(57)【要約】持続放出のために有用なペプチドの非経口製剤を開示する。該製剤についての製造方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１０  （Ｉ）、（配列番号１ｓ）
［式中、
Ｒ１はＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘａａ１は、存在しないか又はサルコシルであり；
Ｘａａ２は、存在しないか又はグリシルであり；
Ｘａａ３は、存在しないか又はグルタミニル及びバリルから成る群より選択され；
Ｘａａ４は、存在しないか又はＤ−アロイソロイシル及びＤ−イソロイシルから成る群より選択され；
Ｘａａ５は、セリル及びトレオニルから成る群より選択され；
Ｘａａ６は、グルタミニル、ノルバリル及びセリルから成る群より選択され；及び
Ｘａａ１０は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＤ−アラニルエチルアミドから成る群より選択され；
但し、Ｘａａ４がＤ−アロイソロイシルであるとき、Ｘａａ１は存在しない］
の化合物又は治療上許容されるその塩の治療有効量；
（ｂ）ポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）有機溶媒
を含有する医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）；および
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２。
から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
上記の治療上許容される塩が、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該ポリ（ラクチドコグリコリド）が約６から約６０ＫＤの間の重量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、トリアセチン及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該Ｎ−メチル−２−ピロリジノンと該トリアセチンが約１：２から約６：１の間の重量比の混合物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）約３％から約５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）：
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３  （Ｉａ）
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約３５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物
を含有する医薬組成物。
【請求項８】
上記の治療上許容される塩が、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）有機溶媒中で、約２５％から約４５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）と約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩を混合すること；及び
（ｂ）段階（ａ）の生成物を攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）；および
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡＩａＮＨ２。
から成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記の治療上許容される塩が、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
該医薬組成物が約３３％から約３５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）を含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
該ポリ（ラクチドコグリコリド）が約１３から約２４ＫＤの間の重量を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
該有機溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、トリアセチン及びそれらの混合物から成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
該Ｎ−メチル−２−ピロリジノンと該トリアセチンが約１：２から約６：１の間の重量比の混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１０  （Ｉ）、（配列番号１）
［式中、
Ｒ１はＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘａａ１は、存在しないか又はサルコシルであり；
Ｘａａ２は、存在しないか又はグリシルであり；
Ｘａａ３は、存在しないか又はグルタミニル及びバリルから成る群より選択され；
Ｘａａ４は、存在しないか又はＤ−アロイソロイシル及びＤ−イソロイシルから成る群より選択され；
Ｘａａ５は、セリル及びトレオニルから成る群より選択され；
Ｘａａ６は、グルタミニル、ノルバリル及びセリルから成る群より選択され；及び
Ｘａａ１０は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＤ−アラニルエチルアミドから成る群より選択され；
但し、Ｘａａ４がＤ−アロイソロイシルであるとき、Ｘａａ１は存在しない］
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約２５％から約４５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、トリアセチン及びそれらの混合物から成る群より選択される有機溶媒
を含有する医薬組成物を被験者に投与することを含む、ペプチドの持続的送達を提供するための方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｂｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）；および
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２。
から成る群より選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１８】
上記の治療上許容される塩が、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペプチドの非経口製剤に関する。これらの製剤は、ペプチドの持続放出のために有用である。該製剤の製造及びそれらの使用のための方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のペプチドは、様々な正常身体活動（生殖、発育及び創傷修復など）に必須である、新しい血管を形成する基本的過程、血管新生を阻害することが示されている。血管新生は正常条件下では高度に調節された過程であるが、多くの疾患（「血管新生依存性疾患」として特徴付けられる）が持続的な血管新生調節不全によって駆動される。言い換えると、血管新生調節不全は、直接特定疾患を引き起こしうる又は既存の病的状態を増悪させうる。
【０００３】
多くの場合、製薬上活性なペプチドの治療上の有効性は、インビボで長時間にわたるその持続的存在に依存する。持続放出製剤又は持続的薬剤送達は、反復投与の必要性を回避するために望ましい。持続放出を提供する製剤は集中的な研究の対象となってきた（例えば、国際公開公報第ＷＯ０１３５９２９号；同第ＷＯ００７４６５０号；同第ＷＯ９２０７５５５号；欧州特許第０９４９９０５号；及び米国特許第５，９９０，１９４号；同第６，１４３，３１４号；同第５，７８０，０４４号；同第５，９４５，１１５号；同第６，２６１，５８３号；同第６，１３０，２００号；及び同第５，７８３，２０５号参照）。製薬上活性なペプチドを製剤するときにはしばしば異なるアプローチが採用される。例えば、いずれもペプチド酢酸ロイプロリドを含有する、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）とＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）は、薬剤送達のために異なる製剤を使用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
血管新生によって引き起こされる又は増悪される状態の治療において有用なペプチドは既知である（例えば国際公開公報第ＷＯ９９／６１４７６号参照）。本発明者らは、上記先行技術製剤の持続放出特性がこれらの抗血管新生化合物に対しては予測可能に適用できないことを発見した。既知の製剤を製薬活性ペプチドに適用したときに示される不規則性は、信頼しうる持続放出製剤の開発に障害をもたらす。それ故、製薬上活性な抗血管新生薬剤、特にペプチドを投与するためのさらなる持続送達製剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
その原則的実施態様では、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１０  （Ｉ）、（配列番号１）
［式中、
Ｒ１はＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘａａ１は、存在しないか又はサルコシルであり；
Ｘａａ２は、存在しないか又はグリシルであり；
Ｘａａ３は、存在しないか又はグルタミニル及びバリルから成る群より選択され；
Ｘａａ４は、存在しないか又はＤ−アロイソロイシル及びＤ−イソロイシルから成る群より選択され；
Ｘａａ５は、セリル及びトレオニルから成る群より選択され；
Ｘａａ６は、グルタミニル、ノルバリル及びセリルから成る群より選択され；及び
Ｘａａ１０は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＤ−アラニルエチルアミドから成る群より選択され；
但し、Ｘａａ４がＤ−アロイソロイシルであるとき、Ｘａａ１は存在しない］
の化合物又は治療上許容されるその塩の治療有効量；
（ｂ）ポリ（ラクチドコグリコリド）（ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））；及び
（ｃ）有機溶媒
を含有する医薬組成物を提供する。
【０００６】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）：及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２
から成る群より選択される。
【０００７】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
から成る群より選択される。
【０００８】
もう１つの好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【０００９】
もう１つの好ましい実施態様では、該医薬組成物は、約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩を含有する。より好ましくは、該医薬組成物は、約３％から約６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩を含有する。
【００１０】
もう１つの好ましい実施態様では、該医薬組成物は、約２５％から約４５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約３５％のポリ（ラクチドコグリコリド）を含有する。もう１つの好ましい実施態様では、該ポリ（ラクチドコグリコリド）は、約６から約６０ＫＤ、より好ましくは約１３から約２４ＫＤの間の重量を有する。
【００１１】
もう１つの好ましい実施態様では、該医薬組成物の有機溶媒はＮ−メチル−２−ピロリジノンである。もう１つの好ましい実施態様では、該有機溶媒はトリアセチンである。特に好ましい有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの混合物である。好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンは約１：２から約６：１の間の重量比である。より好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンは約２：１又は約１：１の重量比である。
【００１２】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）約３％から約５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）：
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３  （Ｉａ）
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約３５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物
を含有する医薬組成物を提供する。
【００１３】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００１４】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）約３％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｂ）：
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３  （Ｉｂ）
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約３５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンとトリアセチンの約１：１（ｗ／ｗ）混合物
を含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００１６】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）約６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｂ）：
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３  （Ｉｂ）
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約３３％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物
を含有する医薬組成物を提供する。
【００１７】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００１８】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）約３％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｃ）：
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３  （Ｉｃ）
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約３４％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物
を含有する医薬組成物を提供する。
【００１９】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００２０】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）約３％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｄ）：
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３  （Ｉｄ）
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約３４％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物
を含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００２２】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）有機溶媒中で、約２５％から約４５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）と約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩を混合すること；及び
（ｂ）段階（ａ）の生成物を攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００２３】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）Ｎ−メチルピロリジノン、トリアセチン、２−ピロリジノン及びそれらの混合物から成る群より選択される有機溶媒中に約２５％から約４５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）を溶解すること；
（ｂ）段階（ａ）の生成物を約２％から約１０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物又は治療上許容されるその塩で処理すること；及び
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００２４】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）：及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２
から成る群より選択される。
【００２５】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
から成る群より選択される。
【００２６】
もう１つの好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００２７】
もう１つの好ましい実施態様では、該医薬組成物は、約３３％から約３５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）を含有する。もう１つの好ましい実施態様では、該ポリ（ラクチドコグリコリド）は約１３から約２４ＫＤの間の重量を有する。
【００２８】
もう１つの好ましい実施態様では、該医薬組成物の有機溶媒はＮ−メチル−２−ピロリジノンである。もう１つの好ましい実施態様では、該有機溶媒はトリアセチンである。特に好ましい有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの混合物である。好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンは約１：２から約６：１の間の重量比である。より好ましくは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンは約２：１の重量比又は約１：１の重量比である。
【００２９】
もう１つの好ましい実施態様では、段階（ｃ）を約２０℃から約２５℃の間で実施する。
【００３０】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物中に約３５％（ｗ／ｗ）の１３ＫＤポリ（ラクチドコグリコリド）を溶解すること；
（ｂ）段階（ａ）の生成物を約３％から約５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉａ）の化合物又は治療上許容されるその塩で処理すること；及び
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を約２０℃から約２５℃の間で攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００３１】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００３２】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの約１：１（ｗ／ｗ）混合物中に約３５％（ｗ／ｗ）の１３ＫＤポリ（ラクチドコグリコリド）を溶解すること；
（ｂ）段階（ａ）の生成物を約３％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｂ）の化合物又は治療上許容されるその塩で処理すること；及び
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を約２０℃から約２５℃の間で攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００３３】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００３４】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物中に約３３％（ｗ／ｗ）の１３ＫＤポリ（ラクチドコグリコリド）を溶解すること；
（ｂ）段階（ａ）の生成物を約６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｂ）の化合物又は治療上許容されるその塩で処理すること；及び
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を約２０℃から約２５℃の間で攪拌すること
を含む、医薬組 成物を製造するための方法を提供する。
【００３５】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００３６】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物中に約３４％（ｗ／ｗ）の１３ＫＤポリ（ラクチドコグリコリド）を溶解すること；
（ｂ）段階（ａ）の生成物を約３％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｃ）の化合物又は治療上許容されるその塩で処理すること；及び
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を約２０℃から約２５℃の間で攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００３７】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００３８】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノンとトリアセチンの約２：１（ｗ／ｗ）混合物中に約３４％（ｗ／ｗ）の１３ＫＤポリ（ラクチドコグリコリド）を溶解すること；
（ｂ）段階（ａ）の生成物を約３％（ｗ／ｗ）の式（Ｉｄ）の化合物又は治療上許容されるその塩で処理すること；及び
（ｃ）段階（ｂ）の生成物を約２０℃から約２５℃の間で攪拌すること
を含む、医薬組成物を製造するための方法を提供する。
【００３９】
好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【００４０】
もう１つの実施態様では、本発明は、
（ａ）約１％から約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１０  （Ｉ）、（配列番号１）
［式中、
Ｒ１はＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘａａ１は、存在しないか又はサルコシルであり；
Ｘａａ２は、存在しないか又はグリシルであり；
Ｘａａ３は、存在しないか又はグルタミニル及びバリルから成る群より選択され；
Ｘａａ４は、存在しないか又はＤ−アロイソロイシル及びＤ−イソロイシルから成る群より選択され；
Ｘａａ５は、セリル及びトレオニルから成る群より選択され；
Ｘａａ６は、グルタミニル、ノルバリル及びセリルから成る群より選択され；及び
Ｘａａ１０は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３及びＤ−アラニルエチルアミドから成る群より選択され；
但し、Ｘａａ４がＤ−アロイソロイシルであるとき、Ｘａａ１は存在しない］
の化合物又は治療上許容されるその塩；
（ｂ）約２５％から約４５％（ｗ／ｗ）のポリ（ラクチドコグリコリド）；及び
（ｃ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、トリアセチン及びそれらの混合物から成る群より選択される有機溶媒
を含有する医薬組成物を被験者に投与することを含む、ペプチドの持続的送達を提供するための方法を提供する。
【００４１】
好ましい実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）：及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２
から成る群より選択される。
【００４２】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３
から成る群より選択される。
【００４３】
もう１つの好ましい実施態様では、上記の治療上許容される塩は、酢酸塩、ピバル酸塩、バルプロ酸塩及びオクタン酸塩から成る群より選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明は、ポリ（ラクチドコグリコリド）と有機溶媒を含有するペプチドの持続放出製剤に関する。これらの製剤はインビトロならびにインビボで活性を示した。
【００４５】
ここで引用する公表文献、発行済特許及び特許出願はすべて、参照してここに組み込まれる。
【００４６】
本発明において使用するとき、下記の語は次に述べる意味を有する：
ここで使用するとき、単数形態、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかに規定されない限り、複数の言及を包含する。
【００４７】
ここで使用するとき、「有機溶媒」の語は、本発明の製剤に添加したとき不当な毒性を示さない単一有機溶媒又は２又はそれ以上の有機溶媒の混合物を指す。本発明の好ましい有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリジノン、トリアセチン、ジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル及びそれらの混合物を包含する。本発明の特に好ましい有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、トリアセチン及びそれらの混合物である。
【００４８】
ここで使用するとき、「持続的送達」の語は、投与後一定期間にわたる、好ましくは少なくとも数日間、１週間又は数週間にわたるインビボでの薬剤の継続的な送達を指す。薬剤の持続的送達は、例えば、長期間にわたる薬剤の継続的な治療効果によって明らかにされうる。あるいは、薬剤の持続的送達は、長期間にわたるインビボでの薬剤の存在を検出することによって明らかにされうる。
【００４９】
該医薬製剤は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する。ここで使用するとき、「治療有効量」の語は、必要な用量と期間で、所望結果を達成するために有効な量を指す。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢及び体重、及び該化合物が（単独で又は１又はそれ以上の他の薬剤との組合せで）個体において所望応答を惹起する能力などの因子に従って変化しうる。投与レジメンは、最適治療応答を提供するように調整しうる。治療有効量はまた、治療上の有益な作用が該化合物の毒性又は有害作用よりもまさる量である。用量の数値は、緩和すべき状態の重症度によって変化しうることに留意しなければならない。さらに、個々の被験者に関して、具体的な投与レジメンは、個々の必要性及び組成物を投与する又は投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであること、及びここで述べる用量範囲は単なる例示であり特許請求する組成物の範囲又は実施の限定を意図しないことが了解されるべきである。
【００５０】
本発明で述べる製剤は、必ずしもすべてのペプチドの供給送達に適するわけではない。本発明者らは、一部のペプチドがこれらの製剤における使用に適さないこと（すなわちそれらは持続放出を示さなかった）を明らかにした。
【００５１】
多くの疾患（「血管新生依存性疾患」として特徴付けられる）が、持続的な血管新生調節不全によって駆動される。例えば、眼の新生血管形成は失明の最も一般的な原因として示唆されてきた。関節炎などのある種の既存状態では、新たに形成された毛細血管が関節を侵襲し、軟骨を破壊する。糖尿病においては、網膜で形成された新しい毛細管が硝子体を侵襲し、出血させて、失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖と転移も血管新生依存性である（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４６：４６７−４７３（１９８６）、Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８２：４−６（１９８９））。例えば、２ｍｍ以上に拡大した腫瘍は自らの血管供給を確保しなければならず、新たな毛細血管の増殖を誘導することによってそれを行うことが示されている。ひとたびこれらの新しい血管が腫瘍内に包埋されると、それらは腫瘍細胞が循環に入り込み、肝臓、肺及び骨などの離れた部位に転移する手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４（１）：１−８（１９９１））。
【００５２】
実施例で規定するものを含むがそれらに限定されない、本発明の化合物は、抗血管新生作用を有する。血管新生阻害因子として、そのような化合物は、乳房、結腸、直腸、肺、咽頭口部、下咽頭、食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢及び胆管、象徴、尿路（腎臓、膀胱及び尿路上皮を含む）、女性生殖器（子宮頸、子宮及び卵巣ならびに絨毛上皮腫及び妊娠気栄養膜疾患を含む）、男性生殖器（前立腺、精嚢、精巣及び生殖細胞腫瘍を含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎及び下垂体を含む）及び皮膚の癌腫、ならびに血管腫、黒色腫、肉腫（骨及び軟組織から生じるものならびにカポジ肉腫を含む）、及び脳、神経、眼及び髄膜の腫瘍（神経膠星状細胞腫、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫及び髄膜腫を含む）を含む、原発性及び転移性の両方の固形腫瘍治療において有用である。そのような化合物はまた、白血病（すなわち、緑色腫、プラスマ細胞腫及び斑、及び菌状息肉腫及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病の腫瘍）などの造血系悪性疾患から生じる固形腫瘍を治療する上で、ならびにリンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫の両方）の治療においても有用でありうる。さらに、これらの化合物は、単独で又は放射線治療及び／又は他の化学療法剤と組み合わせて使用するとき、上述した腫瘍からの転移の予防に有用でありうる。本発明の化合物はまた、血管新生の阻害以外の機構による上記状態の治療においても有用でありうる。
【００５３】
さらなる用途は、慢性関節リウマチ、免疫性関節炎及び変形性関節症などの自己免疫疾患；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、水晶体後線維増加症、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性による網膜新生血管形成、低酸素症、感染又は手術処置に関連する眼内の血管新生及び眼の異常新生血管形成状態；乾癬などの皮膚疾患；血管腫などの血管疾患及びじゅく状硬化斑内の毛細管増殖；オースラー−ウェーバー症候群；心筋血管新生；斑の新生血管形成；毛細管拡張症；血友病性関節；血管線維腫；及び創傷肉芽化の治療及び予防を包含する。他の用途は、腸癒着、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症及び過形成性瘢痕、すなわちケロイドを含むがこれらに限定されない、内皮細胞の過度又は異常刺激を特徴とする疾患の治療を包含する。もう１つの用途は、排卵と胎盤の確立を阻止することによる、産児制限剤としてである。本発明の化合物はまた、ネコ引っ掻き病（Ｒｏｃｈｅｌｅ  ｍｉｎｕｔｅｓａｌｉａ  ｑｕｉｎｔｏｓａ）及び潰瘍（ヘリコバクターピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））などの病的結果として血管新生を有する疾患の治療においても有用である。本発明の化合物はまた、特に切除可能な腫瘍の治療のための、手術に先立つ投与によって出血を低下させるために有用である。
【００５４】
異なる指示がない限り「Ｄ」の接頭辞、例えばＤＡｌａ又はＤＩｌｅにより、本明細書及び付属の特許請求の範囲で述べるペプチド内のアミノ酸及びアミノアシル残基のα−炭素の立体化学は、天然又は「Ｌ」立体配置である。
【００５５】
ほとんどの部分について、ここで使用する天然に生じる及び非天然に生じるアミノアシル残基の名称は、有機化学命名法に関するＩＵＰＡＣ委員会及び生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって提案されている命名慣例に従う。本明細書及び付属の特許請求の範囲の中で用いるアミノ酸及びアミノアシル残基の名称及び略語がそれらの提案と異なる場合は、それらを読者に明らかにする。本発明を説明する上で有用な略語の一部を下記の表１において定義する。
【００５６】
【表１】
2005538960.tif 000002
2005538960.tif 000003
【００５７】
ここで、本発明の範囲を限定することを意図しないいくつかの好ましい実施態様に関連して本発明を説明する。これに対して、本発明は、特許請求の範囲内に包含されうるすべての代替物、修正及び等価物をカバーする。それ故、好ましい実施態様を含む下記の実施例は、本発明の好ましい実施を例示するものであり、それらの実施例が一部の好ましい実施態様の例示を目的とすること及び本発明の手順及び概念的局面の最も有用且つ容易に理解される説明と考えられるものを提供するために提示されることは了解される。本明細書全体を通じて引用するすべての参考文献、特許及び特許出願の内容は、参照してここに組み込まれる。
【００５８】
ポリ（ラクチドコグリコリド）（ＰＬＧ）はＡｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．より購入した。２個の単量体（ＰＬ：ＰＧ）の比率は５０：５０又は７５：２５であった。Ｎ−メチル−２−ピロリノン（ＮＭＰ）はＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより購入し、トリアセチン（三酢酸グリセリン）はＡｌｄｒｉｃｈより購入した。
【００５９】
インビボでの薬物動態試験のための投与量は、これらの製剤で達成可能な持続送達の程度を測定する方法によって異なった。
【００６０】
測定可能な薬剤の血漿中濃度についての検出限界は、２個のペプチドの相違のために実施例８と実施例１４では異なった。測定可能な薬剤血漿中濃度を測定するために使用した分析方法は、各々の実施例において同じであった。
【実施例１】
【００６１】
ペプチド塩の製造のための一般的手順
（ａ）イオン交換樹脂の調製
ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ  １−Ｘ２陰イオン交換樹脂酢酸塩形態（１５０ｇ、カタログ番号１４０−１２５３、０．６ｍｅｑ／ｍＬ樹脂吸着床、０６５ｇ／ｍＬ）を、フリットガラス吸引漏斗中、希酢酸５００ｍＬ（水中で５００ｍＬに希釈した氷酢酸２０ｍＬ）で洗った。次にその樹脂をＨＰＬＣグレードの水１Ｌで洗った。
【００６２】
所望有機酸（ピバル酸、バルプロ酸又はオクタン酸、０．６ｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードの水２Ｌと混合し、ｐＨが中性／わずかに塩基性になるまで、攪拌しながら０．９当量のＮａＯＨ（水２００ｍＬに２２ｇを溶解した）で処理した。
【００６３】
上記のように調製した樹脂を、上記で調製した所望有機酸のナトリウム塩で４５分間にわたって洗浄した。該樹脂を吸引ろ過によって単離し、ＨＰＬＣグレードの水２Ｌで洗った。樹脂２ｇを５０ｍＭ  ＮａＯＨ溶液２ｍＬと共に５分間攪拌し、その混合物をろ過して、ろ液を凍結乾燥することにより、該樹脂を所望塩への変換に関して試験した。乾燥した塩をプロトンＮＭＲによって分析し、酢酸塩から所望塩へのパーセント変換を測定した。
【００６４】
（ｂ）ペプチドのピバル酸塩、バルプロ酸塩又はオクタン酸塩の調製
ＨＰＬＣグレードの水２０ｍＬ中の所望ペプチドのトリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第ＷＯ９９／６１４７６号、第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４８１１号及び第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４７６０号に述べられている手順によって調製した）又は所望ペプチドの酢酸塩（実施例１ｃで述べる手順によって調製した）を所望樹脂１０ｇ（実施例１ａで述べたように調製した）と混合し、１５分間攪拌した。水約５０ｍＬ中樹脂４０ｇの別の混合物を３×２０ｃｍカラムに注入した。ペプチド−樹脂混合物をカラムに注入し、溶離液を収集して、カラムで約１時間再循環させた。該カラムを水３０ｍＬで洗い流し、溶離液と共にプールして、凍結乾燥し、所望ペプチドの所望塩を得た。
【００６５】
（ｃ）ペプチドの酢酸塩の調製
該酢酸塩は、所望ペプチドのトリフルオロ酢酸塩（国際公開公報第ＷＯ９９／６１４７６号、第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４８１１号及び第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４７６０号に述べられている手順によって調製した）及び市販の酢酸塩イオン交換樹脂（ＢｉｏＲａｄ  ＡＧ  １−Ｘ２、酢酸塩形態）から出発し、ペプチド１．０ｇに付き樹脂５０ｇを使用して、実施例１ｂで述べた方法によって調製することができる。
【実施例２】
【００６６】
ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル中の式（Ｉａ）の化合物の製剤の製造
（ａ）３５％ＰＬＧゲル及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の式（Ｉａ）の５％酢酸塩の製剤（製剤Ｉ）
ＴＡ１４．９９３ｇとＮＭＰ３０．０２２ｇを用いてＮＭＰとＴＡの混合物（２：１、ｗ／ｗ）を調製した。この溶媒混合物の一部（１９．５０５ｇ）をＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）１０．５１５ｇと共に室温で攪拌した。生じたＰＬＧ（３５％）溶液は透明で粘性であった。ＰＬＧ溶液の一部（１２．０２６ｇ）を式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）で処理した。その混合物を、透明なゲルが形成されるまで室温で攪拌した。生じたＰＬＧ製剤（製剤Ｉ）は、式（Ｉａ）の酢酸塩４．９８％、ＰＬＧ３３．２８％、ＮＭＰ４１．１８％及びＴＡ２０．５６％（ｗ／ｗ）から成り、冷凍下で保存することができた。
【００６７】
（ｂ）３０％ＰＬＧゲル及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の式（Ｉａ）の５％酢酸塩の製剤（製剤ＩＩ）
ＮＭＰ／ＴＡ（２：１、ｗ／ｗ）中の３０％ＰＬＧ溶液を、実施例２ａで作製したＮＭＰ／ＴＡ中の３５％ＰＬＧ溶液９．０１８ｇと２：１のＮＭＰ／ＴＡ溶媒混合物１．５０２ｇから調製した。生じた３０％ＰＬＧ溶液（９．００８ｇ）を式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）４７３．５ｍｇで処理し、室温で攪拌して、式（Ｉａ）の酢酸塩４．９９％、ＰＬＧ２８．５３％、ＮＭＰ４４．３４％及びＴＡ２２．１４％（ｗ／ｗ）から成る粘性液体製剤（製剤ＩＩ）を生成した。
【００６８】
（ｃ）２５％ＰＬＧゲル及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の式（Ｉａ）の５％酢酸塩の製剤（製剤ＩＩＩ）
実施例２ａで作製したＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の３５％ＰＬＧ溶液の混合物（７．４９９９ｇ）をＮＭＰ／ＴＡ（２：１）の溶媒混合物３．０１４０ｇで希釈した。この溶液の一部（９．００８ｇ）を式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）４７１．５ｍｇと共に攪拌して、式（Ｉａ）の酢酸塩５．０１％、ＰＬＧ２３．７３％、ＮＭＰ４７．５３％及びＴＡ２３．７３％（ｗ／ｗ）から成る製剤（製剤ＩＩＩ）を生成した。
【００６９】
（ｄ）３５％ＰＬＧゲル及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の式（Ｉａ）の８％酢酸塩の製剤
式（Ｉａ）の８％酢酸塩のゲル製剤を、式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）０．１７４７ｇ及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の３５％ＰＬＧ溶液（実施例２ａで述べたように調製した）２．０６３８ｇから調製した。その混合物を室温で攪拌して、式（Ｉａ）の酢酸塩７．８０％、ＰＬＧ３２．２５％、ＮＭＰ３９．９６％及びＴＡ１９．９９％（ｗ／ｗ）から成る液体製剤を生成した。
【００７０】
（ｅ）ＰＬＧゲル及びＮＭＰ／ＴＡ（１：１）中の式（Ｉａ）の５％酢酸塩の製剤
ＮＭＰ中の３５％ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）溶液１．０１５ｇの混合物をＴＡ中の３５％ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）溶液１．００１６ｇと混合した。生じた溶液の一部（１．００４６ｇ）を式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）５０．８ｍｇと共に室温で攪拌して、式（Ｉａ）の酢酸塩４．８１％、ＰＬＧ３３．２６％、ＮＭＰ３１．１６％及びＴＡ３０．７７％（ｗ／ｗ）から成る透明な製剤を生成した。
【実施例３】
【００７１】
効力測定
ＰＬＧゲル中の式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例２で述べたように調製した）の試料をアセトニトリル水溶液に溶解し、水でさらに希釈した。沈殿したポリマーを、その後、膜フィルターを通したろ過によって除去した。ろ液中の式（Ｉａ）の化合物の濃度をＨＰＬＣによって測定した。式（Ｉａ）の酢酸塩をＰＬＧゲルから完全に回収することができた。実施例２で述べた塩のいずれについても、ＨＰＬＣによって認められる広汎な分解は存在しなかった。
【実施例４】
【００７２】
ＰＬＧゲルからの式（Ｉａ）の酢酸塩のインビトロでの放出
ＰＬＧ及びＮＭＰ／ＴＡ中の式（Ｉａ）の酢酸塩のゲル製剤の試料を５ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に液浸し、３７℃でインキュベートした。あらかじめ定めた時点で、溶解媒質１ｍＬを溶解容器から回収し、ろ過して、ＨＰＬＣによって式（Ｉａ）の酢酸塩の濃度に関して検定した。新鮮ＰＢＳ緩衝液（１ｍＬ）を加えて回収媒質を交換した。
【００７３】
図１に示すように、２：１のＮＭＰ／ＴＡ中の式（Ｉ）の酢酸塩の５％溶液は持続放出を示さなかった。あるいは、式（Ｉ）の酢酸塩５％又は８％；ＰＬＧ２５％、３０％又は３５％；及び２：１又は１：１比率のＮＭＰ／ＴＡを含むＰＬＧゲルは、より緩やかな放出を示した。
【実施例５】
【００７４】
ＰＬＧゲル中の式（Ｉａ）の酢酸塩の薬物動態試験
イヌを使用して、ＰＬＧゲル中の式（Ｉａ）の酢酸塩のインビボでの薬物動態試験を実施した。５群のイヌを皮下注射によって試験した。３群に３つのゲル製剤：実施例１からの製剤Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの皮下注射を実施した。各々の製剤は５０ｍｇ／イヌの用量で投与した。１つの対照群には、５０ｍｇ／イヌの用量で水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）中の式（Ｉａ）の酢酸塩の皮下注射を実施し、もう１つの対照群には、ＮＭＰとＴＡの溶媒混合物（２：１）中３０％ＰＬＧから成るプラセボを投与した。投与後最初の２４時間に９回イヌから血液試料を採取し、その後１４日間毎日試料を採取した。ＰＬＧゲルを投与したいずれのイヌの注射部位にも刺激は見られなかった。
【００７５】
血漿中の式（Ｉａ）の酢酸塩の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳによって測定した。結果を図２に要約する。式（Ｉａ）の酢酸塩は注射溶液から速やかに吸収され、ピーク濃度は投与後１時間以内に認められた。式（Ｉａ）の化合物の２週間の持続放出が、２５−３０％ＰＬＧ及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中のゲル製剤で注射したすべてのイヌによって示された。薬剤の血漿中濃度は、投与後１２日目まですべてのイヌについて観察可能であり、１４日目までイヌの〜５０％において濃度がまだ検出可能であった。これと比較して、Ｄ５Ｗ中の式（Ｉａ）の化合物を投与した群は、投与後２４時間以内に定量限界以下の薬剤血漿中濃度を生じた。
【実施例６】
【００７６】
ＰＬＧゲル中の式（Ｉｂ）の化合物の製剤の製造
（ａ）３５％ＰＬＧ及びＮＭＰ／ＴＡ（１：１）中の式（Ｉｂ）の３％酢酸塩の製剤（製剤ＩＶ）
ＮＭＰ／ＴＡ（１：１）中の３５％ＰＬＧ溶液を、ＴＡ８．１４０ｇ、ＮＭＰ８．１３２ｇ及びＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）８．７６１ｇを混合することによって調製した。混合物の一部（４．４１４ｇ）を式（Ｉｂ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した、１３６．１ｍｇ）で処理し、均質なゲルが形成されるまで磁気攪拌棒を用いて室温で攪拌した。生じたＰＬＧゲル（製剤ＩＶ）は、式（Ｉｂ）の酢酸塩２．９９％、ＰＬＧ３３．９５％、ＮＭＰ３１．５３％及びＴＡ３１．５３％（ｗ／ｗ）から成り、冷凍下で保存することができた。
【００７７】
（ｂ）３５％ＰＬＧ及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の式（Ｉｂ）の３％酢酸塩の製剤（製剤Ｖ）
３５％ＰＬＧ溶液を、ＴＡ４．３２９ｇ、ＮＭＰ８．７１２ｇ及びＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）７．００３ｇを混合することによって調製した。溶液の一部（４．８４４ｇ）を式（Ｉｂ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）１４４．７ｇで処理し、室温で攪拌した。式（Ｉｂ）の酢酸塩２．９０％、ＰＬＧ３３．９３％、ＮＭＰ４２．１１％及びＴＡ２１．０６％（ｗ／ｗ）から成る生じたＰＬＧゲル（製剤Ｖ）を冷凍下で保存した。
【実施例７】
【００７８】
ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲルからの式（Ｉｂ）の酢酸塩のインビトロでの薬剤放出
ＰＬＧゲル製剤（ＩＶ）及び（Ｖ）（実施例６より）からの式（Ｉｂ）の酢酸塩のインビトロでの薬剤放出を実施例４で述べた方法によって測定した。図３に示すように、両方の製剤が２週間にわたってインビトロで持続放出を示したのに対し、対照は持続放出を示さなかった。
【実施例８】
【００７９】
ＰＬＧゲル中の式（Ｉｂ）の酢酸塩の薬物動態試験
（ａ）イヌ試験
１つのインビボ薬物動態試験はイヌを用いて実施した。２群のイヌにゲル製剤ＩＶ及びＶ（実施例６より）を皮下注射し、対照群のイヌにはＤ５Ｗ中の式（Ｉｂ）の化合物の溶液を注射した。各々のイヌに製剤３０ｍｇの用量を投与した。実施例５で述べたのと同じ手順を使用して血漿中の式（Ｉｂ）の化合物の濃度を測定することによって薬剤放出を調べた。
【００８０】
図４に示すように、製剤ＩＶ及びＶを注射したイヌ全部において持続放出が見られた。製剤ＩＶ及びＶを投与したすべてのイヌが、注射後１２日目まで測定可能な薬剤血漿中濃度（１０ｎｇ／ｍＬ以上）を示した。これと比較して、Ｄ５Ｗ中の対照を摂取した群は、投与後２４時間以内に定量限界以下の薬剤血漿中濃度を生じた。
【００８１】
（ｂ）サル試験
もう１つのインビボ薬物動態試験はサルを用いて実施した。各々のサルに３０ｍｇ／サルの用量で製剤ＩＶ（実施例６より）を皮下注射した。投与後最初の２４時間に被験サルから９回血液試料を採取し、その後１５日間間欠的に試料を採取した。式（Ｉｂ）の化合物の血漿中濃度をＨＰＬＣ−ＭＳによって測定した。図５に示すように、サルにおける製剤ＩＶの放出プロフィールはイヌ試験（ａ）で述べたものと同様であった。製剤ＩＶからの式（Ｉｂ）の化合物の１５日間の持続放出が、約４０ｎｇ／ｍＬの範囲内の薬剤血漿中濃度で、すべてのサルについて示された。これに対し、ＰＬＧなしで式（Ｉ）の化合物を投与したサルは、血漿中濃度が１日以内に検出可能限界以下に低下した。
【実施例９】
【００８２】
ＰＬＧ（２４ＫＤ）ゲルからの式（Ｉａ）の酢酸塩のインビトロでの薬剤放出
（ａ）３５％ＰＬＧ（２４ＫＤ）及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）中の式（Ｉａ）の３％酢酸塩の製剤
式（Ｉａ）の酢酸塩（２６．７ｍｇ）（実施例１ｃで述べたように調製した）を、ＰＬＧ（２４ＫＤ、５０：５０のポリマー比）０．３０３１ｇ及びＮＭＰ／ＴＡ（２：１）０．５７１ｇを含む溶液に添加した。その混合物を室温で攪拌し、式（Ｉａ）の化合物２．９６％、ＰＬＧ３３．６５％、ＮＭＰ４２．２１％及びＴＡ２１．１８％（ｗ／ｗ）から成る粘性液体製剤を生成した。
【００８３】
（ｂ）３５％ＰＬＧ（２４ＫＤ）及びＮＭＰ／ＴＡ（４：１）中の式（Ｉａ）の５％酢酸塩の製剤
ＮＭＰ４．０１２ｇとＴＡ１．００７ｇからＮＭＰ／ＴＡの溶媒混合物（４：１、ｗ／ｗ）を調製した。この溶媒混合物の一部をＰＬＧ（２４ＫＤ、５０：５０ポリマー比、０．３００１ｇ）で処理した。生じたＭＰ／ＴＡ（４：１）中の３５％ＰＬＧゲル溶液を式（Ｉａ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）４４．７ｍｇと共に室温でさらに攪拌し、式（Ｉａ）の酢酸塩４．９２％、ＰＬＧ３３．１５％、ＮＭＰ４９．５０％及びＴＡ１２．４３％（ｗ／ｗ）から成る粘性液体を得た。
【実施例１０】
【００８４】
ＰＬＧ（２４ＫＤ）ゲルからの式（Ｉａ）の酢酸塩のインビトロでの薬剤放出
ＰＬＧ（２４ＫＤ）ゲル製剤のインビトロでの薬剤放出プロフィールを実施例４で述べた方法によって得た。図６に示すように、１３ＫＤから２４ＫＤへのＰＬＧ分子量の上昇は、ＰＬＧゲルからの式（Ｉａ）の酢酸塩のインビトロでの放出を有意に延長させ、３０日間の持続放出を示した。
【実施例１１】
【００８５】
ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲルからの式（Ｉｂ）の様々な塩のインビトロでの薬剤放出
式（Ｉｂ）の化合物のバルプロ酸塩（製剤ＶＩ）、オクタン酸塩（製剤ＶＩＩ）及びピバル酸塩（製剤ＶＩＩＩ）の製剤を、実施例６Ｂにおける酢酸塩を適切な塩（実施例１ｂで述べたように調製した）で置換することによって製造した。各々のＰＬＧ製剤は、式（Ｉｂ）のバルプロ酸塩、オクタン酸塩又はピバル酸塩３．０％、ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）３３．９％、ＮＭＰ４２．１％及びＴＡ２１．１％を含んだ。さらに、式（Ｉｂ）のピバル酸塩６．０％、ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）３２．９％、ＮＭＰ４０．４％及びＴＡ２０．７％を含む製剤（製剤ＩＸ）も製造した。製剤ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸのインビトロでの薬剤放出プロフィールを、５ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に置き換えて実施例４で述べた方法によって得た。図７に示すように、製剤ＶＩＩＩ及びＩＸからの式（Ｉｂ）のピバル酸塩のインビトロでの放出プロフィールは、２１日間の持続放出を示した。製剤ＶＩ及びＶＩＩからの式（Ｉｂ）の化合物のバルプロ酸塩及びオクタン酸塩のインビトロでの放出プロフィールは、１４日間の持続放出を明らかにした。
【実施例１２】
【００８６】
ＰＬＧゲル中の式（Ｉｂ）のピバル酸塩の薬物動態試験
ＰＬＧゲル中の式（Ｉｂ）の化合物のピバル酸塩のインビボでの薬物動態試験をイヌにおいて実施した。３匹のイヌに実施例１１からの製剤ＩＸを皮下注射した。各々の製剤を６０ｍｇ／イヌの用量で投与した。実施例４で述べたのと同じ手順を用いて血漿中の式（Ｉｂ）のピバル酸塩の濃度を測定することによって薬剤放出を調べた。
【００８７】
図８に示すように、製剤ＩＸを注射したすべてのイヌにおいて持続放出が見られた。３匹のイヌ全部が、注射後１４日目まで測定可能な薬剤血漿中濃度（７ｎｇ／ｍＬ以上）を示した。
【実施例１３】
【００８８】
ＰＬＧゲルからの式（Ｉｃ）の化合物の様々な塩のインビトロでの薬剤放出
式（Ｉｃ）の化合物のバルプロ酸塩（製剤Ｘ）、オクタン酸塩（製剤ＸＩ）及びピバル酸塩（製剤ＸＩＩ）の製剤を、実施例６Ｂにおける酢酸塩を適切な塩（実施例１ｂで述べたように調製した）で置換することによって製造した。各々のＰＬＧ製剤は、式（Ｉｃ）のピバル酸塩、バルプロ酸塩又はオクタン酸塩３．０％、ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）３３．９％、ＮＭＰ４２．１％及びＴＡ２１．１％を含んだ。製剤Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩのインビトロでの薬剤放出プロフィールを、５ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に置き換えて実施例３で述べた方法によって得た。図９に示すように、製剤Ｘからの式（Ｉｃ）のピバル酸塩のインビトロでの放出は、７日間の持続放出を明らかにした。製剤ＸＩ及びＸＩＩからの式（Ｉｃ）の化合物のバルプロ酸塩及びオクタン酸塩のインビトロでの放出は、１４日間の持続放出を示した。
【実施例１４】
【００８９】
ＰＬＧゲル中の式（Ｉｃ）の酢酸塩の薬物動態試験
式（Ｉｃ）の酢酸塩（実施例１ｃで述べたように調製した）３．０％、ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）３３．９％、ＮＭＰ４２．１％及びＴＡ２１．１％を含むＰＬＧ製剤（製剤ＸＩＩＩ）を、実施例６Ｂで述べた方法によって製造した。製剤ＸＩＩＩのインビボでの薬物動態試験を３匹のイヌの群において実施した。各々のイヌに製剤ＸＩＩＩ  ３０ｍｇの用量を皮下注射した。実施例５で述べた方法を用いて血漿中の式（Ｉｂ）の酢酸塩の濃度を測定することによって薬剤放出を調べた。
【００９０】
図１０は製剤ＸＩＩＩについての薬剤血漿中濃度−時間のプロフィールを示す。３匹のイヌのうち２匹が、注射後１４日目まで測定可能な薬剤血漿中濃度（２５ｎｇ／ｍＬ以上）を示した。１匹のイヌは注射後２４時間目まで測定可能な薬剤血漿中濃度を示した。
【実施例１５】
【００９１】
ＰＬＧゲルからの式（Ｉｄ）の化合物の様々な塩のインビトロでの薬剤放出
式（Ｉｄ）の化合物のバルプロ酸塩（製剤ＸＩＶ）、オクタン酸塩（製剤ＸＶ）及びピバル酸塩（製剤ＸＶＩ）の製剤を、実施例６Ｂにおける酢酸塩を適切な塩（実施例１ｂで述べたように調製した）で置換することによって製造した。各々のＰＬＧ製剤は、式（Ｉｄ）のピバル酸塩、バルプロ酸塩又はオクタン酸塩３．０％、ＰＬＧ（１３ＫＤ、５０：５０ポリマー比）３３．９％、ＮＭＰ４２．１％及びＴＡ２１．１％を含んだ。製剤ＸＩＶ、ＸＶ及びＸＶＩのインビトロでの薬剤放出プロフィールを、５ｍＭ  ＰＢＳ緩衝液を５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に置き換えて実施例４で述べた方法によって得た。図１１に示すように、式（Ｉｄ）の３つの塩すべてのインビトロでの放出プロフィールは１４日間の持続放出を明らかにした。
【００９２】
第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４８１１号及び第ＰＣＴ／ＵＳ０２／３４７６０号及び上記実施例に述べられている手順を用いて、次のペプチドについてもＰＬＧゲル製剤を製造することができる：
Ｎ−Ａｃ−ＤａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３；
Ｎ−Ａｃ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−ＰｒｏＮＨＣＨ２ＣＨ３（配列番号２）：及び
Ｎ−Ａｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ＤＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａＮＨ２。
【００９３】
本発明が上記の例示的実施例に限定されないこと、及び本発明が、その基本的特質から逸脱することなく他の特定形態で具体化されうることは当業者には明白である。それ故、上記実施例はすべての意味において例示的であり、制限的とはみなされないことが望ましく、上記実施例ではなく特許請求の範囲が参照されるべきであり、及び特許請求の範囲の等価物の意味と範囲内に属するすべての変更は、それ故、特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１は、３７℃でのＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤からの式（Ｉａ）の化合物のインビトロでの放出プロフィールを示す。
【図２】図２は、ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤の単回皮下注射後のイヌにおける式（Ｉａ）の化合物の平均血漿中濃度を示す。
【図３】図３は、３７℃でのＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤からの式（Ｉｂ）の化合物のインビトロでの薬剤放出プロフィールを示す。
【図４】図４は、ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤の単回皮下注射後のイヌにおける式（Ｉｂ）の化合物の平均血漿中濃度を示す。
【図５】図５は、ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤の単回皮下注射後のサルにおける式（Ｉｂ）の化合物の平均血漿中濃度を示す。
【図６】図６は、３７℃でのＰＬＧ（２４ＫＤ）ゲル製剤からの式（Ｉａ）の化合物のインビトロでの薬剤放出プロフィールを示す。
【図７】図７は、３７℃でのＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤からの式（Ｉｂ）の化合物のインビトロでの放出プロフィールを示す。
【図８】図８は、ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤の単回皮下注射後のイヌにおける式（Ｉｂ）の化合物の平均血漿中濃度を示す。
【図９】図９は、３７℃でのＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤からの式（Ｉｃ）の化合物のインビトロでの放出プロフィールを示す。
【図１０】図１０は、ＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤の単回皮下注射後のイヌにおける式（Ｉｃ）の化合物の平均血漿中濃度を示す。
【図１１】図１１は、３７℃でのＰＬＧ（１３ＫＤ）ゲル製剤からの式（Ｉｄ）の化合物のインビトロでの放出プロフィールを示す。
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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