(57)【要約】一般式（Ｉ）【化１】2005516954.tif 000019〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、および所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；Ｒ４は、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは二環系であり；Ｒ５は、シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）−アルキル、置換（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキルであり；そしてＸ−は、生理的に許容されるアニオンである。〕で示されるカルバメート。カルバメート（Ｉ）は、Ｍ２レセプターに対して選択的なＭ３レセプターアンタゴニストであり、そして尿失禁（特に、過活動膀胱により引き起こされたもの）、過敏性腸症候群、および呼吸器障害（特に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、および鼻炎）の処置のために、ならびに眼科処置において使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005516954.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、および所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される基であるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される二価基を形成してもよく；
Ｒ４は：
ａ）  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、および１−、２−ナフチル、ただし、これらはすべて、所望によりＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｂ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環のＣ−結合基、ただし、この複素環は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｃ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合したフェニル環からなる二環系のＣ−結合基、ただし、この二環系は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；ならびに
ｄ）  所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５は：
ａ）  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ただし、これらはすべて、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｂ）  （Ｃ５−Ｃ１０）−アルキル；
ｃ）  Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＣＯＳＲ６、ＳＣＯＲ６、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、およびビシクロ［２.２.１］ヘプタニルからなる群から独立して選択される１または数個の基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル；
からなる群から選択される基であり、
Ｒ６は：
ａ）  （Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ただし、これらはすべて、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｂ）  所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
ｃ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環のＣ−結合基、ただし、この複素環は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；ならびに
ｄ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合したフェニル環からなる二環系のＣ−結合基、ただし、この二環系は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
からなる群から選択される基であり、
Ｒ７は、Ｈ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる群から選択される基であり；そして
Ｘ−は、生理的に許容されるアニオンである。〕
で示される化合物、およびそのプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、医薬上許容される塩、結晶多形および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が、所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいチオフェンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり；そして
Ｒ６は：
ａ）  所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
ｂ）  Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環のＣ−結合基、ただし、この複素環は、所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
からなる群から選択される基である、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１において定義された式（Ｉ）で示される化合物の製造のための、式（Ｘ）
【化２】
2005516954.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、および所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される基である。ただし、Ｒ８およびＲ９がＨである場合を除くものとする。また、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される二価基を形成してもよい。〕
で示される中間体化合物、およびそのプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、医薬上許容される塩、結晶多形および溶媒和物。
【請求項６】
キヌクリジン環の３位の立体配置が（Ｒ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
尿失禁の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
尿失禁が過活動膀胱により引き起こされる、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
過敏性腸症候群の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、および鼻炎からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
眼科処置用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用を、カルシウムチャンネルブロッカー、α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ドパミンアゴニスト、コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼＩＶインヒビター、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、鎮咳薬、鬱血除去薬、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、５−リポオキシゲナーゼインヒビター、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、およびテオフィリンからなる群から選択される他の治療薬とともに；およびさらに医薬上許容される賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして作用する３−アルキルフェニルカルバモイルオキシ−１−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタンタイプの新規化合物、かかる化合物の製造、ならびに呼吸管、消化管および泌尿器系に関係する疾患の予防および処置におけるかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ムスカリンレセプターアンタゴニスト作用を有する化合物は、気管支拡張、消化器運動抑制、胃酸分泌低下、口渇、散瞳、頻脈、ならびに膀胱収縮抑制を引き起こすことが知られている。
【０００３】
１９８３年から１９９３年の間に、継続的な進歩でムスカリンレセプターの薬理がわかってきた。この期間に、ムスカリンレセプターサブタイプ（ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４およびｍ５）をコードする全部で５種のヒト遺伝子がクローン化され、そして発現された。これは５つの機能的レセプター（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５）をコードする。
【０００４】
Ｍ１レセプターは、脳および末梢性副交感神経腺（peripheral parasympathetic glands）に主に存在するシナプス後ニューロンレセプターである。Ｍ２レセプターの大部分は、平滑心筋に存在する。Ｍ３レセプターは、唾液腺などの外分泌腺組織に顕著に存在する。Ｍ４レセプターは、大脳皮質、線条体および特殊な種におけるいくつかの末梢部位に存在する。Ｍ５レセプターは、大脳の血管中に存在すると説明されてきた。腸管、膀胱、気管の平滑筋において、Ｍ２とＭ３レセプターは共存する。それにもかかわらず、一般に受け入れられている機能の情報から、Ｍ３レセプターが最後の３つの組織において内因性神経伝達体の収縮作用に関与することが示される。
【０００５】
Ｍ２親和性を欠くＭ３アンタゴニストは、ほとんど開発されていない。本発明は、この種のアンタゴニストを提供することにより、この要望を満たすことに貢献する。
【０００６】
他のムスカリンレセプターの遮断による有害作用、主にＭ２レセプター阻害による心臓への作用を回避するために、Ｍ３レセプター選択的アンタゴニストを得ることは興味深いように思われる。現在では、とりわけ、オキシブチニン（Alza）、トロスピウム（Madaus）およびトルテロジン（Pharmacia）が、Ｍ２およびＭ３レセプターについて減少した選択性を示す、商品として入手可能な化合物である。しかしながら、ともに臨床試験中であるダリフェナシン（Pfizer）、およびソリフェナシン（Yamanouchi）は、Ｍ２レセプターに対して低親和性で、Ｍ３アンタゴニスト活性を示す。
【０００７】
対照的に、臭化チオトロピウム（Boehringer Ingelheim）は、ムスカリンＭ３およびＭ２レセプターに同程度の親和性で結合する。しかしながら、それは、Ｍ２レセプターからよりもＭ３からの方がゆっくりと解離し、そしてその後、Ｍ３レセプターに対して長時間作用する。結果的に、それは機能的に選択的なＭ３アンタゴニスト化合物と見なされ得る。
【化１】
2005516954.tif 000002
【０００８】
選択的Ｍ３レセプターアンタゴニストとしてカルバミン構造を有する化合物を対象とするいくつかの特許出願を下記する：ＪＰ ０４／９５０７１、ＷＯ ９５０６６３５、ＥＰ ７４７３５５、ＥＰ ８０１０６７およびＷＯ ０２００６５２。これらのすべての文献が、本発明に記載のカルバメートと異なるカルバメートを記載しており、そして最後の２つの文献が本明細書により請求されたものに構造的に最も近いカルバメートを記載している。ＷＯ ０１０４１１８において、いくつかのアルキルキヌクリジニウムエステルがＭ３レセプターに選択的なアンタゴニストとして記載されているが、それらは、また、本発明において請求されている化合物からも異なっている。
【０００９】
本発明において請求される化合物は、単独で、またはカルシウムチャンネルブロッカー、α−アドレナリンレセプターアンタゴニスト、β２−アゴニスト、ドパミンアゴニスト、コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ４インヒビター、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、鎮咳薬、鬱血除去薬（decongestants）、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、５−リポオキシゲナーゼインヒビター、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、およびテオフィリンからなる群から選択される他の治療薬とともに使用され得る。
【００１０】
発明の要約
【００１１】
本発明の一態様は、一般式（Ｉ）
【化２】
2005516954.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、および所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から選択される基であるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される二価基を形成してもよく；
Ｒ４は：
ａ）  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、および１−、２−ナフチル、ただし、これらはすべて、所望によりＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｂ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環のＣ−結合基、ただし、この複素環は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｃ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合したフェニル環からなる二環系のＣ−結合基、ただし、この二環系は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；ならびに
ｄ）  所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５は：
ａ）  シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ただし、これらはすべて、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｂ）  （Ｃ５−Ｃ１０）−アルキル；
ｃ）  Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＯＨ、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＨ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＣＯＳＲ６、ＳＣＯＲ６、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、およびビシクロ［２.２.１］ヘプタニルからなる群から独立して選択される１または数個の基で置換された（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル；
からなる群から選択される基であり、
Ｒ６は：
ａ）  （Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ただし、これらはすべて、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
ｂ）  所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
ｃ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環のＣ−結合基、ただし、この複素環は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；ならびに
ｄ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環に縮合したフェニル環からなる二環系のＣ−結合基、ただし、この二環系は、所望により、ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＮＲ７ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
からなる群から選択される基であり、
Ｒ７は、Ｈ、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる群から選択される基であり；そして
Ｘ−は、生理的に許容されるアニオン、たとえばクロライド（chloride）、ブロマイド（bromide）、ヨーダイド（iodide）、ヒドロキシド（hydroxide）、スルフェート（sulfate）、ニトレート（nitrate）、ホスフェート（phosphate）、アセテート（acetate）、トリフルオロアセテート（trifluoroacetate）、フマレート（fumarate）、シトレート（citrate）、タータレート（tartrate）、オキサレート（oxalate）、スクシネート（succinate）、マンデレート（mandelate）、メタンスルホネート（methanesulfonate）およびｐ−トルエンスルホネート（p-toluenesulfonate）である。〕
で示される新規アルキルキニクリジニウムカルバメートおよびそのプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、医薬上許容される塩、結晶多形および溶媒和物の提供に関する。
【００１２】
特定の実施態様において、Ｒ４は２−チオフェン、３−チオフェンまたはフェニルであり、３つのケースすべてで、所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
別の特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７ＣＯＲ６、ＯＲ６、ＣＯＯＲ６、ＯＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択される１つの基で置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり；そして
Ｒ６は：
ａ）  所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
ｂ）  Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員の複素環のＣ−結合基、ただし、この複素環は、所望により、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシルからなる群から独立して選択される１または数個の置換基で置換されていてもよいものとする；
からなる群から選択される。
【００１４】
本発明の別の態様は、請求項１において定義された式（Ｉ）で示される化合物の製造のための、式（Ｘ）
【化３】
2005516954.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル、所望により１または数個のＦで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシル、および所望により１または数個のＦまたはＯＨで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される基である。ただし、Ｒ８およびＲ９がＨである場合を除くものとする。また、Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３のいずれかが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される二価基を形成してもよい。〕
で示される新規中間体化合物、およびそのプロドラッグ、それぞれの異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、医薬上許容される塩、結晶多形および溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明のさらに別の特定の実施態様において、前記のすべての化合物のキヌクリジン環の３位の立体配置は（Ｒ）である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物が不斉炭素を有する場合において、そのラセミ混合物は、慣用的方法、たとえばキラル固定相でのカラムクロマトグラフィーにより、またはそれらのジアステレオ異性体塩の分別結晶化により、それらのエナンチオマーに分割され得る。後者は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基との反応により製造され得る。式（Ｉ）のキラル化合物は、また、キラル前駆体を通してエナンチオ選択的合成により得られ得る。
【００１７】
本発明は、また、一般式（Ｉ）で示されるカルバメートの生理的に許容される塩に関する。本明細書において、「生理的に許容される塩」は、医薬上許容され、そして親化合物（parent compound）の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては以下のものが挙げられる。
・無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸で、ならびに有機酸、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸およびマレイン酸で形成された酸付加塩、
・親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されるか；または有機もしくは無機塩基と配位した場合に形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエチルアミン、およびトリエチルアミンが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００１８】
医薬上許容される塩という場合はすべて、当該酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（結晶多形）を含むと理解されるべきである。
【００１９】
本明細書において、「アルキル」および「アルコキシル」なる語は、直鎖および分枝鎖構造を含む。
【００２０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される中間体から製造され得、これは下記のスキームにおいて表される３つの一般的方法（すなわちＡ、ＢおよびＣ）により製造され得る。
【００２１】
出発物質アリールアルキルアミン（ＩＩ）は、商品として入手可能であるか、またはアニリンのアルキル化、還元的アミノ化、もしくはアニリドの還元のような文献既知の方法により得られ得る。
【００２２】
方法Ａにしたがって、不活性溶媒［たとえば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１,２−ジクロロエタン（１,２−ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエン］中でのクロロホルメート（たとえば、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメートまたは４−ニトロフェニルクロロホルメート）を通してのアリールアルキルアミン（ＩＩ）のアシル化を、０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度にて、最初に行う。いくつかの場合において、溶媒として対応するクロロホルメートを用いて、あるいは第三級アミンまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて反応を行うことが望ましい。次いで、アルコキシル部分を、ナトリウム金属、水素化ナトリウム、またはナトリウムメトキシドのような塩基を用いて、カルバメート中間体（ＩＩＩ）と３−キヌクリドール（3-quinuclidol）との間のエステル交換反応により導入する。該反応は、０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度にて行われ得る。
【００２３】
方法Ａ
【化４】
2005516954.tif 000005
【００２４】
方法Ｂにしたがって、３−キヌクリドール（3-quinuclidol）を、キヌクリドールクロロホルメートの対応する塩酸塩を得るために、０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度にて不活性溶媒（たとえばＤＭＦ、ＤＣＭ、１,２−ＤＣＥ）中でクロロホルメート（たとえばトリクロロメチルクロロホルメート）と最初に反応させる。次いで、アリールアルキルアミン（ＩＩ）を、キヌクリドールクロロホルメートでアシル化する。該反応を、２０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度にて不活性溶媒（たとえばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、１,２−ＤＣＥ）中で行う。
【００２５】
方法Ｂ
【化５】
2005516954.tif 000006
【００２６】
方法Ｃにしたがって、３−キヌクリドールを、対応するイミダゾール−１−カルボン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステルを得るために、最初に、室温にて不活性溶媒（たとえばＤＣＭ、１,２−ＤＣＥ）中でカルボニルジイミダゾール（ＤＣＩ）と反応させる。次いで、アリールアルキルアミン（ＩＩ）を、ＢｕＬｉを用いて不活性溶媒（たとえばＴＨＦ）中でリチウム化し、そして該エステルを、０℃から室温までの範囲の温度にて添加した。
【００２７】
方法Ｃ
【化６】
2005516954.tif 000007
【００２８】
一般式（Ｉ）の第四級アンモニウム塩は、不活性溶媒［たとえばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、１,２−ＤＣＥ、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）］を用いて、２０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度にて、アルキル化剤（Ｒ５−Ｘ）と一般式（ＩＶ）の化合物との間のＮ−アルキル化反応により製造され得る。
【００２９】
【化７】
2005516954.tif 000008
【００３０】
Ｒ５−Ｘ化合物は、商品として入手可能であるか、または既知の方法、たとえば下記の方法により製造され得る。
【化８】
2005516954.tif 000009
【化９】
2005516954.tif 000010
【化１０】
2005516954.tif 000011
【化１１】
2005516954.tif 000012
【化１２】
2005516954.tif 000013
【００３１】
【化１３】
2005516954.tif 000014
【００３２】
さらに、Ｒ５が−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−Ａ〔式中、ＡはＨ以外の任意の基である。〕である場合、一般式（Ｉ）の第四級アンモニウム塩は、不活性溶媒（たとえばＤＭＦ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、１,２−ＤＣＥ、ＣＨ３ＣＮ）中で、２０℃から溶媒の還流温度までの範囲の温度にてエポキシドと一般式（ＩＶ）の化合物との間でのアルキル化により製造され得る。
【００３３】
【化１４】
2005516954.tif 000015
【００３４】
本発明の化合物は、Ｍ２レセプターとの比較上、選択的なＭ３レセプターアンタゴニストである。この理由で、それらは、尿失禁（特に、過活動膀胱により引き起こされるもの）、過敏性腸症候群、および呼吸器障害（特に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、および鼻炎）の処置のために、ならびに眼科処置（ophthalmic intervention）において使用され得る。
【００３５】
かくして、本発明の別の態様は、下記の疾患：尿失禁、特に過活動膀胱により引き起こされる場合；過敏性腸症候群；呼吸器障害、とりわけ慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、気腫、および鼻炎の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）のカルバメートの使用である。さらに、眼科処置用医薬の製造のためのそれらの使用は、また、本発明のこの態様の一部を形成している。
【００３６】
ヒトＭ２およびＭ３ムスカリンレセプターに対する結合試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物のＭ３アンタゴニスト活性、ならびにＭ２レセプターに対するそれらの選択性を示す。クローン化ヒトムスカリンＭ２およびＭ３レセプターに関して得られたいくつかの結果を列挙し、そして使用した方法を記載する。
【００３７】
ヒトＭ２またはＭ３レセプターでトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜を使用した。両レセプターについて試験した方法を要約すると、下記のとおりである。細胞膜（１５〜２０μｇ）を［３Ｈ］−ＮＭＳ（０.３〜０.５ｎＭ）とともに２５℃にてアンタゴニストの存在または不存在下で６０分間インキュベートした。インキュベーションは、９６ウエル・ポリスチレン・ミクロプレート中で、ＰＢＳの全インキュベーション量０.２ｍＬ、ｐＨ７.４で行った。非特異的結合を、平行アッセイにおいてアトロピン（５μＭ）の存在下で調べた。サンプルをＧＦ／Ｃガラス繊維で濾過し、ＰＥＩ ０,３％とともに予めインキュベートした。フィルターを３〜４回、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl、０.９％ ＮａＣｌでｐＨ ７.４、４℃で洗浄し、そして５０℃にて４５分間乾燥した。フィルター結合放射線活性を液体シンチレーション計量により定量した。
【００３８】
阻害定数（Ｋｉ）の計算のために、変位曲線を非線形回帰で解析した（GraphPad Prism）。各レセプターについての［３Ｈ］−ＮＭＳの解離定数（ＫＤ）を、対応するアンタゴニストで行った試験と同じ条件で得られた飽和曲線により得た。結果を、各２回行った２つの独立的試験の平均で表に示す。１より大きいＭ２／Ｍ３比は、Ｍ３選択的な活性を表す。
【００３９】
【表１】
2005516954.tif 000016
【００４０】
実施例
本発明は、下記の非限定的実施例により例証される。
【００４１】
さまざまな化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲにより確認され、Ｖａｒｉａｎ ＧＥＭＩＮＩ−２００またはＧｅｍｉｎｉ−３００ＭＨｚ装置を用いて記録され、そして化学シフトを、内部標準ＴＭＳからのｐｐｍ（δ）として表す。
【００４２】
本明細書において使用される命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭ（Automatic Nomenclature）、ＩＵＰＡＣの体系的な命名の作成のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータ化システムに基づく。
【００４３】
中間体１：（Ｒ）−３−キヌクリジル クロロホルメート、塩酸塩
２４０ｍＬのジクロロメタン中の８.７ｍＬ（７４.８ｍｍｏｌ）のトリクロロメチル クロロホルメートの溶液に、２４０ｍＬのジクロロメタン中の４.７５ｇ（３７.４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−キヌクリドールの溶液を、継続的に撹拌しながら０℃にて不活性雰囲気下で滴下した。次いで、混合物を室温にて２４時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で留去すると、８.４６ｇ（３７.４ｍｍｏｌ）の標題の化合物に対応する白色固体を得る。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３３８０、２６５０−２５００、１７７６。
【００４４】
中間体２：（Ｒ）−イミダゾール−１−カルボン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル
４００ｍＬのジクロロメタン中の２０.０ｇ（１５７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−キヌクリドールの懸濁液に、３１.５５ｇ（１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＩを室温にて添加した。黄色の溶液を不活性雰囲気下で４時間撹拌した。次いで、３４０ｍＬの水を添加した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）−ヘプタンで結晶化させると、２３.５ｇ（６８％）の標題の化合物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１７４６。
【００４５】
中間体３：（Ｒ）−ベンジルフェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル 塩酸塩
【００４６】
方法Ａ
１２０ｍＬのトルエン中の５.１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のベンジルフェニルカルバミン酸 エチルエステル（Dannley, L. J. Org. Chem. 1957, 22, 268）および７.６３ｇ（６０ｍｍｏｌ）の３−キヌクリドールの溶液に、８００ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％分散）を添加し、そして混合物を３時間加熱還流した。この間に、蒸発した体積を置換するためトルエンを添加した。粗製反応液を冷却し、そしてトルエン（２５０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で留去した。得られたオイルを、塩酸飽和エタノールで室温にて処理し、溶媒を留去し、そして得られた固体を１：１ 酢酸エチル／ジエチルエーテル混合液で粉砕すると、標題の化合物に対応する２３０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）の白色固体を得た（融点：５４℃）。
【００４７】
方法Ｂ
２０ｍＬの１,２−ＤＣＥ中の７５０ｍｇ（２.５８ｍｍｏｌ）の３−キヌクリジル クロロホルメート 塩酸塩の懸濁液に、５ｍＬの１,２−ＤＣＥ中の３９５ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルベンジルアミンの溶液を滴下した。添加終了後に、混合物を３時間加熱還流した。粗製反応液を冷却し、そして溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離液：ＣＨＣｌ３−メタノール １０：１）により精製すると、標題の化合物に対応する７２０ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）の吸湿性泡状物質を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３４００−３２００、２７００−２３００、１７００ｃｍ−１。1H-RMN (CDCl3): 12.30 (s, 1H), 7.20-6.90 (m, 10H), 5.10 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。
【００４８】
方法Ｃ
予め−１０℃に冷却した２０ｍＬのＴＨＦ中の２.７３ｇ（１４.９ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルベンジルアミンの溶液に、５.９６ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍ）を滴下した。−１０℃にて、３５ｍＬのＴＨＦ中の３.２９ｇ（１４.９ｍｍｏｌ）の中間体２をゆっくりと添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、そして室温まで昇温させ、次いで３５ｍＬの水を添加した。溶液を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ／ＨＣｌに溶かし、そして溶媒を再び蒸発させた。新たな残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール １０：１）により精製すると、標題の化合物に対応する１.５３ｇの吸湿性泡状物質を得た。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３４００−３２００、２７００−２３００、１７００ｃｍ−１。
【００４９】
下記の中間体（４〜１５）を、特許出願ＷＯ ０２００６５２において記載された方法Ｂを用いて製造した：
【００５０】
中間体４：（Ｒ）−ベンジル−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体５：（Ｒ）−ベンジル−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体６：（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体７：（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
【００５１】
中間体８：（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体９：（Ｒ）−（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体１０：（Ｒ）−（３,４−ジフルオロベンジル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体１１：（Ｒ）−（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
【００５２】
中間体１２：（Ｒ）−（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体１３：（Ｒ）−（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体１４：（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体１５：（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩、
中間体１６：（Ｒ）−３−シクロヘキシルメチルフェニルカルバモイルオキシ−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；塩酸塩。
【００５３】
下記の新規中間体を、上記の方法のいずれかを用いて製造した：
【００５４】
中間体１７：（Ｒ）−チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル
1H-NMR (CDCl3): 7.25 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.91 (dd, 2H), 6.84 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.32 (dd, 1H), 3.10-2.60 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 4H)。
【００５５】
中間体１８：（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル
1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.20 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.15-2.50 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H)。
【００５６】
中間体１９：（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.20 (m, 2H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.15-2.50 (m, 5H), 2.01 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 2H)。
【００５７】
中間体２０：（Ｒ）−（３−メチルチオフェン−３−イルメチル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 11.69 (br, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.17-6.90 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.40-2.60 (m, 5H), 2.37 (m, 1H), 2.19-1.80 (m, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.61 (m, 1H)。
【００５８】
中間体２１：（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.42-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (br, 2H), 6.79 (d, 1H), 5,30 (br, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.80 (br, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。
【００５９】
中間体２２：（Ｒ）−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 12.20 (br, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.16-6.90 (br, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.53 (br, 1H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2.82 (br, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.10-1.55 (m, 4H)。
【００６０】
中間体２３：（Ｒ）−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.27 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.53 (m, 2H)。
【００６１】
中間体２４：（Ｒ）−（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.42-7.29 (m, 3H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.30 (br, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.80 (br, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 3H), 1.59 (m, 1H)。
【００６２】
中間体２５：（Ｒ）−（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.21 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.80 (br, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00-1.60 (m, 4H)。
【００６３】
中間体２６：（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 8.14 (br, 1H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.99-6.92 (m, 4H), 5.07 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.65 (ddd, 1H), 3.27-3.08 (m, 4H), 2.90 (q, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H)。
【００６４】
中間体２７：（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.31 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10-6.92 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.35-2.98 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H)。
【００６５】
中間体２８：（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.31 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.37-3.00 (m, 4H), 2.86 (br, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.10-1.55 (m, 4H)。
【００６６】
中間体２９：（Ｒ）−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.34 (td, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.95-6.78 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 4H), 2.93 (br, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.10-1.55 (m, 4H)。
【００６７】
中間体３０：（Ｒ）−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.28 (m, 3H), 7.15-7.02 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 4H), 2.80 (q, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00-1.55 (m, 4H), 1.28 (t, 3H)。
【００６８】
中間体３１：（Ｒ）−フェニルチオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.24 (m, 4H), 7.12-6.92 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.48 (ddd, 1H), 3.25-2.97 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H)。
【００６９】
中間体３２：（Ｒ）−チオフェン−３−イルメチル−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.27 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.82 (br, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H)。
【００７０】
中間体３３：（Ｒ）−（２−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
1H-NMR (CDCl3): 7.38-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.78 (dd, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.30-2.95 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H)。
【００７１】
下記の新規中間体もまた、上記の方法のいずれかを用いて製造され、そして１Ｈ−ＮＭＲにより同定された：
【００７２】
（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
【００７３】
（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）−（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
【００７４】
（Ｒ）−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
（Ｒ）−（５−エチルチオフェン−２−イルメチル）−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸 １−アザビシクロ［２.２.２］オクタ−３−イルエステル；塩酸塩
【００７５】
実施例１：（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シクロプロピル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
２００ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）の中間体３および０.４７ｍＬのブロモシクロプロパン（０.５９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのアセトニトリル／クロロホルム（２：３）中で混合した。得られた溶液を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、溶離液：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）］により精製すると、標題の化合物に対応する１３０ｍｇ（４７％）の吸湿性白色固体を得た。1H-NMR (CDCl3): 7.27 (m, 10H), 4.87 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.80-2.50 (m, 5H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.65-1.18 (m, 6H)。
【００７６】
下記の化合物を、実施例１にしたがって合成した：
【００７７】
実施例２：（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−クロロベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色のオイルとして１３１ｍｇ（４５％）であった。ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）：１６９４。1H-NMR (CDCl3): 7.60-7.16 (m, 14H), 5.03 (m, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.77 (m, 3H), 3.35 (m. 1H), 2.78 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)。
【００７８】
実施例３：（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（５−メチルスルファニル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルスルファニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド；
収量は、白色の固体として７７ｍｇ（５３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.27-7.18 (m, 10H), 6.97 (t, 2H), 6.82 (dd, 2H), 5.12 (dd, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.30-4.05 (m, 3H), 4.05-3.70 (m, 4H), 3.05 (dd, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H)。
【００７９】
実施例４：（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−エトキシカルボニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、オイルとして６０ｍｇ（３５％）であった。ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）：１７４３、１７０１。1H-NMR (CDCl3): 7.28 (m, 10H), 5.15-4.80 (m, 5H), 4.40-3.50 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.29 (t, 3H)。
【００８０】
実施例５：（Ｒ）−３−（ベンジル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１２０ｍｇ（２５％）であった。ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）：１６９４。1H-NMR (CDCl3): 7.30-6.80 (m, 11H), 6.62 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.48 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.40 (m, 5H)。
【００８１】
実施例６：（Ｒ）−３−［ベンジル−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として５１ｍｇ（１６％）であった。ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）：１７０５。1H-NMR (CDCl3): 7.30-6.90 (m, 10H), 6.80 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 5H), 3.41 (m, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.21-1.60 (m, 5H)。
【００８２】
実施例７：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−ｍ−トリルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として１１０ｍｇ（４２％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.00 (m, 10H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (t, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 5H), 3.30 (br, 1H), 2.95 (br, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.10-1.70 (m, 3H), 1.61 (m, 1H)。
【００８３】
実施例８：（Ｒ）−１−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１０６ｍｇ（３８％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40-6.95 (m, 11H), 6.79 (d, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.15-3.60 (m, 6H), 3.95 (q, 2H), 3.35 (br, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.38 (t, 3H)。
【００８４】
実施例９：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として７２ｍｇ（２６％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.04 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.40-7.03 (m, 7H), 6.98 (t, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95-3.70 (m, 4H), 3.55 (br, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.05 (br, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H)。
【００８５】
実施例１０：（Ｒ）−１−［２−（２,４−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として１８２ｍｇ（６４％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.61 (ddd, 1H), 7.40-7.17 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (ddd, 1H), 4.00-3.50 (m, 5H), 3.45-3.20 (m, 3H), 2.93 (br, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.60 (m, 1H)。
【００８６】
実施例１１：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として３２ｍｇ（１０％）であった。ＩＲ（フィルム、ｃｍ−１）：１７０３。1H-NMR (CDCl3): 7.40-6.80 (m, 12H), 6.85 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.90-3.60 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 7H)。
【００８７】
実施例１２：（Ｒ）−１−シクロブチルメチル−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、オイルとして１３２ｍｇ（６３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.25-7.17 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.88 (br, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 3H), 3.56 (d, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.75 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.10-0.90 (m, 11H)。
【００８８】
実施例１３：（Ｒ）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１９０ｍｇ（６０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-6.92 (m, 10H), 6.76 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.25-3.60 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.10-1,50 (m, 4H)。
【００８９】
実施例１４：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として４７ｍｇ（１９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.11 (d, 2H), 7.30-6.87 (m, 10H), 5.80-5.50 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.35-3.90 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.45-1.80 (m, 4H), 1.60 (m, 1H)。
【００９０】
実施例１５：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、褐色の固体として９０ｍｇ（５５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.00 (m, 9H), 6.97 (t, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3,20 (br, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.10-1.55 (m, 4H)。
【００９１】
実施例１６：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−チオフェン−２−イルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として１０１ｍｇ（６０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.39 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.30-7.18 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.97 (t, 2H), 5.71 (dd, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.78 (dd, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.35-3.90 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.45-1.55 (m, 4H)。
【００９２】
実施例１７：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−メトキシフェノキシカルボニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として４３ｍｇ（２４％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.16 (m, 7H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.97 (t, 2H), 5.21-4.90 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25-3.60 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20-1.70 (m, 3H), 1.60 (m, 1H)。
【００９３】
実施例１８：（Ｒ）−１−シクロペンチルカルバモイルメチル−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、褐色の固体として１００ｍｇ（３９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.78 (m, 1H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.97 (t, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.30-3.85 (m, 4H), 4.23 (d, 1H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.10-1.40 (m, 12H)。
【００９４】
実施例１９：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［（２−フルオロフェニルカルバモイル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、褐色の固体として９３ｍｇ（６０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 10.23 (br, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.40-6.98 (m, 9H), 6.94 (t, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30-3.70 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 4H)。
【００９５】
実施例２０：（Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として３０ｍｇ（９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 9.52 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40-6.94 (m, 9H), 5.10 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 4H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H)。
【００９６】
実施例２１：（Ｒ）−１−［２−（２,３−ジメチルフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として９４ｍｇ（５９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.00 (m, 9H), 6.96 (t, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.25-3.90 (m, 3H), 3.85-3.40 (m, 3H), 3.40-3.10 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【００９７】
実施例２２：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、褐色のオイルとして７９ｍｇ（４９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.67 (d, 1H), 7.32-7.05 (m, 6H), 6.97 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 2H), 4.10-3.60 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20-1.70 (m, 3H), 1.60 (m, 1H)。
【００９８】
実施例２３：（３Ｒ,ＳＳ）および（３Ｒ,ＳＲ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（２−メトキシベンゼンスルフィニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として７２ｍｇ（４７％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.62 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.35-7.00 (m, 8H), 6.96 (t, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75-3.50 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 3H), 1.59 (m, 1H)。
【００９９】
実施例２４：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−メトキシフェニルスルファニルカルボニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として６６ｍｇ（３１％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.00 (m, 10H), 6.97 (t, 2H), 5.25-5.05 (m, 3H), 4.77 (dd, 2H), 4.50-3.80 (m, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H)。
【０１００】
実施例２５：（Ｒ）−１−（２−ベンゾイルオキシエチル）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として５２ｍｇ（３０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.02 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.30-6.85 (m, 8H), 5.12 (m, 1H), 4.80-4.65 (m, 4H), 4.45-3.80 (m, 6H), 3.59 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 4H)。
【０１０１】
実施例２６：（Ｒ）−１−（２−ベンゾイルアミノエチル）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、褐色の固体として５６ｍｇ（３９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 9.38 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.55-7.30 (m, 4H), 7.30-7.00 (m, 5H), 6.94 (t, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.05-3.60 (m, 5H), 3.32 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 3H), 1.59 (m, 1H)。
【０１０２】
実施例２７：（Ｒ）−１−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、褐色の固体として５６ｍｇ（３９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.82-7.70 (m, 4H), 7.35-7.00 (m, 6H), 6.96 (t, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.35-3.80 (m, 8H), 3.40-2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 3H), 1.59 (m, 1H)。
【０１０３】
実施例２８：（Ｒ）−１−（２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、褐色の固体として６４ｍｇ（３９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.90-7.76 (m, 3H), 7.47 (dd, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.93 (t, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.75 (dd, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.80-3.50 (m, 6H), 3.40-3.00 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 4H)。
【０１０４】
実施例２９：（Ｒ）−１−［３−（２−シアノフェノキシ）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色の固体として９２ｍｇ（５５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.54 (m, 2H), 7.35-6.90 (m, 10H), 5.17 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.35-3.80 (m, 8H), 3.31 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.45-1.80 (m, 6H), 1.65 (m, 1H)。
【０１０５】
実施例３０：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（３−ニトロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として２５０ｍｇ（４７％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7,83 (ddd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33-7.00 (m, 7H), 6.96 (t, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.15-3.60 (m, 6H), 3.25 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.35-1.80 (m, 6H), 1.63 (m, 1H)。
【０１０６】
実施例３１：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（４−メチルピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、橙色の固体として２５ｍｇ（１１％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.50-6.90 (m, 10H), 5.16 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.15-3.40 (m, 7H), 3.22 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 9H), 1.63 (m, 1H)。
【０１０７】
実施例３２：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（ピリジン−２−イルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、赤色のオイルとして２４ｍｇ（１１％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.41 (ddd, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.35-6.90 (m, 10H), 5.13 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.20-3.55 (m, 6H), 3.23 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H)。
【０１０８】
実施例３３：（Ｒ）−１−［３−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニル）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、橙色の固体として８０ｍｇ（３５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.00 (m, 10H), 6.96 (t, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00-3.55 (m, 5H), 3.69 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.57 (m, 1H)。
【０１０９】
実施例３４：（Ｒ）−１−［３−（２−フルオロベンゼンスルホニル）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、褐色の固体として８１ｍｇ（４５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.89 (td, 1H), 7.68 (tdd, 1H), 7.34 (td, 1H), 7.30-7.00 (m, 7H), 6.96 (t, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 5H), 3.48 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.50-1.70 (m, 6H), 1.60 (m, 1H)。
【０１１０】
実施例３５：（Ｒ）−１−{３−［アセチル−（３−クロロフェニル）アミノ］プロピル}−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、褐色の固体として２３ｍｇ（９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.30-7.02 (m, 10H), 6.97 (t, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.09-3.50 (m, 5H), 3.69 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.50-1.80 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (m, 1H)。
【０１１１】
実施例３６：（Ｒ）−１−{３−［ベンジルオキシカルボニル−（２−フルオロフェニル）アミノ］プロピル}−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として４１０ｍｇ（６５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.38-7.02 (m, 15H), 6.96 (t, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.20-3.30 (m, 6H), 3.72 (t, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 5H) 1.56 (m, 1H)。
【０１１２】
実施例３７：（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルカルバモイルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色の固体として９５ｍｇ（６６％）であった。1H-NMR (CDCl3): 10.95 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.31-7.00 (m, 9H), 6.95 (t, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.95-3.10 (m, 6H), 2.87 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 5H) 1.58 (m, 1H)。
【０１１３】
実施例３８：（Ｒ）−１−（３−ベンゾイルオキシプロピル）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として２２ｍｇ（１３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.02 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30-6.92 (m, 8H), 5.15 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.05-3.77 (m, 5H), 3.18 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.42-1.80 (m, 6H), 1.56 (m, 1H)。
【０１１４】
実施例３９：（Ｒ）−１−［２−（４−アセチルアミノフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として９９ｍｇ（３３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 9.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.26-7.14 (m, 6H), 7.00-6.90 (m, 6H), 5.05 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90-3.40 (m, 6H), 3.10 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H)。
【０１１５】
実施例４０：（３Ｒ、２'ＲＳ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ヒドロキシド
収量は、黄色のオイルとして１８ｍｇ（８％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.45-7.80 (m, 12H), 6.38 (br, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.90-4.58 (m, 3H), 4.35-4.15 (m, 1H), 4.10-3.44 (m, 8H), 3.10 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 4H)。
【０１１６】
実施例４１：（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として１０１ｍｇであった。1H-NMR (CDCl3): 7.67 (m, 1H), 7.38-6.85 (m, 9H), 5.17 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.33-3.70 (m, 7H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.60 (m, 1H)。
【０１１７】
実施例４２：（Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルスルファニルエチル）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色のオイルとして５８ｍｇ（２８％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.30 ( (m, 1H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.25-4.00 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.88 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 4H) 1.80-1.50 (m, 4H), 1.45-1.10 (m, 6H)。
【０１１８】
実施例４３：（Ｒ）−１−（２−ベンゼンスルホニルエチル）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色のオイルとして４３ｍｇ（２０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-6.90 (m, 12H), 5.08 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.15-3.85 (m, 3H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 4H)。
【０１１９】
実施例４４：（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として１７０ｍｇ（６３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.58 (s, 2H), 7.36-6.94 (m, 10H), 5.57 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.00-3.40 (m, 6H), 3.10 (br, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１２０】
実施例４５：（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−［３−（４−フルオロフェニルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、緑色の固体として９６ｍｇ（４３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (dd, 2H), 7.25-6.80 (m, 9H), 5.09 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.70 (m, 5H), 1.55 (m, 1H)。
【０１２１】
実施例４６：（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１４５ｍｇ（５６％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.37-7.16 (m, 3H), 7.15-6.96 (m, 6H), 6.94-6.80 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.50-4.12 (m, 6H), 4.10-3.70 (m, 3H), 3.45 (br, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H)。
【０１２２】
実施例４７：（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色として１５１ｍｇ（６７％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.37-6.82 (m, 12H), 5.09 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.68 (m, 5H), 3.25 (br, 1H), 3.00 (br, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.20-1.60 (m, 6H)。
【０１２３】
実施例４８：（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１０７ｍｇ（５４％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.05 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20-1.85 (m, 3H) 1.54 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.57 (m, 2H)。
【０１２４】
実施例４９：（Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１１９ｍｇ（５６％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 3H), 7.32-7.05 (m, 4H), 7.00-6.89 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.32 (br, 1H), 2.95 (br, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20-1.45 (m, 4H)。
【０１２５】
実施例５０：（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色の固体として３６ｍｇ（１７％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.46-7.22 (m, 6H), 7.20-7.02 (m, 3H), 6.96-6.83 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.25-3.95 (m, 3H), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.45-3.20 (m, 3H), 2.90 (br, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.10-1.80 (m, 3H), 1.59 (m, 1H)。
【０１２６】
実施例５１：（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１２６ｍｇ（５５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.21 (m, 3H), 7.10-6.80 (m, 9H), 5.13 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 4.00-3.60 (m, 6H), 3.30 (br, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.15-1.60 (m, 4H)。
【０１２７】
実施例５２：（Ｒ）−１−［３−（３,４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
1H-NMR (CDCl3): 7.33 (m, 1H), 7.12-6.85 (m, 6H), 6.69 (ddd, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.00-3.60 (m, 6H), 3.30 (br, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.15-1.60 (m, 4H)。
【０１２８】
実施例５３：（Ｒ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として２３ｍｇ（１５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.09 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13-6.96 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.15 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.60-3.80 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１２９】
実施例５４：（Ｒ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として３６ｍｇ（２３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.34-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94-6.82 (m, 5H), 5.11 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.45-3.90 (m, 6H), 3.85-3.60 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20-1.61 (m, 4H)。
【０１３０】
実施例５５：（Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として１６３ｍｇ（７５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.75-7.35 (m, 5H), 7.25-6.82 (m, 7H), 5.12 (m, 1H), 5.20-4.80 (m, 5H), 4.40-3.40 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１３１】
実施例５６：（Ｒ）−１−シクロブチルメチル−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、オイルとして１５３ｍｇ（７２％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.33 (td, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.05-6.88 (m, 5H), 5.15 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 11H)。
【０１３２】
実施例５７：（Ｒ）−３−［（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、オイルとして１７０ｍｇ（５６％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.35-7.25 (m, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.10-6.80 (m, 6H), 6.58 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.55-4.30 (m, 3H), 4.30-4.00 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.15 (br, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１３３】
実施例５８：（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として９０ｍｇ（６０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.43-7.28 (m, 3H), 7.28-7.10 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.17 (ddd, 1H), 4.05-3.30 (m, 4H), 3.57 (d, 2H), 2.93 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H), 0.97 (br, 1H), 0.78 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。
【０１３４】
実施例５９：（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として８９ｍｇ（５７％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.68 (m, 1H), 7.58 (br, 3H), 7.45-7.30 (m, 6H), 7.13 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.54 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１３５】
実施例６０：（Ｒ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−［（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として３１０ｍｇ（６３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.36-7.05 (m, 5H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 4.47 (t, 2H), 4.13 (ddd, 1H), 4.09-3.80 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.20 (br, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.85 (br, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.21-1.80 (m, 4H), 1.52 (br, 1H)。
【０１３６】
実施例６１：（Ｒ）−３−［（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として２００ｍｇ（９８％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.20 (m, 4H), 7.15-6.95 (m, 3H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.69 (br, 1H), 6.61 (br, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.60-4.00 (m, 8H), 3.53 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１３７】
実施例６２：（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１００ｍｇ（６０％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.45-7.25 (m, 3H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.64 (br, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.80-3.05 (m, 6H), 2.36 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H), 0.95 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)。
【０１３８】
実施例６３：（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、白色の固体として５０ｍｇ（２８％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.47-7.20 (m, 8H), 7.13 (br, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.85-3.50 (m, 4H), 3.45-3.20 (m, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 3H), 1.62 (m, 1H)。
【０１３９】
実施例６４：（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
収量は、黄色の固体として８３ｍｇ（７９％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.58 (m, 2H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.02-6.86 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.55 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.15-3.60 (m, 4H), 3.40 (br, 1H), 3.05 (br, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１４０】
実施例６５：（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、褐色の固体として８１ｍｇ（６２％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.32-7.12 (m, 2H), 7.04 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.05-4.60 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.00-3.70 (m, 3H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.15 (br, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.15-1.55 (m, 4H), 0.98 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.59 (m, 2H)。
【０１４１】
実施例６６：（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として１１０ｍｇ（７６％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.12 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.75-3.90 (m, 6H), 3.66 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15-1.55 (m, 4H)。
【０１４２】
実施例６７：（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）（４−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、黄色の固体として１０７ｍｇ（７３％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.33-7.15 (m, 7H), 7.02 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.02-4.60 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 5H), 3.45 (br, 1H), 3.10 (br, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50-1.75 (m, 7H), 1.60 (m, 1H)。
【０１４３】
実施例６８：（Ｒ）−１−シクロブチルメチル−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として８９ｍｇ（４２％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.40-7.30 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.03-6.87 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.59 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 11H)。
【０１４４】
実施例６９：（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、白色の固体として１６１ｍｇ（６８％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.10 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.05-6.85 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.60-3.90 (m, 5H), 3.70 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H)。
【０１４５】
実施例７０：（Ｒ）−３−シクロヘキシルメチルフェニルカルバモイルオキシ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、オイルとして１２０ｍｇ（７５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 8.10 (d, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 5.75 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.51-3.90 (m, 5H), 3.55 (d, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15-0.90 (m, 15H)。
【０１４６】
実施例７１：（Ｒ）−３−シクロヘキシルメチルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
収量は、オイルとして４０ｍｇ（３５％）であった。1H-NMR (CDCl3): 7.34 (t, 2H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.05 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.55-3.90 (m, 6H), 3.87-3.60 (m, 3H), 3.48 (d, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15-0.90 (m, 15H)。
【０１４７】
下記の化合物もまた製造され、そしてそれらは１Ｈ−ＮＭＲにより同定された：
【０１４８】
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シクロプロピルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン、ブロマイド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−シアノメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−ベンジル−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１４９】
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１５０】
（Ｒ）−３−（ベンジルフェニルカルバモイルオキシ）−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ヒドロキシド
（Ｒ）−１−シクロブチルメチル−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５１】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−ｏ−トリルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−ｐ−トリルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５２】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２,５−ジメトキシフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５３】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−［２−（２−フルオロフェニルスルファニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５４】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−ｏ−トリルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５５】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−ｍ−トリルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−ｐ−トリルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５６】
（Ｒ）−１−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２,５−ジメトキシフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−フェニルカルバモイルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（ｏ−トリルカルバモイルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１５７】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（２−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（２−メトキシフェニルスルファニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１５８】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（２−フルオロフェニルスルファニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェニルスルファニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［２−（４−ブロモフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１５９】
（Ｒ）−１−［２−（２,４−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２,５−ジクロロフェニルスルファニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（３Ｒ,ＳＳ）および（３Ｒ,ＳＲ）−１−（２−ベンゼンスルフィニルエチル）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１６０】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（２−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−ｍ−トリルオキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（３−メトキシフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１６１】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（ピリミジン−２−イルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（２−フルオロフェニルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［３−（２−クロロフェニルスルファニル）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェニルスルファニル）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１６２】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（ピリミジン−２−イルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン
（Ｒ）−１−（３−ベンゼンスルホニルプロピル）−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［３−（３−クロロベンゼンスルホニル）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−{３−［アセチル−（２−フルオロフェニル）アミノ］プロピル}−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１６３】
（Ｒ）−１−{３−［アセチル−（３−メトキシフェニル）アミノ］プロピル}−３−［（４−フルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−ベンジル−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１６４】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１６５】
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［３−（３,４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェニルスルファニル）プロピル］−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−フルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（４−フルオロフェニルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１６６】
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１６７】
（３Ｒ,２'ＲＳ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ヒドロキシド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（２−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（２,４−ジフルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１６８】
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１６９】
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルスルファニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−［３−（２−フルオロフェニルスルファニル）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［３−（３−クロロフェニルスルファニル）プロピル］−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１７０】
（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１７１】
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３,４−ジフルオロベンジル）−（３−フルオロフェニル）カルバモイルオキシ］−１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１７２】
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１７３】
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１７４】
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）−（３,４,５−トリフルオロベンジル）カルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−シクロブチルメチル−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−フェネチル−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−（２−チオフェン−２−イルエチル）−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１７５】
（Ｒ）−１−（３−フェノキシプロピル）−３−（チオフェン−２−イルメチル−ｍ−トリルカルバモイルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１７６】
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
【０１７７】
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−［１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−２−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１７８】
（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（４−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１７９】
（Ｒ）−３−［（５−メチルチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−フェニルスルファニルメチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；クロライド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１８０】
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）フェニルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェニルスルファニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（５−ブロモチオフェン−２−イルメチル）−ｍ−トリルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【０１８１】
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−フェネチル−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−１−［２−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エチル］−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（２−フェノキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン
（Ｒ）−３−［（３−フルオロフェニル）チオフェン−３−イルメチルカルバモイルオキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２.２.２］オクタン；ブロマイド
【国際調査報告】
2005516954.tif 000020
2005516954.tif 000021