酸エチル
【化１３】
2005513012.tif 000015
中間体Ａ６（０.５ｇ）をアルゴン下で水素化ナトリウム（油中６０％、０.０８８ｇ）のＴＨＦ中懸濁液に加えた。２，３分後、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、懸濁液をさらに１５分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０.２４４ｍｌ）を加えた。さらに３０分後、さらなるＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルとブラインの間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そうして形成された物質を溶出液として酢酸エチルおよび酢酸エチル：エタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０.１２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.２９（３Ｈ，ｔ）、２.２７（３Ｈ，ｓ）、４.１５（２Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｑ）、４.８４（２Ｈ，ｓ）、６.４０（１Ｈ，ｓ）、６.９５−７.１（２Ｈ，ｍ）、７.２−７.３５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝３３７；Ｃ１６Ｈ１７ＦＯ３Ｎ２Ｓとしての計算値３３６。
【００４３】
中間体Ａ８    （６−（４−フルオロベンジルチオ）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル）酢酸
【化１４】
2005513012.tif 000016
中間体Ａ７（０.１０ｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液を水酸化ナトリウム（０.０１１９ｇ）の水（２ｍｌ）中溶液と反応させ、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ４の酸性にした。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物（０.３９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２.０９（３Ｈ，ｓ）、４.４０（２Ｈ，ｓ）、４.８９（２Ｈ，ｓ）、６.４１（１Ｈ，ｓ）、７.０５−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.３５−７.５（２Ｈ，ｍ）。
【００４４】
中間体Ｂ１    （３−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−フラン−２−イリデン）酢酸１,１−ジフェニルメチル
【化１５】
2005513012.tif 000017
（３−ブロモ−５−オキソ−５Ｈ−フラン−２−イリデン）酢酸（４.０ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９（１４）、４００１−４００３およびＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８、２９（４８）、６２０３−６２０６）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液に、ジフェニルジアゾメタン（４.２６ｇ）を少しずつ加えた。室温で１８時間攪拌した後、溶液を２５％の容量にまで濃縮し、溶出液としてジクロロメタン：ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。この操作により標記化合物（４.１４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５.８７（１Ｈ，ｓ）、６.６４（１Ｈ，ｓ）、７.０１（１Ｈ，ｓ）、７.２−７.５（１０Ｈ，ｍ）。
【００４５】
中間体Ｂ２    （４−ブロモ−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸１,１−ジフェニルメチル
【化１６】
2005513012.tif 000018
室温での中間体Ｂ１（４.０６ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）中懸濁液に、ヒドラジド水和物（０.５１ｍｌ）を添加した。１０分後、混合物を加熱し、１８時間還流させ、冷却し、そうして形成された固体を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（３.６３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３.９２（２Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｓ）、７.２−７.４（１１Ｈ，ｍ）、１１.１５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４６】
中間体Ｂ３    （４−ブロモ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸１,１−ジフェニルメチル
【化１７】
2005513012.tif 000019
４０℃での中間体Ｂ２（０.２ｇ）の乾燥ＤＭＦ中混合物をアルゴン下で水素化ナトリウム（０.０２２ｇ）と反応させた。１０分後、ヨウ化エチル（０.０４４ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和亜硫酸水素ナトリウムの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標記化合物（０.１８１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３１（３Ｈ，ｔ）、３.９１（２Ｈ，ｓ）、４.１２（２Ｈ，ｑ）、６.９４（１Ｈ，ｓ）、７.１５−７.４（１１Ｈ，ｍ）。
【００４７】
中間体Ｂ４    （１−エチル−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸メチル
【化１８】
2005513012.tif 000020
中間体Ｂ３（０.０７９ｇ）のメタノール中溶液を４−フルオロベンジルチオール酸ナトリウム（ナトリウム（０.００４３ｇ）から製造）のメタノール（１ｍｌ）中溶液に加えた。１５分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶出液としてジクロロメタン：ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これによりそのビフェニルメチルエステル（０．１４ｇ）で汚染された標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １.３（３Ｈ，ｔ）、３.６８（２Ｈ，ｓ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、４.０−４.２（４Ｈ，ｍ）、６.６０（１Ｈ，ｓ）、６.９５−７.１（２Ｈ，ｍ）、７.２−７.３５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝３３７；Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓとしての計算値  ３３６。
【００４８】
同様にして、中間体Ｂ８および２,３−ジフルオロベンジルチオールから、中間体Ｂ１１の（１−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸１,１−ジフェニルメチルおよび（１−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸メチルを調製した。
【化１９】
2005513012.tif 000021
【００４９】
中間体Ｂ５    （１−エチル−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸
【化２０】
2005513012.tif 000022
上記したＢ４含有のエステル（０.２５２ｇ）のメタノール（３ｍｌ）中混合物に水酸化ナトリウムの溶液（０.５Ｍ、１.０３ｍｌ）を添加し、懸濁液を２４時間攪拌した。混合物を１０分間加熱還流し、水酸化ナトリウム（０.５Ｍ）を２滴添加した。還流温度でさらに１５分間攪拌した後、混合物を冷却し、希塩酸で酸性とし、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして標記化合物（０.１１８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ １.３３（３Ｈ，ｔ）、３.７０（２Ｈ，ｓ）、４.０５−４.２（４Ｈ，ｍ）、６.８６（１Ｈ，ｓ）、６.９−７.１（２Ｈ，ｍ）、７.２５−７.４（２Ｈ，ｍ）。
【００５０】
同様にして、中間体Ｂ１１から、中間体Ｂ１２の（１−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）−４−（４−フルオロベンジルチオ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸を調製した。
【化２１】
2005513012.tif 000023
【００５１】
中間体Ｂ６    ２,３−ジフルオロフェニルアセチレン
【化２２】
2005513012.tif 000024
トリメチルシリルアセチレン（４.３８ｍｌ）を、アルゴン下、１−ブロモ−２,３−ジフルオロベンゼン（４.９９ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.４９３ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１.４９ｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を１８時間攪拌して還流温度で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、セライトを介して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で注意して蒸発させた。メタノールを加え、その混合物を注意してもう一度蒸発させた。そうして形成された物質をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、水酸化カリウム（１４.５ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液に攪拌しながら添加した。１８時間後、溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合したジエチルエーテル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、注意して蒸発させ、蒸留（沸点６５−１１５℃／３３mmＨｇ）して標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６.９９−７.４４（すべてのプロトン）。
【００５２】
中間体Ｂ７    ４−ブロモメチル−１−メチルピラゾール臭化水素酸塩
【化２３】
2005513012.tif 000025
アルゴン下、０℃での４−ホルミル−１−メチルピラゾール（６ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２７.２ｍｌ）を滴下した。混合物を室温にまで加温し、１．５時間攪拌した。水（１ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム（１ｍｌ）および水（３ｍｌ）を注意しながら連続して加え、混合物をさらに３０分間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンとブラインの間に分配し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて油（３.４８ｇ）を得た。この物質（１.１５ｇ）の酢酸（５ｍｌ）中の部分を酢酸中４８％臭化水素と混合し、混合物を５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよびジエチルエーテルから結晶化させ、標記化合物（１.６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ ４.０９（３Ｈ，ｓ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、８.０７（２Ｈ，ｓ）。
【００５３】
中間体Ｂ８    （４−ブロモ−１−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸１,１−ジフェニルメチル
【化２４】
2005513012.tif 000026
中間体Ｂ２（０.５ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下、攪拌しながら室温で水素化ナトリウム（油中６０％、０.０５ｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体Ｂ７（０.３２ｇ）を加え、つづいてさらに水素化ナトリウム（油中６０％、０.０５５ｇ）を加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、つづいて溶出液として酢酸エチル：ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（０.２４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３.８１（３Ｈ，ｓ）、３.９１（２Ｈ，ｓ）、５.０７（２Ｈ，ｓ）、６.９４（１Ｈ，ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｓ）、７.２−７.４（１０Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｓ）、７.４９ （１Ｈ，ｓ）。
【００５４】
中間体Ｂ９    （４−（２,３−ジフルオロフェニルエチニル）−１−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸１，１−ジフェニルメチル
【化２５】
2005513012.tif 000027
中間体Ｂ６（０.２ｇ）のトリエチルアミン（１０ｍｌ）中溶液に、中間体Ｂ８（０.４４ｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０.０３１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.００９ｇ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱し、減圧下で蒸発させ、溶出液としてジクロロメタン：酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。これにより標記化合物（０.４４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３.８３（３Ｈ，ｓ）、３.９５（２Ｈ，ｓ）、５.１１（２Ｈ，ｓ）、６.８５−７.０５（４Ｈ，ｍ）、７.１−７.３５（１１Ｈ，ｍ）、７.４−７.６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋） 測定値（Ｍ＋１）＝５５１；Ｃ３２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値  ５５０。
【００５５】
中間体Ｂ１０    （４−（２−（２,３−ジフルオロフェニル）エチル）−１−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）酢酸
【化２６】
2005513012.tif 000028
中間体Ｂ９（０.４４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム／活性炭（０.２ｇ）を注意して添加した。混合物を室温および加圧下で１８時間水素添加し、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと０.５Ｍ水酸化ナトリウムの間に分配した。有機層をさらに水酸化ナトリウムで洗浄し、合した水層をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸でｐＨ１にまで酸性化した。そうして形成された沈殿物をジエチルエーテルで抽出し、合した抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて標記化合物（０.１９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ２.６５−２.８（２Ｈ，ｍ）、２.９−３.０（２Ｈ，ｍ）、３.６７（２Ｈ，ｓ）、３.７７（３Ｈ，ｓ）、５.０１（２Ｈ，ｓ）、６.７５（１Ｈ，ｓ）、７.１−７.２（２Ｈ，ｍ）、７.２−７.３５（１Ｈ，ｍ）、７.３６（１Ｈ，ｓ）、７.６４（１Ｈ，ｓ）。
【００５６】
以下のアミンが文献にて知られている。
【表１】
2005513012.tif 000029
【００５７】
実施例１    Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−フルオロベンジルチオ）−３−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル）−Ｎ−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンジル）アセトアミド酒石酸水素塩
【化２７】
2005513012.tif 000030
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０.１８７ｇ、０.６ミリモル）を、中間体Ａ８（０.１１４ｇ）、アミンＣ１（０.０９ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１０４ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物に加え、得られた溶液をアルゴン下で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび希ブラインで連続して洗浄した。有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物の遊離塩基（０.０９５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０.９５（３Ｈ,ｍ）、１.６−２.１（６Ｈ，ｍ）、２.２６＋２.２９（３Ｈ，２ｘｓ）、２.３−２.５（２Ｈ，ｑ）、２.９−３.１（２Ｈ，ｍ）、４.１＋４.１６（２Ｈ，２xｓ）、４.５−４.７（３Ｈ，ｍ）、４.８２＋５.０９（２Ｈ，２xｓ）、６.４２＋６.４５（１Ｈ，２xｓ）、６.８５−７.１（２Ｈ，ｍ）、７.１５−７.４（４Ｈ，ｍ）、７.４−７.５５（２Ｈ，ｍ）、７.６−７.８（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）測定値（Ｍ＋１）＝６５３；Ｃ３５Ｈ３６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓとしての計算値  ６５２。
【００５８】
アミン（０.０９ｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、酒石酸（０.０２２ｇ）を加えた。１５分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルからトリチュレートし、標記化合物（０.１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ ０.９−１.１５（３Ｈ，ｍ）、１.５５−１.９５（４Ｈ，ｍ）、２.０９＋２.１２（３Ｈ，２xｓ）、２.２−２.７（４Ｈ，ｍ）、２.９５−３.２５（２Ｈ，ｍ）、３.７５−４.０＋４.２−４.３５（１Ｈ，２xbr）、４.１１（２Ｈ，ｓ）、４.３４＋４.３１（２Ｈ，２xｓ）、４.５８＋４.６９（２Ｈ，２xｓ）、５.０１＋５.３７（２Ｈ，２xｓ）、６.４３＋６.４４（１Ｈ，２xｓ）、６.９５−７.２５（２Ｈ，ｍ）、７.２５−７.５（４Ｈ，ｍ）、７.５−７.７５（２Ｈ，ｍ）、７.７５−７.９５（４Ｈ，ｍ）。
【００５９】
以下の実施例を実施例１の方法により調製した。
【表２】
2005513012.tif 000031
【００６０】
生物学的データ
１．Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害についてのスクリーン
酵素活性は、合成基質（Ａ）のターンオーバー速度を、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で測定することで決定した。
【化２８】
2005513012.tif 000032
（Ａ）
【００６１】
アッセイは９６ウェルタイタープレートにて行われた。
亜鉛キレート化カラム、ブルーセファロースアフィニティークロマトグラフィーおよびアニオン交換カラムを用いて、組換えＬｐ−ＰＬＡ２をバキュロウイルス感染のＳｆ９細胞から均一に精製した。精製および限外濾過に付した後、当該酵素を６Ｍｇ／ｍｌにて４℃で貯蔵した。化合物またはビヒクルの緩衝液を含むアッセイプレートを自動式ロボットを用いて１７０μｌの容量にセットアップした。最終基質濃度２０μＭを与えるための２０μｌの１０ｘ基質（Ａ）および略最終０．１ｎＭＬｐＰＬＡ２を与えるための１０μｌの希釈した酵素を添加することによって反応を開始させた。
反応を４０５ｎｍおよび３７℃で２０分間、自動混合を有するプレートリーダーを用いて追跡した。反応速度を吸光度の変化速度として測定した。
結果
実施例に記載の化合物を上記のように試験し、それは＜０．１ないし１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有した。
【国際調査報告】
2005513012.tif 000035
2005513012.tif 000036
2005513012.tif 000037