(57)【要約】本発明は、ビスホスホネートの高用量経口液体製剤に関し、また、食道の炎症及び胃腸への別の有害な作用の可能性を最少にしながら、例えば、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態などの骨再構築又は骨異常に関連する疾患を治療/予防するためのビスホスホネートの高用量経口液体製剤の使用方法に関する。これらの方法は、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、そのような治療/予防を必要とする哺乳動物に、週１回の投与間隔、週２回の投与間隔、隔週１回の投与間隔、月２回の投与間隔又は月１回の投与間隔を有する継続的なスケジュールに従う単位投与量として経口投与することを含んでなる。本発明は、さらにまた、上記方法を実施するためのビスホスホネートの液体医薬組成物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨異常の治療又は予防が必要な哺乳動物における骨異常を治療又は予防する方法であって、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、当該哺乳動物に、週１回投与、週２回投与、隔週１回投与、月２回投与及び月１回投与から選択される投与間隔を有する投与スケジュールで経口投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
骨異常の治療又は予防が必要な哺乳動物における骨異常を治療又は予防する方法であって、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、ビスホスホン酸活性成分を基準にして約１４０ｍｇを超える量から約１１２０ｍｇまでの範囲の単位投与量として、当該哺乳動物に、週１回投与、週２回投与、隔週１回投与、月２回投与及び月１回投与から選択される投与間隔を有する投与スケジュールで経口投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記骨異常が、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記骨異常がパジェット病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及びそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記液体医薬組成物が水溶液である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記投与間隔が週１回である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇから約５６０ｍｇまでの範囲である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与間隔が週２回である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約２８０ｍｇまでの範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与間隔が隔週１回である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの範囲である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与間隔が月１回である、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの範囲である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記骨異常が骨粗鬆症である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及びそれらの混合物から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記液体医薬組成物が水溶液である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与間隔が週１回である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与間が週２回である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約２８０ｍｇまでの範囲である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与間隔が隔週１回である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記投与間隔が月１回である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの範囲である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記骨異常が転移性骨疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及びそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項２９】
前記液体医薬組成物が水溶液である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与間隔が週１回である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与間隔が週２回である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約２８０ｍｇまでの範囲である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与間隔が隔週１回である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約５６０ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与間隔が月１回である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約５６０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの範囲である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記骨疾患が変形性関節症である、請求項４に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及びそれらの混合物から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記液体医薬組成物が水溶液である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与間隔が週１回である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約２８０ｍｇである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与間隔が週２回である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与間隔が隔週１回である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約５６０ｍｇである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与間隔が月１回である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
アレンドロネートの前記単位投与量が、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約５６０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの範囲である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
(ａ)  治療に有効な量の少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩、
(ｂ)  製薬上許容される担体、及び
(ｃ)  製薬上許容される緩衝剤
を含有している経口用液体医薬組成物であって、前記経口用液体医薬組成物の用量が、少なくとも５０ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを３.５以上のｐＨに緩衝するのに充分な緩衝能を有している、前記経口用液体医薬組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１種のビスホスホネート又は製薬上許容される塩が、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約１３３５ｍｇまでの範囲の一回投与量で存在している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１種のビスホスホネートがアレンドロン酸又はアレンドロン酸の製薬上許容される塩である、請求項５０に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５２】
前記アレンドロン酸の製薬上許容される塩が一ナトリウム塩である、請求項５１に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５３】
前記製薬上許容される緩衝剤が、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩及び酢酸塩から選択される、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５４】
前記製薬上許容される緩衝剤がクエン酸塩である、請求項５３に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５５】
約５から約１０までの範囲のｐＨを有する、請求項５４に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５６】
約６.４から約７.２までの範囲のｐＨを有する、請求項５５に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５７】
前記アレンドロン酸又はアレンドロン酸の製薬上許容される塩の濃度が、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約１.８６ｍｇ/ｍＬから約１７.８ｍｇ/ｍＬまでの範囲である、請求項５１に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５８】
前記アレンドロン酸又はアレンドロン酸の製薬上許容される塩の濃度が、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約２.５ｍｇ/ｍＬから約１４.９３ｍｇ/ｍＬまでの範囲である、請求項５７に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項５９】
前記アレンドロン酸又はアレンドロン酸の製薬上許容される塩の濃度が、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約３.０ｍｇ/ｍＬから約７.５ｍｇ/ｍＬまでの範囲である、請求項５８に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６０】
前記経口用液体医薬組成物の用量が、約３０ｍＬから約１５０ｍＬまでの範囲の容積を有する、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６１】
前記経口用液体医薬組成物の用量が、約７５ｍＬから約１００ｍＬまでの範囲の容積を有する、請求項６０に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６２】
さらに、保存薬系を含有している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６３】
前記保存薬系が、エタノール、パラベン類、安息香酸、ソルビン酸及びそれらの製薬上許容される塩から選択される少なくとも１種の化合物を含有している、請求項６２に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６４】
前記パラベン類及びパラベン類の製薬上許容される塩が、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン及びナトリウムブチルパラベンから選択される、請求項６３に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６５】
さらに、少なくとも１種の製薬上許容される甘味料を含有している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６６】
前記製薬上許容される甘味料が、サッカリン、サッカリンの製薬上許容される塩、アスパルテーム、アセスルフェーム-Ｋ、蔗糖、ブドウ糖、麦芽糖、果糖、ガラクトース、ブドウ糖及びグリセリンから選択される、請求項６５に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６７】
さらに、香味料及び着色料から選択される少なくとも１種の作用物質を含有している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項６８】
下記処方：
【表１】
2005516928.tif 000013
を有し、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約１３３５ｍｇまでのアレンドロネートを含有している経口用液体医薬組成物。
【請求項６９】
下記処方：
【表２】
2005516928.tif 000014
を有し、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している経口用液体医薬組成物。
【請求項７０】
経口用液体医薬組成物の調製方法であって、(ａ)治療に有効な量の少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩、(ｂ)製薬上許容される担体及び(ｃ)製薬上許容される緩衝剤を組み合わせることを含んでなり、その際、前記経口用液体医薬組成物の用量が、少なくとも５０ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを３.５以上のｐＨに緩衝するのに充分な緩衝能を有している、前記調製方法。
【請求項７１】
前記経口用液体医薬組成物中に、前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約１３３５ｍｇまでの範囲の量で存在している、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロン酸、アレンドロン酸の塩及びそれらの混合物から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記アレンドロン酸の塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びそれらの混合物から選択される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記少なくとも１種のビスホスホネートが、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物塩及びアレンドロン酸一ナトリウ一水和物塩から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
請求項７１に記載の調製方法で調製された経口用液体医薬組成物。
【請求項７６】
請求項７４に記載の調製方法で調製された経口用液体医薬組成物。
【請求項７７】
前記経口用液体医薬組成物の用量が、１００ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを３.５以上のｐＨに緩衝するのに充分な緩衝能を有している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項７８】
前記経口用液体医薬組成物の用量が、７５ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを３.５以上のｐＨに緩衝するのに充分な緩衝能を有している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項７９】
さらに、補足的な量のビタミンＤを含有している、請求項４９に記載の経口用液体医薬組成物。
【請求項８０】
骨粗鬆症を治療又は予防する方法であって、約１４０ｍｇを超える量から約２８０ｍｇまでの請求項４９に記載の液体医薬組成物を月１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８１】
骨粗鬆症を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８２】
骨粗鬆症を予防する方法であって、約１４０ｍｇを超える請求項４９に記載の液体医薬組成物を月１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８３】
パジェット病を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８４】
転移性骨疾患を予防する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を月１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８５】
転移性骨疾患を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８６】
変形性関節症を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８７】
変形性関節症を予防する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を月１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８８】
悪性高カルシウム血症を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項８９】
歯周疾患を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項９０】
歯周疾患を予防する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を月１回投与することを含んでなる前記方法。
【請求項９１】
補綴周囲の骨溶解を治療する方法であって、約２８０ｍｇの請求項４９に記載の液体医薬組成物を週１回投与することを含んでなる前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスホスホネートの高用量経口液体製剤に関し、また、食道の炎症及び胃腸への別の有害な作用の可能性を最少にしながら、例えば、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態などの骨再構築又は骨異常に関連する疾患を治療/予防するためのビスホスホネートの高用量経口液体製剤の使用方法に関する。これらの方法は、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、そのような治療/予防を必要とする哺乳動物に、週１回の投与間隔、週２回の投与間隔、隔週１回の投与間隔、月２回の投与間隔又は月１回の投与間隔を有する継続的なスケジュールに従う単位投与量として経口投与することを含んでなる。本発明は、さらにまた、上記方法を実施するためのビスホスホネートの液体医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態は、病的な骨再構築を特徴とする、ヒト及び別の哺乳動物の骨異常である。これらの骨異常は慢性的な症状であるので、適切な治療には、一般に、長期にわたる治療が必要である。
【０００３】
骨のパジェット病は、破骨細胞と称される巨大多核細胞により骨吸収が劇的に活性化された後、過剰に骨が形成される、慢性的で進行性の骨格骨異常である。この促進された骨吸収/骨形成サイクルは、その結果として、無秩序に増えた骨再構築、骨の肥大、弱体化した異常な骨構造及び異常な機械的特性をもたらす。臨床的的な結果としては、強い骨の痛み、骨の肥大、骨の変形及び血流量の増大などを挙げることができる。他の合併症としては、関節の近くにある骨の変形に起因する骨の痛み、神経の捕捉、特に、脊椎又は頭蓋底が冒されている場合、及び、骨折などを挙げることができる［W.D. Fraser et al., "Paget's disease of bone" Current Opinion in Rheumatology,９：347-354 (1997)を参照されたい］。
【０００４】
骨粗鬆症は、骨質量の減少及び骨組織の微細構造の劣化を特徴とし、その結果、骨が脆くなって、骨折しやすくなる全身的な骨格の疾患である。骨粗鬆症には、男性、グルココルチコイドで治療されている患者及び閉経後の女性が冒され得るが、閉経後の女性で最も頻繁に発現する［John A. Kanis, Osteoporosis 81-111(Blackwell Science, Inc. 1994)を参照されたい］。
【０００５】
転移性骨疾患は、さまざまな起源、特に、乳房、肺、前立腺及び骨髄腫に起源を持つ腫瘍が骨に移動(転移)して、骨吸収とそれに続く骨の破壊が誘導され、その結果、痛み、骨折、高カルシウム血症及び神経圧迫症候群へと至るような状態である。転移した腫瘍細胞は、主に、骨吸収サイトカインを産生又は誘導することにより、局所的に骨を再吸収する。乳癌は、進行性乳癌を患っている患者の大半が溶骨性の骨転移を示す点において、特に、転移性骨疾患に関連している［R.E.Coleman, "How can we improve the treatment of bone metastases further?" Current Op. Onc., 10(Supp.1): S7-13 を参照されたい］。増え続けている一連の証拠により、ビスホスホネート類が腫瘍細胞に直接的に作用することが示されている。動物を用いた研究によって、ビスホスホネート類が、骨溶解を低減し、骨関連事象を低減し、体内の腫瘍組織総量(tumor burden)を減らし、その他の点では正常である骨吸収においてさえ骨吸収を抑制し、「骨格を構成している骨を、腫瘍細胞が増殖し攻撃的に振る舞うのに好適でない場所」にすることが示された。"Bisphosphonates and Tumor Burden" J Clin Oncol 2002 Aug；20(15)：3191-3992 を参照されたい。従って、ビスホスホネート類は、転移性骨疾患を予防及び治療するのに有用であり得る。Green, J.R., "Bisphosphonates in cancer therapy" Curr Opin Oncol 2002 Nov；14(6)：609-615；Saad,F. et al., "A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Zoledronic Acid in Patients with Hormone-Refractory Metastatic Prostate Carcinoma" JNIC 2002 Oct；94(19)：1458-1468 を参照されたい。
【０００６】
骨格を成している骨以外のさまざまな起源を有する腫瘍も、骨溶解因子、特に、副甲状腺ホルモン-関連タンパク質の全身的な分泌を介して骨吸収を誘発することができる。骨吸収は、高カルシウム血症を伴い得る全身的な骨破壊を引き起こす結果となり得る。これは、体液性悪性高カルシウム血症と称される。腫瘍性骨疾患における高カルシウム血症は、本質的に、増大した骨溶解に起因すると共に、増大した腎臓によるカルシウムの再吸収及び脱水にも起因する。高カルシウム血症は、主に、神経系、消化管系、心血管系及び腎臓系に影響し、生命にかかわり得る。悪性高カルシウム血症は、特に、肺、乳房、皮膚、頭頸部、腎臓、膀胱及び卵巣の癌、並びに、骨髄腫に関連している［Stewart, Andrew F. and Broadus, Arthur E, "Malignancy-Associated Hypercalcemia," In：DeGroot, Leslie J. and Jameson, J.Larry, eds. Endocrinology. 4th ed., Philadelphia：W. B. Saunders Company；2001：1093-1100 を参照されたい］。
【０００７】
補綴周囲の骨溶解は、人工関節の関節面の摩耗により産生された破片粒子が免疫応答及び破骨細胞の活性化を誘発し、その結果、当該人工関節の周囲領域において骨吸収及び骨破壊を引き起こす骨疾患である。補綴周囲の骨溶解は、最終的には、人工関節のゆるみ、痛み及び骨折をを引き起こす［Harris WH, "The problem is osteolysis" Clin. Orthop. 1995；(311)：46-53 を参照されたい]。
【０００８】
歯周疾患は、歯を取り囲んで支持している構造、主に、歯肉、骨及び歯根外層に炎症を起こさせ、破壊する。歯周疾患は、主に、細菌の堆積に起因し、糖尿病、栄養不良、白血病及びＡＩＤＳなどの一般的な身体状態並びに喫煙によって影響され得る。歯周疾患の治療及び診断にビスホスホネート類が有用であることが研究により示された。Rocha, M. et al., "Clinical and radiological improvement of periodontal disease in patients with type 2 diabetes mellitus treated with alendronate：a randomized, placebo-controlled trial," J Periodontol 2001 Feb；72(2)：204-9, 及び Tenenbaum, H.C.,et al., "Bisphosphonates and periodontics：potential applications for regulation of bone mass in the periodontium and other therapeutic/diagnostic uses," J Periodontol 2002 Jul；73(7)：813-22 を参照されたい。
【０００９】
「関節炎状態(arthritic condition 又は arthritic conditions)」は、炎症性病変が関節に限定されている疾患、又は、関節の何らかの炎症状態、特に、変形性関節症及び慢性関節リューマチを意味する(Academic Press Dictionary of Science Technology；Academic Press；1st edition, January 15, 1992)。本発明の組成物は、さらにまた、単独で又は併用で、ベーチェット病；滑液包炎及び腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；エーラーズ-ダンロス症候群；線維筋痛；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；紅斑性狼瘡；ライム病；マルファン症候群；筋炎；変形性関節症；骨形成不全症；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発筋痛；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；ライター症候群；慢性関節リューマチ；硬皮症；及び、シェーグレン症候群などの関節炎状態を治療又は予防するのにも有用である。本発明の一実施形態は、関節炎状態の治療又は予防を包含し、当該治療又は予防は、治療有効量の本発明組成物を投与することを含んでなる。下位の一実施形態は、変形性関節症の治療又は予防であり、当該治療又は予防は、治療有効量の本発明組成物を投与することを含んでなる。以下の文献を参照されたい：Cutolo M, Seriolo B, Villaggio B, Pizzorni C, Craviotto C, Sulli A. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2002 Jun；966：131-42；Cutolo, M. Rheum Dis Clin North Am 2000 Nov；26(4)：881-95；Bijlsma JW, Van den Brink HR. Am J Reprod Immunol 1992 Oct-Dec；28(3-4)：231-4；Jansson L, Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001 Sep；44(9)：2168-75；and Purdie DW. Br Med Bull 2000；56(3)：809-23。さらにまた、Merck Manual, 17th edition, pp. 449-451 も参照されたい。
【００１０】
変形性関節症(ＯＡ)は、機械的傷害により誘発される関節軟骨変性、制限された滑膜炎症性反応(limited synovial inflammatory response)及び軟骨下骨再構築に起因する病状を有する結合組織疾患である。これらの活性の最終的な結果は、関節面の腐食に続発する関節変形(joint deformity)、関節周囲軟骨骨化(peri-articular endochondral ossification)/骨増殖症、軟骨下骨硬化症及びシスト形成である［R Oettmeier, K. Abendroth "Osteoarthritis and bone：osteologic types of osteoarthritis of the hip", SkeletalRadiol 18：165-174 (1989)］。ＯＡは、主として軟骨の疾患であると考えられているが、ＯＡには関節の骨梁における明瞭な変化が伴っており、軟骨下骨の変化が潜在的にＯＡの開始及び進行の一因となり得る可能性がある［K Senior. "Osteoarthritis research：on the verge of a revolution? Lancet 355：208 (2000)］。
【００１１】
パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解及び関節炎状態などの疾患における異常な骨再構築を制御するための効果的な臨床的アプローチは、抗再吸収薬(antiresorptive agent)、例えば、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、チルドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート及びイバンドロネートなどによる治療である［H. Fleisch, "Bisphosphonates：mechanisms of action," Exp. Opin. Ther. Patents, 11：1371-1381 (2001) 及び T.J. Schnitzer et al., "Update on alendronate for osteoporosis：once-weekly dosing" Exp. Opin. Pharmacother., 2：1461-1472 (2001) を参照されたい］。ビスホスホネート類でパジェット病を治療することにより、疾患の活動性(disease activity)が減少するのみではなく、抑制もされることが観察されている。エチドロネートはパジェット病のための病院で使用される最初のビスホスホネートであった；しかしながら、エチドロネートは骨の鉱物化を減じる傾向があるので、その用量と治療期間は限られていた［E. Siris et al., "Comparative Study of Alendronate Versus Etidronate for the Treatment of Paget's disease of Bone" J. Clin. Endocrinol. Metab., 81：961-967 (1996) を参照されたい］。
【００１２】
静脈内投与されたパミドロネートが、エチドロネートを用いた治療に対して反応しない患者において有効であることも証明されている。アレンドロン酸ナトリウムは、米国及びカナダを含む数ヶ国でパジェット病の治療に対して承認されている強力な経口投与用窒素含有ビスホスホネートである。パジェット病の治療におけるアレンドロネートの投与計画は、典型的には、１日あたり４０ｍｇで６ヶ月間である。この治療のモダリティーは、大部分の患者における血清アルカリホスファターゼの著しい減少、大部分の患者におけるアルカリ性ホスファターゼの正常化、及び、溶骨性病変の改善を特徴としてきた［E.S. Siris, "A Potent New Bisphosphonate for Paget's Disease of Bone" Am. J. Med., 101：339-340(1996)；S.A. Khan et al., "Alendronate in the Treatment of Paget's Disease of Bone" Bone, 20：263-271(1997)；及び、A. Lombardi, "Treatment of Paget's Disease of Bone with Alendronate" Bone, 24：59S-61S(1999) を参照されたい］。リセドロネートも、米国においてパジェット病の治療に対して承認されている。リセドロネートに関する推奨治療計画は、３０ｍｇの１日１回の経口投与で２ヶ月間である。再発した場合には、再治療を考慮することができる。
【００１３】
異常な骨再構築を特徴とする疾患の治療におけるビスホスホネート類の使用については、H. Fleisch, "Bisphosphonates：Mechanisms of Action" Exp. Opin. Ther. Patents, 11：1371-1381(2001) 及び H. Fleisch, "Bisphosphonates in Bone Disease" 4th edition, Academic Press, New York, 2000 において実証されている。
【００１４】
ビスホスホネート類は、異常な骨再構築を伴う疾病を患っている患者において立証さている治療上の有益性を有しているにもかかわらず、胃腸管から充分に吸収されず、ビスホスホネート類に結合してその生物学的利用能をさらに減じ得る水以外の飲料や食物が存在することにより有益性はさらに損なわれる。生物学的利用能におけるこの欠点を克服するために、これまで、静脈内投与が用いられてきた。例えば、パミドロネートの静脈内投与は、米国においてパジェット病に対する使用について承認されている。しかしながら、静脈内投与は、特に、患者が数時間続く静脈内注入を繰り返し受けなければならない場合には、多くの費用を必要とする上に不便である。
【００１５】
従って、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態などの骨異常の治療に対して、経口投与は、依然として、アレンドロネート及びリセドロネートなどのビスホスホネート類についての投与経路の一つである。胃腸管からの充分な吸収を促進するために、アレンドロネート及びリセドロネートなどのビスホスホネート類の経口投与は、当該投与日の最初の食物、飲料又は薬物療法の３０分前、絶食状態で受けることが一般に推奨される。ビスホスホネート類を経口で使用する上でのこのような制限は、治療を受ける必要のある患者にとって非常に不便である原因となっており、その結果、コンプライアンスが低下する可能性がある。さらに、ビスホスホネートを経口で使用した場合、希にではあるが、食道の炎症が観察されている［アレンドロネートの使用に関しては、P.C. De Groen, "Esophagitis associated with the use of alendronate" New Engl. J. Med., 335：1016-1021 (1996) を参照されたい］。
【００１６】
上記食道炎のメカニズムには、食道に付着したビスホスホネート錠剤又は溶解したビスホスホネートを含有している胃内容物の逆流のいずれかに起因する食道に対する局所的な作用が含まれている。食道が炎症を起こす可能性を最少にするために、アレンドロネート及びリセドロネートなどのビスホスホネートはコップにいっぱいの水で立位で服用すべきであり、また、患者は食事が終わるまで横になるべきではない。胃腸の不耐性は、異常な骨再構築に関連するさまざまな骨異常を治療するための薬物の使用の中断に至ることがあり得る。
【００１７】
アレンドロネートの胃腸に対する有害な作用の程度は、１日用量を増加させることにより増大することが知られている［C.H. Chesnut et al., "Alendronate Treatment of thePostmenopausal Osteoporotic Woman：Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling" Am. J. Med., 99：144-152(1995) 及び C.H. Chesnut et al., "Short-term effect of alendronate on bone mass and bone remodeling in postmenopausal women" Osteoporosis Int. (Supl.3), S17-19(1993) を参照されたい］。臨床研究において、骨粗鬆症の継続的な治療に対して承認されている１日あたり１０ｍｇの用量と比較してアレンドロネートを１日あたり４０ｍｇ服用している患者では、上部消化管における有害事象の発生が明らかに増大した。パジェット病に対するアレンドロネートの投与計画は１日当たり４０ｍｇで６ヶ月間であり、これは、閉経後の女性における確定した骨粗鬆症の継続的な治療に対して承認されている１日当たり１０ｍｇの用量、閉経後の女性における骨粗鬆症の予防のための１日当たり５ｍｇの用量、及び、男性及び女性におけるグルココルチコイドで誘発された骨粗鬆症の治療のための１日当たり５ｍｇの用量とは区別される。
【００１８】
ビスホスホネートを経口で用いる治療は、一般に、(１)継続的な毎日の処置を利用する前記治療、(２)処置期間及び休止期間からなる周期的投与計画を利用する前記治療、及び、(３)相対的に少ない投与回数で固形の比較的高単位投与量を利用する前記治療の３つの範疇に分類される。
【００１９】
継続的な毎日の処置による治療計画では、所望される累積的な治療用量を治療期間にわたって送達することを目的として、通常、比較的低用量のビスホスホネート化合物を長期間投与する。しかしながら、継続的な毎日の投与は、胃腸管に対して繰り返し連続的に付加的な炎症を起こさせることにより、胃腸に有害な作用を引き起こすという潜在的な欠点を有する。さらに、ビスホスホネート類は、空腹な胃に服用し、その後、少なくとも３０分間絶食状態で直立の姿勢を維持する必要があるので、多くの患者は、毎日の投与は耐え難いと感じる。従って、これらの要因は、患者のコンプライアンスを妨げる可能性があり、場合によっては、治療の中止に至ることさえあり得る。
【００２０】
一般に、周期的な投与計画は、連続的な治療計画とは対照的に、間欠的であることを特徴とし、その期間中にビスホスホネートを投与する治療期間と、ビスホスホネートの全身的なレベルが基準値に戻るのを可能とする非治療期間の両方を有する。しかしながら、継続的な投与と比較して、周期的な投与計画では、治療上の抗再吸収効果が低下するように思われる。さらに、周期的な投与計画は、典型的には複数の連日投与期間を利用するので、そのような投与計画では、胃腸に対する有害な作用が除かれることも最小限度に抑えられることもない。さらにまた、周期的な投与計画は投与が煩雑であり、また、患者のコンプライアンスが低く、その結果、治療効果が損なわれるという欠点を有する。
【００２１】
しかしながら、アレンドロネート及びリセドロネートなどのビスホスホネートを比較的高単位用量ではあるが相対的に少ない投与回数で投与する投与計画では、相対的に多い投与回数での比較的低用量の投与に比較して、胃腸に対する有害な作用、特に、食道に対する作用が少ない。１０ｍｇのアレンドロン酸ナトリウムを毎日投与するのと比較した場合、閉経後の骨粗鬆症を治療するための７０ｍｇのアレンドロン酸ナトリウムの週１回投与では、胃腸における有害事象の発生が少ないことが観察されており、また、結果として生じた胃腸の有害事象は、プラセボを用いて観察されたものと何ら変わらない［T. Schnitzer et al., "Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once-weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis" Aging Clin. Exp. Res., 12：1-12 (2000)］。
【発明の開示】
【００２２】
本発明は、ビスホスホネートの高用量経口液体製剤に関し、また、食道の炎症及び胃腸への別の有害な作用の可能性を最少にしながら、例えば、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態などの骨再構築又は骨異常に関連する疾患を治療/予防するためのビスホスホネートの高用量経口液体製剤の使用方法に関する。これらの方法は、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、そのような治療/予防を必要とする哺乳動物に、週１回の投与間隔、週２回の投与間隔、隔週１回の投与間隔、月２回の投与間隔又は月１回の投与間隔を有する継続的なスケジュールに従う単位投与量として経口投与することを含んでなる。本発明は、さらにまた、上記方法を実施するためのビスホスホネート液体医薬組成物にも関する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、ビスホスホン酸活性成分を基準にして約１４０ｍｇを超える量から約１１２０ｍｇまでの範囲の単位投与量として、骨異常の治療又は予防が必要な哺乳動物に、週１回投与、週２回投与、隔週１回投与、月２回投与及び月１回投与から選択される投与間隔を有する投与スケジュールで経口投与することを含んでなる、骨異常の治療又は予防が必要な哺乳動物における骨異常を治療又は予防する方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、水溶液中に、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約５６０ｍｇまでの少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩又はそれらの混合物を含有している液体医薬組成物に関する。これらの実施形態の一クラスにおいて、前記液体医薬組成物は、約３０ｍＬから約１５０ｍＬまでの緩衝化されている水溶液中に、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約５６０ｍｇまでのビスホスホネート又はその製薬上許容される塩又はそれらの混合物を含有している。このクラスのサブクラスにおいて、前記液体医薬組成物は、約７５ｍＬの緩衝化されている水溶液を含有する。
【００２５】
本明細書中で使用されている全てのパーセンテージ及び割合は、特に示されていない限り、便宜上、重量基準で表されている。本発明は、本明細書中に記載されている、必須成分及び任意成分、必須要素及び任意要素、並びに、必須方法及び任意方法を、含むことができ、又は、それらから成ることができ、又は、それらから本質的に成ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、少なくとも１種のビスホスホネートの液体経口用製剤に関し、また、食道の炎症及び胃腸への別の有害な作用の発現又は可能性を最少にしながら、パジェット病；骨粗鬆症、例えば、男性における骨粗鬆症、閉経後の女性における骨粗鬆症、及び、グルココルチコイドで治療されている患者における骨粗鬆症；転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症；補綴周囲の骨溶解；歯周疾患；並びに、変形性関節症及び慢性関節リューマチなどを包含する関節炎状態などの骨異常に関連する異常な骨再構築の治療/予防が必要な哺乳動物におけるそのような異常な骨再構築を治療/予防するための前記液体経口用製剤の使用に関する。本発明の方法は、高用量の少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩を含有する経口用の緩衝化されている溶液を、前記哺乳動物に、週１回の投与間隔、週２回の投与間隔、隔週１回の投与間隔、月２回の投与間隔又は月１回の投与間隔を有する継続的な投与スケジュールに従う単位投与量として経口投与することを含んでなる。典型的には、前記継続的な投与スケジュールは、前記哺乳動物について所望の治療効果が得られるまで継続する。
【００２７】
本発明は、高単位投与量のビスホスホネートを利用する。選択された投与スケジュール及び本発明の製剤の性質により、意外にも、食道の炎症及び胃腸への別の有害な作用の可能性が最小限に抑えられる。
【００２８】
本発明の緩衝化されている液体製剤は、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解及び関節炎状態に関して使用されるビスホスホネート類の固体剤型に伴う食道の炎症を引き起こさないだけでなく、さらに、ビスホスホネートが、錠剤又はカプセル剤を飲み込むのは困難であるが非刺激性の液体製剤は容易に飲み込むことができる高齢の患者にしばしば処方される点においても有利である。
【００２９】
本発明の方法は、一般に、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物に対して行われる。前記哺乳動物は、特に、ヒト患者である。
【００３０】
定義
用語「高用量」は、アレンドロン酸の重量を基準として、約１４０ｍｇを超える量の少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩を送達する単位用量として定義される。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「上部消化管への有害な作用の発現又は可能性を最少にする」は、胃腸管、即ち、食道及び胃並びに上部腸における望ましくない副作用を被ること又は被る可能性を、低減し、予防し、低下させ、又は、少なくすることを意味する。上部消化管に対する非限定的な有害な作用としては、限定するものではないが、胃食道逆流症(ＧＥＲＤ)、食道炎、消化不良、潰瘍、食道の炎症、食道穿孔、胃炎及び腹痛などを挙げることができる。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「異常な骨再構築を阻害する」は、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、歯周疾患、補綴周囲の骨溶解及び関節炎状態の特徴を成す過度の骨破壊性骨吸収はを阻害することにより異常な骨再構築を治療又は予防することを意味する。ここで、前記異常な骨再構築は、結果として骨喪失となり、パジェット病の場合は、代償性の新骨形成の増加の結果として異常な骨を産生することとなる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、用語「異常な骨吸収」は、局所的又は骨格全体において、骨形成を上回る骨吸収を意味する。あるいは、「異常な骨吸収」は、異常な構造をを有する骨の形成を伴い得る。
【００３４】
「骨再構築に関連する疾患」としては、限定するものではないが、上記で定義した異常な骨吸収を特徴とする疾患、及び、転移性骨疾患などのようなそれ以外では正常である骨吸収を抑制することにより阻止される状態を意味する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「骨吸収を阻害する」は、破骨細胞の形成又は活性を直接又は間接的に改変することにより骨吸収を治療又は予防することを意味する。骨吸収の阻害は、破骨細胞の形成又は活性を直接又は間接的に改変することによる、骨損失の治療又は予防、特に、鉱物相及び/又は有機マトリックス相のいずれかから現存する骨が除去されるのを阻止することを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「継続的なスケジュール」又は「継続的な投与スケジュール」は、所望の治療効果が得られるまで投与計画を繰り返すことを意味する。継続的なスケジュール又は継続的な投与スケジュールは、周期的投与又は間欠投与とは区別される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「所望の治療効果が得られるまで」は、当該疾患又は状態に関して求められる臨床的効果又は医療的効果が臨床医又は研究者によって観察されるときまで、選択された投与スケジュールに従ってビスホスホネートを継続的に投与することを意味する。本発明の治療方法では、骨質量又は骨の構造に所望の変化が観察されるまで、ビスホスホネートを継続的に投与する。そのような場合、骨質量を増加させるか又は骨の異常な構造を骨のより正常な構造に置き換えることが所望される目的である。本発明の予防方法では、望ましくない状態を予防するのに必要とされる間はビスホスホネートを継続的に投与する。そのような場合、しばしば、骨の正常な構造を維持することが目的となる。投与期間の非限定的な例は、約２週間から当該哺乳動物の残りの寿命までの範囲であり得る。ヒトの場合、投与期間は、約２週間から当該ヒトの残りの寿命までの範囲、例えば、約２週間から約２０年の範囲、さらに、約１ヶ月から約２０年の範囲、さらに、約６ヶ月から約１０年の範囲、さらに、約１年から約１０年の範囲などであり得る。
【００３８】
ビスホスホネート類
本発明の方法及び組成物で用いることができるビスホスホネート類としては以下のものを挙げることができる。
【００３９】
(a)  アレンドロネート。これは、アレンドロン酸、４-アミノ-１-ヒドロキシブチリデン-１,１-ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物、又は、４-アミノ-１-ヒドロキシブチリデン-１,１-ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても知られている。アレンドロネートは、Kieczykowskiらに対して1990年5月1日に発行された米国特許第4,922,007号；Kieczykowskiらに対して1991年5月28日に発行された米国特許第5,019,651号；Dauerらに対して1996年4月23日に発行された米国特許第5,510,517号；Dauerらに対して1997年7月15日に発行された米国特許第5,648,491号に記載されている。前記特許は全て、参照によりその全体を本明細書に組み入れる；
(b)  [(シクロヘプチルアミノ)-メチレン]-ビス-ホスホネート(インカドロネート)。これは、Isomuraらに対して1990年11月13日に発行された米国特許第4,970,335号に記載されている。前記特許は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる；
(c)  (ジクロロメチレン)-ビス-ホスホン酸(クロドロン酸)及び二ナトリウム塩(クロドロネート)。これらは、ベルギー特許第672,205号(1966)、及び、J.Org. Chem. 32：4111(1967)に記載されいる。前記文献はいずれも、参照によりその全体を本明細書に組み入れる；
(d)  [１-ヒドロキシ-３-(１-ピロリジニル)-プロピリデン]-ビス-ホスホネート(ＥＢ-１０５３)；
(e)  (１-ヒドロキシエチリデン)-ビス-ホスホネート(エチドロネート)；
(f)  [１-ヒドロキシ-３-(メチルペンチルアミノ)プロピリデン]-ビス-ホスホネート(イバンドロネート)。これは、1990年5月22日に発行された米国特許第4,927,814号に記載されている。前記特許は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる；
(g)  (６-アミノ-１-ヒドロキシヘキシリデン)-ビス-ホスホネート(ネリドロネート)；
(h)  [３-(ジメチルアミノ)-１-ヒドロキシプロピリデン]-ビス-ホスホネート(オルパドロネート)；
(i)  (３-アミノ-１-ヒドロキシプロピリデン)-ビス-ホスホネート(パミドロネート)；
(j)  [２-(２-ピリジニル)エチリデン]-ビス-ホスホネート(ピリドロネート(piridronate))。これは、米国特許第4,761,406号に記載されている。前記特許は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる；
(k)  [１-ヒドロキシ-２-(３-ピリジニル)-エチリデン]-ビス-ホスホネート(リセドロネート)。
【００４０】
(l)  {[(４-クロロフェニル)チオ)メチレン}-ビス-ホスホネート(チルドロネート)。これは、Breliereらに対して1989年10月24日に発行された米国特許第4,876,248号に記載されている。前記特許は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる；
(m)  [１-ヒドロキシ-２-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)エチリデン]-ビス-ホスホネート(ゾレドロネート)；
及び、
(n)  [１-ヒドロキシ-２-イミダゾピリジン-(１,２-a)-３-イルエチリデン]-ビス-ホスホネート(ミノドロネート)。
【００４１】
本発明の方法及び組成物の一実施形態において、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの製薬上許容される塩、及び、それらの混合物から選択される。この実施形態の一クラスにおいて、ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート及びクロドロネートから選択される。このクラスの一サブクラスにおいて、ビスホスホネートは、アレンドロネート及びその製薬上許容される塩及び水和物並びにそれらの混合物である。アレンドロネートの特定の製薬上許容される塩は、アレンドロン酸一ナトリウムである。アレンドロン酸一ナトリウムの製薬上許容される水和物としては、一水和物及び三水和物などがある。リセドロネートの特定の製薬上許容される塩は、リセドロネート一ナトリウムである。リセドロネート一ナトリウムの製薬上許容される水和物としては、２.５水和物などがある。
【００４２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して使用されている用語「アレンドロン酸」は、関連するビスホスホン酸形態、製薬上許容される塩形態、及び、それらの平衡状態にある混合物を包含する。用語「アレンドロン酸」には、アレンドロン酸の結晶形態、水和結晶形態及び非晶質形態並びにそれらの製薬上許容される塩が包含される。特に、無水アレンドロン酸一ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム一水和物及びアレンドロン酸一ナトリウム三水和物などを挙げることができる。
【００４３】
ビスホスホネートの「製薬上許容される塩及び誘導体」も本発明において有用である。塩の非限定的な例としては、アルカリ金属(alkali metal)塩、アルカリ土類金属(alkaline metal)塩、アンモニウム塩、モノ(Ｃ１-Ｃ３０)-アルキル-置換アンモニウム塩、ジ(Ｃ１-Ｃ３０)-アルキル-置換アンモニウム塩、トリ(Ｃ１-Ｃ３０)-アルキル-置換アンモニウム塩、及び、テトラ(Ｃ１-Ｃ３０)-アルキル-置換アンモニウム塩などを挙げることができる。一実施形態において、前記塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩から選択される塩である。誘導体の非限定的な例には、エステル及びアミドから選択される誘導体が包含される。さらにまた、ビスホスホネート類のさまざまな水和物及び水以外の溶媒和物又はその製薬上許容される塩も本発明の範囲内に包含される。アレンドロネートについては、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物、アレンドロン酸一ナトリウム一水和物、アレンドロン酸一ナトリウム半水和物、無水アレンドロン酸二カリウム及びアレンドロン酸二カリウム五水和物などが包含され得る。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容される」は、ビスホスホネートの遊離酸形態と同じ一般的な薬理学的特性を有する、ビスホスホネートの遊離酸形態から誘導されるビスホスホネートの塩及び誘導体が毒性の点から許容することができることを意味する。
【００４５】
本発明の方法
本発明は、少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩の液体医薬組成物の医薬として有効な量を、骨異常の治療又は予防が必要な哺乳動物に、週１回投与、週２回投与、隔週１回投与、月２回投与及び月１回投与から選択される投与間隔を有する投与スケジュールに従う単位投与量として経口投与することを含んでなる、骨異常の治療又は予防が必要な哺乳動物における骨異常を治療又は予防する方法を含む。
【００４６】
本発明の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
【００４７】
本発明の一クラスにおいて、前記骨異常は、パジェット病、骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態から選択される。
【００４８】
本発明の一サブクラスにおいて、前記骨異常は骨粗鬆症である。本発明の別のサブクラスにおいて、前記骨異常はパジェット病である。本発明の別のサブクラスにおいて、前記骨異常は転移性骨疾患である。本発明の別のサブクラスにおいて、前記骨異常は関節炎状態である。前記サブクラスの一実施形態において、前記骨異常は変形性関節症である。
【００４９】
本発明の別のクラスにおいて、ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネート又はそれらその製薬上許容される塩及びそれらの混合物からなる群から選択される。一サブクラスにおいて、ビスホスホネートは、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及びそれらの混合物から選択される。さらに別のサブクラスにおいて、前記製薬上許容される塩は、アレンドロン酸一ナトリウム及びその水和物から選択される。さらに別のサブクラスにおいて、アレンドロン酸一ナトリウムの前記水和物は、三水和物又は一水和物である。
【００５０】
本発明の一実施形態において、前記液体医薬組成物は水溶液である。さらに別の実施形態において、アレンドロネートの前記単位投与量は、アレンドロン酸活性成分を基準にして、約１４０ｍｇを超える量から約１１２０ｍｇまでの範囲である。
【００５１】
本発明は、パジェット病、骨粗鬆症、例えば、男性、閉経後の女性及びグルココルチコイドでの治療を受けた患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物における異常な骨再構築を阻害する方法を包含する。本発明は、さらにまた、パジェット病、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物における異常な骨再構築を治療する方法を包含する。本発明は、さらにまた、パジェット病、骨粗鬆症、例えば、男性、閉経後の女性及びグルココルチコイドでの治療を受けた患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物における異常な骨再構築を予防する方法を包含する。本発明の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
【００５２】
本発明は、さらにまた、パジェット病、骨粗鬆症、例えば、男性、閉経後の女性及びグルココルチコイドでの治療を受けた患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物における異常な骨吸収を阻害する方法を包含する。本発明は、さらにまた、パジェット病、骨粗鬆症、例えば、男性、閉経後の女性及びグルココルチコイドでの治療を受けた患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物における異常な骨吸収を治療する方法を包含する。本発明は、さらにまた、パジェット病、骨粗鬆症、例えば、男性、閉経後の女性及びグルココルチコイドでの治療を受けた患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態を患っている哺乳動物における異常な骨吸収を予防する方法を包含する。本発明の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
【００５３】
本発明は、高用量の緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を、週１回投与、週２回投与、隔週１回投与、月２回投与及び月１回投与からなる群から選択される投与間隔に従って規則的に投与する継続的な投与スケジュールを包含する。
【００５４】
週１回投与は、高用量の緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を、１週間に１回、即ち、７日間に１回、例えば、毎週同じ曜日に投与することを意味する。週１回の投与計画において、単位投与量は、一般に、おおよそ７日ごとに投与する。週１回の投与計画の非限定的な例は、緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を毎週日曜日に投与することであろう。一実施形態において、単位投与量は連続する日には投与しないが、前記週１回の投与計画は、単位投与量を異なる２つの１週間の期間に含まれる連続する２日に投与する投与計画を包含し得る。
【００５５】
週２回投与は、緩衝化された液体ビスホスホネートの単位投与量を、１週間に２回、即ち、７日間に２回、例えば、各週１週間の期間の同じ２日に投与することを意味する。週２回の投与計画において、各単位投与量は、一般に、おおよそ３日ごと又は４日ごとに投与する。週２回の投与計画の非限定的な例は、緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を毎週日曜日と水曜日に投与することであろう。一実施形態において、単位投与量は同じ日又は連続する日には投与しないが、前記週２回の投与計画は、単位投与量を１週間の期間又は異なる複数の１週間の期間に含まれる連続する２日に投与する投与計画を包含し得る。
【００５６】
隔週１回投与は、緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を、２週間に１回、即ち、１４日間に１回、例えば、各２週間の期間の同じ日に投与することを意味する。隔週１回の投与計画において、各単位投与量は、一般に、おおよそ１４日ごとに投与する。隔週１回の投与計画の非限定的な例は、緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を１週間おきの日曜日に投与することであろう。一実施形態において、単位投与量は連続する日には投与しないが、前記隔週１回の投与計画は、単位投与量を異なる２つの２週間の期間に含まれる連続する２日に投与する投与計画を包含し得る。
【００５７】
月２回投与は、緩衝化された液体ビスホスホネートの単位投与量を、暦時間で１ヶ月間に２回投与することを意味する。月２回の投与計画では、前記用量は、例えば、各月の同じ２日に投与する。月２回の投与計画では、各単位投与量は、一般に、おおよそ１４日〜１６日ごとに投与する。月２回の投与計画の日限定的な例は、月の第１日目又は第１日目あたり、及び、月の第１５日目又は第１５日目あたり、即ち、月の中間点に投与することであろう。一実施形態において、単位投与量は同じ日又は連続する日には投与しないが、前記月２回の投与計画は、単位投与量を１ヶ月間の期間又は異なる複数の１ヶ月間の期間に含まれる連続する２日に投与する投与計画を包含し得る。本発明において、月２回の投与計画は、隔週１回の投与計画とは区別して定義され、隔週１回の投与計画を包含しない。それは、この２つの投与計画は、異なった周期性を有しており、従って、長期間では異なった数の投与量が投与されるからである。例えば、１年間を通して、月２回の投与計画では合計約２４の投与量が投与され(１年あたり１２の暦月があることによる)、隔週１回の投与計画では合計約２６の投与量が投与される(１年あたり約５２週あることによる)。
【００５８】
月１回投与は、緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を、１月に１回、即ち、２８、３０又は３１日間に１回、例えば、各月の同じ日に投与することを意味する。月１回の投与計画の非限定的な例は、緩衝化された液体ビスホスホネート製剤の単位投与量を各月の最初の日に投与することであろう。一実施形態において、単位投与量は連続する日には投与しないが、前記月１回の投与計画は、単位投与量を異なる２つの１ヶ月間の期間に含まれる連続する２日(例えば、１月３１日と２月１日)に投与する投与計画を包含し得る。従って、１年間を通して、月１回の投与計画では合計約１２の投与量が投与される(１年あたり１２の暦月があることによる)。前記月１回の投与計画において、各単位投与量は、典型的には、おおよそ２８日から３５日ごとに投与することができる。
【００５９】
本発明の方法及び組成物は、異常な骨再構築を阻害するのに有用であり、異常な骨再構築を治療及び予防するのに有用であり、パジェット病、骨粗鬆症、例えば、男性、閉経後の女性及びグルココルチコイドでの治療を受けた患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解及び関節炎状態に関連している別の骨の病状を治療及び予防するのに有用である。前記状態としては、パジェット病における状態のような、増大した骨再構築に至る過度の骨吸収及び骨形成、骨肥大、及び、異常な骨構造などを挙げることができる。臨床的な結果には、骨の痛み、骨の肥大、骨の変形、及び、血流の増大などがあり；二次的な合併症には、関節の近くにある骨の変形に起因する変形性関節症による骨の痛み、神経の捕捉、特に、脊椎又は頭蓋底が冒されている場合などがある。
【００６０】
一般に、当業者によってさまざまな名称が使用されているので、本発明においてアレンドロネートの特定に重量又はパーセンテージについて言及するときは、別途示されていない限り、酸活性成分の重量を基準にしている。例えば、「アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネート又はその製薬上許容される塩」という表現は、アレンドロネートの量が２８０ｍｇのアレンドロン酸に基づいて計算されることを意味する。たとえ、ビスホスホネートの投与量をビスホスホン酸活性成分の重量を基準にして計算して投与することが一般的であるとしても、ビスホスホネートの投与量は、別の塩又は水和物形態に基づいて計算し投与することができる。例えば、リセドロネートの投与量は、無水リセドロネートナトリウム塩の重量を基準にして計算する。その塩、誘導体又は水和物形態に基づいて計算されたビスホスホネートの投与量は、そのビスホスホン酸活性成分の重量に基づく本発明の投与量の範囲内に包含される。さらに、アレンドロネートの全ての水和物形態の投与量は、アレンドロン酸活性成分の重量に基づいて計算する。例えば、アレンドロネートの一水和物、三水和物、半水和物及び全ての別の水和物形態並びにその塩の投与量は、そのアレンドロン酸活性成分の重量に基づいて計算する。リセドロネートの特定の重量又はパーセンテージについて言及する場合、それは、別途示されていない限り、無水リセドロネート一ナトリウム活性成分の重量を基準にしている。例えば、「無水リセドロネート一ナトリウム活性成分の重量を基準にして約２１０ｍｇのリセドロネート」という表現は、リセドロネートの量が２１０ｍｇの無水リセドロネート一ナトリウムに基づいて計算されることを意味する。本発明の一実施形態において、リセドロネートの形態は、少量の一水和物を含んでいるリセドロネート一ナトリウム２.５水和物である。
【００６１】
医薬組成物
本発明の別の態様は、週１回、、週２回、隔週１回、月２回及び月１回から選択される投与間隔を有する継続的なスケジュールに従って投与するための単位投与量としてのビスホスホネート類の経口用液体医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の経口用液体医薬組成物は、(a)治療に有効な量の少なくとも１種のビスホスホネート又はその製薬上許容される塩、(b)製薬上許容される担体、及び、(c)製薬上許容される緩衝剤を含有する。前記経口用液体医薬組成物の用量は、５０ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを３.５以上のｐＨに緩衝するのに充分な緩衝能を有している。
【００６３】
本発明の一実施形態において、少なくとも１種のビスホスホネートはアレンドロネート又はその製薬上許容される塩である。
【００６４】
前記組成物の投与容積は、約３０ｍＬから約１５０ｍＬまでの範囲、例えば、約７５ｍＬから約１００ｍＬまでの範囲であり得る。本発明の一実施形態において、前記経口用液体組成物は、約１００ｍＬの疑似胃酸(０.１Ｎ  ＨＣｌ)のｐＨを約３.５以上に上昇させることができる。
【００６５】
本発明の経口用液体医薬組成物は、経口投与に生理学的に適する範囲内のｐＨを有する。本発明の一実施形態において、経口用液体医薬組成物は、約５から約１０までの範囲、例えば、約６.４から約７.２までの範囲、さらに、約６.６から約７.０までの範囲のｐＨを有する。
【００６６】
少なくとも１種のビスホスホネートを特定の緩衝能を有する緩衝化された製剤を介して投与することにより胃腸に対する有害な作用の発現又は可能性が最小限に抑制されることが見いだされた。緩衝剤を使用することで、酸の逆流や胸焼けや胃に関する別の問題に対処するために患者がさまざまな付加的な制酸剤も服用するという必要性が低減される。
【００６７】
本発明の経口用液体医薬組成物において使用することができる製薬上許容される緩衝剤のタイプは、比較的少量で胃酸のｐＨを充分に上昇させることができるような緩衝能を有する。使用することができる緩衝系の非限定的な例としては、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【００６８】
本発明の一実施形態において、製薬上許容される緩衝剤は、クエン酸塩及び酒石酸塩から選択される。さらに別の実施形態において、前記緩衝剤はクエン酸塩である。一変形態様において、本発明の製剤の７５ｍＬの用量は、充分な量の、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、フタル酸水素ナトリウム、クエン酸三ナトリウム二水和物、酒石酸水素二ナトリウム二水和物及びギ酸二ナトリウムから選択される１種以上の化合物を含有して、最終的な製剤は、約１００ｍＬの０.１Ｎ  ＨＣｌを約３.５以上のｐＨに緩衝することができる。例えば、有用な緩衝系は、約７２ｍＭで存在するクエン酸三ナトリウム二水和物を含有するクエン酸塩緩衝剤である。
【００６９】
上記緩衝剤に加えて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウムなどのさまざまな塩基を用いて、上記緩衝系のｐＨを上昇させる方向にさらに調節することができる。あるいは、水性塩酸などの水性酸を用いて、上記緩衝系のｐＨを下降させる方向にさらに調節することができる。
【００７０】
約５０ｍＬ〜約１００ｍＬの胃酸を緩衝する本発明の製剤の能力は、胃内容物が食道内に逆流することによる有害な作用を最小限に抑制するのに重要である。胃内容物の逆流は炎症を引き起こし得るし、食道を腐食することさえあり得る。典型的には、ヒトは、胃内にｐＨが約１である胃液を約５０ｍＬ有する。本発明のアレンドロン酸製剤を服用することで胃酸は３.５以上、例えば、約４に緩衝される。本発明に従う動物モデルにおいて、アレンドロン酸ナトリウムと胃酸のｐＨ３.５以上の混合物は、食道組織に炎症を起こさないことが見いだされている。従って、患者が逆流を引き起こしても、食道が炎症を起こす可能性は最少となる。
【００７１】
本発明の経口用液体製剤は、場合により、少なくとも１種の付加的な作用物質を含有する。少なくとも１種の付加的な作用物質の非限定的な例は、安定剤、香味料、着色料及び甘味料から選択される。本発明の液体製剤中に香味料及び/又は甘味料を含有させることにより、患者のコンプライアンスが改善される。
【００７２】
本発明の一実施形態において、当該製剤は、さらに、ビタミンＤの少なくとも１種の形態を含有する。本明細書で使用される場合、用語「ビタミンＤ」は、ビタミンＤ２(エルゴカルシフェロール)及びビタミンＤ３(コレカルシフェロール)の両方の非活性化形態を意味する。本明細書で使用される場合、「ビタミンＤ２及び/又はビタミンＤ３の非活性化代謝物」という表現は、ビタミンＤ２(エルゴカルシフェロール)及びビタミンＤ３(コレカルシフェロール)のヒドロキシル化形態、例えば、２５-ヒドロキシ-コレカルシフェロール、及び、２４,２５-ジヒドロキシ-コレカルシフェロールなどを意味する。これらの非活性化代謝物は、ヒト体内におけるビタミンＤ３の一次貯蔵形態である。２５-ヒドロキシ-コレカルシフェロールは、体内でさらにヒドロキシル化されて、１,２５-ジヒドロキシ-コレカルシフェロール(ビタミンＤ３の活性前駆物質)を形成し得る。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「ＩＵ」は、国際単位を意味する。１マイクログラムのビタミンＤは、約４０国際単位である。例えば、１ＩＵ(又は、ＵＳＰ)のビタミンＤ３は、０.０２５マイクログラムのビタミンＤ３の活性として定義される。例えば、２８００ＩＵのビタミンＤ３は、約７０マイクログラムのビタミンＤ３に等しい。２５-ヒドロキシビタミンＤ３はビタミンＤ３よりも約１.４倍(１.４×)強力であるので、５０マイクログラムの２５-ヒドロキシビタミンＤ３は約７０マイクログラム(２８００ＩＵ)のビタミンＤ３に相当する。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「補足として有効な量(supplementary effective amount)」は、哺乳動物、特に、異常な骨吸収を患っている哺乳動物におけるビタミンＤの欠乏を軽減するのに充分な量の外因性のビタミンＤ２及び/又はＤ３代謝物を意味する。一般に、適切な補足量のビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物を選択して、前記投与間隔の間にビタミンＤの栄養物摂取を補足することができる。ヒトの場合、ビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物の補足量は、約１００ＩＵ/日から約６０,０００ＩＵ/日までの範囲；典型的には、ビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物の補足量は、約２００ＩＵ/日から約４０,０００ＩＵ/日の範囲；例えば、約４００ＩＵ/日から約１,２００ＩＵ/日の範囲であり得る。しかしながら、ビタミンＤの最大量は、一般に、投与あたり約１００,０００ＩＵを超えるべきではない。ビタミンＤの体内半減期は長いので、４,０００ＩＵ/日という高量、及び、４,０００ＩＵを超える用量が少ない回数のインターバルで投与される場合がある(Vieth R. et al., Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the lowest observed adverse effect level, Am J Clin Nutr (2001)；73；288-94；及び、Vieth R. Vitamin D Supplementation, 25-hydroxy vitamin D concentration, and safety, Am J Clin Nutr 1999；69：842-856 を参照されたい)。別段の断りがない限り、全てのビタミンＤ投与量は、投与間のインターバル、即ち、日に基づいている。例えば、２００ＩＵ/日のビタミンＤが望ましく、投与期間が１週間(７日/週に基づく)である場合、１週間の投与量は、２００ＩＵ/日×７日/週、即ち、１,４００ＩＵ/週のビタミンＤである。
【００７５】
ヒトに対しては、アレンドロネート、その製薬上許容される塩、誘導体及び水和物、ビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物、約１００ＩＵから約６０,０００ＩＵを含む一般的な経口補足量のビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物を含有する組成物が意図される。ビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物の経口補足量の非限定的な例としては、限定するものではないが、さまざまな量の少なくとも１種のビスホスホネートと組み合わせた、１,４００ＩＵ、２,８００ＩＵ、４,２００ＩＵ、５,６００ＩＵ、７,０００ＩＵ、８,４００ＩＵ、１４,０００ＩＵ、及び、２８,０００ＩＵの投与量などを挙げることができる。
【００７６】
本発明の一実施形態において、ヒトでは、経口医薬組成物は、ビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物、及び、典型的にはアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約１４０ｍｇを超える量から約１１２０ｍｇまでの医薬として有効な量のアレンドロネート、その製薬上許容される塩、誘導体及び水和物を含有する。医薬として有効な量のアレンドロネートの非限定的な例としては、種々の量のビタミンＤ２及び/又はＤ３非活性化代謝物と組み合わせた、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約１６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３７５ｍｇ、５６０ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ及び１１２０ｍｇの投与量のアレンドロネート、その製薬上許容される塩、誘導体、水和物及びそれらの混合物などを挙げることができる。
【００７７】
本発明の製剤は、場合により、微生物による汚染の可能性を抑制するのに適するタイプ及び充分な濃度の少なくとも１種の保存薬を含んでなる保存薬系を含有することができる。複数回投与に使用することができる保存薬は、約３.５から約１０.０までのｐＨ、例えば、約４から約８までのｐＨの液体中で活性であり且つアレンドロネートなどの活性成分と不都合な相互作用をしない公知の製薬上許容される保存薬のいずれかであることができる。そのような保存薬は、その通常の濃度で使用すべきである。保存薬の非限定的な代表的なものとしては、安息香酸及びその製薬上許容される塩、例えば、安息香酸ナトリウム及び安息香酸カリウム、ソルビン酸及びその製薬上許容される塩、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン類及びそれらの製薬上許容される塩、並びに、アルコール類、例えば、エタノール及びベンジルアルコールなどを挙げることができる。
【００７８】
パラベン類及びパラベン類の製薬上許容される塩の非限定的な例としては、ナトリウムプロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、メチルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンなどを挙げることができる。本発明の一実施形態において、前記保存薬系は、ナトリウムプロピルパラベン及びナトリウムブチルパラベンから選択される少なくとも１種の化合物を含有する。本発明の製剤中のナトリウムプロピルパラベン及びナトリウムブチルパラベンの濃度は、それぞれ、０.１２ｍｇ/ｍＬ〜０.５ｍｇ/ｍＬ、及び、０.０４ｍｇ/ｍＬ〜０.２ｍｇ/ｍＬである。
【００７９】
本発明の一実施形態において、アレンドロネートの経口用液体医薬組成物は、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、以下の処方を有する。
【００８０】
【表１】
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上記製剤の総投与容積は、当該投与容積中に存在するアレンドロネートの総量が、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、確実に、 約１４０ｍｇを超える量から約１３３５ｍｇまでの範囲となるのに充分に大きなものとする。
【００８１】
さらにまた、甘味料などの少なくとも１種の風味強化剤を含有させるのが望ましいこともありえるが、そのようなものを本発明の製剤中に含有させることは、まさに任意選択的である。適する製薬上許容される甘味料の例としては、アスパルテーム、アセスルフェーム-Ｋ、サッカリン及びその製薬上許容される塩、ブドウ糖、グリセリン、麦芽糖、ガラクトース、ブドウ糖、ソルビトール、キシリトール、果糖、乳糖及び蔗糖などを挙げることができる。ソルビトール又はキシリトールの有効な濃度は、約２０ｍｇ/ｍＬ〜１４０ｍｇ/ｍＬであり、例えば、約４０ｍｇ/ｍＬ〜約１００ｍｇ/ｍＬである。ナトリウムサッカリンも別の有用な甘味料であり、約０.０２ｍｇ/ｍＬから約５ｍｇ/ｍＬまでの範囲の濃度、例えば、約０.１ｍｇ/ｍＬ以下の濃度で使用することができる。１種以上の甘味料を組み合わせたものも使用することができる。
【００８２】
さらに別の任意成分には、製薬上許容される香味料及び製薬上許容される着色料から選択される少なくとも１種の物質などがある。適することが分かっている香味料としては、限定するものではないが、モモ、ベリー、イチゴ、全ての柑橘系香味料、トマト、リンゴ、トゥッティフルッティ及びそれらの混合物などを挙げることができる。典型的な濃度の例は２〜１０ｍｇ/ｍＬであり、これは、許容される風味を提供するのに適している。製薬上許容される着色料の非限定的な例としては、ＦＤ＆Ｃブルー２、ＦＤ＆Ｃレッド３３などを挙げることができる。上記のような着色料及び香味料は、それらの通常の濃度で使用することができる。
【００８３】
さらなる任意成分は、ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸)などの安定剤である。
【００８４】
本発明に従って用いられる製薬上許容される担体は、通常の公知の製薬用媒体のいずれかであることができ、例えば、水又はグリコールなどを用いることができる。本発明の経口用液体医薬組成物は、グリセリン、ソルビトール又は蔗糖などの甘味料を用いて製剤したシロップ剤又はエリキシル剤であることができる。
【００８５】
一実施形態において、経口用液体医薬組成物は発泡性組成物である。
【００８６】
本発明の一実施形態において、前記少なくとも１種のビスホスホネートがアレンドロネートである場合、アレンドロネート又はその製薬上許容される塩の濃度は、アレンドロン酸活性成分の重量を基準にして、約１.８６ｍｇ/ｍＬから約１７.８ｍｇ/ｍＬまでの範囲である。
【００８７】
前記少なくとも１種のビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択された特定のビスホスホネートの経口効力、当該哺乳動物又はヒトの年齢、寸法、性別及び健康状態、治療しようとする疾患の種類と重症度、並びに、他の関連する医学的及び身体的要因に応じて変わる。従って、医薬として有効な正確な量は、介護人又は臨床医が容易に決定することができる。動物モデルを用いた通常の実験及びヒトについての臨床研究により適切な量を決めることができる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、異常な骨再構築を阻害する効果が得られるように選択される。即ち、異常な骨再構築を阻害する量を投与する。ヒトでは、ビスホスホネートの経口による有効な液体用量は、典型的には、体重１ｋｇあたり、約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば、体重１ｋｇあたり、約０.１ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【００８８】
週２回投与の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約１４０ｍｇを超える量のアレンドロネート化合物を含有して骨粗鬆症及び変形性関節症から選択される状態を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００８９】
週２回投与の別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約１４０ｍｇを超える量のアレンドロネート化合物を含有して転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９０】
週２回投与のさらに別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネート化合物を含有してパジェット病を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９１】
週１回投与の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇを超える量のアレンドロネート化合物を含有して骨粗鬆症及び変形性関節症から選択される状態を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９２】
週１回投与の別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇを超える量のアレンドロネート化合物を含有して転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９３】
週１回投与のさらに別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇから約５６０ｍｇまでの範囲の量のアレンドロネート化合物を含有してパジェット病を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９４】
隔週１回投与又は月２回投与の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネート化合物を含有して骨粗鬆症を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９５】
隔週１回投与又は月２回投与の別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネート化合物を含有して転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９６】
隔週１回投与又は月２回投与の別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネート化合物を含有して変形性関節症を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９７】
隔週１回投与又は月２回投与のさらに別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇから約１１２０ｍｇまで、例えば、５６０ｍｇのアレンドロネート化合物を含有してパジェット病を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９８】
月１回投与の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇから約１１２０ｍｇまで、例えば、３７５ｍｇ又は５６０ｍｇのアレンドロネート化合物を含有してパジェット病を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【００９９】
月１回投与の別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約５６０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの量のアレンドロネート化合物を含有して変形性関節症を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【０１００】
月１回投与のさらに別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約５６０ｍｇから約１１２０ｍｇまでの量のアレンドロネート化合物を含有して転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【０１０１】
月１回投与のさらに別の例は、水溶液中にアレンドロン酸活性成分の重量を基準にして約２８０ｍｇから約５６０ｍｇまでの量のアレンドロネート化合物を含有して骨粗鬆症を治療するのに有用な経口単位投与量を包含する。一実施形態において、前記単位投与量は、前記アレンドロネート化合物を約７５ｍＬの緩衝化された水溶液中に含有する。
【０１０２】
１４０ｍｇ以上の投与濃度において、経口用の緩衝化された溶液の前記製剤は、非線形的な用量相関性(dose proportionality)を示す。意外にも、これら高用量製剤の生物学的利用能は期待されたものよりも大きい。単回経口投与後３６時間のアレンドロネートの尿中排泄を、参照用量のアレンドロネートを静脈内投与した後の３６時間のアレンドロネートの尿中排泄と比較することにより、絶対的経口生物学的利用能を測定する。２種類の異なった用量のアレンドロネートを経口投与した後の３６時間のアレンドロネートの尿中排泄を比較することにより、アレンドロネートの２種類の異なった経口用量の相対的な経口生物学的利用能を測定する。
【０１０３】
参照用量の静脈内投与に比較して、女性におけるアレンドロネートの平均経口生物学的利用能は、一晩絶食した後で標準化された朝食の２時間前に投与した場合、５ｍｇから７０ｍｇまでの範囲の用量に対して０.６４％であった。一晩絶食した後で標準化された朝食の２時間前に投与した場合、男性における１０-ｍｇ錠剤の経口生物学的利用能(０.５９％)は女性における経口生物学的利用能と同様であった。１０-ｍｇのアレンドロネートを標準化された朝食の０.５時間前又は１時間前に投与した場合、食事２時間前の投与と比較して生物学的利用能が低下した(約４０％低下)。医家向け医薬品便覧(Physician's Desk Reference)(55th Edition, page 1930, (2001))を参照されたい。
【０１０４】
５-ｍｇから８０-ｍｇの用量範囲における経口アレンドロネート錠剤の生物学的利用能は、０.１２５-ｍｇ又は０.２５-ｍｇの静脈内投与と比較して、用量範囲全体をとおして同様であった。閉経後の女性におけるアレンドロネートの生物学的利用能は、平均して、経口用量の約０.７６％であった。男性における生物学的利用能は、平均して、約０.６％であった。この研究の結果は、下記刊行物において報告されている。この刊行物は、参照により本明細書に組み入れる。A.G. Porras et al., "Pharmacokinetics of Alendronate" Clin Pharmacokinet, 36(5)：315-328。
【０１０５】
７０-ｍｇアレンドロネート経口緩衝化溶液投与後のアレンドロネートの尿中排泄を７０-ｍｇアレンドロネート錠剤投与後に観察される尿中排泄と比較する研究を行った。７０-ｍｇアレンドロネート錠剤と比較した７０-ｍｇ経口緩衝化溶液の相対的な生物学的利用能は１.０１であると決定された。このことは、７０-ｍｇ経口緩衝化溶液が７０-ｍｇ錠剤と生物学的に等価であることを示している。
【０１０６】
しかしながら、意外にも、アレンドロネートを経口緩衝化溶液として投与した場合、１４０-ｍｇ以上の用量で非線形的な用量相関性が観察された。７０-ｍｇ用量の経口緩衝化溶液に比較して、１４０-ｍｇ、２８０-ｍｇ及び３７５-ｍｇ用量の経口緩衝化溶液では、相対的な尿中排泄が、それぞれ、１.６５倍、１.９７倍、及び、１.６８倍になった。このことは、１４０-ｍｇ以上の用量で生物学的利用能が高いことと合致している。これらの結果は、絶対的経口生物学的利用能についての研究により確認される。この研究では、２８０-ｍｇアレンドロネート経口緩衝化溶液の経口生物学的利用能を参照としての１-ｍｇのアレンドロネートの静脈内投与の生物学的利用能と比較した。２８０-ｍｇアレンドロネート経口緩衝化溶液の絶対的経口生物学的利用能は０.８６％であることが見いだされた。これは、アレンドロネート錠剤で観察された０.６４％よりもおおよそ３４％高い。
【０１０７】
この高められた経口生物学的利用能は、臨床的に特に重要である。経口ビスホスホネート類に伴う毒性は、主として、上部消化管の粘膜に対する局所的な作用による。高用量のビスホスホネートを投与間隔の回数を減らして投与することにより、効力は維持しながら、前記局所的毒性を低減させることができる。例えば、ビスホスホネートを毎日投与する代わりに、一日用量の７倍の量を週１回投与することができる。しかしながら、全ての薬物療法と同様に、用量が増加すると毒性も増大し、少ない回数の投与計画であっても、投与可能な用量には上限が存在する。経口緩衝化製剤に組み入れて投与された１４０-ｍｇ以上の用量のアレンドロネートの生物学的利用能が高いことが本発明により見いだされたので、これにより、パジェット病、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症、補綴周囲の骨溶解、歯周疾患及び関節炎状態などのように最適の効果をもたらすのに高用量のアレンドロネートを必要とする状態の治療が容易になる。本発明の製剤により、不釣り合いに低い投与量で、全身的に(生物学的に利用可能な)高い用量の投与が可能となる。これにより、効力/忍容性比が改善される。
【０１０８】
下記実施例において、アレンドロネート及び別のビスホスホネート類を含有する緩衝化水溶液中の経口組成物の別の非限定的な例を説明する。
【０１０９】
以下の実施例により、本発明の範囲内に含まれる実施形態をさらに説明し、実証する。本発明の精神と範囲から逸脱することなく本発明の多くの変形態様が可能であるので、以下の実施例は、単に本発明を例証することを目的として記載されているものであって、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１１０】
以下に示されている成分の相対的な重量を用いて、約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１４１ｍｇのアレンドロン酸一ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製した。
【０１１１】
【表２】
2005516928.tif 000003
【０１１２】
さらにまた、以下に示してあるように、共溶媒、香味料、着色剤、保存薬及び安定剤などの付加的な作用物質も、本発明の製剤に特に組み入れることができる。
【０１１３】
【表３】
2005516928.tif 000004
【０１１４】
製造方法
指定された量の上記成分を精製水に順次添加し、溶解するまで混合した：ナトリウムプロピルパラベン、ナトリウムブチルパラベン、クエン酸ナトリウム二水和物、ナトリウムサッカリン、ラズベリー香味料及びアレンドロン酸一ナトリウム三水和物。ｐＨ約６.８(範囲：約６.４〜約７.２)を目標として、ｐＨを確認した。必要な場合には、水性水酸化ナトリウム又は水性塩酸を用いてｐＨを６.８に調節した。次いで、精製水を用いてバッチの重量を最終重量に調節し、適切なフィルター(＜５０μｍ)で濾過した。得られた溶液を、次いで、適切な容器に分配し、蓋をした。当該水溶液は、そのまま、直接ボトルから使用することができるか、又は、投薬用の適切な容器に注ぐことができる。
【実施例２】
【０１１５】
骨のパジェット病を治療するための週２回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１４１ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例１で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週２回、例えば、３日又は４日に１回(例えば、毎週日曜日及び水曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例３】
【０１１６】
骨粗鬆症を治療するための週２回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１４１ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例１で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週２回、例えば、３日又は４日に１回(例えば、毎週日曜日及び水曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例４】
【０１１７】
変形性関節症を治療するための週２回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１４１ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例１で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週２回、例えば、３日又は４日に１回(例えば、毎週日曜日及び水曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、変形性関節症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例５】
【０１１８】
転移性骨疾患を治療又は予防するための週２回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１４１ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例１で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週２回、例えば、３日又は４日に１回(例えば、毎週日曜日及び水曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っているヒトにおける転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用であり且つ都合がよい。この製剤は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、錠剤を飲み込むのに困難なことを経験した肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っている患者において特に有益である。
【実施例６】
【０１１９】
骨粗鬆症を予防するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１４１ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例１で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を治療/予防するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例７】
【０１２０】
以下に示されている成分の相対的な重量を用いて、約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロン酸一ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製した。
【０１２１】
【表４】
2005516928.tif 000005
【０１２２】
さらにまた、以下に示してあるように、共溶媒、香味料、着色剤、保存薬及び安定剤などの付加的な作用物質も、本発明の製剤に特に組み入れることができる。
【０１２３】
【表５】
2005516928.tif 000006
製造方法は、実施例１における製造方法と同じであった。
【実施例８】
【０１２４】
骨のパジェット病を治療するための週２回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週２回、例えば、３日又は４日に１回(例えば、毎週日曜日及び水曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例９】
【０１２５】
骨のパジェット病を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１０】
【０１２６】
骨のパジェット病を治療するための隔週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、隔週１回、例えば、おおよそ１４日に１回(例えば、隔週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１１】
【０１２７】
２８０ｍｇの組成物を用いる骨のパジェット病を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１２】
【０１２８】
骨粗鬆症を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１３】
【０１２９】
骨粗鬆症を治療するための隔週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、隔週１回、例えば、おおよそ１４日に１回(例えば、隔週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１４】
【０１３０】
骨粗鬆症を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１５】
【０１３１】
変形性関節症を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、変形性関節症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１６】
【０１３２】
転移性骨疾患を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、経口投与する。この投与方法は、肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っているヒトにおける転移性骨疾患を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この製剤は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、錠剤を飲み込むのに困難なことを経験した肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っている患者において特に有益である。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１７】
【０１３３】
転移性骨疾患を予防するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っているヒトにおける転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用であり且つ都合がよい。この製剤は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、錠剤を飲み込むのに困難なことを経験した肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っている患者において特に有益である。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１８】
【０１３４】
骨粗鬆症を予防するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を予防するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例１９】
【０１３５】
悪性高カルシウム血症を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、悪性高カルシウム血症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２０】
【０１３６】
歯周疾患を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、歯周疾患を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２１】
【０１３７】
歯周疾患を予防するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、歯周疾患を予防するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２２】
【０１３８】
補綴周囲の骨溶解を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約２８０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例７で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、補綴周囲の骨溶解を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２３】
【０１３９】
以下に示されている成分の相対的な重量を用いて、約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして３７５ｍｇのアレンドロン酸一ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製した。
【０１４０】
【表６】
2005516928.tif 000007
【０１４１】
さらにまた、以下に示してあるように、共溶媒、香味料、着色剤、保存薬及び安定剤などの付加的な作用物質も、本発明の製剤に特に組み入れることができる。
【０１４２】
【表７】
2005516928.tif 000008
製造方法は、実施例１における製造方法と同じであった。
【実施例２４】
【０１４３】
パジェット病を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約３７５ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２３で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、パジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２５】
【０１４４】
以下に示されている成分の相対的な重量を用いて、約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして５６０ｍｇのアレンドロン酸一ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製した。
【０１４５】
【表８】
2005516928.tif 000009
【０１４６】
さらにまた、以下に示してあるように、共溶媒、香味料、着色剤、保存薬及び安定剤などの付加的な作用物質も、本発明の製剤に特に組み入れることができる。
【０１４７】
【表９】
2005516928.tif 000010
製造方法は、実施例１における製造方法と同じであった。
【実施例２６】
【０１４８】
骨のパジェット病を治療するための隔週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、隔週１回、例えば、おおよそ１４日に１回(例えば、隔週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２７】
【０１４９】
骨のパジェット病を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、パジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２８】
【０１５０】
骨のパジェット病を治療するための週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、週１回、例えば、おおよそ７日に１回(例えば、毎週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例２９】
【０１５１】
骨粗鬆症を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨粗鬆症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例３０】
【０１５２】
変形性関節症を治療するための隔週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、隔週１回、例えば、おおよそ１４日に１回(例えば、隔週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、変形性関節症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例３１】
【０１５３】
変形性関節症を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、変形性関節症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例３２】
【０１５４】
転移性骨疾患を治療又は予防するための隔週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、隔週１回、例えば、おおよそ１４日に１回(例えば、隔週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っているヒトにおける転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用であり且つ都合がよい。この製剤は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、錠剤を飲み込むのに困難なことを経験した肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っている患者において特に有益である。
【実施例３３】
【０１５５】
転移性骨疾患を治療又は予防するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約５６０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例２５で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っているヒトにおける転移性骨疾患を治療又は予防するのに有用であり且つ都合がよい。この製剤は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、錠剤を飲み込むのに困難なことを経験した肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っている患者において特に有益である。
【実施例３４】
【０１５６】
以下に示されている成分の相対的な重量を用いて、約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１１２０ｍｇのアレンドロン酸一ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製する。
【０１５７】
【表１０】
2005516928.tif 000011
【０１５８】
さらにまた、以下に示してあるように、共溶媒、香味料、着色剤、保存薬及び安定剤などの付加的な作用物質も、本発明の製剤に特に組み入れることができる。
【０１５９】
【表１１】
2005516928.tif 000012
製造方法は、実施例１における製造方法と同じである。
【実施例３５】
【０１６０】
骨のパジェット病を治療するための隔週１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１１２０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例３４で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、隔週１回、例えば、おおよそ１４日に１回(例えば、隔週日曜日)、少なくとも１ヶ月から６ヶ月の期間、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、骨のパジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例３６】
【０１６１】
骨のパジェット病を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１１２０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例３４で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、パジェット病を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【実施例３７】
【０１６２】
転移性骨疾患を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１１２０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例３４で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っているヒトにおける転移性骨疾患を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この製剤は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、錠剤を飲み込むのに困難なことを経験した肺癌、乳癌及び前立腺癌を患っている患者において特に有益である。
【実施例３８】
【０１６３】
変形性関節症を治療するための月１回の投与計画
約７５ｍＬの液体中にアレンドロン酸活性成分を基準にして約１１２０ｍｇのアレンドロネートを含有している実施例３４で得たアレンドロネート製剤を、ヒト患者に対して、月１回、例えば、おおよそ２８日、３０日又は３１日に１回(例えば、毎月朔日)、少なくとも６ヶ月から１年の期間、あるいは、何年間も続けて、経口投与する。この投与方法は、上部消化管に対する有害な作用、特に、食道の炎症を最少にしながら、特に、錠剤を飲み込むのが困難なヒトにおける、変形性関節症を治療するのに有用であり且つ都合がよい。この方法は、さらにまた、患者の承諾及びコンプライアンスを改善するのにも有用である。
【国際調査報告】
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