(57)【要約】本発明は、脈管部位におけるカテーテル設置を介して脈管部位に挿入するための改良された薬物伝達内部人工装置に関し、(a) 上部及び/又は下部表面中に1以上の微細深彫りを彫り込んだ及び/又は上部及び/又は下部表面上にポリマー部材を担持した、上記装置を刺激に供するときに収縮状態から膨張状態にポリマー部材と共に膨張する構造部材、(b) 所定の刺激に供するときに収縮から安定な膨張状態に膨張し得るポリマー部材を含み；上記装置が、収縮状態の構造部材と任意ポリマー部材と共にカテーテルから搬送され得、膨張状態の構造部材と任意ポリマー部材による脈管壁に対する半径方向圧力によって脈管ターゲット部位の脈管内に保持されるのに適し；構造部材の微細深彫り及び/又はポリマー部材が、脈管壁細胞の過剰増殖を抑制するかまたは少なくとも低減させる薬剤、組織の下流灌流を増強させる薬剤、毛管の新形成を促進及び/又は増強させる薬剤、凝固因子の量または活性を調節するように設計された薬剤、トロンビン-及び/又はフィブリン-形成の量を減らす薬剤からなる群から選ばれる１種以上の活性成分を含有する医薬組成物を、膨張状態にある部材から放出するために埋め込まれて含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脈管部位におけるカテーテル設置を介して脈管部位に挿入するための改良された薬物伝達内部人工装置であって、該装置は、
(a) 上部及び/又は下部表面中に1以上の微細深彫りを彫り込んだか、及び/又は上部及び/又は下部表面上にポリマー部材を担持させた構造部材であって、前記装置を刺激に供するときに収縮状態から膨張状態に前記ポリマー部材と共に膨張する構造部材を含み、
(b) 所定の刺激に供するとき、収縮状態から安定な膨張状態に膨張し得るポリマー部材を含んでいてもよく、
前記装置は、収縮状態の前記構造部材と前記任意ポリマー部材と共にカテーテルから搬送され得、膨張状態の前記構造部材と前記任意ポリマー部材による脈管壁に対する半径方向圧力によって脈管ターゲット部位の脈管内に保持されるのに適しており；
前記構造部材の微細深彫り及び/又は前記ポリマー部材が、脈管壁細胞の過剰増殖を抑制するかまたは少なくとも低減させる薬剤、組織の下流灌流を増強させる薬剤、毛管の新形成を促進及び/又は増強させる薬剤、凝固因子の量または活性を調節するように設計された薬剤、トロンビン-及び/又はフィブリン-形成に量を減らす薬剤からなる群から選ばれる１種以上の活性成分を含有する医薬組成物を含有し、該医薬組成物は、膨張状態にある前記部材から放出されるために埋め込まれており、
前記薬物伝達内部人工装置において、前記医薬組成物が、ジピリダモール、モピダモールおよびこれらの製薬上許容し得る塩から選ばれる少なくとも１種のピリミド-ピリミジン化合物を、必要に応じて、１種以上の他の抗血栓剤、フィブリンの溶解を促進する薬剤、細胞増殖を可逆的または不可逆的な形で局所的に抑制する薬剤、遺伝子転移たんぱく質、メタロ-プロテアーゼの抑制剤、スタチン、ラパマイシン等の抗真菌抗生剤、ACE抑制剤、アンギオテンシンII拮抗剤、ADPレセプター抑制剤、Ca拮抗剤及び/又は脂質降下剤と組合せて含むことを特徴とする前記改良された薬物伝達内部人工装置。
【請求項２】
種々の活性成分を同時に溶出させ得る、請求項１記載の装置。
【請求項３】
種々の活性成分を特定の順序および種々の溶出特性でもって溶出させ得る、請求項１または２記載の装置。
【請求項４】
前記ピリミド-ピリミジンがジピリダモールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の装置。
【請求項５】
前記ピリミド-ピリミジンをその約0.2〜5μモル/Lの血漿値を維持するような量で含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の装置。
【請求項６】
前記ピリミド-ピリミジンを24時間の間に0.5〜5 mg/kg体重の投与量で投与する、請求項１〜５のいずれか１項記載の装置。
【請求項７】
前記医薬組成物が前記ピリミド-ピリミジンを有機酸またはその誘導体と組合せて含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の装置。
【請求項８】
前記医薬組成物がジピリダモールを酒石酸またシクロヘキサンジカルボン酸無水物と組合せて含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の装置。
【請求項９】
前記ポリマー部材が約25℃〜100℃の温度の熱刺激に対して応答性の形状記憶ポリマーから構成される、請求項１〜８のいずれか１項記載の装置。
【請求項１０】
前記ポリマー部材が前記構造部材と同時拡張性である、請求項１〜９のいずれか１項記載の装置。
【請求項１１】
前記ポリマー部材が、前記構造部材を内包し、その収縮状態において、前記構造部材を収縮状態で抑制するのに有効である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の装置。
【請求項１２】
前記熱応答性ポリマー部材が、下記からなる群から選ばれる熱活性化ポリマー状態転移を有する記憶ポリマーから形成される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の装置：
(a) ポリマー融点；
(b) ポリマーガラス転移；
(c) 液晶転移；および、
(d) 局所型分子転移。
【請求項１３】
前記ポリマー部材がアクリレート含有またはメタクリレート含有ポリマーである、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
前記構造部材が熱および半径方向力からなる群から選ばれる刺激に対して応答性である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の装置。
【請求項１５】
前記構造部材が、ニチノール、ステンレススチール、チタン、タンタル、コバルト、白金およびイリジウムからなる群から選ばれる金属または合金である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の装置。
【請求項１６】
前記構造部材が、熱回復性記憶直径を活性化することにより臨界温度で半径方向に膨張させるための形状記憶合金から構成され、前記装置が、該臨界温度に加熱される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の装置。
【請求項１７】
前記構造部材が、加熱活性化形状記憶ポリマーから構成される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の装置。
【請求項１８】
前記構造部材が、金属から構成され、及び、自己膨張性として設計されている、請求項１〜１６のいずれか１項記載の装置。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、ジピリダモールまたはその製薬上許容し得る塩をヘパリン及び/又はクロピドグレルと組合せて含む、請求項１〜１８のいずれか１項記載の装置。
【請求項２０】
前記ポリマー部材が、前記構造部材上に、前記ポリマー部材を前記構造部材に接着剤により結合させることによって担持されている、請求項１〜１９のいずれか１項記載の装置。
【請求項２１】
前記接着剤が、たんぱく質およびペプチド類からなる群から選ばれるバイオポリマーである、請求項２０記載の装置。
【請求項２２】
前記接着剤が、水中で膨潤または溶解する合成ポリマーから調製される、請求項２０または２１項記載の装置。
【請求項２３】
前記微細深彫りが、前記上部及び/又は下部表面の40％まで覆い、前記構造要素の周囲高の80％まで彫り込まれている、請求項１〜２２のいずれか１項記載の装置。
【請求項２４】
フィブリン依存性微小循環障害またはそのような微小循環障害が関与する疾患状態を治療または予防するためのヒトまたはヒト以外の動物の治療方法において、請求項１〜２３のいずれか１項記載の装置を脈管部位におけるカテーテルの設置を介して脈管部位に挿入することを特徴とする前記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脈管内に挿入するためのまた治療用化合物を投与するための改良された内部人工装置(endoprosthetic device)に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステント類として知られている内部人工装置は、血管内の狭窄症(stenoses)、狭窄症(strictures)または動脈瘤のような問題を処置するために血管内に設置または埋め込まれている。典型的には、これらの装置は、血管内に埋め込まれて、崩壊し、部分的に閉塞し、衰弱しあるいは拡張した血管を補強している。また、ステント類は、狭窄しまたは衰弱している尿道、尿管、胆管または任意の体内脈管内にも埋め込むことができる。
金属、合金およびプラスチック類のような種々の材料から製造され、種々の幾何学的形状に成形されたステント類は、当該技術において開示されている。２つのタイプのステント類が一般的に使用されている。スプリング様または自己膨張性ステント類は、金属または合金類から典型的に形成されており、ターゲット部位に設置するまではステントを膨張から阻止するステント上の抑制素子またはシースによってターゲット脈管内に挿入される。もう１つのタイプのステントは、ターゲット脈管に設置した後にステントを膨張させるための刺激を必要とする。この刺激は、殆どの場合、カテーテル上のバルーンの膨張によって加わる半径方向の力または圧力である。加熱のような他の刺激に応答するステント類も知られており、これらのステント類は、合金またはポリマーのいずれかの形状記憶材料から一般になっている。
【０００３】
多くの場合、薬物はターゲット部位に投与するのが望ましく、ステント類は、治療用化合物を搬送する組織としても機能する。数多くの試みが提案されており、金属ステント類に関し、1つの提案された試みは、ステントワイヤーを治療剤を含有するポリマーで直接コーティーングすることである。この方法は、ステントを配置中に膨張させるときのポリマーのクラッキングのような幾つかの問題を生ずる。ステントワイヤーは限られた表面積しか有してなく、またポリマーコーティーング全体を薄くしてステント形状の有意の増大がないようにしなければならないので、適用し得るポリマー量は限られている。従って、薬物伝達のためのポリマーコーティーングステント類におけるもう１つの欠点は、限られた薬物搬送能力である。
ステントと組合せて薬物伝達を行うもう１つの方法は、ステントを包囲し治療剤を含有するシースを含むことである。(米国特許第5,383,928号；米国特許第5,453,090号)。そのようなシース類は、止血または他の鉗子メカニズムによってステントによって典型的に固定されており、カテーテル形状を増大させ、可撓性および取扱性を低下させるという欠点を有する。
しかしながら、大きな問題は、ステント類が脈管平滑筋細胞の増殖を誘発し、数ヶ月以内で再狭窄に至らしめることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明の目的は、上述の諸問題を克服するステントを提供することである。今回、驚くべきことに、ステント類によって生ずる脈管平滑細胞の増殖が、該ステントがピリミド-ピリミジン化合物を含む場合に低減させ得ることを見出した。
ジピリダモール{2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4,8-ジピペリジノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン}、近似関連置換ピリミド-ピリミジン類およびこれらの調製法は、例えば、米国特許第3,031,450号に記載されている。さらなる関連置換ピリミド-ピリミジン類、なかんずく、化合物モピダモール{2,6-ビス-(ジエタノールアミノ)-4-ジピペリジノピリミド[5,4-d]ピリミジン}およびこれらの調製法は、例えば、GB 1,051,218号に記載されている。
ジピリダモールは、1960年代早期に冠拡張剤として導入された。また、ジピリダモールは、アデノシン取込みの抑制による血小板凝集抑制剤特性を有することも周知である。その後、ジピリダモールは、ウサギモデルにおける脳の動脈循環の研究において血栓形成を低減させることが明らかにされた。これらの研究は、ジピリダモールの抗血栓剤としての使用に導き；やがて、卒中予防のような用途における治療選択枝となり、冠バイパスおよび弁置換術、並びに冠血管形成術前の治療における開存性を維持するようになった。
ヨーロッパ特許出願EP 0 543 653号は、増殖性細胞への局所伝達に適応する製剤の調製におけるジピリダモールの使用を示唆している。ジピリダモールを含むステント類に対する示唆は、全く存在していない。
モピダモールは、抗血栓特性、さらには癌転移予防特性を有することが知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
1つの局面において、本発明は、脈管部位におけるカテーテル設置を介して脈管部位に挿入するための改良された薬物伝達内部人工装置であって、該装置は、
(a) 上部及び/又は下部表面中に1以上の微細深彫りを彫り込んだか及び/又は上部及び/又は下部表面上にポリマー部材を担持させた、上記装置を刺激に供するときに収縮状態から膨張状態に上記ポリマー部材と共に膨張する構造部材を含み、
(b) 所定の刺激に供するとき、収縮状態から安定な膨張状態に膨張し得るポリマー部材を含んでいてもよく、
上記装置が、収縮状態の上記構造部材と上記任意ポリマー部材と共にカテーテルから搬送され得、膨張状態の上記構造部材と上記任意ポリマー部材による脈管壁に対する半径方向圧力によって脈管ターゲット部位の脈管内に保持されるのに適しており；
上記構造部材の微細深彫り及び/又は上記ポリマー部材が、脈管壁細胞の過剰増殖を抑制するかまたは少なくとも低減させる薬剤、組織の下流灌流を増強させる薬剤、毛管の新形成を促進及び/又は増強させる薬剤、凝固因子の量または活性を調節するように設計された薬剤、トロンビン-及び/又はフィブリン-形成の量を減らす薬剤からなる群から選ばれる１種以上の活性成分を含有する医薬組成物を含有し、該医薬組成物が、膨張状態にある前記部材から放出されるために埋め込まれており、
その改良点が、上記医薬組成物が、ジピリダモール、モピダモールおよびこれらの製薬上許容し得る塩から選ばれる少なくとも１種のピリミド-ピリミジン化合物を、必要に応じて、１種以上の他の抗血栓剤、フィブリンの溶解を促進する薬剤、細胞増殖を可逆的または不可逆的な形で局所的に抑制する薬剤、遺伝子転移たんぱく質、メタロ-プロテアーゼの抑制剤、スタチン、ラパマイシンのような抗真菌抗生剤、ACE抑制剤、アンギオテンシンII拮抗剤、ADPレセプター抑制剤、Ca拮抗剤及び/又は脂質降下剤と組合せて含むことにある、前記改良された薬物伝達内部人工装置に関する。
【０００６】
上記装置は、ポリマー部材を、所定の刺激に供したときに収縮状態から安定な半径方向膨張状態に膨張し得る形状記憶ポリマー部材を含み得る。
１つの実施態様において、上記ポリマー部材は、約25℃〜100℃の温度の熱刺激に対して応答性の形状記憶ポリマーから構成される。
上記ポリマー部材は、上記構造部材と同時拡張性（co-expansion）であり、あるいは、他の実施態様において、上記ポリマー部材は上記構造部材を内包し、その収縮状態において、収縮状態の上記構造部材を拘束するのに有効である。
別の実施態様において、上記熱応答性ポリマー部材は、ポリマー融点；ポリマーガラス転移；液晶転移；または局所型分子転移である熱活性化ポリマー状態転移を有する記憶ポリマーから形成される。そのようなポリマーは、アクリレート含有またはメタクリレート含有ポリマーであり得る。
もう１つの実施態様においては、上記構造部材は、熱刺激または半径方向力に応答して膨張する。好ましくは、そのような構造部材は、ニチノール(Nitinol)、ステンレススチール、チタン、タンタル、コバルト、白金およびイリジウムのような金属または合金からなる。
本発明のもう１つの局面は、フィブリン依存性微小循環障害またはそのような微小循環障害が関与する疾患状態を治療または予防するためのヒトまたはヒト以外の動物の治療方法であり、該方法は、請求項１記載の装置を脈管部位におけるカテーテルの設置を介して脈管部位に挿入することを特徴とする。
好ましい実施態様において、上記構造部材は、熱回復性記憶直径を活性化することにより臨界温度で半径方向に膨張するための形状記憶合金から構成され、上記装置が該臨界温度に加熱される。もう１つの好ましい実施態様においては、上記構造部材は、加熱活性化形状記憶ポリマーから構成される。もう１つの好ましい実施態様においては、上記構造部材は、金属から構成され、自己膨張性として設計される。
【０００７】
もう１つの好ましい実施態様においては、複数の活性成分を同時にあるいは特定の順序で種々の溶出特性によって溶出させることができる。
好ましくは、ジピリダモールまたはその製薬上許容し得る塩は、ステントによって誘発される脈管平滑筋細胞増殖を低減させるのに、モノ製剤（monopreparation）において単独でまたは他の抗血栓剤と併用して使用し得る。最も好ましいのは、ジピリダモールを解離媒介剤（dissolution mediation agent）、好ましくは有機酸またはその誘導体、とりわけ酒石酸またはシクロヘキサンジカルボン酸無水物（CHD）の存在において使用することである。最も好ましいのは、1質量部のジピリダモールと0.1〜50、好ましくは0.5〜10、とりわけ0.8〜5質量部の酒石酸またはシクロヘキサンジカルボン酸無水物とを含む組成物である。
約0.2〜5μモル/L、好ましくは約0.4〜5μモル/L、とりわけ約0.5〜2μモル/L、特に約0.8〜1.5μモル/Lのジピリダモールまたはモピダモール血漿値に相当する組織レベルを維持するのが有利である。これは、ステントの上記ポリマー部材への市販のジピリダモール遅延、即効または非経口製剤（遅延製剤、例えば、商品名Persantin（登録商標）として入手し得る製剤が好ましい）の直接負荷により、あるいは商品名Asasanin（登録商標）またはAggrenox（登録商標）として入手し得る製剤を使用する低量ASAとの併用療法において達成し得る。また、ジピリダモール遅延製剤はEP-A-0032562号に開示されており、即効性製剤はEP-A-0068191号に開示されており、ASAとジピリダモールとの併用はEP-A-0257344号に開示されており、これらの特許は参考として引用する。モピダモールの場合も、経口遅延、即効または非経口製剤、例えば、GB 1,051,218号またはEP-A-0,108,898号に開示されている製剤（これらの特許を参考として引用する）を使用し得、遅延製剤が好ましい。
【０００８】
もう１つの好ましい実施態様においては、本発明に従うステントの活性成分(１種以上)のデポー製剤を生体内でジピラミドール(dipyramidole)及び/又はさらなる活性成分で再負荷させて腸組織値を最低限の変動によって一定値に維持し得る。好ましくは、上記ポリマー部材がヒドロゲルを含むようなステントを活性成分(１種以上)で再負荷させ得る。
埋め込みステント以外に、ジピリダモールまたはモピダモールは、50〜900mg、好ましくは100〜480ｍｇ、最も好ましくは150〜400 mgの投与日量で投与し得る。長期治療においては、ジピリダモール遅延または他の即効放出製剤の25 mg投与量のような1日3回または4回の繰返しの投与量を投与するのが有利である。非経口投与においては、ジピリダモールは、24時間で、0.5〜5 mg/kg体重、好ましくは1〜3.5 mg/kg体重の投与量で投与し得るであろう。
低量ASAと併用するジピリダモールまたはモピダモールは、10〜50 mgのASAと一緒の100〜600 mgのジピリダモールまたはモピダモール、好ましくは160〜480 mgのジピリダモールまたはモピダモールの投与日量で、例えば、1：5〜1：12の質量比、最も好ましくは1：8の質量比で、例えば、50 mgのASAを400 mgのジピリダモールまたはモピダモールと一緒に経口投与し得る。
他の抗血栓化合物は、上記ステント中に、臨床処方投与量(例えば、Rote Liste（登録商標）1999；フラダフィバン、レフフラダフィバン：EP-A-0483667号)の0.1〜100倍、好ましくは0.3〜30倍、最も好ましくは0.3〜10倍で、50〜900 mg、好ましくは100〜480 mg、最も好ましくは150〜400 mgの投与日量のジピリダモールまたはモピダモールと一緒に含有させ得る。
【０００９】
ジピリダモールまたはモピダモールをACE抑制剤と一緒に使用する併用治療においては、当該技術において公知の、例えば、Rote Liste（登録商標） 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載されているような投与量に相応する投与量を使用する当該技術において公知の任意のACE抑制剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはペリンドプリルが適している。
ジピリダモールまたはモピダモールをアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤と一緒に使用する併用治療においては、当該技術において公知の、例えば、Rote Liste（登録商標） 1999, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載されているような投与量に相応する投与量を使用する当該技術において公知の任意のアンギオテンシンIIレセプター拮抗剤、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタンまたはタソサルタンのようなサルタン類が適している。
ジピリダモールまたはモピダモールをCa拮抗剤と一緒に使用する併用治療においては、当該技術において公知の、例えば、Rote Liste（登録商標）1999, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載されているような投与量に相応する投与量を使用する当該技術において公知の任意のCa拮抗剤、例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニルバジピン、イスラジピン、フェロジピンまたはラシジピンが適している。
ジピリダモールまたはモピダモールをスタチン類と一緒に使用する併用治療においては、当該技術において公知の、例えば、Rote Liste（登録商標）1999, Editio Cantor Verlag Aulendorfに記載されているような投与量に相応する投与量を使用する当該技術において公知の任意のスタチン、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはセリバスタチンが適している。
上記ポリマー部材に埋め込むさらなる薬物は、抗凝固剤、増殖防止剤、血管拡張剤、硝酸塩、酸化防止剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗血小板剤、または血餅溶解酵素である。好ましい実施態様においては、当該薬物は抗凝固剤のヘパリンである。
１つの実施態様においては、上記ポリマー部材は、上記構造部材上に担持させ、接着剤によって固定する。接着剤は、例えば、たんぱく質またはペプチドのようなバイオポリマーであり得る。また、接着剤は、水中で膨潤するあるいは可溶性の合成ポリマーからも調製し得、ポリマー類の例は後述する。好ましい実施態様においては、接着剤は、ヘパリンから調製する。
本発明の上記および他の目的および特徴は、以下の本発明の詳細な説明を添付図面と一緒に読むことによってより十分に理解されるであろう。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の内部人工装置は、本明細書においてはステントとも称し、カテーテルを介して脈管ターゲット部位に挿入するように設計される。説明するように、低形状自己拘束性ステントは、刺激に応答して膨張するように且つターゲット部位で放出させるための治療用化合物を投与するように設計される。
その最も広い局面においては、上記装置は、彫り込んだ微細深彫り及び/又は任意構成部材のポリマーを有する構造部材からなる。これら２つの部材は、同時膨張するように設計され、１つの実施態様においては、各部材は同時拡張性であり、もう１つの実施態様においては、上記ポリマー部材が上記構造部材を内包している。以下、これらの実施態様の各々を詳細に説明する。
上記装置の第１の実施態様においては、構造部材は、上記ポリマー部材によって内包される。上記装置は、一般にチューブまたは円筒形である。構造部材は、装置に機械的強度を与え、且つ、重要なことに、その外表面上のいずれかに及び／又はポリマー部材を担持する。この第１の実施態様によれば、上記ポリマー部材が上記構造部材を内包し及び/又は取り囲む。
とりわけ好ましい実施態様においては、上記ポリマー部材は、１つの構造部材上で、異なる溶出特性を有する２種以上の異なるポリマー層を含む。
上記装置の第２の実施態様においては、構造部材は、微細深彫りが彫り込まれている。上記装置は、一般にチューブまたは円筒形である。構造部材は、装置に機械的強度を与え、且つ、重要なことに、その外表面上に上記微細深彫りを担持する。
上記微細深彫りは、上記構造部材上に、例えばレーザーエッチング法により、以下に説明するようにして彫り込む。以下でさらに詳細に説明するように、上記微細深彫りは、例えばジピラミドールを含む医薬組成物で充填し、ポリマーコーティーングで被覆し、その後、上記装置を、例えば、上記構造部材を熱刺激に暴露させて記憶状態に回復させるための材料転移を活性化させることによって、あるいはカテーテル上のバルーンの膨張によって与えられるような半径方向力によって膨張させる。
【００１１】
A. 構造部材
上記装置の構造部材は、好ましくは、形状記憶合金のような金属または合金から形成させる。金属類の例としては、ステンレススチール、チタン、ニッケル、タンタル、コバルト、白金およびイリジウムがある。合金の例としては、これら金属類の合金、Cu-Zn-Al、Cu-Al-Ni、および商品名ニチノール(Nitinol)、バイメタル(Bimetal)またはメモタール(Memotal)として知られるNi-Ti合金の形状記憶合金類がある。
最も好ましいのは、種々の生分解プロフィールを有する生分解性ポリマー部材と組合せた生分解性構造部材である。
また、上記装置の構造部材は、ポリマー、とりわけ形状記憶ポリマーからも形成させ得、ポリマー類の例は後述する。
上記構造部材は、本明細書で説明する形状または当該技術において公知の形状のような広範囲の幾何学即ち形状を有し得る。上記構造部材としての使用に適し得る商業的に入手可能であるステント類としては、Johnson & Johnson社のInterventional Stent System、Arterial Vascular Engineering社からの低形状ステント、Cook Cardiology社からのCook Stent、Cordis社からのBXTM、およびCordis社からのCypherTMステント、Sirolimus (Sacrolimus)溶出用ステントがある。
とりわけ好ましい実施態様においては、微細深彫りは、上記構造素子の上部及び/又は下部表面中に彫りこむ。これらの微細深彫りは、ジピラミドール及び/又は他の活性薬物を含む医薬組成物を含有する。
上記微細深彫りは、本明細書で説明する形状または当該技術において公知の形状のような広範囲の幾何学即ち形状を有し得る。最も好ましいのは、支材(strut)の表面全体に亘って延びている微細チャンネル、あるいは支材の表面上である種のデザインでプロットした微細孔である。これらの微細深彫りは、レーザーエッチング法によって構造素子の表面中に彫り込み得る。原則として、上記微細深彫りは、上記構造素子の上部及び/又は下部表面の40％まで、好ましくは5〜35％、とりわけ10〜20％に及ぶ。構造素子の周囲高の80％まで、好ましくは30〜70％、とりわけ40〜60％を、支材を不安定化することなく彫り込んで微細深彫りを形成させ得る。
【００１２】
B. ポリマー部材
上記ポリマー部材は、パベ(pave)拡張タイプまたは形状記憶タイプであり得る。両タイプは、種々の有機および無機化合物用の担体基材を製造するのに適している。該担体は、血漿及び/又は組織値がある種の所望レベル以下に低下した場合に、再負荷または再充填させ得る。
上記装置のポリマー部材は、選択された刺激に応答するポリマー状態転移を有するように調製された形状記憶ポリマーから形成させる。刺激に暴露させたとき、上記ポリマー転移は活性化され、ポリマー部材は、収縮した小直径状態から膨張した大直径状態に移行する。本発明において使用するのに適する形状記憶ポリマー類としては、例えば、米国特許第5,163,952号に記載されているポリマー類があり、該米国特許は参考として本明細書に引用する。とりわけ、形状記憶ポリマーは、メタクリレート含有またはアクリレート含有ポリマーであり、調製物の例は後述する。
上述したように、形状記憶ポリマー部材は、ポリマー転移を活性化させる刺激に応答して記憶状態を装う試みに特徴を有する。そのような刺激は、(i) ポリマーによる熱吸着、(ii) ポリマーによる液体吸着、(iii) ポリマーと接触する液体のpH変化または(iv) 光吸収であり得る。
加熱に応答性のポリマー類は、臨界温度において熱転移を受けるポリマー類である。例えば、そのような熱転移は、好ましくは約25℃〜100℃のポリマーの主鎖または側鎖いずれかの結晶溶融点；25℃〜100℃、好ましくは25℃〜80℃の温度でのガラス転移；液晶相（神秘化する（mystify））温度転移；または局所型分子転移であり得る。
液体吸着に応答性のポリマー類は、ポリマー中にN-ビニルピロリドンのような親水性物質を混入することによって調製する。典型的には、水性媒体へ暴露させたときに、N-ビニルピロリドンは、水を吸収して膨潤し、ポリマーの膨張を引起こす。
pH変化に応答性のポリマー類は、ポリマー中にメタクリル酸またはアクリル酸のようなpH感応性物質を混入することによって調製する。典型的には、これらのポリマー類は、イオン環境の変化に応答して膨潤し、小収縮状態と大膨張状態間を移行する。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様においては、上記ポリマー部材は、感熱性のポリマーから製造する。典型的には、これらのポリマー類は、熱及び/又は圧力を加えることによって軟化して新たな形状となる熱可塑性ポリマー類である。これらのポリマー類は、ポリマーが加熱によって軟化するが流動はしないような変化度合に架橋させ得る。上述したように、好ましくは、上記装置の構造部材を形成させるのに使用する形状記憶ポリマーは、感熱性ポリマー、とりわけメタクリレート含有またはアクリレート含有ポリマーである。
メタクリレート含有記憶ポリマーの１つの例は、モノマー類のメチルメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、ブチルメタクリレートを2：1.5：1比で混合することによって調製する。ヘキサンジオールジメタクリレートのような架橋剤、およびベンゾインメチルエーテルまたはアゾビスイソブチルニトリル(AIBN)のような熱またはUV開始剤。これらのモノマー類を重合させてポリマーとし、通常の押出機内で押出して一定長のチューブ状構造体または平坦シートを得、これをUV光、高エネルギー電子、ガンマ線または加熱に暴露して架橋させる。また、モノマー類は、透明スピンイングチューブ内で重合させてチューブ状構造体を形成させることもできる。
【００１４】
以下に述べる本発明を裏付けるために実施した試験においては、ポリマー部材は、モノマー類のメチルメタクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレートおよびブチルメタクリレートから形成させた。モノマー類はヘキサンジオールジメタクリレートを使用して架橋させ、重合はDarocurを使用して開始させた。母体熱可塑性ポリマーの例は、65℃辺りの結晶溶融点を有するヘテロ鎖熱可塑性物であるポリエチレンオキサイドである。ポリエチレンオキサイドは、トリアリルイソシアヌレートのような多官能性アクリレートまたはメタクリレートを使用して架橋させ得る。また、ポリエチレンオキサイドとメチルメタクリレート、ポリエチレン、ポリカプロラクトンまたはトランス-ポリオクテナマー(Vestenamer（登録商標）)とのブレンドのような熱可塑性ブレンド類も適切な記憶ポリマー類である。典型的には10〜90％、好ましくは30〜70％のポリエチレンオキサイドがブレンド中に存在する。これらのブレンドは、通常の多官能性架橋剤を使用して架橋させ得る。他の好ましいポリマー類は、縮重合およびフリーラジカル即ち付加重合によって調製したポリマー類である。縮合ポリマー類は、ポリマー鎖の繰返し単位の分子式がそのポリマーを形成させるモノマーまたはそのポリマーを分解し得えた場合のモノマー中に存在するある種の原子を欠如しているポリマー類である。縮合ポリマー類の例としては、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、セルロース、ポリシロキサンがある。ラジカル鎖即ち付加ポリマー類は、縮合ポリマー類におけるような小分子の喪失が生じないポリマー類である。付加重合によって調製したポリマー類としては、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニルおよびポリアクリロニトリルがある。
【００１５】
C. 治療剤
本発明の内部人工装置は、ターゲット部位での放出のために上記微細深彫り中に含有させた及び/又は１以上のポリマー部材中に埋め込んだ１種以上の治療剤を含み、その少なくとも１種はジピリダモールまたはモピダモールである。これらの薬物は、上記薬物を含む組成物中に上記構造部材を浸漬させ、必要に応じて揮発成分を蒸発させることによって上記微細深彫り中に充填し得る。さらにまた、上記微細深彫りは、重合性化合物を含む組成物中に上記構造部材を浸漬させ、必要に応じて揮発成分を蒸発させ、加熱または照射することによって被覆し得る。
また、上記薬物類は、上記ポリマー部材中に、部材製造後の受動拡散によって、あるいは、より好ましくはポリマー部材押出前のポリマー中にまたは部材の重合前に薬物を添加することによって混入する。
さらなる薬物類の例としては、血栓形成を予防するヘパリン；メソトレキサートのような増殖防止剤；カルシウムチャンネルブロッカーのような血管拡張剤；硝酸塩；チクロピジン、アブシキシマブ(ReoPro.TM.)、Integrelin. TM.のような抗血小板剤類；組織プラスミノーゲンアクチベーターのような血餅溶解酵素類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；プロ-ウロキナーゼ；ウロキナーゼ；ストレプトキナーゼ；ビタミンEおよびグルタチオンのような酸化防止剤；良性前立腺肥大治療用のフィナステライド(Proscar（登録商標）)；メタロプロテイナーゼ、スタチン、サイクロスポリン、第２および第３世代の免疫抑制剤類、FK 540、脈管内膜新形成(neointima formation)のエストロゲン介在型インヒビター類；n'-ジメチルヘキサンジアミンおよび1-アルギニン類のような酸化窒素放出性化合物類；ウィルス介在型遺伝子転移剤；抗分裂促進因子；および抗エンドスリン剤がある。
【００１６】
D. 装置形状
上記装置の構造部材およびポリマー部材は、任意の多くの幾何学形状を有し得る。
好ましくは、上記装置中の構造部材は自己膨張性ステントであり、収縮状態の構造部材は張力下にあり、拘束用部材が存在しない場合に、その大直径状態に膨張する。任意構成部材のポリマー部材は、上記構造部材の拘束用部材として機能する。上記ポリマー部材は、形状記憶ポリマーから形成され、自己拘束性であり、例えば、上記ポリマー部材は、その小直径状態をポリマー転移が活性化されるまで維持する。該装置のこの特徴は、低装置形状を維持するのに有利である。
上記装置の膨張は、上記ポリマー部材を加熱のような刺激に暴露させてポリマー転移を活性化させることによって達成し得る。ポリマー部材が膨張するにつれ、構造部材はもはや拘束されなくなり、ポリマー部材と同時膨張する。
上記装置は、種々の材料および形状によって形成させ得ることを理解されたい。例えば、上記構造部材はポリマーまたは金属のいずれであってもよく、また、平坦シート形状をスロット、開口または間隙を有するように製造できる。さらに、上記構造部材とポリマー部材は異なる幾何学形状を有し得ることも理解されたい。
【００１７】
E. 装置の製造
本発明の内部人工装置を製造するには、上記任意構成部材としてのポリマー部材と上記構造部材を各々製造し、その後一緒にして装置を形成させる。各装置部材における材料のの選択は、１部は各部材の形状に、さらには、ポリマー部材が構造部材を内包するかあるいは構造部材と同時拡張性であるかどうかによる。
好ましくは、上記ポリマー部材は、UV光への暴露によって重合させるモノマー混合物から製造する。得られるポリマーフィルムまたはチューブは約35℃〜50℃の熱転移を有し、ポリマー部材は、精密ブレードまたはレーザーを使用して、所望の形状に切断する。ポリマー部材を、該部材をその熱転移よりも高く加熱することによってその小直径収縮状態に置き、該部材を適切な大きさのチューブまたはロッドに巻付ける。該部材を冷却して形状を固定し、チューブから取り外す。その後、該部材を、構造部材、典型的には商業的供給元から購入したあるいは公知の方法に従って製造した金属または金属合金ステント上に滑らせる。例えば、スロット付きチューブデザインを有するJohnson & Johnson社のInterventional System Stentを、Cook Cardiology社からのCook Stentと同様に使用し得る。ポリマー部材はロッドまたはチューブの周りによりむしろ構造部材に直接巻付け得ることを理解されたい。
また、ポリマー部材はポリマー混合物からも製造し得、該混合物を通常の押出機内で加熱混合し、押出して、構造部材の支材をコーティーングするかあるいは円筒状チューブまたは矩形ストリップいずれかの所望形状に成形する。以下の実施例においては、ポリマー部材は、ポリオクテニレンとポリエチレングリコールとから製造しトリアリルイソシアヌレートによって架橋させている。ポリエチレンのような他のポリマーも適している。
【００１８】
個々のポリマー部材を押出した後、ポリマー部材を適切な長さに切断し、各部材の形状によって、網状物(メッシュ)に変換させ及び/又は構造部材上に滑らせまたは構造部材と一緒に巻付ける。例えば、平坦な矩形を有する構造部材は、Shape Memory Applications社(カリフォルニア州サンタクララ)から入手し得るニチノールから製造し得る。
同じ形状を有する構造部材とポリマー部材は、それぞれの転移温度よりも高く加熱し、所望の最終ステントサイズに従って選定した直径を有するステンレススチールロッドの周りに一緒に巻付ける。各部材を、ロッドの周りで収縮形に拘束しながら冷却して上記装置を形成させる。上記装置の構造部材とポリマー部材が共にポリマーから形成されている場合には、上記装置は、金、ステンレススチール、白金、タンタル、ビスマス、硫酸バリウムのような金属塩類、またはOmniPaque（登録商標）(Sanofi Winthrop Pharmaceuticals社)のようなヨウ素含有薬剤のような放射線不透過性材料も含み得る。放射線不透過性材料は、各装置部材の押出前のポリマー中に混入させてもよく、あるいは放射線不透過性コーティーングを各部材の１つまたは双方に塗布してもよい。放射線不透過性材料は、ステントの設置中または設置後に、X線または他の画像形成法によってステントの位置を同定する手段を提供する。ポリマー部材中に分散させた金粒子によって得られた放射線不透過性領域を有するポリマー部材の製造は、記載されている。
【００１９】
F. 使用方法
上述したように、本発明の内部人工装置は、トランスルミナール血管形成カテーテルによってターゲット脈管部位に設置する。このカテーテルは通常の導線上に導入し、ステントは、例えば、蛍光透視画像形成法を使用してターゲット部位内に位置させる。
ステントを適切に位置付けすると直ぐに、バルーンを液体で満たしてポリマー部材のポリマー状態転移を刺激する。上述したように、ポリマー転移は、熱誘発し得、pH変化または液体吸着によって活性化し得、あるいは光ファイバーによって光誘発させ得る。刺激に暴露させたとき、ステントは、その小直径状態からその記憶状態に膨張する。例えば、熱活性化型ポリマー転移を有するステントは、約40℃〜100℃に加熱した造影剤のような加熱液でカテーテルバルーンを満たすことによって刺激され膨張する。液体からの熱は、ポリマー部材によって吸着される。カテーテル自体を、加熱液体の注入のためおよびさらに良好な熱移行のために特別設計することもできる。例えば、カテーテルは、カテーテルのバルーン領域中の加熱液体の再循環のための二重内腔を有し得る。
また、刺激は、pH刺激または液体刺激でもあり得、選定されたpHの緩衝溶液をバルーン中に導入する。バルーンの周りにステントを設置する前に設けられたバルーンの小開口によって、液体がステントに接触するのを可能にする。好ましい実施態様においては、刺激は熱刺激であり、加熱液体をバルーン中に導入する。液体からの熱は、ポリマーステントに対流的に伝導して、ステントの温度を約25℃〜100℃、より好ましくは25℃〜80℃、最も好ましくは35℃〜70℃のガラス転移温度のようなポリマーの熱転移まで上昇させる。ポリマー部材は、その記憶状態に向うことによって刺激に応答する。構造部材は、熱刺激に応答して、膨張したバルーンの半径方向力によってあるいは構造部材の自己膨張設計によってのいずれかによってポリマー部材と同時膨張する。装置の膨張は、部材が脈管壁によって拘束されるまで続く。ステントがその膨張状態において各セグメントと共に十分に配置されると、カテーテルを導線上から引出し、導線を除去することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
実施例
以下の実施例は、本発明に従う内部人工装置の製造を詳細に説明するものであり、本発明の範囲を如何なる形においても限定するものではない。
【実施例１】
【００２１】
試験モデル
チミジンの代りにBrdUのDNAへの導入、抗-BrdU-POD抗体による測定(細胞増殖ELISA、BrdU；ドイツ国マンハイムのRoche Diagnostics社から入手)。
以下の結果は、本発明に従ってジピラミドールを負荷させたステントにおいて、この試験を使用して得られた。
IC50：  0.1〜0.3μM/Lのジピリダモール；PDGF-BBで刺激した筋肉細胞
IC50：  4〜10μM/Lのジピリダモール；新しく調製した培地において
IC50：  1〜3μM/Lのジピリダモール；刺激なしの筋肉細胞
【実施例２】
【００２２】
ステントを米国特許第5,674,242号に開示された方法に従って製造した。該米国特許は、その全体を参考として本明細書に引用する。そのポリマー部材は、1〜10 gのジピラミドール、1〜50 gのシクロヘキサンジカルボン酸無水物および50〜200 gの種々のメタクリレートモノマー類との混合物から製造した。
ステントは、16時間のインキュベーション時に以下の特性を示す：
DNA合成の100％抑制；ジピリダモールの強い放出。
【実施例３】
【００２３】
ステントを米国特許第5,674,242号に開示された方法に従って製造した。該米国特許は、その全体を参考として本明細書に引用する。そのポリマー部材は、1〜10 gのジピラミドール、2〜10 gの酒石酸および50〜200 gの種々のメタクリレートモノマー類との混合物から製造した。
ステントは、16時間のインキュベーション時に以下の特性を示す：
DNA合成の96％抑制；ジピリダモールの強い放出。
【実施例４】
【００２４】
ステントを米国特許第5,674,242号に開示された方法に従って製造した。該米国特許は、その全体を参考として本明細書に引用する。そのポリマー部材は、1〜10 gのジピラミドールと50〜200 gの種々のメタクリレートモノマー類との混合物から製造した。
ステントは、16時間のインキュベーション時に以下の特性を示す：
DNA合成の74％抑制；ジピリダモールの弱い放出。
【００２５】
本発明を特定の実施態様に関連して説明してきたが、当業者であれば、種々の変更および修正を本発明から逸脱することなくなし得ることは自明であろう。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の１つの実施態様に従う内部人工装置支材の断面を例示しており、構造部材(１)はジピリダモールを含有するポリマー部材(２)に内包されており、該ポリマー部材は、活性成分の放出特性に影響を与え得る第２の任意構成部材としてのポリマー部材(３)でコーティーングし得る。
【図２】本発明の１つの実施態様に従う内部人工装置の２次元ネットワークの１例を示しており、ジグザク形支材(１１)がさらなる支材(１２)と交差結合している。(１１)と(１２)から形成されたセル(４)は、脈管の側枝がステントによって閉塞されるのを回避可能にする。
【図３】本発明の１つの実施態様に従う内部人工装置を例示しており、支材の２次元ネットワークが円筒状ステント(１００)を形成しており、その表面は、さらなる活性成分を含む追加のリング(２０２)、(２０３)で部分的にコーティーングされている。もう１つのリング(２０１)は、チューブ(１００)に結合させ得る。各リング自体は網状物からなり得、脈管の側枝または分岐を遮断することなく、リングの幾つかを互いの上部上に配列させ得る。
【図４】本発明の１つの実施態様に従う内部人工装置の支材の断面を例示しており、構造部材(１)は、ジピリダモールまたはその他のような活性薬物を含有する支材に沿った微細深彫り即ち溝を彫り込まれている。種々の微細深彫り(ポケット)が種々の薬物並びに種々の薬物動態特性での放出を可能にする種々のコーティーングを含有し得る。(６)は、活性成分の放出特性に影響を与え得る任意構成層としてのポリマー層(５)でコーティーングし得る。
【符号の説明】
【００２７】
１    構造部材
２    ポリマー部材
３    第２の任意構成部材としてのポリマー部材
４    セル
５    任意構成層としてのポリマー層
６    微細深彫り
１１    ジグザグ形支材
１２    別の支材
１００    円筒状ステント
２０１    リング
２０２    追加のリング
２０３    追加のリング
【国際公開パンフレット】
2005507285.tif 000002
2005507285.tif 000003
2005507285.tif 000004
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2005507285.tif 000026
2005507285.tif 000027
【国際調査報告】
2005507285.tif 000028
2005507285.tif 000029