(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2005501856.tif 000079に示されるβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはその製薬上許容される塩に関し、該化合物は、脂肪分解および細胞におけるエネルギー消費を増加し得、それゆえ、例えば、ＩＩ型糖尿病および／または肥満の治療に有用である。
2005501856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501856.tif 000073
［式中、
破線は単結合または二重結合を示しであり；
ｍは0, 1または2であり；
Ａ1、Ａ２およびＡ3は炭素または窒素であるが、ただしＡ1、Ａ２およびＡ3のうちの１つのみが窒素であり得；
DはＮＲ８, OまたはSであり；
Hetは置換されていることもある, ベンゾ縮合していることもある 5または6員の複素環であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立に H, ハロ, ヒドロキシ, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, Ｃ１−Ｃ6 アルコキシ, Ｃ１−Ｃ4 ハロアルキル,またはＳＯ2（Ｃ１−Ｃ6 アルキル）であり；
Ｒ3はHまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ4 はＸ2とともに結合を形成するかまたは H, シアノ, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, CONＲ9Ｒ9またはCO2Ｒ9であり；
Ｒ5 はＸ2とともに結合を形成するかまたは HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ6は、それぞれ独立に ハロ, ヒドロキシ, シアノ, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, Ｃ１−Ｃ4 ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ6 アルコキシであり；
Ｒ７はH, CO2Ｒ10, CONＲ10Ｒ10, ＣＨ＝ＣＨＲ11, ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11, NＲ10Ｒ10, NＲ10ＳＯ2Ｒ10, O（CＲ12Ｒ13）nＲ14, O（CＲ12Ｒ13）pＲ15, ＳＯ2Ｒ10, ＳＯ2NＲ10Ｒ10, 場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ8 はＸ2とともに結合を形成するかまたは HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に H, Ｃ１−Ｃ6 アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ9または２つのＲ10 部分が同じ窒素原子に結合するとき, 該Ｒ9またはＲ10 部分 はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル, ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ 環を形成してもよく；
Ｒ11はシアノ, CO2Ｒ16, CONＲ16Ｒ16, CONＲ16ＳＯ2Ｒ16, ＳＯ2Ｒ16, 複素環であり；または場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ14は水素, CO2Ｒ17, CONＲ17Ｒ17, ＳＯ2Ｒ17, ＳＯ2NＲ17Ｒ17, 場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ15はシアノ, NＲ18Ｒ18, NＲ18ＳＯ2Ｒ18またはＯＲ18であり；
Ｒ16, Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立に H, Ｃ１−Ｃ6 アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ16または２つのＲ17または２つのＲ18 部分が同じ窒素原子に結合するとき, 該Ｒ16またはＲ17またはＲ18 部分 はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル, ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ 環を形成してもよく；
nは0, 1, 2または3であり；
pは1, 2または3であり；
Xは不在またはＯＨ2またはSＣＨ2であり；
Ｘ1は不在または（CＲ19Ｒ20）qであり；
Ｘ2は不在またはCO, CONＲ21またはNＲ21COであり；
qは1, 2, 3, 4または5であり；
Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立に HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；またはＲ19およびＲ20はそれらが結合している炭素とともにＣ３−Ｃ7 炭素環を形成しであり；および
Ｒ21はHまたはＣ１−Ｃ6 アルキルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2005501856.tif 000074
［式中、
ｍは0または1であり；
Het は、ベンゾチオフェン、 フラン、 イソキサゾール、 オキサゾール、 ピロール、 テトラゾールおよびチオフェンから選択され；該Ｈｅｔ部分がメチル, シアノ, ＳＯ2ＮＨ2またはCＯＣＨ3で場合により置換されており；
R7はH, ＣＯ２H、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、１個のＣＯ２Hで置換されたチエニル、１個のＣＯ２Hで置換されフェニルた、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ4 アルキル）、ＯＣＨ2ＣＨ2NHＳＯ2（Ｃ１−Ｃ4 アルキル）、ＯＣＨ2CN、ＯＣＨ2ＣＯ２Ｒ17、ＯＣＨ2CONＲ18Ｒ18、O（ピリジン）であり、該ピリジン部分は１個のシアノまたはＣＯ２H、ＯＣＨ2（テトラゾール）、ＯＣＨ2（4,５−ジヒドロチアゾール）で置換されており；またはNHＳＯ2Ｒ10、
Ｒ10はＣ１−Ｃ4 アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ11はＣＯ２Ｒ16、CONＲ16Ｒ16、1,2,3,４−テトラゾールであり；または１個のＳＯ2NＲ22Ｒ22で置換されたフェニルであり；
Ｒ16, Ｒ17, Ｒ18およびＲ22は、それぞれ独立に HまたはＣ１−Ｃ4 アルキルであり、および
Ｒ19およびＲ20はそれぞれ独立に Hまたはメチルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
式：
【化３】
2005501856.tif 000075
［式中、
Hetは場合によりシアノ, ＳＯ2ＮＨ2またはCＯＣＨ3で置換されたチエン-2−イルであり；
R7はH、ＣＯ２H、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11、ＯＣＨ2CN、ＯＣＨ2ＣＯ２H、ＯＣＨ2（テトラゾール）、１個のＣＯ２Hで置換されたチエニルまたは１個のＣＯ２Hで置換されたフェニルであり；またはNHＳＯ2Ｒ10、および
Ｒ11は1,2,3,４−テトラゾールである］
で示される、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
【化４】
2005501856.tif 000076
から選択される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
塩酸塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＩＩ型糖尿病の治療を必要とする患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
【請求項７】
肥満の治療を必要とする患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、肥満の治療方法。
【請求項８】
β３受容体のアゴナイズを必要とする患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、β３受容体のアゴナイズ方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物および製薬的担体を含有する医薬製剤。
【請求項１０】
ＩＩ型糖尿病、肥満の治療における使用、またはβ３受容体のアゴナイズにおける使用のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化５】
2005501856.tif 000077
で示される化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2005501856.tif 000078
で示される化合物と、適切な溶媒の存在下で反応させることを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野、特にII型糖尿病および肥満の処置におけるものである。より具体的には、本発明はII型糖尿病および肥満の処置に有用なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
II型（非インシュリン依存性）糖尿病ならびに肥満に、現在好ましい治療は、体重減少およびインシュリン感受性の改善を視野に入れた食餌と運動である。しかしながら、患者のコンプライアンスは通常、不充分である。II型糖尿病または肥満を適切に処置しうる認可された医薬が現在存在しないという事実が問題を悪化している。
【０００３】
最近認識された、１つの治療の機会は、アドレナリン作動性受容体刺激と抗高血糖効果の間の相関関係に関連する。β３受容体ゴニストとして作用する化合物が、II型（非インシュリン依存性）糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱発生および血清グルコースレベルに顕著な効果を示すことが示された。
【０００４】
ヒト脂肪組織を含むいくつかのタイプのヒト組織に見出されるβ３受容体は、β１およびβ２受容体サブタイプに対しておよそ５０％の相同性を有しており、かなり量が少ない。β１およびβ２受容体の刺激は、頻脈、不整脈または震顫のような副作用を引き起こし得る。それゆえ、β１およびβ２受容体よりもβ３受容体に選択的であるアゴニストは、非選択的なアゴニストと比較すると、II型糖尿病または肥満の治療により望ましい。
【０００５】
しかしながら、最近の研究は、ラットにおける心房性頻拍に関連した非典型的なβ受容体の存在を示唆している(Br. J. of Pharmacol., 118 : 2085-2098, 1996)。言いかえると、β１およびβ２受容体のアゴニストではない化合物がまだ見出されていないβ４の活性化を介してか、または他の未知の経路を介して、頻拍を調節し得る。
【０００６】
近年、β３受容体を刺激する因子の発見の成功を報告する多数の刊行物が現れてきた。これらの最近の発展にも拘わらず、β１およびβ２受容体に対して最小限のアゴニスト活性を有する選択的β３受容体アゴニストを開発する必要性が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2005501856.tif 000003
［式中、
破線は単結合または二重結合を示しであり；
ｍは0, 1または2であり；
Ａ1、Ａ２およびＡ3は炭素または窒素であるが、ただしＡ1、Ａ２およびＡ3のうちの１つのみが窒素であり得；
DはＮＲ８, OまたはSであり；
Hetは置換されていることもある, ベンゾ縮合していることもある 5または6員の複素環であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立に H, ハロ, ヒドロキシ, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, Ｃ１−Ｃ6 アルコキシ, Ｃ１−Ｃ4 ハロアルキル,またはＳＯ2（Ｃ１−Ｃ6 アルキル）であり；
Ｒ3はHまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ4 はＸ2とともに結合を形成するかまたは H, シアノ, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, CONＲ9Ｒ9またはCO2Ｒ9であり；
Ｒ5 はＸ2とともに結合を形成するかまたは HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ6は、それぞれ独立に ハロ, ヒドロキシ, シアノ, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, Ｃ１−Ｃ4 ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ6 アルコキシであり；
Ｒ７はH, CO2Ｒ10, CONＲ10Ｒ10, ＣＨ＝ＣＨＲ11, ＣＨ2ＣＨ2Ｒ11, NＲ10Ｒ10, NＲ10ＳＯ2Ｒ10, O（CＲ12Ｒ13）nＲ14, O（CＲ12Ｒ13）pＲ15, ＳＯ2Ｒ10, ＳＯ2NＲ10Ｒ10, 場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ8 はＸ2とともに結合を形成するかまたは HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立に H, Ｃ１−Ｃ6 アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ9または２つのＲ10 部分が同じ窒素原子に結合するとき, 該Ｒ9またはＲ10 部分 はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル, ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ 環を形成してもよく；
Ｒ11はシアノ, CO2Ｒ16, CONＲ16Ｒ16, CONＲ16ＳＯ2Ｒ16, ＳＯ2Ｒ16, 複素環であり；または場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；
Ｒ14は水素, CO2Ｒ17, CONＲ17Ｒ17, ＳＯ2Ｒ17, ＳＯ2NＲ17Ｒ17, 場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された複素環であり；
Ｒ15はシアノ, NＲ18Ｒ18, NＲ18ＳＯ2Ｒ18またはＯＲ18であり；
Ｒ16, Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立に H, Ｃ１−Ｃ6 アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ16または２つのＲ17または２つのＲ18 部分が同じ窒素原子に結合するとき, 該Ｒ16またはＲ17またはＲ18 部分 はそれらが結合している窒素とともにピロリジニル, ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ 環を形成してもよく；
nは0, 1, 2または3であり；
pは1, 2または3であり；
Xは不在またはＯＨ2またはSＣＨ2であり；
Ｘ1は不在または（CＲ19Ｒ20）qであり；
Ｘ2は不在またはCO, CONＲ21またはNＲ21COであり；
qは1, 2, 3, 4または5であり；
Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立に HまたはＣ１−Ｃ6 アルキルであり；またはＲ19およびＲ20はそれらが結合している炭素とともにＣ３−Ｃ7 炭素環を形成しであり；および
Ｒ21はHまたはＣ１−Ｃ6 アルキルである］
で示される化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
また、本発明は式Ｉの化合物の製造方法および該化合物を含む新規な医薬製剤に関する。別の実施態様において、本発明の医薬製剤は、II型糖尿病および肥満の治療における使用のため、ならびにβ３受容体をアゴナイズするために適合させることができる。
【０００９】
また、本発明は、式Ｉの化合物を利用するII型糖尿病および肥満の治療方法、ならびにβ３受容体のアゴナイズ方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明はII型糖尿病および肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、ならびにβ３受容体をアゴナイズする際に使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、II型糖尿病または肥満を治療するための、ならびにβ３受容体をアゴナイズするための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１１】
本明細書中に開示、特許を請求している本発明のために以下の用語を下に定義する。
【００１２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【００１３】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、それぞれ、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式の炭化水素部分を表す。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルが挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１〜３個のハロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチルである。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基は、酸素結合を介して連結されたＣ１〜Ｃ６アルキル部分である。
【００１４】
用語「置換されていることもある」は１〜３の任意の置換基、好ましくは１または２つの以下からなる群から独立に選択される置換基を意味する：ハロ, ヒドロキシ, オキソ, シアノ, ニトロ, フェニル, ベンジル, トリアゾール, テトラゾール, 4,５−ジヒドロチアゾール, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, Ｃ１−Ｃ4 ハロアルキル, Ｃ１−Ｃ6 アルコキシ, CＯＲ22, CONＲ22Ｒ22, CO2Ｒ22, NＲ22Ｒ22, NＲ22CＯＲ23, NＲ22ＳＯ2Ｒ23, ＯＣＯＲ23, ＯＣO2Ｒ22, ＯＣONＲ22Ｒ22, SＲ22, ＳＯＲ23, ＳＯ2Ｒ23およびＳＯ2（NＲ22Ｒ22）, Ｃ１−Ｃ6 アルキル, フェニルまたはベンジルおよびＲ23、フェニルまたはベンジル。
【００１５】
用語「ヘテロ環式環」は、安定な、飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和の、または芳香族の環を表し、この環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から独立して選択される、１〜４個のヘテロ原子を有する。ヘテロ環は、安定な構造を与える任意の位置で結合し得る。代表的なヘテロ環式環としては、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが挙げられる。代表的な「ベンゾ縮合型」ヘテロ環式環としては、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドールおよびインドールが挙げられる。ベンゾ縮合型および非ベンゾ縮合型ヘテロ環のさらに具体的な例は、以下の製造例および実施例の章に記載する。
【００１６】
用語「適切な溶媒」とは、反応物を十分可溶化してその中で所望の反応をもたらすことができる媒体を得ることができる、進行中の反応に対しては不活性な任意の溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００１７】
用語「患者」には、ヒト、ならびにペット（companion animal）（イヌおよびネコなど）および家畜動物のような非ヒト動物が挙げられる。家畜動物は、食物産生のために飼育されていている動物である。反芻動物または「食い戻し咀嚼（cud-chewing）」動物（例えば、雌ウシ、雄ウシ、若い雌ウシ、雄の子ウシ、ヒツジ、スイギュウ、ヤギュウ、ヤギおよびレイヨウ）は、家畜の例である。家畜の他の例としては、ブタおよびトリ（家禽）（ニワトリ、アヒル、七面鳥およびガチョウ）が挙げられる。家畜のさらに他の例としては、水産養殖で飼育される魚、貝および甲殻類が挙げられる。また、アリゲーター、ウォーターバファロー（water buffalo）および平胸類の鳥（例えば、エミュー、レアおよびダチョウ）のような、食物産生のために使用される外来種の動物も含まれる。処置の好ましい患者はヒトである。
【００１８】
本明細書中で使用する用語「処置（治療）」および「処置（治療）する」には、一般的に、受け入れられている意味、すなわち、本明細書中に記載の病理的状態またはその後遺症の進行または重篤度を、予防する、妨げる、抑える、緩和する、改善する、遅延させる、停止させる、または逆転させることを含む。
【００１９】
用語「〜を予防」、「〜の予防」、「予防」、「予防的」および「予防する」は、本明細書中において相互交換可能に使用され、式Ｉの化合物のレシピエントが、本明細書中に記載の任意の病理的状態またはその後遺症に罹患するまたは発症するみこみを減少させることを意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する用語「有効量」は、本明細書中に記載の病態またはその有害な影響を治療し得る、またはβ３受容体をアゴナイズし得る式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２１】
用語「選択的β３受容体アゴニスト」は、β１またはβ２受容体のアゴニズムを超えるβ３受容体に選択的なアゴニズムを示す化合物を意味する。従って、β３選択的化合物は、β１およびβ２受容体での類似のアゴニズムに必要とされるよりも低い濃度で、β３受容体に対するアゴニストとしてふるまう。また、β３選択的化合物としては、β３受容体に対するアゴニスト、およびβ１およびβ２受容体に対するアンタゴニストとして振舞う化合物が挙げられる。
【００２２】
用語「製薬上」とは、本明細書中において形容詞的に使用される場合、レシピエント患者に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００２３】
製薬製剤における場合、用語「製剤」は、活性成分（式Ｉの化合物）、およびキャリアを構成する不活性成分、ならびに、任意の２つ以上の成分の組合わせ、複合体化もしくは凝集から、または１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含有する製品を包含することを意図している。従って、本発明の製薬製剤には、本発明の化合物および製薬キャリアを混合することにより作製される任意の組成物が含まれる。
【００２４】
用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の非ヒト動物への単位投薬に適した、物理的に異なる単位を意味し、各単位は、適切な製薬キャリアと共同して所望の治療効果を生じるように計算されている予め決められた量の活性物質を含有する。
【００２５】
本発明の特定の化合物は酸性部分（例えば、カルボキシ）を含有するので、式Ｉの化合物はその薬学的な塩基付加塩として存在し得る。このような塩には、無機塩基（例えば、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）ならびに塩基性の有機アミン（例えば、脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなど）由来の塩などが挙げられる。
【００２６】
本発明の特定の化合物は塩基性部分（例えば、アミノ）を含むので、式Ｉの化合物は、また、薬学的な酸付加塩として存在し得る。このような塩としては、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−ジオン酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が挙げられる。好ましい酸付加塩としては、ヘミフマル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、R-マンデル酸塩、塩酸塩およびグリコール酸塩などが挙げられる。
【００２７】
式Ｉの化合物の種々の立体異性体形態が存在することが認識される。化合物はラセミ体として製造され、そのままで都合良く使用されうる。それゆえ、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーそれらの混合物は本発明の一部を形成する。他に特記しない限り、本明細書中で化合物が記載されるまたは参照される場合は全て、ラセミ体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物がその参照または記載に含まれる。
【００２８】
また、式Ｉの化合物の種々の互換異性型が存在し得ることが認識され、全ての互換異性型は本発明の一部を形成する。他に特記しない限り、本明細書中で化合物が記載されるまたは参照される場合は、全ての互換異性型またはそれらの混合物がその参照または記載に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物は特に興味深いものであり、好ましいものである。以下のリストは、好ましい化合物の種々のグループを示している。各リストの各々を他のリストと組み合わせて好ましい化合物のさらなるグループを作製し得ることが理解されるであろう。
a）  破線で示される結合は二重結合であり；
b）  ｍは0または1であり；
Ｃ）  ｍは0であり；
d）  Ａ1, Ａ２およびＡ3は炭素であり；
e）  DはNHであり；
f）  Hetは Ｘに対してオルト位であり；
g）  Het は 場合により置換された５員環の, ベンゾ縮合していない 環であり；
h）  Het は、ベンゾチオフェンであり； フランであり； イソキサゾールであり； オキサゾールであり； ピロールであり； テトラゾールおよびチオフェンであり； 該Het 部分は場合により置換されたメチル, シアノ, ＳＯ2ＮＨ2またはCＯＣＨ3であり；
i）  Hetはピロール-1−イルであり；
j）  Hetはチエン-2−イル 場合により置換されたメチル, シアノ, ＳＯ2ＮＨ2またはCＯＣＨ3であり；
k）  Hetはチエン-2−イル 場合により置換されたシアノ, ＳＯ2ＮＨ2またはCＯＣＨ3であり；
l）  Hetはチエン-2−イルであり；
m）  Ｒ1はH, メチル, エチル, ＣＦ3, クロロまたはフルオロであり；
n）  Ｒ1はH, メチル, クロロまたはフルオロであり；
o）  Ｒ1はHまたはフルオロであり；
p）  Ｒ1はHであり；
q）  Ｒ2はH, メチル, エチル, ＣＦ3, クロロまたはフルオロであり；
r）  Ｒ2はH, メチル, クロロまたはフルオロであり；
s）  Ｒ2はHまたはフルオロであり；
t）  Ｒ2はHであり；
u）  Ｒ3はHであり；
v）  Ｒ4はHであり；
w）  Ｒ5 はＸ2とともに結合を形成するであり；
x）  Ｒ6はそれぞれシアノであり；
y）  Ｒ７は６または７位のインドール, ベンゾフランまたはベンゾチオフェン 環であり；
z）  Ｒ７は７位であり；
aa）  Ｒ７はHまたはＣＯ2Hであり；
bb）  Ｒ７はＣＨ＝ＣＨＲ11であり； Ｒ11はテトラゾール, CONＲ16Ｒ16またはＣＯ2Ｒ16であり；およびＲ16は独立にHまたはＣ１−Ｃ4 アルキルであり；
cＣ）  Ｒ７はＣＨ2ＣＨ2Ｒ11, Ｒ11はＣＯ2Ｒ16またはCONＲ16Ｒ16,およびＲ16は独立にHまたはＣ１−Ｃ4 アルキルであり；
dd）  Ｒ７はＣＨ2ＣＨ2Ｒ11, Ｒ11は1,2,3,４−テトラゾールまたはフェニル 置換された ＳＯ2NＲ22Ｒ22,およびＲ22は独立にHまたはＣ１−Ｃ4 アルキルであり；
ee）  Ｒ７はチエニル 置換された ＣＯ2Hまたはフェニル 置換された ＣＯ2Hであり；
ff）  Ｒ７はＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2（Ｃ１−Ｃ4 アルキル）であり； ＯＣＨ2ＣＨ2NHＳＯ2（Ｃ１−Ｃ4 アルキル）であり； ＯＣＨ2CNであり； ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ17であり； ＯＣＨ2CONＲ18Ｒ18であり； O（ピリジン） 該ピリジン部分は置換された シアノまたはＣＯ2Hであり； ＯＣＨ2（テトラゾール）またはＯＣＨ2（4,５−ジヒドロチアゾール）,およびＲ17およびＲ18は独立にHまたはＣ１−Ｃ4 アルキルであり；
gg）  Ｒ７はNHＳＯ2Ｒ10およびＲ10はＣ１−Ｃ4 アルキルまたはフェニルであり；
hh）  Ｒ７はＣＨ＝ＣＨＲ11であり； Ｒ11はテトラゾールまたはＣＯ2Hであり；
ii）  Ｒ７はＣＨ2ＣＨ2Ｒ11およびＲ11は1,2,3,４−テトラゾールであり；
jj）  Ｒ７はＯＣＨ2CNであり； ＯＣＨ2ＣＯ2Hであり；またはＯＣＨ2（テトラゾール）であり；
kk）  Ｒ8はHであり；
ll）  XはＯＣＨ2およびインドール 環の4位に結合し；
mm）  Ｘ1は（CＲ19Ｒ20）q、ここでＲ19およびＲ20は独立にHまたはメチルおよびqは2であり；
nn）  Ｘ1はC（ＣＨ3）2ＣＨ2であり；
oo）  Ｘ2は不在であり；
pp）  式Ｉの化合物 は 酸付加塩であり；
qq）  式Ｉの化合物は塩酸塩であり；
rr）  式Ｉの化合物はグリコール酸塩である。
【００３０】
合成
式Ｉの化合物は、以下の反応式および実施例に記載するように製造することができる。
【００３１】
【化２】
2005501856.tif 000004
【００３２】
反応式１の反応は、エポキシドのアミノ化に関して当該分野で既知の条件下で行われ得る。例えば、式ＩＩのエポキシドを、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中で、室温〜反応混合物の還流温度、好ましくは４０ＯＣ〜９０ＯＣの間で式ＩＩＩのアミンと合わせることができる。また、反応は、Atkinsら、Tet. Let., 27: 2451,1986に包括的に記載されている条件下で行うことができる。これらの条件は、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチルレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたは試薬がその中に可溶性である他の極性非プロトン性溶媒）中でトリメチルシリルアセトアミドの存在下で試薬を混合することを含む。
【００３３】
また、式Ｉの化合物は反応式２に示すスズキカップリング法により製造することができる。
【００３４】
【化３】
2005501856.tif 000005
【００３５】
式ＩＶの化合物は、上記の反応式１に記載のように式ＩＩＩの化合物と反応させることができる。次いで、当該分野で既知の芳香族ハロゲン化物とアリールボロン酸およびその誘導体とのカップリングのための条件下で、式Ｖの化合物（ハロゲン化アリール）を、ヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル（aryl boronic ester）またはアリールボロン酸環式エステル、好ましくは、アリールボロン酸と反応させることができる。このカップリングは、一般的にはスズキカップリングとして当該分野において公知である。当業者であれば、アリールハロゲン化物を使用する代わりにアリールトリフラートを本発明のスズキカップリングに使用し得ることを認めるであろう。
【００３６】
反応式１および２で利用されるエポキシド出発物質は、当業者が認識し、理解している技術により製造され得る。例えば、米国特許第４，６６３，３３４号、欧州特許出願第１７１２０９号、Ｋｏｒｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６９（９）：１０１０−１３、１９８０、ならびに、以下の式ＩＩおよびＩＶのエポキシドを製造するための代表的なおよび／または類似の手順に関する製造例の章に引用の参考文献を参照のこと。例示のために、式ＩＩのエポキシド（ここで、ＸはＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）を、反応式３（式中、Ｒ９はＯＨまたはＳＨであり、Ｘ’はＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）に詳述した手順に従って製造することができる。
【００３７】
【化４】
2005501856.tif 000006
【００３８】
等モル量の式ＶＩの化合物および（２Ｓ）−（＋）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートを、アセトンのような不活性な溶媒に溶解し、わずかに過剰な弱塩基（例えば、炭酸カリウム）で処理することができる。次いで、懸濁物を、１６〜２０時間、攪拌しながら加熱還流して式ＩＩ（ａ）の化合物を得る。式ＩＶの化合物（ここで、ＸはＯＣＨ２またはＳＣＨ２である）を類似の方法で製造することができる。
【００３９】
反応式１で用いたアミノ出発物質（式ＩＩＩの化合物）もまた、当業者により認識され、理解される技術により製造することができる。例えば、式ＩＩＩのアミン（ここで、Ｘ２はＯである）は反応式４に詳述する方法に従って製造することができる。
【００４０】
式VIおよびHet-B（OH）2で示される化合物は商業的に入手可能、公知または当分野で周知または本明細書に記載の方法によって製造することができる。
【００４１】
式ＩＩおよびＩＶのエポキシド
エポキシド of 式IIおよびIV
エポキシド １-21および2３-30は、反応式１において使用するために以下に記載したとおりに製造する。エポキシド 22および31はprepared as described below for use as described in 反応式 2に記載した様に使用するために以下の様にして製造する。これらのエポキシドを以下の表1に示す。
【表１−１】
2005501856.tif 000007
【表１−２】
2005501856.tif 000008
【００４２】
エポキシド１
２−（１−メチルピラゾール−１−イル）フェノール（４．６５ｍｍｏｌ，８１０ｍｇ）、（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（５．５８ｍｍｏｌ，１．４５ｇ）、炭酸カリウム（５．５８ｍｍｏｌ，７７１ｍｇ）およびアセトン（４０ｍｌ）の混合物を１６時間還流し、室温まで冷却し、ろ過により固体を取り除く。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題エポキシド９５６ｍｇを得る。
【００４３】
エポキシド５
メチルヒドラジン（２３．２ｍｍｏｌ，１．２３ｍｌ）を、２−（３−ヒドロキシ−２−プロペン−１−オン−１−イル）フェノール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２：３３９６，１９５０）（１５．４ｍｍｏｌ，２．５４ｇ）のメタノール（７ｍｌ）溶液に加え、混合物を１００ＯＣで１時間、加熱する。冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１時間、攪拌する。ろ過により析出物を回収し、シリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２−（１−メチルピラゾール−３−イル）フェノールを得る（８１１ｍｇ）。
【００４４】
エポキシド９
２−（ピラゾール−５−イル）フェノール（Ｃａｔａｌａｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４（１３）：５０３９〜４８，１９９２）（１０ｍｍｏｌ，１．６０ｇ）、トリエチルアミン（４０．０ｍｍｏｌ，５．６ｍｌ）およびアセトニトリル（５５ｍｌ）の混合物を氷浴中、Ｎ２下で冷却し、クロロトリメチルシラン（１２．０ｍｍｏｌ，１．５２ｍｌ）を滴下して処理する。添加が完了した後に、冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間、攪拌する。次いで、反応混合物を塩化トリチル（１０．０ｍｍｏｌ，２．７８ｇ）で処理し、周囲温度で一晩攪拌し、続いて１時間、還流する。反応混合物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを用いて処理し、酢酸エチルで抽出する（３×５０ｍｌ）。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、粘性の油状物になるまで濃縮する。油状物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させてＮ−トリチル−２−（ピラゾール−５−イル）フェノールを得る（１．７２ｇ）。
【００４５】
エポキシド１１
フェニルヒドラジン（４７６ｍｍｏｌ，５１．５ｇ）および２−ヒドロキシアセトフェノン（４７６ｍｍｏｌ，６４．８ｇ）を、乾燥エタノール（２８０ｍｌ）中で、６時間、還流下で攪拌する。冷却後、結晶物をろ過して取り除き、冷エタノールで洗浄し、減圧下、５０ＯＣで乾燥させてヒドラゾンを得る（７３ｇ，６８％）。次いで、これを塩化ニッケル（７ｇ）と混合し、２４０ＯＣで、３時間、窒素雰囲気下で加熱する。冷却後、混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）中で懸濁し、塩をろ過により取り除き、ろ液を濃縮する。得られた結晶を取り除き、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、４０ＯＣで乾燥させて２−（２−インドリル）フェノールを得る（１６．１ｇ，２４％）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００４６】
今回の反応は４８時間還流し、粗生成物は酢酸エチルから結晶化させることにより精製して表題エポキシド（８６０ｍｇ）を得ることを除いて、大体はエポキシド２に記載の通りに、この中間体フェノール（４．２７ｍｍｏｌ，１．７２ｇ）の溶液を（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（４．２７ｍｍｏｌ，１．１１ｇ）と反応させる。
【００４７】
エポキシド１２
２−ヒドロキシアセトフェノン（２２０ｍｍｏｌ，３０ｇ）を、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールの混合物中で、７０ＯＣで５時間、攪拌し、冷却し、ジエチルエーテルから再結晶化させる。中間体を乾燥エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸ホルムアミジン（０．６１ｍｍｏｌ，６３．５ｇ）を加える。ナトリウム（０．６１ｍｏｌ，１４ｇ）のエタノール（４５０ｍｌ）溶液を数回に分けて加え、混合物を１８時間還流し、エバポレートする。ジイソプロピルエーテルからの再結晶により、２−（ピリミジン−４−イル）フェノールを固体として得る（３．６ｇ，１０％）。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１について記載したように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００４８】
エポキシド１３
４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，９３：７８０８，４７５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（３．６ｍｌ）の混合物を１３０ＯＣで３．５時間、加熱する。冷却後、沈殿物が生じ、これをろ過により回収する。ろ過ケークをメタノールから再結晶化させて５−クロロ−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール（１７３ｍｇ，３５％）を得る。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１について記載したように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、反応させて表題エポキシドを得る（１７０ｍｇ，６９％）。
【００４９】
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．４８ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタンモノトシレート（９．８５ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）の混合物を２１０ＯＣで７時間反応させる。冷却後、混合物を水性２Ｎ水酸化ナトリウムと攪拌し、酢酸エチルで抽出する。形成した、水層中に存在する析出物をろ過により乾燥し、減圧下で乾燥させて２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリンを得る（１．３ｇ，２２％）。
【００５０】
２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリジン（０．８９５ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）溶液に、水（１１ｍｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を一晩攪拌し、その後、さらにジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１２０ｍｇ）を加え、数時間、攪拌を続ける。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、ジクロロメタン／エタノール（２０：１までの勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを介して精製して、ｔ−ブチル（２−（３−ヒドロキシフェニル）イミダゾリン−１−イル）カルボキシレートを得る（６１５ｍｇ，４２％）。このＢｏｃ保護生成物（６１０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を大体はエポキシド１に記載されるように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて、表題エポキシドを得る（７２０ｍｇ，９７％）。
【００５１】
エポキシド１４
２−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（５．８９ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（１５０ｍｌ）中の混合物を１８時間還流する。冷却後、ろ過により塩を取り除く。ろ過ケークをジクロロメタンを用いて徹底的にリンスし、回収したろ液をエバポレートする。残渣を、ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル勾配（１００〜９０：１０）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００５２】
エポキシド１５
ナトリウム（１．２１ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に加え、ナトリウムメトキシドの溶液を作製する。塩酸グアニジン（１２．４１ｇ，１２９．９ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（５．０ｇ，２６．１５ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１４：３４５，１９７７）を加えた後に、混合物を一晩、加熱還流する。反応溶媒を減圧下で取り除き、残渣を水で処理する。得られた析出物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させて２−アミノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジンを得る（８７％，４．２５ｇ）。このピリミジン前駆体を、大体はエポキシド１に関して記載したように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る（２．０５ｇ，３７．５％）。
３−ヒドロキシアセトフェノン（２０．０ｇ，１４６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．２６ｇ，２２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、１００ＯＣで加熱する。過剰なアセタールを減圧下で取り除き、ジクロロメタン／エタノール  ９：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを得る（１０．３２ｇ，３７％）。この中間体であるエノンを（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る（５．０２ｇ，７８％）。
（２．２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．１７ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、４５ｍｌ）溶液を２時間、６０ＯＣで加熱する。反応系を氷水に注ぎ、析出物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて３−（５−イソキサゾリル）フェノールを得る（１．４ｇ，７５．５％）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートを、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る（１．３３ｇ，７０％）。
【００５３】
エポキシド１６〜２０
エポキシド１６〜２０は、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジンに関して記載されるように製造した２−アミノ−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジンを、（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００５４】
ジオキサン（１１３ｍｌ）に２−メトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸（４．２５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモチオフェン（３．６５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ，０．９当量）および炭酸カリウム（２Ｍ，３７ｍｌ）を加える。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０３当量）を加え、得られた混合物を８５ＯＣまで３時間、加熱する。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水に注ぐ。水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の油状物まで濃縮し、得られた残渣を２０％トルエン／ヘキサン中でフラッシュクロマトグラフィーにかけて２−（チエン−２−イル）−４−フルオロアニソールを得る（１１．５ｇ，９０％）。
【００５５】
エポキシド２１
エポキシド３１を、エポキシド３０に関して記載された方法と大体は類似する方法により、２−メトキシ−６−フルオロフェニルボロン酸および２−ブロモチオフェンから製造する。２−メトキシベンゾアルデヒド（１０．０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（１４．３４ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．１４ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２２０ｍｌ）中の混合物を６時間、加熱還流する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を氷−水（８００ｍｌ）に注ぐ。析出物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて５−（２−メトキシフェニル）オキサゾールを得る（９．０５ｇ，７０％）。
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、３６ｍｌ）を、上記のオキサゾール（３．０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）の冷却したジクロロメタン（２１５ｍｌ）溶液（０ＯＣ）にゆっくりと加える。一晩室温で攪拌した後、氷−水（５０ｍｌ）を注意深く加える。水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン（７０ｍｌ）の添加後に形成した析出物をろ過により回収し、ジクロロメタン（１５ｍｌ）と共に加熱し、再度ろ過して２−（５−オキサゾリル）フェノールを得る（３．１６ｇ）。このフェノール性生成物を、大体は、エポキシド１に関して記載したように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る（４００ｍｇ，９．５％）。
【００５６】
エポキシド２２
２−メトキシフェニルボロン酸（２当量）およびピラゾール（１当量）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：２９４１−４４，１９９８に記載されるように、酢酸銅（ＩＩ）触媒を用いてカップリングさせ、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素を用いて処理することにより生成物を脱メチル化（例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７（２０）：３５８１−９０，１９９７を参照のこと）して２−（ピラゾール−１−イル）フェノールを得る。このフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００５７】
エポキシド２４および２５
２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）アニソール（Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．１９７７，ＤＥ２５２８０７９）を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、得られた２−（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）フェノールを（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００５８】
２−（イミダゾール−１−イル）アニソール（Ｌ．Ｍ．Ｓｉｔｋｉｎａ，Ａ．Ｍ．Ｓｉｍｏｎｏｖ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ  １９６６，１４３）を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化し、得られた２−（イミダゾール−１−イル）フェノールを（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００５９】
３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンを、大体は３−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オン（エポキシド２４）に関して記載される方法と同一の方法で、４−ヒドロキシアセトフェノンから製造する。４−（５−イソキサゾリル）フェノールを、大体は３−（５−イソキサゾリル）フェノール（エポキシド２５）に関して記載される方法と同一の方法で、３−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン−１−オンから製造する。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１に関して記載されるように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００６０】
エポキシド２７
２−（３−ホルミル−１−ピロリル）フェノール（３ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．６ｍｍｏｌ）を塩酸ヒドロキシルアミン（１．２２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（７．７ｍｌ）懸濁液に加え、混合物を一晩周囲温度で攪拌する。混合物を５時間還流し、濃縮し、エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水性２Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）とともに１０分間、攪拌する。水性塩酸を用いて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した後に、有機層を乾燥させ、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（トルエン／エタノール  ９：１）により精製して２−（３−シアノ−１−ピロリル）フェノールを得る（２．４ｇ，９２％）。このフェノール性生成物を、大体はエポキシド１に関して記載されるように（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと反応させて表題エポキシドを得る。
【００６１】
エポキシド２８
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−（３−ホルミル−１−ピロリル）フェノール（２．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）にシアノボロ水素化ナトリウム（sodium cyanoborohydride）（１．９４ｇ，３１ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エチルエーテル（boron trifluoride diethyletherate）（５．７ｍｌ，４７ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を周囲温度で３時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルを用いて抽出する前に、得られた混合物を１時間攪拌する。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（トルエン／エタノール  ９：１）により精製して２−（３−メチル−１−ピロリル）フェノールを得る（３００ｍｇ，１１％）。このフェノール性生成物を（２Ｓ）グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に関して記載されているように反応させて表題エポキシドを得る。
【００６２】
２−ブロモ−５−フルオロ−フェノール（０．８７ｍｌ，７．９ｍｍｏｌ）および２−チオフェンボロン酸（２．０２ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解する。得られた溶液をアルゴンでフラッシュした後、テトラキス（トルフェニルホスフィン）パラジウム（４５６ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加える。再度、アルゴンでフラッシュした後に、混合物を１００ＯＣで１５時間、還流する。溶液を室温まで冷却し、混合物をろ過する。ろ液をエバポレートし、残渣をジクロロメタン中に採取し、水で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ勾配１００：０〜９８：２）により精製して２−（チエン−２−イル）−５−フルオロフェノールを得る（１．１３ｇ，７４％）。
【００６３】
２−（チエン−２−イル）−５−フルオロフェノールおよび（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートをエポキシド１の製造に関して記載したように反応させて表題エポキシドを得る。
【００６４】
大体は、エポキシド４８に関して記載したように、スズキ反応で、２−ブロモ−５−フルオロフェノールをチオフェン−３−ボロン酸とカップリングさせ、２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノールをチオフェン−２−ボロン酸とカップリングさせ、２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノールをチオフェン−３−ボロン酸とカップリングさせて、それぞれ、２−（チエン−３−イル）−５−フルオロフェノール、２−（チエン−２−イル）−４，５−ジフルオロフェノール、および２−（チエン−３−イル）−４，５−ジフルオロフェノールを得る。これらのフェノール性生成物を（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体はエポキシド１に記載されるように反応させて表題エポキシドを得る。
【００６５】
エポキシド２９
６−フルオロクロマン−４−オン（２１．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）の酢酸（１０５ｍｌ）溶液に、２５ＯＣを超える温度に昇温しないような速度で臭素（６．５ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後に、反応系を２時間攪拌し、次いで１リットルの氷に注ぐ。得られた混合物を一晩攪拌する。形成した析出物をろ過し、乾燥オーブンに置いて３−ブロモ−６−フルオロクロマン−４−オンを得る（２１ｇ）。
【００６６】
上記由来の生成物（１４ｇ，５７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１００ｍｌ）に溶解し、２時間、還流して攪拌する。反応系を冷却して、濃縮し、クロロホルム中に採取し、２Ｎ水性塩酸および水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。生成物である残渣を酢酸エチルから結晶化させる。
【００６７】
上記からの生成物（６−フルオロクロメン−４−オン）（５．２５ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６５ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を加熱還流する。反応系を１８時間攪拌し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をトルエン中に採取し、ろ過して４−フルオロ−２−（イソキサゾール−５−イル）フェノール（６９０ｍｇ）を得、ろ液から４−フルオロ−２−（イソキサゾール−３−イル）フェノール（５９４ｍｇ）を得る。これらのフェノール性生成物を、個別に、（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネートと、大体エポキシド１に記載したように反応させて表題エポキシドを得る。
【００６８】
エポキシド３０
２−フルオロ−６−（チエン−３−イル）アニソールを、以下の代表方法４（ｂ）に記載の一般的な方法にしたがって、チオフェン−３−ボロン酸を用いるスズキカップリングにより２−フルオロ−６−ヨードアニソール（１．３５ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）から製造する。収率：１．０５ｇ（９４％）。
【００６９】
２−フルオロ−６−（チエン−３−イル）フェノールを、ジクロロメタン中で過剰な三臭化ホウ素と共に一晩攪拌することにより、アニソール（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）から得る。粗フェノール（１．１ｇ）を、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【００７０】
水素化ナトリウム（０．１８ｇ，４．５ｍｍｏｌ，オイル中６０％）を、ヘキサンを用いてアルゴン下で数回洗浄し、２−フルオロ−６−（チエン−３−イル）フェノール（０．４４ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−グリシジル  ３−ニトロベンゼンスルホネート（０．５８７ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に添加する。室温で一晩攪拌した後、混合物を氷−冷水でクエンチし、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）の後に表題エポキシドを得る（６５ｍｇ，１１％）。
【００７１】
エポキシド３１
２−ブロモ−１−（２−ベンジルオキシフェニル）エタノン（１０．０ｇ，３２．７７ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５：３０４５，１９９２由来の方法にしたがって製造）およびギ酸ナトリウム（４．４６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の混合物を、室温で一晩攪拌する。混合物を水（４００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００７２】
エポキシド２〜４、６〜８、１０、２３および２６
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中２−フルオロ−６−ヨードアニソール（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，７４６：１３４，１９７１；４．３１ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を１Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１８．２ｍｌ）に加える。混合物をアルゴン下に維持し、室温で４時間攪拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２−フルオロ−６−ヨードフェノールを得る（４．２ｇ）。
【００７３】
式ＩＩＩのアミン
反応式１または２に記載される使用のために、アミン１〜８８を製造する。これらのアミンを、以下の表に図示する。
【表２−１】
2005501856.tif 000009
【表２−２】
2005501856.tif 000010
【表２−３】
2005501856.tif 000011
【表２−４】
2005501856.tif 000012
【表２−５】
2005501856.tif 000013
【００７４】
アミン１
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）。
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）。
【００７５】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ  ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０ＯＣまで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００ＯＣ）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５ＯＣで固体が形成し始めた。ポット温度が１３２ＯＣに達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮する（８９％）。
【００７６】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（３．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、メチル ６−クロロニコチネート（３．２７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（３．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，３００メッシュ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に生じた水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸により取り除く。約２時間後、内部温度は１５４ＯＣに達し、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより７５ＯＣで濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて溶液分離を容易にした後、相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機画分を水（２×３０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（４．６０ｇ，８０％）。
【００７７】
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５８．６ｍｌ，５８．６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、３，４−ジクロロチオフェノール（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液（０ＯＣ）に加え、溶液を３０分間攪拌する。ヨウ化メチル（８．３２ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたスラリーを１６時間攪拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（各々１５０ｍｌ）に溶解する。相を分離し、有機層を水および飽和水性塩化ナトリウム（各１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３，４−ジクロロフェニルメチルスルフィドを得る（９．６７ｇ、９０％）。
【００７８】
１ガロンのオートクレーブに、２，５−ジクロロピリジン（１２３ｇ，８３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウムＩＩ（５．６ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２０．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７００ｍｌ）、アセトニトリル（１１８０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２９５ｍｌ）を加える。オートクレーブを一酸化炭素を用いて７０ｐｓｉまで加圧し、１６時間、８０ＯＣまで加熱する。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を減圧下で５９０ｇまで濃縮し、水（１Ｌ）を加える。得られたスラリーを０ＯＣまで冷却し、ろ過して２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを得、これはさらに精製することなく使用する（１０２．６ｇ，７９％）。
【００７９】
アミン２
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ  ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０ＯＣまで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００ＯＣ）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５ＯＣで固体が形成し始めた。ポット温度が１３２ＯＣに達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮する（８９％）。
【００８０】
アミン３
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（３．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、メチル ６−クロロニコチネート（３．２７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（３．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，３００メッシュ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に生じた水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸により取り除く。約２時間後、内部温度は１５４ＯＣに達し、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより７５ＯＣで濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて溶液分離を容易にした後、相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機画分を水（２×３０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（４．６０ｇ，８０％）。
【００８１】
アミン４
アミン４に関して上記に記載される方法と類似の方法により、２−シアノ−３−クロロピリジン（Ｂｒｅｍｎｅｒら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２７：１５３５，１９９７、Ｋａｎｅｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３：５６５，１９８５）を４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールにカップリングして表題アミンを製造する。
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５８．６ｍｌ，５８．６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、３，４−ジクロロチオフェノール（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液（０ＯＣ）に加え、溶液を３０分間攪拌する。ヨウ化メチル（８．３２ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたスラリーを１６時間攪拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（各々１５０ｍｌ）に溶解する。相を分離し、有機層を水および飽和水性塩化ナトリウム（各１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３，４−ジクロロフェニルメチルスルフィドを得る（９．６７ｇ、９０％）。
【００８２】
アミン５
１ガロンのオートクレーブに、２，５−ジクロロピリジン（１２３ｇ，８３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウムＩＩ（５．６ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２０．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７００ｍｌ）、アセトニトリル（１１８０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２９５ｍｌ）を加える。オートクレーブを一酸化炭素を用いて７０ｐｓｉまで加圧し、１６時間、８０ＯＣまで加熱する。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を減圧下で５９０ｇまで濃縮し、水（１Ｌ）を加える。得られたスラリーを０ＯＣまで冷却し、ろ過して２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを得、これはさらに精製することなく使用する（１０２．６ｇ，７９％）。
【００８３】
アミン６および７
塩化オキサリル（１８．１ｍｌ，２０７ｍｍｏｌ）を、−２５ＯＣに冷却したジメチルホルムアミドにゆっくりと加える。得られた混合物を−４５ＯＣまで冷却し、２−カルボキサミド−５−クロロピリジン（２５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を３０分間攪拌し、ピリジン（１４．２ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）を加える。反応系を５時間２０分攪拌し、水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（１．５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（８５０ｍｌおよび３５０ｍｌ）で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２−シアノ−５−クロロピリジンを得、これをさらに精製することなく用いる（１９．９５ｇ，９２％）。
【００８４】
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【００８５】
アミン６製造の別法
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【００８６】
アミン８あおよび８ｂ
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０ＯＣで減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【００８７】
塩化オキサリル（８．９ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェン（１５ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）の冷却ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液（−４０ＯＣ）を滴下する。添加が完了した後、反応系を２時間攪拌し、その後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を水（２５ｍｌ）で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−５−シアノチオフェンを得る（１２．３ｇ）。
【００８８】
２−クロロ−５−シアノチオフェン（３．８ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（４．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解する。水素化ナトリウム（６０％油中分散液，１．５ｇ）を２時間かけて、数回に分けて加える。最初の添加（全体のおよそ半分）は室温で行う。反応系を５０ＯＣまで加熱し、残りの水素化ナトリウムを数回に分けて加える。添加が完了した後、反応混合物を９０ＯＣまで加熱し、４４時間、攪拌する。反応混合物を冷却させた後、ジクロロメタン（４５ｍｌ）および水（９０ｍｌ）を用いて希釈する。層を分離し、有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄する。水（７７ｍｌ）を有機層に加え、濃塩酸（１．９ｍｌ）を用いて水層のｐＨを１に調節する。水層をジクロロメタン（１４ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性水酸化ナトリウム（５Ｎ，１４ｍｌ）を用いてｐＨを１３に調節する。水層を３回、ジクロロメタン（９０ｍｌ、２×４５ｍｌ）を用いて抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（３．５ｇ）。
【００８９】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基（６．９１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素でパージする。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０．５６ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌する。反応系を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、清澄な油状物まで濃縮する。油状物を無水テトラヒドロフランに採取し、ジイソプロピルエチルアミン（７．９４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を３時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、清澄な固体まで濃縮する。
【００９０】
上記の固体の一部（２．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、水性炭酸カリウム（２Ｍ，７．１ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２８８ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と混合する。反応系にコンデンサーを取りつけ、窒素でパージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３７．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応フラスコをアルミホイルでカバーし、溶液を還流させる。１６時間後、反応系を分離漏斗に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、１Ｎ水性ＨＣｌ、水、１Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、再度、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の固体まで乾燥させる。粗生成物を２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを用いて溶離するシリカフラッシュカラムで精製してアミン保護型表題アミンを得る（９００ｍｇ）。
【００９１】
上記からの保護アミン（１．０２５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、（ニートな）トリフルオロ酢酸と共に攪拌する。１０分後、溶液を濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）中に採取する。次いで、この溶液を１０ｇ  ＳＣＸカラムに入れ、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄する。生成物をメタノール性のアンモニア（２Ｍ）を用いて溶出して表題アミンを得る（７３５ｍｇ）。
【００９２】
上記からの生成物（７．０ｇ）をメタノールおよび酢酸中に採取し、５％炭素担持パラジウムを加える。水素ガスを５０ｐ．ｓ．ｉ．まで反応容器に注入する。次いで、混合物を５０ＯＣまで加熱し、１６時間振盪する。触媒をろ過し、反応物を濃縮する。酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、生成物をろ過して２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩を得る（７．５５ｇ）。２−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩を有機塩基の形態に変換し、遊離塩基をジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートと反応させ、アミン４１に関して大体は上に記載したように保護アミンを４−シアノフェニルボロン酸と反応させて表題アミンを製造する。
【００９３】
アミン９
２−メチル−ヒドロキシ−フェノール（１５．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（６０．８ｍｌ，６７６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドカリウム（６．７７ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびジグリム（１５０ｍｌ）を反応容器中で共に混合し、この容器にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを取りつける。水および溶媒がトラップ中にたまりはじめるまで、反応系を１３４ＯＣに加熱する。反応系をゆっくりと１４９ＯＣまで加熱し、次いで１３０ＯＣまで冷却して戻し、この温度で反応系を３時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）を加える。およそ半分の体積まで濃縮した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出する。次いで、有機層を１Ｎ水性塩酸および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、茶色の油状物まで濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（３００ｍｌ，１：４  酢酸エチル／ヘキサン）を加え、生成物を粉砕する。
【００９４】
アミン１０
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）（92%）.  MS （ES+） m/z 325。
【００９５】
アミン１１
アミン 11はJ. Med. Chem., 23:28５-289, 1980に従って製造する。
【００９６】
アミン１２
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）（92%）.  MS （ES+） m/z 325。
【００９７】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ  ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０ＯＣまで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００ＯＣ）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５ＯＣで固体が形成し始めた。ポット温度が１３２ＯＣに達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮するMS （ES+） m/z 295 （100%）.
。
【００９８】
アミン1３および１４
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０ＯＣで減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【００９９】
アミン１５
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１００】
メタクロロ過安息香酸（６０．４ｍｍｏｌ）を、０ＯＣでスルフィド（４３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に数回に分けて加える。１５分後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１．２５時間、攪拌する。ろ過により固体を取り除き、得られた溶液を１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（７５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）、水（１Ｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（７５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（４５．１７ｇ，８８％）。４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１０１】
アミン 16
標題のアミンは、US Patent 4,321,398の記載と同様に３−（ブロモメチル）-5−クロロベンゾ[B]チオフェンから製造した。
【０１０２】
アミン１７
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）（92%）.  MS （ES+） m/z 325。
【０１０３】
アミン１８
標題のアミンは、US Patent 4,321,398の記載と同様に３−（ブロモメチル）ベンゾフラン （J.Med.Chem., 40（17）270６-2725, 1997）から製造した。
【０１０４】
アミン１９
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１０５】
１ガロンのオートクレーブに、２，５−ジクロロピリジン（１２３ｇ，８３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウムＩＩ（５．６ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２０．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７００ｍｌ）、アセトニトリル（１１８０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２９５ｍｌ）を加える。オートクレーブを一酸化炭素を用いて７０ｐｓｉまで加圧し、１６時間、８０ＯＣまで加熱する。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を減圧下で５９０ｇまで濃縮し、水（１Ｌ）を加える。得られたスラリーを０ＯＣまで冷却し、ろ過して２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを得、これはさらに精製することなく使用する（１０２．６ｇ，７９％）。
【０１０６】
アミン４に関して上に記載する方法に大体は類似する方法により、２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールにカップリングして表題アミンを製造する。
【０１０７】
アミン２０
塩化オキサリル（１８．１ｍｌ，２０７ｍｍｏｌ）を、−２５ＯＣに冷却したジメチルホルムアミドにゆっくりと加える。得られた混合物を−４５ＯＣまで冷却し、２−カルボキサミド−５−クロロピリジン（２５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を３０分間攪拌し、ピリジン（１４．２ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）を加える。反応系を５時間２０分攪拌し、水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（１．５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（８５０ｍｌおよび３５０ｍｌ）で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２−シアノ−５−クロロピリジンを得、これをさらに精製することなく用いる（１９．９５ｇ，９２％）。
【０１０８】
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１０９】
アミン２１
標題のアミンは、アミン２０の記載と同様にBＯＣ-D-アラニン （5 g, 24.4 mmol）およびインドリン （3.2 ml, 29 mmol）から製造した。
【０１１０】
アミン２２
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１１１】
上記の固体の一部（２．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、水性炭酸カリウム（２Ｍ，７．１ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２８８ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と混合する。反応系にコンデンサーを取りつけ、窒素でパージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３７．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応フラスコをアルミホイルでカバーし、溶液を還流させる。１６時間後、反応系を分離漏斗に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、１Ｎ水性ＨＣｌ、水、１Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、再度、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の固体まで乾燥させる。粗生成物を２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを用いて溶離するシリカフラッシュカラムで精製してアミン保護型表題アミンを得る（９００ｍｇ）。
【０１１２】
アミン２３
塩化オキサリル（１８．１ｍｌ，２０７ｍｍｏｌ）を、−２５ＯＣに冷却したジメチルホルムアミドにゆっくりと加える。得られた混合物を−４５ＯＣまで冷却し、２−カルボキサミド−５−クロロピリジン（２５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を３０分間攪拌し、ピリジン（１４．２ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）を加える。反応系を５時間２０分攪拌し、水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（１．５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（８５０ｍｌおよび３５０ｍｌ）で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２−シアノ−５−クロロピリジンを得、これをさらに精製することなく用いる（１９．９５ｇ，９２％）。
【０１１３】
表題化合物は、 ３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-アクリル酸 メチル エステル からアミン 6 、の製造と同様にして製造した（82%）.  FDMS m/e = 277.2 （M+ +1）.
【０１１４】
アミン 24
３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-プロピオン酸 メチル エステルは、 ３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-アクリル酸 メチル エステル as described below for the preparation of （２−[７−（２−メタンスルホニル-エチル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル （80%）.  FDMS m/e = 375.2  （M+ +1）.
標題の アミンは、 ３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-プロピオン酸 メチル エステル から、の製造と同様にして製造した アミン 6 （100%）.
【０１１５】
アミン 25
３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-アクリルアミドは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよびアクリルアミド から、アミン 23の製造と同様にして製造した。（98%）.  FDMS m/e = 356.2 （M+ +1）.
【０１１６】
標題の アミンは、 ３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-アクリルアミド から、アミン 6 の製造と同様にして製造した（83%）.  FDMS m/e = 258.2 （M+ +1）.
【０１１７】
アミン 26
（２−[７−（２−カルバモイル-エチル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 ３−[３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル]-アクリルアミド から、アミン 28の製造と同様にして製造した  （100%）.  FDMS m/e = 360.2 （M+  + 1）.
標題の アミンは、 （２−[７−（２−カルバモイル-エチル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 6 の製造と同様にして製造した（98%）.  FDMS m/e = 260.2  （M+  + 1）.
【０１１８】
アミン 27
（２−[７−（２−メタンスルホニル-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよびメチル ビニル スルホン から、アミン 23の製造と同様にして製造した  （98%）.  FDMS m/e = 392.2 （M+ +1）.
【０１１９】
標題の アミンは、 （２−[７−（２−メタンスルホニル-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 6の製造と同様にして製造した（80%）.  FDMS m/e = 293.2 （M+ + 1）.
【０１２０】
アミン２８
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
標題の アミンは、 （２−[７−（２−メタンスルホニル-エチル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 6 の製造と同様にして製造した（92%）.  FDMS m/e = 295.2  （M+  +1）.
【０１２１】
アミン 29
（２−[７−（２−シアノ-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよびアクリルoニトリル から、アミン 23の製造と同様にして製造した（85%）.  FDMS m/e = 339.2 （M+ +1）.
標題の アミンは、 （２−[７−（２−シアノ-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 6の製造と同様にして製造した（94%）.  FDMS m/e = 240.2 （M+ +1）.
【０１２２】
アミン 30
（２−[７−（２−シアノ-エチル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 （２−[７−（２−シアノ-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 28の製造と同様にして製造した（86%）.  FDMS m/e = 341.2  （M+ +1）.
標題の アミンは、 （２−[７−（２−シアノ-エチル）-1H-インドール-3−イル]-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 6 の製造と同様にして製造した（86%）.  FDMS m/e = 242.2 （M+ +1）.
【０１２３】
アミン 31
（1,１−ジメチル-2−[７−（２−[1,2,4]トリアゾール-1−イル-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよび１−ビニル-1,2,４−トリアゾール から、アミン 23 の製造と同様にして製造した（93%）.  FDMS m/e = 381.2 （M+ +1）.
標題の アミンは、 （1,１−ジメチル-2−[７−（２−[1,2,4]トリアゾール-1−イル-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 6 の製造と同様にして製造した（56%）.  FDMS m/e = 282.2 （M+ +1）.
【０１２４】
アミン 32
（１−メチル-1H-インドール-3−イル）-アセトニトリル （J. Org. Chem., 63:605３-6058, 1998）を１−（１−メチル-1H-インドール-3−イル）-シクロペンタンカルボニトリルに変換し、該カルボニトリル 化合物をEur. J. Med. Chem., 31:12３-132, 1996に記載の方法により標題のアミンに変換した・.
【０１２５】
アミン３３
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１２６】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基（６．９１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素でパージする。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０．５６ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌する。反応系を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、清澄な油状物まで濃縮する。油状物を無水テトラヒドロフランに採取し、ジイソプロピルエチルアミン（７．９４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を３時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、清澄な固体まで濃縮する。
【０１２７】
上記の固体の一部（２．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を３−シアノフェニルボロン酸（１．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）、水性炭酸カリウム（２Ｍ，７．１ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２８８ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）と混合する。反応系にコンデンサーを取りつけ、窒素でパージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３７．９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加える。反応フラスコをアルミホイルでカバーし、溶液を還流させる。１６時間後、反応系を分離漏斗に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を水、１Ｎ水性ＨＣｌ、水、１Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、再度、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、茶色の固体まで乾燥させる。粗生成物を２０％酢酸エチル／８０％ヘキサンを用いて溶離するシリカフラッシュカラムで精製してアミン保護型表題アミンを得る（９００ｍｇ）。
【０１２８】
上記からの保護アミン（１．０２５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、（ニートな）トリフルオロ酢酸と共に攪拌する。１０分後、溶液を濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）中に採取する。次いで、この溶液を１０ｇ  ＳＣＸカラムに入れ、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄する。生成物をメタノール性のアンモニア（２Ｍ）を用いて溶出して表題アミンを得る（７３５ｍｇ）。
【０１２９】
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０ＯＣで減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【０１３０】
塩化オキサリル（８．９ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェン（１５ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）の冷却ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液（−４０ＯＣ）を滴下する。添加が完了した後、反応系を２時間攪拌し、その後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を水（２５ｍｌ）で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−５−シアノチオフェンを得る（１２．３ｇ）。
【０１３１】
アミン 35
標題の アミンは、 Ｎ−ベンゼンスルホニル-3−ヨード-5,７−ジフルオロ-インドールおよび（R） N,N ジベンジル-2−アミノプロパノールから、アミン 34について記載した様に製造した。
【０１３２】
アミン 33および36
標題の アミンはJ. Med. Chem., 40:276２-2769, 1997の記載に従って製造した。
【０１３３】
アミン３７
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１３４】
メタクロロ過安息香酸（６０．４ｍｍｏｌ）を、０ＯＣでスルフィド（４３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に数回に分けて加える。１５分後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１．２５時間、攪拌する。ろ過により固体を取り除き、得られた溶液を１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（７５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）、水（１Ｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（７５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（４５．１７ｇ，８８％）。
【０１３５】
アミン３８
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１３６】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基（６．９１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素でパージする。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０．５６ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌する。反応系を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、清澄な油状物まで濃縮する。油状物を無水テトラヒドロフランに採取し、ジイソプロピルエチルアミン（７．９４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を３時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、清澄な固体まで濃縮する。
【０１３７】
アミン３９
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）（92%）.  MS （ES+） m/z 325。
【０１３８】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ  ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０ＯＣまで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００ＯＣ）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５ＯＣで固体が形成し始めた。ポット温度が１３２ＯＣに達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮するMS （ES+） m/z 295 （100%）.
。
【０１３９】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（３．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、メチル ６−クロロニコチネート（３．２７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（３．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，３００メッシュ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に生じた水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸により取り除く。約２時間後、内部温度は１５４ＯＣに達し、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより７５ＯＣで濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて溶液分離を容易にした後、相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機画分を水（２×３０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（４．６０ｇ，８０％）。
【０１４０】
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５８．６ｍｌ，５８．６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、３，４−ジクロロチオフェノール（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液（０ＯＣ）に加え、溶液を３０分間攪拌する。ヨウ化メチル（８．３２ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたスラリーを１６時間攪拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（各々１５０ｍｌ）に溶解する。相を分離し、有機層を水および飽和水性塩化ナトリウム（各１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３，４−ジクロロフェニルメチルスルフィドを得る（９．６７ｇ、９０％）。
【０１４１】
アミン 40および41
標題の アミンは、 メチル インドール-4−カルボン酸およびメチル インドール-5−カルボン酸のそれぞれから実質的にアミン 39記載の方法に従って製造した。
【０１４２】
アミン４６
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１４３】
メタクロロ過安息香酸（６０．４ｍｍｏｌ）を、０ＯＣでスルフィド（４３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に数回に分けて加える。１５分後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１．２５時間、攪拌する。ろ過により固体を取り除き、得られた溶液を１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（７５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）、水（１Ｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（７５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（４５．１７ｇ，８８％）。
【０１４４】
アミン 42、43、44および48
標題の アミンは、 ５−ヒドロキシインドール, ４−ヒドロキシ-2−メチルインドール, インドールおよび６−ヒドロキシインドールのそれぞれから実質的に記載の方法に従って製造した。
【０１４５】
アミン４９
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１４６】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基（６．９１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素でパージする。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０．５６ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌する。反応系を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、清澄な油状物まで濃縮する。油状物を無水テトラヒドロフランに採取し、ジイソプロピルエチルアミン（７．９４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を３時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、清澄な固体まで濃縮する。
【０１４７】
アミン 50
アミン 50は、 ５−フルオロ-3−（ジメチルアミノメチル）-1H-インドール からアミン 49について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４８】
アミン５１
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０ＯＣで減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【０１４９】
塩化オキサリル（８．９ｍｌ，１０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェン（１５ｇ，９２．８ｍｍｏｌ）の冷却ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液（−４０ＯＣ）を滴下する。添加が完了した後、反応系を２時間攪拌し、その後、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈する。得られた混合物を水（２５ｍｌ）で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２−クロロ−５−シアノチオフェンを得る（１２．３ｇ）。
【０１５０】
２−クロロ−５−シアノチオフェン（３．８ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（４．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）に溶解する。水素化ナトリウム（６０％油中分散液，１．５ｇ）を２時間かけて、数回に分けて加える。最初の添加（全体のおよそ半分）は室温で行う。反応系を５０ＯＣまで加熱し、残りの水素化ナトリウムを数回に分けて加える。添加が完了した後、反応混合物を９０ＯＣまで加熱し、４４時間、攪拌する。反応混合物を冷却させた後、ジクロロメタン（４５ｍｌ）および水（９０ｍｌ）を用いて希釈する。層を分離し、有機層を水（１５ｍｌ）で洗浄する。水（７７ｍｌ）を有機層に加え、濃塩酸（１．９ｍｌ）を用いて水層のｐＨを１に調節する。水層をジクロロメタン（１４ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性水酸化ナトリウム（５Ｎ，１４ｍｌ）を用いてｐＨを１３に調節する。水層を３回、ジクロロメタン（９０ｍｌ、２×４５ｍｌ）を用いて抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（３．５ｇ）。
【０１５１】
アミン５３
２−メチル−ヒドロキシ−フェノール（１５．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）、２−ニトロプロパン（６０．８ｍｌ，６７６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシドカリウム（６．７７ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびジグリム（１５０ｍｌ）を反応容器中で共に混合し、この容器にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを取りつける。水および溶媒がトラップ中にたまりはじめるまで、反応系を１３４ＯＣに加熱する。反応系をゆっくりと１４９ＯＣまで加熱し、次いで１３０ＯＣまで冷却して戻し、この温度で反応系を３時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、水（２０ｍｌ）を加える。およそ半分の体積まで濃縮した後、水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて抽出する。次いで、有機層を１Ｎ水性塩酸および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、茶色の油状物まで濃縮する。酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（３００ｍｌ，１：４  酢酸エチル／ヘキサン）を加え、生成物を粉砕する。
【０１５２】
アミン５５
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１５３】
アミン５７
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０ＯＣで減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【０１５４】
アミン５８
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
メタクロロ過安息香酸（６０．４ｍｍｏｌ）を、０ＯＣでスルフィド（４３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に数回に分けて加える。１５分後、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、１．２５時間、攪拌する。ろ過により固体を取り除き、得られた溶液を１Ｍ亜硫酸水素ナトリウム（７５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）、水（１Ｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（７５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題アミンを得る（４５．１７ｇ，８８％）。
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１５５】
アミン 59
標題の アミンは、 ５−ベンジルオキシ-3−（ジメチルアミノメチル）-1H-インドールから、アミン 57, 第1および第2段落について記載した方法、アミン 58, 第２および第４段落について記載した方法にしたがって製造した。
【０１５６】
アミン 60
アミン 60は、７−フルオロインドールから、アミン 51, 第１段落、 アミン 49, 第１段落およびアミン 51, 第３段落に記載した方法にしたがって製造した。
【０１５７】
アミン６１
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１５８】
アミン 52、56、62、65および87
標題の アミンは、 メチル インドール-5−カルボン酸、５−シアノインドール、メチル インドール-7−カルボン酸, ６−シアノインドールおよび４−シアノインドールそれぞれからアミン 51に記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５９】
アミン 63
アミン 63は、 アミン 62から本質的にアミン 53に記載した方法にしたがって製造した。61% （収率）
【０１６０】
アミン 64
標題の アミンはアミン 8aおよび8b, 第１〜６段落に従って製造した。
【０１６１】
アミン６６
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）（92%）.  MS （ES+） m/z 325。
【０１６２】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ  ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０ＯＣまで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００ＯＣ）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５ＯＣで固体が形成し始めた。ポット温度が１３２ＯＣに達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮するMS （ES+） m/z 295 （100%）。
２−（７−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）-1H-インドール-3−イル）-1,１−ジメチル-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステル （350 mg, 0.82 mmol）を4.0M HCl （ジオキサン中）で脱保護して170 mgの標題の化合物を得た（89%）
【０１６３】
アミン６８〜７１
標題の アミンは、 トリフルオロ-メタンスルホン酸 ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル エステルおよび ４−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸； ４−アセトアミジルベンゼンボロン酸であり； ３−メトキシカルボニルベンズボロン酸；および５−メトキシカルボニルチオフェン-2−イルボロン酸それぞれからアミン 2の製造方法を用いて製造した。
【０１６４】
アミン７２
標題の アミンは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよび１−ビニルイミダゾール から、の製造と同様にして製造した アミン 23 （36%） FDMS  m/e = 282.2  （M+  + 1）
【０１６５】
アミン 73
（２−（７−[２−（４−シアノ-フェニル）-ビニル]-1H-インドール-3−イル）-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよび４−シアノスチレン から、アミン 23の製造と同様にして製造した  （93%）.  FDMS m/e = 315.2 （M+ +1）.
【０１６６】
標題の アミンは、 （２−（７−[２−（４−シアノ-フェニル）-ビニル]-1H-インドール-3−イル）-1,１−ジメチル-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステル から、アミン 28の製造と同様にして製造した。 FDMS m/e = 318.2  （M+ +1）.
【０１６７】
アミン 74
（1,１−ジメチル-2−[７−（２−ピラジン-2−イル-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよび２−ビニルピラジンe から、アミン 23の製造と同様にして製造した（99%）.  FDMS m/e = 393.2 （M+ +1）
（1,１−ジメチル-2−[７−（２−ピラジン-2−イル-ビニル）-1H-インドール-3−イル]-エチル）-カルバミン酸 tert−ブチル エステルのBＯＣ-保護基を、アミン 6に記載した様に脱離して標題の アミンを得た（94%）  FDMS  m/e = 293.2  （M+  + 1）
【０１６８】
アミン 75
標題の アミンは、 [1,１−ジメチル-2−（７−トリフルオロメタンスルホニルメチル-1H-インドール-3−イル）-エチル]-カルバミン酸 tert−ブチル エステルおよびp-スルホンアミドスチレンから、アミン 23の製造と同様にして製造した （70%）.  FDMS  m/e = 370.2  （M+  + 1）.
【０１６９】
アミン 76
トリフルオロ-メタンスルホン酸 ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-6−イル エステルは、 ６−ベンジルオキシ グラミンおよび２−ニトロプロパンからアミン 1, １〜５段落に記載したように製造した。トリフルオロメタンスルホン酸 ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-6−イル エステルおよびアクリルニトリルを反応させ、 BＯＣ-保護基をアミン 23に記載したように脱離して標題の アミンを得た （75%）.  FDMS m/e = 240.2 （M+ +1）
【０１７０】
アミン７７
４−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）フェノール（５０．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ，２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ，５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に形成された水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸的に取り除く。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより８０ＯＣで濃縮する。得られた暗色の緑の油状物をジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離させ、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ水性塩酸（約２５ｍｌ）を用いてｐＨを１に調整する。相を分離し、酸性の水相をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。ジクロロメタン（１Ｌ）を酸性の水相に加え、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１２〜１３に調整する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過の後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（５３ｇ，８８％）（92%）.  MS （ES+） m/z 325。
【０１７１】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５５．１８ｇ，２４４．９ｍｍｏｌ）を５．０５Ｎ  ＫＯＨ（９７．２ｍｍｏｌ）に加える。混合物を５０ＯＣまで昇温させて均一な黄色の溶液を得る。クロロベンゼン（１１０４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．７ｇ，１２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流（約１００ＯＣ）する。水を共沸によりＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して取り除く。約１２５ＯＣで固体が形成し始めた。ポット温度が１３２ＯＣに達すると、水が取り除かれ始め、反応混合物が濃厚になってくるが、攪拌可能なスラリーである（機械スターラーが必要）。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを取り外し、クロロベンゼン（１００ｍｌ）をさらに取り除き、廃棄する。乾燥クロロベンゼン（５０ｍｌ）をスラリーに加え、続いてクロロベンゼン（５０ｍｌ）中のエチル ２−クロロニコチネート（５０．０ｇ，２６９ｍｍｏｌ）を加える。反応が完了するまでスラリーを加熱還流する（約２４時間）。室温まで冷却した後、水（３８５ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ，０．１当量）を混合物に加え、相を分離する。有機相を水（２８５ｍｌ）で洗浄し、溶液を正味７００ｇの重量まで濃縮するMS （ES+） m/z 295 （100%）.
。
【０１７２】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（３．００ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）、メチル ６−クロロニコチネート（３．２７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（３．７６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，３００メッシュ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）およびトルエン（１５ｍｌ）を合わせ、加熱還流する。反応の間に生じた水を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを介して共沸により取り除く。約２時間後、内部温度は１５４ＯＣに達し、反応が完了する。スラリーを３０ＯＣまで冷却し、ろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、合わせた有機画分をロータリーエバポレーションにより７５ＯＣで濃縮する。得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて溶液分離を容易にした後、相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機画分を水（２×３０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して表題アミンを得る（４．６０ｇ，８０％）。
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５８．６ｍｌ，５８．６ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、３，４−ジクロロチオフェノール（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液（０ＯＣ）に加え、溶液を３０分間攪拌する。ヨウ化メチル（８．３２ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたスラリーを１６時間攪拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（各々１５０ｍｌ）に溶解する。相を分離し、有機層を水および飽和水性塩化ナトリウム（各１５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３，４−ジクロロフェニルメチルスルフィドを得る（９．６７ｇ、９０％）。
【０１７４】
アミン 78
３−（２−ニトロ-2−メチルプロピル）-7−メタンスルホンアミジル-インドールは、 粗製３−（２−ニトロ-2−メチルプロピル）-7−アミノインドールおよびメタンスルホニル クロリドおよび３−（２−ニトロ-2−メチルプロピル）-7−メタンスルホンアミジル-インドールをアミン 77の記載に従って変換し 標題の アミンを得た（2.3 g）。
【０１７５】
アミン 79
BＯＣ-保護された標題のアミンは、 ジクロロメタン中で反応させること以外は、アミン 20の記載に従ってBＯＣ-α-メチルアラニンおよびインドリンから製造しフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル, 20-60% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製した。
【０１７６】
アミン８０
塩化オキサリル（１８．１ｍｌ，２０７ｍｍｏｌ）を、−２５ＯＣに冷却したジメチルホルムアミドにゆっくりと加える。得られた混合物を−４５ＯＣまで冷却し、２−カルボキサミド−５−クロロピリジン（２５ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応系を３０分間攪拌し、ピリジン（１４．２ｍｌ，１７６ｍｍｏｌ）を加える。反応系を５時間２０分攪拌し、水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（１．５Ｌ）で洗浄し、酢酸エチル（１．５Ｌ）を加える。相を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機物を水（８５０ｍｌおよび３５０ｍｌ）で洗浄し、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２−シアノ−５−クロロピリジンを得、これをさらに精製することなく用いる（１９．９５ｇ，９２％）。
【０１７７】
ｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、−７８ＯＣで３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ，０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度まで６０分かけて昇温させる。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（７５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配する。層を分離し、有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた油状物を減圧蒸留により精製して３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る（４３．０８ｇ）。
【０１７８】
アミン８１
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールの酢酸塩（１５ｇ，６６．５ｍｍｏｌ）を温水（９０ｍｌ）に溶解する。５Ｎ水性水酸化ナトリウム（１３．９８ｍｌ，０．０６９９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間攪拌し，この時点で析出物が形成する。次いで、反応系を冷蔵庫に置き、さらに析出させる。析出物をろ過して４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基を得る（６．９１ｇ）。
【０１７９】
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール遊離塩基（６．９１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素でパージする。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０．５６ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌する。反応系を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、清澄な油状物まで濃縮する。油状物を無水テトラヒドロフランに採取し、ジイソプロピルエチルアミン（７．９４ｍｌ，４６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．６７ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）を加える。反応系を３時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、清澄な固体まで濃縮する。
【０１８０】
アミン８２〜８４
標題の アミンは、 トリフルオロ-メタンスルホン酸 ３−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ-2−メチル-プロピル）-1H-インドール-7−イル エステルおよびエチル ３−ブロモベンゾエート；3’-ブロモアセトフェノンであり；および4’-ブロモアセトフェノンそれぞれからアミン 81の製造方法を用いて製造した。
【０１８１】
アミン 85
アミン 85は、アミン 86の記載と本質的に同様に、アミン 62のメチル エステルの加水分解によって製造した。
【０１８２】
アミン８６
カルボニルジイミダゾール（４３．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−カルボキシチオフェン（３９．２ｇ，２４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に１度に加える。得られた混合物を６０分攪拌し、その後、水性水酸化アンモニウム（２８％，１２５ｍｌ）を一度に加える。９０分間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）に溶解する。この有機溶液を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて洗浄し、次いで水性塩酸（１Ｎ，１００ｍｌ）を用いて４回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、一晩４０ＯＣで減圧下で乾燥させて２−クロロ−５−カルボキサミドチオフェンを得る（２２．６ｇ）。
【０１８３】
アミン 88
アミン 88は、 アミン 55に記載した方法に従ってインドール-2−カルボン酸および1,２−ジアミノ-2−メチルプロパンから製造した。
【０１８４】
ボロン酸s
ボロン酸１〜５は、反応式２に記載される使用のために市販の供給源から入手する。これらのボロン酸を以下の表３に示す。
【表３】
2005501856.tif 000014
【０１８５】
式Ｖのハロゲン化アリール
ハロゲン化アリール１
【化５】
2005501856.tif 000015
（２Ｓ）−１−（２−ヨードフェニルオキシ）−２，３−エポキシプロパン（エポキシド２２、８ｍｍｏｌ）または（２Ｓ）−１−（２−ヨード−６−フルオロフェニルオキシ）−２，３−エポキシプロパンを、一晩、還流乾燥エタノール（１００ｍｌ）中で、等モル量の式ＩＩＩのアミン（アミン２〜５、９、１０、１２、３１、３６または４０）と反応させる。溶媒のエバポレーション後、残渣をジクロロメタン−ジクロロメタン／エタノール性アンモニア勾配（１００〜９５：５）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製する。（17%）.  MS m/e = 538.2 （M+ + 1）
【０１８６】
ハロゲン化アリール２
【化６】
2005501856.tif 000016
表題化合物は、アリール ハライド 1に記載したようにエポキシド３１およびアミン６から製造する。
【０１８７】
ハロゲン化アリール３
【化７】
2005501856.tif 000017
表題化合物は、アリール ハライド 1に記載したようにエポキシド３１およびアミン１１から製造する。
【０１８８】
代表方法１：エポキシドのアミノ化
バイアルに式ＩＩＩの単一アミンの溶液（エタノールまたはｔ−ブタノール中０．２Ｍ、９０マイクロモル）および式ＩＩの単一エポキシドの溶液（ジメチルスルホキシド中０．２Ｍ、８０マイクロモル）を入れる。バイアルをシールし、２４〜４８時間の間、８０ＯＣに加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、１Ｎメタノール性アンモニアを用いて塩基性物質を溶離するカチオン交換カラムに通す。
【０１８９】
代表方法２：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中の式ＩＩのエポキシド（１当量）および式ＩＩＩのアミン（１〜２当量）の攪拌混合物を、７０〜８０ＯＣで、２〜７２時間の間、加熱する。乾固するまで溶媒をエバポレートして粗油状物を得る。これを、必要に応じてメタノールまたはエタノールで希釈し、カチオン交換カラム（１Ｎメタノール性アンモニアを用いて遊離の塩基性生成物を溶離）にかけ、その後さらに精製する。
【０１９０】
代表方法１または２を介して製造した最終生成物を、フラッシュクロマトグラフィーまたはラジアルクロマトグラフィーによりさらに精製してもよい。代表的なクロマトグラフィー条件には以下のものが挙げられる：ａ）２５：５：１  クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムおよび９：１  クロロホルム／メタノールの可変混合物；ｂ）９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール性ＮＨ３勾配の可変混合物；ｃ）ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０．１５〜０．３５Ｍアンモニア勾配；ｄ）２〜８％メタノールの段階勾配を有する塩化メチレン；ｅ）クロロホルム／メタノール中２．０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％の段階溶離、またはｆ）アイソクラチックな、メタノール中６〜８％  ２Ｍアンモニア：９２〜９４％ジクロロメタン。
【０１９１】
あるいは、質量ガイド型またはＵＶガイド型逆相液体クロマトグラフィーのいずれかを用いるＣ１８結合型シリカゲルで最終生成物を精製することができる（０．０１％塩酸または０．１％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル／水）。本発明の化合物の精製の際に遊離塩基の産生が生じ、そのように生じた遊離塩基は、遊離塩基のＣＨ２Ｃｌ２またはジエチルエーテル中への溶解、１Ｍエタノール性ＨＣｌまたはＨＣｌのジエチルエーテル溶夜の添加および揮発性物質のエバポレート、または以下により詳細に記載するように、塩化させることができる。
【０１９２】
例えば、遊離の塩基を、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解すること、ならびに１Ｍエタノール性ＨＣｌ、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液または０．５Ｍ塩化アンモニウムを添加することにより塩酸塩を製造することができる。得られた混合物を短時間、例えば、５分間攪拌し、その後揮発性物質をエバポレートし、場合によりジエチルエーテル中で粉末化して塩酸塩を得る。
【０１９３】
蓚酸塩は、遊離の塩基を少量の酢酸エチルに溶解すること、場合により溶解性（solubitity）のためにメタノールを添加することにより製造することができる。得られた溶液を０．５Ｍ蓚酸の酢酸エチル溶液１当量を用いて処理する。反応混合物を、減圧下で濃縮するか、または遠心分離し、分離し、固体を乾燥させることのいずれかにより蓚酸塩を得る。
【０１９４】
コハク酸塩を製造するために、遊離の塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いでメタノール中の蓚酸１当量で処理してもよい。得られたスラリーを最小量のメタノールに溶解し、次いで減圧下で濃縮してコハク酸塩を得る。
【０１９５】
以下の表は、上記の代表方法２または３に記載されるように反応するアミンおよびエポキシドの代表的な組合わせを記載する。所望の生成物の製造を、質量スペクトル分析（ＭＳＡ）により確認する。以下の「機能の実証」の節で考察するように、Ｅｍａｘ±標準誤差平均（ＳＥＭ）データはまた、入手可能な化合物に関しても包含している。Ｅｍａｘ値は、特に記載しない場合、少なくとも３回の実行の平均を表す。
【０１９６】
【表４−１】
2005501856.tif 000018
【表４−２】
2005501856.tif 000019
【表４−３】
2005501856.tif 000020
【表４−４】
2005501856.tif 000021
【表４−５】
2005501856.tif 000022
【表４−６】
2005501856.tif 000023
【０１９７】
実施例１の代替法
アミン 6 （12.08 g, 43.2 mmol, 1.10 equivalents）を乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴンを用いて徹底的にフラッシュする。テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（７５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、周囲温度で混合物が均一になるまで攪拌する。清澄な溶液を２ｍｌのアリコートに分け、各試験管に式ＩＶのアリールボロン酸を２当量加え、２Ｍ水性炭酸ナトリウムをアルゴン下で５００μｌ加える。試験管をシールし、電子レンジ（ＭＬＳ  ＥＴＨＯＳ  １６００）で、１０００Ｗで１００ＯＣで３５分間、加熱する。変換の完了後、サンプルを水２ｍｌで希釈し、ジクロロメタン３ｍｌで抽出する。２ｍｌのジクロロメタンを用いて抽出を繰り返す。有機溶液を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機ろ過物を、予め処理したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（各々３〜４ｇ）を用いて処理する。（使用前に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５をジクロロメタン、エタノール、次いでジクロロメタンで、ろ液が無色になるまで予備洗浄する）。懸濁液を旋回シェーカー上で３０分間振盪し、ろ過する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔを、ジクロロメタン／エタノール  １：１（４×３ｍｌ）を用いて繰り返しリンスし、次いでジクロロメタン／メタノール性アンモニア  １：１を用いて繰り返し処理する。最終的に、樹脂をエタノール性アンモニアを用いて一晩処理する。アルカリ性ろ液を回収し、エバポレートする。λ（ε）279 （9000）246 （10,970）219 （55370）であり； ES MS: 458.2396
【０１９８】
実施例１９４
【化８】
2005501856.tif 000024
エポキシド 1 （1 当量）, アミン 34 （1.0-1.2 当量）、式ＩＶのボロン酸（２．４ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（０．０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１．５ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を、一晩、シールしたチューブ中で１００ＯＣで加熱する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。
【０１９９】
実施例１９５
【化９】
2005501856.tif 000025
エポキシド 1 （232 mg, 1 mmol）, アミン 33 （255 mg, 1.1 mmol）の混合物を、一晩、シールしたチューブ中で１００ＯＣで加熱する。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸または水中０．１％ＨＣｌ）にかけてトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩をえることにより、精製する。また、塩として存在する最終生成物は、遊離の塩基をエタノールまたはジクロロメタン中に溶解することによる分離塩化工程、ならびに溶液の酸（例えば、１Ｎエタノール性ＨＣｌ）での処理で製造することができる。全ての揮発性物質を減圧下で除去することにより、所望の塩を得る。MS（ES+） 443.1.  Emax （SEM） = 25.6 （1.8）. Emax （SEM） = 8.9 （1.7）
【０２００】
以下の表は実施例１９４に記載のとおり反応させたアミンとエポキシドの組合せを示す。
【表５】
2005501856.tif 000026
【０２０１】
実施例１９９
【化１０】
2005501856.tif 000027
アミン 64 （105 mg, 0.457 mmol）およびエポキシド 5 （82.6 mg, 0.381 mmol）の溶液をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌する。この溶液にアセトニトリル（３ｍＬ）中のエポキシド６２（２５０ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフレート（１３ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２４時間、８０ＯＣで加熱し、減圧下で濃縮する。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として９９％ジクロロメタン：１％メタノール勾配〜９５％ジクロロメタン：５％メタノール）により精製して表題化合物を得る（１３５ｍｇ，２５％）。MS 448.1.  Emax （SEM） = 22.8 （n = 1）
【０２０２】
実施例２００および２０１
【化１１】
2005501856.tif 000028
アミン 45およびエポキシド 1を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る（２３０ｍｇ）。ｍｐ＝１４７〜１４９ＯＣ（示差走査熱量景（ＤＳＣ）、走査速度１０ＯＣ／分により測定）。Emax （SEM） = 28.8 （4.4）および36.3 （9.8）
【０２０３】
実施例２０２
【化１２】
2005501856.tif 000029
アミン 6 （11.9 g, 48.8 mmol）の溶液およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る（２３０ｍｇ）。ｍｐ＝１４７〜１４９ＯＣ（示差走査熱量景（ＤＳＣ）、走査速度１０ＯＣ／分により測定）。Emax （SEM） = 85.0 （3.5）.
【０２０４】
実施例２０３
【化１３】
2005501856.tif 000030
エポキシド 3をアミン 7と反応させジメチルホルムアミド中の実施例３４５の化合物をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。MS （positive ion）: 478.4.  Emax （SEM） = 73.8 （8.0）
【０２０５】
実施例２０４
【化１４】
2005501856.tif 000031
アミン 61 （1.2 当量）およびエポキシド 2の溶液をテトラヒドロフラン中で室温で一晩、水酸化リチウム（１Ｍ、１当量）を用いて加水分解し、次いで、粗残渣まで濃縮し、これを上の代表方法２および３にに記載のようにトリフルオロ酢酸塩としてＨＰＬＣを介して精製する。MS 466.0.  Emax （SEM） = 67.0 （2.6）
【０２０６】
以下の表は、実施例２０４に記載のとおり反応させたアミンとエポキシドの組合せを示す。
【表６】
2005501856.tif 000032
【０２０７】
代表方法５：スズキカップリング
方法５（ａ）
式Ｖの化合物（６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴンを用いて徹底的にフラッシュする。テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（７５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加え、周囲温度で混合物が均一になるまで攪拌する。清澄な溶液を２ｍｌのアリコートに分け、各試験管に式ＩＶのアリールボロン酸を２当量加え、２Ｍ水性炭酸ナトリウムをアルゴン下で５００μｌ加える。試験管をシールし、電子レンジ（ＭＬＳ  ＥＴＨＯＳ  １６００）で、１０００Ｗで１００ＯＣで３５分間、加熱する。変換の完了後、サンプルを水２ｍｌで希釈し、ジクロロメタン３ｍｌで抽出する。２ｍｌのジクロロメタンを用いて抽出を繰り返す。有機溶液を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機ろ過物を、予め処理したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（各々３〜４ｇ）を用いて処理する。（使用前に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５をジクロロメタン、エタノール、次いでジクロロメタンで、ろ液が無色になるまで予備洗浄する）。懸濁液を旋回シェーカー上で３０分間振盪し、ろ過する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔを、ジクロロメタン／エタノール  １：１（４×３ｍｌ）を用いて繰り返しリンスし、次いでジクロロメタン／メタノール性アンモニア  １：１を用いて繰り返し処理する。最終的に、樹脂をエタノール性アンモニアを用いて一晩処理する。アルカリ性ろ液を回収し、エバポレートする。
【０２０８】
方法５（ｂ）
式Ｖのハロゲン化アリール（１．２ｍｍｏｌ）、式ＩＶのボロン酸（２．４ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（０．０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１．５ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を、一晩、シールしたチューブ中で１００ＯＣで加熱する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。
【０２０９】
スズキカップリングを用いて製造した最終生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール性アンモニア）にかけて遊離の塩基を得ることにより、または逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸または水中０．１％ＨＣｌ）にかけてトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩をえることにより、精製する。また、塩として存在する最終生成物は、遊離の塩基をエタノールまたはジクロロメタン中に溶解することによる分離塩化工程、ならびに溶液の酸（例えば、１Ｎエタノール性ＨＣｌ）での処理で製造することができる。全ての揮発性物質を減圧下で除去することにより、所望の塩を得る。
【０２１０】
以下の表は、代替方法５（ａ）および５（ｂ）に記載するように反応させるハロゲン化アリールおよびボロン酸の代表的な組合わせを記載する。
【表７】
2005501856.tif 000033
【０２１１】
実施例２１９
【化１５】
2005501856.tif 000034
炭酸カリウム （14 mg）式ＩＶのボロン酸（２．４ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）（０．０６ｍｍｏｌ）および２Ｍ水性炭酸ナトリウム（１．５ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を、一晩、シールしたチューブ中で１００ＯＣで加熱する。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。FDMS m/e = 557 （M++1 of 遊離塩基）
【０２１２】
実施例２２０
【化１６】
2005501856.tif 000035
標題の化合物は、実施例187の化合物 から、実施例219の製造と同様にして製造した.  FDMS m/e = 568.1 （M+ +1）
【０２１３】
実施例２２１
【化１７】
2005501856.tif 000036
トリメチルシリルアセトアミド（ＴＭＳＡ）（２１０ｍｇ，１．６１４ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌する。この溶液にアセトニトリル（３ｍＬ）中のエポキシド６２（２５０ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフレート（１３ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２４時間、８０ＯＣで加熱し、減圧下で濃縮する。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として９９％ジクロロメタン：１％メタノール勾配〜９５％ジクロロメタン：５％メタノール）により精製して表題化合物を得る（１３５ｍｇ，２５％）。FDMS m/e 465.2
【０２１４】
実施例２２２
【化１８】
2005501856.tif 000037
実施例146 （1.02 mmol）の化合物を、テトラヒドロフラン中で室温で一晩、水酸化リチウム（１Ｍ、１当量）を用いて加水分解し、次いで、粗残渣まで濃縮し、これを上の代表方法２および３にに記載のようにトリフルオロ酢酸塩としてＨＰＬＣを介して精製する。FDMS m/e = 516.2 （M+ +1）
【０２１５】
実施例２２３
【化１９】
2005501856.tif 000038
ジメチルホルムアミド中の実施例３４５の化合物をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e = 480.1 （M+ +1）.
【０２１６】
実施例２２４
【化２０】
2005501856.tif 000039
表題化合物は、実施例137の化合物（200 mg, 0.43 mmol）から実施例２２３に記載の方法と同様に表題化合物を得た50 mg （85%）.  FDMS m/e = 495.2 （M+ +1）.
【０２１７】
実施例２２５
【化２１】
2005501856.tif 000040
実施例２２４の化合物（０．１５mmol）およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る。FDMS m/e = 495.2 （M+ +1）
【０２１８】
実施例２２６
【化２２】
2005501856.tif 000041
ジメチルホルムアミド中の実施例２２４の化合物（146 mg, 0.30 mmol）をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e = 495.1 （M+ +1）
【０２１９】
実施例２２７
【化２３】
2005501856.tif 000042
ジメチルホルムアミド中の実施例147の化合物（146 mg, 0.30 mmol）をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e 491.3 （M+ +1）
【０２２０】
実施例２２８
【化２４】
2005501856.tif 000043
表題化合物は、実施例145の化合物から実施例227について記載した様に製造した。FDMS m/e = 493.1 （M+ +1）.
【０２２１】
実施例２２９
【化２５】
2005501856.tif 000044
実施例１３７の化合物（０．１５mmol）およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る。FDMS m/e = 519.3 （M+ +1）
【０２２２】
実施例２３０
【化２６】
2005501856.tif 000045
ジメチルホルムアミド中の実施例１４３の化合物（146 mg, 0.30 mmol）をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e = 515.2 （M+ +1）
【０２２３】
実施例２３１
【化２７】
2005501856.tif 000046
ジメチルホルムアミド中の実施例147の化合物（146 mg, 0.30 mmol）をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e = 536.0 （M+ +1）
【０２２４】
実施例２３２
【化２８】
2005501856.tif 000047
表題化合物は、実施例144の化合物およびアジドトリメチルシランから標題の化合物を得た。FDMS m/e = 517.2 （M+ + 1）
【０２２５】
実施例２３３
【化２９】
2005501856.tif 000048
実施例23 （0.185 mmol）の化合物およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る（30%）
【０２２６】
実施例２３４〜２３７
【化３０】
2005501856.tif 000049
表題化合物は、実施例２４、１５１、１６８、１６９の化合物およびアジドトリメチルシランから標題の化合物を得た。
【０２２７】
実施例２３８
【化３１】
2005501856.tif 000050
実施例69 （195 mg, 0.408 mmol）トリメチルシリルアセトアミド（ＴＭＳＡ）（２１０ｍｇ，１．６１４ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌する。この溶液にアセトニトリル（３ｍＬ）中のエポキシド６２（２５０ｍｇ，１．０７６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフレート（１３ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２４時間、８０ＯＣで加熱し、減圧下で濃縮する。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として９９％ジクロロメタン：１％メタノール勾配〜９５％ジクロロメタン：５％メタノール）により精製して表題化合物を得る（43%）
【０２２８】
実施例２３９〜２４１
【化３２】
2005501856.tif 000051
表題化合物は、実施例７０、７５、７６の化合物およびアジドトリメチルシランから標題の化合物を得た。
【０２２９】
実施例２４２
【化３３】
2005501856.tif 000052
実施例１５３ （1.02 mmol）の化合物を、テトラヒドロフラン中で室温で一晩、水酸化リチウム（１Ｍ、１当量）を用いて加水分解し、次いで、粗残渣まで濃縮し、これを上の代表方法２および３にに記載のようにトリフルオロ酢酸塩としてＨＰＬＣを介して精製する。（34%）
【０２３０】
実施例２４３
【化３４】
2005501856.tif 000053
表題化合物は実施例154のLiOHによる加水分解によって製造した。54% （収率）
【０２３１】
実施例２４４
【化３５】
2005501856.tif 000054
実施例１１６の化合物（９７ｍg）およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る。FDMS m/e = 543 （M++1 of 遊離塩基）
【０２３２】
実施例２４５
【化３６】
2005501856.tif 000055
ジメチルホルムアミド中の実施例２２４の化合物（146 mg, 0.30 mmol）をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e = 542 （M++1 of 遊離塩基）
【０２３３】
実施例２４６
【化３７】
2005501856.tif 000056
ジメチルホルムアミド中の実施例178 （103 mg, 0.186 mmol）をナトリウムエトキシド（１．０当量）およびホルムアミド（４．０当量）を用いて処理する。混合物を１００ＯＣまで４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで濃縮する。残渣を、上の代表方法２および３に記載のように、ＨＰＬＣによりトリフルオロ酢酸塩として精製する。ＭＳ  ５６１．２。FDMS m/e = 541 （M++1 of 遊離塩基）
【０２３４】
実施例２４７
【化３８】
2005501856.tif 000057
表題化合物は、実施例182の化合物を変換して製造した（57%）.  FDMS m/e = 526 （M++1遊離塩基）.
【０２３５】
実施例２４８
【化３９】
2005501856.tif 000058
表題化合物は、実施例１８４の化合物を変換して製造した（３２％）. FDMS m/e = 541 （M++1 of 遊離塩基）
【０２３６】
実施例２４９
【化４０】
2005501856.tif 000059
表題化合物は、実施例１８０の化合物を変換して製造した（８８％）FDMS m/e = 526 （M++1 of 遊離塩基）
【０２３７】
実施例２５０
【化４１】
2005501856.tif 000060
実施例１８１の化合物およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る。FDMS m/e = 547 （M++1 of 遊離塩基）
【０２３８】
実施例２５１および２５２
【化４２】
2005501856.tif 000061
表題化合物は、実施例１８７の化合物を変換して製造したFDMS m/e = 593.1 （M+ +1）およびFDMS  m/e = 515.2 （M+ +1）.
【化４３】
2005501856.tif 000062
【０２３９】
実施例２５５
【化４４】
2005501856.tif 000063
表題化合物は、実施例１８８の化合物を変換して製造したFDMS m/e = 593.1 （M+ +1）およびFDMS  m/e = 515.2 （M+ +1）FDMS m/e = 527.2 （M+ +1）, 604.2 （M+ +1）およびFDMS m/e = 517.24 （M+ +1）
【０２４０】
実施例２５６
【化４５】
2005501856.tif 000064
表題化合物は、実施例１８８の化合物を変換して製造した（93%）.  MS: 459.2.
【０２４１】
実施例２５７
【化４６】
2005501856.tif 000065
実施例９９の遊離塩基をおよびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る。（8%）.  MS 464.2.
【０２４２】
実施例２５８および２５９
【化４７】
2005501856.tif 000066
実施例２１６の化合物（２５０ｍｇ）およびフマル酸（０．５モル当量，２９ｍｇ）を、トルエンで変性させたエタノール（５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を穏やかに加熱して溶解させる。およそ５分後、溶液から析出が始まる。約１時間、結晶スラリーの温度を結晶化温度（５６〜５７ＯＣ）に維持する。次いで、加熱源を取り除き、スラリーを攪拌しながら一晩冷却させる。トルエンで変性させたエタノール（２ｍＬ）を加え、固体を減圧ろ過により単離する。ろ過ケークをトルエンで変性させたエタノール（５ｍＬ）を用いて洗浄し、空気乾燥させて表題化合物を得る。
【０２４３】
実施例２６０および２６１
【化４８】
2005501856.tif 000067
表題化合物は、実施例２１８の化合物から実施例２５８および２５９について記載したように製造した。
【０２４４】
実施例２１９〜２６１の化合物について得られたＥmaxのデータを以下の表に示す。
【表８−１】
2005501856.tif 000068
【表８−２】
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【０２４５】
機能の実証
ヒトβ１アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｆｒｉｅｌｌｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８４：７９２０〜７９２４，１９８７）、ヒトβ２アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｋｏｂｉｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：４６〜５０、１９８７、Ｅｍｏｒｉｎｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４：６９９５〜６９９９、１９８７）およびヒトβ３アドレナリン作動性受容体をコードする遺伝子（Ｇｒａｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４４（２）：２６４〜７０、１９９３）を、それぞれ、ｐｈｄ発現ベクター（Ｇｒｉｎｎｅｌｌら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５：１１８９〜１１９２、１９８７）にサブクローニングし、ＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にリン酸カルシウム沈殿法によりトランスフェクトする。安定にトランスフェクトした細胞を９５％コンフルエントまで９５％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％ウシ胎仔血清および０．０１％プロリン中で増殖させる。培地を取り除き、細胞をリン酸緩衝化（ｐＨ７．４）生理食塩水（マグネシウムおよびカルシウム不含）で洗浄する。次いで、細胞を、酵素不含細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）を用いて浮かせ、遠心分離によりペレット化する。
【０２４６】
上記の細胞株の各々からの細胞を再懸濁し、９６ウェルプレートに加える（２０，０００／ウェル）。細胞を、本発明の代表化合物と共に３７ＯＣで２０分間、緩衝液（ハンクス平衡化塩溶液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ  Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４）中でインキュベートする。クエンチ緩衝液（５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、ｐＨ５．８）を用いてインキュベーションを停止した後、ｃ−ＡＭＰレベルをシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により、市販のｃ−ＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）の改変物をキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体（ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ａｕｒｏｒａ，Ｏｈｉｏ）と共に用いて定量する。
【０２４７】
全細胞受容体結合型ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量応答曲線を、非線型回帰を用いて４パラメーターロジスティック等式にあてはめる：
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（用量／ｃ）ｂ）＋ｄ、ここで、ａおよびｄは０および最大用量時の応答であり、ｂは傾き因数であり、ｃはこれまでに記載されているＥＣ５０である（ＤｅＬｅａｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２３５、Ｅ９７〜Ｅ１０２、１９７８）。ＥＣ５０は、各アゴニストに対する最大応答の５０％を生じる濃度として評価される。
【０２４８】
イソプロテレノールは、非選択的β３アゴニストとして当該分野において受け入れられており、化合物の活性を評価する際の比較物として広く使用されている。Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：３，１９９４を参照のこと。本発明の代表化合物の固有の活性（％、Ｅｍａｘ）は、化合物の最大応答をイソプロテレノールの最大応答で割り、１００をかけることにより、イソプロテレノールに対して評価される。
【０２４９】
インビトロラット心房性頻拍
雄性ラット（２５０〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，ＵＳＡ）を頸部脱臼により殺す。心臓を取り出し、左右心房を切り裂き、改変クレブス溶液（１０ｍｌ）を含む組織浴に糸をつけて載せる。実験開始時の初期静止張力は１．５〜２．０ｇである（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２０：１４５、１９８２）。組織をおよそ３０分間、激しく酸素を送り込みながら平衡化させ、その後、本発明の化合物に曝す。
【０２５０】
試験化合物の心拍数を増加させる能力を評価するために、一旦、心房拍動数が先の添加から安定な状態に達したら、本発明の代表化合物を累積的に加える。化合物の添加は、心房拍動数のさらなる上昇が生じなくなるまでか、または１０−４Ｍの濃度に達するまで、続ける。毎分の拍動数（ｂｐｍ）の上昇を、ＢｉｏＰａｃ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６：１０１８〜１０２４、１９９９）により試験化合物の各濃度について測定する。
【０２５１】
用途
β３受容体のアゴニストとして、本発明の化合物はβ３受容体が役割を有することが実証されているヒト及び非ヒト動物における状態を治療する際に有用である。治療または予防の際に本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：（１）真正糖尿病、（２）高血糖症、（３）肥満、（４）高脂肪血症、（５）トリグリセリド過剰血症、（６）コレステロール過剰血症、（７）冠動脈、脳血管および末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、（８）消化性潰瘍（peptid ulcer）、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ピロリ（pylori）により誘発されるものを含む）、腸内潰瘍（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎）ならびに胃腸性潰瘍を含む胃腸障害、（９）気道の神経性炎症（咳、喘息を含む）、（１０）うつ病、（１１）良性前立腺肥大症のような前立腺疾患、（１２）過敏性腸症候群および消化管の運動性の減少を必要とする他の障害、（１３）糖尿病性網膜症、（１４）神経因性膀胱機能障害、（１５）上昇した眼内圧および緑内障、ならびに（１６）非特異的下痢ダンピング症候群。
【０２５２】
非ヒト、非ペット動物の治療において、本発明の化合物は、重量増加の上昇、および／または食餌利用効率の改善および／または徐脂肪体重の上昇および／または出生時死亡率（birth mortality）の減少および出生後（post/natal）生存率の上昇に有用である。
【０２５３】
製剤
好ましくは、式Ｉの化合物を、投与前に単一の投薬形態に処方する。それゆえ、本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉの化合物および製薬キャリアを含む医薬製剤である。
【０２５４】
本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いて公知の方法により製造される。本発明の製剤の作製の際に、通常、活性成分（式Ｉの化合物）をキャリアと混合し得るか、キャリアにより希釈し得るか、またはカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得るキャリア内に埋め込まれ得る。キャリアが希釈剤として働く場合、固体であってもよいし、半固体であってもよいし、または、ビヒクル、賦形剤または活性成分に対する媒質として機能する液体物質であってもよい。それゆえ、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳濁剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体媒体中）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤および滅菌包装した散剤の形態であり得る。
【０２５５】
適切なキャリア、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロール、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油が挙げられる。さらに、製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、香料を含みうる。本発明の組成物は、患者への投与後に、活性成分の即時、徐放性または遅延型の放出を提供するように製剤化され得る。
【０２５６】
製剤例１
錠剤
【表９】
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構成成分をブレンドし、圧縮して錠剤を成形する。
【０２５７】
製剤例２
懸濁剤
【表１０】
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医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、充分な水を加えて必要な体積を作製する。
【０２５８】
製剤３
静脈注射用溶液
【表１１】
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上記の成分の溶液を、約１ｍｌ／分の速度で患者に静脈内投与する。
【０２５９】
用量
投与される具体的な用量は、各状況の周りの特定の環境により決定する。これらの環境としては、投与経路、レシピエントの以前の病歴、処置される病理状態または徴候、処置される状態／徴候の重篤度、ならびにレシピエントの年齢および性別が挙げられる。しかしながら、投与される治療用量は関連する環境を考慮して医師により決定される。
【０２６０】
通常、式Ｉの化合物の有効最小日用量は、約５、１０、１５または２０ｍｇである。代表的には、有効最大用量は、約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も代表的には、用量の範囲は、１５ｍｇおよび６０ｍｇの間である。医薬分野における患者の「用量力価決定（dose titrating）」における標準的な方法に従って、正確な用量が決定される。すなわち、最初に化合物が低用量で投与され、徐々に、所望の治療効果が観察されるまで用量を増加させる。
【０２６１】
投与経路
化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻内経路を含む種々の経路により投与され得る。
【０２６２】
併用治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または緩解に使用される他の薬物と組合わせて使用され得る。それゆえ、そのような他の薬物は、一般的に使用される経路および量により、式Ｉの化合物と同時にまたは続けて投与され得る。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、式Ｉの化合物に加えて、そのような他の薬物を含有する医薬単一用量形態が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものをも含む。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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