(57)【要約】本明細書において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、該化合物は、これらに限らないが、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害および睡眠障害を含む、精神疾患の治療に有用である。該化合物はまた、胃腸疾患、心血管調節、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全の治療にも有用である。該化合物は、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアンタゴニストである。  【化１】2005516896.tif 000187
2005516896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005516896.tif 000171
［式中、
Ｘは、アリール、置換アリール、複素環または置換された複素環であり；
Ｗは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲa−、−ＮＲaＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−または５員複素環であり；
Ｒaは、−Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒb）−、−Ｎ（Ｒb）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲb−または単結合であり；
Ｚは、−Ｒb、アリール、置換アリール、複素環、置換された複素環、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa2、−ＮＨＲb、（Ｒa）2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2Ｒcであり；
Ｒbは、−Ｈ、アルキル、アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒcは、アルキル、アリールまたは複素環であり；
ｍは、０および１から選択される整数であり；
Ｒ1は、アルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＯpＲa、−ＮＲa2または−ＣＮであり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ2は、アリール、複素環、またはカルボキサミド窒素の２つの置換基が該アミド窒素を含む複素環を形成するカルボキサミドであり；
【化２】
2005516896.tif 000172
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ2が式ＩＩ：
【化３】
2005516896.tif 000173
［式中、Ｖは、ＮまたはＣであり；
ｔは、０および１から選択される整数であり；
ｒは、１、２および３から選択される整数であり；
【化４】
2005516896.tif 000174
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
により示され；そして、
Ｒ3が、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは置換アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ中の、
【化５】
2005516896.tif 000175
が単結合を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、フェニルまたは６員複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｒが１であり；
ＶがＮであり；
Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、
【化６】
2005516896.tif 000176
が単結合である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ：
【化７】
2005516896.tif 000177
［式中、
Ｘは、アリール環、ヘテロアリール環または２環式へテロアリール環系を示し；
Ｗは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲa−、−ＮＲaＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−または５員へテロアリール環により示され；
Ｒaは、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示し；
ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒb）−、−Ｎ（Ｒb）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲb−または単結合を示し；
Ｚは、−Ｒb、場合により置換されているアリール環、場合により置換されているヘテロアリール環、場合により置換されているヘテロシクリル環、場合により置換されているアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa2、−ＮＨＲb、（Ｒa）2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2Ｒcを示し；
Ｒbは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）スルファニルまたはアリール環を示し；
Ｒcは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリール環を示し；
ｍは、０および１から選択される整数であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＯpＲa、−ＮＲa2、または−ＣＮであり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ2は、アリールまたは複素環であり；
【化８】
2005516896.tif 000178
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、式ＩＩ：
【化９】
2005516896.tif 000179
［式中、Ｖは、ＮまたはＣであり；
ｔは、０および１から選択される整数であり；
ｒは、１、２および３から選択される整数であり；
【化１０】
2005516896.tif 000180
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
により示され；そして、
Ｒ3が、−Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフェニルまたは６員複素環である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが１である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＷおよびＹが、環Ｘ上で互いにパラである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒが１であり；
ＶがＮであり；
Ｒ3が、場合により置換されている（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、
【化１１】
2005516896.tif 000181
が単結合である、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化１２】
2005516896.tif 000182
［式中、
Ｘは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｗは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲa−、−ＮＲaＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−または５員複素環であり；
Ｒaは、−Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒb）−、−Ｎ（Ｒb）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲb−または単結合であり；
ＷおよびＹは、環Ｘ上で、互いにパラ位で存在し；
Ｚは、−Ｒb、アリール、置換アリール、複素環、置換された複素環、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa2、−ＮＨＲb、（Ｒa）2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2Ｒcであり；
Ｒbは、−Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）スルファニルまたはアリールであり；
Ｒcは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはアリールであり；
ｍは、０および１から選択される整数であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＯpＲa、−ＮＲa2または−ＣＮであり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ2は、フェニル、または少なくとも１個の窒素を含む複素環であり；そして、
【化１３】
2005516896.tif 000183
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、式ＩＩ：
【化１４】
2005516896.tif 000184
［式中、Ｖは、ＮまたはＣを示し；
ｒは、１、２および３から選択される整数であり；
【化１５】
2005516896.tif 000185
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
により示され；そして、
Ｒ3が、−Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、イソキノリン環系上の５位にある、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、−ＯＲａである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
ｒが１であり；
ＶがＮであり；
Ｒ3が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして、
【化１６】
2005516896.tif 000186
が単結合である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
治療を必要とする動物の、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全、の治療に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全に罹ったヒトまたは動物を治療する方法であって、このような動物に、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、または製薬上許容される該化合物の塩を投与する、上記疾患を治療する方法。
【請求項２０】
うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規イソキノリン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ＨＴ）は、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、および睡眠障害を含むがこれらに限定されない多くの精神疾患に関与している。更にセロトニンは、胃腸疾患、心血管調節、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全に関与している。セロトニン受容体は、少なくとも１４のサブタイプに細分される（参照により本明細書に加入される、Barnes and Sharp、Neuropharmacology、1999、38、1083-1152参照）。これらの様々なサブタイプが、多くの病理生理学的状態におけるセロトニンの作用の原因である。５−ＨＴ1受容体ファミリーは、セロトニンに高い親和性を有し、５つの関連受容体を含む。このファミリーは、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体サブタイプを含む。５−ＨＴ1ファミリーと相互作用する化合物は、上記の障害および疾患において、治療的可能性を有することが知られている。特に、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアンタゴニストである化合物は、即効性抗うつ薬であることが知られている。５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアゴニストである化合物は、偏頭痛の治療に用いられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明において、式（Ｉ）：
【化１】
2005516896.tif 000003
［式中、
Ｘは、アリール、置換アリール、複素環または置換された複素環であり；
Ｗは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲa−、−ＮＲaＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−または５−員複素環であり；
Ｒaは、−Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり；
ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒb）−、−Ｎ（Ｒb）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲb−または単結合であり；
Ｚは、−Ｒb、アリール、置換アリール、複素環、置換された複素環、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa2、−ＮＨＲb、（Ｒa）2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＳＯ2Ｒcであり；
Ｒbは、−Ｈ、アルキル、アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒcは、アルキル、アリールまたは複素環であり；
ｍは、０および１から選択される整数であり；
Ｒ1は、アルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＯpＲa、−ＮＲa2または−ＣＮであり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
Ｒ2は、アリール、複素環、またはカルボキサミド窒素の２つの置換基が該アミド窒素を含む複素環を形成するカルボキサミドであり；
【化２】
2005516896.tif 000004
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表す］
を有する化合物が提供される。
【０００４】
特定の本発明の化合物は、構造式Ｉにおいて
Ｒ2が、式ＩＩ：
【化３】
2005516896.tif 000005
［式中、Ｖは、ＮまたはＣであり；
ｔは、０および１から選択される整数であり；
ｒは、１、２および３から選択される整数であり；
【化４】
2005516896.tif 000006
は、示されている結合が単結合および２重結合を含むことを表し；］
そして、
Ｒ3が、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは置換アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
に相当する化合物である。
【０００５】
「ヒドロカルビル」なる用語は、炭素原子および水素原子のみを含み、そして１４個までの炭素原子を含む任意の構造を指す。
単独で、または接尾語もしくは接頭語として用いられる「アルキル」なる用語は、１個から約１２個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
【０００６】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。
【０００７】
「シクロアルキル」なる用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含むヒドロカルビル基から成る環を指す。
「シクロアルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、ヒドロカルビル基から成る環を指す。
【０００８】
「シクロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を含む、ヒドロカルビル基から成る環を指す。
「芳香族」なる用語は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在電子）を有する１またはそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして６個から約１４個の炭素原子を含むヒドロカルビル基を指す。
【０００９】
「アリール」なる用語は、６個の炭素原子を含む単環式芳香族基、および約１４個までの炭素原子を含む多環式芳香族基の両方を包含する芳香族基を指す。
「アルキレン」なる用語は、２価のアルキル部分を指し、ここで該部分は、２つの構造を結合して一緒にする役割をするものである。
【００１０】
「複素環」または「複素環式」または「複素環式部分」なる用語は、環構造の部分として、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する１価または２価の基から成り、そして環内に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環を指す。複素環式部分は、飽和していてもまたは１またはそれ以上の２重結合を含んだ不飽和であってもよく、そして複素環式部分は１より多くの環を含んでいてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族特性を有する１価または２価の複素環式基を指す。
【００１１】
複素環式部分としては、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン  ２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシド、のような単環式部分が挙げられる。更に複素環式部分として、例えば：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル、のようなヘテロアリール環が挙げられる。更に、複素環式部分は、例えば：インドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジン、のような多環式部分を包含する。
【００１２】
上記の多環式複素環に加えて、複素環式部分としては、２またはそれ以上の環の間で縮合している環が、両環に共有される１より多くの結合、および両環に共有される２より多くの原子を含む、多環式の複素環式部分が挙げられる。このような架橋複素環の例として、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００１３】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素基を指す。
「アルコキシ」なる用語は、Ｒがヒドロカルビル基から選択される、一般式−Ｏ−Ｒの基を指す。アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシが挙げられる。
「アミン」または「アミノ」なる用語は、ＲおよびＲ’が独立して水素またはヒドロカルビル基から選択される、一般式−ＮＲＲ’の基を指す。
【００１４】
従って、本発明の更なる態様において、Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、ＲbおよびＲcの構成要素であるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチルのようなペルハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホキシド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、スルファモイル、カルボキサミド、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、カルバモイル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）カルバモイル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）2カルバモイル、アリール、複素環、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、スルホ（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、アルキルイミノ（＝Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、アミジノまたはオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）部分で置換されている。
【００１５】
Ｘ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、ＲbおよびＲcの構成要素であるアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖状であっても、または特に３〜６個の炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは環状であってもよい。
【００１６】
Ｗは結合基を示す。Ｗは、好ましくは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＳＯ2ＮＲa−、−ＮＲaＳＯ2−、−ＣＨ2ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−または５−員複素環から選択され；
Ｗが５−員複素環である場合、これは例えば、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールである。
【００１７】
特に、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＲaＣ（＝Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−から選択される。特に、Ｒaは−Ｈである。ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数である。
【００１８】
Ｙは第２の結合基を示す。Ｙは好ましくは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒb）−、−Ｎ（Ｒb）ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲb−、または単結合から選択される。
【００１９】
本発明の特定の化合物としては、これらに限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−エタノン；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 （４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
１−［５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン；
１−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メトキシ−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
【００２０】
Ｎ−イソプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
【００２１】
Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド；
【００２２】
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−エタノン；
Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−イソニコチンアミド；
キノリン−５−カルボン酸  ｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド；
【００２３】
キノリン−５−カルボン酸  ｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−アミド；
キノリン−５−カルボン酸  ｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−ベンズアミド；
（４−ブチルアミノ−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
（４−シクロヘキシル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
【００２４】
（４−ベンジル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
（４'−エチル−ビフェニル−４−イル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
（４'−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−メタノン；
（４−ベンゾイル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−フェニルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
【００２５】
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−イソプロピルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−エチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロブチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
【００２６】
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ブチリルスルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（アセチル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−アミド；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン；
【００２７】
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン；
２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド；
【００２８】
４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ブチルアミド；
２−（４−ジブチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−ジフェネチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェネチルアミノ−フェニル）−エタノン；
２−｛４−［ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−［４−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
ビフェニル−４−イル−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
２−ビフェニル−４−イル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
【００２９】
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−メチル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−フェニル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン；
２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
２−［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
【００３０】
２−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
（４−｛［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ホスホン酸  ジエチルエステル；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−スルファモイル−フェニル）−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
【００３１】
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
【００３２】
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−安息香酸  メチルエステル；
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド；
８−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン；
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド；
【００３３】
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェニルメタンスルホニル−メチル−フェニル）−エタノン；
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
【００３４】
１−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［２'−メチル−４'−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタノン；
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；および、
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド。
【００３５】
本発明において提供される化合物は、遊離塩基の形態で有用であるが、また製薬上許容される塩の形態で、および／または製薬上許容される水和物の形態でも提供される。例えば、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩としては、例えば：塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、および亜リン酸、のような無機酸から誘導される塩が挙げられる。製薬上許容される塩はまた、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、並びに芳香族酸を含む有機酸を用いて得ることもできる。本発明の化合物の、製薬上許容される他の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、ピロスルフェート、重硫酸塩、重亜硫酸水素塩、硝酸、およびリン酸塩が挙げられる。
【００３６】
式Ｉの化合物の製造方法が、本発明の更なる態様として提供される。本明細書において記載される化合物の多くは、構造的に類似している化合物の製造のための、化学業界に公
知の方法により製造できる。従って、本発明の化合物は、公知の化合物または容易に製造される中間体を出発物質として、文献において公知の手順を用いることにより製造できる。
【００３７】
イソキノリン窒素と一緒になってアミド結合を形成するアルカノイルまたはアロイル部分としてのＷを有する、本発明の化合物に関し、この化合物は特定には、アミンと、酸ハライド；例えば酸クロリドのような活性化されたカルボン酸とのカップリングによる、アミドカップリングのための一般の手順により製造される。
【００３８】
【化５】
2005516896.tif 000007
【００３９】
本発明の特定の化合物が、例えば非対称に置換されている炭素および／または硫黄原子を含み、従って、光学活性およびラセミ形態で存在し得、そしてこれらの形態で単離できることは、当業者により理解されるであろう。幾つかの化合物は多形で存在し得、従って本発明がラセミ、光学活性、多形もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することは理解されるべきであり、この形態は、以下に示す障害の治療に有用な特性を有すること、光学活性形態の製造方法（例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割によるか、光学活性出発物質からの合成によるか、キラル合成によるか、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）、および上述の障害の治療への有効性を決定する方法は、当業界において十分に知られている。
【００４０】
式Ｉの化合物は、本発明者らにより、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアンタゴニストとして有用であることが見い出されている。また、式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩は、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全、の治療方法において用いることができる。これらの障害の治療は、このような治療を必要とする温血動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトに、有効量の式Ｉの化合物、または製薬上許容される該化合物の塩を投与することを含む。
【００４１】
式Ｉの化合物はまた、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアゴニストであることが分かっている。式Ｉの化合物、および製薬上許容されるその塩は、偏頭痛の治療方法において用いることもできる。この障害の治療は、このような治療を必要とする温血動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトに、有効量の式Ｉの化合物、または製薬上許容される該化合物の塩を投与することを含む。
【００４２】
更に本発明において、治療を必要とする動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトの、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全、の治療に使用するための、式Ｉの化合物、および製薬上許容されるその塩が提供される。
【００４３】
更に本発明において、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全、に罹った温血動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトに、有効量の式Ｉの化合物、または製薬上許容される該化合物の塩を投与することを含む、このような動物の治療方法が提供される。
【００４４】
更に、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全、のような障害に罹った温血動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトにおいて、このような障害を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００４５】
更に、偏頭痛のような障害に罹った温血動物、特に哺乳動物、より特定にはヒトにおいて、このような障害を治療するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００４６】
本発明は更に、上述のような障害を有する温血動物に、式Ｉの化合物、製薬上許容される塩の医薬組成物の有効量を投与することを含む、上述した障害の治療に適当な医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明はまた、本明細書において定義される式Ｉの化合物、または製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と組合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物において使用するための特定の式Ｉの化合物は、上述のとおりである。
【００４８】
本明細書に記載される化合物は、経口使用に適当な形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、硬質および軟質カプセル剤、水溶性液剤、油性液剤、乳剤、および懸濁剤として、提供または供給することができる。該化合物はまた、局所投与のために、例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、スプレー剤、または水溶性液剤、油性液剤、乳剤または懸濁剤として提供することができる。本明細書に記載される化合物はまた、鼻腔投与に適当な形態、例えばスプレー式点鼻薬、点鼻剤、または乾燥粉末として、提供することもできる。該組成物はまた、坐剤の形態で、膣または直腸に投与してもよい。本明細書に記載される化合物はまた、非経口的に、例えば静脈内、血管内、皮下、または筋肉内注射または注入により投与してもよい。該化合物は、吸入により（例えば微細分割粉末として）投与してよい。該化合物はまた、経皮的または舌下的に投与してもよい。
【００４９】
従って本発明の組成物は、当業界においてよく知られている慣用の手順により、慣用の医薬添加剤を用いて得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭剤および／または保存剤を含み得る。
【００５０】
１種またはそれ以上の添加剤と組合せて単一剤型を製造する活性成分量は、必然的に、治療されるホストおよび特定の投与経路に依存して変動するであろう。式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、状態の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別、並びに投与経路に従って、既知の医薬原則に従って、当然変動するであろう。様々なアッセイおよびインビボ試験が、上述の障害における化合物の有用性、そして特に５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアゴニストおよびアンタゴニストとしての有用性を決定するために既知である。
【００５１】
例えばうつ病の治療に対する化合物の有用性は、モルモットにおける学習性無力感試験（learned helplessness test）によって示され得る。学習性無力感試験は、以下のとおりに行われる：７０匹のオスＨａｒｔｌｅｙモルモット（各体重、約３５０〜４２５ｇｍ）を、自由飼育し、明暗サイクル下に１２時間収容する。手順は、２相：誘導相および回避訓練相から成る。誘導相において、被験体を、格子床を取り付けた標準シャトルケージ（２０ＬＸ１６ＷＸ２１センチメートルＨ）内に入れる。１日１時間のセッション中に、電気刺激（１．２５ｍＡ、１０秒間持続）を、９０秒毎にケージ床に与える。被験体は、回避する、即ち刺激を避ける機会を有しない。誘導は、連続して２日間実施する。
【００５２】
回避訓練において、試験はまた、シャトルケージ内で実施されるが、但し、被験体は誘導が行われた試験槽と同じ槽には戻されない。加えて全ケージは、ケージの中央にアーチを有する仕切りを取り付けてあり、これを抜けて、動物はケージの左および右半分の間を行き来することができる。用いる手順は、標準シャトル回避手順であり、これにおいて、化合物、条件刺激（モルモット２５匹を入れた側のケージに、ランプのトーンおよび点灯を１０秒間提示）をケージ床への電流の提示を示すために作用させる。条件刺激の開始の５秒後に、刺激を５秒間与える。刺激の始まる前に、アーチのついた仕切りを抜けてシャトルケージの反対側へ侵入することが、訓練（回避応答）の終了となる。刺激が与えられる場合、ケージの反対側への侵入は、刺激の終了およびＣＳ（回避）をもたらす。持続時間４５分の回避訓練は、連続して２日間実施する。７０被験体を、１１動物の１〜６群に割り当てる。この群は、以下のとおりである：
１）  非誘導群。被験体をシャトルケージ内に入れるが、回避不可能な刺激は与えず、続けて動物を回避手順において訓練し、ビヒクルを投与する；
２）  誘導ビヒクル対照群；
３）  イミプラミン  １７.８ｍｇ／ｋｇ；
４）  ０.３ｍｇ／ｋｇ  化合物；
５）  １ｍｇ／ｋｇ  化合物；および、
６）  ５ｍｇ／ｋｇ  化合物。
【００５３】
群２〜６を、誘導および回避訓練セッションに付す。誘導セッションの直後、回避訓練セッションの１時間前に、注射を行う。１回目の注射の７〜８時間後に２回目の注射を行い、５日間かけて、計９回の注射を行う。最後の回避訓練セッションの後には注射を行わない。
【００５４】
本発明の化合物は、１ｍＬ／ｋｇ  ｂｗｔの容量で投与できる。イミプラミンは、ＤＩ水に溶解する。化合物は、ＤＩ水に溶解し、これに数滴の乳酸を加える（ｐＨ５．５）。ビヒクル対照は、乳酸を用いて処理群と同じｐＨに調整する。
【００５５】
１次従属変数は、回避訓練中の回避失敗である。２元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、全体的な処理効果を評価し、Ｄｕｎｎ’ｓ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ分析を使用して、ビヒクル処理群を薬剤処理群と比較する。非誘導群を用いて、ビヒクル処理群と比較することにより、学習性無力感が確立されているか評価する。
【００５６】
本発明の化合物の有用性を測定する別法は、モルモット低体温試験を用いて、化合物のインビボ活性を調べることである。５−ＨＴ1B受容体に結合する化合物は、上述の障害（例えば、うつ病、全般性不安症、摂食障害、痴呆、パニック障害、睡眠障害、胃腸疾患、運動障害、内分泌疾患、血管痙攣および性的機能不全）の治療に有用であることが知られている。いかなる理論にも拘束されることを望むのではないが、神経末端上の５−ＨＴ1B受容体は、ｓ５−ｈｔのシナプスへの放出量を制御すると考えられている。従って、新規化合物が前記の障害の治療に有効であること評価する方法として、式Ｉの化合物、製薬上許容されるその塩が、５−ＨＴ1Bアンタゴニストとして作用し、アゴニスト誘導効果を遮断できるかどうかを示すことで行われる。
【００５７】
低体温試験は、以下のとおりに行われる：軟質プローブを取り付けた遠隔操作型温度計を使用する。プローブの先端は、使用する間、滑沢剤を入れた試験管中に浸しておく。コア温度は、プローブを直腸内に挿入し、温度が安定する（これは２０〜６０秒内に起こる）のを待つことにより測定する。コア温度を、全ての動物について、基礎体温を確立するために、試験物質の投与前に１度測定する（予備試験）。次いでモルモットに、試験物質（５−ｈｔ１ｂアンタゴニスト候補物質）を、皮下または腹腔内のいずれかに投薬する。一般に、アンタゴニストを投薬した３０分後に、アゴニストを皮下に投与する。次いで体温を、アゴニストの３０−、６０−、９０−分後に記録する。幾つかの研究においては、アンタゴニスト活性のタイムコースを記録するために、アンタゴニストおよびアゴニストの投与の間の時間経過を、１２時間までおくことができる。薬剤は、皮下に、腹腔内に、または経口で（軟質プラスチック強制飼養チューブ、またはステンレス鋼強制飼養チューブを使用して）投入することができる。動物は、予期しない毒性をモニターするために、薬剤投与後の日々にわたり観察されうる。モルモットの体温を、各試験時点で、各モルモットについて別々に記録し、１つを対象因子：用量、の間で、そして１つを対象因子：時間についてＡＮＯＶＡに付す。有意の２元相互作用（ｐ＜０．０５）に従い、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔ−試験を行って、薬剤処理を、塩水または低体温剤による処理効果のいずれかと比較する。
【００５８】
オスのモルモット（Dunkin−Hartley）、１ケージにつき最大３動物を使用する。動物を試験の間、５セットにグループ化する。動物は、試験室に置かれる間、食事および水を奪われることはない。投与経路は：Ｓ．Ｃ．、Ｉ．Ｐ．、Ｐ．Ｏ．である。最大投与量（容量）は、２ｍＬ／ｋｇ  ｓ．ｃ．またはｉ．ｐ．、５ｍＬ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．を１日に３回投与する。
【００５９】
この方法は、５−ｈｔ1b受容体に対して親和性を有する化合物についての、１次インビボスクリーニングとして機能し得る。各実験は、１つの処理レベルについて、別々の５被験体の群を含み得る。１つの群は、アゴニストの投与前にビヒクルを投与され、対照群としての役目を果たすことができる。他の群は、アゴニストの投与前に、異なる投与量のアンタゴニストを投与されるが、５群のみが、同時に試験される。化合物についての総量効果関数を決定するために（薬剤効力を決定するために）、各化合物の４〜６投与量を評価する。これにより、１つの薬剤について、約２５〜３５動物が評価される。
【００６０】
本発明の化合物の、例えば、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体に対する親和性を測定するのに使用され得る、他のアッセイは、J. Med. Chem 41:1218-1235, 1228 (1998) お
よび J. Med. Chem 42:4981-5001, (1999)に記載されており、これらは参照により本明細書に加入される。これらのアッセイは、幾つかの変更を伴って使用してもよく：安定してトランスフェクトされ、５−ＨＴ1B受容体および５−ＨＴ1D受容体を発現する、ＣＨＯ細胞系の凍結膜調製物を、迅速に解凍し、簡単にボルテックスし、アッセイバッファー（ＡＢ）（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４ｍＭ  ＭＧＣｌ2、４ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）で希釈する。最終タンパク質濃度は、５−ＨＴ1Bについては０.１８５ｍｇ／ｍＬであり、５−ＨＴ1D膜については０．４ｍｇ／ｍＬである。試験化合物は、［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３（Amersham）を用いる競合アッセイにおいて評価する。両アッセイにおけるリガンド濃度は、０.２７ｎＭである。［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３についてのＫｄは、０.１５ｎＭ〜０.２５ｎＭで変化し得る。５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1Dアッセイを、１つの９６−ウェルアッセイプレート上で、１プレートにつき１薬剤／化合物で、同時に行う。化合物の１０連続希釈物（１μＭ〜４ｐＭ、終濃度）を、１０ｍＭストック溶液からＤＭＳＯ中に調製する。インキュベーション混合
物を、９６−深穴アッセイプレート（Matrix １ｍＬ）において、４連で調製する。ウェルあたりの最終アッセイ容量は、１０μｌ  化合物／非特異的；１００μｌ膜；１００μｌ［3Ｈ］−ＧＲ１２５７４３；および７９０μｌＡＢである。特異的結合は、１０μＭメチオテピンを用いて定義される。アッセイプレートを５分間振とうし、次いで更に５５分間インキュベートする。アッセイプレートを、Packard Filtermate １９６を使用して、Beckman GF/Bフィルター（ＰＥＩ中に＞２時間浸してある）を通して濾過する。フィルターを、氷冷洗浄バッファー（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−ＮａＯＨによりｐＨ７．４）１ｍＬで２回洗浄する。フィルターを乾燥した後に、Microscint20  ３５μｌを各ウェルに加える。次いで、Packard TopCountでプレートをカウントし、ウェルあたりのＣＰＭを決定する。グラフィックおよび分析ソフトウェアパッケージ、GraphPad Prismを利用して、各試験化合物についてＫｉ値を決定する。次いで効力、および５−ＨＴ1D受容体より高い５−ＨＴ1B受容体への選択性の順に、化合物を並べる。
【００６１】
化合物の、５−ＨＴ1Bおよび５−ＨＴ1D受容体への親和性を測定するのに使用され得る方法は、モルモット皮質試験である。この試験は、以下のとおりに行われる：
モルモットを断頭し、皮質を解剖して取り出し、計量し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．７中で、Ultra-Turraxを用いてホモジナイズし、続けて５℃、４８０００ｘｇで、１０分間遠心分離する。ペレットを懸濁し、再び遠心分離する。最終ペレットを、０．３２Ｍスクロースバッファーに懸濁して、１ｍＬにつき、最初の湿重量０．５ｇの濃度とし、−７０℃で凍結する。放射性リガンド結合アッセイは以下のとおりに行われる：［3Ｈ］ＧＲ１２５７４３飽和研究を、５ｍＬバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、４ｍＭ  ＣａＣｌ2、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．７）中、１つの試験管につき３〜４ｍｇｗ．ｗ．で、放射性リガンドの濃度範囲０．０１２〜２ｎＭ（１０〜１２濃度）で、２連で試験する。非特異的結合を、１０ｍＭメチオテピンの存在下で測定する。競合実験において、試験管につき４〜８ｍｇｗ．ｗ．、０．２ｎＭの放射性リガンド濃度を、競合剤の１０〜１２濃度と共に用いる。アッセイを、３０℃で２〜４時間行い、Brandelセルハーベスターを使用して、Whatman GF/Bフィルター（０．１％ポリエチレンイミンで前処理）を通して急速濾過することにより終了する。ウシ血清アルブミン（０．１％）を洗浄バッファーに加え、非特異的結合を還元する。実験データは、反復非線形曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤを使用して解析することができる。飽和研究から得られたＫd値を、ＬＩＧＡＮＤプログラムによるＫｉ値の算出に用いる。［3Ｈ］ＧＲ１２５７４３のＫd値は測定の結果、４６±４ｐＭであり、Ｂmaxは、４．９±０．２ｐｍｏｌ／ｇ  ｗ．ｗ．である。
【００６２】
ＧＴＰγＳ結合アッセイは、化合物が５−ＨＴ1Bまたは５−ＨＴ1Dアゴニストであるかどうかを決定するのに用いることができる。アゴニスト誘導ＧＴＰ結合を測定するのに使用できるアッセイの１種は、例えば、Lazareno, S. (1999) Methods in Molecular Biology 106: 231-245に示されている。安定してトランスフェクトされ、ヒト５−ＨＴ1B受容体を発現するＣＨＯ細胞系の膜調製物は、例えばUnisyn, Hopkinton, MAから入手できる。凍結膜を解凍し、軽く超音波処理し、アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１μＭ  ＧＤＰを含み、ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整）中に、１６７μｇ／ｍＬ  タンパク質となるように希釈する。希釈した膜を、Polytronで簡単にホモジナイズし、使用前に少なくとも１５分間、室温で平衡化させる。試験化合物の連続希釈物（１０μＭ〜１ｐＭ、終濃度）を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から、１００ｎＭ  ５−ＨＴ（終濃度）を含む、および含まないバッファー中に調製する。インキュベーション混合物を、９６−ウェル、深穴プレート中に４連で調製し、これは、膜  １８０μＬ（タンパク質  ３０μｇ）および化合物  ４０μＬを含み、５−ＨＴを含むか、または含まない。室温で１５分間インキュベートした後に、［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＮＥＮ；１００ｐＭ  終濃度）  ２０μＬを加えてアッセイを開始する。混合物を２分間振とうし、室温で更に２８分間インキュベートする。９６−ウェルPackardセルハーベスターを使用し、Beckman GF/Bグラスファイバーフィルターを通して急速濾過することにより、反応を停止する。フィルターを氷冷水  １ｍＬで４回洗浄する。フィルタープレートをごく簡単に乾燥し、各ウェルにシンチレーションカクテル（MicroScint 40, Packard）  ３０μＬを加える。各ウェルについてのＣＰＭを、TopCount Scintillation Counter (Packard)を使用して測定する。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の最大誘導を、５−ＨＴ  １００ｎＭの存在下で測定する。基準［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、バッファー単独において測定する。ＩＣ５０値は、１００ｎＭ  ５−ＨＴ応答の５０％が得られる化合物濃度として定義される。化合物の最大固有活性（ＩＡ）は、５−ＨＴの非存在下における、１０μＭ化合物による、５−ＨＴ−誘導刺激の最大百分率として定義される。相互アッセイ研究として、化合物の非存在下における５−ＨＴ（１μＭ〜１ｐＭ終濃度）の濃度応答曲線が、各アッセイに含まれ、ＥＣ50が決定される。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は、本発明の化合物の合成を例示するが、これはいかなる様式においても、本発明を限定することを意図するものではない。
【００６４】
以下の溶媒および試薬の略記が用いられる。
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｅｔ3Ｎ    トリエチルアミン
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＨＯＡｃ    氷酢酸
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ    ジエチルエーテル
Ｔｒｉｇｌｙｍｅ    トリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＩＰＥ    ジイソプロピルエーテル
ＰｈＣＨ3    トルエン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＢＩＮＡＰ    ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフ
チル
【００６５】
注記：
１）  臭素が分子中に存在する場合、記録された分子イオンは79Ｂｒ同位体を組み込んでいる。
２）  他に記載がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃｃ）は、充填ポリプロピレンカートリッジ（Supelco 品番 57134A）  １０グラムを使用し、他に記載がない限り、０．５％濃ＮＨ3(aq)を含むＤＣＭ：ＭｅＯＨの段階勾配（溶離−ＤＣＭで開始、次いでＭｅＯＨを添加  １００：１→５０：１→２０：１）を利用して行った。
３）  分取逆相クロマトグラフィー−調査試料は、Dell Optiplex GX200 コンピューター (Microsoft Windows NT v.4.00.1381)上に導入されたUniPoint(R) LC System Softwareにより実施される、Gilson分取クロマトグラフィーシステムを使用して精製した（※）。他に記載がない限り、試料は、Hewlett Packard CombiHT SB-C18 セミ分取カラム(５μｍ、２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ；品番 870150-902 KJ1018)、または、Modcol C18 分取カラム（１０μｍ、５０．８ｍｍ×２５０ｍｍ；品番 PA000-050025）のいずれかを使用して精製した。流速；セミ分取カラム（２０ｍＬ／分）、分取カラム（５０−８０ｍＬ／分）。溶離剤は、０．１％ＴＦＡで調整されたＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ混合物で構成される。
【００６６】
典型的な手順は、以下により構成される：
１）平衡化（開始濃度勾配で３分間）
２）勾配（４０−５０％ＭｅＣＮで開始、７−１５分かけて９０％ＭｅＣＮまで行う）
３）フラッシュ（９０％ＭｅＣＮで５分間）。
【００６７】
（※）生成物は、他に記載がない限り、精製後に遊離塩基として用いられ、残留ＴＦＡを除去するために、精製された生成物を２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)に溶解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を高真空下で１８時間ポンプダウンした。
【００６８】
実施例１
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−エタノン
【化６】
2005516896.tif 000008
【００６９】
実施例１ａ：  ５−メトキシイソキノリン
無水ＤＭＦ２００ｍＬ中の５−ヒドロキシイソキノリン（１５．０１ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．６８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。塩基の添加により、灰褐色混合物が暗緑色に変化した。全てを溶解した場合は、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド（２３．５０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５３℃に加熱して２．５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ４００ｍＬおよび２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)  ５００ｍＬと共に分液漏斗に注いだ。撹拌後に、水相を除去し、１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ  ３００ｍＬを含む第２の分液漏斗において抽出した。それぞれの漏斗を通して、２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)で５回（各２００ｍＬ）連続して洗浄した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、シリカ上のｆｃｃ（溶離−ＣＨ2Ｃｌ2→２０：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ→１０：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色油状物質１２．５７ｇ（８５％）を得た。MS m／z 160 (Ｍ＋1)。この手順は、Baker, B.R. and McEvoy, F.J. in J. Org. Chem., 1955, 20, 136.により記載される方法の改良法である。
【００７０】
実施例１ｂ：  ５−メトキシ−８−ブロモ−イソキノリン
ＨＯＡｃ  １００ｍＬ中の５−メトキシイソキノリン（実施例１ａ）  （１１．８ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素溶液（ＨＯＡｃ  ５０ｍＬに１３．６ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）を溶解）を、室温で、〜４０分かけて加えた。滴下速度は、約１ｍＬ／分に調整し、添加が完了した時点で、混合物を一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を、急速に撹拌しながら、Ｋ2ＣＯ3の溶液（１．２Ｌ中２６０ｇ）にゆっくりと注いだ。０℃に冷却した後に、沈殿した橙色固体を回収し、ＤＣＭ  ４００ｍＬに溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮからの再結晶化により精製して、黄褐色固体  ８．３８g（収率４７％、純度９６％）を得た。MS m／z 238 (Ｍ＋H)。
【００７１】
実施例１ｃ：  ５−メトキシ−８−（−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノ
リン
フラスコに、５−メトキシ−８−ブロモイソキノリン（実施例１ｂ）（６．７２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．９２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＰｈＣＨ3１１０ｍＬ、およびＮ−メチルピペラジン  ４．６ｍＬ（４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を急速撹拌しながら真空脱気（３サイクル）した。この時点で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．６１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を真空脱気（３サイクル）した。反応を１１２℃まで、１８時間加熱し、２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)（１００ｍＬ）と混合し、ＰｈＣＨ3を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル  ２００ｇ上のｆｃｃにより精製して、暗黄褐色固体  ６．３５ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２５８ （Ｍ＋Ｈ）。
【化７】
2005516896.tif 000009
【００７２】
実施例１ｄ：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
０℃に冷却した、メタノール  ３６０ｍＬ中の５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン（実施例１ｃ）（５．８３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（６．２０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ  １２ｍＬ（９７．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて（Ｈ2の発生に注意しながら）ゆっくりと加えた。添加が完了した時点で、混合物を１時間撹拌し、氷浴を除いて、混合物を３．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、更にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを加えて、還流を１時間続けた。混合物を室温に冷却し、更にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、続けてＮａＣＮＢＨ3（６．２０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）を加えて、還流を１時間続けた。混合物を２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)  ３００ｍＬにゆっくりと注ぎ、これを３０分間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた物質をエマルションの形成に注意しながらＣＨＣl3で抽出し、これを珪藻土のベッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、黄褐色固体  ３２０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
実施例１ｅ：  ４−（１−モルホリノメチル）フェニル酢酸
４−（ブロモメチル）フェニル酢酸（１０６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水Ｋ2ＣＯ3  ２００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ  ３ｍＬに溶解した。これに、モルホリン  ２５０μＬ（２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３日間撹拌した。乳状懸濁液を、過剰のＫ2ＣＯ3からデカントし、次いでこれを更にＭｅＣＮで洗浄した。ＭｅＣＮ上清および洗浄液を合わせて、減圧下で濃縮した。固体を高真空下で１８時間ポンプダウンした。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６  （Ｍ＋Ｈ）。次の段階にこの粗物質（これは生成物  ０．４６ｍｍｏｌと考えられる）を用いた。
【００７４】
実施例１：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル
−フェニル）−エタノン
４−（１−モルホリノメチル）フェニル酢酸（実施例１ｅ）（０．４６ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ  ２５０μＬ（１．８０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ  ５ｍＬ中に混合した。これに、ＨＡＴＵ
２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＤＭＦを蒸発させた。得られた物質を２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)と混合し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、ガラス状物質  ８９ｍｇを得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４７９
（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
実施例２
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化８】
2005516896.tif 000010
【００７６】
実施例２ａ：  ８−ブロモイソキノリン
８−ブロモイソキノリンを、Organic Reactions 第VI巻, 200頁に記載の方法により製造した。
【００７７】
実施例２ｂ：８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン
フラスコに、８−ブロモイソキノリン（実施例２ａ）（４８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド （３２８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ （７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｈＣＨ3  １０ｍＬ、およびＮ−メチルピペラジン  ３８０μＬ（３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、急速撹拌しながら真空脱気（３サイクル）した。この時点で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空脱気（３サイクル）した。反応を１２０℃まで、１８時間加熱し、２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)（５０ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、黄褐色固体  ３２０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【化９】
2005516896.tif 000011
【００７８】
実施例２ｃ：  ８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン（実施例２ｂ）（３２０ｍ
ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、実施例１ｄにおいて記載された手順と同様の手順を用いて、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに還元した。粗物質をシリカ上のｆｃｃにより精製して、生成物  ３３０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３２  （Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
実施例２：  ２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
４−イソプロピルフェニル酢酸（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例１ｅ）を用いて、８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例２ｃ）（１２８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、油状物質  １６２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９２  （Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
実施例３
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【化１０】
2005516896.tif 000012
【００８１】
実施例３：  ８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ＤＣＭ  １０ｍＬ中の、４−モルホリノアニリン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例２ｃ）（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そして１８時間撹拌を続けた。次いで、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、これを２０％Ｋ2ＣＯ3（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、泡状物質  ６８ｍｇを得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例４
５−メトキシ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【化１１】
2005516896.tif 000013
【００８３】
実施例４ｂ：  ５−メトキシ−８−フェニル−イソキノリン
フラスコに、５−メトキシ−８−ブロモイソキノリン（実施例１ｂ）（２４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１１９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ  ３ｍＬ、および水  １ｍＬに溶解した炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、急速撹拌しながら真空脱気（３サイクル）した。この時点で、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を真空脱気（３サイクル）した。反応を９０℃まで１８時間加熱し、２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)（２５ｍＬ）と混合し、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカ上のｆｃｃにより精製して、生成物  ２３０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【化１２】
2005516896.tif 000014
【００８４】
実施例４ａ：  ５−メトキシ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
０℃に冷却した、メタノール  ３０ｍＬ中の５−メトキシ−８−フェニル−イソキノリン（実施例４ｂ）（２３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（３０７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ  ６００μＬ（４．８０ｍｍｏｌ）を（Ｈ2の発生に注意しながら）加えた。添加が完了した時点で、混合物を１時間撹拌し、氷浴を除いて、混合物を３．５時間還流した。この時点で、反応物を２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)（２０ｍＬ）と混合し、メタノールを蒸発させて、得られた物質をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、白色固体  ２３０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
実施例４：  ５−メトキシ−８−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
５−メトキシ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを、実施例３、１の合成において記載した標準方法を用いて、４−モルホリノアニリン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、白色固体  １０９ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４４  （Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例５
１−［５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化１３】
2005516896.tif 000015
【００８７】
実施例５ａ：  ５−ベンジルオキシイソキノリン
５−ヒドロキシイソキノリンのベンジル化手順は、Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666.において公表されている。
【００８８】
実施例５ｂ：５−ベンジルオキシ−８−ブロモ−イソキノリン
ＨＯＡｃ  ３０ｍＬ中の、５−ベンジルオキシイソキノリン（実施例５ａ）（２．１２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．５４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＨＯＡｃ  ９ｍＬに溶解した臭素溶液（５００μＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を〜１０分かけて加えた。添加が完了した時点で、混合物を１晩撹拌し、２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)２０ｍＬをゆっくりと加え、ＨＯＡｃを減圧下で蒸発させた。得られた物質を、２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)２０ｍＬと混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して（溶離−ＣＨ2Ｃｌ2→１０：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ→５：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ→１：１）、油状物質  １．０５ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４
（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４】
2005516896.tif 000016
【００８９】
実施例５ｃ：５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン
５−ベンジルオキシ−８−ブロモ−イソキノリン（実施例５ｂ）（１．０５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、実施例２ｂにおいて記載した条件と同様の条件を用いて、Ｎ−メチルピペラジンとカップリングした。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、淡灰色固体  ７６０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例５ｄ：  ５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
５−ベンジルオキシ−８−（−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン（実施例５ｃ）（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、実施例１ｄにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに還元した。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、淡灰色固体  ２３０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
実施例５：  １−［５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
４−イソプロピルフェニル酢酸（１２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例１）を用いて、５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例５ｄ）（２３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、油状物質  ３２０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
実施例６
１−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
【化１５】
2005516896.tif 000017
【００９３】
実施例６：  １−［５−ヒドロキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
Ｐａｒｒ(R)水素化フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ  ５５ｍｇ、次いで無水ＥｔＯＨ  ４０ｍＬを加えた。これに、１−［５−ベンジルオキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン（実施例５）（２０８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ  ５００μＬを加えた。混合物を、Ｈ2雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１８時間振とうし、珪藻土を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、油状物質  ９８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０８  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
実施例７
【化１６】
2005516896.tif 000018
【００９５】
実施例７ａ：  ５−メトキシ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
５−メトキシ−８−ブロモ−イソキノリン（２．４１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、実施例４ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、５−メトキシ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンに還元した。生成物をシリカ上のｆｃｃにより
精製して、褐色固体  ２．１９ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例７ｂ：  １−（８−ブロモ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
４−イソプロピルフェニル酢酸（６８４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例１）を用いて、５−メトキシ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（９３０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、橙色固体  １．４２ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０２  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例７：  ２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メトキシ−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
１−（８−ブロモ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、実施例４ａにおける記載と同様のカップリング条件を用いて、ピリジン−４−ホウ酸（１３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １５５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１  （Ｍ＋）。
【００９８】
実施例８
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１７】
2005516896.tif 000019
【００９９】
実施例８ａ：  ５−メトキシ−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ  １０ｍＬ中の、５−メトキシ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２９７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（３２０μＬ、２．３０
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、２０％ Ｋ2ＣＯ3(aq)（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ  ２０：１→１０：１）、白色固体  ２３０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８３
（Ｍ−５９）。
【０１００】
実施例８ｂ：  ５−メトキシ−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８ａ）（４１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、実施例４ａにおける記載と同様のカップリング条件を用いて、ピリジン−４−ボロン酸（１５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗物質をシリカ上のｆｃｃにより精製して、生成物  ２５４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例８ｃ：  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージド
５−メトキシ−８−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８ｂ）（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、銅線（１８ｇａ）  数片を含むＭｅＣＮ  １０ｍＬ中に溶解した。これに、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉し、アルミニウムホイルで覆い、１８時間撹拌した。得られた褐色溶液を濾過して銅線を除き、溶媒を蒸発させて、生成物  ０．８２ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５  （Ｍ−１００）。
【０１０２】
実施例８ｄ：  ４−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウムヨージドヒドロクロリド
４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウム ヨージド（実施例８ｃ）（０．７８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ３０ｍＬ中に溶解し、これに、ＨＣl溶液（Ｅｔ2Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣl）  ６０ｍＬを加えた。混合物を１．５時間撹拌し、濾過した。濾液ケーキをＥｔ2Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄して、高真空下で６時間乾燥し、淡褐色固体  ０．６１ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５  （Ｍ＋）。
【化１８】
2005516896.tif 000020
【０１０３】
実施例８ｅ：  ５−メトキシ−８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
０℃に冷却された、メタノール  １０ｍＬ中の４−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−１−メチル−ピリジニウム  ヨージド  ヒドロクロリド（実施例８ｄ）（３１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（０．６０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌して、次いでＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ  ０．９ｍＬ（７．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと（Ｈ2の発生に注意しながら）加えた。添加が完了した時点で、混合物を１時間撹拌し、氷浴を除いて、混合物を３．５時間還流した。混合物を室温まで冷却し、更にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．９ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（０．６０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、そして還流を３時間続けた。混合物を室温まで冷却し、更にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ3（０．４０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、還流を１８時間続けた。混合物を２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)２０ｍＬにゆっくりと注ぎ、これを１０分間撹拌した。メタノールを蒸発させて、得られた物質をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、黄褐色固体  ７８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５９  （Ｍ＋）。
【０１０４】
実施例８：  ２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
４−イソプロピルフェニル酢酸（５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−
８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例８e）（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ１３０μＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ  １０ｍＬに混合した。これに、ＨＡＴＵ  １２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして２０％ Ｋ2ＣＯ3(aq)で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、油状物質  ６８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
実施例９
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2005516896.tif 000021
【０１０６】
実施例９ａ：  ５−アリルオキシ−イソキノリン
５−アリルオキシ−イソキノリンを、５−ヒドロキシイソキノリン（実施例５ａ）のベンジル化を記載しているBioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666からの手順を利用して製造した。この例において、アリルブロミドを、ベンジルブロミドの代わりに用いた。1H
NMR (CDCl3)δ 9.21 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.16 (ddt, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H). 
【０１０７】
実施例９ｂ：  ６−アリル−イソキノリン−５−オール
トリグリム  １０ｍＬ中の５−アリルオキシ−イソキノリン（実施例９ａ）（１．４７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し（５０ｍｍＨｇ、８０℃）、固形残留物をＥｔ2Ｏ  ６０ｍＬに溶解し、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄褐色固体を、高真空下で１８時間ポンプダウンして、生成物  １．２５ｇを得た。1H NMR (CDCl3) δ9.55 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.00 (ddt, 1H), 5.09 (dm, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.57 (dm, 2H).
【０１０８】
実施例９ｃ：  ６−プロピル−イソキノリン−５−オール
Ｐａｒｒ(R)水素化フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ  ２０ｍｇ、続けて無水ＥｔＯＨ  ２０ｍＬを加えた。これに、６−アリル−イソキノリン−５−オール（実施例９ｂ）（５３０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ  ５００μＬを加えた。混合物をＨ2雰囲気下（４８ｐｓｉ、５５℃）で１８時間振とうし、珪藻土を通して濾過して、溶媒を蒸発させた。これにより組成生物  ４５０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １８８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例９ｄ：  ８−ブロモ−６−プロピル−イソキノリン−５−オール
ＨＯＡｃ  ３ｍＬ中の６−プロピル−イソキノリン−５−オール（実施例９ｃ）（４５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、臭素溶液（ＨＯＡｃ  １ｍＬ中に溶解、１３０μＬ（２．５３ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を１晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3(aq)１５ｍＬおよびＨ2Ｏ  １５ｍＬを加えてクエンチした。得られた沈殿を濾過により回収し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、高真空下でポンプダウンして、生成物  ５１０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例９ｅ：  ８−ブロモ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−オール
０℃に冷却された、メタノール  ２５ｍＬ中の、８−ブロモ−６−プロピル−イソキノリン−５−オール（実施例９ｄ）（５１０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ3（３５０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いでＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ  ７００μＬ（５．６７ｍｍｏｌ）を（Ｈ2の発生に注意しながら）ゆっくりと加えた。添加が完了した時点で、混合物を１時間撹拌し、氷浴を除いて、混合物を３．５時間還流した。メタノールを蒸発させて、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3(aq)／Ｈ2Ｏ（１：１）  ２０ｍＬと混合した。得られた物質をＣＨＣl3（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を高真空下でポンプダウンして、粗生成物  ４５０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例９ｆ：  ８−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−ブロモ−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−オール（実施例９ｅ）（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、実施例８ａにおける記載と同様の条件を用いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（７３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、２０：１→１０：１）、白色固体  ３４０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０  （Ｍ−１００）。
【０１１２】
実施例９ｇ：  ８−ブロモ−５−メトキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９ｆ）（３４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、無水Ｋ2ＣＯ3（６４０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ７ｍＬに溶解した。これに、ヨウ化メチル（３００μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉して、アルミニウムホイルで覆い、２日間撹拌した。反応物質を１：１、Ｅｔ2Ｏ：ＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈して、 Ｈ2Ｏ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して（ヘキサン：ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、５５：４５：５）、透明油状物質  ２７２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−５９）。
【０１１３】
実施例９ｈ：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８−ブロモ−５−メトキシ−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９ｇ）（２７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例２ｂにおける記載と同様の条件を用いて、Ｎ−メチルピペラジンとカップリングした。この反応に関し、Ｃｓ2ＣＯ3を、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりに使用した。粗物質をシリカ上のｆｃｃにより精製して、生成物  １２０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／z  ４０４  （Ｍ＋Ｈ）。
【化２０】
2005516896.tif 000022
【０１１４】
実施例９ｉ：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９h）を、ＤＣＭ  １５ｍＬに溶解し、これにＴＦＡ  ２ｍＬを加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒／ＴＦＡを減圧下で蒸発させた。残留物を２０％ＫＯＨ(aq)１５ｍＬと混合し、ＣＨＣl3（４×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカ上のｆｃｃにより精製して、生成物  ６０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例９：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
（４−プロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例９ｉ）（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ５３ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例１０
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2005516896.tif 000023
【０１１７】
実施例１０ａ：  （４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸
Hornby, R. and Cremlyn, R.J. in J.Chem.Soc.C, 1969, 1341-1345.の方法により製造した。
【０１１８】
実施例１０ｂ：  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸
メタノール  ５ｍＬ中の、Ｎ−プロピルアミン（５００μＬ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液
を、固体（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（実施例１０ａ）（１２０ｍｇ、０．５１）に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、メタノールを蒸発させて、残留物をＤＣＭ  ２０ｍＬに溶解し、１Ｎ  ＨＣl（４×８ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、生成物  １４７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例１０：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
（４−プロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸（実施例１０ｂ）（１４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １０２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例１１
Ｎ−イソプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2005516896.tif 000024
【０１２１】
実施例１１ａ：  （４−イソプロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸
イソプロピルアミン（５００μＬ、５．９ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（１２０ｍｇ、０．５１）と反応させて、生成物  １０１ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例１１：  Ｎ−イソプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−イソプロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸（１０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１０３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １６０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例１２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2005516896.tif 000025
【０１２４】
実施例１２ａ：  （４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−フェニル）−酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５００μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（１２０ｍｇ、０．５１）と反応させて、生成物  ４６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７  （Ｍ−１５＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例１２：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−フェニル）−酢酸（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ６６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例１３：  Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2005516896.tif 000026
【０１２７】
実施例１３ａ：  （４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−酢酸
ベンジルアミン（６００μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（１２０ｍｇ、０．５１）と反応させて、生成物  ９６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例１３：  Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−酢酸（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １３４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例１４
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2005516896.tif 000027
【０１３０】
実施例１４ａ：  ［４−（２−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
２−メトキシベンジルアミン（８００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（１２０ｍｇ、０．５１）と反応させて、（シリカ上のｆｃｃによる精製の後に）生成物  １０１ｍｇoを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８  （Ｍ＋２３）。
【０１３１】
実施例１４：  Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
［４−（２−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１０１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １３９ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例１５
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2005516896.tif 000028
【０１３３】
実施例１５ａ：［４−（３−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
３−メトキシベンジルアミン（８００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（
１２０ｍｇ、０．５１）と反応させて、（シリカ上のｆｃｃによる精製の後に）生成物  １５７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例１５：  Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
［４−（３−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２４８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例１６
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2005516896.tif 000029
【０１３６】
実施例１６ａ：  ［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
４−メトキシベンジルアミン（８００μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（１２０ｍｇ、０．５１）と反応させて、（シリカ上のｆｃｃによる精製の後に）生成物  １２９ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８  （Ｍ＋２３）。
【０１３７】
実施例１６：Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １８６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例１７
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2005516896.tif 000030
【０１３９】
実施例１７ａ：  ［４−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
ｏ−アニシジン（８００μＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２４０ｍｇ、１．０２）と反応させて、（シリカ上のｆｃｃによる精製の後に）生成物  １２３ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例１７：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（２−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
［４−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２１４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例１８
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2005516896.tif 000031
【０１４２】
実施例１８ａ：  ［４−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
ｍ−アニシジン（８００μＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２４０ｍｇ、１．０２）と反応させ、（シリカ上のｆｃｃによる精製の後に）生成物  １０１ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋４１）。
【０１４３】
実施例１８：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
［４−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１０１ｍｇ、
０．３１ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １４０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例１９
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2005516896.tif 000032
【０１４５】
実施例１９ａ：  ［４−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
ｐ−アニシジン（８００μＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２４０ｍｇ、１．０２）と反応させて、（シリカ上のｆｃｃによる精製操作の後に）生成物  １１８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例１９：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｈ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
［４−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２０５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例２０
Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2005516896.tif 000033
【０１４８】
実施例２０ａ：（４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸
シクロプロピルアミン（５００μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  １１６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例２０：Ｎ−シクロプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル）−酢酸（１１６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １５７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例２１
Ｎ−シクロブチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2005516896.tif 000034
【０１５１】
実施例２１ａ：（４−シクロブチルスルファモイル−フェニル）−酢酸
シクロブチルアミン（５００μＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  １７０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例２１：Ｎ−シクロブチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−シクロブチルスルファモイル−フェニル）−酢酸（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２３９ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例２２
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2005516896.tif 000035
【０１５４】
実施例２２：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−スルファモイル−フェニル）−酢酸（１３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、白色泡状物質  ５０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例２２ａ：  （４−スルファモイル−フェニル）−酢酸
アンモニア性メタノール溶液（５ｍＬ  飽和溶液）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  １３４ｍｇを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (br s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 3.67 (s, 2H).
【０１５６】
実施例２３
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2005516896.tif 000036
【０１５７】
実施例２３ａ：  （４−メチルスルファモイル−フェニル）−酢酸
メチルアミンのメタノール溶液（１０ｍＬ、２．０Ｍ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  １２６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例２３：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
（４−メチルスルファモイル−フェニル）−酢酸（１２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色泡状物質  １２５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例２４
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2005516896.tif 000037
【０１６０】
実施例２４ａ：  （４−エチルスルファモイル−フェニル）−酢酸
エチルアミンのメタノール溶液（５ｍＬ、２．０Ｍ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ６１ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４
（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例２４：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド
（４−エチルスルファモイル−フェニル）−酢酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色泡状物質
８５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例２５
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2005516896.tif 000038
【０１６３】
実施例２５ａ：  （４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−酢酸
ジメチルアミンのメタノール溶液（５ｍＬ、２．０Ｍ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４
ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ２１１ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例２５：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
（４−ジメチルスルファモイル−フェニル）−酢酸（１４４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、白色泡状物質  ２２０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例２６
Ｎ−エチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2005516896.tif 000039
【０１６６】
実施例２６ａ：  ［４−（エチル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸
Ｎ−エチルメチルアミン（４３０μＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ２３７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例２６：  Ｎ−エチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
［４−（エチル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸（１３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２１４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例２７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2005516896.tif 000040
【０１６９】
実施例２７ａ：  ［４−（ジエチルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
ジエチルアミン（５２０μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ２２９ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例２７：  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
［４−（ジエチルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２００ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例２８
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2005516896.tif 000041
【０１７２】
実施例２８ａ：  ［４−（ジプロピルスルファモイル）−フェニル］−酢酸
ジプロピルアミン（７００μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ２３４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
実施例２８：  Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンゼンスルホンアミド
［４−（ジプロピルスルファモイル）−フェニル］−酢酸（１７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２４０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例２９
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2005516896.tif 000042
【０１７５】
実施例２９ａ：  ［４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸
ベンジルメチルアミン（６５０μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおける記載と同様の手順により、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ３０６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０＋  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
実施例２９：  Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
［４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸（１７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２０７ｍｇを得た。 ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例３０
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2005516896.tif 000043
【０１７８】
実施例３０ａ：  ［４−（ベンジル−エチル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸
ベンジルエチルアミン（７５０μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおける記
載と同様の手順により、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ２９５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例３０：  Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド
［４−（ベンジル−エチル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２４０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５７７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
実施例３１
Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2005516896.tif 000044
【０１８１】
実施例３１ａ：  ［４−（ベンジル−イソプロピル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸
イソプロピルベンジルアミン（８５０μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおける記載と同様の手順により、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  ９２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
実施例３１：  Ｎ−ベンジル−４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
［４−（ベンジル−イソプロピル−スルファモイル）−フェニル］−酢酸（９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ８３ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例３２
２−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化４３】
2005516896.tif 000045
【０１８４】
実施例３２ａ：  ［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸
アゼチジン（３５０μＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍg、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  １９５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
実施例３２：  ２−［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
［４−（アゼチジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １６２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例３３
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−エタノン
【化４４】
2005516896.tif 000046
【０１８７】
実施例３３ａ：  ［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸
ピロリジン（４２０μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を、実施例１０ｂにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、（４−クロロスルホニル−フェニル）−酢酸（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物  １８６ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
実施例３３：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−エタノン
［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−酢酸（１８６ｍｇ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）を、標準ＨＡＴＵカップリング条件（実施例８）を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  １１５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例３４
Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソニコチンアミド
【化４５】
2005516896.tif 000047
【０１９０】
実施例３４ａ：  イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド
【化４６】
2005516896.tif 000048
ＤＭＦ  ２滴を含むＤＣＭ  １０ｍＬ中の、イソニコチン酸（１７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のスラリーに、オキサリルクロリド（１８０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、全溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を高真空下で１．５時間ポンプダウンし、ＤＣＭに溶解し、精製せずに次段階に用いた。
【０１９１】
実施例３４ｂ：  ｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（５．２８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（３．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ  １５ｍＬ中に混合した。これに、ＨＡＴＵ  ７．６０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣl（１５０ｍＬ）、次いで２０％Ｋ2ＣＯ3(aq)（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をＩＰＥ（５０ｍＬ）中で１８時間磨砕し、濾過して、冷ＩＰＥで洗浄して、白色粉末  ６．９９ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９  （Ｍ＋Ｈ）。
【化４７】
2005516896.tif 000049
【０１９２】
実施例３４ｃ：  ２−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  １００ｍＬに溶解し、これに、ＴＦＡ  ２０ｍＬを加えた。混合物を６時間撹拌し、溶媒／ＴＦＡを減圧下で蒸発させた。残留物を２５％ＫＯＨ(aq)（pＨ１４）  ５０ｍＬと混合し、ＣＨＣｌ3（４×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。これにより、精製せずに用いられる粗物質  ５．４０ｇ（定量的収量）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１９  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例３４：  Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソニコチンアミド
Ｅｔ3Ｎ  １５０μＬ（１．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ  １０ｍＬ中の、２−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２０％ Ｋ2ＣＯ3(aq)（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ６８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例３５
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−イソニコチンアミド
【化４８】
2005516896.tif 000050
【０１９５】
実施例３５ａ：
｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（５．２８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵを用いて、実施例３４ｂに概略を示した手順に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−酪酸（４．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とカップリングした。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、油状物質  ８．６９ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７  （Ｍ＋Ｈ）。
【化４９】
2005516896.tif 000051
【０１９６】
実施例３５ｂ：  ４−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン
｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．６９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、実施例３４ｃにおける記載と同様の手順を用いて脱保護した。これにより、精製せずに用いられる粗物質  ６．５９ｇが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
実施例３５：  Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−イソニコチンアミド
４−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ８８ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例３６
Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−イソニコチンアミド
【化５０】
2005516896.tif 000052
【０１９９】
実施例３６ａ：  ｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリン（５．２８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵを用いて、実施例３４ｂに概略を示した手順に従って、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−吉草酸（４．３４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とカップリングした。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、油状物質  ７．４１ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１  （Ｍ＋Ｈ）。
【化５１】
2005516896.tif 000053
【０２００】
実施例３６ｂ：  ５−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ペンタン−１−オン
｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、実施例３４ｃにおける記載と同様の手順を用いて脱保護した。これにより、精製せずに用いられる粗物質  ５．８５ｇが得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例３６：  Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−イソニコチンアミド
５−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ペンタン−１−オン（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、イソニコチノイルクロリドヒドロクロリド（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、ガム状物質  １１３ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例３７
【化５２】
2005516896.tif 000054
【０２０３】
実施例３７ａ：  トリフルオロ−メタンスルホン酸  キノリン−５−イルエステル
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−ヒドロキシキノリン（２．０５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、続けて無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過して濃縮した。この粗物質をシリカ上のｆｃｃにより精製して（１０：１、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）、生成物  １．２６ｇ
を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例３７ｂ：  キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、ＢＩＮＡＰ（１８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ−メタンスルホン酸  キノリン−５−イルエステル（１．２６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ  ６４０μＬ（４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯで４０分間パージし（１８ｇａ. 針およびバルーンにより）、７０℃に加熱した。混合物を７０℃で２０時間、ＣＯ雰囲気（大気圧）下で維持した。この時点で、混合物を、１：１  ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ  １００ｍＬ中に注ぎ、Ｈ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＮａＳＯ4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製（１０：１、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）して、生成物  ０．５２ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ  １８８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例３７ｃ：  キノリン−５−カルボン酸ヒドロクロリド
キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１．０２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣl  １０ｍＬ中に懸濁し、１１０℃で１８時間加熱した。熱溶液を０℃に１時間冷却し、濾過して、生成物を高真空下で１８時間乾燥して、黄褐色粉末  ０．９０ｇを得た。ＭＳｍ／ｚ  １７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【化５３】
2005516896.tif 000055
【０２０６】
実施例３７ｄ：  キノリン−５−カルボニルクロリド  ヒドロクロリド
キノリン−５−カルボン酸  ヒドロクロリド（２８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４ａにおいて記載される手順と同様の手順を用いて、オキサリルクロリド（１８０μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、生成物を高真空下で１．５時間ポンプダウンして、ＤＣＭに溶解し、これを精製せずに次の段階に用いた。
【０２０７】
実施例３７：  キノリン−５−カルボン酸  ｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
２−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、キノリン−５−カルボニルクロリドヒドロクロリド（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ８３ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
実施例３８
キノリン−５−カルボン酸  ｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−アミド
【化５４】
2005516896.tif 000056
【０２０９】
実施例３８：  キノリン−５−カルボン酸  ｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−アミド
４−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、キノリン−５−カルボニルクロリドヒドロクロリド（７８ｍg、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ８９ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
実施例３９
キノリン−５−カルボン酸  ｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−アミド
【化５５】
2005516896.tif 000057
【０２１１】
実施例３９：  キノリン−５−カルボン酸  ｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−アミド
５−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ペンタン−１−オン（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ） を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、キノリン−５−カルボニルクロリド  ヒドロクロリド（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  １２２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例４０
Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド
【化５６】
2005516896.tif 000058
【０２１３】
実施例４０：  Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド
２−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ベンゾイルクロリド（４５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ７７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
実施例４１
Ｎ−｛３−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンズアミド
【化５７】
2005516896.tif 000059
【０２１５】
実施例４１ａ：  ｛３−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（５．２８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵを用いて、実施例３４ｂに概略を示した手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（３．７８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とカップリングした。生成物をＩＰＥ（５０ｍＬ）中で、１８時間磨砕して、濾過して、冷ＩＰＥで洗浄して、白色粉末  ５．２３ｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３  （Ｍ＋Ｈ）。
【化５８】
2005516896.tif 000060
【０２１６】
実施例４１ｂ：  ３−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン
｛３−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、実施例３４ｃにおける記載と同様の手順を用いて脱保護した。これにより、精製せずに用いられる粗物質  ４．０４ｇ（定量的収量）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例４１：  Ｎ−｛３−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−オキソ−プロピル｝−ベンズアミド
３−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−プロパン−１−オン（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ベンゾイルクロリド（４５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ６５ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
実施例４２
Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−ベンズアミド
【化５９】
2005516896.tif 000061
【０２１９】
実施例４２：  Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−ベンズアミド
４−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ベンゾイルクロリド（４５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、ガム状物質  ７７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
実施例４３
Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−ベンズアミド
【化６０】
2005516896.tif 000062
【０２２１】
実施例４３：  Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−ベンズアミド
５−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ペンタン−１−オン（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ベンゾイルクロリド（４５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ２４ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
実施例４４
【化６１】
2005516896.tif 000063
【０２２３】
実施例４４：  ４−メトキシ−Ｎ−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−ベンズアミド
２−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ｐ−アニソイルクロリド（５０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ８７ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例４５
４−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−ベンズアミド
【化６２】
2005516896.tif 000064
【０２２５】
実施例４５： ４−メトキシ−Ｎ−｛４−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−ブチル｝−ベンズアミド
４−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ブタン−１−オン（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ｐ−アニソイルクロリド（５０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、ガム状物質  ７１ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例４６
４−メトキシ−Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−ベンズアミド
【化６３】
2005516896.tif 000065
【０２２７】
実施例４６：  ４−メトキシ−Ｎ−｛５−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−５−オキソ−ペンチル｝−ベンズアミド
５−アミノ−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ペンタン−１−オン（１２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例３４において記載される手順と同様の手順を用いて、ｐ−アニソイルクロリド（５０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、泡状物質  ８１ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例４７：
（４−ブチルアミノ−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化６４】
2005516896.tif 000066
【０２２９】
実施例４７：  （４−ブチルアミノ−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
４−（ブチルアミノ）安息香酸（１１６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、Aldrich）を、無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、予め製造されている（１１４２７−５０−２参照）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（０．１７４ｍＬ、０．１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をピペットにより導入し、続けてＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加し、全混合物を、ジクロロメタンで希釈して全量を１２ｍＬとした。反応混合物を室温で１８時間撹拌し；次いで、ジクロロメタンで３０ｍＬに希釈した。２０％炭酸カリウム水溶液  等量を加えた。有機相を除去し、水溶性部分をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル  ５ｇカラム上のｆｃｃにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、高真空下で１晩乾燥し、橙色泡状物質  ２１７．６ｍｇ（＞９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４３７。
【０２３０】
実施例４８：
（４−シクロヘキシル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化６５】
2005516896.tif 000067
【０２３１】
実施例４８：  （４−シクロヘキシル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
４−シクロヘキシル安息香酸（１２３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、Lancaster）を、無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、予め製造されている（１１４２７−５０−２参照）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、８５．２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）をピペットにより導入し、次いでＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、全混合物をジクロロメタン（７．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し；次いでジクロロメタンで３０ｍＬに希釈した。２０％炭酸カリウム水溶液  等量を加えた。有機相を除去し、水溶性部分をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル  ５ｇ上のｆｃｃにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、高真空下で１晩乾燥し、黄色泡状物質  １７４ｍｇ（７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４４８。
【０２３２】
実施例４９：
（４−ベンジル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化６６】
2005516896.tif 000068
【０２３３】
実施例４９：  （４−ベンジル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
この化合物を、上記の実施例２に示したとおりに、同様の合成手順、スケール、および化学量論を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１１４２７−５０−２）およびジフェニルメタン−４−カルボン酸（Trans World Chemicals）から合成した。収量：１７０ｍｇ（７５％）、黄色泡状物質。ＬＣ／ＭＳ  （Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４５６。
【０２３４】
実施例５０：
（４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化６７】
2005516896.tif 000069
【０２３５】
実施例５０：  （４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
この化合物を、上記の実施例２に示したとおりに、同様の合成手順、スケール、および化学量論を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１１４２７−５０−２）および４−エチルビフェニル−４’−カルボン酸（Acros）から合成した。収量：１７７ｍｇ（７６％）、黄色泡状物質。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４７０。
【０２３６】
実施例５１：
（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化６８】
2005516896.tif 000070
【０２３７】
実施例５１：  （４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
この化合物を、上記の実施例２に示したとおりに、同様の合成手順、スケール、および化学量論を用いて、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１１４２７−５０−２）および４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸 （Aldrich）から合成した。収量：１１５ｍｇ（５０％）、淡橙色泡状物質。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４５８。
【０２３８】
実施例５２：
［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−メタノン
【化６９】
2005516896.tif 000071
【０２３９】
実施例５２：  ［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（４−フェノキシ−フェニル）−メタノン
４−フェノキシ安息香酸（１２９ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、Trans World Chemicals
）を、無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、予め製造されている（１１４２７−５０−２）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、８５．２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）をピペットにより導入し、次いでＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、全混合物をジクロロメタン（７．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し；次いでジクロロメタンで３０ｍＬに希釈した。２０％炭酸カリウム水溶液  等量を加えた。有機相を除去し、水溶性部分をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをｆｃｃにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、高真空下で１晩乾燥し、橙色ガム状物質  １８９ｍｇ（８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４５８。
【０２４０】
実施例５３：
（４−ベンゾイル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化７０】
2005516896.tif 000072
【０２４１】
実施例５３：（４−ベンゾイル−フェニル）−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
４−ベンゾイル安息香酸（１３６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、Aldrich）を、無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の、予め製造されている（１１４２７−５０−２）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、８５．２ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）をピペットにより導入し、次いでＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、全混合物をジクロロメタン（７．５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し；次いでジクロロメタンで３０ｍＬに希釈した。２０％炭酸カリウム水溶液  等量を加えた。有機相を除去し、水溶性部分をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをｆｃｃにより精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、高真空下で１晩乾燥し、淡黄色泡状物質  ２１１ｍｇ（９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４７０。
【０２４２】
実施例５４：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化７１】
2005516896.tif 000073
【０２４３】
実施例５４ａ：  Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（６．１５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、実施例９に記載のとおりに製造）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を、塩化第１スズ水和物 （２４．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）で処理し、続けて混合物を３５分間加熱還流して、反応を完了させた。混合物を室温に冷却し、次いで氷中に注ぎ、塩基性になるまで１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理した。２時間静置した後に、混合物を珪藻土を通して濾過（飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルで洗浄）した。２相性混合物を分離し、水性部分を酢酸エチル （１×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして濃縮して、更なる精製を必要としない、淡紫色固体  ４．０４ｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝２７９。
【０２４４】
実施例５４ｂ：  Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．０１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、Acros）を、メタノール（１００ｍＬ）中のｐ−アニシジン（２５．１５ｇ、２０４．２ｍｍｏｌ、Aldrich）で処理した。１時間後に反応を完了し、混合物を減圧下で濃縮して、紫褐色固体を得た。この固体をエタノールから再結晶させて、銀黒色フレーク状固体  ５．５９ｇ（８０％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
【０２４５】
実施例５４：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド
４−アミノ−４’−メトキシベンゼンスルホンアニリド（０．１３９ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、実施例１０参照、１１８３７−３１−１）を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に懸濁し；次いで、全固体が溶解するまでＤＭＦ（約１〜２ｍＬ）を加えた。溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２３ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、Aldrich）で処理し、室温で１６時間撹拌した。予め製造されている（１１４２７−５０−２）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１３４ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２０％炭酸カリウム水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄白色半固形状物質を得た。この粗生成物をｆｃｃにより精製して、白色固体  ２１１ｍｇ（７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５６６。
【０２４６】
実施例５５：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−フェニルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化７２】
2005516896.tif 000074
【０２４７】
実施例５５：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−フェニルスルファモイル−フェニル）−アミド
４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、Aldrich）を、トルエン（２．５ｍＬ）に懸濁し、次いで０℃に冷却した。ジクロロメタン  １．０ｍＬ中の５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）の溶液を、シリンジにより滴加し、次いで反応混合物を、０℃で４５分間撹拌した。これにアニリン（２．００ｍＬ、２．０４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、Aldrich）を加え、混合物を室温に戻した。１５分後に、反応混合物を１：９  メタノール／ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、等量の２０％炭酸カリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水溶性部分を１：１９  メタノール／ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、橙色油状物質を得た。この粗生成物をｆｃｃにより精製して、白色固体  １００ｍｇ（４０％）を得た。 ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５３６。
【０２４８】
実施例５６：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化７３】
2005516896.tif 000075
【０２４９】
実施例５６： ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１６ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびｏ−アニシジン（０．５０ｍＬ、０．５４６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１２０ｍｇ（４５％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ５６６。
【０２５０】
実施例５７：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化７４】
2005516896.tif 000076
【０２５１】
実施例５７：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−フェニルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１２３ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２３ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびｍ−アニシジン（０．５０ｍＬ、０．５４８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収
量：８０ｍｇ（２８％）、オフホワイト色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５６６。
【０２５２】
実施例５８：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化７５】
2005516896.tif 000077
【０２５３】
実施例５８：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ベンジルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびベンジルアミン（０．５０ｍＬ、０．４９０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１４０ｍｇ（５５％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５５０。
【０２５４】
実施例５９：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド。
【化７６】
2005516896.tif 000078
【０２５５】
実施例５９：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）および２−メトキシベンジルアミン（０．５０ｍＬ、０．５２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、Aldrich）から
合成した。収量：１３４ｍｇ（５０％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５８０。
【０２５６】
実施例６０：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フ
ェニル］−アミド
【化７７】
2005516896.tif 000079
【０２５７】
実施例６０：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）および３−メトキシベンジルアミン（０．５０ｍＬ、０．５４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１３０ｍｇ（５０％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５８０．
【０２５８】
実施例６１：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド。
【化７８】
2005516896.tif 000080
【０２５９】
実施例６１：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−ベンジルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）および４−メトキシベンジルアミン（０．５０ｍＬ、０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１２２ｍｇ（４４％）、白色泡状物質。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５８０。
【０２６０】
実施例６２：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド。
【化７９】
2005516896.tif 000081
【０２６１】
実施例６２：５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１７ｍｇ、０．５３８ ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびプロピルアミン（０．５００ｍＬ、０．３５９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、Acros）から合成した。収量：１１５ｍｇ（５３％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ５０２。
【０２６２】
実施例６３：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−イソプロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８０】
2005516896.tif 000082
【０２６３】
実施例６３：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−イソプロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１７ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびイソプロピルアミン（０．５００ｍＬ、０．３４７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１４０ｍｇ（６４％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ５０２。
【０２６４】
実施例６４：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８１】
2005516896.tif 000083
【０２６５】
実施例６４：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロプロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニル イソシアネート（１１５ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびシクロプロピルアミン（０．５００ｍＬ、０．４１２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１１０ｍｇ（５０％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５００。
【０２６６】
実施例６５：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８２】
2005516896.tif 000084
【０２６７】
実施例６５：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１８ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５００ｍＬ、０．３４８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１２０ｍｇ（５３％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５１６。
【０２６８】
実施例６６：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８３】
2005516896.tif 000085
【０２６９】
実施例６６：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１６ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１００ｍｇ（４７％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４７４。
【０２７０】
実施例６７：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−エチルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８４】
2005516896.tif 000086
【０２７１】
実施例６７：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−エチルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１２０ｍｇ（５５％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４８８。
【０２７２】
実施例６８：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロブチルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８５】
2005516896.tif 000087
【０２７３】
実施例６８：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロブチルスルファモイル−フェニル）−アミド
この化合物を、上記の実施例１１における説明と同様の合成手順を用いて、４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１１６ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１２１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１１４２７−５０−２）およびシクロブチルアミン（０．５０ｍＬ、０．４１６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、Aldrich）から合成した。収量：１３０ｍｇ（５６％）、白色固体。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５１４。
【０２７４】
実施例６９：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化８６】
2005516896.tif 000088
【０２７５】
実施例６９：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（チアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（１２７ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、Aldrich）を、トルエン（２．５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。３０分後に、この反応溶液に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−アミノチアゾール（３９４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Aldrich）の溶液を、触媒量のＤＭＡＰと共に加えた。混合物を室温に戻し、３時間撹拌し、次いで１：１９  メタノール／ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈して、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して黄色油状物質を得た。この油状物質を、エーテルで磨砕し、得られた固体を濾過して、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分のみを合わせて、黄色半固形状物質  １５ｍｇ（５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ５４３。
【０２７６】
実施例７０：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８７】
2005516896.tif 000089
【０２７７】
実施例７０：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−アセチルスルファモイル−フェニル）−アミド
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−スルファモイル−フェニル）−アミド（９８．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１１８３７−６８−１、実施例２８に記載したとおりに製造）を、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．３１３ｍＬ、０．２２７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（０．１９９ｍＬ、０．２２０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌して、反応を完了した。反応混合物を、水（３ｍＬ）中の１：１  アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で処理し、１晩静置した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留溶液を濾過し、ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、残留物をエーテルで磨砕した。得られた沈殿を濾過し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として回収した。収量：４５．０ｍｇ（３４％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ５０２． ２５。
【０２７８】
実施例７１：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ブチリルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化８８】
2005516896.tif 000090
【０２７９】
実施例７１ａ：５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−スルファモイル−フェニル）−アミド
４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（０．４７９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、Aldrich）を、トルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．５２３６ｇ、２．００３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。１５分後にアンモニア溶液（イソプロピルアルコール中２．０Ｍ、８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻した。２時間後に、１０％炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。２相混合物を分離し、水相をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物をｆｃｃにより精製して、純粋な生成物画分を合わせ、濃縮して白色固体  ２０１．２ｍｇ（２１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４６０。
【０２８０】
実施例７１：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ブチリルスルファモイル−フェニル）−アミド
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−スルファモイル−フェニル）−アミド（０．２４８ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、実施例２８に記載されたとおりに製造）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、０．１２１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびブチリルクロリド（０．１１２ｍＬ、０．１１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を１：９  メタノール／クロロホルム（７０ｍＬ）で希釈し、４％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注いだ。相を分離し、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、ゴム状半固形物質を得た。この残留物をイソプロピルアルコールおよびエーテルで磨砕し；固体を濾過し、高真空下で乾燥し、白色固体  １１８ｍｇ（４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５３０。ｍｐ ＝ １８５−１９０℃。
【０２８１】
実施例７２：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）−フェニル］−アミド
【化８９】
2005516896.tif 000091
【０２８２】
実施例７２ａ：  ４−｛［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホニルクロリド
４−（クロロスルホニル）フェニルイソシアネート（７．７８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、Aldrich）を、トルエン（１７０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（８．４９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。添加後、反応混合物を０℃で１５分間おき、全混合物をエーテルで希釈し、固形の生成物を濾過して白色固体  １１．５１ｇ（７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ４７９。
【０２８３】
実施例７２：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（メチル−フェニル−スルファモイル）−フェニル］−アミド
ピリジン（２．０ｍＬ、無水）中のＮ−メチルアニリン（０．０２５０ｍＬ、２４．７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、Aldrich）の溶液を、４−｛［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０８ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１１８３７−１０２−１、実施例３０に記載されたとおりに製造）で処理し、この明黄橙色溶液を４５分間、６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１：９  メタノール／クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈した。該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、相を分離した。水相を１：１９  メタノール／クロロホルム（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、明黄色油状物質を得た。この粗生成物をシリカゲル  ５ｇ上のｆｃｃにより精製した。純粋な生成物の画分を合わせて濃縮し、橙色泡状物質  ５１ｍｇ（４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ５５０。
【０２８４】
実施例７３：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（アセチル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−アミド
【化９０】
2005516896.tif 000092
【０２８５】
実施例７３ａ：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド
４−｛［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４９２４ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ、１１８３７−１０２−１、上記の実施例３０に記載されたとおりに製造）を、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、１：１９  メタノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）に注いだ。相を分離し、水性部分を１：１９  メタノール／クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、半固形物質を得、これをエーテルで磨砕した。固形残留物をｆｃｃにより精製して、白色固体  ０．２２４ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝ ４７４。
【０２８６】
実施例７３：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（アセチル−メチル−スルファモイル）−フェニル］−アミド
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチルスルファモイル−フェニル）−アミド（０．１０１１ｇ、０．２１３５ｍｍｏｌ、１１８３７−１１１−１、実施例３２に記載されたとおりに製造）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、０．１０９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（０．０７０ｍＬ、７７．３ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、２．５時間、４０℃に温め；次いでこの溶液を室温に冷却し、１６時間撹拌した。反応溶液を４％炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１：９  メタノール／クロロホルム（２５ｍＬ）に注いだ。相を分離し、水性部分をクロロホルム（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機性部分を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮して、黄色半固形物質を得た。粗生成物をシリカゲル  ５ｇ上のｆｃｃにより精製して、黄白色固体  ８０．１ｍｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝５１６。
【０２８７】
実施例７４：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン
【化９１】
2005516896.tif 000093
【０２８８】
実施例７４ａ：  ２−（４−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
ジクロロメタン  １０ｍＬ中の４−ブロモ酢酸（０．２１５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド、続けてオキサリルクロリド（０．２５４ｇ、０．１７４ｍＬ）で滴下処理した。室温で３時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン  １０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（０．２５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応混合物を、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物  （０．４２ｇ）を得た；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｅ４５８。
【０２８９】
実施例７４：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン
トルエン（１０ｍＬ）中のＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トルエン（２５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例７４ａ）（０．４２ g ０．９２ｍｍｏｌ）の溶液で、次いでモルホリン（０．１１３g、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。５分後に、炭酸セシウム（０６５１g、２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間、１１０℃に加熱した。等量のＢＩＮＡＰ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、炭酸セシウムおよびモルホリンを上述のように加え、反応混合物を更に１６時間、１１０℃に加熱した。この反応時間の終了時に、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物をシリカゲル  ４０ｇ上のカラムクロマトグラフィーで精製した。メタノールおよびアンモニアを含むジクロロメタンで溶離して、所望の物質（０．１９ｇ）を得た。この物質を更に、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥を行い所望の物質（８２ｍｇ）を得た； ＬＣ／ＭＳ （Ｍ＋１）ｍ／ｚ ４６５。
【０２９０】
実施例７５：
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化９２】
2005516896.tif 000094
【０２９１】
実施例７５：  ２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
ジクロロメタン１０ｍＬ中の４−ジメチルアミノフェニル酢酸（１ｍｍｏｌ、０．１７９ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド１滴、続けてオキサリルクロリド（２ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ）で処理した。１６時間撹拌して、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン１５ｍＬ中に溶解した。得られた溶液を、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）、続けてトリエチルアミンで処理し、反応混合物を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。炭酸カリウム溶液で洗浄し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｆｃｃにより精製して、０．２５７ｇを得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４２３。
【０２９２】
実施例７６：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン
【化９３】
2005516896.tif 000095
【０２９３】
実施例７６ａ：  ２−（３−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
この化合物を、実施例７４に関して記載された方法と同様の方法を用いて、３−ブロモフェニル酢酸から製造した。（０．２５ｇ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４５８。
【０２９４】
実施例７６：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−エタノン
モルホリン（０．０６２ｍｍｏｌ、０．０６２ｍＬ）中の、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トルエン１ｍＬ中の２−（３−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例７６ａ）（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物に、トルエン５ｍＬ中のＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０５２ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。得られた混合物を窒素下で１６時間、１００℃に加熱した。この反応時間の終了時に、反応混合物をｆｃｃにより精製して、所望の物質（０．１１２ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４６５。
【０２９５】
実施例７７：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エタノン
【化９４】
2005516896.tif 000096
【０２９６】
実施例７７：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−エタノン
トルエン２ｍＬ中の、２−（４−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例７４ａ）（４５．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２（ジ−t−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００５ｍｍｏｌ、１．５ｍｇ）およびピペリジン（０．０１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１３５g、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．００２ｍｍｏｌ、０．００１８ｇ）で処理した。得られた混合物を１６時間、１００℃に加熱した。同様の反応３回から得られた生成物を合わせて、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の物質（３０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４６４。
【０２９７】
実施例７８：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【化９５】
2005516896.tif 000097
【０２９８】
実施例７８：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
トルエン  ５ｍＬ中の、２−（４−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例７４ａ）（０．１５１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（０．４ｍｍｏｌ、４０ ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）、２（ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ）ビフェニル（５ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．００６６ｍｍｏｌ、６ｍｇ）で処理した。得られた反応混合物を６時間、１００℃に加熱し、分取ＬＣＭＳにより精製して、所望の生成物（４０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７８．６。
【０２９９】
実施例７９：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【化９６】
2005516896.tif 000098
【０３００】
実施例７９：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−プロピル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
この化合物を、実施例７８に関して記載された方法と同様の方法により、ただしＮ−メチルピペリジンの代わりに、４−プロピルピペリジン（０．０５０８ｇ）を使用して製造した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０５．６。
【０３０１】
実施例８０：
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化９７】
2005516896.tif 000099
【０３０２】
実施例８０：  ２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
この化合物を、実施例７８に関して記載された方法と同様の方法により、ただしＮ−メチルピペリジンの代わりに、４−メトキシエチルピペリジン（０．０５７ｇ）を使用して製造した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５２２．６。
【０３０３】
実施例８１：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【化９８】
2005516896.tif 000100
【０３０４】
実施例８１：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−［４−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
この化合物を、実施例７８に関して記載された方法と同様の方法により、ただしＮ−メチルピペラジンの代わりに、４−メチルピペラジン（０．０３９ｇ）を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７７．６。
【０３０５】
実施例８２：
２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化９９】
2005516896.tif 000101
【０３０６】
実施例８２：  ２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
この化合物を、実施例７８に関して記載された方法と同様の方法により、ただしＮ−メチルピペリジンの代わりに、４−ヒドロキシピペリジン（０．０３３ｇ）を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／z ４７９．６。
【０３０７】
実施例８３：
２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１００】
2005516896.tif 000102
【０３０８】
実施例８３：  ２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
この化合物を、実施例７８に関して記載された方法と同様の方法により、ただしＮ−メチルピペラジンの代わりに、ベータ−ヒドロキシエチルピペラジン（０．０３３ｇ）を使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０８。
【０３０９】
実施例８４：
２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０１】
2005516896.tif 000103
【０３１０】
実施例８４：  ２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
エタノール  ５０ｍＬ中の、１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（実施例８４ａ）（１．２９ｍｍｏｌ、０．５４６ｇ）の溶液を、濃塩酸（０．５ｍＬ）、続けて１０％ Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）で処理し、水素  ４０ｐｓｉで１６時間水素化した。この反応時間の終了時に、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３９５。
【０３１１】
実施例８４ａ：
ジクロロメタン  ２０ｍＬ中の、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル酢酸（０．１９９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌して、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の物質を得、これを更なる精製を行わずに次の段階に用いた；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２５。
【０３１２】
実施例８５：
２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０２】
2005516896.tif 000104
【０３１３】
実施例８５：  ２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
ジクロロメタン  １０ｍＬ中の、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（０．２６２ｇ、１ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルフェノキシ酢酸（０．１９４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で、続けてＨＡＴＵ（０．３８０g、１ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥した。減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．４０５ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４３８．６。
【０３１４】
実施例８６：
２−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０３】
2005516896.tif 000105
【０３１５】
実施例８６：  ２−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
この化合物を、実施例７４に関して記載された方法と同様の方法により、ただしＮ−メチルピペリジンの代わりに、Ｎ−ベンジルピペリジン（０．０７０ｇ）を使用して、所望の物質０．０３６ｇを得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５５４．６。
【０３１６】
実施例８７：
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０４】
2005516896.tif 000106
【０３１７】
実施例８７：  ２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
ジクロロメタン  １０ｍＬ中の、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（０．１３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−イソプロピルフェニル酢酸（０．０８９g、０．５ｍｍ
ｏｌ）で、続けてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌して、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄した。炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の物質（２２０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２２．２。
【０３１８】
実施例８８：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【化１０５】
2005516896.tif 000107
【０３１９】
実施例８８：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ジクロロメタン  ２ｍＬ中の４−チオモルホリノアニリン（０．０８７ｇ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（０．０８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、反応混合物を５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（０．１３１g、０．５ｍｍｏｌ）で、続けてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌して、反応混合物をｆｃｃにより精製し、所望の生成物（０．１９４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４８３。
【０３２０】
実施例８９：
４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ブチルアミド
【化１０６】
2005516896.tif 000108
【０３２１】
実施例８９ａ：  ［３−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド  １０ｍＬ中の、２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例８４）（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢＯＣ−４−アミノ酪酸（０．０５２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０９７ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌して、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の物質１を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５８０。
【０３２２】
実施例８９：  ４−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ブチルアミド
トリフルオロ酢酸  ５ｍＬ中の、［３−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８９ａ）の溶液を、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して、所望の物質２をトリフルオロ酢酸塩（０．１５１ｇ）として得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４８０．５。
【０３２３】
実施例９０：
２−（４−ジブチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０７】
2005516896.tif 000109
【０３２４】
実施例９０ａ：  （４−ジブチルアミノ−フェニル）−酢酸  エチルエステル：
メタノール  １５ｍＬ中の、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．８９６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（１．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で、続けてブチルアルデヒド（０．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈した。炭酸カリウム溶液で洗浄し、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲル  ４０ｇ上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（０．７１６ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２９２。
【０３２５】
実施例９０ｂ：（４−ジブチルアミノ−フェニル）−酢酸
テトラヒドロフラン  １０ｍＬ中の、（４−ジブチルアミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（実施例９０ａ）（０．７１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水素化リチウム溶液  ６ｍＬで処理した。１６時間撹拌し、反応混合物を濃塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮して、所望の物質２（１．２３６ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２６４。
【０３２６】
実施例９０：２−（４−ジブチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７に関して記載された方法と同様の方法を用いて、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−ジブチルアミノフェニル酢酸（実施例９０ｂ）を用いて、所望の物質（０．０９ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５０７．７。
【０３２７】
実施例９１：
２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０８】
2005516896.tif 000110
【０３２８】
実施例９１ａ：  ４−ブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル：
この化合物を、４−ジブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（実施例９０ａ）に関して記載された方法と同様の方法により、副産物として製造した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２３６。
【０３２９】
実施例９１ｂ：  ４−ブチルアミノフェニル酢酸：
この化合物を、４−ジブチルアミノフェニル酢酸（実施例９０ｂ）に関して記載された方法と同様の方法により製造した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２０８。
【０３３０】
実施例９１：  ２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
この化合物を、実施例９０に関して記載された方法と同様の方法により、ただし４−ジブチルアミノフェニル酢酸の代わりに、４−ブチルアミノフェニル酢酸（実施例９０ｂ）を使用して製造した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４５１．６。
【０３３１】
実施例９２：
２−（４−ジフェネチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１０９】
2005516896.tif 000111
【０３３２】
実施例９２ａ：  ４−ジ−フェネチルアミノフェニル酢酸エチルエステル
この化合物を、４−ジブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（実施例９０ａ）に関して記載された方法と同様の方法により、ただしブチルアルデヒドの代わりに、フェニルアセトアルデヒドを使用して製造した；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３８８。
【０３３３】
実施例９２ｂ：  ４−ジ−フェネチルアミノフェニル酢酸
この化合物を、４−ジブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（実施例９０ａ）に関して記載された方法と同様の方法により、出発物質として実施例９２ａを使用して、製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３６０。
【０３３４】
実施例９２：  ２−（４−ジフェネチルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル］−エタノン
実施例８７に関して記載された方法と同様の方法を用いて、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−ジフェネチルアミノ−フェニル酢酸（実施例９２ｂ）を使用して、所望の物質（０．３ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ６０３．６。
【０３３５】
実施例９３：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェネチルアミノ−フェニル）−エタノン
【化１１０】
2005516896.tif 000112
【０３３６】
実施例９３ａ：  ４−フェニルエチルアミノフェニル酢酸エチルエステル
この化合物を、４−ブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（実施例９１）に関して記載された方法と同様の方法を用いて、ただしブチルアルデヒドの代わりに、フェニルアセトアルデヒドを使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２８４。
【０３３７】
実施例９３ｂ：  ４−フェニルエチルアミノフェニル酢酸
この化合物を、４−ブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（実施例９１）に関して記載された方法と同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２５６。
【０３３８】
実施例９３：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェネチルアミノ−フェニル）−エタノン
実施例９０に関して記載された方法と同様の方法を用いて、ただし４−フェネチルアミノフェニル酢酸（実施例９３ｂ）を出発カルボン酸として使用して、この化合物を製造した（０．１７ｇ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４９６．６。
【０３３９】
実施例９４：
２−｛４−［ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１１】
2005516896.tif 000113
【０３４０】
実施例９３ａ：  ４−（ビス（２−フェノキシエチル））アミノフェニル酢酸エチルエステル
この化合物を、４−ジブチルアミノフェニル酢酸エチルエステル（実施例９０）に関して記載された方法と同様の方法を用いて、ただしブチルアルデヒドの代わりに、ベンジル
オキシアセトアルデヒドを使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４４８。
【０３４１】
実施例９３ｂ：  ４−（ビス（２−フェノキシエチル））アミノフェニル酢酸
この化合物を、４−ジブチルアミノフェニル酢酸（実施例９０）に関して記載された方法と同様の方法を用いて製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２０。
【０３４２】
実施例９４：  ２−｛４−［ビス−（２−ベンジルオキシ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例７４に関して記載された方法と同様の方法を用いて、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−（ビス（２−フェノキシエチル））−アミノフェニル酢酸（実施例９３ｂ）を使用して、所望の物質（０．１９３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ６６３．５。
【０３４３】
実施例９５：
２−［４−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１２】
2005516896.tif 000114
【０３４４】
実施例９５ａ：  ４−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル
この化合物を、実施例１７４において、４−ブチルアミノフェニル−酢酸エチルエステルに関して記載された方法と同様の方法により、ただしブチルアルデヒドの代わりに、ベンジルオキシアセトアルデヒドを使用して製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３０９。
【０３４５】
実施例９５ｂ：  ４−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）フェニル酢酸
この化合物を、実施例９１において、４−ブチルアミノフェニル−酢酸に関して記載された方法と同様の方法により製造した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２８６。
【０３４６】
実施例９５：  ２−［４−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例９０について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−（２−ベンジルオキシエチルアミノ）−フェニル酢酸（実施例９５ｂ）を使用して、所望の物質（０．１９７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５２９．６。
【０３４７】
実施例９６：
ビフェニル−４−イル−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化１１３】
2005516896.tif 000115
【０３４８】
実施例９６：ビフェニル−４−イル−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−フェニル安息香酸を使用して、所望の物質（０．２０９ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４４２．６。
【０３４９】
実施例９７：
２−ビフェニル−４−イル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１４】
2005516896.tif 000116
【０３５０】
実施例９７：２−ビフェニル−４−イル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−フェニルフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４５６．６。
【０３５１】
実施例９８：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン
【化１１５】
2005516896.tif 000117
【０３５２】
実施例９８：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−メトキシフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２ｇ）を得た；
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４１０．６。
【０３５３】
実施例９９：
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１６】
2005516896.tif 000118
【０３５４】
実施例９９：  ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２３２ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２４．５。
【０３５５】
実施例１００：
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１７】
2005516896.tif 000119
【０３５６】
実施例１００：  ２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、３，４−ジメトキシフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２７０ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４４０．６。
【０３５７】
実施例１０１：
２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１８】
2005516896.tif 000120
【０３５８】
実施例１０１：  ２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−フルオロフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２０３ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３９８．５。
【０３５９】
実施例１０２：
２−（４−クロロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１１９】
2005516896.tif 000121
【０３６０】
実施例１０２：  ２−（４−クロロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−クロロフェニル−酢酸を使用して、所望の物質（０．１８０ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４１４．５。
【０３６１】
実施例１０３：
２−（４−メチル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２０】
2005516896.tif 000122
【０３６２】
実施例１０３：  ２−（４−メチル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−メチルフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２３４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３９４．６。
【０３６３】
実施例１０４：
２−フェニル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２１】
2005516896.tif 000123
【０３６４】
実施例１０４：  ２−フェニル−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、フェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２０５ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３８０．５。
【０３６５】
実施例１０５：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン
【化１２２】
2005516896.tif 000124
【０３６６】
実施例１０５：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−チオメチルフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２３３ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２６．６。
【０３６７】
実施例１０６：
２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２３】
2005516896.tif 000125
【０３６８】
実施例１０６ａ：  ４−スルフィニルメチルフェニル酢酸
テトラヒドロフラン  １５ｍＬ中の、４−（メチルチオ）フェニル酢酸（０．３６４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、水  ２０ｍＬ中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１６時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  １９９。
【０３６９】
実施例１０６：  ２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−スルフィニルメチルフェニル酢酸（実施例１０６ａ）を使用して、所望の物質（０．２８０ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４４２．５。
【０３７０】
実施例１０７：
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化１２４】
2005516896.tif 000126
【０３７１】
実施例１０７ａ：  ４−スルホンアミドフェニル酢酸ジエチルエステル
ジクロロメタン  ２０ｍＬ中の、４−アミノフェニル酢酸エチルエステル（０．３５８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、トリエチルアミン（０．５６ｍl、４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．３１８g、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％塩酸および炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．５４６ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ−４２）ｍ／ｚ  ２９９．４。
【０３７２】
実施例１０７ｂ：  ４−スルホンアミドフェニル酢酸
メタノール  ４０ｍＬ中の、４−スルホンアミドフェニル酢酸ジエチルエステル（実施例１０７ａ）（０．５４６ｇ）の溶液を、１Ｎ水酸化リチウム  ３ｍＬで処理し、１６時間還流した。この反応時間の終了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水  ２０ｍＬに溶解し、エーテルで抽出した。水相を５％塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の物質（０．２３６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２３０。
【０３７３】
実施例１０７：  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−スルホンアミドフェニル酢酸（実施例１０７ｂ）を使用して、所望の物質（０．３０３ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４７３．４８。
【０３７４】
実施例１０８：
２−［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２５】
2005516896.tif 000127
【０３７５】
実施例１０８ａ：  ４（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル
メタノール  １０ｍＬ中の、ｐ−アミノフェニル酢酸エチルエステル（１．７９g、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｏ−アニスアルデヒド（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸
６ｍＬで、続けてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）で処理した。１６時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。０．２５ｇをｆｃｃにより精製して、所望の生成物（０．１４ｇ）を得た。
【０３７６】
実施例１０８ｂ：  ４（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル酢酸
メタノール  １０ｍＬ中の、４（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル酢酸エチルエステル（実施例１０８ａ）の溶液を、１Ｎ水酸化リチウム  ２ｍＬで処理し、１６時間撹拌した。この反応時間の終了時に、反応混合物を濃塩酸で酸性化し、減圧下で濃縮して所望の４（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル−酢酸を得た。
【０３７７】
実施例１０８：  ２−［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル酢酸（実施例１０８ｂ）を使用して、所望の物質（０．２０１ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ５１５．５。
【０３７８】
実施例１０９：
２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２６】
2005516896.tif 000128
【０３７９】
実施例１０９：  ２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−ベンジルアミノフェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２０１ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４８５．５。
【０３８０】
実施例１０８について記載された方法と同様にして、ただしｏ−アニスアルデヒドの代わりに、ベンズアルデヒドを使用して、所望の４−ベンジルアミノフェニル酢酸を得た。
【０３８１】
実施例１１０：
２−［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２７】
2005516896.tif 000129
【０３８２】
実施例１１０：  ２−［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４（３−メトキシベンジルアミノ）フェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．２０１ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４８５．５。
【０３８３】
実施例１０８について記載された方法と同様にして、ただしｏ−アニスアルデヒドの代わりに、ｍ−アニスアルデヒドを使用して、所望の４（３−メトキシベンジルアミノ）フェニル−酢酸を得た。
【０３８４】
実施例１１１：
２−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２８】
2005516896.tif 000130
【０３８５】
実施例１１１：  ２−［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例８７について記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４（４−メトキシベンジルアミノ）−フェニル酢酸を使用して、所望の物質（０．１５３ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４８５．５。
【０３８６】
実施例１０８について記載された方法と同様にして、ただしｏ−アニスアルデヒドの代わりに、ｐ−アニスアルデヒドを使用して、所望の４（４−メトキシベンジルアミノ）フェニル−酢酸を得た。
【０３８７】
実施例１１２：
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
【化１２９】
2005516896.tif 000131
【０３８８】
実施例１１２ａ：  ８−ブロモ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
メタノール  ５０ｍＬ中の、８−ブロモ−５−メトキシ−イソキノリン（２．３７g、１０ｍｍｏｌ）を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１９g、３５ｍｍｏｌ）で、続いて３フッ化ホウ素エテレート（４．４ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２時間還流した。この反応時間の終了時に、反応混合物を室温に冷却し、等量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび３フッ化ホウ素エテレートで上述のとおり処理し、２時間還流して炭酸カリウム溶液中に注いだ。ジクロロメタンで抽出し、有機相を珪藻土を通して濾過し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の生成物（２．３４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ２４２。
【０３８９】
実施例１１２ｂ：  １−（８−ブロモ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
ジクロロメタン  １００ｍＬ中の８−ブロモ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１１２ｂ）（２．３４g、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−イソプロピルフェニル酢酸（２．１４g、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）およびＨＡＴＵ（３．８g、１０ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、５％塩酸および炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製して、所
望の生成物（３．６ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４０３。
【０３９０】
実施例１１２ｃ：  ２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＳＯ  １０ｍＬ、およびメタノール  １０ｍＬ中の、１−（８−ブロモ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン（実施例１１２ｃ）（０．５１７g、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｐ（２６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃に加熱しながら１５分間、ＣＯを通し、反応混合物をＣＯ雰囲気下で１６時間、７０℃に加熱した。この反応時間の終了時に、反応混合物を、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで希釈し、水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で濃縮して、生成物をｆｃｃにより精製し、所望の生成物（６９ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３８２。
【０３９１】
実施例１１２ｄ：  ２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸
メタノール  １０ｍＬ中の、２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例１１２ｃ）（０．２４２g、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化リチウム  １ｍＬおよび水１０ｍＬで処理し、１６時間還流した。この反応時間の終了時に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水  ２０ｍＬで希釈し、エーテルで２回抽出した。水相を５％塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．１７６ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ３８２。
【０３９２】
実施例１１２：  ２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
ジクロロメタン  ３０ｍＬ中の２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸（実施例１１２ｄ）（０．１７６g、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ−メチルピペリジン（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１９g、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間撹拌し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質をｆｃｃにより精製して、所望の物質（０．１３５ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４５０．５。
【０３９３】
実施例１１３：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【化１３０】
2005516896.tif 000132
【０３９４】
実施例１１３：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−イソプロピル−フェニル）−アミド
ジクロロメタン  ２ｍＬ中の４−イソプロピルアニリン（０．１３５g、１ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（０．１６２g、１ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。この反応時間の終了時に、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．２６２g、１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２時間撹拌し、生成物をｆｃｃにより精製して所望の生成物（４５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４２３。
【０３９５】
実施例１１４：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
【化１３１】
2005516896.tif 000133
【０３９６】
実施例１１４：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、４−シクロヘキシルアニリン（０．１７５g、１ｍｍｏｌ）を使用して、所望の物質（０．１６８ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６３。
【０３９７】
実施例１１５：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１３２】
2005516896.tif 000134
【０３９８】
実施例１１５：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、スルファメータ（sulfameter）（０．２８０g、１ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣを用いて精製を行い、所望の物質（０．２３０ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ  ４６３。
【０３９９】
実施例１１６：
（４−｛［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ホスホン酸  ジエチルエステル
【化１３３】
2005516896.tif 000135
【０４００】
実施例１１６：  （４−｛［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−アミノ｝−ベンジル）−ホスホン酸  ジエチルエステル
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、ジエチル−４−アミノ−ベンジルホスホネート（０．２４３g、１ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣを用いて精製を行い、所望の物質（０．３００ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５３２。
【０４０１】
実施例１１７：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１３４】
2005516896.tif 000136
【０４０２】
実施例１１７：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、スルフイソオキサゾール（sulfisooxazole）を使用し、反応を２倍のスケールで行って、所望の物質（９５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５５４．４。
【０４０３】
実施例１１８：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニル］−アミド
【化１３５】
2005516896.tif 000137
【０４０４】
実施例１１８：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、２（４−アミノフェニル）−６−メチルベンゾチアゾールを使用し、反応を２倍のスケールで行って、所望の物質（２３０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５２８．４。
【０４０５】
実施例１１９：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
【化１３６】
2005516896.tif 000138
【０４０６】
実施例１１９：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを使用し、反応を２倍のスケールで行って、所望の物質（２５２ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４３７．５。
【０４０７】
実施例１２０：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−スルファモイル−フェニル）−アミド
【化１３７】
2005516896.tif 000139
【０４０８】
実施例１２０：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−スルファモイル−フェニル）−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリン
の代わりに、スルファニルアミド（sulfanilamide）を使用し、反応を２倍のスケールで
行った。分取ＨＰＬＣを使用して精製を行い、所望の物質（１０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４６０。
【０４０９】
実施例１２１：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１３８】
2005516896.tif 000140
【０４１０】
実施例１２１：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、スルファフェナゾールを使用し、反応を２倍のスケールで行った。ｆｃｃを使用して精製を行い、所望の物質（２６５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ６０２．３５。
【０４１１】
実施例１２２：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド
【化１３９】
2005516896.tif 000141
【０４１２】
実施例１２２：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、Ｎ（４−アミノフェニルスルホニル）−ピロリジンを使用し、反応を２倍のスケールで行った。fｃｃおよび分取ＨＰＬＣを使用して精製を行い、所望の物質（３０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５１４．４９。
【０４１３】
実施例１２３：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４０】
2005516896.tif 000142
【０４１４】
実施例１２３：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、スルフメチオゾール（sulfmethiozole）を使用し、反応を２倍のスケールで行った。分取ＨＰＬＣを使用して精製を行い、所望の物質（４３ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５５８．３８。
【０４１５】
実施例１２４：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４１】
2005516896.tif 000143
【０４１６】
実施例１２４：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、スルファモキソール（sulfamoxole）を使用し、反応を２倍のスケールで行った。分取ＨＰＬＣを使用して精製を行い、所望の物質（２７ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５５５．２６。
【０４１７】
実施例１２５：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド。
【化１４２】
2005516896.tif 000144
【０４１８】
実施例１２５：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
実施例１１３に関して用いられた方法と同様にして、ただし４−イソプロピルアニリンの代わりに、スルファフェナゾール（sulfaphenazole）を使用し、反応を２倍のスケールで行った。ｆｃｃにより精製を行い、所望の物質（２６５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ６０２．３５。
【０４１９】
実施例１２６：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４３】
2005516896.tif 000145
【０４２０】
実施例１２６：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
ジクロロメタン  １０ｍＬ中の、スルファメラジン（sulfamerazine）（０．３６９g、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で、トリホスゲン（０．１２３g、０．４６６ｍｍｏｌ）で、続けてトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温に達するまで１時間撹拌しながら放置し、５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（０．３６７g、１．４ｍｍｏｌ）で、続けてトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをｆｃｃにより精製して所望の物質（０．２２３）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５５２．４１。
【０４２１】
実施例１２７：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４４】
2005516896.tif 000146
【０４２２】
実施例１２７：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスルフイソミジン（sulfisomidine）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（３８ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６６。
【０４２３】
実施例１２８：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４５】
2005516896.tif 000147
【０４２４】
実施例１２８：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスルファジアジン（sulfadiazine）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（１０２ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５３８。
【０４２５】
実施例１２９：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４６】
2005516896.tif 000148
【０４２６】
実施例１２９：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスルファジメトキシン（sulfadimethoxin）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（３１５ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５９７。
【０４２７】
実施例１３０：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルスルファ
モイル）−フェニル］−アミド
【化１４７】
2005516896.tif 000149
【０４２８】
実施例１３０：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスルファメトキシピリダジン（sulfamethoxypyridazine）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（２８６ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６７。
【０４２９】
実施例１３１：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４８】
2005516896.tif 000150
【０４３０】
実施例１３１：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスファンエタジン（sufanethazine）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（１４０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６５。
【０４３１】
実施例１３２：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１４９】
2005516896.tif 000151
【０４３２】
実施例１３２：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−
ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスルファモノメトキシン（sulfamonomethoxine）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（１４０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６５。
【０４３３】
実施例１３３：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
【化１５０】
2005516896.tif 000152
【０４３４】
実施例１３３：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）−フェニル］−アミド
この化合物を、実施例１２５に関して記載した方法と同様にして、ただしスルファメラジンの代わりにスルファピリジン（sulfapyridine）１ｍｍｏｌを使用し、その他の試薬はこれに応じて調整して製造した。この生成物をｆｃｃにより精製して、所望の化合物（１４０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６５。
【０４３５】
実施例１３４：
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１５１】
2005516896.tif 000153
【０４３６】
実施例１３４：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−安息香酸メチルエステル
メタノールおよびＤＭＳＯの１：１混合物  ４０ｍＬ中の、２−（４−ブロモ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例７４ａ）（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（３．０８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２２４g、１．０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（０．４１２g、１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に加熱しながらＣＯを１５分間通した。得られた反応混合物をＣＯ雰囲気下で１６時間、７０℃に加熱した。この反応時間の終了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、所望の生成物（３．２８ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４３８。
【０４３７】
実施例１３５：
４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１５２】
2005516896.tif 000154
【０４３８】
実施例１３５ａ：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−安息香酸
メタノール  ５０ｍＬ中の、４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−安息香酸メチルエステル ２ （３．０g、６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム  ２０ｍＬで処理し、１６時間還流した。この反応時間の終了時に、反応混合物を濃塩酸  ２０ｍＬで処理し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（６．５９４ｇ）を得、これをジクロロメタン５０ｍＬ中で撹拌し、固体（２．１１ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４２４。
【０４３９】
実施例１３５：  ４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
実施例８５に記載された方法と同様にして、ただし４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに、４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−安息香酸（実施例１３５ａ）を使用して、所望の物質を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４３７．３３。
【０４４０】
実施例１３６：
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化１５３】
2005516896.tif 000155
【０４４１】
実施例１３６ａ：  ８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリン
トルエン  ３０ｍＬに、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．１９５g、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２９３g、０．４７ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．
２１g、１２．６ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−５−メトキシ−イソキノリン（実施例１ｂ）（２．３８g、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で３回脱気した。Ｎ−エチルピペラジン（１．５４g、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。この反応時間の終了時に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物をｆｃｃにより精製して、所望の８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリン（２．１６ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ２７２．２３。
【０４４２】
実施例１３６ｂ：  ８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
酢酸５０ｍＬ中の８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリン  実施例１３６ａ  （２．１６g、８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｔ（ＩＶ）Ｏ（３５ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１６時間水素化した。この反応時間の終了時に、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して組成生物を得、これをｆｃｃにより精製して、所望の８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７１７ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ２７６。
【０４４３】
実施例１３６：  ８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
実施例８５に記載された方法と同様にして、ただし対応するＮ−メチルピペリゼニルテトラヒドロイソキノリンの代わりに８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１３６ｂ）を使用し、４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに４−（ｎ−プロピルスルホンアミド）−フェニル酢酸を使用して、反応を、１ｍｍｏｌスケールで行って、所望の物質（０．２９５ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５１５．３５。
【０４４４】
実施例１３７：
８−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
【化１５４】
2005516896.tif 000156
【０４４５】
実施例１３７ａ：  ５−メトキシ−８−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリン（実施例１３６）について記載された方法と同様にして、ただしＮ−エチルピペラジンの代わりにＮ−フェニルピペラジンを使用して、所望の５−メトキシ−８−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ３２０。
【０４４６】
実施例１３７ｂ：  ８−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−イルテトラヒドロイソキノリンイソキノリン
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１３６）について記載された方法と同様にして、ただし８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリンの代わりに、５−メトキシ−８−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−イソキノリン（実施例１３７ａ）を使用して、所望の８−Ｎ−シクロヘキシルピラジニルテトラヒドロイソキノリンイソキノリンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ３３０．４１。
【０４４７】
実施例１３７：  ８−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−プロピルスルファモイル−フェニル）−アミド
実施例８５に記載された方法と同様にして、ただしＮ−メチルピペリゼニルテトラヒドロイソキノリンの代わりに８−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１３７ｂ）を使用し、４−イソプロピルフェニル酢酸の代わりに４−（ｎ−プロピルスルホンアミド）フェニル酢酸を使用して、反応を、１ｍｍｏｌスケールで行って、所望の物質（０．２９５ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６９．３１。
【０４４８】
実施例１３８：
２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
【化１５５】
2005516896.tif 000157
【０４４９】
実施例１３８ａ：  ８−Ｎ−ベンズヒドリルピペラゼニルイソキノリン
実施例１３６で、８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリンについて記載された方法と同様にして、ただしＮ−エチルピペラジンの代わりにＮ−ベンズヒドリルピペラジンを使用して、所望の８−Ｎ−ベンズヒドリルピペラゼニルイソキノリンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／z ４１０．２９。
【０４５０】
実施例１３８ｂ：  １−［８−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１３６）について記載された方法と同様にして、ただし８−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−イソキノリンの代わりに、Ｎ−ベンズヒドリルピペラジニルイソキノリン（実施例１３８ａ）を使用して、所望の８−Ｎ−ベンズヒドリルピペラゼニル−テトラヒドロイソキノリンイソキノリンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４１４．３。
【０４５１】
実施例１３８ｃ：  １−［８−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン：
実施例８５について記載された方法と同様にして、ただし８−Ｎ−メチルピペリジニル
テトラヒドロイソキノリンの代わりに、８−Ｎ−ベンズヒドリルピペリゼニルテトラヒドロイソキノリンイソキノリンを使用し、反応を１ｍｍｏｌスケールで行って、所望の物質１−［８−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン（０．５１ｇ）を得た。
【０４５２】
実施例１３８：  ２−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（５−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
トリエチルシラン  １０ｍＬ中の、１−［８−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノン（実施例１３８ｂ）（０．５１０g、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸  １０ｍＬで処理し、４時間還流した。この反応時間の終了時に、反応混合物を減圧下で濃縮して、エーテル  ２０ｍＬに溶解し、水  １０ｍＬで抽出した。水相をアセトニトリル  １０ｍＬで希釈して、分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（０．４ｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１） ｍ／z ４０８．３８。
【０４５３】
実施例１３９：
Ｈ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド
【化１５６】
2005516896.tif 000158
【０４５４】
実施例１３９ａ：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン
ジクロロメタン  １００ｍＬ中の、４−ニトロフェニル酢酸（２．１７４g、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１滴、続けてオキサリルクロリド（１．７４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温まるまで放置し、４時間撹拌し、この反応時間の終了時に、これを減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、続けて５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例１ｄ）（２．６１g 、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。この反応時間の終了時に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、所望の１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（３．１４ｇ）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４２５．３２。
【０４５５】
実施例１３９ｂ：  ２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
実施例１３９ａのアミドを、メタノール１００ｍＬに溶解し、塩酸  １ｍＬで、続けて１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で処理し、４０ｐｓｉで１６時間水素化した。珪藻土を通し
て濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアミン  ２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ３９５．３１。
【０４５６】
実施例１３９：  Ｈ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド
ジクロロメタン  １０ｍＬ中の、フェニルアセチルクロリド（０．０９３g、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン （０．３９４g、１ｍｍｏｌ）（実施例１３９ｂ）で、続けてトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌し、メタノールで処理し、ｆｃｃにより精製して、所望の生成物  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（８８ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ  ５１３．４。
【０４５７】
実施例１４０：
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【化１５７】
2005516896.tif 000159
【０４５８】
実施例１４０：  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、ヒドロシンナモイルクロリドを使用して、所望の物質  Ｈ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド ３ （１６４ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５２７．２５。
【０４５９】
実施例１４１：
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンズアミド
【化１５８】
2005516896.tif 000160
【０４６０】
実施例１４１：  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンズアミド
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、ベンゾイルクロリドを使用して、所望の物質  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンズアミド（８４ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４９９．２４。
【０４６１】
実施例１４２：
Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2005516896.tif 000161
【０４６２】
実施例１４２：  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、所望の物質  Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５３５．２６。
【０４６３】
実施例１４３：
１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェニルメタンスルホニルメチル−フェニル）−エタノン
【化１６０】
2005516896.tif 000162
【０４６４】
実施例１４３：  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェニルメタンスルホニル−メチル−フェニル）−エタノン
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、アルファ−トルエンスルホニルクロリドを使用して、所望の物質  １−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−（４−フェニルメタンスルホニルメチル−フェニル）−エタノ
ン（４０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５４９．２７。
【０４６５】
実施例１４４：
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１６１】
2005516896.tif 000163
【０４６６】
実施例１４４：  ４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、ｐ−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、所望の物質  ４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５６８．９９。
【０４６７】
実施例１４５：
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１６２】
2005516896.tif 000164
【０４６８】
実施例１４５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、p−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、所望の物質  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５９１．１２。
【０４６９】
実施例１４６：
Ｈ−ベンジル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１６３】
2005516896.tif 000165
【０４７０】
実施例１４６ａ：  ２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン
メタノール  １０ｍＬ中の、２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（０．４３１g、１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で、続けてベンズアルデヒド（０．１０６g、１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）で処理し、１６時間撹拌した。減圧下で濃縮し、反応生成物をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して所望の物質を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ４８５．３７。
【０４７１】
実施例１４６：  Ｈ−ベンジル−Ｎ−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３９について記載された方法と同様にして、ただしフェナセチルクロリドの代わりに、ベンゼンスルホニルクロリドを使用し、２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノンの代わりに、２−（４−ベンジルアミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エタノン（実施例１４６ａ）を使用して、所望の物質（１３０ｍｇ）を得た；ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５９１．１２。
【０４７２】
実施例１４７：
１−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
【化１６４】
2005516896.tif 000166
【０４７３】
実施例１４７：  １−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素
アセトニトリル  ５ｍＬ中の、２−（４−アミノ−フェニル）−１−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−
２−イル］−エタノン（実施例８４）（０．５ｍｍｏｌ、０．１９７ｇ）の溶液に、ｐ−メトキシフェニルイソシアネート（０．０７５g、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１g、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。この反応時間の終了時に、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（０．２３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ （Ｍ＋１）ｍ／ｚ５４４．３３。
【０４７４】
実施例１４８：
１−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素
【化１６５】
2005516896.tif 000167
【０４７５】
実施例１４８：  １−（４−｛２−［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチル｝−フェニル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素
実施例１４７について記載された方法と同様にして、ただし４−メトキシイソシアネートの代わりに、３−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、所望の生成物（２５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ５４４．３６。
【０４７６】
実施例１４９：
［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［２’−メチル−４’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタノン
【化１６６】
2005516896.tif 000168
【０４７７】
実施例１４９ａ：  ２’−メチル−４’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸
この化合物を、Oxford, A.W.； Mitchell、W.L.； Bradshaw, J.； Clitherow, J.W.；
Carter, M. ５−ＨＴ1Dアンタゴニストとしてのアゾリルピペラジンベンズアミド誘導体。Eur. Pat. Appl. 0 533 268 A1, March 1993； Cheｍ. Abstr. 1993, 119, 1178270e.に記載されるように製造した。
【０４７８】
実施例１４９：  ［５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［２’−メチル−４’−（５−メチル−
［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタノン
２’−メチル−４’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されたような標準ＨＡＴＵカップリング条件を用いて、５−メトキシ−８−（−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色泡状物質  ２２０ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／z ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
実施例１５０：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
【化１６７】
2005516896.tif 000169
【０４８０】
実施例１５０ａ：  １−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン
ａｃｅ圧力管に、４−ニトロフルオロベンゼン  １．０ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン  １．４ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン  １．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密封して、８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。固化した塊を、ＤＣＭ５０ｍＬに溶解し、２０％Ｋ2ＣＯ3で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過して、濃縮した。固形生成物を、高真空下で１晩ポンプダウンした（収量１．９５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例１５０ｂ：  ４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン
２５０ｍＬのＰａｒｒ振とうフラスコに、５％Ｐｄ／Ｃ  ２００ｍｇ、続けてＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２：１）  ９０ｍＬ中に溶解した１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン（実施例１５０ａ）（１．９５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素でバックフィル（３サイクル）し、５０ｐｓｉの水素で加圧し、５時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過（濾液ケーキをＥｔＯＨで洗浄）した。濾液および洗浄液を合わせて、濃縮した。生成物を高真空下で１晩ポンプダウンした。粗生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製（溶離−ＣＨ2Ｃｌ2→１０：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ→５：１、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ→１：１）して、油状物質  ０．７２ｇを得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.87-6.77 (dm), 6.67-6.58 (dm), 3.92 (br s), 3.05-2.94 (m), 1.79-1.63 (m), 1.57-1.47 (m)
【０４８２】
実施例１５０：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  （４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
５−メトキシ−８−（−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２５１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例３に記載される標準方法を用いて、４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（実施例１５０ｂ）（１７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色粉末  ３３２ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４６４ （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
実施例１５１：
５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【化１６８】
2005516896.tif 000170
【０４８４】
実施例１５１ａ：  １−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン
４−ニトロフルオロベンゼン（１．０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、実施例１４９に記載される標準方法を使用して、Ｎ−メチルピペラジン（１．１ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）と反応させた。固形生成物を、高真空下で１晩ポンプダウンした（収量２．０２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２２２ （Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
実施例１５１ｂ：  ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
１−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン（実施例１５１ａ）を、実施例１５０に記載される標準方法を用いて、５％Ｐｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気下で還元した。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、明紫色固体０．８９ｇを得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.86-6.77 (dm), 6.68-6.57 (dm), 3.42 (br s), 3.10-3.04 (m), 2.60-2.54 (m), 2.34 (s)
【０４８６】
実施例１５１：  ５−メトキシ−８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
５−メトキシ−８−（−４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、実施例３に記載される標準方法を用いて、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（実施例１５１ｂ）（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をシリカ上のｆｃｃにより精製して、オフホワイト色粉末  ３２３ｍｇを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４７９ （Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
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