(57)【要約】多孔質無機物質またはコロイド状無機吸着性物質または架橋ポリマーからなる固体担体に組み込まれた水／油／水型ダブルマイクロエマルションを含む医薬組成物。その液相、つまりマイクロエマルションは、多孔質無機物質の孔に取り込まれるか、またはコロイド状無機物質の表面によって吸着されるか、または架橋ポリマーの架橋に組み込まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水／油／水型ダブルマイクロエマルションを含み、その水相が溶解薬物を含有する医薬組成物であって、前記ダブルマイクロエマルションが固体担体に組み込まれることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
前記ダブルマイクロエマルションが、０．５〜５．０％の量の水（ｗ／ｏ内相）と、３．０〜１０％の量の油と、２．０〜１５％の量の界面活性剤と、０〜２．０％の量のコサーファクタント（ｗ／ｏ内相）と、５０〜９０％の量の水（ｗ／ｏ／ｗ外相）と、１．０〜１０％の量のコサーファクタント（ｗ／ｏ／ｗ外相）と、からなることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記固体担体が、シリカ、シリケート、ゼオライト、アルミナ、および活性炭からなる群から選択される多孔質無機物質からなることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記固体担体が、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粘土、水酸化マグネシウム、およびタルクからなる群から選択されるコロイド状吸着性物質からなることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記固体担体が、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリスチレン、架橋ポリメチルメタクリレートからなる群から選択される架橋ポリマーからなることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記マイクロエマルションと前記固体担体との重量比が１：１０〜１５：１の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記薬物含有率が１ｐｐｍ〜５０．０％の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬物が、カルシトニン、ヘパリン、アシクロビル、セファロスポリン、インシュリン、インターフェロン、エリスロポエチン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、成長ホルモン、およびソマトトロピンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記油が、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヤシ油、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、およびモノ−、ジ−およびトリグリセリド混合物またはそのポリエトキシ化誘導体を含む群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤が、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コサーファクタントが、エタノール、イソプロパノール、レシチンおよびリン脂質またはその誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
内水相に溶解薬物を含有し、かつ水相および油相に対する以下の組成（重量％）：
内相（ｗ／ｏ）の水０．５〜５．０％；
油３．０〜１０．０％；
界面活性剤２．０〜１５．０％；
コサーファクタント（ｗ／ｏ内相）０〜２．０％；
コサーファクタント（ｗ／ｏ／ｗ外相）１．０〜１０．０％；
外相の水５０〜９０．０％；
を有する、ダブルマイクロエマルション（ｗ／ｏ／ｗ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
仏国特許第８６０２６９４号に記載のように、薬物を含有する水／油（ｗ／ｏ）型シングルエマルションは、親水性−疎水性シリカ混合物によりそれを吸収することによって「固形エマルション」に変換される。得られる水溶性薬物は徐放型であり、したがって潜在的に、放出制御型として使用される可能性がある（A．バーサド（Berthod）ら，J.Pharm. Sci., 77, 216-221, 1988）。
【０００２】
吸着剤粉末上に担持された水／油（ｗ／ｏ）型または油／水（ｏ／ｗ）型シングルマイクロエマルションが、例えば国際公開番号：ＷＯ００／０９０９３に記述されている。それらの多くの用途以外の範囲では、これらマイクロエマルションは、胃腸粘膜にほとんど透過性でないことから、それらの極性のためにわずかしか吸収されない薬物の経口投与に適している。
【０００３】
ほとんど透過性を示さない薬物の経口吸収を高めることを目標とした水／油（ｗ／ｏ）型シングルマイクロエマルションもまた、国際公開番号：ＷＯ９００３１６４に記載されている。この場合には、液体マイクロエマルションは、ポリマー上に担持され、顆粒化されるために、固形で配合される。
【０００４】
しかしながら、前記固形エマルションおよびマイクロエマルションは、いくつかの不満足な特徴を示す。一例として、胃腸粘膜に対するそれらの透過性は増加するが、大部分の薬物にはまだ不十分である。さらに、薬物は固体担体上に大量に担持することができない。その結果、活性成分をかなり希釈する必要があり、このため最終薬剤形態のサイズおよび体積の面で問題が生じる。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
驚くべきことに、従来技術で遭遇する問題は、本発明による医薬組成物を使用することにより解決されることを見出した。前記医薬組成物は、固体担体に組み込まれた水／油／水（ｗ／ｏ／ｗ）型ダブルマイクロエマルションを含む。前記マイクロエマルションの内水相が溶解薬物を含有する。
【０００６】
本発明による好ましい薬物は、胃腸粘膜に対する低い透過性を示す薬物、さらに好ましくはポリペプチド／タンパク質構造を有する薬物および高極性および高分子量を有する薬物である。
【０００７】
固体担体は、多孔質無機物質、またはコロイド状無機吸着性物質または架橋ポリマーからなる。
【０００８】
前記組成物に関して、胃腸粘膜は薬物に対して非常に透過性があり、さらに、その薬物は固体担体上に多量に担持することができる。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明に従って、固体担体中に組み込まれた水／油／水型ダブルマイクロエマルションを含む、医薬組成物の特性および利点は、以下の詳細な説明から明らかであるだろう。本発明のマイクロエマルションは、以下の段階：
ａ）水に薬物を溶解する段階；
ｂ）ａ）による溶液を油に添加する段階；
ｃ）ｂ）による混合物に界面活性剤／コサーファクタント（cosurfactant）を添加し、攪拌して、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを形成する段階；
ｄ）水／界面活性剤／コサーファクタントの混合物に、ｃ）によるマイクロエマルションを添加し、攪拌して、ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを形成する段階；を含む手順に従って製造することができる。
【００１０】
得られたｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションを固体担体に組み込んで、本発明による組成物が得られる。
【００１１】
組成物の特性が一定に保たれる限りは、このプロセスに小さな変更を加えてもよい。
【００１２】
プロセスの説明から推測されるように、ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションは、水、油、界面活性剤およびコサーファクタントからなり、その内水相は溶解薬物を含有する。
【００１３】
前記ダブルマイクロエマルションは、水相および油相に対する以下の組成（重量％）：
内相（ｗ／ｏ）中の水０．５〜５．０％；
油３．０〜１０．０％；
界面活性剤２．０〜１５％；
コサーファクタント（ｗ／ｏ内相）０〜２．０％；
コサーファクタント（ｗ／ｏ／ｗ外相）１．０〜１０％；
外相（ｗ／ｏ／ｗ）中の水５０〜９０％；
を示す。
【００１４】
本発明による好ましい薬物は、水溶性かつ胃腸粘膜に対して透過性の乏しい薬物、特にタンパク質／ポリペプチド構造を有する薬物および高極性および高分子量を有する薬物である。
【００１５】
前記薬物は、例えばカルシトニン、ヘパリン、アシクロビル、セファロスポリンなどの抗生物質、インシュリン、インターフェロン、エリスロポエチン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、成長ホルモン、およびソマトトロピンである。
【００１６】
薬物がそれに溶解していることを特徴とする、ｗ／ｏ型マイクロエマルションの水相は、脱イオン水または異なるｐＨ値（１；２；５．５および７．５）のバッファー溶液であってもよい。
【００１７】
マイクロエマルション油相は、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヤシ油などの植物由来の油、または脂肪酸エステル、例えばイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートなど、合成由来の油であってもよい。脂肪酸は、短鎖または中鎖または長鎖を有し得る。
【００１８】
植物または合成もしくは半合成由来のモノ、ジおよびトリグリセリドの混合物、またはそのポリエトキシ化誘導体も使用することができる。
【００１９】
マイクロエマルションに使用される界面活性剤は、無毒であり、合成または天然由来の界面活性剤でなければならない。異なる化学的特性を有する界面活性剤の組み合わせを使用してもよい。
【００２０】
本発明に特に適した界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）である。
【００２１】
ｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションの調製で使用される界面活性剤は、例えば短鎖アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールなどの合成由来の、または例えばレシチン、リン脂質もしくはその誘導体などの天然由来の界面活性剤であり得る。
【００２２】
固体担体は、多孔質無機物質、または高表面積のコロイド状吸着性無機物質または架橋ポリマーからなる。
【００２３】
多孔質無機物質は、例えば、シリカ、シリケート、ゼオライト、アルミナ、活性炭からなる群から選択される。
【００２４】
コロイド状吸着性無機物質は、例えば、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、粘土、水酸化マグネシウム、タルクからなる群から選択される。
【００２５】
架橋ポリマーは、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリスチレン、架橋ポリメチルメタクリレートからなる群から選択される。
【００２６】
ｗ／ｏ型マイクロエマルションにおいて、水／油の重量比は、０．７〜０．２の範囲である。
【００２７】
ｗ／ｏ型マイクロエマルションにおいて、水／界面活性剤の重量比は、０．５０〜１．５の範囲である。
【００２８】
ｄ）で使用される水／界面活性剤／コサーファクタントの混合物において、水／界面活性剤の重量比は、８：１〜１２：１の範囲である。
【００２９】
ｄ）で使用される水／界面活性剤／コサーファクタントの混合物において、水／コサーファクタントの重量比は、９：１〜１５：１の範囲である。
【００３０】
水／界面活性剤／コサーファクタント混合物と、ｄ）で使用されるｗ／ｏ型マイクロエマルションとの重量比は、８：１〜１３：１の範囲である。
【００３１】
ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションと固体担体との重量比は、１：１０〜１５：１の範囲である。
【００３２】
最終組成物中の薬物含有率は、１重量ｐｐｍ〜５０重量％の範囲である。
【００３３】
ｗ／ｏ型マイクロエマルションは、温度２０℃〜６５℃で調製される。
【００３４】
ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションは、温度２０℃〜５５℃で調製される。
【００３５】
ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションの組込みは、ミキサー、造粒機および押出機などの高性能装置を用いて、温度２０℃〜５５℃で行われる。
【００３６】
得られる組成物は、粒径０．１〜８００μｍを有する易流動性粉末状であるか、または押出し成形および球状化（spheronising）によって、もしくは更なる適切な賦形剤を添加することによって形成可能な塑性物質の形状である。
【００３７】
本発明による組成物は、いくつかの重要な特徴を有する：
１．固体担体から水性媒体中に放出される油状微小液滴は、粒径１マイクロメートル未満である。
２．適切な水性バッファー中での薬物溶出速度は、数分の即時放出から何時間後の遅延放出まで調節することができる。
３．胃腸粘膜に対してわずかな透過性を有する薬物の透過性が、かなり高まる。
【００３８】
治療用途のための前記組成物は、薬学的に有効な量の薬物と、もしあるとすれば、薬学的に許容される賦形剤または希釈剤と、を含有するカプセルまたはサッシェまたは錠剤または懸濁剤の形で製造される。
【００３９】
請求される組成物の製造および特徴付けについての以下の実施例は、本発明を説明するために示される。
【実施例１】
【００４０】
【表１】
2005501059.tif 000002
【００４１】
電磁攪拌下にて、２５℃で、油相としてのイソプロピルミリステート／レシチン溶液（３：１）、溶解アシクロビルを含有する水相としてのバッファー溶液（ｐＨ１．４）（０．５１７ｇ）、および界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０（０．８ｇ）を混合することによって、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを調製した。
【００４２】
攪拌下（６００ｒｐｍで１００分）にて、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを、マイクロエマルション／（水／エタノール／Ｔｗｅｅｎ８０）比０．０９：１で水／エタノール／Ｔｗｅｅｎ８０混合物（１５：１．５：１．０）に添加し、アシクロビルを含有するｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００４３】
その結果得られたｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを、高性能造粒機（Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ））で顆粒化することによって、コロイド状シリカＡｅｒｏｓｉｌ３００（登録商標）に組み込んだ。
【００４４】
ｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションとシリカとの重量比は、７．６：１に等しかった。
【００４５】
得られた組成物は、均一な粒径を有する易流動性粉末状であった。
【実施例２】
【００４６】
【表２】
2005501059.tif 000003
【００４７】
油相としてイソプロピルミリステート／レシチン溶液（３：１）、ヘパリンを含有する水（１．０３４ｇ）、および界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０（１．５ｇ）を２５℃で混合することによって、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを調製した。
【００４８】
その混合物を、６００ｒｐｍの攪拌下で１時間保持した。
【００４９】
ｗ／ｏ型マイクロエマルションを、マイクロエマルション／（水／エタノール／Ｔｗｅｅｎ８０）比０．０９：１で、水／エタノール／Ｔｗｅｅｎ８０混合物（１５：１．５：１．０）に添加した。
【００５０】
その混合物を、６００ｒｐｍの攪拌下で１時間保持し、ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００５１】
得られたｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを、二軸スクリュー押出機ＡＰＶにおいて架橋クロスポビドンポリマー、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）に組み込んだ。最後に、その製造物を球状化した。
【００５２】
ｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションとクロスポビドンとの重量比は１：１に等しかった。
【００５３】
得られた易流動性粉末は、均一な粒径を有した。
【実施例３】
【００５４】
【表３】
2005501059.tif 000004
【００５５】
電磁攪拌下にて３５℃で、油相としてのＡｋｏｌｉｎｅ（登録商標）、溶解アシクロビを含有する、水相としてのバッファー溶液（ｐＨ１．４）（０．２２７ｇ）、および界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０（０．４７０ｇ）を混合することによって、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを調製した。
【００５６】
攪拌下（６００ｒｐｍで６０分間）にて、（ｗａｔｅｒ／エタノール）／マイクロエマルション比９．９：１で、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを水／エタノール混合物（１０：１．０）に添加し、アシクロビルを含有するｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００５７】
その結果得られたｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを、７．７：１の比でコロイド状シリカに組み込んだ。
得られた組成物は、均一な粒径を有する易流動性粉末状であった。
【実施例４】
【００５８】
【表４】
2005501059.tif 000005
【００５９】
Ｌａｂｒａｓｏｌ／Ｔｗｅｅｎ８０溶液（２．９：１）を、カルシトニン（２２００ｌ．Ｕ．／ｍｌ）を含有する０．１Ｎ塩酸水溶液に添加することによって、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを調製した。
【００６０】
その混合物を６００ｒｐｍの電磁攪拌下にて４０分間保持し、Ｔｗｅｅｎ８０の残りを加え、６００ｒｐｍで１時間攪拌した。
【００６１】
マイクロエマルション／（水／Ｔｗｅｅｎ８０／エタノール）比０．１０１：１で、得られたｗ／ｏ型マイクロエマルションを水／Ｔｗｅｅｎ８０／エタノール溶液に添加した。その混合物を４５０ｒｐｍで３０分間攪拌し、次いで５００ｒｐｍで６０分間攪拌した。その結果、ｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションが得られた。
【００６２】
高性能造粒機を用いて、エマルション／コロイド状シリカ重量比１２．５：１で、そのマイクロエマルションをコロイド状シリカに組み込んだ。
【実施例５】
【００６３】
【表５】
2005501059.tif 000006
【００６４】
電磁攪拌下にて２５℃で、油相としてのイソプロピルミリステート／レシチン溶液（３：１）、溶解アシクロビルを含有する、水相としてのバッファー溶液（ｐＨ１．４）（０．５１７ｇ）、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ８０（０．８ｇ）を混合することによって、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを調製した。
【００６５】
攪拌下（６００ｒｐｍで１００分間）にて、マイクロエマルション／（水／エタノール／Ｔｗｅｅｎ８０）比０．０９：１で、ｗ／ｏ型マイクロエマルションを水／エタノール／Ｔｗｅｅｎ８０混合物（１５：１．５：１．０）に添加して、アシクロビルを含有するｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを得た。
【００６６】
得られたｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションを、高性能造粒機（Ｂａｔｔａｇｉｏｎ社（イタリア、ベルガモ））で顆粒化することによって、多孔質シリカＳｙｌｏｉｄ（登録商標）に組み込んだ。
【００６７】
ｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションとシリカとの重量比は５．０：１に等しかった。
【００６８】
得られた組成物は粉末状であった。
【００６９】
特徴付け試験
本発明の組成物は、以下の手順によって特徴付けられる。
【００７０】
吸着指数
実施例１によるシリカによって、実施例１によるｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションおよびｗ／ｏ型マイクロエマルションの吸着指数を、フリットガラス底シリンダー（fritted bottom cylinder）を用いて決定した。
【００７１】
シリカにより吸着された液体の量を、吸着後の粉末重量とシリカそのままの重量との差によって重量測定で決定した。
【００７２】
ｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションの吸着指数は、ｗ／ｏ型マイクロエマルションの吸着指数よりも高い（図５）。
【００７３】
コロイド状シリカによるｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションの吸着指数は、時間が経つにつれて増加し、使用する塩基性油状混合物の種類に応じて変化し得る（図１、２、および３）。多孔質シリカによるダブルマイクロエマルションの吸着指数を表４に示す。
【００７４】
本発明の組成物から放出される微小液滴のサイズ
実施例１および３による組成物から放出される微小液滴のサイズは、電磁攪拌下にて、ｐＨ７．４、３７℃のバッファー溶液中に組成物を分散することによって決定した。０、１５、３０、６０、９０、１２０、１５０分間おきに、４ｍｌの試料をそれぞれ懸濁液から採取した。遠心分離後、レーザー光散乱技術により、その上清を分析した。微小液滴サイズは１００〜７００ｎｍの範囲であった（図６）。
【００７５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出試験
実施例１および５による組成物から時間が経つにつれて放出されるアシクロビルの量を、攪拌下にて（３７℃で１００ｒｐｍ）、バッファー（ｐＨ７．４）９００ｍｌ中に組成物を懸濁することによって決定した。所定の時間に、十分な試料を採取し、遠心分離した。その上清をＨＰＬＣによって分析した。
【００７６】
【表６】
2005501059.tif 000007
【００７７】
表１のデータから、放出率は、固体担体として使用されるシリカの種類（実施例１ではコロイド状シリカであり、実施例５では多孔質シリカ）によってかなり異なることが示されている。
【００７８】
ｅｘ  ｖｉｖｏでの透過試験
ｅｘ  ｖｉｖｏでの透過試験を、実験前に約８時間絶食させた体重約２５０〜３００ｇのウィスターラットで行った。その動物は、エチルウレタン（１．５ｍｇ／ｋｇ体重）を筋肉内注射することにより麻酔された。
【００７９】
腹膜を開き、トライツ靱帯からおよそ空腸（mid-jejunum）までの腸管を切り離した。切り離した腸管に、潅流液の入口および出口それぞれに対して２つのカニューレを挿入した。切り離した腸管をバッファー溶液（ｐＨ７．４）で洗浄したら、バッファー（ｐＨ７．４）中で実施例１による組成物に対して１２０γ／ｍｌの濃度で活性成分を含有する懸濁液を、それに灌流した。再循環法を用いた。０．１ｍｌの試料を、様々な間隔（０、１５、３０、６０分）で主要懸濁液（mother suspension）から採取し、遠心分離し、ＨＰＬＣにより分析した。
【００８０】
腸壁に対する活性成分の吸収を、初期濃度値と様々な時間間隔での再循環懸濁液の値との差によって計算した。
【００８１】
コロイド状シリカにおけるｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションで得られる懸濁液の場合に見出される透過性は、活性成分そのままの場合よりもかなり高い（図７）。
【００８２】
さらに、図８に示すデータから、固体担体としてコロイド状シリカを用いた場合、本発明に従ってｗ／ｏ／ｗ型ダブルマイクロエマルションで得られる透過性は、ｗ／ｏ型シングルマイクロエマルションで得られる透過性よりもはるかに高いことが証明されている。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】実施例１によるシリカによるｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションの吸着指数を示す図である。シリカ１００ｇ当たりに吸着されたｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションのグラム数が縦軸にプロットされている。
【図２】実施例３に関連する、図１と同じ意味を有する図である。
【図３】実施例４に関連する、図１と同じ意味を有する図である。
【図４】実施例５によるシリカによるｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションの吸着指数を示す図である。
【図５】同じ種類のシリカによるｗ／ｏ型マイクロエマルションの吸着指数（曲線ｂ）と比較して、実施例３によるシリカによるｗ／ｏ／ｗ型マイクロエマルションの吸着指数（曲線ａ）を示す図である。
【図６】ｐＨ７．４、３７℃のバッファー溶液中での、実施例１の組成物（曲線ａ）および実施例３の組成物（曲線ｂ）から放出される油状微小液滴のサイズを表す図である。
【図７】そのままのアシクロビル（曲線ｂ）と比較して、実施例１の組成物からのアシクロビル（曲線ａ）の、ラットでのｅｘ  ｖｉｖｏの透過性を示す図である。
【図８】同じ種類のシリカに組み込まれたｗ／ｏ型組成物（曲線ｂ）と比較して、実施例３のｗ／ｏ型組成物（曲線ａ）からのアシクロビルの、ラットでのｅｘ  ｖｉｖｏの透過性を示す図である。
【図１】
2005501059.tif 000008
【図２】
2005501059.tif 000009
【図３】
2005501059.tif 000010
【図４】
2005501059.tif 000011
【図５】
2005501059.tif 000012
【図６】
2005501059.tif 000013
【図７】
2005501059.tif 000014
【図８】
2005501059.tif 000015
【国際公開パンフレット】
2005501059.tif 000016
2005501059.tif 000017
2005501059.tif 000018
2005501059.tif 000019
2005501059.tif 000020
2005501059.tif 000021
2005501059.tif 000022
2005501059.tif 000023
2005501059.tif 000024
2005501059.tif 000025
2005501059.tif 000026
2005501059.tif 000027
2005501059.tif 000028
2005501059.tif 000029
2005501059.tif 000030
2005501059.tif 000031
2005501059.tif 000032
2005501059.tif 000033
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501059.tif 000034
【国際調査報告】
2005501059.tif 000035
2005501059.tif 000036
2005501059.tif 000037