(57)【要約】本発明は式(Ｉ)で示される特定のプテリジノン化合物、その製造法とその製造に使用する中間体、それらを含有する医薬組成物、およびその治療用途を提供する。
2005507390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル：
【化１】
2005507390.tif 000018
ただし、式中、
Ｒ１はＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、そのそれぞれがハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、アリールまたはへテロアリール基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、該置換基の後者の２つはそれ自体、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、後者の４つの基は以下の群から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい：
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)Ｏ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を任意に含む３〜８員環であって、それ自体がＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンにより任意に置換されている環；または
(ｃ)それぞれがハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基またはへテロアリール基；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、後者はハロゲン原子、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、またはアリール基またはへテロアリール基(後者の２つはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい)から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；またはＲ４はハロゲン原子、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、またはアリール基またはへテロアリール基を表し、後者の２つはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい;
Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル基またはへテロアリール基を表し、後者の３つはハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、これら置換基はそれ自体がハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；Ｒ１０はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル基を表し、両者はハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
ＹはＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ４、ＳＲ４、へテロアリール基またはＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、これら置換基はそれ自体がハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル基を表す；
また、Ｒ２０およびＲ２１はＲ２およびＲ３の定義と同意義である。
【請求項２】
Ｒ１が任意に置換基を有するベンジル基を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が２個のハロゲン原子により置換されたベンジルを表す請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方が１個以上のヒドロキシ基により置換されたＣ３−Ｃ４アルキルである請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２である請求項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨである請求項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
(Ｒ)異性体の形態にある請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙは−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ４、−ＳＲ４、へテロアリール基または−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい請求項１ないし７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物群から選択される請求項１記載の化合物：
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(フェニルメチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６,７−プテリジンジオン；
６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[２,３−ジフルオロフェニル)メチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[２,３−ジフルオロフェニル)メチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[２,３−ジフルオロフェニル)メチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−メトキシ−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３−ピリジニルメチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[メチル[(３−メチル−５−イソオキサゾリル)メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[２−(２−ピリミジニルアミノ)エチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(４−モルホリニル)−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(２−メトキシエチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フラニルメチル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
６−(１−アゼチジニル)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(５−メチルピラジニル)メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[２−(２−フラニル)エチル]アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(３−メチル−５−イソオキサゾリル)]メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フラニルメチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(５−ヒドロキシ−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(４−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−イル]アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル)−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
６−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；および
６−[(２−アミノエチル)チオ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン。
【請求項１０】
(ａ) ＹがＮＲ２０Ｒ２１である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)：
【化２】
2005507390.tif 000019
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)
で示される化合物をアミンＨＮＲ２０Ｒ２１で処理することからなる方法；または
(ｂ) ＹがＯＲ４である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をアルコールＲ４ＯＨで処理することからなる方法；または
(ｃ) ＹがＳＲ４である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をチオールＲ４ＳＨで処理することからなる方法；または
(ｄ) ＹがＮＲ５Ｒ６である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をアミンＨＮＲ５Ｒ６で処理することからなる方法；または
(ｅ) Ｙがヘテロアリール基である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をヘテロアレーンで処理することからなる方法；または
(ｆ) ＹがＯＨである式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＢ)：
【化３】
2005507390.tif 000020
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体である)
で示される化合物をシュウ酸ジエチルで処理することからなる方法；または
(ｇ) ＹがＮＨ２である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＢ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体である)で示される化合物をイミノメトキシ酢酸メチルエステル塩酸塩で処理することからなる方法；および
任意工程として、工程(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後、いずれかの順序で、
・保護基を除去する；
・医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを 形成する；
ことからなる製造法。
【請求項１１】
請求項１０に定義の式(IIＡ)で示される中間体化合物。
【請求項１２】
請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルと、医薬的に許容し得るアジュバント、増量剤または担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルと、医薬的に許容し得るアジュバント、増量剤または担体とを混合することを特徴とする方法。
【請求項１４】
治療用の、請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１５】
治療用医薬としての請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１６】
治療用医薬の製造における請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１７】
ケモカインが１種以上のケモカインレセプターに結合することによるケモカイン介在疾患の処置方法であって、請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
該ケモカインレセプターがＣＸＣケモカインレセプター・サブファミリーに属するものである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
該ケモカインレセプターがＣＸＣＲ２レセプターである請求項１７または１８記載の方法。
【請求項２０】
炎症性疾患の患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置方法であって、請求項１ないし９のいずれか一つに記載した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
該疾患が乾癬、リウマチ様関節炎、血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇と関連している疾患、またはＣＯＰＤである請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
該疾患がリウマチ様関節炎である請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
該疾患がＣＯＰＤである請求項２０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある特定のヘテロ環状化合物、その製造法とその製造に使用する中間体、それらを含有する医薬組成物、およびその治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは様々な疾患および障害、例えば、喘息およびアレルギー性疾患、並びにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理における免疫応答および炎症応答において重要な役割を演じる。これらの小型分泌分子は、保存された４つのシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａのタンパク質成長スーパーファミリーである。現時点で、ケモカインスーパーファミリーは特徴的な構造モチーフ、Ｃys−Ｘ−Ｃys(Ｃ−Ｘ−Ｃ)、Ｃys−Ｃys(Ｃ−Ｃ)およびＣys−Ｘ３−Ｃys(Ｃ−Ｘ３−Ｃ)ファミリーを有する３つのグループからなる。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは配列類似性を有し、システイン残基のＮＨ−近位ペア間の単一アミノ酸挿入に基づき互いに識別する。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーはシステイン残基のＮＨ−近位ペア間の三重アミノ酸挿入を有することに基づき、他の２つのファミリーから識別する。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは数種の強力な誘引物質と好中球の活性化因子、例えば、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)を包含する。
Ｃ−Ｃケモカインは単球とリンパ球の強力な誘引物質であるが、好中球には作用しない。例としては、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ランテス(ＲＡＮＴＥＳ；活性化により調整、正常Ｔ発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αと１β(ＭＩＰ−１αとＭＩＰ−１β)などである。
【０００４】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は中枢神経系(ＣＮＳ)における小膠細胞の、また単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の強力な誘引物質であり、活性化因子である。
【０００５】
研究によると、ケモカインの作用はＧタンパク質−結合レセプターのサブファミリー、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリー)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対して)およびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対してのＣＸ３ＣＲ１と命名されるレセプター類が介在すると証明されている。これらのレセプター類は医薬開発にとって恰好の標的を提供する；その理由はこれらのレセプターを調節する作用因子が上記の障害および疾患の処置に有用であるとされるからである。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、従って、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する：
【化１】
2005507390.tif 000003
ただし、式中、
Ｒ１はＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、そのそれぞれがハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、アリールまたはへテロアリール基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、該置換基の後者の２つはそれ自体、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【０００７】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、後者の４つの基は以下の群から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい：
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)Ｏ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を任意に含む３〜８員環であって、それ自体がＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンにより任意に置換されている環；または
(ｃ)それぞれがハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基またはへテロアリール基；
【０００８】
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、後者はハロゲン原子、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、またはアリール基またはへテロアリール基(後者の２つはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい)から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；またはＲ４はハロゲン原子、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、またはアリール基またはへテロアリール基を表し、後者の２つはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい;
【０００９】
Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基またはへテロアリール基を表し、後者の３つはハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、これら置換基はそれ自体がハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１０】
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル基を表し、両者はハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１１】
ＹはＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ４、ＳＲ４、へテロアリール基またはＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、これら置換基はそれ自体がハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル基を表す；
また、Ｒ２０およびＲ２１はＲ２およびＲ３の定義と同意義である。
【００１３】
本発明は、さらに式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を提供する：
【化２】
2005507390.tif 000004
ただし、式中、
Ｒ１はＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、そのそれぞれがハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、アリールまたはへテロアリール基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、該置換基の後者の２つはそれ自体、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１４】
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、後者の４つの基は以下の群から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい：
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)Ｏ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を任意に含む３〜８員環であって、それ自体がＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンにより任意に置換されている環；または
(ｃ)それぞれがハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよいアリール基またはへテロアリール基；
【００１５】
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、後者はハロゲン原子、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、またはアリール基またはへテロアリール基(後者の２つはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい)から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１６】
Ｒ５およびＲ６は独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表し、後者の２つはハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、これら置換基はそれ自体がハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
【００１７】
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル基を表し、両者はハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
ＹはＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ４またはＳＲ４である；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル基を表す；
また、Ｒ２０およびＲ２１はＲ２およびＲ３の定義と同意義である。
【００１８】
本明細書の文意において、特に断りのない限り、術語アルキルは直鎖および分枝鎖の両方のアルキル基を包含する。しかし、個々のアルキル基について例えば“プロピル”などという場合は直鎖型のみの具体例であり、ｔ−ブチルなどの個々の分枝鎖アルキル基をいう場合は分枝鎖型のみの具体例である。Ｃ１−Ｃ３アルキルの例は、メチル、エチル、プロピルである。Ｃ１−Ｃ６アルキルの例は、Ｃ１−Ｃ３アルキルの例にさらにブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチルおよびヘキシルを含む。Ｃ１−Ｃ８アルキルの例は、Ｃ１−Ｃ６アルキルの例にさらにヘプチル、２−エチル−３−メチルブチルおよびオクチルを含む。類似の変換は他のアルケニルおよびアルキニルにも当てはまる。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、および４−ヘキセニルなどである。Ｃ２−Ｃ６アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、および１−メチル−２−ペンチニルなどである。
【００１９】
Ｃ３−Ｃ７炭素環状とは、３ないし７個の環炭素を含む飽和、部分的飽和もしくは不飽和の環系である。Ｃ３−Ｃ７炭素環状基は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含む。
４員ないし７員の飽和へテロ環状環系であって、さらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む環系は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルなどである。
【００２０】
アリール基とはフェニルおよびナフチルである。ヘテロアリールとはＮ、Ｓ、Ｏから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香環と定義する。具体例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フランなどである。さらなる例示は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、トリアゾールおよびチアジアゾールである。
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。好適なハロゲン原子はフッ素と塩素である。
【００２１】
基が１個以上の置換基により置換されているか、または任意に置換されている場合、理解すべきことは、この定義が特定の１群から選択される置換基のすべて、または２以上の特定群から選択される置換基を包含することである。好ましくは、１以上とは１、２または３を意味する。１以上とは１または２をも意味する。環が１個以上の原子を含むか、または任意に含む場合、好ましくは、１、２、３または４個の原子を含む。
【００２２】
式(Ｉ)で示される特定の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(Ｉ)で示される化合物の幾何異性体および光学異性体のすべて、およびラセミ体を含むその混合物を包含する。互変異性体およびその混合物もまた本発明の側面を形成する。
本発明はさらに式(Ｉ)で示される化合物およびその塩の溶媒和物すべてを包含する。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹの好適な意味は以下のとおりである。かかる意味は適切な場合、前記または後記に定義した定義、請求項または態様のいずれの意味で用いてもよい。
【００２４】
適切には、基Ｒ１はＣ３−Ｃ７炭素環状、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基を表し、そのそれぞれがハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、アリールまたはへテロアリール基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよく、該置換基の後者の２つはそれ自体、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。式(Ｉ)で示される特に有利な化合物はＲ１が任意に置換基を有するベンジル基である化合物である。より好ましくは、Ｒ１はベンジルであるか、または１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル。Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはハロゲン原子が置換したベンジルであり、とりわけ、２個のハロゲン原子が置換したベンジルである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、他方はヒドロキシと１個以上のメチルもくはエチル基の置換したＣ１−Ｃ８アルキルである。より好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、他方はＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２である。Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨである場合、得られる式(Ｉ)の化合物は、好ましくは(Ｒ)異性体の形態にある。最も好ましいのは、Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨである。
【００２６】
好ましくは、Ｙは−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ４、−ＳＲ４、へテロアリール基または−ＮＲ５Ｒ６を表し、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１の一方は水素またはメチルであり、他方はヒドロキシが置換したＣ３−Ｃ７炭素環状基であるか、または−ＯＲ４の置換したＣ１−Ｃ４アルキル、メチルが任意に置換したヘテロアリール、またはＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個以上の原子を任意に含む３〜８員環である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、後者は−ＮＲ５Ｒ６またはへテロアリール基により任意に置換されていてもよく、該へテロアリール基はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；またはＲ４は−ＯＨおよびメチルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
【００２９】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はＣ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロアリール基である；またはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい。
【００３０】
式(Ｉ)で示される好適な一群の化合物は以下の化合物である：
Ｒ１はベンジルまたは１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはハロゲン原子により置換されたベンジルを表す；
Ｒ２は水素を表す；
Ｒ３はヒドロキシと１個以上のメチルもくはエチル基の置換したＣ１−Ｃ８アルキルを表す；
Ｙは−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ４、−ＳＲ４、へテロアリール基または−ＮＲ５Ｒ６を表す；
Ｒ２０は水素またはメチルを表す；
Ｒ２１はヒドロキシが置換したＣ３−Ｃ７炭素環状基であるか、または−ＯＲ４の置換したＣ１−Ｃ４アルキル、(メチルが任意に置換した)ヘテロアリール、またはＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個以上の原子を任意に含む３〜８員環を表す；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、後者は−ＮＲ５Ｒ６またはへテロアリール基により任意に置換されていてもよく、該へテロアリール基はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；またはＲ４は−ＯＨおよびメチルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよいヘテロアリール基を表す；
Ｒ５は水素を表す；
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルまたはへテロアリール基を表す；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表す；
Ｒ９は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表す；また
Ｒ１１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表す。
【００３１】
式(Ｉ)で示される好適なさらなる一群の化合物は以下の化合物である：
Ｒ１は２個のハロゲン原子により置換されたベンジルを表す；
Ｒ２は水素を表す；
Ｒ３はＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２を表す；
Ｙは−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ４、−ＳＲ４、へテロアリール基または−ＮＲ５Ｒ６を表す；
Ｒ２０は水素またはメチルを表す；
Ｒ２１はヒドロキシが置換したＣ３−Ｃ７炭素環状基であるか、または−ＯＲ４の置換したＣ１−Ｃ４アルキル、(メチルが任意に置換した)ヘテロアリール、またはＯ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個以上の原子を任意に含む３〜８員環を表す；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、後者は−ＮＲ５Ｒ６またはへテロアリール基により任意に置換されていてもよく、該へテロアリール基はハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびトリフルオロメチル基から独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；またはＲ４は−ＯＨおよびメチルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよいヘテロアリール基を表す；
Ｒ５は水素を表す；
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルまたはへテロアリール基を表す；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともにさらに酸素および窒素原子から選択されるヘテロ原子を任意に含む４員ないし７員の飽和へテロ環状環系を形成し、該環系は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個以上の置換基により任意に置換されていてもよい；
Ｒ８は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表す；
Ｒ９は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表す；また
Ｒ１１は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニル基を表す。
【００３２】
式(Ｉ)で示される好適なさらなる一群の化合物は以下の化合物である：
Ｒ１は２個のフッ素原子により置換されたベンジルを表す；
Ｒ２は水素を表す；
Ｒ３はＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨを表す；
Ｙは(２−ヒドロキシエチル)アミノ、(フェニルメチル)アミノ、アミノ、１Ｈ−イミダゾリル、(１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル)チオ、メトキシ、(３−ピリジルメチル)アミノ、[(５−メチル−２−フラニル)メチル]アミノ、３,５−ジメチル−１−ピペラジニル、Ｎ−メチル−Ｎ−[(３−メチル−５−イソオキサゾリル)メチル]アミノ、[２−(２−ピリミジニルアミノ)エチル]アミノ、４−モルホリニル、[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ、(２−メトキシエチル)アミノ、(２−フラニルメチル)アミノ、１−アゼチジニル、[(５−メチルピラジニル)メチル]アミノ、[２−(２−フラニル)エチル]アミノ、[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ、[３−メチル−５−イソオキサゾリル)メチル]アミノ、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、(２−フラニルメチル)チオ、(２−ヒドロキシプロピル)アミノ、[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ、(２−ヒドロキシプロピル)アミノ、(３−ヒドロキシプロピル)アミノ、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチルアミノ、(５−ヒドロキシ−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ、(４−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ、１,３,４−チアゾール−２−イルチオ、[４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−イル]アミノ、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル、３−アミノ−１−ピロリジニルまたは(２−アミノエチル)チオを表す。
【００３３】
本発明の特に好適な化合物は以下のとおりである：
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(フェニルメチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６,７−プテリジンジオン；
６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[２,３−ジフルオロフェニル)メチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[２,３−ジフルオロフェニル)メチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[２,３−ジフルオロフェニル)メチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−メトキシ−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３−ピリジニルメチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチル−１−ピペラジニル]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
【００３４】
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[メチル[(３−メチル−５−イソオキサゾリル)メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[２−(２−ピリミジニルアミノ)エチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(４−モルホリニル)−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(２−メトキシエチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フラニルメチル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
６−(１−アゼチジニル)−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(５−メチルピラジニル)メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[２−(２−フラニル)エチル]アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[３−(４−モルホリニル)プロピル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
【００３５】
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(３−メチル−５−イソオキサゾリル)]メチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−フラニルメチル)チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(２−ヒドロキシプロピル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[[(２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(５−ヒドロキシ−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(４−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
【００３６】
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ)−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[[(１Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−イル]アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−(３−ヒドロキシ−３−メチル−１−アゼチジニル)−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；
６−[(３Ｓ)−３−アミノ−１−ピロリジニル]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン；および
６−[(２−アミノエチル)チオ]−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン。
【００３７】
本発明によると、以下に示す式(Ｉ)で示される化合物の製造法が提供される；すなわち、
(ａ) ＹがＮＲ２０Ｒ２１である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)：
【化３】
2005507390.tif 000005
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をアミンＨＮＲ２０Ｒ２１で処理することからなる方法；または
【００３８】
(ｂ) ＹがＯＲ４である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をアルコールＲ４ＯＨで処理することからなる方法；または
(ｃ) ＹがＳＲ４である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をチオールＲ４ＳＨで処理することからなる方法；または
【００３９】
(ｄ) ＹがＮＲ５Ｒ６である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をアミンＨＮＲ５Ｒ６で処理することからなる方法；または
(ｅ) Ｙがヘテロアリール基である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＡ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体であり、Ｌはブロモなどの脱離基である)で示される化合物をヘテロアレーンで処理することからなる方法；または
(ｆ) ＹがＯＨである式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＢ)：
【化４】
2005507390.tif 000006
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体である)
で示される化合物をシュウ酸ジエチルで処理することからなる方法；または
【００４０】
(ｇ) ＹがＮＨ２である式(Ｉ)の化合物の製造法であって、式(IIＢ)(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)の定義と同様であるか、またはその保護された誘導体である)で示される化合物をイミノメトキシ酢酸メチルエステル塩酸塩で処理することからなる方法；および
任意工程として、工程(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)の後、いずれかの順序で、
・保護基を除去する
・医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを形成する；
ことからなる方法である。
【００４１】
式(IIＡ)で示される化合物とアミンＨＮＲ２０Ｒ２１との反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
式(IIＡ)で示される化合物とアルコールＲ４ＯＨとの反応は、アルコールＲ４ＯＨを溶媒として使用し、ブチルリチウムなどの塩基の存在下に、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
【００４２】
式(IIＡ)で示される化合物とチオールＲ４ＳＨとの反応は、ＤＭＳＯなどの溶媒中、カリウム tert−ブトキシドなどの塩基の存在下に、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
式(IIＡ)で示される化合物とアミンＨＮＲ５Ｒ６との反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
式(IIＡ)で示される化合物とヘテロアレーンとの反応は、ＤＭＳＯなどの溶媒中、カリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下に、０℃ないし１００℃の温度で実施し得る。
【００４３】
式(IIＢ)で示される化合物とシュウ酸ジエチルとの反応は、溶媒なしに５０℃ないし２００℃の温度で実施し得る。
式(IIＢ)で示される化合物とイミノメトキシ酢酸メチル塩酸塩との反応は、エタノール中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
【００４４】
式(IIＡ)において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｌがブロモなどの脱離基である化合物は、式(IIＡ)において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)の定義と同様であって、Ｌが水素である化合物から、アセトニトリルなどの溶媒中、０℃ないし１００℃の温度で臭素と処理することにより調製し得る。
【００４５】
式(IIＡ)において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｌが水素である化合物は、式(III)においてＲ１が上記定義と同様であり、Ｘがブロモなどの脱離基である化合物から、ＨＮＲ２Ｒ３で処理することにより調製し得る。反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
【化５】
2005507390.tif 000007
【００４６】
式(III)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｘがブロモなどの脱離基である化合物は、式(III)においてＲ１が上記定義と同様であり、ＸがＮＨ２である化合物をブロモホルムなどのハロゲン化剤の存在下にジアゾ化剤と処理することにより調製し得る。反応はＤＭＳＯなどの溶媒中、０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
【００４７】
式(III)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様であり、ＸがＮＨ２である化合物は、式(IＶ)：
【化６】
2005507390.tif 000008
(式中、Ｒ１は上記定義と同様である)
で示される化合物を、ブチルリチウムなどの塩基の存在下に、ホスホノ酢酸トリエチルで処理することにより調製し得る。反応はＤＭＦなどの溶媒中、０℃ないし１００℃の温度で実施し得る。
【００４８】
式(IＶ)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様である化合物は、式(Ｖ)においてＲ１が上記定義と同様である化合物を亜硝酸ナトリウムなどのニトロソ化剤で処理することにより調製し得る。反応は酢酸水溶液などの溶媒中、０℃ないし１００℃の温度で実施し得る。
【化７】
2005507390.tif 000009
【００４９】
式(Ｖ)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様である化合物は、式(ＶI)の化合物を式Ｒ１Ｘ(Ｒ１は上記定義と同様であり、Ｘはブロモなどの脱離基である)で示される化合物とカリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下に処理することにより調製し得る。反応はＤＭＳＯなどの溶媒中、室温で実施し得る。
【化８】
2005507390.tif 000010
【００５０】
式(IIＢ)においてＲ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)の定義と同様である化合物は、式(ＶII)においてＲ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義と同様である化合物を亜鉛などの還元剤で処理することにより調製し得る。反応はエタノールなどの溶媒中、還流下に実施し得る。
【化９】
2005507390.tif 000011
【００５１】
式(ＶII)においてＲ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)の定義と同様である化合物は、式(ＶIII)においてＲ１、Ｒ２およびＲ３が上記定義と同様である化合物を酢酸中、亜硝酸ナトリウムなどのニトロソ化剤で処理することにより調製し得る。反応は常法どおり室温で実施し得る。
【化１０】
2005507390.tif 000012
【００５２】
式(ＶIII)においてＲ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)の定義と同様である化合物は、式(IＸ)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｌがクロロなどの脱離基である化合物をアミンＨＮＲ２Ｒ３で処理することにより調製し得る。反応は、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、昇温下、例えば、５０℃ないし２００℃の温度で実施し得る。
【化１１】
2005507390.tif 000013
【００５３】
式(IＸ)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｌがクロロなどの脱離基である化合物は、式(IＸ)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｌがヒドロキシである化合物をオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することにより調製し得る。反応は２−ピコリンなどの塩基の存在下に０℃ないし１５０℃の温度で実施し得る。
【００５４】
式(IＸ)においてＲ１が式(Ｉ)の定義と同様であり、Ｌがヒドロキシである化合物は、式(Ｘ)により示される化合物から、臭化物などの式Ｒ１Ｘ(式中、Ｒ１は上記定義と同様であり、Ｘは脱離基である)で示される化合物での処理により調製し得る。反応はＤＭＦ水溶液などの溶媒中、水酸化カリウムなどの塩基を使用し、室温で実施し得る。
【化１２】
2005507390.tif 000014
【００５５】
式(ＶI)および(Ｘ)で示される化合物は市販品として入手し得る。
当業者は、本発明方法において、原料試薬類または中間化合物のヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基が、保護基により保護する必要のあることを認めるであろう。従って、式(Ｉ)で示される化合物の調製では、適当な段階で、１個以上の保護基を除去することとなる。官能基の保護および脱保護については、“有機化学における保護基”(Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973))および“有機合成における保護基”(Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition; T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991))に十分な記載がある。
【００５６】
新規な中間体化合物は本発明のさらなる側面を形成する。特に、式(IIＡ)で示される中間体が提供される。好ましくは、Ｌがブロモであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ１は２個のフッ素原子が置換したベンジルである。
【００５７】
上記式(Ｉ)で示される化合物は医薬的に許容し得るその塩または溶媒和物、好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインなどの塩基付加塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩などに変換し得る。
【００５８】
上記式(Ｉ)で示される化合物は医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なそのエステルに変換し得る。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式(Ｉ)で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルとは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解を受けて元の酸またはアルコールを生成する医薬的に許容し得るエステルである。かかるエステルは、例えば、試験すべき化合物を試験動物に静注し、次いで、その試験動物の体液を調べることにより確認し得る。
【００５９】
カルボキシについての適切な医薬的に許容し得るエステルは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルなどであり、本発明化合物中のいずれのカルボキシ基についても形成することができる。
【００６０】
ヒドロキシについての適切な医薬的に許容し得るエステルは、リン酸エステル(アミドリン酸環状エステルを含む)などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルと関連化合物であり、後者はインビボでエステルの加水分解の結果として分解し、元のヒドロキシ基を生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例はアセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシである。ヒドロキシに対するインビボで加水分解可能なエステルを抜粋すると、Ｃ１−Ｃ１０アルカノイル、例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換基を有するベンゾイルおよびフェニルアセチル；Ｃ１−Ｃ１０アルコキシカルボニル(カルボン酸アルキルエステルを生じる)、例えば、エトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルカルボニルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)；ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルなどである。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−Ｃ４)アルキル)アミノメチル、並びにベンゾイル環の３位または４位に、メチレン結合基を介して環内窒素原子により結合するモルホリノまたはピペラジノである。その他の興味のあるインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ＣＯ−(式中、ＲＡは例えばベンゾイルオキシ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたはフェニルである)である。かかるエステルのフェニル基上の適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−Ｃ４)ピペラジノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。
【００６１】
式(Ｉ)で示される化合物は医薬としての活性、特にケモカインレセプター(とりわけＣＸＣＲ２)活性調節因子としての活性を有し、ケモカインの過剰もしくは非制御産生により悪化するか、または引き起こされるヒトおよびヒト以外の動物の病態／疾患の(治療または予防)処置に使用することができる。かかる病態／疾患の例は以下のとおりである。
【００６２】
(１)(呼吸気道)閉塞性気道疾患は以下のとおり：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎、腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
【００６３】
(２)(骨および関節)リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
【００６４】
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
【００６５】
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管外で影響を示す食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎、湿疹；
【００６６】
(５)(中枢および末梢神経系)神経変性疾患および痴呆障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳障害(エイズ痴呆複合症)、ハンチントン病、前頭側頭骨痴呆、レーヴィ小体痴呆および血管性痴呆；多発末梢ニューロパシー、例えば、ギラン−バレー症候群、慢性炎症性脱髄多発神経根神経障害、多病巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば、多発性硬化症、急性散在性／出血性脳脊髄炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋障害、例えば、重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊髄障害、例えば、熱帯性痙性不全対麻痺およびスティッフマン症候群；傍腫瘍性症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ損傷；偏頭痛；および発作；
【００６７】
(６)(その他の組織および全身性疾患)アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑病；手術後癒着、および敗血症；
【００６８】
(７)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；および慢性移植片対宿主病；
(８)癌、特に、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性メラノーマ、前立腺癌および扁平上皮癌、および腫瘍転移、非メラノーマ皮膚癌および転移の化学的予防；
(９)血管形成がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇と関連する疾患(例えば、ＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症)；
【００６９】
(１０)嚢胞性線維症；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖器疾患(例えば、排卵、月経および着床異常、早産、子宮内膜症)；
(１３)心臓、脳、末梢四肢および他の器官の再灌流障害、アテローム性動脈硬化症の阻害。
【００７０】
従って、本発明は、治療使用について本明細書に上記定義したように、式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
また、本発明は、治療使用について本明細書に上記定義したように、式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
好ましくは、本発明化合物は、ケモカインレセプターがＣＸＣケモカインレセプターのサブファミリーに属し、より好ましくは、標的ケモカインレセプターがＣＸＣＲ２レセプターである疾患の処置に使用する。
【００７１】
本発明化合物により処置し得る特定の病態は、乾癬、リウマチ様関節炎、血管形成がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇と関連する疾患、およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患である。本発明化合物はリウマチ様関節炎の処置に使用するのが好適である。本発明化合物はＣＯＰＤの処置にも使用し得る。
【００７２】
本発明のさらなる側面として、式(Ｉ)で示される一部の化合物はＣＸ３ＣＲ１レセプターのアンタゴニストとしての用途を有し得る。かかる化合物は中枢および末梢神経系内の障害およびミクログリアの活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の病態の処置に特に有用である。
【００７３】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の医薬としての使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルの医薬としての使用を提供する。
【００７４】
さらなる側面において、本発明は、治療用医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、治療用医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００７５】
なおさらなる側面において、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または病態の処置用医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または病態の処置用医薬の製造における本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【００７６】
本明細書の文意において、用語“治療”とは特にそれに反する指示のない限り、“予防”も包含する。従って、“治療的”および“治療的に”という用語もそのように解釈すべきである。
【００７７】
本発明はなおさらにケモカインが１種以上のケモカイン(特にＣＸＣＲ２)レセプターに結合することによるケモカイン介在疾患の処置方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７８】
また、本発明はケモカインが１種以上のケモカイン(特にＣＸＣＲ２)レセプターに結合することによるケモカイン介在疾患の処置方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を患者に投与することを特徴とする方法をも提供する。
【００７９】
また、本発明は、炎症性疾患、特に乾癬の患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療有効量を該患者に投与することを特徴とする方法をも提供する。
【００８０】
さらに本発明は、炎症性疾患、特に乾癬の患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００８１】
また、本発明は、炎症性疾患、特にリウマチ様関節炎、ＣＯＰＤおよび乾癬の患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を該患者に投与することを特徴とする方法をも提供する。好ましくは、リウマチ様関節炎の処置方法を提供する。また、ＣＯＰＤの処置方法をも提供する。
【００８２】
上記の治療での使用に際して、投与量は勿論採用した化合物、投与様式、所望とする処置、および特定された障害によって変わり得る。
式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物はそれ自体でも使用可能であるが、一般的には、式(Ｉ)で示される化合物／塩／溶媒和物(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体と組合わせた医薬組成物の形態で投与する。投与様式により、該医薬組成物は０.０５ないし９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５ないし８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０ないし７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０ないし５０％ｗの有効成分を含有してなる；パーセントはすべて総組成物に基づく重量パーセントである。
【００８３】
本発明はまた本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルと、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００８４】
さらに本発明は、本発明医薬組成物の製造方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを混合することを特徴とする方法を提供する。
さらに本発明は、本発明医薬組成物の製造方法であって、本明細書に定義した式(Ｉ)で示される化合物の医薬的に許容し得るインビボで加水分解可能なエステルと、医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを混合することを特徴とする方法を提供する。
【００８５】
本発明医薬組成物は、局所的(例えば、肺および／または気道に、または皮膚)には溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末または顆粒剤の形態で経口的に、または溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または皮下投与によるか、座剤の形態で直腸投与によるか、または経皮的に投与することができる。好ましくは、本発明化合物は経口投与する。
【００８６】
本発明について以下の実施例を参照することによりさらに詳細に説明する。当該実施例において、核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルはバリアン・ユニティ・イノバ(Varian Unity Inova)３００または４００ＭＨｚスペクトロメーターで測定した。質量分析(ＭＳ)スペクトルはフィニガン・マット(Finnigan Mat)ＳＳＱ７０００またはマイクロマス・プラットホーム・スペクトロメーターまたはエイジレント(Agilent)ＭＳＤスペクトロメーターにより測定した。必要な場合、反応は窒素またはアルゴンのいずれかの不活性気流中で実施した。クロマトグラフィーは一般にフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィーに適したマトレックス(Matrex)シリカ６０(登録商標)(３５〜７０ミクロン)またはプロラボ(Prolabo)シリカゲル６０(登録商標)(３５〜７０ミクロン)を使用して実施した。高速液体クロマトグラフィーでの精製は、ウォーターズ(Waters)ミクロマスＬＣＺをウォーターズ６００ポンプコントローラー、ウォーターズ２４８７検出器およびギルソン(Gilson)ＦＣ０２４フラクション・コレクターまたはウォーターズ・デルタプレップ４０００またはギルソン自動精製システムにより実施した。実施例にて使用した略号、ｍ.ｐ.およびＤＭＳＯはそれぞれ融点およびジメチルスルホキシドを意味する。
【実施例】
【００８７】
実施例１
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
ａ)２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４,６−ピリミジンジアミン
４,６−ジアミノ−２−ピリミジンチオール(７.３ｇ)を窒素気流下に室温でＤＭＳＯ(１００ｍｌ)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(１Ｍ−ＴＨＦ溶液、４８.３ｍｌ)を加え、次いで、臭化２,３−ジフルオロベンジル(１０.０ｇ)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウムに分配した。有機相を塩化アンモニウム(３×)と塩溶液で洗い、次いで硫酸マグネシウム上乾燥し、蒸発させて副標題生成物(１２.２ｇ)を白色固体として得た。
ＭＳ：ＡＤＣＩ(＋ｖｅ)２６９(Ｍ＋１)
【００８８】
ｂ)２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−ニトロソ−４,６−ピリミジンジアミン
実施例１工程(ａ)の生成物(２.５ｇ)を酢酸(１５０ｍｌ)に溶解し、その溶液を５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(６２５ｍｇ)と水(５０ｍｌ)からなる溶液を滴下すると濃青色となった。この反応物を室温で３０分間撹拌すると、その間にピンクの沈殿が溶液中に生じた。これを濾取し、水で洗って５０℃で乾燥し、副標題生成物(４.１４ｇ)を青色固体として得た。
ＭＳ：ＡＤＣＩ(＋ｖｅ)２９８(Ｍ＋１)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)４.４４(ｓ、２Ｈ)、７.１３−７.５４(ｍ、３Ｈ)、８.１３(ｓ、１Ｈ)、８.５１(ｓ、１Ｈ)、９.１０(ｓ、１Ｈ)、１０.１８(ｓ、１Ｈ)。
【００８９】
ｃ)４−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
ホスホノ酢酸トリエチル(１５.０ｇ)とテトラヒドロフラン(６０ｍｌ)からなる溶液を氷浴中で冷却し、これに内部温度３０℃を維持し得る速度でブチルリチウム(２.５Ｍヘキサン溶液、２５.６ｍｌ)を加えた。次いで、この混合物に実施例１工程(ｂ)の生成物(１０.０ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０ｍｌ)に溶かした溶液を加えた。反応混合物は１時間加熱還流し、次いで室温に冷却、酢酸(６ｍｌ)で反応を停止した。沈殿した固体を濾取し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、Ｐ２Ｏ５上５０℃で乾燥して副標題生成物(９.３ｇ)を淡緑色固体として得た。
ＭＳ：ＡＤＣＩ(＋ｖｅ)３２２(Ｍ＋１)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)４.１８(ｓ、２Ｈ)、７.１１−７.５８(ｍ、３Ｈ)、７.８４(ｓ、１Ｈ)、１２.６９(ｂｓ、１Ｈ)。
【００９０】
ｄ)４−ブロモ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｃ)の生成物(０.５ｇ)をＤＭＳＯ(１０ｍｌ)とブロモホルム(１０ｍｌ)に懸濁し、その混合物を１２５℃に加熱した。亜硝酸イソアミル(２ｍｌ)を加え、１２５℃で５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。高真空下の蒸発により溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(１００ｍｌ)に懸濁した。この懸濁液を飽和塩化アンモニウム水(５０ｍｌ)で洗い、次いでセライト栓を通して濾過した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル／ジクロロメタン溶出して精製し、副標題化合物(０.２２ｇ)を白色固体として得た。
ＭＳ：ＡＤＣＩ(＋ｖｅ)３８６(Ｍ＋１)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)４.４７(ｓ、２Ｈ)、７.１３−７.５５(ｍ、３Ｈ)、８.１４(ｓ、１Ｈ)、１３.３３(ｂｓ、１Ｈ)。
【００９１】
ｅ)２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｄ)の生成物(８.７ｇ)をＮ−メチルピロリジノン(４０ｍｌ)に溶解し、ヒュニッヒス(Hunigs)塩基(７.９ｍｌ)を加え、次いでＤ−アラニノール(２.７ｍｌ)を加えた。この混合物を１００℃で１５分間撹拌した。冷却した溶液を水(１Ｌ)に注ぎ、希塩酸で酸性とした。分離してきた固体を集め、水洗し、風乾した。アセトニトリルから結晶化して標題化合物(７.４ｇ)を淡黄色固体として得た。
ｍ.ｐ.２１５−２１７℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３８０(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)１.１４(ｄ、３Ｈ)、３.４８(ｍ、２Ｈ)、４.３１(ｍ、１Ｈ)、４.４５(ｄｄ、２Ｈ)、４.８２(ｔ、１Ｈ)、７.１５(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｍ、１Ｈ)、７.４７(ｔ、１Ｈ)、７.７６(ｄ、１Ｈ)、７.８３(ｄ、１Ｈ)、１２.７０(ｓ、１Ｈ)。
【００９２】
ｆ)６−ブロモ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｅ)の生成物(５.０ｇ)をアセトニトリル(２００ｍｌ)に懸濁し、臭素(１.２ｍｌ)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより２％メタノール／ジクロロメタン溶出して精製し、副標題化合物(１.７ｇ)を淡黄色固体として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４５８／４６０(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)７.７６(ｄ、１Ｈ)、７.４７(ｍ、１Ｈ)、７.３３(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｍ、１Ｈ)、４.８５(ｔ、１Ｈ)、４.４５(ｑ、１Ｈ)、４.３４(ｍ、１Ｈ)、３.５４(ｍ、１Ｈ)、３.４５(ｍ、１Ｈ)、１.１５(ｄ、３Ｈ)。
【００９３】
ｇ)２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｆ)の生成物(５０ｍｇ)、エタノールアミン(１３ｍｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３８μｌ)をＮ−メチルピロリジノン(２ｍｌ)に溶解し、１００℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて５回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより１０％メタノール／ジクロロメタン溶出して精製し、次いでメタノール中で磨砕して標題化合物(１０ｍｇ)を白色固体として得た。
ｍ.ｐ.１９７−１９９℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４３９(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)１２.４５(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.４５(ｍ、１Ｈ)、７.２９(ｍ、２Ｈ)、７.１４(ｍ、１Ｈ)、６.６６(ｄ、１Ｈ)、４.８７(ｔ、１Ｈ)、４.７７(ｔ、１Ｈ)、４.４０(ｓ、２Ｈ)、４.２２(ｍ、１Ｈ)、３.５９(ｍ、２Ｈ)、３.４９(ｍ、４Ｈ)、１.１６(ｄ、３Ｈ)。
【００９４】
実施例２
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(フェニルメチル)アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｆ)の生成物(５０ｍｇ)、ベンジルアミン(３５ｍｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３８μｌ)をＮ−メチルピロリジノン(２ｍｌ)に溶解し、１００℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液にて５回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより２％メタノール／ジクロロメタン溶出して精製し、標題化合物(２４ｍｇ)を淡黄色固体として得た。
ｍ.ｐ.８０−１００℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)４８５(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)９.１０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、７.３５(ｍ、６Ｈ)、７.０２(ｍ、２Ｈ)、６.５７(ｂｒ ｔ、１Ｈ)、６.０７(ｂｒ ｄ、１Ｈ)、４.６２(ｍ、２Ｈ)、４.３８(ｓ、２Ｈ)、４.３３(ｍ、１Ｈ)、３.７６(ｍ、１Ｈ)、３.６４(ｍ、１Ｈ)、２.６２(ｍ、１Ｈ)、１.２８(ｄ、３Ｈ)。
【００９５】
実施例３
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６,７−プテリジンジオン
(ａ)６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール
４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(５０ｇ)とＤＭＦ(６００ｍｌ)からなる撹拌懸濁液に、水酸化カリウム(２０.２ｇ)、水(１００ｍｌ)および臭化２,３−ジフルオロベンジル(６４.２ｇ)を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水(４Ｌ)に注ぎ、生成する沈殿を濾取し、イソプロパノールで洗浄して副標題化合物(７３.７ｇ)を白色固体として得た。
ｍ.ｐ.２１８−２２１℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ  ２７０(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)７.３７(１Ｈ、ｍ)、７.３５(１Ｈ、ｍ)、７.１６(１Ｈ、ｍ)、６.５７(３Ｈ、ｍ)、４.９９(１Ｈ、ｂｒ ｓ)、４.３９(２Ｈ、ｓ)。
【００９６】
(ｂ)６−クロロ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジンアミン
実施例３工程(ａ)の生成物(７３ｇ)を２−ピコリン(４０ｍｌ)とＰＯＣｌ３(３００ｍｌ)からなる溶液に加え、その混合物を２４時間還流した。反応物を当初容量の半量まで減圧濃縮し、氷に注ぎ、次いでアンモニアで中和して褐色固体を得た。この混合物を１時間還流し、その沈殿を濾取し、水洗した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタン溶出して精製し、副標題化合物(３１.７ｍｇ)を白色固体として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)２８８／２９０(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)７.３３(５Ｈ、ｍ)、７.１２(１Ｈ、ｍ)、４.３６(２Ｈ、ｓ)。
【００９７】
(ｃ)(２Ｒ)−２−[[６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]アミノ]−１−プロパノール
実施例３工程(ｂ)の生成物(２２ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１１０ｍｌ)およびＤ−アラニノール(２３ｇ)をＮＭＰ(１５０ｍｌ)に溶かした溶液を１６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、塩化アンモニウム水溶液(１.２Ｌ)に注ぎ入れた。得られる白色沈殿をシリカゲルクロマトグラフィーにより３：２のＤＣＭ：酢酸エチル、次いで３：１のＤＣＭ：メタノールで溶出して精製し、副標題化合物(２２.６ｇ)をピンク色の固体として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３２７(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)７.３８(１Ｈ、ｍ)、７.２９(１Ｈ、ｍ)、７.１０(１Ｈ、ｍ)、６.４０(１Ｈ、ｄ)、６.１３(２Ｈ、ｂｓ)、５.１５(１Ｈ、ｓ)、４.６６(１Ｈ、ｔ)、４.３１(２Ｈ、ｔ)、４.０２(１Ｈ、ｂｓ)、３.３９(１Ｈ、ｍ)、３.２５(１Ｈ、ｍ)、１.０５、(３Ｈ、ｄ)。
【００９８】
(ｄ)(２Ｒ)−２−[[６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−５−ニトロソ−４−ピリミジニル]アミノ]−１−プロパノール
実施例３工程(ｃ)の生成物(２２ｇ)と酢酸(３００ｍｌ)との撹拌溶液に、室温で、亜硝酸ナトリウム(４.８ｇ)と水(３０ｍｌ)との溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、生成する紫色の沈殿を濾取し、水洗して副標題化合物(３７ｇ、乾燥不完全)を濃青色の固体として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３５６(Ｍ＋Ｈ、１００％)
【００９９】
(ｅ)(２Ｒ)−２−[[５,６−ジアミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジニル]アミノ]−１−プロパノール
酢酸(１０ｍｌ)と沸騰エタノール(３００ｍｌ)の溶液に、亜鉛末(１５ｇ)と実施例３工程(ｄ)の生成物(１０ｇ)とを加えた。反応物を１０分間加熱還流し、冷却し、セライト濾過し、濾液を減圧乾燥して副標題化合物(９.３ｇ)をクリーム色の固体として得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ(＋ｖｅ)３４２(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)７.３４(１Ｈ、ｍ)、７.２７(１Ｈ、ｍ)、７.１２(１Ｈ、ｍ)、５.７２(２Ｈ、ｂ ｓ)、５.５８(１Ｈ、ｄ)、４.６５(１Ｈ、ｔ)、４.３０(２Ｈ、ｄ)、４.０４(１Ｈ、ｍ)、３.５４(２Ｈ、ｂｓ)、３.４４(１Ｈ、ｍ)、３.２９(１Ｈ、ｍ)、１.０９(３Ｈ、ｄ)。
【０１００】
(ｆ)２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６,７−プテリジンジオン
実施例３工程(ｅ)の生成物(０.３０ｇ)とシュウ酸ジエチルとを１６０℃に３０分間加熱した。混合物を減圧濃縮した。シリカ上フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール(９：１)を溶出液として精製し、標題化合物(０.０４５ｇ)を得た。
ｍ.ｐ.２４３−２４６℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ ３９６(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)１.１２(ｄ、３Ｈ)、３.４３(ｍ、２Ｈ)、４.１４(ｍ、１Ｈ)、４.３８(ｑ、２Ｈ)、６.７９(ｄ、１Ｈ)、７.１３(ｍ、１Ｈ)、７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.４５(ｔ、１Ｈ)。
【０１０１】
実施例４
６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例３工程(ｅ)の生成物(１９０ｍｇ)とエタノール(３０ｍｌ)との溶液に、イミノメトキシ酢酸メチル塩酸塩(８５ｍｇ)(J. Chem. Soc., Perkin 1, 1999, 1783-93)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７０μｌ)を加え、その混合物を２４時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固し、シリカクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物(５５ｍｇ)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ  ３９５(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)１２.４５(ｂｓ、１Ｈ)、７.４５(ｔ、１Ｈ)、７.３１(ｍ、１Ｈ)、７.２７(ｍ、１Ｈ)、７.０６(ｂｓｔ、２Ｈ)、６.４９(ｄ、１Ｈ)、４.９１(ｔ、１Ｈ)、４.３６(ａｂ、２Ｈ)、４.１７(ｍ、１Ｈ)、３.４７(ｔ、２Ｈ)、１.１３(ｄ、３Ｈ)。
【０１０２】
実施例５
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｆ)の生成物(２５０ｍｇ)、イミダゾール(４４５ｍｇ)およびカリウムtert−ブトキシド(５.５ｍｌ、１Ｍ−ＴＨＦ溶液)をＤＭＳＯ(１０ｍｌ)に溶かし、この混合物を１００℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、水で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させ、黄色固体を得た。これをアセトニトリル／メタノールから２回再結晶して標題化合物(３０ｍｇ)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ  ４４６(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)１３.１９(ｓ、１Ｈ)、８.９５(ｓ、１Ｈ)、８.３８(ｓ、１Ｈ)、７.７１(ｄ、１Ｈ)、７.４９(ｍ、１Ｈ)、７.３４(ｍ、１Ｈ)、７.１６(ｍ、１Ｈ)、７.１１(ｓ、１Ｈ)、４.８５(ｔ、１Ｈ)、４.４６(ａｂ、２Ｈ)、４.３０(ｍ、１Ｈ)、３.５０(ｍ、２Ｈ)、１.１９(ｄ、３Ｈ)。
【０１０３】
実施例６
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)チオ]−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｆ)の生成物(２５０ｍｇ)、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール(３７５ｍｇ)およびブチルリチウム(０.６ｍｌ、２.５Ｍヘキサン溶液)をＮ−メチルピロリジノン(１０ｍｌ)に溶解し、その混合物を１００℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で４回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発させた。粗製生成物はシリカクロマトグラフィー(２０：１、ジクロロメタン：メタノール)により精製し、標題化合物(９５ｍｇ)を得た。
ｍ.ｐ.２１６−２１７℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ  ４９２(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)１３.００(ｓ、１Ｈ)、７.５２(ｓ、１Ｈ)、７.４２(ｔ、１Ｈ)、７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.１３(ｍ、２Ｈ)、５.９７(ｄ、１Ｈ)、４.９０(ｂｒ ｓ、１Ｈ)、４.４２(ｓ、２Ｈ)、４.０５(ｍ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、３.３８(ｍ、２Ｈ)、１.０６(ｄ、３Ｈ)。
【０１０４】
実施例７
２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−６−メトキシ−７(８Ｈ)−プテリジノン
実施例１工程(ｆ)の生成物(２５０ｍｇ)をメタノール(１０ｍｌ)に溶かし、ブチルリチウム(０.６ｍｌ、２.５Ｍヘキサン溶液)を加えた。この混合物を４８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、シリカクロマトグラフィー(２０：１、ジクロロメタン：メタノール)により、次いでメタノールからの再結晶により精製し、標題化合物(１５ｍｇ)を得た。
ＭＳ：ＡＰＣＩ＋ｖｅ ４１０(Ｍ＋Ｈ、１００％)
１Ｈ−ＮＭＲ：δ(ＤＭＳＯ)７.４６(ｔ、１Ｈ)、７.３２(ｑ、１Ｈ)、７.１３(ｍ、１Ｈ)、６.９６(ｂｒ ｄ、１Ｈ)、４.８６(ｔ、１Ｈ)、４.４２(ａｂ、２Ｈ)、４.２８(ｍ、１Ｈ)、３.９７(ｓ、３Ｈ)、３.４７(ｍ、２Ｈ)、１.１６(ｄ、３Ｈ)。
【０１０５】
実施例８ないし３６
実施例１工程(ｇ)の方法に従い、実施例１工程(ｆ)の生成物と適切なアミンまたはチオールとを反応させて実施例８ないし３６の化合物を調製した。生成物は(ａ)シリカゲル上のクロマトグラフィーによる１０％メタノール／ジクロロメタンでの溶出と、メタノールでの磨砕により精製するか、または(ｂ)ウォーターズＸテラ(Waters Xterra)カラムとアセトニトリルおよびバッファーとしての０.２％０.８８０ＮＨ４ＯＨ溶液を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表１に示す固体として生成物を得た。
【０１０６】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【０１０７】
[薬理データ]
リガンド結合アッセイ
[１２５Ｉ]ＩＬ−８(ヒト、組換え)は比活性２,０００Ｃｉ／ｍｍｏｌを有するものとしてアマーシャム(Amersham)(英国)から購入した。他の試薬はすべて分析用特級であった。高レベルのhrＣＸＣＲ２はＨＥＫ２９３細胞(ヒト胎児腎臓２９３細胞ＥＣＡＣＣ番号８５１２０６０２)(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)にて発現した。hrＣＸＣＲ２ｃＤＮＡはヒト好中球ｍＲＮＡから増幅し、クローン化した。該ＤＮＡはＰＣＲスクリプト(ストラタジーン；Stratagene)にクローン化し、クローンはＤＮＡにより同定した。コード配列は真核発現ベクターＲｃＣＭＶ(インビトロゲン；Invitrogen)にサブクローンした。プラスミドＤＮＡはキアゲン・メガプレップ((Quiagen Megaprep)２５００を用いて調製し、リポフェクタミン試薬(ギブコＢＲＬ)を用いてＨＥＫ２９３細胞に形質移入した。最高の発現を示すクローンの細胞を０.２％(ｗ／ｖ)エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)含有リン酸緩衝塩溶液に採取し、遠心分離した(２００ｇ、５分)。細胞のペレットを氷冷均質化バッファー[１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ−ＥＤＴＡおよびプロテアーゼインヒビターのパネル(１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、２μｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビター、３ｍＭベンズアミジン、０.５μｇ／ｍｌロイペプチンおよび１００μｇ／ｍｌバシトラシン)]に再懸濁し、細胞を１０分間膨潤させた。細胞調製物は手持ち式ガラス乳鉢／ＰＴＦＥ乳棒ホモジナイザーで破砕し、細胞膜を遠心分離により取得した(４５分間、１００,０００ｇ、４℃)。膜調製物はタイロード塩液(１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２.７ｍＭ−ＫＣｌ、０.４ｍＭ−ＮａＨ２ＰＯ４)、０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン、および１０％(ｖ／ｖ)グリセロールを添加した均質化バッファー中に−７０℃で保存した。
【０１０８】
アッセイはすべて９６穴マルチスクリーン０.４５μｍ濾過プレート(ミリポア(Millipore)；英国)にて実施した。各アッセイでは〜５０ｐＭの[１２５Ｉ]ＩＬ−８および膜(〜２００,０００細胞)をアッセイバッファー(１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１.８ｍＭ−ＣａＣｌ２、１ｍＭ−ＭｇＣｌ２、０.１２５ｍｇ／ｍｌバシトラシンおよび０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン添加タイロード塩溶液)に加えた。さらに、各実施例による式(Ｉ)で示される化合物を予めＤＭＳＯに溶かし、最終濃度が１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯとなるように加えた。アッセイは膜添加とともに開始し、室温１.５時間後に、ミリポア・マルチスクリーン真空多岐管を用いて膜を濾過採取し、アッセイバッファー(バシトラシン含まず)にて２回洗浄した。マルチスクリーンプレートアッセンブリーからバッキングプレートを除き、フィルターを室温で乾燥し、打ち抜いてコブラ(Cobra)γ−カウンターにて計測した。
各実施例による式(Ｉ)の化合物は(＜)１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが判明した。
【０１０９】
細胞内カルシウム動態化アッセイ
ヒト好中球はすでに報告されているように(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)、保存バッファー[５.７ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)を添加したタイロード塩溶液(１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２.７ｍＭ−ＫＣｌ、０.４ｍＭ−ＮａＨ２ＰＯ４)]中のＥＤＴＡ−処理末梢血から調製した。
【０１１０】
ケモカインＧＲＯα(ヒト、組換え)はＲ＆Ｄシステムズ(アビンドン(Abingdon)英国)から購入した。他の試薬はすべて分析用特級であった。細胞内遊離カルシウムの変化は、すでに記載のあるカルシウム感受性蛍光色素フルオ−３(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)を好中球に負荷することによる蛍光法により測定した。細胞は５μＭフルオ−３ＡＭエステル含有ローディングバッファー(０.１％(ｗ／ｖ)ゼラチン含有保存バッファー)中に３７℃で１時間負荷し、ローディングバッファーで洗浄し、次いで、５.７ｍＭグルコース、０.１％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１.８ｍＭ−ＣａＣｌ２および１ｍＭ−ＭｇＣｌ２添加タイロード塩溶液に再懸濁した。細胞を黒壁底部透明な９６穴マイクロプレート(コースター(Coastar)、ボストン、米国)にピペットで移し、遠心分離した(２００ｇ、５分、室温)。
【０１１１】
各実施例による式(Ｉ)で示される化合物を予めＤＭＳＯに溶かし、最終濃度が０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯとなるように加えた。アッセイはＡ５０濃度のＧＲＯαの添加により開始し、フルオ−３蛍光の一過性増大(λＥｘ＝４９０ｎｍおよびλＥｍ＝５２０ｎｍ)をＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader; 蛍光測定画像処理プレートリーダー；モレキュラー・ディバイス、サニーバレー、米国)によりモニターした。
各実施例による式(Ｉ)の化合物について試験した結果、これら化合物はヒト好中球においてＣＸＣＲ２レセプターのアンタゴニストであることが判明した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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