(57)【要約】本発明は、ヒトおよび動物に自然な細胞免疫防御力を早期に得るために、導入、制御およびエフェクター機構を用いた、感染の自然な免疫学的治療のための再生薬物に関する。この薬物は、微生物成分とモジュレータ成分を含む特殊な組成物を含有する。本発明は、前記組成物を含有する食品、栄養補助食品、動物飼料および動物の栄養補助飼料、ならびにヒトおよび動物を治療するための再生剤を製造するための前記組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)(a1)少なくとも１種の非病原性微生物、および／または
(a2)少なくとも１種の病原性もしくは条件的病原性(facultatively pathogenic)微生物
を含有する微生物成分と、
(b)(b1)少なくとも１種の酵素、
(b2)少なくとも１種のＧＲＡＳ（一般に安全と認められているもの）香料もしくはその誘導体、および／または
(b3)アルコール性基、酸基、エステル基、アルデヒド基、アセタール基、フェノール性官能基および／または二重結合を有する化合物を含有する少なくとも１種の動物もしくは植物抽出物またはこれらの誘導体
を含有するモジュレータ(modulator)成分と
を含む再生薬物。
【請求項２】
非病原性微生物(a1)が、非病原性の乳酸桿菌、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルス(acidphilus)、乳酸桿菌ビフィドゥム(bifidum)、乳酸桿菌ブルガリス(bulgaris)、乳酸桿菌カセイ(casei)、乳酸桿菌ビフィドロンガム(bifidolongum)および乳酸桿菌フェルメンタム(fermentum)から選択されるもの、および／またはサルシナ(Sarcina)、表皮ブドウ球菌、ガフキア(Gaffkya)、連鎖球菌Ｋ-Ｐ、コリネバクテリウム・キセロシス(Corynebacterium xerosis)、コリネバクテリウム・ホフマンニ(Corynebacterium hoffmanni)、枯草菌およびパン酵母を包含する、病原性もしくは毒素生産性を有しないかまたは消化管内で発生する真菌類、皮膚糸状菌および酵母から選択される微生物であり、および／または
病原性または条件的病原性微生物(a2)が、セラチア・マルセセンズ(Serratia marcescens)、アルカリゲネス・ファエカリス(Alcaligenes faecalis)、シトロバクター(Citrobacter)、ハフニア・アルヴェイ(Hafnia alvei)、アフルヤ・テトラジーナ(Afflya tetragene)、ナイセリア・カタラリス(Neisseria catarrhalis)、ナイセリア・シッカ(Neisseria sicca)、ナイセリア・フラヴェセンズ(Neisseria flavescens)、サブフラヴァ(subflava)、フラヴァ(flava)、ペルフラヴァ(perflava)、ヴェイロネラ・パルヴラ(Veillonella parvula)、ボレリア・ブッカリス(Borrelia buccalis)、ロードトルラ・ルブラ(Rhodotorula rubra)、クラドスポリウム、ゲオトリチュム・ムコール(Geotrichum mucor)、ケカビ属およびトルロプシス(Torulopsis)から選択され、
前記微生物成分が、好ましくは少なくとも２種、より好ましくは少なくとも３種の異なる微生物を含有する請求項１記載の再生薬物。
【請求項３】
酵素(b1)が、植物、動物または合成起源のもの、特にキモトリプシン、ブロメライン、パパイン、ペプシン、トリプシン、酸化還元酵素、脱水素酵素、酸素添加酵素、転移酵素、加水分解酵素、エステル分解酵素、グルコシダーゼ、タンパク質分解酵素、脱離酵素、異性化酵素、連結酵素、合成酵素、ＤＮＡ連結酵素、アミラーゼ、リパーゼ、ホスファターゼ、ロイコプロテアーゼ、カテプシン、カタラーゼおよびペルオキシダーゼなどの酸化酵素、カルボキシラーゼより成る群からの酵素から選択され、より好ましくはブロメライン、トリプシン、アナナイン、ペプシン、キモシン、フィカインなどの加水分解酵素またはタンパク質分解酵素であり、および／または
（一般に安全と認められている）香料もしくはその誘導体(b2)が、
(i)ＧＲＡＳフレーバーアルコールまたはその誘導体、特にベンジルアルコール、アセトイン、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、グリセロール、ｎ-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ヘキシルアルコール、Ｌ-メントール、オクチルアルコール、シンナミルアルコール、α-メチルベンジルアルコール、ヘプチルアルコール、ｎ-アミルアルコール、イソアミルアルコール、アニスアルコール、シトロネロール、ｎ-デシルアルコール、ゲラニオール、β-γ-ヘキサノール、ラウリルアルコール、リナロール、ネロリドール、ノナジエノール、ノニルアルコール、ロジノール、テルピネオール、ボルネオール、クリネオール、アニソール、桂皮アルコール、10-ウンデセン-1-オール、1-ヘキサンデカノールおよびこれらの誘導体、
(ii)ポリフェノール化合物、特にカテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、フロログルシノール、ピロガロール、シクロヘキサン、ウスニン酸、アシルポリフェノール、リグニン、アントシアン、フラボン、カテコール、没食子酸誘導体、コーヒー酸、フラボノイド、前記ポリフェノールの誘導体、およびツバキやプリムラからの抽出物、
(iii)ＧＲＡＳ酸またはその誘導体、特に酢酸、アコニット酸、アジピン酸、蟻酸、リンゴ酸、カプロン酸、ヒドロ桂皮酸、ペラルゴン酸、乳酸、フェノキシ酢酸、フェニル酢酸、吉草酸、イソ-吉草酸、桂皮酸、クエン酸、マンデル酸、酒石酸、フマル酸、タンニン酸およびこれらの誘導体、
(iv)ＧＲＡＳフェノールまたはその誘導体、特にチモール、メチルオイゲノール、アセチルオイゲノール、サフロール、オイゲノール、イソオイゲノール、アネトール、フェノール、メチルカビコール、カルバクロール、α-ビスアボロール、フォルネソール、アニソール、プロペニルグアエトールおよびこれらの誘導体、
(v)ＧＲＡＳエステル、特に酢酸イソアミル、酢酸ベンジル、酢酸ベンジルフェニル、酢酸ｎ-ブチル、酢酸シンナミル、酢酸シトロネリル、酢酸エチル、酢酸オイゲノール、酢酸ゲラニル、酢酸ヘキシル、酢酸ヒドロシンナミル、酢酸リナリル、酢酸オクチル、酢酸フェニルエチル、酢酸テルピニル、トリアセチン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムを含むアセテート、および前記酸(iii)のエステルおよびエステル誘導体、
(vi)テルペン、特に樟脳、リモネンおよびβ-カリオフィレン、
(vii)アセタール、特にアセタール、アセトアルデヒドジブチルアセタール、アセトアルデヒドジプロピルアセタール、アセトアルデヒドフェネチルプロピルアセタール、桂皮アルデヒドエチレングリコールアセタール、デカナルジメチルアセタール、ヘプタナルジメチルアセタール、ヘプタナルグリセリルアセタールおよびベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタール、
(viii)アルデヒド、特にアセトアルデヒド、アニスアルデヒド、ベンズアルデヒド、イソ-ブチルアルデヒド、シトラール、シトロネラル、ｎ-カプリルアルデヒド、エチルバニリン、フルフラール、ヘリオトロピン、ヘプチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド、2-ヘキセナール、ヒドロ桂皮アルデヒド、ラウリルアルデヒド、ノニルアルデヒド、オクチルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、バニリン、桂皮アルデヒド、ペリルアルデヒド(perillaldehyde)およびクミンアルデヒド、
(ix)ＧＲＡＳ精油、特に、以下の植物からの精油および／またはアルコール性またはグリコール性抽出物またはＣＯ２高圧法によって得られる抽出物であって、
(ix1)高含量のアルコールを有する油または抽出物：メリッサ、コリアンダー、カルダモン、ユーカリノキから得られるもの、
(ix2)高含量のアルデヒドを有する油または抽出物：ユーカリ属シトリオドーラ(Eucalyptus citriodora)、桂皮、レモン、レモングラス、メリッサ、シトロネラ油、ライム、オレンジから得られるもの、
(ix3)高含量のフェノールを有する油または抽出物：ハナハッカ属、タイム、ローズマリー、オレンジ、クローブ、フェンネル、樟脳、マンダリン、アニス、カスカリラ、タラゴンおよびピメントから得られるもの、
(ix4)高含量のアセテートを有する油または抽出物：ラベンダーから得られるもの、
(ix5)高含量のエステルを有する油または抽出物：マスタード、オニオン、にんにくから得られるもの、
(ix6)高含量のテルペンを有する油または抽出物：ペッパー、橙、ヒメウイキョウ、ディール、レモン、ペパーミント、ナツメグ
から選択され、および／または
前記の動物または植物抽出物(b3)が、アロエ、ベニノキ(annatto)（種子）、ウサギギク(arnica)、カノコソウ、ニガハッカ、樺の木の葉、花粉、イラクサ、シャンピニオン、ディール、アイビー、ムクゲ(althaea)、オーク（樹皮）、唐檜(spruce)（針状葉）、イチョウ（葉）、ヤクヨウニンジン（根）、マンサク（葉）、ヘンナ、ヘイフラワー(hayflowers)、ハイビスカス、ホップ、フキタンポポ(coltsfoot)、ショウガ（根）、オトギリソウ(St. John's wort)、ココア、コーヒー、カモミール、にんじん、にんにく、コーラノキ、コリアンダー、ヒメウイキョウ、ラベンダー、ライム（花）、タンポポ、ゼニアオイ、ナギイカダ、マヨラナ、メリッサ、オレンジ（皮）、オルトシフォニス(orthosiphonis)、パプリカ、ペッパー、ペパーミント、マッシュルーム、ダイオウ、キンセンカ、ローズマリー、マロニエ(horse chesnuts)、セージ、トクサ(horse tail)、クサノオウ(celandine)、黒茶、カンゾウ(liquorice)、ビャクシン(juniper)（実）、サンザシ、小麦ふすま、桂皮、藻、バナナ、ベンゾ、白樺タール、トリゴネラ(trigonella)、ボルドー(boldo)、キナノキ属、コパイ(copai)香油、デリスの根、カユプテ油、リンドウ、ユーカリノキ、フェンネル、バックビーン(buckbean)、ショウブ、芋澱粉、松、コロホニウム(colophonium)、玉ねぎ、唐松のテレペンチン、あまに、ローレル、針葉樹のタール、ニジュリ(niduli)木、ペルーバルサム、除虫菊、ニガキの木、米、ロテノン、陰性の木(sade tree)、サポニン、黒バラモンジン、マスタード、ゴマ、大豆、菊科植物(coneflower)、ケンタウリウム(centaurium)、テルペンチン油、オオバコ、白色シュロソウの根茎、ヨモギ、シダ、リンゴ、アボガド、テオブロマ・グランジフロルム(Theobroma grandiflorum)、グレープフルーツ、ガラナ、きゅうり、カラスムギ、メロン、ホホバ、キウイ、バール(burr)、クローバー、ココナッツ、ヤグルマソウ、アーモンド、マンゴ、ヤドリギ、イチイ、パパイヤ、パションフルーツ、桃、ノコギリソウ、サクラソウ、ひまわり、オドリコソウ、タイム、胡桃、ウォーターミント(water mint)、イランイランノキ、コケニレ(cochenille)、蜜蝋、ロイヤルゼリー、プロポリス、セラック(shellac)、レシチン、フォルミエート(fromiates)、蟻酸、ルテイン、カンタキサンチン、リボフラビン、ラクトフラビン、食用脂肪酸および誘導体、アンゴラ、アストラハン(astrahan)、カシミア、モヘア、羊毛、牛乳、カゼイン、カゼイノゲン、蜂受粉(bee pollen)、蜂の毒、蜂蜜、乳清、卵、カラチン(karatin)、プラセンタ、魚、食用肉、鶏肉、アンブラ(ambra)、ナミマガシワガイ、キャビア、キチン、サンゴ、スクワラン、アザラシ油、鯨油(whale oil)、海綿、真珠、魚卵、アザラシ、甲殻類、鯨油(sperm oil)、種子油、蝋、カルミン、カルミン酸、ナンバンクサフジ、ムスク、シベット、ビーバー、エストロゲン、プロゲステロン、テステロン(testerone)、ホルモン、象牙、ラノリン、ミンク油、羊皮紙、絹、蛇の毒、尿素、アミノ酸、骨、アスピック、とげ、コラーゲン、ダウン、血液、ゼラチン、グリセロール、獣の皮膚、革、オレオステアリン、レネット(rennet)、ステアリン誘導体の抽出物から選択される
請求項１〜３のいずれかに記載の再生薬物。
【請求項４】
(c1)少なくとも１種のビタミン、
(c2)少なくとも１種の鉱物または微量元素、
(c3)少なくとも１種の成長促進剤または助剤、
(c4)少なくとも１種の添加物、特にキャリア試薬、分離剤またはタイマー物質(timer substance)、
(c5)少なくとも１種の酵素添加物
から選択される追加成分(c)を更に含有し、
前記ビタミン(c1)がアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩(ascorbates)、特に、アスコルビン酸マグネシウム、β-、γ-およびδ-トコフェロール、α-およびβ-カロテン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、ピリドキシンハイドロクロライド、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、コレステロール、ビオチン、葉酸およびニコチンアミドから選択され、および／または
前記鉱物および微量元素(c2)が、カルシウム、リン、鉄、マグネシウム、ヨード、カリウム、塩素、銅、マンガン、クロム、モリブデン、セレン、ケイ素および錫から選択され、および／または
前記成長促進剤および助剤(c3)が、酵母、糖（ラクトース、グルコース、ビートおよび蔗糖を包含する）、ロイヤルゼリー、ペプトン、胆汁塩、食塩、寒天、ゼラチン、芋抽出物、肉抽出物、クエン酸塩(citrates)、ウシ心臓組織、澱粉、ニコチン酸、トリプトース(tryptose)、ナトリウムアジド、マンニトール、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、ピルビン酸ナトリウム、カゼインペプトン、グリシン、塩化リチウム、リン酸二カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸鉄、プロテオース−ペプトン、肝臓代謝産物、芋インフュージョン、雄ウシ胆汁、チオグリコール酸ナトリウム、塩化カルシウム、大豆粉末、大豆粉末ペプトン、Ｌ-システイン、Ｌ-アスパラギン、亜ジチオン酸ナトリウム、レシチン、鉱物酸およびその塩、ウシおよびヒツジ血清、デオキシリボ核酸、酢酸塩(acetates)、硫酸アデニン、グアニン塩酸塩、カゼイン水解物、子ウシ脳インフュージョン、ウシ心臓インフュージョン、木炭および肝臓インフュージョンから選択され、および／または
前記添加物(c4)が、塩、糖、炭水化物、卵白、タンパク質、液体、特に油および水、脂肪、脂肪酸、およびキャリア試薬、特にプロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセロール、アルギン酸エステル(alginates)、乳酸エステル(lactates)、ケイ酸、ゼラチンおよび寒天から選択され、および／または
前記酵素添加物(c5)が、イノシトール、ルチン、ルテイン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-システイン、Ｌ-カルニチン、Ｌ-リシン、Ｌ-プロリンおよび補酵素Ｑ１０から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の薬物。
【請求項５】
微生物成分(a)が、少なくとも１種の非病原性微生物(a1)、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルスおよび／または乳酸桿菌フェルメンタムを含有し、モデュレータ成分(b)が、少なくとも１種の酵素(b1)、好ましくは加水分解酵素および／またはタンパク質分解酵素を含有し、および該薬物が任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される更なる追加成分(c)を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬物。
【請求項６】
(i)前記微生物成分が、非病原性微生物(a1)のみから成り、および／または
(ii)前記モジュレータ成分が、少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬物。
【請求項７】
微生物成分(a)が、少なくとも１種の非病原性微生物(a1)、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルスおよび／または乳酸桿菌フェルメンタムを含有し、前記モジュレータ成分(b)が、少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体(b2)、好ましくはカルダモン、アニスおよび／またはタンニンを含有し、および該薬物が任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)および／または１種以上の酵素(b1)から選択される更なる追加成分(c)を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬物。
【請求項８】
微生物成分(a)が、少なくとも１種の非病原性微生物(a1)、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルスおよび／または乳酸桿菌フェルメンタムを含有し、前記モジュレータ成分(b)が、少なくとも１種の動物もしくは植物抽出物またはこれらの誘導体、好ましくはイチイ属、イチョウ、アボガドおよび／または蜂の受粉からの抽出物を含有し、および該薬物が任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)、１種以上の酵素(b1)および／または１種以上のＧＲＡＳ香料またはその誘導体(b2)から選択される更なる追加成分(c)を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬物。
【請求項９】
微生物成分(a)が、少なくとも１種の病原性もしくは条件的病原性微生物(a2)、好ましくは炭疽菌、セラチア・マルセセンおよび連鎖球菌、１種以上のモジュレータ成分(b)および任意に請求項５〜７に定義された更なる追加成分(c)を含有し、および任意非病原性微生物(a1)を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の薬物。
【請求項１０】
該薬物中の微生物(a)の数が、該薬物１ｇまたは１ｍＬ当たり１０１〜１０２０個、好ましくは１０６〜１０１４個であり、および／または前記成分(b)と(c)の含量が合計で、該薬物１ｇまたは１ｍＬ当たり１μｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜８０ｍｇである請求項１〜９のいずれかに記載の薬物。
【請求項１１】
炭素数２〜１０の１価もしくは多価アルコール、乳化剤、安定化剤、酸化防止剤、防腐剤、溶媒および／またはキャリア試薬を更に含有する請求項１〜１０のいずれかに記載の薬物。
【請求項１２】
該薬物が、吸入、経口投与、静脈注射、筋肉注射、直腸投与により、接触製剤(contact preparation)として、内服／外用、腹腔内投与、皮下投与により、または内部組織上／中に、錠剤、液体、気体、粉末、注射剤、インフュージョン、座薬、スプレー、軟膏またはプラスターの形態で適用されるか、あるいは該薬物が、免疫制御剤、免疫再生剤、抗-感染試薬、抗-真菌剤、抗-毒素生産剤(antitoxinocidic agent)、抗-耐性剤(antiresistance agent)または細胞分裂停止剤である請求項１〜１１のいずれかに記載の薬物。
【請求項１３】
ヒトおよび動物の治療用の除染試薬および／または再生剤、特に免疫調整剤、免疫再生剤、抗-感染試薬、抗-真菌剤、抗-毒素生産剤、抗-耐性剤または細胞分裂停止剤を製造するための、請求項１〜９に定義された微生物成分(a)およびモジュレータ成分(b)を含有する組成物の使用。
【請求項１４】
ヒトおよび動物における非特異的な起源、アレルギー、癌疾病、免疫疾患および感染性疾患の、再生治療法に感化され易い病像とは因果関係を有しない症状の治療方法であって、請求項１〜９のいずれかに定義された微生物成分(a)およびモジュレータ成分(b)から成る組成物の投与を含む治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに定義された微生物成分(a)およびモジュレータ成分(b)から成る組成物を含有する、食品、栄養補助食品、動物飼料または動物飼料の栄養補給物。
【請求項１６】
食品、栄養補助食品、動物飼料または動物飼料の栄養補給物１ｇにつき、前記成分(a)、(b)および(c)を含有する前記組成物を０．１〜９００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇ含有する請求項１５記載の食品、栄養補助食品、動物飼料または動物飼料の栄養補給物。
【請求項１７】
培養液を、請求項１〜３に定義された少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体と共にまたはこれらの存在下で処理、貯蔵および培養することを含む、微生物の培養液の安定化方法。
【請求項１８】
微生物の培養液が、請求項１、２および５〜９に定義された微生物成分である請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ヒトおよび動物における早期の自然細胞免疫防御力のための誘導、制御および効果器機構を有する、自然感染−免疫治療法のための再生薬物であって、微生物成分とモジュレータ成分を有する特別な組成物を含有する再生薬物、前記組成物を含有する食品、栄養補助食品、動物飼料または動物飼料の栄養補給物、およびヒトおよび動物の治療用の再生薬物の製造のための前記組成物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
大腸は、微生物で高度にコロニー形成されている（１ｇにつき１０１０〜１０１２個含有）。これは、ヒトまたは動物の代謝消化経路や全身の中で最も高度にコロニー形成されている部分である。小腸には、より少ない数の微生物が含まれている（微生物約１０４〜１０８個／ｍＬ）。胃の中は、その１〜２までのｐＨ値がバクテリアの生成を不可能にすることから、微生物１０１〜１０３個／ｍＬのみが生存している（オルガニズメン・イム・ダルムトラクト(Organismen im Darmtrakt)、タノック(Tannock)著、1995年）。
【０００３】
従って、胃の中の酸性環境は、病原菌や外来微生物に対する重要なバリアである。病原菌や外来微生物は、いわゆる「プロバイオティクス」、すなわち、大抵は「非病原性の」乳酸桿菌（アシドフィヒルス(acidphilus)、ビフィドゥス(bifidum)など）より成る群からの単純なタイプの微生物および／または混合物も包含する。プロバイオティクスは、近年、ビタミンおよび／または鉱物／微量な元素またはその錯体と時々組み合わせて、栄養補助食品として提供および使用されている。いわゆる「生菌株」（非病原性微生物、例えば、乳酸桿菌属）は、腸内に非常に定着し難いこと、すなわち、コロニー形成耐性またはバリアー効果があることが確認されている（タノック、1995年）。
【０００４】
例えば、単一の群（非病原性の乳酸桿菌）からの単一菌株または混合物が、免疫防御力の好ましい作用または活性を発揮するかどうかは確かではない（タノック、1998年）。
【０００５】
天然の腸内フローラは、望ましくない病原菌や他の微生物に対し、ヒトおよび動物の防御系において重要な役割を演じ、このことは栄養不良および／または薬物の投与によって阻害されるときに特に明白である。
【０００６】
栄養不良や抗-感染剤、免疫抑制剤、抗うつ剤、避妊薬または抗-アレルギー剤の投与は、一方では、微生物内での抵抗力を促進させ、そして他方では、他の病像を模倣するため、その症状がしばしば因果関係を持たない関連する疾病の発生をもたらす。例えば、カンジダ属やコウジカビ属などの「真菌感染」が最近はかなり増加しており、しかもこれら酵母および真菌が変異原性および発癌性の毒素をも形成し、その結果、食品の品質を部分的に低下させる影響のみならず、生命を危うくする影響も及ぼすことから、前記病像は益々、高い可能性で粘膜や消化管内のカンジダおよび／またはコウジカビ汚染と因果関係があると考えられている。１９８０年初頭に、エイチ・ジェイ・プロイッサー(H. J. Preusser)は、「カンジダ属における病原性の潜在」の重要性を開示しており（メディカル・マイコロジー・ツァーベーエル・バクト・サプル(Medical Mycogy Zbl. Bact. Suppl.)８）、またアール・ハーレイ(R. Hurley)／デ・ルヴォア(De Louvois)は、「医薬上重要な、酵母に似た真菌の生態学的な局面」について報告している。ヴィーン・クリン・ヴォヒェンシュール(Wien. Klin. Wochenschr.)９１、第826〜830頁（1979年）には、オー・マレ(O. Male)／ボルツ-ニツレスク(Boltz-Nitulescu)が、カンジダ・アルビカンの過吸着についての動物実験の研究結果と、免疫応答の腸誘発の可能性について既に開示している。テ・ビュヒナー(Th. Buchner)は、「ピルツィンフェクチオーネン・イン・デル・オンコロギー(Pilzinfektionen in der Onkologie)」、シャットイアー、1996年に、以下の真菌症に罹りやすい素因とその治療について報告している。
素因：ホルモン性疾患、治療：副腎皮質ステロイド；素因：胃腸学的疾患、治療：免疫抑制剤；素因：血液学的疾患、治療：細胞分裂停止剤；素因：免疫不全症（ＡＩＤＳを含む）、治療：放射線照射；素因：悪性腫瘍、治療：抗生物質；素因：感染症、慢性疾患、火傷、（治療：）マクロ手術(macrosurgery)。
【０００７】
疾患および／または感染症についての罹患率は、一般には、栄養不良や抗-感染剤の適用によって増加する。従って、腸内フローラは、体内での以下の最も重要な保護機能のうちの一つを有する。
−in situでの競合による健康に有害なバクテリアの駆除（コロニー形成耐性／バリア効果）、
−殺菌効果を発揮する、有機酸（乳酸、酢酸、酪酸、プロピオン酸）およびバクテリオシンの産生、
−キラー細胞、リンパ球、マクロファージ（細胞性免疫応答）の活性を高めかつサイトカイン（分泌）および抗体（ヒト免疫応答）を大量産生することによる、免疫系の刺激。
【０００８】
従って、例えば、研究では、高いＴ-細胞刺激およびサイトカイン分泌によってより多くの免疫反応が生じると、（例えば、悪性腫瘍における）癌活性が低下することが分かった（ケイ・エフ・ケルメル(K. F. Kolmel)、メラノーマ・リサーチ２、第207〜211頁（1992年））。免疫抑制剤のような「通常の」薬物（例えば、副腎皮質ステロイド）は、Ｔリンパ球の形成を弱め、好酸球（特に白血球細胞）の数を低減し、しかもＴ-抑制細胞を抑制することから、前記製剤および他の製剤を用いた現在の薬物療法（例えばアレルギー）では、多かれ少なかれ、免疫系に強い影響を及ぼすか、および／または例えば、真菌症から消化管内での「異物の集合」（例えば、遺伝学説(selectionism)）およびその非常に危険性の高い毒物の産生を起こさせるかまたは誘発することは明白である（例えば、アスペルギルス・パラスチカス(Aspergillus parasticus)―アフラトキシン―発癌性毒素）（ツィーマー(Ziemer)およびギブソン(Gibson)、1998年）。また同時に、自然な原因療法でその活性を発揮させ、かつその課題を達成する、新しい世代の再生薬物が必要となってきている。
【０００９】
ヒトおよび動物生物の全ての抗体のうち６０％は、消化管内で調製される（サイエンティフィック・コンセプツ・オブ・ファンクショナル・フード・イン・ヨーロプ(Scientific Concepts ofFunctional Food in Europe)、1999年）。鼻、口腔、咽頭腔および食道、胃酸（ｐＨ１〜２）、胆汁酸および膵臓の酵素中で防御機構を乗り越えた病原体は、腸が体本来の持つ微生物芝生(lawn)を用いて非常に高度にコロニー形成されているため、「ドッキング」のためのスペースがほとんどないことから、健康な体内ではどこにも定着できない。マクロファージやナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、第一線の防御（すなわち本来の非抗原−特異性細胞感染防御）の必須構成要素である。
【００１０】
健康な生物では、前記構成要素が、その後の順応性抗原−特異性防御段階の強度に大きな影響を及ぼす。元来の免疫系は常に、順応性の―後天的のまたは遺伝的に生じる―免疫不全症に対照して、防御機能を再活性化し得る。機能的なＴ細胞およびＢ細胞が無い場合でも、免疫系は、マクロファージ（細胞性）と活性化インターフェロン（γ）を産生して、例えば、条件的細胞内バクテリア（例えば、リステリア菌）によるバクテリアの複製「後感染(post infectionem)」を抑制できる。その起源は、病原体-刺激されたマクロファージによって活性化されたナチュラルキラー細胞である。このような天然細胞の防御の病原体-誘導された活性機能は、広範な微生物で確認される。マクロファージとナチュラルキラー細胞の相互作用は恐らく、サイトカインの分泌のみならず、細胞膜内のリガンドによっても媒介される。
【００１１】
前記以外については、生物の別の領域で発生するマクロファージは、防御系の（抗原−提示または抗原−産生性の）「摂食細胞(eating cells)」であるが、ある病原体は、前記マクロファージ内でも生き延びて、細胞系内で繁殖することがある。マクロファージ中で摂取された病原菌の死滅は、反応性酸素フリーラジカルの形成（例えば、サイトカインもしくはその遺伝子（体液＝マクロファージの（再）活性化））によってもたらされる。活性化されたマクロファージは、殺腫瘍性でもあり得る。
【００１２】
免疫系を鍛えるためには、腸の粘膜細胞から体内（身体細胞）への持続的な代謝輸送（リンパ球防御系に属するもの）が発生して、体自身の免疫系を活性化しなければならない。また、有益なバクテリアは、腸活性化を調製するためにビタミンンなどで粘膜を養う。こうして、共生微生物と対応する必須物質による再生免疫調整は、ヒトおよび動物体内の鼻、口、のど、小腸、大腸、生殖および粘膜領域が、生命に必要な微生物（約１００兆個）でコロニー形成されるためにますます適性でかつ有効になると考えられる。４００〜５００の異なる種がここで生きている。大腸では、主に、バクテロイド、真正細菌、ビフィズス菌、クロストリジウム属、腸球菌、フソバクテリウム(Fusobacterium)、ペプト連鎖球菌(Peptostreptococcus)、ルミノコッカス（ruminococcus）、乳酸桿菌および大腸菌がある。
【００１３】
先行技術において、微生物の生存可能な培養液が必須成分である組成物は（薬物または栄養補助食品として）公知である。そのため、栄養補助食品「メルク・ビオン(Merck Bion)３」は、３種の乳酸桿菌（アシドフィヒルス、ビフィドゥス、ビフィドロンガム）、１３種のビタミンと１４種の鉱物、および微量元素を含有している（独国特許第Ａ19830528号公報および欧州特許第Ａ0931543号公報参照）。ランセット(Lancet)、第354巻、第635〜639頁（1999年）、ビー・ジェイ・レンバッハ(B. J. Rembach)ら著には、潰瘍性大腸炎（「ＩＢＯ、炎症性腸疾患」）が、大腸菌微生物によって上手く治療されたことが報告されている。さらに、メラノーマ・レス(Melanoma Res.)、第９巻、第511〜519頁（1999年）において、ケイ・エフ・ケルメル(K. F. Kolmel)は、連鎖球菌とセラチア・マレセン(Serratia marescens)の溶菌液の投与が、防御における高い免疫力／熱の上昇による悪性（皮膚）腫瘍の減少、血清中のＴＮＦ-αレベルの低下、そしてトロンビン／抗トロンビンIII複合体／フィブリンの濃度低下をもたらす、と報告している（症例研究）。
【００１４】
欧州特許第Ａ0904784号公報（ユニリーヴァ・リサーチ(Unilever Reserarch)）には、食品の殺真菌性保護とより少ない真菌の侵襲（消滅）が食品を、１種以上の酵母（例えば、パン酵母、ＧＲＡＳ菌株、ペディオコッチ(pediococci)、プロピオニ・バクテリア(propioni bacteria)またはロイコノスト(leuconosto)）を単体でもしくは組み合わせて用いるかまたは用いずに、種々の乳酸桿菌で処理することにより達成され得ることが開示されている。胃-腸問題の改善のための食品または準−薬物も記載されている。
【００１５】
国際公開第ＷＯ99/49875号パンフレットは、抗生物質の投与による腸問題または病像の制御について報告している。例えば、乳酸桿菌、酵母菌属（酵母）および腸球菌を通常は抗生物質と組み合わせて投与して、その腸の副作用を低減または改善する。
【００１６】
前記独国特許出願第19830528号公報は、１種以上の生菌微生物を一つの層に含み、かつ別の層に栄養関連添加物を含む多層錠剤に関するものである。この多層錠剤内での成分の分離のためには、微生物の生存度を確実にする。しかし、これは、我々の知識によれば無駄な処置である。
【００１７】
前記組成物の幾つかについては、微生物の投与がある種の薬理学的／胃腸効果に伴われると記載されているが、この効果は、体を患っているヒトまたは動物生物の事実上の再生を可能にするほど強くない。その例が、大腸菌、連鎖球菌およびセラチア属病原体などの部分的な病原性微生物の投与である。これは、ワクチン摂取によく似ていて、専ら抗体／抗原反応を、起こり得る付随現象（例えば、発熱や不快な気分(indisposition)など）や必要な臨床看護と共に引き起こす。「標準的な」薬物療法はこれと共に実行できない。
【００１８】
本発明の目的は、微生物の悪化した培養物やヒトや動物内でのその機能（または低下した基礎代謝）に再生効果を発揮する薬物または栄養補助食品を提供することである。前記薬物または栄養補助食品は、十分な安定性も有しなければならない。すなわち、十分な数の生きている微生物が最終的な投与形態中に含まれていなければならない。驚くことに、開発作業と本願の平行出願である欧州特許第00124497号に関する細菌学的試験の範疇には、ＧＲＡＳ香料などの特定の物質が主動的な除染性殺菌特性を発現するだけでなく、全く逆の特性を行い得ること、すなわち相反する再生特性を示す（換言すれば、微生物の成長を安定化または保存するか、あるいは促進することもある）ことが分かった。この発見に基づいて、微生物の悪化した培養物やその機能（または低下した基礎代謝）が、特定の微生物成分と特定のモジュレータ成分との組み合わせの投与によって再生できることも分かった。
【００１９】
本発明の薬物の効果（以降、「共生再生剤」ともいう）は、成長促進刺激特性とコロニー形成特性を有する（できれば、あらゆる種類の）微生物と結合した物質群の相乗作用が存在するため、前記微生物が、用いられおよび／または必要とされる場所に「定着(docking)」して、その活性途中で死滅せずに、その場所で前記特性を徐々に展開する、すなわち浸透または侵入し得る、という事実に基づいている。このことは、一方では、プロバイオティクス（乳酸桿菌）などの有益な微生物をコロニー形成させることによって、健康な培地を回復することができる。他方では、条件的病原体および／または病原性微生物は、少量で（有益な微生物を用いてまたは用いずに）その活性を発現するのに必要な治療上の部位に有効に定着し得る。この場合、これは、弱く現われる抗体／抗原活性であってもよい。
【００２０】
香料またはその相乗的混合物と、酵素またはその相乗的混合物あるいは植物物質またはその相乗的混合物と共に、共生的な相乗効果によって前記コロニー形成、刺激または定着機能を高める、すなわち微生物に関連して再生特性を展開することが分かった。
【００２１】
発明の要旨
従って、本発明は、
（１）(a)(a1)少なくとも１種の非病原性微生物、および／または
(a2)少なくとも１種の病原性もしくは条件的病原性微生物
を含有する微生物成分と、
(b)(b1)少なくとも１種の酵素、
(b2)少なくとも１種のＧＲＡＳ（一般に安全と認められているもの）香料もしくはその誘導体、および／または
(b3)アルコール性基、酸基、エステル基、アルデヒド基、アセタール基、フェノール性官能基および／または二重結合を有する化合物を含有する少なくとも１種の動物もしくは植物抽出物またはこれらの誘導体
を含有するモジュレータ成分と
を含む再生薬物、
（２）前記薬物（１）の好ましい態様であって、(i)前記微生物成分が、非病原性微生物(a1)のみから成り、および／または(ii)前記モジュレータ成分が、少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体を含有するもの、
（３）前記薬物（１）または（２）の好ましい態様であって、該薬物が、吸入、経口投与、静脈注射、筋肉注射、直腸投与により、接触製剤として、内服／外用（粘膜も包含する）、腹腔内投与、皮下投与により、内部組織上／中に（例えば、内視鏡検査により）、錠剤、液体、気体、粉末、注射剤、インフュージョン、座薬、スプレー、軟膏またはプラスターの形態で適用され得るもの、
（４）ヒトおよび動物の治療用の除染試薬および／または再生剤、特に免疫調整剤、免疫再生剤、抗-感染試薬、抗-真菌剤、抗-毒素生産剤、抗-耐性剤または細胞分裂停止剤を製造するための、前記（１）または（２）で定義される微生物成分(a)およびモジュレータ成分(b)を含有する組成物の使用、
（５）非特異的な起源、アレルギー、癌疾病の（化学療法などの公知の治療と組み合わせてもよい）治療法であって、その症状がヒトおよび動物における免疫疾患および感染性疾患の再生治療法に感化され易い病像とは因果関係を有しないもの（鬱病、リュウマチ、関節炎、植物症状、過体重、気管支疾患など）であり、前記（１）または（２）に定義される微生物成分(a)およびモジュレータ成分(b)から成る組成物の投与を含む、治療方法、
（６）前記（１）または（２）に定義される微生物成分(a)およびモジュレータ成分(b)から成る組成物を含有する、食品、栄養補助食品、動物飼料または動物の栄養補給飼料
（７）微生物の培養液を、前記（１）または（２）に定義される少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体と共にまたはこれらの存在下で処理、貯蔵および培養することを含む、微生物の培養液の安定化方法
以下に関する。
【００２２】
前記（１）〜（３）に定義される薬物は、（例えば、胃腸管、小腸、口腔粘膜、生殖粘膜において）生命に必要な微生物の成長を維持または補助または促進するための再生剤としてのみならず、
（Ａ）一般的な再生効果を発揮する試薬として、および／または
（Ｂ）多段階適用において（例えば、段階１で（欧州特許第00124497号公報などに記載されているような）除染適用後の段階２として）、および／または
（Ｃ）公知の薬剤、食品、家畜飼料または栄養補助剤と組み合わせて
使用されてもよい。
【００２３】
再生剤としての前記試薬（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の使用は、ヒトまたは動物の体内／体表面に行われ、そして独立して、組み合わせて、あるいは多段階法で適用されてよい。これは固体、液体または気体である。経口適用する場合、これは、不活性な添加物／キャリア試薬／フィラー／サプリメントで補充されて、その選択的活性等を、胃、小腸および大腸または回腸の対応する通路内でそれと組み合わせたタイマー、すなわち、丁度良い時間に上手く狙いを定めて適用するための機能的に不活性な物質を用いて表示してよい。他の適用としては、錠剤、液体、気体、粉末、注射剤、インフュージョン、座薬、スプレー、軟膏またはプラスターの形態での、筋肉注射(i.m.)、静脈注射(i.v.)、吸入、筋肉内、直腸、接触製剤、内服／外用（粘膜を含む）、腹腔内、皮下、内部器官の上／内への（例えば、内視鏡検査による）投与を包含する。
【００２４】
薬物（１）または（３）あるいは試薬（５）は、体に微生物（例えば、乳酸桿菌、枯草菌、陽性大腸菌型バクテリアなど）を再生させて供給し、その後、前記微生物を保存し、および体細胞順応とその機能を安定化または向上させて、増殖することにより、体に必要とされる再生効果が得られる。体細胞は約４０兆個だが、微生物は１００兆個（約４００〜５００種）与えられれば、全体として満足のいく必要なプロセスである。というのも、必要な微生物種の平衡が体内に存在し、多くのヒトおよび動物では、その量と質（耐性または自然淘汰、すなわち他の遺伝子の以上増殖または増加）が、生活の仕方や近年の薬物のために既に妨げられているためであり、これが前述の多くの病像の原因でもある。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明の範疇において、「微生物」は、物質、溶菌液、死滅細胞、冷凍、急速冷凍、冷却、保存などされた微生物を有するまたは有しない、新鮮な（活力の満ちた）細胞を包含する。これらはそれぞれ、キャリア試薬または分離剤を有するまたは有しない。
非病原性微生物(a1)は、好ましくは、乳酸桿菌アシドフィヒルス、乳酸桿菌ビフィドゥム、乳酸桿菌ブルガリス、乳酸桿菌カセイ、乳酸桿菌ビフィドロンガムおよび乳酸桿菌フェルメンタムから好ましく選択される非病原性の乳酸桿菌、および／またはサルシナ、表皮ブドウ球菌、ガフキア、連鎖球菌Ｋ-Ｐ、コリネバクテリウム・キセロシス、コリネバクテリウム・ホフマンニ、枯草菌およびパン酵母を包含する、病原性もしくは毒素生産性を有しないかまたは消化管内で発生する真菌類、皮膚糸状菌および酵母から選択される微生物である。
【００２６】
病原性または条件的病原性微生物(a2)は、好ましくは、セラチア・マルセセンズ、アルカリゲネス・ファエカリス、シトロバクター、ハフニア・アルヴェイ、アフルヤ・テトラジーナ、ナイセリア・カタルラリス、ナイセリア・シッカ、ナイセリア・フラヴェセンズ、サブフラヴァ、フラヴァ、ペルフラヴァ、ヴェイロネラ・パルヴラ、ボレリア・ブッカリス、ロードトルラ・ルブラ、クラドスポリウム、ゲオトリチュム・ムコール、ケカビ属およびトルロプシスである。
【００２７】
非病原性、病原性または条件的病原性とはっきりと分類できる生物に加えて、現今では前記分類のうち一に指定できない微生物、あるいは前記生物に依存して病原性または非病原性である微生物も使用できる。これは、例えば、特定の乳酸桿菌科(a3)、特定の真正細菌(a4)および特定の腸内細菌科、並びに酵母、真菌、皮膚糸状菌およびウィルスから成る大きな群である。
【００２８】
乳酸桿菌科(a3)は、連鎖球菌Ａ−Ｔ、緑連菌Ｉ−ＩＶ、連鎖球菌サリバリウス(salivarius)、ペプト連鎖球菌および肺炎双球菌を包含する。
【００２９】
真正細菌(a4)は、アルカリゲン(Alkaligenes)、アクロモバクター、フラボバクテリウム(Flavobacterium)、大腸菌、赤痢菌、サルモネラ菌、アリゾナ菌(Arizona)、クレブシエラ属、エンテロバクター、セラチア・プロテウス(proteus)、プロビリデンチア(Proviridencia)、エドワードシエラ(Edwardsiella)、パスツレラ、エルシニア、フランシセラ(Francisella)、百日咳菌、ブルセラ菌、ヘモフィルス菌、モラクセラ、アクチノバシルス(Actinibacillus)、フソバクテリウム・バクテリオイド(Fusobacterium bacterioides)、フソバクテリウム・スパエロホルス(spaerophorus)、ストレプトバシルス(Streptobacillus)、ブドウ球菌、小球菌、サルシナ(Sarcina)、ペプトコッカス(Peptococcus)、ナイセリア属、バイロネラ(Veillonella)、連鎖球菌、ペプト連鎖球菌、双球菌、コリネバクテリウム、リステリア、エリシペロトリクス(Erysipelothrix)、バシラス属およびクロストリジウム属を包含する。
【００３０】
腸内細菌科(a5)は、腸内細菌科、ブルセラ科(Brucellaceae)、小球菌科(Micrococcaceae)、コリネバクテリウム科(Corynebacteriaceae)、バシラス科(Bacillaceae)、放線菌科(Actinomyceaceae)、トレポネーマ科(Treponemataceae)、マイコプラズマ科(Mycoplasmataceae)、バルトネラ科(Bartonellaceae)、アクロマバクテリア科(Achromobacteriaceae)およびシュードモナス菌科(Pseudomonadaceae)を包含する。
【００３１】
本発明の酵素(b1)として、動物または合成起源の酵素を使用して良い。本発明によれば、酵素は、キモトリプシン、ブロメライン、パパイン、ペプシン、トリプシン、酸化還元酵素、脱水酵素、酸素添加酵素、転移酵素、加水分解酵素、エステル分解酵素、グルコシダーゼ、タンパク質分解酵素、脱離酵素、異性化酵素、連結酵素、合成酵素、ＤＮＡ連結酵素、アミラーゼ、リパーゼ、ホスファターゼ、ロイコプロテアーゼ、カテプシン、カタラーゼおよびペルオキシダーゼなどの酸化酵素、カルボキシラーゼより成る群からの酵素から選択されるのが特に好ましく、より好ましくはブロメライン、トリプシン、アナナイン、ペプシン、キモシン、フィカインなどの加水分解酵素またはタンパク質分解酵素である。
【００３２】
ＧＲＡＳ（一般に安全と認められている）香料(b2)は、食品での使用に対して商業的に安全と米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されている（ＧＲＡＳ＝一般に食品において安全と認められたもの）。前記ＧＲＡＳ香料は、連邦非常事態処理機関（ＦＥＭＡ）／ＦＤＡのＧＲＡＳフレーバー物質リストＧＲＡＳ3-15Ｎｏ．２００１−３９０５（2000年版）に記載の化合物である。このリストには、米国の公衆衛生局であるＦＤＡによって食料品での使用において認可された天然および合成香料が含まれており、合成香料については、ＦＤＡ規則21ＣＦＲ172.515（合成フレーバー物質および添加物）に、および天然香料については、ＦＤＡ規則21ＣＦＲ182.20（天然フレーバー物質および添加物）に記載されている。
【００３３】
成分(b2)の機能は、以下の新しい作用機序に基づいている。組成物は、微生物中に前記成分を侵入させて、それにって増殖を防止するが、微生物を破壊しない。再生活性が微生物および／または体細胞内に侵入させ、それによって代謝を安定化および／または活性化させるか、および／または「良性の」微生物を増殖（コロニー形成）および／または透過させる。
【００３４】
本発明のＧＲＡＳ香料(b2)は、好ましくは、(i)ＧＲＡＳフレーバーアルコールまたはその誘導体、(ii)ＧＲＡＳポリフェノール、(iii)ＧＲＡＳ酸またはその誘導体、(iv)ＧＲＡＳフェノールまたはその誘導体、(v)ＧＲＡＳエステル、(vi)ＧＲＡＳテルペン、(vii)ＧＲＡＳアセタール、(viii)ＧＲＡＳアルデヒドおよび(ix)ＧＲＡＳ精油から選択される。好ましくは、少なくとも２種のＧＲＡＳ香料を使用する。
【００３５】
詳しくは、以下のＧＲＡＳフレーバーアルコール(i)を使用してよい。例えば、ベンジルアルコール、アセトイン（アセチルメチルカルビノール）、エチルアルコール（エタノール）、プロピルアルコール（1-プロパノール）、イソプロピルアルコール（2-プロパノール、イソプロパノール）、プロピレングリコール、グリセロール、ｎ-ブチルアルコール（ｎ-プロピルカルビノール）、イソブチルアルコール（2-メチル-1-プロパノール）、ヘキシルアルコール（ヘキサノール）、Ｌ-メントール、オクチルアルコール（ｎ-オクタノール）、桂皮アルコール（3-フェニル-2-プロペン-1-オール）、α-メチルベンジルアルコール（1-フェニル-エタノール）、ヘプチルアルコール（ヘプタノール）、ｎ-アミルアルコール（1-ペンタノール）、イソアミルアルコール（3-メチル-1-ブタノール）、アニスアルコール（4-メトキシベンジルアルコール、ｐ-アニスアルコール）、シトロネロール、ｎ-デシルアルコール（ｎ-デカノール）、ゲラニオール、β-γ-ヘキサノール（3-ヘキサノール）、ラウリルアルコール（ドデカノール）、リナロール、ネロリドール、ノナジエノール（2,6-ノナジエン-1-オール）、ノニルアルコール（ノナノール-1）、ロジノール、テルピネオール、ボルネオール、クリネオール（オイカルプトール）、アニソール、桂皮アルコール（クミノール）、10-ウンデセン-1-オール、1-ヘキサンデカノール。これらの誘導体として、天然および合成の（天然起源またはそうでない）誘導体がいずれも使用できる。好適な誘導体としては、例えば、前記ＧＲＡＳフレーバーアルコールのエステル、エーテルおよびカーボネートが挙げられる。特に好ましいＧＲＡＳフレーバーアルコールは、ベンジルアルコール、1-プロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、ｎ-ブチルアルコール、シトロネロール、ヘキサノール、リナロール、アセトイン、およびこれらの誘導体である。
【００３６】
ポリフェノール化合物(ii)として、特に、以下のポリフェノールを使用してよい。カテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、フロログルシノール、ピロガロール、シクロヘキサン、ウスニン酸、アシルポリフェノール、リグニン、アントシアン、フラボン、カテコール、没食子酸誘導体（例えば、タンニン、ガロタンニン、タンニン酸、ガロタンニン酸）、カルノソール(carnosol)、カルノソール酸(carnosolic acid)（(2,5-ジヒドロキシフェニル)カルボン酸および(2,5-ジヒドロキシフェニル)アルキレンカルボン酸の置換体、塩、エステル、アミドなどの誘導体を包含する）、コーヒー酸およびそのエステルおよびアミド、フラボノイド（例えば、フラボン、フラボノール、イソフラボン、ゴシペチン、ミリセチン、ロビネチン、アピゲニン、モリン、タキシフォリン、エリオジクチオール、ナリンギン、ルチン、ヘスペリジン、トロキセルチン、クリシン、タンゲリチン、ルテオリン、カテコール、ケルセチン、フィセチン、ケンペロール、ガランギン、ロテノイド、オーロン、フラボノール、ジオール）、ツバキやプリムラ等からの抽出物。更に、前記の使用可能な誘導体、例えば、塩、酸、エステル、酸化物およびエーテル、を使用してもよい。特に好ましいポリフェノールはタンニン（ＧＲＡＳ化合物）である。
【００３７】
ＧＲＡＳ酸(iii)として、例えば、以下の酸を使用してよい。酢酸、アコニット酸、アジピン酸、蟻酸、リンゴ酸（1-ヒドロキシコハク酸）、カプロン酸、ヒドロ桂皮酸（3-フェニル-1-プロピオン酸）、ペラルゴン酸（ノナン酸）、乳酸（2-ヒドロキシプロピオン酸）、フェノキシ酢酸（グリコール酸フェニルエーテル）、フェニル酢酸（α-トルエン酸）、吉草酸（ペンタノン酸）、イソ-吉草酸（3-メチル酪酸）、桂皮酸（3-フェニルプロペノン酸）、クエン酸、マンデル酸（ヒドロキシフェニル酢酸）、酒石酸（2,3-ジヒドロキシブタンジオン酸；2,3-ジヒドロキシコハク酸）、フマル酸、タンニン酸およびこれらの誘導体。
【００３８】
本発明の好適な誘導体は、エステル（例えば、Ｃ１〜６-アルキルエステルおよびベンジルエステル）、アミド（Ｎ-置換アミドを含む）、および前記酸の塩（アルカリ、アルカリ土類およびアンモニウム塩）である。本発明によれば、「誘導体」という用語は、側鎖ヒドロキシ官能基（例えば、アシルおよびアルキル誘導体）の変態、および二重結合（例えば、前記酸のペルヒドロ水素化およびヒドロキシル化誘導体）の変態も包含する。
【００３９】
ＧＲＡＳフェノール(iv)として、以下のフェノール化合物を使用してよい。チモール、メチルオイゲノール、アセチルオイゲノール、サフロール、オイゲノール、イソオイゲノール、アネトール、フェノール、メチルカビコール（エストラゴル、3-(4-メトキシフェニル)-1-プロパン）、カルバクロール、α-ビスアボロール、フォルネソール、アニソール（メトキシベンゼン）、プロペニルグアエトール（5-プロペニル-2-エトキシフェノール）およびこれらの誘導体。本発明によれば、誘導体は、含まれるフェノール性水酸基がエステル化またはエーテル化された化合物である。
【００４０】
ＧＲＡＳエステル(v)として、例えば、アリシンおよび以下のアセテートを使用してもよい。酢酸イソアミル（酢酸3-メチル-1-ブチル）、酢酸ベンジル、酢酸ベンジルフェニル、酢酸ｎ-ブチル、酢酸シンナミル（酢酸3-フェニルプロペニル）、酢酸シトロネリル、酢酸エチル（酢酸エステル）、酢酸オイゲノール（アセチルオイゲノール）、酢酸ゲラニル、酢酸ヘキシル（ヘキサニルエタノエート）、酢酸ヒドロシンナミル（酢酸3-フェニルプロピル）、酢酸リナリル、酢酸オクチル、酢酸フェニルエチル、酢酸テルピニル、トリアセチン（グリセリル三酢酸）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウム。前記以外に好適なエステルは、前記酸(iii)のエステル誘導体である。
【００４１】
テルペン(vi)としては、特に樟脳、リモネンおよびβ-カリオフィレンを使用してよい。
【００４２】
使用できるアセタール(vii)は、特にアセタール、アセトアルデヒドジブチルアセタール、アセトアルデヒドジプロピルアセタール、アセトアルデヒドフェネチルプロピルアセタール、桂皮アルデヒドエチレングリコールアセタール、デカナルジメチルアセタール、ヘプタナルジメチルアセタール、ヘプタナルグリセリルアセタールおよびベンズアルデヒドプロピレングリコールアセタールを包含する。
【００４３】
アルデヒド(viii)としては、特にアセトアルデヒド、アニスアルデヒド、ベンズアルデヒド、イソ-ブチルアルデヒド（メチル-1-プロパナール）、シトラール、シトロネラル、ｎ-カプリルアルデヒド（ｎ-デカナール）、エチルバニリン、フルフロール、ヘリオトロピン（ピペロナール）、ヘプチルアルデヒド（ヘプタナール）、ヘキシルアルデヒド（ヘキサナール）、2-ヘキセナール（β-プロピル-アクロレイン）、ヒドロ桂皮アルデヒド（3-フェニル-1-プロパナール）、ラウリルアルデヒド（ドデカナール）、ノニルアルデヒド（ｎ-ノナナール）、オクチルアルデヒド（ｎ-オクタナール）、フェニルアセトアルデヒド（1-オキソ-2-フェニルエタン）、プロピオンアルデヒド（プロパナール）、バニリン、桂皮アルデヒド（3-フェニルプロペナール）、ペリルアルデヒドおよびクミンアルデヒドを使用してよい。
【００４４】
ＧＲＡＳ精油(xi)としては、以下の植物からの精油および／またはアルコール性またはグリコール性抽出物またはＣＯ２高圧法によって得られる抽出物を使用してよい。
(ix1)高含量のアルコールを有する油または抽出物であって、メリッサ、コリアンダー、カルダモン、ユーカリノキから得られるもの、
(ix2)高含量のアルデヒドを有する油または抽出物であって、ユーカリ属シトリオドーラ(Eucalyptus citriodora)、桂皮、レモン、レモングラス、メリッサ、シトロネラ油、ライム、オレンジから得られるもの、
(ix3)高含量のフェノールを有する油または抽出物であって、ハナハッカ属、タイム、ローズマリー、オレンジ、クローブ、フェンネル、樟脳、マンダリン、アニス、カスカリラ、タラゴンおよびピメントから得られるもの、
(ix4)高含量のアセテートを有する油または抽出物であって、ラベンダーから得られるもの、
(ix5)高含量のエステルを有する油または抽出物であって、マスタード、オニオン、にんにくから得られるもの、
(ix6)高含量のテルペンを有する油または抽出物であって、ペッパー、橙、ヒメウイキョウ、ディール、レモン、ペパーミント、ナツメグから得られるもの。
【００４５】
本発明の好ましい態様において、成分(b2)は、１種以上のＧＲＡＳフレーバーアルコールまたはその誘導体を含有する。本発明によれば、１種、２種または３種のＧＲＡＳフレーバーアルコールを使用するのが好ましい。
【００４６】
更に好ましい態様では、(b2)は、必須成分としてベンジルアルコールを、および任意に１種以上の別のＧＲＡＳフレーバーアルコール(i)またはその誘導体、および１種以上のポリフェノール成分(ii)、および／または１種以上のＧＲＡＳ酸(iii)またはその誘導体を含有する。
【００４７】
この態様において、先に定義したＧＲＡＳ香料(iv)〜(ix)は、(b2)に更に含まれていてもよい。更なるＧＲＡＳ香料のうち特に好ましいのは、フェノール(iv)、アルデヒド(viii)および精油(ix)である。
【００４８】
本発明において、特に好ましいのは、ＧＲＡＳ香料のみから成る、すなわちＧＲＡＳ香料の「誘導体」を含まない前記成分(b2)である。このような組成物の例としては、ベンジルアルコールと、１種以上の前記ＧＲＡＳフレーバーアルコール(i)と、タンニンとの混合物が挙げられる。別の例は、２種のアルコール(i)と、ポリフェノール（特にタンニン）と、精油(ix)、特にフェノール性精油(ix3)との混合物である。
【００４９】
もう一つの好ましい態様では、(b2)は、少なくとも２種の精油(ix)を含有する。これは、好ましくは、前記精油および／またはアルコール性またはグリコール性抽出物またはＣＯ２高圧法によって得られる抽出物(ix1)〜(ix6)が挙げられる。これは、アルコール(i)、ポリフェノール化合物(ii)、酸(iii)、フェノール(iv)、エステル(v)、テルペン(vi)、アセタール(vii)、アルデヒド(viii)またはその誘導体などの別のＧＲＡＳ香料を含有していてもよい。この態様の特に好ましい組成物は、少なくとも３種のＧＲＡＳ精油(ix)を含有し、および／または精油(xi)以外に、別のＧＲＡＳ香料であるアニソールおよびケルセチンも含有する。
【００５０】
更なる好ましい態様では、(b2)は、少なくとも１種の親油性ＧＲＡＳ香料と少なくとも１種の親水性ＧＲＡＳ香料を含有する（が、親水性−親水性および親油性−親油性ＧＲＡＳ香料の組み合わせも本発明の薬物には好適であることに注意すべきである）。親水性ＧＲＡＳ香料は、親水性アルコール性ＧＲＡＳ香料(iｈ)および／または親水性非アルコール性ＧＲＡＳ香料であってよい。好ましいのは、前記親水性化合物に加えてベンジルアルコールおよび／またはポリフェノール化合物(ii)を含有する前記組成物である。
【００５１】
親水性アルコール性ＧＲＡＳ香料(iｈ)は、炭素数２〜１０、好ましくは２〜７の１価または多価アルコールである。特に好ましい化合物は、1-プロパノール、グリセロール、ポリプロピレングリコールおよびアセトインである。親水性非アルコール性ＧＲＡＳ香料は、炭素数１〜１５の有機酸(iiiｈ)および生理学上容認され得るその塩、親水性アセテート(vｈ)および親水性アルデヒド(viiiｈ)から選択される。好ましい有機酸(iiiｈ)は、炭素数２〜１０のもの、特に酢酸、アコニット酸、蟻酸、リンゴ酸、乳酸、フェニル酢酸、クエン酸、マンデル酸、酒石酸、フマル酸、タンニン酸、ヒドロ桂皮酸、およびこれらの生理学上容認され得る塩である。親水性アセテート(vｈ)は、アリシン、トリセチン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムから好ましく選択され、親水性アルデヒド(viiiｈ)は、フルフロール、プロピオンアルデヒドおよびバニリンから好ましく選択される。
【００５２】
この態様において、親油性ＧＲＡＳ香料は、(iｌ)親油性ＧＲＡＳフレーバーアルコールまたはその誘導体、(ii)ポリフェノール化合物、(iiiｌ)親油性ＧＲＡＳフレーバー酸またはその誘導体、(iv)フェノールまたはその誘導体、(vｌ)親油性エステル、(vi)テルペン、(vii)アセタール、(viiiｌ)親油性アルデヒドおよび(ix)精油から好ましく選択される。この態様において、（ｃ５）は、好ましくは、前記親油性ＧＲＡＳ香料のうち２種を含有する。
【００５３】
前述のアルコール(i)のうち、好適な親油性ＧＲＡＳフレーバーアルコール(iｌ)は、特に以下のものである。
ベンジルアルコール、2-フェニルエタノール、1-フェニルエタノール、桂皮アルコール、ヒドロ桂皮アルコール、1-フェニル-1-プロパノールおよびアニスアルコールを包含する芳香族ＧＲＡＳフレーバーアルコール、およびｎ-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ヘキシルアルコール、Ｌ-メントール、オクチルアルコール、ヘプチルアルコール、ｎ-アミルアルコール、イソアミルアルコール、アニスアルコール、シトロネロール、ｎ-デシルアルコール、ゲラニオール、β-γ-ヘキサノール、ラウリルアルコール、リナロール、ネロリドール、ノナジエノール、ノニルアルコール、ロジノール、テルピネオール、ボルネオール、クリネオール、アニソール、桂皮アルコール、10-ウンデセン-1-オールおよび1-ヘキサデカノールを包含する脂肪族ＧＲＡＳフレーバーアルコール、およびこれらの誘導体。芳香族ＧＲＡＳフレーバーアルコール、特にベンジルアルコールが好ましい。
【００５４】
親油性ポリフェノール化合物(ii)、フェノールまたはその誘導体(iv)、テルペン(vi)、アセタール(vii)および精油(xi)は、好ましくは、前述の化合物(ii)、(iv)、(vi)、(vii)および(ix)である。親油性ＧＲＡＳフレーバーアルコールまたはその誘導体(iiiｌ)、親油性エステル(vｌ)および親油性アルデヒドは、具体的に挙げた前記化合物(iiiｈ)、(vｈ)および(viiiｈ)を除き、具体的に挙げた前記の酸、エステルおよびアルデヒドの全てを包含する。
【００５５】
特に好ましい態様において、(b2)は、
−２種の親油性ＧＲＡＳフレーバーアルコール(iｌ)を含有するが、ベンジルアルコールとポリフェノール化合物(ii)を含まないか、あるいは
−ベンジルアルコールおよび／またはポリフェノール化合物を含有するが、それ以外のＧＲＡＳフレーバーアルコールを含有しないか
のいずれかである。
【００５６】
(b2)は、非アルコール性親水性ＧＲＡＳ香料のみを含有すること、特に親水性ＧＲＡＳフレーバー酸(iiiｈ)のみを含有することが特に好ましい。
【００５７】
別の特に好ましい態様では、(b2)は、
−１種以上のＧＲＡＳフレーバーアルコール(iｌ)またはその誘導体、および
−ポリフェノール化合物(ii)と親油性ＧＲＡＳフレーバー酸またはその誘導体(iiiｌ)から選択される１種以上の香料
を含有する。
【００５８】
さらに、(b2)は、(vi)フェノールまたはその誘導体、(vｌ)親油性エステル、(vi)テルペン、(vii)アセタール、(viiiｌ)親油性アルデヒドおよび(ix)精油から選択される更なるＧＲＡＳ香料を含有し得る。
【００５９】
さらに、この特に好ましい態様において、(b2)は、ベンジルアルコールを必須成分として、そして任意に１種以上の別の親油性ＧＲＡＳフレーバーアルコールまたはその誘導体(iｌ)を含有することが好ましい。この場合、前述の別の親油性ＧＲＡＳ香料(iv)〜(ix)を含有していてよい。前記の別の親油性ＧＲＡＳ香料は、より好ましくは、フェノール(iv)および／または精油(ix)である。
【００６０】
更に特に好ましい態様において、(b2)は、２種の親油性ＧＲＡＳフレーバーアルコールと、少なくとも１種のポリフェノール化合物(ii)、好ましくはタンニンとを含有する。
【００６１】
本発明によれば、特に好ましいのは、ＧＲＡＳ香料のみから成る、すなわち、ＧＲＡＳ香料の「誘導体」を含まない前記の組成物(b2)である。このような組成物の例としては、ベンジルアルコールと、１種以上の前記ＧＲＡＳフレーバーアルコール(aｌ)と、タンニンとの混合物が挙げられる。このような混合物は、好ましくはベンジルアルコール０．１〜９８重量％およびタンニン０．０１〜１０重量％、好ましくは１〜１０重量％を含有する。好ましい組成物の別の例は、２種のアルコールと、ポリフェノール（特にタンニン）と、精油（特にフェノール性精油、成分(i3)）との混合物である。
【００６２】
本発明の別の好ましい態様では、(b2)は、二重結合（Δ）またはその誘導体を有する少なくとも１種のＧＲＡＳ香料、好ましくは少なくとも２種の前記化合物を含有する。化合物（Δ）の例は、桂皮アルコール、シトロネロール、3-ヘキセノール、ノナジエノールおよび1-ウンデセン-1-オールなどの不飽和ＧＲＡＳアルコール(iΔ)、桂皮酸およびフマル酸などの不飽和ＧＲＡＳ酸(iiiΔ)、桂皮酸エステル（例えば、桂皮酸エチルおよび桂皮酸プロピル）、酢酸シンナミルおよび酢酸シトリネリルなどの不飽和ＧＲＡＳエステル(ivΔ)、桂皮アルデヒドエチレングリコールアセタールなどの不飽和ＧＲＡＳアセタール(viiΔ)、桂皮アルデヒドおよびシトロネラルなどの不飽和ＧＲＡＳアルデヒド(viiiΔ)を包含する。別のＧＲＡＳ香料として、前記組成物は、好ましくは、精油(xi)および／または前記親水性ＧＲＡＳ香料を含有する。
【００６３】
以下のものは、特に好ましい組成物(b2)である。示す量（特に断りのないかぎり重量％を表す）は、単に、代表的な組成物の特に好ましい態様である。
１．少なくとも２種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体を含有する組成物：
アニスアルコール(i)45％、ボルネオール(i)35％、ロジノール(i)20％、
吉草酸(iii)82％、樟脳(ix3)18％。
リンゴ酸(iii)10％、アセトイン(i)90％。
α-ビサボロール(iv)12％、酢酸ゲラニル(i)18％、ロジノール(i)20％。
２．１種以上のＧＲＡＳフレーバーアルコール(a)および１種以上のＧＲＡＳ香料(flavors)を含有する組成物。
プロピレングリコール(i)65％、コーヒー酸(ii)10％、タンニン(ii)10％、レスベラトロール(resveratrol)(ii)５％、乳酸(iii)10％、
プロピレングリコール(i)70％、アニスアルコール(i)20％、ケルセチン(ii)５％、タンニン(ii)５％、
Ｌ-メントール(i)82％、アニソール(iv)８％、シトロネロール(i)７％、サフロール(iv)３％、
プロピレングリコール(i)98％、アリシン(v)２％。
【００６４】
３．必須成分としてベンジルアルコールを含有する組成物。
ベンジルアルコール(i)79％、ゲラニオール(i)20％、タンニン(ii)１％、
ベンジルアルコール(i)95％、マンデル酸(iii)５％、
ベンジルアルコール(i)70％、カテコール(ii)30％、
ベンジルアルコール(i)１％、プロピレングリコール(i)88％、タンニン(ii)１％、乳酸(iii)10％。
４．少なくとも２種のＧＲＡＳ精油を含有する組成物。
橙(ix6)90％、シナモン(ix2)10％。
ハナハッカ属(ix3)６％、コリアンダー(ix1)８％、クエン酸(iii)７％、プロピレングリコール(キャリア試薬)79％、
ラベンダー(ix4)１％、アニス(ix3)１％、サフロール(iv)２％、キサンタン(キャリア試薬)96％、
カルダモン(ix1)５％、アニス(ix3)５％、ユーカリノキ(ix2)10％、キャリア薬剤、特にアルギン酸、80％。
【００６５】
５．少なくとも１種の親油性ＧＲＡＳ香料および少なくとも１種の親水性ＧＲＡＳ香料を含有する組成物。
桂皮アルコール(iｌ)25％、リナロール(iｌ)25％、グリセロール(ih)50％、
桂皮アルコール(iｌ)25％、リナロール(iｌ)25％、乳酸(iiiｈ)50％、
ベンジルアルコール(iｌ)50％、グリセロール(iｈ)50％、
ベンジルアルコール(iｌ)50％、乳酸(iiiｌ)50％、
タンニン(ii)50％、グリセロール(iｈ)50％、
タンニン(ii)50％、乳酸(iiiｈ)50％、
桂皮アルコール(iｌ)45％、リナロール(iｌ)40％、タンニン(ii)10％、バニリン(viiiｈ)５％。
６．二重結合を有するＧＲＡＳ香料少なくとも１種を含有する組成物。
桂皮アルデヒド(viiiΔ)70％、ハナハッカ属(ix3)30％、
オイゲノール(iv)20％、シトロネロール(iΔ)50％、シトロネラール(viiiΔ)20％、桂皮酸エチル(vΔ)10％、
桂皮アルデヒド(viiiΔ)10％、グリセロール(i)90％。
【００６６】
前記動物および植物抽出物（ｂ３）は、アルコール、酸、エステル、アルデヒド、アセタール、フェノール性官能基および／または二重結合を有する成分少なくとも１種を含有する。特に好ましいのは、フェノール性、酸性、アルコール性、アルデヒド、二重結合である。前記抽出物は、以下の起源のものであるか、または以下の成分を含有することが特に好ましい。
アロエ、ベニノキ（種子）、ウサギギク、カノコソウ、ニガハッカ、樺の木の葉、花粉、イラクサ、シャンピニオン、ディール、アイビー、ムクゲ、オーク（樹皮）、唐檜（針状葉）、イチョウ（葉）、ヤクヨウニンジン（根）、マンサク（葉）、ヘンナ、ヘイフラワー、ハイビスカス、ホップ、フキタンポポ、ショウガ（根）、オトギリソウ、ココア、コーヒー、カモミール、にんじん、にんにく、コーラノキ、コリアンダー、ヒメウイキョウ、ラベンダー、ライム（花）、タンポポ、ゼニアオイ、ナギイカダ、マヨラナ、メリッサ、オレンジ（皮）、オルトシフォニス、パプリカ、ペッパー、ペパーミント、マッシュルーム、ダイオウ、キンセンカ、ローズマリー、マロニエ、セージ、トクサ、クサノオウ、黒茶、カンゾウ、ビャクシン（実）、サンザシ、小麦ふすま、桂皮、藻、バナナ、ベンゾ、白樺タール、トリゴネラ、ボルドー、キナノキ属、コパイ香油、デリスの根、カユプテ油、リンドウ、ユーカリノキ、フェンネル、バックビーン、ショウブ、芋澱粉、松、コロホニウム、玉ねぎ、唐松のテレペンチン、あまに、ローレル、針葉樹のタール、ニジュリ木、ペルーバルサム、除虫菊、ニガキの木、米、ロテノン、陰性の木、サポニン、黒バラモンジン、マスタード、ゴマ、大豆、菊科植物、ケンタウリウム、テルペンチン油、オオバコ、白色シュロソウの根茎、ヨモギ、シダ、リンゴ、アボガド、テオブロマ・グランジフロルム、グレープフルーツ、ガラナ、きゅうり、カラスムギ、メロン、ホホバ、キウイ、バール、クローバー、ココナッツ、ヤグルマソウ、アーモンド、マンゴ、ヤドリギ、イチイ、パパイヤ、パションフルーツ、桃、ノコギリソウ、サクラソウ、ひまわり、オドリコソウ、タイム、胡桃、ウォーターミント、イランイランノキ、コケニレ、蜜蝋、ロイヤルゼリー、プロポリス、セラック、レシチン、フォルミエート、蟻酸、ルテイン、カンタキサンチン、リボフラビン、ラクトフラビン、食用脂肪酸および誘導体、アンゴラ、アストラハン、カシミア、モヘア、羊毛、牛乳、カゼイン、カゼイノゲン、蜂受粉、蜂の毒、蜂蜜、乳清、卵、カラチン、プラセンタ、魚、食用肉、鶏肉、アンブラ、ナミマガシワガイ、キャビア、キチン、サンゴ、スクワラン、アザラシ油、鯨油(whale oil)、海綿、真珠、魚卵、アザラシ、甲殻類、鯨油(sperm oil)、種子油、蝋、カルミン、カルミン酸、ナンバンクサフジ、ムスク、シベット、ビーバー、エストロゲン、プロゲステロン、テステロン、ホルモン、象牙、ラノリン、ミンク油、羊皮紙、絹、蛇の毒、尿素、アミノ酸、アスピック、骨、とげ、コラーゲン、ダウン、血液、ゼラチン、グリセロール、獣の皮膚、革、オレオステアリン、レネット、ステアリン誘導体。
【００６７】
前記成分(a)および(b)に加えて、薬物は、
(c1)少なくとも１種のビタミン、
(c2)少なくとも１種の鉱物または微量元素、
(c3)少なくとも１種の成長促進剤または助剤、
(c4)少なくとも１種の添加物、特にキャリア試薬、分離剤またはタイマー物質(timer substance)、
(c5)少なくとも１種の酵素添加物
から選択される追加成分(c)を更に含有していてよい。
【００６８】
本発明において、好適なビタミン(c1)は、特に、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸塩(ascorbates)、とりわけ、アスコルビン酸マグネシウム、β-、γ-およびδ-トコフェロール、α-およびβ-カロテン、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、ピリドキシン塩酸塩、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、コレステロール、ビオチン、葉酸およびニコチンアミドである。好適な鉱物(c2)は、特に、カルシウム、リン、鉄、マグネシウム、ヨード、カリウム、塩素、銅、マンガン、クロム、モリブデン、セレン、ケイ素および錫である。本発明において、前記成長促進剤および助剤(c3)は、酵母、糖（ラクトース、グルコース、ビートおよび蔗糖を包含する）、ロイヤルゼリー、ペプトン、胆汁塩、食塩、寒天、ゼラチン、芋抽出物、肉抽出物、クエン酸塩(citrates)、ウシ心臓組織、澱粉、ニコチン酸、トリプトース(tryptose)、ナトリウムアジド、マンニトール、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、ピルビン酸ナトリウム、カゼインペプトン、グリシン、塩化リチウム、リン酸二カリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸鉄、プロテオース−ペプトン、肝臓代謝産物、芋インフュージョン、雄ウシ胆汁、チオグリコール酸ナトリウム、塩化カルシウム、大豆粉末、大豆粉末ペプトン、Ｌ-システイン、Ｌ-アスパラギン、亜ジチオン酸ナトリウム、レシチン、鉱物酸およびその塩、ウシおよびヒツジ血清、デオキシリボ核酸、酢酸塩(acetates)、硫酸アデニン、グアニン塩酸塩、カゼイン水解物、子ウシ脳インフュージョン、ウシ心臓インフュージョン、木炭および肝臓インフュージョンを包含する。本発明の前記添加物(c4)は、好ましくは、塩、糖、炭水化物、卵白、タンパク質、液体、特に油および水、脂肪、脂肪酸、およびキャリア試薬、特にプロピレングリコール、ベンジルアルコール、グリセロール、アルギン酸エステル、乳酸エステル、ケイ酸、ゼラチンおよび寒天から選択される。好適な酵素添加物(c5)は、特に、イノシトール、ルチン、ルテイン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-システイン、Ｌ-カルニチン、Ｌ-リシン、Ｌ-プロリンおよび補酵素Ｑ１０である。
【００６９】
好ましい組成物は、以下の成分を含有する組成物（Ｉ）〜（ＶＩ）を包含する。
【００７０】
（Ｉ）(a)少なくとも１種の非病原性微生物(a1)、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルスおよび／または乳酸桿菌フェルメンタム、(b)少なくとも１種の酵素(b1)、好ましくは加水分解酵素および／またはタンパク質分解酵素、および任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される任意の追加成分(c)；
（II）(a)少なくとも１種の非病原性微生物(a1)、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルスおよび／または乳酸桿菌フェルメンタム、(b)少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体(b2)、好ましくはカルダモン、アニスおよび／またはタンニン、および任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される更なる追加成分(c)、および／または１種以上の酵素(b1)；
【００７１】
（III）(a)少なくとも１種の非病原性微生物(a1)、好ましくは乳酸桿菌アシドフィヒルスおよび／または乳酸桿菌フェルメンタム、(b)少なくとも１種の動物もしくは植物抽出物またはこれらの誘導体(b3)、好ましくはイチイ、イチョウ、アボガドおよび／または蜂受粉からの抽出物、および任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される更なる追加成分(c)、１種以上の酵素(b1)、および／または１種以上のＧＲＡＳ香料またはその誘導体(b2)；
（IＶ）(a)少なくとも１種の病原性もしくは条件的病原性微生物(a2)、好ましくは枯草菌、セラチア・マルセセンズおよび／または連鎖球菌、(b)少なくとも１種の酵素(b1)、好ましくは加水分解酵素および／またはタンパク質分解酵素、および任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される更なる追加成分(c)、および／または非病原性微生物(a1)；
【００７２】
（Ｖ）(a)少なくとも１種の病原性もしくは条件的病原性微生物(a2)、好ましくは枯草菌、セラチア・マルセセンズおよび／または連鎖球菌、(b)少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体(b2)、好ましくはカルダモン、アニスおよび／またはタンニン、および任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される更なる追加成分(c)、および／または１種以上の酵素(b1)、および／または非病原性微生物(a1)；
（ＶI）(a)少なくとも１種の病原性もしくは条件的病原性微生物(a2)、好ましくは枯草菌、セラチア・マルセセンズおよび／または連鎖球菌、(b)少なくとも１種の動物もしくは植物抽出物またはこれらの誘導体(b3)、好ましくはイチイ、イチョウ、アボガドおよび／または蜂受粉からの抽出物および任意に、ビタミン(c1)、鉱物および微量元素(c2)から選択される更なる追加成分(c)、１種以上の酵素(b1)、および／または少なくとも１種のＧＲＡＳ香料またはその誘導体(b2)、および／または非病原性微生物(a1)。
【００７３】
最も好ましい組成物は、本出願の実験部分に後述する組成物ＢＨＱ  Ｒに対応する（が、この成分の特定の含量に限定されない）組成物である。
【００７４】
成分(a)〜(c)に加えて、本発明の薬物(1)および栄養補助食品(6)は、市販の生理学上容認され得る化合物、およびアルコール(k1)、乳化剤(k2)、安定化剤(k3)、酸化防止剤(k4)、防腐剤(k5)、溶媒(k6)、軟膏(k7)、「タイマー」機能（すなわち、分解＝計画された部位での効果）などを有するものを含むキャリアー試薬(k8)などのようなキャリアー材料(k)を更に含有していてよい。前記薬物または試薬中の成分(k)の割合は、前記薬物／試薬の投与量に依存して、９５重量％までであってよく、好ましくは１０重量％以下、好ましくは０．１〜５重量％までの範囲である。従って、添加物の量は、殺菌剤組成物含量がエアロゾルの９０重量％超程度の吸入剤（エアロゾル）では非常に低いが、例えば、薬物が経口で、静脈注射によりまたは筋肉注射により適用される場合は、これよりも明らかに多く、通常０．１〜２０重量％であるが、適用によっては、前記機能性組成物の９５重量％超までまたは１００重量％であってもよい。同様に、化合物(k)の相互割合は、薬物の投与形態に依存する。
【００７５】
本発明によれば、アルコール(k1)は、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜７の１価または多価アルコールであるが、ＧＲＡＳアルコール(a)を包含しない。好ましくは、ＧＲＡＳフレーバーアルコール(a)および他のアルコール(k1)は、これらの混合比が１０００：１〜１：１０００、特に１００：１〜１：１００、より好ましくは１０：１〜１：１０となるような量で用いられる。
【００７６】
薬物は、固体、液体または気体の形態でヒトおよび動物へ適用されてよい。微生物成分(a)または(a1)および／または(a2)と、モジュレータ(modulator)成分(b)または(b1)、(b2)および／または(b3)とは、部分的にまたは完全に分離された形態であっても（不均一）、または互いに混合されていてもよい（均一）。成分の部分分離は、２種以上の成分が互いに混合されているが、それ以外の成分からは分離されていることを意味する。独立成分または数種の成分の分離は、固相−固相分離および／または固相−液相分離によって行われる。独立成分または数種の成分の分離は、再生薬物の貯蔵寿命および／または適用特性に有益な効果を発揮し、特に、長い貯蔵寿命を導くことがある。
【００７７】
再生薬物は、特に、単一層から成る錠剤のみならず、２層、３層、４層またはそれ以上の層から成る錠剤のような、錠剤の形態であってよい。各層は、(a)、(a1)、(a2)、(b)、(b1)、(b2)および(b3)から選択される１成分以上を含有し得る。(a)、(a1)および／または(a2)から選択される成分は、好ましくは、水分を０．０１〜９９重量％含有する。特に、０．１〜２０重量％の水分が好ましい。液体として適用するときは、前記の水分含量を有する濃縮物が好ましい。
【００７８】
前記薬物は、錠剤、液体、気体、粉末、注射剤、インフュージョン、座薬、スプレー、軟膏またはプラスターの形態で内部器官上／内にその作用を発現する、吸入剤、経口試薬、静脈注射剤、筋肉注射剤、直腸試薬、接触製剤、内服薬／外用薬（粘膜も包含する）、腹腔内注射剤、皮下注射剤であってよい。前記薬物は、予防的な投与のためのもの、および急性の苦痛の治療のためのものであってよい。
【００７９】
態様（４）によれば、本発明は、更に、ヒトおよび動物の、特に気管支炎や肺炎の治療用の（吸入）試薬を調製するための前記殺菌性組成物(1)または(2)の使用にも関する。
【００８０】
また、本発明は、ヒトおよび動物の免疫性疾患および感染性疾患の治療方法、例えば、胃炎、大腸炎、潰瘍などの治療方法にも関する。
【００８１】
要求される投与量は、病気の種類および重症度や患者の年齢、性別、体重および全身の健康状態に依存し、通常は１日に患者の体重１ｋｇ当たり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇである。
【００８２】
このような治療は、以下の治療スキームＩ〜IIIに準拠して行われてよい。
Ｉ．多段階：
１．体内または体表面の病原体または感染源である作用因を（組成や投与量に依存して）フレーバー含有薬物で破壊するための「除染試薬」。
２．(a)体内または体表面で必要な微生物を（組成や投与量に依存して）フレーバー含有薬物を用いて再生（保持または成長促進）するための「再生剤」。
(b)場合により、前記と同時にまたはその後、「積極的に必要な」微生物（例えば、微生物（単体でまたは混合物として）および／または植物および動物からの抽出物および／またはビタミン（単体でまたは混合物として）、および／または鉱物（単体でまたは混合物として）、および／または酵素（単体でまたは混合物として）を含む共生再生剤であるが、その組成および投与量に依存するもの）を添加すること。
【００８３】
II．組み合わせ法：
１．＋２．(a)＋(b)を同時に。
１．＋２．(a)
１．＋２．(b)
２．(a)＋２．(b)
【００８４】
III．個々の適用：１、２a、２bおよび／または組み合わせ法または多段階法を先行技術の薬物（例えば、抗-感染試薬、抗うつ剤、細胞分裂停止剤、避妊薬など）と合わせて行う。
【００８５】
本発明の栄養補強食品および動物飼料／栄養補強飼料（６）は、好ましくは、成分(a)、(b)および(c)の組成物を０．１〜２０重量％含有するが、幾つかの適用では、前記含量は、前記機能性組成物の９５重量％までまたは１００重量％であってもよい。
【００８６】
微生物の培養物を安定化する方法において、ＧＲＡＳ香料は、安定化させようとする培養物に前記の量で、好ましくは培養液１ｍＬ当たりまたは培養凍結乾燥物１ｍｇ当たり１０μｇ〜８０ｍｇの量で添加される。
【００８７】
本発明を以下の実施例を用いて更に説明する。
実施例
材料および方法
以下の配合物中に示す量は、特に断りのない限り重量％である。
ＢＨＱ  Ｒ１１：  微生物（非病原性／条件的病原性／病原性のもの）、酵素、ビタミン、鉱物。
効能：胃腸疾患（下痢や大腸炎など）。
適用：経口投与（１．５ｇ／錠剤）
乳酸桿菌ビフィダス１０１１、乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１２、枯草菌１０８、大腸菌１０４、
酵素：Ｌ-プロリン３．５％、Ｌ-リシン３．５％、Ｌ-カルニチン１．２％、Ｌ-アルギニン１．５％、トリプシン３．０％、ブロメライン１．８％、
ビタミン類：Ｃ  ２０％、Ｅ  ２．５％、Ａ  １５％、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２、
鉱物類：カルシウム、クロム、銅、マンガン、マグネシウム、セレン、亜鉛、リン、
キャリア試薬  １００％とする量。
【００８８】
ＢＨＱ  Ｒ８：  微生物（非病原性のもの）、フレーバー共同薬(synergists)、精油。
効能：気道の疾患（気管支炎、肺炎など）。
適用：吸入
乳酸桿菌ビフィダス１０１３、乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１２、
フレーバー（精油）：ハナハッカ属１％、タイム０．５％、樟脳０．１％、アニス０．５％、タラゴン１％、ナツメグ２％、メリッサ０．１％、カルダモン１％、フェンネル１％、
ベンジルアルコール５％、プロピレングリコール  １００％とする量。
【００８９】
ＢＨＱ  Ｒ１５：  微生物（非病原性／条件的病原性／病原性のもの）、フレーバー共同薬、酵素、植物抽出物、ビタミン、鉱物。
効能：腫瘍や癌疾患においてかなりの殺腫瘍性／細胞分裂停止効果。
適用：経口投与
乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１４、枯草菌１０８、腸球菌d.  １０６、
精油：カルダモン５％、アニス５％、ユーカリ属シトリオドーラ１０％、
酵素：アミラーゼ１％、ロイコプロテアーゼ０．０１％、トリプシン０．０１％、
ビタミン類、
鉱物、
植物抽出物、
シンコナ（６０Ｔ）０．１％、イチョウ（４０Ｔ）、
キャリア試薬中のプロピレングリコール  １００％とする量
（錠剤、活性成分２０％）。
【００９０】
ＢＨＱ  Ｒ７：  微生物（非病原性のもの）、植物抽出物、ビタミン、鉱物。
効能：アレルギー性皮膚疾患（神経皮膚炎(neurodermitis)、湿疹など）。
適用：軟膏、外用
乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１４、枯草菌１０１０、
植物抽出物：アロエ３％、藻類５％、カラマツ・テレピン０．１％、ゴマ１％、レシチン０．５％、アボガド２％、
ビタミン、
鉱物、
軟膏ベース  １００％とする量。
【００９１】
ＢＨＱ  Ｒ１３：  微生物（非病原性のもの）、フレーバー共同薬（ＧＲＡＳアルコール、ポリフェノール）、ビタミン、鉱物。
効能：アレルギー性疾患（神経皮膚炎、喘息など）。
適用：経口投与（液体）
乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１６、
フレーバー：ベンジルアルコール１％、タンニン３％、乳酸１０％、
ビタミン類３％、
鉱物３％、
プロピレングリコール８０％。
【００９２】
ＢＨＱ  Ｒ６：  微生物（非病原性／条件的病原性／病原性のもの）、フレーバー共同薬、酵素。
効能：うつ病。
適用：経口投与
乳酸桿菌ブレヴィス(brevis)１０１２、乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１６、乳酸桿菌ビフィダス１０１２、乳酸桿菌ビフィドロンガム１０１４、セラチア属マルセセンズ(marcescens)１０５、
フレーバー共同薬：ベンジルアルコール２０％、カルダモン３０％、タンニン３％、ユーカリ属シトリオドーラ２％、
酵素：トリプシン５％、パパイン５％、キモシン２％、フィカイン(ficain)２％、アナナイン２％、
キャリア試薬５５％。
（キャリア試薬中の活性成分３０％、錠剤１．５ｇ）
【００９３】
ＢＨＱ  Ｒ１６：  微生物（非病原性のもの）、酵素、ビタミン。
効能：消化不良、食物アレルギー、食欲不振、非特異的な胃腸病。
適用：経口投与
乳酸桿菌ブレヴィス１０６、乳酸桿菌アシドフィヒルス１０１５、乳酸桿菌ビフィダス１０１８、乳酸桿菌ビフィドロンガム１０１４、
酵素：合計１２％、内訳：アミラーゼ１５％、タンパク質分解酵素混合物８５％（１８種の異なる酵素）、ブロメライン３％、パパイン５％、
ビタミン類３％、
キャリア試薬  １００％とする量。
（錠剤２．５ｇ）
【００９４】
ＢＮ  ３（比較例）：
アシドフィヒルス、ビフィダス、ビフィドロンガムからの３種の乳酸桿菌。
１３種のビタミン（Ａ、Ｅ、Ｃ、Ｋ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｄ、ビオチン、葉酸、ニコチンアミド、パントテン酸）。
１４種の鉱物／微量の元素（Ｃａ、Ｐ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｉ、Ｋ、Ｃｌ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ｚｎ）
【００９５】
実施例１
作用および試験の以下の表示は、以下に記載するような理由で行われた。
ブロイラー飼育したひよこの成長速度の増加は、再生薬物における試験の評価基準である。繁殖および工場飼育において、ブロイラー飼育したひよこは、下痢または気管支炎などの病像に罹りやすく、ついには繁殖期に成長低下および／または体重減少を導く。そのため、非処理のブロイラー飼育したひよこと処理されたブロイラー飼育したひよことの間の体重の差が試験の評価基準である。大抵のブロイラー飼育したひよこは、現在、飼料添加物および／または疾病やそれに伴う体重減少に対して抗生作用のある予防接種および／または特異的なワクチンによって処理されなければならないことは公知である。
【００９６】
【表１】
2005503332.tif 000002
【００９７】
家畜に示されたブロイラー飼育したひよこには、一方では（非処理）飼料を毎日与え、そして他方では飼料と栄養補助飼料（飼料１ｋｇ当たりＢＨＱ Ｒ１１を40ｍｇ）を繁殖１日目〜２８日目まで与えた。結果：非処理のブロイラー飼育したひよこは、ＢＨＱ Ｒ１１で処理されたブロイラー飼育したひよこに比べて本質的により高い速度で下痢を罹った。ＢＨＱ Ｒ１１で処理されたブロイラー飼育したひよこでは、より肥満した（屠殺）体重が明らかに確立された。ブロイラーしたひよこによって摂食された標準的な飼料にも関わらず、体重減少から下痢特異化が見受けられる。
【００９８】
【表２】
2005503332.tif 000003
【００９９】
前記家畜に示されたブロイラー飼育したひよこは、一方では、厩舎の空気にAtomist装置で噴霧することによってＢＨＱで処理し（１日１回、閉じた給気で噴霧、ひよこ10,000匹当たり10ｍＬ、１日目〜２８日目まで）、そして他方では非処理のままとした。結果：非処理のブロイラー飼育したひよこは、可聴呼吸ノイズ、肺炎、腹膜炎などに罹って、より少ない飼料摂食が顕著であった結果、平均して体重不足が確立された。ＢＨＱ処理されたブロイラー飼育したひよこはより健康でかつより重かった。
【０１００】
実施例２
癌疾患における有効性（１発端者(proband)試験）
持続性の癌腫（骨腫瘍）におけるＢＨＱの経口投与、哺乳類の癌腫からの骨形成転移
哺乳類の癌腫手術後、患者（４３歳）に骨形成転移が発生した。これは持続性の骨の癌（腫瘍）であり、化学療法と放射線法（レベル１）により保守的な方法で治療した。細胞分裂停止剤を停止し、ＢＨＱ  Ｒ１５を経口投与しながら（組み合わせ）、白血球減少症の危険のために放射線法を継続した。３ヶ月後、被験者の好転と臨床データの改善が観られた（レベル２）。
【０１０１】
【表３】
2005503332.tif 000004
＊ＡＬＰ  40  190標準
＊＊白血球10,000ｍｍ３超は白血球増多症である（白血球が5,000未満であれば白血球減少症である（白血球の減少））
（−）陰性、（＋）陽性
レベル０−疾病が始まった。
レベル１−治療：化学療法／放射線法
レベル２−治療：ＢＨＱ  Ｒ１５を１日３〜５ｇ経口投与（３ヶ月）と放射線法の併用。
結論：ＢＨＱ投与を伴う組み合わせ法によって、明らかに好転し、患者が満足のいく状態になった。
【０１０２】
実施例３
アレルギーにおける有効性（３発端者試験）
神経皮膚炎アトピーにおける経口投与および接触皮膚製剤（外用）ＢＨＱ投与（慢性的な再発性の皮膚湿疹、成人(32歳−40歳−46歳)の関節湾曲部における「皮膚炎フレキシュアラム(flexuarum)」）
ＢＨＱの経口投与と外用適用により、「保守的な」治療に比べて実質的な改善が達成された。
３人の発端者は、関節湾曲部に再発性の皮膚湿疹を患っていた。抗ヒスタミン剤とコルチコイド含有軟膏による保守的な治療では、かゆみが持続的に軽減しないか、または湿疹している皮膚領域を永久に取り除くことができなかった（レベル０）保守的な治療を、３０日間のＢＨＱ  Ｒ１３の経口投与に置き換えた。２人の発端者は、目に見える湿疹がなくなり、またかゆみも感じられなかった（レベル１）。その後、発端者らは、２０日間に亙って１日２回  ＢＨＱ  Ｒ７軟膏を湿疹している皮膚領域へ外用適用することにより治療した。症状は全て消えた（レベル２）。
【０１０３】
【表４】
2005503332.tif 000005
＋  湿疹あり
＋／−  改善
−  湿疹が検出されず、加えて、現象が消えた。
レベル０−疾病が始まった。抗ヒスタミン剤、グルココルチコイドおよびグルココルチコイド含有外用薬による対症療法
レベル１−保守的な治療を停止して、ＢＨＱ  Ｒ１３を３０日間経口投与した（１日１回、1.3ｇ）。
レベル２−ＢＨＱの経口投与治療（レベル１）の２０日後に、更に外用剤（軟膏製剤）、ＢＨＱ  Ｒ７治療を湿疹のある皮膚領域に２週間に亙って適用した（１日２回）。６ヶ月後、湿疹が出なくなった。
【０１０４】
実施例４
抗うつ性効果（２発端者試験／女性１名／男性１名）
うつ病などの疾病は、向精神薬を用いた排他的な対症法で治療されることがある。とはいえ、真菌症／真菌毒は、このような疾病の最初の原因であり得る。本目的は、コウジカビやカンジダ酵母による胃腸の過成長をＢＨＱを用いて排除することと（欧州特許出願公開第特許00124497号公報も参照のこと）、ＢＨＱ  Ｒ６再生剤を多段階法で適用することであった。ＢＨＱ治療の多段階法での適用後、全ての発端者はうつ病から開放された。
【０１０５】
【表５】
2005503332.tif 000006
−  陰性、＋  陽性
レベル０：うつ病を保守的に抗うつ剤（Seroxat(登録商標)）で治療した。全身の健康状態は、主観的には不満足と報告された。主に、うつ病の発作は１日のいろいろな時間（例えば、夕刻）に生じたので、投与量を増やした。カンジタ属とコウジカビ属の微生物学的な検出は陽性であった。発端者は、高い体重増加を訴えた（「ぶくぶく(spongy)感」）。
レベル１：存在する真菌症および／または真菌毒の除染のために、ＢＨＱ「フレーバー含有薬物」を１日１回、４週間経口投与した（１日１ｇ）。表から分かるように、４週間後に直ぐに改善が観られた。
レベル２：レベル１後の次の段階として、ＢＨＱ  Ｒ６再生剤（１日２ｇ）を４週間経口投与した。治療後、被験者は病気から開放されて、体重が減少した。
【０１０６】
実施例５
胆嚢切除、および胆汁酸と酵素の不充分な産生による腹膜炎から産生された臨床像における効果。発端者（女性）は、食欲不振、非治療食に対する過敏症、自覚的な非特異的な胃腸病訴、および肉体的および精神的なストレス耐性の欠如を持続的に患っていた。
【０１０７】
【表６】
2005503332.tif 000007
−  陰性、＋  陽性
レベル０：発端者は、１年前に受けた胆嚢切除の後で、表６に示した症状および腹膜炎に罹った。種々の保守的な薬物投与は、結果として、全身のポジティブな健康状態の自覚をもたらさなかった。
レベル１：ＢＨＱ  Ｒ１６は、再生剤としての酵素も含有する。治療は、９０日間に亙る毎日の経口投与（1.5ｇ）により行った。９０日後、発端者は病訴から開放された。
【０１０８】
実施例６：食品
有効性：表７参照、比較組成物による懸濁実験「ＢＮ３」
胃腸条件（３７℃）下では、微生物の数は、６時間作用後、乳酸桿菌アシドフィルスを用いた24,000ｃｆｕ／ｍＬ（コロニー形成単位／ｍＬ）から、「ＢＮ３」を投与量０．１％で用いた26,000ｃｆｕ／ｍＬへ増加する。しかし、２４時間作用後には、この弱いコロニー形成は、成長対照（「ＢＮ３」無し）が43,000ｃｆｕ／ｍＬまで高まるのに対し、「ＢＮ３」処理された乳酸桿菌アシドフィルスは９０％（logＲＦ1.0）低下して4,300になることによって崩壊する。すなわち、短い刺激時間後、コロニー形成は、「ＢＮ３」のみが短期間の再生特性を示すが、その後、長い作用時間中にその効果を無くして（代謝過程約１６時間〜２４時間）、導入される「生菌微生物」への再生効果よりもむしろ非常に高度な除染性を発揮する。すなわち、前記再生特性は１日続かない。この製剤の理想は、微生物の刺激またはコロニー形成を介したビタミンおよび／または鉱物の添加によって、消化管の粘膜処方への（乳酸桿菌属などの）「生菌微生物」のドッキングを達成することである。このことは、選択された試験基準の評価によれば、１日１回の経口投与では成功しない。
【０１０９】
【表７】
2005503332.tif 000008
＊比較例
【０１１０】
先行技術「ＢＮ３」によれば、非病原性微生物およびビタミン／鉱物の組成物は、６時間作用（３７℃）後に僅かなコロニー形成有効性を示すが、２４時間以内には除染効果（すなわち、逆効果）を示す。フレーバー、酵素および植物抽出物並びにビタミン／鉱物の相乗効果により、非病原性、条件的病原性および病原性微生物の共生複合体は、６時間および２４時間に亙ってコロニー形成する（３７℃）。微生物を含むフレーバー共同薬は、共生効果を発揮すると直ぐに、２４時間後でも、対照の約６時間または２４時間の値を上回るコロニー形成を発現する。酵素は、より弱いが、同様の効果を発揮する。
【国際公開パンフレット】
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2005503332.tif 000011
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503332.tif 000060
【国際調査報告】
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2005503332.tif 000062
2005503332.tif 000063
2005503332.tif 000064
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