(57)【要約】  本発明は、差し迫った飲酒の前にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を対象に投与することにより、詳細には、前記オピオイド拮抗薬を経粘膜的に投与することによりアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。好ましくは、本方法において用いられるオピオイド拮抗薬はナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である。本発明は、また、差し迫った飲酒の前に、迅速な作用の発現を有する経粘膜製剤を対象に投与することによりアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。有利には、ＦＡＨ＋対象が治療される。さらに、本発明は、ナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量をＦＡＨ＋対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
差し迫った飲酒の前にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法。
【請求項２】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
差し迫った飲酒の前にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を経粘膜的に対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法。
【請求項６】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
差し迫った飲酒の前に、オピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を含み、迅速な作用の発現を有する経粘膜製剤を対象に投与することにより、飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法。
【請求項１０】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
投与量が約１〜約５０ｍｇである請求項８または１２に記載の方法。
【請求項１４】
投与量が約５〜約２０ｍｇである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
経粘膜製剤が経口的に投与される請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
経粘膜製剤が裏当て層および粘膜接着層を含むと共に、粘膜接着層がオピオイド拮抗薬を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
経粘膜製剤が急速分解性のカプセルまたは錠剤である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
経粘膜製剤のｐＨが約６〜約８の範囲内にある請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
経粘膜製剤のｐＨが約６．５〜約７．５の範囲内にある請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が対象によりアルコール消費症状のそれぞれの出現の前に繰り返される請求項１または５の方法。
【請求項２１】
対象がＦＡＨ＋対象である請求項１、５、または９のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
ＦＡＨ＋対象にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法。
【請求項２３】
ナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量が投与される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
飲酒反応の消滅によるアルコール依存症またはアルコール中毒の治療における、差し迫った飲酒の前に、対象に投与しようとする医薬製剤の調合のためのオピオイド拮抗薬の使用。
【請求項２５】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
飲酒反応の消滅によるアルコール依存症またはアルコール中毒の治療における、差し迫った飲酒の前に、対象に経粘膜的に投与しようとする医薬製剤の調合のためのオピオイド拮抗薬の使用。
【請求項２９】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
経粘膜製剤が迅速な作用の発現を有することを特徴とする飲酒反応の消滅によるアルコール依存症またはアルコール中毒の治療における、差し迫った飲酒の前に、対象に投与しようとする経粘膜医薬製剤の調合のためのオピオイド拮抗薬の使用。
【請求項３３】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
投与量が約１〜約５０ｍｇである請求項３１または３５に記載の使用。
【請求項３７】
投与量が約５〜約２０ｍｇである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
経粘膜製剤が経口的に投与される請求項３２に記載の使用。
【請求項３９】
経粘膜製剤が裏当て層および粘膜接着層を含むと共に、粘膜接着層がオピオイド拮抗薬を含む請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
経粘膜製剤が急速分解性のカプセルまたは錠剤である請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
経粘膜製剤のｐＨが約６〜約８の範囲内にある請求項３８に記載の使用。
【請求項４２】
経粘膜製剤のｐＨが約６．５〜約７．５の範囲内にある請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
製剤が対象によりアルコール消費症状のそれぞれの出現の前に繰り返し投与される請求項２４または２８に記載の使用。
【請求項４４】
対象がＦＡＨ＋対象である請求項２４、２８または３２に記載の使用。
【請求項４５】
飲酒反応の消滅によるアルコール依存症またはアルコール中毒の治療における、差し迫った飲酒の前に、ＦＡＨ＋対象に投与しようとする医薬製剤の調合のためのオピオイド拮抗薬の使用。
【請求項４６】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
迅速な作用の発現を特徴とする、アルコール依存症またはアルコール中毒の治療におけるオピオイド拮抗薬の経粘膜送達のための医薬製剤。
【請求項４８】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、およびナロルフィン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
オピオイド拮抗薬が、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、またはそれらの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項４８に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
オピオイド拮抗薬がナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩である請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
投与量が約１〜約５０ｍｇである請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
投与量が約５〜約２０ｍｇである請求項５１に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
経粘膜製剤が経口的に投与される請求項４７または５１に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
経粘膜製剤が裏当て層および粘膜接着層を含むと共に、粘膜接着層がオピオイド拮抗薬を含む請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
経粘膜製剤が急速分解性のカプセルまたは錠剤である請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
経粘膜製剤のｐＨが約６〜約８の範囲内にある請求項５３に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
経粘膜製剤のｐＨが約６．５〜約７．５の範囲内にある請求項５６に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。一つの態様において、本発明は、家族経歴陽性（ＦＡＨ＋またはＦＨＰ）対象にオピオイド拮抗薬、特にナルメフェンの医薬的に有効な量を投与することにより、ＦＡＨ＋対象におけるアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。
【０００２】
別の態様において、本発明は、差し迫った飲酒の前に、オピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を対象に投与することにより、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。とりわけ、ＦＡＨ＋対象が治療される。詳細には、本発明は、差し迫った飲酒の前に、オピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を経粘膜的に対象に投与することにより、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。さらに詳細には、本発明は、差し迫った飲酒の前に、ナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量を経粘膜的に対象に投与することにより、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。本発明は、また、差し迫った飲酒の前に、迅速な作用の発現を有し、オピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を含む経粘膜製剤を対象に投与することにより、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルコール（エタノールまたはエチル・アルコール）の飲酒は、中枢神経系におけるアルコールの報いのある効果、低めの刺激的なエタノール投与量からの幸福感により大きく増幅される学習された反応である。アルコール中毒患者は、遺伝的および環境的要因の相互作用を通して、飲酒反応を余りに頻度高くしかも十分に増幅させてしまって、個人が社会において適切に機能し続けるにはそれが強くなりすぎた人である。次に、強い飲酒反応、すなわち、アルコールへの衝動はその人の行動様式および人生を支配する。
【０００４】
アルコール依存症は、多くの国において最も費用のかかる健康問題である。いくつかの治療法が開発されてきた。クランツラー（Ｋｒａｎｚｌｅｒ）によれば、アルコール依存症治療における進歩にもかかわらず、既存療法に対する最適投与戦略および治療持続期間というような基本項目は知られていない（Ｋｒａｎｚｌｅｒ，Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ３５：５３７〜５４７（２０００））。カウンセリングおよび無名のアルコール依存症者達（ＡＡ）などの一部の方法は、アルコール中毒患者のアルコールに対する衝動に打ち克つための能力および意志力を高めることを目標としている。しかし、衝動は弱められることはなく、患者は、アルコール中毒患者、すなわち、死ぬまで過度に強い飲酒反応を有する人のままでいると言われる。これらの方法は一部のアルコール中毒患者には成功するが、しかし、たいていの場合、ついには、一時的な意志力の低下が飲酒の再開およびアルコール中毒を引き起こす時がくる。これらの方法は、それらがアルコール中毒患者の飲酒反応を有効に弱めないので、あまりうまく行かない。
【０００５】
他の治療は飲酒を止めさせようとして種々の罰（例えば、電気ショック、ジスルフィラム反応、失職）を用いる。しかし、罰は行動様式を変えるにはまずい方法であり、多くの制約を有する。具体的には、罰せられるのと同じ反応に対して正の強化がなお受け入れられている場合に、それは効果がない。飲酒を罰する治療は脳の中でのアルコールからくる同じ反応の正の強化を遮らないので、それらが極めて有効であるとは期待するべきでない。
【０００６】
最新の方法において、飲酒反応はアルコールと併せてオピオイド拮抗薬を投与することにより消滅される。消滅は正の強化のない時に繰り返し反応を出させることからなる。飲酒に向けての正の強化の多くは、脳中のアルコールの報いのある効果からの内在的なものである。米国特許第４，８８２，３３５号には、飲酒の学習反応が、脳中でのアルコールからの強化がアヘン剤拮抗薬により遮断される間に放出されることにより消滅される、アルコール依存症を治療するための方法が開示されている。この消滅方法において、アヘン剤拮抗薬はアルコールの刺激効果を遮断するために十分な日用量でアルコール依存症に苦しむ対象に投与されると共に、対象の身体中の拮抗薬の量がアルコールの刺激効果を遮断するために十分である一方で、対象はアルコール飲料を飲んでもよいとされる。アヘン剤拮抗薬を投与しアルコール飲料を飲む段階は、飲酒反応が消滅するまで続けられる。
【０００７】
米国特許第５，０８６，０５８号には、アルコール依存症治療のための上述の開示方法におけるアヘン剤拮抗薬ナルメフェンの使用が記載されている。米国特許第５，０８６，０５８号には、ナルメフェンは注射、経皮投与、鼻腔投与、座薬、および舌下投与などにより与えることができるが、しかし経口投与が好ましいと記載されている。ナルメフェンの日用量は毎日０．１〜３００ｍｇと記載されている。
【０００８】
米国特許第５，０９６，７１５号には、アヘン剤拮抗薬を経皮的に対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることによるアルコール依存症治療のための方法が記載されている。米国特許第５，０９６，７１５号には、ナロキソンおよびナルトレキソンのような好ましいアヘン剤拮抗薬、およびそれぞれ毎日０．２〜４０ｍｇおよび毎日２０〜３００ｍｇとしてのナロキソンおよびナルトレキソン用の好ましい投与量範囲が記載されている。
【０００９】
シンクレア（Ｓｉｎｃｌａｉｒ）らは、アルコール依存症治療における経口ナルトレキソンのオープンラベルでのフィンランドの臨床試験の結果を記載している（Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．２５：１２７Ｓ〜１３１Ｓ（２００１）；およびＳｉｎｃｌａｉｒ，Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ  ３６：２〜１０（２００１））。患者達は飲酒１時間前に経口的にナルトレキソンを摂取するように指示された。また、ハイネレ（Ｈｅｉｎａｌａ）らは、アルコール依存症治療における経口ナルトレキソンの臨床試験を報告している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１：２８７〜２９２（２００１））。
【００１０】
経口ナルメフェンは安全であり、アルコール依存に対して有効であると示された（Ｍａｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．１８：１１６２〜１１６７（１９９４））。舌下ナロキソンは疼痛処理用に試験されてきた（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４４：３３５〜３４２（１９８８））。
【００１１】
一般に、アルコールに溺れる人はアルコールに対する持続的な欲求（すなわち、衝動）を有し、彼または彼女は、いつ彼または彼女がアルコール飲料を飲み始めるかは予想できない。従って、薬物を飲酒１時間前にとるとか、または飲酒への強い衝動が最も強制的である時にオピオイド拮抗薬を対象に投与することによって飲酒反応を消滅させることによるアルコール依存症用の治療は、実生活において最も有効で成功するものではないであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
オピオイド拮抗薬、特にナルメフェンを投与することにより飲酒反応を消滅させることの効き目が、家族経歴陰性（ＦＡＨ−またはＦＨＮ）対象の母集団に比べて家族経歴陽性（ＦＡＨ＋またはＦＨＰ）対象の母集団内で顕著に良いことが見出されてきた。従って、本発明は、ＦＡＨ＋対象にオピオイド拮抗薬、特にナルメフェンの医薬的に有効な量、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
差し迫った飲酒の前でのアヘン剤拮抗薬の要求即応投薬が、飲酒反応を消滅させることの方法を用いる場合、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する有効な方法であることが今発見されてきた。それに応じて、本発明の別の態様は、差し迫った飲酒の前にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。上述の二つの発見は、また、組み合わせて用いることができる。それに応じて、本発明は、差し迫った飲酒の前にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量をＦＡＨ＋対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。また、本発明は、差し迫った飲酒の前にナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量をＦＡＨ＋対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。
【００１４】
好ましくは、オピオイド拮抗薬は、ナルトレキソン、ナロキソン、およびナルメフェンからなる群から選択されるが、さらに好ましくはナルメフェンである。こうして、本発明は、差し迫った飲酒の前にナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量を対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、差し迫った飲酒の前にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を対象に経粘膜的に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。好ましくは、オピオイド拮抗薬は口腔粘膜を介して投与される。有利には、対象はＦＡＨ＋対象である。
【００１６】
また、本発明は、差し迫った飲酒の前に、ナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量を対象に経粘膜的に投与することにより、飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。
【００１７】
好ましくは、本方法において有用な経粘膜製剤は、それが迅速な作用の発現を有するものである。従って、本発明は、差し迫った飲酒の前に、オピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を含み、迅速な作用の発現を有する経粘膜製剤を対象に投与することにより、飲酒反応を消滅させることを含む、アルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を提供する。有利には、経粘膜製剤のｐＨは約６〜約８、好ましくは約６．５〜約７．５の範囲内にある。
【００１８】
本発明の追加の実施形態および利点は、一つには以下の説明に述べられ、一つには説明から明らかであるか、または本発明の実施により習うことが可能である。本発明の実施形態および利点は、添付クレームに詳細に指摘される要素および組合せの手段によって実現され、達成される。
【００１９】
これまでの一般的な説明と以下の詳細な説明の両方とも代表的であり説明用のみのものであって、クレームのように本発明を限定するものでないことは理解できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
一つの態様において、アルコール依存症またはアルコール中毒に苦しむ家族経歴陽性（ＦＡＨ＋またはＦＨＰ）対象にオピオイド拮抗薬、特にナルメフェンを投与することは、ナルメフェンが家族経歴陰性（ＦＡＨ−またはＦＨＮ）対象に投与される場合に比べて、飲酒反応を消滅させることによりアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法において驚くほどより有効であることが発見されてきた。詳細には、ＦＡＨ＋対象がこの方法により治療される場合、ナルメフェンは深酒日（ＨＤＤｓ）および飲酒日（ＤＤｓ）の数を劇的に低下させるが、一方でＦＡＨ−対象にはＨＤＤｓおよびＤＤｓに及ぼす明確な治療効果は全く見られないことが見出されてきた。実際、実施例１は、毎日経口的にナルメフェン４０ｍｇをＦＡＨ＋対象に投与することが治療の第４月でＨＤＤｓの平均数を約６０％低減させたことを示す。さらに、毎日ナルメフェン４０ｍｇで治療されたＦＡＨ＋対象内のＨＤＤｓ対ＤＤｓの数の比は８５％から４３％に低下し、治療が飲酒のパターンを穏やかな飲酒の方に変えたことを示す。
【００２１】
さらに、方法はＦＡＨ＋対象の間で月毎の全アルコール消費量を著しく減少させるが、一方でＦＡＨ−対象の間ではほとんど差が見られない。例えば、ナルメフェン４０ｍｇの毎日の経口投与量による治療の第４月間の深酒日の平均数は４０％も減少した（実施例１を参照すること）。
【００２２】
本明細書において用いられる用語「家族経歴陽性対象」または「ＦＡＨ＋対象」または「ＦＨＰ対象」には、アルコール問題に冒された少なくとも一人の第一度近親者（父、母または兄弟）または第二度近親者（祖父母、叔父または叔母）を有する対象が挙げられる。
【００２３】
本明細書において用いられる用語「家族経歴陰性対象」または「ＦＡＨ−対象」または「ＦＨＮ対象」には、知られたアルコール問題を有する近親者のいない対象が挙げられる。
【００２４】
ナルメフェン、またはあらゆる他のオピオイド拮抗薬、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量は、アルコールの刺激効果を遮断する量である。
【００２５】
ナルメフェン、またはあらゆる他のオピオイド拮抗薬、またはその医薬的に許容可能な塩は、ＦＡＨ＋対象に毎日１日１回か、または飲酒が起こる時の日々のみに投与することができる。投与量は患者の年齢および体重、および投与経路に応じて決まるが、しかし、拮抗薬が飲酒の全時間帯を通して身体中に十分な量で存在することを保証するに足る十分なものでなければならない。ナルメフェン、またはあらゆる他のオピオイド拮抗薬は、注射、経皮投与、経粘膜投与、座薬、舌下投与および経口投与などにより与えることができる。経粘膜送達を用いるナルメフェンに対する適する投与量は、約１〜約５０ｍｇ、好ましくは約５〜約２０ｍｇである。ナルメフェンの適する毎日の経口投与量は約０．１〜約３００ｍｇである。ナロキソンおよびナルトレキソンに対する適する投与量範囲は以下に記載される。適する剤形は、以下に、および例えば米国特許第５，０６８，０５８号および第５，０９６，７１５号に記載されている。ナルメフェンおよび他のオピオイド拮抗薬は、また、以下に記載されるように、差し迫った飲酒の前に要求がある場合にのみ投与することができる。
【００２６】
対象は治療の初めにおいて禁欲を約束する必要はない。本発明の方法を用いることがアルコール消費量の漸減と制御されない深酒の減少をもたらすことは信じられる。
【００２７】
本発明の方法は、アヘン剤拮抗薬の投与が禁忌を示す人およびコルサコフ症候群を患っている人を除いて、種々の手段のいずれかによりアルコール依存症またはアルコール中毒者として分類されたすべてのＦＡＨ＋個人において用いることができる。対象は、また、飲酒がすぐに排除される必要のある障害となる場合、例えば、重篤な器官損傷の場合、医学的な解毒を受けることが好ましい。ＦＡＨ＋状態は、家族経歴を審査することにより決定することができる。
【００２８】
別の態様において、出願者たちは、アルコール依存症またはアルコール中毒に苦しむ対象に、差し迫った、すなわち要求時の飲酒の前に、オピオイド拮抗薬の有効量を投与することは、満足なものであり、アルコール消費量を低減させ、深酒の再発を防止するための有効な方法を提供することを発見してきた。本方法は、差し迫った飲酒の前に、オピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む。アルコール依存症またはアルコール中毒に苦しむ対象は、オピオイド拮抗薬の有効な投与量をとる前に、いつ飲酒するかを前もって計画することや、飲酒欲の強さを評価する必要はないが、しかし、差し迫った飲酒の前に薬剤をとる必要はある。こうして、本発明のこの態様の方法は、アルコール依存症またはアルコール中毒に苦しむ対象に対して、対象が薬物以外の物事に集中することを可能とすることにより一層よい生活の質を提供する。しかし、本発明の方法が有効であるために、対象は常に使用可能な薬物を有することが好ましく、且つ対象は常に差し迫った飲酒の前に摂取することが好ましい。さらに、本発明の方法は、よりよい治療遵守および治療費の節約を提供する。
【００２９】
本発明の方法は、また、薬物の好ましくない効果を低減させる。オピオイド拮抗薬が存在する間に生じるあらゆるオピオイド的に強化される行為、例えば、甘いものを食すること、性への関心、またはジョギングは、オピオイド拮抗薬が強化を遮断するので消される。従って、オピオイド拮抗薬が差し迫った飲酒の前だけに摂取される場合、対象は上述の競合行為の消滅をより上手に防止し、オピオイド拮抗薬が存在しない場合に他の行為を楽しむことができる。
【００３０】
本明細書において用いられる用語「差し迫った飲酒」は、例えば、約１〜約２０分内のいかなる時にでも起こる飲酒に関する。
【００３１】
本発明に関連して、用語「経粘膜的に」は、口腔、鼻または肺の粘膜を経由する投与を含むことを意図する。
【００３２】
用語「経粘膜剤」は、口腔、鼻または肺の粘膜を経由して医薬的に活性な薬剤を送達する医薬製剤に関する。
【００３３】
本発明の方法において、対象は治療の初めにおいて禁欲を約束する必要はない。本発明の方法を用いることが、アルコール消費量の漸減と制御されない深酒の低減をもたらすことは信じられる。
【００３４】
本発明の方法は、アヘン剤拮抗薬の投与が禁忌を示す人およびコルサコフ症候群を患っている人を除いて、種々の手段のいずれかによりアルコール依存症またはアルコール中毒者として分類されたすべての個人において用いることができる。対象は、また、飲酒がすぐに排除される必要のある障害となる場合、例えば、重篤な器官損傷の場合、医学的な解毒を受けることが好ましい。
【００３５】
適するアヘン剤拮抗薬の例には、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、シクラゾシン、ジプレノルフィン、エタゾシン、レバロルファン、メタゾシン、ナロルフィン、およびそれらの医薬的に許容可能な塩が挙げられるがそれらに限定されない。本発明における好ましいアヘン剤拮抗薬は、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソン、さらに好ましくはナルメフェンである。ナロキソンおよびナルトレキソンは大規模にヒトの使用のために承認されてきた。ナルメフェン注射配合物は、米国において、術後のアヘン剤うつ病の反転用およびアヘン剤作用薬過剰投与または毒性の管理用にヒトにおける使用のために承認されてきた。
【００３６】
投与された分量は患者の年齢および体重、特定のオピオイド拮抗薬、および投与経路に応じて決まるが、しかし、拮抗薬が飲酒の間の全時間を通して身体中に十分な量で存在することを保証するほどに十分でなければならない。しかし、患者は、飲酒が全く関係しない日々の間は拮抗薬の薬理学的に活性な量から解放されることが好ましい。投与経路は、オピオイド拮抗薬が注射されるとほぼ同時に吸収されるほどであるのが好ましい。しかし、注射可能製剤は、対象が容易に薬物を持ち運び服用することができるのが好ましいので、本発明の方法においては実用的でない。好ましくは、投与経路は経粘膜である。経粘膜投与経路は、肝臓の初回通過代謝および可能な肝細胞毒性を避ける。好ましくは、オピオイド拮抗薬は口腔粘膜経由で投与される。
【００３７】
経粘膜製剤は、錠剤、ピル、円板、パッチ、ゲルまたはスプレー状などの種々の形態であることができる。好ましくは、経粘膜製剤は、オピオイド拮抗薬の急速な血液レベルを可能とする迅速な作用の発現を有する。適する経粘膜製剤は、米国特許第６，２４８，３６３号、第６，２００，６０４号、第６，１７７，０９６号、第６，１５９，４９８号、第６，１０３，２６６号、第５，９４８，４３０号、または第５，８００，８３２号などに技術的に記載されている方法により調合することができる。
【００３８】
例えば、本発明の方法における使用のための適する製剤は、両方とも水溶性であり、薬理学的に承認された材料から作製される接着層および非接着性裏当て層を有するフィルム円板を含む。オピオイド拮抗薬はいずれか一方の層に含むことが可能であるが、好ましくは、それは先に溶解する裏当て層中に含まれる。接着層は、少なくとも一つのフィルム形成水溶性ポリマー、通常はセルロース誘導体（「フィルム形成ポリマー」）およびその生体接着能力で知られる少なくとも一つの薬理学的に許容可能なポリマー（「生体接着ポリマー」）を含むことが可能である。フィルム形成ポリマーは、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、ヒドロキシエチルメチル・セルロース、またはそれらの組合せを含むことが可能である。フィルム形成ポリマーは架橋または可塑化することが可能である。接着層の生体接着ポリマーは、部分的に架橋していてもよいしまたはしていなくてもよいポリアクリル酸（ＰＡＡ）、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム（ＮａＣＭＣ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはそれらの組合せを含むことが可能である。接着層における生体接着ポリマー対フィルム形成ポリマーの比率は、調合薬のタイプおよび用いようとする調合薬の量に応じて変わることが可能である。しかし、接着層における組合せ成分の含量は５〜９５重量％の間であることができる。非接着性裏当て層は、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、ヒドロキシエチルメチル・セルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレンオキシド、エチレンオキシド−プロピレンオキシド・コポリマー、またはそれらの組合せなどの水溶性でフィルム形成性の医薬的に許容可能なポリマーを含むことが可能である。裏当て層成分は架橋していてもよいしまたはしていなくてもよい。裏当て層成分にはヒドロキシエチル・セルロースまたはヒドロキシプロピル・セルロースを挙げることが可能である。確定分子量特性を有する異なるポリマーまたは類似のポリマーの組合せは、好ましいフィルム形成能力、機械的性質、および溶解の動力学を達成するために用いることが可能である。例えば、裏当て層は、ヒドロキシエチル・セルロース３／４およびヒドロキシプロピル・セルロース１／４；低分子量ヒドロキシエチル・セルロース４／５および通常分子量ヒドロキシエチル・セルロース１／５；および低分子量ヒドロキシエチル・セルロース８／９および高分子量ヒドロキシエチル・セルロース１／９を含有することが可能である。架橋剤は裏当て層において用いることが可能である。適する架橋剤は技術上公知であり、例えば、グリオキサール、プロピレン・グリコール、グリセロール、ジヒドロキシ−ポリエチレン・グリコール、およびブチレン・グリコールがある。用いられる架橋剤の量は特定のポリマーおよび架橋剤に応じて変えることが可能であるが、しかし、高分子材料の５％モル当量を越えるべきではなく、好ましくは高分子材料の０〜３％モル当量を含む。用いようとするオピオイド拮抗薬の量は望ましい治療強度に応じて決まり、製剤の０．００１〜３０重量％であることができる。製剤の厚さはそれぞれの層の厚さに応じて変えることが可能である。二重層厚さは、０．０５ｍｍ〜１ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜０．５ｍｍであることができる。それぞれの層の厚さは二重層製剤の全体厚さの１０〜９０％に変えることが可能である。従って、各層の好ましい厚さは、０．０１ｍｍ〜０．９ｍｍ、さらに好ましくは０．０３〜０．６ｍｍに変えることが可能である。
【００３９】
上述の経粘膜製剤は、技術上公知の多くの方法により調合することができる。例えば、成分は適切な溶媒または溶媒の組合せ中に溶解されて溶液を調製する。適する溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、ヘプタン、またはジクロロエタン、単独または組合せである。フィルム中の最終溶媒含量または残留溶媒含量は一方または両方の層の結果であることが可能である。溶媒は、また、可塑剤または溶出速度修正剤として用いることが可能である。次に、各溶液は基板上に被覆される。各溶液は、適切な基板を用いる浸し塗り、フィルム・コーティング、フィルム・キャスティング、スピン・コーティング、または噴霧乾燥などによる技術上公知の技術により薄いフィルムに成形し加工される。次に、薄いフィルムは乾燥される。乾燥工程はあらゆるタイプのオーブン中で達成することができる。フィルム層は独立にフィルム化し、次に一緒に積層することが可能であるか、または一つを他の上にフィルム化することが可能である。二つの層が一緒に積層されるかまたは互いの上に被覆された後に得られるフィルムは、粘膜組織に塗布するために、あらゆるタイプの形状に切り取ることが可能である。一部の形状には、円板、楕円、四角、長方形、および平行６面体（parallepipedes）が挙げられる。
【００４０】
特に適する経粘膜製剤は、アトリックス・ラボラトリーズ（Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によりＢＥＭＡ（登録商標）（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ＭｕｃｏＡｄｈｅｓｉｖｅ）技術を用いて調合されるものである。この技術は、全身循環への薬物の迅速な経粘膜送達を提供することができる、薄い二重層、バイオエロディブル・ムコアドヒーシブ（Ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ＭｕｃｏＡｄｈｅｓｉｖｅ）フィルムに基づく。製剤はオピオイド拮抗薬を含有する裏当て層および粘膜接着層から作製される小さな円板の形態をとることができる。円板はしっかりと口腔粘膜に接着し、裏当て層の可溶化および侵食は、薄い円板が自然に侵食されるにつれて、オピオイド拮抗薬が粘膜表面に送達されてから始まる。
【００４１】
本発明の方法における使用のための適する経粘膜製剤には、口の中で急速に、すなわち、６０秒、好ましくは１０秒内で分解し、それによって、口腔粘膜組織上のオピオイド拮抗薬がその吸収を容易にするための十分な時間を確保する剤形が含まれる。急速に分解する剤形は、例えば、カプセル、錠剤（例えば、ザイディス（Ｚｙｄｉｓ）（登録商標）技術を用いてＲＰシェラー（Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により調合される）、高粘性液体またはゲル、粘液接着剤、チューインガム、などの形態をとることができる。急速に分解する剤形は、例えば、米国特許第４，３０５，５０２号、第４，４７０，２０２号、第４，７５４，５９７号、第４，７５８，５９８号、第５，１８８，８２５号、第５，３４３，６７２号、第５，５５８，８８０号、第５，６３１，０２３号、第５，６４８，０９３号、第５，７２９，９５８号、第５，７３８，８７５号、または第５，８２７，５４１号に技術的に記載されている方法により調合することができる。
【００４２】
例えば、適する急速に分解する剤形は、オピオイド拮抗薬に対して不活性である水溶性または水分散性担体材料の第一溶媒中の溶液を含む組成物を凍結させ、担体材料の網状組織を有する製品を生成するために凍結組成物から第一溶媒を昇華させ、製品に所定量のオピオイド拮抗薬を含有する第二の非水性溶媒の溶液または懸濁液を加えると共に、第二溶媒を蒸発させることを可能とするかまたは引き起こすことにより、調合することができる。組成物は、望ましく成形された剤形のサイズおよび形状に相当する金型中で凍結させることができると共に、第一溶媒は例えば凍結乾燥器の中で昇華されるが、一方で凍結された組成物はなお金型中にある。次に、所定量のオピオイド拮抗薬は、得られる昇華された製品に対して、それが金型の中にある間に投薬することができるか、または、代りに、昇華された製品はオピオイド拮抗薬がそれに対して投薬される前に金型から除去することができる。金型は、例えば、金属板（例えば、アルミニウム板）の凹部であることができる。板は１を越える凹部を含有することが可能であり、各凹部は剤形の望ましいサイズおよび形状に相当するサイズおよび形状からなる。しかし、金型は、好ましくは、フィルム様材料のシート中の凹部である。フィルム様材料は１を越える凹部を含有することが可能であり、それは、経口避妊薬錠剤および同種の薬物形態を包装するために用いられる従来のブリスターパックに使用されるものに類似であることが可能である。例えば、フィルム様材料は、熱成形により形成される凹部を有する熱可塑性材料から作製することができる。ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化ビニル／ポリテトラフルオロエチレンまたはポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレンなどのフィルム様材料の積層板は、また、用いることが可能である。オピオイド拮抗薬が昇華された製品に対して投薬され、一方で後者がなおフィルム様材料のシート中の凹部の中にある場合、カバーシートは、成形された剤形を囲む包装品を生成するためにフィルム様材料に接着させることが可能である。カバーシートは、好ましくは、例えば、感熱性接着剤により凹部周りのフィルム様材料に接着させることが可能である。カバーシートは、好ましくは、それらの凹部中の剤形をさらすために使用者によりフィルム様材料からそれをはがすことが可能であるように、フィルム様材料に接着される。
【００４３】
あるいは、オピオイド拮抗薬を投薬する前に凍結されて昇華された製品は、２以上の剤形の望ましいサイズに相当するサイズからなることができる。例えば、組成物はトレイ中で凍結され、溶媒は凍結組成物から昇華されて多くの望ましく成形された剤形のそれに相当するサイズの昇華された製品のスラブまたはシートを生成することが可能である。シートは細分化されて望ましいサイズの製品を形成し、第二溶媒中のオピオイド拮抗薬は細分化された製品上に投薬することが可能である。シートの細分化は、オピオイド拮抗薬の測定量が細分化製品に添加されるので、正確に行う必要はない。第二溶媒が昇華された製品のシートを通して過度に拡散しない場合、シートは細分化の前にシート上の選択された位置で所定量のオピオイド拮抗薬を投薬し、続いて、シートは細分化されてそれぞれが所定量のオピオイド拮抗薬を含有する成形された剤形を与えることができる。
【００４４】
有利には、経粘膜製剤のｐＨは約６〜約８、好ましくは約６．５〜約７．５の範囲内にある。
【００４５】
経粘膜送達を用いるナルメフェンのための適する投与量は、約１〜約５０ｍｇ、好ましくは約５〜約２０ｍｇである。経粘膜送達を用いるナロキソンのための適する投与量範囲は、約０．２〜約４０ｍｇである。経粘膜送達を用いるナルトレキソンのための適する投与量範囲は、約１〜約１００ｍｇである。適する投与計画は、飲酒の１〜２０分、例えば１〜１０分前に、口の中などの粘膜表面上に急速に分解するオピオイド拮抗薬製剤を置くことである。
【００４６】
好ましくは、本発明の方法において用いられるオピオイド拮抗薬はナルメフェンである。ナルメフェンは、固有の反発的な活性なしの高度に特異的なアヘン剤拮抗薬である。
【００４７】
本発明は、また、差し迫った飲酒の前に、ＦＡＨ＋対象にオピオイド拮抗薬の医薬的に有効な量を投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を目指す。この方法は説明書の教示に従って用いることができる。
【００４８】
さらに、本発明は、差し迫った飲酒の前に、ナルメフェンまたはその医薬的に許容可能な塩の医薬的に有効な量をＦＡＨ＋対象に投与することにより飲酒反応を消滅させることを含む、ＦＡＨ＋対象のアルコール依存症またはアルコール中毒を治療する方法を目指す。この方法は説明書の教示に従って用いることができる。
【００４９】
オピオイド拮抗薬は市場で市販されているか、または技術上公知の方法により調合することができる。
【００５０】
本発明の方法は、飲酒の罰、意志力および社会復帰を増進させるための手順、および対処療法などのアルコール中毒治療用の他の治療形態と共に用いることができる。対処療法は、小さなぶり返しにどう対処するかということに関する認知療法である。
【００５１】
以下の実施例は本発明の方法を説明するものであり限定するものではない。通常臨床療法で出くわす他の適する修正および種々の条件およびパラメータの適応は、当業者には明白であって、本発明の精神と範囲内にある。
【実施例】
【００５２】
実施例１
無作為、二重盲検、プラセボ比較、多施設、平行グループ用量反応試験を、プラセボおよびナルメフェンの２投与量を比較して行った。飲酒の制御が正常でない１５０対象（治療グループ当り５０）を以下の試験対象患者基準を適用して登録した：対象は飲酒を減らすかまたは制御したいというたゆまぬ意欲を表した；対象は飲酒を制御する上で困難があった：対象は意図するよりも大量にまたはより長い期間にわたりアルコールを消費することが多かった；選別前の最後の１ヶ月内で少なくとも８深酒日（男性に対して５以上の飲み物、女性に対して４以上の飲み物）を有した；書状でのインフォームド・コンセントを得た；対象は試験対照患者の時にはしらふであった；対象は１８歳以上であった；および対象は連絡がとり得る住所および電話番号を有した。
【００５３】
対象を、無作為に、１６週にわたり日に１回プラセボ、ナルメフェン１０ｍｇまたはナルメフェン４０ｍｇを摂取するように割り振った。それぞれの治療グループは家族経歴陽性（ＦＡＨ＋またはＦＨＰ）および家族経歴陰性（ＦＡＨ−またはＦＨＮ）対象の同じ数を有するサブグループを持った。彼らの試験への参加の間、対象は一般的なカウンセリングは受けるが、しかし、いかなる心理療法または薬物療法を含む他の特定アルコール依存症治療も受けなかった。試験は、その間に試験対象の適格性が評価される２週間を越えない選別期間（選別および試験対象患者訪問）および試験薬物治療が開始されてから１、３、６、９、１２、および１６週での追跡調査訪問からなった。
【００５４】
アルコール消費量をタイム・ライン・フォロー・バック法（Ｔｉｍｅ  Ｌｉｎｅ  Ｆｏｌｌｏｗ  Ｂａｃｋ  Ｍｅｔｈｏｄ）により評価した。第一の効果変数は１ヶ月（２８日として定義される）当りの深酒日（ＨＤＤｓ）数であった。深酒日（ＨＤＤ）は、男性対象が５以上、または女性対象が４以上の標準飲み物を消費する場合に１日として定義された。標準飲み物は約１２ｇのエタノールを含有する。第二の効果指標には、他の飲酒変数（飲酒日（ＤＤｓ）の数、ＨＤＤｓ対ＤＤｓ比、総消費量、および飲酒の最大および平均強度）、強迫性飲酒度（ＯＣＤＳ）、アルコール依存度（ＡＤＳ）および予後の酒飲み人物調査表−度（ＤｒＩｎＣ）、臨床検査標識（ＡＬＡＴ、ＧＧＴ、ＣＤＴ、およびＭＣＶ）および付帯報告書が含まれた。
【００５５】
訪問毎の通常血圧および心拍数、および６週目および１６週目での繰り返し臨床検査による有害事象の監視によって、対象の安全性を評価した。
【００５６】
試験前１２週間にわたる対象の月間飲酒は最初に測定して基準線とした。総アルコール消費量はＦＡＨ＋対象における方がＦＡＨ−対象におけるよりも２５％高かった。ＨＤＤｓの数およびＤＤｓの数はすべてのサブグループにおいて同じレベルであった。対象が何回明らかに陶酔していたかに関する対象の配偶者または重要な他者の印象は、以下の質問により評価した：「過去３ヶ月にわたりあなたの重要な他者が陶酔していた（目立って酔払っていた）回数をどうか書いていただけないでしょうか（どうか一つの、一つだけの答えを選んでくれませんか）？」。答えはＦＡＨ＋とＦＡＨ−サブグループの間で差はなく、答えの大部分は「１ヶ月に数回」および「少なくとも週に１回」の範疇にあった。結果を以下の表１および２に示す。
【００５７】
【表１】
2005508888.tif 000002
【００５８】
【表２】
2005508888.tif 000003
【００５９】
試験の結果は、ナルメフェン４０ｍｇを摂取するＦＡＨ＋対象内において、ＨＤＤｓ平均数は基準線におけるよりも各治療月の間で著しく低いことを示した（１４．５から６．０に変化）。第４月の間、ＨＤＤｓ平均数は基準線におけるよりも約６０％小さかった。１０ｍｇグループにおいて、ＦＡＨ＋対象内で治療の前期相におけるわずかな減少があった。試験の終りに向って、ＨＤＤｓの数は基準線値に向けて戻ってくる傾向を示した。プラセボ・グループにおいて、ＨＤＤｓ平均数は、ＦＨＰ陽性対象内で１４．４から１１．０に次第に減少した。繰り返し指標の差異分析（ＡＮＯＶＡ）により、月の相互作用による有効な治療が示された。ＦＡＨ−対象内では、ＨＤＤｓ数において明確な治療効果は全く見られなかった。繰り返し指標の差異分析により、月の有効な効果が示されるが、しかし、月の相互作用による有効な治療効果は全く示されなかった。さらに、ＤＤｓ数における明確な減少がナルメフェン４０ｍｇを摂取したＦＡＨ＋対象内で観察された。
【００６０】
飲酒パターンの説明用指標として、ＨＤＤｓ数対ＤＤｓ数の比率を計算した。ナルメフェン４０ｍｇを摂取したＦＡＨ＋対象において、比率は８５％から４３％に低下し、飲酒パターンが穏やかな飲酒に向けて変わったことを示した。変化は他のグループにおいてはそれほど顕著なものではなかった。
【００６１】
さらに、結果により、月毎の総アルコール消費量（標準飲み物の数）がＦＡＨ＋対象内のすべての治療グループにおいて減少することが示された。減少はナルメフェン４０ｍｇ摂取グループにおいて最も目立ち、そこでは第４月間の飲酒の平均数が基準線での飲酒数のほんの４０％ほどになった。繰り返し指標の差異分析により、月の有効な効果および月の相互作用による有効でない治療が示された。ＦＡＨ−対象内で、飲酒の平均数は試験を通してほとんど変わらないままだった。
【００６２】
対象の配偶者または重要な他者による対象の陶酔回数に関する評価を、試験の終りに再度得た。ＦＡＨ＋対象内に、他のグループにおけるよりもナルメフェン４０ｍｇグループ中に「なし」および「１回または２回」の範疇の対象がより多く、「少なくとも週１回」または「毎日」の範疇の対象は誰もいなかった。この結果は統計的に有意であった（処理；線形結合用マンテル−ヘンツエル・カイ二乗検定、正確な検定）。結果を以下の表３および４に示す。
【００６３】
【表３】
2005508888.tif 000004
【００６４】
【表４】
2005508888.tif 000005
【００６５】
試験は、ＦＡＨ＋対象中のアルコール飲酒を減少させる１日１回のナルメフェン４０ｍｇの有効性が、血清ＧＧＴに関する結果および有意な他の評価が飲酒データに一致するので、検査したすべての変数にわたって一貫していると見えたことを示す。飲酒機会の数（飲酒日）および機会当りに消費されたアルコール量（ＨＤＤｓ対ＤＤｓの比率）の両方において、目だった減少があった。後者は飲酒に対する制御の強化レベルを指す。また、ナルメフェン１０ｍｇを摂取したＦＡＨ＋対象は、治療の第一月の間、総アルコール消費量およびＨＤＤｓ数において陽性傾向を有するように見えた。ＦＡＨ＋対象におけるナルメフェンの実質的な効果は、集中構造化心理社会的治療なしで認められた。ＦＡＨ−対象において、ナルメフェン治療の早期に低減されたアルコール消費量に向けての傾向があった。それにも拘わらず、用量反応は全く検知されず、治療効果はプラセボから識別することはできなかった。
【００６６】
実施例２
異なる生体膜における拡散関係は公知であり、従って、薬物の経粘膜挙動は確実に評価することができる（Ｒｏｊａｎａｓａｋｕｌ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．９：１０２９〜１０３４（１９９２））。口腔粘膜において、口内膜は透過性に関して目の角膜に相当し、舌下膜はＭＤＣＫ細胞（マディン・ダービー犬の腎臓）膜に相当する。ナルメフェンに関する生体外膜拡散試験を目の角膜細胞（ＨＣＥ）およびＭＤＣＫ細胞膜を用いて行った。
【００６７】
ＨＣＥ細胞の調製：細胞培養をトロパイネン（Ｔｏｒｏｐａｉｎｅｎ）ら（ＪＯＶＳ４２：２９４２〜２９４８（２００１））により記載されているように調製した。従って、ポリエステル濾過器（表面積４．７ｃｍ2、孔径０．４μｍ、マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ）のトランスウエル・クリア（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ  Ｃｌｅａｒ））をラットテール・コラーゲン型Ｉ（１．３ｍｇ／ｍｌ；マサチューセッツ州ベッドフォードのベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））２７５μｌにより被覆した。コラーゲンを少なくとも４時間にわたり室温で放置して濾過器上にゲル化させ、その後に、不滅化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ細胞）を被覆された濾過器上にまいた（通路３３、約９０，０００細胞／ｃｍ2）。１週間にわたり先端側および基底外側両方の試験槽の中の培地中の濾過器上で細胞を培養した。この時間内で細胞を密集成長させた。次に、細胞を２週間にわたり空気−液体界面にさらした（先端側試験槽は培地を持たなかった）。全体培養期間の間、培養器中で、５％ＣＯ2を有する湿り空気中において３７℃で細胞を培養した。培地を１日おきに取り替えた。上皮分化および上皮堅さの指標として、ＴＥＲ（経上皮電気抵抗；フロリダ州、サラソータのワールド・プレシジョン・インスツルメンツ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のエンドーム（Ｅｎｄｏｈｍ））を用いた。培地（ＳＨＥＭ培地）は、０．３ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン（スコットランド、ペーズリーのギブコ（Ｇｉｂｃｏ））を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコのＭＥＭ／栄養素混合Ｆ１２（１：１）；スコットランド、ペーズリーのギブコ）、１５％（ｖ／ｖ）熱不活性化ウシ胎仔血清（スコットランド、ペーズリーのギブコのＦＢＳ）、５００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび５０００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（両方共スコットランド、ペーズリーのギブコから）、１０ｎｇ／ｍｌの上皮成長因子（カリフォルニア州、ラ・ホーヤのカルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）のＥＧＦ）、５μｇ／ｍｌインシュリン（米国、セントルスのシグマ・ケミカルズ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．））、０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；ミズーリー州、セントルイスのシグマ）および０．１μｇ／ｍｌのコレラ毒素（カリフォルニア州、ラ・ホーヤのカルバイオケム）からなった。
【００６８】
ＭＤＣＫ細胞培養の調製：ポリカーボネート濾過器（表面積４．７ｃｍ2、孔径０．４μｍ、マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ）のトランスウエル（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ））を、上述のポリエステル濾過器と同じように被覆した。ＭＤＣＫ細胞を被覆された濾過器上に約１００，０００細胞／ｃｍ2の濃度でまいた。培地は、全培養期間の間、先端側および基底外側両方の試験槽の中にあると共に、培地は毎日変えた。３日以内に細胞は密集成長した。培地は、０．３ｍｇ／ｍｌのＬ−グルタミン（スコットランド、ペーズリーのギブコ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２（ダルベッコのＭＥＭ／栄養素混合Ｆ１２（１：１）；スコットランド、ペーズリーのギブコ）、１０％（ｖ／ｖ）熱不活性化ウシ胎仔血清（スコットランド、ペーズリーのギブコのＦＢＳ）、５００ＩＵ／ｍｌのペニシリンおよび５０００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（両方共スコットランド、ペーズリーのギブコから）からなった。培養器環境は上述のものと同じであった。
【００６９】
生体外の浸透試験：濾過器培養ＨＣＥ細胞のＴＥＲが４００〜５００Ωｘｃｍ2である場合、細胞をナルメフェン浸透試験に用いた。試験前に、先端側および基底外側をＨＥＰＥＳ（スコットランド、ペーズリーのギブコ）１０ｍＭを含有するＢＳＳプラス緩衝溶液（テキサス州、フォートワースのアルコン（Ａｌｃｏｎ）のＢＳＳ）によりすすぎ洗いをした。基底外側に２．６ｍｌのＢＳＳプラス／１０ｍＭＨＥＰＥＳ溶液、先端側に１．５ｍｌのナルメフェン溶液（１８９μｇ／ｍｌ；５００μＭ）を添加することにより、貫入試験を開始した。ナルメフェン溶液を四つの異なるｐＨレベル：ｐＨ６．５、ｐＨ７．０、ｐＨ７．５、およびｐＨ８．０で調製した。１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０、１５０、および１８０分で、４００μｌの部分標本を基底外側試験槽から引き出し、等体積のブランク緩衝溶液で置き換えた。
【００７０】
ＴＥＲ値が約２５０Ωｘｃｍ2である第４日に、ＭＤＣＫ細胞を浸透試験のために用いた。ＨＢＳＳ（スコットランド、ペーズリーのギブコ）／ＨＥＰＥＳ・１０ｍＭを緩衝溶液として用いた。浸透試験を上述のように行った。水平板混合器（ハイドルフ・インクバトール（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｉｎｋｕｂａｔｏｒ）１０００およびティトラマックス（Ｔｉｔｒａｍａｘ）１０００；ドイツ、ケルハイムのハイドルフ・エレクトロ（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．）を用いて３７℃ですべての浸透試験を行った。試験後、ＴＥＲを測定した。ＴＥＲデータは浸透試験の間変わらなかった。
【００７１】
４膜を用いて各ｐＨのナルメフェン溶液を試験した。平均および偏差を含む各膜に対する透過率を計算した。見かけの透過率を以下のように計算した：
Ｐapp＝Ｊ／（ＣｘＳ）          （式１）
式中、Ｐappは見かけの透過率であり、Ｊは膜を横切る薬物流束（μｇ／分）であり、Ｃは先端側（ドナー側）でのナルメフェン濃度（μｇ／ｍｌ）であり、およびＳは濾過器の表面積（４．２ｃｍ2）である。
【００７２】
最大薬物流束（Ｊmax）：薬物流束は以下のように式１を用いて計算することができる：
Ｊ＝ＰappｘＣｘＳ              （式２）
従って、最大流束ＪmaxはＪmax＝ＰappｘＣS／ｃｍ2として計算される。ＣSはナルメフェンの水溶性である。ｐＨの関数としてのナルメフェンの水溶性は表５に記載される（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１９thＥｄ．，２００１）。
【００７３】
【表５】
2005508888.tif 000006
【００７４】
ナルメフェンの水溶性は浸透試験に用いられるすべてのｐＨ値に対して文献では対応できないので、ｐＨ値６．５、７．０、７．５、および８．０での溶解度は、ｐＨ（ＣS、pH）の関数として表５に一覧された溶解度の対数を記載する図から数学的に決定した。結果を表６に示す。
【００７５】
【表６】
2005508888.tif 000007
【００７６】
式３を用いて１０ｃｍ2膜を通しての各ｐＨにおけるナルメフェンの最大流束を計算した：
Ｊmax、10cm2＝ＰappｘＣS、pHｘ１０ｃｍ2              （式３）
【００７７】
結果：
１．脂肪溶解性および水溶性
コウイン（ＫｏｗＷｉｎ）プログラム（ｈｔｔｐ：／／ｅｓｃ．ｓｙｒｒｅｓ．ｃｏｍ／ｉｎｔｅｒｋｏｗ）を用いて、ナルメフェンに対するＬｏｇＰ（オクタノール／水）値を計算し、２．６６であった。この値は非イオン化形態におけるナルメフェンの脂肪溶解性を表す。結果は、ナルメフェンが適度に脂肪親和性であることを示す。ナルメフェンに対するｐＫaは７．６３であり、その水溶性（ＣS）はｐＨに応じて決まる（表５を参照すること）。
【００７８】
２．透過性
ＭＤＣＫおよびＨＣＥ膜におけるナルメフェンの透過性はｐＨに応じて決まる。ＨＣＥおよびＭＤＣＫ膜におけるナルメフェンの透過因子は表７に示される。
【００７９】
【表７】
2005508888.tif 000008
【００８０】
試験の間、細胞のＴＥＲ値に変化が全くなかったので、透過定数の変化は異なるｐＨ値でのナルメフェンの脂肪溶解性の変化によるものである。
【００８１】
ナルメフェンの最大投与速度：ＨＣＥおよびＭＤＣＫ細胞膜におけるナルメフェンの最大流束は強くｐＨに依存する。式３によって示されるように、最大流束は該当ｐＨ値での透過性および水溶性の両方に依存する。透過性および水溶性因子を組合せて、ナルメフェンの最大投与速度（ｍｇ／ｃｍ2ｓ）はＨＣＥおよびＭＤＣＫ細胞膜におけるｐＨの関数として評価される。結果を表８および図１に示す。
【００８２】
【表８】
2005508888.tif 000009
【００８３】
薬物動態学的シミュレーション：ステラ（ＳＴＥＬＬＡ）（登録商標）ソフトウエア（ハイ・パフォーマンス・システム（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．））を用いて薬物動態学的シミュレーション・モデルをナルメフェンに適用し、前に計算したＪmax、10cm2を血漿中への薬物の流束として用いて口腔内投与後の血漿中のナルメフェン濃度を評価した。このモデルは、ディキソン（Ｄｉｘｏｎ）ら（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３９：４９〜５３（１９８６））により記載されている静脈内投与後のナルメフェンの動力学に基づいた。ディキソンらは、ナルメフェンが３相動力学を有することを示す。シミュレーションからの結果を静脈内投与後の血漿中の実際濃度と比較することにより、シミュレーション・モデルを試した。シミュレーションの結果は、比較的短い時間帯内の経口投与により、例えばナルメフェンの口腔粘膜との１０分間の接触後に達成されるものと類似の、口腔粘膜を通してのナルメフェン投与後の血漿中の最大濃度を達成することが可能であることを示す。
【００８４】
結論：ナルメフェン分子の微小環境における局部ｐＨが、口腔内投与のための適する医薬配合物を設計することにおける本質的な因子であることが見出された。浸透試験の結果により、ナルメフェンを含有する口腔経粘膜配合物のｐＨは６を越え８未満、好ましくは６．５〜７．５のｐＨ範囲であることが好ましい。こうしたｐＨ条件は、例えば、当該配合物中に例えば有機および／または無機塩および緩衝液などの適する添加剤を用いることにより、達成することができる。ｐＨに加えて、剤形の接触面積および接触時間は、望ましいナルメフェンの投与特性を完成させるために、それぞれの配合物タイプに対して定義されることが好ましい。
【００８５】
特定の実施形態が説明され記載されてきたが、一方で種々の修正および変更は本発明の精神と範囲を逸脱することなくなされることが可能であることを、当業者は認識するであろう。
【００８６】
本発明の他の実施形態は、本明細書において開示される明細に対する考慮および本発明の実行から、当業者に対しては明白であろう。本明細書および実施例は、以下のクレームに示される本発明の真の範囲および精神を伴う代表例としてのみ考慮されるべきものであると意図されている。本明細書において引用されるすべての公告、特許出願、特許は、本明細書においてそれらの全体を参考のために包含する。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】ＨＣＫおよびＭＤＣＫ細胞膜におけるｐＨの機能としてのナルメフェンの最大投与率を説明する。
【図１】
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【国際調査報告】
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