(57)【要約】本発明は、ＡＭＰＡ敏感なグルタミン酸レセプターのモジュレーターとして有用な新規化合物、このような化合物を含有する薬学的調合物及びこれを治療に使用する方法に関する。
2005508352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005508352.tif 000023
｛式中、
Ｒ1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール又はヘテロアリールを示し、
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係に、水素、ｔ−ブチル以外のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又
は二環状ヘテロ環状環を示すか、又は
Ｒ2 及びＲ3 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和又は一部飽和の単環状（ス
ピロ）炭素環状環を形成するか、又は
Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 は、Ｒ4 及び（又は）Ｒ5 と一緒になって飽和又は一部飽和の単環
状炭素環状環を形成し、
Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状
環を示すか、又は
Ｒ4 及びＲ5 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和又は一部飽和の単環状（ス
ピロ）炭素環状環を形成するか、又は
Ｒ4 及びＲ5 はＲ2 及び（又は）Ｒ3 と一緒になって飽和の単環状炭素環状環を形成し、
Ｒ6 は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はアルコキシを示し
、
Ｒ7 は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル
又はハロゲン、あるいは式
−Ｒ10−ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＯ2 ，−Ｒ10−ＯＲ8 ，−Ｒ10−ＳＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ
（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ
9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＮ，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＲ9 ）Ｒ8 
，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＮＲ9 ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＯＲ9 ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 
Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），−Ｒ10−ＣＨ（ＣＮ）2 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＨ
［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10
−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ］2 又は−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ］2 
（式中、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ11は相互に無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールを示し、この
アリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニ
トロによって１回以上置換されていてよいか、又は
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ
環は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロによって１回以上置換
されていてよく、Ｒ11は上記に定義された通りであり、
Ｒ10は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールから選ばれる連結基である。）
で表わされる基を示すか、あるいは
Ｒ7 は単環状又は多環状炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ
ニル又はハロゲンによって１回以上置換されていてよく、あるいは式
−Ｒ10−ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＯ2 ，−Ｒ10−ＯＲ8 ，−Ｒ10−ＳＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ
（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ
9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＮ，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＲ9 ）Ｒ8 
，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＮＲ9 ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＯＲ9 ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 
Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），−Ｒ10−ＣＨ（ＣＮ）2 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＨ
［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10
−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ］2 又は−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ］2 
（式中、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ11は相互に無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールを示し、この
アリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニ
トロによって１回以上置換されていてよいか、又は
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ
環は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロによって１回以上置換
されていてよく、Ｒ11は上記に定義された通りであり、
Ｒ10は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールから選ばれる連結基である。）
で表わされる基を示す。｝
で表わされるベンゾチアジン誘導体、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1 が水素、アルキル又はシクロアルキルを示す、請求項１記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ1 が水素を示す、請求項１記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ2 又はＲ3 が水素を示し、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他方がｔ−ブチル以外のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状環を示す、請求項１〜３にいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ2 又はＲ3 がシクロアルキル又はシクロアルケニルを示し、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他方が水素又はアルキルを示す、請求項４記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ2 又はＲ3 がシクロアルキルを示し、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他方が水素を示す、請求項５記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ2 及びＲ3 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって５〜７個の炭素原子を有する炭素環状、飽和（スピロ）環を形成する、請求項１〜３のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ2 又はＲ3 、あるいはＲ4 又はＲ5 がそれぞれヘテロ原子としてＮ、Ｏ及び（又は）Ｓを有する飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状環を示し、Ｒ2 及びＲ3 、又はＲ4 及びＲ5 のうちの他方がそれぞれ水素、アルキル又はシクロアルキルを示す、請求項１〜３のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項９】
Ｒ2 又はＲ3 、あるいはＲ4 又はＲ5 がそれぞれピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを示し、Ｒ2 及びＲ3 、又はＲ4 及びＲ5 のうちの他方がそれぞれ水素又はアルキルを示す、請求項８記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ4 及びＲ5 の双方が水素を示す、請求項１〜７のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ6 が水素又はアルキルを示す、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ7 が−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 又は−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 
（式中、Ｒ8 は水素又はアルキルを示し、
Ｒ9 は水素又はアルキルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する窒素原子及び（又は）イオウ原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環又はモルホリン環を形成し、このヘテロ環は場合によりアルキル又はヒドロキシによって置換され、
Ｒ10は存在しないか又はアルキルである。）
を示す、請求項１〜１１のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ7 がＮ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル基、
ピペリジン−１−スルホニル基、
４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル基、
モルホリン−４−スルホニル基又は
４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル基を示す、請求項１２記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項１４】
（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；又は
［１−（３−シクロペンチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−７−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン
又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載のベンゾチアジン誘導体。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに１つに記載のベンゾチアジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物。
【請求項１６】
疾患又は障害又は病態───これは中枢神経系のＡＭＰＡレセプター錯体のモジュレーションに応答する──  の治療、予防又は緩和のための、請求項１５記載の薬学的調合物。
【請求項１７】
ヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態───これは中枢神経系のＡＭＰＡレセプター錯体のモジュレーションに応答する──  の治療、予防又は緩和用医薬の製造に、請求項１〜１４のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法。
【請求項１８】
疾患、障害又は病態が記憶及び学習障害、精神障害、性機能障害、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、知的欠陥障害、統合失調症、うつ病、自閉症、アルツハイマー病、学習欠損、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、記憶欠損又は老人性痴呆症；あるいは外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、神経毒剤、老化、神経変性障害、アルコール中毒、薬物乱用、心臓バイパス手術又は大脳虚血が原因で生じる障害又は疾病から選択される、請求項１７記載の使用する方法。
【請求項１９】
ヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態─────この疾患又は障害又は病態は中枢神経系のＡＭＰＡレセプター錯体のモジュレーションに応答する──を治療又は予防又は緩和する方法であって、該方法が請求項１〜１４のいずれか１つに記載のベンゾチアジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法。
【請求項２０】
疾患、障害又は病態が記憶及び学習障害、精神障害、性機能障害、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、知的欠陥障害、統合失調症、うつ病、自閉症、アルツハイマー病、学習欠損、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、記憶欠損又は老人性痴呆症；あるいは外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、神経毒剤、老化、神経変性障害、アルコール中毒、薬物乱用、心臓バイパス手術又は大脳虚血が原因で生じる障害又は疾病から選択される、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰＡ敏感なグルタミン酸レセプター（ＡＭＰＡ  senstive  glutamate receptor）のモジュレーターとして有用な新規化合物、このような化合物を含有する薬学的調合物及びこれを治療に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕｔａｍａｔｅ）は、哺乳類の中枢神経系において重要な興奮性神経伝達物質───これはイオン誘起型及び代謝生成物産性レセプターのいくつかのサブタイプを活性化する────である。イオン誘起型レセプターは３つのサブタイプに分けられ、これらは選択性アゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）及びカイニン酸（ＫＡ）の脱極化作用によって定義される。
【０００３】
ＡＭＰＡレセプターはＧｌｕＲ１〜ＧｌｕＲ４として周知の４個の蛋白質サブユニットから組み立てられ、一方カイニン酸レセプターはサブユニットＧｌｕＲ５〜ＧｌｕＲ７、及びＫＡ−１及びＫＡ−２から組み立てられる。
【０００４】
ＡＭＰＡレセプターは、記憶及び学習障害、精神障害、性機能障害、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、知的欠陥障害、統合失調症、うつ病、自閉症、アルツハイマー病、学習欠損、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、記憶欠損又は老人性痴呆症のような多様な疾患及び病態；あるいは外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、神経毒剤、老化、神経変性障害、アルコール中毒、薬物乱用、心臓バイパス手術又は大脳虚血が原因で生じる障害又は疾病に起因する障害又は疾患からの疾患及び病態に関連していた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の要旨
本発明の目的はＡＭＰＡ敏感なグルタミン酸レセプターのモジュレーターとして有用な新規のベンゾチアジン誘導体を提供することである。本発明の化合物は試験管内又は生体内活性の損失なしに優れた安定性を示す。実際、本発明は強力でありＡＭＰＡ−応答を強化するのに非常に効果があり、良好な疎水性を示し、したがって良好な物理化学的性質、特に血液／脳バリヤーを通過する能力を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがってその第一の観点で本発明は式Ｉ
【０００７】
【化２】
2005508352.tif 000003
｛式中、
Ｒ1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール又はヘテロアリールを示し、
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係に、水素、ｔ−ブチル以外のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又
は二環状ヘテロ環状環を示すか、又は
Ｒ2 及びＲ3 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和又は一部飽和の単環状（ス
ピロ）炭素環状環を形成するか、又は
Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 は、Ｒ4 及び（又は）Ｒ5 と一緒になって飽和又は一部飽和の単環
状炭素環状環を形成し、
Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状
環を示すか、又は
Ｒ4 及びＲ5 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和又は一部飽和の単環状（ス
ピロ）炭素環状環を形成するか、又は
Ｒ4 及びＲ5 はＲ2 及び（又は）Ｒ3 と一緒になって飽和の単環状炭素環状環を形成し、
Ｒ6 は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はアルコキシを示し
、
Ｒ7 は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル
又はハロゲン、あるいは式
−Ｒ10−ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＯ2 ，−Ｒ10−ＯＲ8 ，−Ｒ10−ＳＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ
（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ
9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＮ，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＲ9 ）Ｒ8 
，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＮＲ9 ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＯＲ9 ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 
Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），−Ｒ10−ＣＨ（ＣＮ）2 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＨ
［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10
−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ］2 又は−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ］2 
（式中、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ11は相互に無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールを示し、この
アリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニ
トロによって１回以上置換されていてよいか、又は
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ
環は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロによって１回以上置換
されていてよく、Ｒ11は上記に定義された通りであり、
Ｒ10は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールから選ばれる連結基である。）
で表わされる基を示すか、あるいは
Ｒ7 は単環状又は多環状炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ
ニル又はハロゲンによって１回以上置換されていてよく、あるいは式
−Ｒ10−ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＯ2 ，−Ｒ10−ＯＲ8 ，−Ｒ10−ＳＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ
（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ
9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＮ，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＲ9 ）Ｒ8 
，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＮＲ9 ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＯＲ9 ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 
Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），−Ｒ10−ＣＨ（ＣＮ）2 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＨ
［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10
−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ］2 又は−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ］2 
（式中、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ11は相互に無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールを示し、この
アリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニ
トロによって１回以上置換されていてよいか、又は
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ
環は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロによって１回以上置換
されていてよく、Ｒ11は上記に定義された通りであり、
Ｒ10は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールから選ばれる連結基である。）
で表わされる基を示す。｝
で表わされるベンゾチアジン誘導体、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００８】
別の観点において、本発明は本発明のベンゾチアジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩の治療上有効な量を、少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬学的調合物を提供する。
【０００９】
第三の観点において、本発明はヒトを含めた哺乳類の疾患又は障害又は病態───これは中枢神経系のＡＭＰＡレセプター錯体のモジュレーションに応答する──  の治療、予防又は緩和用医薬の製造に、本発明のベンゾチアジン誘導体又はその薬学的に許容し得る付加塩を使用する方法を提供する。
【００１０】
別の観点において、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態─────この疾患又は障害又は病態は中枢神経系のＡＭＰＡレセプター錯体のモジュレーションに応答する──を治療又は予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のベンゾチアジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
本発明のその他の他の目的は、下記の詳細な説明及び実施例から当業者に明らかであろう。
【００１１】
発明の詳細な説明
第一の観点において、本発明は一般式Ｉ
【００１２】
【化３】
2005508352.tif 000004
｛式中、
Ｒ1 は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、
アリール又はヘテロアリールを示し、
Ｒ2 及びＲ3 は相互に無関係に、水素、ｔ−ブチル以外のアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又
は二環状ヘテロ環状環を示すか、又は
Ｒ2 及びＲ3 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和又は一部飽和の単環状（ス
ピロ）炭素環状環を形成するか、又は
Ｒ2 及び（又は）Ｒ3 は、Ｒ4 及び（又は）Ｒ5 と一緒になって飽和又は一部飽和の単環
状炭素環状環を形成し、
Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状
環を示すか、又は
Ｒ4 及びＲ5 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって飽和又は一部飽和の単環状（ス
ピロ）炭素環状環を形成するか、又は
Ｒ4 及びＲ5 はＲ2 及び（又は）Ｒ3 と一緒になって飽和の単環状炭素環状環を形成し、
Ｒ6 は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はアルコキシを示し
、
Ｒ7 は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル
又はハロゲン、あるいは式
−Ｒ10−ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＯ2 ，−Ｒ10−ＯＲ8 ，−Ｒ10−ＳＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ
（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ
9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＮ，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＲ9 ）Ｒ8 
，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＮＲ9 ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＯＲ9 ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 
Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），−Ｒ10−ＣＨ（ＣＮ）2 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＨ
［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10
−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ］2 又は−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ］2 
（式中、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ11は相互に無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールを示し、この
アリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニ
トロによって１回以上置換されていてよいか、又は
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ
環は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロによって１回以上置換
されていてよく、Ｒ11は上記に定義された通りであり、
Ｒ10は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールから選ばれる連結基である。）
で表わされる基を示すか、あるいは
Ｒ7 は単環状又は多環状炭素環状又はヘテロ環状基を示し、この炭素環状又はヘテロ環状
基は場合によりアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキ
ニル又はハロゲンによって１回以上置換されていてよく、あるいは式
−Ｒ10−ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＯ2 ，−Ｒ10−ＯＲ8 ，−Ｒ10−ＳＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ
（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ
9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＮ，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＲ9 ）Ｒ8 
，−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＮＲ9 ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝ＮＯＲ9 ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 
Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ，
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＯＲ8 ），−Ｒ10
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），
−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 （ＳＲ8 ），−Ｒ10−ＣＨ（ＣＮ）2 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｏ）
ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＮＲ9 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ，
−Ｒ10−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ，−Ｒ10−ＣＨ
［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）Ｒ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ8 ］2 ，−Ｒ10
−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ8 ］2 ，
−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ8 ］2 又は−Ｒ10−ＣＨ［Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ9 Ｒ8 ］2 
（式中、
Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ11は相互に無関係に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールを示し、この
アリール又はヘテロアリールは場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニ
トロによって１回以上置換されていてよいか、又は
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する原子と一緒になってヘテロ環を形成し、このヘテロ
環は場合によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はニトロによって１回以上置換
されていてよく、Ｒ11は上記に定義された通りであり、
Ｒ10は存在しないか又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリ
ール又はヘテロアリールから選ばれる連結基である。）
で表わされる基を示す。｝
で表わされる新規ベンゾチアジン誘導体、そのあらゆる対掌体、又はその対掌体のすべての混合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
より好ましい実施態様において、Ｒ1 は水素、アルキル又はシクロアルキルを示す。
【００１４】
さらにより好ましい実施態様において、Ｒ1 は水素を示す。
【００１５】
別の好ましい実施態様において、Ｒ2 又はＲ3 は水素を示し、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他方はｔ−ブチル以外のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及び（又は）飽和又は一部飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状環を示す。
【００１６】
より好ましい実施態様において、Ｒ2 又はＲ3 はシクロアルキル又はシクロアルケニルを示し、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他方は水素又はアルキルを示す。
【００１７】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ2 又はＲ3 はシクロアルキルを示し、Ｒ2 及びＲ3 のうちの他方は水素を示す。
【００１８】
第三の好ましい実施態様において、Ｒ2 及びＲ3 はこれらが結合する炭素原子と一緒になって５〜７個の炭素原子を有する炭素環状、飽和（スピロ）環を形成する。
【００１９】
より好ましい実施態様において、Ｒ2 又はＲ3 、あるいはＲ4 又はＲ5 はそれぞれヘテロ原子としてＮ、Ｏ及び（又は）Ｓを有する飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状環を示し、Ｒ2 及びＲ3 、又はＲ4 及びＲ5 のうちの他方はそれぞれ水素、アルキル又はシクロアルキルを示す。
【００２０】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ2 又はＲ3 、あるいはＲ4 又はＲ5 はそれぞれピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルを示し、Ｒ2 及びＲ3 、又はＲ4 及びＲ5 のうちの他方はそれぞれ水素又はアルキルを示す。
【００２１】
また好ましい実施態様において、Ｒ4 及びＲ5 の双方は水素を示す。
【００２２】
第四の好ましい実施態様において、Ｒ6 は水素又はアルキルを示す。
【００２３】
第五の好ましい実施態様において、Ｒ7 は−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＯＲ8 ，−Ｒ10−Ｓ（＝Ｏ）2 ＮＲ9 Ｒ8 又は−Ｒ10−ＮＲ9 Ｓ（＝Ｏ）2 Ｒ8 
（式中、Ｒ8 は水素又はアルキルを示し、
Ｒ9 は水素又はアルキルを示し、
Ｒ8 及びＲ9 はこれらが結合する窒素原子及び（又は）イオウ原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環又はモルホリン環を形成し、このヘテロ環は場合によりアルキル又はヒドロキシによって置換され、
Ｒ10は存在しないか又はアルキルである。）
を示す。
【００２４】
より好ましい実施態様において、Ｒ7 はＮ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル基、
ピペリジン−１−スルホニル基、
４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル基、
モルホリン−４−スルホニル基又は
４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル基を示す。
【００２５】
より好ましい実施態様において、ベンゾチアジン誘導体は、
（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド；
［１−（３−シクロペンチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−７−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン；又は
化合物Ｎｏ．３３ａ−ｌとして例１７に記載したあらゆるスピロ化合物
又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００２６】
置換基の定義
本発明の範囲において、ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００２７】
本発明の範囲において、ハロアルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖（すなわちアルキル基）を示し、この炭素鎖は１回以上ハロゲンによって置換されている。本発明の好ましいハロアルキル基はトリハロゲンメチルを含む。したがってトリハロゲンメチル基はたとえばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロゲン置換されたメチル基を示す。
【００２８】
本発明の範囲において、アルキル基は一価の飽和、直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を示す。炭化水素鎖は好ましくは炭素原子１〜１８個を有し（Ｃ1-18アルキル）、更に好ましくは炭素原子１〜６個を有し（Ｃ1-6 アルキル：低級アルキル）、これはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを包む。好ましい具体例において、アルキルはＣ1-4 アルキル基を示し、これはブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。本発明の好ましい具体例において、アルキルはＣ1-3 アルキル基を示し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００２９】
本発明の範囲において、アルケニル基は二重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジエン、トリエン及びポリエンを含む。好ましい具体例において、本発明のアルケニル基は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2-8 アルケニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルケニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルケニル基はエテニル；１−又は２−プロペニル；１−、２−又は３−ブテニル，又は１，３−ブチジエニル；１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキシジエニル、又は１，３，５−ヘキシトリエニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−オクテニル、又は１，３−オクトジエニル、又は１，３，５−オクトトリエニル、又は１，３，５，７−オクトテトラエニルである。
【００３０】
本発明の範囲において、アルキニル基は三重結合１個以上を有する炭素鎖を示し、これはジイン、トリイン及びポリインを含む。好ましい具体例において、本発明のアルキニル基は少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜８個（Ｃ2-8 アルキニル）、より好ましくは炭素原子２〜６個（Ｃ2-6 アルキニル）を有する。最も好ましい具体例において、本発明のアルキニル基はエチニル、１−又は２−プロピニル；１−、２−又は３−ブチニル又は１，３−ブチジニル；１−、２−、３−，４−ペンチニル、又は１，３−ペンチジニル；１−、２−、３−，４−又は５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキシジニル、又は１，３，５−ヘキシトリニル；１−、２−、３−，４−，５−又は６−ヘプチニル、又は１，３−ヘプチジニル、又は１，３，５−ヘプチトリニル；１−、２−、３−，４−，５−、６−又は７−オクチニル、又は１，３−オクチジニル、又は１，３，５−オクチトリニル、又は１，３，５，７−オクチテトラニルである。
【００３１】
本発明の範囲において、シクロアルキル基は環状アルキル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有するシクロアルキル基であって（Ｃ3-7 シクロアルキル）、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００３２】
本発明の範囲において、シクロアルケニル基は環状アルケニル基、好ましくは炭素原子３〜７個を有する環状アルケニル基であって（Ｃ3-7 シクロアルケニル）、これはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
【００３３】
本発明の範囲において、アルコキシは“Ｏ- アルキル- ”を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。
【００３４】
本発明の範囲において、ヒドロキシアルキル基は“ＨＯ−アルキル−”を示し、この際アルキルは上記に定義された通りである。本発明の好ましいヒドロキシアルキル基はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル及び２−ヒドロキシ−エチルを含む。
【００３５】
本発明の範囲において、飽和又は一部飽和の単環状（スピロ）炭素環状環は環原子としてのみ炭素を有する単環状炭素環状環を示す。環構造は飽和又は一部飽和されていてよい。本発明の好ましい飽和炭素環状（シクロアルキル）基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボナン（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を含む。本発明の好ましい一部飽和の炭素環状基はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びノルボルネン（ビシクロ［２．２．１］ヘント−２−エン）を含む。
【００３６】
本発明の範囲において、飽和又は一部飽和の単環状（スピロ）炭素環状環は環原子としてのみ炭素を有する単環状炭素環状環を示す。本発明の好ましい飽和炭素環状基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボナン（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を含む。本発明の好ましい一部飽和の炭素環状基はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びノルボルネン（ビシクロ［２．２．１］ヘント−２−エン）を含む。
【００３７】
本発明の範囲において、飽和又は一部飽和の単環状又は二環状ヘテロ環状基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する単環状又は二環状環である。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。この環は特に完全に飽和されているか又は一部飽和されていてよい。
【００３８】
好ましい飽和単環状ヘテロ環状基はピロリドン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン及び本ホモピペラジンを含む。
【００３９】
好ましい飽和の二環状ヘテロ環状環はトロパンを含む。
【００４０】
好ましい一部飽和の二環状ヘテロ環状環はトロペンを含む。
【００４１】
本発明の範囲において、アリール基は単環状又は多環状芳香族炭化水素残基を示す。本発明の好ましいアリール基の例は、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルを含む。
【００４２】
本発明の範囲において、ヘテロアリール基はその環構造中にヘテロ原子１個以上を有する芳香族モノ−、ジ−又はポリ−ヘテロ環状基を示す。好ましいヘテロ原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）を含む。本発明の好ましいヘテロ環状単環状基は５- 又は６- 員のヘテロ環状単環基を含む。本発明の好ましい芳香族単環状ヘテロアリール基の例は、フラニル、特に２−又は３−フラニル；チエニル、特に２又は３−チエニル；ピロリル（アゾリル）、特に１，２、又は３- ピロリル；オキサゾリル、特にオキサゾール -２、４又は５- イル；チアゾリル、特にチアゾール -２，４又は５- イル；イミダゾリル、特に１，２又は４- イミダゾリル；ピペラゾリル、特に１，３又は４−ピラゾリル；イソオキサゾリル、特にイソオキサゾール -３，４又は５- イル；イソチアゾリル、特にイソチアゾール -３，４又は５- イル；オキサジアゾリル、特に１，２，４- 、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾール -３，４又は５- イル；トリアゾリル、特に１，２３−、１，２，４−、２，１，３−又は４，１，２−トリアゾリル；チアジアゾリル、特にチアジアゾリール -３，４又は５- イル；ピリジニル、特に２，３又は４−ピリジニル；ピリダジニル、特に３又は４−ピリダジニル；ピリミジニル、特に２，４又は５- ピリミジニル；ピペラジニル、特に２又は３−ピペラジニル；トリアジニル、特に１，２，３−、１，２，４−又は１，３，５−トリアジニル；及びテタラゾニル、特に１，２，３，４−又は２，１，３，４−テトラゾニルを含む。
【００４３】
本発明の最も好ましい単環状ヘテロアリール基は１，２又は３−ピロリル（アゾリル）；１−、２−又は３−ピリジニル；及び２，４又は５−ピリミジニルを含む。
【００４４】
本発明の好ましい二環状芳香族ヘテロアリール基の例は、インドリジニル、特に２，５又は６−インドリジニル；インドリル、特に２，５又は６−インドリル；イソインドリル、特に２，５又は６−イソインドリル；ベンゾフラニル、特に２，５又は６−ベンゾフラニル；ベンゾチエニル、特に２，５又は６−ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル、特に２，５又は６−ベンズイミダゾリル；ベンゾチアゾリル、特に５又は６−ベンゾチアゾリル；プリニル、特に２又は８−プリニル；キノリニル、特に２，３，６又は７−キノリニル；イソキノリニル、特に３，６又は７−イソキノリニル；シンノリニル、特に６又は７−シンノリニル；フタラジニル、特に６又は７−フタラジニル；キナゾリニル、特に２、６又は７−キナゾリニル；キノオキサリニル、特に２又は６−キノキサリニル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２，３，６又は７−イル；プテリジニル、特に２，６又は７−プテリジニルを含む。
【００４５】
本発明の最も好ましい二環状ヘテロアリール基は２，３，６又は７−キノリニル及び３，６又は７−イソキノリニルを含む。
【００４６】
本発明の好ましい三環状芳香族ヘテロアリール基の例は、アクリジニル、特に２，３，６又は７−アクリジニル；カルバゾリル、特に２，３，６又は７−カルバゾリル；フェナジニル、特に２，３，７又は８−フェナジニル；フェノチアジニル、特に２，３，７又は８−フェノチアジニル；及びフェノキサジニル、特に２，３，７又は８−フェノキサジノルを含む。
【００４７】
薬学的に許容し得る塩
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）許容し得る塩及び本発明の化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００４８】
薬学的に許容し得る付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸(embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来するエナンチン酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸塩、乳酸に由来する乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コハク酸に由来するコハク酸塩、酒石酸に由来する酒石酸塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この様な塩は技術上公知の方法及びで製造することができる。
【００４９】
他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に許容されない──は、本発明のベンゾチアジン誘導体及びその薬学的に許容し得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に適している。
【００５０】
本発明に使用される本発明のベンゾチアジン誘導体の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩を含む。
【００５１】
本発明の範囲いおいて、Ｎ−含有化合物の“オニウム塩”も薬学的に許容し得る塩として考慮される。好ましい“オニウム塩”はアルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩を含む。
【００５２】
立体異性体
本発明のベンゾチアジン誘導体は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある。
【００５３】
ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割することができる。
【００５４】
本発明のベンゾチアジン誘導体はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００５５】
他の光学的異性体分割法は技術上周知である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００５６】
また、光学的活性化合物も光学的活性出発化合物から製造することができる。
【００５７】
製造方法
本発明のベンゾチアジン誘導体を化学合成に通常の方法によって及び下記例に記載する方法によって製造することができる。本発明の方法の出発化合物は公知であるか又は市販化合物から常法で製造することができる。
【００５８】
本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００５９】
ここに記載された反応最終生成物を、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【００６０】
薬学的調合物
もう一つの観点において、本発明は本発明のベンゾチアジン誘導体の治療上有効な量を含有する新規の薬学的調合物を提供する。
【００６１】
本発明の化合物を治療で使用するにあたり、そのまま化合物として投与することもできるが、有効成分を場合により生理学的に許容し得る塩の形で、１種以上の佐剤、賦形剤、希釈剤、緩衝剤、及び（又は）その他の慣用の薬学的助剤と共に薬学的調合物の形で提供するが好ましい。
【００６２】
好ましい具体例において、本発明は、更に本発明のベンゾチアジン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種以上及び場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬学的調合物を提供する。このキャリヤーは、調合物中の他の成分と適合しかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“許容し得”なければならない。
【００６３】
本発明の薬学的調合物を所望の治療に適するあらゆる好都合な手段で投与することができる。好ましい投与手段は経口投与、特に錠剤の形で、カプセルの形で、糖衣錠の形で、粉末の形で、又は液体の形での経口投与及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内注射を含む。薬学的調合物は所望の調合物に妥当な標準かつ通常の方法を用いて当業者によって製造することができる。所望の場合には、有効成分の持続した放出を生じるのに適合した調合物を使用することができる。
【００６４】
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版中に見出される。
【００６５】
実際の薬用量は治療される疾患の性質及び過酷さ及び投与経路に依存し、更にその量は医師の裁量にまかされており、所望の治療効果を生じるために本発明の特定の状況に薬用量を適合させることによって変化させることができる。しかし単位投薬形あたり有効成分約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する調合物が治療的処置に適当であると現在考えられている。
【００６６】
有効成分を、１日１回又は数回の薬用量で投与することができる。満足のいく結果は、ある場合、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（腹腔内）ほどの低い薬用量で得ることができる。薬用量範囲の上限は約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）であると現在見なされる。好ましい範囲は、一日あたり約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）である。
【００６７】
治療法
もう一つの観点で、本発明はヒトを含めた動物生体の疾患又は障害又は病態─────この疾患又は障害又は病態は中枢神経系のＡＭＰＡレセプター錯体のモジュレーションに応答する──を治療又は予防又は緩和する方法であって、該方法が本発明のベンゾチアジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する工程からなることを特徴とする、上記治療、予防又は緩和方法を提供する。
【００６８】
更に好ましい実施態様において、本発明は記憶及び学習障害、精神障害、性機能障害、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、知的欠陥障害、統合失調症、うつ病、自閉症、アルツハイマー病、学習欠損、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、記憶欠損又は老人性痴呆症；あるいは外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病、神経毒剤、老化、神経変性障害、アルコール中毒、薬物乱用、心臓バイパス手術又は大脳虚血が原因で生じる障害又は疾病から選択される疾患又は障害又は病態の治療方法を提供する。
【００６９】
有効な医薬成分（ＡＰＩ）の適する薬用量は１日あたりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、更に好ましくは１日あたりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日あたりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲内にあり、しかしながらこの量は厳密な投与経路、投薬形態、考えられる症状、個体（患者) 及び特にその個体の体重、そして更に担当の医師及び獣医の好み及び経験に依存すると考えられる。
【００７０】
図面の簡単な説明
本発明を図面によって更に説明する：
図１は、シクロチアジド（ＣＴ、３０μＭ）によって誘発されたＡＭＰＡ応答の増強作用に対して発現したテスト物質（●化合物２６(Camp. 26)；■化合物２７ａ(Camp. 27a) ；▼化合物２８(Camp. 28)；○化合物３０(Camp. 30)；□化合物３１(Camp. 31)）によるＡＭＰＡ応答の増強作用を示す。
【００７１】
図２は化合物２１(Camp. 21)（１５μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【００７２】
図３は化合物２２(Camp. 22)（１０μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【００７３】
図４は化合物２３ａ(Camp. 23a) （それぞれ１０，３０及び１００μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【００７４】
図５は化合物２４(Camp. 24)（１０μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【００７５】
図６は化合物２５(Camp. 25)（１０μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【００７６】
図７は化合物２６(Camp. 26)（３μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【００７７】
図８は化合物２７ａ(Camp. 27a) （それぞれ０．１、０．３、１，３、１０，３０及び１００μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【実施例】
【００７８】
次の例によって本発明を詳述するが、これらが請求項に記載される本発明の範囲に何らの限定を与えることを意図するものではない。
【００７９】
例１
形成ブロックタイプ３の生成：
【００８０】
【化４】
2005508352.tif 000005
反応式１
工程１(Step 1)：
カルボン酸１（２００ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2 （１６ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（触媒量）を有する攪拌された溶液を２時間還流する。生成物２を蒸留によって単離する。
【００８１】
工程２ (Step 2) ：
−５℃で水（１５０ｍｌ）中にＫ2 ＣＯ3 （３６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液をＭｅＯＮＨＭｅ、ＨＣｌ（１４．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）に添加する。酸クロライド２（２００ｍｍｏｌ）を内部温度が０℃を越えないように激しく攪拌された反応混合物の添加する。ついで反応混合物を室温にまで暖め、４５分間激しく攪拌しながら放置する。有機相を単離し、水相をＥｔ2 Ｏで抽出する。一緒にされた有機分画を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させる。生成物３を蒸留によって精製し、一般に６５〜７５％の収率を生じる。
【００８２】
例２
形成ブロックタイプ７の生成：
【００８３】
【化５】
2005508352.tif 000006
反応式２
工程３ (Step 3) ：
４−ピペリドニウムクロライド一水和物（４）（１００ｇ、６５０ｍｍｏｌ）、Ａｃ2 Ｏ（２３７ｍｌ、３２５０ｍｍｏｌ）及びＣＨＣｌ3 （３００ｍｌ）の懸濁液を６０時間還流する。反応混合物を蒸発乾固させ、冷（０℃）濃ＮＨ3 （水溶液、５００ｍｌ）上に注ぎ、１時間攪拌する。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （１０×１５０ｍｌ）を用いて抽出し、一緒にされた有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固して、Ｎ−アセチル−４−ピペリドン（５）８３ｇ（９０％）を生じる。
【００８４】
工程４ (Step 4) ：
アミン又はその塩酸塩（１０５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解させ、ｐＨを濃ＨＣｌ（水溶液）又は１０ＭＮａＯＨ（水溶液）それぞれを用いて８．０に調整する。ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に５（２４．７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加し、ついでＮａＢＨ3 ＣＮ（７．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを８．０に調整する。混合物を攪拌しながら室温で一晩放置する。４ＭＮａＯＨ（水溶液）を含有する洗浄装置を反応装置に連結させ、反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌ（水溶液）を用いて慎重に１．５に調整する。ｐＨを１．５に保ちながら２時間反応混合物を攪拌する。反応混合物を蒸発させて濃厚な懸濁液とし、ついで水（１００ｍｌ）を添加する。水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×５０ｍｌ）で洗浄し、ｐＨを１０Ｍ  ＮａＯＨを用いて１１に調整し、ついでＣＨ2 Ｃｌ2 （８×１２５ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固して、収率６０〜７０％で６を生じる。
【００８５】
工程５(Step 5)：
水（２１ｍｌ）中に６（１１１ｍｍｏｌ）を有する攪拌された混合物に濃ＨＣｌ（２１ｍｌ）を滴加する。混合物を６０℃に一晩加熱し、蒸発乾固し、９９％ＥｔＯＨを添加し、生成物をろ過して７の二塩酸塩として単離する。７０〜８０％の全収率（a general yield)を得る。
【００８６】
例３
形成ブロックタイプ１５の生成：
【００８７】
【化６】
2005508352.tif 000007
反応式３
工程６ (Step 6) ：
０℃でＣＨＣｌ3 （４０ｍｌ）中に２−クロロ−ｍ−キシレン（２７ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を有する溶液に、内部温度が５℃を超えないようにＨＳＯ3 Ｃｌ（４０ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にまで暖め、攪拌しながら放置する。ガス発生が停止したとき、反応混合物をもう２時間攪拌し、ついで慎重に氷上に注ぐ。水相をＥｔＯＡＣ（２×１００ｍｌ）を用いて抽出し、一緒にされた有機分画を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させる。得られた油状物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ2 ＣＯ3 （５０ｇ）、水（２００ｍｌ）、ｔ−ＢｕＮＨ2 （４７ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）の溶液に添加する。混合物を１時間激しく攪拌し、有機溶剤を蒸発して除去する。形成された沈殿をろ過して単離し、ＭｅＯＨ／水から再結晶させ、収量３８．１ｇ（６９％）で９を生じる。
【００８８】
工程７ (Step 7) ：
ｓ−ＢｕＬｉの溶液（シクロヘキサン中に１．３Ｍ、９２ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に９（１５．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に−４０℃で徐々に添加する。暗赤色溶液を−５℃で４０分間攪拌し、ついで３（６０ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温で２時間攪拌しながら放置する。反応を飽和ＮＨ4 Ｃｌ（水溶液、１００ｍｌ）を用いて急冷し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させる。得られた油状物を、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解させ、還流加熱する。水を溶液が白濁になるまで添加する。混合物を冷却のために放置し、氷浴上に置き、生成物１０をろ過によって単離する。全収率６０〜７０％が得られる。
【００８９】
工程８ (Step 8) ：
トリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）中に１０（８２ｍｍｏｌ）を有する溶液を２時間室温で攪拌する。反応混合物に水（５００ｍｌ）を添加し、生成物１１をろ過によって定量的収率で単離する。
【００９０】
工程９ (Step 9) ：
トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）中に１１（５０ｍｍｏｌ）を有する溶液にＥｔ3 ＳｉＨ（９．６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌しながら放置する。反応混合物を蒸発乾固させ、１０％Ｎａ2 ＣＯ3 （水溶液、５０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させる。得られた油状物を、最小量のＭｅＯＨに溶解させ、還流加熱する。水を溶液が白濁になるまで添加する。混合物を冷却のために放置し、氷浴上に置き、生成物１２をろ過によって単離する。全収率８０〜９０％が得られる。
【００９１】
工程８、９：
工程８及び９をワンポット反応として実施することもできる。
【００９２】
工程１０：
トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）及びＨ2 ＳＯ4 （１．５ｍｌ）中に１２（２０ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液にＮＢＳ（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少量づつ１時間かけて添加する。反応混合物を３．５時間攪拌し、ついでＧＣＭＳが１２の完全な変換を示すまでＮＢＳを少量づつ添加する（全部で４．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌを添加する）。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物をろ過して単離する。粗生成物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）から再結晶し、１３を全収率６５〜７５％で生じる。
【００９３】
工程８、９、１０：
工程８、９及び１０をワンポット反応として実施することもできる。
【００９４】
工程１１(Step 11) ：
ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ、１１．２ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１３（１３．２ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液に、内部温度が−６５℃を超えないように−７８℃で徐々に添加する。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、ついで無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中にＳＯ2 （ｇ）を有する飽和溶液を徐々に添加する。あるいはＳＯ2 （ｇ）を反応混合物中で泡立てる。反応混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、ついでＳＯ2 Ｃｌ2 （２．２５ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除き、反応混合物を暖め、１．５時間室温で攪拌しながら放置する。反応混合物をＫ2 ＣＯ3 （５０ｇ）、水（２００ｍｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）及び適するアミン（５０ｇ）の溶液に注ぐ。混合物を１．５時間激しく攪拌し、有機溶剤を蒸発によって除く。生じた沈殿をろ過し、水洗し、ＭｅＣＮ／水から再結晶させ、１４を全収率３０〜５０％で生じる。
【００９５】
工程１２(Step 12) ：
９６％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１４（４．２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を有する懸濁液を１気圧で１８時間水素添加する。反応混合物をセライトによってろ過し、ろ液を蒸発乾固させる。粗生成物をＭｅＣＮ／水から再結晶させ、１５を全収率７５〜９０％で生じる。
【００９６】
塩の生成
生成物１５が脂肪族アミン部分を含有する場合、９９％ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に３Ｍ  ＨＣｌに１５（２．２ｍｍｏｌ）を有する溶液を穏やかに加熱してその塩酸塩を製造する。混合物を室温に冷却し、氷上に置き、１５の塩酸塩をろ過して単離する。全収率７５〜９０％が得られる。
【００９７】
例４
化合物タイプ２０の生成：
【００９８】
【化７】
2005508352.tif 000008
反応式４
工程１３ (Step 13)：
０℃でＣＨＣｌ3 （２５０ｍｌ）中に４−ブロモトルエン（１６）（１０２ｇ、６００ｍｌ）を有する溶液にＨＳＯ3 Ｃｌ（１３４ｍｌ、２０００ｍｍｏｌ）を内部温度が５℃を越えないように添加する。。反応混合物を室温にまで暖め、攪拌しながら放置する。ガス発生が停止したとき、反応混合物をもう２時間攪拌し、ついで慎重に氷（３００ｇ）上に注ぐ。有機相を単離し、ついで水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×２５ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させる。得られた油状物を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させ、Ｋ2 ＣＯ3 （１３８ｇ）、水（３００ｍｌ）、ｔ−ＢｕＮＨ2 （８６ｍｌ、８００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）の溶液に添加する。混合物を一晩激しく攪拌し、有機溶剤を蒸発して除去する。形成された沈殿をろ過して単離し、水洗して、収量９９．８ｇ（５４％）の１７を生じる。
【００９９】
工程１４ (Step 14)：
ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中に２．５Ｍ、１９ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に１７（２０ｍｍｏｌ）を有する攪拌された溶液に、内部温度が−７０℃を超えないように−７８℃で徐々に添加する。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌する。反応混合物中で泡立つＳＯ2 （ｇ）で反応混合物を急冷する。反応混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、ついでＳＯ2 Ｃｌ2 （３．３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除き、反応混合物を暖め、１．５時間室温で攪拌しながら放置する。反応混合物を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に適するアミン（３００ｍｍｏｌ）を有する溶液に注ぎ、黄色懸濁液を生じる。懸濁液を１時間室温で攪拌し、容量を蒸発によって半分のサイズに減少させる。懸濁液に水（１００ｍｌ）及び４Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画をＮａＨＣＯ3 （１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させる。単離された油状物をＭｅＯＨ／水から沈殿させ、白色固体として収率３０〜５０％で１８を生じる。
【０１００】
工程１４：
あるいは反応混合物を適当なアミンの溶液に注ぎ、スルホンアミドへのスルホニルクロライドの反応を工程１１に対して記載された方法と同様に、すなわちＫ2 ＣＯ3 、水、ｔ−Ｂｕメチル及び適当なアミンを用いて実施する。
【０１０１】
工程１５（Step 15):
ｓ−ＢｕＬｉの溶液（シクロヘキサン中に１．３Ｍ、１６．６ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３６ｍｌ）中に１８（３．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（３．３ｍｌ、２１．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に−２５℃で徐々に添加する。溶液を−１０℃で１時間攪拌し、ついで３（１２．６ｍｍｏｌ）を添加する。冷却浴を除き、反応混合物を室温で２時間攪拌しながら放置する。反応を飽和ＮＨ4 Ｃｌ（水溶液、１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を用いて急冷し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍｌ）を用いて抽出する。一緒にされた有機分画を飽和ＮａＨＣＯ3 （５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、ろ過し、蒸発乾固させて、生成物１９を収率７０〜９０％で生じる。
【０１０２】
工程１６（Step 16):
トリフルオロ酢酸（３３ｍｌ）中に１９（１０．７ｍｍｏｌ）を有する溶液を室温で一晩攪拌する。反応混合物にＥｔ3 ＳｉＨ（１．７２ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、もう１時間攪拌する。反応混合物に１０％Ｎａ2 ＣＯ3 （水溶液、６５ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を添加し、形成された沈殿をろ過して単離する。粗生成物をＭｅＣＮ／水から再沈殿させ、２０を全収率３０〜６０％で生じる。
【０１０３】
塩の生成
生成物２０が脂肪族アミン部分を含有する場合、９９％ＥｔＯＨ中に３ＭＨＣｌの最小量中に２０を有する溶液を穏やかに加熱してその塩酸塩を製造する。混合物を室温に冷却し、氷上に置き、２０の塩酸塩をろ過して単離する。全収率７０〜９０％が得られる。
【０１０４】
例５
（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２１）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１０５】
【化８】
2005508352.tif 000009
融点２００−２０１℃。
【０１０６】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１３（Ｍ＋１）
例６
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２２）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１０７】
【化９】
2005508352.tif 000010
融点２１１−２１３℃。
【０１０８】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３９９（Ｍ＋１）
例７ａ
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２３ａ）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１０９】
【化１０】
2005508352.tif 000011
融点２２３−２２５℃。
【０１１０】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１４（Ｍ＋１）
例７ｂ
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド塩酸塩（化合物２３ｂ）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１１１】
融点２３４−２３６℃。
【０１１２】
例８
（３ＲＳ）−３−シクロヘキシル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２４）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１１３】
【化１１】
2005508352.tif 000012
融点２２１−２２４℃。
【０１１４】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２８（Ｍ＋１）
例９
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（ピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２５）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１１５】
【化１２】
2005508352.tif 000013
融点１７８−１８０℃。
【０１１６】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１３（Ｍ＋１）
例１０
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２６）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１１７】
【化１３】
2005508352.tif 000014
融点２１３−２１６℃。
【０１１８】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４１５（Ｍ＋１）
例１１ａ
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２７ａ）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１１９】
【化１４】
2005508352.tif 000015
融点１０１−１０３℃。
【０１２０】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２８（Ｍ＋１）
例１１ｂ
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド塩酸塩（化合物２７ｂ）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１２１】
融点２５１℃（分解）。
【０１２２】
例１２
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２８）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１２３】
【化１５】
2005508352.tif 000016
融点１８２−１８５℃。
【０１２４】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３７３（Ｍ＋１）
例１３
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−６−メチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物２９）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１２５】
【化１６】
2005508352.tif 000017
融点１２０−１４０℃。
【０１２６】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４２９（Ｍ＋１）
例１４
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物３０）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１２７】
【化１７】
2005508352.tif 000018
融点２０３℃（分解）。
【０１２８】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：３５９（Ｍ＋１）
例１５
（３ＲＳ）−３−シクロペンチル−７−（モルホリン−４−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−１，１−ジオキシド（化合物３１）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１２９】
【化１８】
2005508352.tif 000019
融点１８６−１６９℃（分解）。
【０１３０】
ＭＳ（ＦＡＢ＋）：４０１（Ｍ＋１）
例１６
［１−（３−シクロペンチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１λ6 −ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−７−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ジメチル−アミン（化合物３２）
一般法を用いて上記化合物を得る。
【０１３１】
【化１９】
2005508352.tif 000020
例１７
スピロ環状化合物（化合物３３ａ−ｌ）
【０１３２】
【化２０】
2005508352.tif 000021
タイプ３３の化合物（スピロ環が存在する。）を工程７（反応式３）又は工程１５（反応式４）における環状ケトンを用いて製造する。このようにして生じた中間体アルコールを酸、たとえばＨ2 ＳＯ4 を用いて処理するか、又は別の脱水条件、たとえばミツノブ条件を用いるか、又はＰ2 Ｏ5 又はポリリン酸を用いて閉環して、化合物タイプ３３を生じる。あるいは閉環を、ＳＯ2 Ｃｌ2 、ＳＯ2 Ｂｒ2 （又はＰｈ3 Ｐ／Ｂｒ2 ，ＮＥｔ3 ）又はＴｓＣｌそれぞれで処理してアルコールをその塩化物、臭化物又はトシラートに変換し、ついでたとえばトリエチルアミンのような塩基の存在下で加熱して行う。
【０１３３】
この方法を用いて次の化合物を製造する：
【０１３４】
【化２１】
2005508352.tif 000022
例１８
ＡＭＰＡ誘発されたＧＡＢＡ放出
この例で、培養された大脳皮質ニューロンからのＡＭＰＡ誘発された［3 Ｈ］ＧＡＢＡ放出を調べる。
【０１３５】
［3 Ｈ］ＧＡＢＡ放出
生後１５〜１６日目のＮＭＲＩマウス胚の大脳皮質を０．４×０．４ｍｍのキューブに切り刻み、組織を穏やかなトリプシン処理（０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）トリプシン、３７℃、１０分）によって分離する。ついで、細胞懸濁液（３ミリ／ｍｌ）を、ｐ−アミノ安息香酸塩（７μＭ）、インスリン（１００ｍＵ／Ｌ) 及び１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）馬血清で補足された、僅かに修飾されたＤＭＥＭ（２４．５ｍＭＫＣｌ）を含有するポリ−リジン−被覆された３０ｍｍペトリ皿（３ｍｌ／皿）に植えつける。細胞を、グリア増殖を防止するために試験管内で２日目から抗有糸分裂薬シトシンアルビノシド（５μＭ）の添加して５〜７日間培養して保つ。
【０１３６】
放出実験を、Ｄｒｅｊｅｒ等（Drejer等、 Life Sci. 1986 38 2077 ）に記載されたモデルを用いて行なう。ペトリ皿（３０ｍｍ）中で培養された大脳皮質ニューロンに、ニューロン中でＧＡＢＡの分解を阻害するために実験１時間前にγ−ビニル−ＧＡＢＡ１００ｍＭを添加する。実験３０分前に、５μＣｉ 3Ｈ−ＧＡＢＡを各培養液に添加する。この前負荷期間の後、皿の底の細胞単層を１枚のナイロンメッシュで覆い、機械的損傷から細胞を守り、そして細胞層上に培地の分散を容易にする。前負荷された培地を除き、少し傾斜されたペトリ皿の上部に容器から自動温度調節された３７℃の脳切片還流培地（superfusion medium）（ＨＥＰＥＳ緩衝された生理食塩水（ＨＢＳ）：１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．６ｍＭ  ＭｇＳＯ4 、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ2 及び６ｍＭ  Ｄ−グルコース；ｐＨ７．４）を連続的に供給する蠕動ポンプから成る脳切片還流システムにペトリ皿を置く。この培地を皿のより低い部分から連続的に集め、分画コレクターに供給する。最初、細胞は３０分間ＨＢＳで還流される（superfused）（流速２ｍｌ／分）。ついでモジュレーターの不在下又は存在下でＨＢＳから５μＭ  ＡＭＰＡを含有する対応培地に脳切片還流培地を変えることによって４分毎に３０秒間細胞を刺激する。3 Ｈ−ＧＡＢＡの誘発された放出（ｃｐｍ）を刺激の前及びその後で平均基礎放出（ｃｐｍ）に対して補正し、テスト値の換算に使用する。
【０１３７】
これらの実験の結果を図１に示す。
【０１３８】
テスト物質によるＡＭＰＡレセプターの増強作用は、シクロチアジド（３０μＭ）によって誘発されたＡＭＰＡレセプターの増強作用に対して表される。
【０１３９】
例１９
電気生理学的パッチクランプ実験
実験を通常の全細胞パッチクランプ法（Hamill O P、Marty A, Neher E, Sakmann B & Sigworth F J: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches; Pfluegers Arch. 1981 39 85-100)を用いて、特にＭａｔｈｉｅｓｅｎ等（Mathiesen  C, Varming T & Jensen L H: In vivo and in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rat hippocampal neurones and cultured mouse cortical neurons; Eur, J. Pharmacol. 1998 353 159-167 参照) を用いて電圧固定で行なう。
【０１４０】
次の塩溶液を使用する（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ2 （２）、ＭｇＣｌ2 （１）、スクロース（３０；  Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｂｕｃｈｓ、スイスから入手できる）、テトロドトキシン（０．０００３；  Ａｌｏｍｏｎｅ  Ｌａｂｓ、エルサレム、イスラエルから入手できる），ビククリンメチオダイド（０．００５；ＲＢＩ、ＭＡ、ＵＳＡから入手できる）及びＨＥＰＥＳ（１０、ｐＨ７．４）。
【０１４１】
細胞内溶液（ｍＭ）：ＣｓＣｌ（１２０）、ＣｓＦ（２０）、ＭｇＣｌ2 （２）、ＥＧＴＡ（１０）、ＡＴＰ（４）、ＨＥＰＥＳ（１０、ｐＨ７．４）。
【０１４２】
細胞培養
マウス新皮質ニューロンを主にＤｒｅｊｅｒ等（Drejer J, Honore T & Schousboe A: Excitatoy amino acid-induced release of 3H-GABA from cultured mouse cerebral cortex intereurons; J. Neurosci. 1987 7 2910-2916）によって記載されているように培養する。
【０１４３】
つまり、胎児の(embryonic) （Ｅ１７）ＮＭＲＩマウスからの前脳を無菌状態で取る。
【０１４４】
妊娠（９日目）のＮＭＲＩマウスをBomholtgaard Breeding and Research Center, Ry,デンマークから得る。組織を０．４ｍｍキューブに切り刻み、トリプシン（１２．５μｇ／ｍｌ）及びＤＡＮｓｅ（２．５μｇ／ｍｌ）で１５分間、３７℃で砕く。馬血清（１０％（ｖ／ｖ）、ペニシリン（３３３Ｕ／ｍｌ）、パラアミノ安息香酸（１ｍｇ／ｍｌ）、Ｌーグルタミン（０．５ｍＭ）、インスリン（０．０８Ｕ／ｍｌ）、ＫＣｌ（２３．８ｍＭ）を含有する少し修飾されたＤＭＥＭ中に１×１０6 細胞／ｍｌの濃度で上記細胞を懸濁させる。馬血清、Ｎ2 サプレメント及び培養培地をLife Technologies (GIBCO),  Roskilde, デンマークから購入した。
【０１４５】
ついで細胞懸濁液をポリ−Ｌ−リジン被覆されたペトリ皿（３５ｍｍ）（２ｍｌ／皿）に植え付ける。ガラスカバースリップ（３．５ｍｍ）を被覆前に皿中に置く。培養２４時間後に、培地を血清の代わりに１％Ｎ2 サプレメントを含有する、新たに調製された培地と代える。
【０１４６】
細胞を実験の実施前に７〜１４日間３７℃で培養液中に維持する（５％ＣＯ2 ／９５％Ｏ2 ）。
【０１４７】
電子機器、プログラム及びデータ収得：
使用される増幅器は、ＩＴＣ−１６  ｉｎｔｅｒｆａｃｅを介してＰｏｗｅｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  Ｇ３  ｃｏｍｐｕｔｅｒによって作動するＥＰＣ−９（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ランバート、ドイツ）である。実験条件は増幅器を伴うパルス（Ｐｕｌｓｅ）−ソフトウエアーを用いて設定される。データをロウパス（ｌｏｗ  ｐａｓｓ）で流し、３回のカットオフ振動数の度合いでハードディスクに直接とる（ｓａｍｐｌｅｄ）。
【０１４８】
ピペット及び電極：
ボロシリケートガラス（Ｍｏｄｕｌｏｈｍ、コペンハーゲン、デンマーク）から水平電極プラー（ｐｕｌｌｅｒ）（Ｚｅｉｔｚ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅ，アウグスブルグ、ドイツ）を用いてピペットを引っぱる。ピペット抵抗はをこれらの実験で使用される塩溶液中で１．７〜２．４ＭΩである。ピペット電極は塩素化銀線であり、参考用は実験チエンバー（ｃｈａｍｂｅｒ）に固定された塩化銀ピペット電極（Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔｒｉｃ、ヒールドスバーグ、米国）である。電極は、封印される直前に浴中でオープンピペットでゼロの目盛りに合わせられる。
【０１４９】
実験操作：
カバースリップを、Ｎｏｍａｒｓｋｉ  ｏｐｔｉｃｓで供給された倒立顕微鏡（ＩＭＴ−２、オリンパス）の台上に乗せられた１５ｍｌ実験チエンバーに移す。ニューロンを２．５ｍｌ／分の速度で細胞外生理食塩水で連続的に還流する。ギガ−シール（ｇｉｇａ−ｓｅａｌ）ホーメーション（１．５ＧΩ、成功率約９０％）の後、全細胞相対的配置（ｔｈｅ  ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を吸引によって達成する。
【０１５０】
細胞を−６０ｍＶの保持電圧で保ち、各実験の開始時に安定な漏出電流を確保するために少なくとも３０秒間連続的に電流は測定される。
【０１５１】
ＡＭＰＡ含有溶液は注文で作成された重力作動の流動パイプによってチエンバーに供給され、そのパイプの先端は細胞から約５０μｍに位置する。流動パイプに連結された管がパルス（Ｐｕｌｓｅ）−ソフトウエアーによって調節されるバルブで圧縮された場合、投与が誘引される。ＡＭＰＡ（３０μＭ）を４５秒毎に１秒間投与する。
【０１５２】
繰り返し振幅の応答を得た後、テストされる化合物はチエンバー中に及びＡＭＰＡ含有溶液中に含まれる。新たな繰り返しの応答が得られるまでその化合物は存在する。
【０１５３】
すべての実験でサンプル間隔は３１０μ秒である。
【０１５４】
すべての実験は室温（２０〜２５℃）で行われる。
【０１５５】
その他に明記しない限り、試薬はＳＩＧＭＡ、米国から得た。
【０１５６】
結果
これらの実験の結果を図２〜８に示す。化合物２１、化合物２２、化合物２３ａ、化合物２４、化合物２５、化合物２６及び化合物２７ａすべては３０μＭＡＭＰＡ（細い水平線）の投与によって誘発された電流を増強した。
【０１５７】
すべての場合において増強作用は可逆的であることが分かる。化合物の作用は化合物２３ａ及び化合物２７ａに対して例示されているように濃度に依存する。化合物２７ａを用いる実験において、その効果を１００μＭ  シクロチアジドの効果と比較した。すべての実験でＡＭＰＡ刺激剤の間の時間は４５秒である。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】図１は、シクロチアジド（ＣＴ、３０μＭ）によって誘発されたＡＭＰＡ応答の増強作用に対して発現したテスト物質（●化合物２６(Camp. 26)；■化合物２７ａ(Camp. 27a) ；▼化合物２８(Camp. 28)；○化合物３０(Camp. 30)；□化合物３１(Camp. 31)）によるＡＭＰＡ応答の増強作用を示す。
【図２】図２は化合物２１(Camp. 21)（１５μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図３】図３は化合物２２(Camp. 22)（１０μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図４】図４は化合物２３ａ(Camp. 23a) （それぞれ１０，３０及び１００μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図５】図５は化合物２４(Camp. 24)（１０μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図６】図６は化合物２５(Camp. 25)（１０μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図７】図７は化合物２６(Camp. 26)（３μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図８】図８は化合物２７ａ(Camp. 27a) （それぞれ０．１、０．３、１，３、１０，３０及び１００μＭ）の電気生理学的応答を示す。
【図１】
2005508352.tif 000024
【国際公開パンフレット】
2005508352.tif 000025
2005508352.tif 000026
2005508352.tif 000027
2005508352.tif 000028
2005508352.tif 000029
2005508352.tif 000030
2005508352.tif 000031
2005508352.tif 000032
2005508352.tif 000033
2005508352.tif 000034
2005508352.tif 000035
2005508352.tif 000036
2005508352.tif 000037
2005508352.tif 000038
2005508352.tif 000039
2005508352.tif 000040
2005508352.tif 000041
2005508352.tif 000042
2005508352.tif 000043
2005508352.tif 000044
2005508352.tif 000045
2005508352.tif 000046
2005508352.tif 000047
2005508352.tif 000048
2005508352.tif 000049
2005508352.tif 000050
2005508352.tif 000051
2005508352.tif 000052
2005508352.tif 000053
2005508352.tif 000054
2005508352.tif 000055
2005508352.tif 000056
2005508352.tif 000057
2005508352.tif 000058
2005508352.tif 000059
2005508352.tif 000060
2005508352.tif 000061
2005508352.tif 000062
2005508352.tif 000063
2005508352.tif 000064
2005508352.tif 000065
2005508352.tif 000066
2005508352.tif 000067
2005508352.tif 000068
【国際調査報告】
2005508352.tif 000069
2005508352.tif 000070
2005508352.tif 000071
2005508352.tif 000072