(57)【要約】【化１】2005529855.tif 000015  本発明はカンナビノイドＣＢ１−受容体の強力なアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストである１群のチアゾール誘導体に関する。化合物はＲおよびＲ１〜Ｒ４が本明細書に与えられた意味を有する一般式（Ｉ）を有する。
2005529855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005529855.tif 000007
［式中、
−Ｒは水素原子あるいは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、分枝状もしくは非分枝状アルキル（Ｃ１−３）スルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、分枝状もしくは非分枝状ジアルキル（Ｃ１−３）アミノスルホニル、分枝状もしくは非分枝状モノアルキル（Ｃ１−３）−アミノスルホニルおよびアセチルの群からの置換基Ｘを表し、
−Ｒ１は水素原子であるかまたはＸが上記意味を有する１〜４個の置換基Ｘを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＸが上記意味を有する１〜４個の置換基Ｘにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素原子あるいは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基またはフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ３はピリジルもしくはチエニル基を表し、
−Ｒ４は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはＲ４はフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はＺが上記意味を有する１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ４はピリジルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、あるいは
−Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化２】
2005529855.tif 000008
［式中、
−Ｒは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群からの置換基Ｙを表し、
−Ｒ１は水素またはＹが上記意味を有する１個以上の置換基Ｙを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＹが上記意味を有する１個以上の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素であり、
−Ｒ４は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基もしくはエチル基または１〜３個のフッ素原子により場合によっては置換されていてもよく、あるいはＲ４はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１個以上の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ４はピリジルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化３】
2005529855.tif 000009
［式中、
−Ｒは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群からの置換基Ｙを表し、
−Ｒ１はＹが上記意味を有する１個以上の置換基Ｙを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＹが上記意味を有する１個以上の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素であり、
−Ｒ４は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基もしくはエチル基または１〜３個のフッ素原子により場合によっては置換されていてもよく、あるいはＲ４はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１個以上の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ４はピリジルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化４】
2005529855.tif 000010
［式中、
−Ｒはハロゲン原子を表し、
−Ｒ１はＹが請求項２に示した意味を有する１個以上の置換基Ｙを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＹが上記意味を有する１個以上の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素であり、
−Ｒ４は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはアルキル−シクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基もしくはエチル基または１〜３個のフッ素原子により場合によっては置換されていてもよく、あるいはＲ４はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１個以上の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ４はピリジルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項５】
式（Ｉ）
【化５】
2005529855.tif 000011
［式中、
−Ｒはハロゲン原子を表し、
−Ｒ１はＹが請求項２に示した意味を有する１個以上の置換基Ｙを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＹが上記意味を有する１個以上の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素であり、
−Ｒ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化６】
2005529855.tif 000012
［式中、
−Ｒはハロゲン原子を表し、
−Ｒ１は１個以上のハロゲン原子を表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＹが請求項２に示した意味を有する１個以上の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素であり、
−Ｒ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化７】
2005529855.tif 000013
［式中、
−Ｒは水素原子あるいは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、分枝状もしくは非分枝状アルキル（Ｃ１−３）スルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、分枝状もしくは非分枝状ジアルキル（Ｃ１−３）アミノスルホニル、分枝状もしくは非分枝状モノアルキル（Ｃ１−３）−アミノスルホニルおよびアセチルの群からの置換基Ｘを表し、
−Ｒ１は水素原子であるかまたはＸが上記意味を有する１〜４個の置換基Ｘを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＸが上記意味を有する１〜４個の置換基Ｘにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素原子あるいは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基またはフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ３はピリジルもしくはチエニル基を表し、
−Ｒ４は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはＲ４はフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はＺが上記意味を有する１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ４はピリジルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、あるいは
−Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の化合物、ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩の使用であって、
ＣＢ１カンナビノイド神経伝達が関与する障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、カンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のための製薬学的組成物の製造のための使用。
【請求項８】
有効成分として請求項１〜７の１つに記載の少なくとも１種の化合物を含有する製薬学的組成物。
【請求項９】
式（Ｖ）
【化８】
2005529855.tif 000014
［式中、Ｒ２は請求項１に示した意味を有し、そしてＲ８はヒドロキシ基、分枝状もしくは非分枝状アルコキシ（Ｃ１−４）基、ベンジルオキシ基または塩素原子を表す］
の化合物。
【請求項１０】
ＣＢ１カンナビノイド神経伝達が関与する障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄傷害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、カンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１〜７の１つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１群のチアゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分としてこれらの化合物の１種以上を含有する製薬学的組成物に関する。
前記チアゾール誘導体は精神医学的および神経学的障害、ならびにカンナビノイドＣＢ１神経伝達が関与する他の疾病の処置のために有益性を有する強力なカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、ＣＢ１受容体アゴニストまたはＣＢ１受容体部分アゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
４，５−ジアリールチアゾール誘導体は血栓症、高血圧症、アレルギーおよび炎症の処置のための５−リポキシゲナーゼ阻害剤として特許文献１および特許文献２に記述されている。この中の代表的な構造はすべて、メトキシ、フルオロ、メチルチオもしくはメチルスルフィニル基によりｐ−置換されている２個のフェニル環を含有する。特許文献３は炎症、および炎症を伴う障害としての疼痛、関節炎もしくは熱のためのスルホニルアリール−アリールチアゾールを記述している。特許文献４はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての４，５−ジアリールチアゾールに関し、そして特許文献５は鎮痛、抗炎症および解熱作用を有する４，５−ジアリールチアゾールを記述している。
【特許文献１】欧州特許第３８８９０９号
【特許文献２】欧州特許第３７７４５７号
【特許文献３】ＷＯ９６０３３９２
【特許文献４】日本特許第０５３４５７７２号
【特許文献５】日本特許第０４１５４７７３号
【発明の開示】
【０００３】
驚くべきことに、式（Ｉ）
【０００４】
【化１】
2005529855.tif 000003
【０００５】
［式中、
−Ｒは水素原子あるいは分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチルスルホニル、スルファモイル、分枝状もしくは非分枝状アルキル（Ｃ１−３）スルホニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイル、分枝状もしくは非分枝状ジアルキル（Ｃ１−３）アミノスルホニル、分枝状もしくは非分枝状モノアルキル（Ｃ１−３）−アミノスルホニルおよびアセチルの群からの置換基Ｘを表し、
−Ｒ１は水素原子であるかまたはＸが上記意味を有する１〜４個の置換基Ｘを表し、
−Ｒ２はフェニル、チエニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表し、これらの基はＸが上記意味を有する１〜４個の置換基Ｘにより置換されていてもよく、あるいはＲ２はナフチルを表し、
−Ｒ３は水素原子あるいは分枝状もしくは非分枝状のＣ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基またはフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、分枝状もしくは非分枝状（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ３はピリジルもしくはチエニル基を表し、
−Ｒ４は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキルもしくはシクロアルキル−アルキル基、分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、エチル基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはＲ４はフェニル、ベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はＺが上記意味を有する１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ４はピリジルもしくはチエニル基を表すか、あるいはＲ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ここで、
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよく、あるいは
−Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基は群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基は分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシもしくはトリフルオロメチル基またはフッ素原子により置換されていてもよい］
の４，５−ジアリールチアゾール誘導体、それらのプロドラッグおよびそれらの塩が、カンナビノイドＣＢ１受容体の強力なアンタゴニスト、アゴニストもしくは部分アゴニストであることがここに見い出された。
【０００６】
プロドラッグは吸収された場合に活性型に転化される不活性化合物である（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１６）。
【０００７】
強力なＣＢ１受容体活性により、本発明による化合物は精神医学的障害、例えば精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置における使用のため、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のために適当である。
【０００８】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体が安定にトランスフェクションされたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を放射性リガンドの［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と共に使用して決定された。本発明の化合物の添加の有無により、［３Ｈ］−リガンドとともに新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施された。フィルター上の放射能が液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【０００９】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト作用、アゴニスト作用もしくは部分アゴニスト作用はヒトのカンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現するＣＨＯ細胞を使用した機能研究によって決定された。アデニリルシクラーゼがフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積したサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の共存する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導性蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−媒介による応答は本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストもしくは部分アゴニストによって拮抗することができる。
【００１０】
本発明の化合物のカンナビノイド受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト作用は、イン・ビボのカンナビ擬似効果の調査のような公表された方法にしたがって決定することができる（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３）。
カンナビノイド受容体アンタゴニストは逆アゴニストとして挙動できる（Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１−Ｒ２）。
【００１１】
本発明は式（Ｉ）をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。
【００１２】
本発明の化合物は補助物質および／または液状もしくは固形キャリヤー材料を用いる通常の手段によって投与に適する剤形にもたらすことができる。
【００１３】
本発明による化合物の適当な合成は次のとおりである：
合成経路Ａ
経路Ａの段階１
Ｒ７が分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す式（ＩＩ）をもつ化合物のエステル加水分解。
【００１４】
【化２】
2005529855.tif 000004
【００１５】
この反応は式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化３】
2005529855.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は先に記述した意味を有する］をもつ化合物を生成する。
【００１８】
式（ＩＩ）［式中、Ｒ７は分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］をもつ本発明の化合物は既知の方法にしたがって得ることができる、例えば：
ａ）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．ＶＩ，（１９５１），ｐ．３６７−４０９，Ｅｄ．Ｒ．Ａｄａｍｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
ｂ）Ｊ．Ｓ．Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９９），９，１１６７−１１７０
ｃ）Ｔ．Ｔ．Ｓａｋａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），７，１５５９−１５６６
ｄ）Ａ．Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３７，１１８９−１１９９
ｅ）Ｊ．Ｊ．Ｔａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ９６０３３９２：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１２５，３３６２８
ｆ）Ｖ．Ｃｅｃｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），２，７９９−８０６
経路Ａの段階２
活性エステルの形成のような活性化とカップリング法を介するか、またはいわゆるカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＣＩＰ（ヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム）、ＰｙＡＯＰ（ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム）および類似の試薬の存在下の、式（ＩＩＩ）をもつ化合物と、Ｒ３およびＲ４が先に記述した意味を有する式Ｒ３Ｒ４ＮＨをもつ化合物との反応。（活性化およびカップリング法に関するさらなる情報のためには、参照：ａ）Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５，３３１５−３３１８；ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９７），３８，４８５３−４８５６）。
【００１９】
この反応は式（Ｉ）をもつ所望のチアゾール誘導体を生成する。
【００２０】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物が、いわゆるハロゲン化剤、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と反応される。この反応は対応する塩化カルボニル（ＩＶ）を生成する。
【００２１】
【化４】
2005529855.tif 000006
【００２２】
式（ＩＶ）をもつ化合物と、Ｒ３およびＲ４が先に記述した意味を有する式Ｒ３Ｒ４ＮＨをもつ化合物との反応は、式（Ｉ）をもつチアゾール誘導体を生成する。この反応は、好ましくは、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミンの存在下で実施される。
【００２３】
あるいはまた、式（ＩＩ）をもつ化合物は、Ｒ３およびＲ４が先に記述した意味を有する式Ｒ３Ｒ４ＮＨをもつ化合物といわゆるアミド化反応において反応されて、式（Ｉ）をもつチアゾール誘導体を生成する。そのようなアミド化反応はトリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３の使用によって促進できる（エステルのアミドへのアルミニウム−媒介の転化に関するさらなる情報のためには、Ｊ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ，Ｅ．Ｔｕｒｏｓ，Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２），１２，９８９−９９３を参照）。
【００２４】
あるいはまた、式Ｒ３Ｒ４ＮＨをもつ化合物は強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）もしくはナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）などと反応することができ、それぞれ式Ｒ３Ｒ４ＮＬｉ，Ｒ３Ｒ４ＮＫもしくはＲ３Ｒ４ＮＮａをもつ化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで生成し、次いでこれらは式（ＩＩ）をもつ化合物と反応できて式（Ｉ）をもつチアゾール誘導体を生成する。
【００２５】
あるいはまた、Ｒ３およびＲ４が水素原子を表す式（Ｉ）をもつ化合物は強塩基、例えばＬＤＡ，ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨなどと反応し、続いてＬがいわゆる脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉなどを表し、そしてＲ４が分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル基、シクロアルキル−アルキル基または分枝状もしくは非分枝状Ｃ３−１０アルケニル基を表し、これらの基が群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有してもよく、そしてこれらの基が１〜３個のメチル基、エチル基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよい化合物Ｌ−Ｒ４と反応することができる。
【実施例１】
【００２６】
パートＡ：マグネシウム（３．０４ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジエチルエーテル（５００ｍｌ）中に懸濁し、そしてヨウ素結晶を添加する。無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中塩化４−クロロベンジル（２０．１２ｇ，０．１２５ｍｏｌ）溶液を徐々に添加して弱い還流を維持する。得られる混合液を室温まで冷却後、トルエン（１００ｍｌ）中２，４−ジクロロベンゾニトリル（１７．２ｇ，０．１０ｍｏｌ）溶液を徐々に添加する。温度を１３５℃まで上昇させ、そしてジクロロエーテルを溜去し、トルエンを添加し、そして得られる混合液をさらに２時間還流する。室温まで冷却後、ＨＣｌ溶液（１Ｎ，４００ｍｌ）を冷却と撹拌下で徐々に添加する。得られる混合液をジエチルエーテルで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により黄色オイルとして２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１９．９６ｇ，収率６７％）を得る。シクロヘキサンからの結晶化により純粋な２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノンを得る。融点：６５−６６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０２−７．４５（ｍ，７Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）．
パートＢ：ベンゼン（２５ｍｌ）中２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（２．８２ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）溶液に臭素（０．４８ｍｌ，１．４９ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で２時間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して黄色オイルとして２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン３．５５ｇ（定量的収量）（ＨＰＬＣ分析により純度〜９５％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００−７．５０（ｍ，７Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ）．
同様にして、次の化合物を製造した：
２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン．１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．６２（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ）．
パートＣ：２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（９．８３ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）およびエチルチオオキサメート（５．２８ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍｌ）中に溶解する。得られる赤色溶液を還流温度で４時間加熱する。真空蒸発後、粗赤色物質（１４ｇ）をジクロロメタンおよびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合液に懸濁する。生成した固形物を濾過によって除去する。得られる濾液をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：Ｒｆ  〜０．４）によって精製して、徐々に凝固する黄色オイルとしてのエチル−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（５．２１ｇ，収率４８％）を得る。融点：１１７−１１８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
同様にして、次の化合物を製造した：
エチル−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート．
パートＤ：エチル−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（１．００ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を１−アミノピペリジン（１０ｍｌ）に添加し、そして得られる撹拌混合液を５０℃で４時間加熱する。ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてほとんどのジクロロメタンを真空蒸発によって除去する。ジイソプロピルエーテルを添加し、そして生成した沈殿を濾過によって除去する。濾液を真空濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０）＝１：３（ｖ／ｖ））によって精製して、白色泡状物としての５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド（３３０ｍｇ，収率２９％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．８２（ｍ，６Ｈ）．
同様にして、次の化合物を製造した：
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１９０−１９１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，６Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．５２（ｍ，２Ｈ）．
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１５９−１６１℃．
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１１１−１１３℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１０９℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１３４−１４７℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１４２−１４４℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１６５−１６６℃．５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シス−４−メチルシクロヘキシル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：７２℃．
【実施例２】
【００２７】
パートＡ：エチル−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキシレート（４．１０ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍｌ）中に懸濁する。水（７５ｍｌ）中ＫＯＨ（１．９８ｇ，３０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、そして得られる混合液を還流温度で２時間加熱する。得られる黄色溶液を室温に達するまで放置し、水中に注入し、そして１ＮＨＣｌ水溶液で酸性にして白色沈殿物を得る。この沈殿物を濾過によって回収し、そして水で２回洗浄する。真空乾燥により白色固体としての５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（２．５９ｇ，収率６８％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，６Ｈ）．
同様にして、次の化合物を製造した：
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸
パートＢ：５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（１．００ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を室温において窒素雰囲気下で無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中に懸濁する。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．３６ｍｌ，７．８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（１．０８ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（０．３５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして得られる混合液を室温で一夜撹拌する。得られる混合液を真空濃縮し、そしてジクロロメタンを添加する。得られる溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発する。続くフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０）＝１：３（ｖ／ｖ））により、Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．６０ｇ，収率５１％）を白色泡状物として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
同様にして、次の化合物を製造した：
Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．７０（ｍ，６Ｈ）．
【実施例３】
【００２８】
パートＡ：４−ブロモベンズアルデヒド（２５ｇ，０．１３５ｍｏｌ）に、２，４−ジクロロフェニル酢酸（２７．７ｇ，０．１３５ｍｏｌ）、無水酢酸（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ，０．１３６ｍｏｌ）を連続して添加し、そして得られる混合液を還流温度で９０分間加熱する。反応混合液を１１０℃まで冷却し、そして水（１００ｍｌ）を徐々に添加する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、そして酢酸エチルを添加する。酢酸エチル層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルをジイソプロピルエーテルから結晶化して白色固体としての３−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸（２６．５５ｇ，収率５３％）を得る。
【００２９】
パートＢ：３−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アクリル酸（２６．５５ｇ，７１ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１３０ｍｌ）に溶解し、そして得られる溶液を０℃に冷却する。トリエチルアミン（７．４０ｇ，７３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１９．８ｇ，７２ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして得られる混合液を０℃で２０分間および室温で１５０分間撹拌する。反応混合液を水に注入し、そしてジエチルエーテルで３回抽出する。回収した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてジエチルエーテルを溜去する。得られるトルエン層を還流するトルエン（１５０ｍｌ）に徐々に添加する。ｔ−ブタノールを９０分後に添加し、そして還流温度での加熱を１時間継続し、続いて濃塩酸（５ｍｌ）を徐々に添加する。得られる溶液を一夜９０℃で撹拌後、それを室温に達するまで放置し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空蒸発して黄色オイルを生成する。このオイルをｎ−ヘキサンから結晶化して２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（１４．７２ｇ，収率６０％）を得る。融点：６９〜７０℃．
パートＣ：ベンゼン（５０ｍｌ）中２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（５．００ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（０．７５ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られる溶液を室温で４時間撹拌し、そして真空濃縮する。ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、オイルとして２−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（５．９６ｇ，収率９４％）を得る。
【００３０】
パートＤ：エタノール（３０ｍｌ）中２−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（５．９６ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびチオオキサミン酸エチル（２．８０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を還流温度で４時間加熱する。室温まで冷却後、沈殿する結晶物質を濾別する。濾液を真空濃縮し、そして得られる物質（７．５６ｇ，橙色オイル）をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））によって精製し、続いてジイソプロピルエーテルから結晶化して５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（２．１１ｇ，収率３３％）を得る。融点：１２９〜１３０℃．
パートＥ：５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（１０ｍｌ）を含有する撹拌混合液を５０℃で一夜加熱する。得られる混合液を室温に達するまで放置し、ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮してオイルを得る。このオイルのフラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル：石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））により５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド（８７０ｍｇ，収率７８％）を得る。融点：１７１〜１７３℃．
同様にして、次の化合物を製造した：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１８１〜１８３℃．
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１４０〜１４２℃．
４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１８４〜１８５℃．
４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：９５℃．
【実施例４】
【００３１】
パートＡ：５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（１．８０ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして水（２０ｍｌ）中ＫＯＨ（０．６５ｇ（８５％），９．８５ｍｍｏｌ）溶液を添加する。得られる混合液を還流温度で１時間加熱し、水に注入し、そして塩酸（１Ｎ溶液）で酸性化する。形成する沈殿物質を濾過によって回収し、そして室温で真空乾燥して、５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸の定量的収量を得る。融点：９４〜９５℃．
パートＢ：５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（０．５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０２ｍｌ，５．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却する。７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（０．１１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム（ＣＩＰ）（０．５０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加、続いてｎ−ペンチルアミン（０．１５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を室温で一夜撹拌する。フラッシュクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン）により無定形固体としての５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．２８ｇ，収率４８％）を得る。
同様にして、次の化合物を製造した：
５−（４−ブロモフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロ（１Ｈ）アゼピン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：２０６〜２０７℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（モルホリノ−４−イル）チアゾール−２−カルボキサミド．無定形固体．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１７９〜１８１℃．
【実施例５】
【００３２】
パートＡ：ジクロロメタン（１０ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸（０．５０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）溶液に、１−アミノヘキサヒドロ（１Ｈ）アゼピン（０．１５ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）（０．６８ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして得られる混合液を室温で１時間撹拌する。真空濃縮により粗オイル（２．０１ｇ）を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ））によって精製して、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロ（１Ｈ）アゼピン−１−イル）チアゾール−２−カルボキサミド（０．３５０ｇ，収率５６％）を生成する。融点：１８５〜１８６℃（ジイソプロピルエーテルから再結晶化後）．同様にして、次の化合物を製造した：
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１７３〜１７４℃．
Ｎ−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１４１〜１４４℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１７４〜１７６℃．５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１９４〜１９５℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１８１〜１８３℃．
４−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−（フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１７０℃．
Ｎ−（シクロヘキシル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：７５℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：８５℃．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）チアゾール−２−カルボキサミド．無定形固体．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，２Ｈ）．
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロペンチル）チアゾール−２−カルボキサミド．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝４７Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ，２Ｈ）．
４−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−モルホリニル）−５−（フェニル）チアゾール−２−カルボキサミド．融点：１５５−１５７℃．
【実施例６】
【００３３】
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（１．６５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、そしてアニリン（０．３７ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を０℃に冷却し、そしてナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液４．４ｍｌ）を添加する。反応混合液を２時間撹拌する。水を添加し、そして混合液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェニル−チアゾール−２−カルボキサミド（１．４２ｇ，収率７７％）を生成する。融点：１６７−１６８℃．
【実施例７】
【００３４】
パートＡ：ガス状ＮＨ３をメタノール（２５ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボン酸エチル（１．６５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で通気する。金属ナトリウムの小片を添加する。得られる混合液を３時間撹拌後、沈殿物を濾過によって回収し、少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥して５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（１．１６ｇ，収率７６％）を得る。融点１９５−１９８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．５５−５．６５（ｍ，１Ｈ）．
【００３５】
パートＢ：無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−カルボキサミド（１．１６ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に窒素雰囲気下でＮａＨ（６０％分散物０．１３ｇ）を添加する。得られる混合液を１時間撹拌し、そして過剰の４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタン（０．７ｍｌ）を添加する。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、氷／水に注入し、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。回収したジエチルエーテル層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：溶出液：ジクロロメタン）によって精製して、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）チアゾール−２−カルボキサミドを生成する。融点：９９−１０１℃．
【国際調査報告】
2005529855.tif 000016
2005529855.tif 000017
2005529855.tif 000018
2005529855.tif 000019