(57)【要約】式Ｉ【化１】2005503327.tif 000024（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮまたはＣＦ３であり；Ｅは独立してＯまたはＳであり；ＡおよびＢは独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり：；Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ ヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含し、そして場合により置換されているか、または未置換である３−ないし８−員環を完成し；そしてｎは０から６までの整数である］のイソフタル酸誘導体、またはその薬学的に受容される塩は、選択的ＭＭＰ−１３阻害剤である。この化合物はＭＭＰで媒介された哺乳動物の病気の治療に有用である。
2005503327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
【化１】
2005503327.tif 000018
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ ヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含し、そして場合により置換されているか、または未置換である３−ないし８−員環を完成し；そして
ｎは０から６までの整数である］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項２】
次の式ＩＩ
【化２】
2005503327.tif 000019
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮまたはＣＦ３であり；そして
Ｒ４の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ ヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含し、そして場合により置換されているか、または未置換である３−ないし８−員環を完成する］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項３】
次の式ＩＩＩ
【化３】
2005503327.tif 000020
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ６、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ ヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含し、そして場合により置換されているか、または未置換である３−ないし８−員環を完成する］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項４】
次の式ＩＶ
【化４】
2005503327.tif 000021
［式中： ｎは０から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ６、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロまたはＮＨ２である］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項５】
次の式Ｖ
【化５】
2005503327.tif 000022
［式中：ｎは０から６までの整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ６、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｈｅｔは未置換であるか、または置換されたヘテロアリール基である］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項６】
次の式ＶＩ
【化６】
2005503327.tif 000023
［式中：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ ヘテロアリールであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、場合によりＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含し、そして場合により置換されているか、または未置換である３−ないし８−員環を完成し；そして
ｎは０から６までの整数である］
の化合物またはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ阻害量を投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項７】
下記の群：
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンジル）−イソフタルアミド；
イソフタル酸ジ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）メチルエステル；
４−メトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
４−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−４−イルメチルエステル；
イソフタル酸ビス−（４−フルオロ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（３−フルオロ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（４−メトキシ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（３−メトキシ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−フルオロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−アセチル−イソフタル酸ジベンジルエステル；
４−メトキシカルボニルメトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ’−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−フラン−２−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド酸，（４−カルボキシフェニル）メチルエステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸；
４−メトキシ−イソフタル酸ジ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチルエステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−エトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロポキシ−イソフタルアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ３−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ３−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ３−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ３−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ３−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ１−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ１−（２−エトキシ−エチル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ３−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
４−アミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
（｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ベンゾイル｝−ベンジル−アミノ）−酢酸；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−３−メトキシベンジル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸；
Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−エトキシ−Ｎ’１，Ｎ’’３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−プロポキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロポキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド；および
４−メトキシ−イソフタル酸ジ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチルエステル
から選ばれる化合物。
【請求項８】
請求項１の化合物またはその薬学的に受容できる塩と、薬学的に受容できるキャリアー、希釈剤または添加剤と混合してなる、医薬組成物。
【請求項９】
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介された疾患の治療のための医薬の製造に於ける、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【請求項１０】
ＭＭＰ−１３酵素によって媒介された疾患の治療のための医薬の製造に於ける、請求項２の化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【請求項１１】
癌の治療のための医薬の製造に於ける、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用、または
慢性関節リウマチの治療のための医薬の製造に於ける、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用、または
変形性関節症の治療のための医薬の製造に於ける、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用、または
うっ血性心不全の治療のための医薬の製造に於ける、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、そしてそのため心疾患、多発性硬化症、変形性関節症および慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、および骨粗鬆症のような組織破壊の結果起こる疾患を治療するために有用であるイソフタル酸誘導体に関する。
【０００２】
【発明の背景】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（時にはＭＭＰと呼ばれる）は、ほとんどの哺乳類において見出される天然に存在ずる酵素である。ＭＭＰの過剰−発現および活性化、またはＭＭＰとＭＭＰの阻害剤との間の平衡異常は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊を特徴とする疾患の因子として示唆されている。
【０００３】
ストロメライシン−１およびゼラチナーゼＡは、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーの構成員である。その他の構成員としては、繊維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、およびその他の新しく発見された膜−関連マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｓａｔｏ Ｈ．， Ｔａｋｉｎｏ Ｔ．， Ｏｋａｄａ Ｙ．， Ｃａｏ Ｊ．， Ｓｈｉｎａｇａｗａ Ａ．， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｅ．， および Ｓｅｉｋｉ Ｍ．， Ｎａｔｕｒｅ， １９９４；３７０：６１−６５）がある。これらの酵素は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全に導く新内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）増殖、および腫瘍転移のような疾患を包含する、結合組織の破壊の結果起こる多くの疾患に関係があるとされてきた。これらの疾患およびその他の疾患を予防および治療する方法は、現在、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害し、それによって疾患状態を起こす結合組織の破壊を削減および／または除去することによるものであることが認められている。
【０００４】
マトリックスメタロプロテイナーゼ中には、典型的には阻害剤設計の焦点である触媒亜鉛ドメインが存在する。亜鉛キレート化基を導入することによる基質の改変は、ペプチドヒドロキサメートおよびチオール−含有ペプチドのような有効な阻害剤を生じさせた。ペプチドヒドロキサメートおよびＭＭＰの天然の内因性阻害剤（ＴＩＭＰ）は、癌および炎症の動物モデルを治療するために良好に使用されている。ＭＭＰ阻害剤はまた、うっ血性心不全およびその他の心臓血管疾患を予防および治療するためにも使用されている。米国特許第５，９４８，７８０号。
【０００５】
公知のＭＭＰ阻害剤の使用にあたっての主たる制約は、それらにいずれかの特定の酵素に対する特異性が欠如していることである。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素がいくつかの疾患に関連し、その他のものには効果を有しないことを示している。ＭＭＰは、一般に、それらの基質特異性を基にして類別され、そして実際にコラゲナーゼサブファミリーＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３は、選択的に天然間質コラーゲンを開裂し、その結果、そのような間質コラーゲン組織に連結される疾患にのみ関連する。このことは、ＭＭＰ−１３のみが乳癌において過剰発現され、一方ＭＭＰ−１のみが乳頭癌において過剰発現されるとの最近の発見によって証明された（Ｃｈｅｎ外、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ２０００；１２２：９６４８−９６５４参照）。
【０００６】
少数のＭＭＰ−１３の選択的阻害剤が報告されている。ＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物がＣｈｅｎ外、上記、２０００によって報告され、そして少数のその他の化合物が、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であると主張されてＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ  ０１／６３２４４  Ａ１中に報告されている。さらに、米国特許第６，００８，２４３号には、ＭＭＰ−１３の阻害剤が開示されている。しかしながら、ＭＭＰ−１３の選択的または非選択的阻害剤は、いずれの哺乳類におけるいずれの疾患の治療用に承認も市販もされていない。したがって、有効で選択的なＭＭＰ阻害剤であり、そしてそれらを関連する疾患状態の予防および治療において臨床的に使用するために吟味できるものとするための受容できる毒性／効力の治療係数を有する、新規な低分子量化合物を発見することは、引き続き求められていた。本発明の目的は、ピリミジン誘導体であることを特徴とする選択的ＭＭＰ−１３阻害剤化合物群を提供することである。
【０００７】
【発明の要約】
本発明は、イソフタル酸またはその類似体を使用して、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、特にＭＭＰ−１３を阻害する方法を提供する。本発明は、より詳細には、宿主にＭＭＰ阻害量の式Ｉ
【化７】
2005503327.tif 000003
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮ、またはＣＦ３であり；
Ｅは、独立してＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒になるとき、場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を包含し、そして場合により置換されているかまたは未置換である３−ないし８−員環を完成し；そして
ｎは、０から６までの整数である］
によって定義される化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、ＭＭＰ酵素を阻害する方法を目的とする。
【０００８】
宿主においてＭＭＰ酵素を阻害する好ましい方法は、式ＩＩ
【化８】
2005503327.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ４は、独立して上で定義したとおりである）の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【０００９】
ＭＭＰ酵素を阻害するもう一つの好ましい方法は、式ＩＩＩ
【化９】
2005503327.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ４およびＲ５は、独立して上で定義したとおりである）の化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【００１０】
特に好ましい方法は、式ＩＶ
【化１０】
2005503327.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、またはＮＨ２である）を有するＭＭＰ阻害剤またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【００１１】
さらに別の好ましい方法は、式Ｖ
【化１１】
2005503327.tif 000007
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そしてＨｅｔは、未置換または置換ヘテロアリール基である）のＭＭＰ阻害剤またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む。
【００１２】
さらに別の好ましい方法は、式ＶＩ
【化１２】
2005503327.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりであり、そして各Ｒ４およびＲ５は、独立して上で定義したとおりである）の化合物またはその薬学的に受容できるる塩を投与することを含む。
【００１３】
式Ｉの化合物の幾つかは新規で、本発明のさらなる態様として提供される。かくして、本発明によって提供される化合物は：
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンジル）−イソフタルアミド；
イソフタル酸ジ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）メチルエステル；
４−メトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
４−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−４−イルメチルエステル；
イソフタル酸ビス−（４−フルオロ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（３−フルオロ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（４−メトキシ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（３−メトキシ−ベンジル）エステル；
イソフタル酸ビス−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−フルオロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−アセチル−イソフタル酸ジベンジルエステル；
４−メトキシカルボニルメトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ’−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−フラン−２−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソフタルアミド；
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
【００１４】
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド酸，（４−カルボキシフェニル）メチルエステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸；
４−メトキシ−イソフタル酸ジ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチルエステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−エトキシ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロポキシ−イソフタルアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ３−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ３−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ３−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ３−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
【００１５】
Ｎ３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ３−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ１−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド；
Ｎ３−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ１−（２−エトキシ−エチル）−４−メトキシ−イソフタルアミド；
４−メトキシ−Ｎ１−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ３−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
４−アミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
（｛３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−ベンゾイル｝−ベンジル−アミノ）−酢酸；
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル；
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−３−メトキシベンジル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル；
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸；
Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド；
４−エトキシ−Ｎ’１，Ｎ’’３−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−エトキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−プロポキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロポキシ−イソフタルアミド；
Ｎ１，Ｎ３−ビス−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド；および
４−メトキシ−イソフタル酸ジ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチルエステル
から選択される。
【００１６】
本発明のさらに別の態様は、キャリヤー、添加剤、または希釈剤と混合した式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物である。好ましい組成物は、式ＩＩからＶＩの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む。
【００１７】
さらに別の態様は、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患に罹患している患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することを含む、ＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を治療するための方法である。
さらなる本発明の態様は、ＭＭＰ−１３によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【００１８】
また好ましくは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物のいずれか１つまたはその薬学的に受容できる塩のＭＭＰ−１３によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における使用である。
また好ましくは、癌の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【００１９】
また好ましくは、慢性関節リウマチの治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましくは、変形性関節症の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましくは、心不全の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
また好ましくは、炎症の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用である。
【００２０】
さらなる本発明の態様は、ＭＭＰ−１３酵素によって媒介される疾患に罹患した患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の有効量を投与することを含む、かかる疾患の治療のための方法である。
本発明による好ましい治療法は、癌、殊に乳癌、炎症、および心不全から選ばれる疾患の治療法である。本発明に従って治療されるべき特定の疾患としては、変形性関節症および慢性関節リウマチがある。
さらなる本発明の態様は、式Ｉの化合物または、その薬学的に受容できる塩のＭＭＰ−１３阻害量を動物に投与することを含む、動物におけるＭＭＰ−１３酵素の阻害のための方法である。
【００２１】
本発明の他の１つの態様は、次の式Ｉ
【化１３】
2005503327.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、ＣＮまたはＣＦ３であり；
Ｅは、独立してＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立してＯＲ４またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ＣＨ２）ｎアリール、（ＣＨ２）ｎシクロアルキル、（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または、Ｒ４とＲ５を一緒にしてこれらが結合している窒素と共に、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選ばれる複素原子を含む、場合によって置換されているかまたは置換されていない、３〜８員環を完成するものとし、
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物、またはその薬学的に受容できる塩の製造方法であって、
【００２２】
次の式（Ａ）
【化１４】
2005503327.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＥおよびＢは上で定義したとおりであり；
ＬはＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍ、Ｃ（＝Ｏ）−ハロ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ハロ）３ またはＣ≡Ｎであり；
Ｒ７はペンタフルオロフェニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４（ここでＲ４は上で定義したとおりである）、または
Ｓ（Ｏ）２Ｒ４（ここでＲ４は上で定義したとおりである）であり；
Ｒ８およびＲ９はこれらが結合した窒素原子と一緒になって、イミダゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、またはテトラゾール−１−イルを形成し；そして
Ｍはアルカリ金属陽イオンまたはアルカリ土類金属陽イオンである］
の化合物と溶媒および、式（Ｂ）
Ｄ−Ｒ４                （Ｂ）
［式中、Ｒ４は上で定義したとおりであり；
ＤはＨＯ、ＨＮ（Ｒ５）、ＭＯまたはＭＮ（Ｒ５）（ここでＲ５およびＭは上で定義したとおりである）である］
の化合物とを、場合によってカップリング剤、第３級有機アミノ、酸触媒、塩基触媒、酸ハロゲン化物、および酸無水物から選ばれる、１〜３つの試薬の存在下に接触させることからなるものである。
【００２３】
本発明の方法において、ｎが０〜６の整数で、Ｒ４が（ＣＨ２）ｎアリール、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリールであるか、または
本発明の方法において、ｎが０〜６の整数で、Ｒ４が（ＣＨ２）ｎアリール、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ＡがＯＲ４、そしてＢがＯＲ４であるか、または
本発明の方法において、Ｒ４が（ＣＨ２）ｎアリール、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ｎが０〜６の整数、ＡがＯＲ４、そして、ＢがＮＲ４Ｒ５（ここでＲ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）であるか、または
本発明の方法において、Ｒ４が（ＣＨ２）ｎアリール、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ｎが０〜６の整数、ＡがＮＲ４Ｒ５（ここでＲ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、そしてＢがＯＲ４であるか、または
本発明の方法において、Ｒ４が（ＣＨ２）ｎアリール、または（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、ｎが０〜６の整数、ＡがＮＲ４Ｒ５、ＢがＮＲ４Ｒ５、そしてＲ５がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるもの、が好ましい。
【００２４】
上記した本発明方法のいずれか１つの態様において、ＬがＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＭまたはＣ（＝Ｏ）−ハロ（ここでＭはアルカリ金属陽イオン、またはアルカリ土類金属陽イオンである）であるものが、より好ましい。
【００２５】
【発明の詳述】
本発明によって提供されるＭＭＰ−酵素を阻害する方法において使用されるべき化合物は、式Ｉによって定義される化合物である。式Ｉにおいて、Ｒ１ないしＲ９は、”Ｃ１−Ｃ６アルキル”基を包含する。これらは、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖状炭素鎖である。このようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。アルキル基は、所望ならば例えばヒドロキシ、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロ、およびシアノのような基で、置換されていることができる。
【００２６】
ＮＲ４Ｒ５基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノ、および３−カルボキシプロピオニルアミノが含まれる。Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、３ないし７個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ４Ｒ５基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニルなどがある。
【００２７】
“ハロ”としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードがある。
“アルケニル”は、２ないし６個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イルなどを包含する。
“アルキニル”は、２ないし６個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖および分枝鎖状炭化水素基を意味し、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどを包含する。
“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルのような単環式または多環式炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を意味する。このような基は、ヒドロキシ、ケトなどのような基で置換されていることができる。また、１ないし３個のヘテロ原子が炭素に取って代わっている環も包含される。このような基は、”ヘテロサイクリル”と呼ばれ、これは、またＯ、Ｓ、またはＮＲ２から選択される少なくとも１個のヘテロ原子をも有するシクロアルキル基を意味し、その例は、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
【００２８】
“アルコキシ”は、酸素を通して結合した上記のアルキル基を指し、その例としてはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。さらに、アルコキシは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＯＨ３などのようなポリエーテルを指す。
“アシル”は、カルボニル基を通して結合したアルキルまたはアリール（Ａｒ）基であるＲ基、すなわちＲ−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲは、アルキルまたはアリールである）を意味する。例えば、アシルとしては、置換アルカノイルを包含するＣ１−Ｃ６アルカノイルがあり、ここでアルキル部分は、ＮＲ４Ｒ５またはカルボン酸または複素環基によって置換されていることができる。典型的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、イソニコチノイルなどがある。
【００２９】
上記のアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は、場合により、好ましくはＮＲ４Ｒ５、フェニル、置換フェニル、チオＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アシル、ハロ、ニトリル、シクロアルキル、および、５−または６−員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を有する複素環、から選択される１ないし３個の基によって置換されていてもよい。”置換窒素”は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｎＰｈ（ここでｎは、１、２または３である）を有する窒素を意味する。ペルハロおよびポリハロ置換もまた、包含される。
【００３０】
置換アルキル基の例としては、２−アミノエチル、アセチルメチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、４−ベンゾイルブチル、および２−（４−メチルピペラジニル）エチルがある。
置換アルキニル基の例としては、２−メトキシエチニル、２−ベンゾイルエチリル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニルなどがある。
【００３１】
典型的な置換アルコキシ基としては、アミノメトキシ、アセトキシメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、などがある。
さらに、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例としては、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリミジルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどがある。
【００３２】
用語“Ａｒ”および“アリール”は、未置換および置換芳香族基を指す。ヘテロアリール（Ｈｅｔ）基は、４ないし９個の環原子を有し、そのうちの１ないし４個の環原子は、独立してＯ、ＳおよびＮより成る群から選択される。好ましいヘテロアリール基は、５−または６−員芳香環中に１または２個のヘテロ原子を有する。単−および二環式芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。二環式アリール基は、例えばナフチルである。二環式へテロアリール基は、インドリルおよびベンゾチエニルの名指しをすればいくつかのものが含まれる。好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＮ、ＣＦ３、チオアルキル、アシルおよびヒドロキシがある。典型的なアリールおよびヘテロアリール基としては、フェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、モルホリニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、メチレンジオキシフェニル、ベンゾ−２，１，３−チアジアゾール、ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾールなどがある。
【００３３】
好ましいＡｒ基は、フェニルおよび、独立してアルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ７、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ４Ｒ５のアミノ、およびＴ（ＣＨ２）ｍＱＲ４またはＴ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ４、［ここでｍは、１ないし６であり、Ｔは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、Ｎ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ４Ｒ６ＹまたはＣＲ４Ｒ５であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５、Ｎ（Ｏ）Ｒ５またはＮＲ５Ｒ６Ｙである］（ここでＲ４およびＲ５は、上記のとおりであり、そしてＲ７は、水素、アルキルまたは置換アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチルなどである）から成る群から選択される１、２または３個の基によって置換されたフェニル、である。アルキルおよびアルコキシ基は、上で定義したように置換されていることができる。例えば典型的な基は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、およびアルコキシアルキルである。典型的な置換アリール基としては、２，６−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、４−ジメチルアミノフェニル、２，４，６−トリエトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−メチルチオフェニル、および３，５−ジニトロフェニルがある。
【００３４】
用句“第三級有機アミン”は三置換窒素基を意味し、ここで３つの置換基は、独立してＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、またはこの置換基の２つがそれらが結合する窒素と一緒になって１つの窒素原子および炭素原子を含む５−または６−員の単環式複素環を形成し、そして第３の置換期がＣ１−Ｃ１２アルキルおよびベンジルから選択されるか、または３つの置換基がそれらが結合する窒素と一緒になって１または２つの窒素原子および炭素原子、ならびに場合により２つの窒素原子が存在する場合Ｃ＝Ｎ二重結合を含む７−〜１２−員の二環式複素環を形成する。第三級有機アミンの実例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（“ＤＢＵ”）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（“ＴＥＤ”）、および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンが挙げられる。
【００３５】
用語“カップリング剤”は、任意の試薬、または２、３または４つの試薬のいずれかの組み合わせを含み、この試薬は慣例的に使用されてカルボン酸またはその薬学的に受容できる塩と、アルコールまたはアミンとのカップリングを促進し、カルボキシルエステルまたはカルボキシルアミドのそれぞれを生じさせる。カップリング剤は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； ならびに Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ に記載される。結合剤の実例としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（“ＣＤＩ”）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（“ＤＣＣ”）、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（“ＢＯＰ−Ｃｌ”）、ＰＯＣｌ３、Ｔｉ（Ｃｌ）４、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（“ＥＤＡＣ”）が挙げられる。
【００３６】
用句“酸触媒”は、カルボン酸もしくはその薬学的に受容できる塩、ニトリル、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物と、アルコールまたはアミノとのカップリングを触媒し、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドそれぞれを生成するために慣例的に用いられる任意のプロトン性酸またはルイス酸を意味する。酸触媒は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； ならびに Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ に記載されている。実例としては、無水塩化水素、塩酸、酢酸中の臭化水素、塩化亜鉛、四塩化チタニウム、酢酸、トリフルオロ酢酸、フェノール、硫酸、メタンスルホン酸、硫酸マグネシウム、アンバーリスト、−１５樹脂、シリカゲル等が挙げられる。
【００３７】
ニトリルは、酸触媒の存在下でアルコールまたはアミンと接触させてもよく、そして得られた中間体イミデートまたはアミジンそれぞれを水と接触させ、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドそれぞれを生成させてもよい。
【００３８】
用句“塩基触媒”は、カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、カルボン酸ハロゲン化物、またはカルボン酸無水物と、アルコールまたはアミノとのカップリングを触媒し、それぞれカルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドを生成するために慣例的に用いられる任意の塩基を意味する。塩基触媒は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； ならびに Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ において記載されている。実例としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、第三級有機アミン、チタニウムテトライソプロポキシド、ナトリウムメトキシド、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、塩基性アルミナ等ガ挙げられる。
【００３９】
用句“酸ハロゲン化物”は、カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩と、アルコールまたはアミンとのカップリングを触媒し、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドをそれぞれ生成するために慣例的に用いられる任意のカルボン酸ハロゲン化物またはスルホン酸ハロゲン化物を意味する。酸ハロゲン化物は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； ならびに Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ に記載されている。実例としては、アセチルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、２，２−ジメチルアセチルブロミド、パラトルエンスルホニルクロライド、ペンタフルオロ−ベンゾイルクロリド等が挙げられる
【００４０】
用句“酸無水物”は、カルボン酸またはその薬学的に受容できる塩と、アルコールまたはアミンとのカップリングを触媒し、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドをそれぞれ生成するために慣例的に用いられる任意のカルボン酸無水物またはスルホン酸無水物を意味する。酸無水物は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； ならびに Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ に記載される。実例としては、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ペンタフルオロ−安息香酸無水物、混成酸無水物等が挙げられる
【００４１】
用語“ハロゲン化物”には、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物が含まれる。
用語“カップリング触媒”は、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、アリールスズ、ヘテロアリールスズ、アリールマグネシウムハロゲン化物、ヘテロアリールマグネシウムハロゲン化物、アリールリチウム、またはヘテロアリールリチウムを含むハロゲン化アリール、アリールトリフルオロメタンスルホネート、ハロゲン化ヘテロアリール、またはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネート、またはその活性化物誘導体と、末端アルキンとのカップリングを触媒し、アリールアルキンまたはヘテロアリールアルキンで生成するために慣例的に使用される任意の金属触媒、好ましくは遷移金属触媒を意味する。このカップリング触媒は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； ならびに Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ に記載される。カップリング触媒の実例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、Ｈｅｃｋ 反応触媒、Ｓｕｚｕｋｉ 反応触媒、Ｓｔｉｌｌｅ 反応触媒が挙げられる。
【００４２】
ここで用いられる“有効量”は、哺乳動物中の１つまたはそれ以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を阻害するのに必要とされる式Ｉの化合物の量を意味する。
用語“哺乳類”は、人および動物、例えば犬、猫、馬、羊および家畜を含む。
用語“ホスト”は、化合物が投与される哺乳類を意味する。
【００４３】
用語“包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）”、“含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）”または“を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）”と同義である用語“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”は、包括的または開放的であり、そして付加的な、列挙されない要素または方法工程をこの用語に続いて記載される本発明の範囲から除外しない。
用語“から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）”は、閉鎖的であり、そしてこの用句に続く本発明の説明において特定されないいずれの要素、工程または成分をも排除する。
用句”から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）”は、それに続く発明の範囲を、特定された要素、工程または成分、および発明の基本的で新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらのさらに別の要素、工程または成分、に限定する。
【００４４】
用語“患者”は、哺乳類を意味する。好ましい患者としては、ヒト、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
用語“動物”は、哺乳類を意味する。好ましい動物としては、ヒト、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタおよびヒツジがある。
【００４５】
患者に対する治療上有効な治療養生法の決定は、医師または獣医師技術における通常の熟練の水準内である。臨床使用においては、有効量は、米国食品医薬品局（ＴＨＥ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、または相当する外国政府機関によって推奨される量であることができる。
【００４６】
用句“混合した”または“混合物の”は、不均一または均一混合物のいずれかを含むそのように混合された成分を意味する。好ましいのは均一混合物である。  用句“医薬製剤”および“製剤”は、他に指示しない限り同義であって、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジが包含される。医薬製剤を以下に十分に説明する。
【００４７】
用句“抗癌有効量”は、特定の患者または患者母集団において治療されている癌を阻害し、停止させまたはその退行を引き起こすために十分な本発明の化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗癌有効量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定の癌および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００４８】
変形性関節症または慢性関節リウマチの治療のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の有効量は、特定の患者または患者母集団において治療されている関節炎を阻害し、停止させ、またはその退行を引き起こすために十分な量であることが認識されるべきである。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、抗関節炎有効量は、研究室または臨床設定において、実験的に決定することができるか、または特定の関節炎および治療されている患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００４９】
用句“ＭＭＰ−１３阻害量”は、特定の動物または動物母集団において、その触媒ドメインを包含しているその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）を包含する酵素マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３を阻害するために十分な、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の量を意味する。例えばヒトまたはその他の哺乳類において、ＭＭＰ−１３阻害量は、研究室または臨床設定において実験的に決定することができるか、または治療されている特定のＭＭＰ−１３酵素および患者について米国食品医薬品局または相当する外国政府機関のガイドラインによって要求される量であることができる。
【００５０】
マトリックスメタロプロテイナーゼが下記の酵素を包含することは、認められるべきである：
ＭＭＰ−１、間質コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１、または繊維芽細胞−型コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−２、ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−３、ストロメライシンまたはストロメライシン−１としても公知である；
ＭＭＰ−７、マトリライシンまたはＰＵＭＰ−１としても公知である；
ＭＭＰ−８、コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核−型（”ＰＭＮ−型”）コラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−９、ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａ型ＩＶコラゲナーゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１０、ストロメライシン−２としても公知である；
ＭＭＰ−１１、ストロメライシン−３としても公知である；
ＭＭＰ−１２、メタロエラスターゼとしても公知である；
ＭＭＰ−１３、コラゲナーゼ−３としても公知である；
ＭＭＰ−１４、膜−型（”ＭＴ”）１−ＭＭＰまたはＭＴＩ−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１５、ＭＴ２−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１６、ＭＴ３−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１７、ＭＴ４−ＭＭＰとしても公知である；
ＭＭＰ−１８；および
ＭＭＰ−１９。
マトリライシン−２としても公知であるＭＭＰ−２６を包含するその他のＭＭＰが公知である。
【００５１】
これまでに議論したように、本発明の一つの態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩またはその使用である。本発明において使用されるようなＭＭＰ−１３の選択的阻害剤は、例えばＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、またはＭＭＰ−１４のような他の少なくとも１つのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素、または腫瘍壊死因子アルファコンバターゼ（“ＴＡＣＥ”）に対するよりもＭＭＰ−１３に対してインビトロで≧５倍有効である化合物である。本発明の好ましい形態は、ＭＭＰ−１と対比してＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である新規の化合物である。本発明のその他の形態は、他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも１種に対するよりもＭＭＰ−１３に対してインビトロで≧１０倍、≧２０倍、≧５０倍、≧１００倍、または≧１０００倍有効である化合物である。
【００５２】
本発明のさらに別の態様は、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、またはＴＡＣＥおよび１、２、３、４、５、６、または７種の他のＭＭＰ酵素に対して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤である式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩である。本発明のさらに別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を使用する方法である。
好ましくはこの発明方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を使用するもので、ここでこの化合物またはその薬学的に受容できる塩は上記したＭＭＰ−１３の選択的阻害剤の好ましい一態様に包含されるものである。
【００５３】
適当な剤形、用量および投与経路の決定が製剤および医療技術における通常の熟練の水準内であることは認められるべきであり、これを以下に説明する。
用語“ＩＣ５０”は、受容体または酵素のような生物学的標的の活性を５０％阻害するために必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
用句“触媒ドメイン”は、ＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンを含有するドメインを意味し、ここでＭＭＰ酵素は、２つ以上のドメインを含有する。触媒ドメインは、公知の天然に存在する、または合成の基質の多数のもののいずれか一つに対するＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１３ＣＤの触媒活性の少なくともいくらかを保有するその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）を包含する。例えば、ＭＭＰ−１３がその構成員であるコラゲナーゼは、シグナルペプチドドメイン、プロペプチドドメイン、触媒ドメインおよびヘモペキシン−様ドメインを含有することが報告された（Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、Ｈｕｐｅ  Ｄ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６；３：４０７−４１８）。
【００５４】
用句“ＭＭＰ−１３を阻害する方法”は、全長ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１３の触媒ドメインを含有する形を含む公知の天然に存在するまたは合成の基質の多数のもののいずれか一つに対する触媒活性を保有するその切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）、および少なくともいくらかの触媒活性を保有するＭＭＰ−１３の触媒ドメインの切頭形（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｆｏｒｍ）、を阻害する方法を包含する。
ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤活性が各々の全長酵素に対する阻害剤活性を予言するものであることが先に示された（Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ、外、１９９６、上記）ことは、認められるべきである。
【００５５】
本発明において使用すべき化合物は、溶媒和していない形、ならびに水和形を包含する溶媒和形で存在することができる。一般に、水和形を包含する溶媒和形は、溶媒和していない形と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５６】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有することができ、こうしてラセミ混合物および個々のエナンチオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体形は、本発明の方法において使用することができて、新規化合物として提供される。
式Ｉの化合物は、さらに、式Ｉの化合物の酸付加塩および／または塩基塩を包含する（但しこれらに限定はされない）塩、溶媒和物およびＮ−オキシドを含むいずれもの薬学的に受容できる製剤を形成することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物、ならびにそのための薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤または添加剤を含む医薬製剤をも提供する。これらの形のすべてを本発明の方法において使用することができ、新規な医薬組成物として提供される。
【００５７】
式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩としては、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が含まれる。このような塩としてはこの結果、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）のようなアミノ酸の塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などもまた考慮される；例えばＢｅｒｇｅ外、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１−１９参照。
【００５８】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を一般的な方法で、塩を生成させるための十分量の所望の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基と接触させ、そして遊離塩基を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離塩基形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離塩基と同等である。
【００５９】
薬学的に受容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような金属またはアミンを用いて形成させられる。カチオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである；例えばＢｅｒｇｅ外、上記、１９７７参照。
【００６０】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を一般的な方法で塩を生成させるための十分量の所望の塩基と接触させることによって製造される。遊離酸形は、塩形を酸と接触させ、そして遊離酸を一般的な方法で単離することによって再生させることができる。遊離酸形は、それらの各々の塩形とは極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質においていくらか異なるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的のためにはそれらの各々の遊離酸と同等である。
【００６１】
本発明の化合物は、製剤化して、経皮および直腸内投与を包含する種々の経口剤形および非経口剤形で投与することができる。必要とされるすべては、ＭＭＰ阻害剤が疾患に罹患している哺乳類に、疾患および／またはそのような疾患に関連する症状における改善を引き起こすために必要とされる量である有効量で投与されることである。下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩または溶媒和物のいずれかを含むことができることは、当業者には理解されるであろう。
【００６２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩は、有機化学の分野の当業者によって幾つかの名前を挙げれば、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１； または、Ａｌａｎ Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ による Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．， Ｌｏｎｄｏｎ， １９８５ のような化学文献中に見出される方法によって製造され得る。
【００６３】
別法として、熟練した当業者は、広く利用可能なデータベースの、例えば Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈａｉｏ または、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ （以前の Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧｍｂＨ）， Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ， Ｇｅｒｍａｎｙ から利用可能なデータベースをサーチすることによって、本発明の化合物の製造に有用な方法を見出すであろう。
【００６４】
本発明の化合物の調製は、商業上の供給元から購入することができる出発物質、試薬、溶剤、および触媒を使用してもいいし、またはそれらは上記で引用される参考文献または供給元の手順を適用することにより容易に調製し得る。本発明化合物を調製するのに有用である出発物質、試薬、溶剤、および触媒の商業上の供給元としては、例えばＴｈｅ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ および他の Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｉｓｓｏｕｒｉ の子会社 ＢＡＣＨＥＭ， ＢＡＣＨＥＭ Ａ． Ｇ．， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ または Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ が挙げられる。
【００６５】
Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ による Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２０００； Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ による Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ によるシリーズ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８９； Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ によるテキスト Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， 第５版， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１ および Ａｌａｎ Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ による Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．， Ｌｏｎｄｏｎ， １９８５ は参照によって本明細書に加入される。
【００６６】
本発明の化合物は、有機化学の当業者には周知の方法によって製造される。式Ｉの化合物は、市販されている出発物質、または標準的な有機合成技術によって容易に製造される反応物を利用して製造される。本発明の式Ｉの化合物の典型的な合成を下のスキーム１に示す。スキーム１の第一工程は、二酸を、ジクロロメタンのような非プロトン性（ｎｏｎｐｒｏｔｉｃ）溶媒中で塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化試薬と反応させて、二酸塩化物を得ることを含む。次にこの酸塩化物を過剰のアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、またはトリエチルアミンのような有機塩基化合物と反応させて、式Ｉのビス−アミドを得ることができる。別法として、酸塩化物をジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような有機または無機塩基と共に、アルコール、Ｒ４ＯＨ、と反応させて、式Ｉのビス−エステルを得ることができる。このビス−エステルをいくつかの環境において、高められた温度でアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させて、式Ｉのビス−アミドを得ることができる。二酸はまた、有機または無機塩基を含有する非プロトン性溶媒中でハロゲン化アルキルと反応させて、式Ｉのビス−エステルを得ることもできる。第三の手順は、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ、またはジクロロメタンのような溶媒中で二酸をヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ、およびジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＣ、およびアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させて、式Ｉのビス−アミドを得ることを包含する。
【００６７】
式Ｉの化合物はまた、コンビナトリアル技術、スキーム２を使用して合成された。二酸塩化物をマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）樹脂のような樹脂に結合させて、結合酸塩化物を得る。このものは次にジクロロメタンのような溶媒中でトリエチルアミンの存在においてアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させて、樹脂−結合アミドを得る。次にこの樹脂を有機塩基の存在においてジオキサン中でアミン、ＮＨＲ４Ｒ５、と反応させることによって開裂させて、各Ｒ４およびＲ５が独立して上で定義したとおりである式Ｉのビス−アミドを得る。
【００６８】
【化１５】
2005503327.tif 000011
【００６９】
【化１６】
2005503327.tif 000012
【００７０】
本発明化合物の幾つかのものの合成の間に望ましくない副反応を回避するために、ヒドロキシ基、アミノ基、およびカルボキシル基のような反応性の官能基を保護することが好ましい。有機化学合成における保護基の使用は充分に確立されたもので、Ｇｒｅｅｎ および Ｗｕｔｓ による Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｐｒｅｓｓ， ３ｒｄ ｅｄ．） に完全に記述されている。普通のアミノ基の保護基の例には、ホルミルおよびアセチルのようなアシル基およびベンジルのようなアリールアルキル基が含まれる。典型的なヒドロキシ基の保護基の例には、メチルおよびエチルのようなエーテル形成基、並びにアセチルおよび ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔＢＯＣ）が含まれる。カルボン酸は一般にエステルとして、例えば２，２，２−トリクロロエチルおよびベンジルエステルとして保護される。これらの保護基は容易に所望される時に標準的な方法で解裂される。
【００７１】
下記の詳細な実施例は、式Ｉの典型的な本発明の化合物の合成をさらに具体的に説明する。これらの実施例は、ただ代表的なものであって、本発明をいかなる点でも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７２】
実施例１
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシベンジル）−イソフタルアミド  メチレンクロリド（５０ｍｌ）中のトリエチルアミン（１．２１２ｇ，１２ｍｍｏｌ）と４−メトキシ−ベンジルアミン（１．３７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に４−メトキシ−１，３−ベンゼンジカルボニルクロリド（１．１６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を１０％クエン酸（１００ｍｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させてビスアミド１．９５ｇ（９０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４３５
微量分析（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５）：
理論値 Ｃ，６９．１１；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．４５
実測値 Ｃ，６８．８２；Ｈ，５．９９；Ｎ，６．２７
【００７３】
実施例２
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−４−メトキシ−イソフタルアミド
実施例１の一般方法に従ってベンジルアミンを４−メトキシ−１，３−ベンゼンジカルボニルクロリドと反応させて標題化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝３７５
微量分析（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３）：
理論値 Ｃ，７３．７８；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．４８
実測値 Ｃ，７３．３７；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．５４
【００７４】
実施例３
イソフタル酸ジ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）メチルエステル
実施例１の一般方法に従って１，３−ベンゼンジカルボニルクロリドを２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメタノールを反応させて、イソフタル酸ジ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）メチルエステルを得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４６３
微量分析（Ｃ２２Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ，５９．６９；Ｈ，２．９１；Ｎ，１１．８７
実測値 Ｃ，５９．６９；Ｈ，３．１１；Ｎ，１２．０２
【００７５】
実施例４
４−メトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル
メチレンクロリド（１００ｍｌ）中のジイソプロピルエチルアミン（５．１７ｇ，４０ｍｌ）とベンジルアルコール（４．３３ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−１，３−ベンゼンジカルボニルジクロリド（４．０３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を水（１００ｍｌ）、１Ｎの塩酸（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）次いでブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物を分取中圧液体クロマトグラフィー（“ＭＰＬＣ”）（９０ｇシリカゲル、３：１ ［ヘキサン／酢酸エチル］）を用いて精製し濃密透明な油状物２．９９ｇ（４６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝３７７．２
微量分析（Ｃ２３Ｈ２０Ｏ５）：
理論値 Ｃ，７３．３９；Ｈ，５．３６；Ｎ，０
実測値 Ｃ，７３．２９；Ｈ，５．７４；Ｎ，０
【００７６】
実施例５
４−メトキシ−イソフタル酸ジピリジン−４−イルメチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）（２５ｍｌ）中で４−メトキシ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（６７５ｍｇ）と炭酸カリウム（４．３ｇ，３１ｍｌ）を撹拌した。これにピコリルクロライド塩酸塩（１．２３ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。 混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過して 不溶物無しのものとし、このＤＭＦ溶液を減圧下で蒸発させて固形物を得た。これをメチレンクロリド（１００ｍｌ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機相を分離し水（１００ｍｌ）と次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色固体０．６１９ｇ（４８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝３７９．１
微量分析（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ５）：
理論値 Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．７９；Ｎ，７．４０
実測値 Ｃ，６６．１５；Ｈ，４．９４；Ｎ，７．５３
【００７７】
実施例６
５−ニトロ−イソフタル酸ジベンジルエステル
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中で５−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（２．１ｇ）と炭酸カリウム（８．３ｇ，６０ｍｌ）を撹拌した。これにベンジルブロミド（３．６０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して 不溶物無しのものとし、このＤＭＦ溶液を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をメチレンクロリド（１００ｍｌ）と１０％クエン酸溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機相を分離し順次飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）と次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて固体のジエステル１．５ｇ（３９％）を得た。
ＭＳ：Ｍ−ベンジル＝３００．１
微量分析（Ｃ２２Ｈ１７Ｎ２Ｏ６）：
理論値 Ｃ，６７．５２；Ｈ，４．３８；Ｎ，３．５８
実測値 Ｃ，６７．５５；Ｈ，４．５６；Ｎ，３．３８
【００７８】
実施例７
５−アミノ−イソフタル酸ジベンジルエステル
酢酸（１５ｍｌ）中で５−ニトロイソフタル酸ジベンジルエステル（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を撹拌した。これに亜鉛粉末（１．７５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。 混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して 不溶物無しのものとし、この酢酸溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）中に溶解し、順次飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）と次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて固体物を得た。この固体物を撹拌してエーテル（７５ｍｌ）に加え、そして還流させた。溶液を再結晶するにまかせて白色固体２６０ｍｇ（２２％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝３６２．２
微量分析（Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ４）：
理論値 Ｃ，７３．１１；Ｈ，５．３０；Ｎ，３．８８
実測値 Ｃ，７２．８０；Ｈ，５．４０；Ｎ，３．７４
【００７９】
実施例８
イソフタル酸ビス−（４−フルオロ−ベンジル）エステル
トルエン（１００ｍｌ）中のイソフタロイルジクロリド（１．０１５ｇ）に４−フルオロベンジルアルコール（１．２６）を加えた。トリエチルアミン（１．０１ｇ）を加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を減圧下で蒸発させて無色の油状物を得、これをメタノールから結晶化させた。メタノールからの再結晶で生成物（１．０ｇ）ｍｐ．７８−７９℃を得た。
【００８０】
実施例９−１４
次の化合物は実施例８の一般的方法によって製造された。
実施例９
イソフタル酸ジベンジルエステル、ｍｐ．８０−８２℃。
実施例１０
Ｎ，Ｎ’−ビスー（４−クロロ−ベンジル）−イソフタルアミド、ｍｐ．１３６−１３８℃。
実施例１１
イソフタル酸−ビスー（３−フルオロ−ベンジル）エステル、ｍｐ．８１−８２℃。
実施例１２
イソフタル酸−ビスー（４−メトキシ−ベンジル）エステル、ｍｐ．９０−９２℃。
実施例１３
イソフタル酸−ビスー（３−メトキシ−ベンジル）エステル、ｍｐ．６８−７０℃。
実施例１４
イソフタル酸−ビスー（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）エステル、ｍｐ．１０９−１１０℃。
【００８１】
実施例１５
トルエン（１００ｍｌ）中のイソフタロイルジクロリド（１．０１５ｇ）に４−フルオローベンジルアミン（１．２５ｇ）を添加した。反応混合物を４日間室温で撹拌した。生成物を濾過して分離し、トルエンで洗浄した。メタノールからの再結晶で生成物（０．５２ｇ）を得た。ｍｐ．１９０−１９１℃。
【００８２】
実施例１６−１８
次の化合物は実施例１５の一般的方法によって製造された。
実施例１６
Ｎ，Ｎ’−ビスー（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド、ｍｐ．１７５−１７６℃。
実施例１７
Ｎ，Ｎ’−ビスー（３−フルオロ−ベンジル）−イソフタルアミド、ｍｐ．１３８−１４０℃。
実施例１８
Ｎ，Ｎ’−ビスー（３−クロロ−ベンジル）−イソフタルアミド、ｍｐ．１２８−１３０℃。
【００８３】
実施例１９
ピペロニルアミン（１２．８ｇ．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０９ｇ，８０ｍｍｏｌ）をメチレンクロリド（２００ｍｌ）中に溶解した。これに１，３−ベンゼンヂカルボニルジクロリド（８．１２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し次いで１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）で希釈した。混合物を濾過して固形物を集めた。この固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）で、次いで水（６×１００ｍｌ）で洗浄した。この固形物を減圧下で６５℃で３時間乾燥して白色の固形物１５．０８ｇ（８７％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４３３．３
微量分析（Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ６）：
理論値 Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．６６；Ｎ，６．４８
実測値 Ｃ，６６．５６；Ｈ，４．７５；Ｎ，６．４６
【００８４】
実施例２０
４−アセチル−イソフタル酸ジベンジルエステル
４−ブロモ−１，３−ベンゼンカルボキシレートジベンジルエステル（１．７８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル（１−エトキシビニル）すず（１．７０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、およびビス−トリフェニルホスフィンパラヂウム（ＩＩ）ジクロリド（１７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン中に加えた。この混合物を１００℃に加温し、２４時間撹拌した。暗色の溶液を減圧下で蒸発させ、油状物を得た。この油状物をＭＰＬＣ（９０ｇのシリカゲル、３：１［ヘキサン：酢酸エチル］で精製した。こうしてエトキシビニル中間体を得た。この中間体を次いで酢酸（２５ｍｌ）と水（５％）の溶液に入れ、１時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ油状物を得、これをＭＰＬＣ（９０ｇのシリカゲル、８：２［ヘキサン：酢酸エチル］で精製した。こうして白色の固体６９９ｍｇ（４３％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝３８９．２
微量分析（Ｃ２４Ｈ２０Ｏ５）：
理論値 Ｃ，７４．２１；Ｈ，５．１９；Ｎ，０
実測値 Ｃ，７３．８８；Ｈ，５．８１；Ｎ，０
【００８５】
実施例２１
４−メトキシカルボニルメトキシ−イソフタル酸ジベンジルエステル
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンカルボキシレートジベンジルエステル（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で撹拌した。これにメチルブロモアセテート（２３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃に加温し１２０時間撹拌した。混合物を濾過して不溶物を除き、ＤＭＦ溶液を減圧下に蒸発させ赤色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、引き続き１０％のクエン酸（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧で蒸発させて油状物を得た。この油状物をＭＰＬＣ（９０ｇのシリカゲル、２：１［ヘキサン：酢酸エチル］で精製して澄明な油状物３３０ｍｇ（５４％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４３５．２
微量分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｏ７）：
理論値 Ｃ，６９．１２；Ｈ，５．１０；Ｎ，０
実測値 Ｃ，６８．９０；Ｈ，４．９９；Ｎ，０
【００８６】
実施例２２−４４
実施例２２から４４のコンビナトリアルアレイで用いた一般的操作手段
樹脂の装填：
マーシャル樹脂（１５．２ｇ，２１．２５ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの樹脂チューブ内でジクロロメタン（“ＤＣＭ”）（３００ｍｌ）で膨潤させた（注意：わずかに発熱性で、ＤＣＭは沸騰に近くなる）。混合物が一度冷却したとき、チューブに蓋をして５分間ゆっくり振とうし、たびたび脱気した。ＤＣＭを流出させして廃棄した。この洗浄を追加的に２度繰り返した。樹脂をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に再懸濁させ、トリエチルアミン（“ＴＥＡ”）（３．２ｇ，３２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をゆっくり添加した。得られた混合物はイソフタル酸ジクロリド（１７．２ｇ，８５ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を一度に加えたときに振り混ぜた。樹脂チューブは蓋をし、リストシェイカー中でしっかりと固定し、３６時間反転された。
３６時間後、樹脂のわずかな暗色化が認められた。反応溶剤が廃棄され樹脂は３回ＤＣＭ（２００ｍｌ）で、そして２回ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄された。樹脂は真空で２４時間乾燥された。装填量（ｌｏａｄｉｎｇ）は重量増加によるか、また全塩化物の定量によるかの両方で決定された［窒素含量は＜０．０５％Ｎで、それゆえトリエチルアミン塩酸塩（“ＴＥＡ・ ＨＣｌ”）は存在しない］。典型的な装填量は１．１ｍｍｏｌ／ｇである。
【００８７】
樹脂分配：
プロトコールで用いた各々の樹脂についてのミニブロック樹脂装填機の校正。各ウエル当たり加えた樹脂のミリグラムを記録し、ウエル当たりのミリモル数を計算する。この校正と各樹脂の装填量を用いて、反応チューブ当たり樹脂の０．１５ｍｍｏｌを分配する。
【００８８】
アミン溶液の準備：
ＤＣＭ中でＲ１アミンを希釈して０．５Ｍにセットする。ＤＣＭ（反応当たり１．５ｍｌ）中ＴＥＡの０．２Ｍ溶液を用意する。ＤＣＭ中でＲ２アミンを希釈して０．５Ｍにセットする。
【００８９】
Ｒ１アミンの添加：
ステップ２からのＤＣＭ中のＴＥＡ溶液（１．５ｍｌ）を各々の反応チューブに加え、次いで、ガイドとしてＭｉｎｉｂｌｏｃｋ Ｍａｐを用いて適切なＲ１アミン（３１５μｌ，１．０５ｅｑ）を配分する。２４時間振とうする。２４時間の後に反応ブロックをコレクションブロックなしで濾過ステーションに置き、反応液を流出させて廃棄する。バルブを閉じ、ＤＣＭ２ｍｌを加え、２分間振とうし、再び流出させて廃棄する。もしもステップ４を直ちに行わないならば、反応ブロックは真空下で貯蔵する。
【００９０】
Ｒ２アミンの添加／樹脂開裂：
ステップ２からのジオキサン中のＴＥＡ溶液（１．５ｍｌ）を各々の反応管に加え、次いで、ガイドとしてＭｉｎｉｂｌｏｃｋ Ｍａｐを用いて適切なＲ２アミン（３００μｌ，１．０５ｅｑ）を配分する。７２時間振とうする。７２時間の後に反応ブロックを標識を付けたレクションブロック付きの濾過ステーションに置き、反応液を流出させる。バルブを閉じ、ＤＣＭ ２ｍｌを加え、２分間振とうし、コレクション管中に流出させる。
【００９１】
分析：
ループ質量分析（“ＭＳ”）で２５％をチェックしたが、最初ＭＳ試料からＤＣＭを蒸発させた。もし＜９０％パスのときは、援助を求める。
濃縮：
粗製の試料をＧｅｎｅｖｅｃで濃縮し、供用する。
【００９２】
実施例２２
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４６２．１； 実測値  ４６３； 高速液体クロマトグラフィー（“ＨＰＬＣ”）純度，１００％
【００９３】
実施例２３
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４４８．５； 実測値 ４４９； ＨＰＬＣ純度，１００％
【００９４】
実施例２４
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４４８．５； 実測値 ４４９； ＨＰＬＣ純度，１００％
【００９５】
実施例２５
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−４−メトキシ−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４５２．９； 実測値 ４５２； ＨＰＬＣ純度，１００％
【００９６】
実施例２６
４−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４０４．４７； 実測値 ４０５； ＨＰＬＣ純度，１００％
【００９７】
実施例２７
Ｎ’−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４０４．１８； 実測値 ４０５； ＨＰＬＣ純度，７５％
【００９８】
実施例２８
Ｎ，Ｎ’−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４３２．３； 実測値 ４３３； 高速液体クロマトグラフィーＨＰＬＣ純度，１００％
【００９９】
実施例２９
４−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジンー４−イルメチル−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４０５．１； 実測値 ４０６； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１００】
実施例３０
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４０４．２； 実測値 ４０５；ＨＰＬＣ純度，９０％
【０１０１】
実施例３１
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−ベンジル−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ３８８．３； 実測値 ３８９； ＨＰＬＣ純度，９０％
【０１０２】
実施例３２
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４１８．１； 実測値 ４１９； ＨＰＬＣ純度，８２％
【０１０３】
実施例３３
Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−４−メトキシ−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ３７４．２； 実測値 ３７５； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１０４】
実施例３４
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ３７４．１； 実測値 ３７５； ＨＰＬＣ純度，７７％
【０１０５】
実施例３５
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４４８．３； 実測値 ４４９； ＨＰＬＣ純度，９１％
【０１０６】
実施例３６
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４４８．１； 実測値 ４４９．２１； ＨＰＬＣ純度，８８％
【０１０７】
実施例３７
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−フラン−２−イルメチル−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ３７８．１； 実測値 ３７９； ＨＰＬＣ純度，８７％
【０１０８】
実施例３８
Ｎ’−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−４−メトキシ−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４００．２； 実測値 ４０１； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１０９】
実施例３９
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ３７２．３； 実測値 ３７３； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１１０】
実施例４０
Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ３７６．１； 実測値 ３７７； ＨＰＬＣ純度，７０％
【０１１１】
実施例４１
Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−Ｎ’−（２−フェノキシ−エチル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４０４．２２； 実測値 ４０５； ＨＰＬＣ純度，８９．９％
【０１１２】
実施例４２
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−メチル−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４０２．２； 実測値 ４０３； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１１３】
実施例４３
４−メトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４３４．１９； 実測値 ４３５； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１１４】
実施例４４
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
ＭＳ：理論値 ４４８．２２； 実測値 ４４９； ＨＰＬＣ純度，１００％
【０１１５】
実施例４５
４−アミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ６）：
理論値 Ｃ＝６４．４２，Ｈ＝４．７３，Ｎ＝９．３８； 実測値 Ｃ＝６４．４９，Ｈ＝４．８３，Ｎ＝９．５０
【０１１６】
実施例４６
４−アセチルアミノ−Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ７）：
理論値 Ｃ＝６３．８０，Ｈ＝４．７４，Ｎ＝８．５８； 実測値 Ｃ＝６３．８４，Ｈ＝４．８１，Ｎ＝８．４２
【０１１７】
実施例４７
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６９．５４，Ｈ＝５．７０，Ｎ＝１１．０６； 実測値 Ｃ＝６９．４６，Ｈ＝５．６４，Ｎ＝１０．８６
【０１１８】
実施例４８
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３・０．３５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６９．２２，Ｈ＝５．７３，Ｎ＝１１．０１； 実測値 Ｃ＝６９．２１，Ｈ＝５．５８，Ｎ＝１０．８８
【０１１９】
実施例４９
Ｎ１−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−Ｎ３−ピリジン−３−イルメチル−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４・０．１５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６７．３８，Ｈ＝４．９６，Ｎ＝１０．７２； 実測値 Ｃ＝６７．８６，Ｈ＝４．７６，Ｎ＝１０．５５
【０１２０】
実施例５０
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３・０．２５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６６．８２，Ｈ＝５．２４，Ｎ＝６．７８； 実測値 Ｃ＝６６．７７，Ｈ＝５．１４  Ｎ＝６．５３
【０１２１】
実施例５１
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３・０．１５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６１．９３，Ｈ＝４．５８，Ｎ＝６．２８； 実測値 Ｃ＝６１．７３，Ｈ＝４．５３，Ｎ＝６．１４
【０１２２】
実施例５２
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４・０．１５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝７０．７９，Ｈ＝６．０２，Ｎ＝６．８８； 実測値 Ｃ＝７０．７３，Ｈ＝６．０５，Ｎ＝６．６４
【０１２３】
実施例５３
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝７３．５１，Ｈ＝６．２７，Ｎ＝７．１５； 実測値 Ｃ＝７３．４３，Ｈ＝６．４０，Ｎ＝６．９６
【０１２４】
実施例５４
Ｎ，Ｎ’−ビス−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４・０．２Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６４．９１，Ｈ＝５．０９，Ｎ＝６．３１； 実測値 Ｃ＝６４．７８，Ｈ＝５．０９，Ｎ＝５．９８
【０１２５】
実施例５５
（｛３−［（１，３−ベンゾジオキソールー５−イルメチル）−カルバモイル］−ベンゾイル｝−ベンジル−アミノ）−酢酸
メチレンクロリド中のＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド酸（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール一水和物（“ＨＯＢｔ”）（１．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）とエチルＮ−ベンジルグリシン（１．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（“ＥＤＡＣ”）（１．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を水（１５０ｍｌ）で処理し、有機相を分離し、１０％クエン酸溶液（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で揮発を蒸発させて、（｛３−［１，３−ベンゾジオキソールー５−イルメチル］−カルバモイル｝−ベンゾイル）−ベンジル−アミノ）−酢酸 エチルエステル３．６９ｇを固体物質として得た。このエステル（３．６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）、ジオキサン（６０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物に溶解した溶液に水酸化ナトリウム（０．７２ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、減圧下に溶媒なしまでに蒸発させた。残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。エーテルを捨て水性相を６ＮＨＣｌで酸性にした。これを酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物３．４１ｇを得た。
微量分析（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ６・０．３Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６６．４５，Ｈ＝５．０５，Ｎ＝６．２０； 実測値 Ｃ＝６６．２５，Ｈ＝５．１５，Ｎ＝５．９９
【０１２６】
実施例５６
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソールー５−イルメチル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチルー安息香酸）エステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−イソフタルアミド酸（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモメチル安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．７７ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．１４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に加温し１８時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し不溶物を濾過して除去した。ついでＤＭＦを減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。有機相を分離し、続けて水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で揮発を蒸発させて油状物を得た。この油状物をＭＰＬＣ（９Ｏｇシリカゲルカラム、９：１（メチレンクロリド／酢酸エチル）で精製して、 Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソールー５−イルメチル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチルー安息香酸ｔ−ブチルエステル）エステル９１０ｍｇを白色固体として得た。このエステル（７９０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（８ｍｌ）中にアニソール（１７５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）と共に溶解し３時間室温で撹拌した。ＴＦＡを減圧下に蒸発させて粘い油状物を得た。この油状物を石油エーテル（３×２０ｍｌ）と共に繰り返して磨砕し６５℃で３時間乾燥させて白色固体０．６７１ｇをを得た。このようにして、標題の化合物が得られた。
微量分析（Ｃ２４Ｈ１９ＮＯ７・０．１３Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６６．１４，Ｈ＝４．４６，Ｎ＝３．２１， 実測値 Ｃ＝６５．７２，Ｈ＝４．２７，Ｎ＝２．９
【０１２７】
実施例５７
Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝５９．８４，Ｈ＝４．２６，Ｎ＝９．９７； 実測値 Ｃ＝５９．８６，Ｈ＝４．１７，Ｎ＝９．８７
【０１２８】
実施例５８
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（４−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）：
理論値 Ｃ＝６５．８６，Ｈ＝５．０５，Ｎ＝１０．０２； 実測値 Ｃ＝６５．９６，Ｈ＝５．０３，Ｎ＝９．９１
【０１２９】
実施例５９
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝安息香酸メチルエステル
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６８．７１，Ｈ＝５．６５，Ｎ＝６．４１； 実測値 Ｃ＝６８．６１，Ｈ＝５．７８，Ｎ＝６．１４
【０１３０】
実施例６０
Ｎ−３−メトキシベンジル−イソフタルアミック（４−ヒドロキシメチル−安息香酸）エステル
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ６）：
理論値 Ｃ＝６８．７３，Ｈ＝５．０５  Ｎ＝３．３４； 実測値 Ｃ＝６８．９３，Ｈ＝４．８５，Ｎ＝３．３０
【０１３１】
実施例 ６１
４−｛［３−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝安息香酸
標題の化合物は実施例５５の合成例の第二反応と同様にして実施例５９のメチルエステルを加水分解することにより合成された。
微量分析 （Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ５・０．４０Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６７．７２，Ｈ＝５．４０，Ｎ＝６．５８； 実測値 Ｃ＝６７．６８，Ｈ＝５．３４  Ｎ＝６．４１
【０１３２】
実施例６２
Ｎ−（３−アミノ−シベンジル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３・０．３０Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６９．９６，Ｈ＝６．０２，Ｎ＝１０．６４； 実測値 Ｃ＝６９．９６，Ｈ＝６．０４，Ｎ＝１０．３９
【０１３３】
実施例６３
Ｎ−（３−メトキシ−シベンジル）−Ｎ’−（３−ニトロ−ベンジル）−イソフタルアミド
標題の化合物は実施例１９と同様にして合成された。
微量分析 （Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ５・０．１２Ｈ２Ｏ）：
理論値 Ｃ＝６５．５２，Ｈ＝５．０８，Ｎ＝９．９７； 実測値 Ｃ＝６５．８２，Ｈ＝５．０７，Ｎ＝９．９８
【０１３４】
実施例６４
４−エトキシ−Ｎ’１，Ｎ’’３−ビスー（３−メトキ−ベンジル）−イソフタルアミド
４−ヒドロキシ−イソフタル酸（２５．４６ｇ）とメタノール２００ｍｌとをフラスコに入れた。濃硫酸（２０ｍｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を４８時間還流させ、冷却したところ、大量の白色の沈殿物が生成したが、これを濾過で集めた。得られた白色の固体を水で洗浄し、次いで５０℃で真空下に乾燥して、４−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル２６．６５ｇを得た。ヨードエタン（３．８ｍｌ，４７．５ｍｍｏｌ）をこのエステル（５．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、粉末炭酸セシウム（３．３ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）及び無水のＮ，Ｎ’−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）と一緒にした。この混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を濃縮して白色の固体を得、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間に分配した。有機相をさらにブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して清澄な油状物を得たが、これは少量のヘキサンの添加で結晶化された。白色の結晶を濾過で集め真空下で乾燥して４−エトキシーイソフタル酸ジメチルエステル（５．１７ｇ）を得た。このエステル（５．１０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を５０％ｗ／ｗの水酸化ナトリウム（８．７３ｇ）水（５０ｍｌ）の混合物に加えた。十分量のジオキサンの約１０ｍｌを加えて固体を可溶化させた。この混合物をすべての出発材料が消費されるまでの約１時間還流させた。溶液を冷却し、次いで濃塩酸で溶液のｐＨが１になるまで酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過で集め、水ですすぎ洗いし、一晩真空下に乾燥して、４−エトキシ−イソフタル酸４．４９ｇを得た。この酸（２．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を混ぜ物のないチオニルクロリド１０ｍｌ中で３時間還流加熱した。過剰のチオニルクロリドを減圧下に蒸発させ、白色の固体を得たが、これを無水のテトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）に溶解し、減圧下で蒸発させた。得られた材料の半分を３−メトキシ−ベンジルアミン（１．２２ｍｌ，９．５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（２．０ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）と一緒にした。この混合物をすべての出発材料が消費されるまで撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、そして白色の残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機相を水（２０ｍｌ）、０．１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して白色の結晶を得た。この固体を熱酢酸エチルから再結晶させ、濾過で集めた。固体を４０℃で真空下で乾燥し、１．５６ｇの標題化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４４９．２
微量分析（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５）：
理論値： Ｃ＝６９．６３， Ｈ＝６．２９， Ｎ＝６．２５
実測値： Ｃ＝６９．６０， Ｈ＝６．３０， Ｎ＝６．１６
【０１３５】
実施例６５
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド
標題化合物は実施例６４と同様にして製造された。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１．１
微量分析（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ７）：
理論値： Ｃ＝６５．５４， Ｈ＝５．０８，Ｎ＝５．８８
実測値： Ｃ＝６５．３２，Ｈ＝５．１６，Ｎ＝５．７９
【０１３６】
実施例６６
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−プロポキシ−イソフタルアミド
標題化合物は実施例６４と同様にして製造された。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１．１
微量分析（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ７）：
理論値： Ｃ＝６６．１１， Ｈ＝５．３４， Ｎ＝５．７１
実測値： Ｃ＝６５．９０， Ｈ＝５．３０， Ｎ＝５．６５．
【０１３７】
実施例６７
Ｎ１，Ｎ３−ビス−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル−４−イソプロポキシ−イソフタルアミド
標題化合物は実施例６４と同様にして製造された。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１．２
微量分析（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ７・０．４６Ｈ２Ｏ）：
理論値： Ｃ＝６５．０２， Ｈ＝５．４４， Ｎ＝５．６２
実測値： Ｃ＝６５．０２， Ｈ＝５．４６， Ｎ＝５．８０
【０１３８】
実施例６８
Ｎ１，Ｎ３−ビス−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル−４−メトキシ−イソフタルアミド
標題化合物は実施例１９と同様にして合成された。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９１．１
微量分析（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．１６Ｈ２Ｏ）：
理論値： Ｃ＝５５．９８， Ｈ＝３．７４， Ｎ＝１７．０３
実測値： Ｃ＝５５．９８， Ｈ＝３．７０， Ｎ＝１６．７１
【０１３９】
実施例６９
４−メトキシ−イソフタル酸ジ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチルエステル
標題化合物は実施例３と同様にして合成された。
ＭＳ：Ｍ＋１＝４９３．０
微量分析（Ｃ２３Ｈ１６Ｎ４Ｏ５Ｓ２・１．１８Ｈ２Ｏ）：
理論値： Ｃ＝５３．７７， Ｈ＝３．６０， Ｎ＝１０．９０
実測値： Ｃ＝５３．４２， Ｈ＝３．２０， Ｎ＝１０．９１
【０１４０】
本発明の式Ｉの化合物を、種々のＭＭＰ酵素の活性を阻害するそれらの能力についての標準検定で評価した。本発明の化合物の生物学的活性を評価するために使用する標準検定は周知であり、そしてＭＭＰ阻害剤の研究および臨床状態治療を治療するためのそれらの用途において当業者によって常套的に使用される。
【０１４１】
検定は試験化合物がマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる量を測定する。このような検定は、ＹｅらによってＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に詳細に記載されており、この記載を参照によって本明細書に加入する。
【０１４２】
チオペプトリド基質は、事実上マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の不在において分解または加水分解を示さない。検定のために通常使用される典型的なチオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μｌの検定混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルフォン酸（“ＨＥＰＥＳ”，ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１００μＭのチオペプトリド基質、および１ｍＭの５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプトリド基質濃度は、ＫｍおよびＫｃａｔ値を得るために１０から８００μＭまで変動させられる。４０５ｎｍでの吸光度の変化を、室温（２２℃）でＴｈｅｒｍｏ Ｍａｘ マイクロプレート リーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡ）上で監視する。チオペプトリド基質の加水分解の量の計算は、ＤＴＮＢ−誘導体生成物である３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドに対するＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１ に基づいてなされる。検定は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を使用して、および使用しないで実施し、そして加水分解の量を試験化合物の阻害活性の決定のために比較する。
【０１４３】
幾つかの代表的な化合物をそれらの種々のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害する能力について評価した。下記の表１は種々のクラスの化合物についての阻害活性を示す。表において、ＭＭＰ−１ＦＬは全長間質コラゲナーゼを指し、ＭＭＰ−３ＣＤはストロメライシン−１の触媒ドメインを指し、ＭＭＰ−１３ＣＤはコラゲナーゼ３の触媒ドメインを指す。試験化合物は、それらの各々のＩＣ５０値のそれぞれの酵素の加水分解活性の５０％阻害を引き起こすために必要とされる化合物のナノモル（“ｎＭ”）濃度を決定するために種々の濃度で評価された。
【０１４４】
ＭＭＰ−３ＣＤとともに使用する検定緩衝剤は、上記のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝剤ではなくて、５０ｍＭのｐＨ６．０の２−モルホリノエタンスルホネート（“ＭＥＳ”）であることが認識されるべきである。
【０１４５】
【表１】
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【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
【表３】
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【０１４８】
上述のデータは本発明の式Ｉの化合物が、ＭＭＰ酵素の有効な阻害剤であることを確証し、そしてこれら化合物がＭＭＰ−１３の選択的阻害のために特に有用であることを確証するものである。それらの有効で選択的な阻害活性のために、本発明の化合物は、ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患、そして特にＭＭＰ−１３によって媒介される疾患を治療するために特に有用であろう。
ＭＭＰ酵素によって媒介される疾患を治療するための、本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の哺乳類への投与は、必ずそうしなければならないということではないけれども、好ましくはこの化合物またはその塩を医薬剤形で投与することによって達成される。
【０１４９】
本発明の化合物は、多種の経口および非経口用剤形で製造し、投与することができる。かくして、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に、投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻腔内に、投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。下記の剤形が活性成分として式Ｉの化合物または相当する式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明らかであろう。活性化合物は、一般に、その製剤の約５重量％ないし約９５重量％の濃度で存在する。
【０１５０】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、薬学的に受容できるキャリヤーは、固体または液体のいずれかであることができる。固体形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤がある。固体キャリヤーは、１種以上の物質であることができ、この物質はまた、希釈剤、フレーバー、可溶化剤、潤滑剤、沈殿防止剤、結合剤、保存料、錠剤崩解剤、またはカプセル化材として作用することもできる。
【０１５１】
散剤においては、キャリヤーは、微粉砕された活性成分との混合物の形である微粉固体である。
錠剤においては、本活性成分は、必要な結合性を有するキャリヤーと適当な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。
散剤および錠剤は、好ましくは、５％または１０％ないし約７０％の活性化合物を含有する。適当なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語“製剤”は、その中に他のキャリヤーをともなうかまたは他のキャリヤーをともなわない活性成分がキャリヤーによって取り囲まれている（このキャリヤーは、このようにして活性成分と関連している）カプセル剤を提供するキャリヤーとしてのカプセル化材と本活性化合物との配合物を包含することを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適する固体剤形として使用することができる。
【０１５２】
坐剤を製造するためには、脂肪酸グリセリド類の混合物またはカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解させ、そして本活性成分を、攪拌によるようにしてその中に均一に分散させる。融解した均一混合物を次に好都合な大きさにした型内に注ぎ、放冷し、それによって凝固させる。
液体形製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液、がある。非経口注射用には、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化することができる。
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望に応じて適当な着色料、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。
経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその他の周知の沈殿防止剤のような粘稠材料を用いて水中に分散させることによって製造することができる。
【０１５３】
また、使用のすぐ前に経口投与用の液体形製剤に変換することを目的とする固体形製剤も包含される。このような液体形としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがある。これらの製剤は、本活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
本医薬製剤は、好ましくは単位投与形である。このような形では、本製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形は、包装された製剤であることができ、この包装には、小包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤のような分離した量の製剤が含まれている。また、単位投与形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体であることができ、またはそれは、適当な数のこれらのいずれかを包装した形であることができる。
【０１５４】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の適用およびその活性成分の効力に従って１から１０００ｍｇまで、好ましくは１０から１００ｍｇまで、変動させるかまたは調整することができる。所望ならば本組成物はまた、他の許容し得る治療剤を含有することもできる。
アテローム斑破裂、大動脈瘤、心不全、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、または、結合組織の破壊に依るその他の自己免疫または炎症性障害の治療のためのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害するための薬剤として治療に使用する際には、本発明の製薬法に利用される化合物は、１種以上のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の加水分解活性を阻害するために有効である用量で投与される。１日に約１ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効であろう。約２５ｍｇ／ｋｇないし約７５ｍｇ／ｋｇの日用量範囲が好ましい。しかしながら、用量は、患者の要求、治療している状態の重篤性、および使用する化合物に依って変動することができる。特定の状況に対する適当な用量の決定は、当技術分野の熟練の範囲内である。一般に、治療は、その化合物の最適用量よりも少ない比較的小用量を用いて開始される。その後、その環境下での最適効果に到達するまで用量を少しずつ増加させる。便宜上、所望ならば総日用量を分割して、その日の間に数回に分けて投与してもよい。典型的な用量は、それが、予防または制御されているその特定の疾患を治療するために有効である量であるように、約０．１ｍｇ／ｋｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ／ｋｇであろう。
下記の実施例は、本発明によって提供される典型的な医薬組成物を具体的に示すものである。
【０１５５】
組成物実施例１
錠剤製剤
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【０１５６】
実施例５６の化合物、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）をブレンドして均一にした。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成させた。このペーストを、混合した粉末を顆粒化するために使用した。湿潤顆粒に、Ｎｏ．８手動スクリーンを通過させ、８０℃で乾燥させた。乾燥顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化し、圧縮して錠剤にした。このような錠剤は、アテローム性動脈硬化症および関節炎の治療のために１日に１ないし４回ヒトに投与することができた。
【０１５７】
組成物実施例２
経口液剤用の製剤
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【０１５８】
ソルビトール溶液を４０ｍＬの蒸留水に加え、実施例４のイソフタル酸エステルをそれに溶解させた。サッカリン、安息香酸ナトリウム、フレーバー、および色素を加えて、溶解させた。体積を、蒸留水を用いて１００ｍＬに調整した。シロップ剤１ミリリットルづつには、４ｍｇの本発明の化合物が含有されていた。
【０１５９】
組成物実施例３
非経口用溶液
７００ｍＬのプロピレングリコールおよび２００ｍＬの注射用水の溶液中に、２０ｇの実施例３０の化合物を懸濁させた。懸濁が完了した後に、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで６．５に調整し、体積を、注射用水を用いて１０００ｍＬにした。この製剤を滅菌して、５．０−ｍＬのアンプル中に各々が２．０ｍＬを含有するように充填して、窒素下で密封した。
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、式Ｉの化合物は、多発性硬化症の治療用の薬剤として有用である。これらはまた、アテローム斑破裂、再狭窄、歯周病、角膜潰瘍の治療、熱傷、褥瘡潰瘍、傷の修復、心不全、癌転移、腫瘍血管形成、関節炎、および白血球による組織侵襲に依るその他の炎症性障害の治療のための薬剤としても有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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