(57)【要約】式ＩＩ：【化１】2005507392.tif 000017〔式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ’及びＲ”は水素であり、アルキル、ハロゲン、又はフェニルであり、そしてＲ２ はアルキルである。〕の２−ピリジルアミノピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の製造方法。
2005507392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2005507392.tif 000012
の２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類の製造方法であって、
式：
【化２】
2005507392.tif 000013
の４−アミノピリジンを、アルカリ金属アミド又は水素化物、及び式Ｉ：
【化３】
2005507392.tif 000014
〔式中、
Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、ハロゲン、又はフェニルであり；
Ｒ２ は、水素、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができ；そして
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環である。〕
の２−アルキルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンと反応させることを含んでなる方法。
【請求項２】
Ａｒが置換フェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ａｒがジ−Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシフェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２ がＣ１ 〜Ｃ６ アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ’及びＲ”の両方が水素である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式：
【化４】
2005507392.tif 000015
の化合物の製造方法であって、
４−アミノピリジンを、式：
【化５】
2005507392.tif 000016
の化合物と、リチウムアミド、ナトリウムアミド、水素化リチウム、及び水素化ナトリウムからなる群から選択される塩基の存在下で反応させることを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
この発明は、２位にピリジルアミノ基を有するピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類を製造するための化学的方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
米国特許第５，７３３，９１４号（参照により本明細書に組み込まれる）は、タンパク質チロシンキナーゼ媒介細胞増殖を阻害する一連のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類を記載している。それら化合物は、抗血管形成剤であるので、癌、特に白血病及び乳癌を治療するのに有用である。この５，７３３，９１４号特許は、特定の好ましい化合物のグループは、２位においてアリールアミノ基で置換されていること、及びそのアリール部分がピリジル基であることができることを教示している。２−（４−ピリジル）アミノ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類は、それらの代謝安定性及びチロシンキナーゼ選択性の故に、好ましい化合物のグループであると考えられる。そのような化合物の１つ、即ち、２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンは、現在、癌を治療するための可能性ある臨床候補として研究されている。
【０００３】
米国特許第５，７３３，９１４号に記載された合成方法によれば、アルキルスルファニル（スルフィド）基は、４−アミノピリジンのようなアミンによっては容易に置換されなかったのに反し、アルキルスルフィニル基（スルホキシド）は容易に置換された。従って、２−アルキルスルファニルピリドピリミジンは、対応するスルホキシドを与えるためには、まず、酸化されなければならなかった。そのような酸化剤の使用は、大規模では危険でありかつしばしば過剰酸化を起こすだけでなく、酸化剤が高価でありかつその方法が別の化学工程や単離を付け加えることを前提にすると非常にコストがかかる。この発明は、これら経費を回避するものである。
これら化合物は商業的に可能性のある抗癌剤なので、目的の化合物を高純度かつ満足のゆく収率で与える合成方法の必要性が存在している。この発明は、そのようなピリジルアミノ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類を製造する商業的に可能な一工程方法を提供する。
【０００４】
【発明の要旨】
この発明は、２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン類を製造するための一工程方法であって、４−アミノピリジンを、アルカリ金属アミド又は水素化物、及び２−アルキルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンと反応させることを含んでなる方法を提供する。より特定的には、本発明は、式：
【０００５】
【化６】
2005507392.tif 000003
の４−アミノピリジンを、式Ｉ：
【０００６】
【化７】
2005507392.tif 000004
のアルキルスルファニル化合物とアルカリ金属水素化物又はアミドの存在下で反応させて、式ＩＩ：
【０００７】
【化８】
2005507392.tif 000005
【０００８】
〔式中、
“アルキル”は、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキルであり；
Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、又はＣ１ 〜Ｃ６ アルカノイルであり；
Ｒ２ は、水素、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルカノイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルキニルであって、該アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、チオアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルキニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができ；そして
Ａｒは、フェニル、置換フェニル、又は複素芳香環である。〕
の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、ハロゲン、又はフェニルである。
Ｒ２ が、水素、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、複素芳香環、シクロアルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、及びＣ２ 〜Ｃ６ アルケニルであって、該アルキル及びアルケニル基が、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキルによって置換されていてもよく、そしてＲ５ 及びＲ６ は、独立して、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル、（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈ（Ｐｈはフェニル又は置換フェニルであり、ｎは０、１、２又は３である）、シクロアルキル、複素芳香環であり、そしてＲ５ 及びＲ６ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７の炭素原子を有しかつ窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１、２又は３のヘテロ原子を場合により含有する環を完成することができものであるのも好ましい。
【００１０】
好ましい態様では、Ｒ’及びＲ”の両方が水素である。
別の好ましい態様では、Ａｒが置換フェニルであり、より好ましくは３，５−ジ−Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシフェニルである。Ａｒは、最も好ましくは３，５−ジメトキシフェニルである。
別の好ましい態様では、Ｒ２ がＣ１ 〜Ｃ６ アルキルである。
好ましくは、ハロゲンは、ブロモ、クロロ、又はヨードである。
更なる態様においては、アルカリ金属水素化物又はアミドは、水素化リチウム、水素化ナトリウム、リチウムアミド、及びナトリウムアミドからなる群から選択される。
【００１１】
【発明の詳しい説明】
本発明の目的のために“アルキル”及び“Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル”は、１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。“Ｃ１ 〜Ｃ６ ”アルキルという用語には、その定義内に“Ｃ１ 〜Ｃ３ ”アルキルが含まれる。
“ハロ”又は“ハロゲン”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
“アルケニル”及び“Ｃ２ 〜Ｃ６ アルケニル”という用語は、２〜６の炭素原子と１つの二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキサン−１−イルなどが含まれる。
【００１２】
“アルキニル”及び“Ｃ２ 〜Ｃ６ アルキニル”という用語は、２〜６の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。典型的なＣ２ 〜Ｃ６ アルキニル基には、プロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが含まれる。
“シクロアルキル”及び“Ｃ３ 〜Ｃ６ シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、及びシクロペンチルのような環状炭化水素基を意味する。
“アルコキシ”及び“Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ”という用語は、酸素を介して結合した上記のアルキル基を意味し、その例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
“Ｃ１ 〜Ｃ６ アルカノイル”という用語は、カルボニルを介して連結された上で定義したアルキル基、即ち、Ｃ１ 〜Ｃ５ アルキルＣ（＝Ｏ）−を意味する。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソブチリルが含まれる。
“アシル”は、カルボニル基（−ＣＯ−）を介して結合したアルキル又はアリール（Ａｒ）基を意味する。例えば、アシルには、該アルキル部分がＮＲ５ Ｒ６ 又はカルボキシル基又は複素環基によって置換されていてもよい置換アルカノイルを含むＣ１ 〜Ｃ６ アルカノイルが含まれる。典型的なアシル基には、アセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
【００１３】
上で説明したアルキル、アルケニル、アルコキシ、及びアルキニル基は、置換されていてもよい。アルキル、アルケニル、アルコキシ、及びアルキニル基の一部であることができる置換基は、ＮＲ５ Ｒ６ 、フェニル、置換フェニル、チオ（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルコキシカルボニル、ハロ、シクロアルキル、及び５〜７員炭素環又は、窒素、置換された窒素、酸素及び硫黄から選択される１若しくは２のヘテロ原子を有するヘテロ環である。“置換された窒素”は、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル又は（ＣＨ２ ）ｎ Ｐｈを有する窒素を意味する。
従って、置換されたアルキル基の例には、２−アミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メチルスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシペンチル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、及び２−（４−メチルピペラジニル）エチルが含まれる。
従って、置換されたアルケニル基の例には、２−ジエチルアミノエテニル、３−アミノ−２−ブテニル、３−（１−ピペラジニル）−１−プロペニル、３−ヒドロキシ−１−プロペニル、２−（１−ｓ−トリアジニル）エテニル、３−フェニル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【００１４】
置換されたアルキニル基の例には、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−ブチニル、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキシニルなどが含まれる。
典型的な置換されたアルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシなどが含まれる。
更に、置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基の例には、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジエチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリジニルブチル−３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イルブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチルなどが含まれる。
【００１５】
“Ａｒ”という用語は、未置換及び置換芳香族及び複素芳香族基を意味する。複素芳香族基は、４〜９の環員原子を有し、その１〜４はＯ、Ｓ及びＮから選択される。好ましい基は、５又は６員芳香族環中に１又は２のヘテロ原子を有する。単環及び二環系が含まれる。典型的なＡｒ基には、フェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチルなどが含まれる。
好ましいＡｒ基は、フェニル及び；ハロ、アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヒドロキシ、アルカノイル、−ＣＮ、−ＮＯ２ 、−ＣＯＯＲ８ 、−ＣＦ３ 、アルカノイルオキシ、式−ＮＲ５ Ｒ６ のアミノから独立に選択される１、２又は３の基によって置換されたフェニルである。それらアルキル及びアルコキシ基は、上記のように置換されることができる。例えば、典型的な基は、カルボキシアルキル、即ち、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル−ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニルアルキルであるＣ１ 〜Ｃ６ アルキル−ＣＯＯアルキル、ヒドロキシアルキル及びヒドロキシアルコキシ、（Ｏ）０Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル−ＯＨ又は（Ｏ）１Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル−ＯＨ、及びアルコキシアルキル、即ち、Ｃ１ 〜Ｃ６ アルキル−Ｏアルキルである。ジ置換フェニルが最も好ましく、２，６−ジ置換フェニル及び３，５−ジ置換フェニルが特に好ましい。
【００１６】
従って、典型的な好ましいＡｒ置換フェニル基には、２−アミノフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−（３−アミノプロポキシ）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−（ジエチルアミノエトキシ）フェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，６−ジニトロフェニル、２，６−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、３−（ジメチルアミノエチル）フェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，６−ジブロモ−４−メチルフェニルなどが含まれる。
この発明の方法は、式Ｉの２−（アルキルスルファニル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、アルカリ金属アミド又は水素化物を有機溶媒中で４−アミノピリジンと反応させて、対応する式ＩＩの２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンを提供することにより行なわれる。その反応は、以下に示すように起こる：
【００１７】
【化９】
2005507392.tif 000006
【００１８】
本法で使用される４−アミノピリジンは、式：
【化１０】
2005507392.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ’及びＲ”は、仕上がり生成物のピリジル環部分上と同じ置換基である。）を有する。式Ｉの出発ピリドピリミジン及び４−アミノピリジンは、典型的には、適切な等モル量で使用されるのに反して、アルカリ金属水素化物又はアミドは、一般に過剰量で、例えば、ピリドピリミジン出発原料に比較して約２〜約４当量で使用される。
本明細書で使用される“塩基”という用語は、アルカリ金属水素化物又はアミドを意味する。典型的な塩基には、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化リチウム、及びリチウムアミドが含まれる。カリウムアミド、水素化カリウム、セシウムアミド、及び水素化セシウムも含まれる。好ましいアルカリ金属はリチウムであり、好ましい塩基は水素化リチウムである。
【００２０】
この発明の方法は、一般に非反応性有機溶媒中で行なわれる。特定の溶媒が重要という訳ではない。普通に使用される典型的な溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、スルホラン及びＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）が含まれる。テトラヒドロフランのような非極性溶媒が好ましい。
この反応は、一般に、約３０〜約１２０℃の温度で行なわれたときに約１〜約２４時間内に実質的に完結する。反応が行なわれる正確な温度は重要ではなく、室温を上回る加熱が、上記の時間範囲内で実質的な完結を促進するうえで概して好ましい。
【００２１】
この方法の最終生成物である式ＩＩの２−（ピリジン−４−イルアミノ）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン化合物は、単に、反応混合液に水を加えて、反応を停止させかつあらゆる残存するアルカリ金属水素化物又はアミドを破壊してから濾過し、望ましいなら析出物を水又はアセトニトリル若しくはメタノールのような有機溶媒のような溶媒で洗浄することにより容易に単離される。固体生成物は、一般に、減圧オーブン中で約３０〜約５０℃で乾燥される。
望ましければ、式ＩＩの生成物は、クロマトグラフィー、ＤＭＳＯのような溶媒からの再結晶のような常套的方法により更に精製されても、薬学的に許容できる酸付加塩に転化されてもよい。
式ＩＩの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸のような無機酸から誘導される塩、並びに脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸のような有機酸から誘導される塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸などが含まれる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される（例えば、Ｂｅｒｇｅ ＳＭ， ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７；６６：１−１９ を参照のこと）。
【００２２】
塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方で、フリー塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させてその塩を生成させることにより調製される。フリー塩基形態は、慣用的なやり方で、その塩形態を塩基と接触させてフリー塩基を単離することにより再生させることができる。フリー塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のような一定の物理的特性において幾分それらそれぞれの塩形態と異なるが、他の点では、塩は、本発明の目的のためには、それらそれぞれのフリー塩基と同等である。
本法に要求される出発原料は、式Ｉの２−アルキルスルファニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンである。２−アルキルスルファニル化合物は、米国特許第５，７３３，９１４号に記載されているように入手可能である。例えば、アリールアセトニトリルが、弱塩基の存在下で、２−アルキルスルファニル−４−置換アミノピリミジン−５−カルボンアルデヒドと縮合されて、２−（アルキルスルファニル）−６−アリール−８−置換−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イミンを与える。この７−イミン基は、酸との反応により容易に酸素化されて、式Ｉの２−（アルキルスルファニル）ピリドピリミジン−７−オンを与える。
式Ｉの２−（アルキルスルファニル）化合物を製造するための好ましい方法は、２−（アルキルスルファニル）−４−置換アミノピリミジン−５−カルボンアルデヒドを、アリールアセトニトリルの代わりにアリール酢酸エステルと反応させることを含んでなる。アリール酢酸エステルの使用は、ピリドピリミジン−７−オンを直接に高収率で提供する。
本発明の一工程方法は、ピリジン−４−イルピリドピリミジン類を高収率かつ高純度で提供する。次の詳細な実施例は、この発明の方法を更に例示する。これら実施例は、例示のためにだけ提供されるもので、いかなる意味でも本発明の限定を意図したものではない。
【００２３】
【実施例】
製造例１
【化１１】
2005507392.tif 000008
【００２４】
４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
２２Ｌの４頸丸底フラスコに機械式攪拌器、滴下ロート、及び温度計が装備された。そのフラスコに４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸エチル（１．５３ｋｇ，６．５６モル）、トリエチルアミン（２．７４Ｌ，１９．７モル，３当量）、及び７．５Ｌのテトラヒドロフランが仕込まれて溶液を与えた。エチルアミン水溶液（０．５３Ｌ，６．５６モル，１当量）が滴下ロートから２０分かけて加えられた。滴下の間に反応温度が３５℃まで上がった。反応液は、周囲温度で２時間攪拌された。ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ；７：３／ヘプタン：酢酸エチル）を使用して反応の完了が確認された。析出物（トリエチルアミン塩酸塩）が濾去されて、テトラヒドロフランで２回洗浄され、その洗浄液が元の濾液と合わされた。テトラヒドロフランがロータリーエバポレーターで乾固近くまで飛ばされた。残渣が、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）と酢酸エチル（１Ｌ）に吸収された。この吸収とその後の洗浄の両方の間、炭酸水素塩からの二酸化炭素ガスの発生があることに注意を要する。分液し、そして有機層が炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回及び食塩水で１回洗浄された。その溶液は、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮され、表題の化合物をくすんだ白色固体として与えた。収率：９５％。
【００２５】
製造例２
【化１２】
2005507392.tif 000009
【００２６】
４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメタノール
５０Ｌの取り付け式反応器がアルゴンで３回パージされてから、アルゴンの正圧がこのプロセスの間中維持された。その反応器に４Ｌのテトラヒドロフランが仕込まれてから、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，６．７７ｋｇ，７．４８モル，１．２当量）が仕込まれた。冷却器／加熱器が１８℃に設定されて活性化された。製造例１の生成物である４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．５ｋｇ，６．２３モル，１当量）が１１Ｌのテトラヒドロフラン中に溶解され（０．５８Ｍ）、そしてポンプを使用して反応容器中に２時間かけて加えられた。ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ；７：３／ヘプタン：酢酸エチル）が反応の完了を追跡するために使用された。反応が完了したとき、冷却器／加熱器は１０℃に設定された。過剰の水素化物が、１．２５Ｌの水、１．２５Ｌの１５重量％水酸化ナトリウム、次いで４．１Ｌの水を逐次的に加えることにより、その活性を奪われた。最初の水は、発泡を抑えるため及び温度を３０℃以下に抑えるため、非常にゆっくりかつ激しく攪拌しながら加えられた。冷却を続けながら、最終の水が定常流で加えられるようになるまで添加速度を徐々に高めた。次いで、その反応混合液は１時間攪拌されてから、２Ｌの磁製ロート中の１インチ圧のセライトを通して濾過された。塩は、そのロート上でテトラヒドロフランで１回洗浄された。テトラヒドロフランが飛ばされてから、残渣は１回につき１Ｌのトルエンで２回共沸留去された。得られた固体はヘプタンを使用してフラスコから洗浄されてから、減圧オーブン中で４０℃で乾燥されて、表題の化合物を与え、それは更に精製することなく次工程で使用される。
【００２７】
製造例３
【化１３】
2005507392.tif 000010
【００２８】
４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒド
機械式攪拌器を装備した５０Ｌの丸底フラスコに、５６５ｇ（２．８４モル）の製造例２の生成物である４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イルメタノール、１．２３ｋｇ（１４．２モル，５当量）の酸化マンガン（ＩＶ）、及び１９Ｌのクロロホルムが仕込まれた。その混合液は、室温で２４時間攪拌されてから、ＴＬＣ（ＳｉＯ２ ；７：３／ヘプタン：酢酸エチル）により反応の完了が確認された。その反応液は、セライトを通して濾過され、そしてクロロホルムが飛ばされて、表題の化合物を９０％の収率で与えた。
【００２９】
実施例１
２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
【化１４】
2005507392.tif 000011
【００３０】
５Ｌ丸底フラスコに、５１６ｇ（２．６２モル）の４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒド、５８７ｇ（２．６２モル）の（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステル、及び３９１ｍＬ（２．６２モル）の１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンが仕込まれた。その混合液は、８０℃で１時間加熱された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカ，６：４／ヘプタン：酢酸エチル，ヨード容器中で発色）で、全ての４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒドが消費されたことが分かった。エチルアルコール（無水，２．７５Ｌ）がその反応容器に加えられ、そしてその反応混合液は室温まで冷却された。固体が濾取され、エチルアルコールで１回洗浄され、そして４５℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、５３０ｇ（５７％収率）の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ，１Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ）。合わせた母液及び洗浄液が室温で７日間放置された。その時点で第２の収量が濾取され、エチルアルコールで１回洗浄され、そして４５℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、７９ｇ（８．５％収率）の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する。
【００３１】
実施例１Ａ
２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
４．８ｋｇの４−エチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボンアルデヒド及び５．５ｋｇの（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸エチルエステルが、１０ＬのＤＭＳＯ中に室温で溶解されて攪拌された。４．４ｋｇの１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセンがその反応混合液に加えられた。その混合液は約４５〜５０℃に少なくとも３時間加熱された。反応は、逆相ＨＰＬＣにより追跡された。反応が完了したとき、エチルアルコール（３Ｌ）がその反応容器に加えられ、５〜１５℃に冷却された。黄色生成物が析出し、濾取され、イソプロピルアルコールと水（３Ｌ＋３Ｌ）の混合液で洗浄され、そして約４０〜４５℃の減圧トレー乾燥機中で室内減圧（〜３０Ｈｇ）を使用して少なくとも１２時間乾燥され、７．３ｋｇ（８４％収率）の２−メチルスルファニル−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。プロトンＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、その構造と一致する。
【００３２】
実施例２
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
１００ｍＬの３頸丸底フラスコに、２９４．０ｍｇ（３．１２４ｍＭ）の４−アミノピリジン、２３８．８ｍｇ（１０．４０ｍＭ）のリチウムアミド、及び１５ｍＬのテトラヒドロフランが加えられた。その反応混合液は５０℃に１時間加熱された。２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の９９８ｍｇ（２．７９２ｍＭ）の２−（メチルスルファニル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの溶液が一度に加えられた。その反応混合液は２４時間加熱還流された。その反応混合液は５０℃まで冷却されて、２５ｍＬの水の滴下により希釈された。固体析出物が濾取されて、４５℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、９３．６％収率の濾取化合物を与えた。ｍｐ３０５〜３０７℃。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）４０３．９ｍ／ｚ。ＨＰＬＣで、その生成物が９８．５％純度であることが分かった。
【００３３】
実施例３
２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン塩酸塩
１Ｌのテトラヒドロフラン中の８８ｇ（０．９３モル）の４−アミノピリジンの溶液に、２１．２ｇ（２．６７モル）のリチウムアミドが加えられた。その反応混合液は５０℃に１時間加熱された。この攪拌された反応混合液に、１．８Ｌのテトラヒドロフラン中の３１８ｇ（０．８９モル）の２−（メチルスルファニル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンの溶液が加えられた。その反応溶液は２４時間加熱還流されてから５０℃まで冷却された。その反応混合液は、５００ｍＬの水と１Ｌの６Ｎ塩酸の混合液のゆっくりした添加によって希釈された。その反応混合液は、２４℃まで冷却されて１６時間攪拌された。その反応混合液は、２５０ｍＬのアセトニトリルと２００ｍＬの水の添加によって更に希釈され、そして攪拌が更に２時間継続された。次いで、その混合液は、濾過され、濾物が４５℃の減圧オーブン中で１２時間乾燥され、３６０ｇ（９２％）の２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン塩酸塩を与えた。ｍｐ２９５〜３００℃（分解）。ＨＰＬＣで、９８％の純度であることが分かった。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）４３９．８９ｍ／ｚ。
【００３４】
実施例４
実施例２及び３の一般的操作に従って、７９１．０ｍｇ（８．４０４ｍＭ）の４−アミノピリジンが２１２．５ｍｇ（２６．７３ｍＭ）の水素化リチウム及び３００２．４ｍｇ（８．４ｍＭ）の２−（メチルスルファニル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンと反応されて、９２．７％収率（９５．９％純度）の２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。
【００３５】
実施例５
実施例２及び３の一般的操作によって、５２４．２ｍｇ（５．５６９ｍＭ）の４−アミノピリジンが６８７．７ｍｇ（１７．２ｍＭ）の水素化ナトリウム及び１９８３．８ｍｇ（５．５５０ｍＭ）の２−（メチルスルファニル）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンと反応されて、６６．３％収率（８５．８％純度）の２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−エチル−８Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンを与えた。
【国際公開パンフレット】
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2005507392.tif 000034
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507392.tif 000035
【国際調査報告】
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2005507392.tif 000037
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