(57)【要約】式(I)[式中、R1は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルコキシであり；====が二重結合である場合、mは0であり、====が単結合である場合、mは1であり；R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；Xは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、-(CH2-CH=CH)-又は基-(CHR5)-[ここで、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はC1-6アルキルチオである]であり；R3は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ若しくはアリールC1-6アルキルチオであるか、又は、COOR6、CONR7R8若しくはCOR9[ここで、R6、R7、R8及びR9は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]であり；pは、0、1、2又は3であり；R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；Yは、酸素、硫黄、-CH2-又はNR10[ここで、R10は、水素又はC1-6アルキルである]であり；Dは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-又は-CH=CH-であり；及び、Zは、少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員の置換されていてもよいC-結合ヘテロ環式基、若しくは、4〜7員の置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基であるか、又は、Zは、-NR11R12[ここで、R11及びR12は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]である]で表される化合物又はその製薬上許容される塩が開示されている。その調製方法及び治療における使用、特に、鬱病及び不安のようなCNS障害の治療における使用も開示されている。2005529117.tif 000135
2005529117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2005529117.tif 000130
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルコキシであり；
====が二重結合である場合、mは0であり、====が単結合である場合、mは1であり；
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；
Xは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、-(CH2-CH=CH)-又は基-(CHR5)-[ここで、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はC1-6アルキルチオである]であり；
R3は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ若しくはアリールC1-6アルキルチオであるか、又は、COOR6、CONR7R8若しくはCOR9[ここで、R6、R7、R8及びR9は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]であり；
pは、0、1、2又は3であり；
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；
Yは、酸素、硫黄、-CH2-又はNR10[ここで、R10は、水素又はC1-6アルキルである]であり；
Dは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-又は-CH=CH-であり；
及び、
Zは、少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員の置換されていてもよいC-結合ヘテロ環式基、若しくは、4〜7員の置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基であるか、又は、Zは、-NR11R12[ここで、R11及びR12は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Xが-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
====が単結合である場合に、R1が、水素、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式(Ia)：
【化２】
2005529117.tif 000131
[式中、R3、p、R4、Y、D、Z及び====は、請求項１で定義されている通りであり、X1は、-CH2-又は-HC(OH)-である]
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
pが、1又は2であり、R3が、フェニル環の3-位又は3,4-位に結合しているハロゲン、特に、クロロ又はフルオロである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)、OCF3、ハロゲン又はシアノである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Dが-CH2-である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
Yが酸素である、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Zが、4〜7員の置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基である、請求項１〜８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Zがピペリジルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン；
1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(-3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(-3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン；
3-(3-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩；
3-(3-クロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピペリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-4-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン；
N-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]-2-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド；
N-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル)-ピペリジン-1-イル-エトキシ]-フェニル}-3-メチル-ピロリジン-2-オン；
3-(3-クロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3-(3-クロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
1-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(4-ブロモ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(2-クロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン；
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン；
又は
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
(a)  式(II)：
【化３】
2005529117.tif 000132
[式中、R1、R2、R3、R4、m、p、X、====、Y及びDは、式(I)に関して定義されているとおりであり、Lは脱離基である]
で表される化合物を、式(III)：
【化４】
2005529117.tif 000133
[式中、Zは、式(I)に関して定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させることを含むか、
又は、
(b)  式(IV)：
【化５】
2005529117.tif 000134
[式中、R1、R2、m、R3、p、R4、Y、D、Z及び====は、式(I)に関して定義されているとおりであり、Gは、基-X=CH2であり、その際、Xは、式(I)に関して定義されているとおりであり、必要に応じて、脱水素されている]
で表される化合物を環化することを含み、
その後、場合により、
・  存在する全ての保護基を除去すること；及び/又は、
・  式(I)の化合物を式(I)で表される別の化合物に変換すること；及び/又は、
・  製薬上許容される塩を形成させること；
を含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含有している医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の医薬組成物を調製する方法であって、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物及び製薬上許容される担体又は賦形剤を混合することを含む、前記方法。
【請求項１５】
治療用物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１６】
CNS障害の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
鬱病又は不安の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１８】
ヒトを包含する哺乳動物におけるCNS障害を治療する方法であって、患者に治療上安全で有効な量の請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１９】
ヒトを包含する哺乳動物における鬱病及び/又は不安を治療する方法であって、患者に治療上安全で有効な量の請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２０】
CNS障害の治療において使用するための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
鬱病又は不安の治療において使用するための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を有する新規化合物、それらの調製方法、それらを含有する組成物、及び、CNS障害及び別の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第96/23783号、国際公開第97/46699号及び国際公開第97/48700号のいずれにも、5-HT2C受容体拮抗薬である一連のインドリン誘導体が開示されており、また、それら誘導体が様々なCNS障害の治療において有用であることが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
5-HT2C受容体活性を有する新しい種類の化合物が見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明の第一の態様において、式(I)：
【化１】
2005529117.tif 000003
【０００５】
[式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ又はハロC1-6アルコキシであり；
====が二重結合である場合、mは0であり、====が単結合である場合、mは1であり；
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；
Xは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、-(CH2-CH=CH)-又は基-(CHR5)-[ここで、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ又はC1-6アルキルチオである]であり；
R3は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、4〜7員のN-結合ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ若しくはアリールC1-6アルキルチオであるか、又は、COOR6、CONR7R8若しくはCOR9[ここで、R6、R7、R8及びR9は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]であり；
pは、0、1、2又は3であり；
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ又は4〜7員のN-結合ヘテロ環式基であり；
Yは、酸素、硫黄、-CH2-又はNR10[ここで、R10は、水素又はC1-6アルキルである]であり；
Dは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-又は-CH=CH-であり；
及び、
Zは、少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員の置換されていてもよいC-結合ヘテロ環式基、若しくは、4〜7員の置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基であるか、又は、Zは、-NR11R12[ここで、R11及びR12は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩が提供される。
【０００６】
特に別途示されていない限り、以下の用語は、単独で使用されている場合も別の基の一部として使用されている場合も、以下に記載されている意味を有する。
【０００７】
用語「ハロゲン」及びその短縮形「ハロ」は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表すために使用されている。
【０００８】
用語「アルキル」は、本明細書において、直鎖又は分枝鎖の完全に飽和している炭化水素基を表すために使用されている。「C1-6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、s-ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、t-ペンチル及びヘキシルのような、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、全ての異性体形態を包含する。
【０００９】
用語「C1-6アルカノイル」は、メタノイル(又は「ホルミル」)、エタノイル(又は「アセチル」)、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、s-ブタノイル、ペンタノイル、ネオペンタノイル、s-ペンタノイル、イソペンタノイル、t-ペンタノイル及びヘキサノイルのような、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基を意味する。
【００１０】
用語「C1-6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、s-ペントキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、t-ペントキシ及びヘキソキシのような、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ(又は「アルキルオキシ」)基を意味し、全ての異性体形態を包含する。
【００１１】
用語「C3-7シクロアルキル」は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンのような、3〜7個の炭素原子からなるシクロアルキル基を意味する。C3-7シクロアルキルについての、場合により存在する置換基には、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、シアノ、CF3、OCF3、C1-6アルコキシ及びC1-6アルカノイルなどがある。
【００１２】
用語「C1-6アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、s-ペンチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、t-ペンチルチオ及びヘキシルチオのような、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基を意味する。
【００１３】
用語「モノC1-6アルキルアミノ又はジC1-6アルキルアミノ」は、1つのC1-6アルキル基で置換されているアミノ基を意味するか、又は、同一であるか若しくは異なっている2つのC1-6アルキル基で置換されているアミノ基を意味する。モノC1-6アルキルアミノの例には、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、s-ブチルアミン、t-ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、s-ペンチルアミン、n-ペンチルアミン、イソペンチルアミン、t-ペンチルアミン及びヘキシルアミンなどがある。ジC1-6アルキルアミノの例には、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジs-ブチルアミン、ジt-ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ及びエチルメチルアミノなどがある。
【００１４】
用語「アリール」は、本明細書において、フェニル又はナフチルのような基を表すために使用されており、その際、該基は、場合により、C1-6アルキル(「アリールC1-6アルキル」を形成する)、ハロゲン、CF3又はC1-6アルコキシ(「アリールC1-6アルコキシ」を形成する)で置換されていてもよい。
【００１５】
用語「ハロC1-6アルコキシ」又は「ハロC1-6アルキル」は、それぞれ、1つ以上のハロゲンで置換されているC1-6アルコキシ基又はC1-6アルキル基を表すために使用されている。それらの例には、-CHCl2、-CF3及び-OCF3などがある。
【００１６】
用語「ヘテロ環式基」は、本明細書において、窒素、硫黄及び酸素から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでいる安定な芳香環又は非芳香環を表すために使用されている。4〜7員のヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゼパニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル及びジチアニルなどがある。
【００１７】
用語「N-結合ヘテロ環式基」は、本明細書において、分子の残部に窒素原子を介して結合しているヘテロ環式基を表すために使用されている。4〜7員のN-結合ヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル及びアゼパニルなどがある。
【００１８】
用語「少なくとも1つの窒素を含んでいるC-結合ヘテロ環式基」は、本明細書において、少なくとも1つの窒素原子を含み且つ分子の残部に炭素原子を介して結合しているヘテロ環式基を表すために使用されている。少なくとも1つの窒素を含んでいる4〜7員のC-結合ヘテロ環式基の適切な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラニジル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル及びアゼパニルなどがある。
【００１９】
N-結合ヘテロ環式基又はC-結合ヘテロ環式基には、場合により、2つ以上の置換基が存在し得るが、その際、該2つ以上の置換基は、同一であるか又は異なっていてよく、該ヘテロ環式基の任意の炭素原子又は結合可能な窒素原子に結合することができる。
【００２０】
N-結合ヘテロ環式基又はC-結合ヘテロ環式基に場合により存在する適切な置換基には、C1-6アルキル、アミノ、モノC1-6アルキルアミノ、ジC1-6アルキルアミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルアミド、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ヘテロ芳香族基(例えば、インドール又はベンゾイミダゾール)、芳香族若しくは非芳香族のN-結合ヘテロ環式基、芳香族若しくは非芳香族のC-結合ヘテロ環式基、又は、場合によりC1-6アルキルで置換されている芳香族若しくは非芳香族のヘテロ環C1-6アルキルなどがある。芳香族又は非芳香族のヘテロ環C1-6アルキルの例には、ヘテロ環-メチル(例えば、ピリジニル-メチル及びベンゾイミダゾリル-メチル)及びヘテロ環-エチル(例えば、モルホリニル-エチル及びインドリル-エチル)などがある。
【００２１】
N-結合ヘテロ環式基又はC-結合ヘテロ環式基における置換基は、橋構造を形成して、例えば2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルのような基を形成することができる。そのような二環式基も、さらに、上記で記載した置換基で置換されていてもよい。同一の炭素原子上に2つ以上の置換基が存在して、1,4ジオキサスピロ化合物及び1,5ジオキサスピロ化合物のようなスピロ構造を形成することもできる。
【００２２】
Xが基-(CHR5)-である場合、好ましくは、R5は水素である。好ましくは、Xは-CH2-である。
【００２３】
====が単結合である場合、好ましくは、R1は、水素、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシである。 
好ましくは、R2は水素である。
【００２４】
pが2又は3である場合、R3は、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、pは、1又は2であり、R3は、ハロゲン、特に、クロロ又はフルオロであって、該フェニル環の、3-位又は3,4-位に結合している。
【００２５】
好ましくは、R4は、C1-6アルコキシ(特に、メトキシ)、OCF3、ハロゲン又はシアノである。
【００２６】
好ましくは、Yは酸素である。
【００２７】
好ましくは、Dは-CH2-である。
【００２８】
好ましくは、Zは、4〜7員の置換されていてもよいN-結合ヘテロ環式基、特に、ピペリジルである。好ましい置換基には、ハロゲン(特に、フルオロ)及びC1-6アルキル(特に、メチル)などがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
好ましい化合物は、式(Ia)：
【化２】
2005529117.tif 000004
【００３０】
[式中、R3、p、R4、Y、D、Z及び====は、式(I)に関して定義されているとおりであり、X1 は、-CH2-又は-HC(OH)-である]
で表される化合物である。式(I)の好ましい特徴は式(Ia)にも当てはまる。
【００３１】
好ましい化合物としては：
1.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
2.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
3.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
4.  1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン；
5.  1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン；
6.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-ピロリジン-2-オン；
7.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
8.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
9.  1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
10.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
11.  3-(3-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
12.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(-3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
13.  3-(3-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
14.  1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン；
15.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(-3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン；
16.  3-(3-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
17.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
18.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-2-オン；
19.  3-(3-クロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
20.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン；
21.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピペリジン-2-オン；
22.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
23.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-4-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
24.  3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
25.  3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
26.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン；
27.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン；
28.  N-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]-2-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド；
29.  N-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド；
30.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル)-ピペリジン-1-イル-エトキシ]-フェニル}-3-メチル-ピロリジン-2-オン；
31.  3-(3-クロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
32.  3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
33.  3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
34.  3-(3-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
35.  3-(3-クロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
36.  3-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
37.  3-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン；
38.  1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
39.  1-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
40.  3-(4-ブロモ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
41.  1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
42.  3-(2-クロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
43.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン；
44.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン；
45.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン；
及び、
46.  3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン；
並びにその製薬上許容される塩などを挙げることができる。
【００３２】
式(I)の化合物は、酸付加塩を形成することができる。薬物での使用の関し、式(I)の化合物の塩が製薬上許容されるものでなければならないことは理解されるであろう。製薬上許容される適切な塩は当業者には明らかであり、そのような塩には、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に記載されているもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸などの無機酸を用いて形成させた酸付加塩、及び、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸などの有機酸を用いて形成させた塩などがある。
【００３３】
本発明の化合物は、結晶質形態又は非結晶質形態であることができ、結晶質である場合は、場合により、水和物又は溶媒和物であり得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的な水和物のみではなく様々な量の水を含有する化合物を包含する。
【００３４】
式(I)で表される特定の化合物は、立体異性体形態(例えば、幾何又は(「シス-トランス」)異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー)で存在し得る。本発明の範囲は、そのような個々の立体異性体形態及びそれらの混合物(ラセミ化合物を包含する)に及ぶ。異なった立体異性体形態は、慣習的な方法で、2種類のものを区別して分離することが可能である。あるいは、任意の所与の異性体は、立体特異的合成又は不斉合成により得ることが可能である。さらにまた、本発明の範囲は、任意の互変異性体形態及びそれらの混合物にも及ぶ。
【００３５】
本発明により、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法も提供され、該方法は、
(a)  式(II)：
【化３】
2005529117.tif 000005
【００３６】
[式中、R1、R2、R3、R4、m、p、X、====、Y及びDは、式(I)に関して定義されているとおりであり、Lは脱離基である]
で表される化合物を、式(III)：
【化４】
2005529117.tif 000006
【００３７】
[式中、Zは、式(I)に関して定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させることを含むか、
又は、
(b)  式(IV)：
【化５】
2005529117.tif 000007
【００３８】
[式中、R1、R2、m、R3、p、R4、Y、D、Z及び====は、式(I)に関して定義されているとおりであり、Gは、基-X=CH2であり、その際、Xは、式(I)に関して定義されているとおりであり、必要に応じて、脱水素されている]
で表される化合物を環化することを含み、
その後、場合により、
・  存在する全ての保護基を除去すること；及び/又は、
・  式(I)の化合物を式(I)で表される別の化合物に変換すること；及び/又は、
・  製薬上許容される塩を形成させること；
を含む。
【００３９】
プロセス(a)の反応に関して、Lは、適切には、メシラートである。該反応は、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。
【００４０】
プロセス(b)の反応は、適切には、OsO4及びNaIO4の存在下、THFのような溶媒中で行うことができる。
【００４１】
式(I)の化合物は、標準的な方法を用いて、式(I)で表される別の化合物に変換することができる。例えば、制限を加えるのではなく、例示として、式中のXが-(HCOH)-である化合物は、溶媒としてジクロロメタンを使用し、トリエチルシラン-トリフルオロ酢酸のような適切な還元剤を使用することにより、式中のXが-(CH2)-である化合物に変換することが可能であり、式中のR1がヒドロキシである化合物は、TFA中で脱離反応を行うことにより、式中のmが0であり且つ====が二重結合である化合物に変換することが可能である。
【００４２】
式(II)の化合物、式(III)の化合物及び式(IV)の化合物は、市販されているか、又は、本明細書中に記述されている方法に準じて調製することができるか、又は、公知方法若しくはその類似方法に準じて調製することができる。
【００４３】
上記調製方法を実施するために、特定の基を保護することが必要であり得ることは、当業者には理解されるであろう。適切な保護基並びにそれらの結合方法及び除去方法は、有機化学の技術分野では慣習的であり、それらは、例えば、Greene T.W. 'Protective groups in organic synthesis' New York, Wiley(1981)に記述されている。
【００４４】
製薬上許容される塩は、慣習的な方法で、適切な酸又は酸誘導体と反応させることにより調製することができる。
【００４５】
別の態様において、本発明により、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００４６】
さらなる態様において、本発明により、医薬組成物を調製する方法が提供され、該方法は、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩と製薬上許容される担体又は賦形剤と混合することを含んでなる。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、適切には周囲温度で大気圧下に混合することによって調製することができるが、そのような組成物は、通常、経口投与、非経口投与又は直腸内投与に適合させる。従って、本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成可能な散剤、注射若しくは輸液可能な溶液剤若しくは懸濁液剤、又は、坐剤の形態であり得る。一般に、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００４８】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与形態であることが可能であり、結合剤(例えば、予めゼラチン状にしてあるトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、乳糖、微晶質セルロース又はリン酸水素カルシウム)；錠剤用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム)；及び、許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような、慣習的な賦形剤を含有し得る。錠剤には、製薬の通常の実務で周知されている方法に従ってコーティングを施すことができる。
【００４９】
経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁液剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であり得るか、あるいは、経口用液体調製物は、使用に先立って水又は別の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥製品の形態であり得る。そのような液体調製物には、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(これは、食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル類、エチルアルコール又は分別植物油(fractionated vegetable oil))及び保存薬(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル又はソルビン酸)のような慣習的な添加剤を含有させることが可能であり、さらに、必要な場合には、適宜、慣習的な、矯味矯臭剤又は着色剤、緩衝性塩及び甘味剤を含有させることが可能である。経口投与用の調製物は、適切には、活性化合物を制御放出させるように製剤することができる。
【００５０】
非経口投与するためには、本発明化合物又はその製薬上許容される塩及び無菌のビヒクルを用いて流動性単位投与形態を調製する。注射用の製剤は、本発明化合物又はその製薬上許容される塩及び無菌のビヒクルを用いて、さらに、場合により保存薬を添加して、例えばアンプルにいれた単位用量で、又は、複数回分の用量を含む容器に入れた単位用量で供することができる。そのような組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の、懸濁液、溶液又はエマルションのような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤助剤(formulatory agent)を含有し得る。あるいは、該活性成分は、使用に先立って発熱性物質を含まない無菌の水のような適切なビヒクルを用いて構成するための粉末形態であることができる。該化合物は、使用するビヒクル及び濃度に応じて、該ビヒクル中に懸濁させることができるか又は溶解させることができる。溶液の調製では、該化合物を注射用として溶解させて濾過滅菌することが可能であり、その後、適切なバイアル瓶又はアンプルに充填して、密封する。有利には、前記ビヒクルに、局部麻酔薬、保存薬及び緩衝剤のようなアジュバントを溶解させる。安定性を向上させるために、バイアル瓶に充填した後で該組成物を冷凍し、減圧下で水分を除去することができる。非経口用の懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させること及び濾過による滅菌が不可能であることを除いては、実質的に同じ方法で調製する。無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドと接触させることにより、該化合物を滅菌することができる。有利には、該化合物の均質な分散を促進するために、該組成物中に界面活性剤又は湿潤剤を含有させる。
【００５１】
ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤することが可能であり、一般に、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色剤も含有させる。滴剤は、1種以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤又は懸濁化剤も含有する水性又は非水性の基剤を用いて製剤することが可能である。それらは、保存薬も含有し得る。
【００５２】
本発明の化合物は、坐剤又は停留浣腸のような直腸用組成物に製剤することも可能であり、そのような組成物は、例えば、カカオバター又は別のグリセリドのような慣習的な坐剤基剤を含有する。
【００５３】
本発明の化合物は、デポー剤として製剤することも可能である。そのような長期にわたり作用する製剤は、植込み(例えば、皮下又は筋肉内への植込み)又は筋肉内注射により投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料若しくは疎水性材料を用いて(例えば、許容される油中のエマルションとして)製剤し得るか、又は、イオン交換樹脂を用いて製剤し得るか、又は、低溶解性誘導体として、例えば低溶解性塩として製剤することが可能である。
【００５４】
鼻腔内投与するために、本発明化合物は、適切な定量装置(metered dose device)又は単一用量装置(unitary dose device)を介して投与するための溶液として製剤し得るか、あるいは、適切な送達装置を用いて投与するための適切な担体との混合粉体として製剤し得る。従って、式(I)の化合物は、経口投与用、口内投与用、非経口投与用、局所投与(眼内投与及び鼻内投与など)用、デポー投与用若しくは直腸内投与用に製剤し得るか、又は、(口又は鼻を通して)吸入若しくは吹入により投与するのに適した形態に製剤し得る。
【００５５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、膣坐剤、エーロゾル剤又は滴剤(例えば、点眼剤、点耳剤又は点鼻剤)の形態での局所投与用に製剤することが可能である。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤し得る。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して、無菌的な方法で製造することが可能である。
【００５６】
本発明の化合物は、5-HT2C受容体に対する親和性を有している。該親和性は、国際公開第94/04533号に記載されているように、インビトロで293細胞内で発現させたラット5-HT2Cクローン又はヒト5-HT2Cクローンに由来する[3H]-メスレルギン(mesulergine)を置き換える能力を評価することにより決定することができる。
【００５７】
実施例の化合物は、全て、上記アッセイに従って試験を行い、5.8を超えるpKi値を有することが見いだされた。幾つかの化合物は、ヒト細胞内で、7.0から9.0を超える範囲の著しく高い親和性を示す。
【００５８】
本発明化合物の固有活性は、国際公開第99/07700号に記述されている[35S]GTPγS機能的アッセイに従って決定することができる。
【００５９】
式(I)で表される化合物及びその製薬上許容される塩は、特定のCNS障害、例えば、鬱病(この用語は、本明細書においては、双極性鬱病、単極性鬱病、単一性又は再発性の主要な抑鬱性エピソード(これには、精神病的特徴、緊張病的特徴、メランコリック的特徴、非定型的特徴又は分娩後の発症を伴うものと伴わないものがある)、季節性感情障害、気分変調性障害(これには、早期発症型と晩期発症型があり、また、非定型的特徴を伴うものと伴わないものがある)、神経症性鬱病及び対人恐怖症、痴呆(例えば、アルツハイマー型)を伴う鬱病、抑鬱状態を伴う血管性痴呆、分裂情動障害又は抑鬱型、並びに、一般的な医学的状態(これは、心筋硬塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶等を包含するが、それらに限定されない)に起因する抑鬱性障害などを包含するように使用されている)、不安(全般性不安障害及び社会不安障害など)、精神分裂病、恐怖性障害、広場恐怖症、対人恐怖症、癲癇、強迫性障害及び心的外傷後ストレス障害、疼痛(特に、神経障害性の痛み)、偏頭痛、記憶障害(痴呆、記憶消失性障害及び加齢に伴う記憶障害など)、摂食行動の障害(神経性食思不振及び神経性大食症など)、性機能障害、睡眠障害(概日リズムの障害、睡眠不全、不眠症、睡眠無呼吸及び睡眠発作など)、薬物(例えば、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)、アヘン剤(例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ)、鎮静薬、催眠薬(ipnotic)、アンフェタミン又はアンフェタミン様薬物(例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)又はそれらの組合せ)の乱用の禁断症状、アルツハイマー病、運動不全(例えば、パーキンソン病)、パーキンソン病における痴呆、神経遮断誘発パーキンソン症候群、及び、遅発性ジスキネジアなどのCNS障害の治療において有用であり、さらに、別の精神障害、脊髄損傷及び/又は頭部損傷(例えば、水頭症)に関連した障害、胃腸疾患(例えば、IBS(過敏性腸症候群)、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド系抗炎症薬誘発障害)、及び、微小血管疾患(例えば、黄斑浮腫及び網膜症)の治療において有用である。
【００６０】
本明細書において使用される場合、用語「治療(treatment)」は、既定の症状を緩和することのみではなく、予防することも意味するものである。
【００６１】
従って、本発明は、治療用物質として使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、上記障害の治療において使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、CNS障害の治療における治療用物質として使用するための、式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。好ましくは、該CNS障害は、鬱病又は不安である。
【００６２】
本発明の化合物は、5HT3拮抗薬、NK-1拮抗薬、セロトニン作動薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、ノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)、三環系抗鬱薬、及び/又は、ドーパミン作動性抗鬱薬のような別の活性物質と組み合わせて投与することが可能である。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切な5HT3拮抗薬には、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン及びメトクロプラミドなどがある。
【００６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なセロトニン作動薬には、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン及びメトクロプラミドなどがある。
【００６５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なSSRIには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン(femoxetine)、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン(indalpine)、サートラリン及びジメルジンなどがある。
【００６６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なSNRIには、ベンラファキシン及びレボキセチンなどがある。
【００６７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切な三環系抗鬱薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン及びノルトリプチリンなどがある。
【００６８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが可能な適切なドーパミン作動性抗鬱薬には、ブプロピオン及びアミネプチンなどがある。
【００６９】
上記組合せ又は組成物の化合物を、(同一の医薬製剤中に含ませて、又は、異なった医薬製剤中に含ませて)同時に、個別的に又は逐次的に投与し得ることは理解されるであろう。
【００７０】
本発明は、さらに、ヒトを包含する哺乳動物における上記障害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上安全且つ有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。特に、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物におけるCNS障害を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、治療上安全且つ有効な量の式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる。好ましくは、上記障害は、鬱病又は不安である。
【００７１】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療において使用するための医薬の調製における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。特に、本発明は、CNS障害の治療において使用するための医薬の調製における式(I)の化合物又はその製薬上許容される塩の使用を提供する。好ましくは、上記CNS障害は、鬱病又は不安である。
【００７２】
本発明の組成物は、投与方法に応じて、0.1〜99重量%、好ましくは、10〜60重量%の活性物質を含有することができる。上記障害の治療において使用される本発明化合物の投与量は、通常、該障害の重症度、患者の体重、及び、別の同様の要因に応じて変わる。しかしながら、一般的な基準として、適切な単位用量は、0.05〜1000mg、より適切には、1.0〜200mgであることが可能であり、そのような単位用量は、1日当たり2回以上、例えば、1日当たり2回又は3回投与することができる。そのような治療は、何週間にも、又は、何ヶ月にも及ぶこともあり得る。本発明に従って投与される場合、本発明の化合物には許容されない毒物学的作用は伴わないことが期待される。
【００７３】
本明細書内で引用されている全ての刊行物(これは、特許及び特許出願を包含するが、それらに限定されない)は、個々の刊行物が特定的且つ個別的にあたかも完全に記載されているように組み入れられることが示されているように、参照により本明細書に組み入れる。
【００７４】
以下の記述(Description)及び実施例により、本発明化合物の調製について例証する。
【実施例】
【００７５】
調製(1)：1-ベンジル-4,4-ジフルオロ-ピペリジン
【化６】
2005529117.tif 000008
【００７６】
手順：Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 11, 1971。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.4-7.25(m, 5H), 3.55(s, 2H), 2.54(m, 4H), 1.99(m, 4H)；
MS(m/z)：212[MH]+。
【００７７】
調製(2)：4,4-ジフルオロ-ピペリジン塩酸塩
【化７】
2005529117.tif 000009
【００７８】
手順：Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 11, 1971。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.22(bs, 2H), 3.20(m, 4H), 2.25(m, 4H)；
MS(m/z)：122[MH-HCl]+。
【００７９】
調製(3)：2-クロロ-1-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エタノン
【化８】
2005529117.tif 000010
【００８０】
手順：4,4-ジフルオロ-ピペリジン塩酸塩(1120mg, 7.13mmol)を無水CH2Cl2(10mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、TEA(2.5当量, 2.18mL)及び塩化クロロアセチル(1.1当量, 661μL)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、1128mgの標題生成物(収率：80.3%)を得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 4.44(s, 2H), 3.55(m, 4H), 2.0(m, 4H)；
MS(m/z)：198[MH]+,1Cl。
【００８１】
調製(4)：2-クロロ-5-ニトロ-フェノール
【化９】
2005529117.tif 000011
【００８２】
手順：J. Chem. Soc. 1896, 69, 1326。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 11.3(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
【００８３】
調製(5)：酢酸2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチルエステル
【化１０】
2005529117.tif 000012
【００８４】
手順：2-メトキシ-5-ニトロ-フェノール(2202mg, 13.02mmol)をアセトン(110mL)に溶解させた溶液に、N2下、K2CO3(4.45当量, 8000mg)及び酢酸2-ブロモエチル(2.1当量, 3mL)を添加した。得られた混合物を20時間加熱還流し、濾過し、次いで、減圧下に濃縮した。粗生成物をAcOEt/cHex(1/1, 70mL)を用いて摩砕して、2999mgの標題生成物を白色の固体(90.2%, mp：120-121.3℃)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.9(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 6.9(d, 1H), 4.45(m, 2H), 4.3(m, 2H), 3.95(s, 3H), 2.05(s, 3H)。
【００８５】
調製(6)：1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
【化１１】
2005529117.tif 000013
【００８６】
手順：2-メトキシ-5-ニトロフェノール(1.5g, 8.87mmol)をDMF(18mL)に溶解させた溶液に、室温で、K2CO3(2.70g, 19.52mmol)及び(1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩)(1.79g, 9.75mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で24時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を一緒にしてNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、標題生成物を黄色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.85(dd, 1H), 7.75(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.20(t, 2H), 3.90(s, 3H), 2.80(t, 2H), 2.45-2.60(m, 4H), 1.55-1.65(m, 4H)(m, 4H), 1.35-1.50(m, 2H)；
MS(m/z)：281[MH]+。
【００８７】
調製(7)：1-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン
【化１２】
2005529117.tif 000014
【００８８】
手順：2-メトキシ-4-ニトロ-フェノール(177mg, 1.05mmol)を、N2下、乾燥DMF(2mL)中に溶解させた。炭酸カリウム(158mg, 1.1当量)を添加し、得られた混合物を15分間撹拌し、次いで、乾燥DMF(3mL)に溶解させた2-クロロ-1-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エタノン(228mg, 1.1当量)を添加した。20時間後、NH4Clの飽和溶液を添加し、得られた混合物をCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。有機相を、0.1N NaOH(50mL)で洗浄し、水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、405mgの粗標題生成物(mp 127-130℃)を得た。これは、生成することなく使用した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.98(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 6.96(d, 1H), 4.84(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.8-3.65(m, 4H), 2.15-1.95(m, 4H)；
MS(m/z)：331[MH]+。
【００８９】
調製(8)：1-[2-(2-クロロ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
【化１３】
2005529117.tif 000015
【００９０】
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.84(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.52(d, 1H), 4.30(t, 2H), 2.92(t, 2H), 2.6(m, 4H), 1.5-1.7(m, 6H)；
MS(m/z)：285[MH]+,1Cl。
【００９１】
調製(9)：酢酸2-(5-アミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル
【化１４】
2005529117.tif 000016
【００９２】
手順：メタノール(85mL)中の酢酸2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチルエステル(2904mg, 11.38mmol)の懸濁液に、N2下、ギ酸アンモニウム(5.4当量, 3900mg)及び10%Pd/C(触媒, 1100mg)を添加した。この反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物を、次いで、CH2Cl2(50mL)に溶解させ、有機相をブライン(2×30mL)及び水(1×30mL)で洗浄した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, cHex/AcOEt 4/6)に付して、2299mgの標題生成物を白色の泡状物(収率：89.7%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 6.7(dd, 1H), 6.3(d, 1H), 6.25(dd, 1H), 4.4(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.05(s, 3H)；
MS(m/z)：226.3[MH]+。
【００９３】
調製(10)：4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル)-エトキシ-フェニルアミン塩酸塩
【化１５】
2005529117.tif 000017
【００９４】
手順：調製(6)の化合物(2.30g, 8.21mmol)をMeOH(43.18mL)に溶解させた溶液に、NH4Cl(5当量, 2.20g)をH2O(36.83mL)に溶解させた溶液及び鉄(3当量, 1.38g)を添加した。還流温度で3時間撹拌した後、この溶液を減圧下に濃縮し、得られた粗物質をCH2Cl2を用いて摩砕して、1.82gの標題化合物を褐色のゴム状物(収率：76%)として得た。  
(1H, DMSO-d6)：δ 10.4-10.0(広幅, 1H), 6.72(d, 1H), 6.34(d, 1H), 6.20(dd, 1H), 5.4-5.0(広幅, 2H), 4.24(t, 2H), 3.64(s, 3H), 3.52(bs, 2H), 3.42(t, 2H), 3.00(bs, 2H), 1.9-1.3(bs, 6H)；
MS(m/z)：251[MH]+。
【００９５】
調製(11)：4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
【化１６】
2005529117.tif 000018
【００９６】
手順：1-[2-(2-クロロ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン(782mg, 2.75mmol)をMeOH(8mL)に溶解させた溶液に、NH4Cl(5当量, 735mg)をH2O(8mL)に溶解させた溶液及び鉄(3当量, 457mg)を添加した。還流温度で12時間撹拌した後、この溶液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 85/15)に付して、757mgの標題生成物を緑色の泡状物(収率：87%)として得た。  
NMR(1H, CD3OD)：δ 7.0(d, 1H), 6.4(d, 1H), 6.2(dd, 1H), 4.25(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.25(s, 2H), 3.15(m, 4H), 1.8-1.5(m, 6H)；
MS(m/z)：255[MH]+,1Cl。
【００９７】
調製(12)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸
【化１７】
2005529117.tif 000019
【００９８】
手順：3,4-ジクロロ-フェニル酢酸(1.47g, 7.17mmol)を無水THF(21mL)に溶解させた溶液を、N2下、-78℃で30分間、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液, 2.2当量, 16mL)で処理した後、ヨウ化アリル(1.65当量, 1.1mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。反応混合物を、1N HClでpH=4に酸性化した。生成物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、有機相をブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, AcOEt/cHex 2/8)で精製して、1137mgの標題生成物を淡黄色の固体(81%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.4(m, 2H), 7.15(dd, 1H), 5.7(m, 1H), 5.05(m, 2H), 3.6(t, 1H), 2.8(m, 1H), 2.5(m, 1H)；
MS(m/z)：244[MH]++2Cl。
【００９９】
調製(13)：2-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸
【化１８】
2005529117.tif 000020
【０１００】
手順：3-フルオロフェニル酢酸(1.0g, 6.49mmol)をTHF(10mL)に溶解させた溶液に、-78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(14.28mmol)を添加した。この溶液を-78℃で30分間撹拌し、臭化アリル(0.84mL, 9.74mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。次いで、該溶液を水で希釈し、2N HClで酸性化し、EtOAC(3×)で抽出した。有機相を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, cHex/AcOEt 7/3)に付して、1.120gの標題生成物(収率=89%, mp=49℃)を得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 12.50(bs, 1H), 7.35(m, 1H), 7.00-7.25(m, 3H), 5.60-5.80(m, 1H), 4.90-5.10(m, 1H), 3.65(t, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.35-2.50(m, 1H)。
【０１０１】
調製(14)：酢酸2-(5-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エノイルアミン]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル
【化１９】
2005529117.tif 000021
【０１０２】
手順：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(222.4mg, 0.907mmol)を無水CH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、塩化オキサリル(1.9当量, 0.15mL)及びDMF(触媒)を添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、得られた粗中間体を、次いで、N2下、無水CH2Cl2(5mL)に溶解させた。反応混合物に、0℃で、酢酸2-(5-アミノ-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル(VVSI/6002/42/1)(1.22当量, 250mg)及びTEA(2当量, 0.25mL)を添加した。反応物を、0℃で15分間、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固させた。得られた粗中間体を、次いで、CH2Cl2に溶解させ、有機相を飽和NH4Cl(2×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, cHex/AcOEt 7/3)に付して、259mgの白色の標題生成物(収率：63.1%, mp：112.7-114.2)を得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.02(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.29(d, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 5.70(m, 1H), 5.07(m, 1H), 4.98(m, 1H), 4.30(t, 2H), 4.09(t, 2H), 3.74(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.02(s, 3H)；
MS(m/z)：452[MH]++2Cl； mp：112.7-114℃。
【０１０３】
調製(15)：酢酸2-(5-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エノイルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル
【化２０】
2005529117.tif 000022
【０１０４】
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.36(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.04(bs, 1H), 7.00(m, 1H), 6.77-6.84(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.00-5.14(m, 2H), 4.42(t, 2H), 4.22(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.51(t, 1H), 2.96(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.08(s, 3H)；
MS(m/z)：402[MH]+； mp：108.7-109.3℃。
【０１０５】
調製(16)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化２１】
2005529117.tif 000023
【０１０６】
NMR(1H, CD3OD)：δ 7.58(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.0(dd, 1H), 5.77(m, 1H), 5.15-5.0(m, 2H), 4.23(t, 2H), 3.70(t, 1H), 3.02(t, 2H), 2.9(m, 1H), 2.82(m, 4H), 2.5(m, 1H), 1.69(m, 4H), 1.54(m, 2H)；
MS(m/z)：481[MH]+3Cl。
【０１０７】
調製(17)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-アミド
【化２２】
2005529117.tif 000024
【０１０８】
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.96(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.82(d, 1H), 5.61(m, 1H), 5.06-4.93(m, 2H), 3.96(m, 2H), 3.72(t, 1H), 3.65(s, 3H), 2.72(t, 2H), 2.56(t, 4H), 2.45(m, 2H), 1.9(m, 4H)；
MS(m/z)：513[MH]++2Cl。
【０１０９】
調製(18)：酢酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル
【化２３】
2005529117.tif 000025
【０１１０】
手順：酢酸2-(5-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エノイルアミン]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル(950mg, 2.1mmol)をアセトン/H2O(8/1, 37.5/4.6mL)に溶解させた溶液に、N-メチル-モルホリン-N-オキシド(2当量, 493mg)及びOsO4の4重量%水溶液(触媒, 1mL)を添加した。この反応物を室温で18時間撹拌し、次いで、40mLの飽和Na2SO3でクエンチした。15分間撹拌した後、ジオールを酢酸エチル(2×20mL)抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。次いで、粗生成物を、THF/H2O(1/1, 20/20mL)に溶解させ、過ヨウ素酸カリウム(1.5当量, 673.7mg)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。この溶液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, cHex/AcOEt 5/15)に付して、標題生成物の一方のジアステレオマー170mg、他方のジアステレオマー227mg及び両方のジアステレオマーの混合物236mgを白色の泡状物(収率：2段階で66%)として得た。
【０１１１】
(51-1)
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.61(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.26(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.44(d, 1H), 5.60(t, 1H), 4.31(t, 2H), 4.18(t, 2H), 4.13(t, 1H), 3.75(s, 3H), 2.5-2.3(m, 2H), 2.03(s, 3H)；
MS(m/z)：454[MH]+2Cl。  
(51-3)
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.68(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 6.89(m, 2H), 6.52(d, 1H), 5.66(m, 1H), 4.31(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.87(dd, 1H), 3.75(s, 3H), 2.9(m, 2H), 2.02(s, 3H), 1.9(m, 1H)。
【０１１２】
調製(19)：酢酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル
【化２４】
2005529117.tif 000026
【０１１３】
手順：酢酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル(46mg, 0.101mmol)及びトリエチルシラン(1.5当量, 24μL)をCH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸(10当量, 120μL)を滴下して加えた。室温で2時間撹拌した後、この溶液を減圧下に濃縮し、次いで、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物を1/1のエーテル/石油エーテルを用いて摩砕することにより精製して、30mgの標題生成物を白色の固体(収率：69%)(mp：113℃)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.62(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.09(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 4.30(t, 2H), 4.14(t, 2H), 3.99(t, 1H), 3.86(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.55-2.2(m+m, 1H+1H), 2.02(s, 3H)；
MS(m/z)：375[MH]+,2Cl。
【０１１４】
調製(20)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化２５】
2005529117.tif 000027
【０１１５】
手順：酢酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエステル(524mg, 1.19mmol)を95%EtOH(10mL)に溶解させた溶液に、室温で、LiOH.H2O(2当量, 100mg)を添加した。室温で2時間撹拌した後、この溶液を減圧下に濃縮し、次いで、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、470mgの標題生成物(収率：99%)を得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.62(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 4.82(t, 1H), 3.99(t, 1H), 3.92(t, 2H), 3.86(m, 2H), 3.70(t, 2H), 3.74(s, 3H), 2.55-2.22(m, 2H)；
MS(m/z)：396[MH]++Cl。
【０１１６】
調製(21)：2-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-アミド
【化２６】
2005529117.tif 000028
【０１１７】
手順：調製(15)の化合物(0.15g, 0.37mmol)をMeOH(1mL)及びTHF(1mL)に溶解させた溶液に、45℃で、KOH水溶液(5M, 0.5mL)を添加した。15分後、得られた混合物を25℃に冷却した。水性HCl(1M, 3mL)及びEtOAcを添加した。有機層を集めて脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に蒸発させて、標題化合物(0.13g, 0.36mmol, 99%)を無色の固体として得た。  
NMR(1H, CDCl3, 300MHz)：δ 7.27-7.40(m, 2H), 6.93-7.15(m, 4H), 6.71-6.85(m, 2H), 5.62-5.80(m, 1H), 4.98-5.11(m, 2H), 4.05-4.11(m, 2H), 3.86-3.90(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.50(t, 1H), 2.90-3.02(m, 1H), 2.46-2.60(m, 1H), 1.91(bs, 1H+H2O)；
MS(m/z)：360[MH]+。
【０１１８】
調製(22)：メタンスルホン酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエーテル
【化２７】
2005529117.tif 000029
【０１１９】
手順：アルコール、3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-4-メトキシ-フェニル]-ピロリジン-2-オン(470mg, 1.18mmol)を無水CH2Cl2(15.6mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、Et3N(5当量, 822μL)及びCH3SO2Cl(2当量, 180μL)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、AcOEt(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にしてNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、減圧下に濃縮乾固させて、560mgの標題化合物を淡黄色の泡状物(収率：99%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.62(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.13(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 4.52(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.24(s, 3H), 2.53(m, 1H), 2.21(m, 1H)；
MS(m/z)：474[MH]++Cl。
【０１２０】
調製(23)：メタンスルホン酸2-(5-[2-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エノイルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシ)エチルエステル
【化２８】
2005529117.tif 000030
【０１２１】
手順：調製(21)の化合物(0.13g, 0.36mmol)をDCM(2mL)及びTHF(2mL)に溶解させた部分溶液(partial solution)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL)を添加し、次いで、塩化メタンスルホニル(0.037mL)を添加することにより、出発物質が完全に溶解した。15分後、撹拌しながら水を添加した。さらに3分後、得られた混合物を、EtOAc/石油エーテルの1:1混合物(40〜60℃)と水性HCl(1M)の間で分配させた。有機層を洗浄し(水, ブライン)、減圧下に溶媒を除去して、標題生成物を僅かに黄色がかった膜状物(0.18g, 定量的)として得たが、これは、残留酢酸エチルを含んでいた。  
NMR(1H, CDCl3, 300MHz)：δ 7.26-7.37(m, 2H), 7.04-7.16(m, 3H), 6.94-7.02(m, 1H), 6.73-6.84(m, 2H), 5.65-5.80(m, 1H), 4.97-5.11(m, 2H), 4.53-4.58(m, 2H), 4.21-4.26(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.50(t, 1H), 3.13(s, 3H), 2.87-3.00(m, 1H), 2.48-2.57(m, 1H)；
MS(m/z)：438[MH]+。
【０１２２】
調製(24)：2-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化２９】
2005529117.tif 000031
【０１２３】
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.25-7.35(m, 1H), 7.10-7.20(m, 3H), 6.85-7.00(m, 2H), 6.75(d, 1H), 5.6-5.8(m, 1H), 4.9-5.15(m, 2H), 4.1-4.2(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.5(t, 1H), 2.90-3.05(m, 2H), 2.6-2.75(m, 2H), 2.5-2.6(m, 1H), 1.95-2.25(m, 2H), 1.65-1.85(m, 4H), 1.4-1.6(m, 2H)；
MS(m/z)：427[MH]+。
【０１２４】
調製(25)：4,4-ジフルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピペリジン
【化３０】
2005529117.tif 000032
【０１２５】
手順：1-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン(320mg, 0.96mmol)を無水THF(20mL)に溶解させ、得られた溶液に、1M BH3.THF(2.2当量, 2.4mL)を滴下して加えた。この混合物を還流温度で5時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、CH3OH(10mL)を添加し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をCH3OH(10mL)に溶解させ、6N HCl(20mL)を添加し、この溶液を1時間加熱還流した。減圧下にCH3OHを除去し、残った水溶液を、2.5N NaOHで塩基性(pH>10)にした。この塩基性溶液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去して、258mgの標題生成物を淡黄色の油状物(収率：85%)として得た。
【０１２６】
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.91(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.19(t, 2H), 2.90(t, 2H), 2.71(m, 4H), 2.01(m, 4H)。
【０１２７】
調製(26)：4-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミン
【化３１】
2005529117.tif 000033
【０１２８】
NMR(1H, CDCl3)：δ 6.73(d, 1H), 6.34(d, 1H), 6.29(dd, 1H), 4.18(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.02(t, 2H), 2.89(bs, 4H), 2.13(m, 4H)。
【０１２９】
調製(27)：4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン
【化３２】
2005529117.tif 000034
【０１３０】
2-メトキシ-5-ニトロフェノール及び1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩を使用して、調製(9)及び調製(11)の方法と同様の方法で、標題化合物(褐色の固体)を調製した。
【０１３１】
NMR(1H, CDCl3)：δ 6.70(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.20(d, 1H), 4.08(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.40(bs, 2H), 2.90(t, 2H), 2.65-2.55(m, 4H), 1.80-1.74(m, 4H)；
MS(m/z)：237[MH]+。
【０１３２】
調製(28)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化３３】
2005529117.tif 000035
【０１３３】
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(0.19g)を乾燥CH2Cl2(3mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、塩化オキサリル(0.10mL)及びDMF(触媒)を添加した。この反応物を室温まで昇温させた。1時間後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、それに、HCl/Et2O(1当量)で処理した後に蒸発させることにより塩酸塩に変換させておいた4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(0.22g)のDMF(乾燥, 2mL)溶液を添加した。この混合物を110℃で2時間加熱し、次いで、水性NaHCO3とEtOAcの間で分配させた。有機層を洗浄し(ブライン)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3)で精製して、標題化合物(0.18g)を橙色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.50-7.35(m, 3H), 7.15(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.73(d, 1H), 5.77-5.62(m, 1H), 5.10-4.96(m, 2H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.46(t, 1H), 2.96-2.83(m, 3H), 2.70-2.54(m, 4H), 2.40(bs, 2H), 1.85-1.73(m, 4H)；
MS(m/z)：463[MH]+,2Cl。
【０１３４】
調製(29)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化３４】
2005529117.tif 000036
【０１３５】
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミドから、実施例(15)に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物(無色の泡状物, ジアステレオマーのほぼ1:1の混合物)を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.44(s, 0.5H), 7.28-7.12(m, 2H), 7.06(s, 0.5H), 6.95-6.80(m, 2H), 6.68(d, 1H), 5.54-5.44(m, 1H), 3.96-3.85(m, 3H), 3.67(s, 3H), 3.60-3.53(m, 0.5H), 3.78-3.70(m, 2.5H), 2.47-2.18(m, 5.5H), 2.00-1.91(m, 0.5H), 1.67-1.55(m, 4H)；
MS(m/z)：465[MH]+,2Cl。
【０１３６】
調製(30)：[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル
【化３５】
2005529117.tif 000037
【０１３７】
(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(1.85g)、乾燥DMF(25mL)、K2CO3(5.9g)及びN-クロロエチルピペリジン塩酸塩(3.74g)の混合物を40℃で5時間加熱した。次いで、減圧下に揮発性物質を除去し、残渣を水とEtOAcの間で分配させた。有機層を洗浄し(ブライン)、濃縮して、標題化合物(3.76g)を橙色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 6.93-6.80(m, 3H), 4.22(t, 2H), 4.14(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.82(t, 2H), 2.66-2.40(m, 10H), 1.66-1.40(m, 12H)。
【０１３８】
調製(31)：[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
【化３６】
2005529117.tif 000038
【０１３９】
KOH(1.7g)を含有する水(6mL)、THF(6mL)及びMeOH(6mL)の中の[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル(6.3g)を45℃で1時間加熱し、次いで、90分間かけて25℃まで冷却した。次いで、氷浴中で撹拌しながら、濃水性HCl(6mL)を添加した。得られた混合物を蒸発乾固させ、それを、MeOH(1M)中でHClと一緒に還流温度で4時間加熱し、濃縮し、DCMで抽出した。この混合物を濾過し、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(4.4g)を橙色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 6.88-6.79(m, 3H), 4.18(t, 2H), 3.84(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.87(t, 2H), 2.56(bs, 4H), 1.66(bs, 4H), 1.46(bs, 2H)。
【０１４０】
調製(32)：2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸メチルエステル
【化３７】
2005529117.tif 000039
【０１４１】
手順：[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(2.1g)をTHF(乾燥, 15mL)に溶解させた溶液に、-78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M, 8.2mL)をゆっくりと添加した。この溶液を-78℃で15分間撹拌した後、臭化アリル(0.59mL)を添加した。さらに30分後、撹拌しながら、水及びEtOAcを添加した。この混合物を25℃まで昇温させ、層を分離し、有機層を洗浄し(ブライン)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3)に付して、標題化合物(1.3g)を無色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 6.90-6.80(m, 3H), 5.76-5.67(m, 1H), 5.10-4.98(m, 2H), 4.18(bs, 2H), 3.83(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.56(t, 1H), 2.86(bs, 2H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.65-2.45(m, 5H), 1.65(bs, 4H), 1.47(bs, 2H)；
MS(m/z)：348[MH]+。
【０１４２】
調製(33)：2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩
【化３８】
2005529117.tif 000040
【０１４３】
KOH(0.42g)を含有する水(2mL)、THF(2mL)及びMeOH(2mL)の中の2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸メチルエステル(1.3g)を45℃で1時間加熱し、次いで、25℃まで冷却した。この混合物を蒸発乾固させた。THF(5mL)及び濃水性HCl(0.62mL)を添加し、得られた混合物を濃縮し、DCMで抽出し、濾過し、減圧下に溶媒を除去して、標題化合物(1.2g)をオフホワイトの泡状物として得た。  
NMR(1H, CD3OD)：δ 7.05(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 5.81-5.70(m, 1H), 5.02(dd, 1H), 4.92(dd, 1H), 4.31(dd, 2H), 3.83(s, 3H), 3.48-3.42(m, 3H), 3.37-3.28(m, 4H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.44-2.35(m, 1H), 1.91-1.84(m, 4H), 1.72-1.63(m, 2H)；
MS(m/z)：334[MH]+。
【０１４４】
調製(34)：2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸(3,4-ジクロロフェニル)-アミド
【化３９】
2005529117.tif 000041
【０１４５】
2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸塩酸塩(0.46g)を乾燥CH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、塩化オキサリル(0.11mL)及びDMF(触媒)を添加した。30分後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、これに、トルエン(乾燥, 4mL)及び3,4-ジクロロアニリン(0.20g)を添加した。この混合物を105℃で4時間加熱し、次いで、水性NaHCO3とEtOAcの間で分配させた。有機層を洗浄し(ブライン)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3)で精製して、標題化合物(0.35g)を僅かに褐色がかった油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.74(s, 1H), 7.55(bs, 1H), 7.31(bs, 2H), 6.96(bs, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 5.77-5.68(m, 1H), 5.09(d, 1H), 5.01(d, 1H), 4.23-4.16(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.53(t, 1H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.83(t, 2H), 2.55(bs, 4H), 1.68-1.62(m, 4H), 1.47(bs, 3H)；
MS(m/z)：477[MH]+,2Cl。
【０１４６】
調製(35)：2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロパン酸メチルエステル
【化４０】
2005529117.tif 000042
【０１４７】
[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.60g)をTHF(乾燥, 6mL)に溶解させた溶液に、-78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M, 2.3mL)をゆっくりと添加した。この溶液を-78℃で15分間撹拌した後、ヨードメタン(0.12mL)を添加し、次いで、25℃まで昇温させた。16時間後、撹拌しながら、水性NaHCO3及びEtOAcを添加し、層を分離し、有機層を洗浄し(ブライン)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3)に付して、標題化合物(0.27g)をわずかに黄色がかった油状物として得た。  
NMR(1H, CD3OD)：δ 6.88-6.75(m, 3H), 4.12(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.67-3.34(m, 4H), 2.78(t, 2H), 2.50(bs, 4H), 1.65-1.37(m, 9H)；
MS(m/z)：322[MH]+。
【０１４８】
調製(36)：2-(3-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸{3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル}-アミド
【化４１】
2005529117.tif 000043
【０１４９】
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(200mg)から、調製(14)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を317mgの収量で褐色の油状物(y=73%)として得た。  
MS(m/z)：457[MH]+,1Cl。
【０１５０】
調製(37)：3-(3-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
【化４２】
2005529117.tif 000044
【０１５１】
2-(3-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸{4-メトキシ-3-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エトキシ]-フェニル}-アミド(317mg)から、実施例(15)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を176mgの収量で褐色の油状物(y=55%)として得た。  
MS(m/z)：459[MH]+, 1Cl。
【０１５２】
調製(38)：5-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸
【化４３】
2005529117.tif 000045
【０１５３】
手順：(3,4-ジクロロ-フェニル)-酢酸(1.5g, 7.3mmol)を無水THF(15mL)に溶解させた溶液を、N2下、-78℃で30分間、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液, 2.2当量, 16mL)で処理した後、(3-ブロモ-プロポキシ)-t-ブチル-ジメチル-シラン(1.7当量, 2.9mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、有機相をブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, AcOEt/cHex 1/1, 次いで, AcOEt)で精製して、16gの標題生成物を淡黄色の油状物(56%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 12.6(sb, 1H), 7.58(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.27(dd, 1H), 3.59(t, 1H), 3.54(t, 2H), 2.00(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.4(m, 1H), 1.3(m, 1H), 0.82(s, 9H), -0.01(s, 3H), -0.02(s, 3H)。
【０１５４】
調製(39)：5-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化４４】
2005529117.tif 000046
【０１５５】
手順：5-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸(780mg, 2.1mmol)を無水DMF(5mL)に溶解させた溶液に、N2下、4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン(1当量, 523mg)を添加した後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量, 360mg)及び1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2当量, 476mg)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。AcOEt(10mL)を添加し、有機相を、H2O(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を淡黄色の泡状物(1.25g, 98%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.75(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(m, 1H), 7.00(d, 1H), 6.7(d, 1H), 4.1(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.5(m, 2H), 2.6(m, 4H), 1.6-1.3(m, 8H), 0.9(s, 9H), 0.5(s, 6H)。
【０１５６】
調製(40)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシペンタン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化４５】
2005529117.tif 000047
【０１５７】
手順：5-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド(780mg, 2.1mmol)を無水DMF(2mL)に溶解させた溶液に、N2下、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.5当量, 0.17mL)を添加した。この反応物を室温で18時間撹拌した。AcOEt(10mL)を添加し、有機相を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、標題生成物を白色の泡状物(1g, 100%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.98(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.2(m, 1H), 6.85(d, 1H), 4.42(t, 1H), 3.98(t, 2H), 3.69(s, 3H), 3.64(t, 1H), 3.39(q, 2H), 2.66(bs, 2H), 2.46(bm, 4H), 2.0(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.49(bm, 4H), 1.37(m, 2H), 1.33(m, 2H)；
MS(m/z)：495[MH]+,2Cl。
【０１５８】
調製(41)：2-クロロ-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン
【化４６】
2005529117.tif 000048
【０１５９】
手順：4-メチルピペリジン(10g, 100mmol)を無水CH2Cl2(100mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、TEA(2.5当量, 35mL)及び塩化クロロアセチル(1.2当量, 9.6mL)を添加した。得られた反応物を室温で6時間撹拌した。この溶液を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、13.6gの標題生成物(収率：78%)を得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 4.57(d, 1H), 4.11(d, 2H), 3.82(d, 1H), 3.12(t, 1H), 2.67(t, 1H), 1.67(m, 4H), 1.22(m, 1H), 1.02(d, 3H)；
MS(m/z)：176[MH]+,1Cl。
【０１６０】
調製(42)：2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン
【化４７】
2005529117.tif 000049
【０１６１】
手順：2-メトキシ-5-ニトロフェノール(350mg, 2.06mmol)をDMF(11mL)に溶解させた溶液に、室温で、K2CO3(312mg, 2.2mmol)及び2-クロロ-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン(396mg, 2.2mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で24時間撹拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を一緒にして、1N NaOH(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させて、標題生成物を赤色の油状物(0.38g, 58%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 8.00(dd, 1H), 7.76(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.87(s, 3H), 4.55(d, 1H), 4.02(s, 3H), 3.85(d, 1H), 3.13(t, 1H), 2.68(t, 1H), 1.68(m, 2H), 1.27(m, 2H), 1.01(d, 3H)；
MS(m/z)：309[MH]+。
【０１６２】
調製(43)：1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン
【化４８】
2005529117.tif 000050
【０１６３】
手順：2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-1-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノン(11g, 36mmol)を無水THF(20mL)に溶解させ、得られた溶液に、1M BH3.THF(2.2当量, 78.5mL)を滴下して加えた。この混合物を還流温度で4時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、CH3OH(100mL)を添加し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をCH3OH(100mL)に溶解させ、6N HCl(200mL)を添加し、溶液を0.5時間加熱還流した。減圧下にCH3OHを除去し、残った水溶液を、2.5N NaOHで塩基性(pH>10)にした。この塩基性溶液を酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去して、9.4gの標題生成物を赤色の油状物(収率：89%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.91(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 6.90(d, 1H), 4.21(t, 2H), 3.96(s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.85(t, 2H), 2.12(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.4(m, 1H), 1.29(m, 2H), 0.92(d, 3H)；
MS(m/z)：295[MH]+。
【０１６４】
調製(44)：4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニルアミン
【化４９】
2005529117.tif 000051
【０１６５】
手順：1-[2-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-4-メチル-ピペリジン(9.5g, 32.3mmol)を無水EtOH(200mL)に溶解させた溶液に10%Pd/C(1g)を添加し、反応混合物を、大気圧下、室温で、水素化した。5時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、得られた溶液を減圧下に濃縮して、8.5gの標題生成物を褐色の固体(収率：99%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 6.61(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.04(dd, 1H), 4.60(bs, 2H), 3.91(t, 2H), 3.58(s, 3H), 2.85(m, 2H), 2.61(t, 2H), 1.97(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.3(m, 1H), 1.1(m, 2H), 0.86(d, 3H)。
【０１６６】
調製(45)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-アミド
【化５０】
2005529117.tif 000052
【０１６７】
調製(14)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.50(bs, 1H), 7.43(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.21(bs, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.74(m, 1H), 5.13(d, 1H), 5.03(d, 1H), 4.14(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.48(t, 1H), 3.03(d, 2H), 2.95(m, 1H), 2.86(t, 2H), 2.55(m, 1H), 2.18(t, 2H), 1.65(d, 2H), 1.4(m, 1H), 1.32(t, 1H), 0.94(d, 3H)；
MS(m/z)：491[MH]+,2Cl。
【０１６８】
調製(46)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-ピロリジン-2-オン
【化５１】
2005529117.tif 000053
【０１６９】
手順：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-アミド(0.25g, 0.51mmol)をアセトン/H2O (8/1, 9.1/1.1mL)に溶解させた溶液に、N-メチル-モルホリン-N-オキシド(2当量, 120mg)及びOsO4の4重量%水溶液(触媒, 100μL)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで、10mLの飽和Na2SO3でクエンチした。15分間撹拌した後、ジオールを酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。次いで、粗生成物をTHF/H2O(1/1, 5/5mL)に溶解させ、過ヨウ素酸カリウム(1.5当量, 0.16g)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。この溶液を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/CH3OH 4/1)に付して、0.14gの標題生成物を赤色の油状物(収率：2段階で57%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.61(m, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.25(bs, 1H), 7.07(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.45(d, 1H), 5.61(m, 1H), 4.20(t, 1H), 4.01(t, 2H), 3.74(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.90(d, 2H), 2.45(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.20(t, 2H), 1.56(d, 2H), 1.23(t, 2H), 1.3(m, 1H), 0.87(d, 3H)；
MS(m/z)：493[MH]+,2Cl。
【０１７０】
調製(47)：(3,4-ジクロロ-フェニル)-酢酸ブタ-2-エニルエステル
【化５２】
2005529117.tif 000054
【０１７１】
手順：3,4-ジクロロ-フェニル酢酸(2g, 9.7mmol)を無水CH2Cl2(40mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、塩化オキサリル(1.9当量, 1.6mL)及びDMF(触媒)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固させ、次いで、N2下、粗中間体を無水CH2Cl2(40mL)に溶解させた。反応混合物に、室温で、クロチルアルコール(2当量, 1.7mL)及びピリジン(1.1当量, 1.2mL)を添加した。この反応物を室温で18時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム(40mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, AcOEt/cHex 19/1)で精製して、1.8gの標題生成物を淡黄色の油状物(72%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)： 7.57(d, 1H), 7.56(bs, 1H), 7.28(dd, 1H), 5.74(m, 1H), 5.57(m, 1H), 4.49(d, 2H), 3.73(s, 2H), 1.67(d, 3H)。
【０１７２】
調製(48)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-メチル-ペンタ-4-エン酸
【化５３】
2005529117.tif 000055
【０１７３】
手順：リチウムジイソプロピルアミド(LDA)(1.8mL, 3.5mmol)を無水THF(2mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、上記エステル(3,4-ジクロロ-フェニル)-酢酸ブタ-2-エニルエステル(0.38g, 1.43mmol)をTHF(2mL)に溶解させた溶液をシリンジを用いて添加した。30分後、この溶液を塩化トリメチルシリル(0.45mmol, 2.5mL)で処理し、得られた混合物を、-78℃でさらに30分間経過させた後、30分間周囲温度まで昇温させ、還流温度で2時間撹拌加熱した。この混合物を、次いで、周囲温度まで冷却した後、水(5mL)を添加し、1M HClを用いてpH2に酸性化した。生成物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、減圧下に溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(cHex/EA 4/1から100%EA)に付して、0.14gの標題生成物を褐色の油状物(収率：38%)として得たが、これは、ジアステレオマー混合物(A/B 50/50)であった。  
NMR(1H, DMSO-d6)：12.62(bs, 1H), 7.55(m, 2H), 7.3(dd, 1H), 5.81(m, 1HA), 5.45(m, 1HB), 5.01(dd, 2HA), 4.81(dd, 2HB), 3.43(d, 1H), 2.78(m, 1H), 1.06(d, 3HA), 0.74(d, 3HB)。
【０１７４】
調製(49)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-メチル-ペンタ-4-エン酸(4-メトキシ-3-[2-(4-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-アミド
【化５４】
2005529117.tif 000056
【０１７５】
調製(14)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
ジアステレオマー混合物：A/B 60/40。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.05(s, 1HB), 9.94(s, 1HA), 7.65-7.50(m, 2H), 7.38(dd, 1HA), 7.34(dd, 1HB), 7.27(bs, 1HB), 7.23(bs, 1HA), 7.06(dd, 1HB), 7.04(dd, 1HA), 6.85(m, 1H), 5.84(m, 1HA), 5.50(m, 1HB), 5.10-5.00(m, 2HA), 4.88-4.82(m, 2HB), 3.97(bs, 2H), 3.69(s, 3HB), 3.68(s, 3HA), 3.43(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.63(bs, 2H), 2.41(bs, 4H), 1.48(bs, 4H), 2.41(bs, 2H), 1.07(3HB), 0.76(3HA)；
MS(m/z)：491[MH]+,2Cl。
【０１７６】
調製(50)：2-(4-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-アミド
【化５５】
2005529117.tif 000057
【０１７７】
調製(14)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.94(s, 1H), 7.38(m, 4H), 7.26(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 5.68(m, 1H), 5.0(dd, 2H), 3.95(t, 2H), 3.70(t, 1H), 3.68(s, 3H), 2.63(t, 2H), 2.55(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.53-1.08(m, 4H), 1.3(m, 1H), 0.86(d, 3H)；
MS(m/z)：457[MH]+,1Cl。
【０１７８】
調製(51)：2-(4-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(4-メトキシ-3-[2-(4-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-アミド
【化５６】
2005529117.tif 000058
【０１７９】
調製(14)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.95(s, 1H), 7.38(m, 4H), 7.26(d, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 5.7(m, 1H), 5.0(dd, 2H), 3.95(t, 2H), 3.70(t, 1H), 3.68(s, 3H), 2.61(t, 2H), 2.5(m, 2H), 2.40(m, 4H), 1.53-1.3(m, 6H)；
MS(m/z)：443[MH]+,1Cl。
【０１８０】
調製(52)：3-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-ピロリジン-2-オン
【化５７】
2005529117.tif 000059
【０１８１】
調製(18)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
2種類の異性体(A)と(B)は54/46の比で存在している。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.4-7.31(d+d, 4H), 7.45-6.95(m, 3H), 6.5-6.4(d, 1H), 5.65(m, 1H), 4.00(t, 2H), 2.67(t, 2H), 4.12-3.8(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.87-2.0(m, 2H), 2.08-2.0(m, 4H), 1.56-1.1(m, 4H), 1.3(m, 1H), 0.87(d, 3H)；
MS(m/z)：459[MH]+,1Cl。
【０１８２】
調製(53)：3-(4-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-[2-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-ピロリジン-2-オン
【化５８】
2005529117.tif 000060
【０１８３】
調製(18)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
2種類の異性体(A)と(B)は85/15の比で存在している。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.4-7.31(d+d, 4H), 7.45-6.95(m, 3H), 6.5-6.4(d, 1H), 5.65(m, 1H), 4.00(t, 2H), 2.62(t, 2H), 4.12-3.8(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.8-1.9(m, 2H), 2.41(m, 4H), 1.47(m, 4H), 1.35(m, 2H)；
MS(m/z)：445[MH]+,1Cl。
【０１８４】
調製(54)：3-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【化５９】
2005529117.tif 000061
【０１８５】
調製(6)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.91(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 7.18(d, 1H), 3.97(d, 2H), 3.94(bs, 2H), 3.90(s, 3H), 2.90(bs, 2H), 1.90(m, 1H), 1.80(bs, 1H), 1.60(bs, 1H), 1.35(bs, 2H), 1.35(s, 9H)；
MS(m/z)：267[MH-Boc]+。
【０１８６】
調製(55)：3-(5-アミノ-2-メトキシ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【化６０】
2005529117.tif 000062
【０１８７】
調製(44)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 6.64(d, 1H), 6.25(d, 1H), 6.07(dd, 1H), 4.69(bs, 2H), 3.73(m, 2H), 3.67(t, 1H), 3.60(s, 3H), 2.8(t, 1H), 1.9(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.4(m, 3H), 1.38(s, 9H), 1.25(m, 1H)；
MS(m/z)：237[MH-Boc]+。
【０１８８】
調製(56)：3-{5-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エノイルアミノ]-2-メトキシ-フェノキシメチル}-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【化６１】
2005529117.tif 000063
【０１８９】
調製(14)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.96(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.32(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.66(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.94(m, 1H), 3.9(bs, 1H), 3.70(m, 4H), 3.66(s, 3H), 2.78(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.57(m, 1H), 1.31(s, 9H), 1.25(m, 2H)；
MS(m/z)：463[MH-Boc]+,2Cl。
【０１９０】
調製(57)：3-{5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシメチル}-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル
【化６２】
2005529117.tif 000064
【０１９１】
実施例(15)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
MS(m/z)：465[M-Boc]+,2Cl。
【０１９２】
調製(58)：N-(2-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アセトアミド
【化６３】
2005529117.tif 000065
【０１９３】
手順：J. Med. Chem. 1998, 41, 13, 2308。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.99(bs, 1H), 9.51(s, 1H), 8.28(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 2.2(s, 3H)。
【０１９４】
調製(59)：N-[4-ニトロ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-アセトアミド
【化６４】
2005529117.tif 000066
【０１９５】
調製(6)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 8.72(bs, 1H), 8.55(d, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.80(d, 1H), 4.25(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.50(m, 4H), 2.26(s, 3H), 1.62(m, 4H), 1.48(m, 2H)；
MS(m/z)：308[MH]+。
【０１９６】
調製(60)：N-[4-アミノ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-アセトアミド
【化６５】
2005529117.tif 000067
【０１９７】
調製(10)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 8.63(s, 1H), 7.23(d, 1H), 6.25(d, 1H), 6.07(dd, 1H), 4.90(s, 2H), 3.96(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.20(s, 3H), 2.41(m, 4H), 1.48(m, 4H), 1.37(m, 2H)；
MS(m/z)：278[MH]+。
【０１９８】
調製(61)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-アセチルアミノ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化６６】
2005529117.tif 000068
【０１９９】
手順：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸(210mg, 1.08mmol)を乾燥DMF(5mL)に溶解させた溶液に、HOBt(292mg, 2当量)、EDC(310mg, 1.5当量)及びTEA(0.376mL, 2.5当量)を添加した。5分後、DMF(7mL)に溶解させたN-[4-アミノ-2-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル)-アセトアミド(300mg, 1当量)を添加した。3日後、AcOEtを添加し、有機相を5%水性NaHCO3及び水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、398mgの粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9/1)で精製して、265mgの標題化合物(収率：49%)を得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.1(s, 1H), 8.92(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.61(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.05(dd, 1H), 5.73(m, 1H), 5.03(dd, 2H), 4.06(t, 2H), 3.8(t, 1H), 2.8(m, 1H), 2.67(t, 2H), 2.44(m, 4H), 2.4(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.50(m, 4H), 1.40(m, 2H)；
MS(m/z)：504[MH]+,2Cl。
【０２００】
調製(62)：N-[4-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アセトアミド
【化６７】
2005529117.tif 000069
【０２０１】
実施例(15)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
該生成物は、a/b ジアステレオマーの60/40混合物である。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.01(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.69(d, 1Ha), 7.63(m, 2H), 7.42(dd, 1Hb), 7.40(d, 1Ha), 7.32(dd, 1Ha), 7.25(d, 1Hb), 7.13(dd, 1Ha), 7.02(dd, 1Hb), 6.59(d, 1Hb), 6.51(d, 1Ha), 5.74,(m, 1Ha), 5.68(m, 1Hb), 4.21(m, 1Ha), 4.09(t, 2H), 3.90(m, 1Hb), 2.95(m, 1Hb), 2.68(m, 2H), 2.5(m, 1Ha), 2.44(m, 4H), 2.35(m, 1Ha), 2.07(s, 3H), 1.95(m, 1Hb), 1.49(m, 4H), 1.38(m, 2H)；
MS(m/z)：506[MH]+,2Cl。
【０２０２】
調製(63)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
【化６８】
2005529117.tif 000070
【０２０３】
手順：3,4-ジクロロ-フェニル酢酸メチル(2g, 9.13mmol)を無水THF(30mL)に溶解させた溶液を、N2下、-78℃で30分間、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液, 1.1当量, 10mL)で処理した後、ヨウ化メチル(1.2当量, 0.67mL)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌し、次いで、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機相をブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、1.68gの標題生成物を橙色の油状物(79%)として得たが、これを、未精製のまま使用した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.20(m, 2H), 7.0(dd, 1H), 3.50(s, 3H), 3.50(m, 1H), 1.3(d, 3H)。
【０２０４】
調製(64)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-ペンタ-4-エン酸メチルエステル
【化６９】
2005529117.tif 000071
【０２０５】
手順：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(1.66g, 7.12mmol)を無水THF(25mL)に溶解させた溶液を、N2下、-78℃で30分間、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1M溶液, 1.1当量, 7.8mL)で処理した後、ヨウ化アリル(1.2当量, 0.78mL)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機相をブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, cHex/AcOEt 9/1)で精製して、1.70gの標題生成物を淡黄色の油状物(87%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.35(m, 2H), 7.0(dd, 1H), 5.40(m, 1H), 4.95(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.2(s, 3H)。
【０２０６】
調製(65)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-ペンタ-4-エン酸
【化７０】
2005529117.tif 000072
【０２０７】
手順：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-ペンタ-4-エン酸メチルエステル(0.908g, 3.32mmol)をMeOH(33mL)に溶解させた溶液に1M NaOH(3当量, 9.9mL)を添加した。この混合物を7時間還流し、次いで、濃縮し、CH2Cl2で洗浄した。水相を、濃HClでpH3に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。抽出物を一緒にしてNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、806mgの標題生成物を無色の油状物(94%)として得たが、これを未精製のまま使用した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.30(m, 2H), 7.10(dd, 1H), 5.40(m, 1H), 4.95(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.50(s, 3H)。
【０２０８】
調製(66)：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-ペンタ-4-エン酸{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-アミド
【化７１】
2005529117.tif 000073
【０２０９】
調製(14)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 9.46(bs, 1H), 7.30-6.80(m, 5H), 6.59(d, 1H), 5.35(m, 1H), 4.94-4.80(m, 2H), 4.04(t, 2H), 3.60(s, 3H), 3.34(m, 2H), 3.10(t, 2H), 2.70-2.28(m, 4H), 1.64-1.29(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.25(m, 4H), 0.72(d, 3H)；
MS(m/z)：505[MH]+,2Cl。
【０２１０】
調製(67)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-メチル-ピロリジン-2-オン
【化７２】
2005529117.tif 000074
【０２１１】
実施例(15)の方法と同様の方法で該生成物を調製した。  
MS(m/z)：507[MH]+,2Cl。
【０２１２】
調製(68)：2-(3-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸
【化７３】
2005529117.tif 000075
【０２１３】
手順：1.00gの3-クロロフェニル酢酸に対して、調製(12)に関して記載されているように反応を行った。標題化合物(1.23g)を橙色の油状物として回収した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 12.50(bs, 1H), 7.15-7.40(m, 4H), 5.60-5.80(m, 1H), 4.90-5.10(m, 2H), 3.70(t, 1H), 2.60-2.80(m, 1H), 2.35-2.50(m, 1H)。
【０２１４】
調製(69)：2-(3-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化７４】
2005529117.tif 000076
【０２１５】
500mgの2-(3-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸に対して、調製(14)に記載されているように反応を行った。標題化合物(760mg)を褐色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.35(bs, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.10(bs, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 5.64-5.80(m, 1H), 4.95-5.12(m, 2H), 4.10(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.45(t, 1H), 2.85-3.00(m, 2H), 2.77(t, 2H), 2.40-2.60(m, 5H), 1.52-1.65(m, 4H), 1.36-1.47(m, 2H)；
MS(m/z)：443[MH]+,1Cl。
【０２１６】
調製(70)：3-(3-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化７５】
2005529117.tif 000077
【０２１７】
手順：2-(3-クロロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド(700mg)に対して、実施例(15)に関して記載されているように反応を行って、標題化合物(430mg, 2種類のジアステレオマーの混合物)を褐色の泡状物として得た。  
MS(m/z)：445[MH]+,1Cl。
【０２１８】
調製(71)：2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ-4-エン酸
【化７６】
2005529117.tif 000078
【０２１９】
手順：1.00gの3-トリフルオロメチルフェニル酢酸に対して、調製(12)に関して記載されているように反応を行った。標題化合物(1.18g)を黄色のゴム状物として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 12.45(bs, 1H), 7.50-7.70(m, 4H), 5.60-5.75(m, 1H), 4.90-5.00(m, 2H), 3.80(t, 1H), 2.65-2.80(m, 1H), 2.40-2.50(m, 1H)。
【０２２０】
調製(72)：2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化７７】
2005529117.tif 000079
【０２２１】
手順：300mgの2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ-4-エン酸に対して、調製(14)に記載されているように反応を行った。標題化合物(450mg)を白色の泡状物として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.03(s, 1H), 7.71(bs, 1H), 7.70(d, 1H), 7.66(bs, 1H), 7.61(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 5.72(m, 1H), 5.09(d, 1H), 4.99(d, 1H), 3.96(bs, 2H), 3.80(t, 1H), 3.67(s, 3H), 3.63(bs, 2H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.41(bs, 4H), 1.47(bm, 4H), 1.40(bs, 2H)；
MS(m/z)：477[MH]+。
【０２２２】
調製(73)：3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化７８】
2005529117.tif 000080
【０２２３】
手順：2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド(450mg)に対して、実施例(13)に関して記載されているように反応を行って、標題化合物(285mg, 2種類のジアステレオマーの2.5/4の比の混合物)を無色の油状物として得た。  
NMR(1H, CDCl3)  主生成物：δ 7.57-7.79(m, 4H), 7.13(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.46(d, 1H), 5.65(m, 1H), 4.30(t, 2H), 3.98(t, 1H), 3.76(s, 3H), 2.91(m, 2H), 2.62(bs, 4H), 2.50(m, 2H), 2.39(m, 2H), 1.58(bm, 4H), 1.41(bs, 2H)；
MS(m/z)：479[MH]+。
【０２２４】
調製(74)：2-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸
【化７９】
2005529117.tif 000081
【０２２５】
手順：1.00gの4-フルオロメチルフェニル酢酸に対して、調製(12)に関して記載されているように反応を行った。標題化合物(1.26g)を白色の泡状物として回収した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 12.40(bs, 1H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 5.60-5.75(m, 1H), 4.90-5.05(m, 2H), 3.60(t, 1H), 2.60-2.75(m, 1H), 2.30-2.45(m, 1H)。
【０２２６】
調製(75)：2-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド
【化８０】
2005529117.tif 000082
【０２２７】
手順：600mgの2-(4-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸に対して、調製(14)に記載されているように反応を行った。標題化合物(880mg)を橙色のゴム状物として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.94(s, 1H), 7.41(t, 2H), 7.28(d, 1H), 7.14(t, 2H), 7.05(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.69(m, 1H), 5.08(d, 1H), 4.98(d, 1H), 3.97(t, 2H), 3.80(t, 1H), 3.70(t, 1H), 3.68(s, 3H), 2.70(m, 1H), 2.63(t, 2H), 2.40(bm, 4H), 1.48(bm, 4H), 1.37(bs, 2H)；
MS(m/z)：427[MH]+。
【０２２８】
調製(76)：3-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化８１】
2005529117.tif 000083
【０２２９】
手順：2-(4-フルオロメチル-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド(750mg)に対して、実施例(13)に関して記載されているように反応を行って、標題化合物(570mg, 2種類のジアステレオマーの混合物)を褐色の泡状物として得た。  
MS(m/z)：429[MH]+。
【０２３０】
実施例(1)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化８２】
2005529117.tif 000084
【０２３１】
メタンスルホン酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエーテル(103mg, 0.216mmol)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に、ピペリジン(1当量, 22μL)、NaI(触媒)及びK2CO3(1当量, 15.5μL)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下、60℃で5時間加熱し、次いで、空気の存在下、18時間室温とした。反応混合物を水(20mL)で希釈し、AcOEt(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にしてNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/CH3OH 18/2)で精製して、1.6mgの標題生成物を黄色の油状物(3.8%)として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.02(t, 2H), 3.91-3.80(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.64(m, 2H), 2.51-2.3(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.47-1.35(m, 2H)；
MS(m/z)：479[MH]++2Cl。
【０２３２】
実施例(2)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化８３】
2005529117.tif 000085
【０２３３】
実施例(1)に関して記載されている方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.67(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.12(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.05(t, 2H), 3.90-3.80(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.56(m, 4H), 2.68(m, 2H), 2.49-2.34(m, 2H), 2.48(m, 4H)；
MS(m/z)：481[MH]++2Cl。
【０２３４】
実施例(3)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化８４】
2005529117.tif 000086
【０２３５】
未精製のメタンスルホン酸2-(5-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-メトキシ-フェノキシ)-エチルエーテル(0.09mmol)をDMF(2mL)に溶解させた溶液に、ピペリジン(1当量, 9μL)、NaI(触媒)及びDIPEA(1当量, 15.5μL)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、水(20mL)で希釈し、AcOEt(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にしてNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/CH3OH 18/2)で精製して、1.6mgの標題生成物を淡黄色の固体(3.8%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.56(d, 1H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 4.19(t, 2H), 3.95-3.8(m, 4H+2H), 2.65-2.57(m, 1H+4H), 2.25(m, 1H), 1.9-1.5(m, 6H)；
MS(m/z)：463.4[MH]++2Cl。
【０２３６】
実施例(4)：1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン
【化８５】
2005529117.tif 000087
【０２３７】
実施例(3)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.72(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.18(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 4.19(t, 2H), 3.91(dd, 2H), 3.84(t, 1H), 2.86(t, 2H), 2.65(m, 1H), 2.57(m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.6-1.4(m, 6H)；
MS(m/z)：467[MH]+,3Cl。
【０２３８】
実施例(5)：1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン
【化８６】
2005529117.tif 000088
【０２３９】
1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン(26mg, 0.055mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、tBuOK(9mg, 1.3当量)を添加し、得られた混合物を、空気の存在下、室温で30分間撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加し、CH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9/1)で精製して、13mgの標題生成物(収率：49%)を得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.70(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 6.57(s, 1H), 4.14(t, 2H), 3.98(m, 1H), 3.85(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.53(m, 1H), 2.45(m, 4H), 2.35(m, 1H), 1.47-1.35(m, 6H)；
MS(m/z)：483[MH]+,3Cl。
【０２４０】
実施例(6)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-ピロリジン-2-オン
【化８７】
2005529117.tif 000089
【０２４１】
実施例(3)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.57(d, 1H), 7.44(d+d, 1H+1H), 7.19(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 4.17(bt, 2H), 3.90(m, 2H), 3.83(t, 1H), 3.86(s, 3H), 3.00(m, 2H), 2.84(bt, 2H), 2.66(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.6-1.2(m, 5H), 0.93(d, 3H)；
MS(m/z)：477[MH]++2Cl。
【０２４２】
実施例(7)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化８８】
2005529117.tif 000090
【０２４３】
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン(17.2mg, 0.035mmol)を濃塩酸(1.7mL)に溶解させた。得られた反応物を40℃で3時間加熱し、次いで、減圧下に濃縮乾固させた。pHが7を超えるまでNaHCO3飽和溶液を添加し、生成物を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出物を一緒にして無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, AcOEt/CH3OH 4/6)で精製して、11.8mgの標題生成物を褐色の油状物(55.2%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 4.45(d, 2H), 4.20(t, 2H), 3.87(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.54(m, 4H), 1.62(m, 4H), 1.45(m, 2H)；
MS(m/z)：461.1[MH]++2Cl。
【０２４４】
実施例(8)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化８９】
2005529117.tif 000091
【０２４５】
実施例(7)の方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 8.04(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.31(t, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 4.45(d, 2H), 4.21(t, 2H), 3.86(s, 3H), 3.74(m, 4H), 2.87(t, 2H), 2.60(m, 4H)；
MS(m/z)：463[MH]++2Cl。
【０２４６】
実施例(9)：1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化９０】
2005529117.tif 000092
【０２４７】
1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン(51mg, 0.1mmol)をTFA(1mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。NaHCO3飽和溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 95/5)で精製して、29mgの標題生成物を無色の油状物(収率：60%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 8.0(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.46(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.30(m, 1H), 6.96(dd, 1H), 4.43(d, 2H), 4.21(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.56(m, 4H), 1.5-1.4(m, 6H)；
MS(m/z)：465[MH]+,3Cl。
【０２４８】
実施例(10)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化９１】
2005529117.tif 000093
【０２４９】
実施例(7)の方法と同様の方法で、標題生成物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 8.06(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 4.45(d, 2H), 4.22(t, 2H), 3.87(s, 3H), 2.99(t, 2H), 2.68(m, 4H), 1.83-1.77(m, 4H)；
MS(m/z)：447[MH]++2Cl。
【０２５０】
実施例(11)：3-(3-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化９２】
2005529117.tif 000094
【０２５１】
実施例(3)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.55-7.70(m, 3H), 7.25-7.40(m, 2H), 6.95-7.10(m, 2H), 6.85(d, 1H), 4.40(d, 2H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.85(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.45-2.60(m, 4H), 1.55-1.70(m, 4H), 1.35-1.50(m, 2H)；
MS(m/z)：411[MH]+。
【０２５２】
実施例(12)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(-3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化９３】
2005529117.tif 000095
【０２５３】
実施例(3)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 8.06(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.76(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.33(t, 1H), 6.99(bd, 1H), 6.90(d, 1H), 4.44(d, 2H), 4.22(m, 2H), 3.87(s, 3H), 2.95(m, 2H), 2.75(m, 4H), 2.05(m, 4H)；
MS(m/z)：497.3[MH]++2Cl。
【０２５４】
実施例(13)：3-(3-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化９４】
2005529117.tif 000096
【０２５５】
2-(3-フルオロ-フェニル)-ペンタ-4-エン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド(85mg, 0.2mmol)をTHF/H2O(5/1, 4mL)に溶解させた溶液に、OsO4(水中の4重量%, 0.02mmol)及びNaIO4(86mg, 0.4mmol)を添加した。18時間後、得られた懸濁液を水で希釈し、水相をEtOAc(2×)で抽出した。有機相を一緒にしてNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)で精製して、65mgの標題生成物を褐色の油状物(y=75%)として得た。  
MS(m/z)：29[MH]+。
【０２５６】
実施例(14)：1-[4-クロロ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン
【化９５】
2005529117.tif 000097
【０２５７】
実施例(13)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。2種類の異性体(A)と(B)は1:2の比で存在している。  
NMR(1H, DMSO-d6)：
(A)δ 7.70-7.10(m, 6H), 6.58(d, 1H), 4.25(t, 1H), 5.74(m, 1H), 4.13(bs, 2H), 2.63(bs, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 1.36-1.50(bs, 10H)；
(B)δ 7.70-7.10(m, 6H), 6.64(d, 1H), 5.81(m, 1H), 4.13(bs, 2H), 3.93(m, 1H), 2.63(bs, 2H), 2.92(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.36-1.50(bs, 10H)；
MS(m/z)：454[MH]+2Cl。
【０２５８】
実施例(15)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(-3-[2-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-5-ヒドロキシ-ピロリジン-2-オン
【化９６】
2005529117.tif 000098
【０２５９】
実施例(13)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.7-7.6(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4-7.3(dd, 1H), 7.25-7.12(d, 1H), 7.10-6.95(dd, 1H), 6.9(d, 1H), 6.55-6.43(d, 1H), 5.66-5.60(m, 1H), 4.03(t, 2H), 4.2-3.85(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.77(t, 2H), 2.9-2.43(m, 2H), 2.62(m, 4H), 1.94(m, 4H)；
MS(m/z)：515[MH]++2Cl。
【０２６０】
実施例(16)：3-(3-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化９７】
2005529117.tif 000099
【０２６１】
実施例(3)の化合物に対する方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.56(d, 1H), 7.30(m, 1H), 7.08(d, 1H), 7.02(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.83(d, 1H), 4.16(t, 2H), 3.9-3.8(m, 3H), 3.82(s, 3H), 2.84(t, 2H), 2.64(bs, 4H), 2.62(m, 1H), 2.24(m, 1H), 1.60(m, 4H), 1.43(m, 2H)；
MS(m/z)：413[MH]+。
【０２６２】
実施例(17)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン塩酸塩
【化９８】
2005529117.tif 000100
【０２６３】
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン(17mg)をDCM(乾燥, 0.3mL)とEt3SiH(0.03mL)の中に入れ、それに、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.028mL)をDCM(乾燥, 0.3mL)に溶解させた溶液を滴下して加えた。得られた混合物を25℃まで昇温させた。8時間後、減圧下に揮発性物質を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3)に付した。過剰量のHCl(Et2O中の1M)で処理し、次いで、減圧下に蒸発させ、残渣をEt2Oを用いて摩砕して塩酸塩に変換した後、標題化合物(8mg)を僅かに黄色がかった膜状物として得た。  
NMR(1H, CD3OD)：δ 7.60(d, 1H), 7.54-7.5(m, 2H), 7.30(dd, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 4.35(t, 2H), 4.02-3.92(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.82-3.76(m, m, 2H), 3.65(t, 2H), 3.28-3.20(m, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.32-2.16(m, 3H), 2.11-2.01(m, 2H)；
MS(m/z)：449[MH]+,2Cl。
【０２６４】
実施例(18)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩
【化９９】
2005529117.tif 000101
【０２６５】
2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-ペンタ-4-エン酸及び4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミンから、調製(28)及び実施例(15)に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物(ラセミ, 無色の泡状物, MS(m/z)：477[MH]+,2Cl)を調製した。  
上記エナンチオマーを、キラル固定相を用いる分取HPLCにより分離した後、実施例(19)に関して記載されているように塩を形成させ、それにより、標題化合物のエナンチオマー(1)(僅かに黄色がかった固体)及びエナンチオマー(2)(わずかに黄色がかった固体)を得た。
【０２６６】
エナンチオマー(1)：NMR(1H, CD3OD)：δ 7.60(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.36(dd, 1H), 7.10-7.02(m, 2H), 4.34(t, 2H), 3.92-3.82(m, 4H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.68(bd, 2H), 3.53(t, 2H), 3.06(bt, 2H), 2.57-2.50(m, 1H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.00-1.93(m, 2H), 1.88-1.73(m, 3H), 1.60-1.45(m, 4H)；
エナンチオマー(2)：NMR(1H, CD3OD)：エナンチオマー(1)についてのデータと本質的に同一。
【０２６７】
実施例(19)：3-(3-クロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１００】
2005529117.tif 000102
【０２６８】
2-(3-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチルピペリジン)-1-イル-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン(90mg)から、実施例(15)の化合物に対する方法(HCl塩形成)と同様の方法で、標題化合物を44mgの収量で黄色の固体(y=62%)として得た。  
NMR(1H, DMSO)：δ 9.85(bs, 1H), 8.11(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.90(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.62(d, 2H), 4.37(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.60(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.45(m, 2H), 0.90(d, 3H)；
MS(m/z)：441[MH]+,1Cl； Mp=99-101℃。
【０２６９】
実施例(20)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン
【化１０１】
2005529117.tif 000103
【０２７０】
手順：2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシペンタン酸[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミド(330mg, 0.66mmol)を無水CH2Cl2(6mL)に溶解させた溶液に、N2下、Dess-Martin Periodane(1.3当量, 365mg)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)を添加し、有機相を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、白色の泡状物を得た。この白色の泡状物を無水CH2Cl2(6mL)に溶解させた溶液に、N2下、0℃で、トリエチルアミン(2.2当量, 0.202mL)及び塩化メシル(1.4当量, 0.071mL)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。CH2Cl2(10mL)を添加し、有機相を飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、23mgの標題生成物を白色の泡状物として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.6(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.90(bs, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.43(d, 1H), 5.35(m, 1H), 4.01(t, 2H), 4.00(m, 1H), 3.76(s, 1H), 2.70(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.58(t, 2H), 2.48(bs, 2H), 1.50(bs, 4H), 1.39(bs, 2H)；
MS(m/z)：475[MH]+,2Cl。
【０２７１】
実施例(21)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピペリジン-2-オン塩酸塩
【化１０２】
2005529117.tif 000104
【０２７２】
手順：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-1H-ピリジン-2-オン(50mg, 0.105mmol)を無水CH2Cl2(1mL)に溶解させた溶液に、N2下、トリエチルシラン(3当量, 0.05mL)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸(6当量, 0.05mL)を添加した。反応物を室温で16時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 24/1から4/1まで)で精製して、10mgの所望の化合物を遊離塩基として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.36(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.90(bs, 3H), 4.37(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.8-3.6(m, 5H), 3.42(s, 2H), 2.83(t, 2H), 2.30(m, 1H), 2.1-1.8(m, 7H), 1.35(m, 2H)；
MS(m/z)：477[MH]+,2Cl。
【０２７３】
上記物質から、実施例(17)に関して記載されているようにして、該塩酸塩を得た。
【０２７４】
MS(m/z)：477[MH]+,2Cl。
【０２７５】
実施例(22)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１０３】
2005529117.tif 000105
【０２７６】
実施例(9)及び実施例(17)(HCl塩形成)の化合物に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.8+9.5(2bs, 1H), 8.30(d, 1H), 7.97(dd, 1H), 7.94(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.03(d, 1H), 4.60(d, 2H), 4.32(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.56(d, 2H), 3.45(m, 2H), 3.01(q, 2H), 1.78(d, 2H), 1.57(bm, 1H), 1.38(q, 2H), 0.89(d, 3H)；
MS(m/z)：477[MH]+,2Cl。
【０２７７】
実施例(23)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-4-メチル-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１０４】
2005529117.tif 000106
【０２７８】
実施例(13)の化合物に関して記載されている方法、次いで、実施例(9)及び実施例(17)(HCl塩形成)の化合物に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, CD3OD)：δ 7.74(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.09(d, 1H), 4.53(s, 2H), 4.34(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.5-3.1(bs, 4H), 3.9(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.91(bs, 4H), 1.7(bs, 2H)；
MS(m/z)：475[MH]+,2Cl。
【０２７９】
実施例(24)：3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１０５】
2005529117.tif 000107
【０２８０】
実施例(9)及び実施例(17)(HCl塩形成)の化合物に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.9+9.76(2bs, 1H), 8.02(d, 2H), 7.82(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.51(d, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.61(d, 2H), 4.36(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59(d, 2H), 3.48(m, 2H), 3.04(q, 2H), 1.81(m, 1H), 1.60(bm, 1H), 1.44(m, 2H), 1.01-0.92(d-d, 3H)；
MS(m/z)：441[MH]+,1Cl。
【０２８１】
実施例(25)：3-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メトキシ-3-[2-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル)-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１０６】
2005529117.tif 000108
【０２８２】
実施例(9)及び実施例(17)(HCl塩形成)の化合物に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.8(bs, 1H), 8.00(d, 2H), 7.8(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.27(dd, 1H), 7.05(d, 1H), 4.60(d, 2H), 4.35(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.6/4.4(m, 4H), 3.00(m, 2H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.4(m, 2H)；
MS(m/z)：427[MH]+,1Cl。
【０２８３】
実施例(26)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン
【化１０７】
2005529117.tif 000109
【０２８４】
調製(19)の方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.62-7.60(m, 2H), 7.47(t, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 3.98(t, 1H), 3.85(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.04(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.37(m, 1H), 1.16(m, 2H)；
MS(m/z)：449[MH]+,2Cl。
【０２８５】
実施例(27)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン
【化１０８】
2005529117.tif 000110
【０２８６】
手順：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-ピロリジン-オン(0.064g, 0.14mmol)をアセトニトリル/ジクロロメタン(2/1, 3mL)に溶解させた溶液に、水中の37%ホルムアルデヒド(2.5当量, 0.03mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量, 45mg)を添加した。3時間後、この混合物を濃縮し、CH2Cl2で希釈し、5%NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、無色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 9/1)で精製して、52mgの標題化合物(収率：80%)を得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 7.62(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.96(d, 1H), 3.99(t, 1H), 3.86(dd, 2H), 3.77(m, 2H), 3.74(s, 3H), 2.85-2.75(bs, 1H), 2.7-2.6(bs, 1H), 2.55(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.16(bs, 3H), 2.0(bs, 1H), 2.0-1.8(bs, 2H), 1.69(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.48(m, 1H)；
MS(m/z)：463[MH]+,2Cl。
【０２８７】
実施例(28)：N-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル]-2-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド塩酸塩
【化１０９】
2005529117.tif 000111
【０２８８】
実施例(9)の方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.2(bs, 1H), 9.53(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.0(dd, 1H), 8.0(t, 1H), 7.87(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 4.66(d, 2H), 4.39(t, 2H), 3.52(t, 2H), 3.52(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.81(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.42(m, 1H)；
MS(m/z)：488[MH]+,2Cl。
【０２８９】
実施例(29)：N-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イル]-2-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド塩酸塩
【化１１０】
2005529117.tif 000112
【０２９０】
調製(19)の方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.28(bs, 1H), 9.55(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.63(m, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 4.34(t, 2H), 4.03(t, 1H), 3.90(t, 2H), 3.49(t, 2H), 3.48(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.57(d, 1H), 2.20(d, 1H), 2.15(s, 3H), 1.87(m, 4H), 1.72(m, 1H), 1.42(m, 1H)；
MS(m/z)：490[MH]+,2Cl。
【０２９１】
実施例(30)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル)-ピペリジン-1-イル-エトキシ]-フェニル}-3-メチル-ピロリジン-2-オン塩酸塩
【化１１１】
2005529117.tif 000113
【０２９２】
調製(19)の方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.75(bs, 1H), 7.69(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.15(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 4.34(t, 2H), 3.95(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.62(m, 1H), 2.27(m, 1H), 1.49(s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.40(m, 2H), 1.51(m, 1H), 0.92(d, 3H)；
MS(m/z)：491[MH]+,2Cl。
【０２９３】
実施例(31)：3-(3-クロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン塩酸塩
【化１１２】
2005529117.tif 000114
【０２９４】
手順：実施例(21)に関して記載されている方法と同様の方法、次いで、実施例(17)に関して記載されているようなHCl塩形成により、標題化合物(52mg)を褐色の固体として得た。  
NMR(1H, DMSO)：δ 9.80(bs, 1H), 7.57(d, 1H), 7.42-7.32, 7.28(m, 4H), 7.16(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 4.32(t, 2H), 3.95(t, 1H), 3.89(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.55(d, 2H), 3.46(m, 2H), 3.02(q, 2H), 2.55(m, 1H), 2.20(m, 1H), 1.82(d, 2H), 1.70(m, 2H), 1.40(bm, 2H)；
MS(m/z, 遊離塩基)：429[MH]+,1Cl。
【０２９５】
実施例(32)：3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化１１３】
2005529117.tif 000115
【０２９６】
手順：実施例(21)に関して記載されている方法と同様の方法で、ラセミの標題化合物を得た。該エナンチオマーを、キラル固定相を用いる分取HPLCで分離し、それにより、標題化合物のエナンチオマー(1)(黄色の油状物, 3mg)及びエナンチオマー(2)(無色のゴム状物, 6mg)を得た。  
エナンチオマー(1)：NMR(1H, CDCl3)：δ 7.56-7.44(m, 4H), 7.55(d, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 4.17(t, 2H), 3.88(m, 3H), 3.83(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.66(m, 1H), 2.54(bs, 4H), 2.30(m, 1H), 1.61(m, 4H), 1.43(m, 2H)；
MS(m/z)：463[MH]+；
エナンチオマー(2)：NMR(1H, CDCl3)； MS：エナンチオマー(1)についてのデータと本質的に同一。
【０２９７】
実施例(33)：3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化１１４】
2005529117.tif 000116
【０２９８】
手順：実施例(11)に関して記載されている方法と同様の方法で、標題化合物(20mg)を黄色の油状物として得た。  
NMR(1H, DMSO)：δ 8.15(bs, 1H), 8.13(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.38(t, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 4.49(d, 2H), 4.23(t, 2H), 3.88(s, 3H), 2.87(t, 2H), 2.55(bs, 4H), 1.65(bm, 4H), 1.46(bs, 2H)；
MS(m/z)：461[MH]+。
【０２９９】
実施例(34)：3-(3-クロロ-フェニル)-5-メトキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン
【化１１５】
2005529117.tif 000117
【０３００】
手順：3-(3-クロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン(0.10g)を、還流温度で、5時間、4-トルエンスルホン酸ピリジニウム(68mg)を含有するMeOH(乾燥, 4.5mL)で処理した。得られた混合物を、水性NaHCO3とEtOAcの間で分配させた。有機層を集め、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3)に付して、標題化合物(ジアステレオマーの3:2混合物, 92mg)を褐色の油状物として得た。  
NMR(1H, DMSO)：δ 7.5-6.95(m, 7H), 5.48(m, 1H), 4.12(m, 0.6H), 4.02(t, 2H), 3.90(m, 0.4H), 3.75(s, 3H), 3.27(s, 1.8H), 3.24(s, 1.2H), 2.85(m, 0.4H), 2.64(m, 2H), 2.56(m, 0.6H), 2.42(m, 4H), 2.35(m, 0.6H), 2.05(m, 0.4H), 1.48(m, 4H), 1.36(m, 2H)；
MS(m/z)：459[MH]+,1Cl。
【０３０１】
実施例(35)：3-(3-クロロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１１６】
2005529117.tif 000118
【０３０２】
手順：実施例(9)に関して記載されている方法と同様の方法、次いで、実施例(17)に関して記載されているようなHCl塩形成により、標題化合物(52mg)を褐色のゴム状物として得た。  
NMR(1H, DMSO)：δ 9.80(bs, 1H), 8.11(t, 1H), 7.94(dt, 2H), 7.70(t, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 4.63(d, 2H), 4.35(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.57(d, 2H), 3.50(m, 2H), 3.03(q, 2H), 1.85(d, 2H), 1.71(m, 2H), 1.20-1.40(m, 1H)；
MS(m/z；遊離塩基)：427[MH]+,1Cl。
【０３０３】
実施例(36)：3-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１１７】
2005529117.tif 000119
【０３０４】
手順：実施例(9)に関して記載されている方法と同様の方法、次いで、実施例(17)に関して記載されているようなHCl塩形成により、標題化合物(28mg)を黄色の固体として得た。  
NMR(1H, DMSO)：δ 7.96(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.16(m, 2H), 7.10(d, 1H), 4.57(d, 2H), 4.41(t, 2H), 3.91(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.74/3.11(d/t, 2/2H), 1.99/1.85(d/t, 2/2H), 1.85/1.60(m/m, 1/1H)；
MS(m/z；遊離塩基)：411[MH]+； Mp=207-209℃。
【０３０５】
実施例(37)：3-(4-フルオロ-フェニル)-1-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン塩酸塩
【化１１８】
2005529117.tif 000120
【０３０６】
手順：実施例(21)に関して記載されている方法と同様の方法、次いで、実施例(17)に関して記載されているようなHCl塩形成により、標題化合物(52mg)を黄色のゴム状物として得た。  
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.8(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 4.32(t, 2H), 3.93(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.77(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.47(q, 2H), 3.03(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.70-1.80(m, 4H), 1.45(m, 2H)；
MS(m/z；遊離塩基)：413[MH]+。
【０３０７】
実施例(38)：1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１１９】
2005529117.tif 000121
【０３０８】
5-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン(80mg, 調製(13), 調製(14)及び調製(46)の方法と同様の方法で調製したもの)をTFA(2mL)に溶解させた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。NaHCO3飽和溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 1/0から98/2まで)で精製して、35mgの標題化合物(遊離塩基)を得た。この生成物をCH2Cl2(1.5mL)に溶解させ、それを、0℃で、HCl(Et2O中の1M, 0.17mL)で処理した後、減圧下に蒸発させた。残渣をEt2Oを用いて摩砕することにより、標題化合物(30mg)を白色の固体(40%)として得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 12.4(bs, 1H), 7.79(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.23(d, 2H), 7.27(s, 1H), 6.91(d, 1H), 4.60(t, 2H), 4.45(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.70(m, 2H), 3.42(t, 2H), 2.90(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.10/1.80(m, 4H), 1.6(m, 1), 1.05(d, 3H)；
MS(m/z)：421[M+H]+。
【０３０９】
実施例(39)〜実施例(42)は、実施例(38)と同様にして調製した。
【０３１０】
実施例(39)：1-{4-メトキシ-3-[2-(ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-メチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１２０】
2005529117.tif 000122
【０３１１】
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.00(bs, 1H), 7.87(d, 2H), 7.68(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.22(d, 2H), 7.06(d, 1H), 4.57(s, 2H), 4.38(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.57/3.04(d/t, 2H/2H), 3.48(q, 2H), 2.32(s, 3H), 1.80/1.70(m, 2H/2H), 1.70/1.40(m, 1H/1H)；
MS(m/z)：407[M+H]+。
【０３１２】
実施例(40)：3-(4-ブロモ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１２１】
2005529117.tif 000123
【０３１３】
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.06(bs, 1H), 7.95(d, 2H), 7.83(t, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(d, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.06(d, 1H), 4.60(d, 2H), 4.38(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.03(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.46(m, 2H), 0.92(d, 3H)；
MS(m/z)：485[M+H]+,1Br。
【０３１４】
実施例(41)：1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１２２】
2005529117.tif 000124
【０３１５】
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 10.00/9.83(bs, 1H), 8.20(d, 2H), 7.96(t, 1H), 7.81(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 4.65(d, 2H), 4.37(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.04(m, 2H), 1.80/1.40(m, 4H), 1.60(m, 1H), 0.91(d, 3H)；
MS(m/z)：475[M+H]+。
【０３１６】
実施例(42)：3-(2-クロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１２３】
2005529117.tif 000125
【０３１７】
NMR(1H, DMSO-d6)：δ 9.90(bs, 1H), 7.61(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.50/7.36(m/m 2H/2H), 7.26(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 4.64(d, 2H), 3.75(s, 3H), 3.34(t, 2H), 3.56/3.01(m/m, 2H/2H), 3.44(m, 2H), 1.78/1.42(m/m, 2H/2H), 1.55(bm, 1H), 0.88(d, 3H)；
MS(m/z)：441[M+H]+,1Cl。
【０３１８】
実施例(43)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
【化１２４】
2005529117.tif 000126
【０３１９】
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン(730mg, 1.53mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、tBuOK(340mg, 2当量)を添加した。得られた混合物を、空気の存在下、室温で15分間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9/1)で精製して、260mgの標題生成物(34%)を得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 7.55(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.85(d, 1H), 4.15(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.85(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.90-1.50(m, 6H), 1.25(m, 2H), 0.85(d, 3H)；
MS(m/z)：493[MH]+(2Cl)。
【０３２０】
実施例(44)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-フルオロ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン塩酸塩
【化１２５】
2005529117.tif 000127
【０３２１】
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-{4-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン(210mg, 0.43mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶解させ、0℃で、三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(DAST, 56μL, 1当量)を添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。過剰量のHCl(Et2O中の1M)で処理し、次いで、減圧下に蒸発させ、残渣をEt2Oを用いて摩砕して塩酸塩に変換した後、72mgの標題生成物(34%)を得た。  
NMR(1H, アセトン-d6)：δ 13.2(bs, 1H), 7.81(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.61(dd, 1H), 7.37(bdd, 1H), 7.09(d, 1H), 4.66(bm, 2H), 4.15(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.64(bm, 2H), 3.45(bm, 2H), 3.09(bm, 2H), 3.05-2.09(m, 2H), 2.00-1.6(bm, 5H), 1.02(d, 3H)；
MS(m/z)：495[MH]+(2Cl)。
【０３２２】
実施例(45)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン
【化１２６】
2005529117.tif 000128
【０３２３】
実施例(27)の方法と同様の方法で、該生成物を調製した。  
NMR(1H, CD3OD)：δ 7.57(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.12/7.09(m, 2H), 4.45/4.2(m, 2H), 3.97(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.70/3.25(m, 2H), 3.14(s, 3H), 2.65/2.30(m, 2H), 2.4/2.1(m, 2H), 2.25/2.1(m, 2H)；
MS(m/z)：449[MH]+(2Cl)。
【０３２４】
実施例(46)：3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-3,4-ジヒドロ-ピロール-2-オン塩酸塩
【化１２７】
2005529117.tif 000129
【０３２５】
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-メトキシ-3-[(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-メトキシ]-フェニル}-ピロリジン-2-オン(134mg, 0.276mmol)をDMF(1mL)に溶解させ、tBuOK(124mg, 4当量)を添加した。得られた混合物を、空気の存在下、室温で10分間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残渣を37%HClに懸濁させ、マイクロ波オーブン内で、130℃に10分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9/1)で精製した。過剰量のHCl(Et2O中の1M)で処理し、次いで、減圧下に蒸発させ、残渣をEt2Oを用いて摩砕して塩酸塩に変換した後、10mgの標題生成物(8%)を得た。  
NMR(1H, CDCl3)：δ 12.65(bs, 1H), 8.1(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.35(s, 1H), 6.90(d, 1H), 4.85(t, 1H), 4.55(d, 1H), 4.35(d, 1H), 3.95(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.65(bs, 1H), 3.10(s, 3H), 2.90(s, 2H), 2.30(bm, 2H), 2.10(bm, 2H)；
MS(m/z)：447[MH]+(2Cl)。
【国際調査報告】
2005529117.tif 000136
2005529117.tif 000137
2005529117.tif 000138
2005529117.tif 000139