(57)【要約】  本発明はエタノールアミン誘導体および亜鉛および／またはマグネシウムの有機塩を含んでなる組成物に関する。さらに本発明は局所用製剤、特に老化防止製剤におけるそのような組成物の使用に関する。本発明はさらにヒトの真皮繊維芽細胞の成長を促進し、そして皮膚の老化の影響を防除するためのそのような組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005509660.tif 000009
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、メトキシ、オキシもしくはホルミルで場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを独立して表す、
の少なくとも１つのエタノールアミン誘導体またはその局所的に許容され得る塩、
および少なくとも１つの局所的に許容され得る亜鉛および／またはマグネシウムの有機塩を含んでなる組成物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立してＣ１−４アルキルを表す請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）のエタノールアミンがジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
亜鉛および／またはマグネシウムの皮膚に許容され得る非毒性の有機塩が天然に存在するアミノ酸、ヒドロキシアルキル酸（これは特に糖に由来する酸）、または他の化粧学的に許容され得る酸に由来する塩である請求項１ないし３に記載の組成物。
【請求項５】
有機塩がグルコン酸またはアスパラギン酸の塩である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
組成物がさらに亜鉛およびマグネシウムの有機塩を含む請求項１ないし５に記載の組成物。
【請求項７】
亜鉛の有機塩がグルコン酸亜鉛であり、そしてマグネシウムの有機塩がアスパラギン酸マグネシウムである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
銅の有機塩をさらに含む請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
銅の有機塩がグルコン酸銅である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし９に記載の組成物およびさらなる成分を含んでなる局所用製剤。
【請求項１１】
局所用、または特に化粧用製剤を製造するための請求項１ないし９に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
皮膚の老化に伴う影響を防除または処置するための請求項１ないし９に記載の組成物の、または請求項１０に記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の簡単な説明
本発明はエタノールアミン誘導体および亜鉛および／またはマグネシウムの有機塩を含んでなる組成物に関する。本発明はさらに局所用製剤、特にアンチエイジング（ａｎｔｉ−ａｇｉｎｇ）製剤中でのそのような組成物の使用に関する。本発明はさらにヒトの真皮の繊維芽細胞の成長を促進し、そして皮膚の老化の影響を防除するためのそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
皮膚は表皮、真皮および皮下組織の３つの組合わさった層からなる。表皮および真皮の厚さは身体の種々の部分で変動する。表皮はまた指の爪、足の爪および髪へと成長する。表皮は主として３種類の細胞からなる：角質細胞（表皮細胞の９０％）、メラニン細胞（表皮細胞の２〜８％）およびランゲルハンス細胞である。
【０００３】
真皮（ｄｅｒｍｉｓまたはｔｒｕｅ  ｓｋｉｎ）は、厚く、頑丈で、神経および血管および汗腺に富んでいる。これはまた損傷した組織を保護し、そして修復するためにも機能する。真皮は、大部分、繊維芽細胞と呼ばれる細胞から生じるコラーゲン、エラスチン構造糖タンパク質およびプロテオグリカンからなる。真皮の乾燥重量の７０％を表すコラーゲン繊維は、強度、肌理および弾力のような皮膚の機械的特徴の原因となる支持メッシュを形成する。マクロファージおよび白血球のような他の細胞も真皮層に存在する。
【０００４】
真皮の底に連結している皮下組織は、皮膚の最深層である。これは皮下組織中に脂肪の層を構築する脂質を生成するいわゆる「脂肪細胞」を含む。この層は筋肉、骨および内部の臓器をショックから保護し、そして絶縁体および脂肪が無い時のエネルギー源として機能する。
【０００５】
老化の最初の兆候として皮膚が弾力を失うようになり、そして細かいすじおよび皺が生じ、これらは支持している真皮層の劣化の直接的結果である。実際には皮膚の傷害を受けたコラーゲンを交換する能力が消失し、そしてコラーゲン網により一層の分離および不揃いが生じる。皮膚の老化に伴うさらなる現象は、色素のしみ、皮膚の薄化および皮膚のたるみが出現することである。多くの因子がコラーゲンの傷害の加速に寄与する。これらの因子には日光への暴露、フリーラジカルの存在、数種の年齢に関連するホルモンの変化および喫煙を含む。
【０００６】
皮膚の老化は２つの原因に起因する。一方には年齢または内因的な老化があり、そして他方には外的な老化、すなわち環境的因子による老化がある。後者の中でも日光の紫外線スペクトルの直接的または間接的効果により皮膚に生じる傷害である光による老化を挙げることができる。
【０００７】
皮膚の老化の影響を防除するために多少なりとも効果があると証明された多数の処置が開発された。ビタミンまたはビタミン誘導体、特にビタミンＡまたはその誘導体（レチノイド）、ビタミンＣ、アルファ−ヒドロキシ酸また植物抽出物を含む化粧品が導入された。これらの製品は長期にわたり規則的に適用した時、皺および小皺の数を減少させる。一方でコラーゲンの注入（ｉｍｐｌａｎｔ）は目および口のまわりのすじの発現を隠すことができる。皮膚剥離およびケミカルピーリングは傷害を受けた皮膚の上層を除去するために適用される。二酸化炭素のレーザーによる再表面化は小皺を除去し、そして瘢痕を改善するために適用される。
【０００８】
皮膚の老化の影響を処置するために使用されるある経路は、真皮のヒト繊維芽細胞およびコラーゲン形成の刺激による。これらの特性を有する作用物質は、例えばＬ−アスコルビン酸、そして特にレチノールである。
【０００９】
皮膚の老化の影響を処置するために有用であると記載された他の作用物質は、エタノールアミン誘導体である。特許文献１は、筋肉の張りを増すために有効量のジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）のようなアセチルコリン前駆体の使用を含んでなる皮膚の老化および皮下筋肉の処置法を記載する。
【００１０】
特許文献２は、好ましくはジメチルアミノエタノールアミンのようなアセチルコリン前駆体と組み合わせた特にチロシン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物であるカテコールアミン前駆体を含んでなる組成物を適用することにより、皮下筋肉および上にある皮下組織の局所的処置を記載する。
【００１１】
マグネシウム、亜鉛または銅の金属塩は、真皮の繊維芽細胞における細胞代謝および細胞外マトリックス合成に有利な効果を有すると記載された。
【００１２】
その中で使用されたこれらの方法および生成物は様々な成功の程度で適用されたが、未だに改善の余地がある。特に皮膚の老化のプロセスの影響を防除するためにより効果的であり、そして特に皮膚細胞の再生および細胞外マトリックス生成を促進する新規製剤の必要性が今なお存在する。この目標を達成するための１つの方法は、１つの製剤に特定の有効成分を組み合わせることであろう。
【００１３】
したがって本発明の目的は、エタノールアミンおよび１以上の有効成分の組み合わせ物を含む、皮膚の老化の影響を防除するためにより効果的な新規組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、真皮の繊維芽細胞における細胞代謝および細胞外マトリックス合成に増加した有利な効果を有するような組成物を提供することである。
【００１４】
これらの目的は、これからより詳細に記載する本発明による組成物および製剤により達成される。
【特許文献１】米国特許第５，５５４，６４７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６４３，５８６号明細書
【発明の開示】
【００１５】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2005509660.tif 000002
【００１７】
の少なくとも１つのエタノールアミン誘導体またはその局所的に許容され得る塩、
および少なくとも１つの局所的に許容され得る亜鉛および／またはマグネシウムの有機塩を含んでなる組成物を対象とする。
【００１８】
本発明の特定の観点において、少なくとも１つの式（Ｉ）のエタノールアミン誘導体またはその局所的に許容され得る塩、および少なくとも１つの局所的に許容されうる亜鉛の有機塩を含んでなる組成物を提供する。
【００１９】
本発明の特定の観点において、少なくとも１つの式（Ｉ）のエタノールアミン誘導体またはその局所的に許容され得る塩、および少なくとも１つの局所的に許容されうるマグネシウムの有機塩を含んでなる組成物を提供する。
【００２０】
式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２は水素、ヒドロキシ、メトキシ、オキソまたはホルミルで場合により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを独立して表す。  好ましくはＲ１およびＲ２は独立してＣ１−４アルキルを表す。
【００２１】
最も好ましい式（Ｉ）のエタノールアミンは、デアノール（ｄｅａｎｏｌ）とも呼ばれるジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）である。好適な塩はアルファヒドロキシ酸塩である。最も好適な塩はグリコール酸塩およびクエン酸塩または組合わせた塩である。
【００２２】
特に皮膚に許容され得る非−毒性の亜鉛またはマグネシウムの有機塩は、天然に存在するアミノ酸またはヒドロキシアルキル酸に由来する塩であり、後者は特に糖に由来する酸である。好適な有機塩は、グルコン酸およびアスパラギン酸の塩である。
【００２３】
本発明の組成物はさらに他の金属、特に銅の有機塩を含んでもよい。これらの塩は好ましくは亜鉛またはマグネシウム塩に関して上記またはこれから記載するものと同じ酸に由来する。
【００２４】
また本発明はヒトの真皮の繊維芽細胞の成長を促進するために、本明細書に特定する組成物の使用も含んでなる。
【００２５】
本発明はさらに本明細書に定めるような組成物およびさらなる成分を含んでなる局所用製剤に関する。局所用製剤は皮膚科学的使用となり得るが、特に化粧用の使用となり得る。
【００２６】
本発明の別の観点では、局所用または特に化粧用製剤を製造するために、本明細書で定める組成物の使用を提供する。局所用または特に化粧用製剤は特に皮膚の老化の影響を防除または処置するために有用である。
【００２７】
さらなる観点では本発明は、皮膚の老化に伴う影響を防除し、または処置するために、本明細書に定める組成物、または本明細書に定める局所用製剤の使用、そして特に化粧用の使用を提供する。
【００２８】
あるいは本発明は皮膚の老化を防除または処置する方法、そして特に化粧的方法に関し、この方法または化粧的方法は、影響を受けた皮膚の領域に本明細書に定めるある量の組成物または局所用製剤を適用することを含んでなり、該量は皮膚の老化の該影響を処置するために有効である。
【００２９】
本発明のさらに別の観点は、個体の外観を改善するための化粧法を含んでなり、該方法は本明細書に定める組成物または局所用組成物を影響を受けた皮膚の領域に適用することを含んでなる。
発明の詳細な記述
本発明の組成物は上記定義の式（Ｉ）のエタノールアミンを含む。本明細書で使用するＣ３−６シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を有し、そして好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような飽和の環式シクロアルキル基を称する。Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ．プロピル、イソ−プロピル、ｎ．ブチル、イソ−ブチル、ｔ．ブチル、ｎ．ペンチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル等のような好ましくは飽和の、そして１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基を称する。Ｃ１−４アルキルは５または６個の炭素原子を排除した同じ基の群を称する。
【００３０】
特に好適な式（Ｉ）のエタノールアミンはＤＭＡＥ（デアノール）である。
【００３１】
式（Ｉ）のエタノールアミンは技術的には知られている手順、例えばエタノールアミンのアルキル化に従い調製することができる。
【００３２】
式（Ｉ）のエタノールアミンはその塩基形で使用することができ、または適当な局所的に許容され得る塩として使用することができ、後者は皮膚および／または粘膜について生物学的に許容され得る酸付加塩形態を称する。生物学的に許容され得るとは特に毒性および刺激、アレルギー反応等のような副作用が無いことを称する。
【００３３】
適当な局所的に許容され得る塩は、式（Ｉ）のエタノールアミンの塩基形を適当な酸で処理することにより得られるものである。本発明によるエタノールアミン塩の調製に使用するために適当な酸は好適である無機酸、スキンケア組成物に有用であることが知られている有機酸を含む。これらには例えばハロ化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硼酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸の無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸（またはグリコール酸）、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノアリチル酸、アスコルビン酸等の酸の有機酸を含む。
【００３４】
好適な態様では、少なくとも１つの酸が例えば米国特許第５，８５６，３５７号明細書（この開示は引用により本明細書に編入する）に教示されているようなアルファヒドロキシ酸である。特に好適であるのはグリコール酸、リンゴ酸およびクエン酸の少なくとも２つの混合物である。最も好適な態様では、酸はグリコール酸、およびリンゴ酸またはクエン酸のいずれかの組み合わせである。ｐＨ安定性が特に重要な状況ならば（例えば長期保存）、特に好適な態様では酸はクエン酸とグリコール酸の混合物である。好ましくはリンゴ酸またはクエン酸対グリコール酸の比は、約１：１〜約１：５、より好ましくは約１：１〜約１：３の範囲である。
【００３５】
本発明の組成物中に有利に存在する別の化合物はチロシンである。チロシンは全組成物に基づき、本発明の組成物中に約０．０１〜約５％、より好ましくは約０．０４〜約３重量％、そして最も好ましくは約０．５重量％の量で存在することができる。
【００３６】
本発明の組成物はさらに少なくとも１つの局所的に許容され得る亜鉛またはマグネシウムの有機塩を含む。局所的に許容され得る亜鉛の塩の形態は、皮膚および／または粘膜について生物学的に許容される形態である。これらの塩は特に刺激がなく、そして十分に低い毒性レべルを示す。これらの塩を誘導する酸は、それらがこれらの要件を満たすように選択される有機酸である。
【００３７】
本発明の組成物に使用するための亜鉛またはマグネシウムの特定の有機塩は、例えば酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、カルボン酸、クエン酸、乳酸、ラウリル酸、ピドール酸（ｐｉｄｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、プロパン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、サリチル酸、ステアリン酸、酒石酸、リンゴ酸等の酸のような有機酸である。他の有機酸は例えばアスパラギン酸のような天然に存在するアミノ酸に由来する。他の特定の塩はモノ−またはポリヒドロキシアルキルカルボン酸に由来する。本明細書で使用するモノ−またはポリヒドロキシアルキルカルボン酸は、１つの炭素原子あたり最大１つのヒドロキシ基を持つヒドロキシ基でモノ−またはポリ−置換されたアルキル鎖を有するカルボン酸を称し、ここで該カルボン酸は２〜７個の炭素原子を有する。該ポリ置換ヒドロキシアルキルカルボン酸の好適な亜群は糖、特に５または６個の炭素原子を有する糖、より好ましくはグルコン酸に由来するものである。
【００３８】
本発明の組成物は好ましくはアスパラギン酸に由来する亜鉛またはマグネシウム塩、または特にグルコン酸に由来する塩またはそれらの混合物を含む。本発明の好適な態様では組成物はグルコン酸亜鉛を含む。別の好適な態様では、組成物はアスパラギン酸マグネシウムを含む。
【００３９】
本発明の組成物は他の有機金属塩、特に銅の有機塩を含むことができる。これら他の塩は本明細書に記載する亜鉛塩と同じ酸に由来し、そして好ましくはアスパラギン酸またはグルコン酸に由来する。
【００４０】
好適な態様では、少なくとも１つの式（Ｉ）のエタノールアミン誘導体またはその局所的に許容され得る塩、および少なくとも１つの局所的に許容され得る亜鉛の有機塩および少なくとも１つの局所的に許容され得るマグネシウムの有機塩を含んでなる組成物を提供する。特に該好適な態様で使用するための亜鉛およびマグネシウム塩は、アスパラギン酸塩またはグルコン酸塩である。特に興味深いのは、アスパラギン酸マグネシウムおよびグルコン酸亜鉛である。
【００４１】
より好適な態様では、少なくとも１つの式（Ｉ）のエタノールアミン誘導体またはその局所的に許容され得る塩、および少なくとも１つの局所的に許容されうる亜鉛の有機塩、少なくとも１つの局所的に許容され得るマグネシウムの有機塩および少なくとも１つの局所的に許容され得る銅の塩を含んでなる組成物を提供する。特に該より好適な態様で使用するための、亜鉛、マグネシウムおよび銅の塩はアスパラギン酸塩およびグルコン酸塩である。
【００４２】
特に好適な態様は、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸亜鉛およびグルコン酸銅から選択される１以上の塩を含む組成物である。特に興味深いのは、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸亜鉛およびグルコン酸銅を含む組成物である。
【００４３】
本発明の組成物で使用する有機金属塩は市販されているか、または当該技術分野で既知の方法により調製することができる。
【００４４】
組成物がマグネシウムの塩ならびに亜鉛の塩を含む場合、マグネシウムおよび亜鉛塩の重量／重量比は約２：１〜１：２、好ましくは約１．５：１〜１：１．５の範囲であり、より好ましくはこの重量／重量比は約１：１である。銅塩は存在するならば等量で存在し、これが好ましいが、マグネシウムおよび／または亜鉛塩の量未満である。銅塩  対  マグネシウムおよび／または亜鉛塩の重量／重量比は約１：１〜１：２０、好ましくは１：５〜１：１５の範囲でよく、より好ましくは該重量／重量比は約１：１０である。
【００４５】
特に好適な有機塩混合物は、アスパラギン酸マグネシウム、グルコン酸亜鉛およびグルコン酸銅を含む混合物である。そのような混合物はセピック（Ｓｅｐｐｉｃ）社から入手可能な商用名ＳｅｐｉｔｏｎｉｃＭ３（商標）で市販されている。ＳｅｐｉｔｏｎｉｃＭ３（商標）は４．５％のアスパラギン酸マグネシウム、４．５％のグルコン酸亜鉛および０．５％のグルコン酸銅、水および幾つかの保存剤を含む水溶液である。
【００４６】
本発明の組成物では、式（Ｉ）のエタノールアミンまたはその塩の量  対  有機金属塩の該総量の重量／重量比は変動してよいが、特に約１００：１〜１：１、さらに特別には５０：１〜１：１または３０：１〜１：１、さらに一層特別には２０：１〜２：１、好ましくは２０：１〜５：１の範囲であり、より好ましくはこの重量／重量比は約２０：１〜１０：１の範囲である。これらの重量／重量比は、乾燥エタノールアミン（Ｉ）またはその塩の総量、および乾燥金属塩の総量に関する。したがって塩が溶液で使用される場合、例えば上に挙げたＳｅｐｉｔｏｎｉｃＭ３（商標）を使用する時、塩の量はそれらの希釈に相関して再計算される必要がある。例えばＳｅｐｉｔｏｎｉｃＭ３（商標）を使用する特定の例では、この生成物中の塩の総濃度は１０％であり、したがって特定の製剤で所望する金属塩の各重量部には、１０倍の重量部のＳｅｐｉｔｏｎｉｃＭ３（商標）製品を使用するべきである。
【００４７】
上記有機塩は好ましくは、任意にモノ−またはポリアルカノール、特にグリセリンのような皮膚軟化特性を有するポリアルカノールのような水溶性の有機成分の存在下で、水性媒質中に配合する。
【００４８】
本発明の組成物は塩の水性配合物をエタノールアミン成分に加えることにより、またはその逆により調製する。したがって本発明の組成物はほとんどが水性である。
【００４９】
本発明はさらに本明細書に定める組成物を含む局所用製剤に関する。局所用組成物は皮膚科学用製剤（または局所用の製薬学的製剤）、および化粧用製剤も含んでなる。該局所用製剤は他の有効成分を含む皮膚科学用または化粧用製剤に使用される他の成分または添加剤をさらに含んでもよい。さらなる成分または添加剤の例は、表面活性剤、乳化剤、粘稠因子（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｆａｃｔｏｒ）、コンディショナー、皮膚軟化剤、スキンケア成分、保湿剤、増粘剤、潤滑剤、充填剤、結合剤、酸化防止剤、保存剤、有効成分、特に皮膚科学的な有効成分、香料等である。本明細書に挙げる有効成分は、例えば抗炎症剤、抗バクテリア剤、抗菌・カビ剤等を含んでなる。特に興味深いのは局所用の適用に適した任意の有効成分である。
【００５０】
本発明による局所用製剤は着色剤、不透明化剤等のような１以上の種々の任意の成分をさらに含むことができる。
【００５１】
エタノールアミンおよびより具体的にはジメチルエタノールアミンは局所的適用の製剤中に０．００１％〜１０％、そしてより好ましくは０．１％〜５％の濃度で使用すべきである。一緒に入れる金属の有機塩は局所的適用の製剤中に０．００１％〜１％、そして好ましくは０．０１〜０．２％の間で使用すべきである。
【００５２】
他に示さない限り、前述および今後の段落中のすべての百分率は重量／重量の百分率である。
【００５３】
本発明による製剤は適当な成分を本発明の組成物に加えることにより、あるいはその逆に組成物を適当な化粧用または皮膚科学用基剤に加えることにより調製することができる。すべての成分を個別に、すなわち本明細書に定める別個の組成物を作成せずに混合することも可能である。
【００５４】
本発明の組成物および局所用製剤の主題は、皮膚の老化を防除または処置するために有用である。皮膚の老化の影響には細かいすじ、小皺、皺化の出現、皮膚の堅さ、皮膚の張りおよび柔軟性の損失のような皮膚の老化に伴うものを含んでなる。皮膚の老化の影響は老化そのものによるが、日光、風、周囲の汚染物質等のような環境的因子またはこれら因子の組み合わせへの暴露のような外的要因により引き起こされる皮膚の老化にも依る。
【００５５】
特定のエタノールアミン誘導体および特定のＤＭＡＥは真皮の細胞の増殖、そして特に繊維芽細胞の増殖を刺激することが知られている。このことはまた銅、亜鉛およびマグネシウムの特定の有機塩の場合にもあてはまる。ここで今、本明細書に特定する式（Ｉ）のエタノールアミン同族体そして特にＤＭＡＥ、および亜鉛またはマグネシウムの有機塩が相乗的に作用することが見いだされた。例えばこれらの組み合わせはそれらの真皮の細胞の増殖そして特に繊維芽細胞の増殖の刺激に相乗的効果を示す。同様の相乗的効果は本明細書に特定する式（Ｉ）のエタノールアミン同族体そして特にＤＭＡＥ、ならびに亜鉛またはマグネシウムの有機塩を含む混合物にも存在する。さらに相乗的効果は本明細書に特定する式（Ｉ）のエタノールアミン同族体そして特にＤＭＡＥ、ならびにマグネシウムおよび銅の有機塩を含む混合物にも存在する。式（Ｉ）のエタノールアミンおよび亜鉛、マグネシウムおよび銅の有機塩の混合物は、さらにコラーゲン生成にも効果を示す（コラーゲン合成の刺激）。これは特にエタノールアミン（Ｉ）およびグルコン酸亜鉛、アスパラギン酸マグネシウムおよびグルコン酸銅の混合物を使用した場合である。
【００５６】
本発明の局所用製剤は溶液、親水性ローション、軟膏、クリームまたはゲルの状態でよい。製剤はまた例えば、水中油型、油中水型または多層乳液、発泡製品またはリポソーム状態でもよい。
【００５７】
好適な製剤はゲルおよびクリームに基づく製剤である。特に興味深いのは水中油型乳液に基づく製剤である。
【００５８】
後者の場合では、油溶性成分を含む油相を別個に作成し、これを適当な乳化剤を含む任意の水性相を加える。好ましくは１以上の適当な乳化剤を含む第１水性相を作成する。油相を作成し、そして第１相に加えながら乳液を確立する。引き続いて第２水性相を加える。第１または油相が固体または半固体成分を含む場合、相（１つまたは複数）を加熱し、そして高温で乳化工程を行うことを薦める。
【００５９】
本発明による局所用製剤は、例えば皮膚軟化剤、皮膚のコンディショニング剤、乳化剤、湿潤剤、保存剤、酸化防止剤、有効成分、香料、錯化剤、色素、不透明化剤等のようなスキンケア組成物中に通常見いだされる１以上の種々のさらなる成分を、それらが組成物中の他の成分と物理的または化学的に適合性がある限り含むことができる。顕著に有用であるのは、限定するわけではないがレチノール、パルミチン酸レチニル、レチン酸、レチナールおよびプロピオン酸レチニルを含むビタミンＡおよびビタミンＡ誘導体の包含である。
【００６０】
包含され得る他の活性剤の例は、抗微生物剤、例えば抗バクテリア剤および抗菌・カビ剤、抗炎症剤、抗−刺激化合物、抗−痒剤、保湿剤、スキンケア成分、植物抽出物、ビタミン等を含んでなる。また無機または有機性でよい日焼け止め用活性剤も含まれる。
【００６１】
本発明の組成物または製剤に使用する適当な保存剤の例には、Ｃ１−Ｃ４アルキルパラベンおよびフェノキシエタノールを含む。一般に保存剤は全組成物に基づき約０．５〜約２．０、好ましくは約１．０〜約１．５の範囲の重量パーセントの量で存在する。好適な態様では、保存剤は約０．２〜約０．５重量パーセントのメチルパラべン、約０．２〜約５．０重量パーセントのプロピルパラベンおよび約０．０５〜約０．１０重量パーセントのブチルパラベンの混合物である。本発明によるスキンケア組成物中に使用することができる特に好適な市販されている保存剤は、ニパラボラトリーズ社（Ｎｉｐａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）から販売されているフェノキシエタノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンの事質上無色で、粘稠な、液体混合物であるＰｈｅｎｏｎｉｐ（商標）である。
【００６２】
好ましくは酸化防止剤は本発明の組成物または製剤中に存在することができる。適当な酸化防止剤にはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ビドロアニソール（ＢＨＡ）、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドルキアレチン酸、ビタミンＥまたはビタミンＥの誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体、パントテン酸カルシウム、緑茶抽出物および混合ポリフェノール、および上記のそれらの混合物を含む。使用する時、酸化防止剤は全組成物の約０．０２〜約０．５重量％、より好ましくは約０．００２〜約０．１重量％の範囲の量で存在することができる。
【００６３】
本発明の組成物または製剤中に含むことができる皮膚軟化剤は、それらが皮膚表面上または角質層内に留まり潤滑剤として作用して、薄片化を減らし、そして皮膚の外観を向上させる能力により機能する。典型的な皮膚軟化剤には脂肪エステル、脂肪アルコール、鉱物油、ポリエーテルシロキサンコポリマー等を含む。適当な皮膚軟化剤の例には限定するわけではないが、ポリプロピレングリコール（“ＰＰＧ”）−１５ステアリルエーテル、ＰＰＧ−１０セチルエーテル、ステアレス（ｓｔｅａｒｅｔｈ）−１０、オレス（ｏｌｅｔｈ）−８、ＰＰＧ−４ラウリルエーテル、ビタミンＥアセテート、ＰＰＧ−７グリセリルココエート、ラノリン、セチルアルコール、オクチルヒドロキシステアレート、ジメチコーンおよびそれらの組み合わせである。セチルアルコール、オクチルヒドロキシステアレート、ジメチコーンおよびそれらの組み合わせが好適である。使用する時、皮膚軟化剤は全組成物の重量に基づき約０．０１〜約５、好ましくは約１〜約４重量パーセントの量で存在することができる。
【００６４】
本発明の組成物または製剤に湿潤剤として多価アルコールを使用することができる。湿潤剤は皮膚軟化剤の効力を上昇させることを助け、ヒリヒリ感（ｓｃａｌｉｎｇ）を減少させ、積層した板状鱗屑の除去を刺激し、そして皮膚の感覚を向上させる。適当な多価アルコールには限定するわけではないが、グリセロール（グリセリンとしても知られている）、ポリアルキレングリコール、アルキレンポリオールおよびそれらの誘導体を含み、ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ヘキシレングリコール、１，３−ジブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロールおよびそれらの混合物を含む。グリセリンが好適である。使用する時、湿潤剤は組成物の総重量に基づき約０．１〜約５、好ましくは約１〜約３重量パーセントの量で存在する。
【００６５】
本発明の局所用製剤は、老化に対する皮膚の傷害に改善された効果を有する。最初の結果は組成物での処置から４週間後に得られ、そして深部（ｄｅｅｐ  ｄｏｗｎ）に発揮される。これらの効果は皺および小皺の数および深さの低下、皮膚を引き締め、そして張りをもたせること、および皮膚、特に顔の皮膚により若々しく、しかも滑らかな外観を提供することを含んでなる。
【００６６】
上記のすべての局所用組成物は、拭く（ｗｉｐｅｓ）ことにより皮膚に適用することができる。
【００６７】
本発明の局所用製剤は、朝および／または夜に適用することができる。それらは皮膚の老化が顕著な身体の部分、すなわち顔、身体または手に適用することができる。
【００６８】
以下の実施例は本発明を具体的に説明し、それを限定することを意味するものではない。
【実施例】
【００６９】
実施例１
製剤
以下の製剤例において、すべての百分率は重量による（重量／重量）。
【００７０】
製剤は以下の様式で調製した。最初に水性相を作成し、これを加熱した。続いてゲル化剤を加えた。油性成分を融解し、油相と混合し、そして水相中に乳化した。
【００７１】
このようにして形成した乳液を冷却し、そして有効成分を３５℃の温度で加えた。次いで香料を３０℃の温度で加えた。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
【表２】
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【００７４】
【表３】
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【００７５】
【表４】
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【００７６】
実施例２
試験
繊維芽細胞は形成外科手術を受けている６６名の老人の女性患者の腹部生検から調製した。繊維芽細胞は、２４マルチウェルプレートにウェルあたり２５，０００個の細胞でウシ胎児血清（ＦＣＳ）および抗生物質を補充した１ｍｌのＤＭＥＭ中にまいた。カルチャーは３７℃で２４時間インキューベーションして細胞が付着し、そして広がることができるようにした。次いで上清を排除し、そして２５％ＦＣＳを補充し、そして異なる濃度の試験生成物を含む新しい培地と交換した。培養から１０日後、細胞をトリプシン処理し、そしてコールターカウンターで計数した。
結果
１０日の培養後に繊維芽細胞の増殖に及ぼすＤＭＥＭ、グルコン酸亜鉛およびそれらの連合の効果：
【００７７】
【表５】
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【００７８】
１０日の培養後に繊維芽細胞の増殖に及ぼすＤＭＡＥ、アスパラギン酸マグネシウムおよびそれらの連合の効果
【００７９】
【表６】
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【国際調査報告】
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