(57)【要約】本発明は、有効量の非ステロイド抗アンドロゲン化合物、好ましくはビカルタミドを投与することによって、骨塩量（ＢＭＤ）を増進する必要がある患者において、骨塩量を増進する方法に関する。本発明のさらなる側面には、骨折のリスクが増加している患者において、前立腺癌を治療する方法、およびこうした目的のための薬剤製品の製造における、抗アンドロゲン化合物、特にビカルタミドの使用を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨塩量（ＢＭＤ）を増進する必要がある患者において、骨塩量を増進する方法であって、前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
以前、ＬＨＲＨアゴニストで治療された前立腺癌患者において、骨塩量を増進する方法であって、有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
前立腺癌患者において骨折リスクを減少させる方法であって、患者を、ＬＨＲＨアゴニスト治療および非ステロイド抗アンドロゲン単一療法治療の交互措置を伴う治療措置にさらすことを含んでなる、前記方法。
【請求項４】
患者において前立腺癌を治療する方法であって、−０．２５ＳＤ以下のＢＭＤ  Ｔスコアを示す患者を選択し、そして前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項５】
Ｔスコア標準よりも骨折のリスクが増加している患者において、前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を患うか、または前立腺癌に対して治療されている患者の骨折リスクを測定し、Ｔスコア標準よりも骨折のリスクが増加している患者を選択し、そして前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項６】
生化学試験によって、または患者のＢＭＤを測定することによって、骨折リスクを評価する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
生化学試験が、以下のマーカー：尿ピリジノリン、尿デオキシピリジノン、ＢＳＡＰ、並びにテロペプチドマーカーＮＴｘおよびＣＴｘの１以上の量を測定することを伴う、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ＢＭＤを増加させる必要がある患者においてＢＭＤを増加させるための医薬品調製における、非ステロイド抗アンドロゲン化合物の使用。
【請求項９】
骨減少症または骨粗鬆症を患う患者を治療するための医薬品調製における、非ステロイド抗アンドロゲン化合物の使用。
【請求項１０】
温血動物において正常以下のＢＭＤ値と関連する疾患状態を治療するための医薬品製造における、非ステロイド抗アンドロゲン化合物の使用。
【請求項１１】
非ステロイド抗アンドロゲンが純粋な非ステロイド抗アンドロゲンである、先行する請求項いずれか記載の方法または使用。
【請求項１２】
非ステロイド抗アンドロゲンが：ビカルタミド、ニルタミドおよびフルタミドからなる群より選択される、先行する請求項いずれか記載の方法または使用。
【請求項１３】
非ステロイド抗アンドロゲンが、実質的にＲ鏡像異性体型のビカルタミドである、先行する請求項いずれか記載の方法または使用。
【請求項１４】
患者が前立腺癌を患う、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
患者が以前、化学的去勢または外科的去勢で治療されている、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明は、患者に、非ステロイド抗アンドロゲン、カソデックスＴＭ（ビカルタミド）を投与すると、驚くべきことに、骨塩量（ＢＭＤ）が増加するという観察から生じている。したがって、本発明は、有効量の非ステロイド抗アンドロゲン化合物、好ましくはビカルタミドを投与することによって、ＢＭＤを増進する必要がある患者において、ＢＭＤを増進する方法に関する。本発明のさらなる側面は、骨折のリスクが増加している患者において、前立腺癌を治療する方法、およびこうした目的のための薬剤製品の製造における、抗アンドロゲン化合物、特に４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの使用を含む。
【０００２】
発明の背景
前立腺癌を患う患者の慣用的な治療の１つは、外科的去勢（睾丸摘出）、あるいは例えばゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンまたはトリプトレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストを利用して性腺刺激ホルモン分泌を阻害する化学的去勢である。しかし、去勢は骨塩量（ＢＭＤ）の有意な減少と関連しており、患者の骨粗鬆症性の骨折リスクを増加させる（Ｓｔｏｃｈら，  Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．  ８６（６）：２７８７−２７９１，  ２００１；Ｋｉｒａｌｔｉら  Ｕｒｏｌｏｇｙ．  ５７（１）：１２７−１３２，  ２００１）。例えば、Ｋｉｒａｌｔｉらは、平均ベースライン臀部ＢＭＤはおよそ０．９４ｇ／ｃｍ２であるが、アンドロゲン欠乏療法を受けている患者では、ＢＭＤが約０．８ｇ／ｃｍ２に低下すると解説する。
【０００３】
非ステロイド抗アンドロゲン、ビカルタミドは、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ化合物である。ビカルタミドは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社の商標名カソデックスＴＭとして知られる。ＥＰ−１００１７２は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（ＥＰ−１００１７２では、４−シアノ−３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリンと称する）を、実施例６の表中に列挙されるうち、８番目の化合物として開示する。対応する構造を式Ｉ：
【０００４】
【化１】
2005529922.tif 000002
【０００５】
に示す。
ビカルタミドは、前立腺癌と戦うのに使用可能であり、そして抗アンドロゲンとしてのビカルタミドの特性および有用性は、Ｂ  Ｊ  Ａ  Ｆｕｒｒら，  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９６，  ４７（Ｓｕｐｐｌ．１Ａ），  １３−２５、およびＧ  Ｊ  Ｃ  Ｋｏｌｖｅｎｂａｇら，  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９６，  ４７（Ｓｕｐｐｌ．１Ａ），  ７０−７９に概説されている。
【０００６】
前立腺癌治療に使用する抗アンドロゲンの他の例は、フルタミドおよびニルタミドである。これらの抗アンドロゲンの特性および有用性は、例えば参考のために本明細書に援用される、以下の文献に概説されている：
フルタミド  Ｒ  Ｏ  Ｎｅｒｉ，  Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．，  １９８７，  １（Ｓｕｐｐｌ．），  ５−９およびＵｒｏｌｏｇｙ，  １９８９，  ３４（Ｓｕｐｐｌ．４），  １９−２１および英国特許出願第１３６０００１号；
ニルタミド  Ｍ  Ｇ  Ｈａｒｒｉｓら，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，  １９９３，  ３，  ９−２５および英国特許出願第１５１８４４４号。
【０００７】
単剤療法でヒトにビカルタミドを投与すると、血液中に循環するテストステロン量が増加することが観察されている。Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅら（Ｕｒｏｌｏｇｙ，  １９９６，  ４７，  Ｓｕｐｐｌ．１Ａ，  ｐｐ４４−４７）は、総テストステロンが基底レベルのほぼ倍になることを開示する。テストステロンレベルのこうした増加は、十分な抗アンドロゲンがＣＮＳにアクセス可能となり、そして視床下部中のアンドロゲン受容体を遮断する際に起こると考えられる。その結果、アンドロゲンのフィードバックがなくなり、視床下部によってさらにＬＨＲＨが放出され、これが次に、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を引き起こし、そしてその結果、精巣においてテストステロン産生を刺激する。脂肪および他の組織中のアロマターゼ酵素は、増加した濃度のテストステロンをある程度エストラジオールに変換し、この結果、血中のエストロゲン濃度が増加する。これに関するさらなる議論は、Ｃ  Ｍａｈｌｅｒら，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  １９９８，  ３４（５），  ｐｐ４０５−４１７に提供される。
【０００８】
カソデックス単一療法がＢＭＤを維持するかまたはＢＭＤの有意な減少を引き起こさないという観察が、先に報告されている。Ｉｖｅｒｓｅｎら（Ｊ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  １６４：１５７９−１５８２，  ２０００）は、「近位大腿および総臀部のＢＭＤが、年齢一致一般集団と類似であったが、去勢患者は、年齢一致一般集団と比較して、臨床的に有意に減少した骨塩量を有した」と報告した。Ａｂｒａｈａｍｓｓｏｎ（Ｅｕｒ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  ３９（Ｓｕｐｐｌ．１）：２２−２８，  ２００１）は、カソデックス１５０単一療法に関する局所進行前立腺癌試験からの予備的データを報告し、そしてこのデータは、ビカルタミドが骨塩量を維持することを示唆すると述べた。しかし、本発明の発明者らが知る限り、本特許出願は、ビカルタミドなどの非ステロイド抗アンドロゲンの投与がＢＭＤの統計的に有意な増加を達成可能であることを最初に解説したものであり、非ステロイド抗アンドロゲンの療法的使用の新たな機会を開いている。
【０００９】
骨粗鬆症は、骨脆弱性につながる低骨量および骨組織構造劣化、並びに臀部、脊椎、肋骨および手首の骨折罹患率増加によって特徴付けられる疾患である。骨粗鬆症および低骨量は、４４００万人と概算される、５０歳以上の米国人に対して、大きな健康への脅威であり、このうち８０％が女性である。１０００万人が骨粗鬆症を有すると概算され、そしてさらに３４００万人が低い骨密度を有すると概算され、こうした人々では骨粗鬆症のリスクが増加している。２００２年、米国では、骨粗鬆症および低骨量は１４００万人以上の男性に影響を及ぼし、このうちおよそ２００万人が骨粗鬆症であった。５０歳を越える女性の２人に１人、そして男性の８人に１人が、一生のうちに骨粗鬆症に関連する骨折を有するであろう。２００１年、米国における骨粗鬆症および関連する骨折に関して概算される国家直接経費（病院および老人ホーム）は、１７０億ドルであった。
骨粗鬆症はしばしば、高齢者の疾患と考えられているが、何歳で罹患することもありうる。
【００１０】
さらに、特定の疾患のための薬剤治療は、ＢＭＤを減少させ、したがって骨粗鬆症および骨折のリスクを増加させる、不運な副作用を有する。こうした治療の例は、ホルモン療法であり、例えば、とりわけ前立腺癌の治療に用いる黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストまたはアンタゴニスト、および子宮内膜症の治療に用いる性腺刺激ホルモン類似体の投与を伴うものである。コルチコステロイドおよび抗痙攣剤の使用もまた、骨粗鬆症を発展させるリスクを増加させる。
【００１１】
ＢＭＤが骨の強度における相異の７５〜８５％に相当するため、骨折が低骨量から生じうる、かなりの証拠がある。したがって、骨量の正確な測定が、骨粗鬆症患者の診断および監視に重要である。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）は広く用いられ、そしてどちらも骨粗鬆症性骨折の重要な部位である、臀部および脊椎のＢＭＤを測定可能である。骨密度測定は、中程度の外傷に関連する骨折のリスクを予測可能であることが示されてきており、年齢調節した相対リスクは、骨量の１ＳＤ減少あたり１．４〜１．６の範囲である。したがって、ＢＭＤの測定は、骨量を保持するかまたは増加させる療法から利益を得る可能性がある、リスクにさらされている患者を同定するのに有用な方法であり、そしてＢＭＤのさらなる測定を単独で、または生化学マーカーと組み合わせて用いて、治療に対する反応を監視することも可能である。
【００１２】
個々のＢＭＤを、２つの「標準」、「若年標準」および「年齢一致標準」に比較することも可能である。若年標準はＴスコアとして知られ、実際のＢＭＤを３０歳の健康な成人の最適密度またはピーク密度に比較し、そしてＢＭＤが若年標準レベル未満に下がるにつれて増加する、個体の骨折リスクを決定する。年齢一致標準はＺスコアとして知られ、実際のＢＭＤを、同じ年齢および同じ体の大きさのあるものにおいて期待される値に比較する。しかし、高齢の成人の間で、ＢＭＤが低いのは一般的であり、したがって年齢一致標準との比較は、誤った方向に導く可能性もある。したがって、Ｔスコアとの比較が一般的に行われる。
【００１３】
個体のＢＭＤと健康な若い成人のＢＭＤの間の相異は、標準偏差（ＳＤ）として言及される。世界保健機構の診断カテゴリーに概略されるように、Ｔスコアが「標準」の−１〜−２．５ＳＤの個体は骨減少症を有するとみなされ、そして「標準」の−２．５ＳＤ以下のスコアを持つ個体は骨粗鬆症を有するとみなされる。大部分のＢＭＤ試験に関して、−１ＳＤはＢＭＤのほぼ１０％の減少に相当する。
【００１４】
これに関連するのは、本明細書の実施例に開示するように、ＬＨＲＨアゴニストで２年間治療すると、男性患者において、ＢＭＤがほぼ５％減少するという知見である。したがって、内科的去勢治療を開始する前に、−０．５ＳＤのＴスコアを所持する名目上の患者は、治療後２年以上経つと、−１ＳＤ未満のＴスコアを所持し、そしてしたがってはるかに高い骨折リスクを持つ骨減少症と分類される可能性がある。
【００１５】
したがって、当該技術分野には、骨粗鬆症を治療するのを補助し、そして骨減少症、骨粗鬆症および骨折を発展させるリスクを減少させるのを補助する、新たな医薬品に対する必要性がある。本発明の発明者らは、驚くべきことに、非ステロイド抗アンドロゲン薬剤、カソデックスの投与が、ＢＭＤの増加を生じ、そしてしたがって個体の骨折リスクの減少を生じうることを発見した。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明の第一の側面にしたがって、骨塩量（ＢＭＤ）を増進する必要がある患者において、骨塩量を増進する方法であって、有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００１７】
ＢＭＤ減少、および骨折する素質の増加に関連する疾患または状態には：骨粗鬆症、骨減少症、骨形成（骨形成不全症を含む）、パジェット病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、遺伝性骨脱塩病、線維性異形成症および慢性炎症性障害（例えば関節リウマチ）が含まれる。これらに加えて、特定の療法剤もまた、ＢＭＤの減少を引き起こす。例には、長期にグルココルチコステロイド療法（例えば重症喘息、関節リウマチまたは慢性閉塞性肺疾患に対するもの）を受けている患者、子宮内膜症を治療するため性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体を投与されている患者、抗痙攣剤で治療されている患者、および長期ヘパリン治療を受けている患者が含まれる。長期腎臓透析を受けている患者もまた、骨減少症／骨粗鬆症のリスクがある。さらに、ＵＶ光欠如、吸収不良／栄養不良、アルコール中毒症および喫煙もまた、ＢＭＤを減少させうる。したがって、こうした患者もまた本発明から利益を得る可能性がある。
【００１８】
典型的で適切な非ステロイド抗アンドロゲンには、イミダゾリン類、特に、米国特許第４，０９７，５７８号に記載される、１−（３’−トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチルイミダゾリン−２，５−ジオン（ニルタミドとして知られる）、または米国特許第４，３２９，３６４号に記載される４’−ニトロ−３−トリフルオロメチルイソブチルアニリド（フルタミドとして知られる）、米国特許第３，８７５，２２９号に記載されるヒドロキシフルタミド、およびヒドロキシフルタミドのプロドラッグ型とともに、米国特許第４，３８６，０８０号に開示されるＮ−（フェニルアルカノイル）アニリン誘導体；米国特許第４，２３９，７７６号および米国特許第４，６３６，５０５号に開示される３，４−二置換分枝鎖アシルアニリド（ビカルタミドを含む）が含まれる。
【００１９】
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−（アセチル）−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］−プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン（酢酸シプロテロンとして知られる）などのステロイド抗アンドロゲンは、本発明から除外される。酢酸シプロテロンおよび酢酸クロルマジノンのようなステロイド分子は、ＬＨおよびテストステロンを減少させ、そして去勢に似た効果を引き起こし、そしてしたがって、特に長期治療では、骨分解を加速する可能性があるであろう。したがって、ステロイド抗アンドロゲン分子は、本発明にしたがって働くとは考えられない。
【００２０】
１つの態様において、本発明の各側面において使用するための非ステロイド抗アンドロゲンは：ビカルタミド、ニルタミドおよびフルタミドからなる群より選択される。
さらなる態様において、本発明の各側面にしたがって使用するための非ステロイド抗アンドロゲンは純粋な非ステロイド抗アンドロゲンである。
【００２１】
用語「純粋な非ステロイド抗アンドロゲン」によって、アンドロゲン活性、エストロゲン活性、プロゲステロン活性、抗プロゲステロン活性、抗性腺刺激活性または副腎皮質活性のいずれも持たない非ステロイド抗アンドロゲンを意味する。
【００２２】
用語「有効量」によって、望ましい効果（例えばＢＭＤ増加、骨折リスク減少、前立腺癌の治療など）をもたらすのに十分な投薬量を意味し、こうした量は、過度の実験または発明努力を伴わずに、当業者によって、臨床試験を介して、決定可能である。
【００２３】
用語「前立腺癌を治療する」は、本明細書において、こうした状態を治療するか、軽減するか、または緩和し、癌性組織の増殖を抑制し、そしてこうして生存期間の増加を提供することを意味する。
【００２４】
本発明のさらなる側面にしたがって、骨減少症または骨粗鬆症を患っているかまたはこれらを発展させる可能性がある患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００２５】
用語「骨粗鬆症」および「骨減少症」は、本明細書において、骨量減少、および骨構造の破壊によって特徴付けられ、骨脆弱性の増加および骨折リスクの増加を生じる状態を指す。どちらも骨塩量測定によって認識可能である。この性質決定にしたがって、骨粗鬆症は、脊椎および／または近位大腿において、若年（３０歳）成人平均ピーク骨量（Ｔスコア）より標準偏差の２．５倍分以上低い骨塩量と定義される。骨減少症は、若年（３０歳）成人平均ピーク骨量（Ｔスコア）より１〜２．５ＳＤ低い骨塩量と特徴付けられる。
【００２６】
用語「発展させる可能性がある個人」は、本明細書において、現在、状態／障害（例えば骨減少症または骨粗鬆症）を患っていないが、二次代理マーカー（ＢＭＤスコアまたは生化学マーカー）を介して、該状態／障害を発展させる可能性があると分類可能である個人を意味する。
【００２７】
本発明のさらなる側面にしたがって、個体の骨折リスクを減少させる方法であって、有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００２８】
外科的去勢または化学的／内科的去勢によって前立腺癌を治療すると、ＢＭＤが減少し、そしてしたがって患者の骨折リスクが増加することがよく確立されている。本発明の実施例は、内科的去勢を受けた患者のＢＭＤが、９６週間の期間に渡って、進行性に４〜５％減少したことを示す。カソデックス単一療法治療が、前立腺癌を治療する際に去勢として有効であるだけでなく、ＢＭＤを増加させるさらなる利点を提供するという知見は、新たな治療措置を開始する可能性を秘めている。例えば、現在ＬＨＲＨ治療を受けているか、または以前にＬＨＲＨ治療を受けており、有意なＢＭＤ減少（そしてしたがって骨折リスク増加）をこうむっている患者を、非ステロイド純粋抗アンドロゲン（例えばカソデックス）治療に切り換えることも可能である。あるいは、内科的去勢および抗アンドロゲン療法の交互治療措置が想定可能である。抗アンドロゲン措置は、ＢＭＤ回復を可能にする。こうした措置は、例えば、ＬＨＲＨアゴニストで１ヶ月、患者を治療し、そして次いで、非ステロイド抗アンドロゲンでさらに１ヶ月治療する、毎月の交互治療措置を含んでなることも可能である。もちろん、例えば第一の治療５週間および第二の治療３ヶ月などの、異なる期間の交互措置もまた、想定可能である。より長い措置間隔もまた、想定可能である。例えば、第一の治療間隔が６ヶ月以上であり、次いでこれを停止し、そして第二の治療を開始することも可能である。交互措置に、治療休暇（例えばいずれかの副作用から回復するため、患者がいかなる治療にもさらされていない期間）を取り込むこともまた可能である。交互措置は医師によって考案可能である。
【００２９】
本発明のさらなる側面にしたがって、以前、ＬＨＲＨアゴニストで治療された前立腺癌患者において、骨塩量を増進する方法であって、有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる側面にしたがって、前立腺癌患者において骨折リスクを減少させる方法であって、患者を、ＬＨＲＨアゴニスト治療および非ステロイド抗アンドロゲン（特にビカルタミド）単一療法治療の交互措置を伴う治療措置にさらすことを含んでなる、前記方法を提供する。
【００３１】
化学的去勢および内科的去勢は、ＢＭＤの進行性の減少を引き起こすため、すでにＢＭＤ  Ｔスコアが標準未満である患者は、骨粗鬆症をより発展させやすく、そして骨折リスクがより高い。したがって、前立腺癌患者のＴスコアを決定し、そして負のＴスコアを所持する患者には抗アンドロゲン治療措置を採用するよう選出することが好都合であろう。別の態様において、抗アンドロゲン措置は、−０．２５ＳＤ、−０．３５ＳＤ、−０．４ＳＤ、−０．４５ＳＤ、−０．５ＳＤ、−０．７５ＳＤ、−１．０ＳＤおよび−１．５ＳＤ以下のＴスコアを持つ患者に対して採用されるであろう。これは、こうした患者に対する去勢療法が、Ｔスコアをさらにより減少させ、骨減少症または骨粗鬆症と分類される可能性もあるためである。
【００３２】
したがって、本発明のさらなる側面にしたがって、−０．２５ＳＤ以下のＢＭＤ  Ｔスコアを示す患者において、前立腺癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００３３】
本発明のさらなる側面にしたがって、患者において前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を患うか、または前立腺癌に対して治療されている患者のＢＭＤスコアを測定し、−０．２５ＳＤ以下のＢＭＤ  Ｔスコアを示す患者を選択し、そして前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００３４】
本発明のこれらの側面（正常以下のＢＭＤを持つ前立腺癌患者の治療）は、ビカルタミドのような非ステロイド抗アンドロゲンを用いて治療する他の疾患に等しく適用可能であることが認識されるであろう。こうした疾患には、前立腺の非悪性疾患（例えば良性前立腺過形成または前立腺肥大）、多毛症およびニキビが含まれる。
【００３５】
骨塩量を測定するいくつかの方法がある；すべて痛みはなく、非侵襲性で、そして安全であり、そしてより容易に使用可能になってきている。こうした試験は、骨粗鬆症による骨折の最も一般的な部位、脊椎、臀部および／または手首の骨密度を測定する。最近、中指およびかかとまたは脛骨の骨密度を測定する骨密度試験が、ＦＤＡに認可された。
【００３６】
骨密度試験からの情報を用いて、患者の骨折リスクを決定し、そして骨減少症または骨粗鬆症を診断することも可能である。一般的に、ＢＭＤ値がより低くなれば、骨折リスクがより高くなる。
【００３７】
骨密度を測定するいくつかの異なる機械がある。中枢機械は、臀部、脊椎および全身の骨密度を測定する。末梢機械は、指、手首、膝蓋骨、脛骨およびかかとの骨密度を測定する。
【００３８】
ＤＥＸＡ（二重エネルギーＸ線吸収測定法）は、脊椎、臀部または全身を測定し；ｐＤＥＸＡ（末梢二重エネルギーＸ線吸収測定法）は、手首、かかとまたは指を測定し；ＳＥＸＡ（単一エネルギーＸ線吸収測定法）は、手首またはかかとを測定し；ＱＵＳ（定量的超音波）は、音波を用いて、かかと、脛骨および膝蓋骨の骨密度を測定し；ＱＣＴ（定量的コンピュータ断層撮影法）は、最も一般的には脊椎を測定するのに使用されるが、他の部位でも使用可能であり；ｐＱＣＴ（末梢定量的コンピュータ断層撮影法）は、手首を測定し；ＲＡ（Ｘ線撮影吸収測定法）は、手および小さい金属のくさびのＸ線を用いて、骨密度を計算し；ＤＰＡ（二重光子吸収測定法）は、脊椎、臀部または全身を測定し（まれにしか用いない）；そしてＳＰＡ（単一光子吸収測定法）は、手首を測定する（まれにしか用いない）。
【００３９】
もちろん、ＢＭＤ測定が、患者の骨折リスクが高いかまたは低いかを測定する、唯一の手段ではないことが認識されるであろう。その血中レベルが骨分解の指標となる生化学マーカー（すなわちコラーゲンのピリジノリン架橋およびデオキシピリジノリン架橋などの骨タンパク質）レベルを測定するのに、生化学試験が使用可能である。
【００４０】
骨は、カルシウム塩で生理学的に石灰化された細胞外マトリックスタンパク質で構成される。骨の総タンパク質のおよそ８５〜９０％は、Ｉ型コラーゲンからなる。残りの１０〜１５％のタンパク質は、プロテオグリカン、オステオカルシン、オステオネクチン、オステオポンチンおよび骨シアロタンパク質とともに、アルカリホスファターゼなどの酵素を含む、非コラーゲン性タンパク質で構成される。
【００４１】
大部分の結合組織と異なり、骨マトリックスは、吸収および形成プロセスによって、一生、常に再生される。吸収および形成サイクルは、いくつかの骨タンパク質から分解産物を放出する。これらの分解産物を用いて、骨ターンオーバーを監視し、そして骨粗鬆症におけるように、吸収が形成を上回り、骨量の損失を導く、不均衡があるかどうかを決定する。
【００４２】
ＢｅｔｔｉｃａおよびＭｏｒｏ（ＪＩＦＣＣ．  ７（１）：１６−２２，  １９９５）は、骨代謝を研究し、そして患者の骨折リスクを性質決定するのに使用可能な、骨の多様な生化学的マーカーを記載する。
【００４３】
Ａｕｂｒｅｙ  Ｓｔｏｃｈら（下記）は、ＧｎＲＨアゴニスト療法を受けており、そしてしたがってＢＭＤ低下がある男性において、治療を受けていない男性よりも、尿ＮＴｘおよび血清ＢＳＡＰがどちらも有意に高かったことを解説する。さらに彼らは、骨吸収マーカーおよび骨形成マーカーが、健康な男性において、人生の３０年を越えて、著しく安定なままであることを報告する（引用：ＦａｔａｙｅｒｊｉおよびＥａｓｔｅｌｌ．  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｍｅｎ．  Ｊ．  Ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．  １４：１２０３−１２１０，  １９９９；およびＯｒｗｏｌｌら  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｍｅｔａｂ．  ８３：３９３０−３９３５，  １９９８）。Ｇａｒｎｅｒｏら（Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓ．  １１：３３７−３４９，  １９９６）は、フランス女性の横断研究において、閉経後の時間が長くなるにつれて、吸収のテロペプチドマーカー、ＮＴｘおよびＣＴｘが、脊椎、臀部、前腕および全身のＢＭＤと、負に、そして次第に強く相関することを見出した。したがって、骨ターンオーバーの生化学マーカーは、骨粗鬆症リスクの予測および患者における療法の監視に一定の位置を占めると考えられる。
【００４４】
コラーゲンのピリジノリン架橋およびデオキシピリジノリン架橋など、骨吸収の血清マーカーおよび尿マーカーは、ＨＰＬＣまたは免疫学的技術によって測定可能である。これらのマーカーは、カルシウム動力学および定量的組織学的解析によって評価される骨ターンオーバーと相関することが示されており、そしてこれらのレベルは、ビスホスホネートなどの抗吸収薬剤によって著しく減少する。
【００４５】
血清オステオカルシンおよび骨特異的アルカリホスファターゼに関するイムノアッセイを用いて、骨形成を測定することも可能である。
生化学マーカーが利用可能であることによって、高い骨ターンオーバーを有し、そして骨粗鬆症のリスクが増加している可能性があり、そしてしたがって、骨塩量の測定などのさらなる検査から利益を得るであろう患者を同定することが可能になる。したがって、こうした生化学マーカーを用いて、本発明から利益を得るであろう、ＢＭＤが減少した患者を同定することが可能である。さらに、生化学マーカーによって、骨ターンオーバーに影響を与えうる療法の効果を監視することが可能になる。
【００４６】
したがって、ＢＭＤ測定を必要とする本発明の方法を、骨折リスクを測定する生化学試験を用いて、同等に使用することも可能である。
被験者が骨組織における破壊を患っているかまたは最近患ったかどうかを決定することが可能な、適切な生化学マーカーの例には、尿ピリジノリン、尿デオキシピリジノン、ＢＳＡＰ、並びにテロペプチドマーカーＮＴｘおよびＣＴｘが含まれる。
【００４７】
したがって、本発明のさらなる側面にしたがって、標準よりも骨折リスクが増加している患者において、前立腺癌を治療する方法であって、前立腺癌を患うか、または前立腺癌に対して治療されている患者の骨折リスクを測定し、標準よりも骨折のリスクが増加している患者を選択し、そして前記患者に有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
用語「標準」は、本発明のこの側面にしたがって用いた場合、年齢一致リスク（Ｚスコア）を指す。
【００４８】
本発明のさらなる側面にしたがって、骨粗鬆症の治療が必要な患者において、骨粗鬆症を治療する方法であって、有効量の非ステロイド抗アンドロゲンを、場合によってエストロゲンと組み合わせて、投与することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００４９】
本発明の各別個の側面のさらなる側面にしたがって、非ステロイド抗アンドロゲン、特にビカルタミドを、タモキシフェンと同時投与する。
タモキシフェンの投与は、テストステロンおよびエストラジオールの増加を生じることが知られる。これに関連して、成人男性において、タモキシフェン取り込みが、テストステロンおよびＬＨを増加させると報告する、Ｆ  Ｈ  Ｃｏｍｈａｉｒｅら，  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  １０（７）：１７４０−１７４４，  １９９５を参照されたい。こうしたさらなるレベル増加は、ＢＭＤに関して、利点を追加しうる。
【００５０】
本発明のさらなる側面にしたがって、前立腺癌患者を去勢または抗アンドロゲン療法を介して治療すべきかどうかを選択する方法であって、患者のＢＭＤスコアを測定し、そして有効量の非ステロイド抗アンドロゲンで治療するため、−０．２５ＳＤ以下のＴスコアを持つ患者を選択することを含んでなる、前記方法を提供する。
【００５１】
別の側面にしたがって、本発明は、温血動物、特にヒトにおいて、正常以下のＢＭＤ値と関連する疾患状態を治療するための医薬品製造における、非ステロイド抗アンドロゲン化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明のさらなる側面にしたがって、ＢＭＤを増加させる必要がある患者においてＢＭＤを増加させるための医薬品調製における、非ステロイド抗アンドロゲン化合物の使用を提供する。
【００５３】
本発明のさらなる側面にしたがって、骨減少症または骨粗鬆症を患う患者を治療するための医薬品調製における、非ステロイド抗アンドロゲン化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面にしたがって、骨減少症または骨粗鬆症の治療に使用するための非ステロイド抗アンドロゲン化合物を提供する。
【００５４】
別の側面にしたがって、温血動物、特にヒトにおいて、正常以下のＢＭＤ値と関連する疾患状態の治療に使用するための非ステロイド抗アンドロゲン化合物を提供する。
さらなる側面にしたがって、本発明は、ＢＭＤを増加させる必要がある患者においてＢＭＤを増加させるのに使用するための非ステロイド抗アンドロゲン化合物を提供する。
【００５５】
本明細書における非ステロイド抗アンドロゲン化合物への言及には、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、酸、エステル、プロドラッグ等、および抗アンドロゲン活性を持つ剤を含んでなる処方物が含まれることが認識されるであろう。適切な塩は、例えば酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、あるいはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩などである。
【００５６】
患者は、好ましくはヒト、例えば成人男性であるが、他の哺乳動物の治療もまた、意図される。
ビカルタミド、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドは、別個のＲ鏡像異性体型およびＳ鏡像異性体型で存在しうる。Ｒ鏡像異性体は（−）異性体であり、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで薬理学的活性化合物である。鏡像異性体のさらなる詳細に関しては、ＴｕｃｋｅｒおよびＣｈｅｓｔｅｒｔｏｎ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１，  ｐｐ８８５−８８７（１９８８）を参照されたい。
【００５７】
ラセミ化合物の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドの化学合成がＵＳ４６３６５０５に記載され、そしてこの開示は本明細書に援用される。Ｒ鏡像異性体は、キラル酸のジアステレオマーエステルをクロマトグラフィー分離することによって、得られうる。例えばＲ鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーを用いたクロマトグラフィー分離によって調製可能である。別の方法は、キラルアミンとのジアステレオマー塩を分別結晶することによる、カルボン酸前駆体、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸の分割を伴う。上に引用したＴｕｃｋｅｒおよびＣｈｅｓｔｅｒｔｏｎの参考文献は、ラセミ化合物、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドからのＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体のクロマトグラフィー分離を開示する。この方法は、ラセミ化合物のＲ−カンファノイルエステルのクロマトグラフィー分離、並びにＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体への加水分解および酸化を伴う。この開示は特に、本発明で使用するためのビカルタミド鏡像異性体を得る方法の例示を提供するため、本明細書に援用される。しかし、鏡像異性体調製のための日常的な技術を用いる他の方法が、当業者には明らかであろう。
【００５８】
本発明は、キラル中心を所持する非ステロイド抗アンドロゲンのラセミ化合物および光学活性鏡像異性体型の使用に拡大される。
【００５９】
上述のように、本発明の各側面の好ましい態様にしたがって、非ステロイド抗アンドロゲンはビカルタミドである。ビカルタミドは、現在、ラセミ化合物として投与される。しかし、Ｒ鏡像異性体が抗アンドロゲン活性の実質的にすべてを含有することが確立されてきている。したがって、化合物、処方物または用量の１つの態様において、５０％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上または９９％以上またはその程度の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（ビカルタミド）を、Ｒ鏡像異性体型で提供する。好ましい態様において、１００％または実質的に１００％の４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを、Ｒ鏡像異性体型で提供する。「実質的に１００％」によって、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドを純粋なＲ鏡像異性体型で提供するか、または微量（＜１％）のＳ鏡像異性体しか存在しないことを意味する。
【００６０】
薬剤処方の当業者は、非ステロイド抗アンドロゲン化合物を投与するのに適した処方物を設計することが可能である。本発明にしたがって使用するための化合物または組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬カプセルまたは軟カプセル、水性または油性懸濁物、エマルジョン、分散可能粉末または顆粒、シロップまたはエリキシル剤として）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性または油性溶液または懸濁物として）、吸入による投与（例えば細分割粉末または液体エアロゾルとして）、通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与（例えば細分割粉末として）または非経口投与（例えば静脈内投与、皮下投与、筋内投与または筋内投与のための無菌水性または油性溶液として、あるいは直腸投与のための座薬として）に適した型であることも可能である。皮膚パッチもまた意図される。処方物一般は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第５巻，  Ｈａｎｓｃｈら監修，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の２５．２章に記載される。
【００６１】
当該技術分野に周知の慣用的な薬学的賦形剤を用いた慣用法によって、本発明で使用するための組成物を得ることも可能である。したがって、経口使用向けに意図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤および／または保存剤を含有しうる。
【００６２】
錠剤処方に適した薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤、およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤処方物は、コーティングされていなくても、あるいはコーティングされて、胃腸管内で崩壊し、そして続いて吸収されるように修飾されているか、または安定性および／または外観を改善されているかいずれかであってもよく、コーティングはいずれの場合も、当該技術分野に周知の、慣用的なコーティング剤および方法を用いる。
【００６３】
経口使用のための組成物は、活性成分を、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルの形、あるいは活性成分を、水、またはピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油と混合した軟ゼラチンカプセルであることも可能である。
【００６４】
水性懸濁物は、一般的に、細粉末型中の活性成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの１以上の懸濁剤；レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤または湿潤剤とともに細粉末型中に含有する。水性懸濁物はまた、１以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、フレーバー剤、および／または甘味料（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有する。
【００６５】
植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など）中またはミネラルオイル（流動パラフィンなど）中に活性成分を懸濁することによって、油性懸濁物を処方可能である。油性懸濁物はまた、蜜蝋、固形パラフィンまたはアセチルアルコールなどの増粘剤も含有することも可能である。上述のような甘味料、およびフレーバー剤を添加して、口当たりがよい経口調製を提供することも可能である。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって、保存可能である。
【００６６】
水の添加によって、水性懸濁物を調製するのに適した分散可能粉末および顆粒は、一般的に、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤とともに、活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤が、すでに上述したものに例示される。甘味料、フレーバー剤および着色剤などのさらなる賦形剤もまた、存在することも可能である。
【００６７】
非ステロイド抗アンドロゲン薬剤、特にビカルタミドの療法潜在能力（患者間のばらつきの減少、生物学的利用能の増進など）は、固形分散処方物として薬剤を処方することによって、増進可能である可能性がある。したがって、１つの態様において、非ステロイド抗アンドロゲン薬剤を、３〜６のｐＫａを有する腸溶性ポリマー、またはＰＶＰを含む固形分散中に薬剤を含んでなる処方物として調製する。こうした処方物は、本明細書に援用されるＷＯ  ０２／０６７８９３、ＷＯ  ０２／０８０９０２およびＰＣＴ／ＧＢ０２／０４６２１に開示される。
【００６８】
１つの態様において、溶腸性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、メタクリル酸コポリマー、ピリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリテート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートより選択される。
【００６９】
用語「ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート・ポリマー」またはＨＰＭＣＰの使用は、同一の基本構造特徴を共有するポリマー群を分類するために当業者に知られ、そしてこれらには：ヒプロメロースフタレート；メチルヒドロキシプロピルセルロースフタレート；セルロース、水素１，２−ベンゼンジカルボキシレート、２−ヒドロキシプロピルメチル；それとともに、商業的に入手可能なポリマー、ＨＰ−５５ＴＭ、ＨＰ−５５ＳＴＭおよびＨＰ−５０ＴＭ（信越化学工業株式会社、日本、または指定販売店より入手可能）などのポリマーが含まれる。
【００７０】
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート・ポリマーは、２０ｋＤａ〜２００ｋＤａ、例えば８０ｋＤａ〜１３０ｋＤａの分子量（Ｍｗ）を有する。１つの態様において、Ｍｗは、１５０ｋＤａ未満、または１００ｋＤａ未満である。ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、およびＨＰ−５５Ｓは、文献に知られるポリマーであり、そして経口処方物の溶腸性コーティングとして広く用いられている。ＨＰ−５５はＭｗ  ８４ｋＤａを有する。ＨＰ−５５Ｓは１３２ｋＤａのＭｗを有する。ＨＰ−５０はＭｗ  ７８ｋＤａを有する。ＨＰ−５０は、ｐＨ５以上で可溶性であり、一方、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５ＳはｐＨ５．５以上で可溶性である。１つの態様において、非ステロイド抗アンドロゲンは、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５およびＨＰ−５５Ｓより選択される少なくとも１つのポリマーとの固形分散物中にある。したがって、これらのＨＰＭＣＰポリマーの２以上の混合物が使用可能であると意図される。
【００７１】
好ましい態様において、非ステロイド抗アンドロゲンは、ＨＰ−５５Ｓポリマーとの固形分散物中のＲ鏡像異性体ビカルタミドである。
【００７２】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油エマルジョンの形であることも可能である。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、あるいは例えば流動パラフィンなどのミネラルオイル、あるいはこれらの組み合わせであることも可能である。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然存在ゴム、ダイズ、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることも可能である。エマルジョンはまた、甘味料、フレーバー剤および保存剤も含有することも可能である。
【００７３】
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味料とともに処方可能であり、そして粘滑剤、保存剤、フレーバー剤および／または着色料もまた、含有することも可能である。
【００７４】
通気による投与のための組成物は、例えば３０μｍまたははるかに小さい平均直径を有する粒子を含有する細分割粉末型であることも可能であり、粉末自体、活性成分を単独で、またはラクトースなどの生理学的に許容しうる１以上のキャリアーで希釈して含んでなる。次いで、通気用の粉末は、好適にカプセル中に保持され、該カプセルは、既知の剤、クロモグリク酸ナトリウムの通気に用いられるような、ターボ吸入器とともに使用する、例えば１〜５０ｍｇの活性成分を含有する。
【００７５】
吸入による投与のための組成物は、細分割固体または液体小滴を含有するエアロゾルいずれかとして、活性成分を分配するように用意された、慣用的加圧エアロゾルの形であることも可能である。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的エアロゾル噴霧剤が使用可能であり、そしてエアロゾル装置を好適に準備して、計量された量の活性成分を分配する。
【００７６】
処方物のさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集委員会長），  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻２５．２章を参照されたい。
【００７７】
１以上の賦形剤と組み合わせて、単一投薬型を生じる活性成分の量は、必然的に、治療される宿主および特定の投与経路に応じて多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与に意図される処方物は、一般的に、例えば、総組成物重量の約５％〜約９８％で多様である可能性がある、適切でそして便利な量の賦形剤と混合された、１０ｍｇ〜１ｇの活性剤を含有するであろう。投薬単位型は、一般的に、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬措置についてのさらなる情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；編集委員会長），  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻２５．３章を参照されたい。
【００７８】
本発明の多様な側面にしたがって非ステロイド抗アンドロゲン化合物を用いる際、一般的に、該化合物は、例えば体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の一日用量を投与されるように、必要であれば分割用量で投与されるであろう。一般的に、非経口経路を使用する場合は、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、例えば体重ｋｇあたり０．２５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば体重ｋｇあたり０．１５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が用いられるであろう。しかし、経口投与、特に錠剤型の経口投与が好ましい。典型的には、単位投薬型は、ビカルタミドなどの抗アンドロゲン約５ｍｇ〜７００ｍｇを含有するであろう。
【００７９】
本発明の１つの側面は、患者に粘膜投与可能なビカルタミドの一日薬剤用量を提供し、ここで用量は、２５ｍｇ〜１０００ｍｇのビカルタミドを含んでなる。好ましくは、用量は、上限７５０、６００、５００、４５０、４００、３００、２００、１５０、１２５、１００、７５または５０ｍｇのビカルタミドを含んでなる。１つの例において、用量は、１５０ｍｇのビカルタミドを含んでなる。
【００８０】
本発明は、以下の限定されない実施例、並びに第２４週、第４８週、第７２週および第９６週の（ａ）腰椎ＢＭＤおよび（ｂ）臀部ＢＭＤのベースラインからの変化パーセントを示す、付随する図１によってさらに説明されるであろう。
【００８１】
（実施例）
研究設計
前向き多施設無作為化非盲検平行群研究の包含基準には：疾患段階Ｔ１−Ｔ４、Ｎｘ、および直ちにホルモンによる除去（ｈｏｒｍｏｎａｌ  ａｂｌａｔｉｏｎ）を行うことが示唆されるＭ０；および米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）能力状態０または１が含まれる。
患者を１：１の比で無作為化して、毎日１５０ｍｇのビカルタミドを投与するか、または黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストで内科的去勢を２年間行った。
【００８２】
評価
一次有効性終点は、第９６週でのＢＭＤ測定（腰椎および臀部）のベースラインからの変化パーセントであった。
共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて、一次有効性終点を解析した。ベースラインおよび第９６週でデータを入手可能な患者に関して解析を行った。データが失われた時点での最後の患者評価に向かって、補助解析を行った。０．０１７以下のｐ値を統計的に有意とみなした。
【００８３】
二次終点には：ベースラインから第２４週、第４８週、および第７２週までの腰椎ＢＭＤおよび臀部ＢＭＤの変化パーセントが含まれた。
二次有効性終点もまた、ＡＮＣＯＶＡモデルを用いて解析した。二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）によってＢＭＤを評価した。
【００８４】
結果
患者人口統計学
１０３人の患者を本研究に採用し、そして１：１に無作為化して、ビカルタミド（Ｒ／Ｓラセミ化合物）１５０ｍｇを投与する（ｎ＝５１）か、または内科的去勢を行った（ｎ＝５２）。治療群はベースラインでよくバランスが取れていた（表１）。
【００８５】
ベースラインでのテストステロンレベル中央値は、ビカルタミド１５０ｍｇ群（ｎ＝４８）で４１４．７ｎｇ／ｄｌであり、そして内科的去勢群（ｎ＝５２）で４７７．９ｎｇ／ｄｌであった。
アルブミン、総カルシウム、２５−ヒドロキシビタミンＤ、および甲状腺刺激ホルモンのベースライン中央値は、２つの治療群で類似であった。
【００８６】
骨塩量
第９６週、腰椎ＢＭＤおよび臀部ＢＭＤはどちらも、内科的去勢群のベースラインに対するＢＭＤ損失（それぞれ−５．４０％および−４．３９％）に比較して、ビカルタミド１５０ｍｇ群でベースラインより上昇した（それぞれ＋２．４２％および＋１．１３％）（表２；図１ａおよび１ｂ）。
【００８７】
治療群間の相異は、第９６週で、どちらの測定値でも、統計的に有意であった（ｐ＜０．０００１）（表２；図１ａおよび１ｂ）。
すべての他の評価で（第２４週、第４８週、および第７２週）、第２４週の臀部ＢＭＤを例外として（ｐ＝０．０２）、腰椎ＢＭＤおよび臀部ＢＭＤのベースラインからの変化パーセントにおいて、治療間で統計的に有意な相異があり、ビカルタミド１５０ｍｇが支持された（図１ａおよび１ｂ）。
【００８８】
治療前のベースラインレベルに比較して、評価した各時点で、カソデックス１５０ｍｇを投与すると、腰椎ＢＭＤは進行性に、そして有意に増加した（ｐ＜０．０５）：第２４週：Ｎ＝４０、１．０５％増加、第４８週：Ｎ＝３５、１．７６％増加、第７２週：Ｎ＝２８、２．２２％増加、第９６週：Ｎ＝２４、２．４２％増加。
臀部の値もまた、観察した期間に渡ってＢＭＤが増加する、一貫したパターンを示す。
【００８９】
結論
したがって、結果は、ビカルタミドを投与すると、ベースラインに比較してＢＭＤが統計的に有意に増加するという我々の驚くべき知見を支持する。
ＢＭＤはビカルタミド１５０ｍｇを投与した患者で上昇したが、内科的去勢を受けた患者は、２年間の観察中、進行性の４〜５％の損失を経験した；治療間の相異は非常に有意であった。
【００９０】
表１  患者人口統計学
【００９１】
【表１】
2005529922.tif 000003
【００９２】
表２  第９６週の腰椎ＢＭＤ、臀部ＢＭＤにおけるベースラインからの変化パーセント（標準誤差）
【００９３】
【表２】
2005529922.tif 000004
【００９４】
＊内科的去勢−ビカルタミド１５０ｍｇの平均相異の９５％ＣＩ
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】 
【図１】
2005529922.tif 000005
【国際調査報告】
2005529922.tif 000006
2005529922.tif 000007
2005529922.tif 000008
2005529922.tif 000009