(57)【要約】マイクロチューブ安定剤として、そして、癌の治療において、役立つラウリマライド及びエポチロン誘導体は開示される。化合物の製造方法及び癌の治療で治療薬として化合物の使用方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
2005521694.tif 000075
【化２】
2005521694.tif 000076
を有し、
ここで、R1は、水素、ORa及びCl-3アルキルからなる群から選択され、
R2は、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルケニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C1-3アルキレンORa、ORa、C1-3アルキレンN(Ra)2、N(Ra)2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R3は、ヘテロアリール、アリール、C3-7ヘテロシクロアルキル及びC3-7ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
R4は、C1-4アルキル、ORa、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
X及びYは、独立して、CH2、O、NRa及びSからなる群から選択され、
Raは、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
nは、０又は１である、化合物、並びに、それらの薬学的許容塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
下記一般構造式
【化３】
2005521694.tif 000077
【化４】
2005521694.tif 000078
【化５】
2005521694.tif 000079
【化６】
2005521694.tif 000080
を有し、
ここで、R1は、水素、ORa及びCl-3アルキルからなる群から選択され、
R2は、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルケニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C1-3アルキレンORa、ORa、C1-3アルキレンN(Ra)2、N(Ra)2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R3は、ヘテロアリール、アリール、C3-7ヘテロシクロアルキル及びC3-7ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
R4は、C1-4アルキル、ORa、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
R5は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、
X及びYは、独立して、CH2、O、NRa及びSからなる群から選択され、
Raは、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、
nは、０又は１であり、
pは、０又は１であり、
qは、０又は１である、化合物、並びに、それらの薬学的許容塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
R1は、H、ORa又はCH3であり、
R2は、任意に置換された５若しくは６員であるシクロアルケニル基、又は、任意に置換された５若しくは６員であるヘテロアルキル基であり、
R3は、任意に置換された５若しくは６員であるヘテロアリール基であり、
R4は、C1-4アルキルであり、
R5は、H又はC1-4アルキルであり、
Raは、H又はC1-4アルキルであり、
Xは、O又はNRaであり、
Yは、O又はNRaである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1は、H又はOHであり、
R2は、任意に置換された５若しくは６員であり、酸素を含むシクロアルケニル基、又は、任意に置換された５若しくは６員であるヘテロアルキル基であり、
R3は、任意に置換された５若しくは６員であり、硫黄及び／又は窒素原子を含むヘテロアリール基であり、
R4は、CH3であり、
R5は、H又はCH3であり、
Raは、H又はCH3であり、
Xは、O又はNRaであり、
Yは、O又はNRaであり、
nは、１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
R2、R3又は両方は、C1-3アルキル基で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1は、H又はOHであり、
R2は、
【化７】
2005521694.tif 000081
であり、
R3は、
【化８】
2005521694.tif 000082
であり、
R4は、H又はCH3であり、
R5は、CH3又はHであり、
Xは、O又はNHであり、
Yは、O又はN-CH3であり、
nは、１である、請求項１又は２に化合物。
【請求項７】
下記構造式
【化９】
2005521694.tif 000083
【化１０】
2005521694.tif 000084
【化１１】
2005521694.tif 000085
【化１２】
2005521694.tif 000086
【化１３】
2005521694.tif 000087
【化１４】
2005521694.tif 000088
【化１５】
2005521694.tif 000089
【化１６】
2005521694.tif 000090
を有する、化合物。
【請求項８】
下記構造式
【化１７】
2005521694.tif 000091
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物を含む組成物及び薬学的許容担体。
【請求項１０】
個人に請求項１又は２に記載の化合物の治療として効果的量を投与することを含み、それらの必要の個人のマイクロチューブ活性を安定化させる方法。
【請求項１１】
マイクロチューブの安定化が、個人に請求項１又は2に記載の化合物の治療として効果的量の投与からなる利点を提供する、疾患又は病気を患っている個人を治療する方法。
【請求項１２】
疾患又は状態が、癌である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
癌が、乳癌、卵巣癌、肺癌、骨髄の白血病、皮膚癌、頭癌又は首癌である、 請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
(a)治療として効果的量の請求項１又は２に記載の化合物、
(b) 癌の治療のための第2の治療活性剤
を投与することを含み、
(a)及び (b)は、 同時に又は順番に投与される、癌を患っている個人を治療する方法。
【請求項１５】
（b）は、化学療法剤又は放射物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
癌を治療するために哺乳動物に化合物を投与する指示とパックされる、請求項１又は２に記載の化合物を含む癌の治療のためのキット。
【請求項１７】
哺乳動物は、ヒトである、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
さらに、第2の治療活性剤の投与のための指示とパックされ、癌の治療のための第2の治療活性剤を含む、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
(a)癌を治療するために製品の使用のための指示を提供する添付文書、
(b) 容器、
（cl）請求項１又は2に記載の化合物及び癌を治療することに役立つ第2の製薬剤を含むパックされた組成物か(c2）請求項１又は２に記載の化合物を含むパックされた組成物並びに癌を治療することに役立つ第２の製薬剤を含むパックされた組成物のいずれか、
を含むヒトの製薬使用のための製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年3月7日に出願された仮米国特許出願第60/362499号の優先権を請求する。
【０００２】
本出願の主題は、National Institutes for Health(NIH)、ベセズタ、メリーランドから調査Grant番号GM55600によって部分的に裏付けられている。
【０００３】
本発明は、マイクロチューブ安定剤として役立つ化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ラウリマライド(laulimalide)及びエポチロンの誘導体、化合物の製造方法、マイクロチューブ安定剤及び例えば癌を治療する際の治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
健康管理の重要で有意な目的は、癌の治療のために利用できるより安全でより効果的なドラッグを発見し、作ることである。大部分の化学療法剤は、DNA新陳代謝、DNA合成、DNA転写若しくはマイクロチューブ液体比重計関数を崩壊させることによって、又は、DNA病変を導入することによって、染色体構造保全を混乱させることによって、作用する。
【０００５】
癌の治療の1つの重要な化学療法薬は、1971年に最初にイチイ木から単離されたタキソール（別名パクリタキセル）である(M.C.Wani他、J. Am. Cem. Soc., 93, 2325-2327(1971))。タキソールは、チューブリンの重合を強化して、安定マイクロチューブポリマーを形成する。最近の 研究は、Bcl-2に結合しているパクリタキセルが、アポトーシスに第2の経路を含むことを示す。
【０００６】
タキソール(1)の臨床有効性は、かなり認識される。 1992年の認定以来、タキソールは、800000人以上の卵巣、胸及び肺癌を有する患者の命を長くした。2000年に単独のタキソールの販売は、16億ドルを上回った。最近、タキソールは、骨髄の白血病の治療のために承認されて、皮膚、頭及び首を含む、多くの他の癌の治療で見込みを示す。
【０００７】
タキソール（プラント由来抗癌剤）の導入は、複合のヒトの疾患の治療の天然物の重要性の例である。しかしながら、その臨床成功にもかかわらず、タキソールは、(i) 副作用を衰弱させること (ii) その処方の複雑さに至る劣った水溶解度 (iii) 結腸癌及び多くの他の癌に対する無効性 (iv)ドラッグ耐性授与チューブリン突然変異と同様に、P-糖タンパク質改変された多剤耐性（MDR）の出現による治療の有意な損失を含む多くの主要限界を有する。
【０００８】
タキソールの臨床有用性及び商業的成功は調査をますます刺激し、タキソールに伴う不利な点の多数を克服する他の細胞分裂阻止性の医薬品を調査して、したがって、治療的なプロフィルを改良した新規な癌治療を提供する。その結果、いくつかの製薬会社は、現在、他のマイクロチューブ安定剤（例えばエポチロン及びディスコダーモライド(discodermolides)）を使用している治験を実行している。
【０００９】
多くのこれらの新しい天然物は、タコイド(taxoid)基本骨格から逸脱して、またマイクロチューブ-安定化特性を呈する。特に、エポチロン（A及びB）並びにそれらの類似体は、タキソール、タキソールに対する最小の構造上の相似性、有意生物的特性より複雑でない構造で生じるので、利点を生成した（K.C. Nicolaou他、Agnew. Chem., 37、2014-2045(1998)）。
【００１０】
【化１８】
2005521694.tif 000002
【００１１】
【化１９】
2005521694.tif 000003
【００１２】
エポチロンA及びBが、土で見つかる粘液細菌の株から、細胞障害性抗かび剤として単離された。その後、エポチロンがマイクロチューブ会合を安定させるということが発見され、そして、それらの作用様式は、タキソールのそれに類似している。競争結合の研究は、エポチロンが、[3H]タキソールとしてマイクロチューブで同様に結合サイトを占めることを示した。さらに、エポチロンは、MDRセルを表しているP-糖タンパク質に対して、細胞毒性を保持する。加えて、エポチロンは、多くのタキソール耐性細胞株に対して活性である。
【００１３】
エポチロン誘導体（BMS-247550(5)）は、エポチロン Bと比較して改良された特性を示して、治験を経験している。他のエポチロン類似体（デゾキシエポチロン B(6)）は、有効として、エポチロン B(4)より、より有毒でない。化合物(6)を使用している最近のインビボの調査は、それがMX-1ヒトの乳癌異種移植モデルでタキソールより有毒でなくて効果的であることを示した。 ディスコダーモライド(7)（カリブ海の海綿動物から単離される他のノンタキサン天然物）も、タキソールより有効に細胞分裂を抑制し、チュブリン会合を促進することが明らかにされた。化合物(7)もタキソール耐性な細胞株の細胞発育の効果的阻害剤である。エロテロビン(Eleutherobin)(8)及び関連アグリコン（サルコデシン(sarcodictyin) A）も、マイクロチューブのタキソールサイトに結合することを示した。しかしながら、これらの化合物は、タキソール耐性な細胞株に対する交叉耐性を示す。
【００１４】
【化２０】
2005521694.tif 000004
【００１５】
【化２１】
2005521694.tif 000005
【００１６】
ラウリマライド(2)（別名フィジアノリド(figianolide) B）は、海の海綿動物のCacospongia mycofijiensisから非常に小さい量で単離される18員を有するマクロライドである。（E. Quinoa他、J. Org. Chem., 53、3642-4644（1988））。Corey他（J. Org、Chem、53、3644-3646(1988)）は、インドネシアの海綿動物のHyattella sp.からラウリマライドを単離した。 ラウリマライドがタキソールと同じ動きのメカニズムを共有するので、ラウリマライドは有意抗腫瘍特性を所有して、近年注目されている。
【００１７】
ラウリマライドは、有効なミクロチューブ-安定化特性を示し、多数の細胞株に対する有意抗腫瘍属性を示す。例えば、ラウリマライドは15ng/mLのIC50値とKB細胞株に対して細胞毒性を示し、そして、P388、A549、HT29及びMEL28細胞株に対するその細胞毒性は10-50ng/mL（IC50値）から変動した。2つのドラッグに敏感な細胞株(MDA-MB-435及びSK-OV-3)において、ラウリマライドは、タキソールのための1-2μMと比較した5-12nMのIC50値と細胞増殖の強力阻害剤である。さらに、ラウリマライドは、多種薬剤耐性の細胞株SKVLB-1（IC50 = 1.2μM）に対して高いレベルの効能を保持した。対照的に、イソラウリマライド(a)は、KB細胞株（IC50 >200nM）及びSKVLB-1株（IC50 = 2.6μM）に対してかなり低い効能である。さらに重要なことに、ラウリマライドは、P-糖タンパク質改変MDR細胞株に対するタキソールより100倍有効である。
【００１８】
ラウリマライドのユニークな構造上の機能、有効なマイクロチューブ-安定化特性及び低い自然存在比は、その合成、構造-活性研究、チューブリン結合特性及び分子的で細胞生態の利点を刺激した。（-）-ラウリマライド(2)の第一の完全な合成は、A.K. Ghosh他、J. Org. Chem., 66, 8973-8982(2001)及びA.K. Ghosh他、J. Am. Chem. Soc., 122, 11027-11029(2000)において、報告され、ここに参照して組み込まれる。
【００１９】
ラウリマライドもエポチロンに相当な構造上の類似点を有し、それはドラッグ耐性細胞株に対してそれらの活性による主要利点を生成した。 ラウリマライドは、エポチロンに関して一般のファルマコフォアを共有するが、ユニークな構造上の機能を所有する。エポチロンに対する構造上の類似点に基づく、ラウリマライドが動きの同じメカニズムを所有するので、まず最初にエポチロンと同じ結合サイトを共有すると仮定される。しかしながら、現在、ラウリマライド結合サイトがタキソール及びエポチロンの結合サイトとは別であることは、明白である。調査は、エポチロンがタキソールの競合的阻害剤であることをすでに示した。
【００２０】
本発明はタキソールに伴うさまざまな不利な点を克服して、多種薬剤耐性を含むとともに、タキソールの利点を提供する化合物を目的とする。この種の化合物が、ラウリマライド及びエポチロンの類似体であって、限定されず、胸、難治性卵巣、小細胞肺、骨髄の白血病、転移性癌並びに皮膚、頭及び首の癌を含み、さまざまな癌を治療する方法で使用することができる。特に、本発明は、生物学的活性を示して、癌の治療に役立つ光学活性形態において、ラウリマライド及びエポチロンのより有効でより構造的に複雑でない類似体に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、癌の治療に役立つ強力マイクロチューブ安定剤を目的とする。特に、ラウリマライド及びエポチロン誘導体は、合成されて、有意マイクロチューブ安定活性を示した。したがって、本発明の化合物が、癌を治療する方法で使うことができる。
【００２２】
一つの態様では、本発明は、一般の構造式（Ia）、(Ib)、(II)、(III)、(IV)及び(V)を有する化合物を提供する。
【００２３】
【化２２】
2005521694.tif 000006
【００２４】
【化２３】
2005521694.tif 000007
【００２５】
【化２４】
2005521694.tif 000008
【００２６】
を有し、
ここで、R1は、水素、ORa及びCl-3アルキルからなる群から選択され、R2は、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルケニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C1-3アルキレンORa、ORa、C1-3アルキレンN(Ra)2、N(Ra)2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R3は、ヘテロアリール、アリール、C3-7ヘテロシクロアルキル及びC3-7ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、R4は、C1-4アルキル、ORa、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、X及びYは、独立して、CH2、O、NRa及びSからなる群から選択され、Raは、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、nは、０又は１である、化合物、並びに、それらの薬学的許容塩、溶媒和物（例えば水和物）若しくはプロドラッグ。
【００２７】
本発明は、一般構造式（XV）を経て（VIa）、（VIb）及び(VII)を有する化合物を目的とする。
【００２８】
【化２５】
2005521694.tif 000009
【００２９】
【化２６】
2005521694.tif 000010
【００３０】
【化２７】
2005521694.tif 000011
【００３１】
【化２８】
2005521694.tif 000012
【００３２】
を有し、
ここで、R1、R2、R3、R4、Ra、X、Y及びnは、上述のように定義され、R5は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、pは、０又は１であり、qは、０又は１である、化合物、並びに、それらの薬学的許容塩、溶媒和物（例えば水和物）若しくはプロドラッグ。
【００３３】
本発明の別の態様は、癌の治療に役立つ強力マイクロチューブ安定化合物を提供することである。癌は、例えば、乳癌、卵巣癌、肺癌、骨髄の白血病、皮膚癌、頭癌又は首癌である。
【００３４】
本発明の他の態様は、それらを必要とする個人に本発明の化合物の治療として効果的量の投与によって、癌を治療する方法を提供することである。
【００３５】
また、本発明の別の態様は、化合物及び疾患又は病気の治療的な処理の化合物を含む組成物の使用、並びに、本発明の化合物の合成に関係する化合物及び中間体を調合する方法に、本発明の一つ以上の化合物を含む医薬品組成物を提供することである。
【００３６】
本発明の別の態様は、約50μM以下、好ましくは約40μM以下、より好ましくは約30μM以下、特に好ましくは約10μM以下（例えば約0.1nM）のEC50値を有するマイクロチューブ安定剤を提供することである。
【００３７】
また、本発明の別の態様は、疾患又は状態から個人の苦しみを治療する方法を提供することであって、マイクロチューブの安定化が利点を提供し、方法は、個人に、本発明の化合物又は同じことを含む組成物の治療として効果的量を投与するステップを含む。方法は、タキソール投与に帰される様々な有害副作用を最小化する又は除去する。
【００３８】
また、本発明の別の態様は、疾患又は状態の治療のために同時に、別に又は順番に必要としている個人に、（b）第2治療活性剤とともに、 (a) 本発明の化合物、又は、薬学的許容塩、プロドラッグ若しくはそれらの溶媒和物の治療として効果的量の投与を含む組合せ療法を提供することであって、マイクロチューブの安定化は、利点（例えば癌として）を提供する。例えば、第2治療活性剤は、第2のマイクロチューブ安定剤、癌化学療法剤又は放射物である。
【００３９】
本発明の別の態様は、癌を治療するために哺乳動物（ヒトを含む）に対する化合物又は組成物の投与のための指示とパックされ、本発明の化合物、又は、同じものを含む組成物を含む癌の治療のためのキットを提供することである。1つのバリエイションにおいて、本発明の化合物及び癌の治療のための第2治療活性剤は、一緒に別々のガラス瓶、別々の用法等でパックされる。
【００４０】
また、本発明の別の態様は、(a) 添付文書、(b) 容器、並びに、（cl）本発明の化合物及び第2製薬剤を含むパックされた組成物か（c2）本発明の化合物を含むパックされた組成物及び第2製薬剤を含むパックされた組成物の化合物を含んでいるパックされた組成物のいずれかを含み、ヒトの製薬使用のための製品を提供することである。第2製薬ドラッグは、概して癌の治療に役立つ。
【００４１】
これら及び他の本発明の態様は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
それらが不適当な腫瘍細胞増殖に利点があるので、放射物及び大部分の化学療法剤は治療として有益である。細胞プロセス（例えばDNA損害修繕及び細胞周期チェックポイント）は、腫瘍細胞を物理学及び化学物質の毒作用から保護する。細胞周期進行の下にある分子メカニズム及びDNA損害に対する耐性を改変する処理は、腫瘍細胞殺害を強化することができて、治療の治療指数を強化できる。
【００４３】
大部分の化学療法剤は、DNA新陳代謝を崩壊させることによって、作用する。これらのプロセスが通常及び腫瘍細胞の両方により共有されるので、そして、DNA完全性の維持が細胞生存度にとって重要であるので、抗癌剤は、いかなるドラッグクラスの最も低い治療指数を有する。腫瘍細胞が依存する細胞プロセスを識別して、抑制することによって、放射物及び化学療法治療措置の有効性を強化できる。本発明は、従来の制癌剤（タキソールのような）と結合し、マイクロチューブを安定させること、問題（例えば多種薬剤耐性）を減少する又は解決することによって、癌治療措置を改良する化合物を目的とする。
【００４４】
化合物が生理的適合性濃度で効果的にマイクロチューブを安定させる場合、化合物はマイクロチューブ安定剤であると考慮される。治療的な化合物として役立つために、薬剤も、この種の濃度で細胞に明らかに有毒であってはならない。効果的阻害は、概して、生理的適合性濃度で、少なくとも50%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%でマイクロチューブを安定させる化合物として定義される。
【００４５】
マイクロチューブ安定化は、概して、最大効果が観察される飽和濃度に、部分的な効果が観察されるより高い濃度で、効果が観察されない又は最小の効果は観察されて、高感度検定システムが濃度の範囲を通じて利点がある化合物と接触することで、用量反応検定を使用して測定される。理論的には、安定剤化合物の用量反応効果のこの種の検定は、濃度の関数として、ある程度の安定化を表し、曲線として表されることができる。曲線も、理論的に、濃度が検定の最小と最大との間の活性の違いの50%であるレベルにマイクロチューブを安定させるのに充分である点を通過する。この濃度は、Inhibitory Concentration（50%）又はIC50として定義される。安定剤の効力間の比較は、比較IC50濃度に関してしばしば提供され、参照化合物より、より高いIC50は、テスト化合物がより有効でないことを示し、より低いIC50は化合物がより有効であることを示す。
【００４６】
同様に、安定剤化合物の有効性はEffective Concentration（50%）又はEC50（細胞ベース又は動物ベースモデルの用量反応活性の測定である）に関して関連があることがある。EC50測定は、その臨床用役（例えば化合物溶解性、細胞膜を透過する能力、分配係数、生物学的利用能等）に影響する化合物の関連する特性に役立つ。2つの化合物は比較IC50及びEC50値の分岐を呈することができ、すなわち、単に化合物の異なる特性により、1つの化合物は生化学検定でより有効であり、第2化合物は細胞ベース検定でより有効である。
【００４７】
マイクロチューブ安定剤として有効な多くのラウリマライド及びエポチロン類似体は、合成され、評価された。合成されたラウリマライド及びエポチロンの類似体は、限定されず、 (1) デソキシラウリマライド及びアザデソキシラウリマライド 、(2) デソキシラウリマライドの類似体、(3) デソキシラウリマライド、アザデソキシラウリマライド及びエポチロンの類似体を含む。類似体の一つ（すなわちデソキシラウリマライド(12a)）は、マイクロチューブ安定化に関してラウリマライド(2)に対する同様な効能を有する。これらの生物学的結果は、新規で当該技術で予想外である。
【００４８】
特に、本発明のマイクロチューブ安定剤は、一般構造式（Ia）、 (Ib)、(II)、(III)、(IV)又は(V)を有する。
【００４９】
【化２９】
2005521694.tif 000013
【００５０】
【化３０】
2005521694.tif 000014
【００５１】
【化３１】
2005521694.tif 000015
【００５２】
を有し、
ここで、R1は、水素、ORa及びCl-3アルキルからなる群から選択され、R2は、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルケニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C1-3アルキレンORa、ORa、C1-3アルキレンN(Ra)2、N(Ra)2、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、R3は、ヘテロアリール、アリール、C3-7ヘテロシクロアルキル及びC3-7ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、R4は、C1-4アルキル、ORa、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、X及びYは、独立して、CH2、O、NRa及びSからなる群から選択され、Raは、水素、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、nは、０又は１である、化合物、並びに、それらの薬学的許容塩、溶媒和物（例えば水和物）若しくはプロドラッグ。
【００５３】
さらに、本発明のマイクロチューブ安定剤は、一般構造式(VIa)、（VIb）又は(VII)−(XV)を有する。
【００５４】
【化３２】
2005521694.tif 000016
【００５５】
【化３３】
2005521694.tif 000017
【００５６】
【化３４】
2005521694.tif 000018
【００５７】
【化３５】
2005521694.tif 000019
【００５８】
を有し、
ここで、R1、R2、R3、R4、Ra、X、Y及びnは、上述のように定義され、R5は、水素、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、pは、０又は１であり、qは、０又は１である、化合物、並びに、それらの薬学的許容塩、溶媒和物（例えば水和物）若しくはプロドラッグ。
【００５９】
ある好ましい実施形態において、R1は、H、ORa又はCH3であり、R2は、任意に置換された５若しくは６員であるシクロアルケニル基、又は、任意に置換された５若しくは６員であるヘテロアルキル基であり、R3は、任意に置換された５若しくは６員であるヘテロアリール基であり、R4は、C1-4アルキルであり、R5は、H又はC1-4アルキルであり、Raは、H又はC1-4アルキルであり、Xは、O又はNRaであり、Yは、O又はNRaである。
【００６０】
他の好ましい実施形態において、R1は、H又はOHであり、R2は、任意に置換された５若しくは６員であり、酸素を含むシクロアルケニル基、又は、任意に置換された５若しくは６員であるヘテロアルキル基であり、R3は、任意に置換された５若しくは６員であり、硫黄及び／又は窒素原子を含むヘテロアリール基であり、R4は、CH3であり、R5は、H又はCH3であり、Raは、H又はCH3であり、Xは、O又はNRaであり、Yは、O又はNRaであり、nは、１である。
この好ましい実施形態において、R2及びR3は、１以上のC1-3アルキル基で置換される。
【００６１】
また、好ましい実施形態において、R1は、H又はOHであり、R2は、
【００６２】
【化３６】
2005521694.tif 000020
【００６３】
であり、R3は、
【００６４】
【化３７】
2005521694.tif 000021
【００６５】
であり、R4は、H又はCH3であり、R5は、CH3又はHであり、Xは、O又はNHであり、Yは、O又はN-CH3であり、nは、１である。
【００６６】
本発明のマイクロチューブ安定剤の例は、限定されず、下記構造式の化合物(10)−(13)、(12a)、(53)−(59)、(66)−(71)、(79)−(86)及び(100)−(102)を含む。
【００６７】
【化３８】
2005521694.tif 000022
【００６８】
【化３９】
2005521694.tif 000023
【００６９】
【化４０】
2005521694.tif 000024
【００７０】
【化４１】
2005521694.tif 000025
【００７１】
【化４２】
2005521694.tif 000026
【００７２】
【化４３】
2005521694.tif 000027
【００７３】
【化４４】
2005521694.tif 000028
【００７４】
【化４５】
2005521694.tif 000029
【００７５】
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、先に示された数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基が含まれ、典型的には、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝状のプロピル基およびブチル基が含まれる。メチルの略号は、Meである。もし他で表されるならば、炭化水素基は16個までの炭素原子を含有することができる。用語「アルキル」には、「架橋アルキル」、すなわち、C6〜C16のビシクロ炭化水素基または多環式炭化水素基が含まれ、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［2．2．2］オクチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ビシクロ［3．2．1］オクチルまたはデカヒドロナフチルが含まれる。アルキル基は、例えば、ヒドロキシ(OH)、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ(N(Rb)2)及びスルフォニル(SO2Rb)で置換され、Rbは、水素、C1-6アルキル、シクロアルキル、アリール及びSO2C1-6アルキルからなる群から選択され、又は、２つのRb基はともに５若しくは６員環を形成する。
【００７６】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素の二重結合を有する置換基を除いて、「アルキル」と同様に定義される。
【００７７】
用語「アルキニル」は、炭素−炭素の三重結合を有する置換基を除いて、「アルキル」と同様に定義される。
【００７８】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を示す。例えば、用語「C1-3アルキレンアリールOH」は、1個〜3個の炭素原子を含有し、かつ1個のOH基で置換されたアルキル基を示す。
【００７９】
用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、環状のC3-7の炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシニル、シクロペンテニル及びシクロペンチルとして定義される。「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルケニル」は、環が、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことを除いて、「シクロアルキル」と同様に定義される。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、飽和した環構造であり、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルは、部分的に非飽和の環構造であり、例えば、C1-4アルキル、C1-3アルキレンOH、C1-3アルキレンN(Ra)2、NH2、オキソ(=O)、アリール及びOHから任意に選択される１〜３の基で全て任意に置換される。
【００８０】
用語「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを含むことが本明細書中では定義される。
【００８１】
用語「アリール」は単独又は組合せで、本明細書中では、単環又は多環の芳香族基（好ましくは単環又は二環の芳香族基、例えば、フェニル又はナフチル）として定義される。もし他で表されるならば、「アリール」基は、非置換であり得るか、又は例えば、1つ以上（特に1つ〜４つ）のハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(Rb)2、ORb、CO2Rb、C(O)N(Rb)2、C(O)Rb、N(Rb)CORb、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)ORb、N(Rb)C(O)C1-3アルキレンORb、N(Rb)C(O)C1-3アルキレンC(O)ORb、N(Rb)C(O)C1-3アルキレンSO2NRb、C1-3アルキレンORb及びSRbが含まれる。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、2,4−メトキシクロロフェニル等が含まれる。
【００８２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中では、1つ又は2つの芳香族環を含有し、かつ少なくとも1個の窒素原子又は酸素原子又はイオウ原子を芳香族環に含有する単環系又は二環系で、非置換であり得るか、或いは例えば、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、N(Rb)2、ORb、ハロである置換基の1つ以上（特に1つ〜４つ）により置換され得る単環系又は二環系として定義される。ヘテロアリール基の例は、限定されず、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリルを含む。
【００８３】
用語「アリールC1-3アルキル」及び「ヘテロアリールC1-3アルキル」は、C1-3アルキル置換基を有するアリール又はヘテロアリール基として定義される。
【００８４】
用語「ヒドロ」は−Hとして定義される。
【００８５】
用語「ヒドロキシ」は−OHとして定義される。
【００８６】
用語「５又は６員環」は、本明細書中では、炭素環及びヘテロ環芳香族基として表され、限定されず、フェニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニルが含まれる。
【００８７】
用語「アルコキシ」は、Rがアルキル（シクロアルキルを含む）である−ORとして定義される。
【００８８】
用語「アルコキシアルキル」は、1つの水素がアルコキシ基によって置換されているアルキル基として定義される。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、アルコキシアルキルと同様に定義される。
【００８９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基がアルキル基に付属しているとして定義される。
【００９０】
用語「アミノ」は−NH2として定義され、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つのRがアルキルであり、もう1つのRがアルキル又は水素である−NR2として定義される。
【００９１】
用語「アルキルチオ」及び「アリールチオ」は、Rがそれぞれアルキル又はアリールである−SRとして定義される。
【００９２】
用語「アルキルスルフィニル」は、ＲがアルキルであるR−SO2として定義される。
【００９３】
用語「アルキルスルホニル」は、RがアルキルであるR−SO3として定義される。
【００９４】
用語「ニトロ」は−NO2として定義される。
【００９５】
用語「トリフルオロメチル」は−CF3として定義される。
【００９６】
用語「トリフルオロメトキシ」は−OCF3として定義される。
【００９７】
用語「シアノ」は−CNとして定義される。
【００９８】
炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、部分中の最小及び最大数の炭素原子を示している下つき添字により示される（例えば、Cl-6アルキルは1〜6の炭素原子（含んでいる）を有するアルキル基を参照する）。
【００９９】
本願明細書において、構造で置換基を欠いている結合のために、置換基はメチル又はメチレンであり、例えば、
【０１００】
【化４６】
2005521694.tif 000030
【０１０１】
は、
【０１０２】
【化４７】
2005521694.tif 000031
【０１０３】
であり、
【０１０４】
【化４８】
2005521694.tif 000032
【０１０５】
は、
【０１０６】
【化４９】
2005521694.tif 000033
【０１０７】
である。
【０１０８】
置換基が環上の炭素原子に結合しているように示されないとき、炭素原子が水素原子の適当な数を含むと理解される。さらに、カルボニル基又は窒素原子に結合しているように置換基が示されないとき、例えば、置換基は水素原子であると理解される。すなわち、
【０１０９】
【化５０】
2005521694.tif 000034
【０１１０】
記号N(Rb)2は、一般の窒素原子に結合した２つのRb基を意味するように使用される。この種の記号において使われるときに、Rb基は同じ又は異なることがありえて、Rb基で定義される基から選択される。
【０１１１】
本発明の化合物で使用されるアリール及びヘテロアリール系の例は、限定されず、
【０１１２】
【化５１】
2005521694.tif 000035
【０１１３】
【化５２】
2005521694.tif 000036
【０１１４】
【化５３】
2005521694.tif 000037
【０１１５】
【化５４】
2005521694.tif 000038
【０１１６】
【化５５】
2005521694.tif 000039
【０１１７】
【化５６】
2005521694.tif 000040
【０１１８】
【化５７】
2005521694.tif 000041
【０１１９】
【化５８】
2005521694.tif 000042
【０１２０】
を含む。
【０１２１】
本発明の化合物で使用されるシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルケニル環系の例は、限定されず、
【０１２２】
【化５９】
2005521694.tif 000043
【０１２３】
【化６０】
2005521694.tif 000044
【０１２４】
【化６１】
2005521694.tif 000045
【０１２５】
【化６２】
2005521694.tif 000046
【０１２６】
【化６３】
2005521694.tif 000047
【０１２７】
を含む。
【０１２８】
本発明の化合物が、整然とした化学物質として治療として投与され、医薬品組成物又は処方として化合物を投与されることが好ましい。したがって、本発明もマイクロチューブを安定させることに役立つ医薬品組成物を目的とし、前記組成物は本発明の化合物と薬学的許容担体とを含む。担体は、処方の他の成分と互換性を持って、それらの受容個体に有害でないという意味において「許容」である。
【０１２９】
これらの医薬品組成物は、癌及び他の状態を治療することに役立ち、マイクロチューブ安定化が利点を提供する。本発明も、マイクロチューブを安定させる方法、マイクロチューブ安定化が利点を提供する状態を治療する方法、並びに、それについて困っている個人に、本発明の化合物若しくは本発明の化合物を含む組成物の治療として効果的量の投与からなる癌を治療する方法を目的とする。
【０１３０】
さらに、本発明は、本発明の化合物と化学療法剤とを含む医薬品組成物を目的とする。活性剤の全てがホスト中で治療として効果的量で存在するように、本発明のマイクロチューブ安定剤及び化学療法剤は、実質的に同じ時間（すなわち、同時に若しくは順番に）に投与される別々の組成物として処方されることができる、又は、治療剤は、単一の組成物から投与されることができる。あるいは、１つのみ又は２つの活性剤は一度に治療として効果的量でホストに存在するように、治療剤は異なる時間（すなわち、別に）にホストに投与されることが可能である。
【０１３１】
本明細書中で用語「組成物」は、指定された総計の成分を混合することから、直接又は間接的に結果としてなるいかなる生成物と同様に、指定された総計の指定された成分を含む生成物を含むことを意図する。このように、本発明も、化合物にそれらのための薬学的許容希釈液又は担体を含んで混合している本発明の化合物を含んでいる医薬品組成物を調合するプロセスを提供する。さらに、本発明の化合物、第2製薬ドラッグ（別に又は一緒にパックされる）及び活性剤を使用するための指示を有する挿入物を含む製造の包装物品は提供される。
【０１３２】
本発明も、本発明の化合物の治療として効果的量の投与及びそれについて困っている個人に対する治療として効果的量の放射物の投与からなる癌を治療する方法を目的とする。。本発明の化合物及び放射物は、同時に又は順番に投与されることができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を含み、したがって、立体異性体として存在できる。本発明は、本発明の化合物の混合物及び別々の個々の立体異性体の両方を含む。本発明の化合物も互変異性形で存在でき、本発明は混合物及びそれの別々の個々の互変異性体の両方を含む。
【０１３４】
本発明の化合物の薬学的許容塩は、薬学的許容酸と形成される酸付加塩である。適切な塩の例は、限定されず、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸エステル、重硫酸塩、ホスファート、リン酸水素、アセテート、ベンゾアート、スクシナート、フマル酸塩、マレアート、ラクタート、クエン酸塩、タータラート、グルコナート、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート及びp-トルエンスルホナート塩を含む。本発明の化合物も、塩基を有する、薬学的許容金属塩を提供し、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩及びアミン塩を提供できる。例は、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩を含む。上述を考慮して、記載されている本発明の化合物に対するいかなる関連も、それらの薬学的許容塩、プロドラッグ及び溶媒和物と同様に本発明の化合物を含むことを目的とする。
【０１３５】
本願明細書中では、用語「プロドラッグ」とは、例えば、加水分解によって、本発明の化合物にインビボで変換される化合物のことをいう。プロドラッグの設計は、Hardma他(Eds.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., pp.11-16 (1996)で提供される。徹底的な議論がHiguchi他、Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ASCD Symposium Series及びRoche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)で提供される。概して、薬剤の投与は、薬剤の生物学的活性が減少又は排出される体又は若干の略歴から排出されることによって続けられる。生体内変化プロセスは、まず最初に投与される薬剤と比較してより多く又は等しく活性である代謝副産物に至ることができる。これらの生体内変化プロセスの増加する理解は、所謂「プロドラッグ」の設計（生体内変化後）は、それらの変化した状態において、より生理的活性になるようにする。プロドラッグは、したがって、薬理学的に活性代謝産物に変化する化合物を含む。
【０１３６】
例示のために、例えば、プロドラッグはエステル又はアミド連鎖の加水分解で薬理学的活性型に変化することができ、それによって、反応生成物に官能基を導入する又は露出する。プロドラッグは、さらに化合物の薬理特性（例えば、増加する循環半減期）を強化する水溶性の抱合体を形成するために内因性化合物と反応を起こさせるために設計される。      
【０１３７】
さらに、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、硫酸エステル、グルタチオン、アミノ酸又はアセテートを有する官能基に共有結合性修飾を受けるように設計されている。結果として生じる抱合体は不活性になり、尿で排出されることができ、又は、親化合物より強力になって提供される。高分子量抱合体も、胆汁で排出されることができて、酵素の開裂に従属することができて、循環の中へ戻して放出されることができ、それによって、当初投与された化合物の生物学的半減期を効果的に増加する。
【０１３８】
本発明の化合物は、マイクロチューブを安定させる際の活性を示した。本発明の化合物が、単独又は人間若しくは動物の癌及び他の細胞増殖失病で使用される放射物及び／又は化学療法と組み合わせて用いられることが可能である。したがって、癌（例えば、卵巣癌、皮膚癌、頭癌、首癌、乳癌、骨髄の白血病及び肺癌は、本発明のマイクロチューブ安定剤を有する治療に影響される。
【０１３９】
したがって、本発明は、１つ以上の薬学的許容担体と任意に他の治療的及び／又は予防的成分とともに、本発明の化合物（薬学的許容塩又はそれらのプロドラッグ）を含む製薬を提供する。
【０１４０】
本発明における使用に好適な化合物及び薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するために効果的な量で投与されるそのようなものが含まれる。より詳細には、「治療効果的な量」は、処置されている患者の発症を防止するために効果的な量、又は処置されている患者の既に存在する症状を緩和するために効果的な量を意味する。効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮して、充分に当業者の能力の範囲内である。
【０１４１】
「治療効果的な用量」は、所望する効果の達成をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、LD50（集団の50％致死量）及びED50（集団の50％において治療効果的な用量）を決定するための細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は、LD50とED50との間の比として表される治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい（すなわち、かなり効果的な量より高い毒性量）。そのようなデータから得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量範囲を明確化するときに使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わない、ED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化させることができる。
【０１４２】
正確な配合、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって選ぶことができる。投薬量及び投薬間隔は、望ましい治療効果を維持するために充分である活性化合物の血漿中レベルをもたらすために、個々に調節することができる。
【０１４３】
本発明の化合物が、誘導化学療法、プライマリ（ネオアジュバント）化学療法及び放射線療法とアジュバント化学療法との両方を含むアジュバント放射線療法と化学療法治療とを組み合わせて使われることができる。さらに、放射物及び化学療法は、癌の治療の手術に、アジュバントとしてしばしば必要である。プライマリ腫瘍が抑制されるときに、アジュバントセッティングの放射物及び化学療法の目的は再発の危険を減勢して、疾患のない生存を強化することである。化学療法は、しばしば疾患が転移である時、肺及び乳癌のための治療アジュバントとして利用される。アジュバント放射線療法は、いくつかの疾患であり、肺と乳癌とを含む。本発明の化合物も、放射及び／又は化学療法と組み合わせて癌の治療の手術に追従して役立つ。
【０１４４】
本発明のマイクロチューブ安定剤と組み合わせて使用する化学療法剤は、限定されず、天然物及びそれらの組み合わせと同様に、アルキル化剤、抗代謝剤、ホルモン及びアンタゴニスト、ラジオアイソトープ、抗体を含む。例えば、本発明の阻害剤化合物は、抗生物質（例えば、ドキソルビシン及びその他のアントラサイクリン類似体）、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド）、5-フルオロウラシルのようなピリミジン類似体、シスプラチン、ヒドロキシ尿素等により投与されることができる。他の例として、腫瘍はゴナドトロピン依存及びゴナドトロピン比依存細胞を含む混合腫瘍（例えば、胸部の腺癌）の場合、化合物はロイプロリド又はゴセレリン（LH-RHの合成ペプチド類似物）と連動して投与されることができる。他の抗悪性腫瘍プロトコールは、他の治療様式（例えば、手術又は放射）を有する阻害剤化合物の用途が含まれ、また、本願明細書において、「補助抗悪性腫瘍剤様式」という。本発明の方法に役立つ化学療法薬の例が、以下の表１にリストされる。
【０１４５】
【表１】
2005521694.tif 000048
【０１４６】
特に放射線増感剤との連動で役立つ化学療法剤の例は、例えば、アドリアマイシン、カンプトセシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン2、イリノテカン、ドセタキセル、トポテカン、同様の治療として効果的な類似体及び誘導体を含む。
【０１４７】
上述及び下述のように、用語「治療」は、治療されている状態若しくは症状の進行又はひどさを防止する、低下させる、止める又は逆転させることを含む。このように、用語「治療」は、限定されず、上述した疾患及び状態を含むが、適宜、医学的な治療的及び／又は予防的投与を含む。
【０１４８】
用語「コンテナ」が、いかなる容器、したがって、製薬製品を保存する、調剤する、積込む及び／又は扱うことに適している閉鎖を意味する。
【０１４９】
用語「挿入」は、医師、薬剤師及び患者が製品の使用に関して情報に基づいた決定できることを必要とする安全性及び効力データとともに、製品を投与する方法の記述を提供する製品を伴っている情報をいう。添付文書は、「ラベル」として、製薬製品のために一般にみなされる。
【０１５０】
化合物の「投与」及び化合物を「投与している」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個人に対して提供することを意味すると理解される。
【０１５１】
治療に必要な本発明の化合物の量は、治療されている状態の性質、患者の年齢及び状態の変化に伴って、付き添いの医師又は獣医で最終的に測定されることによって変化する。しかしながら、一般的に、成人人間の治療のために使用される量は、１日0.001から約100mg/kgの範囲である。所望の量は、一用量で、又は、例えば１日の2、3、4若しくはそれ以上として適当な区間で投与される多発性の量として便利に投与されることができる。実際には、医師は最も個々の患者に適している実際の投薬措置を決め、薬用量は特定の患者の年齢、体重及び反応によって変化する。上述した薬用量は平均的ケースで典型的であり、より高い又はより低い薬用量が値される個々の例があるが、そのようなことは本発明の範囲内である。
【０１５２】
本発明の製剤は、例えば、口で、非経口的に、トランスムコサリー（transmucosally）（例えば、舌下又は舌下投与経由）、局所的に、経皮的に、直腸に、吸入経由（例えば、鼻又は深い肺吸入）で適応症の治療のための標準の方法で投与されることができる。非経口投与は、限定されず、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋内、くも膜腔内、関節内を含む。また、非経口投与は、高圧力技術（POWDERJECTTMのような）を使用して達成されることができる。
【０１５３】
舌下投与を含む経口投与のために、組成物は、従来の方法で処方されるタブレット又はトローチの形状である。例えば、経口投与のためのタブレット及びカプセルは、従来の賦形剤（例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンの粘質物又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、マイゼスタッチ（maizestarch）、第三リン酸カルシウム又はソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はナトリウムデンプングリコール酸塩）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）を含むことができる。タブレットは、公知技術の方法にしたがう被覆でありえる。
【０１５４】
また、本発明の化合物は、例えば、経口の液状プレパラート（例えば、水性又は油性懸濁液、水溶液、エマルション、シロップ又はエリキシル）に組み込まれることができる。さらに、これらの化合物を含んでいる剤形は、使用の前に水又は他の適切なビヒクルを有する化学構造のための乾燥製品として示されることができる。この種の液状プレパラートは、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレート又はアカシア）; 非水系ビヒクル（食用油を含むことができる）（例えば、甘扁桃油、椰子油、油性エステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール）;保恒剤（例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾアート及びソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。
【０１５５】
例えば、この種のプレパラートも、従来の座薬基剤（例えば、カカオ脂又は他のグリセリド）を含む坐薬として処方されることができる。吸入のための組成物は、概して、乾燥粉末として又は従来の噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン）を用いたエアロゾルの形状で投与されることができる水溶液、懸濁液又はエマルションの形状で提供されることができる。典型的局所的で経皮性の剤形は、従来の水溶又は非水系ビヒクル（例えば、点眼液、クリーム、軟膏、ローション及びペースト）を含む又は医薬用プラスタ、パッチ又はメンブランの形状である。
【０１５６】
さらに、本発明の組成物は、射出又は点滴によって非経口投与のために処方されることができる。射出のための剤形が、油性又は水性ビヒクルの懸濁液、水溶液又はエマルションの形状であることができて、処方剤（例えば、懸濁液、スタビライジング及び／又は分散剤）を含むことができる。また、活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、不稔、無パイロジェン水）を有する化学構造のためのパウダー形状であることができる。
【０１５７】
本発明に係る組成物は、貯蔵物質プレパラートとして処方されることができる。この種の長い活動の剤形は、インプランテーション（例えば、皮下若しくは筋肉注射）によって、又は、筋肉注射により投与されることができる。したがって、本発明の化合物は、適切なポリメリック又は疎水材料（例えば、受容油のエマルション）、イオン交換樹脂と、又は、不足して可溶な誘導体（例えば、不足して可溶塩）と処方されることができる。
【０１５８】
本発明は、状態及び疾患を治療する方法を目的とし、マイクロチューブ安定化が体に本発明の化合物の治療として効果的な量を投与することからなり、ヒト又はヒト以外の動物体に利点を提供する。
【０１５９】
治療のインビボの方法は、特に企図される。このように、例えば、本発明は、哺乳動物に(a) マイクロチューブを安定させる本発明の化合物及び (b) 癌を治療するための任意の第２の活性化合物又は薬剤を投与するステップを含む哺乳動物の癌を治療する方法を含み、化合物又は複数の化合物は、哺乳動物の癌を治療するのに効果的な濃度で投与される。特にヒトへの投与が企図されるが、ペット、家畜、動物試験体、野生生物等を含む他の動物への投与も、企図される。
【０１６０】
獣医学的に使用される場合、本発明の化合物又はその非毒性の塩若しくはプロドラッグは、通常の獣医学的実施に従って好適に許容され得る配合物として投与される。獣医は、特定の動物について最適である投薬法及び投与経路を容易に決定することができる。
【０１６１】
特に、本発明の化合物の例は、限定されず、一般構造式（Ｉ）から（Ｘ）の化合物として下述され、それの合成は下述される手順に従って実行される。
【０１６２】
一般に、本発明の化合物は、下述される合成スキームにより調製される。記載されるスキームにおいて、保護基が合成化学の一般原理に従って必要な場合、使用されることができることは、当業者によく理解されている。これらの保護基は、当業者にとって直ちに明らかである、基本的に酸性の水素分解性の条件下で、合成の最終ステップにおいて、除去される。任意の化学官能基の適当な処置及び保護を使用することによって、本願明細書において、特に記載されない本発明の化合物の合成は、下述されるスキームに類似している方法により達成されることができる。
【０１６３】
本発明のさまざまな化合物の合成は、下述される。
【０１６４】
【化６４】
2005521694.tif 000049
【０１６５】
【化６５】
2005521694.tif 000050
【０１６６】
ラウリマライド類似体（１０−１３）及び（５３）の調製
本願明細書において議論されるさまざまな中間体及び先駆物質の詳細な合成は、A.Ghosh他、J. Org. Chem., 66、8973-8982（2001）（ここにて組み込まれる）に見られる。
【０１６７】
ラウリマライド類似体（１０−１２）は、対応するC15-及びC20-ヒドロキシル保護誘導体（３９）、（３６）及び（３７）から調合された。 C15-MOM基は、リフラックスで第三ブチルアルコール（t-BuOH）のピリジニウムp-トルエンスルホナート（PPTS）と加温によって、除外された。得られたアルコールは、化合物（10-12）（約各々１mg）を生物学的評価に提供するために、pH 7バッファのDDQにより処理された。
【０１６８】
【化６６】
2005521694.tif 000051
【０１６９】
【化６７】
2005521694.tif 000052
【０１７０】
デソキシ−デオキシラウリマライド(13)及びデオキシラウリマライド（53）も調合された。これらのプレパラートにおいて、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）の存在下で、リチウム化されたメチルベンゾチアゾリルスルホンを有するエポキサイド（50）の開口は対応するアルコールを提供し、それはそれからエチレングリコールジメチルエーテル（DME）中の２．２当量のカリウムヘキサメチルジシラザン（KHMDS）と反応された（スキーム9）。得られたジアニオンは、アルコール（31）のSwern酸化に誘導されるアルデヒドと反応され、64%の収率のE-及びZ-オレフィンの混合物（4:1）を提供した。クロマトグラフ分離後、E-オレフィン(51)が、メタノール中のカンファスルホン酸（ＣＳＡ）により処理され、対応するジオールを提供し、それは選択的メシレーションによって、対応するエポキサイドに変換された後、ワンポット、２ステップシーケンスのメタノール（MeOH）中の炭酸カリウムとプライマリメシレートの処理をされた。HMPAの存在下で、−７８℃で、リチウム化されたメチルフェニルスルフォンを有する得られたエポキサイドの開口は、所望のスルホン誘導体（52）を提供した。スルホン（52）は、フラグメント(15)を有するジュリアオレフィエーション及び対応するヒドロキシアルキン酸のマクロラクトニゼーションを使用することによって化合物(13)及び(53)に変換された。
【０１７１】
【化６８】
2005521694.tif 000053
【０１７２】
スキーム９
【０１７３】
【化６９】
2005521694.tif 000054
【０１７４】
【化７０】
2005521694.tif 000055
【０１７５】
【化７１】
2005521694.tif 000056
【０１７６】
【化７２】
2005521694.tif 000057
【０１７７】
デオキシ−デソキシラウリマライド（化合物13）のプレパラートは、スキーム9で概説される。 C20-ヒドロキシル基のメチルエーテル類似体は、化合物（37）のPMB−エーテルの除去及び標準状態下のエーテル化により調合されることができる。 C15-ヒドロキシル立体化学の除去及び異性化は、化合物（27）の標準の合成的操作により実行されることができる（スキーム10）。化合物(27)のヒドロキシル基のBarton脱酸素（D.H.R. Barton他、Chem. Soc. Perkins Trans., 1, 1514-1585(1975)）は、対応する先駆物質化合物（60）を提供する。水酸化リチウム水溶液に追従するジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、トリフェニルホスフィン（Ph3P）及びp-ニトロ安息香酸を有するアルコール(27)のMitsunobu逆位（S.F. Martin他、Tetrahedron Lett., 32, 3017-20(1991);Synthesis, 1-28(1981)及びD. Evans, J. Chem. Soc. (A), 3133-3142(1968)）は、標準的な合成操作を使用して化合物(62)に変換される化合物（61）に供給するために得られたベンゾアート誘導体のけん化を促進した。ラウリルマライドのために記載されているようにマクロサイクリゼーションによって追従されるフラグメント(16)を有する化合物（62）のJuliaカップリングは、対応する化合物への便利なアクセスを提供する。
【０１７８】
化合物（54）及び(55)において示されるように、C13-オレフィンの異性化のために、化合物（27）のロジウム−触媒化されたオレフィン異性化が、使用された。ジヒドロピラン二重結合もこれらの条件下で異性化できる。その場合、C6-C7二重結合（ラウリマライドのために）の重要性を、決定できる。化合物（55）のC13-C14オレフィンは、沃化物24からアクセスされることができる。アルキン誘導体（63）は、標準保護基操作によって対応する周知のアルキン誘導体から調合されることができる（W. Oppolzer他、Tetrahedron Lett.,31, 6995-6998（1990））。沃化物(24)を有するヨウ化ビニル（64）のNegaishiカップリング(E. Negishi他、J. Am.  Chem. Soc., 100, 2254-2256（1978）)は、ラウリマライドのために記載されているように、化合物（55）に変換されることができるアルケン誘導体（65）を供給する。
【０１７９】
スキーム１０
【０１８０】
【化７３】
2005521694.tif 000058
【０１８１】
【化７４】
2005521694.tif 000059
【０１８２】
エポチロンのチアゾール部分の重要性は証明された。その結果、本願明細書において依存されなくて、ラウリマライドのC21-C28フラグメントがチューブリン結合部位のエポチロンのチアゾール部分と一致すると理論づけられる。したがって、化合物（66）は、実質的な作用強度を呈すると思われる。同様に、対応するデソキシ類似体(67)の合成及び評価は、重要である。アザ類似体（68）の合成及び評価も、強力マイクロチューブ安定剤を提供すると思われる。シクロアミド（68）も、マクロラクトン（67）と比較して強化された代謝安定性を提供できる。化合物（67）は、5つのキラル中心を含んで、その構造上の複雑さの更なる還元のためのポテンシャルを有する。化合物(66-71)もチューブリン結合特性を証明されるために期待される。
【０１８３】
【化７５】
2005521694.tif 000060
【０１８４】
【化７６】
2005521694.tif 000061
【０１８５】
【化７７】
2005521694.tif 000062
【０１８６】
特に、化合物（69-71）は、他のヘテロアリール基を有するチアゾールの効果的置換を示した研究に基づいて設計された。
【０１８７】
本発明のその他のチアゾール含有化合物の合成のために、Juliaカップリングのためのチアゾールテンプレートがスキーム１１で概説されて調合される。本発明の追加的な化合物は、他のヘテロアリールアルデヒドを化合物（72）に代入することにより調合されることができる。
【０１８８】
リフラックスでベンゼン中の2-(トリフェニルホスフォラニリデン)プロピオンアルデヒドを有する周知のアルデヒド（72）のWittigオレフィネーション（K.C. Nicolaou, J. Am. Chem. Soc., 119、7960-7973（1997））は、α,β-不飽和アルデヒド(73)を提供する。アルデヒド(73)のCorey-Chakovskyエポキシ化（E.J. Corey他、J. Am. Chem. Soc., 87, 1353-1364（1965））がラセミエポキシド(74)を提供する。硫黄イリドエポキシ化がエポキサイドよりむしろシクロプロパンを提供する結果、所望のエポキシ化は、代わりの手順により調合されることができる（例えば、M.L. Vazquez他、 J. Med. Chem., 38, 581-584（1995））。 −７８℃でHMPAの存在下で、リチウム化されたメチルフェニルスルホンを有するエポキサイド（74）の開口は、ラセミアルコール (75)を提供する。ラセミ合成（エナンチオ選択的な合成に対向した）は、アザ類似体(68)と同様に化合物（66）及び(77)の合成のための両方のエナンチオマーへの急速アクセスを提供する。例えば、ラセミ混合物は、光学活性酸（例えば、マンデル酸）を有するジアステレオマ混合物の構造によって、又は、リパーゼPS-30を使用している酵素のアシル化プロトコールにより溶解されることができる。溶解されたアルコールの絶体立体化学は、対応するMosherエステルのＮＭＲ解析で測定されることができる（J.A. Dale他、J. Org. Chem., 34, 2543-2549 (1969)）。スルホン誘導体（76）が、化合物（66）及び(67)へのアクセスを提供するためにラウリマライドの合成のために記載されているようにアルデヒド(15)を有するJuliaオレフィネーションで使用されることが可能である。
【０１８９】
スキーム１１
【０１９０】
【化７８】
2005521694.tif 000063
【０１９１】
【化７９】
2005521694.tif 000064
【０１９２】
適切な利用できるアルデヒドを利用して、化合物（69）及び(70)のプレパラートは、類似している手順を使用して達成できる。
【０１９３】
化合物（77）から誘導されるエピマーなアルコールは、シクロアミド誘導体（68）の合成で利用できる。化合物（77）のエステル加水分解（得られたアルコールのMitsunobuアジ化が続く）は、アジド誘導体（78）を提供する。対応するアミンのYamaguchiシクロアミド化が続くスルホン（78）及びアルデヒド(15)のJuliaオレフィネーションは、標準の合成的操作後で化合物（68）を提供する。化合物（71）の合成のために、アルデヒド（72）が、スルホン誘導体（42）と反応され、対応するオレフィンを提供する。一般的に化合物(52)のために記載されているスルホン構造が続くオレフィン異性化は、アルデヒド(15)を有するJulia反応のための所望のテンプレートを提供する。
【０１９４】
【化８０】
2005521694.tif 000065
【０１９５】
ラウリマライドのC15-ヒドロキシル基が、チューブリン結合部位のエポチロンのC3-ヒドロキシル基と一致する。したがって、C2-C3シス-オレフィン官能基が除外されることができると理論づけられ、化合物(79)( エポチロン生活性モデルを有する優れたファルマコフォア整合を有する)において、ラウリマライドのC15-ヒドロキシル基はC3位に転位できる。対応するデソキシ誘導体（80）及び (81)も、調合される。化合物 (83)（R5=H）及び(84)（R5=H）も、化合物(81)及び(82)に対する生物的性質のために調合され、比較される。化合物（85）及び (86)は、 C21-C28セグメントをチアゾール誘導体と取り替えるように設計されていた。化合物（86）（シクロアミド官能基を有する）は、わずか4つのキラル中心を有する強力マイクロチューブ安定剤であると思われる。
【０１９６】
【化８１】
2005521694.tif 000066
【０１９７】
【化８２】
2005521694.tif 000067
【０１９８】
【化８３】
2005521694.tif 000068
【０１９９】
C3-ヒドロキシル誘導体（79）の合成は、周知の中間体(14)から実行される。アルデヒド（87）は鍵となるステップとしてSharpless不斉エポキシ化及び脱水酸基反応によって、化合物(14)から調合されることができる。TBS-エーテル（tert.-ブチルジメチルシリルエーテル）としてC3-ヒドロキシル基の保護により追従される酢酸エチルのエノラートを有する化合物（87）の酢酸塩アルドール反応は、C3位でジアステレオマーの混合物として化合物(88)を提供する。Yamaguchiプロトコールを使用している得られたヒドロキシ酸のマクロラクトニゼーションによって追従するテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）エーテル及びエステル加水分解の除去が、マクロラクトン（89）及び(90)の混合物を供給する。ジアステレオマーの混合物は、現段階で切り離されることができる。化合物（89）及び(90)のTBS-及びPMB-エーテルの除去は、C3-ヒドロキシル化合物（79）及びそのC3-エピマーを生物学的評価に提供する。化合物（79）及びエピ（79）のチューブリン結合性質によって、いずれのジアステレオマーもZ-（O）-アセチルボロンエノラート（光学活性ボロナン-10,2-スルタムから誘導される）の不斉アセテートアルドール反応により調合されることができる（J.D. Brabender他、Synlett., 824-825(1997)）。
【０２００】
デソキシ誘導体(80)の合成は、類似した手順に追従することによる中間体（60）で実行される。
【０２０１】
【化８４】
2005521694.tif 000069
【０２０２】
【化８５】
2005521694.tif 000070
【０２０３】
【化８６】
2005521694.tif 000071
【０２０４】
C16-C17シス-オレフィン幾何学を含んでいるさまざまな化合物は、アルデヒド(15)及びスルホン誘導体(16)のJuliaオレフィネーションの間に、マイナー異性体として得られた化合物（34）から調合される。化合物(16)のγ-ヒドロキシル基がTIPS-エーテル（トリイソプロピルシリル-エーテル）として保護されるときに、化合物(15)を有する対応するJuliaオレフィネーションは、45-50%に単離した収率で1:1のシス/トランス異性体の混合物を提供した。これらの誘導体は、Julia反応に誘導されるシス異性体から、最初の生物学的評価のために調合された。
【０２０５】
【化８７】
2005521694.tif 000072
【０２０６】
デソキシラウリマライド（12a）の合成が、A.K. Ghosh他、J. Org. Chem. 66, 8973-82(2001)及びA.K. Ghosh他、Am. Chem. Soc.,122, 11027-11029(2000)に記載されて、周知の先駆物質（200）から実行された。テトラヒドロフラン（THF）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（nBU4N+F-）との処理によって、TBS基の除去により追従されるCH2C12中のクロロメチルメチルエーテル（MOMCl）を有するMOMエーテル及びジイソプロピルエチルアミン（iPr2EtN）としてのアルコールの保護は、第一アルコール（201）を提供した(スキーム１)。CH2C12中の四臭化炭素（CBr4）及びPPh3を対応するジブロモオレフィンを提供するために用いて、(201)のDess-Martin酸化（S.D. Meger他、Org. Chem., 59, 7549-7752（1994））は、Corey他同族体化条件（E.J. Corey, Tetrahedron Lett., 13, 3769-3773（1972））を受けたアルデヒドを提供した。−７８℃でn-ブチルリチウム（nBuLi）を有する得られたジブロモオレフィンの処理は、アルキニルアニオンを提供し、メチルクロロホルメートとの処理で、アルキニルエステル（202）を提供した。2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）（水酸化リチウム水溶液への曝露によって、メチルエステルのけん化が続く）に対する曝露によるPMBエーテルの除去は、対応する先駆物質ヒドロキシ酸を提供した。得られたヒドロキシ酸のYamaguchiマクロラクトニゼーション（J.Inanaga他、Bull. Chem. Soc. Jpn., 53、1989-1993 (1979）)は、ラクトン(203)を与えた。1-ヘキセン及びEtOAcの混合物（1:1）中のLindlar触媒でのラクトン（203）の水素化（CH2Cl2中のMe2BBrへの曝露によってMOM保護基の除去により追従される）（Y. Guindon他、Tetrahedron Lett., 24, 3969−3973 (1983)）はデソキシラウリマライド(12)を産出した。
【０２０７】
【化８８】
2005521694.tif 000073
【０２０８】
(a)MeOCH2Cl、iPr2Et、CH2Cl2 ;(b)TBAF、THF（2ステップで86%）;(C) Dess-Martin、CH2C12;(d)CBr4、PPh3、CH2C12、０℃;(e)nBuLi、THF、−７８℃、そしてClCO2Me、−７８℃（3ステップで45%）；(f)DDQ、CH2C12、pH7バッファ;(g)LiOH、THF、H20;(h)C13PhCOC1、iPr2NEt、THF、それからDMAP、ベンゼン（3ステップで54%）;(i) H2、Lindlar触媒、1-ヘキセン、EtOAc;(j)Me2BBr、CH2C12（2ステップで75%）。
【０２０９】
MOM誘導体（201）の調製
ジクロロメタン（CH2C12）（5mL）中のアルコール(200)(109mg、0.145mmol)の攪拌された水溶液に、iPr2NEt（380μL）が添加され、MOMCl（110μL）が添加された。24時間23℃の撹拌の後、混合物は、１ M重硫酸ナトリウム水溶液（NaHS04）、かん水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）で乾燥して、エバポレートされた。残留物は、THF中に溶解され、その後（nBu4N+F-）(0.5mL、THF中1.0M）が滴下された。得られた混合物は、2時間23℃で攪拌された。混合物は、飽和塩化アンモニウム水溶液（NH4Cl）で急冷されて、酢酸エチル（EtOAc）で抽出された。混合性有機層は、かん水によって洗浄され、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（50%のEtOAc/ヘキサン）により精製され、無色の油(124mg、2ステップで86%)として化合物(201)を与えた。
【０２１０】
アルキニルエステル(202)の調製
湿ったCH2C12（2mL）中のアルコール(201) （124mg）の攪拌された水溶液に、Dess-Martinペリオジナン（106mg）が添加された。得られた白い懸濁液は、30分間攪拌された。混合物は、それから20%のEtOAC/ヘキサンによって、溶出されて直接シリカゲルクロマトグラフィにかけられ、無色の油として対応するアルデヒドを産出した。それが、直ちに次の反応のために使われた。０℃でCH2C12（3mL）中の四臭化炭素（CBr4）（66mg）の攪拌された水溶液に、順番にPPh3（105mg）及びトリエチルアミン（Et3N）（56mg）が添加された。得られた黄色の水溶液は、30分間攪拌された。CH2Cl2（3mL）中のアルデヒドの水溶液が、滴下された。混合物は、30分間0℃で攪拌された。この期間後で、混合物が飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（NaHC03）、1MのNaHS04及びかん水によって洗浄された。有機層は、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮された。残留物はCELITETMにろ過され、二臭化物を提供し、次の反応にすぐ使われた。−７８℃でTHF（1.5mL）中の二臭化物（27mg）の攪拌された水溶液に、nBuLi(88μL、ヘキサン中1.6M)を滴下した。得られた赤い混合物は、10分間攪拌された。クロロギ酸メチル（ClCO2Me）（100μL）は、滴下された。混合物は、３０分間−７８℃で攪拌され、そして飽和NH4Cl水溶液で急冷された。混合物は、EtOAcで抽出された。有機層は、かん水によって洗浄されて、Na2SO4を通じて乾燥して、濃縮された。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（20%のEtOAc/ヘキサン)により精製され、アルキニルエステル(202)(16mg、3ステップで43%の収率)を与えた。
【０２１１】
マクロラクトン(203)：
CH2C12（1mL）中のPMBエーテル（10mg）の水溶液に、pH7バッファ（0. 1mL）が添加され、DDQ（11mg）が添加された。得られた混合物は１時間２３℃で攪拌され、飽和NaHCO3水溶液で急冷された。層は分離され、水性層はCH2C12により抽出された。混合性有機層は、無水Na2SO4で乾燥して、濃縮された。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（40%のEtOAc/ヘキサン）により精製され、無色な油としてアルコールを与えた。アルコールは、THF（1mL）中で、溶解された。水（0.5mL）中の水酸化リチウム（LiOH）（8mg）の水溶液は添加された。得られた混合物は1.5時間攪拌され、その後飽和NH4Cl水溶液が添加された。混合物は０℃でIN塩酸（HC1）でpH 4に酸性化され、その後EtOAcで抽出された。有機層はかん水によって洗浄され、Na2SO4で乾燥し、濃縮され、酸を提供した。THF（5mL）中のヒドロキシ酸の攪拌された水溶液に、iPr2NEt(316μL、ベンゼン中0.16M)及びトリクロロベンゾイルクロライド(265μL、ベンゼン中の0.13M)が添加された。得られた混合物は30分間攪拌され、その後減圧下で濃縮された。残留物は、ベンゼン（60mL）中に溶解された。ベンゼン（5mL）中の4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（8mg）は、得られた水溶液に３０分間で滴下された。得られた懸濁液は12時間攪拌され、その後混合物はEtOAcで希釈されて、飽和NaHCO3及び1MNaHSO4水溶液で洗浄された。水性層は、EtOAcで抽出された。混合性有機層は、かん水で洗浄されて、Na2SO4で乾燥して、濃縮された。残留物は、シリカゲルクロマトグラフィ（30%のEtOAc/ヘキサン）により精製され、無色の油(5mg、54%)としてラクトン（203）を提供した。
【０２１２】
デソキシラウリマライド(12a)の調製
1-ヘキセン（1mL）及びEtOAc（1mL）中のラクトン（203）（5mg）の水溶液にLindlar触媒（2mg）が添加された。得られた懸濁液は、1時間水素雰囲気下で活発に攪拌された。混合物は、その後CELITETMのパッドでろ過され、ろ過パッドがEtOAcで洗浄された。ろ液の濃縮は、残留物を与え、シリカゲルクロマトグラフィ（30%のEtOAc/ヘキサン）により精製され、対応するMOM保護シス-マクロラクトン（4mg）を与えた。
【０２１３】
臭化ジメチルホウ素（Me2BBr）(300μL、CH2C12中の0.1M)は、−７８℃でCH2C12（1mL）中のマクロラクトンの攪拌された水溶液に添加された。得られた混合物は、３０分間−７８℃で攪拌された。反応は、THF及び飽和NaHCO3水溶液の混合物の添加によって、−７８℃に急冷された。混合物は２３℃まで暖められ、その後EtOAcで抽出された。有機層は、かん水で洗浄されて、無水Na2SO4で乾燥して、エバポレートされた。残留物は、50%のEtOAC/ヘキサンで溶出され、シリカゲルでクロマトグラフィーされ、デソキシラウリマライド（12a）（0.8mg）を与えた。1H-ＮＭＲ(400MHz、CDC13) σ: 7.22、d、J=8.6 Hz、２Ｈ)、6.86(d、J=8.6 Hz、２Ｈ)、6.31(m、1H)、5.91（d、J=11.6 Hz、1H）、5.84（dd、J=15.6、6.2Hz、1H）、5.83(m、1H)、5.70(d、J=1O.6 Hz、1H)、5.63-5.58(m、３Ｈ)、5.43(s、1H)、5.06(m、1H)、4.84(s、２Ｈ)、4.59(d、J=11.8 Hz、1H)、4.31(d、J=11.8 Hz、1H)、4.19(s、２Ｈ)、4.15-4.06（m. 3H)、3.85(m、1H)、3.80（s、3H)、3.55(m、1H)、2.33-1.76(m、12H)、1.71（s、3H)、1.65(m、1H)、1.37-1.12(m、３Ｈ)、0.79(d、J=6.8 Hz、３Ｈ)。
【０２１４】
トランス-デソキシラウリマライド（12a）の細胞毒性活性は評価された。デソキシラウリマライド（12a）を有する最初の細胞毒性研究は、化合物（12a）をヒトのMCF-7乳癌細胞の栽培への効果のためのタキソール及びラウリマライドと比較するために伝導された。MCF-7への細胞毒性アッセイは、P. Giannakakou他、J. Biol. Chem., 272, 17118-17125（1997）で説明したように実行された。チュブリン会合アッセイの活性と整合して、デソキシラウリマライド（12a）は細胞発育の阻害剤であった。特に、360、7.0及び2.4nMのIC50値は、それぞれデソキシラウリマライド（12a）、ラウリマライド(2)及びタキソール(1)のために得られた。このように、MCF-7細胞のラウリマライドとして活性なように、デソキシラウリマライド（12a）は約1/50である。これはイソラウリマライド(9)( エポキサイド部分を欠いている)のために観察されるMDA-MB-435乳癌細胞の340倍より低い活性と比較した。
【０２１５】
【化８９】
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【０２１６】
ラウリマライドより活性でないにもかかわらず、デソキシラウリマライド（12a）がチュブリン会合反応を刺激して、MCF-7細胞の栽培を阻害する。デソキシラウリマライド（12a）の活性は、C16-C17オレフィン結合がトランス構造であるけれども起こり、その一方で、ラウリマライドのC16-C17エポキサイドの巨大環の配置はシス-配置である。
【０２１７】
明らかに、上述した本発明の多くの修正及び変更はそれらの趣旨及び範囲から逸脱することなく、なされることができ、したがって、この種の限定は、請求の範囲によって示されるように課されなければならない。                                                                               
【国際調査報告】
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