(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）または−（ＣＨ２）２ＣＨ３を表し、Ｂは、基（ｆ）または（ｈ）を表す）の置換テトラヒドロキノリン誘導体およびその塩に関する。本発明はまた、該物質の生産方法および医薬におけるそれらの使用に関する。
2005508341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005508341.tif 000091
式中、Ａは、基
【化２】
2005508341.tif 000092
−（ＣＨ２）２ＣＨ３を表し、
Ｂは、基
【化３】
2005508341.tif 000093
を表す、
の化合物、およびそれらの塩。
【請求項２】
Ａがパラ−フルオロフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがイソプロピルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ａｎｔｉ異性体形態の、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
病気の予防および処置用の、請求項１ないし請求項４のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項４のいずれかにおいて定義される化合物、並びに不活性、非毒性の医薬的に許容し得る媒体、溶媒および／または賦形剤を含む薬剤。
【請求項７】
疾患の予防および処置のための、請求項１ないし請求項６のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤の使用。
【請求項８】
薬剤の生産のための、請求項１ないし請求項５のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害およびコレステロール逆転送の刺激のための、請求項１ないし請求項６のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤の使用。
【請求項１０】
ＨＤＬコレステロールレベルの同時上昇を伴う血中のＬＤＬコレステロールレベルの低下のための、請求項１ないし請求項６のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤の使用。
【請求項１１】
低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、動脈硬化症、体脂肪蓄積および肥満症、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防のための、請求項７および請求項８のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項６において定義される式（Ｉ）の化合物または薬剤が生物に投与され、作用するようにされることを特徴とする、疾患の予防および処置の方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）
【化４】
2005508341.tif 000094
式中、ＡおよびＢは、請求項１で示した意味を有する、
の化合物を、最初に一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2005508341.tif 000095
式中、ＡおよびＢは、請求項１で示した意味を有する、
の化合物に酸化し、それを次の工程で非対称還元の手段により反応させて一般式（ＩＶ）
【化６】
2005508341.tif 000096
式中、ＡおよびＢは、請求項１で示した意味を有する、
の化合物を得、それを次いで、
［Ａ］ヒドロキシ保護基の導入により一般式（Ｖ）
【化７】
2005508341.tif 000097
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基、好ましくは式−ＳｉＲ２Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキルを示す）の基を表す、
の化合物に変換し、続く工程でそれから一般式（ＶＩ）
【化８】
2005508341.tif 000098
式中、Ｒ１、ＡおよびＢは、請求項１で示した意味を有する、
の化合物を、ジアステレオ選択的還元の手段により調製し、最終的にヒドロキシ保護基を常套方法に従って切断するか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）の化合物を直接還元する、
を特徴とする、請求項１において定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換テトラヒドロキノリン類、それらの調製方法、および薬剤におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
薬学的活性を有するテトラヒドロキノリン類は、ＥＰ−Ａ−８１８４４８、ＷＯ９９／１５５０４およびＷＯ９９／１４２１に開示されている。薬学的活性を有する置換テトラヒドロナフタレン類は、ＷＯ９９／１４１７４に開示されている。
【０００３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005508341.tif 000003
式中、Ａは、基
【化２】
2005508341.tif 000004
−（ＣＨ２）２ＣＨ３を表し、
Ｂは、基
【化３】
2005508341.tif 000005
を表す、
の新しいテトラヒドロキノリン類に関する。
【０００４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ａがパラ−フルオロフェニルを表すものである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、同様に、Ｂがイソプロピルを表すものである。
本発明によるテトラヒドロキノリン類は、それらの塩形態においても存在できる。一般に、有機または無機塩基または酸との塩が本明細書で言及され得る。
【０００５】
本発明に関して、生理的に許容し得る塩が好ましい。本発明による化合物の生理的に許容し得る塩は、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸と、本発明による物質の塩であり得る。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【０００６】
生理的に許容し得る塩は、同様に、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩であり得る。特に好ましいものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、および、アンモニアまたは、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩でもある。
【０００７】
本発明による化合物は、像および鏡像をとる（エナンチオマー）か、または像および鏡像をとらない（ジアステレオマー）、立体異性形で存在できる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーと、それらの各々の混合物の両方に関する。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は、公知の方法で立体異性的に均一な成分に分離できる。
好ましい化合物は、ヒドロキシ基がａｎｔｉ異性体（Ｉｂ）を形成するものである。
【０００８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、
一般式（ＩＩ）
【化４】
2005508341.tif 000006
式中、ＡおよびＢは、上記の意味を有する、
の化合物を、最初に酸化して、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2005508341.tif 000007
式中、ＡおよびＢは、上記の意味を有する、
の化合物を得、次の工程で非対称還元の手段により反応させて一般式（ＩＶ）
【化６】
2005508341.tif 000008
式中、ＡおよびＢは、上記の意味を有する、
の化合物を得、それを次いで、
［Ａ］ヒドロキシ保護基の導入により一般式（Ｖ）
【化７】
2005508341.tif 000009
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ保護基、好ましくは式−ＳｉＲ２Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なり、Ｃ１−Ｃ４アルキルを示す）の基を表す、
の化合物に変換し、続く工程でそれから一般式（ＶＩ）
【化８】
2005508341.tif 000010
式中、Ｒ１、ＡおよびＢは、上記の意味を有する、
の化合物を、ジアステレオ選択的還元により調製し、続いてヒドロキシ保護基を常套方法に従って切断するか、
または、
［Ｂ］式（ＩＶ）の化合物を直接還元する、
により得られる。
【０００９】
［Ａ］
【化９】
2005508341.tif 000011
【００１０】
［Ｂ］
【化１０】
2005508341.tif 000012
【００１１】
全方法に適する溶媒は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分などの炭化水素類、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲノ炭化水素類、または酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンである。上述の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンが好ましい。
【００１２】
個々の工程に適する塩基は、常套の強塩基性化合物である。これらには、好ましくは、Ｎ−ブチル−リチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどのオルガノリチウム化合物、またはリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、もしくはリチウムヘキサメチルシリルアミドなどのアミド類、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。Ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドが特に好ましく採用される。
【００１３】
還元は、一般に、還元剤を使用して、好ましくは、ケトンのヒドロキシ化合物への還元に適するものを使用して、実行する。不活性溶媒中、場合によりトリアルキルボランの存在下で、金属水素化物または錯体金属水素化物を使用する還元が、ここで特に適する。好ましくは、還元は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアルキル水素化ホウ素リチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、または水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を使用して実行する。還元は、ジイソブチル水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを使用して、非常に特に好ましく実行される。
【００１４】
一般に、還元剤は、還元される化合物の１モルに対して、１モルないし６ｍｏｌ、好ましくは１モルないし４モルの量で用いる。
【００１５】
還元は、一般に、各場合で還元剤および溶媒の選択に依存して、−７８℃ないし＋５０℃、好ましくは、ＤＩＢＡＨの場合−７８℃ないし０℃、ＮａＢＨ４の場合０℃ないし室温の温度範囲で、特に好ましくは−７８℃で進める。
還元は、一般に常圧で進めるが、加圧または減圧で行うことも可能である。
【００１６】
水素化は、常套方法に従い、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃまたはラネーニッケルなどの貴金属触媒の存在下で水素を使用し、上述の溶媒の１つの中で、好ましくはメタノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコール中で、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲で、常圧または加圧で、実行する。
【００１７】
保護基の除去は、一般に、上述のアルコールおよびＴＨＦの１つの中で、好ましくは塩酸の存在下、メタノール／ＴＨＦ中で、０℃ないし５０℃の温度範囲で、好ましくは室温で、常圧で実行する。特別な場合には、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）を使用する保護基の切断が好ましい。
【００１８】
上記の定義に関して、ヒドロキシ保護基は、一般に、以下の系列からの保護基を表す：トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、２.２.２−トリクロロエトキシカルボニル、メトキシエトキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル。テトラヒドロ−ピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが特に好ましい。
【００１９】
個々の工程に適する溶媒は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油画分などの炭化水素類、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲノ炭化水素類である。上述の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。
【００２０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製に適する酸化剤は、例えば、硝酸、セリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウム、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ベンゾキノン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、塩基性アルミナ上のクロロクロム酸ピリジニウム、四酸化オスミウムおよび二酸化マンガンである。二酸化マンガンおよび硝酸が好ましい。
【００２１】
酸化は、上述の塩素化炭化水素の１つおよび水の中で実行する。ジクロロメタンおよび水が好ましい。
酸化剤は、一般式（ＩＩ）の化合物の１モルに対して、１モルないし１０ｍｏｌ、好ましくは２モルないし５モルの量で用いる。
酸化は、一般に、−５０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし室温の温度で進める。
酸化は、一般に、常圧で進める。しかしながら、加圧または減圧で酸化を実行することも可能である。
【００２２】
一般式（ＩＶ）の化合物を与える非対称還元は、一般に、上述のエーテル類の１つまたはトルエン中で、好ましくはテトラヒドロフランおよびトルエンの中で実行する。
【００２３】
還元は、一般に、エナンチオマー的に純粋な、１Ｒ,２Ｓ−アミノインダノール、並びにＢＨ３ｘＴＨＦ、ＢＨ３ｘＤＭＳおよびＢＨ３ｘ（Ｃ２Ｈ５）２ＮＣ６Ｈ５などの、ボラン錯体を使用して実行する。ボランジエチルアニリン／１Ｒ,２Ｓ−アミノインダノールの系が好ましい。
【００２４】
還元剤は、一般に、還元される化合物の１モルに対して、１モルないし６ｍｏｌ、好ましくは１モルないし４モルの量で用いる。
還元は、一般に、−７８℃ないし＋５０℃、好ましくは０℃ないし３０℃の温度で実行する。
還元は、一般に常圧で進めるが、加圧または減圧で行うことも可能である。
【００２５】
ヒドロキシ保護基の導入は、上述の炭化水素類、ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦの１つの中で、好ましくはルチジンの存在下トルエン中で、−２０℃ないし＋５０℃、好ましくは−５℃ないし室温の温度範囲で、常圧で実行する。
【００２６】
シリル保護基の導入のための試薬は、一般に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩である。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩が好ましい。
【００２７】
一般式（ＶＩ）の化合物の調製のための還元は、一般に、常套の還元剤、好ましくは、ケトンのヒドロキシ化合物への還元に適するものを使用して実行する。不活性溶媒中、場合によりトリアルキルボランの存在下で金属水素化物または錯体金属水素化物を使用する還元が、ここで特に適する。好ましくは、還元は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアルキル水素化ホウ素リチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミン酸塩または水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を使用して実行する。還元は、非常に特に好ましくは、ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミン酸塩を使用して実行する。
【００２８】
還元剤は、一般に、還元される化合物の１モルに対して、１モルないし６ｍｏｌ、好ましくは１モルないし３モルの量で用いる。
還元は、一般に、−２０℃ないし＋１１０℃、好ましくは０℃ないし室温の温度で進める。
還元は、一般に常圧で進めるが、加圧または減圧で行うことも可能である。
【００２９】
一般式（ＶＩ）の化合物を与える還元では、少量の誤ったジアステレオマーが母液中に残存する。クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または活性化二酸化マンガンなどの常套の酸化剤を使用して、特に活性化二酸化マンガンを使用して、これらの残渣を再酸化し、保護された（Ｖ）を得ることができ、従って収量を損失せずに合成サイクルに加えることができる。
【００３０】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶａ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）
【化１１】
2005508341.tif 000013
式中、ＡおよびＢは、上記の意味を有する、
の化合物を、酸と反応させることにより調製できる。
【００３１】
一般式（ＩＩ）の化合物の調製に適する溶媒は、上記のエーテル類またはアルコール類である。ジイソプロピルエーテルが好ましい。
一般式（ＩＩ）の化合物の調製に適する酸は、一般に、蓚酸、マレイン酸、リン酸、フマル酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸および無機酸である。トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００３２】
酸は、一般に、一般式（ＩＸ）の化合物の１モルに対して、０.１モルないし５ｍｏｌ、好ましくは１モルの量で用いる。
反応は、一般に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧で反応を実行することも可能である。
反応は、一般に、各々の溶媒の還流温度で実行する。
【００３３】
一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、それ自体知られているか、または常套方法に従って調製できる。
【００３４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、疾患の予防および処置に使用できる。特に、本発明による化合物は、高い活性のあるコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤であり、コレステロール逆転送を刺激する。本発明による活性化合物は、血中のＬＤＬコレステロールレベル（低密度リポタンパク質）の低下を、ＨＤＬコレステロールレベル（高密度リポタンパク質）の上昇と同時にもたらす。従って、それらは、低リポタンパク質血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症または動脈硬化症の処置および予防に用いることができる。本発明による活性化合物は、さらに、体脂肪蓄積および肥満症の処置および予防に用いることもできる。本発明による活性化合物は、さらに、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に適する。
【００３５】
本発明による活性化合物は、さらなる代替処置を開拓し、薬学の拡充を意味する。既知かつ過去に用いられた製剤と比較して、本発明による化合物は、作用スペクトルの改善を示す。それらは、特に心血管領域において、素晴らしい特異性、良好な許容性および低い副作用により、好ましく特徴付けられる。本発明による化合物の利点は、それらの高い活性に加えて、脂肪組織における沈着性が低いことである。
薬理学的作用は、既知のＣＥＴＰ阻害試験の手段により検出できる。
【００３６】
新しい活性化合物は、単独で、そして必要なら、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病薬、抗酸化薬、細胞分裂停止剤、カルシウムアンタゴニスト、血圧降下薬、甲状腺ホルモン模倣剤（thyromimetic）、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子発現の阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、循環促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、アルドースリダクターゼ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、食欲低下剤、リパーゼ阻害剤およびＰＰＡＲアゴニストからなる群からの他の活性化合物と組み合わせて投与できる。
【００３７】
家族性高脂血症、体脂肪蓄積および真性糖尿病の処置のための、本発明による一般式（Ｉ）の化合物とグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤の組合せが好ましい。本発明に関して、グルコシダーゼおよび／またはアミラーゼ阻害剤は、例えば、アカルボース、アジポシン（adiposine）、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、ＭＤＬ２５６３７、カミグリボース（camiglibose）（ＭＤＬ７３９４５）、テンダミスタート（tendamistate）、ＡＩ３６８８、トレスタチン（trestatin）、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン（salbostatin）である。
アカルボース、ミグリトール、エミグリタートまたはボグリボースと、上述の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の１つの組合せも好ましい。
【００３８】
異脂肪血症、複合高脂血症、抗コレステロール血症または高トリグリセリド血症を処置するための、本発明による化合物と、コレステロール低下性スタチン類、ＨＤＬ上昇性成分、胆汁酸吸収遮断剤、コレステロール吸収遮断剤、血管作用性成分またはＡｐｏＢ低下性成分の組合せは、さらに好ましい。
上述の組合せは、冠動脈心疾患（例えば、心筋梗塞）の一次または二次予防に用いることもできる。
【００３９】
本発明に関して、スタチン類は、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびセリバスタチンである。ＡｐｏＢ低下剤は、例えば、ＭＴＰ阻害剤であり、血管作用性成分は、例えば、しかし限定的ではなく、接着阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、細胞増殖阻害剤または拡張剤活性を有する物質であり得る。
【００４０】
スタチン類またはＡｐｏＢ阻害剤と、上述の本発明による一般式（Ｉ）の化合物の１つの組合せが好ましい。
【００４１】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。このために、例えば、経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、経舌、頬内、経直腸、経皮、結膜、耳内またはインプラントとしてなど、適する方法で投与できる。
この投与経路のために、活性化合物は、適する投与形で投与できる。
【００４２】
経口投与には、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を施された錠剤またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、小丸剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの、活性化合物を迅速におよび／または修飾形態で送達する公知の投与形が適する。
【００４３】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収段階を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実行できる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤形態の注射および点滴製剤である。
【００４４】
他の投与経路には、例えば、吸入医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻剤／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬内投与される錠剤またはカプセル剤、またはカプセル剤、坐剤、耳内および眼内製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントが適する。
【００４５】
新しい活性化合物は、薬剤の生産、特に上述の疾患の予防および処置のための薬剤の生産に使用される。
【００４６】
薬剤は、既知の方法で、本発明による化合物を、錠剤、被覆錠剤、小丸剤、顆粒剤、エーロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換することにより調製する。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する賦形剤を使用して実行する。これには、なかんずく、媒体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン)、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）または味および／または臭気の矯正剤が含まれる。このことに関して、治療的活性化合物は、各場合において、総混合物の重量で約０.５ないし９０％の濃度で、即ち、指示された用量範囲を達成するために十分な量で、存在すべきである。
【００４７】
製剤は、例えば、溶媒および／または媒体を使用して活性化合物を延ばすことにより、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、調製する。例えば、希釈剤として水を使用するならば、場合により補助溶媒として有機溶媒を使用できる。
【００４８】
静脈内、非経腸、経舌、および特に経口投与が好ましい。
非経腸投与の場合、適する液体媒体を使用する活性化合物の液剤を用いることができる。
【００４９】
一般に、静脈内投与の場合には約０.００１ないし１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与の場合には約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重、非常に特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが、有効な結果を達成するのに有利であることが明らかにされた。
【００５０】
これにも関わらず、適するならば、上述の量から逸脱することが必要であり得る。即ち、体重、投与経路のタイプ、薬剤に対する個体の挙動、製剤の方法および投与時間または間隔による。従って、いくつかの場合では、上述の最小量より少ない量で処理するのが十分であり得、一方他の場合には、上述の上限を超えなければならない。比較的大量に投与する場合、一日のうちにこれらを数回の別々の用量に分けることが賢明であり得る。
【００５１】
以下の実施例は、本発明を例示説明するのに役立つ。本発明は、これにより実施例に限定されるものではない。
【００５２】
実施例
１.  １−イソプロピル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１,３−ジオン
【化１２】
2005508341.tif 000014
６２７.６ｇ（５.５９ｍｏｌ、１.７当量）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、３ｌのＴＨＦに導入し、１３.９ｇ（０.０５ｍｏｌ、０.０１６当量）の１８−クラウン−６エーテルを添加する。１.５ｌのＴＨＦ中の６１９ｇ（３.２９ｍｏｌ、１当量）のトリフルオロメチルアセトフェノンの溶液および１.５ｌのＴＨＦ中の６７２ｇ（６.５８ｍｏｌ、２当量）のメチルイソ酪酸塩の溶液を、２個の滴下漏斗から同時に滴下してＲＴで１５分間かけて添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却後、４ｌの１０％塩酸を滴下して０℃で添加し、有機相を分離し、水相を２ｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を各回２ｌのＮａＣｌ溶液で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を蒸留する。
収量：６１８ｇ（６９.８％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (d, 6H), 2.6 (sept, 1H), 6.2 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 16.1 (s, 1H) ppm.
【００５３】
２.  ３−アミノ−３−イソプロピル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペノン
【化１３】
2005508341.tif 000015
６１７ｇ（２.３９ｍｏｌ、１当量）の実施例１由来化合物および３０５.７ｇ（３.９７ｍｏｌ、１.６６当量）の酢酸アンモニウムをエタノールに溶解し、還流下で４時間撹拌する。溶液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシクロヘキサンから結晶化する。
収量：５０２ｇ（８０.３％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (d, 3H), 2.5 (sept, 1H), 5.4 (br.s, 1H), 5.7 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 10.5 (br.s, 1H) ppm.
【００５４】
３.  １−シクロペンチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパン−１,３−ジオン
【化１４】
2005508341.tif 000016
２２６.８ｇ（２.０２ｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、５.０５ｇ（０.０１９ｍｏｌ）の１８−クラウン−６エーテル、２２５ｇ（１.２０ｍｏｌ）のトリフルオロメチルアセトフェノンおよび３０５.７ｇ（２.３９ｍｏｌ）のメチルシクロペンチルカルボン酸塩を、実施例１の方法と同様に反応させる。
収量：２５６ｇ（７５.３％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.5-2.0 (compl. region, 8H), 2.9 (m, 1H), 6.2 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 16.1 (s, 1H) ppm.
【００５５】
４.  ３−アミノ−３−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペノン
【化１５】
2005508341.tif 000017
１６２２.６ｇ（５.７ｍｏｌ）の実施例３由来化合物および７３０ｇ（９.４８ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを、実施例２の方法と同様に反応させる。
収量：１０２８ｇ（６３％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.7 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 5.4 (br.s, 1H), 5.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 10.5 (br.s, 1H) ppm.
【００５６】
５.  シクロブチル−ジメドン（スピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオン）
【化１６】
2005508341.tif 000018
メタノール中の３０％強度ＮａＯＭｅ５００ｍｌを、６４０ｍｌのメタノールに導入および希釈する。これに３５９ｇのジメチルマロン酸塩を約６０℃で添加し、混合物を還流に１０分間加熱する。３００ｇのシクロブチリデン−２−プロパノンを添加し、混合物を還流下で４時間加熱する。加水分解のために、１６００ｍｌの水に溶解した３３６ｇのＫＯＨを添加し、混合物を還流下で１時間加熱する。それを２０％強度塩酸で酸性化し、ｐＨ３ないし５でＣＯ２の放出が終わるまで撹拌する。メタノールの蒸留後、混合物を室温に冷却しながら撹拌し、沈殿固体を単離し、中性まで洗浄し、５５℃で真空乾燥する。
収量：４１２ｇ、理論値の９９.４％に相応 (NMR, DMSO, 1.7-1.95 ppm m (6H); 2.4 ppm s (4H), 5.2 ppm s (1H); 11.1 ppm br.s ( OH).
【００５７】
６.  ２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化１７】
2005508341.tif 000019
５０７ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ、１.２当量）の実施例２由来化合物を２０ｍｌのジイソプロピルエーテルに導入し、０.２５３ｍｌ（３.２９ｍｍｏｌ、２当量）のトリフルオロ酢酸および２５０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを添加する。室温で１０分間撹拌した後、０.２６４ｍｌ（２.４６ｍｍｏｌ、１.５当量）の４−フルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を還流下で１８時間加熱する。冷却後、それを氷浴中で１５分間撹拌し、得られた沈殿を吸引濾過し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量：６４０ｍｇ（７８.３％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.1 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 4H), 2.4 (d, 1H), 2.7 (d, 1H), 2.6 (s, 2H), 3.1 (sept, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.6 (m, 4H) ppm.
【００５８】
７.  ２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化１８】
2005508341.tif 000020
実施例６の方法と同様に、１.０３ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、６７８ｍｇ（５.４６ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンズアルデヒドおよび８３４ｍｇ（５.４６ｍｍｏｌ）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：１.４１ｇ（６８％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.38 - 2.03 (m, 14 H); 2.43 (d, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.59 (m, 2H); 3.06 (m., 1H); 4.96 (s, 1H); 5.75 (s, 1H); 6.77-6.86 (m, 2H); 6.97-7.05 (m, 2H); 7.59-7.69 (m, 4 H) ppm.
【００５９】
８.  ２−イソプロピル−４−フェニル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化１９】
2005508341.tif 000021
実施例６の方法と同様に、５０７ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の実施例２由来化合物、０.２５ｍｌ（２.４６ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドおよび２５０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：２７２ｍｇ（３４.６％）
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）ｒｔ４.８２分、ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０［Ｍ＋Ｈ］
【００６０】
９.  ２−シクロペンチル−４−フェニル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２０】
2005508341.tif 000022
実施例６の方法と同様に、５５８ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、０.２５ｍｌ（２.４６ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドおよび２５０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
未精製の収量：１９３ｍｇ（２３％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ３.５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］
【００６１】
１０.  ２−イソプロピル−４−（２−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２１】
2005508341.tif 000023
実施例６の方法と同様に、５０７ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の実施例２由来化合物、０.２３ｍｌ（２.４６ｍｍｏｌ）の２−チオフェンカルボアルデヒドおよび２５０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
未精製の収量：４５０ｍｇ（５６.４％）
【００６２】
１１.  ２−シクロペンチル−４−（３−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２２】
2005508341.tif 000024
実施例６の方法と同様に、５５８ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、０.２２ｍｌ（２.４６ｍｍｏｌ）の３−チオフェンカルボアルデヒドおよび２５０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
未精製の収量：２６１ｍｇ（３１％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ３.５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］
【００６３】
１２.  ２−イソプロピル−４−（３−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２３】
2005508341.tif 000025
実施例６の方法と同様に、５６８ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）の実施例２由来化合物、０.２４ｍｌ（２.７６ｍｍｏｌ）の３−チオフェンカルボアルデヒドおよび２８０ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：５９９ｍｇ（６７％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.1 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 3H), 2.5 (d, 1H), 2.7 (d, 1H), 2.6 (s, 2H), 3.2 (sept, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.9 (s, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.7 (m, 4H) ppm.
【００６４】
１３.  ２−シクロペンチル−４−（２−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２４】
2005508341.tif 000026
実施例６の方法と同様に、５５８ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、２７６ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ）の２−チオフェンカルボアルデヒドおよび２５０ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
未精製の収量：５００ｍｇ（６０％）
【００６５】
１４.  ２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２５】
2005508341.tif 000027
実施例６の方法と同様に、１.０３８ｇ（４.０４ｍｍｏｌ）の実施例２由来化合物、０.６１１ｍｌ（５.０５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンカルボアルデヒドおよび５７１ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：７２６ｍｇ（４４.４％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.9 (m, 6H), 1.1 (d, 3H), 1.3 (d, 3H), 1.5 (m, 4H), 2.0 (m, 7H9, 2.5 (d, 1H), 2.6 (s, 2H), 2.7 (d, 1H), 3.5 (sept, 1H), 3.7 (d, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (m, 2H) ppm.
【００６６】
１５.  ２−シクロペンチル−４−シクロヘキシル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２６】
2005508341.tif 000028
実施例６の方法と同様に、８９３ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、０.４８ｍｌ（３.９４ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンカルボアルデヒドおよび３９８ｍｇ（２.６２ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：３５０ｍｇ（２６％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.0 (m, 6H), 1.3 (m, 1H), 1.6 (m, 6H), 1.7 (m, 6H), 1.9 (m, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (d, 1H), 2.6 (s, 2H), 2.7 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H) ppm.
【００６７】
１６.  ２−イソプロピル−４−シクロペンチル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２７】
2005508341.tif 000029
実施例６の方法と同様に、１.０１４ｇ（３.９４ｍｍｏｌ）の実施例２由来化合物、０.６８９ｍｌ（６.５７ｍｍｏｌ）のシクロペンタンカルボアルデヒドおよび４９９ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：２９９ｍｇ（１９％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.9 (m, 2H), 1.1 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.3-1.6 (m, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.4 (d, 1H), 2.6 (s, 2H), 2.7 (d, 1H), 3.5 (sept, 1H), 3.8 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.8 (m, 2H) ppm.
【００６８】
１７.  ２,４−ジシクロペンチル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２８】
2005508341.tif 000030
実施例６の方法と同様に、１.１１６ｇ（３.９４ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、０.６８９ｍｌ（６.５７ｍｍｏｌ）のシクロペンタンカルボアルデヒドおよび４９９ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
未精製の収量：３００ｍｇ（１８.３％）
【００６９】
１８.  ２−シクロペンチル−４−シクロブチル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化２９】
2005508341.tif 000031
実施例６の方法と同様に、１.１１６ｇ（３.９４ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、０.５９１ｍｌ（６.５７ｍｍｏｌ）のシクロブタンカルボアルデヒドおよび４９９ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
未精製の収量：１.１１ｇ（７０％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ３.６分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］
【００７０】
１９.  ２−シクロペンチル−４−イソプロピル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化３０】
2005508341.tif 000032
実施例６の方法と同様に、１.１１６ｇ（３.９４ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、２.３６９ｇ（３２.８５ｍｍｏｌ、１０当量）の２−メチルプロピオンアルデヒドおよび４９９ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：２０２.５ｍｇ（１３.１％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ３.６９分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］
【００７１】
２０.  ２−シクロペンチル−４−（１−プロピル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン
【化３１】
2005508341.tif 000033
実施例６の方法と同様に、１.１１６ｇ（３.９４ｍｍｏｌ）の実施例４由来化合物、２.９６ｍｌ（３２.８５ｍｍｏｌ、１０当量）のブタナールおよび４９９ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ、１当量）のスピロ［３,５］ノナン−６,８−ジオンを反応させる。
収量：１９２ｍｇ（１２.４％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ３.７１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］
【００７２】
２１.  ２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３２】
2005508341.tif 000034
６３５ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ、１当量）の実施例６由来化合物を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、室温で３１８.７ｍｇ（１.４０ｍｍｏｌ、１.１当量）の２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）と共に１時間撹拌する。混合物を回転エバポレーター上で濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１−１０：１で抽出）により単離する。
収量：５７３ｍｇ（９０.６％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.2 (tr, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.7 (s, 2H), 2.8 (sept, 1H), 3.4 (s, 2H), 6.5-7.0 (br. m, 4H), 7.6 (m, 4H) ppm.
【００７３】
２２.  ２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３３】
2005508341.tif 000035
１０ｇ（１０４ｍｍｏｌ）の二酸化マンガン（Merck No. 805958 −活性、沈殿、約９０％）を、室温で、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１.３７５ｇ（２.４３ｍｍｏｌ）の実施例７由来化合物の溶液に添加する。室温で１時間撹拌した後、珪藻土および海砂層を通して混合物を濾過し、ジクロロメタンで激しく洗浄する。濾過物を真空濃縮し、ジクロロメタンを添加したＥＡ／ＰＥ１：７の混合物を使用して残渣を溶かし、ＥＡ／ＰＥ１：７を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製する。溶媒を除去した後、黄色がかった白色の結晶性固体を単離する。
収量：１.０５ｇ（８３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 1.5 - 2.1 (m, 14 H); 2.72 (s, 2H); 2.85 (m., 1H); 3.37 (s, 2H); 6.55-7.13 (br. m, 4H); 7.55-7.62 (m, 4H) ppm.
【００７４】
２３.  ２−イソプロピル−４−フェニル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３４】
2005508341.tif 000036
２７２ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の実施例８を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２６２ｍｇ（９６.８％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.2 (tr, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.7 (s, 2H), 2.8 (sept., 1H), 3.4 (s, 2H), 6.8-7.2 (br. m, 4H), 7.6 (m, 4H) ppm.
【００７５】
２４.  ２−シクロペンチル−４−フェニル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３５】
2005508341.tif 000037
１９０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の実施例９を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２０ｍｇ（１０.６％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.8-2.1 (m, 12H), 2.7 (s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 6.7-7.1 (br. m, 4H), 7.6 (m, 4H) ppm.
【００７６】
２５.  ２−イソプロピル−４−（３−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３６】
2005508341.tif 000038
５９６ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）の実施例１２を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：５５３ｍｇ（９３.２％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.2 (m, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.7 (s, 2H), 2.8 (sept., 1H), 3.4 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.6 (m, 4H) ppm.
【００７７】
２６.  ２−シクロペンチル−４−（３−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３７】
2005508341.tif 000039
２２０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）の実施例１１を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１８０ｍｇ（８２.１％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.8-2.1 (br. m, 12H), 2.7 (s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.3 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.6 (m, 4H) ppm.
【００７８】
２７.  ２−イソプロピル−４−（２−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３８】
2005508341.tif 000040
４５０ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の実施例１０を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：４００ｍｇ（８９.３％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (m, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.7 (s, 2H), 2.8 (sept, 1H), 3.4 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００７９】
２８.  ２−シクロペンチル−４−（２−チエニル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化３９】
2005508341.tif 000041
５００ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）の実施例１３を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量１００ｍｇ（２０.１％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ =1.9-2.1 (m, 12H), 2.8 (s, 2H), 2.9 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 6.6 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００８０】
２９.  ２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４０】
2005508341.tif 000042
４１７ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の実施例１４を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：３９９ｍｇ（９６％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ =1.0 (t, 3H), 1.1 (t, 3H), 1.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 8H), 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.6 (sept, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (s, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) ppm.
【００８１】
３０.  ２−シクロペンチル−４−シクロヘキシル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４１】
2005508341.tif 000043
３２０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の実施例１５を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：３００ｍｇ（９４％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.1 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 10H), 1.8 (m, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (s, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) ppm.
【００８２】
３１.  ２−イソプロピル−４−シクロペンチル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４２】
2005508341.tif 000044
２９５ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の実施例１６を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２９０ｍｇ（９８.６％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.1 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 10H), 2.6 (sept, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (s, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００８３】
３２.  ２,４−ジシクロペンチル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４３】
2005508341.tif 000045
３００ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）の実施例１７を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２００ｍｇ（９７.２％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ５.２７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］
【００８４】
３３.  ２−シクロペンチル−４−シクロブチル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４４】
2005508341.tif 000046
１.１ｇ（２.２７ｍｍｏｌ）の実施例１８を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：３７９ｍｇ（３５.６％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.5 (m, 4H), 1.7-2.0 (m, 15H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (m, 3H), 3.2 (s, 2H), 4.0 (pent, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００８５】
３４.  ２−シクロペンチル−４−イソプロピル−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４５】
2005508341.tif 000047
１９８ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の実施例１９を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１３２ｍｇ（６６.９％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.1 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 8H), 2.6 (m, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.4 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００８６】
３５.  ２−シクロペンチル−４−（１−プロピル）−７−スピロシクロブチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン
【化４６】
2005508341.tif 000048
１８７ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の実施例２０を、実施例２１由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１２１ｍｇ（６５％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.8 (t, 3H), 1.3-1.6 (m, 4H), 1.8-2.1 (m, 12H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (s, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００８７】
３６.  ［（５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化４７】
2005508341.tif 000049
２５.５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、０.１５当量）の（１Ｒ,２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを１０ｍｌ ＴＨＦに導入し、室温で７４３.５ｍｇ（４.５６ｍｍｏｌ、４当量）のボラン−Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン錯体で処理する。気体の放出が終了した後、混合物を０℃に冷却し、５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した５６４.８ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ、１当量）の実施例２１を添加する。混合物を数時間かけて室温にさせる。反応が起こった後、反応混合物を１ｍｌのメタノールで処理し、濃縮し、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）で単離する。
収量：定量的
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (t, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (sept, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 4.8 (br.s, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００８８】
３７.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化４８】
2005508341.tif 000050
８３０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の実施例２２を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：７８３ｍｇ（９４％）
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ =1.33-1.45 (br. s, 1H); 1.46-1.6 (m, 2H); 1.7-2.15 (m, 13H); 2.20-2.30 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.97 (d, 1H); 3.41 (d, 1H); 4.75 (br. s; 1H); 6.75-7.20 (br. m, 4H); 7.55-7.62 (m, 2H); 7.62-7.70 (m, 2H) ppm.
【００８９】
３８.  ［（５Ｓ）−２−イソプロピル−４−フェニル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化４９】
2005508341.tif 000051
２５４ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の実施例２３を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：定量的
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ =1.2 (t, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (sept, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 4.9 (br.s., 1H), 7.1 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００９０】
３９.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−フェニル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５０】
2005508341.tif 000052
６６ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）の実施例２４を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：６２ｍｇ（９３.６％）
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ３.６８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］
【００９１】
４０.  ［（５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（３−チエニル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５１】
2005508341.tif 000053
５５０ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）の実施例２５を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：定量的
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (m, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (sept, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 4.9 (br.s, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００９２】
４１.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（３−チエニル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５２】
2005508341.tif 000054
２３０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の実施例２６を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２００ｍｇ（８６.６％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.8-2.0 (m, 14H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 4.9 (br.s, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００９３】
４２.  ［（５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（２−チエニル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５３】
2005508341.tif 000055
４００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の実施例２７を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：定量的
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (m, 6H), 1.7 (br.s, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (sept, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 5.0 (br.s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００９４】
４３.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（２−チエニル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５４】
2005508341.tif 000056
１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の実施例２８を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：８７ｍｇ（８７％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.8-2.0 (m, 14H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 5.0 (br.s, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (m, 2H) ppm.
【００９５】
４４.  ［（５Ｓ）−２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５５】
2005508341.tif 000057
５９０ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）の実施例２９を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：５２６ｍｇ（８８.８％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.1 (m, 8H), 1.4 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.9 (m, 6H), 2.2 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (br.m, 1H), 3.4 (d/d, 1H), 5.2 (br.s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (br.s, 2H) ppm.
【００９６】
４５.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−シクロヘキシル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５６】
2005508341.tif 000058
３００ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）の実施例３０を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量２８０ｍｇ（９３％）
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ = 1.0-2.0 (compl. region., 25H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (d/d, 1H), 3.2 (d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.9 (br.m, 4H) ppm.
【００９７】
４６.  ［（５Ｓ）−２−イソプロピル−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５７】
2005508341.tif 000059
２８５ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の実施例３１を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２６３ｍｇ（９２％）
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.2 (m, 6H), 1.5 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m.2H), 2.5 (sept, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.5 (d/d, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００９８】
４７.  ［（５Ｓ）−２,４−ジシクロペンチル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５８】
2005508341.tif 000060
２００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）の実施例３２を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１７５ｍｇ（８７.２％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.4-2.1 (compl. region, 22H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【００９９】
４８.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−シクロブチル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化５９】
2005508341.tif 000061
３７２ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の実施例３３を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：定量的
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.4 (m, 4H), 1.8 (m, 6H), 2.0 (m, 8H), 2.2 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.9 (d/d, 1H), 3.2 (d, 1H), 5.1 (d/tr, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) ppm.
【０１００】
４９.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−イソプロピル−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化６０】
2005508341.tif 000062
１２７ｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の実施例３４を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：９０ｍｇ（７０.７％）
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.0 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 6H), 2.0 (m, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.4 (d/d, 1H), 3.4 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (br.s, 2H) ppm.
【０１０１】
５０.  ［（５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（１−プロピル）−５−ヒドロキシ−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化６１】
2005508341.tif 000063
１１６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の実施例３５を、実施例３６由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：定量的
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.9 (t, 3H), 1.4 (m, 7H), 1.9 (m, 11H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.4 (d/d, 1H), 5.0 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１０２】
５１.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
５２.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６２】
2005508341.tif 000064
【０１０３】
５７１ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ、１当量）の実施例３６を５０ｍｌのＴＨＦに０℃で導入し、１.２６ｍｌのＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムの１モル濃度溶液（１.２６ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加し、溶液を０℃で１時間、終夜１８時間撹拌する。それを１ｍｌのメタノールで処理し、溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル混合物）する。
収量：２２５ｍｇ（３９％）のａｎｔｉ異性体
２９４ｍｇ（５１％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.4 (d, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (d, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (sept., 1H), 3.4 (d, 1H), 4.6 (t/d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.3 (d, 1H), 1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (d, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (sept., 1H), 3.4 (d, 1H), 4.6 (t/d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (m, 2H) ppm.
【０１０４】
５３.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−フェニル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
５４.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−フェニル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６３】
2005508341.tif 000065
２３３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の実施例３８を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：６１ｍｇ（２６％）のａｎｔｉ異性体
１２７ｍｇ（５４％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.5 (d, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (d, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (sept., 1H), 3.4 (d, 1H), 4.7 (t/d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 6H), 7.5 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.4 (d, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (d, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (sept., 1H), 3.4 (d/d, 1H), 4.7 (t/d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 2H) ppm.
【０１０５】
５５.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−フェニル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
５６.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−フェニル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６４】
2005508341.tif 000066
５８ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の実施例３９を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２０ｍｇ（３３.５％）のａｎｔｉ異性体
３３ｍｇ（５６.７％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.0 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 7H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (d, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.3 (d, 1H), 4.7 (t/d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 6H), 7.5 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.9 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.4 (d, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 7H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (d, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (d, 1H), 4.7 (t/d, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 7.5 (m, 2H) ppm.
【０１０６】
５７.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（３−チエニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
５８.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（３−チエニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６５】
2005508341.tif 000067
５４６ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）の実施例４０を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１８６ｍｇ（３３.９％）のａｎｔｉ異性体（２つの回転異性体）
３０９ｍｇ（５６.３％）のｓｙｎ異性体（２つの回転異性体）
【０１０７】
ａｎｔｉ異性体
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 0.8 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.7 (d, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H 回転異性体 1), 2.9 (d, 1H 回転異性体 2), 3.0 (sept, 1H 回転異性体 1), 3.1 (d, 1H 回転異性体 2), 3.3 (d, 1H 回転異性体 1), 3.4 (d, 1H 回転異性体 2), 4.7 (t/d, 1H 回転異性体 1), 4.8 (t/d, 1H 回転異性体 2), 5.7 (d, 1H 回転異性体 1), 5.8 (d, 1H 回転異性体 2), 6.8 (m, 1H, 回転異性体 1), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 3H, m, 1H 回転異性体 2), 7.5 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 0.7 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.4 (d, 1H), 1.6 (d, 1H), 2.0 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H 回転異性体 1), 2.9 (d, 1H 回転異性体 2), 3.1 (sept, 1H 回転異性体 1), 3.1 (d, 1H 回転異性体 2), 3.3 (d, 1H 回転異性体 1), 3.4 (d, 1H 回転異性体 2), 4.6 (t/d, 1H 回転異性体 1), 4.7 (t/d, 1H 回転異性体 2), 5.8 (d, 1H 回転異性体 1), 5.8 (d, 1H 回転異性体 2), 6.8 (m, 1H, 回転異性体 1), 7.0 (m, 1H 回転異性体 1), 7.0 (m, 1H 回転異性体 2), 7.1 (m, 1H 回転異性体 1), 7.2 (m, 2H, m, 1H 回転異性体 2), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 2H) ppm.
【０１０８】
５９.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（３−チエニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
６０.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（３−チエニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６６】
2005508341.tif 000068
１８０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の実施例４１を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：４７ｍｇ（２６.０％）のａｎｔｉ異性体（２つの回転異性体）
１２０ｍｇ（６６.４％）のｓｙｎ異性体（２つの回転異性体）
【０１０９】
ａｎｔｉ異性体
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.9 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.7 (d, 1H), 1.7 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.3 (d, 1H 回転異性体 1), 2.9 (d, 1H, 回転異性体 2), 3.1 (m, 1H), 3.3 (d, 1H 回転異性体 1), 3.3 (d, 1H 回転異性体 2), 4.6 (t/d, 1H 回転異性体 1), 4.8 (t/d, 1H 回転異性体 2), 5.8 (d, 1H 回転異性体 1), 5.9 (d, 1H 回転異性体 2), 6.8 (m, 1H 回転異性体 1), 7.0 (m, 1H 回転異性体 2), 7, 1 (m, 1H 回転異性体 1), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 1H 回転異性体 2), 7.5 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 1.0 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.4 (d, 1H), 1.6 (d, 1H), 1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 8H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.9 (d, 1H 回転異性体 1), 2.9 (d, 1H, 回転異性体 2), 3.2 (m, 1H), 3.3 (d, 1H 回転異性体 1), 3.3 (d, 1H 回転異性体 2), 4.6 (t/d, 1H 回転異性体 1), 4.7 (t/d, 1H 回転異性体 2), 5.8 (d, 1H 回転異性体 1), 5.8 (d, 1H 回転異性体 2), 6.9 (m, 1H 回転異性体 1), 7.0 (m, 1H 回転異性体 2), 7.1 (m, 1H 回転異性体 1), 7.2 (m, 1H 回転異性体 2), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 2H) ppm.
【０１１０】
６１.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（２−チエニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
６２.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−（２−チエニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６７】
2005508341.tif 000069
３８０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）の実施例４２を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：８０ｍｇ（２１.０％）のａｎｔｉ異性体
２５０ｍｇ（６５.５％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.0 (m, 6H), 2.2 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.4 (d, 1H), 4.9 (br.s, 1H), 5.8 (br. s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 2.0 (m, 6H), 2.3 (m, 2H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (sept, 1H), 3.4 (d, 1H), 4.8 (br.s, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 2H) ppm.
【０１１１】
６３.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（２−チエニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
６４.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（２−チエニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６８】
2005508341.tif 000070
８０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の実施例４３を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２１ｍｇ（２６％）のａｎｔｉ異性体
４８ｍｇ（５９％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ２.７２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］
ｓｙｎ異性体：
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ２.８２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］
【０１１２】
６５.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
６６.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化６９】
2005508341.tif 000071
３４５ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の実施例４４を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：９４ｍｇ（２７％）のａｎｔｉ異性体
２０４ｍｇ（５９％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.6 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.4 (m, 3H); 1.5 (d, 1H), 1.9 (m, 13H), 2.2 (m, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (sept, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (br.m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.6 (br.s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.6 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.2 (m, 2H); 1.5 (m, 2H), 1.9 (m, 13H), 2.2 (m, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (sept, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (br.m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.7 (br.s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
【０１１３】
６７.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−シクロヘキシル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
６８.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−シクロヘキシル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化７０】
2005508341.tif 000072
７７４ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）の実施例４５を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：７２ｍｇ（２７.６％）のａｎｔｉ異性体
１８０ｍｇ（６９.０％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.7 (m, 1H), 1.2 (m, 5H), 1.5 (d, 1H), 1.9 (m, 18H), 2.2 (m, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.7 (br.d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.6 (m, 1H), 1.2 (m, 5H), 1.4 (d, 1H), 1.7-2.1(compl. region, 18H), 2.2 (m, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (d/d, 1H), 3.5 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.7 (br.d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
【０１１４】
６９.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−シクロペンチル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
７０.  （５Ｓ）−２−イソプロピル−４−シクロペンチル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化７１】
2005508341.tif 000073
２３７ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の実施例４６を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１１６ｍｇ（４９.０％）のａｎｔｉ異性体
１０２ｍｇ（４２.７％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.5 (d, 1H), 1.7 (m, 3H), 1.9 (m, 10H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (d, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 2.9 (sept, 1H), 3.3 (d/d, 1H), 3.8 (m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.7 (d, 3H), 1.1 (d, 3H), 1.5 (d, 1H), 1.7 (m, 3H), 1.9 (m, 10H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 3.3 (d/d, 1H), 3.8 (m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
【０１１５】
７１.  （５Ｓ）−２,４−ジシクロペンチル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
７２.  （５Ｓ）−２,４−ジシクロペンチル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化７２】
2005508341.tif 000074
１５４ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の実施例４７を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：６５ｍｇ（４１.８％）のａｎｔｉ異性体
４６ｍｇ（２９.６％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.9 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.7 (m, 9H), 1.9 (m, 9H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (d, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (d/d, 1H), 3.8 (m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 0.9 (m, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.7-2.0 (compl. region, 18H) 2.1 (m, 2H), 2.3 (m, 4H), 2.8 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.3 (d/d, 1H), 3.8 (m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.2 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
【０１１６】
７３.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−シクロブチル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
７４.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−シクロブチル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化７３】
2005508341.tif 000075
３４６ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の実施例４８を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：１６６ｍｇ（４７.９％）のａｎｔｉ異性体
５７ｍｇ（１６.５％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 0.7 (m, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.7-2.1 (compl. region., 14H), 2.3 (d, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.9 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.1 (d, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.2 (t/d, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H) ppm.
ｓｙｎ異性体：
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ２.３２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］
【０１１７】
７５.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−イソプロピル−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
７６.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−イソプロピル−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ｓｙｎ異性体）
【化７４】
2005508341.tif 000076
８３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の実施例４９を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：２６ｍｇ（３０.７％）のａｎｔｉ異性体
１６ｍｇ（１８.８％）のｓｙｎ異性体
ａｎｔｉ異性体：
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ２.１７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］
ｓｙｎ異性体：
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）ｒｔ２.２４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］
【０１１８】
７７.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（１−プロピル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール（ａｎｔｉ異性体）
【化７５】
2005508341.tif 000077
１０９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の実施例５０を、実施例５１／５２由来化合物の方法と同様に反応させる。
収量：５６ｍｇ（５１.４％）のａｎｔｉ異性体
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ = 1.0 (m, 4H), 1.2 (m, 4H), 1.5 (m, 4H), 1.9 (m, 10H), 2.2 (m, 3H), 2.8 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 5.1 (t/d, 1H), 6.3 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) ppm.
【０１１９】
７８.  ［（５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン
【化７６】
2005508341.tif 000078
７３５ｍｇ（１.４０ｍｍｏｌ）の実施例３７由来ケトアルコールを、トルエン（５ｍｌ、ｐ.ａ.、分子ふるいで乾燥）にアルゴン下で導入し、６００ｍｇ（５.６０ｍｍｏｌ）の２,６−ルチジンをＲＴで添加し、混合物を−１６℃に冷却する。トルエン（１.５ｍｌ）中の７４０ｍｇ（２.８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリクロロメタンスルホン酸塩を滴下してこの溶液に添加し、各回０.２５ｍｌのトルエンで２回洗浄する。１５分後、それを０℃に温め、反応混合物をこの温度で８０分間撹拌する。後処理に、０.１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を添加し、ＲＴに温めた後、酢酸エチルと震盪することにより、混合物を抽出する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の１：１混合物で洗浄し、今度はこの水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチル／石油エーテルおよび少量のジクロロメタンに溶解し、酢酸エチル／石油エーテル１：２０を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。８８９ｍｇ（理論値の９９％）の無色の固い泡状物を得る。
Ｒｆ（ＥＡ／ＰＥ１：９）＝０.５６
ＭＳ（ＦＡＢ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.65 (br. s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.71 (s, 9H), 1.41-2.11 (m, 14H), 2.17 (dd, 1H, J1= 14.1 Hz, J2= 3.2 Hz), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.82 (br. m, 1H), 3.04 (d, 1H, J= 16.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J= 16.4 Hz), 4.96 (br. s, 1H), 6.60-7.20 (br. m, 4H), 7.55 (br. m, 4H).
【０１２０】
７９.  ［（５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−イソプロピル−３［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリン
【化７７】
2005508341.tif 000079
８２８ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）の実施例７８由来シリルオキシケトンを、アルゴン下でトルエン（５ｍｌ、ｐ.ａ.、分子ふるいで乾燥）に氷浴中で冷却しながら導入し、トルエン中７０％の１.５０ｇ（５.１９ｍｍｏｌ）のＲｅｄＡｌ＊溶液を滴下して添加する。反応混合物を１.５時間氷冷しながら、４５分間ゆっくりと１３℃に温めながら、そして５０分間冷却せずに、撹拌する。反応を停止させるために、それを再度０℃に冷却し、メタノール（１ｍｌ）を添加する。気体の放出が完了した後、それを酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液の混合物で震盪することにより抽出する。水相を酢酸エチルでさらに３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣（８７８ｍｇ）を、酢酸エチル／石油エーテル１：２０を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。１７３ｍｇ（理論値の２１％）のエピマー性アルコール（ｓｙｎ配置）を固い泡状物として得、新たなクロマトグラフィーの後、６０７ｍｇ（理論値の７３％）の所望のアルコールを結晶性固体として得る。
＊ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム二水素化物
ａｎｔｉ異性体：
Ｒｆ（ＥＡ／ＰＥ１：９）＝０.２２
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：６４０（Ｍ＋Ｈ）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm]: -0.53 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.09-2.28 (m, 17H), 2.97 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 3.09 (quint., 1H), 3.39 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 4.77 (t, 1H), 5.67 (br. d, 1H), 6.88-7.08 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
ｓｙｎ異性体：
Ｒｆ（ＥＡ／ＰＥ１：９）＝０.３１
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：６４０（Ｍ＋Ｈ）
【０１２１】
８０.  （５Ｓ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−７−スピロシクロブチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール
【化７８】
2005508341.tif 000080
３０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の実施例７９をアルゴン下で導入し、ＴＨＦ（０.５ｍｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液で処理する。反応混合物を終夜ＲＴで撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加後、それをＥＡで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣（５１ｍｇ）を、ＥＡ／ＣＨ１：４を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。無色の固い泡状物を単離する（２３ｍｇ；理論値の９４％）。
Ｒｆ（ＥＡ／ＣＨ１：４）＝０.２６
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1.0 - 2.3 (m, 17 H); 2.14 (m, 1H); 2.88 (d, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.35 (d, 1H); 4.60 (m, 1H); 5.74 (d, 1H); 6.97-7.11 (m, 3H); 7.20-7.35 (m, 3H); 7.48-7.56 (m, 2H) ppm.
【０１２２】
Ａ.  ＣＥＴＰ阻害試験
Ａ１.  ＣＥＴＰの獲得
ＣＥＴＰは、ヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより部分的精製形態で得、試験に使用する。この目的のために、ＮａＢｒを使用してヒト血漿をｍｌ当たり１.２１ｇの密度に合わせ、４℃、５００００ｒｐｍで１８時間遠心分離する。底の分画（ｄ＞１.２１ｇ／ｍｌ）をSephadex（登録商標）フェニル-Sepharose 4B (Pharmacia) カラムに載せ、０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.００１Ｍ ｔｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７.４で洗浄し、蒸留水で抽出する。ＣＥＴＰ活性分画を溜め、５０ｍＭ酢酸Ｎａ ｐＨ４.５で透析し、CM-Sepharose（登録商標） (Pharmacia) カラムに載せる。直線状勾配（０−１Ｍ ＮａＣｌ）を使用して混合物を抽出する。溜めたＣＥＴＰ分画を１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７.４で透析し、Mono Q（登録商標） カラム（Pharmacia）上のクロマトグラフィーによりさらに精製する。
【０１２３】
Ａ２.  ＣＥＴＰ蛍光試験
ＣＥＴＰに触媒されるリポソーム間の蛍光コレステロールエステル転送の測定−Bisgaier et al., J.Lipid Res. 34, 1625 (1993)の方法による改変
ドナーリポソームの生成のために、１ｍｇのコレステリル４,４−ジフルオロ−５,７−ジメチル−４−ボラ−３ａ,４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカン酸塩（コレステリル BODIPY（登録商標） FL C12, Molecular Probes）を、５.３５ｍｇのトリオレインおよび６.６７ｍｇのホスファチジルコリンを含む６００μｌのジオキサンに、超音波浴中で穏やかに温めながら溶解し、この溶液を、超音波処理しながら６３ｍｌの５０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液ｐＨ７.３に、ＲＴで非常にゆっくりと添加する。
懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、３０分間、Braukson 超音波浴中、約５０ワットで、温度を約２０℃に保ちながら、超音波処理する。
【０１２４】
アクセプターリポソームは、１.２ｍｌのジオキサンに溶解した８６ｍｇのコレステリルオレイン酸塩、２０ｍｇのトリオレインおよび１００ｍｇのホスファチジルコリン、並びに１１４ｍｌの上記緩衝液から、５０ワット（２０℃）、３０分間の超音波処理により、同様に得られる。
【０１２５】
試験するために、１部の上記緩衝液、１部のドナーリポソームおよび２部のアクセプターリポソームからなる試験混合物を使用する。
８０μｌの試験混合物を、ヒト血漿から疎水性クロマトグラフィーの手段により得られたＣＥＴＰに富む分画の１−３μｇ、およびＤＭＳＯ中の試験する物質２μｌで処理し、３７℃で４時間インキュベートする。
４８５／５３５ｎｍの蛍光の変化は、ＣＥ転送の尺度である；物質を含まない対照バッチと比較した転送の阻害を測定する。
【０１２６】
以下の表は、実施例についての結果を示す：
【表１】
2005508341.tif 000081
【０１２７】
【表２】
2005508341.tif 000082
【０１２８】
【表３】
2005508341.tif 000083
【０１２９】
Ａ３.  放射性標識ＨＤＬの獲得
５０ｍｌの新鮮なヒトＥＤＴＡ血漿を、ＮａＢｒを使用して１.１２の密度に合わせ、４℃、Ｔｙ６５ローター中、５００００ｒｐｍ、１８時間遠心分離する。上部相を非放射性ＬＤＬの獲得に使用する。下部相を３ｘ４ｌのＰＤＢ緩衝液（１０ｍＭ ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.４、０.１５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０２％ＮａＮ３）で透析する。残存液容積（retentate volume）１０ｍｌにつき、２０μｌの３Ｈ−コレステロール（Dupont NET-725；エタノールに溶解、１μＣ／μｌ）を添加し、混合物を３７℃、Ｎ２下、７２時間インキュベートする。
【０１３０】
ＮａＢｒを使用してバッチを１.２１の密度に合わせ、２０℃、Ｔｙ６５ローター中、５００００ｒｐｍ、１８時間遠心分離する。上部相を回収し、リポタンパク質分画を勾配遠心法により精製する。このために、単離標識したリポタンパク質分画を、ＮａＢｒを使用して１.２６の密度に合わせる。各４ｍｌのこの溶液に、遠心管（ＳＷ４０ローター）中で、４ｍｌの密度１.２１の溶液および４.５ｍｌの密度１.０６３の溶液（ＰＤＢ緩衝液およびＮａＢｒの密度溶液）の層を載せ、２４時間、３８０００ｒｐｍ、２０℃、ＳＷ４０ローター中で遠心分離する。標識ＨＤＬを含有する、密度１.０６３と１.２１の間にある中間層を、３ｘ１００容積のＰＤＢ緩衝液で、４℃で透析する。
残存液は、放射性標識３Ｈ−ＣＥ−ＨＤＬを含有する。それをｍｌ当たり約５ｘ１０６ｃｍｐに合わせ、試験に使用する。
【０１３１】
Ａ４.  ＣＥＴＰ−ＳＰＡ試験
ＣＥＴＰ活性を試験するために、ヒトＨＤリポタンパク質からビオチン化ＬＤリポタンパク質への３Ｈ−コレステロールエステル転送を測定する。
ストレプトアビジン−ＳＰＡ（登録商標）ビーズ（Amersham）の添加により反応を終了させ、転送された放射活性を液体シンチレーションカウンターで直接測定する。
【０１３２】
試験バッチでは、１０μｌのＨＤＬ−３Ｈ−コレステロールエステル（〜５００００ｃｐｍ）を３７℃で１８時間、１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／０.１５Ｍ ＮａＣｌ／０.１％ウシ血清アルブミン／０.０５％ＮａＮ３ ｐＨ７.４中のビオチン−ＬＤＬ（Amersham）１０μｌおよび試験する物質の溶液（１０％ＤＭＳＯ／１％ＲＳＡに溶解）３μｌと共にインキュベートする。２００μｌのＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ７００５）を添加し、震盪しながらさらに１時間インキュベートし、シンチレーションカウンターで測定する。対応する、１０μｌの緩衝液と、４℃で１０μｌのＣＥＴＰと、そして３７℃で１０μｌのＣＥＴＰとのインキュベーションは、対照として役立つ。
【０１３３】
３７℃のＣＥＴＰの対照バッチで転送された活性を、１００％転送と割り当てる。この転送が半分に減少する物質濃度をＩＣ５０値と特定する。
以下の表は、実施例についての結果を示す：
【表４】
2005508341.tif 000084
【０１３４】
Ｂ１.  トランスジェニックｈＣＥＴＰマウスのエクスビボ活性の測定
ＣＥＴＰ阻害活性について試験するために、我々が飼育しているトランスジェニックｈＣＥＴＰマウス（Dinchuk et al. BBA (1995) 1295-301）に、胃管を使用して物質を経口投与する。このために、実験開始の１日前に、雄のマウスを、概してｎ＝３の等数の動物を有する群にランダムに割り当てる。血清中の基底ＣＥＴＰ活性（Ｔ１）を測定するために、物質投与の前に、各マウスから後眼窩静脈叢（retroorbital venous plexus）の穿刺により血液を採取する。次いで、胃管を使用して動物に試験物質を投与する。試験物質投与後の特定の時点で、穿刺により動物から血液を採取する。第２の時点（Ｔ２）は、概して物質投与後１または３および６時間後であるが、適するならば、これを他の時点でも実行できる。
【０１３５】
物質の阻害活性を評価可能にするために、各時点、即ち１または３または６時間について、対応する対照群を採用する。対照群の動物は、物質を含まない製剤化剤のみを受容する。対照動物では、対応する実験期間（１、３または６時間）にわたる阻害剤なしでのＣＥＴＰ活性の変化を測定可能にするために、動物ごとの第２の血液サンプル採取は、物質で処理した動物と同様に実行する。
凝固の終了後、血液サンプルを遠心分離し、血清をピペットで取り出す。
【０１３６】
ＣＥＴＰ活性の測定のために、４時間にわたるコレステリルエステル輸送を測定する。このために、概して試験バッチで２μｌの血清を採用し、「ＣＥＴＰ蛍光試験」で記載したように試験を実行する。
【０１３７】
コレステリルエステル輸送（ｐＭＣＥ＊／ｈ（Ｔ２）−ｐＭＣＥ＊／ｈ（Ｔ１））の差異を、各動物について算出し、群で平均する。時点の１つでコレステリルエステル輸送を＞３０％まで低減させる物質を活性とみなす。
【表５】
2005508341.tif 000085
【０１３８】
Ｂ２.  シリアンゴールデンハムスターにおけるインビボ活性の測定
リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用の測定のための実験において、ＤＭＳＯに溶解し、タイロース（Tylose）に０.５％懸濁した試験物質を、胃管手段により社内で飼育したシリアンゴールデンハムスターに経口投与する。ＣＥＴＰ活性の測定のために、実験開始前に、後眼窩穿刺により血液を採取する（約２５０μｌ）。次いで、試験物質を胃管手段により経口投与する。対照動物は、試験物質を含まない同一容積の溶媒を受容する。次いで、動物の給餌を取り止め、血液を様々な時点で−物質投与の２４時間後まで−後眼窩静脈叢の穿刺により採取する。
【０１３９】
４℃で終夜インキュベートして凝固を終了させ、１０分間６０００ｘｇで遠心分離を実行する。こうして得られた血清中のコレステロールおよびトリグリセリドの含有量を、改変した市販の酵素的試験（Ecoline 25 Cholesterol 1.14830.0001 Merck Diagnostica, Ecoline 25 Triglycerides 1.14856.0001 Merck Diagnostica）を利用して測定する。生理食塩水を使用して、血清を適切に希釈する。
【０１４０】
９６穴プレート中で、１０μｌの血清希釈物を２００μｌの Ecoline 25 試薬で処理し、１０分間室温でインキュベートする。自動プレートリーダーを使用して波長４９０ｎｍで光学密度を測定する。サンプルに含有されるトリグリセリドまたはコレステロールの濃度を、同時に測定した標準曲線を利用して測定する。
【０１４１】
ＨＤＬコレステロール含有量の測定は、製造者の指示に従って、ＡｐｏＢ−含有リポタンパク質（Sigma 352-4 ＨＤＬコレステロール試薬）の沈殿後に実行する。
【表６】
2005508341.tif 000086
【０１４２】
Ｂ３.  トランスジェニックｈＣＥＴＰマウスにおけるインビボ活性の測定
リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用の測定のための実験において、胃管を使用して試験物質をトランスジェニックマウスに投与する（Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301）。実験開始前に、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを測定するために、マウスから後眼窩で血液を採取する。ハムスターについて上記したように、４℃、終夜のインキュベートと、続く６０００ｘｇの遠心分離により、血清を得る。一週間後、リポタンパク質およびトリグリセリドを測定するために、再度マウスから血液を採取する。測定されたパラメーターの変化を、開始値と比較した変化割合として表す。
【表７】
2005508341.tif 000087
【０１４３】
使用した略号:
【表８】
2005508341.tif 000088
【０１４４】
測定したＬＣ−ＭＳ値は、以下の方法に従って決定した：
【表９】
2005508341.tif 000089
【表１０】
2005508341.tif 000090
【国際公開パンフレット】
2005508341.tif 000099
2005508341.tif 000100
2005508341.tif 000101
2005508341.tif 000102
2005508341.tif 000103
2005508341.tif 000104
2005508341.tif 000105
2005508341.tif 000106
2005508341.tif 000107
2005508341.tif 000108
2005508341.tif 000109
2005508341.tif 000110
2005508341.tif 000111
2005508341.tif 000112
2005508341.tif 000113
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【国際調査報告】
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