(57)【要約】本発明は式（１）の3−シアノ−1−ナフトエ酸およびその類似体の製造法、本法で使用される中間体1−ハロ−3−シアノナフタレンおよびその類似体、並びに前記中間体の製造法に関する。  【化１】2005529973.tif 000045
2005529973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005529973.tif 000033
（式中、Ｘおよび／またはY1および／またはY2は独立してＨ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルコキシまたはアルキルであり、そしてＲはＨまたはアルキルである）の化合物を
ａ）ＲがＨである場合、式(12)
【化２】
2005529973.tif 000034
（式中、Ｘ、Y1およびY2は上記で定義された通りであり、そしてHalはBr、ＩまたはClである)の化合物の金属−脱ハロゲン化、その後のカルボキシル化により、または
ｂ）ＲがＨまたはアルキルである場合、式(12)
【化３】
2005529973.tif 000035
の化合物（但し、1−ヨード−3−シアノ−2−メトキシナフタレン化合物は除外される）のパラジウム触媒によるカルボニル化、その後の加溶媒分解により、
製造する方法。
【請求項２】
工程ａ）は式(12)の化合物をアルキルリチウム試薬で処理し、そのリチウム化中間体を二酸化炭素と反応させ、次に酸性化することにより行なわれる請求項１記載の式(１)の化合物の製造法。
【請求項３】
式(12)
【化４】
2005529973.tif 000036
（式中、Ｘおよび／またはY1および／またはY2は独立してＨ、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロメチル、アルコキシまたはアルキルであり、そしてHalはBr、ＩまたはClである）の化合物（但し、1−ヨード−3−シアノ−2−メトキシナフタレンおよび1−クロロ−3−シアノ−2−メトキシナフタレン化合物を除く）。
【請求項４】
(ｉ)(ａ) リンゴ酸(７)を油剤または強酸脱水剤で処理してクマル酸(８)を得；
(ｂ) クマル酸(８)をエステル化してピロンエステル(９)を得；
(ｃ) ピロンエステル(９)を臭素化して3−ブロモクマル酸エステル(10)を得；
(ｄ) 3−ブロモクマル酸エステル(10)を現場で生成したベンザインと反応させ、次に脱カルボキシル化してブロモナフトエート(11)を得；そして
(ｅ) ブロモナフトエート(11)を1−ブロモ−3−シアノナフタレン（12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ）に変換／転換することによる、または
(ii)(ａ) リンゴ酸(７)を油剤または強酸脱水剤で処理してクマル酸(８)を得；
(ｂ) クマル酸(８)をクマロニトリル(25)に変換し、次に臭素化して3−ブロモ−5−クマロニトリル(27)を得；そして次に
(ｃ) 3−ブロモ−5−クマロニトリル(27)を現場で生成したベンザインの付加環化、その後の脱カルボキシル化により1−ブロモ−3−シアノナフタレン（12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ）に変換することによる、または
(iii)１ａ) 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンをシアノ化し、次に臭素化して、化合物(63)
【化５】
2005529973.tif 000037
を得；または
１ｂ) 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを臭素化し、次にシアノ脱臭素化し、次に臭素化して式(63)の化合物を得；または
１ｃ) 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを臭素化し、次にカルボキシル化し、6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンに変換し、次に臭素化して、化合物(63)を得；その後
２) 化合物(63)を酸化的に芳香族化して1−ブロモ−3−シアノナフタレン（12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ)とすることによる、
式（12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ)
【化６】
2005529973.tif 000038
（式中、HalはBr、ＩまたはClである）の化合物の製造法。
【請求項５】
工程(ｉ)の段階(ｄ)は3−ブロモクマル酸エステル(10)を現場で生成したベンザインと
反応させて中間体(15)
【化７】
2005529973.tif 000039
を得、次に脱カルボキシル化してブロモナフトエート(11)を得ることにより行なわれる請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程(ｉ)の段階(ｅ)は
ｅ１） 化合物(11)をアンモニアと反応させて化合物(18)
【化８】
2005529973.tif 000040
を得、次に脱水して化合物(12)を得ることにより；または
ｅ２) 化合物(11)をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて化合物(20)
【化９】
2005529973.tif 000041
を得、次に脱水して化合物(12)を得ることにより；または
ｅ３） 化合物(11)を化合物(12)に直接変換することにより、行なわれる請求項４記載の方法。
【請求項７】
式(20)
【化１０】
2005529973.tif 000042
の化合物。
【請求項８】
式(18)
【化１１】
2005529973.tif 000043
の化合物。
【請求項９】
3−ブロモ−5−クマロニトリル(27)。
【請求項１０】
式(63)
【化１２】
2005529973.tif 000044
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は3−シアノ−1−ナフトエ酸およびその類似体の製造法、本法で使用される中間体1−ハロ−3−シアノナフタレンおよびその類似体、並びに前記中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物3−シアノ−1−ナフトエ酸はすでにJeffrey S. Albertらの「設計、合成、およびタキキニン拮抗活性のSAR（Design, Synthesis, and SAR of Tachykinin Antagonist Activity)」, J. Med. Chem., 第45巻, 第18号(2002年), 第3972〜3983頁, 第3973頁スキーム2；第3980〜3981頁, 第18〜20号、Richtzenhain, Hermannらの「有機金属化合物との置換反応。IV.メトキシルを含有する芳香族ニトリルのグリニャール反応（Substitution reactions with metalloorganic compounds. IV. The Grignardization of methoxyl-containing aromatic nitriles)」, STN International, CASREACTファイル, 受入番号44：10012, & Chem. Ber., 82, 408〜17(1949年)、WO 01／77069、WO 00／59873、WO 00／20003、WO 00／20389、WO 02／12168、WO 01／77089およびWO 00／02859に開示されており、その製造法もまたすでにJeffrey S.Albertらの「設計、合成、およびタキキニン拮抗活性のSAR（Design, Synthesis, and SAR of Tachykinin Antagonist Activity)」, J. Med. Chem., 第45巻, 第18号(2002年), 第3972〜3983頁, 第3973頁スキーム2；第3980〜3981頁, 第18〜20号、WO 01／77069、WO 00／59873、WO 00／20003、WO 00／20389、WO 02／12168およびWO 01／77089に開示されている。本法は、位置選択的な脱カルボキシル化を行なうのに水銀塩を使用することから毒性のプロセス廃水が生じ、全プロセス収率が低く、また濃硝酸中での臭素化は操作上魅力的でないため、商業生産上魅力的でない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は式(１)
【化１】
2005529973.tif 000003
（式中、Ｘおよび／またはY1および／またはY2は独立してＨ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルコキシまたはアルキルであり、そしてＲはＨまたはアルキルである）の化合物を
【０００４】
ａ）Ｒ＝Ｈである場合、式(12)
【化２】
2005529973.tif 000004
（式中、Ｘ、Y1およびY2は上記で定義された通りであり、そしてHalはBr、ＩまたはClで
ある）の化合物の金属−脱ハロゲン化、その後のカルボキシル化により、または
【０００５】
ｂ）Ｒ＝Ｈまたはアルキルである場合、式(12)
【化３】
2005529973.tif 000005
の化合物（但し、1−ヨード−3−シアノ−2−メトキシナフタレン化合物は除外される）のパラジウム触媒によるカルボニル化、その後の加溶媒分解により製造する方法に関する。
【０００６】
また、本発明は今まで開示されておらず、また式(１)（Ｒ＝Ｘ＝Y1＝Y2＝Ｈ）の化合物の製造において重要な中間体である、式(12)
【化４】
2005529973.tif 000006
（式中、Ｘおよび／またはY1および／またはY2は独立してＨ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルコキシまたはアルキルであり、そしてHalはBr、ＩまたはClである）の化合物、さらに式(12)（Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ）の化合物の製造法に関する。
【０００７】
さらに、本発明は式（１）（Ｒ＝Ｘ＝Y1＝Y2＝Ｈ）の化合物の製造法で使用することができる幾つかの他の中間体、すなわち式(20)
【化５】
2005529973.tif 000007
の化合物、式(18)
【化６】
2005529973.tif 000008
の化合物、3−ブロモ−5−クマロニトリル(27)
【化７】
2005529973.tif 000009
および式(63)
【化８】
2005529973.tif 000010
の化合物に関する。
【０００８】
式(１)
【化９】
2005529973.tif 000011
（式中、Ｘおよび／またはY1および／またはY2は独立してＨ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルコキシまたはアルキルであり、そしてＲはＨまたはアルキルである）の化合物の製造法は
【０００９】
ａ）Ｒ＝Ｈである場合、式(12)
【化１０】
2005529973.tif 000012
（式中、Ｘ、Y1およびY2は上記で定義された通りであり、そしてHalはBr、ＩまたはClである）の化合物の金属−脱ハロゲン化、その後のカルボキシル化により、または
【００１０】
ｂ）Ｒ＝Ｈまたはアルキルである場合、式(12)
【化１１】
2005529973.tif 000013
の化合物（但し、1−ヨード−3−シアノ−2−メトキシナフタレン化合物は除外される）のパラジウム触媒によるカルボニル化、その後の加溶媒分解により行なわれる。
【００１１】
式(12)の化合物の金属−脱ハロゲン化およびカルボキシル化
【化１２】
2005529973.tif 000014
金属−脱ハロゲン化およびカルボキシル化は化合物(12)を−10℃より低い温度、好ましくは−30℃〜−75℃において単独のまたはヘキサンのような溶媒と混合したTHF中、アルキルリチウム試薬、例えばnBuLiで処理し、そのリチウム化中間体をCO2と反応させ、次に例えばHClで酸性化することにより行なうことができる。
【００１２】
パラジウム触媒によるカルボニル化
【化１３】
2005529973.tif 000015
ハロ−シアノ−ナフタレン(12)を高圧下、例えば５バール〜100バールでメタノールのような溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはビス−ジフェニルホスフィノプロパンのような追加のホスフィンリガンドと共に、またはそれなしでパラジウム触媒を使用してトリエチルアミンのような有機塩基と一緒に一酸化炭素と反応させることができる。活性パラジウム触媒は現場で塩化パラジウム(II)またはパラジウムビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドのようなパラジウム塩から生成することができる。生成物(１)は最初に固体残留物を全てろ過により除去し、次に水相に抽出し、pHを調整して有機相に逆抽出し、トルエンから結晶させることにより単離することができる。生成物(６)は固体残留物をろ過により除去し、溶媒から結晶させることにより単離することができる。
【００１３】
式(12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ)
【化１４】
2005529973.tif 000016
（式中、HalはBr、ＩまたはClである）の化合物の製造法は下記の反応スキームに示される次の経路の何れかにより、すなわち
【００１４】
(ｉ)(ａ) リンゴ酸(７)を油剤または強酸脱水剤で処理してクマル酸(８)を得；
(ｂ) クマル酸(８)をエステル化してピロンエステル(９)を得；
(ｃ) ピロンエステル(９)を臭素化して3−ブロモクマル酸エステル(10)を得；
(ｄ) 3−ブロモクマル酸エステル(10)を現場で生成したベンザインと反応させ、次に
脱カルボキシル化してブロモナフトエート(11)を得；そして
(ｅ)ブロモナフトエート(11)を1−ブロモ−3−シアノナフタレン(12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ)に変換／転換することにより、または
(ii)(ａ)リンゴ酸(７)を油剤または強酸脱水剤で処理してクマル酸(８)を得；
(ｂ)クマル酸(８)をクマロニトリル(25)に変換し、次に臭素化して3−ブロモ−5−クマロニトリル(27)を得；そして
(ｃ) 3−ブロモ−5−クマロニトリル(27)を現場で生成したベンザインの付加環化、その後の脱カルボキシル化により1−ブロモ−3−シアノナフタレン(12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ)に変換することにより、または
【００１５】
(iii)１ａ) 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンをシアノ化し、次に臭素化して式(63)
【化１５】
2005529973.tif 000017
の化合物を得；または
１ｂ) 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを臭素化し、次にシアノ脱臭素化し、次に臭素化して式(63)の化合物を得；または
１ｃ) 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを臭素化し、次に金属化およびカルボキシル化し、6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンに変換して、次に臭素化して、式(63)の化合物を得；その後
２) 式(63)の化合物を酸化的に芳香族化して1−ブロモ−3−シアノナフタレン（12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ）とすることにより、行なうことができる。
【００１６】
経路(ｉ)
【化１６】
2005529973.tif 000018
【００１７】
工程(ａ)−クマル酸：
【化１７】
2005529973.tif 000019
油剤または強酸脱水剤を約50℃〜90℃、好ましくは75℃〜85℃で強酸、例えばH2SO4中におけるリンゴ酸の懸濁液に加える。次に、混合物を冷却し、生成物のクマル酸をろ過する。クマル酸(８)はまた、商業的に入手可能である。
【００１８】
工程(ｂ)−ピロンエステル：
【化１８】
2005529973.tif 000020
ジイソプロピルエチルアミンまたは他の非求核性塩基(例えばDBU)をNMP中におけるクマ
ル酸の懸濁液に加え、硫酸ジメチル(またはMeBrまたはMeI)および非求核性塩基、例えばDBUまたはiPr2Netを加え、その反応混合物を20℃〜30℃で撹拌する。反応混合物を例えばトルエンで希釈し、水に流し込み、有機相を水性重炭酸塩、最後に水で洗浄する。溶媒を真空下で蒸発させることにより除去し、粗生成物のピロンエステルを残留する母液からろ過により単離して精製する。
【００１９】
工程(ｃ)−3−ブロモクマル酸：
【化１９】
2005529973.tif 000021
ピロンエステルを例えば氷酢酸中の臭化ピリジニウム過臭化物(三臭化ピリジニウム)またはBr2で臭素化して3−ブロモクマル酸を得る。
【００２０】
工程(ｄ)−ブロモナフトエート：
【化２０】
2005529973.tif 000022
亜硝酸イソアミルおよび例えばエチレングリコールジメチルエーテル中におけるアントラニル酸の溶液を酸、例えば触媒のトリクロロ酢酸の存在下で例えばエチレングリコールジメチルエーテル中における3−ブロモクマル酸エステルの還流溶液に加える。アントラニル酸をジアゾ化し、現場で分解してベンザインを得ることによりベンゼン−2−ジアゾニウムカルボキシレートを生成する。反応性のベンザインは3−ブロモクマル酸エステルと[４＋２]付加環化して中間体(15)を得、次にそれから二酸化炭素を押し出して所望のブロモナフトエートを得る。加熱還流を続け、次に反応混合物を約50℃まで冷却し、トルエンのような溶媒を加え、混合物を周囲温度まで冷却する。その溶液を希水酸化ナトリウム溶液、重亜硫酸ナトリウム溶液、水、塩酸、再び水で洗浄する。次に、溶液を真空下で濃縮して粗生成物のブロモナフトエートを得る。
【００２１】
工程(ｅ)−1−ブロモ−3−シアノナフタレン：この変換に関して３つの方法が可能である。
方法１：アミド(18)への変換、その後の脱水
【化２１】
2005529973.tif 000023
ブロモナフトエート(11)を高温でトルエンのような溶媒およびKIのような触媒の存在下、アンモニアと一緒に加熱してブロモアミド(18)を得る。次に、ブロモアミドを過剰の脱水剤、例えばSOCl2の存在下で加熱することにより脱水して式(12)の化合物を得る。
【００２２】
方法２：ヒドロキサム酸(20)への変換
【化２２】
2005529973.tif 000024
ヒドロキサム酸(20)の製造はブロモナフトエート(11)をヒドロキシルアミンまたはその塩、例えば塩酸塩および追加の塩基と反応させることにより行なわれる。ヒドロキサム酸(20)の1−ブロモ−3−シアノナフタレン(12)への変換は脱水により、例えばPBr3で処理することにより行なわれる。
【００２３】
方法３：Me2AlNH2(21)によるブロモナフトエート(11)の1−ブロモ−3−シアノナフタレン(12、Y1＝Y2＝Ｘ＝Ｈ)への直接変換
この変換の試薬であるジメチルアルミニウムアミドは不活性雰囲気および完全無水条件下、低温で無水NH3をAlMe3溶液と縮合することにより製造される。
【化２３】
2005529973.tif 000025
Me2AlNH2溶液を高沸点溶媒、例えばm−キシレン中におけるブロモナフトエートの溶液に加え、その混合物を加熱還流する。1−ブロモ−3−シアノナフタレン(12)への迅速な変換が起こり、その生成物を単離する。
【化２４】
2005529973.tif 000026
【００２４】
経路(ii)
【化２５】
2005529973.tif 000027
【００２５】
工程(ａ)−クマル酸：上記経路(ｉ)の工程(ａ)を参照。
【００２６】
工程(ｂ)−3−ブロモ−5−クマロニトリル
【化２６】
2005529973.tif 000028
クマル酸(８)を塩素化剤、例えば塩化チオニルと反応させ、次にスルファミド(H2NSO2NH2)と反応させることにより酸塩化物(28)に変換して相当するニトリル(25)に変換する。
【００２７】
高沸点溶媒中で臭素化剤、例えば臭化ピリジニウム過臭化物(PBPB)を使用してクマロニトリル(25)を臭素化し、ブロモクマロニトリル(27)を得る。生成物を結晶させて未反応の出発物質から単離する。
【化２７】
2005529973.tif 000029
【００２８】
工程(ｃ)−1−ブロモ−3−シアノナフタレン
化合物(27)を現場で生成したベンザインの付加環化、その後の脱カルボキシル化、例えば加熱により化合物(12)に変換する。
ピロン環の5−位にエステル基ではなくシアノ基が存在しても付加環化の進行に影響を与えない。
【化２８】
2005529973.tif 000030
【００２９】
経路(iii)
【化２９】
2005529973.tif 000031
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(テトラリン(登録商標)としても知られている)を二硫化炭素中、塩化アルミニウム触媒と共に臭化シアンと直接反応させることにより、またはブロモテトラヒドロナフタレン(68)を経てシアノ化してシアノテトラヒドロナフタレン(70)を得、そのシアノテトラヒドロナフタレン(70)を臭素化してブロモシアノテトラヒド
ロナフタレン(63)を得、それを酸化的に芳香族化してブロモシアノナフタレン(12)に変換する。
【００３０】
したがって、テトラヒドロナフタレン(59)を触媒として加えた沃素と共に臭素と反応させ、得られた6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(＋位置異性体)をａ)130℃でNMP中、シアン化銅(Ｉ)と48時間反応させて6−シアノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(70)を得、またはｂ)−78℃でTHF中、n−ブチルリチウムと反応させてリチウム化し、その後二酸化炭素、次に希塩酸と反応させて5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(69)およびその位置異性体を得、それを繰り返し再結晶してテトラヒドロナフタレン酸(69)を精製する。この酸を触媒として少量のNMP と共に塩化チオニルと反応させて酸塩化物に変換し、次にアンモニアと反応させてアミドに変換し、次に例えばPBr3でアミド脱水することによりシアノナフタレン(70)に変換する。5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(70)を四塩化炭素中、触媒量の臭化鉄と共に臭素と反応させることにより臭素化してブロモニトリル(63)を得る。
【００３１】
置換されたテトラリンの芳香族化
【化３０】
2005529973.tif 000032
式(63)の化合物の式(12)の化合物への芳香族化は式(63)の化合物を金属触媒、例えばPd／Cの存在下で高温に加熱することにより行なわれる。別法として、芳香族化は例えば周囲温度で溶媒中、硫黄元素と一緒に攪拌することにより行なうことができる。
【００３２】
〔製造例〕
製造例１
リンゴ酸のクマル酸への変換
油剤(287ｇ)を75℃で濃H2SO4(313ｇ)中におけるリンゴ酸(200ｇ)の懸濁液に２時間にわたって滴加し、得られた溶液をさらに４時間攪拌し、その間温度を75℃に維持した。混合物を冷却し、１時間にわたって氷冷水に流し込んだ。15分間攪拌し、一晩放置した後、混合物を10℃以下まで冷却し、その生成物をろ過により単離し、洗浄し、乾燥してクマル酸(71ｇ、純度95％、収率65％)を得た。
【００３３】
製造例２
クマル酸のクマル酸メチルエステルへの変換
ジイソプロピルエチルアミンを25℃でN−メチルピロリドン(600mL)中におけるクマル酸(115.5ｇ)の懸濁液に加え、硫酸ジメチル(100.9ｇ)を１時間にわたって加え、反応混合物を25℃で２時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして水、次に重炭酸塩、最後に水で抽出した。トルエンを真空下で除去し、粗生成物のピロンエステルを短行程蒸留または結晶化および摩砕により精製して(残留する溶媒を真空下で蒸発させることにより除去した後)クマル酸メチルエステル(78.8ｇ、純度99％、収率64％)を得た。
【００３４】
製造例３
クマル酸メチルエステルの3−ブロモクマル酸メチルエステルへの変換
酢酸中におけるピロンエステル(39ｇ、純度95％)の溶液を3.5時間にわたって氷酢酸(233ｇ)中における三臭化ピリジニウム(105ｇ)の還流溶液に加えた。混合物を３時間還流(85℃→107℃)し、次に周囲温度まで冷却した。水を加え、粗生成物をろ過により単離し、水で洗浄した。粗生成物をトルエンおよびイソヘキサンからの再結晶により精製して3−ブロモクマル酸メチルエステル(46ｇ、収率82％)を得た。
【００３５】
製造例４
3−ブロモクマル酸メチルエステルのメチル4−ブロモ−2−ナフトエートへの変換
硝酸イソアミル(24.2ｇ)、およびエチレングリコールジメチルエーテル(90ｇ)中におけるアントラニル酸(28.0ｇ)の溶液を３時間にわたってトリクロロ酢酸触媒(0.165ｇ)の存在下でエチレングリコールジメチルエーテル(135.8ｇ)中における3−ブロモクマル酸メチルエステル(23.3ｇ)の還流溶液に加えた。添加終了後、完全に反応させるために反応混合物をさらに１時間還流した。反応混合物を50℃まで冷却し、トルエン(279ｇ)を加え、混合物を周囲温度まで冷却した。トルエン溶液を水酸化ナトリウム溶液(75mL、２Ｍ)、重亜硫酸ナトリウム溶液(75mL、５％)、水(75mL)、塩酸、再び水で洗浄した。次に、トルエン溶液を真空下で濃縮してメチル4−ブロモ−2−ナフトエート(30ｇ、純度85％、収率93％)を得た。
【００３６】
製造例５
メチル4−ブロモ−2−ナフトエートの4−ブロモ−2−ナフトニトリルへの変換
−78℃でトルエン中におけるトリメチルアルミニウムの溶液(150mL、２Ｍ)を過剰の無水アンモニア(25.5ｇ)と反応させることによりジメチルアルミニウムアミドを製造した。過剰のアンモニアを110℃で蒸発させることにより除去し、ジメチルアルミニウムアミド溶液を110℃で１時間にわたってm−キシレン(321.7ｇ)中におけるブロモナフトエート(39.8ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を110℃でさらに１時間保持し、氷中で室温まで急速に冷却した。反応混合物を５〜10℃で1.5時間にわたってHCl水溶液(750mL、２Ｍ)に流し込んだ。m−キシレン溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをトルエン／イソヘキサンから再結晶して4−ブロモ−2−ナフトニトリル(18.9ｇ、収率54％)を得た。
【００３７】
製造例６
4−ブロモ−2−ナフトアミドを経由するメチル4−ブロモ−2−ナフトエートの4−ブロモ−2−ナフトニトリルへの変換
小型磁気フリーおよび保護用外部金属ケースを取付けたCarius管にメチル4−ブロモ−2−ナフトエート(1.18ｇ)、アンモニア水溶液(９ml)、沃化カリウム(0.075ｇ)およびメタノール(２ml)を入れた。装置を組み立て、130℃の油浴中に下ろした。圧力を4.25バール
まで上げた。混合物をこれらの条件下で66時間加熱攪拌し、その後装置を油浴から取り外し、周囲温度／圧力まで冷却した。混合物を０℃まで冷却して結晶化を完了し、ろ過して生成物を取り出した。生成物をEtOAc(50ml)に溶解し、10％w／vの Na2CO3水溶液(２×10ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去して生成物の4−ブロモ−2−ナフトアミドを無色の角柱結晶(0.38ｇ、GC面積により94％強度、収率33％)として得た。
【００３８】
不活性雰囲気下、磁気攪拌器および冷却器を備えた10mlの１口丸底フラスコに4−ブロモ−2−ナフトアミド(0.093ｇ)および塩化チオニル(２ml)を入れた。混合物を18時間加熱還流し、過剰の塩化チオニルを真空下で除去して粗生成物の4−ブロモ−2−ナフトニトリルを黄色の固体として得た。
1H nmr (CDCl3)：8.15 (s, 1H, ArH), 8.24 (d, 1H, J = 7.4 Hz, ArH), 7.90−7.62 (m,
4H, ArH)。
MS：233 (M+), 231 (M+), 152, 125, 76。
【００３９】
製造例７
4−ブロモ−N−ヒドロキシ−2−ナフトアミドを経由するメチル4−ブロモ−2−ナフトエートの4−ブロモ−2−ナフトニトリルへの変換
不活性雰囲気下、磁気攪拌器および目盛り付き均圧滴下ロートを備えた100mlの２口丸底フラスコにブロモナフトエート(2.69ｇ)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.78ｇ)およびメタノール(16ml)を入れた。５Ｍのメタノール性KOH(10ml)を室温で激しく攪拌した懸濁液に40分間にわたって滴加した。それぞれの添加で発熱およびオレンジ色への着色が観察された。塩基を加えた後、反応混合物(ベージュ色の懸濁液)を室温で17時間攪拌した。反応混合物を真空下(水浴＜45℃)で約半分の容量に濃縮し、水／氷酢酸の１：１混合物(50ml)を激しく攪拌しながら加えた。攪拌を40分間続け、濃厚になりすぎて懸濁液を攪拌できなくなった場合はさらに１：１の水／氷酢酸(20ml)を加えた。攪拌を１時間続け、生成物を減圧下でろ過し、冷水(３×15ml)で洗浄した。生成物のヒドロキサム酸を70℃の真空オーブン中で乾燥して4−ブロモ−N−ヒドロキシ−2−ナフトアミドをベージュ色の粉末(2.2ｇ、LC面積により76％強度、収率76％)として得た。
【００４０】
不活性雰囲気下、磁気攪拌器、冷却器およびセプタムを備え、オーブン乾燥した250mlの２口丸底フラスコに4−ブロモ−N−ヒドロキシ−2−ナフトアミド(2.0ｇ)およびフルオロベンゼン(80ml)を入れた。三臭化リン(1.8ml)を室温で攪拌した懸濁液に10分間にわたって滴加し、その混合物を加熱還流(85℃)して透明なオレンジ色の溶液を得た。還流を18時間続け、溶液を冷却した。粗製反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50ml)に注ぎ、生成物をトルエン(３×50ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノールから結晶させて生成物の4−ブロモ−2−ナフトニトリルを淡黄色の角柱結晶(0.73ｇ)として得た。
【００４１】
上記最終生成物の1H nmrおよび質量スペクトルは以前に得られたものと一致した。
【００４２】
製造例８
2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボニトリル(クマロニトリル)を経由するクマル酸の3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボニトリル(3−ブロモクマロニトリル)への変換
クマル酸(3.91ｇ)および塩化チオニル(31ml)を不活性雰囲気下で冷却器および磁気攪拌器を備えた100mlの２口丸底フラスコに入れ、その懸濁液を１時間加熱還流した。透明な黄色の溶液を冷却し、過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。スルファミド(3.22ｇ)を加え、固体混合物を120℃(浴温度)まで１時間加熱した。数秒後に酸塩化物は溶解し、HClが激しく発生した。約15分後に赤色の泡状物を得、さらに加熱するとそれは崩壊して暗赤色の粘稠な油状物になった。１時間後、反応混合物は固化した。反応混合物を冷却し、10％w／vのNaHCO3水溶液(150ml)と共に分液ロートに移した(フラスコから粗生成物を取り出すのに該NaHCO3水溶液と共に加熱する必要があった)。生成物をCH2Cl2(２×50ml)で抽出し、合一した有機層を飽和NaCl溶液(100ml)で洗浄した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。残留物を０℃でMeOH(２ml)から結晶させることにより精製した。生成物のクマロニトリルを暗いオレンジ色の角柱結晶(1.7ｇ)として得た。クマロニトリル(2.0ｇ)、臭化ピリジニウム過臭化物(5.28ｇ)、ジメトキシエタン(13ｇ)およびトルエン(12,98)を不活性雰囲気下で冷却器および磁気攪拌器を備えた100mlの２口丸底フラスコに入れ、４時間加熱還流した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、CH2Cl2(３×100ml)で抽出した。抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。残留物をエーテル(20ml)と共にかき混ぜ、抽出物をデカントした。残留物をアセトンからの結晶化により精製して3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボニトリルをオレンジ色の粉末(1.25ｇ、LC面積により81％強度、収率31％)として得た。
1H nmr(CDCl3)：7.74 (d, 1H, J 2.5 Hz, Ha), 8.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Hb)。
MS：201(M+), 199(M+), 173, 171, 144, 142, 120, 64, 29。
【００４３】
製造例９
3−ブロモ−2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボニトリル(3−ブロモクマロニトリル)の4
−ブロモ−2−ナフトニトリルへの変換
DME(10ml)中におけるアントラニル酸(1.8ｇ、12.8ミリモル)の溶液およびDME(10ml、8.7ｇ)中における亜硝酸イソアミル(1.54ｇ、12.8ミリモル)の溶液を還流下でDME(40ml)中における3−ブロモクマロニトリル(1.15ｇ、4.6ミリモル)およびトリクロロ酢酸(0.047ｇ、0.29ミリモル)の攪拌溶液に20分間にわたって滴加した。混合物をさらに10分間還流し、冷却し、水(100ml)に注いだ。生成物をCH2Cl2(２×50ml)で抽出し、揮発物を真空下で除去した。生成物を−20℃で残留アミルアルコールから結晶させ、濁ったオレンジ色の固体を真空下でろ過により集め、40℃のオーブン中で乾燥して4−ブロモ−2−ナフトニトリル(0.81ｇ、収率49％)を得た。
【００４４】
製造例１０
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルへの変換
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(3.3ｇ)、塩化アルミニウム(6.7ｇ)、臭化シアン(5.5ｇ)および二硫化炭素(70ml)を一緒に８時間加熱還流したが、これはごくわずかな反応しか達成しないため、反応混合物の温度が60℃に上がるまで大気圧で溶媒を留去することにより混合物を濃縮した。攪拌を60℃で８時間続け、混合物を冷却し、クロロホルム(100ml)を加え、得られた混合物を０℃で濃塩酸(３ｇ)と50：50の氷水(150ml)との攪拌混合物にゆっくりと加えた。得られた相を分離し、水層をクロロホルム(２×100ml)で抽出し、合一した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)および水(２×50ml)で洗浄し、それを乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で蒸発させることにより除去して5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルおよび5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリルの３：１混合物からなる粗生成物(3.8ｇ)を得た。これを減圧下で蒸留することにより精製して全体としての収率40％で5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルを得た。
【００４５】
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルの4−ブロモ−5,6.7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルへの変換
臭素(2.5ｇ、15.6ミリモル)を10℃で四塩化炭素(20ml)中における5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(２ｇ、12ミリモル)および臭化鉄(4.7ｇ、15.6ミリモル)の攪拌混合物に注意しながら加えた。混合物を周囲温度で８時間攪拌し、それを希塩酸水溶液に加え、クロロホルムで抽出し、次に真空下で蒸発させて溶媒を除去することにより後処理して粗生成物を褐色の油状物(5.74ｇ、GC面積により純度45％、収率86％)として得た。生成物を１：９の酢酸エチル：ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルを異性体混合物として得た。
【００４６】
製造例１１
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンおよび6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンへの変換
臭素(66.1ｇ、0.41モル)を５℃〜10℃で攪拌しながら沃素の小片(0.25ｇ、0.98ミリモル)と共に1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(50ｇ、0.374モル)に３時間にわたって加えた。攪拌を周囲温度で６時間続け、混合物を10℃で攪拌した飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(200ml)にゆっくりと注いだ。攪拌を15分間続け、得られた混合物を塩化メチレン(３×50ml)で抽出し、合一した有機抽出物を水(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で蒸発させることにより除去して5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン異性体と共に得た(86ｇ、約３：２の比で存在する合一したモノ臭素化異性体の純度89.7％、合一したモノブロモ異性体の収率96％)。
【００４７】
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンおよび6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレンの5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルおよび5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボニトリル異性体への変換
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンおよび6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの混合物(20ｇ)、シアン化銅(Ｉ)(8.6ｇ)および無水N−メチルピロリジノン(41.3ｇ)を乾燥窒素下、130℃で40時間攪拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、さらにN−メチルピロリジノン(10ｇ)を飽和ブライン水溶液(30ml)と共に加え、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、ろ過して固体を除去した。ろ液をn−ヘキサン(３×50ml)で抽出した。合一した有機抽出物を水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で蒸発させて粗生成物(16.2ｇ)を得た。これを蒸留により精製して5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルを位置異性体と共に得た(13.2ｇ、純度95％、収率84％)。
【００４８】
製造例１２
5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンおよび6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸および5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸への変換
n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5Ｍ溶液、9.6ml)を−70℃で乾燥THF(125ml)およびヘキサン(35ml)中における5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンとその位置異性体6−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの混合物(５ｇ)の攪拌溶液に30分間にわたって滴加し、攪拌を−78℃で30分間続け、明らかに発熱がなくなるまで二酸化炭素気体を−70℃で混合物中に泡立たせて通気し、反応混合物を周囲温度まで加温しながら二酸化炭素気体の添加をさらに10分間続け、混合物を２Ｍ塩酸水溶液(100ml)に注ぎ、得られた混合物をジエチルエーテル(３×50ml)で抽出した。合一した有機抽出物を水(100ml)で洗浄し、次に10％炭酸ナトリウム水溶液(３×50ml)で抽出した。合一した炭酸水溶液抽出物を注意しながら２Ｍ塩酸を加えることにより酸性にしてpHをpH１に調整した。得られた混合物をジエチルエーテル(３×50ml)で抽出し、合一した有機抽出物を水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、溶媒を真空下で蒸発させることにより除去して5,6,7,8−テトラヒドロナフタレンカルボン酸の位置異性体の混合物からなる粗生成物を収率64％で得た。この混合物を酢酸エチルからの再結晶を繰り返すことにより精製して純度93％の結晶化固体としての5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸を結晶させた母液に存在する主成分の5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボン酸と共に得た。
【００４９】
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸の5,6,7,8−テトラヒドロナフタレ
ン−2−カルボニトリルへの変換
塩化アセチル(５ｇ、64ミリモル)を乾燥窒素下、周囲温度で攪拌しながら乾燥メタノール(150ml)に滴加した。攪拌を15分間続け、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸(１ｇ、5.7ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で10時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させることにより除去してメチル5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレートを得た。次に、これを上記のジメチルアルミニウムアミドを使用するメチル4−ブ
ロモ−2−ナフトエートの4−ブロモ−2−ナフトニトリルへの変換と同じ手順を使用して5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルに変換した。
【００５０】
製造例１３
4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリルの4−ブロモ−2−ナフトニトリルへの変換
4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニトリル(0.1ｇ)を空気雰囲気下、200℃〜210℃で炭素上の10％パラジウム(1.65ｇ)と一緒に22時間加熱して粗製4−ブロモ−2−ナフトニトリルを得た(GCにより確認；GC面積により収率約75％)。
【００５１】
〔実施例〕
実施例１
金属−脱ハロゲン化およびカルボキシル化による4−ブロモ−2−ナフトニトリルの3−シアノ−1−ナフトエ酸への変換
磁気攪拌器、温度計、セプタム、CO2流入口、N2流入口／バブラー、さらに外部にドライアイス／アセトン冷却浴を備えた50mlの４口丸底フラスコに(0.35ｇ、1.25ミリモル)、無水ヘキサン(２ml)および無水THF(８ml)を入れた。懸濁液を−75℃まで冷却し、BuLi(0.6ml)を激しく攪拌した懸濁液に20分間にわたって滴加した。明るい赤色の溶液をさらに５分間攪拌し、外部を冷却しながら二酸化炭素を反応混合物中で非常にゆっくりと泡立たせて通気した。クエンチング反応は非常に発熱し、到達した最高温度は−65℃であった。二酸化炭素の添加でさらに温度上昇が観察されない時に反応が完了したと判断した。混合物を−65℃でさらに10分間攪拌し、注意しながら２Ｍ HClに加えた。生成物を酢酸エチル(３×50ml)で抽出し、合一した抽出物を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去して3−シアノ−1−ナフトエ酸(収率約20％)を得た。
1Hnmr(D6DMSO)：7.69−7.87(m, 2H, 2×ArH), 8.14 (d, 1H, J=7.9Hz, ArH), 8.28 (d, 1H, J=1.5Hz, ArH), 8.79 (s, 1H, ArH), 8.85 (d, 1H, J=8.4Hz, ArH)。
MS：197(M+), 180, 152, 125, 29, 18。
【００５２】
実施例２
カルボニル化による3−シアノ−1−ナフトエ酸
N−メチルピロリジノン(170ｇ)中の塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.77ｇ)、(10ｇ)、トリフェニルホスフィン(0.57ｇ)およびトリエチルアミン(11ｇ)を窒素で不活性にした圧力容器(Parr反応器)中、周囲温度で混合した。水(15.5ｇ)を加え、反応器を繰り返しアルゴンでパージして残留の空気または酸素を除去した。反応器のガス抜きをし、次に一酸化炭素で７バールの絶対圧(６バールのゲージ圧)まで加圧し、混合物を85℃で10時間攪拌し、反応器内の一酸化炭素圧力を６バールに維持した。混合物を50℃まで冷却し、大気圧までガス抜きし、反応混合物をセライトのベッドを通してろ過して固体を除去した。ろ過ケークをトルエン(160.5ｇ)、次に水(124ｇ)で洗浄した。合一したろ液および洗浄液を沈降させ、下の水層を分離した。トルエン層を水(２×124ｇ)で抽出した。合一した水相および水性抽出物をトルエン(120ｇ)で洗浄し、２Ｍ塩酸(64.5ml)を25〜30℃で攪拌しながら30分間にわたって水溶液に加えた。有機層を分離し、放置し、水層をトルエン(２×120ｇ)で抽出した。合一した有機層およびトルエン抽出物を水(62ｇ)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(16.2ml)と混合して生成物を水相に抽出した。有機相をさらに水(62ｇ)＋２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(16.2ml)で抽出した。合一した水性抽出物をジクロロメタン(350ｇ)と混合し、その混合物を30分間にわたって25〜30℃で２Ｍ塩酸(43ml)の添加により酸性にした。下の有機相を分離し、放置し、水相をさらにジクロロメタン(100ｇ)で抽出した。合一したジクロロメタン溶液および抽出物を２Ｍ塩酸(21.5ml)で洗浄し、トルエン(120ｇ)を加え、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させることにより除去して生成物のトルエン溶液を得た。この溶液を60℃まで加熱し、イソヘキサン(300ｇ)を60℃で30分間にわたって加え、生成物が結晶化するように混合物を３時間にわたって５℃まで冷却し、それをろ過により単離した。生成物を０℃〜５℃で予備冷却したイソヘキサンで洗浄し、それを40℃の真空オーブン中で一晩乾燥した(5.66ｇ、収率65％)。
【００５３】
得られた生成物は分析により実施例１と同じであることを確認した。
【００５４】
結論
本明細書で開示した新規経路は化学文献から使用可能な方法と比べて有意に改善されたナフタレンシアノ酸(１)の大規模製造法を提供する。これらの新規経路は有意に改善された通し収率（さらに収率が改善する可能性が相当ある）に関して利点を提供し、従来の文献記載の化学に伴なう大規模製造法を実施する困難さを回避し、より低い製造コストで製品を与え、そして従来のこのような製品に対する化学で特定された化学量論的な水銀塩の使用に伴なう廃液の毒性および試薬の毒性を回避する。
【国際調査報告】
2005529973.tif 000046
2005529973.tif 000047
2005529973.tif 000048
2005529973.tif 000049
2005529973.tif 000050
2005529973.tif 000051
2005529973.tif 000052