(57)【要約】グリセロールおよび二酸の縮合ポリマーを含む生分解性ポリマー。ポリマーは、組織工学構築物としての使用に適合され得る。例えば、ポリマーは、細胞を播種され得るか、または分子がポリマーに結合されて、細胞の代謝および増殖を改変し得るか、もしくは、ポリマーの分解速度および／または分解機構を改変し得る。ポリマーはまた、種々の医学的適用および非医学的適用において、利用され得る。このポリマーは、５ＭＰａ以下の引張り弾性係数を有する。このポリマーは、生体適合性であり得るか、弾性であり得るか、またはその両方であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロールおよび二酸の生分解性縮合ポリマーを含むポリマーであって、該ポリマーは、５ＭＰａ以下の引張り弾性係数を有する、ポリマー。
【請求項２】
前記ポリマーが、生体適合性である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記ポリマーが、エラストマーである、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４】
前記二酸に対する前記グリセロールの比が、１〜１．５の間である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項５】
前記二酸が、セバシン酸である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項６】
前記二酸が、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、およびアゼライン酸から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項７】
前記二酸が、１０より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項８】
前記二酸が、１５より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項７に記載のポリマー。
【請求項９】
前記二酸が、２０より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項８に記載のポリマー。
【請求項１０】
前記二酸が、２５より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項９に記載のポリマー。
【請求項１１】
前記二酸が、１つ以上の二重結合、芳香族基、アミン、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、脂肪族側鎖、または上記の任意の組み合わせを含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１２】
前記ポリマーが、架橋している、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１３】
前記ポリマーが、４０％未満の架橋密度を有する、請求項１２に記載のポリマー。
【請求項１４】
前記ポリマーが、３０％未満の架橋密度を有する、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
前記ポリマーが、２０％未満の架橋密度を有する、請求項１４に記載のポリマー。
【請求項１６】
前記ポリマーが、１０％未満の架橋密度を有する、請求項１５に記載のポリマー。
【請求項１７】
前記ポリマーが、５％の架橋密度を有する、請求項１６に記載のポリマー。
【請求項１８】
前記ポリマーが、１％未満の架橋密度を有する、請求項１７に記載の生分解性ポリマー。
【請求項１９】
前記ポリマーが、０．５％未満の架橋密度を有する、請求項１８に記載のポリマー。
【請求項２０】
前記ポリマーが、０．０５％未満の架橋密度を有する、請求項１９に記載のポリマー。
【請求項２１】
前記ポリマーのヤング率が、３ＭＰａ未満である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２２】
前記ポリマーのヤング率が、１ＭＰａ未満である、請求項２１に記載のポリマー。
【請求項２３】
前記ポリマーのヤング率が、０．５ＭＰａ未満である、請求項２２に記載のポリマー。
【請求項２４】
前記ポリマーが、１００ｋＰａ未満の弾性係数を有する、請求項２３に記載のポリマー。
【請求項２５】
前記ポリマーが、１０ｋＰａ未満の弾性係数を有する、請求項２４に記載のポリマー。
【請求項２６】
前記ポリマーの最大引張強度が、０．５ＭＰａより大きい、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２７】
前記ポリマーが、２５０％より大きい最大伸び率を有する、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２８】
前記ポリマーが水性環境に曝露される場合、該ポリマーが、表面侵食によって特徴付けられる、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２９】
生体分子、親水性基、疎水性基、非タンパク質有機基、酸、低分子、生体活性分子のメンバー、および上記の任意の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３０】
前記生体分子が、増殖因子、細胞接着配列、ポリヌクレオチド、ポリサッカリド、ポリペプチド、細胞外マトリックス成分、および上記の任意の組み合わせから選択される、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３１】
前記膜が、共有結合、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用、およびファンデアワールス相互作用のメンバーを介して前記ポリマーに連結される、請求項２９に記載のポリマー。
【請求項３２】
前記ポリマーが、結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞、および上記の任意の組み合わせからなる群より選択される細胞を播種される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３３】
前記細胞が、腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、膵島細胞、神経細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、尿路上皮細胞、軟骨細胞、および骨形成細胞からなる群より選択される、請求項３２に記載のポリマー。
【請求項３４】
前記ポリマーが、混合物かまたは付加体としての第２のポリマーをさらに含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３５】
前記第２のポリマーが、生体適合性である、請求項３４に記載のポリマー。
【請求項３６】
前記第２のポリマーが、生分解性であるか、または非生分解性である、請求項３４に記載のポリマー。
【請求項３７】
発色団が、前記ポリマーに共有結合する、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３８】
レセプターが、前記発色団に共有結合するか、または該発色団と前記ポリマーとの間に挿入される、請求項３７に記載のポリマー。
【請求項３９】
前記ポリマーが、多孔性であるように適合および構築される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４０】
前記ポリマーが、該ポリマーに混合されたポロジェンをさらに含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４１】
前記ポリマーが、粒子、チューブ、球、撚り線、コイル状撚り線、毛細管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ、およびシートから選択される形状を有するように適合および構成される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項４２】
グリセロールおよび二酸の生分解性縮合ポリマーを含むポリマーであって、該ポリマーは、エラストマーである、ポリマー。
【請求項４３】
グリセロールおよび二酸の弾性生分解性縮合ポリマーを含む、組織工学構築物。
【請求項４４】
前記二酸に対する前記グリセロールの比が、１〜１．５の間である、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項４５】
前記二酸が、セバシン酸である、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項４６】
前記二酸が、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、およびアゼライン酸から選択される、請求項４３に組織工学構築物。
【請求項４７】
前記二酸が、１０より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項４８】
前記二酸が、１５より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項４７に記載の組織工学構築物。
【請求項４９】
前記二酸が、２０より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項４８に記載の組織工学構築物。
【請求項５０】
前記二酸が、２５より多い炭素原子を有する炭素鎖を含む、請求項４９に記載の組織工学構築物。
【請求項５１】
前記二酸が、１つ以上の二重結合、芳香族基、アミン、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、脂肪族側鎖、または上記の任意の組み合わせを含む、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項５２】
前記ポリマーのヤング率が、５ＭＰａ未満である、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項５３】
前記ポリマーのヤング率が、３ＭＰａ未満である、請求項５２に記載の組織工学構築物。
【請求項５４】
前記ポリマーのヤング率が、１ＭＰａ未満である、請求項５３に記載の組織工学構築物。
【請求項５５】
前記ポリマーのヤング率が、０．５ＭＰａ未満である、請求項５４に記載の組織工学構築物。
【請求項５６】
前記ポリマーが、１００ｋＰａ未満の弾性係数を有する、請求項５５に記載のポリマー。
【請求項５７】
前記ポリマーが、１０ｋＰａ未満の弾性係数を有する、請求項５６に記載のポリマー。
【請求項５８】
前記ポリマーの最大引張強度が、０．５ＭＰａより大きい、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項５９】
前記ポリマーが、インビボでの表面侵食によって特徴付けられる、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６０】
前記ポリマーが、多孔性である、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６１】
ポロジェンをさらに含む、請求項６０に記載の組織工学構築物。
【請求項６２】
前記組織が、筋組織、結合組織、神経組織、器官組織、上皮組織および上記の任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６３】
前記組織が、皮膚、肺、心筋、骨格筋、平滑筋、心臓弁、骨、神経、腎臓、膀胱、肝臓、腱、靭帯、および膵臓組織からなる群のメンバーである、請求項６２に記載の組織工学構築物。
【請求項６４】
前記ポリマーが、粒子、チューブ、球、撚り線、コイル状撚り線、毛細管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ、およびシートからなる群のメンバーに形成される、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６５】
生体分子、親水性基、疎水性基、非タンパク質有機基、酸、低分子、生体活性分子のメンバー、および上記の任意の組み合わせをさらに含む、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６６】
結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞、および上記の任意の組み合わせからなる群より選択される細胞を含む、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６７】
前記細胞が、腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、膵島細胞、神経細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、尿路上皮細胞、軟骨細胞、および骨形成細胞からなる群より選択される、請求項６６に記載の組織工学構築物。
【請求項６８】
第２の生体適合性ポリマーをさらに含む、請求項４３に記載の組織工学構築物。
【請求項６９】
前記第２の生体適合性ポリマーが、前記生体適合性ポリマーとともに混合物または付加体を形成する、請求項６８に記載の組織工学構築物。
【請求項７０】
前記第２の生体適合性ポリマーが、生分解性または非生分解性である、請求項６８に記載の組織工学構築物。
【請求項７１】
請求項１に記載のポリマーならびに低分子および生体活性薬剤から選択される少なくとも１つの部分を含む、薬物送達デバイス。
【請求項７２】
前記部分が、前記ポリマーに共有結合で結合しているか、または非共有結合で結合している、請求項７１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７３】
前記デバイスが、患者の腹部領域において移植されるように適合および構築され、前記部分が、抗炎症剤である、請求項７１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７４】
心臓ステントであって、以下：
拡張可能な金属メッシュ；および
請求項１に記載のポリマーを含むコーティング、
を含む、心臓ステント。
【請求項７５】
コーティング内に配置された低分子および生体活性薬剤のメンバーをさらに含む、請求項７４に記載の心臓ステント。
【請求項７６】
前記メンバーが、前記ポリマーに共有結合で結合しているか、または非共有結合で結合している、請求項７５に記載の心臓ステント。
【請求項７７】
心臓ステントであって、以下：
請求項１に記載のポリマー、および
第２のポリマー
を含み、
ここで、該２つのポリマーは、混合物または付加体中で混合される、心臓ステント。
【請求項７８】
前記第２のポリマーが、生分解性であるか、または非生分解性である、請求項７７に記載の心臓ステント。
【請求項７９】
低分子および生体活性薬剤のメンバーをさらに含む、請求項７７に記載の心臓ステント。
【請求項８０】
前記メンバーが、前記ポリマー、前記第２のポリマー、またはその両方に共有結合で結合しているか、または非共有結合で結合している、請求項７９に記載の心臓ステント。
【請求項８１】
液体浸透性上面シート、請求項１に記載のポリマーを含む裏面シート、および該上面シートと裏面シートとの間に配置された液体吸収性コアを含む、吸収性被覆。
【請求項８２】
前記ポリマーが、埋め立てにおいて生分解性である、請求項８１に記載の吸収性被覆。
【請求項８３】
前記被覆が、オムツ、失禁保護具、生理用ナプキン、パンティライナー、および外科包帯からなる群のメンバーである、請求項８１に記載の吸収性被覆。
【請求項８４】
前記縮合ポリマーの架橋密度が、１％未満である、請求項１に記載のポリマーを含む、生分解性接着剤。
【請求項８５】
前記ポリマーの架橋密度が、０．５％未満である、請求項８４に記載の接着剤。
【請求項８６】
前記ポリマーの架橋密度が、０．０５％未満である、請求項８５に記載の接着剤。
【請求項８７】
請求項１に記載のポリマーならびに香味材、着色剤、および上記の両方のメンバーを含む、チューインガム。
【請求項８８】
低分子、少なくとも１つの栄養素、および上記の両方のメンバーをさらに含む、請求項８７に記載のチューインガム。
【請求項８９】
前記メンバーが、前記ポリマーに共有結合で結合しているか、または非共有結合で結合している、請求項８８に記載のチューインガム。
【請求項９０】
請求項１に記載のポリマーを含む膨張可能なバルーンであって、該バルーンは、屋外環境において分解性である、膨張可能なバルーン。
【請求項９１】
請求項１に記載のポリマーおよびフックを含むフィッシングルアーであって、該ポリマーは、水性環境への曝露後に分解する、フィッシングルアー。
【請求項９２】
請求項１に記載のポリマーおよびフックを含むフィッシングフライであって、該ポリマーは、水性環境への曝露後に分解する、フィッシングフライ。
【請求項９３】
前記ポリマーが、埋め立てにおいて分解する、請求項１に記載のポリマーを含む使い捨て袋。
【請求項９４】
ポリマーを生成するための方法であって、以下：
等モル量のグリセロールおよび二酸を混合して、混合物を形成する工程；
不活性な雰囲気下、１Ｔｏｒｒの圧力にて１２０℃の温度で２４時間該混合物を保持する工程；
該混合物が、所定の架橋密度を有するポリマーを形成するまで、１２０℃の温度および４０ｍＴｏｒｒの圧力で該混合物を保持する工程、
を包含する、方法。
【請求項９５】
前記混合物が、４０ｍＴｏｒｒの圧力で２４時間保持される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記混合物が、４０ｍＴｏｒｒの圧力で４８時間保持される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記混合の工程が、ポロジェンを前記混合物に添加する工程をさらに包含する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記ポロジェンが、アゾジカルボイミド、アルカリハロゲン化物塩、および水溶性塩から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記重合した混合物を水中に浸漬して、前記ポロジェンを浸出させる工程をさらに包含する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
生体分子、親水性基、疎水性基、非タンパク質有機基、酸、低分子、生体活性薬剤、および上記の任意の組み合わせのメンバーにより、前記ポリマー上のヒドロキシル基を改変する工程をさらに包含する、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０１】
請求項９４に記載の方法であって、以下：
所定のパターンの溝およびチャネル基板ならびに水溶性物質の犠牲コーティングを有する基板を提供する工程；
混合工程の後に、該基板上に該混合物をキャストする工程；および
前記混合物が、所定の架橋密度を有した後、前記犠牲層を溶解して、該基板から該ポリマーを遊離させる工程、
をさらに包含し、ここで、該ポリマーは、該所定のパターンに対応するレリーフパターンを有する、方法。
【請求項１０２】
前記ポリマーにおける前記レリーフパターンをカバーして、カバーチャネルを形成する工程をさらに包含する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記カバーが、グリセロールと二酸との弾性コポリマーを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記カバーする工程が、カバーを提供する工程、該カバーと前記ポリマーとの間でグリセロールおよび二酸の部分的に重合した等モル混合物を配置する工程、および該等モル混合物を架橋する工程、を包含する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
請求項１０１に記載の方法であって、以下の工程：
等モル量のグリセロールおよび二酸を混合して、混合物を形成する工程；
不活性な雰囲気下、１Ｔｏｒｒの圧力にて１２０℃の温度で２４時間該混合物を保持する工程；
該混合物をシートに形成する工程；
該ポリマーにおけるレリーフパターン上に該シートを配置する工程；ならびに
該シートが、所定の架橋密度を有するまで、不活性な雰囲気下、１Ｔｏｒｒの圧力で１２０℃の温度で該混合物を保持する工程、
を包含し、ここで、該形成する工程は、該１Ｔｏｒｒの圧力で保持する工程の前または後に実施され得る、工程、
によって該レリーフを有するポリマーのためのカバーを調製する工程をさらに包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（政府の資金援助）
本明細書中に記載される研究は、部分的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ（＃５−Ｒ０１−ＨＬ６０４３５−０２）からの助成金によって支持された。従って、政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の背景）
生分解性ポリマーは、医薬の種々の分野（例えば、組織工学、薬物送達、およびインビボ感知）において、かなりの可能性を有する。多くの生物医学的デバイスは、身体の機械的な動的環境に移植され、これは、周囲の組織の機械的刺激なしで、種々の変形から移植物を維持し、そして回復させることを必要とする。多くの場合において、これらの移植物のマトリックスおよび足場は、理想的には、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）（組織および器官に機械的安定性および構造的一体性を提供する、柔軟な、強靱な、かつ弾性のタンパク様ネットワーク）の機能を模倣する、生分解性ポリマーから作製される。従って、比較的大きい変形から容易に回復する弾性生分解性ポリマーは、この移植物の適切な機能を維持するために有利である（Ｐｅｐｐａｓ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎｅｗ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６３：１７１５−２０，１９９４；Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｔａｔｕｓ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＡＩＣｈＥ  Ｊ．４６：１２８６−１２８９、２０００）。しかし、現在で最も利用可能な生分解性ポリマーは、弾性ではなく、そしてこれらのポリマーからの収益の９５％より多くは、生体吸収性縫合糸によって生じる。例えば、ＰＬＧＡは、２ＧＰａの弾性係数および約２〜１０％の最大伸び率を有する。対照的に、コラーゲンの弾性係数は１．２ＧＰａであり、そしてエラスチンの弾性係数は、４１０ｋＰａである。通常の生分解性ポリマーは、しばしば、湿潤性および細胞付着のための表面修飾を必要とし（Ｇａｏ，Ｊ．，Ｎｉｋｌａｓｏｎら、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）Ｍｅｓｈｅｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  Ｓｅｅｄｉｎｇ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．４２：４１７−４２４，１９９８）、そして線維性のカプセル化に供される（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ＰＬＡ  ａｎｄ  ＰＬＧＡ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２８：５−２４，１９９７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．４０：１−８  １９９４）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、グリセロールおよび二酸の生分解性縮合ポリマーを含む、ポリマーである。このポリマーは、５ＭＰａ以下の引張り弾性係数を有する。このポリマーは、生体適合性であり得るか、弾性であり得るか、またはその両方であり得る。グリセロール対二酸の比は、１と１．５との間であり得る。この二酸は、セバシン酸であり得る。あるいは、この二酸は、より少ない炭素（例えば、３個と９個との間の炭素原子）を有し得る。より長い二酸（１０個、１５個、２０個、または２５個の炭素原子より長い鎖を有する）もまた、使用され得る。この二酸は、１つ以上の二重結合、芳香族基、アミン、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、脂肪族側鎖、または上記のものの任意の組み合わせを含み得る。このポリマーは、架橋し得る。このポリマーは、４０％以下、３０％未満、２０％未満、２０％未満、５％未満、１％未満、０．５％未満、または０．０５％未満の架橋密度を有し得る。このポリマーのヤング率は、３ＭＰａ未満、１ＭＰａ未満、０．５ＭＰａ未満、または０．１ＭＰａ未満または０．０１ＭＰａであり得る。このポリマーの最大引張強度は、０．５ＭＰａより大きくあり得る。このポリマーは、２５０％より大きい最大伸び率を有し得る。このポリマーが水性環境に曝露される場合、このポリマーは、表面侵食によって特徴付けられ得る。
【０００４】
このポリマーは、生体分子、親水性基、疎水性基、非タンパク質有機基、酸、低分子、生体活性薬剤、または上記のものの任意の組み合わせをさらに含み得る。例えば、この生体分子は、増殖因子、細胞接着配列、ポリヌクレオチド、ポリサッカリド、ポリペプチド、細胞外マトリックス成分、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。これらの分子群は、共有結合または非共有結合（例えば、水素結合、静電相互作用、疎水性相互作用、またはファンデアワールス相互作用）を介してポリマーに連結され得る。
【０００５】
このポリマーは、細胞（例えば、結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞、またはこれらのいずれかの組み合わせ）を播種され得る。別の実施形態において、このポリマーは、混合物または付加体として、第２のポリマーをさらに含みうる。第２のポリマーは、生分解性であっても、非生分解性であってもよく、そして生体適合性であり得る。
【０００６】
発色団が、ポリマーに共有結合され得る。レセプターは、発色団に共有結合しても、発色団とポリマーとの間に挿入されてもよい。ポリマーは、多孔性であり得、そしてポロジェン（ｐｏｒｏｇｅｎ）を含み得る。ポリマーの形状は、粒子、チューブ、球、撚り線、コイル状撚り線、毛細管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ、およびシートであり得る。別の局面において、本発明は、グリセロールおよび二酸の、生分解性の弾性の縮合ポリマーを含むポリマーである。別の実施形態において、本発明は、グリセロールおよび二酸の、生分解性の縮合ポリマーを含むポリマーであり、このポリマーは、接着剤として使用するために適合および構築されている。
【０００７】
別の局面において、本発明は、グリセロール−二酸コポリマーおよび低分子、生体活性分子、またはその両方を含む、薬物送達デバイスである。この低分子または生体活性分子は、ポリマーに共有結合しても非共有結合してもよい。この薬物送達デバイスは、患者の腹部領域に移植されるように適合され得、そしてこの低分子または生体活性分子は、抗炎症剤であり得る。
【０００８】
別の局面において、本発明は、心臓ステントであり、この心臓ステントは、拡張可能な金属メッシュ、ならびにグリセロール−二酸コポリマーまたはこのコポリマーの混合物もしくは付加体、および第２の生体適合性ポリマーを含む。コーティングされたステントとポリマーステントとの両方が、ポリマー内に配置された低分子または生体活性薬剤を含有し得、例えば、ポリマーに共有結合するかまたは非共有結合する。第２の生体適合性ポリマーは、生分解性であっても非生分解性であってもよい。
【０００９】
別の局面において、本発明は、液体浸透性上面シート、グリセロール−二酸コポリマーを含有する裏面シート、およびこれらの上面シートと裏面シートとの間に配置された、液体吸収性コードを備える、吸収性被覆である。このポリマーは、埋め立てにおいて生分解性であり得、そしてこの被覆は、オムツ、失禁保護具、生理用ナプキン、パンティライナー、または外科包帯であり得る。
【００１０】
別の局面において、本発明は、グリセロール−二酸コポリマーおよび香味剤、着色剤、またはその両方を含有する、チューインガムである。このチューインガムは、低分子、栄養素、またはその両方をさらに含み得、これらは、ポリマーに共有結合しても非共有結合してもよい。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、グリセロール−二酸コポリマーを含み、そして屋外環境において分解性である、膨張可能なバルーンである。別の実施形態において、本発明は、グリセロール−二酸コポリマーおよびフックを含む、フィッシングルアーまたはフィッシングフライである；このポリマーは、水性環境への曝露後に分解する。別の実施形態において、本発明は、グリセロール−二酸コポリマーを含む、使い捨てバッグである。この使い捨てバッグは、埋め立ての際に分解する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、グリセロールおよび二酸の、弾性生分解性縮合ポリマーを含む、組織工学構築物である。グリセロール対二酸の比は、１と１．５との間であり得る。この二酸は、セバシン酸であり得る。あるいは、この二酸は、より少ない炭素原子またはより多い炭素鎖を有し得る（例えば、３炭素と９炭素との間、１０炭素より多く、１５炭素より多く、２０炭素より多く、または２５炭素より多く）。
【００１３】
このポリマーは、４０％以下、３０％未満、２０％未満、２０％未満、または５％未満の架橋密度を有し得る。このポリマーのヤング率は、５ＭＰａ未満、３ＭＰａ、１ＭＰａ未満、０．５ＭＰａ未満、０．１ＭＰａ未満、または０．０１ＭＰａ未満であり得る。このポリマーの最大引張り強度は、０．５ＭＰａより大きいものであり得る。このポリマーは、２５０％より大きい最大伸び率を有し得る。このポリマーが生理学的環境に曝露される場合、このポリマーは、表面侵食によって特徴付けられ得る。
【００１４】
この組織は、筋組織、結合組織、神経組織、器官組織、上皮組織またはこれらの任意の組み合わせから選択され得る。例えば、この組織は、皮膚、肺、心筋、骨格筋、平滑筋、心臓弁、骨、神経、腎臓、膀胱、肝臓、腱、靭帯、または膵臓組織であり得る。
【００１５】
この構築物は、結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞、またはこれらのいずれかの組み合わせを播種され得る。例えば、これらの細胞は、腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、膵島細胞、神経細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、尿路上皮細胞、軟骨細胞、または骨形成細胞であり得る。
【００１６】
このポリマーの形状は、粒子、チューブ、球、撚り線、コイル状撚り線、毛細管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ、またはシートであり得る。このポリマーは、多孔性であり得、そしてこの組織工学構築物は、ポロジェンを含み得る。
【００１７】
この構築物は、生体分子、親水性基、疎水性基、非タンパク質有機基、酸、低分子、生体活性分子、または上記のものの任意の組み合わせをさらに含み得る。この構築物は、生体適合性の縮合ポリマーと混合物または付加体を形成し得る、第２の生体適合性ポリマーをさらに含み得る。第２の生体適合性ポリマーは、生分解性であっても、非生分解性であってもよい。
【００１８】
別の局面において、本発明は、ポリマーを生成する方法である。本発明は、以下の工程を包含する：等モル量のグリセロールおよび二酸を混合して、混合物を形成する工程、この混合物を、１２０℃の温度で、不活性な雰囲気下に、１Ｔｏｒｒの圧力で２４時間、保持する工程、ならびにこの混合物が所定の架橋密度を有するポリマーを形成するまで、この混合物を、１２０℃の温度および４０ｍＴｏｒｒの圧力で保持する工程。この混合物は、４０ｍＴｏｒｒで、２４時間または４８時間保持され得る。混合する工程は、ポロジェン（例えば、アゾジカルボイミド、アルカリハロゲン化物塩、または水溶性塩）を混合物に添加する工程をさらに包含し得る。重合した混合物は、水中に浸漬されて、前記ポロジェンを浸出され得る。この方法は、生体分子、親水性基、疎水性基、非タンパク質有機基、酸、低分子、または生体活性薬剤のうちの１つ以上で、ポリマー上のヒドロキシル基を改変する工程をさらに包含し得る。
【００１９】
この方法は、さらに、以下の工程を包含し得る：所定のパターンの溝およびチャネル、ならびに水溶性物質の犠牲コーティングを有する基板を提供する工程、混合する工程の後に、基板上に混合物をキャストする工程、ならびにこの混合物が所定の架橋密度を有した後、犠牲層を溶解して、基板からポリマーを遊離させる工程。このポリマーは、所定のパターンに対応する剥離パターンを有する。このポリマーにおける剥離パターンは、カバーされて、カバーされたチャネルを形成し得る。例えば、このカバーは、グリセロールと二酸との弾性コポリマーを含み得る。カバーする工程は、カバーを提供する工程、グリセロールと二酸との部分的に重合した等モル混合物を、カバーとポリマーとの間に配置する工程、および等モル混合物を架橋する工程を包含し得る。このカバーはまた、等モル量のグリセロールと二酸とを合わせて、混合物を形成する工程、この混合物を、１２０℃の温度で、不活性雰囲気下で、１Ｔｏｒｒの圧力で２４時間保持する工程、この混合物を、シートに形成する工程、このシートを、ポリマーにおけるレリーフパターンの上に配置する工程、およびこの混合物を、このシートが所定の架橋密度を有するまで、１２０℃の温度で、不活性雰囲気下で、１Ｔｏｒｒの圧力で保持する工程によってもまた、提供され得る。この混合物は、最初の保持する工程の前にシートに形成されても、後にシートに形成されてもよい。
【００２０】
（定義）
「生体分子」：用語「生体分子」とは、本明細書中において使用される場合、細胞および組織において通常見出される、天然に存在するかまたは（例えば、合成または組換え方法によって）人工的に作製される、分子（例えば、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、ポリヌクレオチド、ヌクレオチド、炭水化物、糖、脂質、核タンパク質、糖タンパク質、リポタンパク質、ステロイドなど）をいう。特定のクラスの生体分子としては、酵素、レセプター、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、細胞応答改変因子（例えば、増殖因子および走化成因子）、抗体、ワクチン、ハプテン、毒素、インターフェロン、リボザイム、アンチセンス因子、プラスミド、ＤＮＡおよびＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「生体適合性」：用語「生体適合性」は、本明細書中で用いられる場合、インビボで実質的に有害な応答を引き起こさない材料を記載することが意図される。
【００２２】
「生分解性」：本明細書中に用いられる場合、「生分解性」ポリマーとは、生理学的条件またはエンドソーム条件下で、完全に（すなわち、モノマー種まで）分解するポリマーである。好ましい実施形態において、このポリマーおよびポリマーの生分解副生成物は、生体適合性である。生分解性ポリマーは、必ずしも加水分解的に分解可能でなくてもよく、そして完全に分解するために、酵素作用を必要とし得る。
【００２３】
「エラストマー」：本明細書中において使用される場合、エラストマーとは、弱い応力によって実質的にゆがめられる前のおよその形状に迅速に戻り得る、高分子材料である。ゴムは、最も一般的なエラストマーである。
【００２４】
「エンドソーム条件」：語句「エンドソーム条件」とは、本明細書中において使用される場合、小胞内で遭遇しやすい、ある種の化学的条件（例えば、ｐＨ、イオン強度）および生化学的条件（例えば、酵素濃度）に関する。大部分の小胞について、エンドソームｐＨは、約５．０〜６．５の範囲である。
【００２５】
「生理学的条件」：語句「生理学的条件」とは、本明細書中において使用される場合、組織の細胞内流体および細胞外流体において遭遇しやすい、ある種の化学的条件（例えば、ｐＨ、イオン強度）および生化学的条件（例えば、酵素濃度）に関する。大部分の組織について、生理学的ｐＨは、約７．０〜７．４の範囲である。
【００２６】
「ポリヌクレオチド」、「核酸」、または「オリゴヌクレオチド」：用語「ポリヌクレオチド」、「核酸」、または「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオチドのポリマーをいう。用語「ポリヌクレオチド」、「核酸」、および「オリゴヌクレオチド」は、交換可能に使用され得る。代表的には、ポリヌクレオチドは、少なくとも３つのヌクレオチドを含む。ＤＮＡおよびＲＮＡは、ポリヌクレオチドである。そのポリマーとしては、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシン、およびデオキシシチジン）、ヌクレオシドアナログ（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロピリミジン、３−メチルアデノシン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン）、化学的に改変された塩基、生物学的に改変された塩基（例えば、メチル化された塩基）、介在塩基（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ  ｂａｓｅ）、改変された糖（例えば、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）、または改変されたホスフェート基（例えば、ホスホロチオエートおよび５’−Ｎ−ホスホロアミダイト連鎖）が挙げられ得る。
【００２７】
「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」：本発明に従い、「ポリペプチド」、「ペプチド」または「タンパク質」は、ペプチド結合によって一緒に連結された、少なくとも３アミノ酸の鎖を含む。用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」は、交換可能に用いられ得る。ペプチドは、個々のペプチドまたはペプチドの集合物を示し得る。本発明のペプチドは、好ましくは、天然のアミノ酸のみを含むが、非天然のアミノ酸（すなわち天然には存在しないがポリペプチド鎖に組み込まれ得る化合物；例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｃｏ．ｃａｌｔｅｃｈ．ｅｄｕ／〜ｄａｄｇｒｐ／Ｕｎｎａｔｓｔｒｕｃｔ．ｇｉｆを参照のこと（これは、非天然のアミノ酸の構造を表示し、そのアミノ酸は、機能的イオンチャネルに好首尾に組み込まれている））および／または当該分野において公知であるようなアミノ酸アナログが、代替的に使用され得る。また、本発明のペプチドにおける１分子以上のアミノ酸は、例えば、化学的実体（例えば、炭水化物基、ホスフェート基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、結合体化、官能基化、または他の修飾のためのリンカーなど）の付加によって修飾され得る。好ましい実施形態において、このペプチドの修飾は、より安定なペプチド（例えば、インビボでのより長い半減期）をもたらす。それらの修飾としては、ペプチドの環化、Ｄ−アミノ酸の組み込みなどが挙げられ得る。いずれの修飾も、ペプチドの所望の生物学的活性を実質的に妨害するべきではない。
【００２８】
「ポリサッカリド」、「炭水化物」、または「オリゴサッカリド」：用語「ポリサッカリド」、「炭水化物」、または「オリゴサッカリド」とは、糖のポリマーをいう。用語「ポリサッカリド」、「炭水化物」、および「オリゴサッカリド」は、交換可能に使用され得る。代表的に、ポリサッカリドは、少なくとも３つの糖を含む。このポリマーは、天然の糖（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、リボース、およびキシロース）、ならびに／または修飾された糖（例えば、２’−フルオロリボース、２’−デオキシリボース、およびヘキソース）を含み得る。
【００２９】
「低分子」：本明細書中で使用される場合、用語「低分子」とは、天然に存在するかまたは（例えば、化学合成を介して）人工的に作製された、分子をいうために使用され、これは、比較的低い分子量を有する。代表的には、低分子は、モノマーであり、そして約１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。好ましい低分子は、生物学的に活性であり、その活性において、動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）において局所的効果または全身的効果を生じる。特定の好ましい実施形態において、低分子は、薬物である。好ましくは、必ずではないが、薬物は、適切な政府機関または政府組織によって、使用について既に安全かつ有効であると考えられている薬物である。例えば、ヒトに対する薬物の使用は、ＦＤＡによる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ§§３３０．５，３３１〜３６１および４４０〜４６０に列挙され、獣医に対する薬物の使用は、ＦＤＡによる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ§§５００〜５８９に列挙され、これらは、本明細書中に参考として援用され、全て本発明に従う使用について適切であると考えられる。
【００３０】
「生体活性薬剤」：本明細書中で使用される場合、「生体活性薬剤」は、生物学的事象または化学的事象を変更するか、阻害するか、活性化するか、またはそうでなければ影響する化合物または実体をいうために使用される。例えば、生体活性薬剤としては、抗ＡＩＤＳ物質、抗癌物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウイルス物質、酵素インヒビター、神経毒、オピオイド、催眠薬、抗ヒスタミン剤、滑沢剤、トランキライザ、抗痙攣薬、筋弛緩薬、および抗パーキンソン病物質、抗痙性剤、および筋収縮薬（チャネルブロッカー、有糸分裂および抗コリン作動性剤、抗緑内障化合物、抗寄生虫化合物および／または抗原生動物化合物が挙げられる）、細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節因子（細胞増殖インヒビターおよび抗接着分子が挙げられる）、血管拡張剤、ＤＮＡ合成のインヒビター、ＲＮＡ合成のインヒビターまたはタンパク質合成のインヒビター、抗高血圧剤、鎮痛薬、抗発熱薬、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、抗脈管形成因子、抗分泌性因子、抗凝固薬および／または抗血栓症剤、局所麻酔薬、点眼薬、プロスタグランジン、抗鬱薬、抗精神病物質、制吐薬、および画像化剤が挙げられ得るがこれらに限定されない。特定の実施形態において、生体活性薬剤は、薬物である。
【００３１】
本発明における使用のために適切な生体活性薬剤および特定の薬物のより完全な列挙は、Ａｘｅｌ  ＫｌｅｅｍａｎｎおよびＪｕｒｇｅｎ  Ｅｎｇｅｌによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐａｔｅｎｔｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９；Ｓｕｓａｎ  Ｂｕｄａｖａｒｉらによって編集された、「Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ」ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６ならびにｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ，２００１によって刊行された、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−２５／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ−２０において見出され得、これらの全ては、参考として本明細書中に援用される。
【００３２】
「組織」；本明細書中で使用される場合、用語「組織」は、特定の機能を行うように結合された類似の細胞、およびそれらの、細胞を取り囲む任意の細胞外マトリックスの集合をいう。
【００３３】
（詳細な説明）
コラーゲンおよびエラスチンは、ＥＣＭの主要な繊維状タンパク質成分である。コラーゲンは、ＥＣＭに対して機械的強度を提供する、その一方、エラスチンは、肺、靱帯、および動脈におけるような、特定のＥＣＭに対してゴム様の弾性を付与する（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，１９９０；Ｖｏｅｔ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５）。コラーゲンおよびエラスチンは両方とも、共有結合で架橋される異常なタンパク質である（図１Ａ、図１Ｂ）。コラーゲンはまた、その高含量のヒドロキシプロリン（他のタンパク質においてまれにしか見られないアミノ酸である）が特有である。共有結合架橋に加えて、ヒドロキシプロリンのヒドロキシル基を介する水素結合はまた、コラーゲンの機械的強度に寄与する（Ｖｏｅｔ，１９９５；Ｓｔｒｙｅｒ，Ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５）。これは、架橋密度が有意に減少する場合、またはヒドロキシプロリンの産生が妨害される場合、コラーゲン繊維の強度が顕著に減少するような、種々の疾患において明白である。コラーゲン繊維の高度に組織された三重螺旋構造はまた、その大きな引張り強さに寄与する。他方、エラスチンは、それを弾性にするランダムコイルの三次元ネットワークを形成する（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，１９９０；Ｖｏｅｔ，１９９５；Ｅｒｍａｎ，Ｂ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｒｕｂｂｅｒ．Ｍａｒｋ，Ｊ．Ｅ．，Ｂｕｒａｋ，Ｅ．，およびＥｉｒｉｃｈ，Ｆ．Ｒ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９４，ｐｐ．１８９−２１０）。同様に、加硫ゴムの弾性は、ランダムコイルのその三次元ネットワークに起因する。
【００３４】
コラーゲン繊維は、約２０％の変形に耐え（Ｆｒａｔｚｌ，Ｐ．ら、Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ．Ｊ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１２２：１１９−２２（１９９８）；Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｆｉｂｅｒ：Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｏａｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｄａｔａ．Ｔｈｅｏｒ．Ａｐｐｌ．Ｆｒａｃｔ．Ｍｅｃｈ．２７：１−１２，１９９７）、それは、最も普及している生体分解性ポリマーであるポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）およびこれらのコポリマー（ＰＬＧＡ）よりはるかに大きい（Ｓｔｏｒｅｙ，Ｒ．Ｆ．ら、Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ−ｅｎｄｃａｐｐｅｄ  Ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ．Ｎｅｔｗｏｒｋ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ｃｕｒｉｎｇ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  ３８：６２９５−６３０１，１９９７；Ｈｅｌｍｉｎｅｎ，Ａ．ら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｔｒｉｅｔｈｏｘｙｓｉｌａｎｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ．  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ４２：３３４５−３３５３，２００１）。回復可能な変形はまた、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）より大きく、それは、約１０％である。
【００３５】
コラーゲンおよびエラスチンの構造エレメントに基づいて、本発明者らは、以下を仮定した：（１）良好な機械的特性は、ポリマーの共有結合架橋を介して得られ得（Ｌｅｅ，Ｋ．Ｙ．ら、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ａｌｇｉｎａｔｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｂｙ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｄｅｎｓｉｔｙ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３３：４２９１−４２９４，２０００；Ａｎｓｅｔｈ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｂｌｅ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｓｔｅｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：１５６−９，１９９９；Ｎａｇａｔａら、Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）ｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙ（Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）．Ｐｏｌｙｍ．Ｉｎｔ．３９：８３−９，１９９６）、そしてヒドロキシル基の水素結合を介して得られ得る；ならびに（２）ゴム様弾性は、少なくとも１つのモノマーが三機能性である共重合によってランダムコイルの三次元ネットワークを構築することによって得られ得る（Ｅｒｍａｎ，１９９４）。
【００３６】
この設計を実現するために、本発明者らは、以下の基準を考慮した：（１）分解機構−本発明者らは、酵素分解より加水分解を選ぶ。なぜなら、酵素レベルは、個々の間で変化し、酵素活性は、同じヒトについてさえも経時的に変化するからである（Ｌａｎｇｅｒ，２０００）；（２）加水分解可能な化学結合−本発明者らは、その確立されかつ融通の聞く合成方法のためにエステルを選択する（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２）；（３）架橋密度−低密度が好ましい。なぜなら、高度の架橋は、通常、剛性かつ脆性のポリマーを生じるからである；および（４）特定のモノマー−これらは、非毒性であるべきであり、少なくとも１つが三機能性であるべきであり、少なくとも１つが水素結合にヒドロキシル基を提供するべきである。
【００３７】
グリセロール［ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ］（脂質についての基本的な構築ブロック）は、３つ全ての要件を満たし、アルコールモノマーとして選択された（図１Ｃ）。同じ毒物学的見地およびポリマー化学的見地から、本発明者らは、酸モノマーとしてセバシン酸［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）８ＣＯＯＨ］を最初に選択する。セバシン酸は、中間鎖脂肪酸〜長鎖脂肪酸のω酸化における天然の代謝中間体である（Ｌｉｕ，Ｇ．ら、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ，Ｏｍｅｇａ−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｔｈｅ  Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｉｎｎｅｒ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２５３３８−４４，１９９６；Ｇｒｅｇｏ，Ａ．Ｖ．，Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ａｎ  Ａｌｔｅｒｎａｔｅ  Ｆｕｅｌ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｉｎ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：Ａｎ  ｕｐｄａｔｅ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．１４：１４３−８，１９９５；Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，Ｐ．Ｂ．，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｋｅｔｏｔｉｃ  Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｕｒｉａ．Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｍｅｇａ−Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ６−Ｃ１６−ｍｏｎｏｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  Ｕｎｓｔａｒｖｅｄ，Ｓｔａｒｖｅｄ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒａｔｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ６６６：３９４−４０４，１９８１；Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，Ｐ．Ｂ．，Ｃ６−−Ｃ１０−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｕｒｉａ  ｉｎ  Ｓｔａｒｖｅｄ，Ｆａｔ−ｆｅｄ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒａｔｓ  Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ  Ｄｅｃａｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  ｏｒ  Ｍｅｄｉｕｍ−ｃｈａｉｎ  Ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ．Ａｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｂｅｔａ−ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ６６４：３４９−５５，１９８１）。これは、インビボで安全であることが示され（Ｔａｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．編、３：３１５−５３，１９９２）、米国食品薬品局は、医療適用についてグリセロールおよびセバシン酸の両方を認可した。得られたポリマー（ポリ（グリセロール−セバケート）（すなわちＰＧＳ））は、コラーゲンおよびエラスチンの構造エレメントの本質を部分的に模倣する（図１Ｄ）。
【００３８】
他の異なる長さの二酸（マロン酸［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ＣＯＯＨ］およびコハク酸［ＨＯＯＣ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］から、長鎖脂肪酸ダイマーまでが挙げられる）はまた、本発明に従う弾性バイオマテリアルを形成するために使用される。例示的な二酸としては、グルタル酸（５炭素）、アジピン酸（６炭素）、ピメリン酸（７炭素）、スベリン酸（８炭素）、およびアゼライン酸（９炭素）が挙げられる。例示的な長鎖二酸としては、１０を超える炭素原子を有する二酸、１５を超える炭素原子を有する二酸、２０を超える炭素原子を有する二酸、および２５を超える炭素原子を有する二酸が挙げられる。非脂肪族二酸が、使用されても良い。例えば、１つ以上の二重結合を有する上記二酸のバージョンは、グリセロール−二酸コポリマーを生成するために使用され得る。アミンおよび芳香族はまた、炭素鎖に組込まれ得る。例示的な芳香族二酸としては、テレフタル酸およびカルボキシフェノキシプロパンが挙げられる。二酸はまた、同様に置換基を含み得る。反応性基（アミンおよびヒドロキシルなど）は、架橋に利用可能な部位の数を増加する。アミノ酸および他の生体分子は、ポリマーの生物学的特性を改変する。芳香族基、脂肪族基、およびハロゲン原子は、ポリマー内部の鎖内相互作用を改変する。
【００３９】
本発明の弾性グリセロール−二酸コポリマーはまた、これらの生体分解性および弾性に起因して、生体ゴムといわれる。コラーゲン中のほとんどのヒドロキシル基は、ヒドロキシプロリン由来であり、一方で、生体ゴム中のヒドロキシル基は、非架橋性グリセロールに由来する。生体ゴム中の架橋は、同様にオリゴマー性であり得る。本発明者らは、この生体模倣性アプローチが、改善された機械的特性および生体適合性を有する生体分解性ポリマーを生じることを予想する。
【００４０】
好ましい実施形態において、本発明のグリセロール−二酸コポリマーは、５ＭＰａ以下の引っ張り弾性係数を有する。当業者は、ポリマーの弾性係数が、適用に依存して調整され得ることを理解する。例えば、ポリマーは、３ＭＰａ未満の弾性係数、１ＭＰａ未満の弾性係数、０．５ＭＰａ未満の弾性係数、０．３ＭＰａ未満の弾性係数、０．１ＭＰａ未満の弾性係数を有し得る。
【００４１】
ポリマーの弾性係数および分解速度は、架橋密度を改変することによって容易に調整される。特定の実施形態において、本発明に従って生成される弾性ポリマーの架橋密度は、４０％以下であり得、３０％未満であり得、２０％未満であり得、１０％未満であり得、または５％未満であり得る。
【００４２】
（合成および分析）
ＰＧＳを、各々０．１モルのグリセロール（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）およびセバシン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）のアルゴン下１２０℃で２４時間の重縮合の後、圧力を、５時間にわたって１Ｔｏｒｒから４０ｍＴｏｒｒまで減少することによって合成した。反応混合物を、４０ｍＴｏｒｒ１２０℃で４８時間維持した。グリセロールとセバシン酸との重縮合は、透明で、ほとんど無色のエラストマーを生じ、これは、水中で膨潤も溶解もしない。代替的方法を、２：３のグリセロール  対  セバシン酸のモル比を有する、グリセロールとセバシン酸との剛性の完全に架橋されたポリマーを合成するために使用した（Ｎａｇａｔａ，１９９９）。
【００４３】
本発明に従って生成されたグリセロール−二酸コポリマーについての好ましいモル比は、１：１〜１：１．５にある。触媒は、反応温度を下げ、反応時間を短くし、そして個々の鎖長を増加するために使用され得る。しかし、触媒は、生体適合性であり、容易に除去されるべきである。例示的なＦＤＡ−認可触媒は、ＦｌｕｋａおよびＳｔｒｅｍから入手可能な、オクタン酸スズ（ビス（２−エチルヘキサノエート）錫（ＩＩ））である。
【００４４】
新規に調製されたＰＧＳのＫＢｒペレットを、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ−ＩＲ  ５５０  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ上でのＦＴＩＲ分析のために使用した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ示差走査熱量計を、ＤＳＣ測定のために使用した。真空乾燥サンプルに対する元素分析を、ＱＴＩ  Ｉｎｃ．（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，ＮＪ）によって実施した。空気中水の接触角を、液滴法およびスライドガラス上に固定されたポリマーのスラブに対してＶＣＡビデオ２０００接触角システムを用いてプロファイルされた液滴の画像分析を使用して、室温で測定した。
【００４５】
化学的分析は、重合反応が、１００％に近い収率を有することを示す。例えば、ＦＴＩＲスペクトルは、遊離カルボン酸基についてカルボニル伸縮を示さなかった（図２Ａ）。ポリマーは、ヒドロキシル基および骨格に直接結合された少量の架橋の両方を特徴とする。フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルにおける１７４０ｃｍ−１での強度Ｃ＝Ｏ伸縮は、エステル結合の形成を確認する。ＦＴＩＲはまた、３４４８ｃｍ−１に広く強いＯＨ伸縮を示し、このことは、ヒドロキシル基が、水素結合していることを示す（図２）。
【００４６】
元素分析は、約１グリセロール：１セバシン酸（Ｃ１３Ｈ２２Ｏ５に対して計算された  Ｃ：計算値６０．４７％，実測値６０．４６％；Ｈ：計算値８．５３％、実測値８．３６％）のようなＰＧＳの組成物を確認する。ポリマーは、水に不溶性であり、２４時間の水中での浸漬後、２．１＋／−０．３３％を膨潤する。ポリマー表面は、その骨格に結合されたヒドロキシル基に起因して、非常に親水性である。その空気中水接触角は、３２．０°であり、平坦な２．７ｎｍ厚Ｉ型コラーゲンフィルム（３１．９°）とほぼ同一である（Ｄｕｐｏｎｔ−Ｇｉｌｌａｉｎら、Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｎ  ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）：ｎｅｔ−ｌｉｋｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｉｎｔ．４８：２７１−２７６，１９９９を参照のこと）。
【００４７】
架橋密度が、ｎ（単位容量あたりの活性なネットワーク鎖のモル数）およびＭｃ（架橋間の相対分子量）により表され、ｎは、３８．３±３．４０ｍｏｌ／ｍ３であり、そしてＭｃは、１８，３００±１，６２０であり、これは、以下の式：
ｎ＝Ｅ０／３ＲＴ＝ρ／Ｍｃ
から計算され（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，Ｌ．Ｈ．、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；１９９２を参照のこと）、
ここで、Ｅ０は、ヤング率であり、Ｒは、一般気体定数であり、Ｔは、温度であり、そしてρは密度である。
【００４８】
示差走査熱分析（ＤＳＣ）は、−５２．１４℃および−１８．５０℃で２つの結晶化温度を示し、そして５．２３℃および３７．６２℃で２つの融解温度を示す。ガラス転移温度は、この装置の低温の検出下限である−８０℃より高くでは観察されなかった。ＤＳＣの結果は、このポリマーが、３７℃で全体としてアモルフォスであることを示す。
【００４９】
加硫化ゴムと同様に、このエラストマーは、熱硬化性ポリマーである。しかし、架橋されていないプレポリマーは、種々の形状に加工され得る。なぜなら、それは、液体へと融解され得、そして一般的な有機溶媒（例えば、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラン、エタノール、イソプロパノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶解するからである。本発明者らは、これらの方法を用いてＰＧＳシートをおよびＰＧＳフォームを調製した。簡単には、適切なサイズのＮａＣｌ粒子とプレポリマーの無水１，３−ジオキソラン溶液との混合物を、ＰＴＦＥの型に注いだ。当業者は、ＮａＣｌ以外の塩もまた用いられ得ることを認識する。このポリマーを、真空オーブン中の型の中で、１２０℃および１００ｍＴｏｒｒで硬化させた。脱イオン化水中への塩の浸出の後、多孔性の足場を得た。代替的なポロジェン（ｐｏｒｏｇｅｎ）としては、アゾジカルボイミドおよび当業者に公知のポロジェンが挙げられ、アゾジカルボイミドは、加熱の際に、窒素、二酸化炭素、およびアンモニアへと分解する。イオン性ポロジェンについての第一の要件は、水溶性であることおよび重合を妨害しないことである。
【００５０】
（機械的試験）
ＰＧＳの薄片に対する引張り試験は、弾性かつ靱性な材料の特徴的な応力−ひずみ曲線を明らかにする（図３Ａ、図３Ｂ）。ポリマーシートから切断した６つの２５×５×０．７ｍｍの細片に対する引張り試験を、５０Ｎ負荷セルを装備したＩｎｓｔｒｏｎ  ５５４２でＡＳＴＭ規格Ｄ  ４１２−９８ａに従い実施した。加硫化ゴムおよびＰ４ＨＢ（Ｍｅｔａｂｏｌｉｘ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）細片（２５×５×０．５ｍｍ）を、ポリマーシートから切りとった。たわみ速度を、５０ｍｍ／分に維持した。サンプルを破壊するまで伸長した。５×５×２ｍｍの正方形のディスクを、５０００Ｎ負荷セルを装備したＩｎｓｔｒｏｎ８５０１上でＡＳＴＭ標準Ｄ５７５−９１に従い、比較試験のために用いた。たわみ速度を、２ｍｍ／分に維持した。サンプルを、７０％まで圧縮し、そして３回繰り返した。
【００５１】
非線形形状の伸長性応力歪み曲線は、エラストマーに対して典型的であり、そして靭帯（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｓ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｔｒｅｓｓ−Ｓｔｒａｉｎ  Ｃｕｒｖｅｓ  ａｔ  Ｆａｓｔ  ａｎｄ  Ｓｌｏｗ  Ｖｅｌｏｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｉｎｃｉｓｏｒ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｌｉｇａｍｅｎｔ  Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｔｈｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｌｅ．Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．３７：４３９−４４、１９９２；Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｋ．ら、Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｌｉｇａｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ  Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｍｏｌａｒ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ．Ｂｉｏｌ．３８：３６９−７５、１９９３；Ｃｈｉｂａ，Ｍ．ら、Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｄｏｎｔａｌ  Ｌｉｇａｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  Ｉｎｃｉｓｏｒ  ａｔ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｖｅｌｏｃｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ．２６：５６１−７０、１９９３）および加硫化ゴム（Ｎａｇｄｉ，Ｋ．Ｒｕｂｂｅｒ  ａｓ  ａｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｕｓｅｒｓ．Ｈａｎｓｅｓｒ、Ｍｕｎｉｃｈ、１９９３）の伸長性応力−歪み曲線に類似する（図３Ａ）。高い弾性係数（応力歪み曲線の最初の傾き）および低い歪み（相対的変形）を有する堅くもろい物質と比較して、ＰＧＳは、破壊されることなく、その元の長さに少なくとも３回まで繰り返し伸長され得る。伸長の合計は、未知である。なぜなら、グリップの破壊が２６７±５９．４％の歪みで生じるからである。このポリマーの引張りヤング率は、０．２８２±０．０２５０ＭＰａであり、これは、柔軟な物質であることを示す。極限伸長強度は、＞０．５ＭＰａであり、この点で、ＰＧＳ細片は、機械的検査器のグリップから外れてしまう。エラストマー分解性ＰＨＡと報告されるＰ４ＨＢ（Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｙら、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏａｔｅｓ，ａ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｌａｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ，ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ａｎｄ  ｐｌａｎｔｓ、Ｂｉｏｌ．Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１３：１４２−１５０、１９９５；Ｓｏｄｉａｎ，Ｒ．ら、Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｔｒｉｌｅａｆｌｅｔ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｒｏｍ  ａ  ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙａｌｋａｎｏａｔｅ  ｂｉｏｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇ．、６：１８３−１８７、２０００）は、１１．１±０．４９１％の破壊歪み値（ｓｔｒａｉｎ  ｔｏ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｖａｌｕｅ）および２５３±５．２９ＭＰａのヤング率を有し、これらは、低密度ポリエチレンの値と類似する。極限伸長強度は、１０．４±０．５５４ＭＰａである。
【００５２】
概して、Ｐ４ＨＢは、ＰＧＳまたは加硫化ゴムと比較して、はるかに高い弾性係数（剛性）および非常に低い破壊歪み値を有する。ＰＧＳのヤング率の値は、コラーゲンに加えて大量のエラスチンを含む靭帯の値（ｋＰａスケール）（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、１９９２；Ｋｏｍａｔｓｕ、１９９３；Ｃｈｉｂａ、１９９３）と、主にコラーゲンから形成される腱の値（ＧＰａスケール）（Ｆｒａｔｚｌ、１９９８、Ｗａｎｇ、１９９７；Ｍｉｓｏｆ  Ｋ．ら、Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ  Ｘ−ｒａｙ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７２：１３７６−１３８１，１９９７）との間である。ＰＧＳの破壊歪み値は、動脈および静脈の値（２６０％まで）と類似し（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｓｔｒａｉｎ  ｒａｔｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｅｎｓｉｌｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ  ａｎｄ  ｊｕｇｕｌａｒ  ｖｅｉｎｓ  ｏｆ  ｆｅｒｒｅｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ．２５：９２５−９２７、１９９２）、そして腱の値（１８％まで）よりはるかに大きい（Ｈａｕｔ，Ｒ．Ｃ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｌａｔｈｙｒｉｔｉｃ  ｄｉｅｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅｎｄｏｎ  ｔｏ  ｓｔｒａｉｎ  ｒａｔｅ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｃｈ．Ｅｎｇ．１０７：１６６−１７４，１９８５）。２４時間、水に浸した後、ＰＧＳの重量は、ほとんど変化せず、そして機械的特性は、乾燥ポリマーと実質的に同一である．圧縮試験は、ＰＧＳが、破壊されることなく７０％まで繰り返し圧縮され得ることを示す（図３Ｂ）。
【００５３】
（インビトロでの生体適合性）
このポリマーは、インビトロおよびインビボの両方で生体適合性であるようである。その弾性性質に起因して、生体ゴム（ｂｉｏ−ｒｕｂｂｅｒ）は、柔組織（詳細には、筋組織、動脈、および心臓弁）の組織操作における適用を見出す。１つの研究において、本発明者らは、このポリマーのインビトロでの生体適合性を試験するために第一のヒト動脈平滑筋細胞（ＨＡＳＭＣ）および第一のヒト動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）を選択する。ＰＧＳサンプルを、約１０×１０×０．２ｍｍの薄片へと切断し、１２０℃で２０分間オートクレーブ処理し、そして１２ウェルプレートのうちの６ウェル中に固定した（このポリマーは、スパチュラにより適用されるわずかな圧力を用いて、その表面に容易に付着する）。各々のウェルを、２ｍｌのＰＢＳで満たし、そしてこの溶液を、１２時間後に交換した。ＰＢＳを、１２時間後に２ｍｌの増殖培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）により置換した。さらに１２時間後、この培地を除去し、そして各ウェルを１．７５ｍｌの新しい培地で充填した。これらのプレートを、上記のプロセスの間、３７℃のインキュベーター中の振盪器上に保持した。各々のウェルを、０．２５ｍｌの単一細胞懸濁液（ＨＡＳＭＣまたはＨＡＥＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）で充填し、そしてこのプレートを、５％ＣＯ２を有する３７℃インキュベーター中の４０ｒｐｍでの振盪器に置いた。２４時間後、培地を交換した。その後、培地の交換を、４８時間毎に実施した。７日目に、ポリマーウェルおよびコントロールウェルの両方について、Ｎｉｋｏｎ  ６０００カメラを装備したＮｉｋｏｎ  Ｄｉａｐｈｏｔ顕微鏡上で位相差画像を撮った。トリプシン処理した細胞を、血球計算板上でＴｒｉｐａｎ−ｂｌｕｅ排除により計数した。
【００５４】
ポリマーウェル中の細胞は、正常な形態を有し、７日間の間にコンフルーエンスに達した（図４Ａ）。対照的に、コントロールウェル中のほとんどの細胞が、球を形成し、そして数個の付着した細胞が、長く薄い糸状の形態に適合する（図４Ｂ）。ポリマーウェル中の細胞は、正常の形態を有するのみでなく、コントロールウェル中の細胞と比較してより早く増殖した。播種の７日後、ポリマーウェル中の生存可能な細胞の数は、コントロールウェル中の生存可能な細胞の数より約４倍（ＨＡＳＭＣ）および約２倍（ＨＡＥＣ）多かった。これらの細胞の＞９６％が、ポリマーウェル中で生存可能であるが、コントロールウェル中の細胞のうち、ＨＡＳＭＣおよびＨＡＥＣについて、それぞれ、５２％および８０％のみが生存可能であった。
【００５５】
第二の実験において、９つのガラスペトリ皿（直径６０ｍｍ）を、ＰＧＳプレポリマーの１，３−ジオキソラン溶液（１％）を用いてコーティングした。溶媒の大気中へのエバポレーションの後に、このコーティングした皿を真空オーブンへと移した。１２０℃および１２０ｍＴｏｒｒで２４時間後、このプレポリマーが、エラストマーへと架橋された。９つのコントロールの皿を、ＰＬＧＡの１％のＣＨ２Ｃｌ２溶液でコーティングし（５０：５０、カルボキシル末端を有する、相対分子量１５，０００（Ｍｒ  １５Ｋ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、そして溶媒を、２４時間、大気中にエバポレートした。コーティングされた皿を、ＵＶ照射により１５分間、滅菌した。各々の皿を、４時間、増殖培地中に浸け、新しい培地で置換し、そして４時間浸け、細胞播種の前に、任意の未反応のモノマーまたは残りの溶媒を除去した。各々の皿を、１００，０００のＮＩＨ  ３Ｔ３繊維芽細胞および８ｍｌの増殖培地を用いて播種した。
【００５６】
これらの細胞を、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。細胞密度を、ＭＴＴアッセイにより測定した（Ｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｂ．ら、Ｒｅ−ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｒｔｈｅｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｐｒｅｃｉｓｅ  ａｎｄ  ｒａｐｉｄ  ｄｙｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ／ｃｅｌｌ  ｋｉｌｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １１９：２０３−２１０，１９８９）。培地置換を、４８時間毎に実施した。６日目に、位相差画像を、Ｄａｇｅ  ２４０デジタルカメラを装備したＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００顕微鏡上でポリマーウェルおよびコントロールウェルの両方について撮った。ＰＧＳサンプルウェル中の細胞は、生存可能および付着性であり、そして正常な形態を示し、ＭＴＩアッセイ（Ｎｏｒｔｈｕｐ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、ｖｏｎ  Ｒｅｃｕｍ，Ａ．Ｆ．編、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、３２５−３３９、１９９９）により試験される際にコントロールより高い増殖速度を有した（図５Ａ、図６）。ＰＬＧＡウェル中の細胞は、クラスターを形成する傾向にあり、そしてより多い数の浮遊細胞が存在した；さらに、付着した細胞のほとんどが、長く、薄い、糸状の形態に適合した（図５Ｂ）。これらの実験は、ＰＧＳが、インビトロで少なくともＰＬＧＡ程度に生体適合性であることを示。
【００５７】
（インビボでの生体適合性）
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット中へのこのポリマーの皮下移植を、インビボでのその生体適合性を試験するために用いた。約５×５×２ｍｍのポリマースラブを、オートクレーブ処理し、その後、平滑切開により１５匹の７週齢の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）中に皮下移植した。これらの動物を、ＭＩＴの規制および国立衛生研究所により発行されたＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ，ＮＩＨ  ｐｕｂ．ｎｏ．８５−２３，ｒｅｖ．１９８５）に適合するように管理した。各々の動物に、腹部に２つの移植片を配置した。全ての移植部位を、移植の中心から２ｃｍ離した２つの刺青により印をした。これらの動物を、無作為に、５つの群に分割した。これらの動物の体重を、通常どおりモニタリングした。各々の予め規定した時点（５日目、１２日目、１９日目、３１日目、６０日目）で、１つの群のラットを屠殺し、そして移植片の周囲の組織サンプル（約１５×１５ｍｍ）をインタクトな移植片と共に収集した。これらのサンプルを、１０％ホルマリン中で２４時間にわたり固定した、そしてエタノールおよびキシレン中での一連の無水化工程の後に、パラフィン中に包理した。スライドを、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）およびＭａｓｓｏｎ’ｓトリクロム染色（ＭＴＳ）を用いて染色した。
【００５８】
移植の５日後に、皮膚の切片標本は、皮下脂肪組織内に単一の十分に境界を画定されたポケットを含んでおり、このポケットは、皮膚の直下にある別個の筋肉層を分離していた（図７Ａ）。その上に重なる上皮および皮膚は、影響されていなかった。このポケットは、細胞上（ｈｙｐｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ）２０〜４０μｍの領域により中程度にライニングされており、この領域は、増殖毛細管の緻密なネストを規定する太い活性な核（ｐｌｕｍｐ  ａｃｔｉｖｅ  ｎｕｃｌｅｉ）を有する多数の紡錘状の内皮細胞を含む。少数〜中程度の数の血管周囲血漿細胞およびリンパ球が存在し、随時、好酸球および肥満細胞が毛細管に結合していた。
【００５９】
１２日目に、毛細管増殖および炎症の領域は、いくつかの領域において約５０μｍまで適度に拡張し、一方で、他の領域において、細くなった（ｔｈｉｎｎｉｎｇ）。この移植片に直ぐに隣接してライニングするポケットは、幾分かの炎症性細胞の変性を伴う好酸性ヒアリン化の軽度の多病巣性パターンを示した（図７Ｂ、図８Ａ）。
【００６０】
１９日目に、管腔周辺の領域が、少数の残りの毛細管および炎症成分の有意な消散に関連して１０〜２０μｍのサイズまで有意に減少した（図８Ｂ）。残りの炎症性細胞は、変性しており、そして管腔へと細分化する少量の変性ヒアリン化コラーゲン原線維により囲まれていた。コラーゲンについてＭａｓｓｏｎ’ｓトリクロム染色（ＭＴＳ）により実施される際に隣接する正常な組織と繊維サイズおよび染色密度が類似する最小限の量の管腔周辺のコラーゲンが存在した。
【００６１】
３１日目に、管腔周辺の領域が、隣接する正常な組織と一致する毛細管およびコラーゲン密度（ＭＴＳ）を有するヒアリン化侵食性細片５〜１０μｍまで減少した（図８Ｃ）。置換した毛のフラグメントにしばしば関連する管腔由来の約１０μｍの軽度の多病巣性のリンパプラズマ細胞性浸潤が存在した。
【００６２】
６０日目に、複合的レベルの検体の反復した切開にも関らず、移植部位は検出不可能であった（図７Ｃ）。コラーゲン、血管密度、および炎症性細胞浸潤を含む全体的な構造および個々の組織成分の特徴は、移植していないコントロール動物と比較して著しく優れていた。
【００６３】
概して、同じ動物由来の健康な組織と比較して穏やかな病巣の炎症応答が、手術後、最初の１２日の間観察された（図７Ａ、図７Ｂ）。炎症は、迅速に静まり、そして３０日を過ぎた後は、ほとんど観察可能でなかった。６０日後、移植片は、完全に吸収され、そして反復した検体の切開にも関らず、移植部位を検出できなかった（図７Ｃ）。６０日目での慎重な試験によっても、顆粒化も瘢痕組織も明らかにならず、そして移植部位は、完全に、正常な組織学的構造に復帰した。線維性被膜が、いずれの時点にサンプリングしたいずれの移植片の周辺でも形成されなかった（図８Ａ〜図８Ｃ）。移植片近傍のコラーゲン繊維の密度および染色は、連接する正常な組織の密度および染色に類似した（図８Ｂ、図８Ｃ）。線維性被膜は細片とそれらの周辺組織との間のマストランスファーを阻害するので、このことは、好首尾な医学的移植にとって重要である。これらのラットの成長速度は、正常なラットと同じであった（図９）。
【００６４】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける皮下移植はまた、ＰＧＳおよびＰＬＧＡのインビボでの生体適合性を比較するために用いられた。約６×６×３ｍｍのオートクレーブ処理したＰＧＳスラブおよびエチレンオキシド滅菌したＰＬＧＡ（５０：５０、カルボキシル末端を有する、Ｍｒ  １５Ｋ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ディスク（厚さ２ｍｍ、直径１２．５ｍｍ）を、深いイソフルラン−Ｏ２の全身麻酔下で平滑切開することにより、１５匹の７週齢の雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）中に皮下に移植した。表面積／容量の比率（１．３３±０．０４）を、ＰＧＳ移植片およびＰＬＧＡ移植片の両方について同じに維持した。ＰＧＳおよびＰＬＧＡの各々２つの移植片を、同じ動物の上部背面および下部背面上に対称的に移植した。これらの動物を無作為に５つの群に分けた。予め規定した時点（７日間、１４日間、２１日間、２８日間、および３５日間）で、１つの群のラットを殺傷し、そして移植片の周囲を囲む組織サンプル（約１５×１５ｍｍ）をインタクトな移植片と共に収集した。これらの移植部位に印をつけ、そしてこれらのサンプルを上記のように処理した。各々の時点で、各々のポリマーについての１２枚のスライドを得た。全ての組織学的調製物が、病理学者により評価された。病理学者は、各々のスライドにおけるポリマー移植片の同一性を知らされていなかった。各々のポリマー移植片についての炎症領域の厚さ（Ｈ＆Ｅ）およびコラーゲン沈着（ＭＴＳ）を、各々の時点での６枚のスライドのスライド毎の３つの読み値の平均値として表す。
【００６５】
炎症性応答は、両方のポリマー移植片について時間と共に静まった（図１０、図１１）。移植後（ｐ．ｉ．）７日目に、検出可能なコラーゲン沈着を伴わない緻密血管増殖および軽度炎症の領域により、管腔壁が著しく厚くなった（図１０Ａ、図１０Ｂ）。ｐ．ｉ．２１日後に、管腔壁は、このポリマーに直ぐに隣接する中程度の変性炎症性浸潤を伴い有意に厚くなった（図１０Ｃ、図１０Ｄ）。ＰＬＧＡ移植部位が、ＰＧＳの非存在下で、有意なコラーゲン線維性被膜により示された。ｐ．ｉ．３５日目に、管腔壁が、血管増殖を伴わずに細胞細片の薄い領域まで減少した（図１０Ｅ、１０Ｆ）。ＰＧＳ移植部位におけるコラーゲン沈着は、フラグメント化ＰＬＧＡ移植片の周囲のコラーゲン沈着よりも非常に薄かった。
【００６６】
最初の３週間において、ＰＬＧＡ移植部位の炎症性応答は、ＰＧＳ部位の炎症性応答より約１６％薄かった（図１１）。両方の移植部位における炎症性領域の厚さは、４週目および５週目でほぼ同じであった。ＰＬＧＡ移植片の周囲を囲む線維性被膜（厚い無血管コラーゲン層）は、１４日間内に発生し、そしてそれらの厚さは約１４０μｍのままであった（図１０）。コラーゲン沈着は、移植３５日後までＰＧＳ移植片の周囲に現れなかった。このコラーゲン層は、高度に血管化し、そしてたった約４５μｍの厚さであった。
【００６７】
ＰＬＧＡで観察される炎症反応および線維性被膜形成は、文献（Ｃａｄｅｅ，Ｊ．Ａ．ら、Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｏｒ  ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ）ａｃｉｄ  ａｆｔｅｒ  ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，５６：６００−６０９，２００１；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｅｌｓｔ，ら，Ｂｏｎｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｆｉｘａｔｉｏｎ：ａ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ  ｆｅｍｏｒａ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．，２０：１２１−１２８，１９９９）で報告されるものと類似している。厚い線維性被膜は、移植片と周辺組織との間の質量移動をブロックし、このことは、移植機能を損なう。概して、ＰＧＳの炎症反応は、ＰＬＧＡと類似している。しかし、ＰＬＧＡとは異なり、ＰＧＳは、存在するとしても、線維性被膜形成をほとんど誘導しない。
【００６８】
（ポリマーの分解）
ＰＧＳの分解特性を、インビトロおよびインビボの両方で試験した。乾燥ポリマーのスラブ（５×５×２ｍｍ）を計量し、そしてＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を満たした１５ｍｌの遠心分離管（Ｆａｌｃｏｎ）に移した。６０日後、これらのサンプルをとりだし、そして脱イオン水で洗浄した。この表面の水をキムワイプで除去し、そしてこれらのサンプルを、４０℃のオーブンで７日間乾燥した後に計量した。分解の程度を、乾燥重量の変化によって決定した。
【００６９】
３７℃で、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中、６０日間の撹拌により、乾燥サンプル重量の変化による測定によると、このポリマーは１７±６％分解した。対照的に、その後のラット中の皮下移植片は、６０日で完全に吸収された。インビボ実験において、酵素、そしておそらくマクロファージも同様に、分解速度の差違を生じ得た。インビボの分解は、このポリマー移植片を薄くし、外移植片は、少なくとも３５日目まで、その四角い形状および比較的尖った縁部を維持した。先行のデータは、機械的強度は、質量損失と共に直線的に減少する（例えば、約７０％の質量と共に、約６０％の強度が減少する）可能性があることを示す。機械的強度を、微小なサンプルの機械的特性を試験するナノ硬度計で測定した。両方の結果は、このポリマーが、表面侵食によって優勢に分解することを示唆する。対照的に、このポリマーが、大量の分解を示した場合、機械的強度は、質量損失より前に十分に減少する。分解プロセスの間の完全性の保存は、特定のタイプのマトリックス移植片、薬物送達デバイスおよびインビボセンサに重要であり得る。
【００７０】
ＰＧＳおよびＰＬＧＡのインビボ分解速度もまた、比較した。ＰＧＳの平坦なシートを、６×６×３ｍｍの正方形のブロックに切った。カルボン酸末端ＰＬＧＡ（５０：５０、カルボキシル末端、ＭＷ  １５，０００，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｃ．，Ｇｅｒｍａｎｙ）の粉末を、８２℃、２０００ｐｓｉで６分間圧縮成形することによって、円形のディスク（直径：１２．５ｍｍ、厚さ：２ｍｍ）にプレスした。この表面積／容量比は、ＰＧＳサンプルおよびＰＬＧＡサンプルについて同一であった。ＰＧＳサンプルを、オートクレーブで滅菌し（１２０℃、２０分）、一方、ＰＬＧＡサンプルを、移植の前に、エチレンオキシドで滅菌した（４時間の滅菌、１２時間の通気）。
【００７１】
全てのサンプルを、１５匹の７週齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに皮下移植した。各動物に、４個の移植片を、１個のＰＧＳおよび１個のＰＬＧＡの各々が上背および下背に対称的になるように移植した。これらの動物を、深部のイソフルオラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）／Ｏ２全身麻酔下におき、その後、手術部位を剃毛し、そしてベタジエン（ｂｅｔａｄｉｅｎｅ）および７０％エタノールで消毒した。これらの移植片を、ブラントジセクションにより作製した皮下ポケットに挿入した。この創傷を、創傷クリップで閉じ、そして手術部位を、７０％  エタノールで再び消毒した。これらの動物を、無作為に、５グループに分けた。全ての創傷クリップを、移植の７日後に取り外した。
【００７２】
７日目、１４日目、２１日目、２８日目および３５日目において、移植片を、深部のイソフルオラン／Ｏ２全身麻酔下で、１つの群の動物から取り出した（ｅｘｐｌａｎｔ）。この移植片の周りの組織サンプル（２０×２０ｍｍ）を、移植片がインタクトな状態で取り出した。これらの移植片を、慎重に取り出し、そしてリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液およびＤ．Ｉ．水で連続的にリンスした。
【００７３】
巨視的には、このＰＧＳ外植片は、試験期間全体にわたって、その形状を維持していた（図１２Ａ〜Ｆ）。対照的に、ＰＬＧＡ外植片の形状は、おそらく多量の分解および膨潤に起因して、１４日以内に崩壊した。これらは、透明なディスクから白色の不透明な不規則な塊にかなり変形した（図１２Ｇ〜Ｊ）。ＰＬＧＡ移植片は、過剰な浸潤およびこの移植片の脆い性質に起因して、３週間を超えて首尾良く回収されなかった。
【００７４】
ＳＥＭ観察は、ＰＧＳ外植片表面がその完全性を維持することを示した。清潔な滅菌されたサンプルおよび清浄化されて乾燥された外植片の両方を、アルミニウムスタブに取付け、そしてその表面形態を、気相二次電子検出器を用いて、２Ｔｏｒｒ、１０ｋＶビーム、２．０スポットサイズの下で、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＦＥＩ  ＸＬ−３０  ＦＥＧ環境走査電子顕微鏡で観察した。オートクレービング後に、等高線の特徴が表面上に現れた。このような特徴は、この実験の経過にわたって維持されたが、亀裂の形成は観察されなかった（図１３Ａ〜Ｆ）。ＰＬＧＡ移植片の場合（図１３Ｇ〜Ｊ）、２０μｍの穴が、移植の７日後に、表面上に現れ；約２０μｍ幅の亀裂が、１４日以内に形成され；そして２１日目までに、４０μｍより広いより大きな亀裂およびより小さな亀裂の両方が、このＰＬＧＡ表面全体にわたって観察され得る。
【００７５】
インビボにおける分解性ポリマーの膨潤の程度は、適切な移植片材料について重要なパラメーターである。過剰な膨潤は、通常、移植片に望まれない。なぜなら、過剰な膨潤は、移植片の形状を崩壊し、そしてポリマーを軟化するからである（Ｙｏｏｎ，ＪＪら、Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ  ｏｆ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｍａｃｒｏｐｏｒｏｕｓ  ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｇａｓ  ｆｏａｍｉｎｇ  ｏｆ  ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ  Ｓａｌｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔ．Ｒｅｓ．５５：４０１−４０８，２００１；Ｋｒａｎｚ．，Ｈ．ら，Ｐｈｙｓｉｃｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ）  ａｎｄ  ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）ｆｉｌｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｒｙ  ａｎｄ  ｗｅｔ  ｓｔａｔｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８９：１５５８−１５６６，２０００）。膨潤比を、乾燥前および乾燥後の外植片の重量差から計算した：（Ｗｗ−Ｗｄ）／Ｗｄ（ここで、Ｗｗは、湿潤サンプルの重量であり、Ｗｄは、乾燥サンプルの重量である。これらの外植片を、洗浄し、そして計量の前に表面水をキムワイプで除去した。各外植片を、４０℃で、真空下（８５ｍＴｏｒｒ）、４８時間徹底的に乾燥させた。各外植片を、任意のその後の試験の前に、再び計量した。
【００７６】
ＰＧＳ移植片の含水量は、直線的に上昇し、そして３５日目に１５％に達し、このとき、ポリマーは、７０％より多くが分解した（図１４Ａ）。対照的に、ＰＬＧＡ移植片の水取込みは、タイムラグ、その後の含水量の変化（その質量損失と類似のパターン）を示した（図１４Ｂ）。ＰＬＧＡ移植片の含水量は、１４日以内に、１１％まで徐々に増加し、次いで、次の７日以内に、急激に増加して、４９％に達した。
【００７７】
質量損失の速度はまた、生分解性ポリマーの分解特性の指標である。ＰＧＳ移植片は、３５日間の試験期間にわたって、確実にかつ直線的にその重量を損失し、３５日目において、このＰＧＳ移植片は、その質量の７０％より多くを損失した（図１４Ａ）。ＰＬＧＡの質量損失は、１４日以内では無視でき（＜１％）、次いで、次の７日目まで急激に変化して、６１％に達した（図１４Ｂ）。分解時のＰＬＧＡの初期の遅れの後の、急激な質量損失は、文献に報告されるものと類似している（Ｌｕ，Ｌ．ら，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｒｏｕｓ  ｐｏｌｙ（ｄｌ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）ｆｏａｍｓ．Ｂｉｏｍａｔ．２１：１８３７−１８４５，２０００；Ｖｅｒｔ，Ｍ．ら，Ｍｏｒｅ  ａｂｏｕｔ  ｔｈｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＡ／ＧＡ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍａｔｒｉｘｅｓ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｍｅｄｉａ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ．１６：１５−２６，１９９１）。
【００７８】
移植片における分解性ポリマーの重要な機能の１つは、機械的支持を提供することである。故に、機械的強度が分解と共にどのように変化するかを知ることが重要である。外植片を、ＡＳＴＭ規格Ｄ５７５−９１に従って、５０Ｎまたは５００Ｎのロードセルを備えたＩｎｓｔｒｏｎ  ５５４２フレームで試験した。簡単に述べると、これらの外植片を、２ｍｍ／分の一定のランプ速度で、圧縮した。ＰＧＳ外植片を、５０％のひずみまで圧縮し、一方、ＰＬＧＡ外植片を、破壊するまで圧縮した。元のサンプルおよびＰＧＳ外植片は、規則的な形状を有し、そしてデジタルカリパス（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ，５００−１９６ＣＤ−６’’ＣＳ）で測定した。ＰＬＧＡ外植片は、分解の際に変形し、そしてその寸法を測定して、最良の近似であることを確認した。この研究において、機械的強度を、約１／３のひずみから破壊されるまでの外植片の圧縮弾性係数により表す（ＰＬＧＡ、１％；ＰＧＳ、２５％）。ＰＧＳ移植片は、移植後に、徐々にかつゆっくりと、機械的強度を一週間に約８％損失する。３５日目において、ＰＧＳ移植片の質量の３０％未満が残っていた場合、弾性係数は、５０％より大きかった（図１４Ａ）。対照的に、ＰＬＧＡ移植片が、移植後短時間で、その機械的強度を損失する（７日以内で９８％より多く）。１４日目において、ＰＬＧ移植片の弾性係数は、０．２５％まで減少した。２１日目において、質量の４２％が残っていた場合、その弾性係数は、０．０２３％まで減少した（図１４Ｂ）。このことは、ＰＧＳ移植片が、その機械的強度を、ＰＬＧＡよりはるかによく維持することを示す。
【００７９】
同一条件下におけるＰＧＳとＰＬＧＡとの間の分解特性の差異は、これらがおそらく異なる機構によって分解されることを示す。大量の分解によってほとんど分解するＰＬＧＡとは異なり、ＰＧＳのインビボ分解は、時間と共に直線的に質量が損失すること、移植片形状の保存、機械的強度の優れた保持、表面亀裂が存在しないことおよび最小の水取込みによって示されるように、表面侵食によって支配される。分解されると、ＰＧＳ移植片は、その完全性を、ＰＬＧＡよりよく保ち、そしてこのようなポリマーが不成功である生体医用適用において有用であることを証明し得る。
【００８０】
（複合体および混合物）
生体ゴムは、ブレンドおよび付加体中の他のポリマーと組み合わされて、材料の分解特性および機械的特性が操作され得る。実際に、任意の生体適合性ポリマーが、生体ゴムと組み合わされ得る。好ましい実施形態において、この付加ポリマーは、生分解性である。例示的な生分解性ポリマーとしては、天然のポリマーおよびその合成アナログ（ポリサッカリド、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、コラーゲン−ＧＡＧ、コラーゲン、フィブリン、および他の細胞外マトリックス成分（例えば、エラスチン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびラミニン）を含む）が挙げられる。当該分野で公知の加水分解的に分解可能なポリマーとしては、例えば、特定のポリエステル、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼンおよびポリホスホエステルが挙げられる。当該分野で公知の生分解性ポリマーとしては、例えば、特定のポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｆｕｍｅｒａｔｅ）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（アミド−エナミン）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリアセタール、ポリエーテル、生分解性ポリシアノアクリレート、生分解性ポリウレタンおよびポリサッカリドが挙げられる。例えば、本発明で使用され得る特定の生分解性ポリマーとしては、ポリリジン、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ＰＬＡとＰＧＡとのコポリマーおよび混合物（例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＣ）、ならびにポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＣ））が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、これが例示的であり、非包括的な生分解性ポリマーの列挙であることを認識する。これらおよび他のポリマーの特徴、ならびにこのポリマーを調製するための方法は、当該分野でさらに記載される。例えば、米国特許第６，１２３，７２７号；同第５，８０４，１７８号；同第５，７７０，４１７号；同第５，７３６，３７２号；同第５，７１６，４０４号（Ｖａｃａｎｔｉ）；同第６，０９５，１４８号；同第５，８３７，７５２号（Ｓｈａｓｔｒｉ）；同第５，９０２，５９９号（Ａｎｓｅｔｈ）；同第５，６９６，１７５号；同第５，５１４，３７８号；同第５，５１２，６００号（Ｍｉｋｏｓ）；同第５，３９９，６６５号（Ｂａｒｒｅｒａ）；同第５，０１９，３７９号（Ｄｏｍｂ）；同第５，０１０，１６７号（Ｒｏｎ）；同第４，８０６，６２１号；同第４，６３８，０４５号（Ｋｏｈｎ）；および同第４，９４６，９２９号（ｄ’Ａｍｏｒｅ）を参照のこと；Ｗａｎｇら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：９４８０，２００１；Ｌｉｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：２４６０，２００１；Ｌａｎｇｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３３：９４，２０００；Ｌａｎｇｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ６２：７，１９９９；およびＵｈｒｉｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９：３１９１，１９９９もまた参照のこと。
【００８１】
生体ゴムはまた、非生分解性ポリマーと組み合わされ得る。例えば、ポリピロール、ポリアニリン、ポリチオフェンおよびそれらの誘導体は、シード細胞または隣接組織に対するさらなる刺激を提供し得る有用な導電性ポリマーである。例示的な非生分解性ポリマーとしては、ポリスチレン、ポリエステル、非生分解性ポリウレタン、ポリウレア、ポリ（エチレン酢酸ビニル）、ポリプロピレン、ポリメタクリレート、ポリエチレン、ポリカーボネート、およびポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
あるいはまたはさらに、繊維および粒子が、その機械的特性を改変するために、生体ゴムと組み合わせられ得る。例えば、コラーゲンまたはＰＬＧＡの繊維が、生体ゴム中に埋めこまれて、この生体ゴムを堅くし得る。ＢｉｏｇｌａｓｓＴＭの粒子またはリン酸カルシウムセラミックもまた、ポリマーと組み合わされ得る。
【００８３】
（ポリマーの特性の改変）
生体ゴム上のヒドロキシル基は、分子が結合されて、その材料のかさまたは表面特性を改変し得る部位を提供する（Ｊａｙａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｋ．Ｎ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｅｎｓｅ  Ｂｒｕｓｈ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｅａｖａｂｌｅ  Ｇｒａｆｔｓ．Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．３６：７４３−７４９，２０００；Ｌａｓｃｈｅｗｓｋｙ，Ａ．ら、Ｔａｉｌｏｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｓｔｉｍｕｌｉ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｌｙｓ．２０２：２７６−２８６，２００１）。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたは他の疎水性基が、分解速度を減少させるためにこの材料に添加され得る。極性有機基（例えば、メトキシ）もまた、分解速度および親水性の両方の調節を容易にし得る。対照的に、これらの部位における親水性基（例えば、糖）の付加は、分解速度を上げる。酸もまた、この材料の特性を改変するために、ポリマーに添加され得る。例えば、カルボキシル基またはリン酸基を有する分子、あるいは酸性糖が添加され得る。荷電した基（例えば、スルフェートおよびアミン）もまた、このポリマーに結合され得る。このポリマーに付加される基は、ヒドロキシル基への結合を介して（水素を置換する）付加され、ヒドロキシル基の置換によってポリマー骨格に直接結合され得るか、またはポリマーに結合した有機基に組み込まれ得る。例えば、荷電したアミノ酸（例えば、アルギニンまたはヒスチジン）は、分解速度を改変するために、ポリマーに結合され得る。
【００８４】
このような非タンパク質有機基または無機基のポリマーへの結合は、このポリマーの親水性および分解速度、ならびに機構を改変する。保護基化学物質もまた、材料の親水性を改変するために使用され得る。当業者は、広範な非タンパク質有機基および無機基が、その特性を改変するために、このポリマーに付加され得るか、またはこのポリマー中のヒドロキシル基について置換され得ることを認識する。例示的な官能基はまた、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９５（この内容全体は、本明細書中に参考として援用される）に記載される。
【００８５】
細胞とのポリマーの相互作用をさらに制御または調節するために、生体分子、低分子または生体活性薬剤が、ヒドロキシル基に結合され得るか、またはポリマー骨格に組み込まれる（Ｂａｒｒｅｒａ，Ｄ．，ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＲＧＤ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ：Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｏ−ｌｙｓｉｎｅ）．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１５：１１０１０−１１，１９９３；Ｗｅｓｔ，Ｊ．Ｌ．，ら、Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３２：２４１−２４４，１９９９；Ｍａｎｎ，Ｂ．Ｋ．，Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  Ｐｈｏｔｏｐｏｌｙｍｅｒｉｚｅｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ  Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＥＣＭ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｆｏｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２２，３０４５−３０５１；２００１）。あるいは、生体分子、低分子または生体活性薬剤は、生体ゴム内にカプセル化され得、そしておそらく、この生体ゴムに非共有結合的相互作用を使用して連結され得る。この部分の生体ゴムへの結合は、より遅い放出速度を生じる。なぜなら、これは、このポリマーが分解した場合に、この材料から放出されるからである。対照的に、この部分が、生体ゴム内にカプセル化される場合、この部分は、このポリマーが分解する前に、この材料から拡散し得る。
【００８６】
例えば、生体分子（例えば、増殖因子）は、細胞を創傷部位に補充するか、またはこの部位にある細胞もしくはマトリックス内に播種された細胞における特定の代謝挙動もしくは増殖挙動を促進するために、利用され得る。例示的な増殖因子としては、ＴＧＦ−β、酸性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ、血管内皮由来増殖因子、骨形態形成タンパク質、血小板由来増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、造血性増殖因子およびペプチド増殖因子が挙げられるが、これらに限定されない。インテグリンおよび細胞接着配列（例えば、ＲＧＤ配列）が、細胞接着を促進するために、生体ゴムに結合され得る。インテグリンは、細胞−細胞外マトリックス相互作用および細胞−細胞相互作用に関与する細胞接着レセプターの大きなファミリーの一部である。フィブロネクチンのようなタンパク質に存在するＲＧＤ配列は、細胞の接着および増殖の促進において活性であることが示されている（Ｍａｓｓｉａら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１１４：１０８９，１９９１）。細胞外マトリックス成分（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンなど）が、生体ゴムと組み合わされて、細胞の補充、移動および代謝、ならびにこの材料の分解特性および機械的特性が操作され得る。プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカンはまた、生体ゴムに共有結合的または非共有結合的に結合され得る。
【００８７】
（マトリックス適用）
生体ゴムの弾性は、種々の細胞の再生における使用を推奨する。この材料は、組織工学（例えば、上皮組織、結合組織、神経組織、筋肉組織、器官および他の組織）に使用され得る。本発明の材料から恩恵を受け得る例示的な組織としては、動脈、靱帯、皮膚、腱、腎臓、神経、肝臓、膵臓、膀胱および他の組織が挙げられる。生体ゴムはまた、骨の石灰化および形成のためのテンプレートとして使用され得る。生体ゴムは、反復性の張力的、流体静力学的または他の応力に供される組織（例えば、肺、血管、心臓弁、膀胱、軟骨および筋肉）を再生するために、特に推奨される。
【００８８】
日々の使用における組織の経験機械的応力（ｔｉｓｓｕｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｆｏｒｃｅｓ）および変形、ならびに組織リモデリングは、しばしば機械的応力によって影響される。例えば、それらが高い頻度で使用される場合、心臓および他の筋肉は、密度およびサイズを増大し、そして不使用の際には萎縮する。機械的応力は、細胞外マトリックスエレメントを生成する細胞を刺激して、ＥＣＭの生成または分解のいずれかを促進する増殖因子を生成する。機械的応力に対する正常な生理学的反応を模倣する生体ゴム（ｂｉｏ−ｒｕｂｂｅｒ）のような物質の使用は、正常組織の再生を促進する。なぜなら、機械的刺激は、組織工学構築物の培養において容易に適用され得るからである。
【００８９】
例えば、生体ゴムを使用して、患者の膀胱の一部を組織操作または再生し得る。１つの実施形態において、平滑筋細胞および尿路上皮は、生体ゴム上に播種される。インプラントを患者内に入れる前に、これらの細胞を増殖させ得る。カートリッジを取り替えるか、または再生するために、軟骨細胞を生体ゴム上に播種し、これは周期的せん断（ｃｙｃｌｉｃ  ｓｈｅａｒ）に耐え得そして圧縮力カートリッジは、関節屈曲（ｊｏｉｎｔ  ｂｅｎｄ）に供される。
【００９０】
生体ゴムはまた、人工装具の心臓弁を生成するために使用され得る。心臓弁は、非常に可撓性であり、そして心拍のような周期的変形（ｃｙｃｌｉｃ  ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に供される。身体は、正常な生理学的機構による心臓弁の分裂を修復し、従って生分解性物質から作られた心臓弁を再生し得る。平滑筋細胞および内皮細胞を播種した生体ゴム心臓弁は、新規の非人工心臓弁を生成するために、身体内でリモデリングされる。いくつかの実施形態において、同様に線維芽細胞を添加することも所望され得る。好ましい実施形態において、再生は、３ヶ月の期間にわたって生じる。このポリマーの分解速度は、架橋密度を改変することによって、そして／または疎水性基でヒドロキシル基を修飾することによって容易に制御される。
【００９１】
生体ゴムの形状はまた、特異的組織工学適用について操作され得る。例示的な形状としては、粒子、チューブ、球、撚り線、コイル状撚り線、フィルム、シート、繊維、メッシュなどが挙げられる。１つの例示的な実施形態において、微細加工を使用して、生体ゴムから毛細管ネットワーク（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｔｗｏｒｋ）を形成し得る。シリコンウエハは、標準的な微細加工技術を使用して処理され、所望のパターンを有する毛細管ネットワークを生成する。このネットワークは、犠牲層（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ  ｌａｙｅｒ）（例えば、ショ糖）を用いてコートされる。このプレポリマーは、上記の所望の方法に従って、この犠牲層上にキャストされ、そして硬化される。水を使用して犠牲層を溶解し、そして重合した生体ゴムを放出させた。これは、シリコンウエハ中に形成された毛細管ネットワークのレリーフパターン（ｒｅｌｉｅｆ  ｐａｔｔｅｒｎ）を有する。１つの実施形態において、生体ゴム中のチャネルは、７μｍの直径で、５μｍの深さである。当業者は、チャネルを限定するサイズは、微細加工技術の分解能によって影響されるが、生物学的適用は、５〜１０’ミクロンまたは１００’ミクロンまたはそれ以上の程度のチャネルサイズが有益であり得ることを理解する。毛細管ネットワークは、生体ゴムの平坦なシートでそれらをカバーし、そしてそれを硬化することによって閉じられ得る。例えば、未架橋ポリマーの層は、パターン化された層とこの平坦な層との間の接着剤（ｇｌｕｅ）として使用され得る。「接着剤」を重合することにより、２つの断片を一緒に結合させる。あるいは、以下に記載される接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ）を使用して、互いに２つの断片を接着させ得る。アセンブリのさらなる硬化は、接着剤の架橋密度を増大させ、そして接着剤と平坦でパターン化した生体ゴム層との間に共有結合を形成する。代替的な実施形態において、未架橋の平坦な生体ゴムフィルムを、パターン化したフィルム上に硬化してチャネルをカバーし得る。
【００９２】
これらの形状を、広範な組織を操作するために利用し得る。例えば、このポリマーを、チューブ内に製造して神経再生を促進し得る。損傷した神経を、チューブの末端に供給し、これは、創傷部位を横切る軸策の移動を導く。あるいは、生体ゴムを使用して、肝臓の組織構築を促進し得る。例えば、これは、血管および毛細管ネットワークを模倣するチューブのネットワーク内に形成され得、組織を発達させるための栄養素を運搬する栄養素供給に関連し得る。細胞をインビボでチューブのネットワークに補充し得るか、または血管細胞と播種され得る。チューブのこのネットワークの周りに、肝組織における細胞外マトリックスの配置を模倣するネットワーク内に生体ゴムを形成し、そして肝細胞を播種し得る。同様に、この生体ゴムを、繊維性ネットワーク内に構築し、膵島細胞を播種し、そして膵臓を組織操作するために使用し得る。この生体ゴムにまた、以下の種々の他の細胞を播種し得る：例えば、腱細胞、線維芽細胞、靱帯細胞、内皮細胞、上皮細胞、筋細胞、神経細胞、腎細胞、膀胱細胞、腸細胞、軟骨細胞、骨形成細胞、幹細胞（例えば、ヒト胚性幹細胞もしくは間葉細胞）など。
【００９３】
（医学的適用）
他の医学的適用はまた、本発明のポリマーの弾性から利益を受ける。例えば、開腹手術後、腸および他の腹部の器官は、互いにおよび腹壁に癒着する傾向がある。これは、この癒着が手術後の炎症から生じるが、腹部領域に直接送達された抗炎症性薬物は迅速に分散することが考慮される。生体ゴムを使用して、抗炎症性薬物を腹部領域に送達し得る。なぜなら、生体ゴムは柔軟かつ可撓性であるので、例えば、腹壁に生体ゴムを接触させることによって内部器官を切断すること（これは、感染を引き起こす）なく、腹壁と内部器官との間に生体ゴムを移植し得る。抗炎症性薬物は、数ヶ月の期間にわたって、生体ゴムから放出され得る。以前の研究者らは、ヒドロゲル、ヒアルロン酸ベースの膜、およびこれらの問題を解決するための他の物質を使用することを試みたが、このような物質は、体内で迅速に分解される傾向がある；より長い持続期間が、癒着を予防するために必要とされる。
【００９４】
別の実施形態において、生体ゴムを使用して金属ステントをコーティングし得る。なぜなら、生体ゴムは可撓性であるので、破れることなくステントと共に展開するが、金属ステントの剛性は、生体ゴムが以前の形状を弾性的に呈するのを防ぐ。生体ゴムは、ヘパリンまたは他の抗凝固剤または抗炎症剤を放出し得、血栓または瘢痕組織の形成（これは、血管を閉塞するか、または循環の問題（体内の他の場所での卒中を含む）を引き起こす血栓を放出する）を防ぐ。あるいは、または、さらに、脈管形成因子を使用して、ステントの周りの血管のリモデリングを促進させ得る。実際に、任意の生体分子、低分子、または生体活性薬剤は、ポリマーと組み合わされ得る。このような分子は、ポリマーと共有結合または非共有結合し得る。
【００９５】
生体ゴムをまた使用して、「長期間」の医療デバイスを調製し得る。代表的な永続的医療デバイスとは違って、生体ゴムは長期間にわたって分解する。例えば、この物質を、生分解性心臓ステント内に構築し得る。好ましくは、生体ゴムを、ステントの生成について可塑的に形成するより硬質のポリマーと組み合わせる。例示的なポリマーとしては、上に列挙した全てのポリマー、好ましくは、生分解性ポリマーが挙げられる。生体ゴムは、ステントが、移植後に所望の形状に展開することを可能にする可塑剤として作用する。ステントは、血管の直径を増大させ、循環をより容易にする。しかし、ステントは生分解であるので、血管の周囲は、血栓症または瘢痕組織でステントを覆うこと（これは、血管を再び閉塞させる）なく、直径を増大させる。分解の前にステントが局所に残留し、その形状を保持すべき時間は、患者ごとに変動し、患者のブロック量および年齢に部分的に依存する（例えば、老齢の患者はより多くの治癒時間を必要とする）。当業者は、分解速度を調節するために、ステント内の分子量およびポリマーの架橋密度を、容易に調節し得る。コーティングされたステントについて、分解性ステントは、生体分子、低分子、生体活性薬剤、またはインサイチュでのこれらのいくつかの組み合わせを放出し得る。
【００９６】
グリセロール−二酸コポリマーをまた、外科用接着剤として使用し得る。生体適合性で生分解性の外科用接着剤を使用して、手術の間の出血を止め得るが、この接着剤は外科医が創傷を縫合して閉じる前に取り外す必要はなく、そして長期間にわたって分解される。現在の外科用接着剤は、しばしばウシ組織由来のフィブリンを使用し、そして合成外科用接着剤は、クロイツフェルトヤコブ病（Ｃｒｅｕｚｆｅｌｄ−Ｊａｋｏｂ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（「狂牛病」）の危険性が減少させる。接着剤を生成するために、このポリマーを、４８時間保持する代わりに２４時間だけ減圧下で保持すればよく、これは、架橋密度を減少させ、ヒドロキシル基の数を増加させ、そして著しい粘着性の生成を提供する。例えば、減圧下で２４時間後、ポリマーは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のようなおそらく非粘性の物質に粘着する。この粘性は、ポリマーと隣接した物質との水素結合を生じ得る。組織工学適用のための生体ゴムは、代表的に、１０％未満の架橋密度、１％未満の架橋密度を有するが、外科用接着剤として使用するためのグリセロール−二酸コポリマーは、好ましくは０．５％未満、そしてより好ましくは、０．０５％未満の架橋密度を有する。
【００９７】
生体ゴムをまた使用して、インビボでのセンサーおよびカテーテルを支持し得る。このポリマーを、光ファイバーベースのセンサーのためのチャンバ内または目的の領域に挿入されるカテーテルのためのコーティング内に構築する。センサーにおいて、このチャンバは、目的の分子に対する特異的発色団結合レセプターを含む。分析物がレセプターに結合する場合、発色団は、特異的波長で光を放出するかまたは吸収するかのいずれかである。吸収または放出は、光ファイバーに接続される装置によって検出され得る。このセンサーを、短期間（例えば、１０〜１５日間）、連続したモニタリングのために使用し得る。同様に、カテーテルを使用して、薬物または他の低分子または生体活性薬剤を特異的部位または静脈内に定期的に送達し得る。生体ゴムの使用は、瘢痕組織（２週間以上にわたって使用されるシャントまたは他のインプラントを回りに通常形成される）の形成を減少させる。生体ゴムの分解速度は、患者に配置されている間、物質の有意な分解が存在しないように、最適化されるべきである。
【００９８】
（薬物放出適用）
生体ゴムをまた、薬物放出適用、特に、マトリックスが順応性を必要とする薬物を保持する適用のために使用する。生体ゴムは、弾性であるので、生体ゴムは、患者と共に（彼／彼女が、歩く、走る、座るなどのように）動く。生体ゴムは、それが分解しながらその機械的完全性を維持するので、このデバイスは、その寿命の終わりに向かって破壊的に失敗する可能性は低く、所望の薬物のボーラス放出の危険性を減少させる。生体分子、低分子、および生体活性薬剤は全て、共有結合的または非共有結合的な相互作用を使用して生体ゴムと共に組み合され得る。例示的な非共有結合的相互作用としては、水素結合、静電的相互作用、疎水性相互作用、およびファンデルワールス相互作用が挙げられる。
【００９９】
生体ゴムをまた、閉じるのが難しいか、または正常な生理学的機構によって適切に治癒することができない他の創傷について使用し得る。例えば、糖尿病は、しばしば、特に下肢において、皮膚の損傷（「糖尿病性の潰瘍」）を生じ、これは、乏しい循環に起因して、治癒に時間がかかるか、または適切な治癒ができない。これらの創傷に対して抗生物質または抗炎症性剤を送達するための生体ゴムの使用は、創傷の治癒を補助し、そして創傷のカバーを提供する。
【０１００】
（非医学的適用）
生体ゴムはまた、非医学的適用のために使用され得る。例えば、使い捨てオムツは、強靭なエラストマーおよび吸収性物質を包んだ液体浸透性上面シートから形成される。現在、ポリプロピレンが、弾性「包材」に使用される。ポリプロピレンは、分解可能ではなく、そして埋め立てにおいて分解するのに１０年以上を必要とする。対照的に、生体ゴムは、乾燥環境では安定であるが、埋め立てにおいて湿潤後２〜４週間の内に分解する。生体ゴムの生分解性を利用し得る類似の製品としては、失禁保護具、生理用ナプキン、パンティライナー、および創傷包帯が挙げられる。同様に、プラスチック袋（例えば、ゴミ袋）は、本発明のポリマーから部分的にまたは全体的に作製され得る。生体ゴムが単独で使用される場合、架橋密度を増加させるか、またはヒドロキシル基を改変して、分解時間を増加させ、そして袋が埋め立てに到達する前のかなりの分解を防止することが望ましい。
【０１０１】
生体ゴムを利用して、天然の資源を保護するだけでなく、そういった天然資源に依存する動物までも保護し得る。例えば、種々の公衆イベントにおいてヘリウム充填バルーンを放出することは、非常に一般的なことである。バルーンは、ついには、割れて、地表へと吹き流され、ここで、動物は、それらを食しようと試みて、窒息する。対照的に、生体ゴム製のバルーンは、自然への曝露の際に分解する。このようなバルーンは、ついには、それらを食する動物によって消化され、そして一旦それらが分解されると、動物への持続的な窒息の危険性が存在しなくなる。別の実施形態において、生体ゴムを使用して、フィッシングルアーまたはフィッシングフライを製造し得る。釣り人がルアーを失った場合、このルアーは、流れまたは湖の底に簡単に沈み、そしてついには、分解する。
【０１０２】
別の非医学的適用において、未架橋グリセロール−二酸コポリマーは、チューインガムの基材として使用され得る。例えば、未架橋物質は、着色剤、香味料、または他の添加物と合わせられ、ガムを生成し得る。噛む間の楽しい口当たりを生成する適切な微小構造は、異なる分子量および架橋密度までポリマーを重合し、そして得られる物質を数分間噛むことによって容易に決定され得る。
【０１０３】
ガムはまた、栄養素（例えば、ビタミン）または薬物を噛む人に送達するように適合され得る。栄養素としては、ＦＤＡ推奨の栄養素（例えば、ビタミンおよびミネラル、アミノ酸）、または健康食品店で入手可能な種々の栄養補助食品が挙げられ得る。このような添加物は、グリセロール−二酸コポリマーと簡単に混合され、ガムを生成し得る。あるいは、それらは、好ましくは、口の中で見出される酵素によって溶解される加水分解可能な結合を介して、ポリマーに共有結合し得る。このガムを噛むにつれて、栄養素または薬物が、放出および嚥下される。このガムを嚥下した場合、消化器系において完全に代謝される。
【０１０４】
本発明の他の実施形態は、本明細書中の考察または本明細書中に開示される本発明の実施から当業者に対して明らかである。本明細書および実施例は、例示的のみとして考慮され、本発明の真の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
本発明は、いくつかの図面を参照して記載される。
【図１Ａ】図１Ａは、エラスチン中の架橋の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、コラーゲン中の架橋の化学構造を示す。図１Ｃは、生体ゴム中の架橋の化学構造を示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、生体ゴム中の架橋の概略図である。
【図２】図２は、生体ゴムに対するフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、ＰＧＳ、加硫ゴム、およびＰ４ＨＢ（ＵＴＳ−最終引張り強さ）に対する応力−歪み曲線を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＰＧＳの圧縮試験の結果を示す。
【図４】図４は、播種の７日後の、ＨＡＳＭＣ細胞形態ならびにポリマーウェル（Ａ）およびコントロールウェル（Ｂ）中の数を示す顕微鏡写真である（スケールバー＝１００μｍ）。
【図５】図５は、播種の６日後の、ＰＧＳサンプルウェル中のＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞形態およびその数（Ａ）ならびにＰＬＧＡコントロールウェルＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞形態およびその数（Ｂ）を比較する顕微鏡写真である（スケールバー＝２００μｍ）。
【図６】図６は、ＰＧＳ（白丸）ウェル中のＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞の増殖速度とＰＬＧＡ（白四角）ウェル中のＮＩＨ３Ｔ３繊維芽細胞の増殖速度とを比較するグラフである（５７０ｎｍで測定されたＭＴＴ吸収、正規化された値を示す）。
【図７】図７は、ラット皮膚（顕微鏡写真の上が皮膚）の一連の顕微鏡写真（スケールバー＝５００μｍ）であり、Ｈ＆Ｅ染色によって提供されるコントラストを有するＰＧＳ移植部位（＊によって示される）での皮下組織を有する全皮膚厚さを示す：（Ａ）移植後（ｐｉ）５日；（Ｂ）ｐｉ１２日；（Ｃ）ｐｉ６０日。
【図８】図８は、ラット皮膚（顕微鏡写真の下が皮膚）を示す一連の顕微鏡写真であり、Ｈ＆Ｅ染色によって提供されるコントラストを有するＰＧＳ移植後の管腔壁の特徴および厚さを示す：（Ａ）ｐｉ１２日（スケールバー＝１００μｍ）；（Ｂ）ｐｉ１９日（スケールバー＝５０μｍ）挿入図、ＭＴＳ染色；（Ｃ）ｐｉ３１日（スケールバー＝５０μｍ）挿入図、ＭＴＳ。
【図９】図９は、ＰＧＳ移植片の移植後のラットの成長速度を示すグラフである。
【図１０】図１０は、移植部位での経時的な、管腔壁特性（Ｈ＆Ｅ，１０×）と繊維性被膜厚さ（挿入図、ＭＴＳ、５×）とを比較するラット皮膚の一連の顕微鏡写真である：（Ａ、Ｃ、Ｅ）ＰＧＳ、それぞれ、移植後、７日、２１日、および３５日；（Ｂ、Ｄ、Ｆ）ＰＬＧＡ、それぞれ、移植後、７日、２１日、および３５日（上、皮膚；空白領域、移植部位；スケールバー＝２００μｍ）。
【図１１】図１１は、ＰＧＳおよびＰＬＧＡに対する経時的な免疫応答の厚さの変化を示すグラフである（炎症域：ＰＧＳ（白丸）；ＰＬＧＡ（白四角）。繊維性被膜：ＰＧＳ（黒丸）；ＰＬＧＡ（黒四角））。
【図１２】図１２は、分解の種々の時間点でのＰＧＳ外稙片（Ａ〜Ｆ）およびＰＬＧＡ（Ｇ〜Ｊ）外稙片の一連の写真である（ＰＧＳ、Ａ：０日；Ｂ：７日；Ｃ：１４日；Ｄ：２１日；Ｅ：２８日；Ｆ：３５日。ＰＬＧ、Ｇ：０日；Ｈ：７日；Ｉ：１４日；Ｊ：２１日）。
【図１３】図１３は、分解の種々の時間点でのＰＧＳ外稙片（Ａ〜Ｆ）およびＰＬＧＡ（Ｇ〜Ｊ）外稙片の一連の走査型電子顕微鏡写真である（ＰＧＳ、Ａ：０日；Ｂ：７日；Ｃ：１４日；Ｄ：２１日；Ｅ：２８日；Ｆ：３５日。ＰＬＧＡ、Ｇ：０日；Ｈ：７日；Ｉ：１４日；Ｊ：２１日）。
【図１４】図１４は、分解の際の、質量変化（白四角）、機械的強度（×）、および水含量を（Ａ）ＰＧＳ移植物（実線）と（Ｂ）ＰＬＧ移植物（点線）とで比較するグラフである（エゴム：標準偏差、ｎ＝６）。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2005516091.tif 000003
【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
2005516091.tif 000009
【図５Ｂ】
2005516091.tif 000010
【図６】
2005516091.tif 000011
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
2005516091.tif 000017
【図９】
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【図１０Ａ】
2005516091.tif 000019
【図１０Ｂ】
2005516091.tif 000020
【図１０Ｃ】
2005516091.tif 000021
【図１０Ｄ】
2005516091.tif 000022
【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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