(57)【要約】  （ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：【化１】2005513167.tif 000009（I）［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、ＺはＯまたは単結合である。］のエポシロン誘導体を含んでなる組合せであって、所望により少なくとも一つの医薬上許容される担体および／または所望により標準的な止痢剤を含んでなり、同時的、個別的、または逐次的に使用するための組合せであり、特に増殖性疾患の治療のための組合せ；このような組合せを含んでなる医薬組成物；増殖性疾患を治療する薬剤の製造のためのこのような組合せの使用；同時的、個別的、または逐次的に投与するための組み合わされた製剤としてのこのような組合せからなる商業的包装および製品；および温血動物の治療法が開示されている。
2005513167.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：
【化１】
2005513167.tif 000006
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体を含んでなる組合せであって、その組合せにおいて、活性成分である（ａ）および（ｂ）は、それぞれ遊離の形態または医薬上許容される塩の形で存在し、所望により、少なくとも一つの医薬上許容される担体および／または所望により標準的な止痢剤を含んでなる；同時的、個別的、または逐次的に使用するための組合せ。
【請求項２】
ＡがＯであり、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ’はメチルであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体を含んでなる請求項１記載の組合せ。
【請求項３】
ＡがＯであり、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ’はメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体を含んでなる請求項１記載の組合せ。
【請求項４】
組合せ製剤または医薬組成物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
抗腫瘍性代謝拮抗剤が５−フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビンおよびカペシタビンから選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
増殖抑制活性成分が（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤であるゲムシタビンであり、（ｂ）式（Ｉ）においてＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’はメチルであり、そしてＺがＯであるエポシロン誘導体である請求項１記載の組合せ。
【請求項７】
増殖抑制活性成分が（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤であるカペシタビンであり、式（Ｉ）においてＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’はメチルであり、そしてＺがＯであるエポシロン誘導体である請求項１記載の組合せ。
【請求項８】
増殖性疾患に対して共同して治療的に有効な量で、かつ化合物が医薬上許容される塩の形でも存在し得る請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せを動物に投与することを含むことからなる増殖性疾患に罹患している温血動物の治療方法。
【請求項９】
増殖性疾患に対して共同で治療的効果のある量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬の組合せ、および少なくとも一つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患の治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
増殖性疾患の治療薬剤を製造するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項１２】
増殖性疾患の治療薬剤の製造のための式（Ｉ）：
【化２】
2005513167.tif 000007
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体と組み合せた抗腫瘍性代謝拮抗剤の使用。
【請求項１３】
（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：
【化３】
2005513167.tif 000008
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体および所望により標準的な止痢剤を、増殖性疾患の治療におけるそれらの同時的、個別的または逐次的使用のための指示とともに包含することからなる商業用包装。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）のエポシロン誘導体および所望により少なくとも一つの医薬上許容される担体を増殖性疾患、特に固形腫瘍の治療のために、同時的、個別的または逐次的に使用するための組合せ；そのような組合せ（配合）を含有する医薬組成物；増殖性疾患の治療薬の製造のためのこのような組合せの使用；同時的、個別的、または逐次的に使用するための組合せ製剤のような組合せからなる商業的な包装または製品；および温血動物、特にヒトの治療方法に関する。
【０００２】
３０年以上の間、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、結腸・大腸癌の化学療法剤の主要なものであった。最近になって、カペシタビン（capecitabine）（ゼローダ、ＸＥＬＯＤＡＴＭ）およびテガフール（tegafur）（フトラフール、ＦＴＯＲＡＦＵＲＴＭ）のような５−ＦＵの経口プロドラッグが開発されたが、これらは、癌細胞に対しより選択的に活性である。この経口プロドラッグは、より便利であり、５−ＦＵのスケジュールと比較してより忍容性が高い。しかしながら、これらの経口剤は、静脈内投与すると５−ＦＵと同一の忍容性であり、下痢、手足症候群が継続して問題となる（たとえば、Ｒｏｕｇｉｅｒ  Ｐ，  Ｍｉｔｒｙ  Ｅ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙｔ  ２７（５），  ２０００，  ３０−３３参照）。
【０００３】
エポシロンが微小管を安定化することは、最初にボラーグら（Ｂｏｌｌａｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５，１９９５，  ２３２５−３３）によって述べられた。種々の異なる腫瘍、殊に他の化学療法剤による治療では効果のない腫瘍、特にタキソールのようなタキサン類による治療でも手に負えない腫瘍に対する適切な治療スケジュールがＷＯ  ９９／４３３２０に述べられている。
【０００４】
本発明は、（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：
【化１】
2005513167.tif 000003
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合（a bond）である。］
のエポシロン誘導体を含んでなる組合せ製剤（a combined preparation）または医薬組成物のような組合せであって、活性成分である（ａ）、（ｂ）は、それぞれ遊離の形態または医薬上許容される塩の形で存在し、所望により、少なくとも一つの医薬上許容される担体および／または所望により標準的な止痢剤を含んでなり；特に増殖性疾患、殊に固形癌の治療のために、同時的（simultaneous）、個別的（separate）、または逐次的（sequential）に使用するための組合せに関する。
【０００５】
他に異なるように述べられていない限り、本明細書において“低級”と称される有機基および化合物は、７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含む。
【０００６】
本明細書で使用される用語“組合せ製剤”は、上記に定義されるように組合せパートナーである（ａ）および（ｂ）が独立して投与されるかまたは組合せパートナーである（ａ）および（ｂ）が区別できる量で異なった固定された組合せ（配合剤）を使用することによって投与され得るということ、すなわち、同時であるか、または異なった時点で投与され得るという意味で殊に“パーツのキット（kit of parts）”を定義するものである。「パーツのキット」の中のパーツは、したがって同時にまたは時間的にずらして投与されることができ、したがって、「パーツのキット」の任意のパーツも等しいまたは異なる時間的間隔で投与される。この時間的間隔は、前記パーツを組み合せて使用する際に治療されている病気に対する効果が、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の一つのみの使用によって得られる効果に比べて大きいように選択されるのが極めて好ましい。組合せ製剤に投与されるべき組合せパートナーである（ａ）の全体の量の、組合せパートナー（ｂ）に対する割合は、たとえば、治療されるべき患者の部分母集団（subpopulation）のニーズに対処するため、または異なるニーズを有している個人の患者の年齢、性別、体重などによって変動し得る。好ましくは、組合せパートナーである（ａ）および（ｂ）の効果を互いに高めること、相加的効果、付加的な有利な点以上に特に相乗的な効果を有すること、副作用がより少ないこと、一つまたは両方の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）が効果を発揮しない投与量での組合せによる治療効果、および好ましくは、組合せパートナー（ａ）および（ｂ）による強い相乗効果を有することが、少なくとも一つの有利な効果が存在することである。
【０００７】
用語“治療（treatment）”は、組合せパートナーを病気の進行を遅らせることをもたらす目的でその治療を必要としている温血動物に投与することを含むものである。
【０００８】
用語“固形腫瘍疾患（solid tumor disease）”は、特に結腸または直腸癌、盲腸癌を意味し、一般的には、胃腸管癌、卵巣癌、子宮頸癌、たとえば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌のような肺癌、頭頸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌（特に腎臓または副腎）、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、陰門癌、腺癌、カポジ肉腫、およびその転移を意味する。ここに開示された組合せは、白血病の治療にも有効である。
【０００９】
用語“抗腫瘍性代謝拮抗剤（antineoplastic antimetabolites）”は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン（cladribine）、シタラビン、フルダラビン  フォスフェイト（fludarabine phosphate）、フルオロウリジン（fluorouridine）、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート（methotrexate）、エダトレキサート（edatrexate）およびこれらの化合物の塩、およびさらにＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤＴＭ）、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡＴＭ）、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬＴＭ）およびＯＧＴ７１９を包含するが、これらに限定されない。
【００１０】
５−フルオロウラシルは、たとえば、米国特許２，８０２，００５に述べられているように製造することができる。本発明においては、それは、たとえば、商標  ＥＦＵＤＥＸＴＭ、ＦＬＵＲＡＣＩＬＴＭまたはＦＬＵＲＯＢＬＡＳＴＩＮＴＭのもとで販売されているように、使用することができる。テガフールは、特に米国特許５，１１６，６００および米国特許５，５２５，６０３に開示されているような組成物の形で使用することができる。さらに、テガフールは、たとえば、商標ＦＴＯＲＡＦＵＲＴＭ、ＬＡＭＡＲＴＭまたはＮＥＢＥＲＥＫＴＭのもとで販売されているような方式で投与されることができる。カペシタビンは、たとえば、米国特許５，４７２，９４９に開示されているような方式かまたは、たとえば、商標ＸＥＬＯＤＡＴＭのもとで販売されているような方式で投与されることができる。クラドリビンは、たとえば、米国特許４，７６０，１３５で開示されているように製造されることができる。それは、たとえば、商標ＬＥＵＳＴＡＴＩＮＴＭ、ＬＥＵＳＴＡＴＴＭのもとで販売されている方式で投与されることができる。シタラビンは、たとえば、米国特許３，１１６，２８２またはＨｅｓｓｌｅｒ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１（１９７０）１８２８に開示されているように製造されることができる。それは、たとえば、商標ＡＲＡ−ＣＴＭ、ＣＹＴＯＳＡＲＴＭまたはＵＤＩＣＩＬＴＭのもとに販売されている方式で投与されることができる。これらの化合物の適切な塩は、シタラビン  オクホスファート（ＳＴＡＲＡＳＩＤＴＭ）であり、米国特許４，８１２，５６０に開示されているように製造されることができる。フルダラビン  フォスフェイトは、米国特許４，３５７，３２４に開示されているように製造することができる。それは、商標ＦＬＵＤＡＲＡＴＭのもとで販売されているように適用されることができる。ゲムシタビンは、たとえば、米国特許５，４６４，８２６の開示にしたがって、または、たとえば、商標ＧＥＭＺＡＲＴＭのもとでのゲムシタビン塩酸塩（gemcitabine）として販売されているような方式で投与されることができる。６−メルカプトプリン（６−プリンチオール）は、たとえば、米国特許２，９３３，４９８に開示されているように製造されることができる。それは、たとえば、商標ＬＥＵＫＥＲＩＮＴＭまたはＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬＴＭのもとで販売されているように使用することができる。ヒドロキシウレアは、たとえば、米国特許２，７０５，７２７に開示されているように製造されることができる。メトトレキサートは、たとえば、商標ＦＯＬＥＸＴＭまたはＭＴＸＴＭのもとで販売されているように使用することができる。エダトレキサートは、たとえば、米国特許４，３６９，３１９に開示されているように製造することができる。
【００１１】
本明細書において使用される用語“標準的な止痢剤（standard anti-diarrheal）”は、アヘンチンキ、アヘン安息香チンキのような天然アヘン類およびコデイン、ジフェノキシレート（diphenoxylate）、ジフェノキシン（difenoxin）およびロペラミド（loperamide）のような合成アヘン類、サリチル酸ビスマス（bismuth subsalicylate）、オクトレオチド、モチリン  アンタゴニスト（motilin antagonist）およびカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン作動薬のような伝統的止痢剤を含むが、それらに限定されない。止痢剤は、治療サイクルを通して、または下痢が起こるや否や必要である予防的な手段として投与される。止痢剤は、エポシロン、特にエポシロンＢの投与に時々関連している下痢を防止し、抑制しまたは排除するために投与される。
【００１２】
コード・ナンバーによって特定化されている有効成分の構造は、一般名であれ、商品名であれ、標準的な必携書である“メルクインデックス（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）の現行版、またはたとえばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（たとえば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）のようなデータベースから取り出すことができる。その対応する内容は、参照によって本明細書に組み込まれている。
【００１３】
ＡがＯであり、Ｒが水素であり、Ｒ’がメチルであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物は、エポシロンＡとして知られている；ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物は、エポシロンＢとして知られている；ＡがＯであり、Ｒが水素であり、Ｒ’がメチルであり、そしてＺが単結合である式（Ｉ）の化合物は、エポシロンＣとして知られている；ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’がメチルであり、そしてＺが単結合である式（Ｉ）の化合物は、エポシロンＤとして知られている。
【００１４】
本明細書で開示されている組合せパートナー（ａ）および（ｂ）として使用されている化合物は、特記しない限り、それぞれ、引用文献に記載されているように製造されそして投与され得る。
【００１５】
Ａが、ＯまたはＮＲＮ（ここでＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチルであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体、およびそのようなエポシロン誘導体を製造する方法は、特に一般的かつ具体的には、特許および特許出願、ＷＯ９３／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７のそれぞれにおいて、特に化合物の請求項（claims）および実施例の最終化合物において開示されている。最終化合物、医薬製剤（pharmaceutical preparations）および請求項の主題（subject-matter）は、ここにこれらの刊行物の参照によって、本出願に組み込まれている。これらに開示されている対応する立体異性体およびたとえば、溶媒和物、結晶多形など、対応する結晶の改変も同様に包含される。
【００１６】
式（Ｉ）のエポシロン誘導体、殊にエポシロンＢは、ＷＯ９９／３９６９４に開示されている医薬組成物の一部として投与され得る。エポシロンＢは、ポリエチレングリコールで製剤化された透明で無色の医薬濃縮物４ｍＬをそれぞれ含む一個１０ｍｌのガラスのバイアルとして保存される。濃縮物は使用前に０．９％の塩化ナトリウム水溶液で希釈されなければならない。
【００１７】
ＡがＯまたはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体、およびそれらのエポシロン誘導体の製造方法および投与方法は、特に一般的かつ具体的に、特許出願ＷＯ９９／６７２５２に開示され、ここに参照として組み入れられている。これらに開示されている対応する立体異性体およびたとえば、溶媒和物、結晶多形など、対応する結晶の改変も同様に包含される。
【００１８】
エポシロンＢを対応するラクタムに変換することは、ＷＯ９９／０２５１４のスキーム２１（３１、３２頁）および実施例３（４８−５０頁）に開示されている。エポシロンＢとは異なる式（Ｉ）の化合物を対応するラクタムへ変換するには、類似の方法で成し遂げることができる。ＲＮは低級アルキルである場合の対応する式（Ｉ）のエポシロン誘導体は、ＲＮが水素である場合のエポシロン誘導体から出発して還元的アルキル化反応のような当分野において知られている方法で製造することができる。
【００１９】
ＡがＯであり、Ｒはメチルであり、Ｒ’がアミノメチルであり、そしてＺはＯである式（Ｉ）の化合物は、ＡがＯであり、ＲおよびＲ’が両方ともメチルであり、そしてＺがＯである式（Ｉ）の化合物から出発してＷＯ０１／７２７２１の実施例１３から１６に述べられているように製造されることができる。
【００２０】
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）への言及は、医薬上許容される塩をも含んでいることを意味していることは、理解されるであろう。たとえば、これらの組合せパートナーの（ａ）および（ｂ）が、少なくとも一つの塩基性中心（basic center）を有している場合は、それらは、たとえばコハク酸のような酸付加塩を形成することができる。所望であれば、付加的に存在する塩基性中心を持ちながら、対応する酸付加塩を形成することができる。酸性の基（たとえばＣＯＯＨ）を有している組合せパートナー（ａ）および（ｂ）は、また塩基と塩を形成することができる。組合せパートナー（ａ）もしくは（ｂ）またはその医薬上許容される塩は、水和物の形で使用されることもできるし、結晶化のために使用される他の溶媒を含んでいてもよい。
【００２１】
（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）Ａが、ＯまたはＮＲＮ（ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体の組合せにおいて、活性成分が、それぞれ遊離の形態で存在するかまたは医薬上許容される塩の形で存在し、そして所望により、少なくとも一つの医薬上許容される担体が存在する組合せを、以下、「本発明の組合せ」と称する。
【００２２】
「本発明の組合せ」は、固形腫瘍のほか液性腫瘍（liquid tumors）の進行も抑制・阻止する。さらに、「本発明の組合せ」は、腫瘍起因性血管形成に伴う病気の治療において有利な効果を発揮する。本発明の好ましい実施態様の一つとして、「本発明の組合せ」で治療される増殖性疾患は、結腸直腸癌または乳癌である。
【００２３】
固形腫瘍疾患のような増殖性疾患の本質は多因性である。ある状況において、異なる活性メカニズムをもつ医薬を、組み合せることは可能である。しかしながら、異なる作用様式を有する薬剤を組み合せることを単に考慮しただけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せにつながらない。
【００２４】
イン・ビトロにおいて「本発明の組合せ」を投与することは、「本発明の組合せ」に使用される医薬活性成分の一つだけを適用する単剤療法と比較すると、たとえば増殖性疾患の進行を遅らせることについて、または腫瘍体積の変化についてのたとえば抗増殖性効果のようなより有益な、殊に相乗的な効果をもたらすのみならず、たとえば、副作用がより少なくなることおよび死亡率および病状の改善などの驚くべき有益な効果をももたらすことを実験的に見出したことは、なおさらますます驚くべきことである。その上、腫瘍のタイプおよび使用される特別な組合せ次第では、単剤投与では、腫瘍体積の減少がまったく実現しないケースでも、「本発明の組合せ」を使用する場合には、腫瘍体積の減少を得ることが可能である。「本発明の組合せ」はまた、腫瘍の転移による広がりを防止し、微小転移巣の成長または発達を防止するのに最適である。「本発明の組合せ」は、標準的な全身療法（standard systemic therapy）が役に立たない進行癌の患者の治療に特に最適である。これは、単剤療法に抵抗性を示す、殊に抗腫瘍性代謝拮抗剤またはタキソール（ＴＡＸＯＬＴＭ）のようなタキサンによる単剤療法に抵抗を示すか、またはここで開示されている組合せとは異なる組合せに抵抗を示す腫瘍のタイプを有する患者を含むものである。
【００２５】
更なる有利な点は、「本発明の組合せ」の活性成分は、低い投与量で使用されることが可能であるということである。たとえば、必要な投与量がしばしばより少ないのみならず適用の頻度がより少ないかまたは、たとえば、組合せパートナーの一つだけに場合に観察される下痢、手足症候群のような副作用の発生率を減少させるために使用されることができるということである。このことは、治療される患者の要望、要件に一致するものである。
【００２６】
「本発明の組合せ」が、上記に述べられたごとく有利な効果をもたらすことは、確立している試験モデルで示すことができる。当該技術分野の熟練した人にとっては、適切な試験モデルを選択し、このような有利な効果を十分証明することができるようになっている。「本発明の組合せ」の薬理学的活性は、たとえば、臨床試験または下記に実質的に述べられるような試験手順によって証明することが可能である。
【００２７】
適切な臨床試験が、ダブルブラインド（二重盲検試験）、プラシーボによってコントロールされ、末期のステージの癌患者で並行して特に無作為におこなわれる。このような試験は、特に、活性成分を使用する単剤療法の効果と「本発明の組合せ」を使用する治療を比較し、特に「本発明の組合せ」の活性成分の相乗効果を証明するのに適している。腫瘍反応性は、ＲＥＣＩＳＴ（ガイドライン）の固形腫瘍反応性基準（下記にサマライズされている）によって定義されているように、完全奏功（complete response）、部分奏功（partial response）、または腫瘍安定（stable disease）として分類することができ、そして、２クールごとの最後および本試験の最後に適切な放射線（Ｘ線）画像および身体診断によって評価することができる。定まった周期、たとえば４、６、８または１０週間ごとに腫瘍を放射線（Ｘ線）評価することが、「本発明の組合せ」の効果を決定するために適切なアプローチである。このような試験の主なエンドポイント（最初の検討項目）は、疼痛のスコアー（pain scores）、鎮痛剤の使用（analgesic use）、全身状態（performance status）、生活の質スコアー（Quality of Life scores）または腫瘍増殖抑制期間（time to progression of the disease）に対する効果であり得る。適切な試験計画においては、患者は、たとえば、二重盲検試験の方式で無作為に、４週間の治療サイクルでおこない、１日２回約５００から１５００ｍｇ／ｍ２にわたる固定した投与量，特に１日２回１２５０ｍｇ／ｍ２を２週間、ＸＥＬＯＤＡＴＭ（商標ゼローダ）についておこない、たとえば式（Ｉ）の化合物であるエポシロンＢを使用している治療サイクル、すなわち、それぞれのサイクルは、０．５、１．０、１．５、２．０、または２．５ｍｇ／ｍ２からなり、週に一度、３週間にわたり５分のボーラスインジェクションをおこない、そのあと１週間の休薬をした。代替的に、式（Ｉ）の化合物が、３週間ごとに一度投与され得る。このような試験の最小の継続期間は約８週間であるべきである。
【００２８】
本明細書で使用される用語“完全奏功（complete response）”は、特に測定可能なまたは評価可能な病変にすべて変化したことすることを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語“部分奏功（partial response）”は、特にいずれの特定の病変の場所において進行がなく、測定可能かまたは評価可能な病変に５０％かそれ以上の減少があることを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される用語“腫瘍安定（stable disease）”は、特に測定可能かもしくは評価可能な病変に５０％以下の減少または２５％以下の上昇を意味する。
【００３１】
本発明の目的の一つは、「本発明の組合せ」を包含している量からなり、増殖性の病気に対して共同して効果のある医薬組成物を提供するにある。この組成物において、組合せパートナーである（a）および（ｂ）は、一つの単位投与形態または二つの別々の単位投与形態で、一緒に投与するか（together）、一方の後に他方を投与するか（one after the other）または個別的に投与することが可能である。単位投与形態は、固定された組合せ（fixed combination）であってもよい。
【００３２】
「本発明の組合せ」、特にエポシロンＢを包含する組合せ投与を受け、下痢に罹患している患者はすべて、たとえばローカルガイドラインにしたがって、次のアルゴリズムまたは治療アルゴリズムによって可及的速やかに処理されるべきである。
【００３３】
【表１】
2005513167.tif 000004
１−標準量のロペラミド：ＯＴＣ能書（package insert）にしたがって、４ｍｇからスタートし、ついで４時間ごとまたは下痢便があるごとその後に２ｍｇ
２−高用量のロペラミド：イリノテカン（Irinotecan）の能書（package insert）にしたがって、４ｍｇからスタートし、ついで２時間ごとに２ｍｇ
【００３４】
患者は、指示された最小時間、適切なステップで治療されるべきである。仮に下痢が止まらなかったとしても、次のより高いステップでの治療は、いつでも開始してもよいが、指示された最大時間以上は遅らすべきではない。下痢はいつでもグレードの増大がある場合でも、新しいグレードでのより高いステップの治療が開始されるべきである。すべての治療は、少なくとも１２時間下痢が止まるまで継続すべきである。下痢がグレードは低くなるが、止まらない場合は、おこなっている治療を継続するかまたは治療担当者（investigators）の裁量で減少してもよい。もし、下痢が治療の中断の後再び起こる場合は、グレードが同じか、または２ステップ上がった場合またはグレードが同じ場合でも、治療は、次の高いステップ（段階）で再開すべきである。
【００３５】
本発明による医薬組成物は、それ自体知られている方法で調製することができ、それらは、経口または直腸のような経腸的、および非経腸的にヒトを含む哺乳動物（温血動物）に投与する際に最適であり、治療的に効果のある量の少なくとも一つの薬理学的に活性な組合せパートナーを単独かまたは一つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、殊に経腸また非経腸の適用に適した担体を一緒に含有する。本発明の一つの実施態様においては、一つまたはそれ以上の活性成分は静脈投与される。
【００３６】
新規な医薬組成物は、活性成分をたとえば、約１０％から１００％、好ましくは、２０％から６０％含む。経腸的または非経腸的投与のための組合せによる治療（併用療法）の医薬組成物は、たとえば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、または坐剤および更にアンプルのような単位投与形態の組成物である。他に異なるように記載していなければ、これらは、それ自体公知の方法で、たとえば、従来おこなわれている混合、顆粒化、シュガーコーティング、溶解または凍結乾燥処置によって調製される。必要な有効な量は、複数の投与形態単位による投与によって到達することが可能であるので、それぞれの投与形態の個々の投与形態に含まれている組合せパートナーの単位量は、それ自体有効量を構成する必要はないことが認識される。
【００３７】
特に、「本発明の組合せ」パートナーの治療上効果のあるそれぞれの量は、同時的または任意の順番で逐次的に投与することができ、そして、この成分は個別的に投与することもできまた固定用量を含有する（固定された）組合せ（a fixed combination）としても投与することが可能である。たとえば、本発明による増殖性疾患の進行を遅延する方法または治療する方法は、（ｉ）遊離の形態または医薬上許容される塩の形での第一パートナーの投与および（ｉｉ）遊離の形態または医薬上許容される塩の形での第二パートナーの投与を、共同（連帯）して治療学的に有効な量、好ましくは相乗的に効果のある量、たとえばここで述べられている１日量に対応する量で、同時にまたは任意の順序で逐次的に投与することを含んでなる。「本発明の組合せ」の個々の組合せパートナーは、治療の期間中に異なった時点で個別的に、分割して、または単一（single）の組合せ形態で投与することができる。更に、投与する（administering）という用語は、イン・ビボで組合せパートナー自体に変換する組合せる相手のプロドラッグを使用することをも含む。それゆえ、本発明は、同時的または交互の治療方式をすべて包含するものとして理解され、用語“投与”は、それにあうように解釈されるべきである。
【００３８】
「本発明の組合せ」において使用される組合せパートナーの効果的なそれぞれの投与量は、使用される化合物、医薬組成物、投与方法、治療される病態または治療される病態の重症度によって異なる。したがって、「本発明の組合せ」の投与量は、投与ルート、患者の腎臓および肝臓の機能を含む種々のファクターにしたがって選択される。通常の熟練度を有する医師、臨床医、獣医であれば、直ちに病気の進行を防止し、阻止し、抑制することを要求される単独の活性成分の有効量を決定し、処方することができる。毒性がなく効果を生ずる範囲内で活性成分の濃度に到達する際の精度を最適にするためには、標的部位への活性成分の利用能の動力学に基づく投薬計画（regimen）を必要とする。このことは、活性成分の分布、平衡、および排泄を考慮することを含んでいる。
【００３９】
「本発明の組合せ」に用いられる組合せパートナーが、一つの医薬として市販されている形で適用される場合は、それらの投与量、投与方式は、ここで異なるように記載されていない限り、ここに述べられている有利な効果をもたらすために、個々の市販薬の説明書（leaflet）に提供されている情報に従っておこなわれる。
【００４０】
特に、温血動物がヒトである場合は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の投与量は、約０．２５〜７５の範囲であり、好ましくは０．５〜５０であり、たとえば２．５ｍｇ／ｍ２を週に１回を２〜４週間、たとえば３週間投与し、その後、成人の患者の場合は６〜８日投与を中止する。
【００４１】
５−フルオロウラシルは、ヒトに１日約５０〜１０００ｍｇ／ｍ２の変動範囲の投与量であり、たとえば１日５００ｍｇ／ｍ２である。
【００４２】
カペシタビンは、１日約５００〜１５００ｍｇ／ｍ２の変動範囲の投与量で、ヒトに経口投与することができる。この化合物は、たとえば、１５０または５００ｍｇのカペシタビンを含んでいる商品として入手可能な形態で投与することができる。本発明の好ましい実施態様において、カペシタビンの投与量は、表２に提供されている一覧表によって計算される。
【００４３】
【表２】
2005513167.tif 000005
＊総投与量を２で割ると、朝夕の等しい投与量となる。
【００４４】
ゲムシタビン塩酸塩は、１０〜約１０００ｍｇ／週の変動する投与範囲でヒトに投与することができるが、好ましくは週８００ｍｇ／ｍ２を半時間で静脈点滴する。
【００４５】
メトトレキサートは、１日約５〜５００ｍｇ／ｍ２の変動する投与範囲でヒトに投与する。
【００４６】
ＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤＴＭ）は、ヒトに約２．０〜４．０ｍｇ／ｍ２の間で変動し得る投与範囲、たとえば、３．５ｍｇ／ｍ２を３週間ごとに１５分間点滴することにより投与される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、ＡはＯであり、Ｒは水素、または好ましくは、低級アルキルであり、たとえばエチル、またはもっとも好ましくはメチルである。Ｚは、好ましくはＯまたは単結合であり、より好ましくはＯである。
【００４８】
本発明の好ましい実施態様の一つにおいて、抗腫瘍性代謝拮抗剤は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン  フォスフェイト（fludarabine phosphate）、フルオロウリジン（fluorouridine）、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート（methotrexate）およびエダトレキサート（edatrexate）から選択される。より好ましくは、５−フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビンおよびカペシタビンから選択される。もっとも好ましくは、抗腫瘍性代謝拮抗剤は、ゲムシタビンおよびカペシタビンから選択される。
【００４９】
「本発明の組合せ」は、組合せ製剤または医薬組成物であり得る。
【００５０】
更に、本発明は増殖性疾患に罹患している温血動物の治療法であって、「本発明の組合せ」を該動物に増殖性疾患に対して共同して効果がある量で投与することを含んでなり、その組合せパートナーが医薬上許容される塩の形で存在することもできる治療法に関する。本発明の一つの実施態様においては、このような方法において、「本発明の組合せ」は、フォルニック酸（folinic acid）または／および止痢剤と同時投与される。さらに、治療は、外科治療、放射線治療法（cryotherapy）、寒冷療法（cryotherapy）および免疫療法を包含することができる。
【００５１】
更に、本発明は、増殖性疾患の治療のための「本発明の組合せ」の使用および増殖性疾患の治療剤の製造のための使用に関する。
【００５２】
加えて、本発明は増殖性疾患の治療剤の製造のための抗腫瘍性代謝拮抗剤と、ＡがＯまたはＮＲＮ（ここでＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、ＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体の組合せの使用に関する。
【００５３】
更に、本発明は、活性成分として「本発明の組合せ」を、増殖性疾患の治療にそれらを同時に使用するか、別々に使用するかまたは逐次的（逐次的）に使用するかの指示とともに含んでなる商業用包装に関する。
【００５４】
実施例１
進行した腎臓癌に罹患しているヒトが、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ０．５ｍｇ／ｍ２を３週間にわたり、週単位（weekly）で受け、そのあとの１週間は投与は中止される。エポシロン治療の２週目にスタートし、上記治療の少なくとも２時間後に、カペシタビンを上記患者に２週間にわたり、１日２回、１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口投与し、その後１週間は投与は中止される。全体の治療サイクルは、その患者に数回適用される。腫瘍安定状態が約８ヶ月観察される。
【００５５】
実施例２
進行した癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ２．０ｍｇ／ｍ２を３週間にわたり、週単位（weekly）で受け、そのあとの１週間は投与は中止される。エポシロン治療の２週目にスタートし、上記治療の少なくとも２時間後に、カペシタビンを上記患者に２週間にわたり、１日２回、１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口投与し、その後１週間は投与は中止される。全体の治療サイクルは、数回適用される。
【００５６】
実施例３
進行した癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ２．５ｍｇ／ｍ２を３週間にわたり、週単位で（weekly）受け、そのあとの１週間は投与は中止される。エポシロン治療の２週目にスタートし、上記治療の少なくとも２時間後に、カペシタビンを上記患者に２週間にわたり、１日２回、１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口投与し、その後１週間は投与は中止される。全体の治療サイクルは、数回適用される。
【００５７】
実施例４
進行した癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ３．０ｍｇ／ｍ２を２週間にわたり、週単位で（weekly）受け、そのあとの１週間は投与は中止される。上記治療の少なくとも２時間後に、カペシタビンを上記患者に２週間にわたり、１日２回、１２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で経口投与し、その後１週間は投与は中止される。全体の治療サイクルは、数回適用される。
【００５８】
実施例５
進行した結腸癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ０．５ｍｇ／ｍ２を３週間にわたり、週単位で（weekly）受け、そのあとの１週間は投与は中止される。上記治療後すみやかにゲムシタビン塩酸塩を上記患者に１日２回８００ｍｇ／ｍ２の投与量で経口で適用（投与）する。全体の治療サイクルは、その患者に数回適用される。腫瘍安定状態が約３ヵ月半観察される。
【００５９】
実施例６
進行した癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  １．０ｍｇ／ｍ２を３週間にわたり、週単位で（weekly）受け、そのあとの１週間は投与は中止される。上記治療後すみやかにゲムシタビン塩酸塩を上記患者に１日２回８００ｍｇ／ｍ２の投与量で経口で適用（投与）する。全体の治療サイクルは、数回適用される。
【００６０】
実施例７
進行した癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ２．０ｍｇ／ｍ２を３週間にわたり、週単位で（weekly）受け、そのあとの１週間は投与は中止される。上記治療後すみやかにゲムシタビン塩酸塩を上記患者に１日２回８００ｍｇ／ｍ２の投与量で経口で適用（投与）する。全体の治療サイクルは、数回適用される。
【００６１】
実施例８
進行した癌に罹患している患者が、５分間のボーラス点滴でエポシロンＢ  ２．５ｍｇ／ｍ２を２週間にわたり、週単位で（weekly）受け、そのあとの１週間は投与は中止される。上記治療後すみやかにゲムシタビン塩酸塩を上記患者に１日２回８００ｍｇ／ｍ２の投与量で経口で適用（投与）する。全体の治療サイクルは、数回適用される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年3月1日(2004.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン  フォスフェイト、フルオロウリジン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこれらの化合物の塩、およびさらにＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤＴＭ）、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡＴＭ）、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬＴＭ）およびＯＧＴ７１９から選択される抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：
【化１】
2005513167.tif 000010
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体を含んでなる組合せであって、その組合せにおいて、活性成分である（ａ）および（ｂ）は、それぞれ遊離の形態または医薬上許容される塩の形で存在し、所望により、少なくとも一つの医薬上許容される担体および／または所望により標準的な止痢剤を含んでなる；同時的、個別的、または逐次的に使用するための組合せ。
【請求項２】
ＡがＯであり、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ’はメチルであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体を含んでなる請求項１記載の組合せ。
【請求項３】
ＡがＯであり、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ’はメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である式（Ｉ）のエポシロン誘導体を含んでなる組合せ。
【請求項４】
組合せ製剤または医薬組成物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
請求項１または２に従属する場合に、抗腫瘍性代謝拮抗剤がテガフールおよびカペシタビンから選択される、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
請求項３に従属する場合に、抗腫瘍性代謝拮抗剤が５−フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビンおよびカペシタビンから選択される、請求項３または４のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
増殖抑制活性成分が（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤であるゲムシタビンであり、（ｂ）式（Ｉ）においてＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’はメチルチオであり、そしてＺがＯであるエポシロン誘導体である請求項３記載の組合せ。
【請求項８】
増殖抑制活性成分が（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤であるカペシタビンであり、式（Ｉ）においてＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’はメチルまたはメチルチオであり、そしてＺがＯであるエポシロン誘導体である請求項１または３記載の組合せ。
【請求項９】
増殖性疾患に対して共同して治療的に有効な量で、かつ化合物が医薬上許容される塩の形でも存在し得る請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せを動物に投与することを含むことからなる増殖性疾患に罹患している温血動物の治療方法。
【請求項１０】
増殖性疾患に対して共同で治療的効果のある量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬の組合せ、および少なくとも一つの医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患の治療のための請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
増殖性疾患の治療薬剤を製造するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項１３】
増殖性疾患の治療薬剤の製造のための式（Ｉ）：
【化２】
2005513167.tif 000011
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）を示し、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体と組み合せた、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン  フォスフェイト、フルオロウリジン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこれらの化合物の塩、およびさらにＺＤ  １６９４（ＲＡＬＴＩＴＲＥＸＥＤＴＭ）、ＬＹ２３１５１４（ＡＬＩＭＴＡＴＭ）、ＬＹ２６４６１８（ＬＯＭＯＴＲＥＸＯＬＴＭ）およびＯＧＴ７１９から選択される抗腫瘍性代謝拮抗剤の使用。
【請求項１４】
増殖性疾患の治療薬剤の製造のための式（Ｉ）
【化２−１】
2005513167.tif 000012
［式中、ＡがＯであり、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ’はメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体と組み合わされた抗腫瘍性代謝拮抗剤の使用。
【請求項１５】
（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：
【化３】
2005513167.tif 000013
［式中、Ａは、ＯまたはＮＲＮ（式中、ＲＮは水素または低級アルキルである。）を示し、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体および所望により標準的な止痢剤を、増殖性疾患の治療におけるそれらの同時的、個別的または逐次的使用のための指示とともに包含することからなる商業用包装。
【請求項１６】
（ａ）抗腫瘍性代謝拮抗剤と（ｂ）式（Ｉ）：
【化３−１】
2005513167.tif 000014
［式中、ＡはＯであり、Ｒが低級アルキルまたは水素であり、Ｒ’はメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは単結合である。］
のエポシロン誘導体および所望により標準的な止痢剤を、増殖性疾患の治療におけるそれらの同時的、個別的または逐次的使用のための指示とともに包含することからなる商業用包装。
【国際調査報告】
2005513167.tif 000015
2005513167.tif 000016
2005513167.tif 000017