(57)【要約】対応する６β−フルオロステロイド、又は６α／６β異性体混合物の適切に選択された有機溶媒中でジアゾイミン基を有する有機塩基との反応を含んで成る、６α−フルオロステロイドの調製のための方法が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６β−フルオロステロイド、又は６α／６β異性体混合物を有機塩基と反応させ、６α：６β比が９０：１０よりも大きい６α異性体が豊富な６α／６βを得る工程を含んで成る式（Ｉ）のアンドロスタン化合物の対応する６α−フルオロ誘導体への６β−フルオロ誘導体の異性化方法であって、
【化１】
2005524680.tif 000007
［式中、
ＺはＯ又はＳであり、
二重結合が位置１と２との間に存在しうると共に、
ＲはＨ又は場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’はＯＨ又はＣ１−Ｃ５アルキル鎖を有するアシルオキシ基であり、Ｒ’’はＨ又はメチル基であり、もしくはＲ’とＲ’’は、共に、
【化２】
2005524680.tif 000008
［式中、ＡとＢは、等しく又は互いに異なり、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である］、基を形成し、
ＸはＨであり、かつＹはＯ又はカルボニル基から選択され、もしくはＸとＹは、共に、エポキシド基である。］
該異性化方法が、有機塩基がジアゾイミン基を有し、かつ反応が極性非プロトン性有機溶媒中で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記アンドロスタンの式（Ｉ）の化合物において、ＸとＹが、共にエポキシ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の前記アンドロスタン誘導体において、ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ＝Ｈ又はＭｅ、Ｒ’’＝Ｍｅ、Ｒ’’’＝ＯＡｃ、Ｚ＝Ｏであると共に、二重結合が位置１と２の間に存在し、６α：６β比が９５：５よりも大きい６α／６β混合物が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機塩基が、１，８−ジアザジシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）、１，５−ジアザジシクロ［４．３．０．］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジンより成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有機塩基が、１，８−ジアザジシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記極性非プロトン有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、及びアセトニトリルより成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
反応温度が、−２０〜＋５０℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応時間が、３〜４８時間の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機塩基と前記式（Ｉ）のアンドロスタン化合物との間のモル比が、１：１〜２：１の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
有機塩基と式（Ｉ）のアンドロスタン化合物との間の前記比が、１．３：１である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
９０：１０よりも大きい６α：６β比を有する、式（Ｉ）のアンドロスタンの６−フルオロ誘導体の６α／６β異性体混合物の調製方法であって、
【化３】
2005524680.tif 000009
［式中、
ＺはＯ又はＳであり、
二重結合が位置１と２との間に存在しうると共に、
ＲはＨ又は場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’はＯＨ又はＣ１−Ｃ５アルキル鎖を有するアシルオキシ基であり、Ｒ’’はＨ又はメチル基であり、もしくはＲ’とＲ’’は、共に、
【化４】
2005524680.tif 000010
［式中、ＡとＢは、等しく又は互いに異なり、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である］、基を形成し、
ＸはＨであり、かつＹはＯ又はカルボニル基から選択され、もしくはＸとＹは、共に、エポキシド基である。］
酢酸イソプロぺニルによる式（ＩＩ）の化合物のアセチル化により式（ＩＩＩ）の化合物を得た後、
【化５】
2005524680.tif 000011
［式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’は上記定義のとおりであり、Ａｃはアセチル基であり、Ｒ’’’は、Ｒ’がＯＨである場合にアセトキシ基ＯＡｃであるが、他の全ての場合にはＲ’’’＝Ｒ’である。］
式（ＩＩＩ）の化合物のフッ素化により、６β−フルオロ誘導体の形又は６β／６α異性体混合物の形で式（ＩＶ）の化合物を得、
【化６】
2005524680.tif 000012
［式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＡｃは上記定義のとおりである。］
次いで、６β−フルオロ誘導体又は式（ＩＶ）の６α／６β異性体混合物を、極性非プロトン性有機溶媒中でジアゾイミン基を有する有機塩基との反応によってアンドロスタンの式（Ｉ）の化合物の対応する６α−フルオロ誘導体へ異性化する工程を含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症作用を有する医薬製剤の調製用の中間体として有用である、以下で報告される式（Ｉ）のアンドロスタン化合物の６α−フルオロ誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロスタン誘導体の６α−フルオロ異性体は、抗炎症作用を有する医薬製剤の調製において有用となる薬理活性を有し、これに反して、対応する６β−フルオロ誘導体は薬理活性を有することがない。
【０００３】
出願人は、出願人の名義で特許文献１に記載されている、６β−フルオロステロイド誘導体の対応する６α−フルオロ誘導体への異性化の問題にすでに取り組んでいるが、これはプレグナン化合物の６−フルオロ誘導体に適用される異性化法であり、これらの化合物についても、実際に、薬理活性は６α−フルオロ誘導体においてのみ存在するが、これらの化合物の調製法はつねに程度の差こそあれ高い６β／６α比を有する２つの異性体の混合物を生じさせる。
【特許文献１】米国特許第６，３６９，２１８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、出願人は、以下で報告される式（Ｉ）のアンドロスタン誘導体について、ジアゾイミン基を有する有機塩基と適切に選択された有機溶媒中での出発混合物の簡単な処理によって、純粋な６βから、又は６β異性体が優位を占める混合物から出発しても６α：６β比が９０：１０を超える異性体の混合物を得ることが可能であることを意外にも見出した。
【０００５】
穏やかな反応条件のおかげで、本発明の異性化法は、エポキシド、エステル、又はアセタールなど激しい条件下で不安定である官能基を有する基質上でも行うことができ、反応時間は、どんな場合でも低い値で維持される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の主題は、６β−フルオロステロイド、又は６α／６β異性体混合物を有機塩基と反応させ、６α：６β比が９０：１０よりも大きい６α異性体が豊富な６α／６βを得る工程を含んで成る式（Ｉ）のアンドロスタン化合物の対応する６α−フルオロ誘導体への６β−フルオロ誘導体の異性化方法であって、
【０００７】
【化７】
2005524680.tif 000002
［式中、ＺはＯ又はＳであり、
二重結合が位置１と２との間に存在しうると共に、
ＲはＨ又は場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ’はＯＨ又はＣ１−Ｃ５アルキル鎖を有するアシルオキシ基であり、Ｒ’’はＨ又はメチル基であり、もしくはＲ’とＲ’’は、共に、
【０００８】
【化８】
2005524680.tif 000003
［式中、ＡとＢは、等しく又は互いに異なり、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である］、基を形成し、
ＸはＨであり、かつＹはＯ又はカルボニル基から選択され、もしくはＸとＹは、共に、エポキシド基である。］
該異性化方法は、有機塩基がジアゾイミン基を有し、かつ反応が極性非プロトン性有機溶媒中で行われることを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の手順は、純粋な６β異性体から、又は任意の６α：６β比を有する混合物から出発する最終生成物をもたらす簡単な基本的異性化反応によって、６α：６β比が９０：１０よりも大きい６αが豊富な異性体混合物の形態で置換された６−フルオロである式（Ｉ）のアンドロスタン誘導体を得ることを可能にする。
【００１０】
最終生成物の６α：６β比はＮＭＲ測定を用いることによって測定され、９０：１０よりも大きく、かつ特に、ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｒ’’＝Ｍｅ、Ｒ’’’＝ＯＡｃ、Ｚ＝Ｏであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（Ｉ）の化合物については９５：５よりも大きい結果となっている。
【００１１】
上記で報告された式（Ｉ）の化合物において、基Ｒは、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ５アルキル基を有するアシル基、及びスルホン基より成る群から選択される１つもしくはそれ以上の基によって場合により置換されうる。
【００１２】
本発明による方法は、ＸとＹが、共にエポキシド基を形成する上記で報告された式（Ｉ）のアンドロスタン化合物で実行されることが好ましい。
【００１３】
本発明の条件下の反応の進行は、穏やかな反応条件下及び短い反応時間により、高収量で式（Ｉ）の高純度の６α−フルオロステロイドの獲得を可能にするため、驚くほど有利である。
【００１４】
本発明によれば、出発化合物は、例えば、１，８−ジアザジシクロ［５．４．０．］ウンデク−７−エン（１，５−５）（本明細書中では以下、ＤＢＵと称される）、１，５−ジアザジシクロ［４．３．０．］ノン−５−エン（本明細書中では以下、ＤＢＮと称される）、及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジンより成る群から選択されるジアゾイミノ基を有する有機塩基と反応される。
【００１５】
本発明の方法の好ましい実施形態によれば、使用される有機塩基はＤＢＵである。
【００１６】
好ましくは、有機塩基と式（Ｉ）の化合物とのモル比は、１：１〜２：１であり、より好ましくは、１．３：１である。
【００１７】
本発明の異性化方法は、溶媒として任意の極性非プロトン有機溶媒を使用して行われ、更に、上述された有利な結果を伴う本発明の方法を達成するには、非無水形態の溶媒も使用することができる。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、及びアセトニトリルより成る群から選択される溶媒が反応溶媒として使用される。
【００１９】
本発明の異性化方法が行われる温度は、−２０〜＋５０℃である。
【００２０】
本発明による反応時間は、３〜４８時間である。
【００２１】
６β−フルオロ誘導体の形又は６β／６α異性体混合物の形でのアンドロスタンの式（Ｉ）の化合物の６−フルオロ誘導体は、例えば、３位におけるケトン官能基の保護が生じる酢酸イソプロぺニルとの反応によって以下の式（ＩＩ）の化合物から出発することにより調製されうる。
【００２２】
【化９】
2005524680.tif 000004
［式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、及びＲ’’は上記定義のとおりであり、Ａｃはアセチル基であり、Ｒ’’’は、Ｒ’がＯＨである場合にアセトキシ基ＯＡｃであるが、他の全ての場合にはＲ’’’＝Ｒ’である。］
【００２３】
実際に、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ’がＯＨであればいつでも、酢酸イソプロペニルとの化合物（ＩＩ）の反応は、このヒドロキシル基の保護をも可能にし、この反応により、Ｒ’’がＯＡｃである式（ＩＩＩ）の３，１７−二酢酸塩の形成がもたらされる。
【００２４】
このアセチル化反応において、酢酸イソプロペニルは、試薬及び唯一の反応溶媒の両方として作用することができ、又は反応は、試薬として酢酸イソプロペニルを用いることによって、かつ溶媒を添加することによって実行されうる。
【００２５】
次いで、式（ＩＩＩ）の化合物では、フッ素化反応が行われ、６β−フルオロ誘導体の形又は６β／６α混合物の形で式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００２６】
【化１０】
2005524680.tif 000005
［式中、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＡｃは上記定義のとおりである。］
【００２７】
Ｒ’’’＝Ｒ’である場合、式（ＩＶ）の化合物は式（Ｉ）の所望の化合物に対応するが、その代わりに、Ｒ’’’がＯＡｃである場合、Ｒ’がＯＨである所望の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を加水分解反応にかけることによって得ることができる。
【００２８】
求電子性フッ素化剤をフッ素化剤として用いることができ、好ましくは、反応はフッ素化剤として、フッ素化ペルクロリル、Ｎ−フルオロＮ−クロロメチルトリエチレンジアミンビステトラフルオロホウ酸塩（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）の商品名で市販されている製品）、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザジシクロ［２．２．２．］オクタン−ジ−テトラフルオロホウ酸塩（Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）ＮＦＴｈの商品名で市販されている製品）、及び１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ａｃｃｕｆｌｕｏｒ（登録商標）ＮＦＳｉの商品名で市販されている製品）より成る群から選択される化合物を使用して行われ、より好ましくは、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）がフッ素化剤として使用される。
【００２９】
フッ素化剤が可溶性である任意の溶媒を反応溶媒として用いることができ、反応は、例えば、溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを用いて、Ａｃｃｕｒｆｌｕｏｒ（登録商標）ＮＦＴｈ又はＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）と実行されうる。
【００３０】
かかるフッ素化反応は、−２０℃〜＋５０℃の範囲、かつ好ましくは０℃〜３０℃の範囲の温度で実行されうる。
【００３１】
フッ素化反応のための上述された条件下で、３−ケトン官能基の同時の脱保護が生じる。
【００３２】
フッ素化反応によって得られる式（Ｉ）の化合物におけるフッ素は、６β異性体の割合が３０％以上になるように位置する。
【００３３】
次に、上記の式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ルーセル・ウクラフ（Ｒｏｕｓｓｅｌ  Ｕｃｌａｆ）の名義で米国特許第５，５５６，９６５号に記載されているとおり、又は当技術分野で既知の手順によりどんな場合でも調製されうる。
【００３４】
以下の実施例は、本発明の非限定的例示を示すために報告されている。
【実施例１】
【００３５】
９β、１１β−エポキシ−１６β−メチル−１７β−メトキシカルボニル−１，３，５−アンドロスタトリエン−３，１７α−二酢酸塩（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がＭｅであり、ＺがＯであり、Ｒがβ−Ｍｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩＩ）の化合物）の調製。
【００３６】
酢酸イソプロペニル３．５ｍｌにｐ−トルエンスルホン酸０．３１ｍｍｏｌを添加し、溶液を６０℃下で１０分間加熱する。次いで、９β、１１β−エポキシ−１６β−メチル−１７α−ヒドロキシ−３−ケト−１７β−メトキシカルボニル−１，４−アンドロスタジエン１ｍｍｏｌを添加し、反応混合物を１時間６０℃下で絶えず加熱し、ＴＬＣによって反応進行をモニタリングする。次いで、トリエチルアミン０．３１ｍｍｏｌを添加し、得られた溶液をＲｏｔａｖａｐｏｒによって濃縮し、こうして得られた粗生成物を溶離剤としてシクロヘキサン：酢酸エチル９：１混合物を用いてクロマトグラフィーカラムで精製する。１Ｈ−ＮＭＲ分析では、標記生成物の形成が確認される（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ０．９２（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ３）；１．２７（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ３）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１６ＣＨ３）；２．１２（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；２．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；３．１０（ｓ，１Ｈ，１１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）  ；５．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．１Ｈｚ，２Ｈ）；５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，７．５Ｈｚ，６Ｈ）；５．８５（ｂｓ，１Ｈ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００３７】
６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６β−メチル−１７β−メトキシカルボニル−３−ケト−１７α−アセトキシ−１，４−アンドロスタジエン（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がβ−Ｍｅであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＶ）の化合物）の調製。
【００３８】
ＤＭＦ５ｍｌに実施例１に記載されたとおり得られた化合物１ｍｍｏｌを添加し、次いで、溶液を約−５℃に冷却する。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）１．１ｍｍｏｌを添加し、混合物を約４時間攪拌し続け、温度を上昇させ、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって反応の進行をモニタリングする。
【００３９】
反応の完了と同時に、混合物をゆっくり氷水に滴下し、得られた固体生成物を真空下でろ過によって収集する。１Ｈ−ＮＭＲ分析では、標記のフルオロ−誘導体の形成が確認され（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ５．２０−５．４３（ｍ，１Ｈ，６αＨ）；５．３９−５．６（ｍ，１Ｈ，６βＨ）、これは２つの異性体６α−フルオロと６β−フルオロの混合物の形であり、６α：６βジアステレオ異性体比が７０：３０に相当する。
【実施例３】
【００４０】
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６β−メチル−１７β−メトキシカルボニル−３−ケト−１７α−アセトキシ−１，４−アンドロスタジエン（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がβ−Ｍｅであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（Ｉ）の化合物）の調製。
【００４１】
実施例２において得られた６α／６β異性体の混合物１ｍｍｏｌをＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、こうして得られた溶液にＤＢＵ１．３ｍｍｏｌを室温下で添加し、反応を攪拌下で維持し、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによって反応の進行をモニタリングする。
【００４２】
５時間後、異性化の完了と同時に、溶液を弱酸性氷水に滴下し、沈殿物を真空下でろ過する。１Ｈ−ＮＭＲ分析では、標記のフルオロ−誘導体の形成が確認される（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ０．９２（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ３）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１６ＣＨ３）；１．４４（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ３）；２．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；  ３．３４（ｓ，１Ｈ，１１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．４８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．６，１２．０，４９．２Ｈｚ，６Ｈ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４５（ｔ１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，１０．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例４】
【００４３】
９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７β−メトキシカルボニル−１，３，５−アンドロスタトリエン−３，１７α−二酢酸塩（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩＩ）の化合物）の調製。
【００４４】
出発化合物として９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−３−ケト−１７β−メトキシカルボニル−１，４−アンドロスタジエンを用いて、実施例１に記載された手順を上述された同じ操作条件下で繰り返す。１ＨＮＭＲ分析では、標記化合物の形成が確認される（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ０．９３（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ３）；０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１６ＣＨ３）；１．２５（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ３）；２．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；２．２１（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；３．０７（ｓ，１Ｈ，１１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，１０．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．７８（ｍ，１Ｈ，６Ｈ）；５．８３（ｂｓ，１Ｈ，４Ｈ）。
【実施例５】
【００４５】
６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７β−メトキシカルボニル−３−ケト−１７α−アセトキシ−１，４−アンドロスタジエン（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＶ）の化合物）の調製。
【００４６】
実施例４で得られた化合物を実施例２に記載された操作条件下でフッ素化にかける。
【００４７】
こうして得られた生成物で行われた１Ｈ−ＮＭＲ分析では、標記のフルオロ−誘導体の形成が確認されており（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ５．１８−５．３５（ｍ，１Ｈ，６αＨ）；５．３４−５．５３（ｍ，１Ｈ，６βＨ）、これは２つの異性体６α−フルオロと６β−フルオロの混合物の形であり、６α：６βジアステレオ異性体比が５０：５０に相当する。
【実施例６】
【００４８】
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１７β−メトキシカルボニル−３−ケト−１７α−アセトキシ−１，４−アンドロスタジエン（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（Ｉ）の化合物）の調製。
【００４９】
実施例５で得られた異性体の混合物を、実施例３ですでに上述された同じ条件下で異性化にかけた。１ＨＮＭＲ分析では、標記の６α−フルオロ誘導体の形成が確認される（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ０．９２（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ３）；１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１６ＣＨ３）；１．４４（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ３）；２．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；３．３４（ｓ，１Ｈ，１１Ｈ）：３．７３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．４５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．０，１０．８，４９，２Ｈｚ，６Ｈ）；６．４５（ｍ，１Ｈ，４Ｈ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例７】
【００５０】
９β，１１β−エポキシ−１７β−メトキシカルボニル−１，３，５−アンドロスタトリエン−３，１７α−二酢酸塩（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がＨであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩＩ）の化合物）の調製。
【００５１】
出発化合物として９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−３−ケト−１７β−メトキシカルボニル−１，４−アンドロスタジエンを用いて、実施例１に記載された方法を上述された同じ操作条件下で繰り返す。１ＨＮＭＲ分析では、標記化合物の形成が確認される（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ０．８７（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ３）；１．２４（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ３）；２．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；２．１９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；３．０９（ｓ，１Ｈ，１１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．１Ｈｚ，２Ｈ）；５．７７（ｍ，２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）。
【実施例８】
【００５２】
６−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７β−メトキシカルボニル−３−ケト−１７α−アセトキシ−１，４−アンドロスタジエン（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がＨであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＶ）の化合物）の調製。
【００５３】
実施例７で得られた化合物を実施例２に記載された操作条件下でフッ素化にかけた。
【００５４】
こうして得られた生成物で行われた１Ｈ−ＮＭＲ分析では、標記のフルオロ−誘導体の形成が確認されており（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ５．１７−５．４５（ｍ，１Ｈ，６αＨ）；５．２５−５．６２（ｍ，１Ｈ，６βＨ）、これは２つの異性体６α−フルオロと６β−フルオロの混合物の形であり、６α：６βジアステレオ異性体比が６０：４０に相当する。
【実施例９】
【００５５】
６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７β−メトキシカルボニル−３−ケト−１７α−アセトキシ−１，４−アンドロスタジエン（ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がＨであり、ＺがＯであり、ＲがＭｅであり、Ｒ’’’がＯＡｃであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（Ｉ）の化合物）の調製。
【００５６】
実施例８で得られた異性体の混合物を、実施例３ですでに上述された同じ条件下で異性化にかけた。１ＨＮＭＲ分析では、標記の６α−フルオロ誘導体の形成が確認される（ＣＤＣｌ３２００ＭＨｚ）δ０．８８（ｓ，３Ｈ，１９ＣＨ３）；１．４３（ｓ，３Ｈ，１８ＣＨ３）；２．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）；３．３４（ｓ，１Ｈ，１１Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；５．５０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．０，１０．８，４９．２Ｈｚ，６Ｈ）；６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４０（ｍ，１Ｈ，４Ｈ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【００５７】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ２Ｆであり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩＩ）の化合物の調製。
【００５８】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ２Ｆであり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩ）の化合物２．９３０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）に、酢酸イソプロペニル２．２５ｍｌ（２２５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．３７ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）を４０℃下で添加する。反応混合物を４時間６０℃下で加熱する。ＴＬＣによって出発生成物を確認した後、反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン０．３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を約半分の容積に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌを添加し、次いで水で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で無水化し、ｒｏｔａｖａｐｏｒで濃縮する。こうして得られた標記の化合物を、更に精製することなく、次のフッ素化反応にかける。
【実施例１１】
【００５９】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ２Ｆであり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＶ）の化合物の調製。
【００６０】
ＤＭＦ２０ｍｌ（２０ｍｌ）中、不活性雰囲気下、−１０℃下で、実施例１０で上述されたとおり調製された式（ＩＩＩ）の化合物３．１８ｇ（６．３ｍｍｏｌ）に、攪拌しながらＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）２．６６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加する。温度を室温に戻し、５時間にわたり、反応混合物を水／氷５０ｍｌに注ぎ込み、溶液のｐＨをアンモニア性溶液で中性に調整する。得られた沈殿物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下での溶媒の蒸発後、６α：６βジアステレオ異性体比が４４：５６に相当する２つの６α−フルオロと６β−フルオロ異性体の混合物２．６９ｇを得る。次いで、混合物をシリカゲルカラムでの分取クロマトグラフィーによって精製し、４２：５８の６α：６β比を有するジアステロ異性体混合物１．５ｇ（全体的収率＝５１％）を得る。
【実施例１２】
【００６１】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ２Ｆであり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（Ｉ）の化合物の調製。
【００６２】
ＤＮＦ１０ｍｌ中、−１０℃下で、実施例１１で調製された式（ＩＶ）の化合物のジアステレオ異性体混合物１．０２０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）に、不活性雰囲気下、攪拌下でＤＢＵ０．４１ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を添加する。温度を室温に戻し、変換をＨＰＬＣによって見守り、５時間後、反応混合物をゆっくり水／氷１００ｍｌに注ぎ込み、ＭｅＯＨ１０ｍｌを添加し、次いで反応物を中性ｐＨに達するまで希釈ＨＣｌで酸性にする。沈殿物を得てこれをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。６αと６β異性体の混合物０．９１ｇが９３／７の比で得られる。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（異性体６β）、ＣＤＣｌ３中２００ＭＨｚ；δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１５（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３９（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１６）；３．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１４−５．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ）；５．６７−６．０４（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．２，５０．２Ｈｚ）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．１Ｈｚ）；６．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）。他の陽子のシグナルは、１．３〜３．４ｐｐｍである。
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（異性体６α）、ＣＤＣｌ３中２００ＭＨｚ；δ０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．１６（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．４２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．４１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１６）；３．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２９−５．６３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，ＣＨＦ，Ｊ＝１．４，５．８，１０．６，４９．０）；５．６７−６．０４（ｄｑＡＢ，２Ｈ，ＳＣＨ２Ｆ，Ｊ＝９．２，５０．２Ｈｚ）；６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．６，１．８Ｈｚ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．６，１０．２Ｈｚ）。他の陽子のシグナルは、１．３〜３．４ｐｐｍである。
【実施例１３】
【００６５】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ３であり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩＩ）の化合物の調製。
【００６６】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ３であり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＩ）の化合物３．２９３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）に、酢酸イソプロペニル３０ｍｌ（２７０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．４５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４時間６０℃下で加熱する。ＴＬＣによって出発生成物を確認した後、室温に冷却し、トリエチルアミン０．３４ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を約半分の容積に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍｌを添加し、次いで水で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で無水化し、ｒｏｔａｖａｐｏｒを用いて濃縮する。こうして得られた標記の化合物を、更に精製することなく、次のフッ素化反応にかける。
【実施例１４】
【００６７】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ３であり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（ＩＶ）の化合物の調製。
【００６８】
ＤＭＦ１５ｍｌ中、不活性雰囲気下、−１０℃下で、実施例１３で上述されたとおり調製された式（ＩＩＩ）の化合物３．７３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）に、攪拌しながらＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）３．０１ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を添加する。温度を室温に戻し、５時間３０分後、反応混合物を水／氷５０ｍｌに注ぎ込み、溶液のｐＨをアンモニア性溶液で中性に調整する。得られた沈殿物をろ過し、これをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下での溶媒の蒸発後、６α：６βジアステレオ異性体比が５６：４４に相当する２つの６α−フルオロと６β−フルオロ異性体の混合物２．６９ｇを得る。次いで、混合物をシリカゲルカラムでの分取クロマトグラフィーによって精製し、５８：４２の６α：６β比を有するジアステロ異性体混合物１．５２ｇ（全体的収率＝４３％）を得る。
【実施例１５】
【００６９】
ＸとＹが、共にエポキシ基であり、Ｒ’’がα−Ｍｅであり、ＺがＳであり、ＲがＣＨ３であり、Ｒ’’’がα−ＯＣＯＥｔであると共に、二重結合が位置１と２との間に存在する式（Ｉ）の化合物の調製。
【００７０】
ＤＮＦ１０ｍｌ中、−１０℃下、不活性雰囲気下、かつ攪拌しながら、実施例１４で上述されたとおり調製された式（ＩＶ）の化合物のジアステレオ異性体混合物０．７７ｇ（１．７ｍｍｏｌ）に、ＤＢＵ０．３３ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を添加する。温度を室温に戻し、変換をＨＰＬＣによって見守り、５時間後、反応混合物をゆっくり水／氷１００ｍｌに注ぎ込み、ＭｅＯＨ１０ｍｌを添加し、次いで反応物を中性ｐＨに達するまで希釈ＨＣｌで酸性にする。沈殿物を得てこれをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。７％の異性体６βを含有する標記化合物０．３６ｇが得られる。
【００７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（異性体６β）、ＣＤＣｌ３中２００ＭＨｚ；δ０．９９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；１．００（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１３（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３５（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）；２．３７（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１６）；３．２３（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．１４−５．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ）；６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ４）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。他の陽子のシグナルは、１．３〜３．４ｐｐｍである。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（異性体６α）、ＣＤＣｌ３中２００ＭＨｚ；δ０．９７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１８）；０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ１６，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．１４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．４２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ１９）；２．３４（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３）；２．３８（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｍｅ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１６）；３．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ１１）；５．２８−５．６２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，ＣＨＦ，Ｊ＝１．８，５．８，１０．６，４９．０）；６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２，Ｊ＝１．８，１０．２Ｈｚ）；６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ４，Ｊ＝１．４，１．８Ｈｚ）；６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１，Ｊ＝１．４，１０．２Ｈｚ）。他の陽子のシグナルは、１．３〜３．４ｐｐｍである。
【００７３】
種々の反応の進行は、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１：１又はＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ９５：５の混合物を溶離剤として用いる薄層クロマトグラフィー、及び以下の表に示された勾配法を用いるＨＰＬＣ分析を用いて見守られた。
【００７４】
【表１】
2005524680.tif 000006
【国際調査報告】
2005524680.tif 000013
2005524680.tif 000014