(57)【要約】本発明は、1-チア-3-アザ-ジベンゾアズレン誘導体又はその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、これらの製造方法及び製造用中間体並びにこれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）産生の阻害及びインターロイキン-1（ＩＬ-１）産生の阻害並びにこれらの鎮痛作用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2005529157.tif 000020
で示される化合物であって、
ＸがＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、
Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺが、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、及び複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005529157.tif 000021
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍは１〜３の整数を表し；ｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005529157.tif 000022
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）ことを特徴とする式Ｉで示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
Ｙ及びＺがＨ原子、Ｆ原子、Ｃl原子、Ｂｒ原子、ＣＦ３基、ＯＣＨ３基の意義を有するものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ原子、ＣＨ３基、ＣＨ２ＣＮ基、ＣＨＯ基、ＣＨ＝ＣＨ２基、ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５基、ＣＯＯＣ２Ｈ５基、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３基の意義を有するものであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がアリール基、ヘテロアリール基の意義を有するものであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が基（ＣＨ２）ｍＯＨの意義を有するものであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
符号 ｍが１又は２の意義を有するものであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が 前記の式IIの意義を有するものであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１又は２の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ１がＯ原子を表し、Ｑ２がＣＨ２基を表し、且つＲ２及びＲ３が水素原子及びメチル基を表すものであることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-メチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-フルオロ-2-メチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-クロロ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-ブロモ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-ブロモ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アセトニトリル；
8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
6-クロロ-2-ビニル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-酢酸エチルエステル；
6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル；
5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル-酢酸メチルエステル；
5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル-酢酸メチルエステル
の中から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
2-フェニル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(4-クロロフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ピリジン-3-イル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ピリジン-4-イル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-チオフェン-3-イル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(3-ピロール-1-イル-フェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(4-tert-ブチルフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ピラジン-2-イル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(4-[1,3]ジオキソラン-2-イル-フェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミン；
(3-メトキシフェニル)-(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アミン；
2-(3,5-ジブロモフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-p-トルイル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-フェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-イソキサゾール-5-イル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2-メチルチアゾール-4-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2,6-ジクロロベンジル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-トリフルオロメチル-2-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2,4-ジクロロフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-トリフルオロメチル-2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2-クロロフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-トリフルオロメチル-2-(6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ピリジン-4-イル-6-トリフルオロメチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5,6-ジクロロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ピリジン-4-イル-8H-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-メトキシ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
7-クロロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
7-ブロモ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-クロロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-ブロモ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
7-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
7-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-メチル-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-クロロ-5-フルオロ-2-ピリジン-4-イル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
1-(2-ピリジン-4-イル-1-チア-3,8-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-8-イル)エタノン
の中から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール；
(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール；
(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール；
(1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール；
2-(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール；
(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール；
(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール
の中から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]アミン；
3-(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]アミン；
[2-(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
[3-(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
[2-(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
[3-(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
[2-(1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
[3-(1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
{3-[2-(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]プロピル}-ジメチルアミン；
ジメチル-[2-(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]-アミン；
[2-(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
ジメチル-[2-(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
[3-(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
の中から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ
2005529157.tif 000023
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、
基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、及び複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005529157.tif 000024
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍは１〜３の整数を表し；ｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005529157.tif 000025
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ）次の式III：
2005529157.tif 000026
で示されるα−ブロモケトンを次の式IV：
2005529157.tif 000027
で示される化合物を用いて環化させる、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖ
2005529157.tif 000028
で示されるアルコールを、次の式VI：
2005529157.tif 000029
（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖａ：
2005529157.tif 000030
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式VIａ：
2005529157.tif 000031
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖｂ：
2005529157.tif 000032
で示される化合物を、前記の式VI（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式Ｖａ（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、リンイリドと反応させる
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１４】
抗炎症作用を有するチアゾール類の新規なジベンゾアズレン類を製造するための中間体としての請求項３に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１５】
適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与することによってサイトカイニン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療及び予防における請求項７に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1-チア-3-アザ−ジベンゾアズレン誘導体、その製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、これらの製造方法及び製造用中間体並びにこれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）産生の阻害及びインターロイキン-１（ＩＬ-１）産生の阻害並びにこれらの鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の1,3-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体及びその塩類は、抗炎症作用を有する新規な一群の化合物として周知である（米国特許第3,711,489号公報、同第4,198,421号公報及びカナダ特許第967,573号公報）。一群の1-チア-ジベンゾアズレン類の中から、文献には、２位がメチル基、メチルケトン基、ニトロ基又はカルボキシ基誘導体で置換された誘導体（Cagniant PG, C. R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 1976, 283: 683-686）及び２位にアルキルオキシ置換基を有する1-チア-ジベンゾアズレン誘導体が記載されており(国際公開第WO01/878990号明細書)、これらもまた強い抗炎症作用をもつ。
【０００３】
本発明者らの知見及び利用し得る文献データによれば、２位にアミノ基を有する1,8-ジチア-アザ-ジベンゾアズレンの誘導体が周知であるが（Kovtunenko VA et al., Ukr. Khim. Zh., 1983, 43 : 975-978）、その他の誘導体、特に２位にアルキル基又はその他の幾つかの基を有する誘導体（これらはアルキル誘導体である）及びその製造用中間体が、今般初めて製造され、記載されている。一群のチアゾール類から誘導されるジベンゾナフトアズレン類が抗炎症作用（ＴＮＦ-α産生の阻害剤及びＩＬ-1産生の阻害剤）及び／又は鎮痛作用を示すことは、まだ知られていない。
【０００４】
ＴＮＦ-αは内毒素によって誘導され且つ生体外及び生体内で腫瘍壊死を生じる血清因子として定義される（Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A., 1975, 72: 3666-3670)。またＴＮＦ-αは、抗腫瘍作用の他に生物のホメオスタシスや病態生理学的状態において重要なその他の多数の生物学的作用を有する。ＴＮＦ-αの主な供給源は、単球マクロファージ、Ｔリンパ球及び肥満細胞である。
【０００５】
抗ＴＮＦ-α抗体（ｃＡ２）が慢性関節リウマチ(ＲＡ)患者の治療に作用を有するという発見（Elliott M et al., Lancet, 1994, 344: 1105-1110）は、ＲＡの可能性のある効力のある薬剤として新規なＴＮＦ-α産生阻害剤の発見に大きな関心をもたらした。慢性関節リウマチは、関節の不可逆的病理変化に特徴がある自己免疫慢性炎症疾患である。ＴＮＦ-αアンタゴニストもまた、ＲＡの他に、多数の病理学的状態及び病気、例えば脊椎炎、変形関節炎、痛風及びその他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、トキシックショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス性感染症及びAIDSに使用し得る。
【０００６】
ＴＮＦ-αの生物学的重要性を示す証拠の幾つかは、ＴＮＦ-α又はその受容体についてマウス遺伝子を不活性化させたマウスでの生体内実験によって得られた。かかるマウスは、コラーゲンで誘発させた関節炎に耐性があり（Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157: 3178-3182）且つ内毒素により生じたショックに耐性があった（Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73: 457-467)。ＴＮＦ-αの量を増加させた動物実験において、ＲＡに似た慢性の炎症性多発性関節炎が生じ（Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46: 86-97； Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10: 4025-4031）、またその臨床症状はＴＮＦ-α産生の阻害剤によって緩和された。かかる炎症状態及びぼ病理学的状態の治療としては、通常は非ステロイド系抗炎症薬の投与が挙げられ、さらに重症の場合には金塩、Ｄ-ペニシラナミン又はメトトレキセートが投与される。これらの薬剤は、対症的に作用するが、病理学的進行を停止させるものではない。慢性関節リウマチの治療の新しい試みは、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ-506などの薬剤や、ＴＮＦ-α作用を中和する生体分子に基づいている。現在、エタナーセプト（商品名 エンブレル、Immunex／Wyeth社)、可溶性ＴＮＦ-α受容体の融合タンパク質、及びインフリミキシマブ（商品名 レミケード、Centocor社）、キメラモノクロナールヒト及びマウス抗体が、商業的に入手できる。エタナーセプトとインフリミキシマブは、ＲＡ治療のほかに、クローン病の治療についても登録されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9：103）。
【０００７】
最適なＲＡ治療では、ＴＮＦ-α分泌の阻害の他に、ＩＬ-１産生の阻害も極めて重要である。なぜならば、ＩＬ-１は、細胞調節及び免疫調節において並びに炎症のような病態生理学的状態において重要なサイトカインであるからである（Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6: 51）。ＩＬ-１の周知の生物学的活性は：Ｔ細胞の活性化、高められた温度の誘導、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の刺激、好中球の走化性及び血漿中の鉄濃度の減少である（Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5: 287）。ＩＬ-１が結合し得る２種類の受容体ＩＬ-１RI及びＩＬ-１RIIが周知である。ＩＬ-１RIはシグナルを細胞内伝達するのに対して、ＩＬ-１RIIは、細胞表面に配置されているが細胞内にシグナルを伝達しない。IL1-RIIは、ＩＬ-１及びIL1-RIを結合することから、ＩＬ-１作用の負の調節因子として作用し得る。シグナル伝達調節のこのメカニズムの他に、ＩＬ-１受容体の別の天然アンタゴニスト（ＩＬ-１ra）が細胞内に存在する。このタンパク質は、ＩＬ-１RIに結合するが、その刺激を引き起こさない。ＩＬ-１によって刺激されたシグナル伝達の中断におけるＩＬ-１raの効力は高くなく、シグナル伝達の中断を達成するためにはその濃度はＩＬ-１の濃度よりも500倍も高いものでなければならない。組換えヒトＩＬ-１ra（Amgen社）は臨床試験がなされており（Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39: 73)、得られた結果は、ＲＡ患者においてプラセボよりも優れた臨床状態の向上を示した。これらの結果は、ＩＬ-１産生が妨害されるＲＡのような病気の治療においてＩＬ-１作用の阻害の重要性を示している。ＴＮＦ-αとＩＬ-１との相乗作用が存在することから、二重のＴＮＦ-α阻害剤及びＩＬ-１阻害剤は、ＴＮＦ-α及びＩＬ-１の高められた産生に関連した状態及び病気の治療に使用し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式Ｉ
2005529157.tif 000002
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、
基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはＣ２〜Ｃ７アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル基、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基、複素環式基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、ヒドロキシ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、チオール基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、チオ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルチオ基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルケニル基、アミノ(Ｃ２〜Ｃ７)アルキニル基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、オキソ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、シアノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルキル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルフィニル基、ニトロ基、又は次の式II
2005529157.tif 000003
で表される置換基であり得る（但し、Ｒ２及びＲ３は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていても複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍは１〜３の整数を表し；ｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2005529157.tif 000004
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）〕で示される1-チア-3-アザ-ジベンゾアズレン類並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
【０００９】
“ハロ”又は“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子を示し、弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得る。
【００１０】
“アルキル”という用語は、アルカンから誘導される基の意義を有するアルキル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよい。好ましい直鎖又は分岐アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。好ましい環状アルキルは、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１１】
“ハロアルキル”という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているアルキル基を示す。最も頻出するハロアルキルは、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル又は1,2-ジクロロプロピルである。
【００１２】
“アルケニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルケニル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよいが、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものである。最も頻出するアルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニルである。
【００１３】
“アルキニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルキニル基を示し、直鎖又は分岐鎖であり且つ少なくとも１個、多くても２個の炭素−炭素三重結合を含有する。最も頻出するアルキニルは、例えばエチニル、プロピニル又はブチニルである。
【００１４】
“アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示す。かかる基の例は、メトキシ基、プロポキシ基、プロパ-2-オキシ基、ブトキシ基、ブタ-2-オキシ基又はメチルプロパ-2-オキシ基である。
【００１５】
“アリール”という用語は、芳香族環の意義を有する基、例えばフェニル基、及び縮合芳香族環を示す。アリールは、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環を含有するか、又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環を含有し且つ炭素原子同士の間に交互二重（共有）結合を有する。最も頻出するアリールは、例えばフェニル又はナフチルである。一般的に、アリール基は、分子の残部に直接結合を介して又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基又はエチレン基を介して利用できる炭素原子によって結合されていてもよい。
【００１６】
“ヘテロアリール”という用語は、４〜12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基又は部分芳香族基の意義を有する基を示し、これらの炭素原子の少なくとも１個は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子であり、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位である。この種の例は、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニルである。
【００１７】
“複素環”という用語は、異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子を少なくとも１個含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基を示し且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が、分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位である。最も頻出する例は、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリルである。
【００１８】
“アルカノイル”基という用語は、直鎖のアシル基、例えばホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基を示す。
【００１９】
“アロイル”基という用語は、芳香族アシル基、例えばベンゾイル基を示す。
【００２０】
“置換されていてもよいアルキル”という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を示す。かかる置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、弗素原子又は塩素原子)、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
【００２１】
“置換されていてもよいアルケニル”という用語は、１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基を示す。かかる置換基は、例えば2-クロロエテニル基、1,2-ジクロロエテニル基又は2-ブロモ-プロペン-1-イル基であり得る。
【００２２】
“置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環”という用語は、１個又は２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基を示す。前記置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子又は弗素原子)、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基)、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
【００２３】
ＸがＮＲａの意義を有し且つＲａが保護基の意義を有する場合には、Ｒａはアルキル基（好ましくは、メチル基又はエチル基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（好ましくは、ベンゾイル基）、アリールアルキル基（好ましくは、ベンジル基）、アルキルシリル基（好ましくは、トリメチルシリル基）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくは、トリメチルシリルエトキシメチル基）などの基を示す。
【００２４】
Ｒ２とＲ３がＮ原子と一緒になってヘテロアリール基又は複素環の意義を有する場合には、これは、かかるヘテロアリール基又は複素環が窒素原子で置換されたの炭素原子を少なくとも１個有し、該窒素原子を介して基が分子の残部に連結されることを意味する。かかる基の例は、モルホリン-4-イル基、ピペリジン-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基又はピペラジン-1-イル基である。
【００２５】
“製薬学的に適した塩”という用語は、前記の式Ｉで示される化合物の塩を示し、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルハライド（好ましくは、臭化メチル、塩化メチル）との塩（第四級アンモニウム塩)、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）との塩又は有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸）との塩が挙げられる。
【００２６】
前記の式Ｉで示される化合物の幾つかは、有機酸又は無機酸あるいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成し得、これらの塩もまた本発明に包含される。
【００２７】
前記の式Ｉで示される化合物又はその塩により形成され得る溶媒和物（最も頻繁には水和物）もまた本発明の対象である。
【００２８】
具体的な置換基の性質に応じて、前記の式Ｉで示される化合物は、幾何異性体を有し得且つ鏡像異性体又はジアステレオマーが存在し得るような不斉中心を１個又はそれ以上有し得る。本発明はまた、かかる異性体及びその混合物、例えばラセミ体に関する。
【００２９】
本発明はまた、前記の式Ｉで示される具体的な化合物の可能な全ての互変異性体に関する。
【００３０】
本発明の別の主題は、前記の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）次の式III：
2005529157.tif 000005
で示されるα−ブロモケトンを次の式IV：
2005529157.tif 000006
で示される化合物を用いて環化させる、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖ
2005529157.tif 000007
で示されるアルコールを、次の式VI：
2005529157.tif 000008
（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖａ：
2005529157.tif 000009
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式VIａ：
2005529157.tif 000010
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式Ｖｂ：
2005529157.tif 000011
で示される化合物を、前記の式VI（式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式Ｖａ（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、リンイリドと反応させる
ことからなる前記の式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
【００３１】
製造方法：
ａ）前記の式IIIで示されるα-ブロモケトンと式IVで示されるチオアミドとの環化は、類似化合物の製造について文献にに記載された方法で実施される（Teitei, Aust. J. Chem., 1980, 33 : 605-611)。この反応は、適当な溶媒、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド、トルエン又はキシレン中で、高められた温度（好ましくは、50℃〜150℃）で実施される。形成された四環式生成物は、カラムクロマトグラフィーで又は適当な溶媒からの再結晶で単離し得る。
【００３２】
この反応の出発化合物は、既知であるか又は類似化合物の製造について報告されている方法で製造される：式IIIで示されるα−ブロモケトンについては、例えば米国特許第3,711,489号又は同第4,198,421号公報に記載の方法で製造され、あるいは式IVで示されるチオアミドについては、例えばKavtunenko V. A. et al., Ubr. Khim. Zh., 1983, 49: 975-978に記載の方法で製造される。そのようにして得られる化合物は、精製、単離及び同定してもよいし、又は単離せずに環化反応に供してもよい。
【００３３】
ｂ）本発明の方法の前記の式Ｉで示される化合物は、前記の式Ｖで示されるアルコールと前記の式VIで示される化合物〔式中、Ｒ４は脱離性基の意義を有し、ハロゲン原子（最も高い頻度では臭素原子、ヨウ素原子又は塩素原子）又はスルホニルオキシ基（最も高い頻度ではトリフルオロメチルスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基）であり得る〕との反応によって製造し得る。この縮合反応は、類似化合物の製造について文献に記載された方法（Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34: 963-968 又は国際公開第WO01/87890号明細書）に従って実施し得る。反応は、２相系で（好ましくは、50％NaOH／トルエンを用いて）、相間移動触媒（好ましく、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルブロミド）の存在下に20℃〜100℃の温度で１〜24時間行われる。反応混合物を処理した後に、形成された生成物は、再結晶により又はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより単離される。
【００３４】
出発物質、すなわち式Ｖで示されるアルコールは、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１は適当な官能基の意義を有する）から製造し得る。すなわち、例えば式Ｖで示されるアルコールは、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって、アルカノイル基（例えばホルミル基）又はアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基又はエチルオキシカルボニル基）の還元により製造し得る。また、式IVで示されるアルコールは、対応するエステル類を（アルカリ性又は塩基性溶剤中で）加水分解することにより製造し得る。
【００３５】
式VIで示される出発化合物は、既知であるか又は類似化合物の製造について記載された方法に従って実施し得る。
【００３６】
ｃ）前記の式Ｉで示される化合物は、この方法に従って前記の式Ｖａで示される化合物（式中、ＬはＲ４について前記で定義した脱離性基の意義を有する）と、前記の式VIａで示される化合物（式中、Ｑ１は酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は基−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する）とを反応させることによって製造し得る。最も適した縮合反応は、文献に記載されているような飽和炭素原子上の親核置換反応である。
【００３７】
前記の式Ｖａで示される出発化合物（最も高い頻度でハロゲン化物）は、文献に記載の方法で、前記の式Ｖで示される化合物を、慣用のハロゲン化剤（例えば、臭化水素酸、PBr3 、SOCl2 又はPCl5）を用いてハロゲン化（例えば、臭素化又は塩素化）することによって製造し得る。得られた化合物は、単離してもよいし又は前記の式Ｉで示される化合物の製造用の適当な中間体として単離せずに使用してもよい。
【００３８】
式VIaで示される出発化合物は、既知であるし又は類似化合物の製造について記載された方法で実施し得る。
【００３９】
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物は、前記の式Ｖｂで示される化合物と、前記の式VIで示される化合物（式中、Ｒ４は前記で定義した脱離性基の意義を有する）との縮合によって製造し得る。反応は、方法ｂ）で記載の反応条件で行ってもよいし又は文献に記載の親核置換反応により行ってもよい。出発アルコール、アミン又はチオールは、文献に記載の方法に従って水、アンモニア又は硫化水素と化合物Ｖａとを反応させることによって製造し得る。
【００４０】
ｅ）前記の構造式Ｖで示されるアルコールは、前記の式Ｖｂで示される対応化合物（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）に酸化し得、該化合物はさらに、対応するイリド反応剤と反応させることにより、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載のように鎖の延長と、カルボニル基又はエステル基を有するアルケニル置換基の形成をもたらし得る。
【００４１】
前記の種々の反応の他に、式Ｉで示される化合物は、別の式Ｉで示される化合物を転化させることによって製造してもよく、本発明はかかる化合物及び方法からなることが理解されるべきである。官能基の変換に関する特殊な例は、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載のように鎖の延長とカルボニル基又はエステル基を有するアルケニル置換基の形成をもたらす選択されたリンイリドとアルデヒド基との反応である。これらの反応は、溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はヘキサン中で高められた温度で（最も頻繁には沸点で）行い得る。
【００４２】
式Ｖaで示される化合物と1-アルキンとをアルカリ性媒体（例えばアンモニア中のナトリウムアミド）中で反応させることによって、Ｑ１が基−Ｃ≡Ｃ−である場合の式Ｉで示される化合物が得られる。この方法の反応条件は、文献に記載されている。同様の反応条件（親核置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
【００４３】
例えばビルスマイヤーアシル化などの方法、又はｎ-ＢｕＬｉとＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドとの反応による式Ｉで示される化合物のホルミル化は、別の転化の一般的な例である。これらの方法の反応条件は、文献で周知である。
【００４４】
ニトリル基、アミド基又はエステル基をもつ式Ｉで示される化合物の加水分解により、カルボキシル基をもつ化合物を製造し得る。該化合物は、新規な官能基、例えばエステル類、アミド、ハライド、酸無水物、アルコール又はアミンをもつ別の化合物の製造に適した中間体である。
【００４５】
酸化又は還元反応は、式Ｉで示される化合物の置換基を変換する別の可能性である。最も頻繁に使用される酸化剤は、過酸化物（過酸化水素、m-クロロ過安息香酸又は過酸化ベンゾイル）あるいは過マンガン酸、クロム酸又は過塩素酸イオンである。このようにして、例えばピリジニルジクロメート又はピリジニルクロロクロメートによるアルコール基の酸化によってアルデヒド基が形成され、この基はさらに酸化することによってカルボキシル基に転化させ得る。Ｒ１がアルキル基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物を、触媒量のベンゾイルペルオキシドを使用して酢酸中で四酢酸鉛を用いて又はＮ-ブロモコハク酸イミドを用いて酸化することによって、対応するカルボニル誘導体が得られる。
【００４６】
アルキルチオ基の選択的酸化によって、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を製造し得る。
【００４７】
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ化合物の製造が可能になる。反応は、接触水素化又は電気化学的水素化の常用の条件下で行われる。パラジウム担持炭素を使用する接触還元によって、アルケニル置換基をアルキル置換基に転化させ得るし又はニトリル基をアミノアルキル基に転化させ得る、
式Ｉで示される化合物の芳香族構造の種々の置換基は、標準的な置換反応によって又は個々の官能基の通常の変換によって導入し得る。かかる反応の例は、芳香族置換反応、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化及び置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は、文献により知られている。すなわち、例えば芳香族置換によって、ニトロ基が濃硝酸及び硫酸の存在下で導入される。ハロゲン化アシル又はハロゲン化アルキルを使用することによって、アシル基又はアルキル基の導入が可能になる。反応は、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は三塩化鉄の存在下にフリーデル・クラフツ反応の条件で行われる。ニトロ基の還元によって、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応によって適当な出発基に転化され、下記の基：すなわちＨ原子、ＣＮ基、ＯＨ基、ハロゲン原子のうちの一つで置換し得る。
【００４８】
化学反応において望ましくない相互作用を防止するために、ある種の基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要な場合が多い。この目的には、種々様々な保護基を使用し得（Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999）、その選択、使用及び除去は化学合成で慣用の方法である。
【００４９】
アミノ基 又はアルキルアミノ基の慣用の保護基は、例えばアルカノイル基（アセチル基）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（ベンゾイル基）又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基又はトリメチルシリルエトキシメチル基）などの基である。保護基を除去する条件は、この基の選択及び特性に左右される。すなわち、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアロイル基は、塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解することにより除去し得、tert-ブトキシカルボニル基又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基）は、適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって除去し得、これに対してアリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）はパラジウム担持炭素などの触媒を使用して水素化することによって除去し得る。
【００５０】
式Ｉで示される化合物の塩は、一般的に知られている方法で、例えば式Ｉで示される化合物と、対応する塩基又は酸とを、適当な溶媒又は溶媒混合物、例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で反応させることによって製造し得る。
【００５１】
本発明の別の主題は、炎症性疾患及び病気、特にＴＮＦ-α及びＩＬ-１の過剰産生によって誘発される全ての疾患又は病気の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【００５２】
サイトカイニン又は炎症メディエーターの産生の阻害剤（これは本発明の主題である）又はその製薬学的に許容し得る塩は、サイトカイニン又は炎症メディエーターの制御されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療又は予防用の薬剤の製造に使用し得る。前記の薬剤は、有効量の前記の阻害剤を含有するべきである。本発明は、特に、常法によって決定し得る有効量のＴＮＦ-α阻害剤に関する。
【００５３】
また、本発明は、毒性のない有効量の本発明の化合物と製薬学的に許容し得る担体又は溶媒とを含有する医薬製剤に関する。
【００５４】
医薬製剤の調製は、諸成分の配合、造粒、錠剤化及び溶解を含み得る。化学的担体は、固体又は液体であり得る。固形担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸などであり得る。液状担体は、シロップ、油類、例えばオリーブ油、ヒマワリ油又はダイズ油、水などであり得る。同様に、前記担体は、活性成分の徐放用成分、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートも含有し得る。種々の形の医薬製剤を使用し得る。すなわち、固形担体を使用する場合には、この製剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、粉末又は顆粒であり得、これらは経口カプセルで投与し得る。固形担体の量は変化させ得るが、主として25mg〜１gである。液状担体を使用する場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプル又は非水性液状懸濁液の形である。
【００５５】
本発明の化合物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、直腸内及び膣内投与し得る。本明細書では、非経口経路とは、静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本発明の化合物の適当な製剤は、サイトカイニン又は炎症メディエーター、主としてＴＮＦ-αの制御されない過剰産生によって誘発される炎症性疾患の予防及び治療に使用し得る。前記の病気は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎及びその他の関節炎の病的状態及び疾患、湿疹、乾癬並びにその他の炎症性皮膚疾患、炎症性眼病、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息からなる。
【００５６】
ＴＮＦ-α及びIL-１分泌に対する本発明の化合物の阻害作用は、下記の生体外及び生体内実験によって調べた：
生体外でのヒト末梢血単核細胞のＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を、Ficoll-Paque（登録商標）Plus（Amersham-Pharmacia社）を用いてPBMCを分離した後のヘパリン添加全血から調製した。ＴＮＦ-α量を測定するために、3.5〜５×10４個の細胞を、平底マイクロタイタープレート（96ウエル、Falcon社）を用いて、54℃/30分で予め不活性化させた10％FBS（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES（GIBCO社）を加えたRPMI 1640培地中で、全容量200μlで18〜24時間培養した。前記細胞を、５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中で、37℃でインキュベートした。陰性対照では、前記細胞を培地だけで培養し(NC)、これに対して陽性対照ではＴＮＦ-α分泌を１ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-αの量を、製造業者（R & D Systems）の提案に従ってELISA法で測定した。試験感度は、＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量は、上記と同じ条件下の検定で且つ上記と同じ細胞数及び上記と同じ刺激剤濃度を用いてELISA法（R & D Systems）により測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義した。  
20μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
【００５７】
生体外でのマウスの腹腔マクロファージにおけるＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、８〜12週齢のBalb/C雄性マウスに、リン酸緩衝液(PBS)に溶解した300μgのザイモサン（SIGMA社）を全容量0.1ml/マウスでi.p.注射した。24時間後に、Laboratory Animal Welfare Actに従ってマウスを安楽死させた。その腹腔を滅菌生理学的溶液（５ml）で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを滅菌生理学的溶液で２回洗浄し、最後に遠心分離した（350g/10分）した後に、RPMI 1640に懸濁し、それに10％FBSを加えた。ＴＮＦ-αの分泌を調べるために、細胞５×10４個／ウエルを全容量200μlで、平底のマイクロタイタープレート(96ウエル、Falcon社)を用いて、加熱により不活性化させた10％FBS（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES及び50μMの2-メルカプトエタノール（これらは全てGIBCO社製）を加えたRPMI 1640培地中で18〜24時間培養した。前記細胞を37℃で５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中でインキュベートした。陰性対照では前記細胞を培地中だけで培養し（NC）、これに対して陽性対照ではＴＮＦ-αの分泌を10ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-α量を、ＴＮＦ-α又はＩＬ-１に特異的なELISA法（R & D Systems、Biosource）で測定した。ＴＮＦ-α又はIL-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義した。  
10μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
【００５８】
マウスのLPSで誘発させた過剰ＴＮＦ-α又はＩＬ-１分泌の生体内モデル
マウスのＴＮＦ-α又はＩＬ-１の分泌を、既に報告されている方法（Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461）に従って誘発させた。１群６〜10匹の８〜10週齢のBalb/Ｃ雄性マウスを使用した。該マウスを、溶媒のみで又は物質の溶液でp.o.処理し（陰性対照及び陽性対照）、その30分後にLPS（大腸菌血清型0111:B4、Sigma社）を１〜25μg/マウスの用量で用いてi.p.処理した。２時間後にマウスを、Roumpun （Bayer社）及びKetanest（Parke-Davis社）のi.p.注射によって安楽死させた。各マウスの血液試料をVacutainer管(Becton Dickinson社製)に採取し、血漿を製造業者の説明書に従って分離した。血漿中のＴＮＦ-α量を製造業者の指示書に従ってELISA法（Biosource, R & D Systems）で測定した。試験感度は、＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量はELISA法（R & D Systems）で測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
10mg/kgの用量でＴＮＦ-α産生について30％以上の阻害率を示す化合物が活性である。
【００５９】
鎮痛活性についての苦悶検定
この検定では、刺激剤、最も頻繁には酢酸をマウスの腹腔に注射することによって疼痛を誘発させた。動物は特徴的な苦悶(writhing)を伴って反応し、これがこの検定の名前を示している（Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32: 295-310； Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23: 29-31）。検定は、化合物の鎮痛活性の測定に都合がよい。方法：８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。対照群には、メチルセルロースをp.o.投与し、30分後に0.6％濃度の酢酸をi.p.投与し、これに対して試験群にはメチルセルロースに溶解した標準（アセチルサリチル酸）又は供試化合物をp.o.投与し、30分後に0.6％濃度の酢酸（容量0.1ml/10g）をi.p.投与した。マウスを個々にガラス製ロートの下に置き、それぞれのマウスについて苦悶の回数を20分間記録した。苦悶抑制の割合を、次式により算出した。
【００６０】
抑制率（％）＝(対照群の苦悶の回数の中央平均値−試験群の苦悶の回数)／対照群の苦悶の回数×100
アセチルサリチル酸のような鎮痛活性又はそれよりも良い鎮痛活性を示す化合物が活性である。
【００６１】
マウスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。セラチア・マルセッセンス（Serrate marcessans）(Sigma社、L-6136)から分離したLPSを滅菌生理学的溶液に希釈した。最初のLPS注射は、４μg/マウスの用量で皮下投与した。18〜24時間後に、LPSを90〜200μg/マウスの用量でi.v.投与した。対照群には、前記のようにして２回LPS注射した。試験群にはそれぞれのLPS投与の0.5時間前に供試化合物をp.o.投与した。24時間後の生存率を調べた。  
30mg/kgの用量での生存率が40％以上であった化合物が活性である。
【００６２】
実施例（19及び20）から得られた化合物は、少なくとも２回調べた検定で活性を示すが、これらの結果は化合物の生物活性の例示を表すものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６３】
製造方法の実施例
本発明を以下の実施例により例証するが、本発明を限定するものではない。
【００６４】
実施例１
2-フェニル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１；表１）
11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン(0.3ミリモル）とチオベンズアミド（0.6ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（４ml）に溶解した溶液を80℃の温度で６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥残留物を得、得られた粗生成物を固相（逆相カラムRP-C18）上で抽出することによって精製した。
【００６５】
前記の方法に従って、11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オンと対応チオベンズアミドとを反応させることにより対応するアズレンを得た（表１、化合物２〜33）。
【００６６】
表１
2005529157.tif 000012
2005529157.tif 000013
2005529157.tif 000014
【００６７】
実施例２
2-ピリジン-4-イル-6-トリフルオロメチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物34；表２）
11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン（0.4ミリモル）とピリジニウムブロミドペルブロミド（0.45ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解した溶液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物にK2CO3（50mg）を加えた。反応混合物をさらに10分間攪拌し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥残留物を得た。得られた11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オンに、N,N-ジメチルホルムアミド（４ml）に溶解したチオイソニコチンアミド（0.5ミリモル）を加えた。反応混合物を80℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥残留物を得、得られた粗生成物を固相（逆相カラムRP-C18）上で抽出することによって精製した。
【００６８】
前記の方法に従って、チオイソニコチンアミドと対応ブロモケトンとを反応させることによって、対応するアズレンを得た（表２、化合物35〜49）。
【００６９】
表２
2005529157.tif 000015
表２に示した実施例全てにおいて、Ｚ＝Ｈである。
【００７０】
実施例３
8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物50；表３）
硫化リン(Ｖ)（6.54ミリモル）をホルムアミド（102ミリモル；4.08ml）に溶解した溶液に、11-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,]オキセピン-10-オン（4.60ミリモル）のトルエン溶液（8.2ml）を加えた。反応混合物を攪拌及び還流下で４時間加熱した。次いで、反応混合物を10％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
【００７１】
前記の方法に従って、下記の化合物：
11-ブロモ-8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン；
11-ブロモ-8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン；
11-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン
から出発して、
5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン
（表３、化合物51〜53）を製造した。
【００７２】
実施例４
5-フルオロ-2-メチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物54； 表３）
11-ブロモ-8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン（2.34ミリモル）を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（12ml）に溶解した溶液に、チオアセトアミド（2.8ミリモル）を加えた。この反応混合物を攪拌下に90℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残った油状生成物を酢酸エチルと水に溶解した。抽出後に、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
【００７３】
前記の方法に従って、下記の化合物：
11-ブロモ-8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン；
11-ブロモ-7-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
7,11-ジブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
8,11-ジブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
11-ブロモ-8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
11-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
11-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン
から出発して、
5-クロロ-2-メチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-クロロ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
6-ブロモ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-ブロモ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン
（表３、化合物55〜62）を製造した。
【００７４】
実施例５
(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-アセトニトリル（化合物63；表３）
11-ブロモ-7-クロロ-11H-ジベンゾ[b,fJチエピン-10-オン（3.75ミリモル）を無水エタノール(19ml)に溶解した溶液に、2-シアノチオアセトアミド（5.63ミリモル）を加えた。この反応混合物を攪拌、還流下で８時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残った油状生成物を酢酸エチルと水に溶解した。抽出後に、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
【００７５】
実施例６
6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（化合物70；表３）
11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン(1.37ミリモル)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(７ml)に溶解した溶液に、チオオキサミド酸エチル(1.5ミリモル）を加えた。この反応混合物を攪拌下に80℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残った乾燥残留物を酢酸エチルと水に溶解した。抽出後に、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
【００７６】
前記の方法に従って、11-ブロモ-8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オンから出発して、5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル（化合物71；表３）を製造した。
【００７７】
実施例７
8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド（化合物64；表３）
化合物50（1.99ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、−78℃に冷却した溶液に、n-BuLi（5.77ミリモル）を加えた。この反応混合物に、15分後にN,N-ジメチルホルムアミド（4.98ミリモル；0.38ml）を加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にして、減圧下で蒸発させ、残った乾燥残留物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した。
【００７８】
前記の方法に従って、化合物51〜53から出発して下記のカルバルデヒド：
5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルバルデヒド；
(化合物65〜67；表３)を製造した。
【００７９】
実施例８
(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-酢酸エチルエステル（化合物69；表３）
化合物63（0.53ミリモル）をエタノール（２ml）に溶解した溶液に、濃硫酸（0.5ml）を攪拌しながら滴加した。この反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水（５ml）に注加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を一緒にして減圧下で蒸発させ、油状生成物を得た。
【００８０】
実施例９
5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル-酢酸メチルエステル（化合物72；表３）
化合物54（0.21ミリモル）を酢酸（５ml）に溶解した溶液に、酢酸鉛(IV)を攪拌下で加えた。この反応混合物を還流下で８時間加熱した。次いで、酢酸を減圧下で蒸発させ、残った乾燥残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を一緒にして、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで減圧下で蒸発させた。。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、結晶質生成物を単離した。
【００８１】
前記の方法に従って、化合物55から出発して、5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル-酢酸メチルエステル（化合物73；表３）を製造した。
【００８２】
表３
2005529157.tif 000016
2005529157.tif 000017
表３に示した実施例全てにおいて、Ｚ＝Ｈである。
【００８３】
実施例10
(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール（化合物74； 表４）
化合物64（0.60ミリモル）をメタノール（10ml）に溶解した溶液に、NaBH4（0.90ミリモル）を攪拌下に室温で加えた。この反応混合物を15分間攪拌した。アルデヒドが全量反応した後に、反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を飽和NaHC03水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで粗生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶した。
【００８４】
前記の方法に従って、アルデヒド65〜67から出発して。下記のアルコールを製造した：
(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール；
(1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール
（表４、化合物75〜77)。
【００８５】
実施例11
2-(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール(化合物78；表４）
LiAlH4の乾燥エーテル懸濁物（２ミリモル／乾燥エーテル５ml）に、前記エステル69のエーテル溶液（１ミリモル／５ml）を滴加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。エステルが全量反応した後に、ジエチルエーテルと水を加えることによって過剰のLiAlH4 を分解した。生成した白色沈殿物を濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した。
【００８６】
実施例12
(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール（化合物79；表４）
化合物70（0.60ミリモル）をメタノール（10ml）に溶解した溶液に、NaBH4（0.90ミリモル）を攪拌下に室温で加えた。この反応混合物を15分間攪拌した。エステルが全量反応した後に、反応混合物を酢酸で中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた乾燥残留物に飽和NaHC03水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶し、精製生成物を得た。
【００８７】
前記の方法に従って、エステル71から出発して(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール（化合物80；表４）を製造した。
【００８８】
実施例13
(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール（化合物75；表４）
エステル72（１ミリモル）をエタノール（36 ml）に溶解した溶液に、水酸化カリウム（2.5ミリモル）と水（４ml）を加えた。この反応混合物を、還流下で１時間加熱攪拌した。エステルが全量反応した後に、エタノールを減圧下で蒸発させた。得られた乾燥残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた乾燥残留物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した。
【００８９】
前記の方法に従って、エステル73から出発して次のアルコール、(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)メタノール（化合物76；表４）を製造した。
【００９０】
表４
2005529157.tif 000018
表４に示した実施例全てにおいて、Ｚ＝Ｈである。
【００９１】
実施例14
a)  ジメチル-[2-(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]アミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（14ミリモル）を50％水酸化ナトリウム（５ ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.44ミリモル）と、アルコール74（１ミリモル）をトルエン（３ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.58(s, 6H); 2.92-2.95(t, 2H)；3.92-3.98(t, 2H); 4.91(s, 2H); 7.15-7.90(m, 8H)；
MS(m/z)：353.3(MH＋)。
【００９２】
b)  ジメチル-[3-(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール74（1.5ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（21ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.23(m, 2H); 2.83-2.85(d, 6H); 3.15-3.25(m, 2H); 3.72-3.84(t, 2H); 4.90(s, 2H): 7.18-7.91(m, 8H)；
MS (m/z)：367.3(MH＋)。
【００９３】
c)  [3-(8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]アミン〔Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｈ２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
〔Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール74（1.5ミリモル）と3-アミノプロピルクロリド塩酸塩（21ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
MS(m/z)：339.1(MH＋)。
【００９４】
実施例15
a)  [2-(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５-Ｆ、Ｚ＝Ｈ、R1=(CH3)2N(CH2)2OCH2〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（21ミリモル）を50％水酸化ナトリウム（５ ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.25g）と、アルコール75（1.5ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.67(s, 6H); 2.92-3.03(m, 2H); 4.02-4.10(m, 2H); 4.91(s, 2H); 7.02-7.59(m, 7H)；
MS (m/z)：371.3(MH＋)。
【００９５】
b)  [3-(5-フルオロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５-Ｆ、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール75（1.5ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（21ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
MS (m/z)：385.0(MH＋)。
【００９６】
実施例16
a)  [2-(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５-Cl、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（21ミリモル）を50％水酸化ナトリウム（５ ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.25g）と、アルコール76（1.5ミリモル）をトルエン（４ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。  
MS (m/z)：386.9(MH＋)。
【００９７】
b)  [3-(5-クロロ-8-オキサ-1-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝５-Cl、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール76（1.5ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（21ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：1.87-2.00(m, 2H); 2.32(s, 6H); 2.39-2.54(t, 2H); 3.57-3.87(t, 2H); 4.86(s, 2H); 7.17-7.88(m, 7H)；
MS (m/z)：401.0(MH＋)。
【００９８】
実施例17
a)  [2-(1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（21ミリモル）を50％水酸化ナトリウム（５ ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.25g）と、アルコール77（1.5ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。  
MS (m/z)：369.2(MH＋)。
【００９９】
b)  [3-(1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール77（1.5ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（21ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.27-2.32(m, 2H); 2.83-2.84(d, 6H); 3.15-3.25(t, 2H); 3.83-3.87(t, 2H); 4.99(s, 2H); 7.08-7.55(m, 8H)；
MS (m/z)：383.1(MH＋)。
【０１００】
実施例18
{3-[2-(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-エトキシ]-プロピル}ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝６-Cl、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
6-クロロ-2-ビニル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝６-Cl、Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝（ＣＨ２＝ＣＨ）〕
3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（14ミリモル）を50％水酸化ナトリウム（５ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.25g）と、アルコール78（１ミリモル）をトルエン（２ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物{3-[2-(6-クロロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]プロピル}ジメチルアミン MS(m/z)：431.3(MH＋)と、結晶性6-クロロ-2-ビニル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物68；表３）とを単離した。
【０１０１】
実施例19
a)  ジメチル-[2-(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]アミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝６-ＣＦ３、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（12ミリモル）を 50％水酸化ナトリウム（５ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.044ミリモル）と、アルコール79（1.1ミリモル）をトルエン（４ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。  
MS(m/z)：437.1(MH＋)。
【０１０２】
b)  ジメチル-[3-(6-トリフルオロメチル-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝６-ＣＦ３、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール79（0.84ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（0.019ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
MS(m/z)：451(MH＋)。
【０１０３】
実施例20
a)  [2-(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝５-Ｆ、Ｚ＝Ｈ、
Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（12ミリモル）を 50％水酸化ナトリウム（５ml）に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（0.65ミリモル）と、アルコール80（1.1ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を還流下で激しく攪拌しながら３時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状生成物を単離した。  
MS(m/z)：387.1(MH＋)。
【０１０４】
b)  [3-(5-フルオロ-1,8-ジチア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式Ｉ；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝５-Ｆ、Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２〕
アルコール80（0.84ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（19ミリモル）とを反応させることによって、油状生成物を得た。  
MS(m/z)：401.0(MH＋)。
【０１０５】
出発化合物の製造
α−ブロモケトンの製造
11-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,]オキセピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）
11H-ジベンゾ[b,]オキセピン-10-オン（6.8ミリモル）を酢酸６mlに溶解し、予め55〜60℃に加熱しておいた溶液に、臭素（7.5ミリモル、0.382ml）を酢酸３mlに溶解した溶液を攪拌下に滴加した。この反応混合物を60℃の温度で1.5時間攪拌し、次いでアルゴン流でパージし、生成した臭化水素を除去した。反応混合物を、室温まで冷却した後に、水に注加し、次いでジクロロメタンで抽出した。得られた沈殿物をエタノールから再結晶し、次いで得られた結晶を濾取した。
【０１０６】
前記の方法に従って、
8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン；
8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,]オキセピン-10-オン；
11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
7-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
7-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
8-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
7,8-ジクロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
8-メトキシ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン
から出発して下記の化合物を製造した：
11-ブロモ-8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝8-Ｆ、Ｚ＝Ｈ)；
11-ブロモ-8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝8-Cl、Ｚ＝Ｈ)；
11-ブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ）；
11-ブロモ-7-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝７-Cl、Ｚ＝Ｈ)；
11-ブロモ-7-トリフルオロメチル-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝７-ＣＦ３ 、Ｚ＝Ｈ）；
11-ブロモ-8-フルオロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝８-Ｆ、Ｚ＝Ｈ）；
11-ブロモ-8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝８-Cl、Ｚ＝Ｈ)；
7,11-ジブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝７-Br、Ｚ＝Ｈ)；
8, 11-ジブロモ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ；Ｙ＝８-Br、Ｚ＝Ｈ)；
11-ブロモ-7,8-ジクロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｏ；Ｙ＝７-Cl及び８-Cl、Ｚ＝Ｈ)；
11-ブロモ-8-メトキシ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン（式III；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝５-ＯＣＨ３ 、Ｚ＝Ｈ）、
得られた式IIIで示される化合物の特性を表５に示す。
【０１０７】
表５
2005529157.tif 000019
表５に示した実施例全てにおいてＺ＝Ｈである。
【国際調査報告】
2005529157.tif 000033
2005529157.tif 000034