(57)【要約】本発明は、アジュバンド療法が必要な患者に対し、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを６サイクル投与することからなる転移性乳癌または卵巣癌の治療におけるアジュバンド療法の新規治療方法に関し、ここで前記製剤は、他のアジュバンド療法と比較した場合、顕著な効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジュバンド療法が必要な患者に対し、アジュバンド療法として、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドを投与することからなる、転移性乳癌または転移性卵巣癌を治療する方法。
【請求項２】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドが別々に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が転移性乳癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
乳癌において、ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２を過剰発現している請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの投与が、静脈経路を介するものである請求項２に記載の方法。
【請求項６】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドが３週間ごとに１回投与される請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ドセタキセルが１サイクルあたり約７５ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ドキソルビシンが１サイクルあたり約５０ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
シクロホスファミドが１サイクルあたり約５００ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドからなるアジュバンド療法における使用のための治療医薬の組み合わせ。
【請求項１１】
約７５ｍｇ／ｍ2の用量のドセタキセル、約５０ｍｇ／ｍ2の用量のドキソルビシン、そして約５００ｍｇ／ｍ2の用量のシクロホスファミドを含む、請求項１０に記載の治療医薬の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、転移性乳癌および卵巣癌のアジュバンド療法に有用である、タキソテールと他の抗悪性腫瘍薬との治療上の新規な組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、より特定的には、手術後または他の初回治療後の癌の治療における、アジュバンド療法としてのドキソルビシンおよびシクロホスファミドと組み合わされたドセタキセルの使用に関する。
【０００３】
本願明細書および図１〜３６で使用される選択された用語の定義は以下のとおりである：
「アジュバンド療法」は、手術から６０日以内であってそれより多くない時期に始めた化学療法を意味する。
「ＡＴ」は、アドリアマイシン／タキソテールを意味する；
「ドセタキセル」は、タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）(R)の活性成分またはタキソテール(R)それ自体を意味する；
「ドキソルビシン」は、アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）(R)の活性成分またはアドリアマイシン(R)それ自体を意味する；
「ＥＲ」はエストロゲン受容体を意味する。
「ＦＡＣ」は、５−フルオロウラシル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組み合わせを意味する；
「ＨＥＲ２」は、上皮成長因子２受容体と部分的相同性を有する膜貫通型受容体チロシンキナーゼを意味し、それら両受容体は１型チロシンキナーゼ受容体スーパーファミリーに属する。
「ＫＰＳ」は、患者の体の状態の指標である、Ｋａｒｎｏｖｓｋｙ活動度を意味する；
「ＭＦ」は、メトトレキセート／５−フルオロウラシルを意味する。
「ＭＶ」は、マイトマイシン／ビンブラスチンの組み合わせを意味する。
「ＰＲ」は、プロゲステロン受容体を意味する；
「ＴＡＣ」は、タキソテール(C)（ドセタキセル）、アドリアマイシン（ドキソルビシン）およびシクロホスファミドの組み合わせを意味する；
そして
「薬剤」は、上記の活性成分またはそれらを含む医薬もしくは医薬調製物を意味する。
【０００４】
過去の研究者は、ドセタキセル(タキソテール(R))およびその誘導体（例えばタキソール（ＴＡＸＯＬ）(R)、パクリタキセル）は、悪性新生物（例えば固形腫瘍および他の悪性腫瘍）の治療において有用であることに注目した。ヨーロッパ特許ＥＰ ０ ２５３ ７３８および国際特許出願公開第ＷＯ９２／０９５８９号には、ドセタキセルの製造方法が記載されている。一般的に、用量（それは患者の如何により変化するが）は、ドセタキセル６０と４００ｍｇ／ｍ2の間からなる。通常、ドセタキセルは、静脈経路を介し、３週間毎に１時間かけて６０〜１００ｍｇ／ｍ2の用量で投与される（Textbook of Medical Oncology、Franco Cavelliほか、Martin Dunitz社、４６２３ページ（１９９７））。
【０００５】
多くの臨床研究により、多くの種類の癌、特に乳癌、非小細胞癌、卵巣癌の治療におけるドセタキセルの有効性が確認された。ドセタキセルの効果は、初回および第二次治療の両方で示されている。ドセタキセルの作用の作用機序は、細胞レベルにおける微小管集合の増幅とチューブリンの解重合の抑制を経るものであると考えられている。
【０００６】
しかしながら、ドセタキセルを含むタキソイド誘導体に基づく全ての治療は、重大かつ面倒な毒性（例えば骨髄抑制、好中球減少症、過敏症、末梢神経障害および流体滞留、その他）を示すことがありうる（Fumoleau他、Bull. Cancer, (８２) ８: ６２９−６３６ (１９９５)）。このような毒性が現れた場合、結果的に治療の効果の制限を伴う、薬剤の投与量を制限しなければならない。
【０００７】
従って、当業界において、投与量を増やすことなく、そして有害な副作用を増やすことなくドセタキセルの活性を増強する癌を治療する医薬調製物および方法に対する、未だ満たされていない必要性が存在する。
【０００８】
また、当業界において、最初の腫瘍部位を越えて広がった癌の治療のための未だ満たされていない必要性が存在する。特に転移性の乳癌および卵巣癌において、疾患なしでの生存、または少なくとも無進行での生存期間の延長につながる、有効な術後のアジュバント療法に対する必要性が存在する。
【０００９】
最近の研究において、ドセタキセルを含む投与計画では、転移性乳癌の標準投与計画を超える優れた活性を示した。例えば、ドキソルビシンを使用したアントラサイクリンに基づく投与計画は、結節陽性（node-positive）乳癌患者における標準的なアジュバンド療法である。したがって、進行した乳癌の治療におけるドセタキセルおよびドキソルビシンの両方の有効性、およびそれらの潜在的な非交叉耐性を考慮して、転移性乳癌に対するより効果的なアジュバンド療法のための可能性のある設計としてそれらをシクロホスファミドと組み合わせることとしたのである。ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組み合わせ（ＴＡＣ）は、１１２人より多くの研究者により２０カ国で第ＩＩＩ相試験で試験された。以下に詳細に述べる結果は、アジュバント療法として使用されるその組み合わせはその投薬量を増やすことなくドセタキセルの効果を増強し、そして転移性乳癌患者の生存を増加させる結果となることを示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、癌の存在を減少、または除去するのに有効な量のドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）を投与することを含む、転移性の癌、特に転移性乳癌および卵巣癌を治療する方法を具体化する。この組み合わせの有効性は、３３ヵ月の期間にわたり、陽性結節の関与（positive  nodal  involvement）を示し、ＴＡＣで手術後治療された７００人より多くのの患者において示された。
【００１１】
本発明の別の局面は、癌を治療するためのドキソルビシンおよびシクロホスファミドと組み合わされたドセタキセルを含む新規な医薬キットおよび医薬を含む。
【００１２】
本発明の更に別の局面は、癌のアジュバンド療法のためのＴＡＣ投与スケジュールに関し、ここでＴＡＣの組み合わせにおける個々の薬剤は、３週間ごと１回に同日に別々に注入される。このサイクルは、６回繰り返される。
【００１３】
好ましい実施態様の説明
本発明の発明者は、臨床試験を介して、特にＴＡＣ製剤が新生物性疾患、特に乳癌、より特別にはＥＲ／ＰＲおよびＨＥＲ２が過剰発現している転移性乳癌の治療において、予想外の、そして強い治療効果を明らかにすることを検証した。一般的に本発明によれば、ドセタキセルは７５ｍｇ／ｍ2の投与量、ドキソルビシンは５０ｍｇ／ｍ2の投与量、そしてシクロホスファミドは５００ｍｇ／ｍ2の投与量で、３週間に一回投与される。このサイクルは、一般に６回繰り返される。
【００１４】
社内研究のいくつかにおいて、ドセタキセル単独により、４０〜４３％（１００ｍｇ／ｍ2の用量で第二次治療において）、４８％（７５ｍｇ／ｍ2の用量で初回治療において）、および６１％（１００ｍｇ／ｍ2の用量で初回治療において）の全般的反応率が得られた。
【００１５】
比較において、下記の実施例で、ドキソルビシン５０ｍｇ／ｍ2とシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ2との組み合わせで投与されたドセタキセル７５ｍｇ／ｍ2は、８２％の反応率である結果を得た。
【００１６】
本発明によれば、ＴＡＣの成分としてのドセタキセルの新規な使用は、乳癌、卵巣癌および肺癌の治療に対し非常に有利である; さらにより好ましくは、ドセタキセルの新規な使用は、転移性乳癌の治療に対し特に適当である。
【００１７】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組み合わせの安全性および有効性は、患者において以下のプロトコルに従い試験された：
患者が組織学的に乳癌であり、腋窩のリンパ節切開（６つ以上のリンパ節）を伴う決定的な手術が行われ、手術と無作為化との間の期間が６０日以下であり、ステージ１〜３の癌であり、少なくとも一つの結節が癌に関して陽性であると証明され、７０歳以下であり、ＫＰＳ指標が８０％より大きいかまたは８０％で、そして正常な骨髄、肝臓、腎臓および心機能を有する場合に、患者はその研究に対して適格であった。図４を参照。
【００１８】
１４９１人の患者が研究に受け入れられた。７４５人は、アジュバント療法としてＴＡＣを受け、７４６人はＦＡＣを受けた。ＴＡＣ患者は、４９歳の年齢中央値を有し、５１％は閉経前であり、そして６０％は乳房切除を受けたことがあった。６８％は放射線療法を受けたことがあり、そして６８％はタモキシフェンを服用したことがあった。ＦＡＣ群の患者特性は同様であった（図６を参照）。
【００１９】
７４５人のＴＡＣ患者の、６２％が１〜３個の癌陽性結節を有し、３０％は４〜１０の陽性結節を有し、そして８％は１０より多くの陽性結節を有していた。４０％の患者において腫瘍サイズは２ｃｍかそれより小さく、５３％において腫瘍サイズは２ｃｍより大きかったが、５ｃｍと等しいかそれより小さく、７％の患者において腫瘍は５cmより大きかった。６９％の患者は、ＥＲまたはＰＲを過剰発現する腫瘍を有しており、そして１９％は過剰発現ＨＥＲ２+（ＦＩＳＨ）腫瘍を有していた。また、ＦＡＣ群の腫瘍特性は同様であった。図７を参照。
【００２０】
第ＩＩＩ相試験の主要エンドポイントは無疾患生存を助長することであり、一方第二のエンドポイントは全体的な生存、毒性、生活の質および病理学的および分子マーカーのモニタリングである。
【００２１】
ＴＡＣ後およびＦＡＣ後の治療は、１）乳房温存術を受けた全ての患者に対する放射線療法、および２）ＥＲまたはＰＲ陽性腫瘍を有するそれらの患者に対するタモキシフェン（２０mg／日、５年間）を含む。図３を参照。
【００２２】
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明のドセタキセルの新規使用を例証する。
【実施例】
【００２３】
実施例：
デキサメタゾン、８ｍｇ ＢＩＤを３日間前治療として与えた。そして、併用アジュバ
ント療法を４日目に投与した。患者の１つの群は、ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＴＡＣ）がその順序で静注投与された。他の群の患者は、５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（ＦＡＱ）をその順序で静注投与された。そして、予防シプロ（prophylactic Cipro）を両群に５〜１４日目に５００ｍｇ BIDの用量で与えた。この薬物コースは、３週ごとに６サイクル繰り返された。図２を参照。
【００２４】
６７９人の患者（９１％）は、６サイクルのＴＡＣアジュバント療法、引き続き上記の後化学療法投与計画を完了した。６サイクルにわたる患者あたりの総用量の中央値は、ドセタキセル ４４６ｍｇ／ｍ2、ドキソルビシン ２９７ｍｇ／ｍ2、そしてシクロホスファミド ２９７８ｍｇ／ｍ2であった。図８を参照。
【００２５】
７１１人の患者（９６％）は、６サイクルのＦＡＣアジュバント療法、引き続き上記の後化学療法投与計画を完了した。
【００２６】
６サイクルにわたる患者あたりの総用量の中央値は、５−ＦＵ ２９８５ｍｇ／ｍ2、ドキソルビシン ２９８ｍｇ／ｍ2、そしてシクロホスファミド ２９８５ｍｇ／ｍ2 Ｉｄ．であった。
【００２７】
アジュバント療法の３３ヵ月後、ＴＡＣ群の８２％対ＦＡＣ群の７４％は、生存しており、無疾患だった（図１０）。同時に、ＴＡＣ群の全体的な生存は、ＦＡＣ群８７％に対しＴＡＣ群は９２％であった（図１３）。
【００２８】
結節の状態による結果
ＴＡＣおよびＦＡＣ群の無疾患生存を結節の状態によって比較した場合、ＴＡＣを受けた１〜３個の陽性結節を有する患者の９０％は、治療の３３ヵ月後、生存しており、無疾患だったのに対し、ＦＡＣ群では７９％であった。ＦＡＣを受けた６７％と比較して、ＴＡＣ療法を受けた患者の６９％は、３６ヵ月で生存しており、無疾患だったが、４つの結節を有する患者における２つのアジュバント療法の間に統計的な差異はなかった。図１５を参照。
【００２９】
１〜３個の陽性結節を有する患者の全生存率は、ＴＡＣでは９６％であり、ＦＡＣでは８９％であった。また、ＦＡＣ患者（８４％）より多くのＴＡＣ患者（８６％）が生存したが、４つかそれより多くの陽性結節を有する患者における２つの治療の間に統計的な差異はなかった。図１６および３２を参照。
【００３０】
ホルモンの状態による結果
ＥＲ／ＰＲ陰性腫瘍患者において、無疾患生存率は、ＴＡＣアジュバンド療法を受けた患者では約７０％であり、ＦＡＣを受けた患者では約６２％であった。ＥＲ／ＰＲ陽性結節を有する患者において、ＴＡＣを受けた患者の無疾患生存率は、約８８％であったのに対し、ＦＡＣを受けた患者では約８２％であった。図１７および３３を参照。
【００３１】
ホルモンの状態により全体の生存率を計算した場合、約８３％のＥＲ／ＰＲ陰性腫瘍を有するＴＡＣレシピエントが生存したのに対し、ＦＡＣレシピエントでは約７２％であった。陽性腫瘍患者の中では、約９０％のＴＡＣレシピエントが生存したのに対し、ＦＡＣレシピエントでは、約８８％であった。図１８および３５を参照。
【００３２】
ＨＥＲ２の状態による結果
ＨＥＲ２陰性腫瘍患者において、３３ヵ月における無疾患生存率は、ＴＡＣアジュバンド療法を受けた患者では約８６％であり、ＦＡＣを受けた患者では約８０％であった。ＨＥＲ２陽性腫瘍患者において、ＴＡＣを受けた患者の無疾患生存率は約７５％であったの
に対し、ＦＡＣを受けた患者では６０％であった。図１９を参照。
【００３３】
このデータに基づくと、アジュバント療法としてのドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドの組み合わせは、忍容性がよく、そしてアジュバント療法としての５−ＦＵ、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドより有意に有利な結果となる。３３ヵ月の無疾患生存を測定した場合、ＴＡＣはＦＡＣと比較して、全体的な死において３２％の減少、１〜３個の陽性結節を有する患者の場合の死において５０％の減少、腫瘍のホルモン状態が陰性の場合の死において３８％の減少、そしてホルモン状態が陽性の場合３２％の減少をもたらす。図２２を参照。
【００３４】
全体的な生存を測定した場合、ＴＡＣアジュバント療法を受けた患者の死は２４％減少し、１〜３個の陽性結節を有する患者では５４％ Ｉｄ．減少する。
【００３５】
ＴＡＣとＦＡＣとの差異は、５−ＦＵよりむしろドセタキセルの存在である。これらの統計は、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドと組み合わされたドセタキセルの観察された利点が結節陽性の乳癌患者のアジュバンド療法において臨床的価値が十分大きいということを決定的に証明している。
【００３６】
記載されている実施態様は、あらゆる点で例証的であり、制限的ではないものとして考慮される。したがって本発明の範囲は、上記記載によってよりむしろ添付の請求の範囲によって示される。
【００３７】
請求項と意味および範囲において均等である全ての変更は、本発明の範囲中に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本試験の研究原理を示す図である。
【図２】本試験の試験設計を示す図である。
【図３】化学療法後の治療内容を示す図である。
【図４】本試験の主な適格基準を示す図である。
【図５】本試験のエンドポイントを示す図である。
【図６】患者特性を示す図である。
【図７】腫瘍特性を示す図である。
【図８】治療への曝露状況を示す図である。
【図９】本試験の統計解析計画を示す図である。
【図１０】無疾患生存率の推移を示す図である。
【図１１】無疾患生存率の確証的な解析結果を示す図である。
【図１２】初回イベントの部位を示す図である。
【図１３】全体的生存率の推移を示す図である。
【図１４】全体的生存率の確証的解析結果を示す図である。
【図１５】無疾患生存率の推移を結節の状態により層別した結果を示す図である。
【図１６】全体的生存率の推移を結節の状態により層別した結果を示す図である。
【図１７】無疾患生存率の推移をホルモンの状態により層別した結果を示す図である。
【図１８】全体的生存率の推移をホルモンの状態により層別した結果を示す図である。
【図１９】無疾患生存率の推移をＨＥＲ２の状態により層別した結果を示す図である。
【図２０】血液学的毒性の発現率を示す図である。
【図２１】グレード３／４の非血液学的毒性の発現率を示す図である。
【図２２】本試験の結論を示す図である。
【図２３】本試験の結論を示す図である。
【図２４】本試験の試験設計を示す図である。
【図２５】本試験の統計解析計画（ＩＩ）を示す図である。
【図２６】３年後における無疾患生存率および全体的生存率を示す図である。
【図２７】無疾患生存率の推移を示す図である。
【図２８】生存率の推移を示す図である。
【図２９】１〜３の結節を有する患者の無疾患生存率の推移を示す図である。
【図３０】４＋の結節を有する患者の無疾患生存率の結果を示す図である。
【図３１】無疾患生存率の推移を結節の状態により層別した結果を示す図である。
【図３２】全体的生存率の推移を結節の状態により層別した結果を示す図である。
【図３３】無疾患生存率の推移をホルモンの状態により層別した結果を示す図である。
【図３４】患者特性を示す図である。
【図３５】全体的生存率の推移を結節の状態により層別した結果を示す図である。
【図３６】無疾患生存率および全体的生存率をＨＥＲ２の状態により層別した結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年3月29日(2004.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生存率の上昇をもたらす、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドのみと組み合わされた、アジュバンド療法による転移性乳癌または卵巣癌の治療のための医薬の製造におけるドセタキセルの使用。
【請求項２】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドが別々に投与される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
転移性乳癌の治療のための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
乳癌において、ＥＲ、ＰＲおよび／またはＨＥＲ２が過剰発現している請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ドセタキセル、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドが３週間ごとに１回投与される請求項２に記載の使用。
【請求項６】
ドセタキセルが１サイクルあたり約７５ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
ドキソルビシンが１サイクルあたり約５０ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
シクロホスファミドが１サイクルあたり約５００ｍｇ／ｍ2の用量で投与される、請求項２に記載の使用。
【国際調査報告】
2005529925.tif 000038
2005529925.tif 000039
2005529925.tif 000040
2005529925.tif 000041
2005529925.tif 000042
2005529925.tif 000043