(57)【要約】本発明は、ヒト患者の視力を改善する生理学的方法を開示する。本方法は、ヒト患者の視力を改善するための治療上の効果を提供するのに十分であるような、ある量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を眼に局所投与することを含む。前記組成物は、就寝時刻に、約20分間眼に負担をかける作業の後に局所投与する。本明細書に記載された方法は、先天性及び後天性色覚異常の治療及び予防、高眼圧症及び緑内障の治療、近視の進行の予防、斜視又はやぶにらみの治療、最高視力の向上、神経保護作用、瞳孔拡張により二次的に生じる収差の治療に用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
色覚異常を患っているヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者の両眼に、又は色覚異常を患っている眼に、治療上の利益をもたらすのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与することを含む方法。
【請求項２】
組成物を就寝時刻に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記阻害剤が(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートが0.001％〜0.25％の濃度で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.001％である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.0075％である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.015％である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.03％である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.12％である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.25％である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
ヒトの片眼又は両眼に、患者の眼内のアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害するのに十分な量の組成物を局所投与することを含む、ヒトの最高視力を向上させる方法。
【請求項１３】
組成物を就寝時刻に投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記阻害剤が(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートが0.001％〜0.25％の濃度で存在する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.001％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.0075％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.015％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.03％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.12％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.25％である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
斜視を患っているヒト患者を治療する方法であって、ヒト患者の両眼に、又は斜視を患っている眼に、治療上の利益をもたらすのに十分な量の(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエート含有組成物を局所投与することを含む方法。
【請求項２４】
組成物を就寝時刻に投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記阻害剤が(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートが0.001％〜0.25％の濃度で存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.001％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.0075％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.015％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.03％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.12％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.25％である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
患者の瞳孔拡張を治療する方法であって、ヒト患者の両眼に、又は瞳孔拡張を患っている眼に、治療上の利益をもたらすのに十分な量の(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエート含有組成物を局所投与することを含む方法。
【請求項３５】
組成物を就寝時刻に投与する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記阻害剤が(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートが0.001％〜0.25％の濃度で存在する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.001％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.0075％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.015％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.03％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.12％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.25％である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
進行性近視を患っている眼に、治療上の利益をもたらすのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物を局所投与することを含む、進行性近視を患っているヒト患者を治療する方法。
【請求項４６】
組成物を就寝時刻に投与する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記阻害剤が(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートが0.001％〜0.25％の濃度で存在する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.001％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.0075％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.015％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.03％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.12％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートの濃度が0.25％である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が製薬上許容される緩衝液中に含まれるものである、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2000年9月22日に出願された米国特許出願第09/667,270号及び2001年1月31日に出願された米国特許出願第09/773,878号（これらの出願は、参照により本明細書に組み入れる）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、前眼区及び後眼区双方の加齢性疾患又は障害を治療するための、あるいは最高視力を向上させるための、新たに確認された薬理学的治療法に関する。具体的には、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の局所投与による、先天性及び後天性色覚異常の治療及び予防、高眼圧症及び緑内障の治療、近視の進行の予防、斜視又はやぶにらみの治療、最高視力の向上、神経保護作用、瞳孔拡張により二次的に生じる収差の治療のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
無限遠の物体の映像は、目が何の遠近調節も行っていない場合、近眼(近視)では網膜の前に、正常眼(正視)では網膜上に、遠視では網膜の後ろに結ばれる。正視の目では、調節弛緩した眼の水晶体により、無限遠の物体の映像が網膜上にくっきりと形成される。このヒトにおける正常眼の完全な視覚状態は、角膜屈曲と眼軸長の機能の結果として生じ、大気から伝わる光の平行光線は、角膜表面を通って眼の液体環境へ通過するときに屈折することが認められている。通常は、正視者は離れた光景をくっきりと見ることができ、さらに、眼のいかなる焦点調整も意識することなく、眼の近くにある物体も見ることができる。遠近調節と呼ばれる、この近くの物体に焦点を調整するプロセスは、眼の水晶体の形を変化させるように収縮する眼の毛様体筋によって行われる。離れて見るには毛様体筋が弛緩され、近くで見るには水晶体の形状を変えるために毛様体は収縮する。眼の毛様体筋における弛緩状態から収縮状態に影響を及ぼす(すなわち、最大遠近調節に対する)遠近調節の大きさを遠近調節力と称する。眼が完全に遠近調節される場合、網膜上に焦点調整される場所の地点を眼の近点又は、明視の近点と呼ばれる。
【０００４】
遠近調節はジオプトリーで測定する。ジオプトリーは、１／（視力の近点までの距離（メートル））として定義されている。正視の個体及び近視の個体(前記個体は、角膜外科手術により治療してきている)では、年齢とともに徐々に遠近調節能力が失われる。実際、近点に焦点調整するための水晶体の形状を変える能力は、40才以降、完全に失われる可能性がある。この遠近調節力の低下と、その結果として生じる近見視力の低下における疾患は老眼と呼ばれ、老化作用の標準的なものであると考えられる。年齢と遠近調節力の間の逆相関を表１に示す。
【表１】
2005501100.tif 000002
【０００５】
生理学的には、遠近調節は副交感神経系の影響下にあり、毛様体の筋繊維でのアセチルコリン化学作用によって生じる。毛様体筋が収縮すると水晶体の靭帯の張力が弱くなり、その結果、水晶体は近点で焦点調整することができる。
【０００６】
アセチルコリンは、眼又は身体の他の平滑筋で作用する場合、コリンエステラーゼ酵素によって調節される。前記酵素はアセチルコリンを分解し、従って、筋肉におけるこの副交感神経作用を解除する。老眼を治療するには、アセチルコリン（ピロカルピン等の薬剤など）を添加することによって、あるいは天然コリンエステラーゼを阻害する薬剤(例えば、コリンエステラーゼ阻害剤)でアセチルコリンの分解を阻害することによって、眼筋へのアセチルコリンの作用を高めることができる。
【０００７】
最初のアプローチには次のような問題があった。すなわち、塩酸ピロカルピン(SALAGER(登録商標)(MGI Pharma, Minnetonka, MN)として販売されている薬剤などのアセチルコリンを正視の眼に投与した場合、副交感神経作用が高まり近見視力は向上したが、遠見視力は良好ではなかった。正視の目は、老眼矯正のためのアセチルコリン治療の副作用の結果として近視になる。同様に、次のアプローチではコリンエステラーゼ阻害剤を用いたが、現行の濃度でコリンエステラーゼ医薬品を使用すると同様の副作用が生じ、うまくいかなかった。老眼の個体に近見視力を回復させるための他の薬剤は確認されていない。従って、老眼は、現行の薬剤の使用では治療不可能と考えられる。
【０００８】
視力低下又は失明は、前眼領域及び／又は後眼領域の組織又は構造の機能不全により生じる多くの眼疾患又は障害に起因し得る。眼は解剖学的に前区及び後区に分けられる。前区には、角膜、前眼房、虹彩及び毛様体(前脈絡膜)、後眼房及び水晶体が含まれる。後区には、視神経を有する網膜、脈絡膜(後脈絡膜)及び硝子体が含まれる。前眼区中の構造の病理学的状態に起因する眼障害の例としては、ドライアイ症候群、角膜炎又は角膜ジストロフィー、白内障お及び緑内障がある。後眼区の疾患又は障害は、一般に、網膜若しくは脈絡膜の血管疾患、又はレーバー先天性黒内障などの遺伝性疾患である。眼球の後部は、網膜、脈絡膜及び関連する組織を支持している。
【０００９】
アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤の局所投与を含む特定の治療に関する限り、前眼領域における眼筋の機能不全により生じる眼障害の治療の採用が若干の成功をおさめてきた。アセチルコリンは、目又は身体の他の平滑筋に作用する際に、アセチルコリンを分解し、従って、筋肉に対するその副交感神経系の作用を消失させる天然のコリンエステラーゼ酵素によって調節される。眼筋に対するアセチルコリンの作用は、ピロカルピンのようなアセチルコリン様薬剤の添加、又は、天然コリンエステラーゼを阻害するAChE薬剤(例えば、コリンエステラーゼ阻害剤)を用いるアセチルコリン分解の阻害のいずれかによって増強できるであろう。しかし、アセチルコリン(ピロカルピン)の投与は、近視の副作用をもたらし、従って老眼矯正のためのアセチルコリン治療は有効ではなかった。
【００１０】
視力低下は、前眼区又は後眼領域に位置する組織又は構造の病理学的状態のために生じることがある。加齢黄斑変性症(AMD)は、眼球の後部に関連する特定の疾患の一つであり、高齢者における失明の主因である。AMDは、黄斑、すなわち網膜の中心にある小さな円形部に損傷をもたらす。黄斑は、細部を見分けるのを可能にし、読書又は運転を可能にする部分であるから、その損傷は視力低下や失明さえをも引き起こすことがある。網膜は、光を電気的信号に変える２つの形態の光受容細胞、すなわち、桿体及び錐体を含む。次いで、脳はこれらの信号をヒトが見る映像に変換する。黄斑は錐体細胞に富んでおり、これらの細胞がヒトに中心視力を与える。AMD患者は中心視力が低下するが、周辺視力を通常保持している。
【００１１】
幾つかのタイプのAMDがあり、「ドライ」(非滲出性)型は、AMD症例の約90％を占める。ウェット(滲出)型は、AMD患者の約10％を占めるにすぎない。しかし、ウェット型はドライ型よりも深刻な疾患であり、疾患に起因する重度の視力障害の症例のうち約90％の原因となっている。ウェットAMDは、CNV(脈絡膜新生血管)と呼ばれる極小さな異常な漏出性血管の発生を伴って、黄斑の直下で突然始まることが多い。大部分の患者において、これは損傷を残すこととなり、ひずみ、難視領域及び機能盲を含む重症の中心失明をとなる。
【００１２】
網膜下の異常な黄色沈着物であるドルーゼンなどのAMDの徴候は、正視患者にさえ存在することがある。ドルーゼンは、網膜下で黄色味を帯びた物質の斑点のように見える。これらは、網膜色素上皮(RPE)とブルック膜との間に蓄積する、細胞外物質の沈着物である。RPEは、桿体及び錐体細胞の消耗した外尖端を消化し、これらの細胞に必須栄養素(例えば、ビタミンA誘導体)を供給する、特殊細胞層である。RPEは、桿体及び錐体細胞の死滅した外節を貧食し、これらの細胞に必須栄養素(例えば、ビタミンA誘導体)を供給する、特殊細胞層である。ブルック膜は、下の脈絡膜循環とRPEを隔てる非細胞性構造(主としてコラーゲンで作られている)である。脈絡膜循環は、桿体、錐体及びRPE細胞に血液供給を供給する。僅かな小さなドルーゼンは、一般的には、40才以降のヒトの目に形成する。一方、AMDは、ほとんど常にさらなるドルーゼンの蓄積と関連している。ドルーゼンは、２種類の形態で生じる。硬性ドルーゼンは、少数で存在する場合、見かけ上は有害ではない小さな固形沈着物である。軟性ドルーゼンはより大きく、不明瞭な境界を有している可能性がある。軟性ドルーゼンがRPEとブルック膜の間に蓄積すると、それらはRPEを持ち上げ、二層に分離する。
【００１３】
ドルーゼンは、ウェット型AMDの異常な血管よりもはるかに以前に発生する。軟性ドルーゼンの３つの特徴は、CNV発生の危険因子である。すなわち、５個以上のドルーゼン沈着物の存在；63マイクロメーター(ほぼヒトの毛髪の太さ)より大きいサイズのドルーゼン；ドルーゼン沈着物の凝集である。軟性ドルーゼンが異常血管の広がりを助長することを示唆する証拠もいくつかあるが、それらが血管新生(血管形成)を刺激するのか、RPEを持ち上げることによって血管に空間を与えるだけなのかは不明のままである。
【００１４】
２つの血管のネットワークが網膜に栄養を与え、その一方は網膜表面上に位置しており、他方は網膜の深部(ブルック膜の外部)に位置している。AMDの異常血管は、脈絡膜循環と呼ばれる血管の下方ネットに源を発する。これらの血管は、ブルック膜を通して血管路を伸ばし、RPEの下方に広がる。血液と液体がこれらの血管から漏出し、光受容細胞を変性させ、かつ黄斑をその下の細胞から切り離す。
【００１５】
僅かにぼやけた又は歪んだ視覚は、AMDの最も一般的な初期症状である。ドライ型AMDはによる視力障害は通常ゆっくりと進行するが、ウェット型AMDによる視力障害はより急速に進行し、数日又は数週間にわったって起こることがある。片方の目にウェット型AMDを有する患者は、他方の目にCNVが発生する危険率が高い。この危険率の程度は、ふたつめの眼の状況によって変わる。この危険率は、無数の大きなドルーゼンがある眼、黄斑の異常な色素変化がある眼、及び高血圧の病歴のある患者においてより高くなる。
【００１６】
現在、糖尿病性網膜症及び加齢黄斑変性症(AMD)などの視覚を不能にする網膜血管疾患又は脈絡膜血管疾患に利用できる効果的な治療法はない。血管性眼疾患により生じる視力低下又は失明を治療するための治療対策は幅広い。レーザー光凝固術は、ウェット型AMDに対して認められた最初の効果的治療法である。レーザーは網膜下の異常血管を破壊し、漏出部分を密閉するが、その上に重なる網膜をも破壊する。この治療法はウェット型AMDの進行を阻止することができるが、失われた視力を回復することはできず、この疾患はレーザー療法にもかかわらず進行することが多い。薬剤ビジュダイン(ベテポルフィン)の使用は、AMDを治療する別法である。この薬剤は、光力学療法(PDT)、すなわち、光で活性化された色素が組織を破壊する技術に使用される薬剤の１種である。この光感受性薬剤は、注射後、新生脈絡膜血管に局在しやすい。次いで、低強度のレーザーを色素含有CNVに集中させて、異常血管を破壊する化学反応を誘発させる。この薬剤は、視力をしばらくの間安定化させ、かつ網膜損傷を遅らせることができる。AMDに対する他のPDT薬剤は、目下臨床試験中である。しかし、PDT及び従来のレーザー療法が利用可能であっても、眼の血管疾患を有する患者には公知の効果的な治療法の選択肢がなく、網膜細胞に対する持続的永久損傷を依然として受けやすい。
【００１７】
別の網膜又は脈絡膜血管疾患には、黄斑嚢胞、黄斑円孔、太陽性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これまで、AChE阻害剤を局所投与する特定の処置が、後眼領域に位置する組織又は構造の病理学的病状に起因する網膜又は脈絡膜障害に関連する視力の悪化を阻止又は緩和できることは知られていなかった。また、AChE阻害剤を局所投与する特定の処置が、先天性及び後天性色覚異常の治療及び予防、高眼圧症及び緑内障の治療、近眼の進行の予防、斜視又はやぶにらみの治療、最高視力の強化、神経保護の達成、並びに瞳孔拡張に付随する収差(aberration)の治療に用いることができることは知られていなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、少なくとも一つには、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(AChE阻害剤)を用いることにより、眼の内因性アセチルコリン濃度を副作用なく間接的に改善するという知見に基づいている。本明細書に記載されている方法は、外科治療又はレーザー治療を行う必要のない生理学的方法である。本方法は、ごく低濃度ではあるが、視力を回復させるのに十分に有効な濃度のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の局所投与を用いる。具体的には、本発明は、副作用なくヒトの視力を改善するのに有効な濃度のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を局所投与することによる、特に、先天性及び後天性色覚異常の治療及び予防、高眼圧症及び緑内障の治療、近眼の進行の予防、斜視又はやぶにらみの治療、最高視力の向上、神経保護作用の達成、瞳孔拡張に付随する収差の矯正のための方法を提供する。従って、本発明は、同一の目的を達成するために用いられている先行技術の方法より優れている幾つかの利点を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、正視眼の老眼患者における低下した読書視力又は近見視力を回復させ、かつ遠近調節力を高める方法に関する。本方法は、患者にアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤を局所投与することを含む。本方法は、目のかすみ、遠見視力の低下又は近眼の誘発などの副作用なく、近見視力を改善することができる。適当な濃度で投与される薬剤投与によって、患者は矯正眼鏡をすることなく近見視力を得ることができ、それは数日間持続する。さらに、矯正の読書用眼鏡とは異なり、本発明を実施すると遠近調節力が高まるので、患者は、近点と遠見視力の間の様々な距離で焦点を合わせることができる。このため、対象物を読書用レンズに合わせてもってくるのに頭を傾ける必要がなくなる。正視者については、本発明により、数日間矯正の読書用眼鏡の必要がなくなる。近視者又は遠視者については、本発明により、二重焦点眼鏡の必要がなくなる。
【００２１】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は当業者に公知である。米国では、現在、眼に対する臨床的使用が許可されている少なくとも２種類のAChE阻害薬剤がある。それらは、PHOSPOHLINE IODIDE(登録商標)(Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA)として販売されている(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエート、及びANTILIRIUM(登録商標)(Forest Pharmaceuticals, St. Louis, MO)として販売されているフィゾスチグミン(エゼリンとしても知られている)である。PHOSPHOLINE IODIDEは、所望の効力を有する点眼剤として販売されている。例えば、0.25％、0.125％、0.06％及び0.03％のような様々な濃度のPHOSPHOLINE IODIDE、並びにこの薬剤の濃縮形態を希釈するための薬学上許容される無菌希釈剤が市販されている。PHOSPHOLINE IODIDEは、現在、緑内障及び調節性内斜視に用いられているが、老視用にこの薬剤の使用がよい結果を収めたことはなかった。PHOSPHOLINE IODIDEは、現在、緑内障及び調節性内斜視に用いられているが、この薬剤を定められている標準用量で緑内障及び調節性内斜視に対して用いた場合、多くの副作用があることから、老視に対してこの薬剤を使用することがよい結果を収めることはなかった。このような事情により、PHOSPHOLINE IODIDEを１日に複数回、高濃度で現行の用法に使用すると、この薬剤によって多くの副作用が生じることから、緑内障及び調節性内斜視の治療に対してさえも好ましい薬剤ではない。この薬剤の現在推奨されている用量(緑内障には0.12及び0.25BID)によって生じることが知られている一部の副作用には、虹彩嚢胞、特に前被膜下の白内障形成、虹彩後癒着、及び眼内圧上昇がある。
【００２２】
本発明の新規方法において、ホスホ化ホスホリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤を、就寝前に眼に用い、現在利用可能な薬理学的調製物よりも何倍にも多数倍希釈された濃度で投与すると、この通常の薬理学的調製物の許容されないいかなる副作用もなく、かつ遠見視力が低下することなく、遠近調節能力を回復できる。この夜１回投与による効果は数日間持続し、その間、矯正読書用眼鏡の必要性の代わりを補う。本発明は、老視を治療する組成物中のAChE阻害剤の有効濃度が有効であるために極めて低くてもよい(例えば、少なくとも0.005％〜約0.0075％のPHOSPHOLINE IODIDEのように低い)ことを示す。本発明は、かかる濃度が医療上著しく有用であることを開示する。具体的には、この低い用量範囲は、安全性及び有効性の双方にとって十分な低い濃度のAChE阻害剤を含有する眼薬を提供する際に特に有用である。
【００２３】
眼に投与される組成物は、製薬上許容される担体と、この担体に懸濁又は溶解した選択されたAChE阻害剤とを含む必要がある。眼に投与される組成物中のAChE阻害剤の濃度と本発明による組成物の投与方法は、治療に用いられるAChE阻害剤含有組成物の種類によって変わる。例えば、PHOSPHOLINE IODIDE含有組成物中の好ましいPHOSPHOLINE IODIDE濃度は、約0.1％〜約0.0019％である。さらにより好ましい濃度は、約0.14％〜約0.00375％である。さらに好ましいPHOSPHOLINE IODIDE濃度は、約0.15％〜約0.005％である。最も好ましいPHOSPHOLINE IODIDE濃度は、0.12％、0.03％及び0.0075％である。PHOSPHOLINE IODIDEを点眼剤の剤形で眼に局所投与するのが好ましい。種々の濃度のPHOSPHOLINE IODIDEを含む溶液は冷蔵庫内で保存することが好ましいが、老眼患者における近見視力を回復させる効力を失うことなく、約２か月間、又は２か月を超えても室温で保存することができる。
【００２４】
クロロブタノール(0.55％)、マンニトール(1.2％)、ホウ酸(0.6％)及び無水リン酸ナトリウム(0.026％)を含有する溶液を担体溶液として、又はPHOSPHOLINE IODIDEの希釈剤として用いることができる。この溶液は、PHOSPHOLINE IODIDEを含有するキットにおける希釈剤として現在販売されているが、この薬剤の膜透過性及び細胞取込を増大させることが知られている他の製薬上許容されている担体又は賦形剤を眼内投与するために改変するか又は改変することなく使用してもよい。かかる担体は当業者に公知である。
【００２５】
本発明の方法が有効であるためには、遠近調節を改善するのに十分な眼内濃度又は毛様体筋内濃度に達するように、AChE阻害剤を投与する必要があると考えられる。この点において、及び本発明の好ましい実施形態において、眼にかかる有用性を保つには、AChE阻害剤を就寝時刻に投与する。就寝時刻に所定のAChE阻害剤を１回局所投与すると、毛様体筋の強度を増大させることができ、有水晶体正視患者(phakic emmetropic patient)の非矯正近見視力を数日間有意に改善することができる。例えば、就寝時刻に選択された濃度のPHOSPHOLINE IODIDEを１〜２滴投与することにより、老眼患者の読書視力を少なくとも５日間回復させることができる。AChE阻害剤を患者に投与するごとに、以下のステップに従うことが好ましい。第１のステップは、約30分間読書することである。第２のステップは、選択された濃度のAChE阻害剤を投与することである。第３のステップは眠ることである。いかなる理論又は解釈にも拘束されることを望むものではないが、約30分間の読書は、眼筋がAChE阻害剤による治療により良好に応答するよう予め調整するものと考えられる。回復が認められるには６〜８時間の睡眠時間をとる必要がある。睡眠のなかばで目覚めると、患者は部分的効果を認めるかもしれないが、６〜８時間の睡眠の後にその効果は最大になる。「就寝時刻」という用語は、それが昼間又は夜間であるかどうかにかかわらず、患者が約６〜８時間の睡眠につく時刻を意味する。
【００２６】
AChE阻害剤は、利き眼及び／又は利き眼でない眼のいずれかに投与することができる。通常、片方の眼は他方の眼に対して「優性」であり、両眼で見た場合、利き眼からの映像は利き眼でない眼よりもよく知覚されることが知られている。AChE阻害剤の作用の結果として近見視力が回復し、かつ利き眼の患者による知覚が利き眼でない眼よりも勝っているからではないことを明らかにするには、弱い方の眼又は利き眼でない眼を治療すればよい。弱い方の眼又は利き眼でない眼を治療することによって、治療したすべての患者の利き眼よりも弱い方の眼が強くなり、AChE阻害剤による近見視力の回復が事実であり、利き眼だからという理由によるものではないことを明らかにすることができる。また、片方の眼のみを治療することによって、患者は改善を確認することができ、かつ利き眼でない眼が利き眼と同様に見えるように回復するので、２度目の投与(第１の投与後、７〜10日以内)をいつ行うべきかについて判断することができる。さらに、これにより、あらゆる副作用についてのチェックと、未治療の眼に対する比較を行うことができる。
【００２７】
本発明の方法は、正常な有水晶体正視眼患者における老視を矯正するために首尾よく用いることができることに注目されたい。また、本方法は、正常な水晶体は有するが、虹彩を持たない個体の近見視力を向上させることができる。しかし、本方法は、人工の硬質眼内レンズ(IOL)を入れている老眼患者の老視を治療するのにはうまくいかないかもしれない。IOLは、白内障手術に際して、及び個体を正視にする屈折手術において挿入される。
【００２８】
従って、本発明を実施することによって、明視の近点とさらに正視眼の遠近調節力を単回の局所投与により高めることができる。正視者の近点は、式：Ｄ＝１／（視力の近点までの距離（メートル)）によって遠近調節力へ換算することができる。遠近調節力の向上は、当業者に周知の技術によって測定することができる。言いかえれば、就寝時刻に適切な用量のAChE阻害剤を投与すると、眼中のアセチルコリンエステラーゼ活性の阻害により眼にアセチルコリンが十分に蓄積されるとともに、毛様体を強化して、しばらくの間、明視の近点と遠近調節力とを改善することができる。老視のある大部分の中年の正視者は、腕の長さのところに近点を有している(すなわち、至近の印刷物を眼からより遠くに離した場合にのみ、その印刷物を見ることができる)。一般に、読書距離は33cm〜35cmであると考えられ、腕の長さはこの距離よりも長い。本発明の方法を実施することによって、腕の長さで20/70の視力がある中年患者は、AChE阻害剤による治療後、12インチで20/20の視力を５日間にわたって得ることができる。この12インチで20/20の視力をこの期間の後にも維持するには、本治療を同一の方法で繰り返すことにより可能である。さらに本発明の方法を実施することによって、近視の老視者及び眼鏡又はコンタクトレンズを用いて遠くの正視矯正を行っている遠視の老視者における近見視力を回復させることができる。これにより、二重焦点眼鏡が必要なくなる。
【００２９】
老視障害を患っている患者の読書視力を回復させる治療法を上記の記載において詳細に述べたが、以下のパラグラフに記載しているように、上に記載している同じ方法と組成物中のAChE阻害剤濃度を用いることによって、他の眼障害を治療することができる。
【００３０】
また、本発明の方法は、ドライアイ症候群の治療及び予防方法を提供する。ドライアイ疾患は、ヒトの涙の中の特定の成分が不足することによるものであり、このことは当業者に周知である。ドライアイ症候群では涙が非常に速く蒸発するため、患者は潤滑点眼剤(人工涙)を補充する必要がある。経口ピロカルピンを用いたドライアイ症候群患者の治療が開示されている。ドライアイ症候群からの回復はみられたが、ピロカルピンを経口投与することによる副作用があった。さらに、かかる経口投与は、眼における効果を確実にしようとすると全身に影響を及ぼす。AChE阻害剤を用いて治療すると、副作用なく、涙崩壊(breakup)時間が短くなる(涙がより長く眼上にとどまる)。本発明は、ベースの涙に油状成分を供給するマイボーム腺を再活性化することにより、老齢者のドライアイ症候群のプロセスを後退させることができる。
【００３１】
さらに、本発明の方法は、遠視の治療方法を提供する。別記のように、AChE阻害剤は老眼患者の読書視力を回復させ、遠近調節力を高める。遠視(遠視眼)疾患は、若年遠視者の遠近調節力を高めることによって予防することができる。
【００３２】
さらに、本発明の方法は、近眼の治療方法を提供する。また、若干の近視性老視者では、AChE阻害剤による治療後、遠視側への距離矯正におけるシフト又は近視の回復が確認された。従って、AChE阻害剤による治療法は、近眼疾患を予防し、かつ回復させる治療法であり得ると考えられる。
【００３３】
さらに、本発明の方法は、弱視の治療を提供する。医学辞典では、弱視は「検出可能な眼の器質的病変がない視覚の不明瞭さ」と定義されている。AChE阻害剤を用いることによって、治療後、患者は映像のサイズの拡大を認め得る。患者の利き眼でない眼は、利き眼よりもよく見える。従って、相対的弱視者又は絶対的弱視者に本発明によるAChE阻害剤治療を用い、映像の拡大により先天的な弱視を改善することができる。
【００３４】
さらに、本発明の方法は緑内障の治療法を提供する。最も一般的な種類の緑内障(開放隅角緑内障)と老視の間には年齢相関があることが知られている。毛様体を活発に刺激し、緑内障における眼圧を下げる緑内障薬がある。しかし、緑内障の治療中に、水晶体タンパク質が分解し、かつ／又は毛様体が異常にタンパク質を分泌する(偽性落屑症候群)という説がある。しかし、老視の治療中に毛様体を活性化しておくことによって、毛様体に高用量の緑内障薬によるショック療法を行う必要なく、標準の濃度で眼圧を維持することができる。また、老視の治療中に水晶体を活性化しておくことによって、毛様体の異常分泌が予防され、かつ水晶体タンパク質の分解も予防される。
【００３５】
さらにまた、本発明の方法は、白内障の治療を提供する。老視と白内障形成の間に年齢相関があることが知られている。一般に、緑内障及び調節性内斜視の治療にAChE阻害剤(PHOSPHOLINE IODIDE)が用いられており、前嚢下白内障形成は、従来の治療量による副作用である。３年間、未治療眼と対比して、治療眼には白内障形成はなかった。本発明の方法を実施することにより、水晶体を遠近調節を介して伸縮可能にしておくことができる。これによって、水晶体タンパク質の分解(白内障形成)が予防される。両眼での白内障形成を予防するには、両眼にAChE阻害剤を投与すべきである。過去３年間、本明細書に記載した方法を単に実施することによって、未治療眼と対比して、治療眼では水晶体タンパク質の分解と白内障形成がなかったことが確認された。
【００３６】
本発明の方法を実施することよって、例えば、黄斑嚢胞、黄斑円孔、太陽性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症及びAMDによる視力低下の緩和を達成することができる。「視力低下の回復又は緩和」とは、失明又は視覚低下の患者の視力におけるあらゆる有意な改善を意味する。
【００３７】
ヒト患者におけるこれらの疾患は、通常、眼科医又は眼の病因を熟知した他の医師によって、網膜の特殊な写真によって診断される。代表的な診断法、すなわち蛍光眼底血管造影法において、医師は植物ベースの蛍光色素を患者の血液に注射する。また、瞳孔拡張剤(散瞳薬)を投与することにより患者の瞳孔を拡張する。次いで、医師は、特定の励起波長の光源（これは、患者の網膜及び脈絡膜脈管系からのすべての薬剤液の漏出に異なる波長の蛍光を発するようにする）を用いて、一連の網膜の写真をとる。次いで、医師は、この一連の網膜写真を解析して、漏出の存在と濃度を決定する。当該分野の医師が異常レベルが存在すると決定した場合には、これらの異常レベルの蛍光漏出は、特定の網膜若しくは脈絡膜血管疾患の存在又は発症を示す。
【００３８】
本発明の方法を実施することによって、眼の病状は少なくとも安定化され、組織がさらに損傷することはない。
【００３９】
眼の構造、細胞解剖学生理学、生化学及び他の詳細は、眼及び眼の疾患が特に中心に取り扱われている種々の眼科学及び医学の授業用教科書、例えば、Dwanes Textbook of Ophthalmology, the American Academy of Ophthalmology Clinical Science Course等に記載されている。当該分野の開業医は、ヒトの正常な眼及び罹患した眼の解剖学的構造を、その疾患が眼球の前領域又は後領域にあるかどうかについて容易に決定することができる。ヒト患者が上のパラグラフに記載されているような疾患を患っていると診断されると、治療上の有効性を与えるのに十分な量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤含有組成物が投与される。
【００４０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、当業者に公知である。米国では、現在、眼に対する臨床的使用が認可されている少なくとも２種類のAChE阻害剤がある。それらは、PHOSPOHLINE IODIDE(登録商標)(Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA)として販売されている(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエート、及びANTILIRIUM(登録商標)(Forest Pharmaceuticals, St. Louis, MO)として販売されているフィゾスチグミン(エゼリンとしても知られている)である。PHOSPHOLINE IODIDEは、所望の効力を有する点眼剤として販売されている。例えば、0.25％、0.125％、0.06％及び0.03％のような様々な濃度のPHOSPHOLINE IODIDE、並びにこの薬剤の濃縮形態を希釈するための薬学上許容される無菌希釈剤が市販されている。PHOSPHOLINE IODIDEは、現在、緑内障及び調節性内斜視に用いられている。PHOSPHOLINE IODIDEは、それ自体では、緑内障及び調節性内斜視の治療にさえも好ましい薬剤ではない。なぜなら、この薬剤を１日に複数回高濃度で投与する現行の用法で使用すると、この薬剤によって多くの有害な副作用が生じるからである。この薬剤の現在推奨されている用量(緑内障には0.12及び0.25BID)によって生じることが知られている副作用の一部には、虹彩嚢胞、特に前被膜下の白内障形成、虹彩後癒着、及び眼内圧上昇がある。
【００４１】
本発明の新規方法において、ホスホリンヨージドなどのコリンエステラーゼ阻害剤を、就寝前に眼に用い、現在利用可能な薬理学的調製物よりも何倍にも多数倍希釈された濃度で投与すると、この通常の薬理学的調製物の許容されない副作用は全くなく、かつ周辺視力を失うことなく、悪化したか、悪化しつつある視力が緩和される。この阻害剤の単回投与の効果は、数日間持続し得る。本発明は、後眼領域に関する疾患を治療する組成物中のAChE阻害剤の有効濃度が、有効であるために極めて低くてもよい(例えば、少なくとも0.001％〜約0.0075％のPHOSPHOLINE IODIDEのように低い)ことを示す。本発明は、かかる濃度が医療上著しく有用であることを開示する。具体的には、この低い用量範囲は、安全性及び有効性の双方にとって十分な低い濃度のAChE阻害剤を含有する眼薬を提供する際に特に有用である。例えば、0.03％のPHOSPHOLINE IODIDEを１滴投与し、続いて好適な希釈剤(例えば、人工涙)を１滴投与することは、この薬剤と不適合というわけではない。
【００４２】
眼に投与される組成物は、製薬上許容される担体、及びこの担体に懸濁又は溶解した選択されたAChE阻害剤を含む必要がある。眼に投与される組成物中のAChE阻害剤の濃度と本発明による組成物の投与方法は、治療に用いられるAChE阻害剤含有組成物の種類によって変わる。眼に投与される組成物中のAChE阻害剤の濃度と本発明による組成物の投与方法は、治療に用いられるAChE阻害剤含有組成物の種類によって変わる。例えば、PHOSPHOLINE IODIDE含有組成物中のPHOSPHOLINE IODIDEの好ましい濃度は、約0.25％〜約0.001％である。さらに好ましいPHOSPHOLINE IODIDE濃度は、約0.15％〜約0.005％である。最も好ましいPHOSPHOLINE IODIDE濃度は、約0.12％、0.03％及び0.0075％である。PHOSPHOLINE IODIDEを点眼剤の剤形で眼に局所投与するのが好ましい。種々の濃度のPHOSPHOLINE IODIDEを含む溶液は冷蔵庫内で保存することが好ましいが、老眼患者における近見視力を回復させる効力を失うことなく、約２か月間、又は２か月を超えても室温で保存することができる。
【００４３】
クロロブタノール(0.55％)、マンニトール(1.2％)、ホウ酸(0.6％)及び無水リン酸ナトリウム(0.026％)を含有する溶液を担体溶液として、及び／又はPHOSPHOLINE IODIDEの希釈剤として用いることができる。この溶液は、PHOSPHOLINE IODIDEを含有するキットにおける希釈剤として現在販売されているが、この薬剤の膜透過性及び細胞取込を増大させることが知られている他の製薬上許容されている担体又は賦形剤を改変するか又は改変することなく眼への投与に用いることができる。かかる担体は当業者に公知である。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態では、AChE阻害剤は就寝時刻に投与する。AChE阻害剤を就寝時刻に１回局所投与すると、有水晶体正視眼患者並びに偽水晶体患者の視力を数日間向上させることができる。例えば、選択された濃度のPHOSPHOLINE IODIDEを１〜２滴就寝時刻に投与すると、患者の視力低下を少なくとも５日間緩和することができる。AChE阻害剤を患者に投与するごとに、以下のステップに従うことが好ましい。第１のステップは、約30分間読書することである。第２のステップは、選択された濃度のAChE阻害剤を投与することである。第３のステップは眠ることである。いかなる理論又は解釈にも拘束されることを望むものではないが、約30分間の読書は、AChE阻害剤による治療に眼の筋肉がより良好に応答するように予め調整するものと考えられる。回復に気づくために約６〜８時間の睡眠時間をとる。睡眠のなかばで目覚めると、患者は部分的効果に気づくかもしれないが、６〜８時間の睡眠の後にその効果は最大限になる。「就寝時刻」という用語は、それが昼間又は夜間であるかどうかにかかわらず、患者が約６〜８時間の睡眠につく時間を意味する。組成物は就寝時刻に投与され、すなわち、患者が約６〜８時間の睡眠をとる直前に投与される。
【００４５】
罹患した眼にAChE阻害剤を投与することができる。本発明の方法は、有水晶体眼患者並びに偽有水晶体眼患者における視力低下の治療に使用して成功を収めることができることに注目すべきである。本方法はまた、虹彩を持たない個体の視力を向上させることも可能である。特定に興味深いことは、人工及び硬質の眼内レンズ(IOL)を有する患者の治療に使用して成功を収めることができるということである。ILOは、白内障外科手術に際して、及び個体を透明レンズ抽出術によって正視にする屈折手法において挿入される。さらに、反対側の眼(すなわち、未処置の眼)においても、視力低下をある程度まで緩和することができることもあることに注目すべきである。
【００４６】
従って、本発明を実施することによって、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を上に概説した稀釈度と方法で投与する場合に、網膜血管若しくは脈絡膜血管疾患又は後眼区の他の公知の疾患を患う患者において、視力の明確かつ測定可能な向上を達成することができる。視力の向上は、当業者に周知の技術によって測定することができる。作用機序は不明であるが、就寝時刻に投与された適切な量のAChE阻害剤は、眼中のアセチルコリンエステラーゼ活性を阻害することによって、眼に十分な備蓄量のアセチルコリンを蓄積させることができ、かつ眼筋を強くし、眼球の後領域、特に、脈絡膜血管への正常な血液の灌流を導くことができると考えられる。網膜及び脈絡膜の機能と健康は、これらの組織の正常な灌流に依存している。
【００４７】
また、本発明の方法は、先天性及び後天性色覚異常の治療及び予防を提供する。色覚は網膜の錐体によって得られ、それはまた、中心視力又は最高視力を担っている。色覚は、ISIHARAカラープレートで測定されるように、標準化されたカラープレートを用いることによって測定される。
【００４８】
後天性色覚低下では(シュタルガルト病、若年性黄斑変性などの網膜疾患では)、色覚は、色盲の眼のうちのただ片方の眼に１滴のAChE阻害剤を投与することによって両眼を回復することができる。
【００４９】
老人性黄斑変性症の患者では、中心視力の低下とともに色覚が低下している可能性がある。色覚の低下は、中心視力の低下以前に起こるか、同時に起こる。シュタルガルト病では、色覚の低下は、中心視力低下よりも数年前に起こる。ドライ型の老人性黄斑変性症及び糖尿病性網膜症では、色覚の低下は、中心視力低下より前に起こり、同時にも起こる。患者は視力低下についての不満を訴える。中心視力はわずかな低下であるが、色覚は著しく低下する場合がある。色覚の低下は錐体の広範性損傷又は幅広い損傷を表わすので、好ましくないサインである。色覚の低下は、中心視力低下の前兆でもある。最終的に、重症の患者では、視力が＜20／400となり、色覚は最高時のわずかに30パーセント以下になる可能性がある。この法則の例外は、黄斑円孔形成を随伴する視力低下である。この患者では極端な視力低下があるが、色覚は正常なままのことがあり得る。黄斑円孔疾患は、中央の黄斑、すなわち中心窩の焦点損傷を意味する。傍中心窩領域は、色覚の健全な錐体が100パーセント残っている。
【００５０】
AChE阻害剤0.015％を１滴投与すると、色覚を回復させることができる。作用機序は確認されていないが、おそらくは、神経が遮断され(deenervated)、損傷を受けた錐体にAChE阻害剤が直接作用し、再活性化させる。再び色盲の錐体は色を認識し、色覚におけるこの改善により視力が改善させる。本方法は、眼の若年性及び老齢性色盲のプロセスを後退させる。
【００５１】
また、本発明の方法は、高眼圧症と緑内障の治療法を提供する。高眼圧症は、視神経損傷と失明を随伴しない高眼内圧である。毛様体筋は、眼の房水の流出を調節し、眼の眼内圧(IOP)の上昇(緑内障)を予防する。これまで緑内障点眼剤(例えば、タイモプティック、アルファガン又はキサラタン)で調節された緑内障の患者にAChE阻害剤0.03％を投与すると、それほど頻繁ではないAChE阻害剤の投与(0.03％AChE阻害剤数滴)によって患者は同程度に十分に調節され得る。週２回投与の場合、他の薬剤の毎日投与又は１日２回投与と比べると、等しいIOPの調節がみられる。さらなる視神経の損傷又は視野の欠如がないことで緑内障の進行がないことが立証される。
【００５２】
この新規の方法には、コンプライアンス、耐性及び経済性の点において明らかな利点がある。薬剤投与に対する患者のコンプライアンスは、投与する必要のある薬剤投与の回数が少なくなるにつれて高くなることが報告されている。薬剤の投与回数が少ない場合には、耐性又は薬剤投与の効果の損失はほとんどないことも理解されている。他の緑内障薬は非常に頻繁に投与されるので、それらの薬剤に対する耐性は高い。最後に、薬剤の利用回数が少ないと、薬剤投与のコストは安くなる。緑内障の治療に、長年(最近まで)AChE阻害剤が用いられてきている。しかし、高用量を頻繁に投与すると、患者のコンプライアンスと効果の欠如(耐性)に容認できない結果をもたらしている。
【００５３】
本発明は、週に１回及び２週に１回の投与を可能にする、緑内障の新規治療法に関する。一般に、IOP(眼内圧)上昇は症状がなく、患者によって体内的にモニターすることができない。しかし、AChE阻害剤を投与している老眼患者は、遠近調節向上のための薬剤の必要性が４日目又は眼圧が上昇し始めるのとほぼ同じ日に来ることに注意を払っている。彼らは遠近調節を介して毛様体筋機能を監視しモニターすることができ、従って、間接的に、IOPをモニターすることができる。
【００５４】
また、本発明の方法は、近眼の進行の予防を提供する。進行性近視の数人の患者に投与した場合、近眼の進行が予防された。進行性近視とは、３年以上連続して１年未満の期間に眼鏡処方近視において0.5〜0.75ジオプトリーずつ進行することを意味する。近視進行の機序は解明されていないが、遺伝的影響及び環境の影響がある。AChE阻害剤が近視進行をどのように予防するのかについては不明である。知られているのは、近視患者は、平均患者に対して瞳孔径が異常に大きいということである。RK療法又はレーザー療法のうけた若年(20才)近視患者は、遠近調節機能が40才の老眼患者と同じように弱い可能性がある。生化学的に、アセチルコリンは瞳孔の大きさと遠近調節の両方を制御する。経験的に、眼内のアセチルコリンの内因的欠如が近眼の原因であると推論することができる。本発明は、AChE阻害剤によって、間接的にアセチルコリンを高濃度にすることができる。
【００５５】
また、本発明の方法は、斜視又はやぶにらみの治療法を提供する。さらに、AChE阻害剤は外眼筋又は眼球外筋(EOM)に効果がある。両眼は、融像(これがEOMの強度の機能である)によって直線上に抑制されている。異常眼位、すなわち、内斜視若しくは外斜視、又は上斜視若しくは下斜視は、プリズムジオプトリで測定することができる。眼筋(EOM)は、眼を整列させておき、整列を維持することができる強度がある。また、これらの融像幅の測定は、プリズムジオプトリで測定される。老視治療の前後に老眼患者の融像幅を測定すると、水平方向では平均して5〜10プリズムジオプトリの増加を示し、垂直方向では1〜2のプリズムの増加を示す。後天性麻痺のEOMが生じる場合、複視又は二重視が生じる。内斜視、外斜視、上斜視又は下斜視であるかどうかは、プリズムジオプトリでこれらの眼のミスアラインメントを測定する。AChE阻害剤により麻痺性筋肉がある患者を治療すると、治療前測定に対して、治療1日目に偏差量が低下する。本明細書においてAChE阻害剤が作用している理由の根拠は、EOMの衰弱がアセチルコリンを介して生じ、麻痺性EOM筋肉がアセチルコリン濃度に対して高感受性になるという事実から説明される。
【００５６】
また、本発明の方法は、最高視力の強化を提供する。また、AChE阻害剤は、正視を過度又は極度の正常、すなわち、正視基線(最大矯正視力)にする効果があり、あるいは、AchE阻害剤による治療後、外見上正視が強められる。最大矯正視力20/20の正常患者又は未矯正視力の患者に老視の場合のようにしてAChE阻害剤を投与すると、最高視力は、視力が20/20又は20/15〜20/10よりもよくなるように改善できる。この作用機序は、眼の水晶体の拡大作用による可能性がある。若干の患者では、未治療の眼に対し、治療した眼では映像が拡大されたことが報告されている。また、水晶体がIOL眼内レンズと取り替えられた偽水晶体においてこの超効果が確認されている。この機序は、網膜組織自体におけるこの増強作用で説明可能である。網膜には、神経節及び神経単位(これらはアセチルコリンを通して互いに伝達する)の集積があり、AChE阻害剤はそれらの作用を高める。
【００５７】
さらに、本発明の方法は、神経保護作用として知られている現象を提供する。近年の文献には、緑内障の眼の神経（例えば、視神経層又は神経線維層へ達している視神経とニューロン）を保護することができる医薬品が多数ある。眼の神経毒性又は網膜毒性をもたらす因子は、乏血、血流の弱い灌流及び有害物である。有害物はアルコール又はタバコなどの外因性であるか、あるいは、シュタルガルト病又は先天性レーバー黒内障及び色素性網膜炎などの内因性である。内因性有害物は遺伝的なものであるか、あるいは関連する悪性遺伝子である。
【００５８】
乏血も有害物も、最終的な神経保護作用に対する攻撃は、神経シナプス又は個々の神経間の結合においてである。眼において、アセチルコリンはニューロン間のシナプス結合の99％を調節するが、乏血と有害物によって調節不能になる場合がある。しかし、AChE阻害剤のニコチン様特性によって、過剰アセチルコリンに神経機能を作用させ続けておくことと、さらには調節不能になったシナプスを場合によっては回復させ、かつ、色覚、中央視力及び辺縁視力の低下を回復し予防することができるので、AChE阻害剤はシナプスの場所を保護することができる。また、AChE阻害剤のムスカリン様特性及び細動脈の平滑筋に対するその作用によって、細動脈が弛緩し、乏血が軽減され、かつ眼組織の灌流が改善されるので、さらに確実に神経保護される。シュタルガルト病では、AChE阻害剤が内因性有害物の活性を阻害する場合に神経保護作用が生じる。例えば、中心視力低下と色覚低下のある患者は、AChE阻害剤を週１回の用法で用いた場合、４日目の終わり頃に元に戻った中心視力と色覚の改善を認めた。４日おきにAChE阻害剤を投与すると、視路の神経保護作用が最高視力と色覚が低下することなく得られる。黄斑退化及び糖尿病性網膜症では、AChE阻害剤は視力と色覚を改善するとともに、それ以上の視覚低下に対して神経保護作用が得られる。患者にこれらの薬剤の使用を強く勧めるが、多くの患者の年齢ゆえに、患者は時々これらの薬剤の投与を止めたり、あるいは忘れたりして、この神経保護作用が得られなくなる。患者の視力はこれらの薬剤投与を始めると改善することができるが、本来の改善の程度まで達しない場合がある。
【００５９】
また、本発明は、瞳孔拡張により二次的に生じる視覚異常の治療法を提供する。縮瞳は、虹彩の括約筋、他の眼内筋でのAChE阻害剤の作用によるものである。外傷性散瞳(外科的又は非外科的)、不全脱臼眼内水晶体、IOL、及び中央角膜混濁を患っている患者は、AChE阻害剤で維持される軽度の縮瞳によってその症状が改善される。近眼の患者は、レーザー療法の前後、近視の夜間瞳孔拡大に悩まされていることが多く、偽水晶体(水晶体摘出後にIOLを入れている状態)患者は、特に自動車を運転する間、夜間視力に大変困っていると不満を訴えている。これらの患者もまた、AChE阻害剤の投与後はこれらの視力障害が軽くなる。ピロカルピンは、屈折と霧視の変化と随伴する急性の非持続性縮瞳を起こすことから認め難い。
【００６０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、治療の種類に基づいて、片方の眼又は両眼に局所投与する。先天性及び後天性色覚異常の治療及び予防、高眼圧症、緑内障及び近眼の進行の治療、並びに最高視力の向上のために、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を片眼又は両眼に投与することができる。斜視又はやぶにらみの治療では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を眼筋麻痺のある眼に投与する必要がある。瞳孔拡張により二次的に生じる収差の治療では、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を散腫がある眼に投与すべきである。色覚異常、高眼圧症、近眼斜視の進行又は瞳孔拡張は、本明細書では障害として述べている。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は、別に詳細に記載する場合を除き、当業者に周知かつ日常業務の標準的薬剤投与手法を用いて実施される。これらの実施例は例示であるが、本発明を限定するものではない。これらの実施例は、特に、AChE阻害剤を眼に局所投与することによる(1)前眼区及び／又は後眼区の疾患又は障害を患っているヒトの視力低下の回復と、(2)ベースライン正視の向上とを説明する。
【００６２】
１.老視正視者の治療
患者に総合的検査を行った後、この治療に対して老視のある７名の正視者を特定した。患者の平均年齢は48.5才であった。PHOSPOHLINE IODIDE(商標)(Wyeth-Ayerst, Philadelphia, PA)として販売されている(2-メルカプトエチル)トリメチルアンモニウムヨージドO,O-ジエチルホスホロチオエートを用いてこれらの正視患者を治療した。各回毎に、0.12％、0.3％及び0.0075％の濃度の異なる３種類の用量のうちの１種を１滴のみ、各患者の利き眼でない眼に局所投与した。患者は、30分間読書した後、就寝時刻に利き眼でない眼に薬剤を投与した。この治療を５〜７日の間隔で繰り返した。
【００６３】
治療前の非矯正近見視力は20/70〜20/50であり、治療前の平均遠近調節力は2.5ジオプトリーであった。患者を１日１〜５回診察したところ、近見視力に20/20〜20/25の著しい向上が見られた。遠近調節力は2.5倍まで改善した。治療後の１日目に、患者は、薄暗い照明の中でわずかな光感受性の低下を認めた。しかし、この感受性は翌日までにはおさまった。６日又は７日目に若干の効果の低下はあったけれども、初日から５日間、調節の効果は維持された。７日目でさえ、遠近調節力は０日目よりも有意に向上した(1.5倍)。この方法により、近見視力は主だった副作用なく回復した。患者は、再び、針に糸を通すことができるようになり、コンピューターによるストレスを受けにくくなり、かつ頭痛が減ったことを認めた。また、患者は、近見視力用の矯正レンズを用いることなく新聞を読むことができた。
【００６４】
２．加齢黄斑変性症、黄斑嚢胞、黄斑円孔、太陽性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜静脈分枝閉塞症、又はレーバー先天性黒内障患者の治療
年齢42〜92才の29名の患者(34眼)について研究した。病因は、ドライ型AMD、ウェット型AMDなどの脈絡膜血管系疾患、黄斑円孔、太陽性網膜症、レーバー先天性黒内障、並びに黄斑障害を伴う糖尿病性網膜症及び網膜血管閉塞などの網膜血管疾患など様々であった。研究した全ての患者が視力の回復を示した。患者は、有水晶体眼及び偽有水晶体眼の両方を含んでいた。薬剤は、毎週一回、就寝時刻前に20分間読書をした後、同様に投与された。患者は視力をモニターし、週半ばに視力の減退があった場合には、毎週２回の投与を行った。希釈剤として１滴の人工涙を用いるか又は用いることなく、0.03％濃度の１滴のPHOSPHOLINE IODIDEを用法とした。２人の患者は薬剤投与を止めたところ、効果が失われた(患者５及び９)。１人の患者は午前中に薬剤を用い始めたが、同様に効果が失われた(患者12)。もう１人の患者は夕食時に薬剤を投与したが、効果が失われた(患者14)。これらの４人の患者は、約20分間読書した後、就寝時刻に薬剤投与を再開したところ、視力は回復した。視力回復は即時的であり、一般的に治療の１日目又は治療の週に認められた。投薬は片側だけに、すなわち罹患した眼又はより重症の眼に行った。大部分の患者は、片方の眼だけに投薬を行ったにもかかわらず、両眼で瞳孔の収縮を示した。瞳孔収縮は、無虹彩症(虹彩を持たない)患者29で見られるように、視力の改善には必要ではない。患者は、時々、反対側の、すなわち対側の眼においても視力の改善を認めた。すなわち、両側性疾患の患者において、両眼のうち悪い方を治療すると、良い方の未治療の眼が視力改善の効果を示すことができる。患者全員が処理前に包括的な検査を受け、蛍光眼底血管造影法によって網膜及び／又は脈絡膜血管疾患が記録された。
【００６５】
患者１:この患者は偽有水晶体であり、ウェット型AMDを患っていると診断された。以前の視力は指を数えることができ(CF)、ピンホール視力(PHNH)は不能であった。１フィートでの視力は1'/400であった。１日目に、視力は1'/100又は3'/400に改善した。１週間で視力は6'/400、２週間で20'/300であった。８週間で遠見視力は20/400、20/300、近見視力は20/70であった。３か月で視力は20/200-1であった。
【００６６】
患者２：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は20/40-2 PHNHであった。１週間で20/30 ph 20/25となった。８週間で、視力は20/30-であった。
【００６７】
患者３：この患者は偽有水晶体であり、網膜血管閉塞を患っていると診断された。以前の視力はCF PHNH 3'/300であった。１週間で視力は3'/70に改善した。２週間で視力は3'/25又は6'/400、近見視力は20/70であった。
【００６８】
患者４：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は20/70-、近見視力は20/40であった。１週間では、視力は20/50-1、近見視力は20/25に改善した。２週間では、視力は20/40-であった。４週間では、視力は20/40-2、近見視力は20/25であった。
【００６９】
患者５：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMD及び網膜前繊維症を患っていると診断された。以前の視力は20/50-2であった。１週間では、視力は20/40 PH 20/30-であり、２週間で20/30であった。８週間では、視力は20/30のままであった。３か月では、BKは10日間処置(medusa)を中断させ、視力は20/40-3であった。
【００７０】
患者６：この患者は偽有水晶体であり、ウェット型AMDに対するレーザー療法後のドライ型AMD状態を患っていると診断された。以前の視力は20/25+2であった。１週間で、視力は20/20-1であった。３週間で、視力は20/20-1であった。
【００７１】
患者７：この患者は偽有水晶体であり、初期AMD又は前AMDを患っていると診断された。以前の視力は20/30+2であった。１週間では、視力は20/25+1であり、２週間で20/20であった。４週間で、視力は20/15-1であった。３か月では、視力は20/20-1であり、近見視力は20/20であった。
【００７２】
患者８：この患者は有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は20/25であった。１週間で、視力は20/20であった。２週間で、視力は20/15-1であった。
【００７３】
患者９：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力はCF PHNHであった。１週間で、視力は20/200であった。２週間で、CFであり、この患者は投薬を受けるのを中断した。投薬した３週間で、視力は20/200に戻った。この患者は、辺縁の著しい改善を認めた。６週間で、視力は20/200であり、近見視力20/50であった。
【００７４】
患者10：この患者は有水晶体であり、両眼に黄斑円孔を患っていると診断された。最高視力は右眼が20/100 PH 20/100+1、近見20/70であり、左眼は20/100-1 PHNH、近見20/70であった。１週間で、右眼が20/70-、近見20/30であり、左眼が20/70-1、近眼20/70であった。３か月で、視力は、右眼が20/70-2、未矯正近見が20/50(右眼の最後の点眼から１週間であった)であり、左眼が20/70-1、未矯正近見が20/30(最後の点眼は前の晩であった)。両眼の近見視力は20/25-であり、患者は５年＋で初めて読書をしている。
【００７５】
患者11：この患者は偽有水晶体であり、黄斑障害を伴った糖尿病性網膜症を患っていると診断された。以前の視力は20/70 PHNHであり、近見は20/50であった。１週間、効果はなかった。２週間で、視力は20/40-1、近見20/25であった。６週間で、視力は20/40-1Tで安定した状態を維持した。
【００７６】
患者12：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力はCF PHNH又は1'/400であった。１週間で視力は3/400、２週間で6'/400、3週間で20/300であった。次の４週間中に、患者は、午前中の点眼の使用を開始した。８週間で、視力はCF PHNH、1/400'snfであり、９週間で3/400であった。11週間で、視力は6フィート/200であった。
【００７７】
患者13：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は20/100-1 PHNH、近見視力は20/40-であった。１週間で、視力は20/50-1であり、近見視力は20/25であった。
【００７８】
患者14：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は20/100 PHNHであった。１週間で、視力は20/50であった。２週間で、視力は20/40-3であった。この患者は夕食時刻に点眼の使用を開始したところ、４週間で瞳孔が収縮したにもかかわらず、効果がなかった。
【００７９】
患者15：この患者は偽有水晶体であり、左眼がウェット型AMDを、右眼がドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は右眼が20/40+ PHNHであり、左眼がCF PHNH 1'/400であった。１週間で視力は1/100-となり、周辺視力が認め得るほど上昇した。この患者は、左眼で自分の腕時計の時間を読むことができた。２週間で、視力は20/400+であった（左眼）。右眼では、１週間で視力は20/30+1 となり、２週間で視力は20/20-となった。
【００８０】
患者16：この患者は偽有水晶体であり、右眼がドライ型AMD、左眼がウェット型AMDを患っていると診断された。以前の視力は、右眼が20/25- PHNH、20/200 PHNHであった。１週間で、視力は、右眼が20/20-2、左眼が20/100であった。１ヶ月で、視力は20/20-2、左眼が20/200であった。
【００８１】
患者17：この患者は有水晶体であり、太陽を凝視したために太陽性網膜症を患っていると診断された。以前の視力は、20/30 PHNHであった。１週間で、視力は20/25であった。３週間で、視力は20/25であった(点眼を８日間しなかった）。
【００８２】
患者18：この患者は偽有水晶体であり、BRVO(網膜静脈分枝閉塞症)を患っていると診断された。以前の視力は20/400 PHNHであった。１週間で視力は20/200、２週間で視力は20/100-であった。１週間でさえ、この患者は著しい視力向上を認めた。２週間で、視力は20/100(遅い)、近見視力は20/70であった。
【００８３】
患者19：この患者は有水晶体であり、右眼＜左眼の軽度のドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は、右眼が20/20-1、左眼が20/25-3 PHNHであった。１週間で、左眼は20/25-3を維持したが、２週間で左眼は視力が20/20-1であった。
【００８４】
患者20：この患者は偽有水晶体であり、右眼＜左眼のドライ型AMDを患っていると診断された。以前の視力は、右眼が20/25-1,+1であり、左眼は20/25-3 PHNHであった。１週間で、左眼は20/25であり、右眼と同様の強さであった。２週間で、視力は20/20-1で、右眼よりも強くなった。4週間で、両眼を治療し、右眼が20/20、左眼が20/20であった。
【００８５】
患者21：この患者は有水晶体であり、レーバー先天性黒内障を患っていると診断された。以前の視力は、右眼が20/CF又は6'/400 PHNH、左眼がLP(光覚)であった。１週間で、視力は右眼が6'/100、及び手動(HM, hand motion)であった。２週間で、右眼が20/400、左眼がHMに改善された。３週間で、右眼は20/200-1まで改善され、左眼はHMを維持した。６週間で、視力は20/200、近見視力は20/70であった。
【００８６】
患者22：この患者は有水晶体であり、糖尿病性網膜症を患っていると診断された。以前の視力は、右眼が20/200、左眼が20/200（遅い）PHNHであった。両眼のうち弱い眼、すなわち左眼を治療した。１週間で、視力は右眼が20/200、左眼が20/100-1であった。３週間で両眼を治療したところ、視力は右眼が20/100、左眼が20/100であった。
【００８７】
患者23：この患者は偽有水晶体であり、AMDを患っていると診断され、ビジュダイン(visudyne)レーザー療法後の状態にある。以前の視力は手動 (HM)であった。１日目に、視力は1'/400、１週間で1'/100であり、 この患者は周辺視力の有意な改善を報告した。３週間で視力は8'/400であった。
【００８８】
患者24：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断され、以前の視力は20/40+PHNHであった。２週間で、視力は20/25であった。２か月で、この患者は投薬を中止したところ、視力は20/40であった。10週間で、視力は20/25に戻った。
【００８９】
患者25：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDと潜在性ウェット型AMDを患っていると診断され、以前の視力は20/30+ PHNHであった。１日で視力は20/20-であり、これは２か月間にわたって持続した。
【００９０】
患者26：この患者は偽有水晶体であり、ドライ型AMDを患っていると診断され、以前の視力は20/30-1 +3 PHNHであった。１日目に、視力は20/20-2 +3であった。
【００９１】
患者27：この患者は偽有水晶体であり、網膜前線維症を患っていると診断され、以前の視力は20/40- PHNHであった。１日目に視力は20/40+であり、１週間で20/25-2であった。
【００９２】
患者28：この患者は有水晶体眼であり、右眼が黄斑円孔を、左眼が軽度のドライ型AMD及び初期白内障を患っていると診断された。以前の視力は、右眼がCF 10/400 PHNH、近見20/400+、左眼が20/30 PHNH、近見20/25であった。右眼だけに投薬を行った。１日目で、視力は右眼が20/400で、近見視力は20/100であった。左眼は、遠見で20/20-、近見で20/20に改善した。
【００９３】
患者29：この患者は偽有水晶体であり、右眼＜左眼のドライ型AMDを患っていると診断された。左眼は無虹彩症であった(虹彩を持っていなかった)。以前の視力は、右眼が20/30-1 PHNHで機能せず、左眼が20/100- PH 20/70-1、左眼の近見視力は20/70であった。最初にまず左眼を治療した。１週間で視力は20/70-、４週間で20/70であった。両眼を治療したところ、２か月で視力は右眼が20/25、左眼が20/50であった。左目の近見視力は、20/30に改善した。
【００９４】
３.色覚障害患者の治療
患者AF(25才)は、５年間、シュタルガルト病により視力が低下している。この患者は、自分の色覚が15才で変化し始め、数年内に自分に失明が起こり得ることに気づいた。彼女は、Wilmer Eye Institute(ジョンホプキンス大学)で治療を受け、色覚及び中心視力欠陥が進行していたことが確認された。2001年5月にこの患者を出願人らのクリニックで診たとき、色覚は0％OD(右眼)、10％OS(左眼)であった。中心視力は1/400OD、20/400OSであった。右眼へAChE阻害剤(0.015％)１滴を点眼した後、色覚は70％OD、100％OSに改善した。３か月で、最高視力は20/100-1 OD、20/200OSであり、色覚は90％OD、100％OSであった。
【００９５】
黄斑変性患者OJは、右眼の視力低下に気づいた(これまで、左眼だけを治療した)。色覚ODは50％、中心視力は20/40-であった。AChE阻害剤(0.015％)１滴を点眼した後、色覚は80％、中心視力は20/30まで改善した。
【００９６】
患者JL(18才)は、先天性色覚である。色覚は0％OU(両眼)であった。AchE阻害剤(0.015％)１滴を点眼した後、色覚は10％OD、0％OSに改善した。
【００９７】
４．高眼圧症及び緑内障の治療
遠視と緑内障であり、タイモプティックXEで毎就寝時刻に治療していた患者Fr Bは症状が解消されていなかったが、0.03％AChE阻害剤で４度毎の就寝時刻に治療した場合、疾患の進行を示す形跡はなく、IOP(眼内圧)が正常範囲(＜18)に維持された。さらに、この患者の遠視と老視をこの用法で治療したところ、64才の年齢で眼鏡なしに、遠見と近見で読書することができた。
【００９８】
患者HEは緑内障と偽水晶体であり、１日２回アルファガンで治療していた。４度毎の就寝時刻にAChE阻害剤(0.03％)で治療すると、IOPは正常範囲に保たれた。最大矯正視力は、20/30、20/30から20/25、20/25に改善された(最高視力の向上)。運転中の夜間視力は、縮瞳により二次的に改善された(瞳孔拡張による続発的収差)。
【００９９】
患者COは、黄斑円孔だけでなく高眼圧症も患っている。治療前のIOPは、25OD 24 OSであった。黄斑円孔に対してAChE阻害剤(0.03％)による治療を行うと、IOPは正常範囲(＜18)に維持された。
【０１００】
５．近眼の進行の予防
患者KSは12才であり、過去３〜４年、進行性近視である。事前の視力は未矯正で20/100OUであり、矯正-2.50、最高視力20/20-であった。AChE阻害剤(0.03％)を週末毎に投与し(金曜OD/日曜OS)、未矯正視力は20/30-OUに改善した。患者は眼鏡なしに20/30-の範囲で見ていたが、１年で、屈折は近眼の進行なく-2.50に維持された。
【０１０１】
６．斜視又はやぶにらみの治療
６人の老眼患者について、基底外方プリズムを用いた水平融像域とフォロプターロータリープリズムの基底下方プリズムを用いた垂直融像域を検査した。AChE阻害剤(0.015％)点眼後、上記のような融像域は、水平と垂直に増加した。患者は、長期間の運転中及び運転後、コンピューターの使用時、並びに通常の日常活動を行っている間、眼精疲労が少なくなったことを認めた。患者の眼は、その日の終わりに、痛みはよりなくなっていた。
【０１０２】
患者のD McDは、右眼に麻痺性斜視が発症していた。診察により、右側の部分的な内直筋麻痺が明らかになった。最初の注視で35基底のXT(外斜視)があり、これは、左側方向注視において50XTまで高くなり、右側方向注視においてオルト(偏差なし)になった。AChE阻害剤(0.015％)を生じている右眼に投与したところ、翌日にXTは最初の注視で20基底外方プリズムを測定した。
【０１０３】
７．ベースライン正視の向上
50才の患者GNは老眼であり、最大矯正した以前の視力が20/15-2, 20/15-1であった。AChE阻害剤(0.015％又は0.0225％)による治療を行うと、最高視力が20/15+3, 20/10-1に改善した。
【０１０４】
70才の患者HMは偽水晶体であり、以前の最高視力は20/30+2である。AChE阻害剤(0.015％)投与後の最高視力は20/20 +であった。
【０１０５】
48歳の患者FHは老眼であり、最大矯正視力は20/15-1であった。AChE阻害剤(0.0225％)投与後の最大矯正視力は20/15+2であった。
【０１０６】
８．眼の神経保護に対する治療
75才の患者11、すなわちAVは、ドライ型黄斑を随伴する糖尿病性網膜症である。以前の視力は20/70に低下していた。AChE阻害剤(0.015％)投与３週後、視力は20/40であった。患者が投薬を中止し、視力が20/50-に低下するまで、患者の眼は神経保護された。投薬を再開すると視力は20/50+1になり、このレベルが維持された。
【０１０７】
９．瞳孔拡張により二次的に生じる視覚収差の治療
患者MCは、眼球内及び網膜の外科治療後に外傷性散瞳があった。瞳孔が正常な眼では3mmであるのに対し、患者の眼では8mmと測定された。週に１回AChE阻害剤(0.015％)を投与すると、瞳孔が4mmと3mmとなり、日中と夜間に眩輝は低下した。なお、この患者に指示している眼科医は、患者に視覚収差を軽減するために１日４回投与する必要があるピロカルピンを処方していた。
【０１０８】
患者DBは大きく開いた近視瞳孔を有しており、レーザー療法後の矯正視力の状態である。夜間運転はまだなお眩輝のため困難であったが、週１回のAChE阻害剤(0.015％)の投与により、この問題が解決した。
【０１０９】
患者BBは、IOL亜脱臼を随伴する偽水晶体であった。患者は、IOLの周縁による日中及び夜間の視力歪曲ついて不満を訴えていた。レンズの位置を変えるのではなく、AChE阻害剤(0.015％)を週に１回投与し、IOL眼の周縁にわたって、瞳孔を収縮させた。この患者の視力の回復が認められ、他の外科治療を回避することができた。
【０１１０】
特定の実施形態を参照しながら本発明を記載していたが、当業者は、これらの方法及び組成物の変型を使用できること、また、本明細書に具体的に記載したのとは異なる方法で本発明を実施できることを意図していることが理解されよう。従って、本発明は、特許請求の範囲によって特定される本発明の趣旨及び範囲内に含まれる全ての変型を包含する。
【国際公開パンフレット】
2005501100.tif 000003
2005501100.tif 000004
2005501100.tif 000005
2005501100.tif 000006
2005501100.tif 000007
2005501100.tif 000008
2005501100.tif 000009
2005501100.tif 000010
2005501100.tif 000011
2005501100.tif 000012
2005501100.tif 000013
2005501100.tif 000014
2005501100.tif 000015
2005501100.tif 000016
2005501100.tif 000017
2005501100.tif 000018
2005501100.tif 000019
2005501100.tif 000020
2005501100.tif 000021
2005501100.tif 000022
2005501100.tif 000023
2005501100.tif 000024
2005501100.tif 000025
2005501100.tif 000026
2005501100.tif 000027
2005501100.tif 000028
2005501100.tif 000029
2005501100.tif 000030
2005501100.tif 000031
2005501100.tif 000032
2005501100.tif 000033
2005501100.tif 000034
2005501100.tif 000035
2005501100.tif 000036
2005501100.tif 000037
2005501100.tif 000038
2005501100.tif 000039
2005501100.tif 000040
【国際調査報告】
2005501100.tif 000041