(57)【要約】  本発明は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジン、それらの調製物、それらを含む医薬組成物、並びにサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）のインヒビターとしてのそれらの使用、従って、癌、白血病、乾癬等の増殖性疾患治療におけるそれらの使用に関する。
2005508931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン  ＜３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜４＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜７＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜８＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜１２＞；
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞；
２−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール  ＜１５＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１７＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜１８＞
Ｎ1−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−［β−（フェノキシ）−トリエチルアミン］−アミン  ＜２０＞；
２−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール  ＜２１＞；
２−（｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エチル−アミノ）−エタノール  ＜２２＞；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞；
５−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール  ＜２４＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞；
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２７＞；
Ｎ1−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ3，Ｎ3−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン  ＜２８＞；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞；
（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３０＞；
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞；
（４−ヨード−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３３＞；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞；
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３５＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜３６＞；
３−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３７＞；
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３８＞；
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３９＞；
（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４０＞；
（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜４３＞
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４４＞；
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４５＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜４７＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜４８＞；
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４９＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜５０＞；
［４−（２−ブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５１＞；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜５２＞；
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜５３＞；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５４＞；
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜５５＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５９＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜６３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（フェニル）−アミン  ＜６４＞；
４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼンスルホン酸  ＜６５＞；
及び、４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホン酸  ＜６６＞
から選択される化合物。
【請求項２】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞；
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞；
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
及び、２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
及び、２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
から選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜1＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞；
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞；
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
及び、２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞
から選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞又は、２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞
である請求項１、２又は４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜７＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜８＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜１２＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１７＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５９＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜６３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（フェニル）−アミン  ＜６４＞；
４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼンスルホン酸  ＜６５＞；
及び、４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホン酸  ＜６６＞
から選択される化合物。
【請求項７】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
及び、２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
から選択される請求項６記載の化合物。
【請求項８】
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
及び、２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
から選択される請求項６又は７記載の化合物。
【請求項９】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
及び、２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
から選択される請求項６又は７記載の化合物。
【請求項１０】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
及び、２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞
から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞であることを特徴とする請求項６、７又は９のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
１若しくは２以上の他の抗癌剤をさらに含む請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか記載の１若しくは２以上の化合物、又はその薬学的に許容される塩の増殖性疾患の治療における使用。
【請求項１５】
増殖性疾患が癌又は白血病であることを特徴とする請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
１若しくは２以上の前記化合物を、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量投与することを特徴とする請求項１４又は１５記載の使用。
【請求項１７】
ＣＤＫ酵素がＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４であることを特徴とする請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
増殖性疾患治療用薬剤の調製における請求項１〜１１のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記化合物を、１若しくは２以上の他の抗癌剤と併用投与することを特徴とする請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジン、それらの調製物、それらを含有する医薬組成物、及び癌、白血病、乾癬等の増殖性疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗喘息性を有する数種の４，５，６−置換−Ｎ−（置換−フェニル）−２−ピリミジンアミンに関する記載が欧州特許出願公開第２３３４６１号にみられる。抗増殖性を有し、ＣＤＫ１／サイクリンＢ同様にプロテインキナーゼＣ、上皮増殖因子受容体関連チロシンプロテインキナーゼ（ＥＧＦ−Ｒ−ＴＰＫ）を阻害する４−ヘテロアリール−Ｎ−（３−置換−フェニル）−２−ピリミジンアミン数種についてＷＯ９５／０９８４７号に記載があり、ヘテロアリール基としてはピリジル及びインドリルが例示されている。
【０００３】
J. Med. Chem. (1993) Vol. 36, pages. 2716-2725, Paul, R. et al.には、抗炎症活性を有するフェニルアミノ−ピリミジンのさらなる種類が開示されている。かかる化合物には、ピリミジン環の４位に一置換２−チエニル基が含まれ、またこの位置にジメチル−３−フリル基が含まれる。
ＰＣＴ／ＧＢ０１／０１４２３には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）を阻害し、癌、白血病、乾癬などの増殖性疾患の治療に適用ある２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンが数多く開示されている。
【０００４】
本発明の目的は、さらなる種類のＮ−フェニル−２−ピリミジン抗増殖性化合物を提供することにある。本発明化合物は意外なことにプロテインキナーゼＣに対する阻害剤とはならないことがわかっている。以下に述べるように、本発明化合物の活性は、細胞株における細胞増殖を阻害する及び／又はサイクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するものとして示される。
【発明の開示】
【０００５】
第一の特徴として本発明は、以下から選択される化合物に関する：
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン  ＜３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜４＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜７＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜８＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜１２＞；
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞；
２−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール  ＜１５＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１７＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜１８＞；
Ｎ1−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−［β−（フェノキシ）−トリエチルアミン］−アミン  ＜２０＞；
２−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール  ＜２１＞；
２−（｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エチル−アミノ）−エタノール  ＜２２＞；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞；
５−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール  ＜２４＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞；
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２７＞；
Ｎ1−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ3，Ｎ3−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン  ＜２８＞；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞；
（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３０＞；
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞；
（４−ヨード−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３３＞；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞；
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３５＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜３６＞；
３−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３７＞；
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３８＞；
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３９＞；
（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４０＞；
（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜４３＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４４＞；
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４５＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜４７＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜４８＞；
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４９＞；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜５０＞；
［４−（２−ブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５１＞；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜５２＞；
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜５３＞；
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５４＞；
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜５５＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５９＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜６３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（フェニル）−アミン  ＜６４＞；
４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼンスルホン酸  ＜６５＞；及び
４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホン酸  ＜６６＞
第二の特徴として本発明は、以下から選択される化合物に関する：
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜７＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜８＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜１２＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１７＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５９＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜６３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（フェニル）−アミン  ＜６４＞；
４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼンスルホン酸  ＜６５＞；及び
４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホン酸  ＜６６＞
第三の特徴として本発明は、１若しくは２以上の上記化合物を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
第四に本発明は、１若しくは２以上の上記化合物の増殖性疾患治療における使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の第一の特徴における好適な実施態様として化合物は以下から選択される。
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞；
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞；
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞； 及び
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞；
本発明の第一の特徴におけるより好適な実施態様では、化合物は以下から選択される。
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞；
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞；
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；及び
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
本発明の第一の特徴における別の好適実施態様では、化合物は以下から選択される。
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞；
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞； 及び
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞；
本発明の第一の特徴において特に好適な実施態様では、化合物は、［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞又は、２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞である。
【０００７】
本発明の第二の特徴における好適実施態様では、化合物は以下から選択される。
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞；
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞；
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞； 及び
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
本発明の第二の特徴におけるより好適な実施態様では、化合物は以下から選択される。
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞； 及び
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞
本発明の第二の特徴において、より一層好適な実施態様では化合物は以下から選択される。
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞； 及び
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞
本発明の第二の特徴における別の好適実施態様では、化合物は以下から選択される。
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞； 及び
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
本発明の第二の特徴における特に好適な一実施態様で化合物は、［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞である。
【０００８】
本発明化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、従って、癌、白血病、またそれ以外にも乾癬や再狭窄などの非制御性の細胞増殖を伴う疾患の治療に有用であると考えられる。本発明の範囲に含まれる抗増殖効果は、本明細書に示すように、例えばＡ５４９、ＨＴ２９、Ｓａｏｓ−２、ＨｅＬａ、又はＭＣＦ−７のいずれかの細胞株を用いるインビトロでのホールセルアッセイ（whole cell assay）でみられる細胞増殖抑制能により、或いは適切なアッセイにおいてＣＤＫ酵素（ＣＤＫ２又はＣＤＫ４等）の抑制を示すことにより明らかにできる。かかるアッセイに関しては、その実施方法も含めて以下の実施例に、より詳細に説明する。上記細胞株アッセイ及び酵素アッセイを実施することにより、化合物が本発明の趣旨に照らして抗増殖性であるか否かを測定できる。
【０００９】
理論にとらわれずに本発明化合物は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）非依存的にその抗増殖効果を発揮するものと確信される。多数の本発明化合物が、細胞周期制御に関与していることが判明しているサイクリン依存性キナーゼ酵素（ＣＤＫｓ）を阻害する。これらＣＤＫには、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４や、とりわけＣＤＫ２とサイクリンＥ、ＣＤＫ４とサイクリンＤ１との相互作用が含まれる。さらに、これら本発明化合物は、増殖性疾患に関与するＣＤＫ酵素に対して選択性を示すという利点があると考えられる。「選択性」なる用語は、ある化合物が、他の酵素（ＰＫＣなど）に対して何らかの阻害効果を有していても、増殖性疾患に関与する酵素に対して優先的に奏効することを意味する。
【００１０】
本発明化合物は、細胞周期のあらゆる過程又は段階、例えば、核膜形成、細胞周期における休止期（Ｇ０）からの脱却、Ｇ１期の進行、染色体の非凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の停止、中心体の複製、Ｇ２期の進行、有糸分裂又は減数分裂における機能の活性化、染色体の凝縮、中心体の分離、微小管の核生成、紡錘体の形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体の分離及び分断、有糸分裂機能の不活化、収縮性環の形成、及び細胞質分裂機能などの過程又は段階を阻害する。特に本発明の化合物は、クロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次修飾活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管の組織化センター（microtubule organizing center）における核生成活性、及び細胞周期シグナル伝達経路における構成因子への結合等いくつかの遺伝子機能に影響を及ぼす。
【００１１】
従って本発明の一実施態様は、増殖性疾患治療における１若しくは２以上の本発明化合物の使用に関する。かかる増殖性疾患は癌又は白血病であることが好ましい。ここにおいて増殖性疾患なる用語は、細胞周期の制御が必要とされる疾患を全て含むべく広義に使用され、再狭窄及び心筋症等の心臓血管疾患、糸球体腎炎及び関節リューマチ等の自己免疫疾患、乾癬等の皮膚疾患、抗炎症性疾患、抗真菌性疾患、マラリア等の抗寄生虫性疾患、気腫、並びに脱毛症が列挙される。これらの疾患において本発明化合物は、所望細胞内で必要に応じてアポトーシスを誘導し、或いは静止状態を維持する。
【００１２】
特に好適な実施態様で本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性疾患の治療における１若しくは２以上の本発明化合物の使用に関する。ＣＤＫ依存性疾患では、１若しくは２以上のＣＤＫ酵素の活性が正常レベルを上回る。かかる疾患としては、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４活性の異常レベルを伴うものであることが好ましい。ＣＤＫ感受性疾患は、ＣＤＫレベルの異常が一次的原因ではないが、一次代謝異常のダウンストリームでＣＤＫレベル異常が生じる疾患である。このような筋書きにたてば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４は、感受性代謝経路の一部であるということができ、よって上記疾患の治療にＣＤＫ阻害剤が活性を示す可能性がある。疾患は、癌又は白血病であることが好ましい。
【００１３】
本発明の第三の特徴は、増殖性疾患治療用薬剤の製造における１若しくは２以上の本発明化合物、及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
「増殖性疾患」なる用語に関しては前述されており、本発明の第二の特徴においても同義に用いられる。
【００１５】
特に好適な実施態様は、１若しくは２以上の本発明化合物を、他の抗癌剤の１若しくは２以上と併用投与するものである。その場合、本発明化合物を他の抗癌剤１若しくは２以上と連続して、同時に、又は順次に投与してよい。
【００１６】
ここに用いる「薬剤の製造」なる表現には、さらなる抗増殖剤を得るためのスクリーニングプログラムにおいて、又はかかる薬剤製造のあらゆる段階において本発明化合物を使用することに加え、本発明化合物を薬剤として直接使用することが含まれる。
【００１７】
本発明化合物は、塩若しくはエステル、特に薬学的に許容される塩若しくはエステルとして存在することができる。
【００１８】
本発明化合物における薬学的に許容される塩には、その適切な酸付加塩又は塩基性塩が含まれる。適切な薬学的にの塩に関しては、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977) に収載されている。塩は、例えば鉱酸（例；硫酸、リン酸、又はハロゲン化水素酸）等の強無機酸、非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の炭素原子数１〜４のアルカンカルボン酸（例；酢酸）等の強有機カルボン酸、飽和若しくは不飽和のジカルボン酸（例；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例；アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸）、アミノ酸（例；アスパラギン酸又はグルタミン酸）、安息香酸、或いは非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−又はアリール−スルホン酸（例；メタン−、又はｐ−トルエンスルホン酸）等の有機スルホン酸を用いて形成される。
【００１９】
エステルは、エステル化する官能基に基づいて有機酸若しくはアルコール／水酸化物を使用して形成する。有機酸には、非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の炭素原子数１〜１２のアルカンカルボン酸（例；酢酸）等のカルボン酸、飽和若しくは不飽和のジカルボン酸（例；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テトラフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例；アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、又はクエン酸）、アミノ酸（例；アスパラギン酸又はグルタミン酸）、安息香酸、或いは非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−又はアリール−スルホン酸（例；メタン−、又はｐ−トルエンスルホン酸）等の有機スルホン酸が含まれる。好適な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換若しくは置換（例えばハロゲンによって）の炭素原子数１〜１２のアルカンアルコールが含まれる。
【００２０】
上述した本発明の特徴の全てにおいて、本発明には、本発明化合物の全ての鏡面異性体及び互変異性体が必要に応じて含まれる。当業者であれば、光学特性（１若しくは２以上の不斉炭素原子）又は互変性を有する化合物を認識できる。対応する鏡面異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で公知の手法により単離・調製される。
【００２１】
さらに本発明は、種々の結晶型、多形型、（無）水和物としての本発明化合物又は本発明におけるその使用に関する。化学的化合物は、その合成に用いられる溶媒から精製及び／又は単離する方法に若干の変更を加えることにより、上記いずれの形態としてでも単離することができることは医薬業界では十分に確立している。
【００２２】
本発明はさらに、プロドラッグ形態としての本発明化合物又は本発明におけるその使用に関する。通常かかるプロドラッグは、１若しくは２以上の適当な基が、ヒト又は哺乳類被検対象に投与したときに修飾が元に戻るような形態で修飾されている本発明化合物である。インビボで元に戻すために第２剤を上記プロドラッグと共投与することも可能だが、このような戻りは通常、上記被検対象に元来備わる酵素によって生じる。かかる修飾の例にはエステル（例えば上述のエステルのいずれか）が含まれ、その場合エステラーゼ等により元に戻る。当業者にはこのようなシステムが他にも広く知られている。
【００２３】
本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物も包含する。これに関し、また特にヒトの治療において本発明化合物（その薬学的に許容される塩、エステル、及び薬学的に許容される溶媒和物）は単独投与することが可能であっても、通常は意図する投与経路及び標準的な薬務に照らして選択される医薬担体、賦形剤又は希釈剤との混合物として投与される。
【００２４】
従って本発明はさらに、1若しくは２以上の本発明化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤若しくは担体を少なくとも１つ含む医薬組成物に関する。
【００２５】
一例として本発明の医薬組成物において本発明化合物は、適切な結合剤（1又は2以上）、滑沢剤（1又は2以上）、懸濁剤（1又は2以上）、コーティング剤（1又は2以上）、及び／又は可溶化剤（1又は2以上）と混合されていてもよい。本明細書に記載する多種多様な形態の医薬組成物に用いるこのような適切な賦形剤の例が、「医薬賦形剤ハンドブック  第二版（"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition"」（1994, A Wade and PJ Weller編）に記載されている。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内、又は舌下の各経路から投与できる。
【００２７】
経口投与用としては、圧縮錠剤、ピル、錠剤、ゲル剤（gellule）、ドロップ剤及びカプセル剤が特に使用される。これらの組成物に活性成分が一投与量あたり、１〜２５０ｍｇ含有されていることが好ましく、１０〜１００ｍｇ含有されていることがより好ましい。
【００２８】
他の投与剤型としては溶液又は乳剤があり、これらは静脈内、動脈内、クモ膜下内、皮下、皮内、腹腔内、又は筋肉内に注入され、無菌溶液又は無菌化可能な溶液から調製される。本発明の医薬組成物はまた、座剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、クリーム、ジェル、スプレー、液剤、又は粉剤の剤型であってもよい。
【００２９】
経皮投与の別の方法としては、スキンパッチを用いる方法がある。例えば、ポリエチレングリコール水性乳剤又は液体パラフィンからなるクリームに活性成分を含有させることができる。また、白ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏に活性成分を１〜１０重量％の濃度範囲で、必要に応じて安定剤や保存料と共に含有させることもできる。
【００３０】
注入用剤型には、一投与量あたり活性成分を１０〜１０００ｍｇ含有させることができ、１０〜２５０ｍｇ含有させることが好ましい。
【００３１】
組成物は単位投与量形態、すなわち一単位投与量を含有する、又は一単位投与量を複数若しくはサブユニットに分けて含有する別々のポーションの形態に処方する。
【００３２】
一般的な当業者であれば過度の実験を行うことなく、本発明組成物のいずれか１つについて被検者に投与する適切投与量を容易に決定できる。通常医師は、個々の患者にとって最適な実際投与量を決めるが、それは個々の患者の年齢、体重、及び反応性によって異なる。ここに開示する投与量は、平均的なケースを挙げたものである。個々の症例に応じて当然、平均より高量投与若しくは低量投与が奏功する場合もあり、それもまた本発明の範囲に該当する。
【００３３】
実施態様例として悪性疾患の治療に、１日の投与量１０〜１５０ｍｇを１回又は２回以上に分けて患者に投与する。
【００３４】
本発明の医薬組成物はさらに、例えば市販されている既存抗癌剤など、１若しくは２以上の追加的抗癌剤を含んでいてもよい。
【００３５】
一般的に抗癌剤は併用した場合に効果が増す。特に、主要な毒性、作用機構及び耐性機構の重複を回避するために併用療法が望ましい。さらに、殆どの薬剤においては、その最大耐量を最小の投与間隔で投与することが望ましい。化学療法薬剤を併用することで得られる主な利点は、生化学的相互作用により相加効果又は可能性のある相乗効果が促進されるかもしれないこと、また、耐性が生じなければ単一薬剤を用いる最初の化学療法に反応していたかもしれない初期腫瘍細胞における耐性の出現を減弱させられるかもしれないことである。薬剤の組合せを選択する際に、生化学的相互作用を利用する例としては、ロイコボリンの投与により、５−フルオロウラシルの活性な細胞内代謝産物がその標的のチミジル酸合成酵素に結合することが亢進され、その細胞毒性効果が増進することが挙げられる。
【００３６】
現在、癌及び白血病治療には非常に多くの薬剤併用が行われている。臨床における広範な概要が、「癌療法（Oncologic Therapies）」（E.E. Vokes and H. M. Golomb編、Springer出版）に記載されている。
【００３７】
特定の癌の初期治療における、又はその癌に由来する細胞株において有効性が認知されているか有効性があると考えられている薬剤を用いて試験化合物の増殖抑制活性を調べることにより、有効な組合せが示唆される。薬剤の投与順（すなわち一方の薬剤の投与前、同時、若しくは投与後）を決定する際にも上記の手法が採用できる。かかる処方計画は、本発明で同定される全ての周期活性剤の特徴となる。
【００３８】
少なくとも１若しくは２以上の本発明化合物と併用される好適な抗増殖性薬剤としては、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、天然生成物及びそのアナログ、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、ＤＮＡクリーバー、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカ（vinca）系ドラッグ、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、プテリジン系ドラッグ、ジイネン、ポドフィロトキシン、含プラチナ剤、分化誘導剤、及びタキサンが例示される。これらの中で特に有用なメンバーとして、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、オロモウシンやロスコビチンやボヘミンやプルバラノール等の三置換プリン、フラボピリドール、スタウロスポリン、シトシンアラビノシド、メルファラン、ロイロシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＤ、マイトマイシンＡ、カルニノマイシン、アミノプテリン、タリソマイシン、ポドフィロトキシン（及びその誘導体）、エトポシド、シスプラチン、カルボ白金、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、パクリタキセル、ドセタキセル、タキソテルレチノイン酸、酪酸、アセチルスペルミジン、タモキシフェン、イリノテカン、及びカンプトテシンが例示される。ドラッグ成分が、メトトレキサート、ポドフィロトキシン（及びその誘導体）、エトポシド、カンプトテシン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ロスコビチン及びボヘミンから選択されることが最も好ましい。
【００３９】
本発明化合物は例えば以下のスキーム１に示す経路によって合成できる。
【スキーム１】
【００４０】
2005508931.tif 000003
【００４１】
図に示すように、ヘテロ環メチルケトン１から、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合により、アクリラート２を得た。
【００４２】
グアニジン３（スキーム２）は、当技術分野で公知の多数の方法により合成できる。本発明の目的に鑑みて最も有用な経路は、シアナミド４をアニリン５でアミノ化することである。
【スキーム２】
【００４３】
2005508931.tif 000004
【００４４】
実施例を挙げながら、また本発明化合物の化学構造を示す図１を参照しつつ本発明をさらに説明する。
【００４５】
（実施例）
略号
ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ、遅延型抽出マトリックス支援レーザー脱離イオン化方式飛行時間型質量分析法；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＮＭＲ、核磁気共鳴分光法；ＲＰ−ＨＰＬＣ、逆相高速液体クロマトグラフィー；ｒ．ｔ．、室温；ＰＥ、石油エーテル（４０〜６０℃沸騰留分）；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
一般
ＮＭＲスペクトルは、Varian INOVA 500 MHz機器を用いて記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからｐｐｍ（δ）で記録した。カラムクロマトグラフィーには、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【実施例１】
【００４６】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１＞
【化１】
2005508931.tif 000005
【００４７】
乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）にチオ尿素（５．１８ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を含む混合物を攪拌し、氷浴上で冷却した。ピリジン（２ｍＬ）を添加し、次に３−クロロ−２，４−ペンタジオン（９．１５ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌を継続した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して白色固体の１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノンを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１０ｍＬ）に上記物質（３．３５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下で４〜６時間還流させた。この反応混合物を蒸発乾固した。残留物にＥｔＯＡｃを加え、沈殿を濾過回収してＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：１、ｖ／ｖ）で洗浄し、橙色固体のＮ´−[５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル]−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを得た（５０〜７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．１１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ），８．２３（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ），ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+＝２６７．４９（Ｃ12Ｈ18Ｎ6ＯＳ requires ２６６．３６）．
２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）に上記物資（２．１９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び３−ニトロフェニルグアニジン硝酸塩（２．００ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を含む混合物をＮａＯＨ（０．３３ｇ）で処理した。窒素雰囲気下で２０時間還流させた後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（７：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、淡黄色固体の表記化合物（１．９５ｇ、７２％）を溶出し、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで再結晶した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｐｙ−Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ及びＮＨ2），７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｐｙ−Ｈ），８．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例２】
【００４８】
上記実施例１と同様にして下記化合物を調製した。
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２＞
【化２】
2005508931.tif 000006
【００４９】
黄色固体；anal.  ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝９．８３ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）． ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３２６．０[Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｓ requires ３２６．４）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン  ＜３＞
【化３】
2005508931.tif 000007
【００５０】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．７７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３１８．４[Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ14Ｈ12ＣＩＮ5Ｓ requires ３１７．８）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜４＞
【化４】
2005508931.tif 000008
【００５１】
淡黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．５０（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ，ピリミジニル−Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５＞
【化５】
2005508931.tif 000009
【００５２】
灰色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．８４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６９（ｓｒ．１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜７＞
【化６】
2005508931.tif 000010
【００５３】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ，Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３５２．０[Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ15Ｈ12Ｆ3Ｎ5Ｓ requires ３５１．４）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜８＞
【化７】
2005508931.tif 000011
【００５４】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），及び９．２０（ｂｒ．ｓ，Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３１２．９[Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ15Ｈ15Ｎ5ＯＳ requires３１３．４）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン  ＜９＞
【化８】
2005508931.tif 000012
【００５５】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．６４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１０＞
【化９】
2005508931.tif 000013
【００５６】
暗色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝４０８．９（Ｃ14Ｈ12ＩＮ5Ｓ requires ４０９．３）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン  ＜１１＞
【化１０】
2005508931.tif 000014
【００５７】
黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），８．０１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），１０．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜１２＞
【化１１】
2005508931.tif 000015
【００５８】
灰色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．５０，９．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝２９９．６[Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ14Ｈ12ＦＮ5Ｓ requires ３０１．３）．
３−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜１３＞
【化１２】
2005508931.tif 000016
【００５９】
暗褐色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：２．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．３４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ＆ＯＨ）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜１４＞
【化１３】
2005508931.tif 000017
【００６０】
暗色固体；anal.  ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１５．５ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
２−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール  ＜１５＞
【化１４】
2005508931.tif 000018
【００６１】
淡黄色固体；anal.  ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１０．９ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ2），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ2），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），９．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ＆ＯＨ）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１６＞
【化１５】
2005508931.tif 000019
【００６２】
黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｐｙ−Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｃ14Ｈ12ＢｒＮ5Ｓ requires ３６２．３）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−アミン  ＜１７＞
【化１６】
2005508931.tif 000020
【００６３】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），７．７３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３６２．２（Ｃ14Ｈ12ＢｒＮ5Ｓ requires ３６２．３）．
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜１８＞
【化１７】
2005508931.tif 000021
【００６４】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ／ＮＨ），８．００（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３８（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ−Ｈ／Ｐｈ−Ｈ），９．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３８８．８ [Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ15Ｈ11ＣＩＦ3Ｎ5Ｓ requires ３８５．８）．
【実施例３】
【００６５】
Ｎ−[４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル]−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜１９＞
【化１８】
2005508931.tif 000022
【００６６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１０ｍＬ）に１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−エタノン（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を含む溶液を窒素雰囲気下で還流させた。１８時間後、この反応混合物を真空下で蒸発乾固した。得られた個体物質を、最少量のイソプロピルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて結晶化し、茶色パウダーの３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン９．９４ｇを得た（７９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），２．７０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ）．
２−メトキシルエタノール（３ｍＬ）に上記化合物（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−グアニジン 硝酸塩（５０ｍｇ）（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン及びシアナミドから調製した）を含む溶液に、ＮａＯＨ（８０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を８時間還流させた。真空下で溶媒を留去して残留物をＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけて精製し、黄色固体の２−[Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）]−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜１９＞を得た（２６ｍｇ、７９％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１１．２ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８２（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ＝３２６．２ [Ｍ＋Ｈ]+（Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｓ requires ３２５．４）．
【実施例４】
【００６７】
上記実施例３と同様にして下記化合物を調製した。
Ｎ1−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−［β−（フェノキシ）−トリエチルアミン］−アミン  ＜２０＞
【化１９】
2005508931.tif 000023
【００６８】
鈍黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：１．１１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．７０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ2），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．ＭＳ（ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ＝３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］+（Ｃ21Ｈ27Ｎ5ＯＳ requires ３９７．５）．
２−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール  ＜２１＞
【化２０】
2005508931.tif 000024
【００６９】
淡黄色固体；anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１３．１ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ2），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ＝３２６．７（Ｃ17Ｈ18Ｎ4ＯＳ requires ３２６．４）．
２−（｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エチル−アミノ）−エタノール  ＜２２＞
【化２１】
2005508931.tif 000025
【００７０】
黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2），３．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2），６．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ2），６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜２３＞
【化２２】
2005508931.tif 000026
【００７１】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
５−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メトキシ−フェノール  ＜２４＞
【化２３】
2005508931.tif 000027
【００７２】
黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ，ＮＨ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ）．
【実施例５】
【００７３】
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−ニトロ−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２５＞
【化２４】
2005508931.tif 000028
【００７４】
内部温度を２５℃未満に保ちながら室温下にてＨＮＯ3（６９％ aq，２４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＡｃ2Ｏ（１ｍＬ）に滴下添加した。この混合物を室温で１５分攪拌し、その後ＭｅＯＨ氷浴上で−５℃まで冷却した。化合物Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡｃ2Ｏ（１ｍＬ）においてスラリーとし、上述の冷却した硝酸アセチルに滴下添加した。この混合物を冷却下で１時間攪拌し、さらに室温で２時間攪拌した。かかる混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎいれ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加えることによりｐＨを７〜８に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過した。溶媒を真空下で留去し、暗色固体を得て、この固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出し、淡赤色固体の表記化合物３２ｍｇを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１２．７ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において１０〜７０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．７４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
別方法による調製：４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（ＥｔＯＨにおける５．６Ｍ溶液、３６０ｍＬ、２．０２ｍｏｌ）を一定流速で滴下添加した。１８時間の還流後、この反応混合物を冷却し、水１００ｍＬを加えた。ＥｔＯＨを留去し、残留物をＥＴ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を塩水洗浄して濾過し、溶媒を留去して黒色油状の４−（ジメチルアミノ）−３−ニトロアニリン２２．８ｇを得た。これをＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、ＨＮＯ3（６９％ aq,１８．５ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次にシアナミド（水に５０％ｗｔ、３７ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を還流下で１８時間加熱した。この混合物を冷却した後に、Ｅｔ2Ｉ（１Ｌ）に注ぎ入れた。エーテル上清を傾けて取り除き、残留物をプロパン−２−オルで、続いてＥｔ2Ｏで処理し、対応するグアニジン硝酸塩を黄褐色固体１９．０ｇとして得た。２−メトキシエタノール（２５０ｍＬ）中でＫ2ＣＯ3（１５．０４ｇ、１０８．８ｍｍｏｌ）と共に１０分間攪拌した後に、３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−プロペノン（９．５３ｇ、４５．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２５℃で１８時間熱した。得られた反応混合物を濃縮してＥｔＯＡｃで希釈し、シリカパッドを通して濾過し、留去し、暗色油状物を得て、ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製して赤みを帯びた固体の表記化合物を溶出した。トルエンで再結晶し、精製表記化合物７．３ｇを得た。
【実施例６】
【００７５】
２−［Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−クロロフェニル）］−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジンアミン  ＜２６＞
【化２５】
2005508931.tif 000029
【００７６】
Ｍｅ2ＳＯ（２０ｍＬ）に３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．５３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４．９６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を密封管内において１０５℃で１８時間熱した。この反応混合物を冷却して水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を塩水洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、溶媒留去して黄色固体の３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ニトロベンゼン３．４７ｇを得た。この固体のアリコート（３．４ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１、ｖ／ｖ）２０ｍＬに加温しながら溶解した。鉄粉（−３２５メッシュ、９．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて加えた。この混合物を蒸気浴で３０分熱した。かかる混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、濾過液を留去して暗色固体の３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）アニリン３．３３ｇを得た。この化合物を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ3（６９％ aq、２．６ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてシアナミド（水に５０％の溶液、５．３ｍＬ、６７．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。還流下でこの反応混合物を１８時間熱した後、室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、１００ｍＬ）で塩基性とした。エーテル層を分離した。水層をＥｔ2Ｏで抽出した。併せた有機層を塩水洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥して濾過し、溶媒留去して黒色油状物を得た。この油状物を放置して固体化し、表記化合物１．６ｇを得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１２．７ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において１０〜７０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：２．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．７５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｎａ］ （Ｃ17Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ requires ３７０．４）．
【実施例７】
【００７７】
上記実施例６と同様の方法により下記化合物を調製した。
Ｎ4−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２７＞
【化２６】
2005508931.tif 000030
【００７８】
オフホワイト色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６４（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
Ｎ1−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ3，Ｎ3−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン  ＜２８＞
【化２７】
2005508931.tif 000031
【００７９】
オフホワイト色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．６７（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例８】
【００８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ´−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜２９＞
【化２８】
2005508931.tif 000032
【００８１】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に３−クロロ−２，４−ペンタノン（２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ−メチル−２−チオ尿素（１．６７ｇ、１９ｍｍｏｌ）とピリジン（１５ｍＬ）で処理した。室温で３時間攪拌した後、得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して白色固体の１−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−エタノン（２．０５ｇ）を得た。この化合物をさらに精製することなく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１０ｍＬ）で１００〜１１０℃下にて２２時間処理した。この反応混合物を濃縮し、沈殿を回収してＥｔＯＡｃで洗浄し、橙色固体の３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）−プロペノンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．４０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，ＣＨ）．
３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）−プロペノンと、Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−グアニジン硝酸塩を常法により縮合させて表記化合物を得た。暗褐色固体；anal. lＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１０．２ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
以下の化合物を同様の方法により得た。
（４−ヨード−３−ニトロ−フェニル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３０＞
【化２９】
2005508931.tif 000033
【００８２】
暗褐色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例９】
【００８３】
４−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３１＞
【化３０】
2005508931.tif 000034
【００８４】
Ｍｅ2ＣＯ（４５ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（５．６７ｇ、５８ｍｍｏｌ）を含む氷冷した溶液に、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（６．９５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加終了後、この反応混合物を室温まで加温し、さらに６時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ水溶液、１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を熱し、１４時間還流させた。これを濃縮し、沈殿を回収して氷冷したＭｅＯＨで洗浄し、続いてＥｔ2Ｏで洗浄して淡色固体９．１ｇを得た。この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１３ｍＬ）で１００〜１１０℃下にて８時間処理した。得られた反応混合物を濃縮し、残留物をＳＩＯ2フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）にかけて精製し、黄色固体の３−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ）．
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）に３−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジン硝酸塩（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間の還流後に反応混合物を濃縮し、ＳＩＯ2フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＥｔＯＡｃから再結晶して茶色結晶の表記化合物（２５ｍｇ）を得た。Anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１１．８ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ／ＮＨ），９．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ／ＯＨ）．
【実施例１０】
【００８５】
上述の手順と同様にして下記化合物を調製した。
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜３２＞
【化３１】
2005508931.tif 000035
【００８６】
茶色結晶；anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１７．８ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９７％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（４−ヨード−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３３＞
【化３２】
2005508931.tif 000036
【００８７】
茶色固体；anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１８．８ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において０〜６０％のＭｅＣＮで２０分、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１４．９６，３０．３０，８５．０１，１０９．４２，１０９．４１，１１０．３２，１２１．９３，１３７．６９，１３７．７０，１３８．７４，１４０．８９，１５８．５５，１５９．２４，１５９．９３，１７０．３９．
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３４＞
【化３３】
2005508931.tif 000037
【００８８】
灰色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３５＞
【化３４】
2005508931.tif 000038
【００８９】
淡黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜３６＞
【化３５】
2005508931.tif 000039
【００９０】
淡黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．８６（ｍ，３Ｈ，ピリミジニル−Ｈ ＆ Ｐｈ−Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
３−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール  ＜３７＞
【化３６】
2005508931.tif 000040
【００９１】
淡黄色固体；anal.. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１５．４ｍｉｎ（０．１％ＶＦ3ＣＯＯＨ水溶液において２０分間０−６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．３６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３８＞
【化３７】
2005508931.tif 000041
【００９２】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．３６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．５２ ＆ ９．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜３９＞
【化３８】
2005508931.tif 000042
【００９３】
黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４０＞
【化３９】
2005508931.tif 000043
【００９４】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４１＞
【化４０】
2005508931.tif 000044
【００９５】
灰色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４２＞
【化４１】
2005508931.tif 000045
【００９６】
黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），９．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ´，Ｎ´−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン  ＜４３＞
【化４２】
2005508931.tif 000046
【００９７】
黄色固体；anal.. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１９．６ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において２０分間０−６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９５％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．９０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．７３（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１１】
【００９８】
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜４４＞
【化４３】
2005508931.tif 000047
【００９９】
１−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノンと、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオンとの反応により、３−ジメチルアミノ−１−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンを調製した。これをＮ−（３−ニトロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩を用いて常法により縮合して表記化合物を得た。黄色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），９．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１２】
【０１００】
上記記載の実施例１１と同様にして下記化合物を調製した。
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４５＞
【化４４】
2005508931.tif 000048
【０１０１】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５７（ｓｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン  ＜４７＞
【化４５】
2005508931.tif 000049
【０１０２】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ3），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン  ＜４８＞
【化４６】
2005508931.tif 000050
【０１０３】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．４９（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜４９＞
【化４７】
2005508931.tif 000051
【０１０４】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ & ピリミジニル−Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜５０＞
【化４８】
2005508931.tif 000052
【０１０５】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ3），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１３】
【０１０６】
［４−（２−ブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５１＞
【化４９】
2005508931.tif 000053
【０１０７】
１−（２−ブチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノンと４−フルオロフェニルグアニジン硝酸塩とを常法により縮合して表記化合物を調製した。灰色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．９０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１４】
【０１０８】
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン  ＜５２＞
【化５０】
2005508931.tif 000054
【０１０９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）に１−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−エタノン（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含む混合物をＮａＨ（０．１１３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。４０℃で０．５時間の加温後、ＭｅＩ（０．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間加温を継続した。冷却後、ＥｔＯＡｃでこの溶液を希釈し、塩水洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去して黄色固体の１−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．１０（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）．
上記化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（２ｍＬ）中において１２５℃で４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、所望生成物である３−ジメチルアミノ−１−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．４９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．０３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ）．この化合物をＮ−（３−ニトロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩と常法により縮合し、茶色固体の表記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１２（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），９．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１５】
【０１１０】
上記実施例１４と同様の方法で下記化合物を調製した。
（４−クロロ−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜５３＞
【化５１】
2005508931.tif 000055
【０１１１】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．０９（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン  ＜５４＞
【化５２】
2005508931.tif 000056
【０１１２】
灰色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．０８（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
（３−クロロ−フェニル）−［４−（２−ジメチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン  ＜５５＞
【化５３】
2005508931.tif 000057
【０１１３】
茶色固体；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１０（ｓ，９Ｈ，ＣＨ3），６．９６（ｄ，２Ｈ，ピリミジニル−Ｈ ＆ Ｐｈ−Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｐｈ−Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），９．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１６】
【０１１４】
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド  ＜５６＞
【化５４】
2005508931.tif 000058
【０１１５】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１．０ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）と塩化メチルスルホニル（２．０ｍｍｏｌ、０．２２ｇ）を含む混合物にＥｔ3Ｎ（０．２８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。溶媒を留去し、０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において４０分間１０〜７０％のＭｅＣＮ勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。橙色固体の表記化合物を得た。Anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１７．４ｍｉｎ（０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において２０分間０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９７％）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【実施例１７】
【０１１６】
２−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５８＞
【化５５】
2005508931.tif 000059
【０１１７】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とヨードエタノール（０．４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む混合物にtert−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３−ジアザホスホリン（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１２４℃で２０時間熱した。０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において４０分間１０〜７０％のＭｅＣＮ勾配を用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac 218TP1022、９ｍＬ／ｍｉｎ）により、茶色固体の生成物を単離した。Anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝１４．３０ｍｉｎ（（Vydac 218TP54、０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において２０分間０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／ｍｉｎ、純度＞９７％）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ：３．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＣＨ2），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ＣＨ2），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ｝−エタノール  ＜５９＞
【化５６】
2005508931.tif 000060
【０１１８】
表記化合物は、化合物＜５８＞について説明した方法と同様にして、［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］―（４−フルオロ−フェニル）−アミンから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），４．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），９．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）．ＤＥ ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝３４５．７９（Ｃ16Ｈ16ＦＮ5ＯＳ requires ３４５．４０）．
【実施例１８】
【０１１９】
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６０＞
【化５７】
2005508931.tif 000061
【０１２０】
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を氷浴上で冷却した。塩化クロロアセチル（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とピリジン（８０μＬ）を加えた。室温で１８時間攪拌を行った後、０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において４０分間１０〜７０％勾配のＭｅＣＮを用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Vydac 218TP1022、９ｍＬ／ｍｉｎ）により、茶色固体の生成物を単離した。Anal. ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔR＝２０．６２ｍｉｎ（Vydac 218TP54、０．１％ＣＦ3ＣＯＯＨ水溶液において２０分間０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、純度＞９７％）．1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）．
同様の方法で以下の化合物を調製した。
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド  ＜６１＞
【化５８】
2005508931.tif 000062
【０１２１】
上記化合物＜６０＞について説明した方法と同様にして、［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミンから表記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．４４（ｍ，３Ｈ，ピリミジニル−Ｈ ＆ Ｐｈ−Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），８．２８（Ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）．
アッセイベーススクリーニングにより、及び／又は１若しくは２以上の細胞株を用いる細胞毒性アッセイにより、ＣＤＫ阻害の程度を測定して本発明化合物の生物活性を明らかにした（表１参照）。
【実施例１９】
【０１２２】
選択化合物のキナーゼ特異性
各種プロテインキナーゼの酵素活性を阻害する上記各実施例で得た化合物の能力を調べた。特に、ＣＤＫ２／サイクリンＥ及びＣＤＫ４／サイクリンＤ１に関するアッセイを行った。
【０１２３】
キナーゼアッセイは、組換えタンパク質及び適切なアッセイ緩衝液（一般的には、２５ｍＭ β−グリセロホスファート、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ3、ｐＨ７．４）を用い、９６ウエルプレートで行った。この９６ウエルプレートに好適基質（ＣＤＫ２には精製ヒストンＨ１、ＣＤＫ４には組換えＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク（７７３〜９２８残基）と共に活性酵素２〜４μｇを加えた。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１５ｍＭ ＭｇＣｌ2＋１００μＭ ＡＴＰと、１ウエルあたり３０〜５０ｋＢｑの[γ−32Ｐ]−ＡＴＰ）を添加して反応を開始し、これらの混合物を必要に応じて１０分間（ＣＤＫ２／サイクリンＥ）又は４５分間（ＣＤＫ４／サイクリンＤ１）、３０℃でインキュベーションした。氷上で反応を停止させ、ｐ８１濾過紙、又はＧＦ／Ｃ濾過プレート（ＣＤＫ４の場合）（Whatman Polyfiltronics社製、Kent, UK.）を用いて濾過を行った。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で３回洗浄した後、プレートを乾燥し、シンチラントを添加し、取り込まれた放射活性をシンチレーションカウンター（TopCount、Packard Instruments製、 Pangbourne, Berks, UK.）で測定した。キナーゼアッセイ用の化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMのストックとして用意し、希釈し、アッセイ緩衝液中で１０％ＤＭＳＯとした。curve-fittingソフトウエア（ウインドウズ用GraphPad Prism version 3.00, GraphPad Software社製、San Diego California USA）を用いてデータを解析し、ＩＣ50値（キナーゼ活性を５０％阻害するときの試験化合物の濃度）を求めた。
【０１２４】
或いは、  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＩＫ１／サイクリンＢキナーゼについてのアッセイは、好適系におけるＧＳＴ−Ｒｂのリン酸化を観察することにより実施してもよい。従って、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、又はＣＤＫ１／サイクリンＢに誘導されるＧＳＴ−Ｒｂのリン酸化は、９６ウエルフォーマットのインビトロキナーゼアッセイに放射標識ＡＴＰを用い、ＧＳＴ−Ｒｂ（７７２−９２８）における放射標識リン酸摂取量によって測定する。リン酸化反応混合物（総量４０μｌ）は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ β−グリセロホスファート、２ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、Protease Inhibitors Cocktail（Sigma社製、上記を参照）、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、１μｇの精製酵素複合体、１０μｌのＧＳＴ−Ｒｂ−セファローズビーズ、１００μＭのＡＴＰ、０．２μＣｉ32Ｐ−ＡＴＰから構成した。定常振盪を行い３０℃で３０分間反応させた。この反応期間の最後に５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ１００μｌ（ｐＨ７．４）と１ｍＭ ＡＴＰを各ウエルに添加し、全量をＧＦＣフィルタープレートに移した。このプレートを５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ２００μｌ（ｐＨ７．４）及び１ｍＭ ＡＴＰで５回洗浄した。各ウエルにシンチレーション液５０μｌを加え、これら試料の放射活性をシンチレーションカウンター（Topcount、ＨＰ）で計測した。ペプチド各種におけるＩＣ50値はGraFitソフトウエアを使用して計算した。
【０１２５】
ＰＫＣαキナーゼ活性は、前述のとおり、ヒストン３における放射標識リン酸摂取量を見ることによって測定してもよい。反応混合物（総量６５μｌ）は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ酢酸カルシウム、３ｍＭ ＤＴＴ、０．０３ｍｇ／ｍｌのホスファチジルセリン、２．４μｇ／ｍｌのＰＭＡ、０．０４％ＮＰ４０、１２ｍＭ Ｍｇ／Ｃｌ、精製ＰＫＣα１００ｎｇ、０．２ｍｇ／ｍｌのヒストン３、１００μＭ ＡＴＰ、０．２μＣｉ［γ−32Ｐ］−ＡＴＰから構成した。反応は、マイクロプレートシェーカーにおいて３７℃で１５分間行い、７５ｍＭオルトリン酸１０μｌを添加することによって停止させ、プレートを氷上に置いた。この反応混合物５０μｌをＰ８１フィルタープレートに移し、遊離の放射活性リン酸を洗浄除去（１ウエル毎に７５ｍＭオルトリン酸２００μｌで３回）した後、シンチレーション液（Microscint 40）５０μｌを各ウエルに加え、放射活性をシンチレーションカウンター（Topcount、HP）で測定した。
【０１２６】
上記のアッセイで用いるＣＤＫ２、ＣＤＫ４及び／又はＰＫＣは、可能な入手先から得てもよく、又は以下に記載のとおりに組換え法によって作製してもよい。適切なバキュロウイルス構築物に感染させたＳｆ９昆虫細胞において、Ｈｉｓ6でタグ化した組換えヒトＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ４及びＰＫＣαを発現させることができる。これらの細胞を感染２日後に低速遠心分離にかけて回収し、金属−キレートクロマトグラフィーにかけて昆虫細胞ペレットからタンパク質を精製（９０％を超える均一性を得るまで）した。簡潔に述べると、音波処理を行って上記昆虫細胞ペレットを緩衝液Ａ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ＮＰ４０及び５ｍＭ β−マルカプトエタノール、１ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、及びＡＥＢＳＦ、ペプスタチンＡ、Ｅ６４、ベスタチン、ロイペプチンを含有するProtease Inhibitors Cocktail（Sigma社製））に溶解した。可溶画分を遠心分離処理により除去し、Ｎｉ−ＮＴＡ−アガロース（Quiagen社製）上に移した。非結合タンパク質は、緩衝液Ａにおいて３００ｍＭのＮａＣｌ、５〜１５ｍＭのイミダゾールで洗浄除去し、結合タンパク質は、緩衝液Ａにおいて２５０ｍＭのイミダゾールで溶出した。この精製タンパク質を保存緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０２％ＮＰ４０、１０％ｖ／ｖグリセロール）に対して入念に透析し、アリコートに分割して−７０℃で保存した。ＰＫＣ−α−６×Ｈｉｓは上述の方法と同様に精製してもよいが、緩衝液は違うものを使用する（Ｔｒｉｓの代わりに５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ８．０）、ＮＰ４０の代わりに０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）。
【０１２７】
下記表２の結果は、それぞれ該当する化合物がＣＤＫ阻害において高度な選択性を有していることを示している。
【実施例２０】
【０１２８】
細胞毒性アッセイ
ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA）から入手したヒト腫瘍細胞株を用いる標準的な細胞増殖アッセイに上記各実施例で得た化合物を供した。標準的な７２時間のＭＴＴ（臭化チアゾリルブルー；３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）アッセイを実施した（Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10）。簡潔に述べると、倍増時間に応じて細胞を９６ウエルプレートに蒔き、一晩３７℃でインキュベーションした。ＤＭＳＯ中で試験化合物を作成し、１００μＬ細胞培地中で１／３段階希釈を調製し、細胞に加え（３回）、３７℃で７２時間インキュベーションした。ＭＴＴは、細胞培地中で５ｍｇ／ｍＬのストックとして作成し、濾過殺菌した。細胞から培地を除去し、２００μＬのＰＢＳで洗浄した。次に１ウエルあたり２０μＬのＭＴＴ溶液を加え、暗下条件において３７℃で４時間インキュベーションした。ＭＴＴ溶液を除去し、２００μＬのＰＢＳで細胞を再度洗浄した。１ウエルあたり２００μＬのＤＭＳＯを攪拌しながら加えてＭＴＴ染色を可溶化した。吸光度を５４０ｎｍで読み取り、curve-fittingソフトウエア（ウインドウズ用GraphPad Prism version 3.00、GraphPad Software, San Diego California USA）でデータを解析してＩＣ50値（細胞増殖を５０％阻害するときの試験化合物の濃度）を求めた。
【０１２９】
下記表３の結果は、本出願に記載する化合物の抗増殖効果を図示するものである。
【０１３０】
本発明の範囲や趣旨から逸脱することなく、本発明に示した方法を種々に修正し、変更することは当技術分野の専門家にとっては自明のことである。従って、本発明を実施するにあたり本発明に記載した方法に加える関係分野又は関連分野の専門家にとって明白な修正は、後述の請求項の範囲に含まれるものである。
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
【表２】
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【０１３３】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【０１３４】
図１は、本発明化合物の化学構造を示している。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【国際調査報告】
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