(57)【要約】【課題】【解決手段】  イオン化放射線被曝による不利な影響の予防、軽減、または治療の何れかのための局所投与剤の薬剤組成物および治療方法は、少なくとも１つのフラボノイドと少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質を含み、任意に局所用組成物として利用可能な担体に調合される。本発明の組成物には、更にセレン、セレン化合物、炎症防止剤、有機ゲルマニウム化合物、細胞分化を調節する化合物、高麗人参、アメリカ人参、シベリア人参、およびビタミンＢ複合体のような随意の成分を含み得る。イオン化放射線被曝による不利な影響を予防、軽減、または治療するための、本発明による組成物の局所的な投与方法は、放射線被曝した後、中、または前の皮膚に、安全で効果的な所定量の本発明の組成物を局所的に投与することを含む。この組成物と方法は、様々なタイプのイオン化放射線被曝による放射線障害を軽減、治療、または予防の中どれかに応用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン化放射線が引き起こす不利な影響のうち少なくとも１つを軽減、治療、あるいは予防するための局所投与の組成物であって、
少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドの混合物を有し、局所投与のために許容される担体中に調合されており、安全で効果的な量を局所的に適用することによってイオン化放射線の不利な影響を少なくとも１つを軽減、治療、予防することに有効なものであって、前記組成物の少なくとも１つの成分は緑茶から得られるものである。
【請求項２】
請求項１の局所投与の組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、リポ酸と、アスコルビン酸パルミテートと、アスコルビン酸と、ビタミンＡと、ビタミンＡエステルと、ビタミンＥと、ビタミンＥアセテートと、カロチノイドと、緑茶ポリフェノールと、グルタチオンと、抗酸化酵素と、以上の物質と構造的に類似し抗酸化性を有する誘導体と、から選択されたものである。
【請求項３】
請求項１の組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、ビタミンＡと、ビタミンＡエステルと、ビタミンＥと、ビタミンＥエステルと、リポ酸と、カロチノイドと、β−カロチンと、クロロフィリンと、コエンザイムＱ１０と、グルタチオンと、Ｌ−ドーパと、システインと、Ｎ−アセチルシステインと、シスチンと、パンガミン酸（ジメチルグリシン）と、タウリンと、チロシンと、ベータ−１と，３−グルカンと、ゲルマニウムと、アルファ‐ヒドロキシ酸と、フィチン酸（イノシトール六リン酸塩）と、カフェイン酸（３，４‐ジヒドロキシ‐ケイ皮酸）と、エラグ酸と、３，３’，４−トリ−ｏ−メチルエラグ酸と、フェルラ酸と、没食子酸と、ガンマ−オリザノールと、レズベラトロール（トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）と、ジンゲロン（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ブタノンと)、ノルジヒドログアイアレチン酸と、ピロロキノリンキノンと、アリシンと、ジチオールチオンと、グルコシリネートと、Ｓ−アリル−Ｌ−システインと、トコトリエノールと、カルノソールと、インドールと、ポリフェノールと、それらの薬学的に許容される塩および溶媒化合物と、から選択される。
【請求項４】
請求項１の組成物において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、以下の：１，２，３，６−テトラ−ｏ−ギャロル−β−ｄ−グルコース;２’−ｏ−アセチルアセトシド；６，３’，４’−トリヒドロキシ−５，７，８−トリメトキシフラボン;６−ヒドロキシ−ルテオリン;６−ヒドロキシケンフェロール−３，６−ジメチルエーテル;７−ｏ−アセチル−８−エピ−ロガニン酸;アカセチン;アセトシド；アセチルトリサルフェートケルセチン;アメントフラボン；アピゲニン；アピイン；アストラガリン；アビクラリン；アキシラリン；バイカレン；ブラジリン；ブレビフォリン；カルボン酸;カリオフィレン;カテキン；クリシン；クリシン−５，７−ジヒドロキシフラボン;クリソエリオール；クリソスプレノール；クリソスプレノシド−ａ;クリソスプレノシド−ｄ；コスモシイン;δ−カジネン;クルクミン；シアニジン；ジヒドロケルセチン;ジメチルムッサエノシド；ジアセリルサーシマリチン；ジオスミン;ジオスメチン；ドスメチン；エビニン；エピカテキン；エチルブレビフォリンカルボキシレート；フラボカンニビシド；フラボサチバシド；ガランジン；ゲニスチン；ギンコフラボングリコシド；ギンコヘテロシド；ゴシペチン;ゴシペチン−８−グルコシド;ヘマトキシン;へスペルジン；ヒスピデュロシド；ハイペリン;インドール；イリジン；イソリクイレチゲニン；イソリクイリチン；イソクエルチトリン；ジオノシド；ジュグラニン；ケンフェロール；ケンフェロール−３−ラムノシド;ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド;コラビロン;リクラシド;リナリイン;リナリン;ロニセリン；ルテオリン；ルテオリン−７−グルコシド；ルテオリン−７−グルコロニド；マクロカルパル−ａ;マクロカルパル−ｂ;マクロカルパル−ｄ;マクロカルパル−ｇ;マニフラボン;モリン;メチルスクテラレイン;モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、ミリセチン；ナリンゲニン；ナリンジン；ネルモボシド；ネペチン；ネペトリン；ネロリドール；オリゴメリックプロアントシアニジン；オキシアヤニン−Ａ；ペクトリナリゲニン；ペクトリナリン；ぺラルゴニジン；フロレチン；フロリジン；ケルセタゲチン；ケルセチン；クエルシメルトリン；クエルシトリン;クエルシトリル−２"アセテート；レイノウトリン；ラムネチン;ロイフォリン；ルチン；スクテラレイン；シデリトフラボン;シリビン；シリダイアニン；シリクリスチン；シリマリン；ソフォリコシド;ソルバリン；スピレオシド；タクフォリン；トリフォリン；ビテキシン；オウゴニン；それらの薬学的に許容される塩；からなる群から選択されたものである。
【請求項５】
請求項１の組成物において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、ケルセチンと、ルチンと、ミレセチンと、ケンフェロールと、ミリセトリンと、緑茶およびクルクミノイドからの少なくとも１つのフラボノイドと、それらの薬学的に許容される塩と、からなる群から選択されたものである。
【請求項６】
請求項１の組成物において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、ケルセチンと、その薬学的に許容される塩とを有する。
【請求項７】
請求項１の組成物において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、緑茶から抽出されたフラボノイド、若しくはそれらの許容される塩を有する。
【請求項８】
請求項７の組成物において、
前記緑茶または緑茶の抽出物から得られた少なくとも１つのフラボノイドは、エピガロカテキン−３−ガレートと、(−)−エピガロカテキンと、(−)−エピカテキンと、それらの薬学的に許容される塩と、から選択されたものである。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、さらに、ルチンと、その薬学的に許容される塩とを有する。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記少なくとも1つの非フラボノイド抗酸化物質は、リポ酸と、α−リポ酸と、ＤＬ−α−リポ酸と、から選択された抗酸化剤を有する。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、グルタチオンと、その薬学的に許容される塩とを有する。
【請求項１２】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、ビタミンＥを有する。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、ビタミンＡを有する。
【請求項１４】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、アスコルビン酸パルミテートを有する。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記局所用組成物はさらに、細胞分化および細胞増殖の少なくとも１つを抑制する、少なくとも１つの化合物を有する。
【請求項１６】
請求項１５の組成物において、
細胞分化および細胞増殖の少なくとも１つを抑制する少なくとも１つの化合物を有し、この化合物は、ビタミンＤ３と、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ‐プレグナ−５（ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンと、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と、それらの薬学的に許容される塩と、から選択される。
【請求項１７】
請求項１の組成物において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、少なくとも１つの抗酸化酵素を有する。
【請求項１８】
請求項１７の組成物において、
前記抗酸化酵素は、スーバーオキシドジスムターゼと、カタラーゼと、グルタチオンペルオキシダーゼと、メチオニンレダクターゼと、から選択されたものである。
【請求項１９】
請求項１７の組成物において、
前記抗酸化酵素は、ラジカル除去作用、ラジカル除去作用を促進する作用、あるいはラジカル形成を防ぐ作用から選択される効果を提供するものである。
【請求項２０】
請求項１７の組成物において、
前記抗酸化酵素は皮膚からの吸収性があるものである。
【請求項２１】
請求項１の組成物において、
前記非フラボノイド抗酸化化合物は、ビタミンＣ、若しくはビタミンＣ活性を有するものである。
【請求項２２】
請求項２１の組成物において、
前記ビタミンＣ活性を有する化合物は、デヒドロアスコルビン酸と、カルシウムアスコルビン酸と、ナトリウムアスコルビン酸と、マグネシウムアスコルビン酸と、カリウムアスコルビン酸と、亜鉛アスコルビン酸と、ビタミンＣエステルと、から選択されたものである。
【請求項２３】
請求項２２の組成物において、
前記ビタミンＣエステルは、Ｌ‐アスコルビン酸２−０−硫酸塩と、Ｌ‐アスコルビン酸２−０−リン酸塩と、Ｌ‐アスコルビン酸３−０−リン酸塩と、Ｌ‐アスコルビン酸６−ヘキサデカノン酸塩と、Ｌ‐アスコルビン酸モノステアリン酸塩と、Ｌアスコルビン酸ジパルミチン酸塩と、から選択されたものである。
【請求項２４】
請求項１の組成物において、
ケルセチンと、ルチンと、ＤＬ−α−リポ酸と、ビタミンＥと、ビタミンＡと、アスコルビン酸パルミテートと、を有する。
【請求項２５】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記組成物は、さらに、セレンと、セレン化合物から選択された少なくとも１つの成分とを有する。
【請求項２６】
請求項１から８のいずれかの組成物において、
前記組成物は、さらに、有機ゲルマニウム化合物と、高麗人参と、高麗人参のエキスと、アメリカ人参と、アメリカン人参のエキスと、シベリア人参と、シベリア人参のエキスからなる群から選んだ成分の少なくとも１つを有する。
【請求項２７】
イオン化放射線によって傷められた肌や髪の毛の外観を改善するための組成物であって、
少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドとを有し、局所投与用組成物に許容される担体中に調合されている、組成物。
【請求項２８】
哺乳類におけるイオン化放射線の不利な影響を少なくとも１つ軽減、治療、あるいは予防する方法であって、
哺乳類の皮膚の被曝した、被曝している、あるいは被曝するであろう領域に、少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドの混合物を有する所定量の局所用組成物を適用する工程を有し、局所投与用組成物に許容される担体中に調合されており、安全で効果的な量を局所的に適用することによってイオン化放射線の不利な影響を少なくとも１つを軽減、治療、予防することに有効である、方法。
【請求項２９】
請求項２８の方法において、
前記イオン化放射線の不利な影響は、哺乳類の皮膚の外観の悪化である。
【請求項３０】
請求項２８の方法において、
前記局所用組成物は、肌のしみの軽減や予防、肌や髪を美しくする、肌や髪を清潔にする、壊死または障害を受けた肌や髪を取り除く、肌や髪に潤いを与える、から選択された効果を有するものである。
【請求項３１】
請求項２８の方法において、
前記適用する工程は、すり込み、注ぎ、吹きかけ、若しくは振りかけを含むものである。
【請求項３２】
請求項３１の方法において、
前記放射線障害は、フリーラジカルによって起こされる障害と、炎症と、痛みと、火傷と、うずきやチクチクする痛みと、痛感過敏と、毛細血管の血液循環の減少と、潰瘍と、外傷と、細胞膜の不安定化と、細胞障害と、ＤＮＡ障害と、から選択されるものである。
【請求項３３】
請求項２８の方法において、
前記イオン化放射線の不利な影響は局所的なものである。
【請求項３４】
請求項２８の方法において、
前記イオン化放射線の不利な影響は全身的（システミィック）なものである。
【請求項３５】
請求項２８の方法において、
前記放射線は、α線と、β線と、γ線と、Ｘ線と、を有する群から選択されたものである。
【請求項３６】
請求項２８から３５のいずれかの局所用組成物において、
前記局所用組成物は、さらに、少なくとも１つの緑茶の成分、若しくはその許容される塩を有する。
【請求項３７】
請求項３６の方法において、
前記少なくとも１つの緑茶の成分は、エピガロカテキン−3−ガレートと、(−)−エピガロカテキンと、(−)−エピカテキンと、その許容される塩と、から選択されたものである。
【請求項３８】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、リポ酸と、アスコルビン酸パルミテートと、アスコルビン酸と、ビタミンＡと、ビタミンＡエステルと、ビタミンＥと、ビタミンＥアセテートと、カロチノイドと、緑茶ポリフェノールと、グルタチオンと、以上の物質と構造的に類似し抗酸化性を有する誘導体と、それらの許容される塩と、からなる群から選択されたものである。
【請求項３９】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、ビタミンＡと、ビタミンＡエステルと、ビタミンＥと、ビタミンＥエステルと、リポ酸と、カロチノイドと、β‐カロチンと、クロロフィリンと、コエンザイムＱ１０と、グルタチオンと、Ｌ−ドーパと、システインと、Ｎ−アセチルシステインと、シスチンと、パンガミン酸（ジメチルグリシン）と、タウリンと、チロシンと、ベータ‐１，３−グルカンと、ゲルマニウムと、アルファ‐ヒドロキシ酸と、フィチン酸（イノシトール六リン酸塩）と、カフェイン酸（３，４‐ジヒドロキシ‐ケイ皮酸）と、エラグ酸、３，３’，４−トリ−ｏ−メチルエラグ酸と、フェルラ酸と、没食子酸と、ガンマ−オリザノールと、レズベラトロール（トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）と、ジンゲロン（４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ブタノン） と、ノルジヒドログアイアレチン酸と、ピロロキノリンキノンと、アリシンと、ジチオールチオンと、グルコシリネートと、Ｓ−アリル−Ｌ−システインと、トコトリエノールと、カルノソールと、インドールと、ポリフェノールと、それらの塩および溶媒化合物と、を有する群から選択されたものである。
【請求項４０】
請求項２３から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、少なくとも１つの抗酸化酵素を有する。
【請求項４１】
請求項４０の方法において、
前記抗酸化酵素は、スーパーオキシドジスムターゼと、カタラーゼと、グルタチオンペルオキシダーゼと、メチオニンレダクターゼと、から選択されたものである。
【請求項４２】
請求項４０の方法において、
前記抗酸化酵素は皮膚からの吸収性を持つものである。
【請求項４３】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、以下の：１，２，３，６−テトラ−ｏ−ギャロル−β−ｄ−グルコース;２’−ｏ−アセチルアセトシド；３，３’，４−トリ−ｏ―メチル―エラグ酸；６，３’，４’−トリヒドロキシ−５，７，８−トリメトキシフラボン;６−ヒドロキシ−ルテオリン;６−ヒドロキシケンフェロール−３，６−ジメチルエーテル;７−ｏ−アセチル−８−エピ−ロガニン酸;アカセチン;アセトシド；アセチルトリサルフェートケルセチン;アメントフラボン；アピゲニン；アピイン；アストラガリン；アビクラリン；アキシラリン；バイカレン；ブラジリン；ブレビフォリン；カルボン酸;カリオフィレン;クリシン−５，７−ジヒドロキシフラボン;クリソエリオール；クリソスプレノール；クリソスプレノシド−ａ;クリソスプレノシド−ｄ；コスモシイン;δ−カジネン;ジメチルムッサエノシド；ジアセリルサーシマリチン；ジオスメチン；ドスメチン；エラグ酸；エビニン；エチルブレビフォリンカルボキシレート；フラボカンニビシド；フラボサチバシド；ゲニスチン;ゴシペチン−８−グルコシド;ヘマトキシン;へスペルジン；ヒスピデュロシド；ハイペリン;インドール；イリジン；イソリクイレチゲニン；イソリクイリチン；イソクエルチトリン；ジオノシド；ジュグラニン；ケンフェロール−３−ラムノシド;ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド;コラビロン;リクラシド;リナリイン;リナリン;ロニセリン；ルテオリン；ルテオリン−７−グルコシド；ルテオリン−７−グルコシド：ルテオリン−７−グルコロニド；マクロカルパル−ａ;マクロカルパル−ｂ;マクロカルパル−ｄ;マクロカルパル−ｇ;マニフラボン;メチルスクテラレイン;ナリンゲニン；ナリンジン；ネルモボシド；ネペチン；ネペトリン；ネロリドール；オキシアヤニン−Ａ；ペクトリナリゲニン；ペクトリナリン；ケルセタゲチン；ケルセチン；クエルシメルトリン；クエルシトリン;クエルシトリル−２"アセテート；レイノウトリン；ラムネチン;ロイフォリン；ルチン；スクテラレイン；シデリトフラボン;ソフォリコシド;ソルバリン；スピレオシド；トリフォリン；ビテキシン；オウゴニン；それらの許容される塩；からなる群から選択されたものである。
【請求項４４】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、ケルセチンと、ルチンと、ミリセチンと、クルクミノイドと、それらの許容される塩と、を有する群から選択されるものである。
【請求項４５】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、ケルセチン、若しくはその許容される塩を有する。
【請求項４６】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、ルチン、若しくはその許容される塩を有する。
【請求項４７】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、リポ酸、若しくはその許容される塩を有する。
【請求項４８】
請求項４７の方法において、
前記リポ酸はＤＬ−α−リポ酸であるものとする。
【請求項４９】
請求項４８の方法において、
前記少なくとも１つのフラボノイドは、さらに、ルチンを有する。
【請求項５０】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、ビタミンＥを有する。
【請求項５１】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、ビタミンＡを有する。
【請求項５２】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質は、アスコルビン酸パルミテートを有する。
【請求項５３】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記局所用組成物は、さらに、細胞分化および細胞増殖の少なくとも１つを抑制する、少なくとも１つの化合物を有する。
【請求項５４】
請求項５３の方法において、
細胞分化および細胞増殖の少なくとも１つを抑制する少なくとも１つの化合物を有し、この化合物は、ビタミンＤ３と、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ‐プレグナ−５（ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエンと、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と、それらの薬学的に許容される塩と、から選択される。
【請求項５５】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記組成物は、さらに、セレンおよびセレン化合物から成る群から選択された、１つかあるいはそれ以上の成分を有する。
【請求項５６】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記組成物は、有機ゲルマニウムと、高麗人参と、高麗人参のエキスと、アメリカ人参と、アメリカ人参のエキスと、シベリア人参と、シベリア人参のエキスと、を有するグループから選択された１つかそれ以上の成分を有する。
【請求項５７】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記非フラボノイド抗酸化化合物は、ビタミンＣ、若しくはビタミンＣの作用を有する化合物である。
【請求項５８】
請求項５７の方法において、
前記ビタミンＣ作用を有する化合物は、デヒドロアスコルビン酸と、カルシウムアスコルビン酸塩と、ナトリウムアスコルビン酸塩と、マグネシウムアスコルビン酸塩と、カリウムアスコルビン酸塩と、亜鉛アスコルビン酸塩と、ビタミンＣエステルと、から選択されたものである。
【請求項５９】
請求項５８の方法において、
前記ビタミンＣエステルは、Ｌアスコルビン酸２−o−硫酸塩と、Ｌアスコルビン酸リン酸塩と、Ｌアスコルビン酸３−o−リン酸塩と、Ｌアスコルビン酸６−ヘキサデカノン酸塩と、Ｌアスコルビン酸モノステアリン酸塩と、Ｌアスコルビン酸ジパルミチン酸塩と、から選択されたものである。
【請求項６０】
請求項２８から３５のいずれかの方法において、
前記局所用組成物は、ケルセチンと、ルチンと、ＤＬ−α−リポ酸と、ビタミンＥと、ビタミンＡと、アスコルビン酸パルテートと、を有する。
【請求項６１】
皮膚および／または髪の状態を改善する方法であって、
放射線被曝前後あるいは被曝中の哺乳類の皮膚に、局所投与用組成物に許容される担体中に調合された、少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドを有する所定量の局所用組成物を適用する工程を有する、方法。
【請求項６２】
請求項６１の方法において、
前記の皮膚や髪の状態の改善は、皮膚が赤くなるのを減少または予防と、皮膚のしみの減少または予防と、皮膚および／または髪の美化と、皮膚および／または髪の状態の改善と、皮膚または髪の魅力の増大と、皮膚および／または髪の浄化と、壊死または損傷した皮膚および／または髪の皮膚細胞の除去と、を有する群から選択さらたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイオン化放射線による不利な影響を治療するための局所製剤の組成物とその方法に関するものある。さらに具体的に言えば、本発明は、安全で効果的な量の、少なくとも１つのフラボノイドと少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質を使用した、イオン化放射線による不利な影響の治療用の局所投与剤の組成物およびその方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、過度な放射線による被曝またはイオン化放射線による被曝は、放射線障害を引き起こすことが知られている。放射線障害には、放射線皮膚炎のような軽度なものから、嘔吐や骨髄機能不全、腸管の壊死および／または瞬間的焼死のような重度な傷害まで分類できる。イオン化放射線は、皮膚および／または髪の毛の外見に有害な影響を与える。イオン化放射線によって引き起こされる皮膚および／もしくは髪の毛に現れる不利な影響には、皮膚が赤くなったり、シミ、肌の乾燥などがある。そのような傷害または損傷は、診断装置に使われるＸ線、放射性物質から放射されるγ線またはその他色々なものから放出される放射線によって引き起こされる可能性がある。
【０００３】
放射線障害を減少、調節または治療するために多くのことが試みられている。Ｎａｋａｉらは米国特許第５，５４３，１４０号において、インターロイキン−１−α誘導体を投与することによって放射線障害を防ぐまたは抑制する方法を開示している。特に、Ｎａｋａｉらは、インターロイキン−１−α分子の３６番にあるアスパラギン（Ａｓｎ）をアスパラギン酸（Ａｓｐ）と置き換え、そして１４１番のシステイン（Ｃｙｓ）をセリン（Ｓｅｒ）に置き換えたインターロイキン−１−α誘導体を使用している。このように一部を変更したインターロイキン−１−α誘導体は、恐らくＤＮＡ組替え技術を使って製造できるであろうが、ＤＮＡ組替え技術は難しく厄介であり、その上、インターロイキン−１−α誘導体が、副作用を持つ可能性のことはよく知られていない。
【０００４】
Ｋｏｅｚｕｋａらは米国特許第５，７６７，０９２号で、骨髄細胞の増殖を促進し、および人間の骨髄細胞を放射線被害から護る治療または防止に役立つ組成物を明らかにしている。Ｋｏｅｚｕｋａらが発表している組成物にはα−ガラクトシルセラミドが含まれる。しかし、骨髄細胞への損傷に加え、放射線は他の傷害を起こさせる可能性がある。そのためこの組成物の適応には限界がある。
【０００５】
イオン化放射線による不利な影響の防止、減少および治療するために効果的な組成物および方法に対する必要性が依然として存在する。
【０００６】
したがって、本発明の一実施例の目標は、局所に投与することによってイオン化放射線の不利な影響の減少、治療または防止を行うことができる薬剤成分を提供することである。
【０００７】
さらに本発明の一実施例の目標は、この局所投与剤を用いてイオン化放射線の不利な影響を効果的に減少、治療または防止する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のその他の目標については、以下の発明の要約と発明を実施するための詳細な説明で詳しく述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
第１の観点において、本発明はイオン化放射線の不利な影響、たとえば放射線障害の中の少なくとも１つの症状を減少、治療または防止するための局所用組成物に関するものである。その組成物は少なくとも２つの要素、即ち１つの非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドを含み、局所投与に適したような担体と調合されている。
【００１０】
第２の観点において、本発明はイオン化放射線の不利な影響、たとえば放射線障害の中の少なくとも１つの症状を減少、治療または防止するための組成物の投与の方法に関するものである。この方法では、局所投与剤として調合されている少なくとも２つの要素、即ち１つの非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドの混合物の効果的な量を投与する。放射線被爆の危険のある哺乳類動物、被爆している哺乳類動物、またはイオン化放射線にすでに被曝している哺乳類動物に、たとえば放射線障害のような、イオン化放射線の不利な影響の中の少なくとも１つの症状を減少、治療または防止するために投与する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ここで使われる"使用可能な"要素とは、人間および／または動物に使用して悪性副作用（例えば、毒性、かゆみや痛み、アレルギー性反応）がなく、"利益/危険率"の充分高い比率を持つものである。ここで使われる"安全で効果的な量"という単語は、過度な副作用（例えば、毒性、かゆみや痛み、アレルギー性反応）を伴わずに、治療に役立つのに十分な治療効果を示す量であり、本発明で述べた方法で使用した時に、十分に高い"利益/危険率"を示す量を意味する。特に"安全で効果的な量"は当然、治療手当ての状況、患者の状態、治療の期間、平行して行われている療法（もしあれば）、および用いた投与剤の組成によって変化する。
【００１２】
イオン化放射線の不利な影響には、放射線被曝が原因で起こる人間を含む哺乳類動物の身体に生ずる放射線障害または損傷を含む。この傷害または損傷には、放射線皮膚炎のような局所的効果や、骨髄細胞の損傷、腸管の損傷などの全身的効果がある。また、１つまたは２つのイオン化放射線に直接または間接的に被曝して起こる癌やＤＮＡ変異のような症状または状態も含む。このイオン化放射線には透視検査の放射線、紫外線の放射線、陽子の放射線、α線の放射線、β線の放射線、Ｘ線の放射線、γ線の放射線がある。イオン化放射線による被曝は、治療または医療で使う放射線から起こる場合と、事故や悪意の使用によっておこる被曝がある。イオン化放射線は生きている細胞の中のＤＮＡ分子を破壊し、生きている細胞の突然変異、損傷および／または死、またはいずれかを引き起こす。さらには癌や遺伝的突然変異を起こすかもしれない。加えて、イオン化放射線は細胞の化学バランスの変更を引き起こし、さらには癌を発生させる。
【００１３】
１つの実施例として、本発明の組成物および方法は、１つまたはそれ以上のイオン化放射線被曝による放射線障害の治療に使用される。イオン化放射線とは、原子または分子から電子を追い出し、それによってイオンを発生させるのに十分なエネルギーを持った放射線のことである。一般に、イオン化放射線には、陽子の放射線、α線の放射線、β線の放射線、Ｘ線の放射線、γ線の放射線、および中性子の放射線を含む。イオン化放射線はさらに宇宙から地球の大気を突き抜ける宇宙放射線を含む。それには主に陽子、アルファ（α）粒子、重原子核が含まれている。その他に、陽電子、中間子、パイオン、およびその他の稀な粒子がイオン化放射線に観られる。別の実施例として、１つかそれ以上のα粒子およびβ粒子の放射線、γ線の放射線やＸ線の放射線による、１つかそれ以上のイオン化放射線の不利な影響を、本発明の方法および／または組成物を使って、軽減、治療、または予防することができる。
【００１４】
α粒子、β粒子およびγ線は自然環境から放出されるか、あるいは技術的に作り出すこともできる。自然放射線には宇宙線から放出されるもの、地球の地殻に自然に存在する放射性核種（ウラン、トリウムなど）、および放射性壊変でできた物質たとえばラドン、およびその後の放射性壊変による放射性物質などがある。これらの自然放射線のほかに、広範囲にわたる放射源たとえば病院、研究所、原子炉、およびその関連施設や製造工程、さらに原子爆弾を製造する施設などから放射線が放出されている。放射線はさらに、原子力発電所での事故の結果や核兵器による核攻撃あるいは"汚い爆弾"、および／または事故による核原料漏れなどによって放出される。
【００１５】
本発明は、放射線被曝の高い危険性の中で活動している、あるいは活動する前の哺乳類に特に有益である。また、本発明は、放射線攻撃、核の事故、たとえば癌の治療に使われる診断装置からの放射線や治療用放射線により、被曝した哺乳類を治療するのに役立つであろう。本発明の組成物および方法を使って、治療目的でないイオン化放射線に被曝したことによって起こった不利な影響を軽減、治療、または予防できるかもしれない。治療目的でないイオン化放射線には、たとえば事故による放射線被曝、核攻撃または核の事故によって放出された放射性物質による被曝、およびレントゲン（Ｘ線）撮影、Ｘ線コンピュータ断層撮影検査（ＣＴスキャン）またはシンクロトロンなどの診断検査による被曝がある。或いは、本発明の組成物および方法により、癌の治療に使われる放射線治療のような医療被曝による放射線障害の不利な影響の軽減、治療、または予防をすることができるかもしれない。
【００１６】
局所用組成物
第１の観点において、本発明はイオン化放射線の不利な影響の少なくとも１つを軽減、治療、または予防するための局所用組成物に関するものである。この局所用組成物は、少なくとも２つの成分、即ち非フラボノイド抗酸化物質と少なくとも１つのフラボノイドを含み、局所用組成物として使うための担体として調合されたものである。
【００１７】
フラボノイドは放射線防御作用をもっている。さらに、フラボノイドはその他の有効効果として、放射線被爆によって起こる炎症を抑える抗炎症剤として働いたり、虚血または低酸素による組織の損傷の悪化を防ぐ作用がある。フラボノイドの例として、不ラボノン（ｆｌａｖｏｎｏｎｅｓ）、フラボノール（ｆｌａｖｏｎｏｌｓ）、アントシアニジン（ａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）、プロアントシアニジン（ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）、プロシアニドリックオリゴマ−（ｐｒｏｃｙａｎｉｄｏｌｉｃ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ）、ビフラバン（ｂｉｆｌａｖａｎｓ）、ルチノシド（ｒｕｔｉｎｏｓｉｄｅｓ）、ヒドロキシエチルルチノシド（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｒｕｔｉｎｏｓｉｄｅｓ）、およびロイコアントシアニン（ｌｅｕｃｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｎｓ）などを無制限に含み得る。薬剤組成物に含まれる特別なフラボノイドの選択は、その毒性、バイオアベイラビリティ（生物学的利用度）、溶解度、分散度などの要素から決定される。フラボノイドとしては、植物などの自然のものから取り出されたものが望ましい。また、認知されたフラボノイドから抽出された成分を含む。その成分は、元のフラボノイドの成分の内のいくつかの望ましい成分を含む。
【００１８】
本発明の使用に適しているフラボノイドの例として、これに限られるものではなく、次のようなものがある。即ち、１，２，３，６−テトラ−ｏ−ギャロル−β−ｄ−グルコース（１，２，３，６−ｔｅｔｒａ−ｏ−ｇａｌｌｙｏｌ−ｄ−ｇｌｕｃｏｓ）; ２’−ｏ−アセチルアセトシド（２’−ｏ−ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｓｉｄｅ）;６，３’，４’−トリヒドロキシ−５，７，８−トリメトキシフラボン（６，３’，４’−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−５，７，８−ｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）;６−ヒドロキシ−ルテオリン（６−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;６−ヒドロキシケンフェロール−３，６−ジメチルエーテル（６−ｈｙｄｒｏｘｙｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）;７−ｏ−アセチル−８−エピ−ロガニック酸（７−ｏ−ａｃｅｔｙｌ−８−ｅｐｉ−ｌｏｇａｎｉｃ  ａｃｉｄ）;アカセチン（ａｃａｃｅｔｉｎ）;アセトシド（ａｃｅｔｏｓｉｄｅ）;アセチルトリサルフェートケルセチン（ａｃｅｔｙｌ  ｔｒｉｓｕｌｆａｔｅ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;アメントフラボン（ａｍｅｎｔｏｆｌａｖｏｎｅ）;アピゲニン（ａｐｉｇｅｎｉｎ）;アピイン（ａｐｉｉｎ）;アストラガリン（ａｓｔｒａｇａｌｉｎ）;アビクラリン（ａｖｉｃｕｌａｒｉｎ）;アキシラリン（ａｘｉｌｌａｒｉｎ）;バイカレン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）;ブラジリン（ｂｒａｚｉｌｉｎ）;ブレビフォリン（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎ）;カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）;カリオフィレン（ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅ）;カテキン（ｃａｔｅｃｈｉｎｓ）;クリシン（ｃｈｒｙｓｉｎ）;クリシン−５，７−ジヒドロキシフラボン（ｃｈｒｙｓｉｎ−５，７−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｆｌａｖｏｎｅ）;クリソエリオール（ｃｈｒｙｓｏｅｒｉｏｌ）;クリソスプレノール（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｌ）;クリソスプレノシド−ａ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｓｉｄｅ−ａ）; クリソスプレノシド−ｄ（ｃｈｒｙｓｏｓｐｌｅｎｏｓｉｄｅ−ｄ）;コスモシイン（ｃｏｓｍｏｓｉｉｎ）;δ−カジネン（δ−ｃａｄｉｎｅｎｅ）;クルクミン（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）;シアニジン（ｃｙａｎｉｄｉｎ）;ジヒドロケルセチン（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;ジメチルムッサエノシド(ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｕｓｓａｅｎｏｓｉｄｅ);ジアセリルサーシマリチン（ｄｉａｃｅｒｙｌｃｉｒｓｉｍａｒｉｔｉｎ）;ジオスミン（ｄｉｏｓｍｉｎ）;ジオスメチン（ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ）;ドスメチン（ｄｏｓｍｅｔｉｎ）;エビニン（ｅｂｉｎｉｎ）;エピカテキン（ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ）;エチルブレビフォリンカルボキシレート（ｅｔｈｙｌ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）;フラボカンニビシド（ｆｌａｖｏｃａｎｎｉｂｉｓｉｄｅ）;フラボサチバシド（ｆｌａｖｏｓａｔｉｖａｓｉｄｅ）;ガランジン（ｇａｌａｎｇｉｎ）;ゲニスチン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）;ギンコフラボングリコシド（ｇｉｎｋｇｏ  ｆｌａｖｏｎｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）;ギンコヘテロシド（ｇｉｎｋｏ  ｈｅｔｅｒｏｓｉｄｅｓ）;ゴシペチン（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ）;ゴシペチン−８−グルコシド（ｇｏｓｓｙｐｅｔｉｎ−８−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）; ヘマトキシン（ｈａｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ）; へスペルジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎｅ）;ヒスピデュロシド（ｈｉｓｐｉｄｕｌｏｓｉｄｅ）;ハイペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）;インドール（ｉｎｄｏｌｅ）;イリジン（ｉｒｉｄｉｎｅ）;イソリクイレチゲニン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｇｅｎｉｎ）;イソリクイリチン（ｉｓｏｌｉｑｕｉｒｉｔｉｎ）;イソクエルチトリン（ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）;ジオノシド（ｊｉｏｎｏｓｉｄｅ）;ジュグラニン（ｊｕｇｌａｎｉｎ）;ケンフェロール（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ）;ケンフェロール−３−ラムノシド（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３−ｒｈａｍｎｏｓｉｄｅ）;ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド（ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ−３−ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｏｓｉｄｅ）;コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）;リクラシド（ｌｉｃｕｒａｓｉｄｅ）;リナリイン（ｌｉｎａｒｉｉｎ）;リナリン（ｌｉｎａｒｉｎ）;ロニセリン（ｌｏｎｉｃｅｒｉｎ）;ルテオリン（ｌｕｔｅｏｌｉｎ）;ルテオリン−７−グルコシド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ−７−ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）;ルテオリン−７−グルコロニド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ−７−ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）;マクロカルパル−ａ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ａ）;マクロカルパル−ｂ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｂ）;マクロカルパル−ｄ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｄ）;マクロカルパル−ｇ（ｍａｃｒｏｃａｒｐａｌ−ｇ）;マニフラボン（ｍａｎｉｆｌａｖｏｎｅ）;モリン（ｍｏｒｉｎ）;メチルスクテラレイン（ｍｅｔｈｙｌ  ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）;モノヒドロキシエチルルトシド（ｍｏｎｏＨＥＲ）、ジヒドロキシエチルルトシド（ｄｉＨＥＲ）、トリヒドロキシエチルルトシド（ｔｒｉＨＥＲ）、テトラヒドロキシエチルルトシド（ｔｅｔｒａＨＥＲ）、ミリセチン（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）;ナリンゲニン（ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎ）;ナリンジン（ｎａｒｉｎｇｉｎ）;ネルモボシド（ｎｅｌｕｍｏｂｏｓｉｄｅ）;ネペチン（ｎｅｐｅｔｉｎ）;ネペトリン（ｎｅｐｅｔｒｉｎ）;ネロリドール（ｎｅｒｏｌｉｄｏｌ）;オリゴメリックプロアントシアニジン（ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎｓ）;オキシアヤニン−ａ（ｏｘｙａｙａｎｉｎ−a）;ペクトリナリゲニン（ｐｅｃｔｏｌｉｎａｒｉｇｅｎｉｎ）;ペクトリナリン（ｐｅｃｔｏｌｉｎａｒｉｎ）;ぺラルゴニジン（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｄｉｎ）;フロレチン（ｐｈｌｏｒｅｔｉｎ）;フロリジン（ｐｈｌｏｒｉｄｚｉｎ）;ケルセタゲチン（ｑｕｅｒｃｅｔａｇｅｉｎ）;ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）;クエルシメルトリン（ｑｕｅｒｃｉｍｅｒｔｒｉｎ）;クエルシトリン（ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ）;クエルシトリル−２"アセテート（ｑｕｅｒｃｉｔｒｙｌ−２"ａｃｅｔａｔｅ）;レイノウトリン（ｒｅｙｎｏｕｔｒｉｎ）;ラムネチン（ｒｈａｍｎｅｔｉｎ）;ロイフォリン（ｒｈｏｉｆｏｌｉｎ）;ルチン（ｒｕｔｉｎ）;スクテラレイン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）;シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）;シリビン（ｓｉｌｉｂｉｎ）;シリダイアニン（ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ）;シリクリスチン（ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎｅ）;シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）;ソフォリコシド（ｓｏｐｈｏｒｉｃｏｓｉｄｅ）;ソルバリン（ｓｏｒｂａｒｉｎ）;スピレオシド（ｓｐｉｒａｅｏｓｉｄｅ）;タクフォリン（ｔ��ｘｕｆｏｌｉｎ）;トリフォリン（ｔｒｉｆｏｌｉｎ）;ビテキシン（ｖｉｔｅｘｉｎ）;オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）、および薬剤として使用可能なそれら成分の塩類；溶媒化合物；誘導体。
【００１９】
もう１つの望まれるフラボノイド源は、緑茶のエキスである。典型的な成分としてたとえば(−)−エピガロカテキン−３−ガレート、(−)−エピガロカテキン−３−ガレート、(−)−エピガロカテキン、および(−)−エピカテキンまたはどれかを含む。研究（Ｅｌｍｅｔｓ，Ｃ．Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４４（３）；４２５〜３２,Ｍａｒｃｈ，２００１を参照）は、緑茶のエキスが紅斑の抑制に効果的であること示している。少なくとも１つの緑茶または緑茶のエキスを局所ベースの１ポンド当り２５０ｍｇ〜２ｇｍの量で、できれば約４００〜１.５ｇｍ、希望としては５００ｍｇ〜１ｇｍが望ましい。
【００２０】
本発明の組成物で使用されるフラボノイドはまた、１つまたはそれ以上のクルクミノイド（ｃｒｕｃｕｍｉｎｏｉｄｓ）を含む。クルクミノイドの例として、クルクミン(ｄｉｆｅｒｕｌｏｙｌｅｍｅｔｈａｎｅ)、デスメトキシクルクミン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｏｙｌｆｅｒｕｌｏｙｌｍｅｔｈａｎｅ）および／またはビス−デスメトキシクルクミン(ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｄｉｃｉｎｎａｍｏｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅ)を無制限に含む。(Ｄｒｕｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ,ｐ．１６９，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，１９７３を参照)。これらの成分は市販用品からまたはウコンから分離できる。ウコンからクルクミノイドを分離する方法は知られている（Ｊａｎａｋｉ  ａｎｄ  Ｂｏｓｅ，Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｔｕｒｍｅｒｉｃ，Ｊ．Ｉｎｄａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４４：９８５（１９６７）を参照）。代わりになるものとして、本発明で使うクルクミノイドを合成方法を使って準備することもできる。クルクミノイドは抗酸化作用を持ち、さらに非可燃性や抗腫瘍性その他有効な性質を持っている。
【００２１】
より望ましいフラボノイドは、ケルセチン、ルチン、ミリセチン、ケンフェロール、ミレセトリン、緑茶フラボノイド成分、およびクルクミノイドなどである。ケルセチン、ルチン、および緑茶フラボノイド成分は、本発明の組成物の使用に最も望ましいフラボノイドである。前述の成分はある程度の非可燃性を持ち、また比較的毒性が低く細胞膜を安定にする働きを助ける。これら２つの活性は放射線治療に有益である。また、薬剤として認められたこれらのフラボノイドの塩も使用できる。ここで使用するフラボノイドの種類は、その毒性、バイオアベイラビリティ（生物学的に入手可能かどうか）、溶解度、分散度などの要素から決定できる。
【００２２】
上述したフラボノイドのなかの特別なものは、本発明の組成物に付加的に有益な効果を加えるので好ましい。たとえば、ケルセチンには、抗酸化作用および抗染色体異常誘発作用がある。それは、γ線照射後に、骨髄に内在しているアスコルビン酸（ビタミンＣ）の減少を防ぐ。さらに、フラボノイドのいくつかは、水酸化ラジカルのようなフリーラジカルの除去剤として活動し、放射線防護作用を高める働きをする。
【００２３】
本発明の少なくとも１つのフラボノイドは安全で有効な量で投与される。本発明の好ましい局所用組成物は、１ポンド毎に、約１から約１５０グラムの、１あるいはそれ以上のフラボノイドと、約０．１から約５０グラムの非フラボノイド抗酸化物質、および局所投与剤として使用するのに適当な担体成分を含む。
【００２４】
あるいは、組成物１ポンド毎に約２から約１００グラムの量のフラボノイドを使用することが望ましい。それよりもさらに、組成物１ポンド毎に約１０から約５０グラムの量を使用することが望ましい。できれば組成物１ポンド毎に約１５から約４０グラムの量が最適である。
【００２５】
理想的な含量は、１ポンド毎に約１０ｇのケルセチンを使用する。もう１つの理想の含量は、これに１ポンド毎に約５ｇから約２５ｇのルチンを加える。さらにもっと望ましいのは、１ポンド毎に約５ｇのルチンを組成物に付加することである。
【００２６】
非フラボノイド抗酸化物質
本発明の薬剤組成物の成分の１つは、少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質である。非フラボノイド抗酸化物質は１つの化合物または物質、または２つかそれ以上の化合物および物質またはそのどちらかの混合物から成る。非フラボノイド抗酸化物質として使用される化合物または物質は、安全で十分な抗酸化作用を与える効果的な量を患者に投与したときに抗酸化作用を示す。それは１つかそれ以上の他の成分と反応することによって、１つかそれ以上の組成物の活性を喪失させることはない。理想的な非フラボノイド抗酸化物質は、人間の体で自然に合成される物、およびまたは植物、動物またはそれらからの誘導体などから得られた物質である。
【００２７】
理想的な非フラボノイド抗酸化物質は、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびそのエステル例えばアスコルビン酸のパルミチン酸塩およびビタミンＣ活性を持つその他の成分、例えば米国特許第４，８２２，８１６号及び第５，０７０，０８５号で開示されている一般にエスター−Ｃ（ＴＭ）と呼ばれるもの；ビタミンＡおよびそのエステル例えばビタミンＡのパルミチン酸塩；ビタミンＥおよびそのエステル例えばビタミンＥアセテート；リポ酸、理想的にはα−リポ酸、さらに理想的なのはＤＬ‐α‐リポ酸；カロチノイド例えばβ‐カロチン；クロロフィリンおよびその塩；コエンザイムＱ１０；グルタチオン；Ｌ−ドーパ、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、シスチン、パンガミン酸（ｐａｎｇａｍｉｃ  ａｃｉｄ）（ジメチルグリシン）、タウリン、チロシン、炭水化物例えばベータ−１、３−グルカン、ゲルマニウム、を含むα‐ヒドロキシ酸例えばグリコール酸、乳酸、フィチン酸（イノシトール六リン酸塩）、カフェイン酸(３，４−ジヒドロキシ−ケイ皮酸)、エラグ酸、３，３’，４−トリ−ｏ−メチルエラグ酸（３，３’，４−ｔｒｉ−ｏ−ｍｅｔｈｙｌ  ｅｌｌａｇｉｃ ａｃｉｄ）、フェルラ酸、没食子酸、ガンマ−オリザノール（ｇａｍｍａ−ｏｒｙｚａｎａｌ）、レズベラトロール(トランス−３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン)、ジンゲロン（４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−２−ブタノン）：(４−(４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ０−２−ｂｕｔａｎｏｎｅ))、ノルジヒドログアイアレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ピロロキノリンキノン（ｐｈｙｒｒｏｌｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ｑｕｉｎｏｎｅ）、アリシン、ジチオールチオン（ｄｉｔｈｉｏｌｔｈｉｏｎｅｓ）、グルコシリネート（ｇｌｕｃｏｓｉｌｉｎａｔｅｓ）、Ｓ−アリル−Ｌ−システイン（Ｓ−ａｌｌｙｌ−Ｌ−ｃｙｓｔｅｉｎｅ）、トコトリエノール（ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ）、カルノソール（ｃａｒｎｏｓｏｌ）、インドール（ｉｎｄｏｌｅ）、ポリフェノールがある。その他に緑茶のエキスから取り出したもの、および薬剤として認められた塩、溶媒化合物、および抗酸化作用を示すそれらからの誘導体などがある。
【００２８】
ここに開示されている本発明の１実施例において、２つかそれ以上の非フラボノイド抗酸化物質の混合物は、前記組成物において使用されている。
【００２９】
抗酸化剤混合物とは、１つまたはそれ以上のビタミンＡ、ビタミンＥアセテート、ビタミンＤ３、およびアスコルビン酸のパルミチン酸塩（ビタミンＣ）の、１つまたは任意の混合物から成る。これらの抗酸化物質は薬剤として認められた塩として使用できる。溶解度または分散度を高めたり、副作用を軽減する必要がある場合にはこれらの抗酸化物質の塩が望ましいだろう。
【００３０】
局所用組成物としての非フラボノイド抗酸化成分の量は、１ポンド当り約１００ｍｇ〜５０ｇｍ、理想的には２５０ｍｇ〜１０ｇｍ、さらに理想的には５００ｍｇ〜５ｇｍが望ましい。理想的には、非フラボノイド抗酸化成分にはスーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオン、またはリポ酸、より望まれるのはα−リポ酸、最善はＤＬ−α−リポ酸である。
【００３１】
ビタミンＡおよびビタミンＤ３の両方を含む組成物を処方するときは、コーンオイルの分散で行うのが望ましい。一般的に、１立方センチメータ（ｃｃ）すなわち、１ミリリッター（ｍＬ）当り約５００，０００から約２，０００，０００ＩＵのビタミンＡと約５０，０００から約２００，０００ＩＵのビタミンＤ３がコーンオイルに分散されて使用される。理想的には、１ミリリットル毎に約８００，０００から約１，２００，０００ＩＵのビタミンＡと約８０，０００から約１２０，０００ＩＵのビタミンＤ３を含むコーンオイルが望ましい。更に理想的なのは、前記発明で使用する組成物には約１，０００，０００のビタミンＡと約１００，０００ＩＵのビタミンＤ３を含むコーンオイルが望ましい。
【００３２】
ビタミンＡを投与する場合の用量は、一日体重ｋｇ当り約１７０から約３６０ＩＵが望ましい。理想的には、一日体重ｋｇ当り約２１４．３から約３５７．１ＩＵが望ましい。更に理想的なのは、一日体重ｋｇ当り約２２０から約３４０ＩＵである。
【００３３】
１ポンド当りのビタミンＥの量は、約０．５〜約５ｃｃのビタミンＥアセテートである。理想的には、約０.７５〜約４．５ｃｃのビタミンＥアセテートが望まれる。更に理想的なのは、約１〜４ｃｃのビタミンＥアセテートである。尚、１グラムのビタミンは、約１０００ＩＵのビタミンＥを含む。
【００３４】
一日に約１１から約２９ｍｇ／体重１ｋｇのアスコルビン酸パルミチン酸塩を投与できる。理想的には、約１４．３から約２８．６ｍｇ／ｋｇが望ましい。
【００３５】
前記発明の組成物において使用される非フラボノイド抗酸化物質は、Ｍａｒｋｈａｍ氏に与えられた米国特許第４，８２２，８１６号および第５，０７０，０８５号で開示され、一般にエスター−Ｃ（登録商標）と呼ばれる少なくとも１つのビタミンＣ活性を持つ組成物を含む。Ｍａｒｋｈａｍ氏に与えられた米国特許第４，８２２，８１６号および第５，０７０，０８５号で開示されているエスター−Ｃ（登録商標）は、ビタミンＣ活性を持つ成分を十分に含む。ここで使われる用語"ビタミンＣ活性を持つ成分"はビタミンＣ（Ｌ‐アスコルビン酸）および抗壊血作用を持つそれからの誘導体を意味する。そのような誘導体には、たとえばデヒドロアスコルビン酸のような酸化生成物、および例としてカルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛アスコルビン酸塩などがある。また前記有機および無機酸を含むビタミンＣのエステルは例えばＬ−アスコルビン酸  ２−０−硫酸塩（Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ２−０−ｓｕｌｆａｔｅ）、Ｌ−アスコルビン酸  ２−０−リン酸塩（Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ２−０−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｌ−アスコルビン酸  ３−０−リン酸塩（Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ３−０−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｌ−アスコルビン酸  ６−ヘキサデカノン酸（Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ６−ｈｅｘａｄｅｃａｎｏａｔｅ）、Ｌ−アスコルビン酸モノステアリン酸塩（Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸塩（Ｌ−ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｐａｌｍｉｔａｔｅ）などがある。
【００３６】
アスコルビン酸およびその誘導体の代謝産物には、アルドン酸、アルドノラクトン（ａｌｄｏｎｏ−ｌａｃｔｏｎｅｓ）、アルドノラクチド（ａｌｄｏｎｏ−ｌａｃｔｉｄｅｓ）、およびアルドン酸の塩がある。理想的には、ビタミンＡ活性を持つ成分はＬ−スレオニン酸（Ｌ−ｔｈｒｅｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−キシロニック酸（Ｌ−ｘｙｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−リクソニック酸（Ｌ−ｌｙｘｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から採取できる１つかまたはそれ以上の代謝産物を含む。本発明の組成物にある１つまたはそれ以上のこれら代謝産物によって、ビタミンＣまたはその他の薬剤として有効な成分の吸収および／または残留を高める働きがある。
【００３７】
研究（Ｅｌｅｍｅｔｓ，Ｃ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，４４（３）；４２５−３２，Ｍａｒｃｈ，２００１を参照）では、緑茶のポリフェノールまたはエキスが、紅斑を抑制し、ランゲルハンス細胞が紫外線放射線障害の影響を受けるのを防ぐ効果があることが示されている。
【００３８】
本発明の組成物で使用する非フラボノイド抗酸化物質は、抗酸化作用のためだけでなく、ある成分が生むその他の有益な効果をも目的にして選択される。たとえばα‐リポ酸のラセミ体の混合は強い抗酸化作用を持つだけでなくビタミンＣおよびＥを還元して再循環させる効果があり、本発明の抗酸化物質として望ましい。さらに、α−リポ酸は脂質および非脂質の両方の環境で働きうる。本局所用組成物で使用するα−リポ酸の量は、１ポンド当り約２５０ｍｇ〜２ｇｍの量、理想的には約４００ｍｇ〜１．５ｇｍ、さらに理想的なのは５００ｍｇ〜１ｇｍの量である。
【００３９】
同様にビタミンＥ及びその塩は、抗ガン性を増加させる可能性がり、また皮膚にも有用である可能性がある。ビタミンＥを抗酸化剤の１つとして、随意にこれらの局所用組成物に加えることが出来る。
【００４０】
ビタミンＣ、およびそのエステルは抗酸化物質だけではなく、ビタミンＥおよびそのエステルと同時に使用すると強い併用効果がある。実際、ビタミンＥおよびそのエステルとビタミンＣおよびそのエステルは、１つの抗酸化物質（還元作用物質）が別の酸化物質を還元して再生させる機能をもち、お互いに活性を高めうることができる。さらに本発明に使用可能ないくつかの抗酸化物質では、脂質状態でより活発になったり、あるいは非脂質状態でより活発になる抗酸化物質もある。したがって、本発明の組成物には、脂質状態で活発な抗酸化物質と非脂質状態で活発な抗酸化物質を、１つずつ、すなわち少なくとも２つの抗酸化物質の組合せを含めるべきである。
【００４１】
ビタミンＡ（レチノールまたはレチニルエステル）はまた抗癌性効果を持つ。さらにビタミンＡは細胞分化の生理機能を高めたり、悪性癌化の抑制、腫瘍増殖の抑圧、および癌細胞を直接攻撃したりする。ビタミンＡはまた脂肪可溶物質であり、この性質を利用した使い方ができる。好ましくは、ビタミンＡは例えばビタミンＡパルミチン酸エステルなどのエステルの形で用いられる。なぜならビタミンＡのエステル形は胃に対して刺激が少ないからである。
【００４２】
β−カロチンのようなカロチノイドも抗酸化物質として本発明の組成物に含まれている。いくつかのカロチノイドはここでの薬剤として使用する効果がある。たとえば、免疫応答を高めたり、誘導核障害の変異誘発および減少、またはそのどちらかの効果がある。カロチノイドはまた、光によって誘導される組織障害から護る。β−カロチンを含めたカロチノイドは、ある状態で反応性の高い一重項酸素を消去し、フリーラジカル中間反応を遮断することができる。
【００４３】
局所用組成物に追加する別の抗酸化物質をここで紹介すると、クロロフィリンおよびまたはその塩がある。クロロフィリンおよびその塩は、抗酸化物質としての効力に加えて、抗癌性効果、イオン化放射線やその他化学異変誘発物質から、ＤＮＡを保護するような有益な結果を示す。より好ましくは、本発明の組成物に含まれるクロロフィリンおよびその塩の量は、本発明の方法に従って患者に投与する時、一日の量として約２０ミリグラムから５００ミリグラムが最適である。クロロフィリンおよびその塩はアルファルファエキスから得ることができ、また蚕の糞からも抽出できる。クロロフィリンおよびその塩は、一般市販剤として、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入できる。
【００４４】
本発明の組成物で使用される抗酸化物質には、ビタミンＡおよびそのエステル（塩）、ビタミンＣまたはそのエステル、およびビタミンＥを、α−リポ酸を用いて還元再循環するために、効果的な量のビタミンＡとそのエステル、ビタミンＣとそのエステル、ビタミンＥとα−リポ酸を混合することを含む。
【００４５】
上述の成分の１つかそれ以上の構造的に類似した、患者に投与したとき抗酸化作用を示す誘導体も使用できる。「構造的に類似した誘導体」とは、抗酸化作用を示し、少なくとも元の物質の１つの大切な構造と共通した構造をもつ誘導体のことである。
【００４６】
抗酸化酵素
もう１つの具体例では、本発明の組成物で使用する非フラボノイド抗酸化物質は１つかまたはそれ以上の抗酸化酵素を含みうる。本発明に役立つ抗酸化酵素は、ラジカルの除去、ラジカル除去剤の促進、およびラジカル作成を防ぐ能力のある抗酸化酵素である。本発明に役立つ理想的な抗酸化酵素は、スーパーオキシドジムスターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシターゼ、およびメチオニンレダクターゼを含む。具体的に上述した抗酸化酵素と同様な活性を持つその他の抗酸化酵素も使用できる。さらに加えて、１つかそれ以上の抗酸化酵素が、例えばフリーラジカルを除去およびまたは皮膚の細胞障害を防ぐために、組成物の１つかそれ以上の抗酸化化合物と、合同して作用する。その組成物が局所用組成物として調合されるとき、本発明で使用される抗酸化酵素は皮膚吸収性であることが望ましい。
【００４７】
細胞分化と細胞増殖を調節する成分
細胞分化と細胞増殖を調節する成分が、抗酸化能力を持つとき、それらは組成物の抗酸化成分として使用できる。本発明の局所用組成物に、細胞分化と細胞増殖を調節するその他の成分を随意に含めることができる。そのような成分は、この活性を持つ適当な成分から選ぶことができる。細胞分化と細胞増殖を調節する適当な成分とは、細胞分化と細胞増殖を調節する量を患者に投与したときに、悪性の副作用を誘発せず、また１つかそれ以上の他の成分と反応して、その活性を顕著に喪失しない成分のことである。１つの具体例では、細胞分化およびまたは細胞増殖を調節するのに使用される成分は、人間の身体内で自然に作られるおよび／または植物や動物から得られる物質から得られ、それらを安全で効果的な量で人に投与される。
【００４８】
本発明で使用される細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分は、細胞分化と細胞増殖を抑制したり防御したりします。１つの具体例では、本発明で使用される細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分は、少なくとも次の１つの働きをする：細胞の恒常性の維持や正常な細胞代謝の維持、細胞分化の調整、ある分化性癌細胞の正常な細胞への誘導。またこれはビタミンＡとの組合せで行われることが望ましい。表皮の透過性を抑える働きを持ち、癌細胞分化の抑制、癌細胞の増殖の抑制作用を持つ。
【００４９】
１つの具体例では、本発明の組成物で使用される細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分の調合に分散剤を使用することが望ましい。適当な分散剤は、この分野の専門家には良く知られている。細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分に特に合っている分散剤はコーンオイルである。コーンオイルはまた、天然物という長所がある。使用するコーンオイルの量は、細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分を分散するのに十分な量である。
【００５０】
細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分のスクリーニング方法
細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分のスクリーニング方法はよく知られている。たとえば、カリフォルニアのフレモントにあるＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、β−ガラクトシダーゼＥＦＣ活性を使って、細胞成長、増殖、および分化を管理したり調整したりするチロシンキナーゼおよびホスファターゼの抑制因子を検出するＨｉｔｈｕｎｔｅｒ（ＴＭ）チロシンキナーゼ検定法を市場で売っている。この検定法では、ガラクトシダーゼの不活性フラグメント、酵素受容体(ＥＡ)、酵素給与体(ＥＤ)が助け合って活性のある酵素を形成する。抗体に結合するＥＤを結合したペプチドは、補体結合を抑制し、一方ラベルを結合していないペプチドはＥＤ結合ペプチドを置換する。その結果β−ガラクトシダーゼ活性が増加するので、それを光学発光または長波長蛍光性基質のどちらかを使って検出できる。
【００５１】
Ｈｉｔｈｕｎｔｅｒ（ＴＭ）チロシンキナーゼ検定法は、人間のインスリンレセプタの活性、ＥＧＦレセプタキナーゼドメイン、およびＳｒｃ（それぞれＥＣ５０は２．８ｎＭ、４．４ｎＭ、および４．９ｎＭ）を測るために開発された。Ｈｉｔｈｕｎｔｅｒ（ＴＭ）チロシンホスファターゼ活性も、ＰＴＰ  １Ｂ酵素(ＥＣ５０=４８ｎＭ)を使って測定される。検定法の測定能力は(Ｚ'＝０．５−０．７，ＣＶ＝５−８％)である。この方法は単純な二段階添加法であり、ＨＴＳ(高処理能力スクリーニング)法に適している。
【００５２】
細胞分化およびまたは細胞増殖を調節する成分のスクリーニング方法のもう１つの典型的な例は、マサチューセッツのウォセスターにあるマサチューセッツ大学のＣｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｖｅｎｔｕｒｅｓ&Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｏｆｆｉｃｅから入手できる。この方法は、癌治療薬、およびＥＲベーター反応を含む病気に対して細胞成長、細胞死、細胞分化を抑制または促進する治療薬をスクリーニングするために使用できる。それらの病気とは、前立腺癌、乳房癌、卵巣癌、神経障害、骨粗しょう症および心臓血管疾患などである。この方法では、ＥＲ−ベータによって調節されている細胞成長、細胞死、細胞サイクルを停止させる効果は、ある成分を、この受容体を発現している培養細胞に加え、ＥＲ−ベータによって調節されている遺伝子が、変化したかを測定する事によって決定される。
【００５３】
細胞分化と細胞増殖を調節する成分
細胞分化および／または細胞増殖を調節する典型的な成分は、ビタミンＤ３，ビタミンＤ３類似化合物、体内でビタミンＤ３に変換または代謝される成分、およびそれらの代謝産物である。ビタミンＤ３に変換または代謝される典型的な成分は、下の図に示したような共通のコレステロールを含む。下の図に示したコレステロールは、水素が第７炭素から取り除かれ、そして第二環の第８炭素と二重結合を形成する、またはコレステロール分子の‘Ｂ’環と二重結合を形成するとき、プロビタミンＤに変換される。その時コレステロールは'酸化'されている。つまり水素の原子から電子が取り除かれている。そのため炭素７と８の間で２対の電子を共有することにより二重結合が生じる。
【００５４】
【化１】
2005528333.tif 000002
【００５５】
プロビタミンＤは、人間の皮膚に紫外線照射することによってビタミンＤ３に変換できる。この反応で、コレステロール分子のＢ環が開かれる。
【００５６】
【化２】
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【００５７】
コレカルシフェロール、即ちビタミンＤ３は、ＮＡＤＰＨの存在でのミトコンドリアのヒドロキシラーゼと酸素分子によって肝臓でさらにもう１つのビタミンＤ３中間体の、２５−ヒドロキシコレカルシフェロールに変換される。
【００５８】
【化３】
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【００５９】
より活性の高いビタミンＤ３が必要な場合、２５−ヒドロキシコレカルシフェロールが、新しい加水分解酵素が合成されている腎臓に運ばれる。この酵素は炭素の位置１にもう１つのヒドロキシル基を導入し、ビタミンＤ３のカルシトリオールの生物活性形が生成される。
【００６０】
【化４】
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【００６１】
典型的なビタミンＤ３類似体は１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン（１（Ｓ），３（Ｒ）−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２０（Ｒ）−（１−ｅｔｈｏｘｙ−５−ｅｔｈｙｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｈｅｐｔｙｎ−１−ｙｌ）−９，１０−ｓｅｃｏ−ｐｒｅｇｎａ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−ｔｒｉｅｎｅ）を含む。典型的なビタミンＤ３代謝産物には１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が含まれる。また、薬剤として許容される、細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分の塩が使用される。１つの応用として、細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分はビタミンＤ３である。
【００６２】
細胞分化および／または細胞増殖を調節する成分は、本発明の局所用組成物を患者に局所的に投与するとき、細胞分化および／または細胞増殖を調節するために安全で効果的な所定量で使用される。ビタミンＤ３、またはビタミンＤ３の誘導体もしくは代謝産物を含む組成物を投与するとき、ビタミンＤ３、またはビタミンＤ３の誘導体もしくは代謝産物は安全で効果的な所定量で使用される。理想的には、一回の投与で患者の体重ｋｇ当り約６から約１４．３ＩＵの所定量である。さらに望ましいのは、患者の体重ｋｇ当り約８から約１４．３ＩＵの所定量である。更にそれよりも望ましいのは、患者の体重ｋｇ当り約１０から約１３ＩＵの所定量を投与することである。
【００６３】
その他任意の成分
本発明の組成物にはさらに、セレンおよび／またはセリンを含む成分を含む。セレンは、有害な線量の放射線に被曝した人の寿命を延ばすことができることや、白血病やその他の悪性疾患の発生を軽減することで知られている。本発明の組成物には、安全で効果的な所定量のセレンを含む。望ましい一日の用量は、５ミリグラムから２００ミリグラムの間である。本発明の方法に従って組成物を人に投与する時、組成物に含まれる一日の用量は１０ミリグラムから１００ミリグラムの間である。
【００６４】
本発明の局所組成物には更に、ゲルマニウムのカルボキシエチルセスキ酸化物またはスピロゲルマニウムのような有機ゲルマニウムの成分を含む。有機ゲルマニウムの成分は、人の細胞を放射線障害から守ることで知られている。例えば、一定条件下での実験では、Ｇｅ−１３２がγ線による大腸菌の中の突然変異を２０倍も減少させることが知られている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ａｎｄ  Ｋａｄａ、Ａｎｔｉｍｕｔａｇｅｎｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｇｅ−１３２  ｏｎ  ｇａｍｍａ  ｒａｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｅ．ｃｏｉｌＢ／ｒ  ＷＰ２  ｔｒｐ−．４２(６)Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｌ，６５３−５９(１９８２)を参照）。ゲルマニウム酸化物が、Ｔｒｐ−Ｐ−２(３−ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−５Ｈ−ｐｙｒｉｄｏ(４，３−ｂ)ｉｎｄｏｌｅ)によって誘導されたネズミのサルモネラ・チフス菌の中の突然変異率を４０〜６７倍下げることを示している(Ｋａｄａ，Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，ａｎｄ  Ｍｉｙａｏ，Ａｎｔｉｍｕｔａｇｅｎｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ  Ｏｘｉｄｅ  ｏｎ  Ｔｒｐ−Ｐ−２  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｆｒａｍｅｓｈｉｆｔ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＴＡ９８  ａｎｄ  ＴＡ  １５３８，１２５  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１４５−５１(１９８４)を参照)。本発明の組成の中には、安全で効果的な所定量の１つかそれ以上のゲルマニウムが含まれる。望ましいゲルマニウムの一日の用所定量は、２５ミリグラムから５００ミリグラムの間である。本発明の方法に従って薬剤を投与する時の望ましい有機ゲルマニウムの一日の用所定量は、５０ミリグラムから２００ミリグラムの間である。最も望ましいのは約１００ミリグラムである。
【００６５】
或いは、本発明の局所投与剤に、シベリア人参の根、粉末、またはシベリア人参の有効成分を１つかそれ以上含む抽出物を含めることができる。シベリア人参(Ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｅｎｔｉｃｏｓｕｓ)には、放射線被曝による骨髄障害の機能を回復促進する効果が示されている。シベリア人参の活性成分として一般に次のものを含む。即ち、エレウテロサイド（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｓｉｄｅｓ）Ａ、Ｂ、Ｂ１、Ｃ、ＤおよびＥ;トリテルペノイドサポニン（ｔｏｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ  ｓａｐｏｎｉｎｓ）;エレウセラン（ｅｌｅｕｔｈｅｒａｎｓ）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧ;および以上に相当するもの。本発明の方法に従って薬剤を人に投与する時、薬剤に含まれるシベリア人参のエキスの一日の用所定量は２５ミリグラムから５００ミリグラムの間である。薬剤には、安全で効果的なシベリア人参のエキスが含まれる。望ましいシベリア人参のエキスの一日の用所定量は５０ミリグラムから１５０ミリグラムの間である。最も望ましいのは約１００ミリグラムのシベリア人参のエキスである。シベリア人参を本発明の薬剤として異なる形で使用する場合、熟練者が上述したシベリア人参のエキスの用所定量を基に、所定量を加減すべきである。
【００６６】
或いは、本発明の薬剤に、高麗人参(ｐａｎａｘ  ｇｉｎｓｅｇ)およびまたはアメリカ人参(ｐａｎａｘ  ｑｕｉｎｑｕｅｆｏｌｉｕｓ)を根、粉末、あるいはエキスの形で含められる。高麗人参および／またはアメリカ人参は、ヘマテイコン（ｈｅｍａｔｅｉｋｏｎ）および脾臓の重所定量を回復させ、血液凝固細胞の改善を促す。この製品は、Ｋｏｒｅａｎ  Ｉｎｓａｍとして市販されている。高麗人参および／またはアメリカ人参の一日の用所定量は、シベリア人参のそれと同じである。熟練者は、根、粉、あるいはエキスのような違った形態の高麗人参および／またはアメリカ人参の用所定量を加減できる。もちろん、１つかそれ以上のシベリア人参、高麗人参、およびアメリカ人参、およびまたは１つかそれ以上のそれらの人参の種類も使用できる。
【００６７】
本発明の１つの実施案として、前記組成は以下に示す構造式をもつ桂皮酸の誘導体を実質上含んでいない。
【００６８】
【化５】
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【００６９】
ここで、お互いに独立しているＸ、Ｙ、およびＲは、Ｈ（水素）と分枝あるいは分枝していない１〜１８炭素原子を持つアルキル基、それらの酸、および生理学的に許容されたそれらの塩を含む群から選択される。
【００７０】
局所投与剤の効用
本発明に従った薬剤組成を、効果的な所定量で哺乳類に局所的に使用する場合、次のような局所的あるは全身的効果が得られうる。即ち、抗酸化特性、フリーラジカル除去、遷移金属のキレート化、一酸化窒素ラジカルの安定化、抗炎症作用、痛みおよび／またはやけど、うずきやチクチクする痛み、ビリビリした感電感覚、痛感過敏などの軽減、毛細血管の血液循環の増加、皮膚の潰瘍および外傷の治癒促進、プロテインキナーゼＣ抑制、酸化ストレスの軽減、放射線障害からの防護、ロイコトリエン形成の妨害、細胞膜の安定化、細胞分化およびまたは細胞増殖の制御、ミトコンドリア膜の防御、細胞損傷の減少、特にＤＮＡ分子の損傷の減少、および損傷した細胞の修復や再生の役割を発揮し得る。
【００７１】
本発明に従った薬剤組成には、皮膚の外観の改善という付加効果がある。皮膚の外観にはイオン化放射線の不利な影響による傷害、たとえば放射線による皮膚炎がある。或いは、イオン化放射線被曝と関係ない原因による不利な影響による障害もある。本発明の薬剤組成が効果的な所定量で局所的に投与されるとき、１つかまたはそれ以上の次のような有効的な効果が得られうる。即ち、皮膚が赤くなるのを軽減あるいは予防、肌のしみの軽減や予防、肌や髪を美しくする、肌や髪の様相の改善、肌や髪の魅力を引き出す、肌や髪を清潔にする、壊死または障害を受けた肌や皮膚の細胞、髪を取り除く、肌や髪に潤いを与える。
【００７２】
放射線の不利な影響の治療、軽減、または予防
もう１つの面として、本発明は、薬剤組成を局所的に投与することによって、放射線の不利な影響を少なくとも１つ予防、軽減、あるいは治療する方法に関するものである。それには２つの成分を含む混合物が含まれる。即ち、少なくとも１つのフラボノイドと少なくとも１つの非フラボノイド抗酸化物質である。
【００７３】
望まれる具体例として、本発明の方法は、イオン化放射線に、被爆するであろう、被曝しているところの、あるいは既に被爆したであろう哺乳類への、本発明の薬剤組成の局所的投与を含む。望ましくは、イオン化放射線はα線、β線、γ線、およびＸ線から選べる。投与される局所投与剤の適所定量は、次のような要素で変化する。即ち、患者の特性、投与の方法、投与剤と共に使用される成分の作用、使用される成分の配合、薬剤組成物の担体以外の成分、放射線や放射線障害、予想される放射線被爆による不利な影響の重傷度。これらの要素を考慮しながら、体重７０ｋｇの大人に対しする適当な所定量および治療・養生法を次に説明する。
【００７４】
上述した薬剤組成物を患部の皮膚に、一日に１００ｃｍ２当り０．５ｍＬの所定量を投与する。望ましくは、一日に１００ｃｍ２当り少なくとも１５ｍＬの所定量を投与する。さらに望ましいのは、１００ｃｍ２当り３５ｍＬの所定量を投与する。
【００７５】
本発明はまた、イオン化放射線の被曝によって引き起こされる皮膚や髪の外観上の不利な影響、例えば赤くなることや、しみ、乾燥の治療方法に関するものである。この点について、本発明は、イオン化放射線の不利な影響を軽減、治療、あるいは予防することができる。例えば、皮膚が赤くなるのを軽減あるいは予防、肌のしみの軽減や予防、肌や髪を美しくする、肌や髪の様相の改善、肌や髪の魅力を引き出す、肌や髪を清潔にする、壊死または障害を受けた肌や皮膚の細胞、髪を取り除く、肌や髪に潤いを与える。
【００７６】
局所薬剤組成物の投与
放射線の不利な影響を少なくとも１つ予防、軽減、あるいは治療するためには、局所薬剤組成物を放射線被曝するであろう皮膚に投与することが望ましい。本発明のもう１つの実施方法として、局所薬剤組成物を皮膚に少なくとも一度、放射線被曝が始まるであろう時間の２４時間前に投与する、そして放射線被曝が起こるであろう直前の２４時間の間に三回（例として、朝、正午、および寝る前）投与する。それぞれの投与で、薬剤組成物の所定量は、放射線被曝するであろう皮膚の領域に局所薬剤組成物が薄く張るように塗る。局所薬剤組成物は、皮膚に残り滓が、ほとんどあるいは、無くなるまで皮膚に擦り込む。
【００７７】
放射線障害を治療または予防する方法において、本発明の局所薬剤組成物の適所定量は、放射線被曝中およびまたは被曝後の放射線障害を負った皮膚の領域に必要なだけ一日に一回から六回投与する。望ましい方法として、皮膚の障害を負った領域に局所薬剤組成物が薄く張るように必要なだけ塗る、そして皮膚に残り滓が、ほとんどあるいは無くなるまで擦り込む。
【００７８】
利用可能な投与剤
本発明で用いられる利用可能な局所的投与剤は、局所的に投与できるように処方された薬剤組成物である。局所薬剤組成物内で解けたり、分散したり、および／または懸濁したりする担体以外の成分には次のものが含み得る。即ち、フラボノイド、非フラボノイド抗酸化物質、細胞分化および／または細胞増殖を調節する化合物、セレンおよび／またはセレン化合物、有機ゲルマニウム化合物、イノシトールと同じような高麗人参の成分、その他のＢ複合ビタミン、およびγ−リノレン酸のような非炎症剤。代表的な局所剤の担体には、次のような基剤が含み得る。即ち、クリーム、軟膏、ローション剤、パスタ剤、ゼリー、スプレー、エアロゾル、および入浴オイルなど。それらは、本発明の局所薬剤組成物の有効成分と皮膚の孔との間の直接接触を可能にする。望ましいのは、利用可能な局所的担体は、全体の組成物の約８０％以上である。さらに望ましいのは、全体の組成物の約８０〜９５％ｗ／ｗである。ある場合には、１つかまたはそれ以上の有効成分と局所薬剤組成物または利用可能な局所剤の担体との結合を促進するために、１つかそれ以上の有効成分を、エタノールまたはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）などの適切な溶剤に溶解することが必要になり得る。
【００７９】
１つの処方箋として、局所剤担体には、基剤として少なくとも１つの親水性の軟膏剤、パンテノールまたはパンテノール誘導体、およびもし必要なら担体内の１つまたはそれ以上の不溶性または部分的不溶性の有効成分を分散するための分散剤が含まれ得る。本発明の担体のもう１つの処方箋は、基剤としてヒドロキシメチルセルロースを使用し、親水性の軟膏剤以外に、以下に説明する担体の中に含まれる成分を含み得る。
【００８０】
しかし、別の利用可能な担体は、メトキシポリエチレングルコール５５０(ＭＰＥＧ)のようなポリエチレングルコール類を含む基剤を主とした不水性の溶剤システムに、アクリルコポリマーの溶液を含んだものである。とくに好ましいのは、ユニオンカーバイド社から市販されている、ＳＥＮＴＲＹ  ＣＡＲＢＯＷＡＸ  ＭＰＥＧ５５０あるいはＭＰＥＧであり、これは食物、製薬、化粧品のグレードを持つものである。ポリエチレングルコールは、無毒で、完全に生物によって分解される性質を持つ、水溶性のポリマーである。溶液中のアクリルコポリマーは、重さ当りの濃度の範囲が３〜６％の存在が望ましい。ある処方箋では、アクリルコポリマーは２０，０００以上の分子所定量を持つ。もう１つの処方箋では、アクリルコポリマーは１００，０００以上の分子所定量を持つ。そのため人の体や皮膚では全身的には吸収されないだろう。親水性の軟膏以外の担体物質の成分も、ここでの担体として使用され得る。
【００８１】
この分野に熟練した者は適切な軟膏剤の基剤を知っている。本発明に適している典型的な親水性の軟膏基剤は、例えばＦｏｕｒｇｅｒ，Ｉｎｃ．が作っている非Ｕ．Ｓ．Ｐ．（米国薬局法）親水性の軟膏剤である。局所薬剤組成物の有効成分または担体でない成分と混ぜる担体として、充分な所定量の親水性の軟膏基剤が用いられる。典型的な親水性の軟膏基剤は、全体の組成物の中約８０％以上を占める。より望ましいのは、組成物の中約８０〜９５％の親水性の軟膏基剤である。親水性の軟膏基剤は、担体として機能し、皮膚への浸透力を高める。同様の比率で、ヒドロシメチルセルロース基剤の担体、あるいはアクリルコポリマー溶液を基にした担体も使用可能である。
【００８２】
本発明で使用できるパンテノールまたはパンテノールの誘導体には、少なくともＤ−パンテノール、ＤＬ−パンテノール、およびそれらの混合物が含まれる。この担体には、肌をしっとりさせる特性を持つ非担体成分を、皮膚を通して治療領域に運ぶのを助け、すばやく深く浸透させる成分として働く。また、治癒効果を損傷上皮に加え得る。使用されるパンテノールまたはパンテノール誘導体の所定量は、局所薬剤組成物の全重所定量中の約０．２５から約１０パーセントである。より望ましいのは、約０．５から約５パーセントでる。最も望ましいのは、約１から約２パーセントである。
【００８３】
本発明の担体にはまた、次のような付加的な成分を含め得る。即ち、肌をしっとりさせる成分、湿潤性の成分、分散性の成分、紫外線を遮断する成分、特にＵＶ−遮断薬、および局所薬剤組成物の性能に重大な不利な影響をもたらさないその他の物質。この局所剤担体の含有成分には、リン酸ナトリウム・モイスチャークリーム、ハマメリス抽出物、グリセリン湿潤液、アプリコットカーネル油皮膚軟化薬、ＡＪＩＤＥＷ  ＮＬ−５０ＮａＰＣＡ(５０％水性溶液）、およびコーンオイル分散剤がある。
【００８４】
本発明の局所薬剤組成物はまた、皮膚がんの治療および／または１つかまたはそれ以上の皮膚がんの症状の治療のような、創傷の治癒を促進したり、あるいは放射線崩壊または放射線回帰皮膚炎のようなイオン化放射線の有害作用または不利な影響から肌を守る局所薬剤組成物として使用でき得る。
【００８５】
局所薬剤組成物の製剤、調整法
本発明の局所薬剤組成物は、常温で混合されるのが望ましい。もしこの局所薬剤組成物に使われている成分の１つかまたはそれ以上が、熱に敏感であったり、別のタイプのエネルギーに敏感である場合には、これは本発明の重要な点になる。この場合、別の形態で局所薬剤組成物が生成される結果、この局所薬剤組成物の活動に悪影響を及ぼす。したがって、局所薬剤組成物の成分について、十分に均質なクリームまたは軟膏を作成するためには、本発明では熱を使わずに十分に足りる所定量の担体を使用して混ぜ合わせるのが望ましい。局所薬剤組成物の非担体または有効成分が、十分均一に分布するのを確かなものとするため、常温の化合物を作る前に１つかまたはそれ以上の成分を溶解、分散、または懸濁することが必要となり得る。
【００８６】
本発明の利用可能な担体は、次の成分を使って作成できる。全て局所薬剤の１ポンド当りの所定量である。即ち、リン酸ナトリウムでできた加湿剤の５０％水溶液２５〜３５部、Ｄ−またはＤＬ−パンテノールの５〜１０部、グリセリン５〜１０部、アプリコットカーネル油１〜３部、およびアプリコットカーネル油１０〜２０部である。アプリコットカーネル油は、局所剤１ポンド当り約２．５〜４０ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約５〜３０ｃｃである。最も望ましいのは約１０〜２０ｃｃである。高潤質グリセリンは、局所剤１ポンド当り約２〜２０ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約３．５〜１５ｃｃである。最も望ましいのは約５〜１０ｃｃである。アプリコットカーネル油は、局所剤１ポンド当り約０．５〜５ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約０．５〜４ｃｃである。最も望ましいのは約１〜３ｃｃである。ＡＪＩＤＥＷ  ＮＬ−５０ＮａＰＣＡ（５０％水性溶液）は、１ポンド当り約１５〜４５ｃｃの所定量であり、より望ましいのは約２０〜４０ｃｃである。最も望ましいのは約２５〜３５ｃｃである。
【００８７】
本発明の局所薬剤組成物の１つの処方箋は、緑茶または緑茶のエキス、非フラボノイド抗酸化物質、および少なくとも１つのフラボノイドを含めた、成分の特に望ましい配合から成る。随意に、局所薬剤組成物の１つかまたはそれ以上の任意の成分、例えばグリセリン、アプリコットカーネル油、ビタミンＡおよびＥを含められる。アスコルビン酸パルミテートを、もし望めば特定の局所薬剤組成物から削減または削除できる。さらには例えば抗酸化剤のようなより大きな所定量の１つの成分を、同じタイプまたは同様の効果を持つ別の成分の所定量を減らしながら使用できる。
【００８８】
本発明を以下の例を使って説明する。ここに示されているものは本発明の１つの例であり、本発明はこれに限定されるものではない。
【００８９】
例１
局所薬剤組成物には、次からなる混合物を含み常温で調合する。即ち、親水性の軟膏剤、リン酸ナトリウムの加湿クリーム、アプリコットカーネル油からできた担体グリセリン、アプリコットカーネル油、および利用可能な担体としてＤＬ−パンテノール、およびビタミンＡおよびＤ３、アスコルビン酸パルミテート、α−リポ酸、ケルセチン、およびビタミンＥアセテート。局所薬剤組成物の処方箋は表１に示している。
【００９０】
局所薬剤組成物の作成には、最初に親水性の軟膏剤をステンレス鋼のボウルに入れ、軟膏がクリーム状になるまで勢いよくかき混ぜる。その後、リン酸ナトリウム、パンテノール、アスコルビン酸パルミチン酸塩、グリセリン、アプリコットカーネル油、ビタミンＡおよびＤ３、ケルセチン、アプリコットカーネル油、ビタミンＥアセテート、およびα−リポ酸が順番に加えられる。それぞれの成分を加えた後では、その乾燥成分の痕跡が全てなくなり、十分に均質の混合物が得られるまでかき混ぜる。最終的な色は真黄色で、そのクリームはケーキに乗った砂糖の上塗りのような堅さになっているはずである。それから、その混合物を殺菌した容器に移す。調合する際に局所薬剤組成物に触れる全ての容器も、例えばゼフィラン塩化物またはｂｅｔａｄｉｎｅのようなＣｌｏｒｏｘの液剤で、殺菌されていなければならない。
【００９１】
この薬剤組成物は、医師の立会いの下、幾人かの患者に放射線治療法を受ける一日前に局所的に投与された。局所薬剤組成物の投与は、放射線被曝する皮膚の領域に薬剤組成物が薄く張るように塗られた。局所薬剤組成物は、その日、朝、正午、就寝時と三回投与された。本発明の局所薬剤組成物を投与された全ての患者では、投与されなかった患者に比べて、放射線治療の後の放射線皮膚炎の重傷度がずっと軽かった。患者に表れた効果には、投与された皮膚の領域でのやけどやかぶれ、赤い部分が減少したことを含む。
【００９２】
【表１】
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【００９３】
例２
放射線被曝した肌の外観を美容的に改善する目的で、５００ｍｇの緑茶を除いた例１のとおりの薬剤組成物を、医師の立会いの下で投与した。薬剤組成物を二人の患者に、放射線治療を受ける前に、受けている時に、および受けた後に局所的に投与した。肌の外観を美容的に改善する目的で、必要に応じて薬剤組成物を肌に一日に１〜２回投与し、放射線被曝する２〜３日前から始めた。それぞれの投与では、被曝した皮膚の領域に最高約５ｃｃまでの軟膏を塗った。
【００９４】
最初の患者は、一回だけ、総所定量３０グレイの陽子ビームに一日被曝させた。薬剤組成物を再び被曝の約３時間前に投与し、そして被曝後２〜３日間、一日に１〜２回投与した。この患者は皮膚が軽く赤くなっただけである。これは全く予期しない結果であった、なぜならこの患者はとても多所定量の放射線に被曝していたからである。
【００９５】
二番目の患者は、６０日間毎日、一日当り約１．５グレイの所定量の放射線に被曝させた。軟膏を再び被曝の約３時間前に投与し、そして被曝後６０日間毎日、１〜２回投与した。前記軟膏は、最後の放射線被爆の後２〜３日間、１日１〜２回ずつ投与された。再び、この患者も皮膚が軽く赤くなっただけである。これは全く予期しない結果であった、なぜならこの患者はとても多所定量の放射線を６０日の間被曝していたからである。
【００９６】
前述の二つの発明の詳細な説明と例は、本発明の範囲を限定する目的でなされたものではなく、更に本発明の範囲を制限するように解釈されるべきでもない。本発明の範囲は、これに付加してある請求項から決定され得るものである。
【国際調査報告】
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