(57)【要約】本発明は、活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩を含む持続放出用医薬組成物であって、当該組成物は内部相（内側）および外部相（外側）を含み、そして少なくとも外部相は少なくとも１つのマトリックス形成剤を含む持続放出用医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩を含む持続放出用医薬組成物であって、当該組成物は内部相（内側）および外部相（外側）を含み、そして少なくとも外部相が少なくとも１つのマトリックス形成剤を含む、持続放出用医薬組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターがピタバスタチンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩の量が組成物の約５〜５０重量％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩の量が約１〜３２ｍｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
内部相がマトリックス形成剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
内部相のマトリックス形成剤が異なる粘度を有する１もしくはそれ以上の種類のマトリックス形成剤成分を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
内部相のマトリックス形成剤が約１〜約５００ｃｐｓの粘度を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
外側相のマトリックス形成剤が異なる粘度を有する１もしくはそれ以上の種類のマトリックス形成剤成分を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
外側相のマトリックス形成剤が約１００〜約１０００００ｃｐｓの粘度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
マトリックス形成剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量が組成物の約１〜６０重量％である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が安定剤を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
安定剤がメタケイ酸アルミニウムマグネシウム（ノイシリン）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
安定剤の量が組成物の約１〜１５重量％である、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係する他の疾患または病状の処置方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
心血管疾患、たとえば、高コレステロール血症、高タンパク血症および／またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるそれらの塩を含む持続放出用医薬組成物であって、当該組成物は内部相（内側）および外部相（外側）を含み、そして少なくとも外部相は少なくとも１つのマトリックス形成剤を含む持続放出用医薬組成物に関する。本発明の組成物を使用する場合、予期せぬ利点が証明され得る。
【０００２】
本明細書の「修飾（modified）」、「長時間（extended）」、「持続放出（sustained release）」なる用語は、長時間、たとえば４時間以上の時間にわたって用量形態から放出される活性成分に対応する。好ましくは、医薬組成物は、組成物の摂取後最初の８時間以内に活性成分の約８０重量パーセント未満を放出し、その後、医薬活性剤が調和的に放出される。好適な組成物において、約１５重量パーセント未満の医薬活性剤が摂取後最初の０.５時間以内に放出され、約１０〜約５０重量パーセントの医薬活性剤が摂取後約２時間以内に放出され、そして約４０〜約９０、好ましくは約４０〜約６０重量パーセントの医薬活性剤が摂取後約６時間以内に放出される。
【０００３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼインヒビターとも、そしてスタチンとも呼ばれる）は、好ましくは血中のコレステロールを含む脂質レベルを低下させるのに使用され、そしてたとえば高脂血症および動脈硬化症の処置のために使用され得る、活性剤であると理解されている。
【０００４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。
【０００５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物は、たとえば以下の一般に公開された特許、特許出願および刊行物（これらをすべて、出典明示により本願の一部とする。）において開示されている。
【０００６】
本発明の組成物において医薬活性剤として使用されるのに適したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ化合物である、上記刊行物で開示された化合物の特定の例には、以下のナトリウム塩、または他の医薬上許容されるそれら塩が含まれる：
（Ｅ）−（３Ｒ,５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−フェニル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸、カルシウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−スピロ［シクロペンタン−１,１'−１Ｈ−インデン］−２'−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−インドリジン−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［３−（１−メチルエチル）−５,６−ジフェニル−ピリダジン−４−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−２−フェニル−ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−２−オキソ−２,３−ジヒドロイミダゾール−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−ピロロ［２,１−ａ］イソキノリン−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［４−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ジメチルピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（３,５−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［３,４−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチルエチル）−ピリダジン−５−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−９,９−ビス（４−フルオロフェニル）−３,５−ジヒドロキシ−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６,８−ノナジエン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−３,５−ジヒドロキシ−９,９−ジフェニル−６,８−ノナジエン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−１,２−ビス（１−メチルエチル）−３−フェニルピロール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４,５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
３Ｒ,５Ｓ−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２,６−ビス（１−メチルエチル）−５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フェニル−ピリジン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４,６,６−テトラメチル−シクロヘキセン−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩；および
エリスロ−（±）−（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−キノリン−３−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩。
【０００７】
アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン（以前は、イタバスタチン）、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン、またはそれぞれの場合において、医薬上許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物が好適である。
【０００８】
とりわけ好適なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、市販されている剤である。アトルバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン（nisvastatin）、ピタバスタチンもしくはシンバスタチンまたは医薬上許容されるそれらの塩、または医薬上許容されるその塩が最も好適であり、第１選択薬はピタバスタチンまたは医薬上許容されるその塩である。
【０００９】
医薬上許容され、かつ、非毒性である塩のみが治療上使用され、そしてそれゆえそれらの塩が好適である。
【００１０】
対応する活性成分または医薬上許容されるその塩は、また、溶媒和物、たとえば水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含む形態で使用され得る。
【００１１】
本明細書において、一般名または商品名で特定した活性剤の構造は、標準的要約書である「ザ・メルク・インデックス（The Merck Index）」の現行版、またはデータベース、たとえば、パテンツ・インターナショナル（Patents International）もしくはライフサイクル・パテンツ・インターナショナル（Life Cycle Patents International）からそれぞれ取得することが可能である（たとえば、IMS World Publications）。対応するその内容を、出典明示により本願の一部とする。当業者は、これらの文献に基づいてこれら活性剤を十分に確認することが可能であり、そして同様に、製造し、その医薬上の適用および性質をインビトロおよびインビボ両方の標準的試験モデルにより試験することができる。
【００１２】
本発明の好適な実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩の量は、単位投与形態の約５〜５０重量％、好ましくは約５〜２０％、最も好ましくは単位投与形態の約１０〜２０％、たとえば約１０％、たとえば単位投与形態の約１１％である。
【００１３】
本発明のとりわけ好適な実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩の量は、とりわけフルバスタチンに関して、単位投与形態あたり約１〜３２ｍｇ、好ましくは１〜１６ｍｇである。
【００１４】
親水性および／または疎水性成分を、マトリックス形成剤（matrix former）として使用し得る。
【００１５】
親水性、非イオン性、遅膨潤性およびゲル形成ポリマーは、マトリックス形成剤として使用される。これらのポリマーは、異なる膨潤特性を示し、したがって水性媒体中で異なる粘度を示し、そして固体投与形態の摂取後に、医薬物質の速度制御的拡散により拡散バリアを通して医薬物質を放出する異なる拡散バリア（マトリックス）を形成する。放出された活性剤の実質的な量は、標的化された活性化部位で効率的に加工され得る。非イオン性、親水性ポリマーは、早過ぎる分解を予防するのに十分な強度をゲルマトリックスに提供する量で存在する。ゲルマトリックスは、また、活性剤の早過ぎる放出を予防するのに有効な時間内に形成されるべきである。
【００１６】
たとえば、ゲルマトリックスは、好ましくは、ゲル形成の前に活性剤の一挙放出（burst）を防ぐために、組成物の摂取後約５分以内に形成される。非イオン性、親水性ポリマーが許容されるレベルにまでゲル形成速度を減少させるように作用することが分かった。非イオン性、親水性ポリマーは、医薬組成物中に、約１〜約８０重量パーセント、好ましくは約１〜約６０重量パーセント、さらに好ましくは約１５〜約５０重量％の単位投与形態、最も好ましくは約１８〜約４０重量％の単位投与形態の範囲に存在し得る。
【００１７】
マトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、および親水性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースからなる群から選択され得る。
【００１８】
マトリックス形成剤は、ポリサッカライド、たとえばアルギン酸塩、カラギーナン、スクレログルカン（scleroglucan）、プルラン、デキストラン、ヒアルロン酸、キチン、キトサンおよびスターチからなる群から選択され得る。
【００１９】
マトリックス形成剤は、さらに、天然ポリマー、たとえばタンパク質、たとえばアルブミンまたはゼラチン、および天然ゴムからなる群から選択され得る。
【００２０】
マトリックス形成剤は、さらに、合成ポリマー、たとえばアクリレート、たとえばポリメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ＴＭ、ポリアミド、たとえばポリアクリルアミドまたはポリ（メチレンビスアクリルアミド）、ポリアンハイドライド、たとえばポリ（ビスカルボキシフェノキシ）メタン、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー、たとえばポロキサマー（poloxamer）、ポリビニルクロライド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレン、ポリエチレングリコールおよびそれらのコポリマー、ポリエチレンオキシドおよびそのコポリマー、ポリプロピレンおよびそのコポリマー、ポリスチレン、ポリエステル、たとえばポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）およびそのコポリマー、ポリ（オルトエステル）およびそのコポリマー、樹脂、たとえばＤｏｗｅｘＴＭまたはＡｍｂｅｒｌｉｔｅＴＭ、ポリカーボネート、セロファン、シリコン、たとえばポリ（ジメチルシロキサン）、ポリウレタン、および合成ゴム、たとえばスチレンブタジエンゴムまたはイソプロペンゴムからなる群から選択され得る。
【００２１】
マトリックス形成剤は、さらに、シェラック、ワックス、たとえばカルナウバろう、蜜ろう、グリコワックス（glycowax）またはカスターワックス（castor wax）、ナイロン、ステアリン酸エステル、たとえばグリセロール パルミトステアレート、グリセロイル モノステアレート、グリセリル トリステアレートまたはステアリルアルコール、脂質、たとえばグリセライドまたはホスホリピッド、およびパラフィンからなる群から選択され得る。
【００２２】
本発明の最も好適な実施態様において、ＨＰＭＣはマトリックス形成剤として選択される。
【００２３】
本発明の好適な実施態様において、医薬組成物は、単位投与形態の約１〜約６０重量％のＨＰＭＣ、好ましくは単位投与形態の約１５〜５０重量％のＨＰＭＣ、さらに好ましくは単位投与形態の約１８〜約４０重量％のＨＰＭＣを含んでなる。
【００２４】
ＨＰＣＭ成分は、約２０'０００〜約１７０'０００の範囲の平均分子量を有する。これらの分子量は、約１〜約１００'０００ｃｐｓ（ＨＰＭＣタイプの２％水溶液の粘度の値で与えられる）の粘度に相当し得る。
【００２５】
本発明にしたがって、内側および／または外側相のマトリックス形成剤は、個々の相において異なる粘度を有する１またはそれ以上の種類のマトリックス形成剤を含んでなる。
【００２６】
好ましくは、外側相のマトリックス形成剤は、異なる粘度を有する１またはそれ以上の種類のマトリックス形成剤成分を含む。
【００２７】
本発明の好適な実施態様において、内部相のマトリックス形成剤は、約１〜約５００ｃｐｓ、好ましくは約１〜約２５０ｃｐｓ、さらに好ましくは約１〜約１２５ｃｐｓの粘度を有する。
【００２８】
本発明の好適な実施態様において、外側相のマトリックス形成剤は、約１００〜約１０００００ｃｐｓ、好ましくは約１００〜５００００ｃｐｓ、さらに好ましくは約１００〜２５０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００２９】
さらに、本発明は、外側相のある種のマトリックス形成剤成分は、約８０〜１５０ｃｐｓの粘度を有し、そして他の種のマトリックス形成剤成分は約５００００〜１０００００ｃｐｓを有する、対応する組成物に関する。
【００３０】
本発明の好適な実施態様において、外側相のマトリックス形成剤として使用されるＨＰＭＣポリマー（複数も可）の粘度は約１００〜約１００'０００ｃｐｓの範囲である。
【００３１】
本発明にしたがって、外側相のある種のマトリックス形成剤成分は約１００ｃｐｓの粘度を有し、そして他の種のマトリックス形成剤成分は約１００'０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００３２】
好適な実施態様において、約１００ｃｐｓの粘度を有する内側相に存在するマトリックス形成ＨＰＭＣ成分（複数も可）の総量は、単位投与形態あたり約０〜３５ｍｇ、好ましくは約１０〜３５ｍｇの範囲である。
【００３３】
好適な実施態様において、約１００'０００ｃｐｓの粘度を有する外側相に存在するマトリックス形成ＨＰＭＣ成分（複数も可）の総量は単位投与形態あたり約１０〜３５ｍｇの範囲である。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、マトリックス形成ＨＰＭＣ成分は、内側および／または外側相において使用されるＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶＰ ＣＲ １００ｃｐｓ（Methocel K100 Premium LVCR EP (100cps) とも呼ばれる）
ならびに外側相において使用されるＨＰＭＣ １００ＴおよびＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶＰ ＣＲ（また、K100M Premium CR EP (100000cps) とも呼ばれる）
からなる群から選択される。
【００３５】
“内側相”（粒状物）および外側相に含まれるＨＰＭＣポリマーの比、すなわち、乾燥／分級工程後に粒状物に混合される賦形剤は、成分の量で比較した場合、０：１００および１００：０、好ましくは約０：５０から約１５：１５、たとえば０：３０；０：１５；１５：１５で含まれる。
【００３６】
本発明の組成物は、さらにまた、とりわけｐＨ−関連不安定化に対して適当に医薬物質を保護するために、安定剤を含んでいてもよい。
【００３７】
さらに、活性成分の熱および光感受性ならびに吸湿性は、医薬投与形態の製造および貯蔵に特定の要求を課す。
【００３８】
一定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、約８以下のｐＨにて非常に分解を受けやすい。かかる化合物の例には、化学名：Ｒ＊,Ｓ＊−（Ｅ）−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、ナトリウム塩［欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１１４０２７参照］の、ＵＳＡＮ表記：フルバスタチンナトリウム（以下、「フルバスタチン」という）を有する化合物が含まれる。
【００３９】
たとえば、種々のｐＨでの水溶液におけるフルバスタチンの分解速度論を、以下に示す：
【表１】
2005538097.tif 000002
【００４０】
フルバスタチンおよび関連ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ化合物の上記の不安定性は、ヘプテン酸鎖上のβ、δ−ヒドロキシ基の過度の不安定性および二重結合の存在によるものと信じられている。その結果、中性から酸性のｐＨにて、化合物は脱離または異性化または酸化反応を受け、共役不飽和芳香族化合物、ならびにスレオ異性体、対応するラクトン、および他の分解生成物を形成する。
【００４１】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物を含む国際品質基準（たとえば承認のため）を満たす市販可能な投与形態を得るために、安定剤を用いることにより、ｐＨ−関連不安定化に対して適当に保護することが必須である。
【００４２】
本発明にしたがって使用される好適な安定剤は、「アルカリ性媒体」であり、当該アルカリ性媒体は、組成物の水性溶液または分散液に少なくとも８のｐＨを与えることにより組成物を安定化することができる。安定剤は水性造粒工程中に水溶液に添加されるので、それは組成物において活性成分と緊密接触し、医薬の最適な安定性を達成する。
【００４３】
本明細書において使用される「アルカリ性媒体」または「塩基」なる用語は、本発明の組成物の水性溶液または分散液に、少なくとも８、および好ましくは少なくとも９、および約１０までのｐＨを与えることができる医薬上許容される１またはそれ以上の物質を意味する。さらに特に、アルカリ性媒体は、水がそれに吸着する場合または水が組成物に少量で添加される場合、組成物の粒子の周りを少なくとも８の「ミクロ−ｐＨ」にする。それ以外の場合、アルカリ性媒体は組成物の化合物に対して不活性であるべきである。ｐＨは、たとえば４ｍｇのピタバスタチンまたは等しい量の別の化合物を含む組成物の単位用量を服用し、そして１０〜１００ｍｌの水に組成物を分散または溶解させることにより測定され得る。
アルカリ性媒体を含む医薬上許容されるアルカリ性物質（複数も可）は、水溶性〜やや溶けにくい〜本質的に水不溶性の範囲であり得る。
【００４４】
本発明の好適な実施態様において、安定剤は無機水溶性または無機水不溶性化合物からなる群から選択される塩基性安定剤である。
【００４５】
無機水溶性化合物は、適当な炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、たとえば無水二塩基性リン酸ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム、三ナトリウムリン酸塩から選択されるリン酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムから選択されるアルカリ金属水酸化物、およびこれらの混合物である。
【００４６】
炭酸水素ナトリウムは、有利には、貯蔵中に組成物の粒子状に吸着し得る水分の存在下で組成物中の酸性基を中和する機能を有する。炭酸カルシウムは、摂取後の薬物放出に明らかな影響なしに、貯蔵された組成物において緩衝化作用を発揮する。さらに、炭酸塩が医薬物質を十分に安定化し、その結果、慣用的な水ベースの製造技術、たとえば水でのトリチュレーションまたは湿式造粒が本発明の安定組成物を製造するために利用され得ることが見いだされた。
【００４７】
水不溶性化合物の例は、必要な塩基性を与えることができる適当なアルカリ性化合物であり、制酸性組成物においてよく使用される一定の医薬上許容される無機化合物を含む（たとえば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムまたは炭酸マグネシウム；炭酸水素マグネシウム；水酸化もしくは炭酸アルミニウムもしくはカルシウム；複合アルミニウム−マグネシウム化合物、たとえば水酸化マグネシウムアルミニウム）；ならびにリン酸の医薬上許容される塩、たとえば三塩基性リン酸カルシウム；およびそれらの混合物を含む。
【００４８】
本発明の好適な実施態様において、安定剤は無機水不溶性の適当なケイ酸化合物、たとえばケイ酸アルミニウムマグネシウム（ノイシリン）である。当該安定剤は、内側相または外側相における製造工程において導入され得る。ノイシリンがいくつかの無機水溶性安定剤よりも高い安定効果を有することが試験により示された。
【００４９】
使用されるべき安定賦形剤の比率は、ある程度、意図する製造工程に依存する。打錠されるべき組成物において、たとえば、炭酸カルシウムは、簡便に圧縮を受けることができない比率を超えるべきではなく、そして一般に、より容易に圧縮可能なアルカリ性物質、たとえば炭酸水素ナトリウムと組み合わせて使用される。他方、カプセル用量形態は、より高用量の圧縮されにくい賦形剤を含み得る。ただし、組成物全体が十分に自由に流動でき、そして加工可能なままであるものとする。
好適な実施態様において、安定剤の量は組成物の約１〜１５重量％である。
【００５０】
好適な実施態様において、安定剤の量は投与単位あたり約０.１〜１０ｍｇである。
【００５１】
本発明の安定組成物の例は、０.１〜６０重量％（ｗｔ％）、典型的には０.５〜４０ｗｔ％の活性成分（たとえば、ピタバスタチン）；および好ましくは０.１〜３５ｗｔ％、さらに好ましくは１〜１５ｗｔ％（たとえば１ｗｔ％、１.２５ｗｔ％、２ｗｔ％、３ｗｔ％）の水不溶性化合物、たとえばノイシリンまたは水溶性炭酸化合物、たとえば炭酸水素カリウム、炭酸カリウムおよびまたはこれらの混合物から選択されるものを含み得る。
【００５２】
さらなる利点は、本発明の安定組成物が水性または他の溶媒ベースの技術、たとえば湿式造粒により容易に製造され得ることである。
【００５３】
得られる組成物は、水分の存在下でさえ、または組成物がそうでなければ潜在的に反応性の賦形剤、たとえばラクトースを追加的に含む場合でさえ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物の貯蔵寿命の延長を提供することが見いだされた。本発明の組成物の医薬物質の安定性は、少なくとも９５％であり得、そして典型的には２５℃にて１８ヶ月後に、およびさらに長期間にわたって９８％および９９％の間である。また、特に魅力的な貯蔵安定性を有する組成物は、アルカリ性媒体として、水溶性アルカリ性賦形剤および水不溶性もしくはやや溶けにくいアルカリ性賦形剤の両方を含む。
【００５４】
固体単位用量組成物は、水不溶性炭酸塩と水溶性炭酸塩の比が、たとえば４０：１から１：２であり得る。
【００５５】
本発明の例示的な錠剤は、炭酸カルシウムと炭酸水素ナトリウムとの間の重量比が約２：１から１：２であり得る。カプセル組成物は、たとえば２５：１から３５：１の重量比でこれらの賦形剤を含み得る。
【００５６】
本発明の組成物は、さらに、増量剤を含んでいてもよい。
医薬物質およびアルカリ性媒体に加えて、増量剤は、また一般に、処理可能性を与えるために組成物において使用される。適当な増量剤波頭分野において周知であり（たとえば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, pp. 1635-1636参照）、そして微晶性セルロース、ラクトースおよび他の炭水化物、スターチ、アルファ化デンプン、たとえば、スターチ（starch）１５００Ｒ（Colorcon Corp.）、コーンスターチ、リン酸二カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、セルロース、無水二塩基性リン酸カルシウム、糖、塩化ナトリウム、およびこれらの混合物を含み、これらのうち、ラクトース、微晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびこれらの混合物が好適である。
【００５７】
その優れた崩壊および圧縮特性により、微晶性セルロース（Avicel PH1、Avicel R、FMC Corp.）、ならびに微晶性セルロースおよび１もしくはそれ以上の追加的増量剤、たとえばアルファ化デンプン（pregelatinized starch）を含む混合物が特に有用である。
総増量剤は、総組成物に基づいて、約１〜６５ｗｔ％、好ましくは２０〜６０ｗｔ％、さらに好ましくは５０ｗｔ％の量で組成物中に存在する。
本発明は、増量剤の総量は用量単位あたり約２０〜６０ｍｇ、好ましくは約２０〜４０ｍｇであり、そして好ましくは微晶性セルロースからなる。
【００５８】
本発明の組成物は、さらに、フィルムコーティング成分を含んでいてもよい。
【００５９】
腸溶性フィルムコーティング成分は、所望により、腸の吸収部位に到達する前に胃酸による医薬物質の早期分解を防止するために経口用錠剤、ペレットまたはカプセル剤に適用され得る。かかる材料の例は周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メチルセルロースフタレート、重合化メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル（たとえば、EudragitR, Rohm Pharma）が含まれる。腸溶性コーティングは、好ましくはカプセル剤、ペレットまたはカプセル剤の約５〜１２、好ましくは８〜１０重量パーセントの増加をもたらすように適用される。
【００６０】
本発明の錠剤組成物は、望ましくは、水分および光変色から保護するため、および薬物の苦みをマスクするために、被覆される。腸溶性コーティングは乳白剤および着色剤を含んでいてもよいか、または慣用的オペークフィルムコーティングは、所望により腸溶性物質で被覆された後に、錠核に適用されてもよい。
【００６１】
本発明の組成物に添加されるフィルムコーティング組成物中の適当なフィルム形成物の例には、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれ、これらのうちヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、Opadry YellowT, Colorcon Corp.）が好適である。有機溶媒ビヒクルを用いて適用され得る疎水性フィルム形成物には、たとえば、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸コポリマーなどが含まれる。
【００６２】
一般に、フィルムコーティングが適用されて、ペレットまたは核または錠剤の重量が約１〜１０ｗｔ％、および好ましくは約２〜６ｗｔ％増加してもよい。
【００６３】
他の慣用的腸溶性またはフィルムコーティング組成物成分としては、慣用的な量の、可塑剤、たとえばポリエチレングリコール（たとえばポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、ジエチルフタレート、プロピレングリコール、グリセリン、ブチルフタレート、ならびに上記の乳白剤、たとえば二酸化チタン、および着色剤、たとえば酸化鉄、アルミニウムレーキなどが挙げられる。
【００６４】
腸溶性またはフィルムコーティングは、水および／または慣用的有機溶媒（たとえば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、塩素化炭化水素（塩化メチレン、ジクロロエタン）などを用いる適当なコーティングパンまたは流動床装置において慣用的技術により適用され得る。
【００６５】
本発明の組成物は、さらにさらなる成分を含んでいてもよい。
【００６６】
加工を促進し、そして／または生成物投与形態の特性の増加を提供するために組成物に組み込まれ得るさらなる成分は：
ａ）周知の錠剤結合剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スターチ、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、ゼラチン、糖、天然および合成ゴム、たとえばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリアクリレート、ゼラチン、天然および合成ゴム）、微晶性セルロース、および前記のものの混合物；
ｂ）崩壊剤（たとえば、架橋カルボキシメチル−セルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）；
ｃ）滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、カルナウバろうなど）；
ｄ）流動剤（たとえば、二酸化ケイ素、タルク、ポリエチレンオキシド）；
ｅ）抗凝集剤またはグライダント（たとえば、タルク）；
ｆ）甘味料；
ｇ）着色料（たとえば、酸化鉄、アルミニウムレーキ）；
ｈ）着香料；
ｉ）抗酸化剤、など
からなる群から選択される。
【００６７】
使用する特定の成分または複数の成分およびその量の選択は、錠剤またはカプセル剤または他の用量形態を製造するための標準的手順およびプラクティスを参照することにより、当業者により容易に決定される。
【００６８】
一般に、有効量の錠剤結合剤は、総組成物に基づいて、約１〜１０ｗｔ％、および好ましくは１〜５ｗｔ％含まれ；抗凝集剤またはグライダントは、約１〜１０ｗｔ％含まれ；崩壊剤は、約１〜５ｗｔ％含まれ、そして滑沢剤は、約０.１〜２ｗｔ％含まれる。
【００６９】
本発明の組成物は（総組成物に基づく重量パーセントで表記する）：
医薬物質：製剤の約５〜５０ｗｔ％；好ましくは５〜２０ｗｔ％、たとえば１０〜２０ｗｔ％、たとえば約１０ｗｔ％、たとえば約１１ｗｔ％。
マトリックス形成剤：マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量は１〜８０ｗｔ％、好ましくは１５〜５０ｗｔ％、さらに好ましくは１８〜４０ｗｔ％である。
安定剤（アルカリ性媒体）：１〜１５ｗｔ％
増量剤：約１〜６５ｗｔ％、好ましくは約２０〜６０ｗｔ％、さらに好ましくは約５０ｗｔ％。
【００７０】
本発明の医薬組成物の内部相は、医薬物質、増量剤、結合剤、安定剤、および所望によりマトリックス形成剤を含み得る。
【００７１】
本発明の医薬組成物の外部相は、少なくともマトリックス形成剤、流動剤、滑沢剤、および所望により増量剤を含み得る。
【００７２】
好適な実施態様において、医薬物質はピタバスタチンＣａ塩からなる。
医薬物質は、好ましくは（単位用量形態の重量の）約１０％、たとえば１０.４５ｗｔ％で使用される。
【００７３】
好適な実施態様において、増量剤は微晶性セルロースからなる。
増量剤の総量は、好ましくは単位用量形態の約５０重量％で使用される。
好適な実施態様において、内側相中の増量剤は、（単位用量形態の重量の）約２０〜５２ｗｔ％、たとえば約２６.０５ｗｔ％、約３９.８ｗｔ％、約４４.８ｗｔ％、約４６.６７ｗｔ％、または約５１.０５ｗｔ％で使用される。
最も好適な実施態様において、外側相中の増量剤は、約１５〜２０ｗｔ％、たとえば１８.７５ｗｔ％で使用される。
【００７４】
好適な実施態様において、結合剤は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ（たとえば３または６ｃｐｓ）からなる。
好適な実施態様において、結合剤は約１〜１０ｗｔ％、たとえば１０ｗｔ％、最も好ましくは１〜５ｗｔ％、たとえば約３.１２５ｗｔ％、または５ｗｔ％で使用される。
【００７５】
好適な実施態様において、安定剤は炭酸水素カリウムまたはメタケイ酸アルミニウムマグネシウム（ノイシリン）からなる。
好適な実施態様において、安定剤は単位投与形態の約１〜１５重量％、たとえば約１.２５ｗｔ％で使用される。
【００７６】
好適な実施態様において、内側相のマトリックス形成剤は約１００ｃｐｓの粘度を有し、そして約１５〜４０ｗｔ％で使用されるＨＰＭＣからなる。
最も好適な実施態様において、内側相のマトリックス形成剤は、単位投与形態の約１８.７５ｗｔ％、約３１.２５ｗｔ％、または約３７.５ｗｔ％で使用される。
【００７７】
好適な実施態様において、外側相のマトリックス形成剤はＨＰＭＣからなる。
本発明にしたがって、１種の外側相のマトリックス形成剤成分は約１００ｃｐｓの粘度を有し、そして他の種のマトリックス形成剤成分は約１００'０００ｃｐｓの粘度を有する。
【００７８】
最も好適な実施態様において、約１００ｃｐｓの粘度を有する外側相のマトリックス形成剤は、単位投与形態の約１５〜４０ｗｔ％、たとえば約１８.７５ｗｔ％または約３７.５ｗｔ％で使用される。
【００７９】
最も好適な実施態様において、約１００'０００ｃｐｓの粘度を有する外側相のマトリックス形成剤は、単位投与形態の約１５〜４０ｗｔ％、たとえば約１８.７５ｗｔ％または約３７.５ｗｔ％で使用される。
【００８０】
好適な実施態様において、流動剤はコロイド状二酸化ケイ素（たとえばアエロジル）からなる。
好適な実施態様において、流動剤は約０.１〜２ｗｔ％、たとえば０.５ｗｔ％で使用される。
【００８１】
好適な実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムからなる。
好適な実施態様において、滑沢剤は約０.１〜２ｗｔ％、たとえば０.５ｗｔ％で使用される。
【００８２】
本発明にしたがって、内側相と外側相のマトリックス形成剤の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：３０〜約１５：１５、たとえば０：３０；０：１５；１５：１５
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：３８〜約１８.７５：１８.７５、たとえば０：３７.５；０：１８.７５；１８.７５：１８.７５
である組成物が提供される。
【００８３】
本発明は、総ＨＰＭＣ １００ｃｐｓと外部相のＨＰＭＣ １００'０００ｃｐｓの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：３０〜約３０：０、たとえば０：３０；０：１５；１５：１５；１５：０；２５：０；３０：０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：３８〜約３８：０、たとえば０：３７.５；０：１８.７５；０：１８.７５；１８.７５：１８.７５：１８.７５：０；３７.５：０
である組成物に関する。
【００８４】
さらに、本発明は、内側相のＨＰＭＣ １００ｃｐｓと外側相のＨＰＭＣ １００'０００ｃｐｓの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：３０〜約３０：０、たとえば０：３０；０：１５；１５：１５；１５：０；２５：０；３０：０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：３８〜約３８：０、たとえば０：３７.５；１８.７５：１８.７５；１８.７５：０；３１.２５：０；３７.５：０
である組成物に関する。
【００８５】
本発明は、特に、内側相中のマトリックス形成ＨＰＭＣと総重量の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：８０〜約３０：８０、たとえば０：８０；１５：８０；２５：８０；３０：８０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：１００〜約３８：１００、たとえば０：１００；１８.７５：１００；３１.２５：１００；３７.５：１００
である組成物に関する。
【００８６】
本発明は、特に、外側相中のマトリックス形成ＨＰＭＣと総重量の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０〜約３０：８０、好ましくは約１５：８０〜約３０：８０、たとえば１５：８０；３０：８０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約１８：１００〜約３８：１００、たとえば１８.７５：１００；３７.５：１００
である組成物に関する。
【００８７】
本発明は、特に、マトリックス形成ＨＰＭＣの総量と総重量の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約１５：８０から約３０：８０、たとえば１５：８０；２５：８０；３０：８０；
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約１８：１００〜約３８：１００、たとえば１８.７５：１００；３７.５：１００
である組成物に関する。
【００８８】
本発明は、マトリックス形成ＨＰＭＣの総量とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約１５：８.３６〜約３０：８.３６、たとえば１５：８.３６；３０：８.３６
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約１８.７５：１０.４５〜約３７.５：１０.４５、たとえば１８.７５：１０.４５；３７.５：１０.４５
である組成物に関する。
【００８９】
本発明にしたがって、内側相のマトリックス形成ＨＰＭＣとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０〜約６／１、好ましくは約０〜約３０：８、たとえば１５：８.３６；２５：８.３６；３０：８.３６
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：１０.４５〜約３８：１０.４５、たとえば０：１０.４５；１８.７５：１０.４５；３１.２５：１０.４５；３７.５：１０.４５
である組成物が提供される。
【００９０】
本発明にしたがって、外側相のマトリックス形成ＨＰＭＣとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０〜約３０：８、たとえば１５：８.３６；３０：８.３６
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０〜約３７.５：１０.４５、好ましくは１８.７５：１０.４５〜約３７.５：１０.４５、たとえば１８.７５：１０.４５；３７.５：１０.４５
である組成物が提供される。
【００９１】
本発明にしたがって、内側相と外側相のマトリックス形成剤の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：３０〜約３０：０、たとえば０：３０；０：１５；１５：１５；２５：０；３０：０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：３８〜約１６：１６、たとえば０：３７.５；０：１８.７５；１８.７５：１８.７５；３１.２５：０；３７.５：０
である組成物が提供される。
【００９２】
さらに、本発明は、内側相中の増量剤と内側相に含まれるマトリックス形成ＨＰＭＣの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約３５：０〜約４０：３０、たとえば３７.３４：０；３５.８４：１５；３５.８０：３０；２０.８４：１５；３１.８４：１５；３３.６４：１５；４０.８４：２５
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約４７：０〜約４０：１９、たとえば４６.６７：０；４４.８：１８.７５；４４.８：３７.５；４２.０５：１８.７５；５１.０５：３１.２５；２６.０５：１８.７５；３９.８：１８.７５
である組成物に関する。
【００９３】
本発明は、特に、内側相中の総マトリックス形成ＨＰＭＣと総重量の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：８０〜約３０：８０、たとえば０：８０；１５：８０；２５：８０；３０：８０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：１００〜約３７.５：１００、たとえば０：１００；１８.７５：１００；３１.２５：１００；３７.５：１００
である組成物に関する。
【００９４】
本発明は、特に、外側相中の総マトリックス形成ＨＰＭＣと総重量の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約１５：８０〜約３０：８０、たとえば、１５：８０；３０：８０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約１８.７５：１００〜約３７.５：１００、たとえば０：１００；１８.７５：１００；３７.５：１００
である組成物に関する。
【００９５】
本発明は、特に、総マトリックス形成ＨＰＭＣと総重量の比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約１５：８０〜約３０：８０、たとえば１５：８０；２５：８０；３０：８０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約１８.７５：１００〜約３７.５：１００、たとえば１８.７５：１００；３１.２５：１００；３７.５：１００
である組成物に関する。
【００９６】
本発明にしたがって、内側相中のＨＰＭＣ３ｃｐｓとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約２／９〜約４／８、たとえば２.５：８.３６；４：８.３６
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約３：１０〜約６：１０、たとえば３,１２５：１０.４５；５：１０.４５
である組成物が提供される。
【００９７】
本発明は、内側相中のＨＰＭＣ１００ｃｐｓとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：９〜約３０：９、たとえば０：８.３６；１５：８.３６；２５：８.３６；３０：８.３６
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：１０.４５〜約３７.５：１０.４５、たとえば０：１０.４５；１８.７５：１０.４５；３１.２５：１０.４５；３７.５：１０.４５
である組成物に関する。
【００９８】
本発明は、総マトリックス形成ＨＰＭＣとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約１５：９〜約３０：９、たとえば１５：８.３６；２５：８.３６；３０：８.３６
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約１８.７５：１０.４５〜約３７.５：１０.４５、たとえば１８.７５：１０.４５；３１.２５：１０.４５；３７.５：１０.４５
である組成物に関する。
【００９９】
本発明は、内側相中の増量剤と内側相に含まれるマトリックス形成ＨＰＭＣの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約３７：０〜約４１：２５、たとえば３７.３４：０；３５.８４：１５；３３.６４：１５；２０.８４：１５；３１.８４：１５；４０.８４：２５；３５.８４：３０
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約４６：０〜約４２：１９、たとえば４６.６７：０；４４.８：１８.７５；４４.８：３７.５；５１.０５：３１.２５；２６.０５：１８.７５；３９.８：１８.７５；４２.０５：１８.７５
である組成物に関する。
【０１００】
本発明は、外側相中の増量剤と外側相に含まれるマトリックス形成ＨＰＭＣとの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：３０〜約１５：１５、たとえば０：３０；０：１５；１５：１５
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：３７.５〜約１８.７５：１８.７５、たとえば０：３７.５；０：１８.７５；１８.７５：１８.７５
である組成物に関する。
【０１０１】
本発明は、内側相中の増量剤と総マトリックス形成ＨＰＭＣとの比が
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約２０：３０〜約３８：１５、たとえば２０.８４：３０；３１.８４：３０；３３.６４：３０；３５.８４：３０；３７.３４：３０；４０.８４：２５；３７.３４：１５
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約２６：３７〜約４７：１９、たとえば２６.０５：３７.５；３９.８：３７,７；４２.０５：３７.５；４６.６７：３７.５；４４.８：３７.５；５１.０５：３１.２５；４６.６７：１８.７５
である組成物に関する。
【０１０２】
本発明は、また、外側相中の増量剤と総マトリックス形成ＨＰＭＣの比が：
ａ）成分の量（ｍｇ表記）を比較した場合に、約０：３０〜約１５：１５、たとえば０：３０；０：２５；１５：３０；１５：１５
ｂ）成分の重量パーセントを比較した場合に、約０：３７.５〜約１８.７５：１８.７５、たとえば０：３７.５；０：３１.２５；１８.７５：３７.５；１８.７５：１８.７５
である組成物に関する。
【０１０３】
驚くべきことに、本発明の組成物は、さらに有利には、遅い薬物放出のために肝臓へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの分布を増加させ、そして薬物血漿レベルを減少させ、そしてその結果、筋肉組織への分布を減少させることが見いだされた。その結果は、同じ用量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの即時放出組成物の忍容性と比べて、より優れた忍容性である。長時間放出組成物の改善された忍容性のために、より高用量を投与することができ、その結果、その薬物のより高い効果がもたらされる。より高用量の投与の可能性による、本発明の医薬組成物の改善された忍容性、およびその結果の高い効果は、十分に適合化された長時間放出プロフィールに基づくものである。改善された適合化長時間放出プロフィールは、特に、本発明の組成物の内側相および外側相の両方に異なる粘度のマトリックス形成剤の存在に起因するものであり、そして水性媒体においてマトリックスのハイドロゲル形成による有利な拡散バリアを形成する、内部および／または外部（外側）相の間の適当な分配に起因するものでもある。さらに、小型の医薬用量形態、および並行して、活性成分の低用量製剤の適用を可能にすることにより、活性成分のさらに優れた忍容性が誘導される。
【０１０４】
非常に安定な組成物を得るために、水または他の溶媒に基づく製造方法が好ましくは利用される。この方法では、医薬物質およびアルカリ性媒体を、たとえば少量の水の存在下で混和して、緊密混合で医薬およびアルカリ性物質を含む粒子を得る。溶媒または液体分散媒体は、たとえば水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適当な混合物であり得る。
フルバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物の吸湿性および水分感受性（moisture sensitivity）を考えると、医薬物質がかかる技術により分解に抵抗するために、アルカリ性媒体により十分に安定化されることは予想外である。
【０１０５】
流動床におけるその後の乾燥を助ける溶媒ベースの方法の別の実施態様において、医薬物質およびアルカリ性媒体を既知の技術により、ある量の増量剤とともに湿式造粒、すなわち湿った状態で混和する。かくして形成された顆粒を乾燥した後に、任意の残りの増量剤および他のもの、たとえば結合剤、滑沢剤と合わせ、そして打錠もしくはカプセル化するか、または用量形態へと成形する。
乾燥は、慣用的には、トレー乾燥よりまたは流動床において、好ましくは後者で行われる。
【０１０６】
炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムまたは他のアルカリ性媒体のような水溶性安定アルカリ物質を、フルバスタチンまたは他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター化合物を含む上記の水相にインシツで添加し、そしてこの水相を凍結乾燥手順に付した後に、添加されたアルカリ性物質とともに凍結乾燥された医薬化合物を含む粒子が得られ得ることが見いだされた。
【０１０７】
本発明の安定組成物が、たとえば、約１０／１〜１００／１の重量比の医薬および炭酸ナトリウムから製造され得る程度で、薬物および安定剤の非常に優れた接触が達成され得る。たとえば、０.１重量％という少量の炭酸ナトリウムを含む本発明の共凍結乾燥組成物は、高度に安定化された医薬組成物を提供するのに有効であることが見いだされた。
【０１０８】
前に示したとおり、腸溶性および／またはフィルムコーティング組成物は、特定の利点のために用量形態に適用され得る。
水ベースのフィルムコーティング組成物を有する微晶性セルロース−ベースの錠剤の腸溶性またはフィルムコーティングは、望ましくは、３０〜５０℃の床温度、５０〜８０℃の入り口温度および５０％未満の相対湿度（ＲＨ）にて行われる。
【０１０９】
得られる錠剤またはカプセル用量形態は、熱または光誘導性酸化ならびに水分混入に対して貯蔵中に保護されるべきである。
【０１１０】
本発明の医薬組成物、たとえば経口用量形態は、任意の慣用的形態、たとえば散剤、顆粒剤（granule）／造粒物（granulate）、カプセル剤または錠剤に製剤化され得る。好適な医薬組成物は、錠剤の形態であり得る。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、約５〜約３００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、さらに好ましくは約８０ｍｇの用量重量（dosage weight）を有し得る。
【０１１２】
かかる組成物は、化合物（たとえば４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇなど）の標準的単一経口用量、たとえば散剤、粒状物、カプセル剤、ペレットまたは錠剤を提供する既知の方法により製剤化され得る。
【０１１３】
本発明の特別の実施態様は、４〜８ｍｍ、たとえば６〜８ｍｍの直径を有し、７０〜１８０ｍｇの重量（ここで、活性成分は単位投与形態あたり４〜４０ｍｇの重量を有する。）を有する錠剤に関する。
【０１１４】
上記の医薬組成物、たとえば経口用量形態は、フルバスタチン、ＨＰＭＣおよび所望により医薬組成物、たとえば経口用量形態、たとえば錠剤においてよく使用される他の賦形剤を含んでなる粒状塊で形成されている。
【０１１５】
したがって、異なる強度の種々の溶解プロフィールが、同じ錠剤用混合物を用量比例重量（dose proportional weight）の錠剤に圧縮すること、またはすべての用量強度にわたって同じ錠剤サイズ／重量を維持すること（増量剤として使用される賦形剤による重量補償）により得られ得る。
【０１１６】
本発明の医薬組成物は、混和、造粒、粉砕、スプレー乾燥、コンパクションまたはコーティングのような周知の医薬加工技術の使用により製造され得る。
【０１１７】
医薬組成物、たとえば経口用量形態の一般的製造方法を、以下の工程で記載することができる。
・工程１：医薬物質、マトリックス形成剤（複数も可）（またはこれらの組合せ）、崩壊剤（複数も可）（要求されるならば）および増量剤（複数も可）（要求されるならば、１３頁に列挙したさらなる成分も）を、高度剪断ミキサーのボウルに入れる（注：実際の組成物に応じて、マトリックス形成剤を省略してもよい）。
・工程２：混合する（たとえば、５分）。
・工程３：安定剤を精製水に溶かす。
・工程４：この溶液を工程（２）の混合物に添加する。
・工程５：工程（３）の容器を精製水ですすぎ、そしてこのすすぎ液を工程（４）の混合物に添加する。
・工程６：化合物を混合／練合／造粒する。
・工程７：濡れた造粒物をふるいにかける（たとえば、メッシュサイズ２ｍｍのふるい）。
・工程８：造粒物をトレーまたは流動床乾燥機（好適）で乾燥する。
・工程９：乾燥した粒状物をふるい（たとえば、メッシュサイズ１ｍｍのふるい）にかけ、フリーフォールミキサー（free fall mixer）の容器に入れる。
・工程１０：フリーフォールミキサー中でマトリックス形成剤（複数も可）、増量剤（複数も可）、崩壊剤（複数も可）、グライダント（複数も可）／流動剤（複数も可）（要求されるならば、１３頁に列挙したさらなる成分も）を混合する。
・工程１１：工程（１０）の混合物に、滑沢剤（複数も可）を篩過して添加するか、または少量の混合物（１０）と滑沢剤（複数も可）との予混合物を調製し、そして残りの部分の混合物（１０）に、滑沢剤（複数も可）予混合物を篩過して添加する。
・工程１２：工程（１１）の成分を混合する。
・工程１３：工程（１２）の錠剤用混合物を、圧送式（回転型）打錠機で、必要とされる重量および大きさの錠剤（またはフィルムコーティングが必要な場合には、錠核）に圧縮する。
・工程１４：（所望により）フィルム形成物を、必要とされる液体（溶媒（混合物）または精製水）に添加し、そしてフィルム形成物に溶かす。必要ならば、可塑剤（複数も可）を添加する。
・工程１５：（所望により）必要とされる液体中の着色剤（複数も可）および二酸化チタン（白色顔料）の懸濁液を調製する。
・工程１６：（所望により）工程（１５）の懸濁液を工程（１４）の溶液に添加する。
・工程１７：（所望により）均質な分散液／溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
・工程１８：（所望により）必要とされる重量のフィルムコートが得られるまで、工程（１７）の懸濁液を工程（１３）の核にスプレーする。
【０１１８】
前記方法は、以下のように一般化され得る：
−  医薬物質およびマトリックス形成剤を含む成分の混合
−  安定剤の添加
−  粒状物の形成
−  粒状物の圧縮による錠剤または錠核の形成
−  所望により：フィルム形成物を含むフィルムコーティングの添加。
【０１１９】
好適な実施態様において、安定剤として炭酸水素カリウムおよびマトリックス形成剤としてＨＰＭＣを用いる医薬組成物、たとえば経口用量形態の製造方法を、たとえば、以下の工程で記載することができる：
工程１：医薬物質、ＨＰＭＣ（結合剤、低粘度）、ＨＰＭＣまたは異なるＨＰＭＣ品質（マトリックス形成剤、高粘度）および微晶性セルロース（粉末）を、高度剪断ミキサーのボウルに入れる（注：実際の組成物に応じて、マトリックス形成剤を省略してもよい）。
・工程２：混合する（たとえば、５分）。
・工程３：炭酸水素カリウムを精製水に溶かす。
・工程４：この溶液を混合物（２）に添加する。
・工程５：工程（３）の容器を精製水ですすぎ、そしてこのすすぎ液を工程（４）の混合物に添加する。
・工程６：化合物を混合／練合／造粒する。
・工程７：濡れた粒状物をふるいにかける（たとえば、メッシュサイズ２ｍｍのふるい）。
・工程８：造粒物をトレーまたは流動床乾燥機（好適）で乾燥する。
・工程９：乾燥した粒状物をふるい（たとえば、メッシュサイズ１ｍｍのふるい）にかけ、フリーフォールミキサー（free fall mixer）の容器に入れる。
・工程１０：ＨＰＭＣまたは異なるＨＰＭＣ品質（マトリックス形成剤、高粘度）、微晶性セルロース（粒状）およびコロイド状二酸化ケイ素をフリーフォールミキサー中で混合する（注：実際の組成物に応じて、微晶性セルロース（粒状）を省略してもよい）。
・工程１１：工程（１０）の混合物へとステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。
・工程１２：工程（１１）の成分を混合する。
・工程１３：工程（１２）の錠剤用混合物を、圧送式（回転型）打錠機で、必要とされる重量および大きさの錠剤（またはフィルムコーティングが必要な場合には、錠核）に圧縮する。
・工程１４：（所望により）フィルムコート調製物（たとえば、オパドライ）のために調製した乾燥粉末混和物を精製水に添加する。
・工程１５：（所望により）均質な分散液／溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
・工程１６：（所望により）必要とされる重量のフィルムコートが得られるまで、工程（１５）の懸濁液を工程（１３）の核にスプレーする。
【０１２０】
安定剤としてノイシリンを用いる医薬組成物、たとえば経口用量形態の代替的（一般的）製造方法を、たとえば、以下の工程で記載することができる：
・工程１：医薬物質、マトリックス形成剤（複数も可）（またはこれらの組合せ）、崩壊剤（複数も可）（要求されるならば）、ノイシリンおよび増量剤（複数も可）（要求されるならば、１３頁に列挙したさらなる成分も）を、高度剪断ミキサーのボウルに入れる（注：実際の組成物に応じて、マトリックス形成剤を省略してもよい）。
・工程２：混合する（たとえば、５分）。
・工程３：この溶液を工程（２）の混合物に添加する。
・工程４：化合物を混合／練合／造粒する。
・工程５：濡れた粒状物をふるいにかける（たとえば、メッシュサイズ２ｍｍのふるい）。
・工程６：粒状物をトレーまたは流動床乾燥機（好適）で乾燥する。
・工程７：乾燥した粒状物をふるい（たとえば、メッシュサイズ１ｍｍのふるい）にかけ、フリーフォールミキサー（free fall mixer）の容器に入れる。
・工程８：フリーフォールミキサー中でマトリックス形成剤（複数も可）、増量剤（複数も可）、崩壊剤（複数も可）、グライダント（複数も可）／流動剤（複数も可）（要求されるならば、１３頁に列挙したさらなる成分も）を混合する。
・工程９：工程（８）の混合物に、滑沢剤（複数も可）を篩過して添加するか、または少量の混合物（９）と滑沢剤（複数も可）の予混合物を調製し、そして残りの部分の混合物（８）に、この滑沢剤（複数も可）予混合物を篩過して添加する。
・工程１０：工程（９）の成分を混合する。
・工程１１：工程（１０）の錠剤用混合物を、圧送式（回転型）打錠機で、必要とされる重量および大きさの錠剤（またはフィルムコーティングが必要な場合には、錠核）に圧縮する。
・工程１２：（所望により）フィルム形成物を、必要とされる液体（溶媒（混合物）または精製水）に添加し、そしてフィルム形成物に溶かす。必要ならば、可塑剤（複数も可）を添加する。
・工程１３：（所望により）必要とされる液体中の着色剤（複数も可）および二酸化チタン（白色顔料）の懸濁液を調製する。
・工程１４：（所望により）工程（１３）の懸濁液を工程（１２）の溶液に添加する。
・工程１５：（所望により）均質な分散液／溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
・工程１６：（所望により）必要とされる重量のフィルムコートが得られるまで、工程（１５）の懸濁液を工程（１１）の核にスプレーする。
【０１２１】
前記方法は、以下のように一般化され得る：
−  医薬物質、マトリックス形成剤および安定剤を含む成分の混合
−  粒状物の形成
−  粒状物の圧縮による錠剤または錠核の形成
−  所望により：フィルム形成物を含むフィルムコーティングの添加。
【０１２２】
他の好適な実施態様において、本発明の医薬組成物は、周知の医薬加工技術、たとえば混和、造粒、粉砕、スプレー乾燥、コンパクションまたはコーティングの使用により製造され得る。マトリックス形成剤としてＨＰＭＣを用い、そして安定剤としてノイシリンを用いる医薬組成物、たとえば経口用量形態の製造方法を、以下の工程で記載することができる。
・工程１：医薬物質、ＨＰＭＣ（結合剤、低粘度）、ＨＰＭＣまたは異なるＨＰＭＣ品質（マトリックス形成剤、高粘度）、微晶性セルロース（粉末）およびノイシリンを、高度剪断ミキサーのボウルに入れる（注：実際の組成物に応じて、マトリックス形成剤を省略してもよい）。
・工程２：混合する（たとえば、５分）。
・工程３：この造粒用液体を工程（２）の混合物に添加する。
・工程４：化合物を混合／練合／造粒する。
・工程５：濡れた粒状物をふるいにかける（たとえば、メッシュサイズ２ｍｍのふるい）。
・工程６：造粒物をトレーまたは流動床乾燥機（好適）で乾燥する。
・工程７：乾燥した粒状物をふるい（たとえば、メッシュサイズ１ｍｍのふるい）にかけ、フリーフォールミキサー（free fall mixer）の容器に入れる。
・工程８：ＨＰＭＣまたは異なるＨＰＭＣ品質（マトリックス形成剤、高粘度）、微晶性セルロース（粒状）およびコロイド状二酸化ケイ素をフリーフォールミキサー中で混合する（注：実際の組成物に応じて、微晶性セルロース（粒状）を省略してもよい）。
・工程９：工程（８）の混合物へとステアリン酸マグネシウムをふるいにかける。
・工程１０：工程（９）の成分を混合する。
・工程１１：工程（１０）の錠剤用混合物を、圧送式（回転型）打錠機で、必要とされる重量および大きさの錠剤（またはフィルムコーティングが必要な場合には、錠核）に圧縮する。
・工程１２：（所望により）フィルムコート調製物（たとえば、オパドライ）のために調製した乾燥粉末混和物を精製水に添加する。
・工程１３：（所望により）均質な分散液／溶液が得られるまで混合物を撹拌する。
・工程１４：（所望により）必要とされる重量のフィルムコートが得られるまで、工程（１３）の懸濁液を工程（１１）の核にスプレーする。
【０１２３】
以下の実施例は、如何なる意味においても本発明を制限することなく、多様な実施態様で本発明を説明することを意図するものである。
【０１２４】
実施例１：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１３ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は３７.５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２５】
実施例１−２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７５ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は３７.５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２６】
実施例１−３：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３７.３４ｍｇの微晶性セルロース、２.５ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、３０ｍｇのＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２７】
実施例２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質−アルカリ性媒体、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１３ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２８】
実施例２−２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７５ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２９】
実施例２−３：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３７.３４ｍｇの微晶性セルロース、２.５ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３０】
実施例３：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質−アルカリ性媒体、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１３ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、３７.５％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３１】
実施例３−２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７５ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、３７.５％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３２】
実施例３−３：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３７.３４ｍｇの微晶性セルロース、２.５ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、３０ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３３】
実施例４：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４４.８ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３４】
実施例４−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３５.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３５】
実施例５：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４４.８ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、３７.５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３６】
実施例５−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３５.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、３０ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３７】
実施例６：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、５１.０５ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、３１.２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）を含む。外側相は、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３８】
実施例６−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４０.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、２５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３９】
実施例７：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、２６.０５ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％の微晶性セルロース、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４０】
実施例７−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、２０.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１５ｍｇの微晶性セルロース、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４１】
実施例８：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、２６.０５ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％の微晶性セルロース、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４２】
実施例８−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、２０.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１５ｍｇの微晶性セルロース、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４３】
実施例９：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３９.８ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、５ｗｔ％のＨＰＣ、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ） １.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相が１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４４】
実施例９−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３１.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、４ｍｇのＨＰＣ、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４５】
実施例１０：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３９.８ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、５ｗｔ％のＨＰＣ、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４６】
実施例１０−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３１.８４ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、４ｍｇのＨＰＣ、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４７】
実施例１１：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質−アルカリ性媒体、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１３ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％の微晶性セルロース、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４８】
実施例１１−２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７５ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％の微晶性セルロース、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４９】
実施例１１−３：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３７.３４ｍｇの微晶性セルロース、２.５ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００'０００ｃｐｓ）、１５ｍｇの微晶性セルロース、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５０】
実施例１２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質−アルカリ性媒体、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１３ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％の微晶性セルロース、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５１】
実施例１２−２：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４６.６７５ｗｔ％の微晶性セルロース、３.１２５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１.２５ｗｔ％の無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％の微晶性セルロース、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５２】
実施例１２−３：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３７.３７ｍｇの微晶性セルロース、２.５ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１ｍｇの無機水溶性化合物（たとえば炭酸水素カリウム）または水不溶性化合物（たとえばノイシリン）。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、１５ｍｇの微晶性セルロース、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５３】
実施例１３：
内部相：１０.４５ｗｔ％の医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、４２.０５ｗｔ％の微晶性セルロース、５ｗｔ％のＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、４ｗｔ％のノイシリン。外側相は、１８.７５ｗｔ％のＨＰＭＣ（１００ ０００ｃｐｓ）、０.５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素および０.５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５４】
実施例１３−２：
内部相：８.３６ｍｇの医薬物質、たとえばピタバスタチンＣａ塩、３３.６４０ｍｇの微晶性セルロース、４ｍｇのＨＰＭＣ（３ｃｐｓ）、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ｃｐｓ）、３.２ｍｇのノイシリン。外側相は、１５ｍｇのＨＰＭＣ（１００ ０００ｃｐｓ）、０.４ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素および０.４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５５】
好適な放出プロフィールを示した実施例は実施例１−２、２−２、４、７、８、９、１１−２および１３である。最も好適な実施例は実施例４および実施例１３である。
【０１５６】
本発明は、また、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩およびマトリックス形成剤を含む、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係する他の疾患または病状を処置するための医薬組成物であって、当該組成物は内側相および外側相を含み、そして少なくとも外部相がマトリックス形成剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１５７】
本発明は、また、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係する他の疾患または病状の処置方法であって、かかる処置を必要としている患者に、本発明の組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法に関する。
【０１５８】
本発明は、また、哺乳類において医薬活性剤を放出する方法であって、本発明の組成物の一部として哺乳類に医薬活性剤を経口的に投与することを含む方法に関する。
【０１５９】
本発明は、また、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩およびマトリックス形成剤を含む、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係する他の疾患または病状を処置するための医薬組成物であって、当該組成物は内側相および外側相を含み、そして少なくとも外部相がマトリックス形成剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１６０】
本発明は、また、心血管疾患、たとえば、高コレステロール血症、高タンパク血症および／またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防において使用するために医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
【０１６１】
好適な実施態様において、本発明は、高コレステロール、高リポタンパク質または抗−アテローム硬化症剤である医薬の製造における本発明の組成物の使用に関する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月14日(2004.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてピタバスタチンまたは医薬上許容されるその塩を含む持続放出用医薬組成物であって、当該組成物は内部相（内側）および外部相（外側）を含み、そして少なくとも外部相が少なくとも１つのマトリックス形成剤を含む、持続放出用医薬組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩の量が組成物の約５〜５０重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターまたは医薬上許容されるその塩の量が約１〜３２ｍｇである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
内部相がマトリックス形成剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
内部相のマトリックス形成剤が異なる粘度を有する１もしくはそれ以上の種類のマトリックス形成剤成分を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
内部相のマトリックス形成剤が約１〜約５００ｃｐｓの粘度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
外側相のマトリックス形成剤が異なる粘度を有する１もしくはそれ以上の種類のマトリックス形成剤成分を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
外側相のマトリックス形成剤が約１００〜約１０００００ｃｐｓの粘度を有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
マトリックス形成剤がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、親水性ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
マトリックス形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
マトリックス形成剤としてのＨＰＭＣの量が組成物の約１〜６０重量％である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が安定剤を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
安定剤がメタケイ酸アルミニウムマグネシウム（ノイシリン）である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
安定剤の量が組成物の約１〜１５重量％である、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼが関係する他の疾患または病状の処置方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
心血管疾患、たとえば、高コレステロール血症、高タンパク血症および／またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防において使用するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【国際調査報告】
2005538097.tif 000003
2005538097.tif 000004
2005538097.tif 000005
2005538097.tif 000006