(57)【要約】本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（「ＣＧＲＰ−受容体」）の拮抗薬としての式（Ｉ）：【化１】2005538959.tif 000372で示される化合物、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を同定するための方法、該化合物を用いる処置方法、並びに神経性血管拡張、神経性炎症、偏頭痛および他の頭痛、熱性損傷、循環性ショック、閉経に関連する潮紅、気道炎症性疾患（例えば、喘息）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および処置がＣＧＲＰ−受容体の拮抗作用によって影響を受け得る他の病気の処置のための療法におけるそれらの使用を提供する。
2005538959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538959.tif 000359
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｖは、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)またはＯＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、または(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であり；
Ｒ4'は、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジニル、アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、アゼチジニル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、またはジオキソラニルであり；
Ｒ4'は、場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
Ｒ4'は、場合により１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子はＲ4'の該環構造の要素である）を含み；
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1（該Ｌ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれる）であり；
Ｒ1およびＲ2は各々場合により且つ独立して、同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
Ｒ1およびＲ2は場合により且つ独立して、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、Ｒ1およびＲ2を含有するヘテロ環の要素である）を含み；
Ｌ1は、場合により且つ独立して、Ｌ2（該Ｌ2は独立して、Ｃ1〜3アルキレンまたはＣ1〜3アルキリデンである）と結合する窒素から中断されるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合した窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、
該Ｘは、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノであって；
該Ｘは場合によりＹ（該Ｙは、ジオキソラニル、Ｃ1〜9アルキル、Ｃ2〜9アルケニル、Ｃ2〜9アルキニル、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはチオモルホリノである）で置換され；ここで、
ＸおよびＹは、
場合によりＺ（該Ｚは、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、ＮＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1〜3アルキレン−、−Ｃ1〜3アルキレン−、−Ｃ1〜3アルケニレン−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1〜3アルキレン−である）で中断され；
場合により且つ独立して、同じかまたは異なる置換基（該該置換基は、Ｃ1〜4アルキル、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
ＸおよびＹは、場合により且つ独立して１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、ＸおよびＹを含有するヘテロ環の要素である）を含み；
但し、ＸがＹで置換され、およびＸおよびＹがＺで中断されないならば、ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有しそして一緒になって、スピロ環部分を形成し；
Ｑは、Ｑ'またはＱ''であり；ここで、
Ｑ'は、(Ｓy)sＲ3であり；そして、
Ｑ''は、ＮＨ(Ｓy)sＲ3、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｓy)sＲ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓy)sＲ3、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓy)sＲ3であって、ＳyはＣ1〜3アルキレンまたはＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓは０または１であり；
Ｕは、ＣＨ2またはＮＨであり；
但し、ＱがＱ''である場合には、ＵはＣＨ2であり；
Ｒ3は、Ｒ3aまたはＲ3bであり、ここで、
Ｒ3aは、
（ｉ）各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有するヘテロ環（該ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子を１〜５個含有し、そして該へテロ環は場合により、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は該縮合環の要素である）を含有する）；
（ｉｉ）４〜６員のヘテロ環（これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜３個を含有し、そして場合により、１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、該４〜６員ヘテロ環の要素である）を含有する）；
（ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；
（ｉｖ）カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキレン−フェニル、もしくはナフチル；または、
（ｖ）Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、もしくはＣ2〜7アルキニル；
であって、ここで、
Ｒ3aは、場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキレンフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換され；
Ｒ3'は、Ｈまたは−Ｃ1〜6アルキルであり；
但し、Ｒ3aが−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'であるならば、該−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'は無置換であり；
Ｒ3bはＲ3aであるが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル、４−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｂ]フラ−３−イル、ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルではなく；
これらは場合により、炭素骨格中において置換基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換され、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素原子または分枝もしくは無置換のアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル−、またはトリフルオロメチルスルホニル基であり；
該置換基は、同じかまたは異なってもよく、そして上記のベンゾイル、ベンゾイルアミノ−およびベンゾイルメチルアミノ基は更に該フェニル部分がフッ素、塩素、もしくは臭素原子で、またはアルキル、トリフルオロメチル、アミノもしくはアセチルアミノ基で置換され得て；
Ｄは、Ｏ、ＮＣＮ、またはＮＳＯ2Ｃ1〜3アルキルであり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、またはＣＨであり；
ｍおよびｎは独立して、０、１または２であり；
但し、
ｍおよびｎが０である場合には、ＡはＮではなく；
ｍが２である場合には、ｎは２ではなく；または、
ｎが２である場合には、ｍは２ではなく；
Ｅは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり；
ｐは、０または１であり；
ｐが１である場合には、
Ｇ、ＪおよびＥは一緒になって、ＡxまたはＡyを形成し；
Ａxは、該各環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有する縮合ヘテロ環であって、該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜４個を含有し；そして、
場合により、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は該縮合ヘテロ環の要素である）を含有し；
Ａyは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環であって；そして
場合により、１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、該４〜６員へテロ環の要素である）を含有し；
ここで、ＡxおよびＡyは場合により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノで置換され；あるいは、
ｐが０である場合、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、ＡはＣであり、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になって、Ａを含有するスピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、ここで、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、ＧＪＡ'またはＧＪＡ''であり；ここで、
ＧＪＡ'は、ＡxまたはＡyであり；そして、
ＧＪＡ''は、ＡxまたはＡyであり；
但し、
Ａxは、１,３−ジアザ−縮合ヘテロ環ではなく；そして、
Ａyは、１,３−ジアザ−ヘテロ環ではなく；
更に但し、
ＱがＱ''である場合には、Ｒ3はＲ3aであり；そして、
ＱがＱ'である場合には、
Ｒ3はＲ3bであるか、あるいは、
Ｒ3はＲ3aであり、ｐは０であり、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ''を形成する］
【請求項２】
ＱはＱ'であり、そしてＲ3はＲ3bである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＱはＱ'であり、Ｒ3はＲ3aであり、そしてｐは０であって、その結果Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ''を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＱはＱ'であり、そしてＵはＣＨ2である、請求項２または３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
ＱはＱ'であり、そしてＵはＮＨである、請求項２または３のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
ＱはＱ''である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ''はＮＨ(Ｓｙ)sＲ3である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ''はＮＨＣ(Ｏ)(Ｓｙ)sＲ3である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ''はＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓｙ)sＲ3である、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ''はＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓｙ)sＲ3である、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
ＶはＯＲ4である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜6アルキルもしくは(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であり、そしてＲ4'はＣ3〜7シクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、そして
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1であり、そしてＬ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アザチジニル、アダマンチル、テトラヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、
Ｘは、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノであり、
該ＸはＹで置換されており、ここでＹは、ジオキソラニル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはチオモルホリノであり；
そして、ＸおよびＹは場合により１つの炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1（該Ｌ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルからなる群から選ばれる）であるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、該Ｘはピペリジニルまたはモルホリノであり、そして該ＸはＹで置換され、該Ｙはジオキソラニル、Ｃ1〜4アルキル、またはピペリジニルであり、ＸおよびＹは場合により１つの炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで、
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1（該Ｌ1はＨ、Ｃ1〜6アルキルからなる群から選ばれる）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで、
該Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し；
ここで、該Ｘはピペリジニルまたはモルホリノであり；該ＸはＹで置換され、該Ｙはジオキソラニル、Ｃ1〜4アルキルまたはピペリジニルであり；そして、ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｘを形成し；ここで、
該Ｘはピペリジニルであり；該ＸはＹで置換され、該Ｙはピペリジニルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｘを形成し；ここで、
該Ｘはモルホリノであり；該ＸはＹで置換され、該ＹはＣ1〜4アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｘを形成し；ここで、
該Ｘはピペリジニルであり；該ＸはＹで置換され、該ＹはＣ1〜4アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｖは−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、ここで、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｘを形成し；
ここで、該Ｘはピペリジニルであり；該ＸはＹで置換され、該Ｙはジオキソラニルであり；そして、ＸおよびＹは１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ3はＲ3aであって、そして、該Ｒ3aは、置換または無置換のフェニル、ヒドロキシフェニル、アゼチジニル、ナフチル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ヒドロベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノである、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ3はＲ3bであって、そして、該Ｒ3bは、置換または無置換のジヒドロベンゾイミダゾロニル、ヒドロベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノであって、これらは場合により第１の態様の第１の実施態様において提示する通り置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ＤがＯであって、そしてｍおよびｎは各々１である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが１であって、そしてＧ、ＪおよびＥは一緒になってＡxまたはＡyを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ｐが０であって、従って、ＧおよびＪは各々Ａと結合する場合に、ＡはＣであり、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になって、Ａを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、ここで、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ'またはＧＪＡ''である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ｐが０であって、従って、ＧおよびＪが各々Ａと結合する場合に、ＡはＣであり、そしてＧ、ＪおよびＡと一緒になって、Ａを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、ここで、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ'である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
ｐが０であって、従って、ＧおよびＪが各々Ａと結合する場合に、ＡはＣであり、そしてＧ、ＪおよびＡと一緒になって、Ａを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、ここで、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、ＧＪＡ''である、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
ｐが０であって、従って、ＧおよびＪが各々Ａと結合する場合に、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、Ａを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、ここで、
Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環を形成し、該へテロ環はイミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ヒドロベンゾキオサジニル、ジヒドロベンゾオキサジノニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノからなる群から選ばれ；ここで、該へテロ環は場合により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノで置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
(±)−３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル}−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−[２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−(ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリン)カルボニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−[１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３,１−ジヒドロ−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジンーカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル；
(±)−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４'}ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル}−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル}−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピペリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド；
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリン]−１−カルボキサミド；
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(１−ピペリジニル)−２−オキソエチル]−２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリン]−１−カルボキサミド；
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１−カルボキサミド；
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(１−ピペリジニル)−２−オキソエチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−カルボキサミド；
(±)−[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−カルボキサミド；
(±)−[１−(２−アダマンチル−カルバモイル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１−カルボキサミド；
(±)−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド；
(±)−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン−１−カルボン酸{２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−１−[(ピリジン−４−イルメチル)−カルバモイル]−エチル]−アミド；
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド；
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１−ピペリジニル]−２−オキソエチル]−３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド；
(±)−[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−１−３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド；
(±)−４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４,５]−デカ−１−エン−８−カルボン酸{１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル−メチル)−２−[１,４]ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル}−アミド；
(±)−４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４,５]デカ−１−エン−８−カルボン酸{１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル−メチル)−２−[１−ピペリジニル]−２−オキソ−エチル}−アミド；
(±)−４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４,５]デカ−１−エン−８−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−アミド；
４−(３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[４−(２−メチル−ブチル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−アミド；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペラジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
(±)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−{１,４'}ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４'}ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル}−アミド；
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル−アミド]；
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−エチル]−アミド；
(Ｒ)−３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル；
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド；
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イルメチル)−エチル]−アミド；
(±)−３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド；
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル)−エチル]−アミド；
(Ｒ)−１−オキソ−３,４−ジヒドロ−２,９−ジアザ−スピロ[５.５}ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸(１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−アミド；
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−３',４'−ジヒドロ−２−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルメチル)−２−[１,４−ジピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−２',３'−ジヒドロ−１−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−イソキノリン]−１−カルボキサミド；
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルメチル)−２−[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル−２−オキソエチル]−１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−[４Ｈ-３,１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１'−カルボキサミド；
１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(３(Ｓ)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−酪酸メチルエステル；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸メチルエステル；
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミド；
(±)−１−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−１−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−１−モルホリン−４−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブチルアミド；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−１−(ピペリジン−１−イル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−１−ピペリジン−１−イル−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(±)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミド；
(±)−５−{２−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−プロパ−２−イニル−ブチルアミド；
(Ｌ)−{１−(１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−1'−イル−２−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−1'−イル−２−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−1'−イル−２−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−２−(４−アミノ−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(４,５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(７−メチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−((２'−ピリジル)−メチル−アミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−((５'−インダゾリル)−メチル−アミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−((３'−メチル−フェニル)−メチル−アミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−２−(ピリミジン−４−イルアミノ)−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−[(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
(Ｌ)−Ｎ−{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル}−４−メトキシ−ベンズアミド；
(Ｌ)−Ｎ−{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−４−ヒドロキシ−ベンズアミド；
(Ｌ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−アミド；および
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン；
からなる群から選ばれる化合物、並びにそれらの医薬的に許容し得る塩および溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ3はＲ3bであり、そしてＲ3bは、
１Ｈ−インドール−５−イル
【化２】
2005538959.tif 000360
；
１Ｈ−インダゾール−５−イル
【化３】
2005538959.tif 000361
；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
【化４】
2005538959.tif 000362
；
１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル
【化５】
2005538959.tif 000363
；
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
【化６】
2005538959.tif 000364
；
１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イル
【化７】
2005538959.tif 000365
；
１−メチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−６−イル
【化８】
2005538959.tif 000366
；
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−６−イル
【化９】
2005538959.tif 000367
；
１,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２−オン−６−イル
【化１０】
2005538959.tif 000368
；
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１１】
2005538959.tif 000369
；
３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１２】
2005538959.tif 000370
；または、
４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−７−イル
【化１３】
2005538959.tif 000371
であり、そして、
ＴyはＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはニトリルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
４−（２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸[１−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−１−ジメチルカルバモイル−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(３,７−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−エチル−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾミイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)；
―(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸シクロヘキシルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル；
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル；
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−シクロヘキシルエステル；
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル-シクロヘキシルエステル；
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−シクロヘキシルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸４−フェニル−シクロヘキシルエステル；
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸４−フェニル−シクロヘキシルエステル；
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸４−フェニル−シクロヘキシルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−ベンジル−ピペリジン−４−イルエステル；
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−ピリジン−４−イル−エチルエステル；および
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−ピリジン−３−イル−エチルエステル
からなる群から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項３４】
患者における偏頭痛の処置方法であって、該処置が必要な患者に、抗偏頭痛に有効な量の請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、該方法。
【請求項３５】
抗偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法であって、哺乳動物に血流量の増大を低下することができる量でＣＧＲＰ−受容体作動薬を投与し、続いて該ＣＧＲＰ−誘発性の血流量の増大を逆転させることができる量で被験化合物を投与することを含み、
ここで、該哺乳動物は、Ｔｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトラスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である、該方法。
【請求項３６】
抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法であって、哺乳動物にＣＧＲＰ−受容体作動薬の運搬前に被験化合物を投与することを含み、
ここで、該ＣＧＲＰ−受容体作動薬は血流量の増大を誘発することができる量で投与し、該被験化合物はＣＧＲＰ−誘発性の血流量の増大を抑制することができる量で投与し、そして該哺乳動物は、Ｔｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である、該方法。
【請求項３７】
抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法であって、哺乳動物にＣＧＲＰ−受容体作動薬を末梢動脈の直径の増大を誘発することができる量で投与し、続いて被験化合物をＣＧＲＰ−誘発性の末梢動脈の直径の増大を逆転させることができる量で投与することを含み、
ここで、該哺乳動物は、Ｔｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である、該方法。
【請求項３８】
抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法であって、哺乳動物にＣＧＲＰ−受容体作動薬の運搬前に被験化合物を投与することを含み、
ここで、該ＣＧＲＰ−受容体作動薬を末梢動脈の直径の増大を誘発することができる量で投与し、該被験化合物を該ＣＧＲＰ−誘発性の末梢動脈の直径の増大を抑制することができる量で投与し、そして該哺乳動物はＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である、該方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体（「ＣＧＲＰ−受容体」）の新規な小分子拮抗薬、該化合物を含有する医薬組成物、該化合物を同定するための方法、該化合物を用いる処置方法、並びに神経性血管拡張、神経性炎症、偏頭痛、群発性頭痛および他の頭痛、熱損傷、循環性ショック、閉経に関連する潮紅、気道炎症性疾患（例えば、喘息）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および処置がＣＧＲＰ−受容体の拮抗作用によって影響を受け得る他の病気の処置のための療法におけるそれらの使用を提供する。
【０００２】
（背景技術）
カルシトニン遺伝子ペプチド（ＣＧＲＰ）は、１９８２年に最初に同定された天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである（Amara, S. G.らによる、Science 1982, 298, 240-244）。該ペプチドの２個の形態はそれぞれラットおよびヒトにおいて発現し（αＣＧＲＰおよびβＣＧＲＰ）、１および３個のアミノ酸が異なる。該ペプチドは、末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方において広く分布し、感覚求心性ニューロンおよび中枢性ニューロン中に主に存在し、そして多数の生物学的な効果（例えば、血管拡張を含む）を示す。
【０００３】
該細胞から放出される場合に、ＣＧＲＰは特定の細胞表面Ｇタンパク質−結合性受容体と結合し、そして細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化によって優位にその生物学的な作用を発揮する（Poyner, D. R.らによる、Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F.らによる、Neurosci Lett 1990, 119, 195-8）。２個のクラスのＣＧＲＰ受容体であるＣＧＲＰ1およびＣＧＲＰ2が、該ペプチドフラグメントＣＧＲＰ（８−３７）の拮抗作用的性質、およびＣＧＲＰの直鎖アナログのＣＧＲＰ2受容体を活性化する能力に基づいて提案されている（Juaneda, C.らによる、TiPS 2000, 21, 432-438）。しかしながら、該ＣＧＲＰ2受容体についての分子的な証拠はない（Brain, S. Dらによる、TiPS 2002, 23, 51-53）。該ＣＧＲＰ1受容体は、３個の構成成分：（ｉ）７個の膜貫通カルシトニン受容体様受容体（ＣＲＬＲ）；（ｉｉ）１個の膜貫通受容体活性改変タンパク質タイプ１（ＲＡＭＰ１）；および（ｉｉｉ）細胞内受容体構成成分タンパク質（ＲＣＰ）、を有する（Evans B. N.らによる、J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43）。ＲＡＭＰ1は、ＣＲＬＲの原形質膜への輸送および該ＣＧＲＰ−受容体とのリガンド結合のために必要である（McLatchie, L. M.らによる、Nature 1998, 393, 333-339）。ＲＣＰは、シグナル伝達のために必要とされる（Evans B. N.らによる、J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43）。それらは、小分子拮抗薬と該ＣＧＲＰ−受容体との結合において公知の種特異的な差違が存在し、典型的に他の種の場合よりもヒト受容体の拮抗作用の場合についてより大きなアフィニティーが見られる（Brain, S. D.らによる、TiPS 2002, 23, 51-53）。ＲＡＭＰ１のアミノ酸配列は種選択性を決定し、特に該アミノ酸残基Ｔｒｐ７４はヒト受容体の表現型に関与する（Malleeらによる、J Biol Chem 2002, 277, 14294-8）。
【０００４】
ＣＧＲＰに対する受容体レベルでのインヒビターは、過剰量のＣＧＲＰ受容体の活性化が生じる、病態生理学的な条件において有用であろうと推定される。これらのいくつかとしては例えば、神経性血管拡張、神経性炎症、偏頭痛、群発性頭痛および他の頭痛、熱損傷、循環性ショック、閉経の潮紅、および喘息を含む。ＣＧＲＰ受容体活性化は、偏頭痛の原因に関係付けられている（Edvinsson L.による、CNS Drugs 2001; 15 (10): 745-53；Williamson, D. J.による、Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178；Grant, A. D.による、Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.）。ＣＧＲＰの血中レベルは偏頭痛の間に上昇し（Goadsby P Jらによる、Ann Neurol 1990; 28: 183-7）、そして抗−偏頭痛薬を用いる処置は、同時発生的に偏頭痛の軽減を伴って、ＣＧＲＰレベルを正常にまで戻す。偏頭痛患者は、コントロールと比べて基底ＣＧＲＰレベルの上昇を示す（Ashina Mらによる、Pain. 2000; 86(1-2): 133-8.2000）。静脈内ＣＧＲＰ注入は、偏頭痛患者において永続的な頭痛を与える（Lassen L Hらによる、Cephalalgia. 2002 Feb; 22(1): 54-61）。イヌおよびラットにおける前臨床的な研究は、ペプチド拮抗薬ＣＧＲＰ（８−３７）を用いた全身性ＣＧＲＰ遮断が、休止性全身血行動態も局所血流量をも変えないことを報告している（Shen, Y-T.らによる、J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8）。従って、ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬は、非選択的な５−ＨＴ1B/1D作動薬である「トリプタン(triptans)」（例えば、スパトリプタン）に関係する、活性な血管収縮の循環器病の罹り易さを避ける、偏頭痛の新規な処置を提示し得る。
【０００５】
文献中、様々なインビボ偏頭痛モデルが知られる（De Vries, P.らによる、Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74を参照）。いくつかは三叉神経節を電気的に刺激し、そしてそれらが神経支配する頭蓋内血管の拡張を測定している（例えば、Williamsonらによる、Cephalalgia 1997 17:518-24）。顔面動脈はまた三叉神経によっても神経支配されるので、他のモデル研究は電気的な三叉神経活性化によって誘発される顔面血流量を変化させている（例えば、Escottらによる、Brain Res 1995 669: 93）。あるいは、他の末梢神経（例えば、伏在(saphenous)）および血管ベッド（異常な血流量）もまた研究されている（例えば、Escottらによる、Br J Pharmacol 1993 110, 772-6）。全てのモデルが、ペプチド拮抗薬ＣＧＲＰ（８−３７）（このものは、第１の７個の残渣中には存在しないペプチドフラグメントである）を用いる前処理によって、または小分子ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬によって、遮断されることが分かっている。例えば、外因性ＣＧＲＰは刺激として使用される。しかしながら、これらのモデルは全て侵襲性の末端方法であって、そしてどれも動脈の拡張において確立された増大を逆転する臨床的に重要な頓挫性(abortive)の効果、または処置後のＣＧＲＰ−受容体拮抗薬を用いる血流量の増大を示していない。WilliamsonらによるCephalalgia 1997 17:518-24、およびWilliamsonらによるCephalalgia. 1997 17: 525-31はとりわけ、ペントバルビタールナトリウム麻酔のラット（頭蓋を薄くするための穿孔に関係する末端「生体内」方法、および硬膜動脈を視覚化するための閉じた頭蓋ウィンドウの創製を用いる）における脳内硬膜動脈を増大するための刺激として、静脈内ＣＧＲＰを使用する。該効果は、静脈内ＣＧＲＰ（８−３７）用いる前処置によって遮断される。Escottらによる、Brain Res 1995 669: 93はとりわけ、ラットの頭蓋中へ穿孔し、そして三叉神経節を電気的に刺激するために脳電極を使用し、そして、神経筋遮断、気管挿管および人工呼吸を伴なったペントバルビタールナトリウム麻酔ラットにおける末端方法でのレーザードップラー顔面血流量を測定した。該効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）を用いる前処置によって遮断される。Escottらによる、Br J Pharmacol 1993 110, 772-6はとりわけ、麻酔薬および薬物の運搬のためにカニューレ処置された頚静脈を一式装備したペントバルビタールナトリウム麻酔動物のラットの腹腔静脈における血流量を増大するための刺激として、皮内(i.d.)ＣＧＲＰを使用した。該効果は、静脈内のＣＧＲＰ（８−３７）を用いる前処置によって遮断される。Chuらによる、Neurosci Lett 2001 310, 169-72はとりわけ、ペントバルビタールナトリウム麻酔および気管カニューレ処置の動物を用いる末端方法において、ラットにおける刺激として皮内ＣＧＲＰを用いて、そして該背中(back)の皮膚中での血流量のレーザードップラー変化を測定し；そして、皮下(s.c.)インプラント浸透圧性ポンプからのＣＧＲＰ（８−３７）の連続的な放出による前処置遮断を示した。HallらによるBr J Pharmacol 1995 114, 592-7、およびHallらによるBr J Pharmacol 1999 126, 280-4はとりわけ、ハムスターの頬のう細動脈の直径を増大するために局所ＣＧＲＰを、そして、麻酔薬および薬物の運搬のためにカニューレ処置された頚静脈を一式装備したペントバルビタールナトリウム麻酔動物のラットの背側の皮膚における血流���を増大するために、皮内ＣＧＲＰを使用した。該効果は、静脈内ＣＧＲＰ（８−３７）を用いる前処置によって遮断される。DoodsらによるBr J Pharmacol. 2000 Feb; 129(3): 420-3はとりわけ、マーモセット（広鼻猿類のサル(new world monkey)）の頭蓋中に穿孔し、三叉神経節の電気学的な刺激を得るために脳電極を使用し、そしてペントバルビタールナトリウム麻酔の神経遮断および人工呼吸に関与する侵襲性末端方法における顔面血流量を測定した。流量の増大は、小分子ＣＧＲＰ拮抗薬の前処置によって遮断される。WO 03/272252のIsolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods.をも参照。従って、本発明の方法はとりわけ、外因性ＣＧＲＰ−誘発性の顔面血流量の変化を測定し、そして有意な利点を与える方法から回復する自然呼吸イソフルラン麻酔マーモセットにおけるペプチドおよび小分子ＣＧＲＰ拮抗薬の処置前および処置後の効果を実証するための非−侵襲性の生存モデルである。
【０００６】
多数の非−ペプチド性の小分子ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬が最近報告されている。WO 97/09046および同等物はとりわけ、ＣＧＲＰ−受容体の特定の拮抗薬におけるリガンドである、キニンおよびキニジン関連化合物を開示する。WO 98/09630およびWO 98/56779、並びに同等物はとりわけ、ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬としての様々な置換されたニトロベンズアミド化合物を開示する。WO 01/32649、WO 01/49676、およびWO 01/32648、並びに同等物はとりわけ、ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬としての一群の４−オキソブタンアミドおよび関連しクロプロパン誘導体を開示する。WO 00/18764、WO 98/11128およびWO 00/55154、並びに同等物はとりわけ、ＣＧＲＰ−受容体に対する拮抗薬としてのベンゾイミダゾリニルピペリジンを開示する。ＣＧＲＰに関連しないが、ソマトスタチン拮抗薬の群がWO 99/52875およびWO 01/25228、並びに同等物中で開示されている。米国特許6,344,449号、米国特許6,313,097号、米国特許6,521,609号、米国特許6,552,043号、並びに関連出願をも参照。従って、神経性炎症、偏頭痛および他の疾患の処置のために有効な新規なＣＧＲＰ−受容体拮抗薬は非常に有益であろう。
【０００７】
（発明の概要）
従って、本発明の第１態様の第１の実施態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2005538959.tif 000003
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
上記式中、
Ｖは、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)またはＯＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、または(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であり；
Ｒ4'は、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジニル、アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、アゼチジニル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、またはジオキソラニルであり；
Ｒ4'は、場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
Ｒ4'は、場合により１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子はＲ4'の該環構造の要素である）を含み；
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1（該Ｌ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれる）であり；
Ｒ1およびＲ2は各々場合により且つ独立して、同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
Ｒ1およびＲ2は場合により且つ独立して、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、Ｒ1およびＲ2を含有するヘテロ環の要素である）を含み；
Ｌ1は、場合により且つ独立して、Ｌ2（該Ｌ2は独立して、Ｃ1〜3アルキレンまたはＣ1〜3アルキリデンである）と結合する窒素から中断されるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合した窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、
該Ｘは、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノであって；
該Ｘは場合によりＹ（該Ｙは、ジオキソラニル、Ｃ1〜9アルキル、Ｃ2〜9アルケニル、Ｃ2〜9アルキニル、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはチオモルホリノである）で置換され；ここで、
ＸおよびＹは、
場合によりＺ（該Ｚは、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、ＮＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1〜3アルキレン−、−Ｃ1〜3アルキレン−、−Ｃ1〜3アルケニレン−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1〜3アルキレン−である）で中断され；
場合により且つ独立して、同じかまたは異なる置換基（該該置換基は、Ｃ1〜4アルキル、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
ＸおよびＹは、場合により且つ独立して１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、ＸおよびＹを含有するヘテロ環の要素である）を含み；
但し、ＸがＹで置換され、およびＸおよびＹがＺで中断されないならば、ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有しそして一緒になって、スピロ環部分を形成し；
Ｑは、Ｑ'またはＱ''であり；ここで、
Ｑ'は、(Ｓy)sＲ3であり；そして、
Ｑ''は、ＮＨ(Ｓy)sＲ3、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｓy)sＲ3、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓy)sＲ3、またはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓy)sＲ3であって、ＳyはＣ1〜3アルキレンまたはＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓは０または１であり；
Ｕは、ＣＨ2またはＮＨであり；
但し、ＱがＱ''である場合には、ＵはＣＨ2であり；
Ｒ3は、Ｒ3aまたはＲ3bであり、ここで、
Ｒ3aは、
（ｉ）各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有するヘテロ環（該ヘテロ環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子を１〜５個含有し、そして該へテロ環は場合により、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は該縮合環の要素である）を含有する）；
（ｉｉ）４〜６員のヘテロ環（これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜３個を含有し、そして場合により、１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、該４〜６員ヘテロ環の要素である）を含有する）；
（ｉｉｉ）Ｃ3〜7シクロアルキル；
（ｉｖ）カルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキレン−フェニル、もしくはナフチル；または、
（ｖ）Ｃ1〜8アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、もしくはＣ2〜7アルキニル；
であって、ここで、
Ｒ3aは、場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキレンフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換され；
Ｒ3'は、Ｈまたは−Ｃ1〜6アルキルであり；
但し、Ｒ3aが−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、もしくは−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'であるならば、該−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'は無置換であり；
Ｒ3bはＲ3aであるが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル、１−(１,１−ジメチルエトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イル、４−イミダゾリル、１−メチル−４−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエニル、チアゾリル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾ[ｂ]フラ−３−イル、ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル、ピリジニル、キノリニル、またはイソキノリニルではなく；
これらは場合により、炭素骨格中において置換基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換され、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素原子または分枝もしくは無置換のアルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、フェニルアルキル基、アルケニル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、メチルスルホニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルカノイル、シアノ、テトラゾリル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、フリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル−、またはトリフルオロメチルスルホニル基であり；
該置換基は、同じかまたは異なってもよく、そして上記のベンゾイル、ベンゾイルアミノ−およびベンゾイルメチルアミノ基は更に該フェニル部分がフッ素、塩素、もしくは臭素原子で、またはアルキル、トリフルオロメチル、アミノもしくはアセチルアミノ基で置換され得て；
Ｄは、Ｏ、ＮＣＮ、またはＮＳＯ2Ｃ1〜3アルキルであり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、またはＣＨであり；
ｍおよびｎは独立して、０、１または２であり；
但し、
ｍおよびｎが０である場合には、ＡはＮではなく；
ｍが２である場合には、ｎは２ではなく；または、
ｎが２である場合には、ｍは２ではなく；
Ｅは、Ｎ、ＣＨまたはＣであり；
ｐは、０または１であり；
ｐが１である場合には、
Ｇ、ＪおよびＥは一緒になって、ＡxまたはＡyを形成し；
Ａxは、該各環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有する縮合ヘテロ環であって、該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜４個を含有し；そして、
場合により、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は該縮合ヘテロ環の要素である）を含有し；
Ａyは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環であって；そして
場合により、１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、該４〜６員へテロ環の要素である）を含有し；
ここで、ＡxおよびＡyは場合により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロ、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノで置換され；あるいは、
ｐが０である場合、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、ＡはＣであり、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になって、Ａを含有するスピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、ここで、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって、ＧＪＡ'またはＧＪＡ''であり；ここで、
ＧＪＡ'は、ＡxまたはＡyであり；そして、
ＧＪＡ''は、ＡxまたはＡyであり；
但し、
Ａxは、１,３−ジアザ−縮合ヘテロ環ではなく；そして、
Ａyは、１,３−ジアザ−ヘテロ環ではなく；
更に但し、
ＱがＱ''である場合には、Ｒ3はＲ3aであり；そして、
ＱがＱ'である場合には、
Ｒ3はＲ3bであるか、あるいは、
Ｒ3はＲ3aであり、ｐは０であり、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ''を形成する。
【０００８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、そしてＲ3がＲ3bである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０００９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｒ3がＲ3bであり、そして、ｐが０であり、つまりＧ、ＪおよびＡが一緒になってＧＪＡ''を形成する、本発明の第１態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、そしてｓが０である、本発明の第１態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、そしてｓが１である、本発明の第１態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、そしてＵがＣＨ2である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、ｓが０であり、そしてＵがＣＨ2である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、ｓが１であり、そしてＵがＣＨ2である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、ｓが１であり、そしてＵがＣＨ2である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、そしてＵがＣＨ2である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ｓが０であり、そしてＵがＮＨである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００１９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、ｓが１であり、そしてＵがＮＨである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ'であり、Ｑ'が(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、ｓが１であり、そしてＵがＮＨである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、そしてＱ''がＮＨ(Ｓy)sＲ3である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨ(Ｓy)sＲ3であり、そしてｓが０である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨ(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨ(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、そしてＱ''がＮＨＣ(Ｏ)(Ｓy)sＲ3である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)(Ｓy)sＲ3であり、そしてｓが０である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００２９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、そしてＱ''がＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓy)sＲ3である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓy)sＲ3であり、そしてｓが０である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、そしてＱ''がＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓy)sＲ3である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓy)sＲ3であり、そしてｓが０である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキレンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱがＱ''であり、Ｑ''がＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｓy)sＲ3であり、ＳyがＣ1〜3アルキリデンであり、そしてｓが１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＶがＯＲ4である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００３９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＶがＯＲ4であり、そしてＲ4がＣ1〜6アルキルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、
Ｖは、−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)またはＯＲ4であり；
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、または(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であり；
Ｒ4'は、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジニル、アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、アゼチジニル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、またはジオキソラニルであり；
Ｒ4'は、場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
Ｒ4'は、場合により１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子はＲ4'の該環構造の要素である）を含み；
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1（該Ｌ1は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれる）であり；
Ｒ1およびＲ2は各々場合により且つ独立して、同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
Ｒ1およびＲ2は場合により且つ独立して、１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、Ｒ1およびＲ2を含有するヘテロ環の要素である）を含み；
Ｌ1は、場合により且つ独立して、Ｌ2（該Ｌ2は独立して、Ｃ1〜3アルキレンまたはＣ1〜3アルキリデンである）と結合する窒素から中断されるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合した窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、
該Ｘは、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノであって；
該Ｘは場合によりＹ（該Ｙは、ジオキソラニル、Ｃ1〜9アルキル、Ｃ2〜9アルケニル、Ｃ2〜9アルキニル、Ｃ1〜4アルキルアミノ、Ｃ1〜4ジアルキルアミノ、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはチオモルホリノである）で置換され；ここで、
ＸおよびＹは、
場合によりＺ（該Ｚは、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、ＮＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨ−、−Ｃ1〜3アルキレン−、−Ｃ1〜3アルキレン−、−Ｃ1〜3アルケニレン−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1〜3アルキレン−である）で中断され；
場合により且つ独立して、同じかまたは異なる置換基（該該置換基は、Ｃ1〜4アルキル、アミノ、Ｃ1〜3アルキルアミノ、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニル、およびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換され；
ＸおよびＹは、場合により且つ独立して１または２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、ＸおよびＹを含有するヘテロ環の要素である）を含み；
但し、ＸがＹで置換され、およびＸおよびＹがＺで中断されないならば、ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有しそして一緒になって、スピロ環部分を形成する、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ4がＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、または(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であり；Ｒ4'がＣ3〜7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジニル、アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、アゼチジニル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、またはジオキソラニルであって；そして、Ｒ4'は場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ、Ｃ1〜3ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜3アルキル)0〜2ウレイド、フェニルおよびベンジルからなる群から選ばれる）の１または２個で置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４３】
本発明の第１の態様の別の態様によれば、Ｒ4が、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、または(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であって；Ｒ4'がＣ3〜7シクロアルキル、フェニル、アダマンチル、キヌクリジニル、アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル、アゼチジニル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、またはジオキソラニルである、本発明の第１の態様の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ4がＨ、Ｃ1〜6アルキル、または(Ｃ1〜4アルキレン)0〜1Ｒ4'であって；Ｒ4'がＣ3〜7シクロアルキルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、そして、Ｒ1およびＲ1は各々独立してＬ1であり、ここで、Ｌ1はＨ、Ｃ1〜6アルキル、−Ｃ1〜6アルキレン−アミノ(Ｃ1〜3アルキル)2、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、アダマンチル、テトヒドロフラニル、フラニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、およびジオキソラニルからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、該Ｘは、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはチオモルホリノであって；そして該ＸはＹで置換され、ここで該Ｙは、ジオキソラニル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、またはチオモルホリノであって；そして、
該ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、
Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1であり、ここで、Ｌ1はＨ、Ｃ1〜6アルキルからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、Ｘはピペリジニルまたはモルホリノであり、該ＸはＹで置換され、そして該Ｙはジオキソラニル、Ｃ1〜4アルキルまたはピペリジニルであり；
該ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、Ｒ1およびＲ2は各々独立してＬ1であって、ここで、Ｌ1はＨ、Ｃ1〜6アルキルからなる群から選ばれる、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、ここで、
該Ｘはピペリジニルまたはモルホリノであり；
該ＸはＹで置換され、ここで、該Ｙはジオキソラニル、Ｃ1〜4アルキルまたはピペリジニルであり；そして、
該ＸおよびＹは場合により１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００４９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、
該Ｘはピペリジニルであり；そして、
該ＸがＹで置換され；そして、該Ｙはピペリジニルである、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、
該Ｘはモルホリノであり；そして、
該ＸがＹで置換され；そして、該ＹはＣ1〜4アルキルである、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、
該Ｘはピペリジニルであり；そして、
該ＸがＹで置換され；そして、該ＹはＣ1〜4アルキルである、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｖが−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)であり、
Ｒ1およびＲ2はそれらが結合する窒素と一緒になってＸを形成し、
該Ｘはピペリジニルであり；そして、
該ＸがＹで置換され、そして該Ｙはジオキソラニルであり；
該ＸおよびＹは１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＸおよびＹはＺで中断されない、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＸおよびＹがＺで中断されず；そして、ＸおよびＹは１個の炭素原子を共有して一緒になって、スピロ環分子を形成する、
本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3がＲ3aである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3がＲ3bである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aが該各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有するヘテロ環であって、そして該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜５個を含有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、該各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有するヘテロ環であって、そして該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜５個を含有する、そして該へテロ環は場合により、１〜２個のカルボニル（該カルボニルの該炭素原子は、該縮合環の要素である）を含有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００５９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aが該各環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有するヘテロ環であり、該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜５個を含有し、該へテロ環は場合により、１〜２個のカルボニル（該カルボニルの該炭素原子は、該縮合環の要素である）を含有し；該Ｒ3aは場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキルフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換され；そして、Ｒ3'はＨまたは−Ｃ1〜6アルキルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６０】
本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、Ｒ3aはＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜３個を含有する４〜６員のヘテロ環である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６１】
本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、Ｒ3aはＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜３個を含有し、そして場合により１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、４〜６員のヘテロ環の要素である）を含有する４〜６員のヘテロ環である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６２】
本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、Ｒ3aはＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子の１〜３個を含有し、場合により１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、４〜６員のヘテロ環の要素である）を含有する４〜６員のヘテロ環であって、ここで、該Ｒ3aは場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキルフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aはＣ3〜7シクロアルキルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aはＣ3〜7シクロアルキルであって；該Ｒ3aは場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキルフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換され；そして、Ｒ3'はＨまたは−Ｃ1〜6アルキルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aはカルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキレン−フェニル、またはナフチルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aはカルバゾリル、フルオレニル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜4アルキレン−フェニル、またはナフチルであり；ここで、Ｒ3aは同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキルフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換され；そして、Ｒ3'はＨまたは−Ｃ1〜6アルキルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aはＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、またはＣ2〜7アルキニルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3aはＣ1〜8アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、またはＣ2〜7アルキニルであり；ここで、該Ｒ3aは場合により同じかまたは異なる置換基（該置換基は、ベンジル、フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜3アルキルフェニル、−Ｃ1〜3アルキレン−ＯＣ(Ｏ)−フェニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロ、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキル、Ｃ1〜3モノ−ビ−トリ−ハロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルコキシ、(Ｃ1〜3アルキル)1〜2アミン、−ＯＲ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、−Ｎ(Ｒ3')2、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')Ｃ(Ｏ)ＯＲ3'、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ3')2、−Ｎ(Ｒ3')ＳＯ2Ｒ3'、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ3')2、および−ＳＯ2Ｒ3'からなる群から選ばれる）の１〜３個で置換され；Ｒ3'は、Ｈまたは−Ｃ1〜6アルキルであり；但し、Ｒ3aが−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'である場合には、該−Ｃ(Ｏ)Ｒ3'、ＣＨＣ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'、ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｒ3'は無置換である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００６９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3aであって、そしてＲ3aはフェニル、ヒドロキシフェニル、アゼチジニル、ナフチル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ヒドロベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ（このものは、第１の態様の第１の実施態様において提示する通り、場合により置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3aであって、そしてＲ3aはフェニル、ナフチル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロインドロニル、インドリル、フラニル、チエニル、ピリジル、プリニル、カルバゾリル、ピペリジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル（これらは、第１の態様の第１の実施態様において提示する通り、場合により置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3aであって、そしてＲ3aはジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、またはインダゾリル（これらは、第１の実施態様において提示する通り、場合により置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3aであって、そしてＲ3aはジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ハロニトロフェニル、ハロピリミジン、ハロプリニル、Ｃ1〜3アルキル−ニトロアミノピリミジン、トリアゾロピリミジニル、ピリジル、インダゾリル、フェニル、またはベンゾジオキソラニル（これらは、第１の実施態様において提示する通り、場合により置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3aであって、そしてＲ3aはナフチル、フェニル−Ｏ−フェニル、またはチエニル（これらは、第１の実施態様において提示する通り、置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、Ｒ3bは、
１Ｈ−インドール−５−イル
【化２】
2005538959.tif 000004
；
１Ｈ−インダゾール−５−イル
【化３】
2005538959.tif 000005
；
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル
【化４】
2005538959.tif 000006
；
１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン−５−イル
【化５】
2005538959.tif 000007
；
３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル
【化６】
2005538959.tif 000008
；
１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−５−イル
【化７】
2005538959.tif 000009
；
１−メチル−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン−６−イル
【化８】
2005538959.tif 000010
；
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−６−イル
【化９】
2005538959.tif 000011
；
１,４−ジヒドロ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２−オン−６−イル
【化１０】
2005538959.tif 000012
；
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１１】
2005538959.tif 000013
；
３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン−６−イル
【化１２】
2005538959.tif 000014
；
４Ｈ−ベンゾ{１,４}オキサジン−３−オン−７−イル
【化１３】
2005538959.tif 000015
であって；ＴyはＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたはニトリルである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、そしてＲ3bはアゼチジニル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ヒドロベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ（これらは、場合により第１の態様において提示する通り置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、そしてＲ3bはジヒドロベンゾイミダゾロニル、ヒドロベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ（これらは、場合により第１の態様において提示する通り置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、そしてＲ3bはアゼチジニル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ヒドロベンゾイミダゾロニル、ベンゾイミダゾリニル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ヒドロベンゾチアゾロニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ヒドロベンゾフラノニル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ（これらは、場合により第１の態様において提示する通り置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００７９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、そしてＲ3bはアゼチジニル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ジヒドロキノリノニル、ヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ヒドロキナゾリノニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリノニル、ヒドロキノキサリノニル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドロニル、ヒドロインドロニル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、プリニル、カルバゾリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノ（これらは、場合により第１の態様において提示する通り置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、そしてＲ3bはベンゾジオキソラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、カルバゾリル（これらは、場合により第１の態様において提示する通り置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ｒ3はＲ3bであって、そしてＲ3bはジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ハロニトロフェニル、ハロピリミジニル、ハロプリニル、Ｃ1〜3アルキル−ニトロアミノピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、フェニル、またはベンゾジオキソラニル（これらは、場合により第１の態様において提示する通り置換される）である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱはＱ'であって、そして化合物がＲの絶対配置を有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱはＱ'であって、そして化合物がＳの絶対配置を有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱはＱ''であって、そして化合物がＲの絶対配置を有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＱはＱ''であって、そして化合物がＳの絶対配置を有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｍおよびｎは各々１である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＤはＯである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＡはＣである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００８９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＡはＣＨである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＡはＮである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＥはＮである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＥはＣＨである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＥはＣである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９４】
本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、本明細書中に記載する化合物は、ＣＧＲＰ結合ＩＣ50が１０ｎＭよりも低いことを示す、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９５】
本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、本明細書中に記載する化合物は、ＣＧＲＰ結合ＩＣ50が１００ｎＭよりも低いことを示す、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９６】
本発明の第１の態様の第１の実施態様によれば、本明細書中に記載する化合物は、ＣＧＲＰ結合ＩＣ50が１０００ｎＭよりも低いことを示す、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは１であって；そして、Ｇ、ＪおよびＥは一緒になってＡxまたはＡyを形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは１であって；そして、Ｇ、ＪおよびＥは一緒になってＡxを形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【００９９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは１であって；そして、Ｇ、ＪおよびＥは一緒になってＡyを形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１００】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ａxは各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有する縮合へテロ環であって、該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子を１〜４個含有し、そして場合により１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、該縮合環の要素である）を含有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ａxは各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有する縮合へテロ環であって、該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子を１〜４個含有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ａxは各該環中に５〜７員を有する２個の縮合環を有する縮合へテロ環であって、該へテロ環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれる同じかまたは異なるヘテロ原子を１〜４個含有し、そしてＡxはフェニルで置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ａxは本明細書中に記載する縮合へテロ環である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＡyはＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する４〜６員のヘテロ環であって；そして、場合により１〜２個のカルボニル（該カルボニルは、４〜６員へテロ環の要素である）を含有する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＡyはＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する４〜６員のヘテロ環である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ＡyはＯ、ＮおよびＳからなる群から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含有する４〜６員のヘテロ環であって、そして場合により１〜２個のカルボニル（該カルボニルの炭素原子は、４〜６員の要素である）を含有し、そして該Ａｙはフェニルで置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、Ａyは本明細書中に記載する４〜６員のヘテロ環である、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ'またはＧＪＡ''を形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ'を形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ''を形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１１】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ'を形成して、そしてＧＪＡ'はＡxである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１２】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ'を形成して、そしてＧＪＡ'はＡyである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１３】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ''を形成して、そしてＧＪＡ''はＡxである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１４】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってＧＪＡ''を形成して、そしてＧＪＡ''はＡyである、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１５】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環（これは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジノニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノからなる群から選ばれる）を形成し；そして、該へテロ環は場合により置換基（これは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノである）で置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１６】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環（これは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾチアゾロニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノからなる群から選ばれる）を形成し；そして該へテロ環は場合により置換基（これは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、フラニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノである）で置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１７】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環（これは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノからなる群から選ばれる）を形成し；そして、該へテロ環は場合により置換基（これは、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4ハロアルキル、シアノ、Ｃ3〜7シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピペラジニル、またはモルホリノである）で置換される、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１８】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環（これは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロベンゾキサジノニル、ジヒドロベンゾイミダゾロニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロ-ベンゾチアゾロニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチオフェノニル、ジヒドロベンゾフラノニル、ジヒドロインドロニル、インドリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノからなる群から選ばれる）を形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１１９】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、つまりＧおよびＪが各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になってＡを含有する該スピロ環式の該環を有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環（これは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニルおよびジヒドロベンゾオキサジニルからなる群から選ばれる）を形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１２０】
本発明の第１の態様の別の実施態様によれば、ｐは０であって、従ってＧおよびＪは各々Ａと結合する場合には、Ｇ、ＪおよびＡは一緒になって該スピロ環式の該環がＡを含有するスピロ環式を形成し、そしてＧ、ＪおよびＡは一緒になってへテロ環（これは、イミダゾリノニル、イミダゾリジノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロキノキサリノニル、およびジヒドロベンゾキサジニルからなる群から選ばれる）を形成する、本発明の第１の態様の第１の実施態様に記載する化合物を提供する。
【０１２１】
本発明の第２の態様の様々な実施態様によれば、本明細書中に定義する式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明の第３の態様の様々な実施態様によれば、本明細書中に定義する式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の投与によって、炎症（特に、神経性炎症）、頭痛（特に、偏頭痛）、痛み、熱損傷、循環性ショック、糖尿病、レイノー症候群、末梢動脈不全症、くも膜下／頭蓋内出血、腫瘍増殖、閉経に関連する潮紅、および処置がＣＧＲＰ受容体の拮抗作用により影響を受け得る病気、を処置する方法を提供する。
【０１２３】
本発明の第４の態様の様々な実施態様によれば、（ａ）胃粘膜中での免疫調節；（ｂ）心臓アナフィラキシー損傷に対する保護作用；（ｃ）インターロイキン−１ｂ（１Ｌ−１ｂ）−刺激性骨吸収の刺激または防止；（ｄ）脊髄ニューロン中でのＮＫ１受容体の発現の調節；および（ｅ）気道炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患（例えば、喘息）からなる群から選ばれる、本発明の化合物の使用である。（ａ）Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203；（ｂ）Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311;（ｃ）The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307；（ｄ）Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160；（ｅ）Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283 (5, Pt. 1), L963-L970;（ｆ）Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; および（ｇ） Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218（これらは全て本明細書の一部を形成する）を参照。
【０１２４】
本発明の第５の態様の様々な実施態様によれば、偏頭痛の処置のための、本発明の化合物と、ＣＯＸ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤＳ、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン、エルゴタミンおよびカフェインからなる群から選ばれる１つ以上の薬物との組み合わせを提供する。
【０１２５】
本発明の第６の態様によれば、抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法を提供する。
【０１２６】
本発明の第６の態様の第１の実施態様によれば、抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法を提供し、該方法は哺乳動物に血流量の増大を誘発することができる量でＣＧＲＰ−受容体作動薬を投与し、続いて、該ＣＧＲＰ誘発性の血流量の増大を逆転させることができる量で該被験化合物を投与することを含み、ここで、該哺乳動物はＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である。
【０１２７】
本発明の第６の態様の別の実施態様によれば、抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法を提供し、該方法はＣＲＲＰ−受容体作動薬の運搬前に被験化合物を投与することを含み、ここで該ＣＧＲＰ−受容体作動薬は血流量の増大を誘発することができる量で投与し、該被験化合物は該ＣＧＲＰ−誘発性の血流量の増大を抑制することができる量で投与し、そして、該哺乳動物はＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である。
【０１２８】
本発明の第６の態様の別の実施態様によれば、抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法を提供し、該方法は哺乳動物にＣＲＲＰ−受容体作動薬を末梢性動脈の直径の増大を誘発することができる量で投与し、続いて被験化合物をＣＧＲＰ−誘発性の末梢性動脈の直径の増大を逆転させることができる量で投与することを含み、ここで、該哺乳動物はＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である。
【０１２９】
本発明の第６の態様の別の実施態様によれば、抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法を提供し、該方法は、哺乳動物にＣＲＲＰ−受容体作動薬の運搬前に被験化合物を投与することを含み、ここで、該ＣＧＲＰ−受容体作動薬は末梢動脈の直径の増大を誘発することができる量で投与し、該被験化合物はＣＧＲＰ−誘発性の末梢動脈の直径の増大を抑制することができる量で投与し、そして、該哺乳動物は、Ｔｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物である。
【０１３０】
本発明の第６の態様の他の実施態様によれば、該血流量は顔面血流量である、本明細書中に記載する抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ非−末端方法を提供する。
【０１３１】
本発明の第６の態様の他の実施態様によれば、該Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物は非ヒト霊長類である、本明細書中に記載する抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ末端方法を提供する。
【０１３２】
本発明の第６の態様の他の実施態様によれば、該Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物はヒトである、本明細書中に記載する抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ−末端方法を提供する。
【０１３３】
本発明の第６の態様の他の実施態様によれば、Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する哺乳動物はマーモセットである、本明細書中に記載する抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ−末端方法を提供する。
【０１３４】
本発明の第６の態様の他の実施態様によれば、該抗−偏頭痛化合物はＣＧＲＰ−受容体機構薬物である、本明細書中に記載する抗−偏頭痛化合物を同定するためのインビボ−非末端方法を提供する。
【０１３５】
本発明の他の実施態様は、本明細書中に開示する実施態様および／または態様の２つ以上の適当な組み合わせを含み得る。
【０１３６】
本発明の更なる他の実施態様は、本明細書中に開示する実施態様および／または態様の適当なサブセットを含み得る。
【０１３７】
本発明のより更なる別の実施態様および態様は、以下に提示する記載に従って明らかであろう。
【０１３８】
（発明の詳細な記載）
本明細書中の記載は、化学結合の慣習および原理と適合させて解釈されるべきである。例えば、いずれかの示す位置で置換基を収容するために水素原子を除去する必要があり得る。
【０１３９】
本明細書中に記載する「ヘテロ環状」または「ヘテロ環」とは、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含有する環状分子を含み、ここで、特に断らなければ、該へテロ環は芳香族性であって、すなわち「脂環式」ではない基を含む。
【０１４０】
本明細書中に記載する用語「縮合二環式」とは、例えば１〜４個の窒素原子を含有する５.６−縮合二環式について記載する場合には、このものは芳香環式および脂環式を含み、例えばインドリジン、インドール、イソインドール、３Ｈ−インドール、インドリン、インダゾール、またはベンゾイミダゾールを含む。
【０１４１】
置換基を総称的に呼称する場合には、該属のいずれかおよび全ての種は本発明の態様を含む。例えば、「ピロロニル」（「ピロロン」基、カルボニルを有するピロール）と総称的に呼称する置換基は、ピロール−２−オンイル（これは、カルボニルが窒素と隣接する）、およびピロール−３−オンイル（これは、カルボニルおよび窒素が介在メチレンを有する）を含む。
【０１４２】
同様に、特に断らなければ、本発明は該置換基上でのいずれかおよび全ての適当な結合位置で結合し得る置換基を含む。
【０１４３】
しかしながら、本発明によって包含される化合物は化学的に安定であるものであって、すなわち、本発明のヘテロ脂環式置換基は、該へテロ脂環式置換基中のヘテロ原子が、該結合位置がヘテロ原子でもある結合位置についてアルファ位であるように結合すべきであることも理解されるべきである。
【０１４４】
別の実施態様または態様から従属する実施態様または態様は、従属する実施態様または態様とは異なる基または条件を有する変量のみを記載する。例えば、従属実施態様がＲ2のみについて記載する場合には、Ｒ2に関連しない基および条件は従属先の実施態様のものを反映すべきである。
【０１４５】
変量が０の値で数量化される場合には、該変量と結合する結合はもはや示す必要はない。
【０１４６】
本明細書中で使用する「アルキレン」とは、二価のアルカン、すなわち、該アルカンから２個の水素原子を除去したアルカン（該アルカンが１個以上の炭素原子を含む場合には、該水素は２個の異なる炭素原子から除去する）、例えば−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
【０１４７】
本明細書中で使用する「アルキリデン」とは、該アルカン中の１個の炭素原子から２個の水素原子を除去したアルカンを意味し、例えば、
【化１４】
2005538959.tif 000016
を挙げられる。
【０１４８】
式（Ｉ）において示される５,６−員縮合構造の６員環における別の二重結合の表示は相対的なものであって、該環の非局在化π軌道電子を示していると理解すべきである。
【０１４９】
本明細書中で使用する「アリール」または「アル(ar)−」とは、フェニルまたはナフチルを含む。
【０１５０】
本明細書中で使用する「ヘテロ環状」または「ヘテロシクロ」とは、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式の両方を含む。
【０１５１】
本明細書中で使用する「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み、このものは更に、１個以上の同じかまたは異なるハロゲンが個々の分子上で置換し得ることを意味する。
【０１５２】
特に断らなければ、脂環式炭化水素（例えば、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル）は、分枝または直鎖であり得る。
【０１５３】
特に特定の種の記載がなければ、本発明は、いずれかおよび全ての可能な立体異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、アノマーおよび光学異性体を含み得る。
【０１５４】
本明細書中で使用する「Ｔｒｐ７４」とは、ＲＡＭＰ１中の７４番目の残基がトリプロファンであることを意味する（Malleeらによる、J Biol Chem 2002, 277, 14294-8）（これは本明細書の一部を構成する））。
【０１５５】
本明細書中で使用する「抗−偏頭痛化合物」とは、ＣＧＲＰ−受容体媒介性血管拡張を逆転しまたは減弱することができる、いずれかの化合物、ペプチド、またはペプチドフラグメント（改変または未改変）を含む。
【０１５６】
本明細書中で使用する「被験化合物」とは、ＣＧＲＰ−受容体媒介性の血管拡張を逆転しまたは減弱することができるかどうかを測定するために試験するいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（改変または未改変）（例えば、推定ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬）を含む。
【０１５７】
本明細書中で使用する「ＣＧＲＰ−受容体作動薬」とは、特に例えばαＣＧＲＰまたはβＣＧＲＰによってＣＧＲＰ−受容体媒介性血管拡張を誘発することができるいずれかの化合物、ペプチドまたはペプチドフラグメント（改変または未改変）；カルシトニンファミリーの他の要素（例えば、アドレノメヂュリン）；Ｎ−末端ＣＧＲＰフラグメント（例えば、ＣＧＲＰ（１−１２）、ＣＧＲＰ（１−１５）およびＣＧＲＰ（１−２２））；ＣＧＲＰのＣ−末端アミド（ＮＨ２）（例えば、ＣＧＲＰ（１−８＋ＮＨ２）、ＣＧＲＰ（１−１３＋ＮＨ２）またはＣＧＲＰ（１−１４＋ＮＨ２）；および非天然のＣＧＲＰアナログ（例えば、［Ａｌａ1Ψ(ＣＨ２ＮＨ)Ｃｙｓ2］ｈＣＧＲＰ（これは、Ａｌａ1およびＣｙｓ2の間にシュードペプチドを含む）を含む。Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A.による、Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10; 179(1-2): 217-9；Qing X, Wimalawansa S J, Keith I M.による、Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 2003 Jan 31; 110 (2): 93-9；および、Dennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R.による、Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov ;251 (2): 718-25（これらは本明細書の一部を構成する）を参照。
【０１５８】
本発明の化合物は、医薬的に許容し得る塩の形態で存在し得る。該塩は、無機酸（例えば、塩酸および硫酸）、および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびリンゴ酸）との付加塩を含み得る。更に、本発明の化合物が酸性基を含む場合には、該酸性基は、アルカリ金属塩（例えば、カリウム塩およびナトリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）；および有機塩基との塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩およびアルギニン塩）の形態を含む。舌下製剤の場合には、サッカリン塩またはマレイン酸塩が特に有利であり得る。本発明の化合物は、水和物または非水和物であり得る。
【０１５９】
本発明の化合物は、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤（これらは各々、持続性放出製剤または徐放性放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤で投与し得る。本発明の化合物はまた、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内で、全ての場合に製薬分野における当業者にとってよく知られた剤形を用いて、投与し得る。該化合物は単独で投与可能であるが、通常、投与の選択経路および標準的な薬務に基づいて選択された医薬的な担体と一緒に投与される。本発明の化合物はまた、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって、または経皮皮膚パッチを用いる経皮経路によって、鼻腔内で投与することもできる。本発明の化合物を経皮的に投与する場合には、該用量は該投与様式中、連続的であろう。
【０１６０】
０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量が本発明の化合物について認識されるが、本発明の化合物の用量および投与様式は、個々の場合で、正しい専門的な判断を用いて、且つ、レシピエントの年齢、体重および病気、投与の経路、並びに疾患状態の性質および大きさを考慮して、注意深く調節されなければいけない。臨床試験の実施の基準によれば、本発明の化合物を、いずれかの有害なまたは望まない副作用を引き起こすことなく、有効な有利の効果を与えるであろう濃度レベルで投与することが好ましい。
【０１６１】
（製造）
本発明の化合物は、以下に提示する一般的な反応式に従って製造し得る。以下の反応式中で提示する変量は、特に断らなければ、上記の式の化合物の記載に従って定義される。本発明の化合物は、反応式１または反応式２に従って製造し得る。本発明の化合物を製造するための該反応式の改変法を使用することも可能であり、該改変法は当該分野の当業者にとって知られる。
反応式１．式Ｉの化合物の製造
【化１５】
2005538959.tif 000017
【０１６２】
反応式１に記載する製造法は、式ＩＩの化合物（このものは、保護されたアミノ末端を有するアミノ酸である）を用いて開始する。一般的なアミノ保護基（ＰＧ）は、ＢＯＣ、ＣＢＺ、およびＦＭＯＣを挙げられ、そしてそれらの付加および除去は当該分野でよく知られる。式ＩＩの化合物のカルボン酸部分は、標準的なペプチドカップリング試薬を用いて式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングさせて、式ＩＩＩのアミドを得る。該アミノ保護基は除去されて、式ＩＶの化合物を与える。次いで、本化合物を、混合型ウレアまたはウレアアイソスター反応中で式Ｖ（以下を参照）のアミンとカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る。混合型ウレアの形成は通常、ホスゲン、ジスクシンイミジルカルボネート、カルボニルジイミダゾールまたは他の等価物を用いて行なう。ウレアアイソスター（例えば、シアノグアニジンおよびスルホニルグアニジン）の形成は、文献中で知られる。
【０１６３】
反応式２．式Ｉの化合物の製造
【化１６】
2005538959.tif 000018
反応式２によって記載される製造は、式Ｖの化合物（これは、保護されたカルボキシレート末端を有するアミノ酸である）を用いて開始する。該保護は通常、メチル(methlyl)エステルであるが、他の保護基（例えば、エチル、ｔ−ブチル、およびベンジル）もまた使用し得る。式Ｖの化合物は、上記の混合型ウレアまたはウレアアイソスター反応中で式ＶＩＩＩのアミン（以下を参照）とカップリングさせて、式ＶＩの化合物を得る。式ＶＩの化合物は式ＶＩＩの遊離酸化合物に変換し、次いでこのものを式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る。
【０１６４】
反応式３．式Ｉの化合物の製造
【化１７】
2005538959.tif 000019
反応式３によって記載する製造は、反応式２由来の式ＶＩＩの化合物を用いて開始する。式Ｖの化合物は、アルコールＲ4−ＯＨとカップリングさせる。該エステル形成反応は当該分野においてよく知られており、そしてこれは、例えばカルボジイミドカップリング剤（例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いて行なうことができる。加えて、特に第二級および第三級アルコールのエステルの場合には、アシル化反応を促進する添加物（例えば、４−ジメチルアミンピリジン）を含むことが有利なことが多い。
【０１６５】
ＨＮＲ1Ｒ2および式ＶＩＩＩのアミンの製造
式ＶＩＩＩおよびＨＮＲ1Ｒ2は、商業的に入手可能であり、文献の方法または本明細書中に記載する方法によって製造される。
【化１８】
2005538959.tif 000020
式ＩＩおよび式Ｖのアミノ酸の製造
【化１９】
2005538959.tif 000021
【０１６６】
式ＩＩおよび式Ｖのアミノ酸は、商業的に入手可能であり、または反応式４中に記載する通り製造し得る。
【０１６７】
反応式４．式ＩＩおよび式Ｖの化合物の製造
【化２０】
2005538959.tif 000022
反応式４中に記載する製造法は、式ＩＸのアルデヒドを用いて開始し、そしてこのものをウォッズワース−エモンス(Wadsworth-Emmons)カップリング反応において、式Ｘのグリシンホスホネートと反応させる。式Ｘの化合物を、塩基（例えば、ジアザビシクロウンデセンまたはテトラメチルグアニジン）、または当該分野においてよく知られる他の有機もしくは無機塩基を用いて脱保護する。得られる式ＸＩの化合物の二重結合を還元して、式ＸＩＩの化合物を得る。還元反応を行なって、ラセミ体を得るか、あるいは立体選択的な触媒の使用によって、式ＸＩＩのいずれかのエナンチオマーを得ることができる。該還元反応は、水素供与体（例えば、ギ酸またはシクロヘキサジエン）からの水素移動、水素ガスを用いる水素添加反応を用いて、共に適当な触媒の存在下で得ることができる。式ＩＩの化合物は、エステルの酸または塩基の加水分解によって製造される。式Ｖの化合物は、当該分野においてよく知られる方法を用いる保護基（ＰＧ）の除去によって製造される。
【０１６８】
式ＸＩＩの他のアミノ酸誘導体は、反応式５において示す通り製造し得る。
反応式５．式ＸＩＩの製造
【化２１】
2005538959.tif 000023
【０１６９】
反応式５の目的のために、式ＸＩＶの化合物は、求核性化合物（例えば、アミンまたはアルコール）（これは、以下に示す通り、式ＸＩＩＩの化合物とのマイケル反応に関与することができる）である。
【０１７０】
式Ｉの他の化合物は、反応式６または反応式７に従って製造し得る。該反応式の改変法を使用して、本発明の化合物を製造することができ、該改変法は当該分野の当業者にとって知られる。
反応式６．式Ｉの化合物の製造
【化２２】
2005538959.tif 000024
【０１７１】
反応式６中に記載する製造法は、商業的に入手可能なまたは合成アルデヒドを用いて開始する。該２個の炭素のホモロゲーションおよび二重結合還元反応は文献中でよく知られており、そしてこれらの方法により、式ＸＶの化合物を導く。いくつかの式ＸＶの化合物はまた商業的に入手可能であり、そして他のものは当該分野においてよく知られる他の方法によって製造し得る。式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物の製造は、エバンス(Evans)キラル不斉合成の基質および製造物として文献中で知られる。加水分解反応により、式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。反応式２における式ＶＩＩの化合物と同様に、これらのカルボン酸を式Ｒ1Ｒ2ＮＨのアミンと、よく知られるアミドカップリングプロトコールを用いて反応させて、式ＸＩＸの化合物を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解反応により、式ＸＸの化合物を与え、このものは更に式ＶＩＩＩの化合物とカップリングさせて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１７２】
反応式７．式Ｉの化合物の製造
【化２３】
2005538959.tif 000025
反応式７はまた、商業的に入手可能なまたは合成アルデヒドである。これらは、塩基の存在下でコハク酸ジメチルと反応させて、式ＸＸＩの化合物を得る。式ＸＸＩの化合物の二重結合を還元して、式ＸＸＩＩの化合物を得る。還元反応を行なって、ラセミ体を、または立体選択的な触媒の使用によって式ＸＸＩＩのいずれかのエナンチオマーを、得ることができる。該還元反応は、水素供与体（例えば、ギ酸またはシクロヘキサジエン）からの水素移動または水素ガスを用いる水素添加から、共に適当な触媒の存在下で、得ることができる。式ＶＩＩＩのアミンとのアミドカップリング反応により、よく知られるアミド製造プロトコールを用いて式ＸＸＩＩＩの化合物を得る。メチルエステルの加水分解反応により、式ＸＸＩＶの化合物を得て、このものは更に様々なアミンまたはアルコールとカップリングさせて、それぞれ式Ｉのアミドまたは式Ｉのエステルを得る。
【０１７３】
式Ｉの化合物はまた、反応式８に従って製造し得る。
反応式８．式Ｉの化合物の製造
【化２４】
2005538959.tif 000026
【０１７４】
反応式８に記載する製造法は、商業的に入手可能なＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸ベンジルエステルを用いて開始する。別個に保護されたアスパラギン酸誘導体もまた、製造の容易さのために使用し得る。該ベータカルボキシル基を、標準的なペプチドカップリングプロトコールを用いて式ＶＩＩＩのアミンとカップリングさせる。式ＸＸＶ化合物のアルファ−カルボキシル保護基は、水素添加反応によって除去されて、式ＸＸＶＩの化合物を与える。これらは更に、式ＮＨＲ1Ｒ2のアミンとカップリングさせて、式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。該アミノ保護基は有機溶媒中で、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）を用いる処理によって除去される。次いで、得られた式ＸＸＶＩＩＩの化合物を様々な求電子体試薬と反応させて、式Ｉの化合物を得る。例えば、それらは様々な温度での加熱を伴う公知の方法を用いて、または遷移金属（例えば、パラジウムまたは銅）を用いる触媒作用によって（化学両論的な量または触媒量のいずれかで）、ハロ−芳香族性化合物とカップリングさせ得る。それらはまた、当該分野においてよく記載される還元的なアルキル化条件下で、様々なアルデヒドまたはケトンと反応させ得る。それらはまた、イソシアネート、アシルクロリド、またはカルバモイルクロリドと反応させて、それぞれウレア、アミド、またはカルバメート誘導体を得ることができる。上記の改変法の順序は、保護基の選択およびそれらの除去の順番に応じて変え得ると理解される。
【０１７５】
式Ｉの化合物はまた、反応式９に従って製造し得る。
反応式９．式Ｉの化合物の製造
【化２５】
2005538959.tif 000027
【０１７６】
反応式９に記載する製造法は、式ＸＸＩＸのイミン（これは、グリオキシル酸エチルおよび式Ｒ3−ＮＨ2のアミンの縮合反応によって製造される）を用いて開始する。これらは、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドと反応させて、式ＸＸＸの化合物を得る。強酸を用いる処理により、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を除去して、式ＸＸＸＩの遊離酸を得て、このものを式ＶＩＩＩのアミンとカップリングさせて、式ＸＸＸＩＩの化合物を得る。該エチルエステルを、金属水酸化物塩または塩基水溶液を用いて加水分解して、式ＸＸＸＩＩＩの遊離アルファ酸を得る。これらは次いで、式ＨＮＲ1Ｒ2のアミンとカップリングせて、式Ｉの化合物を得る。
【０１７７】
ウレイドアミド中間体および実施例
（一般的な事項）
1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ブルカー(Bruker)５００または３００ＭＨｚの装置を用いて行ない、そして化学シフト値は、テトラメチルシラン（δ＝０．０）を基準にして、ｐｐｍ（δ）単位で示した。全ての蒸発は、減圧下で行なった。特に断らなければ、ＬＣ／ＭＳ分析は、ＹＭＣ  Ｃ１８カラム（３×５０ｍｍ）を使用するシマヅ装置を用いて、３分間の操作中、０％〜１００％の溶媒Ｂ／Ａの直線勾配を２分間用いた。ＬＣ／ＭＳおよびシマズプレパラティブＨＰＬＣシステムの場合に、溶媒Ａは、１０％メタノール／９０％水／０．１％トリフルオロ酢酸であり、そして溶媒Ｂは９０％メタノール／１０％水／０．１％トリフルオロ酢酸とし、ＵＶ検出器は２２０ｎｍでセットした。
【０１７８】
１−ベンジル−２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１Ｈ)−キナゾリン
【化２６】
2005538959.tif 000028
ポリリン酸（１１３ｇ）を１００〜１１０℃まで加熱し、そして１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（９．２７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。その後直ぐに、フェニルウレア（９．５５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を過剰な発泡を避けるために、少量で数回に分けて加えた。該混合物を１５０〜１６０℃で終夜加熱した。次いで、水（２００ｍＬ）を該混合物にゆっくりと加え、そのものを１００〜１１０℃（該混合物が粘性過ぎて撹拌することができない、低温で）まで冷却した。得られた溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨが約８まで中和し、次いでクロロホルムを用いて抽出した。該有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで濃縮して粗生成物を得て、このものをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：４の酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、目的物（９．０ｇ、５８％）を得た。マススペクトル：３０８．２５（ＭＨ）+。
【０１７９】
２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１'Ｈ)−キナゾリン
【化２７】
2005538959.tif 000029
脱気したメタノール（５０ｍＬ）および６Ｎ塩酸（２．０ｍＬ）中の１−ベンジル−２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１'Ｈ)−キナゾリン（１００ｇ）に、１０％パラジウム木炭（１５０ｍｇ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で終夜パール装置上で振り混ぜた。ＬＣ／ＭＳは、不完全な反応を示した。更なる１０％パラジウム木炭（２００ｍｇ）を加え、そして該混合物を２日以上振り混ぜた。その後に、全ての出発物質は消費された。該混合物をろ過し、そして該ろ液を濃縮して目的物（５３１ｍｇ、６４％）を得た。マススペクトル：２１８．１２（ＭＨ）+。
【０１８０】
４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2005538959.tif 000030
十分撹拌した４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、塩化アンモニウム（２．６６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間撹拌した。シアン化ナトリウム（２．４４ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を更に１６時間続けた。該混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、水を用いて希釈し、そして該メタノールを回転蒸発によって除去した。該シアノアミンを塩化メチレン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして該溶媒を蒸発して、油状物の目的物（９１％収率）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.95-3.90 (m, 1 H), 3.80-3.71 (m, 1 H), 3.42-3.06 (m, 2 H), 2.04-1.94 (m, 1 H), 1.71-1.50 (m, 3 H)。マススペクトル：２２６（ＭＨ）+。
【０１８１】
２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−エン−４−オン・塩酸塩
【化２９】
2005538959.tif 000031
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８，８８ｍｏｌ）を加え、続いて塩化ベンゾイル（９３６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を更に１２時間続けた。次いで、該反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして分離した。該有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。該目的物４−ベンゾイルアミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、結晶化（溶媒として３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって収率９０％で得た。
【０１８２】
４−ベンゾイルアミノ−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６Ｍ水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加え、続いて３０％過酸化水素を加えた。次いで、該反応混合物を３時間還流した。次いで、該反応混合物を水（３０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該エタノールを除去した。該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機層をブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。目的物４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、結晶化（３０％酢酸エチル／ヘキサンから）によって収率８０％で得た。次いで、該ｔｅｒｔ−ブチルエステルを塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、そして飽和な塩化水素のジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加えた。２時間後に、該溶媒を除去して、白色粉末の２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４.５]デカ−１−エン−４−オン・塩酸塩を９５％収率で得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.23-8.21 (m, 2 H), 7.96-7.92 (m, 1 H), 7.79-7.76 (m, 2 H), 3.68-3.64 (m, 3 H), 3.31-3.30 (m, 1 H), 2.47-2.44 (m, 4 H)。マススペクトル：２３９（ＭＨ）+。
【０１８３】
５−ホルミル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2005538959.tif 000032
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、室温で１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２７３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた明黄色溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いる）を行なって、褐色がかった黄色液体（４１４ｍｇ、９０％）の標題化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H)。13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ 191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, 125.8, 115.3, 85.7, 27.8。
【０１８４】
５−(２−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−ビニル)−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2005538959.tif 000033
Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびテトラメチルグアニジン（１．９９ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、−７８℃で２０分間撹拌した。このものに、５−ホルミル−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液をシリンジで１０分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで室温まで終夜昇温させた。該溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣についてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（１：２の酢酸エチル／ヘキサンを使用）を行なって、白色発泡体の標題化合物（５．７７ｇ、８５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (br s, 5H), 6.43 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.72 (s, 9H)。マススペクトル：４５２（ＭＨ）+。
【０１８５】
(±)−５−(２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル)−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2005538959.tif 000034
５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−ビニル)−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）混合物を、パール水素添加装置を用いて水素ガス（５０ｐｓｉ）下で４．５時間振り混ぜた。該反応混合物を排気し、そして窒素を用いてパージした。次いで、該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして該パッドをメタノールを用いて数回に分けてすすいだ。該メタノールろ液を蒸発させて、標題化合物（３５１ｍｇ、９５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.12-8.10 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H)。マススペクトル：３２０（ＭＨ）+。
【０１８６】
(±)−５−(２−メトキシカルボニル−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−２−アミノ}−エチル)−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2005538959.tif 000035
５−(２−アミノ−２−メトキシカルボニル−エチル)−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジスクシンイミジルカルボネート（２４６ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソピロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を、室温で３０分間撹拌した。３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２３８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして該残渣についてフラッシュクロマトフラフィー精製（溶出液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を使用）を行なって、生成物（２５９ｍｇ、４７％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.48-1.42 (m, 1H)。マススペクトル：５７７（ＭＨ）+。
【０１８７】
２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド
【化３４】
2005538959.tif 000036
塩化スルフリル（４３ｍＬ、５３９ｍｍｏｌ）を、フレーム乾燥した３つ口丸底フラスコ中のトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、４９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）透明溶液に０℃で３分間かけて加えた。０℃で５分間撹拌後に、氷水浴を除き、そして２−トリメチルシリルエタンスルホネートナトリウム（５０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分間かけて加えた。得られた白色懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過した。該ろ液を約５０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３、１０００ｍＬ）およびセライト（４０ｇ）を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲル（３００ｍＬ）を使用する予め湿らせたカラム上にロードした（溶出液として、１：３の酢酸エチル／ヘキサンを使用）。溶媒を除去し、そして明黄褐色液体の標題化合物（４１．９ｇ、８５％）を得た。直ぐに使用しない場合には、該最終生成物を、分解を最少とするために、冷凍庫または冷蔵庫中、窒素下で保存するべきである。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.61-3.57 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)。
【０１８８】
１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３５】
2005538959.tif 000037
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１０．３１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（１．８３ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）混合物に０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド（１７．７ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を該上記混合物に０℃でゆっくりと加えた。２時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、そして該混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。分離後に、該水相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン（３×１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして該残渣についてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液として、１：１．５の塩化メチレン／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体の標題化合物（１５．８ｇ、７９％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1。マススペクトル：３５４．１２（ＭＨ）+。
【０１８９】
同様に製造した：
１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2005538959.tif 000038
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1。マススペクトル：３５３．１３（ＭＨ）+。
【０１９０】
[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−メタノール
【化３７】
2005538959.tif 000039
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（８２．９ｍＬ、１Ｍのトルエン溶液、８２．９ｍｍｏｌ）溶液を、１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（８．８１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加えた。０℃で４５分間撹拌後に、該反応液をメタノール（２６ｍＬ）、微粉砕した硫酸ナトリウムデカ水和物（１９４ｇ）およびセライト（２６ｍＬ）を加えることによってクエンチした。該混合物を室温まで１時間かけて昇温し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を真空下で除去して、非常に粘性の液体である標題化合物を得て、このものは冷却すると固化した。白色固体（８．０８ｇ、１００収率）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。マススペクトル：３１２．１４（ＭＨ）+。
【０１９１】
[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−メタノール
【化３８】
2005538959.tif 000040
１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（トルエンと共沸乾燥する（２×）、５．７７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、０℃で水素化ホウ素リチウム（３．６８ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合物に加えた。該混合物を室温まで昇温させ、そして１４時間撹拌した。そのものを０℃まで冷却し、そして水素化ホウ素リチウム（３．５ｇ）を加えた。該混合物を室温まで昇温し、そして１４時間撹拌した。そのものを０℃まで再冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた白色懸濁液をセライトのパッドを通してろ過し、溶媒を除去し、そして該残渣についてフラッシュクロマトグラフィー精製（１％トリエチルアミンを有する酢酸エチル／ヘキサン（１：１．５）を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（３．８ｇ、７２％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)；13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2。マススペクトル：３１３．１２（ＭＨ）+。
【０１９２】
１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
【化３９】
2005538959.tif 000041
[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−メタノール（２．１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を、５００ｍＬの丸底フラスコ中の活性化二酸化マンガン（２２ｇ、トルエンと共沸乾燥する（２×））および塩化メチレン（７０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を真空下で除去して、白色固体の標題化合物（１．８ｇ、８０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1。マススペクトル：３１０．１２（ＭＨ）+。
【０１９３】
同様に製造した：
１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化４０】
2005538959.tif 000042
マススペクトル：３１１．１０（ＭＨ）+。
【０１９４】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−アクリル酸メチルエステル
【化４１】
2005538959.tif 000043
１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（０．６８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．８８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、そして−７８℃まで冷却し、そして１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１．６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでこのものを室温まで３時間かけて昇温させた。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣についてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液として、１％トリエチルアミンを有する塩化メチレン／ヘキサン（１：１．５）を使用する）を行なって、９２：８のＺ／Ｅ混合物（これは、Ｚ異性体の場合には３．７９ｐｐｍ、およびＥ異性体の場合には３．６５ｐｐｍであるＣＯ2ＣＨ3の積分によって測定する）である標題化合物を得た。Ｚ異性体の場合：1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。マススペクトル：５１５．２０（ＭＨ）+。
【０１９５】
同様に製造した：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アクリル酸メチルエステル
【化４２】
2005538959.tif 000044
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（溶出液として、１％トリエチルアミンを含有する塩化メチレンを使用する）により、９５：５のＺ／Ｅ混合物（これは、−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ2Ｍｅ)(ＮＨＣＢｚ)の積分によって測定する）である標題化合物（３．７２ｇ、９２％）を得た。Ｚ異性体の場合：1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。マススペクトル：５１６．１８（ＭＨ）+。
【０１９６】
(±)−２−アミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化４３】
2005538959.tif 000045
フレーム乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−アクリル酸メチルエステル（２．２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および１０％パラジウム−木炭（０．５２ｇ）を加えた。該混合物を脱気し、そして水素を用いて５回パージした。そのものを室温で１時間撹拌し、そしてこのものをセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を除去し、そして該残渣についてフラッシュクロマトグラフィー精製（１％トリチルアミンを含有する酢酸エチル／ヘキサン（１：１および２：１）を使用する）を行なって、無色粘性液体の標題化合物（１．２７ｇ、７６％）を得て、このものは冷却すると固化した。1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, 50.8, 41.3, 10.1, -2.7。マススペクトル：３８３．１６（ＭＨ）+。
【０１９７】
同様に製造した：
(±)−２−アミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化４４】
2005538959.tif 000046
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 0.83-0.79 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.9, 141.1, 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1, 40.9, 9.8, -2.6。マススペクトル：３８４．１５（ＭＨ）+。
【０１９８】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化４５】
2005538959.tif 000047
３回、真空／窒素パージサイクルを行なったグローブバッグ中、撹拌バーを備えたＡＩＲＦＲＥＥ（登録商標）（シュレンク）反応フラスコを、(−)−１,２−ビス((２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジエチルホスホラノ)ベンゼン（シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)トリフルオロメチルスルホネート（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）で満たし、ラバーセプタムを用いて封し、そしてこのものをグローブバッグから取り出した。該２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−アクリル酸メチルエステル（１．７５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、撹拌バーを備えた第２のＡＩＲＦＲＥＥ（登録商標）（シュレンク）反応フラスコ中で秤量し、そしてこのものをラバーセプタムを用いて封した。３回、真空／窒素パージのサイクル後に、そのものを無水メタノール（７５ｍＬ）および無水塩化メチレン（１５ｍＬ）混合物中に溶解した。加える前に、両方の溶媒を窒素を用いて少なくとも１時間スパージすることによって、脱酸素した。一旦溶液とした後に、該混合物について再び３回、真空／窒素パージのサイクルを行なった。該デヒドロアミノ酸溶液を、触媒を含有するＡＩＲＦＲＥＥ（登録商標）（シェレンク）反応フラスコにカニューレによって導入した。該反応混合物について、５回真空／水素パージのサイクルを行なって、その後に、該フラスコを水素（１気圧）（バルーン）に開放した。１６時間後に、該反応混合物について、３回の真空／窒素パージのサイクルを用いてパージした。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製（１：４の酢酸エチル／ヘキサン〜１：２の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用する）を行なって、９８．４％ｅｅ（これは、ＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤカラムを使用；溶出液として８０％ヘキサン／２０％エタノールを使用）によって測定する）を有する白色固体の標題化合物（保持時間：標題化合物の場合には、１３．９分；および、Ｓ−エナンチオマーの場合には１１．２分）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 19.0, 12.1 Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.6 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。マススペクトル：５１８（ＭＨ）+。
【０１９９】
(Ｒ)−２−アミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化４６】
2005538959.tif 000048
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル（１．２４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１２４ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）混合物を、パール水素添加装置を用いて５０ｐｓｉの水素下で２時間撹拌した。該反応混合物を３回の真空／窒素パージのサイクルを用いてパージした。次いで、該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして該パッドを数部のメタノールを用いてすすいだ。該メタノールろ液を蒸発させて、粘着性ガムの標題化合物（８７９ｍｇ、９６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。マススペクトル：３８４（ＭＨ）+。
【０２００】
７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド 
【化４７】
2005538959.tif 000049
７−メチルインダゾール−５−アルデヒド（３．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（７．８３ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いてニートの２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド（５．６０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。該混合物は徐々に均一となり、そしてこのものを室温で１６時間撹拌した。該溶液を濃縮して最少量の塩化メチレンとして、そしてこのものについてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（１：４の酢酸エチル／ヘキサンを使用）を行なって、淡黄色固体の生成物（４．７ｇ、７７％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
【０２０１】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−アクリル酸メチルエステル
【化４８】
2005538959.tif 000050
Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（４．９３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（１．７８ｍＬ、１．０５当量）を加えた。該混合物を窒素下、室温で５分間撹拌し、次いでこのものを−７８℃まで冷却した。−７８℃で１５分間撹拌後に、７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を室温までゆっくりと終夜昇温させた。該反応は不完全であるが、該溶媒を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｍ硫酸を用いて洗浄した。該有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（１：４の酢酸エチル／ヘキサンを使用）により、白色ガラス発泡体の生成物（２．６６ｇ、３７％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。マススペクトル：５３０（ＭＨ）+。
【０２０２】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化４９】
2005538959.tif 000051
３回真空／窒素パージのサイクルを行なったグローブバッグ中、撹拌バーを備えたＡＩＲＦＲＥＥ（登録商標）（シェレンク）反応フラスコを、(−)−１,２−ビス((２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)・トリフルオロメチルスルホネート（２５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９ｍｏｌ％）で満たし、ラバーセプタムを用いて封し、そしてこのものを該グローブバッグから取り出した。該２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−アクリル酸メチルエステル（２．０３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、撹拌バーを備えた第２のＡＩＲＦＲＥＥ（登録商標）（シェレンク）反応フラスコ中で秤量し、そしてこのものをラバーセプタムを用いて封した。３回真空／窒素パージのサイクル後に、そのものを無水メタノール（８０ｍＬ、加える前に窒素を用いて少なくとも１時間スパージすることによって脱酸素する）中に溶解した。一旦溶液とした後に、そのものについて再び３回真空／窒素パージのサイクルを行なった。該デヒドロアミノ酸溶液をカニューレを用いて、触媒を含有する該ＡＩＲＦＲＥＥ（登録商標）（シェレンク）反応フラスコに移した。該反応混合物を５回真空／水素パージのサイクルを用いてパージし、その後に、該フラスコを水素のバルーン（１気圧）へ開放した。２．５時間後に、該反応混合物を３回真空／窒素パージのサイクルを用いてパージした。該溶媒を蒸発し、そして該残渣についてカラムクロマトグラフィー精製（１：４の酢酸エチル／ヘキサン〜１：２の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（１．４ｇ、６８％；ｅｅ＝９９．２％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 18.3, 12.1 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H). 3.06 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.0, 155.7, 151.7, 136.2, 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1, 121.1, 118.1, 67.1, 54.7, 52.5, 51.1, 38.6, 17.1, 9.7, -2.0。マススペクトル：５３２（ＭＨ）+。
【０２０３】
(Ｒ)−２−アミノ−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５０】
2005538959.tif 000052
メタノール（４０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル（１．３５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（１３５ｍｇ）を、パール装置を用いて、５５ｐｓｉの水素下で３．０時間撹拌した。該反応混合物を３回真空／窒素パージのサイクルを用いてパージした。次いで、該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして該パッドを数部のメタノールを用いてすすいだ。該メタノールろ液を蒸発して、粘着性ガムの標題化合物（１．０１ｇ、定量）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.5, 5.12 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 175.5, 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 52.1, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, -2.1。マススペクトル：３９８（ＭＨ）+。
【０２０４】
(Ｒ)−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化５１】
2005538959.tif 000053
２−アミノ−３−[７−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−２Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１、２６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミジルカルボネート（３２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中、室温で３０分間一緒に撹拌した。次いで、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（４４４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして該残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（１：４のアセトン／酢酸エチルを使用）を行なって、白色固体の標題化合物（４９０ｍｇ、６０％収率）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)。マススペクトル：６５５（ＭＨ）+。
【０２０５】
同様に製造した：
(±)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５２】
2005538959.tif 000054
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)；マススペクトル：６４０．４０（ＭＨ）+。
【０２０６】
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５３】
2005538959.tif 000055
(Ｒ)−２−アミノ−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル（７６４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）およびジスクシンイミジルカルボネート（５０９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、室温で４０分間撹拌した。次いで、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（７０％純度、７０３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させ、そして該残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（１：４のアセトン／酢酸エチルを使用）を行なって、標題化合物（１．１５ｇ、９０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H)l, 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 13.1, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 4H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。マススペクトル：６４１（ＭＨ）+。
【０２０７】
同様に製造した：
(±)−２−{[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５４】
2005538959.tif 000056
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.14 (br s, 1h), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 9H)。マススペクトル：６２６．２６（ＭＨ）+。
【０２０８】
(±)−２−{[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５５】
2005538959.tif 000057
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.61 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90n(d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.13-4.07 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.33- 2.23 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。マススペクトル：６２７．２５（ＭＨ）+。
【０２０９】
(±)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５６】
2005538959.tif 000058
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。マススペクトル：６４０．４０（ＭＨ）+。
【０２１０】
(±)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化５７】
2005538959.tif 000059
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.39 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1h), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)；13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 122.2, 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 55.9, 52.1, 51.7, 50.8, 48.9, 48.6, 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8, 43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2。マススペクトル：６４１．４０（ＭＨ）+。
【０２１１】
実施例１
(±)−３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
【化５８】
2005538959.tif 000060
５−(２−メトキシカルボニル−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−エチル)−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを０℃まで冷却した。水酸化リチウム・モノ水和物（４９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を０℃で６時間撹拌し、次いでこのものを更に１６時間、冷蔵庫中に置いた。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解した。該水溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸を用いて約１にまで調節した。その結果沈降した白色固体をろ過によって集めた。該固体を真空下で乾燥して、標題化合物（１０８ｍｇ、８０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.94 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 , 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.86 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H)。ＩＲ（ＫＢｒ, ｃｍ-1）3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 1505, 1474, 1446, 753。マススペクトル：４６３（ＭＨ）+。
【０２１２】
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸
【化５９】
2005538959.tif 000061
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル（７７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。水酸化リチウムモノ水和物（１１５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでこのものを−１５℃の冷蔵庫中に１６時間置いた。該反応混合物を氷浴を用いて冷却しながら、該ｐＨを１Ｎ塩酸（３．８ｍＬ）を加えることによって約７にまで増加させた。有機溶媒を真空下で除去した。得られた水溶液をより多くの１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加えた後に、酢酸エチルを用いて抽出した。該抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、白色固体の標題化合物（６８４ｍｇ、９０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 0.70-0.64 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。マススペクトル：６２７（ＭＨ）+。
【０２１３】
同様に製造した：
(±)−２−{[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イル]−プロピオン酸
【化６０】
2005538959.tif 000062
マススペクトル. 612.25 (MH)+。
【０２１４】
(±)−２−{[４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸
【化６１】
2005538959.tif 000063
マススペクトル. 613.26 (MH)+。
【０２１５】
(±)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸
【化６２】
2005538959.tif 000064
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (br s, 3H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.79-0.76 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。マススペクトル：６２７．３０（ＭＨ）+。
【０２１６】
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６３】
2005538959.tif 000065
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸（５５４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、４−ピペリジノピペリジン（１６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（４６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、そのものを濃縮して約２ｍＬとし、そしてこのものについてフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（溶出液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９４：５：１）を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（５５９ｍｇ、８７％）を得た。1H-NMR (CD3CN, 300 MHz) δ 8.37 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 8H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.74-1.40 (m, 13H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。マススペクトル：７７８（ＭＨ）+。
【０２１７】
同様に製造した：
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６４】
2005538959.tif 000066
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.42 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.69 (s, 0.4 H), 6.68 (s, 0.6 H), 5.88 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.4 H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.49 (s, 0.4 H), 4.46 (s, 0.6 H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 6 H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.43-2.07 (m, 8 H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．４７分、７６２．３７（ＭＨ）+。
【０２１８】
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６５】
2005538959.tif 000067
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 0.55 H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 0.45 H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 0.55 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 0.45 H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.01 (d, J = 7.9 Hz, 0.45 H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 0.55 h), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 6H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 8H), 1.76 9br s, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．３５分、７６３．３５（ＭＨ）+。
【０２１９】
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６６】
2005538959.tif 000068
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.17 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.4H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.54 (s, 0.4 H), 7.53 (s, 0.6H), 7.48 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 1.2H), 4.24 (s, 0.8H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 3H), 2.55-2.37 (m, 6H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 4H), 0.83-0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。マススペクトル：７７６．４４（ＭＨ）+。
【０２２０】
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６７】
2005538959.tif 000069
シリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、塩化メチレン：メタノール／トリエチルアミン（９０：１０：０．５）を使用）によって精製した。1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 6.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 1.2 H), 4.25 (s, 0.8 H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 8H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 4H), 1.06-1.01 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。マススペクトル：７７７．４０（ＭＨ）+。
【０２２１】
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６８】
2005538959.tif 000070
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 8H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 4H), 2.17-2.13 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.83-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。マススペクトル：７３６．４０（ＭＨ）+。
【０２２２】
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化６９】
2005538959.tif 000071
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。マススペクトル：７３７．３７（ＭＨ）+。
【０２２３】
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化７０】
2005538959.tif 000072
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 14.3, 7.3 hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 5H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 -0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。マススペクトル：７３７．４０（ＭＨ）+。
【０２２４】
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド
【化７１】
2005538959.tif 000073
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 3H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。マススペクトル：７３８．３２（ＭＨ）+。
【０２２５】
実施例２
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７２】
2005538959.tif 000074
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミド（５６８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．１１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、８０℃で４．５時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、そして該残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９４：５：１）を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（２８０ｍｇ、６３％収率）を得た。このものは、９８．２％ｅｅであり、これは、ＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤカラムを使用；溶出液として、２０％Ｂ（Ａ＝エタノール、Ｂ＝０．０５％ジエチルアミンのヘキサン溶液）を使用）（保持時間：標題化合物の場合には、９．５１分であり、Ｓ−エナンチオマーの場合には、１５．９分である）によって測定した。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.04 (s, 0.75H), 8.03 (s, 0.25H), 7.67 (s, 0.75H), 7.65 (s, 0.25H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 1.5H), 4.26 (s, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.9 Hz, 1.5H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 1.5H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 0.75H), 2.03-2.02 (m, 1.5H), 1.87-1.75 (m, 3.75H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 0.75H), -0.16〜-0.24 (m, 0.75H)。マススペクトル：６１３（ＭＨ）+。
【０２２６】
同様に製造した：
実施例３
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７３】
2005538959.tif 000075
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.99 (s, 0.6 H), 10.96 (s, 0.4 H), 10.85 (s, 1H), 7.41 (s, 0.4H), 7.36 (s, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H), 7.02-6.96 (m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 4.86 (q, J = 8.0 Hz, 0.6 H), 4.80 (q, J = 7.5 Hz, 0.4 H), 4.45 (br s, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 3.04-2.92 (m, 2.4 H), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.47-1.24 (m, 10H), 0.75-0.71 (m, 1H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．９０分、５９８．４２（ＭＨ）+。
【０２２７】
実施例４
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７４】
2005538959.tif 000076
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.70 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0.6H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 0.4 H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, 10H), 0.90-0.84 (m, 1H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．７３分、５９９．３２（ＭＨ）+。
【０２２８】
実施例５
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７５】
2005538959.tif 000077
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インドール−５−イルメチル]−エチル}−アミド（５２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物を、８０℃で４時間加熱した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（７０％収率）を得た。1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.29 (s, 1.40 H), 4.24 (s, 0.60H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1.6H), 2.95 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 0.4 H), 2.85-2.72 (m, 3H), 2.56-2.37 (m, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 7H), 1.76-1.51 (m, 8H), 1.45-1.40 (m, 3H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．９１分、６１２．４４（ＭＨ）+。
【０２２９】
実施例６
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７６】
2005538959.tif 000078
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を使用）による精製により、白色固体の標題化合物（９０％収率）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.04 (s, 0.7 H), 8.02 (s, 0.3 H), 7.67 (s, 0.7 H), 7.65 (s, 0.3H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.7 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.3 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 0.7 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 0.3 H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 0.3 H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 0.7 H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57 (br s, 2H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.07-2.05 (m 1H), 1.90-1.31 (m, 16 H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．８５分、６１３．４４（ＭＨ）+。該(Ｒ)−エナンチオマー（この別個の製造は上記する（実施例１））は、以下の条件を使用することによって、該ラセミ体のキラル分離によって得た。キラルセルＯＤプレパカラム、５０×５００ｍｍ、２０μｍ；Ａ＝ＥｔＯＨ、Ｂ＝０．０５％ジエチルアミン／ヘキサン；２０％Ｂ＠６５ｍＬ／分を４５分間；保持時間：Ｒエナンチオマーの場合には２０．５分およびＳエナンチオマーの場合には３２．８分。
【０２３０】
実施例７
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７７】
2005538959.tif 000079
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．０５分、５７２．３１（ＭＨ）+。
【０２３１】
実施例８
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７８】
2005538959.tif 000080
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．３５分、５７３．２６（ＭＨ）+。
【０２３２】
実施例９
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(４−イソブチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化７９】
2005538959.tif 000081
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．８６分、５７３．２８（ＭＨ）+。
【０２３３】
実施例１０
(±)−４−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化８０】
2005538959.tif 000082
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．１８分、５７４．２３（ＭＨ）+。
【０２３４】
実施例１１
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化８１】
2005538959.tif 000083
３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。全ての溶媒を高真空を用いて除去した。該残渣についてフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を使用）を行なって、白色固体の標題化合物（６７ｍｇ、５６%収率）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (br t, J = 15.6 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H)。マススペクトル：５８８（ＭＨ）+。
【０２３５】
４−ブロモ−２,６−ジメチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド
【化８２】
2005538959.tif 000084
４−ブロモ−２,６−ジメチルアニリン（２０．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、モーターおよび乳棒を用いて粉砕して粉末とし、次いでこのものを２４％塩酸（４１ｍＬ）中に懸濁した。該撹拌した混合物を−２０℃まで冷却し、そしてこのものを水（１６ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（７．２４ｇ、１．０５当量）を用いて４０分間かけて滴下して処理し、その間温度は−５℃以下を保った。−５℃〜−２０℃の間で更に３０分後に、該混合物を酢酸ナトリウムの固体を用いてｐＨを約５まで緩衝化した。この混合物（約−１０℃に保つ）を数回に分けて、ｔ−ブチルチオール（１１．３ｍＬ、１当量）のエタノール（１００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で約１０分間かけて加えた。添加後に、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで砕いた氷（約１５０ｍＬ）を加えた。該混合物を冷蔵庫中で終夜保存した。得られた明褐色固体をろ過によって集め、水洗し、そして高真空下で数時間乾燥した（２６．９０ｇ、８９％）。該化合物は固体として安定であるようであるが、エタノールからの再結晶化を試みた際、有意な分解を受けた。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.58 (9H, s), 1.99 (6H, s), 7.21 (2H, s)。マススペクトル：３０３．０５（ＭＨ）+。
【０２３６】
５−ブロモ−７−メチルインダゾール
【化８３】
2005538959.tif 000085
フレーム乾燥した丸底フラスコ中に、４−ブロモ−２,６−ジメチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド（１２．５０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（４６．５６ｇ、１０当量）を混合した。撹拌バーを加え、そして該混合物を窒素下に置いた。このものに、乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）を加えた。該混合物をｒｔで終夜激しく撹拌した。次いで、該反応混合物を、砕いた氷（４００ｍＬ）および１０％塩酸（２００ｍＬ）の混合物中に注意深くそそいだ。得られた懸濁液を４℃で終夜放置し、そして該固体をろ過によって集めて、水洗した。該粗固体を５：１の塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして該溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして蒸発して、オフホワイト色固体の生成物（７．６０ｇ、８７％）を得た。1H-NMR (CDCl3/CD3OD, 500 MHz) δ 2.51 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.94 (1H, s)。マススペクトル：２１１．０３（ＭＨ）+。
【０２３７】
７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化８４】
2005538959.tif 000086
５−ブロモ−７−メチルインダゾール（６．１０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２７ｇ、１．１当量）を、マグネチック撹拌バーを含有するフレーム乾燥した丸底フラスコ中で秤量した。窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、その間にそのものは均一となった。該撹拌混合物を−７０℃まで冷却し、そしてｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１．４Ｍ、４５ｍＬ、２．２当量）溶液を数分間かけて加えた。−７０℃で１時間後に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を数分間かけて加えた。該混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。次いで、そのものを０℃まで冷却し、そして１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）を用いて注意深く処理した。数分後に、炭酸水素ナトリウムの固体を加えて、該混合物をｐＨ９〜１０にまで塩基性とした。相分離し、そして該水相を酢酸エチルを用いて２回洗浄した。該有機層を合わせて、０．８Ｍ硫酸水素ナトリウム（３×１２５ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を合わせて酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでｐＨを水酸化ナトリウムの固体を用いて約１０にまで調節した。得られた懸濁液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、ブラインを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムを使用）、そして蒸発して明黄褐色固体の生成物（３．０１ｇ、６５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.63 (3H, s), 7.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.03 (1H, s)。マススペクトル：１６１．０６（ＭＨ）+。
【０２３８】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アクリル酸メチルエステル
【化８５】
2005538959.tif 000087
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．５１ｇ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の撹拌溶液を、室温でテトラメチルグアニジン（１．９１ｍＬ、１．１当量）を用いて処理した。１０分後に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７−メチルインダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２．２２ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質の消失を、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって追跡した。室温で５日後に、該溶媒を蒸発させ、そして該残渣を酢酸エチル中に溶解した。該溶液を２％リン酸およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムを使用）、そして蒸発した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（  １）１：１および２）２：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、無色の発泡体の生成物（４．９３ｇ、９７％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.43 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.28 (5H, brs), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：３６６．１６（ＭＨ）+。
【０２３９】
(±)−２−アミノ−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化８６】
2005538959.tif 000088
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アクリル酸メチルエステル（４．９３ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）溶液を、そのものに３０分間窒素をバブルすることによって脱気し、次いで１０％パラジウム−木炭（０．６ｇ）を注意深く加えた。該混合物を、パール振とう装置中、４０ｐｓｉで終夜水素添加した。該触媒をセライトのパッドを通してろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、無色発泡体の生成物（３．６２ｇ、定量）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 2.45 (3H, s), 2.99 (1H, Abq), 3.22 (1H, Abq), 3.74 (3H, s), 3.89 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.73 (1H, s)。マススペクトル：２３４．１１（ＭＨ）+。
【０２４０】
実施例１２
(±)−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化８７】
2005538959.tif 000089
(±)−２−アミノ−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１６２．９ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）撹拌溶液を、室温でカルボニルジイミダゾール（１１３．２ｍｇ、１当量）を用いて処理した。室温で１．５時間後に、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１６１．５ｍｇ、１当量）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。白色沈降物が生成し、このものは目的物であることが分かった。該溶媒を蒸発し、そして該残渣を塩化メチレンを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過によって集め、塩化メチレンを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、白色固体（２４１．５ｍｇ、７１％）を得た。いくらかの生成物が母液中に残った。1H-NMR (DMF-d7, 500 MHz) δ 1.75 (4H, m),  2.78 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.72 (1H, m), 7.11 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (1H, s), 9.34 (1H, s)。マススペクトル：４９１．１３（ＭＨ）+。
【０２４１】
同様に製造した：
実施例１３
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−[２',３'−ジヒドロ−２'−オキソズピロ−(ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリン)カルボニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
【化８８】
2005538959.tif 000090
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.08 ( 4H, m), 3.6 ( 3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.30-4.32 (1H, m), 6.78-6.88 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.10 (IH, m), 7.13 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, s), 9.12 (1H, s)。マススペクトル：４７７．１１（ＭＨ）+。
【０２４２】
実施例１４
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−(１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３,１−ジヒドロ−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン−カルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
【化８９】
2005538959.tif 000091
マススペクトル：４７８．１５（ＭＨ）+。
【０２４３】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−(ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリンカルボニルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化９０】
2005538959.tif 000092
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.56 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.54 (1H, d), 2.60-2.64 (1H, d), 2.98-3.06 (4H, m), 3.60 (3H, s) 3.80 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.86 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.14 (1H, s), 13.05 (1H, s)。マススペクトル：４７６．１７（ＭＨ）+。
【０２４４】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−[２'−フェニル−１',３',８'−トリアザ−スピロ(４',５')デオ(deo)−１−エン−８−カルボニルアミノ]−プロピオン酸メチルエステル
【化９１】
2005538959.tif 000093
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.46 (3H, s（ＤＭＳＯと重なり）), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.65 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.04 (2H, m)。マススペクトル：４８９．１５（ＭＨ）+。
【０２４５】
実施例１５
(±)−３−[７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
【化９２】
2005538959.tif 000094
１：１のテトラヒドロフラン／メタノール（２０ｍＬ）中の(±)−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（２４０．０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で水酸化リチウム（１４０．５ｍｇ、７当量）の水（１０ｍＬ）溶液を用いて処理した。１分以内に、該混合物は均一となり、そしてそのものを４℃で終夜放置した。該溶媒を約３０℃で蒸発させ、そしてｐＨを１Ｎ塩酸を用いて約１にまで調節した。得られた白色懸濁液を４℃で数時間保存し、そして該生成物をろ過によって集め、少量の水を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した（１６９．０ｍｇ、７３％）。塩化ナトリウムの固体を該ろ液に加えて、より多くの生成物を沈降させた（５．２ｍｇ、総収率７５％）。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.2-1.7 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.5-3.2 (4H, m), 3.35 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.18 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.00 (1H, s)。マススペクトル：４７７．１３（ＭＨ）+。
【０２４６】
同様に製造した：
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−[２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−(ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリンカルボニルアミノ]−プロピオン酸
【化９３】
2005538959.tif 000095
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.78-3.91 (3H, m), 3.88 (2H, m) 4.28 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.75-6.85 ( 3H, m), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, m) 7.18 (1H, s), 7.96 (1H, s), 13.02 (1H, m)。マススペクトル：４６３．０９（ＭＨ）+。
【０２４７】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−(１,２−ジヒドロ−２−オキシスピロ−４Ｈ−３,１−ジヒドロ−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン−カルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
【化９４】
2005538959.tif 000096
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.63-1.98 (4H, m), 2.46 (3H, s, 7-MeはＤＭＳＯと重なった), 2.98-3.32 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.28 (1H, m), 6.78 (1H, d ), 6.87 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.96 (1H, s), 10.22 (1H, s) 12.42 (1H, br.) 13.02 (1H, m)。マススペクトル：４６４．０７（ＭＨ）+。
【０２４８】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−(ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン−カルボニルアミノ}−プロピオン酸
【化９５】
2005538959.tif 000097
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.54 (1H, d), 2.60-2.63 (1H, d), 2.88-3.00 (3H, m), 3.09-3.11 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.27 (1H, m), 6.69-6.70 (1H, d), 6.86-6.87 (1H, d), 6.93-6.94 (1H, m), 6.99-7.00 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.95 (1H, s), 10.13 (1H, s), 12.50 (1H, m), 13.03 (1H, m)。マススペクトル：４６２（ＭＨ）+。
【０２４９】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{２'−フェニル−１',３',８'-トリアザ−スピロ(４',５')デオ−１−エン−８−カルボニルアミノ}−プロピオン酸
【化９６】
2005538959.tif 000098
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.36 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.46 (3H, sはＤＭＳＯと重なった), 2.98-3.03 (2H.m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.21 (1H, m), 6.69 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.99 (3H, m), 11.55 (1H, m), 13.00 (1H, m)。マススペクトル：４７５．０８（ＭＨ）+。
【０２５０】
実施例１６
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−[７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化９７】
2005538959.tif 000099
(±)−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸（６５．７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の２：１のジメチルホルムアミド／塩化メチレン（１．５ｍＬ）の撹拌溶液を０℃で、４−(１−ピペリジル)−ピペリジン（４６．５ｍｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｍＬ、２当量）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（７５．５ｍｇ、１．０５当量）を用いて処理した。該氷浴を融解し、そして該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を高真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１８：１の塩化メチレン／メタノールを用いて溶出）によって精製して、淡黄色固体の生成物（８０．４ｍｇ、９３％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ -0.28 (1H, m), 0.75 (1H, m), 1.2-2.0 (12H, m), 2.08 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, いくつかのm), 6.81 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.16 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.03 (1H, s)。マススペクトル：６２７．２９（ＭＨ）+。
【０２５１】
同様に製造した：
実施例１７
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド
【化９８】
2005538959.tif 000100
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 0.87 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.28 (1H, Abq), 4.43 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.51 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.48 (1H, s), 8.01 (1H, s)。マススペクトル：５４４．２４（ＭＨ）+。
【０２５２】
実施例１８
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−アミド
【化９９】
2005538959.tif 000101
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.12 (2H, d), 1.64 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.74 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.20 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.25 (1H, Abq), 4.43 (1H, m), 4.97 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.0-7.4 (3H, m), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s)。マススペクトル：５０４．１５（ＭＨ）+。
【０２５３】
実施例１９
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１００】
2005538959.tif 000102
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.30 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.19 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.09 (2H, d), 3.10-3.45 (3H, m), 3.66 (1H, m), 4.19 (2H, d), 4.20 (2H, s), 4.43 (1H, m), 4.98 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.11 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.47 (1H, s), 8.02 (1H, s)。マススペクトル：５５９．２３（ＭＨ）+。
【０２５４】
実施例２０
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−アミド
【化１０１】
2005538959.tif 000103
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.40-1.90 (5H, m), 2.02 (3H, brs), 2.57 (3H, s), 2.86 (1H, m), 2.89 (2H, q), 3.09 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.56 (1H, m), 4.17 (2H, d), 4.27 (2H, s), 4.40 (1H, m), 4.69 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, m), 8.01 (1H, s)。マススペクトル：５３０．１９（ＭＨ）+。
【０２５５】
実施例２１
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド
【化１０２】
2005538959.tif 000104
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.38 (1H, t), 1.68 (2H, m), 1.81 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.95 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.22 (1H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.31 (2H, s), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.80 (1H, d), 6.89 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.14 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.10 (2H, d), 8.16 (1H, m)。マススペクトル：６２２．２６（ＭＨ）+。
【０２５６】
実施例２２
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド
【化１０３】
2005538959.tif 000105
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.27 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.77 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.30 (2H, s), 4.42 (1H, m), 5.01 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.70 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.10 3H, m), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, 7)。マススペクトル：６２２．２５（ＭＨ）+。
【０２５７】
実施例２３
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリン]−１−カルボキサミド
【化１０４】
2005538959.tif 000106
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.2-1.73 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.24 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 6.80 (1H,m), 6.86 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.12 ( 1H, m), 7.21 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.98 (1H, m), 9.23 (1H, m)。マススペクトル：６１３．２５（ＭＨ）+。
【０２５８】
実施例２４
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(１−ピペリジニル)−２−オキソエチル]−２',３'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キナゾリン]−１−カルボキサミド
【化１０５】
2005538959.tif 000107
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 0.87 (1H, m), 1.28-1.47 (5H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.02-3.38 (8H, m), 3.92 (2H, m), 5.02 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.32 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：５３０．１７（ＭＨ）+。
【０２５９】
実施例２５
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１−カルボキサミド
【化１０６】
2005538959.tif 000108
1H-(DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.88 (14H, m), 2.64 (3H, s), 2.78 (12H, m), 4.0 (2H, m), 4.4 (1H, m),4.85 (1H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.97 (1H, m)。マススペクトル：６１４．７３（ＭＨ）+。
【０２６０】
実施例２６
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−(１−ピペリジニル)−２−オキソエチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１−カルボキサミド
【化１０７】
2005538959.tif 000109
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.15-1.91 (10H, m), 2.47 (3H, s), 2.95-3.05 (6H, m) 3.40 (4H, m)  3.95 (2H, d), 4.81 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：５３１．２３（ＭＨ）+。
【０２６１】
実施例２７
(±)−[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１−カルボキサミド
【化１０８】
2005538959.tif 000110
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.68-1.88 (4H, m), 2.47 (3H, m), 2.79 (6H, s), 2.89-3.04 (4H, m), 3.96 (2H, d), 4.75 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.97 (1H, m), 8.32 (1H, s)。マススペクトル：４９１．１４（ＭＨ）+。
【０２６２】
実施例２８
(±)−[１−(２−アダマンチル−カルバモイル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１−カルボキサミド
【化１０９】
2005538959.tif 000111
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.40-1.95 (15H, m), 2.46 (3H, m), 2.89-3.07 (4H, m), 3.81 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.48 (1H, m), 6.74 (2H, m), 6.86 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：５９７．２７（ＭＨ）+。
【０２６３】
実施例２９
(±)−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド
【化１１０】
2005538959.tif 000112
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．５６分，６０９．１４（ＭＨ）+。
【０２６４】
実施例３０
(±)−１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン−１−カルボン酸{２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−１−[(ピリジン−４−イルメチル)−カルバモイル]−エチル}−アミド
【化１１１】
2005538959.tif 000113
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．４９分，５５３．１２（ＭＨ）+。
【０２６５】
実施例３１
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド
【化１１２】
2005538959.tif 000114
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.20-2.00 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.38-3.03 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.34 (1H, m), 4.76-4.87 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.82-7.64 (3H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.36 (3h, m), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：６１２．３２（ＭＨ）+。
【０２６６】
実施例３２
(±)−１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１−ピペリジニル]−２−オキソエチル]−３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド
【化１１３】
2005538959.tif 000115
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.10-1.68 (10H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.94 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：５２９．２５（ＭＨ）+。
【０２６７】
実施例３３
(±)−[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−１−３',４'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'−(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド
【化１１４】
2005538959.tif 000116
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.43 (2H, m), 1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90 (5H, m), 3.84 (2H, m), 4.73 1H, m), 6.69 (1H, d), 2.69 (1H, d), 6.94 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.96 (1H, s)。マススペクトル：４８９．２（ＭＨ）+。
【０２６８】
実施例３４
(±)−４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４,５]デカ−１−エン−８−カルボン酸{１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１,４]ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル}−アミド
【化１１５】
2005538959.tif 000117
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.34-2.00 (14H, m), 2.48 (3H, s(ＤＭＳＯと重なり)), 2.70-3.30 (12H, m), 3.90 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.98 (3H, m)。マススペクトル：６２５．２９（ＭＨ）+。
【０２６９】
実施例３５
(±)−４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４,５]デカ−１−エン−８−カルボン酸{１−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[１−ピペリジニル]−２−オキソ−エチル}−アミド
【化１１６】
2005538959.tif 000118
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.10-1.62 (6H, m), 1.73 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.00 (6H, m), 3.39 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.82 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.98 (2H, m)。マススペクトル：５４３．２６（ＭＨ）+。
【０２７０】
実施例３６
(±)−４−オキソ−２−フェニル−１,３,８−トリアザ−スピロ[４,５]デカ−１−エン−８−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]アミド
【化１１７】
2005538959.tif 000119
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.28-1.61 (4H, m), 2.78 (4H, m), 2.90 (6H, m), 3.94 (2H, m), 4.74 (1H, m), 6.77 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (4H, s), 7.42 (1H, s), 7.52 (2H, m), 7.98 (2H, m)。マススペクトル：５０２．２１（ＭＨ）+。
【０２７１】
実施例３７
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−アミド
【化１１８】
2005538959.tif 000120
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．５１分，６７４（ＭＨ）-。
【０２７２】
実施例３８
４−(３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１１９】
2005538959.tif 000121
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．７４分，６６５（ＭＨ）+。
【０２７３】
実施例３９
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル]−アミド
【化１２０】
2005538959.tif 000122
メタノール（５０ｍＬ）中の４−(３−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、１０％パラジウム−木炭（５０ｍｇ）を加えた。該混合物をパール装置中、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で３時間振り混ぜた。該混合物をセライトを通してろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮して、目的物（９１％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．２２分，５３１（ＭＨ）+。
【０２７４】
実施例４０ａ
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−[４−(２−メチル−ブチル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−アミド
【化１２１】
2005538959.tif 000123
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル]−アミド（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）の撹拌溶液を、２−メチル−ブチルアルデヒド（０．０３ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で１時間後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を終夜撹拌した。該溶液をＳＣＸカートリッジを通してろ過した。該カートリッジを最初にメタノールを用いて溶出し、次いで１Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。該溶媒を真空下で除去して、目的物（５０％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．３１分，６０１（ＭＨ）+。
【０２７５】
実施例４０ｂ〜４０ｋの製造に関する一般的な実験方法
適当なアルデヒド（０．０４ｍｍｏｌ）を、実施例３９のピペラジン（０．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に加え、そして得られた溶液を室温で１時間振り混ぜた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして該溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、該溶液をＳＣＸカートリッジを用いてろ過し、そして該カートリッジをＭｅＯＨおよびアンモニア／ＭｅＯＨ溶液を用いて洗浄した。該アンモニア／ＭｅＯＨ溶液を真空下で濃縮し、そして該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、表１に例示する生成物を得た。以下の表中、用語「Example No.」は「実施例番号」と、「Structure」は「構造」と、「HPLC Retention time」は「HPLC保持時間」と、「min」は「分」と、「Mass spec」は「マススペクトル」、および「chiral」は「キラル」を意味する。
表１．実施例４０ｂ〜４０ｋ
【表１】
2005538959.tif 000124
【表２】
2005538959.tif 000125
【表３】
2005538959.tif 000126
【０２７６】
実施例４１ａ
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸シクロヘキシルエステル
【化１２２】
2005538959.tif 000127
(±)−２−アミノ−３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の撹拌溶液に、シクロヘキサノール（１３．３μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５０〜５５℃で４時間撹拌した。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣をシリカゲルプレパラティブＨＰＬＣ（９：１のクロロホルム／メタノールを使用）によって精製して、白色固体の目的物（９．４ｍｇ、４０％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.32-1.87 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.46 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.08-7.18 ( 2H, m), 7.35 ( 1H, s), 7.47 (1H, s), 8.01-8.02 (1H, m)。マススペクトル：５５９．２２（ＭＨ）+。
【０２７７】
同様に製造した：
実施例４１ｂ
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−ベンジル−ピペリジン−４−イルエステル
【化１２３】
2005538959.tif 000128
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．７６分，６５０．３０（ＭＨ）+。
【０２７８】
実施例４１ｃ
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
【化１２４】
2005538959.tif 000129
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．５９分，５７４．２７（ＭＨ）+。
【０２７９】
実施例４１ｄ
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸４−フェニル−シクロヘキシルエステル
【化１２５】
2005538959.tif 000130
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．６９分，６３５．２９（ＭＨ）+。
【０２８０】
実施例４１ｅ
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(Ｒ)−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル
【化１２６】
2005538959.tif 000131
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．６６分，５８２．２２（ＭＨ）+。
【０２８１】
実施例４１ｆ
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸(Ｓ)−１−ピリジン−４−イル−エチルエステル
【化１２７】
2005538959.tif 000132
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．６５分，５８２．２３（ＭＨ）+。
【０２８２】
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド
【化１２８】
2005538959.tif 000133
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルアニリン（４．０ｇ、１８．３ｍｍｏ）を、２４％塩酸（５ｍＬ）中に懸濁した。該撹拌混合物を−２０℃まで冷却し、そして水（２ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１．３２ｇ、１．０５当量）を用いて１０分間かけて滴下して処理し、その間温度は−５℃以下に保った。−５℃〜−２０℃で更に３０分後に、該混合物を酢酸ナトリウム固体を用いてｐＨを約５にまで緩衝化した。この混合物（約−１０℃に保つ）を数回に分けて、ｔ−ブチルチオール（２．０６ｍＬ、１当量）のエタノール（１８．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で約１０分間かけて加えた。添加後に、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで砕いた氷（約５０ｍＬ）を加えた。該混合物を冷蔵庫中で終夜保存した。得られた明褐色固体をろ過によって集め、水洗し、そして高真空下で数時間乾燥した（４．６０ｇ、７８％）。マススペクトル：３２３．０３（ＭＨ）+。
【０２８３】
５−ブロモ−７−クロロインダゾール
【化１２９】
2005538959.tif 000134
フレーム乾燥した丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド（４．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（１６．１ｇ、１０当量）を混合した。撹拌バーを加え、そして該混合物を窒素下に置いた。このものに、乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１０分間激しく撹拌した。次いで、該反応混合物を、砕いた氷（１５０ｍＬ）および１０％塩酸（７４ｍＬ）の混合物中に注意深くそそいだ。得られた懸濁液を４℃で終夜放置し、そして該固体をろ過によって集めて、水洗した。該固体を集め、そして真空乾燥して、ベージュ色固体（２．８６ｇ、８６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.52 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 (d, J = 1.5, 1H), 8.08 (s, 1H)。マススペクトル：２３０．９０（ＭＨ）+。
【０２８４】
７−クロロインダゾール−５−カルボキシアルデヒド
【化１３０】
2005538959.tif 000135
５−ブロモ−７−クロロインダゾール（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２２１ｍｇ、１．１当量）を、マグネチック撹拌バーを含有するフレーム乾燥した丸底フラスコ中で秤量した。窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、その後に、そのものは均一となった。該撹拌混合物を−７８℃まで冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、１０．５ｍＬ、２．０当量）を数分間かけて加えた。−７８℃で３０分後に、該反応液を−５０℃まで徐々に昇温させ、そのままで１５分間保ち、そして−７８℃まで再冷却した。ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）をゆっくりと加え、そして該混合物を−５０℃まで昇温させた。該溶液をジエチルエーテルおよび水を含有する分液ろうとに直ぐに移した。該水層を１Ｍ硫酸水素カリウムを添加することによって酸性とし、そして炭酸水素ナトリウムを添加することによって中和した。該水相をジエチルエーテル（３×）を用いて抽出し、そのものを水、次いでブラインを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムを使用）、そして濃縮してほとんど純粋な物質（１．７ｇ、１００％）を得た。分析的に純粋な試料は、再結晶（熱メタノールから）によって得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)。マススペクトル：１８１．０９（ＭＨ）+。
【０２８５】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アクリル酸メチルエステル
【化１３１】
2005538959.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３７５ｍｇ、１．２当量）の塩化メチレン（２０ｍＬ）の撹拌懸濁液を−２０℃まで冷却し、そしてＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．１１ｇ、１．２当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を用いて処理した。１０分後に、塩化メチレン（５ｍＬ）中の７−クロロインダゾール−５−カルボキシアルデヒド（０．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を徐々に室温まで昇温し、そして３日間撹拌した。該反応液を水およびジエチルエーテルを含有する分液ろうと中にそそいだ。該水相をジエチルエーテル（３×）を用いて抽出し、そのものをブラインを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムを使用）、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製により、生成物（０．４０ｇ、３７％）および出発物質（０．２０ｇ、４０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.64 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.44 (bs, 1H), 7.30 (bs, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。マススペクトル：３８６．１６（ＭＨ）+。
【０２８６】
(±)−２−アミノ−３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１３２】
2005538959.tif 000137
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を用いて処理し、窒素を用いてフラッシュし、そして１０％パラジウム−木炭（３００ｍｇ）を用いて処理した。該フラスコを水素を用いてフラッシュし、そして水素雰囲気下で撹拌した。４日後に、全ての出発物質は消費された。該反応液を窒素を用いてフラッシュし、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製により、７８ｍｇ（４０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.31 (bs, 3H), 2.95 (dd, J = 13.7, 7.9, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 5.2, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 7.9, 5.2, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)。マススペクトル：２５４．０６（ＭＨ）+。
【０２８７】
実施例４２
(±)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１３３】
2005538959.tif 000138
(±)−２−アミノ−３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の撹拌溶液を０℃で、カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ、１当量）を用いて処理した。該反応液を５分間撹拌し、室温まで昇温し、１０分間撹拌し、そして３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（７８ｍｇ、１．１当量）を用いて処理した。該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー精製によって、白色粉末（１４８ｍｇ、９４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.46 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.7, 10.7, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.04 (d, J = 13.4, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.9, 1H), 6.87 (dd, J = 7.3, 7.3, 1H), 6.90 (d, J = 8.2, 1H), 7.08 (d, J = 7.6, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 13.48 (s, 1H)。マススペクトル：５１１．１８（ＭＨ）+。
【０２８８】
実施例４３
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１３４】
2005538959.tif 000139
１：１のテトラヒドロフラン／メタノール（１ｍＬ）中の(±)−３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で、水酸化リチウム（３．０ｍｇ、２．５当量）の水（０．２５ｍＬ）溶液を用いて処理し、そして得られた溶液を１．５時間撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６０μＬ、２．０当量）を用いて処理し、そして濃縮して粗酸を得て、このものを精製することなく直ぐに使用した。該粗酸をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中に溶解し、そして塩化メチレン（０．１５ｍＬ）、４−ピペリジル−ピペリジン（１０．１ｍｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、２当量）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１６．５ｍｇ、１．１当量）を用いて連続して処理した。該溶液を３０分間撹拌し、そして濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４．７ｍｇ（７７％、２工程）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.30-1.60 (m, 8H), 1.65-1.88 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 7H), 2.80-3.20 (m, 5H), 3.94 (d, J = 13.4, 13.1, 1H), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 13.1, 12.8, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.91 (dd, J = 30.2, 22.3, 1H), 6.70 (d, J = 7.6, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.01 (dd, J, 7.9, 7.6, 1H), 7.13 (s, 0.4H), 7.15 (dd, J = 7.9, 7.6, 1H), 7.24 (s, 0.6H), 7.33 (s, 0.4H), 7.43 (s, 0.6H), 7.49 (bs, 1H), 7.91 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H), 11.25 (bd, J=50.7, 1H)。マススペクトル：６４７．３７（ＭＨ）+。
【０２８９】
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−フェニルアミン
【化１３５】
2005538959.tif 000140
２−エチル−６−メチル−フェニルアミン（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を濃塩酸（３０ｍＬ）および水（２２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。このものに、臭素（５．１ｍＬ、１当量）を滴下した。白色沈降物が直ぐに生成した。該沈降物をろ過し、そしてジエチルエーテルを用いて洗浄した。該沈降物を水中に懸濁し、そしてこのものを炭酸カリウム水溶液を用いて中和した。生成した油状物をジエチルエーテル中に抽出した。該エーテル溶液を炭酸カリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して紫色油状物（７．０ｇ、３３％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２１４．０１（ＭＨ）+。
【０２９０】
４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド
【化１３６】
2005538959.tif 000141
４−ブロモ−２−エチル−６−メチルアニリン（７．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）を、７．８Ｍ塩酸（３０ｍＬ）中に懸濁した。該撹拌混合物を−２０℃まで冷却し、そしてこのものを硝酸ナトリウム（２．２７ｇ、１．０５当量）の水（５ｍＬ）を用いて１０分間かけて滴下して処理し、その間温度は−５℃以下に保った。−５℃〜−２０℃で更に３０分後に、該混合物を酢酸ナトリウムの固体を用いてｐＨを約５にまで緩衝化した。この混合物（これは、約−１０℃に保つ）を数回に分けて、ｔ−ブチルチオール（３．７ｍＬ、１当量）のエタノール（５０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で約１０分間かけて加えた。添加後に、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで砕いた氷（約５０ｍＬ）を加えた。該混合物を冷蔵庫中で２時間保存した。得られた明褐色固体をろ過によって集め、水洗し、そして高真空下で数時間乾燥した（９．４７ｇ、９２％）。マススペクトル：３１５．０５（ＭＨ）+。
【０２９１】
５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インダゾール
【化１３７】
2005538959.tif 000142
ｔ−ブトキシカリウム（３３．６ｇ、１０当量）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、４−ブロモ−２−エチル−６−メチルフェニルジアゾ−ｔ−ブチルスルフィド（９．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。該混合物を１時間激しく撹拌した。次いで、該反応混合物を砕いた氷（５００ｍＬ）、濃塩酸（２５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中に注意深くそそいだ。得られた沈降物をろ過し、水洗し、メタノール中に溶解し、そして濃縮して黄褐色固体（５．７ｇ、８５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.39 (t, J = 7.6, 3H), 2.92 (q, J = 7.6, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)。マススペクトル：２２５．００（ＭＨ）+。
【０２９２】
７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド
【化１３８】
2005538959.tif 000143
５−ブロモ−７−エチル−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（２２６ｍｇ、１．１当量）を、マグネチック撹拌バーを含有するフレーム乾燥した丸底フラスコ中で秤量した。窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌した。該撹拌混合物を−７８℃まで冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン（１．７Ｍ、１０．５ｍＬ、２．０当量）溶液を数分間かけて加えた。−７８℃で１５分後に、該反応液を−５０℃まで徐々に昇温させ、そして−７８℃まで再冷却した。ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）をゆっくりと加え、そして該混合物を−５０℃まで昇温した。該溶液を、水（３００ｍＬ）および１Ｍ硫酸水素カリウム（２５ｍＬ）の撹拌溶液にすぐに移した。得られた懸濁液をジエチルエーテルを用いて抽出し、水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー精製により、白色固体（１６０ｍｇ、１０％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.38 (t, J = 7.6, 3H), 2.98 (q, J = 7.6, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.96 (s, 1H)。マススペクトル：１７５．０８（ＭＨ）+。
【０２９３】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アクリル酸メチルエステル
【化１３９】
2005538959.tif 000144
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（０．６１ｇ、２．０当量）および７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でテトラメチルグアニジン（０．２２ｍＬ、１．９当量）を加えた。該反応液を室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。該反応液を濃縮し、ジエチルエーテル中に溶解し、水、次いでブラインを用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウムを使用）、そして濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状物（３３３ｍｇ、９５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.33 (t, J = 7.6, 3H), 2.86 (q, J = 7.3, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.39 (bs, 1H), 7.29 (bs, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)。マススペクトル：３８０．１７（ＭＨ）+。
【０２９４】
(±)−２−アミノ−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１４０】
2005538959.tif 000145
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−アクリル酸メチルエステル（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に窒素下で、パラジウム−木炭（１０％、３３ｍｇ）を加えた。該フラスコを水素を用いてフラッシュし、そして水素の雰囲気下で終夜撹拌した。該反応液を窒素を用いてフラッシュし、セライトを通してろ過し、そして濃縮して２１０ｍｇ（９８％）を得て、このものを精製することなく使用した。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.34 (t, J = 7.6, 3H), 2.85 (q, J = 7.6, 2H), 2.96 (dd, J = 13.7, 7.6, 1H), 3.19 (dd, J = 13.7, 8.6, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 7.6, 5.2, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)。マススペクトル：２４８．１５（ＭＨ）+。
【０２９５】
実施例４４
(±)−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジオキソ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１４１】
2005538959.tif 000146
(±)−２−アミノ−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の撹拌溶液を０℃で、カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、１当量）を用いて処理した。該反応液を５分間撹拌し、室温まで昇温させ、１５分間撹拌し、次いで３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１０３ｍｇ、１．１当量）を用いて処理した。該混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー精製によって精製して、白色固体（１８８ｍｇ、９２％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.36 (t, J = 7.6, 3H), 1.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.6, 2H), 3.22 (dd, J = 5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 44.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.9, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)。マススペクトル：５０５．２９（ＭＨ）+。
【０２９６】
実施例４５
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１４２】
2005538959.tif 000147
(±)−３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（３．０ｍｇ、２．５当量）の水（０．１ｍＬ）溶液を加え、そして得られた溶液を６時間撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６０μＬ、２．０当量）を用いて処理し、そして濃縮して粗酸を得て、このものを精製することなく直ぐに使用した。該粗酸をジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そしてこのものを塩化メチレン（０．２ｍＬ）、４−ピペリジル−ピペリジン（１１ｍｇ、２．２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、２．３当量）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１９ｍｇ、１．２当量）を用いて連続的に処理した。該溶液を０℃で１５分間撹拌し、室温まで昇温し、１．５時間撹拌して、濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４．５ｍｇ（７６％、２工程）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.28-1.48 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.95 (m, 1.4H), 2.06 (m, 1.6H), 2.20-2.50 (m, 5H), 2.77-2.93 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.76 (d, J = 13.4, 0.4H), 3.86 (d, J = 13.7, 0.6H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, 1H), 5.67 (d, J = 8.2, 0.6H), 5.74 (d, J = 7.9, 0.4H), 6.67 (d, J = 7.9, 1H), 5.67 (d, J = 8.2, 0.6H), 5.74 (d, J = 7.9, 0.4H), 6.67 (d, J = 7.9, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, J = 7.0, 6.7, 1H), 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, J = 7.0, 6.7, 1H), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H)。マススペクトル：６４１．５０（ＭＨ）+。
【０２９７】
(３,４−ジニトロ−フェニル)−メタノール
【化１４３】
2005538959.tif 000148
ＢＨ3−テトラヒドロフラン複合体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を−２０℃で４５分間かけて、３,４−ジニトロ安息香酸（９３．５ｇ、４４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いでこのものを室温まで昇温し、そして終夜撹拌した。そのものを１：１の酢酸／水（３２ｍＬ）を加えることによってクエンチした。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム（１０００ｍＬ）中に激しく撹拌しながら１５分間かけてそそいだ。該混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を除去して、明黄色固体の標題化合物（１００％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
【０２９８】
３,４−ジニトロ−ベンズアルデヒド
【化１４４】
2005538959.tif 000149
(３,４−ジニトロ−フェニル)−メタノール（９５．３ｇ、４８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を１回で全てを、塩化メチレン（９００ｍＬ）中のクロロクロム酸ピリジウム（１５６ｇ、７２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでエーテル（１５００ｍＬ）を加えた。該上清を得られた黒色ガムからデカントし、そして該不溶性の残渣を塩化メチレン（３×２５０ｍＬ）を用いて十分に洗浄した。該有機溶液を合わせてフロリシル(florisil)のパッドを通してろ過して、淡明黄色透明溶液を得た。溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレンを使用）によって精製して、黄色固体の標題化合物（７１％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 187.7, 139.2, 134.2, 126.2, 125.7。
【０２９９】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３,４−ジニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
【化１４５】
2005538959.tif 000150
１,１,３,３−テトラメチルグアニジン（４１．２ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニル)−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（１１４．１ｇ、３４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を室温で１５分間撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。３,４−ジニトロ−ベンズアルデヒド（６１．４ｇ、３１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液をカニューレを用いてゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いでこのものを室温まで終夜昇温させた。溶媒を真空下で除去し、そして該黄色残渣を酢酸エチル（４．５Ｌ）中に溶解した。該溶液を１Ｎ硫酸（１．５Ｌ）、水（２回）、ブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチルから結晶化した（粗生成物（２０ｇ）／酢酸エチル（１００ｍＬ））。該黄色結晶を集め、そして更にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレンを使用）によって精製した。黄色結晶の標題化合物（７７％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
【０３００】
同様に製造した：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
【化１４６】
2005538959.tif 000151
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (br s, sH), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０３０１】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３,４−ジニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１４７】
2005538959.tif 000152
オーブン乾燥した５００ｍＬのシュレンクフラスコを、窒素で満たしたグローブバッグ中に置いた。該グローブバッグを排気し、窒素（３×）を用いて満たし、そして該フラスコを封し、該グローブバッグから取り出し、そして秤量した。そのものを該グローブバッグ中に戻し、排気し、そして窒素（３×）で満たし、次いで(−)−１,２−ビス((２Ｒ,５Ｒ)−２,５−ジエチルホスホラノ)ベンゼン（シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)・トリフルオロメタンスルホネートで満たした。該フラスコを封し、そしてこのものを該グローブバッグから取り出し、そして秤量した（７８４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）。２−ベンジルオキシルカルボニルアミノ−３−(３,４−ジニトロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル（８．７２ｇ、２１．７ｍｍｏ）を別の５００ｍＬのシュレンクフラスコに加え、排気し、そして窒素（３×）で満たした。塩化メチレン（３５０ｍＬ、窒素を用いて２時間脱気する）を加え、そして該得られた溶液をカニューレを用いて触媒フラスコに移した。該フラスコをパージし、水素（４×）を用いて満たし、そして該混合物を室温で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用する）によって精製して、明黄褐色ガム状固体の標題化合物（９９％収率、９９．２％ｅｅ（これは、以下の条件を使用するＨＰＬＣ分析によって測定する））を得た。キラルパックＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μｍ；Ａ＝エタノール、Ｂ＝ヘキサン；４０％Ｂ＠１．０ｍＬ／分で１４分間；保持時間：Ｒエナンチオマーの場合には１０．９分、およびＳエナンチオマーの場合には６．９分）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H)。
【０３０２】
同様に製造した：
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１４８】
2005538959.tif 000153
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H)。
【０３０３】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３,４−ジアミノ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１４９】
2005538959.tif 000154
ギ酸アンモニウムの固体（２．２７ｇ、３６ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で、(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３,４−ジニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル（１．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１．４１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ、窒素を用いて２時間脱気する）懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いでトルエン（３０ｍＬ、脱気済み）および酢酸エチル（３０ｍＬ、脱気済み）を加え、続いて酢酸（３ｍＬ）を加えた。該混合物を更に、全ての有機固体が溶解するまで希釈し、次いでそのものを水、ブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下で除去して、１当量の酢酸を含有する赤みがかかったガム状固体の標題化合物（８５％）を得た。マススペクトル：３４４．１８（ＭＨ）+。
【０３０４】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１５０】
2005538959.tif 000155
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３,４−ジアミノ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル−酢酸（６４０ｍｇ）の酢酸（８ｍＬ）溶液を、１３０℃で４時間加熱した。次いで、該混合物を水中にそそぎ、そして０℃まで冷却した。該ｐＨを、炭酸水素ナトリウムの固体を徐々に加えることによって８にまで調節した。次いで、該混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて水、ブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を除去して、褐色がかった発泡固体の標題化合物（９５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。マススペクトル：３６８．１９（ＭＨ）+。
【０３０５】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[２−メチル−３−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル、および
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[２−メチル−１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルオニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−プロピン酸メチルエステル
【化１５１】
2005538959.tif 000156
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（５３３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムのアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に、ニートの２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリドを全て１回で加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を使用）によって精製して、ろう状固体の標題化合物（Ｎ１およびＮ３異性体の１：１混合物、６６％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.53 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5 H), 7.34-7.29 (m, 5H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 5.17 (d, J = 7.5 Hz, 0.5 H), 5.11-5.07 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 1H), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 2H), -0.02 (s, 4.5 H), -0.05 (s, 4.5H)。マススペクトル：５３２．２６（ＭＨ）+。
【０３０６】
(Ｒ)−２−アミノ−３−[２−メチル−１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
および
(Ｒ)−２−アミノ−３−[２−メチル−３−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル
【化１５２】
2005538959.tif 000157
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[２−メチル−３−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステルおよび(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[２−メチル−１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステル（１：１混合物、６００ｍｇ）および１０％パラジウム−木炭（１８０ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液を、パール装置上で水素下（４０ｐｓｉ）、室温で終夜撹拌した。該水素雰囲気を窒素で置き代えた後に、該混合物をセライトのパッドを通してろ過した。溶媒を真空下で除去して、黄褐色固体の標題化合物（８０％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.81 (d, J = 8.5, 0.5 Hz, 0.5 H), 7.70 (s, 0.5 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22-3.18 (m, 0.5 H), 3.14-3.09 (m, 0.5 H), 2.81 (s, 1.5 H), 2.80 (s, 1.5 H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 4.5 H), 0.01 (s, 4.5 H); 13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5, 126.3, 119.7, 119.0, 114.1, 113.4, 55.6, 51.8, 51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.11。マススペクトル：３９８．２０（ＭＨ）+。
【０３０７】
(Ｒ)−３−[２−メチル−１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
および
(Ｒ)−３−[２−メチル−３−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１５３】
2005538959.tif 000158
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステルについて上記の通り製造する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、１％トリエチルアミンを有する酢酸エチルを使用する）による精製により、オフホワイト色固体の標題化合物（８７％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.80 (s, 0.5 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 7.55 (s, 0.5 H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5 H), 2.77 (s, 1.5 H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.009 (s, 4.5 H), -0.007 (s, 4.5 H)。13CNMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153.4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4, 126.3, 125.7, 122.13, 122.10, 119.6, 118.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51.5, 43.8, 43.7, 42.9, 37.6, 37.2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9, -3.1, -3.2。マススペクトル：６５５．３６（ＭＨ）+。
【０３０８】
(Ｒ)−３−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
【化１５４】
2005538959.tif 000159
(Ｒ)−３−[２−メチル−１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステルおよび(Ｒ)−３−[２−メチル−３−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステルの１：１混合物を、(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸について上記の通り処理した。該加水分解条件（水酸化リチウム／メタノール−テトラヒドロフラン−水（１：１：１）を−１５℃で終夜）を使用した。白色固体の標題化合物（２５％）を得た。マススペクトル：４７７．２４（ＭＨ）+。
【０３０９】
実施例４６
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１５５】
2005538959.tif 000160
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミドについて上記の通り製造する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を使用する）による精製により、白色固体を得た。このものを酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解し、そして１：１の飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインを用いて２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を除去して、白色固体の標題化合物（１１％収率）を得た。  ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．５９分，６２７．３４（ＭＨ）+。
【０３１０】
(Ｒ)−３−(４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル・塩酸塩
【化１５６】
2005538959.tif 000161
鉄粉（３．７ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃で、(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル（２．０７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の脱気した１：１のメタノール／水（４００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、そして該混合物を、そのものが未反応の鉄粉の懸濁液を含有する透明な暗赤色溶液となるまで渦巻いた。該混合物をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、塩酸（４．２ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）を加えた。溶媒を真空下で除去し、そして該黄褐色発泡体固体の標題化合物（８０％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34-7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.11 (dd, J = 14.0, 5.0 hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H)。13C NMR (CD3OD, 125 MHz) 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2。マススペクトル：３４５．２０（ＭＨ）+。
【０３１１】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１５７】
2005538959.tif 000162
カルボニルジイミダゾール（４９８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃で、(Ｒ)−３−(４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェニル)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（１．１７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（８５ｍＬ）の溶液に加えた。該混合物を０℃で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、白色固体の標題化合物（５１％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H)。13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 171.9, 155.7, 155.5, 144.1, 136.2, 130.8, 128.6, 128.42, 128.38, 128.2, 125.1, 111.1, 109.8, 67.2, 55.1, 52.6, 38.3。マススペクトル：３７１．１８（ＭＨ）+。
【０３１２】
(Ｒ)−２−アミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１５８】
2005538959.tif 000163
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステル（３１０ｍｇ）の４．４％のギ酸／メタノール（２０ｍＬ；脱気したメタノール中で新たに調製する）溶液を、４．４％ギ酸／メタノール（２０ｍＬ；脱気したメタノール中で新たに調製する）中の１０％パラジウム−木炭の懸濁液にカニューレで加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。セライトのパッドを通してろ過後に、該溶媒を真空下で除去して、黄褐色固体を得た。該固体を、酢酸エチル（５０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの固体（３．１ｇ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌し、そしてろ過した。溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.41 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 1H)。マススペクトル：２３７．２０（ＭＨ）+。
【０３１３】
(Ｒ)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１５９】
2005538959.tif 000164
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステルについて上記の通り製造する。シリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を使用する）により、白色固体の標題化合物（３３％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.17-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9 hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14-4.10 (m,2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.23 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H)。13C NMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 144.4, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2, 125.7, 125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.6, 109.6, 56.2, 52.0, 51.7, 43.8, 42.9, 37.3, 28.4。マススペクトル：４９４．３０（ＭＨ）+。
【０３１４】
(Ｒ)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸
【化１６０】
2005538959.tif 000165
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸について上記の通り製造する。該加水分解条件（水酸化リチウム／メタノール−テトラヒドロフラン−水（１：１：１））を−１５℃で終夜）を使用した。白色固体の標題化合物（９５％）を得た。マススペクトル：４８０．３０（ＭＨ）+。
【０３１５】
実施例４７
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−エチル]−アミド
【化１６１】
2005538959.tif 000166
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミドについて上記の通り製造した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレン：メタノール：トリエチルアミン（９３：５：２）を使用）によって精製して、白色固体を得た。このものを酢酸エチル（６０ｍＬ）中に溶解し、そして１：１の飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインを用いて２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を除去して、白色固体の標題化合物（７０％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.20-7.14 (m , 4H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.06-2.88 (m, 5H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 16H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．８６分，６３０．３１（ＭＨ）+。
【０３１６】
(Ｒ)−３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
【化１６２】
2005538959.tif 000167
(Ｒ)−２−ベンジルカルボニルアミノ−３−(３,４−ジアミノ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル・モノ酢酸塩（２．６８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液に、室温で硝酸ナトリウム（０．４６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を数分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウムを加えてｐＨを１１にまで調節した。該混合物を塩化ナトリウムの固体の存在下で酢酸エチルを用いて抽出し、そして該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を真空下で除去して、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）を使用する）によって精製して、黄褐色固体の標題化合物（９４％収率）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H)。13 CNMR (CD3OD, 125 MHz) δ 172.1, 156.0, 136.1, 128.6, 128.3, 128.1, 67.2, 55.2, 52.7, 38.5。マススペクトル：３５５．１８（ＭＨ）+。
【０３１７】
(Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１６３】
2005538959.tif 000168
(Ｒ)−２−アミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステルについて上記の通り製造する。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.38 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H)。13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 169.8, 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7。マススペクトル：２２１．１５（ＭＨ）+。
【０３１８】
実施例４８
(Ｒ)−３−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１６４】
2005538959.tif 000169
(Ｒ)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル]−プロピオン酸メチルエステルについて上記の通り（カルボニルジイミダゾールを、Ｎ,Ｎ−ジスクシンイミジルカルボネート（ＤＳＣ）の代わりに使用することを除く）、製造する。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H)1。マススペクトル：４７８．３０（ＭＨ）+。
【０３１９】
実施例４９
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１６５】
2005538959.tif 000170
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル}−エチル}−アミドについて上記の通り製造する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を使用する）によって精製する。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 0.75H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.71 (s, 0.25H), 7.69 (s, 0.75H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.34 (s, 1.25H), 4.24 (s, 0.75H), 4.20-4.05 (m, 2.25H), 4.00-3.96 (m, 0.75H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1.25H), 2.02-1.98 (m, 1.75H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.54-1.46 (m, 6H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．８６分，６１４．２８（ＭＨ）+。
【０３２０】
(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１６６】
2005538959.tif 000171
ＰｙＨＢｒ3（１．２８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を数回に分けて３０分間かけて、(Ｒ)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（０．４７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、その間、反応温度を２５〜３０℃の間に保った。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を酢酸エチル（２×）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を除去し、そして該残渣を無水エタノールと一緒に共沸乾燥した。該残渣を表酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、そして亜鉛粉末（０．８８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。該酢酸を真空下で除去後に、該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液は、酢酸エチル／ヘキサン［最初に（１：３）、次いで（３：２）］を使用する）によって精製して、白色固体の標題化合物（２工程で４１％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.5, 6.0 hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H)。13C-NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129.8, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1, 52.5, 38.0, 36. 。マススペクトル：３６９．２０（ＭＨ）+。
【０３２１】
(Ｒ)−２−アミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１６７】
2005538959.tif 000172
(Ｒ)−２−アミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−プロピオン酸メチルエステルについて上記の通り製造する。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.48 (br s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.12 (s, 1H)。13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0。マススペクトル２３５．３０（ＭＨ）+。
【０３２２】
(Ｒ)−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１６８】
2005538959.tif 000173
ホスゲンのトルエン溶液（２Ｍ、０．１５８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、(Ｒ)−２−アミノ−３−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（７．５ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌後に、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして０．２５Ｎ塩酸（このものは、塩化ナトリウムの固体で飽和とする）を用いて洗浄した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。ろ過後に、溶媒を除去して、黄褐色粘性油状物の標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝２．０１分，４９２．１０（ＭＨ）+。
【０３２３】
実施例５０
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４'}ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチル)−エチル]−アミド
【化１６９】
2005538959.tif 000174
(Ｒ)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸{２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−[１−(２−トリメチルシラニル−エタンスルホニル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル]−エチル}−アミドについて上記の通り製造する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（９３：５：２）を使用する）によって精製した。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 0.65 H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 0.35 H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 0.65 H), 5.23 (s, 0.35 H), 4.99-4.95 (m, 0.65 H), 4.92-4.88 (m, 0.35 H), 4.60-4.56 (m, 1.65 H), 4.46-4.41 (m, 1.35 H), 4.39 (s, 1.3 H), 4.36 (s, 0.7 H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 15H), 1.39-1.36 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．８３分，６２８．４０（ＭＨ）+。
【０３２４】
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−アクリル酸メチルエステル
【化１７０】
2005538959.tif 000175
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（１０．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１．８ｇ、２．６当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミンピリジン（０．４８ｇ、０．１当量)を室温で加えた。該溶液を終夜撹拌し、そして濃縮した。該残渣をジエチルエーテル中に溶解し、１Ｍ硫酸水素カリウム（２×）、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインを用いて連続して洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物（１５．６ｇ；定量）を得た。1Ｈ  ＮＭＲの検査は、標題化合物および２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−プロピオン酸メチルエステルの混合物を示した。共に二級アミンと反応させて同じ生成物を与えることが後に分かったので、該混合物を分離せずに使用した。２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−アクリル酸メチルエステル：1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 18H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.33 (s, 1H)。マススペクトル：３２４．１４（ＭＨ）+。２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−プロピオン酸メチルエステル：1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 18H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (dd, J=11.6, 9.2, 1H), 4.75 (dd, J = 11.3, 4.6, 1H), 5.30 (dd, J = 9.2, 4.6, 1H)。マススペクトル：４４２．２１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３２５】
(±)−３−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
【化１７１】
2005538959.tif 000176
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−アクリル酸メチルエステル（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６３０ｍｇ、１．０３当量）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．１０当量）を加えた。得られた懸濁液を８０℃までマイクロウェーブを用いて２時間加熱した。該反応液を濃縮し、水中に溶解し、そして塩化メチレン（３×）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して１．４７ｇ（９７％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：５０３．５６（ＭＨ）+。
【０３２６】
(±)−４−ベンジルオキシ−１−[３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−オキソ−プロピル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化１７２】
2005538959.tif 000177
３−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル（１．４７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（０．５０ｇ、４当量）の水（２．８５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、０℃まで冷却し、濃塩酸（０．９９ｍＬ）を用いて処理し、そして濃縮して粗酸を得て、このものの半分を以下の工程に使用した。該粗酸を塩化メチレン（６ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、そして４−ピペリジニル−ピペリジン（０．２５ｇ、１当量）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．５当量）およびビス−２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（０．３８ｇ、１当量）を用いて連続して処理した。該反応液を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、４８９ｍｇ（２工程で５２％）を得た。マススペクトル：６３９．４１（ＭＨ）+。
【０３２７】
実施例５１
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−1−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１７３】
2005538959.tif 000178
４−ベンジルオキシ−１−[３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−オキソ−プロピル]−１Ｈ−ピリジン−２−オンの塩化メチレン（３ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加えた。２時間後に、該反応液を濃縮して、トリフルオロ酢酸塩の粗アミン［マススペクトル：４３９．６１（ＭＨ）+］（１５１ｍｇ、９７％）を得て、このものを２つの部に分けて、半分を以下の方法に使用した。該粗アミン（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、４当量）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に０℃で、カルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、１．６当量、２回に分けて）を加えた。１０分間撹拌後に、該溶液を３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−酢酸（４０ｍｇ、１．１５当量）を用いて処理した。該反応液を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、４０．８ｍｇ（５３％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.25-1.56 (m, 4H), 1.56-1.84 (m, 9H), 1.90-2.08 (m, 2H), 2.60-2.95 (m, 8H), 3.11 (dd, J = 24.1, 12.8, 1H), 3.89 (ddd, J = 22.0, 13.2, 9.2, 1H), 4.10 (dd, J = 14.3, 14.1, 2H), 4.27-4.54 (m, 5H), 4.60 (bd, J = 11.9, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 12.2, 2H), 5.26 (ddd, J = 9.4, 9.4, 4.8, 1H), 6.05 (dd, J = 13.7, 2.7, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.0, 1H), 6.84 (ddd, J = 7.6, 7.6, 2.1, 1H), 7.04 (d, J = 7.6, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 7.4, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.48 (d, J = 7.6, 1H)。マススペクトル：６９６．８５（ＭＨ）+。
【０３２８】
実施例５２
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１７４】
2005538959.tif 000179
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−ベンジルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド（２９ｍｇ）および１０％パラジウム−木炭（５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）の撹拌溶液を、水素雰囲気下に置いた。室温で１時間後に、該反応液を窒素を用いてフラッシュし、セライトを通してろ過し、そして濃縮して生成物を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.40-1.85 (m, 12H), 2.04 (dd, J = 27.4, 17.0, 2H), 2.66 (dd, J = 21.1, 11.0, 1H), 2.80-3.19 (m, 8H), 3.95 (ddd, J = 49.8, 12.5, 7.9, 1H), 4.07-4.28 (m, 3H), 4.34 (bs, 2H), 4.36-4.59 (m, 2H), 4.63 (bd, J = 12.8, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 7.3, 2.1, 1H), 5.97 (dd, J = 8.9, 7.6, 1H), 6.78 (d, J = 7.6, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 18.3, 11.0, 1H)。マススペクトル：６０６．３２（ＭＨ）+。
【０３２９】
(±)−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１７５】
2005538959.tif 000180
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−アクリル酸メチルエステル（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ピペリジン−４−オール（０．３３ｇ、１．１当量）を加えた。窒素の静かな気流を該反応液上に入れ、そのままで終夜撹拌した。得られた粗油状物を酢酸エチル中に溶解し、水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して油状物（１．３８ｇ、定量)を得て、そのものを精製することなく使用した。マススペクトル：４０３．４２（ＭＨ）+。
【０３３０】
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン
【化１７６】
2005538959.tif 000181
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（４００ｍｇ、３．９当量）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を６時間撹拌し、０℃まで冷却し、濃塩酸を用いて中和し、そして濃縮した。該粗酸を精製することなく使用した。該粗酸を塩化メチレン（２５ｍＬ）中に懸濁し、数滴のメタノールを用いて処理して酸の溶解を助け、そして０℃まで冷却した。得られた懸濁液を４−ピペリジル−ピペリジン（０．５３ｇ、１．２５当量）、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、２当量）およびビス−２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（０．８０ｇ、１．２５当量）を用いて連続して処理した。該反応液を室温まで終夜昇温させた。該反応液を濃縮し、次いでプレパＨＰＬＣによって精製して、３１０ｍｇ（２工程で２３％）を得た。マススペクトル：５３９．４９（ＭＨ）+。
【０３３１】
(±)−２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン
【化１７７】
2005538959.tif 000182
１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン（３１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。氷浴を除き、そして該反応液を３０分間撹拌した。該反応液を濃縮して、トリフルオロ酢酸塩の生成物（４００ｍｇ、定量）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：３３９．４６（ＭＨ）+。
【０３３２】
(±)−[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2005538959.tif 000183
２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン（トリフルオロ酢酸塩、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、４当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ、１当量）を加えた。該得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。該残渣を酢酸エチル中に溶解し、水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して２４８ｍｇ（９８％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：４３９．６５（ＭＨ）+。
【０３３３】
(±)−[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
2005538959.tif 000184
１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、デス−マーチン酸化剤(Dess-Martin periodinane)（３１６ｍｇ、２当量）を２回にわけて加えた。１時間後に、該反応液を飽和炭酸水素ナトリウムを加えることによってクエンチし、そして塩化メチレン中に抽出した（３×）。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して１８７ｍｇ（９４％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：４３７．６３（ＭＨ）+。
【０３３４】
(±)−１−(２−アミノ−３−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−３−オキソ−プロピル)−ピペリジン−４−オン
【化１８０】
2005538959.tif 000185
[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(４−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸を加えた。氷浴を除き、撹拌を１時間続け、そして該反応液を濃縮して、トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ、９６％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：３３７．６４（ＭＨ）+。
【０３３５】
実施例５３
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１８１】
2005538959.tif 000186
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド（３トリフルオロ酢酸塩、２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、３．９当量）およびカルボニルジイミダゾール（６３ｍｇ、１当量）を加えた。１５分間撹拌後に、該溶液を３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（酢酸塩、１４２ｍｇ、１．２５当量）を用いて処理した。該溶液を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、油状物（１３０ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．１７分，５９６．４４（ＭＨ）+。
【０３３６】
３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
2005538959.tif 000187
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを１．２５時間加熱還流した。該溶液を冷却し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．５５ｇ（１９％）を得た。マススペクトル：２５５．１６（ＭＨ）+。
【０３３７】
１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】
2005538959.tif 000188
３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．６１ｍＬ、１．２５当量）を加えた。該溶液を加熱還流し、室温まですぐに冷却し、そして濃縮して１．４ｇ（６３％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２２４．１１（ＭＨ）+。
【０３３８】
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン
【化１８４】
2005538959.tif 000189
１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に０℃で溶解し、１時間撹拌し、そして濃縮した。該残渣をエタノール中に溶解し、そして濃塩酸（１ｍＬ）を用いて処理した。白色固体のビス−塩酸塩を析出させ、このものをろ過して５１０ｍｇ（８３％）を得た。必要ならば、水中に該塩を溶解させることによって該遊離塩基を調製し、このものをＳＣＸカラム上にロードし、メタノールを用いてフラッシュし、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。
【０３３９】
(±)−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１８５】
2005538959.tif 000190
４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリゾロ[４,３−ｃ]ピリジン（１６０ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−アクリル酸メチルエステル（４００ｍｇ）を加えた。該反応液を、窒素の静かな気流を適用することによって、約１．５ｍＬにまで濃縮した。該溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣は、精製することなく使用するのに十分に純粋であった。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.44 (s, 9H), 2.73 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 13.4, 8.6, 1H), 3.22 (dd, J = 13.4, 8.2, 1H), 3.54 (d, J = 13.4, 1H), 3.63 (d, J = 13.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.11 (dd, J = 8.5, 5.2, 1H), 7.25 (s, 1H)。マススペクトル：４２５．２３（ＭＨ）+。
【０３４０】
(±)−２−アミノ−３−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１８６】
2005538959.tif 000191
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（０．５５ｇ、１当量）の塩化メチレン（５ｍＬ、０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた、該氷浴を除き、そして撹拌を２時間続けた。該溶液を濃縮し、メタノール中に再溶解し、そして強いカチオン性交換樹脂のカラム上に通した。メタノールを用いてフラッシュした後に、該生成物を該カラム（２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出する）から取り出して、その遊離塩基の生成物（２７５ｍｇ、９５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 2.71 (dd, J = 12.8, 8.6, 1H), 2.74-2.91 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.54 (d, J = 13.4, 1H), 3.62 (d, J = 13.4, 1H), 3.69 (dd, J = 8.2, 4.9, 1H), 3.73 (s, 3H), 7.27 (s, 1H)。マススペクトル：２２５．１６（ＭＨ）+。
【０３４１】
３,３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８７】
2005538959.tif 000192
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ｇ、８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（４．１ｇ、２．１当量）を４回に分けて加えた。このものに、ヨードメタン（１２．５ｍＬ、２．５当量）を滴下した。該反応液を室温まで徐々に昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、ジエチルエーテル中に溶解し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該生成物を熱ペンタンから結晶化して（２×）、５．９ｇ（３２％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.09 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dd, J = 6.4, 6.4, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)。マススペクトル：２５０．１２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３４２】
５−ジメチルアミノメチレン−３,３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８８】
2005538959.tif 000193
３,３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）中に溶解し、そして２時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を１３０℃まで１時間、マイクロウェーブを用いて加熱し、そして濃縮して油状物（６．４３ｇ；定量）を得て、このものを精製することなく使用した。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.07 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.06 (s, 6H), 3.37 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (bs, 1H)。 
【０３４３】
７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８９】
2005538959.tif 000194
５−ジメチルアミノメチレン−３,３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、１．１当量）を加えた。該溶液を室温で終夜撹拌し、そして濃縮して５．３ｇ（９４％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２５２．１９（ＭＨ）+。
【０３４４】
７,７−ジメチル−４,５,６,７−テトラメチル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン
【化１９０】
2005538959.tif 000195
７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。該反応液を室温まで昇温し、１５分間撹拌し、そして更なるトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処理した。１時間後に、該反応液を濃縮し、エタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、濃塩酸（３ｍＬ）を用いて処理し、そして濃縮した。得られた固体をエタノールを用いてトリチュレートし、そしてろ過して、ビス−塩酸塩（３．０２ｇ、６４％）を得た。必要ならば、該塩を水中に溶解させることによって該遊離塩基を調製し、そのものをＳＣＸカラム上にロードし、メタノールを用いてフラッシュし、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。1H-NMR (D2O, 500 MHz) δ 1.49 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, 1H)。マススペクトル：１５２．１４（ＭＨ）+。
【０３４５】
(±)−２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１９１】
2005538959.tif 000196
７,７−ジメチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン（１６０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−アクリル酸メチルエステル（３３１ｍｇ）を加えた。窒素の静かな気流を適用し、そして該反応液を終夜撹拌した。朝に、該容量は大きく減少した。残りの微量の溶媒を高真空下で除去して、４９０ｍｇ（定量）を得て、このものを精製することなく使用した。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (s, 18H), 2.33 (d, J=11.3, 1H), 2.57 (d, J = 11.3, 1H), 3.09 (dd, J = 13.1, 5.5, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 9.5, 1H), 3.35 (d, J = 12.8, 1H), 3.57 (d, J = 12.8, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.13 (dd, J = 9.5, 3.7, 1H), 7.16 (s, 1H)。マススペクトル：４５３．３０（ＭＨ）+。
【０３４６】
(±)−２−アミノ−３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１９２】
2005538959.tif 000197
２−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（０．４９ｇ、１当量）の塩化メチレン（５ｍＬ、０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。氷浴を除き、そして撹拌を２時間続けた。該溶液を濃縮し、メタノール中に再溶解し、そしてこのものを強いカチオン性交換樹脂のカラム上にロードした。メタノールを用いてフラッシュした後に、該生成物を該カラムから２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出することによって取り出して、遊離塩基の生成物（２５０ｍｇ、９４％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.41 (d, J = 11.3, 1H), 2.50 (d, J = 11.3, 1H), 2.69 (dd, J = 12.5, 7.9, 1H), 2.82 (dd, J = 12.5, 5.2, 1H), 3.45 (d, J = 12.8, 1H), 3.52 (d, J = 12.8, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 7.19 (s, 1H)。マススペクトル：２５３．１６（ＭＨ）+。
【０３４７】
(±)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１９３】
2005538959.tif 000198
２−アミノ−３−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（２６０ｍｇ、１当量）の塩化メチレン（２ｍＬ、０℃）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１当量）を加えた。１５分後に、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２９５ｍｇ、１，１当量）を１回で加えた。該氷浴を除き、そして撹拌を終夜続けた。該反応液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１８ｍｇ（２１％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.60-1.80 (m, 4H), 2.70-3.05 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J = 13.4, 1H), 3.62 (d, J = 13.4, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.02 (d, J = 13.1, 1H), 4.10 (d, J = 12.5, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.79 (bs, 1H), 6.68 (d, J = 7.94, 1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 7.3, 1H), 7.00 (d, J  =7.3, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。マススペクトル：４８２．２７（ＭＨ）+。
【０３４８】
実施例５４
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イルメチル)−エチル]−アミド
【化１９４】
2005538959.tif 000199
２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−３−(１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１６ｍｇ、１当量）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、水（０．１ｍＬ）中の水酸化リチウム・モノ水和物（３ｍｇ、２．２当量）を加え、そして室温で４時間撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液（６０μＬ、１．８当量）を用いて処理し、そして濃縮して粗酸を得て、このものを直ぐに精製することなく使用した。該粗酸をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中に溶解し、そして塩化メチレン（０．１５ｍＬ）、４−ピペリジル−ピペリジン（１１ｍｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、２当量）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（１９ｍｇ、１．１当量）を用いて連続して処理した。該溶液を３０分間撹拌し、そして濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７．６ｍｇ（２工程で８５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.30-1.60 (m, 9H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.81 (bd, J = 11.0, 2H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.55-3.10 (m, 11H), 3.59 (d, J = 7.3, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.71 (d, J = 7.3, 1H), 6.67 (d, J = 7.9, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 7.3, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 10.76 (bs, 1H)。マススペクトル：６１８．３４（ＭＨ）+。
【０３４９】
実施例５５
(±)−３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１９５】
2005538959.tif 000200
２−アミノ−３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に０℃で、カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１当量）を加えた。５分後に、氷浴を除き、そして該反応液を室温で３０分間撹拌した。このものに、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（２５０ｍｇ、１．１当量）を１回で加え、そして該反応液を終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、２２８ｍｇ（４５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.30 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (d, J = 11.6, 1H), 2.53 (d, J = 11.3, 1H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.51 (dd, J = 20.4, 13.1, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (d, J = 13.7, 1H), 4.10 (d, J = 12.2, 1H), 4.25 (dd, J = 16.2, 14.4, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.6, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.02 (d, J = 7.3, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H)。マススペクトル：５１０．２７（ＭＨ）+。
【０３５０】
実施例５６
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化１９６】
2005538959.tif 000201
３−(７,７−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（２０ｍｇ、１．０当量）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に、水（０．１ｍＬ）中の水酸化リチウム・モノ水和物（４ｍｇ、２．２当量）を用いて処理し、そして室温で４時間撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ硫酸水素化カリウム水溶液（７５μＬ、１．８当量）を用いて処理し、そして濃縮して粗酸を得て、このものを直ぐに精製することなく使用した。該粗酸をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中に溶解し、そして塩化メチレン（０．１５ｍＬ）、４−ピペリジル−ピペリジン（１３ｍｇ、２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、２当量）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（２２ｍｇ、１．１当量）を用いて連続して処理した。該溶液を１．５時間撹拌し、そして濃縮した。該生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、このものをＨＯＢＴを用いて処理した(taint)。該ＨＯＢＴを、該生成物を塩基性アルミナのプラグを用いて（１０％メタノールの塩化メチレン溶液を用いて溶出する）通すことによって除去した。濃縮することにより、１８．３ｍｇ（２工程で、７２％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.25-1.32 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.30-2.56 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (dt, J = 57.1, 12.2, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 16.8, 9.8, 1H), 6.69 (d, J = 7.9, 1H), 6.90 (dd, J = 7.3, 7.3, 1H), 6.99 (dd, J = 7.6, 7.3, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 7.6, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.66 (bd, J = 12.8, 1H)。マススペクトル：６４６．４３（ＭＨ）+。
【０３５１】
２−ベンジルオキシカルボニル−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸メチルエステル
【化１９７】
2005538959.tif 000202
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．２３ｇ、１．５当量）の塩化メチレン（７０ｍＬ、−２０℃）懸濁液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（３．６３ｇ、１．５当量）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、そして６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）を用いて処理した。１．５時間撹拌後に、該反応液を０℃まで昇温させ、そして１時間撹拌した。該反応液を、酢酸エチルおよび水を含有する分液ろうと中に急いでそそいだ。ブラインを、相の分離を助けるために加えた。該水相を酢酸エチル（３×）を用いて抽出し、そしてこのものをブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して２．６３ｇ（定量）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：３４８．０８（ＭＨ）+。
【０３５２】
(±)−２−アミノ−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化１９８】
2005538959.tif 000203
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸メチルエステル（６２０ｍｇ）、パラジウム−木炭（１０％、１００ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を含有するフラスコを窒素で、次いで水素でフラッシュし、その後最後に水素のバルーンを添付した。該反応液を終夜撹拌した。該フラスコを窒素でフラッシュし、セライトを通してろ過し、そして濃縮して３９０ｍｇ（定量）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２１１．１１（ＭＨ）+。
【０３５３】
(±)−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化１９９】
2005538959.tif 000204
２−アミノ−３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ、０℃）溶液に、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボネート（１５８ｍｇ）を加えた。３０分後に、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）をカニューレで加えた。該反応液を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、１６０ｍｇ（５５％）を得た。マススペクトル：４６８．１９（ＭＨ）+。
【０３５４】
実施例５７
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２００】
2005538959.tif 000205
３−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（２９ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を室温で４時間撹拌し、そして０℃まで冷却した。該反応液を１Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）を用いて処理し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、そして４−ピペリジル−ピペリジン（７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）、およびビス−２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（１０４ｍｇ）を用いて連続して処理した。該反応液を終夜撹拌し、濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、９４ｍｇ（４５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．８６分，６０４．５１（ＭＨ）+。
【０３５５】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−アクリル酸メチルエステル
【化２０１】
2005538959.tif 000206
ｔ−ブトキシカリウム（１．２３ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ、−３０℃）の懸濁液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（３．６３ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、そして塩化メチレン（１５ｍＬ）中の２−メトキシ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．０ｇ）を用いて処理した。１．５時間撹拌後に、該反応液を０℃まで昇温させ、そして１時間撹拌した。該反応液を酢酸エチルおよび水を含有するセプろうと(sep funnel)中に直ぐにそそいだ。ブラインを、相の分離を助けるために加えた。該水相を酢酸エチル（３×）を用いて抽出し、そしてこのものをブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該粗生成物を再結晶（熱メタノールから）して、純粋な物質（１．４ｇ）を得た。
マススペクトル：３４４．１０（ＭＨ）+。
【０３５６】
(±)−２−アミノ−３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化２０２】
2005538959.tif 000207
アミノエステル（７００ｍｇ）、パラジウム−木炭（１０％、１００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）を含有するフラスコを、窒素、次いで水素を用いてフラッシュし、その後最後に水素のバルーンを添付した。該反応液を終夜撹拌した。該フラスコを窒素を用いてフラッシュし、セライトを通してろ過し、そして濃縮して、３７９ｍｇ（８８％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２１２．０８（ＭＨ）+。
【０３５７】
(±)３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化２０３】
2005538959.tif 000208
２−アミノ−３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１２５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ、０℃）の溶液に、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボネート（１５５ｍｇ）を加えた。３０分後に、塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１２０ｍｇ）をカニューレで加えた。該反応液を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、９９ｍｇ（３６％）を得た。マススペクトル：４６９．１０（ＭＨ）+。
【０３５８】
実施例５８
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２０４】
2005538959.tif 000209
３−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（９９ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（１８ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を室温で４時間撹拌し、そして０℃まで冷却した。該反応液を１Ｎ塩酸（０．４ｍＬ）を用いて処理し、濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解し、そして４−ピペリジル−ピペリジン（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（８８μＬ）およびビス−２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（７１ｍｇ）を用いて連続して処理した。該反応液を終夜撹拌し、濃縮し、そしてプレパＨＰＬＣによって精製して、１０３ｍｇ（４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．２３分，６０５．５４（ＭＨ）+。
【０３５９】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン
【化２０５】
2005538959.tif 000210
２,５−ジブロモピリジン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（０．１４ｇ、０．０５当量）、ベンジルアルコール（１．１ｍＬ、１．３当量）および水酸化カリウム（１．１ｇ、２．４当量）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液を、ディーン−スタークトラップを備えた装置中で３時間加熱還流した。該懸濁液を冷却し、濃縮し、水中に懸濁し、そして塩化メチレン中に抽出した。該有機層を合わせて水、次いでブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して１．９ｇ（８５％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２６４．２５（ＭＨ）+。
【０３６０】
６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化２０６】
2005538959.tif 000211
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン（１．６４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ、−７８℃）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン溶液、２．６１ｍＬ、１．０５当量）を加えた。−７８℃で１時間後に、ジメチルホルムアミド（０．９７ｍＬ，２当量）を加え、そして該混合物を３０分間撹拌した。該反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の撹拌溶液中に直ぐにそそぎ、そしてジエチルエーテル（３×）を用いて抽出した。該エーテル層をブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、１．１６ｇ（定量）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：１８６．３４（ＭＨ）+。
【０３６１】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸メチルエステル
【化２０７】
2005538959.tif 000212
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．４４０ｇ、１．７当量）の塩化メチレン（２５ｍＬ）の撹拌懸濁液に−２０℃で、塩化メチレン（５ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１．３ｇ、１．７当量）を加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、そして塩化メチレン（５ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．４９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応液を−２０℃で１時間撹拌し、０℃まで徐々に昇温させ、そしてこのものを水およびジエチルエーテルを含有する分液ろうと中にそそいだ。該反応液をジエチルエーテル（２×）を用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して、油状物（０．９８ｇ、定量）を得て。このものを精製することなく使用した。マススペクトル：４１９．３２（ＭＨ）+。
【０３６２】
(±)−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化２０８】
2005538959.tif 000213
フラスコを、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−アクリル酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ウィルキンソン触媒（２００ｍｇ、０．２当量）、メタノール（５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）で満たした。該フラスコを窒素、次いで水素を用いてフラッシュし、３５℃まで加熱し、そして水素の雰囲気下で４日間撹拌した。該反応液を窒素を用いてフラッシュし、メタノールを用いて希釈し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得て、このものをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４５ｍｇ（２９％）を得た。
【０３６３】
(±)−２−アミノ−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル
【化２０９】
2005538959.tif 000214
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ、０℃）の撹拌溶液に、トリメチルシリルヨード（４４μＬ、１．０当量）を加えた。該氷浴を除き、そして撹拌を１時間続けた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム中にそそぎ、酢酸エチルを用いて抽出し（３×）、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮して８１ｍｇ（９１％）を得て、このものを精製することなく使用した。マススペクトル：２８７．３７（ＭＨ）+。
【０３６４】
(±)−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル
【化２１０】
2005538959.tif 000215
２−アミノ−３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ、０℃）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（３４ｍｇ、１．０当量）を加えた。１５分後に、３−ピペリジン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（５８ｍｇ、１．２当量）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液をカニューレで加えた。該氷浴を除き、そして撹拌を終夜続けた。該反応液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、５９ｍｇ（５２％）を得た。マススペクトル：５４４．４９（ＭＨ）+。
【０３６５】
実施例５９
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２１１】
2005538959.tif 000216
３−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸メチルエステル（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム・モノ水和物（９．１ｍｇ、２当量）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸（０．１５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、そして濃縮した。該粗生成物を精製することなく使用した。該粗酸を塩化メチレン（２ｍＬ、０℃）中に溶解し、そして４−ピペリジノ−ピペリジン（３４ｍｇ、１．８当量）、トリエチルアミン（３５μＬ、２．３当量）およびビス−２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸(phoshinic)クロリド（３４ｍｇ、１．２当量）を用いて連続して処理した。該氷浴を除き、そして該反応液を終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、そしてプレパＴＬＣによって精製して、３０．３ｍｇ（４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．４９分，６８０．２９（ＭＨ）+。
【０３６６】
実施例６０
(±)−４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル)−エチル]−アミド
【化２１２】
2005538959.tif 000217
フラスコを、４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(６−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イルメチル)−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル]−アミド（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、パラジウム−木炭（１０％、４ｍｇ）およびメタノール（１ｍＬ）で満たした。該フラスコを窒素、次いで水素を用いてフラッシュし、そして水素の雰囲気下で終夜撹拌した。該フラスコを窒素を用いてフラッシュし、そして該反応液をセライトを通してろ過して、２２．１ｍｇ（９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．９３分，５９０．３２（ＭＨ）+。
【０３６７】
ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２１３】
2005538959.tif 000218
イソニペコチン酸エチル（５．００ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで硫酸水素カリウムを用いて３回、そしてブラインを用いて１回洗浄した。該有機抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、無色油状物の目的物（８．２３ｇ、１００％）を得た。1H NMR (C6D6, 500 MHz) δ 3.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, 3H).。マススペクトル：２８０．４４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３６８】
４−(２−ニトロ−ベンジル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２１４】
2005538959.tif 000219
ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（８．２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムの溶液（４４ｍＬ、０．０４４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後に、２−ニトロベンジルブロミド（８．２１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。次いで、そのものを濃縮し、そして該残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。該有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該最終生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液は、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を使用）によって該複雑な反応混合物から精製して、褐色油状物の目的物（１．６１ｇ、１３％）を得た。マススペクトル：４１５．３８（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３６９】
４−(２−アミノ−ベンジル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２１５】
2005538959.tif 000220
４−(２−ニトロ−ベンジル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１．６１ｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（０．１０ｇ）のエタノール（１９０ｍＬ）混合物を、５０ｐｓｉで終夜水素添加した。該得られた混合物をセライトのプラグを通してろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、無色油状物の目的物（１．２９ｇ、９９％）を得た。マススペクトル：３６３．４５（ＭＨ）+。
【０３７０】
４−(２−アミノ−ベンジル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩
【化２１６】
2005538959.tif 000221
４−(２−アミノ−ベンジル)−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１．２９ｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、４．０Ｍの塩化水素のジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えた。該得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該溶液を真空下で濃縮することにより、白色固体の標題化合物（１．２３ｇ、１００％）を得て、このものを精製することなく次の工程に使用した。マススペクトル：２６３．４０（ＭＨ）+。
【０３７１】
３,４−ベンゾ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−１−オン
【化２１７】
2005538959.tif 000222
４−(２−アミノ−ベンジル)−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩（１．２３ｇ、４．１０２ｍｍｏｌ）溶液をメタノール中に溶解し、そして得られた溶液を室温で終夜撹拌した。該溶液を水を用いて半分ほどに希釈し、そしてＡＧ（登録商標）１−Ｘ２イオン交換樹脂の水酸化物形態（１００〜２００メッシュ）の短いプラグを通してろ過した（５０％メタノール水溶液を用いて溶出）。該集めた画分を蒸発することにより、白色固体の目的物（０．８９ｇ、１００％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H)。マススペクトル：２１７．４６（ＭＨ）+。
【０３７２】
(Ｒ)−２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−プロパン−１−オン・ジ塩酸塩
【化２１８】
2005538959.tif 000223
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−(２Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に室温で、４−ピペリジノピペリジン（５７３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、続いて３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン（１．０２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）を用いて処理し、そして乾燥した（硫酸ナトリウムを使用）。該粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノールの塩化メチレンを使用）によって精製して、(１Ｒ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２％収率）を得た。塩化メチレン（５ｍＬ）中の(１Ｒ)−１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の塩化水素の飽和溶液に加え、そして２時間撹拌した。該溶媒を除去して、(２Ｒ)−２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−プロパン−１−オン・ジ塩酸塩（９８％収率）を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.98-7.88 (m, 2 H), 7.55-7.40 (m, 3 H), 4.85-4.83 (m, 1 H), 3.66-2.68 (m, 9 H), 1.92-1.44 (m, 12 H)。マススペクトル：３７２（ＭＨ）+。
【０３７３】
実施例６１
(Ｒ)−１−オキソ−３,４−ベンゾ−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸(１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−アミド
【化２１９】
2005538959.tif 000224
２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−プロパン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカーボネート（３４．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、その後に３,４−ベンゾ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−１−オン（３０．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして濃縮した。該精製は、逆相プレパラティブＨＰＬＣによって達成して、褐色油状物の目的物（７５．５ｍｇ、７７％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 1H), 3.95-3.20 (m, 8H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.58-1.20 (m, 6H)。マススペクトル：６１４．３７（ＭＨ）+。
【０３７４】
実施例６２
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−３',４'−ジヒドロ−２−オキソスピロ−[ピペリジン−１−４,４'(１Ｈ)−キノリン]−１−カルボキサミド
【化２２０】
2005538959.tif 000225
(Ｒ)−１−オキソ−３,４−ベンゾ−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸（１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−アミドについて記載する通り、３',４'−ジヒドロ−２−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１Ｈ)−キノリン（M.S. Chambersらによる、J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696）から製造する。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -0.35 (1H, m), 0.79 (1H, m), 1.2-2.1 (12H, m), 2.22 (5H, m), 2.38 (2H, m), 2.74 (2H, ABq), 3.19 (3H, m), 3.33 (2H, m), 3.65 (1H, d), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, t), 4.49 (1H, d), 5.31 (1H, t), 5.96 (1H, t), 6.89 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.96 (1H, Abq), 9.01 (1H, brs), 9.17 (1H, brs)。マススペクトル：６１４．３６（ＭＨ）+。
【０３７５】
実施例６３
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルメチル)−２−[１,４−ビピペリジン]−１−イル−２−オキソエチル]−２',３'−ジヒドロ−１−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１Ｈ)−イソキノリン]−１−カルボキサミド
【化２２１】
2005538959.tif 000226
(Ｒ)−１−オキソ−３,４−ベンゾ−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸（１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−アミドについて記載する通り、２',３'−ジヒドロ−１−オキソスピロ−[ピペリジン−４,４'(１Ｈ)−イソキノリン（M.S. Chambersらによる、J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696）から製造する。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.01 (1H, m), 0.78 (1H, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 2.74 (1H, t), 3.0-3.6 (9H), 3.89(2H, m), 4.46 (1H, d), 5.29 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.47 (1H, brs), 7.38 (5H, m), 7.51 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.11 (1H, d)。マススペクトル：６１４．４２（ＭＨ）+。
【０３７６】
実施例６４
Ｎ−[(１Ｒ)−１−(ベンゾ[ｂ]チエン−３−イルメチル)−２−[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル−２−オキソエチル]−１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−[４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン]−１'−カルボキサミド
【化２２２】
2005538959.tif 000227
(Ｒ)−１−オキソ−３,４−ベンゾ−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカ−３−エン−９−カルボン酸（１−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−エチル)−アミドについて記載する通り、１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−[４Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン（これは、TakaiらによるChem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1129-1139に記載する通り製造する）から製造して、標題化合物（７６％）を得た。マススペクトル：６１６（ＭＨ）+。Ｒf＝１．４２。
【０３７７】
コハク酸中間体および実施例
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−アクリル酸
【化２２３】
2005538959.tif 000228
１−ベンゾチオフェン−３−カルバルデヒド（４．９ｇ、０．０３ｍｏｌ）、マロン酸（６．６ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびピペリジン（１ｍＬ）の無水ピリジン（１００ｍＬ）懸濁液を、１１０℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、そして該溶媒を真空下で除去した。該残渣を水（１００ｍＬ）中に溶かし、そして１Ｎ塩酸を加えて、この溶液のｐＨを約３にまで調節した。該懸濁液をろ過し、そして該黄色固体を集め、水洗し（３×５０ｍＬ）、そして真空下で濃縮して、９５％純度の示す生成物（５．６５ｇ、９１％）を得た。
【０３７８】
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−プロピオン酸
【化２２４】
2005538959.tif 000229
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−アクリル酸（５．６ｇ、０．０２７ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）の１：１メタノール／酢酸エチル（５０ｍＬ）懸濁液を、パール装置中に５０ｐｓｉで終夜水素添加した。該混合物をろ過し、そして濃縮して粗生成物を得て、このものは更に精製しなかった（約１００％変換）。マススペクトル：２０５（ＭＨ）-。
【０３７９】
３−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−プロピオニル)−４(Ｒ)−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン
【化２２５】
2005538959.tif 000230
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−プロピオン酸（２．１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１２ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ピバロイルクロリド（１．３８ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌後に、塩化リチウム（０．４７５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノ(oxazolidinoe)（１．９８８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。次いで、該混合物を水洗した（３×１５０ｍＬ）。該有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。褐色油状物の標題化合物（９０％）は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（１００％塩化メチレンを用いて溶出する）によって得た。該化合物は次に工程に直ぐに使用した。
【０３８０】
３(Ｓ)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−４−(４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２６】
2005538959.tif 000231
３−(３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−プロピオニル)−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（３．３５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、テトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミドリチウム（６．１ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を３０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．６２ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた後に、該混合物を室温まで昇温させながら、終夜撹拌した。該溶媒を蒸発させ、そして該残渣を酢酸エチルを用いて希釈した。該有機相を水洗し（３×１００ｍＬ）、乾燥し、ろ過し、そして濃縮して該粗生成物を得た。該標題生成物は、シリカのパッドを通してろ過（塩化メチレンを用いて溶出する）することによって得た（４９％）。
【０３８１】
２(Ｓ)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−コハク酸、４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２７】
2005538959.tif 000232
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−４−(４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で、３０％過酸化水素水溶液（１ｍＬ）、続いて水酸化リチウム（０．２１５５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして得られた溶液を１０％クエン酸を用いて酸性とし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を硫酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、乾燥し、そして濃縮して標題生成物を得た。
【０３８２】
３(Ｓ)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２８】
2005538959.tif 000233
２−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８４２０ｇ、５・７６ｍｍｏｌ）、ピペリジルピペリジン（１．２２４０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３５３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン(benzotriain)−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ、１．８９５３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を終夜撹拌し、次いで水洗した（３×４０ｍＬ）。該有機層を乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。このものを更にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ２Ｍアンモニアのメタノール溶液／／塩化メチレンを用いて溶出）によって精製して、目的物を得た。該生成物を更に精製することなく用いた。
【０３８３】
３(Ｓ)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−オキソ−酪酸
【化２２９】
2005538959.tif 000234
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を用いて処理し、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該溶媒を蒸発させて、該標題生成物の対応するトリフルオロ酢酸塩（９９％）を得た。
【０３８４】
実施例６５
１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(３(Ｓ)−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２３０】
2005538959.tif 000235
３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル−４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−オキソ−酪酸（２５．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−１,３−ジヒドロ−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジン（１５．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＥＴ、２１．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該溶液を終夜撹拌し、次いで水洗した（３×５ｍＬ）。該有機層を乾燥し、濃縮し、そして該粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ２Ｍアンモニアのメタノール溶液／塩化メチレンを用いて溶出）によって精製して、目的物（６０％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．３４分，６１５．４５（ＭＨ）+。
【０３８５】
２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン)−コハク酸１−メチルエステル
【化２３１】
2005538959.tif 000236
７−メチルインダゾールアルデヒド（０．２６１９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＥ−４ジ塩基性エステル（コハク酸ジメチル）（０．３２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（２０ｍＬ）混合物に、ｔ−ブトキシカリウム（０．４０３６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、５０℃で２時間加熱した。室温で更に１６時間後に、該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を水（１００ｍＬ）中に溶かし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３〜４にまで酸性とし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該酢酸エチル溶液を合わせて乾燥し、そして真空下で濃縮して黄色固体の粗生成物（９９％、シス／トランス異性体が約４０：６０である）を得た。該粗混合物を更に精製することなく次の工程に使用した。マススペクトル：２７５（ＭＨ）+。
【０３８６】
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−コハク酸１−メチルエステル
【化２３２】
2005538959.tif 000237
２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチレン)−コハク酸１−メチルエステル（０．４４４０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）懸濁液を、パール装置中、５０ｐｓｉで終夜水素添加した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして該ろ液を蒸発させて、黄色固体の目的物（１００％）を得た。マススペクトル：２７７（ＭＨ）+。
【０３８７】
実施例６６
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−酪酸メチルエステル
【化２３３】
2005538959.tif 000238
２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−コハク酸１−メチルエステル（０．２２５３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１,２−ジヒドロ−２−オキソスピロ−４Ｈ−３,１−ジヒドロ−ベンゾオキサジン−４',４−ピペリジン（０．１９３８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ、０．２６８５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を終夜撹拌し、次いで水洗した（３×５ｍＬ）。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％  ２Ｍアンモニアのメタノール溶液／塩化メチレンを用いて溶出）によって精製して、目的物（５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．４０分，４７７．２８（ＭＨ）+。
【０３８８】
同様に製造した：
実施例６７
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸メチルエステル
【化２３４】
2005538959.tif 000239
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7.35-6.89 (4H, m), 6.72 (1H, m), 4.71(1H, m), 4.57(1H, m), 4.27 (1H, s),  4.22 (1H, m),  3.85 (1H, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.81-2.54 (4H, m), 2.35 (1H, m), 1.73-1.67 (4H, m)。マススペクトル：４９０．３２（ＭＨ）+。
【０３８９】
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−酪酸
【化２３５】
2005538959.tif 000240
２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−酪酸メチルエステル（０．１９１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１９．３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（８ｍｌ）溶液を、室温で終夜撹拌した。該反応混合物を１Ｎ塩酸を用いてｐＨを約１にまで酸性とし、そして真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去して、白色固体の沈降物を得て、このものをろ過によって集めた。該固体を少量の水を用いて洗浄し、そして真空下で終夜乾燥した（１００％）。マススペクトル：４７７（ＭＨ）+。
【０３９０】
実施例６８
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２３６】
2005538959.tif 000241
２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−酪酸（０．０２０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ピペリジニルピペリジン（０．００８７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ、０．０１５５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を終夜撹拌し、次いで水洗した（３×５ｍＬ）。該有機層を乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をシリカゲルプレパラティブＴＬＣ（１０％  ２Ｍ水酸化アンモニウム／メタノールの塩化メチレン溶液を使用）によって精製して目的物（３６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．１８分，６１３．４７（ＭＨ）+。
【０３９１】
同様に製造した：
実施例６９
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２３７】
2005538959.tif 000242
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.70-4.58 (3H, m), 4.24 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.18-2.72 (5H, m), 2.64-2.22 (8H, m), 2.18-0.82 (17H, m)。マススペクトル：６２６．３４（ＭＨ）+。
【０３９２】
実施例７０
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２３８】
2005538959.tif 000243
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.01-6.79 (3H, m), 6.70 (1H, m),  4.70-4.49 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (3H, m), 3.65-3.44 (4H, m), 3.26 (1H, m), 3.10-2.88 (3H, m), 2.75 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.70-1.00 (9H, m)。マススペクトル：６０１．３８（ＭＨ）+。
【０３９３】
実施例７１
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２']−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２３９】
2005538959.tif 000244
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.10-6.99 (3H, m), 6.87 (1H, m), 4.54 (1H, m), 3.97-3.50 (10H, m), 3.30 (1H, m), 3.16-2.76 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.20-1.00 (9H, m)。マススペクトル：５８８．３６（ＭＨ）+。
【０３９４】
実施例７２
(±)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミド
【化２４０】
2005538959.tif 000245
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．３６分，５２５．３５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３９５】
実施例７３
(±)−１−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４１】
2005538959.tif 000246
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．４１分，５７３．３９（ＭＨ）+。
【０３９６】
実施例７４
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−１−(４−メチル−ピペリジン−１−イル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４２】
2005538959.tif 000247
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, b), 7.60-6.73 (7H, m), 4.71 (1H, m), 4.54 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.09-2.81 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.41 (2H, m),  1.76-0.51(15H, m)。マススペクトル：５７７．３８（ＭＨ）+。
【０３９７】
実施例７５
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−１−モルホリン−４−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４３】
2005538959.tif 000248
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．３２分，５４５．４２（ＭＨ）+。
【０３９８】
実施例７６
(±)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブチルアミド
【化２４４】
2005538959.tif 000249
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．２７分，５１２．３０（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３９９】
実施例７７
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−１−(ピペリジン−１−イル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４５】
2005538959.tif 000250
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26-9.01 (1H, m), 8.09 (1H, s), 7.42-6.89 (7H, m), 4.56 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.05 (3H, m), 2.81 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.43-0.79 (9H, m)。マススペクトル：５３９．３４（ＭＨ）+。
【０４００】
実施例７８
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−１−ピペリジン−１−イル−ブタン−１,４−ジオン
【化２４６】
2005538959.tif 000251
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, m),7.37 (1H, m), 7.14 (1H, m),  7.04-6.90 (3H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz),  4.69 (1H, m), 4.56 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.02 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.33 (3H, m), 3.07 (3H, m), 2.78 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.36 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.43 (4H, b), 1.26 (2H, b), 0.81 (2H, b)。マススペクトル：５４３．４０（ＭＨ）+。
【０４０１】
実施例７９
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'―オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４７】
2005538959.tif 000252
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.54-6.85 (7H, m), 4.73-4.48 (3H, m), 3.96-3.80 (3H, m), 3.73-3.58 (3H, m), 3.17-2.78 (5H, m), 2.55-2.24 (5H, m), 2.02-1.79 (6H, m), 1.70-0.79 (7H, m)。マススペクトル：５９９．３１（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０４０２】
実施例８０
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[１',２'−ジヒドロ−２'−オキソスピロ−[４Ｈ−３',１−ベンゾオキサジン−４,４'−ピペリジニル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４８】
2005538959.tif 000253
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．２５分，５７４．２５（ＭＨ）+。
【０４０３】
実施例８１
(±)−１−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２４９】
2005538959.tif 000254
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．３４分，５８７．３８（ＭＨ）+。
【０４０４】
実施例８２
(±)−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチルアミド
【化２５０】
2005538959.tif 000255
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．２８分，４８９．３３（ＭＨ）+。
【０４０５】
実施例８３
(±)−５−{２−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブチル}−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５１】
2005538959.tif 000256
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．４７分，７４２．５５（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０４０６】
実施例８４
(±)−２−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−Ｎ−プロパ−２−イニル−ブチルアミド
【化２５２】
2005538959.tif 000257
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．３３分，５３５．３２（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０４０７】
アスパラギン酸中間体および実施例
(Ｌ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸ベンジルエステル
【化２５３】
2005538959.tif 000258
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−アルファ−ベンジルエステル（１．４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）および３,４−ジヒドロ−３−(４−ピペリジニル−２(１Ｈ)−キナゾリノン（１．２６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ、１．４２５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いてトリエチルアミン（０．７２４ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液は撹拌しながら徐々に均一となり、そしてこのものを室温で終夜（１５時間）撹拌した。該混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）および水を用いて洗浄した。相分離し、そして該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して明黄色発泡体を得た。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレンを使用）によって精製して、無色油状物を得た。マススペクトル：５５９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０４０８】
(Ｌ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸
【化２５４】
2005538959.tif 000259
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸ベンジルエステル（１．４８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（１６ｍＬ、１：１）溶液にパールボトル中で、１０％パラジウム−木炭（１５０ｍｇ）を１回で加えた。水素添加をパール装置を用いて、５２ｐｓｉで１時間行なった。ＴＬＣ（１０％メタノールの塩化メチレン溶液を使用）は、定量的な変換を示した。該混合物をろ過し、そして真空下で濃縮して、ガラス状無色固体（１．１４ｇ、９３％）を得た。
【０４０９】
実施例８５
(Ｌ)−{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５５】
2005538959.tif 000260
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸（１．１４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および４−ピペリジニル−ピペリジン（５２５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ、８４０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いてトリエチルアミン（０．４２７ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜（１５時間）撹拌した。該混合物を塩化メチレンを用いて希釈し、そして水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）溶液および水を用いて洗浄した。相分離し、そして該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して明黄色発泡体を得た。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の（１Ｍアンモニアのメタノール溶液）／塩化メチレンを用いる）によって精製して、無色発泡体（１．０８ｇ、７１％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.55 (1H, br), 7.05 (1H, br), 6.93 (1H, br), 6.82 (1H, br), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.10-5.68 (1H, br), 5.20 (1H, m), 54.70-4.40 (2H, br), 4.20 (2H, br), 4.01-3.82 (2H, br.), 3.10-2.88 (3H, br), 2.99 (3H, br), 2.53 (6H, br), 1.90-1.10 (23H, m)。マススペクトル：５９７（ＭＨ）+。
【０４１０】
(Ｌ)−２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２５６】
2005538959.tif 000261
{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。該混合物を、完全な変換まで（ＬＣＭＳによって追跡する、約１５時間）、室温で撹拌した。次いで、該混合物を水を用いて希釈し、そして撹拌しながら、水酸化ナトリウム（１．５ｇ）をゆっくりと加えた。相分離し、そして該水相を塩化メチレンを用いて抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、明黄色発泡体（８６０ｍｇ、９８％）を得た。マススペクトル：４９７（ＭＨ）+。
【０４１１】
実施例８６
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２５７】
2005538959.tif 000262
２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（５２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ＢＯＣ−５−ブロモ−インドール（これは、Tetrahedron 2000, 8473-8482頁に記載する通り製造する）（３１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に５ｍＬの乾燥バイアル中で、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ビフェニル（４．１ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（４．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５４．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。該バイアルをテフロン（登録商標）と連結したキャップを用いて封した。該濃橙色反応混合物を、撹拌しながら８０℃で加熱した。該反応を８０℃で終夜続けた。１７時間後に、変換は約５０％に達した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を塩化メチレン中に溶解して、そしてろ過した。該目的物をプレパラティブＴＬＣ（１０％メタノールの塩化メチレン溶液を使用）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護生成物（１１ｍｇ、１５％）を得た。マススペクトル：７１２（ＭＨ）+。この中間体（１１ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものをトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を用いて処理した。該無色溶液は黄褐色に変換し、そしてこのものを室温で１．５時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥して、黄褐色粉末（１５ｍｇ、１００％）を得た。マススペクトル：６１２（ＭＨ）+。
【０４１２】
実施例８７
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２５８】
2005538959.tif 000263
２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（３３．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−１,２−ジニトロベンゼン（１６．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４滴）を加えた。該混合物を室温で７０時間撹拌して、約６０％の変換を得た。該生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色固体（１７．７ｍｇ、４０％）を得た。マススペクトル：６５２（ＭＨ）+。
【０４１３】
実施例８８
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２５９】
2005538959.tif 000264
２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（２２．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および４,６−ジクロロピリミジン（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブバイアル中、１３０℃でマイクロ波照射下、４０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、９０％の変換を示した。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の間で分配した。該有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の（１Ｎアンモニアのメタノール溶液）／塩化メチレンを使用）によって精製して、白色固体（２３ｍｇ、８４％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d, J = 12.8 Hz), 8.04-7.81 (1H, 2s), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.52-6.42 (1H, m), 5.90-5.50 (1H, br), 4.85-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 3.00-2.68 (2H, m), 2.68-2.30 (8H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-0.70 (12H, m)。マススペクトル：６０９（ＭＨ）+。
【０４１４】
同様に製造した：
実施例８９
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イルアミン)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６０】
2005538959.tif 000265
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．１０分，６４９（ＭＨ）+。
【０４１５】
実施例９０
(Ｌ)−２−(４−アミノ−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６１】
2005538959.tif 000266
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．１２分，６４９（ＭＨ）+。
【０４１６】
実施例９１
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(４,５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６２】
2005538959.tif 000267
２：１のメタノール／酢酸エチル（６ｍＬ）中の２−(４−アミノ−６−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミノ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオンの溶液にパールボトル中、１０％パラジウム−炭素（６０ｍｇ）を加えた。該混合物を水素雰囲気下、５５ｐｓｉで２０時間振り混ぜた。該混合物をセライトを通してろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、無色固体（４１．２ｍｇ、２工程で４９．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．８６分，６１９（ＭＨ）+。
【０４１７】
実施例９２
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(７−メチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−５−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６３】
2005538959.tif 000268
１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(４,５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（１０．６ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）の撹拌溶液に、硝酸ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、続いて数滴の水を加えた。得られた該明黄色溶液を室温で６時間撹拌した。該反応混合物を水およびメタノールを用いて希釈し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、無色の油状物／固体（３．０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．０７分，６３０（ＭＨ）+。
【０４１８】
実施例９３〜９５の製造についての一般的方法：
２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（０．０１４ｍｍｏｌ）、１群のアルデヒド（０．０７ｍｍｏｌ、５当量）および無水硫酸マグネシウムの固体（０．０３１ｇｍｍｏｌ、２．２当量）の１,２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）混合物を、触媒量の酢酸を用いて処理し、そして終夜振り混ぜた。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７ｍｍｏｌ、５当量）を１回で加え、そして該懸濁液を再び終夜振り混ぜた。精製は、ＳＣＸカートリッジを用いるろ過またはプレパラティブＨＰＬＣのいずれかによって行なった。
【０４１９】
実施例９３
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−((２'−ピリジル)−メチル−アミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６４】
2005538959.tif 000269
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．８７分，５８８（ＭＨ）+。
【０４２０】
実施例９４
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−((５'−インダゾリル)−メチル−アミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６５】
2005538959.tif 000270
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．９２分，６２６（ＭＨ）+。
【０４２１】
実施例９５
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−((３'−メチル−フェニル)−メチル−アミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６６】
2005538959.tif 000271
ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．０８分，６００（ＭＨ）+。
【０４２２】
実施例９６
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−２−(ピリミジン−４−イルアミノ)−ブタン−１,４−ジオン
【化２６７】
2005538959.tif 000272
パールボトル中、酢酸エチル／メタノール（１：１）（４ｍＬ）中に溶解した１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（２１ｍｇ）の溶液に、１０％パラジウム−木炭（１０ｍｇ）を加えた。水素添加をパール装置を用いて５５ｐｓｉで終夜行なった。次いで、該脱気した混合物をろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色固体（１２．４ｍｇ、４５％）を得た。マススペクトル：５７５（ＭＨ）+。
【０４２３】
実施例９７
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６８】
2005538959.tif 000273
２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（４７．９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（Can. J. Chem. 1994, 72, 1699-1704に報告されている製造）（１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）の撹拌混合物に、過剰量の塩化亜鉛、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を加えた。該懸濁液を室温で６日間撹拌した。該メタノールを真空下で除去し、そして該残渣を塩化メチレンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配した。該水相を塩化メチレン（３×）を用いて抽出した。該塩化メチレン溶液を合わせて、セライトのカートリッジを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＴＬＣ（１０％の（１Ｎアンモニアのメタノール溶液）／塩化メチレンを使用）によって精製して、白色固体の目的物（１５．３ｍｇ、２７％）を得た。マススペクトル：５９５（ＭＨ）+。
【０４２４】
実施例９８
(Ｌ)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−[(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２６９】
2005538959.tif 000274
２−アミノ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（２０．６ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）および４−イミダゾロ(imidazle)カルボキシアルデヒド（４ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該懸濁液を室温で２日間撹拌し、次いで塩化メチレンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配した。相分離し、そして該水相を塩化メチレンを用いて抽出した。該有機層を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブＴＬＣ（１０％の(１Ｎアンモニアのメタノール溶液)／塩化メチレンを使用する）によって精製して、無色油状物の目的物を得て、このものは放置すると固化した（６．１ｍｇ、２６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10-6.85 (3H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.85-4.63 (2H, m), 4.63-4.40 (1H, m), 4.40-3.65 (7H, m), 3.25-2.40 (10H, m), 2.15-0.70 (18H, m)。マススペクトル：５７７（ＭＨ）+。
【０４２５】
実施例９９
(Ｌ)−Ｎ−{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−４−メトキシ−ベンズアミド
【化２７０】
2005538959.tif 000275
塩化メチレン中の２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル}−ブタン−１,４−ジオン（９１．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびｐ−アニソイルクロリド（３４．６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（３５μＬ）を２滴加えた。該明黄色溶液を室温で２．５時間撹拌して、完全な変換を達成した。該反応混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ）を用いて洗浄し、次いで該水相を塩化メチレンを用いて抽出した。該有機層を合わせてセライトのカートリッジを通してろ過し、そして真空下で濃縮して、ガラス状の固体を得た。該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％の（１Ｎアンモニアのメタノール溶液）／塩化メチレンを用いる）によって精製して、ガラス状の固体（９２．８ｍｇ、８０％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.47 (1H, d), 8.10-7.78 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.96-6.74 (4H, m), 5.62-5.44 (1H, br), 4.75-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (1H, br), 3.76 (3H, s), 3.18-2.88 (3H, m), 2.88-2.70 (1H, m), 2.70-2.30 (8H, m), 2.05-1.19 (14H, m)。マススペクトル：６３１（ＭＨ）+。
【０４２６】
実施例１００
(Ｌ)−Ｎ−{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化２７１】
2005538959.tif 000276
塩化メチレン（６９ｍｇ）中のＮ−{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−４−メトキシ−ベンズアミドの撹拌溶液を、三臭化ホウ素（１Ｍの塩化メチレン溶液、０．６ｍＬ）を用いて室温で滴下して処理した。該得られた懸濁液を室温で７時間撹拌し、次いで該反応液を過剰量のトリエチルアミン、続いてメタノールを用いてクエンチした。該溶媒を真空下で除去し、そして該残渣をメタノール中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．０３分，６１７（ＭＨ）+。
【０４２７】
実施例１０１
(Ｌ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸{１−([１,４']ビピペリジニル−１'−カルボニル)−３−オキソ−３−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロピル}−アミド
【化２７２】
2005538959.tif 000277
ピラゾール−３−カルボン酸（４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、３−(ジエトキシホスホリルオキシ)−１,２,３−ベンゾトリアイン−４(３Ｈ)−オン（ＤＥＰＢＴ、８．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を１回で加え、続いてトリエチルアミン（１滴）を加えた。該得られた混合物を室温で終夜（１５時間）撹拌した。次いで、該混合物を水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）および塩化メチレンの間で分配した。相分離し、そして該水相を塩化メチレン（３×）を用いて抽出した。ＬＣＭＳは、該生成物が水相中に残っていることを示した。該生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色油状物（１７．２ｍｇ、９４％）を得た。マススペクトル：５９１（ＭＨ）+。
【０４２８】
実施例１０２〜１３４の製造についての一般的な方法
【化２７３】
2005538959.tif 000278
出発アミン、２−アミノ−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオンを、ジクロロエタン（１ｍＬ）中の９６ウェルのミニリアクター（各々約１０ｍｇ）中に分散した。個々のアシルクロリド（約２当量）を加え、続いて樹脂に結合した固相ピペリジン塩基（４当量）を加えた。該ブロックを終夜振り混ぜた。このアミン樹脂（約４当量）を各ウェルに加え、そして該ミニ−リアクターを更に５時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、そしてプレパラティブＨＰＬＣもしくはＳＣＸカートリッジを用いるろ過のいずれか、またはその両方によって精製した。各試料についてのＨＰＬＣ保持時間およびマススペクトルデータを、表２中に例示する。
表２．アミドおよびカルバメート
【表４】
2005538959.tif 000279
【表５】
2005538959.tif 000280
【表６】
2005538959.tif 000281
【表７】
2005538959.tif 000282
【表８】
2005538959.tif 000283
【表９】
2005538959.tif 000284
【表１０】
2005538959.tif 000285
【表１１】
2005538959.tif 000286
【表１２】
2005538959.tif 000287
実施例１３５〜２００の製造についての一般的な方法：
【化２７４】
2005538959.tif 000288
出発アミン、２−アミン−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオンを、ジクロロエタン（１ｍＬ）中の９６ウェルのミニリアクター（各ウェル中、約１０ｍｇ）中に分散した。個々のイソシアネート（約２当量）を個々のウェルに加えた。該ブロックを２日間振り混ぜた。約４当量のトリス−アミン樹脂を各ウェルに加え、そして該ミニリアクターを更に２日間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、そして個々の生成物をプレパラティブＨＰＬＣもしくはＳＣＸカートリッジを用いるろ過のいずれか、またはその両方によって精製した。各実施例についてのＨＰＬＣ保持時間およびマススぺクトルを、表３中に例示する。
表３．ウレア
【表１３】
2005538959.tif 000289
【表１４】
2005538959.tif 000290
【表１５】
2005538959.tif 000291
【表１６】
2005538959.tif 000292
【表１７】
2005538959.tif 000293
【表１８】
2005538959.tif 000294
【表１９】
2005538959.tif 000295
【表２０】
2005538959.tif 000296
【表２１】
2005538959.tif 000297
【表２２】
2005538959.tif 000298
【表２３】
2005538959.tif 000299
【表２４】
2005538959.tif 000300
【表２５】
2005538959.tif 000301
【表２６】
2005538959.tif 000302
【表２７】
2005538959.tif 000303
【表２８】
2005538959.tif 000304
【表２９】
2005538959.tif 000305
【表３０】
2005538959.tif 000306
【表３１】
2005538959.tif 000307
２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
【化２７５】
2005538959.tif 000308
５−アミノインダゾール（１．１０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液／懸濁液に、グリオキシル酸エチル溶液（約５０％トルエン溶液、１．７ｍＬ、１．１当量）を１回で加え、続いて硫酸マグネシウム（４．６ｇ）を加えた。該混合物を室温で終夜（２３時間）撹拌し、次いでろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた粗イミン中間体（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼンと一緒に共沸させることによって乾燥し、そして更に高真空下で乾燥した。次いで、該残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（０．５Ｍのエーテル溶液、２４ｍＬ、２当量）溶液をゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌後に、該混合物を４℃で終夜保存した。次いで、該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そして最少量の０．５Ｎ  ＨＣｌと一緒に半飽和の塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチして、該沈降した固体を溶解した。相分離し、そして該水相を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を合わせて水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄した。該有機層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレン溶液を用いて溶出）によって精製して、黄褐色油状物の目的物（１．３ｇ、６５％）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, s), 7.40-7.27 (1H, m), 6.98-6.77 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.30-4.12 (3H, m), 2.80 (2H, d, J = 4.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.27-1.17 (4H, m)。マススペクトル：３５６．２４（Ｍ＋Ｎａ）+、２７８．２３（Ｍ−tＢｕ）+、ｔR＝１．２８７分。
【０４２９】
２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−コハク酸１−エチルエステル
【化２７６】
2005538959.tif 000309
塩化メチレン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（１２３．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして濃縮して、暗緑色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．６４３分，２７８．１９（ＭＨ）+。
【０４３０】
２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸エチルエステル
【化２７７】
2005538959.tif 000310
２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−コハク酸１−エチルエステル（８４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、アミン（９９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＤＥＰＢＴ（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．４７ｍｍｏＬ、２．２当量）を加えた。該混合物を終夜撹拌し、次いで酢酸エチルを用いて希釈し、そして半飽和の塩化アンモニウム溶液、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして濃縮して黄褐色油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレンを用いて溶出）によって精製して、赤みがかった油状物の目的物（３６．２ｇ、２工程で３４．５％)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.14 (1H, m), 7.00-6.80 (4H, m), 6.70 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.58-4.48 (1H, m), 4.65-4.40 (2H, m), 4.34-4.05 (3H, m), 4.02-3.82 (1H, m), 3.20-2.99 (2H, m), 2.99-2.84 (1H, m), 2.70-2.52 (1H, m), 1.80-1.50 (5H, m), 1.35-1.12 (5H, m)。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝１．１３０分，４９１．３７（ＭＨ）+。
【０４３１】
２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸
【化２７８】
2005538959.tif 000311
該エチルエステル（３４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウムの水溶液（１Ｍ、２８０μＬ、４当量）を加え、そして該混合物を室温で１７時間撹拌した。該溶液を窒素の静かな気流下で乾燥した。該残渣に、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）および無水ベンゼン（０．２ｍＬ）を加え、そして該懸濁液を窒素を気流しながら再び乾燥した。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．９００分，４６３．３０（ＭＨ）+。
【０４３２】
実施例２０１
(±)−１−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−ブタン−１,４−ジオン
【化２７９】
2005538959.tif 000312
キャップしたドラムバイアル中、２−(１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−４−オキソ−４−[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−酪酸エチルエステル（０．０６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、ピペリジニルピペリジン（１４．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＥＰＢＴ（２３．８ｍｇ、１．１当量）およびトリエチルアミン（８滴、約１６０μＬ）を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した。該最終生成物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄褐色固体の目的物（１５ｍｇ、２工程で２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｔR＝０．９１７分，６１３．５４（ＭＨ）+。
【０４３３】
本発明において想到されそして本明細書中で提示される記載または当該分野の当業者にとってよく知られる方法に従って製造可能である他の化合物中に、以下の予言的な実施例を含む。
【０４３４】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２８０】
2005538959.tif 000313
【０４３５】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド
【化２８１】
2005538959.tif 000314
【０４３６】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド
【化２８２】
2005538959.tif 000315
【０４３７】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−エチル]−アミド
【化２８３】
2005538959.tif 000316
【０４３８】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２８４】
2005538959.tif 000317
【０４３９】
４−(２−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２８５】
2005538959.tif 000318
【０４４０】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド
【化２８６】
2005538959.tif 000319
【０４４１】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−アミド
【化２８７】
2005538959.tif 000320
【０４４２】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−ジメチルカルバモイル−２−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−エチル]−アミド
【化２８８】
2005538959.tif 000321
【０４４３】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル)−１−ジメチルカルバモイル−エチル]−アミド
【化２８９】
2005538959.tif 000322
【０４４４】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド
【化２９０】
2005538959.tif 000323
【０４４５】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[１−(４−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−２−(４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−アミド
【化２９１】
2005538959.tif 000324
【０４４６】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(４−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９２】
2005538959.tif 000325
【０４４７】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−オキソ−１−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−エチル]−アミド
【化２９３】
2005538959.tif 000326
【０４４８】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９４】
2005538959.tif 000327
【０４４９】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−クロロ−２−オキソ−,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９５】
2005538959.tif 000328
【０４５０】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９６】
2005538959.tif 000329
【０４５１】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９７】
2005538959.tif 000330
【０４５２】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９８】
2005538959.tif 000331
【０４５３】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化２９９】
2005538959.tif 000332
【０４５４】
４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸[２−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−１−(７−エチル−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−２−オキソ−エチル]−アミド
【化３００】
2005538959.tif 000333
【０４５５】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル
【化３０１】
2005538959.tif 000334
【０４５６】
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル
【化３０２】
2005538959.tif 000335
【０４５７】
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸イソプロピルエステル
【化３０３】
2005538959.tif 000336
【０４５８】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０４】
2005538959.tif 000337
【０４５９】
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０５】
2005538959.tif 000338
【０４６０】
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０６】
2005538959.tif 000339
【０４６１】
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸シクロヘキシルエステル
【化３０７】
2005538959.tif 000340
【０４６２】
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸シクロヘキシルエステル
【化３０８】
2005538959.tif 000341
【０４６３】
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
【化３０９】
2005538959.tif 000342
【０４６４】
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−ピペリジン−４−イルエステル
【化３１０】
2005538959.tif 000343
【０４６５】
３−(７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−シクロヘキシルエステル
【化３１１】
2005538959.tif 000344
【０４６６】
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−シクロヘキシルエステル
【化３１２】
2005538959.tif 000345
【０４６７】
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸１−メチル−シクロヘキシルエステル
【化３１３】
2005538959.tif 000346
【０４６８】
３−(７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸４−フェニル−シクロヘキシルエステル
【化３１４】
2005538959.tif 000347
【０４６９】
３−(７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−２−{[４−(２−オキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−ピペリジン−１−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸４−フェニル−シクロヘキシルエステル
【化３１５】
2005538959.tif 000348
【０４７０】
ＣＧＲＰ結合アッセイ
組織培養
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、１０％胎児ウシ血清（ギブコ(Gibco)社製）を用いて補足した培地（これは、アール(Earle)塩およびＬ−グルタミン（ギブコ社製）を有するＭＥＭ塩からなる）中で単層として、５％ＣＯ2下、３７℃で増殖させた。
【０４７１】
細胞ペレット
該細胞は、リン酸緩衝化生理食塩水（１５５ｍＭ  ＮａＣｌ、３．３ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、１．１ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７．４）を用いて２回すすぎ、低張性溶解緩衝液（これは、１０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）および５ｍＭ  ＥＤＴＡからなる）中、４℃で５〜１０分間インキュベートした。該細胞をプレートからポリプロピレンチューブ（１６×１００ｍｍ）へ移し、そしてポリトロン(polytron)を用いてホモジナイズした。ホモジネートを３０分間遠心分離（３２,０００×ｇ）した。該ペレットを、０．１％哺乳動物プロテアーゼインヒビターカルテル（シグマ製）を有する冷低張性溶解緩衝液中に再懸濁し、そしてタンパク質濃度についてアッセイした。次いで、該ＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネートをアリコートし、そしてこのものを必要となるまで−８０℃で保存した。
【０４７２】
放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物を溶解し、そして１００％ＤＭＳＯを用いる段階希釈法を行なった。該化合物の段階希釈物からのアリコートを更に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．００５％トリトン(Triton)Ｘ−１００）中に２５倍で希釈し、そして９６ウェルアッセイプレート中に移した（容量は５０μＬである）。[125Ｉ]−ＣＧＲＰ（アマーシャム・バイオサイエンス製(Amersham Biosciences)）をアッセイ緩衝液中で６０ｐＭまで希釈し、そして容量５０μＬを各ウェルに加えた。ＳＫ−Ｎ−ＭＣペレットを解凍し、新鮮な０．１％哺乳動物プロテアーゼインヒビターカルテル（シグマ製）を用いてアッセイ緩衝液中で希釈し、そして再びホモジナイズした。ＳＫ−Ｎ−ＭＣホモジネート（５μｇ／ウェル）を容量１００μＬで加えた。次いで、該アッセイプレートを、室温で２時間インキュベートした。アッセイを、過剰量の冷洗浄用緩衝液（２０ｍＭ  トリス−Ｃｌ、ｐＨ７．５、０．１％  ＢＳＡ）を加えることによって終結させ、直後に予め０．５％ＰＥＩ中に浸漬させたガラスファイバーフィルター（ワットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂ）を用いてろ過した。非−特異的な結合は、１μＭ  ベータ−ＣＧＲＰを用いて決めた。タンパク質結合性放射能は、ガンマまたはシンチレーションカウンターを用いて測定した。該ＩＣ50値を、放射性リガンドとの結合の５０％を置きかえるのに必要とする、本発明の化合物の濃度として定義した。以下の表中、結果は以下の通り示す：Ａ＜１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ＜１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｃ＜１０００ｎＭ；Ｄ＞１０００ｎＭ。以下の表中、用語「Examle♯」は「実施例番号」を、「CGRP binding1」は「CGRP結合1」を、「cAMP Function2」は「cAMP機能2」を、「Cerebral Artery3」は「大脳動脈3」を意味する。
表４．ＣＧＲＰ結合、ｃＡＭＰ機能およびエキソビボヒト大脳動脈データ
【表３２】
2005538959.tif 000349
【表３３】
2005538959.tif 000350
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【０４７３】
環状ＡＭＰアッセイ
機能上の拮抗作用
本発明の化合物は、ヒトＣＧＲＰ受容体を内因的に発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中での環状ＡＭＰ（アデノシン３'５'−環状モノリン酸塩）の機能を測定することによって測定した。ＣＧＲＰ受容体複合体はＧｓタンパク質と結合し、そしてＣＧＲＰとこの複合体との結合により、アデニル酸シクラーゼのＧｓ−依存性活性化によって環状ＡＭＰ産生を生じる（Juaneda CらによるTiPS, 2000; 21: 432-438；これは本明細書の一部を形成する）。結果として、ＣＧＲＰ受容体拮抗薬は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中でのＣＧＲＰ誘発性の環状ＡＭＰ形成を阻害する（Doods HらによるBr J Pharmacol, 2000; 129(3): 420-423；これは本明細書の一部を形成する）。環状ＡＭＰ測定の場合に、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を０．３ｎＭ  ＣＧＲＰ単独と、または様々な濃度の本発明の化合物の存在下で、室温で３０分間インキュベートした。本発明の化合物は、受容体の占有を許容するために、ＣＧＲＰの添加前１５分間、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞と一緒に予めインキュベートした（Edvinssonらによる、Eur J Pharmacol, 2001, 415: 39-44；これは本明細書の一部を形成する）。環状ＡＭＰは溶解試薬を用いて抽出し、そしてその濃度をＲＰＡ５５９  ｃＡＭＰ  ＳＰＡ  ダイレクトスクリーニングアッセイキット（アマーシャム・ファーマシア・バイオテック社(Amersham Pharmacia Biotech)製）を用いるラジオイムノアッセイによって測定した。ＩＣ50値は、エクセル・フィットを用いて算出した。本発明の被験化合物は、それらがＣＧＲ−誘発性の環状ＡＭＰ産生の用量依存性阻害を示すという理由で、拮抗薬であると決定した。結果のまとめについては、表３を参照。
【０４７４】
シルド分析
シルド分析を用いて、本発明の化合物の拮抗作用の性質を確認することができる。ＣＧＲＰ刺激性ｃＡＭＰ産生の用量応答は、ＣＧＲＰ単独、または様々な濃度の本発明の化合物の存在下のいずれかで得られた。Ｙとしての用量比（これは、該作動薬単独の場合のＩＣ50値で割った、該化合物の存在する場合の作動薬のＩＣ50値として定義する）マイナス１に対して、該拮抗薬用量をＸとしてプロットする。次いで、直線回帰を、ログ変換したＸおよびＹ軸の両方について行なった。ユニティー(unity)（１）から有意に相違しない勾配は、競合的な拮抗作用を示す。Ｋbは、該拮抗薬の解離定数である。
表５．シルド分析
【表４０】
2005538959.tif 000357
図１のシルド分析を参照。
【０４７５】
エキソビボ大脳動脈アッセイ
理論的根拠および概要
ヒト大脳血管におけるＣＧＲＰ誘発性拡張を後退させる新規な化合物についての能力の直接的な証拠を提示するために、エキソビボアッセイを示した。要するに、単離された血管の輪を、塩化カリウム（ＫＣｌ）を用いて予め収縮させた組織バス中にマウントし、そしてｈＣＧＲＰを用いて完全に拡張し、次いでこの弛緩をＣＧＲＰ−受容体拮抗薬（完全な詳細は以下の通りである）の蓄積的な付加によって戻した。
【０４７６】
組織標本
ヒト動脈の剖検標本を、商業主（ＡＢＳ社またはＮＤＲＩ社）から入手した。全ての血管を、氷冷ＨＥＰＥＳ緩衝液（構成成分（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３０、ＫＣｌ  ４、ＫＨ2ＰＯ4  １．２、ＭｇＳＯ4  １．２、ＣａＣｌ2  １．８、グルコース  ６、ＮａＨＣＯ3  ４、ＨＥＰＥＳ  １０、ＥＤＴＡ  ０．０２５）上に運んだ。レセプト後に、該血管を、カーボゲン（５％ＣＯ2および９５％酸素を用いて補足する）で飽和とした、冷クレブス(Kreb's)緩衝液（構成成分（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ  １１８．４、ＫＣｌ  ４．７、ＫＨ2ＰＯ4  １．２、ＭｇＳＯ4  １．２、ＣａＣｌ2  １．８、グルコース  １０．１、ＮａＨＣＯ3  ２５）中に置いた。
【０４７７】
単離組織バス
結合組織の血管を洗浄し、そしてこのものを長さが４〜５ｍｍのシリンドリカルセグメントに切断した。次いで、該血管を２個のステンレススチールホックの間の組織バス中にマウントした；そのうち１つを固定化し、そしてその内の他方をフォース・ディスプレイメント・トランスデューサー(force displacement transducer)に連結した。該血管の張力を該トランスデューサーに連結したデータ獲得システム（Powerlab, ADInstruments, Mountain View, CA）を用いて連続的に記録した。クレブス緩衝液を含有する組織バスおよびマウントした血管を温度（３７℃）およびｐＨ（７．４）とし、これはカーボゲンの連続的なバブルによって制御した。該動脈セグメントを、安定な静止の緊張を得るまで、約３０〜４５分間平衡化させた。該アッセイ前に、血管を１００ｍＭ  ＫＣｌを用いて初回抗原刺激し（条件付けする）、そしてその後に洗浄した。該血管を１０ｍＭ  ＫＣｌを用いて予め収縮させ、そして１ｎＭ  ｈＣＧＲＰを用いて完全に拡張させた。ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬に対する濃度−応答曲線を、完全に拡張した血管の場合において半ログ単位で累積的に薬物を添加することによって行なった。各濃度で、該薬物の効果は各血管におけるＣＧＲＰ誘発性の弛緩の回復％として示した。実際のアッセイおよびデータ分析は、個別に各血管について行ない、非線形回帰分析による４個のパラメーターログ関数に対して該濃度−応答データをフィットさせて、ＥＤ５０値を見積もった。結果のまとめは、表３中に提示する。
【０４７８】
哺乳動物中での小分子ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬のインビトロ効力を評価するための非−末端方法
概要
カルシトニン遺伝子−関連ペプチド（ＣＧＲＰ）によって誘発される大脳動脈の拡張の遮断は、偏頭痛のための処置として提案されている。しかしながら、新規な小分子ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬は種特異的な差違を示し、インビボ効力の評価のための新規なモデルを必要とするげっ歯類においてはかなり活性が乏しい（MalleeらによるJ Biol Chem 2002 277: 14294）。非−ヒト霊長類（例えば、マーモセット）は、ヒト様ＣＧＲＰ受容体薬理学（これは、ヒト受容体の表現型に関与するそれらのＲＡＭＰ１配列における特異的なアミノ酸残基（Ｔｒｐ７４）の存在によって与えられる）を有すると知られる唯一の動物である（MalleeらによるJ Biol Chem 2002 277: 14294）。現行の偏頭痛モデルは主にラットを使用したり（EscottらによるBrain Res 1995 669: 93; WilliamsonらによるCephalalgia 1997 17: 525）、または霊長類における侵襲性の末端方法である（DoodsらによるBr J Pharmacol 2000 129: 420）という理由で、本発明と同様に、ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬のインビボ効力の評価のための非−ヒト霊長類における新規な非−侵襲性の生存モデルは重要な寄与である。三叉神経節活性化は中枢（GoadsbyおよびEdvinssonによる、1993）および顔面血流量（Doodsらによる、2000）の両方を増大させることは知られているが、同一の動物において行なわれた顔面血流量および大脳動脈拡張の間の直接的な関係の実証は知られていない。従って、非−ヒト霊長類における研究を開始する前に、顔面血流量のレーザードップラー測定は、同一の動物における大脳動脈の直径および顔面血流量における変化の両方を測定する末端研究における大脳動脈拡張についての代用として、ラットにおいて直接的に確証された（図２のラットにおける大脳動脈拡張作用についての代用としての血流量の直接的な確証、を参照）。両方の測定において、かなりの増大が静脈内ＣＧＲＰによって誘発され、そしてペプチド拮抗薬ｈαＣＧＲＰ（８−３７）によって遮断された。次いで、顔面血流量における静脈内ＣＧＲＰ−誘発性変化の方法は、ｈαＣＧＲＰ（８−３７）を用いてイソフルラン麻酔ラットにおける回復モデルとして確証された。次いで、該生存方法が非−ヒト霊長類において確立され、そして用量−応答研究により、静脈内ＣＧＲＰ活性が完結したことを確認した（図３の非−ヒト霊長類レーザードップラー顔面血流量におけるｈαＣＧＲＰについての用量応答、を参照）。ペプチドおよび小分子ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬を用いて、非−ヒト霊長類モデルを確証した。小分子拮抗薬またはｈαＣＧＲＰ（８−３７）を用いる前処置は、霊長類の顔面血流量における静脈内ＣＧＲＰ−刺激性増大を用量依存的に阻害し（図４の非−ヒト霊長類の顔面血流量におけるＣＧＲＰ誘発性変化の阻害率、を参照）、血圧を阻害しなかった（図５のＣＧＲＰ拮抗薬が非−ヒト霊長類の血圧に及ぼす影響、を参照）。拮抗薬の前処置はまた、顔面血流量においてＣＧＲＰ−誘発性の増大を後退させた（示さない）。この生存モデルは、大脳血管の直径における活性の代用マーカーとしての非−ヒト霊長類またはヒト化ＲＡＭＰ１（Ｔｒｐ７４）を用いたトランスジェニックな動物（これは、同様なＣＧＲＰ受容体薬理学を有する）中での、ＣＧＲＰ−受容体拮抗薬の予防学的なおよび頓挫性の効果を評価するための新���で非−侵襲性の回復方法を提供する。
【０４７９】
動物
成体雄性および雌性の一般的なマーモセット(marmoset)（マモセット(Callithrix jacchus)）はハーラン(Harlan)から購入し、そして３００〜５００ｇが被験者として役に立った。Ｔｒｐ７４を有するＲＡＭＰ１を内因的に発現する他の哺乳動物またはＴｒｐ７４を有するヒト化ＲＡＭＰ１を有するトランスジェニックな動物をまた、本明細書中に記載する方法において使用した。
【０４８０】
麻酔および外科用製剤
動物を、誘導(induction)チャンバー中でイソフルラン吸入によって麻酔をかけた（４〜５％比で誘起、１〜２．５％で保つ；Solomonらによる1999）。麻酔を顔面マスクによって、空気：酸素（５０：５０）およびイソフルランの一定の供給量を運搬することによって、または挿菅および人工呼吸（血中ガスは追跡する）によって保つ。体温は、直腸プローブを有する自動温度制御表面(automated temperature controlled surface)上に置くことによって、３８±０．５℃に保つ。小部位の下毛(fur)（約１．５ｃｍ平方）を、脱毛用クリーム剤および／またはシェービングクリーム剤の適用によって、顔面の片側または両側から除去する。外科用部位はクリップし、そしてベタジン(betadine)を用いて調製する。静脈内ラインを、被験化合物およびＣＧＲＰ−受容体作動薬の投与のために、いずれかの利用可能な静脈中に入れ、必要ならば、血中ガスの追跡および含有量の分析のために血液標本（最大２．５ｍＬ、１０％）を取り出す。５％のデキストロース溶液を、血中糖を維持するために、静脈内投与する。麻酔の深さは、血圧および心拍数を、非−侵襲的な袖口の方法およびパルス酸素濃度計をそれぞれ用いて測定することによって追跡する。５〜１０ｍｇ／ｋｇの静脈内のグアネチジン（これは、必要に応じて、５ｍｇ／ｋｇ静脈内で補足する）は、繰り返し刺激誘発性の血流量の変化において見られる通り、顔面血流量におけるピーク流量を安定化させることができる（Escottらによる1999；これは本明細書の一部を形成する）。微小血管血流量は、自己接着性レーザードップラー流動プローブを顔面の皮膚に付することによって追跡する。
【０４８１】
化合物の投与
被験化合物は、静脈内（０．０１〜５ｍＬ／ｋｇ）、筋肉内（０．０１〜０．５ｍＬ／ｋｇ）、皮下（０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ）または経口（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）で投与することができる（Diehlらによる2001；これは本明細書の一部を形成する）。ＣＧＲＰ−受容体作動薬は、静脈内（０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ）、皮内（１０〜１００μｌ／部位）または皮下（１０〜１００μｌ／部位）運搬することができる。
【０４８２】
レーザードップラーフローメトリー
顔面流入量のコントロール増大は、血管拡張薬（例えば、ＣＧＲＰ））（０．０５〜１００μｇ／ｋｇ、静脈内）もしくは２〜１０ｐｍｏｌ／皮内部位）、またはアデレノメヂュリン（ＡＤＭ、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ静脈内または１０〜１００ｐｍｏｌ／皮内部位）の投与によって誘発される。被験化合物またはビヒクルは、該血管拡張薬の投与前（処置前）またはその後（処置後）のいずれかのその後の繰り返し投与で投与して、予防学的なまたは治療学的な作用を評価するための能力を与える。血圧は麻酔の適当な深さを確認するために常時追跡し、そして麻酔を前処置値と一致する安定なレベルを保つために調節する。これまでのマーモセットにおける電気生理学的な研究により、記録はイソフルラン濃度に対して感受性であることが見出されているので（Solomonによる1999；これは本明細書の一部を形成する）、レーザードップラーフローメトリーデータの収集の間に、イソフルランは０．２５〜０．７５％まで低下させ得る。使用する動物の数を減少させるために、被験化合物の血管拡張薬誘発性の血流量の変化に及ぼす影響を、単一セッションで６回まで繰り返すことができる。
【０４８３】
回復
動物を、輸送ゲージ（該ゲージは、十分に覚醒しそして移動する(ambulatory)まで動物を暖かくすることを保つために、温度制御された表面上に置く）にまで戻す。動物は、７〜１４日後に再び試験することができ、そしてこのものを動物の健康に依存して７〜１４日間隔で繰り返して試験することができる。
【０４８４】
Diehl KH, Hull R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal J M, van de Vorstenbosch C.による、A good practice guide to the administration of substances and removal of blood, including routes and volumes. J Appl Toxicol. 2001 Jan-Feb; 21(1): 15-23; Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. による、Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129 (3): 420-3; Edvinsson L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and the pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS Drugs 2001; 15(10): 745-53; Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD. Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat：a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669 (1): 93-9；Goadsby P J, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol. 1993 Jan; 33 (1): 48-56；Lassen LH, Haderslev P A, Jacobsen V B, Iversen H K, Sperling B, Olsen J.による、CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia, 2002, 22, 54-61；Mallee J J, Salvatore C A, LeBourdelles B, Oliver K R, Longmore J, Koblan K S, Kane S A.による、RAMP1 determines the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists. J Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print]；Solomon S G, White AJ, Martin P R.による、Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix jacchus. J Physiol. 1999 Jun 15; 517 (Pt 3): 907-17（これらは、本明細書に一部を構成する）。
【０４８５】
他の偏頭痛モデルからの逸脱
本発明は新規な偏頭痛モデルであり、そしてこのものは他の偏頭痛モデルとは顕著に区別される。本発明の方法の区別される特性のいくつかとしては、
（ｉ）いずれかの種において唯一の偏頭痛の生存モデル；
（ｉｉ）能動的な誘発性の血流量の増大におけるＣＧＲＰ拮抗薬の頓挫性(abortive)（処置後）の効果を実証するための唯一のモデル；
（ｉｉｉ）同一の動物において実施した顔面血流量と脳内動脈拡張との間の直接的な関係の唯一の実証；
（ｉｖ）非侵襲的な生存方法を使用し、そしてカテーテルの設置、挿菅、または神経筋の遮断を必要としない、唯一のモデル；
（ｖ）刺激としての外因性のＣＧＲＰを使用し、そしてＣＧＲＰ拮抗作用による前処置遮断およびＣＧＲＰ拮抗作用による前処置逆転を実証する、唯一の霊長類モデル；
（ｖｉ）自発呼吸している動物におけるイソフルラン麻酔を使用する、唯一の偏頭痛モデル；
であることを含む。以下の文献に記載されているモデルは、本発明のモデルの顕著な特徴を有してはいない：Williamsonらによる、Sumatriptan inhibits neurogenic vasodilation of dural blood vessels in the anaesthetized rat-intravital microscope studies. Cephalalgia. 1997 Jun; 17 (4): 525-31；Williamson D J, Hargreaves R J, Hill R G, Shepheard S L.による、Intravital microscope studies on the effects of neurokinin agonists and calcitonin gene-related peptide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1997 Jun; 17 (4): 518-24；Escott K Jらによる、Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1995 Jan 9; 669 (1): 93-9；Chu DQらによる、The calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist CGRP(8-37) blocks vasodilatation in inflamed rat skin: involvement of adrenomedullin in addition to CGRP. Neurosci Lett. 2001 Sep 14; 310 (2-3): 169-72；Escott K J, Brain S D.による、Effect of a calcitonin gene-related peptide antagonist (CGRP8-37) on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br J Pharmacol. 1993 Oct; 110 (2): 772-6；Hall J M, Siney L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain S D.による、Interaction of human adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1995 Feb; 114 (3): 592-7；Hall J M, Brain SD.による、Interaction of amylin with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan; 126 (1): 280-4；および、Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W.による、Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 129 (3): 420-3。以下の表中、結果は以下の通り示す：Ｗ＜２５％；２５％＜Ｘ＜５０％；５０％＜Ｙ＜７５％；Ｚ＞７５％。
表６．非−ヒト霊長類（例えば、一般的なマーモセット）における、ＣＧＲＰ−誘発性レーザードップラー顔面血流量の増大の阻害
【表４１】
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図５．ＣＧＲＰ拮抗薬の非−ヒト霊長類に血圧に及ぼす影響を参照。
【図面の簡単な説明】
【０４８６】
【図１】図１は、シルド分析を示す図面である。ＣＧＲＰの用量応答は、該ＣＧＲＰ拮抗薬である実施例２の濃度の増大（左から右へ）のなし（フィルドスクウェア）およびあり（それ以外の全て）の下でｃＡＭＰ産生を刺激した。挿入図は、拮抗薬である実施例２のログ濃度（Ｘ−軸）に対するログ用量比マイナス１（Ｙ−軸）のシルド分析である。勾配＝０．９４、Ｋb＝０．１６ｎＭ。
【図２】図２は、ラットにおける脳内動脈拡張作用についての代用としての顔面血流量の直接的な確証を示す図面である。静脈内ｈαＣＧＲＰの静脈内運搬は、ラットの中硬膜動脈直径およびラットの顔面血流量（それぞれを、左および右のストリップバーで示す）の比較可能な増大率パーセント（ベースラインの１００〜１２０％）を誘発する。該ペプチド拮抗薬ＣＧＲＰ（８〜３７）を用いる前処置により、両方の測定（フィルドバー）についてその後の静脈内ｈαＣＧＲＰ投与の場合の５０％阻害を得る。脳内動脈直径および顔面血流量は、各動物について同時に測定した（ｎ＝５ラット）。データは、平均値(mean)±平均値の標準誤差値(sem)である。対応するｈαＣＧＲＰ単独に対して、*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１。
【図３】図３は、非−ヒト霊長類レーザードップラー顔面血流量におけるｈαＣＧＲＰについての用量応答を示す図面である。ｈαＣＧＲＰの運搬は、非−ヒト霊長類（例えば、一般的なマーモセット）においてレーザードップラー顔面血流量の用量依存性の増大を誘発する。動物（ｎ＝６）は、３０分間隔でｈαＣＧＲＰの用量を増大しながら与えた。データは、ベースライン±平均値の標準誤差値からのピーク変化率％であって、各動物は自身、コントロールとして機能する。
【図４】図４は、非−ヒト霊長類の顔面血流量におけるＣＧＲＰ−誘発性変化の阻害率を示す図面である。ｈαＣＧＲＰ（ストリップバー）前に運搬された新規なＣＧＲＰ拮抗薬である実施例２（フィルドバー）は、用量依存的に、レーザードップラー顔面血流量におけるＣＧＲＰ−誘発性の増大を阻害する。ビヒクル（オープンバー）は、効果がなかった。データは、平均値±平均値の標準誤差値である（ｎ＝群毎に５〜６霊長類）。ＣＧＲＰ単独の場合と比較して、*ｐ＜０．０５。
【図５】図５は、ＣＧＲＰ拮抗薬が非−ヒト霊長類の血圧に及ぼす影響を示す図面である。霊長類の顔面血流量の用量依存性阻害（図４を参照）に対比して、実施例２は、血圧に対して無視できる影響を有した（別個の動物における同時(parallel)研究、ｎ＝６）。動物は、２０分間隔で、実施例２の投与を繰り返し与えた。ＢＰデータは、袖口の血圧(arm cuff)によって測定される、２０分の期間中での平均値±平均値の標準誤差値である。
【図１】
2005538959.tif 000373
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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