(57)【要約】一般式（I）の新規化合物類、薬剤としてのそれらの化合物の使用、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの化合物及び組成物を用いての処理方法に関する。それらの化合物は、核受容体、特にペルオキソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防において有用である。前記化合物類は、部分的アゴニスト態様でPPARγ応答を調節することによってそれらの効果を発揮する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2005503377.tif 000018
[式中、Aは、融合された三環式の環系であり、これは
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6−アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6−ジアルキルアミノ又はカルボキシ；あるいは
・C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル，C1-6−アルコキシ、C3-6−シクロアルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-6−シクロアルキルチオ（それらの個々は、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい）；あるいは
・アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ（それらの個々は、ハロゲン、ペルハロメチル又はペルハロメトキシにより任意に置換されていてもよい）から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；そして
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルコキシ又はC3-6−シクロアルコキシであり；そして
R3及びR4は独立して、水素、又はハロゲンであり；そして
R5は、水素、C1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキルであり；そして
ａは、１、２又は３である]
で表される化合物；又は医薬的に許容できるその塩、又は医薬的に許容できるその溶媒化合物、又はいずれかの互変異形、立体異性体、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又は多形体。
【請求項２】
Aが、融合された三環式の環系であり、これが
・ハロゲン又はシアノ；あるいは
・C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルコキシ、C3-6−シクロアルコキシ（それらの個々は、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい）から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Aが、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい、融合された三環式の環系である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Aが、フェノチアジン、フェノキサジン、カルバゾール、カルボリン、ジベンゾ[b、ｆ]アゼピン、10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b、ｆ]アゼピンであり、それらの個々は、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R1が、Hである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R2が、水素である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R3が、水素である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R4が、水素である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R5が、水素又はC1-6−アルキルである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R5が、水素又はメチルである請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ａが、２である請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸、又は医薬的に許容できるその塩である請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
PPARγアゴニストである、請求項１〜12のいずれかの１項記載の化合物。
【請求項１４】
部分的PPARγアゴニストである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物の医薬組成物としての使用。
【請求項１６】
活性成分として少なくとも１つの請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１７】
１日当たり約0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg及び特に好ましくは約0.5〜約200mgの請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物を含んで成る単位用量形で存在する請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る、核受容体、特にペルオキシソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防のための医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る、I型糖尿病、II型糖病、損なわれたグルコース耐性又は肥満の処理及び/又は予防のための医薬組成物。
【請求項２０】
経口、鼻腔内、経皮、肺又は非経口投与のための請求項16〜19のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
核受容体、特にペルオキシソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防のための医薬組成物の調製のためへの請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
I型糖尿病、II型糖尿病、異常脂血症、X症候群（例えば代謝症候群、すなわち損なわれたグルコース耐性、インスリン耐性、高トリグリセリド血症及び/又は肥満）、心血管疾患（例えば、アテローム硬化症）及び高コレステロール血症の処理及び/又は予防のための医薬組成物の調製のためへの請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
核受容体、特にペルオキソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防方法であって、有効量の請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物、又はそれを含んで成る医薬組成物を、その必要な対象に投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
I型糖尿病、II型糖病、損なわれたグルコース耐性又は肥満の処理及び/又は予防方法であって、有効量の請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物、又はそれを含んで成る医薬組成物を、その必要な対象に投与することを含んで成る方法。
【請求項２５】
請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物の有効量が、１日当たり、約0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg及び特に好ましくは約0.5〜約200mgの範囲で存在する請求項23又は24記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
発明は、新規ビニルN−（２−ベンゾイルフェニル）−L−チロシン誘導体類、医薬組成物へのそれらの化合物の使用、前記化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの化合物及び組成物を用いての処理方法に関する。より特定には、本発明の化合物は、ペルオキソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防に使用され得る。それらの化合物は、部分的アゴニスト態様でPPARγ応答を調節することによってそれらの効果を発揮する。
【背景技術】
【０００２】
冠状動脈疾患（CAD）は、II型糖尿病及び代謝症候群患者（すなわち、損なわれたグルコース耐性、インスリン耐性、高トリグリセリド血症及び/又は肥満の“致死的範囲”カテゴリー内にある患者）の主要な原因である。
【０００３】
低脂血症フィブレート及び抗糖尿病チアゾリジンジオンは、II型糖尿病又は代謝症候群患者においてしばしば観察される異常脂血症のための選択の単一治療剤であるためには十分には有効でも又は効果的でもないが、適度に効果的なトリグリセリド−低減活性を別々に示す。チアゾリジンジオンはまた、II型糖尿病動物モデル及びヒトの循環グリコースレベルを効果的に低める。しかしながら、フィブレート種類の化合物は、血糖症に対して有益な効果を有さない。
【０００４】
それらの化合物の分子作用に対する研究は、チアゾリジンジオン及びフィブレートがペルオキソーム増殖体活性化された受容体（PPAR）ファミリーの明確な転写因子を活性化することによって、それらの作用を発揮し、それぞれ特定の酵素及びアポリポタンパク質の高められた及び低められた発現をもたらし、すなわち両者が血漿トリグリセリド含有率の調節においてキープレーヤーであることを示す。一方では、フィブレートは、肝臓において主に作用するPPARα活性因子である。他方では、チアゾリジンジオンは、脂肪組織に対して主に作用するPPARγのための高い親和性リガンドである。
【０００５】
脂肪組織は、脊椎動物における脂質恒常性及びエネルギーバランスの維持において中心的役割を演じる。脂肪細胞は、栄養物流入の間、トリグリセリドの形でエネルギーを貯蔵し、そしてそれを、栄養物剥奪の時点で遊離脂肪酸の形で放出する。白色脂肪組織の成長は、生命を通しての連続した分化工程の結果である。多くの証拠が、この細胞分化の開始及び調節におけるPPARγ活性化の中心的役割を指摘する。いくつかの高く特殊化されたタンパク質が脂肪細胞分化の間、誘発され、それらのほとんどは、脂質貯蔵及び代謝に関与している。
【０００６】
グルコース代謝における変化、最も著しくは筋肉におけるインスリン耐性の低下へのPPARγの活性化からの正確な関連性はまだ明確にはされていない。可能性ある関連性は、遊離脂肪酸を通してであり、その結果、PPARγの活性が筋肉組織においてではないが、脂肪細胞組織においてリポタンパク質リパーゼ（LPL）、脂肪酸輸送タンパク質（FATP）及びアシル−CoAシンセターゼ（ACS）を誘発する。これは、血漿における遊離脂肪酸の濃度を劇的に低め、そして細胞レベルでの基質競争のために、結局、高い代謝速度を有する骨格筋及び他の組織は、結果として低められたインスリン耐性を伴って、脂肪酸酸化からグルコース酸化に転換する。
【０００７】
PPARαは、脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与する。齧歯動物においては、脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現におけるPPARα―介在性変化は、肝臓及び腎臓に主に限定され、そして齧歯動物において肝癌発生を導くことができる、ペルオキソーム増殖の現象、すなわち多形質発現性細胞応答に基づいて存在する。齧歯動物におけるペルオキソーム増殖におけるその役割の他に、PPARαはまた、齧歯動物及びヒトにおけるHDLコレステロールレベルの調節に関与している。この効果は、主要HDLアポリポタンパク質、アポA−I及びアポA−IIのPPARα−介在性転写調節に、少なくとも部分的に基づかれる。
【０００８】
フィブレート及び脂肪酸の低トリグリセリド血症作用がまた、PPARαに関与し、そして次の通りに要約され得る：（I）リポタンパク質リパーゼ及びアポC−IIIレベルの変化による、高められた脂肪分解及び残存粒子のクリアランス、（II）細胞脂肪酸摂取の刺激、及び脂肪酸結合タンパク質及びアシルCoAシンターゼの誘発によるアシル−CoA誘導体への続く転換、（III）脂肪酸β−酸化経路の誘発、（IV）脂肪酸及びトリグリセリド合成の低下、及び最終的に（V）VLDL生成の低下。従って、トリグリセリドに富んでいる粒子の増強された異化及びVLDL粒子の低められた分泌の両者は、フィブレートの低脂肪血症効果に寄与する機構を構成する。
【０００９】
PPARδ活性化は、グルコース又はトリグリセリドレベルの調節に関与しないことを、初めに報告されている（Bergerなど., J. Biol. Chem., 1999, Vol274, pp.6718-6725）。後に、PPARδ活性化が、dbldbマウスにおけるHDLコレステロールの高められたレベルを導くことが示されている（Leibowitzなど. FEBS Letters 2000, 473, 333-336）。さらに、PPARδアゴニストは、インスリン耐性の中年太りのアカゲザルに投与される場合、血清HDLコレステロールの劇的な用量−依存性上昇を引き起こしたが、ところが低密度LDL、絶食トリグリセリド及び絶食インスリンのレベルの低下を引き起こした（Oliverなど. PNAS 2001, 98, 5306-5311）。
【００１０】
同じ文献はまた、PPARδ活性化が逆コレステロール輸送体ATP−結合カセットA１を高め、そしてアポリポタンパク質A1−特異的コレステロール流出を誘発したことを示した。一緒に考慮すると、それらの観察は、PPARδ活性化が心血管疾患、及びアテローム硬化症、高トリグリセリド血症及び混合された異常脂血症を包含する状態の処理及び予防において有用であることを示唆する。
【００１１】
多くの化合物が、高血糖症、高脂血症及び高コレステロール血症の処理において有用であることが報告されている（アメリカ特許第5,306,726号、PCR公開番号WO91/19702号、WO95/03038号、WO96/04260号、WO94/13650号、WO94/01420号、WO97/36579号、WO97/25042号、WO95/17394号、WO99/08501号、WO99/19313号、WO99/16758及びWO01/00603号）。
単一アプローチとしてのグルコース低下は、II型糖尿病及び代謝症候群に関連するマクロ血管合併症を克服しない。従って、II型糖尿病及び代謝症候群の新規処理は、それらの症候群に関連する明白な高トリグリセリド血症の低下及び高血糖症の低下及び高血糖症の軽減を目的とする。
【００１２】
これは、種々の程度のPPARα、PPARγ及びPPARδ活性化を示す化合物についての研究が、疾病、例えばII型糖尿病、異常脂血症、X症候群（例えば代謝症候群、すなわち損なわれたグルコース耐性、インスリン耐性、高トリグリセリド血症及び/又は肥満）、心血管疾患（例えば、アテローム硬化症）及び高コレステロール血症の処理において高い可能性を有する効果的なトリグリセリド及び/又はコレステロース及び/又はグルコース低減薬剤の発見を導くことを示す。
【００１３】
臨床額的に利用できるPPARγアゴニスト（ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）は、血液グルコースを低め、そしてII型糖尿病患者におけるインスリン耐性を改良するが、しかし同時に、それらはまた、そのような化合物の利用性を制限する、体重増加、貧血及び水腫を誘発することが報告されている。
【００１４】
N−（２−ベンゾイルフェニル）−L−チロシン誘導体は、Henkel など. J.Med Chem. (1998), 41 (25), 5020-5036, Collins など. J. Med Chem. (1998), 41 (25), 50375054, Cobb など. J. Med Chem. (1998), 41 (25), 5055-5069, Davis など. Tetrahedron (1999), 55 (39), 11653-11668, WO 9429285, 及びまた WO 9731907に記載されており、ここで前記誘導体は、有能且つ選択的なPPARγアゴニストであるとして記載されている。
【発明の開示】
【００１５】
本発明は、部分的PPARγアゴニスト活性を示すビニルN−（２−ベンゾイルフェニル）−L−チロシン誘導体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
定義：
本明細書を通して与えられる構造体においては、次の用語は、下記のような示される意味を有する：
用語“C1-6−アルキル”とは、本明細書において使用される場合、示される数の炭素原子を有する線状又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素鎖を、単独で又は組合して表す。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００１７】
用語“C3-6−シクロアルキル”とは、本明細書において使用される場合、、示される数の炭素原子を有する飽和単環の炭化水素を、単独で又は組合して表す。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００１８】
用語“C3-6−アルケニル”とは、本明細書において使用される場合、２〜特定される数の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン性不飽和の枝分かれ鎖又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例は、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００１９】
用語“C2-6−アルキニル”とは、本明細書において使用される場合、２〜特定される数の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する不飽和の枝分かれ鎖又は直鎖炭化水素基を表す。そのような基の例は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００２０】
用語“C1-6−アルコキシ”とは、本明細書において使用される場合、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して結合される直鎖又は枝分かれ鎖の形状を、単独でまたは組合して現す。線状アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及び同様のものである。枝分かれ鎖のアルコキシの例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ及び同様のものである。
【００２１】
用語“C3-6−シクロアルコキシ”とは、本明細書において使用される場合、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して結合される示される数の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を、単独で又は組合して表す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及び同様のものである。
【００２２】
用語“C1-6−アルキルチオ”とは、本明細書において使用される場合、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有する二価の硫黄原子を通して結合され、そして１〜６個の炭素原子を有するC1-6−アルキル基を含んで成る直鎖又は枝分かれ鎖の１価置換基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ及び同様のものを、単独で又は組合せて意味する。
【００２３】
用語“C3-6−シクロアルキルチオ”とは、本明細書において使用される場合、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有する二価硫黄原子を通して結合される、示される数の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を、単独で又は組合せて示す。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ及び同様のものである。
【００２４】
用語“C1-6−アルキルアミノ”とは、本明細書において使用される場合、窒素原子からの遊離原子価結合を有するアミノを通して結合されるC1-6−アルキル基を含んで成る、直鎖又は枝分かれ鎖の一価置換基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及び同様のものを意味する。
【００２５】
用語“C3-6−シクロアルキルアミノ”とは、本明細書において使用される場合、窒素原子からの遊離原子価結合を有するアミノを通して結合される、示される数の炭素原子を有する飽和単環の炭化水素基、例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及び同様のものを、単独で又は組合せて表す。
用語“アリール”とは、本明細書において使用される場合、芳香族単環の又は芳香族融合された二又は三環の炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、及び同様のものを意味する。
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
【００２６】
用語“C1-6−ジアルキルアミノ”とは、本明細書において使用される場合、２個の水素原子が独立して、示される数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭化水素により置換されているアミノ基、例えばジメチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N−（ｎ−ブチル）−N−メチルアミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ及び同様のものを包含する。
用語“アシル”とは、本明細書において使用される場合、カルボニル基を通して結合されるC1-6−アルキル基を含んで成る一価の置換基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル同様のものを意味する。
【００２７】
用語“ヘテロアリール”とは、本明細書において使用される場合、５〜７員の単環式芳香族系、又は８〜10員の二環式芳香族系、又は窒素、酸素及び硫黄から選択された１又は複数のヘテロ原始を含む12〜16員の三環式を含んで成る一価の置換基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、プテリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及び同様のものを、単独で又は組合せて意味する。
【００２８】
用語“ヘテロアリールオキシ”とは、本明細書において使用される場合、酸素原子からのその遊離原子価結合を有する酸素原子に結合される、本明細書において定義されたようなヘテロアリール、例えばピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、インドリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、プテリジニルオキシ、プリニルオキシ、カルバゾリルオキシ、フェナジニルオキシ、フェナントロリニルオキシ、フェノチアゾニルオキシ、フェノキサジニルオキシ及び同様のものを、単独で又は組合せて意味する。
【００２９】
用語“アラルキル”とは、本明細書において使用される場合、芳香族炭化水素により置換された、１〜６個の炭素を含む直鎖又は枝分かれ鎖の飽和炭素鎖、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル及び同様のものを意味する。
用語“アリールオキシ”とは、本明細において使用される場合、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ及び同様のものを意味する。
用語“アラルコキシ”とは、本明細書において使用される場合、芳香族炭化水素により置換されたC1-6アルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、３−フェニルポキシ、１−ナフチルメトキシ、２−（１−ナフチル）エトキシ及び同様のものを意味する。
【００３０】
用語“ヘテロアラルキル”とは、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基により置換された、１〜６個の炭素を含む直鎖又は枝分かれ鎖の炭素鎖、例えば（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル及び同様のものを意味する。
【００３１】
用語“ヘテロアラルコキシ”とは、本明細書において使用される場合、酸素原子からのその遊離原子価結合を有する酸素原子に結合される、本明細書に定義されるようなヘテロアリールアルキル、例えば酸素に結合される、（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリミジル）エチル及び同様のものを意味する。
【００３２】
用語“アリールチオ”とは、本明細書において使用される場合、硫黄原子からのその遊離原子価結合を有するニ価の硫黄原子を通して結合されるアリール基、すなわちC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6−アルコキシにより任意に単−又は多置換されたアリール基、例えばフェニルチオ、（４−メチルフェニル）チオ、（２−クロロフェニル）チオ及び同様のものを、単独で又は組合して意味する。
【００３３】
用語“融合された三環式の環系”とは、本明細書において使用される場合、11〜16の環原子を含む、非芳香族又は芳香族の融合された三環式の環系を、単独で又は組合して言及する。環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される。“融合される三環式の環系”は、結合できる環系のいずれかの原子を通して化合物の残りに結合され得る。
【００３４】
そのような融合される三環式の環系は、アスインダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、チアントレン、キサントレン、フェノキサチン、カルバゾール、カルバゾリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、5H−ジベンゾ[b, f] アゼピン、10, 11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b, f] アゼピン及び同様のものを包含する。
【００３５】
用語“処理”とは、本明細書において使用される場合、そのような状態の処理、予防及び管理を包含する。
ある上記に定義される用語は、上記式（I）において１度よりも多く存在することができ、そしてそのような存在に基づいて、個々の用語は、他の用語とは無関係に定義されるであろう。
【００３６】
発明の記載：
本発明は、下記一般式（I）：
【化１】
2005503377.tif 000002
【００３７】
[式中、Aは、融合された三環式の環系であり、これらは
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-6−アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6−ジアルキルアミノ又はカルボキシ；あるいは
・C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル，C1-6−アルコキシ、C3-6−シクロアルコキシ、C1-6−アルキルチオ、C3-6−シクロアルキルチオ（それらの個々は、ハロゲンにより任意に置換されていてもよく）；あるいは
・アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ（それらの個々は、ハロゲン、ペルハロメチル又はペルハロメトキシにより任意に置換されていてもよい）から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよく；そして
【００３８】
R1及びR2は独立して、水素、ハロゲン、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルコキシ又はC3-6−シクロアルコキシであり；そして
R3及びR4は独立して、水素、又はハロゲンであり；そして
R5は、水素、C1-6−アルキル又はC3-6−シクロアルキルであり；そして
ａは、１、２又は３である]で表される化合物；
又は医薬的に許容できるその塩、又は医薬的に許容できるその溶媒化合物、又はいずれかの互変異形、立体異性体、立体異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又は多形体に関する。
【００３９】
１つの態様においては、本発明は、Aが、融合された三環式の環系であり、これらは
・ハロゲン又はシアノ；あるいは
・C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-6−アルコキシ、C3-6−シクロアルコキシ（それらの個々は、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい）から選択された１又は複数の置換基により任意に置換されていてもよい、式（I）の化合物に関する。
【００４０】
もう１つの態様においては、本発明は、Aが、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい、融合された三環式の環系である式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、Aが、フェノチアジン、フェノキサジン、カルバゾール、カルボリン、ジベンゾ[b、ｆ]アゼピン、10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b、ｆ]アゼピンであり、それらの個々は、ハロゲンにより任意に置換されていてもよい式（I）の化合物に関する。
【００４１】
もう１つの態様においては、本発明は、R1が、Hである式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、R2が水素である式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、R3が水素である式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、R4が、水素である式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、R5が、水素又はC1-6−アルキルである式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、R5が、水素又はメチルである式（I）の化合物に関する。
【００４２】
もう１つの態様においては、本発明は、ａが、２である式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、PPARγアゴニストである式（I）の化合物に関する。
もう１つの態様においては、本発明は、部分的PPARγアゴニストである式（I）の化合物に関する。
【００４３】
本発明の特定の例は、
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸；
【００４４】
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル；
【００４５】
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸、又は医薬的に許容できる酸又は塩基とのその塩、又はいずれかの光学的異性体又は光学的異性体の混合物、例えばラセミ混合物、又はいずれかの互変異形ある。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容できる塩を包含する。そのような塩は、医薬的に許容できる酸付加塩、医薬的に許容できる塩基付加塩、医薬的に許容できる金属塩、アンモニウム及びアルキル化された塩を包含する。酸付加塩は、無機酸及び有機酸の塩を包含する。適切な無機酸の代表的な例は、塩酸、臭酸、ヨウ酸、リン酸、硫酸、硝酸及び同様のものを包含する。
【００４７】
適切な有機酸の代表的な例は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、琥珀酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモール酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、パーコレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート、及び同様のものを包含する。
【００４８】
医薬的に許容できる無機又は有機酸付加塩の例は、引用により本明細書に組み込まれるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙される医薬的に許容できる塩を包含する。金属塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、カルシウム塩及び同様のものを包含する。アミン及び有機アミンの例は、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N, N’−ジベンジルエチレンジアミン、N−ベンジルフェニルエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、グアニジン及び同様のものを包含する。カチオン性アミノ酸の例は、リシン、アルギニン、ヒスチジン及び同様のものを包含する。
【００４９】
医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物と、１〜４当量の塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム及び同様のものを、溶媒、例えばエーテル、THF、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等において反応せしめることによって調製される。溶媒の混合物が使用され得る。有機塩基、例えばリシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアンジン及びそれらの誘導体、等がまた使用され得る。
【００５０】
他方では、適用できる場合、酸付加塩は、溶媒、例えば酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン、等中、塩酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトール酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、琥珀酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸及び同様のものによる処理により調製される。溶媒の混合物もまた使用され得る。
【００５１】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な方法において反応体をそれらの単一の鏡像異性体形で用いることによって、又は試薬又は触媒の存在下でそれらの単一の鏡像異性体形で反応を行うことによって、又は従来の方法により立体異性体の混合物を分解することによって調製され得る。いくつかの好ましい方法は、キラル酸、例えばマンデリン酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸、及び同様のもの、又はキラル塩基、例えばブルシン、（R）−又は（S）−フェニルエチルアミン、キナノキアルカロイド及びそれらの誘導体、及び同様のものにより形成されるジアステレオマーを分解する微生物分解の使用を包含する。
【００５２】
通常使用される方法は、Jaquesなど. “Enantiomer, Racemates and Resolution” (Wiley Interscience, 1981) により提供される。より特定には、式Iの化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸に由来するアミノアルコールによる処理によりジアステレオマーアミドの１：１混合物に転換され得；従来の反応条件が酸をアミドに転換するために使用され得；ジアステレオマーが分別結晶又はクロマトグラフィーにより分解され、そして式（Ia）の化合物の立体異性体は純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することによって調製され得る。
【００５３】
本発明の一部を形成する一般式Iの化合物の種々の多型体は、異なった条件下で、例えば再結晶化のために通常使用される異なった溶媒又はそれらの混合物；異なった温度での結晶化；結晶化の間、非常に早い〜非常に遅い範囲の種々の冷却の態様を用いて、式Iの化合物の結晶化により調製され得る。多型体はまた、化合物の加熱又は溶融、続く徐々の又は早い冷却によっても得られる。多型体の存在は、固体プローブNMR分光計、示差走査熱量計、粉末X−線回折又はそのような他の技法により決定され得る。
【００５４】
本発明はまた、投与に基づいて、薬理学的活性物質になる前、代謝工程による化学的転換を受ける、本発明のプロドラッグも包含する。一般的に、そのようなプロドラッグは、式（I）の必要とされる化合物にインビボで容易に転換できる本発明の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は、例えば”Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物も包含する。
【００５５】
さらに、式Iの本発明の化合物は、核受容体、特にペルオキソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防に使用され得る。
さらなる観点においては、本発明は、I型又はII型糖尿病の処理及び/又は予防方法に関する。
さらなる観点においては、本発明は、I型又はII型糖尿病の処理及び/又は予防のための薬剤の調製のためへの１又は複数の一般Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用に関する。
さらなる観点においては、本発明の化合物は、IGTの処理及び/又は予防のために有用である。
さらなる観点においては、本発明の化合物は、II型糖尿病の処理及び/又は予防のために有用である。
【００５６】
さらなる観点においては、本発明の化合物は、IGTからII型糖尿病への進行の遅延又は防止のために有用である。
さらなる観点においては、本発明の化合物は、非インスリン必要性II型糖尿病からインスリン必要性II型糖尿病への進行の遅延又は防止のために有用である。
もう１つの観点においては、本発明の化合物は、血液グルコース及びトリグリセリドレベルを低め、そして従って、障害、例えば糖尿病及び/又は肥満の処理及び/又は予防のために有用である。
【００５７】
さらにもう１つの観点においては、本発明の化合物は、インスリン耐性（II型糖尿病）、損なわれたグルコース耐性、異常脂血症、X症候群に関連する障害、例えば高血圧、肥満、インスリン耐性、高血糖症、アテローム硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患、心筋虚血症及び他の心血管障害の処理及び/又は予防のために有用である。
さらにもう１つの観点においては、本発明の化合物は、哺乳類細胞、例えばランゲルハンス島のβ細胞におけるアポプトシスを低めることにおいて効果的である。
【００５８】
さらにもう1つの観点においては、本発明の化合物は、ある腎疾患、例えば糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症の処理のために有用である。
さらにもう1つの観点においては、本発明の化合物はまた、痴呆症における認識機能の改善、糖尿病合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の処理、及び骨損失、例えばオステオポローシスの処理のためにも有用である。
本発明の化合物はまた、１又は複数の追加の薬理学的活性物質、例えば抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病について起因するか又はそれに関連する合併症の処理及び/又は予防のための剤、及び肥満に起因するか又はそれに関連する合併症及び障害の処理及び/又は予防のための剤と組合して投与され得る。
従って、本発明のさらなる観点においては、本発明の化合物は、１又は複数の抗肥満剤又は食欲調節剤と組合して投与され得る。
【００５９】
そのような剤は、CART（コケインアンフェタミン調節された転写体）アゴニスト、NPY（神経ペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、MSH（メラノサイト−刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラノサイド−濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストチニン）アゴニスト、
【００６０】
セロトニン再摂取インヒビター、セロトニン及びノルアトレナリン再摂取インヒビター、混合されたセロトニン及びノルアドレナリン作用化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長因子、成長因子放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP２又は３（アンカップリングタンパク質２又は３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ/アミラーゼインヒビター、RXR（レチノイドX受容体）モジュレーター又はTRβアゴニストから成る群から選択され得る。
【００６１】
本発明の１つの態様においては、抗肥満剤はレプチンである。
もう１つの態様においては、抗肥満剤はデキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
もう１つの態様においては、抗肥満剤は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
さらにもう１つの態様においては、抗肥満剤はシブトラミンである。
さらなる態様においては、抗肥満剤はオルリステートである。
【００６２】
もう１つの態様においては、抗肥満剤は、マジンドール又はフェンテルミンである。
適切な抗糖尿病剤は、インスリン、GLP−１（グルカゴン様ペプチド−１）誘導体、例えば引用により本明細書に組み込まれるWO98/08871号（Novo Nordisk A/S）に開示されるそれらのもの、及び経口活性低血糖剤を含んで成る。
【００６３】
経口活性低血糖剤は好ましくは、スルホニルウレア、ブルグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト、例えばWO99/01423号（Novo Nordisk A/S）及びAguron Pharmaceuticals, Inc. に開示されるそれらのもの、GLP−１アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えば引用により本明細書に組み込まれるWO97/26265号及びWO99/03861号（Novo Nordisk A/S）に開示されるそれらのもの、DPP−IV（ジペプチジルペプチダーゼ−IV）インヒビター、糖新生及び/又は糖原分解の刺激に関与する肝酵素のインヒビター、グルコース摂取モジュレーター、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗高脂血症剤及び抗脂血症剤、たとえばHMG CoAインヒビター（スタチン）、食物摂取を低める化合物、RXRアゴニスト、及びβ−細胞のATP−依存性カリウムチャネルに対して作用する剤を含んで成る。
【００６４】
本発明の１つの態様においては、本発明の化合物は、インスリンと組合して投与される。
さらなる態様においては、本発明の化合物は、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピシド又はグリカジドと組合して投与される。
もう１つの態様においては、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合して投与される。
さらにもう１つの態様においては、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパクリニド又はセナグリニドと組合して投与される。
【００６５】
さらなる態様においては、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼインヒビター、例えばミグリトール又はアカルボースと組合して投与される。
もう１つの態様においては、本発明の化合物は、β−細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに対して作用する剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド又はレパグリニドと組合して投与される。
さらに、本発明の化合物は、ナテグリニドと組合して投与され得る。
さらなるもう１つの態様においては、本発明の化合物は、抗高脂血症剤又は抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プロバスタチン、シムバスタチン、プロブコール又はデキストロサイロキシンと組合して投与される。
【００６６】
さらなる態様においては、本発明の化合物は、１種よりも多くの上記化合物と組合して、例えばスルホニルウレア及びメトホルミン、スルホニルウレア及びアカルボース、レパクリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニルウレア、インスリン及びメトホルミン、インスリン、インスリン及びロバスタチン、等と組合して投与される。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、１又は複数の抗高血圧剤と組合して投与され得る。抗高血圧剤の例は、β−ブロッカ−、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ACE（アンギオテンシン転換酵素）インヒビター、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル、カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、及びα−ブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。さらに、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照のこと。
【００６８】
１又は複数の上記化合物及び任意には、１又は複数の追加の薬理学的活性物質と本発明の化合物とのいずれかの適切な組み合わせは、本発明の範囲内であると思われることが理解されるべきである。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式Iの化合物又はそのいずれかの光学又は幾何学的異性体又は互変異体、例えばそれらの混合物、又は医薬的に許容できるその塩、及び１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
【００６９】
さらに、本発明は、核受容体、特にペルオキシソーム増殖体−活性化された受容体（PPAR）により介在される状態の処理及び/又は予防のための医薬組成物の調製のためへの、一般式Iの化合物類、又はそれらの互変異体形、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの医薬的に許容できる塩又は医薬的に許容できるそれらの溶媒化合物の使用に関する。
本発明はまた、上記新規化合物類、それらの誘導体は、それらの類似体、それらの互変異体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの医薬的に許容できる塩又は医薬的に許容できる溶媒化合物の調製方法に関する。
【００７０】
医薬組成物
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤と組合して、１回の又は複数回の用量で投与され得る。本発明の医薬組成物は、Remington：The Science and Practise of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載のような従来の技法に従って、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤、及びいずれかの他の既知のアジュバントにより調製され得る。組成物は、従来の形、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局部適用形で存在することができる。
【００７１】
典型的な組成物は、式Iの化合物又は医薬的に許容できるその酸付加塩、及びキャリヤー又は希釈剤であり得るか又はキャリヤーにより希釈されるか、又はカプセル、サケット、紙又は他の容器の形で存在することができるキャリヤー内に封入され得る医薬的に許容できる賦形剤を含む。組織物を製造する場合、医薬組成物の調製のための従来の技法が使用され得る。例えば、活性化合物が通常、キャリヤーと共に混合され、又はキャリヤーにより希釈され、又はアンプル、カプセル、サケット、紙、又は他の容器の形で存在するキャリヤー内に封入されるであろう。
【００７２】
キャリヤーが希釈剤として作用する場合、それは、活性化合物のためのビークル、賦形剤又は培地として作用する、固体、半固体又は液体材料であろう。活性化合物は、例えばサケットにおける粒状固体容器上に吸着され得る。適切なキャリヤーのいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化されたヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロース、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンである。
【００７３】
同様に、キャリヤー又は希釈剤は、当業者において知られているいずれかの持効性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレート（単独で、又はワックスと混合される）を包含する。配合物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は風味剤も含むことができる。本発明の配合物はまた、当業界において良く知られている方法を用いることによって、患者への投与の後、活性成分のすばやい、持効性の、又は遅延された開放性を付与するよう配合され得る。
【００７４】
医薬組成物は、減菌され、そして所望により、活性化合物と有害的に反応しない、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び/又は着色物質、及び同様のものと共に混合され得る。
投与の経路は、作用の適切な又は所望する部位に活性化合物を効果的に輸送するいずれかの経路、例えば経口、鼻、肺、肺、経皮又は非経口、例えば直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内経路、眼用溶液又は軟膏であり得、そして経口経路が好ましい。
【００７５】
固体キャリヤーが経口投与のために使用される場合、製剤は錠剤化され、粉末又はペレット形で硬質ゼラチンカプセルに配置され得、又はそれはトローチ又はロゼンジの形で存在することができる。液体キャリヤーが使用される場合、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は無菌注射用液体、例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形で存在することができる。
【００７６】
鼻腔投与に関しては、製剤は、エアロゾル適用のために、液体キャリヤー、特に水性キャリヤーに溶解され又は懸濁された式Iの化合物を含むことができる。キャリヤーは、添加剤、例えば溶解剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンを含むことができる。
【００７７】
非経口投与に関しては、ポリヒドロキシ化されたヒマシ油に溶解された活性成分を含む、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が特に適切である。
タルク及び/又は炭水化物キャリヤー又は結合剤、又は同様のものを有する錠剤、糖剤又はカプセルが経口適用のために特に適切である。錠剤、糖剤又はカプセルのための好ましいキャリヤーは、ラクトース、コーンスターチ及び/又はジャガイモスターチを包含する。シロップ又はエリキシルが、甘味ビークルが使用される場合に用いられ得る。
【００７８】
従来の錠剤化技法により調製され得る典型的な錠剤は、次のものを含むことができる：
コア：
活性化合物（遊離化合物又はその塩として）      5mg
コロイド状二酸化珪素（Aerosil）               1.5mg
セルロース、微結晶（Avicel）                  70mg
変性されたセルロースガム（Ac−Di−Sol）       7.5mg
ステアリン酸マグネシウム                      処方に従って
【００７９】
被膜：
HPMC                                          約9mg
★Mywacett 9−40T                             約0.9mg
★：フィルム被膜のために可塑剤として使用されるアシル化されたモノグリセリド。
所望には、本発明の医薬組成物は、追加の薬理学的活性物質、例えば前記に記載されるそれらの物質と共に、式（I）の化合物を含んで成る。
本発明の化合物は、血糖の調節に関連する疾病の処理、予防、排除、緩和又は改善の必要な哺乳類、特にヒトに投与され得る。
そのような哺乳類はまた、動物、家畜、例えば家庭用ペット及び非家畜、例えば野生動物も包含する。
【００８０】
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって効果的である。典型的な経口用量は、約0.001〜約100mg/kg体重/日、好ましくは約0.01〜約50mg/kg体重/日、及びより好ましくは、約0.05〜約10mg/kg体重/日の範囲であり、１日あたり１又は複数回、例えば１〜３回に分けて投与される。正確な用量は、投与される頻度及び態様、処理される対象の性別、年齢、体重及び一般的状態、処理される状態の性質及び重症度、及び処理されるいずれかの付随する疾患及び当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
【００８１】
製剤は便利には、当業者に知られている方法により単位用量形で存在することができる。１日当たり１又は複数回、例えば１日当たり１〜３回の経口投与のための典型的な単位用量形は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、及びより好ましくは、約0.5mg〜約200mgを含むことができる。
本明細書に記載されるいずれかの新規特徴又は特徴の組み合わせは、本発明に必須であると思われる。
本発明は次の代表的な例によりさらに例示されるが、但しそれらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００８２】
出発材料として使用される化合物は、既知の化合物、又はそれ自体知られている方法により容易に調製され得る化合物のいずれかである。化合物の構造は、元素分析（MA）、核磁気共鳴（NMR）、質量分析法（MS）又は旋光性により確かめられる。NMRシフト（δ）は、パートパーミリオン（ppm）で与えられ、そして選択されたピークのみが与えられる。mpは融点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィー処理は、W.C. Stillなど., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 on Merck silica gel 60 (Art 9385) により記載される技法を用いて行われた。旋光性は、Advanced Laser Polarimeter上で測定された。
【００８３】
例に使用されるような略語は、次の意味を有する：
THF：テトラヒドロフラン；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
CDCl3：重陽子化されたクロロホルム；
DMF：N, N−ジメチルホルムアミド；
min：分；
h：時。
【００８４】
一般方法（A）：
段階A：
下記式II：
【化２】
2005503377.tif 000003
【００８５】
[式中、A, R1，R2及びａは上記の通りに定義される]で表される化合物と、下記式IＩI：
【化３】
2005503377.tif 000004
【００８６】
[式中、R3, R4及びR5は上記の通りに定義されるが、但し、R5は水素ではない]で表される化合物とを、Mitsunobu条件下で、試薬、例えばトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレート及び同様のものを用いて反応せしめ、式I（式中、A, R1, R2，R3，R4，R5及びａは上記の通りに定義され、但し、R5は水素ではない）で表される化合物を得る。
【００８７】
一般方法（B）：
段階A：
式II（式中、A, R1，R2及びａは上記の通りに定義される）で表される化合物における−OH官能基を、適切な脱離基（L）、例えばｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole 111, 6/1 b, Thieme-Verlag 1984,4th Ed. , pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1St Ed., pp. 353-363 and J. Org. Chem., Vol. 36 (20), 3044-3045, 197の方法による）、トリフレート及び同様のものに転換し、下記式VI：
【００８８】
【化４】
2005503377.tif 000005
[式中、A, R1，R2，ａ及びLは上記の通りに定義される]で表される化合物を得る。
【００８９】
段階B：
式VI（式中、Lは脱離基、例えばp−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン、トリフレート及び同様のものであり、そしてA, R1，R2及びａは上記の通りに定義される）で表される化合物と、式III（式中、R3, R4，R5及びａは上記の通りに定義されるが、但しR4は水素ではない）で表される化合物とを反応せしめ、式I（式中、A, R1, R2，R3，R4，R5及びａは上記の通りに定義されるが、但しR4は水素ではない）で表される化合物を得る。
【００９０】
一般方法（C）：
段階A：
式I（式中、A, R1, R2，R3，R4，R5及びａは上記の通りに定義されるが、但しR4は水素ではない）で表される化合物の化学的又は酵素的鹸化により、式I（式中、A, R1, R2，R3，R4，R5及びａは上記の通りに定義されるが、但し、R4は水素である）で表される化合物を得る。
【００９１】
例１（一般方法（A））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル：
【化５】
2005503377.tif 000006
【００９２】
段階A：
無水THF (10ml) 中、２−フェノキサジン−10−イル−エタノール（114mg、0.5mモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（197mg、0.75mモル）を添加した。その混合物を氷上で冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート（130mg、0.75mモル）、続いて（S）−２−（２−ベンゾイルオキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（282mg、0.75mモル）を添加した。この混合物を、0℃で1.5時間、及び室温で16時間、攪拌した。反応混合物を、水により希釈し、そして生成物をジクロロメタン（×３）により抽出した。
【００９３】
有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。次に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し（溶離剤：ジクロロメタン）、235mg（80％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCL3) : 63. 12 (1H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.70 (3H, s), 3.94 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.40 (1 H, q), 6.54-6. 70 (8H, m), 6.73-6. 8.5 (4H, m), 7.18 (2H, d), 7.34 (1H, t), 7.40-7. 55 (4H, m), 7.60 (2H, d)。
【００９４】
例２（一般方法（C））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸：
【化６】
2005503377.tif 000007
【００９５】
段階A：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−フェノキサジン−10−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル（例１）（230mg、0.39mモル）を、温エタノール（12.5ml）に溶解した。１NのNaOH（4.2ml）を添加し、そしてその混合物を45分間、還流下で攪拌した。その混合物を真空下で濃縮した。水（10ml）及びジクロロメタン（25ml）を添加した。その混合物を１NのHCl（７ml）により中和した。水性相を単離し、そしてジクロロメタン（×２）により抽出した。
【００９６】
有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：酢酸エチル/メタノール（40：１））、210mg（94％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCI3) : 63. 13 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 3.80 (2H, t), 4.00 (2H, t), 4.31 (1H, t), 6.436.60 (8H, m), 6.63-6. 73 (4H, m), 7.12 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.30-7. 44 (4H, m), 7.50 (2H, d), 8.75 (1H, bs)。
【００９７】
例３（一般方法（A））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化７】
2005503377.tif 000008
【００９８】
段階A：
無水THF (10ml) 中、２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エタノール（133mg、0.48mモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（189mg、0.72mモル）を添加した。その混合物を氷上で冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート（125mg、0.72mモル）、続いて（S）−２−（２−ベンゾイルオキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（200mg、0.53mモル）を添加した。この混合物を、0℃で1.5時間、及び室温で100時間、攪拌した。反応混合物を、水により希釈し、そして生成物をジクロロメタン（×３）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。次に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し（溶離剤：ジクロロメタン）、232mg（７６％）の標記化合物を得た。
【００９９】
1H NMR (CDCL3) : 63. 12 (1H, dd), 3.22 (1H, dd), 3.70 (3H, s), 4.20 (4H, s), 4.39 (1H, q), 6.55 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.79 (2H, d), 6.83-6. 95 (4H, m), 7.00 (1H, d), 7.05-7. 15 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.32 (1H, t), 7.38-7. 53 (4H, m), 7.58 (2H, d), 8.90 (1H, d)。
【０１００】
例４（一般方法（C））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸：
【化８】
2005503377.tif 000009
【０１０１】
段階A：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（２−クロロ−フェノチアジン−10−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（例３）（230mg、0.36mモル）を、温エタノール（11.8ml）に溶解した。１NのNaOH（3.9ml）を添加し、そしてその混合物を45分間、還流下で攪拌した。その混合物を真空下で濃縮した。水（10ml）及びジクロロメタン（25ml）を添加した。その混合物を１NのHCl（７ml）により中和した。水性相を単離し、そしてジクロロメタン（×２）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：酢酸エチル/メタノール（40：１））、140mg（63％）の標記化合物を得た。
【０１０２】
1H NMR (CDCL3)： 63. 08 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 4. 18 (4H, s), 4.37 (1H, t), 6.55 (1H, t), 6.61 (1H, d), 6.75 (2H, d), 6.83-7. 00 (5H, m), 7.05-7. 22 (4H, m), 7.30 (1H, t), 7.35-7. 50 (4H, m), 7.55 (2H, d), 8.83 (1 H, bs)。
【０１０３】
例５（一般方法（A））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化９】
2005503377.tif 000010
【０１０４】
段階A：
無水THF (５ml) 中、２−β−カルボリン−９−イル−エタノール（51mg、0.24mモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（105mg、0.40mモル）を添加した。その混合物を氷上で冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート（70mg、0.40mモル）、続いてTHF（1ml）中、（S）−２−（２−ベンゾイルオキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（200mg、0.53mモル）の溶液を添加した。この混合物を、0℃で1.5時間、及び室温で120時間、攪拌した。
【０１０５】
その反応混合物に、トリフェニルホスフィン（53mg、0.20mモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（35mg、0.20mモル）を添加し、そしてその混合物をさらに84時間、攪拌した。反応混合物を、水により希釈し、そして生成物をジクロロメタン（×３）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。次に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製した（溶離剤：ジクロロメタン）。
【０１０６】
例６（一般方法（C））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸：
【化１０】
2005503377.tif 000011
【０１０７】
段階A：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−β−カルボリン−９−イル−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（例５）を、例2に記載されるのと同じ方法により加水分解し、標記化合物３mgを得た。
【０１０８】
例７（一般方法（A））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル：
【化１１】
2005503377.tif 000012
【０１０９】
段階A：
無水THF (15ml) 中、２−カルバゾール−９−イル−エタノール（211mg、1.0mモル）の溶液に、窒素雰囲気下で、無水THF (15ml) 中、（S）−２−（２−ベンゾイルオキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（375mg、1.0mモル）の溶液を添加した。その混合物を氷上で冷却し、そしてトリブチルホスフィン（504mg、2.7mモル）及び、アゾジカルボン酸ジピペリジド（604mg、2.4mモル）を添加した。この混合物を、0℃で16時間攪拌した。
【０１１０】
その反応混合物を、水により希釈し、そして生成物を酢酸エチル（×３）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。次に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し（溶離剤：トルエン/酢酸エチル（８：１））、500mg（83％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCL3) : δ3. 04 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.63 (3H, s), 4.17 (2H, t), 4.33 (1H, q), 4.55 (2H, t), 6.52 (1H, t), 6.58 (1H, d), 6.65 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.10-7. 30 (4H, m), 7.30-7. 48 (8H, m), 7.53 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.85 (1 H, d)。
【０１１１】
例８（一般方法（C））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸：
【化１２】
2005503377.tif 000013
【０１１２】
段階A：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−カルバゾイル−９−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル（例７）（500mg、0.88mモル）を、メタノール（15ml）及びTHF(6ml)の温混合液に溶解した。１NのNaOH（7.0ml）を添加し、そしてその混合物を室温で１時間、攪拌した。その混合物を真空下で濃縮した。水及び酢酸エチルを添加し、そしてその混合物を１NのHClにより酸性化した。水性相を単離し、そして酢酸エチル（×２）により抽出した。
【０１１３】
有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、標記化合物600mgを得た。
1H NMR (CDCI3) : 93. 05 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 4.08 (2H, t), 4.32 (1H, t), 4.50 (2H, t), 6.50 (1H, t), 6.54-6. 67 (3H, m), 7.05 (2H, d), 7.13-7. 23 (2H, m), 7.27 (1H, t), 7.30-7. 48 (8H, m), 7.53 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.82 (1H, bs), 10.43 (1H, bs)。
【０１１４】
例９（一般方法（A））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル：
【化１３】
2005503377.tif 000014
【０１１５】
段階A：
無水THF (５ml) 中、２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エタノール（57mg、0.24mモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（105mg、0.40mモル）を添加した。その混合物を氷上で冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート（70mg、0.40mモル）続いて、THF (１ml) 中、（S）−２−（２−ベンゾイルオキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.26mモル）の溶液を添加した。この混合物を、0℃で1.5時間及び室温で120時間、攪拌した。その反応混合物に、さらにトリフェニルホスフィン（53mg、0.20mモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（35mg、0.20mモル）を添加し、そしてその混合物を、さらに80時間、攪拌した。
【０１１６】
その反応混合物を、水（10ml）により希釈し、そして生成物をジクロロメタン（25ml×２）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。次に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し（溶離剤：ジクロロメタン）、105mg（73％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCL3) : 9 3. 09 (1H, dd), 3.19 (1H, dd), 3. 68 (3H, s), 4.00-4. 15 (4H, m), 4.35 (1H, q), 6.57 (1H, t), 6.61 (1H, d), 6.72 (2H, s), 6.73 (2H, d), 6.95-7. 18 (8H, m), 7.20-7. 35 (3H, m), 7.39-7. 53 (4H, m), 7.59 (2H, d), 8.88 (2H, d)。
【０１１７】
例10（一般方法（C））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸：
【化１４】
2005503377.tif 000015
【０１１８】
段階A：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−[４−（２−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル−エトキシ）−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル（例９）（100mg、0.17mモル）を、温エタノール（5.5ml）に溶解した。１NのNaOH（1.8ml）を添加し、そしてその混合物を45分間、還流下で攪拌した。その混合物を真空下で濃縮した。水（10ml）及びジクロロメタン（25ml）を添加した。その混合物を１NのHCl（７ml）により中和した。水性相を単離し、そしてジクロロメタン（×２）により抽出した。
【０１１９】
有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：酢酸エチル/メタノール（40：１））、59mg（59％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCI3) : 5 3. 08 (1H, dd), 3.23 (1H, dd), 3.97-4. 11 (4H, m), 4.35 (1H, t), 6.57 (1H, t), 6.62 (1 H, d), 6.70 (2H, s), 6.70 (2H, d), 6.93-7. 25 (11 H, m), 7.32 (1 H, t), 7.36-7. 53 (4H, m), 7.58 (2H, d), 8.80 (1 H, bs)。
【０１２０】
例11（一般方法（A））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
【化１５】
2005503377.tif 000016
【０１２１】
段階A：
無水THF (５ml) 中、２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エタノール（57mg、0.24mモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（95mg、0.36mモル）を添加した。その混合物を氷上で冷却し、そしてジエチルアゾジカルボキシレート（63mg、0.36mモル）続いて、（S）−２−（２−ベンゾイルオキシ−フェニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.26mモル）を添加した。この混合物を、0℃で1.5時間及び室温で12４時間、攪拌した。その反応混合物に、さらにトリフェニルホスフィン（47mg、0.18mモル）及びジエチルアゾジカルボキシレート（31mg、0.18mモル）を添加し、そしてその混合物を、さらに３時間、攪拌した。
【０１２２】
その反応混合物を、水（10ml）により希釈し、そして生成物をジクロロメタン（25ml×２）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。次に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理により精製し（溶離剤：ジクロロメタン）、82mg（５７％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCL3) : 63. 03-3.22 (6H, m), 3.68 (3H, s), 4.00 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.35 (1H, q), 6.54 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.85-6. 95 (2H, m), 7.02-7. 14 (8H, m), 7.30 (1H, t), 7.35-7. 53 (4H, m), 7.58 (2H, d), 8.88 (1 H, d)。
【０１２３】
例12（一般方法（C））：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸：
【化１６】
2005503377.tif 000017
【０１２４】
段階A：
（S）−２−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−（４−[２−（10，11−ジヒドロ−ジベンゾ[b, f]アゼピン−５−イル）−エトキシ]−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（例11）（80mg、0.13mモル）を、温エタノール（4.5ml）に溶解した。１NのNaOH（1.5ml）を添加し、そしてその混合物を45分間、還流下で攪拌した。その混合物を真空下で濃縮した。水（10ml）及びジクロロメタン（25ml）を添加した。その混合物を１NのHCl（７ml）により中和した。
【０１２５】
水性相を単離し、そしてジクロロメタン（×２）により抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：酢酸エチル/メタノール（40：１））、23mg（３１％）の標記化合物を得た。
1H NMR (CDCI3) : 9 3. 05 (1H, dd), 3.12 (4H, s), 3.23 (1H, dd), 3.97 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.35 (1H, t), 6.53-6. 63 (2H, m), 6.70 (2H, d), 6.87-6. 95 (2H, m), 7.03-7. 18 (8H, m), 7.32 (1H, t), 7.38-7. 53 (4H, m), 7.57 (2H, d), 8.82 (1 H, bs)。
【０１２６】
薬理学的方法：
インビトロPPARα、PPARγ及びPPARδ活性化活性：
PPAR過渡的トランス活性化アッセイは、それぞれ、キメラ試験タンパク質及びレポータータンパク質をコードする２種のプラスミドのヒトHEK293細胞中への過渡的トランスフェクションに基づかれた。前記キメラ試験タンパク質は、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合ドメイン（LBD）への、酵母GAL4転写因子からのDNA結合ドメイン（DBD）の融合体であった。PPAR− LBD成分は、リガンド結合ポケットの他にまた、PPARリガンド依存性転写因子としての前記融合タンパク質の機能を可能にする生来の活性化ドメイン（活性化機能２＝AF2）も含んだ。
【０１２７】
GAL4 DBDは、キメラタンパク質のGal4エンハンサー（HEK293細胞には存在しない）のみへの結合を指図するであろう。レポータープラスミドは、ホタルルシフェラーゼタンパク質の発現を駆動するGal4エンハンサーを含んだ。トランスフェクションの後、HEK293細胞は、GAL4−DBD−PPAR−LBD融合タンパク質を発現した。融合タンパク質は、順に、ルシフェラーゼ発現を制御するGal4エンハンサーに結合し、そしてリガンドの不在下では何もしない。PPARリガンドの細胞への添加に基づいて、ルシフェラーゼタンパク質は、PPARタンパク質の活性化に対応する量で生成されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質の添加の後、発光により測定される。
【０１２８】
細胞培養及びトランスフェクション：
HEK293細胞を、DMEM＋10％FCSにおいて増殖した。トランスフェクションで50−80％の集密性を得るために、トランスフェクションの前、細胞を96−ウェルプレートに接種した。0.64μgのpM1α/γLBD、0.1μgのpCMVβGal、0.08μgのpGL2（Ga14）5及び0.02μgのpADVANTAGEを含む、合計0.8μgのDNAをウェルに、FuGeneトランスフェクション試薬を用いて、その製造業者の説明書（Roche）に従ってトランスフェクトした。細胞は48時間、タンパク質の発現を可能にされ、続いて化合物が添加された。
【０１２９】
プラスミド：
ヒトPPARα、γ及びδを、それぞれ肝臓、脂肪組織及び胎盤からのmRNAの逆転写により合成されたcDNAを用いてPCR増幅により得た。増幅されたcDNAを、pCR2.１中にクローン化し、そして配列決定した。個々のPPARイソフォームのリガンド結合ドメイン（LBD）を、PCRにより生成し（PPARα：aa167−C−末端；PPARγ：aa165−C−末端；PPARδ：aa128−C−末端）、そしてプラスミドpM1αLBD、pM1γLBD及びpM1δを生成するベクターpM1（Sadowskiなど. (1992), Gene118, 137）中にフラグメントを整合してサブクローニングすることによってGAL4に融合した。
【０１３０】
融合の確認を、配列決定により確かめた。レポーターを、Gal4認識配列（５×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)）(Websterなど. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)の５個の反復体をコードするオリゴヌクレオチドをベクターpGL2プロモーター（Promega）中に挿入することによって、構成し、pGL2（Ga14）5を生成した。pCMVβGalはClontechから購入され、そしてpADVANTTAGEはPromegaから購入された。
【０１３１】
インビトロトランス活性化アッセイ：
化合物：
すべての化合物は、DMSOに溶解され、そして細胞への添加に基づいて１：1000に希釈された。化合物を、0.001〜300μMの範囲の濃度で４重反復して試験した。細胞を、24時間、化合物により処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。個々の化合物は、少なくとも2つの別々の実験において試験された。
【０１３２】
ルシフェラーゼアッセイ：
試験化合物を含む培地をアスピレ−トし、そして１mMのMg2+及びCa2+を含むPBS100μlを個々のウェルに添加した。ルシフェラーゼアッセイを、LucLiteキットを用いて、製造業者の説明書（Packard Instruments）に従って行った。発光を、Packard LumiCounter 上で計数することによって定量化した。
β−ガラクトシダーゼ活性を測定するために、個々のトランスフェクション溶解物からの上清液25μlを、新しいマイクロプレートに移した。β−ガラクシダーゼアッセイを、Promegaからのキットを用いて、マイクロウェルプレートにおいて行い、そしてLabsystems Ascent Multlscanリーダー上で読み取った。β−ガラクトシダーゼデータを用いて、ルシフェラーゼデータを標準化した（トランスフェクション効能、細胞増殖、等）。
【０１３３】
統計学的方法：
化合物の活性を、処理されていないサンプルに比較しての誘発倍率として計算する。個々の化合物に関しては、効力（最大活性）を、PPARαについてはWy14,643、PPARγについてはRosiglitazone及びPPARδについてはCarbacyclinに比較して、相対的活性として与える。EC50は、観察される最大活性の50％を付与する濃度である。EC50値を、GraphPad PRISM3.02 (GraphPad Software, San Diego, CA) を用いて非線状回帰を通して計算した。結果は、平均±SDとして表された。
【国際公開パンフレット】
2005503377.tif 000019
2005503377.tif 000020
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【国際調査報告】
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2005503377.tif 000057
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