(57)【要約】デシタビンによる治療を必要としている疾患に罹っている患者にデシタビンを送達するための医薬製剤、キット及び容器が提供される。医薬製剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒で溶媒和したデシタビンを含んでいる。その製剤は、容量で40 %を超える水を含有するデシタビンの従来の液体製剤より化学的に安定である。医薬製剤は、血液疾患やがんのようなデシタビンによる治療に感受性のあるあらゆる疾患に使用し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デシタビンをそれを必要としているホストに投与するための医薬製剤であって、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む溶媒で溶媒和したデシタビンを含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項２】
医薬製剤中のデシタビンの量が溶媒1 ml当たり0.1〜200 mgである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３】
医薬製剤中のデシタビンの量が、溶媒1 ml当たり0.1〜100 mgである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項４】
医薬製剤中のデシタビンの量が、溶媒1 ml当たり5〜30 mgである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項５】
医薬製剤が、40%未満の水を含んでいる、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項６】
医薬製剤が、5%未満の水を含んでいる、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項７】
医薬製剤が、1%未満の水を含んでいる、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項８】
医薬製剤が、無水である、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項９】
医薬製剤が、乾燥剤を含んでいる、請求項8記載の医薬製剤。
【請求項１０】
ポリエチレングリコールが、PEG300、PEG400又はPEG1000である、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項１１】
溶媒が、プロピレングリコールとグリセリンの組合わせである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項１２】
溶媒中のプロピレングリコールの濃度が、10〜80%である、請求項11記載の医薬製剤。
【請求項１３】
溶媒中のプロピレングリコールの濃度が、50〜70%である、請求項11記載の医薬製剤。
【請求項１４】
溶媒が、ポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項１５】
溶媒中のポリエチレングリコールの濃度が、10〜80%である、請求項14記載の医薬製剤。
【請求項１６】
溶媒中のポリエチレングリコールの濃度が、50〜70%である、請求項14記載の医薬製剤。
【請求項１７】
溶媒が、プロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項１８】
溶媒中のプロピレングリコールの濃度が、10〜80%であり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度が20〜60%である、請求項17記載の医薬製剤。
【請求項１９】
製剤の得られたpHが約4〜8であるような割合で製剤に添加された酸性化剤を更に含んでいる、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項２０】
酸性化剤が、無機酸又は有機酸である、請求項19記載の医薬製剤。
【請求項２１】
有機酸が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾイックアシッド、及び酢酸からなる群より選ばれる、請求項21記載の医薬製剤。
【請求項２２】
無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸からなる群より選ばれる、請求項21記載の医薬製剤。
【請求項２３】
酸性化剤が、0.01〜0.2 mg/ml溶媒の濃度のアスコルビン酸である、請求項19記載の医薬製剤。
【請求項２４】
酸性化剤が、0.04〜0.1 mg/ml溶媒の濃度のアスコルビン酸である、請求項19記載の医薬製剤。
【請求項２５】
pH値が、4〜8である、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項２６】
pH値が、5〜7である、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項２７】
pH値が、5.5〜6.8である、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項２８】
組成物の安定性を高める、製品を溶液で維持する、又は医薬製剤の投与に伴う副作用を防止する、のに十分な量で添加された賦形剤を更に含んでいる、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項２９】
副作用には、医薬製剤の投与に伴う潰瘍、血管刺激又は出血が含まれる、請求項28記載の医薬製剤。
【請求項３０】
賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロックス、及びシクロデキストリンからなる群より選ばれる、請求項28記載の医薬製剤。
【請求項３１】
シクロデキストリンが、α-、β-、又はγ-シクロデキストリンである、請求項30記載の医薬製剤。
【請求項３２】
シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシエチル-、グルコシル-、マルトシル-、マルトトリオシル-、カルボキシアミドメチル-、カルボキシメチル-、スルホブチルエーテル-、及びジエチルアミノ-置換α-、β-、及びγ-シクロデキストリンからなる群より選ばれた変性した無定形シクロデキストリンである、請求項30記載の医薬製剤。
【請求項３３】
少なくとも80%のデシタビンが、25℃で7日間保存した後に活性形のままである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３４】
少なくとも80%のデシタビンが、25℃で14日間保存した後に活性形のままである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３５】
少なくとも80%のデシタビンが、40℃で7日間保存した後に活性形のままである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３６】
少なくとも80%のデシタビンが、40℃で14日間保存した後に活性形のままである、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３７】
抗新生物剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの一種である物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、及びモノクローナル抗体からなる群より選ばれた治療剤を更に含んでいる、請求項1記載の医薬製剤。
【請求項３８】
デシタビンをグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒に溶解することを含む工程によって調製されたデシタビンの医薬製剤。
【請求項３９】
工程が、固体デシタビンを微粒化する工程を更に含む、請求項38記載の医薬製剤。
【請求項４０】
粒子の少なくとも90%のサイズが、20 ミクロンより小さくなるまで固体デシタビンが微粒化される、請求項39記載の医薬製剤。
【請求項４１】
粒子の少なくとも50%のサイズが、10 ミクロンより小さくなるまで固体デシタビンが微粒化される、請求項39記載の医薬製剤。
【請求項４２】
工程が、得られた溶液のpH値が4〜8であるようにデシタビンと溶媒を含有する溶液に酸性化剤を添加する工程を更に含む、請求項38記載の医薬製剤。
【請求項４３】
工程が、得られた溶液のpH値が5〜7であるようにデシタビンと溶媒を含有する溶液に酸性化剤を添加する工程を更に含んでいる、請求項38記載の医薬製剤。
【請求項４４】
(a) 酸性化剤をプロピレングリコールに添加する工程;
(b) グリセリンを工程(a)で調製された酸性化したプロピレングリコールに添加する工程; 及び
(c) 固体デシタビンを工程(b)で調製されたプロピレングリコールとグリセリンの混合液に添加する工程
を含む工程によって調製されたデシタビンの医薬製剤。
【請求項４５】
酸性化剤がアスコルビン酸である、請求項44記載の医薬製剤。
【請求項４６】
酸性化剤がアスコルビン酸の結晶性粉末である、請求項44記載の医薬製剤。
【請求項４７】
固体デシタビンが微粒化デシタビンである、請求項44記載の医薬製剤。
【請求項４８】
微粒化デシタビン粒子の少なくとも90%が、20ミクロンより小さい、請求項47記載の医薬製剤。
【請求項４９】
微粒化デシタビン粒子の少なくとも50%が、10ミクロンより小さい、請求項47記載の医薬製剤。
【請求項５０】
工程が、(d) 得られた溶液が透明であるように工程(c)で調製された混合物を撹拌する工程を更に含んでいる、請求項44記載の医薬製剤。
【請求項５１】
撹拌の工程が、音波破砕である、請求項50記載の医薬製剤。
【請求項５２】
請求項1記載の医薬製剤を含有する滅菌容器。
【請求項５３】
容器が、バイアル、注射器又はアンプルである、請求項52記載の容器。
【請求項５４】
容器が、1〜50 mlの請求項1記載の医薬製剤を含んでいる、請求項52記載の容器。
【請求項５５】
容器が、1〜25 mlの請求項1記載の医薬製剤を含んでいる、請求項52記載の容器。
【請求項５６】
容器が、1〜10 mlの請求項1記載の医薬製剤を含んでいる、請求項52記載の容器。
【請求項５７】
デシタビンを固態で含有する第一容器、 及び
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はその組合わせを含んでいる希釈剤を含有する第二容器、
を含むことを特徴とするキット。
【請求項５８】
デシタビンが、凍結乾燥した粉末の形である、請求項57記載のキット。
【請求項５９】
希釈剤が、容量で10%未満の水を含んでいる、請求項57記載のキット。
【請求項６０】
第一容器内のデシタビンの量が、0.1〜200 mgである、請求項57記載のキット。
【請求項６１】
第一容器内のデシタビンの量が、5〜50 mgである、請求項57記載のキット。
【請求項６２】
希釈剤が、プロピレングリコールとグリセリンの組合わせであり、希釈剤中のプロピレングリコールの濃度が、20〜80%である、請求項57記載のキット。
【請求項６３】
希釈剤が、ポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、希釈剤中のポリエチレングリコール濃度が、10〜40%である、請求項57記載のキット。
【請求項６４】
希釈剤が、プロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、希釈剤中のプロピレングリコールとポリエチレングリコールの濃度が、それぞれ容量で20〜80%と10〜40%である、請求項57記載のキット。
【請求項６５】
希釈剤が、酸性化剤を更に含んでいる、請求項57記載のキット。
【請求項６６】
酸性化剤が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾイックアシッド、及び酢酸からなる群より選ばれる、請求項65記載のキット。
【請求項６７】
無機酸が、塩酸、硫酸、リン酸、及び硝酸からなる群より選ばれる、請求項65記載の医薬製剤。
【請求項６８】
希釈剤が、無水であり、第二容器が乾燥剤を含有する、請求項57記載のキット。
【請求項６９】
固体デシタビンと希釈剤をどのように混合して医薬製剤を形成するかが記載された説明書を更に含んでいる、請求項57記載のキット。
【請求項７０】
説明書には、得られた医薬製剤をどのように患者に投与するかが更に記載されている、請求項69記載のキット。
【請求項７１】
デシタビンを疾患に罹っている患者に投与する方法であって、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む溶媒で溶媒和したデシタビンを含む医薬製剤を該患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項７２】
医薬製剤が、経口、非経口、局所、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達(例えば、カテーテル又はステントで)、皮下、脂肪内、関節内、又は鞘内で投与される、請求項71記載の方法。
【請求項７３】
医薬製剤が、静脈内で投与される、請求項71記載の方法。
【請求項７４】
非デシタビン治療剤を医薬製剤と組合わせて患者に投与することを更に含む、請求項71記載の方法。
【請求項７５】
非デシタビン治療剤が、抗生物質、アルキル化剤、レチノイド、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、及びモノクローナル抗体からなる群より選ばれる、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
疾患が、血液疾患、良性腫瘍及びがんからなる群より選ばれる、請求項71記載の方法。
【請求項７７】
デシタビンを疾患に罹っている患者に投与する方法であって、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒で溶媒和した0.1〜200 mgのデシタビンを含む医薬製剤を受け取る工程、
該医薬製剤を水溶液で希釈する工程、 及び
得られた希釈医薬製剤を投与する工程、
を含み、希釈が、投与前の10時間、2時間、1時間、30分、10分、5分以内に行われる、前記方法。
【請求項７８】
デシタビンを疾患に罹っている患者に投与する方法であって、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒で溶媒和した0.1〜200 mgのデシタビンを含む医薬製剤を受け取る工程、
該医薬製剤のアリコートを水溶液と混合する工程、 及び
得られた溶液を該患者の体内へ注入する工程、
を含む、前記方法。
【請求項７９】
医薬製剤のアリコートを混合するためにYコネクタが用いられる、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
注入が少なくとも3時間かけて行われる、請求項78記載の方法。
【請求項８１】
注入が少なくとも5時間かけて行われる、請求項78記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、デシタビンを調製し、配合し、それを必要としているホストに投与するための方法及び組成物に関する。
関連技術の説明
デシタビン、5-アザ-2'-デオキシシチジンは、その関連の天然ヌクレオシド、デオキシシチジンの拮抗剤である。これらの2つの化合物の構造上の唯一の違いは、デシタビンにおけるシトシン環の5位に窒素が存在するのに対してデオキシシチジンのこの位置には炭素が存在することである。デシタビンの2つの異性体は区別することができる。β-アノマーは活性形である。水溶液中のデシタビンの分解機序は、(a)活性b-アノマーの不活性α-アノマーへの変換(Pompon et al. (1987) J. Chromat. 388:113-122); (b)N-(ホルミルアミジノ)-N'-β-D-2'-デオキシ-(リボフラノシル)-尿素を形成するアザピリミジン環の環切断(Mojaverian & Repta (1984) J. Pharm. Pharmacol. 36:728-733); (c)続いてグアニジン化合物の形成 (Kissinger & Stemm (1986) J. Chromat. 353:309-318)である。
デシタビンは多くの薬理学的特性を有する。分子レベルでは、DNAへの取込みに依存するS相である。細胞レベルでは、デシタビンは細胞分化を誘導するとともに血液学的毒性を与えることができる。生体内で半減期が短いにもかかわらず、デシタビンの組織分布は優れている。
デシタビンの最も優れた機能は、DNAメチル化を特異的且つ強力に阻止する能力である。シトシンの5-メチルシトシンへのメチル化はDNAレベルで起こる。細胞の内部で、デシタビンは、まず、細胞サイクルのS相の間に主に合成されるデオキシシチジンキナーゼによってその活性形、リン酸化5-アザ-デオキシシチジンへ変換される。デオキシシチジンキナーゼの触媒部位に対するデシタビンの親和性は、天然基質、デオキシシチジンに似ている。Momparler et al. (1985) 30:287-299。デオキシシチジンキナーゼによってそのトリホスフェートに変換された後、デシタビンは天然基質、dCTPと同様の速度で複製DNAへ取込まれる。Bouchard and Momparler (1983) Mol. Pharmacol. 24:109-114。
【０００２】
デシタビンのDNA鎖への取込みは、低メチル化効果がある。各種類の分化した細胞にはそれ自体の異なるメチル化パターンがある。染色体複製後、このメチル化パターンを保存するために、親鎖の5-メチルシトシンは相補的DNA娘鎖に対してメチル化する働きをする。シトシンの5位の炭素を窒素に置き換えると、このDNAメチル化の正常な過程が妨害される。5-メチルシトシンを特定のメチル化部位でデシタビンに置き換えると、おそらく酵素とデシタビン間の共有結合の形成により、DNAメチルトランスフェラーゼの不可逆不活性化が生じる。Juttermann et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11797-11801。DNAメチルトランスフェラーゼ、メチル化に必要とされる酵素を特異的に阻害することにより、腫瘍サプレッサー遺伝子の異常なメチル化を防止することができる。
デシタビンは、注射用滅菌凍結乾燥粉末として緩衝塩、例えば、リン酸二水素カリウムと、pH調整剤、例えば、水酸化ナトリウムと共に一般に供給されている。例えば、デシタビンはSuperGen, Inc.から50 mgのデシタビン、一塩基性リン酸二水素カリウム、水酸化ナトリウムを含有する20 mlのガラスバイアルに充填された凍結乾燥粉末として供給されている。10 mlの注射用滅菌水で再構成される場合、各mlは5 mgのデシタビン、6.8 mgのKH2PO4、約1.1 mg NaOHを含有する。得られた溶液のpHは6.5〜7.5である。再構成された溶液は、冷注入液、即ち、0.9%塩化ナトリウム; 又は5%デキストロース; 又は5%グルコース; 又は乳酸加リンゲル液に1.0又は0.1 mg/mlの濃度に希釈することができる。未開封バイアルは、典型的には、最初の包装で冷蔵によって保存される(2〜8℃; 36〜46oF)。
デシタビン、最も典型的には、注入によって、例えば、I.V.ボーラス注射、I.V.連続注射、又はI.V.注入によって患者に投与される。I.V.注入の長さは、水溶液におけるデシタビンの分解によって制限される。
デシタビンを調製し、デシタビンを配合し、デシタビンを投与するための方法及び組成物の改良がなお求められている。本発明は、その改良を提供する。
【０００３】
発明の概要
本発明は、デシタビンの革新的な液体製剤を提供する。本発明によれば、デシタビンはグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせのような非水性溶媒で溶媒和される。本発明の方法は、少なくとも40%の水を含有するデシタビンの水性製剤に伴う問題、例えば、化学的安定性、不便な保存と運搬、冷注入液による患者の不快感を克服するものである。デシタビン治療に感受性のある様々な症状を治療するために本製剤を用いることができる。
本発明の一態様においては、デシタビンを患者に投与するための医薬製剤が提供される。一実施態様においては、本製剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む溶媒で溶媒和したデシタビンを含んでいる。
実施態様によれば、医薬製剤中のデシタビン量は、溶媒1 ml当たり0.1〜200 mg、場合によっては溶媒1 ml当たり1 mg〜100 mg、2 mg〜50 mg、5 mg〜30 mg、10 mg〜25 mgである。
場合によっては、医薬製剤は40%、20%、10%、5%、2%以下の水を含んでもよい。一態様においては、医薬製剤は無水であり、場合によっては乾燥剤を更に含んでもよい。
医薬製剤は、場合によっては1種以上の乾燥剤、抗酸化剤及び/又は抗菌剤を含んでもよい。
本発明によれば、ポリエチレングリコール(PEG)の例としては、PEG300、PEG400又はPEG1000が挙げられるがこれらに限定されない。
実施態様によれば、溶媒はプロピレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては、1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
また、実施態様によれば、溶媒はポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
また、実施態様によれば、溶媒はプロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%であり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
【０００４】
また、実施態様によれば、医薬製剤は、製剤の得られたpHが約4〜8であるような割合で製剤に添加された酸性化剤を更に含むことができる。酸性化剤を製剤に添加すると、溶媒中のデシタビンの迅速な溶解を容易にするとともに製剤の長期安定性を高めると考えられる。
酸性化剤は、有機酸であってもよい。有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾイックアシッド(diatrizoic acid)、又は酢酸が挙げられるがこれらに限定されない。酸性化剤は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又は硝酸であってもよい。
態様においては、酸性化剤は0.01〜0.2 mg/ml溶媒、場合によっては0.04〜0.1 mg/ml又は0.03〜0.07 mg/ml溶媒の濃度のアスコルビン酸である。
医薬製剤のpHは、pH 4〜pH 8、好ましくはpH 5〜pH 7、更に好ましくはpH 5.5〜pH 6.8に調整することができる。
医薬製剤は、場合によっては、組成物の安定性を高める、製品を溶液で維持する、又は本発明の製剤の投与に伴う副作用(例えば、潜在的潰瘍、血管刺激又は出血)を防止する、のに十分な量で添加した賦形剤を更に含むことができる。賦形剤の例としては、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロックス、シクロデキストリン、例えば、α-、β-、γ-シクロデキストリン、又は無定形変性シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシエチル-、グルコシル-、マルトシル-、マルトトリオシル-、カルボキシアミドメチル-、カルボキシメチル-、スルホブチルエーテル-、又はジエチルアミノ-置換α-、β-、又はγ-シクロデキストリンが挙げられるがこれらに限定されない。
医薬製剤は、25℃で7日、14日、21日、28日間以上保存した際に、好ましくは少なくとも80%、90%、95%以上安定である。医薬製剤は、また、40℃で7日、14日、21日、28日間以上保存した際に、好ましくは少なくとも80%、90%、95%以上安定である。
他の実施態様においては、医薬製剤は、
デシタビンをグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はその組合わせを含む非水性溶媒に溶解する工程
を含む工程によって調製される。
【０００５】
本発明によれば、工程は、デシタビンを微粒化する工程を更に含んでいる。デシタビンの微粒化は、デシタビンを溶媒中に溶解する速度を加速させると考えられる。デシタビンは、粒子の少なくとも90%のサイズが20ミクロンより小さく、場合によっては、粒子の少なくとも50%のサイズが10ミクロンより小さくなるまで微粒化することができる。
実施態様によれば、工程は、酸性化剤をデシタビンと溶媒を含有する溶液に添加し、得られた溶液のpHがpH 4〜pH 8、好ましくはpH 5〜pH 7、更に好ましくはpH 5.5〜pH 6.8である工程を更に含んでいる。
他の実施態様においては、また、医薬製剤は
(a)酸性化剤をプロピレングリコールに添加する工程;
(b)グリセリンを工程(a)で調製した酸性化プロピレングリコールに添加する工程; 及び
(c)固体デシタビンを工程(b)で調製したプロピレングリコールとグリセリンの酸性化混合物に添加する工程
によって調製される。
実施態様によれば、酸性化剤はアスコルビン酸、好ましくは結晶性粉末のアスコルビン酸であってもよい。固体デシタビンは微粒化デシタビンであってもよい。微粒化デシタビン粒子の少なくとも90%のサイズが20ミクロンより小さく、場合によっては、粒子の少なくとも50%のサイズが10ミクロンより小さい。
実施態様によれば、工程は、
(d)工程(c)によって調製された混合物を撹拌する工程
を更に含むことができる。
撹拌工程は、音波処理又は医薬製剤の透明溶液をもたらすあらゆる撹拌方式を含むことができる。
医薬製剤は、場合によっては、デシタビン以外の1種以上の治療剤を含んでもよい。例えば、医薬製剤は、場合によっては、抗腫瘍剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの一種である物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、又はモノクローナル抗体からなる群より選ばれた治療剤を更に含んでもよい。
【０００６】
本発明の他の態様においては、デシタビンをそれを必要としているホストに投与するための滅菌容器が提供される。一実施態様においては、滅菌容器は本発明の医薬製剤を含んでいる。容器は、例えば、バイアル、注射器、又はアンプルであってもよい。容器は、サイズが異なってもよい。例えば、容器は1〜50、1〜25、1〜20又は1〜10 mlの医薬製剤を含むことができる。
本発明の他の態様においては、デシタビンをそれを必要としているホストに投与するためのキットが提供される。一実施態様においては、キットは固体、好ましくは粉末としてのデシタビンと、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性希釈剤を含んでいる。固体のデシタビンと希釈剤の混合により、本発明の医薬製剤が形成されることになる。例えば、キットは固体としてのデシタビンを含む第一容器と、グリセリンを含む希釈剤を含む容器を含んでもよく、希釈剤を固体デシタビンに添加することにより、デシタビンを投与するための医薬製剤が形成されることになる。固体デシタビンと希釈剤を混合すると、希釈剤1 ml当たり0.1〜200 mg、場合によっては溶媒1 ml当たりデシタビン1 mg〜100 mg、2 mg〜50 mg、5 mg〜30 mg、10 mg〜25 mgを含む医薬製剤を形成することができる。
本発明によれば、希釈剤は、プロピレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜80%、又は50〜70%である。
また、実施態様によれば、希釈剤はポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜80%、又は50〜70%である。
また、実施態様によれば、希釈剤は、プロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%であり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
希釈剤は、また、場合によっては40%、20%、10%、5%、2%以下の水を含んでいる。一態様においては、希釈剤は無水であり、乾燥剤を更に含んでもよい。希釈剤には、1種以上の乾燥剤、グリコール、抗酸化剤及び/又は抗菌剤が含まれてもよい。
キットには、説明書が更に含まれてもよい。説明書は、医薬製剤を形成するためにどのように固体デシタビンと希釈剤が混合されなければならないかが記載されるものである。説明書は、また、得られた医薬製剤がどのように患者に投与するかが記載されるものである。説明書によって本発明の投与法が記載されてもよいことは留意される。
希釈剤とデシタビンは個別容器に含まれてもよい。容器は異なるサイズになってもよい。例えば、容器は1〜50、1〜25、1〜20、又は1〜10 mlの希釈剤を含んでもよい。
【０００７】
本発明の他の態様においては、デシタビンをそれを必要としているホスト、例えば、デシタビンによる治療に感受性のある疾患に罹っている患者に投与する方法が提供される。本発明のデシタビン含有医薬製剤は、経口、非経口、局所、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達(例えば、カテーテル又はステントで)、皮下、脂肪内、関節内、又は鞘内で投与することができる。好ましくは、医薬製剤は静脈内、筋肉内、又は皮下に投与される。
一実施態様においては、本方法は、本発明の医薬製剤中の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでいる。場合によっては、医薬製剤は患者に投与する前に40%、20%、10%、5%、2%以下の水を含んでいる。医薬製剤は、また、患者に投与する前に無水であってもよい。
本方法は、医薬製剤と組合わせてデシタビン以外の治療剤を投与することを更に含むことができる。例えば、医薬製剤は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの一種である物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、及びモノクローナル抗体からなる群より選ばれた治療剤を更に含むことができる。
他の実施態様においては、本方法は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒で溶媒和した0.1〜200 mgのデシタビンを含む医薬製剤を受け取ること;該医薬製剤を水溶液で希釈すること; 及び得られた希釈医薬製剤を投与することを含み; ここで、希釈は投与前の10時間、2時間、1時間、30分、10分、5分以内に行われる。
他の実施態様においては、本方法は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒で溶媒和した0.1〜200 mg デシタビンを含む医薬製剤を受け取ること; 該医薬製剤のアリコートを水溶液と周囲温度で混合すること; 及び得られた溶液を患者の体内へ注入することを含んでいる。場合によっては、医薬製剤のアリコートを水溶液と周囲温度で混合するためにYコネクタが用いられる。このことにより、場合によっては3時間、4時間、5時間以上かけて注入を行うことができる。その投与法は、患者における不快感を少なくさせるとともに従来のように配合されたデシタビン、例えば、冷WFIで再構成され、冷注入液で更に希釈されたデシタビンを投与するのに必要とされるよりゆっくりと長く投与することができると考えられる。
キットに関連して、固体、好ましくは粉末としてのデシタビンと希釈剤とを混合して医薬製剤を形成すること、及び該薬製剤を患者に投与することを含む方法が提供される。有利には、患者に投与する直前(例えば、投与の1日前、又は6時間、5時間、4時間、3時間、2時間又は1時間以内)にデシタビンと希釈剤とを混合することにより医薬製剤を形成することができる。このことにより、デシタビンの分解が低減される。場合によっては、本明細書に記載されるグリセリン医薬製剤は、医薬製剤のアリコートを水溶液と混合し、得られた溶液を患者の体内へ、場合によっては本明細書に記載されるYコネクタにより注入することにより投与されてもよい。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、デシタビンとデシタビン用非水性溶媒を含む医薬製剤に関する。デシタビン粉末を水性溶媒中で再構成することにより調製されたデシタビン製剤と比べて、本発明の製剤は、長期間化学的に安定であり、保存と投与に便利であり、冷注入による患者に対する不快感を少なくさせるものである。本発明の医薬製剤は、デシタビンによる治療に感受性のある疾患、例えば、血液疾患、良性腫瘍、悪性腫瘍、再狭窄、又は炎症性疾患に罹っている患者を静脈内、筋肉内、又は皮下注射のような種々の投与経路によって治療するために使用し得る。
1. 本発明の医薬製剤
本発明は、一般的には、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性溶媒で溶媒和したデシタビンを含む医薬製剤に関する。本発明は、また、一般的には、これらの医薬製剤をデシタビンの治療に感受性のある疾患に罹っている患者のようなホストに投与するための方法及びキットに関する。
医薬製剤が使用前に長時間保存することができるようにデシタビンが医薬製剤として安定であることが重要であると考えられる。デシタビンによる現在の臨床治療においては、薬剤分解をできるだけ少なくするために、デシタビンは、凍結乾燥粉末として供給され、溶媒の少なくとも40容量%で水を含有する冷水溶液、例えば、WFIで再構成され、投与前に冷注入液に希釈される。その配合、治療法はいくつかの欠点をもっている。まず、デシタビンを冷溶液中で冷蔵することは不可欠であり、高い温度で保存を維持し得る製剤より取り扱いが煩わしいものであり、経済的にも望ましいものではない。第二に、水溶液中でのデシタビンの急速な分解により、再構成されたデシタビン溶液はその溶液が冷蔵庫に7時間より短く保存された場合には、最高3時間しか患者に注入することができない。更に、冷たい液の注入は患者に著しい不快感と痛みを引き起こし、その用法に対して患者の抵抗が生じる。
対照的に、本発明は、デシタビンによる現在の臨床治療に伴う上記の問題を克服することができる医薬製剤を提供する。本発明の製剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせのような非水性溶媒で溶媒和したデシタビンに関する。これらの製剤は、溶媒の少なくとも40容量%で水を含有する水溶液中で配合されたデシタビンより化学的に安定であると考えられる。好適実施態様においては、本発明の製剤は、溶媒中1%未満の水を含有する。本製剤は、本質的にプロピレングリコールのような非水性溶媒を含有する。安定性が増大したために、本発明の製剤は周囲温度で保存、運搬することができ、よって薬剤の取り扱いコストが著しく減少する。更に、本発明の製剤は、患者に投与する前に長時間便利に保存することができる。更に、本発明の製剤は、通常の注入液(冷却せずに)で希釈し且つ室温で患者に投与することができ、よって冷たい液の注入に伴う患者の不快感の原因が回避される。
【０００９】
一実施態様においては、デシタビンはグリセリンに異なった濃度で溶解される。例えば、本製剤は、場合によってはグリセリン1 ml当たり0.1〜200 mg; 1〜100 mg; 1〜50 mg; 2〜50 mg; 2〜100 mg; 5〜100 mg; 10〜100 mg又は20〜100 mgのデシタビンを含んでもよい。デシタビン/グリセリン濃度の個々の例としては、2、5、10、20、22、25、30、40、50 mg/mlが挙げられるがこれらに限定されない。
製剤を調製するために異なるグレードのグリセリン(同意語: 1,2,3-プロパントリオール; グリセロール; グリコールアルコール; 無水グリセロール)を用いることができる。好ましくは、製剤を調製するために化学純度が90%より高いグリセリンが用いられる。
水が医薬製剤の中のデシタビン分解を促進し得ることは留意される。従って、水分の少ない医薬製剤が望ましい。例えば、本発明の医薬製剤は、好ましくは40%、20%、10%、5%、2%、1%以下の水を含んでいる。一態様においては、医薬製剤は、本質的には無水として保存される。グリセリンの吸湿性を考えれば、場合によっては、水を吸収する医薬製剤に乾燥剤が添加されてもよい。
一実施態様においては、デシタビンはプロピレングリコールに異なる濃度で溶解される。例えば、本製剤は、場合によっては、プロピレングリコール1 ml当たり0.1〜200 mg; 0.1〜100 mg; 0.1〜50 mg; 2〜50 mg; 2〜100 mg; 5〜100 mg; 10〜100 mg又は20〜100 mgのデシタビンを含んでもよい。プロピレングリコール濃度に対するデシタビンの個々の例としては、2、5、10、20、22、25、30、40、50 mg/mlが挙げられるがこれらに限定されない。
他の実施態様においては、デシタビンはグリセリンとプロピレングリコールを異なる濃度で組合わせた溶媒に溶解される。溶媒中のプロピレングリコールの濃度は、0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜80%、又は50〜70%である。
他の実施態様においては、デシタビンは、異なる濃度でグリセリンとポリエチレングリコール(PEG)、例えば、PEG300、PEG400又はPEG1000を組合わせた溶媒に溶解される。溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は、0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜80%、又は50〜70%である。
他の実施態様においては、デシタビンは異なる濃度でプロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンとを組合わせた溶媒に溶解される。溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%であり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜80%、又は50〜70%である。
プロピレングリコールを添加すると、化学安定性が改善され、製剤の粘度を低下させ且つ溶媒中のデシタビンの溶解を容易にし得ると考えられ且つ実験で証明される。
医薬製剤は、製剤の得られたpHが約4〜8であるような割合で製剤に添加された酸性剤を更に含むことができる。酸性化剤は有機酸であってもよい。有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾイックアシッド、又は酢酸が挙げられるがこれらに限定されない。酸性化剤は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、又は硝酸であってもよい。
【００１０】
比較的中性のpH (例えば、pH 4〜8の範囲)を維持するように製剤に酸性化剤を添加すると、溶媒におけるデシタビンの迅速な溶解を容易にするとともに製剤の長期安定性を高めると考えられる。アルカリ性溶液においては、デシタビンがN-(ホルミルアミジノ)-N'-β-D-2-デオキシリボフラノシルウレアへ急速に可逆的に分解し、これが不可逆的に分解して1-β-D-2'-デオキシリボフラノシル-3-グアニルウレアを形成する。加水分解の分解の第一段階にはN-アミジニウム-N'-(2-デオキシ-β-D-エリスロペントフラノシル)ウレアホーメート(AUF)の形成が含まれる。高温での分解の第二段階には、グアニジンの形成が含まれる。酸性溶液では、N-(ホルミルアミジノ)-N'-β-D-2-デオキシリボフラノシルウレアとある未同定化合物が形成される。強酸性溶液(pH <2.2)では、5-アザシトシンが生成される。このように、比較的中性pHに維持することにより製剤に有利となることができる。
態様においては、酸性化剤は0.01〜0.2 mg/ml溶媒、場合によっては0.04〜0.1 mg/ml又は0.03〜0.07 mg/ml溶媒の濃度のアスコルビン酸である。
医薬製剤のpHは、pH 4〜pH 8、好ましくはpH 5〜pH 7、更に好ましくはpH 5.5〜pH 6.8であるように調整することができる。
医薬製剤は、少なくとも80%、90%、95%以上安定である。医薬製剤は、また、40℃で7日、14日、21日、28日間以上保存した際に好ましくは少なくとも80%、90%、95%以上安定である。
医薬製剤は、場合によっては、1種以上の抗酸化剤を更に含んでもよい。抗酸化剤は、製剤中のデシタビンの長期安定性を促進させることができる。一態様においては、抗酸化剤は結晶形である。例えば、結晶性アスコルビン酸やアスコルビン酸塩が製剤に含まれてもよい。従って、ある態様の製剤は、グリセリンに溶媒和したデシタビンと抗酸化剤を含むことができ、場合によっては、抗酸化剤は固体の形である。
【００１１】
医薬製剤は、場合によっては、1種以上の抗菌剤を含んでもよい。例えば、製剤に抗生物質が添加されてもよい。抗生物質の例としては、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン又はアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、又はプリカトマイシンが挙げられるがこれらに限定されない。抗菌剤は、製剤の治療効果を促進させることができる。
医薬製剤は、場合によっては、組成物の安定性を高める、製品を溶液として維持する、又は本発明の製剤の投与に伴う副作用(例えば、潜在的潰瘍、血管刺激又は出血)を防止する、のに十分な量で添加された賦形剤を含んでもよい。賦形剤の例としては、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキソトロクス、シクロデキストリン、例えば、α-、β-、又はγ-シクロデキストリン、無定形変性シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル-、ヒドロキシエチル-、グルコシル-、マルトシル-、マルトトリオシル-、カルボキシアミドメチル-、カルボキシメチル-、スルホブチルエーテル-、又はジエチルアミノ-置換α-、β-、又はγ-シクロデキストリンが挙げられるがこれらに限定されない。Janssen Pharmaceuticals製のEncapsin(登録商標)又は同等物のようなシクロデキストリンはこのために用いることができる。
デシタビン以外の治療的に活性な物質は、本発明を逸脱せずに製剤と組合わせて用いることができる。これらの物質は、場合によっては、製剤に添加することができる。好ましくは、治療的に活性な物質はデシタビンの作用を相乗的に高める。本発明の医薬製剤と共に用いることができる治療剤の例としては、抗腫瘍剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの一種である物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、又はモノクローナル抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１２】
一実施態様においては、製剤と組合わせた及び/又は製剤に添加したアルキル化剤が用いられる。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン(ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード)、アジリジン(例えば、チオテパ)、アルキルアルコンスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的アルキル化剤(アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン)、白金化合物(カルボプラスチン、シスプラチン)が挙げられるがこれらに限定されない。
他の実施態様においては、シスプラチン、カルボプラチン又はシクロホスファミドが製剤と組合わせて及び/又は製剤に添加して用いられる。
他の実施態様においては、レチノイドスーパーファミリーの一種が製剤と組合わせて及び/又は製剤に添加して用いられる。レチノイドはビタミンAに誘導又は関連した構造的且つ機能的に関連した分子のファミリーである(オールトランスレチノール)。レチノイドの例としては、オールトランスレチノール、オールトランスレチン酸(トレチノイン)、13-シスレチン酸(イソトレチノイン)又は9-シスレチン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
他の実施態様においては、ホルモン剤が製剤と組合わせて及び/又は製剤に添加して用いられる。そのホルモン剤の例は、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール)、アンチエストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、ラロキシフェン)、アンチアンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、テトラゾール)、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロール、酢酸メゲストロール又はミフェプリストンが挙げられる。
【００１３】
他の実施態様においては、植物由来物質が用いられる。植物由来物質の例としては、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン)、カンプトテシン(20(S)-カンプトテシン、9-ニトロ-20(S)-カンプトテシン、9-アミノ-20(S)-カンプトテシン)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド(VP-16)、テニポシド(VM-26))、又はタキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)が挙げられるがこれらに限定されない。
他の実施態様においては、生物学的物質、例えば、サイトカインのような免疫モジュレータータンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍サプレッサー遺伝子、又はがんワクチンが用いられる。
デシタビン製剤とともに用いることができるインターロイキンの例としては、インターロイキン2 (IL-2)、インターロイキン4 (IL-4)、インターロイキン12 (IL-12)が挙げられるがこれらに限定されない。デシタビン - グリセリン製剤とともに用いることができるインターフェロンの例としては、インターフェロンα、インターフェロンβ(線維芽細胞インターフェロン)、インターフェロンγ(線維芽細胞インターフェロン)が挙げられるがこれらに限定されない。そのサイトカインの例としては、エリスロポイエチン(エポイエチンα)、顆粒球-CSF (フィルグラスチム)、又は顆粒球、マクロファージ-CSF (サルグラモスチム)が挙げられるがこれらに限定されない。サイトカイン以外の免疫調節剤としては、バシラスカルメット・ゲラン菌、レバミゾール、又はオクトレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
デシタビン製剤とともに使用し得る腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の例としては、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、MYLOTARG(登録商標)(抗-CD33)、又はCAMPATH(登録商標)(抗-CD52)が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１４】
2.医薬製剤の調製方法
本発明の医薬製剤: デシタビン-グリセリン製剤の具体的な実施態様を形成するために用いることができる方法がここに記載される。上記1の項の本製剤や他の製剤を形成するために他の方法を用いることができることは留意される。
一実施態様においては、グリセリンを受け取り、デシタビンをグリセリンに溶解することにより製剤が調製される。このことは、例えば、デシタビンをグリセリンに添加することにより又はグリセリンをデシタビンに添加することにより行うことができる。それらの混合物によってデシタビン-グリセリン製剤が形成される。
場合によっては、本方法は、デシタビンがグリセリンで溶媒和される速度を増大するために追加のステップを更に含んでいる。行うことができる追加ステップの例としては、撹拌、加熱、溶媒和期間の延長、又は微粒化デシタビンやその組合わせの適用が含まれるがこれらに限定されない。
一態様においては、撹拌を加えることができる。撹拌の例としては、機械的撹拌、音波処理、慣用の撹拌又はその組合わせが含まれるがこれらに限定されない。例えば、製剤の機械的撹拌は、Silverson Machines Inc. (イーストロングメドウ、マサチューセッツ州)製のSilversonホモジナイザーで製造業者のプロトコールに従って行うことができる。
他の態様においては、熱を加えることができる。場合によっては、製剤は水浴中で加熱することができる。好ましくは、加熱製剤の温度は70℃未満、更に好ましくは25℃〜40℃であってもよい。例として、製剤は37℃に加熱することができる。
他の態様においては、デシタビンは長時間かけてグリセリンに溶媒和される。
他の態様においては、微粒化デシタビンは溶媒和速度論を高めるために用いることができる。場合によっては、微粒化は製粉法によって行うことができる。一例として、微粒化は、IncFluid Energy Aljet Inc. (ボイジー、IDテレジストフォード、ペンシルベニア州)製のエアジェットミルを用いたマスターサイザーを行う製粉法により行うことができる。
場合によっては、本方法は、一般に用いられる方法によって医薬製剤のpHを調整することを含んでいる。一態様においては、アスコルビン酸のような酸、又は水酸化ナトリウムのような塩基を添加することによりpHが調整される。他の態様においては、pHを調整し、(エチレンジニトリロ)四酢酸二ナトリウム塩(EDTA)のような緩衝化溶液を添加することにより安定化する。デシタビンはpH感受性であることが既知であるので、医薬製剤のpHを約pH 7に調整すると治療成分の安定性を高めることができる。
【００１５】
場合によっては、本方法は、医薬製剤から非溶解デシタビンの分離を更に含んでいる。分離は、適切ないかなる手法によって行われてもよい。例えば、適切な分離法は、医薬製剤のろ過、沈降、遠心分離の1種以上を含むことができる。デシタビンの非溶解粒子に起因するものである目詰まりは、医薬製剤の投与を妨害するとともに患者に潜在的に危険にさらすことになる。医薬製剤から非溶解デシタビンの分離は、投与を容易にするとともに治療薬の安全性を高めることができる。
場合によっては、本方法は、医薬製剤の滅菌を更に含んでいる。滅菌は、適切ないかなる手法によって行われてもよい。例えば、適切な滅菌法は、滅菌ろ過、化学薬品、照射、加熱、医薬製剤への化学殺菌剤の添加の1種以上を含むことができる。
言及したように、デシタビンは水に不安定であるので、グリセリンの水分を低減することは望ましいことである。従って、溶解及び/又は滅菌ステップの前に、グリセリンを乾燥することができる。そのグリセリン又はリセリン中のデシタビンの溶液の乾燥は、薬学的に許容しうる乾燥剤をグリセリンに添加することにより達成することができる。グリセリン又はデシタビン - グリセリン製剤は、例えば、乾燥剤を含む層をろ過することにより乾燥することができる。
場合によっては、本方法は、乾燥剤、緩衝剤、抗酸化剤、安定剤、抗菌剤、及び薬学的に不活性な物質より選ばれた群の1種以上を添加することを更に含むことができる。一態様においては、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、又はその混合物のような抗酸化剤を添加することができる。他の態様においては、グリコールのような安定剤を添加することができる。
場合によっては、本方法は、医薬製剤を抗腫瘍剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの一種である物質、抗生物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、又はモノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない治療成分とともに用いることを更に含むことができる。治療成分の具体例を“デシタビン-グリセリン製剤”の項で挙げる。
本明細書に記載される方法は、医薬製剤の安定性と治療効果を更に強化又は補完することができる可撓性を与える。
【００１６】
3.デシタビンを含有する容器又はキット
本発明に記載された医薬製剤は、様々なサイズと容量の注射器、バイアル又はアンプルのような滅菌容器に含有することができる。滅菌容器は、場合によっては、1〜50 ml、1〜25 ml又は1〜20 ml又は1〜10 mlの製剤を含有することができる。滅菌容器は、医薬製剤の無菌性を維持し、運搬、保存を容易にし、且つ予め滅菌ステップなしで医薬製剤を投与することができる。
本発明は、また、デシタビンをそれを必要としているホストに投与するためのキットを提供する。一実施態様においては、キットは、固体、好ましくは粉末としてのデシタビンと、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその組合わせを含む非水性希釈剤を含んでいる。固体デシタビンと希釈剤を混合すると、本発明の医薬製剤が形成されることになる。例えば、キットは、固体としてのデシタビンを含む第一容器と; グリセリンとを含む希釈剤を含んでいる容器を含むことができ固体デシタビンに希釈剤を添加するとデシタビンを投与するための医薬製剤が形成することになる。固体デシタビンと希釈剤を混合すると、場合によっては希釈剤1 ml当たり0.1〜200 mgのデシタビン、場合によっては溶媒1 ml当たり0.1〜100、2 mg〜50 mg、5 mg〜30 mg、10 mg〜25 mgを含む医薬製剤を形成することができる。
実施態様によれば、希釈剤は、プロピレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
【００１７】
また、本発明によれば、希釈剤はポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
また、実施態様によれば、希釈剤は、プロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンの組合わせであり、溶媒中のプロピレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%であり; 溶媒中のポリエチレングリコールの濃度は0.1〜99.9%、場合によっては1〜90%、10〜60%、又は20〜40%である。
希釈剤は、場合によっては、40%、20%、10%、5%、2%以下の水を含む。一態様においては、希釈剤は無水であり、場合によっては、乾燥剤を更に含んでもよい。希釈剤は、場合によっては、1種以上の乾燥剤、グリコール、抗酸化剤及び/又は抗菌剤を含んでもよい。
キットは、場合によっては、説明書を含んでもよい。説明書は、固体デシタビンと希釈剤をどのように混合して医薬製剤を形成するかが記載されているものである。説明書は、得られた医薬製剤を患者にどのように投与するかも記載されているものである。場合によっては説明書によって本発明の投与法が記載されてもよいことは留意される。
希釈剤とデシタビンは、個別容器に含有することができる。容器は、異なるサイズになってもよい。例えば、容器は、1〜50 ml、1〜25 ml、1〜20 ml、又は1〜10 mlの希釈剤を含むことができる。
容器又はキットで供給される医薬製剤は、直接投与に適した形であってもよく、患者に投与されるものに相対して希釈を必要とする濃縮した形であってもよい。例えば、本発明に記載される医薬製剤は、注入によって直接投与するのに適した形であってもよい。
【００１８】
4. 医薬製剤を投与する方法
本発明の製剤は、様々な投与経路によって送達することができる。経口、非経口、局所、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬側、経鼻、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送達(例えば、カテーテル又はステント)、皮下、脂肪内、関節内、又は鞘内に投与又は同時投与することができる。本発明の化合物及び/又は組成物は、また、徐放性剤形で投与又は同時投与することができる。
本発明の薬剤は、様々な経路によって投与することができ、あらゆる慣用の剤形で投与又は同時投与することができる。本発明に関連した同時投与は、改善された臨床成果を得る協調治療の過程で1種以上の治療剤を投与することを意味するように定義される。その同時投与は同一の広範囲であってもよい。即ち、重複する時間であってもよい。
医薬製剤は、注入液、治療化合物、栄養液、抗菌液、緩衝剤及び安定剤を含む群より選ばれた1種以上と慣用の形で同時投与することができる。場合によっては、デシタビン - グリセリン製剤と同時投与することができる抗腫瘍剤、アルキル化剤、スーパーファミリーの一種である物質、抗生物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、又はモノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない治療成分であってもよい。治療成分の具体例は、‘デシタビン-グリセリン製剤’と呼ばれる項で挙げる。
本発明の医薬製剤は、直接投与できる(例えば、希釈せずに)ことが更に有利であるので、投与まで安定な形で保存することができる。更に、グリセリンが水と容易に混合することができることから、投与直前に製剤を容易に且つ敏速に希釈することができる。例えば、医薬製剤は、患者に投与する前の180分、60分、40分、30分、20分、10分、5分、2分、1分以内に水で希釈することができる。
【００１９】
1) 静脈内投与
患者は、医薬製剤を静脈内で受けることができる。好ましい投与経路は静脈内注入による。場合によっては、本発明の医薬製剤は、予め再構成せずに直接注入することができる。
一実施態様においては、デシタビン - グリセリン製剤は、3つのアームをもち、それぞれがチューブに接続されたYサイトコネクタのようなコネクタによって注入される。一例として、種々のサイズのBaxter(登録商標)Y-コネクタを用いることができる。デシタビン - グリセリン製剤を含有する容器は、コネクタの1つのアームに結合されたチューブに結合されている。0.9%塩化ナトリウム、又は5%デキストロース、又は5%グルコース、又は乳酸加リンゲル液のような注入液がY-サイトコネクタのもう一方のアームに結合されたチューブによって注入される。注入液とデシタビン - グリセリン製剤はY サイトコネクタ内で混合される。得られた混合物は、Y サイトコネクタの第三のアームに接続されたチューブによって患者に注入される。従来技術を超えるこの投与方法の利点は、デシタビンが患者の体内に入る前に注入液と混合するので、水と接触することにより治療製剤の分解が起こってしまう時間を短縮することである。例えば、患者の体内に入る前の10分、5、2又は1分以内にデシタビンが混合される。
製剤の高安定性の結果として、患者にデシタビン - グリセリン製剤を1時間、2時間、3時間、4時間、5時間以上注入することができる。長時間の注入によって、治療製剤の可撓性のある投与計画が可能である。
或いは又は更に、患者の要求に従って注入速度や容量を調節することができる。デシタビン - グリセリン製剤の注入調節を現在のプロトコールに従って行うことができる。
医薬製剤は注入液、治療化合物、栄養液、抗菌液、緩衝剤及び安定剤を含む群より選ばれた1種以上とあらゆる慣用の形で同時注入することができる。場合によっては、デシタビン - グリセリン製剤と同時注入することができる抗腫瘍剤、アルキル化剤、レチノイドスーパーファミリーの一種である物質、抗生物質、ホルモン剤、植物由来物質、生物学的物質、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、免疫調節剤、又はモノクローナル抗体を含むがこれらに限定されない治療成分であってもよい。治療成分の具体例は‘デシタビン - グリセリン製剤’と呼ばれる項で挙げる。
【００２０】
本発明に関連して同時注入は、改善された臨床成果を得る協調治療の過程で1種を超える治療剤を注入することを意味するように定義される。その同時注入は、同時、重複、又は連続であってもよい。一具体例においては、医薬製剤と注入液の同時注入をY型コネクタによって行うことができる。
静脈内投与した医薬製剤の薬物動態学と機序は、静脈内投与したデシタビンの薬物動態学と機序に似ている。ヒトにおいては、デシタビンはバイオアッセイで測定した半減期が7分間で最後の半減期が約10〜35分間の分布相を示した。分布容量は約4.6 l/kgである。短い血漿半減期は、肝シチジンデアミナーゼによる脱アミノ化によってデシタビンを急速に不活性化するためである。ヒトにおけるクリアランスは大きく、約126 ml/min/kgである。合計5人の患者における血漿曲線による平均面積は408μg/h/lであり、ピーク血漿濃度が 2.01μMであった。患者においては、100 mg/m2で3時間の注入として投与した場合、デシタビン濃度は約0.4μg/ml (2μM)であった。長い注入時間(40時間まで)では血漿濃度は0.1〜0.4μg/mlであった。1 mg/kg/hの注入速度で40〜60時間の注入時間においては、0.43〜0.76μg/mlの血漿濃度が達成された。1 mg/kg/hの注入速度で定常状態の血漿濃度は、0.2〜0.5μg/mlであると測定される。注入を止めた後の半減期は12〜20分である。デシタビンの定常状態の血漿濃度は、100 mg/m2の6時間注入中は0.31〜0.39μg/mlであると測定された。600-mg/m2 注入中の濃度範囲は、0.41-16μg/mlであった。人においてデシタビンの脳脊髄液への浸透は、36時間静脈内注入の終わりに14〜21%の血漿濃度に達する。一定のデシタビンの尿排出は少なく、全用量の0.01%〜0.9%未満の範囲にあり、排出と用量又は血漿剤レベルとの間に関係がない。高クリアランス値と1%未満の投与用量の全尿排出は、デシタビンが代謝過程によって急速且つ大部分が取り除かれることを示している。
【００２１】
2) 局所送達
場合によっては、本発明の医薬製剤は局所送達によって非デシタビン物質と共に投与又は同時投与することができる。本発明の医薬製剤の局所送達は、医薬製剤を所望の部位又はその近くに投与する種々の手法と構造によるものであり得る。局所送達手法と構造の例は、限定するものではなく、利用できる手法と構造の例示としてのものである。例としては、局所送達カテーテル、部位特異的キャリヤ、植込剤、直接注入、又は直接適用が含まれる。
カテーテルによる局所送達は、治療剤及び/又は組成物の連続組合わせを本発明の方法に従って所望部位に投与することができる。バルーンカテーテルを用いた局所送達の例は、Wolinskyの欧州特許第383 492 A2号と米国特許第4,636,195号に記載されている。カテーテルに基づく局所法と構造の追加例は、Shaffer et al.の米国特許第5,049,132号とShapland et al.の同第5,286,254号に開示されている。一般的には、治療剤が所望部位に又はその近くに送達することができるようにカテーテルが入れられる。カテーテルによって送達される用量は、当業者によってなされる決定に従って変えることができるが、しばしば所望部位に細胞障害作用又は静細胞作用を生じるのに効果的な量である。好ましくは、これらの全量は本発明の薬剤を体組織投与するための全量より少なく、最大許容量より少ない。カテーテルによる本発明の医薬製剤の送達は、好ましくは、小さな治療カテーテルによって送達することを可能にする粘度に配合されなければならず、薬学的に許容しうる追加成分(活性と不活性)と配合されてもよい。
植込剤による局所送達は、本発明の医薬製剤を含有するマトリックスを所望部位へ入れることを記載している。植込剤は、手術又は他の手段によって付着させることができる。植込まれたマトリックスは、治療剤及び/又は組成物の本発明の組合わせを拡散、化学反応、溶媒活性化物質、又は他の等価な機序によって放出する。例は、Langer (1990) Science 249:1527-1533に示されている。しばしば植込剤は、治療剤及び/又は組成物の本発明の組合わせを経時放出する形でであってもよく; これらの植込剤は持効性植込剤と呼ばれる。植込剤の構成材料は、植込剤の種類や入れる個々の使用に従って異なる。例えば、生体安定植込剤は、剛性又は半剛性支持構造をもつことができ、治療剤及び/又は組成物送達の本発明の組合わせはコーティング又は多孔性支持構造によって行われる。他の植込剤は、植込まれた後に固くなる液体からできていてもよく、ゲルからできていてもよい。植込剤の中又は上に存在する治療剤及び/又は組成物の本発明の組合わせの量は、一般的な細胞増殖、又は本明細書で述べた症状のような特定の増殖症状を治療するのに効果的な量であってもよい。
植込剤によって本発明の医薬製剤を局所送達する一例は、所望部位に又はその近くに入れると治療剤及び/又は組成物の本発明の組合わせを送達することができる生体安定な又は生体吸収性のプラグ又はパッチ又は類似の形の使用である(例えば、Narcisoの米国特許第5,429,634号を参照のこと)。
【００２２】
5. 医薬製剤で治療することができる症状
本発明の医薬製剤は、デシタビンによる治療に感受性のある様々な疾患を治療するために用いることができる。
本発明の医薬製剤を用いて治療することができる好ましい症状には、望ましくない又は制御されない細胞増殖を伴うものが含まれる。その症状としては、良性腫瘍、原発性腫瘍や腫瘍転移のような種々のタイプのがん、再狭窄(例えば、冠状動脈、頚動脈、大脳の病変)、血液疾患、内皮細胞の異常刺激(アテローム性動脈硬化症)、手術による体組織の傷害、異常創傷治癒、異常血管形成、組織の線維形成を生じる疾患、反復運動疾患、高度に血管新生されていない組織の疾患、又は臓器移植に伴う増殖応答が含まれる。
一般的には、良性腫瘍における細胞は分化した特徴を保持するとともに完全に制御されない方法では分割しないものである。良性腫瘍は、通常は局在し、転移しない。本発明を用いて治療することができる個々のタイプの良性腫瘍としては、血管腫、肝細胞腺腫、空洞性血管腫、巣状小結節過形成、聴覚神経腫、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、小結節再生過形成、トラコーマ又は化膿性肉芽腫が含まれる。
悪性腫瘍における腫瘍細胞は分化されなくなり、体の増殖制御シグナルに対して応答せず、制御されない方法で増殖する。悪性腫瘍は、侵襲性であり、離れた部位に広がることができる(転移する)。悪性腫瘍は、一般的には、2つのカテゴリー: 原発性と続発性に分けられる。原発性は、判明した組織から直接できる。続発性、又は転移は、体内の別のところで生じたがいまは離れた器官に広がった腫瘍である。転移の一般経路は、隣接構造への直接増殖、血管系又はリンパ系を通って拡散、組織面や体の間隙(腹膜液、脳脊髄液等)に沿った飛跡である。
【００２３】
本発明を用いて治療することができる原発性或いは続発性のがん又は悪性腫瘍の個々のタイプとしては、乳がん、皮膚がん、骨がん、前立腺がん、肝がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、胆嚢がん、膵臓がん、直腸がん、副甲状腺がん、甲状腺がん、副腎がん、神経組織がん、頭頚部がん、結腸がん、胃がん、気管支がん、腎がん、基底細胞がん、潰瘍型と乳頭型双方の鱗細胞がん、転移性皮膚がん、骨肉腫、ユーイング肉腫、小胞細胞肉腫、骨髄腫、巨細胞腫瘍、小細胞肺腫瘍、胆石、島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性と慢性のリンパ球腫瘍と顆粒球腫瘍、ヘアリー細胞腫瘍、腺腫、増殖症、髄質肉腫、クロム親和性細胞腫、粘膜神経腫、腸節神経腫、過形成角膜神経腫瘍、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、頚部形成異常や上皮内がん、神経芽細胞腫、網膜芽腫、軟組織肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉症、横紋菌肉腫、カポジ肉腫、骨形成原肉腫や他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、赤血球増加症、腺がん、グリア芽細胞腫多形、白血病、リンパ腫、悪性メラノーマ、類表皮がん、又は他のがんや肉腫が含まれる。
血液疾患には、血液細胞の形成異常の変化や種々の白血病のような血液がんに至ることがある血液細胞の異常増殖が含まれる。血液疾患の例としては、急性骨髄白血病、急性前骨髄細胞白血病、急性リンパ芽球白血病、慢性骨髄白血病、骨髄形成異常症候群、又は鎌状細胞貧血が挙げられるがこれらに限定されない。
急性骨髄白血病(AML)は、成人に起こる最も一般的なタイプの急性白血病である。いくつかの遺伝した遺伝的疾患や免疫不全状態は、AMLの危険が高いことを伴っている。これらには、ランダム染色体切断に至るDNA安定性の欠損をもつ疾患、例えば、ブルーム症候群、ファンコニ貧血、リ・フラウメニ家族、毛細管拡張性失調症、又はX結合無ガンマグロブリン血症が含まれる。
急性前骨髄細胞白血病(APML)は、AMLの異なるサブグループである。このサブタイプは、15;17の染色体転座を有する前骨髄細胞の芽球を特徴とする。この転座によりレチン酸受容体と配列TPMLから構成される融合転写物の生成を招く。
急性リンパ芽球白血病(ALL)は、異なる臨床特徴が種々のサブタイプによって表された異種疾患である。細胞遺伝子異常の再発は、ALLで証明された。最も一般的な細胞遺伝子異常は、9;22の転座である。得られたフィラデルフィア染色体は、患者の予後が悪い。
慢性骨髄性白血病(CML)は、多能性幹細胞のクローナル骨髄増殖性疾患である。CMLは、染色体9と22の転座を含む特定の染色体異常を特徴とし、フィラデルフィア染色体を生じる。電離放射線は、CMLの発症と関連がある。
【００２４】
骨髄形成異常症候群(MDS)は、骨髄、赤血球、巨核球系に形成異常の変化を含む造血系の1種以上の形成異常が存在することから一緒に分類された異質性クローナル造血幹細胞疾患である。これらの変化により3系の１つ以上に血球減少が生じる。MDSに罹患した患者は、典型的には、貧血、好中球減少症(感染症)、又は血小板減少症(出血)に関係した合併症を発症する。一般的には、MDSをもつ患者の約10%〜約70%の患者が急性白血病を発症する。
手術中の体組織への傷害による異常細胞増殖の治療は、関節手術、腸手術、又はケロイド瘢痕を含む様々な外科手術に可能なものである。線維形成組織を生じる疾患には気腫が含まれる。本発明を用いて治療することができる反復性運動疾患には、手根トンネル症候群が含まれる。本発明を用いて治療することができる細胞増殖の一例は骨腫瘍である。
本発明を用いて治療することができる臓器移植に伴う増殖性応答には、潜在的臓器拒絶又は関連がある合併症の原因となる増殖性応答が含まれる。特に、これらの増殖性応答は、心臓、肺、肝臓、腎臓、他の体内臓器又は臓器系の移植中に起こるものである。
本発明を用いて治療することができる異常血管形成には、慢性関節リウマチ、虚血性再灌流関連の脳浮腫や傷害、皮質性虚血、卵巣過形成や血管像過多(多嚢胞卵巣症候群)、子宮内膜症、乾癬、糖尿病性網膜症、又は他の眼の血管形成疾患、例えば、早熟の網膜症(水晶体後の線維増殖)、筋変性、角膜移植拒絶、神経血管緑内障又はOster Webber症候群に随伴する異常血管形成が含まれる。
異常血管形成に関連がある疾患は、血管増殖を必要とし或いは誘導する。例えば、角膜血管形成は、3相: 血管前潜伏期、活性血管新生、血管の成熟と退行を含んでいる。白血球、血小板、サイトカイン、エイコサノイドのような炎症性応答の要素、又は同定されていない血漿成分を含む種々の血管形成因子の同定と機序は更に明らかにしなければならない。
【００２５】
他の実施態様においては、本発明の医薬製剤は、望まれていない又は異常な血管形成に伴う疾患を治療するために用いることができる。本方法は、本発明の医薬製剤を単独で、又は生体内抗新生物剤としての活性が高レベルのDNAメチル化によって悪影響を及ぼす抗新生物剤と組合わせて望まれていない又は異常血管形成に罹っている患者に投与することを含んでいる。血管形成及び/又は血管形成性疾患を阻止するのに必要とされる具体的な用量は、症状の重篤度、投与経路、主治医によって決めることができる関連因子に左右されてもよい。一般的には、受容されて効果的な一日量は血管形成及び/又は血管形成性疾患を効果的に阻止するのに十分な量である。
本実施態様によれば、本発明の医薬製剤は、網膜/脈絡膜血管新生や角膜血管新生のような望ましくない血管形成に伴う様々な疾患を治療するために用いることができる。網膜/脈絡膜血管新生には、ベスト病、近視、眼窩、スタルガルド病、パジェット病、静脈閉鎖、動脈閉鎖、鎌状赤血球貧血、類肉腫、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、頚動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎/虹彩炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、早熟の網膜症、イールス病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎又は脈絡炎に起因する感染症、推定眼ヒストプラズマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、高粘稠症候群、トキソプラズマ症、外傷やレーザ後の合併症、ルベオーシスに随伴する疾患(視角の血管新生)又は増殖性硝子体網膜症のすべての形態を含む線維血管又は線維組織の異常増殖による疾患が含まれるがこれらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎ビタミンA欠乏、コンタクトレンズの使いすぎ、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状角膜乾燥症、シェーグレン病、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌロシス(phylectenulosis)、糖尿病性網膜症、早熟の網膜症、角膜移植拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁網膜剥離、多発性動脈炎、辺縁角質溶解、多発性動脈炎、ヴェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、周囲放射状角膜切開術、血管新生緑内障や後水晶体線維増殖症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質変性、脂質変性、化学傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原生動物感染症又はカポジ肉腫が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
他の実施態様においては、本発明の医薬製剤は、異常血管形成に伴う慢性炎症性疾患を治療するために用いることができる。本方法は、本発明の医薬製剤を単独で、又は生体内抗新生物剤としての活性が高レベルのDNAメチル化によって悪影響を及ぼす抗新生物剤と共に異常血管形成に伴う慢性炎症性疾患に罹っている患者に投与することを含んでいる。慢性炎症は、炎症細胞の流入を維持する毛細血管発芽の連続形成に左右される。炎症細胞の流入と存在は肉芽腫を生じるので、慢性炎症状態を維持する。本発明の医薬製剤を用いた血管形成阻止は肉芽腫の形成を防止することができ、よって疾患が改善される。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病や潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、又は慢性関節リウマチが挙げられるがこれらに限定されない。
クローン病や潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患は、胃腸管のいろいろな部位での慢性炎症や血管形成を特徴とする。例えば、クローン病は末端の回腸と結腸に最も一般に影響する慢性経壁炎症性疾患として起こるが口から肛門や肛門周囲の領域まで胃腸管のあらゆる部分に起こってもよい。クローン病をもつ患者は、一般的には慢性下痢が腹部疼痛、熱、食欲不振、体重減少、腹部膨潤を伴っている。潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜に生じる慢性の非特異的の炎症性の潰瘍性疾患であり、血性下痢を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は、一般的は、炎症細胞の円柱によって取り囲まれた新しい毛細血管発芽を含む胃腸管全体の慢性肉芽腫性炎症に起因する。本発明の医薬製剤による血管形成阻止は、発芽の形成を阻止するとともに肉芽腫の形成を防止する。炎症性腸疾患は、皮膚病変のような腸以外の発症を示す。その病変は、炎症や血管形成を特徴とし、胃腸管以外の多くの部位で起こり得る。本発明の医薬製剤による血管形成阻止は、炎症性細胞の流入を低下させるとともに病変形成を防止させなければならない。
サルコイドーシス、他の慢性炎症性疾患は、多重系肉芽腫として確認される。この疾患の肉芽腫は、体内の至る所で生じ得るので、症状は肉芽腫の部位や疾患が活性かに左右される。肉芽腫は、炎症細胞の一定の供給を与える血管形成毛細血管発芽によって引き起こされる。血管形成を阻止するために本発明の医薬製剤を用いることにより、その肉芽腫形成を阻止することができる。乾癬、慢性再発炎症疾患は種々のサイズの丘疹と斑点を特徴とする。本発明の医薬製剤を用いて治療すると、特徴的病変を維持するとともに症状の改善を患者に与えるのに必要な新しい血管の形成が防止されなければならない。
【００２７】
慢性関節リウマチ(RA)は、末梢関節の非特異的炎症を特徴とする慢性炎症性疾患である。関節の滑膜表層中の血管が血管形成を受けると考えられる。新しい血管網を形成するほかに、内皮細胞はパンヌス増殖と軟骨破壊に至る因子と反応性酸素化学種を放出する。血管形成に関係する因子は、慢性関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、且つ維持するのを援助する。本発明の医薬製剤を単独で又は他の抗RA剤と共に用いた治療は、慢性炎症を維持するのに必要な新しい血管の形成を防止するとともにRA患者が症状から改善することができる。
他の実施態様においては、本発明の医薬製剤は異常ヘモグロビン合成と関連がある疾患の治療に用いることができる。本方法は、本発明の医薬製剤を異常ヘモグロビン合成と関連がある疾患に罹っている患者に投与することを含んでいる。デシタビン含有製剤は、DNAへ取込まれる機序がDNA低メチル化と関連があることから胎児ヘモグロビン合成を刺激する。異常ヘモグロビン合成と関連がある疾患の例は、鎌状赤血球貧血やβ-地中海貧血が挙げられるがこれらに限定されない。
他の実施態様においては、本発明の医薬製剤は細胞内遺伝子発現を制御するために用いることができる。本方法は、本発明の医薬製剤を遺伝子発現の異常レベルと関連がある疾患に罹っている患者に投与することを含んでいる。DNAメチル化は、遺伝子発現の制御と関連がある。特に、プロモーターでのメチル化又はその近くでのメチル化は転写を阻害し、一方脱メチル化は発現を回復させる。記載された機序の可能な適用の例としては、治療的にモジュレートされた増殖阻止、アポトーシスの誘導、細胞分化が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の医薬製剤によって促進された遺伝子活性化は、治療のために細胞の分化を誘導することができる。細胞分化は、低メチル化の機序によって誘導される。形態的且つ機能的分化の例としては、筋細胞、筋管、赤血球細胞、リンパ系の形成に対する分化が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の具体的な実施態様を記載してきたが、本明細書に記載される本発明に対する多くの変更、修正、又は代替を行うことができ、いずれも本発明の真意から逸脱するものではないことは当業者に明らかである。それ故、そのすべての変更、修正、代替は本発明の範囲内とみられるべきである。
【実施例】
【００２８】
本発明の種々の実施態様の医薬製剤を調製し、40℃で保存したときの安定性を実験した。表1は、活性形で残存しているデシタビンの割合と40℃でインキュベートした1週間と2週間後のそれぞれ試料中のデシタビン関連物質の割合を示している。表1に示されるように、少なくとも86%のデシタビンが40℃でインキュベートした1週間後に本発明の製剤中に無傷で残り、少なくとも77%のデシタビンが40℃でインキュベートした2週間後に活性形で残っている。
対照的に、クリニックで現在利用できる水溶液においてデシタビンが急速に分解することは既知である。例えば、デシタビン濃度は25℃で4時間後に約10%又は4℃で24時間後に約10%低下する。従って、25℃で1日間又は4℃で6日間保存した後活性形で50%未満のデシタビンが残る。
表1に示されるように、本発明の医薬製剤の化学安定性は従来法を用いて配合したデシタビンより著しく高い。また表1に示されるように、アスコルビン酸のような酸性化剤を添加すると製剤の安定性が高められた。驚くべきことに、プロピレングリコールを添加すると、製剤の安定性が劇的に高められた: 40℃でインキュベートした1週間後に約98%のデシタビンが残存し、40℃でインキュベートした2週間後に96%が残存した。
【００２９】
表1
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【００３０】
1. デシタビン-グリセリン製剤(DGF)
本実施例は、表1に記載された安定性実験に用いたDGF製剤の形成を記載するものである。DGF製剤は、20 mgのデシタビンと980 mgのグリセリンを含んでいる。グリセリンは3.3%の水を含んでいる。グリセリンの比重は1.25である。製剤の比重は約1.25である。製剤中のデシタビンの最終濃度は約25 mg/mlである。
微粒化デシタビンをグリセリンに溶解することにより製剤を調製した。デシタビンの微粒化をFluid Energy Aljet Inc. (テレフォード、ペンシルベニア州)製のエアジェットを用いて行った。場合によっては、粒子の少なくとも90%のサイズが20ミクロンより小さく、粒子の少なくとも50%のサイズが10ミクロンより小さくなるまでデシタビンを微粒化してもよい。Silverson Machines Inc., (イーストロングメドウ、マサチューセッツ州)製のSilversonホモジナイザーで製造業者のプロトコールに従って行った機械的撹拌により製剤中のデシタビンの可溶化を容易にした。機械的撹拌は、透明な溶液が得られるまで行われる。更に、0.45μmより小さい開口をもつ滅菌フィルタにろ過することにより製剤を滅菌する。滅菌製剤を4 mlずつのアリコートに分け、滅菌ガラスバイアル中で室温で暗所に保持する。
2. デシタビン - グリセリン - アスコルビン酸製剤(DGAF)
本実施例は、表1に記載された安定性実験に用いたDGAF製剤の形成を記載するものである。DGAF製剤は、20 mgのデシタビンと980 mgのグリセリンを含んでいる。グリセリンは3.3%の水を含んでいる。グリセリンの比重は1.25である。製剤の比重は、約1.25である。製剤中のデシタビンの最終濃度は約25 mg/mlである。DGAF製剤は、0.05 mgのアスコルビン酸を更に含んでいる。
アスコルビン酸の結晶性粉末をグリセリンに溶解し、十分に混合し、微粒化デシタビンを溶解することにより製剤を調製した。上記のように製剤の微粒化、機械的撹拌、滅菌、更に処理を行った。
【００３１】
3. デシタビン - グリセリン - アスコルビン酸  PG製剤(DGAPGF)
本実施例は、表1に記載された安定性実験に用いたDGAPGF製剤の形成を記載するものである。製剤は、20 mgのデシタビン、0.05 mgのアスコルビン酸、290 mgのグリセリン、670 mgのプロピレングリコールを含んでいる。グリセリンは3.3%の水を含んでいる。溶媒の比重は約1.09である。製剤の比重は約1.09である。製剤中のデシタビンの濃度は約22 mg/mlである。この製剤は、結晶性粉末のアスコルビン酸をプロピレングリコールに溶解し、グリセリンを添加し、十分に混合し、微粒化デシタビンを溶解することにより調製される。製剤の微粒化、機械的撹拌、滅菌、更に処理は上記のように行われる。
4. デシタビン-グリセリン製剤の投与
本実施例は、デシタビン - グリセリン製剤を静脈内で投与する方法を記載するものである。本実施例によれば、製剤を含むガラスバイアルの含量を予め再構成せずに直接注入する。製剤を含有する容器をチューブに結合し、Baxter(登録商標)Yコネクタのアームに更に結合する。0.9%塩化ナトリウムを含有する注入液をYサイトコネクタのもう一方のアームに結合したチューブによって注入する。製剤のアリコートがY-サイトコネクタに入り、注入液と混合する。得られた混合液をY-サイトコネクタの第三アームに接続されたチューブによって患者に注入される。
医薬製剤が投与直前まで水で希釈されないことから、デシタビンは急速には分解しない。結果として、長時間にわたって注入を行うことができる。例えば、患者はこの注入法で医薬製剤を1〜3日に8時間毎に3時間を超える時間入れることができる。治療は、約6週毎に少なくとも2過程、疾患の進行又は受容できない毒性がなく繰り返すことができる。患者は、合計6過程の治療を受けることができる。安定な疾患、血液学的改善、又は部分的応答を達成する患者は、合計6過程の治療を受けることができる。6過程の治療後部分的又は全部の応答を得た患者は、更に4過程を受けることができる。患者は、続いて8〜10週と、次に3ヶ月後に受けられる。
本発明を上で詳述した好適実施態様によって開示したが、当業者に容易に変更され、その変更が本発明の真意と添付の特許請求の範囲内にあることが企図されるように、これらの実施態様が限定する意味より説明的又は例示的意味であることは理解されるべきである。本明細書に引用されたすべての特許、文献、論文、引例、書籍の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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