(57)【要約】本発明は、少なくとも1つのコアおよび膜を含んでなる送達システムに関する。コアおよび膜は、例えば、ポリ(ジメチルシロキサン) 、シロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなるシロキサンをベースとするエラストマー、および／またはポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなるエラストマー組成物から成り、前記ポリ(アルキレンオキシド) 基はケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックとして存在するか、あるいはそれらの形態の混合物として存在する。送達システムは好ましくは移植片または子宮内システム、頸部内システムまたは膣内システムである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアが少なくとも2種の治療剤を含んでなり、各治療剤がある放出速度を有することを特徴とする、コアおよび膜が同一であるか、あるいは異なるエラストマー組成物から本質的に成る、コアと、コアを包む膜とを含んでなる送達システム。
【請求項２】
前記コアが少なくとも2種の治療的活性物質を含んでなる1つの部分から成ることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項３】
前記コアが第1および第2の部分から成り、各部分が前記少なくとも2種の治療的活性物質の少なくとも1種を含んでなることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項４】
前記第1および第2の (およびさらなる) 部分が互いに隣接することを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項５】
前記第2の (またはさらなる) 部分が前記第1の (または第2またはさらなる) 部分を少なくとも部分的に包むことを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項６】
前記膜が少なくとも2層から成ることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項７】
前記層の厚さが異なることを特徴とする、送達システム。
【請求項８】
前記コアの前記少なくとも2つの部分の少なくとも2つを分離する空間をさらに含んでなることを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項９】
前記コアの前記少なくとも2つの部分の少なくとも2つを分離する少なくとも1つの膜をさらに含んでなり、前記分離膜はエラストマー組成物から本質的に成ることを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項１０】
前記少なくとも1つの分離膜が治療的活性物質の少なくとも1種に対して透過性であることを特徴とする、請求項9に記載の送達システム。
【請求項１１】
前記少なくとも1つの分離膜が治療的活性物質に対して不透過性であることを特徴とする、請求項9に記載の送達システム。
【請求項１２】
前記エラストマー組成物が同一であるか、あるいは異なり、そしてエラストマー組成物が、
−  ポリ(ジメチルシロキサン) を含んでなるエラストマー組成物、
−  シロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなるシロキサンをベースとするエラストマーを含んでなるエラストマー組成物、
−  ポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなるエラストマー組成物、前記ポリ(アルキレンオキシド) 基はケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックとして存在するか、あるいはこれらの形態の混合物として存在する、および
−  それらの少なくとも2つ組み合わせ、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項１３】
シロキサンをベースとするエラストマーにおいて、シロキサン単位のSi原子に結合した置換基の1〜ほぼ50％が3,3,3−トリフルオロプロピル基であることを特徴とする、請求項12に記載の送達システム。
【請求項１４】
ポリ(アルキレンオキシド) 基がポリ(エチレンオキシド) であることを特徴とする、請求項12に記載の送達システム。
【請求項１５】
前記コアの前記少なくとも2つの部分のエラストマー組成物が同一であることを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項１６】
前記コアの前記少なくとも2つの部分のエラストマー組成物が異なることを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項１７】
前記少なくとも2つ部分の膜のエラストマーが同一であることを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項１８】
前記少なくとも2つ部分の膜のエラストマーが異なることを特徴とする、請求項3に記載の送達システム。
【請求項１９】
膜の異なる層のエラストマー組成物が同一であることを特徴とする、請求項6に記載の送達システム。
【請求項２０】
膜の異なる層のエラストマー組成物が異なることを特徴とする、請求項6に記載の送達システム。
【請求項２１】
分離膜のエラストマー組成物が同一であることを特徴とする、請求項9に記載の送達システム。
【請求項２２】
分離膜のエラストマー組成物が異なることを特徴とする、請求項9に記載の送達システム。
【請求項２３】
少なくとも2種の治療的活性物質の放出速度が同一であることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項２４】
少なくとも2種の治療的活性物質の放出速度が異なることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項２５】
放出速度がコアおよび膜により決定されることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項２６】
放出速度が膜により決定されることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項２７】
移植片であることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項２８】
子宮内システム、頸部内システムまたは膣内システムであることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項２９】
前記治療的活性物質がホルモンであることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コアおよび膜が同一または異なるエラストマー組成物から本質的に成る、コアと前記コアを包む膜とを含んでなる送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第6,056,976号および米国特許第6,299,027号および係属中の米国特許出願No. 09／701,547、提出2000年11月30日 (対応特許：WO 00／00550) は引用することによって本明細書の一部とされる。
ポリシロキサン、例えば、ポリ(ジメチルシロキサン) (PDMS) は、種々の活性成分の形態、特に移植片および子宮内システム (IUS) の活性成分の透過を調節する膜またはマトリックスとして使用するために高度に適する。ポリシロキサンは生理学的に不活性であり、そして広いグループの活性成分は、また、必要な機械的性質を有するポリシロキサン膜を貫通することができる。
【０００３】
出願人の係属中の米国特許出願No. 09／701,547、提出2000年11月30日には、ポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなるエラストマー組成物が開示されており、ここでポリ(アルキレンオキシド) 基はポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとして、またはブロックとして、またはそれらの形態の混合物としてエラストマーまたはポリマー中に存在し、前記ブロックまたはグラフトはケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合されている。また、この出願には、このようなエラストマーの製造方法が開示されている。
【０００４】
出願人の許可された米国特許第6,056,976号には、シロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなるシロキサンをベースとするエラストマーであるエラストマーが開示されており、そして前記送達システムの前記治療的活性物質の放出速度は前記3,3,3−トリフルオロプロピル基の量により調節される。
【０００５】
いくつかの刊行物には、2種以上の治療的活性物を放出できる送達システムが開示されている。例えば、米国特許第5,972,372号には、第1ポリマー物質と中空の内部チャンネルとを含んでなる物体を含んでなる膣リングが開示されている。さらに、リングは薬剤を含有するコアを含んでなる。このコアは前記内部チャンネル中に配置され、第2ポリマー物質から作られている。前記ポリマー物質は、例えば、シリコーンエラストマー、例えば、PDMSまたはフルオロ基を含有するその誘導体であることができる。しかしながら、この文献にはコア−膜構造が開示されていない。
【０００６】
米国特許第5,443,461号には、2またはそれ以上の区画に構成された拡散送達システムが開示されており、各区画は治療的活性物質を含有する。これらの活性物質は互いに独立して放出される。区画間の壁セグメントは、例えば、熱可塑性エラストマーから製作できる。活性物質は、希釈剤、例えば、ポリマーブレンドを含む組成物中で配合される。ポリエチレングリコールのブレンドは、適当なブレンドの1例である。
【０００７】
米国特許第5,496,557号には、壁で取り囲まれ、活性物質で充填された中空空間を含んでなる、活性物質を調節して送達するための送達システムが表されている。壁は生物分解性ポリマーから作られており、そして充填の唯一の例、すなわち、ヒマシ油中の活性物質の分散物が記載されている。こうして、このシステムはエラストマーから作られたコアを開示してない。さらに、このシステムは非透過性生物分解性ポリマーで被覆されており、そして活性物質の拡散速度は前記非透過性ポリマーで被覆された表面により調節される。この種類のシステムで起こりうる問題は、壁が破壊される場合、活性物質は非調節的方法で放出されることである。活性物質の副作用または活性物質による中毒のために、このような放出は重大な問題に導くことがある。
【発明の開示】
【０００８】
〔本発明の目的および要約〕
本発明の他の目的は、同時にかつ一定の前もって定めた速度で少なくとも2種の異なる活性物質を放出することができる送達システムを提供することである。
本発明のそれ以上の目的は、損傷された場合でさえ、被検体に対して危険を引き起こさないであろう送達システムを提供することである。
さらに、本発明は、製造が容易でありかつ原価効率的である送達システムを提供することを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、添付された特許請求の範囲に開示されている。
本発明によるシステムは、コアと、コアを包む膜とを含んでなり、コアおよび膜は同一であるか、あるいは異なるエラストマー組成物から本質的に成り、ここでコアは少なくとも2種の治療剤を含んでなり、各治療剤がある放出速度を有することを特徴とする。
【００１０】
こうして、コアおよび膜は同一であるか、あるいは異なるエラストマー組成物から作られ、これらのエラストマー組成物は下記においてさらに説明される。この出願において、用語「エラストマー組成物」は単一のエラストマーを意味することがあるか、あるいはエラストマー組成物は一方が他方の内部に存在する、交錯された、2つのエラストマーから構成することができる。
【００１１】
膜において使用するエラストマー組成物は、それが活性物質の前もって決定した、一定の放出速度を可能とするようなものである。こうして、本発明の第1の目的は、エラストマー組成物を選択することによって達成される。第2に、コアはエラストマー組成物から本質的に成り、すなわち、コアは活性物質がその中に分散されているエラストマーマトリックスである。したがって、コアを包む膜が損傷される場合でさえ、活性物質は、被検体に対する前述の問題を引き起こす、完全に非調節の方法で放出されない。
【００１２】
こうして、コアからの活性物質の放出速度が膜を通る放出速度よりも高いが、いずれの問題をも回避するために十分に低いように、コアのエラストマー組成物は選択される。こうして、放出速度は膜単独によりまたは膜とコアとの組合わせにより調節することができる。また、放出速度を主としてコアにより調節すること、および膜のみにより放出速度の最終調節を実行することが可能である。
【００１３】
本発明による送達システムは重要な、子宮内システム、頸部内システムまたは膣内システムであることができる。このようなシステムの製作は、この分野においてよく知られているが、これを後述する。また、システムの形状および大きさを当業者は自由に選択することができる。また、本発明によるシステムはヒトならびに動物に適用可能であることが明らかである。例えば、送達システムが子宮内システムであるとき、それはシステムの構造を形成する物体をさらに含んでなることができる。この場合において、システムのコア−膜構造は、システムの物体上に位置できるように、中空である。物体はT、Sまたは7の形態を有することができる。
【００１４】
本発明の1つの態様によれば、コアは少なくとも2種の治療的活性物質を含んでなる1つの部分から成る。本発明の他の態様によれば、コアは第1および第2の部分から成り、各部分は前記少なくとも2種の治療的活性物質の少なくとも1種を含んでなる。前記部分のエラストマー組成物は必要な放出速度に従い選択し、各部分において同一であるか、あるいは異なることができる。コアが2またはそれ以上の部分から成る態様によれば、部分は互いに隣接するように位置するか、あるいはコアの1つの部分がコアの他の部分を少なくとも部分的に包むような方法において位置することができる。構造の任意の組み合わせが当然可能であり、そして本発明の範囲内に入る。いくつかの部分を使用する利点は、活性物質の相互作用が存在しないので、放出速度がいっそう容易に調節可能であることである。
【００１５】
本発明の更なる態様によれば、膜は少なくとも2層から成り、各層はある厚さを有する。層の厚さは同一であるか、あるいは異なり、また、各層において使用するエラストマー組成物は同一であるか、あるいは異なることができる。また、コアの各前述の部分を包む膜はエラストマー組成物または膜の構造 (1つまたはいくつかの層) において同一であるか、あるいは異なることができる。厚さまたは材料または両方が異なる膜の層の組合わせは、活性物質の放出速度を調節する可能性をさらに与える。
【００１６】
1つの態様によれば、本発明によるシステムは、コアの前記少なくとも2つの部分の少なくとも2つを分離する空間、および／またはコアの前記少なくとも2つの部分の少なくとも2つを分離する少なくとも1つの膜をさらに含んでなり、前記分離膜はエラストマー組成物から本質的に成る。例えば、3つの部分A、BおよびCから成るコアを有し、部分AおよびBが空間により分離されており、そして部分BおよびCが膜により分離されている、本発明によるシステムを製造することが可能である。部分AおよびBが互いに隣接し、それらの間に空間または膜が存在せず、そして部分BおよびCが膜により分離されているシステム、または部分AおよびBが第1エラストマー組成物から成る膜により分離されており、そして部分BおよびCが第1エラストマー組成物と異なる第2エラストマー組成物から成る膜により分離されているシステム、ならびに任意の他の組合わせは、また、本発明の範囲内に入る。
【００１７】
本発明の更なる態様によれば、分離膜は治療的活性物質の少なくとも1種に対して透過性または不透過性である。もちろん、第1活性物質に対して透過性であるが、第2活性物質に対して不透過性である膜を使用することが可能である。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、前述のエラストマー組成物、すなわち、コア、膜および分離膜のエラストマー組成物は同一であるか、あるいは異なり、そして
−  ポリ(ジメチルシロキサン) を含んでなるエラストマー組成物、
−  シロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなるシロキサンをベースとするエラストマーを含んでなるエラストマー組成物、
−  ポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなるエラストマー組成物、前記ポリ(アルキレンオキシド) 基はケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックとして存在するか、あるいはこれらの形態の混合物として存在する、および
−  それらの少なくとも2つ組み合わせ、
から成る群から選択される。
【００１９】
本発明の1つの態様によれば、シロキサンをベースとするエラストマーにおいて、シロキサン単位のSi原子に結合した置換基の1〜ほぼ50％は3,3,3−トリフルオロプロピル基である。
本発明の他の態様によれば、前述のポリ(アルキレンオキシド) 基はポリ(エチレンオキシド) である。
前述のエラストマー組成物をさらに詳細に後述する。
【００２０】
本発明のなお他の態様によれば、少なくとも2種の治療的活性物質の放出速度は同一であるか、あるいは異なる。本発明の好ましい態様によれば、治療的活性物質はホルモン、例えば、プロゲスチン、エストロゲン、抗プロゲスチンまたはアンドロゲンである。また、このシステムは、所定のホルモンまたは他の活性物質と適当に関連する任意の他の治療的活性物質を含むことができる。適当な治療的活性物質のいくつかの例を後述する。
【００２１】
本発明の1つの態様によれば、子宮内システム、頸部内システムまたは膣内システムにおける治療的活性物質の放出速度は0.1〜300 μg／日である。本発明の他の態様によれば、移植片における活性物質の放出速度は0.1〜300 μg／日であり、これらの例はホルモンについて与えられる。
前述の態様の任意の組合わせは可能であり、本発明の範囲内に入り、そして当業者は特定の用途のために最も適当な組合わせを見出すことができる。
本発明によるシステムの製造は当業者にとって明らかである。事実、このシステムは、例えば、押出または成形により製作することができる。製造をさらに後述する。
【００２２】
エラストマー組成物
本発明によるシステムにおいて使用するために適当な、特にシステムの膜において使用するために適当なエラストマーの1つは、シロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなるシロキサンをベースとするエラストマーである。
【００２３】
用語「シロキサンをベースとするエラストマー」は、ポリ (二置換シロキサン) を包含すると理解すべきであり、ここで置換基は主として低級アルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子のアルキル基、またはフェニル基であり、ここでアルキルまたはフェニルは置換または非置換である。この種類の広く使用されている好ましいポリマーはポリ(ジメチルシロキサン) (PDMS) である。
【００２４】
本発明によれば、エラストマー中でシロキサンのSi原子に結合する置換基のある量は3,3,3−トリフルオロプロピル基であるべきである。このようなエラストマーは異なる方法で達成することができる。1つの態様によれば、エラストマーは1つの単一の架橋したシロキサンをベースとするポリマー、例えば、ポリ(ジアルキルシロキサン) をベースとすることができ、ここでSi原子におけるアルキル基のある量は3,3,3−トリフルオロプロピル基により置換されている。このようなポリマーの好ましい例はポリ(3,3,3−トリフルオロプロピルメチルシロキサン) であり、その構造は下記において化合物Iとして示す。
【００２５】
【化１】
2005503389.tif 000002
【００２６】
化合物I
Si原子におけるメチル置換基のほぼ50％が3,3,3−トリフルオロプロピル基で置換されている、この種類のポリマーは商業的に入手可能である。用語「ほぼ50％」は、3,3,3−トリフルオロプロピルの置換度が事実50％よりも多少低いことを意味する。なぜなら、ポリマーはある量 (置換基の約0.15％) の架橋可能な基、例えば、ビニルまたはビニル末端基を含有しなくてはならないからである。3,3,3−トリフルオロプロピル基の低い置換度を有する同様なポリマーを容易に合成することができる。
【００２７】
エラストマー膜を横切る活性物質の貫通に対する3,3,3−トリフルオロプロピル基の遅延作用は、これらの基の量に依存する。さらに、この作用は使用する活性物質に高度に依存する。エラストマーを1つの単一ポリマーから作る場合、異なる活性物質について異なる量の3,3,3−トリフルオロプロピル基を有するポリマーを製造し、使用することが必要である。
【００２８】
いくつかの異なる活性物質に適当なエラストマーを必要とする場合に特に好ましい、他の態様によれば、a) 非フルオロ置換シロキサンをベースとするポリマーと、b) フルオロ置換シロキサンをベースとするポリマーを含んでなる混合物を架橋することであり、ここで前記ポリマーはシロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなる。この混合物の第1成分、すなわち、非フルオロ置換ポリマーはポリ(二置換シロキサン) であり、ここで置換基は主として低級アルキル、好ましくは1〜6個の炭素原子のアルキル基、またはフェニル基であり、ここでアルキルまたはフェニルは置換または非置換である。最も好ましくは、置換基は1〜6個の炭素原子のアルキル基である。好ましい非フルオロ置換ポリマーはPDMSである。
【００２９】
この混合物の第2成分、すなわち、フルオロ置換ポリマーは、例えば、Si原子におけるある量のアルキル基が3,3,3−トリフルオロプロピル基で置換されているポリ(ジアルキルシロキサン) である。このようなポリマーの好ましい例は、前述のポリ(3,3,3−トリフルオロプロピルメチルシロキサン) である。この種類の特に好ましいポリマーは、できるだけ高い量の3,3,3−トリフルオロプロピル置換基を有するポリマー、例えば、Si原子におけるメチル置換基のほぼ50％が3,3,3−トリフルオロプロピル基で置換されている、商業的に入手可能なポリマーである。大きい透過遅延作用を有するエラストマーは、もっぱらまたは主として前述のポリマーを使用することによって達成することができる。活性物質透過に対して低い遅延作用を有するエラストマーは、増加する量の非フルオロ置換シロキサンをベースとするポリマーを含む混合物を使用することによって得ることができる。
【００３０】
本発明において使用できる他のエラストマーはポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなり、ここでポリ(アルキレンオキシド) 基が前記エラストマー中にポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとしてまたはブロックとして存在し、前記グラフトまたはブロックがケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合している。また、ポリ(アルキレンオキシド) は前述のオプションのブレンドとして存在することができる。第2ポリマーはシロキサンをベースとするエラストマー、適当にはポリ(ジメチルシロキサン) をベースとするエラストマーである。
【００３１】
また、前記第2エラストマーはポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなることができる。これらのポリ(アルキレンオキシド) 基は、また、ポリ(ジメチルシロキサン) 単位のアルコキシ末端グラフトとしてまたはブロックとして存在し、前記グラフトまたはブロックがケイ素−炭素結合によりポリ(ジメチルシロキサン) 単位に結合している。また、ポリ(アルキレンオキシド) は、このエラストマー中に、前述のオプションのブレンドとして存在することができる。
【００３２】
本発明の1つの態様によれば、エラストマー組成物は、例えば、PDMSから作られた、シロキサンをベースとするエラストマーと、ポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなる少なくとも１種の直鎖状ポリシロキサンコポリマーとのブレンドであることができる。この場合において、ポリ(アルキレンオキシド) 基は前記エラストマー中にポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとしてまたはブロックとして存在し、前記グラフトまたはブロックがケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合している。
【００３３】
ポリ(アルキレンオキシド) 基は、もちろん、前述の形態のブレンドとしてポリマー中に存在することもできる。この態様において、また、シロキサンをベースとするエラストマーはポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなることができ、この場合において、これらのポリ(アルキレンオキシド) 基はエラストマー中にポリシロキサン単位のアルコキシ末端グラフトとしてまたはブロックとして存在し、前記グラフトまたはブロックがケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合している。また、ポリ(アルキレンオキシド) 基は前述の形態のブレンドとして存在することができる。
【００３４】
もちろん、エラストマー組成物は、また、前述したように、一方が他方の内側に交錯された2つのエラストマー、およびポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなる少なくとも1種の直鎖状ポリシロキサンコポリマーから構成することができる。
エラストマー組成物のポリ(アルキレンオキシド) 基は、適当には、例えば、ポリ(エチレンオキシド) 基 (PEO基) であることができる。
好ましくは、エラストマー組成物のポリシロキサン単位は下記式を有する：
【００３５】
−(SiR’R”O)qSiR’R”−
【００３６】
式中R’ およびR” は次の通りである：
−  部分的に遊離の基〔これらの基は同一であるか、あるいは異なり、低級アルキル基またはフェニル基 (この場合において、前記アルキル基またはフェニル基は置換または非置換である)、または下記式を有するアルコキシ末端ポリ(アルキレンオキシド) 基：
【００３７】
【化２】
2005503389.tif 000003
【００３８】
(式中alkは低級アルキル基、適当にはメチルであり、Rは水素または低級アルキルであり、mは1〜30であり、そしてR3は直鎖状または分枝鎖状C2−C6アルキル基である)〕
−  部分的にエラストマー中の他のポリマー鎖に対する結合〔これは水素またはアルキレン基から形成される〕、および
−  可能ならば部分的未反応基、例えば、水素、ビニルまたはビニル末端アルケン、および
−  可能ならば部分的に未反応の基、例えば、水素、ビニルまたはビニル末端アルケン、そして
−  qは1〜3000である。
【００３９】
用語「低級アルキル」は、ここにおいておよび本発明の説明において、C1−C6アルキル基を意味する。
前述のR’ およびR” は適当には低級アルキル基、好ましくはメチルである。
用語「ポリ(アルキレンオキシド) 基」は、前記基が互いに連続的に結合した少なくとも2つのアルキルエーテル基を含んでなることを意味する。
本発明の好ましい態様によれば、ポリ(アルキレンオキシド) 基は下記式を有するポリ(アルキレンオキシド) ブロックの形態でエラストマー中に存在する：
【００４０】
【化３】
2005503389.tif 000004
【００４１】
式中Rは水素、低級アルキルまたはフェニルであり、
R1は水素または低級アルキルであり、yは2〜6であり、そしてmは1〜30である。
エラストマーの好ましい組み合わせはPDMSとポリ(エチレンオキシド) との組み合わせおよびPDMSとフルオロ置換PDMSとの組み合わせである。
エラストマー組成物は好ましくは充填剤、例えば、非晶質シリカを含んでなり、前記エラストマーから作られた膜の強度を十分にする。また、他の添加剤を添加することが可能であるが、添加剤は生物適合性でありかつ被検体に対して無害であることが必要である。
これらのエラストマーの製造方法は出願人の前述の特許および特許出願に記載されている。
【００４２】
適当な物質のそれ以上の例は次の通りである：ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクルレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン (PTFE)、フルオロエチレンプロピレン (FEP)、ポリフッ化ビニリデン (PVDF)、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー、ポリ(メタクリレート)、ポリメチル(メト)アクルレート、ポリ塩化ビニリデン、ポリ(ビニリデン)エチレン、ポリ(ビニリデン)プロピレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(アルキル2−シアノアクルレート)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、
【００４３】
エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、エチレン／ビニル／アセテートコポリマー、エチレンビニル／アルコールコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルの親水性ヒドロゲル、変性コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、架橋した、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル、シリコーンエラストマー、特に医学的等級のポリジメチルシロキサン、ポリビニルメチルシロキサン、他のオルガノポリシロキサン、ポリシロキサン、ネオプレンゴム、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、硬化触媒の存在下に架橋剤の添加後、温室においてエラストマーに硬化した温室加硫型ヒドロキシル末端オルガノポリシロキサン、温室においてまたは高温下に白金を触媒とし、さらに架橋することができる2成分ジメチルポリシロキサン組成物ならびにそれらの混合物。
【００４４】
移植片の製作
本発明による移植片は標準的方法に従い製作することができる。治療的活性物質をコアマトリックスエラストマー組成物と混合し、成形、注型、押出、または適当な方法により必要な形状に加工する。1または2以上の膜をコア上に既知の方法、例えば、機械的伸張、膨潤または浸漬によりコア上に適用することができる。下記の文献を参照のこと：米国特許第3,832,252号、米国特許第3,854,480号および米国特許第4,957,119号。移植片の製造に特に適当な方法は、フィンランド国特許FI 97947に開示されている。この特許には押出技術が開示されており、ここで活性成分を含有する前もって製作されたロッドを外側膜で被覆する。このようなロッドの各々の後に、例えば、活性成分を含まないロッドを存在させる。形成されたストリングを活性成分を含有しないロッドにおいて切断する。このようにして、移植片の末端に特別のシールを必要としない。
【００４５】
子宮内システム、頸部内システムおよび膣内システムの製作
子宮内システムをよく知られている技術に従い作ることができる。普通の用途において好ましい子宮内システム (IUS、子宮内システム)、膣内システムまたは頸部内システムは、プラスチック材料、例えば、ポリエチレンから作られたT字形物体である。物体は2つのウィングを含んでなる横方向膜を1端に有する細長い部材 (ステム) から成る。細長い部材および横方向膜は、このシステムが子宮の中に位置決定されるとき、実質的にT字形の片を形成する。このシステムは、それを子宮中に位置するとき、頸部管の中から外に突起するために十分な長さの取り付けられた糸を有する。
【００４６】
このシステムは、また、任意の他の形状、例えば、7、S、ω、環またはCを有することができる。活性物質を放出するIUSは、細長い部材の回りに調節された活性物質貯蔵所 (本発明のコアまたはコア−膜に対応する) を有する。また、IUSの1つの部分において1つの貯蔵所を調節し、そしてIUSの他の部分において他の貯蔵所を調節することが可能である。活性物質の貯蔵所は本発明による送達システム、すなわち、膜中に包まれたコアである。こうして、子宮内システム、頸部内システムおよび膣内システムは、前記コアおよび膜を含んでなるシステムが結合された物体を含んでなる。
【００４７】
伝統的には、T字形子宮内システムは次のようにして製作される。まず、物体および貯蔵所を別々に形成し、次いで貯蔵所を物体上に、例えば、引くことによって位置決定し、最後に貯蔵所上に膜を形成し、こうしてコア−膜−構造物を形成する。
【００４８】
治療的活性物質
本発明に適する治療的活性物質の参考例は下記のものを包含する (治療的クラスによりグループ化されている)：
抗高血圧剤、例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、カプトプリル、エナタプリル、クロニジン、プラゾシン、デブリソキニン、ジアゾキシド、グアネチジン、メチルドーパ、レセルピン、トリメタファン、ニフェジピンおよびイスラジピン；
カルシウムチャンネル阻害剤、例えば、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジＰン、ニトレンジピン、ニフェジピンおよびヴェラパミル；
抗不整脈剤、例えば、アミオダロン、フレカイニド、ジイソピラミド、プロカインアミド、メキシレテンキニジン、ロルカイニドおよびベプリジル；
【００４９】
抗アンギナ剤、例えば、グリセリルトリナイトレート、エリトリチルテトラナイトレート、ペンタエリトリトールテトラナイトレート、マンニトールヘキサナイトレート、ペルヘキシレン、イソソルビドジナイトレート、ニコランジルおよびニコルジピン；
β−アドレナリン遮断因子、例えば、アルプレノロール、アテノロール、ブプラノロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ナドキソロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタアロール、チモロール、チモロールマレエート、ビソプロロール、セリプロロールおよびベタキソロール；
強心剤グリコシド、例えば、ジゴキシンおよび他の心臓作用性グリコシドおよびチオフィリン誘導体；
【００５０】
アドレナリン作動性興奮剤、例えば、アドレナリン、エフェドリン、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、リメテロール、サルブタアモール、サルメテロール、テルブタリン、ドブタミン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリンおよびドーパミン；
血管拡張剤、例えば、シクランデレート、イソキシスプリン、パパヴェリン、ジピリダモール、イソソルビドジナイトレート、フェントラミン、ニコチニルアルコール、コデルゴクリン、ニコチン酸、グリセリルトリナイトレート、ペンタエリトリトールテトラナイトレート、キサンチノール、ビンカミンおよびニモジピン；
【００５１】
抗片頭痛剤、例えば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチルセルギド、ピゾチフェンスマトリパンフルおよびフルメンドロキソン；
抗凝固剤および血栓崩壊剤は、例えば、ワルファリン、チクロピジン、イロプロスト、ジクマロール、低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリン、ストレプトキナーゼ、およびその活性誘導体；
止血剤、例えば、アプロチニン、トラネキサミン酸およびプロタミン；
【００５２】
オピオイド鎮痛剤を包含する鎮痛剤および解熱剤、例えば、ブプレノルフィン、デキシトロモルアミド、デキシトロプロポキシフェン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロモルホン、メタドン、モリフィン、オキシコドン、パパヴェレツム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、コデイン、ジヒドロコデイン、スフェンタニルおよびチリジンおよび非麻酔性鎮痛剤、例えば、フルフラミン酸、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、トラマドール、ジフルニサル、リマゾリウム、アセチルサリチル酸 (アスピリン)、パラセタモールおよびフェナゾン；
【００５３】
神経毒、例えば、キャプサイシン；
神経弛緩剤、例えば、ブチロフェノン誘導体、例えば、ハロペリドール、または静菌剤および／または静真菌剤、例えば、ニスタチンまたはメトロニダゾール；
催眠薬および鎮静剤、例えば、バルビツレート、アミロバルビトン、ブトバルビトンおよびペントバルビトンおよび他の催眠薬および鎮静剤、例えば、クロラールハイドレート、クロメチアゾール、ヒドロキシジンおよびメプロバメート；
抗不安剤、例えば、ベンゾジアゼピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよびブスピロン；
【００５４】
神経弛緩剤および抗精神病剤、例えば、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、プロマジン、チオプロパゼート、チオリダジン、トリフルオペラジン；およびブチロフェノン、ドロペリドールおよびハロペリドール；および他の抗精神病剤、例えば、ピモゾジド、チオチキセン；
【００５５】
抗鬱剤、例えば、二環式誘導体、例えば、ノミフェンシン、セルトラリンおよびトラゾドン、三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモル、プロトリプチリンおよびトリミプラミンおよび四環式抗鬱剤、例えば、ミアンセリンおよびモノアミンオキシダーゼインヒビター、例えば、イソカルボキサジド、フェネリジン、トラニルシプロミンおよびモクロベミドおよび選択的セロトニン再吸収インヒビター、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラン、フルヴォキサミンおよびセルトラリン；
CNS興奮剤、例えば、カフェイン、メチルフェニデート、ニゾフェノンおよび3−(2−アミノブチル)インドール；
【００５６】
抗アルツハイマー剤、例えば、タクリン、フィゾスチグミンおよびオランザピン；
抗パーキンソン剤、例えば、アマンタジン、ベンセラジド、カルビドーパ、レボドーパ、ベンズトロピン、ビペリデン、ベンズヘキソール、プロサイクリジン、セレギニル、エンタカポンおよびドーパミン−2、例えば、S(−)−2−(N−プロピル−N−チエニルエチルアミノ)−5−ヒドロキシテトラリン；
抗痙攣剤、例えば、フェニトイン、バルプロン酸、プリミドン、フェノバルビトン、メチルフェノバルビトンおよびカルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキミド、スルチアメおよびクロナゼパム；
【００５７】
鎮吐剤および制吐剤、例えば、フェノチアジン、プロクロペラジン、チエチルペラジンおよび5HT−3レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン、ならびにジメチルヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ヒオシン、ヒオシンヒドロブロミド、ヒオシンヒドロクロリド、クレボプリドおよびブロムプリド；
【００５８】
抗炎症剤、適用可能ならば、それらのラセミ混合物または個々の鏡像異性体を包含し、好ましくは皮膚貫通エンハンサーと組み合わせて処方することができる、例えば、イブプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、アセクロフェナク、ジクロフェナク、アロキシプリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナミン酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリシルアミド、サリチル酸、スリンダク、デソキシスリンダク、テノキシカム、トラマドル、ケトララク、フルフェニサル、サルサレート、トリエタノールアミンサリシレート、アミノプリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン、フルフェナミン酸、クロニクセリル、クロニキシン、メクロフェナミン酸、
【００５９】
フルニキシン、コイキシン、デメコルシン、アロプリノール、オキシプリノール、ベンジダミンハイドロクロリド、ジメファデーン、インドキソール、イントラゾール、ミムバンハイドロクロリド、パラニレンハイドロクロリド、テトリダミン、ベンズインドプリンハイドロクロリド、フルプロフェン、イブフェナク、ナプロキソロル、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、レチミドハイドロクロリド、ネクセリジンハイドロクロリド、オクタザミド、ミリナゾール、ネオシンコフェン、ニマゾール、プロキサゾールシトレート、テシカム、テシミド、トルメチン、カルプロフェン、メサラジンおよびトリフルミデート；
【００６０】
抗リウマチ剤、例えば、ペニシルアミン、アウロチオグルコース、ナトリウムアウロチオマレート、メトトレキセートおよびアウラノフィン；
筋肉弛緩剤、例えば、バクロフェン、ジアゼパム、シクロベンザプリンハイドロクロリド、ダントロレン、メトカルバモル、オルフェナドリンおよびキニン；
通風および高尿酸血において使用する薬剤、例えば、アロプリノール、コルキシン、プロベネシドおよびスルフィンピラゾン；
【００６１】
ホルモン、例えば、3−メトキシ−17α−エチニル−1,3,5(10)−エストラトリエン−17−オール (メストラノール)、3−ヒドロキシ−1,3,5(10)−エストラトリエン−17−オン (エストロン)、17β−エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、4−プレグネン−3,20−ジオン (プロゲステロン)、d−13−エチル−17α−エチニル−17β−ヒドロキシ−4−ゴネン−3−オン (d−ノルゲストレル) およびそのエステル、17α−エチニル−19−ノルテストステロン (ノレチステロン) およびそのエステル、6−クロロ−17−ヒドロキシ−1α,2α−メチレンプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン (シプロテロン) およびそのエステル、19−ノルヒドロキシプロゲステロンおよびそのエステル、
【００６２】
6−クロロ−17−アセトキシ−プレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン (クロルマジノンアセテート)、15,16α−メチレン−および15,16β−メチレン−17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−エチニル−4−エステレン−3−オン、17α−アセトキシ−6α−メチルプロゲステロン (メドロキシ−プロゲステロンアセテート)、9β,10α−プレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオン (ジドロゲステロン)、エストラジオール−3−メチルエーテルジエチルスチルベストロール、17α−エチニル−4−エストレン−3β,17β−ジオールジアセテート、17α−エチネル−11β−メチル−4−エストレン3β,17β−ジオール3,17−ジアセテート、17α−アセトキシ−11β−メチル−19−ノルプレグン−4−エン−3−オン、
【００６３】
テストステロン、テストステロンプロピオネート、テストステロンフェニルアセテートおよび関係するアンドロゲン、アリロエストレノール、リノエストレノール、ノルゲストレル、ノレチンドレル、ノレチステロン、ノレチステロンアセテート、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、テストステロン、メチルテストステロン、コレストボールアセテート、ドロスタノロン、フラザボール、ナンドロロン、オキサドロロン、スタノゾロール、トレンボロンアセテート、ジヒドロ−テストステロン、17α−メチル−19−ノルテストステロン、ノルエチンドロン、エトノゲストレル、デソゲストレルおよびフルオキシメストレノン；
【００６４】
副腎皮質ホルモン、例えば、デソキシコルチコステロンアセテート、プレドニソロン；
抗アンドロゲン、例えば、シプロテロンアセテート、フルタミド、ニルタミドおよびダナゾル；
抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、クロミフェンおよびエピチオスタノール；
アロマターゼインヒビター、例えば、レトロゾール、エキセメスタンおよび4−ヒドロキシアンドロステンジオンおよびその誘導体；
5−αレダクターゼインヒビター、例えば、フィナステリド、ツロステリド；
【００６５】
コルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン、ベタメタゾンバレレート、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21−ホスフェート、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルシノニド、フルシノニドデソニド、フルシノロン、フルシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハロシノニド、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、ヒドルコルチゾン17−バレレート、ヒドロコルチゾン17−ブチレート、ヒドロコルチゾン21−アセテート、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソロン21−ホスフェート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド；
【００６６】
ステロイド抗炎症剤、例えば、コルトドキソン、フルドルアセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオルゾンジアセテート、フルランドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナファイド、ベタメタゾンおよびその他のエステル、クロロプレドニソン、クロルコルテロン、デシノロン、デソニド、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、メプレドニゾン、メチルメプレドニソロン、パラメタゾン、コルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾンアセテート、
【００６７】
フルランドレノロンアセトニド、メドリゾン、アインシナファル、アムシナファイド、ベタメタゾン、ベタメゾンベンゾエート、クロロプレドニゾンアセテート、クロコルトロンアセテート、デスシノロンアセトニド、デシジシメタゾン、ジクロリゾンアセテート、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾンピバレート、フルニソリドアセテート、フルペロロンアセテート、フルプレドニゾロンバレレート、パラメタゾンアセテート、プレドニソラメート、プレドニバル、トリアムシノロンヘキサセトニド、コルチバゾル、ホルモコルタルおよびニバゾル；
【００６８】
脳下垂体ホルモンおよびそれらの誘導体またはアナローグ、例えば、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモン、黄体化ホルモンおよび性腺刺激ホルモン放出ホルモン；
低血糖剤、例えば、インスリン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミドおよびメトフォルミン；
甲状腺ホルモン、例えば、カルシトニン、チロキシンおよびリオチロニンおよび抗甲状腺剤、例えば、カルビマゾールおよびプロピルチオウラシル；
【００６９】
他の種々雑多なホルモン剤、例えば、オクトレオチド；
脳下垂体インヒビター、例えば、ブロモクリプチン；
排卵誘発剤、例えば、クロミフェン；
利尿剤、例えば、チアジド、関係する利尿剤およびループ利尿剤、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ドーパミン、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メチルコルチアジド、メトラゾン、キネタゾン、ブメタニド、エタクリン酸およびフロセミドおよびカリウム節約利尿剤、スピロノラクトン、アミロリドおよびトリアムテレン；
【００７０】
抗利尿剤、例えば、デシモプレシン、リプレシンおよびバソプレシンならびにそれらの活性誘導体およびアナローグ；
子宮の作用する物質を包含する産科剤、例えば、エルゴメトリン、オキシトシンおよびゲメプロスト；
プロスタグランジン、例えば、アルプロスタジル、プロスタサイクリン、ジノプロスト (プロスタグランジンF2−α) およびミソプロストル；
シクロスポリンを包含する抗菌剤、例えば、セファレキシン、セフォキシチンおよびセファロチン；
【００７１】
ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アモキシシリンとカラブラン酸との組合わせ、アムピシリン、バカムピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、メチシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、メジオシリン、ピペラシリン、チカルシリンおよびアズロシリン；
テトラサイクリン、例えば、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリンおよびオキシテトラサイクリンおよび他のテトラサイクリン型抗生物質；
【００７２】
アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチミシンおよびトブラマイシン；
抗真菌剤、例えば、アモロルフィン、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、ビフォナゾール、アムフォテリシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびフルシトシン、サリチル酸、フェザチオン、チクラトン、トルナフテート、トリアセチン、亜鉛、ピリチオンおよびナトリウムピリチオン；
【００７３】
キノロン、例えば、ナリジキシン酸、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシンおよびノルフオキサシン；
スルホンアミド、例えば、フタリスルフチアゾール、スファドキシン、スルファジアジン、スルファメチゾールおよびスルファメトキサゾール；
スルホン、例えば、ダプソン；
【００７４】
他の種々雑多な抗体、例えば、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエチルカーボネート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシングルセペート、エリスロマイシンエチルスクシネート、エリスロマイシンラクトビオネート、ロキシスロマイシン、リンコマイシン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、アズトレオナイン、コリスチンIV、メトロニダゾール、チニダゾール、フシジン酸、トリメトプリン、および2−チオピリジンN−オキシド；ハロゲン化合物、特にヨウ素およびヨウ素化合物、例えば、ヨウ素−PVP複合体およびジヨードヒドロキシキン、ヘキサクロロフェン；クロルヘキシジン；クロロアミン化合物；
【００７５】
ベンゾイルペルオキシド；
抗結核剤、例えば、エタムブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、リファムピシンおよびクロファジミン；
抗マラリア剤、例えば、プリマクイン、ピリメタミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニン、メフロキンおよびハロファントリン；
抗ウイルス剤、例えば、アシクロビアおよびアシクロビプロドラッグ、ファムシクロビア、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、サキナビア、インジナビア、リトナビア、n−ドコサノール、トロマンタジンおよびイドクスリジン；
【００７６】
抗蠕虫剤、例えば、メベンダゾール、チアベンダゾール、ニクロサミド、プラジクアンテル、ピランテルエムボネートおよびジエチルカーバジン；
細胞障害剤、例えば、プリカイニシン、シクロホスファミド、ダカルバジン、フルオロウラシルおよびそのプロドラッグ、メトトレキセート、プロカルバジン、6−メルカプトプリンおよびムコフェノール酸；
食欲抑制剤および体重減少剤、例えば、デキセフェンフラミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドールおよびフェンテルミン；
過カルシウム血症において使用する薬剤、例えば、カルシトリオール、ジヒドロタキステロールおよびそれらの活性誘導体またはアナローグ；
【００７７】
鎮咳剤、例えば、エチルモルフィン、デキシトロメトルファンおよびフォルコジン；
去痰剤、例えば、カルボルシステイン、ブロムヘキシン、エメチン、クアニフェシン、イペカクアンハおよびサポニン；
鬱血除去剤、例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミンおよびシュードエフェドリン；
気管支痙攣緩和剤、例えば、エフェドリン、フェノテロール、オルシプレナリン、リミテロール、サルブタモル、ナトリウムクロモグリケート、クロモグリシン酸およびそのプロドラッグ、テルブタリン、イプラトロピウムブロミド、サルメテロールおよびテオフィリンおよびテオフィリン誘導体；
【００７８】
抗ヒスタミン剤、例えば、メルクロジン、サイクリジン、クロルサイクリジン、ヒドロキシジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキシクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルアミン、ドキシルアミン、メブヒドロリン、フェニラミン、トリポリジン、アザタジン、ジフェニルピラリン、メトジラジン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラチジン、アクリバスチン、シンナリジンおよびセチリジン；
【００７９】
局所麻酔剤、例えば、ブピバカイン、アメトカイン、リグノカイン、リドカイン、シンコカイン、ジブカイン、メピバカイン、エチドカイン、ベラトリジン (特異的c−繊維遮断剤) およびプロカイン；
皮膚障壁の修復を改良するための角質層脂質、例えば、セラミド、コレステロールおよび遊離脂肪酸；
神経筋遮断剤、例えば、スクサメトニウム、アルクロニウム、パンクロニウム、アトラクリウム、ガラミン、ツボクラリンおよびベクロニウム；
喫煙停止剤、例えば、ニコチン、ブプロピオンおよびイボガイン；
【００８０】
皮膚科学剤、例えば、ビタミンA、C、B1、B2、B6、B12aおよびE、ビタミンEアセテートおよびビタミンEソルベート、ビタミンK；
脱感作用アレルゲン、例えば、室内、塵またはダニのアレルゲン；
栄養剤、例えば、ビタミン、必須アミノ酸および脂肪；
角質溶解剤、例えば、α−ヒドロキシ酸、グリコール酸およびサリチル酸；
抗原生動物剤、ニトロイミダゾール、例えば、メトロニダゾール；
オピエートアンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ナルトレクソン、ナロクソン、シクラゾシン、メタゾシン、モルフィン、オキシモルホン、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ペンタゾシンおよびナロルフィン；
【００８１】
骨活性剤、例えば、ビスホスホネート、例えば、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート、インカドロネート、[1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン]ビスホスホネート、[1−ヒドロキシ−2−イミダゾ−(1,2−a)ピリジン−3−イルエチリデン]ビス−ホスホネートおよびゾレドロネート；
抗黄体ホルモン特性を有する化合物、例えば、WO 01／47490に記載されている化合物；
抗高脂血剤、例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート、コレスチポルおよびスタチン；
【００８２】
使用できる他の薬理学的に活性な物質は下記のものを包含する：抗菌剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ムスカリン剤、抗新形成剤、勃起機能障害改善剤、免疫抑制剤、抗原生動物剤、β遮断剤、抗パーキンソン剤、胃腸剤、脂質調節剤、cox−2−インヒビター、ロイコトリエンインヒビター、マクロライド系抗生物質、プロテアーゼインヒビター、抗骨粗しょう症剤、抗肥満剤、認識増強剤、抗尿失禁剤、抗良性前立腺肥大剤、トロンビンインヒビター、抗血栓形成剤、血栓崩壊剤、線維素溶解剤、血管痙攣インヒビター、カルシウムチャンネル阻害剤、表面糖タンパク質レセプターのインヒビター、抗血小板剤、抗有糸分裂剤、微小管インヒビター、抗分泌剤、アクチンインヒビター、改造インヒビター、アンチセンスヌクレオチド、抗代謝剤、抗増殖剤、抗癌化学療法剤、
【００８３】
成長ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、放射線療法剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外基質成分、フリーラジカルスカベンジャー、キレート剤、酸化防止剤、抗ポリメラーゼ、光力学的治療剤、遺伝子治療剤、めまい用薬剤、中枢神経系用薬剤、自律神経系用薬剤、自律神経節遮断剤、抹消神経系用薬剤、眼の薬剤、感覚器官用薬剤、心臓作用剤、利尿剤、血管増強剤、血管収縮剤、抗アテローム性動脈硬化剤、循環薬剤、呼吸刺激剤、呼吸器官用薬剤、消化性潰瘍薬剤、胃消化剤、制酸剤、下剤、胆汁分泌促進剤、消化薬剤、尿道消毒剤、子宮収縮剤、尿生殖器の薬剤、肛門疾患用薬剤、栄養強壮剤、血液または体液用薬剤、肝疾患用薬剤、解毒剤、習慣性中毒用薬剤、抗足部通風剤、
【００８４】
酵素製剤、細胞活性化薬剤、抗腫瘍剤、α−アンドロゲン遮断剤、コリンエステラーゼインヒビター、抗血管形成因子、抗乾癬剤、抗下痢剤、抗白血病薬剤、抗エイズ剤、痴呆用薬剤、アンギオテンシンインヒビター、α−およびβ−アゴニスト、創傷治癒促進剤、カルシウムアンタゴニスト、膵臓ホルモン、鎮痙剤、心臓血管剤、変力剤、性腺刺激ホルモン、交感神経様作用剤、抗真菌剤、神経親和性因子、プロトンポンプインヒビター、抗かゆみ剤、抗嗜癖薬剤、ヒスタミン−レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤および免疫刺激剤。
【００８５】
この明細書において、特記しない限り、用語「含んでなる」は「包含する」を意味する。すなわち、本発明が特定した特徴を含んでなるとして記載または規定するとき、同一発明の種々の態様がまた追加の特徴を包含することができる。また、言及符号は特許請求の範囲を限定すると解釈すべきではない。
下記の非限定的図面および実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【００８６】
図面の詳細な説明
第1a図および第1b図は、本発明の第1態様を図解する。第1a図において、本発明による移植片1が示されている。第1b図は同一移植片をさらに詳細に示す。移植片1は膜2内に包まれており、そのコアは2つの部分3および4から成り、各々は異なる治療的活性物質を含んでなる。それ以上の分離膜5は2つの3および4を分離する。
【００８７】
第2図は、本発明の第2態様を図解する。示されているシステムは移植片または子宮内システム、頸部内システムまたは膣内システムの一部分であることができる。それは2つの部分6および7から成るコアから成り、それらの各々は治療的活性物質を含んでなる。この態様において、2つの部分間に膜は存在しない (8において見ることができるように) が、この2つの部分において使用するエラストマー組成物は異なる。このコアは2つの異なるエラストマー9および10から成る膜中に包まれている。
【００８８】
第3図は、本発明の第3態様を図解する。このシステムは、分離膜14および15により分離された、3つの部分11、12および13を含んでなり、分離膜14は部分11の中に含有される活性物質に対して透過性であるが部分12の中に含有される活性物質に対して不透過性であり、そして分離膜15は部分12および13の中に含有される活性物質に対して不透過性である。このシステムは3つの部分16、17および18から成る膜中に包まれている。
【００８９】
第4図は、本発明の第4態様を図解する。このシステムは3種類の活性物質を含んでなるコア20から成る。このコア20は第1膜19の中に包まれ、そして第1膜19よりも厚い第2膜21の中にさらに包まれている。
【００９０】
第5図は、本発明の第5態様を図解する。このシステムのコアは3つの部分22、23および24から成る。部分23は部分22を部分的に包み、そして部分24は部分22および23の両方を包む。部分22および23は分離膜27により分離され、部分23および24は分離膜26により分離され、そして部分22および24は分離膜25により分離されている。次いでコアは第1膜28、第2膜29および第3膜30により包まれていおり、前記第3膜は第1および第2膜よりも厚い。膜間の距離は明瞭であるように誇張されている。
【００９１】
第6図は、本発明の第6態様を図解する。このシステムは、物体35を含んでなるT字形子宮内システムである。このコアは4つの部分31、32、33および34から成る。各コアは膜の中に包まれている。コアの部分31および32は互いにかつ部分33から空間により分離されている。部分33および34は隣接するが、分離膜36により分離されている。
【００９２】
第7図は、本発明の第7態様を図解する。このシステムは、コア41の第2部分の中に包まれた、コア40の第1部分から成る膣内環である。部分は分離膜38により分離され、部分40の内表面および部分41の外表面は、それぞれ、膜37および39により包まれている。
【００９３】
第8図は、本発明の第8態様を図解する。このシステムのコアは、空間44により分離された2つの部分42および43を含んでなる。
【実施例】
【００９４】
下記の非限定的実施例により、本発明をさらに例示する。
実施例１．
ターゲット放出速度50μg／日のレボノルゲストレルおよびターゲット放出速度10μg／日のエストラジオールを含んでなる移植片を製造した。
移植片構造は第2図に開示されている。コアの第1部分はレボノルゲストレルを含んでなるPDMSから成り、そして長さは35 mmであった。コアの第2部分は50％のPEOを有するPEO−PDMSから成り、そして長さは8 mmであった。
【００９５】
コア部分は10：90の比のPEO−PDMSから成る膜の中に包まれていた。膜の厚さは0.2 mmであり、そして移植片の外径は2.48 mmであった。
得られた放出速度を第9図に示す。ここで正方形はエストラジオールの放出速度を示し、そして菱形はレボノルゲストレルの放出速度を表す。エストラジオールのターゲット放出速度が得られ、そしてレボノルゲストレルの放出速度はターゲットとした50μg／日の代わりに60〜40μg／日であったことを理解することができる。
【００９６】
実施例２．
ターゲット放出速度50μg／日の活性物質11−(4−アセチルフェニル)−17−ヒドロキシ−17−(1,1,2,2,2−ペンタフルオロエチル)エストラ−4,9−ジエン−3−オン(抗プロゲスチン) およびターゲット放出速度50μg／日のエストラジオールを使用して、実施例1に従う移植片を製造した。
【００９７】
移植片構造は第2図に開示されている。コアの第1部分は化合物1を含んでなる50：50の比のPEO−PDMSから成り、そして長さは34 mmであった。コアの第2部分はエストラジオールを含んでなる、50％のPEOを有するPEO−PDMSから成り、そして長さは6 mmであった。
コア部分は20：80の比のPEO−PDMSから成る膜の中に包まれていた。膜の厚さは0.2 mmであり、そして移植片の外径は2.48 mmであった。
得られた放出速度を第10図に示す。ここで菱形はエストラジオールの放出速度を示し、そして正方形は化合物1の放出速度を表す。ターゲット放出速度が得られることを理解することができる。
【００９８】
実施例３．
活性物質としてゲストデンおよびエストラジオールを使用して、実施例1に従う移植片を製造した。
移植片構造は第2図に開示されている。コアの第1部分はゲストデンを含んでなるPDMSから成り、そして長さは13 mmであった。コアの第2部分はエストラジオールを含んでなる、50％のPEOを有するPEO−PDMSから成り、そして長さは30 mmであった。
コア部分は70：30の比のPDMSおよびメチルトリフルオロプロピル−メチルビニルシロキサンから成る膜の中に包まれていた。膜の厚さは0.23 mmであり、そして移植片の外径は2.48 mmであった。
得られた放出速度を第11図に示す。ここで菱形はゲストデンの放出速度を示し、そして正方形はエストラジオールの放出速度を表す。
【００９９】
実施例４．
活性物質として7−α−メチル−19−ノルテストステロン(MENT)およびゲストデンを使用して、実施例1に従う移植片を製造した。
移植片構造は第2図に開示されている。コアの第1部分は60重量％のMENTを含んでなるPtを触媒とするPDMSから成り、そして長さは44 mmであり、直径は3.0 mmであった。コアの第2部分は50重量％のゲストデンを含んでなる過酸化物を触媒とするPDMSから成り、そして長さは12 mmであり、直径は3.0 mmであった。
【０１００】
PDMSとトリフルオロプロピル変性PDMSとの混合物から成る膜により、両方のコア部分を包んだ。膜中のフルオロ含有率は55重量％から75重量％に変化した。膜の厚さは0.25または0.35 mmであり、こうして移植片はそれぞれ3.5または3.7 mmであった。
【０１０１】
得られた放出速度を第12図〜第14図に示す。第12図は移植片からのMENTおよびゲストデンの放出速度を示し、ここで膜のフルオロ含有率は55重量％であり、そして前記膜の厚さは0.25 mmであった。MENTを三角形で示し、そしてゲストデンを菱形で示す。両方の活性物質の放出速度は経時的に本質的に一定であることを理解することができる。第13図および第14図は、膜のフルオロ含有率 (55〜75重量％) および厚さ (0.25または0.35 mm) の関数として、それぞれ、MENTおよびゲストデンの放出速度を示す。
【０１０２】
フルオロ含有率および厚さを適切に選択することによって、放出速度を非常に正確に調節できることを理解することができる。例えば、第14図において、フルオロ含有率60重量％および厚さ0.25 mmを有する膜の中に包まれた移植片からのゲストデンの放出速度 (三角形により表されている) は、フルオロ含有率60重量％および厚さ0.35 mmを有する膜の中に包まれた移植片からのそれ (正方形により表されている) より高いことを理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図1は、本発明の第1態様を例示する。
【図２】図2は、本発明の第2態様を例示する。
【図３】図3は、本発明の第3態様を例示する。
【図４】図4は、本発明の第4態様を例示する。
【図５】図5は、本発明の第5態様を例示する。
【図６】図6は、本発明の第6態様を例示する。
【図７】図7は、本発明の第7態様を例示する。
【図８】図8は、本発明の第8態様を例示する。
【図９】図9は、実施例1の結果を図解する。
【図１０】図10は、実施例2の結果を図解する。
【図１１】図11は、実施例3の結果を図解する。
【図１２】図12は、実施例4の結果を図解する。
【図１３】図13は、実施例4の結果を図解する。
【図１４】図14は、実施例4の結果を図解する。
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年12月5日(2003.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個の部分から成るコアと当該コアを包む膜を有し、前記コア及び膜が同一の又は異なるエラストマー組成物から本質的になる送達システムにおいて、前記コアが少なくとも２種の療法的活性剤を含んでなり、各療法的活性剤がある放出速度を有することを特徴とする送達システム。
【請求項２】
コアと当該コアを包む膜を有し、前記コア及び膜が同一の又は異なるエラストマー組成物から本質的になる送達システムにおいて、前記コアが少なくとも第1及び第２の部分から成り、各部分が少なくとも１種の療法的活性剤を含んで成り、各療法的活性剤はある放出速度を有し、更に、前記コアの前記少なくとも２つの部分の少なくとも２つを分ける分離膜を有し、当該分離膜がエラストマー組成物から本質上成る、ことを特徴とする送達システム。
【請求項３】
前記第1および第2の (およびさらなる) 部分が互いに隣接することを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項４】
前記第2の (またはさらなる) 部分が前記第1の (または第2またはさらなる) 部分を少なくとも部分的に包むことを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項５】
前記膜が少なくとも2層から成ることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項６】
前記層の厚さが異なることを特徴とする、請求項5に記載の送達システム。
【請求項７】
前記コアの前記少なくとも2つの部分の少なくとも2つを分離する空間をさらに含んでなることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項８】
前記少なくとも1つの分離膜が治療的活性物質の少なくとも1種に対して透過性であることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項９】
前記少なくとも1つの分離膜が治療的活性物質に対して不透過性であることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項１０】
前記エラストマー組成物が同一であるか、あるいは異なり、そしてエラストマー組成物が、
−  ポリ(ジメチルシロキサン) を含んでなるエラストマー組成物、
−  シロキサン単位のSi原子に結合した3,3,3−トリフルオロプロピル基を含んでなるシロキサンをベースとするエラストマーを含んでなるエラストマー組成物、
−  ポリ(アルキレンオキシド) 基を含んでなるエラストマー組成物、前記ポリ(アルキレンオキシド) 基はケイ素−炭素結合によりポリシロキサン単位に結合したアルコキシ末端グラフトまたはブロックとして存在するか、あるいはこれらの形態の混合物として存在する、および
−  それらの少なくとも2つ組み合わせ、
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の送達システム。
【請求項１１】
シロキサンをベースとするエラストマーにおいて、シロキサン単位のSi原子に結合した置換基の1〜ほぼ50％が3,3,3−トリフルオロプロピル基であることを特徴とする、請求項10に記載の送達システム。
【請求項１２】
ポリ(アルキレンオキシド) 基がポリ(エチレンオキシド) であることを特徴とする、請求項10に記載の送達システム。
【請求項１３】
前記コアの前記少なくとも2つの部分のエラストマー組成物が同一であることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項１４】
前記コアの前記少なくとも2つの部分のエラストマー組成物が異なることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項１５】
前記少なくとも2つ部分の膜のエラストマーが同一であることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項１６】
前記少なくとも2つ部分の膜のエラストマーが異なることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項１７】
膜の異なる層のエラストマー組成物が同一であることを特徴とする、請求項5に記載の送達システム。
【請求項１８】
膜の異なる層のエラストマー組成物が異なることを特徴とする、請求項5に記載の送達システム。
【請求項１９】
分離膜のエラストマー組成物が同一であることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項２０】
分離膜のエラストマー組成物が異なることを特徴とする、請求項2に記載の送達システム。
【請求項２１】
少なくとも2種の治療的活性物質の放出速度が同一であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項２２】
少なくとも2種の治療的活性物質の放出速度が異なることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項２３】
放出速度がコアおよび膜により決定されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項２４】
放出速度が膜により決定されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項２５】
移植片であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項２６】
子宮内システム、頸部内システムまたは膣内システムであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【請求項２７】
前記治療的活性物質がホルモンであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の送達システム。
【国際調査報告】
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2005503389.tif 000050
2005503389.tif 000051
2005503389.tif 000052
2005503389.tif 000053