(57)【要約】本発明は、エストロゲン欠損症関連性障害の治療用、エストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用、またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するためのチボロンおよびＳＥＲＭの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン欠損症関連性障害（障害：ｃｏｍｐｌａｉｎｔ）の治療用、およびエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するための、薬剤学的に有効量のチボロンと薬剤学的に有効量のＳＥＲＭの使用。
【請求項２】
上記ＳＥＲＭがタモキシフェンである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
上記エストロゲン欠損症関連性障害が更年期障害を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
上記更年期障害が顔面紅潮を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
上記更年期障害が寝汗を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
上記更年期障害が膣の乾燥を含む、請求項４に記載の使用。
【請求項８】
上記エストロゲン欠損症関連性障害が骨の消失を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
チボロンが０．３ｍｇから２．５ｍｇまでの１日量で投与されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効であると共に、乳癌の再発を予防するのにも有効な、薬剤学的に有効量のチボロンを薬剤学的に有効量のＳＥＲＭと組み合わせて投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
上記ＳＥＲＭがタモキシフェンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
上記ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
上記エストロゲン欠損症関連性障害が更年期障害を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
上記更年期障害が顔面紅潮を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記更年期障害が寝汗を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
上記更年期障害が膣の乾燥を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
上記エストロゲン欠損症関連性障害が骨の消失を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
チボロンが０．３ｍｇから２．５ｍｇまでの１日量で投与される、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効量のチボロンを含有する第一の容器と治療上有効量のＳＥＲＭを含有する第二の容器とを含む、乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療するためのキット。
【請求項２０】
上記ＳＥＲＭがタモキシフェンである、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
上記ＳＥＲＭがラロキシフェンである、請求項１９に記載のキット。
【請求項２２】
上記エストロゲン欠損症関連性障害が更年期障害を含むことを特徴とする、請求項１９に記載のキット。
【請求項２３】
上記更年期障害が顔面紅潮を含む、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
上記更年期障害が寝汗を含む、請求項２２に記載のキット。
【請求項２５】
上記更年期障害が膣の乾燥を含む、請求項２２に記載のキット。
【請求項２６】
上記エストロゲン欠損症関連性障害が骨の消失を含むことを特徴とする、請求項１９に記載のキット。
【請求項２７】
チボロンが０．３ｍｇから２．５ｍｇまでの１日量で投与されることを特徴とする、請求項１９から２６のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）による治療を受ける女性癌患者に関係する。
【背景技術】
【０００２】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）抗癌剤を用いて治療される女性乳癌患者または乳癌のリスクを負った女性患者は、エストロゲン欠損症関連性障害（障害：ｃｏｍｐｌａｉｎｔ）を被る。
【０００３】
ＳＥＲＭは、エストロゲン受容体のレベルにおけるこれらの薬剤の作用の結果として、エストロゲン欠損症関連性障害を引き起こす。しかし、ＳＥＲＭは、内因性のエストロゲン合成を積極的に抑制しない。従って、ＳＥＲＭによる治療を受けている女性は、尚も、（副腎により産生された前駆体から形成される）幾分かの循環性エストロゲンを有しており、この循環性エストロゲンの作用は、エストロゲン受容体拮抗作用による競合を受けやすい。この薬剤は、内因性エストロゲンの合成をもたらす代謝経路に作用して、内因性エストロゲンの合成を積極的に抑制する他の抗癌剤（例えばアロマターゼ阻害剤、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤およびスルファターゼ阻害剤など）とは異なっている。
【０００４】
抗癌療法において使用される一般的なＳＥＲＭはタモキシフェン（部分的エストロゲン受容体拮抗薬）およびラロキシフェン（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）である。
【０００５】
更年期障害および骨の消失などのエストロゲン欠損症関連性障害はまた閉経期（後）の女性における症状として広く知られている。これらの疾患および症状に対し、エストラジオール補給、エストロゲンとプロゲスタゲンの組合せ、および他の薬剤などの様々な治療法が存在する。
【０００６】
しかし、後−閉経期の女性に対する現存の治療法は、乳癌を患っている女性、または乳癌に罹患した女性、もしくは乳癌に罹患するリスクを負っていることが分かっている女性には適していない。この理由は、エストロゲンを補給するために使用されている典型的な薬剤が乳房腫瘍の再発率を高め、更には乳房腫瘍の原因となることさえあり得るからである。実際、エストロゲンおよびエストロゲン様療法における一つの既知の影響は、これらの薬剤が乳房（乳腺）および子宮を刺激することである。
【０００７】
化合物チボロン、（７α、１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグン−５（１０）−エン−２０−イン−３−オンは、更年期障害、血管運動症状、骨粗鬆症および膣萎縮を含む閉経期および閉経後障害を治療するために閉経期（後）の女性におけるホルモン置換療法（ＨＲＴ）において使用することができる組織特異性の効果的な薬剤として知られている（ＵＳ第５，０３７，８１７号、ＷＯ第９８／４７５１７号）。
【０００８】
Ｌｉｖｉａｌ（登録商標）としても知られているチボロンは、エストロゲン、プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体に比べて弱いエストロゲン性、アンドロゲン性およびプロゲスタゲン性活性を示す合成化合物である。従前の研究は、この化合物が、乳房および子宮内膜の有害なエストロゲン様刺激を伴うことなく、骨、膣、心臓血管系、更年期症状、気分およびリビドーに好ましい効果を有することを示している（Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒ、２００１年；Ｋｌｏｏｓｔｅｒｂｏｅｒら、２０００年；Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｎｕｆｆｉｅｌｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ、１９９９年；Ｔａｎｇら、１９９３年）。また、従前の研究は、チボロンが、６ヶ月から３年間の範囲の期間にわたり、ベースラインまたはプラシーボに比べ、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を高めることを示している（Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｎｕｆｆｉｅｌｄ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ、１９９９年）。
【０００９】
いずれにしても、本発明が為される以前のチボロンは、癌の危険に晒されている患者に対する使用に対して警告を受けやすい薬剤である。ＥＰ第６１３６８７号は、腫瘍の予防または治療用としてのチボロンを開示している。しかし、ＥＰ第６１３６８７号は、本発明によるものとは異なる医学的症例に関するものである。
【００１０】
今や、驚くべきことに、乳癌を患っている女性、または乳癌に罹患するリスクを負った女性において、タモキシフェンなどのＳＥＲＭをチボロンと組み合わせて投与すると、更年期症状ならびに乳癌の再発の両者が低減、予防及び／又は遅延されることが判明した。
【００１１】
これは、上述の特殊な個体群における何らかの治療法をとにかく見つけ出すことが元来難しいという理由だけでなく、チボロン自体はエストロゲン活性を殆ど有しておらず、エストラジオールに比べて約５０倍も低いエストロゲン受容体活性を有する化合物へと代謝されるという理由から、予想もしなかった発見である。特にこの薬剤がエストロゲン欠損症に関係した障害の治療に効くということは驚くべきことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上で検討されている特殊な個体群においてチボロンとタモキシフェンなどのＳＥＲＭを組み合わせて使用することは、当技術分野で開示されていないだけでなく、そこからこの組合せ使用が有する好ましい安全な活性を推測することもできない。
【００１３】
ＷＯ第０１／５４６９９号（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｉｎｃ．）は、後−閉経期障害を治療または低減するため、後−閉経期の女性に対するエストロゲン補給療法にＳＥＲＭを加えることを開示している。しかし、ＷＯ第０１／５４６９９号は、乳癌を患っている女性患者、または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者からなる特殊な個体群の治療でのチボロン（エストロゲンではない）をＳＥＲＭと組み合わせた特定の使用を開示しておらず、示唆してもいない。
【００１４】
チボロンは、ＷＯ第０１／５４６９９号ではエストロゲンを含めたリストの一部として述べられているが、実際には、上で詳述されている如くエストロゲンではなく、また、ＷＯ第０１／５４６９９号は、後−閉経期障害の治療でチボロンをＳＥＲＭと共に使用することの有益な効果を示せていない。その上、ＷＯ第０１／５４６９９号は、乳癌罹患女性からなる特殊な個体群に全く関係していない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、エストロゲン欠損症関連性障害の治療用、およびエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用、またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するための、薬剤学的に有効量のチボロンと薬剤学的に有効量のＳＥＲＭの共存的使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、エストロゲン欠損症関連性障害の治療用、およびエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性における乳癌の再発の予防用、またはエストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌に罹患するリスクを負った女性における乳癌の予防用の薬剤を製造するための、薬剤学的に有効量のチボロンと薬剤学的に有効量のＳＥＲＭの使用を提供する。
【００１７】
本発明は、更に、エストロゲン欠損症関連性障害を呈する乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療する方法を提供し、この治療法は、前述の患者に、上述の障害を治療するのに有効であると共に、乳癌の再発を予防するのにも有効な、薬剤学的に有効量のチボロンを薬剤学的に有効量のＳＥＲＭと組み合わせて投与するステップを含む。
【００１８】
また、本発明は、治療上有効量のチボロンを含有する第一の容器と治療上有効量のＳＥＲＭを含有する第二の容器とを含む、乳癌罹患女性患者または乳癌に罹患するリスクを負った女性患者におけるエストロゲン欠損症関連性障害を治療するためのキットも意図している。
【００１９】
本発明において使用されるＳＥＲＭは、当技術分野において既知のあらゆるＳＥＲＭであってよい。より詳細には、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ラロキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２．ＨＣｌ、アルゾキシフェン（ＬＹ  ３５３  ３８１）、ＬＹ  ３３５  ５６３、ＧＷ−５６３８、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン（ＴＳＥ  ４２４）およびこれらの薬剤のプロドラッグからなるグループから選択されてよい。一つの好適な実施態様では、ＳＥＲＭはタモキシフェンである。別の実施態様では、ＳＥＲＭはラロキシフェンである。
【００２０】
一つの実施態様では、エストロゲン欠損症関連性障害は更年期障害を包含する。
【００２１】
より詳細には、更年期障害は、顔面紅潮、寝汗、膣の乾燥および他のあらゆる既知の更年期症状を包含する。
【００２２】
別の実施態様では、エストロゲン欠損症関連性障害は骨の消失を包含する。
【００２３】
チボロンおよび選定されたＳＥＲＭは、あらゆる既知の投与経路により投与されてよい。詳細には、投与は、経腸的に、腸管外的に、またはインプラントを介して行われてよい。
【００２４】
チボロンの１日量は、体重１ｋｇ当たり０．００３−３．０ｍｇである；好適には、体重１ｋｇ当たり０．０３−０．４ｍｇの１日量が投与される。より好適には、本発明は、０．２ｍｇから５ｍｇまでの量、好適には０．３ｍｇから２．５ｍｇまでの量、より好適には１．２５ｍｇまたは２．５ｍｇの固定用量の１日量でチボロンを供給することにより実施することができる。
【００２５】
ＳＥＲＭ、例えばタモキシフェンまたはラロキシフェンの１日量は１０−１００ｍｇである。一つの好適な実施態様では、この用量は６０ｍｇである。別の好適な実施態様では、この用量は３０ｍｇである。更に別の好適な実施態様では、１日量は２０ｍｇである。
【００２６】
薬剤学的に適切な補助剤、例えば標準的な参考文献、ＧｅｎｎａｒｏらによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年、特にパート８：薬剤調合物およびこれらの調合物の製造（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）を参照）に記載されている如き補助剤と混合し、本化合物を圧縮して固体投薬単位、例えば丸剤、錠剤などの形態に為してよく、またはカプセル剤もしくは坐剤の形態に加工してもよい。薬剤学的に適切な液体により、本化合物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤の形態における注射用製剤として、または噴霧剤、例えば鼻内噴霧剤として適用することもできる。投薬単位、例えば錠剤を作るため、増量剤、着色剤、高分子結合剤などの通常の添加剤の使用が意図されている。一般的に、本活性化合物の機能を妨害せず、医薬適合性のあらゆる添加剤を使用することができる。
【００２７】
本組成物が共に投与され得る適切な担体は、適切な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこれらの化合物の混合物を含む。
【００２８】
本明細書で使用する場合、容器という用語は、例えばブリスター、ボトル、１回分を入れた袋、箱などの当技術分野において既知のあらゆる形態の薬剤学的包装単位を包含する。ブリスター包装に入ったブリスターも容器とみなすことができる。
【００２９】
チボロンの錠剤の例は、以下の組成：
チボロン  ２．５ｍｇ
デンプン  １０ｍｇ
パルミチン酸アスコルビル  ０．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ０．５ｍｇ
ラクトース  合計で１００ｍｇになるまでの量
を有し、ラクトースをデンプンの一部と混合することにより調製された基剤顆粒から作られる。デンプンの残りの部分を水と混合してスラリーに為し、上述の混合物に加える。全体を顆粒化し、乾燥させる。これらの基剤顆粒をパルミチン酸アスコルビルおよびチボロンと混合し、ふるいに掛け、ステアリン酸マグネシウムとよく混ぜた後、錠剤化する。
【実施例】
【００３０】
早期乳癌の手術後にタモキシフェンによる治療を受ける６４人の後−閉経期の女性を対象として、二重盲検による無作為化プラシーボ対照パイロットスタディーを実施した。
【００３１】
全員が６５歳以下の上述の女性は、診断時に少なくとも閉経後３年経っていた。彼女らの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルは４０ＩＵ／Ｌより高く、エストラジオール（Ｅ２）レベルは２０ｐｇ／ｍＬ以下であった。彼女らは全員が子宮、正常な塗抹標本、および１８−２９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有しており、他の悪性または重度な疾患を持たず、１日当たりのタバコの喫煙量は１０本未満であった。
【００３２】
これらの女性を３２人ずつの２つのグループに分けた：
Ｉ．  １日当たり２．５ｍｇのチボロン（Ｌｉｖｉａｌ（登録商標））および１日当たり２０ｍｇのタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ−Ｄ（登録商標））を１２ヶ月間
ＩＩ．  プラシーボおよび２０ｍｇ／日のタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ−Ｄ（登録商標））を１２ヶ月間
これらの結果は、試験したすべての更年期症状、即ち顔面紅潮、寝汗および膣の乾燥が、プラシーボとタモキシフェンのグループに比べ、チボロンとタモキシフェンを投与された女性で改善されたことを示している（図１−９）。チボロンは不規則な出血に極僅かな影響を及ぼした。
【００３３】
子宮内膜の厚みは経膣的な超音波により測定された。チボロンは、９ヶ月および１２ヶ月後、子宮内膜の厚みにプラシーボと同様な影響を及ぼした。従って、チボロンは、タモキシフェンの投与と相俟って、子宮内膜の刺激を防止および中和することができる。
【００３４】
６ヶ月後と１２ヶ月後に子宮内膜生検を行った。１２ヶ月後、子宮内膜の組織学に臨床的に有意な影響は観測されなかった。タモキシフェンは子宮内膜にネガティブな影響を及ぼすことが知られているという事実を考慮すると、このポジティブな結果は驚くべきことである。
【００３５】
その上、試験した女性の誰にも乳癌の再発は起こらなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】日誌カードによって決定された、プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における顔面紅潮の平均回数。
【図１Ｂ】日誌カードによって決定された、プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における顔面紅潮の回数。
【図２Ａ】日誌カードによって決定された、プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における顔面紅潮の重症度。
【図２Ｂ】日誌カードによって決定された、プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における顔面紅潮の重症度。
【図３】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における顔面紅潮の強度スコア。
【図４】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における寝汗の強度スコア。
【図５】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における顔面紅潮／寝汗の通常生活妨害強度スコア。
【図６】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における膣の乾燥状態の強度スコア。
【図７】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における不規則な膣出血。
【図８】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性におけるｍｍ単位の子宮内膜厚み。
【図９】プラシーボ＋タモキシフェンによる治療を受けた女性対チボロン＋タモキシフェンによる治療を受けた女性における、ベースラインからの子宮内膜厚み変化率（％）。
【図１Ａ】
2005531575.tif 000002
【図１Ｂ】
2005531575.tif 000003
【図２Ａ】
2005531575.tif 000004
【図２Ｂ】
2005531575.tif 000005
【図３】
2005531575.tif 000006
【図４】
2005531575.tif 000007
【図５】
2005531575.tif 000008
【図６】
2005531575.tif 000009
【図７】
2005531575.tif 000010
【図８】
2005531575.tif 000011
【図９】
2005531575.tif 000012
【国際調査報告】
2005531575.tif 000013
2005531575.tif 000014
2005531575.tif 000015
2005531575.tif 000016
2005531575.tif 000017
2005531575.tif 000018