(57)【要約】  式（Ｉ）【化１６】2005514420.tif 000019の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で示した意味を有する）は、増殖性障害（例えば、癌）を処置するのに有用なレセプタチロシンキナーゼ阻害剤である。本発明はまた、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物を提供する。それに加えて、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する方法を提供し、該方法は、処置が必要な患者に、本発明の化合物の処置有効量を投与する工程を包含する。さらに、本発明は、医学療法で使用する本明細書中で記述した本発明の化合物だけでなく、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の疾患または状態を処置する処方物または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
2005514420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005514420.tif 000014
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペラジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、式Ｒ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−の基、式Ｒ１０Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−の基、式Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−の基または式Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４の各々は、別個に、（１−４Ｃ）アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペラジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５は、水素原子を表わし、Ｒ６は、メチル基を表わし、そしてＡ１は、以下を表わす：（ＣＨ２）ｍであって、ここで、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、１であり、そしてＡ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エン、ビフェニル−２，２’−エンまたはシクロヘキシ−１，３−イレンである；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、２であり、そしてＡ２は、ピペラジン−１，４−イレンである；または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２であって、ここで、ｑは、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を表わす；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、プロピレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす、
化合物。
【請求項４】
Ａ１が、（ＣＨ２）ｍまたはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍが、２、３または４である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々が、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒが、２〜６の整数であり、そしてｓが、１、２または３であり、そしてＲ７が、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）３−を表わす、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）２−を表わす、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−イルまたはブチルを表わす、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、水素を表わす、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子、臭素原子、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨを表わす、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子を表わす、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２またはＣＨ２−シクロヘキシレン−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜８の整数である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素である、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２またはＣＨ２−（１，４−フェニレン）−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２または３である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす、
化合物。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ホモピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【請求項１５】
式（Ｉａ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化２】
2005514420.tif 000015
ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである、
化合物。
【請求項１６】
以下から選択される、請求項１５に記載の化合物および薬学的に受容可能な塩：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【請求項１７】
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンである、請求項１６に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩と反応させる工程：
【化３】
2005514420.tif 000016
【化４】
2005514420.tif 000017
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである、または
（ｂ）またはＲ５またはＲ７が水素原子である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＶ）の化合物を脱保護する工程：
【化５】
2005514420.tif 000018
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ５またはＲ７をそれぞれＲ５ａまたはＲ７ａで置き換えたこと以外は、Ｒ１およびＲ２について請求項１で定義したとおりであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、それぞれ別個に、アミン保護基を表し、そしてＲ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである；
続いて、もし薬学的に受容可能な塩が必要なら、薬学的に受容可能な塩を形成する工程、
を包含する、
方法。
【請求項１９】
薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共に、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
治療に使用する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する医薬品の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置するのに使用する医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項２３】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する方法であって、処置が必要な患者に、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品として有用な新規インドリノン誘導体、該化合物を調製する方法、該化合物を調製するのに有用な中間体、該化合物を含有する医薬組成物、および医薬品としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＷＯ９６／４０１１６は、ある種のピロール置換２−インドリノン誘導体がレセプタチロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態（例えば、癌のような増殖障害）を処置するのに有用なレセプタチロシンキナーゼ阻害剤であることを開示している。１７ページで開示された好ましい化合物は、３−（２，３−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノンであり、これはまた、ＳＵ５４１６として知られている。残念なことに、この化合物は、水溶性に乏しく、経口投与および静脈内投与する際の生体利用能が低いことが発見されている。
【０００３】
ＷＯ９９／６１４２２は、さらに、レセプタチロシンキナーゼ阻害剤として、ピロール置換２−インドリノン誘導体を開示している。好ましい化合物は、２１４ページで化合物５として開示されているが、３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸であり、これはまた、ＳＵ６６６８として知られている。この化合物は、ＳＵ５４１６に対して優れた経口活性を有することが発見されているが、その化合物がレセプタチロシンキナーゼＦｌｔ−３を阻害する性能に欠けることが報告されている（Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４９７，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ  Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌら、Ａｍｅｒｉｃａ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ７−１１，２００１）。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の約３０％がＦｌｔ−３の変異形態（これらは、Ｆｌｔ−３の構成的チロシンリン酸化を引き起こす）を有することが発見されているので、Ｆｌｔ−３は、特に、ＡＭＬを処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤の重要な標的である（Ｌｅｖｉｓら、Ｂｌｏｏｄ，１  Ａｕｇｕｓｔ，２００１，Ｖｏｌ．９８．Ｎｏ．３，ｐｐ  ８８５−８８７）。
【０００４】
ＷＯ０１／６０８１４は、レセプタチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のアミド置換基をピロール環に直接結合したピロール置換２−インドリノン誘導体を開示している。
【０００５】
ＷＯ０２／０５５５１７は、その４位置をアリール置換基で置換したインドリノンを開示しており、これらは、タンパク質キナーゼ変調性能を示す。
【０００６】
ＷＯ０１／４２２４３は、１個またはそれ以上のリンカー基により各ピロールの３位置を介して共有結合した２個またはそれ以上のピロール置換２−インドリノン基を含有する特定の化合物もまた、レセプタチロシンキナーゼ阻害剤として有用であることを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それにもかかわらず、レセプタチロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態の重症度および特定のキナーゼ阻害剤標的の最近の同定を考慮すると、多様な特性を備えた新しいレセプタチロシンキナーゼ阻害剤の存在が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
ピロールの４位置に特定のカルボキサミドエチル基を有するピロール置換２−インドリン誘導体は、現在、特に望ましい特性を有するレセプタチロシンキナーゼの阻害剤であることが発見されている。
【０００９】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１０】
【化６】
2005514420.tif 000003
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、式Ｒ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−の基、式Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−の基、式Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−の基または式Ｒ１５Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５の各々は、別個に、（１−４Ｃ）アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、全細胞アッセイにおけるレセプタチロシンキナーゼＰＤＧＦＲ（血小板由来成長因子）、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲ（血管内皮成長因子）およびＦｌｔ−３の１種またはそれ以上の強力かつ選択的な阻害剤であることが発見されている。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
【００１３】
【化７】
2005514420.tif 000004
ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
それに加えて、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する方法を提供し、該方法は、処置が必要な患者に、本発明の化合物の処置有効量を投与する工程を包含する。
【００１６】
さらに、本発明は、医学療法で使用する本明細書中で記述した本発明の化合物だけでなく、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の疾患または状態を処置する処方物または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１７】
（詳細な説明）
本発明は、ピロール環の４位置をカルボキシアミドエチル置換基で置換した新規ピロール置換２−インドリン誘導体を提供する。
【００１８】
本明細書中で使用する場合、用語アルキルおよびアルキレンは、分枝または非分枝基を意味する。しかしながら、特定の基（例えば、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチルまたはブチレン）の名称は、特に明記しない限り、非分枝基またはラジカル（例えば、プロプ−２−イル）を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−イルおよびブチルがある。
【００１９】
ハロゲン原子との用語は、フッ素、塩素および臭素を含む。
【００２０】
「処置有効量」とは、処置が必要な患者に投与したとき、有効に処置するのに十分な量を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する「処置」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態の処置を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）疾患または病態を緩和すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
【００２２】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが容認可能な塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導され得る。
【００２３】
薬学的に受容可能な塩が誘導される酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）などが挙げられる。フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から誘導された塩は、特に好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の好ましい１亜群には、以下のものがある：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす。
【００２５】
上記の好ましい亜群に属する化合物は、良好な水溶性および良好な経口投与吸収性を示すことが発見されている。
【００２６】
この亜群の化合物では、好ましくは、
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エン、ビフェニル−２，２’−エン、シクロヘキシ−１，３−イレンまたはピペラジン−１，４−イレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす。
【００２７】
好ましくは、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５は、水素原子を表わし、Ｒ６は、メチル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１または２であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エン、ビフェニル−２，２’−エン、シクロヘキシ−１，３−イレンまたはピペラジン−１，４−イレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１または２であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、プロピレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす。
【００２８】
さらに好ましくは、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５は、水素原子を表わし、Ｒ６は、メチル基を表わし、そしてＡ１は、以下を表わす：（ＣＨ２）ｍであって、ここで、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、１であり、そしてＡ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エン、ビフェニル−２，２’−エンまたはシクロヘキシ−１，３−イレンである；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、２であり、そしてＡ２は、ピペラジン−１，４−イレンである；または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２であって、ここで、ｑは、２または３；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を表わす；あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、プロピレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす。
【００２９】
特に好ましい亜群の化合物には、以下のものがある：Ｒ１は、メチル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５は、水素原子を表わし、Ｒ６は、メチル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍまたはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜６の整数である。
【００３０】
この亜群に属する化合物は、１種またはそれ以上の上記レセプターチロシンキナーゼの阻害剤として、特に良好な効力を示すことが発見されている。
【００３１】
この亜群のうちでは、好ましくは、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍまたはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２、３または４である。
【００３２】
さらに好ましくは、Ａ１は、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３またはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２を表わす。
【００３３】
Ａ１が（ＣＨ２）２を表わす化合物は、特に好ましい。
【００３４】
他の好ましい亜群の化合物には、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々が、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒが、２〜６の整数であり、そしてｓが、１、２または３であり、そしてＲ７が、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わすものがある。
【００３５】
この亜群に属する化合物もまた、特に良好な効力を示すことが発見されている。
【００３６】
この亜群では、好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）３−、特に、−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−（ＣＨ２）２−を表わす。
【００３７】
Ｒ７の特定値の例には、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ−２−イルおよびブチルがある。
【００３８】
Ｒ７が水素を表わす化合物は、特に好ましい。
【００３９】
Ｒ３およびＲ４を参照すると、特定値の例には、以下がある：
水素；
ハロゲン原子には：フッ素、塩素または臭素、特に、臭素；
（１−４Ｃ）アルキル基には：メチル；
（１−４Ｃ）アルコキシ基には：メトキシ；
非置換または置換フェニル基には：フェニル；
Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４には、：メチルまたはフェニル；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５には：水素；
そして式Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−には：ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨ−。
【００４０】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、臭素原子、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨを表わす。さらに好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子を表わす。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群には、以下の化合物がある：
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２またはＣＨ２−シクロヘキシレン−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜８の整数である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素である。
【００４２】
上記亜群の化合物は、１種またはそれ以上のレセプターチロシンキナーゼの阻害剤として、特に良好な抗力を示すことが発見されている。特に、このような化合物は、下記の細胞内Ｃａ２＋ＦＬＩＰＲまたは免疫沈降アッセイにおいて、１μＭ未満のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するＩＣ５０値を示した。
【００４３】
上記亜群のうちでさらに好ましい亜群の化合物には、以下の化合物がある：
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２またはＣＨ２−（１，４−フェニレン）−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２または３である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす。
【００４４】
このさらに好ましい亜群の化合物に属する化合物は、下記の細胞内Ｃａ２＋ＦＬＩＰＲまたは免疫沈降アッセイにおいて、１μＭ未満のＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲの両方のチロシンキナーゼを阻害するＩＣ５０値を示した。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい亜群には、式（Ｉａ）の化合物：
【００４６】
【化８】
2005514420.tif 000005
およびそれらの薬学的に受容可能な塩があり、ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである。
【００４７】
特別に言及し得る式（Ｉａ）の化合物には、以下がある：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンおよび
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【００４８】
化合物３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンおよびそれらの薬学的に受容可能な塩は、特に好ましい。この化合物は、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲおよびＦｌｔ−３の非常に強力かつ選択的な阻害剤であることが発見されている。それはまた、水溶性が高く、ラットに経口投与したときに吸収が優れていることが発見されている
特別に言及し得る式（Ｉ）の他の化合物には、３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ホモピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンがある。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、癌の形態のような増殖性障害を治療するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤として有用であり、増殖性障害には、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌、前立腺癌、胃腸癌、乳癌および脳腫瘍、および他の増殖性障害（例えば、再狭窄）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物はまた、固形腫瘍の増殖を制限する際に有用であり得る。
【００５０】
他の局面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【００５１】
【化９】
2005514420.tif 000006
またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物
【００５２】
【化１０】
2005514420.tif 000007
またはそれらの反応性誘導体と反応させる工程であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりであるか、または
（ｂ）またはＲ５またはＲ７が水素原子である式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＶ）の化合物：
【００５３】
【化１１】
2005514420.tif 000008
を脱保護する工程であって、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ５またはＲ７をそれぞれＲ５ａまたはＲ７ａで置き換えたこと以外は、Ｒ１およびＲ２について上で定義したとおりであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、それぞれ別個に、アミン保護基であり、そしてＲ３およびＲ４は、上で定義したとおりである；
続いて、薬学的に受容可能な塩が必要である場合、薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
【００５４】
工程（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、好都合には、通常のアミドカップリング方法を使用して、実行され得る。例えば、式（ＩＩ）の酸は、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））の存在下にて、カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））で処理され、続いて、式（ＩＩＩ）の化合物が加える。好都合な溶媒には、極性非プロトン性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）が挙げられる。その温度は、好都合には、０〜５０℃の範囲である。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、酸ハロゲン化物（例えば、塩化物）に変換され得、次いで、式（ＩＩＩ）の化合物と反応され得る。
【００５５】
工程（ｂ）では、Ｒ５ａまたはＲ７ａで表わされるアミン保護基は、通常のアミン保護基であり得る。アミン保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９１およびＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９７３で記述されている。アミン保護基の例には、アシル基（例えば、（１−６Ｃ）アルカノイル基（例えば、アセチル））；（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；およびアリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；およびアリールメチル基（例えば、ベンジル）が挙げられる。
【００５６】
アシルアミン保護基は、好都合には、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、除去され得る。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物は、工程（ａ）の方法に従って、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｖ）のアミン：
【００５８】
【化１２】
2005514420.tif 000009
と反応させることにより、調製され得、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、上で定義した通りである。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、ＷＯ９９／６１４２２から公知である。それらはまた、式（ＶＩ）の化合物：
【００６０】
【化１３】
2005514420.tif 000010
を式（ＶＩＩ）の化合物
【００６１】
【化１４】
2005514420.tif 000011
と反応させることにより、調製され得る。
【００６２】
この反応は、好都合には、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下にて、有機溶媒（例えば、エタノール）中で、還流下にて、実行される。
【００６３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、ＷＯ９９／６１４２２から公知である。
【００６４】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６５】
【化１５】
2005514420.tif 000012
をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドと反応させることに続いて、例えば、アルキル加水分解により、保護基Ｒ８ａを除去することにより、調製され得、
ここで、Ｒ８ａは、カルボキシ保護基（例えば、（１−６Ｃ）アルキル基（例えば、メチル））を表わす。
【００６６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、添付の実施例で記述した方法に従って、対応するカルボン酸（Ｒ８ａは、水素である）を介して調製され得る。
【００６７】
本明細書中で記述した特定の中間体（例えば、式（ＩＶ）の化合物）は、新規であると考えられる。このような全ての新規中間体は、本発明のさらに他の局面として、提供される。
【００６８】
（医薬組成物）
本発明の化合物は、医薬品として使用するとき、通常、医薬組成物として投与される。これらの組成物は、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共に、活性成分としての本発明の化合物を含有する。これらの組成物は、任意の投与経路（特に、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または鼻内投与）で処方され得る。これらの組成物は、任意の好都合な形態（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、噴霧剤、ゲル、座薬、パッチおよび乳濁液）で処方され得る。
【００６９】
特定の投与様式に適当な医薬組成物の調製は、薬学分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から市販されている。さらに別の例として、通常の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（１９９９）で記述されている。
【００７０】
別の局面によれば、本発明は、医薬組成物を提供し、これは、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアと共に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。
【００７１】
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒の形態、または液体中の溶液または懸濁液などであり得る；各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物のを含有する。
【００７２】
錠剤の形態の組成物は、固形組成物を調製するのに通常使用される任意の適当な薬学的なキャリアを使用して、調製できる。このようなキャリアの例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。それに加えて、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含有する錠剤として、徐放剤形態で処方できる。
【００７３】
カプセル形態の組成物は、例えば、硬質ゼラチンカプセルに活性化合物および賦形剤を取り込むことにより、通常のカプセル化手順を使用して、調製できる。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが調製でき、硬質ゼラチンカプセルに充填できる；または活性化合物のポリエチレングリコール溶液または食用油懸濁液が調製され、そして軟質ゼラチンカプセルに充填できる。
【００７４】
別の好ましい実施態様では、本発明の化合物は、注射（例えば、静脈内注射）用に処方できる。静脈内注射に典型的な組成物は、無菌等張水溶液からなり、これは、例えば、活性化合物と、ブドウ糖または塩化ナトリウム、またはブドウ糖および塩化ナトリウムの混合物からなる。適当な賦形剤の他の例には、乳酸加リンガー溶液の注射、乳酸加リンガー溶液＋ブドウ糖の注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、アシル化リンガー溶液の注射などがある。この処方には、必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；安定化剤（例えば、シクロデキストリン）；および抗酸化剤（例えば、メタ亜硫酸水素ナトリウム）が含有され得る。
【００７５】
別の局面によれば、本発明は、治療で使用するために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、レセプターチロシンキナーゼ阻害剤として有用である。別の局面によれば、それゆえ、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を治療する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００７７】
さらに別の局面によれば、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を治療するのに使用する医薬組成物を提供し、該組成物は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。
【００７８】
本発明はまた、チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を治療する方法を提供し、該方法は、治療が必要な患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００７９】
この患者は、例えば、哺乳動物（例えば、コンパニオンアニマル）であり得、好ましくは、ヒトである。
【００８０】
患者に投与する化合物の用量（すなわち、有効量）は、多くの要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物、治療する状態の性質および重症度、患者の種、患者の体重および投与経路が挙げられる。一般に、体重１ｋｇあたり０．０１〜１００μＭ／ｋｇの範囲の用量が投与される。
【実施例】
【００８１】
以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【００８２】
（処方実施例Ａ）
経口投与用の硬質ゼラチンカプセルは、以下のようにして調製する：
成分                                            量
本発明の化合物                                  ２５０ｍｇ
ラクトース（噴霧乾燥）                          ２００ｍｇ
硫酸マグネシウム                                  １０ｍｇ
代表的な手順：これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、硬質ゼラチンカプセル（１カプセルあたり、４６０ｍｇの組成物）に装填する。
【００８３】
（処方実施例Ｂ）
経口投与用の硬質ゼラチンカプセルは、以下のようにして調製する：
成分                                            量
本発明の化合物                                  ２０ｍｇ
デンプン                                        ８９ｍｇ
微結晶セルロース                                ８９ｍｇ
硫酸マグネシウム                                １０ｍｇ
代表的な手順：これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセル（１カプセルあたり、２００ｍｇの組成物）に装填する。
【００８４】
（処方実施例Ｃ）
経口投与用のカプセルは、以下のようにして調製する：
成分                                          量
本発明の化合物                                １００ｍｇ
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート      ５０ｍｇ
デンプン粉末                                  ２５０ｍｇ
代表的な手順：これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、硬質ゼラチンカプセル（１カプセルあたり、３００ｍｇの組成物）に装填する。
【００８５】
（処方実施例Ｄ）
経口投与用の錠剤は、以下のようにして調製する：
成分                                          量
本発明の化合物                                ２５０ｍｇ
微結晶セルロース                              ４００ｍｇ
ヒュームド二酸化ケイ素                          １０ｍｇ
ステアリン酸                                      ５ｍｇ
代表的な手順：これらの成分を十分に混ぜ合わせ、次いで、硬質ゼラチンカプセル（１カプセルあたり、４６０ｍｇの組成物）に装填する。
【００８６】
（処方実施例Ｅ）
注射可能処方は、以下のようにして調製する：
成分                                          量
本発明の化合物                                ０．２ｇ
酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）              ４００ｍｇ
ＨＣｌ（０．５Ｎ）またはＮａＯＨ（０．５Ｎ）  ｐＨ４までｑ．ｓ．
水（蒸留水、無菌）                            ２０ｍＬまでｑ．ｓ．
代表的な手順：上記成分を混ぜ合わせ、そのｐＨを、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯｈを使用して、４±０．５に調整する。
【００８７】
（合成実施例）
以下の合成実施例は、本発明を例示するための提供されており、決して、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【００８８】
（一般）
試薬および溶媒は、特に明記しない限り、業者から受容したまま使用した。全ての反応は、特に明記しない限り、室温で、大気圧から大きく外れることなく、実行した。イオンスプレー質量スペクトル（ＩＳ−ＭＳ）は、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計を使用して、得た。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシランの低磁場のｐｐｍで報告する。分析用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、３．５μｍＣ１８Ｚｏｒｂａｘ  Ｐｌｕｓ  Ｂｏｎｕｓ−ＲＰカラムを使用して、ＨＰ１１００器具で実行した。これらの分析用の分離には、０．５分間のアイソクラチック期間に続いて、０．５ｍＬ／分の流速で、０．１％の水中にて、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル（ＡＣＮ）の４．５分間勾配であった。分取ＲＰ−ＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒシステム（これは、それぞれ、２．５−または１０ｃｍ×２５ｃｍ、８μｍＣ１８Ｒａｉｎｉｎ  Ｄｙｎａｍａｘカラムおよび１０−または５０ｍＬ／分の流速を使用する）にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）緩衝ＡＣＮ／水勾配を使用して、実行した。
【００８９】
（中間体の調製）
（中間体１）
（２−カルボキシメチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−４−カルボン酸）
３，５−ジメチル−２，４−ピロールジカルボン酸ジエチルエーテル（２００ｇ、８３６ｍｍｏｌ）を１Ｌのビーカーに入れ、そして濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４）４００ｍＬで処理した。その混合物を攪拌し、ヒートガンの助けを借りて４５℃まで加熱し、次いで、３６〜４２℃で、２５分間維持した。この反応混合物を３Ｌ砕氷に注ぎ、そして３０分間攪拌した。濾過により黄色固形物を回収し、そして水２００ｍＬで洗浄した。この固形物を４Ｌ三角フラスコに移し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ）２Ｌで処理したのに続いて、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理した。この塩基性混合物を濾過し、その黄色固形残留物を捨てた。その濾液をＨ２ＳＯ４で酸性化した。得られた固形物を吸引濾過により回収し、そして２×５００ｍＬの水で洗浄した。吸引乾燥した後、その物質を６Ｌ三角フラスコに移し、そしてアセトン４Ｌで簡単に温浸した。室温（ＲＴ）で一晩放置した後、その固形物を濾過により集め、そして真空デシケータ中にて乾燥して、１３９ｇ（６５９ｍｍｏｌ、７９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．２２（ｑ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【００９０】
（中間体２）
（２−カルボキシエチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール）
中間体１（１３７ｇ、６５０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ三角フラスコに入れ、そしてエタノールアミン（８０ｇ、１．３ｍｏｌ）で処理した。次いで、その混合物を、加熱マントルで、２２０℃まで加熱して、約３０分間にわたって、褐色溶液を生成し、その時点で、気体の発生は、実質的に止まった。この反応物をさらに３０分間加熱し、次いで、２Ｌ氷水に注いだ。その粗生成物を吸引濾過により集め、次いで、９５％エタノール（ＥｔＯＨ）７００ｍＬで温浸した。この混合物を熱い間に濾過し、その濾液をゆっくりと室温まで冷却し、次いで、−２０℃まで冷却した。得られた結晶を吸引濾過により集め、そして真空デシケータ中にて乾燥して、７５．６ｇ（４５３ｍｍｏｌ、７０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【００９１】
（中間体３）
（２−カルボキシエチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−４−カルボキシアルデヒド）
中間体２（７５．６ｇ、４５３ｍｍｏｌ）を乾燥１Ｌ三ッ口丸底フラスコに入れた。この固形物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４３．８ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコを振盪して、その固形物全体にわたってＤＭＦを分散した。このフラスコを氷浴で冷却し、その混合物に、滴下漏斗を経由して、３０分間にわたって、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、５２．７ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコを振盪して、これらの試薬を一様に分散した。次いで、そのフラスコを１００℃油浴に浸漬し、そして磁気攪拌しつつ、６時間加熱した。得られた深赤色混合物を氷水浴で冷却し、そして氷水２００ｍＬで処理すると、激しい発熱反応が起こった。氷水２００ｍＬを追加した後、この混合物を、酢酸ナトリウム飽和水溶液（ＮａＯＡｃ）で、ｐＨ５に調整した。その粗生成物を吸引濾過により単離し、そして７００ｍＬの温１：１  ＥｔＯＨ：水から結晶化して、黒色針状物として、６５．８ｇ（３３７ｍｍｏｌ、７４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【００９２】
（中間体４）
（３−（５−カルボキシエチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロペン酸）
５００ｍＬ一ッ口丸底フラスコにて、中間体３（６５．８ｇ、３３７ｍｍｏｌ）およびマロン酸（３９．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）で処理し、そして３０分間にわたって、還流させた。得られた黒色溶液に、アニリン（３４．０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、さらに５時間還流した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を２．５Ｍ塩酸（ＨＣｌ）４００ｍＬで処理し、暖め、次いで、室温まで冷却した。吸引濾過により紫色固形物を集め、１Ｌビーカーに移し、そして攪拌しつつ、２Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを濾過し、それらの固形物を希塩基１００ｍＬで洗浄した。その紫色残留物を捨てた。その赤色濾液を氷浴で冷却し、攪拌し、そして約７０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。吸引濾過により、得られた濃厚な白色ペーストを集め、水で洗浄し、そして空気乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【００９３】
（中間体５）
（３−（２−カルボキシエチル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸）
中間体４を２Ｎ  ＮａＯＨ（２２０ｍＬ）に溶解し、そして活性炭上１０％パラジウム３．５ｇと混ぜ合わせた。その混合物を、５０ｐｓｉで、２８時間水素化し、次いで、セリットで吸引濾過した。このセリットを水５０ｍＬで洗浄した。その濾液のアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、表題化合物の完全な還元は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した：（Ｄ２Ｏ）δ４．０７（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｔ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。残りの濾液を、さらに操作することなく、次の工程に運んだ。
【００９４】
（中間体６）
（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸）
先の工程から得た濾液（これは、中間体６を含有する）を１０Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、そして還流状態で、２０時間加熱した。その反応混合物のアリコートを酸性化し、そして乾燥状態まで蒸発させた。この表題化合物の完全な加水分解／脱炭酸化は、１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（ｓ，１Ｈ）、６．１８（２，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）。この反応混合物を、さらに操作することなく、次の工程に運んだ。
【００９５】
（中間体７）
（３−（２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸メチル）
先の工程から得た中間体６の溶液を、６０℃で、減圧下にて、約２００ｍＬまで濃縮し、氷水浴にて冷却し、そして約５０ｍｌの５０％Ｈ２ＳＯ４を使用して、ｐＨ２まで酸性化した。得られた混合物をガラスフリットで濾過した。その濾液をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、２×１００ｍＬ）で抽出し、その残留物をのＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた赤色有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、２Ｌ三角フラスコに移し、そして攪拌しつつ、ジアゾメタンのエーテル溶液６８０ｍＬで処理した。室温で３０分間攪拌した後、過剰のジアゾメタンを氷酢酸（ＨＯＡｃ）でクエンチした。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗赤色オイル５２．６ｇを得た。これを、１４５℃および０．２ｍｍＨｇ圧で、バルブ−トゥー−バルブ蒸留で精製して、表題化合物（３８．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ、中間体３からの全収率６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．３２（ｔ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
（中間体８）
（３−（５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸）
乾燥した２５０ｍＬの三ッ口丸底フラスコに、無水ＤＭＦ（１３．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。これを氷水浴にて冷却し、そして１０分間にわたって、ＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。その混合物を無水１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）１２０ｍＬで希釈し、そして室温まで暖めて、淡橙色溶液を生成した。この混合物を、凍結ブライン浴中にて、−１０℃まで冷却すると、その時点で、沈殿物が形成された。１０分間にわたって、ＤＣＥ（３０ｍＬ）に溶解した中間体７（１４．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を冷却浴から取り出し、室温で、１０分間攪拌し、次いで、減圧下にて、３０℃で、蒸発させた。その残留物を、約１００ｍＬのメタノール（ＭｅＯＨ）を使用して、２Ｌビーカーに移し、２Ｎ  ＮａＯＨ（８００ｍＬ）で処理し、９０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この橙色溶液をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、５０℃まで加熱し、活性炭で処理し、室温まで冷却し、そしてセリットのパッドで濾過した。その濾液を氷水浴で冷却し、そして約１２０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ３まで酸性化した。得られた固形物を吸引濾過により集め、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、褐色がかった粉末として、１１．２ｇ（５７．０ｍｍｏｌ、７２％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，２Ｈ）、２．２９（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
（中間体９）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸）
２００ｍＬ丸底フラスコにて、中間体８（１１ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびオキシンドール（７．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中でスラリー化し、ピペリジン（８．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）で処理し、そして４時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＨＯＡｃ（１４．４ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）で処理し、短時間、還流状態に戻し、再度冷却し、そして濾過した。その橙色固形物を吸引濾過により集め、１：１の温ＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に続いて、温ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして空気乾燥して、１５ｇ（５０ｍｍｏｌ、８７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
（中間体１０）
（４−｛３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）
中間体９（６．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、モノ−Ｂｏｃピペラジン（４．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理したのに続いて、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、１１．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌すると、黄色固形物が堆積した。この固形物を吸引濾過により集め、ＤＭＦおよびＡＣＮで洗浄し、そして乾燥して、１．３ｇの中間体１０を得た。その濾液を蒸発させ、そしてシリカゲル７００ｃｃのクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の５％ＭｅＯＨ溶離液を使用する）で分別した。生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させ、次いで、ＡＣＮ（１００ｍＬ）で温浸した。室温まで冷却した後、その細かい黄色固形物を吸引濾過により集め、ＡＣＮ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、追加表題化合物５．７ｇを得た、全部で７．０ｇ（１５ｍｍｏｌ、７５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．４１−３．１９（ｍ，８Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ４［Ｍ］＋についての計算値ｍ／ｚ：４７８；実測値４７８．２。
【００９９】
（実施例１）
（３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
中間体１０（４．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中にてスラリー化し、そして室温で、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。３０分後、その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、次いで、クロロホルム２０ｍＬに溶解し、そして２回再蒸発させた。その残留物をクロロホルム２０ｍＬに再溶解し、そしてＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に滴下した。得られた黄色固形物を吸引濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して、４．８ｇ（９．７ｍｍｏｌ、９７％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：３７９．２；実測値３７９．０。
【０１００】
（実施例１ａ（代替調製））
（３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
中間体９（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＨＯＡＴ（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理したのに続いて、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフロオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分間攪拌した後、その反応混合物をピペラジン（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして２日間攪拌した。次いで、この反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣで分別した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、０．１６ｇ（０．３４ｍｍｏｌ、３４％）の表題化合物を得た。
【０１０１】
（実施例２）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
中間体１０（０．０６２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．６７ｍＬ）に溶解し、そしてＨＯＡＴ（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０８４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、その活性化した酸を、バイアル（これは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０４３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液を含有する）に加えた。その反応混合物を、軌道振盪機にて、一晩かき混ぜ、次いで、３０％ＴＦＡ水溶液（０．５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして分取逆相ＨＰＬＣで分別した。適当な画分を合わせ、そして凍結乾燥して、０．００５ｇ（０．０１０ｍｍｏｌ、５％）の表題化合物を得た。ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：３８１．２；実測値３８１．０。
【０１０２】
（実施例３〜２４）
実施例１ａおよび２で記述した様式と類似の様式で、中間体１０を他のアミンとカップリングして、実施例３〜２４の化合物を得た。
【０１０３】
（実施例３）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１、２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルアミノプロピル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：３９５．２；実測値３９５．０。
【０１０４】
（実施例４）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノブチル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４０９．３；実測値４０９．０。
【０１０５】
（実施例５）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチルアミノペンチル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４２３．３；実測値４２３．２。
【０１０６】
（実施例６）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−メチルアミノヘキシル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４３７．３；実測値４３７．２。
【０１０７】
（実施例７）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−メチルアミノヘプチル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４５１．３；実測値４５１．２。
【０１０８】
（実施例８）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−メチルアミノオクチル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４６５．３；実測値４６５．２。
【０１０９】
（実施例９）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（９−メチルアミノノニル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４７９．３；実測値４７９．２。
【０１１０】
（実施例１０）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１０−メチルアミノデシル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４９３．４；実測値４９２．８。
【０１１１】
（実施例１１）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１２−メチルアミノドデシル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ３２Ｈ４８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：５２１．４；実測値５２０．８。
【０１１２】
（実施例１２）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノブト−２−エニル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４０７．２；実測値４０７．０。
【０１１３】
（実施例１３）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（８−メチルアミノ−３，６−ジオキサオクチル）−プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４６９．３；実測値４６９．０。
【０１１４】
（実施例１４）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１１−メチルアミノ−３，６，９−トリオキサウンデシル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：５１３．３；実測値５１２．８。
【０１１５】
（実施例１５）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルアミノメチルフェニル−メチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４５７．３；実測値４５７．０。
【０１１６】
（実施例１６）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルアミノメチルフェニル−メチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４５７．３；実測値４５７．２。
【０１１７】
（実施例１７）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルアミノメチルシクロヘキシル−メチル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４６３．３；実測値４６３．０。
【０１１８】
（実施例１８）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２’−メチルアミノメチルビフェン−２−イルメチル］プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ３４Ｈ３６Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：５３３．３；実測値５３３．２。
【０１１９】
（実施例１９）
（３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−［４−（３−メチルアミノプロピル）−ピペラジン−１−イル］プロピル）プロピオンアミド、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ３０Ｈ４４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：５２１．４；実測値５２１．２。
【０１２０】
（実施例２０）
（３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：３７８．２；実測値３７８．０。
【０１２１】
（実施例２１）
（３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルプロピル）ピペリジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：５０３．３；実測値５０３．２。
【０１２２】
（実施例２２）
（３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：４０７．２；実測値４０７．０。
【０１２３】
（実施例２３）
（３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ホモピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：３９３．２；実測値３９３．０。
【０１２４】
（実施例２４）
（３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（１，４，１０−トリオキサ−７，１３−ジアザシクロペンタデカン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩）
ＩＳ−ＭＳ、Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ＋］＋についての計算値ｍ／ｚ：５１１．３；実測値５１１．０。
【０１２５】
実施例１ａおよび２の方法に従って、以下の化合物もまた、調製する。
【０１２６】
５−ブロモ−３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−プロプ−２−イル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩、および
５−ブロモ−３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−［４−プロプ−２−イル］ホモピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩。
【０１２７】
（生物学的アッセイ）
レセプターチロシンキナーゼを阻害する試験化合物の能力を、以下のアッセイにおいて実証する。
【０１２８】
（略語）
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＰＤＧＦ  血小板由来増殖因子
ＰＤＧＦＲ  血小板由来増殖因子レセプター
ＶＥＧＦ  血管内皮増殖因子
ＶＥＧＦＲ  血管内皮増殖因子レセプター
ＨＥＫ細胞  ヒト胎児性腎細胞
Ｆｌｔ−３  ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＡＭＬ  急性骨髄性白血病
ＩＴＤ  内部縦列重複
【０１２９】
ＭＴＴ  ３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド
ＨＵＶＥＣ  ヒト臍静脈内皮細胞
（Ｃａ２＋放出アッセイ（ＦＬＩＰＲアッセイ））
増殖因子のそれぞれのレセプターに対する増殖因子の結合は、レセプターの自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）をもたらす。このことは、内部蓄積からのＣａ２＋の放出および細胞外Ｃａ２＋の流入を生じるシグナル伝達カスケードにおける第１段階である。
【０１３０】
細胞内Ｃａ２＋の上昇は、増殖因子での刺激の前に蛍光色素を細胞に負荷させ、続いて蛍光光度法画像プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）で蛍光シグナルを評価することにより定量される。細胞膜に浸透し得るキナーゼインヒビターは、レセプター自己リン酸化を阻害し、それ故、Ｃａ２＋放出は低減されるかまたは除かれる。
【０１３１】
ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＶＥＧＦＲに対する試験化合物のＩＣ５０を決定するために、ＨＵＶＥＣ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を使用した。ＰＤＧＦＲに対するＩＣ５０の決定には、ヒトＰＤＧＦＲを発現するＨＥＫ細胞株を使用した。ウェルあたり４０〜５００００個の細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングした。これらの細胞を、３〜４時間インキュベートして、プレートに付着させた。続いて、細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１ＸＨＢＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ、ｌ０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．１％  ＢＳＡ）中で２回洗浄した。２回目の洗浄後に、５０μＬのＣａ２＋感受性色素ＦＬＵＯ−３  （ＦＬＵＯ−３（ＡＭ）ＴＥＦ  Ｌａｂｓ、ｌ０ｍＬ  ＦＬＩＰＲ緩衝液中５０μｇ）を、各ウェル中の残りの５０μＬの緩衝液に加えた。細胞を１時間負荷させた後、これらの細胞を２回洗浄し、そして試験化合物を各ウェル中の５０μＬの緩衝液の２倍溶液として５０μＬ加えた。これらの細胞をこれらの化合物と共に３０分間インキュベートし、次いで、ＶＥＧＦＲについてはＶＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍＬ、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を、またはＰＤＧＦＲについてはＰＤＧＦ  （４０ｎｇ／ｍＬ、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を加えた。蛍光強度の変化を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｅ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。
【０１３２】
（増殖および生存力アッセイ（ＭＴＴ））
変異体Ｆｌｔ−３  ＩＴＤの阻害は、この変異を有するＡＭＬ細胞の増殖および生存力に影響を及ぼすことが予測される。試験化合物の活性を評価するために、ＭＴＴ増殖および生存力アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）をＭＶ４−１１と呼ばれるＡＭＬ細胞株を用いて実施した。ＭＶ４−１１細胞は、Ｆｌｔ−３  ＩＴＤを発現する。１００μＬの培地中でウェルあたり５０，０００個の細胞を、９６ウェルプレートでプレーティングし、そして漸増濃度の化合物と共に４８時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、ＭＴＴ標識反応系の１０μＬを４時間の間加えた。このＭＴＴ標識試薬は、生存細胞により代謝されて、不溶性の青色塩であるホルマザンになる。このホルマザン塩を可溶化するために、１００μＬの可溶化溶液を加えた。このプレートを３７℃で２４時間インキュベートし、次いで、これらのウェルの光学密度を分光測光法により５５０ｎｍで決定した。ウェル中の溶液の光学密度は、細胞の生存度に対してその化合物が有する効果を反映する。
【０１３３】
（免疫沈降／ウェスタン（ＩＰ／ウェスタン））
レセプターチロシンキナーゼ様Ｆｌｔ−３またはＰＤＧＦＲへの増殖因子の結合は、レセプターの自己リン酸化をもたらす。自己リン酸化の阻害は、キナーゼインヒビターで追求される目的である。ＩＰ／ウェスタン実験を行うことにより、レセプター自己リン酸化のレベルが直接的に評価され得る。
【０１３４】
５×１０６個の細胞（ＰＤＧＦＲについてはＨＥＫ  ＰＤＧＦＲ細胞株、ｃ−ＫｉｔについてはＨＥＫｃ−Ｋｉｔ、およびＦｌｔ−３についてはＴＨＰ−１、ＨＬ−６０またはＭＶ４−１１）を、３０分間、２．５ｍＬの培養培地中で、規定された濃度の試験化合物と共にインキュベートした。レセプター自己リン酸化を刺激するために、増殖因子（それぞれ、ＰＤＧＦリガンド、ＳＣＦリガンド、またはＦｌｔ−３リガンド、５０  ｎｇ／ｍＬ、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）を、５分間で加えた。次いで、これらの細胞を遠心分離し、そして５００μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４、１％  ＮＰ−４０、１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）中で溶解した。この溶解物を遠心分離し、そしてそれぞれのレセプターに対する抗体の１０μＬを、上清に加えた（抗ＰＤＧＦＲ（Ｐ２０）、抗ｃ−Ｋｉｔ（Ｃ−１９）、および抗Ｆｌｔ−３（Ｓ１８）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）。免疫複合体を、プロテインＧビーズ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から単離し、そしてＰＡＧＥを実行した。ウェスタンブロットを、ホスホ−チロシン残基（４Ｇ１０，  Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）に対する抗体を使用して行った。種々の薬物濃度に対応するホスホ−チロシンシグナルの強度は、自己リン酸化の阻害についての試験化合物のＩＣ５０を決定する方法を提供する。
【０１３５】
概して、本明細書中に例示される化合物は、上記のアッセイの１つ以上において１０μＭ未満のＩＣ５０を示すことが見いだされた。
【０１３６】
（薬物動態）
薬物動態を評価するために、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ＣＤ系統、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に、１ｍｇ／ｋｇの濃度の静脈内（ＩＶ）投与および１０ｍｇ／ｋｇの濃度の経口（ＰＯ）投与を介して試験化合物を投薬した。血液サンプルを投与前、ならびに投与後２分、５分、１５分、および３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間にの時点で動物から収集した。血漿濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分光法（ＬＣ−ＭＳ）（ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ４０００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）により決定した。標準的な薬物動態パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  バージョン３．２ソフトウェアパッケージ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して非区画法により評価した。経口バイオアベイラビリティを、血漿濃度のグラフにおける濃度曲線下面積（ＡＵＣ）  対  ＩＶ投与についての対応する量までのＰＯ投与の時間の比として決定した。例えば、３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの、この方法により決定された、ラットにおける経口バイオアベイラビリティは、５０．６％であった。
【０１３７】
（比較アッセイ結果）
表１は、本発明の２つの化合物（実施例１の化合物３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オントリフルオロ酢酸塩、および実施例２２の化合物３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オントリフルオロ酢酸塩）についてのアッセイ結果を列挙する。比較のために、表１はまた、２つの先行技術の化合物である、３−［２，４−ジメチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］プロピオン酸（ＳＵ６６６８として同定される）、および３−（２，３−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６として同定される）についてのアッセイ結果も列挙する。前者の先行技術化合物の調製は、中間体９として上記される。後者の化合物は、Ｓｕｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｚ．１９９８，Ｖｏｌ．  ４１，Ｎｏ．１４，ｐｐ２５８８−２６０３に記載されるとおりに調製した。変異体Ｆｌｔ−３  ＩＴＤを阻害する試験化合物の能力を、細胞傷害性アッセイにおいて試験した。ＶＥＧＦＲキナーゼおよびＰＤＧＦＲキナーゼの阻害を、示される点を除いてＣａ２＋ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験した。以下に示されるように、実施例１および２２の化合物は、Ｆｌｔ−３アッセイ、ＶＥＧＦＲアッセイ、およびＰＤＧＦアッセイにおいて、μＭ未満の活性を示した。
【０１３８】
【表１】
2005514420.tif 000013
＊試験した最高濃度１０μｍ
＊＊試験した最高濃度１μｍ
＃免疫沈降／ウェスタン（ＩＰ）アッセイ
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月30日(2004.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005514420.tif 000020
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペラジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、式Ｒ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−の基、式Ｒ１０Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−の基、式Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−の基または式Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４の各々は、別個に、（１−４Ｃ）アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５は、水素原子を表わし、Ｒ６は、メチル基を表わし、そしてＡ１は、以下を表わす：（ＣＨ２）ｍであって、ここで、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、１であり、そしてＡ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エン、ビフェニル−２，２’−エンまたはシクロヘキシ−１，３−イレンである；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、２であり、そしてＡ２は、ピペラジン−１，４−イレンである；または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２であって、ここで、ｑは、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を表わす；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、プロピレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす、
化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子、臭素原子、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２またはＣＨ２−シクロヘキシレン−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜８の整数である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素である、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２またはＣＨ２−（１，４−フェニレン）−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２または３である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす、
化合物。
【請求項６】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ホモピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【請求項７】
式（Ｉａ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化２】
2005514420.tif 000021
ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、請求項７に記載の化合物および薬学的に受容可能な塩：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【請求項９】
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンである、請求項８に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩と反応させる工程：
【化３】
2005514420.tif 000022
【化４】
2005514420.tif 000023
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである、または
（ｂ）またはＲ５またはＲ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＶ）の化合物を脱保護する工程：
【化５】
2005514420.tif 000024
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ５またはＲ７をそれぞれＲ５ａまたはＲ７ａで置き換えたこと以外は、Ｒ１およびＲ２について請求項１で定義したとおりであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、それぞれ、アミン保護基を表し、そしてＲ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである；
続いて、もし薬学的に受容可能な塩が必要なら、薬学的に受容可能な塩を形成する工程、
を包含する、
方法。
【請求項１１】
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置するのに使用する医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項１５】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する方法であって、処置が必要な患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化６】
2005514420.tif 000025
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、式Ｒ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−の基、式Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−の基、式Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−の基または式Ｒ１５Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５の各々は、別個に、（１−４Ｃ）アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化７】
2005514420.tif 000026
ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
【化８】
2005514420.tif 000027
およびそれらの薬学的に受容可能な塩があり、ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【化９】
2005514420.tif 000028
またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
【化１１】
2005514420.tif 000029
を脱保護する工程であって、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ５またはＲ７をそれぞれＲ５ａまたはＲ７ａで置き換えたこと以外は、Ｒ１およびＲ２について上で定義したとおりであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、それぞれ別個に、アミン保護基であり、そしてＲ３およびＲ４は、上で定義したとおりである；
続いて、薬学的に受容可能な塩が必要である場合、薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【化１３】
2005514420.tif 000030
を式（ＶＩＩ）の化合物
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
【化１４】
2005514420.tif 000031
と反応させることにより、調製され得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
【化１５】
2005514420.tif 000032
をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドと反応させることに続いて、例えば、アルキル加水分解により、保護基Ｒ８ａを除去することにより、調製され得、
ここで、Ｒ８ａは、カルボキシ保護基（例えば、（１−６Ｃ）アルキル基（例えば、メチル））を表わす。
【国際調査報告】
2005514420.tif 000033
2005514420.tif 000034
2005514420.tif 000035
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