(57)【要約】ステントのような植え込み可能な器具からの有効薬剤の放出率を減少するための方法及び被覆が開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
半径方向に拡張可能な本体と、少なくとも前記本体の一部を覆う被覆とを備え、前記被覆は４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を含有し、前記ステントの前記植え込みの後２４時間内の前記４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの前記類似物質若しくは誘導体の放出率は前記被覆において含有される全量の約５０％未満であるステント。
【請求項２】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの前記誘導体又は類似物質は４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−O−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンを含む請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記被覆がエチレンビニルアルコール共重合体を有する請求項１に記載のステント。
【請求項４】
前記被覆が、第１の結晶化度を有する第１の領域及び第２の結晶化度を有する第２の領域の領域を含むポリマーで作られ、前記第２の結晶化度は前記第１の結晶化度より大きい請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記第２の領域が前記第１の領域の下に位置する請求項４に記載のステント。
【請求項６】
植え込み処置に続く２４時間の期間内に、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を、ステントによって運ばれた薬剤の総量の５０％未満の放出率で溶出することができるステントを植え込むことを有する、ステント留置処置後の再狭窄の進行を阻害あるいは除去する方法。
【請求項７】
前記薬剤が前記ステント上のポリマー被覆中に含有されている請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステントが約５０μｇ〜約５００μｇの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を運搬する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ステントを４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を含むポリマーで被覆することを有し、その被覆は２４時間の期間内に、前記４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体の総量の５０％未満の生体内放出率を有する、ステントに薬剤送達能を与える方法。
【請求項１０】
前記ポリマーに変化を生じる十分な温度に被覆を曝すことによって前記薬剤の前記放出率が減少するように前記被覆からの前記薬剤の前記放出率が調整される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
被覆からの薬剤の放出率を減少するようにステント上のポリマーの被覆を処理する方法であって、前記ポリマーを介した前記薬剤の放出率の減少を可能にする前記ポリマーの構造の変化を生ずるための十分な温度に前記被覆を曝すことを有する方法。
【請求項１２】
前記温度は少なくとも前記被覆の一部において前記ポリマーの結晶度を上昇させる請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記温度は前記ポリマーのガラス遷移温度より高く且つ融点より低い請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ポリマーのガラス遷移温度又は融点を添加剤無しの前記ポリマーの実際のガラス遷移温度又は融点とは違う温度に変動させる添加剤を前記被覆が含有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
薬用物質を含む被覆されたステントを処理して被覆からの前記薬用物質の放出率を減少する方法であって、少なくとも前記被覆の一領域の性質を変化させ、前記被覆の一領域の性質の変化によって前記変化した性質を有する前記領域から前記薬用物質がよりゆっくりと放出されるようにするように前記被覆に刺激を受けさせることを有する方法。
【請求項１６】
前記刺激は、前記薬用物質が前記物質の意図した目的に対し有用にならないように薬用物質の性質にあまり影響を与えない請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法に従って製造された被覆を備えるステントであって、前記被覆が第１の性質を持つ第１の領域と第２の性質を持つ第２の領域を有し、前記被覆の前記放出率は第２の領域からよりも第１の領域からの方が遅いステント。
【請求項１８】
前記第２の領域が前記第１の領域の下にある請求項１７に記載のステント。
【請求項１９】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を含有する被覆されたステントを調製する方法であって、９０％を越える水準で前記４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体のピーク純度を維持している間にステントを殺菌することを有する植え込み処置のための方法。
【請求項２０】
前記被覆は前記純度が９０％未満の水準に下落するのを防ぐ種類のものである請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステントを一例とする薬剤溶出植え込み可能な器具に関する。更にとりわけ、本発明は、ステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの持続した送出に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心疾患を治療するための処置である。バルーン部を持つカテーテル組立品は上腕又は大体動脈から経皮的に患者の循環系に導入される。カテーテル組立品は、バルーン部が閉塞した病変部の位置に来るまで、冠状血管系内を推進する。病変部の位置に来るとすぐ、バルーンは所定の大きさまで膨張され血管壁を再構築する。その後バルーンはより小さい外形に縮小して、カテーテルが患者の血管系から除去できるようにする。
【０００３】
上記処置に関する問題としては、内膜の弁の形成や動脈内壁の破れが挙げられ、これらはバルーンが縮小した後に管を虚脱及び閉塞させうる。血管痙攣及び血管壁の反跳も血管閉鎖のおそれがある。さらに、動脈の血栓形成や再狭窄が処置後数ヶ月以上経って発症するかもしれず、再度の血管形成処置や外科的なバイパス手術が必要になるかもしれない。動脈内壁の虚脱による動脈の部分的あるいは全体的閉塞を緩和し、血栓形成や再狭窄の進行の可能性を減少させるために、ステントとしても知られる拡張可能な管腔内人工器具を管腔内に植え込み、血管の開通性を維持する。
【０００４】
ステントは足場として働き、物理的に開いた状態を保ち、望むならば、通路の壁を拡張するために機能する。典型的には、ステントは、カテーテルを通じて小さな管腔中に挿入できその後所望の位置に到れば直ちにより大きな直径まで拡張することが出来るように、圧縮することが可能である。ステントを通じた機械的な処置はバルーン式血管形成術と比較して再狭窄の割合を低減している。だが、再狭窄は未だ２０〜４０％の範囲の割合を伴う重要な臨床的問題である。再狭窄がステント処置された区域で発生するとき、バルーンだけで治療した病変部に比べて臨床的な選択肢がより限定されるので、その治療は挑戦的なものとなりうる。
【０００５】
ステントは機械的な処置のためだけに使われるのではなく、生物療法を提供するための運搬手段としても使われる。生物療法はステントに薬を添加することによってなしえる。薬を添加されたステントは患部における薬用物質の局所投与に供する。治療箇所に有効な濃度を供給するために、そのような薬剤の全身投与がしばしば反対の、あるいは毒の側の作用さえ患者に引き起こす。全身投与に比べ、全体でより低いレベルの薬剤が投与され、しかし特定の個所に集中するという点で、局所的な送達が治療の好ましい方法である。局所的な送達はこのように副作用はほとんど生じず、より良好な結果を達成する。
【０００６】
ステントに薬を添加する１つの提案された方法は、ステントの表面の上に塗布されるポリマーキャリアの使用を必要とする。溶媒と、溶媒に溶解したポリマーと、その混合物中に分散された薬用物質と、を含む組成物が、ステントをその組成物に浸すことによって又はその組成物をステントの上に吹き付けることによって、ステントに塗設される。その溶媒は蒸発してもよく、ステントストラット表面上にポリマーとポリマー中に含浸された薬用物質の被覆が残る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ステントに薬を添加する先述の方法の潜在的な欠点は、効果的な治療を提供するには薬用物質の放出率が高すぎる可能性があるということである。この欠点は特にある種の薬用物質に著しい。例えば、標準的なポリマーの被覆からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は約２４時間で５０％以上であることがわかっている。このように、より効果的な放出率の特徴を与えるために４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を減少する被覆が必要である。本発明はこの必要を満たすための被覆を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの側面によれば、半径方向に拡張可能な本体と、少なくとも前記本体の一部を覆う被覆とを備え、前記被覆は４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を含有し、前記ステントの前記植え込みの後２４時間内の前記４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの前記類似物質若しくは誘導体の放出率は前記被覆において含有される全量の約５０％未満であるステントが開示されている。
【０００９】
本発明のさらなる側面によれば、植え込み処置に続く２４時間の期間内に、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を、ステントによって運ばれた薬剤の総量の５０％未満の放出率で溶出することができるステントを植え込むことを有する、ステント留置処置後の再狭窄の進行を阻害あるいは除去する方法が開示されている。
【００１０】
さらなる側面において、ステントを４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を含むポリマーで被覆することを有し、その被覆は２４時間の期間内に、前記４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体の総量の５０％未満の生体内放出率を有する、ステントに薬剤送達能を与える方法が開示されている。
【００１１】
本発明のさらに別の側面において、ステント上のポリマーの被覆を被覆からの薬剤の放出率を減少するように処理する方法であって、前記ポリマーを通じた前記薬剤の放出率の減少を可能にする前記ポリマーの構造の変化を生ずるための十分な温度に前記被覆を曝すことを有する方法が開示されている。
【００１２】
他の側面において、薬用物質を含む被覆されたステントを処理して被覆からの前記薬用物質の放出率を減少する方法であって、少なくとも前記被覆の一領域の性質を変化させ、前記被覆の一領域の性質の変化によって前記変化した性質を有する前記領域から前記薬用物質がよりゆっくりと放出されるようにするように前記被覆に刺激を受けさせることを有する方法が開示されている。
【００１３】
本発明のもう１つの側面において、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体を含有する被覆されたステントを調製する方法であって、９０％を越える水準で前記４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体のピーク純度を維持している間にステントを殺菌することを有する植え込み処置のための方法が開示されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
有効成分含有被覆の形成  
ここでは、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその機能的類似物質若しくは構造的誘導体を伴う第１の組成物を植え込み可能な器具の少なくとも一部に塗布して第１層を形成することを含む、植え込み可能な器具に被覆を形成する方法が開示されている。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は以下の記述するように様々な方法及び被覆によって有利なように制御される。特に、本発明の方法及び被覆を使用することによって、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は２４時間で約５０％未満になることが可能である。
【００１５】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、主に腎臓移植者の急性拒絶の発症を防ぐためのシクロスポリン／ステロイドとの併用のために研究中である免疫抑制剤である。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンはまた他の種の移植（例えば肺や肝臓）の後の拒絶予防のために研究中である。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの化学構造は次の通りである。
【化１】
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４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの類似物質や誘導体の例としては、限られるものではないが、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシンや４０−O−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン等が挙げられる。
【００１６】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは細胞基質イムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、Ｔ細胞や血管平滑筋細胞の増殖を含む増殖因子駆動の細胞増殖を阻害する。早期Ｔ細胞固有の遺伝子の転写駆動を阻止するタクロリムスやシクロスポリンのような他の免疫抑制剤に比べて、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの作用は細胞周期の末期（即ちＧ１周期後期）に生じる。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは強力な反増殖剤として作用しうるので、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンはステントのようなポリマー被覆された植え込み可能な器具から局所的な治療箇所に送達することによって再狭窄を治療する効果的な薬剤になりうると見られている。
【００１７】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む混合物は様々な方法で植え込み可能な器具に塗布できる。ある実施の態様において、第１層は（１）適当な溶媒に溶解した４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する溶液の中に植え込み可能な器具を浸漬するか、（２）貯蔵層を形成するための４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する同じ溶液を植え込み可能な器具に吹きつけ塗装することによって、形成することが出来る。この態様において、植え込み可能な器具は４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有するための空孔又は微細孔を有することが出来る。
【００１８】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンはまた、ポリマーと混合して植え込み可能な器具に塗布して貯蔵層を形成することができる。「ポリマー」、「ポリ」及び「ポリマーの」は、重合反応の生成物であり単独重合体、共重合体、三元共重合体などを含めた化合物として定義され、それらのランダム、交互、ブロック、及びグラフト共重合変種を含む。ポリマーは、ステントの金属表面などのような、植え込み可能な器具の表面に固着する高い能力及びポリマーの表面に固着する高い能力を有するべきである。
【００１９】
一態様によると、貯蔵層用に４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがポリマーと混合されるとき、貯蔵層における４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体とポリマーの重量比は約１：２．８〜約１：１である。当該特定範囲の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン：ポリマー比がポリマー素地からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの有益な放出率を与える。
【００２０】
他の一態様によると、貯蔵層用に４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがポリマーと混合されるとき、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体が約５０μｇ〜約５００μｇ、より狭くは約９０μｇ〜約３５０μｇの量であり、ポリマーは約５０μｇ〜約１０００μｇ、より狭くは約９０μｇ〜約５００μｇの量である。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びポリマーのこれら特定範囲の量はポリマー素地からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの有益な放出率を与えることができる。
【００２１】
ポリマー溶液が調製されているとき、所定量のポリマーを所定量の相溶性の溶媒に加えることができる。「溶媒」は、混合物の成分と相溶性であり混合物中において所望の濃度で成分を溶解することのできる液体物質又は混合物として定義する。溶媒の代表例としては、クロロホルム、アセトン、水（緩衝生理食塩水）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピレングリコールメチルエーテル（ＰＭ、）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｎ−プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ブタノール、ジアセトンアルコール、ベンジルアルコール、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジオキサン、塩化メチレン、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，１，１−トリクロロエタン、ホルムアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、１，１，１−トリフルオロエタノール及びヘキサメチルホスホルアミド、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２２】
ポリマーは大気圧無水雰囲気下で溶媒に加えることができる。必要ならば、例えば１２時間６０℃の水浴のように、ポリマーを溶媒に溶解するために穏やかに加熱並びに撹拌及び／又は混合を行うことができる。
【００２３】
それから十分な量の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンをポリマーと溶媒の混じり合った混和物の中に分散することができる。ポリマーは混合物の総重量の約０．１重量％〜約３５重量％、より狭くは約０．５重量％〜約２０重量％を有することができ、溶媒は混合物の総重量の約５９．９重量％〜約９９．８重量％、より狭くは約７９重量％〜約９９重量％を有することができ、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは混合物の総重量の約０．１重量％〜約４０重量％、より狭くは約１重量％〜約９重量％を有することができる。９％ｗｔを超える４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、被覆の器具への固着のような、ポリマーの被覆において望まれる特性に悪影響を与えうる。随意の下塗層の使用で、固着の有効性を妥協することなく有効成分は９％を超える重量比を達成できる。ポリマーと溶媒の個別の重量比は、これらに限定されないが、器具を作る素材、器具の幾何学構造並びに使用される有効成分の種類及び量のような要因に応じて選択される。
【００２４】
任意で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような第２の溶媒を混合物中の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶解性を向上するために使用できる。第２の溶媒を混合物に加えることが可能であり、あるいは４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを混和物と混ぜ合わせる前に第２の溶媒に加えることが可能である。
【００２５】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは真溶液状態であるか、混ぜ合わされた混和物中で飽和しているべきである。もし４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが混合物中に完全に溶解しないならば、混合、撹拌及び／又はかき混ぜを含む操作を残渣の均一化を達成するために行うことができる。また、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは混合物と混ぜる前にまず前記第２の溶媒にくわえることができる。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、微粒子状態に分散するように加えても良い。
【００２６】
貯蔵層のために４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと組み合わせることができるポリマーの代表例としては、エチレンビニルアルコール共重合体（一般に総称ＥＶＯＨあるいは商標ＥＶＡＬによって知られている）、ポリヒドロキシ吉草酸；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリ（カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ（ヒドロキシ酪酸−コ−吉草酸）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（D，L−乳酸）；ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）；ポリリン酸エステル；ポリリン酸エステルウレタン；ポリ（アミノ酸）類；シアノアクリレート類；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；（エーテル−エステル）共重合体類（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンオキサレート類；ポリホスファゼン類；フィブリン、フィブリノーゲン、セルローズ、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸のような生体分子；ポリウレタン類；シリコーン類；ポリエステル類；ポリオレフィン類；ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィン共重合体類；アクリルのポリマー類および共重合体類；ポリ塩化ビニルのような、ハロゲン化ビニルのポリマー類および共重合体類；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル類；ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンのようなポリハロゲン化ビニリデン類；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族類；ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル類；エチレン−メタクリル酸メチル共重合体類、アクリロニトリル−スチレン共重合体類、ABS樹脂類およびエチレン−酢酸ビニル共重合体類のようなビニルモノマーの互いおよびオレフィン類との共重合体類；ナイロン６６およびポリカプロラクタムのようなポリアミド類；アルキド樹脂類；ポリカーボネート類；ポリオキシメチレン類；ポリイミド類；エポキシ樹脂類；ポリウレタン類；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；酢酸セルロース；酪酸セルローズ；酢酸酪酸セルロース；セロハン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル類；及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００２７】
エチレンビニルアルコールは機能的に非常に好適なポリマーの選択である。エチレンビニルアルコール共重合体は、エチレン及びビニルアルコール両モノマーの残基を有する共重合体を指す。エチレンビニルアルコール共重合体が、例えば約５モル％未満のスチレン類やプロピレンや他の適当なモノマーといった少量の追加モノマーを含むような三元共重合体であっても良いことは、当業者によって理解される。エチレンビニルアルコール共重合体類はウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ化学会社やイリノイ州ライルのエバールカンパニーオブアメリカのような企業から商業的に入手可能であり、あるいは、当業者に良く知られた従来の重合処理によって調製することが可能である。
【００２８】
ＥＶＡＬの共重合体は４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率の良好な制御能を可能にする。通例、エチレンの共単量体含有量の増量によって４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが共重合体素地から放出される率は減少する。典型的に、共重合体の親水性が減少するにつれて４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は減少する。エチレン単量体含有量の増量は、とりわけそれに伴いビニルアルコールの含有量が減少するので，共重合体の全体的な疎水性を上昇させる。また、放出率と放出される有効成分の累積量は、共重合体素地中の当該成分の初期全含有量に正比例すると考えられている。従って、エチレン共単量体含有量と４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの初期量を変更することで、幅広いスペクトルの放出率を実現することができる。
【００２９】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの他に、別の有効薬剤を第１の混合物に加えることができる。本発明の実施において、追加の有効薬剤は治療効果あるいは予防効果を発揮しうる如何なる物質でも良い。そのような有効薬剤の例としては、抗増殖性、抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂性、抗生、及び抗酸化物質並びにそれらの組み合わせが上げられる。抗増殖性物質の好適な例は、アクチノマイシンD、あるいはその誘導体および類似物質である（シグマアルドリッチ製、５３２３３ウィスコンシン州ミルウォーカーウェストセントポール通り１００１；あるいはメルクから入手可能なコスメゲン）。アクチノマイシンDの同族としてはダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。好適な抗腫瘍性物質の例としては、パクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。好適な抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン及び抗トロンビン物質の例としては、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタシクリンおよびプロスタシクリン類似物質、デキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬、組み換えヒルジン、トロンビン抑制物質（バイオゲンから入手可能）及び７E−３Ｂ（Ｒ）（セントコアが提供している抗血小板薬）が挙げられる。適切な抗有糸分裂性剤の例としては、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシンおよびムタマイシンが挙げられる。適切な細胞分裂抑止性又は抗増殖性剤の例としては、アンギオペプチン（イプセンが提供しているソマトスタチン類似物質）、カプトプリル（スクイブから入手可能）のようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、シラザプリル（ホフマン=ラロシュから入手可能）あるいはリシノプリル（ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーションのメルク社から入手可能）；カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピンのような）、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（メルク社の提供するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の抑制剤、コレステロール低下薬）、単クローン抗体（ＰＤＧＦ受容体のような）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制剤（グラゾから入手可能）、セラミン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、セロトニン・ブロッカー、チオプロテアーゼ抑制剤、チアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）あるいは一酸化窒素が挙げられる。適切たり得る他の薬用物質あるいは薬剤としては、アルファ−インターフェロン；遺伝工学により造られた上皮細胞；デクサメタゾーン；ラパマイシン；エストラジオール；プロピオン酸クロベタゾール；シスプラチン；インシュリン感光剤；受容体チロシン・キナーゼ阻害剤；及びカルボプラチンが挙げられる。有効成分へ該混合物が触れることで逆に有効成分の構成又は特性が変化されるべきではない。従って、個別の有効成分は混合された混���物との適合性によって選択される。
【００３０】
４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンあるいは治療効果を生じせしめるために必要とされる他の有効成分の投薬量及び濃度は、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンあるいは他の有効成分が望まれざる毒性効果を生じる水準よりは低く、無治療の結果が得られる水準よりは高くあるべきである。４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンあるいは血管域の所望の細胞活動を阻害する他の有効成分の投薬量及び濃度は、例えば、患者の個別の状況、外傷の性質、所望の治療の性質、血管部に当該投与成分が残留する時間、及び他の生理活性物質を使用する場合その物質あるいはその物質の組み合わせの性質と種類のような要因に依存する。治療的に有効な投薬量は、例えば適当な動物モデル系から血管に注入し免疫組織化学法、蛍光分析法あるいは電子顕微鏡法を利用して薬剤及びその効果を検出することによって、あるいは好適な試験管内研究を行うことによって、経験的に決定可能である。投薬量を決定するための標準的な薬理学的試験手順は、当業者によって理解されている。
【００３１】
放出率を低下させるためのバリア層の形成  
いくつかの被覆においては、臨床的に有用であるには４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率が高すぎるかもしれない。例えば、後記の実施例２２において、バリア層無しで被覆したステントから２４時間内に放出される４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの割合は、ブタ血清放出率試験手順において測定されたように５８．５５であると決定された。実施例２２の被覆からの放出率は、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを有効成分として使用する治療には高すぎるかもしれない。本発明のバリア層は放出率を減少させあるいは４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが貯蔵層から放出される時間を遅延させることが可能である。
【００３２】
実施例によれば、率減少部材を形成するためにバリア層を貯蔵層の選択領域に塗布することができる。バリア層の組成は、実質的に有効薬剤を含まないことができる。あるいは最大限の血液相容性のために、ポリエチレングリコール、ヘパリン、疎水性の対イオンを有するヘパリン誘導体あるいはポリエチレンオキシドのような化合物をバリア層に添加することが可能である。
【００３３】
バリア層用のポリマーの候補は、貯蔵用に選択されたポリマーと同一にすることができる。実施の態様のいくつかに記載されているように、同一のポリマーの使用は、２つの異なるポリマー層を使用した際に存在する接着の不足のような界面不相容性を著しく減少させあるいは解消する。
【００３４】
バリア層に使用可能であるポリマーの代表例としては、ポリテトラフルオロエチレン、ペルフルオロエラストマー類、エチレン−テトラフロオルエチレン共重合体、フルオロエチレン−アルキルビニルエーテル共重合体、ポリヘキサフルオロプロピレン、高分子量を有する低密度線状ポリエチレン類、エチレン−オレフィン共重合体、アタクチックポリプロピレン、ポリイソブテン、ポリブチレン類、ポリブテン類、スチレン−エチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、およびメタクリル酸含有量の低いエチレンメタクリル酸共重合体を挙げることができる。
【００３５】
エチレンビニルアルコールは機能的に非常に好適なポリマーの候補である。この共重合体は４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率の良好な制御能力の効果がある。概して、エチレンコモノマー分量の増加により４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが共重合体気質から放出される率は減少する。ポリマーの親水性が減少するにつれて４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は減少する。エチレンコモノマー分量の増加すると、付随してビニルアルコールの含有率は減少するので、全体的な共重合体の疎水性は増加する。
【００３６】
フルオロポリマーもまたバリア層配合物のための適当な候補である。例えば、ポリフッ化ビニリデン（別名ＫＹＮＡＲとして知られペンシルベニア州フィラデルフィアのアトフィナ化学から入手可能）は、ＨＦＥフラックスリムーバー（テキサス州アマリロのＴｅｃｈｓｐｒａｙ）に溶解することが可能で、ＥＶＡＬと任意に結合してバリア層配合物を形成することが可能である。また、フルオロポリマー類の溶解処理は、特に旭硝子から入手可能なＣＹＴＯＰ及びデュポンから入手可能なテフロン（登録商標）ＡＦのような低結晶度種で可能である。約１５％（重量／重量）以内の溶液は、ＦＣ−７５（商標フルオリナートにて３Ｍから入手可能）のような無極性低沸点溶媒であるペルフルオロ溶媒において可能である。当該揮発性により、植え込み可能な器具にポリマー溶媒溶液を塗布した後、溶媒は容易且つ迅速に蒸発せしめることが可能である。
【００３７】
一の実施の態様において、ポリブチルメタクリレートはバリア層に使用することができる。ポリブチルメタクリレートは、例えば、キシレン、アセトン及びＨＦＥフラックスリムーバーの溶液中に溶解することができる。
【００３８】
また、バリア層は、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体であることが可能である。例えばクラトンＧ−シリーズのような、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体は、限定されるものではないがトルエン、キシレン及びデカリンのような、無極性溶媒に溶解することができる。
【００３９】
率制限薄膜用のポリマーの他の候補としては、限定されるものではないが、エチレン−無水物共重合体、例えば約９ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％の酢酸ビニルを有するエチレン−酢酸ビニル共重合体、及び約２ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のアクリル酸を有するエチレン−アクリル酸共重合体が挙げられる。バイネルから入手可能なエチレン−無水物共重合体はＥＶＡＬに十分に接着し、このようにしてＥＶＡＬから作られた貯蔵層を被うバリア層として十分に機能するだろう。共重合体はジメチルスルホキシドやジメチルアセトアミドのような有機溶媒に溶解することが可能である。エチレン酢酸ビニルポリマー類は、トルエンやｎ−酢酸ブチルのような有機溶媒に溶解することが可能である。エチレン−アクリル酸共重合体は、メタノール、イソプロピルアルコールおよびジメチルスルホキシドのような有機溶媒に溶解することが可能である。
【００４０】
さらに、率制限薄膜用のポリマーの他の候補は架橋シリコーンエラストマーである。遊離シリコーンや非常に低架橋のシリコーンは炎症性の生体反応を引き起こすと考えられている。しかしながら、低レベルの浸出可能なシリコーンポリマー及びオリゴマ−を有する完全に架橋されたシリコーンエラストマーは、本質的に非炎症性物質であると考えられている。Ｎｕｓｉｌ ＭＥＤ−４７５０、ＭＥＤ−４７５５あるいはＭＥＤ２−６６４０のような、例えば１２００ｐｓｉと１５００ｐｓｉの間の高い伸張強度を持っているシリコーンエラストマー類は、おそらく、例えばＥＶＡＬのような貯蔵層あるいは植え込み可能な器具の表面に対する良好な付着性に加えて、ステントの圧縮、送達、及び拡張の間の最良の耐久性を有するであろう。
【００４１】
率低減薄膜用あるいは拡散バリア装用の混合物の態様は全成分が混合されそして融合されるという方法によって調製される。さらにとりわけ、所定量のポリマーを所定量の相溶性溶媒に加えることができる。選択される溶媒はポリマーを所望の濃度で溶液に溶解することが可能であるべきである。
【００４２】
ポリマーは大気圧無水雰囲気下で当該溶媒に加えることができる。もし必要ならば、例えば約６０℃の水浴に１２時間というように、ポリマーの溶媒への溶解をもたらすために
穏やかな加熱撹拌及び／又は混合を行うことができる。ポリマーは当該混合物の全重量の約０．１重量％〜約３５重量％、より狭くは約１重量％〜約２０重量％を占めることが可能であり、溶媒は混合物の全重量の約６５重量％〜約９９．９重量％、より狭くは約８０重量％〜約９８重量％を占めることが可能である。ポリマーと溶媒の個別の重量比の選択は、限定されないが、使用されるポリマー及び溶媒の種類、下に位置する貯蔵層の種類、及び塗布の方法のような要因に依存する。
【００４３】
実施の態様において、バリア層は約２５μｇ〜約５００μg、より狭くは約６５μｇ〜約３５０μｇの量のポリマーを含有する。バリアポリマーの量に関するこの特定範囲は、ポリマー素地からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの有益な放出率を提供することができる。
【００４４】
下地層の形成  
ポリマー素地中の有効成分の存在は、器具の表面に有効に付着する素地の能力を損なう。有効成分の量の増加が付着の有効性を減退せしめる。被覆における大きな薬剤添加量は器具表面上への該被覆の定着を妨げ得る。下地層は該貯蔵被覆と器具との間の接着性の繋ぎを提供し、それは実質的に、器具の送達及びもし該当する場合は拡張の間に器具の上に効果的に含有されるための貯蔵被覆の能力を損なうこと無しに、貯蔵被覆中の有効成分を増量することを可能にする。
【００４５】
下地層用の混合物は全成分を混ぜ合わせて溶け合わせる従来の方法によって調製される。さらにとりわけ、所定量のポリマー又はプレポリマーは所定量の溶媒又は溶媒の組み合わせに添加することができる。その混合物は大気圧無水雰囲気下で調製できる。ポリマーの溶媒中への溶解を達成するために、加熱及び撹拌及び／又は混合を行うことができる。
【００４６】
下地層用の適切なポリマーの代表例としては、限定されるものではないが、ジフェニルメタンジイソシアネートを元にしたトリイソシアヌレート及びポリイソシアネートポリエーテルポリウレタン類のようなポリイソシアネート類、アクリル酸エチルとメタクリル酸の共重合体のようなアクリレート類、チタン酸テトライソプロピルおよびチタン酸テトラｎ−ブチルのようなチタン酸エステル類、ジルコン酸ｎ−プロピルおよびジルコン酸ｎ−ブチルのようなジルコン酸エステル類、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及び３−（グリジドキシプロピル）メチルジエトキシシランのようなシランカップリング剤、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン及びポリリシンのような高アミン含有ポリマー、ポリエチレン−コ−ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニルおよびメラミンホルムアルデヒド類のような高水素結合基含有ポリマー、ポリカプロラクトンジアクリレート類、及び少なくとも2つのアクリレート基を有するポリアクリレート類およびポリアクリレート化ポリウレタン類のような不飽和のポリマー及びプレポリマーが挙げられる。不飽和プレポリマー類を用いて、熱又は紫外線の硬化又は架橋処理のために、フリーラジカル又は紫外線開始剤を混合物に加えることが可能であり、これは当業者の理解するところである。
【００４７】
下地の材料に使用できるポリマーの代表例としてはまた、上記のように貯蔵層に使用できるポリマーも挙げられる。同一のポリマーの使用により、２つの異なるポリマー層の使用には存在するかもしれない接着性の繋結や結合の不足のようないかなる不相容性をも著しく低減あるいは解消する。
【００４８】
エチレンビニルアルコールは下地層用のポリマーの非常に適した候補である。この共重合体はステントの表面、特にステンレススチール表面に対し良好に接着する性質を有し、ステントの表面からの該共重合体の著しい剥離無しにステントと共に拡張する能力を説明している。該共重合体は約２７ｍｏｌ％〜約４８ｍｏｌ％のエチレンを有することができる。
【００４９】
限定ではなく例証として、ポリマーは混合物の総重量の約０．１重量％〜約３５重量％、より狭くは約１重量％〜約２０重量％を占めることが可能であり、溶媒は下地混合物の総重量の約６５重量％〜約９９．９重量％、より狭くは約８０重量％〜約９８重量％を占めることが可能である。個別の重量比は、器具を作る素材、器具の幾何学構造、ポリマー−溶媒の組み合わせ及び塗布の方法のような要因に依存する。
【００５０】
別の実施の態様によれば、均一な被覆塗布のために下地混合物の湿潤性を高めるよう、液体を混合物に加えることができる。混合物の湿潤性を高めるには、典型的には、適切な液体は高い毛細管浸透性を有する。毛細管浸透性又は湿潤性は、界面エネルギー論により固体基板上を駆動される液体の動きである。毛細管浸透性は、固体表面上で平衡形状をとっている液相の液滴の接面における角度として定義される接触角によって定量化される。低い接触角はより高い湿潤性の液体であることを示す。適切に高い毛細管浸透性は、約９０°未満の接触角に相当する。湿潤液は典型的に、約５０センチポアズ以下、狭くは約０．３〜約５センチポアズ、より狭くは約０．４〜約２．５センチポアズの粘度を有するべきである。湿潤液は従って、混合物に加えられたとき、混合物の粘度を低減させる。
【００５１】
湿潤液はポリマー及び溶媒と相容性であるべきであり且つポリマーを沈殿させるべきではない。湿潤液はまた、溶媒として作用することができる。湿潤液の有用な例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−ブタノール、酢酸ｎ−ブチル、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、並びにこれらの混合物及び組み合わせが挙げられる。
【００５２】
上塗層の形成  
貯蔵層又はバリア層に使用されるポリマーに応じて、患者に挿入された時に生体内腔に曝される被覆表面上に特に生体適合性を有する上塗層を形成することは有利であろう。上塗層用の適切な生体適合ポリマーあるいは生体適合剤の代表例としては、限定されるものではないが、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヘパリン、疎水性対イオンを有するようなヘパリン誘導体、及びホスホリルコリンが挙げられる。
【００５３】
混合物の器具への塗布方法  
混合物の塗布は、混合物を補綴具に吹き付けることや、混合物中に補綴具を浸漬することのような、如何なる従来の方法によることができる。払拭、遠心法、吹込み、又は他のウェブクリアリング作動のような工程を、より均一な被覆を達成するために行うことができる。手短には、払拭とはステント表面から過度の被覆を物理的に取り除くことをいい、遠心法とは回転軸の周りにステントを高速回転させることをいい、吹込みとは被着した被覆に選択した気圧で空気を吹き付けることをいう。また、いかなる過度の被覆も、器具の表面から吸い取ることが可能である。湿潤液の添加は、ばらつきのない混合物の塗布につながり、それはまた、補綴具の表面に被覆を均一に被着させる。
【００５４】
下地に、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコシド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）等のような熱可塑性ポリマーを用いて、被着した下地混合物を、おおむね当該選択したポリマーのガラス遷移温度（Ｔｇ）よりも大きく融点（Ｔｍ）よりも小さな温度範囲において加熱処理にさらすべきである。この温度範囲における混合物の処理で予期せぬ結果、特に被覆のステント金属表面への強力な接着又は結合が発見されている。溶媒又は溶媒及び湿潤液の組み合わせの蒸発に加え器具表面の下地被覆の形成を可能にするであろう適切な連続した時間の加熱処理に、器具をさらすべきである。実質的に全ての溶媒及び湿潤液が混合物から除去されるだろうが、痕跡又は残渣がポリマーと混じり合って残っている可能性があると思われる。
【００５５】
表１に、本発明の実施の態様において使用されるポリマーのいくつかのＴｇ及びＴｍを一覧表示している。ポリマーのＴｇ及びＴｍは当業者によって達成可能である。引用された典型的な温度及び暴露時間は例として与えられており、限定する意味ではない。
【表１】
2005521477.tif 000004
【００５６】
前述した熱硬化性下地ポリマーの１つを使用するにあたり、開始剤の使用が必要であるかもしれない。例として、ビスフェノールＡ樹脂のジグリシジルエーテルよりなるエポキシ系はアミン硬化剤にて硬化が可能であり、熱硬化性ポリウレタンプレポリマー類はポリオール類、ポリアミン類または水（水蒸気）にて硬化が可能であり、そしてアクリル化ウレタンは紫外光にて硬化が可能である。焼成の場合は、温度を、選択されたポリマーのＴｇの上にすることができる。
【００５７】
シラン類、チタン酸エステル類、ジルコン酸エステル類のような無機下地ポリマーの使用に際し、溶媒は蒸発させてよい。
【００５８】
有効成分を含む混合物は、器具の下地被覆又は表面の指定した領域上に塗布できる。溶媒又は溶媒と湿潤液の組み合わせは、溶媒又は溶媒と湿潤液の組み合わせを蒸発せしめることによって混合物から除去される。当該蒸発は器具を所定の温度に所定の時間熱することによって引き起こすことが可能である。例えば、器具は約６０℃で約１２時間〜約２４時間加熱可能である。加熱は無水雰囲気下大気圧にて行うことが可能であり、有効成分に悪影響を及ぼすであろう温度を超えるべきではない。また、加熱は真空条件下で行うことも可能である。実質的に全ての溶媒及び湿潤液が混合物から除去されるだろうが、痕跡又は残渣がポリマーと混じり合って残っている可能性があると思われる。
【００５９】
拡散バリア層は、溶媒又は溶媒及び湿潤液の蒸発並びに有効成分含有費服用のポリマーの乾燥の後に有効成分含有被覆の指定した領域上に形成することができる。あるいは、ポリマーの貯蔵被覆を使用しない実施の態様において、率低減薄膜は補綴具表面の有効成分含有空孔上に直接形成することができる。拡散バリア層は混合物を器具上に吹き付けることまたは混合物中に器具を浸漬させその後にポリマーを乾燥させることによって塗布することができる。上記処理は拡散バリア層の形成の間、同様に繰り返すことができる。
【００６０】
被覆の熱処理  
植え込み可能な器具に被覆を形成した後、被覆において使用されたポリマーに応じて、ある種の臨床的条件に対しては高すぎるような速度でポリマー素地から４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが拡散する可能性がある。従って、ポリマー素地からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの拡散速度を減少せしめるに有効な温度に被覆をさらしてもよい。特に、後の実施例１７で明示するように、対照群と比較して４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体の放出率を約５０％減少させるのに有効である充分な温度に被覆をさらしてよい。
【００６１】
典型的には、当該温度はポリマーのガラス遷移温度（Ｔｇ）と融点（Ｔｍ）との間であろう。例えば、当該温度は該ポリマーの焼きなまし温度（ほぼＴｇ＋Ｔｍ／２に等しい）であることが可能である。熱処理は無水雰囲気下大気圧にて行うことができる。また、当該処理は真空下で行うこともできる。
【００６２】
さらす温度は被覆中に存在する４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンや他の有効薬剤の性質に悪影響を及ぼすべきではない。被覆中の有効薬剤やポリマーに起こり得る劣化を防止するために、添加剤を被覆処理の前又は間にポリマーと混合してポリマーの熱的特徴を変動させる（すなわち、ポリマーのＴｇ及びＴｍを低下させる）ことが可能である。例えば、普通低分子量不揮発分子である可塑剤を、塗布処理の前にポリマーと溶解することができる。可塑剤は有効薬剤であっても良い。添加剤の代表例はフタル酸ジオクチルである。
【００６３】
実施の一態様において、当該温度にさらされる被覆中のポリマーの１つは半結晶性（例えば、ポリ塩化ビニルとＥＶＡＬ）ポリマーである。如何なる特定の理論にも束縛されることなく、熱輻射がポリマーの結晶化度パーセントを上昇させるのでポリマーからの有効薬剤の拡散速度は減少すると考えられている。また、高周波エネルギーのような、多種のエネルギーも結晶化度パーセントを上昇させるために使用することができる。「結晶化度パーセント」とは、結晶形におけるポリマー物質の割合をいう。ポリマー中の結晶化度パーセントを決定するためのいくつかの方法があるということは当業者の理解するところである。これらの方法は、例えば、Ｌ．Ｈ．スパーリンのＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏＰｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１年、３版）に記載されている。第１は、熱量測定法による試料全体の融解熱の決定を伴う。結晶質の１モルあたりの融解熱は、融点降下実験によって独立に評価することが可能である。
【００６４】
第２の方法は、結晶構造のＸ線解析による結晶質部の密度の決定および１００％結晶質の理論的な密度を決定することを伴う。非晶質の密度は、融解から関心を持っている温度へ密度を外挿することによって決定することができる。それから、結晶化度パーセントは
【数１】
2005521477.tif 000005
によって与えられる。ここでρexptlは実験における密度を表し、ρamorph及びρ1００%crystはそれぞれ、非晶質及び結晶質部の密度である。
【００６５】
第３の方法は、Ｘ線回折が関与した電子の数に依存しそれゆえに密度に比例するという事実に起因する。結晶質部のブラッグ回折線の他に、アモルファスハローがポリマーの非晶質部により発生する。原子の間隔がより長いため、対応する結晶質のピークよりも僅かに小さい角度でアモルファスハローは生ずる。分子の無秩序性により、アモルファスハローは、対応する結晶質のピークよりも幅広である。この第３の方法は結晶化度ＣＩによって定量化される。ここで
【数２】
2005521477.tif 000006
であり、Ａｃ及びＡａはそれぞれ、ブラッグ回折線及び対応するアモルファスハローの面積を表す。
【００６６】
被覆を熱処理するために使用される熱放射源は熱輻射を放ついかなる装置でも良い。例えば、熱放射源は焼灼チップであってよい。また、熱放射源は、植え込み可能な器具に温風（例えば空気、アルゴン又は窒素）を指向せしめるように加熱器を有した送風機であってもよい。当該加熱機は当業者に知られているようないかなる加熱機であってよい。例えば、当該加熱機は加熱コイルを組み込んだ電熱器であってよい。
【００６７】
本発明の実施の一態様において、ポリマーからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの拡散速度が被覆の様々の部分において異なるように、熱放射源からの熱輻射は植え込み可能な器具のある部分だけに又はある連続した時間の間だけ指向せしめられてよい。一例を挙げれば、植え込み可能な器具は植え込み可能な器具の長軸に沿って、第１セグメント、第２セグメント及び第３セグメントというように、２以上のセグメントを有する。例えば焼灼チップを使用して、実質的に第１セグメント及び第３セグメントのみに熱輻射を指向せしめてよい。あるいは、第１及び第３セグメントに対して熱輻射をより高くしてよく、又は第２セグメントよりも長い連続時間の間、第１及び第３セグメントにおいて熱輻射を指向せしめてよい。結果として、第１セグメント及び第３セグメントに沿ったポリマーは、第２セグメントに沿ったポリマーより大きな結晶化度パーセントを有するであろう。それゆえ、第１セグメント及び第３セグメントに沿ったポリマー素地からの有効薬剤の拡散速度は、第２セグメントに沿った拡散速度よりも小さいであろう。
【００６８】
別の実施の態様において、被覆の厚み全体の隅々まで結晶化度パーセントが最大にならないように被覆を熱輻射にさらす時間を制限することによって、被覆のより浅い領域がより深い領域よりもより高い結晶化度パーセントを有することになる。個別の例を挙げると、もし被覆が最も深部の領域としての第４領域を含む４領域を有しているならば、熱処理を制限することによって、第１即ち最も浅い領域が第４即ち最深領域より高い結晶化度パーセントを有するであろう。さらす時間と温度はポリマーの所望の拡散速度及び被覆に使用されたポリマーの固有な性質に依存するであろうということは、当業者の理解するところであろう。
【００６９】
植え込み可能な器具の殺菌  
植え込み可能な器具が本発明の様々な実施の態様によって被覆された後、植え込み可能な器具は各種方法によって殺菌してよい。従来の考えによれば、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは処理によって劣化するため、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する被覆を殺菌することは多くの技術でできなかった。例えば、処理中に生じたフリーラジカルが４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを劣化させるだろうから、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有するポリマー被覆は電子線処置で殺菌することはできないと考えられていた。同様に、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む被覆をエチレンオキサイド又はペルオキサイドガスにさらすこともまた、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを劣化させるだろうと考えられている。しかしながら、予期せず本発明の被覆は殺菌処置（例えば、電子線やエチレンオキサイド処理を利用して）の間４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを保護することがわかっている。事実、殺菌後、本発明の被覆に含まれていた時の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度は９０％を超えている。
【００７０】
本発明の実施の態様において、被覆を殺菌するために使用される特定の処置はまた、ポリマー素地からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの拡散速度を減少させるのに有効な温度に被覆をさらすために利用することもできる。特に、殺菌処置（例えば、エチレンオキサイド処置）の間、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はそれの類似物質若しくは誘導体の放出率を対照群と比較して約５０％減少するのに有効な充分な温度に被覆をさらしてよい。
【００７１】
器具の実施例  
本発明の実施の態様に従い被覆される器具あるいは補綴具は、人間のあるいは獣医の患者の中に植え込むことができるいかなる適切な医用基板であってもよい。そのような植え込み可能な器具の例としては、自己拡張可能なステント、バルーン拡張可能なステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び心内膜リード（例えば、カリフォルニア州サンタクララのガイダント社より入手可能なファインライン及びエンドタック）が挙げられる。器具の基礎構造は事実上どのようなデザインでも良い。器具は、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８のような高窒素ステンレス鋼、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、これらに限定されるものではないが、金属素材あるいは合金で構成することが可能である。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。また、生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作られた器具も本発明の実施の態様で使用することが可能である。
【００７２】
本発明の実施の態様は特に小血管ステントの被覆に有用かもしれない。小血管ステントは一般に拡張された状態において２．５m未満の内径を有するものとして分類することができる。小さな寸法ゆえに、小血管ステントは薬剤送達のための独特の課題を提示している。特に、従来の大きさのステントに比べ、小血管ステントはより大きな表面：体積比を有している。それゆえ、小血管ステントが生体内腔中に挿入される時、小血管ステントを取りまく血管組織がより高濃度のポリマー及び有効薬剤にさらされる。
【００７３】
本発明の多様な実施の態様は、小血管ステントの使用により提示される課題のいくつかに取り組むために利用することができる。例えば、小血管ステントはより大きな寸法のステントと比較して被覆中においてより少量のポリマーを有する、ということが血管組織による炎症正反応の危険性を低下させるために重要である。しかしながら、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのような有効薬剤の放出率が低くあるようにステント被覆上にバリア層を有することもまた重要である。バリア層を有することで、被覆上のポリマーの量は望ましくない炎症性反応を引き起こすのに充分となる。この対抗する事項を解決するために、より大きな寸法のステントに比べてポリマー素地上により薄いバリア層を設け、そしてバリア層を加熱処理してバリア挿ポリマーの結晶性を高め、それによって貯蔵領域からの有効薬剤の放出率を減少させる、ということが１つのアプローチであろう。別の態様においては、バリア層に使用されるポリマーが初めから非常に高い結晶化度パーセントを有することができる。更に他の態様においては、バリア層を使用することなく貯蔵層からの有効薬剤の放出率を低減させるために、貯蔵層を加熱処理することができる。
【００７４】
別の或る例においては、小血管ステントは生体適合性の被覆を有することが本質的に重要である。この必要性に対処するための１つのアプローチは、ポリエチレングリコールのような高生体適合性ポリマー又はヘパリンのような生体適合薬剤を含有する上塗層をステント上に備えることである。例えば、被覆が有効薬剤の放出率を有益に低く提供し、高生体適合性の被覆を提供するように、上塗層をバリア層上に塗布することができる。
【００７５】
被覆  
本発明の様々な実施の態様のいくつかは図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃによって説明される。この図は一定の倍率で描画されておらず、種々の層の厚さは図説目的上過度に誇張しているか或は充分に強調していない。
【００７６】
図１Ａに関して、ステントのような医用基板２０の本体が表面２２を有していることが図示されている。医用基板２０は、点在領域２６によって図示されるように、有効成分を放出可能に含有するために本体において形成された空孔又は微細孔２４を有する。バリア層又は率低減薄膜２８が医用基板２０の表面２２に、空孔２４を覆って配置されている。バリア層２８は医用基板２０からの有効薬剤（例えば、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン）の放出率を低減するよう機能する。
【００７７】
図１Ｂに関して、医用基板２０が表面２２上に下地層３０を有していることが図示されている。有効薬剤含有又は貯蔵被覆３２が下地層３０上に被着している。下地層３０は貯蔵被覆３２と表面２２との接着を増大するための媒介層として働く。ポリマーと混合した有効成分の量が増加すると貯蔵層３２の表面２２への接着力は減少する。従って、媒介下地層３０としての有効薬剤を含まないポリマーの使用は、貯蔵層３２に有効成分のより多くの含有量を可能にする。バリア層２８は貯蔵層３２の少なくとも選択された部分の上に形成される。選択された多様な放出条件を提供するように、貯蔵層の選択領域上だけにバリア層２８を被着することができるということは、当業者に充分理解可能である。そのような選択されたパターンは、もし各々が異なる放出条件を必要とする有効薬剤を組み合わせて使用するならば、特に有用になるかもしれない。
【００７８】
図１Ｃは、医用基板２０が、医用基板２０の表面２２の選択部分上に配置された第1貯蔵層３２Ａを有していることを図示している。第１貯蔵層３２Ａは、例えば４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのような第１有効薬剤を含有している。また、第２貯蔵層３２Ｂも表面２２上に配置することができる。第２貯蔵層は、例えばタキソールのような第２有効薬剤を含有している。第１及び第２の貯蔵層３２Ａ及び３２Ｂは、それぞれ第１及び第２のバリア層２８Ａ及び２８Ｂに覆われている。実施の一態様によれば、バリア層２８B中のポリマー材料は熱処理にさらされる一方、２８Ａ中のポリマー材料はさらされない。結果として、バリア層２８Ｂ中のポリマー材料はバリア層２８Ａ中のポリマー材料よりも高い結晶化度パーセントを有する。従って、図１Ｃにおいて図示されたもののような被覆を作ることにより、有効薬剤のいかなる選択された組み合わせについても、幅広い放出条件を得ることができる。
【００７９】
バリア層２８は、任意の適した厚さを有することができるが、バリア層２８の厚さは、限定されるものではないが、所望の放出率及びステントの使用される方法のような条件に左右される。例えば、バリア層２８は約０．１〜約１０μｍ、より狭くは約０．２５〜約５μｍの厚さを有することができる。
【００８０】
一例として、限定ではなく、含浸貯蔵層３２は約０．５μｍ〜約１．５μｍの厚さを有する。貯蔵層３２の個別の厚さは、医用基板２０が使用される方法の種類や送達される有効薬剤の量に基づく。複数の貯蔵層３２を重ねて塗布することによって、補綴具上に含有される有効薬剤の量を増加することができる。随意の下塗層３０は任意の適した厚さを有し、例えば、約０．１〜約１０μｍ、より狭くは約０．１〜約２μｍの範囲にあってよい。
【００８１】
使用法  
上記方法によれば、有効薬剤は、例えばステントなどの器具に塗布し、送達の間器具上に保持し、植え込み箇所において所定の時間、所望に制御された率で放出することができる。上記の被覆層を有するステントは、一例として胆道、食道、気管・気管支及び他の生体の通路の腫瘍により引き起こされる閉塞症の治療を含む、多様な医療処置に有益である。上記被覆層を有するステントは特に、平滑筋細胞の異常又は不適合な移動や増殖、血栓、及び再狭窄によって生じた血管の閉塞領域の治療に対して有益である。ステントは動脈及び静脈双方の幅広い血管において設置してよい。設置箇所の代表的な例としては、腸骨動脈、腎動脈および冠状動脈が挙げられる。
【００８２】
簡潔にいえば、ステント治療のための適切な位置決定のために、まず血管造影図が撮られる。血管造影法は典型的には、Ｘ線が撮れるように動脈又は静脈に挿入したカテーテルを通して放射線不透過な造影剤を注入することによってなされる。そして、ガイドワイヤーが病変部又は提案された治療箇所を通過せしめられる。送達カテーテルをガイドワイヤーに通して、折り畳まれた構造のステントを通路に挿入できるようにする。送達カテーテルは経皮的に又は外科的に大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈又は上腕静脈に挿入されて、Ｘ線透視誘導のもと血管系を通じてカテーテルを操縦して適切な血管の中に送られる。そして、上記被覆層を有するステントは所望の治療領域で拡張することができる。また、挿入後の血管造影図は適切な位置決めを確保するために利用してよい。
【００８３】
実施例  
本実験の実施の態様は後述される実施例によって説明される。
【００８４】
実施例１  
３５  １３ｍｍペンタステント（ガイダント社から入手可能）を、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）に溶解したエチレン−ビニルアルコール共重合体（エチレン４４ｍｏｌ％）（「ＥＶＡＬ」）の２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド６８．２％（ｗ／ｗ）とエタノール２９．２％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬ１．９％（ｗ／ｗ）と４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン０．７％（ｗ／ｗ）を溶かした溶液を、各ステント上において目標の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１７５μｇを有する膜厚までステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド７６％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの４％（ｗ／ｗ）溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【００８５】
選んだ若干のステントを分析して、対象の塗布の配合を最終の塗布の配合と比較した。結果は次のとおりである。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４３±３μｇであった。貯蔵層については、目標薬剤：ポリマー比は１：２．８５７、貯蔵被覆全体の目標乾燥重量は６７５μｇであり、実際の平均乾燥重量は６８３±１９μｇであった。また、貯蔵層について、ステントの被覆の平均合計薬剤含有量は実施例２において記載の方法で決定された。平均薬剤含有量は１３３μｇ、あるいは１５２μｇ／ｃｍ２であった。バリア層については、ポリマーの目標乾燥重量は３００μｇであり測定された平均乾燥重量は３２０±１３μｇであった。
【００８６】
実施例２  
薬剤塗布されたステントをメスフラスコ内に入れた。ＢＨＴ０．０２％を保護剤として含む適量の抽出溶剤アセトニトリルを加えた（例えば、１０mlメスフラスコに溶剤９ｍｌを加えた）。フラスコは、貯蔵域から薬剤を全て抽出するのに充分な時間、超音波処理された。そして、フラスコ内の溶液は標線まで前記溶剤溶液で満たした。この薬剤溶液はＨＰＬＣによって分析された。ＨＰＬＣシステムは、分析用ポンプ付Ｗａｔｅｒｓ２６９０システムと、カラムコンパートメント（４０℃に設定）と、自動試料採取装置と、９９６ＰＤＡ検出器より構成されていた。カラムはＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍ×内径４．６、粒径３μｍ）であり、温度４０℃に維持されていた。溶離液はアセトニトリル７５％と２０ｍＭ酢酸アンモニウム２５％より構成されていた。流速は１ｍｌ／分に設定された。ＨＰＬＣ溶出率結果を参照標準と結果を比較して定量化した。そして、ステントの全薬剤含有量を計算した。
【００８７】
実施例３  
３４  １３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド６７．９％（ｗ／ｗ）とエタノール２９．１％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬ１．９％（ｗ／ｗ）と４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１．１％（ｗ／ｗ）を溶かした溶液を、各ステント上において目標の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２７５μｇを有する膜厚までステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド７６％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの４％（ｗ／ｗ）溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【００８８】
選んだ若干のステントを分析して、対象の塗布の配合を最終の塗布の配合と比較した。結果は次のとおりである。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４３±３μｇであった。貯蔵層については、目標薬剤：ポリマー比は１：１．７５、貯蔵被覆全体の目標乾燥重量は７５７μｇであり、実際の平均乾燥重量は７５２±２３μｇであった。また、貯蔵層について、ステントの被覆の平均合計薬剤含有量は実施例２において記載の方法で決定された。平均薬剤含有量は２０５μｇ、あるいは２３５μｇ／ｃｍ２であった。バリア層については、ポリマーの目標乾燥重量は２００μｇであり測定された平均乾燥重量は１８６±１３μｇであった。
【００８９】
実施例４  
２４  １３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド６７．８％（ｗ／ｗ）とエタノール２９．１％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬ１．９％（ｗ／ｗ）と４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１．２％（ｗ／ｗ）を溶かした溶液を、各ステント上において目標の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン３２５μｇを有する膜厚までステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド７６％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの４％（ｗ／ｗ）溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【００９０】
選んだ若干のステントを分析して、対象の塗布の配合を最終の塗布の配合と比較した。結果は次のとおりである。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４１±２μｇであった。貯蔵層については、目標薬剤：ポリマー比は１：１．６、貯蔵被覆全体の目標乾燥重量は８４５μｇであり、実際の平均乾燥重量は８６１±１６μｇであった。また、貯蔵層について、ステントの被覆の平均合計薬剤含有量は実施例２において記載の方法で決定された。平均薬剤含有量は２８２μｇ、あるいは３２３μｇ／ｃｍ２であった。バリア層については、ポリマーの目標乾燥重量は１２５μｇであり測定された平均乾燥重量は１３１±９μｇであった。
【００９１】
実施例５  
この実施例５は「放出率プロフィール試験手順」と呼ぶ。薬剤塗布されたステントをＶａｎｋｅｌ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ放出率テスタ（ノースカロライナ州カリーのＶａｎｋｅｌ社）のステントホルダーに置いた。ステントを、１％ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００（シグマ社）含有リン酸緩衝食塩水溶液（１０mM、ｐＨ７．４）を含む試験液中において４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを安定化する人工媒質にステントを所定の時間（例えば３時間）浸漬させた。それから、ＨＰＬＣ処理手順を利用して、ステント被覆から放出した薬剤量を求めるために、溶液を分析した。ＨＰＬＣシステムは、分析用ポンプ付Ｗａｔｅｒｓ２６９０システムと、カラムコンパートメント（４０℃に設定）と、自動試料採取装置と、９９６ＰＤＡ検出器より構成されていた。カラムはＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍ×内径４．６、粒径３μｍ）であり、温度４０℃に維持されていた。溶離液はアセトニトリル７５％と２０ｍＭ酢酸アンモニウム２５％より構成されていた。流速は１ｍｌ／分に設定された。ＨＰＬＣにより薬剤の溶解した液が分析された後、結果を参照標準と溶出率結果を比較して定量化した。
【００９２】
実験手順において、追加の時間ステント被覆を実験条件下に置く必要があった場合は、ステントはそれから新しい媒質溶液に必要な時間（例えば、もう３時間）浸漬させ、溶液中に放出した薬剤を再び上述したＨＰＬＣ処理手順に従って分析した。処理手順は必要なデータポイント数に従って繰り返した。放出率プロフィールは媒質中に放出された薬剤累積を時間に対してプロットすることによって生成される。
【００９３】
実施例６
実施例１、３、及び４における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を、実施例５に記載されたようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＨＰＬＣ処理を利用して分析した。各ステントごとの溶液は２つのＨＰＬＣ試験を受け、そしてその結果は平均した。
【００９４】
実施例１によるステント２つの放出率試験手順の結果を以下の表２にまとめる。
【表２】
2005521477.tif 000007
【００９５】
実施例３によるステント２つの放出率試験手順の結果を以下の表３にまとめる。
【表３】
2005521477.tif 000008
【００９６】
実施例４によるステント２つの放出率試験手順の結果を以下の表４にまとめる。
【表４】
2005521477.tif 000009
【００９７】
実施例１、３及び４のステントの放出率の比較を図２に図解する。
【００９８】
実施例７  
以下の実施例７は、ステントが実験動物に挿入されている日数に応じて、「３日間生体内放出率試験手順」又は「９日間生体内放出率試験手順」と呼ぶ。以下はこの実施例に使用する材料である。
１．実験動物：３０〜４５ｋｇのヨークシャー種交雑ブタ１頭
２．ＢＭＷTMワイヤー０．０１４”、１９０ｃｍ
３．ガイドワイヤー０．０３５インチ”、１９０ｃｍ
４．Ｖｉｋｉｎｇガイドカテーテル、７Ｆ
５．イントロデューサーシース（８〜１０Ｆ）
６．ＡＣＳ２０／２０インデフレーターTMインフレーションデバイス
７．生理食塩水、ヘパリン含有溶液
８．ニトログリセリン、リドカイン、他の筋肉収縮性／変時性の薬品
９．必要に応じた標準的な手術用機器、麻酔薬および薬物
１０．呼吸及び血行動態のモニタリングシステム
１１．陽圧換気装置および付随する換気回路
１２．ＡＣＴ装置および付属品
１３．ＰＴＣＡアクセサリ
１４．携帯用除細動器
１５．Ｘ線蛍光透視検査装置
１６．非イオン性造影剤
【００９９】
この実施例で使用された手順は以下のとおりであった．
【０１００】
Ａ．動物の準備
１．ステント植え込みの１日前から、アスピリン（３２５ｍｇＰＯ）の１日１回の投与を開始する。
２．ブタを鎮静させる。
３．経口で気管に挿管する。
４．適切な水準の麻酔を達成し維持するためにイソフラン（約５％以下）を送達する。
５．無毛のシース導入領域を剃り、手術箇所を手術用石鹸及び／又は消毒液で磨く。
６．７Ｆのイントロデューサーシースを右又は左大腿動脈の中に入れる。
７．ＡＣＴのベースラインのために動脈血サンプルを得る。
８．ヘパリン２００単位／ｋｇＩＶ（１０００００ユニットを超えないように）を投与し、５〜１０分後ＡＣＴの測定のために血液サンプルを得る。
９．ＡＣＴ≧３００秒を維持するために必要なだけヘパリンを繰り返す。
１０．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し記録する。
【０１０１】
Ｂ．血管選択のための血管造影
１．ガイドワイヤーを通して案内カテーテルを大動脈弓の中へ進め、所望の血管にカニューレを挿入する。
２．ベースラインの血管造影の前にニトログリセリン（２００μg）を内腔に投与する。
３．ベースラインの血管造影を行いシネ撮影で画像を保存する。
４．参照としての案内カテーテルの直径との、約１．１：１．０の動脈の比を対象のステントに可能ならしめるであろう血管を選択する。
【０１０２】
Ｃ．ステントの調製と配置
１．オンラインＱＣＡを行い、ベースラインプロキシマル、ターゲット及びディスタル参照部位を測定する。
２．ステント配置に先立ち、心臓動脈血管痙攣を制御するために必要なようにニトログリセリン（２００μg）を内腔に投与する。
３．ステント送達システムを検査する。ステントがバルーン上に正しく位置されることを確認する。あらゆる異常がないかステントを検査する。
４．ガイドワイヤーの切欠から液体が出てくるまでガイドワイヤー孔をヘパリンを加えた生理食塩水で洗う。
５．希釈（ほぼ５０：５０）造影剤でインデフレーター／シリンジを調製する。
６．試験カテーテルインフレーションポートにシリンジを付ける。標準的な技術を利用してインフレーションルーメンに希釈した造影剤を満たす。
７．シリンジと試験カテーテルインフレーションルーメンから全ての空気を抜く。
８．インデフレーターから全ての空気を抜き、試験カテーテルインフレーションポートに付ける。
９．対象の動脈のディスタル床に適切なガイドワイヤーを位置決めする。
１０．ガイドワイヤーを通した案内カテーテルを通ってステント送達システムを挿入する。
１１．ステント送達システムを予め選択した動脈の設置箇所に進める。
１２．バルーンを膨張させるために設置する。
１３．ＩＦＵを膨張方針のために参照する。もしＩＦＵが利用不可能ならば、ステントを所望の直径に拡張する圧力までバルーンをゆっくりとした定常速度で膨張させる。この圧力で３０秒間保持する。
１４．シネ撮影で画像を引き膨張されたバルーンを記録する。オンラインＱＣＡを行い膨張されたバルーンの直径を計測する。
１５．負圧を引いてバルーンを縮小する。システムを撤収する間に、触覚及びＸ線透視法で観察する。あらゆる抵抗を記録する。
１６．ニトログリセリン（２００μｇ）を内腔に投与する。
１７．冠動脈形成術を通じてステントの開通性、展開及び設置を評価する。
１８．ＴＩＭＩ血管造影低級を評価する。
１９．シネ撮影及びビデオで記録する。
２０．あとのプロキシマル、ターゲット、ディスタルＭＬＣ及びＱＣＡを測定する。
２１．残っているステント送達システムでＣ項を繰り返す。
２２．心拍数、動脈血圧及び心電図（ＥＣＧ）を測定記録する。
【０１０３】
Ｄ．ステント操作手順終了
１．ガイドワイヤーと、案内カテーテルと、イントロデューサーシースを取り除く。
２．大腿動脈からイントロデューサーシースを取り除く。
３．シース挿入口の側の大腿動脈に圧力をかける。
４．個別ケージにおいて動物を麻酔状態から回復させる。
５．痛みに対して必要に応じブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を与える。
６．チクロピジン（２５０ｍｐＰＯ）とアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）を追加の血管造影の日まで１日１度投与する。
【０１０４】
Ｅ．試験終了
１．バルビツレート類及び／又は塩化カリウムの過剰投薬でブタを安楽死させる。
２．血管を洗浄することなく心臓を摘出する。
３．ステントされた全ての動脈を摘出する。
４．全ての処置動脈からステントを取り除き、後の薬剤濃度分析のために暗色琥珀瓶に入れる。
５．動脈組織を液体窒素中で瞬間冷凍し、ＨＰＬＣによって決定される薬剤濃度のため血管組織の後の分析まで−７０℃で保存する。
【０１０５】
実験動物から摘出されたステントはＨＰＬＣ処理手順を利用してステント上にどれほど薬剤が残留していたかを決定するために試験された。実験動物から取り除かれた薬剤塗装されたステントはメスフラスコに入れられた。ＢＨＴ０．０２％を保護剤として含む適量の抽出溶剤アセトニトリルを加えた（例えば、１０mlメスフラスコに溶剤９ｍｌを加えた）。フラスコは、貯蔵域から薬剤を全て抽出するのに充分な時間、超音波処理された。そして、フラスコ内の溶液は標線まで前記溶剤溶液で満たした。この薬剤溶液はＨＰＬＣによって分析された。ＨＰＬＣシステムは、分析用ポンプ付Ｗａｔｅｒｓ２６９０システムと、カラムコンパートメント（４０℃に設定）と、自動試料採取装置と、９９６ＰＤＡ検出器より構成されていた。カラムはＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍ×内径４．６、粒径３μｍ）であり、温度４０℃に維持されていた。溶離液はアセトニトリル７５％と２０ｍＭ酢酸アンモニウム２５％より構成されていた。流速は１ｍｌ／分に設定された。ＨＰＬＣ溶出率結果を参照標準と結果を比較して定量化した。生体内で放出された全薬剤はステント上に装填された平均薬剤と実験動物内へのステント植え込みの後ステント上に残った薬剤量との差であった。
【０１０６】
実施例８
実施例１における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は、実施例７において記載されているように３日間生体内処理を利用して試験された。具体的には、実施例１のステントを実験動物内に植え込んでＨＰＬＣによって試験し、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがどの程度ステントから血管中に拡散したかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、２１．８μｇの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、すなわち被覆の全薬剤含有量の１６．４％が３日間に被覆から放出された。
【０１０７】
実施例９
実施例３における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は、実施例７において記載されているように３日間生体内処理を利用して試験された。具体的には、実施例３のステントを実験動物内に植え込んでＨＰＬＣによって試験し、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがどの程度ステントから血管中に拡散したかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、７．８μｇの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、すなわち被覆の全薬剤含有量の３．８％が３日間に被覆から放出された。
【０１０８】
実施例１０
実施例４における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は、実施例７において記載されているように３日間生体内処理を利用して試験された。具体的には、実施例４のステントを実験動物内に植え込んでＨＰＬＣによって試験し、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがどの程度ステントから血管中に拡散したかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、５０．８μｇの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、すなわち被覆の全薬剤含有量の１８％が３日間に被覆から放出された。
【０１０９】
実施例１１
実施例３における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は、実施例７において記載されているように９日間生体内処理を利用して試験された。具体的には、実施例３のステントを実験動物内に植え込んでＨＰＬＣによって試験し、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがどの程度ステントから血管中に拡散したかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの２９．７％が９日間に被覆から放出された。
【０１１０】
実施例１２
実施例４における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は、実施例７において記載されているように９日間生体内処理を利用して試験された。具体的には、実施例４のステントを実験動物内に植え込んでＨＰＬＣによって試験し、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがどの程度ステントから血管中に拡散したかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの３９．４％が９日間に被覆から放出された。
【０１１１】
実施例１３
１３ｍｍＰＩＸＥＬステント（ガイダント社より入手可能）は被覆された。ステントはエチレンビニルアルコール共重合体及びアクチノマイシンＤを含んだ黄金の被覆を有していた。ステントの端は焼灼チップで１５秒間、ステントから約０．００６インチの距離で約１０６度の温度に相当する２．２Ａの電流設定で加熱した。
【０１１２】
ステントを焼灼チップからの熱にさらした後、ステントを５０％（ｗ／ｗ）メタノール：水の浴槽に浸漬した。２４時間後、ステントは、黄色によって示唆されるようにステント端環に存在する薬剤を観察された。しかしながら、ステントの中央部は澄清であり、ポリマーを通って薬剤が放出されたことを示唆している。この処理は４０個のステントで繰り返され、全てのステントに同様の結果が得られた。
【０１１３】
実施例１４
１３ｍｍＰＩＸＥＬステントは被覆された。ステントはエチレンビニルアルコール共重合体及びアクチノマイシンＤを含んだ黄金色の被覆を有していた。ステントを３つの実験群に分け、ステントの端を焼灼チップで各群ごとに表５に示したパラメータに従い加熱した。ステントを焼灼チップからの熱にさらした後、ステントを５０％（ｗ／ｗ）メタノール：水の浴槽に浸漬した。２４時間後、ステントは表５にまとめたように観察された。
【表５】
2005521477.tif 000010
【０１１４】
焼灼チップからの熱への多大な暴露のない、ステントの中央部における被覆は澄清であったことが観察された。これは、薬剤がステントから溶出してしまったことを示している。一方、焼灼チップからの熱にさらされていたステントの端環はなお金色に見え、被覆中における薬剤の存在を示していた。上記結果は時間及び熱暴露の量を変化させることでステントからの薬剤の溶出率を修正することができることを示唆している。
【０１１５】
実施例１５
８ｍｍＰＩＸＥＬステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１１６】
選んだ若干のステントを分析して、対象の塗布の配合を最終の塗布の配合と比較した。結果は次のとおりである。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は２８±３μｇであった。貯蔵層については、目標薬剤：ポリマー比は１：１．２５、測定された平均薬剤含有量は１２８μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は８４μｇであった。
【０１１７】
実施例１６
８ｍｍＰＩＸＥＬステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１１８】
選んだ若干のステントを分析して、対象の塗布の配合を最終の塗布の配合と比較した。結果は次のとおりである。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は２８±２μｇであった。貯蔵層については、目標薬剤：ポリマー比は１：１．５、測定された平均薬剤含有量は１３０μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は８１μｇであった。
【０１１９】
溶媒が実質的に取り除かれ、被覆が形成された後、選んだ若干のステントはそれから８０℃の熱に２時間ステントをさらすことによって加熱処理された。
【０１２０】
実施例１７
実施例１５及び１６における処理によって形成された被覆を有するステントからの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を、実施例５に記載されたような処理を利用して分析した。実施例１５による３つのステントの放出率試験手順の結果を以下の表６にまとめる。
【表６】
2005521477.tif 000011
【０１２１】
実施例１５による３つのステントの放出率試験手順の結果を以下の表７にまとめる。
【表７】
2005521477.tif 000012
【０１２２】
実施例１５及び１６のステントの放出率の比較を図３に図解する。結果は予想外に、実施例１６の熱処理にさらしたステント被覆が実施例１５のステント被覆よりも有意に低い放出率を有することを示している。
【０１２３】
実施例１８
本実施例１８は「ブタ血清放出率試験手順」と呼ぶ。薬剤被覆されたステントをＶａｎｋｅｌ  Ｂｉｏ−Ｄｉｓ  放出率テスタのステントホルダーに置いた。ステントを０．１％のアジ化ナトリウムを添加したブタ血清中に２４時間浸漬した。ステントをブタ血清から取り除き、ＨＰＬＣ処理手順によって薬剤溶液を分析してブタ血清中にどのくらい薬剤が放出されたのかを決定した。ＨＰＬＣシステムは、分析用ポンプ付Ｗａｔｅｒｓ２６９０システムと、カラムコンパートメント（４０℃に設定）と、自動試料採取装置と、９９６ＰＤＡ検出器より構成されていた。カラムはＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍ×内径４．６、粒径３μｍ）であり、温度４０℃に維持されていた。溶離液はアセトニトリル７５％と２０ｍＭ酢酸アンモニウム２５％より構成されていた。流速は１ｍｌ／分に設定された。ＨＰＬＣ溶出率結果を参照標準と結果を比較して定量化した。
【０１２４】
実施例１９
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１２５】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４５±１μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１５１μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は２３４μｇであった。
【０１２６】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は３２．６μｇ、即ち全体の２１．６％と定量した。
【０１２７】
実施例２０
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１２８】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４４±３μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．８、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は９７μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１８４μｇであった。
【０１２９】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は２４．１μｇ、即ち全体の２４．８％と定量した。
【０１３０】
実施例２１
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１３１】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４１±１μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．８、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は２２７μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１８１μｇであった。
【０１３２】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は２７．５μｇ、即ち全体の１２．１％と定量した。
【０１３３】
実施例２２
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。本実施例にバリア層は塗設しなかった。
【０１３４】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４４±２μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．８、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は２２１μｇであった。
【０１３５】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は１２９．４μｇ、即ち全体の５８．５５％と定量した。
【０１３６】
実施例２３
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１３７】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４２μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．５、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１８４μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は８１μｇであった。
【０１３８】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は７０．１μｇ、即ち全体の３８．１％と定量した。
【０１３９】
実施例２４
８ｍｍＰＩＸＥＬステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１４０】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４５±１μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．７５、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は２００μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１８０μｇであった。
【０１４１】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は３９．０μｇ、即ち全体の１９．５％と定量した。
【０１４２】
実施例２５
８ｍｍＰＩＸＥＬステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１４３】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４１±４μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１６７μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１８４μｇであった。
【０１４４】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は６．０μｇ、即ち全体の３．６％と定量した。
【０１４５】
実施例２６
８ｍｍＰＩＸＥＬステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１４６】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は２４±２μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．２５、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１２０μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１３８μｇであった。
【０１４７】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は１１．０μｇ、即ち全体の９．２％と定量した。
【０１４８】
実施例２７
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ポリブチルメタクリレート１％（ｗ／ｗ）と、アセトン５．７％（ｗ／ｗ）と、キシレン５０％（ｗ／ｗ）と、ＨＦＥフラックスリムーバー（テキサス州アマリロのＴｅｃｈｓｐｒａｙ）４３．３％との溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１４９】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４４±４μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１８３μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１６８μｇであった。
【０１５０】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は２１．６μｇ、即ち全体の１１．８％と定量した。
【０１５１】
実施例２８
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ポリブチルメタクリレート１％（ｗ／ｗ）と、アセトン５．７％（ｗ／ｗ）と、キシレン５０％（ｗ／ｗ）と、ＨＦＥフラックスリムーバー４３．３％との溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１５２】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４１±２μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．８、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１０２μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は９７μｇであった。
【０１５３】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は９．１μｇ、即ち全体の８．９％と定量した。
【０１５４】
実施例２９
８ｍｍＰＩＸＥＬステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ポリブチルメタクリレート１％（ｗ／ｗ）と、アセトン５．７％（ｗ／ｗ）と、キシレン５０％（ｗ／ｗ）と、ＨＦＥフラックスリムーバー（テキサス州アマリロのＴｅｃｈｓｐｒａｙ）４３．３％との溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１５５】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は２７±２μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．２５、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は１２０μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は６８μｇであった。
【０１５６】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は２２．０μｇ、即ち全体の１８．３％と定量した。
【０１５７】
実施例３０
実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、実施例３からの選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は２２．８μｇ、即ち全体の１１．１％と定量した。
【０１５８】
実施例３１
実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、実施例４からの選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は５７．０μｇ、即ち全体の２０．２％と定量した。
【０１５９】
実施例３２
ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）の溶液を吹き付けて２つのステントを塗装し、下地層を形成した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は１００μｇであり、測定された乾燥重量はそれぞれ９３μｇと１１９μｇであった。それから２つのステントは、２：１の薬剤：ポリマー比のＥＶＡＬ−４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン混合物で塗装し貯蔵層を形成した。塗設後、貯蔵層はそれぞれ６１０μｇと５９０μｇを有すると定量した。貯蔵層の全重量及び薬剤：ポリマー比から、被覆はそれぞれ４０７μｇおよび３９３μｇの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有すると推算した。また、ポリマーのバリア層をステントに塗設し、バリア層の重量がそれぞれ２７９μｇ及び３７７μｇであることを定量した。
【０１６０】
その後、本実施例のステントは、エチレンオキサイド殺菌処理を利用して殺菌された。具体的には、ステントをチャンバーの中に入れ、相対湿度４５〜８０％、１３０−１４０OＦで６時間エチレンオキサイドガスにさらした。その後ステントを１１０−１３０OＦで７２時間曝気した。
【０１６１】
殺菌後、それから被覆をＨＰＬＣを利用して分析し、ステント被覆中の薬剤のピーク純度を決定した。被覆中の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは約９５％より大きいピーク純度を有することを定量した。図４は、「Ｒｅｆ．Ｓｔｄ」と標識した４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのための参照標準と比較して、「ＥＴＯ」と標識した被覆の１つにおける４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度を示すクロマトグラフである。
【０１６２】
実施例３３
ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）の溶液を吹き付けて２つのステントを塗装し、下地層を形成した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は１００μｇであり、測定された乾燥重量はそれぞれ９９μｇと９４μｇであった。それから２つのステントは、２：１の薬剤：ポリマー比のＥＶＡＬ−４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン混合物で塗装し貯蔵層を形成した。塗設後、貯蔵層はそれぞれ５８６μｇと５８８μｇを有すると定量した。貯蔵層の全重量及び薬剤：ポリマー比から、被覆はそれぞれ３９１μｇおよび３９２μｇの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有すると推算した。また、ポリマーのバリア層をステントに塗設し、バリア層の重量がそれぞれ３８０μｇ及び３６９μｇであることを定量した。
【０１６３】
本実施例のステントは、それから電子線殺菌処理を利用し殺菌した。具体的には、電子線チャンバーに通されるステントコンテナにステントを入れた。搬送ベルトにて電子線チャンバーを進みながら、ステントコンテナはステントコンテナが３３．１１と４６．２４ＫＧｙの間を受けるように一定のエネルギーレベルの電子線に暴露された。それゆえステントは、ステントの長手方向のあらゆる点で、最小２５ＫＧｙで受けた。
【０１６４】
殺菌後、それから被覆をＨＰＬＣを利用して分析し、ステント被覆中の薬剤のピーク純度を決定した。被覆中の４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは約９５％より大きいピーク純度を有することを定量した。図４は、「Ｒｅｆ．Ｓｔｄ」と標識した４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのための参照標準と比較して、「ｅ−ｂｅａｍ」と標識した被覆の１つにおける４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度を示すクロマトグラフである。
【０１６５】
実施例３４
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１６６】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４４±３μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：２、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は２４５μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１０４μｇであった。
【０１６７】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は２３．５μｇ、即ち全体の９．６％と定量した。
【０１６８】
実施例３５
１３ｍｍペンタステントを、ジメチルアセトアミド９８％（ｗ／ｗ）とＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液を吹き付けることによって塗布した。１４０℃で２時間焼成し溶媒を除去した。ジメチルアセトアミド７０％（ｗ／ｗ）とエタノール３０％（ｗ／ｗ）の混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液を、ステント上に吹付け塗布した。それからステントを５０℃で２時間焼成した。ジメチルアセトアミド８０％（ｗ／ｗ）とペンタン２０％（ｗ／ｗ）の混合物に溶かしたＥＶＡＬの溶液をステントに吹き付けてバリア層を形成した。もう２時間５０℃で焼成を行い溶媒を除去した。
【０１６９】
選んだ若干のステントを分析して、被覆の構成を定量した。下地層について、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は４５±３μｇであった。貯蔵層については、薬剤：ポリマー比は１：１．５、実施例２によって決定されるように測定された平均薬剤含有量は３３７μｇであった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は１６９μｇであった。
【０１７０】
ステント上に被覆を形成した後、実施例１８に記載の手順に従い被覆からの薬剤放出率を求めるため、選んだ若干のステントを分析した。２４時間に放出された平均薬剤は３７．１μｇ、即ち全体の１１．０％と定量した。
【０１７１】
実施例３６
実施例３４からのステント及び実施例３５からのステントを実施例３２に記載の処理に従って殺菌した。それから、殺菌されたステント及び殺菌されていないステントのステント被覆における薬剤の放出率を実施例５に記載の処理に従って分析した。放出率試験の結果を図５に図解する。
【０１７２】
実施例３７
１３ｍｍペンタステントはＥＶＡＬと、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと、エタノールとの溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ３００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン３００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＥＶＡＬとペンタンとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ３２０μｇを有するバリア被覆を生成することができる。
【０１７３】
実施例３８
１３ｍｍペンタステントはＥＶＡＬとＤＭＡＣとの溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。１４０度で２時間焼成して溶媒を除去しＥＶＡＬ１００μｇを有する下地層を生成する。貯蔵層はＥＶＡＬと、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと、エタノールとの溶液をステント上に吹き付けて塗設することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン４００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＥＶＡＬとペンタンとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ３５０μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１７４】
実施例３９
１３ｍｍペンタステントはＥＶＡＬと、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと、エタノールとの溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ５００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２５０μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＥＶＡＬとペンタンとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ３００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１７５】
実施例４０
１３ｍｍペンタステントはＥＶＡＬと、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンと、エタノールとの溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ４７５μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１７５μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＥＶＡＬとペンタンとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ３００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１７６】
実施例４１
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ４００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ３００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１７７】
実施例４２
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ４００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はポリブチルメタクリレート（「ＰＢＭＡ」）とＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＰＢＭＡ１５０μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１７８】
実施例４３
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ２００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１７９】
実施例４４
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＰＢＭＡとＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＰＢＭＡ１５０μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８０】
実施例４５
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ２００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８１】
実施例４６
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＰＢＭＡとＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＰＢＭＡ１００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８２】
実施例４７
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２７０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ１５０μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８３】
実施例４８
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ１７０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＰＢＭＡとＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＰＢＭＡ７５μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８４】
実施例４９
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ１５０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ２００μｇを有するバリア被覆を生成する。それから、ＥＶＡＬと、ポリエチレンオキシド（分子量１７．５Ｋ）（「ＰＥＯ」）と、ジメチルアセトアミドとの溶液をステントに吹き付けて上塗層を塗設することができる。ステントを５０℃で２時間焼成し溶媒を除去して、ＥＶＡＬ８３μｇ及びＰＥＯ１７μｇを有する上塗被覆を生成する。
【０１８５】
実施例５０
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２７０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン１５０μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ１５０μｇを有するバリア被覆を生成する。それから、ＥＶＡＬと、ＰＥＯと、ジメチルアセトアミドとの溶液をステントに吹き付けて上塗層を塗設することができる。ステントを５０℃で２時間焼成し溶媒を除去して、ＥＶＡＬ８３μｇ及びＰＥＯ１７μｇを有する上塗被覆を生成する。
【０１８６】
実施例５１
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ１００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８７】
実施例５２
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ２００μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＥＶＡＬと、ＫＹＮＡＲとＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ５０μｇ及びＫＹＮＡＲ５０μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８８】
実施例５３
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ３５０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ２００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１８９】
実施例５４
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ３５０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＰＢＭＡとＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成する。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＰＢＭＡ１００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１９０】
実施例５５
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ３５０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ２００μｇを有するバリア被覆を生成する。
【０１９１】
実施例５６
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ３５０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はジメチルアセトアミドとペンタンとの混合物とＥＶＡＬとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＥＶＡＬ１００μｇを有するバリア被覆を生成する。それから、ＥＶＡＬと、ＰＥＯと、ジメチルアセトアミドとの溶液をステントに吹き付けて上塗層を塗設することができる。ステントを５０℃で２時間焼成し溶媒を除去して、ＥＶＡＬ８３μｇ及びＰＥＯ１７μｇを有する上塗被覆を生成する。
【０１９２】
実施例５７
８ｍｍＰＩＸＥＬステントはジメチルアセトアミドとエタノールとの混合物にＥＶＡＬと４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを溶かした溶液をステント上に吹き付けて塗布することができる。それからステントを５０℃で２時間焼成してＥＶＡＬ３５０μｇ及び４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン２００μｇを有する貯蔵被覆を生成する。バリア層はＰＢＭＡとＨＦＥフラックスリムーバーとの溶液をステントに吹き付けて形成することができる。もう一度５０℃で２時間焼成を行って溶媒を除去し、ＰＢＭＡ７５μｇを有するバリア被覆を生成する。それから、ＰＢＭＡと、ＰＥＯと、ジメチルアセトアミドとの溶液をステントに吹き付けて上塗層を塗設することができる。ステントを５０℃で２時間焼成し溶媒を除去して、ＰＢＭＡ６２．５μｇ及びＰＥＯ１２．５μｇを有する上塗被覆を生成する。
【０１９３】
本発明の特定の実施の態様が示され、記載されているが、広範な側面においてこの発明から逸脱することなく変更及び修正をなし得るということは当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは本発明の様々な実施の態様による植え込み可能な医用基板を覆う被覆を説明する。
【図２】図２は本発明の実施の態様によるステント被覆からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を示すグラフである。
【図３】図３は本発明の実施の態様によるステント被覆からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を示すグラフである。
【図４】図４は実施例３２及び３３において参照のクロマトグラフである。
【図５】図５は本発明の実施の態様によるステント被覆からの４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を示すグラフである。
【図１Ａ】
2005521477.tif 000013
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
2005521477.tif 000020
2005521477.tif 000021
2005521477.tif 000022
2005521477.tif 000023
2005521477.tif 000024