(57)【要約】  活性成分を徐放し、１日１回又は２回の経口投与によって様々な病気を軽減、又は治癒させるのに好適である、治療として有効な服用量の４−フェニル酪酸塩を含む医薬の単位剤形、上記医薬製剤の製造方法、そして患者への、それの治療上有効な投与量の１日２回の経口投与を含む、良性前立腺肥大症、癌、白血病、嚢胞性線維症、ＡＩＤＳ、腎疾患及び肝疾患、サラセミア、並びに尿素サイクル障害の治療のためのその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療として有効量の４−フェニル酪酸塩を含み、当該活性成分を徐放し、かつ、患者への１日１回又２回の経口投与によって当該患者の様々な病気を軽減又は治癒させるために好適である単位医薬剤形。
【請求項２】
前記４−フェニル酪酸塩が４−フェニル酪酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記徐放が、２０，０００〜１２０，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースによって達成されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項４】
活性成分として２５０ｍｇの４−フェニル酪酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項５】
調製されたコアが約０．７ｇの重さとなるように、以下の：  
−  約２５０ｍｇのフェニル酪酸ナトリウム、
−  約１４６ｍｇの、１００又は４０００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  ＵＳＰ  ＸＸＩＩ型、
−  約２６１ｍｇのラクトース、
−  約３０〜６０ｍｇ、特に３１．２５ｍｇの微細結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｓｅｌｅｃｔ  ｃｈｅｍｉｅ又はＣｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｅｇｇｌｅ）、
−  約１０ｍｇの硬化植物油、又は例えばタルカム、
−  約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、及び
−  場合により、約１ｍｇの高分散二酸化ケイ素、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項６】
２４，０００個のコアが、約７，８５０ｇのイソプロピルアルコール、約３，３６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １２．５、約６６ｇのフタル酸ジブチル、約１８．０ｇのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、及び５６ｇのポリエチレングリコールＰＥＧ４００から製造されたフィルムコーティングを与えられることを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記剤形が従来法によって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬剤形の製造方法。
【請求項８】
良性前立腺肥大症、癌、白血病、嚢胞性線維症、ＡＩＤＳ、腎不全及び肝不全、サラセミア、並びに尿素サイクル障害の治療ための、請求項１に記載の医薬剤形の使用であって、治療上有効な投与量の上記医薬剤形の１日２回の患者への経口投与を含む上記使用。
【請求項９】
癌の治療のための、請求項１に記載の医薬剤形の使用であって、治療上有効な投与量の上記医薬剤形の１日２回の患者への経口投与を含む上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分としての４−フェニル酪酸塩を含む、１又は２回の毎日の投与のための持続性活性成分放出を備えた、固形の経口投与可能な医薬剤形、それらの製造方法、並びに上記活性成分によって有利に影響されることが知られている様々な病気の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−フェニル酪酸ナトリウム塩（４−フェニル酪酸ナトリウム）、そして前立腺肥大症、癌、嚢胞性線維症、ＨＩＶ、腎及び肝不全、サラセミア、並びに尿素サイクル障害のような種々の病気の治療のためのその使用が知られている。例えば、ＷＯ８５／０４８０５（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ）は、ヒトの老廃物窒素の除去過程を開示して、その中で４−フェニル酪酸が投与される。ＤＥ１９，８１０，３８３（Ｍａｎｈａｒｔら）は、新生物の治療のためのアポトーシス誘発剤としての４−フェニル酪酸を説明する。ＷＯ９９３７１５０（Ｐａｎｄｏｌｆｉら）は、レチノイン酸及び／又はヒストン・デアセチラーゼの阻害薬を使った癌に対する転写療法（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）を説明する。ＷＯ９３／０７８６６、ＷＯ９５１０２７１又はＥＰ７２５６３５（Ｓａｍｉｄ）は、癌、ＡＩＤＳ、貧血、及び多数の米国特許に出てきた重度のβ鎖異常血色素症を含む多数の病理の治療及び予防のためのフェニル酢酸誘導体を使用した組成物及び方法を開示する。ＷＯ９８５６３７０（ＵＳＰ６，２０７，１９５、Ｗａｌｓｈら）は、ＣＦＴＲ遺伝子治療によって嚢胞性線維症の治療のための、ナノスフェアを含む、治療的な４−フェニル酪酸ナトリウムを説明する。ＷＯ９８４００７８（Ｒｅｐｈａｅｌｉ）は、脂肪酸β酸化の阻害薬によるオキシアルキレン・ジエステル及び酪酸誘導体の治療的な増強を開示する。
【０００３】
４−フェニル酪酸は、人体内においてβ酸化によりフェニル酢酸に非常に速やかに分解される。この酸は、癌の増殖に不可欠なグルタミンを細胞から排除する。癌細胞におけるグルタミンの欠乏は、アポトーシスをもたらす。４−フェニル酪酸の人体からの迅速な排除に対抗するために、患者１人につき、１日あたり約１０〜４０ｇが投与される。血漿中活性成分の一定のレベルを達成し、そして維持するために、輸液が使用されもする。しかし、これらは外来の治療にふさわしくない。大量の４−フェニル酪酸の使用は商業的な問題でもある。活性化合物は、非常に高価で、数ヶ月〜数年間服用しなくてはならない。
【０００４】
それ故に、大量のこの化合物の適用に関連した問題を回避する４−フェニル酪酸の製剤が望ましい。この製剤は、より少量の活性成分によって有効であるべきである。継続的な投与により、最小限の、血中活性成分の最高濃度と最低濃度の間の変動しか示さない、一定の治療として有効な血漿レベルが提供されるべきである。活性成分の流入時間を減少させる可能性がある方法、及び変動を最小限にする方法が、従来の製剤を用いた場合がそうであるより長期間、活性成分の溶解を制御することによって達成されうる。この問題の解決法は、治療システム、ＯＲＯＳ（登録商標）（Ｆ．Ｔｈｅｅｕｗｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６４，１２，１９８７−１９９１，１９７５）にによって提供される。このＯＲＯＳシステムの問題点は、それらを製造するのが技術的に困難であることである。
【０００５】
比較的に長期間一定のままである、低い血漿レベル変動を提供する、徐放速度をもつ製剤が望ましい。徐放製剤又は遅延型製剤が、調剤学の技術分野で知られている。しかし、それらは特定の問題に対して単純に使用されることはできないが、しかし各々の活性成分及び各々の指示について個別に設計されなければならない。これは、いくらかの創意に富んだ工夫必要とする。
【０００６】
錠剤又は散剤からの活性成分の放出速度は、同様に溶解度、粒径、特定の表面積、及び他の賦形剤との相互作用に依存する活性成分の溶解度特性によって影響を受ける。
【０００７】
溶解は、錠剤のコア又はフィルムコート剤の拡散障壁によって遅延させられうる。前記コアの拡散障壁によって溶解を遅らせることは、その技術的な単純さのために頻繁に使用される原理である。拡散障壁として様々な賦形剤、例えば膨張剤、脂溶性物質、あるいは樹脂を使うことが可能である。マトリックス、すなわち均質物質の組成物は、活性成分の解放が溶解性活性成分の拡散によって、特に錠剤のコアの水の満ちた孔を通して、そして特殊な場合に必要であれば、その目的のために好適な構造形態にあるに違いない遅延性物質を通しての拡散によって行われるようなものである。あるいは、マトリックスは、緩やかな侵食を受ける形態であることもでき、そしてこの方法により活性成分の徐放をもたらす。
【０００８】
それらのあらゆる場合において、放出のための拡散経路と活性な拡散表面は、時間と共に変化する。その理由について、インビボでもインビトロでもないマトリックス・システムは、線状の動力学、すなわち０オーダーを有する、いずれかの放出を予測することが通常可能である。代わりに、放出は、一般にその時の累乗根の関数である（Ｓｑｕａｒｅ  ｒｏｏｔ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ；Ｈｉｇｕｃｈｉ；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５２，１２，１９６３，１１４５）。同様に、親水コロイド・マトリックスに関するＨｉｇｕｃｈｉの法則の有効性が、多数の刊行物において証明された（Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｔ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２４，１９８５，３２７−３３８；３３９−３５０；１９８５）。
【０００９】
溶解又は侵食され得るマトリックス内に薬物が組み込まれている治療用剤形は、それらの製造の容易さ、異なる製造工程間での変動の少なさのため、及び比較的に低コストであるために望ましい。
【００１０】
遅延型マトリックス材としての親水性ゴム、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロースの使用が知られていて、多数の活性成分を用いて試験済みだった。４−フェニル酪酸を用いて所望の目的を達成するために好適である製剤は、これまで開示されていない。
【００１１】
遅延性賦形剤と組み合わせた場合に、特定の薬物の作用は、計算又は一様に予測されることができない。あるいは、マトリックス・システムからの放出に影響している基本的な要因が、十分に研究されているが、一方の遅延性物質、と他方の活性成分及び他の賦形剤の間の相互作用は、様々な方法で遅延性作用に影響する可能性がある。
【００１２】
放出動力学の問題は、多因子性の問題（ｍｕｌｔｉ−ｆａｃｔｏｒｅｄ  ｐｒｏｂｌｅｍ）である。原因となる要因は、活性成分の溶解特性に加えて、水分吸収率とそれによる透過される接触面の膨張率、膨張した体積を通過する物質の拡散係数、及び時間に依存した膨張した体積の厚みである。０オーダーの放出が、物質の拡散経路が溶解時間中一定に保たれるように、錠剤の侵食と活性成分の溶解特性の間の平衡の存在によってもたらされることがはっきりと推測される。
【００１３】
しかし、放出速度が０又はその他のオーダーであるかどうかを予測するのが困難であることに気付くことが重要である。既知の多数の医薬賦形剤から、所望の目的に好適なものを選んで、かつ、有効なマトリックス・システムを形成するために同様に選ばれなければならない好適な量の比率でそれらを加工する必要がある。
【００１４】
本発明の問題
本発明の根底にある問題は、種々の病気を軽減、及び治癒における４−フェニル酪酸塩の使用に関する欠点の存在を克服することである。この物質及びその有益な治癒能力が長い間知られていたので、生産が技術的に容易で、かつ、安価であり、そして通常の量より少ない経口の１日１回若しくは２回の服用によってその治療的効果を発揮する、固形の経口投与可能な医薬剤形を開発することに関して偏見があったに違いない。
【００１５】
治療のための活性を減らさずに投与量を減少させる要求を満たす、より容易にそしてより安価に生産されうる、そして長期の外来の治療の間により容易に適用されもする医薬剤形は、しばしば大当たりする。患者の治療、及びそれと共に達成された驚異的な成功が、進歩性に関する目安として使用されうる。
【００１６】
そのような驚異的な剤形が、本発明によって提供される。
【発明の開示】
【００１７】
本発明の詳細な説明
本発明は、活性成分を徐放し、かつ、患者への１日１回又は２回の経口投与によって上記患者の様々な病気を軽減及び治癒させるのに好適である、治療として有効量の４−フェニル酪酸塩を含む医薬の単位剤形に関する。
医薬の単位剤形は、特に錠剤、及びカプセル、例えば硬カプセルに導入された散剤である。
【００１８】
４−フェニル酪酸の塩は、アルカリ又はアルカリ土類型、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウムである。好ましくは、ナトリウム塩である。単位剤形は、約５０〜１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇ、最も好ましくは約２５０ｍｇの活性化合物を含む。
活性成分の徐放は、約６〜１２、又は２４時間までの期間中の活性成分の放出速度と特に理解されている。
【００１９】
徐放剤形又は遅延型形態は、約２０〜８０重量％、好ましくは約３５重量％の４−フェニル酪酸塩を含む散剤、好ましくは錠剤の均一なマトリックスである。
重量及び他の尺度において本明細書中に使用されるとき、用語「約」は、＋／−５〜１０％の可能性のある逸脱を示すであろう。
【００２０】
マトリックスは、約２０，０００〜２５０，０００の範囲に分子量をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースの５〜５０重量％、好ましくは約２０重量％まで提供され、そして所望の放出の遅延の特性への依存性により、放出を制御している賦形剤、及び場合により他の医薬として許容される賦形剤の約２〜２５重量％が剤形の重量を１００％にする。
【００２１】
治療として有効な量は、約２４時間にわたり、所望の治療効果、特にグルタミン酸塩代謝の抑制を維持するために必要とされる量である。今まで知られている剤形の治療として有効な量は、１日につき１０，０００〜４０，０００ｍｇである。本発明において、１日の有効な量は、大幅に減らされる。１投与単位形態は、約２０〜１０００ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇの４−フェニル酪酸を含む。１日２回の投与による、有効量は、合計、１日につきたった４０〜２，０００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇ、になる。
【００２２】
マトリックスは、製剤学において錠剤を形成するために圧縮されることができる、及び散剤の形態でカプセル、好ましくは硬カプセル内に導入されることができる、十分に混合された均一な物質組成物であると定義される。
【００２３】
前記錠剤又はカプセルは、例えば１００〜５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇの活性成分、例えば４−フェニル酪酸ナトリウムを含む。
【００２４】
放出を制御する医薬として許容される賦形剤は、遅延型マトリックスの膨張過程を修飾する脂溶性又は親水性物質（放出遅延剤、遊離調節剤）である。
【００２５】
親水性放出遅延剤は、固形ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４，０００若しくは６，０００、又はポリビニルピロリドン、例えば様々な粘性をもつＫｏｌｌｉｄｏｎｅ２５（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ３０（登録商標）、若しくはＫｏｌｌｉｄｏｎｅ９０（登録商標）（ＢＡＳＦ  ＧｍｂＨの商標）であり、そしてビニルピロリドン／酢酸ビニル・コポリマー、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎｅ  ＶＡ６４（登録商標）（ＢＡＳＦ  ＧｍｂＨの商標）でもある。
【００２６】
脂溶性放出遅延剤は、少なくとも１６炭素原子の鎖長をもつ植物性脂肪酸、例えばステアリン酸Ｃ１６、パルミチン酸Ｃ１８若しくはその混合物、そして特に水素化によって硬化された植物油、例えば水素化ヒマシ油、例えばＣｕｔｉｎａ  ＨＲ（登録商標）（Ｈｅｎｋｅｌの商標）、又は水素化綿実油、例えばＥｍｖｅｌｏｐ（登録商標）若しくはＬｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）（Ｍｅｎｄｅｌｌの商標）である、６０℃より高い融点をもつ固形錠剤の形態になる植物性脂肪の医薬として許容される誘導体である。錠剤の製造に関して、脂溶性放出遅延剤は、錠剤形成に好適に違いない。錠剤又はカプセルの最終重量に基づいて、約２〜２５％の放出遅延剤が使用される。
【００２７】
本発明に従って好ましくは使用され、遅延の原理を提供するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、２０，０００〜２５０，０００、好ましくは２０，０００〜１２０，０００の分子量をもち、かつ、好ましくは１００〜１５，０００ｃｐｓの粘性をもつ、２２０８  ＵＳＰ  ＸＸＩＩ型である。特に好ましくは、最速の膨張をもたらすＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ（登録商標）型、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ（登録商標）（Ｐｒｏｃｈｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ（登録商標）、及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ（登録商標）（ＤＯＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＣＯ．の商標）、又は実質的に同等物であるＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ（登録商標）型、例えばＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１００（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ４，０００（登録商標）、及びＭｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨ１５，０００（登録商標）（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．の商標）である。錠剤又はカプセル充填剤の最終重量に基づいて、約５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％のＨＰＭＣが使用される。
【００２８】
少量であるにもかかわらず放出動力学に対して同様に効果を発揮する、さらなる賦形剤、特定の増量剤、滑沢剤、及び流量調節剤である。
【００２９】
賦形剤は、コーンスターチ、ラクトース、微細結晶性セルロース、マンニトール、又は第二リン酸カルシウム、及びその混合物でもある。有用なものは、例えば７５％のラクトースと２５％の微細結晶性セルロースの混合物、例えばＣｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅ  ＧｍｂＨの商標）である。増量剤は、好適な量において慎重に選ばれて、特定の製剤に厳密に合わせられなければならない。さらに、圧縮特性に注意が払われるべきである。それらは、錠剤の重量を１００％にする量で使用される。
【００３０】
滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、好適な特質のステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及びその混合物であり、ステアリン酸マグネシウムが好ましく、かつ、製剤の最終重量に基づいて０．１〜１％の量でで好ましくは使用される。
【００３１】
封入又は圧縮される散剤（流量調節剤）の流動性に対して作用する好適な薬剤は、例えば、高分散二酸化ケイ素であり、好ましくは製剤の最終重量に基づいて０．２５〜１％の量である。
【００３２】
錠剤は、中性フィルムコーティング、又は活性成分の放出を遅らせる、つまり遅延時間を生じさせるフィルムコーティングが与えられうる。胃耐性フィルムコーティングが好ましい。
【００３３】
遅延性作用をもたないフィルムコーティングは、例えばフィルム−フォーマー（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｅｒｓ）、顔料、抗粘着剤、及び可塑剤から成る。上述のフィルム−フォーマーは、速く溶ける成分から成る。この場合、低い粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＵＳＰ  ＸＸＩＩ型、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）  Ｅ５若しくはＥ１５（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）、又はＰｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）  ６０６（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）を使うことが好ましい。
【００３４】
遅延性作用をもつフィルムコーティングは、拡散障壁として、開始時に遅延時間をもたらすだけでなく、当初変更された水透過性の結果として長期間にわたるコアの膨張特性にも影響する、水不溶性であるが水浸透性重合体から成る。好ましくは水不溶性重合体は、メタクリル酸の水不溶性誘導体、例えばアクリル酸メチル／エチル、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ又はＲＬ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨの商標）とその混合物である。
【００３５】
フィルムコーティングは、フィルムコーティング手順において慣例の賦形剤、光防護顔料、例えば約４０〜８０％の量の酸化鉄若しくは約１００〜１５０％の量の二酸化チタン、抗粘着剤、例えば約５０〜２００％の量のタルク、及びメタクリル酸誘導体ベースのフィルムの場合に、ポリエチレングリコール系、例えばＰＥＧ４００若しくはＰＥＧ６，０００、又はクエン酸トリエチルの重合体に合った好適な可塑剤、例えば約３０〜６０％の量のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ／ＲＬ及びＮＥをも含む（各々の場合において、百分率は、乾燥コーティング物質に基づく）。前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型の水拡散が使用される時は、次に、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０が血小板凝集抑制剤として必要である。
【００３６】
硬カプセルに充填するための散剤成分の調製のために、錠剤の調製に使用されたものと同じ散剤成分を使うことが可能である。錠剤の放出動力学は、錠剤の形状及びサイズのような幾何学的因子にも依存している。約５〜１１ｍｍ、特に７〜９ｍｍの直径と、３〜１０ｍｍ、特に６．８ｍｍの厚さをもつ両凸面錠剤が好ましい。
【００３７】
好ましい錠剤は、調製されるコアが約０．７ｇの重さをもつように、例えば以下の：
−  約２５０ｍｇのフェニル酪酸ナトリウム、
−  約１４６ｍｇの、１００又は４０００ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２２０８  ＵＳＰ  ＸＸＩＩ型、
−  約２６１ｍｇのラクトース、
−  約３０〜６０ｍｇ、特に３１．２５ｍｇの微細結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ１０２、Ｓｅｌｅｃｔ  ｃｈｅｍｉｅ、又はＣｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、Ｍｅｇｇｌｅ）、
−  約１０ｍｇの硬化植物油、又は例えばタルカム（ｔａｌｃｕｍ）、
−  約１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、そして
−  場合により、約１ｍｇの高分散二酸化ケイ素、
を含む。
【００３８】
有利なことには、２４，０００個のコアは、例えば７，８５０ｇのイソプロピルイソプロピルアルコール、約３，３６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １２．５、約６６ｇのフタル酸ジブチル、約１８．０ｇのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）  ８１２、及び約５６ｇのポリエチレングリコールＰＥＧ４００を含むコロイド分散を使うことによってフィルムコーティングを与えられる。
【００３９】
１００〜５００ｍｇの活性成分を含む錠剤について、対応する賦形剤のアリコートが使用されるべきである。
好ましい医薬剤形は、２５０ｍｇの４−フェニル酪酸ナトリウムを含み、具体的には実施例１に記載の錠剤である。
さらなる態様において、本発明は、剤形が従来法で製造されることを特徴とする前述の記載による医薬剤形の製造方法にも関する。
必要ならば、錠剤コアの成分は、所望の粒径に砕かれ、同時に又は特定の順番で互いに均一に混ぜられ、そして場合により、水で湿らせることによって粒化されて、粒状塊を分散させ、そして乾かされる。混合物を粒状にする場合、増量剤、流量剤、及び滑沢剤は、粒状化の後に顆粒に加えられることができる。コア成分の混合物は、約５０〜１００Ｎ、好ましくは９０Ｎの硬度がある錠剤を形成するために圧縮されるか、又はそれ自体が硬カプセルに導入される。
【００４０】
フィルムコーティングは、フィルムコーティング成分を水と混ぜて、それを用いて圧縮した錠剤コアの表面をコートし、そして約３０〜４０℃、好ましくは約３５℃にて乾燥させることによる従来法でもたらされる。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、上記剤形によって影響を受ける可能性のある病気の治療のための本発明による医薬剤形の使用に関し、この使用は、それを必要とする患者及び治療されるべき患者に本発明による医薬剤形の１日１回又は２回の経口投与を含む。
【００４２】
患者の年齢及び重量、病気の性質及び重さ、並びに患者の全身症状、そして投与される４−フェニル酪酸にも依存して、使用される剤形は約１００〜約１，０００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇの活性成分を含む。
【００４３】
当該剤形によって有益に影響されうる病気は、特に良性前立腺肥大症、癌、白血病、嚢胞性線維症、ＡＩＤＳ、腎及び肝疾患、サラセミア、そして尿素サイクル障害を含む。例えば、前立腺の腺癌の治療は、１日２回、例えば朝及び夕方に、２５０ｍｇの４−フェニル酪酸ナトリウムを含む医薬錠剤の製剤の投与によって実行されることができる。痛みが消える場合、治療効果は、約１ヶ月の治療後に明白である。治療は、満足がいく効果が観察されるか又は患者が病気から完全に解放されるまでの数ヶ月又は数年の間続く。４−フェニル酪酸は、長期間の治療の間でさえ副作用を生じない。
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１：２５０ｍｇの４−フェニル酪酸ナトリウムを用いた徐放錠剤の製造
Ｔｒｉｐｌｅ  Ｃｒｏｗｎ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，製の、６，０００．０ｇの４−フェニル酪酸ナトリウムと、６，２８０．０ｇのラクトース一水和物（ｌａｃｔｏｓｕｍ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｉｃｕｍ）、３，５００．０  ｇのＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ（Ｐｒｏｃｈｅｍ）、及び７５０．０ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃｈｅｍｉｅ）の混合物を、４，０００．０ｇの精製水（逆浸透によって浄化された水）を用いて湿らせ、冷気中で１８時間乾燥させる。混合物を、ふるいＩＶ  ｍｍに強制的に通し、そして４０℃の大気中で１０時間、再度乾燥させる。２４０．０ｇのタルクと３０．０ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、２０分間混合し、この混合物を、約６．８ｍｍの厚さ、及び９０Ｎｅｗｔｏｎの硬度をもつ、各々０．７０ｇの錠剤に圧縮する。収量：２４，０００個の錠剤コア。
【００４５】
混合はＤｉｏｓｎａミキサーを用いて、乾燥はＬｕｋｏｎ乾燥キャビネット中で、ふるいはＫｏｈｌｅｒ＆Ｂｏｓｓｈａｒｄふるい機を用いて、及び錠剤の圧縮はＫｏｒｓｃｈタブレット・プレスＥＫ  ＩＩを用いて実行した。
【００４６】
前記コアは、例えば７，８５０ｇのイソプロピルアルコール、３，３６０ｇののＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５、６６ｇのフタル酸ジブチル、１８．０ｇのＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２、及び５６ｇのポリエチレングリコールＰＥＧ４００を含むコロイド分散を使用することによってフィルムコーティングを与えられる。前記懸濁液を、３．５ａｔｕ及び２５℃で２４，０００個のコア上にスプレーする。このフィルムコーティング錠を、温風乾燥キャビネット内、３５℃で少なくとも４時間乾燥させる。
【００４７】
実施例２：ヒトにおける試験の結果
以下の記載は、患者から得られた治療及び試験の結果の記載である。
【００４８】
患者番号１、Ｍ．Ｍ．、１９０９年２月５日生まれ：
この患者は、１９９５年４月２４日に３６μｇ／ｌの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）によって、及び前立腺の腺癌を示す陽性の前立腺生検によって前立腺の癌を認めた。陽性の骨のスキャンが、腰及び胸椎、並びに肋骨及び骨盤による複数の骨転移が明らかにした。進行性の骨の痛みのために、彼は１９９６年２月に両方の睾丸摘出術を受けた。主に彼の背骨の痛みに再び苦しむ１９９８年１１月まで、彼は、苦痛から解放された。そして彼を、実施例１による２５０ｍｇのフェニル酪酸ナトリウムの遅延型錠剤を用いて１日２回、経口的に治療した。４週間後、彼は苦痛から解放された。彼は、前立腺癌の他の徴候なしに２００１年６月までこの投薬を継続した。ＰＳＡ及びアルカリホスファターゼは、常に正常な範囲内にあった。この治療に起因する副作用は観察されなかった。
【００４９】
２００２年６月のワークアップは、活性な前立腺癌のサインの徴候を示さなかった。彼は、今１２ヶ月間の完全な維持されていない寛解期間（ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｕｎｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）にある。
【００５０】
患者番号２、Ｋ．Ｒ．、１９１９年７月２４日生まれ：
この患者は、１９９７年３月に転移性の破壊（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｄｉｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）によって引き起こされた第８胸椎の病的骨折によって認められた。わずかに肥大した前立腺の複数の生検は、両方の腺癌に関して陽性であった。骨スキャンは、肋骨及び脊椎骨における複数の取り込みを示した。１９９７年４月１０日に、彼は両方の睾丸切除術を受けた。１９９７年５月から２０００年９月まで、彼は、２５０ｍｇの４−フェニル酪酸ナトリウムの、実施例１による遅延型錠剤によって、１日２回経口的に治療した。２００１年８月の最後の制御は、症状を示さなかった。骨スキャンは、病理的な取り込みを示さなかった。４−フェニル酪酸は、副作用なしに十分な耐用性を示した。
【００５１】
２０ヶ月後、維持されない寛解期間に、彼は続発症により亡くなった。彼の検死検査は、前立腺又は他の箇所において腫瘍組織を組織学的に示さなかった。
【００５２】
患者番号３、Ｍ．Ｗ．、１９１１年３月１１日生まれ：
１９９７年１０月に、高いＰＳＡ（１７．５μｇ／ｌ）によって前立腺の生検は、前立腺癌を示した。彼は、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（Ｄｅｃａｐｅｐｔｙｌ、遅延型、月１回）によって治療された。１９９８年中に、彼のアルカリホスファターゼは、１３２から１６７Ｕ／ｌまで上がり始めた（正常値＜１１０Ｕ／ｌ）。１９９８年１１月に始まって、彼は、実施例１の遅延型錠剤により２５０ｍｇの４−フェニル酪酸ナトリウムで１日２回、経口的に治療された。１９９９年１２月１４日に、彼のＰＳＡは、検出不可能なレベルまで減少し、そして彼のアルカリホスファターゼは、１１４Ｕ／ｌまで徐々に減少した。彼は骨の痛みを訴えることは決してなかった。うっ血性心不全による心臓発作のために、彼は２０００年４月２４日に亡くなった。フェニル酪酸は、副作用なしに十分な耐用性を示した。
【国際調査報告】
2005508901.tif 000002
2005508901.tif 000003
2005508901.tif 000004
2005508901.tif 000005