(57)【要約】本発明は、ゲル化剤、水混和性の溶媒および活性薬物より構成される、非経口投与のための製剤に関する。該懸濁液の目的は、対象への投与時に形成されるデポ剤の形態で、活性薬物をその対象へ輸送することである。該デポ剤はやがて分散するがその期間内は活性薬物が対象へ放出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に対して非経口投与するための製剤であって、
少なくとも一つの水に混和性の溶媒と
少なくとも一つのゲル化剤と
少なくとも一つの活性薬物を包含し、
ゲル化剤が微粒子の形態で溶媒中に懸濁されていることで特徴づけられる製剤。
【請求項２】
対象に投与された際に、活性薬物を包含するデポ剤を形成する請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
投与された際に、ゲル化剤が活性薬物の周辺で凝固し、デポ剤を形成する請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
薬物が該デポ剤から持続的基準に基づいて放出される、請求項２または３に記載の製剤。
【請求項５】
持続的基準が何日にもわたる期間、安定した放出速度およびその両方の組み合わせから選択される、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
請求項２−５のいずれかにより部分的に記載された製剤であって、ゲル化剤が、最初の投与における活性成分の対象中への溶解を少なくとも物理的に食い止めている製剤。
【請求項７】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、非経口投与が、皮下投与、筋肉内投与、眼窩内投与、水晶体嚢内投与、髄腔内投与、胸骨内投与、静脈内投与、および植物内投与よりなる群から選択される経路である製剤。
【請求項８】
請求項１−６のいずれかに記載された製剤であって、非経口投与が、皮下投与、筋肉内投与、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される経路である製剤。
【請求項９】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、投与の対象が動物である製剤。
【請求項１０】
請求項９に記載された製剤であって、該動物がウシ、ヒツジおよびシカよりなる群から選択される製剤。
【請求項１１】
請求項１−８のいずれかに記載された製剤であって、投与の対象が植物である製剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載された製剤であって、該植物が木本類である製剤。
【請求項１３】
請求項１１または１２に記載された製剤であって、該植物が樹木である製剤。
【請求項１４】
請求項１１−１３のいずれかに記載された製剤であって、活性薬物が抗カビ剤であり、樹木の穴を埋めて投与される製剤。
【請求項１５】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、溶媒がエタノール、グリセリンおよびその組み合わせよりなる群から選択される製剤。
【請求項１６】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、ゲル化剤がアルギン酸エステル、シクロデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリリジン、およびその組み合わせよりなる群から選択される製剤。
【請求項１７】
請求項１０に記載された製剤であって、動物がウシであり；５−１５％Ｗ／Ｗのポリエチレンオキシド、３０−５０％Ｗ／Ｗのエタノール、３０−５０％Ｗ／Ｗのグリセリンおよびその適用に必要な量の活性薬物を含む製剤。
【請求項１８】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、薬物が生物学的に活性な製剤。
【請求項１９】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、薬物が、抗菌剤、抗カビ剤、防カビ剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗新生物剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗精神病剤、ワクチン、中枢神経剤、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン剤、骨誘導剤、心血管剤、抗潰瘍剤、気管支拡張剤、血管拡張剤、避妊剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、鎮痙剤、不妊治療剤、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される製剤。
【請求項２０】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、活性薬物が固体、液体またはその組み合わせである製剤。
【請求項２１】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、活性薬物がゲル化剤、溶媒またはその組み合わせ中に分散された製剤。
【請求項２２】
請求項２１に記載された製剤であって、薬物が溶媒、ゲル化剤、またはその溶媒とゲル化剤の両方に均等に分配された製剤。
【請求項２３】
請求項１−２０のいずれかに記載された製剤であって、微粒子懸濁剤としてゲル化剤が溶媒中に均等に分配された製剤。
【請求項２４】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、微粒子が直径１ｎｍから５ｍｍの範囲にある製剤。
【請求項２５】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、微粒子が直径１ｎｍから０．１ｍｍの範囲にある製剤。
【請求項２６】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、該デポ剤が比較的短い期間内で形成されるので遊離の活性薬物が運び去られる前にしっかりと捕捉される、製剤。
【請求項２７】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、形成されるデポ剤が高粘度物質、ゲル若しくは半固体、およびこれらの組み合わせよりなる群から一貫して選択される製剤。
【請求項２８】
請求項２７に記載された製剤であって、形成されたデポ剤が水溶性である製剤。
【請求項２９】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、最初の微粒子サイズ、製剤中のゲル濃度、活性薬物の種類と量、製剤中の任意の添加物の濃度、対象、対象の代謝、投与部位、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される因子により薬物放出速度が変化する、製剤。
【請求項３０】
上記請求項のいずれかに記載された製剤であって、活性薬物に関して実質上不活性であり、薬学的および生理学的に許容される他の薬物が含まれる、製剤。
【請求項３１】
請求項１−３０のいずれかに記載された製剤を非経口投与することによる、そのような処置が必要な対象の処置方法。
【請求項３２】
請求項１−３０のいずれかに記載された製剤を対象に非経口投与することによる、それを必要とする対象を処置するための製剤の使用。
【請求項３３】
実質上請求項１−３０のいずれかに記載された製剤であって、上記に記述がなされおよび付随する実施例および図面を参照する製剤。
【請求項３４】
実質上請求項３１に記載された処理方法であって、上記に記述がなされおよび付随する実施例および図面を参照する処理方法。
【請求項３５】
実質上請求項３２に記載された製剤の使用であって、上記に記述がなされおよび付随する実施例および図面を参照する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はその対象に対して非経口的に投与される製剤に関する。
より具体的には、本発明は、動物のような対象に対して投与され持続性となる、粒子状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代医学においては、活性な薬剤投与によりその対象を治療することは普通に行われている。該薬物は種々の効果を有しており、例えば対象の血流内に抗生物質を放出することも含まれる。
薬物を投与する典型的な方法は錠剤、カプセル、注射その他の方法がしばしば採用される。有効成分を含む埋め込み体もまた使用される。
【０００３】
錠剤のような他の方法が一度対象に投与された後は速やかに分解されるのに対して、埋め込みは、ある期間にわたり活性薬剤を放出することができるので特に有用である。動物医療の場合、処置が一度だけでよく、獣医や取扱者による更なる治療行為なしで動物が向上的基準で取り扱われるので、埋め込みは理想的な手段である。
典型的な埋め込みデバイスは、しばしば、投与が完了した後は動物から排出されるか、または動物体内で分解され通常の身体機能により排出されるか、いずれかである。
埋め込みデバイスは上記のような利点を有する一方、投与の方法および用いる材質の種類に問題がある。
【０００４】
分解しないので外科的に取り除くか、または全く取り除かれない埋め込みデバイスがいくつかある。これは、埋め込み体から毒性物質がにじみ出るとか、対象の体内に物理的な塊若しくは障害物があるといったような問題を引き起こし、農場の動物の場合、機械処理をするときに固体物が挟まったり損傷を与えたりし得る。
従って、対象に対して生体適合性であり、対象の体内で分解し得る物質よりなる埋め込み体を用いるのが望ましい。
埋め込み体は、通常固体若しくは半固体状のデバイスなので対象の体内に投与することが難しい。当該デバイスは伝統的には経口的又は身体的に体腔に挿入するか、外科的に挿入されていた。
【０００５】
しかし、これらの方法はいずれも限界がある。
経口的又は身体的な挿入はデバイスの場所が経口での経路および／または体腔に限られる。外科的挿入は経口的又は身体的な挿入では届かない部分にも可能であるが、対象に外傷を与え費用と時間を要する。結果として、外科的方法は極端な状況下において正当化されるに過ぎない。
【０００６】
デバイスを対象に投与する他の方法は困難又は不可能であり、例えば、注射剤は注入器具（例えば注射器）を動かすために低若しくは中程度の粘度でなければならない。こうして、デバイスの固体若しくは半固体状の性質のため埋め込み体は注射で投与することはできない。
対象に対して容易で、安価に用いられ、好ましくは、例えば経口経路のような他の方法では不可能な部位に投与できる埋め込み体の投与方法が望ましい。
埋め込み体に関する上記の問題を扱うための別法として、埋め込み体材料を運搬する溶媒を使用して、該溶媒／埋め込み体材料を対象に注入する方法がある。典型的な例として、米国特許4,938,763号(Dunn)、5,747,058号(Tipton、Holl)および5,488,075(Guha)等がある。
【０００７】
投与後、担体としての溶媒は対象の体内に分散し埋め込み体が後に残る。問題は、これら方法に使用する溶媒が材料を溶解するために活性的でなければならないことである。更なる病気や不快感を生じさせ得る毒性材料が対象に注射されることになり、刺激的な溶媒は問題の一つとなる。
考え得る更なる別法は、温度−可逆性ゲルの使用である。標準的なゲルが冷却時に固化するのに対して、これらゲルは加温条件下で固化する。冷たい、通常は室温の温度−可逆性ゲルを注入すると、当該ゲルは対象（対象が温血動物と仮定する）の体内で固化し埋め込み体を形成する。典型例は、米国特許5,702,717号(Cha et al.)に記載されている。
【０００８】
上記の先行技術は、ヒトおよび動物、特に家畜における使用に関する。別の持続性使用が植物、特に樹木類について存在する。樹木の治療は通常根を介した液体肥料により行われる。樹木の真菌病治療に用いられる技術の一つが、樹木の幹に含浸合わせくぎを挿入する方法である。該合わせくぎには抗かび剤を浸透させてあり、これが樹液によって取り込まれる。しかし、この方法は穴をあけて、樹木に害を与える。加えて、活性薬物は該合わせくぎの外側にのみ適用され、本質的に一回限りの薬剤放出であって、ある種の植物病治療に必要な持続性の薬物放出ではない。
【０００９】
そこで本発明の目的は、簡便かつ費用効果的な生体分解性の埋め込み体であって、薬学的および生理学的に許容されかつ効果的な材料を用いた埋め込み体を提供することである。
本発明の目的は、更に、先の問題に対処し、少なくとも有用な選択を公衆に提供することである。
本願明細書で引用したすべての文献は、特許および特許出願を含めて、参考のために援用する。いずれの文献も先行技術を構成するとは認められない。引用文献における議論は、著者の主張を記載するが、本出願人は引用した文書の正確性および妥当性を厳密に調べる権利を有する。ここでは多くの先行出版物を引用するが、これらを参照しても、いずれかの文書がニュージーランド若しくは他の国の当業者の一般知識の一部を形成するとの容認を構成しないと理解されるであろう。
【００１０】
管轄が変化しても、「よりなる(comprise)」の語は、排他的な意味と包含的な意味のいずれにも帰すると認識される。本願明細書においては、特に断らない限り、「よりなる(comprise)」の語は包含的な意味に、即ち、直接言及され記載された構成物のみならず、その他非特定の構成物若しくは要素をも含むものとする。この理論的解釈は「よりなった(comprised)」または「よりなっている(comprising)」の語がある方法若しくは製法の一つ以上の工程に関連して使用された場合にも適用される。
本発明の更なる側面および有利な点は、実施例のみの方法により与えられた次の記載から明らかとなるであろう。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の一つに側面に従うと、対象に対して非経口投与される剤形が提供され、該剤形は
少なくとも一つの水に混和性の溶媒と
少なくとも一つのゲル化剤と
少なくとも一つの活性薬物を包含し、
ゲル化剤が微粒子の形態で溶媒中に懸濁されていることで特徴づけられる。
本発明の更なる側面によれば、上記の剤形が提供され、該剤形が対象に投与されると有効成分を含むデポ形態が形成される。好ましくは、該有効成分はそのデポ形態から長期間放出される。持続性放出の基準は何日にもわたる期間、安定した放出速度およびその両方の組み合わせから選択される。
【００１２】
本発明の組成物は対象の中に投与されると溶媒が分散し、ゲル化剤が凝固して対象の中でデポ形態を形成し、そこから活性成分が長期間にわたり放出される。
該デポ剤を投与するのに標準的な注射針が使用できること、および該製剤のデポ形態を形成する特性によって、経口投与や空洞への挿入若しくは外科的手法のような従来の方法では不可能であった部位に対しても該製剤を容易に投与することができる点から見て、これは明らかに有利である。
ゲル化剤の製剤化は、活性成分が最初の投与において対象中に溶解してしまうことを少なくとも物理的に食い止めていると出願人は理解している。
【００１３】
好ましくは、該製剤は非経口的に投与され、ここで本明細書の目的から、「非経口的」とは、皮下注、筋肉注、眼窩内注、水晶体嚢内注、水晶体嚢内注、髄腔内注、胸骨内注、静脈内注、植物内注入およびその他の既知の経路よりなる群から選択されるルートによる注射と定義される。より好ましくは、該ルートは皮下注、筋肉注およびその組み合わせよりなる群から選択される。
該製剤が投与され得る対象は動物（ヒトを含む）および植物である。
好ましい態様は動物への投与である。動物は、牛、羊および鹿よりなる群から選択される家畜が好ましい。
【００１４】
動物の高価値が処置の経費を正当化するのでこの種の動物が好ましい。加えて、家畜に多数の製剤の投与または処置を行うことはコストの視点から望ましくなく、かつ、しばしば困難である。彼らは通常遠く離れており、そのような処置をすることは苦痛であることによる。かくして、動物に対し例えば季節に一回の投与を可能とすることは家畜管理の経費および労力を軽減する。
本製剤が適用される好ましい植物は木本類である。最も好ましい植物は樹木である。この態様においては、抗カビ剤が有効成分として使用され、該製剤は例えばドリルで空けられた樹木の小さな穴に注入されることが、実施例を通じて予想される。樹木内の水性環境（例えば樹液）が動物の血流と同様の機能を発揮する。その他の植物活性薬剤もまた同様に適用できることがよく理解できる。
【００１５】
本発明の目的のために、水と混和性の溶媒とは、水に溶解しまたは混合し得る溶媒と定義される。これは、使用される溶媒が対象中に長く残存したり、副作用を発現したりしないために重要である。本発明の有用な点は、水混和性の溶媒がしばしば非刺激的であって、従って生理的により許容的なことである。
好ましい態様では、溶媒はエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、およびその組み合わせよりなる群から選択される。
【００１６】
溶媒の分散によりゲル化剤はゲル若しくは半固体を形成するというのが出願人の理解である。本明細書の目的のために、ゲル若しくは半固体とは、適切なゲル化剤の作用により形成される高粘度のまたは固体状の物質をいう。そのようなゲルは中程度から高度の粘性を有し、液体として自由に注ぐことはできない。好ましい態様としては、ゲル物質は、シクロデキストリン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストラン、ゼラチン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１７】
その薬学的および生理学的許容性並びにかかるデポ剤形に使用するに当たり望ましい粘度のゲルを形成する能力の故にこれらのゲルは好ましい。
牛に投与する態様においては、好ましい製剤は５から15％W/Wのポリエチレンオキシド、10から50%W/Wのエタノール、30から90％W/Wのグリセリン、および適用のために必要な量の有効成分を含む。
当該製剤はどのような活性薬物についても使用できると出願人は理解する。該薬物は生物学的活性、化学的活性、物理的活性およびそれらの組み合わせであってもよい。最も好ましいのは生物学的に活性な薬物である。
【００１８】
典型的な薬物としては、抗菌剤、抗カビ剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗新生物剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗精神病剤、ワクチン、中枢神経系剤、成長因子、ホルモン、抗ヒスタミン剤、骨誘導剤、心血管剤、抗潰瘍剤、気管支拡張剤、血管拡張剤、避妊剤、抗高血圧剤、抗凝血剤、鎮痙剤、不妊治療剤、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される。植物に適用する際の薬物は抗カビ剤が好ましい。
当業者であれば、該製剤は活性薬物に対しては実質的に不活性であるからどのような活性薬物でも包含できると理解できるであろう。しかしながら、好ましくは活性薬物は固体、液体またはその組み合わせ、即ち、液体中に懸濁した固体が好ましい。
【００１９】
薬物はゲル化剤、溶媒、またはその組み合わせのいずれにも分散される。
複数の薬物を使用してもよいし、ゲル化剤、溶媒または溶媒とゲル化剤との混合物中に組み込んでもよい。好ましい態様では、薬物は溶媒および／またはゲル化剤中に均等に分配される。
好ましい態様では、ゲル化剤は微粒子の懸濁液として溶媒中に均等に分配される。これは、対象に注入されたとき均等な分散液として有利である。
微粒子は直径１ｎｍから５ｍｍの範囲の領域である。更に好ましくは直径は１ｎｍから０．１ｍｍの範囲である。
【００２０】
懸濁液は貯蔵しても大抵の場合安定に（生物学的に、化学的におよび物理的に）存在する。沈殿が生じ得る。製剤を例えば手で簡単に振ることにより、所望の微粒子懸濁液を再び構築できる。
該製剤を対象に投与した場合、二つの重要なメカニズムが存在すると出願人は理解する。第一に、溶媒が自然に対象の液体中に分散する。これは、水に混和性の溶媒が例えば動物体内のような水性の環境に導入された結果である。例えば動物の場合、溶媒は動物の血流中に溶解する。溶媒は水に混和性のため、そのような環境下に容易にとけ込み、有害な残渣を残さない。
【００２１】
第二に、粒子が懸濁された液体（溶媒）の分散においてゲル化剤が凝固してデポ剤を形成する。
本願明細書の目的上、「凝固（coagulation）」とは微粒子物質が崩壊しゼラチン状の塊となることで、凝結（clotting）、凝集（clumping）、または結合（combining）と定義される。
形成されたデポ剤は、活性薬剤を該製剤中に比較的短い期間内で補足し、そのため
遊離の活性薬剤（例えば、溶媒中の薬物）はいずれも該デポ剤から取り去られる以前に凝固過程においてしっかりと捉えられるというのが出願人の理解である。
【００２２】
本願明細書の目的上、「デポ剤」とは注入部位の近傍に保持され活性薬物の放出が長期間にわたってなされる物質（好ましくは活性薬物を含む）と定義される。
好ましい態様においては、形成されるデポ剤は粘性物質、ゲル若しくは半固体、およびこれらの組み合わせよりなる群から一貫して選択される。
好ましい態様においては、該デポ剤は皮下投与された場合は皮下に、筋肉内投与された場合は筋肉内に止まる。
好ましい態様においては、形成されるデポ剤は水溶性である。デポ剤は対象の溶液環境中で時間をかけて浸食／溶解され活性薬物を対象中に放出する。
【００２３】
最も好ましくは、デポ剤の溶解は通常の時間および／または持続化された時間にわたって生じる。
放出の典型的な速度は活性薬物の望まれる用量に依存する。放出速度は、最初の粒子サイズ、製剤中のゲル濃度、活性薬物の種類と量、製剤中の他の添加物の濃度、対象、対象の代謝、投与部位、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される因子に従って変化する。
好ましい態様においては、使用される成分は薬学的および生理学的に許容されるものである。
【００２４】
更なる態様では、他の薬学的および生理学的に許容される薬物であって、上記の製剤のメカニズムおよび活性薬剤に関して実質上不活性なものを含むことができる。
本発明の更なる利点は注入部位からの漏出を最小化しまたは完全に除去できることである。上で詳しく述べたように、製剤のゲル化特性が活性薬剤を注入部位近辺に拘束する。このことが注入口からの製剤の逆流を回避し、望ましくない薬物浪費を抑えて、また傷口／投与域をきれいにする。
【００２５】
本発明の更なる側面によれば、そのような処置が必要な対象を処置する方法が提供され、当該処置は下記を含む製剤をその対象に非経口投与することからなり、
少なくとも一つの水に混和性の溶媒と
少なくとも一つのゲル化剤と
少なくとも一つの活性薬物を包含し、
該製剤はゲル化剤が微粒子の形態で溶媒中に懸濁されていることで特徴づけられる。
【００２６】
本発明のまた更なる側面によれば、そのような処置が必要な対象に投与するための製剤の使用が提供され、当該処置は下記を含む製剤をその対象に非経口投与することからなり、
少なくとも一つの水に混和性の溶媒と
少なくとも一つのゲル化剤と
少なくとも一つの活性薬物を包含し、
該製剤はゲル化剤が微粒子の形態で溶媒中に懸濁されていることで特徴づけられる。
【００２７】
上記の記述から、動物のような対象に注入されて持続性放出製剤を形成することのできる製剤の提供が理解できる。
本発明は、注入が容易で、なおかつ活性薬物の持続性放出のための埋め込みを提供することのできる薬学的および生理学的に許容される材質を使用する。本発明の持続性剤の使用によれば、一度だけの注射で対象に投薬ができ、錠剤や液剤による繰り返し処置または困難な外科的処理よりも容易である。加えて、該製剤は生物学的に優しい化合物を使用するので刺激的な溶媒のような有害な残基を回避できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明はゲル化剤、水混和性の溶媒および活性薬物よりなる製剤に関する。該懸濁液の目的は活性薬物をデポ剤の形態（対象に非経口投与してデポ剤を形成する）で対象に輸送することである。デポ剤はやがて分散するが、その期間中、活性薬物が対象中に放出される。以下の実施例は製剤のゲル化特性を示す。
【実施例１】
【００２９】
ゲル化剤および溶媒に加えて、デポ剤の性質、即ち、粘性液、ゲルまたは半固体を記述して、デポ剤の材料の選択が最終的なデポ剤の性質に与える効果を示す。表１に結果を示す。
【表１】
2005538052.tif 000002
【実施例２】
【００３０】
更に示すためにポリエチレンオキシドをゲル化剤、エタノールを溶媒として使用し実施例１の実験を繰り返す。
・ポリエチレンオキシド（１ｇ）をエタノール（９ｇ）中で懸濁した。
・ビーカー底の水滴（およそ0.05mL）上にこの懸濁液0.1mLをシリンジから分注した
・ゲルが速やかに形成され、水滴がその形状を保持してビーカーから注ぎ出すことができなかった。
【実施例３】
【００３１】
デポ剤形成能を決定するために動物試験を実施した。
ゲル化剤としてポリエチレンオキシドを、エタノールとグリセリンの組み合わせを溶媒としてそれぞれ使用し、本発明の製剤を用いる。フルオレッセインナトリウムを色素として用いて実験結果を示す。
ゲル化剤を含まないもの（グリセリン、エタノールおよびフルオレッセインナトリウムのみ）を比較のために対照として使用する。
シカ筋肉を用い双方の製剤（本発明および対照）を筋肉組織に注入して試験を行った。
各製剤の組成を下記の表２に示す。
【００３２】
【表２】
2005538052.tif 000003
【００３３】
Figure１の参照で、試験製剤および対照製剤を切除したシカ筋肉組織に注入し、その外側の結果を示す。試験製剤の注入点（１）は、針跡からの製剤の漏出はほとんど認められなかった。対照製剤は針跡（３）からの製剤の漏出が相当量認められた（２）。
Figure２の参照で、Figure１の組織の注入部位を示す。試験製剤（４）の注入部位はデポ剤の形成（５）を示し、周辺組織（６）への染料の広がりはほとんどない。一方、対照製剤（７）の場合デポ剤の形成がなく染料が周辺組織へ広がっている（８）。
【実施例４】
【００３４】
表１に示すように実施例３と同じ発明製剤をウシ乳腺の乳頭槽に用いる。
Figure３に示すように、矢印（９）でおおかた示される本発明製剤はゲル化し乳頭槽の内壁（１０）に接着している。
本発明の側面は実施例によって記述したに過ぎず、添付したクレームの定義のようにその範囲から逸脱することなく修飾や追加がなされ得ることを正しく理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
続く実施例を用いた記述により本発明の更なる側面が明らかとなるだろう。これに伴う図面は参照のためのみに供される。
【図１】切除されたシカの筋肉組織の一部の外側を示し、対照の試料を本発明のそれと比較する。
【図２】切除されたシカの筋肉組織の一部の内側を示し、対照の試料を本発明のそれと比較する。
【図３】切除されたウシ乳腺の乳頭槽の一部の内側を示し、本発明の製剤を注入した結果を表す。
【図１】
2005538052.tif 000004
【図２】
2005538052.tif 000005
【図３】
2005538052.tif 000006
【国際調査報告】
2005538052.tif 000007
2005538052.tif 000008
2005538052.tif 000009