(57)【要約】  本発明は、新規な非鎮静性バルビツール酸誘導体、それらを含む薬理学的組成物及び脳虚血、頭部心的外傷及びその他の急性神経性障害の場合の神経保護の方法、及び結果として生じる神経細胞傷害の予防方法に関する。又、本発明は、治療効果を与えるのに十分なこれらの薬剤及び／又はその活性代謝生成物の血中水準及び脳水準を生成するのに有効な方法及び投与量で与えられる非鎮静性バルビツール酸誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害から哺乳類を保護する方法であって、神経保護効果を与えるのに十分な、次の構造式
【化１】
2005516052.tif 000014
（式中、Ｒ1とＲ2は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＸＲ5（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｏ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、上記で定義されたものであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＸＲ7（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＸＲ8）2（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ8は低級アルキル基である）であり、但し、Ｒ1とＲ2の少なくとも１種は水素ではなく、Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；Ｎ、Ｓ及びＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール；低級アシロキシ；フェニル；ハロゲン、低級アルキル基、低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；低級アルキル；又は芳香族成分で置換されている低級アルキルであり、但し、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は芳香族環又は芳香族環を含む成分である）を有する非鎮静性バルビツレート及びその塩の投与量を哺乳類に投与する事を含み、前記投与量において前記非鎮静性バルビツレートが非鎮静性で且つ非催眠性である事を特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ1及び／又はＲ2がメトキシメチルである時は、Ｒ3とＲ4は共にフェニルではなく、共に低級アルキルで置換されたフェニルではなく、そして共にハロゲンで置換されたフェニルではなく、Ｒ3とＲ4の一方がフェニル又はベンジルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はエチルではなく、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がベンジルであり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はアリルではなく、Ｒ1及びＲ2の一方がメチルであり、今一方が水素であり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方は低級アルキルで置換されていないものであり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒa（ここで、Ｒaは、アルコキシメチル又は（アシロキシ）メチルである）で、Ｒ3とＲ4の一方が１−フェニルエチルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はプロピオニルオキシではないものであって、この化合物が、ａ）１−メチル−５−（１−フェニルエチル）−５プロピオニルオキシ−バルビツール酸、ｂ）１，３−ジフェニル−５，５−（ジベンジル）バルビツール酸、ｃ）１，３，５−トリフェニルバルビツール酸、及びｄ）５−ベンジル−１，３−ジメチルバルビツール酸以外の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種が、低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されている低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＳＲ5（ここで、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｓ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＳＲ7（ここで、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＳＲ8）2（ここで、Ｒ8は低級アルキル基である）で置換された低級アルキルであるか、（ｂ）Ｒ3及びＲ4の少なくとも１種が、低級アシロキシ；低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；及び、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子をその環に含んでも良いシクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1及び／又はＲ2がメトキシメチルである時は、Ｒ3とＲ4は共にフェニルではなく、共に低級アルキルで置換されたフェニルではなく、そして共にハロゲンで置換されたフェニルではなく、Ｒ3とＲ4の一方がフェニル又はベンジルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はエチルではなく、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がベンジルであり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はアリルではなく、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒa（ここで、Ｒaは、アルコキシメチル又は（アシロキシ）メチルである）で、Ｒ3とＲ4の一方が１−フェニルエチルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はプロピオニルオキシではないものであって、この化合物が、ａ）１−メチル−５−（１−フェニルエチル）−５プロピオニルオキシ−バルビツール酸、ｂ）１，３−ジフェニル−５，５−（ジベンジル）バルビツール酸、及びｃ）１，３，５−トリフェニルバルビツール酸以外の化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が同じか異なるものであり、水素、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシメチル及びアルコキシメチルから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がメトキシメチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ3とＲ4が共に芳香族環又は芳香族環を含む成分である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであり、独立的に、フェニル；ハロゲン又は低級アルキル基で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；低級アルキル；又は、芳香族成分で置換されている低級アルキルであり、但し、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種はフェニル又は置換フェニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ3とＲ4の少なくとも１種が、フェニル、ベンジル、フルオロフェニル及びトリルから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ3とＲ4の少なくとも１種が、
【化２】
2005516052.tif 000015
から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与される投与量が、体重１ｋｇ当り約２５ｍｇを超えるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記非鎮静性バルビツレートが、前記非鎮静性バルビツレート又はその活性代謝生成物の少なくとも３０μｇ／ｍｌの血中濃度を生成するのに十分な投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非鎮静性バルビツレート又はその活性代謝生成物の前記血中濃度が、前記投与後少なくと１２時間で少なくとも３０μｇ／ｍｌである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記非鎮静性バルビツレートが、抗痙攣薬用量の２倍を超える投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記非鎮静性バルビツレートが、経口的に又は静脈内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記非鎮静性バルビツレートが、明らかな神経障害前に予防的に、或いは、神経障害の発症後に治療的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記非鎮静性バルビツレートが、心臓手術或いは頚動脈血管内膜切除術と連動して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経保護効果が、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳虚血、細菌性心内膜炎、脳卒中、頭部心的外傷、くも膜下出血、又はその他の急性神経性傷害が原因の神経障害を減少させるか、或いは神経障害から患者を保護する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記非鎮静性バルビツレートが、心房細動、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、脳虚血、細菌性心内膜炎、脳卒中、頭部心的外傷、くも膜下出血、又はその他の急性神経性傷害を有するかその危険な状態にある前記哺乳類を保護する為に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
活性物質として非鎮静性バルビツレートを、薬理学的に受容可能なキャリヤーと共に含む薬理学的組成物であって、該組成物が神経を保護する投与量で投与される時に非鎮静性で且つ非催眠性であり、該非鎮静性バルビツレートが次の構造式、
【化３】
2005516052.tif 000016
（式中、Ｒ1とＲ2は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＸＲ5（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｏ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、上記で定義されたものであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＸＲ7（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＸＲ8）2（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ8は低級アルキル基である）であり、但し、Ｒ1とＲ2の少なくとも１種は水素ではなく、Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；Ｎ、Ｓ及びＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール；低級アシロキシ；フェニル；ハロゲン、低級アルキル基、低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；低級アルキル；芳香族成分で置換されている低級アルキルであり、但し、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は芳香族環又は芳香族環を含む成分である）及びその塩を有し、但し、Ｒ1及び／又はＲ2がメトキシメチルである時は、Ｒ3とＲ4は共にフェニルではなく、共に低級アルキルで置換されたフェニルではなく、そして共にハロゲンで置換されたフェニルではなく、Ｒ3とＲ4の一方がフェニル又はベンジルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はエチルではなく、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がベンジルであり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はアリルではなく、Ｒ1及びＲ2の１種がメチルであり、今一つが水素であり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方は低級アルキルで置換されていないものであり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒa（ここで、Ｒaは、アルコキシメチル又は（アシロキシ）メチルである）で、Ｒ3とＲ4の一方が１−フェニルエチルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はプロピオニルオキシではなく、且つこの化合物が、ａ）１−メチル−５−（１−フェニルエチル）−５プロピオニルオキシ−バルビツール酸、ｂ）１，３−ジフェニル−５，５−（ジベンジル）バルビツール酸、ｃ）１，３，５−トリフェニルバルビツール酸、及びｄ）５−ベンジル−１，３−ジメチルバルビツール酸以外の化合物である事を特徴とする薬理学的組成物。
【請求項２１】
（ａ）Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種が、低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されている低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＳＲ5（ここで、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｓ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＳＲ7（ここで、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＳＲ8）2（ここで、Ｒ8は低級アルキル基である）で置換された低級アルキルであるか、（ｂ）Ｒ3及びＲ4の少なくとも１種が、低級アシロキシ；低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；及び、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子をその環に含んでも良いシクロアルキルである、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２２】
Ｒ1及びＲ2が同じか異なるものであり、水素、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシメチル及びアルコキシメチルから成る群から選ばれる、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２３】
Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がメトキシメチルである、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２４】
Ｒ3とＲ4が共に芳香族環又は芳香族環を含む成分である、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２５】
Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであり、独立的に、フェニル；ハロゲン又は低級アルキル基で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ又はＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；低級アルキル；又は、芳香族成分で置換されている低級アルキルであり、但し、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種はフェニル又は置換フェニルである、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２６】
Ｒ3とＲ4の少なくとも１種が、フェニル、ベンジル、フルオロフェニルおよびトリルから成る群から選ばれる、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２７】
Ｒ3とＲ4の少なくとも１種が、
【化４】
2005516052.tif 000017
から成る群から選ばれる、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２８】
前記投与される投与量が、体重１ｋｇ当り約２５ｍｇを超えるものである、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項２９】
前記投与量が、前記非鎮静性バルビツレート又はその活性代謝生成物の少なくとも３０μｇ／ｍｌの血中濃度を生成するのに十分な投与量で投与される、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項３０】
前記非鎮静性バルビツレート又はその活性代謝生成物の前記血中濃度が、前記投与後少なくと１２時間で少なくとも３０μｇ／ｍｌである、請求項２９に記載の薬理学的組成物。
【請求項３１】
前記投与される投与量が、抗痙攣薬用量の２倍を超える、請求項２０に記載の薬理学的組成物。
【請求項３２】
請求項２０に記載の組成物を投与する事を含む事を特徴とする神経疾患の治療方法。
【請求項３３】
神経保護を与える方法であって、（ａ）脳の神経保護の必要性にある哺乳類を特定する事、（ｂ）請求項２０に記載の薬理学的組成物を選択する事、及び（ｃ）前記薬理学的組成物の有効な神経保護投与量を前記哺乳類に投与して前記神経保護を与える事を特徴とする方法。
【請求項３４】
（ａ）Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種が、低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されている低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＳＲ5（ここで、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｓ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＳＲ7（ここで、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＳＲ8）2（ここで、Ｒ8は低級アルキル基である）で置換された低級アルキルであるか、（ｂ）Ｒ3及びＲ4の少なくとも１種が、低級アシロキシ；低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；及び、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子をその環に含んでも良いシクロアルキルである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な非鎮静性バルビツール酸誘導体、それらを含む薬理学的組成物及び脳虚血、頭部心的外傷及びその他の急性神経性障害の場合の神経保護の方法、及び結果として生じる神経細胞傷害の予防方法に関する。又、本発明は、治療効果を与えるのに十分なこれらの薬剤及び／又はその活性代謝生成物の血中水準及び脳水準を生成するのに有効な方法及び投与量で与えられる非鎮静性バルビツール酸誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルビツール酸及びその誘導体は、薬理学的性質を持ち、その幾つかは、広範囲に使用される薬剤の活性成分として役立つ事が今世紀以来知られている。バルビツール酸誘導体は、主に、鎮静薬、睡眠薬及び麻酔薬として作用する事が知られている。又、或種の誘導体は抗痙攣性効果を有し、従って、癲癇の治療に使用されている。この様に、５−エチル−５−フェニルバルビツール酸（フェノバルビタール）を含む薬理学的組成物は、現在、癲癇の治療に使用される薬剤として最も広く使用されている。然しながら、その他のバルビツール酸誘導体同様に、フェノバルビタールは鎮静性並びに催眠性効果を有し、癲癇の治療には不都合なものである。従って、抗痙攣性を有すると同時に鎮静性と催眠性を欠く化合物の探求に対して多くの努力が向けられている。
【０００３】
例えば、バルビツール酸の公知の誘導体として５，５−ジフェニルバルビツール酸があり、これは、マクエルバイン（Ｓ．Ｍ．ＭｃＥｌｖａｉｎ）によってＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７，１３０３（１９３５）に開示されている（その全体が参照によってここに導入される）。この化合物は、極めて多量の投与量でのみ有効である事が分っており、従って、薬理学的用途は提案されていない。ライネス(Raines et al.)等は、Epilepsia 20, 105 (1979)（その全体が参照によってここに導入される）で、５，５−ジフェニルバルビツール酸はげつ歯類については抗痙攣性効果を有するが、比較的に短期間の活性である欠点を有する事を報告している。更に、非鎮静性バルビツール酸誘導体が、米国特許第４，６２８，０５６号明細書（レビット）及びＷＯ０２／００７７２９Ａ１（グットマン等）（２００２年１月３１日公開）に開示されている（それぞれは、その全体が参照によってここに導入される）。
虚血（脳卒中）は、米国では第三番目に多い死亡原因である。脳への血液供給が臨界的許容限界の下で減少すると、生化学的現象のカスケードが神経細胞に不可逆的傷害をもたらし、脳梗塞をもたらす。虚血の治療及び予防の研究は広範囲であるが、残念ながら、基本的段階に留まっていて、適切な治療法は未だ実用の段階にはない（脳卒中の治療法：基礎的な臨界及び臨界前の使用法、レオナルド  Ｐ、ミラー等（Wiley 1999))。
【０００４】
高濃度でのバルビツレートは、げつ歯類及び霊長類の脳虚血において神経を保護する事が認められていて、虚血性脳梗塞の範囲を減少させ、脳の損傷を防ぎ或いは減少させる（Hoff JT, Smith AL, Hankinson HL, Nielsen SL, Stroke 1975, 6:28-33; Levy DE, Brierley JB. Delayed pentobarbital administration limits ischemia brain damage in gerbils; Lightfoote WE II, Molinari GF, Chase TN, Stroke 1977, 8:627-628; Corkill G, Chikovani OK, McLeish I, McDonald LW, Youmans JR, Surg. Neurol. 1976, 147-149)。バルビツレートが、虚血での神経細胞傷害を如何にして防ぐかの一つの理論は、それらが、神経細胞の死の原因をなす高い神経毒性の濃度を達成する、虚血で誘発された調節不可能な神経伝達物質の放出を阻害するからであると言うものである(Bhardwaj A, Brannan T, Weinberger J, J. Neural Transom 1990, 82:111-117)。
麻酔性のバルビツレートの神経細胞保護効果に関する研究は二十年以上にわたるものであるが、バルビツレートの臨床使用は、毒性の為に厳しく制限されている。神経細胞の保護を与える為に必要とされる投与量と血液及び脳の水準は有毒であり、嗜眠、知覚麻痺及び昏睡状態の原因となる。更に有効と思われる高い投与量はなおさら致命的であり(Hoff JT, Smith AL, Hankinson HL, Nielsen SL, Stroke 1975, 6:28-33; Levy DE, Brierley JB, Delayed pentobarbital administration limits ischemia brain damage in gerbils; Lightfoote WE II, Molinari GF, Chase TN, Stroke 1977, 8:627-628; Corkill G, Chikovani OK, McLeish I, McDonald LW, Youmans JR, Surg. Neurol. 1976, 147-149; Masuda Y, Utsui Y, Shiraishi Y, Karasawa T, Yoshida K, Shimizu M., Epilepsia 1979, 20:623-633)、バルビツレートを虚血の治療にとって不適切なものとする(Hoff JT, Smith AL, Hankinson HL, Nielsen SL, Stroke 1975, 6:28-33)。これらの毒性の副作用は、バルビツールに対して投与量の「機能的な許容限度」を設け、虚血から保護する為の麻酔性／鎮静性バルビツレートの使用の更なる研究を阻んでいる。
【０００５】
米国特許第４，６２８，０５６号明細書（レビット等）は、非鎮静性オキソピリミジン誘導体と、抗痙攣剤、抗不安剤及び筋肉弛緩剤としてのそれらの使用を開示している。この文献は、神経保護剤としてのその様な化合物の使用を示唆していない。事実、神経保護の為に鎮静性バルビツレートを使用する事について公開されている研究においてさえ、非鎮静性バルビツレート化合物に言及しているものはない。一般的に、バルビツレートの抗痙攣効果と神経保護効果はそれらの鎮静／催眠効果に関連するものと考えられている。例えば、ライトフット等は、ペントバルビトールの保護効果は、バルビツレート誘発性の知覚麻痺の期間によるものである事を示唆している(Lightfoote WE II, Molinari GF, Chase TN,, Stroke 1977, 8:627-628)。この見解は、ＧＡＢＡレセプターでの作用に対するこれら全ての効果に関わる細胞レセプターレベルでの生化学的研究によって強化されている。この様に、従来技術は、その毒性の故に神経保護の為の鎮静性バルビツレートの使用を教示するものではなく、又、それらが鎮静性或いは催眠性を欠くとの理由から、非鎮静性バルビツレートの神経保護剤としての使用も教示していない。
【０００６】
式Ｉの幾つかのバルビツール酸誘導体及びそれらの製造方法は公知である。
【化１】
2005516052.tif 000002
例えば、米国特許第６，０９３，８２０号明細書（参照によってその全体がここに導入される）は、Ｎ，Ｎ−ビスメトキシメチル−５，５−ジフェニルバルビツール酸（式Ｉで、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ2ＯＭｅであり、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｐｈである）を開示している。米国特許第４，６２８，０５６号明細書（参照によってその全体がここに導入される）は、この化合物の選択的合成方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、長期にわたって作用する神経活性を有し何ら顕著な催眠性及び鎮静性効果も示さない新規な非鎮静性バルビツール酸誘導体を提供する事である。神経活性としては、神経保護、抗緊張及び抗疲労、抗痙攣性、抗発作、筋肉弛緩、抗神経疲労及び抗不安が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の非鎮静性バルビツール酸誘導体（又は非鎮静性バルビツレートとも称される）は一般式Ｉを有する。
【化２】
2005516052.tif 000003
（式中、Ｒ1とＲ2は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＸＲ5（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｏ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、上記で定義されたものであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＸＲ7（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＸＲ8）2（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ8は低級アルキル基である）であり、但し、Ｒ1とＲ2の少なくとも１種は水素ではなく、Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；Ｎ、Ｓ及びＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール；低級アシロキシ；フェニル；ハロゲン、低級アルキル基、低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；低級アルキル；又は芳香族成分で置換されている低級アルキルである）。
【０００９】
Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は、芳香族環又は芳香族環を含む成分である。ここで使用される「低級アルキル」と言う用語は、８個以下の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。又、アルキルは、その鎖中に一つ又は二つの二重又は三重結合を有する炭化水素基を含む。又、本発明は、前述の化合物の塩も含む。本発明の化合物及び塩においては、
１．Ｒ1及び／又はＲ2がメトキシメチルである時は、Ｒ3とＲ4は共にフェニルではなく、共に低級アルキルで置換されたフェニルではなく、そして共にハロゲンで置換されたフェニルではなく、
２．Ｒ3とＲ4の一方がフェニル又はベンジルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はエチルではなく、
３．Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がベンジルであり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はアリルではなく、
４．Ｒ1及びＲ2の一方がメチルであり、今一方が水素であり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方は低級アルキルで置換されていないものであり、
５．Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒa（ここで、Ｒaは、アルコキシメチル又は（アシロキシ）メチルである）で、Ｒ3とＲ4の一方が１−フェニルエチルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はプロピオニルオキシではない。
【００１０】
更に、次の化合物は組成物に関する本発明の範囲内には含まれないが、本発明方法を実施する際に使用する事ができる。
ａ）１−メチル−５−（１−フェニルエチル）−５プロピオニルオキシ−バルビツール酸、ｂ）１，３−ジフェニル−５，５−（ジベンジル）バルビツール酸、
ｃ）１，３，５−トリフェニルバルビツール酸、及び
ｄ）５−ベンジル−１，３−ジメチルバルビツール酸。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
幾つかの例示的実施態様では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種は、低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリロキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換された低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＳＲ5（ここで、Ｒ5は、低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｓ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ6は、低級アルキル又はアリールである）；ＣＳＲ7（ここで、Ｒ7は、水素、低級アルキル又はアリールである）；及びＣＨ（ＳＲ8）2（ここで、Ｒ8は低級アルキル基である）である。
別の例示的実施態様では、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１種は、低級アシロキシ；低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；及び、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子をその環に含んでも良いシクロアルキルである。
【００１２】
本発明の或例示的実施態様では、置換基Ｒ1及びＲ2は異なるものであり、個々に、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシメチル及びアルコキシメチルから選ばれる。その他の例示的実施態様では、Ｒ1及びＲ2は同じであり、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシメチル及びアルコキシメチルから選ばれる。別の例示的実施態様では、Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、Ｒ1及びＲ2の今一方は、アルコキシメチル、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル及びベンジルオキシメチルから選ばれる。
その他の例示的実施態様では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種は、メトキシメチルである。別の例示的実施態様では、Ｒ3及びＲ4は、共に芳香族環又は芳香族環を含む成分である。
或例示的実施態様では、Ｒ3及びＲ4は同じか異なり、独立的に、フェニル；ハロゲン又は低級アルキル基で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；ベンジル；ハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；低級アルキル；又は、芳香族成分で置換されている低級アルキルであり、但し、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種はフェニル又は置換フェニルである。
【００１３】
その他の例示的実施態様では、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１種は、フェニル、ベンジル、フルオロフェニル及びトリルから成る群から選ばれる。
その他の例示的実施態様では、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１種は、
【化３】
2005516052.tif 000004
から選ばれる。
Ｒ3及びＲ4は同じであっても異なっていても良い。
本発明の非鎮静性バルビツール酸誘導体は、疲労及び緊張状態並びに神経性機能障害、例えば、痙攣、発作、筋肉強直、神経性疲労及び不安にある哺乳類を治療する為に投与されても良い。又、本発明の非鎮静性バルビツール酸誘導体は、神経保護効果を達成する為に投与されても良い。
又、本発明は、薬理学的に受容可能なキャリヤーと一緒に活性成分として式（Ｉ）の化合物を含む薬理学的組成物を包含する。
更に、本発明は、薬理学的組成物を含む容器及び、疲労及び緊張状態、神経性機能障害、例えば、痙攣、発作、筋肉強直、神経性疲労及び不安の治療として、及び／又は神経保護剤として使用する指示のラベルを含む製品であって、薬理学的組成物が、薬理学的に受容可能なキャリヤー又は賦形剤と一緒に薬理学的に有効な量で非鎮静性バルビツレート化合物を含む製品を提供するものである。
【００１４】
本発明の実施態様を記述するに当って、明確さを期する為に特定の用語が採用される。然しながら、本発明はその様な特定の選択された用語に限定されるものではない。それぞれの特定の要素は全て技術的等価性を含み、同じ目的遂行の為に同じ方法で操作される。本発明の上述の実施態様は、上記の技術に照らして当業者によって理解される様に、本発明から逸脱する事無しに、変更及び変化されても良く、要素は付加されても或いは削除されても良い。ここに引用されたそれぞれの参照は、それぞれが参照によって個々に導入される様に参照によって導入される。
米国特許第４，６２８，０５６号明細書（レビット等）は、非鎮静性オキソピリミジン誘導体及び抗痙攣剤、抗不安剤及び筋肉弛緩剤としてのそれらの使用を開示している。レビットは更に、幾つかの１，３−二置換−５，５−ジフェニルバルビツール酸誘導体の調製を開示している。レビットのジフェニル置換基は、更に、低級アルキル又はハロゲンで置換されても良い。米国特許第６，０９３，８２０号明細書（グットマン等）は、モノ−及びジ−Ｎ置換バルビツール酸誘導体を調製するのに有用なＮ−アルキル化ウレイドの調製方法を開示している。この開示された方法は、本発明に有用な化合物を調製するのに有用である。ＷＯ０２／００７７２９Ａ１（グットマン等）（その全体が参照によってここに導入される）は、神経保護剤として非鎮静性バルビツレート化合物の使用を開示している。
【００１５】
ここで使用される「非鎮静性バルビツール酸誘導体」と言う用語は、バルビツール酸抗痙攣性化合物及び誘導体及び、一般式（Ｉ）を有する構造類似体及びその塩の一族を包含する。
【化４】
2005516052.tif 000005
（式中、Ｒ1とＲ2は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＸＲ5（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｏ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、上記で定義されたものであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＸＲ7（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＸＲ8）2（ここで、Ｘは上記で定義されたものであり、Ｒ8は低級アルキル基である）であり、但し、Ｒ1とＲ2の少なくとも１種は水素ではない）。  
Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであっても良く、独立的に、水素；Ｎ、Ｓ及びＯから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いアリール；低級アシロキシ；フェニル；ハロゲン、低級アルキル基、低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；低級アルキル；又は、芳香族成分で置換されている低級アルキルである。Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は芳香族環又は芳香族環を含む成分である。ここで使用される「低級アルキル」とは、８個以下の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。又、アルキルはその鎖中に一つ又は二つの二重結合又は三重結合を含む。又、本発明は前述の化合物の塩も含む。本発明の新規な化合物及び塩は、
【００１６】
１．Ｒ1及び／又はＲ2がメトキシメチルである時は、Ｒ3とＲ4は共にフェニルではなく、共に低級アルキルで置換されたフェニルではなく、そして共にハロゲンで置換されたフェニルではなく、
２．Ｒ3とＲ4の一方がフェニル又はベンジルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はエチルではなく、
３．Ｒ1及びＲ2の少なくとも１種がベンジルであり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はアリルではなく、
４．Ｒ1及びＲ2の一方がメチルであり、今一方が水素であり、Ｒ3とＲ4の一方がフェニルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方は低級アルキルで置換されていないものであり、
５．Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒa（ここで、Ｒaは、アルコキシメチル又は（アシロキシ）メチルである）で、Ｒ3とＲ4の一方が１−フェニルエチルである時は、Ｒ3とＲ4の今一方はプロピオニルオキシではない。
【００１７】
更に、次の化合物は組成物に関する本発明の範囲内には含まれないが、本発明方法を実施する際に使用する事ができる。
ａ）１−メチル−５−（１−フェニルエチル）−５−プロピオニルオキシ−バルビツール酸、
【化５】
2005516052.tif 000006
ｂ）１，３−ジフェニル−５，５−（ジベンジル）バルビツール酸、
【化６】
2005516052.tif 000007
ｃ）１，３，５−トリフェニルバルビツール酸、
【化７】
2005516052.tif 000008
及び、
ｄ）５−ベンジル−１，３−ジメチルバルビツール酸、
【化８】
2005516052.tif 000009
【００１８】
幾つかの例示的実施態様では、Ｒ1とＲ2の少なくとも１種は、低級シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、低級アルコキシ、チオアルキル又はチオアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は１種以上のハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル；フェニル；ＣＨ2ＳＲ5（ここで、Ｒ5は低級アルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルである）；Ｃ（Ｓ）ＸＲ6（ここで、Ｘは、Ｓ又はＯであり、Ｒ6は低級アルキル又はアリールである）；ＣＳＲ7（ここで、Ｒ7は水素、低級アルキル又はアリールである）及びＣＨ（ＳＲ8）2（ここで、Ｒ8は低級アルキル基である）である。
【００１９】
幾つかの例示的実施態様では、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は、低級アシロキシ；低級アシル基又はその誘導体又はアセトアミドで置換されたフェニル；及びＮ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキルである。
本発明の或例示的実施態様では、置換基Ｒ1及びＲ2は異なるものであり、個々に、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ベンジルオキシメチル及びアルコキシメチルから選ばれる。その他の例示的実施態様では、Ｒ1及びＲ2は同じであり、ブチル、ベンジル、チオフェニルメチル、シクロプロピルメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル及びベンジルオキシメチルから選ばれる。換言すれば、Ｒ1及びＲ2の一方は水素であり、Ｒ1及びＲ2の今一方は、
【化９】
2005516052.tif 000010
から選ばれる。
その他の例示的実施態様では、Ｒ1とＲ2の少なくとも１種はメトキシメチルである。その他の例示的実施態様では、Ｒ3とＲ4は、共に芳香族環又は芳香族環を含む成分である。
或例示的実施態様では、Ｒ3とＲ4は同じか異なるものであり、独立的に、フェニル；ハロゲン又は低級アルキル基で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から選ばれる１種以上のヘテロ原子を含んでも良いシクロアルキル；ベンジル；１種以上のハロゲン、低級アルキル基又は両者によって環上置換されたベンジル；低級アルキル；又は、芳香族成分で置換されている低級アルキルであるが、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種はフェニル又は置換フェニルである。
【００２０】
その他の例示的実施態様では、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は、フェニル、ベンジル、フルオロフェニル及びトリルから成る群から選ばれる。
その他の例示的実施態様では、Ｒ3とＲ4の少なくとも１種は、
【化１０】
2005516052.tif 000011
から選ばれる。
Ｒ3とＲ4は同じでも異なっても良い。
Ｒ1とＲ2は、薬理学的に活性な種を誘発する為に、生物学的系において除去できる非毒性脱離基として機能しても良い。Ｒ1及び／又はＲ2の比較的に遅い減少は、哺乳類中の薬理学的に活性な種の代謝半減期の延長をもたらす。Ｒ3とＲ4は、得られる薬理学的活性化合物が普通はバルビツール酸誘導体と一体となっている鎮静性を回避する様に選択されても良い。実施例３に開示されているテストの修正版は、普通はバルビツール酸誘導体と一体となっている鎮静性を有しない化合物を同定するテスト方法として使用できる。例えば、この化合物が投与されているテスト動物が強制刺激の大きな画分に応答しない場合、この化合物は鎮静性を有するものと理解される。特定のＲ3とＲ4置換基を持つ化合物をテストする事によって、普通はバルビツール酸誘導体と一体となっている鎮静性を有しない化合物が同定できる。
【００２１】
Ｎ，Ｎ′−ジメトキシメチル−５，５−ジフェニルバルビツール酸は、代謝的に分解してジフェニルバルビツール酸（ＤＰＢ）を形成する事が報告されている(Rains A, Moros D et. al., J. Exp. Biol. (Abstracts) 1996, 895; Epilepsia 1996, 37: Suppl. 5)。又、この分解機構は、モノメトキシメチル中間体の形成を含む事が知られている。本発明によれば、Ｎ−置換Ｒ1／Ｒ2基は代謝的に開裂してモノ−又はＮ−置換なしのＲ3／Ｒ4置換化合物を生成しても良く、或いは、Ｒ1／Ｒ2基は、活性化合物に結合して残存しても良い。
好ましい化合物は有害な副作用を持たないものである。副作用の例としては、実施例２の方法によって評価する事のできる毒性及び、上述の実施例３の方法によって評価できる鎮静性がある。
【００２２】
本発明による１，３−ビス(置換）−５，５−二置換バルビツール酸を調製する為の１及び３置換基の配置は、サモワール等によって開示されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４，１８７（１９７１））方法に類似の方法において、脱離基を有する成分と反応させられる適当な５，５−（二置換）バルビツール酸とアルカリ水素化物とを反応させて相当するバルビツレート塩を形成する事によって達成されても良い。更に一般的な方法では、モノ−及びジ−置換化合物は、米国特許第６，０９３，８２０号明細書に記載されている方法及びその改良方法によって調製されても良い。一般的に、５，５−二置換バルビツール酸誘導体は過剰の塩基と反応させられる。形成されたジアニオンは、次いで、モノ置換誘導体を望む時は、１当量のアルキル化剤と、或いは、ジ置換誘導体を望む時は、２当量のアルキル化剤と反応させられる。
５−位置の置換基は、アロキサンと適当な出発物質とを、上記で参照されたマクエルバインにより記述されたジフェニルバルビツール酸の調製法に類似の方法で反応させる事によって調製されても良い。又、これらの置換基は、この酸の相当する１，３−ジアルキルアロキサンへの酸化によって１，３−ビス（置換）バルビツール酸上に置かれても良く、１，３−ビス（置換）バルビツール酸は同様の方法で適当な化合物と反応させられて所望の生成物を生成する。
【００２３】
それらの遊離酸形態の化合物は、当業者に公知の方法で、ナトリウム、カリウム又はその他の薬理学的に受容可能な塩に転換されても良い。
合成方法の適切な選択は、当業者には簡単に分るであろうし、或いは、有機化学合成の当業者には周知の日常の実験法によって簡単に導き出されるであろう。本発明の新規な化合物はその製造方法によって限定されものではなく、ここに開示された方法、当業者に公知のその他の方法、或いは、更に開発されるべき方法によって調製されても良い。
ここで使用される「治療」と言う用語は、望ましくない状態を予防的に防止或いは抑止する為に、そして、この状態の範囲又は症状を治療的に除去又は減少させる為に本発明の化合物を投与する事を包含するものである。本発明による治療は、その様な治療の必要性を作り出している病気又は状態を有する人間又はその他の哺乳類に対して行われる。又、治療は、in vitroでの細胞又は組織に対する化合物の適用も含む。又、治療は、全身又は局所投与によっても良い。
【００２４】
本発明の非鎮静性バルビツール酸誘導体は、適当な薬理学的に受容可能なキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と一緒に「薬理学的組成物」に形成されても良い。適切な場合、薬理学的組成物は、投与のその関連経路にとって通常の方法で、固体、半固体、液体又は気体形状（これらに限定されない）を含む製剤、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射液、吸入剤及びエアロジルに形成されても良い。
有効な量は、所望の薬理学的効果を達成するのに必要な一回の投与量又は複数の投与量で投与される活性成分の量である。熟練の開業医は、熟練の臨床医にとって周知の日常の実験法と滴定によって個々の患者にとって又は個々の状態を治療するのに有効な投与量を決定し最適化する事ができる。実際の投与量とスケジュールは、当該組成物が他の薬剤との組合せで投与されるのかによって、或いは、薬理動態学、薬物動態及び物質代謝における個人差によって変動しても良い。同様に、量はin vitro用途に対して変動しても良い。過度の実験無しで特定の状態の必要性に関して投与量を調整する事は当該技術分野での技能の範囲内のものである。ここで開示される場合、投与量範囲は、特定の用途では当然である、成分の高い投与量或いは低い投与量の使用を除外するものではない。
【００２５】
神経性疾患は、疲労及び緊張状態並びに、痙攣、発作、筋肉強直、神経疲労及び不安をむ。本発明の化合物は、抗痙攣剤として使用されても良く、従って、癲癇の治療に使用できる。又、本発明の化合物は、脳虚血、頭部心的外傷及びその他の急性神経性傷害の治療及びその結果としての神経障害の予防の為の神経保護剤として使用されても良い。化合物は、心臓手術又は頚動脈血管内切除術を受けている個人、及び心房細動、一過性脳虚血発作（TIA)、脳虚血、細菌性心内膜炎、脳卒中又は脳動脈瘤によるくも膜下出血の危険にある個人に使用されても良い。又、化合物は、急性疾患後でも使用できる。
神経保護の目的の為に有用な非鎮静性バルビツレートの有用な投与量は、バルビツレートの最少抗痙攣剤投与量を超えても良い。本発明の幾つかの実施態様では、非鎮静性バルビツレートの有用な投与量は、抗痙攣剤の投与量の約２倍〜約５倍の範囲内である。哺乳類の必要性が要求される場合には、神経保護の目的の為に有効な非鎮静性バルビツレートの有用な投与量は、非鎮静性の抗痙攣剤投与量の約５倍〜約１０倍の範囲であるか、或いは、その投与量が臨床的に受け入れ可能である限りそれよりも高いものである。特に、有用な投与量は、痙攣が起きている時は、鎮静性バルビツレート、例えば、フェノバルビタールの投与量を超えても良く、フェノバルビタールでは昏睡又は死亡が予測される時はその投与量を超えても良い。
【００２６】
本発明方法の神経保護作用は、脳虚血の作用を緩和する為に使用する事ができる。非鎮静性バルビツレートは、アジュバンドと組合せて経口的に、静脈内的に、経皮的に、或いは、粒状又はエアロジルの吸入剤により経肺圧的に投与できる。更に、本発明の範囲内では、非鎮静性バルビツレートは、臨床的に受け入れ可能な投与量で、防止的に、予防的に、或いは治療的に投与する事ができる。化合物は、明らかな神経傷害の前に予防的に、或いは、神経傷害の発症後に治療的に投与されても良い。神経保護効果は、頭部心的外傷又は脳虚血に起因する神経傷害を減少させ或いは神経傷害から患者を保護するものである。化合物は、心臓手術又は頚動脈血管内切除術と併せて投与されても良い。哺乳類の患者は、心房細動、一過性脳虚血発作（TIA)、細菌性心内膜炎、脳卒中、頭部の心的外傷又はくも膜下出血を有するかその危険な状態にあるかも知れない。
一般的に、神経保護を達成する為には、非鎮静性バルビツレートは、バルビツレートの少なくとも約３０μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約１００μｇ／ｍｌ、更に好ましくは少なくとも約２５０μｇ／ｍｌ、できれば２００〜３００μｇ／ｍｌ或いはそれ以上の血中濃度或いはその活性代謝物を得るのに十分な投与量で投与される。反対に、報告されているフェノバルビタールの治療範囲は、１０〜３０μｇ／ｍｌの低い水準である。従って、好ましい範囲は、約２５、３０、５０、７５、１００、２００、２５０又は３００μｇ／ｍｌ以上である。同様の投与量は、ここに開示されたその他の薬理学的効果にとって適当である。
【００２７】
本発明は、神経保護効果を有するのに有効な量で投与される非鎮静性バルビツレートを含む薬理学的組成物を含む。好ましくは、非鎮静性バルビツレートは、体重当り約２５〜約１，５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で経口投与量で投与される。好ましくは、投与量は約５０ｍｇ／ｋｇ／日を超え、又は、約１００ｍｇ／ｋｇ／日を超え、或いは、２５０ｍｇ／ｋｇ／日を超える。好ましい投与量は、ラットにおいて約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量に薬理学的に等しい投与量である。従って、投与量形態は、個々に或いは多数回で、１日当り約１、５、１０、１５、２０、５０、７０、１００、２５０、５００、１０００又は１５００ｍｇ／ｋｇ体重を与えるのに十分な投与量であっても良い。その他の治療用途に対しては、低い投与量は、１日当り約０．１、０．５、１、５又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で及びバルビツレートに関して周知のその他の投与量で適当である。
本発明のバルビツール酸誘導体は、低い経口投与量で実質的な血中水準を達成する事を可能とする、人体における延長された半減期を有する。１００μｇ／ｍｌを超える非鎮静性バルビツレートの血中水準は、例えば、約４０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量であって本発明の範囲内の投与量で達成されても良い。非鎮静性バルビツレートの非経口投与により、同様の血中濃度は、毎日２５ｍｇ／ｋｇ／日未満の投与量で得られる。然しながら、初日の負荷投与量は、尚、２５ｍｇ／ｋｇを超える初期投与量を必要とするかも知れない。
一般的に、バルビツレートの神経性、例えば、抗痙攣性及び神経保護効果は、それらの鎮静性／催眠性作用に関連する。例えば、ライトフット等は（Stroke 8, 627-628(1977))、ペントバルビタールの保護作用はバルビツレート誘発知覚麻痺の期間によるものである事を示唆している。この見解は、ＧＡＢＡレセプターでの作用に対するこれら全ての効果に関わる細胞レセプターレベルでの生化学的研究によって強化されている。この様に、従来技術は、その毒性の故に神経保護の為に鎮静性バルビツレートを使用する事を教示するものではなく、又、それらが鎮静性或いは催眠性を欠くとの理由から、神経保護剤としての非鎮静性バルビツレートの使用も教示していない。
【００２８】
又、本発明は、１種以上の薬理学的に受容可能なキャリヤー、賦形剤又は希釈剤と共に、活性物質として上記一般式（Ｉ）の化合物又は薬理学的に受容可能なその塩を含む薬理学的組成物を提供するものである。任意の通常の方法が、本発明の薬理学的組成物の調製の為に使用されても良い。活性成分は、患者への投与後の急速放出、持続性放出又は遅延放出を与える組成物に含まれても良い。
本発明方法で有用な薬理学的組成物は、経口、非経口及び局所投与に適した組成物で調製され、包装され、販売されても良い。その他に考えられる組成物は、ナノ粒子、リポソーム製剤、活性成分を含む再密閉された赤血球及び免疫的に基礎づけされた組成物を含む。
ここに開示された薬理学的組成物の製剤は、公知の或いは今後開発される方法によって調製されても良い。一般的に、調製は、活性成分をキャリヤー又は１種以上のその他の添加成分と一緒にする事、次いで、必要か所望であれば、その生成物を所望の単独又は多数投与量単位に成形又は包装する事を含む。
ここで使用される「添加成分」は、１種以上の次のものを含むがこれらに限定されない：賦形剤、表面活性剤、分散剤、不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤、生理学的に分解可能な組成物であって、例えば、ゼラチン、水性ビヒクル及び溶剤、油性ビヒクル及び溶剤、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤、乳化破壊剤、緩衝剤、塩、増粘剤、充填剤、乳化剤、耐酸化剤、抗性物質、抗かび剤、安定剤、薬理学的に受容可能なポリマー又は疎水性物質及びその他の成分。
【００２９】
ここに提供される薬理学的組成物の記述は、主に人間への投与に適した薬理学的組成物に係るものであるが、その様な組成物は、一般的に、任意の哺乳類への投与の為に適当である事は当業者によって理解されるであろう。様々な動物に対する投与に適した組成物の調製は十分に理解されていて、普通に習熟した生理薬理学者は、人間への投与の為の薬理学的組成物をベースとして設計し且つ日常の実験で変更する事ができる。
本発明の薬理学的組成物は、単独単位投与量として、又は、複数の単独単位投与量としてバルクで調製し、包装し、販売されても良い。ここで使用される「単位投与量」は、活性成分の予め決められた量を含む薬理学的組成物の個々の量である。それぞれの単位投与量における活性成分の量は、一般的に、投与される活性成分の全量、又は、全投与量の都合の良い画分、例えば、その様な投与量の１／２又は１／３に等しい。
経口投与に適した本発明の薬理学的組成物の製剤は、別々の固体投与量単位の形態であっても良い。固体投与量単位としては、例えば、錠剤、キャプレット（caplet）、ハード又はソフトカプセル、カプセル、トローチ又は甘味入り錠剤が挙げられる。それぞれの固体投与量単位は、活性成分の予め決められた量、例えば、その単位投与量又は画分を含む。投与に適したその他の製剤としては、粉末又は顆粒製剤、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、又はエマルションが挙げられるがこれらに限定されない。ここで使用される「油性」液体は、水よりも極性の低い、炭素又はケイ素をベースとした液体である。
【００３０】
活性成分を含む錠剤は、例えば、任意に１種以上の添加成分を含む活性成分を圧縮又は金型成形する事によって作られても良い。圧縮成形される錠剤は、適当な装置で、結合剤、潤滑剤、滑剤、賦形剤、表面活性剤及び分散剤の１種以上と任意に混合した粉末又は粒状製剤の様な自由な流動形態の活性成分を圧縮する事によって調製されても良い。金型成形される錠剤は、活性成分、薬理学的に受容可能なキャリヤー及び、混合物を湿潤するのに少なくとも十分な液体の混合物を金型成形する事によって作られても良い。
錠剤は被覆されていなくても良く、或いは、それらは当該技術分野で公知の方法又は開発されるべき方法を使用して被覆されても良い。被覆錠剤は、患者の消化管での遅延崩壊の為に、例えば、それによって活性成分の持続的放出と吸収が用意される腸溶コーティングの使用によって形成されても良い。錠剤は、更に、薬理学的に優雅で口当たりの良い製剤を用意する為に、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤又はそれらの幾つかの組合せを含んでも良い。
活性成分を含むハードカプセルは、生理学的に分解可能な組成物、例えば、ゼラチンを使用して作られても良い。その様なハードカプセルは活性成分を含み、更に、例えば、不活性固体希釈剤を含む添加成分を含んでも良い。活性成分を含むソフトゼラチンカプセルは、生理学的に分解可能な組成物、例えば、ゼラチンを使用して作られても良い。その様なソフトカプセルは、水又は油性媒体と混合されても良い活性成分を含む。
投与に適した本発明の薬理学的組成物の液体製剤は、液体形態で、或いは、使用前に水又はその他の適当なビヒクルで再構成される乾燥生成物の形態で調製され、包装され、そして販売されても良い。
【００３１】
活性成分が水性又は油性ビヒクル中に分散されている液体懸濁液及び、活性成分が、水性又は油性ビヒクル中に溶解している液体溶液は、通常の方法又は開発されるべき方法を使用して調製されても良い。活性成分の液体懸濁液は水性又は油性ビヒクルであっても良く、更に、１種以上の添加成分、例えば、懸濁剤、分散又は湿潤剤、乳化剤、乳化崩壊剤、保存剤、緩衝剤、塩、芳香剤、着色剤及び甘味剤を含んでも良い。油性懸濁液は、更に、増粘剤を含んでも良い。活性成分の液体溶液は水性又は油性ビヒクルであっても良く、更に、１種以上の添加成分、例えば、懸濁剤、分散又は湿潤剤、乳化剤、乳化崩壊剤、保存剤、緩衝剤、塩、芳香剤、着色剤及び甘味剤を含んでも良い。
本発明の粉末又は顆粒製剤は、公知の方法又は開発されるべき方法を使用して調製されても良い。その様な製剤は患者に直接投与されても良く、或いは、例えば、錠剤を形成する為に、カプセルに充填する為に、或いは、それらへ水性又は油性ビヒクルを添加して水性又は油性懸濁液又は溶液を調製する為に使用されても良い。粉末又は顆粒製剤は、更に、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び保存剤の１種以上を含んでも良い。充填剤の様な添加賦形剤及び甘味剤、芳香剤又は着色剤もこれらの製剤に含まれても良い。
【００３２】
又、本発明の薬理学的組成物は、水中油エマルション又は油中水エマルションの形態で調製され、包装され、或いは販売されても良い。その様な組成物は、更に、１種以上の乳化剤を含んでも良い。これらのエマルションは、又、例えば、甘味剤又は芳香剤を含む添加成分を含んでも良い。
疲労及び緊張状態並びに神経性機能障害、例えば、痙攣、発作、筋肉強直、神経性疲労及び不安に関する本発明の化合物の有効性は、以下の非制限的実施例１〜３に示される様にテストされても良い。同様に、この化合物の神経保護能力は、例えば、非制限的実施例５〜７に特に関連した非制限的実施例４に記載されている一般的な方法によって示される様にテストされても良い。その他の公知の方法又は開発されるべき方法は、同様に、本発明の化合物をテストする為に使用されても良い。
本発明の化合物は、当該技術分野において公知の方法、又は、過度の実験なしに当業者によって知られるか容易に導き出されるその変更方法を使用して、二つの一般的な合成経路によって作ることができる。様々な工程に対する例示的方法は、例えば、ロウドン(Loudon, G. M., Organic Chemistry, Addison-Wesley, 1984)、米国特許第４，６２８，０５６号明細書（レビット等）（１９８６）、米国特許第６，０９３，８２０号明細書（ガットマン等）（２００１）、及び米国特許第５，７５０，７６６号明細書（クルンメル等）（１９９８）において見出す事ができる（それぞれは、その全体が参照によってここに導入される）。図式１は、本発明化合物に対する逆向きの合成分析の概要を示す経路である。
【００３３】
式Ｉの化合物は、適当に置換されたバルビツール酸誘導体（式ＩＩ）のＮ−アルキル化によって調製する事ができる。バルビツール酸のＮ−アルキル化の為の適当な例示的方法は、以下の実施例８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０、１１及び１２において与えられる。その他の公知の方法は、当業者にとって公知のものであり使用されても良い。必要とされる式ＩＩのバルビツール酸誘導体は、尿素と適当な置換されたマロン酸エステル（式ＩＩＩ）との縮合によって調製する事ができる。選択的な合成経路（実施例８ａ参照）では、式Ｉのバルビツール酸誘導体は、置換尿素（式ＩＶ）と適当に置換されたマロン酸エステル（式ＩＩＩ）との反応によって調製する事ができる。置換尿素の調製方法は公知である。又、式ＩＩＩの化合物を調製する方法は、当該技術分野において公知である。それらの調製の為の適当な例示的方法は（Ｒ3及び／又はＲ4が置換されていても良い）、実施例１３〜１６で与えられる。その他の方法は当業者にとって公知のものであり使用されても良い。
【化１１】
2005516052.tif 000012
【実施例】
【００３４】
実施例１
本発明のバルビツール酸誘導体の抗痙攣薬活性は、治療されるラットでの最大電気ショック発作（ＭＥＳ）に対する保護を評価する事によって証明或いはテストされても良い。ＭＥＳテストは、主に、テスト結果と、癲癇を起す患者における有効性の臨床的所見との間の良好な相関性により、化学的化合物の抗痙攣性の評価の為に広く使用されている。本発明のバルビツール酸誘導体の抗痙攣性を評価する為に行われる一般的なＭＥＳテストでは、角膜電極が使用され、約１５０ｍＡの電流が使用され、６０Ｈｚの刺激が約２００ミリ秒間適用された。ラットは薬剤投与前の日にテストされ、使用される活性物質の有効性の評価の為の基準として役立つ強直性後肢伸張（ＴＨＥ）を含む完全な強直性痙攣に応答しない動物をこの研究から除去した。ＴＨＥから保護される動物はＭＥＳテストで保護されるものと見なされる。
【００３５】
テスト組成物は、温ポリエチレングリコール４００又はその他の適当な溶剤に溶解され、この溶液が、約５００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で、例えば、ＳＤラットに胃管によって投与された。これらの動物は、投与後の予め決められた時間で、例えば、投与後約６時間と２３時間で、最大電気ショック発作（ＭＥＳ）の為にテストされた。全ての動物は、この研究を受け入れる前に、電気刺激に対して完全な最大発作を示す事が証明された。
【００３６】
実施例２
本発明のバルビツール酸誘導体の非毒性は、次の様な高い投与量の投与の繰返しによってテストする事ができる。
温ポリエチレングリコール４００又はその他の適当な溶剤に懸濁されたテスト化合物が、約１，５００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で、例えば、ＳＤラットに胃管によって投与された。同様の投与量が、２４時間後及び最初の投与後再び４８時間後に同じラットに投与された。動物は、投与後数時間、次の投与の前に再び数時間、そして最後の投与後に更に３日を掛けて検査された。投与の毒性作用が、例えば、歩行運動、逃避挙動、給餌又はその他の観察可能な効果の様な行動性効果と同様に観察された。
【００３７】
実施例３
本発明のバルビツール酸誘導体の精神安定性並びに筋肉弛緩性は、治療されるマウスで観察される行動性及び運動性効果を観察する事によって証明できる。
例えば、アルカリ性生理食塩水中のテスト組成物は、例えば、スイス−ウエブスターマウスに腹腔内投与されても良い。特定の運動と行動性効果を示す為に様々な投与量を受ける動物にとって必要される時間が記録された。観察される効果としては、例えば、筋肉の緊張低下、運動活性、沈静性及び逃避挙動が挙げられる。毒性効果も記録された。
組成物の有効性は、既知の中枢作用性骨格筋弛緩剤及び／又は精神安定剤に関連して評価する事ができる。その環境と反応する動物の能力を損なう事のない精神安定効果の組合せは、不安の治療に使用される薬剤では非常に望ましいものである。中枢神経系の催眠活性又は抑鬱は、本発明の組成物では示されなかった。
【００３８】
実施例４−虚血の治療の有効性を決定する為の一般的な設計
本発明の非鎮静性バルビツール酸誘導体（ＮＳＢ）は、可逆性又は不可逆性虚血に陥っているラットでテストされても良い。薬剤の様々な投与量が投与された。神経保護効果は負の対照（プラシーボ）と正の対照、ペントバルビトール、既知の投与量で脳虚血での梗塞容量を減少させる公知の神経保護性であって鎮静性のバルビツレートと比較された。
動物は、虚血性発作の発症後数日間捨て置かれ、虚血性脳傷害の薬剤減少の結果の目安として脳梗塞の容量を決定する為に脳が検査された。この動物は臨床的に検査され、薬剤が、虚血性「脳卒中」後に関連する機能に有益な効果を与えているかを決定する為に犠牲にする前に類別された。
ＮＳＢ薬剤の神経保護効果をテストする為には四つの実験モデルが好ましい(Ginsberg MD, "Animal Models of Global and Focal Cerebral Ischemia" Chapter 34 in Welsh KMA et al., Primer on Cerebrovascular Diseases, Academic Press, New York, 1997; and Pulsinelli WA, Brieley JB, A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat, Stroke 1979, May-June 10(3): 267-72参照)。これらの文献は参照によってここに導入される。
中大脳動脈（ＭＣＡ）によって生成された不可逆性虚血、
ＭＣＡ閉塞によって生成された可逆性虚血、
決められた間隔の間大動脈を挟み付けて生成された一過性虚血、及び
両方の椎骨動脈を麻痺させ且つ総頚動脈を可逆的に挟み付けて生成された一過性虚血。
それぞれの実験モデルでは、一群のラットが、
経鼻（ＮＧ）胃管を介して、負の対照（プラシーボ）で、
２．正の対照：ペントバルビタール７０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ＩＰ）投与量で、又は、
３．実験的梗塞前の７日間、５００ｍｇ／ｋｇ〜１５００ｍｇ／ｋｇの投与量でＮＧ胃管を介して、ＮＳＢ化合物ＤＭＭＤＰＢ（又は、本発明におけるその有用性がテストされる化合物）で治療された。
この結果が比較された。
【００３９】
実施例５−不可逆性脳虚血
不可逆性ＭＣＡ梗塞は、全身麻酔の下で維持されている動物の頚動脈を縛り、次いで、ＭＣＡの組織内にフィラメントを挿入する事によって生成された。ＭＣＡ中の血流はレーザードップラーで測定され、血流の顕著な低下が起きた動物は脳虚血を経験し、その後の損傷（即ち、脳卒中）の危険な状態にあるものと見なされる。ＭＣＡの血流の急激な低下を経験しない動物では臨床的な脳卒中は期待されない。
危険な状態にある動物は、次いで、行動的に追跡され、
０  脳卒中の証拠無し、
１  穏やかな脳卒中、
２  中程度の脳卒中、
３  重篤な脳卒中
のいずれかのベダーソン類別尺度(Bederson grading scale)を使用して臨床的所見によって記録された。３日間生きた動物は犠牲にされ、その脳が検査された。犠牲にされた動物は、例えば、抱水クロラールを与えられて（３５ｍｇ／ｋｇＩＰ）、その脳が、ヘパリン添加０．９％生理食塩水で、次いで、１０％緩衝ホルマリンで心臓内灌流によって固定された。この脳は、低部の頭蓋内血管と一緒に無傷のくも膜を残す為に注意深く頭蓋冠から取除かれた。固定された脳は、例えば、８０℃で凍結された。厚さ２０μｍの冠状部分が、−２０℃のクリオスタット中で４００μｍ間隔で切除され、６０℃のホットプレート上で乾燥され、１０分間９０％エタノール中で固定され、ヘマトキシリンとエオシン（７）で染色された。梗塞脳は、この脳の残部と比べて青白かった。梗塞脳の量は、この脳部分の顕微鏡観察と梗塞容量の計算（ｍｍ3）で決定された。
【００４０】
実施例６−可逆性脳虚血モデル
ラットは上記の実施例４と同様にして前処理され、フィラメント閉塞ＭＣＡが、ＭＣＡを通り抜ける血流を回復させながら、３０〜６０分後に取り除かれた以外は、同様の方法が実施された。次いで、ラットは３日間臨床的に追跡され、その脳卒中の程度が類別され、次いで、実施例５と同様に犠牲にされた。この脳が除去され、上記と同様に検査された。
【００４１】
実施例７
ラットは上記の実施例４と同様に前処理され、次いで、エーテル麻酔中に、ラットの椎骨動脈が、第１頚椎の翼孔を介して電気焼灼された。次いで、可逆性の挟み金具が、総頚動脈の周りに緩やかに置かれた。２４時間後、目覚めたラットと協力しながら、頚動脈の挟み金具を締め付けて４−血管閉塞を引起した。４−血管閉塞の１０〜３０分後に、挟み金具を除去し、７２時間後にこの動物を灌流固定法で犠牲にした。未処理のラットは、４−血管閉塞の２０分又は３０分後に虚血性神経傷害を日常的に示した。Ｈ１及び傍正海馬、線条体及び後頚部新皮質を含む前脳の多領域が評価された。ＮＳＢはこれらの環境下において神経保護的であることが示された。
【００４２】
実施例８ａ．  モノ及びビスＮ−アルキル化バルビツール酸の調製
式ＩＩの化合物をエタノール中で水酸化カリウムと一緒に溶解した。アルキルハライド、Ｒ’Ｘがこの溶液に溶解された。その溶質を反応させた。Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ’である式Ｉ の生成物が得られた(Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), p. 1194)。
【００４３】
実施例８ｂ．  モノ及びビスＮ−アルキル化バルビツール酸の調製
式ＩＩの化合物をエタノール中で水酸化カリウムと一緒に溶解した。アルキルトシレート、Ｒ’ＯＴｓがこの溶液に溶解された。その溶質を反応させた。生成物はＲ1＝Ｒ2＝Ｒ’である式Ｉを有していた (Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), p. 1194)。
【００４４】
実施例８ｃ．  尿素とマロン酸エステルとの縮合によるモノ及びビスＮ−アルキル化バルビツール酸の調製
一つ又は両方のアミドをアルキル基で置換された尿素を出発物質（式ＩＶ）として使用した。二置換の場合は、アルキル基は同じでも異なるものでも良く、即ち、第１のアルキル基はＲ’であり、第２のアルキルはＲ’又はＲ”であっても良い（ここで、Ｒ’とＲ”は異なるものである）。置換された尿素は、次いで、エタノール中で、マロン酸エステル（式ＩＩＩ）、例えば、ジエチルマロエートとナトリウムエトキシドと反応する。反応生成物は、Ｒ1＝Ｒ’とＲ2＝Ｈ、Ｒ’又はＲ”を持つ式Ｉを有する(Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), p.1087; Euro. Pat. Applic. No. 1083172A1)。
シクロアルキル、アシル、アシロキシ、アリール、アリーロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はハロゲン基を有するアルキル基の範囲が、実施例８ａ、８ｂ及び８ｃに記載されている方法と同じ方法を使用して式ＩのＲ1とＲ2に対して置換できる。
【００４５】
実施例９ａ．  Ｎ−アルコキシアルキル化化合物の調製
ジアルコキシメタン（Ｒ’ＯＣＨ2ＯＲ’）を０℃でアセチルメタンスルホネートに添加した。溶液の温度を２５℃に上げ、成分を２時間反応させた。得られた溶液を、次いで、４５分間で、適当に置換されたバルビツール酸（式ＩＩ）と水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液として）との乾燥ジメチルホルムアミド中の混合物に徐々に添加した。得られた反応混合物を約１５分間攪拌し、次いで、塩酸で希釈し、更に、酢酸エチルで希釈した。相が分離し、酢酸エチル相は飽和塩化ナトリウム水溶液で、次いで、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄された。酢酸エチル相は、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、乾燥の為に濃縮された。乾燥生成物は、次いで、トルエンから結晶化され、このものは、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ2ＯＲである式Ｉの構造を有していた（米国特許第６，０９３，８２０号明細書）。
別のバルビツール酸誘導体を出発物質として使用して、Ｒ3とＲ4基が変えられても良い。
過剰の水素化ナトリウムと１当量のアルキル化剤を使用する事によって、生成物の大部分が、Ｒ1とＲ2の一方がＣＨ2ＯＲ’として置換され、今一方が水素で置換された式Ｉの物質から成るモノ置換基が得られる。
【００４６】
実施例９ｂ．  Ｎ−アルコキシアルキル化化合物の選択的調製
適当なバルビツール酸（式ＩＩ）をジメチルホルムアミドに溶解した。一度溶液を冷却した後、水素化ナトリウムを添加し、混合物を３０分間攪拌した。適当なクロロメチルアルキルエーテルを、この混合物に約３０分掛けて添加した。次いで、反応混合物を１時間攪拌し、次いで、氷水に注入した。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させた（米国特許第４，６２８，０５６号明細書）。
別のバルビツール酸誘導体を出発物質として使用して、Ｒ3とＲ4基が変えられても良い。
異なる塩素化エーテルを使用する事によって、異なるアルコキシドがＲ1とＲ2として置換できる。例えば、Ｒ’がアルキル、アリール、アルキルアリール又はベンジルであるＲ1＝Ｒ2＝ＣＨ2ＯＲ’の基が形成できる。塩素化チオエーテルを使用する事によって、アルキルチオ基はＲ1とＲ2として置換できる。例えば、Ｒ’がアルキル、アリールアルキルアリール又はベンジルであるＲ1＝Ｒ2＝ＣＨ2ＳＲ’の基が形成できる。
【００４７】
実施例１０．  Ｎ−アシロキシ置換バルビツール酸の調製
式ＩＩの化合物を、水酸化ナトリウムを含む溶液に、アルキルクロロホルメートと一緒に溶解した。反応生成物は、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルである）である式Ｉを有していた。
式ＩＩの化合物とアリールクロロホルメートとを、水酸化ナトリウムを含む溶液中で反応させる事によって、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアリールである）である式Ｉを有する生成物が形成された(Loudon, pp 1061-1064) 。
式Ｉの化合物と、式：ＣｌＣ（Ｏ）ＳＲ’（ここで、Ｒ’は、水素、アルキル又はアリールである）の化合物とを反応させる事によって、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃ（Ｏ）ＳＲ’（ここで、Ｒ’はアルキル又はアリールである）である式Ｉを有する生成物が形成された。
【００４８】
実施例１１．  Ｎ−アシル置換バルビツール酸の調製
式ＩＩの化合物を、式：ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、水素、アルキル又はアリールである）の酸塩化物と一緒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液中で反応させた。生成物は式Ｉ（式中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｃ（Ｏ）Ｒ’）を有していた(Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 1062-1064)。
【００４９】
実施例１２ａ．  Ｎ−アセタール置換バルビツール酸の調製
式ＩＩを有する化合物をジメチルホルムアミドに溶解した。水素化ナトリウムをこの溶液に添加し、一般式ＣｌＣＨ（ＯＲ’）2（ここで、Ｒ’はアルキルである）を有する塩素化ジエーテルをこの溶液に添加した。得られた生成物は、次いで、精製された。生成物は、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ（ＯＲ’）2である式Ｉを有していた(Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 1062-1064)。
【００５０】
実施例１２ｂ．  Ｎ−アリールメチル置換バルビツール酸の調製
式ＩＩの化合物を、水酸化カリウムと一緒にエタノールに溶解した。ハロメチル置換芳香族化合物、ＡｒＣＨ2Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンである）をこの溶液に溶解した。反応生成物は、Ｒ1＝Ｒ2＝ＣＨ2Ａｒである式Ｉを有していた(Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), p. 1194)。
又、この合成方法は、水素化硫黄、ＳＨでベンゼン環が置換されている塩化ベンジルと共に行う事もできる。
【００５１】
実施例１２ｃ．  Ｎ−チオアリール置換バルビツール酸の調製
式ＩＩの化合物を、水酸化カリウムと一緒にエタノールに溶解した。チオハロアリールアルキル化合物、Ｒ’ＡｒＳＸ（ここで、Ｘはハロゲンであり、Ｒ’はＨ又はアルキルである））をこの溶液に溶解した。反応生成物は、Ｒ1＝Ｒ2＝ＳＡｒＲ’である式Ｉを有していた。
【００５２】
実施例１３．  ５−アリール置換バルビツール酸誘導体の調製
不活性溶媒中でマグネシウムの溶液を作製した。不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、トルエン及びメシチレンから成る群から選ぶ事ができ、これら溶媒の混合物である事ができる。１，２−ジブロモメタン又はジエチルエーテルを含ませる事が有益である。第１段階で、アリールメチルハライドがこの溶液に添加された。アリール基は、環中に窒素を、そして任意に炭素、酸素又は硫黄を含有する異節環芳香族基であっても良い。又、溶液はトリ−ｎ−ブチルアミンを含む事もできる。
次いで、ジエチルカーボネートがこの溶液に添加され、続いて、塩酸で中和された。次いで、有機層が分離された。
ナトリウムエチラートが、濃縮された有機層に添加され、次いで、エタノールがこの溶液から溜去された。溶液を塩酸で中和し、次いで、有機層を分離し、真空下で濃縮し、ジエチルアリールマロネートを得た。
次いで、このジエチルアリールマロネートを尿素とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。反応生成物は、Ｒ3とＲ4の一方がアリールであり、Ｒ3とＲ4の今一方が水素である式Ｉを有していた（米国特許第５，７５０、７６６号明細書、Loudon GM,
Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), p. 1087)。
【００５３】
実施例１４ａ．  ５−アリール置換バルビツール酸誘導体の調製
アロキサン一水和物（Ｒ3＝Ｒ4＝ＯＨである式Ｉ）を硫酸に溶解した。芳香族化合物（Ａｒ−Ｈ）を添加し、この溶液を加熱し、時間を掛けて反応を生起させた。次いで、反応混合物を冷却し、硫酸層を分離した。この硫酸層を氷水の中に注入して生成物を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、洗浄し、再度濾過し、乾燥し、必要であれば、クロマトグラフに掛けて、Ｒ3＝Ｒ4＝Ａｒである式Ｉの純粋な生成物を得た（米国特許第４，６２８、０５６号明細書）。
この方法を使用して、ハロゲン置換ベンゼン、例えば、フルオロベンゼンが、Ｒ3＝Ｒ4＝ＰｈＸ（ここで、Ｘはハロゲンである）である式Ｉの生成物を得る為に使用できる（米国特許第４，６２８、０５６号明細書）。
又は、アルキル置換ベンゼン、例えば、エチルベンゼンが、Ｒ3＝Ｒ4＝ＰｈＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルである）である式Ｉの生成物を得る為に使用できる（米国特許第４，６２８、０５６号明細書）。
その他の方法では、アシル置換ベンゼンが、Ｒ3＝Ｒ4＝ＰｈＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキルである）である式Ｉの生成物を得る為に、或いは、ベンジルホルムアミドが、Ｒ3＝Ｒ4＝ＰｈＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である式Ｉの生成物を得る為に、又は、構造式：
【化１２】
2005516052.tif 000013
を有するジチアン置換ベンゼンが、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｐｈ−ジチアンである式Ｉの生成物を得る為に使用できる。
【００５４】
実施例１４ｂ．  ５−アリール置換バルビツール酸誘導体の調製
マグネシウム、ジメトキシメタン及びジブロモメタンの溶液を作製した。ジメトキシメタン中のハロメチル置換芳香族化合物を添加して反応させた。この溶液に、冷たいジエトキシカーボネートを添加した。次いで、溶液を塩酸で中和した。蒸留で有機層を分離し濃縮した。
ナトリウムエチラートをこの濃縮有機層に添加した。ジメトキシメタンとエタノールとをこの溶液から溜去した。溶液を塩酸で中和し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた生成物は、芳香族置換のジエチルマロネートであった。
次いで、このジエチルマロネートを尿素とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解して反応させた。反応生成物は、Ｒ3とＲ4の一方が芳香族であり、Ｒ3とＲ4の今一方が水素である式Ｉを有していた（米国特許第５，７５０、７６６号明細書、Loudon GM,
Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), p. 1087)。
当業者は、Ｒ3とＲ4の一方が芳香族で置換され、Ｒ3とＲ4の今一方が水素である式Ｉを有する生成物を得る為に、環上に追加の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アシル、アシル誘導体、又は環上のアセトアミド置換基を有するハロメチル置換芳香族化合物からバルビツール酸誘導体を合成する為に、この方法又はこの変形方法を使用することができる。
又、この合成方法は、ハロメチル置換芳香族化合物としてクロロメチルフェニルジチアンと一緒に行う事もできる。
【００５５】
実施例１５ａ．  ５−アリールメチル置換バルビツール酸誘導体の調製
ジエチルマロネートを、式：ＡｒＣＨ2Ｘ（ここで、Ａｒはアリールであり、Ｘはハロゲンである）を有するブロモメチル置換芳香族化合物とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。生成物は、式：ＡｒＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）2のモノアリールメチルマロネートエステルであった。このモノアリールメチルマロネートエステルを、次いで、尿素とナトリウムエトキシドと共にエタノールに溶解して反応させた。反応生成物は、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈで、Ｒ3とＲ4の一方がＣＨ2Ａｒであり、Ｒ3とＲ4の今一方が水素である式Ｉを有していた（Loudon GM,  Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 617, 1086-1088)。
この芳香族化合物は、更に、環中において、例えば、ハロゲンまたはアルキル基で置換する事ができる。
【００５６】
実施例１５ｂ．  ５，５−ビス（アリールメチル）置換バルビツール酸誘導体の調製
ジエチルマロネートを、式：ＡｒＣＨ2Ｘ（ここで、Ａｒはアリールであり、Ｘはハロゲンである）を有するブロモメチル置換芳香族化合物とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。生成物は、式：ＡｒＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）2のモノアリールメチルマロネートエステルであった。このモノアリールメチルマロネートエステルを溶液から分離し、次いで、分離されたモノアリールメチルマロネートエステルを、式：Ａｒ’ＣＨ２Ｉ（ここで、Ａｒ’はアリールであり、ＡｒとＡｒ’は同じであって異なっていても良い）を有するヨードメチル置換芳香族化合物とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。生成物は、式：（ＡｒＣＨ2）（Ａｒ’ＣＨ2）Ｃ（ＣＯ2Ｅｔ）2のジアリールメチルマロネートエステルであった。
次いで、このジアリールメチルマロネートエステルを、尿素とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。反応生成物は、Ｒ3＝ＣＨ2Ａｒで、Ｒ4＝ＣＨ2Ａｒ’である式Ｉを有していた（Loudon GM,  Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 617, 1086-1088)。
どちらか一方の化合物の芳香族環は、例えば、ハロゲン又はアルキル基で置換できる。
【００５７】
実施例１６ａ．  ５，５−ジアルキル置換バルビツール酸誘導体の調製
Ｒ3＝Ｒ4＝ＯＨである式Ｉを有する化合物を、トシルクロライドと一緒にピリジンに溶解しヒドロキシ基をトシル基で置換えた。得られたトシレートを単離し、式：Ｒ’2Ｃｕ-Ｌｉ+（ここで、Ｒ’＝アルキル）を有するリチウムジアルキルキュプレートと一緒にエーテルに再溶解した。生成物は、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ’である式Ｉを有していた（Loudon GM,  Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 721-722)。
【００５８】
実施例１６ｂ．  ５−アルキル置換バルビツレート酸誘導体の調製
ジエチルマロネートを、式：Ｒ’Ｂｒ（ここで、Ｒ’はアルキルである）を有するアルキルブロマイドとナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。生成物は、式：Ｒ’ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）2のモノアルキルマロネートエステルであった。次いで、このモノアルキルマロネートエステルを、尿素とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解し、反応させた。反応生成物は、Ｒ3とＲ4の一方がＲ’であり、Ｒ3とＲ4の今一方が水素である式Ｉを有していた（Loudon GM,  Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 1086-1088)。
アルキル基、Ｒ’は置換されても良く、例えば、アルキル基、Ｒ’は芳香族基で置換されても良い。
【００５９】
実施例１６ｃ．  ５，５−ジアルキル置換バルビツレート酸誘導体の調製
ジエチルマロネートを、式：Ｒ’Ｂｒ（ここで、Ｒ’はアルキルである）を有するアルキルブロマイドとナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。生成物は、式：Ｒ’ＣＨ（ＣＯ2Ｅｔ）2のモノアルキルマロネートエステルであった。このモノアルキルマロネートエステルを溶液から分離し、次いで、分離したモノアルキルマロネートエステルを、式Ｒ”Ｉ（ここで、Ｒ”はアルキル基であり、Ｒ’と同じでも異なっても良い）を有するアルキルヨージドとナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。生成物は、式：Ｒ”Ｒ’Ｃ（ＣＯ2Ｅｔ）2のジアルキルマロネートエステルであった。
次いで、このジアルキルマロネートエステルを、尿素とナトリウムエトキシドと一緒にエタノールに溶解した。反応生成物は、Ｒ3とＲ4の一方がＲ’であり、Ｒ3とＲ4の今一方がＲ”である式Ｉを有していた。Ｒ’とＲ”は同じか異なるアルキルであっても良い（Loudon GM, Organic Chemistry, Addison-Wesley (1984), pp. 1086-1088)。
アルキル、Ｒ’とＲ”は置換されても良く、例えば、Ｒ’とＲ”アルキルは、それぞれ、芳香族基で置換されても良い。
【００６０】
本明細書で例示され且つ検討された実施態様は、本発明を実施し且つ使用する為に本発明者が知り得る最良の方法を当業者に教示しようとするものに過ぎない。本明細書においては、本発明の範囲を限定して考えるべきではない。提示された全ての実施例は代表的なものであり非限定的なものである。本発明の上述の実施態様は、上述の技術に沿って、当業者によって認められる様に、本発明から逸脱する事無しに変更或いは変動されても良い。従って、特許請求の範囲及びその均等物内で、本発明は、特に記述されたもの以外の別の方法で実施されても良い事が理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005516052.tif 000018