(57)【要約】喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、乾癬または癌の処置のための、式(Ｉ)：【化１】2005538099.tif 000158で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
2005538099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル：
【化１】
2005538099.tif 000154
ただし、式中、
Ｒ１はＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ２は以下の基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているＣ３−７カルボシクリルである：
(ａ)フルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)Ｏ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を所望により含む３員ないし８員環；該環はＣ１−３アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている；
(ｃ)フェニルまたはヘテロアリール；そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
または、Ｒ２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている；
Ｒ３は水素または独立してＲ２である；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個または２個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるかまたはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を所望により含む４員ないし７員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−６アルキル(ハロ、−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；および
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７のそれぞれは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである；
Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ(ハロ、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、−ＳＯ２Ｒ１０またはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
Ｒｘはトリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールである；ただし、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、また１個以上の環内炭素原子がカルボニル基を形成してもよい；また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
またはＲｘはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
ＲｘおよびＸは一緒になって、ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている４員ないし８員のスルホンアミド環を形成する；ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている。
【請求項２】
Ｒ２が１個または２個のヒドロキシ置換基によって所望により置換されているＣ１−８アルキルである、請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているベンジルである請求項１記載の化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
Ｒ３が水素である化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項５】
Ｘが水素である化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項６】
Ｒｘがメチル、１−メチルイミダゾリル、１,２−ジメチルイミダゾリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、およびピペリジニルである化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項７】
以下の化合物群から選択される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル：
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
Ｎ−[２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピロリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ'−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド。
【請求項８】
医薬として使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項９】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬として使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
癌の処置用医薬として使用する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１１】
ケモカインレセプター活性の調節が有益であるヒトの疾患または症状の処置用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬の処置用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１３】
癌の処置用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステル、および医薬的に許容し得る賦形剤または担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物の製造法であって、
ａ)式(２)：
【化２】
2005538099.tif 000155
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは請求項１に定義のとおりである)
で示される化合物を塩化スルホニル(ＲｘＳＯ２Ｃｌ；ただし、Ｒｘは請求項１に定義のとおり)で処理する工程；または
ｂ)式(７)：
【化３】
2005538099.tif 000156
(ただし、式中、Ｒ１、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンであり、Ｙは水素または保護基である)
で示される化合物を式(１)で定義したＮＲ２Ｒ３タイプの求核性アミンで、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、処理する工程；または
ｃ)式(８)：
【化４】
2005538099.tif 000157
(ただし、式中、Ｒ１、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)
で示される化合物を式ＲｘＳＯ２ＮＨ２(ただし、Ｒｘは式(１)に定義のとおりであるが、ＮＲ５Ｒ６以外のものである)で示されるスルホンアミドで、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、処理する工程；
および
変法工程ａ)、ｂ)またはｃ)のそれぞれに独立して、その後の任意工程として、いずれかの順序で
ｉ)保護基を除去する工程；
ii)式(１)で示される化合物をさらなる式(１)で示される化合物に変換する工程；
iii)塩形成工程；
iv)プロドラッグの形成工程； 
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程；
を実施することを特徴とする方法。
【請求項１６】
式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはインビボで加水分解可能なエステル、または式(１)で示される化合物を含有してなる医薬組成物もしくは製剤を、他の療法および／または他の薬剤と同時に、または連続して投与することを特徴とする併用療法。
【請求項１７】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬処置用の請求項１６記載の併用療法。
【請求項１８】
癌処置用の請求項１６記載の併用療法。
【請求項１９】
式(１)で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはインビボで加水分解可能なエステルと、他の薬剤とを含有してなる医薬組成物。
【請求項２０】
喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症、骨粗しょう症、リウマチ様関節炎、または乾癬処置用の請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
癌処置用の請求項１９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はある種のヘテロ環状化合物、それらの製造に使用する方法および中間体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療での使用に関する。
【０００２】
ケモカインは喘息およびアレルギー疾患、ならびにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病理を含む種々の疾患および障害における免疫応答および炎症性応答において重要な役割を果たす。これら小型の分泌分子は保存されたシステインモチーフを特徴とする８〜１４ｋＤａタンパク質の増殖性スーパーファミリーである。現時点でのケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフとしてＣ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−ＣおよびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーを有する３つのグループからなる。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーの配列は互いに類似しており、一対のＮＨ−近位システイン残基間の１個のアミノ酸挿入の有無をもとに互いに識別する。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは一対のＮＨ−近位システイン残基間に３個のアミノ酸挿入を有することで、他の２つのファミリーと識別する。
【０００３】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、数種の強力な走化性誘引物質ならびにインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)などの好中球活性化因子を包含する。
Ｃ−Ｃケモカインは単球とリンパ球の走化性誘引物質を含むが、好中球のものは含まない。その例は、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ランテス(RANTES)(活性化により調節、正常Ｔ細胞発現分泌)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)などである。
【０００４】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は強力な走化性誘引物質であり、中枢神経系(ＣＮＳ)におけるミクログリアの活性化因子、ならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の活性化因子である。
【０００５】
研究によると、ケモカインの作用にはＧタンパク質結合レセプターのサブファミリーの介在することが証明されており、とりわけそれらのレセプターはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)；また、Ｃ−Ｘ３−ＣファミリーについてはＣＸ３ＣＲ１と命名されている。これらのレセプターは、これらのレセプターを調節する作用因子が、上記例示の障害および疾患の処置にとって有用となり得るため、医薬品開発の好適な標的となり得る。
【０００６】
本発明は式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する：
【化１】
2005538099.tif 000003
[ただし、式中、
Ｒ１はＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はフルオロ、ニトリル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
【０００７】
Ｒ２は以下の基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているＣ３−７カルボシクリルである：
(ａ)フルオロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)Ｏ、Ｓ、−ＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を所望により含む３員ないし８員環；該環はＣ１−３アルキルまたはフルオロによって所望により置換されている；
(ｃ)フェニルまたはヘテロアリール；そのそれぞれはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
または、Ｒ２はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている；
【０００８】
Ｒ３は水素または独立してＲ２である；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個または２個の置換基によって所望により置換されている；
【０００９】
Ｒ５およびＲ６は独立して水素であるかまたはＣ１−６アルキルおよびフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子とともに、さらに酸素および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を所望により含む４員ないし７員の飽和ヘテロシクリル環系を形成し、該環はフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６またはＣ１−６アルキル(ハロ、−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７基から独立して選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
【００１０】
Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；およびＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７のそれぞれは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである；
【００１１】
Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ(ハロ、−ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１３から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、−ＳＯ２Ｒ１０またはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルから選択される基である；ただし、該基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
【００１２】
Ｒｘはトリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールである；ただし、ヘテロ環は部分的にまたは完全に飽和されていてもよく、また１個以上の環内炭素原子がカルボニル基を形成してもよい；また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
またはＲｘはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
【００１３】
ＲｘおよびＸは一緒になって、ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている４員ないし８員のスルホンアミド環を形成する；ただし、フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている]。
【００１４】
本発明の一部化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明は式(１)で示される化合物の幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物のすべてを包含すると理解し得る。
光学活性体の合成は技術上周知の有機化学の標準的技法、例えば、光学活性な出発原料からの合成により、またはラセミ体の分割により実施し得る。同様に、上記の活性は下記に引用する標準的実験室技法により決定し得る。
【００１５】
本発明の範囲内で理解すべきことは、式(１)で示される化合物、その塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルが互変異性現象を示し得ること、また本明細書に示した式は、描出可能な互変異性体のひとつのみを示したものであることである。理解すべきことは、本発明がいずれの互変異性体も、またその混合物も包含すること、また式の描出に利用した１つの互変異性体のみに限定されるものではないことである。本明細書の式描出は可能な互変異性体の一つのみを表し得るものであり、理解すべきことは、本明細書が本明細書に可能な構造式として示した形態のものとは異なる描出化合物の互変異性体すべてを包含することである。
さらに理解すべきことは、式(１)で示される一部の化合物およびその塩が、溶媒和物ならびに非溶媒和物、例えば、水和物の形態で存在し得ることである。理解すべきことは、本発明がかかる溶媒和物形態のものすべてを包含することである。
【００１６】
本発明は本明細書にすでに定義した式(１)で示される化合物、ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬的に許容し得る塩であるが、その他の塩も式(１)で示される一部化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩の製造に有用であり得る。本発明の医薬的に許容し得る塩は、例えば、本発明の明細書にてすでに定義した式(１)で示される化合物の中、かかる塩を形成するために十分な塩基性を示す化合物の酸付加塩である。かかる酸付加塩は、例えば、医薬的に許容し得るアニオンを生じる無機酸または有機酸との塩、例えば、ハロゲン化水素(とりわけ、塩酸または臭化水素酸、特に塩酸が好ましい)との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との塩である。好適な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。本発明の医薬的に許容し得る塩は、かかる塩を形成するために十分に酸性である上記定義の式(１)で示される化合物の塩基性付加塩も包含する。かかる塩は医薬的に許容し得るカチオンを生じる無機塩基または有機塩基と形成し得る。かかる無機塩基または有機塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機アミン塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩を含む。他の塩基性付加塩は、アルミニウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカインとの塩を含む。
【００１７】
本発明はさらに式(１)で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルに関する。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式(１)で示される化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体内で開裂して元の酸またはアルコールを生成する医薬的に許容し得るエステルである。かかるエステルは、例えば、試験動物に該試験化合物を静脈内投与し、次いで、試験動物の体液を試験することにより同定し得る。
【００１８】
カルボキシにとって適切な医薬的に許容し得るエステルは、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルなどを含み、本発明化合物のいずれのカルボキシ基にて形成してもよい。
【００１９】
ヒドロキシにとって適切な医薬的に許容し得るエステルは、リン酸エステル(ホスホルアミド環状エステルを含む)などの無機エステル類、およびα−アシルオキシアルキルエーテルとその関連化合物であり、該エステルがインビボ加水分解の結果として分解し、元のヒドロキシ基を生じる化合物である。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに対しインビボで加水分解可能なエステルを形成する基を選択すれば、Ｃ１−１０アルカノイル、例えば、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換基を有するベンゾイルおよびフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、例えば、エトキシカルボニル；ジ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイルおよびＮ−(ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノエチル)−Ｎ−(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステルを生じる)；ジ−(Ｃ１−４)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。フェニルアセチルおよびベンゾイル環上の置換基の例は、アミノメチル、(Ｃ１−４)アルキルアミノメチルおよびジ−((Ｃ１−４)アルキル)アミノメチル、ならびにベンゾイル環の３−もしくは４−位にメチレン連結基を介して環内窒素原子で結合するモルホリノまたはピペラジノを含む。その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６)アルキル−ＣＯ−(ただし、ＲＡは、例えば、ベンジルオキシ−(Ｃ１−４)アルキルまたはフェニルである)。かかるエステルにおけるフェニル基上の適切な置換基は、例えば、４−(Ｃ１−４)ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキル、ピペラジノ−(Ｃ１−４)アルキルおよびモルホリノ−(Ｃ１−４)アルキルを含む。
【００２０】
本明細書において、用語“アルキル”とは、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基について、例えば、“プロピル”というときは、直鎖のもののみを特定し、ｔ−ブチルなどの個々の分枝鎖アルキル基についていうときは、分枝鎖のもののみを特定する。例えば、“Ｃ１−３アルキル”はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを含み、“Ｃ１−６アルキル”の例は、“Ｃ１−３アルキル”の例と、加えて、ｔ−ブチル、ペンチル、２,３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルを含む。“Ｃ１−８アルキル”の例は、“Ｃ１−６アルキル”の例と、加えて、ヘプチル、２,３−ジメチルペンチル、１−プロピルブチルおよびオクチルを含む。同様の規定は他の用語にも当てはまり、例えば、“Ｃ２−６アルケニル”はビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−ペンテニルおよび４−ヘキセニルを含み、“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチル−２−ペンチニルを含む。
【００２１】
“Ｃ３−７カルボシクリル”とは３個ないし７個の炭素環原子を含む飽和、部分的飽和または不飽和の単環であり、その場合の−ＣＨ２−基は所望により−Ｃ(Ｏ)−に置換し得る。適切な“カルボシクリル”の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、４−オキソシクロヘキサ−１−イルおよび３−オキソ−５−シクロへプテン−１−イルである。
用語“ハロ”とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００２２】
“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシおよびヘキシルオキシを含む。“Ｃ１−６アルキルアミノ”の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノおよび２−メチルプロピルアミノを含む。“ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ”の例は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−３−メチルブチルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニルアミノおよびＮ−(２−メチルブチル)−Ｎ−フェニルアミノを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−(２−エチルブチル)カルバモイルを含む。“Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル”の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモイルおよびＮ−(３−メチルペンチル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイルである。“Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル”の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピル−Ｎ−(２−メチルブチル)カルバモイルを含む。“Ｃ１−６アルキルチオ”の例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよび２−メチルブチルチオを含む。
【００２３】
“ヘテロアリール”は５個ないし１０個の環原子を含む単環式または二環式アリール環であって、その環原子の１、２、３もしくは４個が窒素、硫黄および酸素から選択される。ヘテロアリールの例は、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズフラニル、ベンズチエノ、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルを含む。簡便には、ヘテロアリールはイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、またはインダゾリルから選択される。
【００２４】
“Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択される１個、２個または３個の原子を所望により含む３員〜８員環”の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ベンゾジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニル、テトラヒドロジオキサニルを含み、例えばオキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニルおよびホモピペラジニルなど、さらにピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルなどである。
“４員ないし７員の飽和へテロ環状環系”の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
【００２５】
任意の置換基を“１個、２個または３個”の基から選択する場合、理解すべきことは、この定義は、置換基のすべてが特定の基の一つから選択されること、あるいは該置換基が２個以上の特定の基から選択されることを意味することである。同様の規則は“１個または２個”の基から選択される置換基についても当てはまる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＲｘの好適な意味は、以下のとおりである。かかる意味は適切な場合、本明細書ですでに定義したか、あるいは以下に定義する定義、請求項または態様のいずれにおいても使用し得る。
【００２６】
本発明の一側面においては、上記の式(１)においてＲ１が、ニトリル、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているＣ１−８アルキルであって、該フェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＳＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている場合の化合物が提供される。
【００２７】
本発明のもう一つの側面において、Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基、例えば、１個または２個の置換基によって所望により置換されているベンジルである。さらなる側面においてＲ１はベンジルである。
さらなる側面において、Ｒ１は２−フルオロベンジルなどのモノフルオロベンジル、３−クロロベンジルなどのモノクロロベンジル、２,３−ジフルオロベンジルなどのジフルオロベンジル、３−クロロ−２−フルオロベンジルなどのフルオロクロロベンジル、２,３,４−トリフルオロベンジルなどのトリフルオロベンジルである。
【００２８】
本発明の一側面においては、Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているＣ１−８アルキルである。
もう一つの側面において、Ｒ２は１個または２個のヒドロキシ基、簡便には１個のヒドロキシ基によって置換されているＣ１−４アルキルである。
さらなる側面において、Ｒ２は２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−(ヒドロキシメチル)プロピル、２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル、または２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル、とりわけ２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【００２９】
本発明の一側面においてＲ３は水素である。
本発明の一側面においてＲ４は水素、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、またはフェニルである。
本発明の一側面においてＲ５は水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面においてＲ６は水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである。
本発明の一側面においてＲ１０は水素、Ｃ１−４アルキル、またはフェニルである。
【００３０】
本発明の一側面において、Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、Ｃ１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換)である。
【００３１】
もう一つの側面において、Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシ(ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６,−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換)、Ｃ１−４アルキルチオまたはＣ１−４アルキルアミノ(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)である。
もう一つの側面において、Ｘは水素、ハロまたはＣ１−４アルキル(ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換)である。
もう一つの側面において、Ｘは水素である。
【００３２】
本発明の一側面において、Ｒｘはトリフルオロメチル、−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式もしくは二環式ヘテロアリールであり、その場合、へテロ環は部分的または完全に飽和されていてもよく、１個またはそれ以上の環炭素原子がカルボニル基を形成してもよく、また各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
ＲｘはＣ３−７カルボシクリル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはへテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されており、各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている。
【００３３】
本発明のさらなる側面において、Ｒｘはフェニル、ヘテロアリール、−ＮＲ５Ｒ６であるか、またはＣ１−８アルキルから選択される基であり、その場合の基はハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはへテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されており、各フェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている。
【００３４】
さらなる側面において、Ｒｘはメチル、フェニル、１−メチルイミダゾリル、１,２−ジメチルイミダゾリル、またはイソオキサゾリルである。
さらなる側面において、Ｒｘはメチル、フェニルまたは１−メチルイミダゾリルまたは１,２−ジメチルイミダゾリルである。
さらなる側面において、Ｒｘはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどの−ＮＲ５Ｒ６である。
【００３５】
式(１)で示される好適な分類の化合物は以下のものである：
Ｒ１はニトリル、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているＣ１−８アルキルであり、その場合のフェニルおよびヘテロアリールはハロ、シアノ、−ＯＲ４、−ＳＲ１０、Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている;
Ｒ２はヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−６アルキル)−Ｎ−(フェニル)カルバモイル、カルボキシ、フェノキシカルボニル、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されているＣ１−８アルキルである；
【００３６】
Ｒ３は水素である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである；また
Ｘは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ(ハロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個または２個の置換基によって所望により置換)、Ｃ１−８アルキル(ハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換)である;
【００３７】
Ｒｘは−ＮＲ５Ｒ６、フェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールであって、その場合のヘテロ環は部分的または完全に飽和されていてもよく、また１個またはそれ以上の環炭素原子はカルボニル基を形成してもよく、またその場合のフェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、−Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；または
Ｒｘはハロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、フェニルまたはヘテロアリールから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されているＣ１−８アルキルである；また、それぞれのフェニルまたはヘテロアリール基はハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−６アルキルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって所望により置換されている；
【００３８】
式(１)で示されるもう一群の好適な分類の化合物は以下のものである：
Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１個、２個または３個、例えば、２個の置換基によって所望により置換されているベンジルである；
Ｒ２は１個または２個のヒドロキシ基によって置換されているＣ１−４アルキルである；
Ｒ３は水素である；
Ｘは水素である；また
Ｒｘはメチル、フェニル、１−メチルイミダゾリル、１,２−ジメチルイミダゾリル、イソオキサゾリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノである。あるいは、Ｒｘはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルなどの−ＮＲ５Ｒ６である。
【００３９】
もう一つの分類において、Ｒ１は３−クロロ−２−フルオロ、２,３−ジフルオロまたは２,３,４−トリフルオロによって所望により置換されているベンジルである；
Ｒ２は２−ヒドロキシ−１−メチルエチルである；
Ｒ３は水素である；
Ｘは水素である；
Ｒｘはアゼチジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、ピペリジニル、メチル、１−メチルイミダゾリルおよび１,２−ジメチルイミダゾリルである。
本発明の好適な化合物はそれぞれ例示した化合物、それぞれに独立に選択したその医薬的に許容し得る塩、インビボで加水分解可能なエステルを含む。
【００４０】
特定し得る本発明化合物は以下のとおりである：
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
Ｎ−[２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピペリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピロリジン−１−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)モルホリン−４−スルホンアミド
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}アゼチジン−１−スルホンアミド
Ｎ'−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを含む。上記化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルのそれぞれは個々に本発明の一態様である。
【００４１】
さらに特定し得る本発明化合物は以下のとおりである：
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド；
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド；および
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ベンゼンスルホンアミド；
およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを含む。上記化合物およびその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルのそれぞれは個々に本発明の一態様である。
【００４２】
本発明はさらに上記定義の式(１)で示される化合物の製造法であって、以下の工程からなる方法を提供する：
方法１：
(ａ)式(２)：
【化２】
2005538099.tif 000004
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)に定義のとおりであり、Ｘは水素である)
で示される化合物を塩化スルホニル(ＲｘＳＯ２Ｃｌ)(ただし、Ｒｘは式(１)に定義のとおりである)で処理する工程；
および、その後の任意工程として、以下の(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)をいずれかの順序で実施する工程：
ｉ)保護基を除去する工程；
ii)式(１)で示される化合物をさらなる式(１)で示される化合物に変換する工程；
iii)塩形成工程；
iv)プロドラッグの形成工程； 
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
【００４３】
式(２)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(１)に定義のとおりであり、Ｘは水素である)と塩化スルホニル(ＲｘＳＯ２Ｃｌ)との反応は、適切な塩基と溶媒の存在下に実施し得る。適切な塩基の例は、トリエチルアミンもしくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンまたはピリジン(好ましくは、４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下)を含む。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類である。好適には、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用する。反応温度は−１０℃と１００℃の間で実施し得る。好ましくは、ジクロロメタン中のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン共存下のピリジンを環境温度で使用する。
【００４４】
式(２)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式(１)に定義のとおりである)は、式(３)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)から、適切な塩基と溶媒の存在下に、式(１)に定義の求核性アミンＮＲ２Ｒ３との処理により調製し得る。
【化３】
2005538099.tif 000005
【００４５】
適切な塩基の例は、トリエチルアミンもしくはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類である。反応温度は０℃と１５０℃の間で実施し得る。好ましくは、１−メチル−２−ピロリジノン中でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１２０℃で使用する。
【００４６】
式(３)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)は、式(３)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、ＬはＯＨである)をオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤で処理することにより調製し得る。反応はＮ,Ｎ−ジメチルアニリンなどのＮ,Ｎ−ジアルキルアニリンの存在下に、還流下に実施し得る。
【００４７】
式(３)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、ＬはＯＨである)は、式(４)で示される化合物(ただし、Ｘは式(１)に定義のとおりである)から適切な塩基と溶媒の存在下に、ハロゲン化アルキル(Ｒ１Ａ)(ただし、Ｒ１は式(１)に定義のとおりであり、Ａはハロゲンである)との反応により調製し得る。
【化４】
2005538099.tif 000006
【００４８】
適切な塩基の例は、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどの水酸化アルカリ金属、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシドを含む。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリジノン；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類；およびメタノール、エタノールとtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水酸化カリウムを環境温度で使用する。
【００４９】
式(３)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)は、式(５)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)から、適切な溶媒の存在下に、濃水酸化アンモニウム溶液と反応させることにより調製することもできる。適切な溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は０℃と１５０℃の間で実施し得る。好ましくは、６０℃でアセトニトリルを使用する。
【化５】
2005538099.tif 000007
【００５０】
式(５)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)は、式(５)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、ＬはＯＨである)からオキシ塩化リンなどのハロゲン化剤との反応により調製し得る。反応はＮ,Ｎ−ジメチルアニリンの存在下、還流下に実施し得る。
【００５１】
式(５)で示される化合物(ただし、Ｒ１およびＸは式(１)に定義のとおりであり、ＬはＯＨである)は、式(６)で示される化合物(ただし、Ｘは式(１)に定義のとおりであり、ＬはＯＨである)から、適切な塩基と溶媒の存在下に、ハロゲン化アルキル(Ｒ１Ａ)(ただし、Ｒ１は式(１)に定義のとおりであり、Ａはハロゲンである)との反応により調製し得る。
【化６】
2005538099.tif 000008
【００５２】
適切な塩基の例は、Ｌｉ、ＮａもしくはＫなどの水酸化アルカリ金属、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属炭酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、ＫもしくはＣｓなどの金属酢酸塩、またはＬｉ、Ｎａ、Ｋ−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシドである。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリドン；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類；およびメタノール、エタノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水酸化カリウムを環境温度で使用する。
式(４)および(６)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または既知技法によって容易に調製し得る。
【００５３】
方法２：
(ｂ)式(７)：
【化７】
2005538099.tif 000009
(ただし、式中、Ｒ１、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンであり、Ｙは水素または保護基である)
で示される化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下または不存在下に、式(１)に定義の求核性アミンＮＲ２Ｒ３で処理する工程；
および、その後の任意工程として、以下の(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)をいずれかの順序で実施する工程：
ｉ)保護基を除去する工程；
ii)式(１)で示される化合物をさらなる式(１)で示される化合物に変換する工程；
iii)塩形成工程；
iv)プロドラッグの形成工程； 
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
【００５４】
適切な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は０℃と１５０℃の間で実施し得る。好ましくは、８０℃にて１−メチル−２−ピロリジノンを使用する。
【００５５】
式(７)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ１、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンであり、Ｙは保護基または水素である)は、式(５)で示される化合物(ただし、ＸおよびＲ１は式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)から、適切な塩基と溶媒の存在下、式ＲｘＳＯ２ＮＨ２(ただし、Ｒｘは式(１)に定義のとおりである)で示されるスルホンアミドまたはスルファミドとの反応により調製し得る。
【化８】
2005538099.tif 000010
【００５６】
適切な塩基の例は、ＮａまたはＫなどの水素化アルカリ金属を含む。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリジノン、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は０℃と１００℃の間で実施し得る。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを環境温度で使用する。
【００５７】
式(５)で示される化合物は方法(１)に記載したとおりに調製し得る。
式ＲｘＳＯ２ＮＨ２(ただし、Ｒｘは式ＮＲ５Ｒ６である)で示される化合物は、適切な溶媒の存在下に、スルファミドから調製し得る。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類；およびメタノール、エタノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類を含む。好ましくは、１,４−ジオキサンを１１０℃で使用する。
【００５８】
方法３：
(ｃ)式(８)：
【化９】
2005538099.tif 000011
(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲｘおよびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)
で示される化合物を、適切な塩基および溶媒の存在下に、式ＲｘＳＯ２ＮＨ２(ただし、ＲｘはＮＲ５Ｒ６以外、式(１)に定義のとおりである)で示されるスルホンアミドで処理する工程；
および、その後の任意工程として、以下の(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)をいずれかの順序で実施する工程：
ｉ)保護基を除去する工程；
ii)式(１)で示される化合物をさらなる式(１)で示される化合物に変換する工程；
iii)塩形成工程；
iv)プロドラッグの形成工程；
ｖ)インビボで加水分解可能なエステルを形成する工程。
【００５９】
適切な塩基の例は、ＮａもしくはＫなどの水素化アルカリ金属、またはＬｉ、ＮａもしくはＫ−tert−ブトキシドなどの金属アルコキシド、またはＮａ、Ｋ、Ｃｓなどの金属炭酸塩を含む。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリジノン、またはテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムおよびジグライムなどのエーテル類を含む。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムを環境温度で使用する。
【００６０】
式(８)で示される化合物(ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)は、式(５)で示される化合物(ただし、ＸおよびＲ１は式(１)に定義のとおりであり、Ｌはハロゲンである)から、適切な塩基および溶媒の存在下、式(１)に定義の求核性アミンＮＲ２Ｒ３との反応により調製し得る。適切な塩基の例は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンを含む。適切な溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド類、１−メチル−２−ピロリドン、およびテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、グライムとジグライムなどのエーテル類を含む。反応温度は０℃と１５０℃の間で実施し得る。好ましくは、Ｎ−メチルピロリジノン中でＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを室温で使用する。
【化１０】
2005538099.tif 000012
【００６１】
式(５)で示される化合物は方法(１)に記載したとおりに調製し得る。
式ＲｘＳＯ２ＮＨ２(ただし、ＲｘはＮＲ５Ｒ６以外、式(１)に定義のとおりである)で示される化合物は市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または相当する市販入手可能なまたは文献既知の塩化スルホニルＲｘＳＯ２Ｃｌから調製し得る。
【００６２】
当業者はよく理解するところであるが、本発明方法において、原料試薬または中間体化合物におけるヒドロキシルまたはアミノ基などの特定の官能基は、保護基により保護する必要があり得る。従って、式(１)で示される化合物の製造では、適当な段階で１つ以上の保護基の除去が関わり得る。官能基の保護および脱保護については文献[“Protective Groups in Organic Chemistry(有機化学における保護基)”edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press、および“Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成における保護基)”第２版、T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Intersicence (1991)]に総括的な記載がある。
【００６３】
式(２)、(３)、(４)および(５)、(６)、(７)、および(８)で示される化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献既知であるか、または既知技法により容易に調製し得る。
式(１)で示される化合物は他の式(１)で示される化合物から化学的修飾により調製し得る。化学的修飾の例は標準的アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、リン酸化、芳香族ハロゲン化およびカップリング結合反応を含む。これらの反応は新しい置換基の付加に、または既存の置換基の修飾に使用し得る。あるいは、式(１)で示される化合物の既存の置換基を、例えば、酸化、還元、脱離、加水分解、または他の開裂反応により修飾して式(１)で示される他の化合物を生成させることもできる。
【００６４】
新規中間体化合物は本発明のさらなる局面を形成する。
上記式(１)の化合物はすでに検討したように、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルに変換することができる。該塩は、好ましくは塩基性付加塩である。
【００６５】
式(１)で示される化合物は医薬としての活性、とりわけケモカインレセプター(特に、ＣＸＣＲ２)活性のモジュレーターとしての活性を有し、ケモカインの過剰もしくは異常な産生により悪化するかまたはそれを原因とするヒトおよび非ヒト動物における症状／疾患の(治療または予防)処置に使用することができる。かかる症状／疾患の例は以下のとおりである(それぞれ独立して処置する)：
【００６６】
(１)(呼吸気道)
閉塞性気道疾患は以下のとおり：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；喘息、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、とりわけ慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えば、クループ鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)および血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および特発性間質性肺炎；
【００６７】
(２)(骨および関節)
リウマチ様関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎；
【００６８】
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、顕微鏡的大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹)；
【００６９】
(５)(中枢および末梢神経系)
神経変性疾患および痴呆障害、例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン病、ＨＩＶ脳疾患(ＡＩＤＳ痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭痴呆、レヴィー小体痴呆および脈管性痴呆；多発性神経障害、例えば、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根神経障害、多病巣性運動神経障害、神経叢障害；ＣＮＳ脱髄、例えば、多発性硬化症、急性播種性／出血性脳脊髄膜炎、および亜急性硬化性全脳炎；神経筋障害、例えば、重症筋無力症およびランバート−イートン症候群；脊椎障害、例えば、熱帯性痙性不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；傍腫瘍性症候群、例えば、小脳変性および脳脊髄炎；ＣＮＳ損傷；偏頭痛；および発作。
【００７０】
(６)(他の組織および全身性疾患)
アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩgＥ症候群、らい腫性らい、および特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着、および敗血症；
【００７１】
(７)(同種移植片拒絶反応)例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
(８)癌、とりわけ非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性メラノーマ、前立腺癌および扁平上皮肉腫、および腫瘍転移、非メラノーマ皮膚癌および化学予防的転移；
(９)血管形成が、上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関連する疾患(例えば、ＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症)；
(１０)のう胞性線維症；
(１１)火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２)生殖性疾患(例えば、排卵、月経および着床の障害、早産、子宮内膜症)；
(１３)心臓、脳、末梢四肢およびその他の器官における再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症阻害。
【００７２】
従って、本発明は治療に使用する式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカインレセプターがＣＸＣケモカインレセプターのサブファミリーに属する場合、より好ましくは、標的ケモカインレセプターがＣＸＣＲ２レセプターである場合の疾患の処置に使用する。
【００７３】
本発明化合物により処置し得る特定の症状は、癌、血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルと関連する疾患、および炎症性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症である。
【００７４】
本発明のさらなる側面として、式(１)で示されるある特定の化合物は、ＣＸ３ＣＲ１レセプターのアンタゴニストとしての用途を有し得る。かかる化合物は中枢および末梢神経系の障害の処置、およびミクログリアの活性化および／または白血球の浸潤を特徴とする他の症状(例えば、発作／虚血および頭部損傷)の処置に特に有用であることが予測される。
【００７５】
さらなる側面において、本発明は医薬として使用する式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
なおさらなる側面において、本発明は、ケモカインレセプター活性の調節が有益であるようなヒトの疾患または症状処置用医薬として使用する上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
【００７６】
なおさらなる側面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症の処置用医薬として使用する上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
【００７７】
さらなる側面において、本発明は治療用医薬の製造における上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
なおさらなる側面において、本発明はケモカインレセプター活性の調節が有益であるようなヒトの疾患または症状処置用医薬の製造における上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
【００７８】
なおさらなる側面において、本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症の処置用医薬の製造における上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの使用について提供する。
【００７９】
本明細書の文脈において、用語“治療”とは、それを否定する特別の指示がない限り、“予防”の意味も包含する。従って、“治療的”および“治療上”という用語も同様に解釈すべきである。
【００８０】
本発明はなおさらに、ケモカインがケモカイン(とりわけＣＸＣＲ２)レセプターに結合するケモカイン介在疾患の処置法であって、上記定義の式で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた炎症性疾患、とりわけ、喘息、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、変形性関節症または骨粗しょう症に罹患している患者またはその危険のある患者の当該疾患の処置法であって、上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルの治療有効量を当該患者に投与することを含む方法を提供する。
上記の治療的使用における投与用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および兆候として現れている障害によって変わる。
【００８２】
式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルはそれ自体で使用し得るが、一般には、式(１)の化合物／塩／溶媒和物／エステル(有効成分)を医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体と組合わせた医薬組成物の形態で投与する。投与様式によって、該医薬組成物は、好ましくは、０.０５〜９９％ｗ(重量によるパーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０〜７０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの有効成分を含んでなる；重量によるパーセントは組成物の総量に基づく。
【００８３】
本発明はまた医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを組合わせた式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明はさらに本発明の医薬組成物の製造法であって、上記定義の式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルと医薬的に許容し得るアジュバント、賦形剤または担体とを混合することを含む方法を提供する。該医薬組成物は局所的に(例えば、肺および／または気道に、または皮膚に)溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エーロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；または全身的に、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末もしくは顆粒の形態で経口投与により、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経口投与により、または坐剤の形態で直腸投与により、または経皮的に投与し得る。好ましくは本発明化合物は経口で投与される。
【００８５】
その治療薬としての使用に加えて、式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステルは、新規治療薬探索研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験室動物におけるケモカイン調節活性の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化の薬理学的手段としても有用である。
【００８６】
本発明はさらに、式(１)で示される化合物、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはインビボで加水分解可能なエステル、または式(１)で示される化合物を含有してなる医薬組成物もしくは製剤を、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、変形性関節症または骨粗しょう症のいずれか一つを処置するための治療および／または薬剤と共に、同時にまたは連続的に投与する場合の組合せ治療に関する。
【００８７】
とりわけ、炎症性疾患、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のためには、本発明化合物と、抗−ＴＮＦモノクローナル抗体(レミケード(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびＤ.サブ２.Ｅ.サブ７.など)およびＴＮＦレセプター免疫グロブリン分子(エンブレル・レグ(Enbrel.reg.)など)などのＴＮＦ−αインヒビター；非選択性ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビター(ピロキシカム、ジクロフェナック、；ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類；メフェナム酸などのフェナム酸類；インドメタシン、スリンダック、アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチル酸類)、ＣＯＸ−２インヒビター(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど)、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金などの薬剤とを組合せ得る。炎症性腸疾患および過敏性腸障害については、さらに簡便な薬剤として、スルファサラジンと５−ＡＳＡ、局所および全身用ステロイド、免疫活性調節因子および免疫抑制剤、抗生物質、プロバイオティクスおよび抗インテグリンなど含む。
【００８８】
本発明はさらに本発明化合物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)インヒビター、またはジロイトン(zileuton)などの５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−(５−置換)チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−tert−ブチルフェノール・ヒドラゾン；ゼネカＺＤ−２１２８などのメトキシテトラヒドロフラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９,０１０などのピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０などの２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５などのインドールおよびキノリン化合物などとの組合せに関する。
【００８９】
本発明はさらに本発明化合物と、Ｌ−６５１,３９２などのフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラスト(Ontazolast)などのベンゾキサラミン(benzoxalamine)；ＢＩＩＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシイミダミド；およびザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹｘ７１９５からなる群より選択されるロイコトリエンＬＴＢ.サブ４.、ＬＴＣ.サブ４.、ＬＴＤ.サブ４.、およびＬＴＥ.サブ４.に対するレセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
【００９０】
本発明はさらに本発明化合物と、イソ型ＰＤＥ４Ｄのインヒビターを含むＰＤＥ４インヒビターとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)、およびクロルフェニラミン(chlorpheniramine)などの抗ヒスタミンＨ.サブ１.レセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、胃防御Ｈ.サブ２.レセプターアンタゴニストとの組合わせに関する。
【００９１】
本発明はさらに本発明化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフィリンなどのα.サブ１.−およびα.サブ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮因子交感神経興奮剤との組合わせに関する。
【００９２】
本発明はさらに本発明化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンなどの抗コリン作動薬との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールなどのβ.サブ１.−およびβ.サブ２.−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリンレセプター(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの組合わせに関する。
【００９３】
本発明はさらに本発明化合物と、インスリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣薬との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、全身副作用を減少させた吸入型糖質コルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカソン、およびフランカルボン酸モメタゾンなどとの組合わせに関する。
【００９４】
本発明はさらに本発明化合物と、マトリックス・メタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼ、およびゲラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけ、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメリシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−１２のインヒビターとの組合わせに関する。
【００９５】
本発明はさらに本発明化合物と、ケモカイン・レセプター機能の他のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてのＣＸ３ＣＲ１との組合わせに関する。
【００９６】
本発明はさらに本発明化合物と、抗ウイルス剤、例えば、ビラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファミシクロビルなど、およびバラント(Valant)などの抗敗血症化合物との組合わせに関する。
本発明はさらに本発明化合物と、カルシウムチャンネル・ブロッカーなどの心臓血管系用剤、スタチンなどの脂質低下剤、フィブレート、ベータブロッカー、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシン−２レセプターアンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤との組合わせに関する。
【００９７】
本発明はさらに本発明化合物と、ＣＮＳ用剤、例えば、抗抑うつ剤(セルトラリンなど)、抗パーキンソン病剤(デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、セレジンおよびラサギリンなどのＭＡＯＢインヒビター、タスマール(Tasmar)などのcomＰインヒビター、Ａ−２インヒビター、ドーパミン再取込みインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストおよびニューロン一酸化窒素シンターゼのインヒビター)、およびドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２インヒビター、プロペントフィリンまたはメトリフォネート(metryfonate)などの抗アルツハイマー剤との組合わせに関する。
【００９８】
本発明はさらに本発明化合物と、(ｉ)トリプターゼインヒビター；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)インヒビター；(iｖ)ＩＭＰＤＨインヒビター；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子インヒビター；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼインヒビター；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；(ix)キニン−Ｂ.サブ１.−およびＢ.サブ２.−レセプターアンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えば、コルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ・インヒビター、例えば、アロプリノール；(xii)尿酸排泄剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント；talnetant)、およびＤ−４４１８からなる群より選択されるタキキニンＮＫ.サブ１.およびＮＫ.サブ３.レセプターアンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼインヒビター；(xxi)ＴＮＦδ変換酵素インヒビター(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発性一酸化窒素シンターゼインヒビター(ｉＮＯＳ)；または(xxiii)ＴＨ２細胞上で発現した誘因物質レセプター相同性分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)との組合わせに関する。
【００９９】
本発明化合物はまた、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスなどの骨粗しょう症剤、およびＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートなどの免疫抑制剤との組合わせにも使用し得る。
【０１００】
本発明化合物はまた、変形性関節症の処置用既存治療剤と組合わせても使用し得る。組合わせに使用すべき適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症薬(以下、ＮＳＡＩＤという)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナック；ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸類；メフェナム酸などのフェナメート類；インドメタシン、スリンダック、アパゾン；フェニルブタゾンなどのピラゾロン類；アスピリンなどのサリチル酸類；セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなどのＣＯＸ−２インヒビター；鎮痛剤および関節内療法剤、例えば、コルチコステロイドおよびヒアルガンなどのヒアルロン酸類およびシンビスク(synvisc)およびＰ２Ｘ７レセプターアンタゴニストを含む。
【０１０１】
本発明化合物はまた、癌処置用の既存治療薬と組合わせて使用することもできる。組合せに使用し得る適切な薬剤は以下のとおりである：
(i)医学腫瘍学に使用される抗増殖性／抗悪性腫瘍剤、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(Taxol)；登録商標)などの抗葉酸剤)；抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンなどのアンスラサイクリン類)；抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類およびタキソールおよびタキソテレ(taxotere)などのタキソイド類)；およびトポイソメラーゼ・インヒビター(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
【０１０２】
(ii)静細胞因子(cytostatic agent)、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン)、およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼのインヒビター；
【０１０３】
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能のインヒビター)；
(iv)増殖因子機能のインヒビター、例えば、かかるインヒビターは増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗−erbｂ２抗体トラスツズマブ[ヘルセプチン(Herceptin；商標)]および抗errbｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼインヒビター、チロシン・キナーゼインヒビターおよびセリン／スレオニン・キナーゼインヒビター、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーのインヒビター(例えば、ＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼインヒビター、例えば、Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーのインヒビターおよび、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーのインヒビター；
【０１０４】
(ｖ)血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤などの抗血管形成剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[アバスチン(Avastin)商標]；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示された化合物)、および他のメカニズムにより作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、およびアンギオスタチン)；
【０１０５】
(vi)コンブレタスタチン(Combretastatin)Ａ４などの血管傷害剤および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
(vii)アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ２５０３などの上記掲載の標的を目標とするもの、抗−rasアンチセンス；
【０１０６】
(viii)遺伝子治療法、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換する方法、シトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼまたはバクテリア・ニトロレダクターゼ酵素を用いる遺伝子目標酵素プロドラッグ(ＧＤＥＰＴ)法、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対し、患者の寛容性を増加させる方法；および
【０１０７】
(ix)免疫療法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによる形質導入など、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボもしくはインビボ法、Ｔ細胞アネルギーを減少させる方法、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いる方法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１０８】
薬理学データ
リガンド結合アッセイ
[１２５I]ＩＬ−８(ヒト、組換え)はアマシャム(Amersham)(英国)から購入した；その比活性は２,０００Ｃｉ／mmolであった。他の試薬類はすべて分析用のものであった。高レベルのhrＣＸＣＲ２はＨＥＫ２９３細胞(ヒト胎児腎臓２９３細胞ＥＣＡＣＣ No.８５１２０６０２)にて発現させた(Lee et al. (1992) J. Biol. Chem. 267 pp16283-16291)。hrＣＸＣＲ２ｃＤＮＡはヒト好中球ｍＲＮＡから増幅し、クローン化した。該ＤＮＡはＰＣＲスクリプト(ストラタジーン；Stratagene)にクローン化し、クローンはＤＮＡにより同定した。コーディング配列は真核細胞発現ベクターＲｃＣＭＶ(インビトロゲン；Invitrogen)にサブクローン化した。プラスミドＤＮＡはキアゲン・メガプレップ(Quiagen Megaprep)２５００にて調製し、リポフェクタミン試薬(ギブコＢＲＬ)にてＨＥＫ２９３細胞に形質移入した。最高度発現クローンの細胞を０.２％(w/v)エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)含有リン酸バッファー食塩水に取込み、遠心分離した(２００ｇ、５分間)。細胞ペレットを氷冷均一化バッファー[１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ−ＥＤＴＡおよび一群のプロテアーゼインヒビター(１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、２μｇ／mlダイズトリプシンインヒビター、３ｍＭベンザミジン、０.５μｇ／mlロイペプチンおよび１００μｇ／mlバシトラシン)]に再懸濁し、細胞を１０分間膨潤させた。細胞調製物を手持ちガラス乳鉢／ＰＴＦＥ乳棒ホモジナイザーにて破砕し、細胞膜を遠心分離(４５分間、１００,０００ｇ、４℃)により採取した。膜調製物はタイロード塩溶液(１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２.７ｍＭ−ＫＣｌ、０.４ｍＭ−ＮａＨ２ＰＯ４)、０.１％(w/v)ゼラチンおよび１０％(v/v)グリセロールを添加した均一化バッファー中に−７０℃で保存した。
【０１０９】
アッセイはすべて９６穴マルチスクリーン０.４５μｍ濾過プレート(ミリポア(Millipore)、英国)にて実施した。各アッセイでは、アッセイバッファー[タイロード塩溶液(１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、１.８ｍＭ−ＣａＣｌ２、１ｍＭ−ＭｇＣｌ２、０.１２５mg／mlバシトラシンおよび０.１％(w/v)ゼラチン添加)]〜５０ｐＭの[１２５I]ＩＬ−８および膜(〜２００,０００細胞に等価)を含んでいた。さらに、実施例による式(１)で示される化合物はＤＭＳＯに予め溶かし、１％(v/v)ＤＭＳＯの最終濃度となるまで加えた。アッセイは膜の添加により開始し、室温１.５時間後に膜をミリポア・マルチスクリーン真空マニホールドによる濾過により採取し、アッセイバッファー(バシトラシン不含)にて２回洗浄した。バッキングプレートをマルチスクリーンプレート・アッセンブリーから取り出し、フィルターを室温で乾燥させ、打ち出してコブラ(Cobra)γ−カウンター上でカウントした。
【０１１０】
実施例１〜１３８における式(１)の化合物は、ｐＩＣ５０値が(＞)５.０より大きいことが判明した。例えば、実施例３、４および１１６はｐＩＣ５０値がそれぞれ７.１０、７.１０および６.８０であることが分かった。
【０１１１】
細胞内カルシウム動態化アッセイ
ヒト好中球は、すでに文献(Baly et al. (1997) Methods in Enzymology 287 pp70-72)に記載されているとおりに、保存用バッファー[タイロード塩溶液(１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２.７ｍＭ−ＫＣｌ、０.４ｍＭ−ＮａＨ２ＰＯ４)に５.７ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)を添加]中、ＥＤＴＡ処理末梢血から調製した。
【０１１２】
ケモカインＧＲＯδ(ヒト、組換え)はＲ＆Ｄシステムズ(アビンドン(Abingdon)、英国)から購入した。他の試薬類はすべて分析用のものであった。細胞内遊離カルシウムの変化は、すでに文献(Merritt et al. (1990) Biochem. J. 269, pp513-519)に記載されているとおりに、好中球にカルシウム感受性蛍光色素フルオ−３を負荷することにより蛍光測定法により測定した。細胞は３７℃で１時間、５μＭフルオ−３ＡＭエステル含有負荷バッファー(０.１％(w/v)ゼラチン添加保存バッファー)中に負荷し、負荷バッファーで洗浄し、次いで、５.７ｍＭグルコース、０.１％(w/v)ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)、１.８ｍＭ−ＣａＣｌ２および１ｍＭ−ＭｇＣｌ２添加タイロード塩溶液に再懸濁した。細胞は黒色壁・透明底の９６穴マイクロプレート(コースター、ボストン、米国)にピペットで移し、遠心分離(２００ｇ、５分間、室温)した。
【０１１３】
実施例による式(１)の化合物はＤＭＳＯに予め溶かし、０.１％(v/v)ＤＭＳＯの最終濃度に達するまで加えた。アッセイはＡ５０濃度のＧＲＯδの添加により開始し、フルオ−３蛍光(δＥｘ＝４９０ｎｍおよびδＥｍ＝５２０ｎｍ)の透過光増大をＦＬＩＰＲ(蛍光測定イメージプレート・リーダー；モレキュラー・ディバイス、サニーベイル、米国)にてモニターした。
実施例による式(１)の化合物は、試験の結果、ヒト好中球におけるＣＸＣＲ２レセプターのアンタゴニストであることが判明した。
【０１１４】
本発明につき、以下の非制限実施例により説明するが、特に断りのない限り、以下のとおりとする：
(ｉ)核磁気共鳴(ＮＭＲ)を記載している場合、バリアン・ユニティ・イノバ３００または４００ＭＨｚ分析計にて測定した。１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な解析に有用なプロトンをデルタ値として引用し、内部基準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対し１００万分の１(ｐｐｍ)で示した。
(ii)質量分析(ＭＳ)スペクトルはフィンニガン・マット(Finnigan Mat)ＳＳＱ７０００またはマイクロマス・プラットホーム分析計にて測定した。
(iii)実施例の標題化合物と副題化合物および方法は、アドバンスド・ケミカル・デベロープメント・インク(カナダ)からのＡＣＤ／名称プログラム(４.５５版)を用いて命名した。
【０１１５】
(iv)順相カラムクロマトグラフィーおよび順相ＨＰＬＣはシリカカラムにより実施した。逆相高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)での精製は、ウオーターズ６００ポンプ・コントローラー、ウオーターズ２４８７検出計およびギルソン(Gilson)ＦＣ０２４フラクションコレクターを備えたウオーターズ・マイクロマスＬＣＺ、またはウオーターズ・デルタ・プレップ４０００またはギルソン自動精製システムを用い、シンメトリー、ノバパック(NovaPak)またはＥｘ−テラ(Terra)逆相シリカカラムにより実施した
【０１１６】
(ｖ)以下の略号を使用する：
【表１】
2005538099.tif 000013
【実施例】
【０１１７】
実施例１
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１１】
2005538099.tif 000014
【０１１８】
ＤＣＭ(１５ml)中、工程iv)の副題生成物(０.４０ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(０.１６ml)を加え、２時間撹拌を続けた。反応溶液をＨ２Ｏ(２×２０ml)で抽出し、有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をＴＨＦ(１０ml)に希釈し、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ(２ml)により室温で３０分間処理した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(３０ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(３０ml)に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して白色固体を得た。この物質をさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより、次いで逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相))により精製して標題化合物を白色固体を得た。収量：２５mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.41-7.12 (3H, m), 5.79 (1H, s), 4.70 (1H, br. s), 4.38 (2H, s), 3.41-3.25 (2H, m), 3.22 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０１１９】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
ＤＭＦ(５０ml)中、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(１１.２６ｇ)の懸濁液に、水酸化カリウム(４.６１ｇ)／Ｈ２Ｏ(２５ml)の水溶液を加えた。３０分間撹拌を続け、その間に溶液とし、これに臭化２,３−ジフルオロベンジル(１４.４６ｇ)／ＴＨＦ(１０ml)の溶液を滴下した。２０時間撹拌した後、スラリーをＨ２Ｏ(５００ml)で希釈し、３０分間撹拌して濾過した。濾過物をＨ２Ｏ(４×１００ml)およびイソヘキサン(４×１００ml)で洗浄し、減圧下に２４時間乾燥して副題化合物を白色固体として得た。収量：１４.１ｇ。
MS APCI(+ve) 309 [M+CH3COO-]+
【０１２０】
ii)６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−アミン
工程ｉ)の副題生成物とオキシ塩化リン(５０ml)との溶液にＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(５ml)を加え、２時間加熱還流した。反応物を冷却し、熱Ｈ２Ｏ(５００ml)中に注ぎ、混合物を２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ(３×２５０ml)で抽出し、有機層を併合して乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して副題化合物を緑色泡状物として得た。この粗生成物はそのまま工程iii)にて使用した。収量：１２.３ｇ。
MS: APCI(+ve) 329 [M+CH3COO-]+
【０１２１】
iii)(２Ｒ)−２−({６−アミノ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}アミノ)プロパン−１−オール
ＮＭＰ(１０ml)中のＲ−アラニノール(２.０ml)および工程ii)の副題生成物(１.９ｇ)の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.９２ml)を加え、１００℃で５日間撹拌し、Ｈ２Ｏ(２００ml)に注ぎ、沈殿を濾過した。この固体を減圧乾燥し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：１.８０ｇ。
MS: APCI(+ve) 327 [M+H]+
【０１２２】
iv)Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジアミン
ＤＭＦ(１０ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(２.８３ｇ)および工程iii)の副題生成物(１.８ｇ)の溶液にイミダゾール(１.２ｇ)を加えた。反応物を２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(１００ml)およびＨ２Ｏ(２００ml)に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出し、有機層を併合して、Ｈ２Ｏ(１００ml)および食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して粗製固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(５０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色油状物として得た。収量：１.８０ｇ。
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
【０１２３】
実施例２
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１２】
2005538099.tif 000015
【０１２４】
実施例１工程iv)の副題生成物(０.４０ｇ)、４−ジメチルアミノピリジン(０.１２ｇ)およびピリジン(１０ml)からなる溶液に、塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルを室温で加え、２０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(５０ml)および硫酸銅(II)溶液(６０ml)に分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。得られた油状物をＴＨＦ(１０ml)に希釈し、フッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、２ml)により室温で３０分間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(２０ml)に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を併合して、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、粗製白色固体を得た。この物質をさらに逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相)により精製して標題化合物を白色固体を得た。収量：６０mg。
MS APCI(+ve) 471 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.20 (m, 2H), 1.03 (d, 3H)。
【０１２５】
実施例３
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−メタンスルホンアミド
【化１３】
2005538099.tif 000016
【０１２６】
ＴＨＦ(１０ml)中、工程iii)の副題生成物(０.１８ｇ)の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、２ml)により室温で２時間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)と飽和塩化アンモニウム溶液(２０ml)に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を併合して、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、粗製白色固体を得た。この物質をさらに逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相)により精製して標題化合物を白色固体を得た。収量：２５mg。
MS APCI(+ve) 369 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.23 (t, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.40 (dt, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.07 (d, 3H)。
【０１２７】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)(２Ｒ)−２−{[６−アミノ−２−(ベンジルチオ)ピリミジン−４−イル]アミノ}プロパン−１−オール
ＮＭＰ(６ml)中のＲ−アラニノール(１２.０ml)および２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−アミン(１.９ｇ)(Nugent, R.A., et al. PCT Int. Appl. 1996.252pp. ＷＯ９６３５６７８−Ａ１)の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６.０ml)を加え、１００℃で３日間撹拌し、Ｈ２Ｏ(２００ml)に注ぎ、沈殿を濾過した。この固体を減圧乾燥し、副題化合物を淡い砂状の黄色固体として得た。収量：４.１ｇ。
MS: APCI(+ve) 291 [M+H]+
【０１２８】
ii)２−(ベンジルチオ)−Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)ピリミジン−４,６−ジアミン
ＤＭＦ(１０ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(０.３４ｇ)および工程ｉ)の副題生成物(０.６ｇ)の溶液にイミダゾール(０.２９ｇ)を加えた。反応物を２４時間撹拌し、さらに当量の塩化tert−ブチルジメチルシリルとイミダゾールを添加した。さらに２４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)およびＨ２Ｏ(２００ml)に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出し、有機層を併合して、Ｈ２Ｏ(１００ml)および食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して粗製固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(１：１Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.５０ｇ。
MS: APCI(+ve) 405 [M+H]+
【０１２９】
iii)Ｎ−(２−ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
ＤＣＭ(１０ml)中、工程ii)の副題生成物(０.２０ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２６ml)の溶液に、塩化メタンスルホニル(８５μｌ)を０℃加えた。氷浴を除き、２時間撹拌を続けた。反応溶液をＨ２Ｏ(２×２０ml)で抽出し、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をメタノール(１０ml)に希釈し、炭酸カリウム(０.１５ｇ)で室温２時間処理した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)とＨ２Ｏ(２０ml)に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を併合、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して副題化合物を粗製の白色固体として得た。この物質をそのまま次工程にて使用した。収量：０.２３ｇ。
MS APCI(+ve) 483 [M+H]+
【０１３０】
実施例４
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
2005538099.tif 000017
【０１３１】
ピリジン(１０ml)中、実施例３工程ii)の副題生成物(０.４０ｇ)および４−ジメチルアミノピリジン(０.１７ｇ)の溶液に塩化フェニルスルホニル(０.２０ｇ)を加え、室温で２４時間撹拌した。１０％炭酸カリウム溶液(１０ml)にて反応を停止し、水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。粗製物質をＴＨＦ(１０ml)に溶かし、室温で１５分間、フッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、５ml)で処理した。反応を１Ｍ塩酸(１０ml)で停止させ、水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。次いで、有機層を併合し、食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して粗製のゴム状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(２％メタノール／ＤＣＭ)により精製してゴム状物質を得た。この物質をエタノール(２５ml)とＨ２Ｏ(５ml)で処理し、揮発性部分を減圧除去して標題化合物を白色固体として得た。収量：０.３９ｇ。
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.87 (d, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.22 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 1.04 (d, 3H)。
【０１３２】
実施例５
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化１５】
2005538099.tif 000018
【０１３３】
実施例３工程ii)の副題生成物(５０mg)とピリジン(０.５ml)からなる溶液に塩化３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル(０.６０ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１６mg)を加えた。反応混合物を一夜撹拌した。この反応液に過剰の１Ｍ塩酸を加え、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)に希釈した。これをＨ２Ｏ(２×２０ml)と食塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して白色固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(勾配９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)にて精製し、標題化合物を固体として得た。収量：２４mg。
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.26-7.30 (5H, m), 5.73 (1H, s),5.30 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.66 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
【０１３４】
実施例６
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１−フェニルメタンスルホンアミド
【化１６】
2005538099.tif 000019
【０１３５】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)とピリジン(１ml)からなる溶液に塩化フェニルメタンスルホニル(０.２８ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)を加えた。反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、７ml)を加え、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)と１Ｍ塩酸で希釈した。これをＨ２Ｏ(２×２０ml)と食塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 445 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.24-7.40 (10H, m), 5.76 (1H, s), 5.02 (1H, bs), 4.43 (2H, s), 4.31 (2H, s) 4.02 (1H, br. s), 3.65-3.70 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
【０１３６】
実施例７
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2005538099.tif 000020
【０１３７】
標題化合物は実施例６の手法に従い、塩化２−クロロベンゼンスルホニル(０.３１ｇ)、実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.14 (1H, d), 7.48 (2H, bs),7.22-7.35 (6H, m), 5.84 (1H, s), 5.03 (1H, bs), 4.25 (2H, s), 3.98 (1H, bs) 3.54-3.66 (1H, m), 3.49-3.54 (1H, m),1.21 (3H, d)。
【０１３８】
実施例８
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−４−シアノベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2005538099.tif 000021
【０１３９】
標題化合物は実施例６の手法に従い、塩化４−シアノベンゼンスルホニル(０.３０ｇ)、実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量：４５mg。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.05 (2H, d), 7.74 (2H, d),7.19-7.34 (5H, m), 5.85 (1H, s), 5.44 (1H, d), 4.13 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m),1.21 (3H, d)。
【０１４０】
実施例９
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−４−クロロベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2005538099.tif 000022
【０１４１】
標題化合物は実施例６の手法に従い、塩化４−クロロベンゼンスルホニル(０.３１ｇ)、実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量：１８mg。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.80 (2H, d),7.40 (2H, d), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.15 (1H, bs), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs) 3.60-3.80 (1H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
【０１４２】
実施例１０
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−２−シアノベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2005538099.tif 000023
【０１４３】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)とピリジン(１ml)からなる溶液に塩化２−シアノベンゼンスルホニル(０.３０ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を加え、１６時間撹拌した。この反応液に１Ｍ塩酸(３０ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。これをＨ２Ｏ(３×２０ml)と食塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して固体を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、７：３)により、さらにカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)により精製して標題化合物を得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.20 (1H, d), 7.58-7.62 (1H, m), 7.62-7.78 (1H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 7.19-7.35 (5H, m), 5.80 (1H, s), 5.48 (1H, bs), 4.25(2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d)。
【０１４４】
実施例１１
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−３−シアノベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2005538099.tif 000024
【０１４５】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)とピリジン(１ml)からなる溶液に塩化３−シアノベンゼンスルホニル(０.３０ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を加え、１６時間撹拌した。この反応液に１Ｍ塩酸(３０ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。これをＨ２Ｏ(３×２０ml)と食塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して固体を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、７：３〜１：１)により精製して標題化合物を白色固体として得た。収量：４５mg。
MS APCI(+ve) 456 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.20-7.40 (6H, m), 5.90 (1H, s), 5.50 (1H, d), 4.32 (2H, s), 3.50-3.80 (2H, m), 1.21 (3H, d)。
【０１４６】
実施例１２
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2005538099.tif 000025
【０１４７】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)とピリジン(１ml)からなる溶液に塩化３−クロロベンゼンスルホニル(０.３０ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を加え、１６時間撹拌した。この反応液に１Ｍ塩酸(３０ml)を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。これをＨ２Ｏ(３×２０ml)と食塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 465 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.93 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.55 (1H, m), 7.45 (1H, t), 7.20-7.40 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.20 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.60-3.70 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 1.21 (3H, d)。
【０１４８】
実施例１３
Ｎ−(５−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド
【化２３】
2005538099.tif 000026
【０１４９】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.２ｇ)とピリジン(４ml)からなる溶液に塩化２−(アセチルアミノ)−１,３−チアゾール−４−スルホニル(０.１９ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(６０mg)を加えた。反応混合物を４日間撹拌した。この反応液にさらに塩化スルホニル(０.７５ｇ)を加え、２日間撹拌した。この反応液に１Ｍ塩酸(２０ml)とＴＨＦ(２０ml)を加えた。これを１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈した。これをＨ２Ｏ(３×２０ml)と食塩水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.20-7.37 (5H, m), 5.75 (1H, bs), 4.69 (1H, bs), 4.27 (2H, bs), 3.31-3.39 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.12 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
【０１５０】
実施例１４
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−２−(メチルスルホニル)べゼンスルホンアミド
【化２４】
2005538099.tif 000027
【０１５１】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.２ｇ)とピリジン(４ml)からなる溶液に塩化２−(メチルスルホニル)ベンゼンスルホニル(０.１９ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(５９mg)を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を除去し、ＴＨＦ(２ml)と水酸化ナトリウム(１０％、３ml)を加え、２時間撹拌を続けた。揮発性部分を減圧下除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、蒸発させた。この残渣に１Ｍ塩酸(３０ml)とＴＨＦ(１０ml)を加えた。これを室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。これをＨ２Ｏ(２×２０ml)と食塩水(２０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.31-8.34 (1H, dd), 8.23-8.26 (1H, dd),7.30-7.40 (2H, d), 7.18-7.30 (3H, m), 6.18 (1H, s), 4.90 (1H, d), 4.20 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.61-3.65 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.45 (3H, s), 1.21 (3H, d)
【０１５２】
実施例１５
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−４−(メチルスルホニル)ベゼンスルホンアミド
【化２５】
2005538099.tif 000028
【０１５３】
標題化合物は実施例１４の手法に従い、塩化４−メチルスルホニルベンゼンスルホニル(０.１９ｇ)、実施例３工程ii)の副題生成物(０.２ｇ)、およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(６０mg)を使用して合成し、白色固体として得た。収量：６０mg。
MS APCI(+ve) 510 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 8.09-8.12 (1H, d), 7.97-8.00 (2H, d), 7.20-7.30 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.65 (1H, bs), 4.28 (2H, s), 4.00 (1H, bs), 3.69-3.71 (1H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.05 (3H, s), 1.17-1.19 (3H, d)。
【０１５４】
実施例１６
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)プロパン−１−スルホンアミド
【化２６】
2005538099.tif 000029
【０１５５】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.２ｇ)とＤＣＭ(３ml)の溶液に塩化プロパン−１−スルホニル(０.１４ｇ)を加え、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４ｇ)を０℃で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物にさらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１４ｇ)を加え、さらに２４時間撹拌した。減圧下にＤＣＭを除去し、残渣をＴＨＦ(２ml)に溶かした。この混合物に水酸化ナトリウム(１０％、２ml)を加え、一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈した。水層から有機層を分離し、蒸発乾固した。この残渣に１Ｍ塩酸(３０ml)とＴＨＦ(１０ml)を加えた。これを室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。有機層を食塩水(３０ml)で洗浄した。併合した有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 397 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.21-7.41 (5H, m), 5.94 (1H, s), 5.05 (1H, d) 4.30 (2H, s), 4.10 (1H, bs), 3.68-3.73 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.16-3.21 (2H, t), 1.77-1.90 (2H, m), 1.21 (3H, d). 1.00 (3H, t)。
【０１５６】
実施例１７
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化２７】
2005538099.tif 000030
【０１５７】
ピリジン(１ml)中、実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)に塩化３−クロロ−１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル(０.３４ｇ)を加え、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。この反応混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を加え、３時間撹拌した。この混合物に１Ｍ塩酸(３０ml)を加え、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)、次いで食塩水(２０ml)で抽出した。併合した有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：１)〜ＥｔＯＡｃ)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 484[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.22-7.37 (5H, m), 5.87 (1H, s), 4.95 (1H, br,s), 4.27 (2H, m), 4.0 (1H, br. s), 3.80 (3H, s), 3.66-3.70 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.20 (3H, d)。
【０１５８】
実施例１８
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−メチルプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化２８】
2005538099.tif 000031
【０１５９】
標題化合物は実施例１７の手法に従い、塩化１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル(０.３０ｇ)、実施例３工程ii)の副題生成物(０.１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３０mg)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(１Ｍ／ＴＨＦ、４ml)を使用して合成し、白色固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 463[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.21-7.36 (5H, m), 5.79 (1H, s), 4.95 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.0 (1H, br. s), 3.70 (3H, s), 3.64-3.68 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.39 (3H, s),1.20 (3H, d)。
【０１６０】
実施例１９
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化２９】
2005538099.tif 000032
【０１６１】
工程iii)の副題生成物(０.２０ｇ)にエタノールアミン(３.０ml)を加え、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物にＥｔＯＡｃ(５０ml)およびＨ２Ｏ(５０ml)を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(２×２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、固体を濾取し、溶媒を減圧下除去して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、１：１)により精製し、標題化合物を固体として得た。収量：３０mg。
MS APCI(+ve) 355[M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.19-7.40 (5H, m), 5.91 (1H, s), 5.45 (1H, t), 4.33 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.52 (2H, m), 3.13(3H, s)。
【０１６２】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)２−(ベンジルチオ)ピリミジン−４,６−ジオール
エタノール／Ｈ２Ｏ(６０ml／６０ml)に溶かした水酸化ナトリウム(３.３０ｇ)の溶液を２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(１０.００ｇ)に加え、その混合物を１０分間撹拌した。臭化ベンジル(１３.４５ｇ)を次いで滴下し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を０℃に１時間冷却し、沈殿を濾取、Ｈ２Ｏ(１００ml)で洗い、減圧乾燥して副題化合物をクリーム色固体として得た。収量：１５.０ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 7.41-7.46 (2H, m), 7.20-7.40 (4H, m), 4.39 (2H, s)。
【０１６３】
ii)２−(ベンジルチオ)ピリミジン−４,６−ジクロロピリミジン
工程ｉ)の副題生成物(５.０ｇ)とオキシ塩化リン(３５ml)とのスラリーにＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(７ml)を加え、１０時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、氷上に注ぎ込んだ。この混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出し、食塩水(２×１００ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、１０〜２０％)により精製し、標題化合物を得た。収量：４.１０ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 4.38 (2H, s)。
【０１６４】
iii)Ｎ−[２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル]メタンスルホンアミド
ＤＭＦ(３０ml)中メタンスルホンアミド(１.４７ｇ)に６０％水素化ナトリウム(０.５９ｇ)を室温で添加し、１時間撹拌した。次いで、この混合物に工程ii)の副題生成物を加え、その混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ(５０ml)と１Ｍ塩酸(５０ml)を加えた。有機層を分離し、食塩水(２０ml)で洗い、併合して乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：１.６０ｇ。
MS APCI (+ve)  330 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.40-7.42 (2H, d), 7.20-7.40 (3H, m), 6.70 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.30 (3H, s)。
【０１６５】
実施例２０
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化３０】
2005538099.tif 000033
【０１６６】
ＮＭＰ(１ml)中の実施例１９工程iii)の副題生成物(０.２０ｇ)に、(２Ｒ)−２−アミノブタン−１−オール(１.０ｇ)を加え、その反応液を１００℃に２日間加熱した。反応液にＥｔＯＡｃ(５０ml)とＨ２Ｏ(５０ml)を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(２×２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄した。有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、１：１)により精製し、標題化合物を固体として得た。収量：１５mg。
MS APCI(+ve) 382 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.2-7.40 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.80 (1H, bs), 4.30 (2H, s), 3.85 (1H, bs), 3.30-3.45 (2H, m),3.20 (3H, s), 1.41-1.64 (1H, m), 1.3-1.42 (1H, m), 0.83 (3H, t)。
【０１６７】
実施例２１
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化３１】
2005538099.tif 000034
【０１６８】
実施例１９工程iii)の副題生成物(０.２０ｇ)とＮＭＰ(０.５ml)との溶液に２−アミノプロパン−１,３−ジオール(１.０ｇ)を加え、反応液を１００℃に２日間加熱した。反応液にＥｔＯＡｃ(５０ml)とＨ２Ｏ(５０ml)を加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(２×２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。これをカラムクロマトグラフィー(１：１ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ)により精製し、標題化合物を固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 385 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.85 (1H, s), 4.63 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.40 (4H, bs),3.20 (3H, s)。
【０１６９】
実施例２２
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(２Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化３２】
2005538099.tif 000035
【０１７０】
ＮＭＰ(２ml)中、実施例１９工程iii)の副題生成物(０.２０ｇ)に、(２Ｒ)−１−アミノ−２−プロパノール(０.４６ｇ)を加え、反応液を８０℃に６時間加熱した。反応液にＥｔＯＡｃ(５０ml)とＨ２Ｏ(２０ml)を加えた。この溶液を塩酸で酸性とした。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ(２×２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄し、次いで有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 370[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.47 (5H, m), 5.90 (1H, s), 5.40 (1H, bs), 4.32 (2H, s), 3.90-4.10 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.10 (3H, bs), 1.20 (3H, d)。
【０１７１】
実施例２３
Ｎ'−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
【化３３】
2005538099.tif 000036
【０１７２】
工程ｉ)の副題生成物(０.２０ｇ)に(Ｒ)−アラニノール(２.０ml)を加え、その混合物を８０℃に２日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、１Ｍ塩酸(２０ml)で酸性とした。水層をさらにＥｔＯＡｃ(５０ml)で抽出した。併合した有機層をＨ２Ｏ(３×２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄した。有機層を分離し、さらにＨ２Ｏ(２×２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄し、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に溶媒を除去して固体を得た。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 398[M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.2-7.40 (5H, m), 5.92 (1H, s), 4.98 (1H, bd), 4.32 (2H, s), 4.07 (1H, bs), 3.68-3.75 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 2.87 (6H, s), 1.20 (3H, d)。
【０１７３】
標題化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ'−[２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
ＤＭＦ(１０ml)中、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホンアミド(１.０ｇ)に６０％水素化ナトリウム(０.２２ｇ)を室温で加え、反応液を５０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦ(１ml)中の実施例１９工程ii)の副題生成物を加えた。この反応混合物にＥｔＯＡｃ(５０ml)と１Ｍ塩酸(５０ml)とを加えた。有機層を分離し、食塩水(２０ml)で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、１：４)により精製し、標題化合物を黄色ゴム状物質として得た。収量：０.４８ｇ。
MS APCI (+ve)  359 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.40-7.42 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.38 (3H, s), 2.92 (6H, s)。
【０１７４】
実施例２４
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１−メチル−２−オキソインドリン−６−スルホンアミド
【化３４】
2005538099.tif 000037
【０１７５】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.２５ｇ)とピリジン(５ml)との冷却溶液に塩化１−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホニル(０.７４ｇ)を加え、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(７５mg)を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物に１Ｍ塩酸(３０ml)を加え、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)、食塩水(２０ml)で抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下に濃縮した。この物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：１０mg。
MS APCI(+ve) 500[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.19-7.32 (5H, m), 7.06 (1H, d), 5.82 (1H, s), 4.65 (1H, t), 4.20 (2H, s), 3.95 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.20-3.41 (2H, m), 3.10 (3H, s), 1.21 (3H, d)。
【０１７６】
実施例２５
１−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
【化３５】
2005538099.tif 000038
【０１７７】
工程iv)の副題生成物(０.５０ｇ)に(Ｒ)−アラニノール(２ml)を加え、その混合物を８０〜９０℃に３日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１Ｌ)に取込み、１Ｍ塩酸(２０ml)で酸性とした。水層を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー(２％メタノール／ＥｔＯＡｃ)により精製して標題化合物を得た；これをさらに逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.39-7.42 (2H, m), 7.19-7.32 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.16 (1H, bs), 4.70 (1H, t), 4.30 (2H, m), 4.32 (2H, s), 3.38-3.45 (1H, m), 3.20-3.38 (3H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 1.95-2.10 (1H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d)。
【０１７８】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
ＤＣＭ(５０ml)中、１−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−プロリン(５.０ｇ)に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(５.２２ｇ)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(２.９１ｇ)を５℃で加えた。この混合物をこの温度で１６時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を５℃に冷却した。この混合物にトリエチルアミン(９.８０ml)およびジエチルアミン塩酸塩(２.８０ｇ)を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。Ｈ２Ｏ(５０ml)を加え、相分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム(２×２０ml)と食塩水(２０ml)で洗浄した。次いで、これを乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発乾固して標題化合物を白色固体として得た。収量：６.０ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 4.62-4.70 (1/2H, m), 4.50-4.60 (1/2H, m), 3.38 -3.65 (2H, m), 3.15 (3H, 2s), 2.98 (3H, 2s), 1.90-2.21 (2H, m),1.78-1.90 (2H, m),1.40-1.42 (9H, 2s)。
【０１７９】
ii)Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
工程ｉ)の副題生成物(５.０ｇ)に４Ｍ塩酸(２０ml)を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ副題化合物を無色固体として得た。収量：３.５０ｇ。
1H NMR δ (DMSO) 9.90 (1H,s, br), 8.40 (1H, s, br), 4.50-4.56 (1H, m), 3.00 -3.30 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.21-2.44 (1H, m), 1.71-1.95 (3H, m)。
【０１８０】
iii)１−(アミノスルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
ジオキサン(５０ml)中、工程ii)の副題生成物(３.７０ｇ)溶液にトリエチルアミン(２.０２ｇ)およびスルファミド(９.９６ｇ)を加えた。この混合物を３日間加熱還流し、次いで冷却し、濾過してメタノール(５０ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(２％メタノール／ＥｔＯＡｃ)により精製し、副題化合物を油状物として得た。収量：１.７０ｇ。
MS APCI(+ve) 222[M+H]+      
1H NMR δ (DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18 -3.34 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.68-1.92 (3H, m)。
【０１８１】
iv)１−({[(２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド
ＤＭＦ(１０ml)中、工程iii)の副題生成物(１.０ｇ)溶液に６０％水素化ナトリウム(０.４２ｇ)を０℃加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで実施例１９工程ii)の副題生成物(１.６０ｇ)／ＤＭＦ(５ml)を滴下した。混合物を室温に戻し、３日間撹拌した。この混合物に１Ｍ塩酸を加え、ＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出した。有機層をＨ２Ｏ(２×５０ml)で洗浄し、有機層を集め、濃縮して副題化合物を沈殿させた。これを濾取し、ＥｔＯＡｃ(２０ml)で洗浄した。収量：１.１０ｇ。
MS APCI(+ve) 455[M+H]+
【表２】
2005538099.tif 000039
【０１８２】
実施例２６
１−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
【化３６】
2005538099.tif 000040
【０１８３】
工程iv)の副題生成物(１.０ｇ)に(Ｒ)−アラニノール(３ml)を加え、その混合物を８０〜９０℃に４日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で処理し、１Ｍ塩酸(１００ml)で酸性とした。水層を分離、蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ)により精製して標題化合物を白色固体として得た。この物質をさらに逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製した。収量：７０mg。
MS APCI(+ve) 495[M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.36-7.41 (2H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 5.23 (1H, bd), 4.70 (1H, t), 4.27-4.37 (2H, m), 3.15-3.31 (4H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m),1.80-2.00 (1H, m), 1.62-1.80 (2H, m), 1.07 (3H, d)。
【０１８４】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)１−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
副題化合物は実施例２５工程ｉ)に従い、ＤＣＭ(５０ml)中、１−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ−プロリン(３.９０ｇ)を使用して調製した。収量：４.４５ｇ。
MS APCI(+ve) 276[M+H]+
【０１８５】
ii)Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
工程ｉ)の副題化合物(４.４５ｇ)に水酸化パラジウム(０.２０ｇ)およびメタノール(５０ml)を加えた。水素気流下(４バール)、室温で３時間混合物を撹拌し、触媒をセライトで濾去し、溶媒を蒸発させて副題化合物を固体として得た。収量：２.２５ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 3.81-3.90 (1H, m), 3.13 -3.22 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.74-2.87 (1H, m), 2.50 (1H, bs), 2.05-2.20 (1H, m), 1.59-1.90 (3H, m)。
【０１８６】
iii)１−(アミノスルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
ジオキサン(２５ml)中、工程ii)の副題化合物(２.２０ｇ)溶液にスルファミド(７.２０ｇ)を加え、混合物を４５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、シリカゲルに吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー(５％メタノール／ＥｔＯＡｃ)により精製して副題化合物を油状物として得た。収量：１.６ｇ。
MS APCI(+ve) 222[M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 6.63 (2H, bs), 4.58-4.61 (1H, m), 3.18 -3.40 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 1.70-2.00 (3H, m)。
【０１８７】
iv)１−({[２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル]アミノ}スルホニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド
ＤＭＦ(２０ml)中、工程iii)の副題化合物(１.５０ｇ)の溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.４２ｇ)を０℃で加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで、実施例１９工程ii)の副題生成物(１.６０ｇ)とＤＭＦ(５ml)との溶液を滴下した。この混合物を室温に戻し、２日間撹拌した。この混合物に塩酸(１００ml)を加え、生成する沈殿を濾取した。この固形物をＥｔＯＡｃ(２００ml)と撹拌し、濾過して副題化合物を固体として得た。収量：２.０ｇ。
MS APCI(+ve) 456[M+H]+
【表３】
2005538099.tif 000041
【０１８８】
実施例２７
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化３７】
2005538099.tif 000042
【０１８９】
工程iii)の副題生成物(０.４０ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５３ml)およびＤＣＭ(１５ml)からなる溶液に塩化メタンスルホニル(０.１５ml)を加え、３０分間撹拌を続けた。追加の塩化メタンスルホニル(０.１５ml)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５３ml)を加え、さらに３０分間撹拌を維持した。反応溶液をＨ２Ｏ(２×２０ml)で抽出し、有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮して褐色油状物を得た。残渣をＴＨＦ(７ml)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(２.５Ｍ溶液、１.５ml)により室温で１時間処理した。反応混合物を２Ｍ塩酸溶液によりｐＨ１の酸性とし、１時間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液で中和し、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Ｅｔ２Ｏ、次いでＥｔＯＡｃ)で精製した。次いで、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相))により精製して標題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ。
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.57 (1H, t), 7.48 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.17 (1H, t), 5.85 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０１９０】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
副題化合物は実施例１工程ｉ)の手法に従い、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(８.４ｇ)を臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル(１１.０ｇ)で処理することにより白色固体として得た。収量：１４.１ｇ。
MS APCI(+ve) 286 [M+H]+
【０１９１】
ii)６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−アミン
副題化合物は工程ｉ)の生成物(２.００ｇ)から実施例１工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 304 [M+H]+
【０１９２】
iii)Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジアミン
ＮＭＰ(３５ml)中のＲ−アラニノール(２.５６ml)および工程ii)の副題生成物の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５.２ml)を加え、１００℃で２４時間、次いで１４０℃で２４時間撹拌した。環境温度まで冷却した後、イミダゾール(２.６０ｇ)およびＴＨＦ(１０ml)中の塩化tert−ブチルジメチルシリル溶液を加え、１時間撹拌を持続した。揮発性部分を減圧下除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(１：１ Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：１.７０ｇ。
MS: APCI(+ve) 457 [M+H]+
【０１９３】
実施例２８
Ｎ−(２−[(２,３−ジクロロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化３８】
2005538099.tif 000043
【０１９４】
標題化合物は工程iii)の生成物(０.４ｇ)から実施例２７の手法に従い合成して、白色固体として得た。収量：０.１５ｇ。
MS APCI(+ve) 437 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, dd), 7.31 (1H, t), 7.26 (1H, s), 5.78 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.46 (2H, s), 3.99 (1H, s), 3.41 - 3.24 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０１９５】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(２,３−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
副題化合物は実施例１工程ｉ)の手法に従い、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(２.２２ｇ)を臭化２,３−ジクロロベンジル(３.３０ｇ)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量：３.２５ｇ。
MS APCI(+ve) 302 [M+H]+
【０１９６】
ii)６−クロロ−２−[(２,３−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−４−アミン
副題化合物は工程ｉ)の生成物(２.００ｇ)から実施例１工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 320 [M+H]+
【０１９７】
iii)Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−[(２,３−ジクロロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジアミン
副題化合物は工程ii)の副題生成物から、実施例２７工程iii)の手法に従い合成した。収量：０.４ｇ。
MS: APCI(+ve) 473 [M+H]+
【０１９８】
実施例２９
Ｎ−(２−[(３−クロロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化３９】
2005538099.tif 000044
【０１９９】
標題化合物は工程iii)の副題生成物(０.４ｇ)から実施例２７の手法に従い調製し、白色固体として得た。収量：７１mg。
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.52 - 7.17 (4H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.32 (2H, dd), 3.97 (1H, s), 3.44 - 3.24 (2H, m), 3.18 (3H, s), 1.06 (3H, d)。
【０２００】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(３−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
副題化合物は実施例１工程ｉ)の手法に従い、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(１０.００ｇ)を塩化３−クロロベンジル(９.９８ｇ)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量：１５.００ｇ。
MS APCI(+ve) 268 [M+H]+
【０２０１】
ii)６−クロロ−２−[(３−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−４−アミン
副題化合物は工程ｉ)の生成物(２.００ｇ)から実施例１工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物とし得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 286 [M+H]+
【０２０２】
iii)Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−[(３−クロロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジアミン
副題化合物は実施例２９工程ii)の副題生成物から、実施例２７工程iii)の手法に従い合成した。収量：０.４ｇ。
MS: APCI(+ve) 439 [M+H]+
【０２０３】
実施例３０
Ｎ−(２−[(２−フルオロ−４−メトキシベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化４０】
2005538099.tif 000045
【０２０４】
標題化合物は実施例３０工程iii)の副題生成物(０.４ｇ)から実施例２７の手法に従い合成し、白色固体として得た。収量：３５mg。
MS APCI(+ve) 403 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (1H, t), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 5.77 (1H, s) 4.71 (1H, t), 4.27 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.44 - 3.21 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.08 (3H, d)。
【０２０５】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(２−フルオロ−４−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン
副題化合物は実施例１工程ｉ)の手法に従い、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(１.８６ｇ)を塩化２−フルオロ−４−メトキシベンジル(２.００ｇ)で処理することにより調製し、白色固体として得た。収量：２.６４ｇ。
MS APCI(+ve) 282 [M+H]+
【０２０６】
ii)６−クロロ−２−[(２−フルオロ−４−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−４−アミン
副題化合物は実施例３０工程ｉ)の生成物から実施例１工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物とし得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 300 [M+H]+
【０２０７】
Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−[(２−フルオロ−４−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジアミン
副題化合物は工程ii)の副題生成物から、実施例２７工程iii)の手法に従い合成した。収量：０.４ｇ。
MS: APCI(+ve) 453 [M+H]+
【０２０８】
実施例３１
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−スルホンアミド
【化４１】
2005538099.tif 000046
【０２０９】
工程ii)の副題生成物(０.７ｇ)を(Ｒ)−アラニノール(４ml)で希釈し、８０℃で４８時間加熱した。生成物はシリカゲルのプラグを通して精製した(１：１のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで、９０：９：１のＥｔＯＡｃ／メタノール／Ｎ,Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン)。粗製物を１,４−ジオキサン(４０ml)で希釈し、ＨＣｌ／１,４−ジオキサン(４Ｍ溶液、０.５ml)で１時間処理し、次いで減圧下に濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：４９mg。
MS: APCI(+ve) 491 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.06 (1H, s), 5.85 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.36 (2H, t), 3.89 (1H, s), 3.42 - 3.23 (2H, m), 3.05 (4H, m), 2.71 (4H, m), 1.05 (3H, d)。
【０２１０】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)４−(アミノスルホニル)ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１,４−ジオキサン(５０ml)中、４−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル(１.４７ｇ)およびスルファミド(５.２５ｇ)の混合物を４８時間加熱還流した。揮発性部分を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)とＨ２Ｏ(１００ml)とに分配した。有機層は回収し、水層はさらにＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出した。次いで、有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテル中で破砕し、濾過して副題化合物を白色固体として得た。収量：１.９１ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 6.80 (2H, s), 3.40 (4H, t), 2.90 (4H, t), 1.41 (9H, s)。
【０２１１】
ii)２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジオール
副題化合物は実施例１９工程ｉ)の方法により、２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(２０.０ｇ)および臭化３−クロロ−２−フルオロベンジルを用いて、白色固体として調製した。収量：３６.２ｇ。
MS: APCI(+ve) 287 [M+H]+
【０２１２】
iii)４,６−ジクロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン
工程ii)の副題生成物(３６.２ｇ)とオキシ塩化リン(２００ml)とのスラリーにＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(５０ml)を加え、１０時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、氷上に注ぎ込んだ。この混合物をＥｔＯＡｃ(４００ml)で抽出し、食塩水(２×１００ml)で洗浄し、有機層を集め、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、２〜５％)により精製し、副題化合物を油状物として得た。収量：６.２ｇ。
MS: APCI(-ve) 322 [M-H]+
【０２１３】
iv)Ｎ−{６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}ピペラジン−１−スルホンアミド
ＤＭＦ(１０ml)中、工程ｉ)の副題生成物(１.７８ｇ)の溶液に６０％水素化ナトリウム(０.２２ｇ)を０℃で加えた。反応液を冷却浴から取り出して１時間撹拌し、これに工程iii)の副題生成物(１.４６ｇ)をＤＭＦ(５ml)溶液として加えた。反応液を一夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(５０ml)とＥｔＯＡｃ(５０ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(ＭｇＳＯ４)して減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％次いで３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.７ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 11.64 (1H, s), 7.63 - 7.47 (2H, m), 7.19 (1H, t), 6.70 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.35 (8H, s), 1.40 (9H, s)。
【０２１４】
実施例３２
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−スルホンアミド
【化４２】
2005538099.tif 000047
【０２１５】
工程iv)の副題生成物(０.２７ｇ)をトリフルオロ酢酸(２ml)に希釈して２０分間撹拌し、揮発性部分を減圧下に除去した。残渣をＤＣＭ(２０ml)に希釈し、再度揮発性部分を減圧留去した。標題生成物は逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.１１ｇ。
MS: APCI(+ve) 505 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.10 (1H, s), 5.89 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 3.08 (4H, m), 2.72 (4H, d), 1.60 (1H, m), 1.36 (1H, m), 0.82 (3H, t)。
【０２１６】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)４−[({６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ(６ml)中、実施例３１工程iii)の副題生成物(０.４０ｇ)の溶液に６０％水素化ナトリウム(４４mg)を０℃で加えた。１０分間撹拌を続け、次いで、[２−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シランを加えた。反応液を冷却浴から取り出し、２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ(３０ml)とＥｔＯＡｃ(５０ml)に分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、有機層を併合して乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して副題生成物を無色油状物として得た。収量：０.６０ｇ。
MS: APCI(+ve) 682 [M+H]+
【０２１７】
ii)４−[({(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル){[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
工程ｉ)の副題生成物(０.６０ｇ)を(２Ｒ)−２−アミノブタン−１−オール(２ml)に希釈し、８０℃で１８時間加熱した。副題化合物はフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン混合物)により無色油状物として回収した。収量：０.４０ｇ。
MS: APCI(+ve) 735 [M+H]+
【０２１８】
実施例３３
Ｎ'−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
【化４３】
2005538099.tif 000048
【０２１９】
工程ｉ)の副題生成物(０.７ｇ)を(Ｒ)−アラニノール(４ml)に希釈し、４８時間８０℃に加熱し、次いでＥｔＯＡｃ／１Ｍ塩酸に分配した。水層をさらにＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、有機層を併合、食塩水で洗浄して乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(２５％、４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ)により精製し、標題化合物を無色油状物として得た。収量：０.１３ｇ。
MS: APCI(+ve) 450 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.43 (1H, s), 7.57 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.29 (1H, s), 7.16 (1H, t), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.37 (2H, t), 4.04 (1H, s), 3.43 - 3.24 (2H, m), 2.77 (6H, s), 1.05 (3H, d)。
【０２２０】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ'−{６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド
ＤＭＦ(１５ml)中、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファミド(１.０５ｇ)の溶液に６０％水素化ナトリウム(０.４８ｇ)を加えて１０分間撹拌を続け、次いで実施例３１工程iii)の副題生成物(３.５６ｇ)を加えた。反応液を１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(３０ml)とＥｔＯＡｃ(５０ml)に分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出し、有機層を併合してＨ２Ｏ(１００ml)および食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％次いで３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：１.５７ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 11.49 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.51 (1H, t), 7.19 (1H, t), 6.69 (1H, s), 4.44 (2H, s), 2.83 (6H, s)。
【０２２１】
実施例３４
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−２−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
【化４４】
2005538099.tif 000049
【０２２２】
工程iv)の副題生成物(０.７ｇ)を(Ｒ)−アラニノール(２.２５ml)に希釈し、８０℃に４８時間加熱した。生成物を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：４６mg。
MS: APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.6 (1H, t), 7.43 (1H, t), 7.15 (1H, t), 6.64 (1H, br. s), 5.54 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.80 (1H, s), 3.41-3.11 (6H, m), 2.09 (6H, s) and 1.08 (3H, d)。
【０２２３】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)２−(ジメチルアミノ)エタンスルホン酸ナトリウム
シールドフィンガーチューブ中、エチレンスルホン酸ナトリウム(１８.２ml、２５％(w/w)水溶液)およびジメチルアミン(４.４３ml、４０％(w/w)水溶液)を１０５℃で４８時間加熱し、次いで減圧下に濃縮して副題化合物を白色固体として得た。収量：９.８０ｇ。
1H NMR δ(CD3OD) 3.05 (2H, m), 2.84 (2H, m) and 2.30 (6H, s)
【０２２４】
ii)塩化２−(ジメチルアミノ)エタンスルホニル
ＤＣＭ(２０ml)およびＤＭＦ(２.５ml)中、工程ｉ)の副題生成物の溶液にホスゲン(１２ml、１Ｍトルエン溶液)を加え、３時間撹拌して減圧濃縮し、副題化合物を得て、これをそのまま次工程で使用した。
1H NMR δ(CD3OD) 3.30 (2H, m), 2.80 (2H, m) and 2.31 (6H, s)。
【０２２５】
iii)２−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
ＴＨＦ(５０ml)中、工程ii)の副題生成物の冷却溶液にアンモニアを注意深く加え、アンモニアがすべて蒸発するまで撹拌を続け、濾過して生成物を白色固体として得た。収量：０.８８ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 3.20 (2H, t), 2.86 (2H, m) and 2.30 (6H, s)。
【０２２６】
iv)Ｎ−{６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−２−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例３３工程ｉ)の方法に従い、工程iii)の副題生成物(０.８ｇ)および実施例３１工程iii)の副題生成物(１.１ｇ)との反応により調製し、そのまま次工程で使用した。収量：０.７ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.48 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.02 (1H, t), 6.87 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.21 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s)。
【０２２７】
実施例３５
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
【化４５】
2005538099.tif 000050
【０２２８】
工程iv)の生成物(１.５ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(３ml)との溶液を８０℃で４日間加熱した。得られた混合物をアセトニトリル(５ml)で希釈し、逆相ＨＰＬＣ(５０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／メタノール)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：１.０ｇ。
MS APCI(+ve) 506 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bd), 7.60 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.47 (1H, bs), 7.19 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.72 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.40 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.10 (4H, m), 2.30 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０２２９】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)４−メチル−１−ピペラジンスルホンアミド
１,４−ジオキサン(１００ml)中、Ｎ−メチルピペラジン(５ml)およびスルファミド(１１.２６ｇ)を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧下蒸発させ、得られた固体をメターノールと水の混合物に溶解させ、ＳＣＸ−シリカのプラグに通し、さらに水性メタノールで溶出した。次いで、これを１Ｍアンモニア／メタノール(×４)で溶出し、フラクションを集めて溶媒を蒸発乾固させ白色固体を得た。これをＥｔ２Ｏ中で破砕し、濾取して副題化合物を白色固体として得た。収量：５.０ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 6.75 (2H, s), 2.90 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.20 (3H, s)。
【０２３０】
ii)２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−４,６−ピリミジンジオール
２−メルカプト−４,６−ピリミジンジオール(６４.６ｇ)、エタノール(３８７ml)およびＨ２Ｏ(３８７ml)からなるスラリーに、水酸化ナトリウム(１８ｇ)／Ｈ２Ｏ(８２ml)を加え、略完全な溶液とした。次いで、臭化２−フルオロ−３−クロロベンジル(１００ｇ)／エタノール(８２ml)を３０分で滴下し、濃厚な沈殿を形成させた。さらに４時間撹拌を続け、次いで全体を０℃に冷やし、形成した白色固体を濾過し、次いで水洗した。収集した固形物を減圧下に５０℃で４８時間乾燥し、副題化合物を白色固体として得た。収量：１２５.７ｇ。
MS APCI(+ve) 287 [M+H]+
【０２３１】
iii)４,６−ジクロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−４,６−ピリミジン
工程ii)からの副題生成物(１２５.６７ｇ)をオキシ塩化リン(１Ｌ)に撹拌下１０分間でゆっくり添加した。添加終了後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(９２ml)を注意深く１０分間で分割添加し、完全な溶液とした。次いで、これを１２０℃で１５時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して溶媒を蒸発させ、褐色油状物を得た；これをカラムクロマトグラフィー(２％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を白色固体として得た。収量：１１３ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 7.41(1H, m), 7.30(1H, m), 7.0 (2H, m + s), 4.40(2H, s)。
【０２３２】
iv)Ｎ−[６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−４−ピリミジニル)−４−メチル−１−ピペラジンスルホンアミド
乾燥ＤＭＦ(２０ml)中、工程ｉ)の副題生成物(２.０ｇ)溶液に６０％水素化ナトリウム(０.９ｇ)を０℃５分間で分割添加した。０℃でさらに３０分間撹拌した後、ＤＭＦ(１０ml)中の工程iii)の副題生成物(３.６ｇ)を加え、全体を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸をｐＨ７.４となるまで注意して加え、反応停止させた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をメタノール／ＥｔＯＡｃ混合物に溶解し、ＳＣＸカラムに通してＥｔＯＡｃで溶出させた。次いでこれをＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン混合物で溶出し、そのフラクションを蒸発乾固した。副題化合物はＥｔ２Ｏ中で破砕して精製し、濾過して白色固体として得た。収量：１.５ｇ。
MS APCI(+ve) 467 [M+H]+
【０２３３】
実施例３６
Ｎ−[２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド
【化４６】
2005538099.tif 000051
【０２３４】
標題化合物は実施例３５で使用した手法に従い、工程ii)の生成物(１.０ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(５ml)から調製し、白色固体として得た。収量：０.６８ｇ。
MS APCI(+ve) 493 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.60 (1H, bs), 7.60 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, bs), 7.19 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.70 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.0 (1H, m), 3.80 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.10 (4H, m), 1.10 (3H, d)。
【０２３５】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)４−モルホリンスルホンアミド
１,４−ジオキサン(１００ml)中、モルホリン(５ml)およびスルファミド(１１ｇ)を４８時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固形物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を集め、水相はさらにＥｔＯＡｃ(×４)で抽出した。併合した有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ４)して溶媒を減圧下除去した。固体残渣をＥｔ２Ｏ中で破砕し、濾取して副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量：２.１ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 6.82 (2H, s), 3.66 (4H, m), 2.90 (4H, m)。
【０２３６】
ii)Ｎ−[６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−４−ピリミジニル]−４−モルホリンスルホンアミド
工程i)の生成物(２.１ｇ)と乾燥ＤＭＦ(２０ml)との溶液に、窒素下０℃にて、６０％水素化ナトリウム(１.１ｇ)を５分間で分割添加した。さらに０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ(１０ml)中、実施例３１工程iii)の生成物(４ｇ)を加え、全体をさらに２４時間室温で撹拌した。反応混合物に２Ｍ塩酸をｐＨ７.４となるまで注意して加え、反応停止させた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。有機相を集め、乾燥(ＭｇＳＯ４)して溶媒を減圧下除去し、副題化合物をゴム様固体として得た。収量：１.３ｇ。
MS APCI(+ve) 454 [M+H]+
【０２３７】
実施例３７
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化４７】
2005538099.tif 000052
【０２３８】
乾燥ピリジン(１０ml)中、実施例２７工程iii)の生成物(１.３ｇ)の溶液および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.４８ｇ)に、窒素気流下、塩化１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル(１.０ｇ)を加えた。反応混合物を５５℃で５日間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ塩酸に分配した。有機相を集め、乾燥(ＭｇＳＯ４)して溶媒を蒸発乾固した。得られるゴム状物質をアセトニトリル(１５ml)に溶解し、２Ｍ塩酸(５ml)で処理し、全体を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ゴム状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール／酢酸、１９０：１０：１)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：１.０ｇ。
MS APCI(+ve) 501 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.10 (3H, d)。
【０２３９】
実施例３８
Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル]ピペラジン−１−スルホンアミド
【化４８】
2005538099.tif 000053
【０２４０】
工程ｉ)の副題生成物(２.０ｇ)をＤＣＭ／トリフルオロ酢酸(１０：１)に希釈し、１時間後に減圧濃縮し、粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／０.０２Ｍ水酸化アンモニウム(９０％〜５％水相))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：６mg。
MS: APCI(+ve) 475 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.41 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.14 (1H, m), 5.87 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.38 (2H, s), 3.93 (1H, br. s), 3.44-3.26 (4H, m), 2.81-2.67 (5H, m), 2.42 (1H, m), 1.05 (3H, d)。
【０２４１】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)ピペラジン−１−スルホンアミド−４,６−ジクロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−ピリミジン
実施例３１工程i)の生成物(３.１１ｇ)と乾燥ＤＭＦ(１０ml)との溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.２６ｇ)を０℃で加えた。反応物を冷却浴から取り出し、１時間撹拌した後、実施例３９工程ii)の副題生成物(５.０ｇ)をＤＭＦ(５ml)の溶液として加えた。反応液を一夜撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＨ２Ｏ(５０ml)とＥｔＯＡｃ(５０ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(ＭｇＳＯ４)して減圧濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(２０％、２５％、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、中間体を白色固体として得た。この物質を(Ｒ)−アラニノール(１２ml)で希釈し、８０℃に７２時間加熱した。残渣をＨ２Ｏ(５０ml)とＥｔＯＡｃ(５０ml)に分配し、有機層を回収、乾燥(ＭｇＳＯ４)して減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量：２.０ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 7.15-6.93 (3H, m), 6.20 (1H, s), 5.00 (1H, d), 4.29 (2H, s), 3.71 (1H, dd), 3.57 (1H, dd), 3.42 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.46 (9H, s), 1.21 (3H, d)。
【０２４２】
実施例３９
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
【化４９】
2005538099.tif 000054
【０２４３】
工程iii)の副題生成物(０.５ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(１.２ml)との溶液を８０℃に１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を回収、乾燥(ＭｇＳＯ４)して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１：９０：１０９のＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、次いで、粗製の物質をトリフルオロ酢酸(２ml)で処理し、１２分間撹拌、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加して反応液をｐＨ＞１０とし、反応停止させた。塩化アンモニウム溶液を加えてｐＨ４とし、有機物をＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出回収した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)して減圧濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ(９５％〜２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：９０mg。
MS APCI(+ve) 446 [M+H]+
1H NMR δ (CDCl3) 7.24 - 7.21 (1H, m), 7.08 - 6.97 (2H, m), 6.01 (1H, s), 5.06 - 4.95 (1H, m), 4.35 (2H, s), 4.20 - 4.05 (1H, m), 3.98 (4H, t), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.60 - 3.56 (1H, m), 2.23 (2H, quin.), 1.22 (3H, d)。
【０２４４】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジオール
２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(１４.５６ｇ)、ＤＭＦ(７８ml)およびＨ２Ｏ(３９ml)からなる溶液に、水酸化カリウム(５.６７ｇ)の溶液を滴下し、その混合物を３０分間撹拌した。次いで、臭化２,３−ジフルオロベンジル(２０.８６ｇ)とＴＨＦ(１６ml)との溶液を滴下し、その混合物を１８時間撹拌した。次いで、反応液を０℃に冷却し、沈殿を濾取してＨ２Ｏ(４×１００ml)で洗い、減圧下に乾燥して副題化合物をクリーム色固体として得た。収量：２２.４ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39 - 7.32 (2H, m), 7.21 - 7.15 (1H, m), 4.48 (2H, s)。
【０２４５】
ii)４,６−ジクロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン
工程ｉ)の副題生成物(１０.０ｇ)とオキシ塩化リン(５５ml)とのスラリーにＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(１０.３ml)を加え、１０時間加熱還流した。反応液を冷却し、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に除去し、Ｅｔ２Ｏ(１１０ml)とＨ２Ｏ(２７５ml)に分配し、１時間撹拌した。層分離を行い、有機層を減圧濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(４％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：９.１０ｇ。
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.39-7.32 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m) 4.48 (2H, s)。
【０２４６】
iii)Ｎ−{６−クロロ−２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
実施例４０工程i)の生成物(０.３３ｇ)と乾燥ＤＭＦ(４ml)との溶液に、窒素気流下、６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)を０℃で加えた。反応物を冷却浴から取り出し、加温１５分後に、再度０℃に冷却し、工程ii)の生成物(０.７５ｇ)をＤＭＦ(２ml)の溶液として加え、全体をさらに室温で３時間撹拌した。塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(０.８６ml)で反応クエンチし、１８時間撹拌した後に揮発性部分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)およびＨ２Ｏ(２００ml)に分配した。水相をさらにＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で洗浄し、有機層を併合、乾燥(ＭｇＳＯ４)して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１：２２：１７７のＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.６５ｇ。
1H NMR δ(CDCl3)  7.34  7.30 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.13  7.02 (2H, m), 5.42 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.06 (4H, t), 3.65 (2H, t), 2.27 (2h, quin.), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
【０２４７】
実施例４０
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アゼチジン−１−スルホンアミド
【化５０】
2005538099.tif 000055
【０２４８】
工程vi)の副題生成物(０.５ｇ)とトリフルオロ酢酸(５ml)との溶液を１５分間撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞１０とした。次いで、水層をＥｔ２Ｏ(２０ml)で抽出し、水層は２Ｍ塩酸でｐＨ４の酸性として、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：１０mg。
MS APCI(+ve) 462 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.15 (1H, t), 5.90 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.37 (2H, s), 3.95 (1H, br.s), 3.81 (4H, m), 3.44  3.21 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.05 (3H, d)。
【０２４９】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)アゼチジン−１−スルホンアミド
スルファミド(７.４８ｇ)と１,４−ジオキサン(１２０ml)との溶液にアゼチジン(４.２３ｇ)を加え、２４時間加熱還流した。減圧下に揮発性部分を除去し、残渣をＣＨＣｌ３(５００ml)に懸濁して１０分間還流し、デカンテーションした。残渣を再度熱ＣＨＣｌ３(５００ml)に懸濁し、１０分後にデカンテーションした。濾液を併合し、減圧下に濃縮して副題化合物を白色固体として得た。収量：４.１ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 6.91 (2H, s), 3.74 (4H, t), 2.15 (2H, quin.)。
【０２５０】
ii)Ｎ−[２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル]−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物は実施例３２工程ｉ)の方法に従い、工程ｉ)の副題生成物(４.６ｇ)と実施例１９工程ii)の副題生成物(１２.９ｇ)との反応により黄色油状物として調製した。収量：１２.９ｇ。
MS APCI(+ve) 537 [M+H]+
【０２５１】
iii)Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物は実施例３２工程ii)の方法に従い、工程ii)の副題生成物(１２.２ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(１８mg)との反応により黄色油状物として調製した。収量：１１.３ｇ。
MS APCI(+ve) 540 [M+H]+
【０２５２】
iv)Ｎ−(２−(ベンジルスルホニル)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
工程iii)の副題生成物(１１.３ｇ)とＤＣＭ(５００ml)との溶液にｍ−クロロ過安息香酸を加え、１時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１００ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００ml)および食塩水(５０ml)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して副題化合物を粗製の固体として得た。収量：１０.９ｇ。
MS APCI(+ve) 572 [M+H]+
【０２５３】
ｖ)４−((アゼチジン−１−イルスルホニル){[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−２−チオール酸ナトリウム
工程iv)の副題生成物(８.０ｇ)とＤＭＳＯ(６７ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(１.１８ｇ)を加え、その緑色溶液を２時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(０.７９ｇ)を加え、１時間攪拌した。この追加の添加をさらに２回繰り返し、その溶液を５０℃で３０分間加熱した。得られる反応溶液はそのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例４１〜４２に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 450 [M+H]+
【０２５４】
vi)Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
工程ｖ)の副題生成物を含む工程ｖ)の反応溶液の一部(１８ml)に臭化３−クロロ−２−フルオロベンジル(３.１３ｇ)を加え、１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(２０ml)とＨ２Ｏ(２０ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(２０％次いで４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 592 [M+H]+
【０２５５】
実施例４１
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}アゼチジン−１−スルホンアミド
【化５１】
2005538099.tif 000056
【０２５６】
工程ｉ)の副題生成物とトリフルオロ酢酸(５ml)との溶液を１５分間撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞１０とした。次いで、水層をＥｔ２Ｏ(２０ml)で、次いでＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：５１mg。
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.50 (1H, br. s), 7.47 (1H, m), 7.25 (2H, m), 5.94 (1H, m), 4.70 (1H, br. s), 4.36 (2H, s), 4.04 (1H, br. s), 3.86 (4H, m), 3.40  3.25 (2H, m), 2.10 (2H, m), 1.05 (3H, d)。
【０２５７】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
工程ｖ)の副題生成物を含む工程ｖ)の反応溶液の一部(１８ml)に臭化２,３,４−トリフルオロベンジル(３.１５ｇ)を加え、１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(２０ml)とＨ２Ｏ(２０ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２０％次いで４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 594 [M+H]+
【０２５８】
実施例４２
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル}アゼチジン−１−スルホンアミド
【化５２】
2005538099.tif 000057
【０２５９】
工程ｉ)の副題生成物とトリフルオロ酢酸(５ml)との溶液を１５分間撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞１０とした。次いで、水層をＥｔ２Ｏ(２０ml)で、次いでＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ(９０％〜５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：４２mg。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.29 (1H, t), 7.02 (1H, t), 5.93 (1H, s), 4.70 (1H, t), 4.34 (2H, s), 4.05 (1H, br. s), 3.85 (4H, m), 3.41 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.10 (2H, quin.), 1.06 (3H, d)。
【０２６０】
上記化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
工程ｖ)の副題生成物を含む工程ｖ)の反応溶液の一部(１８ml)に臭化２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル(３.１０ｇ)を加え、１時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(２０ml)とＨ２Ｏ(２０ml)に分配し、有機層を減圧下に濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(２０％次いで４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、副題化合物を油状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 590 [M+H]+
【０２６１】
実施例４３
Ｎ−(２−[(２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５３】
2005538099.tif 000058
【０２６２】
標題生成物は工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２−フルオロベンジルで室温にてクエンチングすることにより調製した。３０分後に反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０ml)と飽和食塩水(２０ml)に分配した。有機層を集め、溶媒を蒸発乾固した。残渣はシリカゲル充填物を通して(１：１ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)中間体生成物をゴム状物質として得た。これをアセトニトリル(１０ml)に溶かし、環境温度で１Ｍ塩酸と２４時間撹拌処理した。揮発性部分を減圧除去し、残渣を質量用逆相ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を白色泡状物として得た。収量：５mg。
MS APCI(+ve) 387 [M+H]+
【０２６３】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−[２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
乾燥ＤＭＦ(６０ml)中メタンスルホンアミド(４.６３ｇ)の溶液に０℃窒素気流下、６０％水素化ナトリウム(３.９ｇ)を５分間で分割添加した。添加終了後、氷浴を１５分間除き、また戻した。実施例１９工程ii)の副題生成物とＤＭＦ(３０ml)との溶液を５分間で滴下した。滴下終了後、氷浴を除き、全体をを環境温度で３時間撹拌した。氷浴を戻し、反応混合物に塩化トリメチルシリルエトキシメチル(８.６ml)を加えた。反応混合物を環境温度とし、さらに２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を集め、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を減圧留去して副題化合物を淡黄色油状物として得た。収量：２１.２ｇ。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
【０２６４】
ii)Ｎ−[２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル]−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
工程ｉ)の生成物(２１.２ｇ)とＮＭＰ(４０ml)との溶液に(Ｒ)−アラニノール(１０ｇ)を加え、全体を８０℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。有機層を集め、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を除去して淡黄色油状物を得た。これをシリカゲル・クロマトグラフィー(６０：４０イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：１３.９ｇ。
MS APCI(+ve) 499 [M+H]+
【０２６５】
iii)Ｎ−[２−(ベンジルスルホニル)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル]−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
工程ii)の生成物(６.８ｇ)とＤＣＭ(３００ml)との溶液に、撹拌下、環境温度でｍ−クロロ過安息香酸(８ｇ)を加えた。６時間後、濃厚チオ硫酸ナトリウム溶液(５０ml)を加え、有機相を集めた。次いで、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(×２)および食塩水で洗った。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を蒸発させて副題化合物を無色泡状物として得た。収量：７.０ｇ。
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+ ,MS APCI(-ve) 529 [M-H]+
【０２６６】
iv)４−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−６−((メチルスルホニル){[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)ピリミジン−２−チオール酸ナトリウム
工程iii)の生成物(３.９７ｇ)とＤＭＳＯ(３０ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(０.８４ｇ)を加えた。さらに２時間攪拌を続け、逆相ＨＰＬＣ−ＭＳによりチェックして、出発原料が完全に消失するまで、追加量の水硫化ナトリウム水和物(０.４２ｇ)を加えた。副題化合物は、実施例４３〜５３および１３７に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(-ve) 407 [M-H]+
【０２６７】
実施例４４
Ｎ−(２−[(２,５−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５４】
2005538099.tif 000059
【０２６８】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,５−ジフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：５mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
【０２６９】
実施例４５
Ｎ−(２−[(２,４−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５５】
2005538099.tif 000060
【０２７０】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,４−ジフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：１２mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
【０２７１】
実施例４６
Ｎ−(２−[(２,６−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５６】
2005538099.tif 000061
【０２７２】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,６−ジフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：１０mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 403 [M-H]+
【０２７３】
実施例４７
Ｎ−(２−[(２,３,６−トリフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５７】
2005538099.tif 000062
【０２７４】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,３.６−トリフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：１４mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
【０２７５】
実施例４８
Ｎ−(２−[(５−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５８】
2005538099.tif 000063
【０２７６】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化５−クロロ−２−フルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：８mg。
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 419 [M-H]+
【０２７７】
実施例４９
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,４,５−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化５９】
2005538099.tif 000064
【０２７８】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,４,５−トリフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：７mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+ , MS APCI(-ve) 421 [M-H]+
【０２７９】
実施例５０
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２,６−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化６０】
2005538099.tif 000065
【０２８０】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化３−クロロ−２,６−ジフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：２７mg。
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
【０２８１】
実施例５１
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,４,６−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化６１】
2005538099.tif 000066
【０２８２】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,４,６−トリフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：４２mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
【０２８３】
実施例５２
Ｎ−(２−[(２−クロロ−３,６−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化６２】
2005538099.tif 000067
【０２８４】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２−クロロ−３,６−ジフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：４０mg。
MS APCI(+ve) 439 [M+H]+
【０２８５】
実施例５３
Ｎ−(２−[(２−クロロ−６−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化６３】
2005538099.tif 000068
【０２８６】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２−クロロ−６−フルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：３２mg。
MS APCI(+ve) 421 [M+H]+
【０２８７】
実施例５４〜９９における一般的合成法
必要な塩化スルホニル(０.１５ｍＭ)に、実施例３工程ii)の副題生成物(０.０５ｍＭ)とピリジン(０.４ml)との溶液および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.０５ｍＭ)とピリジン(０.２ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。３Ｍ塩酸(０.２ml)を加え、１８時間撹拌を続け、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ(４００μｌ；３：１)に溶解し、ポアベア(PORVAIR)フィルターで濾過し、生成物を質量用逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例５４〜９９の標題生成物を得た。
【０２８８】
実施例５４
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：７mg
MS: APCI (+ve) 369 [M+H]+
【化６４】
2005538099.tif 000069
【０２８９】
実施例５５
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホンアミド
収量：１１mg
MS: APCI (+ve) 473[M+H]+
【化６５】
2005538099.tif 000070
【０２９０】
実施例５６
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}ナフタレン−２−スルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 481 [M+H]+
【化６６】
2005538099.tif 000071
【０２９１】
実施例５７
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル)−１−(Ｒ,Ｓ)−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)エタンスルホンアミド
収量：４mg
MS: APCI (+ve) 528 [M+H]+
【化６７】
2005538099.tif 000072
【０２９２】
実施例５８
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
収量：７mg
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
【化６８】
2005538099.tif 000073
【０２９３】
実施例５９
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 487 [M+H]+
【化６９】
2005538099.tif 000074
【０２９４】
実施例６０
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
【化７０】
2005538099.tif 000075
【０２９５】
実施例６１
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
【化７１】
2005538099.tif 000076
【０２９６】
実施例６２
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
収量：９mg
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
【化７２】
2005538099.tif 000077
【０２９７】
実施例６３
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量：１３mg
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
【化７３】
2005538099.tif 000078
【０２９８】
実施例６４
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−スルホンアミド
収量：４mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
【化７４】
2005538099.tif 000079
【０２９９】
実施例６５
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−５−イソオキサゾール−３−イルチオフェン−２−スルホンアミド
収量：８mg
MS: APCI (+ve) 504 [M+H]+
【化７５】
2005538099.tif 000080
【０３００】
実施例６６
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,６−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量：１０mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
【化７６】
2005538099.tif 000081
【０３０１】
実施例６７
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：７mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
【化７７】
2005538099.tif 000082
【０３０２】
実施例６８
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−(１,１−ジメチルプロピル)ベンゼンスルホンアミド
収量：１３mg
MS: APCI (+ve) 501 [M+H]+
【化７８】
2005538099.tif 000083
【０３０３】
実施例６９
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
収量：９mg
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
【化７９】
2005538099.tif 000084
【０３０４】
実施例７０
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
収量：１５mg
MS: APCI (+ve) 483/485 [M+H]+
【化８０】
2005538099.tif 000085
【０３０５】
実施例７１
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量：１１mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
【化８１】
2005538099.tif 000086
【０３０６】
実施例７２
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−プロピルベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
【化８２】
2005538099.tif 000087
【０３０７】
実施例７３
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３−ブロモベンゼンスルホンアミド
収量：１７mg
MS: APCI (+ve) 509/511 [M+H]+
【化８３】
2005538099.tif 000088
【０３０８】
実施例７４
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：１３mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
【化８４】
2005538099.tif 000089
【０３０９】
実施例７５
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド
収量：６mg
MS: APCI (+ve) 505/507/509 [M+H]+
【化８５】
2005538099.tif 000090
【０３１０】
実施例７６
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３,４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量：１１mg
MS: APCI (+ve) 491 [M+H]+
【化８６】
2005538099.tif 000091
【０３１１】
実施例７７
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量：１１mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
【化８７】
2005538099.tif 000092
【０３１２】
実施例７８
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
収量：８mg
MS: APCI (+ve) 471/473 [M+H]+
【化８８】
2005538099.tif 000093
【０３１３】
実施例７９
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：７mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
【化８９】
2005538099.tif 000094
【０３１４】
実施例８０
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量：１３mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
【化９０】
2005538099.tif 000095
【０３１５】
実施例８１
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３,５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 499/501/503 [M+H]+
【化９１】
2005538099.tif 000096
【０３１６】
実施例８２
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：１２mg
MS: APCI (+ve) 513/515/517 [M+H]+
【化９２】
2005538099.tif 000097
【０３１７】
実施例８３
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：１５mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
【化９３】
2005538099.tif 000098
【０３１８】
実施例８４
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 445 [M+H]+
【化９４】
2005538099.tif 000099
【０３１９】
実施例８５
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
収量：１６mg
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
【化９５】
2005538099.tif 000100
【０３２０】
実施例８６
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：１２mg
MS: APCI (+ve) 467 [M+H]+
【化９６】
2005538099.tif 000101
【０３２１】
実施例８７
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−クロロ−２,５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
収量：９mg
MS: APCI (+ve) 525/527 [M+H]+
【化９７】
2005538099.tif 000102
【０３２２】
実施例８８
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}チオフェン−３−スルホンアミド
収量：１８mg
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
【化９８】
2005538099.tif 000103
【０３２３】
実施例８９
４−アセトキシ−Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}ベンゼンスルホンアミド
収量：６mg
MS: APCI (+ve) 473 [M+H]+
【化９９】
2005538099.tif 000104
【０３２４】
実施例９０
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：５mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
【化１００】
2005538099.tif 000105
【０３２５】
実施例９１
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−５−クロロ−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：４mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
【化１０１】
2005538099.tif 000106
【０３２６】
実施例９２
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：９mg
MS: APCI (+ve) 501/503 [M+H]+
【化１０２】
2005538099.tif 000107
【０３２７】
実施例９３
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}ビフェニル−４−スルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 507 [M+H]+
【化１０３】
2005538099.tif 000108
【０３２８】
実施例９４
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：１０mg
MS: APCI (+ve) 475 [M+H]+
【化１０４】
2005538099.tif 000109
【０３２９】
実施例９５
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 479/481 [M+H]+
【化１０５】
2005538099.tif 000110
【０３３０】
実施例９６
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
収量：５mg
MS: APCI (+ve) 523/525 [M+H]+
【化１０６】
2005538099.tif 000111
【０３３１】
実施例９７
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−フェノキシベンゼンスルホンアミド
収量：７mg
MS: APCI (+ve) 523 [M+H]+
【化１０７】
2005538099.tif 000112
【０３３２】
実施例９８
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−クロロ−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
収量：１４mg
MS: APCI (+ve) 493/495 [M+H]+
【化１０８】
2005538099.tif 000113
【０３３３】
実施例９９
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,３,４−トリフルオロベンゼンスルホンアミド
収量：５mg
MS: APCI (+ve) 485 [M+H]+
【化１０９】
2005538099.tif 000114
【０３３４】
実施例１００〜１０５における一般的合成法
必要な塩化スルホニル(０.１５ｍＭ)に、実施例３工程ii)の副題生成物(０.０５ｍＭ)とピリジン(０.４ml)との溶液および４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.０５ｍＭ)とピリジン(０.２ml)の溶液を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。３Ｍ塩酸(０.２ml)を加え、１８時間撹拌を続け、次いで、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ(４００μｌ；３：１)に溶解し、ポアベア(PORVAIR)フィルターで濾過し、生成物を質量用逆相ＨＰＬＣにより精製して、実施例１００〜１０５の標題生成物を溶液サンプルとして得た。
【０３３５】
実施例１００
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 461 [M+H]+
【化１１０】
2005538099.tif 000115
【０３３６】
実施例１０１
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 499 [M+H]+
【化１１１】
2005538099.tif 000116
【０３３７】
実施例１０２
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}チオフェン−２−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 437 [M+H]+
【化１１２】
2005538099.tif 000117
【０３３８】
実施例１０３
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−２,５−ジメチルベンゼンスルホンアミド
MS: APCI (+ve) 459 [M+H]+
【化１１３】
2005538099.tif 000118
【０３３９】
実施例１０４
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 449 [M+H]+
【化１１４】
2005538099.tif 000119
【０３４０】
実施例１０５
Ｎ−{２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}ブタン−１−スルホンアミド
MS: APCI (+ve) 411 [M+H]+
【化１１５】
2005538099.tif 000120
【０３４１】
実施例１０６
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−[((１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
【化１１６】
2005538099.tif 000121
【０３４２】
工程iv)の副題生成物を含む工程iv)の反応溶液の一部(２ml)に、臭化２,３−ジフルオロベンジル(０.９５ｇ)を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ(２０ml)と食塩水(２０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(３０％次いで４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(５ml)と２Ｍ塩酸(５ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発成分を減圧除去した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ。
MS APCI(+ve) 476 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.40 (1H, bt), 7.32 (2H, m), 7.15 (1H, m), 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.39 (2H, t), 4.02 (1H, bs), 3.60 (4H, t), 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.18 (4H, bs), 1.06 (3H, d)。
【０３４３】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−{６−クロロ−２−[ベンジルチオ]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)−エトキシ]メチル}モルホリン−４−スルホンアミド
副題化合物は実施例３２工程ｉ)の方法に従い、実施例１９工程ii)の副題生成物(８.９ｇ)および実施例３６工程ｉ)の副題生成物(４.７ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチルを使用し、油状物として調製した。収量：１１.８ｇ。
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
【０３４４】
ii)Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}モルホリン−４−スルホンアミド
副題化合物は実施例４３工程ii)の方法に従い、ＮＭＰ(３０ml)中、工程ｉ)の副題生成物(１１.７５ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(３.４ml)との反応により調製し、黄色油状物として得た。収量：１２.２ｇ。
MS APCI(+ve) 570 [M+H]+
【０３４５】
iii)Ｎ−(２−(ベンジルスルホニル)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}モルホリン−４−スルホンアミド
工程iii)の副題生成物(５.８３ｇ)とＤＣＭ(２２０ml)との溶液にｍ−クロロ過安息香酸(５.８７ｇ)を加え、２.５時間攪拌した。さらに追加量のｍ−クロロ過安息香酸(１.０ｇ)を加え、１時間撹拌を続けた。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１００ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００ml)および食塩水(５０ml)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して副題化合物を粗製の灰白色固体として得た。収量：５.６ｇ。
MS APCI(+ve) 602 [M+H]+
【０３４６】
iv)４−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−６−((モルホリン−４−イルスルホニル){[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)ピリミジン−２−チオール酸ナトリウム
工程iii)の副題生成物(２.５ｇ)とＤＭＳＯ(５ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(０.６２ｇ)を加え、その緑色溶液を１.２５時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(０.２８ｇ)を加え、４５分間攪拌した。さらに追加量の水硫化ナトリウム水和物(０.３２ｇ)を加え、１.２５時間攪拌し、最終的に水硫化ナトリウム水和物(０.１０ｇ)／ＤＭＳＯ(１ml)を加えた。得られる反応溶液はＤＭＳＯ(１０ml)で希釈し、そのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例１０７〜１１０に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
【０３４７】
実施例１０７
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
【化１１７】
2005538099.tif 000122
【０３４８】
実施例１０６工程iv)の副題生成物を含む実施例１０６工程iv)の反応溶液の一部(２ml)に、臭化２,３,４−トリフルオロベンジル(１.０４ｇ)を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ(２０ml)と食塩水(２０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５０％次いで６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(５ml)と２Ｍ塩酸(５ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発成分を減圧除去した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI(+ve) 494 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.45 (1H, bs), 7.25 (2H, m), 5.90 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.36 (2H, s), 4.02 (1H, s), 3.60 (4H, bs), 3.38 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 1.07 (3H, d)。
【０３４９】
実施例１０８
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,５−トリフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
【化１１８】
2005538099.tif 000123
【０３５０】
実施例１０６工程iv)の副題生成物を含む実施例１０６工程iv)の反応溶液の一部(２ml)に、臭化２,３,５−トリフルオロベンジル(１.０４ｇ)を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ(２０ml)と食塩水(２０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５０％次いで６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(５ml)と２Ｍ塩酸(５ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発性成分を減圧除去した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.１６ｇ。
MS APCI(-ve) 492 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.61 (1H, bs), 7.38 (3H, bm), 5.91 (1H, s), 4.71 (1H, bs), 4.36 (2H, t), 4.02 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.37 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.14 (4H, bs), 1.05 (3H, d)。
【０３５１】
実施例１０９
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
【化１１９】
2005538099.tif 000124
【０３５２】
実施例１０６工程iv)の副題生成物を含む実施例１０６工程iv)の反応溶液の一部(２ml)に、臭化２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル(１.０２ｇ)を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ(２０ml)と食塩水(２０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(５ml)と２Ｍ塩酸(５ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発性成分を減圧除去した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ。
MS APCI(-ve) 488 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.57 (1H, bs), 7.28 (2H, bs), 7.02 (1H, t), 5.90 (1H, bs), 4.71 (1H, bs), 4.34 (2H, bm), 4.03 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.39 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 2.24 (3H, s), 1.07 (3H, d)。
【０３５３】
実施例１１０
Ｎ−(２−[(４−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}モルホリン−４−スルホンアミド
【化１２０】
2005538099.tif 000125
【０３５４】
実施例１０６工程iv)の副題生成物を含む実施例１０６工程iv)の反応溶液の一部(２ml)に、臭化４−クロロ−２−フルオロベンジル(１.０３ｇ)を加え、反応液を２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ(２０ml)と食塩水(２０ml)に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(６６％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を油状物とし得、これをアセトニトリル(５ml)と２Ｍ塩酸(５ml)に希釈し、一夜撹拌して揮発性成分を減圧除去した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：９０mg。
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.56 (1H, bs), 7.63 (1H, bt), 7.42 (1H, d), 7.31 (1H, bs), 7.23 (1H, d), 5.90 (1H, s), 4.72 (1H, bs), 4.32 (2H, bs), 4.30 (1H, bs), 3.59 (4H, bs), 3.40 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.15 (4H, bs), 1.06 (3H, d)。
【０３５５】
実施例１１１
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}ピロリジン−１−スルホンアミド
【化１２１】
2005538099.tif 000126
【０３５６】
工程ｖ)の副題生成物を含む工程ｖ)の反応溶液の一部(１２.６ml)に、臭化２,３−ジフルオロベンジル(２.６５ｇ)を加え、反応液を１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ(２０ml)とＨ２Ｏ(２０ml)に分配し、有機層を回収して、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(６５０：３５０：１イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ)により精製し、副題生成物を油状物として得た；これをトリフルオロ酢酸(２ml)に希釈し、１２分間撹拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＞１０とし、反応停止した。水層をＥｔ２Ｏで洗い、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてｐＨ４の酸性とし、次いでＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.５２ｇ。
MS APCI(+ve) 460 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.25 - 7.20 (1H, m), 7.08 - 6.97 (2H, m), 5.95 (1H, s), 4.98 (1H, d), 4.34 (2H, s), 4.15 - 4.01 (1H, m), 3.73 - 3.69 (1H, m), 3.60 - 3.55 (1H, m), 3.39 (4H, t), 1.93 - 1.90 (4H, m), 1.21 (3H, d)。
【０３５７】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)ピロリジン−１−スルホンアミド
１,４−ジオキサン(１１０ml)中、ピロリジン(３.３７ｇ)およびスルファミド(７.１０ｇ)を２４時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固体をＣＨＣｌ３に懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量：５.５３ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 4.46 (2H, s), 3.31 (4H, t), 1.96-1.92 (4H, m)。
【０３５８】
ii)Ｎ−[２−(ベンジルチオ)−６−クロロピリミジン−４−イル]−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピロリジン−１−スルホンアミド
乾燥ＤＭＦ(６０ml)中、工程ｉ)の生成物(５.０ｇ)の溶液に、窒素気流下０℃で６０％水素化ナトリウム(２.６６ｇ)を加えた。反応液から冷却浴を除いて１５分間昇温放置し、次いで再度０℃に冷却して、実施例１９工程ii)の生成物(９.０３ｇ)／ＤＭＦ(２０ml)を添加し、全体をさらに室温で３時間撹拌した。反応液に塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(６.５０ml)を加え、１８時間撹拌した；揮発性成分を減圧下除去し、残債をＥｔＯＡｃ(１００ml)とＨ２Ｏ(２００ml)に分配した。水層はさらにＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で洗浄し、有機層を併合し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１：１８：１８１ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を無色油状物として得た。収量：８.２６ｇ。
MS APCI(+ve) 515 [M+H]+
【０３５９】
iii)Ｎ−[２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピロリジン−１−スルホンアミド
副題化合物は実施例４３工程ii)の方法に従い、ＮＭＰ(６０ml)中、工程ii)の副題生成物(８.２６ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(３.６１ml)との反応により調製、黄色油状物として得た。収量：７.６ｇ。
MS APCI(+ve) 554 [M+H]+
【０３６０】
iv)Ｎ−[２−(ベンジルスルホニル)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピロリジン−１−スルホンアミド
工程iii)の副題生成物(９.４１ｇ)とＤＣＭ(４４ml)との溶液にｍ−クロロ過安息香酸(１１.０７ｇ)を一度に加え、６時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(１００ml)を加え、ペルオキシドが完全に検出されなくなるまで激しく攪拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００ml)および食塩水(５０ml)で抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮して副題化合物を無色泡状物として得た。収量：１.０ｇ。
MS APCI(+ve) 531 [M+H]+
【０３６１】
ｖ)４−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−６−((ピロリジン−１−イルスルホニル){[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)ピリミジン−２−チオール酸ナトリウム
工程iii)の副題生成物(４.５ｇ)とＤＭＳＯ(３７.８ml)との溶液に、水硫化ナトリウム水和物(２.１５ｇ)を加え、その緑色溶液を１時間攪拌した。追加量の水硫化ナトリウム水和物(０.１ｇ)を加え、１時間攪拌した。さらに追加量の水硫化ナトリウム水和物(０.１ｇ)を加え、２時間攪拌し、最終的に水硫化ナトリウム水和物(０.０５ｇ)を加えた。得られる反応溶液は、そのまま次工程にて使用した。副題化合物は、実施例１１２〜１１３に記載するハロゲン化アルキルとのさらなる反応用に保存液としても保存した。
MS APCI(+ve) 351 [M+H]+
【０３６２】
実施例１１２
Ｎ−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル}ピロリジン−１−スルホンアミド
【化１２２】
2005538099.tif 000127
【０３６３】
標題化合物は、実施例１１１に記載の方法に従い、実施例１１１工程ｖ)の副題生成物(１２.６ml)および臭化２,３,４−トリフルオロベンジル(２.８８ｇ)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：０.１２ｇ。
MS APCI(+ve) 478 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.22 - 7.16 (1H, m), 7.01 - 6.86 (2H, m), 5.95 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.30 (2H, s), 4.07 (1H, m), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.60 - 3.56 (1H, m), 3.39 (4H, t), 1.94 - 1.90 (4H, m), 1.23 (3H, d)。
【０３６４】
実施例１１３
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−ピリミジン−４−イル}ピロリジン−１−スルホンアミド
【化１２３】
2005538099.tif 000128
【０３６５】
標題化合物は、実施例１１１に記載の方法に従い、実施例１１１工程ｖ)の副題生成物(１２.６ml)および臭化２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル(２.８３ｇ)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：４０mg。
MS APCI(-ve) 372 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.36 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.78 (1H, s), 4.69 (1H, t), 4.32 (2H, s), 4.03 - 3.87 (1H, m), 3.33 - 3.29 (1H, m), 3.28 - 3.22 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.78 - 1.75 (4H, m), 1.06 (3H, d)。
【０３６６】
実施例１１４
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}ピペリジン−１−スルホンアミド
【化１２４】
2005538099.tif 000129
【０３６７】
工程ii)の副題生成物を(Ｒ)−アラニノール(２ml)中８０℃で８日間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ(５０ml)とＨ２Ｏ(５０ml)に分配した。有機層を回収し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５５０：４５０：１ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン／ＡｃＯＨ)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。収量：１０６mg。
MS APCI(+ve) 474 [M+H]+
1H NMR δ(CDCL3) 7.24 - 7.20 (1H, m), 7.08 - 6.98 (2H, m), 6.02 (1H, s), 4.36 (2H, s), 4.18 - 3.96 (1H, m), 3.74 - 3.70 (1H, m), 3.61 - 3.57 (1H, m), 3.26 (4H, t), 1.65 - 1.59 (4H, m), 1.57 - 1.51 (2H, m), 1.22 (3H, d)。
【０３６８】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)ピペリジン−１−スルホンアミド
１,４−ジオキサン(１００ml)中、ピぺリジン(３.０ｇ)およびスルファミド(５.９３ｇ)を２４時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、得られる固体をＣＨＣｌ３に懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、副題化合物を白色固体として得た。収量：３.８５ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 6.65 (2H, s), 2.92 (4H, t), 1.59-1.53 (4H, m), 1.45-1.40 (2H, m)。
【０３６９】
ii)Ｎ−{３−クロロ−５−[(２,３−ジフルオロベンジル)チオ]フェニル}ピペリジン−１−スルホンアミド
ＤＭＦ(６.７ml)中、工程ｉ)の副題生成物(０.４ｇ)の溶液に、０℃で６０％水素化ナトリウム(０.２０ｇ)を加えた。反応液から冷却浴を除いて１５分間昇温放置し、次いで再度０℃に１５分間冷却した。次いで、実施例３９工程ii)の副題生成物(０.７５ｇ)／ＤＭＦ(２ml)を添加し、３時間撹拌を続けた。反応混合物をメタノール性塩化水素により中和し、減圧濃縮した。残債をＥｔＯＡｃ(１００ml)とＨ２Ｏ(２００ml)に分配し、有機層を回収し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１：２０：７９ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製し、副題生成物を無色油状物として得た。収量：１.３ｇ。
MS APCI(+ve) 435 [M+H]+
【０３７０】
実施例１１５
Ｎ−(２−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化１２５】
2005538099.tif 000130
【０３７１】
工程iii)の副題生成物(１.０ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(１.５ml)との溶液を８０℃で１８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を回収し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１：７６：１３３ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製した；次いで、粗製の物質をトリフルオロ酢酸(２ml)に希釈し、１２分間撹拌、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加して反応液をｐＨ＞１０とし、反応停止させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてｐＨ４の酸性とし、有機物をＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥(ＭｇＳＯ４)して減圧濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％〜２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.３３ｇ。
MS APCI(+ve) 401 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.53 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, s), 4.33 (2H, s), 4.01 (1H, s), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.31 - 3.26 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.07 (3H, d)。
【０３７２】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)２−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジオール
標題化合物は、実施例３９工程ｉ)に記載の方法に従い、臭化２−フルオロ−３−メチルベンジル(７.０ｇ)、２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(５.０ｇ)および水酸化カリウム(１.９３ｇ)を用いて調製し、黄色固体として得た。収量：８.３６ｇ。
MS APCI(+ve) 267 [M+H]+
【０３７３】
ii)４,６−ジクロロ−２−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)チオ]ピリミジン
標題化合物は、実施例３９工程ii)に記載の方法に従い、工程ｉ)の副題生成物(８.３６ｇ)、オキシ塩化リン(４７ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(８.９ml)を用いて調製し、白色結晶として得た。収量：７.３２ｇ。
1H NMR δ(CDCL3) 7.32 (1H, t), 7.10 (1H, t), 7.03 (1H, s), 6.96 (1H, t), 4.40 (2H, s), 2.28 (3H, s)。
【０３７４】
iii)Ｎ−{６−クロロ−２−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アゼチジン−１−スルホンアミド
副題化合物は、実施例３９工程iii)に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(２.４５ｇ)、メタンスルホンアミド(０.７６ｇ)、６０％水素化ナトリウム(０.６４ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(１.４２ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量：３.１４ｇ。
MS APCI(+ve) 434 [M+H]+
【０３７５】
実施例１１６
Ｎ−{２−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化１２６】
2005538099.tif 000131
【０３７６】
標題化合物は、実施例１１５に記載の方法に従い、実施例１１５工程iii)の副題生成物(１.０ｇ)、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(１.５ml)およびトリフルオロ酢酸(２ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：０.１９ｇ。
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ (CDCL3) 7.25 (1H, t), 7.08 (1H, t), 6.97 (1H, t), 5.95 (1H, s), 4.94 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.36 (6H, s)。
【０３７７】
実施例１１７
Ｎ−(２−[(２−フルオロ−３−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化１２７】
2005538099.tif 000132
【０３７８】
標題化合物は、実施例１１５に記載の方法に従い、実施例１１５工程iii)の副題生成物(１.０ｇ)、(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−ブタノール(１.５ml)およびトリフルオロ酢酸(２ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：０.１９ｇ。
MS APCI(+ve) 415 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 10.52 (1H, s), 7.36 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.01 (1H, t), 5.81 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.32 (2H, s), 3.92 (1H, s), 3.42 - 3.37 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.34 - 3.29 (1H, m), 2.23 (3H, s), 1.65 - 1.56 (1H, m), 1.41 - 1.32 (1H, m), 0.84 (3H, t)。
【０３７９】
実施例１１８
Ｎ−(２−{[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１２８】
2005538099.tif 000133
【０３８０】
標題化合物は、実施例１１５に記載の方法に従い、工程iii)の副題生成物(０.２１ｇ)および(Ｒ)−アラニノール(０.３ml)を用いて調製し、淡黄色結晶として得た。収量：０.１２ｇ。
MS APCI(+ve) 455 [M+H]+
1H NMR δ(CDCl3) 7.71 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, t), 5.95 (1H, s), 5.07 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.74 - 3.69 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 3.15 (3H, s), 1.20 (3H, d)。
【０３８１】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)２−{[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ピリミジン−４,６−ジオール
標題化合物は、実施例３９工程ｉ)に記載の方法に従い、臭化２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル(２.０ｇ)、２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(１.１２ｇ)および水酸化カリウム(０.４４ｇ)を用いて調製し、黄色固体として得た。収量：２.２３ｇ。
MS APCI(+ve) 321 [M+H]+
【０３８２】
ii)４,６−ジクロロ−２−[(２−フルオロ−(３−トリフルオロメチル)ベンジル)チオ]ピリミジン
副題化合物は、実施例３９工程ii)に記載の方法に従い、工程ｉ)の副題生成物(２.２３ｇ)、オキシ塩化リン(１０.４ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(２.０ml)を用いて調製し、白色結晶として得た。収量：１.７ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 7.75 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.06 (1H, s), 4.43 (2H, s)。
【０３８３】
iii)Ｎ−(６−クロロ−２−{[２−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル]チオ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例３９工程iii)に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(０.５７ｇ)、メタンスルホンアミド(０.１５ｇ)、６０％水素化ナトリウム(０.２６ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(０.３ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量：０.２１ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.77 (1H, t), 7.53 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.12 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.45 (2H, s), 3.66 (2H, t), 3.32 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s)。
【０３８４】
実施例１１９
Ｎ−(２−[(２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１２９】
2005538099.tif 000134
【０３８５】
標題化合物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,３−ジフルオロ−４−メチルベンジル(１.４６ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色固体として得た。収量：４mg。
MS APCI(+ve) 419 [M+H]+
1H NMR δ (CD3OD) 7.27 - 7.23 (1H, m), 6.93 - 6.89 (1H, m), 5.56 (1H, s), 4.41 (2H, s), 3.91 - 3.81 (1H, m), 3.55 - 3.50 (1H, m), 3.48 - 3.43 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.16 (3H, d)。
【０３８６】
実施例１２０
Ｎ−(２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１３０】
2005538099.tif 000135
【０３８７】
標題化合物は、実施例４０に記載の方法に従い、工程vii)の副題生成物(０.２４ｇ)およびトリフルオロ酢酸(１.０ml)とを用いて調製し、白色泡状物として得た。収量：０.１１ｇ。
MS APCI(+ve) 417 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.24 (1H, bs), 7.06 (3H, m), 5.77 (1H, s), 4.70 (1H, bt), 4.33 (2H, t), 4.00 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.20 (3H, s), 1.06 (3H, d)。
【０３８８】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
２−フルオロアニソール(１５.０ｇ)とＴＨＦ(４５０ml)との溶液に、ペンタメチレンジエチレンテトラミン(３１.２ml)を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(２.５Ｍへキサン溶液、５９.６ml)を滴下した。２時間撹拌を続け、この溶液を固体二酸化炭素ペレットを容れたフラスコに滴下した。添加終了後(３０分)、混合物を室温とし、揮発性成分を減圧下除去した。残渣を１０％水酸化ナトリウム溶液(３００ml)に溶かし、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。水層を濃塩酸にてｐＨ１の酸性とし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して副題化合物を黄色固体として得た。収量：７.１ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 7.50 (1H, m), 7.12 (2H, m), 3.91 (3H, s)。
【０３８９】
ii)(２−フルオロ−３−メトキシフェニル)メタノール
工程ｉ)の副題生成物(７.１ｇ)とＥｔ２Ｏ(１８０ml)との懸濁液に、穏やかな還流が維持される速さで、水素化アルミニウムリチウム(１Ｍ−ＴＨＦ溶液、８３.５ml)を滴下した。添加終了後、反応液を１.５時間撹拌した。１５％水酸化ナトリウム溶液を、沸騰が観察されなくなるまで滴下した。得られる白色沈殿を濾去し、濾液をＨ２Ｏ(１００ml)で希釈した。有機層を減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ(１００ml)で抽出した。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１５０ml)、Ｈ２Ｏ(１５０ml)、食塩水(１５０ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して副題化合物を白色結晶性固体として得た。収量：５.５ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 7.00 (3H, m), 4.77 (2H, d), 3.89 (3H, s), 1.77 (1H, t)。
【０３９０】
iii)１−(ブロモメチル)−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン
工程ii)の副題生成物(５.０ｇ)とＤＣＭ(２００ml)との溶液にトリフェニルホスフィン(１１.１ｇ)を加え、次いで、四臭化炭素(１４.０ｇ)を分割添加した。反応液を４時間撹拌し、さらにトリフェニルホスフィン(２.０ｇ)と四臭化炭素(２.０ｇ)とを加え、１時間撹拌を続けた。混合物を３０ml容量まで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ(３００ml)で希釈した。固形の沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏ(３×)で洗い、濾液は減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物を澄明油状物として得た。収量：５.２ｇ。
1H NMR δ(CDCl3) 7.05 (1H, m), 6.93 (2H, m), 4.52 (2H, s), 3.89 (3H, s)。
【０３９１】
iv)２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジオール
副題化合物は、実施例３９工程ｉ)に記載の方法に従い、１−(ブロモメチル)−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン(４.５ｇ)、２−メルカプトピリミジン−４,６−ジオール(２.９６ｇ)および水酸化カリウム(１.１５ｇ)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：５.０ｇ。
1H NMR δ(DMSO) 7.10 (3H, m), 5.21 (1H, bs), 4.38 (2H, s), 3.83 (3H, s)。
【０３９２】
ｖ)４,６−ジクロロ−２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン
副題化合物は、実施例３９工程ii)に記載の方法に従い、工程iv)の副題生成物(４.９１ｇ)、オキシ塩化リン(４２.６ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(４.９ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：４.１ｇ。
1H NMR δ (DMSO) 7.74 (1H, s), 7.09 (3H, m), 4.43 (2H, s), 3.83 (3H, s)
【０３９３】
vi)Ｎ−{６−クロロ−２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例３９工程iii)に記載の方法に従い、工程ｖ)の副題生成物(２.０ｇ)、メタンスルホンアミド(０.６０ｇ)、６０％水素化ナトリウム(０.５０ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(１.１１ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量：２.４２ｇ。
MS APCI(+ve) 509 [M+H]+
【０３９４】
vii)Ｎ−{６−クロロ−２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
工程vi)の副題生成物(０.３ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(１.５ml)との溶液を９０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、副題化合物をゴム状物質として得た。収率：０.２４ｇ。
MS APCI(+ve) 547 [M+H]+
【０３９５】
実施例１２１
Ｎ−(２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１３１】
2005538099.tif 000136
【０３９６】
標題化合物は、実施例４０に記載の方法に従い、工程ｉ)の副題生成物(０.２４ｇ)およびトリフルオロ酢酸(１.０ml)とを用いて調製し、白色泡状物として得た。収量：０.１１ｇ。
MS APCI(+ve) 431 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.10 (1H, bs), 7.06 (3H, m), 5.80 (1H, bs), 4.64 (1H, bs), 4.30 (2H, t), 3.85 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 3.39 (1H, bm), 3.20 (3H, bs), 1.61 (1H, p), 1.36 (1H, p), 0.83 (3H, t)。
【０３９７】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−(２−[(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)チオ]−{６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}メタンスルホンアミド
実施例１２０工程vi)の副題化合物(０.３ｇ)と(２Ｒ)−２−アミノブタン−１−オール(１.５ml)との溶液を９０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して、副題化合物をゴム状物質として得た。収率：０.２６ｇ。
MS APCI(+ve) 561 [M+H]+
【０３９８】
実施例１２２
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(３−メトキシ−２−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル)−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３２】
2005538099.tif 000137
【０３９９】
工程ｉ)の副題化合物(０.４ｇ)、(Ｒ)−アラニノール(０.１１ml)およびＮＭＰ(１.０ml)からなる溶液を９０℃で２時間撹拌した。冷後、反応混合物をアセトニトリル(４ml)と２Ｍ塩酸(１ml)で希釈し、１０分間撹拌を続けた。溶媒は一部減圧下に蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、Ｈ２Ｏ(５ml)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して黄色油状物を得た。この残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９０％ないし５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：１２mg。
MS APCI(+ve) 497 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.70 (1H, bs), 7.03 (4H, m), 5.88 (1H, bs), 4.69 (2H, bs), 3.90 (1H, bs), 3.54 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.03 (3H, d)。
【０４００】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−{６−クロロ−２−[(３−メトキシ−２−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−１,２−ジメチル−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンスルホンアミド
副題化合物は、実施例３９工程iii)に記載の方法に従い、実施例１２０工程ｖ)の副題生成物(２.３ｇ)、１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−メタンスルホンアミド(０.６０ｇ)、６０％水素化ナトリウム(０.８７ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(１.５ml)を用いて調製し、無色油状物として得た。収量：２.２ｇ。
MS APCI(+ve) 646 [M+H]+
【０４０１】
実施例１２３
Ｎ−{６−{[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−２−[(３−メトキシ−２−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３３】
2005538099.tif 000138
【０４０２】
標題化合物は、実施例１２２に記載の方法に従い、実施例１２２工程ｉ)の副題生成物(０.４０ｇ)および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール(０.２０ml)、次いで２Ｍ塩酸(１.０ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：１３mg。
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.28 (1H, bs), 7.04 (3H, m), 5.23 (1H, bs), 5.72 (1H, s), 4.23 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.35 (2H, bs), 2.25 (3H, s), 1.18 (6H, s)
【０４０３】
実施例１２４
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}−２−[(３−メトキシ−２−メチルベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３４】
2005538099.tif 000139
【０４０４】
標題化合物は、実施例１２２に記載の方法に従い、実施例１２２工程ｉ)の副題生成物(０.４０ｇ)および(Ｒ)−２−アミノブタノール(０.１９ml)、次いで２Ｍ塩酸(１.０ml)を用いて調製し、白色固体として得た。収量：４６mg。
MS APCI(+ve) 511 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.72 (1H, bs), 7.03 (1H, bs), 7.00 (3H, bs), 5.92 (1H, bs), 4.62 (1H, bs), 4.26 (2H, s), 3.82 (4H, bs + s), 3.54 (3H, s), 3.36 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.57 (1H, m), 1.35 (1H, m), 0.81 (3H, t)。
【０４０５】
実施例１２５
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１,１,１−トリフルオロメタンスルホンアミド
【化１３５】
2005538099.tif 000140
【０４０６】
実施例３工程ii)の副題生成物(０.４ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.７ml)およびＤＣＭからなる溶液に、−１０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(０.３８ml)を滴下した。１５分後、飽和重炭酸ナトリウム(１０ml)を加え、有機層はＤＣＭ(２×１０ml)での抽出により回収した。有機層を併合し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ(１０ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(５ml、１Ｍ／ＴＨＦ)で１５分間処理し、１Ｍ塩酸にてｐＨ１の酸性とした。ＥｔＯＡｃ(１０ml)を加え、有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製してゴム状物質を得、これをジオキサン(２０ml)から凍結乾燥して標題化合物を泡状物として得た。収量：０.３７ｇ。
MS APCI(+ve) 422 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 13.30 (1H, s), 8.44 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.37 - 7.24 (3H, m), 6.20 (1H, s), 4.48 - 4.41 (2H, m), 4.28 - 4.16 (1H, m), 3.46 - 3.28 (2H, m), 1.09 (3H, d).
【０４０７】
実施例１２６
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−５−クロロ−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１３６】
2005538099.tif 000141
【０４０８】
実施例３の標題化合物(０.４ｇ)をＤＣＭ(２０ml)に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.１４ｇ)にて２時間処理した。揮発成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ。
MS APCI(-ve) 402 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 10.33 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.35 - 7.20 (3H, m), 6.76 (1H, d), 4.79 (1H, t), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.28 - 4.16 (1H, m), 3.50 - 3.31 (2H, m), 1.12 (3H, d)。
【０４０９】
実施例１２７
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−２−クロロベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2005538099.tif 000142
【０４１０】
実施例３工程ii)の副題生成物(６６mg)とピリジン(２ml)からなる溶液に塩化２−クロロフェニルメタンスルホニル(０.１７ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(２４mg)を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣をＴＨＦ(５ml)に希釈し、２Ｍ塩酸(５ml)で５分間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに分配し、飽和重炭酸ナトリウムで処理してｐＨ中性とした。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮し、固形物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ)により精製して、標題化合物を橙色固体として得た。収率：１９mg。
MS APCI(+ve) 464 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 10.88 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.66 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.27 (5H, m), 6.45 (1H, bd), 6.09 (1H, s), 5.91 (1H, s), 4.24 (2H, q), 3.85 (1H, bt), 3.30 (2H, m), 1.02 (3H, d)。
【０４１１】
実施例１２８
Ｎ−(２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)メタンスルホンアミド
【化１３８】
2005538099.tif 000143
【０４１２】
標題化合物は、実施例２７に記載の方法に従い、工程iii)の副題生成物(０.３ｇ)および塩化メタンスルホニル(０.１６ml)を用いて調製した。収量：７７mg。
MS APCI(+ve) 405 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO)  7.51 (1H, m), 7.33 (2H, m), 5.78 (1H, s), 4.70 (1H, bs), 4.30 (2H, q), 3.95 (1H, bs), 3.33 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.05 (3H, d)。
【０４１３】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−オール
副題化合物は、実施例１工程ｉ)に記載の手法に従い、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(２.０ｇ)を臭化３,４−ジフルオロベンジル(２.６６ｇ)で処理することにより、白色固体として得た。収量：３.３５ｇ。
1H NMR δ (DMSO) 7.54 (1H, m), 7.32 (2H, m), 6.58 (2H, bs), 4.96 (1H, bs), 4.29 (2H, s)。
【０４１４】
ii)６−クロロ−２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−アミン
副題化合物は工程ｉ)の生成物(３.３５ｇ)から実施例１工程ii)の手法に従い調製し、緑色泡状物として得て、これをそのまま次工程にて使用した。
MS: APCI(+ve) 368 [M+H]+
【０４１５】
iii)Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−[(３,４−ジフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４,６−ジアミン
(Ｒ)−アラニノール(５.０ml)および工程ii)の副題生成物の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.９ml)を加え、１２０℃で７日間撹拌し、次いでＨ２ＯとＤＣＭに分配した。有機層をＨ２Ｏと食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した；残渣をカラムクロマトグラフィー(８：１ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製した。残渣をイミダゾール(０.２９ｇ)およびＤＭＦ(１５ml)中、塩化tert−ブチルジメチルシリル(０.６３ｇ)溶液と処理し、１８時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、有機層を回収して、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(６：４Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を橙色ゴム状物質として得た。収量：０.６１ｇ。
MS: APCI(+ve) 441 [M+H]+
【０４１６】
実施例１２９
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホンアミド
【化１３９】
2005538099.tif 000144
【０４１７】
標題化合物は、実施例１２７に記載の方法に従い、実施例３工程ii)の副題生成物(０.２ｇ)および塩化２−(トリフルオロアセチル)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル(０.４９ｇ)を用いて調製した。収量：８４mg。
MS APCI(+ve) 486 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO/D2O) 7.59 (1H, d) 7.55 (1H, s), 7.27 (6H, m), 5.65 (1H, s), 4.17 (2H, t), 4.01 (2H, s), 3.81 (1H, bs), 3.37 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.09 (2H, t), 2.84 (2H, t), 1.03 (3H, d)。
【０４１８】
実施例１３０
５−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−２−フロ酸
【化１４０】
2005538099.tif 000145
【０４１９】
工程ii)の副題生成物(３０mg)に塩化水素(２ml、４Ｍ／ジオキサン)を加え、２時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし５０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：２０mg。
MS APCI(+ve) 436 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.40 (2H, d), 7.30 (3H, m), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, d), 5.85 (1H, s), 4.34 (2H, q), 4.02 (1H, bs), 3.39 (1H, m), 3.30 (1H, m), 1.07 (3H, d)
【０４２０】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)５−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−２−フロ酸メチル
実施例３工程ii)の副題生成物(０.５ｇ)とピリジン(１５ml)からなる溶液に５−(クロロスルホニル)−２−フロ酸メチル(０.５４ｇ)を加え、次いでＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.１５ｇ)を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。追加量の塩化スルホニル(０.２７ｇ)を加え、さらに１８時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色ガラス状物として得た。収量：０.２４ｇ。
1H NMR δ (DMSO) 7.38 (7H, m), 7.09 (1H, bs), 5.95 (1H, s), 4.42 (2H, s), 4.26 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 3.54 (2H, bm), 1.12 (3H, d), 0.85 (9H, s), 0.01 (6H, m)。
【０４２１】
ii)５−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−２−フロ酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１ml／１ml)中、工程ｉ)の副題生成物(０.２３ｇ)の溶液に、水酸化リチウム(３３mg)を加え、１時間撹拌を続けた。減圧下にＴＨＦを除去し、残渣を酢酸で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をＨ２Ｏで洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。収量：０.１４ｇ。
1H NMR δ (DMSO) 7.13 (6H, m), 6.84 (2H, d), 5.72 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.93 (1H, bs), 3.58 (1H, m), 3.34 (1H, m), 1.07 (3H, d), 0.84 (9H, s), 0.00 (6H, s)
【０４２２】
実施例１３１
Ｎ−(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)フラン−２−スルホンアミド
【化１４１】
2005538099.tif 000146
【０４２３】
工程ｉ)の副題生成物(０.１２ｇ)に塩化水素(２ml、４Ｍ／ジオキサン)を加え、２時間撹拌した。揮発成分を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし５０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：６８mg。
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.35 (2H, d), 7.24 (3H, m), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 5.68 (1H, s), 4.21 (2H, t), 3.84 (1H, bs), 3.73 (4H, bs), 3.38 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.01 (4H, bs), 1.05 (3H, d)
【０４２４】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)４−[({２−(ベンジルチオ)−６−[((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル}アミノ)スルホニル]ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
実施例１３０工程ii)の副題生成物(０.１４ｇ)とＤＣＭ(５ml)との溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル(４５mg)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(３３mg)、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド(５０mg)を加えた。１時間後、反応液を濾過し、ＤＣＭでよく洗った。濾液を併合し、食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ。
MS APCI(+ve) 747 [M+H]+
【０４２５】
実施例１３２
５−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−フラミド
【化１４２】
2005538099.tif 000147
【０４２６】
工程ｉ)の副題生成物(０.２０ｇ)とＴＨＦ(１０ml)との溶液に２Ｍ塩酸(１０ml)を加え、３時間撹拌した。揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし５０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：３１mg。
MS APCI(-ve) 490 [M-H]-
1H NMR δ(DMSO) 7.39 (2H, d), 7.28 (3H, m), 7.05 (2H, bs), 5.93 (1H, vbs), 4.78 (1H, bs), 4.35 (2H, bs), 4.13 (1H, vbs), 3.40 (2H, m), 3.09 (3H, bs), 2.95 (3H, bs), 1.07 (3H, d)。
【０４２７】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)５−{[(２−(ベンジルチオ)−６−{[(１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)アミノ]スルホニル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−フラミド
実施例１３０工程ｉ)の副題生成物(０.３７ｇ)と４０％水性ジメチルアミン(４.２ml)との溶液を１８時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製して副題化合物を黄色ゴム状物質として得た。収量：０.１４ｇ。
MS APCI(+ve) 606 [M+H]+
【０４２８】
実施例１３３
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
【化１４３】
2005538099.tif 000148
【０４２９】
標題化合物は、実施例３９に記載の方法に従い、工程ii)の副題生成物(０.３７ｇ)および(Ｒ)−アラニノール(１ml)とを用いて調製し、白色固体として得た。収量：６mg。
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, p), 7.15 (1H, s), 5.80 (1H, s), 4.67 (1H, t), 4.35 (2H, s), 3.90 (1H, bs), 3.57 (2H, s), 3.38 (4H, m), 2.24 (2H, t), 1.04 (3H, d), 0.94 (6H, d)。
【０４３０】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
シス−２,６−ジメチルピペラジン(５.０ｇ)、スルファミド(１０.０ｇ)および１,４−ジオキサン(１００ml)からなる溶液を７２時間１１０℃で撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。濾液を蒸発させ、黄色固体(４.３ｇ)とした。この物質１ｇをメタノールに溶かし、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ)に通した。カートリッジを５０％水性メタノール(２００ml)で洗浄し、副題生成物を５％水酸化アンモニウム溶液／メタノール(２００ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.４６ｇ。
MS APCI(+ve) 194 [M+H]+
【０４３１】
ii)Ｎ−(６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−ピリミジン−４−イル)−シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
工程ｉ)の副題生成物(０.４５ｇ)とＤＭＦ(４.２ml)との撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム(０.１９ｇ)を０℃で加えた。冷却浴を除いて１５分間後に再度０℃に冷却して、実施例３１工程iii)の副題生成物(０.７６ｇ)／ＤＭＦ(２ml)溶液を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応液を２Ｍ塩酸でｐＨ４の酸性とし、揮発性成分を減圧下除去した。残債をメタノールに溶かし、ＳＣＸカートリッジ(１０ｇ)に通した。カートリッジをメタノール(２００ml)で洗浄し、副題生成物を１０％トリエチルアミン／メタノール(３００ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＥｔ２Ｏ中で破砕して副題生成物を黄色固体として得た。収量：０.３７ｇ。
MS APCI(+ve) 480/482/484 [M+H]+
【０４３２】
実施例１３４
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}ピリミジン−４−イル)−４−エチルピペラジン−１−スルホンアミド
【化１４４】
2005538099.tif 000149
【０４３３】
工程ii)の副題化合物(１.９２ｇ)と(Ｒ)−アラニノール(５ml)との溶液を８０℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし６０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た。収量：９０mg。
MS APCI(+ve) 519 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.59 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.16 (2H, bt), 5.86 (1H, s), 4.69 (1H, bm), 4.36 (2H, t), 3.91 (1H, vbs), 3.38 (2H, m), 3.12 (4H, bs), 2.28 (6H, m), 1.05 (3H, d), 0.96 (3H, t).
【０４３４】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)４−エチルピペラジン−１−スルホンアミド
Ｎ−エチルピペラジン(５.０ｇ)、スルファミド(１０.０ｇ)および１,４−ジオキサン(１００ml)からなる溶液を１１０℃で７２時間撹拌した。揮発性成分を減圧下除去し、５ｇの残渣をメタノールに溶かしてＳＣＸカートリッジ(７０ｇ)に通した。カートリッジを５０％水性メタノール(２００ml)で洗浄し、副題生成物を１０％トリエチルアミン／メタノール(１００ml)で溶出した。溶媒を減圧下に除去し、副題化合物を灰白色固体として得た。収量：３.０ｇ。
MS APCI(-ve) 192 [M-H]-
【０４３５】
ii)Ｎ−{６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−４−エチルピペラジン−１−スルホンアミド
副題化合物は、実施例１３３工程ii)に記載の方法に従い、工程ｉ)の副題生成物(３.０ｇ)、６０％水素化ナトリウム(１.２４ｇ)および実施例３１工程iii)の副題生成物(５.０ｇ)を用いて調製し、橙色ゴム状物質として得た。収量：０.７３ｇ。
MS APCI(+ve) 480 [M+H]+
【０４３６】
実施例１３５
Ｎ−(２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]−６−[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]ピリミジン−４−イル)−シス−３,５−ジメチルピペラジン−１−スルホンアミド
【化１４５】
2005538099.tif 000150
【０４３７】
工程ｉ)の副題生成物(０.２６ｇ)と２−アミノ−２−メチルプロパノール(１ml)との溶液を９０℃で３.５時間加熱し、次いで５５℃で７２時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(２ml)で希釈し、１５分間撹拌後、揮発性成分を減圧下除去し、残渣をトルエン(２×)で共沸処理した。粗製物質は逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし５０％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を固体として得た。収量：４８mg。
MS APCI(+ve) 533 [M+H]+
1H NMR δ (DMSO) 7.58 (1H, t), 7.47 (1H, t), 7.17 (1H, t), 5.88 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.46 (4H, m), 2.73 (2H, bs), 2.30 (2H, t), 1.21 (6H, s), 0.97 (6H, d)。
【０４３８】
本化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)Ｎ−{６−クロロ−２−[(３−クロロ−２−フルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}−シス−３,５−ジメチル−Ｎ−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ピペラジン−１−スルホンアミド
副題化合物は、実施例３９工程iii)に記載の方法に従い、実施例１３３工程ｉ)の副題生成物(２.６ｇ)、実施例３１工程iii)の副題生成物(４.３５ｇ)、６０％水素化ナトリウム(０.９９ｇ)および塩化２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(２.３８ml)を使用して調製し、黄色ゴム状物質として得た。収量：３.４ｇ。
MS APCI(+ve) 610 [M+H]+
【０４３９】
実施例１３６
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化１４６】
2005538099.tif 000151
【０４４０】
ＤＣＭ(５ml)中、工程ii)の副題生成物(０.２９ｇ)とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.３６ml)の溶液に塩化メタンスルホニル(０.１６ml)を加えた。１８時間撹拌した後、揮発性成分を減圧下に除去し、残渣をＴＨＦ(８ml)に希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液(４.２ml)で処理した。６時間後に、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ１とし、３日間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して減圧下に濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(勾配９５％ないし２５％０.０２Ｍ水酸化アンモニウム／アセトニトリル)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。収量：９０mg。
MS APCI(+ve) 383 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.45 (2H, d), 7.33 (2H, t), 7.24 (1H, m), 5.77 (1H, bs), 4.93 (1H, q), 4.71 (1H, bs), 3.41 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.23 (3H, bs), 1.67 (3H, dd), 1.07 (3H, dd)。
【０４４１】
標題化合物の中間体は以下のように調製した：
ｉ)６−アミノ−２−[(１−フェニルエチル)チオ]ピリミジン−４−オール
副題化合物は、実施例１工程ｉ)に記載の方法に従い、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン一水和物(５.０ｇ)を臭化α−メチルベンジル(５.７４ｇ)で処理して調製した；これをそのまま次工程にて使用した。
MS APCI(+ve) 352 [M+H]+
【０４４２】
ii)Ｎ−((１Ｒ)−２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−１−メチルエチル)−２−(Ｒ,Ｓ)−[(１−フェニルエチル)チオ]−ピリミジン−４,６−ジアミン
副題化合物は、実施例１工程ii)に記載の手法に従い、工程ｉ)の生成物から緑色泡状物として得た；次いで、これを(Ｒ)−アラニノール(１２.２ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１１.８ml)およびＮＭＰ(１６ml)に希釈し、１３０℃で３日間撹拌した後、Ｈ２ＯとＤＣＭに分配した。有機層をＨ２Ｏで洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して残渣を得た；これをカラムクロマトグラフィー(８：２ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)により精製した。残渣をイミダゾール(２.７ｇ)および塩化tert−ブチルジメチルシリル(５.９５ｇ)とＤＭＦ(３０ml)との溶液で処理し、１８時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配し、有機層を回収して乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(６：４Ｅ２ｔＯ／イソヘキサン)により精製し、副題化合物をゴム状物質として得た。収量：１.３ｇ。
MS: APCI(+ve) 419 [M+H]+
【０４４３】
実施例１３７
Ｎ−{６−{[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ}−２−[(２,３,４−トリフルオロベンジル)チオ]ピリミジン−４−イル}メタンスルホンアミド
【化１４７】
2005538099.tif 000152
【０４４４】
標題生成物は、実施例４３に記載の方法に従い、実施例４３工程iv)の生成物の溶液(４ml)から、臭化２,３,４−トリフルオロベンジル(０.５ｇ)でのクエンチングにより調製し、白色泡状物として得た。収量：３２mg。
MS APCI(+ve) 423 [M+H]+
【０４４５】
実施例１３８
Ｎ−[２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−６−[(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)アミノ]−４−ピリミジニル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１４８】
2005538099.tif 000153
【０４４６】
標題化合物は、実施例３７に記載の方法に従い、実施例２７工程iii)の生成物(１.４ｇ)から、塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル(１.０ｇ)を用いて調製した。精製はカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／メタノール／ＡｃＯＨ、１９０：１０：１)により実施した。収量：１.０ｇ。
MS APCI(+ve) 488 [M+H]+
1H NMR δ(DMSO) 7.85 (1H, bs), 7.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 7.18 (1H, m), 5.91(1H, m), 4.36 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30 (2H, m), 1.10 (3H, d)。
【国際調査報告】
2005538099.tif 000159
2005538099.tif 000160
2005538099.tif 000161
2005538099.tif 000162
2005538099.tif 000163