(57)【要約】  対象物を保持するトレイ（９０１ａ）の自動化された貯蔵および回収用装置および方法。複数のトレイ（９０１ａ）はアクセス装置に挿入される。コンピュータシステムはアクセス装置、貯蔵棚とワークセルガントリとの間で前記トレイ（９０１ａ）を動かすために貯蔵ガントリを制御するようにプログラムされている。
2005516201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象物を保持するトレイ用の自動化された貯蔵および回収装置において、
Ａ）複数のトレイの挿入および除去用のアクセス装置、
Ｂ）前記複数のトレイを貯蔵するための貯蔵棚、
Ｃ）少なくとも１つの自動化された受容機械、
Ｄ）前記少なくとも１つの自動化された受容機械に向離して前記対象物を動かすための、ワークセルガントリ、および
Ｅ）前記アクセス装置、前記貯蔵棚と前記ワークセルガントリ間で前記複数のトレイを動かすための貯蔵ガントリ、
Ｆ）前記貯蔵ガントリおよびワークセルガントリを制御するようにプログラムされた少なくとも１つのコンピュータシステムを含んでいることを特徴とする自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２】
前記アクセス装置がアクセスドロワであることを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が複数の微視的結晶を検査しかつ分類するための装置であることを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が、
Ａ）少なくとも１つのカメラ、
Ｂ）前記少なくとも１つのカメラのカメラ視界に前記微視的結晶を連続して配置するための割り出し装置、および
Ｃ）前記割り出し装置および前記少なくとも１つのカメラを制御するためにプログラムされた少なくとも１つの制御コンピュータを含み、そのさい前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記少なくとも１つのカメラから前記複数の微視的結晶の画像を受信するようにプログラムされ、前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記複数の微視的結晶を分類するようにプログラムされることを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項５】
前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記画像像を受信した後前記複数の微視的結晶を自動的に分類することを特徴とする請求項４に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項６】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が自動化された微小窪みプレート充填機械であることを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が、
Ａ）１．割り出し装置、および
２．メディア源と連通しかつ空の微小窪みプレートに前記メディアの部分を挿入するように位置決めされる充填機構を含んでいる微小窪みプレート充填構体、および
Ｂ）前記割り出し装置が前記充填機構に隣接して空の微小窪みプレート動かし、かつ前記充填機構がメディアを前記メディア源から前記微小窪みプレートの窪みに注入するようにプログラムされた自動制御ユニットを含んでいることを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項８】
前記対象物が少なくとも１つの微小窪みプレートであることを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つの微小窪みプレートがバーコードを含み、そのさい前記自動化記憶および検索装置が、さらに、前記少なくとも１つのコンピュータと連通して少なくとも１つのバーコードリーダを含んでいることを特徴とする請求項８に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項１０】
前記複数のトレイが少なくとも１つの微小窪みプレートを保持し、そのさい前記貯蔵ガントリおよび前記ワークセルガントリが各々少なくとも１つのロボット的なグリッパを含み、そのさい前記複数のトレイが、
Ａ）前記少なくとも１つのロボット的なグリッパ用の少なくとも１つのカットダウンアクセス区域、
Ｂ）トレイ方向付け用の墨部平坦部、および
Ｃ）前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイに案内するための複数のテーパ付きガイド支柱を含むことを特徴とする請求項１に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項１１】
トレイが少なくとも１つのロボット的なグリッパによって処理され、そのさい前記複数のトレイが、
Ａ）前記少なくとも１つのロボット的なグリッパ用の少なくとも１つのカットダウンアクセス区域、
Ｂ）トレイ方向付け用のコーナーフラット、および
Ｃ）前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイに案内するための複数のテーパ付きガイド支柱を含むことを特徴とする少なくとも１つの微小窪みプレートを保持するためのトレイ。
【請求項１２】
複数のトレイを自動的に貯蔵および回収するための複数のトレイの自動貯蔵および回収方法において、そのさい前記複数のトレイが少なくとも１つの微小窪みプレートを保持し、以下の工程、すなわち、
Ａ）前記複数のトレイをアクセス装置上に挿入し、
Ｂ）貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを貯蔵棚へ移動し、
Ｇ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイをワークセルガントリに移動し、
Ｈ）前記ワークセルガントリを介して前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイから少なくとも１つの自動化された受容機械に移動し、
Ｉ）前記ワークセルガントリを介して前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記少なくとも１つの自動化された受容機械から前記複数のトレイへ移動し、
Ｊ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを前記アクセス装置に移動し、
Ｋ）前記複数のトレイを前記アクセス装置から除去し、そして
Ｌ）前記貯蔵ガントリおよび前記ワークセルガントリの運動を少なくとも１つのプログラムされたコンピュータシステムを介して制御する工程を含むことを特徴とする複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１３】
前記アクセス装置がアクセスドロワであることを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が複数の微視的結晶を検査しかつ分類するための装置であることを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が、
Ａ）少なくとも１つのカメラ、
Ｂ）前記少なくとも１つのカメラのカメラ視界に前記微視的結晶を連続して配置するための割り出し装置、および
Ｃ）前記割り出し装置および前記少なくとも１つのカメラを制御するためにプログラムされた少なくとも１つの制御コンピュータを含み、そのさい前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記少なくとも１つのカメラから前記複数の微視的結晶の画像を受信するようにプログラムされ、そのさい前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記複数の微視的結晶を分類するようにプログラムされることを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記画像像を受信した後前記複数の微視的結晶を自動的に分類することを特徴とする請求項１５に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が自動化された微小窪みプレート充填機械であることを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械が、
Ａ）１．割り出し装置、および
２．メディア源と連通しかつ空の微小窪みプレートに前記メディアの部分を挿入するように位置決めされる充填機構を含んでいる微小窪みプレート充填構体、および
Ｂ）前記割り出し装置が前記充填機構に隣接して空の微小窪みプレートを動かし、かつ前記充填機構がメディアを前記メディア源から前記微小窪みプレートの窪みに注入するようにプログラムされた自動制御ユニットを含んでいることを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項１９】
前記複数のトレイが少なくとも１つの微小窪みプレートを保持することを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの微小窪みプレートがバーコードを含み、そのさい前記自動化された貯蔵および回収装置が、さらに、前記少なくとも１つのコンピュータシステムと連通して少なくとも１つのバーコードリーダを含んでいることを特徴とする請求項１９に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項２１】
前記複数のトレイが少なくとも１つの微小窪みプレートを保持し、そのさい前記貯蔵ガントリおよび前記ワークセルガントリが各々少なくとも１つのロボット的なグリッパを含み、そのさい前記複数のトレイが、
Ａ）前記少なくとも１つのロボット的なグリッパ用の少なくとも１つのカットダウンアクセス区域、
Ｂ）トレイ方向付け用のコーナーフラット、および
Ｃ）前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイに案内するための複数のテーパ付きガイド支柱を含むことを特徴とする請求項１２に記載の複数のトレイの自動貯蔵および回収方法。
【請求項２２】
対象物を保持するための自動化された貯蔵および回収装置において、
Ａ）複数のトレイの挿入および除去用のアクセス手段、
Ｂ）前記複数のトレイを貯蔵するための貯蔵棚手段、
Ｃ）少なくとも１つの自動化された受容機械手段、
Ｄ）前記対象物を前記少なくとも１つの自動化された受容機械手段に向離して動かすためのワークセルガントリ手段、
Ｅ）前記アクセス装置、前記貯蔵棚と前記ワークセルガントリ間で前記複数のトレイを動かすための貯蔵ガントリ手段、および
Ｆ）前記貯蔵ガントリ手段および前記ワークセルガントリを制御するようにプログラムされた少なくとも１つのコンピュータシステム手段を含んでいることを特徴とする自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２３】
前記アクセス手段がアクセスドロワであることを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械手段が複数の微視的結晶を検査しかつ分類するための装置であることを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械手段が、
Ａ）少なくとも１つのカメラ、
Ｂ）前記少なくとも１つのカメラのカメラ視界に前記微視的結晶を連続して配置するための割り出し装置、および
Ｃ）前記割り出し装置および前記少なくとも１つのカメラを制御するためにプログラムされた少なくとも１つの制御コンピュータを含み、そのさい前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記少なくとも１つのカメラから前記複数の微視的結晶の画像を受信するようにプログラムされ、そのさい前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記複数の微視的結晶を分類するようにプログラムされることを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの制御コンピュータが前記画像像を受信した後前記複数の微視的結晶を自動的に分類することを特徴とする請求項２５に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械手段が自動化された微小窪みプレート充填機械であることを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの自動化された受容機械手段が、
Ａ）１．割り出し装置、および
２．メディア源と連通しかつ空の微小窪みプレートに前記メディアの部分を挿入するように位置決めされる充填機構を含んでいる微小窪みプレート充填構体、および
Ｂ）前記割り出し装置が前記充填機構に隣接して空の微小窪みプレートを動かし、かつ前記充填機構がメディアを前記メディア源から前記微小窪みプレートの窪みに注入するようにプログラムされた自動制御ユニットを含んでいることを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項２９】
前記対象物が少なくとも１つの微小窪みプレートであることを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの微小窪みプレートがバーコードを含み、そのさい前記自動化された貯蔵および回収装置が、さらに、前記少なくとも１つのコンピュータシステム手段と連通して少なくとも１つのバーコードリーダを含んでいることを特徴とする請求項２９に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項３１】
前記複数のトレイが少なくとも１つの微小窪みプレートを保持し、そのさい前記貯蔵ガントリ手段および前記ワークセルガントリ手段が各々少なくとも１つのロボット的なグリッパを含み、そのさい前記複数のトレイが、
Ａ）前記少なくとも１つのロボット的なグリッパ用の少なくとも１つのカットダウンアクセス区域、
Ｂ）トレイ方向付け用の隅部平坦部、および
Ｃ）前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイに案内するための複数のテーパ付きガイド支柱を含むことを特徴とする請求項２２に記載の自動化された貯蔵および回収装置。
【請求項３２】
少なくとも１つの微小窪みプレートを保持するためのトレイにおいて、そのさい前記トレイが少なくとも１つのロボット的なグリッパによって処理され、そのさい前記複数のトレイが、
Ａ）前記少なくとも１つのロボット的なグリッパ用の少なくとも１つのカットダウンアクセス区域手段、
Ｂ）トレイ方向付け用のコーナーフラット手段、および
Ｃ）前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイに案内するための複数のテーパ付きガイド支柱手段を含むことを特徴とする微小窪みプレート保持トレイ。
【請求項３３】
タンパク質結晶を成長させるためのタンパク質結晶成長方法において、
以下の工程、すなわち、
Ａ）複数の微小窪みプレートにタンパク質溶液の液滴を挿入し、
Ｂ）前記複数の微小窪みプレートを複数のトレイ上に配置し、貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを貯蔵棚へ移動し、
Ｃ）前記複数のトレイをアクセス装置上に挿入し、
Ｄ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを貯蔵棚に移動し、
Ｅ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイをワークセルガントリに移動し、
Ｆ）前記ワークセルガントリを介して前記少なくとも１つの微小窪みプレートを前記複数のトレイから複数の微視的結晶を検査しかつ分類するための自動化された機械に移動し、
Ｇ）前記自動化された機械を介して前記タンパク質溶液の液滴を分析し、
Ｈ）前記ワークセルガントリを介して前記複数の微小窪みプレートを前記少なくとも１つの自動化された受容機械から前記複数のトレイへ移動し、
Ｉ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを前記アクセス装置に移動し、
Ｊ）前記複数のトレイを前記アクセス装置から除去し、そして
Ｋ）前記貯蔵ガントリおよび前記ワークセルガントリの運動を少なくとも１つのプログラムされたコンピュータシステムを介して制御する工程を含むことを特徴とするタンパク質結晶成長方法。
【請求項３４】
以下の工程、すなわち、
Ａ）複数の微小窪みプレートにタンパク質溶液の液滴を挿入し、
Ｂ）前記複数の微小窪みプレートを複数のトレイ上に配置し、貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを貯蔵棚へ移動し、
Ｃ）前記複数のトレイをアクセス装置上に挿入し、
Ｄ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを貯蔵棚に移動し、
Ｅ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイをワークセルガントリに移動し、
Ｆ）前記ワークセルガントリを介して前記複数の微小窪みプレートを前記複数のトレイから複数の微視的結晶を検査しかつ分類するための自動化された機械に移動し、
Ｇ）前記自動化された機械を介して前記タンパク質溶液の液滴を分析し、
Ｈ）前記ワークセルガントリを介して前記複数の微小窪みプレートを前記少なくとも１つの自動化された受容機械から前記複数のトレイへ移動し、
Ｉ）前記貯蔵ガントリを介して前記複数のトレイを前記アクセス装置に移動し、
Ｊ）前記複数のトレイを前記アクセス装置から除去し、そして
Ｋ）前記貯蔵ガントリおよび前記ワークセルガントリの運動を少なくとも１つのプログラムされたコンピュータシステムを介して制御する工程を含んでいる方法によって成長させられることを特徴とするタンパク質結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微視的結晶を連続して検査するための検査装置に関連して使用する自動化された貯蔵および回収装置および方法、かつ、とくに微視的結晶を連続して検査するための検査装置に関連して使用される装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
物質の三次元原子構造の測定は純粋なおよび応用研究の最も重要な分野の１つである。物質の三次元原子構造を測定することができる１つの方法はＸ線クリスタログラフィを通じてである。Ｘ線クリスタログラフィは結晶中の原子の精密な配列を測定するために結晶からのＸ線の回折を利用している。その結果は金属合金、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、またはタンパク質の構造のごとき物質の原子構造を明らかにすることができる。
【０００３】
タンパク質結晶の正確な分子構造を知ることには非常に重要な利益がある。例えば、いったん分子構造が知られると、薬品デザイナは有効な治療剤および薬品をより有効に開発することができる。しかしながら、その保証にも拘らず、Ｘ線クリスタログラフィは上首尾な結晶を成長させるのが非常に難しいという事実によって制限される。
【０００４】
結晶を成長させる従来技術の方法
タンパク質結晶は微小窪みプレート（ミクロウェルプレート）の窪み内で一般に成長させられる。微小窪みプレートは、また、微小滴定量プレート（ミクロ滴定量プレート）または微小板（ミクロプレート）として知られている。微小窪みプレートは、代表的には、２４，４８，９６，３８４または１５３６個の窪みが付いている。９６個の窪みの微小窪みプレートが図２に詳細に示されている。タンパク質結晶が成長され得る多数の方法がある。５個の一般的な方法が以下で要約される。
【０００５】
ハンギングドロップ方法
ハンギングドロップ（垂れ下がっている液滴）または蒸気拡散方法として知られる、結晶を成長させるのに利用し得る主要な技術の１つは、タンパク質を含んでいる溶液の１滴がガラスカバースリップに塗布されかつ条件がタンパク質滴内の超飽和およびタンパク質結晶の沈殿の開始に至る蒸気拡散室のごとき装置に逆さまに配置される方法である。
【０００６】
シッティングドロップ方法
他の方法は、液滴がその上方に垂れ下がるのに代えて成長溶液に隣接して小さい窪み内に位置しているシッティングドロップ方法である。この方法はより安定したドロップ（液滴）および位置を設ける。
【０００７】
油中の水性ドロップ方法
他の方法は、油中の水性ドロップ方法である。ドロップは微小窪み中に置かれそして油を基礎にした溶液で被覆される。ドロップは結晶が成長するとき窪みの底に留まる。
【０００８】
透析方法
透析方法（また、ミクロバッチ結晶化と呼ばれる）として言及される他の方法において、タンパク質溶液は半透過サイズの排除膜内に収容されかつ固定のｐＨおよび沈殿剤濃度の溶液中に置かれる。沈殿剤は膜を通ってタンパク質隔室内に拡散するので、タンパク質の可溶性は減少されかつ結晶ができ得る。
【０００９】
ゲル結晶成長方法
この方法は小径のガラス毛細管の端部へのゲルの配置を伴う。溶液がゲルになった後、タンパク質溶液は毛細管の一端（頂部）に置かれそして他端は沈殿剤の溶液中に沈められる。条件が適切に選択されるならば、結晶成長はタンパク質および沈殿剤が、溶液が拡散によりゆっくり混合するとき、適切な濃度に達するゲル中の或る点において発生する。これは拡散制限方法であるので、それはしたがって延長された時間周期後のみ発生する。しかしながら、この方法によって成長させられた結晶はしばしばより大きくかつより高い品質からなる。
【００１０】
選ばれた方法に関係なく、タンパク質結晶成長は非常に繊細でかつ時間の掛かる方法である。十分な大きさおよび品質の結晶が成長させられかつＸ線クリスタログラフィに用意される前に数日ないし数ヶ月を要するかもしれない。代表的に述べられる現在の最小の大きさは少なくとも厚さ５０ミクロン×長さ１００ミクロンの結晶である。タンパク質結晶成長環境条件は、化学から、周囲空気湿度および温度、汚染を阻止するような清潔、およびムラの無い照明条件に厳密に維持される必要がある。未知のタンパク質グループに取り組むタンパク質クリスタログラファは適切な大きさの品質の結晶を成長させるのにおよそ５％の成功だけかもしれない。この成功率によれば、例えば、９６個の窪みの微小窪みプレートは良好な結晶がその中に成長している５個の窪みを有するのみかもしれない。
【００１１】
従来技術の結晶成長の検査
現在、研究所の技術者またはオペレータは、顕微鏡および研究ノートを用いて、微小窪みプレート中に成長された結晶を手で検査している。微小窪みプレートを検査するために、研究所の技術者はクリーンルームガウンスーツを着用しそして結晶がその中で成長している冷蔵室に入る。技術者は次いで顕微鏡の下に微小窪みプレートを置きそして微小窪みプレート内の窪みのすべてが検査されるまで微小窪みプレート内の各窪みを検査する。技術者は次いで彼が結晶をどのように分類（また、「スコア」として知られる）するかを観念的に判断する。例えば、技術者は、彼が「粒状の沈殿物」または「酷い沈殿物」を示すイメージを観察していると感じるかもしれない。もしくは彼は、イメージが「結晶成長なし」を示すことを感じるかもしれない。技術者は次いで研究ノートへ分類を記録する。
【００１２】
上記のシステムは人間のエラーの機会でいっぱいである。オペレータは、９６個の窪みの微小窪みプレートを手で検査するのに、オペレータの熟練および関心の或る特徴、微小結晶または結晶を包含する窪みの数に依存しておよそ５ないし２０分を要する。オペレータは肉体的疲労を余儀なくされ、眼精疲労を被り、そして制御された温度および一般に高い湿度の室内で不快に冷やされるかもしれない。オペレータは疲れかつ混乱しそしてノートにデータを手で記録するのにエラーし易い。例えば、オペレータは窪みＨ５（図２）で結晶成長を観察するかもしれないが、結晶成長が窪みＨ６であったようにノートに間違って記録するかもしれない。追加的な転写エラーが、データがコンピュータデータベースに伝達されるとき発生するかもしれない。
【００１３】
研究努力は上記課題を解決しようとするために行なわれるが、それらは工業の受容には不適切である。かかる１つの努力は、ＩＢＭシステムジャーナル、第４０巻、第２号、２００１年の「タンパク質結晶成長に関する理にかなった決定支持」にジュリシカ等によって記載されている。かかる他の努力はウェブサイトｗｗｗ．ｄｓｉｔｅｃｈ．ｃｏｍに記載されている。
【００１４】
微小窪みプレート貯蔵および回収手順による現行の課題
代表的には、技術者が結晶成長に関して微小窪みプレートを検査した後、微小窪みプレートは、それが再びそれを検査するときまで蓄えられる。微小窪みプレート中のタンパク質結晶の成長および上首尾の結晶成長に関する微小窪みプレートの付随する検査は実験室において大量に同時に代表的に実施される手順である。例えば、あらゆる付与されたときに代表的な実験はタンパク質結晶がその中で成長しようとしている文字通り数千の微小窪みプレートを有することができる。タンパク質結晶の成長サイクルはおよそ６ヶ月にすることができる。６ヶ月の時間周期の間中、微小窪みプレートはおよそ１２回まで検査されることができる。検査を必要とする数千の微小窪みプレートがあるならば、微小窪みプレートをその貯蔵位置から手で動かし、それを顕微鏡の下に置き、結果を記録し、かつ次いでそれをその適切な貯蔵位置に戻すのは非常に時間の掛かる作業であるかもしれない。そのうえ、特定の微小窪みプレートが属する場所を技術者が忘れるようなものすごく大きな機会がある。もしくは、かかる大量の微小窪みプレートを取り扱っている技術者は彼が取り扱っている微小窪みプレートを容易に落とすかあるいは微小窪みプレートを損傷するかもしれない。
【００１５】
必要とされるのは、微小窪みプレートを包含しているトレイを補完および回収するための良好な装置および方法である。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、対象物を保持するトレイを自動的に貯蔵および回収する装置および方法を提供する。複数のトレイがアクセス装置に挿入される。コンピュータシステムは、貯蔵ガントリを制御してアクセス装置、貯蔵棚および作業室ガントリ間でトレイを動かすようにプログラムされる。コンピュータシステムは、また、作業室ガントリを制御して自動受容機械に向離して対象物を動かすようにプログラムされる。好適な実施の形態において、トレイ中の対象物は微視的結晶がその中に成長しているかもしれない複数の微小窪みプレートでありかつ自動受容機械は微視的結晶を検査しかつ分類するように形作られている。検査および分類装置はカメラのカメラ視界中に微視的結晶を連続して配置するための割り出し装置を有しそして制御コンピュータは割り出し装置を制御しかつ微視的結晶の画像をカメラに撮らせかつ次いで画像が分類される分類プロセッサに画像を転送させるようにプログラムされる。好適な実施の形態において、微視的結晶は微小窪みプレートの窪み中に成長されたタンパク質結晶である。
【００１７】
本発明の好適な実施の形態について図面を参照して詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（第一の実施の形態）
図１は本発明の好適な実施の形態を示している。微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆは固定プレート１２９上に置かれる。好適な実施の形態において、各微小窪みプレートは９６個の窪みを有している。各窪みは微視的タンパク質結晶がその中に成長しているかもしれない液滴を有している。コンピュータ１０５はリニヤアクチュエータ１１５，１５０および１６０を自動的に制御する。リニヤアクチュエータ１１５はｘ軸線に沿って固定プレート１２９を動かす。リニヤアクチュエータ１５０はｙ軸線に沿って可動ベース１５４を動かし、そしてリニヤアクチュエータ１６０はｚ軸線に沿って可動プレート１６２を動かす。コンピュータは各微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆの各窪みの上方にカメラ１５５および１３５を連続して適切に位置決めするようにニヤアクチュエータの運動をうまく調整する。好ましくは、カメラ１５５および１３５は、１，３００の水平画素×１，０３０の垂直画素を有する、高解像度の２／３インチＣＣＤカメラである。各画素は、好ましくは、８．７ｍｍ×６．９ｍｍの感知面積を有する６．７平方ミクロンである。カメラ１５５および１３５は各窪みの画像を撮りかつ画像が各ピクセルの強度（０から２５５）を表しているグレイレベルの８ビットによりおよそ１，２９６水平画素×１，０００垂直画素の画像データアレイにデジタル化されるコンピュータ１０５に画像を伝送する。これらのデジタル化された画像はコンピュータ１０５のデータベースに自動的に記録されかつモニタ６２０を介してオペレータによって分析されかつ採点されることができる。デジタル化された画像はさらに処理され、分析され、そして個々の窪みの内容が画像データアレイについての計算を実行するためにプログラム指示を実施するコンピュータ１０５によって採点され得る。好適な実施の形態において、コンピュータ１０５は通信／制御ラインを介してコンピュータネットワークに接続される。この方法において、本発明は遠隔コンピュータから制御されることができる。同様に、画像およびデータは遠隔コンピュータに伝送されることができる。
【００１９】
好適な実施の形態の作動シーケンス
システム上に負荷された微小窪みプレート
図１に示されるように、６枚の９６個の窪みの微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが固定プレート１２９上に（オペレータによってまたは外部の積載ロボットによって）置かれている。９６個の窪みの微小窪みプレート１２５Ａは図２に示されている。微小窪みプレート１２５ＡはＡ１ないしＨ１２が付された窪みおよびバーコードラベル２２０を有している。微小窪みプレート１２５Ａは、ニューヨーク、ロチェスターに合衆国事務所を有する、ナルゲ―ナンク・インターナショナル（Ｎａｌｇｅ−Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から入手可能である。固定プレート１２９は微小窪みプレートの外側幅および長さが当該業界において事実上標準であるので２４、４８、９６、３８４または１５３６個の窪みの微小窪みプレートを保持する。９６個の窪みの微小窪みプレートが本発明を例示するのに使用される。
【００２０】
図３は微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを積載する直前の固定プレート１２９の上面図を示している。固定プレート１２９は微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆより事実上僅かに小さい長さおよび幅の６個の切り欠き部分１３１を有している。
【００２１】
図４は微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが固定プレート１２９上に置かれた直後の微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆの上面図を示している。
【００２２】
オペレータが図４に示されるように固定プレート１２９上に微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを配置した後、彼は戻り止め５１０および５２０（図５）を広げるためにコンピュータ１０５（図１および図６）にコマンドを入力する。戻り止め５１０および５２０の拡張はプレートストッパ５３０に対して微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆをしっかり固定する。
【００２３】
微小窪みプレートに関するバーコード情報を記録
コンピュータ１０５（図１）はオペレータから入力を受信するようにプログラムされている。図７はモニタ６２０のスクリーン上に微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを表示しているディスプレイを示している。図７において、オペレータはバー６２２Ａ〜６２２Ｆをグリーンに向けさせたバー６２２Ａ〜６２２Ｆ上でクリックされるマウスを有している。バー６２２Ａ〜６２２Ｆ上でクリックすることによって、オペレータは対応する微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを「実行」に選択した。オペレータは実行バー６２３をクリックすることにより選択された微小窪みプレートを実行するコマンドを送信する。
【００２４】
図８において、オペレータは選択された微小窪みプレートを実行するコマンドを付与した。微小窪みプレート１２５Ａはカメラ１５５および１３５の下の位置に動かされた。プレートセンサ送信機／受信機１８６および反射器１８８の利用によって、微小窪みプレート１２５Ａがカメラの下の位置にあることを報告している情報はコンピュータ１０５に送られる。プレートセンサ送信機／受信機１８６は支持体１８９に固定されかつ微小窪みプレートが送信機／受信機１８６によって放出されかつ反射器１８８によって反射された光のビームを遮断するたびに感知するように配列される。反射器１８８はリニヤアクチュエータ１１５の反対側で支持体１９１に取り付けられる。プレートセンサ送信機／受信機１８６および反射器１８８は、好ましくは、カリフォルニア州、サンタ・アナのウエスタン・スイッチ・コントロールズから入手できるモデル＃Ｅ３Ｔ−ＳＲ１３である。
【００２５】
バーコードリーダ１７５はまた支持体１８９に取り付けられかつカメラ１５５および１３５の下に位置決めされるとき微小窪みプレート１２５Ａに取着されるバーコード識別ラベル２２０（図２）を調べるように位置決めされる。バーコードリーダ１７５は、好ましくは、ニュージャージー州、ニューワークのアメリカのキーエンス・コーポレイションから入手できるモデル＃ＢＬ６０１である。バーコードリーダ１７５は通信ラインを介してコンピュータ１０５と通信する。ラベル２２０に符号化された情報は、好ましくは、プレートシリアルナンバー、プレート型式（すなわち、２４個の窪み、４８個の窪み、９６個の窪み、３８４個の窪み、または１５３６個の窪みの微小窪みプレート）、および窪みの型式（すなわち、正方形、または丸くされた、垂れ下がり液滴、置かれている液滴、抑制されて置かれている液滴）を含んでいる。
【００２６】
プレートセンサ送信機／受信機１８６およびバーコードリーダ１７５からの情報はコンピュータ１０５に送信されかつカメラ検査および情報獲得段階の間中、後での使用のために記憶される。
【００２７】
図９において、リニヤアクチュエータ１１５は微小窪みプレート１２５Ｂがカメラ１５５および１３５の下にあるように固定プレート１２９を動かした。微小窪みプレート１２５Ａに関連して上述した方法と同様な方法において、情報はレートセンサ送信機／受信機１８６およびバーコードリーダ１７５からコンピュータ１０５に送信されかつカメラ検査および情報獲得段階の間中、後での使用のために記憶される。
【００２８】
上述したシーケンスはすべての微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆがプレートセンサ送信機／受信機１８６およびバーコードリーダ１７５によって感知されかつ記録されるまで継続する。
【００２９】
次いで、図１０に示されるように、リニヤアクチュエータ１１５はカメラ１６５および１５５の下にあるように微小窪みプレート１２５Ａを動かす。リニヤアクチュエータ１６０のモータ１３０は窪みＡ１の上方に垂れ下がっている液滴上にレンズ１６５を適切に焦点合わせする必要があるので上方に向かっておよび／または下方に向かって可動プレート１６２を動かす。好ましくは、レンズ１６５は予め定めたズームに設定される。
【００３０】
結晶の検査
各窪み内の液滴の位置の測定
各垂れ下がっている液滴を測定するために各窪みを検査するための作動は微小窪みプレート１２５Ａが図１０に示される位置に動かされた後微小窪みプレート１２５Ａ上で実施される。
【００３１】
図１１は微小窪みプレート１２５Ａの窪みＡ１〜Ｅ１の断面側面図を示している。好適な実施の形態において、微小窪みプレート１２５Ａの窪みの各々に垂れ下がっている液滴中にタンパク質結晶を成長させることが試みられた。図１１は垂れ下がっている液滴α１、β１、χ１、δ１、およびε１を示している。
【００３２】
タンパク質結晶成長のための好適な方法は垂れ下がっている液滴（ハンギングドロップ）方法である。垂れ下がっている液滴方法（また蒸気拡散として知られる）は多分、タンパク質結晶成長の最も普通の方法である。背景部分において説明されたように、タンパク質溶液の液滴は緩衝剤および沈殿剤を収容している容器の上面に垂れ下がる。水が液滴から最適な結晶成長条件により液滴を出ている溶液に拡散する。
【００３３】
図１０において、カメラ１５５のレンズ１６５は微小窪みプレート１２５Ａの窪みＡ１の上方にある（図２、図１１、および図１３）。図１３は固定プレート１２９上に位置決めされた微小窪みプレート１２５Ａの上面図を示している。
【００３４】
図１４は固定プレート１２９上に位置決めされた微小窪みプレート１２５Ａの側面図を示している。埋め込まれた光源１９４を備えた支持体１９１は固定プレート１２９の側部に位置決めされる。光ガイド１９５からの光は切り欠き１３１（同様に図３に示される）を通って上方に向けられる。光ガイド１９５は固定プレート１２９とプレート１２７との間に位置決めされこのようにすると両方のプレートは干渉なしに光ガイド１９５の周りに動くことができる。上述されたように、固定プレート１２９は微小窪みプレート１２５より小さくかつ各窪みプレートの下に配置される切り欠き１３１（図３）を有し、そのようにすると光ガイド１９５からの光は窪みプレートが検査のために位置決めされるとき窪みプレートを通して投射されることができる。好適な実施の形態において、光源１９４は、カリフォルニア州、カールスバッドのイージス・エレクトロニクスから入手できるモデル＃Ａ０８９２５ファイバオプティックバックライトである。
【００３５】
カメラ１５５（図１０）は窪みＡ１を検査しかつデジタル化のためにコンピュータ１０５に画像を送信する。上述したように、カメラ１５５は好ましくは（図１０）、各６．７ミクロンの正方形のピクセルが、レンズ１６５によって発生される幾らか小さい歪みを許容している、測定されている物体上およそ６．７ミクロンの正方形を表すように１Ｘ倍率で窪みＡ１を検査する。コンピュータ１０５はカメラ画像をデジタル化するようにプログラムされかつ次いでビジョンソフトウエアを利用することによりグリースシール３６１から垂れ下がっている液滴に関して窪みＡ１内の位置を測定する。液滴の位置は後で使用するためにコンピュータ１０５のハードドライブ上にかつコンピュータ内のメモリ位置に記録される。
【００３６】
好適な実施の形態において、液滴の位置を測定するのに使用されるビジョンソフトウエアは、ＭＶツールズ（ＭＶＴｏｏｌｓ）と呼ばれる画像処理機器の収集からｍｖｔ＿ｂｌｏｂ＿ｆｉｎｄと呼ばれるソフトウエアルーチンアルゴリズムを使用する。ＭＶツールズはコレコ・イメージング（Ｃｏｒｅｃｏ  Ｉｍａｇｉｎｇ）のマサチューセッツ州（ＭＡ）、ベドフォードにあるアメリカ事務所から入手できる。
【００３７】
窪みＡ１内にグリースシール３６１から垂れ下がっている液滴の位置を記録した後、リニヤアクチュエータ１１５はレンズ１６５が窪みＢ１（図１３）上にあるように左方に僅かに固定プレートを動かす。窪みＡ１に関して記載された方法と同様な方法において、窪みＢ１内にグリースシール３６１から垂れ下がっている液滴の位置はコンピュータ１０５のハードドライブ上にかつコンピュータメモリ内に記録される。例えば、図１５に示されるように、コンピュータ１０５は液滴α１が窪みＡ１の上方左方象限に向かっていることを記録する。同様に、液滴β１の位置は窪みＢ１の下方右方象限にあるようにコンピュータ１０５のデータベース上に記録される。
【００３８】
この方法において、液滴の位置はセルＡ１−Ｈ１２に関して記録される。図１８において、リニヤアクチュエータ１１５は窪みＨ１がレンズ１６５の下にあるように固定プレート１２９を動かした。
【００３９】
図１９において、リニヤアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を左方に動かしそしてリニヤアクチュエータ１５０はレンズ１６５が微小窪みプレート１２５Ａ（図１３）の窪みＡ２の上方にあるように可動ベース１５４を僅かに後方に動かした。
【００４０】
上述した方法と同じ方法において、液滴の位置はセルＡ２−Ｈ１２（図２、図１３）に関して記録される。図２０において、リニヤアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を左方に動かしそしてリニヤアクチュエータ１５０は窪みＨ１２がレンズ１６５の下にあるように可動ベース１５４を後方に動かした。
【００４１】
液滴の位置が微小窪みプレート１２５ＡのセルＡ１−Ｈ１２に関して記録された後、リニヤアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を動かしそしてリニヤアクチュエータ１５０は微小窪みプレート１２５ＢのセルＡ１がレンズ１６５の下にあるように可動ベース１５４を後方に動かす（図２１）。
【００４２】
上述した方法と同じ方法において、液滴の位置は各微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５ＦのセルＡ１−Ｈ１２に関して記録される。図２２において、リニヤアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を動かしそしてリニヤアクチュエータ１５０は微小窪みプレート１２５Ｆの窪みＨ１２がレンズ１６５の下にあるように可動ベース１５４を動かす。
【００４３】
各窪み内の液滴の画像を記録
各垂れ下がっている液滴を検査するための作動は、２．６８ミクロン正方形（２．５Ｘにおいて）から０．６７ミクロン正方形（１０Ｘにおいて）を表しているデジタル化されたピクセルにほぼ対応している２．５Ｘから１０Ｘの倍率が可能なそのズームレンズ１４５を有するカメラ１３５を使用してより高い倍率で実施される。この検査はタンパク質結晶が成長したかどうかを判断するためになされる。ズームモータ１９２はズームレンズ１４５のズーム度を制御する。検査窪みシーケンスの間に得られた各窪み内の液滴の位置を表示しているデータを使用して、コンピュータ１０５（図１）は各窪み内の液滴の上方にレンズ１４５を直接位置決めするためにリニヤアクチュエータ１１５および１５０に信号を自動的に送信する。例えば、図２３において、レンズ１４５は微小窪みプレート１２５Ａの窪みＡ１の頂部の上に位置決めされる。以前に得られた位置決めデータを使用して、レンズ１４５はそれが液滴α１（図１３）の頂部上でズームすることができるように精密に位置決めされる。図１６は液滴α１の拡大図を示している。図２３において、リニヤアクチュエータ１６０のモータ１３０は液滴α１上にレンズ１６５を適切に焦点合わせするのに必要であるように上方に向けておよび／または下方に向けて可動プレート１６２を動かした。ズームモータ１９２は所望のズーム度を得るようにレンズ１６５を操作した。カメラ１３５は窪みＡ１を検査しかつ垂れ下がっている液滴の拡大画像を表示している信号をコンピュータ１０５に送信する。画像は即座の分析のためにコンピュータ１０５のメモリ内に一時的にかつ後での分析のためにハードディスクに記憶される。
【００４４】
同様な方法において、リニヤアクチュエータ１１５，１５０および１６０およびズームモータ１９２は画像データ記憶のための所望の焦点合わせおよび倍率を得るために各垂れ下がっている液滴の上方にズームレンズ１４５を適切に位置決めしかつ拡大するように作動する。例えば、図１７は垂れ下がっている液滴β１の拡大図を示している。
【００４５】
検査窪みシーケンスの間中上述された方法と同じ方法において、液滴の拡大画像（図１６および図１７に示された拡大画像と同様な）は微小窪みプレート１２５Ａ（図２、図１３）のセルＡ１−Ｈ１２に関して記録される。図２４において、リニヤアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を動かしそしてリニヤアクチュエータ１５０は微小窪みプレート１２５Ａの窪みＨ１２がレンズ１６５の下にあるように可動ベース１５４を動かした。
【００４６】
次いで、シーケンスは垂れ下がっている液滴の拡大画像が微小窪みプレート１２５Ｂ〜１２５Ｆの各セルＡ１−Ｈ１２に関して記録されるように微小窪みプレート１２５Ｂ〜１２５Ｆに関して繰り返される。図２５において、シーケンスは微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆに関して終了した。リニヤアクチュエータ１１５は固定プレート１２９を動かしそしてリニヤアクチュエータ１５０は微小窪みプレート１２５Ｆの窪みＨ１２がレンズ１４５の下にあるように可動ベース１５４を動かした。
【００４７】
各窪み内の液滴の手動スコアリング
微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆが実行された後、モニタ６２０は図２６に示されるように現れる。図２６において、微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆを表示している６個の画像がスクリーン上に現れている。各画像の上には垂れ下がっている液滴の画像データがコンピュータ１０５に移されたことを指示しているメッセージ″実行完了″がある。各画像の下には″Ｓ″がマークされたボタン７１０〜７１５がある。いずれかのボタン７１０〜７１５上でマウスをクリックすることにより、オペレータは各垂れ下がっている液滴の各々拡大された画像を上首尾の結晶形成のために手動でスコアすることができる。
【００４８】
例えば、図２６において、オペレータは微小窪みプレート１２５Ａをスコアするためにボタン７１０上でマウスをクリックすることができる。
【００４９】
図２７において、オペレータは微小窪みプレート１２５Ａの窪みＡ１を表示している円上でマウスをクリックした。これはスクリーン部分７１６に液滴α１について表示されるような拡大された画像を発生した。オペレータは液滴α１中に結晶がなしであると判断しかつそれゆえ、″ＮＯ  ＣＲＹＳＴＡＬ（結晶なし）″に関してボタン７１７上でマウスをクリックした。表示スクリーン上で、これは微小窪みプレート１２５Ａの窪みＡ１を表示している円を赤の表示に変化させた。
【００５０】
図２８において、オペレータは微小窪みプレート１２５Ａの窪みＢ１を表示している円上でマウスをクリックした。これはスクリーン部分７１６に液滴β１について表示されるような拡大された画像を発生した。オペレータは液滴β１中に結晶があると判断しかつそれゆえ、″ＣＲＹＳＴＡＬ（結晶）″に関してボタン７１８上でマウスをクリックした。表示スクリーン上で、これは微小窪みプレート１２５Ａの窪みＢ１を表示している円を緑の表示に変化させた。
【００５１】
同様な方法において、上記スコアリング手順は微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆのすべての窪みＡ１〜Ｈ１２が赤（結晶なし）または緑（結晶）のいずれかとしてスコアされた。
【００５２】
データ利用
いったん微小窪みプレート１２５Ａ〜１２５Ｆがすべてスコアされると、オペレータは彼の容易な処理において結晶形成が微小窪みプレート内の各窪みに関して発生したかどうかを要約しているスコアに沿って検査された各微小窪みプレートの識別を包含するデータベースを有している。オペレータが獲得することができる自動化されたかつ効率の良い方法は顕微鏡による各窪みを実験的に検査しかつ結果をノートに手書きする従来技術の方法と対比している。
【００５３】
例えば、６枚の９６個の窪みの微小窪みプレートをスコアするために本発明を利用することはおよそ１０から１５分より多くは掛からない。
【００５４】
それに反して、６枚の９６個の窪みの微小窪みプレートを顕微鏡により検査およびその結果をノートに手書きする従来の方法はコンピュータデータベースに結果を書き写すのに必要とされる時間に加えて背景部分において議論された条件に依存しておよそ３０から１００分掛かる。加えて、背景部分において以前に説明されたように、手動の検査およびスコアリングは比較的高い人間のエラーの危険に依存する。
【００５５】
（第２の実施の形態）
第２の好適な実施の形態において、カメラ１３５の被写界深度はおよそ５０から１００マイクロメータである。液滴中の結晶は被写界深度より大きいかも知れずまたは図２９に示されるように、垂れ下がっている液滴内で種々のレベルで成長している結晶であるかもしれない。それゆえ、第２の好適な実施の形態において、レンズ１４５は多数の異なるレベル７２１−７２４で焦点合わせされかつ１組の画像が、結晶全体が分析され得るように種々のレベルで記録される。
【００５６】
（第３の実施の形態）
本発明の第３の好適な実施の形態は見本（スペシメン）オートフォーカスサブルーチン３００（図３１）を利用する。サブルーチン３００は微小窪み中の見本が画像レンズ１４５の所望のズーム（倍率比）で焦点が合っていることを保証する。オートフォーカスの特徴を利用すると、本発明は多数のＺスライスによって定義される多数の画像をカメラ１３５に撮らせる。代表的には、Ｚステップサイズによって互いからＺ軸において分離された５と１０の間にある。代表的なステップサイズは０．０５ｍｍから０．２５ｍｍである。スライスは、好ましくは、代表的には、微小窪みプレート上のカバースリップの底部にある、スタートＺ値によって定義されるＺ軸位置でスタートする。見本オートフォーカス初期化３０２の間中、入力データ３０４が受信される。画像内の関心の窓の区域はさらにＸ窓中心およびＹ窓中心プラスＸ幅およびＹ幅によって入力データ３０４において定義される。ルーチン３００の初期設定３０６はカウンタＮの開始値、ベストフォーカス、ベストＺ、およびフォーカスエラーである。検査装置はスタートＺ位置に等しいＺ位置（Ｎ）を設定しかつステップ３０８においてそこにカメラ１３５を動かす。画像はカメラ１３５により獲得されかつ前述されたようにデジタル化されそしてステップ３１０において画像（Ｎ）として記憶される。第２のサブルーチン３１２は画像（Ｎ）用のフォーカ値Ｆ（Ｎ）を引き出しかつさらに図３２の議論用の部分に記載される。試験はステップ３１６においてＦ（Ｎ）とベストフォーカスの間で行なわれ、そのようにするとＦ（Ｎ）がベストフォーカスより大きいならば、その場合にベストフォーカスはＦ（Ｎ）に設定されかつベストＺはステップ３２０に示されるようにＮに設定されそしてプログラムフローはステップ３２２に進み、試験条件がステップ３１６において合わないならばその場合にプログラムフローはステップ３２０にスキップしかつステップ３２２に進む。ステップ３２２において、試験はスライスのすべてが、ＮがＺスライスの数に対して試験されるように取られるのに関して判断するようになされる。ＮがＺスライスの数に等しいならばその場合にプログラムフローはステップ３２４に進む。より多くのスライス画像が必要とされるならば、その場合フローはステップ３１８に進む。ステップ３１８において、Ｚ位置（Ｎ＋１）がＺ位置（Ｎ）＋Ｚステップサイズに設定されかつＺ軸はＺ位置（Ｎ＋１）に動かされそしてプログラムフローはＮが１だけ増分されるステップ３１４に進む。プログラムフローはステップ３１０に戻りそしてすべての画像スライスが取られるまでステップ３１０から３２２のループを完了しかつ次いでステップ３２４上に動く。ステップ３２４において、ベストＺがその初期値に対して試験され、そしてそれがその初期値（焦点がフォーカス値サブルーチン３１２に認められないことを意味する）に等しいならば、その場合に２で割られるＺスライスの数のデフォールト値に設定されそしてフォーカスエラーはステップ３２６において１に設定されかつプログラムフローはステップ３２８に進む。ステップ３２４において、ベストＺがその初期値以外の値を有するならばその場合にプログラムフローはステップ３２４からテップ３２８に進む。ステップ３２８において、ベストイメージ画像がイメージ（ベストＺ）に等しいベストイメージを設定することによってベストフォーカスで画像スライスに設定される。また、ベストイメージＺ値がＺ位置（ベストＺ）に等しく設定されかつフローはサブルーチンのリターン部であるステップ３３０に進みそしてプログラムフローはメインソフトウエアフローに戻る。
【００５７】
図３２に示されるように、画像（Ｎ）焦点Ｆ（Ｎ）サブルーチン３１２は、ステップスタート４０１から出発して、さらに詳述される。画像（Ｎ）へのポインタ４０４はステップ４０２に設けられる。ステップ４０２において、画像（Ｎ）は、そのさい画像内の水平縁部が強調されるイメージ（Ｎ）Ｈを発生するように標準３×３ゾーベル水平フィルタ４１６により畳み込まれる。ステップ４１０において、画像（Ｎ）は、そのさい画像内の垂直縁部が強調されるイメージ（Ｎ）Ｖを発生するように標準３×３ゾーベル垂直フィルタ４１８により畳み込まれる。ステップ４１４において、水平縁部強調画像イメージ（Ｎ）Ｈおよび垂直縁部強調画像イメージ（Ｎ）Ｖの両方が、あらゆる結果として生じる負のピクセル値がゼロに設定されかつ２５５より大きいあらゆる結果として生じるピクセル値が、画像イメージ（Ｎ）フォーカスを発生するように、２５５に設定される合計処理の間中、ピクセルごとに合計される。ステップ４２０において、簡単な分散Ｆ（Ｎ）が、Ｘ窓センタ、Ｙ窓センタ、Ｘ幅、およびＹ高さによって４２２において定義された関心の窓内のピクセルに関して計算される。結果として生じる分散の値はステップ４２４においてＦ（Ｎ）として呼び出しプログラムに戻される。ゾーベル処理および分散計算はＭＶツールズ内の画像処理ソフトウエア機器の集合によって実施される。ＭＶツールズはコレコ・イメージング（Ｃｏｒｅｃｏ  Ｉｍａｇｉｎｇ）のマサチューセッツ州（ＭＡ）、ベドフォードにあるアメリカ事務所から入手できる。
【００５８】
（第４の実施の形態）
第１の好適な実施の形態において、オペレータが「結晶」または「非結晶」として液滴をどのようにスコアするかが開示された。第４の好適な実施の形態において、オペレータは各液滴をどのようにスコアするかについて決定するのにより多くのオプションが付与される。表１は、数、テキスト記述、および対応するカラーコードを含んでいる、オペレータのスコアリングオプションのリストを示している。いったん微小窪み液滴が９でスコアされると、オペレータは表２に示されるスコアリングにおいて結晶をさらに分類することができる。
【００５９】
【表１】
2005516201.tif 000003
【００６０】
【表２】
2005516201.tif 000004
【００６１】
（第５の実施の形態）
第４の好適な実施の形態において、オペレータが対応するカラーコードにより１０個のカテゴリの１つに各液滴を手動でどのようにスコアすることができるかがおよびオペレータが９．０から９．９のさらに他の副カテゴリにカテゴリ９をどのようにスコアすることができるかが開示された。第５の好適な実施の形態において、検査装置は、図３６に示されるプログラムフローの制御により図３３、図３４ａ、図３４ｂ、図３４ｃ、図３４ｄ、および図３５ａおよび３５ｂに示されるようなコンピュータソフトウエアサブルーチンを実行することによって各液滴見本を自動的にスコアしかつ分類する。自動分類は３つの細部のレベルで発生することができ、第１のレベル、分類の型＝１は、クリヤかまたはクリヤでない（未知）液滴間を簡単に識別し、第２のレベル、分類の型＝２は、上記の表１に記載されたようなクラス０から９に液滴をスコアしかつ分類し、そして第３のレベル、分類の型＝３は、第２のレベルスコアリングおよび分類を実施し、加えて、上記の表２に詳述されたような、クラス９、結晶分類に追加の１０個の副カテゴリを加える。
【００６２】
自動スコアリングおよび分類
図３６はステップ８４２で出発しているメインプログラムフロー８４０を示している。ソフトウエアはパラメータ、検査リスト、ステップ４８６において詳述された分類の型により初期化される。フローは、システムが選択されたカメラの下に選択された微小窪みプレート内の関心のある微小窪みを動かすステップ８４４に続く。ステップ８５１において、液滴が置かれることが必要ならば、フローは、画像がカメラによって獲得されかつソフトウエアが画像について作動しかつ液滴の位置を測定するステップ８４９に続く。次いで試験はプレート中の最後の微小窪みが映されたかどうか判断するようにされ、そうでないならばその場合にフローはステップ８４４にループしかつ続く。ステップ８５３でプレート中の最後の微小窪みが映されたならばその場合にフローは、システムが高解像度のカメラの下に微小窪みプレート内の微小窪み内の液滴に動かすステップ８５６に続く。またステップ８５１において液滴が以前に位置されたならば、その場合にフローは液滴を再び位置する必要なしにステップ８５６に直接ステップ８４４から続く。ステップ８５６から、フローは液滴の高解像度の画像が得られるステップ８５７に続く。その場合にフローはステップ８５０に続く。ステップ８５０において、コールが必要とされる分類の型に依存する液滴を自動的にスコアしかつ分類するサブルーチンになされる。サブルーチンは図３３に詳述されかつ図３３においてステップ４４０でスタートする。液滴が分類された後サブルーチンは結果が記憶されかつ報告されるステップ８５２に戻る。プログラムフローは試験が選択されたプレート中の最後の液滴が処理されたかどうかを判断するようになされるステップ８５８に続き、もしそうならばその場合にフローは試験が選択されたプレート中の最後の液滴が処理されたかどうかを判断するようになされるステップ８４８に進む。そうでないならば、フローはステップ８５６に戻りかつ継続する。最後のプレートが処理されたならば、フローはステップ８５４に進みかつプログラムがなされる。
【００６３】
図３３はステップ４４０でスタートしている微小窪み見本オートスコアおよび分類サブルーチン４３８を示している。ベストイメージへのポインタ４４２はベストフォーカスであると認められる画像へのアクセスを許容する初期化ステップ４４４に情報を供給する。加えて、分類の型がルーチンに通される。代替的に、ポインタ４４２はシステムの焦点であるように知られるｚ高さ値で撮られた画像に向けることができる。初期化４４４後、サブルーチン４３８は、ステップ４４８において、ステップ４４６に示されるパラメータによって定義される第１の矩形の窓（Ｘ背景センタ、Ｙ背景センタ、Ｘ背景幅、およびＹ背景高さ）を使用することによって、かつ窓４４６によって定義されたピクセルの灰（グレー）スケール値のすべてを合計しかつその窓内のピクセルの数によって割ることによって種々のプレートタイプから存在する変化を許容するように標準化された平均の灰背景値を計算する。平均の灰背景は、またステップ４４６に認められかつ検査中の種々の微小窪みプレートの型を測定しかつ９６個の窪みの標準の微小窪みプレートに標準化することによって一般に測定される微小窪み平均値によって計算された値を乗算することによって窪みの型の差異に関して標準化される。この平均の灰背景４４８は液滴の区域の外側、しかし一般には窪み内または抑制している窪み壁内にある画像の窓区域において計算される。
【００６４】
ステップ４５０において、平均の灰分類窓値はステップ４５２に示されるパラメータによって定義される第２の矩形窓（すなわち、Ｘ分類センタ、Ｙ分類センタ、Ｘ分類幅、およびＹ分類高さ）を使用して上述したと同様な方法（微小窪み型に関して標準化されないことを除いて）において計算される。この平均の灰分類窓値４５０は液滴の区域の内側でかつサブルーチンｍｖｔ小滴ファインドを利用している小滴から外部の抑制している矩形ボックスの幅および高さの０．９８と０．５（好ましくされた０．８により）の間の部分であることによって定義される画像の矩形の窓区域において取られる。サブルーチンｍｖｔ小滴ファインドは部分「各窪み内の液滴の位置を測定」において以前に議論されたように液滴の範囲を定義する。
【００６５】
ステップ４５４において、対角線の差画像が、分類窓内の（ｘ，ｙ）および（ｘ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ，ｙ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ）によって定義される、２つのピクセルの位置からピクセル値を段階的に減算することによって計算される。ピクセル値はステップ４５２からの値Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐによって幅および高さにおいて分離される。これは、Ｘ分類センタ、Ｙ分類センタ、Ｘ分類幅、およびＹ分類高さを使用するステップ４５２によって定義される分類窓内のすべてのピクセルにわたって繰り返される。計算された各値に関して絶対値が減算結果について取られかつステップ４５２において定義されるしきい値フラグＴｈｒｅｓｈに比較される。計算された値がフラグＴｈｒｅｓｈ４５２より大きいならばその場合にピクセルはステップ４５２においてＳｅｔｌによって定義された値に等しいｘ，ｙにおける第１の位置に設定され、計算された値がフラグＴｈｒｅｓｈ４５２に等しいかまたはそれ以下であるならば、その場合にピクセル値はゼロに設定される。これはＤｉｆｆイメージ１を計算することにおいてステップ４５４に記載された数式およびフローによって理解される。Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ用の代表的な値は７が好ましいが１と２０ピクセルの間である。Ｓｅｔｌの代表的な値は１２８が好ましいが１と５１１の間である。フラグＴｈｒｅｓｈ用の代表的な値は２５が好ましいが５と５０の間である。
【００６６】
ステップ４５６において、ステップ４５４において実施された計算と同様な計算が、計算を受けている２つのピクセル間の分離が、Ｄｉｆｆイメージ２を発生するようにステップ４５６における数学的計算に示されるように、（ｘ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ，ｙ）および（ｘ，ｙ＋Ｄｉｆｆ＿Ｓｅｐ）によって定義されることを除いて分類窓で実施される。この計算はステップ４５２において示される定義付けを使用する。Ｓｅｔ２用の代表的な値は２００が好ましいが１と５１１の間である。
【００６７】
ステップ４５８において、ステップ４５４と４５６において発生された画像の組み合わせである分類イメージ（Ｃｌａｓｓｉｆｙ＿Ｉｍａｇｅ）がステップ４５２において示される定義付けを使用してステップ４５８に示される数式によって示されるように計算される。Ｄｉｆｆイメージ１またはＤｉｆｆイメージ２（それぞれ、ステップ４５４およびステップ４５６）におけるｘ，ｙピクセル値がＳｅｔ１  ４５２に等しい値を有するならば、その場合にピクセル値はＳｅｔ２  ４５２に等しい分類イメージにおいて（ｘ，ｙ）で設定される。他の方法では、値はステップ４５８において数式に示されるようにゼロに等しい。計算は４５２において定義された窓内のすべてのピクセルに関して繰り返される。分類イメージは基本的にはそのさいオリジナルベストイメージ内に存在する縁部が検出される分類イメージ窓の画像である。
【００６８】
ステップ４６０において、ピクセルＳｅｔ２の数値はステップ４５８におけるＳｅｔ２  ４５２に等しく設定されるピクセルの合計数に等しく設定される。また、または窓の合計ピクセルの値はステップ４５８における分類窓の合計ピクセル数に設定される。
【００６９】
ステップ４６２において、スコア−グレイ（Ｓｃｏｒｅ−Ｇｒａｙ）はステップ４４８において見出された平均灰背景（Ａｖｅｒａｇｅ−Ｇｒａｙ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）によってステップ４５０において測定された平均灰分類窓（Ａｖｅｒａｇｅ−Ｇｒａｙ−Ｃｌａｓｓｉｆｙ−Ｗｉｎｄｏｗ）を除算することによって計算される。スコア−フラグ（Ｓｃｏｒｅ−Ｆｌａｇ）はまたステップ４６０からの窓中の合計ピクセルによりピクセル数Ｓｅｔ２（Ｎｕｍｂｅｒ−Ｐｉｘｅｌｓ−Ｓｅｔ２）を除算することによって計算される。スコア−グレイおよびスコア−フラグはこの状態において標準化される。
【００７０】
ステップ４６４において、スコア−グレイ、スコア−フラグ、および分類の型の値が分類サブルーチンに通されそして分類は窓内のタンパク質結晶を有効に分類する、分類画像に戻される。分類サブルーチン４６４の詳細は図３４ａ、図３４ｂ、図３４ｃ、図３４ｄ、加えて図３５ａおよび３５ｂに設けられる。
【００７１】
図３４ａは分類サブルーチン４６４を示している。分類サブルーチンのスタートは初期化４７０に追随されるステップ４６８に示されそれによって初期の分類クラス（Ｃｌａｓｓ）値は、「未知」を表している、５に設定されそしてフローはステップ４８０に進む。
【００７２】
ステップ４８０は、液滴がクリヤでありかつ以下の式によりステップ４８２（クリヤ−フラグＬＴおよびクリヤ−グレイＧＴ）において定義されたしきい値を使用するステップ４８０に詳述された試験によってクラス＝０かどうかを計算し：スコア−フラグがクリヤグレイＬＴより小さくかつスコア−グレイがクリヤ−グレイＧＴより大きいならばその場合にクラス＝０を設定する。ステップ４８１で、試験は分類の型が１に等しいことを理解するようになされ、第１の分類の型はそのさい液滴が以前に議論されたように単にクリヤ（０）または未知（５）として分類される。分類の型が１に等しいならばその場合にフローはステップ４８３に進みかつ次いで結果により図３３のステップ４６６に戻る。分類の型が１に等しくないならばその場合にフローはさらに他の分類のためステップ４７６に進む。
【００７３】
ステップ４７８に示されるしきい値パラメータ(Ｌｇｔ−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＬＴ，Ｌｇｔ−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＧＴ，Ｌｇｔ−Ｐｒｅｃｉｐ−グレイ−ＧＴ）を利用しているステップ４７６は軽い沈殿が分類イメージに存在することを示しているクラスに１の値を割り当てる。ステップ４７６は、スコア−フラグがＬｇｔ−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＬＴより小さくかつスコア−フラグがＬｇｔ−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＧＴより大きくそしてスコア−グレイがＬｇｔ−Ｐｒｅｃｉｐ−グレイ−ＧＴより大きいならばその場合にクラスを値１に設定することを述べる数式を利用する。
【００７４】
ステップ４８４は以下の等式によりステップ４８６に詳述されたしきい値（重い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＬＴ、重い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＧＴ、重い−Ｐｒｅｃｉｐ−グレイ−ＬＴ）を使用することによって重い沈殿を計算し：スコア−フラグが重い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＬＴより小さくかつスコア−フラグが重い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＧＴより大きくそしてスコア−グレイが重い−Ｐｒｅｃｉｐ−グレイ−ＬＴより小さいならばその場合にクラス＝２を設定する。
【００７５】
ステップ４８８は以下の等式によりステップ４９０に詳述されたしきい値、酷い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＬＴ、酷い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＧＴ、酷い−Ｐｒｅｃｉｐ−グレイ−ＬＴを使用することによって酷い沈殿を計算し：スコア−フラグが酷い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＬＴより小さくかつスコア−フラグが酷い−Ｐｒｅｃｉｐ−フラグ−ＧＴより大きくそしてスコア−グレイが酷い−Ｐｒｅｃｉｐ−グレイ−ＬＴより大きいならばその場合にクラス＝３を設定する。
【００７６】
ステップ４９２は図３４ｂの分類過程に続いている。
【００７７】
図３４ｂにおいて、分類過程７００の続きがステップ７０２に続いていることが示される。ステップ７０４は以下の等式によりステップ７０３に詳述されたしきい値（ミクロ−Ｃｒｙ−フラグ−ＧＴおよびミクロ−Ｃｒｙ−グレイ−ＬＴ）を使用することによりミクロ−結晶を計算し：スコア−フラグがミクロ−Ｃｒｙ−フラグ−ＧＴより大きくかつスコアグレイがミクロ−Ｃｒｙ−グレイ−ＬＴより小さいならば、その場合にクラス＝８を設定する。
【００７８】
ステップ７０４は以下の等式によりステップ７０５に詳述されたしきい値（結晶−フラグ−ＬＴ、結晶−フラグ−ＧＴおよび結晶−グレイ−ＧＴ）を使用することにより結晶を計算し：スコア−フラグが結晶−フラグ−ＬＴより小さくかつスコア−グレイが結晶−グレイ−ＧＴより大きいならば、その場合にクラス＝９を設定する。
【００７９】
ステップ７０６は以下の等式によりステップ７０７に詳述されたしきい値（粒状−フラグ−ＧＴ、および粒状−グレイ−ＧＴ）を使用することにより粒状沈殿を計算し：クラス＝８およびスコア−フラグが粒状−フラグ−ＧＴより大きくかつスコア−グレイが粒状−グレイ−ＧＴより大きいならば、その場合にクラス＝７を設定する。
【００８０】
ステップ７０８は７２５として図３４ｃ上の分類過程に続いている。
【００８１】
ステップ７２６は図３４ｂのステップ７０８から続いている。
【００８２】
図３４ｃにおいて、ステップ７２７は計算しかつ入力７２６として取っている分類におけるさらに他の使用のための１組の追加の画像特徴（Ｘ分類センタ、Ｙ分類センタ、Ｘ分類幅、およびＹ分類高さ、画像分類に対するポインタ、およびｍｖｔ−小滴分析パラメータ）を発生する。ステップ７２７において、分類イメージの窓へのポインタによるＭＶＴ-ツールズ−小滴分析が呼び出される。ステップ７２７は小滴の認められた数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）を得そして見出された各小滴に関して、ステップ７２７はその区域（ｍ）、高さ（ｍ）、幅（ｍ）、および位置Ｘ（ｍ）および位置Ｙ（ｍ）のような各々の位置を得る。これらの値は記録される。これらの計算は、ステップ４５８として図３３において形成された画像である、分類イメージと呼ばれる画像上で実施される。
【００８３】
ステップ７２８において、見出された数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）がゼロより大きくないならばその場合にサブルーチンはステップ７３８に進む。しかしながら、あらゆる小滴が見出されるならばその場合にさらに他の分析がｍ＝１，ｎｕｍ−スヘロライト＝０、およびスヘロライト（ｍ）＝０を設定することによってステップ７２９においてスタートされる。ステップ７３０において、以下の小滴比が計算される：円状−ＨＷ（ｍ）＝高さ（ｍ）／幅（ｍ）および円状−ＡＨＷ（ｍ）＝区域（ｍ）／（高さ（ｍ）＊幅（ｍ））。円形である小滴に関して、円状−ＨＷはおよそ１の値である。小滴が細長いならばその場合に値は１以外である。円形の小滴の円状−ＡＨＷはおよそ０．７８５の値を有する。正方形状の小滴に関して、値は１により近い。プログラムフローはステップ７３２に進む。
【００８４】
ステップ７３２は、７３４に見出されるパラメータ（円状−ＨＷ−下方、円状−ＨＷ−上方、円状−ＡＨＷ−下方、および円状−ＡＨＷ−上方）を使用することによりスヘロライトを有しているような液滴を分類するかどうかを判断する。以下の等式が利用される：
クラス＝８または９および円状−ＨＷ（ｍ）が円状−ＨＷ−上方より小さくかつ円状−ＨＷ（ｍ）が円状−ＨＷ−下方より大きく、そして円状−ＡＨＷ（ｍ）が円状−ＡＨＷ−上方より小さくそして円状−ＡＨＷ（ｍ）が円状−ＡＨＷ−下方より大きいならば、その場合にｎｕｍ−スヘロライト＝ｎｕｍ−スヘロライト＋１。増分が、ｍ＝ｍ＋１を計算しかつ１がｍで見出されたことを示すようにスヘロライト（ｍ）＝１を設定することによってなされる。
【００８５】
ステップ７３６は見出したすべての小滴が見出された数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）に対してｍを試験することによって分類されたかどうかを試験しそして等しいならば、サブルーチンはステップ７３８に進む。そうでないならばプログラムはステップ７３０にループしかつ上述したように流れる。
【００８６】
ステップ７３８は７４０のような分類サブルーチンに図３４ｄで進む。
【００８７】
図３４ｄは７４２で図３４ｃから続きかつ第２組の追加の特徴が計算される７４４に進む。これらの特徴はベストフォーカスの画像としてステップ３２８（図３１）において発生された最初のベストイメージにより発生される。これらの追加の特徴に関して、結果は分類画像について図３４ｃにおいて実施された小滴分析から使用される。見出された数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）、区域（ｍ）、高さ（ｍ）、幅（ｍ）、周囲（ｍ）、位置Ｘ（ｍ）、位置Ｙ（ｍ）、スヘロライト数（ｎｕｍ−ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ）、およびスヘロライト（ｍ）のようなパラメータ７４６に示されるようなかかる特徴。加えて、それは図３３のステップ４４８からの平均グレイ背景および図３１のステップ３２８におけるベストイメージへのポインタを使用する。ステップ７４４において、″ｍ″およびｎｕｍ−ｐｈａｓｅ−ｓｅｐはゼロに等しく設定される。
【００８８】
ステップ７４８において、以前に見出されたスヘロライト数（ｎｕｍ−ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ）がゼロ（０）より大きくないならば、その場合にフローはステップ７５６に進みかつ図３４ｄに示される残りのステップはバイパスされる。しかしスヘロライト数がゼロ（０）より大きいならば、その場合にフローはステップ７４９に進み、そのさいｍが１だけ増分される。次いでフローは″ｍ″を見出された数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）に比較することに依存してステップ７５６またはステップ７５３に進むかどうかを試験するためにステップ７５１に進む。ステップ７５３において、図３４ｃのステップ７３２に見出されたスヘロライト（ｍ）の値が、いずれかがスヘロライトとして分類されたかどうかを見るように試験される。そうでないならば、その場合にフローはステップ７４９に戻ってループする。スヘロライト（ｍ）が１（１）に等しいならば、その場合にステップ７５０が実行される。
【００８９】
ステップ７５０において、情報位置Ｘ（ｍ）、位置Ｙ（ｍ）、高さ（ｍ）の半分および幅（ｍ）の半分が各スヘロライト内部のこの減少された画像内の平均グレイ（灰）値を計算するのに使用される。以前の小滴分析から得られたベストイメージピクセルデータが利用されかつｐｈａｓｅ−ｓｅｐ−Ｇｒａｙ（ｍ）はこの値に等しい。ｐｈａｓｅ−ｓｅｐ−Ｇｒａｙ（ｍ）は次いでＡｖｅｒａｇｅ−Ｇｒａｙ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄにより分割されることで正規化される。プログラムフロ−は、ステップ７５２に進む。ｐｈａｓｅ−ｓｅｐ−Ｇｒａｙ（ｍ）はそれがパラメータ入力ステップ７５４からパラメータｐｈａｓｅ−ｓｅｐ−Ｇｒａｙ−ＧＴより大きいかどうかを見るために試験される。本当ならば、その場合にクラス（ＣＬＡＳＳ）は４（４）に等しく設定されかつプログラムはステップ７４９までループする。
【００９０】
ステップ７５１において、自動プログラムが微小液滴を、表１において以前に詳述された、１０個の主要なクラス、０ないし９の１つに分類した。次いで、試験が分類の型が２に等しいかどうかを見るためになされる。そうならば、その場合にフローはステップ７５５に進み、そのさいフローは図３３に戻される。ステップ４６６において、全体の分類が完了する。副カテゴリへのさらに他の分類が要求されるならば、その場合にフローはステップ７５８に進む。
【００９１】
ステップ７５８において、プログラムフローは図３５ａのステップ７６０に進む。
【００９２】
図３５ａにおいて、結晶分類サブルーチン７６２は、表２で以前に議論されたように、あらゆるクラス９の結晶画像を追加のサブクラス、９．２、９．４、９．６、９．８または９．９にさらに分類する。サブルーチンはステップ７６０で始まりそしてステップ７６４に進む。
ステップ７６４において、小滴カウンタｍはゼロに設定される。試験はクラスが９に等しいかどうか見るために導かれそしてそうでないならば、フローはステップ７７８に進みかつ図３３のステップ４６６に戻る。ステップ７６４は、以前に説明されたような、ステップ７６６に示されるような入力値（平均グレイ背景、ベストイメージへのポインタ、見出された数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）、区域（ｍ）、高さ（ｍ）、幅（ｍ）、周囲（ｍ）、位置Ｘ（ｍ）、位置Ｙ（ｍ）、スヘロライト数（ｎｕｍ−ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ）、およびスヘロライト（ｍ））を使用する。クラスが９に等しいならば、他の試験が１またはそれ以上の小滴が以前に見出されたかどうかを見るために行なわれる。１のみの小滴が以前に見出されたならば、その場合にフローはステップ７６８に進む。１以上が見出されたならば、フローは図３５ｂのステップ７６９に進む。ステップ７６８において、高さ対幅比が計算されかつステップ７７０においては針状の特性を示しているしきい値に比較される。試験条件が合致されるならば、その場合にクラスは９．２に設定される。そうでないならば、フローはステップ７７１に進む。ステップ７７１において、高さ対幅比はステップ７７２において板状の特性を示しているしきい値に比較される。試験条件が合致されるならば、クラスは９．４に変化されかつフローはステップ７７３に進む。そうでないならば、さらに他の分類は実施されずかつフローはステップ７７８に進みそしてサブルーチンは図３３のステップ４６６に戻る。ステップ７７３において、小滴内の、標準化された平均グレイ値、チャンク−グレイ（ｍ）（Ｃｈｕｎｋ−ｇｒａｙ（ｍ））が計算されかつフローはステップ７７４に進む。ステップ７７４において、チャンク−グレイ（ｍ）がしきい値チャンク−グレイ−ＬＴ（ステップ７７５から）より小さいならば、その場合にクラスは９．６に設定されかつフローはステップ７７６に進む。ステップ７７６において、チャンク−グレイ（ｍ）がしきい値チャンク−５０−ＧＴ（ステップ７７７から）より大きいならば、その場合にクラスは９．８に設定されかつフローはステップ７８０に進む。ステップ７８０において、区域（ｍ）がしきい値ゴージャス（ｇｏｒｇｅｏｕｓ）−ＧＴ（ステップ７７９から）より大きいならば、その場合にクラス＝９．９そしてフローはステップ７７８に進む。次いでサブルーチンはず３３のステップ４６６に戻る。
【００９３】
図３５ｂは、表２で以前に議論されたような、追加のサブクラス９．１、９．３、９．５、または９．７に画像内に多数の小滴を有するクラス９のさらに他の分類を示しているフローチャート７８１を示す。サブルーチンは図３５ａのステップ７６９からのステップ７８６で始まりかつステップ７８２に進む。ステップ７８２において、ループは、以前に記載されたように、ステップ７８４からの入力値（平均グレイ背景、ベストイメージへのポインタ、見出された数（ｎｕｍ−ｆｏｕｎｄ）、区域（ｍ）、高さ（ｍ）、幅（ｍ）、周囲（ｍ）、位置Ｘ（ｍ）、位置Ｙ（ｍ）、スヘロライト数（ｎｕｍ−ｓｐｈｅｒｏｌｉｔｅ）、およびスヘロライト（ｍ））を使用する各小滴ｍに関してゼロに等しいｍで始まる。フローはｍが増分されるステップ７８８に進みかつ高さ対幅が計算されかつステップ７90において針状特性を示しているしきい値に比較される。試験条件が合致されるならば、その場合にクラスは９．１に設定される。そうでないならば、フローはステップ７９４に進む。ステップ７９４において、高さ対幅がステップ７９６において板状特性を示しているしきい値に比較される。試験の条件が合致されるならば、クラスは９．３に変化される。そうでないならば、さらに他の分類は実施されずかつフローはすベての小滴が試験されたかどうかを判断するためにステップ８１２に進む。ステップ７９８において、小滴内の標準化された平均グレイ値（前述されたようなチャンク−グレイ（ｍ））が計算されかつフローはステップ８０２に進む。ステップ８０２において、チャンク−グレイ（ｍ）がしきい値チャンク−グレイ−ＬＴ（ステップ８０４から）より小さいならば、その場合にクラスは９．５に設定されかつフローはステップ８０６に進む。ステップ８０６において、チャンク−グレイ（ｍ）がしきい値チャンク−５０−ＧＴ（ステップ８０８から）より大きいならば、その場合にクラスは９．７に設定されかつフローはステップ８１２に進む。ステップ８１２において、すベての小滴が試験されたならば、フローはステップ８１０に進みそしてサブルーチンは図３３のステップ４６６に戻る。すべてが試験されないならば、その場合にフローは次の小滴のためにステップ７８８に戻ってループしかつプロセスは完了するまでループする。
【００９４】
図３３、図３４ａ、図３４ｂ、図３４ｃ、図３４ｄ、および図３５ａおよび図３５ｂにおける分類に使用するための代表的なパラメータおよびしきい値は好適な値に沿って表３に付与される。これらの値はガイドとしてのみ役立ち、そして他の値は環境が正当と認めるとき使用され得る。例えば、異なる照明条件、微小窪みプレートの透明性の変化、タンパク質成長媒体および液滴の公式化の変化、値が同様に使用され得る。当該技術に熟練した者はそれらの構成に特別な分類結果に合わせるためにパラメータおよびしきい値を調整することができる。
【００９５】
【表３】
2005516201.tif 000005
【００９６】
プロトタイプ
出願人は本発明の作業プロトタイプを設計、作成そして試験した。
【００９７】
図３０は本出願人のプロトタイプの主要構成要素を示している。プロテオミック（タンパク質）結晶確認および検査システム１００リニヤ運動の３軸を有している。リニヤアクチュエータ１１５は、好ましくは、封入された０．５ｍｍピッチのボールスクリュによって駆動される６００ｍｍの走行を有する、カリフォルニア（ＣＡ）州、アービンのダイナミック・ソリューションズから入手できるリニヤアクチュエータモデル＃８０２−０７６３Ｄである。リニヤアクチュエータ１１５は、３８ｏｚ−ｉｎの利用可能なトルクを有する、カリフォルニア（ＣＡ）州、サンタ・クララのアニメティクス・コープから入手できる知的な内蔵サーボモータ１１０モデル＃ＳＭ２３２０ＳＱによって駆動される。サーボモータ１１０は中央制御ユニット１９０により送られるシリアル接続を介してウインドーズを基礎にしたコンピュータ１０５と連通する。
【００９８】
リニヤアクチュエータ１１５はグラナイト（ｇｒａｎｉｔｅ）テーブルトップ１７０に固着されている。モータ１１０はｘ軸線に沿って可動部１１７を動かす。グラナイトトップ１７０はフレーム１８０によって支持されている。フレーム１８０はキャスタおよび調整可能な脚部を有している。プレート１２７は可動部１１７に取着されている。プレート１２７の各端部で、スペーサブロック１２８が固定プレート１２９をプレート１２７から離間している。固定プレート１２９は多数の微小窪みプレート１２５Ａ−１２５Ｆの取り付け、除去および位置決めのために設けている。好ましくは、微小窪みプレート１２５Ａ−１２５Ｆは細菌培養基（ａｇａｒ）プレート、９６、３８４、１５３６個の窪みの微小タイタ窪みプレート、または他のサンプルプレートである。
【００９９】
支持体１９１は固定プレート１２９に隣接して位置決めされかつ光源を含んでいる。好適な実施の形態において、光源は、カリフォルニア（ＣＡ）州、カールスバッドのイージス・エレクトロニクスから入手できるモデル＃Ａ０８９２５ファイバオプティックバックライトである。
【０１００】
好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ１５０は、封入された０．５ｍｍピッチのボールスクリュによって駆動される３５０ｍｍの走行を有する、カリフォルニア（ＣＡ）州、アービンのダイナミック・ソリューションズから入手できるリニヤアクチュエータモデル＃８０２−１３８４Ａである。リニヤアクチュエータ１５０はリニヤアクチュエータ１１５の上方に水平にブリッジされかつ支柱１５２によって支持されている。可動ベース１５４はリニヤアクチュエータ１６０の構成要素用の取り付けベースを提供する。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ１５０はモータ１１０と同一の知的な内蔵サーボモータ１２０によって駆動される。サーボモータ１２０は中央制御ユニット１９０により送られるシリアル接続を介してウインドーズを基礎にしたコンピュータ１０５と連通する。
【０１０１】
好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ１６０は、封入された０．５ｍｍピッチのボールスクリュによって駆動される１００ｍｍの走行を有する、カリフォルニア（ＣＡ）州、アービンのダイナミック・ソリューションズから入手できるリニヤアクチュエータモデル＃８０２−０７５６Ｄである。リニヤアクチュエータ１６０はリニヤアクチュエータ１５０の可動ベース１５４に対して垂直に取り付けられかつそれに固定される固定部１６１を有している。リニヤアクチュエータ１６０は知的な内蔵サーボモータ１３０によって駆動される。サーボモータ１３０は好ましくはモータ１１０と同一である。サーボモータ１３０は中央制御ユニット１９０により送られるシリアル接続を介してウインドーズを基礎にしたコンピュータ１０５と連通する。
【０１０２】
可動プレート１６２はカメラ１５５用の取り付けベースを提供する。好適な実施の形態において、カメラ１５５は、カリフォルニア（ＣＡ）州、ラグナ・ヒルのＪＡＩ・アメリカ・ＩＮＣ．からの高解像度モノクロメガピクセルＣＣＤカメラモデル＃ＣＶＭ１である。カメラ１５５はレンズ１６５を有している。好ましくは、レンズ１６５は、０．７５ｘないし３ｘズーム可能性を有しかつニュージャージー（ＮＪ）州、バーリントンのエドムンド・インダストリアル・オプティカルから入手できるモデル＃ＮＴ５２−５７１である。可動プレート１６２はまた、カメラ１３５用の取り付けベースを提供する。好ましくは、カメラ１３５は、カリフォルニア（ＣＡ）州、ラグナ・ヒルのＪＡＩ・アメリカ・ＩＮＣ．からの高解像度モノクロメガピクセルＣＣＤカメラモデル＃ＣＶＭ１である。カメラ１３５はレンズ１４５を有している。好ましくは、レンズ１４５は、２．５ｘないし１０ｘズーム可能性を有しかつニュージャージー（ＮＪ）州、バーリントンのエドムンド・インダストリアル・オプティカルから入手できるモデル＃ＮＴ５４−３９６である。
【０１０３】
可動プレート１６２はまたズームレンズモータ１９２、２０ｏｚ−ｉｎの利用可能なトルクを有する、カリフォルニア（ＣＡ）州、サンタ・クララのアニメティクス・コープから入手できる知的な内蔵サーボモータモデル＃ＳＭ２３１５Ｄ、用の取り付けベースを提供する。サーボモータは中央制御ユニット１９０により送られるシリアル接続を介してウインドーズを基礎にしたコンピュータ１０５と連通する。ズームレンズモータは通常のベルト駆動装置を介してズームレンズ１４５を作動する。
【０１０４】
バーコードリーダ１７５はリニヤアクチュエータ１１５に隣接して取り付けられかつグラナイトトップ１７０に固着された支持体１７２に取着される。バーコードリーダ１７５は微小窪みプレートがリニヤアクチュエータ１５０の下に位置決めされるとき微小窪みプレートに取着されたバーコード識別ラベルを観察するために位置決めされる。好ましくは、バーコードリーダ１７５は、ニュージャージー（ＮＪ）州、ニューワークのキーエンス・コーポレイション・オブ・アメリカから入手できるモデル＃ＢＬ６０１である。
【０１０５】
プレートセンサ送信機／受信機１８６は、また、支持体１７２に固着されかつ微小窪みプレート１２５が送信機／受信機１８６によって放出されかつ反射器１８８によって反射される光ビームを遮断するたびに感知するように整列される。反射器１８８はリニヤアクチュエータ１１５の反対側の支持体１９１に取り付けられる。プレートセンサ送信機／受信機１８６および反射器１８８は、好ましくは、カリフォルニア（ＣＡ）州、サンタ・アナのウエスタン・スイッチ・コントロールズから入手できるモデル＃Ｅ３Ｔ−ＳＲ１３である。
【０１０６】
プロトタイプの接続性を示しているブロック図
図６は本出願人のプロトタイプの接続性を示しているブロック図である。リニヤアクチュエータモータ１１０、１２０および１３０、およびズームモータ１９２は電気的接続を介して４８ボルトＤＣ電源からＤＣ電力を受給する。リニヤアクチュエータモータ１１０、１２０および１３０、およびズームモータ１９２は共通シリアルライン６３３を介してウインドーズを基礎にしたコンピュータ１０５と連通している。バーコードリーダ１７５は通信ラインを介してコンピュータ１０５と連通しそしてプレートセンサ１８６は通信ラインを介してコンピュータ１０５と連通している。モニタ６２０はコンピュータ１０５から送信されたオペレータへの情報を表示する。カメラ１３５および１５５は通信ラインを介してフレームグラバ６３０と連通している。フレームグラバ６３０はコンピュータ１０５内に設けられかつ好ましくはマサチューセッツ（ＭＡ）州、ベドフォードのコレコ・イメージング・ＵＳオフイスからのＰＣビジョンである。フレームグラバ６３０はコンピュータ１０５内にデジタル化した画像データアレイを形成するためにカメラからの画像をデジタル化する。４ポートイーサーネットハブ６４０はコンピュータ１０５、中央制御ユニット１９０、および外部イーサーネット６７０間の接続性を提供する。イーサーネットへの接続性を設けることにより、コンピュータネットワーク通信が可能である。中央制御ユニット１９０はアナログ制御ラインを介して光源１９４を制御する。中央制御ユニット１９０は２４ボルトＤＣ電源６６０から２４ボルトＤＣ電力を受給する。緊急停止ボタンおよびスイッチ（ｅ−ストップ）６５０が中央制御ユニット１９０に接続される。
【０１０７】
実験結果
５３枚の試験画像がシステムから得られかつシステムによって自動的に分類されかつ４人の科学者によって手動の、両方で分類された。表４は種々の科学者とシステムによって設けられた自動分類との間の相関百分率を示している。
【０１０８】
【表４】
2005516201.tif 000006
【０１０９】
カラーの利用
他の好適な実施の形態において、本発明はカラー画像を記録するように形作られる。タンパク質結晶化過程における幾らかの沈殿生成物が特有の色を有しかつクリスタロメタグラファまたは自動化された画像分析アルゴリズムが質結晶化結果を識別するのを助けるようにカラー情報を使用することができるのでカラー画像を分析することができるのが望ましい。
【０１１０】
実際のカラー画像
図３７は固定プレート１２９上に位置決めされた微小窪みプレート１２５Ａの側面図を示している。埋め込まれた光源１９４を備えた支持体１９１は固定プレート１２９の側部に位置決めされる。光ガイド１９５からの光は切り欠き１３１を通って上方に向けられる。光ガイド１９５は両方のプレートが干渉なしに光ガイド１９５のまわりに動くことができるように固定プレート１２９とプレート１２７との間に位置決めされる。
【０１１１】
リニヤ分極化フィルタ３５２は光ガイド１９５からの光が、それが微小窪みプレート１２５Ａを通って通過する前にプログラム可能な角度でリニヤ的に分極化されることができるように光ガイド１９５の上方に回転可能に取り付けられる。ポーラライザ駆動ベルト３５６（図３８に示される上面図）は垂直軸線のまわりに分極化フィルタ３５２を回転させる。分極化駆動ベルト３５６はモータ３５８によって駆動される。モータ３５８はＣＣＵ１９０（図４０）によって制御される。第２のフィルタ３５４（図３９に示される上面図）は微小窪みプレート１２５Ａを通って通過する光が、それがカメラズームレンズ１４５に進む前に第２のフィルタ３５４を通過するように微小窪みプレート１２５Ａの上方に位置決めされる。第２のフィルタ３５４はフィルタ回転盤装置３５５に取り付けられる。フィルタ回転盤装置３５５はズームレンズ１４５の下の所定位置においてオペレータ選択の第２のフィルタ３５４を回転させる。選択された第２のフィルタ３５４は、好ましくは、赤、緑および青の２色性のフィルタである。好ましくは、赤、緑および青の第２のフィルタによって取られた個々の画像は実際のカラー画像を形成するように組み合わされる。
【０１１２】
偽のカラー画像
赤、緑および青のフィルタ３５４を使用して形成され得る実際のカラー画像に加えて、偽のカラー（また擬似カラーと呼ばれる）画像が第２のフィルタに関連して３つの異なる分極角度でリニヤ分極化フィルタ３５２を使用して３つの個々の画像を取ることによって形成されることができる。この好適な実施の形態において、リニヤ分極化フィルタは上記で議論された２色性の第２のフィルタと交換される。例えば、分極化軸線は互いに９０度に、かつ互いにプラスおよびマイナス４５度にすることができる。３つの画像はその場合に赤、緑および青と呼ばれそして偽のカラー画像が発生される。結晶が分極化回転効果を呈するならば、その場合に非常に色彩に富んだ画像が結果として生じる。この擬似カラー画像は画像背景材料からの非常に小さいかつ繊細な結晶を検出するのに使用する。他の分極化角度も同様に選択されることができる。
【０１１３】
好適な実施の形態において、光ガイド１９５は、カリフォルニア（ＣＡ）州、カールスバッドのイージス・エレクトロニクスから入手できるモデル＃Ａ０８９２５ファイバオプティックバックライトである。光源１９４は、ニュージャージー（ＮＪ）州、バーリントンのエドムンド・インダストリアル・オプティカルから入手できるドーラン−ジェナーモデル−ＰＬ−９００である。第１の分極化フィルタ３５２、第２のフィルタ３５４（リニヤ分極化フィルタ、および２色性の赤、緑および青フィルタを含んでいる）はニュージャージー（ＮＪ）州、バーリントンのエドムンド・インダストリアル・オプティカルから入手できる。フィルタ回転盤３５５は、カリフォルニア（ＣＡ）州、サンタ・バーバラのインテグレーテッド・サイエンティフィック・イメージング・システムズ社から入手できるモデルＦＷ１である。
【０１１４】
自動化されたトレイ貯蔵および回収システムと結合
他の好適な実施の形態において、タンパク質結晶確認および検査システム１００（図３０）は、図４１Ａおよび図４１Ｂに示されるような、自動化された貯蔵および回収システム９００と関連して作動される。図４１Ａ正面図を示しかつ図４１Ｂは本出願人が製作しかつ試験したプロトタイプの自動化された貯蔵および回収システム９００の背面図を示している。また、表示は２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００である。好適な実施の形態において、オペレータは微小窪みプレート保持トレイ９０１ａ（図４２）をアクセスドロワ９０２（図４１Ａ）に負荷する。好ましくは、微小窪みプレート保持トレイ９０１ａ（図４２）はタンパク質結晶がその中で成長している溶液を収容する６枚の微小窪みプレートを保持する。貯蔵ガントリ９０３（図４１Ｂ）はトレイ９０１ａをアクセスドロワ９０２から除去する。図４１Ａおよび図４１Ｂに示されるように、自動化された貯蔵および回収システム９００は多数の貯蔵スロットを有している。トレイ９０１ａを除去した後、貯蔵ガントリ９０３はトレイ９０１ａを貯蔵スロットの１つに転送する。好ましくは、この過程は複数の微小窪みプレート保持トレイが複数の貯蔵スロットに貯蔵されるまで繰り返される。次いで、定義された時間間隔において、貯蔵ガントリ９０３は貯蔵スロットからワークセル区域９０４へ微小窪みプレート保持トレイを連続して転送する。ワークセル区域９０４を示している拡大斜視図が図４３に示されている。いったん微小窪みプレート保持トレイがワークセル区域９０４に置かれると、ワークセルガントリ９０５はトレイから微小窪みプレートを連続して除去しそしてそれらを２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００の一方に配置する。微小窪みプレート中の各窪みはその場合に上記の好適な実施の形態に記載された方法と同じ方法において検査される。微小窪みプレートが検査された後、ワークセルガントリ９０５は微小窪みプレートをそれらの微小窪みプレート保持トレイに戻して置く。次いで、貯蔵ガントリ９０３は微小窪みプレート保持トレイをそれらの貯蔵スロットに戻す。
【０１１５】
作動シーケンス
微小窪みプレートを貯蔵
図４５は図４１Ａに示された斜視図と同様な正面図を示している。アクセスドロワ９０２は閉じられている。
【０１１６】
図４６はアクセスドロワ９０２の上面図である。図４６において、オペレータはアクセスドロワ９０２を開いている。
【０１１７】
図４７において、オペレータはトレイ９０１ａおよび９０１ｂをアクセスドロワ９０２上に置いている。トレイ９０１ａおよび９０１ｂは各々６枚の９６個の窪みの微小窪みプレートを収容している。各微小窪みプレートの各窪み内にはオペレータがタンパク質結晶をその中に成長させるように試みている溶液がある。
【０１１８】
図４８において、オペレータはアクセスドロワ９０２を閉じている。センサ９２２ａおよび９２２ｂはドロワ９０２に隣接して配置され、アクセスドロワ９０２上のトレイの存在を感知するように向けられている。好適な実施の形態において、センサ９２２ａおよび９２２ｂはカリフォルニア（ＣＡ）州、フリーモントにオフイスを有する、サイエンティフィック・テクノロジーズ社によって製造されたＭＣ−Ｓシリーズの安全インターロックスイッチ、制御ユニットおよびセンサである。トレイ９０１ａおよび９０１ｂの存在を感知するとき、センサ９２２ａおよび９２２ｂはＣＰＵ９２１（図４４）に信号を送る。ＣＰＵ９２１は自動化された貯蔵および回収システム９００を作動するようにプログラムされたウインドーズを基礎にしたコンピュータである。
【０１１９】
図４９は図４１Ｂに示した斜視図と同様な自動化された貯蔵および回収システム９００の背面図である。図４９において、トレイ９０１ａおよび９０１ｂはアクセスドロワ上に載置している。
【０１２０】
図５０において、ＣＰＵ９２１（センサ９２２ａおよび９２２ｂからの信号を受信した後）はリニヤアクチュエータモータ９２３ａ（図４４）に信号を送った。リニヤアクチュエータモータ９２３ａはリニヤアクチュエータ９２３ｂに直接かつアクチュエータ駆動軸９２３ｄを介してリニヤアクチュエータ９２３ｃに接続される。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ９２３ｂおよび９２３ｃは、ペンシルベニア（ＰＡ）州、アーウィンにオフイスを有する、パーカー・オートメイション・ディーダル・ディビジョンによって製造される、ベルト駆動リニヤアクチュエータ、シリーズＨＬＥである。図５０において、リニヤアクチュエータ９２３ｂおよび９２３ｃはトレイ９０１ａの上方の左方に貯蔵ガントリ９０３を動かした。
【０１２１】
図５１において、ＣＰＵ９２１はリニヤアクチュエータモータ９２４ａに信号を送った。リニヤアクチュエータモータ９２４ａはベルト駆動のリニヤアクチュエータモータ９２４ｂに直接接続される。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ９２４ｂはペンシルベニア（ＰＡ）州、アーウィンにオフイスを有する、パーカー・オートメイション・ディーダル・ディビジョンによって製造される、シリーズＨＬＥである。リニヤアクチュエータ９２４ｂはプラットホーム９２５の垂直の動きを制御する。プラットホーム９２５はまた支持ベアリング９２４ｃによって支持されている。図５１において、リニヤアクチュエータ９２４ｂはトレイ９０１ａに近接するようにプラットホーム９２５を下降した。留意すべきは、プラットホーム９２５が下降するとき、釣り合い重りシリンダ９２６が上昇するということである。釣り合い重り９２６はベアリング９２７上に乗りかつケーブル９２８によってプラットホーム９２５に接続される。ケーブル９２８はプーリ９２９ａおよび９２９ｂを通って走行する。好適な実施の形態において、プラットホーム９２５はおよそ７０ｌｂｓ（完全に負荷された）の重さがありそして釣り合い重り９２６はおよそ５０ｌｂｓの重さがある。釣り合い重り９２６をプラットホーム９２５に接続することによって、リニヤアクチュエータ９２４ｂはプラットホーム９２５を動かすのにより少ない作業をなさねばならない。それゆえ、プラットホーム９２５の垂直運動はより滑らかである。
【０１２２】
図５２は図５１のプラットホーム９２５の上面図を示している。リニヤアクチュエータモータ９３０ａはリニヤアクチュエータモータ９３０ｂに直接接続される。リニヤアクチュエータモータ９３０ａおよびリニヤアクチュエータモータ９３０ｂは両方ともプラットホーム９２５によって支持されている。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ９３０ｂは、ペンシルベニア（ＰＡ）州、アーウィンにオフイスを有する、パーカー・オートメイション・ディーダル・ディビジョンによって製造される、ＥＲ  Ｂａｌｌ−ネジシリーズ、ギヤ駆動のリニヤアクチュエータである。リニヤアクチュエータ９３０ｂはロボットグリッパモータ９３１ａおよびロボットグリッパ９３１ｂの水平運動を制御する。ロボットグリッパモータ９３１ａはロボットグリッパ９３１ｂを制御する。
【０１２３】
図５３において、ＣＰＵ９２１（図４４）は、トレイ９０１ａに近接してロボットグリッパ９３１ｂを動かすようなリニヤアクチュエータ９３０ｂを生じる、リニヤアクチュエータモータ９３０ａに信号を送っている。ロボットグリッパはトレイ９０１ａを把持した。
【０１２４】
図５４において、ロボットグリッパ９３１ｂはプラットホーム９２５上に軌道９３３に沿ってトレイ９０１ａを引っ張った。バーコードリーダ９３４aはプラットホーム９２５の側部に取着されそしてそれが通り過ぎるとき各微小窪みプレートのバーコードを読み取ることができるように方向付けられる。バーコード情報はそれがコンピュータデータベース（図４４）に記憶されるＣＰＵ９２１に送信される。
【０１２５】
図５５において、貯蔵ガントリ９０３はトレイ９０１ａを貯蔵棚９３２のその貯蔵スロットに移動した。一方、図５５に示される位置において、リニヤアクチュエータモータ９３０ａはトレイ９０１ａがその貯蔵スロット内部に貯蔵されるように貯蔵棚９３２に向かってロボットグリッパ９３１ｂ（図５２）を動かす。
【０１２６】
図５６において、その貯蔵スロットにトレイ９０１ａを入れた後、貯蔵ガントリ９０３は９０１ｂに隣接して移動した。
【０１２７】
図５７において、貯蔵ガントリ９０３は、図４４ないし図５６に関連して上述された方法と同じ方法において貯蔵棚９３２のそれらに割り当てられた貯蔵スロットにトレイ９０１ａ−９０１ａａｂを移動した。図５７はちょうど貯蔵棚９３２内に実際に５４個のトレイを示しているけれども、好適な実施の形態において、貯蔵棚９３２は合計１６９２のトレイを保持することができる。また、好適な実施の形態において、各トレイは６枚の微小窪みプレートを保持することができる。それゆえ、好適な実施の形態において、貯蔵棚９３２は合計１０，１５２枚の微小窪みプレートを保持することができる。そのうえ、図５４に関連して以前に留意されたように、ＣＰＵ９２１はそれがプラットホーム９２５上に負荷されているとき各微小窪みプレートのバーコードを記録する。また、好適な実施の形態において、ＣＰＵ９２１は各微小窪みプレートがその中に配置される貯蔵スロットの位置を記録する。それゆえ、例えば、オペレータはＣＰＵ９２１のデータベースを参照することにより特定の微小窪みプレートの位置を即座に確認することができる。
【０１２８】
ワークセル区域への微小窪みプレートの移動
好適な実施の形態において、キーボード９３４ｂ（図４４）を介してＣＰＵ９２１にコマンドを書き込むことによって、オペレータはあらゆる時点で付与された微小窪みプレートを検査することができる。もしくは、ＣＰＵ９２１は特定の指定された時間または指定された時間間隔でタンパク質結晶確認および検査システム１００に指定された微小窪みプレートを転送するような自動化された貯蔵および回収システム９００（図５８）を自動的に生じるようにプログラムされることができる。例えば、好適な実施の形態において、ＣＰＵ９２１はどのようなオペレータの介在もなしにタンパク質結晶成長に関して２週間ごとに検査されるようなトレイ９０１ａ−９０１ｄ上に貯蔵された微小窪みプレートを生じるようにプログラムされる。
【０１２９】
図５８において、貯蔵ガントリ９０３はトレイ９０１ａ−９０１ａａｂを収容しているトレイスタックの頂部に移動した。一方、この位置において、微小窪みプレート９０１ａは上述された方法と同じ方法においてプラットホーム９２５上に負荷される。
【０１３０】
図５９において、貯蔵ガントリ９０３は微小窪みプレート９０１ａを収容しているプラットホーム９２５をワークセル区域９０４の前方に移動した。
【０１３１】
図６０はワークセル区域９０４の前方のプラットホーム９２５の上面図を示している。ワークセル区域９０４はプラットホーム９３６を収容している。プラットホーム９３６の端部にはロボットグリッパモータ９３７ａを有するロボットグリッパ９３７ｂがある。ロボットグリッパモータ９３７ａはＣＰＵ９２１（図４４）によって制御される。プラットホーム９３６に隣接してタンパク質結晶確認および検査システム１００の固定プレート１２９がある。タンパク質結晶確認および検査システム１００は上記で議論されかつ図３０により詳細に示されている。ワークセルガントリ９０５はワークセル区域９０４を取り囲んでいる。
【０１３２】
図６１において、リニヤアクチュエータ９３０ｂはプラットホーム９３６上にトレイ９０１ａを移動した。ロボットグリッパ９３７ｂはトレイ９０１ａの前方を把持した。
【０１３３】
図６２において、ロボットグリッパ９２４ｂはトレイ９０１ａがプラットホーム９３６上の所定位置に残されるようにトレイ９０１ａの後方端を解放した。
【０１３４】
図６３において、トレイ９０１ｂ，９０１ｃおよび９０１ｄはトレイ９０１ａに関連して記載された方法と同じ方法においてプラットホーム９３６上に貯蔵された。
【０１３５】
図６４において、ワークセルガントリ９０５のリニヤアクチュエータ９３８ｂはリニヤアクチュエータ９３９ｂを位置決めした。リニヤアクチュエータモータ９３８ａはリニヤアクチュエータ９３８ｂに直接かつアクチュエータ駆動軸９３８ｃを介してリニヤアクチュエータ９３８ｄに接続される。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ９３８ｂおよび９３８ｄは、ペンシルベニア（ＰＡ）州、アーウィンにオフイスを有する、パーカー・オートメイション・ディーダル・ディビジョンによって製造される、モデルナンバーシリーズＨＬＥ、ベルト駆動リニヤアクチュエータである。
【０１３６】
図６５において、リニヤアクチュエータ９３９ｂはトレイ９０１ａに貯蔵された微小窪みプレートの上方に把持装置９４１を移動した。リニヤアクチュエータ９３９ｂはリニヤアクチュエータモータ９３９ａによって制御される。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ９３９ｂは、ペンシルベニア（ＰＡ）州、アーウィンにオフイスを有する、パーカー・オートメイション・ディーダル・ディビジョンによって製造される、ＥＲ  Ｂａｌｌ−ネジシリーズ、ギヤ駆動のリニヤアクチュエータである。
【０１３７】
図６６は図６５に示したワークセル区域９０４の位置の側面図である。把持装置９４１はトレイ９０１ａに貯蔵された微小窪みプレートの上方に位置決めされている。把持装置９４１はリニヤアクチュエータ９４２ａによって制御されるリニヤアクチュエータ９４２ｂを有している。好適な実施の形態において、リニヤアクチュエータ９４２ｂは、ペンシルベニア（ＰＡ）州、アーウィンにオフイスを有する、パーカー・オートメイション・ディーダル・ディビジョンによって製造される、ＥＴ  Ｂａｌｌ−ネジシリーズ、ギヤ駆動のリニヤアクチュエータである。リニヤアクチュエータ９４２ｂはロボットグリッパ９４３ｂの垂直運動を制御している。ロボットグリッパ９４３ｂの把持運動はロボットグリッパモータ９４３ａによって制御される。
【０１３８】
図６７において、リニヤアクチュエータ９４２ｂはロボットグリッパ９４３ｂをトレイ９０１ａに向かって下降した。グリッパ９４３ｂはトレイ９０１ａ上の微小窪みプレートを把持した。
【０１３９】
図６８において、グリッパ９４３ｂは微小窪みプレートをトレイ９０１ａから除去した。
【０１４０】
図６９において、リニヤアクチュエータ９３９ｂは微小窪みプレートが固定プレート１２９の上方に位置決めされるようにロボット把持装置９４１を移動した。
【０１４１】
図７０において、グリッパ９４３ｂは微小窪みプレートを固定プレート１２９上に下降した。
【０１４２】
図７１において、グリッパリニヤアクチュエータ９４２ｂは、固定プレート１２９上の微小窪みプレートを後ろに残して、グリッパ９４３ｂを上昇させた。
【０１４３】
図７２は図７１に描かれた位置の上面図を示している。ロボット把持装置９４１は固定プレート１２９上に位置決めされている。
【０１４４】
図７３において、トレイ９０１ａ上に貯蔵されたすべての微小窪みプレートが固定プレート１２９上に位置決めされた。
【０１４５】
図７４において、固定プレート１２９はタンパク質結晶確認および検査システム１００のレンズ９４４の下に微小窪みプレートを動かしている。固定プレート１２９およびタンパク質結晶確認および検査システム１００の作動は図１から図４０において関連して上記で詳細に記載されている。ロボット把持装置９４１は、それが第２の固定プレート１２９上にトレイ９０１ｄ上に貯蔵された微小窪みプレートを置いているように移動した。
【０１４６】
図７５において、第１の固定プレート１２９はレンズ９４４の下に微小窪みプレートを連続して移動し続けた。ロボット把持装置９４１は第２の固定プレート１２９上に微小窪みプレートを置いている過程にある。
【０１４７】
図７６において、第２の固定プレート１２９レンズ９４４の下に微小窪みプレートを連続して移動している。ロボット把持装置９４１は第１の固定プレート１２９から微小窪みプレートを除去しかつそれらをトレイ９０１ａ上に戻している過程にある。
【０１４８】
図７７において、トレイ９０１ａないしトレイ９０１ｄ上のすべての微小窪みプレートは上述された方法においてタンパク質結晶確認および検査システム１００によって検査された。すべての微小窪みプレートは今やトレイ９０１ａないしトレイ９０１ｄ上に戻っている。貯蔵ガントリ９０３（図４１Ｂおよび図４９）はそれらがＣＰＵ９２１（図４４）へのプログラムしている入力に応じて再び検査されるように予定されるまで貯蔵棚９３２（図５７）内のそれらの最初の位置にトレイ９０１ａないしトレイ９０１ｄに戻って移動する。
【０１４９】
貯蔵されたトレイのオペレータ回収
好適な実施の形態において、オペレータは貯蔵棚９３２（図５５）に貯蔵された微小窪みプレートを個人的に検査または処理するオプションを有している。オペレータはまずキーボード９３４ｂ（図４４）を介してＣＰＵ９２１に微小窪みプレート識別バーコードを入力する。ＣＰＵは貯蔵ガントリ９０３（図４１Ｂ、図５９）に信号を送りそして要求された微小窪みプレートを収容している適切なトレイが貯蔵棚９３２から除去される。貯蔵ガントリ９０３は次いでアクセスドロワ９０２（図４１Ａ、図４６）に要求された微小窪みプレートを収容しているトレイを供給する。トレイはアクセスドロワ９０２上に負荷される。いったんトレイがアクセスドロワ９０２上にあると、オペレータは、図４６に示されるように、ドロワを開放することによってトレイを個人的に回収することができる。彼がトレイを終了した後、オペレータはトレイをアクセスドロワ９０２上に戻すことによってトレイを戻す。トレイセンサ９２２ａおよび９２２ｂ（図４８）はトレイの存在を感知しそしてＣＰＵはトレイを把持するように貯蔵ガントリ９０３に信号を送る。バーコードリーダ９３４a（図５４、図４４）はトレイ上の微小窪みプレートのバーコードを読み取りそして貯蔵ガントリ９０３は貯蔵棚９３２のその適切な貯蔵スロットにトレイを戻す。
【０１５０】
トレイ９０１ａに関する多数の設計が本発明に関連して機能するけれども、好適な微小窪みプレート保持トレイ９０１ａは図７８ないし図８２に関連して理解されることができる。図７８は左方レール９０６ａ、頂部レール９０６ｂ、右方レール９０６ｃおよび底部レール９０６ｄを有する好適な微小窪みプレート保持トレイ９０１ａの斜視図である。好適な実施の形態において、トレイ９０１ａの矩形寸法はおよそ５８ｍｍ×１４８ｍｍである。レールは代表的な微小窪みプレートの高さにまたはそれ以下であるように好ましくは設計される。好適な実施の形態において、それらはおよそ高さ１４ｍｍである。また、好適な実施の形態において、トレイ９０１ａは６枚の微小窪みプレートを貯蔵することができる。貯蔵トレイは熱可塑性樹脂の１部片にモールドされかつ透明にまたは着色されることができる。トレイのカラーコードはサンプル識別用の目視フィードバックを付加する。６個の矩形ポケット９０７ａ−９０７ｆ（各々標準の微小窪みプレートを保持するように設計される）は、レール９０６ａ−９０６ｄ内方レール９０８ａ−９０８ｄの間で、トレイ９０１ａに形成される。頂部レール９０６ｂに心出しされたカットダウン区域９０９はロボットグリッパ用のアクセスを提供する。例えば、ロボットグリッパはカットダウン区域９０９で頂部レール９０６ｂを把持しかつ自動化された貯蔵および回収システム９００（図４１Ａおよび図４１Ｂ）に示した貯蔵スロットの１つからそれを引っ張りまたはそれを押すことができる。熱可塑性トレイ９０１ａはその底部側で滑らかでありかつそれゆえ微小窪みプレートの窪み内に収容されたサンプルが逆の振動または逆の加速を受けないように支持面上で効率的に摺動することができる。頂部左側隅部平坦部９１０はトレイ９０１ａ用の方向付け基準を提供する。丸みが付けられた右側隅部９１２はトレイ９０１ａの底部レール９０６ｄ上の他の２つの隅部と同じである。４つの第２のカットダウン区域９１１ａ−９１１ｄはトレイの非積み重ねおよび積み重ねを許容するようなロボットアクセスを提供する。
【０１５１】
図７９は、頂部レール９０６ｂ、内方レール９０８ａ、左方レール９０６ａと右方レール９０６ｃとの間に形成されかつ底部支持体９１３を有するポケット９０７ａを示しているトレイ９０１ａの拡大部分斜視正面側面図である。取り囲んでいるレール間のポケットの好適な内方寸法はおよそ９０ｍｍ×１４２ｍｍである。平らな底部支持体９１３は底部プレート棚９１４を形成する矩形凹所を有している。開口９１５は成形過程において９０１ａの構造的な平坦さを提供する。４つのロボットアクセス切り欠き９１６ａ−９１６ｄは、底部プレート棚９１４の水平面に延びかつポケット９０７ａ内の微小窪みプレートを掴むようなロボットグリッパを許容する。例えば、ワークセルガントリ９０５上のロボットグリッパはトレイ９０１ａ内の微小窪みプレートを掴みかつそれを、図４３に示される、２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００のいずれかの上に配置することができる。８本のテーパ付き案内支柱９１７ａ−９１７ｈは微小窪みプレートがトレイ内に置かれるとき９０１ａ内に微小窪みプレートを心出ししかつ案内するために設ける。テーパ付き案内支柱９１７ａ−９１７ｈは、平らな底部支持体９１３に対して垂直から離れて好ましくは５度で傾斜が付けられたポケットの内部に面しているそれらの側部を有し、そのようにすると微小窪みプレートがポケット内に置かれるとき、テーパは、微小窪みプレートが凹所を備えた底部プレート棚９１４上に設定されるように微小窪みプレートを心出しするのを助ける。支柱９１７ａ−９１７ｈの案内の特徴は、微小窪みプレートが製造するような製造業者から僅かに異なる寸法を有するかもしれないとしても、プレートの容易なロボット的貯蔵および回収を許容するようにアクセス切り欠き９１６ａ−９１６ｄとともに作用する。
【０１５２】
図８０は底部プレート棚９１４を形成しているその矩形の凹所を有する平らな底部支持体９１３示している図７９の断面Ａ−Ａの拡大断面図を示している。第２の棚９１８ｂはトレイのレールの縁部に形成され、そのようにするとトレイ９０１ａの背部側に形成された溝９１８ａは２つまたはそれ以上のトレイが、一方が他方の上に、ともにスタックされるとき第２のトレイの第２の棚９１８ｂに配置しかつ適切に重ね合わせる。
【０１５３】
図８１は６個の開口区域、隅部平坦部９１０、丸みを付けた隅部９１２、ロボットアクセス切り欠き９１６ａ−９１６ｘ、およびトレイの重ね合わせのための溝９１８ａを示しているトレイ９０１ａの底面図を示している。
【０１５４】
図８２は９６個の窪みの微小窪みプレート９１９を保持しかつプレート用のバーコード識別子用のバーコード２２０の可視性を示すように位置決めされたトレイ９０１ａの拡大部分斜視図である。適切に位置決めされた外部のバーコードリーダは微小窪みプレートのバーコードを読み取ることができる一方プレートはトレイのポケット内に収容される。トレイの頂部レールのカットダウン区域９０９はロボットトレイグリッパ用のアクセスを提供する。頂部左側隅部平坦部９１０はトレイ用の方向付け基準を提供する。丸みを付けた頂部右側隅部９１２はトレイの底側の他の２つの隅部と同じである。
【０１５５】
上記の好適な実施の形態は特殊性により説明されたけれども、この技術に熟練した者は上記で開示された特別な実施の形態に対する多数の変化が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを認める。例えば、上記の好適な実施の形態において自動化された貯蔵および回収システム９００はタンパク質結晶確認および検査システム１００として識別される自動化された受容機械に関連して使用されているように示されたけれども、自動化された貯蔵および回収システム９００はタンパク質結晶確認および検査以外の多数の目的に関して多数の対象物を貯蔵かつ回収するのに使用されることができる。例えば、他の好適な実施の形態において、２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００は２つの他の自動化された受容機械と置き換えられることができる。１つの好適な実施の形態において、２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００は本出願人のアメリカ合衆国特許出願シリアル番号０９／７０２，１６４に開示された機械と同様な２つの自動化された微小窪みプレート充填機械と置き換えられる。この好適な実施の形態において、貯蔵ガントリ９０３は空の微小窪みプレートを収容しているトレイを貯蔵棚９３２から除去しかつトレイをワークセルガントリ９０５に供給する。ワークセルガントリ９０５はタンパク質結晶確認および検査システム１００へのトレイの搬送に関連して上述された方法と同じ方法において自動化された微小窪みプレート充填機械へトレイを連続して搬送する。微小窪みプレートが充填された後、貯蔵ガントリ９０３は貯蔵用の貯蔵棚９３２へトレイを供給する。また、アクセスドロワ９０２が上記の好適な実施の形態において詳細に議論されたけれども、また、トレイを配置および除去するために記載されたアクセスドロワ以外の他の型のアクセス装置を利用することも可能である。例えば、上記発明は、オペレータが平らなテーブル上にそれらを置くことによって自動化された貯蔵および回収システム９００にトレイを挿入することができるように形作られている。貯蔵ガントリ９０３はその場合にそれらを平らなテーブル除去しかつトレイを貯蔵棚９３２に貯蔵する。また、上記の好適な実施の形態は２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００の利用を議論したけれども、また、２つのタンパク質結晶確認および検査システム１００の一方だけを利用することも可能である。また、上記の好適な実施の形態は自動化された貯蔵および回収システム９００とともに利用されている好適なトレイ９０１ａを示したけれども、ロボットグリッパを有する種々の他の自動化された機械とともに使用されることができる。また、上記の好適な実施の形態は微小窪みプレートを動かしているワークセルガントリ９０５を議論したけれども、ワークセルガントリ９０５は、また、微小窪みプレート以外のトレイ内に貯蔵された他の型の対象物を動かすことができる。例えば、ワークセルガントリ９０５は、また、製薬、カテーテルおよび注射器のごとき使い捨てヘルスケア製品、および微小窪みプレート内のまたは貯蔵トレイ内の個々の壜内の生物学的化合物を動かすことができ、またはトレイ自体がガントリによって直接取り扱われる個々の微小窪みプレートであってもよい。加えて、本発明はトレイへの６枚の微小窪みプレートに関して説明されているけれども、あらゆる数の微小窪みプレートが１枚ないし２４枚またはそれ以上の適切に寸法付けられたトレイにより取り扱われることができる。また、タンパク質結晶確認および検査システムに関して、上記の好適な実施の形態はその中でリニヤアクチュエータ１１５，１５０、および１６０がカメラ１５５および１３５の下にタンパク質結晶を連続して位置決めすることに関連して作動する割り出し装置をとくに記載しているけれども、また同一の目的に利用され得る種々の他の型のロボット割り出し装置がある。例えば、割り出し装置は組み立てられることができ、そのさい複数の微小窪みプレートが固定の位置に保持される。カメラレンズは、好ましくは水平面における抑制されない運動が可能である割り出し装置に取着される。カメラレンズは水平面内で微小窪みから微小窪みへ連続して動かされる。いったん微小窪み上の所定位置にあると、レンズは適切なズームおよびフォーカスを達成するように垂直方向に上昇または下降されることができる。他の実施の形態において、割り出し装置は組み立てられることができそのさいカメラ１５５および１３５が水平運動に関連して固定して保持される。この実施の形態において、複数の微小窪みプレートは、好ましくは、水平面における抑制されない運動が可能である位置決めプラットホーム上に置かれる。この方法において、位置決めプラットホームは各微小窪みが適切なカメラの下に連続して位置決めされるように動かされることができる。以前の実施の形態によるように、いったん微小窪み上の所定位置にあると、レンズは適切なズームおよびフォーカスを達成するように垂直方向に上昇または下降されることができる。また、第１の好適な実施の形態がハンギング液滴方法によって成長させられる結晶を検査することを議論したけれども、他の方法を利用している成長させられた他の結晶は同等な効率により検査されることができる。例えば、図１２は油中の水性液滴タンパク質結晶化の結果としてのタンパク質結晶成長を示している。カメラ１３５および１５５は液滴３６２中の結晶に焦点を合わせる。また、上記の好適な実施の形態は本発明が液滴内のタンパク質結晶を検査するためにどのように利用されるかを詳細に検討したけれども、本発明は他の型の顕微鏡見本を検査するのに利用されることができる。例えば、本発明は代表的な微小窪みの微小タイタープレート反応を検査するのに利用されることができそのさい反応の品質は、適切な光源、フィルタ、および蛍光検出に代表的であるような感知カメラを備えたシステムを形作ることによって判断されることができる。また、上記の好適な実施の形態は２つのカメラ１３５および１５５の利用を議論したけれども、また、窪み全体上に焦点を合わせるようにズームアウトしかつ結晶を含んでいる液滴上に焦点を合わせるようにズームインすることができる１つだけのカメラを有することも可能である。加えて、区域ＣＣＤカメラが示されるけれども、微小窪みプレートの動きと組み合わされたリニヤＣＣＤカメラがまた本発明において作動する。また、他の好適な実施の形態において、戻り止め５１０および５２０は簡単にばね負荷されかつコンピュータ１０５によって制御されることはできない。また、本発明は光パネル光源、およびまたは管、同様にＬＥＤ光源および本発明により同様にしようされ得るレーザ光源により教示される。システムは微小窪みプレートを１軸においてかつカメラを他の２軸において端において動かすことが示されているけれども、本発明は同様に２つの直交軸（ＸおよびＹのような）において動いている微小窪みにより実施されることができる一方カメラはＺ軸においてのみ動くかまたは３軸すべての動きがカメラシステムによりなされ、そのさい微小窪みプレートは固定でありかつシステムはそれらの上方に動く。システム設計のこれらの他の変化はまた光源または多数の光源の再配置を要求するかもしれない。また、他のフィルタ型が第２のフィルタ３５４と置き換えられるかもしれない。例えば、直線的に分極化されたフィルタは非常に有効である。また、上記の好適な実施の形態は特別な型のカメラ１３５および１５５を開示したけれども、他のＣＣＤカメラがより少ない解像度によりまたはより大きい解像度により本発明において使用されることができかつさらに本発明を実施する。例えば、２，０００×２，０００ピクセルかつ同様に４，０００×４０００ピクセルのカメラが幾つかの売り手から市場で入手できる。これらの代替のカメラをデジタル化するとき、デジタル化された画像は対応するカメラの解像度を有する。また、カメラがより大きなビット深さを支持するならば、例えばカメラが画像ノイズを減少するために冷却されるならば、この発明を実施しかつ８ビットより大きいグレイスケール精度および利得利点にデジタル化することができる。それゆえ、添付された請求項およびそれらの法的同等物が本発明の範囲を決定すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】本発明の好適な実施の形態を示す図である。
【図２】微小窪みプレートを示す図である。
【図３】固定プレートを示す上面図である。
【図４】固定プレート上の微小窪みプレートを示す上面図である。
【図５】固定プレート上の微小窪みプレートを示す上面図である。
【図６】本発明の好適な実施の形態を示すブロック図である。
【図７】好適なモニタを示す図である。
【図８】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図９】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図１０】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図１１】微小窪みプレート中の垂れ下がっている液滴を示す図である。
【図１２】油中の水性液滴タンパク質結晶化の例を示す図である。
【図１３】固定プレート上の微小窪みプレートを示す上面図である。
【図１４】微小窪みプレート上で上方に向かって輝いている光源を示す側面図である。
【図１５】各窪みが液滴を有している、微小窪みプレートの２つの窪みを示す拡大図である。
【図１６】図１５に示した液滴のを示す詳細図である。
【図１７】図１５に示した液滴のを示す詳細図である。
【図１８】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図１９】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２０】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２１】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２２】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２３】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２４】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２５】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスのステップを示す図である。
【図２６】実行が完了された後の好適なモニタスクリーンを示す図である。
【図２７】他の好適なモニタスクリーンを示す図である。
【図２８】他の好適なモニタスクリーンを示す図である。
【図２９】結晶成長による垂れ下がっている液滴を示す図である。
【図３０】本発明の好適な実施の形態を示す図である。
【図３１】本発明の自動焦点合わせサブルーチンを示すフローチャートである。
【図３２】焦点合わせ値サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３３】自動スコアおよび分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ａ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ｂ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ｃ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３４ｄ】分類サブルーチンを示すフローチャートである。
【図３５ａ】結晶クラスのサブ分類を示す図である。
【図３５ｂ】結晶クラスのサブ分類を示す図である。
【図３６】メインプログラムフローを示す図である。
【図３７】光路中の二重のフィルタを示す側面図である。
【図３８】回転可能なリニヤ分極化フィルタ用の駆動機構を示す上面図である。
【図３９】第２のフィルタ回転盤を示す上面図である。
【図４０】他の好適な実施の形態の接続性を示す図である。
【図４１Ａ】本発明の他の好適な実施の形態を示す図である。
【図４１Ｂ】本発明の他の好適な実施の形態を示す図である。
【図４２】好適なトレイを示す上面図である。
【図４３】好適なワークセル区域を示す図である。
【図４４】本発明の好適な実施の形態を示すブロック図である。
【図４５】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図４６】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図４７】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図４８】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図４９】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５０】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５１】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５２】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５３】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５４】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５５】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５６】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５７】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５８】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図５９】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６０】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６１】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６２】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６３】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６４】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６５】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６６】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６７】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６８】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図６９】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７０】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７１】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７２】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７３】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７４】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７５】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７６】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７７】本発明の好適な実施の形態の作動シーケンスを示す図である。
【図７８】好適なトレイを示す斜視図である。
【図７９】図７８のトレイを示す他の図である。
【図８０】図７８のトレイを示す他の図である。
【図８１】図７８のトレイを示す他の図である。
【図８２】図７８のトレイを示す他の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４ａ】
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【図３４ｂ】
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【図３４ｃ】
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【図３４ｄ】
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【図３５ａ】
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【図３５ｂ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
2005516201.tif 000089
【図７９】
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【図８０】
2005516201.tif 000091
【図８１】
2005516201.tif 000092
【図８２】
2005516201.tif 000093
【国際調査報告】
2005516201.tif 000094