(57)【要約】本発明は、微小球、前記微小球の製造方法、前記微小球からなる薬剤組成物、および有効な薬剤量の生理活性化合物を対象に投与する持続放出方法に関する（図１〜１０を参照のこと）。本発明の微小球は、帯電有機基を含む材料でコーティングされた生理活性化合物コアから本質的に構成される複数のマイクロカプセルが全体に均質に分散された内部領域、および実質的に生理活性化合物を含まない表面領域からなる非水溶性有機マトリックスからなる。
2005508369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）帯電有機基を含む材料でコーティングされた生理活性化合物のコアから本質的に構成される複数のマイクロカプセルからなる内部領域、および
（ｂ）該生理活性化合物を実質的に含まない表面領域、
を含む非水溶性有機マトリックスからなる微小球。
【請求項２】
前記微小球の直径が約１０μｍ（１０ミクロン）〜約１０００μｍ（１０００ミクロン）である請求項１に記載の微小球。
【請求項３】
前記微小球が実質的に球形であり、平均粒子サイズが約２０μｍ（２０ミクロン）〜約８００μｍ（８００ミクロン）である請求項２に記載の微小球。
【請求項４】
前記マイクロカプセルが直径約１０μｍ（１０ミクロン）未満のコアを含む請求項１に記載の微小球。
【請求項５】
前記コアが固体粒子からなる請求項４に記載の微小球。
【請求項６】
前記コアが流体である請求項４に記載の微小球。
【請求項７】
前記コアが水溶性、水難溶性、または非水溶性である請求項４に記載の微小球。
【請求項８】
前記材料がアニオンポリマーまたはカチオンポリマーからなる請求項１に記載の微小球。
【請求項９】
前記ポリマーが本質的にポリマー主鎖から構成され、該主鎖に薬剤として許容可能なアルキルカルボン酸または硫酸の付加塩が複数共有結合している請求項８に記載の微小球。
【請求項１０】
前記ポリマー主鎖がセルロース、ヘミセルロース、ガラクトースポリマーおよび３，６−無水ガラクトース共重合体からなる群から選択される請求項９に記載の微小球。
【請求項１１】
前記ポリマー主鎖がセルロースである請求項１０に記載の微小球。
【請求項１２】
前記ポリマーが、カルボキシアルキルセルロース、ペクチン酸塩、カラギナン塩、キサンタン塩、およびアルギン酸塩からなる群から選択される薬剤として許容可能なアニオンポリマーの１価の塩である請求項１０に記載の微小球。
【請求項１３】
前記塩がアルカリ金属塩またはアンモニウム塩である請求項１２に記載の微小球。
【請求項１４】
前記ポリマー塩が、ある量の２価または３価のカチオン塩をさらに含む請求項１３に記載の微小球。
【請求項１５】
前記非水溶性マトリックスがｐＨ非感受性材料からなる請求項１に記載の微小球。
【請求項１６】
前記ｐＨ非感受性材料がトリグリセリド、硬化植物油、ワックスまたはワックス混合物、トリグリセリド、ポリアルコキシアルキルエーテル、ポリアルコキシアルキルエステル、および非水溶性の部分分解タンパク質からなる群から選択される構成要素からなる請求項１５に記載の微小球。
【請求項１７】
前記ｐＨ非感受性材料が部分的に可消化なワックスからなる請求項１６に記載の微小球。
【請求項１８】
前記ｐＨ非感受性材料が、０〜約５０重量％の非水溶性の多糖類、ポリエチレングリコールもしくはグリコールエーテル、または不消化なワックスからなる請求項１７に記載の微小球。
【請求項１９】
前記材料が総材料重量に対して約１〜約５０重量％の炭素原子約８〜約２０個を有する脂肪族アルコールからなる請求項１７に記載の微小球。
【請求項２０】
前記アルコールが脂肪酸アルコールである請求項１９に記載の微小球。
【請求項２１】
前記アルコールがセチルアルコールである請求項２０に記載の微小球。
【請求項２２】
それぞれが表面および内部を有し、薬剤として許容可能な非水溶性有機マトリックス材料からなる微小球であって、該内部には薬剤として有効な量の生理活性化合物のコアから本質的に構成される水分散性のカプセルが分配されており、該コアは平均粒径約１０μｍ（１０ミクロン）未満で、複数の帯電基を有する有機材料から本質的に構成されるコーティングを有しており、該カプセルが該微小球内に均質に分配されていることを特徴とする微小球からなる薬剤組成物。
【請求項２３】
前記微小球の平均粒径が約２０μｍ（２０ミクロン）〜約１ミリメートル未満である請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記非水溶性有機マトリックス材料が約４９℃（１２０°Ｆ）〜約１０７℃（２２５°Ｆ）で融解する請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記非水溶性マトリックス材料がヒトの腸管内に存在する酵素によって消化され得る成分からなる請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
前記生理活性化合物が低い透過性を示す請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
外表面の構造、ならびに薬剤として許容可能な非水溶性材料のマトリックスおよび薬剤として許容可能な帯電親水性材料でコーティングされた疎水性生理活性化合物のマイクロカプセルとからなる内部を備えた微小球からなり、粒子は前記内部領域内に均質に分配されており、前記表面には存在していないことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２８】
前記疎水性粒子が水難溶性から非水溶性である請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記親水性材料がアニオンまたはカチオンポリマー材料からなる請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記ポリマーが粘膜付着性である請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記ポリマーが本質的にポリマー主鎖から構成され、該主鎖に薬剤として許容可能なアルキルカルボン酸または硫酸の付加塩が複数共有結合している請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記ポリマー主鎖がセルロース、ヘミセルロース、ガラクトースポリマー、および３，６−無水ガラクトース共重合体からなる群から選択される請求項３１に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記ポリマー主鎖がセルロースである請求項３２に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
前記ポリマーが、カルボキシアルキルセルロース、ペクチン酸塩、カラギナン塩、キサンタン塩およびアルギン酸塩からなる群から選択される薬剤として許容可能なアニオンポリマーの１価の塩である請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記塩がアルカリ金属塩またはアンモニウム塩である請求項３４に記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記ポリマー塩が、ある量の２価または３価のカチオン塩をさらに含む請求項３５に記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
前記非水溶性材料がｐＨ非感受性材料からなる請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項３８】
前記ｐＨ非感受性材料がヒトの腸管内に存在する酵素によって消化され得る請求項３７に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
前記ｐＨ非感受性材料が小腸内に存在する酵素によって消化され得る１つまたは複数の成分からなる請求項３８に記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
前記成分が小腸内に存在するリパーゼによって消化され得る請求項３９に記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
前記材料がトリグリセリド、硬化植物油、トリグリセリドポリアルコキシアルキルエステル、および非水溶性の部分分解タンパク質からなる群から選択される構成要素からなる請求項４０に記載の薬剤組成物。
【請求項４２】
前記材料が、総材料重量に対して０〜約５０重量％の炭素原子約８〜約２０個を有する脂肪族アルコールからさらになる請求項４１に記載の薬剤組成物。
【請求項４３】
前記アルコールが脂肪酸アルコールである請求項４２に記載の薬剤組成物。
【請求項４４】
前記アルコールがセチルアルコールである請求項４３に記載の薬剤組成物。
【請求項４５】
前記材料が、０〜約５０重量％の、ヒトの小腸内の酵素によって消化されない長時間持続性材料からさらになる請求項３９に記載の薬剤組成物。
【請求項４６】
前記長時間持続性材料が非水溶性の多糖類、ポリエチレングリコールもしくはグリコールエーテル、または不消化ワックスからなる請求項４５に記載の薬剤組成物。
【請求項４７】
前記長時間持続性材料が大腸内に存在する酵素によって消化されない材料からなる請求項４６に記載の薬剤組成物。
【請求項４８】
投与を必要とする患者に生理活性化合物を含む持続放出性薬剤組成物を投与する方法であって、前記対象に薬剤として有効な量の請求項２３に記載の組成物を投与することからなる方法。
【請求項４９】
約８〜約３６時間にわたって前記組成物から前記化合物が前記患者に放出される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記生理活性化合物を吸収することが可能な対象の膜に前記組成物を接触させる請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
薬剤として許容可能な微小球の生成方法であって、帯電有機部分を含むミクロン径の生理活性有機粒子を非水溶性流体マトリックス中に分散させた流動可能な分散物を、該分散物の小滴を生成する条件下で冷却領域中へ噴霧する工程と、前記粒子を前記小滴内に均質に分配するのに十分な時間前記小滴の流動性を維持する工程と、前記小滴を固化させて前記微小球とする工程とからなる方法。
【請求項５２】
前記微小球を加圧して噴霧する請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記微小球を帯電スプレーノズルによって噴霧する請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記生理活性粒子がアニオン有機基を含む請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記粒子が薬剤として許容可能な水溶性ポリアニオンポリマーを含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリマーは本質的にポリマー主鎖から構成され、該主鎖には薬剤として許容可能なアルキルカルボン酸付加塩またはアルキルリン酸付加塩が複数共有結合している請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記マトリックスが１つまたは複数の非水溶性成分からなる請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
最初に、生理活性有機粒子と帯電有機部分を含む水溶性有機材料の非水溶性流体媒体中の分散物に十分な高圧をかけて、ミクロン径の生理活性有機粒子の流動可能な分散物を生成する工程からさらになる請求項６７に記載の方法。
【請求項５９】
前記圧力を平均粒径１０μｍ（１０ミクロン）超の生理活性有機粒子の前記分散物にかける請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記高圧が圧縮力、剪断力および掘削力からなる請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記圧力が１秒未満の間に約１３．７９Ｐａ（２，０００ｐｓｉ）〜約１３７．９Ｐａ（２０，０００ｐｓｉ）加圧することである請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記混合物に前記圧力をかけて、前記混合物に掘削力および／または剪断力をかけるチャンバを通過させる請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記コア粒子が水溶性の固体である請求項４に記載の微小球。
【請求項６４】
前記コア粒子が帯電有機材料の水性ゲル中に包埋されている請求項６３に記載の微小球。
【請求項６５】
前記ゲル中の前記材料の濃度が、前記コア粒子が前記ゲル中で溶解するのを防止するのに十分なほど高い請求項６４に記載の微小球。
【請求項６６】
前記濃度が約４０〜約９５重量％である請求項６５に記載の微小球。
【請求項６７】
前記粒子が低透過性薬剤化合物である請求項６６に記載の微小球。
【請求項６８】
前記分散物が、前記帯電有機材料の高濃度の水性ゲルから本質的に構成されるマイクロ分散物からなる請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
薬剤として許容可能な水溶性ポリアニオンポリマーを含む前記流動可能な分散物を、前記非水溶性流体媒体中の生理活性増進剤である多価カチオン塩水溶液の油中水型エマルジョンとホモジナイズすることによって、湿気を含んだ架橋ポリアニオンポリマーでカプセル封入された生理活性有機粒子の流動可能な分散物を生成する請求項６８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤組成物の製剤化および薬物送達の方法の分野に関する。より詳しくは、本発明は、生体膜（ｂｏｄｙ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を通過して対象により吸収される薬物の量を増加させる薬物製剤の開発に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性化合物は、皮膚、鼻粘膜、肺胞膜、直腸膜、眼粘膜、頬粘膜、胃腸（ＧＩ）粘膜などの様々な生体膜を通過して化合物を輸送することによって対象に投与し得る。ＧＩ管、特に小腸は、栄養素およびほとんどの生理活性物質を経口吸収するための主部位である。小腸で達成しなければならない吸収量を得るために、絨毛および微絨毛が存在する結果、胃腸粘膜の表面積は拡大されている。それにもかかわらず、生理活性化合物は、腸管から血液へ移動する前の管腔内容物の様々な成分による分解または不活化に抗しなければならない。さらに化合物は粘膜層や小腸刷子縁膜などの幾つかの吸収障壁を通過することがある。多くの栄養素および化合物は、容易に分解または不活化されることなくこれらの障壁を通過するが、これらの障壁が重大な難題であるような栄養素および他の生理活性物質も多い。
【０００３】
通常、薬物など様々なタイプの多くの生理活性物質は、ＧＩ管などの生体膜を通って吸収されにくく、したがって全身的な血流に届くことは困難である。難吸収性の薬物が経口投与後に何故腸で吸収されにくいのか、幾つかその原因となる要因がある。第１に、これらの薬物は極めて不溶性であるか、または透過性が低いか、または胃液や腸液などの水性環境中では一般に不安定で吸収される前に酵素によって分解される可能性がある。米国食品医薬品局の薬剤科学部（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）の生物製剤分類システムによれば、薬物は以下の４つのクラスの１つに分類される。すなわち、クラスＩ−高透過性、高溶解性；クラスＩＩ−高透過性、低溶解性；クラスＩＩＩ−低透過性、高溶解性；およびクラスＩＶ−低透過性、低溶解性である。クラスＩＩＩおよびＩＶの薬物は、好ましい経口薬物投与用の組成物を製剤化するという重大な難題を製薬業界に提示している。低透過性薬物の例には、アモキシシリン、アテノロール、フロセアミド（ｆｕｒｏｓｅａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド、およびＬ−メチルドパが含まれる。
【０００４】
低透過性薬物の典型的なクラスは、第三世代セファロスポリンである。これらセファロスポリンは、全身性細菌感染症を治療するために非経口投与する以外の経路によって投与すると、効果が低い。具体的には、第三世代セファロスポリンの投与は、注入によって実現される場合もあるが、より典型的には静脈内（ｉ．ｖ．）注射または筋肉内（ｉ．ｍ．）注射によって実現される。ｉ．ｖ．注射またはｉ．ｍ．注射によって治療を施す必要があるということは、そのような治療によって医師、看護士、または他の訓練を受けた技師の施術がしばしば必要となるので不便である。加えて、注射は痛みを伴い、多くの患者に過度の身体的、心理的ストレスを引き起こす可能性がある。
【０００５】
他の低浸透性化合物の例には、ヒトホルモン、神経伝達物質、およびその分子構造の実質的な部分としてペプチドを含む他の重要な生体化合物が含まれる。多くの疾患は、患者におけるこれらのペプチド化合物濃度の上昇に確実に反応する。治療上有効な量のこのような生体関連ペプチドを様々な方式で患者に投与することが可能である。しかし、さらに以下で述べるように、このタイプの活性化合物では、好ましい経口投与は非常に困難である。胃および腸の両方の蛋白分解酵素がペプチドを分解し、ペプチドが血流中に吸収され得る前にそれらを不活性にする可能性がある。胃のタンパク質分解酵素（通常、最適条件は酸性ｐＨである）によるタンパク質分解に生き残った全ての量のペプチドが、後に小腸のタンパク質分解酵素および膵臓から分泌される酵素（通常、最適条件は中性〜塩基性ｐＨである）に直面する。
【０００６】
サケカルシトニンは、骨からのカルシウム摂取を減少させるペプチドホルモンである。骨関連疾患およびカルシウム異常（骨粗鬆症、ページェット病、悪性高カルシウム血症など）を治療するために使用する場合、サケカルシトニンは骨密度の維持を補助する効果を有する。多くのタイプのカルシトニンが単離されている（ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヘラジカカルシトニン、ブタカルシトニン、およびニワトリカルシトニン）。様々なタイプのカルシトニンの間には構造上の著しい非相同性が見られる。たとえば、ヒトカルシトニンを構成しているアミノ酸とサケカルシトニンを構成しているアミノ酸の間には５０％の同一性しかない。分子構造の相違にもかかわらず、上述のカルシトニン応答疾患のヒトの治療にサケカルシトニンを使用することが可能である。サケカルシトニンのようなペプチドの経口投与に起因する特定の難点には、分子サイズが比較的大きいこと、およびこの分子が電荷分布を有することが関与する。このことが、サケカルシトニンが腸壁沿いの粘液に浸透し、または小腸刷子縁膜を通過して血中に侵入することをさらに困難にしている可能性がある。こうした別の諸問題が、さらに生物学的利用性を制限する一因となっている可能性がある。
【０００７】
通常、タンパク質製剤およびペプチド製剤は、注射投与または経鼻投与される。インスリンは、注射投与されることの多いペプチド製剤の１例である。しかし、注射および経鼻投与は経口投与に比べ著しく不便であり、患者に一層の不快感を招く。この不便さまたは不快感により、治療計画に対し患者が実質的に服薬しないという結果を招く。したがって、当技術分野において、インスリン、サケカルシトニン、および本明細書でさらに詳細に述べる他の薬剤のようなペプチド製剤およびタンパク質製剤を、より有効かつ再現性よく経口投与することが必要とされている。
【０００８】
（開発についての報告例）
生体に有害でないカプセル剤、錠剤、および／または懸濁剤の形態で小腸吸収性薬物を送達する、改善された組成物および方法を見つけるために多くの努力が払われてきた。ラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン界面活性剤、またはＥＤＴＡなどのキレート剤は、非常に大きな分子の腸管吸収を促進することが判明しているが、こうした物質も多量になると粘膜に有害であることが知られている。
【０００９】
腸管吸収が増大した、第三世代セファロスポリンを経口的に送達する組成物および方法を提供するための多少の見通しが幾つかの技術によって示されている。特許文献１では、β−ラクタム系抗生物質が、Ｃ２−Ｃ１２脂肪酸モノ−、ジ−、またはトリグリセリドを吸収促進剤として共に投与することにより、腸粘膜に浸透することが示されている。特許文献２では、Ｃ６−Ｃ１８アルコールおよびポリオキシエチレングリコールのエーテルに、以下からなる群から選択された第２構成成分を備えてなる二成分吸収促進系（ｔｗｏ‐ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ‐ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用することによって、経口および経直腸による抗生物質（セフトリアキソンなど）の吸収が促進される。上記第２構成成分の群とは、ポリオキシエチレングリコールＣ６〜Ｃ１８グリセリドエステル、Ｃ６〜Ｃ１８カルボン酸またはその塩、およびＣ６〜Ｃ１８カルボン酸、グリセロール、およびａポリオキシエチレングリコールの２つの以上のエステルである。加えて、特許文献３では、ラウレス−１２、第２構成成分のカプリン酸およびカプリル酸の塩、および担体からなる二成分吸収促進系を使用することによって、経口および経直腸による抗生物質（セフトリアキソンなど）の吸収が促進されている。最適な吸収のために、先の明細書に開示されている二成分促進剤系を含む抗生物質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであるＭｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２を含んでもよい。特許文献４には、抗生物質を含む様々な治療剤の経粘膜吸収が、脂肪酸、および飽和もしくは不飽和脂肪酸グリセリドの使用によって促進されることが報告されている。
【００１０】
特許文献５には、（ａ）水和化された場合、膨張性および／または粘膜付着性を示すことが好ましく、カラギナン、ペクチン、硫酸コンドロイチン、アルギン酸ナトリウム、および／またはポリ（メタクリル酸）であり得る生体ポリマーと、（ｂ）生体ポリマー中に含まれる、または生体ポリマーにイオン結合している低吸収性抗生物質と、（ｃ）生体ポリマーおよび抗生物質からなる群から選択される少なくとも１つの成分にイオン結合している金属カチオンと、からなる経口送達用薬剤組成物が開示されている。前記特許は、生体ポリマー、金属カチオンおよび抗生物質間の電荷の相互作用がこの系を有効に機能させるために必要であり、結果として、この系はイオン化が可能な抗生物質を用いる場合にのみ機能しうることを示唆している。
【００１１】
特許文献６には、薬剤ペプチドを含む組成物がｐＨ低下剤、吸収促進剤および腸溶コーティングからなる、ペプチド（特にサケカルシトニン）の経口送達を促進するための系が開示されている。しかし、検出されるカルシトニン濃度は投与した薬物に対して極めて低い割合である。
【特許文献１】
米国特許第４，５２５，３３９号
【特許文献２】
米国特許第５，１９０，７４８号
【特許文献３】
米国特許第５，３１８，７８１号
【特許文献４】
米国特許第４，７２２，９４１号
【特許文献５】
米国特許第６，２４８，３６０号
【特許文献６】
米国特許第６，０８６，９１８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
記載したこれらの系の各々およびその他の系も、経口送達後に粘膜を通して低吸収性の抗生物質およびペプチドを送達することに若干有効ではあるが、各々その広範な使用を妨げる欠点を有する。薬物のイオン化特性に実質的に依存しない技術を使用して、かなりの量の低浸透性薬物を経口的に投与するための組成物および方法が提供され、それによって、低浸透性薬物を簡便かつ経済的に患者に投与することが可能となり、吸収輸送膜（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）によって吸収される低浸透性薬物の量を高める一般的な手段が提供されることが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、微小球、前記微小球の製造方法、前記微小球からなる薬剤組成物、および有効な薬剤量の生理活性化合物を対象に投与する持続放出の方法に関する。本発明の微小球は、帯電有機基を含む材料でコーティングされた生理活性化合物のコアから本質的に構成されている複数のマイクロカプセルが全体に均質に分散されている内部領域と、前記生理活性化合物を実質的に含まない表面領域とからなる非水溶性有機マトリックスからなる。微小球カプセルには、直径約１０μｍ（１０ミクロン）未満のコアが含まれる。
【００１４】
本発明の微小球は、帯電有機基を含むミクロン径（ミクロン（μｍ）単位の径）の生理活性有機粒子を非水溶性流体マトリックス中に分散させた流動可能な分散物を、前記分散物の小滴を生成する条件下で、冷却領域中へ噴霧する工程と、前記粒子を前記小滴内に均質に分配するのに十分な時間前記小滴の流動性と帯電とを維持する工程と、前記小滴を固化させて前記微小球とする工程とからなる方法によって調製される。
【００１５】
前記の微小球を、本発明の薬剤組成物に利用する。本発明の薬剤組成物は、それぞれが表面および内部を有し、薬剤として許容可能な非水溶性有機マトリックス材料からなる微小球であって、その内部には、薬剤として有効な量の生理活性化合物のコアから本質的になり、かつ複数の帯電基を有する有機材料から本質的に構成されるコーティングを有する、水に分散可能なカプセルが分配されている微小球からなり、前記カプセルが微小球内部に均質に分配されていることを特徴とする。本組成物は、微小球を多粒子系としてゼラチンカプセルなどのカプセル中に充填しても、またはその他の錠剤化賦形剤と共に圧縮錠剤中に含めてもよい。
【００１６】
本発明の薬剤組成物の別の態様は、外表面および内部領域の構造を有する微小球からなり、前記微小球の前記構造は、薬剤として許容可能な非水溶性材料のマトリックスと、薬剤として許容可能な帯電親水性材料でコーティングされた疎水性の生理活性化合物の粒子であって、前記内部領域内に均質に分配され、表面領域には存在しないことを特徴とする粒子とからなる。
【００１７】
本発明の他の態様は、薬剤として活性な化合物の投与を受ける対象による前記化合物の吸収を増大させる方法であって、前記対象に有効な薬剤量の本発明の薬剤組成物を含む持続放出組成物を投与することからなる方法に関する。
【００１８】
本発明の上記および他の態様を以下の項でさらに詳細に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書では、「カプセル」または「カプセル化粒子」という用語は、シェル成分とコア成分とを有し、シェル成分が少なくとも部分的にコア成分を取り囲んでいる粒子を指し、単一コアでも、またはマトリックスとしてのシェル材料間に分散された多数のコアから成っていてもよい。
【００２０】
本明細書では、「微小球」という用語は、球形、楕円、または桿状球形をも含む様々な形状の粒子であって、直径約５〜５０００μｍ（約５〜５０００ミクロン）程度、最も好ましくは約１０〜１０００μｍ（約１０〜１０００ミクロン）、最も好ましくは約２０〜約８００μｍ（約２０〜約８００ミクロン）の粒子である。好ましい微小球は実質的に球形である。
【００２１】
本明細書では、「マイクロカプセル」という用語は、本明細書中上記で定義したようなカプセルであり、該カプセルはコアの直径が約０．０１〜約２０μｍ（ミクロン）未満の程度、最も好ましくは約０．１〜約１５μｍ（ミクロン）、および最も好ましくは約０．２〜約５μｍ（ミクロン）である。
【００２２】
生理活性化合物コア材料は、結晶状またはアモルファス状の固体粒子、流体、液体または気体であり得る。処理中、液体媒体内でその形状および構造形を保持する材料ならなんでも使用することが可能である。生理活性を有するコアは有機物が好ましく、水溶性、水難溶性、または非水溶性であり得る。
【００２３】
マイクロカプセルは、好ましくは双極子モーメントを示す有機基を含む材料によってカプセル化、コーティング、または囲まれている。前記材料はアニオンポリマーまたはカチオンポリマーが最も好ましい。好ましいポリマーは本質的にポリマーの主鎖からなり、この主鎖に、薬剤として許容可能なアルキルカルボン酸、硫酸、アンモニウムまたはリン酸が複数共有結合している。これらのポリマーは、薬剤として許容可能なその酸付加塩からなることが最も好ましい。
【００２４】
模範的なポリマーはイオン化が可能であり、ポリ（アクリル）酸および／またはポリ（メタクリル）酸［たとえば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、Ｃａｒｈｏｍｅｒ、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）共重合体、ならびにそれらの混合物および共重合体；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などの酸性の合成改変した天然ポリマー；好ましくは４個の繰返しまたは単量体サブユニット部分につき、少なくとも１個の酸性基を有する酸性の非天然産ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、ペクチン酸、カラギニアン（ｃａｒｒａｇｅｅｎｅａｎ）、アラビノガラクトース、硫酸コンドロイチン、デキストラン、ガラクトマンナン（グアールガム）、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンガムおよびキシラン、キトサンなど塩基性アミンを有するポリマーを含む。イオン化可能なポリマーは塩として存在することも可能である。
【００２５】
好ましいクラスのポリマー材料は、セルロース、ヘミセルロース、ガラクトースポリマー、および３，６−無水ガラクトース共重合体からなる群から選択される主鎖を含む。最も好ましい材料は、薬剤として許容可能なアニオンポリマーの１価の塩で、カルボキシアルキルセルロース、ペクチン酸塩、カラギナン塩（ｃａｒｒａｇｅｅｎｅｎａｔｅ）、キサンタン塩（ｘａｎｔｈａｎａｔｅ）、およびアルギン酸塩からなる群から選択されるポリマーからなる。最も好ましい塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩である。特に好ましいポリマー塩は、カルボキシメチルセルロース、ペクチンもしくはペクチン酸のアルカリ金属塩もしくはアンモニウム塩、またはそれらの混合物である。
【００２６】
ポリアニオンポリマーの特別な実施形態は、薬剤として許容可能なカルボキシアルキルセルロースの１価の塩である。そのような塩を生成するための好ましい１価のカチオンには、アンモニウムカチオンまたはアルカリ金属カチオンが含まれる。特に好ましい金属カチオンには、リチウム、ナトリウムおよびカリウムが含まれる。
【００２７】
特に有用なポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）で、精製等級品が入手可能である。精製ＣＭＣはセルロースエーテルであり、アルカリセルロースをモノクロロ酢酸ナトリウムと反応させることにより生成される。カルボキシメチルナトリウム基（−ＣＨ２ＣＯＯＮａ）による所定の置換が得られるように反応を制御する。これは置換度（ＤＳ）、すなわちセルロース鎖上の無水グルコース単位当たりのカルボキシメチルナトリウム基の平均数として表される。
【００２８】
下式１は、セルロースの構造形を示している。各無水グルコース単位には、理論上反応することが可能な３個のＯＨ（水酸）基が存在する。
【００２９】
【化１】
2005508369.tif 000003
式２は、ＤＳが１．０の場合の同じセルロース鎖を示す。最適な溶解性および他の望ましい物理的特性を実現するために必要な置換は３個未満である。たとえば、最も普及したタイプの商標ＢＬＡＮＯＳＥのＣＭＣは置換度約０．７を示し、一般に「７−タイプ」と称される。他のＣＭＣ等級はＤＳ約０．９であり、これらは「９−タイプ」と称されている。
【００３０】
【化２】
2005508369.tif 000004
ＣＭＣの粘度は基本セルロースの鎖長を変えて制御する。カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはＣＭＣとしても知られるＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）およびＢｌａｎｏｓｅ（商標）セルロースゴムは、米国食品添加物規格（Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｄｅｘ）、ＥＥＣ、および国際連合食糧農業機構（ＦＡＯ／ＷＨＯ）の規格に適合する高度に精製した等級品として入手可能である。これらの精製等級品は米国連邦規則集第２１章、第１８２節、１７４５「一般に安全と認められる物質（ＧＲＡＳ）」に定められている規格に適合する。Ａｑｕａｌｏｎ／Ｂｌａｎｏｓｅの食物等級セルロースゴムもこれらの要件に適合する。本発明に有用な精製ＣＭＣの１％溶液のｐＨは６．５〜約８．５の範囲でよく、置換度は０．６５〜約０．９５の範囲であり得る。本発明に使用可能な好ましいＣＭＣポリマーは、置換度０．６５〜約０．９の範囲である。
【００３１】
別の特に好ましいアニオンポリマーは、ペクチンまたはペクチン酸で、部分的にエステル化されている場合もあるガラクトロン酸のポリマーであり、下式３に示す構造によって表される。
【００３２】
【化３】
2005508369.tif 000005
ペクチンは、高メトキシ含有量（「ＨＭ」）、または低メトキシ含有量（「ＬＭ」）のものが入手可能である。ＬＭペクチンの塩が特に好ましい。
【００３３】
好ましい水溶性ポリアニオンポリマーは、生理活性化合物の効率的なカプセル化を可能にする低粘度のものである。カプセル化の好ましい方法は、非水溶性マトリックス材料中に分散させた生理活性化合物の混合物に高圧処理をかけることを伴う。生理活性化合物および帯電親水性材料の混合物は、様々な方式で実現可能である。好ましい方法は噴霧乾燥で、これは低粘度重合性材料によって容易なものとなる。好ましいシェル材料は、低粘性であり処理中にゲル化されない。本発明において使用される親水性ポリマーの好ましい粘度は、約２５〜約１０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）であり、より好ましくは約２５〜約８００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）であり、最も好ましくは約２５〜約２００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）である。本発明の特別な実施形態では、粘度約２５〜約５０ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ）のＣＭＣ等級品が使用される。前述の粘度値は、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＬＶＴ粘度計を使用し、２５℃、濃度１〜２重量％で、スピンドルは１、２または３を使用し、速度３０〜６０ｒｐｍで得られる。ハーキュリーズケミカル社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能な最も好ましいＣＭＣ等級品は、Ｂｌａｎｏｓｅ（商標）等級７Ｌ２ｐ、７ＬＦ、７Ｍ２Ｆ、７Ｍ８ＳＦおよび７ＭＦである。
【００３４】
親水性ポリマーの特別な実施形態は、多価カチオン（たとえばカルシウム、マグネシウム、または３価の鉄）と混合した時に、架橋した重合性ネットワークまたは構造を形成するその能力である。多価カチオンは、たとえばクエン酸、アスコルビン酸、リン酸トコフェロール、アスコルビン酸リン酸塩などの抗酸化剤など、生理促進剤（ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｒ）の塩の形で微小球組成物に添加することが可能である。
【００３５】
本発明の微小球の特に好ましい構造の態様は、前記材料を実質的に含まない表面領域である。本発明の微小球の別の特に好ましい態様は、表面領域が生理活性化合物を実質的に含まないことである。
【００３６】
微小球は、ｐＨが約４未満の胃のｐＨレベルで溶解または酸性分解に耐える有機材料の非水溶性マトリックスからなる。有機マトリックス材料は、トリグリセリド、硬化植物油、ワックスまたはワックス混合物、トリグリセリド、ポリアルコキシアルキルエーテル、ポリアルコキシアルキルエステル、および非水溶性で部分的に分解されたタンパク質からなる群から選択される成分からなる。好ましいクラスの材料には、天然源由来のトリグリセリドおよび硬化トリグリセリドなどの脂肪、およびワックスが含まれる。特に好ましいクラスの脂肪およびワックスには、たとえば蜜蝋、パラフィン、およびカルナウバワックスから調製される材料など、部分的に可消化（消化され得る）および不消化（消化されない）なワックスが含まれる。
【００３７】
特に好ましい非水溶性材料は、ワックスまたはワックス混合物からなる。非水溶性有機材料は天然由来の、または合成して製造されたワックス材料が好ましく、単一の化学成分であってもそれらの混合物を含んでいてもよい。好ましいワックスは、部分的に可消化または不消化なワックスである。ワックス材料は、硬化植物油または部分的に硬化した植物油に見出されるような、トリグリセリドまたはトリグリセリドの混合物が最も好ましい。
【００３８】
本明細書では「ワックス」という用語は、可能な限り広範な意味を有するものとし、動物源、植物源、および鉱物源由来の有機エステルおよびワックスの化合物を企図し、該化合物には、合成により製造した同様の特性を有する材料の他に、３つ全ての供給源に由来するこのような化合物の変更形態が含まれる。単独であるいは本発明と組み合わせて使用可能な幾つかのワックスの例には、トリステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル；Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１０，１１４，１１６，１１８；Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）；キャノーラワックス／油；綿フレーク；大豆フレーク；ひましワックス；ナタネワックス；蜜蝋；カルナウバワックス；キャンデリアワックス；マイクロワックス（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｂｏｌｅｒ（商標）Ｗａｘ１０１４をベースとするもの）；Ｄｒｉｔｅｘ  Ｃ（商標）；ｓｐｅｃｉａｌ  ｆａｔ（商標）４２，４４，１６８ｔ；Ｂｅ  Ｓｑｕａｒｅ（商標）Ｗａｘ＃１９５ａ；Ｂｅ  Ｓｑｕａｒｅ（商標）Ｗａｘ＃１９５ｗ；Ｅｎｅｒｇｙｂｏｏｓｔｅｒ（商標）；Ａｓｔｏｒ（商標）Ｗａｘ１８０；Ａｓｔｏｒ（商標）Ｗａｘ１５０；およびポリエチレンが含まれる。
【００３９】
脂肪は、一般に使用されているクラスのワックスであり、特に好ましい本発明の実施形態ではトリグリセリドとして知られている。その性質上、通常、トリグリセリドは複合混合物中に見出される。トリグリセリドの供給源、動物であるか植物であるかに応じて、トリグリセリドは短鎖または長鎖、次には飽和または不飽和のいずれかであり得るカルボン酸から生成することが可能である。一般に、短鎖不飽和カルボン酸から生成されたトリグリセリドは、長鎖飽和酸から生成されたトリグリセリドより低い温度で融解する。ほとんどの場合、トリグリセリドは複数のタイプのカルボン酸から生成される。さらに、トリグリセリドの物理的特徴（室温で液体か固体か、など）を、どのカルボン酸がエステル化により組み込まれたかだけでなく、あるカルボン酸がグリセリンのどの位置の水酸基に組み込まれたかによって決まる。従って、動物トリグリセリドと植物トリグリセリドとの間には、飽和酸の不飽和酸に対する全体的な割合、またはある長さの酸の全体的な割合についてはそれほど差異はなく、むしろグリセリン分子の３つの水酸基のうちいずれの位置に不飽和酸が見出されるかという点に差異がある。また、通常、室温で固体である天然に存在するトリグリセリドワックスは単一明快な融点を示さないが、これは天然の産物中のほとんどに多種多様なトリグリセリドが存在するからである。
【００４０】
トリグリセリドワックスは、トリグリセリドを生成するカルボン酸の鎖長を選択し、かつ純度等級を選択して購入することが可能である。市販のトリグリセリド調製物は、複数の異なるトリグリセリドが互いに結びついている天然の産物から出発している。酸置換基を飽和させるだけでなく、トリグリセリドの種類を減少させる処理をして最終材料にする。グリセリンの３つの水酸基全てを用いて炭素数１８のステアリン酸をエステル化することによって生成される単一酸型のトリグリセリド、トリステアリン酸グリセリン（「トリステアリン」）を使用して本発明の方法および装置を明瞭に実証することが可能である。ステアリン酸は、完全に飽和なカルボン酸である。ある適当な市販等級のトリステアリンは、ハルズアメリカ社（Ｈｕｌｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ）の子会社であるダイナミットノーベル社（Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ）により製造された「Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１８」という商標の製品である。Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１８は、エステル化された長さの異なる酸を有するトリグリセリド分子を比較的わずかしか含まない植物源に由来する、高純度の材料である。多少純度は劣るが類似のトリグリセリド材料も、商標名Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）として市販されている。メーカーの提供する限りでは、Ｄｙｎａｓａｎ  １１８はβ形に結晶化された白色微結晶粉で、そのＤＳＣは約７２℃を中心とした単一吸熱ピークを示すが、このことはβ形の融点温度範囲内に融点のある多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）が１つしか存在しないことを示唆している。他の好ましいトリグリセリドワックスには、硬化綿実油ワックスであるＤｒｉｔｅｘ（登録商標）Ｃ、および現在Ｓｈｕｒｓｅｔ（登録商標）１１７として販売されている部分的硬化大豆油ＢＦ１１７（Ｂａｋｅｒｓ  Ｆｌａｋｅ  １１７）が含まれるが、いずれもエーシーハムコ社（ＡＣ  Ｈｕｍｋｏ）によって販売されている。
【００４１】
マトリックス組成物は、総材料重量に対して０〜約５０重量％の非水溶性の多糖類、ポリエチレングリコールもしくはグリコールエーテル、または第２の不消化なワックスからなる。
【００４２】
最も好ましいマトリックス組成物は、総材料重量に対して約１〜約５０重量％の、炭素原子約８〜約２０個を有する脂肪族アルコールからなる。特に好ましいアルコールは、脂肪酸アルコールである。最も好ましいアルコールには、ステアリルアルコールおよびセチルアルコールが含まれる。
【００４３】
好ましい非水溶性有機マトリックス材料は、約４９℃（１２０°Ｆ）〜約１０７℃（２２５°Ｆ）で融解し、好ましくは約５２℃（１２５°Ｆ）〜８７℃（１８９°Ｆ）、最も好ましくは約５４℃（１３０°Ｆ）〜約７１℃（１６０°Ｆ）で融解する。マトリックス材料の融解曲線中の吸熱ピークは単一ピークが好ましいが必須ではない。融点のピークは比較的鋭角であることが最も好ましい。
【００４４】
好ましい薬剤組成物には、薬剤として許容可能な非水溶性材料のマトリックスと、薬剤として許容可能な帯電親水性材料でコーティングされた生理活性化合物の粒子とからなる微小球が含まれる。微小球中の粒子は、微小球の内部に均質に分配され表面には存在しない。
【００４５】
より好ましい薬剤組成物は、胃の酸性ｐＨ条件下で不溶性であり分解に耐える、非水溶性マトリックス材料からなる。このような好ましい組成物は、その表面がそのような非水溶性材料に包まれ、生理活性材料または帯電親水性材料がその表面には見られず、したがって本質的に腸溶性構造を有する微小球からなる。最も好ましい組成物には、そのような表面の特徴が微小球構造と一体化しており、そのような表面条件を実現するための別個のコーティング層を含まない微小球が含まれる。
【００４６】
本発明のさらに好ましい態様では、ｐＨ非感受性材料からなる非水溶性マトリックス材料が使用され、その材料には、それだけには限らないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、トリグリセリド、硬化植物油、トリグリセリドポリアルコキシアルキルエステル、脂肪、ワックスおよび非水溶性の部分分解タンパク質が含まれる。
【００４７】
最も好ましい非水溶性マトリックス材料は、ｐＨ非感受性であり哺乳動物の腸管、最も好ましくはヒト腸管内に存在する酵素によって消化され得る（可消化な）成分を少なくとも１つ含む。本発明のこの態様は、経口または経直腸投与が好ましい、本発明の好ましい薬剤組成物に特に有用である。
【００４８】
薬剤組成物の特に好ましい態様には、酵素によって消化され得る、および／または小腸内に存在する界面活性剤によって分散され得る、１種または複数の成分からなるｐＨ非感受性材料が含まれる。この点で、小腸内に存在するリパーゼによって消化され得る成分ならば、そのような材料が最も好ましい。好ましい材料にはリパーゼ分解性の脂肪、ワックス、トリグリセリド、硬化植物油、およびトリグリセリドポリアルコキシアルキルエステルが含まれる。
【００４９】
本発明の特別な実施形態は、少なくとも２つの成分を含み、第１の成分が小腸で可消化であり、第２の成分は小腸で不消化であるマトリックス材料からなる。可消化成分はリパーゼ感受性材料でよく、マトリックス材料に対して１００重量％〜約１０重量％の量で存在する。より好ましいマトリックス組成物は、約５〜約５０重量％、最も好ましくは１０重量％〜約３０重量％の可消化成分を、約９５重量％〜約５０重量％、最も好ましくは約９０重量％〜約７０重量％の小腸で不消化または「リパーゼ非感受性」の成分と組み合わせてなる。約１５重量％〜約２５重量％の可消化成分を含むマトリックス組成物が特に好ましい。
【００５０】
小腸で不消化または「リパーゼ非感受性」の成分は、ｐＨ非感受性であり、かつ口から大腸の盲腸まで伸びている消化管内に存在する酵素に対しても非感受性である材料ならなんでもよい。模範的な材料には、それだけには限らないが、非水溶性の多糖類、ポリエチレングリコールもしくはグリコールエーテル、不消化ワックスまたは長鎖脂肪族脂肪酸エステルが含まれる。この成分の特定の実施形態は、大腸内に存在する酵素によって消化され得る材料からなる。
【００５１】
極性成分をマトリックス材料中へ取り入れることによって、非水溶性または難水溶性の生理活性有機化合物を放出する能力が促進される。薬剤組成物の好ましい実施形態は、総材料重量に対して２〜約５０重量％の、最も好ましくは１０重量％〜約３０重量％の、炭素原子約８〜約２０個の吸収性脂肪族アルコールを、約９８重量％〜約５０重量％、最も好ましくは約９０重量％〜約７０重量％の量の小腸で不消化または「リパーゼ非感受性」の成分と組み合わせてなるマトリックス材料からなる。より好ましい実施形態には約５〜約２５重量％の脂肪族アルコールが含まれ、約１５重量％〜約２０重量％含まれるのが最も好ましい。アルコールは、脂肪酸アルコールが最も好ましく、セチルアルコールおよびステアリルアルコールが最も好ましい。
【００５２】
非水溶性無機材料は、企図する投与量では動物、特にヒトに無害であり、製剤分野の当業者には薬剤として許容可能であると見なされる。
薬剤組成物のさらに好ましい態様は、前記粒子をカプセル化する親水性材料からなり、この材料はアニオンポリマーまたはカチオンポリマーからなる。特に好ましいポリマーは、粘膜付着特性を示す。好ましい粘膜付着性ポリマーは、架橋してまたは架橋せずに微小球中に存在し得る。
【００５３】
本発明の１態様は、前記生理活性化合物が疎水性であり、したがってその粒子は水難溶性ないし非水溶性である薬剤組成物からなる。別の態様は、前記生理活性化合物が親水性および水溶性である薬剤組成物からなる。
【００５４】
好ましい１実施形態では、微小球の生理活性化合物含有量は約１０〜約４５重量％であり、約２０〜約３５重量％の範囲が好ましい。
本発明の好ましい微小球は、約８〜約１４時間、最も好ましくは約１２時間にわたって、コア材料の約７０〜約１００％をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで放出することが可能である。別の好ましい組成物は、約２０〜約２６時間、好ましくは約２２〜約２５時間、最も好ましくは約２４時間にわたってコア材料の約８０〜約１００％をｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで放出することが可能である。
【００５５】
本発明による組成物および方法は、生理活性化合物を組み込み送達するが、該生理活性化合物は投与する対象に対して薬効を示す栄養または化合物であり得る。このような栄養または生理活性化合物は、低溶解性もしくは低透過性、またはその両方を示す可能性がある。本発明の特別な利点の１つは、水溶性のものから水難溶性、非水溶性のものまで生理活性化合物を送達する能力である。本発明の別の態様は、低透過性を示す生理活性化合物を、前記薬物を投与する前記対象の膜を通過させて投与する能力である。本発明の特別な実施形態は、水難溶性から非水溶性のものまで低透過性の生理活性化合物を投与するために有用である。
【００５６】
上述したように、薬物を以下のように分類する。
クラスＩ−高透過性、高溶解性
クラスＩＩ−高透過性、低溶解性
クラスＩＩＩ−低透過性、高溶解性
クラスＩＶ−低透過性、低溶解性
これらの薬物クラスの境界については、当業者は過度の実験をすることなしに決定することが可能である。こうした決定にＦＤＡがガイドラインを発行している。たとえば、最高用量強度（ｄｏｓｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）がｐＨ１〜７．５の範囲にわたって２５０ｍｌ以下の水に可溶である場合、薬物は「高溶解性」と見なされる。ヒトにおける吸収の程度が、物質収支に基づいて、または参照の静脈内用量と比較して、投与した用量の９０％以上と定量された場合、薬物は「高透過性」と見なされる。
【００５７】
前述の溶解性の決定は、フラスコ振盪法（ｓｈａｋｅ‐ｆｌａｓｋ  ｍｅｔｈｏｄ）または滴定法を使用したｐＨ１〜７．５の範囲の水性媒体中での試験薬物のｐＨ−溶解プロファイル、および検証済みの安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ−ｉｎｄｉｃａｔｉｎｇ）検定によって実施する。ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉ（バスケット）で１００ｒｐｍまたはＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（薬さじ）で５０ｒｐｍ、溶媒（９００ｍｌ）：０．１Ｎ−ＨＣｌまたは模倣胃液、ｐＨ４．５緩衝液、およびｐＨ６．８緩衝液または模倣腸液を使用して溶解度を決定する。
【００５８】
前述の透過性の決定は、ヒトでの吸収の程度の測定、薬物動態学的な物質収支の試験、または絶対的な生物学的利用性試験によって実施する。腸透過性についての方法は、ヒトでのｉｎ  ｖｉｖｏ腸潅流試験、動物でのｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｓｉｔｕでの腸潅流試験、ヒトまたは動物の腸切除組織を用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過実験、または単層上皮細胞を通過するｉｎ  ｖｉｔｒｏ透過実験からなることが可能である。
【００５９】
以下の化合物の透過性分類がＦＤＡによって公にされている：アンチピリン（高）、カフェイン（高）、カルバマゼピン（高）、フルバスタチン（高）、ケトプロフェン（高）、メトプロロール（高）、ナプロキセン（高）、プロプラノロール（高）、テオフィリン、（高）、ベラパミル（高）、アモキシシリン（低）、アテノロール（低）、フロセミド（低）、ヒドロクロルチアジド（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）（低）、マンニトール（低）、Ｌ−メチルドパ（低）、ポリエチレングリコール（４００）（低）、ポリエチレングリコール（１０００）（低）、ポリエチレングリコール（４０００）（低）、（透過性ゼロのマーカー）；およびラニチジン（低）。
【００６０】
本発明による組成物は、薬剤として有効な量の生理活性化合物のコアと、前記コアを囲むシェルとで本質的に構成されるカプセルからなり、前記シェルは吸収を促進する量の薬剤として許容可能な水溶性で低粘度の帯電ポリマーから本質的に構成される。シェルは追加成分を含むことも可能である。好ましい追加成分は水であり、追加の含有物のシェル中への導入を促進するのに必要な量でシェル中に存在してよい。このような含有物には、抗酸化剤などの水溶性の生理促進剤（ｂｉｏｅｎｈａｎｃｅｒ）、およびマイクロカプセルを架橋するための多価カチオンが含まれる。シェルは、少量の界面活性剤、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含むイオン界面活性剤、またはＥＤＴＡなどのキレート剤などをマイクロカプセルの０．０１〜０．５重量％含むことも可能である。本発明の好ましい組成物は、１つまたは複数の溶解機構により活性化されてコア材料を放出するまではコア材料のための高度に安定で保護作用を有する担体ビヒクルを提供する。
【００６１】
本発明の薬剤組成物を、前記薬物を吸収することが可能な生体膜に接触させる。接触させる膜は、それを通して生理活性化合物を吸収することが可能などんな生体膜でもよく、消化管、鼻腔、直腸、肺胞、眼または頬腔の膜が含まれる。特に好ましい膜は消化管内に見出される。
【００６２】
経口組成物は、生理活性化合物を胃の低ｐＨ環境を通り抜けた後にのみ放出するものが最も好ましい。本発明の組成物の好ましい実施形態には、生理活性化合物を小腸、大腸または両方へ送達するようにプログラムされている放出機構が含まれる。生理活性物を放出する位置およびタイミングが設計される。本発明の組成物は、生理活性化合物の放出量を高めること、ならびに、連続的、持続的および制御された速度でカプセルからコア材料を放出する際の前記化合物の生物学的利用性を増大させることが可能である。
【００６３】
（小腸で放出する組成物）
生理活性化合物を対象の小腸に送達するように設計されている本発明の組成物は、このような系では初期時間が比較的短いという観点から、好ましい１態様である。通常の健康なヒト成人の対象では、胃内容物は３０分間〜１時間以内に空になる。その後直ちに十二指腸での吸収が開始され、薬剤組成物が十二指腸、空腸および回腸を通過するにしたがって吸収は続く。通過時間は約３時間である。本発明は、胃の低いｐＨ環境によって表面が実質的に影響されない微小球の送達を提供する。リパーゼ感受性マトリックス材料を含む本発明のこうした組成物に対して、十二指腸上部に分泌される膵臓リパーゼおよび胆汁塩が直ちに働いてリパーゼ感受性マトリックスを溶解し酵素分解する。この分解が進むにつれて、胃腸の水性環境が、微小球内にできた拡大しつつある隙間や通路に浸潤する。微小球の内部領域にあるマイクロカプセルの親水性シェルコーティングは、浸潤水を吸収して膨張し、ひいては可溶化することによって球構造の急速な浸食に参加する。膨張したマイクロカプセルは浸食されてゆく球を徐々に崩壊させ、脂質材料を乳化させると同時に、腸の管腔膜に隣接する粘液層に付着する傾向を持つ。マトリックスの脂質材料は消化され続けるので、さらに多くのマイクロカプセルが放出され粘液層と混合される。粒子コアの表面積が比較的大きいので生理活性化合物の迅速な溶解が可能となり、該生理活性化合物は粘膜付着性の膨張した帯電親水性シェル材料によって腸膜に近接した状態に保持される。この工程を図１０に示す。
【００６４】
小腸放出機構をもたらす能力を有する本発明の組成物は、小腸の通過について観察された３時間の通過時間より十分に長い時間放出する。帯電親水性材料の粘膜付着性の性質により、小腸に沈積した抜け殻となったマイクロカプセルの滞留時間が増大する。本発明の組成物によって、少なくとも約６〜約２４時間、場合によってはより長く最大約３６時間をかけた生理活性化合物の小腸への送達が可能となる。
【００６５】
（小腸および大腸で放出する組成物）
本発明の別の実施形態は、対象の小腸および大腸に生理活性化合物を送達するように設計されており、大腸への比較的速やかな送達、および比較的長い送達持続時間の組合せを考慮するとこれも好ましい。一般的なヒト健常成人対象では、胃が空になった後小腸内容物は約３時間以内に盲腸へ通過する。回腸が空になった後、大腸の通過には大体約１１〜約３６時間かかり得る。本発明は、胃の環境によっては実質的に影響を受けず、小腸で部分的分解を受けやすく、さらに大腸で酵素分解されやすい表面を持つ微小球の送達を提供する。こうした組成物は先に述べたように２つの成分からなるマトリックスを含むのが好ましい。第１成分は、消化管ではほとんど不消化であり、超構造または網目（ｗｅｂｂｉｎｇ）を提供してマイクロカプセルを腸管の長さ分だけ輸送する。第２成分は、リパーゼ分解および／または胆汁の界面活性剤が媒介する溶解の結果として、小腸で溶解しまたは分解される。この分解が進むにつれて、胃腸の水性環境が、微小球内にできた拡大しつつある隙間や通路に浸潤する。微小球の内部領域にあるマイクロカプセルの親水性シェルコーティングは、浸潤水を吸収して膨張し、ひいては可溶化することによって、さらに緩慢な球構造の浸食に参加する。膨張したマイクロカプセルは浸食されてゆく球を徐々に崩壊させ、脂質および脂肪族アルコールなどの材料を乳化すると同時に、腸の管腔膜に隣接する粘液層に付着する傾向がある。マトリックス材料は消化され続けるので、さらに多くのマイクロカプセルが放出され粘液層と混合される。粒子コアの表面積が比較的大きいので生理活性化合物の迅速な溶解が可能となり、該生理活性化合物は粘膜付着性の膨張した帯電親水性シェル材料によって腸膜に近接した状態に保持される。マイクロカプセルの残存物の沈積、あるいは膨張した親水性シェル障壁を通しての拡散は、マトリックスの脂質感受性またはアルコール含量に大きく依存する。小腸通過後にマイクロカプセルを使い果たしていなかった微小球またはその一部は、盲腸で空となり細菌集団に富む環境へとおかれることになる。生理活性化合物の継続的送達は大腸での粒子の溶解速度に依存する。大腸で生理活性化合物を放出することが可能な組成物は機能し続けることになる。
【００６６】
大腸で薬物送達を続けるように設計されている本発明の組成物には、大腸に存在する細菌性酵素によって消化され得る親水性帯電ポリマーを組み込むことが好ましい。細菌性酵素が水で膨張したマイクロカプセルの親水性シェルを引き続き浸食するので、生理活性コア粒子には、可溶化するための、かつ腸膜を通過するための手段が提供される。
【００６７】
本発明による方法は、生理活性化合物を含む持続放出性薬剤組成物を、投与を必要とする患者に投与することに関するものであり、該投与は、本明細書に上述したマイクロカプセルマトリックスからなる微小球を含む薬剤として有効な量の組成物を前記対象に投与する工程からなる。最も好ましい方法では、生理活性化合物が組成物から前記患者に対して約８〜約３６時間、好ましくは約８〜約２４時間、あるいは、約１２〜約３０時間、最も好ましくは約１８〜約２４時間にわたって放出されることを特徴とする、組成物の投与が提供される。
【００６８】
本発明の方法は、難溶ないし非水溶性である生理活性化合物の溶解度を上昇させる。本発明の方法の別の態様は、透過性の低い生理活性化合物の透過性を上昇させる。本発明の方法の特別な実施形態は、消化管での生理活性化合物の代謝分解を阻害することによって前記生理活性化合物の生物学的利用性を上昇させる。
【００６９】
本発明を実証するためにモデルとして使用する生理活性化合物の例はニフェジピンである。ニフェジピンはジヒドロピリジン誘導体の１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルであり、実験式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ６、および以下の構造式を有する。
【００７０】
【化４】
2005508369.tif 000006
ニフェジピンは、カルシウムイオンの流入阻害剤（カルシウムの進入遮断剤またはカルシウムイオンアンタゴニスト）であり、カルシウムイオンの筋細胞への膜を貫通した流入を遮断する。特にニフェジピンは、即時型チャネル（ｆａｓｔ  ｃｈａｎｎｅｌ）を通る流入に重大な影響を与えることなく遅効型チャネル（ｓｌｏｗ  ｃｈａｎｎｅｌ）を通るカルシウムの流入を遮断する。この作用によって筋収縮に利用可能な細胞内カルシウムの減少がもたらされる。これは特に血管平滑筋において顕著であり心筋ではそれほど顕著ではない（「治療薬（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ）」、コリン  ドラリー（Ｃｏｌｉｎ  Ｄｏｌｌｅｒｙ）編、チャーチルリビングストン社（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、１９９９年、第２版、第１巻、Ｃ２４４ページ；「医薬および特殊薬物の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ）（ＣＰＳ）」、第３３版、１９９８年、ログインブラザーズカナダ社（Ｌｏｇｉｎ  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ  Ｃａｎａｄａ）、ＣＤ−ＲＯＭデータベース）。ヒトに対する最低有効濃度は１５ｎｇ／ｍＬと報告されている（「治療薬（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ）」、コリン  ドラリー（Ｃｏｌｉｎ  Ｄｏｌｌｅｒｙ）編、チャーチルリビングストン社（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、１９９９年、第２版、第１巻、Ｃ２４４ページ）。ニフェジピンの通常１日用量は、狭心症には３０〜９０ｍｇ、高血圧には３０〜１２０ｍｇである（「医薬および特殊薬物の概論（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ）（ＣＰＳ）」、第３３版、１９９８年、ログインブラザーズカナダ社（Ｌｏｇｉｎ  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ  Ｃａｎａｄａ）、ＣＤ−ＲＯＭデータベース）。
【００７１】
ニフェジピンのヒト胃腸管からの吸収は９０％を超えると報告されているが、おそらく全身に行き渡る前に著しく代謝されるために、全身の生物学的利用性は約４５〜７０％にすぎない（「治療薬（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ）」、コリン  ドラリー（Ｃｏｌｉｎ  Ｄｏｌｌｅｒｙ）編、チャーチルリビングストン社（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、１９９９年、第２版、第１巻、Ｃ２４４ページ）。従来の製剤と共に食物を摂取すると、食物によりピーク濃度に達する時間が遅れるが、遅延／制御放出型の胃腸治療系（ＧＩＴＳ）製剤からの吸収率は上昇することが示されている。しかし、吸収の程度は食物によって変化しない。
【００７２】
吸収された後、ニフェジピンは肝臓でシトクロムＰ４５０による広範な代謝を受けて３つの主要な代謝物になるが、主として酸化によってピリジン（ヒドロキシカルボン酸）代謝物になり（７０〜９５％）続いて加水分解を受ける。残りの代謝の大部分はラクトン代謝物が占める。これらの代謝物にはどんな薬理活性もないと思われる。ニフェジピンは定常状態分布容積０．３〜１．２  ｌ・ｋｇ−１で体組織中に広く分布し、薬物動態プロファイルから迅速な分布相および緩慢な最終消失相が示唆されている。
【００７３】
ニフェジピンは水に不溶であり、ラットでの生物学的利用性は約５０％にすぎないことが報告されている。初期の実験観察では、本発明の組成物および方法はラットモデルでニフェジピンの生物学的利用性を１００％近くまで上昇させることが実証されている。本出願人は、ラットでのニフェジピン吸収増大の基礎をなす機構が、ラットおよびヒトを含む他の動物における、他の多くの生理活性化合物の生体吸収の増大および生物学的利用性の増大に応用可能であろうと考えている。
【００７４】
ヒトにおいて限られた生物学的利用性を示し、より高度な生物学的に利用可能な組成物へと製剤化され本発明の方法で使用されて有用性の高い投与を提供することが可能な小分子の薬物には、それだけには限らないが、フェロジピン、ニモジピン、ベラパミル、テルフェナジンやアステミゾールを含む非鎮静抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン類、アルプラゾラム、トリアゾラム、ミダゾラム、コレステロール低下薬のロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムスおよびアルフェンタニルなど）、コデイン、フェンタニル、メサドン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビンクリスチン、アステミゾール、クロルフェニラミン、モンテルカスト、サルメテロール、アミオダロン、キニジン、カルベジロール、ロサルタン、プロプラノロール、アムロジピン、ジルチアゼム、レルカニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、セリバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シサプリド、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、エストラジオール、エストロゲン、プロゲステロン、プロゲスチン、テストステロン、ヒドロコルチゾン、アルプラゾラム、ジアゼパム、ミダゾラム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、ブスピロン、ハロペリドール、ピモジド、クエチアピン、カルバマゼピン、シロスタゾール、ダプソン、デキストロメトルファン、ドネペジル、フィナステリド、リドカイン、オダネストロン（ｏｄａｎｅｓｔｒｏｎ）、キニーネ、シルデナフィル、タムスロシン、およびトラゾドンが含まれる。
【００７５】
本発明による経口送達が有用となりうるペプチド活性成分には、生理学的に活性で、複数のアミノ酸を備え、その分子構造中に少なくとも１つのペプチド結合を含む任意の治療薬が含まれる。本発明の組成物を、膜ペプチダーゼが豊富でない大腸に達するまで大部分の生理活性物の放出を遅らせるように製剤化すれば、該組成物によりペプチドおよびタンパク質が腸膜を通過する能力が高まる。さらに本発明は、活性成分のペプチド結合のうち１つまたは複数を膜ペプチダーゼとは別の方法で切断する性質を有するプロテアーゼによる活性成分の分解を、幾つかの機構によって抑制すると考えられる。本発明の組成物の分子構造には別の置換基または修飾をさらに含めることも可能である。たとえば、本明細書において好ましいペプチド性活性物質であるサケカルシトニンのＣ末端をアミド化する。本発明にしたがって人工および天然ペプチドを経口的に送達することが可能である。
【００７６】
本発明に使用可能なペプチド活性化合物には、それだけには限らないが、インスリン、バソプレッシン、カルシトニン（好ましいサケカルシトニンだけでなく他のカルシトニンも同様に含む）などの、天然由来および組換え生産されたタンパク質およびペプチドが含まれる。別の例にはカルシトニン遺伝子関連ペプチド、副甲状腺ホルモン、黄体ホルモン放出因子、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ヒト成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、様々なインターロイキン、エンケファリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子および第Ｘ因子などが含まれる。他にも多くのものが当技術分野で公知である。消化管でタンパク質分解を受けると思われるペプチド結合を有するどんな薬剤化合物も、本発明による経口送達が有用となると予想される。というのは、そのようなタンパク質分解の低減およびタンパク質分解からの保護が本発明によって得られるからである。
【００７７】
本発明の組成物は、薬剤有効量、すなわち所望の予防的、治療的または診断的効果を患者に実現するのに有効な量の生理活性化合物からなる。当然のことであるが、組成物を構成する生理活性化合物の量は、たとえば、使用する特定の生理活性化合物、治療しようとする病状の性質、患者の性質を含む様々な要因によって変わる。同様に、本発明の組成物に含まれる親水性ポリマーおよび／または脂肪族アルコールは、生理活性化合物の生物学的利用性および／または吸収特性を増大させるのに有効な量で存在させる。組成物中のポリマーおよび／または脂肪族アルコールの量は、たとえば、使用する特定の生理活性化合物、生理活性化合物の量、使用する特定のポリマーおよび／または脂肪族アルコール、生理活性化合物の光学異性体の形すなわちラセミ体か光学的に純粋か、を含む様々な要因によって変化する。
【００７８】
本発明の組成物は任意選択でビヒクルからなり、ビヒクルの性質は組成物の形態によって変わる。本発明の組成物の微小球は任意の適当な形態、たとえば、圧縮して錠剤の形態で、カプセル中に充填した多数の粒子の形態で、および液体担体に懸濁させて使用することも可能である。本発明の組成物の持続放出の特性に加えて、錠剤およびカプセルをさらに改変して追加の遅延放出、持続放出、または即時放出の特徴を得ることも可能である。本発明の組成物は、固体経口剤形で最も広く使用されると考えられる。
【００７９】
「ビヒクル」という用語は広い意味で使用され、組成物の生理活性化合物ならびにポリマーおよび／または脂肪族アルコール成分以外に組成物を構成しうる、様々なタイプの薬剤として許容可能な成分が含まれる。ビヒクルの例には充填剤、希釈液、賦形剤、および生理活性化合物の放出特性に有効な材料、すなわち制御放出材料が含まれる。
【００８０】
充填剤または増量剤には、それだけには限らないが、微結晶セルロース［たとえば、エフエムシー社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）のＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のＥｍｃｏｃｅｌ（登録商標）］、マンニトール、キシリトール、リン酸二カルシウム［たとえば、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）］硫酸カルシウム［たとえば、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のＣｏｍｐａｃｔｒｏｌ（登録商標）］澱粉類、ラクトース、ショ糖［アムスター社（Ａｍｓｔａｒ）のＤｉｐａｃ（登録商標）、およびイングリーディエントテクノロジー社（Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）のＮｕｔａｂ］、デキストロース［メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のＥｍｄｅｘ（登録商標）］、ソルビトール、セルロース粉［Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）、デガッサ社（Ｄｅｇｕｓｓａ）、およびＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ（登録商標）、メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）］が含まれる。増量剤は、組成物中に約５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１０重量％〜約５０重量％の量で存在させることが可能である。
【００８１】
組成物中に含めることが可能な崩壊剤には、それだけには限らないが、微結晶セルロース、澱粉類、クロスポビドン［たとえば、インターナショナルスペシャルティプロダクツ社（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．）のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ］、デンプングリコール酸ナトリウム［メンデル社（Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｉｎｃ．）のＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）］、およびクロスカルメロースナトリウム［たとえば、エフエムシー社（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．）のＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）］が含まれる。崩壊剤は、組成物中に約０．５重量％〜約３０重量％、好ましくは約１重量％〜約１５重量％の量で存在させることが可能である。
【００８２】
組成物に利用可能な固結防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒａｎｔ）および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）には、それだけには限らないが、タルク、コーンスターチ、二酸化珪素、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩が含まれる。固結防止剤または流動促進剤は、組成物中に約０．２重量％〜約１５重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の量で存在させることが可能である。
【００８３】
組成物に利用可能な滑沢剤は、それだけには限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、硬化綿実油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、タルク、ならびに、蜜蝋、カルナウバワックス、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、およびステアリルアルコールを含むがこれらに限定されないワックス類が含まれる。滑沢剤は、約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の量で存在させることが可能である。
【００８４】
利用可能な結合剤には、それだけには限らないが、ポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ショ糖溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカントおよびローカストビーンガムが含まれる。結合剤は、組成物中に約０．２重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の量で存在させることが可能である。
【００８５】
本発明の組成物は、直接圧縮法、または湿式造粒法によって製造することが可能である。直接圧縮法では、微小球および他の成分を４０メッシュの鋼スクリーンなどステンレス鋼のスクリーンを用いて篩にかける。次いで、篩にかけた材料を適当なブレンダに装填し１０分間、増強バー（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒ  ｂａｒ）付きで３分間混合する。次いで、適当なツールを使用して該混合物をロータリープレスで圧縮し錠剤にする。望むならば圧縮錠剤をコーティングすることも可能である。
【００８６】
湿式造粒法では、プラネタリーミキサー、高剪断ミキサー、または流動床造粒機で造粒液（たとえば、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、水）を用いて微小球および他の成分を造粒する。結合剤を造粒液または乾燥混合物に含めてもよい。湿潤状態の顆粒をオーブンまたは流動床乾燥機で乾燥し、次いで適当なスクリーンの篩にかけて自由流動状態の顆粒を得る。得られた顆粒を適当な滑沢剤および流動促進剤と混合した。適当なツールを使用して滑沢させた顆粒をロータリープレスで圧縮して錠剤にする。必要に応じて圧縮錠剤にコーティングを施すことも可能である。
【００８７】
本発明は、本発明の微小球の製造方法にも関する。該製造方法は、非水溶性流体マトリックス材料の固化温度を下回る温度の冷却領域中に、帯電有機部分を含むミクロン径の生理活性有機粒子を非水溶性流体マトリックス中に流動可能なように分散させたものを、前記分散物の小滴を生成する条件下で噴霧する工程からなる。該製造方法は、微小球の中で小滴を固化させる前に、粒子を小滴内に均質に分配するために十分な時間、小滴の流動性を維持することが好ましい。噴霧工程中、生理活性帯電粒子は、流体である間は小滴の内部へ引き寄せられ、小滴の表面から離れると考えられる。
【００８８】
流体混合物の温度は、噴霧ノズルに到達した時、前記マトリックス材料の融解温度より低いが、その固化温度より高く維持されているべきである。噴霧温度、噴霧ノズルの形状、およびノズルを通る流速は全て、得られる微小球の物理的特徴に影響を及ぼす。最も好ましい方法は、圧力処理した混合物が高速噴霧処理に適した粘度を確実に維持できる加熱噴霧ノズル（および前記ノズルへつながる加熱チューブおよび加熱導管）を使用する。このような高速処理によって、噴霧された液体混合物の粒子をマトリックス材料の固化温度より低い温度に冷却する際に実質的に球形の微小球を生成させることが可能となる。
【００８９】
流動可能なマトリックス材料は、融解がＴ１で開始しＴ２で実質的に完了する融解曲線、および固化がＴ３で始まりＴ４で実質的に完了する冷却曲線を示し、その際Ｔ３はＴｌよりも低いことが最も好ましい。本発明の方法で使用されるいかなる特定のマトリックス材料のＴ１とＴ２との差も、前記流動可能な媒体マトリックスからなる材料の割合によって決定される。成分の割合を変更することによって、温度に関する特徴、したがって本発明の方法によって生成される微小球の温度依存的放出の特徴を変更することが可能である。さらに、本発明の方法で使用する特定のマトリックス材料の融解温度および固化温度を測定することによって、処理中の混合物の温度を調整し、それによって運転中の装置の引っかかりや詰まりを回避することが可能である。
【００９０】
好ましい方法は、約４９℃（１２０°Ｆ）〜約１０７℃（２２５°Ｆ）で融解する非水溶性有機マトリックス材料を使用し、該方法は、前記非水溶性媒体の固化温度より高いが前記非水溶性媒体の融解温度より低い温度に流動可能な分散物を維持する。より好ましい方法は、約４１℃（１０６°Ｆ）で開始し約６０℃（１４０°Ｆ）で実質的に完了する融点を有する非水溶性マトリックスを使用する。
【００９１】
好ましい方法は流動可能な混合物を加圧して噴霧する。代替方法では帯電式噴霧ノズルを通して噴霧する。
流動可能な混合物中に懸濁させた粒子は、噴霧操作によって発生する強度の電場で配向性を持つようになるための電荷、または少なくとも十分な双極子モーメントを有する生理活性粒子が好ましい。帯電有機部分を含む生理活性サブミクロン有機粒子の最も好ましいものは、本明細書に上記した帯電親水性材料から本質的に構成されるコーティングまたはシェルを有するマイクロカプセルである。本明細書以下に記載する通り、シェル材料は高圧処理中に生理活性コアのカプセル化を阻害しない量だけ会合した水を含むことが可能である。そのような材料の実施形態には、薬剤として許容可能な水溶性ポリアニオンポリマー、特に薬剤として許容可能なアルキルカルボン酸の付加塩またはアルキルリン酸塩の付加塩が複数共有結合しているポリマー主鎖から本質的に構成されるポリマー、さらにとりわけセルロース、ヘミセルロース、ガラクトースポリマーおよび３，６無水−ガラクトース共重合体からなる群から選択されたポリマー主鎖から構成されるポリマーが含まれる。シェルは架橋していてもよく、カルシウム、マグネシウム、３価の鉄などの多価カチオンとの架橋が好ましい。
【００９２】
本発明の方法の別の態様は、固化した微小球を帯電防止剤の希釈水溶液からなる静電放電組成物に接触させる。接触は、浸漬または噴霧でよい。噴霧が好ましい。
噴霧操作を行うために使用する流動可能な媒体を、最初に、生理活性有機粒子と帯電有機部分を含む水溶性有機材料の非水溶性流体媒体中の分散物に十分な高圧をかけて、前記の生理活性サブミクロン有機粒子の流動可能な分散物を生成することによって得るのが好ましい。この方法は、平均粒径が１μｍ（１ミクロン）を超える生理活性有機粒子の前記分散物に適用される。加えられる力には、圧縮、剪断および掘削力が含まれる。こうした力を加える最も好ましい手段は、流動可能な組成物に圧力約１３．７９Ｐａ（２，０００ｐｓｉ）〜約１３７．９Ｐａ（２０，０００ｐｓｉ）の高圧を１秒間未満かけることである。この加圧の特定の実施形態では、圧縮した混合物をチャンバに通過させるが、該チャンバは該混合物に掘削力および／または剪断力をかける。
【００９３】
本発明の方法の特に好ましい態様は、ポリアニオンポリマーのシェル材料を含むミクロ化した生理活性有機粒子の変更形態である。本方法は、これらのポリマーカプセルを含む流動可能な分散物を、多価カチオンの水溶液を含む前記非水溶性流体媒体の、ミクロン単位またはサブミクロン単位の油中水型エマルジョンに接触させる。カチオンは、カルシウム、マグネシウムまたは３価の鉄など、架橋ポリアニオンポリマーに使用可能な任意の多価カチオンでよい。使用するサブミクロンエマルジョンの量は流動可能な分散物中のほとんど全てのカプセルを「湿らせる」のに十分な量だけであり、それによってポリマーのシェルの膨張を最小限に抑えながらカプセル表面の架橋を達成する。好ましいモル量は、流動可能な分散物中に存在するアニオン基１モル当たり、２価カチオンを約０．００１〜約０．５モルの範囲の割合である。より好ましい範囲は、アニオン基１モル当たり約０．０１〜約０．２モルのカチオンである。カチオンの添加によって、湿気を含んだ架橋ポリアニオンポリマーでカプセル封入された生理活性有機粒子の流動可能な分散物が生成される。
【００９４】
エマルジョンを流動可能な分散物に加えることによって、サブミクロンエマルジョンを該分散物中に分散させる。エマルジョンは高度に濃縮されていないものが好ましく、流動可能な分散物に加えるとその中で容易に分散する濃度が最も好ましい。流動可能な分散物中に静かにエマルジョンを分散することによって混合を実施するのが好ましい。添加の割合は、エマルジョンおよび分散物中の粒子の濃度、ならびに攪拌速度に依存する。低剪断ホモジナイザ装置の使用が好ましい。この方法によってカプセルを個々にエマルジョンのサブミクロンの水滴で湿らせることが可能になる。個々のカプセルが湿気を帯びるので、接触したカプセルの表面のポリマー鎖が架橋し、その構造的一体性が強化される。サブミクロンエマルジョン中の水分量を最小限度に抑えることによって、カプセルの膨張を最小限に抑えながら多価カチオンを添加することが可能となる。
【００９５】
本発明で使用されるエマルジョンは、水溶性生理促進剤および抗酸化剤など、追加の材料を含むことが可能である。これらのエマルジョンの好ましい態様は、追加の材料が上記の多価カチオンの塩を含むことが可能な態様である。最も好ましい材料にはアスコルビン酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムが含まれる。
【００９６】
成形された微小球のさらなる処理には、約６を超えるｐＨで溶解する、第２の量の非水溶性材料との接触を含めてよい。この接触を実現させる好ましい手段は噴霧コーティングによるものである。塗布されるｐＨ＞６の材料は、前記固化させた微小球の生成に使用した前記非水溶性マトリックス材料を約５〜約３０重量％含むことが可能で、ｐＨ＞６の材料は、前記第２の量の非水溶性マトリックス材料の約１０重量％であることが好ましい。このような材料は、トリグリセリド、硬化植物油、モノ−、ジ−、トリグリセリドエステルおよびポリアルコキシアルキルアルコール類のエーテルからなる群から選択することが可能である。
【００９７】
特に好ましい方法は、前記固化した組成物をアニーリングする工程からさらになる。アニーリングは、固化させた組成物を非水溶性有機材料の融点未満の温度で約１分間〜約４時間の範囲で加熱する工程からなることが可能である。アニーリング時間は、使用するその有機材料に応じて変更可能である。アニーリングは、前記非水溶性材料が多形性の（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ）材料など複数の結晶形に固化することが可能な場合に、たとえば前記多形性材料がトリグリセリドワックスからなる場合に特に好ましい。
【００９８】
本願明細書に援用する米国特許第５，２０９，８７９号に記載されている方法および装置（「ベータ装置」）にしたがって予備混合物を加圧する。短い時間間隔で予備混合物を締め固め、その締め固めた予備混合物を「ベータ」チャンバに通過させて同混合物を圧力の急上昇と後部圧力減少チャンバ中で生じる流動とから生じる剪断力および掘削力にかけることにより、圧縮力が発生する。この方法は、米国特許第４，９７８，４８３号、同第５，４６０，７５６号、および同第５，２０９，８７９号に記載されており、その全てを本願明細書に援用する。本発明において必要な圧力量は、圧力をかけている最中の時間間隔に依存する。必要な圧力は時間間隔と逆に変化する。圧力パルス法は、予備混合物上に圧力が維持される限り継続するが、極めて短期間で圧力をかけた場合がマトリックスの分散には最も効果的であり、約１秒以下が好ましい。圧力処理の効果を増強するために、圧力処理した混合物にベータ装置で繰り返し圧力をかけることも可能である。流動可能な組成物をベータ装置に１度、２度、またはさらに３度通過させて所望する仕上がりサイズを縮小およびカプセル化を実現することが可能である。
【００９９】
コア材料は固形、液状、またはスラリー状の未処理の生理活性化合物でもよいし、あるいは生理活性化合物は固形、またはスラリー状の前述のカプセルの形態でもよい。高圧をかけると、粒子は衝突し、破砕し、一般にサイズが小さくなる。高圧デバイスを２度〜５度通過させた後には平均粒径は約５μｍ（約５ミクロン）未満であるが、約１μｍ（１ミクロン）以下のレベルの大部分の粒子とともに、サイズ約５〜２０μｍ（５〜２０ミクロン）のレベルの大型の粒子も依然として観察される。さらに帯電親水性材料の表面により、サイズの小さくなった該粒子がコーティングまたはカプセル封入され、あるいは１個または複数の活性粒子の包埋媒体が形成されると、本発明のマイクロカプセルがもたらされる。
【０１００】
前述の２工程法を使用して調製した微小球の放出特性は、微小球マトリックス組成物中のマイクロカプセルの百分比、マイクロカプセル中で生理活性化合物をカプセル化している帯電ポリマーのイオン塩基の相対量、微小球のサイズおよび形、ならびにカプセル化しているシェルおよびマトリックス材料の組成の関数である。
【０１０１】
持続放出速度は、本発明の微小球の微細な傷が浸食され、この浸食によってカプセル内部のマトリックス全体に「曲がりくねった（ｔｏｒｔｕｏｕｓ）」通路が形成されることにより、水性媒体が侵入し可溶化したカプセルが排出される結果生じると考えられている。
【０１０２】
本発明の微小球が曝される環境条件に応じて、小さなひびまたは割れ目が拡大しコアの放出が促進されうる。所望の放出効果を実現するために、本発明の微小球をそのような諸条件に反応するように設計することが可能である。たとえば、マトリックス材料組成物を特定の温度範囲間で融解するように設計し、それによってコア材料を即時、数秒間、数分間から１時間またはそれ以上にわたって放出することが可能である。カプセルは、ヒトもしくは動物の体温またはその体温に近い温度で、あるいは周囲温度に応じて、たとえば大気温度が３８℃（１００°Ｆ）などの設定温度を超えて上昇するような日に、該カプセルのコアを徐々に放出するように設計することが可能である。そのような温度感受性微小球は直腸用、頬腔用および皮膚用組成物の製剤化において有用である。
【０１０３】
以下の実施例によって本発明を説明し、本発明によって得られた予想外の特性を、本発明を含まない組成物と比較して示す。
【実施例】
【０１０４】
（対照実施例Ａ  多形性ワックスから構成されるマトリックス中の粒子状ニフェジピンの微小球）
５２５ｇの粉砕したニフェジピン（粒子サイズ１０μｍ（１０ミクロン）未満）を市販の多形性ワックスＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ  Ｃ９７５ｇの融解物に温度７９．６℃で攪拌しながら混合する。流動可能な該予備混合物を次いで米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。圧力処理した該混合物を、約８２℃（１８０°Ｆ）に維持したノードソン社（Ｎｏｒｄｓｏｎ）製ホットメルトアプリケータによって冷却領域に噴霧するが、該アプリケータは、電子ギアポンプ（ノードソン３７００シリーズ、速度設定＝３０％）で駆動され、アスピレータ圧１０３．４ｋＰａ（１５ｐｓｉ）、ニードルを閉鎖状態から開放状態の７／８回転にセットする。ニフェジピンはカプセル組成物の約３０重量％を構成する。作業は全て赤色光環境下で行う。
【０１０５】
対照実施例Ａに記載の方法にしたがって調製したカプセルは、そのニフェジピンコアを持続放出することが可能であり、ラットに経口投与した場合ゼロ次放出特性を示す。
（対照実施例Ｂ  セチルアルコールから構成されるマトリックス中の粒子状ニフェジピンの微小球）
５２５ｇの粉砕したニフェジピン（粒子サイズ１０μｍ（１０ミクロン）未満）を９７５ｇのセチルアルコール、ＮＦ（プロクターアンドギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）ＣＯ−１６９５Ｆ）の融解物に温度約５５〜６２℃で攪拌しながら混合する。流動可能な該予備混合物を約７０℃に加熱し、次いで米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。圧力処理した該混合物を、約７７℃（１７０°Ｆ）に維持したノードソン社（Ｎｏｒｄｓｏｎ）製ホットメルトアプリケータによって冷却領域に噴霧するが、該アプリケータは、電子ギアポンプ（ノードソン３０００シリーズ、速度設定＝３０％）で駆動され、アスピレータ圧１０３．４ｋＰａ（１５ｐｓｉ）、ニードルを閉鎖状態から開放状態の７／８回転にセットする。ニフェジピンはカプセル組成物の約３５重量％を構成する。作業は全て赤色光環境下で行う。
【０１０６】
対照実施例Ｂに記載の方法にしたがって調製したカプセルは、そのニフェジピンコアを持続放出することが可能であり、ラットに経口投与した場合促進された持続放出特性を示す。
【０１０７】
（対照実施例Ｃ  多形性ワックスおよびセチルアルコールから構成されるマトリックス中の粒子状ニフェジピンの微小球）
５３８．５ｇの粉砕したニフェジピン（粒子サイズ１０μｍ（１０ミクロン）未満）を５００ｇのセチルアルコール、ＮＦ（プロクターアンドギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）ＣＯ−１６９５Ｆ）および市販の多形性ワックスＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ  Ｃ５００ｇの融解物に温度約７３〜７８度で攪拌しながら混合する。流動可能な該予備混合物を約７２℃で平衡状態にし、次いで米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。圧力処理した該混合物を、約７７℃（１７０°Ｆ）に維持したノードソン社（Ｎｏｒｄｓｏｎ）製ホットメルトアプリケータによって冷却領域に噴霧するが、該アプリケータは、電子ギアポンプ（ノードソン３０００シリーズ、速度設定＝３０％）で駆動され、アスピレータ圧１０３．４ｋＰａ（１５ｐｓｉ）、ニードルを閉鎖状態から開放状態の７／８回転にセットする。ニフェジピンはカプセル組成物の約３５重量％を構成する。作業は全て赤色光環境下で行う。
【０１０８】
対照実施例Ｃに記載の方法にしたがって調製したカプセルは、そのニフェジピンコアを持続放出することが可能であり、ラットに経口投与した場合促進された持続放出特性を示す。
【０１０９】
（実施例１Ａ  ニフェジピンカプセルの前処理）
１９５ｇの粉砕したニフェジピン（１０μｍ（１０ミクロン）未満）を高速ホモジナイザ（シルバーソン社（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）製ホモジナイザ、モデルＮｏ．Ｌ４ＲＴ、８０００ｒｐｍ）を使用して、カルボキシメチルセルロースナトリウム（９７．５ｇ）の水溶液（蒸留水２．７リットルに溶解）に完全に分散させる。添加後、９５００ｒｐｍで約１０分間攪拌し続ける。分散液は露光から保護された容器に貯蔵する。次いで、ホモジナイズした該混合液を、空気圧４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）、供給速度６０ｍｌ／分間（蠕動ポンプ）で、流入口１４９℃（３００°Ｆ）、排出口１０１℃（２１３°Ｆ）で噴霧乾燥し［ボーエンインダストリーズ社（Ｂｏｗｅｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｃｏ．）製スプレー乾燥機、直径７６．２ｃｍ（３０インチ）の実験ユニット、スプレーシステムズ社（Ｓｐｒａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）製ノズル、直径０．１２５ｍｍ］、ニフェジピン／ＣＭＣ材料の微粒子を得る。
【０１１０】
（実施例１Ｂ  多形性ワックスから構成されるマトリックス中のニフェジピンマイクロカプセルの微小球）
５２５ｇのＣＭＣ処理したニフェジピン（粒子サイズ１０μｍ（１０ミクロン）未満に粉砕しカルボキシメチルセルロースナトリウムとともに噴霧乾燥した上記実施例１によるニフェジピン）を市販の多形性ワックスＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ  Ｃ９７５ｇの融解物に温度約７８℃で攪拌しながら混合する。流動可能な該予備混合物を次いで米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなるバッフル板、第２スペーサ、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。圧力処理した該混合物を、約７９℃（１７４°Ｆ）〜８２℃（１７９°Ｆ）に維持したノードソン社（Ｎｏｒｄｓｏｎ）製ホットメルトアプリケータによって冷却領域に噴霧するが、該アプリケータは、電子ギアポンプ（ノードソン３７００シリーズ、速度設定＝３０％）で駆動され、アスピレータ圧１０３．４ｋＰａ（１５ｐｓｉ）、ニードルを閉鎖状態から開放状態の７／８回転にセットする。作業は全て赤色光環境下で行う。
【０１１１】
（実施例２  多形性ワックスおよびセチルアルコールから構成されるマトリックス中のニフェジピンマイクロカプセルの微小球）
５００ｇのニフェジピンマイクロカプセル（粒子サイズ１０μｍ（１０ミクロン）未満に粉砕し上記実施例１に従ってカルボキシメチルセルロースナトリウム中にカプセル化したニフェジピン６６％）を、４８７．５ｇのセチルアルコール、ＮＦ（プロクターアンドギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ）のＣＯ−１６９５Ｆ）および市販の多形性ワックスＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ  Ｃ４８７．５ｇの融解物に温度約７５〜８０℃で攪拌しながら混合する。流動可能な該予備混合物を約７２℃で平衡状態にし、次いで米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなるバッフル板、第２スペーサ、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。圧力処理した該混合物を、約８２℃（１７９°Ｆ）に維持したノードソン社（Ｎｏｒｄｓｏｎ）製ホットメルトアプリケータによって冷却領域に噴霧するが、該アプリケータは、電子ギアポンプ（ノードソン３０００シリーズ、速度設定＝３０％）で駆動され、アスピレータ圧１０３．４ｋＰａ（１５ｐｓｉ）、ニードルを閉鎖状態から開放状態の７／８回転にセットする。ニフェジピンマイクロカプセルはマイクロカプセル組成物の約３５重量％を構成する。作業は全て赤色光環境下で行う。
【０１１２】
（対照実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、および実施例１、２の製剤の薬物動態プロファイルのｉｎ  ｖｉｖｏ試験）
この試験は、雄ラットでのニフェジピン持続放出（ＳＲ）経口製剤の薬物動態プロファイルを即時放出（ＩＲ）経口溶液および静脈内投与と比較して決定する。
【０１１３】
３９匹の雄スプラーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット［エースアニマルズ社（Ａｃｅ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｃ．）］を１群当たりラット３匹の７群に分ける。下表１に記載した５つの持続放出（ＳＲ）製剤、即時放出（ＩＲ）製剤または静脈投与（ＩＶ）製剤の中の１つを各群に投与する。
【０１１４】
【表１】
2005508369.tif 000007
対照実施例Ａ、Ｂ、Ｃおよび実施例１、２にしたがってＳＲ製剤を調製する。各微小球製剤のニフェジピン含有量をＨＰＬＣによって定量し、２５０ｇのラットに３．６ｍｇ／ｋｇ用量を送達するのに適した重量の微小球を不透明ゼラチンカプセルに入れる。投薬には、カプセルの内容物を胃管栄養用ニードルのハブ中へ入れる。３ｍｌの水を入れた注射器を胃管栄養用ニードルに取り付けて微小球を胃へ流し込む。
【０１１５】
持続放出製剤を作製するために使用したニフェジピンと同じロットのニフェジピンを使用して、ＩＲ投与溶液（３０％安息香酸ナトリウム溶液中にニフェジピン０．５ｍｇ／ｍｌ）および静脈内投与溶液（３０％安息香酸ナトリウム溶液中にニフェジピン０．０５ｍｇ／ｍｌ）を調製する。該投与溶液のニフェジピン濃度をＵＶ吸光度によって確かめる。ＩＲ投与溶液（１．８ｍｌ）を経口胃管栄養法によって投与する。静脈内投与には、各ラットを拘束し０．５ｍｌの投与溶液を外側尾静脈より４分間かけて手動で静かに注入する。
【０１１６】
ニフェジピンは感光性が高いので、製剤の調製、保存および投薬中は、必要な防護措置を全て取り自然光および人工光から製剤を保護する。ラットは用量投与前に絶食させない。
【０１１７】
（血液／血漿の採取）
頚静脈穿刺によって血液試料（約０．２５ｍｌ）を採取する。経口投与では、血液試料を投与前および投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０時間目に採取する。静脈内投与では、血液試料を投与前、注入終了時、および注入終了後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、４時間目に採取する。血液試料はポリプロピレンチューブ（アルミニウムホイルで被覆し、抗凝血剤としてリチウムヘパリンが入っている）に移す。冷却遠心機を使用して血漿試料を分離し、ホイルで被覆したポリプロピレンチューブ中で−６５℃で凍結保存する。
【０１１８】
（血漿分析）
ニフェジピンを測定するために使用する分析法は、ヘパリン処理したヒト血漿中のニフェジピン用に開発された先の方法に基づく。ラット血漿マトリックスで２日間再検証を実施する。標準品および対照品をヘパリン処理したラット血漿で調製する。試料は全て、液液抽出を行ってニフェジピンを単離し、続いて逆相クロマトグラフィにかけ、ＭＲＭ質量分析を使用して定量的に検出する。使用した内部標準は、ニフェジピンのｄ−６安定アイソトープである。
【０１１９】
この方法の分析範囲は、５０ｕｌの試料を使用して５．００ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌである。範囲全体の品質管理の精密性（ＣＶ）および精度（誤差）は、２回の検証試験中一貫して１５％未満である。血漿試料中のニフェジピンを室温で４時間、および３回の凍結融解サイクルを施す安定性試験によって、ニフェジピンの損失がないことが示された。
【０１２０】
（データ分析）
各薬物動態プロファイルについて、観察可能な最高濃度が最高濃度（Ｃｍａｘ）であると推定する。Ｃｍａｘに到達する時間をＴｍａｘとする。血漿濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、線形台形公式を使用して、ゼロ時から定量可能な最後の血漿濃度までの曲線下面積（ＡＵＣ（ｔｆ））として計算する。静脈内投与について、最終半減期をｌｎ  ２／Ｋｅｌの相関関係から計算する。Ｋｅｌを濃度／時間プロファイルの最終的な単一の指数関数（ｍｏｎｏｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）相の傾きとして定義し、データの対数線形回帰によって算出する。ゼロから無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣｉｎｆ）を、ＡＵＣ（ｔｆ）と、ｔｆにおける血漿濃度のＫｅｌに対する割合の合計として計算する。異なる経口製剤から得たニフェジピンの血漿濃度データ、および、一般に、同じ製剤を投与した個々のラットについて、両方とも非常にばらつきがあるので、ニフェジピン濃度がＣｍａｘの１／２より大きい概ねの時間を尺度として使用してデータを標準化し放出特性を定義する。マイアー  ジェイ（Ｍｅｉｅｒ  Ｊ）、ノイシュ  イー（Ｎｅｕｅｓｃｈ  Ｅ）、シュミット  アール（Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｒ．）、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔａｒｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７４年、第７巻、４２９〜４３２ページ。
【０１２１】
（結果）
全ての動物への投与は成功である。微小球製剤については、実施例４の組成物を投与した１匹のラットに、全用量を完全に胃に流し込むために追加の１〜４ｍｌの水が必要であった。多量の採血処置はこれらの動物にいくらかのストレスをもたらし、計画した全ての血液試料を採血する前に、対照実施例Ａ、実施例Ｃの組成物およびＩＲ組成物を投与された動物１匹が死亡した。
【０１２２】
評価した７種の製剤についての個々の血漿中ニフェジピン濃度を表１〜７に報告し、図１〜７に図示する。分析用データは全て、アッセイの合格基準に適合した。定量限界の５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿濃度はゼロとして報告する。
【０１２３】
ニフェジピンの静脈内投与では、４分間の注入の終了時に最大血漿中濃度が観察される。その後、血漿中のニフェジピン濃度は急速に減少し、注入後１．５時間で検出不可能となる。最終半減期は１５分と推定され、これはラットへ６ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後の文献に報告された最終半減期と近似する。データを下表２にまとめて示す。
【０１２４】
【表２】
2005508369.tif 000008
ニフェジピン溶液（ＩＲ製剤）の経口投与後、ニフェジピンは急速に吸収され、Ｃｍａｘは投与後の最初のサンプリング時（１５分）に観察される。血漿中のニフェジピン濃度は、２時間後までは規則的に減少し、その後８時間にわたって多少の変動が見られた（表３）。１度Ｔｍａｘが生じると血漿中のニフェジピン濃度はこの時点を過ぎて維持されることはなく、これは公にされたデータと一致する。グランディ  ジェイエス（Ｇｒｕｎｄｙ  ＪＳ）、エリオット  エルエー（Ｅｌｉｏｔ  ＬＡ）、フォスター  アールティー（Ｆｏｓｔｅｒ  ＲＴ．）、「Ｅｘｔｒａｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．」Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐ  １９９７年、第１８巻、５０９〜５２２ページ；エリオット  エルエー（Ｅｌｉｏｔ  ＬＡ）、フォスター  アールティー（Ｆｏｓｔｅｒ  ＲＴ）、ジャマリ  エフ（Ｊａｍａｌｉ  Ｆ．）、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ｏｆ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．」Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９９９年、第１６巻、３０９〜３１３ページ。ラットにおけるニフェジピンの経口の生物学的利用性については約５０％と報告されているので、３．６ｍｇ／ｋｇの用量が投与されることを考えると、本試験ではＩＲ製剤に関してより高いＣｍａｘが予想されていた。Ｃｍａｘが予想よりも低い理由は不明であるが、唯一の相違はポリエチレングリコール４００の代わりに３０％安息香酸ナトリウムを使用してニフェジピンを溶解していることである。
【０１２５】
ＩＲ製剤と比較すると、全ての微小球製剤からのニフェジピン吸収速度は遅く、概ね投与後２〜４時間でＣｍａｘに達している。さらに、血漿中のニフェジピン濃度が１／２Ｃｍａｘを超えている持続時間は概ね２〜４時間の範囲であった。しかし、異なる微小球製剤間で負荷ニフェジピンの吸収の程度に幾つかの顕著な差異が見られ、一部の製剤は他の製剤よりも高いＣｍａｘおよび連携したＡＵＣ値を有するという結果となった。静脈内用量は経口用量の１／３６であるが、線形の薬物動態であると想定すると、実施例４および５の微小球製剤のニフェジピンの生物学的利用性（ＡＵＣ比に基づく）は約１００％になるはずである。このようなことは予想されてはいなかったが、実験上のばらつきの結果生じることや、実際の生物学的利用性がわずかに低いということはあり得る。データを下表３にまとめて示す。
【０１２６】
【表３】
2005508369.tif 000009
即時放出経口溶液と比較して、血漿中のニフェジピン濃度がＣｍａｘの５０％を超えて維持される時間帯は、評価した微小球製剤の全てにおいて長いようであった。そのシェル中に賦形剤としてＣＭＣを組み込み、および／またはセチルアルコールを含む製剤は、消化管からのニフェジピンの吸収の程度を促進するようであった。ＣＭＣおよびセチルアルコールを組み込んだ製剤で最大の促進効果が得られた。
【０１２７】
第２のラット試験を各群６匹のラットで実施した。試験した製剤には、第１の試験で使用した製剤、ならびにマトリックス材料としてＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）および様々な量のセチルアルコールを含む製剤を含めた。マトリックス中に含めたセチルアルコールは、マトリックス材料の総量に対して２、５、１０、２０、５０および１００重量％とし、マトリックス材料Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）で差を調整した。この第２試験のデータを下表４に示す。
【０１２８】
【表４】
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第２のラット試験によって実施例１および２の製剤で高い生物学的利用性が実現したことが裏づけられた。さらに、微小球マトリックスにセチルアルコールを添加することと、ニフェジピンの吸収との間にほぼ直線的な関係が観察された。ラットでのニフェジピンの平均半減期１５分に基づいて血漿濃度データをデコンボリューションした。血漿濃度データおよび直線的取込みデータをそれぞれ図６および７に図示する。製剤は全て、約０〜約６時間にほぼ線形なニフェジピン送達を実現した。アニオンポリマーおよびＮａＣＭＣを含む製剤で最高の生物学的利用性が示され、放出効果が得られた。
【０１２９】
実施例２の製剤、および微小球中のニフェジピンの割合が異なる他の４つの製剤を調製し、ヒト臨床試験で試験した。
（ヒト臨床試験）
対象２０人を投薬前に少なくとも１０時間絶食させ、投薬後４．５、１２、１５、２４および２８．５時間目に標準食を提供する。投薬前２時間から投薬後４．５時間までは液体の摂取を抑制する。計画した投与時間に、無作為化スケジュールにしたがって対象に１経口用量（カプセルまたは錠剤１個）の試験製剤および対照製剤を与える。各用量を２４０ｍｌの室温の水道水と共に摂取する。投薬前、次いで投薬後０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０、８．０、１０、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３および３６時間目に血液試料をＬｉヘパリンの入ったＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブに採取する。検証済みのＧＣ法を使用して血漿試料のニフェジピン濃度を定量する。アッセイのＬＯＱは１ｎｇ／ｍｌである。
【０１３０】
ヒト試験で試験した本発明の製剤は、各製剤が以下の割合のニフェジピンを含むことを除いて実施例２の製剤に相当する：試験１（２５％ニフェジピン）、試験２（１７％ニフェジピン）、試験３（１０％ニフェジピン）、および試験４（全体で１７％ニフェジピンとなるように試験１および試験３を混合した物）。前処理したニフェジピン−ＣＭＣ材料の使用量がより少ないことを除いて、各製剤を実施例５に記載した通りに厳密に調製した。治療用量以下（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）の長時間放出用量の合計２０ｍｇのニフェジピンを各対象に投与した。対照製剤には３０ｍｇのニフェジピンを含めた。
【０１３１】
４種の試験製剤および製品ＡＤＡＬＡＴ  ＸＬ（登録商標）の血漿中濃度を図８および９に図示する。対照製剤であるＡＤＡＬＡＴ  ＸＬ（登録商標）は、約３時間後からの遅発性で、５時間後に平均血漿中濃度が約１２ｎｇ／ｍｌに到達し、ほぼその濃度が約２８時間後まで持続する浸透圧製剤である。
【０１３２】
図９では、血漿中のニフェジピンの蓄積速度は全ての製剤の間で異なることが示され、その速度は２５％製剤で最も高く、２つの１７％製剤において中程度、１０％製剤で最低であった。Ｔｍａｘは、２時間（２５％含有）からそれぞれ２．５時間（１７％含有）、３時間（１０％含有）へと遅延した。５時間目の第２のピークは、対象者が４．５時間目に摂取した食事の結果として発生した追加のリパーゼ活性に対応しており、各製剤が投与後４時間を超えて小腸に残留したことを示している。個々の試験製剤において、ニフェジピンの血漿中濃度は２４時間およびそれ以降まで測定可能であった。
【０１３３】
ヒト試験で投与した個々の試験製剤は、小腸上部で分泌されるリパーゼによる酵素分解に対応して設計されたマトリックスを含んでいた。試験の開始から８時間以内に小腸で各製剤からニフェジピンが放出され、その大部分は開始から１〜６時間に放出されているとみられる。最少量を含有する製剤で取込みが緩慢なのは、粒子サイズの縮小が不十分なために比較的大きい粒子サイズのニフェジピンが生じたため、および／または微小球中の多量のＳｔｅｒｏｔｅｘがニフェジピンの放出を遅らせたためである可能性が高い。腸から大腸へ通過を続けるニフェジピン粒子は、そのサイズが大きく不溶性であること、および／または不消化のＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）によりカプセル化されていることが原因で非常に緩慢に吸収されると思われる。
【０１３４】
製剤の相対的な生物学的利用性は、製剤の粒子サイズの差および／または上記したような小腸で消化も分散もされないマトリックス材料の濃度が比較的高いことを反映していると考えられる。試験で吸収されたニフェジピンの計算量を下表５に示すが、測定値は、用量当たり３０ｍｇの投与を反映するように調整されている。
【０１３５】
【表５】
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試験１の製剤（２５％ニフェジピン）のＡＵＣ（標準化されていない値）は１５３＋／−４２％である。試験１の製剤のＡＵＣは、文献に報告されている２０ｍｇの持続放出ニフェジピン製剤のＡＵＣと同等であるが、最初のＴｍａｘは文献の製剤と比較して１時間遅れていることが下表６に示されている。
【０１３６】
【表６】
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参照文献：［＊ラワシュデ  エヌエム（Ｒａｗａｓｈｄｅｈ  ＮＭ）、バター  エーエイチ（Ｂａｔｔａｈ  ＡＨ）、イルシャイド  ワイエム（Ｉｒｓｈａｉｄ  ＹＭ）、およびアル−カト  エムケー（Ａｌ−Ｑａｔｏ  ＭＫ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、第３巻（１９９７年）２５９〜２６４ページ、「２種類のニフェジピンカプセル錠剤を健常ボランティアに単回経口投与した場合の薬物動態の比較（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅ  ｆｏｒｍ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．）」］、＊＊シグシュ  エッチ（Ｓｉｇｕｓｃｈ  Ｈ）、ヒッピウス  エム（Ｈｉｐｐｉｕｓ  Ｍ）、ヘンシェル  エル（Ｈｅｎｓｃｈｅｌ  Ｌ）、カウフマン  ケー（Ｋａｕｆｍａｎｎ  Ｋ）、およびホフマン  エー（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ａ）、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  第４９巻（１９９４年）５２２〜５２４ページ、「ニフェジピン遅延製剤の薬物動態に対するグレープフルーツの作用（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇｒａｐｅｆｒｕｉｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．）」］
【０１３７】
（実施例３  多形性ワックスのマトリックスに含めたニフェジピン／ペクチン−ＣＭＣマイクロカプセルの微小球）
（ニフェジピン／ペクチン含有マイクロカプセルの調製）：
１．３４重量％の粉砕したニフェジピン（１０μｍ（１０ミクロン）未満）を、３重量％のペクチン［ＬＭ２０８、デグサテクストラント社（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｔｅｘｔｕｒａｎｔ）、フランス国ボーテ（Ｂａｕｔｅ）所在］および０．６６重量％のＮａＣＭＣを水１０００ｍｌ中に溶解した水溶液に分散させる。この水性分散液を米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなるバッフル板、第２スペーサ、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。次いで、加圧した該混合物を微細なミスト状の水性ニフェジピン／ペクチン粒子（平均粒子サイズ約５０μｍ（５０ミクロン））の状態で、迅速に高濃度の３０％ＣａＣ１２水溶液［塩化カルシウム二水和物（メルク社（Ｍｅｒｃｋ）、ドイツ国ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）所在）］中に噴霧し、添加後１０分間そのままの状態にする。得られた架橋ペクチンマイクロカプセルを減圧ろ過によって回収し、ろ過物を蒸留水で洗い、４５℃のオーブンで乾燥すると、約５０グラムの乾燥ニフェジピン／ペクチン−含有マイクロカプセルが得られる。
【０１３８】
（ニフェジピン／ＣＭＣ含有マイクロカプセルの調製）：
高速ホモジナイザ［シルバーソン社（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）製ホモジナイザ、モデルＮｏ．Ｌ４ＲＴ、８０００ｒｐｍ］を使用して、粉砕したニフェジピン（１９５ｇ、１０μｍ（１０ミクロン）未満）をＮａＣＭＣ（９７．５ｇ）水溶液（蒸留水２．７リットルに溶解）中に分散させる。添加後、９５００ｒｐｍで約１０分間攪拌を継続する。分散液を露光から保護された容器に貯蔵する。次いで、ホモジナイズした該混合液を、空気圧４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）、供給速度６０ｍｌ／分間（蠕動ポンプ）で、流入口１４９℃（３００°Ｆ）、排出口１０１℃（２１３°Ｆ）で噴霧乾燥し［ボーエンインダストリーズ社（Ｂｏｗｅｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｃｏ．）製スプレー乾燥機、直径７６．２ｃｍ（３０インチ）の実験ユニット、スプレーシステムズ社（Ｓｐｒａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）製直径０．１２５ｍｍノズル］、ニフェジピン／ＣＭＣ材料の微粒子を得る。
【０１３９】
（マイクロカプセルマトリックスの調製）：
５０グラムの乾燥ニフェジピン／ペクチン微小球、および５グラムのニフェジピン／ＣＭＣ粒子を、７５℃のＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）ＮＦ１１２ｇの融解物に添加する。Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）分散液を、米国特許第５，２０９，８７９号に記載の６２０．１ｋＰａ（９０ｐｓｉ）にセットした油圧ピストン駆動ポンプ「ベータ」機に３度通すことによって加圧する（ベータチャンバの構造＝４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる入口ノズル、長さ約１．０ｍｍ（０．０４インチ）、直径約６．３５ｍｍ（０．２５インチ）のスペーサの形状をしたチャンバ容量、４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなるバッフル板、第２スペーサ、および４穴（内径０．５１ｍｍ（０．０２インチ））からなる出口ノズル）。圧力処理した該混合物を、頂部の排気圧（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｉｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）１３．８ｋＰａ（２ｐｓｉ）、アスピレータ圧６８．９５ｋＰａ（１０ｐｓｉ）の密閉容器から１２３℃に維持した空気噴霧用ノズルを通して冷温チャンバへ噴霧する。作業は全て赤色光環境下で行う。得られた微小球材料は、ニフェジピンを放出することなく胃の酸性環境を通過し、小腸でリパーゼおよび界面活性剤と接触すると同時にＳｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）が消化されることによって第１の制御方式でニフェジピンを放出し、大腸に入るとすぐに小腸でワックスマトリックスから放出されたマイクロカプセルのペクチン成分が消化されて、持続方式でさらなるニフェジピンを放出することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１４０】
【図１】実施例１で調製した微小球の走査電子顕微鏡写真。
【図２】実施例１（２４％ニフェジピン、３度の圧力処理）の微小球内部に焦点を当てた共焦点レーザー蛍光顕微鏡写真。ニフェジピン／ＣＭＣ微小球の個々の蛍光粒子が、半球の平面に沿って分配されていることが示されている。顕微鏡写真（Ａ）には１００μｍ（１００ミクロン）のスケールマーカー、顕微鏡写真（Ｂ）には５０μｍ（５０ミクロン）のスケールマーカーを付してある。
【図３】ニフェジピンの割合が１０重量％であること以外は実施例１の手順にしたがって調製された微小球内部の共焦点レーザー蛍光顕微鏡写真。顕微鏡写真（Ａ）には１００μｍ（１００ミクロン）のスケールマーカー、顕微鏡写真（Ｂ）には５０μｍ（５０ミクロン）のスケールマーカーが付してある。
【図４】実施例２にしたがって調製した微小球の半球断面の、共焦点レーザー光学顕微鏡の高倍率の写真。微小球マトリックスがニフェジピンのマイクロカプセルを含んでいることが分かる。
【図５】圧力処理をしないマトリックスを使用したこと以外は実施例１の手順にしたがって調製した微小球内部の共焦点レーザー蛍光顕微鏡写真。図２および３で示した微小球を調製するために使用した急激な圧力処理によって粉砕されなかった大型のマイクロカプセルが視認できる。顕微鏡写真（Ａ）には１００μｍ（１００ミクロン）のスケールマーカー、顕微鏡写真（Ｂ）５０μｍ（５０ミクロン）のスケールマーカーが付されている。
【図６】ＮａＣＭＣおよびセチルアルコールの量を変える以外は同じ方法で調製した、ニフェジピン含有率が同じ８種のニフェジピン製剤のラットでの平均血漿中濃度を示すグラフ。６つのグラフは、最低レベルのニフェジピン血漿中濃度を示すものはＮａＣＭＣを含まないが、増加するセチルアルコール量の関数として血漿中のニフェジピン濃度が増大することを示している。最も高い血漿濃度を示す２つの製剤はＮａＣＭＣを含み、セチルアルコールを含有するか含有しないかという点だけが異なる。
【図７】ニフェジピンのラットでの半減期を１５〜２５分と仮定して、図６で示したデータをデコンボリューションしたデータを示すグラフ。吸収速度を製剤により実現した最大ＡＵＣに標準化してある。
【図８】実施例１の記載の通りに調製した製剤を用いたヒト試験で長期にわたり達成された平均血漿中濃度を、浸透圧送達系であるＡＤＡＬＡＴ  ＸＬ（登録商標）で達成されたプロファイルと比較して示すグラフ。
【図９】本発明の４種の製剤を用いたヒト試験で長期にわたり達成された平均血漿中濃度を示すグラフ。製剤間の唯一の相違は製剤化の過程で使用されたニフェジピンの添加率である。
【図１０】微小球マイクロカプセルマトリックスが腸管を通過するにつれ、腸壁に付着してニフェジピンを長時間放出することが可能な保護ゲル状粒子の形状でニフェジピン粒子が放出されるという仮説に基づく薬物送達機構を示す図。
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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