(57)【要約】ビシクロ[3.1.0]ヘキサン含有部分を有する新規なオキサゾリジノンであって、それは、多種耐性ブドウ状球菌、連鎖状球菌およびエンテロコッカスの如き好気性および嫌気性病原体、バクテロイデスssp.、クロストリジウムssp.並びにミクロバクテリウム  ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)の如き抗酸微生物およびその他のミクロバクテリウムの種に対して有効である。この化合物は、構造式I、その光学的対掌体、ジアステレオマー、又は調薬的に受容可能な塩またはそのエステルで表され、種々のR1、R2、R3、R4a、A、Ar、HAr、ｎ、rおよびｓが定義されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物：
【化１】
2005503435.tif 000029
（式中、
Aは、C（---が存在する場合）、CH、又はN（---が存在しない場合）を表し、
---は結合を表し、
Rは水素またはC1-6アルキルを表し、
R1およびR2は、それぞれ、
i)  水素
ii)  NR5R6
iii)  CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14,
iv)  C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、NHC(=X1)N(R13)2、(C=NH)R7、N(R13)C(=X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14または(C1-6アルキル)CN、CN、CH=C(R)2、OH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NHC(=X1)R13；
v)
【化２】
2005503435.tif 000030
または
vi) １〜３個のR7で置換されてもよいC5-10 複素環であって、それは炭素またはヘテロ原子の何れかに結合している、
を表わし；
【化３】
2005503435.tif 000031
は、アリール、またはヘテロアリール、複素環、複素環基ないし複素環式基を表わし；
Rxは、水素またはC1-6アルキルを表わし；
R3は、
i)  NH(C=X2)R12、
ii)  NHSO2R14、
iii)  NH(CH2)0-4アリール、
iv)  NH(CH2)0-4ヘテロアリール、
v)  S(CH2)0-4アリール、
vi)  S(CH2)0-4ヘテロアリール、
vii)  O(CH2)0-4アリール、または
viii)  O(CH2)0-4ヘテロアリール
を表わし；
R4およびR4aは、それぞれ
i)  水素
ii)  ハロゲン
iii)  C1-6アルコキシ、または
iv)  C1-6アルキル
を表わし、
rおよびｓは、それぞれ１〜３であり、ただし、(R4a)sおよび(R4)rがArまたはHAr環に結合している場合、rおよびｓの合計は４またはそれ以下である；
R5およびR6は、それぞれ
i)  水素
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルおよびピリジンは、ハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、C1-6アシルオキシ、アルアルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  C1-6アルキルスルホニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシまたはフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
v)  アリルスルホニルであって、ハロゲン、C1-6アルコキシ、OHまたはC1-6アルキルの１〜３個で置換されてもよく；
vi)  C1-6アルコキシカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
vii)  アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニルまたはC1-6ジアルキルアミノカルボニルであって、上記アルキル基は、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシまたはフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく；
viii)  ５ないし６員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アルキルは、ハロゲンまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
ix)  C3-6シクロアルキルカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシまたはCNの１〜３個の基で置換されてもよく；
x)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノまたはC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよく；
xi)  ピロリルカルボニルであって、１〜３個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
xii)  C1-2アシルオキシアセチルであって、アシルはアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、4-モルホリノ、4-アミノフェニル、4-(ジアルキルアミノ)フェニル、4-(グリシルアミノ)フェニルで置換されてもよい；
を表わすか、または
R5およびR6は、間に入る原子と共に、O、S、SO、SO2、N、またはNR8からそれぞれ選択された１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環を形成することができ；
R7は、
i) 水素、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、アルケニル、
ii)  アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、またはC1-2 アルコキシアミノであって、それらのすべては、窒素の上にC1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、またはC1-6アルコキシカルボニルが置換されることができ、上記アシルおよびアルキルスルホニルは、１〜２個のハロゲンまたはOHで置換されてもよく；
R8およびR9は、それぞれ、
i)  H、CN、
ii)  C1-6アルキルであって、１〜３個のハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ、またはアミノで置換されてもよく；
iii)  フェニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよい、
を表わすか；または
R7およびR8は共に、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子が介在してもよい３〜７員環を形成することができ；
X1は、O、S、NR13、NCNまたはNSO2R14を表わし；
X2は、O、S、NHまたはNSO2R14を表わし；
R10は、水素、C1-6アルキルまたはCO2R15を表わし；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ハロゲン、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルコキシ、OHまたはCF3；NH-C1-6アルキル、またはN(C1-6アルキル)2を表わし、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OHまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
R12は、水素、C1-6アルキル、NH2、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシまたはC1-6ジアルキルアミノを表わし、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OHまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
各R13は、それぞれ、水素、C1-6アルキル、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、C1-6アルキルS(O)R、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-6アシル、またはO、S、SO、SO2、NHおよびNR8から選択された１〜４個のヘテロ原子が介在してもよい３〜７員炭素環を表わし、ここで、上記C1-6アルキルまたはC1-6アシル基は、それぞれ、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)2、CO2R、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、またはC1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
２つの基R13が、同一原子または２つの隣接する原子に結合する場合には、それらは共に、O、S、SO、SO2、NHおよびNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子が介在してもよい３〜７員環を形成してもよく；
R14は、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、5〜6員複素環、またはフェニルを表わし、上記フェニルおよび複素環は、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、および／またはアミノの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アミノおよびヒドロキシは、アミノまたはヒドロキシ保護基によって保護されていてもよく；
R15は、C1-6アルキルまたはベンジルであって、上記ベンジルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
m、n、およびqは、０〜１を表わす。）
その鏡像体、ジアステレオマー、調剤的に受容可能な塩、水和物またはその医薬前駆体。
【請求項２】
AがCHである請求項１の化合物。
【請求項３】
AがCであって、---が存在する請求項１の化合物。
【請求項４】
AがNである請求項１の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が、それぞれ、H、NR5R6 、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2またはCR7R8R9を表す請求項１の化合物。
【請求項６】
【化４】
2005503435.tif 000032
がフェニル、ピリジン、ピリミジン、またはピペリジンである請求項１の化合物。
【請求項７】
R1およびR2の一方がHであり、他方がNR5R6である請求項５の化合物。
【請求項８】
R1およびR2の一方がHであり、他方がCNである請求項５の化合物。
【請求項９】
R5およびR6が、それぞれ
i)  水素
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルおよびピリジンは、１〜３個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、アルアルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノまたはC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよい、
である請求項１の化合物。
【請求項１０】
X1がOを表わす請求項１の化合物。
【請求項１１】
R1及びR2の一方が水素で、他方が
【化５】
2005503435.tif 000033
（式中、R10、X1、m、q及びR11は請求項１に記載のものと同様である。）
である請求項１の化合物。
【請求項１２】
下記構造式IIで示される請求項１の化合物。
【化６】
2005503435.tif 000034
（式中、R1、R2、R3、R4、R4a、及びRxは請求項１に記載のものと同様であリ、AはNである。）
【請求項１３】
R1およびR2が、それぞれ、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2またはCR7R8R9を表し、
【化７】
2005503435.tif 000035
がフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである請求項１２の化合物。
【請求項１４】
R1およびR2の一方がHであり、他方がNR5R6である請求項１３の化合物。
【請求項１５】
R1およびR2の一方がHであり、他方がCNである請求項１３の化合物。
【請求項１６】
下記構造式IIで示される請求項１の化合物。
【化８】
2005503435.tif 000036
（式中、R1、R2、R3、R4、R4a及びRxは前記と同様であリ、AはCであって、---が存在する。）
【請求項１７】
R1およびR2が、それぞれ、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2またはCR7R8R9を表し、
【化９】
2005503435.tif 000037
がフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである請求項１６の化合物。
【請求項１８】
R1およびR2の一方がHであり、他方がNR5R6である請求項１７の化合物。
【請求項１９】
R1およびR2の一方がHであり、他方がCNである請求項１７の化合物。
【請求項２０】
下記構造式IIIa又はIIIb で示される請求項１の化合物。
【化１０】
2005503435.tif 000038
（式中、R1、R2、R3、R4、R4a、及びRxは前記と同様であリ、AはNである。）
【請求項２１】
R1およびR2が、それぞれ、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2またはCR7R8R9を表し、
【化１１】
2005503435.tif 000039
がフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである請求項２０の化合物。
【請求項２２】
R1およびR2の一方がHであり、他方がNR5R6である請求項２１の化合物。
【請求項２３】
R1およびR2の一方がHであり、他方がCNである請求項２１の化合物。
【請求項２４】
下記構造式IIIa又はIIIb で示される請求項１の化合物。
【化１２】
2005503435.tif 000040
（式中、R1、R2、R3、R4、R4a及びRxは前記と同様であリ、AはCであって、---が存在する。）
【請求項２５】
R1およびR2が、それぞれ、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2またはCR7R8R9を表し、
【化１３】
2005503435.tif 000041
がフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピペリジンである請求項２４の化合物。
【請求項２６】
R1およびR2の一方がHであり、他方がNR5R6である請求項２５の化合物。
【請求項２７】
R1およびR2の一方がHであり、他方がCNである請求項２５の化合物。
【請求項２８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(3-イソキサゾリル)オキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ベンゾイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-フェニルスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メタンスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[4-[1-(5(S)-アセチルアミノメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ]フェニル-(1α,5α,6α)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メチルピリジニウム・ブロミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N′,N″-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ］-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-グアニジノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ジメチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(E)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(Z)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(メトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(カルボキシルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[((5S)-3-{4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド・塩酸塩、
N-[((5S)-3-{4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1R,5R,6S)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1S,5S,6R)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,5R,6S)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1S,5S,6R)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,4α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,4β,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,4α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,4β,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(E)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)アミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(Z)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)アミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(メトキシ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(ジメチルアミノ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(3-(ジメチルアミノ)プロポキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-(4-モルホリニル)イミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-t-ブトキシカルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-カルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(5-テトラゾリルメトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド・N-オキシド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-エテニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ-1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシアセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(シアノメチルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルチオ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルフィニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルホニル)エトキシ]イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシエチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピラジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリミジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(4-アミノピリミジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(メトキシチオカルボニル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(イソキサゾール-3-イル)オキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(イソキサゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(イソキサゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、または
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(ピリジン-2-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン
である化合物。
【請求項２９】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-シアノ-1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＡ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＡ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＢ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＢ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-シアノ-2-ジメチルアミノ)エテン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、または
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
よりなる群から選択された化合物。
【請求項３０】
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[2-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシイミノ)メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、または
N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド
よりなる群から選択された化合物。
【請求項３１】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,3α,5α,6α)-6-チオカルバモイルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、または
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン
よりなる群から選択された化合物。
【請求項３２】
請求項１の化合物と調剤的に受容可能なキャリアとの組合せよりなる医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１の化合物を調剤的に受容可能なキャリアと組合せることによって製造された医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１の化合物の有効量をバクテリア性感染症の患者に投与することよりなる、哺乳類のバクテリア性感染症を治療または予防する方法。
【請求項３５】
Aが窒素原子であり、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが、6-アミノ置換基をもつ場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が
１）保護された6-アミノ基をもつ3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、ニトロ基および脱離基をもつアリールまたはヘテロアリール化合物と反応させ、
２）工程１からの生成物を相当するアミノ化合物に還元し、そして得られるアミノ基を保護し、
３）工程２からの保護されたアミノアリールまたはヘテロアリール生成物を強塩基と反応させ、次いでグリシジルエステルと縮合させて、5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを生成物として生成し、
４）工程３からの5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを、まず、ヒドロキシ基を活性化された脱離基に変換し、該脱離基をアジ化ナトリウムで置き換え、次いで得られる5-アジドオキサゾリジノンをアミンに還元することによって、5-アミノメチルオキサゾリジノンに変換し、そして
５）工程４からの5-アミノオキサゾリジノンをアシル化し、そしてアミノ置換基をR3に変換する、
ことよりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項３６】
工程５からの生成物を、更に還元的アルキル化またはアシル化することよりなる請求項３５による方法。
【請求項３７】
工程２からの保護されたアミノアリールまたはヘテロアリール生成物を、強塩基との反応後、ラセミグリシジルエステルと反応させてラセミオキサゾリジノンを製造する請求項３５による方法。
【請求項３８】
工程２からの保護されたアミノアリールまたはヘテロアリール生成物を、強塩基との反応後、キラルグリシジルエステルと反応させてキラルオキサゾリジノンを製造する請求項３７による方法。
【請求項３９】
キラルグリシジルエステルが、R-グリシジルエステルである請求項３８による方法。
【請求項４０】
キラルグリシジルエステルが、S-グリシジルエステルである請求項３８による方法。
【請求項４１】
Aが窒素原子であり、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが6-炭素置換基をもつ場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が
１）保護された6-ヒドロキシルまたは6-アルキル置換基をもつ3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、ニトロ基および脱離基をもつアリールまたはヘテロアリール化合物と反応させ、
２）工程１からの生成物を相当するアミノ化合物に還元し、そして得られるアミノ基を保護し、
３)工程２からの保護されたアミノアリールまたはヘテロアリール生成物を強塩基と反応させ、次いでグリシジルエステルと縮合させて、5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを生成物として生成し、
４）工程３からの5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを、まず、ヒドロキシ基を活性化された脱離基に変換し、該脱離基をアジ化ナトリウムで置き換え、次いで得られるアジドオキサゾリジノンをアミンに還元することによって、5-アミノメチルオキサゾリジノンに変換し、そして
５）工程４からの5-アミノオキサゾリジノンをアシル化し、そしてアミノ置換基をR3に変換する、
ことよりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項４２】
工程２からの保護されたアミノアリールまたはヘテロアリール生成物を、強塩基との反応後、ラセミグリシジルエステルと反応させてラセミオキサゾリジノンを製造する請求項４１による方法。
【請求項４３】
工程２からの保護されたアミノアリールまたはヘテロアリール生成物を、強塩基との反応後、キラルグリシジルエステルと反応させてキラルオキサゾリジノンを製造する請求項４１による方法。
【請求項４４】
キラルグリシジルエステルが、R-グリシジルエステルである請求項４３による方法。
【請求項４５】
キラルグリシジルエステルが、S-グリシジルエステルである請求項４３による方法。
【請求項４６】
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが6-位に保護されたヒドロキシル基をもつ場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が
１）保護基を除去して遊離ヒドロキシル基とし、
２）ヒドロキシル基を脱離基に変換することによって、求核置換基によるヒドロキシル基置換を活性化させ、そして
３)工程２からの生成物を反応させて、脱離基を求核置換基で置換する。
ことよりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項４７】
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが6-位に保護されたヒドロキシル基をもつ場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が
１）保護基を除去して遊離ヒドロキシル基とし、
２）ヒドロキシル基をアルデヒドに酸化し、
３）アルデヒド基をさらにカルボン酸に酸化し、そして
４）カルボン酸を脱離基に変換し、そして求核剤で処理して6-位に求核基を導入する、
ことよりなる請求項１の化合物の製造方法。
【請求項４８】
Aが炭素原子を含み、そして3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンが6-アミノ置換基をもつ場合の請求項１の化合物を製造する方法であって、該方法が
１）保護された3-トリフルオロメタンスルホニル-6-アミノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキセンを、置換された2-オキソ-3-(4-トリメチルスタニルフェニル)-5-置換オキサゾリジノンと反応させて、クロス結合した生成物を生成し、そして
２）水素化により二重結合を還元して、ビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成する、
ことよりなる請求項１の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン含有部分をもつ新規なオキサゾリジノンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、2002年3月14日提出のプロビジョナル出願及び2001年4月17日提出のプロビジョナル出願60/283956による優先権を主張するものである。
【０００３】
オキサゾリジノン類は、キノロン類以来開発された抗菌剤の最初の新しいクラスを代表するものである。オキサゾリジノン類は、問題の多種医薬抵抗性グラム陽性微生物に対して経口又は静脈注射により活性であり、そして他の抗生物質と拮抗しない合成抗菌化合物である。非特許文献１、非特許文献２、特許文献１参照。
【特許文献１】
WO96/35691
【非特許文献１】
Riedl et al., Recent Developments with Oxazolidinone Antibiotics, Exp. Opin. Ther. Patents(1999) 9(5)
【非特許文献２】
Ford et al., Oxazoidinones: New Antibacterial Agents, Trends in  Microbiology 196 Vol.5, No.5 May 1997。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン含有部分をもつ新規なオキサゾリジノンに関するものであって、それはマルチ耐性ブドウ状球菌、ストレプトコッカスおよびエンテロコッカスの如き好気性および嫌気性病原体、バクテロイデス(Bacteroides spp)、クロストリジウム(Clostridia ssp)並びにMycobacterium tuberculosis の如き耐酸微生物およびその他のミクロバクテリウムの種に対して有効である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像体、ジアステレオマー、又は調剤的に受容可能な塩、水和物又はその医薬前駆体に関する
【化１】
2005503435.tif 000002
【０００６】
（式中、
Aは、C（---が存在する場合）、CH、又はN（---が存在しない場合）を表し、
---は結合を表し、
Rは水素またはC1-6アルキルを表し、
R1およびR2は、それぞれ、
i)  水素
ii)  NR5R6
iii)  CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14,
iv)  C(=O)R13、C(=NOH)H、C(=NOR13)H、C(=NOR13)R13、C(=NOH)R13、C(=O)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2、NHC(=X1)N(R13)2、(C=NH)R7、N(R13)C(=X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14または(C1-6アルキル)CN、CN、CH=C(R)2、OH、C(=O)CHR13、C(=NR13)R13、NHC(=X1)R13；
【０００７】
【化２】
2005503435.tif 000003
【０００８】
または
vi) １〜３個のR7で置換されてもよいC5-10 複素環であって、それは炭素またはヘテロ原子の何れかに結合している、
を表わし；
【０００９】
【化３】
2005503435.tif 000004
【００１０】
は、アリール、またはヘテロアリール、複素環、複素環基(heterocyclyl)ないし複素環式基(heterocyclic)を表わし；
【００１１】
Rxは、水素またはC1-6アルキルを表わし；
R3は、
i)  NH(C=X2)R12、
ii)  NHSO2R14、
iii)  NH(CH2)0-4アリール、
iv)  NH(CH2)0-4ヘテロアリール、
v)  S(CH2)0-4アリール、
vi)  S(CH2)0-4ヘテロアリール、
vii)   O(CH2)0-4アリール、または
viii)   O(CH2)0-4ヘテロアリール
を表わし；
【００１２】
R4およびR4aは、それぞれ
i)  水素
ii)  ハロゲン
iii)  C1-6アルコキシ、または
iv)  C1-6アルキル
を表わし、
rおよびｓは、それぞれ１〜３であり、ただし、(R4a)sおよび(R4)rがArまたはHAr環に結合している場合、rおよびｓの合計は４またはそれ以下である；
【００１３】
R5およびR6は、それぞれ
i)  水素
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルおよびピリジンは、ハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、アルアルキルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  C1-6アルキルスルホニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシまたはフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
v)  アリルスルホニルであって、ハロゲン、C1-6アルコキシ、OHまたはC1-6アルキルの１〜３個で置換されてもよく；
vi)  C1-6アルコキシカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルは、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１−３個の基で置換されてもよく；
vii)  アミノカルボニル、C1-6アルキルアミノカルボニルまたはC1-6ジアルキルアミノカルボニルであって、上記アルキル基は、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシまたはフェニルの１〜３個の基で置換されてもよく；
viii)  ５ないし６員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシまたはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アルキルは、ハロゲンまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
ix)  C3-6シクロアルキルカルボニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシまたはCNの１〜３個の基で置換されてもよく；
x)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノまたはC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよく；
xi)  ピロリルカルボニルであって、１〜３個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
xii)  C1-2アシルオキシアセチルであって、アシルはアミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、4-モルホリノ、4-アミノフェニル、4-(ジアルキルアミノ）フェニル、4-(グリシルアミノ）フェニルで置換されてもよい；
を表わすか、または
R5およびR6は、間に入る原子と共に、O、S、SO、SO2、N、またはNR8から独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環を形成することができ；
【００１４】
R7は、
i) 水素、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、アルケニル、
ii)アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、またはC1-2 アルコキシアミノであって、それらのすべては、窒素の上にC1-6アシル、C1-6アルキルスルホニル、またはC1-6アルコキシカルボニルが置換されることができ、上記アシルおよびアルキルスルホニルは、１〜２個のハロゲンまたはOHで置換されてもよく；
【００１５】
R8およびR9は、それぞれ、
i)  H、CN、
ii)  C1-6アルキルであって、１〜３個のハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アシルオキシ、またはアミノで置換されてもよく；
iii)  フェニルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよい、
を表わすか；または
R7およびR8は共に、O、S、SO、SO2、NH、およびNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子が介在してもよい３〜７員環を形成することができ；
【００１６】
X1は、O、S、NR13、NCNまたはNSO2R14を表わし；
X2は、O、S、NHまたはNSO2R14を表わし；
R10は、水素、C1-6アルキルまたはCO2R15を表わし；
R11は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、ハロゲン、アミノ、C1-6アシルアミノ、C1-6アルコキシ、OHまたはCF3；NH C1-6アルキル、またはN(C1-6アルキル)2を表わし、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OHまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
【００１７】
R12は、水素、C1-6アルキル、NH2、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシまたはC1-6ジアルキルアミノを表わし、ここで、上記アルキルは、ハロゲン、OHまたはC1-6アルコキシの１〜３個の基で置換されてもよく；
各R13は、それぞれ、水素、C1-6アルキル、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、C1-6アルキルS(O)R、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、C1-6アシル、またはO、S、SO、SO2、NHおよびNR8から選択された１〜４個のヘテロ原子が介在してもよい３〜７員炭素環を表わし、ここで、上記C1-6アルキルまたはC1-6アシル基は、それぞれ、０〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、N(R)2、CO2R、C6-1０アリール、C5-10ヘテロアリール、またはC1-6アルコキシ基で置換されてもよく；
２つの基R13が、同一原子または２つの隣接する原子に結合する場合には、それらは共に、O、S、SO、SO2、NHおよびNR8から選択された１〜２個のヘテロ原子が介在してもよい３〜７員環を形成してもよく；
【００１８】
R14は、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、5〜6員複素環、またはフェニルを表わし、上記フェニルおよび複素環は、ハロゲン、C1-6アルコキシ、C1-6アシルアミノ、またはC1-6アルキル、ヒドロキシ、および／またはアミノの１〜３個の基で置換されてもよく、上記アミノおよびヒドロキシは、アミノまたはヒドロキシ保護基によって保護されていてもよく；
R15は、C1-6アルキルまたはベンジルであって、上記ベンジルは、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
m、n、およびqは、０〜１を表わす。）
【００１９】
本発明の他の態様は、バクテリア感染症の治療に際しての新規な抗生物質組成物の使用に関する。
【００２０】
発明の詳細な記述
本発明は、他に特記しない限り以下に定義する用語を用いて詳細に記載する
用語「アルキル」は、他に定義しない限り、１〜１５の炭素原子を含む一価のアルカン（炭化水素）から誘導される基を意味する。それは、直鎖状であっても分枝状であってもよい。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びt-ブチルの如き１〜６個の炭素原子をもつ低級アルキルが含まれる。アルキル基は、置換される場合、以下に定義する基から選択される３個までの置換基で、可能な如何なる結合位置にも置換されることができる。アルキル基がアルキル基で置換されるという場合、それは「分枝状アルキル基」と互換的に用いられる。
【００２１】
シクロアルキルは、炭素原子間に互換または共鳴二重結合を持たない３ないし１５個の炭素を含むアルキル基の一種である。それは、融着する１ないし４個の環を含む。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換される場合、シクロアルキル基は、上記のアルキルの定義によって定義された３つまでの置換基によって置換されることができる。
【００２２】
アルカノイルは、２〜４個の炭素原子をもつ脂肪族カルボン酸から誘導された基を意味する。その例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル等があげられる。
【００２３】
用語「アルコキシ」は、直鎖状又は分枝状の形状の所定の鎖長の基であって、もしも鎖に２又はそれ以上の炭素原子がある場合、それらはに二重又は三重結合を含んでもよいアルコキシを意味する。その様なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ等があげられる。
【００２４】
【化４】
2005503435.tif 000005
【００２５】
は、以下に直接記載するような、アリール、又はヘテロアリール、複素環、Ｈｅｔ、複素環基ないし複素環式基を意味する。
【００２６】
アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換されたフェニル等、並びに縮合環、例えば、ナフチル、フェナントレニル等を意味する。したがって、アリール基は、少なくとも６つの原子をもつ少なくとも１つの環を含み、そしてその様な環が５つまで存在し、隣接炭素原子間に相互（共鳴）二重結合をもつ２２原子までのものを含む。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。アリール基は、定義したように同様に置換されてもよい。好ましい置換されるアリールには、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２７】
ここで用いる用語：複素環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、複素環基ないし複素環式基は、特記する場合を除いて、安定な５ないし７員単環又は二環式、又は安定な７ないし１０員二環式複素環を表わし、その環は、飽和されても不飽和でもよく、そして炭素原子及びN、O及びSよりなる群から選択された１ないし３個のヘテロ原子からなり、その窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよく（その場合、対イオンによって適当にバランスしており）、そして上記定義された複素環がベンゼン環と縮合した如何なるビシクロ基をも包含する。複素環は、如何なるヘテロ原子又は安定な構造をもたらす炭素原子に結合させることもできる。複素環、ヘテロアリール、Ｈｅｔ、複素環基ないし複素環式基は、１〜３個の基R7によって置換されてもよい。その様な複素環のエレメントの例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミドニル、ピリジノニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、イミダゾピリジニル、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、及びオキサジアゾリルがあげられる。ヘテロアリールの更なる例は、式ａ、ｂ、ｃ及びｄによって示される。
【００２８】
【化５】
2005503435.tif 000006
【００２９】
（式中、R16及びR17は、それぞれ、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-4アルカノイル、C1-6アルコキシから選択され、R18は、水素、C1-6アルキル、C2-4アルカノイル、C1-6アルコキシカルボニル及びカルバモイルを表わす。）
【００３０】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み少なくとも１個の炭素−炭素間二重結合をもつ直鎖、分枝状又は環状の炭化水素残基を意味する。好ましいアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００３１】
用語「第４級窒素」及び「正荷電」は、４価の正荷電窒素原子（所望により公知の対イオンによってバランスされる）を示し、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリリウム（例えば、N-メチル−ピリジニウム）、生理学的ｐＨにおいてプロトン化される塩基性窒素等が含まれる。したがって、カチオン性基には、正荷電窒素含有基並びに生理学的ｐＨにおいてプロトン化される塩基性窒素が含まれる。
【００３２】
用語「ヘテロ原子」は、任意に選択されるO、S又はNを意味する。
【００３３】
用語「医薬前駆体」は、投与及び吸収の後に、いくつかの代謝工程を経由して生体内で医薬を遊離する医薬プレカーサである化合物を意味する。医薬前駆体の例としては、例えば、（C1-6）アルカン酸のアミド、アリール酸（例えば、安息香酸）のアミド及び（C1-6）アルカン二酸のアミド類の如き本発明のアミノ化合物のアシルアミド類が含まれる。
【００３４】
ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を示す。
【００３５】
基が「置換された」という場合、他に特記しない限り、基が１ないし３個の置換基を含むことを意味する。
【００３６】
官能基が「保護された」という場合、その基が、保護された位置における望ましくない副反応を妨げるために変性された形態にあることを意味する。本発明の化合物の好ましい保護基は、当業者の技術レベルを考慮すれば、そしてGreene, Ｔ.Ｗ. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York(1991)の如き標準テキストを参酌すれば、本明細書から認識できるであろう。好ましい保護基の例が、本明細書に含まれている。
【００３７】
好ましいヒドロキシル及びアミノ保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、t-ブチルジフェニルシリル、t-ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等があげられる。好ましいカルボキシル保護基の例としては、ベンズヒドリル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、2-ナフチルメチル、アリル、2-クロロアリル、ベンジル、2,2,2-トリクロロエチル、トリメチルシリル、t-ブチルメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、2-(トリメチルシリル)エチル、フェナシル、p-メトキシベンジル、アセトニル、p-メトキシフェニル、4-ピリジルメチル、t-ブチル等があげられる。
【００３８】
本発明のビシクロ[3.1.0]ヘキサン含有オキサゾリジノン化合物は、動物及び人体のバクテリア感染症の治療にそれ自体、またその調剤的に受容可能な塩及びエステル体として、有用である。用語「調剤的に受容可能なエステル、塩又は水和物」は、本発明の化合物の塩、エステル及び水和された形態を意味し、すなわち、それは実質的に無毒であり、呑み易さ、吸収、分布、代謝、排泄等の上記化合物の薬理的作用に好ましい影響を与える調剤薬品として調薬化学者にとって自明なものを意味する。実用上、選択に際して重要な他のファクターは、原料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、溶解性、吸湿性、及び得られる塊状薬剤の流動性である。一般に、調剤組成物は、活性成分を調剤的に受容可能なキャリアと組み合わせて作製される。したがって、本発明は、また、新規なビシクロ[3.1.0]ヘキサン含有オキサゾリジノン化合物を活性成分として利用する調剤組成物、及びバクテリア感染症の処理方法に関する。
【００３９】
上記した調剤的に受容可能な塩には、また、酸付加塩が含まれる。したがって、式Ｉの化合物は、無機又は有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。その様な塩には、次のものがあげられる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロフォスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩。
【００４０】
調剤的に受容可能なエステルは、薬学者にとって容易に明らかなものであり、「生的不安定性エステル」（biolabile esters）、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル等のような生理的条件下で加水分解するものがあげられる。
【００４１】
生的不安定性エステルは、生物学的に加水分解可能であり、そして胃又は腸粘膜を通しての良好な吸収、胃酸崩壊及び他のファクターに対して抵抗性をもつために、経口投与に適している。生的不安定性エステルの例には化合物が含まれる。
【００４２】
本発明の一具体的態様は、AがCHであり、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４３】
本発明の一具体的態様は、AがCであり、そして---が存在する場合に実現される。
【００４４】
本発明の他の具体的態様は、AがNであり、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４５】
本発明の他の具体的態様は、R1及びR2が、それぞれ、H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(=X1)N(R13)2、C(=NOH)N(R13)2又はCR7R8R9を表し、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４６】
本発明の他の具体的態様は、
【化６】
2005503435.tif 000007
【００４７】
がフェニル、ピリジン、ピリミジン、又はピペリジンであり、そして他の全ての可変のものがここに記載されたものである場合に実現される。
【００４８】
本発明の他の具体的態様は、R1及びR2の一つがHであり、他のものがNR5R6であり、そしてその他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００４９】
本発明の他の具体的態様は、R1及びR2の一つがHであり、他のものがCNであり、そしてその他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００５０】
本発明の更に他の具体的態様は、R5及びR6が、それぞれ
i)  水素
ii)  C1-6アルキルであって、ハロゲン、CN、OH、C1-6アルコキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1-6アルキルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、4-モルホリニルスルホニル、フェニル、ピリジン、5-イソキサゾリル、エチレニルオキシまたはエチニルの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェニルおよびピリジンは、１〜３個のハロゲン、CN、OH、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシで置換されてもよく；
iii)  C1-6アシルであって、ハロゲン、OH、SH、C1-6アルコキシ、ナフタレンオキシ、フェノキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、C1-6アシルオキシ、フェニル、ピリジン、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6ヒドロキシアシルオキシ、C1-6アルキルスルフェニル、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドの１〜３個の基で置換されてもよく、上記フェノキシ、フェニルおよびピリジンは、ハロゲン、OH、CN、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アシルアミノ、CF3またはC1-6アルキルの１〜３個の基で置換されてもよく；
iv)  ベンゾイルであって、ハロゲン、OH、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、CF3、C1-6アルカノイル、アミノまたはC1-6アシルアミノの１〜３個の基で置換されてもよい、
であって、その他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００５１】
本発明のなお他の具体的態様は、X1がOを表わし、そして他の全ての可変のものが前記したものである場合に実現される。
【００５２】
本発明の他の具体的態様は、R1及びR2の一つが水素で、他のものが
【化７】
2005503435.tif 000008
【００５３】
（式中、R10、X1、m、q及びR11は前記のものである。）
場合に実現される。
【００５４】
本発明の好ましい具体的態様は、構造式がII：
【化８】
2005503435.tif 000009
【００５５】
（式中、R1、R2、R3、R4、R4a、及びRxが前記のものであり、AはNである。）；
の場合に実現される。
【００５６】
本発明の一具体的態様は、AがCであり、---が存在する場合に実現される。
【００５７】
本発明の他の好ましい具体的態様は、構造式がIIIa又はIIIb：
【化９】
2005503435.tif 000010
【００５８】
（式中、R1、R2、R3、R4、R4a、及びRxが前記のものであり、AはNである。）；
の場合に実現される。
【発明の効果】
【００５９】
本発明のビシクロ[3.1.0]ヘキサン含有部分を有する新規なオキサゾリジノンは、マルチ耐性ブドウ状球菌、ストレプトコッカス（連鎖状球菌）およびエンテロコッカス(腸球菌)の如き好気性および嫌気性病原体、バクテロイデスssp.(Bacteroides ssp.)、クロストリジウムssp.(Clostridia ssp.)並びにミクロバクテリウム  ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)の如き抗酸微生物およびその他のミクロバクテリウムの種に対して有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
本発明の好ましい化合物は、次のものである
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル] 3-フルオロ-フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
【００６１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル）アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル）アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(3-イソキサゾリル)オキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ベンゾイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-フェニルスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メタンスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６２】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-イミノエチル）アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[4-[1-(5(S)-アセチルアミノメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ]フェニル-(1α,5α,6α)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メチルピリジニウム・ブロミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N′,N″-ビス(ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-グアニジノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ジメチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(モルフホリン-4-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６４】
(E)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(Z)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(メトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(カルボキシルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[((5S)-3-{4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド・塩酸塩、
N-[((5S)-3-{4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６５】
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1R,5R,6S)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1S,5S,6R)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1R,5R,6S)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1S,5S,6R)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,4β,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,4α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,4β,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,4α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６７】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,4β,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(E)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)アミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(Z)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)アミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(メトキシ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(ジメチルアミノ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(3-(ジメチルアミノ)プロポキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-(4-モルホリニル)イミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-t-ブトキシカルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-カルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６８】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(5-テトラゾリルメトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド・N-オキシド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-エテニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブチルジメチルシリル）オキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ-1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(t-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシアセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００６９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(シアノメチルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルチオ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルフィニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルホニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシエチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００７０】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピラジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリミジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(4-アミノピリミジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００７１】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(メトキシチオカルボニル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(イソキサゾール-3-イル)オキシメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(イソキサゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
【００７２】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(イソキサゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、及び
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-(ピリジン-2-イル)アミノメチルオキサゾリジン-2-オン。
【００７３】
または、本発明の化合物は、次に示される
【化１０】
2005503435.tif 000011
【００７４】
【化１１】
2005503435.tif 000012
【００７５】
【化１２】
2005503435.tif 000013
【００７６】
【化１３】
2005503435.tif 000014
【００７７】
【化１４】
2005503435.tif 000015
【００７８】
【化１５】
2005503435.tif 000016
【００７９】
【化１６】
2005503435.tif 000017
【００８０】
【化１７】
2005503435.tif 000018
【００８１】
【化１８】
2005503435.tif 000019
【００８２】
【化１９】
2005503435.tif 000020
【００８３】
【化２０】
2005503435.tif 000021
【００８４】
また、以下のものもまた本発明の好ましい化合物である
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-シアノ-1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００８５】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＡ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＡ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＢ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド（ジアステレオマーＢ）、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-シアノ-2-ジメチルアミノ)エテン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド。
【００８６】
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[2-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル] ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００８７】
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル] ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシイミノ）メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル] ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル] ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド、
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,3α,5α,6α)-6-チオカルバモイルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド、
【００８８】
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6[(2-(テトラヒドロピラニル) オキシ)メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル) オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(イソキサゾリル-3-イル) オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル) オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル) オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1R,5R,6S)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン、
5(S)-3-[4-[(1S,5S,6R)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン。
【００８９】
本発明の処方を投与する好適な対象は、哺乳類、霊長類、ヒト、及び他の動物を含む。試験管内での抗菌活性は、組成物を感染性バクテリア微生物に罹患した哺乳類に投与した場合の生体内活性を予言する。
【００９０】
標準感染テストを用いて、本発明の組成物について、ＭＲＳＡ及びエンテロコッカスの感染に対する活性が測定される。
【００９１】
本発明の化合物は、その化合物を調剤的に受容可能なキャリアと組み合わせることにより、調剤組成物に処方される。その様なキャリアの例を以下に示す
化合物は、粉末又は結晶の形態、液状溶液、又は懸濁体として使用することができる。それらは種々の手段によって投与することができ、主なものとして、局所的に、経口的に及び注射による非経口的（静脈又は筋肉内注射）に投与することが含まれる。
【００９２】
デリバリーの好ましい手段である注射のための組成物は、単位投与量の形態でアンプルに、又は多数投与用の容器に用意される。注射可能な組成物は、オイル又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又は乳化液の形態をとることができ、そして種々の処方剤を含ませることができる。また、この活性成分は、投与に際して、滅菌水のような適当なベヒクルを用いて再調薬するために、粉末（親液化された又は非親液性）の形態であってもよい。注射可能な組成物において、キャリアには、典型的には、滅菌水、食塩水又は他の注射可能な液体、例えば、筋肉内注射のためのピーナッツ油が包含される。また、種々の緩衝剤、保存剤等を含ませることができる。
【００９３】
局部への適用は、疎水性又は親水性の基材のようなキャリア中に処方して、軟膏、クリーム、ローションとするか、水性、油性又はアルコール性液体中に処方して塗料とするか、又は乾式希釈剤中に処方して粉剤とすることができる。
【００９４】
経口用組成物は、錠剤、カプセル、経口用懸濁剤、経口用溶液のような形態をとることができる。経口用組成物は、慣用の処方剤のようなキャリアを利用することができ、そして持久性の放出特性及び急速デリバリーの形態を含めることができる。
【００９５】
投与される投薬量は、治療する対象の状態及び大きさ、投与の方法及び頻度、選択された特定の化合物に対する病原菌の感受性、感染症の毒素及びその他のファクターに依存して広範囲にわたる。しかしながら、その様な事柄は、抗菌技術において公知の処理の原則に従い、医師の日常の判断に任される。感染症の性質及び治療される個体固有の状態は別にして、正確な投薬量に影響を与える他のファクターは、化合物の分子量である。
【００９６】
単位投薬量に対するヒトへの投与のために、本発明の新規な抗生物質組成物は、液体又は固体のいずれかにおいて、前記のビシクロ[3.1.0]へキサン約0.01％から約99％の高さのものまでを含み、好ましい範囲は約10〜60％であり、そして、ここで述べているような１又はそれ以上の他の抗生物質の約1％ないし約99.99％、好ましくは約40％ないし約90％の範囲である。組成物は、一般には前記のビシクロ[3.1.0]へキサン約125 mgないし約3.0 gを含むが、しかし、一般に、約250 mgないし1000 mgの範囲及び本明細書で論じる他の抗生物質約200 mgないし約5 g、好ましくは約250 mgないし約1000 mgの範囲の投薬量で用いるのが好ましい。特に非経口的投与においては、単位投薬量は、典型的には、純粋な化合物を滅菌水に含ませるか、又は溶解を意図した可溶性粉末の形態で含ませ、それは中性ｐＨ及び等張に調整することができる。
【００９７】
また、ここに記載する本発明は、治療が必要な哺乳類に上記感染症の治療に有効な量の本発明組成物を投与することよりなる、哺乳類のバクテリア感染症を治療する方法を包含する。
【００９８】
本発明組成物の投与の好ましい方法は、経口及び非経口による方法、例えば、単位投薬量が各活性成分の治療有効量又はその約数量になるように処方された、静脈内注入、静脈内ボーラス及び筋肉内注射を含む。
【００９９】
成人に関しては、約5〜50 mg／体重kg、好ましくは一人当り約250 mgないし約1000 mgのビシクロ[3.1.0]へキサン抗菌性化合物、及び一人当り約250 mgないし約1000 mgの他の抗生物質を１日に１〜４回与えるのが好ましい。より具体的には、軽い感染症のためには、ビシクロ［3.1.0］へキサン約250 mgを一日２ないし３回投与し、そして他の抗生物質約250 mgを一日２ないし３回投与することが推奨される。非常に感染性のグラム陽性微生物に対する中程度の感染症のためには、ビシクロ[3.1.0]へキサン及び他の抗生物質のそれぞれ約500 mgを一日３ないし４回投与することが推奨される。抗生物質に対する感度の上限で、生体の生命が脅かされている重症の感染症のためには、ビシクロ[3.1.0]へキサン及び他の抗生物質のそれぞれ約500〜2000 mgを一日３ないし４回投与することが推奨される。
【０１００】
幼児のためには、約5〜25 mg／体重kgの量を一日２、３又は４回与えることが推奨され、典型的には、10 mg／kgの投薬量が推奨される。
【０１０１】
本発明の化合物は、適当な材料を用いて、下記の工程図の方法及び実施例に従って得ることができ、そして下記の実施例によってさらに詳細に例示される。しかしながら、実施例に記載された化合物は、発明とみなされる種類のもののみが製造されたものと解釈されるべきではない。以下の実施例は、さらに、本発明の化合物の製造に関する詳細を説明する。当業者は、下記の製造処理の条件及び方法の公知の改変を、本発明の化合物の製造のために行なうことができることを容易に理解するであろう。他に特記しない限り温度は全て摂氏温度である。
【０１０２】
【化２１】
2005503435.tif 000022
【０１０３】
本発明の化合物は、工程図Ｉ−VIに従って製造される。工程図において、Xは、適当な脱離基を示すために用いられ、そしてそれは使用する的確な反応条件に依存して変え得るようなものである。幾つかの典型的な脱離基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシール、メシール、トリフルオロメタンスルホネート等であることができるが、しかし、これらに限定されると解釈すべきでなく、多くの脱離基は当業者によく知られたものである。工程図Ｉは、Aが窒素原子である本発明の化合物の製造法を記載しており、そして3‐アザビシクロ[3.1.0]へキサンは6-アミノ置換基をもっている。工程図Ｉの工程１において、6-アミノ置換基が保護基Ｐ及びＰ′で適切に保護されている6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、ニトロ基及び脱離基を有する適当なアリール又はヘテロアリール化合物と、溶剤の存在又は不存在下で反応させる。適切な保護基は、当業者にとってよく知られており、そして限定されるものではないが、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基、又はベンジル基のような容易に除去されるアルキル置換基のような基があげられる。適切なアリール基及びヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、3,4-ジフルオロニトロベンゼン、4-フルオロニトロベンゼン、又は2-ニトロ-5-フルオロピリジンがあげられる。使用することのできる適切な溶剤としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、ジクロロエタン、トルエン、ジクロロベンゼン、又は当業者にとってよく知られている他の溶剤があげられる。反応は、適当な温度で進行させることができ、それは溶剤に依存するが、反応が完了するまでの間、0℃及び150℃の間であってもよい。生成物は次いで単離され、そしてさらに研究者の要望により精製してもしなくてもよく、そして工程２に移行する。
【０１０４】
工程１で得られたニトロアリール又はヘテロアリール化合物は、工程２において相当するアミノ化合物に還元される。この変換は、活性炭素上のパラジウム、白金又はルテニウムのような適当な触媒の存在下の水素化、又はFeCl3、SnCl2又はZnCl2による反応のような化学方法等、当業者の知っている種々の還元剤によって行うことができる。得られたアミンは、次いでベンジルオキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニルのような適当な保護基Ｐ″で保護される。得られる保護されたアリール又はヘテロアリールアミンは、次いで単離され、そして工程３に移行する。
【０１０５】
工程３において、工程２の生成物として得られた保護されたアリール又はヘテロアリールアミンは、さらに、n-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムの如き強塩基と反応させて、アニオン性のものを形成させ、それは次いでグリシジルエステルと縮合させて、工程３の生成物である5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを生成する。ラセミグリシジルエステルとの反応では、ラセミ5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンが得られ、一方、キラルグリシジルエステルとの反応では、キラルオキサゾリジノンが得られることを理解すべきである。もしも、R-グリシジルエステルが用いられるならば、生成物は、R-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンになり、同様にもしもS-グリシジルエステルが用いられるならば、生成物は、S-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンになる。工程３は、エーテルまたはテトラヒドロフランの如き適当な溶剤中で、そして一般に、反応が完了するに必要な時間、-100℃〜50℃の間の温度で行われる。この反応の好ましい態様において、n-ブチルリチウムの溶液をアリールまたはヘテロアリールアミンの溶液に-78℃において添加し、次いでグリシジルエステルを添加し、そして得られた混合物を、反応が完了したと判断されるまで、室温に暖める。生成物は、次いで標準技術によって反応混合物から単離し、そして所望ならば生成物は精製してもよい。
【０１０６】
工程図Ｉの工程４において、5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンが３段階法によって5-アミノメチルオキサゾリジノンに変換される。まず、ヒドロキシ基が脱離基Xに変換されることによって活性化される。これは一般に、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等のアシル化剤でアシル化することによって、そして一般にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きヒンダード塩基を添加して反応中に生成した酸を除去することによって行われる。また、もしもXの種類が、臭化物またはヨウ化物のようなハライドになるようにするならば、三臭化リン、トリフェニルホスホニウム・ジブロミドまたはトリフェニルホスホニウム・ジヨージドの如き反応剤を選ぶことができる。適切な溶剤としては、限定されるものではないが、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはジクロロエタンの如き塩素化炭化水素、ピリジン、コリジンまたはジオキサンがあげられる。第２の段階において、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン等の如き適当な溶剤中で0℃と100℃の間の温度においてアジ化ナトリウムによって脱離基を置き換える。反応が完了したと判断されたとき、生成物が単離され、そして、得られた5-アジドオキサゾリジノンをアミンに還元する。アジドをアミンに還元するために、パラジウムまたは白金、特に、リンドラー触媒(PbOで不活性化したCaCO3上のパラジウム)の如き不活性化した触媒等のような適当な触媒の存在下での水素化を含む、多数の方法を用いることができ、またトリフェニルホスフィンまたはSnCl2の如き他の還元剤を用いてもよい。この還元に選ばれる方法は、当業者にとって容易に実施できるものであり、分子全体の構造に依存する。
【０１０７】
工程５において、5-アミノオキサゾリジノンはアシル化され、そしてR3に変換される。この変換に用いる反応剤の種類は、所望のR3の種類に依存することが認められる。例えば、もしもR3がアセチルアミノ基であることが望まれるならば、アシル化を行うための好ましい反応剤は、無水酢酸、アセチルクロリド等である。しかしながら、もしもR3がチオアセチルアミノ基であることが望まれるならば、エチルジチオアセテートが適切なアシル化剤であり、一方、もしもR3のためにチオウレイド基が望まれるならば、1,1′-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドンによる処理に続いて、得られる中間体をアンモニア水で処理することが適切な方法である。特定の基R3のための適切な条件及び反応剤は、当業者にとって容易に確認されるであろう。
【０１０８】
【化２２】
2005503435.tif 000023
【０１０９】
工程図Ｉにおいて製造される本発明の化合物の更なる手法は、工程図IIに示す方法によって行うことができる。この場合、工程１〜４において、アミノ保護基Ｐ及びＰ′は、除去すべき特定のＰ及びＰ′に関して、当業者が公知の方法によって、一緒に、または連続して除去することができる。また、ある場合には、保護基Ｐは本発明の化合物に存在していてもよい。例えば、Ｐがベンジルであり、Ｐ′がt-ブトキシカルボニルである場合、メタノールまたはメチレンクロリドのような適当な溶剤中でトリフルオロ酢酸または塩酸の如き適当な酸による処理によってＰ′のみを除去すると、Ｐ′が除去されＰが残留した化合物が得られる。工程５に示すように、ある場合には、Ｐが残留した化合物を、還元的アルキル化、アルキル化、またはアシル化によって更に変性して、明細書に記載のようにR5が結合した本発明の化合物を形成することができる。この化学的変換は、限定されるものではないが、工程２の生成物を、ホルムアルデヒドの如きアルデヒド及びナトリウム・シアノボロハイドライドの如き還元剤で処理すること、酸無水物、酸塩化物、イソシアナート、イミノエーテル、イソチオウロニウム塩、スルホニルハライドの如きアシル化剤で処理すること、及びアルキルよう化物、臭素化物、トリフレート(triflates)またはメシレートの如きアルキル化剤で処理することを含み、そしてその化学的変換を行うために種々の反応剤及び反応条件を利用することができることを当業者は認識するであろう。工程５を行うための詳細な反応剤および反応条件の特定の例は、実施例で詳細に述べるが、本発明の化合物の製造に限定を加えるものとして解釈されるべきではない。
【０１１０】
同様に、工程６は、さらに変性された化合物を例示するものであって、保護基ＰおよびＰ′の両者が除去されている。この化学的変換は、限定されるものではないが、工程３または４の全く保護されていない生成物を、ホルムアルデヒドの如きアルデヒド及びナトリウム・シアノボロハイドライドの如き還元剤で処理すること、酸無水物、酸塩化物、イソシアナート、イミノエーテル、イソチオウロニウム塩、スルホニルハライドの如きアシル化剤で処理すること、及びアルキルよう化物、臭素化物、トリフレートまたはメシレートの如きアルキル化剤で処理することを含み、そしてその化学的変換を実施するために種々の反応剤及び反応条件が利用できることを当業者は認識するであろう。工程６を行うための詳細な反応剤および反応条件の特定の例は、実施例で詳細に述べるが、本発明の化合物の製造に限定を加えるものとして解釈されるべきではない。
【０１１１】
工程７に関して分かるように、工程５の生成物は、保護基Ｐを除去することによってさらに変性して、工程６によって得られるものと同一の生成物にすることもできる。Ｐの除去のための適切な条件は、Ｐの性質に依存することが認められるが、これらの処理は公知であり、そして当業者によって容易に決定することができる。
【０１１２】
工程８は、R6を結合するのに用いる方法を例示しており、それはR5の結合とは構造的に独立している。工程８に示されるように、工程６または７の生成物は、アルキル化またはアシル化によってさらに変性することができる。この化学的変換は、限定されるものではないが、工程６または７の生成物を、ホルムアルデヒドの如きアルデヒド及びナトリウム・シアノボロハイドライドの如き還元剤で処理すること、酸無水物、酸塩化物、イソシアナート、イミノエーテル、イソチオウロニウム塩、スルホニルハライドの如きアシル化剤の処理すること、及びアルキルよう化物、臭素化物、トリフレートまたはメシレートの如きアルキル化剤で処理することを含み、そしてその化学的変換を実施するために種々の反応剤及び反応条件が利用できることを当業者は認識するであろう。工程８を行うための詳細な反応剤および反応条件の特定の例は、実施例で詳細に述べるが、本発明の化合物の製造に限定を加えるものとして解釈されるべきではない。
【０１１３】
【化２３】
2005503435.tif 000024
【０１１４】
工程図IIIは、Aが窒素原子である本発明の化合物の製造を記載しており、そして3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは6-炭素置換基をもつ。合成順序は、Ｐ′′′がヒドロキシル基の保護に適している保護基であるか、またはアルキル基であること以外は、工程図Ｉに記載されているものと同一である。適切なＰ′′′としては、限定されるものではないが、メチルのようなアルキル基、ベンジルまたはp-メトキシベンジルのようなアルアルキル基、t-ブチルジフェニルシリル、t-ブチルジメチルシリル等のようなシリル基、またはテトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルのようなエーテル基があげられる。工程図IIIの工程１において、6-アルキル置換基が保護基Ｐ′′′で適当に保護された3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを、ニトロ基及び脱離基を有する適当なアリール又はヘテロアリール化合物と、溶剤の存在又は不存在下で反応させる。適切なアリール又はヘテロアリール反応剤の例としては、限定されるものではないが、3,4-ジフルオロニトロベンゼン、4-フルオロニトロベンゼン、又は2-ニトロ-5-フルオロピリジンがあげられる。使用することのできる適当な溶剤としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、ジクロロエタン、トルエン、ジクロロベンゼン、又は当業者にとってよく知られている他の溶剤があげられる。反応は、適当な温度で進行させることができ、それは溶剤に依存するが、反応が完了するまでの間、0℃及び150℃の間にすることができる。生成物は次いで単離され、そしてさらに研究者の要望により精製してもしなくてもよく、そして工程２に移行する。
【０１１５】
工程１で得られたニトロアリール又はヘテロアリール化合物は、工程２において相当するアミノ化合物に還元される。この変換は、活性炭素上のパラジウム、白金又はルテニウムのような適当な触媒の存在下の水素化、又はFeCl3、SnCl2又はZnCl2の反応のような化学方法等、当業者が知っている種々の還元剤によって行うことができる。得られたアミンは、次いでベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニルのような適当な保護基Ｐ′′′で保護される。得られる保護されたアリール又はヘテロアリールアミンは、次いで単離され、そして工程３に移行する。
【０１１６】
工程３において、工程２の生成物として得られ保護されたアリール又はヘテロアリールアミンは、さらにn-ブチルリチウム又はt-ブチルリチウムの如き強塩基と反応させて、アニオン性のものにし、次いでグリシジルエステルと縮合させて、工程３の生成物である5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンを生成する。ラセミグリシジルエステルとの反応では、ラセミ5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンが得られ、一方、キラルグリシジルエステルとの反応では、キラルオキサゾリジノンが得られることを理解すべきである。もしも、R-グリシジルエステルが用いられるならば、生成物は、S-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンになり、同様にもしもS-グリシジルエステルが用いられるならば、生成物は、R-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンになる。工程３は、エーテルまたはテトラヒドロフランの如き適当な溶剤中で、そして一般に、反応が完了するに必要な時間、-100℃〜50℃の間の温度で行われる。この反応の好ましい態様において、n-ブチルリチウムの溶液をアリールまたはヘテロアリールアミンの溶液に-78℃において添加し、次いでグリシジルエステルを添加し、そして得られた混合物を、反応が完了したと判断されるまで室温に暖める。生成物は、次いで標準技術によって反応混合物から単離し、そして所望ならば生成物は精製してもよい。
【０１１７】
工程図IIIの工程４において、5-ヒドロキシメチルオキサゾリジノンが３段階法によって5-アミノメチルオキサゾリジノンに変換される。まず、ヒドロキシ基が活性化されて脱離基Xに変換される。これは一般に、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等のアシル化剤でアシル化することによって、そして一般にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の如きヒンダード塩基を添加して反応中に生成した酸を除去することによって行われる。適切な溶剤としては、限定されるものではないが、エーテル、テトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはジクロロエタンの如き塩素化炭化水素、ピリジン、コリジンまたはジオキサンがあげられる。第２の段階において、脱離基が、アジ化ナトリウムによって、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン等の如き適当な溶剤中で0℃と100℃の間の温度で置き換えられる。反応が完了したと判断されたとき、生成物を単離し、そして得られた5-アジドオキサゾリジノンをアミンに還元する。アジドをアミンに還元するために、パラジウムまたは白金、特に、リンドラー触媒(PbOで不活性化したCaCO3上のパラジウム)の如き不活性化した触媒等のような適当な触媒の存在下での水素化を含む、多数の方法を用いることができ、またトリフェニルホスフィンまたはSnCl2の如き他の還元剤を用いてもよい。この還元に選ばれる方法は、当業者にとって容易に行われるものであり、分子の全体の構造に依存する。
【０１１８】
工程５において、5-アミノオキサゾリジノンはアシル化され、そしてR3に変換される。この変換に用いる反応剤の種類は、所望のR3の種類に依存することが認められる。例えば、もしもR3がアセチルアミノ基であることが望まれるならば、アシル化を行うための好ましい反応剤は、無水酢酸、アセチルクロリド等である。しかしながら、もしもR3がチオアセチルアミノ基であることが望まれるならば、エチルジチオアセテートが適切なアシル化剤であり、一方、もしもR3のためにチオウレイド基が望まれるならば、1,1′-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドンによる処理に続いて、得られる中間体をアンモニア水で処理することが適切な方法である。特定の基R3のための適切な条件及び反応剤は、当業者にとって容易に確認されるであろう。
【０１１９】
【化２４】
2005503435.tif 000025
【０１２０】
工程図IVは、工程図IIIにおいて製造された化合物を更に変性することを記載している。多くの場合、工程図IIIの工程５の生成物は、それ自身、本発明の化合物であることが認められる。特に、Ｐ′′′がアルキルまたはアルアルキルの場合にそうである。しかしながら、他の場合、工程図IIIの工程５の生成物をさらに化学的変性することが望ましい。これらの化学的変性の方法が工程図IVに例示されている。工程１において、保護基Ｐ′′′は、更に処理するために除去して遊離のヒドロキシメチル基にする。工程１の的確な反応条件は、一般に分子全体の構造、および除去すべきＰ′′′の特定の構造的性質に依存することが認められる。そのような反応条件は、当業者によって容易に決定される。工程２は、ヒドロキシ基の直接の活性化およびヒドロキシル基の置換基による置換を例示している。この変換は、典型的には、ヒドロキシル基のその場での活性化により、テトラヒドロフランのような極性溶剤中で、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンの存在下、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレート・エステルで置換することによって行われる。しかしながら、工程３には、ヒドロキシルを活性化して広範囲の求核剤で置換するより一般的な方法が例示はされており、それはヒドロキシ基の脱離基Xへの変性を含んでいる。使用する特定の条件および反応剤が特定の基Xに依存することが当業者によって認められるであろう。これは一般にメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等のアシル化剤でアシル化することにより行われ、そして一般にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のヒンダード塩基の添加によって反応に際して生成する酸を除去することにより行われる。また、もしもXの種類が、臭化物またはヨウ化物のようなハライドであるように選択されるならば、三臭化リン、トリフェニルホスホニウム・ジブロミド、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン、またはトリフェニルホスホニウム・ジヨーダイドの如き反応剤を選ぶことができる。適切な溶剤としては、限定されるものではないが、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチレンクロリドまたはジクロロエタンの如き塩素化炭化水素、ピリジン、コリジンまたはジオキサンがあげられる。
【０１２１】
工程４は、工程３の生成物を置換基R7を含む本発明の化合物に変換する手順を例示している。上記Xで定義される脱離基は、R7で示される構造の一部を形成しており、そして本発明に包含されるものである。これらの中間体をさらに変性することが、工程４に記載されている。R7の導入のために要求される反応条件は、用いるR7の性状によって変化するものであり、当業者によって容易に分かるものであるが、一般には、脱離基Xを含む工程３の生成物と求核剤とを適当な溶媒中で、反応が所望の速度で進行するに必要な-78℃および150℃の間の温度において反応させることを含んでいる。反応が完了したと判断された時、工程４の生成物は当業者の公知の条件を用いて単離される。工程４で用いることができる幾つかの代表的求核剤の例としては、限定されるものではないが、シアン化物、エノレートアニオン、有機金属アニオンのような炭素求核剤、アミン、イミドアニオンまたは窒素含有ヘテロアリール化合物のような窒素求核剤、アルコキシドまたはヒドロペルオキシドのような酸素求核剤、またはチオレートのような硫黄求核剤があげられる。
【０１２２】
工程図IVの工程５において、ヒドロメチル化合物は酸化されて相当するアルデヒドになる。多くの反応剤がこの変換を実施するために当業者に利用される。これらの中には、三酸化クロムおよびメチレンクロリドのピリジンのような溶剤中の三酸化クロムとピリジンの錯体の如きクロム基反応剤、セリウムアンモニウムナイトレート、N-クロロこはく酸イミド、ジメチルスルホキシド、および塩化オキサリルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドのような活性化剤、およびジメチルスルホキシド中の1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードオキソール-2(1H)-オン・1-オキシドが含まれる。
【０１２３】
工程６において、工程５で製造されたアルデヒドが当業者の公知の条件下でさらに酸化されて酸になる。この変換を行うのに好ましい反応剤は酸化銀であり、m-クロロペル安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸のような過酸、クロム酸、または臭素が限定されない代替物として考慮される。
【０１２４】
工程７において、工程６の生成物として生成したカルボン酸をさらに変性することができる。典型的には、これは、カルボン酸のヒドロキシルを脱離基に変換することによって行われる。多くの可能性のある脱離基が考えられ、そして当業者に公知であることが容易に分かるけれども、幾つかの好ましい方法は、チオニルクロリドまたは塩化オキサリルでの処理によるカルボン酸の酸塩化物への変換、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水剤に続いて2,2-ジメチルプロピオン酸での処理による混合無水物の形成、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびN-ヒドロキシこはく酸イミドまたはペンタフルオロフェノールのような脱水剤での処理による活性エステルの形成が含まれる。得られる活性化カルボン酸は、次いでその場で、または活性化カルボン酸の中間単離の後のいずれかで、求核剤によって処理されて本発明の分子が製造される。この変換のための代表的な溶剤は、公知であり、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルのようなエーテル、酢酸エチルおよびその他のエステルがあげられる。代表的な求核剤としては、エステルを形成するためのアルコール、アミドを形成するための第１アミンまたは第２アミンまたはアンモニア、およびケトンおよび第４カルビノール誘導体を生成するための有機金属類のような炭素求核剤があげられる。
【０１２５】
【化２５】
2005503435.tif 000026
【０１２６】
Aが炭素原子を含む本発明の化合物の製造は、工程図Ｖ−VIに示されている。工程図Ｖの工程１において、適当に保護された3-トリフルオロメタンスルホニル-6-アミノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキセンが、適宜置換された2-オキソ-3-(4-トリメチルスタニルフェニル)-5-置換オキサゾリジノンと、適当な溶剤およびパラジウム触媒の存在下で反応して、クロス結合した生成物(cross-coupled product)を生成する。好ましいアミノ保護基は、ビス(t-ブトキシカルボニル)である。好ましいパラジウム触媒は、限定されるものではないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、および炭素上のパラジウム、よう化銅(I)および砒酸トリフェニルの混合物等があげられる。好ましい溶剤はN-メチルピロリジノンである。単離に際して、生成物は、工程図IIに記載と同様な方法でさらに変性してもよい。または、工程図Ｖの工程２において、二重結合が触媒の存在下で水素によって還元して、相当するビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成することができる。この水素化に使用される特定の条件は所望の化合物によって異なるが、しかし一般に0℃および10℃の間の温度で１〜100気圧の間の水素圧が使用されることが認められる。適切な触媒は、当業者によって容易に選択されるが、しかし、パラジウム、ルテニウムまたは炭素上の白金をあげることができる。次に、得られるビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、工程図IIに記載と同様な方法でさらに変性してもよい。
【０１２７】
【化２６】
2005503435.tif 000027
【０１２８】
工程図VIは、Aが炭素原子を含む本発明の他の化合物の製造を記載している。工程図VIの工程１において、適当に保護された3-トリフルオロメタンスルホニル-6-ヒドロキシメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキセンが、適当に置換された2-オキソ-3-(4-トリメチルスタニルフェニル)-5-置換オキサゾリジノンと、適当な溶剤およびパラジウム触媒の存在下で反応して、クロス結合した生成物を生成する。好ましいヒドロキシ保護基は、t-ブチルジフェニルシリル基である。好ましいパラジウム触媒は、限定されるものではないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、および炭素上のパラジウム、よう化銅(I)および砒酸トリフェニルの混合物等があげられる。好ましい溶剤はN-メチルピロリジノンである。単離に際して、この工程の生成物は、工程図IVに記載と同様な方法でさらに変性してもよい。または、工程図VIの工程２において、二重結合は触媒の存在下、水素で還元して相当するビシクロ[3.1.0]ヘキサンを生成することができる。この水素化に使用される特定の条件は所望の化合物によって異なるが、しかし一般に0℃および10℃の間の温度で１〜100気圧の間の水素圧が使用されることが認められる。適切な触媒は、当業者によって容易に選択されるが、しかし、パラジウム、ルテニウムまたは炭素上の白金をあげることができる。次に、得られるビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、工程図IVに記載と同様な方法でさらに変性してもよい。
【０１２９】
抗菌活性
本発明の調剤的に受容可能な化合物は、標準菌株に対して試験管内活性の良好なスペクトルをもつ抗菌剤として有用であり、病原性バクテリアに対する活性のスクリーンに用いられる。特に、本発明の調剤的に受容可能な化合物は、バンコマイシン抵抗性エンテロコッカス、ペニシリン抵抗性S.pneumoniae、メチシリン抵抗性S.aureus、M.catarrhalisおよびC.pneumoniaeを含むストレプトコッカスに対して活性を示す。特定の化合物の抗菌スペクトルおよび効力は、標準テストによって測定することができる。
【０１３０】
下記の試験管内の結果は、C.pneumoniae以外は寒天希釈法によって得られた。活性は、最低抑制濃度(ＭＩＣ)として表示される。
【０１３１】
S.aureusおよび M.catarrhalisは、ミューラー・ヒントン寒天の上で、ほぼ１ｘ104 cfu/spotの接種物を用い、培養温度35℃で24時間試験した。ＭＩＣを、バクテリアの成長が観察されない最低濃度と定義した。
【０１３２】
ストレプトコッカスおよびエンテロコッカスは、線維素を除いたウマの血液5％を追加したミューラー・ヒントン寒天の上で、ほぼ１ｘ104 cfu/spotの接種物を用い、培養温度35℃でCO2 5％の雰囲気下、24時間試験した。ＭＩＣを、バクテリアの成長が観察されない最低濃度と定義した。
【０１３３】
C.pneumoniaeは、10％の加熱不活性化した死んだウシの血清、2 mMのL-グルタミン、1mg／mlのシクロヘキシイミドおよび非必須アミノ酸を追加した最低必須培地を用いて試験した。HeLa 229細胞に、mL当りC.pneumoniae菌株104封入体形成単位(inclusion-forming units)を接種した。感染した細胞を、試験化合物と共に完全培地において35℃でCO25％の雰囲気下、72時間培養した。細胞の単層をメタノールで固定し、フルオレセイン−結合アンチクラミジアモノクロナール抗体でクラミジア封入体(chlamydial inclusions)を染色し、そして蛍光顕微鏡で観察した。ＭＩＣを、封入体が観察されない最低濃度と定義した。
【０１３４】
【表１】
2005503435.tif 000028
【０１３５】
ここに記載する発明は、次の限定されない実施例によって例証される。化合物のデータは、General Guidelines for Manuscript Preparation, J. Org.Chem.Vol.66,pg.19A,
Issue 1,2001 に従って示した。
【実施例１】
【０１３６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(3.02g)をメタノール(9 mL)に溶解した溶液に、メタノール(6 mL)中の塩化水素の溶液を0℃において添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタンの添加によって混合物を希釈した後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によってアルカリ性にした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=8：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(2.32 g)が得られた
1H NMR(CDCl3)δ 1.66(s, 2H), 2.02(s, 3H), 2.23(t, J=2.0Hz, 1H), 3.25(d, J=8.8Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 5H), 3.84(s, 2H), 3.98(t, J=8.8Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.56(t, J=9.3Hz, 1H), 6.97(dd, J=9.3, 2.0Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(EI+)m/z：438(M+)
C24H27FN4O3(M+)のHRMS(EI+)m/z：計算値438.2067、実測値438.2066
【実施例２】
【０１３７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(716 mg)及びトリエチルアミン(861 μL)をジクロロメタン(4 mL)に入れた懸濁液に、ベンジルオキシアセチルクロリド(512 μL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で30分間撹拌した。1N塩酸の添加によって反応を停止した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=10：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(673 mg)が得られた
1H NMR(CDCL3)δ 1.78(s, 2H), 2.02(s, 3H ), 2.76(d, J=2.4Hz, 1H), 3.27(d, J=8.8Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 5H), 3.90-4.10(m, 1H), 3.97(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.59(t, J=9.3Hz, 1H), 6.98(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(EI+)m/z：496(M+)
C26H29FN4O5(M+)のHRMS(EI+)m/z：計算値496.2122、実測値496.2152。
【実施例３】
【０１３８】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンゾイルオキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(476 mg)及びパラジウム触媒(木炭上7.5％、476 mg) をメタノール(24 mL)に入れた懸濁液に、ギ酸アンモニウム(445 mg)を添加し、そして混合物を５時間加熱還流した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮してN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)フェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(82.5 mg)を得た
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(s, 3H), 1.87(s, 2H), 2.60-2.70(m, 1H), 3.19(d, J=8.8Hz, 2H), 3.6-3.39(m, 2H), 3.60-3.70(m, 3H), 3.78(d, J=5.4Hz, 2H), 4.03(t, J=9.0Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 6.77(t, J=9.3Hz, 1H), 7.08(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=16.1, 2.4Hz, 1H)
MS(FAB+)m/z：407(MH+)
C19H24FN4O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値407.1731、実測値407.1728。
【実施例４】
【０１３９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(954 mg) をテトラヒドロフラン(14 mL)に溶解した溶液に、ホルマリン(37％, 1.72 mL)、ナトリウム・トリス(アセトキシ)ボロハイドライド(971 mg)及び酢酸(250 μL)を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応を停止した後、得られた沈殿物を濾取し、次いでジクロロメタンで溶解した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=10：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.11 g)が得られた
1H NMR(CDCL3)δ 1.64(s, 2H), 1.79(s, 1H), 2.02(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.23(d, J=9.3Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 7H), 3.99(t, J=8.8Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.57(t, J=9.3Hz, 1H), 6.98(dd, J=9.3,2.4Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(EI+)m/z：452(M+)
C25H29FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値452.2224、実測値452.2226
【実施例５】
【０１４０】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(794 mg) 及びパラジウム触媒(木炭上7.5％, 714mg)をメタノール(32 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において5.5時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。メタノールで残留物を処理してN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(182 mg)を得た
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.66(s, 2H), 1.76(s, 1H), 1.82(s, 3H), 2.27(s, 3H), 3.19(d, J=7.8Hz, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.55(d, 2H), 3.64(dd, J=8.8, 6.4Hz, 1H), 4.02(t, J=8.8Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 6.70(t, J=9.3Hz, 1H), 7.05(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.35(dd, J=16.1, 2.4Hz, 1H)
MS(FAB+)m/z：363(MH+)
C18H24FN4O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値 363.1832、測定値 363.1833。
【実施例６】
【０１４１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(526 mg) から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(363 mg)を製造した
1H NMR(CDCl3)δ 1.91(s, 2H), 2.02(s, 3H), 2.72(s, 1H), 2.96(s, 3H), 3.26(d, J=9.3Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 5H), 3.99(t, J=9.3Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.58(t, J=9.3Hz, 1H), 6.90-7.10(m, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(FAB+)m/z：511(MH+)
C27H32FN4O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値 511.2357、測定値 511.2342。
【実施例７】
【０１４２】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例３に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジルオキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル] -3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(312 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ヒドロキシアセチル-N-メチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(191 mg)を製造した
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.82(s, 3H), 2.09(s, 2H), 2.65(s, 1H), 2.84(s, 3H), 3.24(d, J=8.8Hz, 2H), 3.36-3.39(m, 2H), 3.60-3.70(m, 3H), 4.03(t, J=9.0Hz, 1H), 4.24(s, 2H), 4.60-4.70(m, 1H), 6.76(t, J=9.8Hz, 1H), 7.08(dd, J=9.8, 2.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=16.1, 2.4Hz, 1H)
MS(FAB+)m/z：421(MH+)
C20H26FN4O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値421.1887、実測値421.1862。
【実施例８】
【０１４３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(954 mg)及びパラジウム触媒(木炭上7.5％, 668 mg) をメタノール(38 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において７時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮してN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(716 mg)を得た
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.47(s, 2H), 1.82(s, 3H), 2.15(s, 1H), 3.17(d, J=8.8Hz, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.52(dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 3.64(dd, J=9.3, 6.4Hz, 1H), 4.02(t, J=9.3Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 6.67-6.72(m, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.35(dd, J=16.1, 2.4Hz, 1H)
MS(EI+)m/z：348(M+)
C17H21FN4O3(M+) のHRMS(EI+)：計算値348.1598、実測値348.1635。
【実施例９】
【０１４４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-５-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロベンゼン(6.46 g)を乾燥テトラヒドロフラン(65 mL)に溶解した溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 M, 8.51 mL) をヘキサンに溶解した溶液を-78℃において添加し、そして混合物を同温度において30分間撹拌した。(R)グリシジルブチレート(2.11 mL)を混合物に-78℃で添加し、そして混合物を室温において４時間放置した。塩化アンモニウム水溶液の添加及び酢酸エチルでの希釈によって反応を停止した後、得られた混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：5)により、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-５-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(3.95 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s, 9H), 1.90(s, 2H), 2.47(s, 1H), 3.27(d, J=8.8Hz, 2H), 3.50-4.00(m, 4H), 3.88(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 3.95(t, J=8.8Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.60-4.80(m, 1H), 6.55(t, J=9.3Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(EI+)m/z：497(M+)。
【０１４５】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(3.95 g)をジクロロメタン(119 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(2.22 mL)及びメタンスルホニルクロリド(922 μL)を0℃において連続的に加え、そして混合物を同温度において５分間撹拌した。混合物を１N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オンを得た。このものは、更に精製することなく、次の工程において使用した。得られた粗製の5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン及びアジ化ナトリウム(1.78 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(90 mL)中の混合物を、70℃において15時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=10：9)により、5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(3.40 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s, 9H), 1.90(s, 2H), 2.46(s, 1H), 3.28(d, J=8.8Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 4H), 3.76(dd, J=8.8, 6.1Hz, 1H), 4.00(t, J=8.8Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.55(t, J=9.3Hz, 1H), 6.90-7.10(m, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(EI+)m/z：522(M+) 。
【０１４６】
工程３
5(R)-アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(3.40 g)及びリンドラー触媒(鉛で部分的に被毒させたCaCO3上の5％パラジウム、1.70 g)をジクロロメタン(20 mL)及びメタノール(102 mL)に入れた懸濁液を、１気圧で室温において2.5時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、5(R)-アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(3.27 g)を得た。
【０１４７】
工程４
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
5(R)-アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(3.27 g)をジクロロメタン(65 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(1.09 mL)及び無水酢酸(696 μL)を0℃において添加し、そして混合物を同温度で30分間撹拌した。水の添加によって反応を停止した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(3.19 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s, 9H), 1.90(s, 2H), 2.01(s, 3H), 2.46(s, 1H), 3.27(d, J=8.3Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 5H), 3.97(t, J=9.0Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.54(t, J=9.3Hz, 1H), 6.96(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(EI+)m/z：538(M+)。
【実施例１０】
【０１４８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
5(R)-アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(323 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(200 μL)及びエチルジチオアセテート(84 μL)を添加し、そして混合物を室温で11日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=4：5)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(241 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.58(s, 9H), 1.80-2.00(m, 2H), 2.40-2.50(m, 1H), 2.59(s, 3H), 3.28(d, J=8.8Hz, 2H), 3.60-3.70(m, 2H), 3.75(d, J=9.3, 6.8Hz, 1H), 3.90-4.10(m, 2H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.90-5.00(m, 1H), 6.54(t, J=9.3Hz, 1H), 6.95(dd, J=9.3, 2.4Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(FAB+)m/z：555(MH+) 。
【実施例１１】
【０１４９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(238 mg)をメタノール(2 mL)に溶解した溶液に、塩化水素のメタノール溶液(4.4 mL)を0℃において添加し、そして混合物を室温において１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって反応を停止した後、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=15：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(114 mg)を得た
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.58(s, 2H), 1.99(m, 1H), 2.42(s, 3H), 3.16(d, J=9.3Hz, 2H), 3.49(dd, J=9.3, 2.9Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.70-3.80(m, 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 4.06(t, J=9.0Hz, 1H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.68(t, J=8.8Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 6H)
MS(FAB+)m/z：455(MH+)
C24H27FN4O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値454.1839、実測値455.1936。
【実施例１２】
【０１５０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素：
工程１
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネート：
5(R)-アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-2-オン(149 mg)をジクロロメタン(3 mL)に溶解した溶液に、1,1′-チオカルボニルジ-2(1H)-ピリドン(86.2 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解した溶液を0℃において添加し、そして混合物を室温において3時間撹拌した。混合物を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=3：5)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネート(135 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s, 9H), 1.90(s, 2H), 2.45(s, 1H), 3.29(d, J=8.3Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 2H), 3.70-4.00(m, 3H), 4.10(t, J=9.0Hz, 1H),  4.45(s, 2H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.56(t, J=9.3Hz, 1H), 7.01(dd, J=9.3, 2.9Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 6H)
MS(EI+)m/z：538(M+)。
【０１５１】
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]イソチオシアネート(135 mg)をメタノール(0.5 mL)に入れた懸濁液に、アンモニアのメタノール溶液(7N溶液、3.75 mL)を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮して、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素を得た。この化合物は、更に精製することなく使用した。実施例１１に記載のものと同様な方法で、粗製N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素から、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオ尿素(84.3 mg)を製造した
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.61(s, 2H), 2.04(s, 1H), 3.16(d, J=9.3Hz, 2H), 3.49(dd, J=9.3, 2.0Hz, 2H), 3.60-3.90(m, 3H), 3.74(s, 2H), 4.03(t, J=9.0Hz, 1H), 4.78(brs, 1H), 6.69(t, J=8.8Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.10-7.40(m, 6H)
MS(FAB+)m/z：456(MH+)
C23H27FN5O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値456.1870、実測値456.1850。
【実施例１３】
【０１５２】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(583 mg)をメタノール(10 mL)に溶解した溶液に、塩化水素のメタノール溶液(飽和、1.5 mL)を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水(5 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加してアルカリ性にした。得られた沈殿物を濾取し、水洗し、次いで真空中で乾燥して、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(377 mg)を得た
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.99-1.04(m, 1H), 1.48-1.53(m, 2H), 1.82(s, 3H), 3.16(d, J=8.9Hz, 2H), 3.28-3.32(m, 2H), 3.38(t, J=5.4Hz, 2H), 3.56(dd, J=9.3, 2.0Hz, 2H), 3.65(dd, J=9.2, 6.4Hz, 1H), 4.03(t, J=9.3Hz, 1H),  4.49(t, J=5.4Hz, 1H), 4.63-4.70(m, 1H),  6.74(t, J=9.3Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.36(dd, J=16.1, 2.4Hz, 1H), 8.22(t, J=5.4, 1H)
MS(EI+)m/z：363(M+)。
【実施例１４】
【０１５３】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、1-ベンゾイルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(1.19 g)から、表題の化合物の5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(702 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：406(M+)
C21H27FN2O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値406.1904、実測値406.1930。
【０１５４】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(698 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(659 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：431(M+)
C21H26FN5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値431.1969、実測値431.1960。
【０１５５】
工程３
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(655 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(588 mg)を製造した。
【実施例１５】
【０１５６】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(450 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(345 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：336(M+)
C17H21FN2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値336.1485、実測値336.1477。
【０１５７】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(290 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(332 mg)を製造した。
【０１５８】
工程３
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(332 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(286 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：377(M+)。
【実施例１６】
【０１５９】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(3-イソキサゾリル)オキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(500 mg)、3-ヒドロキシイソキサゾール(152 mg)およびトリフェニルホスフィン(541 mg)をテトラヒドロフラン(6 mL)に懸濁させた懸濁液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(362 mg)を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(3-イソキサゾリル)オキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(398 mg)を得た
MS(EI+)m/z：430(M+)
C21H23FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値430.1652、実測値430.1698。
【実施例１７】
【０１６０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)をピリジン(3 mL)に溶解した溶液に、無水酢酸(57 μL)を添加し、そして混合物を50℃で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=10：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(88.6 mg)を得た
MS(EI+)m/z：390(M+)
C19H23FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値390.1703、実測値390.1694。
【実施例１８】
【０１６１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ベンゾイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)をピリジン(1 mL)およびジクロロメタン(4 mL)に溶解した溶液に、ベンゾイルクロリド(70 μL)を添加し、そして混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ベンゾイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(96.2 mg)を得た
MS(EI+)m/z：452(M+)
C24H25FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値452.1860、実測値452.1874。
【実施例１９】
【０１６２】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-フェニルスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)およびベンゼンスルホニルクロリド(77 μL)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-フェニルスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(97.7 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：488(M+)
C23H25FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値488.1530、実測値488.1547。
【実施例２０】
【０１６３】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メタンスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)およびメタンスルホニルクロリド(46 μL)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メタンスルホニルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(118 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：426(M+)
C18H23FN4O5S(M+) のHRMS(EI+)：計算値426.1373、実測値426.1376。
【実施例２１】
【０１６４】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(139 mg)をジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解した溶液に、トリメチルシリルシアネート(0.27 mL)を添加し、そして混合物を室温で４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール：NH4OH=50：8：0.5)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイルアミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(112 mg)を得た
MS(EI+)m/z：392(M+)
C18H23FN5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値392.1734、実測値392.1731。
【実施例２２】
【０１６５】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.00 g)をジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解した溶液に、1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン・1-オキシド(1.16 g)を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(766 mg)を得た
MS(EI+)m/z：361(M+)
C18H20FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値361.1438、実測値361.1469。
【実施例２３】
【０１６６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(321 mg)をメタノール(17 mL)に溶解した溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液(1.78 mL)および酸化銀(I)(309 mg)を添加し、そして混合物を室温で６時間攪拌した。不溶性物質を濾去した後、濾液を真空中で濃縮し、次いで残留物にクロロホルムを加えた。得られた沈殿物を濾取し、1N塩酸および水で洗浄し、次いで乾燥してN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(297 mg)を得た
MS(EI+)m/z：377(M+)
C18H20FN3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値377.1387、実測値377.1367。
【実施例２４】
【０１６７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(139 mg)をメタノール(5 mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(112 mg)およびエタンイミド酸エチルエステル塩酸塩(98.8 mg)を添加し、そして混合物を室温で12時間攪拌した。不溶性物質を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール：NH4OH=20：10：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(76.9 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：390(MH+)
C19H25FN5O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値390.1941、実測値390.1966。
【実施例２５】
【０１６８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(36.3 mg)およびテトラブロモメタン(49.7 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン(39.3 mg)を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(30.1 mg)を得た
MS(EI+)m/z：425(M+)
C18H21BrFN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値425.0750、実測値425.0739。
【実施例２６】
【０１６９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(300 mg)およびシアン化ナトリウム(52.0 mg)をジメチルホルムアミド(1.4 mL)に溶解した溶液を室温で１日の間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(259 mg)を得た
MS(EI+)m/z：372(M+)
C19H21FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値372.1598、実測値372.1596。
【実施例２７】
【０１７０】
N-[4-[1-(5(S)-アセチルアミノメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ]フェニル-(1α,5α,6α)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メチルピリジニウム・ブロミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(115 mg)をピリジン(5 mL)に溶解した溶液を、室温で３日間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のメタノール溶液を木炭で処理し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物の水溶液を凍結真空乾燥して、N-[4-[1-(5(S)-アセチルアミノメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ]フェニル-(1α,5α,6α)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メチルピリジニウム・ブロミド(128 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：425[(M-Br)+]
C23H26FN4O3[(M-Br)+]のHRMS(FAB+)：計算値425.1989、実測値425.1950。
【実施例２８】
【０１７１】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロ-フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(280 mg)をジメチルホルムアミド(5 mL)に溶解した溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(124 mg)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(230 mg)を添加し、そして混合物を室温で２日間攪拌した。不溶解物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(349 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：475(MH+)
C22H24FN4O7(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値475.1629、実測値475.1618。
【実施例２９】
【０１７２】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(160 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、水酸化アンモニウム水溶液(28％、1 mL)を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、得られた沈殿物を濾過により集め、そして水およびテトラヒドロフランで洗浄してN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(115 mg)を得た
MS(EI+)m/z：376(M+)
C18H21FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値376.1547、実測値376.1552。
【実施例３０】
【０１７３】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(100 mg)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解した溶液に、メタノール(17.0 mg)および1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(109 mg)を添加し、そして混合物を室温で６時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(101 mg)を得た
MS(EI+)m/z：391(M+)
C19H22FN3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値391.1543、実測値391.1515。
【実施例３１】
【０１７４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N′,N″-ビス(ベンゾイルオキシカルボニル)グアニジノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(157 mg)および1、3-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(161 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(125 μL)を添加し、そして混合物を室温で1日間攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=5：2)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N′,N″-ビス(ベンゾイルオキシカルボニル)グアニジノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(288 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：659(MH+)
【実施例３２】
【０１７５】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-グアニジノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N′,N″-ビス(ベンゾイルオキシカルボニル)グアニジノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(224 mg) およびパラジウム触媒(木炭上10％、67.2 mg)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(5 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において７時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮してN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-グアニジノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(127 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：390(MH+)
C18H24FN6O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値391.1894、実測値390.1888。
【実施例３３】
【０１７６】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(180 mg)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解した溶液に、メチルアミン(30％エタノール溶液、0.40 mL)を室温で添加し、そして混合物を30分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過して集め、水およびテトラヒドロフランで洗浄して、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(141 mg)を得た
MS(EI+)m/z：390(M+)
C19H23FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値390.1703、実測値390.1710。
【実施例３４】
【０１７７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ジメチルメチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(180 mg)をテトラヒドロフラン(4 mL)に溶解した溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(309 mg)および炭酸水素ナトリウム(637 mg)を水(1 mL)に溶解した溶液を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、得られた沈殿物を濾過により集め、水およびテトラヒドロフランで洗浄して、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ジメチルカルバモイル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(138 mg)を得た
MS(EI+)m/z：404(M+)
C20H25FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値404.1860、実測値404.1864。
【実施例３５】
【０１７８】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、ピペリジン(135 mg)を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(128 mg)を得た
MS(EI+)m/z：444(M+)
C23H29FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値444.2173、実測値444.2152。
【実施例３６】
【０１７９】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例３５に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)およびモルホリン(138 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(128 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：446(M+)
C22H27FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値446.1965、実測値446.1984。
【実施例３７】
【０１８０】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例３５に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-スクシンイミドイルオキシカルボニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(180 mg)およびエタノールアミン(116 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(130 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：420(M+)
C20H25FN4O5(M+)のHRMS(FAB+)：計算値420.1809、実測値420.1779。
【実施例３８】
【０１８１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(262 mg)をメタノール(7 mL)に溶解した溶液に、塩化コバルト(II)６水和物(335 mg)および水素化ホウ素ナトリウム(266 mg)を0℃において添加し、そして混合物を１時間攪拌した。1N塩酸(7 mL) の添加によって反応を停止した後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。水酸化アンモニウム溶液の添加によって残留物をアルカリ性にし、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ  NHタイプ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(139 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：376(M+)
C19H25FN4O3(M+)のHRMS(FAB+)：計算値376.1911、実測値376.1899。
【実施例３９】
【０１８２】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(340 mg)をジオキサン(20 mL)に溶解した溶液に、メチルマグネシウムよう化物(ジエチルエーテル中の3.0M溶液1.25 mL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で14時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=50：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(163 mg)を得た
MS(EI+)m/z：377(M+)
C19H24FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値377.1751、実測値377.1740。
【実施例４０】
【０１８３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(160 mg)をジメチルスルホキシド(4 mL)に溶解した溶液に、1-ヒドロキシ-1,2-ベンツヨードキソール-3(1H)-オン・1-オキシド(178 mg)を添加し、そして混合物を室温で６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(119 mg)を得た
MS(EI+)m/z：375(M+)
C19H22FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値375.1594、実測値375.1556。
【実施例４１】
【０１８４】
(E)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル] アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(130 mg)および酢酸ナトリウム(177 mg)をメタノール(5 mL)に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(75.0 mg)を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、得られた沈殿物を濾過によって集め、水洗して、(E)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(132 mg)を得た
MS(EI+)m/z：376(M+)
C18H21FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値376.1547、実測値376.1558。
【実施例４２】
【０１８５】
(Z)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(100 mg)および酢酸ナトリウム(90.8 mg)をメタノール(5 mL)に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(38.5 mg)を添加し、そして混合物を室温で20分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、そして得られた沈殿物を濾過によって集め、水洗した。濾液のメタノール溶液を真空中で濃縮した。残留物の予備的薄層クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により(Z)-N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(34.0 mg)を得た
MS(EI+)m/z：376(M+)
C18H21FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値376.1547、実測値376.1582。
【実施例４３】
【０１８６】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(メトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４１に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)およびO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(104 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(メトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(152 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：390(M+)
C19H23FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値390.1703、実測値390.1717。
【実施例４４】
【０１８７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
O-(t-ブトキシカルボニルメチル)ヒドロキシルアミン(157 mg)をメタノール(7 mL)に溶解した溶液に、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(350 mg)を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(473 mg)を得た
MS(EI+)m/z：490(M+)
C24H31FN4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値490.2228、実測値490.2273。
【実施例４５】
【０１８８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(カルボキシルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(220 mg) をジクロロメタン(5 mL)に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸(1 mL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で12時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水およびアセトニトリルで処理し、そして得られた沈殿物を濾過によって集めて、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(カルボキシルメチルオキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(120 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：433[(M-H+)]
C20H22FN4O6[(M-H+)]のHRMS(FAB+)：計算値433.1523、実測値433.1501。
【実施例４６】
【０１８９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(164 mg)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(151 mg)およびトリフェニルホスフィン(392 mg)を添加し、そして混合物を室温で10分間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)を得た
MS(EI+)m/z：358(M+)
C18H19FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値358.1441、実測値358.1477。
【実施例４７】
【０１９０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
塩化リチウム(25 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)-クロロホルム付加物(10 mg)および(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(99 mg)をN-メチルピロリドン(0.4 mL)に懸濁させた懸濁液をAr雰囲気下、室温で５分間撹拌した。得られた混合物に、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(トリメチルスタニル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(100 mg)をN-メチルピロリドン(0.4 mL)に溶解した溶液を添加し、そして混合物を室温で16時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加した後、不溶解物を濾去した。有機抽出物を10％水酸化アンモニウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=30：1)により N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(79 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 0.73-0.75(m, 1H), 1.05(s, 9H), 1.50-1.60(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.50-3.80(m, 5H), 4.04(t, J=8.8Hz, 1H), 4.76-4.78(m, 1H), 6.47(m, 1H), 7.10-7.70(m, 13H)
MS(FAB+)m/z：599(MH+)。
【実施例４８】
【０１９１】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(383 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドをテトラヒドロフランに溶解した溶液(1M、1.28 mL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=10：1)によりN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドミド(111 mg)を得た
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.50-0.60(m, 1H), 1.56-1.60(m, 1H), 1.81(s, 3H), 1.87-1.90(m, 1H), 2.70(d, J=17.1Hz, 1H), 2.95(dd, J=17.1, 7.3Hz, 1H), 3.20-3.40(m, 2H), 3.40(t, J=5.4Hz, 2H), 3.71(dd, J=8.8, 6.4Hz, 1H), 4.10(t, J=8.8Hz, 1H), 4.68-4.75(m, 1H), 6.43(m, 1H),7.21-7.24(m, 1H), 7.33(t, J=8.8Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 1H)
MS(FAB+)m/z：361(MH+)
C19H22FN2O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値361.1564、実測値361.555。
【実施例４９】
【０１９２】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(270 mg)をジクロロメタン(8 mL)に入れた懸濁液に、N-メチルモルホリン・N-オキシド(136 mg)、モレキュラーシーブ４Ａ(粉末、188 mg)およびテトラプロピルアンモニウム  ペルルテネート(27 mg)を室温で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。不溶解物を濾去した後、濾液を真空中で濃縮してN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを得た。これを更に精製することなく、次の工程に使用した。酢酸ナトリウム(375 mg)を、メタノール(8 mL)にヒドロキシルアミン塩酸塩(165 mg)を溶解した溶液に添加し、混合物を室温で １時間撹拌した。得られた混合物に、粗製N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドおよびメタノール(5 mL)を添加し、そして全体を10分間超音波処理し、室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、次いで真空中で乾燥してN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを得た。これを更に精製することなく、次の工程に使用した。N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドをテトラヒドロフラン(8 mL)に溶解した溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(228 mg)およびトリフェニルホスフィン(608 mg)を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌し、一夜放置し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=10：1)によりN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(173 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 0.90-1.00(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.30-2.40(m, 1H), 2.68-2.72(m, 1H), 2.90(d, J=17.6Hz, 1H), 3.18(dd, J=17.6, 6.4Hz, 1H), 3.60-3.80(m, 2H), 3.77(dd, J=8.8, 6.4Hz, 2H), 4.04(t, J=8.8Hz, 1H), 4.76-4.82(m, 1H), 6.45(m, 1H), 7.14(dt, J=8.3, 2.0Hz, 1H), 7.20(t, J=8.3Hz, 1H), 7.43(dt, J=14.2, 2.0Hz, 1H)
MS(EI+)m/z：355(M+)
C19H18FN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値355.1332、実測値355.1354。
【実施例５０】
【０１９３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド塩酸塩：
塩化リチウム(286 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルムアダクト(233 mg)および(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(997 mg)をN-メチルピロリドン(6 mL)に入れた懸濁液をAr雰囲気下、室温で５分間撹拌した。得られた混合物をN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(トリメチルスタニル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.12 g)をN-メチルピロリドン(6 mL)に溶解した溶液に添加し、40℃で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した後、不溶解物を濾去した。有機抽出物を10％水酸化アンモニウム溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：アセトン=5：1)によりN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(503 mg)を得た。N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(503 mg)をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解した溶液に、塩化水素のエタノール溶液(1 mL)を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した後、得られた沈殿物を濾過により集めて、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド塩酸塩(161 mg)を得た
mp： 215-220℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.81(s, 3H), 2.00-2.03(m, 1H), 2.03-2.10(m, 1H), 2.40-2.42(m, 1H), 2.81(d, J=17.1Hz, 1H), 3.06(dd, J=17.1, 7.3Hz, 1H), 3.30-3.70(m, 2H), 3.72(dd, J=8.8, 6.4Hz, 1H), 4.10(t, J=8.8Hz, 1H), 4.70-4.80(m, 1H), 6.34(s, 1H), 7.20-7.30(dt, 1H), 7.37(t, J=8.8Hz, 1H), 7.46-7.50(dt, 1H)
MS(FAB+)m/z：346(MH+)(遊離塩基)
C18H21FN3O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値346.1567、実測値346.1571(遊離塩基)。
【実施例５１】
【０１９４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(213 mg)およびアジ化ナトリウム(114 mg)をＤＭＦ(3 mL)に入れた懸濁液を70℃に48時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、溶液を水および食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=15：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(160 mg)が得られた
MS(EI+)m/z：388(M+)
C18H21FN6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値388.1659、実測値388.1697
【実施例５２】
【０１９５】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アジドメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(153 mg)及びパラジウム触媒(木炭上10％, 31 mg)をメタノール(5 mL)およびジクロロメタン(1 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において4.5時間水素化した。触媒を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣のエタノール−ジイソプロピルエーテルによる処理により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(132 mg)が得られた
MS(EI+)m/z：362(M+)
C18H23FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値362.1754、実測値362.1782。
【実施例５３】
【０１９６】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(348 mg)、2-ピリジルトリフレート(295 mg)及びトリエチルアミン(209 μL)をＤＭＳＯ(2 mL)中に含む混合物を、100℃に36時間加熱した。混合物をジクロロメタン−メタノール(10：1)で希釈した後、混合物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=12：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(76.5 mg)が得られた
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.76(s, 2H), 1.82(s, 3H ), 3.27-3.40(m, 5H), 3.64-3.74(m, 3H), 4.04(t, J=9.0Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 6.53-6.57(m, 2H), 6.74-6.80(m, 2H), 7.09(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.37-7.47(m, 2H), 7.99(d, J=3.7Hz, 1H), 8.27(t, J=5.9Hz, 1H)
MS(EI+)m/z：425(M+)。
【実施例５４】
【０１９７】
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジル-(N-ベンジルオキシカルボニル)メチル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(592 mg)および炭酸カリウム(224 mg)をＤＭＦ(4.5 mL)に入れた懸濁液に、ベンジルブロモアセテート(235 μL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で2.5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、溶液を水および食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=25：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジル-(N-ベンジルオキシカルボニル)メチル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(756mg)が得られた
MS(EI+)m/z：587(M+)
C33H36FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値587.2670、実測値587.2669
【実施例５５】
【０１９８】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジル-(N-ベンジルオキシカルボニル)メチル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(751 mg)、塩化リチウム(271 mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(242 mg) をテトラヒドロフラン(5 mL)およびエタノール(5 mL)に入れた懸濁液を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈した後、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール：アセトン=15：1：0.5)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(601 mg)を得た。
【０１９９】
工程２
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジル-N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(594 mg)及びパラジウム触媒(木炭上10％, 297 mg)をメタノール(5 mL)に入れた懸濁液を、１気圧で室温において８時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(482 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：393(MH+)
C19H26FN4O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値393.1938、実測値393.1949。
【実施例５６】
【０２００】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジルオキシカルボニル-N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(287 mg)および炭酸水素ナトリウム(61.3 mg)をジオキサン(4 mL)および水(1.6 mL)中に含む混合物に、ベンジルクロロホルメート(104 μL)を0℃で添加し、そして混合物を同温度で20分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、溶液を水および食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮して、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンジルオキシカルボニル-N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(228 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：526(M-H+)
C27H31FN4O6(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値 526.2228、測定値 526.2203。
【実施例５７】
【０２０１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-アジドエチル)-N-ベンゾイルオキシカルボニル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンゾイルオキシカルボニル-N-(2-メタンスルホニルオキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンゾイルオキシカルボニル-N-(2-ヒドロキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(211 mg)をジクロロメタン(4 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(279 μL)およびメタンスルホニルクロリド(155 mL)を0℃において添加し、そして混合物を同温度で20分間撹拌した。混合物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンゾイルオキシカルボニル-N-(2-メタンスルホニルオキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(276 mg)を得た。
【０２０２】
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-アジドエチル)-N-ベンゾイルオキシカルボニル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-ベンゾイルオキシカルボニル-N-(2-メタンスルホニルオキシエチル)]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(276 mg)およびアジ化ナトリウム(91.0 mg)をＤＭＦ(3 mL)中に含む混合物を、70℃に12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、溶液を水洗した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-アジドエチル)-N-ベンゾイルオキシカルボニル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(158 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：551(M-H+)
C27H30FN7O5(M-H+)のHRMS(FAB+)：計算値551.2292、実測値551.2282。
【実施例５８】
【０２０３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[N-(2-アジドエチル)-N-ベンゾイルオキシカルボニル]アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(155 mg)及びパラジウム触媒(木炭上10％、77.5 mg)をテトラヒドロフラン(4 mL)およびエタノール(2 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において７時間水素化した。触媒を濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(NH-シリカ、ジクロロメタン：メタノール=97：3)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(2-アミノエチル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(65.3 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：392(MH+)
C19H27FN5O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値392.2098、実測値392.2107。
【実施例５９】
【０２０４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピラジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)、3-クロロ-2-シアノピラジン(46.0 mg)およびトリエチルアミン(63 μL)の混合物を100℃に６時間加熱した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=7：3)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピラジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(75.3 mg) を得た
MS(EI+)m/z：451(M+)
C19H27FN5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値451.1768、実測値451.1742。
【実施例６０】
【０２０５】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例５９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)および2-クロロ-3-シアノピリジン(46 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(100 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：450(M+)
C23H23FN6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値450.1816、実測値450.1838。
【実施例６１】
【０２０６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例５９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(139 mg)および2-クロロ-5-シアノピリジン(67 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(135 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：450(M+)
C23H23FN6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値450.1816、実測値450.1799。
【実施例６２】
【０２０７】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリミジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例５９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(105 mg)および2-フルオロピリミジン(44 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(ピリミジン-2-イル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(109 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：426(M+)
C21H23FN6O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値426.1816、実測値426.1825。
【実施例６３】
【０２０８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アミン(126 mg)をピリジン(2 mL)に溶解した溶液に、ジフルオロ無水酢酸(81 mg)を0℃において添加し、そして混合物を室温において１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した後、溶液を1N塩酸、食塩水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：アセトン=5：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド(108 mg)を得た
MS(EI+)m/z：484(M+)
C22H27F3N4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値484.1934、実測値484.1889。
【実施例６４】
【０２０９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル] ジフルオロアセトアミド(169 mg)をジクロロメタン(2 mL)に入れた懸濁液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、そして混合物を室温において１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよびメタノールで希釈した後、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に加え、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：アセトン=5：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]ジフルオロアセトアミド(95.3 mg)を得た
MS(EI+)m/z：384(M+)
C17H19F3N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値384.1409、実測値406.1389。
【実施例６５】
【０２１０】
(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドおよび(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(180 mg)をエタノールに入れた懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(210 mg)および酢酸ナトリウム(494 mg)を添加し、還流下30時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物に水を加えた後、得られた沈殿物をろ過によって集め、空気中で乾燥した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=4：1)により、(E)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(78 mg)および(Z)-N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(35 mg)を得た
(E)型：MS(FAB+)m/z：392(MH+)
C18H23FN5O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値392.1734、実測値392.1750。
【実施例６６】
【０２１１】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(メトキシ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および粗製O-(2-メトキシエチル)ヒドロキシルアミン(N-(2-メトキシエトキシ)フタルイミド(442 mg)から製造された)のエタノール(5 mL)およびジクロロメタン(1 mL)における混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(メトキシ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(172 mg)を得た
MS(EI+)m/z：434(M+)
C21H27FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値434.1965、実測値434.1923。
【実施例６７】
【０２１２】
N-[5(S)-3-[-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(ジメチルアミノ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)、粗製O-(ジメチルアミノエチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(N-(2-ジメチルアミノエトキシ)フタルイミド(469 mg)から製造された)および酢酸ナトリウム(328 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(ジメチルアミノ)エトキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(152 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：447(M+)
C22H30FN5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値447.2282、実測値447.2275。
【実施例６８】
【０２１３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(ジメチルアミノ)プロポキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)、粗製O-(ジメチルアミノプロピル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(N-(2-ジメチルアミノプロポキシ)フタルイミド(497 mg)から製造された)および酢酸ナトリウム(328 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(ジメチルアミノ)プロポキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(176 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：461(M+)
C23H32FN5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値461.2438、実測値461.2414。
【実施例６９】
【０２１４】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および粗製O-(2-ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン(N-(2-ヒドロキシエトキシ)フタルイミド(414 mg)から製造された)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(149 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：420(M+)
C20H25FN4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値420.1809、実測値420.1778。
【実施例７０】
【０２１５】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-t-ブトキシカルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(200 mg)および粗製O-[1-(1-t-ブチルカルボニル-1-メチル)エチル]ヒドロキシルアミン(N-[1-(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチル)エトキシ]フタルイミド(611 mg)から製造された)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-t-ブトキシカルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(280 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：518(M+)
C26H35FN4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値518.2541、実測値518.2549。
【実施例７１】
【０２１６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-カルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-t-ブトキシカルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(230 mg)をジクロロメタン(8 mL)に懸濁させた懸濁液に、トリフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、そして混合物を室温で18時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に水を加えた後、得られた沈殿物を濾過により集め、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(1-カルボキシル-1-メチル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(149 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：461(M-H+)
C22H26FN4O6(M-H+)のHRMS(FAB+)：計算値461.1836、実測値461.1849。
【実施例７２】
【０２１７】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(5-テトラゾリルメトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(120 mg)、粗製O-[(5-テトラゾリル)メチル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(N-[(5-テトラゾリル)メトキシ]フタルイミド(220 mg)から製造された)および酢酸ナトリウム(221 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(5-テトラゾリルメトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(125 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：459(MH+)
C20H24FN8O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値459.1905、実測値459.1916。
【実施例７３】
【０２１８】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-(4-モルホリニル)イミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および4-アミノモルホリン(55 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-(4-モルホリニル)イミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(175 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：445(M+)
C22H28FN5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値445.2125、実測値445.2111。
【実施例７４】
【０２１９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)、O-[1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(119 mg)および酢酸ナトリウム(136 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(186 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：451(MH+)
C21H28FN4O6(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値451.1993、実測値451.2013。
【実施例７５】
【０２２０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)、O-[2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(119 mg)および酢酸ナトリウム(136 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(178 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：451(MH+)
C21H28FN4O6(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値451.1993、実測値451.1978。
【実施例７６】
【０２２１】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ))エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)、O-[2-(2-ヒドロキエトキシ)エチル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(131 mg)および酢酸ナトリウム(136 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ))エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(184 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：465(M+)
C22H30FN4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値465.2149、実測値465.2168。
【実施例７７】
【０２２２】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(シアノメチルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および粗製のO-(シアノメチル)ヒドロキシルアミン(N-(シアノメトキシ)フタルイミド(202 mg)から製造された)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(シアノメチルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(168 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：415(M+)
C20H22FN5O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値415.1656、実測値415.1637。
【実施例７８】
【０２２３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド・N-オキシド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(85.0 mg)をジクロロメタン(3 mL)に溶解した溶液に、m-クロロペル安息香酸(81.9 mg)を0℃において添加し、そして混合物を室温で30分間攪拌した。ピペリジン(120 ml、ポリマーで固定、3.5 mmol/g 樹脂)の添加後、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで粉末状の炭酸水素ナトリウム(40 mg)を加えた。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=4：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド・N-オキシド(79 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：375(MH+)
C18H20FN4O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値375.1469、実測値375.1450。
【実施例７９】
【０２２４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-エテニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
ジメチルスルホキシド中のジメシルナトリウム(dimsyl sodium)の溶液(水素化ナトリウム(60 mg)とジメチルスルホキシド(1.5 mL)から製造された)に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(536 mg)をジメチルスルホキシド(1 mL)に溶解した溶液を室温において加え、そして混合物を同温度で１時間攪拌した。得られた混合物に、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(361 mg)をジメチルスルホキシド(1 mL)に溶解した溶液を室温で添加し、そして混合物を同温度で１時間攪拌した。水を添加して反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=20：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-エテニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(310 mg)を得た
MS(EI+)m/z：359(M+)
C19H22FN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値359.1645、実測値359.1671。
【実施例８０】
【０２２５】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-エテニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(120 mg)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解した溶液に、9-BBN(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液、0.8 mL)を0℃で添加し、そして混合物を室温において６時間攪拌した。さらに、追加の9-BBN(テトラヒドロフラン中の0.5M溶液、0.8 mL)を混合物に0℃で添加し、そして混合物を室温で12時間攪拌した。過酸化水素(30％、0.1 mL)および2N水酸化ナトリウム溶液(0.5 mL)を混合物に0℃において添加し、そして混合物を室温で30分間攪拌した。5％チオ硫酸ナトリウム溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=10：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(44 mg)を得た
MS(EI+)m/z：377(M+)
C19H24FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値377.1751、実測値377.1747。
【実施例８１】
【０２２６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-エテニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(280 mg)をアセトニトリル(3 mL)、アセトン(3 mL)および水(3 mL)に溶解した溶液に、N-メチルモルホリン・N-オキシド(NMO、137 mg)および酸化オスミウム(カプセル化された、10％w/w、792 mg)を添加し、そして混合物を室温において３週間攪拌した。不溶解物を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=5：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(147 mg)を得た。
【０２２７】
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(100 mg)をDMF(2 mL)およびジクロロメタン(2 mL)に溶解した溶液に、(4-ジメチルアミノ)ピリジン(93 mg)およびｔ-ブチルジフェニルシリルクロリド(139 mg)を室温で添加し、そして混合物を同温度で30分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=15：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(144 mg)を得た
MS(EI+)m/z：631(M+)
C35H42FN3O5Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値631.2878、実測値631.2816。
【実施例８２】
【０２２８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２２に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリルオキシ-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(142 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(129 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：629(M+)
C35H40FN3O5Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値629.2721、実測値629.2689。
【実施例８３】
【０２２９】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシアセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[1-(2-t-ブチルジフェニルシリル-1-ヒドロキシ)エチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(129 mg)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解した溶液に、酢酸(36.9 mg)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、テトラヒドロフラン中の１M溶液、410 μL)を室温で添加し、そして混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液および食塩水の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシアセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(67 mg)を得た
MS(EI+)m/z：391(M+)
C19H22FN3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値391.1543、実測値391.1500。
【実施例８４】
【０２３０】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロベンゼン(320 mg)および(R)-グリシジルブチレート(101 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(200 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：422(M+)
C21H31FN2O4Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値422.2037、実測値422.2059。
【０２３１】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(190 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(202 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：447(M+)
C21H30FN5O3Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値447.2102、実測値447.2119。
【０２３２】
工程３
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、上記粗製の5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オンから、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを製造した。
【０２３３】
工程４
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
上記粗製のN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドをテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF、テトラヒドロフラン中の１M溶液、500 μL)を室温で添加し、そして混合物を30分間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(94.0 mg)を得た
MS(EI+)m/z：349(M+)
C17H20FN3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値349.1438、実測値349.1455。
【実施例８５】
【０２３４】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルチオ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および粗製のO-(2-メチルチオ)エチルヒドロキシルアミン(N-(2‐メチルチオエトキシ)フタルイミド(197 mg)から製造された)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルチオ)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(172 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：450(M+)
C21H27FN4O4S(M+)のHRMS(EI+)：計算値450.1737、実測値450.1736。
【実施例８６】
【０２３５】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルフィニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および粗製のO-(2-メチルスルフィニル)エチルヒドロキシルアミン(N-(2‐メチルスルフィニルエトキシ)フタルイミド(210 mg)から製造された)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルフィニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(188 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：467(MH+)
C21H28FN4O5S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値467.1764、実測値467.1760。
【実施例８７】
【０２３６】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルホニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)および粗製のO-(メチルスルホニル)エチルヒドロキシルアミン(N-(2-メチルスルホニルエトキシ)フタルイミド(224 mg)から製造された)から、表題の化合物-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-メチルスルホニル)エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(194 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：482(M+)
C21H27FN4O6(M+)のHRMS(FAB+)：計算値482.1635、実測値482.1656。
【実施例８８】
【０２３７】
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
N-[5(S)-3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(170 mg)、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(334 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(31.3 mg)およびリン酸三カルシウム(n-ハイドレート、345 mg)をジオキサン(10 mL)および水(2 mL)中に含む混合物を80℃に１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(291 mg)を得た。
【０２３８】
工程２
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例８３に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(278 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(103 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：343(M+)
C18H21N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値343.1532、実測値343.1522。
【実施例８９】
【０２３９】
N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(90 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[5-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-2-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(74 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：338(M+)
C18H18N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値338.1379、実測値338.1387。
【実施例９０】
【０２４０】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(601 mg)、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(682 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(166 mg)および2M炭酸ナトリウム溶液(2.88 mL)をジオキサン(28 mL)中に含む混合物を100℃に２時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=19：1)により、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを得た。
【０２４１】
実施例８３に記載のものと同様な方法で、上記のN-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドから、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(467 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：378(M+)
C19H20F2N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値378.1391、実測値378.1381。
【実施例９１】
【０２４２】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(378 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(45 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：373(M+)
C19H17F2N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値373.1238、実測値373.1268。
【実施例９２】
【０２４３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(4.80 g)をジクロロメタン(80 mL) に溶解した溶液に、イミダゾール(1.21 g)、(4-ジメチルアミノ)ピリジン(721 mg)およびトリイソプロピルシリルクロリド(2.73 g)を0℃で添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水5％塩酸、および食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オンを得た。
【０２４４】
粗製の5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オンをメタノール(67 mL)に溶解した溶液に、p-トルエンスルホン酸水和物(674 mg)を添加し、そして混合物を室温で８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水の添加により反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：3)により、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(5.31 g)を得た
MS(EI+)m/z：478(M+)
C25H39FN2O4Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値478.2663、実測値478.2667。
【０２４５】
工程２
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例２５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(3.40 g)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(3.70 g)を製造した
MS(EI+)m/z：540(M+)
C25 H38BrFN2O3Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値540.1819、実測値540.1848。
【０２４６】
工程３
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例２６に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ブロモメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(3.70 g)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(3.25 g)を製造した
MS(EI+)m/z：487(M+)
C26H38FN3O3Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値487.2666、実測値487.2674。
【０２４７】
工程４
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オンおよび5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(1.10 g)およびよう化メチル(309 μL)をテトラヒドロフラン(25 mL)に溶解した溶液に、カルシウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中の0.5M)(9.92 mL)を0℃で15分間で添加し、そして混合物を同温度で１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=7：3)により、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(326 mg)および5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(758 mg)を得た。
【０２４８】
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：  MS(EI+)m/z：501(M+)
C27H40FN3O3Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値501.2823、実測値501.2785
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：  MS(EI+)m/z：515(M+)
C28H42FN3O3Si(M+)のHRMS(EI+)：計算値515.2979、実測値515.2999。
【０２４９】
工程５
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例８３に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(720 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(430 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：345(M+)
C18H20FN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値345.1489、実測値345.1528。
【０２５０】
工程６
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(218 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(204 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：370(M+)
C18H19FN6O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値370.1554、実測値370.1560。
【０２５１】
工程７
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(197 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(195 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：386(M+)
C20H23FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値386.1754、実測値386.1738。
【実施例９３】
【０２５２】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イ]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例８３に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(277 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(175 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：359(M+)
C19H22FN3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値359.1645、実測値359.1629。
【０２５３】
工程２
5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(166 mg)から、表題の化合物5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(159 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：384(M+)
C19H21FN6O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値384.1710、実測値374.1721。
【０２５４】
工程３
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(152 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(1-シアノ-1-メチルエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(150 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：400(M+)
C21H25FN4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値400.1911、実測値400.1925。
【実施例９４】
【０２５５】
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル] ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例８８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-(6-ブロモピリジン-3-イル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(717 mg) および(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(1.30 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル] ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.30 g)を製造した
MS(FAB+)m/z：582(MH+)
C34H40N3O4Si(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値582.2788、実測値582.2783。
【０２５６】
工程２
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例８３に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.30 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(658 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：343(M+)
C18H21N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値343.1532、実測値343.1547。
【実施例９５】
【０２５７】
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシイミノ)メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２２および６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(400 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシイミノ)メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(343 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：357(MH+)
C18H21N4O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値357.1563、実測値357.1577。
【実施例９６】
【０２５８】
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-(ヒドロキシイミノ)メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(243 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(210 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：338(M+)
C18H18N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値338.1379、実測値338.1403。
【実施例９７】
【０２５９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(380 mg)をジオキサン(2 mL)およびトルエン(2 mL)に溶解した溶液に、ラウエソン試薬(Lawesson’s reagent)(300 mg)  を添加し、そして混合物を80℃で１時間加熱した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：3)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(280 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：375(MH+)
C18H20FN4O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値375.1291、実測値375.1292。
【実施例９８】
【０２６０】
N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
実施例９７に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(165 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[6-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]ピリジン-3-イル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(58.5 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：355(MH+)
C18H19N4O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値355.1229、実測値355.1268。
【実施例９９】
【０２６１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド：
実施例９７に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(170 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(112 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：354(MH+)
C19H20N3O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値354.1276、実測値354.1272。
【実施例１００】
【０２６２】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロベンゼン(4.60 g)から、表題の化合物 N-[5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(3.15 g)を得た
MS(FAB+)m/z：516(MH+)
C27H32F2N3O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値516.2310、実測値516.2332。
【０２６３】
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(1.00 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(849 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：557(MH+)
C29H35F2N4O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値557.2576、実測値557.2586。
【実施例１０１】
【０２６４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１および８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(590 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(220 mg)を得た
MS(EI+)m/z：366(M+)
C17H20F2N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値366.1503、実測値366.1543。
【実施例１０２】
【０２６５】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例９に記載のものと同様な方法で、1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロ-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(7.50 g)から、表題の化合物5(R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(5.47 g)を得た。
【０２６６】
工程２
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例９に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(5.36 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(4.65 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.19-1.87(m, 9H), 2.02(s, 3H), 3.41-4.77(m, 14H), 6.17(t, J=5.9Hz, 1H), 7.01(d, J=11.7Hz, 1H)。
【０２６７】
工程３
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１３に記載のものと同様な方法で、1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロ-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(7.50 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(3.00 g)を得た
MS(FAB+)m/z：381(MH+)
C18H21F2N3O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値381.1500、実測値381.1518。
【実施例１０３】
【０２６８】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２２に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(300 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(281 mg)を得た
MS(EI+)m/z：379(M+)
C18H20F2N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値379.1344、実測値379.1311。
【実施例１０４】
【０２６９】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４１に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(274 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(261 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：395(MH+)
C18H21F2N4O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値395.1531、実測値395.1538。
【実施例１０５】
【０２７０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(155 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(147 mg)を得た
MS(EI+)m/z：376(M+)
C18H18F2N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値376.1347、実測値376.1328。
【実施例１０６】
【０２７１】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２５および２６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(110 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(69 mg)を得た
MS(EI+)m/z：390(M+)
C19H20F2N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値390.1503、実測値390.1532。
【実施例１０７】
【０２７２】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(200 mg)、O-[1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(314 mg) および酢酸ナトリウム(260 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(163 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：469(MH+)
C21H27F2N4O6(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値469.1899、実測値469.1885。
【実施例１０８】
【０２７３】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(202 mg)および粗製のO-(2-ヒドロキシエチル)ヒドロキシルアミン(N-(2-ヒドロキシエトキシ)フタルイミド(507 mg)から製造された)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-ヒドロキシエトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(210 mg)を得た
MS(EI+)m/z：438(M+)
C20H24F2N4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値438.1715、実測値438.1735。
【実施例１０９】
【０２７４】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ))エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(300 mg)、粗製の O-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フタルイミド(766 mg)から製造された)および酢酸ナトリウム(500 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ))エトキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(345 mg)を得た
MS(EI+)m/z：482(M+)
C22H30F2N4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値482.1977、実測値482.1986。
【実施例１１０】
【０２７５】
N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(198 mg)、O-[2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピル]ヒドロキシルアミン塩酸塩(173 mg)および酢酸ナトリウム(195 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-(1,3-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)イミノメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(220 mg)を得た
MS(EI+)m/z：468(M+)
C21H26F2N4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値468.1820、実測値468.1823。
【実施例１１１】
【０２７６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４７に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-(トリメチルスタニル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(619 mg) および(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(646 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(370 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：581(MH+)
+H NMR(CDCl3)δ 1.05(s, 9H), 1.58(s, 1H), 1.82(m, 1H), 2.02(s, 3H), 2.67(d, J=17.1Hz, 1H), 2.93(dd, J=17.1, 7.8Hz, 1H), 3.52-4.07(m, 7H), 4.77(m, 1H), 6.04(m, 1H), 6.27(d, Ｊ=2.0Hz, 1H), 7.28-7.70(m, 14H)
【実施例１１２】
【０２７７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(370 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(174 mg)を得た
MS(EI+)m/z：342(M+)
1H NMR(DMSO-d6)δ 0.63(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.89(s, 3H), 1.91(m, 1H), 2.72(d, J=16.6Hz, 1H), 2.96(dd, J=16.6, 7.8Hz, 1H), 3.25-3.48(m, 4H), 3.79(dd, J=8.8Hz, 6.8Hz, 1H), 4.16(t, J=8.8Hz, 1H), 4.58(t, J=5.9Hz, 1H), 4.77(m, 1H), 6.48(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(d, J=9.3Hz, 2H), 7.52(d, J=9.3Hz, 2H), 8.31(t, J=5.9Hz, 1H)
【実施例１１３】
【０２７８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(168 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(104 mg)を得た
MS(EI+)m/z：337(M+)
C19H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値337.1426、実測値337.1461。
【実施例１１４】
【０２７９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(123 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(111 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：358(MH+)
C19H21FN3O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値358.1567、実測値358.1560。
【実施例１１５】
【０２８０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(114A)およびN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,3α,5α,6α)-6-チオカルバモイルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(114B)：
実施例９７に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(99 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,3α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]チオアセトアミド(22 mg)およびN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,3α,5α,6α)-6-チオカルバモイルビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(47 mg)を得た
114A：MS(FAB+)m/z：374(MH+)
C19H21FN3O2S(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値374.1339、実測値374.1342
114B：MS(FAB+)m/z：408(MH+)
C19H23FN3O2S2(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値408.1216、実測値408.1224。
【実施例１１６】
【０２８１】
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１６に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(702 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(889 mg)を得た
MS(EI+)m/z：473(M+)
C24H28FN3O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値473.1962、実測値473.1975。
【実施例１１７】
【０２８２】
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１３に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(810 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(645 mg)を得た
MS(EI+)m/z：389(M+)
C19H20FN3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値389.1387、実測値389.1397。
【実施例１１８】
【０２８３】
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１６に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(260 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(200 mg)を得た
MS(EI+)m/z：456(M+)
C22H21FN4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値456.1445、実測値456.1446。
【実施例１１９】
【０２８４】
5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
参考例５に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(200 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(110 mg)を得た
MS(EI+)m/z：403(M+)
C20H22FN3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値403.1543、実測値403.1536。
【実施例１２０】
【０２８５】
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１６に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)- 6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(306 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(322 mg)を得た
MS(EI+)m/z：474(M+)
C23H27FN4O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値474.1915、実測値474.1919。
【実施例１２１】
【０２８６】
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(166 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(98 mg)を得た
MS(EI+)m/z：374(M+)
C18H19FN4O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値374.1390、実測値374.1400。
【実施例１２２】
【０２８７】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(178 mg)、3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2,4-オキサジアゾール(157 mg)およびテトラメチルアゾジカルボキサミド(195 mg)をベンゼン(36 mL)に溶解した溶液に、トリブチルホスフィン(229 mg)を添加し、そして混合物を60℃に49時間加熱した。不溶解物を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=4：5)により、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(207 mg)を得た
MS(EI+)m/z：481(M+)
1H NMR(CDCl3)δ 0.95(t, J=2.4Hz, 1H), 1.54(s, 9H), 2.37(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.91(d, J=17.6Hz, 1H), 3.19(dd, J=17.6, 6.4Hz, 1H), 3.85(dd, J=9.3, 5.9Hz, 1H), 4.07-4.15(m, 2H), 4.32(dd, J=14.7, 6.8Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 6.45(s, 1H), 7.17-7.43(m, 3H), 8.59(s, 1H)
【実施例１２３】
【０２８８】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(185 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(118 mg)を得た
MS(EI+)m/z：381(M+)
C19H16FN5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値381.1237、実測値381.1241。
【実施例１２４】
【０２８９】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(256 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(174 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(276 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：574(MH+)。
【０２９０】
工程２
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(272 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(124 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：374(MH+)
C18H21FN5O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値374.1628、実測値374.1605。
【実施例１２５】
【０２９１】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(280 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2,4-オキサジアゾール(191 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(234 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：575(MH+)。
【０２９２】
工程２
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(234 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(87 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：375(MH+)
C17H20FN6O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値375.1581、実測値375.1583。
【実施例１２６】
【０２９３】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブチルカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オンから、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オンを得た
MS(FAB+)m/z：416(MH+)
C22H24F2N3O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値416.1786、実測値416.1820。
【０２９４】
工程２
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例８および参考例２１に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(3.59 g)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(2.44 g)を得た
MS(FAB+)m/z：426(MH+)
C20H26F2N3O5(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値426.1841、実測値426.1805。
【０２９５】
工程３
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(255 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2,4-オキサジアゾール(167 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(320 mg)を得た
MS(EI+)m/z：592(M+)
C27H34F2N6O7(M+)のHRMS(EI+)：計算値592.2457、実測値592.2481。
【０２９６】
工程４
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(466 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(142 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：393(MH+)
C17H19F2N6O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値393.1487、実測値393.1491。
【実施例１２７】
【０２９７】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(596 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(387 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(785 mg)を得た
MS(EI+)m/z：591(M+)
C28H35F2N5O7(M+)のHRMS(EI+)：計算値591.2505、実測値591.2482。
【０２９８】
工程２
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(820 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(277 mg)を得た
MS(EI+)m/z：391(M+)
C18H19F2N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値391.1456、実測値391.1480。
【実施例１２８】
【０２９９】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(405 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(287 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(415 mg)を得た
MS(EI+)m/z：555(M+)
C28H37N5O7(M+)のHRMS(EI+)：計算値555.2693、実測値555.2686。
【０３００】
工程２
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(415 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(173 mg)を得た
MS(EI+)m/z：355(M+)
C18H21N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値355.1644、実測値355.1618。
【実施例１２９】
【０３０１】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(180 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノ-1,2,4-オキサジアゾール(135 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(238 mg)を得た
MS(EI+)m/z：463(M+)
C24H25N5O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値463.1856、実測値463.1840。
【０３０２】
工程２
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(200 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[N-(1,2,4-オキサジアゾリル-3-イル)]アミノメチルオキサゾリジン-2-オン(123 mg)を得た
MS(EI+)m/z：363(M+)
C19H17N5O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値363.1331、実測値363.1329。
【実施例１３０】
【０３０３】
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例１２２に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(180 mg)および3-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノイソキサゾール(134 mg)から、表題の化合物5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(280 mg)を得た
MS(EI+)m/z：462(M+)
C25H26N4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値462.1903、実測値462.1917。
【０３０４】
工程２
5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、5(S)-5-[N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(イソキサゾリル-3-イル)]アミノメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(260 mg)から、表題の化合物5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)アミノ]メチルオキサゾリジン-2-オン(147 mg)を得た
MS(EI+)m/z：362(M+)
C20H18N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値362.1379、実測値362.1375。
【実施例１３１】
【０３０５】
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例１６に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(180 mg)および3-ヒドロキシイソキサゾール(67 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-[(イソキサゾリル-3-イル)オキシ]メチルオキサゾリジン-2-オン(181 mg)を得た
MS(EI+)m/z：363(M+)
C20H17N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値363.1219、実測値363.1207。
【実施例１３２】
【０３０６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-シアノ-1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(293 mg)をメタノール(5 mL)に溶解した溶液に、N-シアノ-O-メチルアセトイミデート(118 mg)を添加し、そして混合物を室温で６日間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって集め、冷メタノールで洗浄して、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(N-シアノ-1-イミノエチル)アミノ]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(89 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：433(MH+)
C20H23F2N6O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値433.1800、実測値433.1795。
【実施例１３３】
【０３０７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(180 mg)をピリジン(10 mL)に溶解した溶液に、アミノマロンニトリルトルエンスルホネート(362 mg)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(366 mg)を添加し、そして混合物を室温で５日間撹拌した。混合物に水を添加した後、得られた沈殿物を濾過によって集め、水洗し、風乾した。沈殿物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(145 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：441(MH+)
C21H22FN6O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値441.1687、実測値441.1684。
【実施例１３４】
【０３０８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例２３に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(200 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(175 mg)を得た。
【０３０９】
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１３３に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-カルボキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(175 mg)およびアミノマロノニトリルトルエンスルホネート(355 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(5-アミノ-4-シアノ-1,3-オキサゾール-2-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(147 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：438(MH+)
C22H21FN5O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値438.1578、実測値438.1549。
【実施例１３５】
【０３１０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン(551 mg)を乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解した溶液に、t-ブトキシリチウムをテトラヒドロフランに溶解した溶液(1.0M、2.0 mL)を室温で添加し、そして混合物を15分間攪拌した。混合物に(R)-グリシジルブチレート(0.25 ml)を添加し,混合物を室温で１時間、次いで50℃で３時間撹拌した。メタノールの添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理して、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(284 mg)を得た
MS(EI+)m/z：389(M+)
C20H27N3O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値389.1951、実測値389.1924。
【０３１１】
工程２
5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(3.34 g)をピリジン(20 mL)に溶解した溶液に、無水酢酸(10 mL)を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理して、5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(3.19 g)を得た
MS(EI+)m/z：431(M+)
C22H29N3O6(M+)のHRMS(EI+)：計算値431.2056、実測値431.2059。
【０３１２】
工程３
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(1.00 g) をメタノール(100 mL)に入れた懸濁液に、炭酸カリウム(1.60 g)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100 mL)に入れた懸濁液に、トリエチルアミン(0.5 mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.25 mL)を0℃で添加し、そして混合物を同温度において30分間撹拌した。混合物を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で乾燥して、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(827 mg)を得た。5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-5-メタンスルホニルオキシメチルオキサゾリジン-2-オン(820 mg)およびアジ化ナトリウム(281 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(14 mL)に入れた混合物を70℃に４時間加熱した。混合物を水で希釈した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。得られた粗製の5(R)-アジドメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オンを、実施例９に記載されたと同様な方法によってN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(591 mg)に変換した
MS(EI+)m/z：430(M+)
C22H30N4O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値430.2216、実測値430.2219。
【０３１３】
工程４
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例６４に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(300 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(192 mg)を得た
MS(EI+)m/z：330(M+)
C17H22N4O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値330.1692、実測値330.1725。
【実施例１３６】
【０３１４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-(4-ヨードフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.08 g) 、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(1.50 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173 mg)および2M炭酸ナトリウム溶液(4.5 mL)をジオキサン(30 mL)に入れた混合物を80℃において２時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=9：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを得た。このようにして得られたN-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドをテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解した溶液に、酢酸(810 μL)およびテトラブチルアンモニウムフルオリドをテトラヒドロフランに溶解した溶液(1M、9 mL)を室温において添加し、そして混合物を室温で2日間撹拌した。、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、食塩および水で希釈した後、混合物を酢酸エチル-テトラヒドロフラン(1：1)で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=8：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(953 mg)を得た
MS(EI+)m/z：342(M+)
C19H22N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値342.1580、実測値342.1596。
【実施例１３７】
【０３１５】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(680 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(390 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：356(MH+)
C19H22N3O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値356.1610、実測値356.1576。
【実施例１３８】
【０３１６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(ヒドロキシイミノ)メチル]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(250 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-2-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(188 mg)を得た
MS(EI+)m/z：337(M+)
C19H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値337.1426、実測値337.1451。
【実施例１３９】
【０３１７】
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
5(S)-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(739 mg) 、(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(971 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(233 mg)および2M燐酸カリウム溶液(4.89 mL)をジオキサン(24 mL)に入れた混合物を80℃において1.5時間攪拌し、そして真空中で濃縮した後、不溶解物を濾去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：アセトン=10：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.29 g)を得た
MS(FAB+)m/z：598(MH+)
C35H39FN2O4Si(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値598.2663、実測値598.2627。
【０３１８】
工程２
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.29 g)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(509 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：360(M+)
C19H21FN2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値360.1485、実測値360.1464。
【実施例１４０】
【０３１９】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(360 mg)、N-メチルモルホリン・N-オキシド(181 mg)およびモレキュラーシーブ４Ａ(粉末状、500 mg)をジクロロメタン(10 mL)およびアセトニトリル(1 mL)に入れた懸濁液に、テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネート(36 mg)を室温で添加し、得られた混合物を35分攪拌した。不溶解物を濾去した後、濾液を真空中で濃縮して、N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを得た。これを更に精製することなく、次の工程に用いた。このようにして得られた粗製のN-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6β)-6-ホルミルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドをメタノール(5 mL)に入れた懸濁液に、N,N-ジメチルヒドラジン(110 μL)を添加し、そして混合物を室温で20分間攪拌した。マグネシウム・モノペルオキシフタレート６水和物(1.18 g)をメタノール(6 mL)に入れた懸濁液に、上記の混合物を0℃において添加し、そして混合物を同温度で15分間攪拌した。混合物に氷水を添加した後、得られた沈殿物を濾過により集め、水洗し、次いで風乾した。沈殿物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=5：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(231mg)を得た
MS(FAB+)m/z：356(MH+)
C19H19FN3O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値356.1410、実測値356.1391。
【実施例１４１】
【０３２０】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
工程１
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド
実施例１３６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-(4-ヨードフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(929 mg)、(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(1.17 g)および2M炭酸ナトリウム溶液の代わりの2M燐酸カリウム溶液(3.69 mL)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(929 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：580(M+)
C35H40N2O4Si(M+)のHRMS(FAB+)：計算値580.2757、実測値580.2763。
【０３２１】
工程２
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例４８に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(981 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(503 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：342(M+)
C19H22N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値342.1580、実測値342.1557。
【実施例１４２】
【０３２２】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
実施例１４０に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(239 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6β)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミドを製造した
MS(EI+)m/z：337(M+)
C19H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値337.1426、実測値337.1451。
【実施例１４３】
【０３２３】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＡ)：
実施例１３６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-(ヨードフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(902 mg)および(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(鏡像体Ａ、＞99％ee、563 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＡ、270 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：342(M+)
C19H22N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値342.1580、実測値342.1596。
【実施例１４４】
【０３２４】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＡ)：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＡ、266 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＡ、205 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：337(M+)
C19H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値337.1426、実測値337.1401。
【実施例１４５】
【０３２５】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＢ)：
実施例１３６に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-(4-ヨードフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(541 mg)および(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(鏡像体Ｂ、94.4％ee、338 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＢ、282 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：342(M+)
C19H22N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値342.1580、実測値342.1572。
【実施例１４６】
【０３２６】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＢ)：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＢ、278 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(ジアステレオマーＢ、115 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：337(M+)
C19H19N3O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値337.1426、実測値337.1452。
【実施例１４７】
【０３２７】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-シアノ-2-ジメチルアミノ)エテン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(242 mg)およびt-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(210 μL)をジメチルホルムアミド(1.3 ｍL)に溶解した溶液を90℃において９時間攪拌した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル：メタノール=4：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-シアノ-2-ジメチルアミノ)エテン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(254 mg)を得た
MS(EI+)m/z：427(M+)
【実施例１４８】
【０３２８】
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(1-シアノ-2-ジメチルアミノ)エテン-1-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(107 mg)、ヒドラジン水和物(37.5 mg)および酢酸(14 μL)をエタノール(1 mL)に溶解した溶液を80℃において７時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物の予備的薄層クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン：メタノール=5：1)により、N-[5(S)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(35.0 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：415(MH+)
C20H24FN6O3(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値415.1894、実測値415.1919。
【０３２９】
参考例１
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン：
(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.97 g)  およびエチルジイソプロピルアミン(2.87 mL)をアセトニトリル(17 mL)に入れた懸濁液に、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.66 mL)を添加し、そして混合物を50℃において4.5時間攪拌した。冷却後、得られた沈殿物を濾過によって集め、次いで真空中で濃縮して、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(2.81 g)を得た。濾液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物をヘキサンおよび酢酸エチルで処理し、得られた沈殿物を濾過によって集め、次いで真空中で乾燥して、追加の生成物(1.38 g)を得た。濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=10：7)により、追加の生成物(228 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.46(s,９H), 1.90(s, 2H), 2.41(s, 1H), 3.63(d, J=9.5Hz, 2H), 3.92(d, J=9.5Hz, 2H), 6.52(t, J=9.0Hz, 1H), 7.85(dd, J=14.2, 2.4Hz, 1H), 7.91(dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)
MS(FAB+)m/z：338(MH+)。
【０３３０】
参考例２
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン：
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼンをN,N-ジメチルホルムアミド(89 mL)に溶解した溶液に、水素化ナトリウム(689 mg)を添加し、そして混合物を室温で20分間、次いで40℃で5分間攪拌した。得られた溶液にベンジルクロリド(1.75 mL)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(42.7 mg)を添加し、そして混合物を50℃で１時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=5：2)により、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(5.19 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s,９H), 2.01(s, 2H), 2.27(s, 1H), 3.62(d, J=9.3Hz, 2H), 3.80-3.90(m, 2H), 4.46(s, 2H), 6.46(t, J=9.0Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.83(dd, J=14.4, 2.7Hz, 1H), 7.89(dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H)
MS(FAB+)m/z：428(MH+)。
【０３３１】
参考例３
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロベンゼン：
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(5.19 g) およびパラジウム触媒(木炭上10％、519 mg)を酢酸エチル(52 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において２時間水素化した。触媒を濾過した後、濾過を真空中で濃縮して、1-アミノ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロベンゼンを得た。これを精製することなく次の工程に用いた。このようにして得られた粗製の1-アミノ-4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロベンゼンをアセトン(48 mL)に溶解した溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.12 g)、水(11 mL)およびベンジルクロロホルメート(2.01 mL)を0℃で連続的に添加し、そして混合物を0℃で15分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=5：2)により、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-１-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロベンゼン(6.73 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s,９H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.40-2.60(m, 1H), 3.24(d, J=8.5Hz, 2H), 3.50-3.80(m, 2H), 4.45(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.40-6.60(m, 1H), 6.80-6.90(m, 1H), 7.10-7.50(m, 11H)
MS(EI+)m/z：531(M+)。
【０３３２】
参考例４
ベンジル(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(1.00 g) および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.37 mL)をジクロロメタン(10 mL)に溶解した溶液に、p-トルエンスルホン酸(10.0 mg)を添加し、そして混合物を室温で3.5時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、ベンジル(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(1.24 g)を得た。
【０３３３】
参考例５
ベンジル(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
水素化ナトリウム(178mg、60％油分散体)をテトラヒドロフラン(7 mL)に入れた懸濁液に、ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(1.00 g)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解した溶液を0℃で加えた。混合物を室温で10分間攪拌した後、混合物をヨウ化メチル(0.28 mL)で処理し、そして室温で２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、ベンジル(1α,5α,6α)-6メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(909 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 0.91-0.96(m, 1H), 1.44-1.49(m, 2H), 3.20-3.24(m, 1H), 3.31-3.35(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.41-3.46(m, 2H), 3.67(d, J=10.7Hz, 1H), 3.70(d, J=10.7Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 7.29-7.36(m, 5H)。
【０３３４】
参考例６
(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
ベンジル(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(1.22 g)およびパラジウム触媒(木炭上10％、120 mg)をエタノール(12 mL)に入れた懸濁液を１気圧で室温において２時間水素化した。触媒を濾過した後、濾過を真空中で濃縮して、(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(699 mg)を得た。
【０３３５】
参考例７
(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
参考例６に記載のものと同様な方法で、ベンジル(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(900 mg)から、表題の化合物(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(238 mg)を製造した
1H NMR(CDCl3)δ 0.86-0.91(m, 1H), 1.33-1.37(m, 2H), 2.88(d, J=11.2Hz, 2H), 3.01(d, J=11.7Hz, 2H), 3.28(d, J=7.3Hz, 2H), 3.34(s, 3H)。
【０３３６】
参考例８
3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン：
参考例１に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(690 mg)および3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.39 mL)から、表題の化合物3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(1.03 g)を製造した。
【０３３７】
参考例９
3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン：
参考例１に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(230 mg)および3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.20 mL)から、表題の化合物3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(421 mg)を製造した
1H NMR(CDCl3)δ 1.06-1.11(m, 1H), 1.65-1.69(m, 2H), 3.32(d, J=6.8Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 3.58-3.61(m, 2H), 3.87(dd, J=10.3, 3.4Hz, 2H), 6.53(t, J=8.8Hz, 1H), 7.85(dd, J=14.2, 2.2Hz, 1H), 7.91(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H)。
【０３３８】
参考例１０
1-アミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(1.03 g)から、表題の化合物1-アミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(926 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：306(M+)
C17H23FN2O2(M+)のHRMS(EI+)：計算値306.1744、実測値306.1738。
【０３３９】
参考例１１
1-アミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(416 mg)から、表題の化合物1-アミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(360 mg)を製造した
1H NMR(CDCl3)δ 1.36-1.41(m, 1H), 1.45-1.50(m, 2H), 3.09(d, J=8.8Hz, 2H), 3.29(d, J=6.8Hz, 2H), 3.33-3.47(br, 2H), 3.35(s, 3H), 3.61(dd, J=8.8, 2.4Hz, 2H), 6.35-6.43(m, 2H), 6.53(t, J=8.3Hz, 1H)。
【０３４０】
参考例１２
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、1-アミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(915 mg)から、表題の化合物1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(1.12 g)を製造した
MS(EI+)m/z：440(M+)
C25H29FN2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値440.2111、実測値440.2097。
【０３４１】
参考例１３
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、1-アミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(350 mg)から、表題の化合物1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-メトキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(539 mg)を製造した。
【０３４２】
参考例１４
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-メタノール(11.0 mg) をジクロロメタン(0.4 mL)に溶解した溶液に、t-ブチルジフェニルシリルクロリド(32 μL)、トリエチルアミン(35 μL)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(24.4 mg)を添加し、そして混合物を室温で３時間攪拌した。1N塩酸の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=50：1)により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(28.3 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 0.47-0.52(m, 1H), 1.05(s, 9H), 1.40-1.43(m, 1H), 1.67-1.69(m, 1H), 2.27-2.32(m, 1H), 2.50-2.60(m, 1H), 3.50-3.60(m, 2H),5.37-5.39(m, 1H), 5.80-5.90(m, 1H), 7.36-7.44(m, 6H), 7.67-7.69(m, 4H)
MS(EI+)m/z：348(M+)。
【０３４３】
参考例１５
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン異性体ＡおよびＢ：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(2.79 mg)をテトラヒドロフラン(28 mL)に溶解した溶液に、ボラン−硫化メチル錯体(927 μL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で1.5時間攪拌した。得られた溶液に、水(22 mL)、2.5N水酸化ナトリウム溶液(4.8 mL)および過酸化水素水(30％, 1.36 mL) を0℃において添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：1)により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサンの２つの異性体(2.38 g)を得た
異性体Ａ
1H NMR(CDCl3)δ 0.70-0.75(m, 1H), 1.03(s, 9H), 1.00-1.70(m, 4H), 2.11(dd, J=12.7, 6.8Hz, 2H), 3.43(d, J=6.4Hz, 2H), 3.90-4.00(m, 1H), 7.36-7.44(m, 6H), 7.65-7.70(m, 4H)
MS(Cl+)m/z：367(MH+)
異性体Ｂ
1H NMR(CDCl3)δ 1.04(s, 9H), 1.00-1.10(m, 2H), 1.26-1.31(m, 1H), 1.68(d, J=14.2Hz, 2H), 2.00-2.10(m, 2H), 3.51(d, J=6.4Hz, 2H), 4.35(t, J=6.4Hz, 1H),  7.35-7.44(m, 6H), 7.66-7.70(m, 4H)
MS(Cl+)m/z：367(MH+)。
【０３４４】
参考例１６
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.38 g)をジメチルスルホキシド(24 mL)に溶解した溶液に、1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン・1-オキシド(2.73 g)を添加し、そして混合物を室温で5.5時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加した後、不溶解物を濾去した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=5：1)により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.82 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 0.60-0.65(m, 1H), 1.04(s, 9H), 1.38-1.40(m, 2H), 2.14(dd, J=18.6, 2.0Hz, 2H), 2.50-2.60(m, 2H), 3.62(d, J=5.9Hz, 2H), 7.40-7.50(m, 6H), 7.65-7.68(m, 4H)
MS(EI+)m/z：364(M+)。
【０３４５】
参考例１７
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(365 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解した溶液に、リチウム・ジイソプロピルアミドの溶液(2M、650 μL)を-78℃において添加し、そして混合物を同温度で30分間攪拌した。得られた混合物に、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(393 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)溶解した溶液を-78℃において添加し、混合物を室温で17時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=25：1)により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(313 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 0.77-0.82(m, 1H), 1.04(s, 9H), 1.30-1.50(m, 1H), 1.60-1.70(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 2.79-2.85(m, 1H), 3.50-3.60(m, 2H), 578-5.79(m, 1H), 7.40-7.50(m, 6H), 7.60-7.70(m, 4H)。
【０３４６】
参考例１８
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-6-カルボン酸(1.52 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(1.87 mL)およびエチルクロロホルメート(1.32 mL)を0℃において添加して、混合物を同温度で10分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をアセトン(15 mL)で希釈した後、アジ化ナトリウム(1.59 ｇ) を水(8 mL)に溶解した溶液を0℃において添加し、そして混合物を同温度で10分間攪拌した。混合物を氷水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物をトルエン(30 mL)およびt-ブタノール(4.5 mL)で希釈し、混合物を還流下、28時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=10：3)により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(1.61 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.45(s, 9H), 1.66(t, J=6.9Hz, 1H), 1.86(brs, 1H), 2.01-2.04(m, 1H), 2.42(d, J=17.6Hz, 1H), 2.59(dd, J=17.6, 6.9Hz, 1H), 5.46-5.49(m, 1H), 5.80-5.90(m, 1H)
MS(EI+)m/z：195(M+)。
【０３４７】
参考例１９
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(335 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解した溶液に、ボラン-硫化メチル錯体(199 μL)を0℃で添加し、そして混合物を室温で1.5時間攪拌した。得られた溶液に水(3 mL)、2.5N水酸化ナトリウム溶液(1.03 mL)および過酸化水素水(30％、292 μL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を氷水で希釈した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のアセトニトリルによる再結晶により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(146 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(s, 9H), 1.30-1.80(m, 4H), 2.10-2.20(m, 3H), 3.90-4.00(m, 1H)
MS(Cl+)m/z：214(MH+)。
【０３４８】
参考例２０
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(265 mg)をジメチルスルホキシド(3 mL)に溶解した溶液に、1-ヒドロキシ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン・1-オキシド(521 mg)を添加し、そして混合物を室温で９時間攪拌した。酢酸エチルおよび水を添加した後、不溶解物を濾去した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=5：1)により、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(209 mg)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.45(s, 9H), 1.72(m, 2H), 2.09(brs, 1H), 2.29(d, J=20.1Hz, 2H), 2.58-2.65(m, 2H)
MS(FAB+)m/z：212(MH+)。
【０３４９】
参考例２１
(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(917 mg)およびジ-t-ブチルジカーボネート(1.89 g)をジクロロメタン(4 mL)およびアセトニトリル(4 mL)に溶解した溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(212 mg)を添加し、そして混合物を室温で一夜攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：1)により、(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.10 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.51(s, 18H), 1.82-1.84(m, 2H), 2.09-2.10(m, 1H), 2.29-2.34(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H)
MS(FAB+)m/z：312(MH+)。
【０３５０】
参考例２２
(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.10 g)をテトラヒドロフラン(6 mL)に溶解した溶液に、リチウム・ジイソプロピルアミド(2M、2.30mL)を-78℃において添加し、そして混合物を同温度で30分間攪拌した。得られた混合物に、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.33 g)をテトラヒドロフラン(7 mL)溶解した溶液を-78℃において添加し、混合物を室温で17時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：アセトン=5：1)により、(1α,5α,6α)-6-[ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(1.30 g)を得た
1H NMR(CDCl3)δ 1.52(s, 18H), 1.76-1.80(m, 1H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.19-2.20(m, 1H), 2.68-2.72(m, 1H), 2.90-3.00(m, 1H), 5.04(m, 1H)
MS(FAB+)m/z：444(MH+)。
【０３５１】
参考例２３
ベンジル(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
実施例２２に記載のものと同様な方法で、ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(196 mg)から、表題の化合物ベンジル(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(168 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：245(M+)
C14H15NO3(M+)のHRMS(EI+)：計算値245.1052、実測値245.1034。
【０３５２】
参考例２４
ベンジル(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
工程１
ベンジル(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシ)エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
ベンジル(1α,5α,6α)-6-ホルミル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(45 mg)をテトラヒドロフラン(2 mL)に溶解した溶液に、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中の3M溶液、122 μL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮して、ベンジル(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシ)エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレートを得た。
【０３５３】
工程２
ベンジル(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
実施例２２に記載のものと同様な方法で、上記の粗製のベンジル(1α,5α,6α)-6-(1-ヒドロキシ)エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレートから、表題の化合物ベンジル(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(34.0 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：259(M+)
C15H17NO3(M+)のHRMS(EI+)：計算値259.1208、実測値259.1199。
【０３５４】
参考例２５
ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
工程１
ベンジル(1α,5α,6α)-6-アセトキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
ベンジル(1α,5α,6α)-6-アセチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(23.0 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解した溶液に、尿素−過酸化水素錯体(83.0 mg)およびトリフルオロ無水酢酸(100 μL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で18時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液および5％チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によって反応を停止した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮して、ベンジル(1α,5α,6α)-6-アセトキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレートを得た。
【０３５５】
工程２
ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
上記の粗製のベンジル(1α,5α,6α)-6-アセトキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレートをメタノール(2 mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(13.8 mg)を添加し、そして混合物を室温で10分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：1)により、ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(6.3 mg)を得た
MS(EI+)m/z：233(M+)
C13H15NO3(M+)のHRMS(EI+)：計算値233.1052、実測値233.1067。
【０３５６】
参考例２６
ベンジル(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート：
ベンジル(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(610 mg)をジクロロメタンに溶解した溶液に、イミダゾール(267 mg)およびt-ブチルジメチルシリルクロリド(434 mg)を0℃において添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=85：15)により、ベンジル(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(800 mg)を得た
MS(FAB+)m/z：348(MH+)
C19H30NO3Si(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値348.1995、実測値348.1989。
【０３５７】
参考例２７
4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン：
工程１
(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
参考例６に記載のものと同様な方法で、ベンジル(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルカルボキシレート(780 mg)から、表題の化合物(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを製造した
MS(FAB+)m/z：214(MH+)
C11H24NO3Si(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値214.1627、実測値214.1628。
【０３５８】
工程２
4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼンおよび4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン：
参考例１に記載のものと同様な方法で、上記の粗製の(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンおよび3,4-ジフルオロニトロベンゼン(392 mg)から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(87 mg)および4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(270 mg)を製造した。
【０３５９】
工程３
4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン：
参考例２６に記載のものと同様な方法で、4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(270 mg)から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(379 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：353(MH+)
C17H26FN2O3Si(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値353.1697、実測値353.1669。
【０３６０】
参考例２８
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロロベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロニトロベンゼン(379 mg)から、表題の化合物1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-[(1α,5α,6α)-6-t-ブチルジメチルシリルオキシ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3-フルオロベンゼン(342 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：322(M+)
C17H27FN2OSi(M+)のHRMS(EI+)：計算値322.1877、実測値322.1869。
【０３６１】
参考例２９
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロニトロベンゼン：
参考例１に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(3.50 g)および3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(3.20 g)から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロニトロベンゼン(4.59 g)を製造した
MS(EI+)m/z：355(M+)
C16H19F2N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値355.1344、実測値355.1357。
【０３６２】
参考例３０
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロニトロベンゼン：
参考例２に記載のものと同様な方法で、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロニトロベンゼン(4.11 g)から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロニトロベンゼン(4.40 g)を製造した
1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s, 9H), 1.92(s, 2H), 2.31(s, 1H), 3.73-3.90(m, 4H), 4.45(s, 2H), 7.23-7.68(m, 7H)。
【０３６３】
参考例３１
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-3,5-ジフルオロニトロベンゼン(4.40 g) から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-(N-ベンジル-N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロベンゼン(4.72 g)を製造した
MS(FAB+)m/z：550(MH+)
C31H34F2N3O4(MH+)のHRMS(FAB+)：計算値550.2517、実測値550.2507。
【０３６４】
参考例３２
3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン：
参考例１に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(6.50 g)および3,4,5-トリフルオロニトロベンゼン(3.92 g)から、表題の化合物3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(5.82 g)を製造した
MS(EI+)m/z：354(M+)
C17H20F2N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値354.1391、実測値354.1422。
【０３６５】
参考例３３
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(5.79 g)から、表題の化合物1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,5-ジフルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-[(2-テトラヒドロピラニル)オキシ]メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ベンゼン(7.50 g)を製造した
MS(EI+)m/z：424(M+)
C17H20F2N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値424.1810、実測値424.1848。
【０３６６】
参考例３４
5(R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(R)-アセトキシメチル-3-(3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-(3-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(5.28 g)をテトラヒドロフラン(53 mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(3.83 mL)、無水酢酸(2.55 mL)および(4-ジメチルアミノ)ピリジン(152 mg)を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。1N塩酸の添加によって反応を停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗製の5(R)-アセトキシメチル-3-(3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン(6.33 g)を得た。
【０３６７】
工程２
5(R)-アセトキシメチル-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)オキサゾリジン-2-オン：
5(R)-アセトキシメチル-3-(3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン(6.33 g) を酢酸(40 mL)に溶解した溶液に、一塩化ヨウ素(1.91 mL)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、20％亞硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗製の5(R)-アセトキシメチル-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)オキサゾリジン-2-オン(9.48 g)を得た。
【０３６８】
工程３
5(R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-アセトキシメチル-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)オキサゾリジン-2-オン(9.48 g)をメタノール(95 mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウム(6.91 g)を添加し、そして混合物を室温で2.5時間攪拌した。不溶解物を濾去した後、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして次いで真空中で濃縮した。残留物をイソプロパノールで処理した後、得られた沈殿物を濾過によって集めて、5(R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オンを得、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)によって、更に生成物の追加量が得られた(全量6.24 g)
MS(EI+)m/z：337(M+)
1H NMR(CDCl3)δ 2.15(t, J=6.4Hz, 1H), 3.74-4.80(m, 5H), 7.07(dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=10.3, 2.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H)。
【０３６９】
参考例３５
5(R)-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(674 mg)、ピナコールジボロン(570 mg)、酢酸カリウム(982 mg)および[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン付加物(163 mg)を、ジメチルスルホキシド(13 mL)に入れた懸濁液を80℃に２時間加熱した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=1：5)によって、5(R)-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(529 mg)が得られた
MS(EI+)m/z：337(M+)
1H NMR(CDCl3)δ 1.36(s, 12H), 2.22(br, 1H), 3.76-4.79(m, 5H), 7.29-7.74(m, 3H)。
【０３７０】
参考例３６
5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
工程１
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
実施例８８に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(344 mg)および(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(507 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(523 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：557(M+)
1H NMR(CDCl3)δ 0.74(m, 1H), 1.05(s, 9H), 1.52-2.09(m, 3H), 2.69-4.78(m, 9H), 6.46(s, 1H), 7.15-7.70(m, 13H)。
【０３７１】
工程２
5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
参考例３４に記載のものと同様な方法で、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(959 mg)から、表題の化合物5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(939 mg)を製造した
MS(FAB+)m/z：600(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ 0.75(m, 1H), 1.05(s, 9H), 1.53-2.05(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.69-4.89(m, 9H), 6.47(d, J=2.0Hz, 1H), 7.15-7.70(m, 13H)。
【０３７２】
参考例３７
5(R)-アセトキシメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例４８に記載のものと同様な方法で、5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(878 mg)から、表題の化合物5(R)-アセトキシメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(444 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：361(M+)
1H NMR(CDCl3)δ 0.82(m, 1H), 1.28-1.99(m, 3H), 2.10(s, 3H), 2.76-4.90(m, 9H), 6.50(t, J=2.0Hz, 1H), 7.16-7.41(m, 3H)。
【０３７３】
参考例３８
5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、5(R)-アセトキシメチル-3-[3-フルオロ-4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(442 mg)から、表題の化合物5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(436 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：356(M+)
1H NMR(CDCl3)δ 1.29(t, J=3.4Hz, 1H), 2.02(s, 3H), 2.39-3.12(m, 4H), 3.80-4.96(m, 5H), 6.14(s, 1H), 7.27-7.52(m, 3H)。
【０３７４】
参考例３９
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
参考例３４に記載のものと同様な方法で、5(R)-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]オキサゾリジン-2-オン(436 mg)から、表題の化合物5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]-3-フルオロフェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(178 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：314(M+)
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.30(t, J=3.4Hz, 1H), 2.38-3.13(m, 4H), 3.51-5.23(m, 6H), 6.41(s, 1H), 7.28-7.54(m, 3H)。
【０３７５】
参考例４０
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン：
参考例１に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(9.76 g)および4-フルオロニトロベンゼン(5.7 mL)から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(10.04 g)を製造した
MS(EI+)m/z：319(M+)
C16H21N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値319.1532、実測値319.1501。
【０３７６】
参考例４１
4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-１-ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン：
参考例３に記載のものと同様な方法で、4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]ニトロベンゼン(8.88 g)から、表題の化合物4-[(1α,5α,6α)-6-(N-t-ブトキシカルボニル)アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-１-ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン(10.60 g)を製造した
MS(EI+)m/z：423(M+)
C24H29N3O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値423.2158、実測値423.2139。
【０３７７】
参考例４２
5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例４８に記載のものと同様な方法で、5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-(t-ブチルジフェニルシリル)オキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(5.10 g)から、表題の化合物5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(2.81 g)を製造した
MS(EI+)m/z：343(M+)
C19H21NO5(M+)のHRMS(EI+)：計算値343.1420、実測値343.1404。
【０３７８】
参考例４３
5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン：
実施例４９に記載のものと同様な方法で、5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(2.60 g)から、表題の化合物5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(2.20 g)を製造した
MS(EI+)m/z：338(M+)
C19H18N2O4(M+)のHRMS(EI+)：計算値338.1267、実測値338.1260。
【０３７９】
参考例４４
5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン：
5(R)-5-アセトキシメチル-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]オキサゾリジン-2-オン(1.93 g)をメタノールに入れた懸濁液に、炭酸カリウム(788 mg)を添加し、そして混合物を室温で10分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物に水および5％塩酸を添加した後、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理して、5(R)-3-[4-[(1α,5α,6α)-6-シアノビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン-3-イル]フェニル]-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン(1.60 g)を得た
MS(EI+)m/z：296(M+)
C17H16N2O3(M+)のHRMS(EI+)：計算値296.1161、実測値296.1148。
【０３８０】
参考例４５
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチルビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(10.00 g)をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解した溶液に、ボラン-硫化メチル錯体(3.33 mL)を氷冷下で添加し、そして混合物を室温で1.5時間撹拌した。、得られた溶液に、水(58 mL)、2.5N水酸化ナトリウム溶液(17.2 mL)および過酸化水素水(30％、4.88 mL)を0℃において添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷水で希釈した後、得られた混合物をエーテルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空中で濃縮した。酸化クロム(5.74 g)をピリジン(57 mL)に溶解した溶液に、上記の残留物をピリジン(10 mL)に溶解した溶液を0℃において加え、そして混合物を室温で12時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを添加した後、不溶解物を濾去し、次いで真空中で濃縮した。残留物のエーテル溶液を1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。沈殿物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=4：1)によって、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(935 mg)が得られた
MS(Cl)m/z：365(MH+)
C23H29O2Si(MH+)のHRMS(Cl)：計算値365.1937、実測値365.1947。
【０３８１】
参考例４６
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
参考例１７に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン(4.65 g)から、表題の化合物(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(5.20 g)を製造した
MS(Cl)m/z：497(MH+)
C24H28F3O4SSi(MH+)のHRMS(Cl)：計算値497.1430、実測値497.1441。
【０３８２】
参考例４７
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(5.20 g)、ピナコールジボロン(2.93 g)、カリウムフェノキシド(2.08 g)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(367 mg)およびトリフェニルホスフィン(275 mg)をトルエン(100 mL)に入れた混合物を50℃において12時間攪拌し、そして不溶解物を濾去した後、真空中で濃縮した。沈殿物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：エーテル=9：1)によって、(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(3.15 g)が得られた
MS(Cl)m/z：475(MH+)
C29H40BO3Si(MH+)のHRMS(Cl)：計算値475.2840、実測値475.2842。
【０３８３】
参考例４８
N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド：
参考例３５に記載のものと同様な方法で、N-[5(S)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(1.13 g)およびピナコールジボロン(855 mg)から、表題の化合物N-[5(S)-3-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)フェニル]-2-オキソオキサゾリジン-5-イルメチル]アセトアミド(758 mg)を製造した
MS(EI+)m/z：378(M+)
C18H24BFN2O5(M+)のHRMS(EI+)：計算値378.1762、実測値378.1786。
【０３８４】
参考例４９
(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
参考例４７に記載のものと同様な方法で、(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(124 mg)から、表題の化合物(1α,5α,6β)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エンを製造した
MS(EI+)m/z：474(M+)
C29H39BO3Si((M+))のHRMS(EI+)：計算値474.2762、実測値474.2799。
【０３８５】
参考例５０
(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン：
(1α,5α,6α)-6-[(t-ブチルジフェニルシリル)オキシ]メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(4.00 g)をメタノール(50 mL)に溶解した溶液に、2M塩酸のエーテル溶液を添加し、そして混合物を60℃において20分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。上記の残留物、無水硫酸マグネシウム(10.10 g)およびピナコール(1.99 g)をトルエン(50 mL)に入れた混合物を80℃において30分間攪拌した。不溶解物を濾去した後、混合物を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル=2：1)によって、(1α,5α,6α)-6-ヒドロキシメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロリル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エン(1.40 g)が得られた。この化合物の光学分析をCHIRALPAK AS(ヘキサン：2-プロパノール=50：1、RT=24.2 minおよび26.7 min)を用いるHPLCによって行った
MS(Cl)m/z：237(MH+)
C13H22BO3(MH+)のHRMS(Cl)：計算値237.1662、実測値237.1682。
【０３８６】
本発明は、或る好ましい実施例に関して記載した。しかしながら、当業者にとってその自明な改変は明らかであるので、本発明はそれらに限定されると考えるべきではない。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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