(57)【要約】  アセトアミノフェンおよび乳酸塩のみ、または酢酸塩と組み合わせて含む、カプセル投与形態で使用するための経口製薬組成物を提供する。これは、活性成分の改善された可溶性を示すと同時に、その有効量を輸送するより小さいカプセルサイズの使用を可能にする。好ましい組成物では、l-乳酸塩（左旋性）および酢酸塩の組み合わせを組成物中で使用する。さらに、組成物は、改善された視覚特性、例えば外観の透明性を有する。また、本発明は、かかる組成物を含有する、ソフトまたはハードゼラチンカプセルのようなカプセル投与形態を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分であるアセトアミノフェンと、乳酸塩を含む溶媒系とを含む、カプセル投与形態での使用に適合した薬剤組成物。
【請求項２】
前記溶媒系がl-乳酸塩を含む、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記l-乳酸塩がl-乳酸ナトリウムである、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記組成物の溶媒系がアルカリ金属酢酸塩をさらに含む、請求項２記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸カリウムである、請求項４記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記溶媒系が、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項７】
少なくとも約４０重量％の量のアセトアミノフェン；
少なくとも約４．０重量％の量のl-乳酸ナトリウム；および
少なくとも約４．０重量％の量の酢酸カリウム；
を含む薬剤組成物。
【請求項８】
前記アセトアミノフェンが約４２重量％の量で存在する、請求項７記載の薬剤組成物。
【請求項９】
活性成分であるアセトアミノフェンと、アルカリ金属乳酸塩を含む溶媒系とを含む、薬剤組成物を含むカプセル投与形態。
【請求項１０】
前記溶媒系の乳酸塩がl-乳酸塩である、請求項９記載のカプセル投与形態。
【請求項１１】
前記l-乳酸塩がl-乳酸ナトリウムである、請求項１０記載のカプセル投与形態。
【請求項１２】
前記組成物の溶媒系がアルカリ金属酢酸塩をさらに含む、請求項９記載のカプセル投与形態。
【請求項１３】
前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸カリウムである、請求項１２記載のカプセル投与形態。
【請求項１４】
前記組成物の溶媒系が、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項９記載のカプセル投与形態。
【請求項１５】
前記組成物が、以下の組成：
少なくとも約４０重量％の量のアセトアミノフェン；
少なくとも約４．０重量％の量のl-乳酸ナトリウム；および
少なくとも約４．０重量％の量の酢酸カリウム；
を含む、請求項９記載のカプセル投与形態。
【請求項１６】
前記アセトアミノフェンが約４２重量％の量で存在する、請求項１５記載のカプセル投与形態。
【請求項１７】
カプセル物質がゼラチンを含む、請求項９記載のカプセル投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としてアセトアミノフェンを含む薬剤組成物に関する。特に、本発明は、カプセル化のために改善された可溶特性を有するアセトアミノフェン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソフトゼラチンカプセルまたはソフトゲルは、主に、活性成分が溶解または懸濁した状態で存在する液体を含むべく用いられている。充填されたワンピースのソフトゲルは、広く知られており、多年にわたり、かつ、種々の目的で用いられている。ソフトゲルは、はめ込み式のツーピースの、ハードシェルカプセルとは異なる特性を有するため、液体充填物質を保持することができる。ソフトゲルは、ビタミン、栄養補助食品、薬剤等を含む消耗物質を、液状ビヒクルまたはキャリア中にカプセル化するためにしばしば用いられる。
【０００３】
活性物質が適切な溶媒にうまく溶解され、そのカプセル化された溶液が患者に投与されれば、薬理学的活性物質の特に良好なバイオアベイラビリティーが達成される。酸性、両性、または塩基性の薬剤化合物の高度に濃縮された溶液を得ることが有益である。これは、容易な飲み込みを可能にする十分に小さい単位投与量のソフトゲルカプセルへのカプセル化を可能にするからである。単位投与量を小さいソフトゲルカプセルに充填し、飲み込みを容易にすることは、薬物治療に対する患者の容認を増大させることから、有益である。薬物治療に対する患者の容認は、定められた治療法に対する患者の不従順の問題を解決する実質的な手段であることから、重要である。
【０００４】
高度に濃縮された溶液の別の利用性は、溶解された薬学的化合物または組成物のバイオアベイラビリティーの増強である。吸収部位に、既に溶液の形態の薬剤を輸送した結果としてバイオアベイラビリティーの増強が起こり、かくして、より早く、より一様な吸収を可能にする。
【０００５】
かかる組成物に関する一つの課題は、薬剤組成物の適切な溶液を得ることが難しい場合があることである。経済的かつ患者の容認という観点からサイズが適切なソフトゲルを製造するに十分少量の溶媒に薬剤化合物を溶解することは、しばしば不可能である。さらに、溶媒、キャリアー、またはビヒクル自体は、高度に濃縮された溶液を製造するために所望量の薬剤化合物を溶解するに十分な溶媒和力を有すると同時に、カプセルシェルを加水分解、溶解、または変色しないものでなければならない。
【０００６】
かかる所望の目的を達成する一つのアプローチは、Yuらの米国特許第5071643号に記載されているような強化された溶解系の使用であった。Yuらは、２５−４０重量％のアセトアミノフェン、水酸化物イオン（例えば、水酸化カリウム）、水、およびポリエチレングリコールを含む、高度に濃縮されたアセトアミノフェン溶液を含むソフトゼラチンカプセルを開示する。しかしながら、アセトアミノフェンを可溶化するのに必要とされるレベルの水酸化物イオン源は、溶液のｐＨを、ソフトゲルカプセルの分解が起こる程度まで増加させてしまう。
【０００７】
アセトアミノフェンの可溶性を増強する別のアプローチも用いられてきた。Shelleyらの米国特許第5505961号は、アセトアミノフェン単独、または抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、うっ血除去薬、および去痰薬との組み合わせの可溶性を増大して、ソフトゲルカプセルにカプセル化するための透明な溶液を形成する方法を記載している。Shelleyらは、アセトアミノフェン、酢酸カリウムまたはナトリウム、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンを含み、２５０ｍｇ投与量の製品と同じサイズのソフトゲルで３２５ｍｇの投与量を実現する組成物を教示している。しかしながら、これらの剤型の所望の投与量に必要とされるカプセルサイズは、依然として比較的大きい。別の欠点は、酢酸塩溶媒系が、可溶性の限界により、用いられる別の活性化合物の量を制限してしまうことである。さらに、酢酸塩の存在が、一部の鎮痛薬の耐性に不利な影響を与えうる。
【０００８】
低い充填量に高濃度の薬剤が可溶化され、かくしてより小さなカプセルサイズを用いて薬剤の所望の有効量が患者に投与されることを可能にする、アセトアミノフェンのような薬剤化合物を含む改善されたソフトゲル製剤が必要とされている。
【特許文献１】米国特許第5071643号
【特許文献２】米国特許第5505961号
【特許文献３】米国特許第5735105号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、アセトアミノフェンおよび乳酸塩のみ、または酢酸塩と組み合わせて含む、カプセル投与形態で使用するための経口製薬組成物を提供する。これは、活性成分の改善された可溶性を示すと同時に、その有効量を輸送するより小さいカプセルサイズの使用を可能にする。好ましい組成物では、l-乳酸塩（左旋性）および酢酸塩の組み合わせを組成物中で使用する。さらに、組成物は、改善された視覚特性、例えば外観の透明性を有する。また、本発明は、かかる組成物を含有する、ソフトまたはハードゼラチンカプセルのようなカプセル投与形態を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
アセトアミノフェンは、患者のコンプライアンスのために比較的小さい適切なカプセルサイズを用いたとしても、高い治療投与量の必要性（典型的には５００から１０００ｍｇ）から可溶化された形態で投与することが困難である。特定の成分の組み合わせが、液体充填組成物においてアセトアミノフェンと共に用いた場合に、アセトアミノフェンの可溶性を改善して所定の充填に対する当該活性成分の濃度を増大させるだけでなく、目に見える結晶を低減して充填組成物の外観をも改善することを見出した。特に、アセトアミノフェンと、乳酸塩単独、または乳酸塩と酢酸塩の両方を含む溶媒系とのある組み合わせが、このような改善をもたらすと同時に、ゼラチンのようなカプセル化物質との適合性を製剤に与える。
【００１１】
ある態様では、本発明は、活性成分であるアセトアミノフェンと、アルカリ金属乳酸塩を含む溶媒系とを含むカプセル投与形態での使用に適合した液状経口薬剤組成物を提供する。好ましいアルカリ金属乳酸塩は、アルカリ金属l-乳酸塩である。より好ましいアルカリ金属乳酸塩はl-乳酸ナトリウムである。乳酸塩は、カルボン酸塩塩として単独で用いることができ、また、好ましくはアルカリ金属酢酸塩と共に用いることもできる。この組み合わせが用いられる場合には、好ましい酢酸塩は酢酸カリウムである。本発明の組成物の溶媒系は、ポリエチレングリコールとポリビニルピロリドンをさらに含むことができる。
【００１２】
本発明の別の態様は、活性成分であるアセトアミノフェンと乳酸塩、好ましくはl-乳酸塩とを含む液状薬剤組成物を含むカプセル投与形態を提供する。適切なカプセル投与形態は、これらに限定されるわけではないが、ソフトまたはハードゼラチンのようなゼラチンからなるカプセルケースを含む。
【００１３】
本発明の利点の一つは、組成物の外観の透明性を維持しながらも、約４０重量％より多くの、さらには約４２重量％のアセトアミノフェンの濃度を、所定量当たり達成することができる。さらに、この組成物は、ゼラチンのような分解されるカプセル物質における使用に適している。３２５ｍｇのような所定の投与サイズでは、アセトアミノフェンは、充填組成物の約４２重量％の量で存在することができる。従って、同じ有効量の輸送に、より小さいカプセルサイズおよび／またはより少ないカプセルを使用することが必要とされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ここで用いる一般的な用語「カプセル」は、経口摂取に適合し、かつ、液体充填組成物と組み合わせた使用に適合したあらゆる適切なワンピースカプセル内包を含む。この用語は、柔軟および硬い物質、例えばゼラチン、デンプン、セルロース、ヒドロコロイド、ガム、カラゲガン(carageegan)、または他の天然または合成物質であって液体組成物をカプセル化するために使用できかつ動物により消化される物質からなるケースを有するカプセルを含む。この用語は、種々のカプセル形状およびサイズを含み、特定のタイプまたは形状に投与形態を制限するものではない。
【００１５】
用語「アセトアミノフェン」は、等価の薬学的効果を有するアセトアミノフェン構造の化学的誘導体を含む。
【００１６】
本発明は、一般的に、カプセル投与形態での使用に適合した液状経口薬学的組成物を含む。特に、本発明での使用に適したカプセル投与形態は、液状充填組成物を含むのに適合したものである。ワンピース統合成形製造技術が可能であることを条件に、種々のカプセルケース物質を本発明と組み合わせて用いることができる。適切なケース物質の例は、これらに限定されるわけではないが、ゼラチン（ソフトおよびハード）、デンプン、セルロース、カラゲガン、ヒドロコロイド、ガム等を含む。ケース物質は、周知かつ通常の技術を用いて調製することができ、かつ、当該分野で容易に入手可能な物質である。
【００１７】
カプセルの形状およびサイズは、本発明に従って変更することができる。通常の楕円形に加えて、カプセルは球形、卵形、タブレットなどの形態をとることができる。カプセルのサイズは、そこに含まれるべき充填組成物の量によって変化する。
【００１８】
本発明の組成物の活性成分は、アセトアミノフェンと、等価の薬学的効果を有するその化学的誘導体である。薬剤組成物中に用いられるアセトアミノフェンの量は、溶媒系を含む組成物全体の可溶性および透明性を維持しながらも、その投与形態で投与すべき薬剤の量に依存する。
【００１９】
本発明は、アルカリ金属乳酸塩を含む、アセトアミノフェンの溶媒系を含む。特に、本発明の溶媒系における使用に好ましいものは、l-乳酸ナトリウムのようなアルカリ金属l-乳酸塩である。本発明の組成物を調製する際に、使用すべき溶媒系は、l-乳酸塩を、単独あるいは、好ましくはアルカリ金属酢酸塩と組み合わせて、含むことができる。酢酸塩を用いる場合には、酢酸カリウムが好ましい。驚くべきことに、充填組成物の上記所望の特性は、溶媒系で用いられるカルボン酸塩の鎖の特定数の炭素原子により得られるだけでなく、カルボン酸塩の比旋光性によっても影響されることが見出された。すなわち、最良の結果は、他のカルボン酸塩と比べて乳酸塩を用いた場合に得られると言うだけでなく、ラセミdl-乳酸塩と比べて特にl-乳酸塩（左旋性）を用いて得られる。所定の全充填量当たりのアセトアミノフェンの最も高い濃度は、カルボン酸塩としてl-乳酸塩を用いて得ることができる。別の好ましい態様としては、所定の充填量当たりのアセトアミノフェンの濃度は、l-乳酸塩と酢酸カリウムのような酢酸塩との組み合わせを同時に用いた場合に、より増加しうる。
【００２０】
本発明に係る組成物は、さらにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を溶媒系にさらに含む。好ましい実施態様では、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール６００（Union Carbide, Danbury, CTより入手可能）である。適切なポリビニルピロリドンは、Povidone 25（BASF, Mount Olive, NJ and ISP, Freetown, MAより入手可能）を含む。
【００２１】
溶媒系の各成分の量は、アセトアミノフェンの可溶性および充填組成物全体の所望とする透明性が維持されれば、わずかながら変更することができる。乳酸塩は、一般に、充填組成物の約４．０から約１２．３重量％の範囲の量で存在することができる。存在するのであれば、酢酸塩は、充填組成物の約４．０から約７．０重量％の範囲の量で存在することができる。l-乳酸塩と酢酸塩の両方が用いられる場合は、l-乳酸塩の量は、溶媒系にl-乳酸塩を単独で使用する場合と比べてより低くすることができる。ポリエチレングリコールは、充填組成物の約３０．０から約４０．０重量％の範囲の量で存在することができる。ポリビニルピロリドンは、充填組成物の約３．０から約７．０重量％の範囲の量で存在することができる。
【００２２】
活性成分の濃度を最大化しながら、全体的な充填量を最小化するために、さらなる成分の使用が可能であるが、推奨されない。本発明は、より小さいカプセルサイズを用いて所定投与量の活性成分の投与を可能にし、患者の快適さとコンプライアンスを増加し、収容および物質量を低減するという利点を付与する。薬剤充填組成物の透明性は、より魅力的な外観を付与し、かつ、濁ったまたは乳状の外観をもたらす組成物と比べて、視覚的に魅力的な透明なカプセルケース物質の利用を可能にする。
【００２３】
本発明に係る薬剤組成物は、最初に、ポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールに約３０℃で約１５から２０分間混合して溶かし、ポリビニルピロリドンを完全に可溶化させるという通常の調製工程を用いて調製することができる。次いで、活性成分、すなわちアセトアミノフェンを、この混合物に、高速で約３０分から約４５分間にわたって加える。アセトアミノフェンの添加工程では、混合物の温度をゆっくりと約６５℃まで増加させて維持することができる。続いて、カルボン酸塩、すなわち乳酸塩、または乳酸塩と酢酸塩、および水を添加することができる。混合物の温度を約７０℃まで上昇させることができる。この混合物を、温度を維持しながら、約１時間から約２時間にわたって連続的に撹拌することができる。
【００２４】
通常のカプセル製造技術および装置を、本発明の組成物充填カプセルの調製に用いることができる。典型的に、リボンおよびダイスローラー製造技術が、本発明のカプセルの調製に適している。Stroudらの米国特許第5735105号（この全ての記載を参照としてここに含める）に記載されているようなカプセル化装置を用いることができる。
【００２５】
以下の実施例は本発明をさらに例証するものであり、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００２６】
アセトアミノフェン製剤の調製：
種々の溶媒および溶媒組成物にアセトアミノフェンを含む種々の製剤を比較した。各製剤は、最初に、ポリエチレングリコール（Union Carbide, Danbury, CTから入手可能なポリエチレングリコール４００および６００）と、ポリビニルピロリドン（BASF, Mount Olive, NJ and ISP, Freetown, MAから入手可能なPovidone 25）とを、３０℃で約１５から２０分間、ポリビニルピロリドン（Povidone 25）がポリエチレングリコールに完全に可溶化するまで混合することによって調製した。次いで、アセトアミノフェンを、この混合物に、高速で約３０分から約４５分間にわたって加えた。このとき、混合物の温度をゆっくりと約６５℃まで上昇させて維持した。続いて、塩と水を添加し、混合物の温度を約７０℃まで上昇させた。この混合物を、約１時間から約２時間にわたって連続的に撹拌した。透明性と結晶化の観察を、混合の最終段階に行った。
【００２７】
アセトアミノフェン製剤の比較（乳酸と酢酸塩）
以下のバッチ製剤を上記方法に従って調製した。
【００２８】
【表１】
2005514367.tif 000002
【００２９】
上記データからわかるように、この結果は、高濃度の可溶化アセトアミノフェンと透明性（結晶化の目に見える存在または不在を示す）との組み合わされた利点が、l-乳酸ナトリウムと酢酸カリウム塩を溶媒系に含む製剤４で得られたことを示す。l-乳酸ナトリウムと酢酸カリウムを別々に使用すると、製剤２および３の結果からわかるとおり、幾分かの結晶化が生じた。ポリエチレングリコールとl-乳酸ナトリウムのみとの組み合わせも、結晶化を生じた。
【００３０】
左旋またはラセミ乳酸塩を用いたアセトアミノフェン製剤の比較
二つのアセトアミノフェン含有バッチ組成物を上記方法に従って調製した。成分と相対量は以下の通りである。
【００３１】
【表２】
2005514367.tif 000003
【００３２】
上記データからわかるように、l-乳酸塩（左旋性）を用いたアセトアミノフェン含有製剤は、dl-乳酸塩（ラセミ）製剤と比較して透明性を示した。アセトアミノフェンとラセミ乳酸塩の組み合わせでは目に見える結晶化が生じたが、l-乳酸ナトリウムを用いた製剤は透明であった。
【００３３】
長鎖カルボン酸塩を用いたアセトアミノフェン製剤の比較
以下のバッチ製剤を上述の方法を用いて調製した。
【００３４】
【表３】
2005514367.tif 000004
【００３５】
種々の製剤を長鎖カルボン酸塩を用いて調製し、結果を観察した。示されているように、プロピオン酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムと、アセトアミノフェンとを含む製剤は外観が濁りを帯びていた。酪酸ナトリウムを含む製剤はある程度透明であったが、不快な刺激臭があった。さらに、アセトアミノフェンの濃度は酪酸塩を用いて顕著には改善されなかった。
【００３６】
コハク酸塩、マレイン酸塩、およびマレイン酸を用いた他の同様の製剤を調製した。しかしながら、これらの製剤は、ポリエチレングリコールとの混和性に欠けるため均質でなかった。
【００３７】
上記結果から導けるように、種々の成分間の化学的適合性を維持しながら、所望とする可溶性の増大と結晶化回避とのバランスを得ることは、その成分の化学的性質と量の比較的小さな差異に対して驚くほど敏感である。化合物の旋光性の差異でさえ（例えば左旋性およびラセミ塩）、異なる結果を生じる。
【００３８】
産業上利用性
本発明に係る組成物は、有効量のアセトアミノフェンの使用をより小さいカプセルサイズを用いて調製可能にする。これは、製造コストを顕著に低減し、患者の快適性を増大させる。さらに、透明なソフトカプセルをアセトアミノフェンに使用した場合、本発明の組成物の透明性および色がより魅力的な最終製品とする。
【００３９】
本発明は、特定の成分、範囲、技術等に関して記載されたものである。当業者には、特許請求の範囲に記載の発明の範囲および思想から逸脱することなく、適切な変更および修正が可能であると理解されるであろう。
【国際調査報告】
2005514367.tif 000005