(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｇ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義した通りである）の化合物（医薬適合性の塩および／またはプロドラッグを含む）を提供する。
2005501811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化１】
2005501811.tif 000127
式中、
Ｇは、
【化２】
2005501811.tif 000128
であり、
ここでのＺ１００は、
【化３】
2005501811.tif 000129
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化４】
2005501811.tif 000130
2005501811.tif 000131
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、ａ）水素；ｂ）置換または非置換トリチル；ｃ）置換または非置換シクロアルケニル；ｄ）置換または非置換アルキルで置換されたアザヘテロアリール；ｅ）置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−シクロアルキル、置換または非置換テトラヒドロチエニル、および置換または非置換テトラヒドロチオピラニルから選択された１つ以上の置換基で置換されたアザシクロアルキル；またはｆ）式
【化５】
2005501811.tif 000132
（式中、
Ｅ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、またはテトラヒドロチアゾリルであり、ここでのＥは、−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２から選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）
で示される基であり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共に、共有結合である場合、Ｚ１００はアルキルではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではない。
【請求項２】
Ｒ２が、下記構造式
【化６】
2005501811.tif 000133
（式中、
Ｅ１は、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−モルホリノ、−ピペリジノ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ）、−イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ピペラジノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−ピロリジノ−ＯＲ、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−イミダゾロ、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、−アミド−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、テトラヒドロチアゾリル、Ｎ、Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ−および−ピペリジノ−ＯＲからなる群より選択される）
により示される基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｅ１が、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリノ、３−ヒドロキシメチルピペリジノ、２−［３−（メチルカルボキシ）プロピル］イミジゾール−４−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシピロリジノ、３−イミダゾロプロピルアミノ、４−ヒドロキシブチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノ、Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）エチル］アミド、テトラヒドロチアゾリル、Ｎ、Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、４−ヒドロキシピペリジノ、および４−ヒドロキシメチルピペリジノからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が、−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ｇが、下記構造式：
【化７】
2005501811.tif 000134
により示される基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、下記構造式：
【化８】
2005501811.tif 000135
により示される基である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアザヘテロアリールであり、ここでのアルキルは、ＲＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および−Ｎ（Ｒ）２から選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されている、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル、３−アミノメチルピリジン−４−イルまたは２−メチルイミダゾール−４−イルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｇが、下記式
【化９】
2005501811.tif 000136
により示される、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、２−メトキシエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−１−オキソエチル、または２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−オキソプロピルで置換されたピロリジニルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、下記構造式：
【化１０】
2005501811.tif 000137
により示される、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロピル、２−メトキシエチル、またはシクロプロピルメチルで置換されたピペリジニルである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
下記式（Ｉ）の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化１１】
2005501811.tif 000138
式中、
Ｇは、
【化１２】
2005501811.tif 000139
であり、
ここでのＺ１００は、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、Ｈ−ピリジノン、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、アルキル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ピローロピリジニルまたは
【化１３】
2005501811.tif 000140
であり、ここでの前記の全てのＺ１００基は、場合によってはＲ１で置換されており；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−であり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル；置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環基および置換へテロ二環基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルである場合、Ｚ１００は、アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルではなく；
ただし、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルである場合、Ａはアルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共に、共有結合である場合、Ｚ１００はアルキルではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではなく；
ただし、Ｒ２が置換または非置換シクロペンチルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルであり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合である場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ）−ではない。
【請求項１４】
Ｚ１００が、２−ピロリジニル、１、２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル、ベンゾイソキサゾール−３−イル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾール−３−イル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イル、または
【化１４】
2005501811.tif 000141
であり、Ｒ２が４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が−ＮＨ−である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１００が、
【化１５】
2005501811.tif 000142
から選択されたピローロピリジニルである、請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、Ｎ−（プロップ−２−イル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（イミダゾ−ル−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−メチルイミダゾ−ル−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（ピラゾール−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（フル−３−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（ピロール−２−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、またはＮ−（２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルである、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
下記式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化１６】
2005501811.tif 000143
式中、
Ｇは、
【化１７】
2005501811.tif 000144
であり、
ここでのＺ１００は、
【化１８】
2005501811.tif 000145
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化１９】
2005501811.tif 000146
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し、ＲａおよびＲ１の少なくとも一方は水素ではなく；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環および置換へテロ二環基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルである場合、Ｚ１００は、アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルではなく；
ただし、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルである場合、Ａはアルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共に、共有結合である場合、Ｚ１００はアルキルではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではなく；
ただし、Ｒ２が置換または非置換シクロペンチルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルであり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合である場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ）−ではない。
【請求項２０】
下記式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化２０】
2005501811.tif 000147
式中、
Ｇは、
【化２１】
2005501811.tif 000148
であり、
ここでのＺ１００は、
【化２２】
2005501811.tif 000149
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化２３】
2005501811.tif 000150
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環および置換へテロ二環基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではない。
【請求項２１】
下記式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化２４】
2005501811.tif 000151
式中、
Ｇは、
【化２５】
2005501811.tif 000152
であり、
ここでのＺ１００は、
【化２６】
2005501811.tif 000153
であるか、または、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化２７】
2005501811.tif 000154
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であり；
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル；置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環および置換へテロ二環基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数である。
【請求項２２】
下記式（Ｉ）の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化２８】
2005501811.tif 000155
式中、
Ｇは、
【化２９】
2005501811.tif 000156
であり、
ここでのＺ１００は、
【化３０】
2005501811.tif 000157
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化３１】
2005501811.tif 000158
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環および置換へテロ二環基は、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルである場合、Ｚ１００は、アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルではなく；
ただし、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルである場合、Ａはアルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共に、共有結合である場合、Ｚ１００はアルキルではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではなく；
ただし、Ｒ２が置換または非置換シクロペンチルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルであり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合である場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ）−ではない。
【請求項２３】
下記式（Ｉ）の化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化３２】
2005501811.tif 000159
式中、
Ｇは、
【化３３】
2005501811.tif 000160
であり、
ここでのＺ１００は、
【化３４】
2005501811.tif 000161
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化３５】
2005501811.tif 000162
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、置換または非置換シクロアルケニルであり、該置換シクロアルケニルは、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されており；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数である。
【請求項２４】
下記式（Ｉ）で示される化合物、そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物：
【化３６】
2005501811.tif 000163
式中、
Ｇは、
【化３７】
2005501811.tif 000164
であり、
ここでのＺ１００は、
【化３８】
2005501811.tif 000165
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、−２ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化３９】
2005501811.tif 000166
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、置換された飽和または不飽和ヘテロ環基；または置換された飽和または不飽和へテロ二環基であり；該置換されたヘテロ環および置換されたヘテロ二環基は、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、並びに、ＯおよびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されており；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルである場合、Ｚ１００は、アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルではなく；
ただし、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルである場合、Ａはアルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共に、共有結合である場合、Ｚ１００はアルキルではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではない。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１、１３、１９、２０、２１、２２、２３または２４の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、患者において１つ以上のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２６】
前記プロテインキナーゼは、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群より選択される、請求項２５の方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１、１３、１９、２０、２１、２２、２３または２４の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、患者において過剰増殖疾患に影響を及ぼす方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１、１３、１９、２０、２１、２２、２３または２４の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、患者において血管形成に影響を及ぼす方法。
【請求項２９】
プロテインキナーゼは、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼである、請求項２５の方法。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１、１３、１９、２０、２１、２２、２３または２４の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、患者において１つ以上の潰瘍を処置する方法。
【請求項３１】
潰瘍は、細菌感染または真菌感染により引き起こされるか；または、潰瘍は、蚕食性角膜潰瘍であるか；または潰瘍は潰瘍性大腸炎の一症状である、請求項３０の方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１、１３、１９、２０、２１、２２、２３または２４の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、患者の容態を処置する方法であって、該容態は、眼の容態、心臓血管容態、癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病容態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、全身性ループス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、関節リウマチ、変形性骨関節症、多発性硬化症、移植片拒絶、ライム病、敗血症、フォン・ヒッペル・リンダウ病、類天疱瘡、乾癬、ページェット病、多発性嚢胞腎、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠血症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性閉塞性肺症、喘息、あるいは、火傷、外傷、放射線照射、卒中発作、低酸素症、虚血、卵巣過刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症後の浮腫、または、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、牛丘疹性口炎ウイルス、原虫またはトキソプラズマ症による感染後の浮腫である、方法。
【請求項３３】
眼の容態は、眼浮腫または黄斑浮腫、眼新生脈管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、硝子体炎症（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処理後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性である、請求項３２の方法。
【請求項３４】
心臓血管容態は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、虚血／再灌流損傷、血管閉塞または頚動脈閉塞疾患である、請求項３２の方法。
【請求項３５】
癌は、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨肉種、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血性悪性疾患、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水である、請求項３２の方法。
【請求項３６】
糖尿病容態は、インシュリン依存性糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管障害である、請求項３２の方法。
【請求項３７】
有効量の請求項１、１３、１９、２０、２１、２２、２３または２４の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、患者の受精能を低下させる方法。
【請求項３８】
該化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物は、血管形成または脈管形成を促進するに有効な量で投与する、請求項３８の方法。
【請求項３９】
プロテインキナーゼはＴｉｅ−２である、請求項２６の方法。
【請求項４０】
式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物は、血管形成促進性増殖因子と組み合せて投与する、請求項３８の方法。
【請求項４１】
血管形成促進性増殖因子は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、その誘導体および抗イディオタイプ抗体からなる群より選択される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
患者は、貧血、虚血、梗塞、移植片拒絶、創傷、壊疽、または壊死に罹患している、請求項３８の方法。
【請求項４３】
プロテインキナーゼ活性は、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、単球活性化、炎症応答増強、またはその組合せに関与する、請求項２５の方法。
【請求項４４】
下記構造式：
【化４０】
2005501811.tif 000167
［式中、
Ｚ１００は、
【化４１】
2005501811.tif 000168
または、アルキル、シクロアルキル、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチエニル、フラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
【化４２】
2005501811.tif 000169
チアゾリル、ベンゾフラニル、２、３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピローロピリジニル、Ｈ−ピリジノン、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ピリド−オキサゾリル、ピリド−チアゾリル、ピリミド−オキサゾリル、ピリミド−チアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
ＲａおよびＲ１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りである］
により示される４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体の調製法であって、下記構造式：
【化４３】
2005501811.tif 000170
により示される酸クロリドを、非プロトン性塩基の存在下で、下記構造式：
【化４４】
2005501811.tif 000171
により示される（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラニル）アニリンと反応させて、前記の４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体を形成する段階を含む、前記調製法。
【請求項４５】
４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムの存在下で、下記構造式：
【化４５】
2005501811.tif 000172
［式中、
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環および置換へテロ二環基は、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシである］
により示される３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジンと反応させて、下記構造式：
【化４６】
2005501811.tif 000173
により示される化合物を形成する段階をさらに含む、請求項４４の方法。
【請求項４６】
下記構造式：
【化４７】
2005501811.tif 000174
により示されるカルボン酸を、塩化オキサリルと反応させて、下記構造式：
【化４８】
2005501811.tif 000175
により示される酸クロリドを形成する段階をさらに含む、請求項４５の方法。
【請求項４７】
Ｚ１００は、Ｒ１で場合によっては置換されているインドリルである、請求項４４、４５または４６の方法。
【請求項４８】
Ｚ１００は、１−メチル−インドール−２−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルである、請求項４７の方法。
【請求項４９】
（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボラニル）アニリンは、下記構造式：
【化４９】
2005501811.tif 000176
により示され、４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体は、下記構造式：
【化５０】
2005501811.tif 000177
により示される、請求項４８の方法。
【請求項５０】
Ｒ２は、４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシルである、請求項４９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼとして同定されている酵素は少なくとも４００個ある。これらの酵素は、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する。リン酸化は、通常、リン酸基がＡＴＰからタンパク質基質へと転移する反応である。リン酸が転移する標的基質の特異的構造は、チロシン残基、セリン残基またはトレオニン残基である。これらのアミノ酸残基はリン酸転移の標的構造であるので、これらのプロテインキナーゼ酵素は、一般に、チロシンキナーゼまたはセリン／トレオニンキナーゼと称される。
【０００２】
チロシン残基、セリン残基およびトレオニン残基における、リン酸化反応および反対作用のホスファターゼ反応は、多様な細胞内シグナルに対する応答（典型的には細胞受容体を介する）、細胞機能の調節、および細胞過程の活性化または不活性化の根底にある無数の細胞過程に関与している。プロテインキナーゼカスケードは、細胞内シグナル伝達に関与することが多く、これらの細胞過程の具現に必要である。プロテインキナーゼは、これらの過程に偏在していることから、形質膜の不可欠な部分としてまたは細胞質酵素として見られるか、あるいは、しばしば酵素複合体の成分として、核内に局在し得る。多くの場合、これらのプロテインキナーゼは、細胞過程が細胞内の何処で何時生じるかを決定する、酵素および構造タンパク質複合体の必須要素である。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼ。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質（これ自体酵素であることが多い）のこのような翻訳後修飾は、細胞の増殖、活性化または分化を調節する分子スイッチとして作用する（総説については、ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３８３−３９１参照）。異常または過剰なＰＴＫ活性が、良性および悪性の増殖疾患ならびに不適切な免疫系の活性化により生じる疾病（例えば自己免疫疾患）、同種移植片拒絶、および移植片対宿主病を含む、多くの疾病状態に観察されている。さらに、内皮細胞特異的受容体ＰＴＫ、例えばＫＤＲおよびＴｉｅ−２は血管形成過程を媒介し、従って、癌ならびに不適切な脈管新生の関与する他の疾病（例えば、糖尿病性網膜症、年齢に関連した黄斑変性症による脈絡膜新生血管形成、乾癬、関節炎、未熟網膜症、小児血管腫）の進行の支持に関与する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、受容体タイプ（細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを有する）または非受容体タイプ（完全に細胞内にある）であり得る。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）。ＲＴＫには、多様な生物活性を有する、大きな膜貫通受容体ファミリーが含まれる。現在では、少なくとも１９個の独立したＲＴＫサブファミリーが同定されている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーには、種々の細胞タイプの増殖および分化に重要な受容体が含まれる（ＹａｒｄｅｎおよびＵｌｌｒｉｃｈ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５７：４３３−４７８、１９８８；ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ  ６１：２４３−２５４、１９９０）。ＲＴＫの内因的機能はリガンド結合時に活性化され、その結果、受容体および複数の細胞基質がリン酸化され、その後、種々の細胞応答が生じる（ＵｌｌｒｉｃｈおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、１９９０、Ｃｅｌｌ  ６１：２０３−２１２）。従って、受容体チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用により開始され、典型的には受容体ダイマー化、内因的タンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激および受容体トランスリン酸化後に開始される。これにより細胞内シグナル伝達分子の結合部位が作られ、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化）を容易にする多種多様な細胞質シグナル伝達分子との複合体が形成される（ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ、１９９２、Ｎｅｕｒｏｎ  ９：１−２０参照）。
【０００６】
ＳＨ２（ｓｒｃ相同性２）ドメインまたはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有するタンパク質は、活性化チロシンキナーゼ受容体およびその基質に、高い親和性で結合し、シグナルを細胞に伝播する。両方のドメインがホスホチロシンを認識する（Ｆａｎｔｌら、１９９２、Ｃｅｌｌ  ６９：４１３−４２３；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９４、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：２７７７−２７８５；Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３、Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８；およびＫｏｃｈら、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：６６８−６７８；Ｓｈｏｅｌｓｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）、１（２）、２２７−２３４；Ｃｏｗｂｕｒｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）、７（６）、８３５−８３８）。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と会合するいくつかの細胞内基質タンパク質が同定されている。それらは２つの主なグループに分類できる：（１）触媒ドメインを有する基質；および（２）そのようなドメインは欠失しているが、アダプターとして作用し、触媒活性分子と会合する（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３、Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８）。受容体またはタンパク質と、その基質のＳＨ２ドメインまたはＰＴＢドメインの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基のすぐ周囲にあるアミノ酸残基により決定される。例えば、ＳＨ２ドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基の周囲にあるアミノ酸配列の間の結合親和性の差異は、その基質のリン酸化プロファイルに観察された差異と相関する（Ｓｏｎｇｙａｎｇら、１９９３、Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８）。観察により、各受容体チロシンキナーゼの機能は、その発現パターンおよびリガンド利用能によってだけでなく、特定の受容体により活性化される下流シグナル伝達経路アレイならびにそれらの刺激の時期および持続時間によっても決定されることが示唆される。従って、リン酸化は、特異的増殖因子受容体ならびに分化因子受容体により動員されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供する。
【０００７】
いくつかの受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＴＩＥ−２、およびｃ−Ｍｅｔ）およびそれに結合する増殖因子は、血管形成に役割を果たすことが示唆されているが、間接的に血管形成を促進し得るものもある（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２９：８９５−８９８、１９９５）。このような受容体チロシンキナーゼの１つは、「胎児肝キナーゼ１」（ＦＬＫ−１）として知られるが、これはＲＴＫのタイプＩＩＩサブクラスの一員である。ヒトＦＬＫ−１の別の名称は、「キナーゼインサートドメイン含有受容体」（ＫＤＲ）である（Ｔｅｒｍａｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：１６７７−８３、１９９１）。ＦＬＫ−１／ＫＤＲの別の代替的な名称は、高い親和性でＶＥＧＦに結合するので、「脈管内皮細胞増殖因子受容体２」（ＶＥＧＦＲ−２）である。ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２のネズミ形もＮＹＫと称される（Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８（１）：１１−１５、１９９３）。マウス、ラットおよびヒトのＦＬＫ−１をコードするＤＮＡが単離され、ヌクレオチドおよびコードアミノ酸配列が報告された（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８：９０２６−３０、１９９１；Ｔｅｒｍａｎら、１９９１、前記；Ｔｅｒｍａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８７：１５７９−８６、１９９２；Ｓａｒｚａｎｉら、前記；およびＭｉｌｌａｕｅｒら、Ｃｅｌｌ  ７２：８３５−８４６、１９９３）。Ｍｉｌｌａｕｅｒら、前記に報告したような数多くの研究により、ＶＥＧＦおよびＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２は、脈管内皮細胞増殖ならびに血管の形成および発芽（それぞれ脈管形成および血管形成と称する）に重要な役割を果たす、リガンド−受容体の対であることが示唆される。
【０００８】
「ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１」（Ｆｌｔ−１）と称される別のタイプＩＩＩサブクラスＲＴＫは、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに関連している（Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５；９８９−９９１、１９９２；Ｓｈｉｂｕｙａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：５１９−５２４、１９９０）。Ｆｌｔ−１の別の名称は「脈管内皮細胞増殖因子受容体１」（ＶＥＧＦＲ−１）である。現在までに、ＦＬＫ−１／ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２およびＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１サブファミリーのメンバーが、主に内皮細胞上で発現されていることが判明した。これらのサブクラスのメンバーは、脈管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）のファミリーメンバーのリガンドにより特異的に刺激される（ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７：２５９−２７０、１９９６）。脈管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、ＦＬＫ−１／ＫＤＲに対するよりも高い親和性でＦｌｔ−１に結合し、脈管内皮細胞に対して分裂促進的である（Ｔｅｒｍａｎら、１９９２、前記；Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、前記；Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓら、前記）。Ｆｌｔ−１は、脈管発達中の内皮組織化に必須であると考えられている。Ｆｌｔ−１発現は、マウス胚における初期脈管発達に関連し、創傷治癒中の新生脈管形成に関連している（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、前記）。単球、破骨細胞、骨芽細胞ならびに成人組織（例えば腎糸球体）におけるＦｌｔ−１の発現により、この受容体の細胞増殖に関連していないさらに他の機能が示唆される（ＭｕｓｔｏｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、前記）。
【０００９】
前記したように、近年の証拠により、ＶＥＧＦが、正常な血管形成および病的血管形成の両方の刺激に役割を果たすことが示唆される（Ｊａｋｅｍａｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３：８４８−８５９、１９９３；Ｋｏｌｃｈら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ３６：１３９−１５５、１９９５；Ｆｅｒｒａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １８（１）；４−２５、１９９７；Ｆｅｒｒａｒａら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２０９−２３２、１９９７）。さらに、ＶＥＧＦは、脈管透過性の制御および増強に関与している（Ｃｏｎｎｏｌｌｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：２００１７−２００２４、１９８９；Ｂｒｏｗｎら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｌ．Ｄ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＥ．Ｍ．Ｒｏｓｅｎ編）、２３３−２６９、１９９７）。ｍＲＮＡの別のスプライシングから生じる異なる形のＶＥＧＦが報告され、これにはＦｅｒｒａｒａら（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７：２１１−２１８、１９９１）に記載の４つの種が含まれている。ＶＥＧＦの分泌種および圧倒的に細胞に会合している種の両方が、Ｆｅｒｒａｒａら、前記により同定されており、このタンパク質は、ジスルフィド連結ダイマー形で存在することが知られている。
【００１０】
いくつかの関連したＶＥＧＦ相同体が近年同定された。しかし、正常な生理的過程および疾病過程におけるその役割は依然として解明されていない。さらに、ＶＥＧＦファミリーメンバーは、多くの組織においてＶＥＧＦと共発現されていることが多く、一般に、ＶＥＧＦとヘテロダイマーを形成できる。この特性は、ヘテロダイマーの受容体特異性および生物学的作用を変化させる可能性が高く、下記に説明したようなその特異的機能の解明をさらに複雑にする可能性が高い（ＫｏｒｐｅｌａｉｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５９−１６４、１９９８およびそれに引用されている文献）。
【００１１】
胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列にかなりの相同性を示すアミノ酸配列を有する（Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２５６４６−５４、１９９４；Ｍａｇｌｉｏｎｅら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：９２５−３１、１９９３）。ＶＥＧＦと同様、種々ののＰｌＧＦ種が、ｍＲＮＡの別のスプライシングから生じ、このタンパク質はダイマー形で存在する（Ｐａｒｋら、前記）。ＰｌＧＦ−１およびＰｌＧＦ−２は、高い親和性でＦｌｔ−１に結合し、ＰｌＧＦ−２は、ニューロフィリン−１にも強く結合するが（Ｍｉｇｄａｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（３５）：２２２７２−２２２７８）、どちらもＦＬＫ−１／ＫＤＲに結合しない（Ｐａｒｋら、前記）。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在する場合、ＶＥＧＦの脈管透過性および内皮細胞に対する分裂促進作用の両方を増強すると報告されている（ヘテロダイマー形成によると推定されている）（Ｐａｒｋら、前記）。
【００１２】
ＶＥＧＦ−Ｂは、２つのアイソフォーム（１６７残基および１８５残基）として産生され、これもＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１に結合するようである。細胞外マトリックス分解、細胞接着、および、ウロキナーゼタイプのプラスミノーゲンアクチベーターおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤１の発現および活性の変調による遊走の調節に役割を果たし得る（Ｐｅｐｐｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．（１９９８）、９５（２０）：１１７０９−１１７１４）。
【００１３】
ＶＥＧＦ−Ｃは、初めて、主にリンパ性内皮細胞により発現される、ＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４のリガンドとしてクローニングされた。その完全にプロセシングされた形では、ＶＥＧＦ−ＣはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２にも結合し、インビトロで内皮細胞の増殖および遊走を刺激し、インビボモデルにおいて血管形成を刺激できる（Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９８）、１５３（２）：３９５−４０３；Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９８）、１５３（２）、３８１−３９４）。ＶＥＧＦ−Ｃのトランスジェニック過剰発現は、リンパ管のみの増殖および肥大を引き起こすが、血管は影響を受けない。ＶＥＧＦと異なり、ＶＥＧＦ−Ｃの発現は低酸素症により誘発されない（Ｒｉｓｔｉｍａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）、２７３（１４）、８４１３−８４１８）。
【００１４】
最も最近に発見されたＶＥＧＦ−Ｄは、ＶＥＧＦ−Ｃに構造的に非常に類似している。ＶＥＧＦ−Ｄは、少なくとも２つのＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４およびＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２）に結合し活性化すると報告されている。それは初めて、線維芽細胞のｃ−ｆｏｓ誘導性マイトジェンとしてクローニングされ、肺および皮膚の間葉細胞に最も顕著に発現している（Ａｃｈｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．（１９９８）、９５（２）、５４８−５５３およびその中の文献）。
【００１５】
ＶＥＧＦの中で、ＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄが、皮膚組織に注入した場合に、Ｍｉｌｅｓアッセイでインビボで脈管透過性の上昇を誘発すると主張されている（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４６９６号、第ＷＯ９８／０７８３２号、Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前記）。発現された組織における脈管透過性亢進および内皮細胞応答の変調における、これらのリガンドの生理的役割および意義は、依然として不明である。
【００１６】
近年、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１受容体を優先的に利用し、へパリン結合ドメインがなくても強力な分裂促進活性を示す、ウイルスによりコードされる新規なタイプの脈管内皮増殖因子ＶＥＧＦ−Ｅ（ＮＺ−７  ＶＥＧＦ）が報告されている（Ｍｅｙｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９９９）、１８（２）、３６３−３７４；Ｏｇａｗａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）、２７３（４７）、３１２７３−３１２８２）。ＶＥＧＦ−Ｅ配列は、哺乳動物ＶＥＧＦに２５％の相同性を有し、パラポックスウイルスＯｒｆウイルス（ＯＶ）によりコードされている。このパラポックスウイルスは、ヒツジおよびヤギ、時折ヒトを冒して、血管形成による病変を生じる。ＶＥＧＦ−Ｅは約２０ｋＤａのダイマーであり、基本的ドメインもなく、へパリンに対する親和性もないが、全ての哺乳動物ＶＥＧＦに存在する特徴的なシステインｋｎｏｔモチーフは有しており、驚くことに、ＶＥＧＦ−Ａのヘパリン結合ＶＥＧＦ１６５アイソフォームに類似した効力および生物活性を有することが判明し、すなわち、両方の因子が、組織因子（ＴＦ）遊離、インビトロでの培養した脈管内皮細胞の増殖、走化性および発芽、ならびにインビボでの血管形成を刺激する。ＶＥＧＦ１６５と同様に、ＶＥＧＦ−Ｅは、高い親和性でＶＥＧＦ受容体−２（ＫＤＲ）に結合することが判明し、その結果、受容体の自己リン酸化および遊離細胞内Ｃａ２＋濃度の二相性上昇が生じたが、ＶＥＧＦ１６５とは対照的に、ＶＥＧＦ−ＥはＶＥＧＦ受容体−１（Ｆｌｔ−１）には結合しなかった。
【００１７】
ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲの他の相同体の発見、ならびに、リガンドおよび受容体へテロダイマー化の前例に基づいて、このようなＶＥＧＦ相同体の作用には、ＶＥＧＦリガンドヘテロダイマー形成、および／または受容体のヘテロダイマー化、あるいは依然として発見されていないＶＥＧＦＲへの結合が含まれ得る（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前記）。また、近年の報告により、ニュロフィリン−１（Ｍｉｇｄａｌら、前記）またはＶＥＧＦＲ−３／Ｆｌｔ−４（Ｗｉｔｚｅｎｂｉｃｈｌｅｒら、前記）、またはＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２以外の受容体は、脈管透過性の誘発に関与し得ることが示唆される（Ｓｔａｃｋｅｒ、Ｓ．Ａ．、Ｖｉｔａｌｉ、Ａ．、Ｄｏｍａｇａｌａ、Ｔ．、Ｎｉｃｅ、Ｅ．、およびＷｉｌｋｓ、Ａ．Ｆ．、Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．、１９９８年１月、フロリダ州オーランド；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｌｏｇｉａ  ４０：Ｓ１１８−１２０（１９９７））。
【００１８】
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、重要な血管形成過程（例えば血管分岐、発芽、再構築、成熟および安定性）に関与する、近年発見された内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼファミリーの一員である。Ｔｉｅ−２は、両方のアゴニストリガンド（群）（例えばアンギオポエチン１（「Ａｎｇ１」、これは受容体自己リン酸化およびシグナル伝達を刺激する）およびアンタゴニストリガンド（群）（例えば、アンギオポエチン２（「Ａｎｇ２」）の両方が同定されている、最初の哺乳動物受容体チロシンキナーゼである。Ｔｉｅ−２およびそのリガンド発現のノックアウト操作およびトランスジェニック操作により、緊密なＴｉｅ−２シグナル伝達の空間的および時間的制御が、新規脈管構造の適切な発達に必須であることが示される。現在のモデルにより、Ａｎｇ１リガンドによるＴｉｅ−２キナーゼの刺激は、新血管の分岐、発芽および成長に、ならびに、血管完全性の維持および静止状態の誘発に重要な周囲内皮支持細胞の動員および相互作用に直接関与することが示唆される。Ａｎｇ１によるＴｉｅ−２の刺激がないか、またはＡｎｇ２（脈管退行部位において高レベルで産生される）によるＴｉｅ−２自己リン酸化阻害により、脈管構造とマトリックスの接触はなくなり、その結果、特に増殖刺激／生存刺激の非存在下で内皮細胞死が生じ得る。しかし、少なくとも２つの他のＴｉｅ−２リガンド（Ａｎｇ３およびＡｎｇ４）が近年報告され、種々のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用のアンギオポエチンがヘテロオリゴマー化能を有し、これによりその活性を変調できることが実証されたので、状況はより複雑である。従って、抗血管形成治療アプローチとして、Ｔｉｅ−２リガンドと受容体の相互作用に標的化することはあまり好ましくなく、キナーゼ阻害戦略が好ましい。
【００１９】
Ｔｉｅ−２の可溶性細胞外ドメイン（「ＥｘＴｅｋ」）は、乳房腫瘍異種移植片および肺転移モデルならびに腫瘍細胞により媒介される眼の新生脈管形成において、腫瘍脈管構造の確立を破壊するように作用できる。アデノウイルス感染により、インビボで、げっ歯類においてｍｇ／ｍｌレベルのＥｘＴｅｋの産生が、副作用を全く伴わずに７日から１０日間で達成され得る。これらの結果により、正常で健常な動物におけるＴｉｅ−２シグナル伝達経路の破壊は、十分な耐容性を示すことが示唆される。こうしたＴｉｅ−２のＥｘＴｅｋに対する阻害応答は、リガンド（群）の補足および／または全長Ｔｉｅ−２との非産生的なヘテロダイマーの生成の結果であり得る。
【００２０】
近年、Ｔｉｅ−２発現の有意なアップレギュレートが、ヒトの関節の脈管性滑膜パンヌス内に見出され、これは不適切な新生脈管形成における役割と一致する。この知見により、Ｔｉｅ−２は、関節リウマチの進行に役割を果たすことが示唆される。恒常的に活性な形のＴｉｅ−２を産生する点変異が、ヒト静脈奇形疾患に関連して同定された。それ故、Ｔｉｅ−２阻害剤は、このような疾患の処置、および、その他の不適切な新生脈管形成状況において有用である。
【００２１】
非受容体チロシンキナーゼ。非受容体チロシンキナーゼは、細胞外配列および膜貫通配列の欠失した細胞酵素の集合を示す。現在では、１１個のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫ）を含む、２４個を超える個々の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。現在では、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーが最大数のＰＴＫを含み、これにはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれている。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発がんおよび免疫応答に連関している。非受容体チロシンキナーゼのより詳細な考察が、Ｂｏｈｌｅｎ、１９９３、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ８：２０２５−２０３１（参照して本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００２２】
多くのチロシンキナーゼ（ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼに関係なく）が、がん、乾癬、および他の過増殖疾患または過剰免疫応答を含む多くの病的容態に関与している、細胞シグナル伝達経路に関与していることが判明した。
【００２３】
ＰＴＫを変調する化合物の開発。細胞増殖、異常細胞増殖に関連した疾病および疾患の制御、調節および変調におけるＰＴＫの推量される重要性から、変異リガンド（米国特許出願番号第４、９６６、８４９号）、可溶性受容体および抗体（特許出願第ＷＯ９４／１０２０２号；Ｋｅｎｄａｌｌ＆Ｔｈｏｍａｓ、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１０７０５−０９；Ｋｉｍら、１９９３、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：８４１−８４４）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：１０４５０−５６；Ｔａｋａｎｏら、１９９３、Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ．４：３５８Ａ；Ｋｉｎｓｅｌｌａら、１９９２、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９：５６−６２；Ｗｒｉｇｈｔら、１９９２、Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓ．１５２：４４８−５７）およびチロシンキナーゼ阻害剤（第ＷＯ９４／０３４２７号；第ＷＯ９２／２１６６０号；第ＷＯ９１／１５４９５号；第ＷＯ９４／１４８０８号；米国特許第５、３３０、９９２号；Ｍａｒｉａｎｉら、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３５：２２６８）の使用を含む多種多様なアプローチを使用して、受容体および非受容体チロシンキナーゼ「阻害剤」を同定する多くの試みがなされてきた。
【００２４】
より最近では、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定する試みがなされてきた。例えば、ビス単環、二環式またはへテロ環式アリール化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９２／２０６４２号）およびビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ  ＷＯ９４／１４８０８号）は、一般に、チロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。スチリル化合物（米国特許第５、２１７、９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５、３０２、６０６号）、特定のキナゾリン誘導体（ＥＰ出願番号第０５６６２６６Ａ１号；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（１９９８）、８（４）：４７５−４７８）、セレノインドールおよびセレン化物（ＰＣＴ  ＷＯ９４／０３４２７号）、三環式ポリヒドロキシル化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９２／２１６６０号）およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９１／１５４９５号）は、がんの処置に使用するチロシンキナーゼ阻害剤として使用する化合物として記載されている。アリニノシノリン（ＰＣＴ  ＷＯ９７／３４８７６号）およびキナゾリン誘導体化合物（ＰＣＴ  ＷＯ９７／２２５９６号；ＰＣＴ  ＷＯ９７／４２１８７号）は、血管形成および脈管透過性の阻害剤として記載されている。
【００２５】
他にも、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定する試みがなされた。例えば、ビス（インドリルマレイミド）化合物は、特定のＰＫＣセリン／トレオニンキナーゼアイソフォーム（そのシグナル伝達機能は、ＶＥＧＦ関連疾病の脈管透過性の変化に関連している）を阻害するとして記載されている（ＰＣＴ  ＷＯ９７／４０８３０号；ＰＣＴ  ＷＯ９７／４０８３１号）。
【００２６】
Ｐｌｋ−１キナーゼ阻害剤
Ｐｌｋ−１は、細胞周期進行の重要な調節因子である、セリン／トレオニンキナーゼである。紡錘体装置の構築および動力学的機能に重要な役割を果たす。Ｐｌｋ−１および関連キナーゼはまた、サイクリン依存的キナーゼなどの、他の細胞周期調節因子の活性化および不活性化にも密接に関与していることが示された。高レベルのＰｌｋ−１発現は、細胞増殖活性を伴う。種々の起源の悪性腫瘍にしばしば見られる。Ｐｌｋ−１阻害剤は、紡錘体および不適切に活性化されたサイクリン依存的キナーゼの関与する過程を破壊することにより、がん細胞増殖を遮断すると考えられている。
【００２７】
Ｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤（Ｃｄｃ２はｃｄｋ１としても知られる）
Ｃｄｃ２／サイクリンＢは、サイクリン依存的キナーゼ（ｃｄｋ）ファミリーに属する別のセリン／トレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は、種々の細胞周期進行期の間の重要な遷移に関与している。制御されていない細胞増殖（これはがんの特色である）は、これらの細胞におけるｃｄｋ活性上昇に依存していると考えられる。がん細胞におけるｃｄｃ２／サイクリンＢキナーゼ阻害剤によるｃｄｋ活性上昇の阻害により増殖を抑制でき、正常な細胞周期進行の制御を回復し得る。
【００２８】
ＣＤＫ活性化の調節は複雑であるが、ＣＤＫと、調節サブユニットのサイクリンファミリーメンバーとの会合が必要である（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３：２８７−２８９（１９９３））；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：２７５−２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、３：１３−２７（１９９２））。さらなるレベルの調節は、ＣＤＫサブユニットのリン酸化の活性化および不活性化の両方により行なわれる（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３：２８７−２８９（１９９３））；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：２７５−２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、３：１３−２７（１９９２）；Ｄｕｃｏｍｍｕｎら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１０：３３１１−３３１９（１９９１）；Ｇａｕｔｉｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３９：６２６−６２９（１９８９）；ＧｏｕｌｄおよびＮｕｒｓｅ、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：３９−４５（１９８９）；ＫｒｅｋおよびＮｉｇｇ、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１０：３３３１−３３４１（１９９１）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｃｅｌｌ、６３：１０１３−１０２４（１９９０））。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化および不活性化が、細胞周期の正常な進行に必要である（Ｐｉｎｅｓ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８：１９５−１９７（１９９３）；Ｓｈｅｒｒ、Ｃｅｌｌ、７３：１０５９−１０６５（１９９３））。重要なＧ１−ＳおよびＧ２−Ｍ遷移の両方が、種々のサイクリン／ＣＤＫ活性の活性化により制御されている。Ｇ１では、サイクリンＤ／ＣＤＫ４およびサイクリンＥ／ＣＤＫ２の両方が、Ｓ期の開始を媒介すると考えられている（Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＆  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４：２０６６−２０７６（１９９４）；ＯｈｔｓｕｂｏおよびＲｏｂｅｒｔｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９、１９０８−１９１２（１９９３）；Ｑｕｅｌｌｅら、Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、７：１５５９−１５７１（１９９３）；Ｒｅｓｎｉｔｚｋｙら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４：１６６９−１６７９（１９９４））。Ｓ期を介する進行には、サイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性が必要であるが（Ｇｉｒａｒｄら、Ｃｅｌｌ、６７：１１６９−１１７９（１９９１）；Ｐａｇａｎｏら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１１：９６１−９７１（１９９２）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ、８９：２８２４−２８２８（１９９２）；ＷａｌｋｅｒおよびＭａｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３５４：３１４−３１７（１９９１）；Ｚｉｎｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１８２：１１４４−１１５４（１９９２））、中期の開始にはサイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）およびサイクリンＢ／ｃｄｃ２の活性化���必要とされる（Ｄｒａｅｔｔａ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３：２８７−２８９（１９９３））；ＭｕｒｒａｙおよびＫｉｒｓｃｈｎｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３３９：２７５−２８０（１９８９）；Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、３：１３−２７（１９９２）；Ｇｉｒａｒｄら、Ｃｅｌｌ、６７：１１６９−１１７９（１９９１）；Ｐａｇａｎｏら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１１：９６１−９７１（１９９２）；Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｐｒｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ、８９：２８２４−２８２８（１９９２）；ＷａｌｋｅｒおよびＭａｌｌｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ、３５４：３１４−３１７（１９９１）；Ｚｉｎｄｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１８２：１１４４−１１５４（１９９２））。それ故、ＣＤＫ調節制御の消失は、過剰増殖疾病およびがんにおいては頻繁な事象であることは驚くことではない（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：７７３−７８０（１９９５）；ＨｕｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、７９：５７３−５８２（１９９４））。
【００２９】
疾病状態の媒介または維持に関与するキナーゼ阻害剤は、これらの疾患の新規療法を示す。このようなキナーゼの例には、（１）がんにおけるｃ−Ｓｒｃ（Ｂｒｉｃｋｅｌｌ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ、３：４０１−４０６（１９９２）；Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５：２３６−２４６（１９９４）、ｒａｆ（Ｐｏｗｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、６２：５７−９５（１９９４））およびサイクリン依存的キナーゼ（ＣＤＫ）１、２および４（Ｐｉｎｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、４：１４４−１４８（１９９２）；Ｌｅｅｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、７：７７３−７８０（１９９５）；ＨｕｎｔｅｒおよびＰｉｎｅｓ、Ｃｅｌｌ、７９：５７３−５８２（１９９４））の阻害、（２）再狭窄におけるＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ、９２：２２５８−２２６２（１９９５））、（３）アルツハイマーにおけるＣＤＫ５およびＧＳＫ３キナーゼの阻害（Ｈｏｓｏｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（東京）、１１７：７４１−７４９（１９９５）；Ａｐｌｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６７：６９９−７０７（１９９６）、（４）骨粗鬆症におけるｃ−Ｓｒｃキナーゼの阻害（Ｔａｎａｋａら、Ｎａｔｕｒｅ、３８３：５２８−５３１（１９９６）、（５）２型糖尿病におけるＧＳＫ−３キナーゼの阻害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２１０：７３８−７４５（１９９５）、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Ｂａｄｇｅｒら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２７９：１４５３−１４６１（１９９６））、（７）血管形成に関与する疾病におけるＶＥＧＦ−Ｒ１〜３およびＴＩＥ−１および−２キナーゼの阻害（Ｓｈａｗｖｅｒら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２：５０−６３（１９９７））、（８）ウイルス感染におけるＵＬ９７キナーゼの阻害（Ｈｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、７１：４０５−４１１（１９９７））、（９）骨疾病および造血疾病におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、７：４２１−４２４（１９９７）、および（１０）自己免疫病および移植片拒絶におけるＬｃｋキナーゼの阻害（Ｍｙｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、７：４１７−４２０（１９９７））が含まれるがこれに限定されない。
【００３０】
さらに、あるキナーゼの阻害剤は、キナーゼが誤調節されていない場合には疾病の処置に有用性を示し得ることも可能であるが、それにも関わらず疾病状態の維持には必須である。この場合、キナーゼ活性の阻害は、これらの疾病の治癒または緩和として作用する。例えば、多くのウイルス（例えばヒトパピローマウイルス）は細胞周期を破壊し、細胞を、細胞周期のＳ期に誘導する（Ｖｏｕｓｄｅｎ、ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７：８７２０８７９（１９９３））。細胞がウイルス感染後にＤＮＡ合成に進入するのを、ＣＤＫ２などの必須Ｓ期開始活性を阻害して防ぐことにより、ウイルス複製を防止し、ウイルス生活環を破壊し得る。この同じ原則を使用して、周期特異的化学療法剤の毒性から生体の正常細胞を防御し得る（Ｓｔｏｎｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５６：３１９９−３２０２（１９９６）；Ｋｏｈｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５４：４４−４５２（１９９４））。ＣＤＫ２または４の阻害により、正常細胞において周期の進行が防がれ、Ｓ期、Ｇ２または有糸分裂で作用する細胞毒性は制限される。さらに、ＣＤＫ２／サイクリンＥ活性も、ＮＦ−ｋＢを調節することが示された。ＣＤＫ２活性の阻害により、ｐ３００コアクチベーターとの相互作用により媒介される事象であるＮＦ−ｋＢ依存的遺伝子発現が刺激される（Ｐｅｒｋｉｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５：５２３−５２７（１９９７））。ＮＦ−ｋＢは、炎症応答に関与する遺伝子を調節し（例えば、造血増殖因子、ケモカインおよび白血球接着分子）（ＢａｅｕｅｒｌｅおよびＨｅｎｋｅｌ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１２：１４１−１７９（１９９４））、細胞内のアポトーシスシグナルの抑制に関与し得る（ＢｅｇおよびＢａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８２−７８４（１９９６）；Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８４−７８７（１９９６）；Ｖａｎ  Ａｎｔｗｅｒｐら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：７８７−７８９（１９９６））。従って、ＣＤＫ２の阻害により、ＮＦ−ｋＢの関与する機序により細胞毒性薬物により誘発されるアポトーシスが抑制され得る。それ故、これにより、ＣＤＫ２活性の阻害はまた、ＮＦ−ｋＢの調節が疾病の病因に役割を果たしている他の場合にも有用性を示し得ることが示唆される。さらに他の例は、真菌感染から得られ得る：アスペルギルス症は、免疫無防備状態の患者に一般的な感染である（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１６：１−７（１９９３））。アスペルギルスキナーゼＣｄｃ２／ＣＤＣ２８またはＮｉｍＡの阻害（Ｏｓｍａｎｉら、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１０：２６６９−２６７９（１９９１）；Ｏｓｍａｎｉら、Ｃｅｌｌ、６７：２８３−２９１（１９９１））は、真菌の停止または死を引き起こし得、これらの感染に罹患した患者の治療転帰を向上し得る。
【００３１】
それ故、受容体および非受容体チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼの活性を変調することにより、シグナル伝達および細胞増殖を特異的に阻害して、異常または不適切な細胞増殖、分化、または代謝を調節する、効果的な小分子の同定が望まれる。特に、浮腫、腹水、滲出液、浸出液、および巨大分子血管外遊走およびマトリックス沈着ならびに関連疾患につながる、血管形成プロセスにまたは脈管透過性亢進の形成に必須である、チロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法および化合物の同定が有益である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、
【００３３】
【化１】
2005501811.tif 000003
【００３４】
そのラセミ−ジアステレオマー混合物、光学異性体、医薬適合性の塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
式中、
Ｇは、
【００３６】
【化２】
2005501811.tif 000004
であり、
ここでのＺ１００は、
【００３７】
【化３】
2005501811.tif 000005
または、アルキル；シクロアルキル；ピロリジニル；各環の原子数が６である二環式芳香族窒素含有へテロ環、例えばキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、およびフタラジニル；窒素が架橋位にあり、一方の芳香族環は５員であり、他方の芳香族環は６員である二環式芳香族窒素含有へテロ環、例えば、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル；１Ｈ−イミダゾ［１、２−ａ］イミダゾリル；イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル；ナフチル；テトラヒドロナフチル；ベンゾチエニル；フラニル；チエニル；ベンゾキサゾリル；ベンゾイソキサゾリル；ベンゾチアゾリル；
【００３８】
【化４】
2005501811.tif 000006
チアゾリル；ベンゾフラニル；２、３−ジヒドロベンゾフラニル；インドリル；イソキサゾリル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；ピペリジニル；ピラゾリル；ピロリル；ピローロピリジニル；Ｈ−ピリジノン；オキサゾリル；イソチアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；インドリニル；インダゾリル；イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル；ベンゾイソチアゾリル；１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル；ピリド−オキサゾリル；ピリド−チアゾリル；ピリミド−オキサゾリル；ピリミド−チアゾリル；およびベンズイミダゾリルからなる群より選択されたＲ１で場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０は、共有結合であるか、または、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換のアミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換された、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ１１１は、共有結合、場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ６）または場合によっては置換された−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎであり；場合によっては置換された基は、アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、置換または非置換アミノおよび置換または非置換フェニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
ＲａおよびＲ１は、各々、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホンアミド、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールオキシ、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミド基、置換または非置換ヘテロアリールチオ、置換または非置換アリールチオ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し；
ここでのＲｃは、各々独立的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、−ＣＨ２−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、または−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨであり；
Ｚ１０５は、各々独立的に、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００は、各々独立的に、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換フェニルまたは置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルであり；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立的に、Ｈ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルであるか；またはＲｄ、Ｒｅおよびそれらが付着している窒素原子は共に、５員環または６員環へテロ環を形成し；
ｔは、各々独立的に、２〜６の整数であり；
Ｗは、各々独立的に、直接結合またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲｆであり、ここでのＲｆは、各々独立的に、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、環２と縮合した、置換または非置換の炭素環またはへテロ環であり；
Ｒ３は、各々独立的に、水素、ヒドロキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールまたは置換または非置換アルコキシであり；
Ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ＋１−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＯ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）−；−ＳＯｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯｐＮ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲｂ）−であり；
Ｒは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換アリールであり；
Ｒｂは、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換アリールであり；
ｐは１または２であるか；または
リン含有基では、窒素原子、リン原子、ＲおよびＲｂは共に５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ａは、ＮＲＳＯ２であり、Ｒ、Ｒａおよび窒素原子は共に、環１に縮合した、置換または非置換５員環または６員環へテロ環を形成するか；または
Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合であり；
Ｒ２は、Ｈまたは式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；
Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素；置換または非置換アルキル基；置換または非置換シクロアルキル基；置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基；または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ二環基であり；前記の置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換へテロ環および置換へテロ二環基は、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されているか；または
Ｒ２は、式−Ｂ−Ｅで示される基であり、ここでのＢは、置換または非置換シクロアルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、置換または非置換アザシクロアルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アミノアルキルスルホニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノアルキルカルボニル基、置換または非置換アルキレン基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキレンカルボニル基または置換または非置換アミノアルキルカルボニル基であり；Ｅは、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アザシクロアルキル、置換または非置換へテロシクロアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）−アザシクロアルキル−、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニル、置換または非置換アザシクロアルキルスルホニル、置換または非置換アザシクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロアリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アリール−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換アルキル−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−、置換または非置換ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロアリールスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アリールスルホニル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換アザシクロアルキルカルボニルアミノ、置換または非置換ヘテロアリールカルボニルアミノ、置換または非置換アリールカルボニルアミノ、置換または非置換アルキルカルボニルアミノ、または置換または非置換アリールであり；
ａは１であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１は、各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ１、Ｇ１、Ｊ１、Ｌ１およびＭ１の少なくとも２つは、ＣＲａであるか；または
ａは０であり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つはＮＲａであり、Ｄ１、Ｇ１、Ｌ１およびＭ１の１つは、ＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｂは１であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２は各々独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ただし、Ｄ２、Ｇ２、Ｊ２、Ｌ２およびＭ２の少なくとも２つはＣＲａであるか；または
ｂは０であり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＮＲａであり、Ｄ２、Ｇ２、Ｌ２およびＭ２の１つはＣＲａであり、残りは独立的に、ＣＲａおよびＮからなる群より選択され、ここでのＲａは前記に定義した通りであり；
ｎは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ）−であり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルである場合、Ｚ１００は、アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはピロリジニルではなく；
ただし、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合であり、Ｒ２が、３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフル−２−イルまたは３、４−ジアシルオキシテトラヒドロフル−２−イルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルである場合、Ａはアルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共に、共有結合である場合、Ｚ１００はアルキルではなく；
ただし、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１が共にＣ１〜Ｃ６アルキルである場合、Ｚ１００はフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フリルまたはチエニルではなく；
ただし、Ｒ２が置換または非置換シクロペンチルであり、Ｚ１００が置換または非置換アルキルであり、Ｚ１１０およびＺ１１１が各々、共有結合である場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ）−ではない。
【００３９】
第１の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、ａ）水素；ｂ）置換または非置換トリチル；ｃ）置換または非置換シクロアルケニル；ｄ）置換または非置換アルキルで置換されたアザヘテロアリール；ｅ）置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−シクロアルキル、置換または非置換テトラヒドロチエニル、および置換または非置換テトラヒドロチオピラニルから選択された１つ以上の置換基で置換されたアザシクロアルキル；またはｆ）式（ａ）
【００４０】
【化５】
2005501811.tif 000007
（式中、
Ｅ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、またはテトラヒドロチアゾリルであり、ここでのＥは、−Ｃ０〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２から選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されている）
で示される基である。
【００４１】
第２の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、式（ａ）（式中、Ｅ１が、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−モルホリノ、−ピペリジノ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ）、−イミダゾリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ピペラジノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−ピロリジノ−ＯＲ、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−イミダゾロ、−アミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、−アミド−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、テトラヒドロチアゾリル、Ｎ、Ｎ−ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ−および−ピペリジノ−ＯＲからなる群より選択される）により示される基である。
【００４２】
第３の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、式（ａ）（式中、Ｅ１が、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリノ、３−ヒドロキシメチルピペリジノ、２−［３−（メチルカルボキシ）プロピル］イミジゾール−４−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシピロリジノ、３−イミダゾロプロピルアミノ、４−ヒドロキシブチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノ、Ｎ−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）エチル］アミド、テトラヒドロチアゾリル、Ｎ、Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ、４−ヒドロキシピペリジノ、および４−ヒドロキシメチルピペリジノからなる群より選択される）により示される基である。
【００４３】
第４の実施態様において、Ｚ１１０−Ａ−Ｚ１１１は、式Ｉの化合物または実施態様１から３のいずれか１つにおいて−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００４４】
第５の実施態様において、式Ｉの化合物または実施態様１から４のいずれか１つにおけるＧは、下記構造式により示される基である。
【００４５】
【化６】
2005501811.tif 000008
【００４６】
第６の実施態様において、式Ｉの化合物または実施態様１〜５のいずれか１つにおけるＧは、下記構造式により示される基である。
【００４７】
【化７】
2005501811.tif 000009
【００４８】
第７の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアザヘテロアリールであり、ここでのアルキルは、ＲＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および−Ｎ（Ｒ）２から選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されている。
【００４９】
第８の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル、３−アミノメチルピリジン−４−イルまたは２−メチルイミダゾール−４−イルである。
【００５０】
第９の実施態様において、式Ｉの化合物または実施態様７または８におけるＧは、下記式により示される基である。
【００５１】
【化８】
2005501811.tif 000010
【００５２】
第１０の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、２−メトキシエチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−１−オキソエチル、または２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−オキソプロピルで置換されたピロリジニルである。
【００５３】
第１１の実施態様において、式Ｉの化合物または実施態様１０におけるＧは、下記式により示される基である。
【００５４】
【化９】
2005501811.tif 000011
【００５５】
第１２の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ２は、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロピル、２−メトキシエチル、またはシクロプロピルメチルで置換されたピペリジニルである。
【００５６】
第１３の実施態様において、式Ｉの化合物中のＺ１００は、ピロリジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、フタラジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジニル、１Ｈ−イミダゾ［１、２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［２、１−ｂ］［１、３］チアゾリル、Ｈ−ピリジノン、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、アルキル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、ピローロピリジニルまたは
【００５７】
【化１０】
2005501811.tif 000012
であり、ここでの前記の全てのＺ１００基は、場合によってはＲ１で置換し得る。
【００５８】
第１４の実施態様において、式Ｉの化合物または実施態様１３におけるＺ１００は、２−ピロリジニル、１、２−ジヒドロ−２−オキソピリジン−３−イル、ベンゾイソキサゾール−３−イル、１、１−ジオキシベンゾイソチアゾール−３−イル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イル、または
【００５９】
【化１１】
2005501811.tif 000013
であり、Ｒ２が４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシルである。
【００６０】
第１５の実施態様において、式Ｉの化合物または実施態様１３または１４におけるＺ１１０−Ａ−Ｚ１１１は−ＮＨ−である。
【００６１】
第１６の実施態様において、式Ｉまたは実施態様１３におけるＺ１００は、
【００６２】
【化１２】
2005501811.tif 000014
から選択されたピローロピリジニルである。
【００６３】
第１７の実施態様において、実施態様１３または１６におけるＺ１１０−Ａ−Ｚ１１１は−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００６４】
第１８の実施態様において、式Ｉまたは実施態様１３、１６または１７におけるＲ２は、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、Ｎ−（プロップ−２−イル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（イミダゾ−ル−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−メチルイミダゾ−ル−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（ピラゾール−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（フル−３−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（ピロール−２−イル−メチル）ピペリジン−４−イル、またはＮ−（２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルである。
【００６５】
第１９の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲａおよびＲ１は、各々、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルコキシ、置換または非置換アリールアルコキシ、置換または非置換アルキル−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換アルキル−Ｓ−、置換または非置換アリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−、置換または非置換ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）ｐ−からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を示し、ＲａおよびＲ１の少なくとも一方は水素ではない。
【００６６】
第２０の実施態様において、式Ｉの化合物中のＡは−（Ｃ１〜Ｃ６）−である。
【００６７】
第２１の実施態様において、式Ｉにより示される化合物中のＺ１１０−Ａ−Ｚ１１１は共に、共有結合である。
【００６８】
第２２の実施態様において、式Ｉにより示される化合物中のＲ３は、各々独立的に、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アリール、または置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである。
【００６９】
第２３の実施態様において、Ｒ２は、式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；Ｚ１０２は、置換または非置換シクロアルケニルであり、該置換シクロアルケニルは、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換スルホンアミド、置換または非置換ウレイド、置換または非置換カルボキシアミド、置換または非置換アミノ、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、オキソ、並びに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む、飽和、不飽和または芳香族の置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されている。
【００７０】
第２４の実施態様において、Ｒ２は、式−Ｚ１０１−Ｚ１０２で示される基であり；Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６））−または置換または非置換フェニル基であり；Ｚ１０２は、置換された飽和または不飽和ヘテロ環基；または置換された飽和または不飽和へテロ二環基であり；該置換されたヘテロ環および置換されたヘテロ二環基は、ニトロ、ハロ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）、置換または非置換アリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−アルキル、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−ＯＲ、並びに、ＯおよびＳからなる群より選択された１つ以上のヘテロ原子を含む置換または非置換へテロ環基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基を有し；前記のヘテロ環基またはヘテロ二環基の窒素原子は、独立的に、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換へテロアリール、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、置換または非置換−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル基、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより場合によっては置換されている。
【００７１】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ１が、各々独立的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＲｄＲｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置換アミノ、カルボキシル、置換または非置換テトラゾリル、および置換または非置換スチリルからなる群より選択される。
【００７２】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒａが、各々独立的に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置換アミノ、カルボキシル、置換または非置換テトラゾリル、および置換または非置換スチリルからなる群より選択される。
【００７３】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００７４】
【化１３】
2005501811.tif 000015
（式中、
ｎは１、２または３である）
で示される。
【００７５】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００７６】
【化１４】
2005501811.tif 000016
（式中、
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒｇは、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ４）Ｒ５であり、ｐは、２〜６の整数であり、Ｒ４およびＲ５は、各々独立的に、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは、０〜６の整数であり；ｒは、０、１または２であり；Ｚは、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群より選択された置換または非置換部分であるか、またはＲ４、Ｒ５およびそれらが付着している窒素原子は共に、３、４、５、６または７員環の置換または非置換へテロ環基またはヘテロ二環基を形成している）
で示される。
【００７７】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００７８】
【化１５】
2005501811.tif 000017
（式中、
ｍは０、１、２または３であり；
ａおよびｂは、各々独立的に、０〜６の整数であり；
Ｑは、−ＯＲ６または−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立的に、Ｈ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは、０〜６の整数であり；ｒは、０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であるか；または
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが付着している窒素原子は共に、３、４、５、６または７員環の置換または非置換へテロ環基またはヘテロ二環基を形成し；
Ｒ６は、水素または置換または非置換アルキル基である）
で示される。
【００７９】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００８０】
【化１６】
2005501811.tif 000018
（式中、
ｎは１、２、または３であり；
Ｒ４はＨ、アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは、０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基である）
で示される。
【００８１】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００８２】
【化１７】
2005501811.tif 000019
（式中、
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ５はＨ、アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒのアルキル部分は、場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ基またはアルキル基により置換されており；ｑは、０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；または
ＹおよびＺは共に、天然または非天然アミノ酸であり、これは、アミン窒素においてモノアルキル化またはジアルキル化されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、オキソ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換アミノカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、置換または非置換ヘテロシクリルカルボニル、置換または非置換アミノアルキルおよび置換または非置換アリールアルキルからなる群より選択され；ただし、窒素原子に隣接する炭素原子は、ヒドロキシ基により置換されていない）
で示される。
【００８３】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ５がＨであり；Ｒ２が、式
【００８４】
【化１８】
2005501811.tif 000020
（式中、
Ｒ４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アザビシクロアルキルまたはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｚは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである）
で示される。
【００８５】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００８６】
【化１９】
2005501811.tif 000021
（式中、
ｍは１〜６の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；または
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが付着している窒素原子は共に、３、４、５、６または７員環の置換または非置換へテロ環または置換または非置換へテロ二環基を形成する）
で示される。
【００８７】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００８８】
【化２０】
2005501811.tif 000022
（式中、
ｎは０〜４の整数であり；
ｒは０であり、ｍは１〜６の整数であるか；または
ｒは１であり、ｍは０〜６の整数であり；
Ｑは、−ＯＲ６または−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシ基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；または
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが付着している窒素原子は共に、３、４、５または６員環の置換または非置換ヘテロ環基であり；
Ｒ６は、水素または置換または非置換アルキル基である）
で示される。
【００８９】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【００９０】
【化２１】
2005501811.tif 000023
（式中、
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは０〜６の整数であり；
Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｑは０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ６は、水素または置換または非置換アルキル基である）
で示される。
【００９１】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【００９２】
【化２２】
2005501811.tif 000024
（式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立的に、低級アルキルまたは水素であるか；または置換基Ｒ７とＲ８；Ｒ９とＲ１０；Ｒ１１とＲ１２；またはＲ１３とＲ１４の少なくとも一対は、共に酸素原子であるか；またはＲ７およびＲ９の少なくとも一方はシアノ、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＨ２ＯＲ１５またはＣＨ２ＮＲ１５（Ｒ１６）であり、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立的に、Ｈ、アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは０〜６の整数であり；ｑは０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；またはＲ１５、Ｒ１６および窒素原子は共に、３、４、５、６または７員環の置換または非置換へテロ環または置換または非置換へテロ二環基を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７であり、Ｒ１７は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキルであり；
ｔは０または１である）
で示されるヘテロ環基を形成しているものである。
【００９３】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【００９４】
【化２３】
2005501811.tif 000025
（式中、
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立的に、水素または低級アルキルであるか；またはＲ１９およびＲ２０は共に酸素原子であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され、ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、ｒは０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；または
Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子は共に、３、４、５または６員環の置換または非置換へテロ環基を形成し；
ｍは１〜６の整数であり；
ｎは０〜６の整数である）
で示されるヘテロ環を形成しているものである。
【００９５】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【００９６】
【化２４】
2005501811.tif 000026
（式中、
ｍは１〜６の整数であり；
Ｒ２３は、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲであり、ＲおよびＲ’は、各々独立的に、水素、または置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキルである）
で示されるヘテロ環基を形成しているものである。
【００９７】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【００９８】
【化２５】
2005501811.tif 000027
（式中、
Ｒ２４は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＣＨ２ＯＲ２５、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６であり、Ｒ２５は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換へテロ環、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであるか；または
Ｒ２６、Ｒ２７および窒素原子は共に、３、４、５または６員環の置換または非置換へテロ環基を形成する）
で示されるヘテロ環基を形成しているものである。
【００９９】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が、式Ｙ−Ｚを形成し、ここでＺは、式
【０１００】
【化２６】
2005501811.tif 000028
（式中、
Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨＯＲまたはＮＲであり、Ｒは、水素、または置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換アリールアルキル基であり；
ｎは０、１または２である）
で示されるものである。
【０１０１】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が、式Ｙ−Ｚで示され、Ｚは、式−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９で示され、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立的に、置換または非置換カルボキシアルキル、置換または非置換アルコキシカルボニルアルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アルキルカルボニル、または置換または非置換シアノアルキルであるか；または
Ｒ２８およびＲ２９は窒素原子と共に、５または６員環の置換または非置換ヘテロ環基を形成するものである。
【０１０２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４およびＲ５および窒素原子は共に、式
【０１０３】
【化２７】
2005501811.tif 000029
（式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立的に、低級アルキルまたは水素であるか；または、置換基Ｒ７とＲ８；Ｒ９とＲ１０；Ｒ１１とＲ１２；またはＲ１３とＲ１４の少なくとも一対は、共に酸素原子であるか；または、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一方はシアノ、ＣＯＮＨＲ１５、ＣＯＯＲ１５、ＣＨ２ＯＲ１５またはＣＨ２ＮＲ１５（Ｒ１６）であり、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり；ｒは０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであるか；またはＲ１５、Ｒ１６および窒素原子は共に、３、４、５、６または７員環の置換または非置換へテロ環またはへテロ二環基を形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７であり、Ｒ１７は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキルであり；
ｔは０または１である）
で示されるヘテロ環を形成しているものである。
【０１０４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【０１０５】
【化２８】
2005501811.tif 000030
（式中、
Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立的に、水素または低級アルキルであるか；またはＲ１９およびＲ２０は共に、酸素原子であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、ｒは０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；
Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子は共に、３、４、５または６員環の置換または非置換へテロ環基を形成し；
ｍは１〜６の整数であり；
ｎは０〜６の整数である）
で示されるヘテロ環を形成しているものである。
【０１０６】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【０１０７】
【化２９】
2005501811.tif 000031
2005501811.tif 000032
（式中、
ｍは１〜６の整数であり；
Ｒ２３は、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’またはＣＯＯＲであり、Ｒは、水素、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換アリールアルキル基である）
で示されるヘテロ環基を形成しているものである。
【０１０８】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が共に、式
【０１０９】
【化３０】
2005501811.tif 000033
（式中、
Ｒ２４は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキル、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、ＣＨ２ＯＲ２５、ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７、またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２６であり、Ｒ２５は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換アリールアルキル基、置換または非置換へテロ環基、または置換または非置換ヘテロシクロアリール基であり；Ｒ２６およびＲ２７は、各々独立的に、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは０〜６の整数であり、ｑは０〜６の整数であり、ｒは、０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アミノ基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール基、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；またはＲ２６、Ｒ２７および窒素原子は共に、３、４、５または６員環の置換または非置換へテロ環基を形成する）
で示されるヘテロ環基を形成しているものである。
【０１１０】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が、式Ｙ−Ｚで示され、ここでＺは、式
【０１１１】
【化３１】
2005501811.tif 000034
（式中、
ｇは０または１であり；
Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７であり；Ｒ１７は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキルであり；
Ｒ３２は、水素、シアノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アミノカルボニル、置換または非置換アルキルカルボニル、または置換または非置換アリールアルキルである）
で示されるものである。
【０１１２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方が、式Ｙ−Ｚで示され、Ｚは、式−Ｎ（Ｒ２８）Ｒ２９で示され、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立的に、置換または非置換カルボキシアルキル、置換または非置換アルコキシカルボニルアルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アルキルカルボニル、または置換または非置換シアノアルキルであるか；または
Ｒ２８およびＲ２９は窒素原子と共に、５または６員環の置換または非置換ヘテロ環基を形成しているものである。
【０１１３】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ５がＹ−Ｚであり、ここでのＺは式Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１で示され、Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立的に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シアノ、アルキルカルボニル、またはアリールアルキルであるものである。
【０１１４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ５がＹ−Ｚであり；ここでのＺは、式
【０１１５】
【化３２】
2005501811.tif 000035
（式中、
各Ｘは、独立的に、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３２は、水素、シアノ基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシカルボニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アミノカルボニル基、置換または非置換アルキルカルボニル基、または置換または非置換アリールアルキル基である）
で示されるものである。
【０１１６】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ５がＹ−Ｚであり；ここでのＺは、式
【０１１７】
【化３３】
2005501811.tif 000036
（式中、
ｇは０または１であり；
Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７であり、Ｒ１７は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキルであり；
Ｒ３２は、水素、シアノ基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシカルボニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アミノカルボニル基、置換または非置換アルキルカルボニル基、または置換または非置換アリールアルキル基である）
で示されるものである。
【０１１８】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ５がＹ−Ｚであり；ここでのＺは、式
【０１１９】
【化３４】
2005501811.tif 000037
（式中、
ｇは０、１または２であり；
Ｒ３２は、水素、シアノ基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシカルボニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アミノカルボニル基、置換または非置換アルキルカルボニル基、または置換または非置換アリールアルキル基である）
で示されるものである。
【０１２０】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ５がＹ−Ｚであり；ここでのＺは、式
【０１２１】
【化３５】
2005501811.tif 000038
（式中、
Ｔは、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＲ１７またはＮＲ１７であり、Ｒ１７は、水素、置換または非置換アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり、Ｒ１８は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換アリールアルキルであり；
ｇは０または１であり；
Ｒ３２は、水素、シアノ基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシカルボニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アミノカルボニル基、置換または非置換アルキルカルボニル基、または置換または非置換アリールアルキル基である）
で示されるものである。
【０１２２】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ５がＹ−Ｚであり；ここでのＺは、式
【０１２３】
【化３６】
2005501811.tif 000039
（式中、
Ｒ３２は、水素、シアノ基、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アルコキシカルボニル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アミノカルボニル基、アルキルカルボニル基、置換または非置換チオアルコキシ基、または置換または非置換アリールアルキル基であり；
Ｒ３３は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシカルボニル、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換アミノカルボニル、ペルハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキルカルボニル、または置換または非置換アリールアルキルである）
で示されるものである。
【０１２４】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【０１２５】
【化３７】
2005501811.tif 000040
［式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１は、各々独立的に、メチルまたは水素であるか；または
置換基Ｒ３４とＲ３５；Ｒ３６とＲ３７；Ｒ３８とＲ３９；またはＲ４０とＲ４１の少なくとも一対は、共に酸素原子であり；
Ｒ４２は、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｚであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは、０〜６の整数であり、ｑは、０〜６の整数であり、ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル基であるか；または
Ｒ４２は、式
【０１２６】
【化３８】
2005501811.tif 000041
（式中、
ｕは０または１であり；
Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９およびＲ５０は、各々独立的に、メチルまたは水素であるか；または
置換基Ｒ４３とＲ４４；Ｒ４５とＲ４６；Ｒ４７とＲ４８；またはＲ４９とＲ５０の少なくとも一対は、共に酸素原子であり；
Ｒ５１は、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−Ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは、０〜６の整数であり、ｑは、０〜６の整数であり、ｒは０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである）
で示される］
で示される。
【０１２７】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、式
【０１２８】
【化３９】
2005501811.tif 000042
［式中、
ｈ、ｉ、ｊ、ｋおよびｌは、独立的に、０または１であり；
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、ＲｇおよびＲｈは、各々独立的に、メチルまたは水素であるか；または置換基Ｒ５２とＲ５３；Ｒ５４とＲ５５；Ｒ５６とＲ５７；またはＲ５８とＲ５９の少なくとも一対は、共に酸素原子であり；
Ｒ６０はＨ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＹ−Ｌであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは、０〜６の整数であり、ｑは、０〜６の整数であり、ｒは０、１または２であり；Ｚは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであるか；または
Ｒ６０は、式
【０１２９】
【化４０】
2005501811.tif 000043
（式中、
ｖは０または１であり；
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７およびＲ６８は、各々独立的に、低級アルキルまたは水素であるか；または置換基Ｒ６１とＲ６２；Ｒ６３とＲ６４；Ｒ６５とＲ６６；およびＲ６７とＲ６８の少なくとも一対は、共に酸素原子であり；
Ｒ６９は、Ｈ、置換または非置換アザビシクロアルキル、またはＶ−ｌであり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｒ−からなる群より選択され；ｐは、０〜６の整数であり、ｑは、０〜６の整数であり、ｒは０、１または２であり；Ｌは、置換または非置換アルキル、置換または非置換アミノ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである）
で示される］
で示される。
【０１３０】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２が、−Ｚ１０１−Ｚ１０２であり、Ｚ１０１は、共有結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−または置換フェニル基であり；
Ｚ１０２は、水素、置換または非置換アルキル基、または置換または非置換の飽和または不飽和へテロ環基である。
【０１３１】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｚ１０１が、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｚ１０２は、水素、メチル、エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル、２−フェニル−２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、および２−ヒドロキシメチルピロリジニルからなる群より選択されるものである。
【０１３２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが、
【０１３３】
【化４１】
2005501811.tif 000044
（式中、
Ｚ１００は、置換または非置換ベンゾキサゾリルまたは置換または非置換ベンゾチアゾリルである）
であるものである。
【０１３４】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが、
【０１３５】
【化４２】
2005501811.tif 000045
（式中、
Ｒａが１つのみ存在し、それはＨまたはＦである）
であるものである。
【０１３６】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、Ｚ１０１が共有結合であり；Ｚ１０２が場合によっては置換されたピリジルである。
【０１３７】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１３８】
【化４３】
2005501811.tif 000046
であるものである。
【０１３９】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｒ２がシクロペンチルであり；
Ｇが
【０１４０】
【化４４】
2005501811.tif 000047
である。
【０１４１】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｚ１１０が水素であり；ＡはＯであり；Ｚ１００は、場合によっては置換されたフェニル、フラニルまたはチエニルであり、ここでのＺ１００は、Ｆ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、ＯＭｅ、−ＣＯＯＭｅ、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基により場合によっては置換されているものである。
【０１４２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｚ１１０が水素であり；Ａが、−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−であり；ｎが各々、０〜３であり；
Ｚ１００が、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、イソキサゾリル、およびピペリジニルからなる群より選択された、場合によっては置換された基であり；ここでのＺ１００は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されているものである。
【０１４３】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ２が、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択された、場合によっては置換された基であるものである。
【０１４４】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ２が、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよびフェニルアルコキシアルキルからなる群より選択された、１つ以上の置換基で場合によっては置換されているものである。
【０１４５】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが４−フェノキシフェニルであるものである。
【０１４６】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、ｍが２であり；ａが０であり；Ｒ６がＨであり；ｂが１または２であり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であるものである。
【０１４７】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、ｍが０、１または２であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ５がＨまたはＹ−Ｚであり；
Ｙは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣＯ−またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでの−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）−またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑ−のアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ基またはアルキル基で場合によっては置換されており；
Ｚは、水素、アルキル、場合によっては置換されたアルキル、アルコキシアルキル、場合によっては置換されたヘテロシクロアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、または場合によっては置換されたアミノであるものである。
【０１４８】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｚが、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシエチル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、（ｔ−ブトキシカルボニル）（ヒドロキシ）−ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキシメチル）ピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）−ピペリジニル、モルホリノ、（メトキシエチル）ピペリジニル、メチルピペリジニル、４−ピペリジニルピペリジニル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ、２、３−ジヒドロキシプロピルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシカルボニルメチルアミノ、フェニルメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、
【０１４９】
【化４５】
2005501811.tif 000048
フラニルメチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、Ｎ−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、２−モルホリノ−エチルアミノ、３−モルホリノ−プロピルアミノ、３−イミダゾリルプロピルアミノ、または３−（２−オキソピロリジニル）プロピルアミノであるものである。
【０１５０】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、ｍが２であり；Ｒ５がＹ−Ｚであり；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｚが、
【０１５１】
【化４６】
2005501811.tif 000049
（式中、ｎは０、１、２または３である）
であるものである。
【０１５２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４が、水素またはメチルであり；
Ｇが、
【０１５３】
【化４７】
2005501811.tif 000050
であり；
Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
Ｚ１１１が、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−であり；Ｒが水素またはアルキルであり；ｎが０〜５であり；
Ｒａが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチルおよびメトキシからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基であり；
Ｒ１が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、メトキシおよび場合によっては置換されたアミノ基からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基であり；該アミノ基は、アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、および場合によっては置換されたヘテロアリールからなる群より各々独立的に選択された１つまたは２つの群で場合によっては置換されているものである。
【０１５４】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ１が、４−メチルフェニルチオまたは２−ピリジニルチオであるものである。
【０１５５】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１５６】
【化４８】
2005501811.tif 000051
（式中、
Ｚ１００は、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フラニルおよびチオフェンからなる群より選択される）
であるものである。
【０１５７】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒａがアルコキシであり；Ａが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡとＺ１００の間には共有結合があるものである。
【０１５８】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１５９】
【化４９】
2005501811.tif 000052
であり；
Ａが、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−および−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−からなる群より選択され；Ｒが水素またはアルキルであり；
Ｚ１００が、
【０１６０】
【化５０】
2005501811.tif 000053
ピリジニル、チアゾリル、フラニル、ベンゾフラニルまたはオキサゾリルであり；
Ｘが、Ｓ、ＯまたはＮＲ１であり、ここでのＲ１は、各々独立的に、ＨまたはＭｅであり；
Ｒａが、ＨおよびＦからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基であり；Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、アルキル、アルコキシおよびアルコキシカルボニルからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基であるものである。
【０１６１】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４がメチルであり；ｍが、１、２または３であり；Ｒ５が、Ｙ−Ｚであり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−であり；Ｚが、アミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノまたはヒドロキシアルキルアミノアルキルであるものである。
【０１６２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４がメチルであり；
Ｇが
【０１６３】
【化５１】
2005501811.tif 000054
であり；ここでのｎは０〜３であり；Ｚ１００が、インドリル、インデニル、メチルインデニル、メチルインドリル、ジメチルアミノフェニル、フェニル、シクロヘキシルおよびベンゾフラニルからなる群より選択された場合によっては置換された基であるものである。
【０１６４】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、
Ｇが
【０１６５】
【化５２】
2005501811.tif 000055
であり；
Ｚ１００が、フェニル、イミダゾリル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニルおよび２、３−ジヒドロベンゾフラニルからなる群より選択された場合によっては置換された基であり；ここでのＺ１００は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、場合によっては置換されたアルキル、−Ｏ−（場合によっては置換されたアルキル）、−ＣＯＯＨ、−Ｚ１０５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２００、−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｚ２００、および−Ｚ１０５−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−Ｚ２００からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｚ１０５が、共有結合または（Ｃ１〜Ｃ６）であり；
Ｚ２００が、（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）−フェニルからなる群より選択された場合によっては置換された基であり；
Ｚ１１０およびＺ１１１が、各々独立的に、共有結合、またはアルキル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＮまたはフェニルで場合によっては置換された（Ｃ１〜Ｃ３）基であり；
Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでのＲはＨまたはアルキルであるものである。
【０１６６】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４がメチルであるものである。
【０１６７】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、
Ｇが
【０１６８】
【化５３】
2005501811.tif 000056
であり、ここでのＺ１００は、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択された場合によっては置換された基であるものである。
【０１６９】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４がメチルであり；Ａが−ＮＨ−であり；１つのみのＲａが存在し、それはＨまたはＦであり；Ｚ１００が、アルキル、ハロ、ＣＦ３およびアルコキシからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されているものである。
【０１７０】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１７１】
【化５４】
2005501811.tif 000057
であり；
Ｚ１００が、フェニル、ピロリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、ナフチルおよび
【０１７２】
【化５５】
2005501811.tif 000058
からなる群より選択された場合によっては置換された基であり；ここでのＺ１００は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、ＣＮ、場合によっては置換されたアルキル、−Ｏ−（場合によっては置換されたアルキル）およびフェニルからなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｚ１１０およびＺ１１１が、各々独立的に、場合によっては置換されたフェニルで場合によっては置換された（Ｃ０〜Ｃ３）であり；
Ａが、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であるものである。
【０１７３】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物におい
て、Ｒ４がメチルであり、１つのみのＲａが存在し、それはＦであるものである。
【０１７４】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１７５】
【化５６】
2005501811.tif 000059
であり；
Ｚ１００が、フェニル、イソキサゾリル、テトラヒドロナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジルおよびインドリルからなる群より選択された場合によっては置換された基であり；
ここでのＺ１００は、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたヘテロアリール、および−Ｏ−（場合によっては置換されたアルキル）からなる群より各々独立的に選択された１つ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｚ１１０およびＺ１１１が、各々独立的に、場合によっては置換された（Ｃ０〜Ｃ３）であり；
Ａが、Ｏ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ）−であるものである。
【０１７６】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｒ４がメチルであり；ＲａがＨまたはメトキシであり；Ｚ１１０およびＺ１１１が、各々非置換であるものである。
【０１７７】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１７８】
【化５７】
2005501811.tif 000060
であり、ここでのＲはＨまたは低級アルキルであり、ｎは各々独立的に１〜６であるものである。
【０１７９】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１８０】
【化５８】
2005501811.tif 000061
であるものである。
【０１８１】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｚ１００が、置換または非置換フェニルであるものである。
【０１８２】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが
【０１８３】
【化５９】
2005501811.tif 000062
であり、ここでのＺ１００は、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンズイミダゾリルからなる群より選択された場合によっては置換された基であるものである。
【０１８４】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、ｎが２であり；Ｒ６がＨであり；ｍが１であり；ｒが１であり；Ｒ４およびＲ５が各々水素であるものである。
【０１８５】
式（Ｉ）の別のより好ましい化合物は、適用可能な前記の任意の好ましい化合物において、Ｇが４−フェノキシフェニルであるものである。
【０１８６】
別の局面において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、該患者において１つ以上のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。好ましい方法では、前記プロテインキナーゼは、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４、ＴＩＥ−２、ＴＩＥ−１、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｅｓからなる群より選択される。別の好ましい方法では、プロテインキナーゼがタンパク質セリン／トレオニンキナーゼまたはタンパク質チロシンキナーゼである。より好ましい方法ではプロテインキナーゼはＴＩＥ−２であり、別の好ましい方法ではプロテインキナーゼ活性は、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、肥満細胞脱顆粒、単球活性化、炎症応答増強、またはその組合せに関与している。
【０１８７】
別の局面において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、該患者における過剰増殖疾患に影響を及ぼす方法に関する。
【０１８８】
別の局面において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、該患者における血管形成に影響を及ぼす方法に関する。好ましい方法では、該化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物は、血管形成または脈管形成を促進するに有効な量で投与する。より好ましい方法では、患者は、貧血、虚血、梗塞、移植片拒絶、創傷、壊疽、または壊死に罹患している。
【０１８９】
別の局面において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、該患者において１つ以上の潰瘍を処置する方法に関する。好ましい方法では、潰瘍は、細菌感染または真菌感染により引き起こされるか；または、潰瘍は、蚕食性角膜潰瘍であるか；または潰瘍は潰瘍性大腸炎の一症状である。
【０１９０】
別の局面において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を患者に投与することを含む、該患者の容態を処置する方法であって、該容態は、眼の容態、心臓血管容態、癌、クロウ・深瀬（ＰＯＥＭＳ）症候群、糖尿病容態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、全身性ループス、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、糸球体腎炎、関節リウマチ、変形性骨関節症、多発性硬化症、移植片拒絶、ライム病、敗血症、フォン・ヒッペル・リンダウ病、類天疱瘡、乾癬、ページェット病、多発性嚢胞腎、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠血症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性閉塞性肺症、喘息、あるいは、火傷、外傷、放射線照射、卒中発作、低酸素症、虚血、卵巣過刺激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症後の浮腫、または、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、牛丘疹性口炎ウイルス、原虫またはトキソプラズマ症による感染後の浮腫である。
【０１９１】
好ましい方法では、眼の容態は、眼浮腫または黄斑浮腫、眼新生脈管疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ブドウ膜炎、硝子体炎症（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処理後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症または黄斑変性であり；
心臓血管容態は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、虚血／再灌流損傷、血管閉塞または頚動脈閉塞疾患であり；
癌は、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨肉種、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血性悪性疾患、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫、白血病または悪性腹水であり；
糖尿病容態は、インシュリン依存性糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管障害である。
【０１９２】
別の局面において、本発明は、患者の受精能を低下させる方法であって、該方法は、有効量の請求項１の化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を該患者に投与することを含む。
【０１９３】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその生理的に許容される塩、プロドラッグまたは生物学的に活性な代謝物を、血管形成促進性増殖因子と組み合せて投与する方法に関する。好ましい方法では、血管形成促進性増殖因子は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、その誘導体および抗イディオタイプ抗体からなる群より選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９４】
一つの実施態様においては、本発明は上述のように式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物の好ましい群における置換基の価値を下記に示す。
【０１９５】
好ましくは、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置換アミノ、カルボキシル、置換および非置換テトラゾリル、置換および非置換スチリル、置換および非置換アリールチオ、置換または非置換チオアルコキシ、置換および非置換ヘテロアリールチオ；ＣＨ２ＯＲｃ（ここで、Ｒｃは水素または置換または非置換アルキルまたはアリール；および−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ（ここで、ｔは約１〜約６の整数であり；Ｗは直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲｆ（ここで、ＲｆはＨまたはアルキルであり、そしてＲｄとＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルである）であり；またはＲｄ、Ｒｅおよびこれらが結合している窒素原子は一緒に５または６員ヘテロ環を形成する）からなる群から選ばれる。
【０１９６】
好ましくは、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ｔ−ブチル、ピリジル、置換または非置換オキサゾリル、置換または非置換ベンジル、置換または非置換ベンゼンスルホニル、置換または非置換フェノキシ、置換または非置換フェニル、置換または非置換アミノ、置換または非置換チオアルコキシ、カルボキシル、置換および非置換テトラゾリル、置換および非置換スチリル、置換および非置換アリールチオ、置換および非置換ヘテロアリールチオ；ＣＨ２ＯＲｃ（ここで、Ｒｃは水素または置換または非置換アルキルまたはアリール；および−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ（ここで、ｔは約１〜約６の整数であり；Ｗは直接結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲｆ（ここで、ＲｆはＨまたはアルキルであり、そしてＲｄとＲｅは独立にＨ、アルキル、アルカノイルまたはＳＯ２−アルキルである）であり；またはＲｄ、Ｒｅおよびこれらが結合している窒素原子は一緒に５−または６員ヘテロ環を形成する）からなる群から選ばれる。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は医薬適合性の酸との塩として存在してもよい。本発明はこのような塩を包含する。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはラセミ体混合物を含むこれらの混合物］、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を包含する。これらの塩を当業者に既知の方法により製造してもよい。
【０１９８】
酸性置換基を有する式（Ｉ）の特定の化合物は、医薬適合性の塩基との塩として存在してもよい。本発明はこのような塩を包含する。このような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩を包含する。これらの塩を当業者に既知の方法により製造してもよい。
【０１９９】
式（Ｉ）の特定の化合物とこれらの塩は、１つ以上の結晶形で存在してもよく、そして本発明は各結晶形とこれらの混合物を包含する。
【０２００】
式（Ｉ）の特定の化合物とこれらの塩は、１つ以上の溶媒和物、例えば水和物で存在してもよく、そして本発明は各溶媒和物とこれらの混合物を包含する。
【０２０１】
式（Ｉ）の特定の化合物は１つ以上のキラル中心を含有し、そして異なる光学的に活性な形で存在してもよい。式Ｉの化合物が１つの塩基を含有する場合には、この化合物は２つのエナンチオマー形で存在し、この表現はエナンチオマーとラセミ体混合物などのエナンチオマー混合物の両方を包含する。当業者に既知の方法、例えば、結晶化により分離してもよい、例えばジアステレオマー塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィにより分離してもよいジアステレオマー誘導体または錯体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試剤との選択的反応、例えば酵素のエステル化；またはキラルな環境における、例えばキラルな担体、例えば結合キラルリガンド付きのシリカ上での、またはキラル溶媒の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィにより、このエナンチオマーを分割してもよい。この所望のエナンチオマーが上述の分離方法の１つにより別の化学的物質に転換される場合には、この所望のエナンチオマー形を遊離させるのに更なる段階が必要とされることは認識される。または、光学活性試剤、基質、触媒または溶媒を用いる非対称合成により、または非対称転換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに転換することにより特定のエナンチオマーを合成してもよい。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の塩基を含有する場合には、ジアステレオマー形で存在してもよい。このジアステレオマー対を当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィまたは結晶化により分離してもよく、そして各対内の個別のエナンチオマーを上述のように分離してもよい。本発明は、式Ｉの化合物の各ジアステレオマーとこれらの混合物を包含する。
【０２０３】
式（Ｉ）の特定の化合物は、異なる互変異性体形で、または異なる幾何異性体として存在してもよく、そして本発明は、式Ｉの化合物の各互変異性体および／または幾何異性体とこれらの混合物を包含する。
【０２０４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、分離可能である異なる安定な立体配座形で存在してもよい。例えば、立体障害または環歪みによる非対称単結合の周りの制約された回転による捩れ非対称によって、異なる配座異性体の分離が可能になることもある。本発明は、式（Ｉ）の化合物の各立体配座異性体とこれらの混合物を包含する。
【０２０５】
式（Ｉ）の特定の化合物は両性イオン型形で存在してもよく、そして本発明は式（Ｉ）の化合物の各両性イオン型形とこれらの混合物を包含する。
【０２０６】
ヘテロ芳香族基は、本明細書で使用されるように、ヘテロアリール環系（例えば、例示の目的であって、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでないが、チエニル、ピリジル、ピラゾール、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾリルまたはテトラゾール）および炭素環の芳香族環、炭素環の非芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に縮合したヘテロアリール環系（例えば、例示の目的であって、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでないが、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、インドール、テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール、キノリン、イミダゾピリジン、キナゾリンプリン、ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン、ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン）およびこれらのＮ−オキシドを包含する。置換ヘテロアリール基は、好ましくは各々、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル基、場合によっては置換されたフェニル、ニトロ、アミノ、モノ置換アミノまたはジ置換アミノからなる基から独立に選ばれる１つ以上の置換基により置換される。
【０２０７】
ヘテロ環式（ヘテロシクリル）基は、本明細書で使用されるように、ヘテロアリール基とヘテロシクロアルキル基の両方を指す。
【０２０８】
ヘテロ二環式基は、本明細書で使用されるように、飽和、部分不飽和または不飽和である１つ以上のヘテロ原子を有する二環式基を指す。
【０２０９】
アリールアルキル基は、本明細書で使用されるように、１個から約６個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に結合されている芳香族置換基である。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。
【０２１０】
ヘテロアラルキル基は、本明細書で使用されるように、１個から約６個の炭素原子を有する脂肪族基により化合物に結合されているヘテロ芳香族置換基である。
【０２１１】
ヘテロシクロアルキル基は、本明細書で使用されるように、３個から８個の原子を有し、そして窒素、酸素、またはイオウなどの少なくとも１個のヘテロ原子を包含する非芳香族環系である。
【０２１２】
本明細書で使用されるように、脂肪族基または「（Ｃ０〜Ｃ６）」などの表記は、完全に飽和した、または不飽和の１つ以上の単位を含有する直鎖、分岐または環状の炭化水素を包含する。この基がＣ０である場合には、これはこの部分が存在しないこと、言い換えれば結合であることを意味する。
【０２１３】
本明細書で使用されるように、芳香族基（またはアリール基）は、芳香族炭素環の環系（例えばフェニル）と縮合した多環芳香族環系（例えば、ナフチルと１、２、３、４−テトラヒドロナフチル）を包含する。
【０２１４】
本明細書で使用されるように、アシルオキシ基は−ＯＣ（Ｏ）Ｒである。
【０２１５】
本明細書で使用されるように、用語「天然アミノ酸」は、当業界で既知の２３個の天然アミノ酸を指し、これは、次の通りである（３つの文字の頭文字により示される）：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ。用語非天然アミノ酸は、式ＮＨ２−（Ｃ（Ｘ）２）ｎ−ＣＯＯＨの化合物を指し、これは、アルファ（ｎが１である場合）またはベータ（ｎが２である場合）アミノ酸であり、各起源に対するＸは独立に当業者ならば認識するいかなる側鎖部分であってもよく；非天然アミノ酸の例は、限定ではないが、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、４−アミノ−フェニルアラニン、β−（２−ナフチル）アラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、β−（３−ピリジニル）アラニン、β−（４−ピリジニル）アラニン、α−アミノイソ酪酸、ウロカニン酸、Ｎ、Ｎ−テトラメチルアミジノ−ヒスチジン、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、ｔ−ブチルグリシン、α−アミノ酪酸、ｔ−ブチルアラニン、オルニチン、α−アミノイソ酪酸、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、５−アミノ吉草酸、１２−アミノドデカン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、などおよびこれらの誘導体、特にこのアミン窒素がモノまたはジアルキル化されているものを包含する。
【０２１６】
本明細書で使用されるように、多数の部分または置換基は「置換または非置換されている」または「場合によっては置換されている」ものとして称される。部分をこれらの用語のひとつにより変成する場合には、これは、当業者により置換に利用可能であると知られている部分のいかなる部分も置換することができ、１つ以上の置換基を包含し、１つ以上の置換基ならば、各置換基が独立に選ばれることを表わす。このような置換手段は当業界でよく知られており、かつ／または本開示により教示されている。例示の目的であって、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでないが、置換基である基のいくつかの例は、アルキル基（それ自身置換可能でもあり、−Ｃｌ−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、および−ＣＦ３などである）、アルコキシ基（それ自身置換可能であり、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＲ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｎ（Ｒ）２、およびＯＣＦ３などである）、ハロゲンまたはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノまたはＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ（このアルキル基も置換可能である）、エステル（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリールなどの基であり、置換可能である）、アリール（最も好ましいのはフェニルであり、置換可能である）およびアリールアルキル（置換可能である）である。
【０２１７】
式Ｉの化合物への好適な合成経路をスキームＩからＸＩＩに概略示す。スキームＩは、３−ハロ−４−クロロピラゾロピリミジンのＮ１−置換３−アリール−４−アミノピラゾロピリミジンへの転換を示す。スキームＩＩは、３−ハロ−４−アミノピラゾロピリミジンのＮ−１での置換、引き続いてのハロのアリール基による置換を図示する。スキームＩＩＩは、３−アリール−４−アミノピラゾロピリミジンのＮ−１での置換を図示する。スキームＩＶは、４−ヒドロキシピラゾロピリミジンの１−置換３−ブロモ−４−クロロピラゾロピリミジンへの転換を示す。スキームＶはこのピラゾロピリミジン核の形成を図示する。スキームＶＩは３−アリール−４−アミノピラゾロピリミジンの形成を示す。スキームＶＩＩはこのＮ−１置換基の更なる精巧な反応を示す。Ｐは好適なアミノ保護基を表わす。スキームＶＩＩＩはスキームＩにおいて使用されるアリールボロネートの製造を図示する。スキームＩＸおよびＸはこのＮ−１置換基の変成を示す。スキームＸＩはこの３−アリール基の官能基化を図示する。スキームＩからＸＩにおいては、当業界で既知のように、ある反応は、参加しない官能基の好適な保護／脱保護を必要とすることもある。
【０２１８】
本発明の化合物は抗血管新生性を有する。これらの抗血管新生性は、少なくとも一部、血管新生過程に不可欠のタンパク質チロシンキナーゼの阻害による。この理由により、これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈および脳の側枝、虚血性肢血管新生、虚血／再灌流傷害、傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルスにより誘導された血管新生性障害、骨折、Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群（ＰＯＥＭＳ）、子かん前症、機能性子宮出血、ネコ引っ掻き熱、皮膚潮紅、新生血管緑内障および糖尿病性網膜症、未熟網膜症、または年齢関連の黄斑変性症に関連するものなどの網膜症などの病態に抗する活性剤として使用可能である。加えて、これらの化合物の一部は、固形腫瘍、悪性腹水、フォン・ヒッペル・リンダウ病、造血性ガンおよび甲状腺肥厚（特に、Ｇｒａｖｅ病）、および嚢胞（多嚢胞卵巣症候群（Ｓｔｅｉｎ−Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ症候群）および多嚢胞腎臓疾患に特有の卵巣支質の血管過多などの）などの過剰増殖性障害に抗する活性剤として使用可能である。
【０２１９】
更には、これらの化合物の一部は、火傷、慢性肺疾患、脳卒中、ポリープ、アナフィラキシ、慢性およびアレルギー性炎症、遅延型過敏症、卵巣過刺激症候群、脳腫瘍関連の脳浮腫、高山病、外傷または低酸素で誘導された脳または肺浮腫、眼球および黄斑性浮腫、腹水、糸球体腎炎および血管透過性亢進、浸出、滲出、タンパク質血管外遊出、または浮腫が疾患の徴候である他の疾患に抗する活性剤として使用可能である。この化合物は、タンパク質血管外遊出がフィブリンと細胞外マトリックスの堆積を生じ、間質性増殖（例えばケロイド、線維症、肝硬変および手根管症候群）を促進する障害の治療にも有用である。ＶＥＧＦ生成の増加は、単球の補充および活性化などの炎症性過程を増強する。本発明の化合物は、炎症性腸炎（ＩＢＤ）とクローン病などの炎症性障害の治療にも有用である
合成
スキームＩからＸＩに図示する方法を用いて、本発明の化合物を製造することができる。
【０２２０】
【化６０】
2005501811.tif 000063
2005501811.tif 000064
2005501811.tif 000065
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【０２２１】
本発明の化合物を製造する好ましい方法は、４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体（ＩＶ）（スキームＸＩＩ参照）を製造することを包含する。この方法は、酸クロリド（ＩＩ）と（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（ＩＩＩ）とを非プロトン性塩基の存在下で反応させることを包含する。通常、この酸クロリド（ＩＩ）と（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（ＩＩＩ）をほぼ等モル量で有機溶媒中に溶解する。約１当量から約２当量の非プロトン性塩基をこの溶液に添加する。好ましくは、この塩基の添加前にこの溶液を約−１０℃から約１０℃まで冷却し、そしてこの塩基をこの溶液に滴加する。塩基の添加後、反応が完結（薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣまたは他の標準的な分析方法により求めて）するまで、この溶液を外気温度で攪拌する。通常、この反応は約１０時間から約２６時間後に完結する。
【０２２２】
【化６１】
2005501811.tif 000067
【０２２３】
これと３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン（Ｖ）とをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより、４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体（ＩＶ）を使用して、式Ｉの化合物を製造することができる（スキームＸＩＩＩを参照）。エーテルなどの極性有機溶媒中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン（Ｖ）を４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体（ＩＶ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムの水性混合物により処理する。通常、この４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体（ＩＶ）は、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン（Ｖ）に対して約１当量から約１．５当量で溶液中に存在し、このテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）は約０．０１当量から約０．１当量で存在し、そしてこの炭酸ナトリウムは約１．５当量から約３当量で存在する。この溶液を約５０℃から約１００℃まで加熱する。この反応を薄層クロマトグラフィ、ＨＰＬＣまたは他の標準的な分析方法によりモニターして、この反応が完結したことを決定する。通常、この反応は約１６時間から約３０時間後に完結する。
【０２２４】
【化６２】
2005501811.tif 000068
【０２２５】
式ＶＩによりカルボン酸とオキサリルクロリドとを非プロトン性塩基の存在下で反応させることにより、式ＩＩの化合物を製造することができる。
【０２２６】
【化６３】
2005501811.tif 000069
【０２２７】
好ましい実施態様においては、スキームＸＩＩおよびＸＩＩＩの方法とこの酸クロリド（ＩＩ）の製造方法においては、Ｚ１００は場合によってはＲ１により置換されているインドリルである。更に好ましい実施態様においては、スキームＸＩＩおよびＸＩＩＩの方法とこの酸クロリド（ＩＩ）の製造方法においては、Ｚ１００は１−メチル−インドール−２−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルである。
【０２２８】
別の好ましい実施態様においては、スキームＸＩＩおよびＸＩＩＩの方法とこの酸クロリド（ＩＩ）の製造方法においては、Ｚ１００は場合によっては、Ｒ１により置換されているインドリルであり；この（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは式ＶＩＩ
【０２２９】
【化６４】
2005501811.tif 000070
により表わされ、そしてこの４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体は式ＶＩＩＩ
【０２３０】
【化６５】
2005501811.tif 000071
により表わされ、そして製造される本発明の化合物は式ＩＸ
【０２３１】
【化６６】
2005501811.tif 000072
により表わされ得る。
【０２３２】
更に好ましい実施態様においては、スキームＸＩＩおよびＸＩＩＩの方法とこの酸クロリド（ＩＩ）の製造方法においては、Ｚ１００は、１−メチル−インドール−２−イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり；この（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは式ＶＩＩにより表わされ；そしてこの４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル中間体は式Ｘ
【０２３３】
【化６７】
2005501811.tif 000073
により表わされ、そして製造される本発明の化合物は式ＸＩ
【０２３４】
【化６８】
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により表わされ得る。
【０２３５】
更に好ましい実施態様においては、上述の方法のいずれにおいてもＲ２は４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシルである。
【０２３６】
ＶＥＧＦは、血管透過性亢進と浮腫の形成に寄与することが知られている唯一の血管新生性成長因子である点で独特である。実際、多数の他の成長因子の発現または投与と関連する血管透過性亢進と浮腫は、ＶＥＧＦ生成により仲介されるように思われる。炎症性サイトカインはＶＥＧＦ生成を刺激する。低酸素は、多数の組織中でＶＥＧＦの著しいアップレギュレーションを生じ、そこで、梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環障害を包含する異常は、通常、ＶＥＧＦ／ＶＰＦにより仲介された応答を引き起こす。血管透過性亢進、関連した浮腫、改造経皮内交換および巨大分子血管外遊出は、しばしば血管外遊出により伴われるが、過度のマトリックス堆積、異常間質性増殖、線維症を起こす可能性がある。そこで、ＶＥＧＦにより仲介された透過性亢進は、これらの病因論的特長を伴う障害に著しく寄与する可能性がある。
【０２３７】
胚盤胞移植、胎盤発達および胚形成は血管新生依存性であるために、本発明の特定の化合物は避妊薬として有用である。
【０２３８】
上記に掲げた障害は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１および／またはＴＩＥ−２チロシンキナーゼを包含するタンパク質チロシンキナーゼ活性によって著しい範囲で仲介されると想定される。この病態の血管新生性または血管透過性亢進コンポーネントが厳しく削減されるために、これらのチロシンキナーゼの活性を阻害することにより、上記に掲げた障害の進行は阻害される。本発明の特定の化合物の作用は、特異的なチロシンキナーゼに対するこれらの選択性により、低選択性のチロシンキナーゼ阻害剤を使用した場合に起こる副作用を最少とする。本発明の特定の化合物はＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＭｅｔおよびＩＧＦ−１−Ｒの有効な阻害剤でもある。これらの受容体キナーゼは、種々の障害における血管新生性および過剰増殖性応答を直接的または間接的に増強することができ、そこで、これらの阻害は疾患の進行を妨げることができる。
【０２３９】
本発明の化合物はタンパク質キナーゼに対して阻害剤活性を有する。すなわち、これらの化合物はタンパク質キナーゼによるシグナル伝達を変調する。本発明の化合物はセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼ類のタンパク質キナーゼを阻害する。特に、これらの化合物は、ＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＢＧＦＲ−２チロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明の特定の化合物は、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、ｈｃｋ、ｆｇｒ、ｆｙｎ、ｙｅｓなどのＳｒｃサブファミリーのキナーゼなどの追加のチロシンキナーゼの活性も阻害する。加えて、本発明の一部の化合物は、細胞増殖と細胞周期進行において重要な役割を果たすＰＫＣ、ＭＡＰキナーゼ、ｅｒｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１、またはＲａｆ−１などのセリン／スレオニンキナーゼを著しく阻害する。置換基（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａおよび環１）の性質、数および配置と立体配座の制限を変えることにより、しばしば、特定のタンパク質キナーゼに対する本発明の一般的な化合物の力価と特異性を変え、最適化することができる。加えて、特定の化合物の代謝生成物は著しいタンパク質キナーゼ阻害剤活性も保有することもある。
【０２４０】
本発明の化合物は、このような化合物を必要とする人に投与した場合、これらの人において血管透過性亢進と浮腫の形成を阻害する。これらの化合物は、血管透過性亢進と浮腫の形成の過程に関与するＫＤＲチロシンキナーゼの活性を阻害することにより作用すると考えられている。このＫＤＲチロシンキナーゼをＦＬＫ−１チロシンキナーゼ、ＮＹＫチロシンキナーゼまたはＶＥＧＦＲ−２チロシンキナーゼとも呼んでもよい。血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）または別の活性化リガンド（ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−ＥまたはＨＩＶ  Ｔａｔタンパク質などの）が血管内皮細胞の表面に在るＫＤＲチロシンキナーゼ受容体に結合した場合に、ＫＤＲチロシンキナーゼは活性化される。このようなＫＤＲチロシンキナーゼ活性化に続いて、血管の透過性亢進が起こり、そして流体は血流から血管壁を通って格子間空間の中に移動し、それによって浮腫領域を形成する。血管外遊出はしばしばこの応答にも伴う。同様に、過度の血管透過性亢進は、臨界的な組織と器官（例えば、肺と腎臓）中の内皮を横断する正常な分子交換を妨げ、それによって巨大分子の血管外遊出と堆積を引き起こす可能性がある。以降の血管新生過程を促進すると考えられるＫＤＲ刺激へのこの急性応答に続いて、長期のＫＤＲチロシンキナーゼ刺激は、血管内皮細胞の増殖および化学走性と新しい血管の形成を生じる。リガンドの生成の遮断、このＫＤＲチロシンキナーゼ受容体に結合する活性化リガンドの遮断、受容体の二量体化とトランスリン酸化の防止、このＫＤＲチロシンキナーゼ（この酵素のリン酸化機能を阻害する）の酵素活性の阻害、またはその下流のシグナル伝達を妨害するいくつかの他の機構（Ｄ．Ｍｕｋｈｏｐｅｄｈｙａｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１２７８−１２８４（１９９８）とその中のリファレンス）により、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害することによって、透過性亢進、並びに関連する血管外遊出、以降の浮腫形成とマトリックス堆積、および血管新生性応答を阻害し、最少としてもよい。
【０２４１】
本発明の好ましい化合物の１つの群は、Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼ活性（Ｆｌｔ−１チロシンキナーゼはＶＥＧＦＲ−１チロシンキナーゼとも呼ばれる）を著しく阻害せずに、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性を阻害する性質を有する。ＫＤＲチロシンキナーゼとＦｌｔ−１チロシンキナーゼの両方は、それぞれＫＤＲチロシンキナーゼ受容体とＦｌｔ−１チロシンキナーゼ受容体へのＶＥＧＦ結合により活性化される。本発明の特定の好ましい化合物は、活性化リガンドにより活性化される１つのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＫＤＲ）の活性を阻害するが、特定の活性化リガンドによっても活性化されるＦｌｔ−１などの他の受容体チロシンキナーゼを阻害しない点で独特である。それゆえ、このように、本発明の特定の好ましい化合物は、これらのチロシンキナーゼ阻害剤活性において選択的である。
【０２４２】
一つの実施態様においては、本発明は、療法上または予防的に有効な量の１つ以上の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者においてタンパク質キナーゼ仲介の異常を治療する方法を提供する。
【０２４３】
「タンパク質キナーゼ−仲介異常」または「タンパク質キナーゼ活性により仲介される異常」は、病気などの医学的異常、または起源または進行が少なくとも一部、少なくとも１つのタンパク質キナーゼの活性に依存する他の望ましくない物理的異常である。このタンパク質キナーゼは、例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたはタンパク質セリン／スレオニンキナーゼであることができる。
【０２４４】
治療対象の患者は、いかなる動物であることができ、好ましくは飼育動物または家畜などの哺乳動物である。更に好ましくは、この患者はヒトである。
【０２４５】
「療法上有効な量」は、この異常の進行を全部または一部阻害する、またはこの異常の１つ以上の徴候を少なくとも一部軽減する、式Ｉの化合物または２つ以上のこのような化合物の組み合わせの量である。療法上有効な量は、予防的に有効である量であることもできる。療法上有効である量は、患者の大きさと性別、治療対象の異常、異常の重篤度および求める結果に依存する。患者が決まれば、当業者に既知である方法により療法上有効な量を求めることができる。
【０２４６】
本発明の方法は上述の異常のいずれかなどのタンパク質キナーゼ仲介の異常の治療において有用である。一つの実施態様においては、このタンパク質キナーゼ仲介の異常は、望ましくない血管新生、浮腫、または間質性堆積により特徴付けられる。例えば、この異常は、バクテリアまたは真菌感染により引き起こされる潰瘍などの１つ以上の潰瘍、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍および潰瘍性腸炎であることができる。この異常は、また、Ｌｙｍｅ病、敗血症、敗血症ショックまたはＨｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ、Ｈｅｒｐｅｓ  Ｚｏｓｔｅｒ、ヒト免疫不全症ウイルス、原生動物、トキソプラズマ症またはパラポックスウイルスによる感染などの微生物感染；フォン・ヒッペル・リンダウ病、多嚢胞腎臓疾患、類天疱瘡、ページェット病および乾癬などの血管新生性障害；子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、子かん前症または機能性子宮出血などの生殖性の異常；多臓器肉芽腫性疾患、線維症、肝硬変、甲状腺炎、全身性過粘稠性症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、ぜん息、火傷、外傷、照射、脳卒中、低酸素または虚血後の浮腫などの線維性および浮腫性の異常；または全身性ループス、慢性炎症、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸炎、クローン病、関節リューマチ、骨関節炎、多発性硬化症および移植片拒否などの炎症性／免疫性異常にもよることができる。好適なタンパク質キナーゼ仲介の異常は、また、鎌状細胞貧血、骨粗しょう症、大理石骨病、腫瘍誘導された高カルシウム血症および骨転移も包含する。本発明の方法により治療可能な追加のタンパク質キナーゼ−仲介の異常は、網膜症と黄斑性変性症に加えて、眼球および黄斑性浮腫、眼球の新生血管性疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近眼、眼窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後の合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病などの眼球の異常を包含する。
【０２４７】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頚動脈閉塞疾患などの心臓血管の異常の治療にも有用である。
【０２４８】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、Ｅｗｉｎｇ肉腫と骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、白血病とリンパ腫を含む造血性悪性疾患、腫瘍誘導された胸膜または心膜浸出、および悪性の腹水などのガン関連の徴候の治療にも有用である。
本発明の化合物は、Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ（ＰＯＥＭＳ）症候群と緑内障、糖尿病性網膜症および微小血管障害などの糖尿病性異常の治療にも有用である。
【０２４９】
キナーゼのＳｒｃ、Ｔｅｅ、Ｊａｋ、Ｍａｐ、Ｃｓｋ、ＮＦＫＢおよびＳｙｋファミリーは、免疫性機能の調整で中枢的な役割を果たす。Ｓｒｃファミリーは、現時点ではＦｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｆｙｋ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、およびＢｌｋを包含する。Ｓｙｋファミリーは、ＺａｐとＳｙｋのみを包含すると現時点では理解される。ＴＥＣファミリーはＴｅｃ、Ｂｔｋ、ＲｌｋおよびＩｔｋを包含する。キナーゼのＪａｎｕｓファミリーは、多数の受容体による成長因子と前炎症性のサイトカインシグナルの伝達に関与する。キナーゼのＴｅｃファミリーのＢＴＫとＩＴＫは、免疫生物学においては理解の進んでいない役割を行うが、阻害剤によるこれらの変調は療法上メリットがあることが判明する。ＣｓｋファミリーはＣｓｋとＣｈｋを包含すると現時点では理解される。キナーゼＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＮＩｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、ＴＮＦとＩＬ−１などのキーの前駆炎症性サイトカインのシグナル伝達経路に関与する。１つ以上のこれらのキナーゼを阻害する能力によって、式Ｉの化合物は、同種移植の維持、自己免疫障害の治療および敗血症と敗血症ショックの治療に有用な免疫調節剤として機能することができる。Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、単球および好中球の移行または活性化を調整する能力によって、これらの化合物を使用して、このような自己免疫性疾患と敗血症を治療することができる。移植拒否の予防は、固形器官に対する移植片に対するホスト、または骨髄に対するホストに対する移植片でも、現在入手できる免疫抑制剤の毒性により制約され、そして治療インデックスの改善された高効能の薬剤からメリットを得る。遺伝子ターゲッティング実験は、破骨細胞、骨吸収を受け持つ細胞の生物学におけるＳｒｃの必須の役割を実証した。式Ｉの化合物は、Ｓｒｃを調整する能力によって、骨粗しょう症、大理石骨病、ページェット病、腫瘍誘導された高カルシウム血症の治療および骨転移の治療においても有用である場合もある。
【０２５０】
多数のタンパク質キナーゼはプロトオンコジーンであることが実証された。染色体切断（染色体５上のｌｔｋキナーゼ切断点での）、Ａｂｌ遺伝子の場合のようなＢＣＲ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体）によるトランスロケーション、ｃ−ＫｉｔまたはＥＧＦＲなどの場合の切断、または突然変異（例えば、Ｍｅｔ）は、プロトオンコジーンからオンコジーン生成物を網羅する調節不全タンパク質を生成させる。他の腫瘍においては、発ガンは、自己分泌またはパラ分泌リガンド／成長因子受容体相互作用により駆動力を得る。ｓｒｃファミリーキナーゼのメンバーは、通常、下流シグナル伝達において関与し、それにより発ガンを増強し、それ自身過剰発現または突然変異により発ガン性となることもある。これらのタンパク質のタンパク質キナーゼ活性を阻害することにより、この疾患過程が乱されることもある。血管再狭窄は、ＦＧＦおよび／またはＰＤＧＦで促進された平滑筋および内皮細胞の増殖を包含することもある。ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒおよびｃ−Ｍｅｔインビボのリガンド刺激は、前駆血管新生性であり、血管新生依存性障害を増強する。ＦＧＦｒ、ＰＤＧＦｒ、ｃ−Ｍｅｔ、またはＩＧＦ１−Ｒキナーゼ活性の阻害は、個別または組み合わせでこれらの減少を阻害する有効な戦略である場合もある。このように、式Ｉの化合物は、正常または異常なｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｆｍｓ、ｓｒｃファミリーメンバー、ＥＧＦｒ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、ＩＧＦｌ−Ｒおよび他の受容体または細胞質ゾルチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害するが、良性および新生物増殖性疾患の治療において価値がある。
【０２５１】
多数の病理学的異常（例えば、固形の一次の腫瘍および転移、カポジ肉腫、関節リューマチ、不適切な眼球新血管新生による失明、乾癬およびアテローム性動脈硬化症）においては、疾患の進行は持続的な血管新生の条件による。この疾患組織または関連の炎症性細胞、およびこれらの対応内皮細胞特異性受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２、Ｆｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｆｌｔ−４、Ｔｉｅ−２／ＴｅｋおよびＴｉｅ）によりしばしば生成されるポリペプチド成長因子は、内皮細胞成長の刺激、移行、組織化、分化および不可欠な新しい機能性脈管構造の確立に必須である。血管透過性亢進の仲介におけるＶＥＧＦの血管透過性因子活性の結果として、ＶＥＧＦＲキナーゼのＶＥＧＦ刺激は、腫瘍腹水、脳および肺浮腫、胸膜および心膜浸出、遅延型過敏症反応、外傷、火傷、虚血、糖尿病性合併症、子宮内膜症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、後人工心肺関連低血圧症および透過性亢進後の組織浮腫と器官機能障害、および緑内障または不適切な新血管新生による失明を起こす眼球浮腫の形成において重要な役割を演じると考えられる。ＶＥＧＦに加えて、最近同定されたＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−ＤとウイルスによりコードされたＶＥＧＦ−ＥまたはＨＩＶ−Ｔａｔタンパク質は、ＶＥＧＦＲキナーゼの刺激により血管透過性亢進応答も引き起こすことができる。ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２および／またはＴｉｅ−２は、造血性幹細胞の選ばれた集団でも発現される。この集団の特定のメンバーは性質上多能性であり、成長因子による刺激で、内皮細胞に分化し、脈管形成的血管新生性過程に参加することができる。この理由でこれらは内皮前駆細胞（ＥＰＣ）と呼ばれてきた（Ｊ．Ｃｌｉｍｌｎｖｅｓｔｉｇ．１０３：１２３１−１２３６（１９９９））。いくつかの前駆体においては、Ｔｉｅ−２は、これらの動員、接着、調節および分化において役割を果たすことがある（Ｂｌｏｏｄ、４３１７−４３２６（１９９７））。それゆえ、内皮細胞特異性キナーゼのキナーゼ活性を遮断する能力のある式Ｉに従った特定の薬剤は、これらの異常を包含する疾患進行を阻害することができる。
【０２５２】
Ｔｉｅ−２のアンタゴニストリガンド（Ａｎｇ２）の血管不安定化は、この内皮中で不安定な「可塑的」な状態を誘導すると考えられる。高ＶＥＧＦレベルの存在下では、強い血管新生性応答が起こることもあるが；ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ関連の刺激の不在下では、明白な血管退行と内皮アポプトーシスが起こり得る（Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌ．１３：１０５５−１０６６（１９９９））。同じように、Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害剤は、それぞれＶＥＧＦ関連の刺激の存在下、または不在下で前駆血管新生性または抗血管新生性であることができる。そこで、Ｔｉｅ−２阻害剤をＶＥＧＦなどの適切な前駆血管新生性の刺激薬と共に使用して、傷治癒、梗塞および虚血などの異常において治療的な血管新生を促進することができる。
【０２５３】
良性および新生物増殖性疾患と免疫系の障害などのタンパク質キナーゼ仲介異常の治療において、式Ｉの化合物またはこれらの塩または療法上有効なこれらの量を含有する医薬組成物を使用してもよい。例えば、このような疾患は、関節リューマチ、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、多臓器肉芽腫性疾患、炎症性腸炎、クローン病、重症筋無力症および全身性ループスエリトマトーデスなどの自己免疫性疾患；乾癬、器官移植拒否（例えば、腎臓拒否、ホストに対する移植片の疾患）、良性および新生物増殖性疾患、肺、乳、腹、膀胱、大腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸のガンなどのヒトのガン、および造血性悪性疾患（白血病とリンパ腫）、および不適切な血管新生を包含する疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連の黄斑変性症による脈絡叢の新血管新生、およびヒトの小児血管腫を包含する。加えて、このような阻害剤は、例えば黄斑性浮腫、脳浮腫、急性肺傷害および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、ＶＥＧＦ仲介浮腫、腹水、浸出、および滲出を包含する障害の治療において有用であることがある。
【０２５４】
本発明の化合物は上記疾患の予防にも有用である。
【０２５５】
上記に掲げた障害は、ＶＥＧＦ受容体（例えば、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１および／またはＴｉｅ−２）を包含するタンパク質チロシンキナーゼ活性により著しい範囲で仲介されると想定される。この病態の血管新生性コンポーネントが厳しく削減されるために、これらのチロシンキナーゼの活性を阻害することにより、上記に掲げた障害の進行は阻害される。本発明の特定の化合物の作用は、特異的なチロシンキナーゼに対するこれらの選択性により、低選択性のチロシンキナーゼ阻害剤を使用した場合に起こる副作用を最少とする。
【０２５６】
別の局面においては、本発明は、薬剤として、特に、タンパク質キナーゼ活性、例えばチロシンキナーゼ活性、セリンキナーゼ活性およびスレオニンキナーゼ活性の阻害剤として使用するために上記に初めに定義したような式Ｉの化合物を提供する。更に別の局面においては、本発明は、タンパク質キナーゼ活性の阻害において使用するための薬剤の製造において、初めに上記に定義したような式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０２５７】
本発明においては、次の定義が適用可能である。
【０２５８】
「生理的に許容される塩」は、この遊離塩基の生物学的な有効性と性質を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリシル酸、乳酸、酒石酸および類似品などの有機酸との反応により得られるこれらの塩を指す。
【０２５９】
医薬製剤
本発明の化合物をそのままで、または血管透過性亢進、浮腫および関連の障害を治療または寛解する投与量で好適な担体または賦形剤と混合した医薬組成物としてヒトの患者に投与することができる。これらの化合物の混合物も単純な混合物として、または好適な製剤医薬組成物で患者に投与することができる。療法上有効な投与量は、不適切な新血管新生、過剰増殖性障害の進行、浮腫、ＶＥＧＦ関連の透過性亢進および／またはＶＥＧＦ関連の低血圧の予防または減弱を生じるのに充分な化合物の量を更に指す。本出願の化合物の製剤と投与の手法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎに見出される。
【０２６０】
投与経路
好適な投与経路は、例えば、経口、涙、直腸、粘膜経由、局所的、または腸の投与；筋肉内、皮下、髄質内の注射、並びにくも膜下内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内の注射を含む非経口の送達を包含してもよい。
【０２６１】
または、全身的な方法よりもむしろ局所的な方法で、例えば、浮腫部位の中へのこの化合物の注射により、時には、蓄積または徐放性製剤によりこの化合物を投与してもよい。
【０２６２】
更には、この薬物を標的薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体により被覆されたリポソームで投与してもよい。
【０２６３】
組成物／製剤
それ自体既知である方法により、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、捕捉または凍結乾燥法により、本発明の医薬組成物を製造してもよい。
【０２６４】
賦形剤と補助剤を含む１つ以上の生理的に許容される担体を使用する従来の方法により本発明によって使用するための医薬組成物を製剤してもよく、これによって、活性化合物を医薬的に使用可能な製剤への加工が促進される。適当な製剤は選択された投与経路に依存する。
【０２６５】
注射のためには、本発明の薬剤を水溶液中、好ましくはＨａｎｋｓの溶液、Ｒｉｎｇｅｒの溶液、または生理的な食塩緩衝液などの生理的に適合性の緩衝液中で製剤してもよい。粘膜経由の投与のためには、浸透対象のバリアに適切な浸透剤を製剤で使用する。このような浸透剤は当業界で概ね既知である。
【０２６６】
経口投与に対しては、当業界でよく知られている医薬適合性の担体とこの活性化合物を合体することにより、この化合物を容易に製剤することができる。このような担体によれば、治療対象の患者の経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、サスペンションおよび類似品として製剤することができる。この活性化合物を固形賦形剤と合体し、好適な補助剤を添加した後、場合によっては生成混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工して、所望ならば、錠剤または糖衣錠核とすることにより、経口で使用するための医薬製剤を得ることができる。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを包含する砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのこれらの塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０２６７】
糖衣錠核は好適なコーティングと共に提供される。この目的で、濃縮砂糖溶液を使用してもよく、これは、場合によってはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別するために、または活性化合物投与の異なる組み合わせ品を特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２６８】
経口で使用可能な緩衝液は、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟らかい、密封カプセルを包含する。このプッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、澱粉などのバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合によっては安定剤と混和して、活性成分を含有することができる。軟らかいカプセル中では、活性化合物を脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁してもよい。加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤はこのような投与に好適な剤形でなければならない。
【０２６９】
口腔投与には、この組成物は従来の方法で製剤される錠剤またはトローチ錠の形をとってもよい。
【０２７０】
吸入投与には、好適な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用した加圧包装またはネブライザーからエアロゾル噴霧を提供する形で本発明によって使用するための化合物を送達するのが便利である。加圧エアロゾルの場合には、バルブを設けて、計量された量を送達することにより、投与単位を決めてもよい。この化合物と乳糖または澱粉などの好適な粉末ベースの粉末混合物を含有する、吸入器または吹き入れ器に使用するための、例えばゼラチンのカプセルとカートリッジを製剤してもよい。
【０２７１】
この化合物を注射、例えばボーラス注射または連続的な注入による非経口投与用に製剤してもよい。注射用製剤を単位投与形で、例えば保存剤を添加したアンプルまたは多投与形容器の形で提示してもよい。この組成物は、油性または水性媒体中のサスペンション、溶液またはエマルジョンなどの形をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。
【０２７２】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性の形の活性化合物の水溶液を包含する。加えて、活性化合物のサスペンションを適切な油性注射サスペンションとして調製してもよい。好適な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪酸エステルまたはトリグリセリド、またはリポソームを包含する。水性の注射サスペンションは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどのサスペンションの粘度を増大させる物質を含有してもよい。場合によっては、このサスペンションは、好適な安定剤またはこの化合物の溶解度を増大させて、高濃度溶液の調製を可能とせしめる薬剤も含有してもよい。
【０２７３】
または、活性成分は、使用前には、好適な媒体、例えば殺菌した無パイロジェン水により構成するための粉末の形であってもよい。
【０２７４】
例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬ベースを含有する座薬または保持浣腸などの直腸用組成物としてこの化合物を製剤してもよい。
【０２７５】
前述の製剤に加えて、この化合物も蓄積製剤として製剤してもよい。このような長期作用型製剤をインプラント（例えば皮下または筋肉内で、または筋肉内注射により）により投与してもよい。このように、例えば、この化合物を好適なポリマー形または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤してもよい。
【０２７６】
本発明の疎水性化合物用の医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水性相を含む共溶媒系である。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であって、無水エタノール中で所定の容積としたものである。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％のブドウ糖の水溶液中で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し、全身投与時にそれ自身低毒性を生じる。当然のこととして、その溶解度と毒性を壊さずに、共溶媒系の比率をかなり変えてもよい。更に、この共溶媒成分の中身を変えてもよく、例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してもよく；ポリエチレングリコールの区分サイズを変えてもよく；他の生物適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンによりポリエチレングリコールを置き換えてもよく；そして他の砂糖またはポリサッカライドによりブドウ糖を置き換えてもよい。
【０２７７】
または、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用してもよい。リポソームとエマルジョンは、疎水性薬物用の送達媒体または担体のよく知られた例である。通常、ジメチルスルホキサイドなどのある有機溶媒も使用してもよいが、更に大きな毒性の犠牲を払うことになる。加えて、この治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放性系を用いて、この化合物を送達してもよい。種々の徐放性材料が確立されていて、当業者によりよく知られている。徐放性カプセルは、これらの化学的な性質によって、この化合物を数週間から１００日を超える間放出する。この治療試剤の化学的な性質と生物学的安定性によって、タンパク質安定化に対する追加の戦略を使用してもよい。
【０２７８】
この医薬組成物は、好適な固形またはゲル相担体または賦形剤も含んでもよい。このような担体または賦形剤の例は、限定ではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の砂糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを包含する。
【０２７９】
本発明の化合物の多数を医薬的に適合性のある対イオン付の塩として提供してもよい。限定ではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸と医薬的に適合性のある塩を多数の酸と形成してもよい。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中で対応する遊離塩基の形よりも可溶である傾向がある。
【０２８０】
有効な投与量
本発明での使用に好適な医薬組成物は、意図した目的を達成するのに有効な量でこの活性成分を含有する組成物を包含する。特に、療法上有効な量は、治療対象の被験者の現状の徴候の進行を防止または軽減するのに有効な量を意味する。この有効な量の決定は充分当業者の能力の内である。
【０２８１】
本発明の方法で使用されるいかなる化合物に対しても、療法上有効な投与量を細胞アッセイから初期評価することができる。例えば、投与量を細胞および動物モデルにおいて製剤して、細胞アッセイで求められるようなＩＣ５０（すなわち、一定のタンパク質キナーゼ活性の最大半減の阻害を得る試験化合物の濃度）を包含する循環濃度範囲を得ることができる。ある場合には、このような定量はこの化合物に及ぼす血漿タンパク質の結合効果を近似するので、ＩＣ５０を３％から５％の血清アルブミンの存在下で求めることが適切である。このような情報を使用して、ヒトでの有用な投与量を更に正確に求めることができる。更には、全身投与用の最も好ましい化合物は、血漿中で安全に到達可能なレベルで無処理の細胞におけるタンパク質キナーゼの情報伝達を有効に阻害する
療法上有効な投与量は、患者において徴候の寛解を起こす化合物の量を指す。例えば、最大耐量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答に対する有効な投与量）を求めるために、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的な方法により、このような化合物の毒性と治療効能を求めることができる。毒性および治療効果の間の投与量比は治療インデックスであり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の比として表現可能である。高治療インデックスを呈する化合物が好ましい。ヒトで使用するための投与量の範囲の製剤でこれらの細胞培養アッセイと動物試験から得られるデータを使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは毒性が無く、または殆ど無くてＥＤ５０を包含する循環濃度の範囲内に在る。この投与量は、使用される剤形と使用される投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。患者の異常に鑑みて個別の医師により厳密な製剤、投与経路および投与量を選ぶことができる（例えばＦｉｎｇｌら、１９７５、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｃｈ．１ｐｌ参照）。発作の治療においては、迅速な応答を得るために、急性ボーラスの投与またはＭＴＤに近い注入を必要とする。
【０２８２】
投与量と間隔を個別に調整して、このキナーゼ変調効果、または最少の有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに充分な活性部分の血漿レベルを設けてもよい。ＭＥＣは各化合物について変わるが、インビトロデータから評価可能であり；例えば、本明細書に述べられているアッセイを用いてタンパク質キナーゼの５０−９０％の阻害を得るのに必要な濃度である。ＭＥＣを得るのに必要な投与量は、個別の特性と投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を求めることができる。
【０２８３】
このＭＥＣ値を用いても、投与間隔を求めることができる。この時間の１０−９０％の間、好ましくは３０−９０％の間、そして最も好ましくは５０−９０％の間ＭＥＣ以上に血漿レベルを維持する投与プログラムを用いて、徴候の所望の寛解を得るまで、化合物を投与しなければならない。局所的な投与または選択的な摂取の場合には、この薬物の有効な局所的濃度は、血漿濃度に関連しないこともある。
【０２８４】
投与される組成物の量は、勿論、治療対象の被験者、被験者の体量、苦痛の重篤度、投与方法および主治医の判定に依存する。
【０２８５】
包装
所望ならば、この活性成分を含有する１つ以上の単位投与形を収める包装または分注器具中にこの組成物を提示してもよい。この包装は、例えばブリスター包装などの金属またはプラスチック箔を含んでもよい。この包装または分注器具を投与説明書に従わせてもよい。適合性の医薬担体中に製剤された本発明の化合物を含む組成物を調製し、適切な容器中に入れ、そして指示された症状を治療するためのラベルを貼ってもよい。
【０２８６】
ある製剤においては、例えば流体エネルギー粉砕により得られるような、極めて小さなサイズの粒子の形で本発明の化合物を使用するのがメリットがある。
【０２８７】
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用を次の説明により例示する。この説明においては、用語「活性化合物」は本発明のいずれの化合物も示すが、特に先行する実施例のうち一つの最終生成物である化合物を示す。
【０２８８】
ａ）カプセル
カプセルの調製においては、１０重量部の活性化合物と２４０重量部の乳糖をほぐし、ブレンドすることができる。この混合物を硬いゼラチンカプセルの中に充填することができ、各カプセルは活性化合物の単位投与量または単位投与量の一部を含有する。
【０２８９】
ｂ）錠剤
錠剤を次の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物  １０
乳糖  １９０
トウモロコシ澱粉  ２２
ポリビニルピロリドン  １０
ステアリン酸マグネシウム  ３
この活性化合物、この乳糖およびこの澱粉の一部をほぐし、ブレンドすることができ、そして、生成混合物をエタノール中のポリビニルピロリドン溶液により顆粒化することができる。この乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムとこの澱粉の残りとブレンドすることができる。次に、この混合物を錠剤化機械中で圧縮して、各々が活性化合物の単位投与量または単位投与量の一部を含有する錠剤を得る。
【０２９０】
ｃ）腸溶性コーティング錠剤
錠剤を上記の（ｂ）で述べた方法により調製することができる。エタノール：ジクロロメタン（１：１）中の２０％のセルロースアセテートフタレートと３％のフタル酸ジエチルの溶液を用いて従来の方法でこの錠剤を腸溶性コーティングすることができる。
【０２９１】
ｄ）座薬
座薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬ベース中に組み込むことができ、この混合物を各々が療法上有効な量の活性成分を含有する座薬に成形する。
【０２９２】
本発明の組成物においては、所望ならば、活性化合物を他の適合性の薬理学的に活性な成分と結び付けてもよい。例えば、ＶＥＧＦまたは血管形成体の生成を阻害または予防し、ＶＥＧＦまたは血管形成体に対する細胞内応答を減衰させ、細胞内信号伝達を遮断し、血管透過性亢進を阻害し、炎症を低減させ、または浮腫の形成または新血管新生を阻害または予防する１つ以上の追加の医薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を投与することができる。投与の経路が適切ならばこの追加の医薬剤の前、後、または同時に本発明の化合物を投与することができる。この追加の医薬剤は、限定ではないが、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ１剤、抗ヒスタミン、ＰＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤およびＰ１３キナーゼ阻害剤を包含する。本発明の化合物とこの追加の医薬剤は加法的または相乗的に作用する。このように、血管新生、血管透過性亢進を阻害するおよび／または浮腫の形成を阻害する物質のこのような組み合わせの投与は、いずれの物質単独の投与に比べても、過剰増殖性障害、血管新生、血管透過性亢進または浮腫の有害な影響からの大きな救済をもたらすことができる。悪性障害の治療においては、抗増殖性または細胞障害性化学療法または照射との組み合わせが期待される。
【０２９３】
本発明は薬剤としての式Ｉの化合物の使用も含む。
【０２９４】
本発明の更なる局面は、血管透過性亢進、血管新生依存障害、増殖性疾患および／または哺乳類、特にヒトの免疫系の障害を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはこれらの塩の使用を提供する。
【０２９５】
本発明は、血管透過性亢進、不適切な新血管新生、増殖性疾患および／または免疫系障害を治療する方法であって、療法上有効な量の式Ｉの化合物をこれらを必要とする哺乳類、特にヒトに投与することを含むものも提供する。
【０２９６】
これらのタンパク質キナーゼの阻害における化合物のインビトロ力価を下記に詳述する手順で求めてもよい。
【０２９７】
コントロールに対する試験化合物による外性基質（例えば、合成ペプチド（Ｚ．Ｓｏｎｇｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ．３７３：５３６−５３９）のリン酸化の阻害の量により化合物の力価を求めることができる。
【０２９８】
バキュロウイルス系を用いるＫＤＲチロシンキナーゼ生成
ヒトのＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）に対するコード配列をＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡを用いたＰＣＲにより生成した。ポリＨｉｓ６配列をこのタンパク質のＮ末端でも導入した。この断片をＸｂａ１およびＮｏｔ１部位でトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３の中にクローン化した。バキュロゴールドトランスフェクション試剤（Ｐｈａｒｎｎｇｅｎ）を用いて、組み換えバキュロウイルス（ＢＶ）を共トランスフェクションにより生成した。組み換えＢＶをプラーク精製し、ウエスターン分析により確認した。タンパク質生成には、ＳＦ−９細胞をＳＦ−９００−ＩＩ媒体中２×１０６／ｍｌで生育し、細胞当たり０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ）で感染させた。細胞を感染後４８時間で収集した。
【０２９９】
ＫＤＲの精製
５０ｍｌのＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶菌緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  のＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌのアプロチニン、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）を１Ｌの細胞培養液からの細胞ペレットに添加することにより、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）を発現するＳＦ−９細胞を溶解した。この溶菌液を４ＥＣでＳｏｒｖａｌＳＳ−３４ローター中１９、００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。この細胞溶菌液を５ｍｌのＮｉＣｌ２キレート型セファロースカラムにかけ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭのＮａＣｌと平衡化させた。０．２５Ｍのイミダゾールを含有する同一の緩衝液を用いて、ＫＤＲを溶出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥとキナーゼ活性を測定するＥＬＩＳＡアッセイ（下記）を用いて、カラム区分を分析した。この精製ＫＤＲを２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ緩衝液の中に交換し、−８０ＥＣで貯蔵した。
【０３００】
ヒトのＴｉｅ−２キナーゼ生成と精製
鋳型としてのヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを用いたＰＣＲにより、このヒト−Ｔｉｅ−２細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）に対するコード配列を生成した。ポリＨｉｓ６配列をこのタンパク質のＮ末端で導入し、そしてこの作成物をＸｂａ１およびＮｏｔ１部位でトランスフェクションベクターｐＶＬ  １９３９の中にクローン化した。バキュロゴールドトランスフェクション試剤（ＰｈａＭｉｎｇｅｎ）を用いて、組み換えバキュロウイルス（ＢＶ）を共トランスフェクションにより生成した。組み換えＢＶをプラーク精製し、ウエスターン分析により確認した。タンパク質生成には、ＳＦ−９昆虫細胞をＳＦ−９００−ＩＩ体中２×１０６／ｍｌで生育し、０．５のＭＯＩで感染させた。スクリーニングで使用されたＨｉｓ標識したキナーゼの精製はＫＤＲについて述べたものと類似であった。
【０３０１】
ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼ生成と精製
このバキュロウイルスの発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒ  Ｍｉｎｇｅｎ、ｏｓＡｎｇｅｌｅｓ、Ａ）を使用した。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列をヒトＦｌｔ−１（アミノ酸７８６−１３３８）の全細胞内キナーゼドメインをコードするヌクレオチド領域の５’に配置した。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド配列をＨＵＶＥＣ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを用いたＰＣＲにより生成した。このヒスチジン残基によって、ＫＤＲとＺＡＰ７０に対するものに類似の方法としてこのタンパク質のアフィニティ精製が可能となった。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の多重度で感染させ、感染後４８時間で収集した。
【０３０２】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源
ＥＧＦＲをＳｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ｅ−３６４１；５００単位／５０μｌ）から購入し、そしてこのＥＧＦリガンドをＯｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ／Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｃａｔ＃ＰＦ０１１−１００）から入手した。
【０３０３】
ＺＡＰ７０の発現
使用したバキュロウイルスの発現ベクターはｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａ．）であった。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ９Ｓをコードするヌクレオチド配列をＺＡＰ７０（アミノ酸１−６１９）の全体をコードするヌクレオチド領域の５’に配置した。このＺＡＰ７０コーディング領域をコードするヌクレオチド配列をＪｕｒｋａｔ不死化Ｔ細胞から単離されたｃＤＮＡライブラリーを用いたＰＣＲにより生成した。このヒスチジン残基によって、このタンパク質（下記参照）のアフィニティ精製が可能となった。このＬＶＰＲ９Ｓ架橋は、トロンビンによるタンパク質質分解開裂のための認識配列を構成し、この酵素からのアフィニティタグの除去を可能とする。ＳＦ−９昆虫細胞を０．５の多重度で感染させ、感染後４８時間で収集した。
【０３０４】
ＺＡＰ７０の抽出と精製
ＳＦ−９細胞を２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１０μｇ／ｍｌのアプロチニンおよび１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウムからなる緩衝液中で溶解した。この可溶性溶菌液を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭＮａＣｌ中で平衡化されたキレート型セファロースＨｉＴｒａｐカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にかけた。融合タンパク質を２５０ｍＭのイミダゾールにより溶離した。この酵素を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で貯蔵した。
【０３０５】
タンパク質キナーゼ源
Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、およびＬｙｎ、およびこれらの切断型は、市販品（例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（Ｓａｒａｎａｃ  Ｌａｋｅ、Ｎ．Ｙ）とＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、Ｃａ．）から）を入手してもよく、従来の方法を用いて既知の天然または組み換え源から精製してもよい。
【０３０６】
ＰＴＫに対する酵素結合免疫吸着剤アッセイ（ＥＬＩＳＡ）
酵素結合免疫吸着剤アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して、チロシンキナーゼ活性の存在を検出、測定した。例えば、Ｖｏｌｌｅｒら、１９８０、「Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ」、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２ｄ  ｅｄ．、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ、３５９−３７１ページ  Ａｍ．Ｓｏｃ．ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に記述されている既知のプロトコルに従ってこのＥＬＩＳＡを行った。
【０３０７】
この開示されたプロトコルを特異的ＰＴＫに対する活性の定量に適合させた。例えば、ＥＬＩＳＡ実験の実施に好ましいプロトコルを下記に提示する。受容体ＰＴＫファミリーの他の構成員、並びに非受容体チロシンキナーゼに対する化合物の活性を定量するためのこれらのプロトコルの適合は、当業者の能力内である。阻害剤選択性を求める目的で、普遍的なＰＴＫ基質（例えば、ポリ（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）のランダムコポリマー、２０、０００ＭＷから５０、０００ＭＷ）をこのアッセイにおける見掛けのＫｍのほぼ２倍の濃度でＡＴＰ（通常、５μＭ）と一緒に使用した。
【０３０８】
次の手順を使用して、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−４／ＶＥＧＦＲ−３、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＺＡＰ７０チロシンキナーゼ活性に及ぼす本発明の化合物の阻害効果をアッセイした。
【０３０９】
緩衝液と溶液
ＰＧＴＰｏｌｙ（Ｇ１ｕ、Ｔｙｒ）４：１粉末を−２０℃で貯蔵する。５０ｍｇ／ｍｌ溶液に対してリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に粉末を溶解する。ｌｍｌの採取液を−２０℃で貯蔵する。プレートの作製時には、Ｇｉｂｃｏ  ＰＢＳ中２５０μｇ／ｍｌまで希釈する。
反応緩衝液：ｌ００ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のＢＳＡ、２００μＭのＮａＶＯ４、ｐＨ７．１０
ＡＴＰ：１００ｍＭの採取液を−２０℃で貯蔵する。水中２０μＭまで希釈する。
洗浄緩衝液：０．１％のＴｗｅｅｎ２０入りのＰＢＳ
抗体希釈緩衝液：ＰＢＳ中の０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）
ＴＭＢ基質：使用直前にＴＭＢ基質と過酸化物溶液９：１混合し、またはＮｅｏｇｅｎのＫ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。
停止溶液：１Ｍのリン酸
手順
１．プレート作製
ＰＢＳ中のＰＧＴストック（５０ｍｇ／ｍｌ、凍結）を２５０μｇ／ｍｌまで希釈する。Ｃｏｒｎｉｎｇ改良平底高アフィニティＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃２５８０５−９６）の穴当たり１２５μｌを添加する。１２５μ１のＰＢＳをブランク穴に添加する。シールテープにより被覆し、３７℃で一晩インキュベートする。２５０μｌの洗浄緩衝液によりｌ×洗浄し、３７℃乾燥インキュベーター中で約２時間乾燥する。使用するまで密封袋中４℃で被覆プレートを貯蔵する。
【０３１０】
２．チロシンキナーゼ反応
−水中２０％のＤＭＳＯ中４×濃度で阻害剤溶液を調製する。
−反応緩衝液を調製する。
−所望の単位がこの反応において５０μ１となるように、例えばＫＤＲが穴当たり合計５０ｎｇに対して１ｎｇ／μｌとなるように酵素溶液を調製する。氷上に貯蔵する。
−４×ＡＴＰ溶液を水中で１００ｍＭのストックから２０μＭとする。氷上に貯蔵する。
−穴当たり５０μｌのこの酵素溶液（通常、このキナーゼの比活性に依り５ｎｇから５０ｎｇ酵素／穴）を添加する。
−２５μ１の４×阻害剤を添加する。
−阻害剤アッセイのために２５μ１の４×ＡＴＰを添加する。
−室温で１０分間インキュベートする。
−穴当たり５０μ１の０．０５ＮのＨＣｌを添加することにより、反応を止める。
−プレートを洗う。
反応のための最終濃度：５μＭのＡＴＰ、５％のＤＭＳＯ
３．抗体結合
−２段の希釈（１００×、次に２００×）によりｌｍｇ／ｍｌ採取液のＰＹ２０−ＨＲＰ（Ｐｉｅｒｃｅ）抗体（ホスホチロシン抗体）を５０ｎｇ／ｍｌＰＢＳ中０．１％ＢＳＡまで希釈する。
−穴当たり１００μ１Ａｂを添加する。室温で１時間インキュベートする。４Ｃで１時間インキュベートする。
−４×プレートを洗う。
【０３１１】
４．着色反応
−ＴＭＢ基質を調製し、穴当たり１００μｌ添加する。
−０．６に達するまでＯＤを６５０ｎｍでモニターする。
−１Ｍのリン酸により停止させる。プレートリーダー上で振る。
−直ちにＯＤを４５０ｎｍで読む。
【０３１２】
最適な培養時間と酵素反応条件は酵素調製により極めて僅かに変わり、各ロットに対して経験的に求められる。Ｌｃｋに対して、使用された反応緩衝液は、類似のアッセイ条件下で１００ｍＭのＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４ｍＭのＭｎＣｌ２、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．２％のＢＳＡ、２００ｍＭのＮａＶＯ４であった。
【０３１３】
式Ｉの化合物は、本明細書中で挙げられなかったものを含めて、同定されたものと式Ｉの化合物により阻害される未だ同定されていないタンパク質チロシンキナーゼの両方を包含するが、疾患の治療に治療的な有用性を有することもある。本明細書中で例示されたすべての化合物は、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｂｌｋ、ＬｙｎまたはＳｒｃのいずれかを５０マイクロモーラー以下の濃度で著しく阻害する。本発明の一部の化合物は、ｃｄｃ２（ｃｄｋｌ）などの他のチロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼも５０マイクロモーラー以下の濃度で著しく阻害する。
【０３１４】
Ｃｄｃ２源
このヒトの組み換え酵素とアッセイ緩衝液は、市販品（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ．ＵＳＡ）を入手してもよく、従来の方法を用いて既知の天然または組み換え源から精製してもよい。
【０３１５】
Ｃｄｃ２アッセイ
使用されたプロトコルは、購入試剤により提供されたものに若干の改良を加えたものであった。要するに、この反応を新しい３００μＭのＡＴＰ（３１ＲＣｉ／ｍｌ）と３０μｇ／ｍｌのヒストンＩＩＩｓｓ型最終濃度により栄養補給された、５０ｍＭのＴｒｉｓｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢｒｉｊ、５％のＤＭＳＯおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２（市販緩衝液）からなる緩衝液中で行った。数単位の酵素を含有する８０μＬの反応容積を阻害剤の存在下または不在下２５℃で２０分間動かした。この反応を１２０μＬの１０％酢酸の添加により停止させた。この混合物をホスホセルロースペーパー上にスポット形成し、その後で７５ｍＭのリン酸により各々５分間３回洗うことにより、組み入れられなかったラベルからこの基質を分離した。カウント数を液体シンチレーターの存在下でベータ線カウンターにより測定した。本発明の特定の化合物はｃｄｃ２を５０μＭ未満の濃度で著しく阻害する。
【０３１６】
ＰＫＣキナーゼ源
ＰＫＣの触媒的サブユニットは市販品（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を入手してもよい。
【０３１７】
ＰＫＣキナーゼアッセイ
発表されている手順（Ｙａｓｕｄａ、Ｉ．、Ｋｉｒｓｈｉｍｏｔｏ、Ａ．、Ｔａｎａｋａ、Ｓ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ、Ｍ．、Ｓａｋｕｒａｉ、Ａ．、Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ、Ｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ３：１６６、１２２０−１２２７（１９９０））に従って放射性キナーゼアッセイを行った。要するに、すべての反応を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００μＭのＡＴＰ、８μＭのペプチド、５％のＤＭＳＯおよび３３ＰＡＴＰ（８Ｃｉ／ｍＭ）からなるキナーゼ緩衝液中で行った。化合物と酵素をこの反応容器中で混合し、ＡＴＰと基質混合物の添加によりこの反応を開始した。１０μＬの停止緩衝液（７５ｍＭのリン酸中の５ｍＭのＡＴＰ）の添加によるこの反応の停止に続いて、この混合物の一部をホスホセルロースフィルター上にスポット形成した。このスポット形成された試料を室温で７５ｍＭのリン酸中で５から１５分間３回洗浄した。放射線標識の組み込みを液体シンチレーション計数により定量した。
【０３１８】
Ｅｒｋ２酵素源
このヒトの組み換え酵素とアッセイ緩衝液は、市販品（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ．ＵＳＡ）を入手してもよく、従来の方法を用いて既知の天然または組み換え源から精製してもよい。
【０３１９】
Ｅｒｋ２酵素アッセイ
要するに、供給者により推奨される条件下で新しい１００μＭのＡＴＰ（３１μＣｉ／ｍｌ）と３０μＭのミエリンベースのタンパク質により栄養補給された、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＭＤＴＴ、０．０１％のＢｒｉｊ、５％のＤＭＳＯおよび１０ｍＭのＭｇＣ１２（市販緩衝液）からなる緩衝液中で反応を行った。反応容積と包含された放射能をアッセイする方法は、ＰＫＣアッセイ（下記参照）について記述された通りである。
【０３２０】
Ｔ細胞活性化に対するインビトロモデル
分裂促進因子または抗原による活性化時、Ｔ細胞は、これらの以降の増殖性相を維持する成長因子のＩＬ−２を分泌するように誘導される。それゆえ、一次のＴ細胞または適切なＴ細胞株からのＩＬ−２の生成または一次のＴ細胞またはＴ細胞活性化に対する代理として適切なＴ細胞株の細胞増殖のいずれかを測定してもよい。これらのアッセイの両方は文献でよく記述され、そしてこれらのパラメーターは充分に記録されている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第２巻、７．１０．１−７．１１．２）。
【０３２１】
要するに、同種間刺激体細胞との共培養、一方向混合リンパ球反応と名付けられている過程によりＴ細胞を活性化してもよい。応答体および刺激体末梢血管単核細胞を製造者の使用説明書に従ってＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配法（Ｐｈａｍａｃｉａ）により精製する。マイトマイシンＣ（Ｓｉｇｍａ）またはガンマ照射による治療によって刺激体細胞を有糸分裂的に不活性化する。応答体および刺激体細胞は、この試験化合物の存在下または不在下１対２の比で共培養される。通常、１０５の応答体を５×１０４の刺激体と混合し、Ｕ形底のマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に撒く（２００μｌ容積）。熱で不活性化したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）または男子の供与体の貯蔵ヒトのＡＢ血清、５×１０−５Ｍ、２メルカプトエタノールおよび０．５％ＤＭＳＯのいずれかにより栄養補給されたＲＰＭ１１６４０中でこの細胞を培養する。収集の１日前（通常、３日目）に０．５μＣｉの３Ｈチミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）により培養物をパルス標識する。この培養物を収集（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）し、そして、同位元素摂取を液体シントレーション（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ、Ｗａｌｌａｃ）により評価する。
【０３２２】
ＩＬ−２生成の測定により同一培養系をＴ細胞活性化の評価のために使用してもよい。培養開始１８から２４時間後、上澄みを除去し、製造者の使用説明書に従って、ＥＬＩＳＡ（Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりＩＬ−２濃度を測定する。
【０３２３】
Ｔ細胞活性化のインビボモデル
Ｔ細胞活性化を直接に測定することが知られているか、またはＴ細胞がこのエフェクターと判明している動物モデル中で化合物のインビボ効能を試験することができる。一定のＴ細胞受容体とモノクローナル抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）との連結により、Ｔ細胞をインビボで活性化することができる。このモデルにおいては、全採血２時間前にＢＡＬＢ／ｃマウスに１０μｇの抗ＣＤ３Ａｂを腹腔内に与える。抗ＣＤ３Ａｂ投与１時間前に試験薬物を受ける動物をこの化合物の単一投与により前処理する。前駆炎症性サイトカインインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）とＴ細胞活性化のインジケーターの腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の血清レベルをＥＬＩＳＡにより測定する。類似のモデルは、鍵穴カサガイヘマトシアニン（ＫＬＨ）などの特異的抗原によるインビボＴ細胞初回抗原刺激、続いて、同一抗原による流入領域リンパ節細胞の二次インビトロ負荷を使用する。前のように、サイトカイン生成の測定を使用して、培養細胞の活性化状態を評価する。要するに、ゼロ日目に完全なＦｒｅｕｎｄの補助剤（ＣＦＡ）中で乳化された１００μｇのＫＬＨによりＣ５７ＢＬ／６マウスを皮下的に免疫化する。免疫化の１日前に動物をこの化合物により前処理し、引き続いて１日目に、２回目と３回目の後免疫化を行う。４日目に流入領域リンパ節を収集し、そして組織培養媒体（熱で不活性化したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、５×１０−５Ｍ、２−メルカプトエタノールおよび０．５％のＤＭＳＯのいずれかにより栄養補給されたＲＰＭＩ１６４０）１ｍｌ当たり６×１０６でこの細胞を２４および４８時間の間培養する。次に、自己分泌Ｔ細胞成長因子インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはＩＦＮ−γレベルについて、培養上澄みをＥＬＩＳＡにより評価する。
【０３２４】
リード化合物をヒトの疾患の動物モデルでも試験することができる。これらを実験用の自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）とコラーゲン誘導された関節炎（ＣＩＡ）により例証する。ヒトの多発性硬化症の局面を模倣するＥＡＥモデルがラットとマウスの両方で述べられた（ＦＡＳＥＢＪ．５：２５６０−２５６６、１９９１；マウスモデル：Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４（３）：２７８、１９８１；げっ歯モデル：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ１４６（４）：１１６３−８、１９９１で概説されている）。要するに、マウスまたはラットをミエリンベースのタンパク質（ＭＢＰ）、またはこれらの神経原性のペプチド誘導体、およびＣＦＡのエマルジョンにより免疫化する。ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓなどのバクテリアの毒素の添加により急性疾患を誘導することができる。ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物からＴ細胞を養子移入することにより、再発／寛解性疾患を誘導する。
【０３２５】
ＩＩ型コラーゲンにより免疫化することにより、ＤＢＡ／１マウスにおいてＣＩＡを誘導してもよい（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ１：１４２（７）：２２３７−２２４３）。マウスは、抗原負荷の後１０日もの早期に関節炎の徴候を現し、これを免疫化後９０日もの長い間得点付けしてもよい。このＥＡＥとＣＩＡモデルの両方において、化合物を予防的に、または発病の時点で投与してもよい。有効な薬物は重篤度および／または発生率を低下させるものでなければならない。
【０３２６】
本発明の特定の化合物は、仲介型炎症性応答に関与するｌｃｋなどの１つ以上の血管新生性受容体ＰＴＫ、および／またはタンパク質キナーゼを阻害するが、これらのモデルにおける関節炎の重篤度と発生率を低下させることができる。
【０３２７】
死んだもの（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０：３３３−５８、１９９２；Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：５７（１２）：１７０１−１７Ｄ６、１９９４で概説されている）または心臓（Ａｍ．Ｊ．Ａｎａｔ．：１１３：２７３、１９６３）のいずれかでマウス同種移植モデルでも化合物を試験することができる。短く言えば、１００％の厚さの皮膚移植片をＣ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスに移植する。拒否の証拠を探して６日目に始まって毎日この移植片を検査することができる。マウスの新生仔の心臓移植モデルにおいては、新生仔の心臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから成体ＣＢＡＩＪマウスの耳介の中に異所的に移植する。心臓は、移植４から７日後で鼓動し始め、そして解剖顕微鏡を使用して、鼓動の休止を探すことにより、拒否を肉眼的に評価してもよい。
【０３２８】
細胞受容体ＰＴＫアッセイ
次の細胞アッセイを使用して、本発明の異なる化合物の活性レベルとＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２に及ぼす影響を求めた。当業界でよく知られた手法を用いる同一の線に沿って特異的なリガンド刺激を使用する類似の受容体ＰＴＫアッセイを他のチロシンキナーゼに対して設計することができる。
【０３２９】
ウエスターンブロットにより測定されるヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）におけるＶＥＧＦ誘導されたＫＤＲリン酸化：
１．ＨＵＶＢＣ細胞（貯蔵ドナーからの）をＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入し、製造者の使用説明書に従って培養した。初期の継代（３−８）のみをこのアッセイに使用した。完成したＥＢＭ媒体（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を用いて、細胞を１００ｍｍ皿（Ｆａｌｃｏｎ  ｆｏｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、Ｅｎｇｌａｎｄ）中で培養した。
【０３３０】
２．化合物の阻害剤活性を評価するために、細胞をトリプシン化し、６穴クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）の各穴中に０．５−１．０×１０５細胞／穴で播種した。
【０３３１】
３．播種後３日から４日後、プレートは９０％から１００％集密的であった。媒体をすべての穴から取り出し、細胞を５ｍｌから１０ｍｌのＰＢＳによりリンスし、そしてサプリメントを添加しない（すなわち、血清飢餓）５ｍｌのＥＢＭベース媒体と共に１８時間から２４時間インキュベーションした。
【０３３２】
４．ｌｍｌのＥＢＭ媒体（２５μＭ、５μＭ、または１μＭの最終濃度）中の阻害剤の順次希釈液を細胞に添加し、３７℃で１時間インキュベートした。次に、ヒトの組み換えＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を２ｍｌのＥＢＭ媒体中５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度ですべての穴に添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。非処理またはＶＥＧＦのみで処理したコントロール細胞を使用して、背景のリン酸化とＶＥＧＦによるリン酸化誘導を評価した。
【０３３３】
次に、すべての穴を１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）を含有する５ｍｌから１０ｍｌの冷ＰＢＳによりリンスし、そして２００μｌのＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ）ｐＨ７、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ−４０、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤（ＰＭＳＦ１ｍＭ、アプロチニン１４ｇ／ｍｌ、ペプスタチン１Фｇ／ｍｌ、ロイペプチンｌμｇ／ｍｌ、ナバナダテ１ｍＭ、フッ化Ｎａ  １ｍＭ）を含有する１ｍＭのＥＤＴＡおよびｌμｇ／ｍｌのＤｎａｓｅ（すべての薬品はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手）中で細胞を溶菌し、こすり取った。この溶菌液を１４、０００ｒｐｍで３０分間回転させ、核を取り除いた。
【０３３４】
次に、冷（−２０℃）エタノール（２容量）を添加することにより、当量のタンパク質を最低１時間または最高一晩沈澱させた。ペレットを５％−メルカプトエタノール（ＢｉｏＲａｄ；Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を含有するＬａｅｍｌｉ試料緩衝液中で元に戻し、５分間沸騰させた。このタンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳動（６％、１．５ｍｍ  Ｎｏｖｅｘ（Ｓａｎ  Ｄｅｉｇｏ、ＣＡ））により分割し、Ｎｏｖｅｘ系を用いてニトロセルロース膜上に移した。ウシ血清アルブミン（３％）により遮断した後、このタンパク質を抗ＫＤＲポリクロナール抗体（Ｃ２０、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ））、または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ））により４℃で一晩探した。ヤギ抗ウサギまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ共役Ｆ（ａｂ）２により１時間洗浄し、インキュベートした後、発光化学ルミネッセンス（ＥＣＬ）系（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔ、ＩＬ））を用いて吸着帯を視覚化した。本発明の特定の例は、細胞ＶＥＧＦ誘導ＫＤＲチロシンキナーゼリン酸化を５０μＭ未満の濃度で著しく阻害する。
【０３３５】
インビボ子宮浮腫モデル
このアッセイは、エストロゲン刺激の後の最初の数時間で起こるマウスにおける子宮重量の急性の増加を阻害する化合物の能力を測定する。この子宮重量増加の初期の始まりは、子宮の脈管構造の透過性の増大により引き起こされる浮腫によることが知られている。Ｃｕｌｌｉｎａｎ−ＢｏｖｅとＫｏｓｓ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９３）、１３３：８２９−８３７）は、エストロゲン刺激された子宮の浮腫と子宮におけるＶＥＧＦｍＲＮＡの増大した発現との密接で暫定的な関係を示した。ＶＥＧＦに中和型モノクローナル抗体を使用すると、エストロゲン刺激後の子宮重量の急性の増加を著しく低減させる（ＷＯ９７／４２１８７）ことにより、これらの結果が確認された。そこで、この系は、ＶＥＧＦ信号のインビボ阻害と関連する透過性亢進および浮腫のモデルとして機能することができる。
【０３３６】
材料：すべてのホルモンをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）またはＣａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から凍結乾燥粉末として購入し、供給者の説明書に従って調製した。
【０３３７】
媒体成分（ＤＭＳＯ、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０３３８】
マウス（Ｂａｌｂ／ｃ、８週から１２週齢）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）から購入し、そして無病原体の設備で施設内の動物飼育および使用指針に従って飼った
方法：
１日目：Ｂａｌｂ／ｃマウスに妊娠した雌馬の血清ゴナドトロピン（ＰＭＳＧ）の１２．５単位の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射をした。
３日目：マウスに１５単位のヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）ｉ．ｐ．を与えた。
４日目：マウスをランダム化し、５〜１０の群に分割した。
【０３３９】
溶解度とビヒクルによってｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．経路により試験化合物を１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量で投与した。ビヒクルコントロール群にはビヒクルのみを与え、２つの群を非治療のままとした。
【０３４０】
３０分後、この非治療の群の実験、ビヒクルおよび１に１７−エストラジオール（５００ｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射をした。２時間から３時間後、この動物をＣＯ２吸入により屠殺した。正中線切開に続いて、子宮と輸卵管の頸部直下と結合で切断することにより、各子宮を単離し、除去した。秤量（湿重量）に先立ち子宮の完全な状態を乱さないように注意して脂肪と結合組織を除去した。子宮をブロットして、水で充填した１リットルのガラス瓶により２枚の濾紙の間でプレスすることにより、流体を除去した。ブロット（ブロットされた重量）に続いて子宮を秤量した。湿重量とブロットされた重量の間の差を子宮の流体含量とした。治療した群の平均流体含量を非治療またはビヒクル治療群に比較した。有意をＳｔｕｄｅｎｔ試験により求めた。非刺激のコントロール群を使用して、エストラジオール応答をモニターした。
【０３４１】
結果は、種々の経路により全身的に投与された場合、本発明の特定の化合物が浮腫の形成を阻害することを示した。
【０３４２】
血管新生性の受容体チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は、また、新血管新生のＭａｔｒｉｇｅｌ移植片モデルにおいても活性であることを示すことができる。このＭａｔｒｉｇｅｌ新血管新生モデルは、腫瘍細胞を生成する前駆血管新生性因子の存在により誘導された皮下に移植された細胞外マトリックスの透明なマーブル内での新しい血管の形成を包含する（例えば、Ｐａｓｓａｎｉｔｉ；Ａ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．（１９９２）、６７（４）、５１９−５２８；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．（１９９７）、２４９（１）、６３−７３；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）、６３（５）、６９４−７０１；Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（１９９５）、１５（１１）、１８５７−６参照）。このモデルは、好ましくは３日から４日にわたって続け、そして終点は、阻害剤により治療されなかった動物からのコントロールに対する移植片の除去に続く新血管新生の巨視的な目視／画像採点法、微視的な微細血管密度定量、およびヘモグロビン定量化（Ｄｒａｂｋｉｎ法）を包含する。このモデルは、別法として、ｂＦＧＦまたはＨＧＦを刺激として使用してもよい。
【０３４３】
１つ以上の発ガン性、前発ガン性、または増殖依存性タンパク質キナーゼ、または血管新生性受容体ＰＴＫを阻害する本発明の特定の化合物は、また、一次のマウス、ラットまたはマウス中のヒトの異種移植腫瘍の成長も阻害するか、またはマウスのモデル中の転移も阻害する。
【０３４４】
実施例
中間体１：４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンズアルデヒド
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（６０％、０．５０６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）混合液を、周囲温度にて１時間撹拌し、ついで４−フルオロベンズアルデヒド（１．３６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を１００℃にて２１時間加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）およびエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンズアルデヒドを褐色固体として得た（２．８０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  １０．０３（１Ｈ、ｓ）、８．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０３４５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ．９．７１分。
【０３４６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３６５．８。
【０３４７】
中間体２：Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０．４００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．７３５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２７９ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合液を、８５℃にて１時間加熱した。さらにＮ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０２６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８５℃にて４時間加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、濾過した。残余固体をメタノール（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液をあわせて、濃縮して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドをベージュ色固体として得た（０．４０２ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  １０．０５（１Ｈ、ｓ）、９．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、８．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０２−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．８４−８．００（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．７７（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）。
【０３４８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．４６分。
【０３４９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５１．２。
【０３５０】
中間体３：２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−エタノール
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６０％、１．５３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を２０分間撹拌した。２−ブロモエタノール（１．５０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃にて１８時間、熱した。反応混合液を周囲温度まで冷却し、濃縮して、茶色泥を得た。氷水（５０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）にてリンスし、真空にて乾燥させて、２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−エタノールをベージュ色固体として得た（４．３０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ８．１９（１Ｈ、ｓ）、４．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、および３．７７（２Ｈ、ａｐｐ、ｑ、Ｋ＝５．６Ｈｚ）。
【０３５１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ７．３５分。
【０３５２】
中間体４：２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネート
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．３４３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．５ｍＬ）の０℃混合液に、塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、３０秒間にわたって滴下して加えた。この反応混合液を０℃にて２時間撹拌し、ついで氷水（１０ｍＬ）を加えた。沈殿物を、濾過よって回収し、真空にて乾燥させて、２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネートをベージュ色固体として得た（０．２６８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１−７．３８（４Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７０（３Ｈ、ｓ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、水のピークによりみえにくい）、および３．１２（２Ｈ、ｓ）。
【０３５３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．２２分。
【０３５４】
ＭＳ：Ｍ＋  ５３６．２。
【０３５５】
（実施例１）
Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（モルフォリノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、周囲温度にて１６時間振騰した。さらにモルホリン（０．０１２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０１６ｍＬ）を加え、この反応混合液を周囲温度にて２４時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濾過し、灰色固体を得、これを予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。２１分から２３分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（モルフォリノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．３４−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１４−８．１８（２Ｈ、ｍ）、７．９７−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．８７−７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４３（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５９（８Ｈ、ｍ）および３．３６（２Ｈ、ｓ）。
【０３５６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．７２分。
【０３５７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２２．２。
【０３５８】
（実施例２）
Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（０．０２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、周囲温度にて１６時間振騰した。さらに、４−ヒドロキシピペリジン（０．０２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１６ｍＬ）を加え、この反応混合液を２４時間振騰した。さらに、４−ヒドロキシピペリジン（０．０３３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７２時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、黄茶色沈殿物を濾過によって回収し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。２１分から２３分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテートを白色固体として得た（０．０２５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９５（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．９９（２Ｈ、ｍ）、８．１４−８．１９（２Ｈ、ｍ）、７．９９−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．３９−７．５１（４Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、２．６８−２．７１（３Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、１．８５（３Ｈ、ｓ）、１．７１−１．７６（２Ｈ、ｍ）、および１．３９−１．４５（２Ｈ、ｍ）。
【０３５９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．５６分。
【０３６０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６３６．２。
【０３６１】
（実施例３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．０３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて１４時間振騰した。さらに、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（０．０１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を１６時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。２１．９分から２２．９分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０３４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．４６−３．４９（４Ｈ、ｍ）、および２．３５−２．４４（８Ｈ、ｍ）。
【０３６２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．９２分。
【０３６３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６６４．７。
【０３６４】
（実施例４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジアセテート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンエタノール（０．０３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１．４ｍＬ）の混合液を、室温にて１６時間振騰した。さらに、４−ピペリジンエタノール（０．０４０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を４日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。２１．１分から２３．５分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジアセテートを白色固体として得た（０．０１５ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．１８−８．３９（２Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３９−７．４８（４Ｈ、ｍ）、４．３１−３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｓ）、３．３７−３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９１（６Ｈ、ｍ）、１．６１−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．３５−１．３７（３Ｈ、ｍ）、および１．１５−１．１８（２Ｈ、ｍ）。
【０３６５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．７１分。
【０３６６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６６４．２。
【０３６７】
（実施例５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−ピペリジンメタノール（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて１６時間振騰した。さらに、３−ピペリジンメタノール（０．０４５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０９０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を周囲温度にて１６時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。２１分から２３分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテートを白色固体として得た（０．００７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９５（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．３９（２Ｈ、ｍ）、８．１４−８．１７（２Ｈ、ｍ）、８．０１−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．５０（４Ｈ、ｍ）、４．３９−４．４２（１Ｈ、ｍ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．５３（３Ｈ、ｍ）、３．０１−３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．８７−２．８９（１Ｈ、ｍ）、２．７５−２．７７（１Ｈ、ｍ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）、１．６１−１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．４７−１．５２（１Ｈ、ｍ）、および０．８９−０．９２（１Ｈ、ｍ）。
【０３６８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．７３分。
【０３６９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６５０．２。
【０３７０】
（実施例６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ピペリジンメタノール（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて１６時間振騰した。さらに、２−ピペリジンメタノール（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を３日間振騰した。再度、２−ピペリジンメタノール（０．０３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０７３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ついで酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合液を５日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を真空にて濃縮し、ジクロロエタンを除去した。残余物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジ−チップフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１４．６分から１７．０分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテートを白色固体として得た（０．０２６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９１（１Ｈ、ｓ）、８．３３−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．０９−８．１４（２Ｈ、ｍ）、７．９６−８．００（１Ｈ、ｍ）、７．８６−７．８９（１Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．５２（４Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｂｓ）、４．１０−４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．６４−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．４４−３．４８（１Ｈ、ｍ）、２．６４−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０７（１Ｈ、ｍ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．６０−１．８９（２Ｈ、ｍ）、および１．２０−１．４０（４Ｈ、ｍ）。
【０３７１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．５９分。
【０３７２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６４９．７。
【０３７３】
（実施例７）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（２−モルホリノエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．０３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて１６時間振騰した。さらに、１Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンル（０．０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を４日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１６．６分から１９．０分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（２−モルホリノエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０１４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．８８（１Ｈ、ｓ）、８．２９−８．９３（２Ｈ、ｍ）、８．１１−８．１７（２Ｈ、ｍ）、７．９２−７．９７（１Ｈ、ｍ）、７．８３−７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．６８−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３４−７．３８（１Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．５０−３．５２（４Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．５０（２Ｈ、ＤＭＳＯピークによりみえにくい）、および２．２７−２．４０（６Ｈ、ｍ）。
【０３７４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．９６分。
【０３７５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６６５．２。
【０３７６】
（実施例８）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジアセテート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ピペリジンメタノール（０．０３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、４−ピペリジンメタノール（０．０９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。この反応混合液を５日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、この反応液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、ついで、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１７．２分から１８．３分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジアセテートを白色固体として得た（０．０１８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９−７．６４（４Ｈ、ｍ）、４．３８−４．４１（１Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．５０（２Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１．９０（６Ｈ、ｓ）、１．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．３４−１．３５（２Ｈ、ｍ）、および１．１２−１．１９（２Ｈ、ｍ）。
【０３７７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．４１分。
【０３７８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６５０．２。
【０３７９】
（実施例９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−４−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（０．０３９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、１−（２−メトキシエチル）−ピペラジン（０．１０ｍＬ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を１６時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタンにより２回（各２ｍＬ）抽出した。有機部分をあわせ、濃縮して、茶色固体を得、これを、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１６．９−２０．２分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０２１ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３４−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１４−８．１７（１Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７４−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．６４（６Ｈ、ｍ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｓ）、３．３１−３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、および２．４１−２．４５（１０Ｈ、ｍ）。
【０３８０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．２４分。
【０３８１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６７８．７。
【０３８２】
（実施例１０）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を３日間振騰した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、この反応混合液を４日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、この反応混合液を真空にて濃縮した。残余物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１６．５分から１８．４分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０２７ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．８９（１Ｈ、ｓ）、８．３０−８．３３（２Ｈ、ｍ）、８．１３−８．１４（２Ｈ、ｍ）、７．９０−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３５−７．５９（４Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｂｓ）、４．１４−４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、２．６１−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）および１．６０（１Ｈ、ｍ）。
【０３８３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．４１分。
【０３８４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２２．２。
【０３８５】
（実施例１１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を１６時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）による水相の抽出より得た残余物とあわせた。未精製混合液を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。適切な画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０３４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．３４−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１５−８．１９（２Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０１（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ、ｂｓ）、４．２２（１Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、２．４９−２．７２（３Ｈ、ｍ）、２．１３−２．４１（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０６（１Ｈ、ｍ）、および１．５３−１．６１（１Ｈ、ｍ）。
【０３８６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．５３分。
【０３８７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２２．２。
【０３８８】
（実施例１２）
Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−｛（［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０．０３４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を、３日間振騰した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、この混合液を４日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１４．０分から１５．７分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−｛（［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ）メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０４０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．４０（２Ｈ、ｍ）、８．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、２．４５−２．４６（２Ｈ、ｍ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）、および１．８６−１．９０（２Ｈ、ｍ）。
【０３８９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．２８分。
【０３９０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６６０．２。
【０３９１】
（実施例１３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ブタノール（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、３日間振騰した。さらに、４−アミノ−１−ブタノール（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を３日間振騰した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、この混合液を７日間振騰した。さらにトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０９８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１２．５分から１４．８分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０３０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．３５−８．４０（２Ｈ、ｍ）、８．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５３−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．４５−２．５０（２Ｈ、ｍ）、および１．４５−１．５１（４Ｈ、ｍ）。
【０３９２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．９３分。
【０３９３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２４．３。
【０３９４】
（実施例１４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピルアミン（０．０２４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、３−メトキシプロピルアミン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を３日間振騰した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、この混合液を４日間振騰した。さらにトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．１００ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１６時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１８．０分から１９．７分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．３３−８．３８（２Ｈ、ｍ）、８．１８−８．２０（２Ｈ、ｍ）、７．９７−８．０１（１Ｈ、ｍ）、７．８７−７．９１（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６４（５Ｈ、ｍ）、７．３１−７．４５（２Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．８５−３．８９（２Ｈ、ｍ）、３．３８（２Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６８（２Ｈ、ｍ）、および１．７０−１．７４（２Ｈ、ｍ）。
【０３９５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．５８分。
【０３９６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２４．２。
【０３９７】
（実施例１５）
Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−｛（［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．１ｍＬ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を３日間振騰した。酢酸（０．１ｍＬ）を加え、混合液を４日間振騰した。トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０９６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を１６時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１４．３分から１４．９分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−｛（［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドモノアセテートを白色固体として得た（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．３４−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、２．２１−２．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０９（６Ｈ、ｓ）、２．０８（３Ｈ、ｓ）、１．８６−１．８７（４Ｈ、ｍ）、および１．５４−１．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３９８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．８５分。
【０３９９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６３７．３。
【０４００】
（実施例１６）
メチル（２Ｓ）−２−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンジル｝アミノ）−３−（４Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノエート
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロライド（０．０４６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて３日間振騰した。さらに、Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロライド（０．１００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を２日間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、茶色沈殿物を濾過によって回収した。濾液をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を濃縮し、以上で言及した茶色固体とあわせた。未精製混合液を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１８．９分から２０．５分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、メチル（２Ｓ）−２−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンジル｝アミノ）−３−（４Ｈ−４−イミダゾリル）プロパノエートを白色固体として得た（０．０２９ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３５−８．３８（２Ｈ、ｍ）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９９−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．３９−７．４５（５Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｂｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．５９（３Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８０−２．８９（２Ｈ、ｍ）、および１．９１（３Ｈ、ｓ）。
【０４０１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．１５分。
【０４０２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ７０４．２。
【０４０３】
（実施例１７）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（０．０１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．１０６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて２４時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１５．０分から１６．２分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−｛［（２−メトキシフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．３５−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．４２−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、および２．７０−２．７１（２Ｈ、ｍ）。
【０４０４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．２３分。
【０４０５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６１０．２。
【０４０６】
（実施例１８）
Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−｛（［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体２）（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（０．０３ｍＬ）、およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．１００ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．４ｍＬ）混合液を、室温にて２４時間振騰した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合液を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、シリンジ−チップＡｃｒｏｄｉｓｃフィルターを通して濾過し、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、２０％から８０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。１６．５分から１７．８分より溶出された画分を回収し、濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−｛（［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．３５−８．３７（２Ｈ、ｍ）、８．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、２．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、および２．１２（６Ｈ、ｓ）。
【０４０７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．８５分。
【０４０８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２３．２。
【０４０９】
（実施例１９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−エタノール（中間体３）（０．１２０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１９０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１００ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．９ｍＬ）および水（３．９ｍＬ）混合液を、８５℃にて３時間加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、有機溶媒を真空で除去した。沈殿物を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）でリンスし、真空にて乾燥して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを茶色固体として得た（０．１２５ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、および３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
【０４１０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．８５分。
【０４１１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９１。
【０４１２】
（実施例２０）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド
２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−エタノール（中間体３）（０．３６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．４８５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．３０３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）混合液を、８５℃にて４時間熱し、ついで周囲温度まで冷却した。ＤＭＥを真空にて除去し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）でリンスして、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドを黄褐色固体として得た（０．４５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９−７．４１（６Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）および３．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０４１３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．５２分。
【０４１４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５８．２。
【０４１５】
（実施例２１）
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチルピペラジノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドトリマレエート
２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネート（中間体４）（０．２６５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジノ（０．０６５ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合液を、７０℃にて２０時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を真空にて除去した。水（２５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（２５ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空にて乾燥させて、茶色固体を得、これをシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分をあわせ、濃縮して、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチルピペラジノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドをベージュ色固体として得た（０．０８４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４９−２．５０（２Ｈ、ＤＭＳＯピークにより見えにくい）、２．２３−２．２６（４Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）および０．９７−０．９９（２Ｈ、ｍ）。
【０４１６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．２４分。
【０４１７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４０．３。
【０４１８】
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチルピペラジノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．０８２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（２ｍＬ）混合液に、マレイン酸（０．０５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を加えた。沈殿物が、すぐに形成された。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空にて乾燥させて、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（４−メチルピペラジノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドトリマレエートを、ベージュ色固体として得た（０．０９０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２９−７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．１７（６Ｈ、ｓ）、４．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．１０−３．２０（４Ｈ、ｍ）、２．９２−２．９５（４Ｈ、ｍ）、２．７４（３Ｈ、ｓ）、および２．３２−２．３７（２Ｈ、ｍ）。
【０４１９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．４８分。
【０４２０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４０．３。
【０４２１】
（実施例２２）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドジマレエート
２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネート（中間体４）（０．２００ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．０５６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合液に、モルホリン（０．０３９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、６０℃にて６０時間加熱した。モルホリン（０．１００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃にて３０時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、真空にて濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空にて乾燥させて、黄褐色固体を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製した。適切な画分をあわせ、濃縮して、ベージュ色固体を得、これをエーテルより倍散し、真空にて乾燥させて、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドを、白色固体として得た（０．０４８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２９−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．５０−３．５３（４Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、および２．４７−２．５１（４Ｈ、ｍ）。
【０４２２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．０２分。
【０４２３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２７．３。
【０４２４】
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．０４８ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（２ｍＬ）混合液に、マレイン酸（０．０２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を加えた。沈殿物が、すぐに形成された。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、真空にて乾燥させて、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドジマレエートを、明茶色固体として得た（０．０３０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３１−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．１７（４Ｈ、ｓ）、４．７２−４．７３（２Ｈ、ｍ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．７２−３．７９（４Ｈ、ｍ）、および３．１０−３．３０（６Ｈ、水ピークで見えにくい）。
【０４２５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．０８分。
【０４２６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２７．３。
【０４２７】
（実施例２３）
Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドモノマレエート
２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネート（中間体４）（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合液を、７０℃にて１５時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）でリンスした。未精製固体を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製した。適切な画分をあわせ、溶媒を真空にて除去して、Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドを、白色固体として得た（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
【０４２８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．３９分。
【０４２９】
ＭＳ：Ｍ＋  ５０１．３。
【０４３０】
Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、マレイン酸（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、真空にて乾燥させて、Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドモノマレエートを、白色固体として得た（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．６９−８．７４（２Ｈ，ｂｓ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２−７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．０７（２Ｈ、ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．６５−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６０（２Ｈ、ｍ）、および３．１０−３．２０（２Ｈ、ｍ）。
【０４３１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．９７分。
【０４３２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５０１．３。
【０４３３】
（実施例２４）
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドモノマレエート
２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネート（中間体４）（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合液を、７０℃にて１５時間、再密封可能チューブ中で加熱した。さらにジメチルアミン溶液（０．１０ｍＬ）を加え、反応混合液を７０℃にて２０時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、真空にて濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（２０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２〜１０：３０：６０  Ｅｔ３Ｎ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製した。適切な画分をあわせ、濃縮して、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドを、白色固体として得た（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。
【０４３４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．５２分。
【０４３５】
ＭＳ：Ｍ＋  ４８５．２。
【０４３６】
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、マレイン酸（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、真空にて乾燥させて、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドモノマレエートを、白色固体として得た（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４６（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．０６（２Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、および２．８８（６Ｈ、ｓ）。
【０４３７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．０８分。
【０４３８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８５．２。
【０４３９】
（実施例２５）
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドトリマレエート
２−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］エチルメタンスルホネート（中間体４）（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）混合液を、７０℃にて１５時間加熱した。イミダゾール（０．０１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０℃にて６０時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、真空にて濃縮した。水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過によって回収し、ベージュ色の固体を得、これを熱酢酸エチル中に入れ、ついでゆっくりと周囲温度まで冷却した。濾液を濃縮して、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドを得た（０．０３４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）。
【０４４０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．４５分。
【０４４１】
ＭＳ：Ｍ＋  ５０８．２。
【０４４２】
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．０３４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の熱酢酸エチル（２ｍＬ）混合液に、マレイン酸（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液を加えた。白色沈殿物が、すぐに形成された。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、真空にて乾燥させて、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドトリマレエートを、黄色固体として得た（０．０１１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δＨ  ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．１８（６Ｈ、ｓ）、４．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、および４．００（３Ｈ、ｓ）。
【０４４３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、１５ｃｍ、５％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１５分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．３５分。
【０４４４】
ＭＳ：Ｍ＋  ５０８．２。
【０４４５】
（実施例２６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
塩化２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１−ベンゼンカルボニル（０．８７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、ピリジン（１５ｍＬ）および４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−シクロヘキサノン（１．００ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）混合液内に、０℃にて５分間かけて加えた。この混合液を、０℃にて１０分間、および周囲温度にて一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残余物を、水とジクロロメタン間で分液した。ジクロロメタン相を、飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、未精製産物を得た。この未精製産物を、Ｉｓｃｏシステムを用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．９５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０４４６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、２５０×４．６ｍｍ、２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．２３分。
【０４４７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４３。
【０４４８】
（実施例２７）
ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、および、
【０４４９】
（実施例２８）
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
モルホリン（０．０８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド  （実施例５２２）（０．４２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１１ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２５ｍＬ）混合液内に加えた。この混合液を、周囲温度にて１０分間、撹拌した。トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．２３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を周囲温度にて一晩撹拌した。水（６ｍＬ）を加え、続いて重炭酸ナトリウム（０．３８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を１時間撹拌し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、未精製産物を得た。この未精製産物を、Ｉｓｃｏシステムを用いた、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．２３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。
【０４５０】
ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミドに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒ、４Ｈ）、１．５７−２．５５（ｍ、１０Ｈ）。
【０４５１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６１４。
【０４５２】
ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミドに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒ、４Ｈ）、１．４８−２．６９（ｍ、１０Ｈ）。
【０４５３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６１４。
【０４５４】
（実施例２９）
ｃｉｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエート、および
【０４５５】
（実施例３０）
ｔｒａｎｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエート
ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド、および、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミドの調製と同様の手順によって、ｃｉｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエートおよびｔｒａｎｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエートを、白色固体として得た。
【０４５６】
ｃｉｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエートに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
【０４５７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Å、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ７．９２分。
【０４５８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６４４。
【０４５９】
ｔｒａｎｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエートに関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、５Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、６Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。
【０４６０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ７．６９分。
【０４６１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６４４。
【０４６２】
（実施例３１）
ｃｉｓ−３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパン酸
ｃｉｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエート  （実施例５２５）（０．２３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）、水酸化カリウム（０．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍＬ）の混合液を、８０℃にて３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残余物を予備のＨＰＬＣで精製し、ｃｉｓ−３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパン酸（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４６−３．００（ｍ、７Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０４６３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ６．０６分。
【０４６４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６１６。
【０４６５】
（実施例３２）
ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［２−メトキシ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパン酸
ｔｒａｎｓ−エチル３−（｛４−［４−アミノ−３−（４−｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパノエート  （実施例５２６）（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（４ｍＬ）、水酸化カリウム（０．０２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、微量のメタノールおよび水（０．４ｍＬ）の混合液を、８０℃にて１時間加熱した。この混合液を、周囲温度にて一晩、および８０℃にて４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残余物を予備のＨＰＬＣによって精製して、ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［２−メトキシ−４−トリフルオロメチルベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）プロパン酸（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４４−３．６１（ｍ、１３Ｈ）。
【０４６６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ６．３６分。
【０４６７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２８。
【０４６８】
（実施例３３）
Ｎ１−［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Ａ．Ｎ１−［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム一水和物（０．０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）混合液を、８５℃にて一晩熱した。溶媒を減圧下で除去した。水をこの残余物に加え、混合液を酢酸エチルにて３回抽出した。有機相をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色固体を得、これをＩｓｃｏシステム使用の、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１５Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０４６９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６８９。
【０４７０】
Ｂ．Ｎ１−［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（２．１０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）、ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）を、５０℃にて６時間加熱した。この混合液を濾過し、固体をエタノールで洗浄し、週末かけて、吸引オーブン内で乾燥させ、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミドを得た（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）。濾液を濃縮し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび予備のＨＰＬＣによって精製して、同様の産物、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．６７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １３．５８（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０４７１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４７。
【０４７２】
（実施例３４）
Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合液内に加え、この混合液を周囲温度にて一晩撹拌した、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（０．０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルホスフィン（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を、周囲温度にて５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残余物を予備のＨＰＬＣによって精製して、Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０４７３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３１。
【０４７４】
（実施例３５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Ａ．４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−シクロペンテン−１−オール
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合液を、暗所にて周囲温度で２分間撹拌し、０℃まで冷却した。２，４α−ジヒドロ−１αＨ−シクロペンタ［ｂ］オキシレン（０．１４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、０℃にて、この混合液に加え、０℃にて３時間撹拌した。この混合液を、周囲温度にて一晩撹拌し、予備のＨＰＬＣにて精製して、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−シクロペンテン−１−オール（０．２４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。
【０４７５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ４．２３分。
【０４７６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３４４。
【０４７７】
Ｂ．Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−シクロペンテン−１−オール（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム一水和物（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合液を、エチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８５℃にて６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を予備のＨＰＬＣによって精製して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）。
【０４７８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｉｔａｃｈｉ  ＨＰＬＣ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ８．５０分。
【０４７９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２９。
【０４８０】
（実施例３６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（０．０３ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下、周囲温度にて、一晩撹拌した。この混合液を濾過し、濾液を予備のＨＰＬＣによって精製して、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、１．７９−２．４１（ｍ、６Ｈ）。
【０４８１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３１。
【０４８２】
（実施例３７）
４−（４−アミノ−３−（４−［（１Ｈ−２−インドリルカルボニル）アミノ｝−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ヘキサヒドロピリジニウム  アセテート
塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびインドール−２−カルボン酸（０．８８ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、０℃にて加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬシリンジより３滴）を加え、この混合液を０℃にて１０分間、周囲温度にて２０分間撹拌した。溶媒と過剰な試薬を減圧下で蒸発させた。残余物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に入れ、得られた溶液（１．２５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加えた。この混合液を、周囲温度にて２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、この混合液を周囲温度にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残余物を予備のＨＰＬＣによって精製し、４−（４−アミノ−３−｛４−［（１Ｈ−２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ヘキサヒドロピリジニウム  アセテート（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １１．８５（ｂｒ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。
【０４８３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８３。
【０４８４】
（実施例３８から５３）
４−（４−アミノ−３−｛４−［（１Ｈ−２−インドリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ヘキサヒドロピリジニウム  アセテート  （実施例５３３）を調製するために使用したのと同様のプロトコールを使用して、以下の化合物を作製した。
【０４８５】
【表１】
2005501811.tif 000075
2005501811.tif 000076
2005501811.tif 000077
2005501811.tif 000078
【０４８６】
（実施例５４）
【０４８７】
４−［４−アミノ−３−（４−｛［（１−エチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ヘキサヒドロピリジニウム  アセテート
水酸化ナトリウム、ミネラルオイル中６０％分散液（０．００６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃にて、のＮ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液内に加えた。この混合液を０℃にて１０分間、および周囲温度にて２０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を加え、この混合液を周囲温度にて一晩撹拌した。ヨウ化エチル（０．０１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を周囲温度にて一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、混合液を周囲温度にて２４時間、撹拌した。溶媒と過剰な試薬を、減圧下で蒸発させ、残余物を予備のＨＰＬＣによって精製して、４−［４−アミノ−３−（４−｛［（１−エチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ヘキサヒドロピリジニウム  アセテート（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｑ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、３Ｈ）。
【０４８８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１１。
【０４８９】
（実施例５５および５６）
４−［４−アミノ−３−（４−｛［（１−エチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ヘキサヒドロピリジニウム  アセテート（実施例５５０）を調製するために使用したのと同様のプロトコールを使用して、以下の化合物を作製した。
【０４９０】
【表２】
2005501811.tif 000079
2005501811.tif 000080
【０４９１】
（実施例５７）
【０４９２】
１−（１−メチル−３−ピペリジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
ラセミ体３−ヨード−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）のジメチルオキシエタン（２．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を、４−フェノキシフェニルボロン酸（０．０３３ｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．００００１４ｍｏｌ）と、８０℃にて１８時間処理した。有機溶媒を真空にて除去し、未精製物質を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、１−（１−メチル−３−ピペリジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、白色固体として得た（０．０４０ｇ、０．００００９ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．１０−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．７４−４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．８６−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０４９３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．７４分。
【０４９４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４０１。
【０４９５】
（実施例５８）
１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート  ＢＳＦ  ４０５８５３２Ｆ。
【０４９６】
ラセミ体、３−ヨード１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．０００１２ｍｏｌ）のジメトキシエタン（２．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液を、４−フェノキシフェニルボロン酸（０．０２９ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３３ｇ、０．０００３１ｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．００００１ｍｏｌ）と、８０℃にて２０時間、処理した。有機溶媒を真空にて除去し、未精製物質を予備のＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）によって精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、白色固体として得た（０．０３８ｇ、０．００００７ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．０９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、４．７１−４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｄ、１Ｈ）、２．４７−２．６０（ｍ、３Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．７４（ｍ、１Ｈ）。
【０４９７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．２６分。ＭＳ：ＭＨ＋  ４４５。
【０４９８】
（実施例５９）
ｔｒａｎｓ１−｛４−［４−アミノ−３−（３−クロロ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−メチルヘキサヒドロピラジンエジウム  ジマレエート
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバメート
４−ブロモ−２−クロロアニリン（５．００ｇ、０．０２４２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、テトラヒドロフラン（５３．２ｍＬ、０．０５３２ｍｏｌ）中のビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液と処理した。この混合液を、周囲温度にて１５分間撹拌した。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３４ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を、真空にて除去し、未精製物質を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）を用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を、真空にて除去して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバメートを、白色固体として得た（４．２１４ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０４９９】
ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル４：１）Ｒｆ  ０．５４。
【０５００】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）カルバメート（２．１０ｇ、０．００６８５ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（２．０９ｇ、０．００８２２ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ−シアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．１７ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．０２ｇ、０．０２０５５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、６時間加熱した。溶媒を、真空にて除去した。残余物を、ヘプタン（７０ｍＬ）にて倍散し、得られた固体を、セライト（登録商標）５２１のパッドを通した濾過によって除去した。ヘプタンを真空にて除去して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメートを、灰色固体として得た（１．９３ｇ、０．００５４６ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０５０１】
Ｃ．ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−シクロフェニル）カルバメート
３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．２０ｇ、０．００４９８ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（１．９３ｇ、０．００５４８ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、０．０１２４５ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）混合液を急速に撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４５ｇ、０．０００３０ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を８０℃にて６時間撹拌し、その後、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４５ｇ、０．０００３０ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃にいてさらに１６時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空にて除去した。産物をジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：０．５）を用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空にて除去し、ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）カルバメートを、白色固体として得た（１．９９３ｇ、０．００３６８ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８−４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８９−２．６１（ｍ、１５Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０５０２】
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）Ｒｆ  ０．１３。
【０５０３】
ＭＳ：Ｍ＋  ５４１。
【０５０４】
Ｄ．ｔｒａｎｓ  ３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｔｒａｎｓ  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）カルバメート（１．９９３ｇ、０．００３６８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸の溶液に加えた。この混合液を、周囲温度にて２時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空にて除去して、ｔｒａｎｓ  ３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５６４ｇ、０．００３５５ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．５７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．５５（ｍ、９Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．８９−２．０８（ｍ、６Ｈ）、１．３８−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【０５０５】
ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝９０：１０）Ｒｆ  ０．０８。
【０５０６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４１。
【０５０７】
Ｅ．ｔｒａｎｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジマレエート
−１０℃にて、３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）混合液に、温度を−５℃未満に保ちながら、塩化４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンカルボニル（０．１８８ｇ、０．０００９０ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合液を−１０℃にて１５分間撹拌し、その後周囲温度にて１８時間撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、混合液を１時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空にて除去し、残余物を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥し、精製して、遊離塩基（０．０３２ｇ、０．００００５２ｍｏｌ）を得た。この遊離塩基を、無水エタノール（４ｍＬ）中に溶解し、還流まで加熱した。無水エタノール（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．０１８ｇ、０．０００１５６ｍｏｌ）の溶液を加えた後、溶液をさらに１５分間還流した。この混合液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、最小量の無水エタノールで洗浄した。沈殿物を、真空にて乾燥させて、ｔｒａｎｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジマレエートを、白色固体として得た（０．０２０ｇ、０．００００２ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０−７．２０（ｂ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、４Ｈ）、４．６１−４．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、６Ｈ）、１．４２−１．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０５０８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．９７分。
【０５０９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６１３。
【０５１０】
（実施例６０）
ｔｒａｎｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドジマレエート
−１０℃にて、３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）混合液に、温度を−５℃未満に保ちながら、塩化４−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンカルボニル（０．２０３ｇ、０．０００９１ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合液を−１０℃にて１５分間、ついで周囲温度にて１８時間、撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、混合液を１時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（３０ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空にて除去し、残余物を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥し、精製し、遊離塩基（０．０３４ｇ、０．００００５４ｍｏｌ）を得た。この遊離塩基を、無水エタノール（４ｍＬ）中に溶解し、還流まで加熱した。無水エタノール（１ｍＬ）中のマレイン酸（０．０１９ｇ、０．０００１６２ｍｏｌ）の溶液を加えた後、溶液をさらに１５分間還流した。この混合液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、最小量の無水エタノールで洗浄した。沈殿物を、真空にて乾燥させて、ｔｒａｎｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−クロロフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドジマレエートを、白色固体として得た（０．０２０ｇ、０．００００２ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、６．８０−７．２０（ｂ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、４Ｈ）、４．６５−４．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３８−３．６０（ｍ、１２Ｈ）、１．９５−２．１５（ｍ、６Ｈ）、１．５１−１．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０５１１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １５．４１分。
【０５１２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２９。
【０５１３】
（実施例６１）
ｔｒａｎｓ  ３−（３−クロロ−４−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）を、周囲温度にて、５−メチル−２−フルフラル（０．０５２ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）、酢酸（０．０９５ｇ、０．００１５９ｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウムトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．３３６ｇ、０．００１５９ｍｏｌ）と反応させた。さらに２当量のアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．６７２ｇ、０．００３１８ｍｏｌ）を、２４時間間隔で二回加えた。溶媒を真空にて除去し、残余物をクロロホルム（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相をクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空にて除去した。残余物を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、ｔｒａｎｓ  ３−（３−クロロ−４−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、白色固体として得た（０．１２９ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、６．１４（ｔ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ）、４．５５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．６１（ｍ、１０Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８７−２．０９（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．４８分。
【０５１５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３５。
【０５１６】
（実施例６２）
ｔｒａｎｓ  ３−｛３−クロロ−４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）を、周囲温度にて、２−クロロ−６−フルオロベンジルアルデヒド（０．０７６ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）、酢酸（０．０９５ｇ、０．００１５９ｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウムトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．３３６ｇ、０．００１５９ｍｏｌ）と反応させた。さらに３当量のアセトキシボロ水酸化ナトリウム（１．００８ｇ、０．００４７７ｍｏｌ）を、２４時間間隔で３回加え、その時点ですべての開始物質が消費された。溶媒を真空にて除去し、残余物をクロロホルム（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相をクロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空にて除去した。残余物を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、ｔｒａｎｓ  ３−｛３−クロロ−４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、白色固体として得た（０．０７４ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、１Ｈ）、４．５５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、２．２５−２．６１（ｍ、１１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８７−２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０５１７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １５．９７分。
【０５１８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５８３。
【０５１９】
（実施例６３）
ｔｒａｎｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルカルボニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドマレエート
トルエン（１０ｍＬ）中、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミド（０．２００ｇ、０．０００４１ｍｏｌ）を、５Ｈ、１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−α：１，５−ｄ］ピラジン−５，１０−ジオン（０．０４０ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）と、還流にて１８時間反応させた。さらに当量の、５Ｈ、１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−α：１，５−ｄ］ピラジン−５，１０−ジオンを加え、この混合液をさらに６時間還流した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Å、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥し、遊離塩基を得た（０．１０３ｇ、０．０００１７ｍｏｌ）。遊離塩基を、無水エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、還流まで加熱した。マレイン酸（０．０３０ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）の無水エタノール（１ｍＬ）溶液を加えた後に、溶液を１５分間還流し、その後、沈殿物が形成された。この混合液を周囲温度まで冷却し、得られた沈殿物を濾過し、最小量の無水エタノールで洗浄した。沈殿物を、真空にて乾燥させて、ｔｒａｎｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［１−（１Ｈ−２−イミダゾリルカルボニル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドマレエートを、白色固体として得た（０．０５５ｇ、０．００００８ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｂ、１Ｈ）、７．７４（ｂ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．３３（ｍ、７Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９７−５．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３２（ｍ、１Ｈ）。
【０５２０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．１７分。
【０５２１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５７８。
【０５２２】
（実施例６４）
ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドアセテート
Ａ．ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミド
ｃｉｓ  Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシアミド（０．６０５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、リチウムパーコレート（０．１８９ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、およびシアン化カリウム（０．１１６ｇ、０．００１８ｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）混合液を、８０℃にて２日間熱した。周囲温度まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）にて抽出した。有機相をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空にて除去し、未精製産物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いた、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空にて除去して、ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドを、白色固体として得た（０．６０２ｇ、０．００１１ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１７−（ｍ、４Ｈ）、４．６１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５５−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ、１Ｈ）。
【０５２３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １５．２１。
【０５２４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３８。
【０５２５】
Ｂ．ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドアセテート
ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパン−カルボキシアミド（０．２００ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）および水酸化アンモニウム（１ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（０．５ｍＬ）を加えた。この混合液を、水素雰囲気（１アトム）下で１８時間撹拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空にて除去した。残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（２−アミノエチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドアセテートを、白色固体として得た（０．０４５ｇ、０．００００８３ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．２２−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、７Ｈ）、４．６５−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．８０（ｍ、９Ｈ）、１．３０−１．３３（ｍ、１Ｈ）。
【０５２６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．２９。
【０５２７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４４。
【０５２８】
（実施例６５）
ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（２−アミノ−２−オキシエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミド
ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（シアノメチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミド（０．２００ｇ、０．０００３７ｍｏｌ）のジメチルスフホキシド（４ｍＬ）撹拌液に、炭酸カリウム（０．２１６ｇ、０．００１５６ｍｏｌ）を、周囲温度にて加えた。温度を一定に保ちながら、過酸化水素３０％水溶液（０．６ｍＬ）を滴下して加えた。この混合液を周囲温度にて３２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を、この混合液に加え、形成した沈殿物を濾過した。沈殿物を水で洗浄し、真空にて乾燥させた。固体を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを、真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、ｃｉｓ  Ｎ１−（４−｛４−アミノ−１−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドを、白色固体として得た（０．１１７ｇ、０．０００２１ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、１．５５−１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０５２９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．０５分。
【０５３０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５６。
【０５３１】
（実施例６６）
ｃｉｓ  Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル｝−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボキシアミドアセテート
ｃｉｓ  Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボキシアミド（０．１９０ｇ、０．０００３０２ｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に、メタノール中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（０．９１ｍＬ）を加え、得られた混合液を、加圧チューブ中で、６５℃にて１８時間熱撹した。溶媒を真空にて除去し、残余物を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、３０％定組成、その後３０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、ｃｉｓ  Ｎ１−［４−（４−アミノ−１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］−（ｔｒａｎｓ）−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボキシアミドアセテートを、白色固体として得た（０．１０９ｇ、０．０００１７７ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．２２−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．３３（ｍ、７Ｈ）、４．５６−４．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ、１Ｈ）。
【０５３２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．５４分。
【０５３３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５６。
【０５３４】
（実施例６７）
ｔｒａｎｓ  Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロエキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（２Ｒ）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロールカルボキシアミドアセテート
ｔｒａｎｓ  ３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．０００４６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０６８ｇ、０．０００５０ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．１３２ｇ、０．０００６９ｍｏｌ）、Ｄ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１０８ｇ、０．０００５０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｇ、０．００１４２ｍｏｌ）と、周囲温度にて２４時間反応させた。溶媒を真空にて除去し、残余物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と、５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をあわせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空にて除去し、残余物を、ジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸中で、周囲温度にて６時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、５％定組成、その後５％から４０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、ｔｒａｎｓ  Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）−（２Ｒ）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロールカルボキシアミドアセテート（０．０９６ｇ、０．０００１６ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、４．５８−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ、５Ｈ）、２．２３−２．４５（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８８−２．１１（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０５３５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ８．４７分。
【０５３６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３４。
【０５３７】
（実施例６８）
４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリミジニウムオレート
Ａ．４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピリミジニウムオレート
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．００ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を、油中６０％水酸化ナトリウム（０．９２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）と、周囲温度にて反応させた。この反応液を、１５分間撹拌し、４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（５．３７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を加えた。混合液を１００℃にて１８時間加熱した。形成した沈殿物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルで洗浄し、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピリミジニウムオレート（３．７９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ）。
【０５３８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ７．３６分。
【０５３９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３５５。
【０５４０】
Ｂ．４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリミジニウムオレート
４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピリミジニウムオレート（０．１４０ｇ、０．０００４０ｍｏｌ）のジメトキシエタン（７ｍＬ）および水（１５ｍＬ）懸濁液を、４−フェノキシフェニルボロン酸（０．０９３ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、０．０００９９ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ、０．００００４ｍｏｌ）と、８０℃にて１８時間反応させた。固体を濾過して、４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピリミジニウムオレート（０．１３８ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）を、茶色固体として得た。一部（０．０４０ｇ、０．０００１０ｍｏｌ）を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８μｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、４０％定組成、その後４０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、産物４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリミジニウムオレートを、白色固体として得た（０．０１３ｇ、０．００００３ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．４１（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、５Ｈ）。
【０５４１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．６６分。
【０５４２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３９７。
【０５４３】
（実施例６９）
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリミジニウムオレート（０．１００ｇ、０．０００２５ｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．０１６ｇ、０．００００２ｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）懸濁液を、次亜リン酸ナトリウム一水和物（０．０３３ｇ、０．０００３８ｍｏｌ）と、６０℃にて反応させた。２時間後、さらなる炭素上の１０％パラジウム（０．０１６ｇ、０．００００２ｍｏｌ）を加えた。この混合液を１８時間撹拌し、その後さらに炭素上の１０％パラジウム（０．０１６ｇ、０．００００２ｍｏｌ）および次亜リン酸ナトリウム一水和物（０．０３３ｇ、０．０００３８ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、さらに２４時間撹拌した。混合液をセライト（登録商標）５２１を通して濾過し、酢酸で洗浄した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、４０％定組成、その後４０％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、３−（４−フェノキシフェニル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２０ｇ、０．００００５ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．７１（ｄ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．１３−７．２５（ｍ、５Ｈ）。
【０５４４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １７．３１分。
【０５４５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３８１。
【０５４６】
（実施例７０）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド
Ａ．Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド
４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピリミジニウムオレート（０．５００ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．６３１ｇ、０．００１５５ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３７４ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６３ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）と、８０℃にて１８時間反応させた。固体を濾過して、水で洗浄した。固体を酢酸エチル中で、１８時間スラリー化し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。固体を真空にて乾燥させて、未精製４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）−カルボニル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリジニウムオレート（０．５２３ｇ、０．０００１０ｍｏｌ）を、茶色固体として得た。
【０５４７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．９２分。
【０５４８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５０７。
【０５４９】
Ｂ．Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド
４−［４−アミノ−３−（３−メトキシ−４−｛［（１−メチル−１Ｈ−２−インドリル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピリミジニウムオレート（０．２００ｇ、０．０００３９ｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（０．０４２ｇ、０．００００４ｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）懸濁液を、次亜リン酸ナトリウム一水和物（０．０６３ｇ、０．０００５９ｍｏｌ）と、６０℃にて２時間反応させた。さらなる炭素上の１０％パラジウム（０．０４２ｇ、０．００００４ｍｏｌ）およびハイポホスフィンナトリウム（０．０４５ｇ、０．０００４２ｍｏｌ）を加えた。この混合液を２４時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物を４時間メタノール中でスラリー化した。この混合液を、セライト（登録商標）５２１を通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｃ１８、８ｍｍ、３００Ａ、２５ｃｍ、５分間、５０％定組成、その後５０％から１００％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）で精製した。アセトニトリルを真空にて除去し、水性混合液を凍結乾燥して、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミド（０．０２０ｇ、０．００００４ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．４８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）。
【０５５０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １９．５０分。
【０５５１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９１。
【０５５２】
（実施例７１）
１−（６−アミノ−３−ピリジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および
【０５５３】
（実施例７２）
３−（４−フェノキシフェニル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．０００７９ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）溶液を、油中６０％水酸化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．０００７９ｍｏｌ）と反応させた。気体発生がおさまった後、この混合液を周囲温度にて３０分間撹拌し、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．１６１ｇ、０．０００７９ｍｏｌ）を加え、４０℃にて１８時間加熱した。さらに油中６０％水酸化ナトリウム（０．０３２ｇ、０．０００７９ｍｏｌ）を加え、混合液を、さらに２時間撹拌した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）間で分液した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）にて抽出した。有機物をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空にて除去し、残余物を、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を溶出液として使用する、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２つの産物を得た。極性の少ない化合物、１−（６−ニトロ−３−ピリジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、無水エタノール（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で懸濁させ、炭素上１０％パラジウム（０．００７ｇ）を加えた。この混合液を水素バルーン雰囲気下で１８時間撹拌した。混合液をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾過し、無水エタノールで洗浄した。溶媒を真空にて除去して、１−（６−アミノ−３−ピリジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．００７ｇ、０．００００２ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、７．１２−２３（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ）。
【０５５４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １５．３８分。
【０５５５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３９６。
【０５５６】
より極性の化合物、３−（４−フェノキシフェニル）−１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、無水エタノール（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で懸濁させ、炭素上１０％パラジウム（０．００７ｇ）を加えた。この混合液を水素バルーン雰囲気下で１８時間撹拌した。混合液をセライト（登録商標）５２１のパッドを通して濾過し、無水エタノールで洗浄した。溶媒を真空にて除去して、３−（４−フェノキシフェニル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３０ｇ、０．００００７ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．６０−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０３−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ、５Ｈ）。
【０５５７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １６．３２分。
【０５５８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３８１。
【０５５９】
開始物質としてｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、およびアルデヒドを用いた還元アミン化一般的な方法のための一般的な方法を実施例５６９で記述する。種々の他のアルデヒドを、他のＺ１００基に結合させるために、実施例５６９の２−メトキシ−３−ホルミル−ピリジンの代わりに使用してよい。
【０５６０】
（実施例７３）
ｔｒａｎｓ−３−（４−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アミノフェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテートおよび、
ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−フェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）、２−メトキシ−３−ホルミル−ピリジン（１．０５当量）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム水酸化ナトリウム（３．４当量）および酢酸（３．４当量）の混合液を、無水１，２−ジクロロエタン中で、１６時間撹拌した。この反応混合液を、減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で停止させ、再び濃縮した。残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製し、望む産物を得た。以下の２つの化合物を、以上の手順にしたがって調製した：  ｔｒａｎｓ−３−（４−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アミノフェニル）−［４−（４−メチル−ピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５６１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．０７分。
【０５６２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２８。
【０５６３】
（実施例７４）
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（１Ｈ−２−インドリルメチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（１Ｈ−２−インドリルメチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、２−ホルミル−インドールを２−メトキシ−３−ホルミル−ピリジンの代わりに使用することをのぞいて、実施例５６９の方法と同様にして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．４７（ｔ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５６４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．７４分。
【０５６５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３６。
【０５６６】
（実施例７５）
ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）メチル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  ジアセテート
ｔｒａｎｓ−３−（４−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート（０．１０５ｇ、０．０００１９９ｍｏｌ）を、酢酸（４ｍＬ）中の３０％臭化水素中に溶解し、この混合液を１．５時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、残余物を、予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製して、ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）メチル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン  ジアセテート（０．０２０４ｇ、０．００００３２４ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｔ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５６７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．４０分。
【０５６８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１４。
【０５６９】
ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびアルデヒドを開始物質として使用する、還元アミン化一般的な方法のための一般的な方法を、実施例５７２にて記述する。
【０５７０】
（実施例７６）
ｔｒａｎｓ−５−［（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−メトキシアニリノ）メチル］−４−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミンジアセテート
ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量）、２−アミノ−４−クロロ−５−ホルミル−１，３−チアゾール（１．０５当量）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（３．４当量）および酢酸（３．４当量）の混合液を、無水１，２−ジクロロエタン中で１６時間撹拌した。この反応混合液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、再び濃縮した。残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製し、望む産物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、１Ｈ）４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５７１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．５９分。
【０５７２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５８３。
【０５７３】
実施例７７および７８を、実施例７６の方法にしたがって調製した。
【０５７４】
（実施例７７）
ｔｒａｎｓ−３−（３−メトキシ−４−［（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチル］アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５７５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．５３分。
【０５７６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３２。
【０５７７】
（実施例７８）
ｔｒａｎｓ−３−｛３−メトキシ−４−［（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５７８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．１７分。
【０５７９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３４。
【０５８０】
ｔｒａｎｓ  ３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および２−ヒドロキシベンズアルデヒドを開始物質として用いた、ベンゾテトラヒドロフラン誘導体の合成のための一般的な方法を、実施例７９にて示している。
【０５８１】
（実施例７９）
ｔｒａｎｓ−３−４−［（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）アミノ］フェニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１当量、０．０００１ｍｏｌから０．０００２ｍｏｌスケール）および２−ハイドロキシ−４，６−ジクロロベンズアルデヒド（１当量）を、無水エタノール（５ｍＬ）中で混合し、周囲温度にて４８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残余物を一晩乾燥させ、相当するイミンを得、これをさらに精製することなしに使用した。ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２．５当量）を、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解し、パラフィン中の水酸化ナトリウムの６０％分散液（２ｍＬ）を一度に加えた。１０分後、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のイミンの溶液を加え、得られた混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、周囲温度にて２．５時間撹拌した。溶液を氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をあわせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物を、予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製し、最終化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５８２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １６．０３分。
【０５８３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５９３。
【０５８４】
（実施例８０）
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
ｔｒａｎｓ−３−｛４−［（４−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、２−ヒドロキシ−４，６−ジクロロベンズアルデヒドを、２−ヒドロキシ−４−クロロベンズアルデヒドの代わりとすること以外、実施例５７５の方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５８５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．４２分。
【０５８６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５９。
【０５８７】
（実施例８１）
ｔｒａｎｓ−３−４−［（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
ｔｒａｎｓ−３−４−［（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）アミノ］−３−メトキシフェニル−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテートを、ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの代わりに使用すること以外、実施例５７５の方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５８８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １６．８５分。
【０５８９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６２３。
【０５９０】
中間体５：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペラジンカルボキシレート
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ベンジル  Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（９．５４ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１０．０ｇ、０．０２２５ｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５６ｇ、０．００１３５ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５．９７ｇ、０．０５６３ｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）間で分液した。有機相相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物をジエチルエーテル中で倍散し、沈殿物を濾過して回収し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１０．１ｇ、０．０１８６ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．００（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ、２Ｈ）、３．００（ｂｒ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０５９１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １８．５８分。
【０５９２】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（５．０ｇ、０．００９２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、炭素上１０％パラジウム（１．０ｇ）を加え、反応混合液を、Ｐａｒｒシェーカー上で９６時間にわたり水素加えた。触媒を、セライトパッドを通して濾過することで除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をｎ−ヘプタン中で倍散し、沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（２．５１ｇ、０．００６１ｍｏｌ）を、オフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ、２Ｈ）、３．００（ｂｒ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０５９３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．１８分。
【０５９４】
（実施例８２から９４）
実施例８２から９４を調製するために使用した、還元アミン化、それに続くＢＯＣ脱保護一般的な方法のための一般的な方法を以下に示す。
【０５９５】
プロトコール
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペラジンカルボキシレート（中間体５）（１当量）、アルデヒド（１．２当量）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（３．４当量）、および酢酸（３．４当量）の混合液を、無水１，２−ジクロロエタン中で、１６時間撹拌した。反応混合液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチル中で倍散し、４Ｎ塩酸水溶液で処理した。得られた混合液を、１時間撹拌し、水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）にて精製し、望む産物を得た。
【０５９６】
以下の化合物を以上の手順を用いて作製した。
【０５９７】
（実施例８２）
３−｛４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０５９８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．３７分。
【０５９９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４０。
【０６００】
（実施例８３）
３−（４−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アミノフェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６０１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．０６分。
【０６０２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４３１。
【０６０３】
（実施例８４）
３−（４−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］アミノフェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６０４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．８５分。
【０６０５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４２０。
【０６０６】
（実施例８５）
３−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］フェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６０７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．９６分。
【０６０８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３９０。
【０６０９】
（実施例８６）
３−［４−（ベンジルアミノ）フェニル］−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６１０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．３２分。
【０６１１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４００。
【０６１２】
（実施例８７）
３−｛４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６１３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．７３分。
【０６１４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４３０。
【０６１５】
（実施例８８）
３−｛４−［（３−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６１６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．３８分。
【０６１７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４３０。
【０６１８】
（実施例８９）
３−｛４−［（４−メトキシベンジル）アミノ］フェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６１９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．３７分。
【０６２０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４３０。
【０６２１】
（実施例９０）
１−（４−ピペリジル）−３−（４−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６２２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．０８分。
【０６２３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６８。
【０６２４】
（実施例９１）
１−（４−ピペリジル）−３−（４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６２５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．２３分。
【０６２６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６８。
【０６２７】
（実施例９２）
３−（４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノフェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６２８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．１３分。
【０６２９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４２１。
【０６３０】
（実施例９３）
３−｛４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）アミノ］フェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、６．２７（ｔ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６３１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．３２分。
【０６３２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５２。
【０６３３】
（実施例９４）
３−（４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノフェニル）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６３４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．８３分。
【０６３５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８６。
【０６３６】
（実施例９５）
３−｛４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（ｇ、ｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（０．０４６ｇ、０．０００３１５ｍｏｌ）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．０８９ｇ、０．０００４２ｍｏｌ）、および酢酸（０．０２４ｍＬ、０．０００４２ｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン中で、１６時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４ｍＬ）で倍散し、４Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）にて処理した。得られた混合液を１時間撹拌し、水相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残余物を予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製し、３−｛４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテートを得た（０．０２７ｇ、０．００００４５７ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６３７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １４．８３分。
【０６３８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７０。
【０６３９】
（実施例９６）
３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ）フェニル］−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
サリシルアルデヒド（０．０６３ｇ、０．０００５１３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．２００ｇ、０．０００４８９ｍｏｌ）を、無水エタノール（５ｍＬ）中で混合し、周囲温度にて４８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残余物を一晩乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−｛［−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。ヨウ化トリメチルスルホキシド（０．２６９ｇ、０．００１２２ｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解し、パラフィン中の水酸化ナトリウムの６０％分散液（０．０４９ｇ、０．００１２２ｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−｛［−１−（２−ヒドロキシフェニル）メチリデン］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレートの無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、周囲温度にて、２．５時間撹拌した。溶液を氷冷水（７０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をあわせ、硫酸マグネシウムで洗浄し、減圧下で濃縮して、未精製ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。未精製化合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。得られたエマルジョンを、１時間激しく撹拌し、水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、相を分離した。有機相相を減圧下で濃縮し、残余物を、予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製し、３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−３−イルアミノ）フェニル］−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート（０．０３８ｇ、０．００００７８ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．５１（ｔ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６４０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．３８分。
【０６４１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４２８。
【０６４２】
（実施例９７）
ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン  アセテート
Ａ．３−クロロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン
サッカリン（１０．０ｇ、０．０５４６ｍｏｌ）およびリンペンタクロライド（１２．６ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を、１７０℃にて１．５時間加熱した。反応混合液を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に懸濁した。沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルにて徹底的に洗浄し、乾燥して３−クロロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（３．７ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）を、白色固体として得、これを、さらに精製することなく使用した。
【０６４３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ２０２。
【０６４４】
Ｂ．３−（４−ブロモアニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン
３−クロロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（１．０ｇ、０．００４９６ｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液に、４−ブロモアニリン（１．７１ｇ、０．００９９２ｍｏｌ）を一度に加え、この混合液を１５分間撹拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残余物を水（１００ｍＬ）中に懸濁させた。沈殿物を濾過によって回収し、水で徹底的に洗浄し、乾燥して、３−（４−ブロモアニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（１．５７ｇ、０．００４６７ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）。
【０６４５】
Ｃ．３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン
３−（４−ブロモアニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（１．５７ｇ、０．００４６７ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．４３ｇ、０．００５６１ｍｏｌ）、クロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．１１４ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．３７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）をこの残余物に加え、得られた固体を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、黄色油を得、これをジエチルエーテル中で倍散して、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（１．１４ｇ、０．００２９７ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．９２（ｂｒ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０６４６】
Ｄ．ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン  アセテート
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（０．０９ｇ、０．０００２３４ｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０８ｇ、０．０００１８ｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１３ｇ、０．００００１１ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）の混合液を、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を、予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製して、ｔｒａｎｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン  アセテート（０．０７５ｇ、０．０００１１９ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０６４７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．２７分。
【０６４８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５７２。
【０６４９】
（実施例９８）
ｃｉｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン  ジアセテート
ｃｉｓ−３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン  ジアセテートを、上述したのと同様のプロトコールによって、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオン（０．０９ｇ、０．０００２３４ｍｏｌ）およびｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０６５０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．５９分。
【０６５１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５７２。
【０６５２】
（実施例９９）
ｔｒａｎｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート
Ａ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロベンズアミド
塩化２−フルオロベンゾイル（５．８２ｇ、０．０３６７ｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（６．３１ｇ、０．０３６７ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２１ｇ、０．０４０７ｍｏｌ）を窒素雰囲気窒素雰囲気下で、滴下して加えた。得られた混合液を、周囲温度にて２４時間撹拌し、濃縮し、残余物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残余物を冷ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁させ、沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロベンズアミド（９．６ｇ、０．０３２６ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０６５３】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：２）Ｒｆ  ０．３７。
【０６５４】
Ｂ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボチオアミド
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロベンズアミド（３．３ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）と、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（２．２７ｇ、０．００５６１ｍｏｌ）の混合液を、トルエン中にて、窒素雰囲気窒素雰囲気下、還流で、３時間加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残余物を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：６）を移動相として用いる、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボチオアミド（３．１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）。
【０６５５】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）Ｒｆ  ０．２７。
【０６５６】
Ｃ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンアミドキシム
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボチオアミド（１．５６ｇ、０．００５０５ｍｏｌ）、ヒドロキシアミンハイドロクロライド（０．４４ｇ、０．００６３１ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．５３ｇ、０．００６３１ｍｏｌ）の混合液を、無水エタノール（２５ｍＬ）中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１４時間還流加熱した。この反応混合液を、周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残余物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残余物を冷ジエチルエーテル中に懸濁させ、沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンアミドキシム（１．２１ｇ、０．００３９２ｍｏｌ）を、オフホワイト色固体として得た。
【０６５７】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）Ｒｆ  ０．１２。
【０６５８】
Ｄ．Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミン
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンアミドキシム（１．５１ｇ、０．００４８９ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２５ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５４ｇ、０．００５１３ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１００℃にて３時間加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残余物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残余物を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミン（０．９５ｇ、０．００３２９ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）。
【０６５９】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）Ｒｆ  ０．２６。
【０６６０】
Ｅ．Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミン（１．３０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．３７ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．１１０ｇ、０．０００１３５ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．３２ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）をこの残余物に加え、得られた固体を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、黄色油を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．４０ｇ、０．００１１９ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０６６１】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）Ｒｆ  ０．２１。
【０６６２】
Ｆ．ｔｒａｎｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．１０ｇ、０．０００２９８ｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０１ｇ、０．０００２２９ｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．００００１３７ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０６１ｇ、０．０００５７３ｍｏｌ）の混合液を、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を、予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート（０．１０２ｇ、０．０００１７５ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０６６３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．６６分。
【０６６４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２４。
【０６６５】
（実施例１００）
ｃｉｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンジアセテート
ｃｉｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンジアセテートを、上述したのと同様のプロトコールによって、Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンおよびｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０６６６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １３．７７分。
【０６６７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２４。
【０６６８】
（実施例１０１）
Ｎ３−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート
Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０８７ｇ、０．０００２５８ｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．０８８ｇ、０．０００１９８ｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１４ｇ、０．００００１２ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０５３ｇ、０．０００４９５ｍｏｌ）の混合液を、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残余物を水とジクロロメタン間で分液した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−アミノ−３−［４−（ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−１−ピペリジンカルボキシレートを得、これをさらに精製することなしに使用した。酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）で処理した。得られたエマルジョンを、１時間激しく撹拌し、水相を飽和重炭酸水溶液で中和し、相を分離した。有機相を減圧下で濃縮して、残余物を、予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ３−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート（０．００９ｇ、０．００００１８５ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）。
【０６６９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）ＲｔＲｔ  １１．２０分。
【０６７０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４２７。
【０６７１】
（実施例１０２）
ｔｒａｎｓ−３−［４−（１Ｈ−３−インダゾリルアミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
Ａ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボヒドラゾンアミド
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボチオアミド（１．５０ｇ、０．００４８５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の、ヒドラジン１Ｍ溶液（６．３ｍＬ、０．００６３ｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１４時間還流加熱した。さらに３ｍＬのテトラヒドロフラン中のヒドラジン１Ｍ溶液を加え、還流での撹拌をさらに６時間続けた。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボヒドラゾンアミド（１．５４ｇ、０．００５０ｍｏｌ）を、黄褐色固体として得た。
【０６７２】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：３）Ｒｆ  ０．１０。
【０６７３】
Ｂ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−３−インダゾリル）アミン
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンカルボヒドラゾンアミド（１．２ｇ、０．００３９１ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（０．５０ｇ、０．００４１ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１００℃にて、３時間撹熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却して、溶媒を減圧下で除去し、残余物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残余物を、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：５）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−３−インドリル）アミン（０．２９ｇ、０．００１０ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．０６（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）。
【０６７４】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：３）Ｒｆ  ０．２６。
【０６７５】
Ｃ．Ｎ−（１Ｈ−３−インダゾリル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−３−インダゾリル）アミン（０．２９ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（０．３１ｇ、０．００１２１ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．０２５ｇ、０．００００３ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．２９４ｇ、０．００３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）をこの残余物に加え、得られた固体を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、黄色油を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：３）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１Ｈ−３−インダゾリル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０６４ｇ、０．０００１９１ｍｏｌ）を、オフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．０９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。
【０６７６】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：３）Ｒｆ  ０．２１。
【０６７７】
Ｄ．ｔｒａｎｓ−３−［４−（１Ｈ−３−インダゾリルアミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート
Ｎ−（１Ｈ−３−インダゾリル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０６４ｇ、０．０００１９１ｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７０ｇ、０．０００１５９ｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．０００００９５ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．０００３９８ｍｏｌ）の混合液を、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から６０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、２１ｍＬ／分）によって精製して、相撹相相予備のｔｒａｎｓ−３−［４−（１Ｈ−３−インダゾリルアミノ）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンアセテート（０．０３５ｇ、０．００００６０ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．０９（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０６７８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．９６分。
【０６７９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２３。
【０６８０】
（実施例１０３）
ｔｒａｎｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート
Ａ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
塩化２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（５．０５ｇ、０．０２２３ｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（３．８３ｇ、０．０２２３ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２６ｍＬ、０．０２４５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気窒素雰囲気下で、滴下して加えた。得られた混合液を、周囲温度にて２４時間撹拌し、濃縮し、残余物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残余物を冷ｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７．１ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）。
【０６８１】
Ｂ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンカルボチオアミド
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７．１ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）と２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３．９７ｇ、０．００９８ｍｏｌ）の混合液を、トルエン中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、３時間還流加熱した。反応混合液を、周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残余物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：８）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンカルボチオアミド（６．０ｇ、０．０１５９ｍｏｌ）を、黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １２．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）。
【０６８２】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）Ｒｆ  ０．６１。
【０６８３】
Ｃ．Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンアミドキシム
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンカルボチオアミド（２．５０ｇ、０．００６６３ｍｏｌ）、ヒドロキシアミンハイドロクロライド（０．６５ｇ、０．００９２８ｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（０．７８ｇ、０．００９２８ｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１４時間還流加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残余物を飽和重炭酸水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残余物を冷ｎ−ヘプタン中に懸濁し、沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンアミドキシム（２．３５ｇ、０．００６２５ｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。
【０６８４】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：４）Ｒｆ０．１２
Ｄ．Ｎ（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル］アミン
Ｎ１−（４−ブロモフェニル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１−ベンゼンアミドキシム（２．２５ｇ、０．００５９８ｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（０．７１ｇ、０．００６２８ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１００℃にて３時間加熱した。この反応混合液を、周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残余物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残余物を冷ｎ−ヘプタン中に懸濁させ、沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル］アミン（１．７５ｇ、０．００４９ｍｏｌ）を、オフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）。
【０６８５】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘプタン  １：５）Ｒｆ  ０．３１。
【０６８６】
Ｅ．Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル］アミン
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル］アミン（１．７５ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．４９ｇ、０．００５９ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．１２０ｇ、０．０００１４７ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４４ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン（７０ｍＬ）をこの残余物に加え、得られた固体を、セライトのパッドを通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、黄色油を得、これを酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：６）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル］アミン（０．０６５ｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０６８７】
Ｆ．ｔｒａｎｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル］アミン（０．０６２ｇ、０．０００１５３ｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６５ｇ、０．０００１４６ｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ、０．０００００８７ｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０３９ｇ、０．０００３６５ｍｏｌ）の混合液を、エチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を予備のＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８、８μｍ、２５ｃｍ、１０％から７０％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間、２１ｍＬ／分）によって精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ３−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−アミンアセテート（０．０２６ｇ、０．００００３９８ｍｏｌ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６−２．２（ｂｒ、９Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０６８８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １６．１８分。
【０６８９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５９２。
【０６９０】
（実施例１０４）
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
Ａ．３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロライド（０．４ｇ、０．０００９６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４０ｇ、０．００２９ｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０９ｍＬ、０．０００９６ｍｏｌ）を、室温にて加えた。不均一な混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、６０℃にて、７時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、２−ブロモメチルメチルエーテル（０．０４５ｍＬ、０．０００４８ｍｏｌ）を加えた。この混合液を６０℃にて、窒素雰囲気窒素雰囲気下で、１６時間撹拌した。室温にてこの混合液に、反応を完了させるために、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０１９ｍＬ、０．０００１９ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．００８ｇ、０．００００４８ｍｏｌ）を加えた。混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、７０℃にて７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残余物を、水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から５０％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（０．２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）。
【０６９１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ６．４分。
【０６９２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４０３。
【０６９３】
Ｂ．Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ―［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオクサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．２８ｇ、０．０００７８ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２９ｇ、０．００００２５ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、０．００１２５ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて５時間加熱した。さらに、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３，２−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ―［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオクサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（（０．１４ｇ、０．０００３９ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ、０．００００１２５ｍｏｌ）を加え、この混合液を８０℃にて１６時間撹拌した。混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを５％から２０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．１４ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｂｒ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０６９４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．６分。
【０６９５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１３。
【０６９６】
（実施例１０５）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−ヨード−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロライド（０．５ｇ、０．００１２ｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．３６ｇ、０．００１６８ｍｏｌ）のジクロロエタン（４０ｍＬ）混合液に、室温にてホルムアルデヒド溶液（水中３７％、０．０３７ｍＬ、０．００１３２ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）をこの混合液に加えた。溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、固体を得た。この固体を再び、上記のような反応および実施条件にかけ、３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（０．３ｇ、０．０００８４ｍｏｌ）。
【０６９７】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１０：９０）Ｒｆ  ０．６３。
【０６９８】
ＭＨ＋  ３５９。
【０６９９】
Ｂ．Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．２ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０３２ｇ、０．００００２８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて３時間加熱した。さらに、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．２ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３２ｇ、０．００００２８ｍｏｌ）を加え、この混合液を８０℃にて１６時間撹拌した。混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを５％から２０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．１６ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄ、４００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｂｒ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｂｒ、１Ｈ）、２．６５（ｂｒ、１Ｈ）、２．４９（ｂｒ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０７００】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．７分。
【０７０１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６９。
【０７０２】
（実施例１０６）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
ジエチルアゾジカルボキシレート（１２ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を、室温にて、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．４４ｇ、０．０４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（１２．０ｇ、０．０５９６ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０．９８ｇ、０．０８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。１９時間後、さらにジエチルアゾジカルボキシレート（１２ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）を加え、反応をさらに２時間続けた。さらにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２０．９８ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加え、反応をさらに７２時間続けた。
【０７０３】
反応液を真空にて濃縮し、アセトン（２００ｍＬ）および５Ｎ塩化水素水溶液（１００ｍＬ）を加え、溶液を４０℃にて２時間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、水相をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。ついで水相を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）でｐＨ１１まで塩基性にし、産物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）内に抽出した。有機相をあわせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色固体を得た。この固体を酢酸エチルにて倍散し、３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを黄色固体として得た（３．８２ｇ、２５％）。
【０７０４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ４．７９２分。９２％純度（５％から８５％  アセトニトリル／１．０Ｍ  酢酸アンモニア水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ、Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ  １１．８および３．４Ｈｚ）、４．５８（１Ｈ、ｍ）、および８．１９（１Ｈ、ｓ）。
【０７０５】
Ｂ．３−ヨード−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウムトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．３４ｇ、０．００１６２ｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）混合液に、室温にて、ホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、０．０３５ｍＬ、０．００１２８ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、室温にて１８時間撹拌した。さらにホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液、０．０３５ｍＬ、０．００１２８ｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合液を室温にて２時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）をこの混合液に加えた。溶媒を減圧下で除去した。残余物を水およびジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、混合液を凍結乾燥して、３−ヨード−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（０．４１ｇ、０．００１１ｍｏｌ）。
【０７０６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ６．０分。
【０７０７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３５９。
【０７０８】
Ｃ．Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３５ｇ、０．００１ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．４４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５８ｇ、０．００００５ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、０．００２５ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを２％から１０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．０５５ｇ、０．０００１２ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ、１Ｈ）、２．８５（ｂｒ、１Ｈ）、２．４５（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｂｒ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ、１Ｈ）、１．７０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０７０９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．７分。
【０７１０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６９。
【０７１１】
（実施例１０７）
Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４８ｇ、０．００３４８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）混合液に、室温にて、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１１ｍＬ、０．００１１６ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１０ｇ、０．００００５８ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、６５℃で、１６時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、さらに２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０２５ｍＬ、０．０００２７ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、６５℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残余物を、水およびクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から５０％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（０．２ｇ、０．０００５ｍｏｌ）。
【０７１２】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１０：９０）Ｒｆ  ０．５。
【０７１３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４０３。
【０７１４】
Ｂ．Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ、０．０００４ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．１７ｇ、０．０００４８ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０２３ｇ、０．００００２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１１ｇ、０．００１ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを２％から１０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）−３−ピペリジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．１７ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｂｒ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｂｒ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ、１Ｈ）、１．７０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０７１５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．９分。
【０７１６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１３。
【０７１７】
（実施例１０８）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンアセテート
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．０９３ｇ、０．００９５９ｍｏｌ）を、３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３．００ｇ、０．００８７２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．２３ｇ、０．０３０５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に加えた。この混合液を、室温にて２時間撹拌し、得られた白色沈殿物を、濾過によって回収した。固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレートを、白色固体として得た（３．４０ｇ、８８％）。
【０７１８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １２．５３２分。９８％純度（５％から８５％  アセトニトリル／１．０Ｍ  酢酸アンモニア水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分。λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（９Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１．５０（２Ｈ、ｍ）、２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）、および８．２１（１Ｈ、ｓ）。
【０７１９】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．６ｇ、０．００１３５ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．５９ｇ、０．００１６２ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｇ、０．００００６８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３６ｇ、０．００３３８ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を室温まで冷却した後、さらにＮ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．２４ｇ、０．０００６６ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７８ｇ、０．００００６８ｍｏｌ）を加え、この混合液を８０℃にて５時間撹拌した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった油を得、これを５％から２５％イソプロパノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、産物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによって倍散し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．２８ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）を得た。
【０７２０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．９分。
【０７２１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５５。
【０７２２】
Ｃ．Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２８ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）混合液に、６Ｎ塩化水素水溶液（３ｍＬ）を、室温にて加えた。この混合液を４５℃にて１時間撹拌した。溶媒を除去し、混合液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にした。水相をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）にて抽出した。溶媒を減圧下で除去して、残余物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から１００％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンアセテートを得た（０．０６ｇ、０．０００１２ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｂｒ、１Ｈ）、２．００（ｂｒ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ、１Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）。
【０７２３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．４分。
【０７２４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５５。
【０７２５】
（実施例１０９）
１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン  アセテート
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンアセテート（０．０４ｇ、０．００００７８ｍｏｌ）、ジメチルグリシン（０．０１ｇ、０．００００９７ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．０１９ｇ、０．００００９７ｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｇ、０．０００２６ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０１１ｇ、０．００００７８ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）混合液を、１８時間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残余物を水およびジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機溶媒をあわせ、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、残余物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から５０％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３５分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン  アセテートを得た（０．０１５ｇ、０．００００３ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８１−１．９１（ｂｒ、１１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０７２６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．７分。
【０７２７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４０。
【０７２８】
（実施例１１０）
１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−プロパノン
Ａ．３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ、０．００２７ｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）混合液に、室温にて、６Ｎ塩化水素水溶液（８ｍＬ）を加えた。混合液を４５℃にて１．５時間撹拌し、ついで室温にて１６時間撹拌した。沈殿物を濾過して、アセトンにて洗浄した。固体を乾燥して、３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロライドを得た（１ｇ、０．００２４ｍｏｌ）。
【０７２９】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）Ｒｆ  ０．１４。
【０７３０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３４５
Ｂ．９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−｛２−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメート
３−ヨード−１−（３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロライド（０．１７ｇ、０．０００４２ｍｏｌ）、２−［［（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル］−（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（０．１７５ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．１ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｇ、０．００１８ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０５７ｇ、０．０００４２ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７ｍＬ）混合液を、室温にて１８時間撹拌した。さらに２−［［（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル］−（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（０．０４４ｇ、０．０００１３ｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．０２５ｇ、０．０００１３ｍｏｌ）を加えて、反応液を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。沈殿物を食塩水および酢酸エチル間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機溶媒をあわせ、減圧下で除去し、残余物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から１００％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−｛２−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメートを得た（０．０３０ｇ、０．００００５ｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．２分。
【０７３１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６６６。
【０７３２】
Ｃ．  ９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−２−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメート
９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−｛２−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメート（０．０３ｇ、０．００００４５ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．０２ｇ、０．００００５４ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００３ｇ、０．０００００２ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０１２６ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水と酢酸エチル間で分液した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを次の反応に用いた。
【０７３３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．４分。
【０７３４】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）Ｒｆ  ０．８０。
【０７３５】
Ｄ．１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−プロパノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジン２５％溶液（１０ｍＬ）中の、９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−２−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル−Ｎ−メチルカルバメート（０．０３７ｇ、０．００００５ｍｏｌ）の未精製混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残余物を酢酸エチルと水間で分液した。有機相をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残余物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から１００％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジノ］−２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−プロパノンを得た（０．０１１ｇ、０．００００２ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ、４００ＭＨｚ）δ  ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、４．９８−１．７０（ｂｒ、９Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０７３６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から８５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．０分。
【０７３７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５４。
【０７３８】
（実施例１１１）
Ｎ２−４−［４−アミノ−１−（３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−アゼタンカルボキシレート
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．７３ｇ、０．００２８ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼタンカルボキシレート（１．０５ｇ、０．００４２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、０．００４２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、７０℃にて１６時間撹拌した。この混合液を室温まで冷却した。さらにｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチルスフホニル）オキシ］−１−アゼタンカルボキシレート（０．３５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をこの混合液に加えた。混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下７０℃にて、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残余物を水と酢酸エチル間で分液した。水相をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物をジクロロメタン（２×３ｍＬ）で倍散して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−アゼタンカルボキシレートを得た（０．５７ｇ、０．００１４ｍｏｌ）。
【０７３９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．４分。
【０７４０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４１７。
【０７４１】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−アゼタンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−アゼタンカルボキシレート（０．１５ｇ、０．０００３６ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．１６ｇ、０．０００４５ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．００００１８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９５ｇ、０．０００９ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この反応液を室温まで冷却した。さらに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．００００１８ｍｏｌ）をこの混合液に加えた。反応液を８０℃にて３時間撹拌した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを、５％から５０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−アゼタンカルボキシレートを得た（０．０３３ｇ、０．００００６ｍｏｌ）。
【０７４２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．６分。ＭＳ：ＭＨ＋  ５２７。
【０７４３】
Ｃ．Ｎ２−４−［４−アミノ−１−（３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−アゼタンカルボキシレート（０．０３３ｇ、０．００００６３ｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）混合液に、室温にて、６Ｎ塩化水素水溶液を加えた。この混合液を、４５℃にて２時間、ついで室温にて１６時間撹拌した。この反応液からの固体を濾過し、アセトンにて洗浄した。不純物を除去するために、この固体を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム間で分液した。水相を酢酸エチルにて抽出し、有機相を食塩水にて洗浄した。溶媒を除去して、Ｎ２−４−［４−アミノ−１−（３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを得た（０．００４ｇｍ、０．００００１ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０７４４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．１分。
【０７４５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４２７。
【０７４６】
（実施例１１２）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．１−（３−アゼタニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−アゼタンカルボキシレート（０．４１ｇ、０．０００９９ｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）混合液に、室温にて、６Ｎ塩化水素水溶液を加えた。この混合液を、４５℃にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を、０℃にて、水酸化ナトリウム５Ｎ水溶液で塩基性にした。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した、水相および有機相からの残余物をあわせた。溶媒を除去し、残余物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、および酢酸中に懸濁させ、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から１００％  ０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、３０分間。２１ｍＬ／分）によって精製して、１−（３−アゼタニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテートを得た（０．１６５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）。
【０７４７】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン  ５：９５）Ｒｆ  ０．２９。
【０７４８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３１７。
【０７４９】
Ｂ．３−ヨード−１−（１−メチル−３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１−（３−アゼタニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンジアセテート（０．１６５ｇ、０．０００５ｍｏｌ）とトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、０．０００７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）混合液に、室温にてホルムアルデヒドの３７％溶液（０．０１６ｍＬ、０．０００５７２ｍｏｌ）を加えた。この混合液を窒素雰囲気窒素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。さらにホルムアミド（３７％水溶液、０．０１６ｍＬ、０．０００５７２ｍｏｌ）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．１５ｇ、０．０００７３ｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて２日間撹拌した。水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液（１ｍＬ）をこの混合液に加えた。溶媒を減圧下で除去した。残余物を水および酢酸エチル間で分液した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。主要産物はこの時点でまだ水相であった。水相および有機相からの沈殿物をあわせた。溶媒を除去し、沈殿物を、さらなる精製なしに次のステップに進んだ。
【０７５０】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１０：９０）Ｒｆ  ０．４８。
【０７５１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３３１。
【０７５２】
Ｃ．Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−（１−メチル−３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１７ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）、Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１−３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（０．２３ｇ、０．０００６２４ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０３０ｇ、０．００００２６ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、０．００１３ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。この反応液を室温まで冷却した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水とジクロロメタン間で分液した。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、茶色がかった固体を得、これを５％から５０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチル−３−アゼタニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．１３ｇ、０．０００３ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０７５３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．５分。
【０７５４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４１。
【０７５５】
（実施例１１３）
ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル
Ａ．３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリル（４ｇ、０．０２４４ｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）混合液に、室温にてチオスルフェートナトリウム（１７ｇ、０．０９７６ｍｏｌ）を加えた。不均一な混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。黄色固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを得た（１．４６ｇ、０．０１１ｍｏｌ）。
【０７５６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ４．５分。
【０７５７】
ＭＳ：ＭＨ−：１３３。
【０７５８】
Ｂ．２−（４−ブロモアニリノ）−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．８４ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）のアセトニトリル（１４０ｍＬ）混合液に、室温にて４−ブロモフェニルイソチオシアネート（２．９３ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温にて１６時間撹拌した。塩化第一銅（１．３６ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍＬ、０．０１３７ｍｏｌ）をこの反応混合液に加えた。この混合液を、室温にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をメタノール中に懸濁させた。混合液を、メタノールを用いて、セライトパッドを通して濾過した。茶色がかった濾液が、４℃にて３日間残った。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、２−（４−ブロモアニリノ）−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリルを得た（２．４ｇ、０．００７６ｍｏｌ）。
【０７５９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １１．１分。
【０７６０】
ＭＳ：ＭＨ−：３１３。
【０７６１】
Ｃ．２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル
２−（４−ブロモアニリノ）−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル（１．８ｇ、０．００５８ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１．８ｇ、０．００７ｍｏｌ）、クロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．４７ｇ、０．０００５８ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．７ｇ、０．０１７４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を、０％から４０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル（０．８０ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を得た。
【０７６２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １６．９分。
【０７６３】
ＭＳ：ＭＨ＋：３６２。
【０７６４】
Ｄ．ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル
３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル（０．１５３ｇ、０．０００４２５ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ、０．００００２３８ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９０ｇ、０．０００８５ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合液を窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間加熱した。さらに２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリノ］−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル（０．０７２ｇ、０．０００２ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１２ｇ、０．００００１０ｍｏｌ、３当量）を加え、この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間撹拌した。混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水および酢酸エチル間で分液した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残余物を、２％水酸化アンモニウム水溶液／５％から２０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去し、残余物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌｐｒｅｐ  ＨＳ  Ｃ１８、８μｍ、２５０×２１．１ｍｍ；５％から５０％  −０．１Ｍ酢酸アンモニウム、３０分間、２１ｍＬ／分）で精製して、ｃｉｓ−２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アニリノ）−１，３−ベンズオキサゾール−５−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｂｒ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒ、８Ｈ）、２．１０（ｂｒ、３Ｈ）、１．７５（ｂｒ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ、４Ｈ）。
【０７６５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  ９．２分。
【０７６６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４９。
【０７６７】
（実施例１１４）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（４ｇ、０．０２２５ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍＬ）混合液に、−５０℃にて、スルホラン中のニトロニウム  テトラフルオロボレートの０．５Ｍ溶液（４６ｍＬ、０．０２２９ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、−５０℃にて６時間、撹拌した。混合液を、シリカゲルパッドを通して濾過し、パッドを、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンにて洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を酢酸エチルと水間で分液した。有機相を水および食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、残余物を、０％から５０％  酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールを得た（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を得た。
【０７６８】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２５：７５）Ｒｆ  ０．５０。
【０７６９】
ＭＳ：ＭＨ−：２２２。
【０７７０】
Ｂ．２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２ｇ、０．００８９ｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）混合液に、室温にて、チオスルフェートナトリウム（６．２ｇ、０．０３５６ｍｏｌ）を加えた。不均一な混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノールの黄色固体を得た（０．９ｇ、０．００５ｍｏｌ）。
【０７７１】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）Ｒｆ  ０．２９。
【０７７２】
ＭＳ：ＭＨ＋：１９４。
【０７７３】
Ｃ．Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
２−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．９ｇ、０．００４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）混合液に、室温にて、４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１ｇ、０．００４７ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温にて１６時間撹拌した。無水硫酸銅（７．１ｇ、０．０４４３ｍｏｌ、９．４３当量）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、０．００４７ｍｏｌ、１当量）、およびシリカゲル（８．５ｇ）をこの反応混合液に加えた。この混合液を、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合液を、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いて、シリカゲルパッドを通して濾過し、オレンジ色の固体を得た。この固体を、０％から２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去し、残余物を、ｎ−ヘプタンにて倍散して、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを得た（０．９ｇ、０．００２４ｍｏｌ）。
【０７７４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．２分。
【０７７５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３７３。
【０７７６】
Ｄ．Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．９ｇ、０．００２４ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（０．７３ｇ、０．００２９ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．２ｇ、０．０００２４ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．７１ｇ、０．００７２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いて、シリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、残余物をｎ−ヘプタンにて倍散して、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを得た（０．６８ｇ、０．００１６ｍｏｌ）。
【０７７７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、２０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １８．８分。
【０７７８】
ＭＳ：ＭＨ＋：４２１。
【０７７９】
Ｅ．ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．０７１ｇ、０．０００１７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．００００１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合液を、８０℃にて１６時間加熱した。さらにＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．０３０ｇ、０．００００７ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００５ｇ、０．０００００４ｍｏｌ）を加え、この混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて５時間撹拌した。混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水および酢酸エチル間で分液した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、残余物を、２％水酸化アンモニウム水溶液／５％から２５％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去し、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．０６５ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒ、９Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｂｒ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ、１Ｈ）、１．７５（ｂｒ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ、２Ｈ）。
【０７８０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．７分。
【０７８１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ６０８。
【０７８２】
（実施例１１５）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．４−エチル−２−ニトロフェノール
４−エチルフェノール（４ｇ、０．０３２８ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）混合液に、スルホラン中のニトロニウムテトラフルオロボレートの０．５Ｍ溶液（６７ｍＬ、０．０３３５ｍｏｌ）を加えた。この混合液を窒素雰囲気窒素雰囲気下、−５０℃にて６時間撹拌した。この混合液を、シリカゲルパッドを通して濾過し、パッドを、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残余物を酢酸エチルと水間で分液した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、約１０ｇの未精製４−エチル−２−ニトロフェノールを得た。この未精製物質を、精製をせずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １０．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、２．６０（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【０７８３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．２分。
【０７８４】
Ｂ．２−アミノ−４−エチルフェノール
４−エチル−２−ニトロフェノール（５．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）混合液に、室温にてチオスルフェートナトリウム（２３ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を加えた。不均一混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて１６時間撹拌した。この反応混合液を、室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残余物を、０％から２５％  メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製した（×２）。溶媒を減圧下で除去して、２−アミノ−４−エチルフェノールを得た（０．８９ｇ、０．００６ｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｂｒ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、１Ｈ）、２．１７（ｑ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）。
【０７８５】
ＭＳ：ＭＨ−：１３７。
【０７８６】
Ｃ．Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
２−アミノ−４−エチルフェノール（０．８９ｇ、０．００６５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）混合液に、室温にて、４−ブロモフェニルイソチオシアネート（１．４ｇ、０．００６５ｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温にて２時間撹拌した。無水硫酸銅（６．２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、０．００６５ｍｏｌ）、およびシリカゲル（１１．７ｇ）をこの反応混合液に加えた。この混合液を、室温にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合液を、２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いて、シリカゲルパッドを通して濾過し、茶色の固体を得た。この固体を、０％から２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去し、残余物を、ｎ−ヘプタンにて倍散して、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを得た（０．９６ｇ、０．００３ｍｏｌ）。
【０７８７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １２．１分。
【０７８８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３１８。
【０７８９】
Ｄ．Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．８６ｇ、０．００２７ｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（０．８４ｇ、０．００３３ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．２２ｇ、０．０００２７ｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．８ｇ、０．００８１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、８０℃にて、１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を、酢酸エチルと水間で分液した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）にて抽出し、有機相を食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、未精製物質を、０％から２５％酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを得た（０．８２ｇ、０．００２ｍｏｌ）。
【０７９０】
ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２５：７５）Ｒｆ  ０．３０。
【０７９１】
ＭＳ：ＭＨ＋：３６５。
【０７９２】
Ｅ．ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−エチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．０６２ｇ、０．０００１７ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１１ｇ、０．００００１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合液を、８０℃にて１６時間加熱した。この混合液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残余物を水および酢酸エチル間で分液した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）にて抽出した。有機抽出液をあわせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、残余物を、２％水酸化アンモニウム水溶液／５％から５０％メタノール／ジクロロメタンを移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−エチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．０６５ｇ、０．０００１２ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、５．２２（ｂｒ、１Ｈ）、３．１３（ｑ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒ、７Ｈ）、２．６９（ｂｒ、４Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｂｒ、２Ｈ）、２．１１（ｂｒ、２Ｈ）、２．０１（ｂｒ、２Ｈ）、１．６３（ｔ、３Ｈ）。
【０７９３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ  Ｐａｋ  Ｃ１８、５μｍ、３００Ａ、１５ｃｍ；５％から９５％  アセトニトリル−０．１Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ  １０．３分。
【０７９４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５５２。
【０７９５】
（実施例１１６）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン、および
【０７９６】
（実施例１１７）
ｃｉｓ−Ｎ２−｛４−｛４−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（１．４０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、室温にて、４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−シクロヘキサノン  モノハイドロクロライド（２．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、７．６２ｍＬ、１５．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８７ｍＬ、１５．２４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に加えた。この反応液を、２４時間撹拌して、さらにトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．４０ｇ）を加えた。さらに２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空にて濃縮した。この産物を、１：５：９４  水酸化アンモニウム水溶液：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２〜１：２０：７９  ９４水酸化アンモニウム水溶液：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２勾配を溶出液として使用する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの混合液を、白色結晶固体として得た（０．８７ｇ、４４％）。
【０７９７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ５．４５８分、３３％純度、ｔｒａｎｓアイソマー、Ｒｔ  ５．６２１分、６７％純度、ｃｉｓアイソマー（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【０７９８】
ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）が、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓアイソマー両方に関して観察された。
【０７９９】
Ｂ．ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．５６５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）混合液を、８０℃にて１６時間加熱した。さらにＰｄ触媒（０．０７５ｇ）およびＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．４０ｇ）を加えて、反応をさらに１６時間、８０℃にて続けた。さらにＰｄ触媒（０．０２０ｇ）およびＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（０．１２ｇ）を加えて、反応をさらに１６時間、８０℃にて続けた。この反応液を真空にて濃縮し、残余物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残余物を、１％水酸化アンモニウム水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールを溶出液として使用する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．０８ｇ）、混合画分（０．２４ｇ）、およびｔｒａｎｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．０３０ｇ）を得た。
【０８００】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １１．３２６分、１００％純度、（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。ｍ／ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、１．４９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．３３（７Ｈ、ｍ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、および１０．８５（１Ｈ、ｓ）。
【０８０１】
ｃｉｓ画分はさらにＲＰ  ＨＰＬＣによる精製が必要であり、それによって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．０５０ｇ）を得た。
【０８０２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １１．３３７分、１００％純度（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６１（４Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．２７（９Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、４．８１（１Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、および１０．８５（１Ｈ、ｓ）。
【０８０３】
（実施例６１４から６２０）
以下は、ｃｉｓ−Ｎ２−４−［４−アミノ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの類似体の一般的な合成である。実施例１１８から１２４は、本方法を用いて調製した。
【０８０４】
Ａ．Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
４−ブロモフェニルイソチオシアネート（３．６３９ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−クロロフェノール（２．４４１ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に加え、この反応液を、室温にて２時間撹拌した。ついで得られた茶色溶液を、滴下漏斗を介して、氷浴中で０℃に先に冷却したアセトニトリル（２０ｍＬ）中の過酸化カリウム（６．０４ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。２０分後、初期発熱が鎮まり、反応液を４０分間室温まで暖めた。水（１２０ｍＬ）を滴下して加え、得られたオフホワイト色固体を濾過によって回収し、さらに水（６０ｍＬ）によって洗浄し、凍結乾燥機上で一晩乾燥させて、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを、オフホワイト色固体として得た（４．０６ｇ、７４％）。
【０８０５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １７．２２９分、９９％純度、（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ−Ｈ）−および３２３（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．５および１．９Ｈｚ）、７．５３（４Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、および１０．９５（１Ｈ、ｓ）。
【０８０６】
Ｂ．Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（４．００ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．７７ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６４ｇ、３７．０９ｍｍｏｌ）、およびクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロシアン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（１：１）（０．６１ｇ、０．７４ｍｏｌ）を含む混合液を、窒素下、８０℃にて１６時間加熱した。さらにＰｄ触媒（０．６１ｇ）を加え、反応をさらに６時間続けた。ついで、さらにジボロン（３．０ｇ）を加え、反応をさらに１６時間続けた。シリカゲル（２０ｍＬ）を、この反応混合液に加え、溶媒を減圧下で除去した。ついで、得られた固体を、ヘプタン中の１０％から２０％酢酸エチル勾配を溶出液として使用して、シリカパッドを通して精製した。得られた固体をヘプタンにて倍散して、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンをクリーム色固体として得た８２．４０ｇ、５２％）。
【０８０７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １８．１６４分、９９％純度（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２９（１２Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．５および２．１Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｍ）、および１０．９６（１Ｈ、ｓ）。
【０８０８】
Ｃ．Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
２−アミノ−４−メチルフェノール（１．１５ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモフェニルイソチオシアネート（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に加え、この反応液を、室温にて１６時間撹拌した。無水硫酸銅（ＩＩ）（１４．０６ｇ、８８．１０ｍｍｏｌ）、シリカゲル（１４．０６ｇ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温にて２４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ついでシリカパッドに加え、１：５  酢酸エチル：ヘプタン（２Ｌ）、続いてジエチルエーテルを溶出液として使用して、精製して、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを、明茶色固体として得た（２．３０ｇ、８１％）。
【０８０９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １６．４３７分、９４％純度（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、および１０．７２（１Ｈ、ｓ）。
【０８１０】
Ｄ．Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンに関して記述した方法を用いて、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（１．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）よりＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを調製した。産物は、白色フロクレント固体として形成された（０．７９ｇ、４６％）。
【０８１１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １７．３８２分、９８％純度（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、１．２９（１２Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、および１０．７４（１Ｈ、ｓ）。
【０８１２】
Ｅ．ｃｉｓ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンのシクロヘキシルアミン類似体の一般合成
【０８１３】
【化６９】
2005501811.tif 000081
【０８１４】
４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−シクロヘキサノン  モノハイドロクロライド（５．０８ｍｍｏｌから７．６２ｍｍｏｌスケール）を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、ジクロロエタン（２００ｍＬから３００ｍＬ）中に懸濁させた。適切なアミン（３．０当量）、氷酢酸（３．０当量）およびトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（１．３当量）を加え、この反応液を、周囲温度にて１日から２日間撹拌した。完了しない反応に関しては、さらにトリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（１．３当量）を加え、反応をさらに１または２日間続けた。この反応液を、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬから７５ｍＬ）で停止させ、ジクロロメタン（２００ｍＬから３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空にて濃縮して、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−産物の混合液を、白色固体として得た。未精製産物を、ジクロロメタン中２％メタノールおよび０．２％水酸化アンモニウム〜ジクロロメタン中５％メタノールおよび０．５％水酸化アンモニウムの勾配を、溶出液として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なｃｉｓ−産物を含む画分をあわせ、減圧下で濃縮し、凍結乾燥機にて乾燥させて、ｃｉｓ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンのシクロヘキシルアミン類似体を、白色固体として得た（解析詳細および単離した収率に関しては、表１を参照のこと）。
【０８１５】
【表３】
2005501811.tif 000082
【０８１６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ解析条件：５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム
Ｆ．ｃｉｓ−Ｎ２−４−［４−アミノ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの類似体の一般合成
ｃｉｓ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１０ｍｍｏｌから０．５２ｍｍｏｌスケール）を、エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬから１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬから５ｍＬ）中に溶解した。適切な置換、または非置換Ｎ−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミン（１．２５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）および炭酸ナトリウム（２．５当量）を加え、反応液を８０℃にて２０時間加熱した。反応が完了しなかったものには、さらにボロネート（１．２５当量）およびパラジウム触媒（０．０５当量）を加えた。さらに、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ  ２：１（５ｍＬ）をこの反応液に加え、沈殿が発生し、この反応液を８０℃にて、さらに２２時間から４０時間加熱した。シリカゲル（５ｍＬから８ｍＬ）をこの反応液に加え、混合液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の０．５Ｍ水酸化アンモニウムを含む、２％から５０％メタノールの勾配を用いた、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介した精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−４−［４−アミノ−１−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの類似体が産出された。不十分な純度の産物に関しては、試料をさらに、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ４０００、流速：１０ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、勾配：１５％から３５％  アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配、４０分間、ついで３５％から９０％  アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液勾配、１５０分間：Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、１５μｍ、４０×１００ｍｍカラム）を介して精製した。望む産物を含む画分をあわせ、真空にて濃縮し、ついで凍結乾燥機上で乾燥させて、産物を、白色または黄褐色固体として得た。（解析詳細および単離収率は表２を参照のこと）
【０８１７】
【表４】
2005501811.tif 000083
2005501811.tif 000084
2005501811.tif 000085
【０８１８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ解析条件：５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム
【０８１９】
（実施例１２５）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンの調製にて記述した手順を、２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン（０．１２６ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）をアルキル化剤として使用することをのぞいて、使用した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ７．０分から８．０分）による産物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンを黄色泡として得た（０．０８８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）。
【０８２０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ７．７２分。
【０８２１】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ６１１。
【０８２２】
（実施例１２６）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ピリジニウムトリボルミド（０．８９４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルシクロヘキサノン（０．１８０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合液を周囲温度にて２４時間撹拌し、ついでジクロロメタン（６０ｍＬ）にて希釈した。有機相を水（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）にて連続的に抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘプタン）によるこの産物の精製によって、２，６−ジブロモ−３，５−ジメチル−１−シクロヘキサノンを、ジアステレオマーの混合液として得た（０．２４３ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）。
【０８２３】
ＴＬＣ  Ｒｆ（２０％酢酸エチル／ヘプタン）：０．３５。
【０８２４】
２，６−ジブロモ−３，５−ジメチル−１−シクロヘキサノン（０．２４３ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）のアルキル化を、アルキル化を７５℃にて実施することをのぞいて、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンの調製で記述した、アルキル化手順を用いて実施し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（０．２５１ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０８２５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  １４．８分。
【０８２６】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミン（０．２５１ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−エチル−１，３−チアゾール−２−アミンの調製にて記述した手順を用いて、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ８．８０分から１０．５分）による産物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンをを白色粉末として得た（０．０８１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ８．７５分。
【０８２７】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５６８。
【０８２８】
（実施例１２７）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン
シクロペンタノン（２００μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）およびピリミジウムトリブロマイド（０．７２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に懸濁した。この反応混合液を周囲温度にて一晩撹拌し、ついでエーテル／石油エーテル（１：１、６０ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（１０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続して抽出し、ついで乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％エーテル／石油エーテル）による産物の精製によって、２−ブロモシクロペンタノン（０．２２０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、無色油として得た。
【０８２９】
ＴＬＣ（２５％エーテル／石油エーテル）Ｒｆ  ０．３５。
【０８３０】
２−ブロモシクロペンタノン（０．２２０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、アルキル化を６０℃にて実施することをのぞいて、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの調製にて記述した手順を用いて、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ７．８分から８．８分）による産物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミンを、黄褐色粉末として得た（０．００９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）。
【０８３１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ７．２３分。
【０８３２】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５３０。
【０８３３】
（実施例１２８）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−［ｄ］［１，３］−チアゾール−２−アミンの調製での手順を用いて、ブチルフェノン（４３６μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ８．９分から１１．１分）による産物の精製によって、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−エチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミンを白色粉末として得た（０．０２２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）。
【０８３４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ９．２７分。
【０８３５】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５９４。
【０８３６】
（実施例１２９）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミンに関して記述した手順を用いて、シクロヘキサノン（３１０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ６．８分から８．６分）によって産物を精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを、オレンジ色粉末として得た（０．０２２ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）。
【０８３７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ７．６２分。
【０８３８】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５４４。
【０８３９】
（実施例１３０）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミンに関して記述した手順を用いて、イソバレロフェノン（０．４８４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ９．５分から１１．７分）によって産物を精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−イソプロピル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−アミンを、ピンク色粉末として得た（０．０６０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）。
【０８４０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ９．８２分。
【０８４１】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ６０８。
【０８４２】
（実施例１３１）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−フェニル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミンに関して記述した手順を用いて、ヴェレロフェノン（０．４８８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ９．６分から１１．８分）によって産物を精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−４−フェニル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−アミンを、黄色粉末として得た（０．１３５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）。
【０８４３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  １０．０８分。
【０８４４】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ６０８。
【０８４５】
（実施例１３２）
３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−アミノフェノール（０．２５７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニル酢酸（０．５００ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、２００℃にて密封中で直接熱した。４時間後、反応混合液を周囲温度まで冷却し、メタノール／ジクロロメタン（５％、６０ｍＬ）にて希釈した。有機相を、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残余物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、Ｎ−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンを、茶色固体として得た（０．３４７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）。
（ＭＨ）＋  ２９０。
【０８４６】
Ｎ−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンを、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンの調製で記述した手順を用いて、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−１，３−ベンゾオキサゾ−ル、ついで表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ５．６分から７．３分）によって産物を精製して、３−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）フェニル］−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、白色粉末として得た（０．１０２ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）。
【０８４７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ６．８３分。
【０８４８】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５２３。
【０８４９】
（実施例１３３）
Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝プロパンアミド
スズキカップリング手順で、Ｎ−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アミンを使用したことをのぞいて、Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロパンアミドの調製にて記述した手順を用いた。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ５．５分から７．０分）によって産物を精製して、Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−アミノ−３−［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝プロパンアミドを、オフホワイト色固体として得た（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）。
【０８５０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ６．７０分。
【０８５１】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ４８６。
【０８５２】
（実施例１３４）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５−エチル−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−１−アミン
ｐ−トリルブボロン酸（０．１５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合液を、窒素の勢いのよい流れ下で、１５分間パージした。塩化ブチリル（０．３４４ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を、窒素雰囲気窒素雰囲気下、１００℃にて、２４時間加熱した。この反応混合液を周囲温度まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）にて連続的に抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７．５％  エーテル／石油エーテル）によって残余物を精製して、１−（４−メチルフェニル）−１−ブタノンを、無色油として得た（０．１３４ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓｘ、２Ｈ）、１．００（ｔ、３Ｈ）。
【０８５３】
１−（４−メチルフェニル）−１−ブタノン（０．１３４ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミンの調製にて記述した手順を用いて、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  １０．０分から１２．０分）によって産物を精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンを、オフホワイト色固体として得た（０．０３６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）。
【０８５４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  １０．１３分。
【０８５５】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ６０８。
【０８５６】
（実施例１３５）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンに関して記述した手順を用いて、０−トリルブロン酸（０．２００ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  ９．８分から１１．７分）によって産物を精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンを、オフホワイト色固体として得た（０．０７５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）。
【０８５７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  ９．８３分。
【０８５８】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ６０８。
【０８５９】
（実施例１３８）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンに関して記述した手順を用いて、ｍ−トリルブロン酸（０．１７５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した。予備のＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中２５％から１００％アセトニトリル、２０分間、２１ｍＬ／分。８μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ、Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ  １０．０分から１２．０分）によって産物を精製して、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−５−エチル−４−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンを、オフホワイト色固体として得た（０．０５１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）。
【０８６０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液中、２５％から１００％アセトニトリル、１０分間、１ｍＬ／分。５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用）Ｒｔ  １０．１３分。
【０８６１】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ６０８。
【０８６２】
（実施例１３９）
ｃｉｓ−Ｎ２−｛４−（４−アミノ−１−（４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドビスマレエート
ジクロロメタン（４ｍＬ）と、ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）混合液を、０℃まで冷却し、ついで、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の塩化１Ｈ−２−インドールカルボニル（０．２７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を、周囲温度まで暖め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残余物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液間で分液した。相を分離し、ついで有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残余物を得、これをジクロロメタン−メタノール（７：３）を移動相として用いる、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。６０℃まで暖めることで、固体（０．５３ｇ）を、酢酸エチル（６０ｍＬ）およびエタノール（３５ｍＬ）中に溶解した。マレイン酸（０．３２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、ついでこの混合液を０℃まで冷却した。形成された固体を濾過によって回収し、（０．７０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のｃｉｓ−Ｎ２−｛４−（４−アミノ−１−（４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドビスマレエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １１．８２（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、４Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．３−３．３（ｍ、１４Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、４Ｈ）。
【０８６３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．２２分。
【０８６４】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５８０．３。
【０８６５】
（実施例１４０）
ｃｉｓ−Ｎ２−｛４−４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドビスマレエート
表題化合物を、ｃｉｓ−Ｎ２−｛４−（４−アミノ−１−（４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−メトキシフェニル｝−１Ｈ−２−インドールカルボキシアミドビスマレエートの調製に関して記述したのと同様の様式にて、ｃｉｓ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロへキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび塩化１−メチル−１Ｈ−２−インドールカルボニルより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、４Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３−３．３（ｍ、１４Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．８（ｍ、４Ｈ）。
【０８６６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．９８分。
【０８６７】
ＭＳ：（ＭＨ）＋  ５９４．３。
【０８６８】
（実施例１４１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
Ａ．２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバメート（４５．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２７０ｍＬ）中に溶解し、ついで溶液を氷浴中で、５℃まで冷却した。ジクロロメタン中の２０％トリフルオロ酢酸の混合液を、混合液の温度を＜５℃に保ちながら、１時間かけて滴下して加えた。この反応混合液を、周囲温度まで暖め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ついで得られた油をジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）ついで食塩水（１００ｍＬ）にて注意深く抽出した。有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮して、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２１．７ｇ、６７．５％）を、明茶色固体ビスマレエートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、５．１３（ｂｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、１２Ｈ）。
【０８６９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １０．８５分。
【０８７０】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５０ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．１０ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．９０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）混合液を、８５℃にて１８時間加熱した。この反応液を、冷却し、真空減圧下で蒸発させ、ついで水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）間で分液した。水相をさらに、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）にて抽出し、ついで有機溶液をあわせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）を溶出液として使用する、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、黄褐色固体として得た（４．５１ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０８７１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ９．７０分。
【０８７２】
Ｃ．Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（０．１０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）混合液を、塩化２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイル（０．０５７ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）にて処理し、ついで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ついで残余物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）にて処理した。この混合液を、周囲温度にて１時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で蒸発させ、残余物を、アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウムを移動相として用いる、Ｃ１８カラム上でのＲＰ予備のＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥によって純粋な表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ９．９０（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０（ｍ、５Ｈ）。
【０８７３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．３３分。
【０８７４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３０．２。
【０８７５】
実施例１４２から２１６を、Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート  （実施例６３５）の調製に関して記述したものと同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペラジンカルボキシレートと、適切な塩化酸より調製した。いくつかの場合に、望む化合物を得るために、標準の有機化学技術を用いた官能基操作が必要であった。遊離塩基を、予備のＨＰＬＣ精製の後に得られた物質を、水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタン間で分液することで得た。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで濾過し、濾液を濃縮して、望む化合物を得た。
【０８７６】
（実施例１４３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．１２分。
【０８７７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３０．２。
【０８７８】
（実施例１４４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．２０分。
【０８７９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４４．１。
【０８８０】
（実施例１４５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−フェニルプロパンアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．９７分。
【０８８１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７２．２。
【０８８２】
（実施例１４６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロペンチルプロパンアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．９５分。
【０８８３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６４．２。
【０８８４】
（実施例１４７）
Ｎ５−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキシアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １１．６２分。
【０８８５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６２．２。
【０８８６】
（実施例１４８）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（２−チエニル）アセトアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．１７分。
【０８８７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６４．２。
【０８８８】
（実施例１４９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フェニルアセトアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．６３分。
【０８８９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５８．２。
【０８９０】
（実施例１５０）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．２０分。
【０８９１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１８．３。
【０８９２】
（実施例１５１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フェノキシプロパンアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．４３分。
【０８９３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８８．２。
【０８９４】
（実施例１５２）
Ｎ５−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−イソキサゾールカルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １０．９３分。
【０８９５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４３３．１。
【０８９６】
（実施例１５３）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−ピリジンカルボキシアミドトリアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０
５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．５２分。
【０８９７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４５．２。
【０８９８】
（実施例１５４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２，４−ジフルオロベンズアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．６５分。
【０８９９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８０．１。
【０９００】
（実施例１５５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２，５−ジフルオロベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．７５分。
【０９０１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８０．２。
【０９０２】
（実施例１５６）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．４０分。
【０９０３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４３４．２。
【０９０４】
（実施例１５７）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．５３分。
【０９０５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４２４．２。
【０９０６】
（実施例１５８）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−シアノベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．６８分。
【０９０７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６９．２。
【０９０８】
（実施例１５９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロプロパンカルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １１．０５分。
【０９０９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４０８．２。
【０９１０】
（実施例１６０）
Ｎ３−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−メチルニコチンアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １１．５３分。
【０９１１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５９．１。
【０９１２】
（実施例１６１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−フルオロ−３−メチルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．３２分。
【０９１３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７６．２。
【０９１４】
（実施例１６２）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−（ジメチルアミノ）ベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．６３分。
【０９１５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８７．２。
【０９１６】
（実施例１６３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２，３−ジフルオロ−４−メチルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．０３分。
【０９１７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９４．２。
【０９１８】
（実施例１６４）
Ｎ４−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝イソニコチンアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．７７分。
【０９１９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４５．１。
【０９２０】
（実施例１６５）
Ｎ３−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ニコチンアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．５０分。
【０９２１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４５．１。
【０９２２】
（実施例１６６）
Ｎ２−｛−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１Ｈ−２−ピロールカルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から５０％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ２２．２０分。
【０９２３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４７．２。
【０９２４】
（実施例１６７）
Ｎ３−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−６−メチルニコチンアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．９７分。
【０９２５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５９．２。
【０９２６】
（実施例１６８）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−ピラジンカルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．６３分。
【０９２７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４４６．１。
【０９２８】
（実施例１６９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−ヨードベンズアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．０８分。
【０９２９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５７０．１。
【０９３０】
（実施例１７０）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−ブロモベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．４２分。
【０９３１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２４．１。
【０９３２】
（実施例１７１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−フェノキシベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．１７分。
【０９３３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３６．２。
【０９３４】
（実施例１７２）
Ｎ１−４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル−４−フルオロベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．６５分。
【０９３５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６２．１。
【０９３６】
（実施例１７３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−クロロベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．５７分。
【０９３７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７８．２。
【０９３８】
（実施例１７４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−メトキシベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．６２分。
【０９３９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７４．２。
【０９４０】
（実施例１７５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．３０分。
【０９４１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２８．２。
【０９４２】
（実施例１７６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−ニトロベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．７７分。
【０９４３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８９．２。
【０９４４】
（実施例１７７）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．１２分。
【０９４５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５００．２。
【０９４６】
（実施例１７８）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．７０分。
【０９４７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８４．分。
【０９４８】
（実施例１７９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−メチルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．４７分。
【０９４９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４５８．２。
【０９５０】
（実施例１８０）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．９３分。
【０９５１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５００．２。
【０９５２】
（実施例１８１）
メチル  ４−｛（４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシアニリノ｝カルボニル）ベンゾエート  アセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．７０分。
【０９５３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５０２．１。
【０９５４】
（実施例１８２）
４−｛（４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシアニリノ｝カルボニル）安息香酸
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １０．０２分。
【０９５５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７８．１。
【０９５６】
（実施例１８３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−クロロベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ７．２８分。
【０９５７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７８．１。
【０９５８】
（実施例１８４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−ブロモベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ７．４２分。
【０９５９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２４．１。
【０９６０】
（実施例１８５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−メチルベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ７．８７分。
【０９６１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７４．２。
【０９６２】
（実施例１８６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フェニルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ８．２７分。
【０９６３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２０．２。
【０９６４】
（実施例１８７）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．０７分。
【０９６５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１２．２。
【０９６６】
（実施例１８８）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．７７分。
【０９６７】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２８．２。
【０９６８】
（実施例１８９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−メトキシベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．４３分。
【０９６９】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７４．２。
【０９７０】
（実施例１９０）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ８．１５分。
【０９７１】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１２．２。
【０９７２】
（実施例１９１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；２５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  ８．５０分。
【０９７３】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３０．２。
【０９７４】
（実施例１９２）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．３０分。
【０９７５】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３０．２。
【０９７６】
（実施例１９３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．６８分
ＭＳ：ＭＨ＋  ５３０．２。
【０９７７】
（実施例１９４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．３２分。
【０９７８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７６．２。
【０９７９】
（実施例１９５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．５０分。
【０９８０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９６．１。
【０９８１】
（実施例１９６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−ベンゾイルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．３３分。
【０９８２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４８．２。
【０９８３】
（実施例１９７）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−アセチルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．７７分。
【０９８４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８６．２。
【０９８５】
（実施例１９８）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−イソプロピルベンズアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．１０分。
【０９８６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８６．２。
【０９８７】
（実施例１９９）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−エチルベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．８５分。
【０９８８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４７２．２。
【０９８９】
（実施例２００）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−プロピルベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．０２分。
【０９９０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８６．２。
【０９９１】
（実施例２０１）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−シクロへキシルベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １９．５５分。
【０９９２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２６．２。
【０９９３】
（実施例２０２）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−エトキシベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．２８分。
【０９９４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４８８．２。
【０９９５】
（実施例２０３）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．０１分。
【０９９６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ３２７．２。
【０９９７】
（実施例２０４）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−イソプロポキシベンズアミドビスアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．２０分。
【０９９８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５０２．２。
【０９９９】
（実施例２０５）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−４−（１Ｈ−１−イミダゾリル）−ベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．０２分。
【１０００】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１０．２。
【１００１】
（実施例２０６）
Ｎ１−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−２−フルオロベンズアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．６０分。
【１００２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４６２．３。
【１００３】
（実施例２０７）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−メトキシベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．３８分。
【１００４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４１４．３。
【１００５】
（実施例２０８）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １７．０３分。
【１００６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５６４．１。
【１００７】
（実施例２０９）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−メチルベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．２７分。
【１００８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９８．３。
【１００９】
（実施例２１０）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチルベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １６．６７分。
【１０１０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９８．３。
【１０１１】
（実施例２１１）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−ニトロベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミド
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １５．３３分。
【１０１２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５２９．２。
【１０１３】
（実施例２１２）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−アミノベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １１．９３分。
【１０１４】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９９．３。
【１０１５】
（実施例２１３）
Ｎ２−｛４−［４−（アセチルアミノ）−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−（アセチルアミノ）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １２．４７分。
【１０１６】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５８３．２。
【１０１７】
（実施例２１４）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−５−（アセチルアミノ）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １１．９５分。
【１０１８】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５４１．２。
【１０１９】
（実施例２１５）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−７−メチルベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １４．２３分。
【１０２０】
ＭＳ：ＭＨ＋  ４９８．３。
【１０２１】
（実施例２１６）
Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝−７−メチルベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアミドアセテート
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、５μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；５％から１００％  アセトニトリル−０．０５Ｍ  酢酸アンモニウム、２５分間、１ｍＬ／分）ｔｒ  １３．０３分。
【１０２２】
ＭＳ：ＭＨ＋  ５１４．３。
【１０２３】
（実施例２１７）
ｒａｃ−Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５、７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
３−ピロリジノール（３．１４４ｇ、３．００ｍＬ、３６．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．６６４ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１０．６１２ｇ、１２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温にて１８時間撹拌し、黄色溶液中の白色懸濁液を得た。この反応混合液を濾過し、濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）にて抽出した。有機相をあわせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートを淡黄色油として得た（６．０３９ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  １．５１（ｓ、９Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、１Ｈ）、３．３３−３．４８（ｍ、４Ｈ）、４，４３（ｓ、１Ｈ）。
【１０２４】
Ｂ．ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライド
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５．６１０ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（６．０３９ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．２７３ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）、およびジエチルアソジカルボキシレート（７．４８５ｇ、６．７７ｍＬ、４２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温にて６時間撹拌し、ついで濃縮してオレンジ−茶色油を得た。アセトン（１００ｍＬ）および５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、溶液を４０℃にて１８時間熱し、ついで室温まで冷却した。得られた黄色沈殿物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライドを、オフホワイト色固体として得た（５．１５３ｇ、６５％）。
【１０２５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ４．０７９分、９９％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０２６】
ｍ／ｚ  ３３１（ＭＨ＋）。
【１０２７】
Ｃ．ｒａｃ−３−ヨード−１−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライド（０．４００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．５７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．３７ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、室温にて３日間撹拌し、さらにホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロ水酸化ナトリウム（０．５７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．３７ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、さらに３時間撹拌し、ついで濃縮して、ｒａｃ−３−ヨード−１−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、淡黄色固体として得（０．６３９ｇ）、これをさらに精製することなしに次の反応に使用した。
【１０２８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ４．２２６分、９６％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０２９】
ｍ／ｚ  ３４５（ＭＨ＋）。
【１０３０】
Ｄ．Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン
１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１．４１８ｇ、６．１０４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモアニリンのジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液（１．０００ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）に加えた。紫色溶液を、室温にて３０分間撹拌し、ついで水（５０ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、紫色固体を得た。６−アミノ−２，４−キシレノール（０．８３７ｇ、６．１０４ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を加え、混合液を８０℃にて３０分間熱した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．７９９ｇ、８．７２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃にて４８時間熱し、ついで室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過し、濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ）にて洗浄して、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンを、淡オレンジ色固体として得た（１．２１５ｇ、６６％）。
【１０３１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １７．６４３分、８６％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０３２】
ｍ／ｚ  ３１７（ＭＨ＋）。
【１０３３】
Ｅ．Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同一の様式で、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン（１．２１５ｇ、３．８３１ｍｍｏｌ）よりＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（を調製した。本化合物は、黄褐色粉末として形成された（０．８８０ｇ、６３％）。
【１０３４】
ＲＰ−ＨＰ（０．１Ｎ酢酸アンモニア水溶液中、２５％から１００％  ＣＨ３ＣＮ。１０分間、１ｍＬ／分。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用。）Ｒｔ＝１４．４８分。８１％。
【１０３５】
ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ＋）。
【１０３６】
Ｆ．ｒａｃ−Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５、７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式で、ｒａｃ−３−ヨード−１−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）とＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．２６５ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）よりｒａｃ−Ｎ２−｛４−［４−アミノ−１−（１−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル｝−５、７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを調製した。本化合物は、白色粉末として形成された（０．０６２ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。
【１０３７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １０．９０５分、９６％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０３８】
ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
【１０３９】
（実施例２１８）
ｒａｃ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル｝−５、７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．ｒａｃ−３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライド（０．３５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１５９ｇ、０．１１ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．００８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、６５℃にて１８時間撹拌し、ついでさらに２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０６６ｇ、０．０４０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３０ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（０．００８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液をさらに１８時間撹拌し、ついで濃縮した。残余物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）間で分液した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、黄色固体として得（０．３１３ｇ、８４％）、これをさらに精製することなく、続く反応中で使用した。
【１０４０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ５．０８９５分、８０％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０４１】
ｍ／ｚ  ３８９（ＭＨ＋）。
【１０４２】
Ｂ．ｒａｃ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５、７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式で、ｒａｃ−３−ヨード−１−［１−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．２３５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）よりｒａｃ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［１−（２−メトキシエチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−５、７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを調製した。本化合物は、黄色粉末として形成された（０．１８５ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）２．３０−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。
【１０４３】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １１．４７７分、９６％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０４４】
ｍ／ｚ  ４９９（ＭＨ＋）。
【１０４５】
（実施例２１９）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式で、Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．０００ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）より調製した。本化合物は、ピンク色固体として形成された（１．９１６ｇ、５４％）。
【１０４６】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １７．９６分、９５％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０４７】
ｍ／ｚ  ３３７（ＭＨ＋）。
【１０４８】
Ｂ．Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式で、Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを、Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（６．５００ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）より調製した。本化合物は、ピンク色固体として形成された（３．５４９ｇ、４８％）。
【１０４９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｎ酢酸アンモニア水溶液中、２５％から１００％  ＣＨ３ＣＮ。１０分間、１ｍＬ／分。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用。）Ｒｔ＝１５．５０分。７８％。
【１０５０】
ｍ／ｚ  ３８３（ＭＨ＋）。
【１０５１】
Ｃ．ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式で、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびＮ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル」−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．２１６ｇ、０．５６６ｍｏｌ）より、ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを調製した。本化合物は、淡黄色粉末として形成された（０．１１１ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１．５６−１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．５５（ｍ、１２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．８３（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｔ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）。
【１０５２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １１．８７３分、９５％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０５３】
ｍ／ｚ  ５７０（ＭＨ＋）。
【１０５４】
（実施例２２０）
ｃｉｓ−３−（４−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−１−イルフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ａ．２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン
Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式にて、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジンを、２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン（０．２７３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）より調製した。本化合物は、白色固体として形成された（０．２５０ｇ、７８％）。
【１０５５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｎ酢酸アンモニア水溶液中、２５％から１００％  ＣＨ３ＣＮ。１０分間、１ｍＬ／分。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを使用。）Ｒｔ＝１１．３５分、８７％。
【１０５６】
ｍ／ｚ  ３２１（ＭＨ＋）。
【１０５７】
Ｂ．ｃｉｓ−３−（４−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−１−イルフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したものと同様の様式にて、ｃｉｓ−３−（４−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−１−イルフェニル）−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、ｃｉｓ−３−ヨード−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）および２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン（０．２５０ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）より調製した。本化合物は、白色粉末として形成された（０．０２１ｇ、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１．５７−１．７３（ｍ、４Ｈ）、２．０８−２．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）。
【１０５８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ８．１６分、９７％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０５９】
ｍ／ｚ  ５０８（ＭＨ＋）。
【１０６０】
（実施例２２１）
ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン
Ａ．ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン
ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライド（０．３６７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．１３４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．２４９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｇ、０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温にて１８時間撹拌し、ついで水（１０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分離し、食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノンを、黄−オレンジ色固体として得（０．２７８ｇ、６７％）、これをさらに精製することなしに、続く反応にて使用した。
【１０６１】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ４．８８１分、８０％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０６２】
ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ＋）。
【１０６３】
Ｂ．ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したものと同様の様式にて、ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル｝−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノンを、ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−２−（ジメチルアミノ）−１−エタノン（０．２７８ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＮ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．３０５ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）より調製した。本化合物は、白色粉末として形成された（０．２１９ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９９−４．２６（ｍ、４Ｈ）、５．４４−５．４９（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）。
【１０６４】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １０．７６５分、９６％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０６５】
ｍ／ｚ  ５２６（ＭＨ＋）。
【１０６６】
（実施例２２２）
ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル｝−２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−プロパノン
Ａ．ｒａｃ−９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−｛２−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメート
ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライド（０．１００ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、２−［［（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−２−メチルプロパン酸（０．１２０ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．０６８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温にて５時間撹拌し、ついで水（１０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分離し、食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−｛２−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメートを、黄色固体として得（０．２２３ｇ）、これをさらに精製することなしに、続く反応にて使用した。
【１０６７】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １３．６８８分、６３％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０６８】
ｍ／ｚ  ６５２（ＭＨ＋）。
【１０６９】
Ｂ．ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル｝−２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−プロパノン
ｒａｃ−９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−｛２−［３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチルカルバメート（０．１７８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．１２４ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０７２ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、８０℃にて１８時間熱し、ついで室温まで冷却した。この反応液を、ついで酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）間で分液した。有機相を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−２−［３−（４−アミノ−３−４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−１，１−ジメチル−２−オクソエチル−Ｎ−メチルカルバメートを、淡茶色油（０．２２３ｇ）として得、これをさらに精製することなしに、次のステップで使用した。
【１０７０】
ｒａｃ−９Ｈ−９−フルオレニルメチル  Ｎ−２−［３−（４−アミノ−３−４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル］−１，１−ジメチル−２−オクソエチル−Ｎ−メチルカルバメート（０．２２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を、ピペリジン（０．８ｍＬ）にて処理し、反応混合液を室温にて１８時間撹拌した。緑色溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）間で分液した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗緑色油を得た。相予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｎ酢酸アンモニア水溶液中、２５％から１００％  ＣＨ３ＣＮ。２０分間、２１ｍＬ／分。８μｍ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。Ｒｔ＝６．７分から８．１分）による精製にて、ｒａｃ−１−［３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］テトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル｝−２−メチル−２−（メチルアミノ）−１−プロパノンを、オフホワイト色固体として得た（０．０８５ｇ、５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）主ロタマー：１．２０（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１７−４．４４（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。
【１０７１】
副ロタマー：１．１５（ｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１７−４．４４（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。
【１０７２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １０．９９４分、９５％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０７３】
ｍ／ｚ  ５４０（ＭＨ＋）。
【１０７４】
（実施例２２３）
ｒａｃ−Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ａ．ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート
ｒａｃ−３−ヨード−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンモノハイドロクロライド（０．５００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．４０１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、および重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）溶液を、室温にて３時間撹拌した。得られたオフホワイト色懸濁液を濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）にて洗浄し、乾燥させて、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピロリジンカルボキシレートを、オフホワイト色固体として得た（０．４１２ｇ、７０％）。
【１０７５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １１．５４０分、１００％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０７６】
ｍ／ｚ  ４３１（ＭＨ＋）。
【１０７７】
Ｂ．ｒａｃ−Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート（０．４１２ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．４３６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２５４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、８０℃にて１８時間熱し、ついで室温まで冷却した。この反応液を、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）間で分液した。有機相を分離し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピロリジンカルボキシレートを、オレンジ色油（１．０２９ｇ）として得、これをさらに精製することなしに、次のステップで使用した。
【１０７８】
６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−３−｛４−［（５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０２９ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合液を４５℃にて５時間撹拌した。この反応混合液を濾過し、得られたオパール色濾液を濃縮して、オレンジ色固体を得た。予備のＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１Ｎ酢酸アンモニア水溶液中、２５％から１００％  ＣＨ３ＣＮ。２０分間、２１ｍＬ／分。８μｍ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＨＳ  Ｃ１８、２５０×２１ｍｍカラムを使用。ｔｒ＝６．７分から７．５分）による精製にて、ｒａｃ−Ｎ２−［４−（４−アミノ−１−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−５，７−ジメチル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを、オフホワイト色固体として得た（０．１４８ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）２．１５−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９３−４．０４（ｍ、５Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）。
【１０７９】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １０．６０３分、９９％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０８０】
ｍ／ｚ  ４４１（ＭＨ＋）。
【１０８１】
（実施例２２４）
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンジアセテート
Ａ．２−アミノ−６−イソプロピルフェノール
６−イソプロピル−２−ニトロフェノール（３．０００ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）およびハイドロサルファイトナトリウム（１１．５３ｇ、６６．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）溶液を、８０℃にて２０時間撹拌し、ついで室温まで冷却した。得られたオレンジ色溶液を濃縮し、ついでジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分液した。有機相を分離し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−アミノ−６−イソプロピルフェノールを、オレンジ色固体として得た（１．７９２ｇ、７２％）。
【１０８２】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  ８．１７１分、９２％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０８３】
ｍ／ｚ  １５０（Ｍ−Ｈ）−。
【１０８４】
Ｂ．Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
２−アミノ−６−イソプロピルフェノール（０．３５４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルイソチオシアネート（０．５００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液を、室温にて３時間撹拌した。無水硫酸銅（ＩＩ）（３．３６１ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）、シリカゲル（３．３６１ｇ）、およびトリエチルアミン（０．２３６ｇ、０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温にて１８時間撹拌した。反応混合液を、セライトのパッドを通して濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、茶色固体を得た。この固体物質を、シリカゲルにのせ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）とともに、シリカゲルのパッドを通した。濾液を濃縮して、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを得た（０．７０２ｇ、９１％）。
【１０８５】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １８．０６６分、８６％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０８６】
ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）。
【１０８７】
Ｃ．Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン
Ｎ２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したのと同様の様式にて、Ｎ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンを、Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミン（０．４１２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）より調製した。本化合物は、オフホワイト色固体として形成された（０．３４６ｇ、７４％）。
【１０８８】
ＲＰ−ＨＰＬＣ  Ｒｔ  １８．９６４分、７９％純度。（５％から８５％  アセトニトリル／０．１Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液、ｐＨ４．５に緩衝、２０分間、１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ；Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８、３００Å、５μｍ、１５０×３．９ｍｍカラム）。
【１０８９】
ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）。
【１０９０】
Ｄ．ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝フェニル）−７−イソプロピル−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンジアセテート
ｃｉｓ−Ｎ２−（４−｛４−アミノ−１−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンズオキサゾール−２−アミンの調製に関して使用したものと同様の様式にて、ｃｉｓ−Ｎ２−볯钼裢鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢鞼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣뢂苣뮂菣벃菣銂胣莽뷯鎽裢鎼裢ꢃ菣覃裢醼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣覼苣꾂菣颃苣랂菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢鞼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯袂苣뾪ꏨ鞁臣芀鳦隌郥ꦉ臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣ꊽ裦閁苣龁볯邼볯銼볯閼뷯膀볯钼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯躼볯隼볯蒽胣隼볯覼胣醼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽胣醼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯隼볯覼胣銼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯钽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲늼볯銈볯낼볯ꎼ†볯钽†볯銼볯閼볯颼裥膀볯邼볯薼듧ꚺ胣袼볯薼臣覂볯閼볯₅ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯₭ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶胣邽볯钼볯閼臣ꦷꇨ膀볯邼裥鎖胣醼뷯겼볯蚈볯캛鶼볯閼볯躽뷯鮼볯薽뷯钽뷯邽뷯讽†볯醼볯膀볯邼볯ꆼ胣閼볎뷯膀볯閼볯쎐鎼볯馼뷯趽苣ꦃ菣覼胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲趽볯骽†볯隼볯袼볯ꢼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯芀戼㹲邀볯邼볯鎼胣㲑牢ਾ볯龮雦设볯銼볯覼戼㹲꺼볯銈볯钼裢鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鎼裢钃菣ꪃ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣몂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃菣躃苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ뷯膽뷯銈볯銼裢袼볯銈뷯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鎼裢钃菣ꪃ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣몂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨꮁ雩鞁臣뾽铧鞁臣꺁臣麡볤貐꟦꺁꟦込臣膀볯銼裢袼볯銈뷯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢뮼볯鎼볯覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈볯銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢閼볯鞼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣銂볯늼볯銈볯讼볯銈볯銈菣궃菣뢂菣벃菣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀鳦隌郥ꦉ臣膀菣뎃苣늉鯥鎽臣鞁臣ꊽ裦閁苣龁볯邼볯醼볯鎼뷯膀볯鎼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣钼볯邼볯ꢼ뷯覼볯躼볯馼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽胣銼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽胣銼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽胣銼볯覼胣閼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣醼볯躼볯馼볯鎽胣銼볯覼胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲늼볯銈볯낼볯ꎼ†볯钽†볯醼볯隼볯鞼裥膀볯閼볯钴뫥芀볯閼볯讁苣颼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯躼볯궼†藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ럧鶡胣銼볯蚈雩膀볯趽볯込裥鮼믎볯銼볯钼뷯趽볯꒼뷯貽뷯膽뷯膽뷯₋ꎼ볯颼胣鎼볯邼蓢膀볯캕趽胣醼볯邼韃볯躼볯趽뷯ꮂ菣ꂃ볯芀戼㹲邀볯邼볯閼胣㲑牢ਾ뷯込뷯ₚ钼볯馼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯隼볯㲉牢ਾ뷯膽뷯銈볯銼裢袼볯銈뷯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鎼裢钃菣ꪃ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣ꊃ菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲莽뷯鎽裢꺼볯銈볯钼裢鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣꺁ꫨ붣臣ꊖ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁苣꺁臣貐꟦꺁꟦込臣ꚁ胣銽뷯莽裢꺼볯銈볯钼裢鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈볯銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣몂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃菣躃苣뮂菣벃菣銂胣銽뷯莽裢鎼裢ꢃ菣覃裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鎼裢钃菣ꪃ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꢂ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣몂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣誂ꫨ붣臣龁胣겜賥袐觧꾁胣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뷥邈臣貂臣袼볯躼볯颼볯螽胣閼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵膀볯邼볯궼볯骽볯醼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽胣醼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯醽胣銼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯趽胣醼볯覼胣隼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯馼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽胣醼볯覼胣醼볯躼볯醼볯鎽胣醼볯覼胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲늼볯銈볯낼볯ꎼ†볯钽†볯醼볯鞼볯醼裥膀볯鎼볯钴뫥芀볯閼볯讁苣颼볯薼†苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯躼볯궼†藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦膀뷯ꢼ볯躼볯ꮁ럧鶡胣銼볯蚈雩膀볯趽볯込裥鮼믎볯銼볯钼뷯趽볯꒼뷯貽뷯膽뷯膽뷯₋ꎼ볯颼胣鎼볯邼蓢膀볯캕趽胣醼볯邼韃볯躼볯趽뷯ꮂ菣ꂃ볯芀戼㹲邀볯邼볯颼胣㲑牢ਾ뷯込뷯ₚ钼볯馼볯궼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼胣㲂牢ਾ胣醼볯馼볯醀戼㹲袼껥붖뻤銼볯颼볯㲉牢ਾ뷯膽뷯銈볯銼裢袼볯銈뷯钼裢ꊂ菣躃裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鎼裢钃菣ꪃ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣鶽菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣ꊃ菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲莽뷯鎽裢꺼볯銈볯钼裢鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣벃菣銈볯銈苣龃菣꺁ꫨ붣臣ꊖ臣ꚁ뷤ꢔ臣龁苣꺁臣貐꟦꺁꟦込臣ꚁ胣銽뷯莽裢꺼볯銈볯钼裢鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈볯銈菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣몂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃菣躃苣뮂菣벃菣銂胣銽뷯莽裢鎼裢ꢃ菣覃裢醼裢뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鎼裢钃菣ꪃ菣붼裢醼볯銈菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯邼볯銼볯邼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣붼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣몂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣誂ꫨ붣臣龁胣겜賥袐觧꾁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉鯥鎽臣鞁臣ꊽ裦閁苣龁볯邼볯邼볯颼뷯膀볯隼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢胣钼볯邼볯ꢼ뷯覼듎†볯躼볯醼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽胣鎼볯覼胣銼볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢銼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯钽胣醼볯覼胣鎼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼볯钽胣銼볯覼胣閼볯鎼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯膀볯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