(57)【要約】女性個体の性的欲求および性的反応性を高めるための方法が提供される。本方法は、有効量の経口活性アンドロゲン作用薬を含有する薬学的組成物の投与を含み、ここで、投与は長期薬物療法を含むのではなく、随時のものである。経口投与は経口活性であるアンドロゲン作用薬について好ましいが、局所的送達が、個体の膣、外陰部領域または尿管への投与を介して達成され得る。本方法を実行するための処方物およびキットが同様に提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
女性個体における性的欲求および性的反応性を高める方法であって、長期投薬レジメンの状況内で定期的投薬を伴わずに随時に、治療的有効量のアンドロゲン作用薬を該個体に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記アンドロゲン作用薬が薬学的処方物内に含入される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的処方物が即時放出投薬形態からなり、そして前記アンドロゲン作用薬が予測される性的活動の約０．２５〜７２時間前に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アンドロゲン作用薬が予測される性的活動の約０．５〜４８時間前に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アンドロゲン作用薬が予測される性的活動の約１〜２４時間前に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アンドロゲン作用薬が予測される性的活動の約１〜１２時間前に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アンドロゲン作用薬が予測される性的活動の約１〜４時間前に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的処方物が徐放性投薬形態からなる、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
投与後、前記徐放性投薬形態が約４〜７２時間の範囲の薬物送達期間に亘って前記アンドロゲン作用薬の放出を提供する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物送達期間が約４〜４８時間の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬物送達期間が約４〜２４時間の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アンドロゲン作用薬が、アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、エチルエステノール、オキサンドロロン、ナンドロロン、スタノゾロール、ドロモスタノロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、４−ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、テストラクトン、オシキメトロン、フルオキシメステロン、これらの薬学的に活性な塩およびエステル、ならびにこれら上記のいずれかの組み合せからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記アンドロゲン作用薬が、テストステロン、４−ジヒドロテストステロン、およびこれらの薬学的に活性なエステルからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アンドロゲン作用薬が、テストステロンおよびこの薬学的に活性なエステルからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アンドロゲン作用薬がテストステロンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アンドロゲン作用薬が薬学的に活性なテストステロンエステルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、前記テストステロンエステルが、エナント酸テストステロンエステル、プロピオン酸テストステロンエステル、シピオネートテストステロンエステル、フェニル酢酸テストステロンエステル、酢酸テストステロンエステル、ブシクル酸テストステロンエステル、ヘプタン酸テストステロンエステル、デカン酸テストステロンエステル、ウンデカン酸テストステロンエステル、カプリン酸テストステロンエステル、イソカプリン酸テストステロンエステル、およびＣ４〜Ｃ６アルキル置換シクロアルキルカルボン酸テストステロンエステルからなる群より選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記テストステロンエステルが、プロピオン酸テストステロンエステル、ウンデカン酸テストステロンエステルおよびＣ４〜Ｃ６アルキル置換シクロブタンカルボン酸テストステロンエステル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル置換シクロペンタンカルボン酸テストステロンエステル、およびＣ４〜Ｃ６アルキル置換シクロヘキサンカルボン酸テストステロンエステルである、方法。
【請求項１９】
前記アンドロゲン作用薬がデヒドロエピアンドロステロンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療的有効量が約１μｇ〜約２５０ｍｇの範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療的有効量が約１μｇ〜約１５０ｍｇの範囲である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療的有効量が約１０μｇ〜約１００ｍｇの範囲である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬学的処方物が、患者の外陰部領域および／または膣に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療的有効量が約１μｇ〜約１００ｍｇの範囲である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療的有効量が約５０μｇ〜約５０ｍｇの範囲である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療的有効量が約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記薬学的処方物が局所的処方物であって、そして患者の外陰部領域に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬学的処方物が膣投与に適しており、そして膣に投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与が、経皮、舌下、鼻腔内、口内、直腸、非経口的であるか、または吸入による、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬学的処方物が、単位投薬形態を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
さらに、治療的有効量の少なくとも１つの追加作用薬を投与する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの追加作用薬が、前記アンドロゲン作用薬と共に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの追加作用薬が、前記アンドロゲン作用薬の投与前に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの追加作用薬が、前記アンドロゲン作用薬の投与後に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの追加作用薬が血管作用薬である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記血管作用薬は血管拡張薬である請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記血管拡張薬が、血管作用性プロスタグランジン、エンドセリン由来弛緩因子、血管作用性腸ポリペプチドアゴニスト、平滑筋弛緩薬、ロイコトリエンインヒビター、ならびにそれらの薬理学的に活性な塩、エステル、プロドラッグおよび代謝産物、ならびに上記のいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記血管拡張薬が血管作用性プロスタグランジンである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記血管作用性プロスタグランジンが、天然に存在するプロスタグランジン、半合成プロスタグランジン、合成プロスタグランジン、ならびにそれらの薬学的に許容可能な薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、封入複合体、プロドラッグ、代謝産物およびアナログ、ならびに上記のいずれかの組合せからなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記血管作用性プロスタグランジンが、天然に存在するプロスタグランジンおよびその加水分解性低級アルキルエステルからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、前記血管作用性プロスタグランジンが、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ２、ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＤ２、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、ＰＧＩ２およびそれらの加水分解性低級アルキルエステルからなる群より選択される、方法。
【請求項４２】
前記血管作用性プロスタグランジンが、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ならびにそれらのメチルエステル、エチルエステルおよびイソプロピルピルエステルからなる群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項３８に記載の方法であって、前記血管作用性プロスタグランジンが、アルボプロスチル、カルバプロスタサイクリン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、エンプロスチル、イロプロスト、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン、チアプロスト、ビプロスチル、ビプロスチルメチルエステル、１６，１６−ジメチル−Δ２−ＰＧＥ１メチルエステル、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ１、１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧＥ１、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロ−カルバサイクリン、１６（ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル、（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノキシ−α−テトラノル−ＰＧＥ２メチルエステル、１１−デオキシ−１１α，１６，１６−トリメチル−ＰＧＥ２、（＋）−１１α，１６α，１６β−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメチル）−１６−メチル−トランス−プロステン、９−クロロ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、カリウム塩、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ２、１１−デオキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２およびそれらの組合せからなる群より選択される、方法。
【請求項４４】
前記血管拡張薬の前記治療的有効量が、約１〜５０００μｇの範囲である請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記血管拡張薬の前記治療的有効量が、約２０〜２０００μｇの範囲である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項３１に記載の方法であって、前記追加作用薬は、ｒｈｏキナーゼインヒビター、メラノコルチンペプチド、エンドセリンアンタゴニスト、成長因子および他のペプチジル薬物；選択的アンドロゲンレセプターモジュレーター（ＳＡＲＭ）、神経ペプチド、アミノ酸、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、カリウムチャンネル開口薬；カリウムチャンネルブロッカー、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、非アンドロゲン作動性ステロイド、およびそれらの組合せからなる群より選択される、方法。
【請求項４７】
前記追加作用薬がドーパミンアゴニストである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ドーパミンアゴニストが、レボドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリデ、アポモルフィン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロールおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
女性個体における性的欲求および反応性を高める方法であって、予想される性的活動の約０．２５〜７２時間前に、治療的有効量のアンドロゲン作用薬を該個体に投与し、その後、該予想される性的活動の約０．２５〜２４時間前に、治療的有効量のプロスタグランジンを投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
女性性器の組織的健康改善を維持するための方法であって、随時に、治療的有効量のアンドロゲン作用薬を女性個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
膣萎縮を予防するための方法であって、随時に、治療的有効量のアンドロゲン作用薬を女性個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５２】
性交中の膣疼痛の予防方法であって、随時に、治療的有効量のアンドロゲン作用薬を、性交疼痛に苦しむ女性個体に投与する工程を含む方法。
【請求項５３】
膣の掻痒および乾燥を緩和する方法であって、随時に、治療的有効量のアンドロゲン作用薬を、このような処置が必要な女性個体に投与する工程を含む方法。
【請求項５４】
女性個体における性的欲求および性的反応性を高める方法であって、排卵中のアンドロゲン作用薬またはその代謝産物の血中レベルに近い該薬物またはその代謝産物の血中レベルを提供するのに有効な量で、該個体に該アンドロゲン作用薬を経口投与する工程を含む方法であって、ここで、該投与工程は長期投薬レジメンの状況内で定期的投薬を伴わず、随時である、方法。
【請求項５５】
女性の性的欲求および性的反応性を高めるための処方物であって、（ａ）処方物１ｇあたり約１．０μｇ〜約５００ｍｇのアンドロゲン作用薬、（ｂ）膣投与および／または外陰部投与に適し、かつ個人の膣領域および／または外陰領域への適用後に該処方物からの該アンドロゲン作用薬の即時放出を提供するように選択される、薬学的に許容可能なキャリアを含み、その結果、該処方物が要求時に効果的に投与され得る、薬学的処方物。
【請求項５６】
請求項５８に記載の処方物であって、前記アンドロゲン作用薬が、アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオン、エチルエステノール、オキサンドロロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロン、スタノゾロール、ドロモスタノロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、４−ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、テストラクトン、オシキメトロン、フルオキシメステロン、これらの薬学的に活性な塩およびエステル、ならびにこれら上記のいずれかの組み合せからなる群より選択される、処方物。
【請求項５７】
前記アンドロゲン作用薬が、テストステロン、４−ジヒドロテストロステロン、およびこれらの薬学的に活性なエステルからなる群より選択される、請求項５６に記載の処方物。
【請求項５８】
前記アンドロゲン作用薬が、テストステロンおよびこの薬学的に活性なエステルからなる群より選択される、請求項５７に記載の処方物。
【請求項５９】
前記アンドロゲン作用薬がテストステロンである、請求項５８に記載の処方物。
【請求項６０】
前記アンドロゲン作用薬が薬学的に活性なテストステロンエステルである、請求項５８に記載の処方物。
【請求項６１】
処方物１ｇあたり約１．０μｇ〜約１５０ｍｇのアンドロゲン作用剤を含む、請求項５８記載の処方物。
【請求項６２】
性的欲求および性的反応性を高めることに際して女性個体が使用するための包装キットであって、以下：アンドロゲン作用薬の薬学的処方物；貯蔵中および投与前に該処方物を収容する容器；ならびに随時に性的欲求および性的反応性を高めるための薬物投与を実行するための指示書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は包括的に、女性の性的欲求および性的反応性を高めるための方法および薬学的処方物に関し、そしてより詳細には、そのような方法および処方物におけるアンドロゲン作用薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
女性における性的反応は一般に、４つの段階：すなわち興奮期、プラトー期、オルガスム期および消散期に分類される。Ｍａｓｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏ．，１９６６）。性的覚醒および興奮に伴って、血管鬱血および筋肉緊張は、主として性器において漸進的に増大し、血流量増大、管腔酸素圧上昇、ならびに膣上皮の流体再吸収能力を飽和する血漿の濾出の結果としての膣表面潤滑により明示される。性的興奮は、多数の心因性または体細胞原性刺激のうちのいずれかにより開始され、そしてオルガスムを引き起こすよう高めなければならない。連続刺激により、興奮はプラトー段階に強度が進行し、これから個体はオルガスムに転じ得る。オルガスム段階は、血管鬱血および筋肉緊張からの急速解放を特徴とする。
【０００３】
女性の性的欲求または反応性の障害は、種々の研究において、成人集団の３０〜５０％に影響を及ぼすと推定される（例えば、以下を参照のこと：Ｎａｔｈｏｎ（１９８６），「Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＳＭ−ＩＩＩ  Ｐｓｙｃｈｏｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｊ．ｏｆ  Ｓｅｘ  ａｎｄ  Ｍａｒｉｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１２（４）：２６７−２８１；Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ＩＶ，「Ｓｅｘｕａｌ  ａｎｄ  Ｇｅｎｄｅｒ  Ｉｄｅｎｔｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ．Ｄ．Ｃ．，ｐｐ．４９３−５３９，１９９４；Ｏｓｂｏｒｎら（１９８８），「Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ａｍｏｎｇ  Ｍｉｄｄｌｅ  Ａｇｅｄ  Ｗｏｍｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２９６：９５９−９６２；Ｆｒａｎｋら（１９７８），「Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ‘Ｎｏｒｍａｌ  Ｃｏｕｐｌｅｓ’」Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２９９：１１１−１１５；およびＧａｒｄｅら（１９８０），「Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ：Ａ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ａ  Ｒａｎｄｏｍ  Ｓａｍｐｌｅ  ｏｆ  Ｆｏｒｔｙ−ｙｅａｒ−ｏｌｄ  Ｄａｎｉｓｈ  Ｗｏｍｅｎ」Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ２：２２５−２４０）。性機能不全は、器官的または機能的障害によるものであり得る。例えば神経学的機能に作用する種々の疾患（真正糖尿病および多発性硬化症を含む）は、性的覚醒を妨げ得る。より一般的には、局所性骨盤障害、例えばともに性交不快症（性交困難または疼痛性性交）を引き起こす子宮内膜症および膣炎も、女性の性的反応に影響を及ぼし得る。さらに膣萎縮および性交不快症を引き起こすエストロゲン欠乏は、性機能不全の一般的原因である。女性性機能不全のその他の原因の考察に関しては、例えば、Ｋａｐｌａｎ，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｂｒｕｎｎｅｒ−Ｍａｚｅｌ，１９８３）およびＫｏｌｏｄｎｙら，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ＆  Ｃｏ．，１９７９）を参照のこと。
【０００４】
興奮段階機能不全は一般に、触覚障害、陰核感覚損失および膣乾燥を含む。このような興奮期機能不全は一般に、性交不快症を生じる。性交不快症は、大部分が不十分な潤滑に起因して、約４０％の女性に影響を及ぼすと考えられる。４０００万人を超える女性が、その人生のある時期に性交不快症を罹患する、と推定されている。約２５００万人が、閉経期前後および閉経後に性交不快を経験する（Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．（１９９２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ８（８）：２およびＳａｔｏら（１９９２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ８（５）：１参照）。現代の対症療法は一般に、生理学的に安全な潤滑沢剤、例えば卵白、Ｋ−Ｙ外科用潤滑ゼリー（ヒドロキシエチルセルロース）、Ａｓｔｒｏｇｌｉｄｅ（登録商標）およびＲｅｐｌｅｎｓ（登録商標）の使用を含む（例えばＳｅｍｍｅｎｓ（１９７４）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ８：８５−８６およびＦｒｉｓｈｍｅｎら（１９９２）Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ  ５８（３）：６３０参照）。対症療法が出来ない場合、薬理学的処置が指示され得る。
【０００５】
エストロゲン療法は一般に、女性における性機能不全の薬理学的処置に用いられる。エストロゲンベースの療法は一般に、粘液産生を増大させ、血管拡張作用を提供し、あるいは膣の一般的健康を増大させるために用いられる（Ｎａｄｅｌｓｏｎら編、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９８３））。このような処置において、エストロゲンは経口的に、非経口的に（例えば注射により）または局所的に投与される。経口投与を用いる場合、肝臓が遭遇するエストロゲン濃度は一般に、末梢血中のエストロゲンレベルより４〜５倍高い（「初回通過効果」）。この作用は、肝臓によるある種の凝固因子およびレニン基質の産生の望ましくない増大につながり得る。非経口投与エストロゲンは、肝臓における初回通過効果を回避する。しかしながらエストロゲンベースの療法はすべて、処置個体における子宮内膜過形成、子宮内膜癌および乳癌の危険を増大させることが既知である。
【０００６】
非対立（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）エストロゲン療法に伴って遭遇する子宮内膜過形成および子宮内膜癌の危険増大のために、エストロゲン／プロゲストゲンの組合せが用いられてきた。しかしながらこのような組合せの投与からの一般的副作用としては、子宮出血および月経期間の継続が挙げられる。
【０００７】
女性性機能不全を処置するための女性ホルモン以外の薬物療法が記載されている。例えば米国特許第４，５０７，３２３号（Ｓｔｅｍに付与）は、男性および女性個体の両方における性機能不全の処置における抗不安薬ｍ−クロロ−α−ｔ−ブチルアミノ−プロピオフェノンの使用を記載している。この薬剤を含有する薬学的処方物が記載されており、これらは、この薬剤の経口または直腸送達のために、離散単位、例えばカシェ剤、錠剤、カプセル、アンプルおよび坐薬で与えられる。
【０００８】
さらに、米国特許第４，５２１，４２１号（Ｆｏｒｅｍａｎに付与）は、中心作用ドーパミンアゴニストであるオクタヒドロピリミド［４，５−ｇ］キノリンの立体異性体を用いた、男性および女性個体における性機能不全の処置を記載している。
【０００９】
米国特許第５，１９０，９６７号（Ｒｉｌｅｙに付与）は、上記特許に記載された薬物と同様に、中心的に作用する薬剤である複素環式ベンゾジオキシノピロール化合物を用いた、男性および女性個体における性障害の処置を記載している。
【００１０】
米国特許第５，５６５，４６６号（Ｇｉｏｃｏ等に付与）、米国特許第５，７３１，３３９号（Ｌｏｗｒｅｙに付与）および米国特許第５，７７３，４５７号（Ｎａｈｏｕｍに付与）は、ヒトの性反応の調整方法に関連し、Ｇｉｏｃｏ等およびＬｏｗｒｅｙの特許に関しては、作用薬としてのフェントラミンの利用を強調している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それにもかかわらず、女性の性障害または機能不全を処置するための有効な方法、または正常な女性、すなわち性障害または機能不全に罹患していない女性における女性の性的欲求および性的反応を単に高めるための有効な方法に対する必要性が当該技術分野に目下存在する。理想的方法は、進行中の（「慢性」）薬物療法あるいは多数のおよび／または重篤な副作用を伴う作用薬の使用を必要としない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の開示）
従って本発明は、当該技術分野における上記の必要性に対処し、女性の性的欲求および性的反応性を高めるための新規の方法を提供するが、この場合、薬物投与は、慢性的薬物療法を含むのではなく、「随時」ベースであり、薬物投与は、大多数の女性において高度に有効である。本方法は、テストステロンが女性における性的欲求に関与する主要ホルモンであり、テストステロンレベル上昇（典型的には月経周期を通じてほぼ中ほどの点で起こる）は性的欲求増大と相関する、という一般的に許容された原理を前提条件とする。本発明の方法、組成物および投薬形態は、女性の性的欲求および性的反応性を高めるだけでなく、女性器の組織の健康を改善し、膣萎縮を防止し、性交不快症の結果としての性交中の疼痛を防止し、性交不快症およびその他の症状に関連した膣の掻痒および乾燥を軽減するのにも有用である。
【００１３】
本発明の方法を実行するために、選択されたアンドロゲン作用薬は、性的欲求および性的反応性を高め、ならびに／または女性器の組織の健康を改善し、膣萎縮を防止し、性交中の疼痛を防止し、膣の掻痒および乾燥を軽減するために女性個体に投与される；女性個体は、性障害または機能不全に罹患していても、罹患していなくても良い。この作用物質は、経口的、局所的もしくは経粘膜的、経皮的、吸引によるか、または任意の他の投薬経路を使用して投与され得る。経口投与は、その便利性に起因して、十分な経口的バイオアベイラビリティーを有する作用薬に対して好ましい。他の作用薬については、投与の好ましい形態は、膣送達ならびに／または陰核におよび外陰部周辺への局所塗布を包含する。
【００１４】
別の実施形態では、上記の方法を実行するために薬学的組成物、投薬形態および包装キットが提供される。薬学的組成物および投薬形態は、治療的有効量の作用薬、または治療的有効濃度の作用薬（すなわち選択された容量の組成物の投与の際、治療的有効量の作用薬を提供する濃度）を含有する。包装キットは、作用薬を含む薬学的組成物または投薬形態、貯蔵中および投与前に組成物または投薬形態を収容する容器、ならびに治療的に有効な方法で薬物投与を随時実行するための指示書（例えば、パッケージ挿入物またはラベル上に書かれた指示書）を含む。組成物または投薬形態は、本明細書中に記載されたもののいずれか（例えば、選択されたアンドロゲン作用薬の単位投薬量を含有する経口投薬形態）であってもよく、この単位投薬量は、女性の性的欲求および性的反応性を高めるための治療的有効投薬量である。
【００１５】
本発明のさらなる目的、利点および新規の特徴は、一部は以下の説明に記述され、一部は以下の試験時に当業者に明らかになるか、あるいは本発明の実施により習得され得る。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義および呼称：）
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の投薬形態、キャリア等（このようなものは様々であり得る）に限定されないことが理解されるべきである。本明細書中で用いられる専門用語は特定の実施形態を説明するためのみであり、限定されるよう意図されないことも、理解されるべきである。
【００１７】
本明細書中および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本文中に明らかに別記しない限り、複数の指示対象を含む、ということに留意しなければならない。従って、例えば「１つの作用薬」または「１つの薬理学的作用薬」についての言及は、単一作用薬、ならびに２つ以上の異なる作用薬を組合せて含み、「アンドロゲン作用薬」についての言及は、単一アンドロゲン作用薬、ならびに異なるアンドロゲン作用薬の組合せを含み、「キャリア」についての言及は２つ以上のキャリアの混合物ならびに単一キャリアを含む、等である。
【００１８】
本発明を記載し、特許請求するに際して、以下の専門用語が以下に記述の定義に従って用いられる。
【００１９】
「作用薬」、「薬理学的作用薬」および「薬物」という用語は、所望の薬理学的、生理学的作用（すなわち、この場合は女性の性的欲求および性的反応性を高める）を誘導する化合物をいうために、本明細書中で交換可能に用いられる。本明細書中の主要な作用薬は、アンドロゲン作用薬である。この用語は、本明細書中で特に記述されたその作用薬の薬学的に許容可能な薬理活性誘導体も含み、その例としては、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、アナログ等が挙げられるが、これらに限定されない。「作用薬」、「薬理学的作用薬」および「薬物」という用語が用いられる場合、あるいは作用薬（例えば、アンドロゲン作用薬）が特に同定される場合、出願人等は、作用薬それ自体、ならびに薬学的に許容可能な薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、アナログ等を含むよう意図している、と理解されるべきである。本明細書中での主要な作用薬は、アンドロゲン作用薬である。
【００２０】
「薬学的に許容可能な」とは、例えば「薬学的に許容可能なキャリア」または「薬学的に許容可能な酸付加塩」との詳細において、生物学的にまたは別の状況で望ましくないわけではない物質を意味し、すなわちこの物質は、任意の望ましくない生物学的作用を引き起こしたりまたはそれが含入される組成物の他の構成成分のいずれかと有害に相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物中に配合され得る。「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）とは、「薬理学的に活性な」誘導体または代謝産物の場合のように、親化合物と同じ種類の、そしてほぼ等価の程度の薬理学的活性を有する誘導体または代謝産物をいう。「薬学的に許容可能な」という用語が作用薬の誘導体（例えば塩）を指すために用いられる場合、化合物は同様に薬理学的に活性であり、すなわち女性の性的欲求および性的反応性を高めるために治療的に有効である、と理解されるべきである。
【００２１】
「キャリア」または「ビヒクル」とは、本明細書中で用いる場合、薬物投与に適した従来の薬学的に許容可能なキャリア物質をいい、非毒性であり、かつ薬学的組成物または薬物送達系の他の構成成分と有害な様式で相互作用しないような、当該技術分野で既知の任意の物質が挙げられる。
【００２２】
薬物または薬理学的作用薬の「有効」量または「治療的有効量」とは、非毒性であるが、所望の作用、すなわち女性の性的欲求および性的反応性の増強を提供するのに十分な薬物または薬剤の量を意味する。「有効で」ある量は、個体の年齢、全身状態、特定の作用薬等に応じて、被検体により変わる。従って、的確な「有効量」を特定することは常に可能であるわけではない。しかし、任意の個々の場合における適切な「有効」量は、慣習的な実験を用いて当業者により確定され得る。
【００２３】
「処置すること」および「処置」という用語は、本明細書中で用いる場合、症候の重篤度および／または頻度の低減、症候および／または根源的原因の除去、症候の発生および／またはそれらの根源的原因の予防、ならびに損傷の改善または治療をいう。従って、例えば性機能不全を「処置すること」とは、この用語が本明細書中で用いられる場合、臨床的無症候性個体における性機能不全の予防、および臨床的症候性個体における機能不全の処置の両方を含む。
【００２４】
「随時」投薬するとは、「臨機応変に」投薬する、「ｐｒｎ」投薬する、および「要求に応じて」投薬することまたは投与も指すが、薬物効力が望まれる時点の直前時点での、例えば予測される性活動の直前の、そして所望の治療効果、すなわち性的活動中の性的欲求および性的反応性の高まりを提供するのに十分な時間間隔内での、作用薬の投与を意味する。「随時」投与とは、本明細書中では、初回投与または慢性投与を含まない。「慢性的」とは、継続的な一定間隔の投与を意味する。随時投与は、性的活動直前の投与を含み得るが、一般には予測される性的活動の約０．２５〜７２時間前、好ましくは約０．５〜４８時間前、より好ましくは約１〜２４時間前、最も好ましくは約１〜１２時間前、そして最適には約１〜４時間前である。「随時」投与は、予測される性的活動の前の徐放性処方物の投与を含んでも、含んでいなくてもよく、薬物放出は、典型的には約４〜７２時間の範囲の長期薬物送達期間を通して起こる。
【００２５】
「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時でない任意の薬物含有処方物を指し、すなわち「制御放出」処方物を用いた場合、経口投与は吸収プール（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｏｏｌ）への薬物の即時放出を生じないことを意図する。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に定義されているように、「非即時放出」と交換可能に用いられる。その中で考察されているように、即時および非即時放出は、以下の方程式の言及により動力学的に定義され得る：
【００２６】
【化１】
2005503374.tif 000002
「吸収プール」とは、特定の吸収部位で投与される薬物の溶液を表し、そしてｋｒ、ｋａおよびｋｅは、それぞれ（１）処方物からの薬物放出に関する一次速度定数、（２）吸収関する一次速度定数、および（３）排除に関する一次速度定数である。即時放出の投薬形態に関しては、薬物放出に関する速度定数ｋｒは、吸収速度定数ｋａよりはるかに大きい。制御放出処方物に関しては、反対のことが該当する。すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであって、その結果、この投薬形態からの薬物の放出速度は、標的領域への薬物の送達における律速段階である。「制御放出」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の非即時放出処方物を含み、これらとしては、徐放性処方物、遅延放出性処方物およびパルス放出性処方物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「徐放性」という用語は、その従来の意味で、長期間に亘る薬物の漸次放出を提供し、好ましくは、必ずというわけではないが、長期間に亘る薬物の実質的に一定の血中レベルを生じる薬物処方物をいう。徐放性処方物は、１回ボーラス用量のアンドロゲン作用薬を提供するために１回投与され得、これはその後、最大１日間、または数日間までも有効である。
【００２８】
用語「経皮」薬物送達により、皮膚または粘膜組織を介した血流中への薬物の通過による送達が、意味される。「経皮」送達はまた、陰嚢皮膚を介した通過を含むことも意図される。
【００２９】
用語「局所投与」は、皮膚または粘膜への局所的な薬物または薬学的活性薬の送達を意味するために、その従来の意味で使用される。従って、局所投与は、経粘膜投与を含む。
【００３０】
「経粘膜」の薬物送達または投与によって、その薬物が粘膜組織を介して個体の血流中へと通過するように、個体の粘膜表面への薬物の投与が意味される。経粘膜の薬物送達は、「口内」または「口内経由」であり得、個体の口内粘膜を介して血流中へと通過することによる薬物の送達をいう。本明細書中での経粘膜の薬物送達の別形態は、「舌下」薬物送達であり、これは個体の舌下粘膜を介して血流中へと薬物が通過することによる、薬物の送達をいう。「経粘膜の送達」はまた、「膣送達」、すなわち処置を受ける個体の膣への薬学的処方物の直接投与を含む。一般的に、薬学的処方物の「膣送達」は、膣から数センチメートル隔てた投与を含む。用語「外陰部送達」および「外陰部投与」は、処置を受ける個体の外陰部領域への薬学的処方物の塗布をいうために本明細書中で使用される。この用語は、陰核および外陰部領域への塗布を包含することが意図される。用語「外陰部送達」および「陰核送達」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして両者は処置を受ける個体の外陰部領域への投与をいうように意図される。
【００３１】
本発明の方法を実行するために、選定されたアンドロゲン作用薬が女性個体に随時投与されて、性的欲求および性的反応性を高める；この個体は、性障害または性機能不全に罹患していてもいなくてもよい。作用薬は、経口的、局所的、または経粘膜的（口内、舌下、膣など、および外陰部領域への投与を含む）、経皮的、吸引により、または任意の他の投薬経路を使用して、投与され得る。経口投与は、その便利さに起因して、十分な経口のバイオアベイラビリティーを有する活性薬に対して好ましい。
【００３２】
「女性の性的欲求および性的反応性を高めること」によって、出願人らは、女性の性的反応性または性的欲求の低減または非存在を引き起こす任意の障害または機能不全を意味する、女性の性的欲求および／または反応の障害を処置することを含むことを意図している。これは、性的活動に対する欲求の任意の持続性または再発性欠乏を含む。それは、性的刺激に対する生理学的応答の低減、例えば女性勃起組織の勃起応答の遅延または低減；膣の潤滑の遅延、低減または非存在；オルガスムを有する能力の遅延、低減または非存在；オルガスムの強度の低下またはオルガスムにおける満足の低下；性不感症；性嫌悪；ならびに全身性医学的症状、例えば閉経期または閉経期後状態、骨盤の放射線療法、アテローム硬化症、骨盤の外傷または外科手術、末梢性ニューロパシー、自律神経性ニューロパシー、真正糖尿病および性器官のいずれかの神経支配の障害に派生する女性の性的欲求および性的反応の障害も含む。この用語はまた、物質誘導性性機能不全を含み、これらとしては、抗抑制薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬、タバコ、アヘン、アルコール、ならびに性的応答サイクルの任意の部分を低減または排除することが見出されたその他の薬物に派生する欲求および反応性の低減が挙げられるが、これらに限定されない。一次無オルガスム症および二次無オルガスム症が包含される。
【００３３】
（ＩＩ．作用薬（単数または複数）：）
（Ａ．アンドロゲン作用薬）
本明細書中の主要な作用薬は、アンドロゲン作用薬である。以下でさらに詳細に考察されるように、主要作用薬は、単独で、あるいは１以上の二次作用薬と一緒に投与され得る。適切なアンドロゲン作用薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
天然に存在するアンドロゲンおよびその誘導体（アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−酢酸、アンドロステンジオール−１７−酢酸、アンドロステンジオール−３，１７−二酢酸、アンドロステンジオール−１７−安息香酸、アンドロステンジオール−３−酢酸−１７−安息香酸、アンドロステンジオン、エチルエストレノール、オキサンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フリルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキサン−プロピオン酸ナンドロロン、安息香酸ナンドロロン、シクロヘキサンカルボン酸ナンドロロン、スタノゾロール、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ；「プラステロン」とも称される）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、および４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；「スタノロン」および５α−ジヒドロテストステロンとも称される）を含む）；
テストステロンおよび４−ジヒドロテストステロンの薬学的に許容可能なエステル、典型的にはＣ−１７位置に存在するヒドロキシル基から形成されるエステル（以下を含むが、これらに限定されない：エナント酸エステル、プロピオン酸エステル、シピオネートエステル（ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）、フェニル酢酸エステル、酢酸エステル、イソブチル酸エステル、ブシクル酸エステル（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、ヘプタン酸エステル、デカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、ペラルゴン酸エステル、トリデカン酸エステル、パルミチン酸エステル、カプリン酸エステル、イソカプリン酸エステル、α−メチルカプリン酸エステル、β−メチルカプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、α−メチルペラルゴン酸エステル、β−メチルペラルゴン酸エステル、β，β−ジメチルペラルゴン酸エステル、β−（ｐ−メチル−シクロヘキシル）プロピオン酸エステル、β−（ｐ−エチルシクロヘキシル）−プロピオン酸エステル、β−（シクロヘプチル）−プロピオン酸エステル、α−メチル−β−シクロヘキシル−プロピオン酸エステル、β−メチル−β−シクロヘキシル−プロピオン酸エステル、シクロドデシルカルボン酸エステル、アダマンチン−１’−カルボン酸エステル、アダマント−１’−イル−酢酸エステル、メチル−β−シクロヘキシル−プロピオン酸エステル、およびβ−（ビシクロ−［２，２，２−オクト−１’−イル）−プロピオン酸エステル、ならびにアルキル置換、好ましくはＣ４〜Ｃ６アルキル置換の環式エステル（例えば、３−ｎ−ヘキシルシクロ−ブタンカルボン酸エステル、３−ｎ−ブチルシクロペンタンカルボン酸エステル、４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボン酸エステル、４−ｎ−ペンチルシクロヘキサンカルボン酸エステル、およびｎ−ヘキシルシクロヘキサンカルボン酸エステル（ならびに米国特許第４，９４８，７９０に開示されるような他のエステル））；ならびに、
薬学的に許容可能なテストステロン誘導体（例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロン、フルオキシメステロンなど）、上記のいずれかの組み合わせを含む。
【００３４】
適切な経口のバイオアベイラビリティーを有するアンドロゲン作用薬は、有利に経口投与され得る。経口で活性なアンドロゲン作用薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：上記に暗示されるような、テストステロンのプロピオン酸エステル、ウンデカン酸エステルおよびＣ４〜Ｃ６アルキル置換シクロアルキルカルボン酸エステル、ならびに、４−ジヒドロテストロンのプロピオン酸エステル、ウンデカン酸エステルおよびＣ４〜Ｃ６アルキル置換シクロアルキルカルボン酸エステル。経口活性を有し、その経口活性がリポイドビヒクルとの混和物により高められ得るその他のアンドロゲン作用薬としては、米国特許第４，１４７，７８３号（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｉｅｓに付与）に記述されたものが挙げられ、これらとしては、以下のテストステロンおよびＤＨＴのエステルが挙げられる：デカン酸エステル、ペンタデカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、ペラルゴン酸エステル、トリデカン酸エステル、パルミチン酸エステル、カプリン酸エステル、イソカプリン酸エステル、α−メチルカプリン酸エステル、β−メチルカプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、α−メチルペラルゴン酸エステル、β−メチルペラルゴン酸エステル、β，β−ジメチルペラルゴン酸エステル、β−（ｐ−メチル−シクロヘキシル）プロピオン酸エステル、β−（ｐ−エチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸エステル、β−（シクロヘプチル）−プロピオン酸エステル、α−メチル−β−シクロヘキシル−プロピオン酸エステル、β−メチル−β−シクロヘキシル−プロピオン酸エステル、シクロドデシル−カルボン酸エステル、アダマンチン−１’−カルボン酸エステル、アダマント−１’−イル−酢酸エステル、メチル−β−シクロヘキシルプロピオン酸エステルおよびβ−（ビシクロ−［２，２，２−オクト−１’−イル）−プロピオン酸エステル。上記エステルの経口活性を高めるための適切なリポイドビヒクルは、油、例えば落花生油、ヒマシ油、ゴマ油、亜麻仁油、ダイズ油、ヒマワリ種子油、オリーブ油、魚肝油、エチルオレイン酸エステル、オレイルオレイン酸エステル、グリセリルトリオレイン酸エステル、グリセリルジオレイン酸エステル、グリセリルモノオレイン酸エステルおよびオレイン酸である。
（Ｂ．二次作用薬）
追加薬理学的作用薬は、主要作用薬とともに、すなわちアンドロゲン作用薬と同時投与され得る。このような追加作用薬は、本明細書中では「二次」作用薬とも呼ばれる。好ましい二次作用薬は、血管作用性プロスタグランジン、エンドセリン由来弛緩因子、血管作用性腸ポリペプチドアゴニスト、平滑筋弛緩薬、ロイコトリエンインヒビター、それらの薬学的に許容可能な塩、エステル、アナログ、誘導体、プロドラッグ、活性代謝産物および封入複合体、ならびに上記のいずれかの組合せから成る群から選択される血管作用薬、特に血管拡張薬である。その他の適切な二次作用薬としては、ｒｈｏキナーゼインヒビター、メラノコルチンペプチド、エンドセリンアンタゴニスト、成長因子およびその他のペプチジル薬；選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、神経ペプチド、アミノ酸、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、カリウムチャンネル開口薬；カリウムチャンネルブロッカー、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、非アンドロゲン作動性ステロイドホルモンならびにそれらの組合せが挙げられる。
【００３５】
特に好ましい血管作用薬は、天然プロスタグランジン、半合成プロスタグランジン、合成プロスタグランジン、ならびにそれらの薬学的に許容可能な薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、封入複合体、プロドラッグ、代謝産物およびアナログから成る群から選択される血管作用性プロスタグランジンである。これらの化合物のいずれかのラセミの、光学的に濃化または精製された立体異性体も含まれる。本明細書中のプロスタグランジンの適切な単位用量は、約１〜５０００μｇの範囲、好ましくは約２０〜２０００μｇの範囲である。好ましいプロスタグランジンとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：天然プロスタグランジンＥ０（ＰＧＥ０、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ１とも呼ばれる；以下、「ＰＧ」という略号が「プロスタグランジン」に対して用いられる）、ＰＧＥ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＥ２、ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、ＰＧＢ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＤ２、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α（ジノプロスト）、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、ＰＧＩ２（プロスタサイクリン）およびそれらの組合せ。しかしながら、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ならびにそれらの加水分解性低級アルキルエステル（例えばメチル、エチルおよびイソプロピルピルエステル）が特に好ましい。その他の適切なプロスタグランジンの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルボプロスチル、カルバプロスタサイクリン、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、エンプロスチル、イロプロスト、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン、チアプロスト、ビプロスチル（ＣＬ  １１５，３４７）、ビプロスチルメチルエステル、１６，１６−ジメチル−Δ２−ＰＧＥ１メチルエステル、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル（ミソプロストール）、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ１、１１−デオキシ−１５−メチル−ＰＧＥ１、１６−メチル−１８，１８，１９，１９−テトラヒドロ−カルバサイクリン、１６（ＲＳ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−ＰＧＥ１メチルエステル、（＋）−４，５−ジデヒドロ−１６−フェノキシ−α−テトラノル−ＰＧＥ２メチルエステル、１１−デオキシ−１１α，１６，１６−トリメチル−ＰＧＥ２、（＋）−１１α，１６α，１６β−ジヒドロキシ−１，９−ジオキソ−１−（ヒドロキシメチル）−１６−メチル−トランス−プロステン、９−クロロ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＥ２、９−デオキシ−９−メチレン−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、カリウム塩、１９（Ｒ）−ヒドロキシ−ＰＧＥ２および１１−デオキシ−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２。
【００３６】
本明細書中の二次作用薬として有用な追加血管作用薬としては、酸化窒素放出剤（例えば、ニトロプルシドナトリウムおよびジアゼニウムジオエートまたは「ＮＯＮＯエート（ＮＯＮＯａｔｅ）」のようなエンドセリン由来弛緩因子（「ＥＤＲＦ」）が挙げられる。ＮＯＮＯエートとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（Ｚ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（Ｎ−メチル−アンモニオへキシル）アミノ］｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（「ＭＡＨＭＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−［Ｎ−（３−アンモニオプロピル）−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ］ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（「ＰＡＰＡ／ＮＯ」）、（Ｚ）−１−｛Ｎ−［３−アミノプロピル］−Ｎ−［４−（３−アミノプロピルアンモニオ）ブチル］アミノ｝ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（スペルミンＮＯＮＯエートまたは「ＳＰＥＲ／ＮＯ」）およびナトリウム（Ｚ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼン−１−イウム−１，２−ジオレート（ジエチルアミンＮＯＮＯエートまたは「ＤＥＡ／ＮＯ」）ならびにそれらの誘導体。さらにその他の血管活性作用薬としては、血管作用性腸ポリペプチドアナログおよびそれらの誘導体（特に加水分解性低級アルキルエステルの形態の誘導体）、平滑筋弛緩薬、ロイコトリエンインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、β２−アドレナリン作動性アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（「ＡＣＥ」）インヒビター、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびホスホジエステラーゼインヒビターが挙げられる。
【００３７】
さらにその他の適切な血管作用薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ナイトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）および同様の化合物（例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、四硝酸エリトリチル、硝酸アミル、モルシドミン、リンシドミンクロル水和物（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）（「ＳＩＮ−１」）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（「ＳＮＯ−ＧＬＵ」））；長作用性α−ブロッカーおよび短作用性α−ブロッカー（例えば、フェノキシベンズアミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、タムスロシンおよびインドラミン）；麦角アルカロイド、例えばエルゴタミンおよびエルゴタミンアナログ（例えば、アセトエルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリドおよびテルグリド）；抗高血圧薬（例えば、ジアゾキシド、ヒドラジンおよびミノキシジル）；ニモデピン；ピナシジル；シクランデラート；ジピリダモール；イソキスプリン；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒムビン；およびトラゾドン。
【００３８】
本明細書中のその他の二次作用薬は、ミオシンホスファターゼのリン酸化の状態を調節し、次に平滑筋収縮の制御をもたらすｒｈｏＡ／ｒｈｏ関連キナーゼ経路に属する酵素であるｒｈｏキナーゼのインヒビターである。適切なｒｈｏキナーゼインヒビターの一例は、以下の構造式：
【００３９】
【化２】
2005503374.tif 000003
を有し、Ｙ−２７６３２として同定される。その他の適切なｒｈｏキナーゼインヒビターは、例えば米国特許第６，２１８，４１０号に開示されている。
【００４０】
本明細書中で有用なさらなる二次作用薬は、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）のペプチドアナログであって、「メラノコルチンペプチド」とも呼ばれる。このようなペプチドは、配列Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐを含み、あるいはそれらのホモログであり、好ましくは環状である。好ましいメラノコルチンペプチドは、Ａｃ−Ｎｌｅ−シクロ（−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ）−ＯＨである。Ｈａｄｌｅｙに対する米国特許第６，０５１，５５５号およびＢｌｏｏｄに対する国際特許公開番号ＷＯ０１／００２２４（Ｐａｌａｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．に譲渡）を参照されたい。上記のアミノ酸残基は、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（２０００）の第２４２２章に示されたようなそれらの従来の意味を有する。したがって「Ａｒｇ」は、アルギニンであり、「Ｎｌｅ」はノルロイシンであり、「Ｈｉｓ」はヒスタミンであり、「Ｐｈｅ」はフェニルアラニンであり、「Ｄ−Ｐｈｅ」はＤ−フェニルアラニンであり、「Ｔｒｐ」はトリプトファンであり、そして「Ａｃ」はアセチル部分、すなわちアセチル化されるペプチドまたはアミノ酸配列中に存在するアセチル部分を指す。
【００４１】
適切なエンドセリンアンタゴニストとしては、エンドセリンの３つのアイソフォーム、すなわちＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３のいずれかまたはすべてのアンタゴニストが挙げられ、以下のものにより例示される：フェノキシフェニル酢酸およびその誘導体、例えば、米国特許第５，５６５，４８５号に記載されるような、Ｎ−（４−イソプロピルピルベンゼン−スルホニル）−α−（４−カルボキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド二カリウム塩、２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−２−（４−フェノキシフェニル）−酢酸、２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（４−フェニルフェニル）酢酸、２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３−カルボキシフェニル）−酢酸、２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３，４−エチレンジオキシフェニル）酢酸、２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）酢酸、２−［（２，６−ジプロピル−４−ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）酢酸、Ｎ−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−メチルベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−メトキシカルボニル−ベンゼンスルホニル）−２−（４−メトキシ−カルボニル−２−プロピルフェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−クロロベンゼン−スルホニル）−２−（４−メトキシカルボニル−２−プロピル−フェノキシ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アセトアミド等；ならびに、例えば、米国特許第６，１３６，８２８号に記載されるような特定のイソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびイミダゾール。多数のその他のエンドセリンアンタゴニストが本明細書中で二次作用薬として用いられ得るし、当業者に既知であるかおよび／または関連の特許、文献およびテキストに記載されている。
【００４２】
ペプチジル薬物としては、ペプチジルホルモンアクチビン、アミリン、アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カルシトニンＮ末端フランキングペプチド、毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦまたはＣＲＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、胃抑制性ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、ゴナドトロピン放出因子（ＧｎＲＦまたはＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、インスリン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、β−メラニン細胞刺激ホルモン、γ−メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、モチリン、オキシトシン（ピトシン（ｐｉｔｏｃｉｎ））、膵臓ポリペプチド、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤性ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン放出抑制因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、セクレチン、ソマトトロピン（成長ホルモン、ＧＨ）、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出抑制因子、ＧＩＦ）、サイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、サイロトロピン放出因子（ＴＲＨまたはＴＲＦ）、チロキシンおよびバソプレッシンが挙げられる。その他のペプチジル薬物は、サイトカイン、例えばコロニー刺激因子４、ヘパリン結合神経栄養因子（ＨＢＮＦ）、インターフェロン−α、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロン−β等、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６等、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子−α、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子、ミッドカイン（ＭＤ）、およびサイモポエチンである。
【００４３】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）としては、ＬＧＤ２２２６および／またはＬＧＤ１３３１（ともにＬｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能）が挙げられる。Ｎｅｇｒｏ−Ｖｉｌｌａｒら（１９９９）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．＆  Ｍｅｔａｂｏｌ．８４（１０）：３４５９−６２を参照のこと。
【００４４】
適切な神経ペプチドとしては、ブラジキニン、カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−［Ｌｅｕ８］−ブラジキニン、［Ｄ−Ｐｈｅ７］−ブラジキニン、ＨＯＥ１４０、神経ペプチドＹ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ｃＧＲＰ）、エンカファリンおよび関連オピオイドペプチド、例えばＭｅｔ５−エンカファリン、Ｌｅｕ５−エンカファリン、α−エンドルフィン、β−エンドルフィンおよびγ−エンドルフィン、α−エンドルフィンおよびβ−ネオ−エンドルフィン、およびダイノルフィン、ならびに神経伝達物質ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）、グリシン、グルタメート、アセチルコリン、ドーパミン、エピネフリン、５−ヒドロキシトリプタミン、サブスタンスＰ、セロトニンおよびカテコールアミンが挙げられる。
【００４５】
１つ以上のアミノ酸が本発明の処方物中に含まれ得る。本明細書中で用いる場合、「アミノ酸」という用語は、従来のアミノ酸、例えばフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファン、アルギニンおよびグリシンが挙げられ、アルギニンが特に好ましい。さらに「アミノ酸」という用語は、アミノ酸誘導体、例えば１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、３−ピリジルアラニン、４−ヒドロキシプロリン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、Ｎ−ホルミルメチオニン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジンおよびノル−ロイシンも、２０個の従来のアミノ酸の立体異性体（例えばＤ−アミノ酸）に加えて含む。上記のいずれかの組合せも同様に意図される。好ましいアミノ酸は、神経作用性アミノ酸γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グリシン、β−アラニン、タウリンおよびグルタメートである。
【００４６】
適切なセロトニンアゴニストとしては、２−メチルセロトニン、ブスピロン、イプサペロン、チアスピロン、ゲピロン、麦角アルカロイド、８−ヒドロキシ−（２−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−アミノ）−テトラリン、１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノプロパン、シサプリド、スマトリプタン、ｍ−クロロフェニルピペラジン、トラゾドン、ザコプリド、メザコプリドおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。適切なセロトニンアンタゴニストとしては、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、トロピセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、トリメトベンズアミド、メチセルジド、リスペリドン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、アミトリプチリン、ＭＤＬ  １００，９０７（Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン−メタノール）（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌｌ  Ｄｏｗ）、アザタジン、シプロヘプタジン、フェンクロニン、クロルプロマジン、ミアンセリンおよびそれらの組合せが挙げられる。
【００４７】
代表的な麦角アルカロイドとしては、エルゴタミンおよびエルゴタミンアナログ、例えばアセトエルゴタミン、ブラゼルゴリン、ブロムエルグリド、シアンエルゴリン、デロルゴトリル、ジヒドロエルゴタミン、ジスレルギン、エルゴノビン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリドおよびテルグリドが挙げられる。
【００４８】
本発明に用いるのに適したカルシウムチャンネルブロッカーとしては、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、ベラパミルおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
カリウムチャンネル開口薬としては、ピナシジル、ジアゾキシド、クロマカリム、ニコランジル、ミノキシジル、（Ｎ−シアノ−Ｎ’−（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ’’−３−ピリジル−グアニジン（Ｐ−１０７５）およびＮ−シアノ−Ｎ’−（２−ニトロキシエチル）−３−ピリジンカルボキシイミダミドモノメタンスルホネート（ＫＲＮ２３９１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
カリウムチャンネルブロッカーとしては、テジサミル、アギトキシン−２、アパミン、ＢＤＳ−Ｉ、ＢＤＳ−ＩＩ、カリブドトキシン、α−デンドロトキシン、β−デンドロトキシン、γ−デンドロトキシン、δ−デンドロトキシン、デンドロトキシン−Ｉ、デンドロトキシン−Ｋ、Ｅ−４０３１、イベリオトキシン、カリオトキシン、ＭＣＤ−ペプチド、マルガトキシン、ノキシウストキシン、パキシリン、ペニトレムＡ、スチコダクチラ、テルチアピン、チチウストキシンＫα、ベルクロゲンおよびそれらの組合せが挙げられる。作用薬はすべて市販されているが、列挙されたカリウムチャンネルブロッカーのほとんどは、Ａｌｏｍｏｎｅ  Ｌａｂｓ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌ）から入手可能である。
【００５１】
適切なドーパミンアゴニストとしては、例えば、レボドーパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、アポモルフィン、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロールおよびそれらの組合せが挙げられる。ドーパミンアンタゴニストとしては、スピロペリドール、ベンペリドール、トリフルペリドール、ピモジド、フルフェナジン、ドロペリドール、ハロペリドール、チオチキセン、トリフルペラジン、モペロン、プロクロルペラジン、モリンドン、チオリダジン、クロザピン、クロルプロマジン、プロマジン、スルピリド、クレボプリド、クロルプロマジン、スピペロン、フルペンチオキソールおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
二次作用薬として投与され得る非アンドロゲン性ステロイドとしては、プロゲスチンおよびエストロゲンが挙げられる。適切なエストロゲンとしては、合成および天然エストロゲン、例えば：エストラジオール（すなわち１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオールまたは「１７β−エストラジオール」）およびそのエステル（エストラジオール安息香酸エステル、吉草酸エステル、シピオネートエステル、ヘプタン酸エステル、デカン酸エステル、酢酸エステルおよび二酢酸エステルを含む）；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち１７α−エチニルエストラジオール）ならびにそれらのエステルおよびエーテル（エチニルエストラジオール３−酢酸エステルおよびエチニルエストラジオール３−安息香酸エステルを含む）；エストリオールおよびコハク酸エストリオール；リン酸ポリエストロール；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体（酢酸エストロン、硫酸エストロンおよび硫酸ピペラジンエストロンを含む）；キネストロール；メストラノール；ならびに結合型ウマエストロゲンが挙げられる。適切なプロゲスチンとしては、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲスタデン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロンおよびプロゲステロンが挙げられる。エストロゲンが「非対立性」でないよう、プロゲスチンをエストロゲンと一緒に同時投与するのが一般に望ましい。当該技術分野で周知のように、エストロゲンベースの療法は、治療個体における子宮内膜過形成および子宮内膜癌の危険性ならびに乳癌の危険性を増大させることが既知である。エストロゲン作用薬とプロゲスチンとの同時投与は、上記の危険性を低減することが判明した。
【００５３】
アンドロゲン作用薬およびさらなる作用薬は、単一投薬形態中に配合されても、同時にまたは順次に、別々に投与されてもよい。好ましい実施形態では、アンドロゲン作用薬は、血管作用薬（例えば、プロスタグランジン）の投与前に投与される。すなわち、アンドロゲン作用薬は前処置として投与される。特に好ましい実施形態では、このような方法は、アンドロゲン作用薬の投与（例えば、経口投与または局所（好ましくは、外陰部および／または膣）投与を介する）と、その後の、米国特許第５，８７７，２１６号に記載されているような局所的プロスタグランジン処方物、好ましくはプロスタグランジンＥ０、プロスタグランジンＥ１またはプロスタグランジンＥ２、最も好ましくはプロスタグランジンＥ１を含有する局所処方物の局所（繰り返し、好ましくは外陰部および／または膣）投与を含む。
（Ｃ．誘導体）
いずれの作用薬も、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、アナログ等の形態で投与され得るが、但し、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物またはアナログは、本発明の情況において薬学的に許容可能であり、かつ薬理学的に活性である。作用薬の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、アナログおよびその他の誘導体は、合成有機化学の当業者に既知の、そして例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第4版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載された標準手法を用いて調製され得る。
【００５４】
例えば、酸付加塩は、遊離の塩基と酸との反応を含む従来の方法を用いて、遊離塩基から調製される。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）、ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）の両方が挙げられる。酸付加塩は、適切な塩基での処理により、遊離塩基に再転換され得る。逆に、作用薬上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、薬学的に許容可能な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミン等）を用いて、同様の方法で実行され得る。エステルの調製は、カルボニル炭素でのＲＯ―部分の求核攻撃を含む従来のエステル化反応によるカルボン酸基の転位を含む。エステル化はまた、ヒドロキシル基とエステル化試薬（例えば、酸塩化物）との反応によっても実行され得る。テストステロンおよび１７β−ヒドロキシル基を有するその他のアンドロゲン作用薬のエステルは、通常はそのヒドロキシル基で形成され、すなわち１７β−エステルである。エステルは、所望により、従来の水素化分解または加水分解的手法を用いて、遊離酸に再転換され得る。アミドは、適切なアミン反応体を用いてエステルから調製され得るか、あるいはそれらは、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により、無水物または酸塩化物から調製され得る。プロドラッグおよび活性代謝産物はまた、当業者に周知の技法、あるいは関連文献に記載された技法を用いて調製され得る。プロドラッグは、典型的には、個体の代謝系により改変されるまで治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合により調製される。
【００５５】
作用薬のその他の誘導体およびアナログは、合成有機化学の当業者に公知の標準技法を用いて調製され得るか、あるいは関連文献を参照することにより推定され得る。さらにキラル作用薬は異性体的に純粋な形態であり得るか、あるいはそれらは異性体のラセミ混合物として投与され得る。
【００５６】
（ＩＩＩ．薬学的組成物および投薬形態：）
適切な組成物および投薬形態としては、以下が挙げられる：錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、シロップ、経皮パッチ、ゲル、粉剤、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、坐薬、鼻腔内投与または経口投与のための液体スプレー、乾燥粉剤、または吸引のためのエアロゾル化処方物など。
【００５７】
（Ａ．経口投薬形態：）
経口投薬形態は、経口活性である治療薬に好ましく、これには、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁物および／またはシロップが挙げられ、そして封入されてもされなくてもよい、複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも含み得る。このような投薬形態は、薬学的処方物の分野の当業者に既知の、そして関連テキスト、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，編（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）に記載された従来の方法を用いて調製される。錠剤およびカプセルは、最も便利な経口投薬形態を代表するものであり、この場合、固体の薬学的キャリアが用いられる。
【００５８】
錠剤は、標準錠剤加工手法および設備を用いて製造され得る。錠投薬形態成のための一方法は、作用薬を、単独で、または１つ以上のキャリア、添加剤等と組合せて含有する粉末化、結晶または粒状組成物の直接圧縮による。直接圧縮に代わるものとして、錠剤は、湿潤造粒または乾燥造粒法を用いて調製され得る。錠剤はまた、湿ったまたはそうでなければ扱い易い材料で開始して、圧縮されるのではなく、成形され得る。しかし圧縮および造粒技法が好ましい。
【００５９】
次いで、作用薬に加えて、本発明の方法を用いて経口投与用に調製される錠剤は一般に、その他の物質、例えば結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、着色剤等を含有する。結合剤は、錠剤に粘着性を付与するために用いられ、したがって、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを保証する。適切な結合剤物質としては、デンプン（コーンスターチおよび前もってゼラチン化されたデンプンが挙げられる）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースが挙げられる）、ポリエチレングリコール、蝋、ならびに天然および合成ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる）、ならびにビーゴム（Ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤は、典型的には、実寸錠剤が最終的に提供されるよう、嵩を増大するために必要である。適切な希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉糖が挙げられる。滑沢剤は、錠剤製造を促進するために用いられる。適切な滑沢剤の例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。ステアリン酸は、存在する場合、好ましくは薬物含有コアの約２重量％より多い量で存在する。崩壊剤は錠剤の崩壊を促進するために用いられ、一般的にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴムまたは架橋ポリマーである。充填剤としては、例えば二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末化セルロースおよび微晶質セルロースのような物質、ならびに可溶性物質、例えばマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールが挙げられる。安定剤は、例えば酸化反応を含む薬物分解反応を抑制するかまたは遅延させるために用いられる。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性表面活性剤であり得る。
【００６０】
投薬形態はカプセルでもあり得るが、この場合、作用薬含有組成物は液体または固体（粒子（例えば顆粒）、ビーズ、粉末またはペレットが挙げられる）の形態中に封入され得る。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれかであり得、一般的にゼラチン、デンプンまたはセルロース性物質から作製され、ゼラチンカプセルが好ましい。ツーピース型硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、例えばゼラチンバンド等で封止される。例えば、封入製剤を調製するための材料および方法を記載するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記で引用）を参照のこと。作用薬含有組成物が液体形態でカプセル内に存在する場合、作用薬を溶解するために液体キャリアが必要である。キャリアは、カプセル物質および薬学的組成物の全構成成分と相溶性でなければならず、経口摂取に適していなければならない。
【００６１】
固体投薬形態は、錠剤であれ、カプセル、カプレットまたは粒子であれ、所望により、遅延放出を提供するために被覆され得る。遅延放出コーティングを有する投薬形態は、標準コーティング手法および設備を用いて製造され得る。このような手法は当業者に既知であり、関係するテキスト、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（上記）に記載されている。一般に、固体投薬形態の調製後、遅延放出コーティング組成物は、コーティングパン、無気噴霧技法、流動床コーティング設備等を用いて塗布される。遅延放出コーティング組成物は、高分子物質、例えば酪酸フタル酸セルロース、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸三メリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸、メタクリル酸および／またはそれらのエステルから生成されるポリマーおよびコポリマーを含む。
【００６２】
徐放性投薬形態は、長期間に亘る薬物放出を提供し、遅延放出を提供しても提供しなくてもよい。一般に、当業者が理解するように、徐放性投薬形態は、漸次生体内腐食性（加水分解性）物質（例えば不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪化合物）のマトリックス内に薬物を分散することにより、あるいは固体薬物を含有する投薬形態をこのような物質で被覆することにより、処方される。不溶性プラスチックマトリクスは、例えば塩化ポリビニルまたはポリエチレンから成り得る。徐放性コーティングまたはマトリクスセルロース性ポリマーを提供するために有用な親水性ポリマーとしては、セルロース性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸三メリチン酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘキサヒドロフタル酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステル等から生成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー（例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルのコポリマーで、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルのターポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳの商品名で販売されている）が好ましい）；ビニルポリマーおよびコポリマー（例えばポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、および酢酸エチレンビニルコポリマー）；ゼイン；ならびにシェラック、アンモニア化シェラック、シェラック−アセチルアルコールおよびステアリン酸シェラックｎ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。徐放性マトリクス物質として用いるための脂肪化合物としては、一般的には蝋（例えばカルナウバ蝋）および三ステアリン酸グリセリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
経口投薬単位（例えば錠剤またはカプセル）当たりのアンドロゲン作用薬の量は、有意に、例えば１μｇ〜約２５０ｍｇで変わり得、好ましくは約１μｇ〜約１５０ｍｇの範囲であり、もっとも好ましくは約１０μｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。一般に、しかし必ずしもというわけではないが、経口投与のための単位投薬量は、他の投与方式に充てられる単位投薬量より多少〜実質的に多い。
【００６４】
（Ｂ．外陰部および／または膣への投与のための組成物および投薬形態）
経口では活性でないアンドロゲン作用薬に関して、投与の好ましい形態は、外陰部への局所送達および／または膣薬物投与を含む。このような薬学的処方物は典型的には、特定の種類の処方物、すなわちゲル、軟膏、坐薬等に適した、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含有する。ビヒクルは、作用薬または処方物の他の構成成分に悪影響を及ぼさない天然または合成起源の物質からなる。本明細書中で用いるための適切なキャリアとしては、これもまた用いられる処方物の特定の種類によって、水、シリコーン、蝋、石油ゼリー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖（例えばマンニトールおよびラクトース）、ならびに種々のその他の物質が挙げられる。以下のＩＶ節に記載されるように、外陰部および／または膣への投与のために用いられる投薬形態は、随時、要求に応じて、および／または長期徐放性プロフィールの間、薬物を送達するために用いられ得る。
【００６５】
処方物は、粘膜組織を通る作用薬の浸透性を高めるための化合物、すなわち「浸透強化剤」も含み得る。適切な浸透強化剤としては、局所的、経皮または経粘膜薬物送達とともに一般的に有用であるものが挙げられる。適切な浸透強化剤の例としては、以下のものが挙げられる：スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびデシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ））；エーテル（例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）として市販）およびジエチレングリコールモノメチルエーテル）；界面活性剤（例えばラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）およびレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクラザ−シクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標）の登録商標でＮｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆ．から市販されている；米国特許第３，９８９，８１６号、米国特許第４，３１６，８９３号、米国特許第４，４０５，６１６号および米国特許第４，５５７，９３４号参照）；アルコール（例えばエタノール、プロパノール、オクタノール、デカノール、ベンジルアルコール等）；脂肪酸（例えばラウリン酸、オレイン酸および吉草酸）；脂肪酸エステル（例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、プロピオン酸メチルおよびオレイン酸エチル）；ポリオールおよびそのエステル（例えばプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコールおよびモノラウリン酸ポリエチレングリコール（ＰＥＧＭＬ；例えば米国特許第４，５６８，３４３号参照））；アミドおよびその他の窒素化合物（例えば尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン）；テルペン；アルカノン；ならびに有機酸（特にサリチル酸およびサリチル酸エステル、クエン酸およびコハク酸）。２つ以上の強化剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）の混合物も用いられ得る。
【００６６】
いくつかの場合、処方物は酵素インヒビター、すなわち作用薬を分解または代謝し得る膣または外陰部に存在する酵素を阻害するのに有効な化合物を含み得る。すなわち、作用薬の活性を低減または排除する酵素のインヒビターは、それらの酵素の作用を有効に阻害するために、処方物中に含まれ得る。このような化合物としては、例えば脂肪酸、脂肪酸エステルおよびＮＡＤインヒビターが挙げられる。
【００６７】
処方物は、軟膏、クリーム、乳液、ローション、ゲル、固体、溶液、懸濁液、発泡体またはリポソーム処方物の形態であり得る。あるいは処方物は、膣リング内に（例えば米国特許第５，１８８，８３５号（Ｌｉｎｄｓｋｏｇ等に付与され、Ｋａｂｉ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＢに譲渡）に開示されているように）、あるいはタンポン、坐薬、スポンジ、枕、パフまたは浸透ポンプ系内に含入され得る。これらのプラットフォームは、単に膣送達のために有用である。
【００６８】
軟膏は、典型的にはペトロラタムまたはその他の石油誘導体を基礎にした半固体調製物である。用いられる特定の軟膏基剤は、当業者に理解されるように、最適薬物送達を提供するものである。その他のキャリアまたはビヒクルを用いる場合、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性および非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）の１０３４−１０３８に説明されているように、軟膏基剤は４種類に分類され得る：すなわち、油脂性基剤；乳化性基剤；乳液基剤；および水溶性基剤である。油脂性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、ならびに石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても既知の乳化性軟膏基剤は、水をほとんどまたは全く含有せず、例としては、例えば硫酸ヒドロキシステアリン；無水ラノリンおよび親水性ペトロラタムが挙げられる。乳液軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳液または水中油（Ｏ／Ｗ）乳液のいずれかであり、例としては例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される（さらなる情報のためにまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙが参照され得る）。
【００６９】
ローションは、摩擦を伴わずに塗布され得る調製物であり、典型的には、固体粒子（作用薬を含む）が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調製物である。ローションは、通常は、固体の懸濁液であり、好ましくは本発明の目的のために、水中油型の液体油性乳液を含む。ローション中の不溶性物質が微粉砕されることが一般的に必要である。ローションは典型的には、より良好な分散液を生成するための懸濁剤、ならびに皮膚との接触に際して作用薬を局在化するために有用である化合物（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を含有する。
【００７０】
薬学的乳液処方物は一般に、分散相（例えば薬理学的作用薬）、分散媒質および乳化剤から生成される。所望により、乳液安定剤が同様に処方物中に含まれ得る。多数の薬学的に有用な乳液が当該技術分野で既知であり、例としては、水中油（ｏ／ｗ）型処方物、油中水（ｗ／ｏ）型処方物、ならびに多相乳液、例えばｗ／ｏ／ｗまたはｏ／ｗ／ｏ処方物が挙げられる。このような処方物中で使用するのに適した乳化剤としては、ＴＷＥＥＮ６０（登録商標）、Ｓｐａｎ８０（登録商標）、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
薬学的クリームは、当該技術分野で既知であるように、粘性液体または半固体乳液（水中油または油中水型のいずれか）である。クリーム基剤は水洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、時としては「内部」相とも呼ばれ、一般的にペトロラタムおよび脂肪アルコール（例えばセチルまたはステアリルアルコール）から成り；水相は、通常は容積が油相を上回らず（しかし必ずしもというわけではない）、そして一般的に湿潤剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性界面活性剤である。
【００７２】
上記の薬学的処方物は、従来の技法を用いて、典型的には薬剤を小量の基剤とすりつぶして、濃縮物を生成し、これを次にさらなる基剤で幾何級数的に希釈することにより、ビヒクルまたは基剤全体に均一に微粉砕された作用薬または溶解された作用薬を分散することにより生成される。あるいは、機械的ミキサーが用いられ得る。クリーム、ローションおよび乳液は、油相成分が加熱下で併合されて、液化均一系を提供する二相加熱系により生成される。水相成分は、加熱を用いて別々に併合される。油相および水相は次に、絶えず撹拌しながら一緒に添加され、冷却される。この時点で、濃縮薬剤がスラリーとして添加され得る。揮発性または芳香性物質は、乳液が十分に冷却された後に、添加され得る。このような薬学的処方物の調製は、当該技術分野の一般的技術の範囲内である。
【００７３】
作用薬は、既知の技法を用いてゲル処方物中にも配合され得る。二相ゲル系は一般に、分散相および液相を提供するために液体に十分に浸透された小離散粒子の懸濁液または網状構造を含む。単一相ゲル系は、分散相と液相との間に明らかな境界が存在しないよう、液全体に均一に有機高分子を分配することにより生成される。本明細書中で用いるための適切なゲル化剤としては、合成高分子（例えばＣａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）、ポリビニルアルコールおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）、ゴム（例えばトラガカントゴム）、ならびにアルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。均一ゲルを調製するために、分散剤（例えばアルコールまたはグリセリン）が添加され得、あるいはゲル化剤が、粉砕、機械的混合または撹拌、あるいはそれらの組合せにより分散され得る。
【００７４】
リポソームは、脂質二重層からなる脂質壁を有する微小なベシクルであり、本明細書中で同様に薬物送達系として用いられ得る。一般にリポソーム処方物は、難溶性または不溶性薬学的薬剤のために好ましい。本発明に用いるためのリポソーム調製物としては、陽イオン性（正荷電）調製物、陰イオン性（負荷電）調製物および中性調製物が挙げられる。陽イオン性リポソームは、容易に入手可能である。例えばＮ［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウム（「ＤＯＴＭＡ」）リポソームは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）の商品名で入手可能である。同様に陰イオン性リポソームおよび中性リポソームは、例えばＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ）から同様に容易に入手可能であり、あるいは容易に入手可能な物質を用いて容易に調製され得る。このような物質としては、特に、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン（「ＤＯＰＣ」）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（「ＤＯＰＧ」）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）が挙げられる。これらの物質はまた、適切な比でＤＯＴＭＡと混合され得る。これらの物質を用いたリポソームの製造方法は、当該技術分野で周知である。
【００７５】
膣坐薬は典型的には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンおよび／またはその他の低融点または水溶性のポリマー（脂肪酸エステルを含む）を用いて製造される。坐薬は外陰部にも塗布され得るが、この場合、常温で固体であるこれらの投薬形態を、陰核にならびに外陰部内に置くと、急速に融解する。
【００７６】
典型的には、外陰部および／または膣投与用の組成物および投薬形態は、有効量の薬剤が組成物の１回の塗布で送達されるような濃度でアンドロゲン作用薬を含有する。例えばゲル、軟膏またはクリームの場合、組成物は、約０．１ｇ〜１．０ｇの組成物の塗布により有効量のアンドロゲン作用薬が送達されるよう、十分な作用薬を含有する。従って、約１．０μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ、もっとも好ましくは、約１．０ｍｇ〜２５ｍｇのアンドロゲン作用薬送達のために、ゲル処方物、軟膏処方物またはクリーム処方物は、約１．０μｇ／ｇ〜１．０ｇ／ｇ、好ましくは５０μｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ、最も好ましくは１．０ｍｇ／ｇ〜２５０ｍｇ／ｇの範囲の濃度でアンドロゲン作用薬を含有する。
膣坐薬を用いる場合、約０．１ｇ〜０．５ｇの範囲の総坐薬重量が一般的である。従って、本発明に従う、坐薬形態である薬学的処方物は、約２．０μｇ／ｇ〜１．０ｍｇ／ｇ、好ましくは１００μｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ、最も好ましくは２．０ｍｇ／ｇ〜２５０ｍｇ／ｇの濃度でアンドロゲン作用薬を含有する。薬物投薬量は典型的にはヒトにより変わるため、所望の効果を達成するために繰り返しの塗布が用いられ得る。
【００７７】
外陰部への塗布を意図された局所処方物を用いた、および／または膣坐薬を用いた「随時」または「必要に応じた」用量の送達は、適切なキャリアを、そして必要な場合には特定の作用薬のための賦形剤を用いることにより、実行される。例えばキャリアに対する作用薬の親和性は、処置身体表面に対するその親和性より低くなければならない。最適には、作用薬は、それが塗布される粘膜表面に対して相対的に高親和性を、そして特定のキャリアに対しては相対的に低親和性を有する。身体表面に対する薬剤の親和性は一定のままであるので（身体表面との接触時に、薬剤は変化、例えば加水分解等をしないことを仮定する）、本明細書中に記載された処方物中で用いるための適切なキャリアは、作用薬を含有する一連の異なるキャリアを慣用的に試験し、意図される組織（例えば陰核組織）への作用薬の最大流量を提供するキャリアを選択することにより確定され得る。さらに、１つまたは複数の浸透強化剤および／または洗剤も、必要に応じた投与のために十分な送達速度を保証するために、処方物中に存在し得る。これらのアプローチならびにその他のアプローチの組合せを用いて、必要に応じた用量の送達を実行し得る。
【００７８】
一旦最初の必要に応じた用量が送達されると、この薬物送達系は、存在する場合、および／または任意の残留性処方物は、個体の好みに依存して、取り除かれ得るかまたは適所に配置されたままであり得る。あるいは、この処方物および任意の薬物送達系は、作用薬の「必要とされる」開始時放出（すなわち、１回のボーラス用量として）およびその後の徐放性放出（例えば、パルス性薬物放出、継続的薬物放出または再帰性薬物放出）の両方を提供するように設計され得る。このようなシステムとしては、例えば、作用薬の、必要とされる開始時放出、さらにはその後のパルス性様式での種々の量の薬剤を送達することが可能である、浸透圧放出システムが挙げられ得る。
【００７９】
薬物の開始時放出、その後のパルス性薬物放出、継続的薬物放出または再帰性薬物放出を提供することが可能な、他の薬物送達プラットフォームとしては、生体内腐食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーより形成されたプラットフォームが挙げられ、ここで、作用薬は、その作用薬の即時放出性コーティングによって囲まれるポリマーマトリクス内に分散される。この即時放出性コーティングは、有効な必要時投与を確実にする。マトリクスを形成するポリマーは、水分の存在下で生体内腐食し、そして容易に予測可能な速度で持続性の薬剤放出を提供するように選択される。
【００８０】
より具体的には、作用薬の放出は、封入溶解制御またはマトリックス溶解制御のいずれかを用いたポリマーの溶解（生体内腐食）により制御され得る。封入溶解制御では、必要に応じた用量の作用薬が、溶解して薬剤の初期放出を提供する外部高分子または蝋膜内に置かれる。薬剤の初期放出を含む封入膜が溶解されると、追加作用薬を含有するコアが、膣または外陰部の上皮または粘膜表面を通しての放出および吸着に利用可能である。生体内腐食性コーティング物質は、被覆される薬剤および所望の放出特性に依存して、種々の天然および合成ポリマーから選択され得る。コーティング物質の例としては、ゼラチン、カルナウバ蝋、シェラック、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは酢酸酪酸セルロースが挙げられる。薬剤の即時放出後、種々の膜厚（例えば種々の腐食時間）で薬剤の粒子の一集団を単一投与のために錠投薬形態態に圧縮することにより、薬剤の均一徐放が達成され得る。
【００８１】
マトリクス溶解制御では、作用薬は、例えば腐食性蝋のマトリクス内に溶解または分散される。薬剤は、マトリクスが生体内腐食するにつれて膣または外陰部の上皮または粘膜表面にわたる吸着のために放出される。薬剤利用能の速度は一般に、マトリクス中への溶解媒質（すなわち膣液）の浸透速度により制御され、この場合、浸透速度は、マトリクス物質の多孔性に依存する。生体内腐食性マトリクス溶解送達系は、緩徐溶解性ポリマーキャリアと共に作用薬を錠剤または坐薬形態に圧縮することにより調製され得る。凝結および水性分散技法を含めた、薬物／蝋粒子の調製のいくつかの方法が存在する。凝結法では、作用薬は蝋物質と併合され、噴霧凝結されるかまたは凝結され、次に篩い分けされるかのいずれかである。水性分散に関しては、作用薬／蝋の組合せが噴霧されるかまたは水中に置かれ、その結果生じた粒子が収集される。マトリクス投薬処方物は、作用薬、ポリマーおよび賦形剤の混合物の圧密または圧縮により生成され得る。もちろん、作用薬はマトリクス処方物の外部コーティング中にも置かれて、必要に応じた投与に必要な作用薬の即時放出を提供する。
【００８２】
代替的実施形態では、薬学的処方物は、外陰部に接着する生分解性接着フィルムまたはシートの形態で投与される。このような薬物送達系は一般に、ポリウレタン、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ無水物、ポリホスファゼンあるいはそれらの混合物またはコポリマーをベースにした生分解性接着ポリマーから成る。好ましい生分解性接着ポリマーとしては、ポリウレタン、およびペプチド結合を含有するブロックコポリウレタン、ポリウレタンおよびポリラクチドの単純な混合物、ならびにアクリル酸エステルと単糖類残基または二糖類残基とのコポリマーが挙げられる。
【００８３】
（Ｃ．その他の経粘膜組成物および投薬形態：）
本発明の組成物は一般に、経口的にあるいは「局所的」に（すなわち、膣および／または外陰部領域）に投与されるが、その他の投与方式も同様に適している。例えば経粘膜投与のその他の方式は、有利に用いられ得る。すなわち、選定された作用薬は、接着性錠剤またはパッチ中で口内粘膜に投与され得、固体投薬形態を舌下に置くことにより舌下投与され、小滴または鼻スプレーとして鼻に投与され得、エアロゾル処方物、非エアロゾル液体処方物または乾燥粉末の吸入により投与され得、あるいは直腸内またはその付近に置かれ得る（「経直腸」処方物）。
【００８４】
好ましい口内投薬形態は、典型的には、治療的有効量の選定された作用薬、ならびに口内粘膜に投薬形態を接着するのにも役立ち得る生体内腐食性（加水分解性）ポリマーキャリアを含む。口内投薬単位は、予定時間に亘って徐々に腐食するよう加工されるが、この場合、薬物送達は本質的に全体に亘って提供される。時間は典型的には、約０．５時間〜２４時間の範囲である。口内薬物送達は、当業者に理解されるように、経口薬物投与により遭遇される欠点、例えば緩徐吸収、胃腸管中に存在する流体による作用薬の分解、および／または肝臓における初回通過不活性化を回避する。投薬単位中のアンドロゲン作用薬の「治療的有効量」は、もちろん、薬剤の効力、意図される投薬に依存し、これもまた、治療を受けている特定の個体、特定の適応症等に依存する。投薬単位は一般に、約１．０重量％〜約６０重量％のアンドロゲン作用薬を、好ましくは約１重量％〜約３０重量％のオーダーの作用薬を含有する。生体内腐食性（加水分解性）ポリマーキャリアに関しては、所望の薬物放出プロフィールが損なわれない限り、そしてキャリアが投与される作用薬および頬投薬単位の任意のその他の構成成分と適応性である限り、事実上あらゆるこのようなキャリアが用いられ得る、と理解される。一般に、ポリマーキャリアは、頬粘膜の湿潤表面に接着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書中で有用なポリマーキャリアの例としては、アクリル酸ポリマー他、例えば「カルボマー」として既知であるもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得られ得るＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このようなポリマーの１つである）が挙げられる。その他の適切なポリマーとしては、加水分解化ポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（例えばＳｅｎｔｒｙ  Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）水溶性樹脂、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）；ポリアクリル酸エステル（例えばＧａｎｔｒｅｚ（登録商標）、ＧＡＦから得られ得る）；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーゴム；ペクチン；デンプン；ならびにセルロース性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得られ得る）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標）、これもＤｏｗから得られ得る）、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば米国特許第４，７０４，２８５号（Ａｌｄｅｒｍａｎ）を参照のこと）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
その他の構成成分もまた、本明細書中に記載された口内投薬形態中に配合され得る。追加構成成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、風味剤、着色剤、防腐剤等が挙げられるが、これらに限定されない。用いられ得る崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（例えばクロスポビドン（例えばポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標）ＸＬ、ＧＡＦから得られ得る））、架橋カルボン酸メチルセルロース（例えばクロスカルメロース（例えばＡｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣから入手可能）、アルギン酸およびカルボキシメチルデンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｄｅｌｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能）、メチルセルロース、寒天ベントナイトおよびアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な希釈剤は、圧縮技法を用いて調製される薬学的処方物中で一般的に有用であるもの、例えばリン酸二カルシウム二水和物（例えばＤｉ−Ｔａｂ（登録商標）、Ｓｔａｕｆｆｅｒから入手可能）、デキストリンとの同時結晶化により加工された糖（例えば同時結晶化スクロースおよびデキストリン、例えばジ−パック（Ｄｉ−Ｐａｋ）（登録商標）、Ａｍｓｔａｒから入手可能）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉糖等である。結合剤は、用いられる場合、接着を高めるものである。このような結合剤の例としては、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えばスクロース、デキストロース、糖蜜およびラクトース）が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸エステルおよびステアリン酸であり、最適な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【００８６】
好ましい舌下投薬形態としては、舌下錠、クリーム、軟膏およびペーストが挙げられる。舌下送達のための錠剤、クリーム、軟膏またはペーストは、治療的有効量の選定されたアンドロゲン作用薬、ならびに舌下薬物投与に適した１つ以上の従来の非毒性のキャリアを含む。本発明の舌下投薬形態は、従来のプロセスを用いて製造され得る。舌下投薬単位は、迅速に崩壊するよう加工される。投薬単位の完全崩壊のための時間は、典型的には約１０秒間〜約３０分間の範囲であり、最適には５分未満である。
【００８７】
その他の構成成分も、本明細書中に記載された舌下投薬形態中に配合され得る。追加構成成分としては、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤等が挙げられるが、これらに限定されない。用いられ得る結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン、デンプン溶液、ゼラチン溶液等が挙げられる。適切な崩壊剤としては、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトース等が挙げられる。湿潤剤としては、用いられる場合、グリセリン、デンプン等が挙げられる。特に好ましい滑沢剤は、ステアレリン酸エステルおよびポリエチレングリコールである。舌下投薬形態中に配合され得る追加構成成分は既知であるか、あるいは当業者には明らかである（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（前出引用）を参照のこと）。
【００８８】
好ましい経直腸投薬形態としては、直腸坐薬、クリーム、軟膏および液体処方物（浣腸）が挙げられる。経直腸送達のための坐薬、クリーム、軟膏または液体処方物は、治療的有効量の選択された作用薬、ならびに経直腸薬物投与に適した１つ以上の従来の非毒性キャリアを含む。本発明の経直腸投薬形態は、従来のプロセスを用いて製造され得る。経直腸投薬単位は、迅速に、または数時間の時間をかけて崩壊するよう加工され得る。完全崩壊のための時間は、好ましくは約１０分〜約６時間の範囲であり、最適には３時間未満である。その他の構成成分も、本明細書中に記載された経直腸投薬形態中に配合され得る。追加構成成分としては、硬化剤、酸化防止剤、防腐剤等が挙げられるが、これらに限定されない。用いられ得る硬化剤の例としては、例えば、パラフィン、白色蝋および黄色蝋が挙げられる。好ましい酸化防止剤としては、用いられる場合、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００８９】
作用薬はまた、鼻腔内に、または吸入によって投与され得る。鼻投与のための組成物は、一般的に、スプレーとしてまたは液滴の形態での投与のための液体処方物であるが、鼻腔内投与のための粉末処方物（例えば吸入剤）もまた既知である。
【００９０】
吸入用の処方物は、エアロゾル（作用薬がキャリア（例えば噴射剤）中に可溶化される溶液エアロゾル、あるいは作用薬がキャリアおよび任意の溶媒全体に懸濁または分散される分散エアロゾル）として調製され得る。吸入用の非エアロゾル処方物は、液体、典型的には水性懸濁液の形態をとり得るが、水溶液が同様に用いられ得る。このような場合、キャリアは典型的には、処方物が正常な体液と等張であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。キャリアに加えて、液体処方物は、水および／または賦形剤、例えば抗菌性防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズエトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組合せ）、緩衝剤（例えばクエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組合せ）、界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノパルミチン酸ソルビタンおよびそれらの組合せ）を含む）、および／または沈殿防止剤（例えば寒天、ベントナイト、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカントゴム、ビーゴムおよびそれらの組合せ）を含有し得る。吸入用の非エアロゾル処方物は、乾燥粉末処方物、特に粉末が約０．１μｍ〜５０μｍ、好ましくは１μｍ〜約２５μｍの平均粒子サイズを有する吸入剤もまた含み得る。
【００９１】
（Ｄ．経皮系：）
本発明の化合物はまた、皮膚に張られる薬物送達デバイスとして役立つ積層構造中に薬物が含入された従来の経皮薬物送達系（典型的には経皮「パッチ」と呼ばれる）を用いて、皮膚または粘膜組織を通しても投与され得る。経皮薬物送達は、受動的拡散を含み得るか、またはそれは電子輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）、例えばイオン泳動を用いて促進され得る。典型的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は、上部裏張り層の下層の一層または「レザバ」中に含入される。積層構造は単一レザバを含有し得るか、あるいは、それは複数のレザバを含有し得る。「モノリシック」系と呼ばれるある型のパッチでは、レザバは、薬物送達中に皮膚に系を貼り付けるのに役立つ薬学的に許容可能な接触接着剤物質のポリマーマトリクスから成る。適切な皮膚接触接着剤物質の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリル酸エステル、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬物含有レザバおよび皮膚接触接着剤は分離され、この場合、レザバの下にある接着剤を有する別個の層は、上記のようなポリマーマトリクスのいずれかであり得るか、またはそれは液体またはヒドロゲルレザバであり得るか、あるいは特定の他の形態をとり得る。
【００９２】
デバイスの上面として役立つこれらの積層物中の裏張り層は、積層構造の一次構造要素として機能し、そして、デバイスにその可撓性の多くを提供する。裏張り物質のために選択される物質は、作用薬ならびに存在する任意のその他の物質に対して実質的に不透過性であるように選択されるべきである。この裏張りは、好ましくは、可撓性弾性物質のシートまたはフィルムから作製される。裏張り層に適したポリマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等が挙げられる。
【００９３】
貯蔵中および使用前、積層構造は放出ライナーを含む。使用直前に、この層はデバイスから除去されて、その基底表面を、薬物レザバまたは分離接触接着剤層のいずれかに曝露し、したがって系が皮膚に貼り付けられ得る。この放出ライナーは、薬物／ビヒクル不透過性物質から作製されるべきである。
【００９４】
経皮薬物送達系はさらに、皮膚透過性強化剤を含有し得る。すなわち、いくつかの薬物に対する皮膚の固有の透過性が低すぎて、治療レベルの薬物が非破壊皮膚のサイズ領域を合理的に通過させないため、このような薬物とともに皮膚浸透強化剤を同時投与する必要がある。適切な強化剤は当該技術分野で周知であり、例えばこの節の（Ｂ）項に上記で列挙された強化剤が挙げられる。
【００９５】
（Ｅ．非経口処方物：）
非経口投与は、用いられる場合、一般に、注射（筋内注射、腹腔内注射、静脈内（ＩＶ）注射および皮下注射を含む）により特徴付けられる。注射用処方物は、従来の形態で、液体溶液または懸濁液のいずれかとして、注射前の液体中の溶液または懸濁液に適した固体形態で、あるいは乳濁液として調製され得る。好ましくは、滅菌注射用懸濁液が、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技法に従って処方される。滅菌注射用処方物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒質として、従来用いられている。さらに近年修正された非経口投与のためのアプローチは、緩徐放出または徐放系の使用を含む（例えば米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）。
【００９６】
（ＩＶ．投与：）
好ましい投薬形態は、単位用量（すなわち１回治療的有効用量）の作用薬を含有する。クリーム、軟膏などには、「単位用量」は、上記で説明されたように、塗布される処方物の特定量中の単位用量を提供する任意の特定の作用薬の単位用量は、もちろん、作用薬、患者の必要性、ならびに投与の様式に既知のその他の因子に依存する。薬学的処方物の当業者は、種々のアンドロゲン作用薬に対する適切な単位用量、ならびに本発明の投薬形態中に配合され得るその他の種類の作用薬の適切な単位用量を、容易に推定し得る。経口投与に関しては、用量範囲の上限は、他の投与方式に関する最大示唆用量よりも多少、実質的に高い。すなわち、経口投薬形態における単位用量は、随時または慢性投与のいずれかのために、約１μｇ（０．００１ｍｇ）〜約２５０ｍｇの範囲、好ましくは約１μｇ〜約１５０ｍｇの範囲、最も好ましくは約１０μｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、一方、その他の種類の処方物に関する単位用量は、約１μｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは約５０μｇ〜約５０ｍｇの範囲、最も好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲である。
【００９７】
薬物投与は随時ベースであり、そして慢性薬物投与を含まない。即時放出投薬形態、すなわち本明細書中の上記のように「制御放出」されない組成物または投薬形態を用いる場合、随時投与は、性的活動の直前の薬物投与を含み得るが、一般的には予測される性的活動の約０．２５〜７２時間前、好ましくは約０．５〜４８時間、さらに好ましくは約１〜２４時間、最も好ましくは約１〜１２時間、そして最適には約１〜４時間の範囲である。薬理学的および薬物送達の分野の当業者に理解されるように、上記の範囲の上限は、投与される特定の作用薬の薬物動態に依存する。
【００９８】
徐放性投薬形態に関しては、１回「随時」用量は、処方物に依存して、約４〜７２時間、典型的には約４〜４８時間、さらに典型的には約４〜２４時間の範囲の長時間に亘って、治療効力を提供し得る。放出期間は、特定の徐放性ポリマーの選択および相対量により変えられ得る；ＩＩＩ節、パート（Ａ）を参照のこと。
【００９９】
いずれの場合も、必ずしも慢性薬物投与、すなわち、継続するベースで規則的に投薬すること（例えば、１週ベースで、１週間に２回、または毎日など）を実行する必要はない。
【０１００】
本明細書中に記載されたような随時投与は、慢性薬理学的介入を上回るいくつかの利点を有する。第一に、いくつかの薬剤（特にステロイド）の慢性投与は、重篤な医療合併症を生じ得、身体中の天然に存在するステロイドのバランスを変え得る。第二に、患者のコンプライアンスが、画一管理投与計画において問題となり得る。さらに随時投与は便利であり、性的活動の予測に際してのみ、用量が摂取される。従って、浪費投薬量の無用の消費が回避され、それにより治療の全体的経費が低減される。
【０１０１】
処置される患者は、何らかの種類の性機能不全または障害に罹患した女性であり得るか、あるいは臨床医またはその他の専門家により定義されるものと理解される用語である「正常な」性的欲求および／または「正常な」性的反応性を保有し得る。これらの「正常な」女性に関して、本発明は、彼女の典型的性経験と比較して、性的欲求および性的反応性の増大を提供する。しかしながらしばしば、性的欲求および性的反応性の増強を求める女性患者は、性機能不全、例えば女性の性反応の４つの段階：興奮、プラトー、オルガスムまたは消散の１つに影響を及ぼす症状、疾患または障害を被る。より特に患者は、以下のうちの１つ以上のいずれかに罹患し得る：
女性の性的反応性または女性の性的欲求の低減または非存在、
性的活動に対する性的空想および欲求の持続性または再発性欠乏あるいは非存在、
性的刺激に対する生理学的応答の低減（例えば女性勃起組織の勃起応答の遅延または低減あるいは非存在；膣の潤滑の遅延、低減または非存在；オルガスムに達する能力の遅延、低減または非存在；オルガスムの強度のまたはオルガスムにおけるプラトーの低減を含むが、これらに限定されない）、
性不感症、
性嫌悪、
性的欲求および性的反応性低減を引き起こし得る状態、疾患または障害（閉経期または閉経期後状態、骨盤の放射線療法、多発性硬化症、アテローム硬化症、骨盤の外傷または外科手術、末梢性ニューロパシー、自律神経性ニューロパシー、真正糖尿病、および性器官のいずれかの神経支配の障害を含むが、これらに限定されない）、
性的欲求および性的反応性の物質誘導性低減（抗うつ薬、神経弛緩薬、抗高血圧薬、アヘン、アルコール、ならびに性的応答サイクルの任意の部分を低減または排除することが見出された任意の他の薬剤（これらに限定されない）のような薬理学的薬剤の投与に関連した低減を含むが、これらに限定されない）、および
一次および二次無オルガスム症。
【０１０２】
女性の性的欲求および性的反応性を高めることに加えて、本発明の方法、組成物および投薬形態は、女性器の組織の健康を改善し、膣萎縮を防止し、性交不快症の結果としての性交中の疼痛を防止し、性交不快症およびその他の症状に関連した膣の掻痒および乾燥を軽減するのにも有用である。
【０１０３】
（Ｖ．パッケージキット：）
別の実施形態では、投与される薬学的処方物（すなわち女性の性的欲求および性的反応性を高めるためのアンドロゲン作用薬を含有する投薬形態）、貯蔵中および使用前に投薬形態を収容するための、好ましくは密封された容器（例えば、バイアル、瓶、ポーチ、包、缶、チューブ、アトマイザー、エアロゾル缶など）、ならびに性的欲求および性的反応性を高めるのに有効な様式で薬物投与を実行するための使用説明書を含むパッケージキットが提供される。指示書は、典型的にはパッケージ挿入物、ラベル上に、および／またはキットのその他の構成成分に書かれた指示書である。
【０１０４】
処方物の型および投与の意図される形態に依存して、キットはまた、処方物を投与するためのデバイス（例えば、経皮送達デバイス）を含み得る。投与デバイスは、滴瓶（ｄｒｏｐｐｅｒ）、スワブ、スティック、またはアトマイザーもしくはエアロゾル缶のノズルもしくは出口であり得る。処方物は、本明細書中に記載される任意の適切な処方物であり得る。例えば、処方物は、１単位投薬量のアンドロゲン作用薬を含む経口投薬形態であり得るか、またはチューブ内のゲルもしくは軟膏であり得る。
キットは、異なる投薬量の同一の薬剤の複数の処方物を含入し得る。キットはまた、異なる作用薬の複数の処方物も含入し得る。キットは、同じ薬剤の異なる投薬量の複数の処方物を含み得る。本発明のキットはまた、異なる作用薬の複数の処方物を含み得る。
【０１０５】
好ましいキットの例は、以下を含む：
Ａ．１〜１００単位用量のアンドロゲン作用薬またはアンドロゲン作用薬を含む薬学的組成物を保持し得る容器、および１単位用量として１．０μｇ〜５０ｍｇの間、好ましくは、約１０μｇ〜１５ｍｇの間の作用薬を分配し得る滴瓶含む、キット。この容器は、好ましくは、疎水性化合物を吸着しないことが公知のガラス、金属、またはプラスチックである。
【０１０６】
Ｂ．患者の外陰部領域に、液体形態または泡状形態で、１〜１００単位用量のアンドロゲン作用薬またはアンドロゲン作用薬を含む薬学的組成物を保持し得る容器、およびこのアンドロゲン作用薬または薬学的組成物を噴霧するためのスプレーまたはエアロゾルアプリケーターを含む、キット。この容器は、好ましくは、疎水性化合物を吸着しないことが公知のガラス、金属、またはプラスチックである。
【０１０７】
Ｃ．１〜１００単位用量のアンドロゲン作用薬を含む薬学的組成物（これは、クリーム形態またはゲル形態である）を保持し得るチューブ、および１単位用量の組成物を分配し得るアプリケーターを含むキット。
【０１０８】
Ｄ．ペレット、フィルムまたは坐薬の形態（各々は個別にホイルまたはプラスチックで包まれ、そして投薬形態の作用薬および他の成分を大気から保護する）で、１〜１００単位用量のアンドロゲン作用薬を含むキット。このホイルまたはプラスチックは、好ましくは、その投薬形態の作用薬および他の成分に対する光の潜在的分解性作用を排除するために不透明である。
【０１０９】
Ｅ．アンプルまたはバイアル中で凍結乾燥され、そして不活性ガス下で密封された組成物を有する、１〜１００単位用量の、作用薬を含む薬学的組成物を含む、キット。凍結乾燥された組成物は、代表的には、他の投薬形態よりもかなり長いシェルフライフを示し、そして作用薬の分解の可能性を最小限にするように、使用時間の間近に再調製され得る。このキットはまた、適切な希釈剤、シリンジおよびニードル、ならびに／またはアルコールスワブを含み得る。
【０１１０】
本発明のキットは、代表的には、個々のキット構成成分（すなわち薬学的投薬形態、投与デバイス（含まれている場合）、ならびに使用のために書かれた指示書）を包装するための手段をも含む。このような包装手段は、ボール紙または紙の箱、プラスチックまたはホイルの袋等の形態をとり得る。
【０１１１】
本発明を、その好ましい特定の実施形態とともに記載してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、本発明を例示し、そして本発明の範囲を限定するものではないことが意図されることを理解するべきである。本発明の範囲内の他の局面、利点および改変は、本発明に関連する当業者には明らかである。
【実施例】
【０１１２】
本発明の実行は、別記しない限り、当該技術分野の範囲内にある薬学的処方物等の従来の技術を用いる。このような技術は、文献中に十分に説明されている。以下の実施例では、用いられた数値（例えば量、温度等）に関する正確さを保障するための努力がなされたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮する必要がある。別記しない限り、温度は℃であり、圧力は海面での大気圧またはほぼ大気圧である。試薬はすべて、別記しない限り市販のものを入手した。
【０１１３】
（実施例  １）
クリーム処方物を、エナント酸テストステロンを使用して調製する。このクリームは、以下の成分を含む：
エナント酸テストステロン                        １００ｍｇ
ビーズワックス（Ｂｅｅｓｗａｘ）                ２．７ｇｍ
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４ｑ．ｓ．  １００．０ｇｍ
処方物全体に均等に分配されたエナント酸テストステロンを有する均一なクリーム混合物が得られるまで、タイルおよびスパチュラを用いて混合を行う。
【０１１４】
（実施例  ２）
実施例１の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返した：
プロピオン酸テストステロン                  １００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００              ３７．５ｇｍ
１，２，６−ヘキサントリオール            ２０．０ｇｍ
ポリエチレングリコール４０００ｑ．ｓ．  １００．０ｇｍ
均一なクリーム混合物が得られる。
【０１１５】
（実施例  ３）
実施例１の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返す。
【０１１６】
シピオン酸テストステロン                          １００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００                    ３７．０ｇｍ
ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸    ２６．０ｇｍ
ポリエチレングリコール４０００ｑ．ｓ．        １００．０ｇｍ
均一なクリーム混合物が得られる。
【０１１７】
（実施例  ４）
実施例１の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返す：
エナント酸テストステロン                    １００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００              ４７．５ｇｍ
セチルアルコール                            ５．０ｇｍ
ポリエチレングリコール４０００ｑ．ｓ．  １００．０ｇｍ
均一なクリーム混合物が得られる。
（実施例  ５）
軟膏処方物を、プロピオン酸テストステロンを使用して調製する。この軟膏は、以下の成分を含む：
プロピオン酸テストステロン  １００ｍｇ
無水ラノリン              ２０．０ｇｍ
ミネラルオイル            ２５．０ｇｍ
白色ワセリンｑ．ｓ．    １００．０ｇｍ
処方物全体にわたって均等に分散したプロピオン酸テストステロンを有する、均一な軟膏混合物が得られるまで、タイルおよびスパチュラを用いて混合を行う。
【０１１８】
（実施例  ６）
実施例５の手順を、以下の成分が使用されることを除いて、繰返す：
シピオン酸テストステロン                    １００ｍｇ
脂肪酸ジイソプロピル                    １９．９５ｇｍ
白色ワセリン、ＵＳＰ  ｑ．ｓ．          １００．０ｇｍ
均一な軟膏混合物を得る。
【０１１９】
実施例１〜６に記載されたクリーム処方物および軟膏処方物において、随意の成分は、抗酸化剤、粘度調節剤（例えば、パラフィンワックスまたはラノリンワックス）、および局所的吸収速度改変剤のような物質を含み得る。
【０１２０】
（実施例  ７）
シピオン酸テストステロンを含む膣坐薬処方物を調製する。この坐薬は、以下の成分を含む：
シピオン酸テストステロン                    １００ｍｇ
ポリエチレングリコール４００              ３７．０ｇｍ
グリセロールゼラチン                      ２０．０ｇｍ
ポリエチレングリコール４０００ｑ．ｓ．  １００．０ｇｍ
シピオネートテストステロンを含むポリエチレングリコール４００溶液を、グリセロールゼラチンまたは同様の坐薬ベース（例えば、マクロゴール、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）など）と、機械的混合装置を用いて十分に混合し、次いで混合物を冷まして坐薬型中で冷ます。
【０１２１】
（実施例  ８）
プロピオン酸テストステロンの１単位用量の膣投与に適切な坐薬を調製する。プロピオン酸テストステロンを含む薬学的処方物を、アンドロゲンとポリエチレングリコール（（分子量（Ｍｗ）約４０００）とを混合し、そしてこの混合物を、プロスタグランジン−ポリマーの溶解を生じるに十分に丁度高い温度まで加熱することによって、調製する。次いで、このアンドロゲン−グリコール混合物を、坐薬を提供するのに適した型枠に流し込み得、そして冷ます。このようにしてもたらされた坐薬は、経尿道投与に適切な単位投薬形態である。所望であれば、このアンドロゲン−グリコール混合物は、尿道中に挿入されるように適合されたロッドの先端上で冷まされ得る。
【０１２２】
（実施例  ９）
個体を査定、かつ予備スクリーニングして、増強された性的欲求および性的反応を求める女性被験者の実験群を集める。実施例１〜６において調製された処方物を、実験被験者において、子宮上皮血流量または膣上皮血流を増大する彼女等の能力に関して評価する。約１ｍｇのアンドロゲン作用薬の用量を提供するために、１ｇの処方物を、陰核および外陰部領域内に局所的に塗布し、そして処方物塗布の４時間後に、既知の方法を用いて、血流量または膣液産生の変化を測定する。間接的方法、例えばフォトプレチスモグラフィー（Ｌｅｖｉｎ（１９８０）Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．７：２１３−２５２）、加熱酸素電極（Ｗａｇｎｅｒら（１９７８），「Ｖａｇｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ」Ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｖａｇｉｎａ，Ｅｖａｎｓら（編），Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏｒｔｈ  Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１２１−１３７頁）、ならびに放射性キセノンの直接クリアランス（Ｗａｇｎｅｒら（１９８０）Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．５６：６２１−６２４）を用いて、膣上皮血流量の増大を測定する。レーザードップラー速度測定（Ｓａｒｒｅｌ，Ｐ．Ｍ．（１９９０）Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．７５：２６Ｓ−３２Ｓ）を用いて、外陰部血流量の変化をモニタリングする。
【０１２３】
膣乾燥および／または性交不快症の低減は、膣血流量と負の相関を示すが、この場合、膣への血流量増大は、潤滑増大、ならびに性交不快症の頻度および重篤度の低減と相関する（Ｓａｒｒｅｌ，Ｐ．Ｍ．（１９９０）Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．７５：２６Ｓ−３２Ｓ）。従って、レーザードップラー速度測定を用いて処置後の外陰部血流量を査定し、そしてベースラインレベルと比較する。処方物による処置の結果としての膣潤滑性増大もまた、Ｓｅｍｍｅｎｓら（１９８２）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．２４８：４４５−４４８の方法を用いて査定し得る。実施例１〜６の処方物は、このような方法を用いて査定した場合、膣および外陰部への血流量を実質的に増大し、膣乾燥を軽減することが判明した。
【０１２４】
（実施例  １０）
実施例９の方法を、実施例８および９の坐薬処方物を使用して繰り返す。実質的に同じ結果が得られる。
【０１２５】
（実施例  １１）
実施例９の方法を繰返すが、作用薬を、１００μｇのテストステロンエチルエステル（すなわち、プロピオン酸テストステロン）を含む錠剤の形態で、経口投与する。実質的に同じ結果が得られる。
【０１２６】
（実施例  １２）
実施例１１の方法を繰返すが、５００μｇのプロスタグランジンＥ１を含む局所処方物を、テストステロンエチルエステルの投与の１時間後に投与する。実施例１０および１１に対して、この方法は、膣および外陰部領域に対してなおさらに有意に血流を増加し、そして膣乾燥を軽減することが見出される。
【国際公開パンフレット】
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2005503374.tif 000005
2005503374.tif 000006
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【国際調査報告】
2005503374.tif 000056
2005503374.tif 000057