(57)【要約】本発明はフリーラジカルの作用が関与するプロセスによって引き起こされた目に見える光損傷を受けた肌の局所治療用の請求項１のプリアンブルに記載される種類のクリームに関し、クリームは細胞のエネルギー産生にも影響を及ぼし、クリームの有効成分は安定化クリームベース中に保持される。クリームは、０．５〜７重量％のｄ，ｌ−α−リポ酸、０．０５〜０．５重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０１〜３重量％の塩酸アセチル−１−カルニチンを特徴とし、これらが有効成分を構成し、それによって化合物相乗作用を有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フリーラジカルの作用が関与するプロセスによって引き起こされる光損傷を受けた皮膚の局所治療用顔用クリームであって、細胞のエネルギー産生にも作用し、クリームの有効成分が安定化ビヒクル中に保持されているものにおいて、０．５〜７重量％のｄ，ｌ−α−リポ酸、０．０５〜０．５重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０１〜３重量％の塩酸アセチル−１−カルニチンを特徴とし、これらが有効成分を構成し、それによって化合物相乗作用を有することを特徴とするクリーム。
【請求項２】
５重量％のｄ，１−α−リポ酸、０．３重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０３重量％の塩酸アセチル−１−カルニチンを特徴とする、請求項１に記載のクリーム。
【請求項３】
１重量％のｄ，１−α−リポ酸、０．３重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０３重量％の塩酸アセチル−１−カルニチンを特徴とする、請求項１に記載のクリーム。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のクリームのベース処方を形成するよう開発されたビヒクルであって、クリームの有効成分を分散させそして乳化させる能力を有し、ならびにクリームに肌に潤いを与え、柔らかくし、安定化し、保護し、肌に浸透する特性を付与するビヒクルにおいて、ビヒクルの成分が２０〜８０重量％の水、２％水溶液の５〜５０重量％のキサンタンガム、１〜４０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、１〜２５重量％のスィートアーモンドオイル、０．５〜１０重量％のステアリン酸ＰＥＧ−７５、０．５〜１０重量％のステアリン酸グリセリル、１〜１０重量％のセテアリルアルコール、１〜１０重量％のジメチコーン、１〜１５重量％のグリセリン、０．１〜１．０重量％のフェノキシエタノール、０．０５〜１．０重量％のメチルパラベン、０．００５〜０．５重量％のブチルパラベン、０．００５〜０．５重量％のエチルパラベン、０．００５〜０．５重量％のプロピルパラベン、０．００５〜０．５重量％のイソブチルパラベン、１０％水溶液の０．０５〜５重量％の水酸化ナトリウム、０．０５〜５重量％の香料および０．０５〜５重量％のカルボマーを含有することを特徴とするビヒクル。
【請求項５】
成分のバランスの良い量が４６．３２重量％の水、２％水溶液の１５．０重量％のキサンタンガム、１３．０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、４．０重量％のスィートアーモンドオイル、３．３重量％のステアリン酸ＰＥＧ−７５、２．７重量％のステアリン酸グリセリル、３．０重量％のセテアリルアルコール、３．０重量％のジメチコーン、３．０重量％のグリセリン、０．３５５重量％のフェノキシエタノール、０．０８５重量％のメチルパラベン、０．０２重量％のブチルパラベン、０．０２重量％のエチルパラベン、０．０１重量％のプロピルパラベン、０．０１重量％のイソブチルパラベン、１０％水溶液の０．４重量％の水酸化ナトリウム、０．２５重量％の香料および０．２重量％のカルボマーであることを特徴とする、請求項４に記載のビヒクル。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のクリームの製造時にビヒクル中にｄ，ｌ−α−リポ酸を分散させそして乳化させる方法であって、残りの成分と混合する前に有効成分ｄ，ｌ−α−リポ酸をカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドに溶解し、その後にビヒクルにｄ，ｌ−α−リポ酸とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物を加えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフリーラジカルの作用が関与するプロセスによって引き起こされた目に見える光損傷を受けた肌の局所治療用の請求項１のプリアンブルに記載される種類のクリームに関する。
【０００２】
本発明はまた請求項４のプリアンブルによる該クリームのためのビヒクルおよび請求項６のプリアンブルに記載されるクリームの製造方法に関する。
【０００３】
あらゆる世代および文化において、人はその外見を良くする種々の手段を用いてきており、若々しい容姿はますます理想とされるようになってきた。個人の個人的特徴はその顔と強く結びついている。従って、顔用クリームおよび化粧は若々しい特徴を目立たせ、強調し、かつ、加齢のサインを隠し、減少させるよう設計されている。若々しい容姿はまた日焼けでも強調され得る。
【０００４】
皮膚の細胞は日光およびＵＶ照射に曝されると損傷を受け、最終的に目に見える損傷−光損傷を受けた皮膚を引き起こす。これは局所的に強まった色素沈着、たるみ、小皺、皺、毛穴の拡大、目の下の隈および皮脂腺における黒または暗い栓の発生を特徴とする。光損傷を受けた皮膚は喫煙、不適切な栄養状態、疾病およびストレスによって悪化する。
【０００５】
最近では、皮膚の光損傷は主に細胞のミトコンドリアで産生される、フリーラジカルとして知られている酸素と窒素の短期的中間体によって引き起こされるということが広く受け入れられている。フリーラジカルは細胞およびミトコンドリアの遺伝物質に損傷を与える場合があり、また、ミトコンドリアのエネルギー産生を低下させる場合がある。フリーラジカルは広く発生しているので、抗酸化栄養素、修復酵素および種々の適応機構の協同作用を含むある種の防御機構が細胞レベルでは内在している。
【０００６】
修復されなかった損傷は蓄積し、エネルギー産生の段階的な減少およびフリーラジカルの産生の増加をもたらす。
【０００７】
皮膚に影響を及ぼし、光損傷を受けた皮膚の発生を抑止または遅延させるための持続的な取り組みが抗酸化化合物の局所適用によりなされてきた。この１つの例は抗酸化剤ビタミンＣおよびＥを用いることによる光毒性応答の減弱である。
【０００８】
また、抗酸化剤が特定の炎症関連酵素（キナーゼ）ならびに核因子κＢなどの転写因子の活性化を阻害することによって細胞レベルで抗炎症剤として作用し得るということの実質的な証拠もある。皮膚に対する抗酸化剤の使用は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６およびＩＬ−８など（これらはすべて日光曝露に対する炎症応答の発生において重要である）のプロ炎症性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）の遺伝子の発現を防止し得る。
【０００９】
多数の既存のクリームはラジカル捕獲性を有する有効成分を含有している。かかる成分の１つにはレチノイン酸があり、これはこれまでのところ、光損傷を受けた皮膚に対してある面で正の作用を有し得るという科学的コンセンサスのある唯一の成分である。
【００１０】
その他のクリームはＷＯ  ００／５３１７６（これはリポ酸とアミノ酸システインの組み合わせを含有する）、ＥＰ  ０９４５１２７（これはアセチルカルニチンをその他の抗酸化剤、例えば、リポ酸と組み合わせて含有し得る）、ＤＥ  １９８０６９４７  Ａ１（これはアセチルカルニチンおよびＱ−１０を含有し得る）およびＵＳ  ５９１２２７２（これはＱ−１０を含有する）に開示されている。さらに、細胞のエネルギー産生に協同で寄与する抗酸化剤を含有するクリームもいくつかある。これらのクリームが共通して有することはそれらが加齢に関連する皮膚変化に対する作用を有すると謳われているということであるが、これは特有の性質であるとはいいがたい。前記の特許請求の範囲に記載されるクリームのうち、バランスのよい割合のリポ酸，Ｑ−１０とアセチルカルニチン間で相乗作用を及ぼしているものはない。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の目的は光損傷を受けた皮膚の目に見えるサインをかなりの程度まで減少させる能力を有するクリームを得ることである。これは請求項１に記載されている特徴を有する本発明に従って製造されたクリームを用いることで得られる。
【００１２】
レチノイン酸同様、本クリームは光損傷を受けた皮膚の目に見えるサインを、レチノイン酸にはよくある副作用を引き起こすことなく減少させる。
【００１３】
まず、この種のクリーム中のｄ，ｌ−α−リポ酸の量に対して強い反応を示す人もあるが、本発明は少ないｄ，ｌ−α−リポ酸を含むクリームの使用を可能にする。本クリームは請求項３に記載される特徴を有する。
【００１４】
本発明のもう１つの目的はクリームの有効成分を閉じ込め、そしてクリームの有効成分を安定化することができるビヒクルを得ることである。このビヒクルにより、有効成分は最適な方法で十分に長期間機能し得る。本ビヒクルは請求項４に記載の特徴を与えられている。
【００１５】
本発明のさらにもう１つの目的はクリームを製造する際にｄ，ｌ−α−リポ酸をビヒクル中に分散させそして乳化させる方法を得ることである。これは請求項５の特徴を有する方法によって得られる。
【００１６】
リポ酸は強力な脂溶性および水溶性抗酸化剤であり、植物によって、ならびに、動物によって合成され得る。抗酸化活性はその酸化型および還元型ジヒドロリポ酸の双方に存在する。リポ酸は特にヒドロキシルラジカル、一重項酸素および一酸化窒素を効率的に除去して細胞内の炎症応答のモジュレーターとして作用する。少なくとも理論上は、この分子の大きさおよび可溶性特性は皮膚に対する臨床作用についてその他の認知されている抗酸化剤よりもよりよい条件を確立するはずである。皮膚への局所適用では、リポ酸は表皮の角質層に迅速に浸透し、約４時間のうちに真皮に認められ得る。リポ酸はその還元型に容易に変換され、リポ酸の外因的適用後の細胞内ならびに細胞外レベルに対してはリポ酸とジヒドロリポ酸の双方の作用が明らかである。
【００１７】
コエンザイムＱ−１０は、リポ酸と同様に、植物によって、ならびに、動物によって合成され得る。ヒトにおけるＱ−１０の自己合成はいくつかの脂肪および脂肪様物質が合成されるメバロン酸鎖を介して起きる。Ｑ−１０はその還元型、ユビキノールで抗酸化剤として作用する。ユビキノールの濃度はその他の抗酸化剤と比べ、真皮に対して表皮で特に高い。これは表皮におけるユビキノールによる抗酸化保護の必要性がより大きいからであると解釈され得る。皮膚に塗布されたＱ−１０の吸収は比較的迅速に起き、濃度および接触時間によって決まる。Ｑ−１０をエチルアルコールの溶液中で皮膚に塗布すると、その後表皮の角質層に浸透し、約２０％が表皮の生きている部分に、さらに２％は真皮に到達する。
【００１８】
その抗酸化特性とは別に、リポ酸とＱ−１０は双方とも細胞のエネルギー産生において基本的な役割を有している。リポ酸はミトコンドリアのクエン酸回路のいくつかの酵素系に存在する。リポ酸の補充によりミトコンドリアの能力が改善され、加齢に関与するプロセスのいくつかを逆転させ得ることが示されている。Ｑ−１０は電子輸送鎖の一部を形成しており、そこではこの物質がミトコンドリアの内膜にわたる電位ならびに電子輸送能を高める。
【００１９】
本発明に提示されるクリームに含まれるもう１つの物質はアセチルカルニチンである。アセチルカルニチンは、触媒量でミトコンドリアの脂肪酸酸化を回復させるその能力のためにクリームに含まれる。これは、古いミトコンドリアでは損なわれている。
【００２０】
対照実験では、Ｑ−１０は光損傷を受けた皮膚に対する作用をある程度有することが示されている。アセチルカルニチンは種々のスキンケア製品中に認められるが、光損傷を受けた皮膚に対する作用についての報告は何もなされていない。リポ酸はオープンにされた非対照臨床試験では光損傷を受けた皮膚に対する作用をある程度有することが示されている。
【００２１】
特定量でリポ酸をＱ−１０及びアセチルカルニチンと組み合わせることで、驚くべき相乗作用が得られ、そこでは１つの同一のビヒクル中にリポ酸を個別にならびにＱ−１０およびアセチルカルニチンを個別に有するのに比べ３種の物質すべてを組み合わせることで光損傷を受けた皮膚への作用が増強される。
【００２２】
本発明に記載されるクリームはリポ酸、Ｑ−１０およびアセチルカルニチンを分散させそして乳化させるよう特別に開発された水ベースのビヒクルを含む。さらに、ビヒクルの成分はクリームに好適な粘度を与えることを目的とするものであり、かつ、柔軟剤ならびに潤いを与える保護剤として作用する。該相乗作用を得るための適当な製剤は以下の成分：０．５〜７重量％のｄ，ｌ−α−リポ酸（好ましくは５重量％）、０．０５〜０．５重量％のコエンザイムＱ−１０（ここで、０．３重量％がバランスのよい量である）および０．０１〜３重量％の塩酸アセチル−１−カルニチン（ここで、０．０３重量％がバランスのよい量である）を含み、これらは２０〜８０重量％の水（ここで、４６．３２重量％がバランスのよい重量である）、２％水溶液の５〜５０重量％のキサンタンガム（ここで、１５．０重量％がバランスのよい量である）、１〜４０重量％のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ここで、１３．０重量％がバランスのよい量である）、１〜２５重量％のスィートアーモンドオイル（ここで、４．０重量％がバランスのよい量である）、０．５〜１０重量％のステアリン酸ＰＥＧ−７５（ここで、３．３重量％がバランスのよい量である）、０．５〜１０重量％のステアリン酸グリセリル（ここで、２．７重量％がバランスのよい量である）、１〜１０重量％のセテアリルアルコール（ここで、３．０重量％がバランスのよい量である）、１〜１０重量％のジメチコーン（ここで、３．０重量％がバランスのよい量である）、１〜１５重量％のグリセリン（ここで、３．０重量％がバランスのよい量である）、０．１〜１．０重量％のフェノキシエタノール（ここで、０．３５５重量％がバランスのよい量である）、０．０５〜１．０重量％のメチルパラベン（ここで、０．０８５重量％がバランスのよい量である）、０．００５〜０．５重量％のブチルパラベン（ここで、０．０２重量％がバランスのよい量である）、０．００５〜０．５重量％のエチルパラベン（ここで、０．０２重量％がバランスのよい量である）、０．００５〜０．５重量％のプロピルパラベン（ここで、０．０１重量％がバランスのよい量である）、０．００５〜０．５重量％のイソブチルパラベン（ここで、０．０１重量％がバランスのよい量である）、１０％水溶液の０．０５〜５重量％の水酸化ナトリウム（ここで、０．４重量％がバランスのよい量である）、０．０５〜５重量％の香料（ここで、０．２５重量％がバランスのよい量である）および０．０５〜５重量％のカルボマー（ここで、０．２重量％がバランスのよい量である）を含有する前記の成分のベース処方を構成する理想的なビヒクルに含まれている。
【００２３】
顔の皮膚の構造に対する本クリームの作用を臨床的に確認するためにカロリンスカ病院の皮膚科から能力のあるスタッフが参加して従来の臨床試験を実施した。試験にはフィッツパトリックのＩ、およびＩＩ、およびＩＩＩに相当する肌タイプを有する４０歳と７５歳の間の３２人の女性の患者が含まれていた（日光反応性皮膚型Ｉ〜ＶＩの効力と実用性），皮膚化学，１２４巻，ｐ．８６９−８７１，１９８８年６月）。患者に無作為にコード化した真のクリームを顔の左側または右側に、およびプラシーボクリームを顔のもう一方の側に塗付した。真のクリームは本明細書に提示される発明に従って構成されており、プラシーボクリームはリポ酸がないことを除いて同一の成分を含んでいた。これらのクリームを２週間の試験期間の間毎朝毎晩塗付した。試験の開始時に訓練を受けた研究のための看護師によって顔の左側および右側それぞれで眼角付近のシリコンレプリカを作製した。専門の肌写真家が各患者の写真をとり、医師が１１の異なる見地に関して評価した。医師の評価を５回の異なる機会で反復し、最後の機会は試験期間の最後に行った。シリコンレプリカの作製および写真撮影は同一の専門家によって試験期間の最後に反復した。
【００２４】
試験期間の最後での医師による評価を試験の開始時になされた評価と比較した（臨床評価）。同一の手順を写真比較で用いた（写真評価）。レーザープロフィロメトリーを用いて、試験期間の最後でのシリコンレプリカを試験期間の開始時の対応するレプリカと比較した（レーザープロフィロメトリー評価）。コンピューターを使ったレーザープロフィロメトリーは皮膚表面構造の変化の定量解析のための客観的システムである。最後に、関係者が試験期間の間の４回の機会で、最後はこの期間の最後に評価フォームを用いて治療の結果を評価した。
【００２５】
臨床および写真評価ならびに全体的な性能についての自己評価採点では以下の尺度を用いた：１＝悪化、２＝変化が認められない、３＝わずかに目に見える／目に見える改善、４＝中程度〜明らかな改善、５＝明白な〜極めて明白な改善。レーザープロフィロメトリーによる測定値は最初の値と比較したパーセンテージとして算出した変化を示す。試験結果の評価では、ウィルコクスンのマッチド・ペア検定を用いた。結果は図１〜４に示されている。図１（自己評価）ｐ＝０．００１５、図２（写真評価）ｐ＝０．００２５、図３（臨床評価）ｐ＝０．０３３、図４（レーザープロフィロメトリーによる測定値）ｐ＜０．００１。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】自己評価を示す。
【図２】写真評価を示す。
【図３】臨床評価を示す。
【図４】レーザープロフィロメトリーによる測定値を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年9月5日(2003.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フリーラジカルの作用が関与するプロセスによって引き起こされた目に見える日光損傷の外的治療用クリームであって、クリームの有効成分が安定化クリームベース中に保持されるクリームにおいて、０．５〜７重量％のＤ，Ｌ−α−リポ酸、０．０５〜０．５重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０１〜３重量％の塩酸アセチル−Ｌ−カルニチンが有効成分を構成することを特徴とするクリーム。
【請求項２】
５重量％のＤ，Ｌ−α−リポ酸、０．３重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０３重量％の塩酸アセチル−Ｌ−カルニチンを含むことを特徴とする、請求項１に記載のクリーム。
【請求項３】
１重量％のＤ，Ｌ−α−リポ酸、０．３重量％のコエンザイムＱ−１０および０．０３重量％の塩酸アセチル−Ｌ−カルニチンを含むことを特徴とする、請求項１に記載のクリーム。
【請求項４】
Ｄ，Ｌ−α−リポ酸を含むクリームを製造する方法であって、クリームの残りの要素と混合する前に有効成分Ｄ，Ｌ−α−リポ酸をカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドに溶解し、その後にクリームベースにＤ，Ｌ−α−リポ酸とカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの前記混合物を加えることを特徴とする方法。
【国際調査報告】
2005507406.tif 000019
2005507406.tif 000020
2005507406.tif 000021
2005507406.tif 000022
2005507406.tif 000023