(57)【要約】シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基を含む化合物であって、第一の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有し、Ｒはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基であり、残りの可能な環炭素原子は任意に置換されていてもよく、前記化合物が、前記−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた、対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも、      (m)２０〜４０℃の温度の水に溶けやすく、      (n)親油性が低く、そして/または、      (o)治療係数が高い、あるいは、      (p)２０〜４０℃の温度の水に溶けにくく、      (q)親油性が高く、そして/または、      (r)治療係数が高い、化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基を含む化合物であって、第一の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有し、Ｒはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基であり、残りの可能な環炭素原子は任意に置換されていてもよく、前記化合物が、前記−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも、
(a)２０〜４０℃の温度の水に溶けやすく、
(b)親油性が低く、そして/または、
(c)治療係数が高い、
あるいは、
(d)２０〜４０℃の温度の水に溶けにくく、
(e)親油性が高く、そして/または、
(f)治療係数が高い、
化合物。
【請求項２】
飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む化合物であって、少なくとも１つの環炭素原子が付随した酸素原子と共にカルボニル基を形成し、第二の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有し、Ｒはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基である化合物であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１】
2005521726.tif 000084
(式中、Ｒaは化合物ＨＳ-Ｒaを形成可能なあらゆる基であり、-----は任意の結合手であり、前記の結合手が存在するとき、ＸはＯＨであり、ＹはＯであり、そしてＺはＨであり、前記の結合手が存在しないとき、ＸはＯであり、ＹはＯＨであり、そしてＺはＯＨであり、ＸまたはＹがＯであるとき、それは二重結合により環に結合している)
の化合物ではない化合物。
【請求項３】
シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基を含み、第一の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有し、Ｒはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基であり、残りの可能な環炭素原子は任意に置換されていてもよい化合物であって、該化合物は、式Ｉ：
【化２】
2005521726.tif 000085
(式中、Ｒaは化合物ＨＳ-Ｒaを形成可能なあらゆる基であり、-----は任意の結合手であり、前記の結合手が存在するとき、ＸはＯＨであり、ＹはＯであり、そしてＺはＨであり、前記の結合手が存在しないとき、ＸはＯであり、ＹはＯＨであり、そしてＺはＯＨであり、またＸまたはＹがＯであるとき、それは二重結合により環に結合している)
の化合物ではない化合物。
【請求項４】
式Ｉ：
【化３】
2005521726.tif 000086
(式中、Ｒaは化合物ＨＳ-Ｒaを形成可能なあらゆる基であり、-----は任意の結合手であり、前記の結合手が存在するとき、ＸはＯＨであり、ＹはＯであり、そしてＺはＨであり、前記の結合手が存在しないとき、ＸはＯであり、ＹはＯＨであり、そしてＺはＯＨであり、またＸまたはＹがＯであるとき、それは二重結合により環に結合している)
の化合物ではない、請求項１の化合物。
【請求項５】
前記炭素環式基が、脂環式基である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
置換または非置換の、シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基を含む請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
同じ方法でｌｏｇＰ値が計算または測定された、−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた、対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体のｌｏｇＰ値よりも少なくとも０.２５、０.５、０.７５、１、または１．２５高いかまたは低い、計算または測定されたｌｏｇP値を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
シクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
置換または非置換の、３−(ＲＳ)−シクロペンタン−１−オン、３−(ＲＳ)−シクロヘキサン−１−オン、４−(ＲＳ)−シクロペンタン−１−オン、４−(ＲＳ)−シクロペント−２−エン−１−オン、４−(ＲＳ)−シクロシクロヘクス−２−エン−１−オンまたは３−(ＲＳ)−シクロペント−２−エン−１−オンを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
置換または非置換の、シクロペンタノンもしくはシクロヘキサノン基を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
リバースマイケル反応により、−ＳＲ基が水素原子で置き換わった対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体に変換可能であるか、あるいは前記の対応化合物へのプロドラッグである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
複数の−ＳＲ基を含む請求項１〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
それ自体が炭素環式基またはシクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンもしくはシクロヘキセノン基に結合している置換基に結合した付加的な−ＳＲ基を含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
カルボニル環炭素原子に隣接したα位の環炭素原子に結合した側鎖中の第一炭素原子に結合した付加的な基−ＳＲを含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒが、ＲxＣＨ2-基であり、Ｒxが、水素、またはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換もしくは非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＲまたはＲxが親水基を少なくとも１つ有する、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
前記の親水基がヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アミド、第四級アンモニウムまたはチオリル基であるか、もしくはこれらを含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲまたはＲxが、アミン、アミド、ペプチド、エステル、カルボン酸、カルボン酸塩、アルコール、アルデヒド、ケトンもしくはチオールの官能性を前記化合物に付与する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲまたはＲxが、親油基を少なくとも１つ含むか、そして/または親油性である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
前記の親油基が、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記の親油基が、置換または非置換の、フェニルもしくはナフチル基、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＳ−システイニルエステルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン環の３-位にある炭素原子が−ＳＲ基を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
−ＳＲ基がＳ−システイニルまたは置換Ｓ−システイニル基である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
置換Ｓ−システイニル基が、Ｓ−システイニル部分を含むジ−またはトリ−ペプチド基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
置換Ｓ−システイニル基が、Ｓ−グルタチオニル、Ｓ−システイニルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｓ−システイニルエステル、Ｓ−グルタチオニルエステルまたはＳ−システイニルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＸＩ：
【化４】
2005521726.tif 000087
(式中、Ｒは、請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりである)
の、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ：
【化５】
2005521726.tif 000088
(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも１つが請求項１〜２６のいずれかで定義された−ＳＲ基であることを除いて、(それぞれ)、水素または他のあらゆる適当な部分であってもよく、Ｘはあらゆる適当な部分であってもよい)
を有する、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
式(a)または(b)：
【化６】
2005521726.tif 000089
[式中、Ｒは請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりであり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキルあるいは置換または非置換複素芳香環式基または複素脂環式基であり、
Ｒ3およびＲ4は、水素であり、
Ｒ6は、水素またはハロゲンであり、
そしてＸは、式：
【化７】
2005521726.tif 000090
(式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基または複素脂環式基であり、
「a」は存在しないか、または結合基であり、任意にヒドロカルビル結合基である)
を有する]、あるいは、式(c)または(d)：
【化８】
2005521726.tif 000091
(式中、Ｒは、請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりであり、
Ｒ1およびＲ2は、水素であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基または複素脂環式基であり、
そして、Ｒ6およびＸは、上記の式(a)および(b)で定義したとおりである)
を有する請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＶＩ：
【化９】
2005521726.tif 000092
(式中、Ｒ1はＨ、または１〜３の炭素原子を含む置換もしくは非置換アルキルまたはアルケニル基であり、
Ｒ2は、１〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基であり、
Ｒ3は、１〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基またはシリル基であり、
Ｒ4は、Ｈ、または１〜３の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、または１〜３の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｙは、請求項１〜２５のいずれかで定義された−ＳＲ基であり、
Ｚは、請求項１〜２５のいずれかで定義された−ＳＲ基であり、
nは、１または０であり、
----で示される結合手は、nが０のときに存在し、nが１のときに存在しない、そして、
Ｒ2は、----で示される結合手が存在しないときに、シクロペンテン環中のカルボニル炭素に対してシス−またはトランス−である)
を有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
式ＶＩＩ：
【化１０】
2005521726.tif 000093
(式中、Ｒ1は、ＣＯＯＸ基で終わり、４〜１５の炭素原子を有する、飽和または不飽和の、分枝または直鎖アルキル鎖であり、
Ｘは、非極性で、好ましくはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈまたは直鎖Ｃ1−Ｃ20飽和アルキル基であり、
Ｒは、請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりである)
で示される構造を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2005521726.tif 000094
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、Ｈ、あるいは飽和または不飽和の、分枝または直鎖アルキル基であり、Ｒ1およびＲ2は両方で４〜１２の炭素原子を含み、
Ｒは、請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりである)
で示される構造を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
式ＩＸ：
【化１２】
2005521726.tif 000095
(式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、または−ＯＲ3基であり、
Ｒ3は、４〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基であり、
Ｒ1およびＲ2は、両方ともがＨであることはできず、
Ｒは請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりである)
で示される構造を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
式Ｘ：
【化１３】
2005521726.tif 000096
(式中、Ｒ1は、水素、またはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基であり、
Ｒは、請求項１〜２５のいずれかで定義されたとおりであり、
nは、１〜３である)
を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
医薬的または治療的に有効である、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
医薬に用いられる、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
臨床によりヒトまたは動物の身体を治療するため、あるいはヒトまたは動物の身体に行われる診断法において用いるための、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
以下の作用：
a)ＨＳＦの活性化
b)ＮＦ−ｋＢの抑制
c)HSV−１複製の抑制
d)センダイウイルス複製の抑制
e)インフルエンザウイルスの抑制
を１つ以上有する、請求項１〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
ウイルス性疾患、細菌性疾患、放射性疾患、炎症性疾患、免疫システムの疾患、虚血、動脈硬化、細胞増殖を伴う疾患、細胞損傷または細胞致死を伴う疾患、糖尿病、水生生物を冒す疾患、酸化ストレス、変性疾患、カルシウム損失または不足を伴う熱傷または疾患を治療するため、あるいは老化の影響の抑制または創傷治癒の促進において酸化防止剤として用いるための、請求項３５〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
細胞増殖を伴う疾患が癌である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
変性疾患が、神経変性疾患、好ましくはＢＳＥ、新変型ＣＪＤまたはアルツハイマー病である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
２０〜４０℃の温度で水により溶けやすく、そして/または、前記−ＳＲ基が水素で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも親油性が低く、その使用が前記化合物の経口投与を含む、臨床によりヒトまたは動物の身体を治療するため、あるいはヒトまたは動物の身体に行われる診断法において用いるための、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
２０〜４０℃の温度で水により溶けにくく、そして/または前記−ＳＲ基が水素で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも親油性が高く、その使用が前記化合物の局所、好ましく皮膚への投与を含む、臨床によりヒトまたは動物の身体を治療するため、あるいはヒトまたは動物の身体に行われる診断法において用いるための化合物。
【請求項４３】
以下の：
ＨＳＦ、ＮＦ−ｋＢ、熱ショック反応、ウイルス複製、ウイルス性疾患、細菌性疾患、(例えば、紫外線照射による)放射性疾患、炎症性疾患、免疫システムの疾患、虚血、動脈硬化、細胞増殖を伴う疾患、細胞損傷または細胞致死を伴う疾患、または糖尿病の１つ以上を分析するための研究ツールとしての、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物、および任意に医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
医薬、好ましくは請求項３８〜４０のいずれかに記載の疾患を治療するための、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
化合物が２０〜４０℃の温度で水により溶けやすく、そして/または前記−ＳＲ基が水素で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも親油性が低く、かつ組成物が経口投与用に調製されてなる、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４７】
化合物が２０〜４０℃の温度で水によりとけにくく、そして/または前記−ＳＲ基が水素で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも親油性が高く、かつ組成物が局所、好ましくは皮膚への投与用に調製されてなる、請求項４４または４５に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物を含む、水生生物用食品。
【請求項４９】
請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物を含む、水性環境(例えば水産養殖)。
【請求項５０】
ヒトまたは動物の身体に行われる治療または診断法において用いられる医薬を製造するための、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５１】
ウイルス性疾患、細菌性疾患、放射性疾患、炎症性疾患、免疫システムの疾患、虚血、動脈硬化、細胞増殖を伴う疾患、癌、細胞損傷または細胞致死を伴う疾患、糖尿病、酸化ストレス、変性疾患、カルシウム損失または不足を伴う疾患、または水生生物に影響を及ぼす疾患の治療用医薬を製造するための、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
創傷治癒の促進において酸化防止剤として用いられる、または老化の影響の抑制に用いられる医薬を製造するための、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
神経変性疾患、好ましくはＢＳＥ、新変型ＣＪＤまたはアルツハイマー病の治療に用いられる医薬を製造するための、請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
治療的に有効な量の請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物、または請求項４４〜４７のいずれかに記載の組成物を、対象者に投与することを含む、ヒトまたは動物の対象者の症状、疾患または感染を治療する方法。
【請求項５５】
ウイルス性疾患、細菌性疾患、放射性疾患、炎症性疾患、免疫システムの疾患、虚血、動脈硬化、細胞増殖を伴う疾患、癌、細胞損傷または細胞致死を伴う疾患、糖尿病、酸化ストレス、変性疾患、老化の影響、熱傷、カルシウム損失または不足を伴う疾患、または水生生物に影響を及ぼす疾患の治療方法であって、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物または請求項４４〜４７のいずれかに記載の組成物を、少なくとも１つの前記症状を少なくとも改善するのに有効な量で、１つ以上の前記症状に罹っている対象者に投与することを含む、前記症状の治療方法。
【請求項５６】
請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物または請求項４４〜４７のいずれかに記載の組成物を、創傷治癒を促進するのに有効な量で、負傷した対象者に投与することを含む、創傷治癒の促進方法。
【請求項５７】
変性疾患が、神経変性疾患、好ましくはＢＳＥ、新変型ＣＪＤまたはアルツハイマー病である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも１つの環炭素原子が付随した酸素原子と共にカルボニル基を形成する、飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む医薬的に活性な第二化合物の親油性を減少させる、そして/または水溶性および/または治療係数を増加させる方法であって、前記第二化合物と式ＨＲ(ここでＲは、水素または炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基である)のチオールとの付加物を形成することを含む方法。
【請求項５９】
ＲがＲxＣＨ2-基であり、Ｒxが水素または炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＲまたはＲxが親水基を少なくとも１つ含む、請求項５８または５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記の親水基がヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アミド、第四級アンモニウムまたはチオリル基であるか、またはそれらを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＲまたはＲxが、アミン、アミド、ペプチド、エステル、カルボン酸、カルボン酸塩、アルコール、アルデヒド、ケトンもしくはチオールの官能性を前記付加物に付与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つの環炭素原子が付随した酸素原子と共にカルボニル基を形成する、飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む医薬的に活性な第二化合物の親油性を増加させる、そして/または水溶性および/または治療係数を減少させる方法であって、前記第二化合物と式ＨＲ(ここでＲは、水素、または炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基である)のチオールとの付加物を形成することを含む方法。
【請求項６４】
ＲがＲxＣＨ2-基であり、Ｒxが水素、または炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＲまたはＲxが親油基を少なくとも１つ含み、そして/または親油性である、請求項６３または６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記の親油基が、炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記の親油基が、置換または非置換の、フェニルもしくはナフチル基、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＳ−システイニルエステル(例えば、メチルおよびエチル)基である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式ＨＲのチオール中の−ＳＲ基が、Ｓ−システイニルまたは置換Ｓ−システイニル基である、請求項５８〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
置換Ｓ−システイニル基が、Ｓ−システイニル部分を含むジ−またはトリ−ペプチド基である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
置換Ｓ−システイニル基が、Ｓ−グルタチオニル、Ｓ−システイニルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｓ−システイニルエステル、Ｓ−グルタチオニルエステルまたはＳ−システイニルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
付加物が、少なくとも１つの環炭素原子が付随した酸素原子と共にカルボニル基を形成し、第二の環炭素原子が−ＳＲまたは−ＳＣＨ2Ｒx置換基を有する、飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む医薬的に活性な化合物である、請求項５８〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
付加物が請求項１〜４２のいずれかに記載された化合物である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
医薬的に活性な第二の化合物が不飽和の５または６員炭素環式基を含み、付加物が飽和または不飽和の、好ましくは飽和の５または６員炭素環式基を含み、前記の５または６員炭素環式基の炭素原子の数が付加物および第二化合物の間で同じであって、付加物における５または６員炭素環式基が第二化合物における対応部分よりも１つ少ない二重結合を有し、−ＳＲまたは−ＳＣＨ2Ｒx置換基が付加物の環炭素原子に結合し、第二化合物におけるその対応原子が任意に置換されていなくてもよい、請求項５８〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
付加物が、不飽和の第二化合物とチオールとの間のマイケル反応により形成される、請求項５８〜７３のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
５または６員炭素環式基に結合した側鎖に、−ＳＲまたは−ＳＣＨ2Ｒx基がさらに付加されてなる、請求項５８〜７４のいずれかに記載の方法。
【請求項７６】
請求項５８〜７４のいずれかに記載の方法により製造されるか、または製造可能な付加物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む化合物に関し、更に詳しくは、特定のシクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンおよびシクロヘキセノン誘導体に関する。本発明は、また、これらの化合物および誘導体の製造、ならびに医薬および他の分野におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は、更に、水溶性、親油性、および/または治療指数を増大させたシクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンおよびシクロヘキセノン誘導体、ならびに医薬的に活性なシクロペンタン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンおよびシクロヘキセノン誘導体の水溶性、親油性、および/または治療指数を増大させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
シクロペンテノン環構造(シクロペンテノン核としても知られる)を含む種々の化合物は、熱ショック反応を誘発することが可能である。熱ショック反応は、極端な温度、酸化ストレス、毒素への暴露、およびウイルス感染などの異なるタイプの障害から細胞を守るのに良好に調整され、高度に維持されたメカニズムである(１)。ヒトの細胞において、熱ショック反応を引き起こすには、細胞保護性熱ショック蛋白質(ＨＳＰ)の発現を制御する相互調節蛋白質、すなわち、熱ショック転写因子タイプ１(ＨＳＦ１)を活性化する必要がある(１)。
【０００４】
ＨＳＰ誘導が、当初生理的ストレス検出のための信号であると考えられていたのに対して、ＨＳＰは今では、異なるタイプの障害に続く修復プロセスにおける分子シャペロンとして細胞により利用され、非天然蛋白質の蓄積および凝集に起因する損傷を防ぐと認められている(１)。特に、今では、熱ショック蛋白質ＨＳＰ７０の細胞保護的役割は、虚血、炎症およびウイルス感染を含む様々な種類のヒトの病気において説明されている(２−５)。
【０００５】
このため、ＨＳＦ１は、細胞保護および抗ウイルス薬剤の新しい魅力ある標的として考えられている。ウイルス感染の場合、強い抗ウイルス活性をもつプロスタグランジン(ＰＧ)のクラスがＨＳＦ１活性化を介してＨＳＰ７０誘導体として機能することがＳａｎｔｏｒｏらにより開示されている(６,７)。
【０００６】
Ａタイプのプロスタグランジン(ＰＧＡ)のウイルス複製を抑制し、持続性感染の定着を防ぐ能力は、１９８０年に初めて報告された(８)。シクロペンタン環構造(シクロペンテノンＰＧ、ｃｙＰＧ)内にα,β−不飽和カルボニル基を含むＰＧは、インビトロおよびインビボ実験モデルにおいて、ヘルペスウイルス、パラミクソウイルス、オルソミクソウイルスおよびレトロウイルスを含む様々な種類のＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対して活性があると立証されている。抗ウイルス活性のメカニズムは、他の公知の抗ウイルス剤のどれとも異なっており、熱ショック蛋白質の誘導および感染した細胞における転写因子ＮＦ−ｋＢ(核性因子ｋＢ)の抑制を伴うと考えられている。
【０００７】
ＮＦ−ｋＢは、炎症およびウイルス複製の促進において重要な役割をもつ誘導性真核転写因子である(１１)。ほとんどの細胞において、ＮＦ−ｋＢは、ＩｋＢファミリー、通常、ＩｋＢαの抑制蛋白質に結合し、かつｐ５０およびｐ６０サブユニットからなるヘテロダイマーの形を主にした不活性な細胞質複合体中に存在し、一次 (ウイルス、細菌、紫外線)または二次(炎症性サイトカイン)の病原性刺激を受けて活性化する(１２)。
【０００８】
刺激は、ＩｋＢαの急激なリン酸化および分解を引き起こし、それによりＮＦ−ｋＢの核への転座が起こり、因子が特定のｋＢ部位でＤＮＡに結合して、シグナリング蛋白質をエンコードする様々な種類の遺伝子を誘導する。標的となる遺伝子は、炎症性および走化性サイトカインをコードするもの、サイトカインレセプター、およびウイルス蛋白質を含む。ＮＦ−ｋＢは、ＨＩＶ−１転写の増加によるＡＩＤＳの進行を含む多くの病的事象に関係し、新しい抗ウイルスおよび抗炎症剤の魅力的な治療対象であると考えられている(１２)。
【０００９】
Ｓａｎｔｏｒｏらは、シクロペンテノンプロスタグランジンが、ＩｋＢαのリン酸化および分解を防ぐことにより、ヒト細胞におけるＮＦ−ｋＢの活性化およびＮＦ−ｋＢ依存性ＨＩＶ−１転写を抑制し、この効果がＨＳＦ１の活性化と強く結びついていることを開示している(１１)。
【００１０】
Ｓａｎｔｏｒｏらは、ＨＳＦの活性化およびＮＦ−ｋＢの抑制の原因である天然プロスタグランジンの分子構造を明らかにしている(１３)。ＰＧＡ分子の一成分であるシクロペント−２−エン−１−オン(２−シクロペンテン−１−オンとしても知られる)は、濃度１２５〜５００μＭで、ＨＳＦ１を活性化し、細胞保護性ＨＳＰ７０の合成を急速に、かつ選択的に引き起こすことが示されている。同じ濃度で、シクロペント−２−エン−１−オンは、化学的または生理的誘発因子によりＮＦ−ｋＢの活性化を阻止できることが示されている。これらの効果は、ラブトウイルス感染時の抗ウイルス活性と関係している(１３)。
【００１１】
ＷＯ  ００/５６３４１として刊行されている国際特許出願ＰＣＴ/ＧＢ００/０１０８６号は、医薬的に活性なシクロペント−２−エン−１−オン誘導体のファミリーを記載している。この文献に開示されている実験結果は、この化合物のファミリーのメンバーが、ＨＳＦの有効な活性剤およびＮＦ−ｋＢ活性の有効な抑制因子となることを示している。これらは、また、これらの化合物がＨＳＶ−１およびセンダイウイルスの複製の有効な抑制因子となることを示している。ＷＯ００/５６３４１号はさらに、記載された化合物のファミリーの製造方法を明らかにし、開示している。これらの化合物の製造方法は、後記の実施例７にも記載されている。ＷＯ  ００/５６３４１号の全内容は、引用によりここに組み込まれる。
【００１２】
ＷＯ  ００/５６３４１号に記載された化合物のファミリーの好ましいメンバーは、式(a)および(b)：
【化１】
2005521726.tif 000002
【００１３】
[式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり、
Ｒ3およびＲ4は、水素であり、
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ、水素またはハロゲンであり、
【００１４】
Ｘは式：
【化２】
2005521726.tif 000003
(式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり、
「ａ」は存在しないか、または結合基であり、任意にヒドロカルビル結合基である)
を有する、
【００１５】
ならびに、式(c)および(d)：
【化３】
2005521726.tif 000004
(式中、Ｒ1およびＲ2は、水素であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり、
Ｒ5、Ｒ6およびＸは、上記で定義したとおりである)
の化合物を含む。
【００１６】
ＷＯ  ０１/４４２５４号として刊行されている国際出願ＰＣＴ/ＧＢ００/０４８６８号は、医薬的に活性なシクロペンテノン誘導体のさらなるファミリーを記載している。このファミリーのメンバーも、シクロペント−２−エン−１−オン環を含むが、環の５位、すなわちカルボニル炭素に対してα位にある炭素原子との二重結合を含む。
【００１７】
これらの化合物は、さらに、単結合を介して環に直接結合した酸素原子を有し、式(e)：
【化４】
2005521726.tif 000005
(式中、Ｒ1は、Ｈ、または１〜３の炭素原子を含む置換または非置換の、アルキルもしくはアルケニル基であり、
Ｒ2は、１〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基であり、
Ｒ3は、１〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基、またはシリル基であり、
Ｒ4は、Ｈ、または１〜３の炭素原子を含むアルキル基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、または１〜３の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｒ2は、シクロペンテン環のカルボニル炭素に対してシス−またはトランス−であり得る)
を有する。
【００１８】
この化合物のファミリーの好ましいメンバーは、ＷＯ  ０１/４４２５４号にも記載されている。
ＷＯ  ０１/４４２５４号に開示された試験結果は、この文献に記載された化合物のファミリーのメンバーが、ＨＳＦの有効な活性剤およびＮＦ−ｋＢの有効な抑制因子となることを示している。これらは、また、これらの化合物がＨＳＶ−１、センダイウイルスおよびインフルエンザウイルスの複製の有効な抑制因子となることを示している。ＷＯ  ０１/４４３５４号はさらに、記載された化合物のファミリーの製造方法を開示している。ＷＯ  ０１/４４３５４号の全内容は引用によりここに組み込まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンおよびシクロヘキセノンの誘導体の多くが、生物学的および医薬的に活性ではあるが、これらの化合物の多くは水に溶けにくい、または、親油性が高い。したがって、これら後者の化合物は、通常患者にあまり好まれない非経口注入などの組織投与の他の経路より、患者への経口投与に適していない。
【００２０】
また、これらの化合物は、例えば、乾癬や皮膚癌などの皮膚症状を局所治療するのに有用であるように生物学的に活性であることが多い。しかし、それらの多くは、これらの治療において治療的に有効であるのに必要な程度まで皮膚に浸透するには親油性が不十分である。
【００２１】
薬剤または医薬的に活性な化合物の治療指数は、その平均有効量すなわちＥＤ50に対する平均致死量すなわちＬＤ50の比率により示される。高い治療指数を有する化合物の使用は通常、治療的に有効な量を投与された個々の患者における毒性副作用の危険が低いことから、治療指数の低い他のものより一般に好まれる。よって、もし特定の医薬的に活性な化合物の治療指数を悪影響なしに増大できれば、それは魅力的な結果となるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の第一の観点によれば、シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基を含む化合物であって、第一の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有し、Ｒはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基であり、残りの可能な環炭素原子は任意に置換されていてもよく、前記化合物が、前記−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも、
(g)２０〜４０℃の温度の水に溶けやすく、
(h)親油性が低く、そして/または、
(i)治療係数が高い、
あるいは、
(j)２０〜４０℃の温度の水に溶けにくく、
(k)親油性が高く、そして/または、
(l)治療係数が高い、
化合物が提供される。
【００２３】
−ＳＲ基が、シクロペンタノンまたはシクロペンテノン基に結合した本発明の化合物において、「前記−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体」は、存在していない−ＳＲ基を除いて、本発明の化合物と同じ置換パターンをもつシクロペント−２−エン−１−オン誘導体である。−ＳＲ基が、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基に結合した本発明の化合物において、「前記−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体」は、存在していない−ＳＲ基を除いて、本発明の化合物と同じ置換パターンをもつシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体である。
【００２４】
これ以降、「前記−ＳＲ基が水素原子で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体」は、単に「対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体」、「対応する化合物」などと呼ぶ。
【００２５】
本発明の化合物に、「対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−１−エン−１−オン誘導体」よりも低い親油性が必要な場合は、本発明の化合物の水溶性に対するｎ−オクタノールの比率(すなわち、ｎ−オクタノール/水分配係数)が「対応する」化合物のそれよりも低いことを意味する。同様に、本発明の化合物に、「対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−１−エン−１−オン誘導体」よりも高い親油性が必要な場合は、本発明の化合物の水溶性に対するｎ−オクタノールの比率が「対応する」化合物のそれよりも高いことを意味する。
【００２６】
水溶性に対するｎ−オクタノールの比率は通常、その基礎の10の対数である「ｌｏｇＰ」によって表され、ｌｏｇＰ値が1の化合物は、水中よりもｎ−オクタノール中で１０倍溶けやすくなり、ｌｏｇＰ値が2の化合物は水中よりもｎ−オクタノール中で１００倍溶けやすくなる。ｌｏｇＰ値は、実験により測定するか、または、いくつかの利用可能なコンピュータプログラムやアルゴリズムの１つを用いて計算することができる。これらは、例えば、Pomona College Medicinal Chemistry program、 the MacLogP application from BioByte Corp. (Claremont USA)、およびMoriguchiらにより開示された方法などである(２０)。
【００２７】
このように、対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体よりも低い親油性が本明細書中で求められる化合物は、これらの等価物より低いｌｏｇＰ値をもち、この明細書中で対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−１−エン−１−オン誘導体よりも高い親油性が求められる化合物は、これらの対応物よりも高いｌｏｇＰ値を有することが好ましい。ここでは、ｌｏｇＰ値は、上記のプログラムまたはアルゴリズムの１つを利用して得られる計算値(「ｃｌｏｇＰ」値)であることが好ましい。
【００２８】
−ＳＲ置換基の性質のみにより、対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体のそれぞれと異なる本発明の第一の観点の化合物はたくさんある。対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体の有用な生物学的および薬理的性質は、本発明の第一の観点の同族の−ＳＲ置換化合物内で多くの場合保持され、時として、強化される。
【００２９】
本発明の第一の観点の化合物の親油性および水溶性は、化合物が有する−ＳＲ基の性質に大きく依存することがわかっている。要するに、(−ＳＲ置換基の)Ｒ基の親油性を増加させることにより、親油性が高く、水に溶けにくい本発明の化合物がもたらされ、逆もまた同じである。この方法で対応する化合物の親油性または水溶性を操作できる程度が、これらの化合物を局所および経口使用の両方に適合させるのには十分である。
【００３０】
このように、本発明の第一の観点の化合物は、任意の化合物の物理的特性をその薬理的性質を阻害することなしに特定の投与方法、例えば、経口または局所投与などに適合させる手段を当業者に提供する。これは、本発明の非常に重要かつ驚くべき特徴を表すものである。
【００３１】
本発明の化合物が「対応物」よりも高い治療指数を有する必要がある場合、この関係は少なくとも１つの治療的使用に当てはまらなければならない。本明細書の目的の場合、このような関係の存在は、インビボでの結果の観察、または従来、推定薬物(putative drug substances)の治療指数を予測する目的で当業者により用いられてきたタイプのインビトロ試験またはアッセイのどちらかにより立証することができる。例えば、後記の性質の１つのアッセイを、毒性アッセイと共に行い、本発明の化合物と対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オンとの特定の対に必要な情報を提供することができる。適当なアッセイの例を後記の実施例９〜１７に示した。
【００３２】
第二の観点において、本発明は、飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む化合物であって、少なくとも１つの環炭素原子が付随した酸素原子と共にカルボニル基を形成し、第二の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有し、Ｒはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい、置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基である化合物であって、該化合物が、式Ｉ：
【化５】
2005521726.tif 000006
(式中、Ｒaは化合物ＨＳ-Ｒaを形成可能なあらゆる基であり、-----は任意の結合手であり、前記の結合手が存在するとき、ＸはＯＨであり、ＹはＯであり、そしてＺはＨであり、前記の結合手が存在しないとき、ＸはＯであり、ＹはＯＨであり、そしてＺはＯＨであり、ＸまたはＹがＯであるとき、それは二重結合により環に結合している)
の化合物ではない化合物を提供する。
【００３３】
ＥＰ０，９８４，００１  Ａ１は、上記で定義されたとおりの式Ｉの化合物を開示しており、式Ｉの化合物は本発明のこの観点から除外される。ＥＰ０，９８４，００１  Ａ１に開示されている化合物は、みな本発明の範囲内ではない。
【００３４】
好ましくは、前記炭素環式基は脂環式であり、より好ましくは、前記化合物は置換または非置換の、シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノンである。本発明の第二の観点の化合物は、本発明の第一の観点の化合物であるのがさらに好ましい。
【００３５】
本発明の好ましい化合物は、医薬的に、かつ、好ましくは治療的に活性である。また、本発明の化合物は、その計算または測定されたｌｏｇＰ値が、同じ方法で計算または測定された対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体のｌｏｇＰ値よりも、少なくとも０．２５、０．５、０．７５、１または１．２５高いか、または低くあるのが好ましい。
【００３６】
実施形態において、Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉら(２０)に記載された方法により計算したとき、本発明の化合物は５以下、好ましくは、４.１５、４、３、２または１以下のｌｏｇＰ値を有する。これら後者の好ましい範囲のｌｏｇＰ値を有する化合物は通常、胃腸管からより吸収されやすいので、経口投与により適している。Ｌｉｐｉｎｓｋｉら参照(２１)。他の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも３．５、４．２、または５、好ましくは6または7までのｌｏｇＰ値を有するので、皮膚への塗布用の局所製剤における使用に適している。
【００３７】
好ましくは、本発明の化合物は、シクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体である。本発明のさらに好ましい化合物は、置換および非置換の、３−(ＲＳ)−シクロペンタン−１−オン、３−(ＲＳ)−シクロヘキサン−１−オン、４−(ＲＳ)−シクロペンタン−１−オン、４−(ＲＳ)−シクロペント−２−エン−１−オン、４−(ＲＳ)−シクロヘクス−２−エン−１−オンおよび３−(ＲＳ)−シクロペント−２−エン−１−オン(「ＲＳ」はＲＳ−基である)を含む。シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン基が、置換または非置換の、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン基であることがさらに好ましく、本発明の最も好ましい化合物は、置換または非置換のシクロペンタノンである。
【００３８】
前記のとおり、本発明の化合物は、カルボニル酸素および−ＳＲ基に加えて、さらなる置換基を任意に含んでいてもよい。これらは、カルボニル酸素に結合しているのを除いて、環状炭素原子のいずれか１つ以上に結合していてもよい。これら置換基の好ましい例は、本明細書の次のセクションに示される。
【００３９】
−ＳＲ基は、本発明の化合物のシクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン環の３位にあるのが好ましい。また、本発明の化合物のシクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン環の4、5および/または6位の炭素原子は、水素原子以外の置換基を有するのが好ましい。これら後者の飽和構造を有する、本発明のそれらの化合物のシクロペンタノンまたはシクロヘキサノン環の３位の炭素原子は、−ＳＲ基を有するのが特に好ましい。
【００４０】
本発明の化合物は、複数の−ＳＲ基を含んでいてもよい。これらの化合物の特定の例は、自身が炭素環式基、あるいは、シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノンまたはシクロヘキセノン環に結合した置換基に結合している第二の−ＳＲ基を含む。このように、好ましい実施形態において、本発明の化合物は、カルボニル環炭素原子に隣接したα位の環炭素原子に結合した側鎖中の第一炭素原子に結合した付加的な−ＳＲ基を含んでいてもよい。
【００４１】
Ｒは、−ＳＲ基が−ＳＣＨ2Ｒx基であるように、ＲxＣＨ2−基であってもよく、Ｒxは、水素、または、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基である。Ｒは、好ましくは１〜１２の炭素原子を含む。
【００４２】
対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体よりも、水に溶けやすく、そして/または親油性が低い本発明の化合物において、ＲまたはＲx基は、好ましくは親水基を少なくとも１つ含む。該親水基は、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アミド、第四級アンモニウムまたはチオリル基であるか、またはそれらを含んでいてもよい。したがって、これらの化合物において、ＲまたはＲxは、アミン、アミド、ペプチド、エステル、カルボン酸、カルボン酸塩、アルコール、アルデヒド、ケトンまたはチオールの官能性を本発明の化合物に付与することができる。好ましいこれらの化合物において、−ＳＲ基は、Ｓ−システイニルまたは親水基置換型Ｓ−システイニル基である。好ましい置換Ｓ−システイニル基は、Ｓ−グルタチオニル基などのＳ−システイニル部分を含むジ−およびトリ−ペプチド基を含む。
【００４３】
対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体よりも、水に溶けにくく、そして/または親油性が高い本発明の化合物において、ＲまたはＲx基は、好ましくは親油基を少なくとも１つ含み、そして/または親油性である。これらの親油基は、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよいが、親水性を付与する置換基を全く有してない置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルもしくはアラルキニル基を含む。好ましいこれらの基は、置換または非置換のフェニルおよびナフチル基ならびにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＳ−システイニルエステル(例えば、メチルおよびエチル)基を含む。
【００４４】
本発明の化合物の好ましい基は、以下の式のシクロペンタン−１−オン誘導体によっても表される：
【化６】
2005521726.tif 000007
(式中、Ｒは、上記で定義されたとおりである)。
【００４５】
この最後に述べた基の好ましい化合物は、式ＣＴＭ−４９のものである：
【化７】
2005521726.tif 000008
【００４６】
前記のとおり、本発明の上記観点の特定の化合物の特徴は、ほぼ室温および/または体温で、−ＳＲ置換基を含んでいない類似化合物よりも親油性が低く、そして/または水に溶けやすいことから、経口投与型の医薬組成物における使用により適しているということである。
よって、更なる観点において、本発明は、２０〜４０℃の温度で水により溶けやすく、そして/または、前記−ＳＲ基が水素で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも親油性が低い本発明の化合物を含む、経口投与用の医薬組成物を提供するものである。これらの化合物は、医薬的に許容される希釈液、担体および/または経口投与用の組成物における使用に適した他の賦形剤を１つ以上含んでいてもよい。
【００４７】
また、前記のとおり、本発明の上記観点の他の特定の化合物の特徴は、ほぼ室温および/または体温で、−ＳＲ置換基を含んでいない類似化合物よりも親油性が高く、そして/または水に溶けにくいことから、局所投与用、特に皮膚用の医薬組成物における使用により適しているということである。
【００４８】
よって、また更なる観点において、本発明は、２０〜４０℃の温度で水により溶けにくく、そして/または前記−ＳＲ基が水素で置き換えられた対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりも親油性が高い本発明の化合物を含む、局所投与、好ましくは皮膚用の医薬組成物を提供するものである。これらの化合物は、医薬的に許容される希釈液、担体および/または局所投与用の組成物における使用に適した他の賦形剤を１つ以上含んでいてもよい。
【００４９】
さらに、本発明の上記観点のいずれの医薬的に活性な化合物も、−ＳＲ置換基をもたない対応物よりも治療指数が高いため、治療上、潜在的により有用である。
医薬産業における潜在的医薬の主な問題は、それが生物学的に非常に活性であっても、多少は毒性があるかもしれないという点にある。例えば、抗腫瘍薬は、特定の細胞集団には有毒でなければならないが、他の細胞には有害である可能性があってはならない。
【００５０】
シクロペンテノン化合物は、細胞内のグルタチオンと共にマイケル反応を受ける。グルタチオンは、体内で見つかり、酸化による損傷から細胞を守るのに重要な役割を果たす(レドックスバランスを保つ)。この点について、Ｕｃｈｉｄａら(２２)およびその他による研究は、酸化ストレスからの細胞の保護におけるグルタチオンの役割をラジカル捕獲剤として示している。Ｕｃｈｉｄａの研究は、グルタチオンが減損した細胞は、高い濃度のラジカル酸素種を保持することを示している。
【００５１】
さらに、これらの細胞をＮ−アセチルシステインで処理し、細胞生存率を測定したところ、細胞寿命の増加およびラジカル酸素種生成の減少が観察されたことを実証している。Ｕｃｈｉｄａらは、細胞内のグルタチオンレベルを減少させることが可能な種は、細胞の抗酸化防衛も減少させ、ラジカル酸素種の誘発を増加させるという結論に至っている。それらは、また、シクロペンタンによるラジカル酸素種の生成は、細胞の毒性と深く関連していることを示しており、シクロペンテノン化合物による潜在的に重要な形態の細胞毒性または細胞死の誘発を実証している。
【００５２】
グルタチオンは、また、危険な求電子種から細胞を守ることが知られている。例えば、モルヒネタイプの化合物は、薬剤の完全な非活性化をもたらすグルタチオンと共にマイケル反応を受ける(２３)。その後、もし、大量のパラセタモール(アセトアミノフェン)を摂取すれば、肝臓のグルタチオンは減損する(１９９９年、イギリスではパラセタモール中毒による死亡は１５０症例あった)。Ｎ−アセチルシステインを過剰投与の１５時間以内に静脈または経口摂取すれば、攻撃的な求電子性パラセタモール代謝産物が除去される(２４)。
【００５３】
他の研究により、細胞内のチオール含量の減少が、腫瘍細胞の放射線療法に対する感度を増加できることが示されている。さらに、減損したレベルのグルタチオンを示す細胞は、放射線、化学療法剤およびグルタチオンが減損していなければ、グルタチオンとのラジカル反応によって消滅していたであろう酸素ラジカル種の影響を受けやすいことが示されている(２５)。
【００５４】
マイケル反応によって、グルタチオン基をシクロペンタノンまたはシクロヘキサノン基などの飽和部分に加えることはできない。したがって、それらが対応する不飽和のシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体中に代謝されなければ、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン基を含む本発明の化合物は、これら不飽和の対応物よりも、インビボでグルタチオンと反応しにくい。
【００５５】
したがって、これらの飽和化合物は、患者の細胞中のグルタチオンのレベルを下げにくく、対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体よりも抗酸化防衛が損なわれる。理論に結び付けられることを望まなくても、これにより、なぜ本発明のいくつかの化合物が水溶性を増加または減少させ、かつ親油性を減少または増加させる上に、治療指数を著しく増加させるのかの説明がつくであろう。
【００５６】
理論に結び付けられることを望まなくても、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン環の３位にある炭素原子が−ＳＲ基を有する本発明のいくつかの化合物は、一つには、対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体のプロドラッグとして作用できることから、インビボで後者に転化できると考えられている点で強化された性質を有しているとみなされている。
【００５７】
この点において、本発明の化合物は、切断される前の−ＳＲ基によって選択された投与形態(例えば、経口または皮膚への局所投与)により適したものにされ、インビボでの−ＳＲ基の切断は、マイケル反応によってより効力の強いシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン対応物を生じると考えられている。
【００５８】
このように、実施形態において、本発明の化合物は、リバースマイケル反応により、前記−ＳＲ基が水素によって置き換えられてなる対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体に変換可能であるか、または、これら対応物のプロドラッグである。
【００５９】
さらに好ましい実施形態において、−ＳＲ基は、Ｓ−システイニルまたは置換Ｓ−システイニル基である。本明細書の文脈において、置換または非置換Ｓ−システイニル基は、システイン中の対応する硫黄原子に結合した水素原子が環に置換された状態で、硫黄原子を介して環に結合するシステイニル部分を含む。
【００６０】
好ましい置換Ｓ−システイニル基は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＳ−システイニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＳ−システイニルエステル(例えば、メチルおよびエチル)基を含む、Ｓ−グルタチオニル、Ｓ−システイニルエステルなどの基のような、Ｓ−システイニル部分を含むジ−およびトリ−ペプチド基を含む。
【００６１】
理論に結び付けられることを望まなくても、本発明の実施形態の後半の化合物も、置換または非置換システイニル部分との結合に起因する二次的な治療効果を提供することができると考えられている。例えば、前記のようにプロドラッグとして作用する場合、これらの化合物は、対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体および置換または非置換システイニル部分の還元形の両方を患者の体内の標的細胞に送達することができ、両者ともその治療効果を発揮できる。
【００６２】
置換または非置換システイニル部分の還元形により発揮される治療効果は、特に還元部分がグルタチオン、類似体または前駆体の場合、グルタチオン減損の防止であり得る。例えば、還元された置換または非置換システイニル部分は、天然グルタチオンと競い合い、(インビボ切断後に形成された)シクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体もしくは代謝産物により結合した後者の量を減少させるか、または、誘導体または代謝産物により結合したグルタチオンを置換するか、または置換をもたらすことができる。このような作用は、対応するシクロペント−２−エン−１−オンまたはシクロヘクス−２−エン−１−オン誘導体と比べて、本発明の化合物の毒性の減少、そしてこれらの化合物がもつ高い治療指数に大きく貢献していると考えられている。
【００６３】
本発明の化合物は、以下の１つ以上が可能であることが好ましい。
a)ＨＳＦの活性化
b)ＮＦ−ｋＢの抑制
c)ＨＳＶ−１複製の抑制
d)センダイウイルス複製の抑制
当業者は、これらの作用を簡単に試験することができる。適当なアッセイの例を後記の実施例９〜１３に示す。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態は、前記の点の少なくとも１つにおいて(少なくとも特定の濃度の)シクロペント−２−エン−１−オンより高い活性を有する化合物によって表され、１〜２００μＭの範囲内、または前記範囲の全体または一部を超える濃度でこれらの活性を有する化合物が特に好ましい。本発明の化合物は、上記の点の少なくとも１つにおいて、シクロペント−２−エン−１−オンの少なくとも２倍のレベルの活性を有することが好ましい。より好ましくは、シクロペント−２−エン−１−オンの少なくとも１０倍のレベルの活性を有する。
【００６５】
上記の点の１つの作用は、化合物の医薬的に活性である能力を示す。よって、また更なる観点において、本発明は、(家畜用医薬を含む)医薬において用いるための本発明の第一および/または第二の観点の化合物を提供する。好ましいこれらの使用は、ヒトまたは動物の身体に行われる治療および診断方法によるヒトまたは動物の身体の治療を含む。治療は、予防的または現状に関するものであってもよい。本発明の第一および/または第二の観点の化合物の使用を伴う治療(予防を含む)および診断方法も、本発明の範囲内である。
【００６６】
ヒトまたは動物の身体に行われる治療または診断方法において使用される医薬を製造するためのこれらの化合物の使用は、本発明の更なる観点の範囲内である。
【００６７】
本発明の第一および/または第二の観点の化合物の好ましい使用は、熱ショック転写因子(例えば、ＨＳＦ１)の活性化、熱ショック蛋白質(例えば、ｈｓｐ７０)の誘導、および/またはＮＦ−ｋＢの抑制によりホスト内で治療できる疾患の治療を含む。本発明の第一および/または第二の観点の特定の好ましい化合物は、ＨＳＦの活性化およびＮＦ−ｋＢの活性の抑制を伴う治療的使用に用いることができる。
【００６８】
このように、本発明によれば、本発明の化合物は、このような作用が示されるか、または有利になり得る疾患または症状を治療するのに用いることができる。また、これらは、このような治療において用いられる医薬の製造にも用いることができる。本発明の化合物の好ましい治療および診断的使用は、後記の「本発明の化合物の医薬的使用」と題されるセクションで詳細に記される。
【００６９】
本発明の更なる観点において、少なくとも１つの環炭素原子が、付随した酸素原子とカルボニル基を形成する、飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む医薬的に活性な第二の化合物の親油性、水溶性および/または治療指数を変化させる方法であって、前記第二の化合物と式ＨＳＲ(ここで、Ｒは、上記で定義されたとおりである)のチオールとの付加物を形成することを含む方法が提供される。
【００７０】
実施形態において、この方法は、医薬的に活性な第二化合物の親油性を減少させ、そして/または、水溶性および/または治療指数を増加させることを含み、他の実施形態において、この方法は、医薬的に活性な第二化合物の水溶性を減少させ、そして/または親油性および/または治療指数を増加させることを含む。
【００７１】
得られる付加物も、少なくとも１つの環炭素原子が、付随した酸素原子とカルボニル基を形成し、第二の環炭素原子が−ＳＲ置換基を有する飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む、医薬的に活性な化合物であることが好ましい。付加物は、上記のようにプロドラッグとして作用するか、またはそれ自身で医薬的に活性であってもよい。好ましい実施形態において、付加物は、本発明の第二の観点の飽和または不飽和の、５または６員炭素環式基を含む化合物である。より好ましくは、付加物は、本発明の第一の観点の化合物である。
【００７２】
本発明のさらに好ましい実施形態において、医薬的に活性な第二の化合物は、不飽和の５または６員炭素環式基を含み、付加物は、飽和または不飽和、好ましくは飽和の、５または６員炭素環式基を含み、前記の５または６員炭素環式基の炭素原子の数は、付加物と第二化合物との間で同じであり、付加物における５または６員炭素環式基は、第二化合物における対応部分よりも１つ少ない二重結合を有し、−ＳＲ置換基は、付加物の環炭素原子に結合し、第二化合物における対応原子は、好ましくは非置換である。
【００７３】
本発明の方法の好ましい実施形態において、付加物は、不飽和の第二化合物とチオール間のマイケル反応により形成される。付加物の好ましい形成方法は、後記の実施例に記載される。
更なる−ＳＲ基は、任意に、５または６員炭素環式基に結合した側鎖に任意に加えられる。
【００７４】
さらなる観点において、本発明は、本発明の方法により製造されるか、または製造可能な上記で定義された付加物を提供する。
【００７５】
疑いを避けるために、用語「アルケニル」が、その炭素骨格に１つ以上の二重結合を有する基であり、用語「アルキニル」が、その炭素骨格に１つ以上の三重結合を有する基を意味することを確認しておく。さらに、本明細書の目的のため、アルキニル基は、その炭素骨格に二重および単結合の両方を含んでいてもよい。特に明記されない限り、本明細書においてアルキル、アルケニルまたはアルキニル基として記される基は、直鎖または分枝、あるいは環状の基であるか、またはそれを含んでいてもよい。しかし、断りのない限り、それらは、直鎖または分枝であるのが好ましい。
【００７６】
逆のことが明記されない限り、Ｒ、ＲaおよびＲxを除いて、グループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの化合物について記載している以下のセクションにおける置換基の定義は、個々のセクションおよび関連の請求項内でのみ適用される。したがって、例えば、グループＡの化合物について記載しているセクションの用語Ｒ1が伝える意味は、グループＢの化合物について記載しているセクションの同じ用語が伝える意味と同じではなく、用語は各セクションにおいて異なる意味を与えられる。
【００７７】
本発明の好ましい化合物、グループＡ
このグループの化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ：
【化８】
2005521726.tif 000009
(式中、これらの化合物は上記に定義されたとおりの式Ｉではないという条件で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｒ1〜Ｒ6の少なくとも１つが上記で定義された−ＳＲ基であることを除いて、(それぞれ)、水素または他のあらゆる適当な部分であってもよく、Ｘはあらゆる適当な部分であってもよい)
を有する。
【００７８】
ＯＸ基は、−ＳＲ基と同じ環炭素原子に結合していないことが好ましい。Ｒ5は、−ＳＲであるのがさらに好ましい。好ましい実施形態においては、１つの−ＳＲ基のみがシクロペンテノン環に結合している。
【００７９】
−ＳＲ基でないとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり得る。
【００８０】
複数の炭素原子がＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のいずれかに存在している場合は、それが−ＳＲ基である場合を除いて、２〜２０(より好ましくは３〜１５)の炭素原子が存在しているのが好ましい。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、環式または非環式基を含んでいてもよい。官能基(例えば、カルボン酸基)を含んでいてもよい。しかし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロゲンではないのが好ましい。
【００８１】
−ＳＲ基でないとき、Ｒ5およびＲ6は、(それぞれ)、水素またはハロゲンであってもよい。複数のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素であるのが望ましい。
【００８２】
Ｘは、あらゆる部分であってよい。それは、１つ以上の炭素原子を含んでいるのが望ましい。それは、ケイ素含有基であるか、または別のヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、または硫黄)を含んでいるのが好ましい。ヘテロ原子が存在している場合、それは鎖(例えば、ヒドロカルビル鎖)の一部として存在しているのが望ましい。Ｘは、(１つ以上の官能基を任意に含んでいてもよい)ヒドロカルビル鎖の一部として、１つ以上のケイ素原子を含んでいるのがもっとも好ましい。ケイ素含有基のケイ素原子は、−ＯＸ基の酸素原子に直接結合しているのが好ましいが、リンカーが用いられてもよいので、これは必須ではない。
【００８３】
したがって、Ｘは：
【化９】
2005521726.tif 000010
(式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、上記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義のとおりであるが、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであるのが好ましく、αは、存在しないか、または(例えば、ＣＨ2、Ｃ2Ｈ4またはＣ3Ｈ6などのヒドロカルビルの結合手である)−Ｏ−Ｘの酸素との結合を提供する部分である。)
を含む。Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、いずれも−ＳＲ基ではないのが好ましい。
【００８４】
Ｘは、親水性および/または親油性であるのが好ましい。それは、１、２または３だけの炭素原子を有することができる。しかし、それは、少なくとも４の炭素原子を含んでいることが好ましい。Ｘの炭素原子の最大数は明らかになっていない。しかし、理論に結び付けられることを望まなくても、グループＡの化合物は、５０または２０までの炭素原子(より好ましくは、１２まで、もっとも好ましくは８までの炭素原子)を含むことができると考えられている。
【００８５】
−ＳＲ基以外の側鎖がＲ3および/またはＲ4位に存在していれば、それは７より少ない炭素原子を有することが好ましい。より好ましくは、それは３以下の炭素原子を有する。しかし、Ｒ3および/またはＲ4は、水素であるのがもっとも好ましい。
【００８６】
上記のことから、本発明の化合物は、いくつかの４−および−５オキサシクロペンタノンを含んでいるのがわかるであろう。(−Ｏ−Ｘにより提供される)オキサ部分は、(シスまたはトランス形のどちらかの)シクロペンタノン環の４および５位の両方に存在してもよいが、これは、特に両方の−Ｏ−Ｘ基が−ＯＨの場合に好ましくない。−Ｏ−Ｘ基を、任意に、４位および/または５位に二倍備えていてもよい。
【００８７】
グループＡの好ましい化合物は、式(a)または(b)：
【化１０】
2005521726.tif 000011
[式中、Ｒは上記で定義されたとおりであり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキルあるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり、
Ｒ3およびＲ4は、水素であり、
Ｒ6は、水素またはハロゲンであり、
【００８８】
そしてＸは、式：
【化１１】
2005521726.tif 000012
(式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり、
「a」は存在しないか、または結合基であり、任意にヒドロカルビル結合基である)
を有する]、
【００８９】
あるいは、式(c)または(d)：
【化１２】
2005521726.tif 000013
(式中、Ｒは、上記で定義されたとおりであり、
Ｒ1およびＲ2は、水素であり、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換炭素環式アリール、置換または非置換アラルキル、あるいは置換または非置換複素芳香環式基もしくは複素脂環式基であり、
そして、Ｒ6およびＸは、上記で定義されたとおりである)]
のものを含む。
【００９０】
式(a)、(b)、(c)および(d)において、Ｘは、Ｓｉ含有基であるのが好ましく、少なくとも４の炭素原子を含んでいてもよい。Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、置換アルキル、アリールまたは置換アリール基であるのが好ましい。
【００９１】
グループＡのさらに好ましい化合物は、Ｒ3および/またはＲ4が７以下の炭素原子を含む式(c)または(d)を有する。他のものは、ヒドロカルビル側鎖がＲ3および/またはＲ4位に存在せず、後者が好ましくは水素である式(c)または(d)を有する。
【００９２】
本発明の範囲内のグループＡの化合物の非限定的ないくつかの例を以下に示す(該当する場合には、ＲおよびＳならびに当てはまる場合にはシスまたはトランス形のすべてを含むので、立体化学は限定的に構成されるものではない)：
【化１３】
2005521726.tif 000014
【００９３】
「Ａ」は、１つ以上の付加的な置換基が任意にシクロペンタノン環上に任意に存在してもよいことを示す。存在する場合、これらの置換基は小さな基または原子であるのが好ましく、７より多いか、または３より多い炭素原子を含まないことが望ましい。しかし、これらの付加的な置換基が存在しない、すなわち、Ａが存在しないことが好ましい。「Ｚ」は、好ましくはＨまたはハロゲン(例えば、塩素)である。
【００９４】
上記に示される化合物(i)および(ii)において、「Ｒb」は８までの炭素原子を含む部分か、または１つ以上のヘテロ原子(好ましくは、少なくとも１つのＳｉ原子)および５０までの炭素原子を含む部分である。Ｒbは、好ましくは任意に置換されてもよいヒドロカルビル基である。
【００９５】
上記に示される化合物(iii)において、Ｒ1およびＲ2は：
a)Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つが、１つ以上のヘテロ原子(好ましくは、少  なくとも１つのＳｉ原子)および３０までか、または５０までの炭素原子を含  むか、あるいは
b)Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つが、８までの炭素原子を含むか
のどちらかである。
【００９６】
Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方は、任意に置換されてもよいヒドロカルビル基であるのが好ましい。Ｒ1およびＲ2の他方も任意に置換されていてもよいヒドロカルビル基であってもよいが、これは必須ではない。例えば、水素または他の原子もしくは基であってもよい。Ｒ1およびＲ2は同じであるか、または異なっていてもよい。
【００９７】
上記に示される化合物(iv)において、Ｘおよび/またはＹは、存在しないか、またはＯとＳｉの間に結合を提供する基または原子であってもよい。Ｘおよび/またはＹは、例えば、任意に置換されていてもよいヒドロカルビル基であってもよい。例えば、Ｘおよび/またはＹは、ＣＨ2、Ｃ2Ｈ4またはＣ3Ｈ6であってもよい。ＸおよびＹは、同じであるか、または異なっていてもよい。
【００９８】
Ｒ1およびＲ2は、あらゆる適当な部分であってもよく、同じであるか、または異なっていてもよい。しかし、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つ(望ましくは両方)は、ヒドロカルビル基であるのが好ましい。ヒドロカルビル基は、任意に置換されてもよい。ヒドロカルビル基は、３０までか、または５０までの炭素原子を含むのが好ましい。
【００９９】
グループＡの化合物は、少なくとも２つのエナンチオマーの形で存在することができ、これらすべてのエナンチオマー、その不等な混合物およびラセミ化合物は、本発明に含まれる。グループＡの化合物のＲ−およびＳ−エナンチオマーは共に有用である。これらは、それぞれ、他のエナンチオマーから実質的に遊離した形で提供されてもよい(例えば、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％または９９％遊離(ｗ/ｗ))。しかし、エナンチオマーの混合物(ラセミ混合物)を使用してもよい。
【０１００】
このグループの最も好ましい化合物は、Ｒ-(+)の３−(ＳＲ)誘導体およびＳ（−）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−１−オン、特にＳエナンチオマーである。こららは、以下：
【化１４】
2005521726.tif 000015
を含む。
【０１０１】
グループＡの範囲内の化合物の別の好ましいサブグループは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、(a)および(b)のＲ1およびＲ2が共にメチル基のものである。これら好ましい化合物のいくつかの例を後記の実施例８に示す。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、(a)および(b)のＲ1およびＲ2が共に水素である、さらに好ましいグループＡの化合物を後記の実施例９および１０に示す。また、グループＡの化合物の製造方法も実施例８〜１０に示す。
【０１０２】
本発明の好ましい化合物、グループＢ
グループＢの化合物は、式ＶＩ：
【化１５】
2005521726.tif 000016
(式中、Ｒ1はＨ、または１〜３の炭素原子を含む置換もしくは非置換アルキルまたはアルケニル基であり、
Ｒ2は、１〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基であり、
Ｒ3は、１〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基またはシリル基であり、
Ｒ4は、Ｈ、または１〜３の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、または１〜３の炭素原子を含むアルキル基であり、
Ｙは、上記で定義された−ＳＲ基であり、
Ｚは、上記で定義された−ＳＲ基であり、
nは、１または０であり、
----で示される結合手は、nが０のときに存在し、nが１のときに存在しない、そして、
Ｒ2は、----で示される結合手が存在しないときに、シクロペンテン環中のカルボニル炭素に対してシス−またはトランス−である)
を有する。
【０１０３】
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、１つ以上の＝Ｏ、−ＯＲ5、−ＣＯＯＲ5および/またはハロゲン(好ましくはフッ素)基もしくは原子で置換されてもよく、Ｒ5は、それぞれ、水素または４までの炭素原子を含むアルキル基である。Ｒ5は、水素またはメチル基であるのが好ましい。
【０１０４】
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、置換されてもよい。
Ｒ2および/またはＲ3の炭素骨格中にヘテロ原子が存在するとき、それは酸素、窒素または硫黄であるのが好ましい。
Ｒ1は、水素または非置換アルキル(好ましくはメチル)基であるのが好ましく、水素であるのがより好ましい。
【０１０５】
Ｒ4は、水素またはメチル基であるのが好ましく、水素であるのがより好ましい。
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、置換または非置換の直鎖、分枝および/またはシクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり得る。
【０１０６】
好ましい実施形態において、Ｒ2は、置換または非置換の複素環式基、アラルキルまたはアリール基である。したがって、Ｒ2は、置換または非置換のフェニル、チオフェニルまたはピリジニル基であり得る。さらに好ましい実施形態において、Ｒ2は、非置換のチオフェニル、ピリジニル、フェニル、ジメチルフェニル、ハロフェニルまたはアルコキシフェニル基である。ハロフェニル基はフルオロフェニル基であるのが好ましく、アルコキシフェニル基はメチルオキシフェニル基であるのが好ましい。
【０１０７】
Ｒ2が置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であるとき、それは１０、９、８、７、６、５、４または３までの炭素原子を含んでいるのが好ましい。好ましい実施形態において、Ｒ2は７、３または２の炭素原子を含み、好ましくはアルキル基である。特に好ましい実施形態において、Ｒ2はＣ7Ｈ15、イソ−プロピルまたはエチルである。
【０１０８】
Ｒ3は置換または非置換のアルキルまたはアラルキル基であることができ、好ましい実施形態において、Ｒ3はカルボキシおよび/またはカルボニル基を含む。
好ましい実施形態において、Ｒ3は置換または非置換の直鎖、分枝および/またはシクロアルキル基である。Ｒ3は、シクロアルキル基を含むか、またはシクロアルキル基であるとき、５、６、７または８の炭素原子を含み、直鎖または分枝アルキル基であるとき、５以下の炭素原子を含むことが好ましい。他の実施形態において、Ｒ3はアラルキル基であり、好ましくは６、７、または８の炭素原子を含む。Ｒ3は、直鎖または分枝アルキル基であるとき、４または５の炭素原子を含むのがより好ましい。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシル基であり、好ましいアリール基はフェニルである。
【０１０９】
好ましい実施形態において、Ｒ3はスクシニル(すなわち、１−オキソ−３−カルボキシプロプ−１−イル)基または誘導体である。誘導体は2−メチルスクシニル(すなわち、１−オキソ−2−メチル−３−カルボキシプロプ−１−イル)基、あるいはスクシニル部分の２つの炭素原子が飽和または不飽和環を形成している基であり得る。したがって、誘導体は2−カルボキシフェニルカルボニルまたは2−カルボキシシクロヘキシルカルボニル基であり得る。
更なる実施形態において、Ｒ3はシクロペンテノン環に結合している酸素原子のα位にあるカルボニル基を含む。
【０１１０】
Ｒ3がシリル基のとき、それはトリ(オルガノ)シリル基であるのが好ましい。オルガノ−基はそれぞれ、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換のアルキル、アリールおよび/またはアラルキル基であり得る。これら３つの基のあらゆる組み合わせ(例えば、１つのアルキル基、１つのアラルキル基および１つのアリール基；１つまたは２つのアルキル基と２つまたは１つのアリールまたはアラルキル基との組み合わせなど)が存在し得る。
【０１１１】
アルキル基が存在する場合、１〜５の炭素原子を有することが好ましい。アリールまたはアルカリル基が存在する場合、少なくとも６または７の炭素原子をそれぞれ有するのが好ましい。好ましいアリール基はフェニル基を含み、好ましいアラルキル基はベンジル基を含む。アルキル、シリルまたはトリ(オルガノ)シリル基、ベンジルまたはフェニル基は、任意にいくつかのヘテロ原子および/または基を含んでいてもよい(例えば、それらの中に１つ以上のヒドロキシ基および/またはハロゲン原子が存在していてもよい)。このように、オルガノ−基は１つ以上の＝Ｏ、−ＯＲ5、−ＣＯＯＲ5および/またはハロゲン(好ましくはフッ素)基もしくは原子で置換されてもよく、Ｒ5は、それぞれ、水素または４までの炭素原子を含むアルキル基である。Ｒ5は水素またはメチル基であるのが好ましい。
【０１１２】
グループＢの化合物は、少なくとも２つのエナンチオマーの形で存在することができ、これらすべてのエナンチオマー、それらの不等な混合物およびラセミ化合物は、本発明に含まれる。グループＢの化合物のＲ−およびＳ−エナンチオマーは共に有用である。これらは、それぞれ、他のエナンチオマーから実質的に遊離した形で提供されてもよい(例えば、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％または９９％遊離(ｗ/ｗ))。しかし、エナンチオマーの混合物(ラセミ混合物)を使用してもよい。
【０１１３】
本発明のグループＢの化合物の多くは、ＥおよびＺ形の両方で存在している、すなわち、Ｒ2はシクロペンテノン環中のカルボニル炭素に対してシス−またはトランスである。本発明はこれら個々の異性体およびその混合物をすべて含む。
【０１１４】
好ましいグループＢの化合物は、治療目的について前記されたプナグランジンおよびプロスタグランジンとは著しく異なる。特に、本発明のグループＢの化合物は、シクロペンタノン環構造に結合した２つの長い脂肪族側鎖の存在を必要としないことが挙げられる。このように、これら２つの鎖が任意に含まれ得るとはいえ、本発明の好ましい化合物は、プロスタグランジンに付随する２つの長い脂肪族側鎖の存在を含まない。
【０１１５】
Ｒ2およびＲ3の好ましい実施形態は、以下の式、特に式ＣＴＣ−３１ａ、２a、３a、４a、５a、６aおよび４５aに示されるものである。以下に示された(式ＶＩの)Ｒ2の実施形態のそれぞれは、(式ＶＩの)Ｒ3の他の実施形態と共に、各式において示されるものに用いることができ、逆の場合も同様である。
【０１１６】
好ましいグループＢの化合物は以下を含む：
【化１６−１】
2005521726.tif 000017
【０１１７】
【化１６−２】
2005521726.tif 000018
【０１１８】
【化１６−３】
2005521726.tif 000019
【０１１９】
【化１６−４】
2005521726.tif 000020
【０１２０】
上記の式において、Ｒは上記で定義されたとおりであり、^^^で示される結合手により結合される基は、シス−またはトランス−配置のどちらかで配向することができ、描かれた化合物のこれらの形(すなわち、ＥおよびＺ形)は共に本発明の範囲内のものである。後者は本明細書全体において当てはまる。
【０１２１】
このグループの範囲内の更なる好ましい化合物は、式に示された環への二重結合の代わりに、カルボニル環炭素原子に隣接したα位の環炭素原子に結合した側鎖中の第一炭素原子に結合した付加的な基−Ｓ−ＣＨ2−Ｒを含むことを除いて、直前に示した式と同様の式を有する。
【０１２２】
グループＢの化合物は、Ｙが水素であるそのシクロペント−２−エン−１−オン類似体から、以下に示されるとおり一般的な方法Ａを用いるか、または実施例１に示される手法の１つを用いて製造できる。必要なシクロペント−２−エノン類似体は、ＷＯ  ０１/４４２５４号に記載の製造方法の１つにより製造できる。カルボニル環炭素原子のα位の側鎖中の環への二重結合の代わりに付加的な基−ＳＲを含むこのグループの化合物は、一般的な方法Ａまたは実施例１に記載のものを変更したものを用いて製造できる。
【０１２３】
本発明の好ましい化合物、グループＣ
グループＣの化合物は式ＶＩＩ：
【化１７】
2005521726.tif 000021
(式中、Ｒ1は、ＣＯＯＸ基で終わり、４〜１５の炭素原子を含む、飽和または不飽和の分枝または直鎖アルキル鎖であり、Ｘは、非極性で、好ましくはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、Ｒ2は、Ｈまたは直鎖Ｃ1−Ｃ20飽和アルキル基であり、Ｒは上記で定義されたとおりである)
で示される構造を有する。
【０１２４】
グループＣの好ましい実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1が−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)3ＣＯＯＨであるとき、Ｒ2が好ましくはＨまたはｎ−ブチルではないことを除いて、上記で定義されたとおりである。
【０１２５】
Ｒ1は４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または
１５の炭素原子を含み得る。しかし、Ｒ1は７の炭素原子を含むことが好ましい。Ｘは好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ2はＣ3−Ｃ10であり、より好ましくはＣ4−Ｃ8飽和アルキル基である。Ｒ2は３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子を含み得るが、Ｃ4、Ｃ6またはＣ8アルキル基であるのがもっとも好ましい。
【０１２６】
このように、本発明のグループＣの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ1は−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＯＯＸであり、Ｒ2はＨ、Ｃ4Ｈ9またはＣ8Ｈ17であり、ｎは０〜１１であり、ＸはＨまたはＣ1−Ｃ6飽和アルキル基である。ｎは、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、もっとも好ましくは３である。
【０１２７】
Ｒ1におけるアルキル鎖も、好ましくは不飽和、好ましくは非分枝であり、不飽和であるとき、シクロペンテノン環から第二と第三の炭素原子の間に１つの二重結合を含み得る。Ｒ1アルキル鎖がこのような二重結合を含むとき、それは、トランス−または(Ｅ)形であってもよいが、好ましくはシス−または(Ｚ)形である。
【０１２８】
グループＣの化合物は少なくとも２つのエナンチオマーの形で存在することができ、これらのエナンチオマー、その不等な混合物およびラセミ化合物はすべて本発明に含まれる。グループＣの化合物のＲ−およびＳ−エナンチオマーは共に有用である。これらは、それぞれ、他のエナンチオマーから実質的に遊離した形で提供されてもよい(例えば、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％または９９％遊離(ｗ/ｗ))。しかし、エナンチオマーの混合物(ラセミ混合物)を使用してもよい。
【０１２９】
グループＣの化合物の多くは、シス−およびトランス−形の両方で存在している、すなわち、Ｒ1およびＲ2は、シクロペンテノン環中で互いにシス−またはトランス−である。本発明はこれら個々の異性体およびその混合物のすべて、ならびにそれらの使用を含む。
【０１３０】
グループＣの好ましい化合物は、以下：
【化１８】
2005521726.tif 000022
を含む。
【０１３１】
上記の式において、Ｒは上記で定義されたとおりである。
グループＣの化合物は、実施例１に記載されたタイプの手法により、そのシクロペント−２−エン−１−オン類似体から製造できる。必要なシクロペント−２−エン−１−オン類似体は、C.B. Chapleo, S. M. Roberts and R.F. Newton in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2088-2092または実施例２に記載された性質の手法により製造できる。
【０１３２】
本発明の好ましい化合物、グループＤ
グループＤの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2005521726.tif 000023
(式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ、Ｈ、あるいは飽和または不飽和の、分枝または直鎖アルキル基であり、Ｒ1およびＲ2は合わせて４〜１２の炭素原子を含み、
Ｒは、上記で定義されたとおりである)
で示される構造を有する。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ1は、５、６、７、８、９、１０、１１または１２までの炭素原子、好ましくは少なくとも４の炭素原子を含む、飽和または不飽和の分枝または直鎖アルキル基である。Ｒ2は、好ましくはＨまたは直鎖のＣ1−Ｃ4飽和アルキル基である。
【０１３４】
Ｒ1は、より好ましくは非置換であり、Ｒ2は、より好ましくはＨである。グループＤの好ましい化合物において、Ｒ1は、不飽和であり、好ましくは非分枝であり、シクロペンタノン環から第二と第三の炭素原子の間に１つの二重結合を含み得る。Ｒ1アルキル鎖は、このような二重結合を含むとき、トランス−または(Ｅ)形であり得るが、好ましくはシス−または(Ｚ)形である。
【０１３５】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ1は５、７または１２の炭素原子を含み、Ｒ2はＨである。このように、好ましい実施形態において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣＨ3であり、Ｒ2はＨであり、ｎは０〜８である。ｎは好ましくは１、２、３、４、５、６、７または８であり、もっとも好ましくは１、３または８である。
【０１３６】
グループＤの化合物は、少なくとも２つのエナンチオマーの形で存在することができ、これらのエナンチオマー、その不等な混合物およびラセミ化合物はすべて本発明に含まれる。グループＤの化合物のＲ−およびＳ−エナンチオマーは共に有用である。これらは、それぞれ、他のエナンチオマーから実質的に遊離した形で提供され得る(例えば、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％または９９％遊離(ｗ/ｗ))。しかし、エナンチオマーの混合物(ラセミ混合物)も使用し得る。
【０１３７】
グループＤの化合物の多くは、シス−およびトランス−形の両方で存在している、すなわち、Ｒ1およびＲ2は、シクロペンテノン環中で互いにシス−またはトランス−である。本発明はこれら個々の異性体およびその混合物のすべて、ならびにそれらの使用を含む。
【０１３８】
グループＤの好ましい化合物は以下の：
【化２０】
2005521726.tif 000024
を含む。
上記の式において、Ｒは上記で定義されたとおりである。
【０１３９】
グループＤの化合物は、実施例１に記載されたタイプの手法により、そのシクロペント−２−エン−１−オン類似体から製造できる。必要なシクロペント−２−エン−１−オン類似体は、実施例３に記載された性質の手法により製造できる。
【０１４０】
本発明の好ましい化合物、グループＥ
グループＥの化合物は、式ＩＸ：
【化２１】
2005521726.tif 000025
(式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、または−ＯＲ3基であり、Ｒ3は、４〜１２の炭素原子を含み、その炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基であり、Ｒ1およびＲ2は、両方ともがＨであることはできず、Ｒは上記で定義されたとおりである)
で示される構造を有するシクロヘキセノン誘導体のファミリーを含む。
【０１４１】
好ましくは、Ｒ1およびＲ2の一方のみが−ＯＲ3基であり、Ｒ3は上記で定義されたとおりであり、他方はＨである。本発明のグループＥの化合物のすべてにおいて、Ｒ3はその炭素骨格中にヘテロ原子を含むアルキル基であるのが好ましい。ヘテロ原子はケイ素であるのが好ましく、好ましい実施形態において、Ｒ3はトリアルキルシリル基であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０１４２】
グループＥの化合物は少なくとも２つのエナンチオマーの形で存在することができ、これらのエナンチオマー、その不等な混合物およびラセミ化合物はすべて本発明に含まれる。グループＥの化合物のＲ−およびＳ−エナンチオマーは共に有用である。これらは、それぞれ、他のエナンチオマーから実質的に遊離した形で提供され得る(例えば、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％または９９％遊離(ｗ/ｗ))。しかし、エナンチオマーの混合物(ラセミ混合物)を使用してもよい。
【０１４３】
本発明の化合物の多くは、シス−およびトランス−形の両方で存在している、すなわち、Ｒ1およびＲ2は、シクロヘキセノン環中で互いにシス−またはトランス−である。本発明はこれら個々の異性体およびその混合物のすべて、ならびにその使用を含む。
【０１４４】
グループＥの好ましい化合物は、以下：
【化２２】
2005521726.tif 000026
を含む。
【０１４５】
上記の式において、Ｒは上記で定義されたとおりである。
グループＥの化合物は、実施例１または６に記載されたタイプの手法により、そのシクロヘクス−２−エン−１−オン類似体から製造できる。必要なシクロペント−２−エン−１−オン類似体は、実施例４に記載された性質の手法により製造できる。
【０１４６】
本発明の好ましい化合物、グループＦ
グループＦの化合物は、少なくとも１つの−ＳＲ基が環炭素原子に結合したシクロペント−２−エン−１−オン誘導体のファミリーを含む。
【０１４７】
グループＦの好ましい化合物は、式Ｘ：
【化２３】
2005521726.tif 000027
(式中、Ｒ1は、水素、またはその炭素骨格中にヘテロ原子を任意に少なくとも１つ含んでいてもよい置換または非置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニルまたはアラルキニル基であり、Ｒは上記で定義されたとおりであり、nは、１〜３である)
を有する。好ましい実施形態において、Ｒ1は少なくとも１つの−ＳＲ基を含む。
【０１４８】
好ましいグループＦの化合物において、ｎは１である。−ＳＲ基は３位および/または４位の環炭素原子に結合し得る。
Ｒ1は、好ましくは−Ｒ2−ＳＲ基であり、Ｒおよび好ましくは−ＳＲ基は、上記で定義されたとおりであり、Ｒ2は、分枝または直鎖のアルキルまたはアルケニル基である。Ｒ2は、好ましくは６、５、４、３、２または１までの炭素原子を含み、もっとも好ましくは飽和である。
【０１４９】
グループＦの化合物の多くは、少なくとも２つのエナンチオマーの形で存在することができ、これらのエナンチオマー、その不等な混合物およびラセミ化合物はすべて本発明に含まれる。グループＦの化合物のＲ−およびＳ−エナンチオマーは共に有用である。これらは、それぞれ、他のエナンチオマーから実質的に遊離した形で提供され得る(例えば、少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％または９９％遊離(ｗ/ｗ))。しかし、エナンチオマーの混合物(ラセミ混合物)を使用してもよい。
【０１５０】
グループＦの化合物の多くは、シス−およびトランス−形の両方で存在している、すなわち、シクロペンテノン環中で、第一の−ＳＲ基は第二の−ＳＲ基にシス−またはトランス−である。本発明はこれら個々の異性体およびその混合物のすべて、ならびにその使用を含む。
【０１５１】
グループＦの好ましい化合物は以下の：
【化２４】
2005521726.tif 000028
を含む。
【０１５２】
化合物ＣＴＣ−１３０は、後記の実施例１に記載されたものと同じ一般的なタイプの手法を用いて、ＷＯ  ０１/４４２５４号に記載された化合物ＣＴＣ−３５またはＣＴＣ−３６から製造できる。化合物ＣＴＣ−１０９は後記の実施例５に示された方法により製造することができ、化合物ＣＴＭ−５０およびＣＴＣ−１３０は同様の手法により製造できる。
【０１５３】
本発明の化合物の医薬的使用
本発明の化合物の好ましい使用は、熱ショック転写因子(例えば、ＨＳＦ１)の活性化、熱ショック蛋白質(例えば、ｈｓｐ７０)の誘導および/またはＮＦ−ｋＢの抑制により、ホスト内で治療可能な疾患の治療を含む。
【０１５４】
本発明のいくつかの好ましい化合物は、ＨＳＦの活性化およびＮＦ−ｋＢ活性の抑制を伴う治療的使用において用いることができる。したがって、本発明によれば、これらの化合物を、このような作用が示されるか、または有利になり得る疾患または症状を治療するのに用いることができる。また、これらを、このような治療において用いられる医薬を製造するのに用いることができる。これらの化合物の好ましい治療的および診断的使用は、以下に示される。
【０１５５】
本発明のいくつかの化合物は、上記のすべての点において作用を示すわけではないことを理解しておかなければならない。このため、これらの化合物は、以下に詳述される治療的および診断的利用のうち、その性質が有用である可能性が示されるものにおいてのみ使用されてもよい。
【０１５６】
いくつかの疾患、例えば癌は、ウイルスおよび非ウイルス性因子により媒介されることを理解しておかなければならない。逆のことが示されていない場合、疾患がウイルスによって媒介されているかどうかに関わらず、あらゆる疾患の治療が対象として含まれている。示されるさまざまな治療のカテゴリーが一部重複していること、すなわち、カテゴリーは互いに独占的ではないことを理解しておかなければならない。
【０１５７】
１．  ウイルス性疾患の治療
ＮＦ−ｋＢは、特定のウイルス感染の病原に関係している。熱ショック蛋白質(例えば、ＨＳＰ７０)が、ウイルス感染の病原に対する保護を付与できることは公知である。本発明の化合物は、ウイルス複製の減少に有効であり得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、ウイルス性疾患を治療するのに有用であり得る。これらは、ＲＮＡウイルスにより媒介される疾患ならびにＤＮＡウイルスにより媒介される疾患を含む。
本発明の化合物を用いて治療できるウイルス性疾患は、例えば、以下のものを含む。
【０１５９】
腸内のアデノウイルスによるかまたはそれに伴う下痢または重積、呼吸器のアデノウイルスによるかまたはそれに伴う上および下気道感染(感冒または肺炎を含む)；眼のアデノウイルス感染によるかまたはそれに伴う結膜炎、角膜炎またはトラコーマ；アデノウイルスによるかまたはそれに伴う扁桃または腎感染を(非限定的に)含む、アデノウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６０】
ラッサ熱ウイルスによるラッサ熱；リンパ球脈絡髄膜炎ウイルスによるかまたはそれに伴う髄膜炎；マチュポウイルス、フニンウイルス、サビアウイルス、グアナリトウイルスまたはタカリベウイルスによるものを(非限定的に)含む出血熱を(非限定的に)含む、アレナウイルス科によるかまたはそれに伴う疾患。
アストロウイルスによるかまたはそれに伴う下痢を(非限定的に)含む、アストロウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６１】
腎症候群、ハンタウイルス肺症候群、あるいはハンターンウイルス、プーマラウイルス、ソウルウイルス、ドブラバウイルス(Dobrava virus)、シンノンブルウイルス、バイユウウイルス、ブラッククリークカナルウイルス、ニューヨーク１ウイルス、モノガヘラウイルス(Monogahela virus)、アンデスウイルス、ラグーナネグラウイルス(Laguna Negra virus)を(非限定的に)含むハンタウイルスによるかまたはそれに伴う他の疾患を伴う出血熱；ラクロス脳炎、カリフォルニア脳炎、または他のブンヤウイルス感染を(非限定的に)含むアルボウイルス感染；フレボウイルスに伴うリフトバレー熱、サシチョウバエ熱、ウウクニエミ(Uukuniemi)または他のアルボウイルス感染；ナイロウイルス(Nairoviruses)によるクリミア−コンゴ出血熱または他の感染を(非限定的に)含む、ブンヤウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６２】
Ｅ型肝炎ウイルスによるまたはそれに伴う肝炎、カリシウイルスまたは小さい球構造のウイルスによるかまたはそれに伴う下痢を(非限定的に)含む、カリシウイルス科のメンバーまたは関連因子によるかまたはそれに伴う疾患。
コロナウイルスによるまたはそれに伴う下および上気道感染(感冒を含む)；コロナウイルスまたはトロウイルス(toroviruses)によるかまたはそれに伴う下痢、腸炎または胃腸炎を(非限定的に)含むコロナウイルス科のメンバーによるか、またはそれに伴う疾患。
【０１６３】
エボラまたはマールブルグウイルスによる出血熱を(非限定的に)含む、フィロウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
フラビウイルスによるかまたはそれに伴う黄熱、キャサヌール森林病、オムスク出血熱、他のダニ媒介脳炎の感染、ロシオ(rocio)、日本脳炎、セントルイス脳炎、西ナイルウイルス感染、マリーバレー脳炎、デング熱、またはデング出血熱を(非限定的に)含むアルボウイルス感染、熱、または脳炎；Ｃ型肝炎ウイルスによるかまたはそれに伴う肝炎を(非限定的に)含む、フラビウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
Ｂ型肝炎ウイルスによるかまたはそれに伴う肝炎を(非限定的に)含む、ヘパドナウイルス科のメンバーによるかまたはそれを伴う疾患。
【０１６４】
単純疱疹ウイルスタイプ１または２によるかまたはそれに伴う口唇疱疹、陰部疱疹、疱疹性皮膚炎、疱疹性ひょう疽、帯状単純疱疹、眼球の疾患、脳炎、または新生児疱疹；水痘‐帯状疱疹ウイルスによるかまたはそれに伴う水痘、帯状疱疹、帯状疱疹に付随する痛み、肺炎、脳炎、胎児感染または網膜壊死；サイトメガロウイルスによるかまたはそれに伴う移植拒絶、先天的感染、伝染性単核球症、網膜炎または免疫無防備状態の他の疾患；エプスタイン‐バーウイルスによるかまたはそれに伴う伝染性単核球症、リンパ腫、癌腫、または他の癌；ヒトヘルペスウイルス６または７によるかまたはそれに伴う突発性発疹、小児バラ疹、肺(臓)炎または肝炎；ヒトヘルペスウイルス８(ＫＳＶ)によるかまたはそれに伴うカポージ肉腫または他の腫瘍性疾患を(非限定的に)含む、ヘルペスウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６５】
インフルエンザウイルスＡ、ＢまたはＣによるかまたはそれに伴うインフルエンザ、肺炎、他の呼吸器感染、筋炎、ミオグロビン尿、またはライ症候群を(非限定的に)含む、オルトミクソウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６６】
乳頭腫ウイルスによるかまたはそれに伴う乳頭腫、コムディロマス(comdylomas)、新形成、および癌腫；ＢＫＶまたはＪＣＶウイルスによる疾患；ポリオーマウイルスによる進行性多病巣性白質脳障害を(非限定的に)含む、パポバウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
パルボウイルスＢ１９によるかまたはそれに伴う貧血、熱、胎児感染、または肝炎を(非限定的に)含む、パルボウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６７】
パラインフルエンザウイルスによるかまたはそれに伴う肺炎、細気管支炎、気管気管支炎またはクループ；呼吸器系合胞体ウイルスによるかまたはそれに伴う気管気管支炎または肺炎；麻疹ウイルスによるかまたはそれに伴う肺炎または亜急性硬化性汎脳炎(ＳＳＰＥ)を(非限定的に)含む脳炎、麻疹、または麻疹の合併症；流行性耳下腺炎ウイルスによるかまたはそれに伴う精巣炎または膵(臓)炎を(非限定的に)含むムンプスまたはムンプスの合併症を(非限定的に)含む、パラミクソウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６８】
Ａ型肝炎ウイルスによるかまたはそれに伴う肝炎；ライノウイルスまたは他の呼吸器のピコルナウイルスによるかまたはそれに伴う上気道感染(感冒を含む)；ポリオウイルスによるポリオ；コクサッキーウイルスまたはエンテロウイルスによるボーンホールム病、脳炎、髄膜炎、ヘルパンギナ、心筋炎、新生児疾患、膵(臓)炎、熱、結膜炎、慢性疲労症候群(ＭＥ)、または手足口病を(非限定的に)含む、ピコルナウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１６９】
痘瘡ウイルスによる痘瘡；ヒト型サル痘または牛痘ウイルス感染；ワクチン接種の合併症を(非限定的に)含むワクシニアウイルスによる感染；パラポックスウイルスによる伝染性膿痂疹またはパラワクシニア；伝染性軟属腫ウイルスによる伝染性軟属腫；タナ痘ウイルスによる感染を(非限定的に)含む、ポックスウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
ロタウイルスによるかまたはそれに伴う下痢を(非限定的に)含む、レオウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１７０】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ) によるかまたはそれに伴う後天性免疫不全症候群および関連疾患；ＨＴＬＶウイルスによるかまたはそれに伴う白血病、リンパ腫、またはミエロパシーを(非限定的に)含む、レトロウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１７１】
狂犬病ウイルスによる狂犬病；デュベンハージュ(Duvenhage)またはモコラウイルスによるものを(非限定的に)含む他のリッサウイルスによる疾患を(非限定的に)含む、ラブドウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１７２】
風疹ウイルスによる風疹または先天性風疹症候群；東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、エバーグレーズまたはセムリキ森林ウイルスによる熱または脳炎；シンドビスウイルス、オッケルボウイルス(Ockelbo virus)、ロス川ウイルス、バーマフォレストウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス、マヤロウイルスまたはイゴ・オーラウイルス(Igo Ora virus)による熱、発疹、多発性関節炎、筋肉痛または関節痛を(非限定的に)含む、トガウイルス科のメンバーによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１７３】
デルタ因子によるかまたはそれに伴う肝炎を(非限定的に)含む、ウイロイド様因子によるかまたはそれに伴う疾患。
クロイツフェルト−ヤーコブ病(ＣＪＤ)、新変型ＣＪＤ、ＢＳＳおよび致死性家族性不眠症を(非限定的に)含む、プリオンによるかまたはそれに伴う疾患。
【０１７４】
本発明の化合物は、水生生物(例えば、魚、甲殻類など)を冒すウイルス性疾患および他の疾患を治療するのに特に有用であり得る。これらの疾患は、ふん(吻)潰瘍ウイルス、イリドウイルス、リンパ嚢腫病(lymphocystis disease virus)ウイルスなどにより媒介される疾患を含む。
【０１７５】
したがって、本発明の化合物を水産養殖において用いてもよい。これらを、水生生物用の食品に用いてもよい。これらの食品は本発明の範囲内である。それは、一般的に、密閉容器で販売され、(例えば、魚のエサ、甲殻類用のエサ、水生生物用のエサなど)適当にラベルを貼られる。一方で、本発明の化合物を、水の処理または水生生物への直接投与に用いてもよい。このように、水産養殖において有用であるために、これらの化合物が食品において存在する必要はない。
【０１７６】
２.   細菌性疾患の治療
ＮＦ−ｋＢは、細菌感染を受けて活性化する。
本発明の化合物は、これらの感染から生じる疾患、例えば、ＮＦ−ｋＢによる炎症を治療するのに有用であり得る。これは、グラム陰性細菌による感染により最もよく生じる。しかし、グラム陽性細菌(例えば、黄色ブドウ球菌)による感染によっても生じる。
【０１７７】
３.   放射性疾患の治療
ＮＦ−ｋＢは、放射線(例えば、紫外線照射)を受けて活性化する。
本発明の化合物は、放射性疾患を治療するのに有用であり得る。これらの疾患は、細胞および組織損傷、細胞および組織老化ならびに癌(例えば、皮膚癌)を含む。
【０１７８】
４.炎症および免疫システムの疾患の治療
ＮＦ−ｋＢは、炎症性サイトカインを受けて活性化する。これは、免疫および炎症性反応の早期メディエイタであると考えられる。
本発明の化合物は、免疫疾患(例えば、自己免疫疾患)および炎症性疾患を治療するのに有用であり得る。これらの化合物で治療できる特定の炎症性疾患および免疫システムの疾患は、例えば、乾癬、リウマチ様動脈炎、多発性硬化症、成人呼吸促進症候群、肝炎、および/または肝硬変、血管炎症(播種性紅斑性狼瘡を含む)、ならびに胃腸管の炎症性疾患(例えば、潰瘍)を含む。これらの使用のうち好ましいのは、特にクリーム、軟膏などの適当な組成物に調製された本発明の化合物の局所投与による乾癬の治療である。
【０１７９】
５.   胃消化不全および動脈硬化の治療
ＮＦ−ｋＢは、胃消化不全および動脈硬化の病因に関係している。したがって、本発明の化合物は、(例えば、心臓または脳における)再灌流障害および心臓肥大を含むこれらの疾患を治療するのに有用である。
【０１８０】
６.   細胞増殖を伴う疾患の治療
ＮＦ-ｋＢは、細胞増殖に関係している。
本発明の化合物は、増殖抑制剤として有用であり得る。したがって、これらは、炎症性肉芽腫、動脈および静脈再狭窄における新内膜増殖、ならびに癌(リンパ腫、白血病、肉腫、癌腫、および黒色腫を含む)を治療するのに有用である。
【０１８１】
７.   細胞の損傷または致死を伴う疾患の治療
熱ショック蛋白質は、細胞保護作用を提供することがわかっている。
本発明の化合物は、細胞の損傷または致死を伴う疾患を治療するのに有用であり得る。
これらの疾患は、(例えば、パラクアットなどの毒素摂取、またはパラセタモールなどの医薬の過剰摂取による)化学物質中毒、酸化細胞損傷、細胞および組織の老化性外傷、肝炎、糖尿病ならびに熱傷の影響を含む。また、本発明の化合物は、ヒトまたは動物における老化の影響との戦い、および創傷治癒の促進に用いることができる。
【０１８２】
本発明の化合物を用いて治療できるこの一般的な性質の他の症状は、酸化ストレスおよび変性疾患、特に、ＢＳＥ、新変型ＣＪＤおよびアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む。
【０１８３】
８.他の治療
シクロペンテノンプロスタグランジンは、ペルオキシソーム増殖因子活性レセプタ(ＰＰＡＲ)の促進においてその有用性が知られている。したがって、本発明の化合物は、糖尿病(そこから生じる合併症を含む)を治療するのに有用であり得る。これらの化合物は、カルシウム損失または不足に関係するかまたはそれを伴う疾患(骨の障害、骨格障害、歯の障害、発達障害などを含む)を治療するのにも用いることができる。
【０１８４】
９.   ＨＳＦ選択化合物を用いる治療
本発明の化合物、特にグループＣ、ＤおよびＥのものは、ＮＦ−ｋＢ活性に対して大きな抑制作用を示さない濃度で、熱ショック反応、ＨＳＦ活性化またはＨＳＰ発現の誘発を引き起こす能力を示すことができる。
【０１８５】
シクロペンテノン核を含み、ＨＳＦを活性化する能力を有する化合物がＮＦ−ｋＢの活性も抑制することを示した本明細書の冒頭の段落に記載された報告に鑑みて(参考文献６、７、１１および１３参照)、本発明の化合物の選択的作用は、とても驚くべきものである。しかし、この意外な性質は、熱ショック反応に対する作用が望ましいが、正常なＮＦ−ｋＢ経路のいかなる断絶(interruption)は不要であるか、望ましくないか、または有害である可能性がある治療的使用において、これらの化合物を非常に有用にする。
【０１８６】
例えば、ＮＦ−ｋＢ経路はＴ細胞性免疫反応において重要な役割を果たすので、その断絶は免疫を抑制することになり得る。よって、特定の治療目的を果たすために必要でない限り、原則として避けるべきである。したがって、これらの化合物は、ウイルスによる症状が炎症性要素を含まないか、またはウイルスによる細胞死があらゆる炎症性反応よりも病理学的に重要であるウイルス感染の治療において特に有用であり得る。これらのウイルスは、複製をＮＦ−ｋＢに依存しないか、またはゲノム中にｋＢ因子を持たないものを含む。ウイルス感染に加えて、ＨＳＦ選択化合物は炎症性要素を含まない他の症状を治療するのに用いることができ、細胞保護的使用に特に有用である。
【０１８７】
ＨＳＦ選択化合物の選択性は、ＮＦ−ｋＢによる炎症性免疫反応を維持することが望ましい状況でのその使用を可能にしている。例えば、ＮＦ−ｋＢ活性の長期の抑制およびそれによる感染に対する患者の全免疫反応の長期の抑制が不要な日和見感染を招くことがあるので、それらは慢性的または予防的治療において特に有用である。また、ＮＦ−ｋＢ活性の長期の抑制は、肝臓のアポトーシスの原因となり得ることが知られている。
【０１８８】
このように、本発明のＨＳＦ選択化合物は、ＮＦ−ｋＢの活性を著しく抑制することなくＨＳＦを活性化させることを必要とする治療的使用に用いることができる。したがって、本発明によれば、これらの化合物は、このような作用が示されるか、または有利であり得る疾患または症状を治療するのに用いることができる。また、それらは、これらの治療に用いられる医薬を製造するのに用いることができる。
【０１８９】
熱ショック蛋白質は、細胞保護作用を提供することが知られている。したがって、ＨＳＦ選択化合物は、細胞保護的用途および細胞の損傷または致死を伴う疾患の治療(予防法によるものを含む)に有用であり得る。
【０１９０】
これらの疾患は、(例えば、パラクアットなどの毒素摂取、またはパラセタモールなどの医薬の過剰摂取による)化学物質中毒、酸化細胞損傷、細胞および組織の老化性外傷、肝炎、糖尿病ならびに熱傷の影響を含む。また、これらの化合物は、ヒトまたは動物における老化の影響との戦い、および創傷治癒の促進に用いることができる。
【０１９１】
ＨＳＦ選択化合物を用いて治療できるこの一般的な性質の他の症状は、酸化ストレスおよび変性疾患、特に、ＢＳＥ、新変型ＣＪＤおよびアルツハイマー病などの神経変性疾患を含む。
【０１９２】
ＨＳＦ選択化合物の細胞保護効果は、それらを虚血ならびに虚血のエピソードおよびそれに続く再灌流がもたらす損傷を治療するのに有用にする。それらは、特に、しかし非限定的に、癌の治療に用いられるとき、放射線および/または化学療法の有害な影響を改善するのに用いることができる。また、これらの化合物は、胃腸管内の特定のタイプの潰瘍を治療するのに用いることができる。
【０１９３】
前記のセクションで示されたように、本発明の化合物は坑ウイルス剤として用いることができる。ＨＳＦ選択化合物は、一般的に、感染ウイルスの病的影響が熱ショック反応により逆転または予防できるウイルス感染の治療において有用である。特に、それらは、感染ウイルスによる症状が炎症性要素をあまり伴わないかまたは必要としないか、ウイルスによる症状が炎症性要素を伴わないか、あるいはウイルスによる細胞死があらゆる炎症反応よりも重要であるウイルス感染を治療するのに用いることができる。これらのウイルスは、複製をＮＦ−ｋＢに依存しないか、またはゲノム中にｋＢ因子を持たないものを含む。例えば、パルボウイルス、ロタウイルス、ならびにピコルナウイルス、コロナウイルス、およびアデノウイルスを含む上気道に感染するものを含む。
【０１９４】
また、ＨＳＦ選択化合物は、ＮＦ−ｋＢおよび症状に炎症を伴う特定のウイルスによる感染を治療するのに用いることができる。これは、このような生物の多くによる影響が、熱ショック反応により逆転または予防され、かつ特定の患者にＮＦ−ｋＢ経路を分断する薬剤を投与するのが不適当である理由が他にもあり得るからである。
【０１９５】
ＨＳＦ選択化合物で治療できるウイルス感染は、例えば、ピコルナウイルス(ライノウイルスおよびＡ型肝炎ウイルスを含む)、レオウイルス(ロタウイルスを含む)、パルボウイルス、パラミクソウイルス(センダイウイルスを含む)、ラブドウイルス(例えば、水疱性口(内)炎ウイルスおよび狂犬病ウイルス)、フィロウイルス(例えば、エボラウイルス)、アデノウイルス、ならびにコロナウイルスによる感染を含む。炎症およびＮＦ−ｋＢ経路を含む症状を有するウイルス感染であるが、本発明の化合物での治療に反応を示すウイルス感染は、インフルエンザウイルス感染を含む。
【０１９６】
本発明の化合物の投与経路
医薬は、医薬的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物の一部として通常提供される。この医薬組成物は、一般に、無菌状態で提供される。それは単位剤形で提供されてもよい。それは、一般的に容器に封入され、キットの一部として提供されてもよい。このようなキットは本発明の範囲内である。それは、通常、(必ずしも必要ではないが)使用説明書を含む。複数の単位剤形が提供されてもよい。
【０１９７】
本発明の範囲内の医薬組成物は、以下の１つ以上を含んでいてもよい：保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、臭気剤、塩(以下に詳細に説明されるように、本発明の化合物はそれ自体が医薬的に許容される塩の形で提供されてもよい)、緩衝剤、被覆剤、または酸化防止剤。これらは、本発明の化合物のほかに、他の医薬的に活性な薬剤を含んでいてもよい。
【０１９８】
本発明の化合物は、それ自体があらゆる適当な形で提供されてもよい。すなわち、それとして用いられるか、または医薬的に有効な誘導体の形で用いられてもよい。例えば、これらは、医薬的に許容される塩または水和物の形で用いられてもよい。医薬的に許容な塩は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩(例えば、テトラ−アルキルアンモニウム塩)などを含む。無機酸添加塩(例えば、塩酸塩、サルフェートまたはホスフェート)あるいは有機酸添加塩(例えば、シトラート、マレアート、フマラート、スクシナート、ラクタート、プロピオナートまたはタータラート)を用いてもよい。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、制御放出の形態で提供されてもよい。これは、医薬的に活性な薬剤を、所定の方法により生理的条件下で分解する物質と共に提供することにより達成できる。分解は、酵素分解またはｐＨ依存性分解であってもよい。
【０２００】
医薬組成物は、血液脳関門(ＢＢＢ)を通過するように造られていてもよい。例えば、ＢＢＢを通過できる脂肪酸、イノシトール、またはコレステロールなどの担体が選択されてもよい。担体は、インスリン様成長因子ＩまたはＩＩなどの、脳の内皮細胞中の特定の移送システムを通って脳に進入する物質であってもよい。担体は、活性剤に結合してもよいか、または活性剤との混合物を含むかもしくは活性剤との混合物であってもよい。
【０２０１】
リポソームを用いてＢＢＢを通過してもよい。ＷＯ  ９１/０４０１４は、活性剤がカプセル化/包理され、通常ＢＢＢを通って移送される分子(例えば、インスリンあるいはインスリン様成長因子ＩまたはＩＩ)がリポソーム外面上に存在するリポソーム送達システムを開示している。リポソーム送達システムは、米国特許第４７０４３５５号にも記載されている。
【０２０２】
本発明の範囲内の医薬組成物は、あらゆる適当な経路、例えば、経口(口腔または舌下を含む)、直腸、鼻、局所(口腔、舌下または径皮を含む)、膣、あるいは非経口(皮下、筋内、静脈または皮内を含む)経路による投与に適していてもよい。これらの化合物は、調剤の分野において公知のあらゆる方法、例えば、１つ以上の活性成分を適当な担体と混合することにより調製されてもよい。好ましい実施形態において、本発明の化合物は経口用の剤形に調製されているので、錠剤またはカプセルの形で提供されるのが好ましい。
【０２０３】
望ましい投与経路によって、本発明の医薬組成物を投与するのに異なる薬物送達システムを用いることができる。薬物送達システムは、例えば、Langer(Science 249, 1527-1533(1991))およびIllum and Davis (Current Opinions in Biotechnology 2m 254-259 (1991))に開示されている。以下に、薬物送達のための異なる投与経路について詳細に述べる。
【０２０４】
(i)   経口投与
経口投与用の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；(水性または非水性の液体における)液剤、シロップ剤、または懸濁剤；食用フォームまたはホイップ；あるいはエマルジョンとして提供されてもよい。錠剤または硬いゼラチンカプセルは、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその派生物、ステアリン酸またはその塩を含んでいてもよい。軟ゼラチンカプセルは、植物油、蝋、脂肪、半固体、または液体ポリオールなどを含んでいてもよい。液剤およびシロップ剤は、水、ポリオールおよび砂糖を含んでいてもよい。懸濁剤を調製するため、油(例えば、植物油)を用いて水中油または油中水懸濁剤を提供してもよい。
【０２０５】
経口投与用の活性剤は、活性剤の胃腸管への同化および/または吸収を遅らせる材料(例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートを用いてもよい)で被覆されるか、またはそれと混合されてもよい。
【０２０６】
このように、活性剤の持効性放出は、何時間にもわたって行われ、必要であれば、活性剤を胃中での分解から保護できる。経口投与用の医薬組成物は、特定のｐＨまたは酵素条件によって、特定の胃腸管部位での活性剤の放出を促進するよう調製されてもよい。
【０２０７】
(ii)  経皮投与
経皮投与用の医薬組成物は、長時間にわたってレシピエントの表皮に密着したまま残るように個別のパッチとして提供されてもよい。例えば、活性成分は、イオントフォレーゼによりパッチから送達されてもよい。(イオンフォトレーゼは、Pharmaceutical Research, 3(6):318(1986)に記載されている。）
【０２０８】
(iii) 局所投与
局所投与用の医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉末、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油として提供されてもよい。皮膚、口、眼または他の外組織への局所投与には、局所軟膏またはクリームが好ましく用いられる。軟膏として調製されるとき、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤のどちらかと共に用いられてもよい。もしくは、活性成分は、水中油(oil-in-water)基剤または油中水(water-in-oil)基剤と共にクリームとして調製されてもよい。眼への局所投与用の医薬組成物は、点眼剤を含む。ここで、活性成分は、適当な担体、例えば水性溶剤中に溶解または懸濁されてもよい。口への局所投与用の医薬組成物は、ロゼンジ、香錠およびうがい薬を含む。
【０２０９】
(iv)  直腸投与
直腸投与用の医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供されてもよい。
【０２１０】
(v)   鼻投与
これは、鼻腔への投与だけでなく、鼻腔を経由した他の部位、例えば肺への投与を含む。
鼻投与用の医薬組成物は、固体の担体、例えば、(好ましくは２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する)粉末を用いてもよい。粉末は、鼻から吸いこむようにして、すなわち、鼻に近づけた粉末の容器から鼻を経てすばやく吸引することにより投与できる。鼻投与用の組成物は、一方で、例えばスプレー式点鼻薬または点鼻剤を含む液体の担体を用いてもよい。これらは、活性成分の水性はまたは油性溶液を含んでいてもよい。
吸引による投与のための組成物は、特別に合わせられた器具、例えば、加圧エーロゾル、ネブライザー、または注入器で供給されてもよい。これらの器具は、所定の用量の活性成分を提供するように構成されている。
【０２１１】
(vi)  膣投与
膣投与用の医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペーストフォームまたはスプレー薬剤として提供されてもよい。
【０２１２】
(vii) 非経口投与
非経口投与用の医薬組成物は、水性または非水性で無菌の注入可能な液剤または懸濁剤を含む。これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および組成物を対象のレシピエントの血液と実質的に等張にする溶質を含んでいてもよい。これらの組成物中に存在していてもよい他の成分は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油を含む。非経口投与用の組成物は、一回投与または複数投与用の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に無菌の液体担体、例えば注入用の無菌水を加えるだけでよい冷凍乾燥(凍結乾燥)の状態で保管されてもよい。即時注入液剤および懸濁剤は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
上記のことから、本発明の組成物がいくつもの異なる方法により調製できることがわかるであろう。
【０２１３】
用量
本発明の化合物の用量は、治療の性質、治療する個人の年齢および症状などにより広い範囲で異なり、医師が用いるのに適当な用量を最終的に決定する。
しかし、特定の用量に限定されることなく、本発明の化合物の１日量は、体重１ｋｇ当たり１０μｇ〜１００ｍｇ であるのが適当である。
より好ましくは、用量は、１日に体重１ｋｇ当たり５〜５０ｍｇである。投与は適当な回数だけ繰り返されてもよい。副作用がおきれば、良好な臨床的慣例にしたがって、投与の量および/または頻度を減らしてもよい。
【０２１４】
研究使用
本発明の化合物は、研究においても有用である。例えば、それらは、以下の１つ以上の分析用研究ツールとして用いることができる：ＨＳＦ、ＮＦ−ｋＢ、熱ショック反応、ウイルス複製、ウイルス性疾患、細菌性疾患、(例えば、紫外線照射による)放射性疾患、炎症性疾患、免疫システムの疾患、虚血、動脈硬化、細胞増殖を伴う疾患(例えば、癌)、細胞の損傷または致死を伴う疾患(例えば、酸化細胞損傷)、ならびに糖尿病。
【０２１５】
他の使用
本発明の化合物は、植物のウイルス性疾患を治療するのにも有用である。熱ショックウイルスのメカニズムが植物および動物において同様に機能していること、ならびに本発明の化合物による直接的な坑ウイルス効果が植物および動物において同様に生じると予測するのが妥当であることを考慮すると、植物のウイルス感染の治療に本発明の化合物を使用することは本発明の範囲内である。これらの感染は、非限定的に、ジェミニウイルス、ラブドウイルス、カリモウイルス、ブロモウイルス、トブラモウイルス(tobramovirus)、ポティウイルスおよびポテックスウイルスによる植物の感染を含む。(ジャガイモやせいも病ウイロイド、ホップの矮化ウイロイドおよびココナッツのカダンカダン病ウイロイドを非限定的に含む)ウイロイドによる感染の治療における本発明の化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。
【０２１６】
本発明の化合物は水生成物(例えば、魚、甲殻類など)を冒すウイルス性疾患および他の疾患を治療するのに特に有用である。これらの疾患は、吻潰瘍ウイルス、イリドウイルス、リンパ嚢腫病ウイルス、感染性サケ貧血、ノダウイルスなどにより媒介される疾患を含む。
【０２１７】
よって、本発明の化合物を水産養殖において用いてもよい。これらを、水性生物用の食品に用いてもよい。これらの食品は、本発明の範囲内である。それは、一般的に、密閉容器で販売され、(例えば、魚のエサ、甲殻類用のエサ、水生生物用のエサなど)適当なラベルが貼られている。一方で、本発明の化合物を、水の処理または水生生物への直接投与に用いてもよい。このように、水産養殖において有用であるために、これらの化合物が食品において存在する必要はない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２１８】
実施例
シクロペンテノンおよびシクロヘキセノン前駆体からの−ＳＲ誘導体の一般的調製
本発明の化合物は、以下の一般的な方法(一般方法Ａ)を用いて、対応するシクロヘクス−２−エン−１−オンまたはシクロペント−２−エン−１−オン誘導体から製造できる。
【化２５】
2005521726.tif 000029
【０２１９】
一般的な方法：乾燥クロロホルム(5 ml)中、触媒量のトリエチルアミン(20 μl)をエノン(１)(0.25 mM)およびチオール(0.25-0.275 mM)の溶液に室温で加え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１〜３日攪拌した。その後、真空下でクロロホルムを除去し、ヘキサン中のエチルアセテートを溶離剤として用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題の化合物２を得た。エノン１は、例示されるようにシクロペント−２−エン−１−オン誘導体であるか、またはシクロヘクス−２−エン−１−オンであってもよい。また、本発明の最終の−ＳＲ置換化合物２に保持された１つ以上の置換基を有することができる。
【０２２０】
実施例１
(a)   (Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−４−オキソ−シクロペンチルスルファニル]プロピオン酸メチルエステルの製造
【化２６】
2005521726.tif 000030
【０２２１】
エノン１(0.30 g, 1.41 mmol)の無水クロロホルム(5 cm3)溶液を、Ｂｏｃ−システイン(0.33 g, 1.41 mmol)および触媒量のトリエチルアミン(３滴) の無水クロロホルム(5 cm3)溶液に加えた。反応物を、ＴＬＣ分析によりエノンの消失が確認されるまでＮ2下で１６時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、薄い黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製[Ｒf＝０．２５(エチルアセテート−石油エーテル；1：4)]は、付加物２(０．５０ｇ、収率８０％)を無色の油として生じ、これを−２℃で放置すると凝固した。m.p. 52-53 ℃; vmax (film)/cm-1 3470, 3054, 2955, 2950, 2857, 1747, 1713; [α]D22 -40.4 (c = 0.52, MeOH); δH (400 MHz, CDCl3) 0.09 (3H, s, CH3), 0.12 (3H, s, CH3), 0.88 (9H, s, CH3), 1.45 (9H, s, CH3), 2.14 (1H, dd, J 4.5 and 18.5 Hz, 5-CHAHB), 2.16 (1H, dd, J 2.5 and 18.0 Hz, 3-CHAHB), 2.68 (1H, dd, J 5.5 and 18.0 Hz, 3-CHAHB), 2.84 (1H, dd, J 7.5 and 18.5 Hz, 5-CHAHB), 2.99 (1H, dd, J 5.5 and 13.5 Hz, CH2S), 3.13(1H, dd, J 5.0 and 13.5 Hz, CH2S), 3.30-3.36 (1H, m, 1-CHS), 3.77 (3H, s, CH3), 4.23-4.27 (1H, m, 2-CHO), 4.56-4.61 (1H, m, CH), 5.34 (1H, d, J 7.5 Hz, NH); δC (100 MHz; CDCl3); -4.40, -4.39, 18.0, 26.0, 28.7, 34.5, 43.9, 46.4, 48.9, 53.0, 53.4, 75.1, 80.6, 155.4, 178.4, 214.4; m/z (CI) 465 ([M + NH4]+, 5 %), 448 ([M + H]+, 5 %), 136 (100). 155 (54), 230 (46), Found: [M + H]+, 448.21794, C20H37SiSO6N・H requires [M + H]+, 448.21893; Found C, 53.78; H, 8.33; N, 3.00%, C20H37NO6SSi requires C, 53.66; H, 8.33; N, 3.13%.  用いた一般方法については、V. van Axel Castelli, A. Dalla Cort, L. Mandolini, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12688-12689参照。
【０２２２】
(b)   (Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−４−オキソ−シクロペンチルスルファニル]プロピオン酸メチルエステルの製造
【化２７】
2005521726.tif 000031
【０２２３】
前記の一般的な方法を用いて化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製[Ｒf＝０．２(エチルアセテート−石油エーテル；1：4)]は、４を無色の油として生じた(収率７９％)。vmax (film)/cm-1 3367, 2953, 2929, 2856, 1750, 1715; [α]D19 +18.5 (c = 0.54, MeOH); δH (400 MHz, CDCl3); 0.08 (3H, s, CH3), 0.12 (3H, s, CH3), 0.88, (9H, s, CH3) 1.45 (9H, s, CH3), 2.14 (1H, dd, J 2.5 and 18.5 Hz, 5-CHACHB), 2.16 (1H, dd, J 4.5 and 18.0 Hz, 3-CHAHB), 2.70 (1H, dd, J 5.5 and 18.5 Hz, 5-CHAHB), 2.77 (1H dd, J 7.5 and 18.0 Hz, 3-CHAHB), 3.05 (1H, dd, J 5.0 and 13.5 Hz, CH2S), 3.09 (1H, dd, J 4.75 and 13.5 Hz, CH2S), 3.34-3.39 (1H, m, 1-CHS), 3.78 (3H, s, OCH3), 4.31-4.36 (1H, m, 2-CHO), 4.55-4.63 (1H, m, CH), 5.35 (1H, d, J 7.5 Hz, NH); δC (100 MHz; CDCl3); -4.81, -4.79, 17.8, 25.6, 28.2, 33.9, 42.8, 45.0, 48.7, 52.6, 53.4, 74.6, 80.3, 155.0, 171.1, 214.1; m/z (CI) 465 ([M + NH4]+, 10 %), 448 ([M + H]+, 5 %) 136 (100). 155 (35), 230 (54), Found: [M + H]+, 448.21794, C20H37SiSO6N・H requires [M + H]+, 448.21893.
【０２２４】
(ｃ)  (Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−オキソシクロペンチルスルファニル)プロピオン酸メチルエーテルの調製
【化２８】
2005521726.tif 000032
【０２２５】
前記の一般的な方法を用いて化合物を製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート−石油エーテル；１：２)による精製は、６をジアステレオマーの混合物である無色の蝋様の固体として生じた(収率２３％)。Ｒf＝０．１６(エチルアセテート−石油エーテル; １: ２); vmax (film)/cm-1 3355, 2976, 2940, 1745, 1713, 1506, 1368, 1161; δH (400 MHz, CDCl3); 1.45 (9H, s, CH3), 1.89-2.00 (1H, m, CH2), 2.14-2.24 (2H, m, CH2), 2.32-2.49 (2H, m, CH2), 2.58 (1H, dd, J 7.5 and 18.5 Hz, CHAHB), 2.93-3.13 (2H, m CH2S), 3.47-3.55 (1H, m, 1-CHS), 3.77 (3H, s, OCH3), 4.55 (1H, m, CH), 5.36 (1H, s (br), NH); δC (100 MHz; CDCl3) 28.3, 29.8 and 29.9, 33.5 and 33.7, 36.9, 40.8, 45.0 and 45.6, 52.6, 80.2, 155.1, 171.3, 214.8; m/z (CI) 335 ([M + NH4]+, 25 %), 318 ([M + H]+, 9 %), 277 (30 %), 218 (70 %); (Found: [M + H]+, 318.13747, C14H23NO5S・H requires [M + H]+, 317.13754; Found C, 52.39; H, 7.19; N 4.22 %, C14H23NO5S requires C, 52.96; H, 7.30; N, 4.43 %.
【０２２６】
実施例２(a)
(Ｚ)−７−(２−ブチル−５−オキソ−シクロペント−３−エニル)−ヘプト−５−エン酸(１２)(ＣＴＰ−１５ａへのシクロペンテノン前駆体)
酸１２(下記参照)を、C. B. Chapleo, S. M. Roberts and R. F. Newton in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2088-2092に略述された方法にしたがって製造した。
【０２２７】
実施例２(ｂ)
(Ｚ)−７−(２−ブチル−５−オキソ−シクロペント−３−エニル)−ヘプト−５−エン酸メチルエステル１３(ＣＴＰ−１６ａへのシクロペンテノン前駆体)
【化２９】
2005521726.tif 000033
メチルエステル１３を、標準のエステル化条件により対応する酸１２から調製した。
【０２２８】
実施例３
グループＤの化合物のシクロペント−２−エン−１−オン前駆体は、以下の一般方法により調整できる。
【化３０】
2005521726.tif 000034
【０２２９】
実施例３(a)
((Ｚ)−５−ペント−２−エニル)−シクロペント−２−エノン(３) (ＣＴＣ−７３ａへの前駆体)の製造
【化３１】
2005521726.tif 000035
【０２３０】
窒素雰囲気下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(2.40 ml, 1.0 mol dm-3, 2.40 mmol)溶液を、プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1.16 g, 3.01 mmol)のＴＨＦ(5 ml)攪拌溶液に室温で１０分間滴下した。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、上記ラクトール１(152 mg, 1.20 mmol)のＴＨＦ(5 ml)溶液を、カニューレを介して２０分間加えた。次に、混合物を室温で１７時間攪拌し、ゆっくりと塩化アンモニウム(sat'd. aq.,１０ｍｌ)を加えた。そして、得られた混合物からエチルアセテート(３Ｘ２０ｍｌ)を抽出し、混合した抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル３０％)は、アルケン２(１１２ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ、 ６１％)を薄い黄色の油として生じたので、それをすぐに取り出した。
【０２３１】
窒素雰囲気下、デス-マーチンペリオジナン(Dess-Martin periodinnane) (440 mg, 1.04 mmol)１部を、アリルアルコール２(105 mg, 0.69 mmol)のジクロロメタン(14 ml)攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ペトロール中にジエチルエーテル２５％)は、シクロペンテノン３(88 mg, 0.59 mmol, 85 %)を薄い黄色の油として生じた。
【０２３２】
dH (400 MHz, CDCl3) 7.68 (1H, dt J 5.7 & 2.8Hz, CH=CHC=O), 6.19 (1H, dt J 5.7 & 2.1Hz, CH=CHC=O), 5.51-5.42 (1H, m, CH=CH), 5.30-5.22 (1H, m, CH=CH), 2.82 (1H, ddt J 19.6, 6.9 & 2.5Hz), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42-2.32 (2H, m), 2.24-2.14 (1H, m), 2.11-1.94 (2H, m), 0.95 (3H, t J 7.6Hz, CH2CH3); dC (100 MHz, CDCl3) 211.9 (s), 163.7 (d), 134.0 (d), 133.9 (d), 125.0 (d), 44.6 (d), 34.9 (t), 28.4 (t), 20.6 (t), 14.2 (q).
【０２３３】
実施例３(ｂ)
((Ｚ)−５−ヘプト−２−エニル)−シクロペント−２−エノン(５) (ＣＴＣ−７４ａへの前駆体)の製造
【化３２】
2005521726.tif 000036
【０２３４】
窒素雰囲気下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ(2.20 ml, 2.0 mol dm-3, 4.40 mmol)溶液を、ペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.25 g, 5.44 mmol)のＴＨＦ(10 ml)攪拌溶液に室温で１５分間滴下した。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、上記のラクトール１(275 mg, 2.18 mmol)のＴＨＦ(10 ml)溶液を、カニューレを介して１５分間加えた。次に、混合物を室温で６４時間攪拌し、ゆっくりと塩化アンモニウム(sat'd. aq.、２０ｍｌ)を加えた。そして、得られた混合物からエチルアセテート(４Ｘ２０ｍｌ)を抽出し、混合した抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル２５％)は、アルケン４(245 mg, 1.36 mmol, 62 %)を黄色の油として生じたので、それをすぐに取り出した。
【０２３５】
窒素雰囲気下、デス-マーチンペリオジナンのジクロロメタン溶液(4.5 ml, 15 %w/v, 1.59 mmol)１部をアリルアルコール４(240 mg, 1.33 mmol)のジクロロメタン(20 ml)攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で４５分間攪拌し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ペトロール中にジエチルエーテル２０％)は、シクロペンテノン５(164 mg, 0.92 mmol, 69 %)を薄い黄色の油として生じた。
【０２３６】
dH (400 MHz, CDCl3) 7.69 (1H, dt J 5.6 & 2.8Hz, CH=CHC=O), 6.20 (1H, dt J 5.6 & 2.1Hz, CH=CHC=O), 5.51-5.43 (1H, m, CH=CH), 5.34-5.25 (1H, m, CH=CH), 2.82 (1H, ddt J 19.5, 6.7 & 2.4Hz), 2.58-2.49 (1H, m), 2.43-2.33 (2H, m), 2.24-2.16 (1H, m), 2.08-2.00 (2H, m), 1.35-1.29 (4H, m, CH2CH2CH3), 0.92-0.87 (3H, m, CH2CH3); dC (100 MHz, CDCl3) 211.9 (s), 163.7 (d), 133.9 (d), 132.4 (d), 125.5 (d), 44.6 (d), 34.9 (t), 31.8 (t), 28.5 (t), 27.0 (t), 22.3 (t), 13.9 (q).
【０２３７】
実施例３(ｃ)
((Ｚ)−５−ノン−２−エニル)−シクロペント−２−エノン(７) (ＣＴＣ−８３ａへの前駆体)の製造
【化３３】
2005521726.tif 000037
【０２３８】
窒素雰囲気下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(1.60 ml, 2.0 mol dm-3, 3.20 mmol)を、ヘプチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1.75 g, 3.96 mmol)のＴＨＦ(８ｍｌ)攪拌溶液に室温で１２分間滴下した。溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、上記のラクトール１(200 mg, 1.59 mmol)のＴＨＦ(８ｍｌ)溶液を、カニューレを介して１０分間加えた。次に、混合物を室温で６４時間攪拌し、ゆっくりと塩化アンモニウム(sat'd. aq., 15 ml)を加えた。そして、得られた混合物からエチルアセテート(４Ｘ１５ｍｌ)を抽出し、混合した抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル２０％)は、アルケン６(258 mg, 1.24 mmol, 78 %)を薄いオレンジ色の油として生じたので、それをすぐに取り出した。
【０２３９】
窒素雰囲気下、デス-マーチンペリオジナンのジクロロメタン溶液(4.2 ml, 15 %w/v, 1.49 mmol)１部を、アリルアルコール６(255 mg, 1.22 mmol)のジクロロメタン(２０ｍｌ)攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ペトロール中にジエチルエーテル１５％)は、シクロペンテノン７(217 mg, 1.05 mmol, 86 %)を薄い黄色の油として生じた。
【０２４０】
dH (400 MHz, CDCl3) 7.68 (1H, dt J 5.7 & 2.8Hz, CH=CHC=O), 6.19 (1H, dt J 5.7 & 2.0Hz, CH=CHC=O), 5.52-5.43 (1H, m, CH=CH), 5.33-5.25 (1H, m, CH=CH), 2.82 (1H, ddt J 19.5, 6.8 & 2.4Hz), 2.57-2.49 (1H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.24-2.13 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.35-1.24 (8H, m, CH2CH2CH2CH2CH3), 0.88 (3H, t J 6.9Hz, CH2CH3); dC (100 MHz, CDCl3) 211.8 (s), 163.5 (d), 133.9 (d), 132.5 (d), 125.6 (d), 44.7 (d), 35.0 (t), 31.7 (t), 29.6 (t), 29.0 (t), 28.5 (t), 27.3 (t), 22.6 (t), 14.0 (q).
【０２４１】
実施例３(ｄ)
((Ｚ)−５−ドデク−２−エニル)−シクロペント−２−エノン(９シス) (ＣＴＣ−８４ａへの前駆体)および((Ｅ)−５−ドデク−２−エニル)−シクロペント−２−エノン(９トランス) (ＣＴＣ−８５ａへの前駆体)の製造
【化３４】
2005521726.tif 000038
【０２４２】
窒素雰囲気下、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのＴＨＦ溶液(1.60 ml, 2.0 mol dm-3, 3.20 mmol)を、デシルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1.92 g, 3.97 mmol)のＴＨＦ(８ｍｌ)攪拌溶液に室温で１５分間滴下した。溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、上記のラクトール１(200 mg, 1.59 mmol)のＴＨＦ(８ｍｌ)溶液を、カニューレを介して１０分間加えた。次に、混合物を室温で６８時間攪拌し、ゆっくりと塩化アンモニウム(sat'd. aq., 15 ml)を加えた。そして、得られた混合物からエチルアセテート(４ｘ１５ｍｌ)を抽出し、混合した抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル２０％)は、アルケン８(301 mg, 1.20 mmol, 76 %)を薄い黄色の油として生じたので、それをすぐに取り出した。
【０２４３】
窒素雰囲気下、デス-マーチンペリオジナンのジクロロメタン溶液(4.1 ml, 15 %w/v, 1.45 mmol)１部をアリルアルコール８(300 mg, 1.20 mmol)のジクロロメタン(２０ｍｌ)攪拌溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ペトロール中にジエチルエーテル１５％)は、多量の(Ｚ)−シクロペンテノン９シス(184 mg, 0.74 mmol, 62 %)を薄い黄色の油として生じた。dH (400 MHz, CDCl3) 7.68 (1H, dt J 5.6 & 2.7Hz, CH=CHC=O), 6.19 (1H, dt J 5.6 & 2.0Hz, CH=CHC=O), 5.51-5.43 (1H, m, CH=CH), 5.33-5.25 (1H, m, CH=CH), 2.82 (1H, ddt J 19.6, 6.8 & 4.7Hz), 2.57-2.49 (1H, m), 2.42-2.33 (2H, m), 2.23-2.14 (1H, m), 2.04 (2H, app. q J 6.7Hz), 1.32-1.25 (14H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0.89 (3H, t J 6.8Hz, CH2CH3); dC (100 MHz, CDCl3) 211.8 (s), 163.5 (d), 133.9 (d), 132.5 (d), 125.6 (d), 44.7 (d), 35.0 (t), 31.9 (t), 29.63 (t), 29.57 (t), 29.53 (t), 29.3 (t), 28.5 (t), 27.3 (t), 22.7 (t), 14.1 (q);
そして、微量の(Ｅ)−シクロペンテノン９トランス(32 mg, 0.13 mmol, 11 %)を無色の油として生じた。
【０２４４】
dH (400 MHz, CDCl3) 7.63 (1H, dd J 5.6 & 2.5Hz, CH=CHC=O), 6.17 (1H, dd J 5.6 & 1.9Hz, CH=CHC=O), 5.56-5.45 (1H, m, CH=CH), 5.39-5.31 (1H, m, CH=CH), 3.04-2.97 (1H, m), 2.52 (1H, dd J 18.8 & 6.4Hz), 2.35-2.15 (2H, m), 2.07-1.98 (3H, m), 1.32-1.24 (14H, m, CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 0.89 (3H, t J 6.8Hz, CH2CH3); dC (100 MHz, CDCl3) 209.7 (s), 167.9 (d), 134.1 (d), 132.9 (d), 125.4 (d), 41.5 (d), 40.5 (t), 32.0 (t), 31.9 (t), 29.55 (t), 29.49 (t), 29.3 (t), 27.4 (t), 22.6 (t), 14.0 (q).
【０２４５】
実施例４(ａ)
４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘクス−２−エン−１−オン(ＣＴＭ−２２ａへの前駆体)の合成
目的の化合物を、J.Amer.Chem.Soc.; (1989); 111; 7; 2599-2604; Danishefsky, Samuel J.; Simoneau, Bruno and Tetrahedron Lett.; (1996); 37; 27; 4679-4682; Pour, Milan; Negishi, Ei-ichiに記載の方法にしたがって合成した。用いた反応方法(スキーム)は以下の通りである。
【化３５】
2005521726.tif 000039
【０２４６】
実施例４(ｂ)
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘクス−２−エン−１−オン(ＣＴＭ２５ａへの前駆体)の合成
合成経路：
【化３６】
2005521726.tif 000040
【０２４７】
Ａ)  シス,シス−１,３−ジヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘキサン２
【化３７】
2005521726.tif 000041
【０２４８】
市販のシス,シス−１,３,５−トリヒドロキシシクロヘキサンジヒドラート(Aldrich : 3.02 g, 18.0 mmol)を、無水エタノールとトルエンの混合物(１/１)１５０ｍｌ中に溶解した。開始物質中に最初存在した水の２分子を、回転蒸発器で溶剤を共沸蒸発させて除去した。この作業を、２回目は(蒸留したばかりで、ＫＯＨで保存した)ピリジン３４ｍＬを溶剤として用いて繰り返した。次いで、得られた白い粉末１を、ピリジン４５ｍＬ中で溶解し、あらかじめ活性化させた１５ｍＬの分子ふるい４Ａで３０分間処理した。
【０２４９】
次に、得られた無水溶液を、シリンジで反応フラスコに移した。分子ふるいを合計３０ｍＬの量のピリジンで２回洗浄し、反応フラスコ中の最初の４５ｍＬと混合した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(3.01 g, 19.8 mol, 1.1 eq.)の１０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液をフラスコに加え、アルゴン下、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応を、水１ｍＬを加えて終了させ、ピリジンを回転蒸発器で除去し(４５℃より下)、残渣をエチルアセテートと水の混合物中に溶解した。水相からＥｔＯＡｃ(３*３０ｍＬ)を抽出し、混合有機相をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および蒸発を行って５.１４ｇの無色の油を得た。そして、化合物をＣＣ(最初にジエチルエーテル、次にＥｔＯＡｃ)により精製し、１.６ｇのジシル化化合物と共に、２.１７ｇの目的の生成物(8.8 mmol、収率= 49 %)を白い固体として得た。
【０２５０】
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ= 3.84 (3 H, m, CH-O); 2.06 (3 H, m); 1.68-1.45 (5 H, m); 0.89 (9 H, s, -OSiMe2tBu); 0.08 (6 H, s, -OSiMe2tBu).
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 67.16, C(5); 66.29, C(1)+C(3); 42.84, C(4)+C(6); 42.67, C(2); 31.50, C(-OSiMe2C(CH3)3); 25.80, C(-OSiMe2C(CH3)3);                           -4.79, -OSiMe2tBu).
化学イオン化により測定された[M + H +]のＨＲ−ＭＳ: C12H27SiO3
理論値 : 247.17294
測定値 : 247.17337
【０２５１】
Ｂ)   シス,シス−１−ヒドロキシ−３−パラトルエンスルホネート−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘキサン３の製造
【０２５２】
【化３８】
2005521726.tif 000042
【０２５３】
乾燥ピリジン(7.5 mmol, 1.5 eq.)０．６ｍＬおよび４−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ピリジン(cat.)２０ｍｇを、シス,シス−１,３−ジヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘキサン(２) (1.23 g, 5.0 mmol)の１０ｍＬ無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液に加えた。パラ−トルエン−スルホニルクロライド(1.14g, 6.0 mmol, 1.2 eq.)を加えて、アルゴン下、混合物を室温で１５時間反応させた。この期間の終わりに、抽出したアリコートのＴＬＣ分析を行ったが、反応していない開始物質２は残っていなかった(TLC : Et2O/ヘキサン(1/1))。反応を、水２０ｍＬを加えて終了し、水相からジエチルエーテル(３ｘ２０ｍＬ)を抽出した。混合有機相をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液３０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過および蒸発を行ってオレンジ色の油を得た。そして、化合物をカラムクロマトグラフィー(Et2O/ヘキサン (1/1): Rf=0.35)により精製し、１．３２ｇの目的の生成物３(3.3 mmol、収率＝ 66 %)を白い蝋として得た。
【０２５４】
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ= 7.79 (2 H, d, J=8.2 Hz, Tos); 7.34 (2 H, d, J=8.2 Hz, Tos); 4.43 (1 H, m, CH-OTos); 3.59 (2 H, m, CH-OH + CH-OTBS); 2.44 (3 H, s, Tos); 2.21-1.93 (3 H, m); 1.58-1.25 (4 H, m); 0.84 (9 H, s, -OSiMe2tBu); 0.01 & -0.01 (2*3 H, s, -OSiMe2tBu).
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 144.74, -OSO2-Ctolyl; 134.51, Ctolyl-CH3 ; 129.86 & 127.71, CHtosyl; 75.81, C(3); 65.80, C(1); 65.28, C(5); 43.53, C(6); 40.93, C(2); 40.60, C(4); 30.90, C(-OSiMe2C(CH3)3); 25.72, C(-OSiMe2C(CH3)3); 21.63, Metosyl; -4.81, -OSiMe2tBu).
【０２５５】
HR-MS: 化学イオン化(NH3); [M+H+: C19H33SiSO5]:  理論値: 401.18182
測定値: 401.18110
微量分析:    理論値:  C, 56.97; H, 8.05; 
測定値:  C, 56.68; H, 8.04.
【０２５６】
Ｃ)  5−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロヘクス−２−エン−１−オン４の製造
【化３９】
2005521726.tif 000043
【０２５７】
アルゴン下、ピリジニウムクロロクロマートＰＣＣ(0.79 g, 3.68 mmol, 1.2 eq.)を、シス,シス−１−ヒドロキシ−3−パラトルエンスルホナート−5−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−シクロヘキサン(３) (1.23 g, 3.07 mmol)の２０ｍＬ乾燥ＣＨ2Ｃｌ2溶液に室温で加えた。次に、懸濁液を加熱して３時間還流させた。この期間の終わりに、抽出したアリコートのＴＬＣ分析を行ったが、反応していない開始物質３は残っておらず、２つの新しい化合物である酸化生成物(Rf=0.1)および対象の化合物４(Rf=0.33)が形成されていた(TLC: Et2O/ヘキサン(1/3))。反応物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを溶離剤として懸濁液を５ｃｍの高塩基酸化アルミニウムパッド(カラム)で濾過した。次いで、化合物４を含む濾過液を蒸発させて、５８０ｍｇの無色の油を得た。化合物をカラムクロマトグラフィー(Et2O/ヘキサン(1/3): Rf=0.33)によりさらに精製して、５５６ｍｇの４を無色の油として得た(2.45 mmol、収率＝ 80 %)。それは、冷凍器中で白い固体に結晶する(Mp < 0 oC)。
【０２５８】
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz): δ= 6.88 (1 H, ddd, J(2,3)=12.7, J(3,4)+J(3,4')=6.5 & 4.5 Hz, H-C(3)); 6.06 (1 H, dt, J(2,4)=J(2,4')=2.4 Hz, H-C(2)); 4.24 (1 H, ddt, J(5,6)=11.4, J(4,5)=9.3 & J(5,6')=J(5,4')=5.5 Hz, H-C(5)); 2.67 & 2.48 (2 H, System ABX, Jgem=19.2, H+H'-C(6)); 2.60 & 2.38 (2 H, System ABX2Y, H+H'-C(4)); 0.89 (9 H, s, -OSiMe2tBu); 0.07 (6 H, s, -OSiMe2tBu).
13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 147.13, C(3); 130.52, C(2); 67.99, C(5); 48.44, C(6); 35.96, C(4); 26.07, C(-OSiMe2C(CH3)3); - 4.38 & -4.46, -OSiMe2tBu)
HR-MS:化学イオン化(NH3); [M+H+: C12H23SiO2]:  理論値: 227.14673
測定値: 227.14672
【０２５９】
実施例５
ＣＴＣ−１０９の製造
【化４０】
2005521726.tif 000044
【０２６０】
ＤＭＳＯ(２ｃｍ)中の２(94 mg, 0.67 mmol, 1 eq.)と３(158 mg, 0.67 mmol, 1 eq.)の混合物を室温で１５時間攪拌した。ＤＣＭ(１５ ｃｍ3)およびＨ2Ｏ(１５ ｃｍ3)を加えて、得られた水性層からさらにＤＣＭ(3 x 15 cm3)を抽出した。混合した有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下での濾過および溶剤除去により共役付加物４ａおよび４ｂを得た。
【０２６１】
粗付加物４(ca. 0.67 mmol)をＣＤＣｌ3(4 cm3)中に溶解し、塩基性Ａｌ2Ｏ3 (600 mg)で室温で処理した。攪拌を２日間続けた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(Hex-Et2O; 1:1→Hex-Et2O; 1:2)による精製により、ほぼ等量(1H-NMR分光法により判定)のＣＴＣ−１０９の配属されていないジアステレオマー５ａおよび５ｂの分離不可能な混合物(168 mg, 80%)を透明な粘性の油として得た。Rf = 0.3 (Hex-Et2O; 1:2); δH (400 MHz, CDCl3) 1.45*# (9H, s, CH3), 2.30* (1H, dd, J 2.0, 19.25 Hz, CH2), 2.34# (1H, dd, J 2.0, 19.25 Hz, CH2), 2.85# (1H, dd, J 6.5, 19.25 Hz, CH2), 2.86* (1H, dd, J 6.5, 19.25 Hz, CH2), 2.92-3.13*# (2H, m, CH2S), 3.79*# (3H, s(br), CH3), 4.15-4.28*# (1H, m, CHS), 4.52-4.75*# (1H, m, CH), 5.34-5.40*# (1H, m, NH), 6.45*# (1H, d (br), J 5.5 Hz, CH), 7.55-7.60*# (1H, m, CH); δC (100 MHz, CDCl3) 28.2*#, 32.9#, 33.2*, 42.6#, 42.7*, 43.6*, 43.7#, 52.7*#, 53.2*, 53.4#, 80.41*#, 134.7#, 134.8*, 155.0*#, 162.8*, 162.9#, 171.0*#, 206.9*#; m/z (CI) 333 (MNH4+, 50%), 316 (MH+, 5%), 277 (40%), 216 (100%).  *は一方のジアステレオマー、#は他方のジアステレオマーを示す。  Exp. pe1/57.
【０２６２】
実施例６
(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−５−オキソ−シクロヘキシルスルファニル]−プロピオン酸メチルエステル(ＣＴＭ−６８、ＣＴＭ２２ａの例)の製造
【化４１】
2005521726.tif 000045
【０２６３】
Ｂｏｃ−システイン(60 mg, 0.25 mmol)と触媒量のトリエチルアミン(3滴)の無水クロロホルム(1.4 cm3)溶液を、エノン１(56 mg, 0.25 mmol)の無水クロロホルム(1 cm3)溶液に加えた。アルゴン下、反応物を１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析により、エノンの消失が確認された。減圧下、溶剤を除去して無色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー[Rf = 0.30 (ジエチルエーテル/ヘキサン; 1: 1)]による精製は、付加物２を無色の油として生じたので(78 mg, 68 %収率)、それを室温で放置して凝固させた。その後、システイン付加物を(ジエチルエーテル/ヘキサン；１/３)から再結晶させた。m.p. 91-93 ℃; [α]D20 + 62 (c = 1.0, CHCl3); δH (250 MHz, CDCl3) 0.12 (6H, br. s, -SitBu(CH3)2), 0.91 (9H, s, -SiMe2C(CH3)3), 1.44 (9H, s, -OC(CH3)3), 1.80-1.90 (1H, m, AB-C(5)) , 2.12-2.30 (2H, m, AB-C(5) + AB-C(6)), 2.37 (1H, dd, J 15.0 and 3.0 Hz, AB-C(2)) , 2.52-2.68 (1H, m, AB-C(6)), 2.98 & 3.00 (2H, br. AB, -CH2S-) , 3.05 (1H, dd, J 5.0 and 15.0 Hz, AB-C(2)), 3.17 (1H, m, H-C(3)), 3.74 (3H, s, -OCH3), 4.02 (1H, m, H-C(4)), 4.51-4.60 (1H, m, CH(Cys)), 5.36 (1H, d, J 8.0 Hz, NH).
【０２６４】
実施例７
本発明のグループＡの化合物への前駆体の製造
全体の流れ(スキーム)：
【化４２】
2005521726.tif 000046
【０２６５】
(ａ)  ２,２−ジメチルシクロペンタン−１,３−ジオン  ２の製造
【化４３】
2005521726.tif 000047
【０２６６】
水酸化カリウム(15.0 g, 0.27 mol)の水(40 ml)溶液を、２−メチルシクロペンタン−１,３−ジオン１(25.0 g, 0.22 mol)の１,４−ジオキサン(120 ml)攪拌溶液に室温で加えた。次に、ヨウ化メチル(100 g, 0.70 mol)を加えて、得られた溶液を還流下で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エチルアセテート(4 x 160 ml)を抽出した。そして、混合した抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル６０％)により、ジオン２(18.0 g, 0.14 mol, 64 %)を白い固体として得た。(H (300 MHz, CDCl3) 2.80 (4H, s, CH2CH2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3); (C (75.5 MHz, CDCl3) 216.3 (s), 52.6 (s), 34.5 (t), 20.2 (q).
【０２６７】
(ｂ)  ２,２−ジメチルシクロペント−４−エン−１,３−ジオン  ３の製造
【化４４】
2005521726.tif 000048
【０２６８】
窒素雰囲気下、臭化銅(ＩＩ)(63.4 g, 0.28 mol) を、ジオン２(17.9 g, 0.14 mol)のメタノール(280 ml)攪拌溶液に室温で加えた。反応物を還流下で９０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタン(3 x 250 ml)で洗浄し、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル５０％)により、エンジオン３(11.3 g, 91.0 mmol, 64 %)を黄色の油として得た。(H (300 MHz, CDCl3) 7.22 (2H, s, CH=CH), 1.17 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3); (C (75.5 MHz, CDCl3) 207.7 (s), 147.1 (d), 46.4 (s), 19.5 (q).
【０２６９】
(ｃ)  ４−ヒドロキシ−５,５−ジメチルシクロペント−２−エノン  ４の製造
【化４５】
2005521726.tif 000049
【０２７０】
窒素雰囲気下、塩化セリウム(ＩＩＩ)ヘプタヒドラート(16.5 g, 44.3 mmol)を、エンジオン３(5.00 g, 40.3 mmol)のメタノール(150 ml)攪拌溶液に室温で加えた。次に、得られた混合物を−７８℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(1.68 g, 44.4 mmol)を複数部３０分間加えた。混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌し、その後、−３０℃で４５分間攪拌した。次いで、塩化アンモニウム(sat'd. aq., 150 ml)を加えて、混合物からエチルアセテートを抽出した(3 x 150 ml)。その後、混合した有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ヘキサン中にジエチルエーテル８０％)により、ヒドロキシ−ケトン４(3.58 g, 28.4 mmol, 71 %)を白い固体として得た。(H (300 MHz, CDCl3) 7.46 (1H, dd J 5.9 & 2.2Hz, CH=CHC=O), 6.20 (1H, dd J 5.9 & 1.4Hz, CH=CHC=O), 4.59-4.57 (1H, m, CHOH), 1.16 (3H, s, CH3), 1.07 (3H, s, CH3); (C (75.5 MHz, CDCl3) 211.7 (s), 160.6 (d), 132.7 (d), 79.8 (d), 48.2 (s), 22.7 (q), 20.0 (q).
【０２７１】
(ｄ)  エノン  ５の製造
【化４６】
2005521726.tif 000050
【０２７２】
ヒドロキシエノン４(550 mg, 4.4 mmol)の無水ジクロロメタン(33 cm3)保存溶液を、パラレルシンセサイザーの１１個の反応井戸に分けた。各井戸にトリエチルアミン(67 μl, 0.48 mmol)および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、続いて適当なアルキル化剤(0.48 mmol)を加えた。反応物を、窒素雰囲気下で４５時間攪拌させたままにしておいた。水(3 cm3)を各井戸に加え、混合物を相分離器にかけた。次いで、水性相をジクロロメタン(5 cm3)で洗浄し、有機溶剤を各生成物からインヴァキュオで除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ2)により精製して、目的の生成物を分離した。
【０２７３】
(ｅ)  酢酸５,５−ジメチル−４−オキソシクロペント−２−エニルエステル
５a(ＣＴＣ−１０３)の製造
【化４７】
2005521726.tif 000051
【０２７４】
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(67 (l, 0.48 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(15 mg, 0.12 mmol)および無水酢酸(45 (l, 0.48 mmol)を、４−ヒドロキシケトン４(50 mg, 0.40 mmol)のジクロロメタン(3 cm3)溶液に室温で加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、水(3 cm3)を加えた。そして、得られた混合物からジクロロメタン(2 × 3 cm3)を抽出し、混合した有機抽出物をインヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ジクロロメタン)により、アセテート５ａ(62 mg, 93 %)を薄い黄色の油として得た。(H (400 MHz, CDCl3) 1.02 (3H, s, CH3), 1.22 (3H, s, CH3), 2.13 (3H, s, CH3), 5.57-5.58 (1H, m, CHOAc), 6.28 (1H, dd, J 1.3 and 5.9, CH=CHC=O), 7.40 (1H, dd, J 2.4 and 5.9, CH=CHC=O); (C (100 MHz, CDCl3) 19.9, 20.7, 23.4 (CH3), 47.1 (C), 80.5, 134.3, 156.9 (CH), 170.5, 210.5 (C); (max (film)/cm-1 1235, 1374, 1466, 1599, 1720, 1736, 2976; m/z (EI) 168 (M+, 3%); Found 168.07920 Calculated for C9H12O3 168.07864.
【０２７５】
(ｆ)   ２,２−ジメチル−プロピオン酸５,５−ジメチル−４−オキソシクロペント−２−エニルエステル  ５ｂ(ＣＴＣ−１０２)の製造
【化４８】
2005521726.tif 000052
【０２７６】
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(67 (l, 0.48 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(15 mg, 0.12 mmol)およびピボイルクロライド(59 (l, 0.48 mmol)を、４−ヒドロキシケトン４(50 mg, 0.40 mmol)のジクロロメタン(3 cm3)溶液に室温で加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、水(3 cm3)を加えた。そして、得られた混合物からジクロロメタン(2 × 3 cm3)を抽出し、混合した有機抽出物をインヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、 ジクロロメタン)により、ピボラート５ｂ(77 mg, 92 %)を薄い黄色の油として得た。(H (400 MHz, CDCl3) 1.02 (3H, s, CH3), 1.23 (3H, s, CH3), 1.24 (9H, s, tBu), 5.54-5.55 (1H, m, CHOPiv), 6.30 (1H, dd, J 1.3 and 5.8, CH=CHC=O), 7.41 (1H, dd, J 2.3 and 5.8, CH=CHC=O); (C (100 MHz, CDCl3) 20.3, 23.8, 27.5 (CH3), 39.4, 47.6 (C), 80.6, 134.6, 157.6 (CH), 178.4, 211.3 (C); (max (film)/cm-1 1085, 1150, 1280, 1385, 1466, 1599, 1723, 2975; m/z (EI) 210 (M+, 0.47%); Found 210.12584 Calculated for C12H18O3 210.12560.
【０２７７】
(ｇ)  (４Ｓ)−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチルシクロペント−２−エノン(Ｓ)−４および(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−５,５−ジメチルシクロペント−２−エノン(Ｒ)−４の製造
【化４９】
2005521726.tif 000053
【０２７８】
キラルアルコール(Ｓ)−４および(Ｒ)−４を、酵素分解能プロトコルを利用した以下の参考文献に記載の方法を用いて調製した：H. Miyaoka, S. Sagawa, H. NagaokaおよびY. Yamada, Tetrehedron Asymm., 1995, 6, 587-594。
【０２７９】
(ｈ)   ２,２−ジメチル−プロピオン酸(１Ｓ)−５,５−ジメチル−４−オキソシクロペント−２−エニルエステル(Ｓ)−５ｂ(ＣＴＣ−１７９)の製造
【化５０】
2005521726.tif 000054
【０２８０】
窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.14 ml, 1.00 mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(15 mg, 0.12 mmol)および無水ピボイル(0.10 ml, 0.49 mmol)を、４−ヒドロキシケトン(Ｓ)−４(50 mg, 0.40 mmol)のジクロロメタン(4 ml)溶液に室温で加えた。溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、インヴァキュオで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ジクロロメタン)により、ピボラート(Ｓ)−５ｂを(79 mg, 0.38 mmol, 95 %)を無色の油として得た。それは、核磁気共鳴によりラセミ体と同一であることが示された。
【０２８１】
(ｉ)   (Ｒ)−２,２−ジメチル−プロピオン酸５,５−ジメチル−４−オキソシクロペント−２−エニルエステル(Ｒ)−５ｂ(ＣＴＣ−１６６)の製造
【化５１】
2005521726.tif 000055
ピボラート(Ｒ)−５ｂを、そのエピマー(Ｓ)−５ｂの調製と同様の方法で、無色の油として調製した。それは、核磁気共鳴によりラセミ体と同一であることが示された。
【０２８２】
実施例８
実施例７で製造された前駆体からのグループＡの化合物の製造
【０２８３】
(ａ)   ２,２−ジメチルプロピオン酸(１Ｓ,５Ｒ)−２,２−ジメチル−５−(ナフタレン−２−イルスルファニル)−３−オキソシクロペンチルエステル  アンチ−６ａ(ＣＴＭ−１９３)および２,２−ジメチルプロピオン酸(１Ｓ,５Ｓ)−２,２−ジメチル−５−(ナフタレン−２−イルスルファニル)−３−オキソシクロペンチルエステル  シン−６ａの製造
【化５２】
2005521726.tif 000056
【０２８４】
エノン(Ｓ)−５ｂ(45.0 mg, 0.214 mmol)と２−ナフタレンチオール(38.0 mg, 0.24 mmol)の乾燥クロロホルム(3 ml)溶液に、触媒量のトリエチルアミンを室温で加え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で４時間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去し、石油エーテル(1:9)中のエチルアセテートを溶離剤として用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、分離可能な表題の化合物アンチ−６ａおよびシン−６ａ(67.0 mg, 86 %)を無色の固体として得た。(エチルアセテート/石油エーテル1: 9)中Rf = 0.45, (アンチ、多量), 0.4 (シン、微量); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (anti-6a) ( 7.95-7.45 (7H, m, ArH), 5.25 (1H, d, J = 8.4 Hz, CHO), 3.75 (1H, m, CHS), 3.0-2.9 (1H, dd, J = 8.6, 10.5 Hz, CHH), 2.35-2.45 (1H, dd, J = 9.2, 10 Hz, CHH), 1.2 (9H, s, (CH3)3), 1.15, 1.01 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) ( 215.2, 177.9, 133.6, 132.6, 132.7 132.3, 130.2, 130.0, 128.8, 127.7, 127.5, 126.7, 126.6, 80.9, 50.0, 45.5, 42.8, 39.0, 27.2, 22.8, 18.6; (syn-6a) ( 7.9-7.45 (7H, m, ArH), 5.45 (1H, d, J = 4.3 Hz, CHO), 4.05 (1H, m, CHS), 2.94-2.84 (1H, dd, J = 8.1 , 10.6 Hz, CHH), 2.35-2.45 (1H, dd, J =7.95, 10.8 Hz, CHH), 1.3 (9H, s, (CH3)3), 1.12, 1.08 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) 217.1, 177.64, 134.0, 132.8, 132.3, 131.1, 129.5, 129.2, 128.1, 127.8, 127.0, 126.7, 80.0, 51.4, 46.7, 42.9, 39.8, 27.8, 27.4, 23.5, 18.4; HRMS (ES+, Na): cacd. for [M+Na]+ C22H26O3SNa: 393.15; found: 393.1499.
【０２８５】
(ｂ)  (２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−３,３−ジメチル−４−オキソシクロペンチルスルファニル]−プロピオン酸アンチ−６ｂ(ＣＴＭ−２１７)および(２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−３,３−ジメチル−４−オキソシクロペンチルスルファニル]−プロピオン酸シン−６ｂの製造
【化５３】
2005521726.tif 000057
【０２８６】
エノン(Ｓ)−５ｂ(60.0 mg, 0.285 mmol)とＢｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ(69.0 mg, 0.314 mmol)の乾燥クロロホルム(3 ml)溶液に、トリエチルアミン(44 μｌ, 0.314 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で１０時間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣をＡｃＯＨ(0.314 mmol)で酸性化し、石油エーテル中のエチルアセテート(1: 1)を溶離剤として用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分離可能な表題の化合物アンチ−６ｂおよびシン−６ｂ(74.0 mg, 60 %)を無色の固体として得た。(エチルアセテート/石油エーテル/AcOH, 1:1:0.1)中Rf = 0.5, (アンチ、多量), 0.45 (シン、少量); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (anti-6b) ( 5.5 (1H, br. d, J = 6.0 Hz, NH), 5.1 (1H, d, J = 7.6 Hz, CHO), 4.58 (1H, br.s, CH), 3.42 (1H, m, CHS), 3.2-3.1 (2H, m, CH2), 2.95-2.9 (1H, dd, J = 8.8 , 10.3 Hz, CHH), 2.4-2.3 (1H, dd, J = 9.4, 9.7 Hz, CHH), 1.45, 1.26 (18H, s, 2x(CH3)3), 1.18, 1.0 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) ( 215.6, 177.9, 177.0, 174.6, 81.7, 80.7, 53.6, 49.9, 43.3, 43.0, 39.1, 33.4, 29.7, 28.3, 27.2, 23.1, 20.7, 18.6; (syn-6b) ( 5.45 (1H, br.s, NH), 5.3 (1H, d, J = 3.5 Hz, CHO), 4.48 (1H, br. s, CH), 3.68 (1H, m, CHS), 3.2-2.95 (2H, m, CH2), 2.8-2.7 (1H, dd, J = 6.8, 6.7 Hz, CHH), 2.3-2.22 (1H, dd, J = 12.0, 6.7 Hz, CHH), 1.46, 1.24 (18H, s, 2x(CH3)3), 1.12, 1.06 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) ( 216.5, 178.1, 173.2, 81.0, 79.0, 51.0, 43.2, 41.2, 39.4, 34.0, 29.7, 28.3, 27.4, 27.2, 23.1, 20.4, 18.0.
【０２８７】
(ｃ)  ２,２−ジメチルプロピオン酸(１Ｒ,５Ｓ)−２,２−ジメチル−５−(ナフタレン−２−イルスルファニル)−３−オキソシクロペンチルエステル  アンチ−６ｃ(ＣＴＭ−１９１)および２,２−ジメチルプロピオン酸(１Ｒ,５Ｒ)−２,２−ジメチル−５−(ナフタレン−２−イルスルファニル)−３−オキソシクロペンチルエステル  シン−６ｃ(ＣＴＭ−１９２)の製造
【化５４】
2005521726.tif 000058
【０２８８】
エノン(Ｒ)−５ｂ(45.0 mg, 0.214 mmol)と２−ナフタレンチオール(38.0 mg, 0.24 mmol)の乾燥クロロホルム(3 ml)溶液に、触媒量のトリエチルアミンを室温で加え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣を石油エーテル中のエチルアセテート(1: 9)を溶離剤として用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分離可能な表題の化合物アンチ−６ｃおよびシン−６ｃ(64.0 mg, 81 %)を無色の固体として得た。(エチルアセテート/石油エーテル 1: 9)中Rf = 0.45, (アンチ、多量), 0.4 (シン、少量); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (anti-6c) ( 7.95-7.5 (7H, m, ArH), 5.25 (1H, d, J = 8.4 Hz, CHO), 3.8 (1H, m, CHS), 3.0-2.9 (1H, dd, J = 8.6, 10.5 Hz, CHH), 2.3-2.4 (1H, dd, J = 9, 10 Hz, CHH), 1.2 (9H, s, (CH3)3), 1.15, 1.01 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) ( 215.6, 177.9, 134.0, 133.0, 132.6, 130.5, 130.4, 129.2, 128.1, 127.9, 127.1, 126.9, 81.3, 50.4, 45.9, 43.2, 39.4, 27.5, 23.1, 19.0; (syn-6c) ( 7.9-7.45 (7H, m, ArH), 5.45 (1H, d, J = 4.14 Hz, CHO), 4.05 (1H, m, CHS), 2.95-2.85 (1H, dd, J = 8.1, 10.6 Hz, CHH), 2.35-2.45 (1H, dd, J =7.94, 11 Hz, CHH), 1.3 (9H, s, (CH3)3), 1.12, 1.08 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) 217.1, 177.6, 134.0, 132.8, 132.3, 131.1, 129.5, 129.2, 128.1, 127.8, 127.0, 126.7, 80.0, 51.4, 46.7, 42.9, 39.8, 27.8, 27.4, 23.5, 18.4; HRMS (ES+, Na): cacd. for [M+Na]+ C22H26O3SNa: 393.15; found: 393.1493.
【０２８９】
(ｄ)  (２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−３,３−ジメチル−４−オキソシクロペンチルスルファニル]−プロピオン酸  アンチ−６ｄ(ＣＴＭ−２１８)および(２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−(２,２−ジメチルプロピオニルオキシ)−３,３−ジメチル−４−オキソシクロペンチルスルファニル]−プロピオン酸  シン−６ｄの製造  
【化５５】
2005521726.tif 000059
【０２９０】
エノン(Ｒ)−５ｂ(45.0 mg, 0.214 mmol)とＢｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ(52.0 mg, 0.235 mmol)の乾燥クロロホルム(3 ml)溶液に、トリエチルアミン(30 μｌ, 0.235 mmol)を室温で加え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣を、ＡｃＯＨ(0.235 mmol)で酸性化し、石油エーテル中のエチルアセテート(1: 1)を溶離剤として用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、分離可能な表題の化合物アンチ−６ｄおよびシン−６ｄ(60.0 mg, 65 %)を無色の固体として得た。(エチルアセテート/石油エーテル/AcOH, 1:1:0.1)中Rf = 0.5, (アンチ、多量), 0.45 (シン、少量); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (anti-6d) ( 5.35 (1H, br.s, NH), 5.1 (1H, d, J = 7.5 Hz, CHO), 4.56 (1H, br. s, CH), 3.38 (1H, m, CHS), 3.22-3.15 (2H, m, CH2), 2.95-2.9 (1H, dd, J = 8.9, 10.2 Hz, CHH), 2.38-2.3 (1H, dd, J = 9.0, 10.0 Hz, CHH), 1.46, 1.26 (18H, s, 2x(CH3)3), 1.18, 1.0 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) ( 215.5, 177.9, 176.7, 174.8, 155.4, 82.2, 80.7, 53.0, 49.9, 43.0, 39.0, 33.9, 28.3, 27.1, 23.2, 20.6, 18.6.
【０２９１】
実施例９
構造２ａ〜２ｕを有する本発明の化合物を、以下のとおり一般方法Ａを用いて製造した
【化５６】
2005521726.tif 000060
【０２９２】
一般方法：エノン(１)(0.25 mM)とチオール(0.25-0.275 mM)の乾燥クロロホルム(5 ml)溶液に、触媒量のトリエチルアミン(20 μｌ)を室温で加え、窒素雰囲気下、反応化合物を室温で１〜３日間攪拌した。クロロホルムを真空下で除去し、残渣を、ヘキサン中のエチルアセテートを溶離剤として用いてシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物２を得た。
【０２９３】
【化５７】
2005521726.tif 000061
【０２９４】
2a (CTM-169). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ  7.44-6.9 (m, 4H, ArH), 4.33 (1H, m, CH-O),  3.82 (3H, s, OCH3), 3.6 (1H, m, CH-S), 2.85-2.75 (2H, m, CH2), 2.2-2.1 (2H, m, CH2), 2.5 (3H, s, CH3), 0.84 (9H, s, t-but), 0.04, -0.06 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) δ 215.64, 160.39, 135.22, 135.76, 124.12, 115.43, 115.22, 73.66, 68.67, 60.73, 55.78, 52.40, 45.78, 42.06, 40.42, 26.00, 21.38, 18.28, 14.56, -4.57, -4.65; HRMS (CI, NH3): cacd. for [M+NH3]+ C18H32O3SSiN: 370.18723; found: 390.18646.
【０２９５】
【化５８】
2005521726.tif 000062
【０２９６】
2b (CTM-80). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.5- 7.2 (4H, m, ArH), 4.4 (1H, m, CH-O), 3.8 (1H, m, CH-S), 3.0-2.80 (2H, m, CH2), 2.3-2.1 (2H, m, CH2), 2.5 (3H, s, CH3), 0.84 (9H, s, t-but), 0.01, -0.4 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): cacd. for [M+NH3]+ C18H32O2SSiN: 354.19232; found: 354.19196.
【０２９７】
【化５９】
2005521726.tif 000063
【０２９８】
2c (CTM-81). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.8 (1H, br.s, NH), 7.6-7.3 (4H, m, ArH), 4.4 (1H, m, CH-O), 3.7 (1H, m, CH-S), 2.9-2.75 (2H, m, CH2), 2.25-2.15 (5H, m, CH3, CH2), 0.85 (9H, s, t-but), -0.01, -0.02 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): cacd. for [M+NH3]+ C19H33O3SSiN2: 397.19812; found: 397.19836.
【０２９９】
【化６０】
2005521726.tif 000064
【０３００】
2d (CTM-108). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.6-6.9 (4H, m, ArH), 4.3 (1H, m, CH-O), 3.7 (1H, m, CH-S), 2.8-2.6 (2H, m, CH2), 2.3-2.1 (2H, m, CH2), 0.8 (9H, s, t-but), -0.05, -0.1 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): cacd. for [M+NH3]+ C18H32O2SSiN: 354.19232; found: 354.19196.
【０３０１】
【化６１】
2005521726.tif 000065
【０３０２】
2e (CTM-107). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.2-7.4 (4H, m, ArH), 4.4 (1H, m, CH-O), 3.9 (1H, m, CH-S), 3.1-2.80 (2H, m, CH2), 2.3-2.1 (2H, m, CH2), 2.5 (3H, s, CH3), 0.84 (9H, s, t-but), 0.01,-0.04 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): cacd. for [M+NH3]+ C18H32O2SSiN: 354.19232; found: 354.19196.
【０３０３】
【化６２】
2005521726.tif 000066
【０３０４】
2f (CTM-82). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.2- 7.2 (4H, m, ArH), 4.5 (1H, m, CH-O),  3.9 (4H, m, CH-S, OCH3), 3.1-2.80 (2H, m, CH2), 2.4-2.1 (2H, m, CH2), 0.9 (9H, s, t-but), 0.01, 0.05 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): 398 [M+NH3]+,(7%), 186 [M-1]+,(100%).
【０３０５】
【化６３】
2005521726.tif 000067
【０３０６】
2g (CTM-132). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.4-7.2 (4H, m, ArH), 4.5 (1H, m, CH-O),  3.9 (1H, m, CH-S), 3.1-2.70 (2H, m, CH2), 2.3-2.15 (2H, m, CH2), 0.9 (9H, s, t-but), 0.01, -0.05 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3).
【０３０７】
【化６４】
2005521726.tif 000068
【０３０８】
2h (CTM-84). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.5-7.0 (3H, m, ArH), 4.5 (1H, m, CH-O), 3.9 (1H, m, CH-S), 3.1-2.60 (2H, m, CH2), 2.4-2.1 (2H, m, CH2), 0.9 (9H, s, t-but), 0.15, 0.05 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): 325 [M+H]+,(14.8%).
【０３０９】
【化６５】
2005521726.tif 000069
【０３１０】
2i (CTM-86). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.5-6.9 (4H, m, ArH), 4.7 (1H, m, CH-O), 4.5 (1H, m, CH-S), 2.8-2.6 (2H, m, CH2), 2.6-2.3 (2H, m, CH2), 0.9 (9H, s, t-but), 0.15, -0.05 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): 324 [M+H]+,(5 %).
【０３１１】
【化６６】
2005521726.tif 000070
【０３１２】
2j (CTM-83). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ  6.2 (1H, br.m, NH), 4.4 (1H, m, CH-O), 3.5 (2H, m, CH2), 3.3 (1H, m, CH-S), 2.9-2.6 (4H, m, CH2), 2.2-2.0 (2H, m, CH2), 1.9 (3H, s, CH3), 0.8 (9H, s, t-but), 0.1, 0.05 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): 332 [M+H]+,(20.5 %), 349 [M+NH4]+,(32.4 %).
【０３１３】
【化６７】
2005521726.tif 000071
【０３１４】
2k (CTM-88). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 4.4 (1H, m, CH-O), 3.7 (3H, s, CH3), 3.3 (1H, m, CH-S), 2.9-2.5 (6H, m, CH2), 2.2-2.0 (2H, m, CH2), 0.85 (9H, s, t-but), 0.1, 0.05 (6H, s, 2xCH3); HRMS (CI, NH3): 350 [M+NH4]+, (32 %).
【０３１５】
【化６８】
2005521726.tif 000072
【０３１６】
2l (CTM-87). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 4.4 (1H, m, CH-O), 3.7 (3H, s, CH3), 3.5-3.2(3H, m, CH-S, CH2), 2.9-2.6 (2H, m, CH2), 2.2-2.0 (2H, m, CH2), 0.85 (9H, s, t-but), 0.1, 0.05 (6H, s, 2xCH3).
【０３１７】
【化６９】
2005521726.tif 000073
【０３１８】
2m (CTM-109). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 5.8 (1H, s, CH), 4.3-4.1 (3H, m, CH-O, CH2), 3.1-2.9 (3H, m, CH-S, CH2), 2.8-2.5 (2H, m, CH2), 2.3-2.0 (8H, m, CH3, CH2), 0.85 (9H, s, t-but), 0.1, 0.05 (6H, s, 2xCH3).
【０３１９】
【化７０】
2005521726.tif 000074
【０３２０】
2n (CTM-110). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.5 (1H, br.s, NH), 4.25 (1H, m, CH-O), 3.85 (2H, br.m, CH2), 3.58, 3.45 (1H, m, CH-S), 3.3 (1H, m, CH-S ), 2.8-2.5 (2H, m, CH2), 2.2-2.05 (2H, m, CH2), 1.4 (3H, m, CH3 ), 0.76, 0.75 (9H, s, t-but), 0.02, 0.01, -0.01, -0.08 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) δ 215.5, 215.1, 173.8, 60.9, 48.0, 47.1, 46.9, 44.7, 44.0, 43.8, 26.1, 18.9, 18.7, 18.3, 14.5, -3.25, -4.3, -4.4, -4.44.
【０３２１】
【化７１】
2005521726.tif 000075
【０３２２】
2o (CTM-131). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 6.5 (1H, br.s, NH), 4.8 (1H, m, CH), 4.25 (3H, m, CH-O, CH2), 3.3 (1H, m, CH-S ), 3.2-2.6 (4H, m, CH2), 2.2-2.0 (5H, m, CH3, CH2), 1.3 (3H, m, CH3 ), 0.85 (9H, s, t-but), 0.08, 0.05 (6H, s, 2xCH3).
【０３２３】
【化７２】
2005521726.tif 000076
【０３２４】
2p (CTM-106). 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 6.4 (1H, br.s, NH), 4.8 (1H, m, CH), 4.35 (1H, m, CH-O), 3.3 (1H, m, CH-S ), 3.2-2.6 (4H, m, CH2), 2.2-2.0 (5H, m, CH3, CH2), 1.5 (9H, m, t-but ), 0.9 (9H, s, t-but), 0.15, 0.1 (6H, s, 2xCH3).
【０３２５】
【化７３】
2005521726.tif 000077
【０３２６】
2q (CTM-145). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.4 (1H, br.s, NH), 4.6 (1H, br.m, CH), 4.4 (1H, m, CH-O), 3.4 (1H, m, CH-S ), 3.2-3.0 (2H, m, CH2), 2.9-2.62 (2H, m, CH2), 2.2-2.1 (2H, m, CH2), 1.47 (9H, m, t-but ), 0.9 (9H, s, t-but), 0.03, -0.01 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) δ 214.6, 174.7, 155.8, 81.1, 75.1, 53.4, 49.1, 46.5, 43.2, 34.2, 28.6, 26.0, 25.9, 18.3, -3.28, -4.36, -4.4.
【０３２７】
【化７４】
2005521726.tif 000078
【０３２８】
2r (CTM-184). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.29 (1H, br.d, J = 6.2 Hz, NH), 4.53 (1H, m, CH), 4.32 (1H, m, CH-O), 4.2 (2H, m, CH2), 3.32 (1H, m, CH-S), 3.13-2.94 (2H, m, CH2), 2.85-2.62 (1H, m, CH2), 2.17-2.08 (2H, m, CH2), 1.43 (9H, s, t-but), 1.28 (3H, t, J = 7.15 Hz, CH3), 0.86 (9H, s, t-but), 0.09, 0.07(6H, s, 2xCH3), 13C (CDCl3; 100.6 MHz) δ 214.34, 171.04, 155.49, 80.6, 75.11, 62.19, 60.71, 53.59, 49.38, 49.00, 46.4, 43.08, 34.64, 28.66, 26.03, 18.27, 14.52, -4.38, -4.43 ; HRMS (ES+): cacd for [M+Na]+ C21H39NO6SSiNa: 484.215; found: 484.2165.
【０３２９】
【化７５】
2005521726.tif 000079
【０３３０】
2s (CTM-183). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.28 (1H, d, J = 6.36 Hz, NH), 4.45 (1H, m, CH), 4.35 (1H, m, CH-O), 3.35 (1H, m, CH-S), 3.10-2.95 (2H, m, CH2), 2.88-2.65 (1H, m, CH2), 2.18-2.1 (2H, m, CH2), 1.48, 1.45 (18H, s, 2xt-but), 0.88 (9H, s, t-but), 0.11, 0.085 (6H, s, 2xCH3), 13C (CDCl3; 100.6 MHz) δ 214.5, 170.05, 155.5, 83.1, 80.4, 75.07, 60.71, 54.08, 49.18, 46.35, 43.12, 34.88, 28.69, 28.36, 26.04, 21.36, 18.28, 14.55, -4.34, -4.42; HRMS (ES+): cacd for [M+Na]+ C23H43NO6SSiNa: 512.2468; found: 512.2478.
【０３３１】
【化７６】
2005521726.tif 000080
2t (CTM-182). HRMS (ES-): cacd for [M-H]- C20H34NO5SSi: 428.1914; found: 428.1927.
【０３３２】
【化７７】
2005521726.tif 000081
【０３３３】
2u (CTM-115). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.88 (1H, br. s, OH), 6.84 (1H, d J = 7.5 Hz, NH), 4.77 (1H, dt J = 7.5 & 5.3 Hz, CHNHAc), 4.28 (1H, dt J = 5.5 & 2.9 Hz, CHOTBS), 3.29 (1H, dt J = 7.5 & 3.5 Hz, CHSCys), 3.11 (1H, dd J = 13.7 & 4.9 Hz, CHHS), 2.97 (1H, dd J = 13.7 & 5.7 Hz, CHHS), 2.75 (1H, dd J = 18.8 & 7.5 Hz, CHHCHSCys), 2.61 (1H, dd J = 18.2 & 5.5 Hz, CHHCHOTBS), 2.12-2.02 (2H, m, CHHCHSCys + CHHCHOTBS), 2.01 (3H, s, NC=OCH3), 0.79 (9H, s, SiC(CH3)3), 0.03 (3H, s, SiCH3), 0.00 (3H, s, SiCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) □ 214.9 (s), 172.9 (s), 171.6 (s), 74.4 (d), 52.0 (d), 48.4 (d), 45.9 (t), 42.6 (t), 33.2 (t), 25.5 (q), 22.5 (q), 17.7 (s), -4.9 (q), -5.0 (q).
【０３３４】
実施例１０
ＣＴＭ−１６５の製造
【化７８】
2005521726.tif 000082
【０３３５】
ＣＴＭ−１６５：窒素雰囲気下、エノン(１)(0.25 mM)とチオール(0.275 mM)の緩衝剤(pH=7.4)(5.1ml)/ＥｔＯＨ(0.9 ml)溶液を室温で１日攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣を、ＡｃＯＨ(0.275) mM で酸性化し、ヘキサン中のエチルアセテートを溶離剤として用いてシリカのフラッシュカムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物３を得た。
(ＣＴＭ−１６５); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.6 (1H, br.s, CH-O), 4.3 (1H, br.m, CH-S), 3.5-2.2 (8H, m, CH2), 0.9 (9H, s, t-but), 0.1, 0.08 (6H, s, 2xCH3); 13C (CDCl3; 100.6 MHz) δ 216.82, 216.5, 74.1, 72.6, 48.8, 48.5, 47.9, 46.5, 43.8, 43.2, 29.7, 25.9, 25.8, 18.2, 18.0, -4.54, -4.57, -4.74; HRMS (ES-): cacd. for [M-], C13H25O5S2Si: 353.0913; found: 353.0898.
【０３３６】
本発明の化合物の活性
本発明の好ましい化合物は、下記の実施例１１〜１７に記載されたアッセイの１つ以上において活性を有する。
本発明の特定の化合物は、種々のプロスタグランジンに伴う血圧低下の影響を防ぐのに有利であり得る。これについてのアッセイは、下記の実施例１８に示される。
【０３３７】
実施例１１
転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対する本発明の化合物の効果
方法：A. Rossiら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 746-750, 1997)に記載の方法にしたがって、１０％ウシ胎児血清(FCS, Hyclone Europe Ltd, UK)、２ｍＭのグルタミンおよび抗生物質を補ったＲＰＭ１  １６４０培地(GIBCO BRL, Gaithersburg, MD)中で、５％ＣＯ2雰囲気下、ヒトリンパ芽球状ジャーカットＴ細胞を３７℃で成長させた。試験化合物を１００％エタノール保存溶液(１００ｍＭ)としてか、またはＤＭＳＯ(１００ｍＭ)中に保存し、使用時に培地中で適当な濃度に希釈した。細胞を異なる濃度の試験化合物で１時間処理し、ＮＦ−ｋＢの強力な誘発因子である１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート(TPA, 25 ng/ml)で刺激した。対照細胞も同量の対照希釈液で処理した。３時間後、全細胞抽出物を調製し、ＨＳＦまたはＮＦ−ｋＢ活性化を検出するため、A. Rossiら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 746-750, 1997)に記載の方法にしたがってＥＭＳＡ(電気泳動移動度偏位アッセイ)によるＤＮＡ結合活性の分析を行った。
【０３３８】
蛋白質−ＤＮＡ複合体の特異性を、ｐ６５(ＲｅｌＡ)またはＨＳＦ−１、ＮＦ−ｋＢおよびＨＳＦに特異なポリクローナル抗体への免疫反応により検証した。ＮＦ−ｋＢおよびＨＳＦ−ＤＮＡ複合体形成の定量評価を、A. Rossiら(J. Biol. Chem. 273: 16446-16452, 1998)に記載のとおり、モレキュラーダイナミクスＰｈｏｓｐｈｐｏｒＩｍａｇｅｒ(ＭＤＰ)分析により行い、任意の単位で表した。上記で定義した化合物ＣＴＭ−５０、ＣＴＭ−４９、ＣＴＭ−３６、ＣＴＭ−３０、ＣＴＣ−１３０およびＣＴＣ−１０９の代表的な実験の結果を図１(ｂ)、２(ｂ)、３(ｂ)、４(ｂ)、５および６(ｂ)に示した。これらの結果により、これら後者の化合物がすべてＮＦ−ｋＢの抑制因子であることが示される。
【０３３９】
実施例１２
センダイウイルスの複製に対する本発明の化合物の効果
方法：Ｔ細胞について実施例１０に記載した条件下、サルの腎３７ＲＣ細胞を３７℃で成長させた。パラインフルエンザセンダイウイルス(ＳＶ)を１０日齢の孵化卵の尿膜空腔内で成長させた。ウイルス力価を、１ｍｌ当たりの血球凝集単位(ＨＡＵ)で表した。血球凝集滴定は、C.  Amiciら(J. Virol. 68: 6890-6899, 1994)に記載されたとおり、ヒト０Ｒｈ+赤血球を用いた標準の方法にしたがって行った。３７ＲＣ細胞の融合性単層をＳＶウイルス(5 HAU/105細胞)で1時間３７℃で感染させ、異なる濃度の試験化合物で処理した。感染２４時間後のウイルス収量をＨＡＵ滴定により感染細胞の上澄み中で測定した。上記で定義した化合物ＣＴＭ−５０、ＣＴＭ−４９、ＣＴＭ−３６、ＣＴＭ−３０およびＣＴＣ−１０９の代表的な実験の結果を図１(ａ)、２(ａ)、３(ａ)、４(ａ)、および６(ａ)示した。
【０３４０】
試験化合物ならびに化合物ＣＴＭ−４９およびＣＴＭ−３６の不飽和類似体であるＣＴＣ−１(シクロペント−２−エン−１−オン)およびＣＴＣ−８(４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−２−エン−１−オン)の２４時間後のＩＤ50(５０％抑制用量/濃度)値およびＴＤ100(顕微鏡検査により視覚的に測定した、試験化合物が非感染細胞に対して１００％毒性である用量または濃度)を以下に示す。
【０３４１】
化合物              ID50 /μM TD100 /μM
CTM-50              10                      >500
CTM-49              20                      >500
CTM-36              4                       >500
CTM-30              3                       50
CTC-109             3                       500
CTC-1               90                      >500
CTC-8               0.5                     100
【０３４２】
これら上記の結果は、試験されたすべての化合物がセンダイウイルス複製の抑制因子ではあっても、ＴＤ100に対するＩＤ50の比はＣＴＭ−４９およびＣＴＭ−３６(本発明の化合物)のほうが、その類似体ＣＴＣ−１およびＣＴＣ−８(本発明の範囲外)よりも大きいことを示す。
【０３４３】
実施例８〜１０に記載された本発明のさらにいくつかの化合物について得られた結果を以下に示す。
化合物              ID50 /μM TD100 /μM
CTM-68              1                       9.8
CTM-78              3                       18.6
CTM-80              1                       50
CTM-81              1                       50
CTM-82              1                       50
CTM-83              3                       50
CTM-84              1                       10
CTM-85              3                       50
CTM-86              2                       10
CTM-87              4                       50
CTM-88              10                      50
CTM-106             4                       50
CTM-107             0.3                     10
CTM-108             4                       50
CTM-109             4                       50
CTM-110             1                       50
CTM-115             50                      >500
CTM-131             10                      50
CTM-132             0.2                     10
CTM-145             0.8                     50
CTM-165             1                       50
CTM-169             1.5                     50
CTM-182             5                       100
CTM-183             1.6                     50
CTM-184             1                       50
CTM-191             4                       50
CTM-192             2                       50
CTM-193             3                       50
【０３４４】
実施例１３
転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対する本発明の化合物の効果(第二の方法)
方法：ヒトｈｓｐ７０プロモータにより調節されたルシフェラーゼレポータープラスミドに安定的にトランスフェクションされたヒーラ細胞クローン１３Ｂおよび合成ＮＦ−ｋＢ−ＳＴＭ構成体により調節されたルシフェラーゼレポータープラスミドに安定的にトランスフェクションされたヒーラｋＢ−変換細胞を、１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン(２ｍＭ)およびＧ４１８を補ったＤＭＥＭ培地中に、５％ＣＯ2加湿雰囲気下、３７℃で保管した。
【０３４５】
細胞を、４ｘ１０4細胞/井戸の密度で９６ウェルプレート中に植え付けた。１８〜２０時間後、培地を除去し、細胞を、無血清培地中の適当な希釈度の試験化合物(１００μｌ)で８時間処理した。ＮＦ−ｋＢ依存性レポーター遺伝子アッセイのために、細胞を、化合物へ曝してから２時間後にＴＰＡ(２５ｎｇ/ｍｌ)で刺激した。
【０３４６】
培養後、培地を除去し、細胞を１０μｌの溶解緩衝剤で溶解させた。１００μｌの基質を加えて、ビクター１４２０マイクロプレートリーダー(Ｗａｌｌａｃ，Ｆｉｎｌａｎｄ)を用いて光の放出を測定し、ルシフェラーゼ活性を調べた。
【０３４７】
ＮＦ−ｋＢ−ＬＵＣに安定的にトランスフェクションされたヒーラ細胞クローンの生成
ルシフェラーゼ遺伝子(ＰＲＯＭＥＧＡ)を含むｐＧＬ３塩基性ベクターのフラグメントＫｐｎ Ｉ-ＢａｍＨ ＩをＢｇｌ  ＩＩ-Ｋｐｎｌと消化されたｐｃＤＮＡ３ベクター(ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ)に挿入した。(この消化によりｐｃＤＮＡ３からＣＭＶ−プロモータが除去される。)得られた新しいベクターをＫｐｎ  Ｉ−ＨｉｎｄＩＩＩと消化し、「5ｘＮＦ−ｋＢ結合部位−タタボックス配列」を含むプロモータをルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入した。このベクターをＳＴＭと名付けた。
【０３４８】
ＮＦ−ｋＢの調節下、ルシフェラーゼを発現する安定したヒーラ細胞株を得るために、ヒーラ細胞を(リポフェクタミンとＧＩＢＣＯを用いて)ＳＴＭ−ＰｖｕＩ線状ベクターでトランスフェクションし、Ｇ４１８(８００μｇ/ｍｌ)で２０日間選択した。選択後、ＴＮＦα, ＩＬ−１およびＴＰＡで刺激して、耐性ヒーラ細胞プールを(４倍の試料中で)ルシフェラーゼ活性について調節した。
【０３４９】
それぞれのルシフェラーゼ活性は：
1)対照:           1369 ±   149
2)ＴＮＦα:       6111 ± 1231
3)ＩＬ−１:       11814 ± 1151
4)ＴＰＡ:         7181 ±   444
クローンを選択した。
【０３５０】
共にグループＥに属する２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−５−オキソ−シクロヘキシルスルファニル]−プロピオン酸メチルエステル(ＣＴＭ−６８)および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−[３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−５−オキソ−シクロヘキシルスルファニル]−プロピオン酸メチルエステル(ＣＴＭ−７８)について得られた結果は以下のとおりである：
【０３５１】
HSF; AC200/μM            NF-кB; IC50/μM
CTM-68              98                       17
CTM-78              45                       22
【０３５２】
実施例８〜１０に記載された本発明のさらにいくつかの化合物について得られた結果を以下に示す：
【０３５３】
HSF; AC200/μM           NF- кB; IC50/μM
CTM-80              60                      >100
CTM-81              28                      31
CTM-82              35                      54
CTM-83              27                      47
CTM-84              28                      28
CTM-85              28                      43
CTM-86              20                      36
CTM-87              48                      52
CTM-88              60                      65
CTM-106             26                      >100
CTM-107             21                      47
CTM-108             13                      >100
CTM-109             29                      >100
CTM-110             27                      >100
CTM-131             70                      >100
CTM-132             13                      33
CTM-165             26                      50
CTM-169             26                      38
CTM-182             60                      >100
CTM-184             24                      61
CTM-191             18                      25
CTM-192             23                      28
CTM-193             26                      32
CTM-217             10                      14
CTM-218             15                      22
【０３５４】
ＨＳＦのＡＣ200/μＭは、試験化合物によりこのアッセイにおいてＨＳＦの活性が二倍になった濃度である。ＮＦ−ｋＢのＩＣ50/μＭは、このアッセイにおいて試験化合物によりＮＦ−ｋＢ活性が半分になった濃度である。これらの結果は、試験化合物がＨＳＦの強力な活性因子であること、ならびに多くがＮＦ−ｋＢの強力な抑制因子であることを示す。
【０３５５】
実施例１４
アラマーブルー(ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ)細胞毒性アッセイ
ヒーラ細胞を１００μｌ培地(４ｘ１０4/井戸)中の９６ウェル微量定量プレートに植え付けた。２０時間後、細胞を異なる希釈度の試験化合物に曝し、５％ＣＯ2加湿雰囲気下、３７℃で次の８時間培養した。６時間の培養後、培地容量の１０％(１０μｌ)に等しい量のアラマーブルーを加えた。アラマーブルー添加の２時間後、ビクター１４２０マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した。
【０３５６】
化合物ＣＴＭ−６８、ＣＴＭ−７８および実施例８〜１０に記載された本発明のさらにいくつかの化合物の結果は以下のとおりである：
【０３５７】
LC50/μM
CTM-68              >800
CTM-78              >800
CTM-80              >800
CTM-81              181 
CTM-82              >800
CTM-83              >800
CTM-84              556
CTM-85              378
CTM-86              96
CTM-87              260
CTM-88              477
CTM-106             536
CTM-107             169
CTM-108             >800
CTM-109             267
CTM-110             >800
CTM-115             >800
CTM-131             >800
CTM-132             220
CTM-145             >800
CTM-165             >800
CTM-169             >800
【０３５８】
ＬＣ50/μＭは、試験化合物によりこのアッセイにおいて細胞の半分が死亡した濃度である。これらの結果により、試験化合物は、実施例１３においてＨＳＦを活性化させ、多くの場合でＮＦ−ｋＢの活性を抑制することを示した濃度をかなり超えないと、ヒーラ細胞に対してあまり細胞毒性にならないことを示す。
【０３５９】
実施例１５
ニュートラルレッドアッセイ
ニュートラルレッドアッセイを用いて細胞生存度を測定した。３７ＲＣ細胞を２４ウェルプレートに６ｘ１０4細胞/井戸の密度で植え付け、２４時間培養した。融合性３７ＲＣ単層を異なる希釈度の試験化合物で２４時間３７℃で処理した。培養後、培地を除去し、細胞を４０μｇ/ｍｌのニュートラルレッド色素を含むＲＰＭＩ培地と培養した(５００μ/井戸)。３７℃で２時間後、単層をホスファート緩衝食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、次いで、１％ＣａＣｌ2と０.５％ホルムアルデヒドの溶液で洗浄した。洗浄後、１％酢酸/５０％エタノールの溶液を単層に加えた(２５０μｌ/井戸)。室温で１０分後、５４０ｎｍのマイクロプレートリーダー(ビクター１４２０、Ｗａｌｌａｃ)で吸光度を測定した。
【０３６０】
化合物ＣＴＭ−６８およびＣＴＭ−７８ならびに実施例８〜１０に記載された本発明のさらにいくつかの化合物のこのアッセイにおけるＬＣ50 (５０％致死量/濃度)値を以下に示す：
【０３６１】
LC50/μM 
CTM-68              9.8
CTM-78              18.6
CTM-80              16
CTM-81              17
CTM-82              16
CTM-83              27
CTM-84              6.3
CTM-85              10.6
CTM-86              7
CTM-87              38
CTM-88              45
CTM-106             28
CTM-108             29
CTM-109             33
CTM-110             18
CTM-115             228
CTM-131             125
CTM-132             2.6
CTM-145             14
CTM-165             21
CTM-169             22
CTM-182             54
CTM-183             28
CTM-184             25
CTM-191             24
CTM-192             22
CTM-193             23
【０３６２】
この結果により、これらの化合物の坑ウイルス作用(実施例１２参照)が、これらの化合物が非感染３７ＲＣ細胞に対して毒性であった濃度よりかなり低い濃度で起こったことが確認された。
【０３６３】
実施例１６
インフルエンザウイルスに対する本発明の化合物の効果
ヒト肺腺癌Ａ５４９細胞を、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ、Ｇｉｂｃｏ)および抗生物質を補ったＲＰＭＩ−１６４０倍地中に３７℃で成長させた。インフルエンザＡウイルスＡ/ＷＳＮ/３３(Ｈ１Ｎ１)(ＷＳＮウイルス)を１０日齢孵化卵の尿膜腔中で成長させた。ウイルス力価を、標準方法((Pica F, Palamara AT, Rossi A, De Marco A, Amici C and Santoro MG: (12-Prostaglandin J2 is a potent inhibitor of influenza A virus replication. Antimicrob. Agents Chemother., 44: 200-204, 2000)にしたがって、血球凝集滴定により測定した。融合性Ａ５４９単層を、ＷＳＮウイルス(１０ＨＡＵ/１０5細胞)に３７℃で１時間感染させた。この後、ウイルス接種材料を除去し、細胞を異なる濃度の本発明の化合物またはエタノール希釈液で処理した。ウイルス収量を感染から(ｐ.ｉ.)２４時間および４８時間後に測定し、ＨＡＵ/ｍｌとして表した。
【０３６４】
実施例１７
ＭＴＴアッセイ
３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(ＭＴＴ)アッセイにより細胞生存度を測定した。非感染Ａ５４９(９６ウェルプレート中７.５ｘ１０4細胞/井戸)または３７ＲＣ細胞(９６ウェルプレート中２．５ｘ１０4細胞/井戸)を異なる濃度の本発明の化合物またはエタノール希釈液で２４時間処理した。この後、１０ｍｌ０．５％ＭＴＴのＰＢＳ溶液を単層に加え、混合物を３７℃で２時間培養した。１０％トリトンＸ−１００を含む酸性イソプロパノール１００μｌを加えて、還元ＭＴＴ(ホルマザン)を細胞から抽出し、２つの異なる波長(５４０および６９０ｎｍ)のＥＬＩＳＡマイクロプレートリーダーでホルマザン吸収度を測定した。
【０３６５】
実施例１８
抗炎症作用のアッセイ
好中球およびマクロファージなどの免疫細胞を損傷および感染に反応して活性化させた。活性化すると、それらは酸化窒素およびスーパーオキシド基を生成して、異種細胞および癌細胞を致死させる。また、それらは、種々のサイトカインおよびケモカインを生成し、熱、発赤、膨張、痛み、および機能損失などの炎症の基本症状につながるカスケードにおいて免疫細胞のさらなる漸増を起こす。
【０３６６】
免疫細胞の活性化において鍵となる前駆ステップは、転写因子である核性因子ｋＢ(ＮＦ−ｋＢ）(１６)である。ＮＦ−ｋＢは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１およびＥ−セレクチンなどの前炎症性遺伝子のスペクトルならびに酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)およびシクロオキシゲナーゼＩＩの誘導形の転写を調節する。
【０３６７】
このように、ＮＦ−ｋＢの活性は、炎症性カスケードにおいて重要な位置を占める。マウスマクロファージモデルにおけるｉＮＯＳの誘導に対する試験化合物の効果について試験を行ってもよい。
【０３６８】
細胞株ＲＡ  Ｗ２６４.７のマウスマクロファージは、９６ウェルプレート中でガンマインターフェロンおよび０．１Ｕ/ｍｏｌの細菌性リポ多糖類(ＬＰＳ)により刺激できる(１７)。ｉＮＯＳの誘導は、グリース試薬を用いて、上澄み中に形成されたニトリル(ＮＯ2-)のレベルを求めることにより測定できる。
【０３６９】
試験化合物が、(好ましくは、サブミクロンモル濃度の)ニトリル形成に対して抑制効果を有するかどうかを測定するできる。天然のシクロペンテノンプロスタグランジンＰＧ−Ｊ2を比較に用いることができる。(ＰＧＪ2および試験化合物について得られたＩＣ50値を比較することができる。)
【０３７０】
実験の結果により、インターフェロンガンマおよびＬＰＳでの処理による前炎症性ｉＮＯＳ遺伝子の誘導が試験化合物によって抑制されていると示されれば、それは、試験化合物がＮＦ−ｋＢ経路の活性化を抑制しているということであろう。
【０３７１】
実施例１９
化合物が血圧を下げているかどうかを測定するアッセイ
多くのプロスタグランジンは血管平滑筋に対して強い作用を有し、動物およびヒトの血圧を下げる。麻酔をしたラットの血圧に対する化合物の影響を試験することができる。プロスタグランジンＡ1およびＥ1を比較に用いることができる。
オスのウィスターネズミに麻酔をかけ、試験薬を静脈注入してもよい。血圧および心拍数を大腿動脈から記録できる。
【０３７２】
プロスタグランジンＡ1およびＥ1は、３０μｇ/ｋｇ/分の用量から、血圧を用量に合わせて低下させる。種々の用量で、試験化合物が血圧に作用するかどうか測定することができる。溶剤のみを対照として用いてもよい。
化合物が血圧に大きな変化をもたらさない場合、天然シクロペンテノンプロスタグランジンの平滑筋特性に対する全身性作用が欠けているのであろう。
【０３７３】
実施例２０
計算されたｌｏｇＰ値
以下の化合物のｌｏｇＰ値を計算した。
【０３７４】
【化７９】
2005521726.tif 000083
【０３７５】
これらの化合物の１番目は、共に本発明の実施形態である２番目および３番目の化合物の対応するシクロペント−２−エン−１−オン誘導体である。これらの結果は、本発明の化合物がその対応物よりかなり低い親油性を有することができることを示す。
【０３７６】
さらにいくつかのｃｌｏｇＰ値を異なるプログラム(ＭａｃＬｏｇＰ)を用いて計算し、図７に示した。これらの結果は、本発明の化合物が、そのシクロペンタニル環に結合した−ＳＲ基の性質によって、対応するシクロペント−２−エン−１−オン誘導体よりもかなり高いか、または低い親油性を有することができることを示す。
【０３７７】
備考
本発明の上記記載は単なる例示にすぎず、この明細書に添付された請求の範囲に示された本発明の精神または範囲から離れることなく、種々の変更および改良ができる。
【０３７８】
本発明の特定の観点に関して好ましい特徴または任意の特徴が記載されている場合、逆のことが本文中に示されていない限り、それらは本発明の他の観点にも準用されるとみなされるべきである。
【０３７９】
ここに引用されるすべての文献は、引用によりここに組み込まれ、前記文献中で参照されているあらゆる文献についても同じである。
参考文献
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25.Meister, A., Anderson, M., E.,  Ann. Rev. Biochem. 1983, 52, 711-760.
【図面の簡単な説明】
【０３８２】
【図１ａ】センダイウイルスの複製に対するＣＴＭ−５０の効果を示すグラフである。
【図１ｂ】転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対するＣＴＭ−５０の効果を示すグラフである。
【図２ａ】センダイウイルスの複製に対するＣＴＭ−４９の効果を示すグラフである。
【図２ｂ】転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対するＣＴＭ−４９の効果を示すグラフである。
【図３ａ】センダイウイルスの複製に対するＣＴＭ−３６の効果を示すグラフである。
【図３ｂ】転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対するＣＴＭ−３６の効果を示すグラフである。
【図４ａ】センダイウイルスの複製に対するＣＴＭ−３０の効果を示すグラフである。
【図４ｂ】転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対するＣＴＭ−３０の効果を示すグラフである。
【図５】転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対するＣＴＣ−１３０の効果を示すグラフである。
【図６ａ】センダイウイルスの複製に対するＣＴＣ−１０９の効果を示すグラフである。
【図６ｂ】転写因子ＨＳＦおよびＮＦ−ｋＢの反応性に対するＣＴＣ−１０９の効果を示すグラフである。
【図７】付加物（ａｄｄｕｃｔ）の化学構造およびｃＬｏｇＰ値を示す。
【図１ａ】
2005521726.tif 000097
【図１ｂ】
2005521726.tif 000098
【図２ａ】
2005521726.tif 000099
【図２ｂ】
2005521726.tif 000100
【図３ａ】
2005521726.tif 000101
【図３ｂ】
2005521726.tif 000102
【図４ａ】
2005521726.tif 000103
【図４ｂ】
2005521726.tif 000104
【図５】
2005521726.tif 000105
【図６ａ】
2005521726.tif 000106
【図６ｂ】
2005521726.tif 000107
【図７】
2005521726.tif 000108
【国際調査報告】
2005521726.tif 000109
2005521726.tif 000110
2005521726.tif 000111
2005521726.tif 000112
2005521726.tif 000113
2005521726.tif 000114
2005521726.tif 000115
2005521726.tif 000116