(57)【要約】本発明は、閉経期障害または更年期障害に適用されるホルモン代償療法での使用のための、新規エストロゲン／ゲスターゲン組合せ製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
毎日交互に、中断することなく、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合せ物の一日の組合せ投与単位とを、少なくとも２８日間の期間に亘って（２８日周期）投与することにより、女性、特に、完全な子宮を有するが、月経周期がもはや望ましくない女性における、閉経期障害または更年期障害を予防、軽減および／または治療するための、エストロゲン作用物質の一日の投与単位をそれぞれ別個に１４個またはその数倍個、および、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合せ物の一日の組み合わせ投与単位の相当数を含有する経口医薬品製剤を製造するための、エストロゲンとゲスターゲンの使用。
【請求項２】
医薬品製剤が、２８日周期のためにエストロゲン−作用物質の一日の投与単位１４個とエストロン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合せ物の一日の組合せ投与単位１４個を含有するか、あるいは、それぞれ２８日周期に必要とされる、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位およびエストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組み合わせ物の一日の組合せ投与単位の３倍の数を含有することを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
エストロゲン−作用物質が、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、吉草酸エストラジオール、天然の複合エストロゲン、さらにウマ由来のもの、エストロン、エストロピペート（ピペラジンエストロン−硫酸塩）、エチニルエストラジール、メストラノールおよびキネストラノールから成る群から選択され、好ましくは天然の複合ウマエストロゲンである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ゲスターゲン−作用物質が、Ｌ−ノルゲストリル、ｄｌ−ノルゲストリル、ノルエチンドロン（ノルエチストロン）、ノルエチンドロン−（ノルエチストロン）−アセテート、エチノジオールジアセテート、ジドロゲステロン、メデロキシプロゲステロン−アセテート、ノルエチルノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、キンゲスタノール−アセテート、メデロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、シプロテロン−アセテート、クロロマジノン−アセテート、メゲストロール−アセテート、ゲストデン、デソゲストレル、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスペリノンおよびノメゲストロール−アセテートから成る群、好ましくは、ジヒドロゲステロン、メデロキシプロゲステロン−アセテート、ノルエチストロン−アセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスペリノンから成る群から選択され、かつ好ましくは、メデロゲストンである、請求項１および２に記載の使用。
【請求項５】
エストロゲン−作用物質として、天然の複合ウマエストロゲンの混合物を、使用されたエストロンの種類によって０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの量で、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位中に含有し、かつ、一日の組合せ投与単位中に、エストロゲン−作用物質、好ましくは同様に天然の複合ウマエストロゲンの混合物を、使用されたエストロンの種類によって、０．０５〜１０ｍｇの量で、かつ、ゲスターゲン作用物質を、使用されたゲスターゲンの種類によって０．０５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは、ゲスターゲン−作用物質として有利なメデロゲストンを、１ｍｇ〜２０ｍｇ、特に１ｍｇ〜１０ｍｇの量で含有することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
エストロゲン−作用物質の一日の投与単位が、エストロン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．３３ｍｇおよびエキリン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．１７ｍｇによって標準化された妊馬の尿からの抽出物１４ｍｇ（ウマ複合エストロゲン  ０．６ｍｇに相当する）を含有し、かつ、一日の組合せ投与単位が、エストロゲン−作用物質として、エストロン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．３３ｍｇおよびエキリン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．１７ｍｇによって標準化された妊馬の尿からの抽出物１４ｍｇ（複合エストロゲン  ０．６ｍｇに相当する）と、ゲスターゲン作用物質として、メデロゲストン  ５ｍｇとから成る組み合わせ物を含有する、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ホルモン代償療法のための包装された医薬品製剤において、
−エストロゲン−作用物質の一日の投与単位をそれぞれ別個に１４個またはその数倍個、および、エストロゲン−作用物質とゲストゲン−作用物質との組み合わせ物の一日の組合せ投与単位の相当数を収容しており、かつ、エストロゲン−作用物質を含む一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質とから成る一日の組合せ投与単位とを、適した方法で、互いに明確に区別するためにしるし付けされている包装材料；
−および、製剤を、女性、特に、完全な子宮を有する女性における閉経期障害または更年期障害の予防、軽減および／または治療のために投与することができ、月経周期をもはや望まない場合には、毎日交互に、連続的に、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲストゲン−作用物質との組合せ物の一日の組み合わされた投与単位とを、少なくとも２８日（２８日周期）の期間に亘って投与することによって実施されることが記載されているラベルおよび／または包装添付物を含む、ホルモン代償療法のための包装された医薬品製剤。
【請求項８】
エストロゲン−作用物質を含む一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質とから成る一日の組合せ投与単位とを、視覚的なしるし付けによって、好ましくは異なる着色が施された形によって互いに区別すべくしるし付けされている、請求項７に記載の包装された医薬品製剤。
【請求項９】
包装材料がブリスターであり、このブリスター上にエストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質から成る一日の組み合わせ投与単位との交互の投与を容易にするためのパターンが、好ましくは、１〜２８の全ての数のパターンとして印刷されており、それぞれの日に服用すべき投与単位の順番が定められている、請求項７に記載の包装された医薬品製剤。
【請求項１０】
包装材料が、２８個の仕切りに分割されたピル容器、好ましくは円状に配置された２８個の仕切りに分割されたピル容器中に、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質とからの一日の組合せ投与単位を交互に収容しており、かつ、適した方法で、互いに明確に区別すべくしるし付けされている、請求項７に記載の包装された医薬品製剤。
【請求項１１】
ブリスターが、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との一日の組合せ投与単位との交互の投与のためのパターンに加えて、反対側に、第２の周期型パターンが示されており、この場合、このパターンは、最初に、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位１４個を使用し、引き続いて、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質とからの組み合わされた一日の投与単位１４個を使用することを、なおも月経周期を望む女性に対して指示するものである、請求項９に記載の包装された医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば、閉経期障害または更年期障害に適用されるホルモン代償療法での使用のための、新規エストロゲン−ゲスターゲン−組合せ製剤に関する。
【０００２】
典型的な閉経期または更年期障害は、女性の更年期に関連して生じる。更年期の開始とともに、卵巣はその機能を次第に停止させる。それに伴って、女性の性ホルモンであるエストロゲンおよびプロゲステロンの生成が減少し、最終的には完全に停止する。生殖能力は消失する。ホルモン生成の減少に伴って、女性の生体において多くの変化が生じ、この場合、これらの変化としては、たとえば、更年期障害においては、皮膚の老化、骨量の減少、心臓循環系疾患リスクの増加ならびに精神的能力のゆるやかな低下を挙げることができる。
【０００３】
閉経期障害または更年期障害の予防、軽減および／または治療のために、通常、ホルモン代償療法が処方されるが、これは、卵巣のかわりに、もはや調達されないホルモンを生体に与えるものである。これに関連して、技術水準におけるホルモン療法では、たとえば、糖衣丸の形で、エストロゲン−作用物質を含む単一製剤として、ならびに付加的な作用物質としてのゲスターゲンを含む組合せ製剤として使用される。
【０００４】
エストロゲン−作用物質およびゲスターゲン−作用物質の投与は、患者および組合せ製剤の種類に応じて、周期的かまたは連続的に、ホルモン作用物質の有効な投与単位の経口投与量によって、大抵の場合には中断することのない処方であるが、場合によっては中断相を含む処方によっておこなわれてもよい。商業的に入手可能な組合せ調剤において、一回量および一日量での投与は、毎日１個のエストロゲン−含有糖衣丸の経口投与による１〜１４日の周期日および、毎日１個のエストロゲン作用物質とゲスターゲン作用物質との組合せ物の糖衣丸の経口投与による１５〜２８日の周期日を含む、存在する周期によっておこなわれる。技術水準の他の医薬品の組合せ処方は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ１３６０１１Ｂ１に記載されている。ＥＰ１３６０１１Ｂ１は、完全な子宮を有する女性の、閉経後障害の治療のための、低用量のゲスターゲン−作用物質とエストロゲン−作用物質との治療用組合せ製剤を提案しており、これには、ゲスターゲンとエストロゲンとから成る２０〜１２０個の組合せ投与単位、ならびに好ましい場合にはさらに３〜７個の別個の一日量のゲスターゲン投与単位（エストロゲン不含）が包含されている。投与は、一方では、連続的な中断のないゲスターゲンの経口投与と同時に連続的な中断のないエストロゲンの経口投与によって、一日一回の、２種のホルモンの組み合わされた投与単位を１個のみの形でおこなわれる。他方では、エストロゲンについてさらに周期的な経口投与をおこなうことができ、その際、ゲスターゲンとエストロゲンは最初に、２０〜１２０日に亘って、毎日、組合わせ投与単位の形で一緒に投与され、かつ、エストロゲン不含のゲスターゲンを１日１回、３〜７日間に亘って、ゲスターゲン−投与単位の形で投与する。
【０００５】
閉経期障害または更年期障害は、該当する女性によって、しばしば独立してかなり異なった形で認められる。したがって、閉経期障害または更年期障害の予防、軽減および／または治療のための個々の処方の選択は、要求されるフレキシブルな多様の可能性を生じさせ、場合によっては、さらに同一または類似の製剤を用いての二者択一的な適用処方が可能である。
【０００６】
したがって、本発明は、交互の処方を含む、新規のエストロゲン−ゲスターゲン組合せ製剤を提供する。さらに本発明は、経口医薬品製剤を製造するためのエストロゲンおよびゲスターゲンの使用に関し、この場合、これらの製剤は、それぞれ別個に１４個かまたはその何倍か個数のエストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、相当する数のエストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合わせ物の一日の組み合わせ投与単位を含有し、女性、特に完全な子宮を有するが、もはや月経周期が望ましくない女性における、閉経期障害または更年期障害の予防、軽減および／または治療のために、毎日交互に、中断することなく、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合せ物の一日の組合せ投与単位とを、少なくとも２８日の期間に亘って投与することによる（２８日周期）。
【０００７】
本発明による医薬品製剤は、完全な子宮を有するが、もはや月経周期を望まない女性における閉経前、閉経期、閉経後を含む閉経期障害ならびに更年期障害の治療、軽減および／または予防に適している。ここでいう、閉経期障害および更年期障害とは、変化したホルモン調節に帰因する一連の望ましくない障害または疾病様の変化を包含する。したがって、前閉経期（たとえば、約４０歳を超えた年齢）、閉経期および閉経後の女性は、しばしば、多くの異なる症状および障害を有し、この場合、これらは、卵巣の低下した機能によるエストロゲン−離脱（Entzug）によるものとされる。このような障害の期間はかなり異なっていてもよく、かつ、このような障害は、たとえば、のぼせ（Hitzewallugen）においては、個体により程度が異なり、さらに感染症に関して高い抵抗性を有する膣の乾燥を示す。長期に亘って、著しく健康を脅かす閉経前、閉経期および閉経後の症状としては、特に、骨のミネラル損失による骨密度の減少（骨粗鬆症）である。さらに、専門家の間では、心臓発作および虚血性心疾患の増加するリスクが、血中コレステロール濃度の明らかな増加によって生じることが論じられている。前記に示された主要な障害および疾病状態にさらに付加的に、鬱状態、不眠症、神経過敏の徴候、さらに関節炎等の徴候が女性においてみられる。
【０００８】
閉経前、閉経中、閉経後の障害の治療において、エストロゲンが、のぼせおよび膣萎縮のコントロールを示す作用物質であることは認められており、かつ、骨粗鬆症の臨床的症状の発現を予防するかまたはこれを遅らせる。臨床的見解から、エストロゲンは単独ではなく、好ましくはゲスターゲンとの組合せで、適した投与パターンまたは治療パターンで投与される。これに関して、本発明は、従来の技術水準においていまだ知られていない組合せおよび処方を提供するものである。
【０００９】
本発明による適用範囲は、特に、月経障害、月経周期不全（月経周期異常）、月経停止（無月経）、少ない月経（過少月経）、稀な月経（希発月経）、過剰に多い月経（過多月経）、不正出血、卵巣機能低下（卵巣不全）を含む、早発性更年期障害および更年期障害を包含する。
【００１０】
本発明による製剤の投与は、一回量（Einzel-dosen）および一日量（Tages-dosen）での交互の治療パターンでおこなわれる。これらの交互の治療パターンは、特に、もはや月経周期が望ましくない女性の患者群に適している。これに関して、ゲスターゲンの投与は、交互におこなわれ、これは、たとえば、図１による本発明による典型的な形態において明らかである。たとえば、エストロゲン−作用物質は白色の糖衣丸であり、かつ、エストロゲン−ゲスターゲン作用物質組合せ物はピンク色の糖衣丸で区別されており、１個の白色の糖衣丸および１個のピンク色の糖衣丸を毎日交互に服用する。たとえば、第１日目に白色の糖衣丸（１）を服用し、第２日目にピンク色の糖衣丸（２）、第３日目に再び白色の糖衣丸（３）を、第４日目には再びピンク色の糖衣丸（４）を服用するといったようにして、２８日の周期で完了する。
【００１１】
これらの交互の投与パターン（ピンク色−白色のパターン）の場合には、糖衣丸は、たとえば、図１に示されたように、ブリスターフィルムの前面に印刷された治療パターンにしたがって、連続して指定の数を、数字（１）から開始して服用する。これらの数字は、日付を示すものではなく、専ら、糖衣丸の服用の順序を連続的に示すものである。本発明による投与形態における、交互の治療パターンのための、個々の糖衣丸の配置およびしるしは、図３および図４に示されている。これに関して適した本発明による包装された医薬品製剤は、さらに以下において詳細に説明する。
【００１２】
治療開始前に、なおも規則的な月経が存在する場合には、初回の服用によってか、あるいは、月経の第１日目にこれらの投与パターンを変更することによって開始する。子宮を全く有しないか、あるいは、月経周期を有しない女性は、常に、服用によって開始することができる。
【００１３】
ブリスターパックを消費した後、たとえば、２８日−周期の終了後のその次の日の服用は、中断することなく、新規のブリスターパックを用いて、前記に示したように同様の交互のピンク色−白色−パターンにしたがって、指示された数字にしたがって続行する。
【００１４】
服用を軽減するために、１ヶ月（２８日周期）に亘っての糖衣丸を、さらにピル容器中で常にピンク色−白色の交互であるよう、予め分類する。本発明のこれらの点について説明するには、図５Ａおよび図５Ｂが役立ち、この場合、これらは、ピル容器または保存容器の典型的な幾何学的配置、たとえば、円形の幾何学的配置を有するピル容器を表し；他の幾何学的形態、たとえば楕円形の形状または長方形の形状も、たとえば、ブリスター包装に関して同様に可能である。本発明によるこれらの態様は、以下に、本発明による包装された医薬品製剤と関連して、さらに詳細に説明する。
【００１５】
本発明の好ましい変法において、医薬品製剤は、１４個のエストロゲン作用物質の一日量の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合せ物の一日量の投与単位とを包含する。それぞれ１４個の一日量の投与単位から成るこれらの医薬品製剤は、１ヶ月間の使用、たとえば２８日周期に関して定められ、かつ、それに応じて包装される。好ましい場合には、本発明による医薬品製剤は、さらに３ヶ月間に亘る治療のためのものであり、たとえば、３個の連続した２８日周期のために定められ、かつそれに応じて包装され、たとえば、これは、１個の２８日周期のために提供されるエストロゲン−作用物質から成る一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン作用物質との組み合わせ物の一日の投与単位とを３倍の個数で準備する。したがって、これら３ヶ月分の変法において、医薬品製剤は、たとえば、それぞれエストロゲン−作用物質の一日の投与単位  １４個と、エストロゲン作用物質とゲスターゲン作用物質の組合せ物の一日の投与単位  １４個とからなる３個の別個の包装単位であるか、あるいは、たとえば、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位  ３×１４個と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン作用物質との組合せ物の一日量の投与単位  ３×１４個とから成る包装単位を包含し；二者択一的に、３ヶ月分の変法に関しては、たとえば、同様に予見される、エストロゲン−作用物質の一日量の投与単位  ４２個と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組合せ物の一日量の投与単位  ４２個とを準備することもできる。
【００１６】
本発明の範囲において使用可能なエストロゲンは、エストロゲン−作用物質であり、この場合、これらは、エストラジオール、１７−β−エストラジオール、吉草酸エストラジオール、天然の複合エストロゲン（natuerliche konjugierte Estrogene）、さらにはウマ由来のもの、エストロン、エストロピペート（ピペラジンエストロン−硫酸塩）、エチニルエストラジオール、メストラノールおよびキネストラノールから選択される。天然のウマ複合エストロゲン（ＣＥＥ＝ウマ複合エストロゲン）が好ましい。天然の複合エストロゲンホルモンは、非晶質抽出物であり、この場合、これらは、水溶性の複合エストロゲンの混合物を示し、通常は、特に、妊馬の尿のような天然由来のものから得られる。これらの混合物中のエストロゲンの主成分は、エストロゲン硫酸ナトリウム塩であり、かつ、少量でエキリン硫酸ナトリウム塩が存在する。医薬品製剤の全エストロゲン有効量は、通常は、エストロゲン−硫酸ナトリウム塩および場合によってはエキリン−硫酸ナトリウム塩の等量の形で示される。さらに、混合物中で、天然の複合エストロゲンを含む複合エストロゲン作用物質−成分は、同様に、水溶性の硫酸ナトリウム塩として混合物中に含まれ、かつ、たとえば、１７−α−ジヒドロエキリン、１７−α−エストラジオールおよび１７−β−ジヒドロエキリンである。経口投与のための錠剤は、通常は、天然の複合エストロゲン混合物を、複合エストロゲンの約０．３ｍｇ、０．６２５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２５ｍｇおよび２．５ｍｇの濃度で含有する。
【００１７】
本発明の範囲において使用可能なゲスターゲンは、ゲスターゲン−作用物質であり、この場合、これらは、Ｌ−（Laevo）−ノルゲストリル、ｄｌ−ノルゲストリル、ノルエチンドロン（ノルエチストロン）、ノルエチンドロン−（ノルエチストロン）−アセテート、エチノジオール−ジアセテート、ジヒドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン−アセテート、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエステレノール、キンゲスタノール−アセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチステロン、エチステロン、シプロテロン−アセテート、クロロマジノン−アセテート、メゲストロール−アセテート、ゲストデン、デソゲステレル、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスペリノンおよびノメゲストロール−アセテートから選択される。本発明による好ましいゲスターゲンは、ジヒドロゲステロン、メデロキシプロゲステロン−アセテート、ノルエチステロン−アセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、デロスペリノンおよび特にメドロゲストンである。
【００１８】
本発明による一つの実施態様において、一日のエストロゲン−投与単位は、エストロゲン−作用物質、好ましくは、天然の複合ウマエストロゲンの混合物を、それぞれ使用されるエストロゲンの種類によって０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの量で含有し、かつ一日の組合せ投与単位は、エストロゲン−作用物質、好ましくは同様に天然のウマ複合エストロゲンの混合物を、同様に、使用されるエストロゲンの種類によって０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの量で、かつゲスターゲン−作用物質を、使用されるゲスターゲンの種類によって０．０５〜５０ｍｇの量で含有する。好ましくは、ゲスターゲンとして使用されるメデロゲストンは、１ｍｇ〜２０ｍｇ、特に１ｍｇ〜１０ｍｇの量で含有される。それぞれ別個のエストロゲン作用物質ならびにゲスターゲン作用物質に対して、その都度の使用すべき量は当業者に公知である。
【００１９】
本発明の特に好ましい変法において、エストロゲン作用物質の一日の投与単位は、エストロン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．３３ｍｇおよびエキリン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．１７ｍｇによって標準化されている、妊馬尿からの抽出物  １４ｍｇ（ウマ複合エストロゲン０．６ｍｇに相当する）を含み、かつ一日の組合せ投与単位は、同様に、エストロゲン−作用物質として、エストロン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．３３ｍｇおよびエキリン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．１７ｍｇによって標準化されている、妊馬尿からの抽出物１４ｍｇ（複合エストロゲン  ０．６ｍｇに相当する）と、さらにゲスターゲン−作用物質としてメドロゲストン  ５ｍｇとから成る組合せ物を含む。
【００２０】
作用物質は、一日の投与単位中で、適した方法で、たとえば、通常の医薬品キャリアおよび助剤と一緒に、経口投与可能な固体のガレヌス製剤の形で、たとえば、錠剤または丸剤または特に好ましくは糖衣丸として、好ましい幾何学的形態で含有される。これらの固体の経口医薬品形を製造するために、通常のガレヌス製剤の調製方法を使用することができ、この場合、これらの方法は、錠剤または丸剤の製造に加えて、さらに好ましい場合には被膜方法または糖衣形成方法をも含む。当業者により、これらの方法はよく知られている。医薬品キャリアおよび助剤として、たとえば、公知技術水準の医薬品材料、たとえば通常の無機および／または有機キャリア材料、たとえば、ラクトース、タルクまたは澱粉であり、かつ要求に応じて、他の製薬学的に常用の助剤、たとえば、基質形成剤、結合剤、造粒助剤、滑剤、潤滑剤、湿潤剤または乾燥剤、充填剤、染料または錠剤崩壊剤（Tablettensprengmittel）である。付加的に、他の助剤を添加することができ、たとえば、保存剤、安定化剤、風味矯正剤（Geschmackskorrigenzien）、香料等である。被包された固体の医薬品形は、場合によっては付加的な糖衣膜を含む被覆錠剤（フィルムまたはラッカー錠剤）としてか、あるいは、古典的な糖衣丸として存在する。その際、被覆錠剤は、通常、１種のポリマーフィルムで被包される。被膜錠剤の被包のために処方は、たとえば、ポリマー性膜形成剤の他に、好ましい場合にはさらに可塑剤、分散剤または滑剤、保護剤および染料を包含し、構成成分は、通常は、主にエタノールさらにはアセトンである溶剤と一緒に、錠剤芯または丸剤芯上に被覆する。糖衣丸は、通常は、糖で被覆された固体の医薬品形である。糖衣には、通常は、糖衣シロップ、たとえば、８０質量％までの糖含量を有する高濃度の糖溶液を使用する。その際、糖として主にサッカロースを使用する。公知の糖衣方法において、種々の層を、連続して少しずつ、芯上に被覆し、たとえば、種々の層とは、少量の保護シロップとその中に散布された保護粉末とから成る保護層；多量のコーティングシロップとその中に散布されたコーティング粉末とから成るコーティング層；糖衣丸表面に光沢を付与するための、純粋な、場合によっては着色されたシロップから成る滑らかな層；であり、引き続いて、ワックスまたはワックス溶液を用いて輝きまたは艶を得ることで完成する。
【００２１】
たとえば、使用可能なキャリアおよび助剤は、他の不活性無機材料、たとえば、第３リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたは二酸化チタン、あるいは不活性有機材料、たとえばカルナウバワックス、セルロース、グリセリンモノオレエート、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、医薬品用ラッカー、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、スクロースである。好ましくは、本発明による経口医薬品製剤は、たとえば、アラビアゴム、カルメロースナトリウム、カルナウバワックス、ラクトース、マクロゴール４０００および６０００、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、ポリビドン、サッカロース、シェラック、タルク、漂白ワックス（gebleichtes）、染料Ｅ１０４、Ｅ１２７およびＥ１７１を含有する。
【００２２】
固体の経口適用による一日の投与単位は、好ましい場合には、たとえば、エストロゲン−投与単位と、エストロゲン−ゲスターゲン−組合せ投与単位とのしるしづけおよび識別のために、さらに着色されていてもよい。しるしづけおよび識別は、好ましい場合には、二者択一的または付加的に、エストロゲン−作用物質を有する一日の投与単位と組み合わされたエストロゲン−ゲスターゲン−作用物質を有する一日の投与単位とを包含する包装材料上におこなわれてもよい。しるしづけは、たとえば、着色によってか、および／または番号付けによっておこなわれてもよい。
【００２３】
したがって、さらに本発明は、
−それぞれ独立した１４個またはその数倍個のエストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、相当する数のエストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組み合わせ物の一日の組合せ投与単位とを収容しており、かつ、エストロゲン−作用物質を有する日用量と、エストロゲン作用物質とゲスターゲン−作用物質との組み合わせ日用量とを、適した方法で、互いに明らかな識別できるようしるしづけされている包装材料；
−および、製剤が、女性、特に完全な子宮を有する女性の閉経期障害または更年期障害を予防、軽減および／または治療のために投与することができ、月経周期がもはや望ましくない場合には、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン作用物質との組合せ物の一日の組合せ投与単位とを、少なくとも２８日間に亘って（２８日周期）、毎日交互に中断なく投与することによって実施されることが記載されているラベルおよび／または包装添付物を含有する、包装された医薬品製剤（包装単位）に関する。
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明による包装された医薬品製剤は、エストロゲン−作用物質を含む一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン作用物質から成る一日の組合せ投与単位とを、視覚的な特徴付け、好ましくは異なる色を付与することによってしるしづけし、互いに区別する。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、本発明による包装された医薬品製剤は、包装材料としてブリスターを含み、この場合、これは、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質とから成る一日の組合せ投与単位との交互の服用を達成するためのパターンに基づいて、好ましくは、パターンとして１〜２８の整数を印刷し、それぞれ毎日連続的に服用すべき投与単位を定める。
【００２６】
それぞれ該当する投与単位の毎日の服用を達成するために、これらは、たとえば、１ヶ月（２８日間）に仕切りで分割されたピル容器中に予め交互に分類するか、あるいは、ブリスターパックにおいて補足的に分類されていてもよい。したがって、さらに本発明は、それぞれ別個に１４個かまたはその数倍個のエストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、相当する数のエストロゲン作用物質とゲスターゲン作用物質との組合せ物の一日の組合せ投与単位とを収容し、かつ、エストロゲン−作用物質を含む日用量と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質とから成る組み合わせ日用量とを、適した方法で、明確に識別すべく互いにしるしづけされている包装材料、および、製剤を、女性、特に完全な子宮を有する女性における閉経期障害または更年期障害の予防、軽減および／または治療のために投与することができ、月経周期をもはや期待できない場合には、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン作用物質との組合せ物の一日の組合せ投与単位とを、毎日交互に中断することなく、少なくとも２８日間投与することによって実施することを記載したラベルおよび／または包装添付物を含む、包装された医薬品製剤に関する。
【００２７】
一つの好ましい実施態様において、前記の本発明による包装された医薬品製剤は、包装材料を、２８個の仕切りに分割されたピル容器、好ましくは、円状配置を有する２８個の仕切りに分割されたピル容器によって特徴付けられ、この場合、これは、エストロゲン−作用物質の一日の投与単位と、エストロゲン−作用物質とゲスターゲン−作用物質との組み合わせ物の一日の組合せ投与単位とを、その中に交互に収容し、かつ好ましい方法で、互いに明確に識別すべくしるしづけされている。
【００２８】
その際、個々の仕切りは、好ましい場合には、週日でしるしづけされてもよく、かつ投与単位の着色によるしるしづけによって補われる。
【００２９】
適切な場合には、ブリスターは、包装材料として医薬品製剤の販売のために製造され、かつ専らそのサポートのために前記のピル容器を提供する。
【００３０】
本発明による製剤の記載された交互の治療パターンに対して、二者択一的な方法として、さらに、古典的な周期型治療パターンによるゲスターゲン投与をおこなってもよく、好ましい場合には、たとえば、ブリスター前面上に通常の方法を、ブリスター裏面には挙げられた交互の治療パターンを、選択可能性として印刷することができる。その際、包装された医薬製剤は、２種の異なる治療パターンを、たとえば１個のブリスターパック上に示すことができ、かつ、２種の投与パターンの中間を選択することもでき、その際、取り扱う医師は、治療の開始にあたって、それぞれの患者に対してどちらのパターンが適しているかを決定することができる。好ましい場合には、選択可能性として付加的に示された周期型治療パターンは、特に、規則的な月経周期を有し、これをさらに保持すべき女性患者に適している。これに関して、ゲスターゲンの投与は周期的におこなわれ、たとえば、図２からも典型的形態が明らかであり；さらに他の形態も可能である。これには、たとえば、白色の糖衣丸中のエストロゲン−作用物質およびピンク色の糖衣丸中のエストロゲン−ゲスターゲン−作用物質の組合せ物を収容し、二者択一的なゲスターゲン投与は、周期の１日目〜１４日目まで、毎日１個の白色の糖衣丸を、周期の１５日目から２８日目まで、毎日１個のピンク色の糖衣丸を服用することによっておこなわれる。
【００３１】
これらの周期的な投薬パターンの場合には、これらの糖衣丸は、たとえば、図２のように、典型的な形態において、ブリスター溝の前面に印刷された治療パターンにしたがって、開始点から矢印の方向に連続的に服用する。たとえば、図３または図４によるブリスターパックを含む本発明による実施形態は、古典的な周期型治療パターンの選択可能性を、ブリスター表面上に、たとえば、それぞれの糖衣丸の配置に応じて、同様に、矢印または番号によってしるしづけする。
【００３２】
ブリスターパックの消費後、たとえば、２８日周期の終了後のその次の日の服用は、中断することなく、同様の周期型の治療パターンによる新規のブリスターパックを用いて、前記に示したように、手引きに役立つ矢印にしたがって続行される。
【００３３】
治療の開始前に、規則的な月経が存在する場合には、初回の服用によってか、あるいはこれらの投与パターンを月経の第１日目に変更させることによって開始する。子宮をもはや持たないかあるいはそれにより周期を有しない女性は、常に服用によって開始することができる。
【００３４】
本発明の、特に包装された医薬品製剤の特別な利点は、投薬方法によって、患者のコンプライアンスおよび治療の継続が本質的に高められることである。これは、特に、本発明による交互の治療パターンに加えて選択可能性としてさらに古典的な周期型治療パターンを可能にするように構成された、包装された医薬品製剤に関しては重要であり、それというのも、他の治療パターンに変更することによって、製剤の交換を避けることができるためである。したがって、変更に該当する患者は、製剤を、通常の方法で、かつ別個に、障りのない示された処方でさらに服用することができ、かつそれ以外にも変更によって、生じる不適合性をも回避できると考えられる。
【００３５】
以下の例は、本発明による具体的な医薬品製剤をさらに説明するものであるが、本発明の範囲はこれにより制限されるものではない。
例
典型的な包装単位（包装された医薬品製剤）は、２種の異なるホルモン−糖衣丸から成る組み合わされた製剤を包含し、この場合、これらの製剤は、エストロゲン−作用物質を含む白色の糖衣丸と、エストロゲンとゲスターゲンとを含むピンク色の糖衣丸である。エストロゲン成分は、標準化された抽出物として妊馬尿から得られた。ゲスターゲン成分（黄体ホルモン成分）は、メデロゲストンから成る。１個の包装単位において、１４個の白色の糖衣丸および１４個のピンク色の糖衣丸が包含される。
【００３６】
１個の白色の糖衣丸は、医薬作用成分として、エストロン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．３３ｍｇおよびエキリン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．１７ｍｇに基づいて標準化されている、妊馬尿からの抽出物  １４ｍｇ（複合ウマエストロゲン  ０．６ｍｇに相当する）を含有する。
【００３７】
１個のピンク色の糖衣丸は、医薬作用成分として、エストロン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．３３ｍｇとエキリン−３−硫酸水素ナトリウム塩  ０．１７ｍｇに基づいて標準化されている、妊馬尿からの抽出物  １４ｍｇ（複合エストロゲン  ０．６ｍｇに相当する）と、メデロゲストン  ５ｍｇとを含有する。
【００３８】
それ以外の成分は、双方の糖衣丸（白色およびピンク色）中に含まれる：アラビアゴム、カルメロース−ナトリウム、カルナウバワックス、ラクトース、マクロゴール４０００および６０００、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、ポリビドン、サッカロース、シェラック、タルク、漂白ワックス、染料Ｅ１０４、Ｅ１２７およびＥ１７１。
【００３９】
包装された医薬品製剤は、たとえば、以下の服用形態（Darreichungsform）および内容物を有していてもよい：
（ａ）全部で２８個の糖衣丸を有する１個の包装物中の糖衣丸（２８日周期のための１ヶ月用パック；１４個の白色の糖衣丸と１４個のピンク色の糖衣丸とを含む）であるか、あるいは、
（ｂ）全部で８４個の糖衣丸を有する１個の包装物中の糖衣丸（３個の２８日周期のために、３ｘ２８個の糖衣丸を有する３ヶ月用パック；それぞれ３ｘ１４個の白色の糖衣丸と３ｘ１４個のピンク色の糖衣丸とを含む）
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】投薬パターンの印刷が施された本発明によるブリスター（ブリスター裏面）；数字型を示す図
【図２】月経が望ましい場合の、二者択一的な投薬パターンを含むブリスター表面を示す図；矢印型
【図３】投薬パターンの印刷が施された本発明によるブリスター（ブリスター裏面）を示す図；数字型
【図４】本発明による投薬パターンの印刷を含むブリスター表面を示す図；矢印型
【図５】内容物不含のピル容器（図５Ａ）と内容物を含むピル容器（図５Ｂ）
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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