(57)【要約】本発明は高純度のイミペネムの低コストで産業利用性が高い製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの結晶イミペネムモノヒドレートの製造方法であって、
【化１】
2005509037.tif 000004
構造式Ｉ
(a)原料イミペネムを水に溶解させて溶液を準備するステップと、
(b)該溶液を活性炭素処理するステップと、
(c)有機溶媒を加え、結晶物質としてイミペネムモノヒドレートを沈殿させるステップと、
を含んで成ることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
原料イミペネムを３５℃から６０℃に予備加熱された水に溶解させることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
水に塩基を加えて溶液のｐＨを７.５から８.５とするステップをさらに含んでいることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
塩基は重炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
水量は原料イミペネム１ｇあたり３０ｍｌから６０ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
炭素処理は常温で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
炭素処理はｐＨ５からｐＨ７で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項８】
炭素処理は重硫酸ナトリウムの存在下で実行されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒は低級アルコール、ケトンあるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
低級アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
ケトンはアセトン、メチルエチルケトン、あるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項９記載の製造方法。
【請求項１２】
結晶化処理は２５℃以下で実施されることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項１３】
温度は０℃から１５℃であることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
構造式Ｉを有した化合物であって、
【化２】
2005509037.tif 000005
構造式Ｉ
(a)原料イミペネムを水に溶解させて溶液を準備するステップと、
(b)該溶液を活性炭素処理するステップと、
(c)有機溶媒を加え、結晶物質としてイミペネムモノヒドレートを沈殿させるステップと、
を含んで成る製造方法で製造されることを特徴とする化合物。
【請求項１５】
純度９８％以上であることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高純度イミペネムの低コストで産業的に利用性が高い製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イミペネムモノヒドレート(imipenem monohydrate)はチエナマイシン(thienamycin)のＮ-ホルムイミドイル誘導体(N-formimidoyl derivative)であり、構造式Ｉを有している。
【０００３】
【化１】
2005509037.tif 000002
構造式Ｉ
これはカルバペネム環(carbapenem ring system)を有する新種のβ-ラクタム抗生物質類のうちで最初に臨床応用できるようになった物質である。イミペネムはグラムポジティブ及びグラムネガティブ好気性並びに嫌気性種に対して非常に広い活性範囲を示す。その理由は、部分的にはβ-ラクタマーゼの存在下におけるその高安定性によるものである。
【０００４】
イミペネムは米国特許４１９４０４７で最初に開示され、凍結乾燥技術(lyophilization)で得られた。凍結乾燥処理で入手された物質は大部分が非結晶状態であり、熱力学的に不安定であると記されている。この処理方法には疎水性樹脂を使用したカラムクロマトグラフィを介した当初の精製も関与する。
【０００５】
熱力学的に安定した結晶モノヒドレート形態のイミペネムは米国特許４２６０５４３で開示されている。この物質はイミペネムの凍結乾燥サンプルの結晶化で得られる。しかし、この製法は産業規模には不向きである。なぜなら、カラムクロマトグラフィ、凍結乾燥及び結晶化による物質の単離が必要だからである。さらに最終物質の単離のための長時間処理はイミペネムの劣化を招き、得られた物質の純度に悪影響を及ぼす。
【０００６】
米国特許４２９２４３６はカラムクロマトグラフィでの原料物質の精製により得られる結晶イミペネムを開示する。凍結結晶化処理による高結晶度を有したイミペネムの別製造方法はコノリ他により薬学学会誌（J.Pharm.Sci,85,174(1996)）で報告された。しかし、それら処理方法は面倒で手間がかかるあめに産業利用には不向きである。
【０００７】
本出願人のＰＣＴ/ＩＢ０２/０１７１８は、凍結乾燥処理、凍結乾燥あるいはクロマトグラフィ技術を一切利用せずにイミペネムを含有する液体から結晶イミペネムモノヒドレートを単離する方法を提供する。
【０００８】
しかし、カラムクロマトグラフィが関与しない方法で得られたイミペネムはポリマー状の着色不純物を含有することが観察されている。このポリマー状不純物はイミペネムの合成中に形成される不純物であり、イミペネムと一緒に結晶化する。この不純物は赤外線吸収性がなく、検出が困難である。このポリマー状不純物はＨＰＬＣによる純度定量決定の結果には現れないが、定量分析では得られた物質が約５％から１０％の不純物を含有していることが示されている。
【０００９】
この着色不純物は製造時または保管時に形成されるイミペネムの劣化産物である。イミペネムは溶液内で本質的に不安定であり、熱と光に対して敏感である。この着色不純物はイミペネムの外観に悪影響を及ぼし、望む白色結晶粉末ではなくて薄黄色から茶系色の粉末となる。
【００１０】
イミペネムの精製はその不安定性から困難である。結晶イミペネムは室温の水に対して比較的に低い溶解性を有している。よって、精製には大量の水内にイミペネムを溶解させなければならない。クロマトグラフィ精製にも多量の水での溶離処理が必要である。純粋物質の回収は非経済的である。なぜなら低温での水の濃縮工程を必要とするため、凍結乾燥処理、逆浸透処理または凍結乾燥処理が必要だからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１目的はポリマー状の着色不純物を含有した原料イミペネムから純粋な結晶イミペネムモノヒドレートを製造する単純で実用的及び効率的な製造方法の提供である。
【００１２】
本発明の方法は高コストである凍結乾燥処理または凍結結晶化処理や高価な疎水性樹脂を使用したカラムクロマトグラフィによる処理工程が長い精製技術を利用しない。よって本発明は商業規模での利用に便利なイミペネムの製造方法を提供する。
本発明は構造式Ｉの純粋結晶イミペネムモノヒドレートの製造法を提供する。
【００１３】
【化２】
2005509037.tif 000003
構造式Ｉ
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この方法は、
(a)水中に原料イミペネムを溶解させて溶液を準備するステップと、
(b)得られた溶液を活性炭素処理するステップと、
(c)有機溶媒を添加し、結晶物体としてイミペネムモノヒドレートを沈殿させるステップと、
を含んでいる。
原料イミペネムは従来の方法で入手できる。
【００１５】
本発明の１特徴によれば、原料イミペネムは暖水に溶解されて塩基が加えられ、得られた溶液は急冷されて劣化が防止される。塩基の添加はｐＨを約７.５から８.５に維持することで高温の溶液内でのイミペネムの安定性を確保するためである。水のｐＨを約７.５から８.５にすることができるどのような塩基でも利用できよう。好適には炭酸ナトリウムが使用される。
【００１６】
本発明によれば水は約３５℃から６０℃に予備加熱される。１ｇの原料イミペネムあたりに約３０ｍｌから６０ｍｌの水が、物質単離のための水の濃縮/脱水処理を不要にし、効率的に精製を達成させるのに充分である。
【００１７】
炭素処理は常温で実行され、ｐＨ５から７程度で不純物の吸着が達成される。好適には、重亜硫酸ナトリウムが炭素処理中に添加され、良好な結果が得られる。ポリマー状不純物は水中で非溶解状態にて残り、炭素と共に濾過除去される。
【００１８】
炭素処理後に有機溶媒が透明無色の溶液に添加され、純粋イミペネムが結晶化される。好適にはこの結晶化ステップは２５℃以下、例えば約０℃から約１５℃で実行される。
【００１９】
そのような有機溶媒とはメタノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノール等のアルコール類、アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン類並びにそれらの混合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下において本発明の好適実施例を説明する。これらは本発明を制限するものではない。
結晶イミペネムモノヒドレートの製造
実施例１
重炭酸ナトリウム（２.６ｇ）を含有する蒸留水（４.０Ｌ）が窒素雰囲気内で４５℃から４７℃に加熱された。原料イミペネム（１００ｇ、定量分析＝９０％）が溶液に加えられ、４５℃から４７℃で２分間攪拌され、続いて５℃から１０℃に急冷された（１０分から１５分以内）。活性炭素“Eno Anticromos”（３０ｇ）が、溶液を５℃から１０℃に冷却する前に２０℃から２５℃にて加えられた。懸濁液のｐＨは３Ｎ塩酸で約６に調整され、窒素雰囲気内で５℃から１０℃にて４５分間攪拌された。炭素は濾過除去され、蒸留水（５００ｍｌ）で洗浄された。濾液は５℃から８℃に冷却され、同一温度を維持しながら激しく攪拌しつつアセトン（４.５Ｌ）が加えられた。混合物はさらに５℃から１０℃にて２時間から３時間攪拌された（結晶イミペネムモノヒドレートの沈殿はアセトン投入後１５分から２０分以内に開始した）。アセトン（２.３Ｌ）が追加され、０℃から５℃にて３時間から４時間攪拌された。結晶固体は濾過除去されてアセトンで洗浄され、減圧下で４０℃にて３時間から４時間乾燥され、白色結晶イミペネムモノヒドレート（７３ｇ、定量分析＝９８.５％）が得られた。
【００２１】
実施例２
実施例１の方法が原料結晶イミペネム（１００ｇ、定量分析＝７５％）で反復され、白色結晶イミペネムモノヒドレート（６５ｇ、定量分析＝９８.３％）が得られた。
【００２２】
実施例３
重炭酸ナトリウム（２.６ｇ）を含有した蒸留水（３.０Ｌ）が窒素雰囲気内で４８℃に加熱された。原料イミペネム（１００ｇ、定量分析＝９２％）が溶液に加えられて４８℃にて２分間攪拌され、５分から１０分以内で２０℃から２５℃に冷却された。活性炭素“Eno Anticromos”（２０ｇ）が溶液に同一温度にて加えられた。懸濁液のｐＨは３Ｎ塩酸で約６に調整され、窒素雰囲気内で５℃から１０℃にて４５分間攪拌された。炭素は濾過除去され、蒸留水（５００ｍｌ）で洗浄された。アセトン（３.５Ｌ）が濾液に５℃から１０℃にて加えられた。混合物は５℃から１０℃にて３時間攪拌された。アセトン（５.０Ｌ）が追加され、懸濁液は０℃から５℃にて４時間攪拌された。結晶固体は濾過されてアセトンで洗浄され、減圧下にて４０℃で乾燥され、白色結晶イミペネムモノヒドレート（７６ｇ、定量分析＝９９.０％）が得られた。
【００２３】
実施例４
実施例３の方法が、結晶化処理時にアセトンの代用のイソプロパノールを使用して反復された。結晶イミペネムモノヒドレレート（７１.５ｇ、定量分析＝９８.０％）が得られた。
【００２４】
以上、本発明を特定実施例を利用して解説したが、本発明の範囲内でのそれらの改良は可能である。
【国際調査報告】
2005509037.tif 000006
2005509037.tif 000007
2005509037.tif 000008
2005509037.tif 000009
2005509037.tif 000010