(57)【要約】距離および／または体積の制約群と一致する分子配座を生成するための自己組織化方法、システム、およびコンピュータプログラム製品。確率的近接埋め込み（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）（ＳＰＥ）アルゴリズムは、個々の距離および／または体積の制約を評価して、そのような制約の違反を最小化するように原子配位を調整する。方法は、原子の数に線形的に対応し、従来の距離幾何形状アルゴリズムによって必要とされている時間の数分の１の時間ではるかに多くの独自の配座を生成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
原子間距離および／または体積の制約群から原子配位を生成するための方法であって、
（１）座標図に原子群を配置するステップと、
（２）前記原子群から、含まれる原子との間で少なくとも１つの関連付けられた制約を有する原子部分群を選択するステップと、
（３）前記少なくとも１つの関連付けられた制約に違反した場合に、前記少なくとも１つの関連付けられた制約に基づいて前記座標図上の前記選択された原子部分群からの少なくとも１つの原子の少なくとも１つの座標を修正するステップと、
（４）前記原子群からの追加の原子部分群に対してステップ（２）およびステップ（３）を繰り返すステップと、
（５）前記原子群の原子配位を生成するステップと
を備えたことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記制約群は、距離の制約群を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記制約群は、体積の制約群を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記原子部分群は、２つの原子を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記原子部分群は、４つの原子を含むことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記原子群は、少なくとも１つの実在の原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記原子群は、少なくとも１つの抽象化された原子を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記原子部分群は、無作為に選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記原子部分群は、前記少なくとも１つの関連付けられた制約が距離の制約または体積の制約のいずれであるかにより決定する確率により選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ステップ（３）は、前記座標図上の前記選択された原子部分群から少なくとも１つの原子の少なくとも１つの座標を所定の補正率だけ調整して、前記少なくとも１つの関連付けられた制約の違反の程度が、前記少なくとも１つの座標を調整する際に改善されるようにするステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
複数の補正率に対してステップ（２）からステップ（４）を繰り返すステップをさらに備えたことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（６）前記選択された原子群に関連付けられている接続および共有結合の長さから距離および体積の制約を生成するステップをさらに備えたことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子配座の生成を対象とし、より詳細には、距離および体積の制約から分子配座を生成するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
分子の低エネルギー配座を検出するための一般的で高速かつ信頼性の高い方法を見つけることは、計算化学の最大の課題の１つである。参照により全体として本明細書に組み込まれている非特許文献１を参照されたい。
【０００３】
この問題を解決するには、ポテンシャルエネルギー面の最低値を検出する方法が必要となる。これは通常、適切な開始幾何形状を生成して、それらを最近接の局所エネルギー最小値に最小化することによって行われる。この検索は、デカルト空間（Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  ｓｐａｃｅ）、ねじれ空間（ｔｏｒｓｉｏｎ  ｓｐａｃｅ）、または距離空間（ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｓｐａｃｅ）において実行することができる。
【０００４】
デカルト空間検索方法の説明については、全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献２および非特許文献３を参照されたい。
【０００５】
ねじれ空間検索方法の説明については、全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献４および非特許文献５を参照されたい。
【０００６】
距離空間検索方法の説明については、全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献６および非特許文献７を参照されたい。
【０００７】
後者の方法は、距離幾何形状（ＤＧ）と呼ばれ、共有結合の制約を用いて原子間距離の上界群および下界群を確立し、これらの境界と一致する配座の生成を試みる。ＤＧは、配座解析（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献７および非特許文献８を参照）、ＮＭＲ構造決定（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献９、非特許文献１０および非特許文献１１を参照）、タンパク質構造予測（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献１２を参照）、およびリガンド連結（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献１３を参照）を始めとする、広範な問題への適用に成功してきた。
【０００８】
ＤＧには次の４つの基本ステップが含まれる。１）原子間距離境界を生成する、２）それぞれの境界範囲内の各距離にランダム値を代入する、３）その結果得られた距離行列をデカルト座標の開始群に変換する、および４）距離制約違反を最小化することにより座標を精密化する。適切な配座が確実に生成されるように、元の上界および下界は通常、反復三角平滑化手順を使用して精密化される。このプロセスは、初期の推測を改善するが、無作為に選択された距離は依然として有効な３次元幾何形状と一致しない場合もあり、誤差精密化に先立って、高価な距離化方式（ｍｅｔｒｉｚａｔｉｏｎ  ｓｃｈｅｍｅ）（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献１１および非特許文献１４、１５を参照）、またはより高次元の埋め込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献７を参照）を必要とする。
【０００９】
【非特許文献１】A. R. Leach, "Reviews in Computational Chemistry," Vol. 2 (Eds.: K. B. Lipkowitz, D. B. Boyd), VCH, New York, 1991
【非特許文献２】D. M. Ferguson and D. J. Raber, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4371,
【非特許文献３】M. Saunders, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3150
【非特許文献４】W. L. Jorgensen and J. Tirado-Rives, J. Phys. Chem. 1996, 100, 14508
【非特許文献５】G. Chang, W. C. Guida and W. C. Still, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4379
【非特許文献６】G. M. Crippen and T. F. Havel, "Distance Geometry and Molecular Conformation," Research Studies Press, Somerset, UK, 1988
【非特許文献７】D. C. Spellmeyer, et al., J. Mol. Graphics Modell. 1997, 15, 18
【非特許文献８】B. P. Feuston, et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci., 2001, 41, 754
【非特許文献９】T. F. Havel and K. Wuthrich, J. Mol. Biol. 1985, 182, 281
【非特許文献１０】C. Mumenthaler and W. Braun, J. Mol. Biol. 1995, 254, 465
【非特許文献１１】J. Kuszewski, et al., Journal of Biomolecular NMR 1992, 2, 33
【非特許文献１２】E. S. Huang and R. Samudrala, J. W. Ponder, Protein Sci. 1998, 7, 1998
【非特許文献１３】E. C. Meng, et al., Proteins: Struct Funct. Gene. 1993, 17, 266
【非特許文献１４】T. F. Havel and M. E. Snow, J. Mol. Biol. 1991, 217, 1
【非特許文献１５】T. F. Havel and K. Wuthrich, Bull. Math. Biol. 1984, 46, 673
【非特許文献１６】T. A. Halgren, J. Comput. Chem. 1996, 17, 616
【非特許文献１７】T. A. Halgren, J. Comput. Chem. 1996, 17, 490
【非特許文献１８】T. A. Halgren, J. Comput. Chem. 1996, 17, 520
【非特許文献１９】T. A. Halgren, J. Comput. Chem. 1996, 17, 553
【非特許文献２０】T. A. Halgren and R. B. Nachbar, J. Comput. Chem. 1996, 17, 587
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
必要とされているのは、従来の方法の限界を克服する低エネルギーの分子配座を生成するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、分子配座を生成するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品を対象としている。より詳細には、本発明は、原子間距離および体積の制約から分子配座を生成するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品を対象としている。
【００１２】
本発明によれば、確率的近接埋め込み（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）（ＳＰＥ）アルゴリズムは分子、分子の断片、あるいは分子または分子断片の結合を構成する原子群における距離および体積の制約の違反を評価して最小化する。原子は、実在のもの、または抽象化されたもの（ダミー原子、環状重心、水素結合ドナーまたは受容体のような官能基など）であってもよい。
【００１３】
方法は以下のステップを含んでいる。  
（１）座標図（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｍａｐ）に原子群を配置するステップ、
（２）原子群から原子部分群を選択するステップで、原子部分群が部分群内の原子間の少なくとも１つの関連付けられた制約を含むステップ、
（３）少なくとも１つの関連付けられた制約が違反された場合に、少なくとも１つの関連付けられた制約に基づく図上の選択された原子部分群から、少なくとも１つの原子の少なくとも１つの座標を修正するステップ、
（４）原子群からの追加の原子部分群に対してステップ（２）および（３）を繰り返すステップ、
（５）原子群の配座を出力するステップ。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点については、以下で詳しく説明される。本発明のさらに多くの利点および特徴は、本明細書に示す説明を読めば当業者には明らかとなり、あるいはまた本発明の実施により理解されるであろう。本発明の利点は、詳細な説明とその請求の範囲および添付の図において具体的に指摘されている構造によって実現され達成されよう。
【００１５】
前述の要約および以下の詳細な説明は共に模範的かつ説明的なものであり、請求項に係る本発明についてさらに詳細に説明することを意図している。
【００１６】
本発明は、添付の図を参照して説明される。ここで、同様の参照番号は、同一または機能的に類似した要素を示している。さらに、参照番号の左端の数字は、関連付けられた要素が最初に紹介されている図を識別する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、分子配座を生成するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品を対象としている。具体的には、本発明は、原子間距離および体積の制約から分子配座を生成するための方法、システム、およびコンピュータプログラム製品を対象としている。
【００１８】
分子配座は、外観の制約群を満たす必要がある。接続および共有結合の長さおよび角度では、任意のペアの原子ｉおよびｊの間の距離ｄｉｊが特定の境界ｌｉｊ≦ｄｉｊ≦ｕｉｊの範囲内に入る必要がある。ＮＯＥ測定などの実験データおよびリガンド−タンパク質複合体における接触対（ｃｏｎｔａｃｔ  ｐａｉｒ）のような状況による化学的直観は、さらに距離の制約を与える。これらは通常、４つの原子ｉ、ｊ、ｋ、ｌによって形成される符号付き体積Ｖｉｊｋｌが所定の限界を超えないように防ぐ体積の制約群によって捕捉されている。体積の制約は、共役システムの平面性（ｐｌａｎａｒｉｔｙ）を強化し、立体中心のカイラリティ（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を修正するために用いられる。距離および体積の制約は、分子に利用可能な配座の数および配座サンプリングで考慮されるべき検索空間を大幅に減少させる。
【００１９】
本発明によれば、距離および体積の制約の違反は、以下の誤差関数によって評価される。
【００２０】
【数１】
2005531850.tif 000002
【００２１】
第１の和は、距離の制約の違反を示す。ここで、
ｄｉｊ＞ｕｉｊの場合、
【００２２】
【数２】
2005531850.tif 000003
【００２３】
であれば
【００２４】
【数３】
2005531850.tif 000004
【００２５】
、それ以外の場合はｆ（ｄｉｊ，ｌｉｊ，ｕｉｊ）＝０である。
【００２６】
第２の和は、体積の制約の違反を示す。ここで、
【００２７】
【数４】
2005531850.tif 000005
【００２８】
の場合、
【００２９】
【数５】
2005531850.tif 000006
【００３０】
であれば
【００３１】
【数６】
2005531850.tif 000007
【００３２】
、それ以外の場合は
【００３３】
【数７】
2005531850.tif 000008
【００３４】
である。αは、距離および体積の違反からの合計誤差に対して寄与の平衡を取るために使用される倍率である。規定では、α＝０に設定する。原子配位に関して誤差関数Ｓを最小化することにより、距離および体積の制約を満たす配座が生成される。距離および／または体積の制約に不整合があることもあるため、Ｓを０に最小化することは不可能である場合が多い。
【００３５】
距離の違反Ｓｄを最小化するための自己組織化方法については、２００３年６月１２日に米国受理官庁に提出された、「METHODS、SYSTEMS、AND COMPUTER PROGRAM PRODUCTS FOR REPRESENTING OBJECT RELATIONSHIPS IN A MULTIDIMENSIONAL SPACE」という名称の同時係属ＰＣＴ出願番号（未指定―代理人整理番号１５０３．１４８ＰＣ０１）において説明され請求の範囲に記載されている。本明細書において確率的近接埋め込み（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）（ＳＰＥ）と呼ばれる方法は、無作為な点（原子）の対を繰り返し選択し、それらの点の位置を、個々の誤差関数ｆ（ｄｉｊ、ｌｉｊ、ｕｉｊ）を最小化する方向へ移動する。ＳＰＥは、すべての距離誤差関数Ｓｄを迅速かつ高い信頼性で最小化することが示されている。
【００３６】
この方法は、以下の理由から成功すると推測される。すべての距離の制約を同時に満たすことができると仮定する。その場合、Ｓｄの全体の最小値はｍｉｎ（Ｓｄ）＝０であり、これはすべて個別にｆ（ｄｉｊ、ｌｉｊ、ｕｉｊ）＝０である場合にのみ達成される。このようにして、無作為な個別のｆ（ｄｉｊ、ｌｉｊ、ｕｉｊ）を繰り返しその最小に近づけることで、結果としてＳｄの全体の最小値が得られる。連続性の理由で、アルゴリズムは、距離の制約が非常にわずかな不一致を示すために同時に満たすことができない場合であっても機能する。
【００３７】
本発明によれば、ＳＰＥは、すべての誤差関数Ｓを最小化するように適用される。体積誤差関数Ｓｖは個々の寄与の合計も含んでいるので、制約が一致して同時に満たすことができるのであれば、すべて個々に
【００３８】
【数８】
2005531850.tif 000009
【００３９】
である場合、最小値ｍｉｎ（Ｓｖ）に達する。個々の
【００４０】
【数９】
2005531850.tif 000010
【００４１】
は、それぞれ４つの原子を伴っている。Ｓｄを最小化する前述の手順と同様に、体積の制約ｋを無作為に選択し、含まれている４つの原子の位置を、個々の誤差
【００４２】
【数１０】
2005531850.tif 000011
【００４３】
を最小化する方向へ移動する。以下で、図４に示されている本発明を実施する方法例について説明する。  
１．（ステップ４０２）適切な大きさのボックスに原子を無作為に配置する（たとえば、原子配位を初期化する）。
２．（ステップ４０４）距離学習率λｄ、体積学習率λｖ、距離および体積の制約を実施するための相対度数ｖを選択する。
３．（ステップ４０６）確率ｖの場合、ステップ（４０８）を実行する。それ以外の場合はステップ（４１０）を実行する。
４．（ステップ４０８）原子ｉおよびｊの対を無作為に選択して、その距離ｄｉｊ＝‖ｘｉ―ｘｊ‖を計算する。ｌｉｊ≦ｄｉｊ≦ｕｉｊである場合、原子位置は変更しない。それ以外の場合は、座標ｘｉおよびｘｊを
【００４４】
【数１１】
2005531850.tif 000012
【００４５】
および
【００４６】
【数１２】
2005531850.tif 000013
【００４７】
によって更新する。
ここで、ｔｉｊはｄｉｊにの最も近い結合（つまりｄｉｊ＜ｌｉｊの場合ｔｉｊ＝ｌｉｊ、あるいはｄｉｊ＞ｕｉｊの場合ｔｉｊ＝ｕｉｊ）、εはゼロ除算を避けるために使用される小さい数である。
５．（ステップ４１０）体積の制約ｋ、および関与する４つの原子ｐ、ｑ、ｓ、ｔを無作為に選択する。４つの原子によって形成される符号付き体積Ｖｐｑｓｔを計算する。
【００４８】
【数１３】
2005531850.tif 000014
【００４９】
である場合、原子位置は変更しない。それ以外の場合は、原子位置ｇμ＝▽μＶｐｑｓｔに関して符号付き体積の勾配を計算し（μ＝ｐ，ｑ，ｓ，ｔ）、原子配位を以下の式により更新する。
【００５０】
【数１４】
2005531850.tif 000015
【００５１】
ここで
【００５２】
【数１５】
2005531850.tif 000016
は、
【００５３】
【数１６】
2005531850.tif 000017
【００５４】
に最も近い結合である。つまり、
【００５５】
【数１７】
2005531850.tif 000018
【００５６】
の場合
【００５７】
【数１８】
2005531850.tif 000019
であり、
【００５８】
【数１９】
2005531850.tif 000020
【００５９】
の場合
【００６０】
【数２０】
2005531850.tif 000021
【００６１】
である。
６．（ステップ４１２）ステップ（４０６）からステップ（４１０）を所定のステップ数Ｓだけ繰り返す。
７．（ステップ４１４）学習率λｄおよびλｖを所定の減分δλｄおよびδλｖだけ減らす。
８．（ステップ４１８）ステップ（４０６）からステップ（４１４）を所定のサイクル数Ｃだけ繰り返す。
【００６２】
方法の適切なパラメータ群は、λｄ＝λｖ＝１．０、Ｃ＝５０、δλｄ＝δλｖ＝０．９／Ｃ、Ｓ＝５０×Ｎ、および
【００６３】
【数２１】
2005531850.tif 000022
【００６４】
である。ここでＮは分子内の原子の数、‖Ｖ‖は体積の制約の合計数である。代替のパラメータも使用することができる。
【００６５】
剛体分子に適用される場合、本方法は常に正しい配座を見い出す。たとえば、図１Ａから図１Ｃは、ＳＰＥによって生成される剛体分子の典型的な配座を示している。より詳細には、図１Ａは、アダマンタン分子の典型的な配座を示す図である。図１Ｂは、アデニン分子の典型的な配座を示している。図１Ｃは、フラーレン分子の典型的な配座を示している。
【００６６】
ＳＰＥは、良好な配座の生成に成功する。これは、距離行列の冗長性および原子純化（ａｔｏｍｉｃ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）の協調的特性を利用するためである。つまり、１組の原子をその距離の制約を満たす方向へ移動することが、同時にこれらの原子に関与する他の多くの距離を改善するからである。
【００６７】
柔軟分子（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の場合、全体の最小値は通常不明である。しかし、本発明には、他の方法との比較により評価することができるという利点がある。たとえば、４つの既知の分子シクロヘプタデカン（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｄｅｃａｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（商標）（メシル酸イマチニブ）の遊離塩基、および［Ｍｅｔ５］−エンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）（配列ＹＧＧＦＭ）が検査され、ＳＰＥによって生成された配座が、広く用いられているＲＵＢＩＣＯＮ  ＤＧプログラム（Ｄａｙｌｉｇｈｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ）によって生成された配座と比較された。統計的な有意性を保証するため、同一の規則群を使用して各プログラムにより１０，０００の異なる配座が生成された。ＲＵＢＩＣＯＮは多数の制約違反のある配座を拒否するので、ラロキシフェンについては８０８６の配座、グリベック（商標）については９６６９の配座、［Ｍｅｔ５］−エンケファリンについては８０３４の配座しか生成しなかった。［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの各配座におけるＤ−アミノ酸のカイラリティが検査され、いずれの方法でも違反は見つけられなかった。
【００６８】
比較は、初期配座を生成する速度、エネルギー的に起こりやすい配座の範囲、異なる配座の発見率、および全検索中に得られた最低エネルギー、という複数の基準に基づいて行われた。ＤＧによって得られた幾何形状は、エネルギー標準によってはかなり粗の状態（ｃｒｕｄｅ）であるため、２つの方法により生成された配座は、比較に先立ってＭｅｒｃｋ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｏｒｃｅ  Ｆｉｅｌｄ（ＭＭＦＦ９４）を使用して局所的に最小化された。（全体として参照により本明細書に組み込まれている非特許文献１６、１７、１８、１９、および２０を参照）。
【００６９】
方法は、高速でなければならず、固有の低エネルギー構造に最小化する配座をより多く生成する必要があり、しかも迅速に全体の最小値を識別する必要がある。ＳＰＥの利点について、表１および図２Ａから図２Ｄを参照して以下で説明する。
【００７０】
図６の表１は、指定された方法（ｍｅｔｈｏｄ）（ＳＰＥまたはＲＵＢＩＣＯＮ）によって１つの配座を生成するために必要な生のＣＰＵ時間ｔｍｅｔｈｏｄ、１０、０００回の試行内で発見された異なる配座の数
【００７１】
【数２２】
2005531850.tif 000023
【００７２】
、およびその方法により見つけ出された分子ごとの最低エネルギー最小値
【００７３】
【数２３】
2005531850.tif 000024
【００７４】
を示している。ｔｍｅｔｈｏｄは、合計ＣＰＵ時間を試行配座の数で除算することによって計算され、エネルギー最小化を含まない。２つの配座は、局所エネルギー最小化の後に０．０５Åを超えるＲＭＳＤの相違がみられる場合に、異なっていると見なされた。
【００７５】
図２Ａから図２Ｄは、ＳＰＥとＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示している。詳細には、図２Ａは、シクロヘプタデカンに対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示す図である。図２Ｂは、ラロキシフェンに対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮの間のサンプリング効率の比較を示している。図２Ｃは、グリベック（商標）に対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示している。図２Ｄは、［Ｍｅｔ５］−エンケファリンに対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮの間のサンプリング効率の比較を示している。
【００７６】
図２Ａから図２Ｄにおいて、各グラフの左縦座標にエネルギー値が表示され、実線は多数の試行後に２つの方法によって見つけ出された最小および最大エネルギー（ＥｍｉｎおよびＥｍａｘ）を示している（太線はＳＰＥ、細線はＲＵＢＩＣＯＮ）。棒グラフでは、各グラフの右縦座標に数が表示され、多数の試行の後にそれぞれの方法によって見つけ出された異なる配座の数ＮＣ（左側がＳＰＥ、右側がＲＵＢＩＣＯＮ）を示している。通常はエネルギー的に生じ易い配座のみが化学的な関心の対象となるため、最小化されたエネルギーが全体の最小値から１０．０ｋａｌ・ｍｏｌ−１の範囲内の配座のみが含まれている。各棒グラフはさらに、全体の最小値から１０．０ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１以上まで０．５ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１の非並行エネルギー間隔を表す２０のセグメントに分割され、その対応するエネルギー値は各グラフの右側のカラー図によって示される。各セグメントの長さは、最小化されたエネルギーが対応するエネルギー間隔の範囲内に入る別個の配座の数を示している。
【００７７】
表１および図２Ａから図２Ｄにおいて示されているように、ＳＰＥはあらゆる点においてＲＵＢＩＣＯＮよりも優れている。実際に、ＳＰＥは生の配座の生成において最大１桁も高速であり、図２Ａから図２Ｄの４つの場合すべてにおいて、一貫してより多くの異なる配座に最小化を行った（２つの配座は、対応する最小化構造が０．０５Åを超えるＲＭＳＤの相違がみられる場合に異なっていると見なされた）。ラロキシフェン、グリベック（商標）、および［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの場合、図２Ａから２Ｄの棒グラフにおいてＲＵＢＩＣＯＮよりもＳＰＥの青色のセグメントのほうがかなり長いことから明らかなように、低エネルギー領域において相違はさらに一層顕著であった。
【００７８】
たとえば、［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの場合、ＳＰＥでは、最低エネルギー最小値を超える５．０ｋｃａｌ・ｍｏｌ−１の範囲内の最小化エネルギーを持つ６９の異なる配座を見つけ出したが、ＲＵＢＩＣＯＮでは９つしか見つけ出さなかった。ＳＰＥはさらに、最低エネルギー構造を探し出すことにも優れている。いずれの方法もシクロヘプタデカンおよびラロキシフェンについては同じ全体のエネルギー最小値を見つけ出したが、ＲＵＢＩＣＯＮは、ＳＰＥによって見つけ出されたグリベック（商標）および［Ｍｅｔ５］−エンケファリンの最低エネルギー最小値を見つけ出すことはできなかった。さらに、ＳＰＥは、同程度またはより少ない試行回数で全体の最小値を見つけ出す。ＳＰＥによって生成されたそれぞれの生の配座に重ね合わされる最小化の後に発見された最低エネルギー構造は、図３Ａから図３Ｆに示されている。
【００７９】
図３Ａは、ラロキシフェンの化学構造を示している。図３Ｂは、グリベック（商標）の遊離塩基を示している。
【００８０】
図３Ｃから図３Ｆは、ＳＰＥ（赤）によって生成されたそれぞれの生の配座による局所最小化（青）の後に発見された最低エネルギー構造の重なり合いを示している。対応するＲＭＳＤは、括弧に囲んで示してある。詳細には、図３Ｃは、シクロヘプタデカンを表している。図３Ｄは、ラロキシフェンを表している。図３Ｆは、グリベック（商標）を表している。図３Ｆは、［Ｍｅｔ５］−エンケファリンを表している。
【００８１】
比較の特定の詳細事項は、採用されるエネルギー関数によって異なることがあるが、ＳＰＥが生成する配座の生の速度および多様性は引き続き維持されるべきである。
【００８２】
本発明は、本明細書に記載の機能を実行可能な１つまたは複数のコンピュータシステムにおいて実装することができる。たとえば、制限なく、プロセスフローチャート４００、またはその一部をコンピュータシステムにおいて実装することができる。
【００８３】
図５は、コンピュータシステム例５００を示している。各種のソフトウェアの実施形態が、このコンピュータシステム例５００に関して説明されている。他のコンピュータシステムおよび／またはコンピュータアーキテクチャを使用して本発明を実装する方法は、この説明を読めば関連技術分野の当業者には明らかとなろう。
【００８４】
コンピュータシステム例５００は、１つまたは複数のプロセッサ５０４を含んでいる。プロセッサ５０４は、通信基盤５０２に接続されている。
【００８５】
コンピュータシステム５００はさらに、主記憶装置５０８も含んでいる。主記憶装置５０８は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）であることが好ましい。
【００８６】
コンピュータシステム５００はさらに、たとえばハードディスクドライブ５１２および／または取り外し可能ストレージドライブ５１４などの補助記憶装置５１０を含むこともでき、これはフロッピー（登録商標）ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブなどであってもよい。取り外し可能なストレージドライブ５１４は、既知の方法で取り外し可能な記憶装置５１８との間で読み取りおよび／または書き込みを行う。取り外し可能な記憶装置５１８は、取り外し可能なドライブ５１４によって読み込みおよび書き込みが行われるフロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、光ディスクなどである。取り外し可能な記憶装置５１８は、内部にコンピュータソフトウェアおよび／またはデータを格納した、コンピュータに使用可能なストレージ媒体を含んでいる。
【００８７】
代替の実施形態において、補助記憶装置５１０は、コンピュータプログラムまたは他の命令をコンピュータシステム５００に読み込むことができるようにする他の装置を含むこともできる。そのような装置には、たとえば、取り外し可能な記憶装置５２２およびインターフェース５２０を含めることができる。そのような装置の例には、（ビデオゲーム装置に見られるような）プログラムカートリッジおよびカートリッジインターフェース、取り外し可能なメモリチップ（ＥＰＲＯＭまたはＰＲＯＭなど）および関連するソケット、その他取り外し可能な記憶装置５２２およびソフトウェアとデータを取り外し可能な記憶装置５２２からコンピュータシステム５００に転送できるようにするインターフェース５２０を含めることができる。
【００８８】
コンピュータシステム５００はさらに、ソフトウェアとデータをコンピュータシステム５００と外部装置との間で転送できるようにする通信インターフェース５２４を含むこともできる。通信インターフェース５２４の例には、モデム、ネットワークインターフェース（イーサネット（登録商標）カードなど）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカードなどが含まれるが、これらに限定されることはない。通信インターフェース５２４を介して転送されるソフトウェアおよびデータは信号５２８の形態をとるが、通信インターフェース５２４によって受信することのできる電気信号、電磁信号、光信号またはその他の信号であってもよい。これらの信号５２８は、信号パス５２６を介して通信インターフェース５２４に提供される。信号パス５２６は信号５２８を搬送し、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、電話回線、携帯電話リンク、ＲＦリンクおよびその他の通信チャネルを使用して実装される。
【００８９】
本明細書において、「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータに使用可能な媒体」という用語は、取り外し可能な記憶装置５１８、ハードディスクドライブ５１２に取り付けられているハードディスク、および信号５２８などの媒体を一般に参照するために使用されている。これらのコンピュータプログラム製品は、ソフトウェアをコンピュータシステム５００に提供するための手段である。
【００９０】
（コンピュータ制御論理とも呼ばれる）コンピュータプログラムは、主記憶装置５０８および／または補助記憶装置５１０に格納される。コンピュータプログラムはまた、通信インターフェース５２４を介して受け取ることもできる。そのようなコンピュータプログラムは、実行された場合、コンピュータシステム５００が本明細書で説明されている本発明の機能を実行できるようにする。特に、コンピュータプログラムは、実行された場合、プロセッサ５０４が本発明の機能を実行できるようにする。したがって、そのようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステム５００のコントローラに相当する。
【００９１】
本発明がソフトウェアを使用して実装されるような実施形態において、ソフトウェアは、取り外し可能なストレージドライブ５１４、ハードディスクドライブ５１２または通信インターフェース５２４を使用して、コンピュータプログラム製品に格納し、コンピュータシステム５００にロードすることができる。制御論理（ソフトウェア）は、プロセッサ５０４によって実行された場合、プロセッサ５０４が本明細書で説明されている本発明の機能を実行できるようにする。
【００９２】
もう１つの実施形態において、本発明は主として、たとえば特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）などのハードウェアコンポーネントを使用して、ハードウェアに実装される。本明細書で説明されている機能を実行するようにハードウェア状態マシンを実装する方法は、関連技術分野の当業者には明らかとなろう。
【００９３】
さらにもう１つの実施形態において、本発明は、ハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせを使用して実装される。
【００９４】
（結論）
以上、明記されている機能の動作およびその関係を表す機能構成要素を参照して本発明を説明してきた。これらの機能構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書において任意に定義された。明記されている機能およびその関係が適切に実行される限り、代替の境界を定義することができる。したがって、そのような代替の境界は、請求項に係る発明の範囲および趣旨に沿っている。当業者であれば、これらの機能構成要素が、別個のコンポーネント、特定用途向け集積回路、適切なソフトウェアを実行するプロセッサなど、およびその組み合わせによって実装できることが理解されよう。
【００９５】
以上本発明のさまざまな実施形態について説明してきたが、これらはほんの一例として示されており、限定的なものではないことを理解されたい。したがって、本発明の広がりおよび範囲は、前述の模範的な実施形態に限定されることはないが、添付の特許請求の範囲およびその相当物により定義されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１Ａ】ＳＰＥによって生成されるアダマンタン分子の典型的な配座を示す図である。
【図１Ｂ】ＳＰＥによって生成されるアデニン分子の典型的な配座を示す図である。
【図１Ｃ】ＳＰＥによって生成されるフラーレン分子の典型的な配座を示す図である。
【図２Ａ】シクロヘプタデカンに対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示す図である。
【図２Ｂ】ラロキシフェンに対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示す図である。
【図２Ｃ】グリベック（商標）に対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示す図である。
【図２Ｄ】［Ｍｅｔ５］−エンケファリンに対するＳＰＥおよびＲＵＢＩＣＯＮとのサンプリング効率の比較を示す図である。
【図３Ａ】ラロキシフェンの化学構造を示す図である。
【図３Ｂ】グリベック（商標）の遊離塩基の化学構造を示す図である。
【図３Ｃ】シクロヘプタデカンに対してＳＰＥによって生成された生の配座それぞれの最小化の後に発見された最低エネルギー構造の重なり合いを示す図である。
【図３Ｄ】ラロキシフェンに対してＳＰＥによって生成された生の配座それぞれの最小化の後に発見された最低エネルギー構造の重なり合いを示す図である。
【図３Ｅ】グリベック（商標）に対してＳＰＥによって生成された生の配座それぞれの最小化の後に発見された最低エネルギー構造の重なり合いを示す図である。
【図３Ｆ】［Ｍｅｔ５］−エンケファリンに対してＳＰＥによって生成された生の配座それぞれの最小化の後に発見された最低エネルギー構造の重なり合いを示す図である。
【図４】ＳＰＥ方法を実装するためのプロセスフローチャート例４００を示す図である。
【図５】本発明を実装することができるコンピュータシステム例を示すブロック図である。
【図６】本発明および従来の方法に必要なＣＰＵ時間の比較を説明する表１を示す図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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