(57)【要約】  本発明は、医薬組成物、特に活性剤としてイロペリドンおよび生体分解性、生体適合性ポリマーを含んでなるデポー製剤、ならびにマイクロパーティクルデポー製剤の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イロペリドンおよび生体分解性、生体適合性ポリマーを含んでなるデポー製剤。
【請求項２】
ポリマーが、直鎖ポリマー、星形ポリマー、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項３】
ポリマーが星形ポリマーである、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項４】
ポリマーがポリオールのポリラクチド−コ−グリコライドエステルである、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項５】
マイクロパーティクルの形態である、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項６】
マイクロパーティクルの形状が球形である、請求項５に記載のデポー製剤。
【請求項７】
ポリマーがポリオールの４０／６０から６０／４０ポリラクチド−コ−グリコライドエステルである、請求項４に記載のデポー製剤。
【請求項８】
イロペリドンの充填が８０％までである、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項９】
さらに界面活性剤を含んでなる、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項１０】
さらに溶媒を含んでなる、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項１１】
マイクロパーティクルが注射前に適当なビヒクル中に懸濁している、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項１２】
ポリマーが、（ａ）ポリオール部分から放散している直鎖である直鎖または分枝鎖ポリエステル；（ｂ）ポリエステル；（ｃ）有機エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステルのポリマー；（ｄ）有機エステル、エーテル、無水物、アミドおよびオルトエステル自体のコポリマーまたは他のモノマーとの組み合わせたコポリマー；ならびに（ｅ）ポリビニルアルコールからなる群から選択されるポリマーから製造される、請求項１に記載のデポー製剤。
【請求項１３】
ポリマーがグルコース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシブタン酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クレブス回路の酸のポリアルキレングリコールエステルからなる群から選択される、請求項１２に記載のデポー製剤。
【請求項１４】
イロペリドンおよび生体分解性、生体適合性星形ポリマーを含んでなるマイクロパーティクル。
【請求項１５】
イロペリドンおよび生体分解性、生体適合性星形ポリマーを含んでなるマイクロパーティクルの製造方法であって、
ｉ）ポリマーおよびイロペリドンを有機溶媒中に溶かすこと、
ｉｉ）界面活性剤およびバッファーの水溶液を混合すること、
ｉｉｉ）スタティックミキサーを用いてステップｉ）およびステップｉｉ）の溶液を混合してエマルションを形成させること、
ｉｖ）所望により高温でエマルションを加熱すること、
ｖ）生成したマイクロパーティクルを沈降により回収すること、
ｖｉ）所望によりマイクロパーティクルを洗浄すること、および
ｖｉｉ）真空下でマイクロパーティクルを乾燥すること
を含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１に記載のデポー製剤を含む容器および患者における統合失調症を処置するためのデポー製剤を用いるための指示書を含んでなるパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、特に活性剤としてイロペリドンおよび生体分解性、生体適合性ポリマーを含んでなるデポー製剤、ならびにマイクロパーティクルデポー製剤の製造方法に関する。
【０００２】
イロペリドンは、１−[４−[３−[４−(６−フルオロ−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル)−１−ピペリジニル]プロポキシ]−３−メトキシフェニル]エタノンである。本明細書において使用されるように、「イロペリドン」は、任意の医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物、および／または立体異性体、それらの代謝体、ならびにかかる代謝体の任意の塩、水和物、溶媒和物および／または立体異性体を含む。
【０００３】
米国特許第５,３６４,８６６号は、化合物イロペリドンが抗精神病剤および鎮痛剤として有用であることを記載している。米国特許第５,９５５,４５９号は、脂肪酸およびイロペリドンの抱合体を含有する統合失調症を処置するための組成物を記載している。
【０００４】
本発明者らは、生体分解性、生体適合性ポリマー、好ましくは星形ポリマー、例えばポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）中に封入されたイロペリドンを含んでなる、デポー製剤を見出した。したがって、本発明は、かかるデポー製剤での、例えば２から６週間にわたるイロペリドンの放出制御を提供する。
【０００５】
イロペリドンおよび生体分解性、生体適合性ポリマーを含んでなる本発明のデポー製剤は、マイクロパーティクルの形態であり得る。
【０００６】
本明細書で使用されるように、「生体適合性」は、ポリマーがヒトに対して有毒でなく、医薬上許容され、そして発癌性でないことを意味する。本明細書で使用されるように、「生体分解性」は、物質が体によって容易に捨てられる産物へと体内プロセスより分解されなければならず、そして体内に蓄積されてはならないことを意味する。
【０００７】
本発明により使用される、適当な星形ポリマーは、典型的には、分枝鎖ポリエステルである。本明細書で使用されるように、「星形ポリマー（star polymer）」は、ポリエステルの構造が星の形状であることを意味すると理解される。これらのポリエステルは、酸残基鎖により囲まれた中心部分として、１個のポリオール残基を有する。ポリオール部分は、例えばグルコースまたは、例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは既知であり、英国特許第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号に記載されている。
【０００８】
星形ポリマーは、開始剤としてポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて製造され得る。ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシ基を含み、そして約２０,０００ダルトンまでの分子量を有し、該ポリオールの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、例えば平均として３つのヒドロキシ基がエステル基の形態で存在し、ポリラクチドまたはコ−ポリラクチド鎖を含有する。典型的には、０.２％グルコースを使用してポリマー化を開始させる。分枝鎖ポリエステル、例えばポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）は、放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有する。本発明にしたがって好適に使用される星形ポリマー化合物における好適なポリエステル鎖は、アルファカルボン酸部分、乳酸およびグリコール酸の、またはラクトンダイマーのコポリマーである。ラクチド：グリコライドのモル比は、約７５：２５から２５：７５、例えば６０：４０から４０：６０、５５：４５から４５：５５であり得、例えば５５：４５から５０：５０がより好ましい。
【０００９】
放射状の直鎖ポリラクチド鎖を有する中心グルコース部分を有する分枝鎖ポリエステル、例えばポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）は、好ましくは約１０,０００〜２００,０００ダルトン、好ましくは２５,０００〜１００,０００ダルトン、とりわけ３５,０００〜６０,０００ダルトンの範囲の平均分子量（Ｍｎ）および例えば１.７〜３.０、例えば２.０〜２.５の多分散性を有する。Ｍｎ３５,０００およびＭｎ６０,０００の星形ポリマーの固有の粘度は、クロロホルム中で、それぞれ０.３６および０.５１ ｄｌ／ｇである。例えば、Ｍｎ５２,０００の星形ポリマーは、クロロホルム中で０.４７５ ｄｌ／ｇの粘度を有する。
【００１０】
マイクロスフェア、マイクロカプセルおよびマイクロパーティクルなる用語は、本発明に関して交換可能であるとみなされ、そしてポリマーによる活性剤の封入を示し、好ましくは、活性剤はポリマー全体に分配され、これは結局、活性剤のためのマトリックスとなる。その場合において、好ましくはマイクロスフェアまたはさらに一般的にはマイクロパーティクルなる用語が使用される。
【００１１】
インプラントまたはマイクロパーティクルに組み込まれるイロペリドンの量は、インプラントまたはマイクロパーティクルの総重量に基づいて、約１から約９０重量パーセントである。好ましくは、インプラントまたはマイクロパーティクルに組み込まれるイロペリドンの量は、５０から８０重量パーセント、さらに好ましくは６０から７５重量パーセントである。
【００１２】
本発明の１つの実施態様において、マイクロパーティクルは、さらに、界面活性剤または溶媒のような賦形剤、例えばソリッドソルベント（solid solvent）を含有する。かかる賦形剤は、活性剤の放出を促進するかまたはさらに遅くし得る。
【００１３】
本発明の組成物の成分は、例えば、Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendrof, 4th revised and expanded edition (1996)に記載されており、その内容を出典明示より本明細書に援用する。
【００１４】
本発明のマイクロパーティクルは、通常、球形の粒子からなるが、マイクロパーティクルは不規則な形状であってもよい。それらは、滑らかまたは粗い表面を示し得、そして高密度または多孔質様であり得る。マイクロパーティクルは、３から３００ミクロン、好ましくは１０から２００ミクロン、さらに好ましくは１０から１００ミクロンの平均粒子サイズを有する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、イロペリドンまたは医薬上許容されるその塩および生体分解性、生体適合性星形ポリマーを含んでなるマイクロパーティクルの製造方法を提供する。マイクロパーティクルは、いくつかの工程、例えば、コアセルベーション、例えばスプレー乾燥または、例えば溶媒蒸発により製造され得る。溶媒蒸発は好適な工程であり、該方法は、下記の工程：
ｉ）ポリマーおよびイロペリドンを有機溶媒、例えば塩化メチレン中に溶かすこと、
ｉｉ）界面活性剤、例えばポリビニルアルコール、およびバッファー、例えばリン酸水素二ナトリウムの水溶液を混合すること、
ｉｉｉ）スタティックミキサー（static mixer）を用いてステップｉ）およびステップｉｉ）の溶液を混合してエマルションを形成させること、
ｉｖ）所望により高温、例えば約３０から約６０℃、好ましくは４０から５０℃でエマルションを加熱すること、
ｖ）生成したマイクロパーティクルを沈降により回収すること、
ｖｉ）所望によりマイクロパーティクルを洗浄すること、および
ｖｉｉ）真空下でマイクロパーティクルを乾燥すること
を含んでなる。
【００１６】
ステップｉｉｉ）において合わせた溶液ｉ）およびｉｉ）の比は、１：２０から５：１、好ましくは１：２０から１：５であり得る。
【００１７】
内相のために種々の溶媒、例えばハロゲン化炭化水素および／または脂肪族炭化水素もしくは芳香族炭化水素、ならびにそれらと水混和性の液体との混合物が使用され得る。好ましくは、溶媒は塩化メチレンである。
【００１８】
外相における界面活性剤として、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートおよびポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレートが使用され得る。
【００１９】
本発明のマイクロパーティクルは、中枢神経系障害、例えば精神障害、例えば統合失調症の処置のため、または例えば鎮痛剤として有用である。
【００２０】
本発明のマイクロパーティクルのデポー製剤は、筋肉内または皮下注射により投与され得る。注射により投与された本発明のデポー製剤は、長い期間、例えば２から６週間にわたって疾患の有効な処置を提供する。該マイクロパーティクルは、拡散によるイロペリドンの放出制御を可能にし、したがって、該薬物の安定した状態の濃度（steady-state level）が長い期間にわたって得られる。
【００２１】
ポリマー中に封入された活性剤の正確な量、すなわち、投与されるべきデポー製剤、例えばマイクロパーティクル製剤の正確な量は、数多くの因子、例えば処置されるべき状態、処置の望まれる期間、活性剤の放出速度およびポリマーマトリックスの分解性（degradability）に依存する。必要とされる活性剤の量は、既知のインビトロまたはインビボ技術に基づいて決定され得る。本発明のデポー製剤の反復投与は、薬物が十分に放出される場合に行われ得る。
【００２２】
本発明の方法の実施に必要とされる用量は、例えば投与様式および処置されるべき病状の重症度に依存して変動する。大量の活性剤、例えば７５０または１０００ｍｇまでの活性剤、例えば懸濁剤の形態のものは、単回投与で、例えば１回の注射で投与され得る。
【００２３】
本発明の方法により製造されたマイクロパーティクルは、散剤の形態で貯蔵される。注射剤としての投与のために、マイクロパーティクルを適当なビヒクル中で懸濁させる。
【００２４】
充填は、デポー製剤の滅菌の前または後に行われ得る。本発明のデポー製剤および一次パッケージ（primary package）の滅菌は、例えばガンマ線照射により、例えば２５から３５ｋＧｙのエネルギーで、活性剤および／またはマイクロパーティクするが分解することなく行われ得る。
【００２５】
下記の実施例により本発明を説明する。
【００２６】
実施例１〜４：
２０から７５重量パーセントの薬物充填を有するマイクロパーティクル
【表１】
2005508975.tif 000002
【００２７】
内相は、塩化メチレン中にイロペリドンおよびポリ（ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコライド）を溶かすことにより調製される。リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）で、水溶液中のポリビニルアルコールを調製する（外相）。
【００２８】
溶液（内相および外相）を濾過し、ポリビニルアルコールおよびリン酸水素二ナトリウムの水溶液（実施例２〜４）を含有する撹拌容器にスタティックミキサーを通して送り込む。得られる溶液を、撹拌しながら４０〜４５℃に９０分以内加熱する。冷却後、懸濁液を２０分間沈降させる。水性の上清を真空中で除去する。所望により、マイクロパーティクルをリン酸水素二ナトリウム水溶液中で再懸濁させ、そして上記のように（加熱、冷却、沈降、上清の除去）処理する。マイクロパーティクルを水で約３０分間洗浄する。２０分間の沈降後、溶液を除去し、そしてマイクロパーティクルを、Ｕｌｔｉｐｏｒフィルターを通して濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥する。そのようにして得られたマイクロパーティクルは、５０〜１５０ミクロンの平均粒子サイズを有すると測定される。上記の製剤は、動物およびヒトにおいて２週間を超える期間にわたって、血漿においてイロペリドンの持続的放出を示す。
【００２９】
本発明を、特定の実施態様に対する特定の引用で記載したが、変更および修飾は、下記のクレームの範囲および精神内で当業者により行われ得ると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005508975.tif 000003
2005508975.tif 000004
2005508975.tif 000005
2005508975.tif 000006
2005508975.tif 000007