(57)【要約】本発明は、病変した特定の組織部位あるいは器官部分の選択療法のための医薬品を投与する医療装置に関する。本発明によれば、組織に接触すると活性物質が即時放出される、親油性であり、実質的に水不溶性であり、かつ様々な組織成分に結合する医薬品が、圧力下で病変組織と少なくとも一時的に接触し、かつ活性物質キャリアとして少なくとも１つのバルーンカテーテル１４が設けられている装置の表面に付着している。バルーンカテーテル１４は、少なくとも病変した組織部位あるいは器官部分の領域における狭窄を切り開くための少なくとも１つの装置２４を備え、この装置は、バルーン２４の表面から突出するかあるいはその表面に配置される。本発明は、また、医薬品を投与するための医療装置の製造方法に関する。
2005538814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病変した組織あるいは器官部分の選択療法のための医薬品を投与する医療装置であって、
親油性であり、ほとんど水不溶性であり、かつ任意の種類の組織に結合する医薬品が、活性成分が即時に投与される圧力下で、病変組織と少なくとも短時間接触する装置の表面に付着し、活性成分のキャリアが、少なくとも１つのバルーンカテーテル（１２）であることと、前記バルーンカテーテル（１２）が、バルーン（１４）から突出するかあるいはバルーン（１４）の表面に位置する、狭窄を切り開くための少なくとも１つの装置（２４）を備えることを特徴とする、医療装置。
【請求項２】
狭窄を切り開くための装置（２４）が、バルーン（１４）の長手軸に対して平行に配置された少なくとも１つのワイヤ状装置（１６）であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
装置（２４）が、少なくとも２つのワイヤ状装置（１６）から構成されていると共に、格子状構造体を形成しており、該構造体の長手軸が、バルーン（１４）の長手軸に対して平行にすなわち軸平行に配置されることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
ワイヤ状装置が、金属、合金、あるいはプラスチックからなることを特徴とする、請求項２または３に記載の装置。
【請求項５】
合金が、形状記憶合金であることを特徴とする、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
狭窄を切り開くための装置が、少なくとも１つのブレード状装置からなることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
狭窄を切り開くための装置が、バルーン（１４）から突出するかあるいはバルーン（１４）の表面に位置する少なくとも１つの突起部からなることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
ブレード状装置あるいは突起部が、金属、合金、あるいはプラスチックからなることを特徴とする、請求項６または７に記載の装置。
【請求項９】
バルーンカテーテル（１２）が、ステント、カテーテルおよび／またはカテーテルの部品、針、および案内用のワイヤ、ならびにステントと共に使うことを目的とすることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
予備成形された長手折曲部を有するバルーンが、薬剤コーティングのために使われることと、バルーンの再び折り曲がる傾向が、膨張によって失われないことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
バルーンが、きわめて平滑な材料からなり、該きわめて平滑な材料に、バルーンを折り曲げるために必要な力を損なうことなく大部分が耐えるために、薬剤が充分良好に付着することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
活性物質の低粘度溶液の中にバルーンを完全に折り曲げた状態で浸漬することによってコーティングされたバルーンが、使われることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
折曲部によって覆われた部位だけが、塗布された後に乾燥した薬剤物質で被覆されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
親油性薬剤が、細胞増殖過程あるいは炎症性過程の抑制剤、または酸化防止剤であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
用いられる薬剤が、パクリタキセルおよび他のタキサン類、ラパマイシンおよび関連物質、タクロリスマスおよび関連物質、コルチコイド、性ホルモンおよび関連物質、スタチン、エポチロン、プロブコール、プロスタサイクリン、血管形成の誘発物質などであることを特徴とする、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
親油性薬剤が、それぞれの生成物の表面に乾燥固体物質としてあるいは油として存在することを特徴とする、請求項１４または１５に記載の装置。
【請求項１７】
有効量の薬剤が、活性成分の水への溶解度が低いにもかかわらず迅速に溶解する、粒径が０．１μｍ未満から５μｍの範囲にある無定形構造を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
親油性薬剤が、装置への良好な付着を達成しかつ組織による吸収を改善するために、易水溶性基質物質の中に埋め込まれることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
基質物質が、分子量が５，０００Ｄ未満である低分子量親水性物質からなることを特徴とする、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
親油性薬剤が、粒子に吸収されるか、あるいは低分子量基質を有する装置の表面に塗布されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
表面が、装置のすべり特性のような特定の性質に影響を及ぼすか、あるいは血液凝固の減少に影響を及ぼす物質で追加コーティングされることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
溶液、懸濁液、あるいはエマルジョン媒体の中における親油性薬剤および補助薬が、浸漬、散布、噴霧処理あるいは容積計量器を用いて塗布され、一方、表面にゆるく付着する過剰な媒体および過剰な物質が、除去されることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか１つに記載の装置の製造方法。
【請求項２３】
コーティング処理が、同じかあるいは異なる溶液、懸濁液、またはエマルジョン媒体および／または補助薬を用いて、活性物質含有量の再現可能な増加のために繰り返し行われることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
溶液、懸濁液、およびエマルジョン媒体として、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、グリセリン、水、あるいはこれらの混合物が用いられることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
滅菌の前あるいは後に、コーティングされる利用のための準備が整っているか、あるいは圧着ステントを有し折り曲げられたバルーンが、活性成分のキャリアとして使われることを特徴とする、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
バルーンが、折り曲げられていない状態でそれぞれの親油性薬剤によりコーティングされることと、バルーンが、特に潤滑性のある、場合によっては生体適合性のあるすべり物質で濡らされたツールで折り曲げられることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
バルーンカテーテルに連結されたステントが、コーティング処理の前かあるいは後に組み付けられることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
装置が、完全にコーティングされた後に、エチレンオキシドを用いて滅菌されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
血管疾患あるいは血行障害の治療のための、請求項１から２８のいずれか一項によって構成され製造された医療装置の使用方法。
【請求項３０】
体内に開放通路を作り出すための、請求項１から２８のいずれか一項によって構成され製造された医療装置の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の組織あるいは器官部分の選択療法のための薬剤を投与する医療装置と、このような薬剤コーティングされた装置の製造方法とに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多数の疾患は、生体全体に同時に影響を及ぼすことはなく、特定種類の組織に限って影響を及ぼし、大抵の場合は、個々の組織領域あるいは器官部分にまで限って影響を及ぼす。これらの例は、特に腫瘍、関節疾患、および血管疾患に認めることができる。
【０００３】
このような疾患の薬品療法は、一般に、体中に広がって、特に治療すべき疾患が重いときに、健全な組織および器官に望ましくない副作用を引き起こす薬剤の、経口投与あるいは静脈内投与からなっている。このことは治療上の制約である。病変組織は、投与経路が維持されている間に、（抗体のような）病変組織に特に結合する薬剤を選択的に用いるか、または、病変組織の中に直接注入するか、あるいは病変組織まで延びる血管へカテーテルを介して供給するような選択的投与によるか、のいずれかで治療することができるであろう。選択的投与によれば、薬剤の有効時間が短くまた投与経路が侵襲性であるために、連続投与が選択肢にないときには問題が引き起こされる。薬剤が、病変組織への血流によって投与される場合には、血液あるいは活性物質溶液が血管を迅速に流れるときには、薬剤の抽出が不充分であるという、さらに別の問題がある。
【０００４】
これらの問題は、活性物質の遅延放出、薬剤投与用インプラント、あるいは移植されたカテーテルなどのようないっそう長い時間期間に関して機能を果たす選択的進入経路によると共に、様々な医薬製剤によって対処されていた。
【０００５】
体内に挿入される医療装置、特にカテーテルの表面を、すべり特性を向上させる薬剤、または血液凝固を防止するが治療効果のない薬剤でコーティングすることができる、ということは知られている。
【０００６】
さらに、カテーテルには、例えば組織壁の近傍に置かれて薬剤が高圧で注入される、針あるいは穴明きカテーテル壁を用いて、薬剤を動脈壁の中に注入するための特別な装置が装備されている。
【０００７】
他の原理は、例えばバルーンの間のチャンバに活性物質溶液が収容されている二重バルーンカテーテルを用いて、血流を充分な時間期間だけ阻止することによるか、あるいは、バルーンを貫通する管を通る血液の流れを制限することができる、バルーンの円環状外壁間の空隙によるかのいずれかで、動脈壁とカテーテルによって投与された活性物質製剤との間の接触時間を延長することに基づいている。
【０００８】
米国特許第５１０２４０２号によれば、活性物質の遅延放出のために、マイクロカプセルの形態にある薬剤が、バルーンカテーテルの予備形成凹所の中に挿入される。バルーンが膨脹すると、マイクロカプセルは、血管壁へ押し付けられてそこにとどまり、活性物質をゆっくりと放出する。多くの筆者は、ヒドロゲルに埋め込まれた薬剤をバルーンカテーテルの表面に塗布することを提案しているが、接着剤として作用し、すべり特性を改善し、あるいは薬剤の放出を調整するヒドロゲルの作用を特定していない。
【０００９】
先に言及した製品の不利な点は、製造、品質管理、および費用の問題を引き起し、かつ、利用されたときに医師および患者に腹立たしい追加作業過程を強いる、それらの複雑な構造である。言及した方法のいくつかは、意図した血管の拡張を超える、望ましくない血管損傷を引き起こすおそれがある。別の障害は、接触時間を延長することを目標とするそれぞれの測定には、下流側組織への血液および酸素の供給に関する別の減少が伴っていることである。
【００１０】
完全を期すために、本発明者らは、国際公開第０１／２４８６６号に記載されたような、再狭窄を防止するための装置であって、天然の細胞膜に由来する脂質セラミド物質でコーティングされている装置についても言及する。この物質は、普通薬には認められない細胞壁への親和性があるために用いられる。専門家の筆者は、数日間にわたって活性物質を放出することが必要である薬剤を用いた再狭窄防止について述べ続けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、健全な組織を損傷することなく大きい治療効果を有しており、患者にほんの少しだけの負担をかけ、さらに最小限の労力で製造しかつ利用することができる、薬剤を特定の組織領域あるいは器官部分の中へ調整して放出するための装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この課題は、特許請求の範囲の請求項１および請求項２２の特徴に従って、構成されあるいは製造された装置によって本発明により解決される。従属請求項には、本発明のさらに別の特徴および有利な改善についての開示がある。
【００１３】
本発明によれば、簡単な方法で製造されて高い汎用性があり、かつ活性物質の即時放出を促進する、改良された薬剤移送用バルーンカテーテルあるいは同様な医療装置が提供される。驚くべきことに、また、現在の学派の理論とは異なり、不活性基質（ポリマー、ヒドロゲル、マイクロカプセルなど）からの活性物質の連続的放出も、活性成分のための特別な化学的状態あるいは物理的状態も、必要でないかまたは有用でない。したがって、デポー製剤を製造しあるいは調整するための高度な技術は必要でない。多くの場合、血管収縮によって、治療すべき組織の部位の中へバルーンを挿入することが妨げられる。病変した組織部位あるいは器官部分には、大抵、病的狭窄がある。本発明によれば、薬剤移送用バルーンを、治療すべき組織部位あるいは器官の範囲におけるそれぞれの体腔の内側に置くために、バルーンから突出するかあるいはバルーンの表面に置かれる少なくとも１つの装置を備えているバルーンカテーテルであって、病変した組織部位あるいは器官部分の少なくとも近傍における狭窄を切り開くバルーンカテーテルが使われている。狭窄を切り開くための装置は、バルーンの長手軸に対して平行に配置されたワイヤ状装置からなっていてもよい。具体的に言えば、装置は、格子状構造体を構成する２つのワイヤ状装置によって構成されており、その格子状構造体の長手軸が、再びバルーンの長手軸に対して平行にすなわち軸方向に平行に配置されている。狭窄を切り開くための装置は、また、少なくとも１つのブレード状装置からなっているか、あるいはバルーンから突出するかバルーンの表面に位置する少なくとも１つの突出部からなっていてもよい。このようなブレード状装置を作るのに適した材料は、金属、合金、プラスチック、あるいはこれらを組み合わせたものである。特に、いわゆる形状記憶合金が使われることができる。狭窄を切り開くためのこのような装置は、例えば、石灰化血管収縮あるいはステント内再狭窄を切り開くために有利に使うことができ、このようにして治療された組織部位の弾性率を著しく増大させると共に、薬剤の進入を改善する。
【００１４】
本発明によってカテーテルのバルーンに薬剤をコーティングすることは、特に有用であるが、その理由は、バルーンを使い圧力をかけて作られた内腔の狭窄あるいは閉塞を防止するために、腫瘍増殖を制限するために、あるいは側副循環の形成を含む治癒過程を増進するために、血管あるいは体内の他の空隙がバルーンで拡張された後の治療に関する必要性がしばしば存在するからである。このことは、バルーン表面のすぐ近傍において有効になる薬剤によって達成することができる。薬剤は、バルーンに堅固に付着して、バルーンが膨脹するまで、それらの標的への途中において強い血流と共に動脈を通過し、そして、バルーンが組織に接触している間に短時間（時にはほんの２秒から３秒）で有効量が投与されて、バルーンが収縮した後にすぐに元に戻る血流によって洗い流されないように、組織に吸収される。
【００１５】
カテーテルを案内するために使われるワイヤは、針および病変組織に少なくとも短時間押し付けられるカテーテルあるいはカテーテル部分と同じように、コーティングのためにも使うことができる。好ましいカテーテル材料は、ポリアミド、ポリアミド混合物およびコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンおよびコポリマー、ポリウレタン、天然ゴムおよびその誘導体である。薬理療法のために指定されたカテーテル区域あるいはバルーンの区域の長さおよび直径は、投与量が、活性物質のμｇ／表面積のｍｍ２で計算されるので、それらの利用のために決定的に重要なものではない。例えば、冠状動脈拡張のためには、直径が２ｍｍから４ｍｍの範囲にあり長さが１．０ｃｍから４．０ｃｍの範囲にあるバルーンが一般に使われる。他の血管のためには、直径が２０ｍｍよりも大きく長さが１０ｃｍよりも長いバルーンを使うことができる。コーティングされる表面は、平滑（すなわち、活性物質を吸収するための特別な構造のない）であっても、ざらざらしていてもよく、あるいは任意の肌理があってもよいが、活性物質が付着するためには特別な表面肌理は必要でなく、そのような肌理は付着を妨げることもない。バルーン表面への活性物質の付着力は、適切な溶媒を選択し、場合によっては付着に影響を及ぼす物質を添加することによって、もっぱら引き起こされる。この付着力は、完全に平滑なバルーン表面においてさえ、驚くほど強いものである。
【００１６】
すべての表面は、製品のすべり特性を改善し、血液が同表面で凝固するのを防止し、あるいはこれらの医療製品が備えている他の諸性質を改善する物質で、さらにコーティングすることができるが、コーティングのために用いられた物質は必ずしも環境の中に放出されなくてもよく、また、この付加的コーティングは、標的組織の治療のための活性物質の放出を、したがって製品の効能を著しく減らすものではない。
【００１７】
バルーンカテーテルは、きわめて薄いプラスチックホースに長さ１ｃｍから約１０ｃｍの部分を拡張することによって形成される。拡張されたきわめて薄い壁状バルーン膜は、次いでカテーテル軸に沿って折り曲げられ、その後、折り曲げられたときの拡張区域の直径がカテーテルの残り部分の直径よりもわずかだけ大きくなるように、カテーテル軸の周りにきつく巻き付けられる。バルーン膜をきつく折り曲げるのは、カテーテルが案内用シース、案内用カテーテル、および血管の高度狭窄部位を通過するために必要である。
【００１８】
カテーテルのバルーンは、折り曲げられた状態であるいは折り曲げられない状態でコーティングすることができる。この処理によれば、無傷で充分な表面コーティングが常にもたらされ、また、活性物質は、バルーンが折り曲げられずにコーティングされた後に再び折り曲げられるときでさえ、バルーンの表面に付着する。
【００１９】
折り曲げられることなくコーティングされたバルーンは、例えば、予備成形された折曲部および屈曲部を備えているバルーン膜であって、その構造が拡張によって失われず、また、圧力がバルーンから解放されたときにバルーン膜が外部誘因力によることなく、少なくともゆるく再折り曲げされるようなバルーン膜を使って、コーティングに影響を及ぼすことなく作られる。この予備折り曲げの後には、予備成形された折曲部が、外部圧力によってあるいは真空によって圧縮されるだけである。折曲部は、活性物質を保持する必要がまったくない。さらに、再折り曲げは、きわめて平滑な材料によるわずかな機械力を用いて達成することができ、また、使われる工具は、活性成分が溶解しないか少なくとも充分には溶解しない、滑りやすい生体適合溶液によって濡らすこともできる。
【００２０】
本発明の別の実施形態によれば、折り曲げられたバルーンカテーテルのバルーンは、それらを活性物質の低粘度溶液の中に浸漬することでコーティングされる。溶媒および活性物質は、再現可能な投与量が含まれていて、その後のどのような過程によっても損傷を受けることがない、驚くほど均一なコーティングを形成する、きわめて緻密な折曲部へ浸透する。溶液、あるいは溶媒が乾いた後のカテーテルの外側に付着しているコーティングは、そこに残されてもよく、あるいは、バルーンの折曲部の内側に置かれる活性物質部分だけが保持されるように別の過程で除去されてもよい。
【００２１】
コーティングされた後に、バルーンが折り曲げられると、ステントが、バルーンカテーテルを覆って掛けられ、その上にしっかり押し付けられる。さらに必要な過程は、例えば酸化エチレンを用いる滅菌だけである。
【００２２】
このように提示された作業サイクルは、きわめて簡単なものであり、ほとんどトラブルを受けることがなく、また、機械的、化学的、かつ物理的に影響を受けやすいコーティング材料であっても実施することができる。この方法を用いるコーティングは、折曲部の好ましくないゆるみ、あるいは相互貼り付きを引き起こさないことと、このようにして施された活性物質は、血流によって洗い流されないように堅固に付着しているが、バルーンが標的組織において膨脹すると大部分の活性物質は放出されることとが分かった。
【００２３】
適切な薬剤は、どのような組織成分にも結合する、親油性であり、ほとんど水不溶性であり、かつ強活性である薬剤である。これらの薬剤は、水性緩衝溶液（ｐＨ７）へのそれらのブタノールの構成比が≧０．５であり、好ましくは≧１であり、特に好ましくは≧５であるとき、あるいは、水性緩衝溶液（ｐＨ７）へのそれらのオクタノールの構成比が≧１であり、好ましくは≧１０であり、特に好ましくは＞５０であるとき、親油性であると称される。これに代えて、あるいはこれに加えて、薬剤は、百分率が＞１０％で、好ましくは＞５０％で、特に好ましくは＞８０％で、細胞成分に可逆的にかつ／または不可逆的に結合することが望ましい。好ましいのは、細胞増殖過程あるいは炎症性過程を抑制する物質、または、パクリタキセルおよび他のタキサン類のような酸化防止剤、ラパマイシンおよび関連物質、タクロリスマスおよび関連物質、コルチコイド、性ホルモン（エストロゲン、エストラジオール、抗アンドロゲン）および関連物質、スタチン、エポチロン、プロブコール、プロスタサイクリン、血管形成の誘発物質などの物質である。
【００２４】
これらの物質は、様々な医療品の表面に乾燥固体としてあるいは油として存在しているのが好ましい。好ましいのは、最小粒径であり（大抵は＞５μｍ、好ましくは＞１μｍ、特に好ましくは＞０．１μｍ）、特に好ましいのは、大きい表面積のために、そして水への溶解度が一般に低くてマイクロカプセルとして作用しないにもかかわらず、すなわち自然にかつ迅速に溶解しないにもかかわらず、組織に接触したときに迅速に溶解する最も微細な無定形非晶質構造である。有効量が、最小粒子あるいは無定形粒子の形態で存在していることだけで充分であり、より大きい粒子は、組織の中における活性物質の濃度にほとんど寄与しないが、どのような障害も引き起こさない。投与量は、所望の効果と用いられた薬剤の効能とによって決まる。それは５μｇ／ｍｍ２までであり、この値は上限を構成するものではない。より少ない投与量を取り扱うことはいっそう容易である。
【００２５】
カテーテル、針、あるいはワイヤの表面への良好な付着および組織による改善された吸収は、わずかに水溶性の基質物質の中にわずかな水溶性の強親油性活性物質を埋め込むことによって達成される。適切な基質物質は、医療における様々な診断用処置のために生体内で用いられる造影剤および色素、糖および糖アルコールのような関連物質、低分子量ポリエチレングリコール、例えばベンゾアート、サリチル酸の塩および他の誘導体のような生体適合性の有機塩および無機塩などの低分子量（分子量が＜５０００Ｄであり、好ましくは＜２０００Ｄである）の親水性物質である。造影剤の例は、ヨード化されたＸ線造影剤および常磁性キレートであり、色素の例は、インドシアニングリーン、フルオレセイン、およびメチレンブルーである。補助薬は、製品の貯蔵寿命を改善し、特定の付加的薬理効果をもたらし、あるいは品質管理の役に立つ。
【００２６】
本発明における別の実施形態では、薬理的活性物質は、粒子に吸収されるか、あるいは低分子量基質を有する適切な医療品の表面に塗布される。適切な粒子は前と同じように、超音波検査法のためのフェライトや様々な造影剤のような、生体適合性であるとして知られている診断薬である。
【００２７】
任意の種類の補助薬を、活性成分よりも少ない投与量かあるいは多い投与量で用いることができる。
【００２８】
医療品は、先に言及した薬剤および補助薬の溶液、懸濁液、あるいはエマルジョンを用いてコーティングされる。溶液、懸濁液、あるいはエマルジョンのための適切な媒質は、例えば、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、グリセリン、水、あるいはこれらの混合物である。溶媒の選択は、活性物質および補助薬の溶解度、コーティングされる表面の濡れ性、コーティングおよび蒸発後に残っている粒子の構造の効果、表面へのこれらの付着性、およびきわめて短い接触時間における組織への活性物質の移送度に基づいて行われる。
【００２９】
コーティングは、浸漬、散布、容積計量器による塗布、あるいは様々な温度での噴霧、および場合によっては大気中での溶媒の蒸気飽和によって行われることができる。処置は、必要とされるような異なる溶媒および補助薬を用いて数回繰り返すことができる。
【００３０】
折り曲げられたバルーンカテーテルのバルーンは、それらを活性物質が含まれる溶液の中に浸漬することによるか、あるいは他の処置によることで、カテーテルの機能性を損なうことなく、驚くほど均一で、再現可能で、投与量調整可能であるコーティングを与えることができる。バルーンが、不飽和活性物質溶液の中に繰り返し浸漬されると、あらかじめ塗布された活性物質は完全には剥がれず、その代わりに、バルーンの活性物質の含有量は再現可能に増大する。
【００３１】
外面にゆるく付着したコーティング溶液からの過剰な溶液あるいは過剰な物質は、コーティングの効能を損なうことなく、簡単な方法で除去することができる。
【００３２】
本発明によって設計されて製造された様々な型の医療装置は、組織に短時間、すなわち２秒から３秒、２分から３分、あるいは２時間から３時間接触する。いくつかの事例では、医療品のすぐ近傍にある組織を薬剤で処理すること、例えば傷害に対する反応としての過剰増殖を防止するかあるいは腫瘍増殖を減少させること、血管の新生を促進するかあるいは炎症性反応を減少させることが望ましい。これらすべての事例では、先に説明した方法を用いて、驚くほど長い時間にわたって、高い局部的薬剤濃度を達成することができる。主な利点は、説明した製品および方法の利用についての並はずれた汎用性である。
【００３３】
好ましい利用は、バルーンカテーテルでの拡張によって引き起こされた血管壁の過増殖を減少させることである。このことは、任意のステントが、これらのステントを薬剤でコーティングすることによって移植されるときに達成することができるが、ステントによって覆われた血管区域についてだけである。コーティングされたバルーンカテーテルによれば、また、治療が必要であるステントの前方および後方における任意の範囲が短い距離だけ治療され、これらのバルーンカテーテルによれば、ステントが別のステント移植を要することなく移植された部位、およびステントがまったく移植されないかあるいは移植できない血管を治療することができる。より長い時間にわたって薬剤を放出するステントと比較したときの利点は、インプラントの治癒状況が改善され、かつ、血栓症のおそれを減らして過増殖の良好な同時抑制が改善されることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明におけるいくつかの実施形態は、バルーンカテーテルのコーティング、血流の中でのコーティング剤の溶着、再狭窄の抑制、およびカテーテルの活性物質含有量を考慮する例に関して、以下に説明される。
【００３５】
（例１）
拡張されたバルーンカテーテルを、酢酸エチル溶液の中におけるパクリタキセルでコーティングすること
ドイツ、オーベルプファーフェンホーフェン／ミュンヘンのＢＭＴ社（ＢＭＴ，Ｏｂｅｒｐｆａｆｆｅｎｈｏｆｅｎ／Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって作られ、製品名がジョーカーライト（Ｊｏｋｅｒ  Ｌｉｔｅ）であり、バルーン寸法が２．５ｍｍ×２０ｍｍであるバルーンカテーテルは、最大限膨脹して、その全長が、酢酸エチル１ｍｌ当たり１８．８ｍｇのパクリタキセル、＋１％薬剤用オリーブオイルの中に１分間浸漬され、その後、乾燥され、パクリタキセル含有量が３９μｇになる（エタノール、ＨＰＬＣで抽出された後）。
【００３６】
（例２）
折り曲げられたバルーンカテーテルを、酢酸エチル溶液の中におけるパクリタキセルでコーティングすること
ドイツ、オーベルプファーフェンホーフェン／ミュンヘンのＢＭＴ社（ＢＭＴ，Ｏｂｅｒｐｆａｆｆｅｎｈｏｆｅｎ／Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって作られ、製品名がジョーカーライト（Ｊｏｋｅｒ  Ｌｉｔｅ）であり、バルーン寸法が２．５ｍｍ×２０ｍｍであるバルーンカテーテルは、その全長が、酢酸エチル１ｍｌ当たり１８．８ｍｇのパクリタキセル、＋１％薬剤用オリーブオイルの中に１分間、折り曲げられた状態に浸漬され、その後、乾燥され、パクリタキセル含有量が６９μｇになる。
【００３７】
（例３）
折り曲げられたバルーンカテーテルを、酢酸エチル溶液の中におけるパクリタキセルでコーティングすること
ａ）ドイツ、オーベルプファーフェンホーフェン／ミュンヘンのＢＭＴ社（ＢＭＴ，Ｏｂｅｒｐｆａｆｆｅｎｈｏｆｅｎ／Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって作られ、製品名がジョーカーライト（Ｊｏｋｅｒ  Ｌｉｔｅ）であり、バルーン寸法が２．５ｍｍ×２０ｍｍであるバルーンカテーテルは、その全長が、酢酸エチル１ｍｌ当たり１６．６ｍｇのパクリタキセルの中に１分間、折り曲げられた状態に浸漬され、その後、４時間乾燥され、パクリタキセル含有量が５４μｇになる。
ｂ）同じ処置であるが、溶液Ａ（＝３．３３ｍｌの酢酸エチル＋１００．０ｍｇのパクリタキセル）の中に５秒間、２回浸漬され、その後、それぞれの浸漬の後に１時間の乾燥時間があり、パクリタキセル含有量が１２６μｇになる。
ｃ）同じ処置であるが、同じ溶液の中に５秒間、４回浸漬され、その後、それぞれの浸漬の後に１時間の乾燥時間があり、パクリタキセル含有量が１５８μｇになる。
【００３８】
（例４）
バルーンカテーテルを、アセトンの中におけるパクリタキセルでコーティングすること
９．０ｍｌのアセトンの中に３５０ｍｇのパクリタキセルが溶解され、ドイツ、オーベルプファーフェンホーフェン／ミュンヘンのＢＭＴ社（ＢＭＴ，Ｏｂｅｒｐｆａｆｆｅｎｈｏｆｅｎ／Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって作られ、製品名がジョーカーライト（Ｊｏｋｅｒ  Ｌｉｔｅ）であり、バルーン寸法が２．５ｍｍ×２０ｍｍであるバルーンカテーテルは、最大限膨脹して、その全長が、１分間浸漬されて取り出される。溶媒は室温で１２時間乾燥される。その後、バルーンは膨脹して、普通はＰＴＦＥでコーティングされたツールを用いて折り曲げられる。場合によっては、バルーンの表面に適切な寸法のステントを圧着することができ、バルーンにおけるパクリタキセル含有量が２９μｇになる。
【００３９】
（例５）
バルーンカテーテルを、アセトンの中におけるパクリタキセルでコーティングすること
ａ）ＢＭＴ社によって作られ、製品名がアレグロ（Ａｌｌｅｇｒｏ）であり、バルーン寸法が２．５ｍｍ×２０ｍｍである折り曲げられたバルーンカテーテルは、０．１５ｍｌのエタノール＋４．５μｌのウルトラビスト３００（ドイツ、ベルリンのＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ社によって作られたＸ線造影剤）＋１．３５ｍｌのアセトン＋０．８ｍｇのスーダンレッド＋３０．０ｍｇのパクリタキセルからなる混合物の中に浸漬される。
【００４０】
カテーテルの折り曲げられたバルーン部分は、５回浸漬されるが、第１回目は１分間浸漬されてその後３時間乾燥され、次いで実質的にそれぞれ５秒間、４回浸漬されてその度に１時間乾燥され、その後カテーテルの表面にステントが圧着され、カテーテルが酸化エチレンを用いる通常の方法で滅菌された。
【００４１】
パクリタキセル含有量は１７２ミクロンであり、活性物質の分解生成物はＨＰＬＣを用いて何も測定されなかった。
ｂ）飽和された水性マンニット溶液が、ウルトラビスト３００の代わりに用いられる。
ｃ）飽和された水性サリチル酸ナトリウム溶液（ｐＨ７．５）が、ウルトラビスト３００の代わりに用いられる。
ｄ）５ｍｇのアセチルサリチル酸が、（５ａ）によって完全な溶液に添加される。
ｅ）５ｍｇのグリセリンが、（５ａ）によって完全な溶液に添加される。
【００４２】
（例６）
血流の中への活性物質の溶着
ＢＭＴ社によって作られ、製品名がアレグロ（Ａｌｌｅｇｒｏ）であり、バルーン寸法が２．５ｍｍ×２０ｍｍである１２個のバルーンカテーテルが用いられた。６個のグループのカテーテルにおける折り曲げられたバルーン部分は、（０．１５ｍｌのエタノール＋４．５μｌのウルトラビスト３００＋１．３５ｍｌのアセトン＋０．８ｍｇのスーダンレッド＋３０．０ｍｇのパクリタキセル）の中に５回、あるいは（１．５ｍｌの酢酸エチル＋０．８ｍｇのスーダンレッド＋３１．０ｍｇのパクリタキセル）の中に５回、浸漬されたが、その第１回目は、それぞれ１分間の浸漬で３時間の乾燥であり、その後の４回は、それぞれ１時間の間隔を置いた５秒間の浸漬である。次いで、それぞれのグループにおける折り曲げられた３個のバルーンは、パクリタキセルの含有量を測定するために、５０ｍｌの人の血液中において３７℃で５分間、おだやかに動かされて除去された。血液中でカテーテルを動かすと、血液中で動かされなかった３個の対照カテーテルに比べて、平均値（コーティング法についてｎ＝３）が減少する。
アセトン：１２％
酢酸エチル：１０％
【００４３】
（例７）
豚の冠状動脈の中での血管形成およびステント移植の後における再狭窄抑制の試験
ＢＭＴ社によって作られ、寸法が３．５ｍｍ×２０ｍｍあるいは３．０ｍｍ×２０ｍｍであるジョーカーライト型の折り曲げられたバルーンカテーテルは、
溶液Ａ）３．３３ｍｌの酢酸エチル（ＥＡ）＋１００．０ｍｇのパクリタキセル
の中にあるいは、
溶液Ｂ）０．４５ｍｌのエタノール＋１００μｌのウルトラビスト３７０＋４．５ｍｌのアセトン（ａｃ）＋１５０．０ｍｇのパクリタキセル
の中に１分間浸漬され、次いで室温で一晩にわたって乾燥された。翌日に、あと一回（低投与量＝Ｌのとき）あるいはあと４回（高投与量＝Ｈのとき）の浸漬処理が、１時間の間隔を置いてちょうど５秒間、それぞれ行われた。
【００４４】
溶液（Ｂ）の中への２回浸漬の後における活性物質の含有量は、平均で２５０μｇであり、溶液（Ｂ）の中への５回浸漬の後における活性物質の含有量は、５００μｇであり、溶液（Ａ）の中への５回浸漬の後における活性物質の含有量は、４００μｇであった。
【００４５】
全部で２２頭の豚の前方左冠状動脈あるいは側方左冠状動脈の中へステントを移植するために、パクリタキセルでコーティングされたカテーテルかあるいはコーティングされていないカテーテルが使われ、組織の過形成による再狭窄を刺激するために、血管がわずかに拡張された。これらの動物は、５週間後に再び血管造影されたが、血管造影図に示された血管収縮が、自動コンピュータプログラムを用いて測定された。
【表１】
2005538814.tif 000003
【００４６】
コーティングされていないカテーテルおよびコーティングされたカテーテルによる、ステント移植の５週間後の定量的冠状動脈血管造影法。狭窄とは、ステント移植直後の内腔直径に対する、ステントの範囲における内腔直径の減少を百分率で表わしたものである。処理の効果の平均値および統計的有意性。
【００４７】
（例８）
血管拡張およびステント移植の後におけるカテーテルの活性物質含有量
ステントの移植および動物からの除去の後に、長さがほぼ３ｃｍの例８から一片のバルーンが、バルーンカテーテルとは切り離されて、１．５ｍｌのエタノールの中に置かれた。パクリタキセル含有量がＨＰＬＣを用いて測定された。入手可能なすべてのコーティングされたバルーンおよび選択された非コーティングのバルーンが試験された。
冠状動脈
３．０×２０ｍｍ、コーティング
高Ａｃ  ３８±４μｇ（ｎ＝４）
低Ａｃ  ２２±５μｇ（ｎ＝２）
高ＥＥＥ  ４１μｇ  （ｎ＝１）
３．５×２０ｍｍ、コーティング
高Ａｃ  ３７±１０μｇ（ｎ＝８）
低Ａｃ  ２６±６μｇ（ｎ＝８）
高ＥＥＥ  ５３±９μｇ（ｎ＝９）
非コーティング（大きさおよび血管区域とは無関係）  ０．９±１．０μｇ（ｎ＝７）
【００４８】
それは、バルーンが膨脹する前に最大で投与量の１０％が失われ、投与量の約１０％がバルーンの表面に残る例６から得られる。
【００４９】
（例９）
アセトンにプロブコールが１ｍｌ当たり１００ｍｇの濃度で添加され、この溶液が、前記の例において説明されたバルーンカテーテルをコーティングするために用いられる。
【００５０】
（例１０）
ラパマイシンが、ジエチルエーテルの中に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解される。カテーテルのバルーン区域が、先の例において説明されたようにコーティングされる。コーティング溶液から取り出した後に、バルーンは水平位置に置かれ、引き続いてそれらの長手軸の周りに回転される。
【００５１】
（例１１）
エポチロンＢが、酢酸エチルに２ｍｇ／ｍｌの濃度で添加され、この溶液が、前記の例において説明されたバルーンカテーテルをコーティングするために用いられる。
【００５２】
医療装置１０の１つの構造体を示している本発明の実施形態の模式図が、以下の図面に示されている。装置１０は、カテーテル２２およびバルーン１４を有するバルーンカテーテル１２と、少なくとも病変した組織部位あるいは器官部分の範囲における狭窄を切り開くためのバルーン１４から突出している装置２４とから構成されている。示された実施形態によれば、狭窄を切り開くための装置２４は、格子状構造体を形成する６個のワイヤ状装置１６からなっている。格子状構造体の長手軸は、バルーン１４の長手軸に対して軸平行である。格子状構造体は、第１の連結要素１８および第２の連結要素２０によってその端部に保持されている。連結要素１８、２０は、ワイヤ状装置１８を保持するだけでなく、格子状構造体をカテーテル２２に固定するためにも使われる。１個あるいは数個のワイヤ状装置１６を備えた他の実施形態も考えられる。
【００５３】
狭窄を切り開くための装置は、少なくとも１つのブレード状装置、またはバルーンから突出するかあるいはバルーンの表面に位置する少なくとも１つの突出部（図示せず）からなっていてもよい。
【００５４】
ブレード状装置１６を作るために適した材料は、ステンレス鋼のような生体適合性の金属、合金、プラスチック、あるいはこれらを組み合わせたものである。特に、ニチノールのような形状記憶合金を使うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】医療装置の１つの構造体を示す、本発明の実施形態の模式図である。
【図１】
2005538814.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病変した特定の組織部位あるいは器官部分の選択療法のための薬剤を投与する医療装置であって、
ほとんど水不溶性であり、かつ任意の組織成分に結合する親油性薬剤が、前記薬剤が組織に接触すると即時に分離するように、基質がないかあるいは固体基質がある乾燥コーティングとして、圧力下で少なくとも短時間、病変組織と接触する装置の表面に付着し、活性物質のキャリアが、少なくとも１つのバルーンカテーテル（１２）であることと、前記バルーンカテーテル（１２）が、バルーン（１４）から突出するかあるいはバルーン（１４）の表面に位置する、少なくとも病変した組織部位あるいは器官部分の範囲における狭窄を切り開くための装置（２４）を備えていることとを特徴とする、医療装置。
【請求項２】
狭窄を切り開くための装置（２４）が、バルーン（１４）の長手軸に対して平行に配置された少なくとも１つのワイヤ状装置（１６）であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
装置（２４）が、少なくとも２つのワイヤ状装置（１６）から構成されていると共に、格子状構造体を形成しており、該構造体の長手軸が、バルーン（１４）の長手軸に対して平行にすなわち軸平行に配置されることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
ワイヤ状装置（１６）が、金属、合金、あるいはプラスチックからなることを特徴とする、請求項２または３に記載の装置。
【請求項５】
合金が、形状記憶合金である、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
狭窄を切り開くための装置（２４）が、少なくとも１つのブレード状装置からなることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
狭窄を切り開くための装置（２４）が、バルーン（１４）から突出するかあるいはバルーン（１４）の表面に位置する少なくとも１つの突起部からなることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
ブレード状装置あるいは突起部が、金属、合金、あるいはプラスチックからなることを特徴とする、請求項６または７に記載の装置。
【請求項９】
バルーンカテーテル（１２）が、カテーテルおよび／またはカテーテルの部品、針、および案内ワイヤを案内するために連結されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
予備成形された長手折曲部を有するバルーンが、薬剤コーティングのために使われていることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１１】
バルーンが、平滑な表面を有していることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
活性物質の低粘度溶液の中にバルーンを完全に折り曲げた状態で浸漬することによってコーティングされたバルーンが、使われることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
折曲部によって覆われた範囲だけが、塗布された後に乾燥した薬剤で被覆されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
親油性薬剤が、細胞増殖過程あるいは炎症性過程の抑制剤、または酸化防止剤であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
用いられる薬剤が、パクリタキセルおよび他のタキサン類、ラパマイシンおよび関連物質、タクロリスマスおよび関連物質、コルチコイド、性ホルモンおよび関連物質、スタチン、エポチロン、プロブコール、プロスタサイクリン、または血管形成の誘発物質であることを特徴とする、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
親油性薬剤が、それぞれの生成物の表面に乾燥固体としてあるいは油として存在することを特徴とする、請求項１４または１５に記載の装置。
【請求項１７】
有効量の薬剤が、活性成分の水への溶解度が低いにもかかわらず迅速に溶解する、粒径が０．１μｍ未満から５μｍの範囲にある無定形構造を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
親油性薬剤が、装置への良好な付着を達成しかつ組織による吸収を改善するために、易水溶性基質物質の中に埋め込まれることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
前記基質物質が、分子量が５，０００Ｄ未満である低分子量親水性物質からなることを特徴とする、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
基質物質が、診断用処置のために生体内で用いられる造影剤および色素、糖および関連物質、特に糖アルコール、生体適合性の有機塩および無機塩、特にベンゾアート、サリチル酸の塩および他の誘導体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
基質物質が、１種類あるいは数種類のヨード化されたＸ線造影剤および／または常磁性キレートであることを特徴とする、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
親油性薬剤が、粒子に吸収されるか、あるいは低分子量基質を有する装置の表面に塗布されることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２３】
表面は、装置のすべり特性のような特定の性質に影響を及ぼすか、あるいは血液凝固を防止する物質で追加コーティングされることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項２４】
溶液、懸濁液、あるいはエマルジョン媒体の中における親油性薬剤および補助薬が、浸漬、散布、噴霧処理あるいは容積計量器を用いて塗布され、一方、表面にゆるく付着する物質は、除去されることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載の装置の製造方法。
【請求項２５】
コーティング処理が、同じかあるいは異なる溶液、懸濁液、またはエマルジョン媒体および／または補助薬を用いて、活性物質含有量の再現可能な増加のために繰り返し行われることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶液、懸濁液、およびエマルジョン媒体として、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、アセトン、水あるいはこれらの混合物が用いられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
滅菌の前あるいは後に、コーティングされる使用のための準備が整っている折り曲げられたバルーンが、活性成分のキャリアとして使われることを特徴とする、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
バルーンが、折り曲げられていない状態でそれぞれの親油性薬剤によりコーティングされることと、バルーンが、特に潤滑性のある、場合によっては生体適合性のあるすべり物質で濡らされたツールで折り曲げられることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
完全にコーティングされた装置が、エチレンオキシドを用いて滅菌されることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
薬剤の高い局部的濃度を生じさせる手段を作るための、請求項１から２９のいずれか一項によって構成された医療装置の使用方法。
【請求項３１】
体内に開放通路を形成する手段を作り出すための、請求項１から２９のいずれか一項によって構成された医療装置の使用方法。
【国際調査報告】
2005538814.tif 000005
2005538814.tif 000006
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