(57)【要約】２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）を有するマイクロ流体デバイスであって、マイクロチャンネル構造体それぞれが、（ｉ）１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）、（ｉｉ）上記１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路の下流にある出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）、（ｉｉｉ）上記入口用マイクロ導路と上記出口用マイクロ導路のいずれかを通過する液体の流路とを有する構造ユニットを有する。デバイスは、２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）にある各出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）が絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）であるとことを特徴とする。各マイクロチャンネル構造体の入口用マイクロ導路と絞り用マイクロ導路との愛大にマイクロキャビティが存在する。通常、デバイス内の液体を流すために、共通の流れ制御が実施されている。この革新的なデザインは、デバイスのマイクロチャンネル構造体に関するチャンネル内変動が低い流れを発生させるのに有効である。
2005507762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ流体デバイスであって、
２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）の第１の集合を有し、
マイクロチャンネル構造体それぞれが構造ユニットを有し、
構造ユニットが、
（ｉ）１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）と、
（ｉｉ）上記１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路の下流にある出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）と、
（ｉｉｉ）上記入口用マイクロ導路または上記出口用マイクロ導路のいずれかを液体が通過するための流路とを有し、
上記２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）の出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）それぞれが、絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）であることを特徴とするマイクロ流体デバイス。
【請求項２】
ａ）上記１つまたはそれ以上の入口用導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）と上記２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体それぞれの上記絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）との間にマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）が存在し、
ｂ）該マイクロキャビティに圧力降下手段が存在することを特徴とする請求項１のマイクロ流体デバイス。
【請求項３】
絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）それぞれの中の圧力を降下させることにより、上流部における流動抵抗のチャンネル内変動を平準化することを特徴とする請求項１または２のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項４】
絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）それぞれの中の圧力を降下させることにより、絞りマイクロ導路を有する構造ユニットの上流部および下流部における流動抵抗のチャンネル内変動を平準化することを特徴とする請求項１〜３のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項５】
各マイクロチャンネル構造体（１０５、２０５、３０５）の絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）と存在する場合にはマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）との内にある圧力降下手段が、１０−４〜１０−２Ｎｓ／ｍ２の範囲内の粘性を有する液体の流速を０．０１〜１００ｎｌ／ｓｅｃの範囲内とするために、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）における滞留時間のチャンネル間変動を平均滞留時間の±９０％の範囲内とすることができることを特徴とする請求項１〜４のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項６】
上記圧力降下手段が、上記マイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）それぞれの入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）またはマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）の最大の断面積の０．２５倍以下の絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）の断面積を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項７】
絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）の長さが、上記マイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）それぞれの入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）および／またはマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）の長さの４倍以上であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項８】
（ａ）上記マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）が上記２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体それぞれに存在し、
（ｂ）圧力降下手段が、上記マイクロキャビティそれぞれに存在し、且つ、多孔性または非多孔性であるか又は単一の大きさまたは複数の大きさである複数のビードを有する又は一体である多孔性ベッドを有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項９】
絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）の出口端（２０６、３０６）が拡大したマイクロ導路（マイクロキャビティ）（２２６、３２６）と結合されており、
該拡大したマイクロ導路が、（ａ）少なくとも１つの上記出口ポート（１１６、２１６）を介して周の外気と下流方向に連絡され、（ｂ）絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）との結合部（出口端２０６、３０６）において、絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）の断面積の４倍以上の大きさの断面積を有していることを特徴とする請求項１〜８のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１０】
デバイスが、上記液体の流れを発生させるために回転軸を中心としてデバイスを回転させることによって発生する遠心力が利用できるようにデザインされていることを特徴とする請求項１〜９のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１１】
上記絞り用マイクロ導路（２０４、３０４）と上記拡大したマイクロ導路（２２６、３２６）との結合部が、（ａ）上記１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路と絞り用マイクロ導路との接続部、または、（ｂ）マイクロキャビティ（２０４、３０４）の最上部と少なくとも同一の高さにあり、
上記拡大したマイクロ導路（２２６、３２６）が、上部に周囲外気用入口ベント（２２７＋２３５、３２７＋３３５）を有することを特徴とする請求項１０のマイクロ流体デバイス。
【請求項１２】
拡大したマイクロ導路（２２６、３２６）が、少なくとも絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）からの縁部に、且つ、絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）の出口端（２０６、３０６）の近傍に、疎水性表面のブレークの形態である灯心現象防止手段（２３３、３３３、２３５、３３５）を有することを特徴とする請求項１０または１１のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１３】
少なくとも１つの上記入口用マイクロ導路（２０２、２０３、３０２、３０３）が容量規定ユニット（２１１、１１９＋１２１、３１９＋３２１）に接続されていることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１４】
上記マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）が１〜１０００ｎｌの範囲内の容積を有することを特徴とする請求項１〜１３のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１５】
（ａ）デバイスが、回転軸を中心としてデバイスを回転させることによって液体を流す遠心力が利用できるように適応されており、
（ｂ）上記２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体の第１の集合の絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）が、回転軸に対して放射方向に同一距離に配置されていることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１６】
（ａ）デバイスが、回転軸を中心としてデバイスを回転させることによって液体を流す遠心力が利用できるように適応されており、
（ｂ）デバイスが、別の複数のマイクロチャンネル構造体の第２の集合を有し、該マイクロチャンネル構造体それぞれが絞り用マイクロ導路を備える構造ユニットを有し、該絞り用ユニットの長さおよび／または断面積が、第１の集合の絞り用マイクロ導路（２０５，３０５）の長さおよび／または断面積、且つ、少なくとも１つの他の第２の集合の絞り用マイクロ導路の長さおよび／または断面積と異なっていることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１７】
１つまたは２つ若しくは最大でも全てであるそれ以上の第２の集合のマイクロチャンネル構造体の絞り用マイクロ導路が、第１の集合の絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）と同一の放射方向距離に配置されていることを特徴とする請求項１６のマイクロ流体デバイス。
【請求項１８】
デバイスが、別の複数のマイクロチャンネル構造体の第３の集合を有し、該マイクロチャンネル構造体それぞれが絞り用マイクロ導路を備える構造ユニットを有し、該絞り用マイクロ導路の長さおよび／または断面積が第１の集合の絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）のものと同一であり、且つ、１つまたは２つ若しくはそれ以上の第３の集合の絞り用マイクロ導路が、第１の集合の絞り用マイクロ導路の放射方向距離と異なる放射方向距離に配置されていることを特徴とする請求項１５〜１７のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項１９】
絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）と存在するならばマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）とが、流速が０．０１〜１００ｎｌの範囲内であり、且つ／または、存在するならばマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）における滞留時間が０．０１０秒以上である液体用にデザインされていることを特徴とする請求項１〜１８のいずれかのマイクロ流体デバイス。
【請求項２０】
マイクロ流体デバイスの複数のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）を介する液体の流れを並行して制御する方法であって、
上記方法が、
（ａ）上記複数のマイクロチャンネル構造体を有し、該複数のマイクロチャンネル構造体それぞれが、構造ユニットを有し、該構造ユニットが（ｉ）１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）と、（ｉｉ）上記１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路の下流にある出口用マイクロ導路と、（ｉｉｉ）上記入口用マイクロ導路と上記出口用マイクロ導路のいずれかに液体を通過させる流路とを有しているマイクロ流体デバイスを準備する工程と、
（ｂ）マイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）それぞれの少なくとも１つの上記１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路に液体アリコートを供給する工程と、
（ｃ）マイクロチャンネル構造体それぞれの出口用マイクロ導路を介して上記アリコートそれぞれを移動させる液体の流れを発生させる駆動力を加える工程とを有し、
Ａ）出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）が絞り用マイクロ導路であり、
Ｂ）工程（ｃ）で発生した液体の流れが共通の流れ制御を受け、
Ｃ）絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）が圧力を降下するようにデザインされており、構造ユニットそれぞれでの工程（ｃ）で発生した流速が、該絞り用マイクロ導路内において圧力が降下するように調節されることを特徴とするマイクロ流体デバイスの複数のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）を介する液体の流れを並行して制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）の（第１の）集合を有するマイクロ流体デバイスに関するものである。マイクロチャンネル構造体は、（ａ）１つまたはそれ以上の入口ポート（２３０、３０７、３１０）、（ｂ）一つまたはそれ以上の出口ポート（２２５、３１６、３２５）、（ｃ）入口ポートと出口ポートとの間に配置された構造ユニットとを有する。構造ユニットは、（ｉ）入口ポートと連絡している一つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）、（ｉｉ）出口ポートと連絡している出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）、（ｉｉｉ）上記入口ポートと上記出口ポートとの間に配置されたマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）とを有する。
【０００２】
構造ユニットは、入口用マイクロ導路の入口端部から始まって出口用マイクロ導路の出口端部で終わり、端部に存在するバルブや灯心現象防止手段とを有する。マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）は非常に小さくても良く、言い換えると、マイクロキャビティは存在しても、または存在しなくても良い。
【０００３】
使用中、液体アリコートは、少なくとも一つの入口用マイクロ導路と、もし存在するのであればマイクロキャビティと、構造ユニットの出口用マイクロ導路を介して構造ユニットを通過する。
【０００４】
ある集合のマイクロチャンネル構造体は、個々のマイクロチャンネル構造体の対応する部分が本質的に同一であるという意味で同一である。マイクロ流体デバイスは、ある集合のマイクロチャンネル構造体と同一でない、一つまたはそれ以上の別集合の同一マイクロチャンネル構造体を有する。
【０００５】
反応は、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）内または下流、例えば、出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）の下流で行われる。
【０００６】
本明細書に言及された特許また特許出願は、これら全体を参照として組み込まれている。
【背景技術】
【０００７】
通常、上記の構造ユニットを有するマイクロ流体デバイスは、各マイクロチャンネル構造体間の流速のチャンネル内変動を小さく並行的に安定させる手段を有していない。各マイクロキャビティ内またはマイクロチャンネル構造体の他の場所内での反応物質の滞留時間は、通常、予測できない広い範囲内で変動する。反応物質の種類によって異なるが、これは、得られる結果に大きく影響する。
【０００８】
Ｍａｇｎｕｓ  Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎなど（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）は、マイクロ流体デバイスにおける併発反応（吸着性）を有する実験を公開している（「Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｓａｍｐｌｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＭＡＬＤＩ  ＭＳ  ｏｎ  ａ  ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｃｏｍｐａｃｔ  ｄｉｓｃ（ＣＤ）  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ」，ＡＳＭＳ  ２００１）。これは、タンパク質消化物を逆相マトリックスに吸収し、続いて、ペプチドを脱離して組み込まれた出口ポート／ＭＡＬＤＩ  ＭＳターゲットに移相するマイクロ流体アフィニティーシステムに統合されたＭＡＬＤＩ  ＭＳについて説明しているものである。結合、液体の流速の制御、滞留時間の再現性に関する必要性は低かった。Ｈａｒｒｉｓｏｎなど（ＷＯ０１３８８６５号、アルバータ大学）は、流れ条件の下の親和結合による単一のマイクロチャンネル構造体における固相抽出方法について説明している。
【０００９】
Ｅｔｅｓｈｏｌａなど（Ｓｅｎｓｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｕｓｔｏｒｓ  Ｂ  ７２（２００１）１２９−１３３）、Ｓａｔｏなど（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７２（２０００）１１４４−１１４７）、Ｍｉａｎなど（ＷＯ９７２１０９０号、Ｇａｍｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、例えば、マイクロキャビティ内において非流れ条件の下で親和反応を実行している。
【００１０】
液体を移動させるために遠心力を用いるマイクロ流体デバイス
マイクロ流体システム内において液体を移動させるために遠心力を使用することは、例えば、Ａｂａｘｉｓ  Ｉｎｃ（ＷＯ９５３３９８６号、ＷＯ９５０６８７０、米国特許５４７２６０３号）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ（米国特許５１６０７０２号）、Ｇａｍｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｔｅｃａｎ（ＷＯ９７２１０９０号、ＷＯ９８０７０１９号、ＷＯ９８５３３１１号）、ＷＯ０１８７７４８６号、ＷＯ０１８７４８７号、Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ／Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（ＷＯ９９５５８２７号、ＷＯ９９５８２４５号、ＷＯ００２５９２１号、ＷＯ００４０７５０号、ＷＯ００５６８０８号、ＷＯ００６２０４２号、ＷＯ０１０２７３７号、ＷＯ０１４６４６５号、ＷＯ０１４７６３７号、ＷＯ０１４７６３８号、ＷＯ０１５４８１０号、ＷＯ０２４１９９７号、ＷＯ０２４１９９８号、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３１、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３７、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３８、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３９、ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１５３９に記載されている。
様々な学会でのＧｙｒｏｓ  ＡＢの発表を参照。
（１）マイクロ加工されたデバイスにおける高スループットスクリーニング型ＳＮＰスコアリング．Ｎｉｇｅｌ  Ｔｏｏｋｅ（９９年９月）
（２）回転するＣＤにおけるマイクロ流体（Ｅｋｓｔｒａｎｄなど）、ＭｉｃｒｏＴＡＳ２０００、エンスヘーデ、オランダ、２０００年５月１４〜１８日
（３）（ａ）使い捨て可能なマイクロ加工されたＣＤデバイスにおけるＳＮＰスコアリング（Ｅｃｋｅｒｓｔｅｎなど）、
（ｂ）固相ｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（商標）を組み合わせた使い捨て可能なマイクロ加工されたＣＤデバイスにおけるＳＮＰスコアリング（Ｔｏｏｋｅなど）、ＨＧＭ２０００、バンクーバ、カナダ、２０００年４月９〜１２日
（４）サンプル準備とＭＡＬＤＩ  ＭＳが統合されたマイクロ流体コンパクトディスク（感応性を改良したＣＤ）（Ｍａｇｎｕｓ  Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎなど）、ＡＳＭＳ２００１（２００１年春）
Ｇｙｒｏｓの発表の資料は、ｗｗｗ．ｇｙｒｏｓ．ｃｏｍ．で閲覧できる。Ｇｙｒｏｓ  ＡＢやＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ名の出版物は、主に、ｎｌ容量に間連するものであり、また、それに関連する問題に関するものである。一方、他の出版物は、μｌまたはそれ以上の容量を目的としている。
【目的】
【００１１】
第１の目的は、マイクロ流体デバイスのある集合のマイクロチャンネル構造体に組み込まれた場合、存在するならばマイクロキャビティと、同集合のマイクロ構造体の出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）とを通過する流れの速度が統一されるように流体に働きかける、すなわち、流速のチャンネル内変動を許容できるレベルに低減するために流速を制御することである。
【００１２】
第２の目的は、例えば、ＰＣＴ/ＳＥ０２/００５３７号に記載されているように、複数の反応変数を平行して決定する複数の実験を行うために使用される丈夫なマイクロ流体システムを提供することである。通常、決定は、試料内の測定物質含有量や新しいまたは最適な結合剤と配位子との組み合わせの検出、複合体と配位子と結合剤の親和性範囲のための親和度の等級付け、流れ条件下で固定された親和性複合物の生成や解離に関係するプロセスの最適化に関するものである。
【００１３】
第３の目的は、マイクロ流体デバイスのある集合のマイクロチャンネル構造体を通過する流速のチャンネル内変動を小さくした液体の並行流を形成するデバイスおよび方法を提供することである。
【００１４】
第４の目的は、２つまたはそれ以上の集合のマイクロチャンネル構造体を有するマイクロ流体デバイスが各集合内においてはチャンネル内変動が小さく、また複数の集合間では異なる流速である液体の並行流を許容することを可能にする構造ユニットを提供することである。例えば、一つの集合では、構造体内部で実行される用途の特定のステップ内を特定の速度で液体が流れており、一方、他の集合では、対応するステップ間を他の異なる速度で流れている。本目的には、この種の構造ユニットを有するマイクロ流体デバイスも含んでいる。
【発明の概要】
【００１５】
本発明者は、
ａ）存在するならばマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）内の圧力降下手段と組み合わさる、出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）において圧力を著しく降下させる手段（圧力降下手段、流れ絞り手段）が存在し、
ｂ）異なるマイクロチャンネル構造体／構造体ユニットにおいて液体の流れを共通の流れに制御することにより、
マイクロ流体デバイスのマイクロチャンネル構造体／構造体ユニット内の液体の流れを制御することができることを認識している。
【００１６】
圧力を著しく降下させる目的は、構造ユニット（主に出口用マイクロ導路の上流）に関連する位置の上流部や下流部から生じている流動抵抗のチャンネル内変動の総計に比べて、該位置で大きく圧力を降下させることである。「絞り用マイクロ導路」の用語は、この原則に従う出口用マイクロ導路を示している。
【００１７】
また、発明者は、一つまたはそれ以上の以下の特徴に従えば、更なる利点が得られることを認識している。
（ａ）マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）または該マイクロキャビティの直ぐ下流に多孔性マトリックスを配置することにより、マトリックスの中で著しく圧力が降下する。
（ｂ）複数の大きさの粒子の代わりに、単一の大きさの粒子の固めたベッドがマイクロキャビティに存在することにより、マイクロキャビティの中の圧力降下のチャンネル内変動が小さくなる。
（ｃ）振動が流れを増加させることにより、個々のマイクロチャンネル構造体の流動抵抗のチャンネル内変動に打ち勝つことができる。
（ｄ）下流の縁部やマイクロキャビティ（１０４、２０４）からの液体を廃棄部に導く出口用マイクロ導路の出口端近傍に灯心現象防止手段（１３３）が存在する。
【００１８】
マイクロキャビティ（１０５、２０５）は、液体の流れ内で溶質として存在する親和性対応物と反応する固定された親和反応物質を備える固相を収容している。得られた生成物は、固定された親和性複合物である。これらの改良例に関して、発明者は、
（ｅ）反応用マイクロキャビティ内の余分な固相親和性反応物質（固定された反応物質）、
（ｆ）反応用マイクロキャビティ内の複合物生成のための滞留時間を０．０１０秒以上とする流速の選択に関して有益であることを認識している。
【００１９】
他の固定された反応物質や不均一反応においても同様な効果が達成されると考えられる。滞留時間は、液体アリコートがマイクロキャビティ（例えば、固相を有する）を通過す
るのに要する時間を言う。
【００２０】
本発明の第１の形態は、構造ユニットと、２つまたはそれ以上の上記マイクロチャンネル構造体それぞれにおいて上記で説明されたユニットを有するマイクロ流体デバイスに関する。構造ユニットとマイクロ流体デバイスは、出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）内と、もし存在するならば、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）内とに著しく圧力を降下させる手段を有することを特徴とする。マイクロ流体デバイスにおいて、個々のマイクロチャンネル構造体、特に本発明の構造ユニットを介する流れは、共通の流れ制御を受けている。
【００２１】
革新的な構造ユニットの概略図が図１に示されている。
【００２２】
圧力降下手段.
上記の流動抵抗のチャンネル内変動を平準化することに加えて、これらの手段は、圧力降下手段を有する位置の上流、例えば、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）や絞り用マイクロ導路の上流（構造ユニット内部）の流動抵抗の総計より大きく圧力を降下させる。通常、マイクロチャンネル構造体は、絞り用マイクロ導路の端部や他の下流側の位置での流動抵抗や流動抵抗のチャンネル内変動が構造ユニットの上流側と比較して極めて小さくなるようにデザインされている。
【００２３】
異なるマイクロチャンネル構造体の構造ユニットの流動抵抗のチャンネル内変動や圧力降下は、主に、（ａ）マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）上流の内部表面特性の変化、（ｂ）使用される固相の違い（例えば、充填物の幾何構造が異なる）、（ｃ）出口端（２０６）周りのデザインや絞り用マイクロ導路（２０５）下流の他の位置における表面の違いによって異なる。
【００２４】
絞り用マイクロ導路の上流部や下流部において著しく圧力を降下させることや流動抵抗を小さくすることは、収容されている液体の一部においてである。これは、例えば、入口用マイクロ導路上流の圧力降下は無視できることを意味する。
【００２５】
出口用マイクロ導路（絞り用マイクロ導路）やマイクロキャビティ内の圧力降下手段は、液体アリコートの滞留時間のチャンネル内変動を、液体を流す駆動力が本質的で同一である本質的に理想的な複数のマイクロチャンネル構造体における平均滞留時間の±７５％または±５０％若しくは±２５％などの±９０％の範囲内で与える。
【００２６】
反応用マイクロキャビティを通過する適当な流速や滞留時間は、数ある中でマイクロキャビティを通過させる目的によって決定される複数の要因、例えば、生じる反応の種類、マイクロキャビティの容積、固相の形状や存在などによって異なる。適用される流速は、ほとんどの場合、１時間以下などの通常２時間以下を上限として、０．１ｓｅｃ以上または０．００５０ｓｅｃ以上などの０．０１０ｓｅｃ以上の滞留時間で与えられる。具体的な流速は、０．０１〜１００ｎｌ／ｓｅｃの範囲内、通常は０．１〜１０ｎｌ／ｓｅｃである。絞り用マイクロ導路内の流れに同一範囲の流速を適用してもよいが、滞留時間は異なる。
【００２７】
特有の粘性の液体のための適当な圧力降下手段を算出するガイドラインは、Hagen-Poisseuille流の式（パイプ／マイクロ導路内において完全に層流が発達している場合）から得ることができる。
2005507762.tif 000003
【００２８】
Ｑは流量、ｐ１―ｐ２はマイクロ導路に沿った圧力降下、Ｄｈは水力直径（＝４×（断面積）／（潤辺））、ηは液体の粘性、Ｌはマイクロ導路の長さである。優先権主張において水力直径＝マイクロ導路の流体力学的径である。
【００２９】
この式の応用から得た値は、ガイドラインとなり、通常、圧力降下手段のための有効な値を得る前の試験に必要とされる。
【００３０】
以下、本式に基づいて与えられた概略的なガイドラインが適用される。
【００３１】
マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）のための圧力降下手段は、液体の流れが通過する多孔性材料である。以下参照。
【００３２】
絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）のための圧力降下手段は、通常、本マイクロ導路の最大の断面積が、入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）またはマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）の最大の断面積より小さく、好ましくは０．１０倍以下などの０．２５倍以下であることによって構成される。優先的に、これらの範囲は、絞り用マイクロ導路の長さの５０％以上などの１０％以上、より好ましくは９０％以上や絞り用マイクロ導路の全長に対して適用される。絞り用マイクロ導路は、通常、それらの断面積が、最も短い入口用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２，３０３）やマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）の最小の断面積より大きく、例えば、４倍または１０倍以上になる位置で終了する。他の種類の圧力降下手段が、出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）に存在する可能性がある。
ａ）絞り用マイクロ導路の内部表面は、例えば、マイクロキャビティ上流などの絞り用マイクロ導路上流の内部表面より荒くてもよい。
ｂ）絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）の長さは、最も短い入口用マイクロ導路の長さ、あるいはマイクロキャビティの長さが加わった長さの５倍以上または１０倍以上の大きさがよい。
マイクロキャビティやマイクロ導路に対する「長さ」の用語は、マイクロキャビティ／マイクロ導路の最上流部分と最下流部分との間のマイクロチャンネル構造体内部の距離、またはこれら２つの部分に関する放射方向距離の差を言う。入口用マイクロ導路は、通常、絞り用マイクロ導路またはマイクロキャビティ（存在するならば）から、最も近いバルブ手段または灯心現象防止手段若しくは上流方向への分岐部まで伸びているか、またはこれらを含んでおり、これらが存在しない場合は最も近い入口ポートまで伸びている。
【００３３】
絞り用マイクロ導路（１０５）内の圧力降下は、これらの長さに比例し、これらの水圧断面積に反比例する。絞り用マイクロ導路の長さが増加することにより、これらの断面積の増加を補正する。逆もある。
【００３４】
本発明は、特に、水の粘性の１０〜１０００％の範囲内の粘性、すなわち、１０−４〜１０−２Ｎｓ／ｍ２の粘性を有する液体に適する。液体は、通常、水溶性である。
【００３５】
共通流れ制御．
「共通流れ制御」の用語は、液体が流れるための駆動力がマイクロチャンネル構造体の一部分に加えられた場合、デバイスの他のマイクロチャンネル構造体の対応する部分内の液体の流れにも駆動力が加えられることを意味する。個々のマイクロチャンネル構造体の駆動力は、同一の供給源から得られ、例えば、デバイスが回転されると遠心力が駆動力となる。加えて、一つのマイクロチャンネル構造体の駆動力が増加されるまたは減少されると、並行して他のマイクロチャンネル構造体においても増加されるまたは減少される。力の大きさ（と液体の流速）は共通流れ制御を受けている異なるマイクロチャンネル構造体間において異なってもよい。遠心力に基づくシステムにおいて、例えば、複数のマイクロチャンネル構造体のデザインは異なってもよく、また、複数のマイクロチャンネル構造体は異なる放射方向距離に配置してもよい。
【００３６】
共通流れ制御は、主に、マイクロキャビティ（１０４、２０４，３０４）を通過する流れについて述べられている。これは、特に、反応がマイクロキャビティ内において局所的に生じている場合、例えば、固定された反応物質である固相が該固相/マイクロキャビティを通過する液体の流れ内に存在する反応物質と反応する場合に適用する。本明細書の後述参照。共通流れ制御は、構造体の他の部分や、本発明のマイクロ流体デバイスに実行される方法の他の行程にはあまり重要ではない。
【００３７】
液体の流れは、デバイス内に存在するまたは外部に存在するいずれか一方の個別の手段によって駆動される。従って、液体の流れは、電気浸透、マイクロポンプ、膨張ガスなどによって生じる。代わりとしては、液体を流すための重力や遠心力、すなわち、マイクロ流体デバイスの他の手段が必要としない力を含む慣性力や毛管力などが力として使用される。毛管流れは、通常、局所的な表面特性によって異なるため、共通流れ制御を受けない。
【００３８】
本発明の好適な改良例によれば、共通流れ制御は、マイクロ流体デバイスが回転することによって実施される。そこにおいて、マイクロチャンネル構造体は、デバイスを有する基板の対称軸（回転軸）に対して内側から外側に向いて配置されている。通常、回転軸は、下記のようにデバイスの対称軸と一致する。共通流れ制御には、マイクロチャンネル構造体の曲部の外方向（下方向）または内方向（上方向）に液体アリコートを流すために十分な局所的な静水圧を発生させる遠心力を利用することが含まれる。例えば、ＷＯ０１４６４６５号参照。液体の流れを推進するために遠心力を利用することは、上記のＧｙｒｏｓ、Ｇａｍｅｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂａｘｉｓ名の公報において述べられている。
【００３９】
通常、回転速度は、５０〜２５０００ｒｐｍの範囲内であり、５０〜１５０００ｒｐｍなどである。所定のプロトコル範囲内において回転速度は変化してもよく、例えば、加速回転、減速回転、一定回転の個々の傾斜を有するシーケンスを有する。それには、ある位置で回転が増加されることも含んでいる。上記参照。
【００４０】
マイクロ流体デバイス
マイクロ流体デバイスは、反応物質を搬送するために使用される液体の流れが通過する一つまたは二つ若しくはそれ以上の閉じたマイクロチャンネル構造体を有する。
【００４１】
「マイクロフォーマット」、「マイクロチャンネル」などの用語は、マイクロチャンネル構造体が、深さや幅が１０３μｍ以下、好ましくは１０２μｍ以下であるキャビティやチャンネルを１つまたはそれ以上有することを意図している。マイクロキャビティの容積は、通常、５００ｎｌ以下、または、１００ｎｌ以下、若しくは、５０ｎｌ以下などの、１０００ｎｌ（ｎｌ−レンジ）以下である。しかしながら、これより大きくてもよく、すなわち、１〜１００μｌまたは１〜１０μｌなど、１〜１０００μｌの範囲でもよい。
【００４２】
本発明に使用される液体アリコートは、通常、１０００ｎｌ以下、５００ｎｌ以下、１００ｎｌ以下、５０ｎｌ以下など、５０００ｎｌ以下の範囲の体積を有する。しかしながら、１〜１０００μｌ、１〜１００μｌ、１〜１０μｌなどの他の範囲であってもよい。調合されるアリコートは、通常、マイクロチャンネルの下流に搬送させる他の駆動力が加えられる前に、毛管力によってマイクロチャンネル内に完全に、通常、各機能ユニットに対して一つずつ段階的に吸い込まれる。
【００４３】
断面積は、対象の流れ方向と垂直である。
【００４４】
本発明は、主に、回転軸として利用される対称軸を有する基板（例えば、マイクロ流体デバイス）に、マイクロチャンネル構造体を幾何学的に配列することを目的とする。本文の基板は、ディスクホルダ上に配置されているマイクロチャンネル構造体を有するマイクロ流体ディスクなどのマイクロ流体デバイスである。上流方向にユニットと連絡している革新的な構造ユニットは、入口用マイクロ導路（３０２、３０３）を介してユニットに液体を供給し、また、入口ポートと連絡している又は入口ポートを有する。下流方向において、革新的な構造ユニットは、絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）を介して出口ポートと連絡している。マイクロチャンネル構造体それぞれは、完全にまたは部分的に対称軸（回転軸）に対して外側方向に向けられて配置され、それにより、遠心力が液体の流れを推進することが可能になる。
【００４５】
マイクロチャンネル構造体とマイクロ導路は、対称軸（回転軸）と垂直な面方向に向かって配置されてもよいし、また、配置されなくてもよい。
【００４６】
遠心システムにおいて、「高い」または「上側」高さ/位置（内側位置）は、「低い」高さ/位置（外側位置）に比べて、短い放射方向距離（内側）である位置をいう。同様に、「上」、「上方向」、「内側方向」や「下」、「下側方向」、「外側方向」の用語は、「回転軸に向かって」や「回転軸から」を意味する。これは、他の指定がない限り適用される。配列/基板、従来的な駆動力、すなわち、重力、外部加圧、電気浸透駆動流などの用語は、従来の意味である。
【００４７】
対称軸はｎで示され（Ｃｎ）また、回転軸と一致してもよい。ｎは、２から∞の整数であり、好適には６、７、８、またはそれ以上、例えば、∞である。好ましいマイクロ流体デバイス自体は、円形、円筒形、球形、円錐形の対称性（Ｃ∞）を有する。
【００４８】
好適なデバイスは、通常、従来のＣＤフォーマットに近い、例えば、従来のＣＤフォーマットの１０％〜３００％までの範囲内の大きさや形状を有するディスク形状である。
【００４９】
図２ａ〜ｂ、図３は、不均一反応に適応した本発明のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）を示している。構造は、マイクロキャビティ（２０４、３０４）（反応マイクロキャビティ）有する。マイクロキャビティ（２０４、３０４）内で固定された反応物質（反応物質１）が、マイクロキャビティを通過している液流内に存在する反応物質（反応物質２）と反応する。概略的な新しい概念（図１）で既に説明したように、マイクロキャビティ（２０４、３０４）は、それぞれ入口ポート（２０８、３０８、３１０）と連絡されている一つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路（２０２、２０３）と、出口ポート（２１６、３１６）と連絡されている出口端を備える絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）とに接続されている。
【００５０】
入口ポート（２０８、３０７、３０８）は、マイクロキャビティ（２０４、３０４）より、放射方向に短い距離（高い位置）に位置しており、出口ポート（２１６、３１６）は放射方向に大きい距離（低い位置）に位置している。
【００５１】
マイクロチャンネル構造体に液体を導入するために毛細管現象による力または他の遠心力でない力を利用することにより、入口ポートは、基本的に、放射方向に任意の距離をあけて（例えば、出口ポートやマイクロキャビティ（図示せず）に比べて対称軸（回転軸）からより遠くに）配置することができる。出口ポートは、ポート（２２５、３２５）で示すように、マイクロキャビティ（２０４、３０４）より、放射方向に短い距離（高い位置）に配置することができる。
【００５２】
２つ又はそれ以上の入口用マイクロ導路（２０２、２０３と３０２、３０３）が存在する場合、これらは、通常、絞り用マイクロ導路の開始部や、存在する場合はマイクロキャビティ（２０４、３０４）の前で合流する。マイクロキャビティ（２０４、３０４）が粒子状の固相を有する場合、侵入される絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）の断面積を急激に減少させることによって粒子の絞り用マイクロ導路への移動を防止する。
【００５３】
遠心システムに関して、２つの入口用マイクロ導路（２０２、２０３と３０２、３０３）は、通常、入口用マイクロ導路（２０２、２０３と３０２、３０３）と対応するシャンクを有する下方向ベント（２０７、３０７）を形成する。絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）は、ベントの下部に、例えば、図２〜３に示すようにマイクロキャビティ（２０４、３０４）を介して接続されている。
【００５４】
入口用マイクロ導路（２０２、３０２）は、容量規定ユニット（２１１）を介して注入ポート（２０８、３０８）に接続されている。容量規定ユニット（２１１）は、入口用マイクロ導路（２０２、３０２）の一つと接続されている測定用マイクロキャビティ（２１２、３１２）と、測定用マイクロキャビティ（２１２、３１２）と入口ユニット（２１４）との間の幅狭な導路部分から始まり、例えば、共通の廃棄用リザーバ/チャンネル（２１５、３１５）を有する廃棄手段まで達するオーバーフローチャンネル（２１３、３１３）とを有する。廃棄手段は一つまたはそれ以上の出口ポート（２１６、３１６）を有する。容量規定ユニット（２１１）は、通常、オーバーフローチャンネル（２１３、３１３）と測定用マイクロキャビティ（２１２、３１２）の出口端それぞれに付設されているバルブ手段（２１７、２１８、３１７，３１８）を有する。遠心システムにおいて、これらのバルブ手段は、通常、パッシブ型で表面特性の局所的な変化に応じている。バルブ手段（２１８，３１８）は、バルブ手段（２１７，３１７）より、放射方向に大きく離れた位置に存在する。これは、これらのバルブが、オーバーフローチャンネル（２１３，３１３）内の廃棄手段に向かう液体の回転速度が測定用マイクロキャビティ（２１２、３１２）内の入口用マイクロ導路（２０２、３０３）に向かう液体に比べて低くなるように選択されていることを意味する。この種の容量規定ユニット（２１１）は、主に、液体アリコートを、容量に関して高精度に取り入れることを目的としている。これは、（ａ）検体や（ｂ）他の試薬を含む液体アリコートが高精度に供給されることを意味する。ＰＣＴ/ＳＥ０２/５３１（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）とＰＣＴ/ＳＥ０２/０１５３９（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）とを参照。
【００５５】
入口用マイクロ導路（２０３、３０３）の一つに接続されている別の機能ユニットは、液体アリコートを別の複数のマイクロチャンネル構造体に同時に分配するユニットである。このユニットは、複数のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）に関して共通の分配チャンネル（２１９，３１９）の形態である。遠心システムにおいて、このチャンネルは、交互に並んだ複数の上側部と複数の下側部（２２０、３２０と２２１、３２１）とを有し、各上側部（２２０、３２０）に周囲の外気に向かう入口ベント（２２２、３２２）（トップベント）を備えるとともに、各下側部（２２１，３２１）にマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）の入口用導路（２０３、３０３）の１つに向かって液体を連絡しているバルブ手段（２２３，３２３）を備える。トップベント（２２２、３２２）は、共通の通気用チャンネル（２２４，３２４）を介して周囲の外気と連絡している。分配チャンネルは、１つまたはそれ以上の入口ポート（３０７、３１０）と、個々の上側部に接続されている１つまたはそれ以上の出口ポート（２２５，３２５）（１つだけ図示されている）とを有する。いくつかのユニットは、図３に示すように、上側部の端を介して連続して結合されている。トップベントそれぞれは、関連するトップベントと接続されている上側部の低部の壁の灯心現象防止手段と結合または取り替えられていてもよい。この種の分配システムは、通常、同一の液体を、異なるマイクロチャンネル構造体に個々のアリコートとして分配する際に使用される。通常、液体は、緩衝液、試薬、洗浄液、サンプルなどである。下側部（２２１、３２１）の容積が異なる分配システムを利用することにより、マイクロチャンネル構造体間で液体の容量が異なるようになる。ＰＣＴ/ＳＥ０２/５３１（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）とＰＣＴ/ＳＥ０２/０１５３９（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）とを参照。
【００５６】
絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）の出口端（２０６、３０６）は、拡大した断面を備え、図２〜３において廃棄手段とともに示されているように周囲の外気と連絡しているマイクロ導路（２２６、３２６）に開口している。また、この拡大したマイクロ導路は他の手段、例えば、微量滴定や微量合成等における混合や反応物質の付加を制御するためのマイクロチャンバ/マイクロキャビティなどを有しても良い。
【００５７】
廃棄手段が絞り用マイクロ流路に直接接続されている場合、廃棄手段は、共通の廃棄用マイクロ導路/リザーバ（２１５、３１５）に開口している廃棄用マイクロ導路（２２６、３２６）（マイクロチャンネル構造体の一部である）を有する。代わりとして、出口端（２０６、３０６）が、共通の廃棄用マイクロ導路/リザーバや周囲の外気（図示せず）に直接開口しても良い。出口開口（２０６、３０６）近傍の廃棄手段の断面積、通常は最も大きい断面積は、絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）の出口端における断面積より大きく、例えば、４倍以上または１０倍以上の大きさである。これらの範囲は、他の手段を有する位置に配置されている拡大したマイクロ導路（マイクロキャビティ）にも適用される。絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）の出口端（２０６、３０６）は、通常、入口用マイクロ導路と絞り用マイクロキャビティの結合部、または存在するならばマイクロキャビティ（２０４、３０４）（好ましくは、それの最上部）との結合部より高い高さまたは同等な高さに存在する。上記のものは、特に、画期的な構造ユニットの入口端にパッシブバルブが使用される遠心システムに適用する。
【００５８】
廃棄手段は、通常、出口端（２０６、３０６）に極めて近い絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）から廃棄手段に伸びている一つまたはそれ以上の縁部、通常においては下方向に向いている縁部に灯心現象防止手段（２３３、２３５、３３３、３３５）を有する。極めて近いとは、灯心現象防止手段が、出口端（２０６、３０６）（図示せず）内も含めて、絞り用マイクロ導路の最下部より常に上に位置することを意図している。この場合、絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）は、廃棄用マイクロ導路（２２６、３２６）に接続されており、廃棄用マイクロ導路（２２６、３２６）に周囲の外気に向かうベント（２２７、３２７、２３５、３３５）が存在するのが好ましい。このベントは、通常、絞り用マイクロ導路（１０５）の出口端（１０６）と略同一の高さ又はより高い高さに存在し、灯心現象防止手段（２３５、３３５）を含んでも良い。
【００５９】
灯心現象防止手段の廃棄手段内への配置は、拡大したマイクロ導路（２２６、３２６）が廃棄手段を有しない場合に行われる。
【００６０】
マイクロチャンネル構造体内の圧力を降下させる原則的なガイドラインにより、図２〜３に示されるマイクロチャンネル構造体のデザインが導かれ、
（ａ）深さが１００μｍ、幅が２５０μｍである反応用マイクロキャビティ（２０４、３０４）、
（ｂ）深さが１０μｍ、幅が２０μｍ、長さが４．５６ｍｍである絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）、
マイクロチャンネル構造体の他の部分は、深さが１００μｍである。流動抵抗のチャンネル内変動と釣り合うために、疎水性表面離解部（２３３、３３３、２３５、３３５）や周囲の外気に向かうベント（２２７、３２７）が存在する。
【００６１】
入口ポート（２０８、３０８）は、マイクロチャンネル構造体の内部に向かって狭くなり、流れ方向に縦長な突起部（リッジ）（２２９）を有して入口用マイクロキャビティ（２２８、３２８）に接続されるのが好ましい。これらのリッジは、調剤される液体アリコートの入口ユニットの内部への急速な移動を容易にする。入口ポートは、また、調剤される液体を入口ユニット（２１４）に案内する非水和領域（通常は疎水された領域）（２３０、クロスハッチングされている）を有する。同じものが、他の入口ポート（３０７、３１０）にも用いられている。
【００６２】
マイクロチャンネル構造体には、局所的であり幾何学的表面特性（２３１）や化学的表面特性（２３２、２３３、２３５）（クロスハッチングされている領域）に関連する表面特性が変化する選択された位置に灯心現象防止手段が設けられている。水溶性の液体では、親水性から疎水性に変化する（疎水性表面ブレーク）ことを意味する。入口ベント（２３４、３３４、２３５、３３５）やパッシブバルブ（２１７、２２３、３１７、３２３）は、灯心現象防止部を有する。ＷＯ９９５８２４５号（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ）、ＷＯ０１８５６０２号（Åｍｉｃ  ＡＢ＆Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３１、ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１５３９（加えて、並行して出願された対応する米国出願）参照。
【００６３】
バルブ（２１７、２２３，２１８、３１８、３１７、３２３）は、パッシブ型が好ましく、すなわち、液体の流路が加えられる駆動力や液体とバルブ位置の内部表面との物理化学的適合によって異なる。可動する機械的部分は必要ではない。例として、幾何学的表面特性の変化に基づく毛細管バルブがある（ＷＯ９６１５５７６号（Ｄａｖｉｄ  Ｓａｒｎｏｆｆ  Ｒｅｓｓ．Ｉｎｓｔ．）、ＷＯ９８０７１９（Ｇａｍｅｒａ））。好適なパッシブ型バルブは科学的表面特性の変化、例えば、非濡れ性表面ブレーク（疎水性表面ブレーク）に基づくものであり、場合によっては幾何学的表面特性の変化と協働することもある。また、他の種類のバルブを用いてもよい。
【００６４】
特に、遠心システムにおける入口ユニット、分配ユニット、容量規定ユニット、廃棄用導路、灯心現象防止手段、バルブについての詳細は、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３１やＰＣＴ／ＳＥ０２／０１５３９（加えて、並行して出願された対応する米国出願）において説明されている。
【００６５】
好適なマイクロ流体デバイスは平面基板表面から作成され、該平面基板表面は後の行程でもう一つの平面基板（蓋）によって覆われる複数の覆われていないマイクロチャンネル構造体を有する。ＷＯ９１１６９６６号（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ）やＷＯ０１５４８１０号（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）参照。少なくとも１つの基板、例えば、第２の基板（蓋）は透明であってもよい。両方の基板は、プラスチック材料、例えば、プラスチック重合体材料から作成されるのが好ましい。
【００６６】
別の用途において異なる表面特性が必要となることがあり、例えば、マイクロチャンネル構造体の内部表面が水溶性液や同類物を搬送するために親水性を必要とすることがある。例えば、ＷＯ００５６８０８（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）やＷＯ０１４７６３７号（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）参照。通常、内部表面の本質的な部分は、使用温度において、水との接触角が４０°以下または３０°以下若しくは２０°以下など、９０°以下であり、例えば、チャンネルを囲む内部壁の２つまたは３つの表面が少なくともこの範囲に適合する。パッシブ型バルブ、灯心現象防止手段等の表面は、これらの原則的ルールから外れる。
【００６７】
マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）
マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）は、連続的に幅広なまたは幅狭な一直線のマイクロチャンネルが好ましい。マイクロキャビティの壁の少なくとも一部が、マイクロキャビティ内で生じた現象を測定するために透明である。透明度は、原則的に測定できる程度である。
【００６８】
マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）は固相を有し、該固相は１つまたは両方のいずれかの以下の機能を有する。
（ａ）マイクロキャビティ内で生じる反応のための固定された反応物質を搬送する。
（ｂ）マイクロキャビティ内に圧力降下手段を提供する。
別の反応物質については以下で説明される。固相の別の役割として、大きさについて排他的分離を行う媒質の分離（ゲルクロマトグラフィー、ゲル電気泳動など）、媒質の対流や拡散（等電気泳動などの電気泳動）の低減、媒質の親和性に基づく分離（（ａ）の機能も時には含まれる）などがある。
【００６９】
好適な改良例において、固相は、ベッドに押し固められた複数の多孔性または非多孔性粒子、または、反応用マイクロキャビティの内部を全体または部分的に占有する多孔性モノリス（一体物）である。粒子を有する固相である場合、反応用マイクロキャビティの下流端に結合された保持手段を有する。この手段は、粒子がマイクロキャビティから移動するのを防止するためにくびれ形状が好ましく、例えば、柵状である。粒子の直径／大きさは、くびれ部の開口の最も小さい部分と少なくとも同一または大きい。
【００７０】
別の種類の保持手段として、外部から加えられる磁場と結合する磁性粒子がある。
【００７１】
多孔性モノリスは、１つの材料から作成されるか、または、相互に結合した複数の粒子から構成される。
【００７２】
「多孔性粒子」の用語は、ベッドに押し固められた複数の粒子を通過する液体の流れ内に存在する特定の反応物質が中を通ることができる粒子を意味する。これは、通常、関連する反応物質に対するＫａｖ値が０．４〜０．９５の範囲内にあることを意味する。非多孔性粒子は、同一の反応物質に関して０．４より下のＫａｖ値を有する。多孔性モノリスは、モノリスを通過する液体の流れ内に存在する反応物質が大量に移動することができる大きさの複数の孔を有する。
【００７３】
粒子は、球形または非球形でもよい。非球形の粒子の場合、直径や大きさは、「流体力学的」直径を言う。
【００７４】
粒子は単分散（単一の大きさ）であるのが好ましく、反応用マイクロキャビティに配置されている複数の粒子の大きさの分布において、平均粒子サイズの±５％の範囲内の粒子を９５％以上存在することを意味する。この範囲外の複数の粒子は、多分散系（多数の大きさ）である。
【００７５】
固相は、透明であっても又はなくてもよい。
【００７６】
固相、例えば粒子の材料は、通常、重合体、例を挙げるなら、合成高分子や生物高分子である。生物高分子には、天然生物高分子から誘導されたポリマ鎖を有する半合成高分子が含まれる。固相は、通常、流れる液体が水溶性である場合、親水性である。これに関連して、親水性は、水が通過する多孔性の固相、例えば、押し固められたビーズを包含する。また、この用語は、酸素、硫黄、窒素の中から選択されたヘテロ原子が存在する複数のイオン活性基をあらわにしている粒子の表面を示している。適当な活性基は、ヒドロキシ基、直鎖エチレンオキシド基（［−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−］ｎ、ｎ（整数）＞０）、アミノ基、カルボキシル基、スルホン基などから選択することができ、これらの基は、本質的に中性の独立したｐＨを、例えば、２〜１２の範囲内で有する。疎水性粒子が、例えば、親水性基を導入されることによって親水性にされてもよい。例えば、実験部参照。このコーティング技術と類似の技術が、ＷＯ９８００７０９号（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ、Ａｒｖｉｄｓｓｏｎ＆Ｅｋｓｔｒｏｍ）に公開されている。
【００７７】
固相は、また、マイクロキャビティの内部表面でもよく、その場合、主に、固定された反応物質を指示する役割を果たす。
【００７８】
固相に固定された反応物質は、マイクロチャンネル構造体で実行される用途によって異なる。例えば、有機反応、無機反応、生化学反応などに使用される反応物質である。
【００７９】
反応物質は、助触媒、共同因子、基質、触媒のための補基質、阻害剤、促進剤などの触媒などの触媒系または触媒系などの一部であって、酵素系（酵素、助触媒、共同因子、補酵素、基質、補基質など）の対応した部分に対して特別に強調されたものでもよい。「触媒系」の用語には、また、連鎖された触媒系、例えば、第１の系の生成物が第２の触媒系の基質であるなどの連続した系や複数の生物学的細胞全てや該複数の細胞の一部が含まれる。
【００８０】
反応物質は、親和性反応物質と呼ばれる、すなわち、親和結合によって結合される親和性複合体を形成することができる親和対応物（親和対）と組である親和性反応物質であってもよい。親和結合は、通常、（ａ）静電的相互作用、（ｂ）疎水的相互作用、（ｃ）電子供与体−電子受容体相互作用、（ｄ）生物親和結合に基づいて行われる。
【００８１】
生物親和結合は、通常、本質的に複雑であり、例えば、項目（ａ）〜（ｃ）の変形物の中から選択された相互作用が組み合わさって構成される。
【００８２】
親和性反応物質は、従って、（ａ）帯電されているまたは帯電可能であり、すなわち、正に帯電された窒素（例えば、第１級、第２級、第３級、第４級アンモニウム基やアミジニウム基）や負に帯電された基（例えば、カルボキシラート基、リン酸基、ホスホナート基、硫酸基、スルホナート基）を含んでおり、（ｂ）ヒドロカルビル基や他の疎水基を含み、（ｃ）場合によっては水素と結合した、または炭素とｓｐ２またはｓｐ３混成されたヘテロ原子を含み、若しくは（ｄ）項目（ａ）〜（ｃ）の変形物の組み合わせたものである。
【００８３】
生物親和反応物質は、複数の生物親和対である。通常、生物親和対は、抗原／ハプテンや抗体または抗体の抗体模造の抗原結合残留物、補体核酸、免疫グロブリン結合プロティンや免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧまたはそれのＦｃ部、プロティンＡまたはＧ）、レクチンや対応する炭水化物、ビオチンや（連鎖球菌）アビジンなどである。「生物親和対」の用語には、１つまたは両方の構成物が合成物質である、例えば、生物親和対の天然の構成物の模造物であることが含まれる。
【００８４】
「親和性反応物質」の用語には、例えば、ジスルフィド生成することによって可逆共有結合が可能である反応物質が含まれる。通常、このような反応物質は、ＨＳ−基または−Ｓ−ＳＯｎ−基（ｎ＝０、１、２、炭素と結合する自由原子価）で示される。米国５８８７９９７号（Ｂａｔｉｓｔａ）、米国４１７５０７３号（Ａｘｅｎなど）、米国４５６３３０４号（Ａｘｅｎなど）、米国４６４７６５５号（Ａｘｅｎなど）参照。
【００８５】
「親和性反応物質」の用語には、また、キレート生成を介して結合することができる反応物質、すなわち、キレート基、場合によってはキレート能力を保持しているキレート型を示す反応物質が含まれる。
【００８６】
親和性反応物質は、通常、ポリオリゴペプチド構造やオリゴペプチド構造などのペプチド構造、炭水化物構造、核酸構造を含むヌクレオチド構造、ステロイド構造やトリグリセリド構造などの脂質構造を含んでいるアミノ酸構造を示す。
【００８７】
反応物質を固定する技術は、当分野において通常知られている技術の中から選択されてもよい。固相の結合は、共有結合、親和結合（例えば、生物特異性親和結合）、物理的吸着（主に、疎水的相互作用）などを介して行われる。使用される生物特異性親和結合の例として、連鎖球菌アビジンとビオチン化された親和性反応物質（または、逆も同様に）との結合、抗体とハプテン化された親和性反応物質（または、逆も同様に）との結合などがある。
【００８８】
他の機能ユニット
マイクロチャンネル構造体は、また、例えば、（１）入口ポートを介して導入された液体アリコートから粒子状物質を分離すること、（２）２つの液体アリコートを混合すること、（３）（ａ）マイクロキャビティ（１０４，２０４，３０４）を通過した反応物質または（ｂ）マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）で作成された構成物を検出することを個別に行うまたは組み合わせて行うことができる別のユニットを有してもよい。
【００８９】
ユニット３を除いて、これらの機能ユニットは、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）が存在する場合、その上流に存在する。
【００９０】
粒子状物質を分離するユニットは、通常、容量測定ユニットまたは共通のユニットと一体化された２つのユニットの上流に配置されている。
【００９１】
好適である、分離ユニット、容量測定ユニット、混合ユニットは、ＰＣＴ／ＳＥ０２／００５３１とＰＣＴ／ＳＥ０２／０１５３９（並行して出願された米国出願を含む）によって与えられる。
【００９２】
分離ユニットは、通常、容量測定ユニットと一体化されている又は該容量測定ユニットの上流に存在する。混合ユニットは、存在する場合、通常、容量を測定する行程の上流に存在する。
【００９３】
異なる圧力降下を供給するために異なる絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）を有する複数のマイクロチャンネル構造体
マイクロ流体デバイスは、本質的に同一である複数のマイクロチャンネル構造体を有する。本文において同一の用語は、複数の構造体が、絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）に異なる圧力降下を生じさせるために該絞り用マイクロ導路が異なるデザインにされていることを除いて、同一であることを意味する。
【００９４】
革新的なマイクロ流体デバイスの１つの改良例において、複数のマイクロチャンネル構造体は集合としてグループ化されており、それぞれは、本質的に圧力降下が同一になるようにデザインされている、例えば同一の長さと断面積とを有する絞り用マイクロ導路を有する。言い換えると、対象とする圧力降下は、複数の集合間では異なるが、１つの集合内では本質的に同一である。特に、利益ある改良例のマイクロ流体デバイスは、
ａ）液体を流すために上記のような回転や遠心力を利用し、
ｂ）同一集合内にある場合にはデバイスの回転軸に対して同一の放射方向の距離にある、他の集合に属する場合には他の放射方向距離にある絞り用マイクロ導路を有し、
ｃ）大きく圧力降下するようにデザインされている絞り用マイクロ導路より、短い放射方向距離にある小さく圧力降下するようにデザインされている絞り用マイクロ導路を有し、
ｄ）マイクロ流体デバイスの全てのマイクロチャンネル構造体の絞り用マイクロ導路（１０２、１０３、２０２、２０３、３０２、３０３）やマイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）（存在する場合）を介する流速が同一になるように、放射方向距離が調節されている異なる集合の絞り用マイクロ導路を有する。
【００９５】
革新的な遠心マイクロ流体デバイスは、絞り用マイクロ導路の長さや断面積が異なり、集合としてグループ化されている複数のマイクロチャンネル構造体を有する。これらの集合は、回転軸を同心とする環状帯またはそれの扇形部に配置されており、例えば、短く断面積が大きい絞り用マイクロ導路が、長く断面積が小さい絞り用マイクロ導路に比べて放射方向に短い距離に存在する。この１つの利点は、複数の環状帯間や該環状帯の扇形部の間で放射方向を適切に適応させることによってデバイス内の本質的に同一である複数のマイクロチャンネル構造体の全ての絞り用マイクロ導路／マイクロキャビティ（１０５、２０５、３０５）／（１０４、２０４、３０４）内において、制御される流速や滞留時間を簡単に並行して同一にすることができることである。これは、放射方向距離が増加するとともに遠心力（駆動力）が増加するということに基づいている。
【００９６】
遠心マイクロ流体デバイスの第２の改良例において、異なって圧力が降下するようにデザインされており、同一の放射方向距離に、すなわち、回転軸を同心とする環状帯または該環状帯の扇形部に配置されている複数の絞り用マイクロ導路が存在する。言い換えると、同一の環状帯や扇形部が、異なる長さや断面積の絞り用マイクロ導路を有する。第３の改良例においては、圧力の降下が同一になるようにデザインされており、異なる放射方向距離、すなわち、回転軸を同心とする異なる環状帯または該環状帯の扇形部に配置されている絞り用マイクロ導路を有する。第２の改良例において、同一の環状帯内の絞り用マイクロ導路／マイクロキャビティ間において流速は異なる。第３の改良例において、異なる環状帯の絞り用マイクロ導路／マイクロキャビティ間において流速は異なる。これらの２つの改良例や、異なって圧力が降下するようにデザインされた複数の絞り用マイクロ導路を組み合わせるとともに、複数の絞り用マイクロ導路の放射方向距離を組み合わせて選択されている他の改良例は、並行して異なる流れ条件（流速や滞留時間）で制御されているマイクロ流体デバイスにおいて複数の実験を行うことが可能である。
【００９７】
マイクロ流体デバイスの使用方法
革新的なデバイスの１つの使用方法は、マイクロ流体デバイスの複数のマイクロチャンネル構造体に並行して流れるように液体を制御することである。この方法は、
ｉ）「技術分野」で定義されている２つまたはそれ以上のマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）を有するマイクロ流体デバイスを準備する工程と、
ｉｉ）マイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）それぞれの１つまたはそれ以上の入口用マイクロ導路（２０２、２０３、３０２、３０３）の１つに液体アリコートを供給する工程と、
ｉｉｉ）上記アリコートをマイクロチャンネル構造体（２０１、３０１）それぞれの出口用マイクロ導路（２０５、３０５）を介して、場合によってはマイクロキャビティ（２０４、３０４））（存在する場合）を介して移動させる液体の流れを発生させる駆動力を加える工程とを有する。
工程（ｉｉ）には、大量のアリコートを共通の入口ポートに与えて分配ユニットを介して各マイクロチャンネル構造体に分配することや、アリコートを図２や図３に示すように各マイクロチャンネル構造体に直接分配することが含まれる。
【００９８】
この方法は、Ａ）出口用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）が上記のように定義された絞り用マイクロ導路であり、Ｂ）工程ｉｉｉ）において発生された液体の流れが共通の流れ制御を受けており、Ｃ）駆動力が、絞り用マイクロ導路（１０５、２０５、３０５）が必要とする流速、すなわち、デザインされたマイクロ導路（１０５、２０５、３０５）が与える圧力降下より上である範囲内の流速になるように調節されていることを特徴としている。
【００９９】
本明細書の他の部分で述べられ、請求項に定義されているマイクロ流体デバイスの様々な特徴は、方法の副次的な側面を特徴付ける。これには、液体や液体の流れの特性、例えば、粘性、流速、滞留時間、チャンネル内変動が含まれる。好適な改良例において、デバイスは、流れを共通に制御するために、または、工程ｉｉｉ）において液体の流れを発生させるために回転や遠心力を利用する。
【０１００】
デバイスの他の使用方法は、マイクロチャンネル構造体内で実行される用途に関連する。通常的な例として、有機、有機化学、生物、薬、診断、分子生物などの化学的または生物学的科学領域内の合成、分解、準備などの用途がある。
【０１０１】
多くの場合、用途には、各マイクロチャンネル構造体内で起こる１つまたはそれ以上の反応が含まれる。例えば、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）内または下流部（図示せず）、例えば、存在する場合、廃棄手段の上流を除いて絞り用マイクロ導路（２０５、３０５）の出口端に直接接続されている反応用マイクロキャビティ内における少なくとも１つの反応が含まれる。反応、例えば、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）内におけるものには、
（ａ）液体の流れ内に存在してマイクロキャビティを通過する複数の反応物質（例えば、溶剤）間の均一反応か、または、
（ｂ）マイクロキャビティ内で固定されている反応物質と、液体の流れ内に存在してマイクロキャビティを通過する反応物質との間の不均一反応がある。通常、液体の流れは制御されており、また、本明細書の他の部分に記載されているように共通の流れ制御を受けている。
【０１０２】
用途には、反応が生じるまたは生じない分離が含まれ、例えば、本明細書に定義されている親和反応に基づく吸着や、このような反応を必要としない大きさによる排他的分離
や電気泳動法がある。
【０１０３】
概略、革新的なマイクロ流体デバイスは、試薬の混合や添加を制御する必要がある用途、例えば、マイクロ滴定やマイクロフォーマットにおける無機や有機の化学的合成によく適している。マイクロ滴定や試薬の添加は、例えば、絞り用マイクロ導路（や廃棄手段の上流）の出口端に直接接続されている個々の反応用マイクロキャビティ内で行われる。
【０１０４】
革新的なマイクロ流体デバイスで実行される重要な種類の反応には、親和性合成物の生成や解離が含まれる。生成は、反応前に、固相（取り込まれている反応物質）として固定される親和性反応物質がマイクロキャビティに導入されることを含んでいる。反応中、固定されている反応物質と親和対応するものを含んでいる液体の流れがマイクロキャビティを通過する。解離は、所望の反応が生じる前に、固定された状態の親和性合成物がマイクロキャビティに導入されることを含んでいる。反応中、解離する状態を提供する液体の流れがマイクロキャビティを通過する。
【０１０５】
通常、反応の結果としては、生産物の生成、中間生成物の生成または消滅、反応物質の消費などがある。様々な検出システム／反応が使用され、反応用マイクロキャビティ、例えば、マイクロキャビティ（１０４、２０４、３０４）や所望の反応が生じたマイクロキャビティの下流にある１つまたはそれ以上の検出用マイクロキャビティの測定が行われる。測定は、通常、透明な「窓」を介して行われる。代わりとして、生成物（中間生成物を含む）や反応物質の残留物を出口ポートを介して外部の器具に移動させて測定してもよい。
【０１０６】
重要な反応や検出システムは、重要な用途と同様に、ＰＣＴ／ＳＥ０２／０５３７（Ｇｙｒｏｓ  ＡＢ）で説明されており、それには、革新的なマイクロ流体デバイスの有用性を実証する実験が含まれている。
【０１０７】
本発明は、添付の請求項に詳しく定義されている。請求項に定義され、また、本明細書に詳細に説明されている本発明に基づく変更は、本文に述べられている教示から逸脱することなく可能である。添付の請求項は、本発明に対する全ての変更や任意の変更を組み込んでいると解釈されるべきであり、これらの変更は、当業者が本明細書の開示内容を知ることによって実施できるのは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】マイクロキャビティや圧力を降下させる手段を有する構造ユニットの主要部を示している。
【図２ａ】大きい圧力降下を生じさせる幅狭なマイクロ導路を有する好適なマイクロチャンネル構造体の改良例を示しており、実験のモデル研究に使用され、寸法が示されている以外は図２ｂと同一である。構造体は、円形ディスク用であり、回転軸として使用される該円形ディスクの対象軸の周りにマイクロチャンネル構造体が配置されており、矢印はディスクの中心を指している。円弧形状が見て取れる。構造体の種々の部分の寸法の単位は、μｍである。
【図２ｂ】疎水性表面ブレークとその寸法を示しており、それ以外は図２ａと同一である。構造体は、円形ディスク用であり、回転軸として使用される該円形ディスクの対象軸の周りにマイクロチャンネル構造体が配置されており、矢印はディスクの中心を指している。円弧形状が見て取れる。構造体は、円形ディスク用であり、回転軸として使用される該円形ディスクの対象軸の周りにマイクロチャンネル構造体が配置されており、矢印はディスクの中心を指している。円弧形状が見て取れる。構造体の種々の部分の寸法の単位は、μｍである。
【図３】実験に使用される同一のマイクロチャンネル構造体の集合を示しており、該構造体が共通の分配用チャンネルや共通の廃棄用チャンネルによって相互に接続されている。構造体は、円形ディスク用であり、回転軸として使用される該円形ディスクの対象軸の周りにマイクロチャンネル構造体が配置されており、矢印はディスクの中心を指している。円弧形状が見て取れる。構造体の種々の部分の寸法の単位は、μｍである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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