(57)【要約】式の可変記号が本明細書にて定義されている式で示される抗ＨＣＶ感染剤として有用な化合物が開示されている。該化合物の製造方法および使用方法もまた開示されている。
2005501007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501007.tif 000019
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ10Ｒ11、アリール、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ11、シアノまたはニトロであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ(Ｏ)Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、−ＮＲ9Ｒ10、保護された−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ3Ｈ、または−Ｎ(Ｒ10)ＳＯ2Ｒ12であり、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニルまたはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＨ2、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、または−ＣＯ2Ｈであり；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、および−ＯＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ(Ｏ)Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、−ＮＲ9Ｒ10、保護された−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ3Ｈ、または−Ｎ(Ｒ10)ＳＯ2Ｒ12であり、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニルまたはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＨ2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；
または、Ｒ1とＲ2、またはＲ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8は、一緒になって、アルキレンジオキシを表し；
Ｗは、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−アリール、(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−アリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−アリール、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロアリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロアリール、または−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−アリール、(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−アリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−アリール、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロアリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロアリールまたは−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＨであり；
Ｚは、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ここで、各Ｒ9は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、および−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−アリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−アリール、および−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ11、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−ＣＯＲ11から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分を含む）のいずれも、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ11、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−ＣＯＲ11から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ10は、独立して、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
各Ｒ11は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−アリール、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、シアノ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
または、ＮＲ9Ｒ10またはＮＲ10Ｒ11のいずれかで存在する場合、各Ｒ9とＲ10、または、各Ｒ10とＲ11は、独立して、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される他のヘテロ原子１個を含有していてもよい３〜６員飽和環を表し、ここで、３〜６員環は、非置換であるか、または、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ2、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキル−は、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、シアノ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ12は、独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリールおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−アリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−アリール、および−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＲ10Ｒ13、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ13、−ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ13、および−ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれも、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＲ10Ｒ13、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ13、−ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ13、および−ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ13は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、および−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される；
ただし、ＸがＯであり、ＹがＯＨであり、かつ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ｎＣ3Ｈ7、−ｎＣ4Ｈ9、−ｎＣ5Ｈ11、−ｎＣ6Ｈ13、−ｎＣ7Ｈ15、−(ＣＨ2)ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)4ＣＮ、−(ＣＨ2)フェニル、−(ＣＨ2)ピリジン−２−イル、または−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3ではない］
で示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、−ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲaまたはシアノであり；
Ｒ2が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲb、保護された−ＯＨ、−ＳＲb、−Ｓ(Ｏ)Ｒc、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲaＲc、−ＮＲaＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲaＣＯアリール、−ＮＲaＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ヘテロアリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルの各々は非置換であっても、または、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＣＯＮＨ2からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルの各々は非置換であっても、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ3がＨ、ハロゲンまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ4がＨ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5がＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−ＯＲaであり；
Ｒ6がＨ、ハロゲン、または−ＯＲaであり；
Ｒ7が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲd、−ＯＲb、−ＮＲaＲd、−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)Ｒd、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲaＲd、または−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲdであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ8が水素またはハロゲンであるか；
またはＲ1とＲ2、またはＲ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8が一緒になってアルキレンジオキシを表し；
Ｗが水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｃ3−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルは非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は非置換であるか、またはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲaＲaから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
ＸがＯであり；ＹがＯＨであり；かつ、Ｚが水素またはメチルであり；
各Ｒaが独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
各Ｒbが独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であっても、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒcが独立して、非置換であってもよいかまたはハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒdが独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキルはハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるかまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
または、ＮＲaＲbまたはＮＲaＲdのいずれかで存在する場合、各ＲaとＲb、または各ＲaとＲdが、独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、酸素または窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する；
ただし、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ｎＣ3Ｈ7、−ｎＣ4Ｈ9、−ｎＣ5Ｈ11、−ｎＣ6Ｈ13、−ｎＣ7Ｈ15、−(ＣＨ2)ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)4ＣＮ、−(ＣＨ2)フェニル、−(ＣＨ2)ピリジン−２−イル、または−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3ではない、
請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1がＨ、フェニル、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3であり；
Ｒ2がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2(４−ＯＣＨ3−フェニル)、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2フェニル、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、−Ｏ(６−Ｂｒ−ピリジン−２−イル)、−Ｏ(６−ＯＣＨ3−ピリジン−２−イル)、−ＯＳｉ(ＣＨ3)2(ｔＢｕ)、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2−２−フリル、−ＮＨ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＨ3Ｏ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(４−ＮＯ2−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＮ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＦ3−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−Ｆ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ピリジル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−フリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−チエニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(４−ＯＣＨ3−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(シクロペンチル)であり；
Ｒ3がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または−ＣＯ2Ｈであり；
Ｒ4がＨ、Ｂｒまたは−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ5がＨ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3または−ＯＨであり；
Ｒ6がＨ、Ｂｒ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ3であり；
Ｒ7がＨ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ2、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＣＨ2−テトラゾール−５−イル、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(３−ピリジル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピペラジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−モルホリニル)、−ＯＣＨ2(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3(Ｎ−イミダゾイル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＯＣＨ3)2、−Ｃ(Ｏ)(４−アセチルピペリジン−１−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2(２−テトラヒドロフリル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2(４−ＯＣＨ3フェニル)、または−ＮＨＣＨ2フェニルであり；
Ｒ8がＨであるか；
または、Ｒ1とＲ2が一緒になってメチレンジオキシを表し；
Ｗが−(ＣＨ2)1-3−フェニル、−ＣＨ2−(２−ＣＮ−フェニル)、−(ＣＨ2)1-2−シクロプロピル、−ＣＨ2(２−ＣＨ3−シクロプロパ−１−イル)、−(ＣＨ2)−シクロブチル、−(ＣＨ2)−シクロペンチル、−(ＣＨ2)−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(２−テトラヒドロフリル)、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフリル)、−ＣＨ2−(３−ピリジル)、−ＣＨ2−(６−ＮＨ2−３−ピリジル)、−ＣＨ2−(４−ピリジル)、−ＣＨ2−(２−ＮＨ2−４−ピリジル)、−ＣＨ2−(２−ＣＨ3−４−ピリジル)、−ＣＨ2−(４−ブロモフェニル)、−ＣＨ2−(３−ブロモフェニル)、−ＣＨ2−(３−ＮＯ2−フェニル)、−ＣＨ2−(３−フリル)、−(ＣＨ2)2−(２−チエニル)、−(ＣＨ2)2−(３−チエニル)、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＦ3)、−(ＣＨ2)2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＨＢｒ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)3ＣＦ3、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)3-4ＯＨ、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ2)3Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＳＣＨ3、(ＣＨ2)3ＳＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)ＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3からなる群から選択され；
ＸがＯであり；ＹがＯＨであり；Ｚが水素またはメチルである；
ただし、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)3ＣＮ、または−(ＣＨ2)フェニルではない、
請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ3が各々独立してＨまたはＦであり；
Ｒ2が水素、ハロゲン、−ＯＲb'、−ＮＨＲb'、ＮＯ2であり、ここで、Ｒb'はＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは非置換であっても、または、シアノ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)、および非置換単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ8が各々Ｈであり；
Ｒ5がＨまたは−ＯＨであり；
Ｒ7が水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2アルケニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa'、−Ｃ(Ｏ)Ｒa'、−ＯＲb''、−ＮＲa'Ｒd'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲa'Ｒd'であり、ここで、アルキルまたはアルケニルは非置換であるか、または−ＮＨ2および−ＣＯＮＨ2から選択される置換基で置換されており、Ｒa'はＨまたはメチルであり、Ｒb''はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ4アルキルは非置換であっても、またはシアノ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、単環式ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)単環式ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)−単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ2、および−ＣＯＮＨ2で置換されており、Ｒd'はＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは非置換であるか、またはシアノおよび非置換アリールからなる群から選択される置換基によって置換されているか、またはＲa'とＲd'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されている、付加的窒素ヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成するか；
または、Ｒ1とＲ2が一緒になってアルキレンジオキシを表し；
ＷがＣ4−Ｃ6アルキル、Ｃ4アルケニル、Ｃ4アルキニル、−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1アルキル)−アリール、または−(Ｃ1アルキル)−ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ4−Ｃ6アルキル、Ｃ4アルケニルまたはＣ4アルキニルは非置換であるかまたはハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＣＨ3から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は非置換であるか、または−ＣＨ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲaＲaから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
ＸがＯであり；ＹがＯＨであり；Ｚが水素である；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは−ｎＣ4Ｈ9、−ｎＣ5Ｈ11、−ｎＣ6Ｈ13、−ｎＣ7Ｈ15、−(ＣＨ2)ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)フェニル、または−(ＣＨ2)ピリジン−２−イルではない、
請求項１記載の化合物、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化２】
2005501007.tif 000020
で示される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式：
【化３】
2005501007.tif 000021
で示される請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
以下の化合物からなる群から選択される化合物：
１−シクロプロピルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−(３−メチルブチル)−Ｈ−キノリン−２−オン、
１−ブタ−３−エニル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(３−ブロモブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−４−フルオロベンズアミド、
１−シクロヘキシルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブタ−２−エンイル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メチル−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６,７−ジフルオロ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−アミノ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロ−７−ニトロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−ペンタ−４−イニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
８−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−アミノ−３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−シクロペンチルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−シクロブチルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
５−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]ブチロニトリル、
１−ブタ−３−イニル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
フラン−２−カルボン酸[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アミド、
３−シアノ−Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]ベンズアミド、
シクロペンタンカルボン酸[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−ベンズアミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−４−ニトロベンズアミド、
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド、
３−(６−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−３−メチルブチラミド、
[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]酢酸エチルエステル、
４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−３−(５−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アセトアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルスルファニルエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルスルファニルプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−フラン−３−イルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−チオフェン−２−イル−エチル)−１−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−チオフェン−３−イル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−クロロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステル、
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸、
６−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,６−ジヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]−酢酸、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−５−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−酢酸メチルエステル、
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−酢酸、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ジメチルアミド、
６−アミノ−１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メタンスルフィニルエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メタンスルホニルエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(２−シクロプロピルエチル)−６−ジメチルアミノ−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メチルアミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[７−(２−ジメチルアミノエトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルアミド、
１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−[(フラン−２−イルメチル)アミノ]−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ジメチルアミド、
１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸メチルアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−カルボン酸メチルアミド、
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド、
６−アミノ−１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−ベンジルオキシ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
３−[７−(２−アミノエトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ]ブチロニトリル、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(３−ジエチルアミノプロピル)アミド、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(１−ピロリジン−１−イル−メタノイル)−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−{７−[１−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−メタノイル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル}−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アミド、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(２,２−ジメトキシエチル)アミド、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(３−イミダゾール−１−イルプロピル)アミド、
４−ヒドロキシ−３−(５−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−３−(５−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ペンチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボアルデヒド、
３−(７−アミノメチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピルエチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−３−(６−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(Ｅ)−３−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,５,６−トリヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メトキシブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−(５,６−メチレンジオキシ)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−７−(２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエトキシ)−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−４−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−７−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシブトキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−ジメチルアミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−{７−[(２Ｒ)−アミノブトキシ]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル}−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(４−ブロモベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(３−ブロモベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−ベンジルアミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}プロピオンアミド、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルシクロプロピルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−アミノピリジン−４−イルメチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
４,６−ジヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトニトリル、
２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−プロピオンアミド、
１−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(テトラゾール−５−イルメトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−アセトアミド、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド、
[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ]−アセトニトリル、
２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−２−メチル−プロピオンアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
[３−[７−(シアノメチル−アミノ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ]−アセトニトリル、
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}酢酸、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトアミド、
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
２−{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−Ｎ−メチルアセトアミド、
{３−[４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−チアゾール−４−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[６−クロロ−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−シクロブチルメチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
[３−(１−シクロブチルメチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ]アセトニトリル、
２−[３−(１−シクロブチルメチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ]アセトアミド、
{３−[１−(３,３−ジメチルブチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
１−シクロブチルメチル−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(３,３−ジメチルブチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(７−アセチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
(Ｓ)−２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}プロピオンアミド、
(Ｒ)−２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}プロピオンアミド、
{３−[１−(３,３−ジメチルブチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}−３−オキソプロピオンアミド、
２−{３−[４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルアミノ}アセトアミド、および
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−２−メチルプロピオン酸、
またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７記載の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩。
【請求項９】
以下の化合物からなる群から選択される請求項７記載の化合物：
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド、
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド、
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}プロピオンアミド、
{３−[６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド、
１−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(テトラゾール−５−イルメトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−プロピオンアミド、
６−アミノ−３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
(Ｅ)−３−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド、
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−２−メチルプロピオンアミド、
[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]アセトニトリル、
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}酢酸、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトアミド、
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
２−{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}酢酸、
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトアミド、
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−(３−メチルブチル)−２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、および
{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、
またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項９記載の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物からなる群から選択される化合物：
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−シアノベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−４−メトキシベンズアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル、
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミド、
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソキノリン−１−イル]ブチルアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸、
７−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−７−フェニル−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
チオフェン−２−カルボン酸[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]アミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−３−トリフルオロベンズアミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−ニコチンアミド、
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]アセトアミド、
４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]−酪酸エチルエステル、
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]−酪酸、
[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(３−メチル−ブトキシ)−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]酢酸、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−８−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−カルボン酸ジメチルアミド、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−カルボン酸、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
４−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
６−(６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(５−フルオロ−２−メチル−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、および
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、
またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１１記載の化合物またはその互変異性体の医薬上許容される塩。
【請求項１３】
ＲＮＡ含有ウイルスの阻害方法であって、該ウイルスを請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項１４】
ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
ＨＣＶ感染を治療することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルスを阻害することを含む請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１７】
ＨＣＶ感染が急性肝炎感染、慢性肝炎感染、肝細胞癌または肝線維症である請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
デング、ＨＩＶまたはピコルナウイルスにより引き起こされる感染を治療することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
該化合物を免疫調節剤および抗ウイルス剤からなる群から選択される１つまたはそれ以上の薬剤と併用投与することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
免疫調節剤がα−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、サイトカイン、ビタミン、栄養補給剤、抗酸化化合物、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンからなる群から選択されるものである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該化合物をインターフェロンと併用投与することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
該化合物をＨＣＶアンチセンス剤と併用投与することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
当該化合物をイムノグロブリン、ペプチド−核酸コンジュゲート、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ポリヌクレオチド、抗炎症剤、プロ炎症剤、抗生物質または肝保護剤と併用投与することを含む請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡの複製を阻害することを含むＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害方法であって、該ウイルスに感染した細胞を請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項２５】
プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡの複製を阻害することを含むＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
該化合物がプラス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製およびマイナス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製を実質的に同等に阻害する請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
該化合物がプラス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製およびマイナス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製を実質的に同等に阻害する請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化４】
2005501007.tif 000022
で示される２−アミノ安息香酸をホスゲンまたはホスゲン等価物で処理して式：
【化５】
2005501007.tif 000023
で示されるベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを得る工程、または式：
【化６】
2005501007.tif 000024
で示されるインドール−２,３−ジオンを過酸で処理して式：
【化７】
2005501007.tif 000025
で示されるベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを得る工程；
ｂ）該ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを式：
【化８】
2005501007.tif 000026
で示されるＮ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンに変換する工程、および
ｃ）該Ｎ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを式：
【化９】
2005501007.tif 000027
［式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキルである］
で示されるチアジアジンとカップリングさせて式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２９】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化１０】
2005501007.tif 000028
で示されるベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンをシアノアセテートで処理して式：
【化１１】
2005501007.tif 000029
で示される３−シアノキノリンを得る工程、
ｂ）該３−シアノキノリンを２−アミノベンゼンスルホンアミドで処理して式Ｉで示される化合物を得る工程、
または、該３−シアノキノリンを式：
【化１２】
2005501007.tif 000030
で示されるアミジンに変換し、該アミジンを２−クロロベンゼンスルホニルクロリドで処理して式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項３０】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）アニリンをクロロスルホニルイソシアネートで処理し、次いで、酸で処理して、式：
【化１３】
2005501007.tif 000031
で示されるチアジアジン化合物を得る工程、
ｂ）該チアジアジン化合物を水性酸で処理して式：
【化１４】
2005501007.tif 000032
で示される２−アミノベンゼンスルホンアミドを得る工程、
ｃ）該２−アミノベンゼンスルホンアミドを塩基の存在下にてクロロマロン酸エチルで処理して式：
【化１５】
2005501007.tif 000033
［式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示されるアミドを得る工程、
ｄ）該アミドを脱水剤で処理して式：
【化１６】
2005501007.tif 000034
で示されるチアジアジンを得る工程、および
ｅ）該チアジアジンを式：
【化１７】
2005501007.tif 000035
で示されるベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンで処理して式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項３１】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化１８】
2005501007.tif 000036
［式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示される７−メトキシチアジアジンを式：
【化１９】
2005501007.tif 000037
で示される７−ヒドロキシ化合物に変換する工程、
ｂ）該７−ヒドロキシ化合物を式：
【化２０】
2005501007.tif 000038
で示されるベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンで処理して式：
【化２１】
2005501007.tif 000039
で示される、式Ｉで示されるヒドロキシ含有化合物を得る工程、
ｃ）任意に、該式Ｉで示されるヒドロキシ含有化合物を試薬で処理して式：
【化２２】
2005501007.tif 000040
［式中、Ｒ9'は、Ｈではないこと以外は、上記Ｒ9の定義と同じである］
で示される式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項３２】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化２３】
2005501007.tif 000041
で示される２−アミノ安息香酸を還元剤の存在下にて式：Ｗ−ＣＨＯで示されるアルデヒドで処理して、式：
【化２４】
2005501007.tif 000042
で示されるＮ−アルキル化２−アミノ安息香酸を得る工程、
ｂ）該Ｎ−アルキル化２−アミノ安息香酸をホスゲンまたはホスゲン等価物で処理して式：
【化２５】
2005501007.tif 000043
で示されるＮ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンを得る工程、および
ｃ）該Ｎ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを式：
【化２６】
2005501007.tif 000044
［式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示されるチアジアジンとカップリングさせて式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項３３】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化２７】
2005501007.tif 000045
［式中、ハロゲンは臭素または塩素である］
で示される２−ハロ安息香酸を銅触媒の存在下にて式：Ｗ−ＮＨで示されるＮ置換アミンで処理して、式：
【化２８】
2005501007.tif 000046
で示されるＮ−アルキル化２−アミノ安息香酸を得る工程、および
ｂ）該Ｎ−アルキル化２−アミノ安息香酸を式Ｉで示される化合物に変換する工程
を含む方法。
【請求項３４】
さらに、
ａ）該Ｎ−アルキル化２−アミノ安息香酸をホスゲンまたはホスゲン等価物で処理して式：
【化２９】
2005501007.tif 000047
で示されるＮ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンを得る工程、および
ｂ）該Ｎ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを式：
【化３０】
2005501007.tif 000048
［式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示されるチアジアジンとカップリングさせて式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化３１】
2005501007.tif 000049
［式中、ハロゲンは臭素または塩素である］
で示される２−ハロ安息香酸を触媒の存在下にて式：Ｗ−ＮＨで示されるＮ置換アミンで処理して、式：
【化３２】
2005501007.tif 000050
で示されるＮ−アルキル化２−アミノ安息香酸を得る工程、
ｂ）該Ｎ−アルキル化２−アミノ安息香酸をホスゲンまたはホスゲン等価物で処理して式：
【化３３】
2005501007.tif 000051
で示されるＮ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンを得る工程、および
ｃ）該Ｎ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンを式：
【化３４】
2005501007.tif 000052
［式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキルである］
で示されるチアジアジンとカップリングさせて式Ｉで示される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項３６】
さらに式Ｉで示される化合物を塩基で処理して式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩を得る工程を含む請求項２８〜３５いずれか１項記載の方法。
【請求項３７】
塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
医薬上許容される塩がナトリウム塩またはカリウム塩である請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
式：
【化３５】
2005501007.tif 000053
［式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＯＲb'、−ＮＨＲb'、ＮＯ2であり、ここで、Ｒb'は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは、非置換であっても、または、シアノ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)、および非置換単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
式：
【化３６】
2005501007.tif 000054
［式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＯＲb'、−ＮＨＲb'、ＮＯ2であり、ここで、Ｒb'は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは、非置換であっても、または、シアノ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)、および非置換単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ2がフルオロである請求項３９または４０記載の化合物。
【請求項４２】
以下の化合物からなる群から選択される化合物：
１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−クロロ−１−(３−メチルブチル)ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−ブロモ−１−(３−メチルブチル)−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−メトキシ−(３−メチルブチル)ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−ブタ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブタ−２−エニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−５−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６,７−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミジン、１−ペンタ−４−イニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸メチル、８−ブロモ−２−イソブトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−５−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−５−クロロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、５−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオン、７−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオン、４−(６−メトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン−１−イル)ブチロニトリル、１−ブチン−３−イル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−メチルチオ)エチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−メチルチオ)プロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−フラニルメチル)メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−[２−(２−チエニル)]エチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−[２−(３−チエニル)]エチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン、３−シアノ−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル、１−(３,３−ジメチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、３−(１,１−ジオキソ−７−ヨード−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド、１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルペンチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、５,６−ジメトキシ−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−スルファモイルフェニル)マロンアミド酸エチルエステル、(４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチルエステル、３−(１,１−ジオキソ−７−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル、１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(４−ブロモベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−ブロモベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン、Ｎ−(４−メトキシ−２−スルファモイルフェニル)マロン酸エチルエステル、(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル、１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−ヨード−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチルエーテル、１−([(２−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−([(２−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、４,６−ジヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−シクロプロピル−エチル)−４,６−ジヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−アミノ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、および１−(３−ニトロベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−[(２−メチルピリジン−４−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明はＲＮＡ含有ウイルスを阻害する化合物ならびにその製造法方法および使用方法に関する。詳しくは、本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
米国では推定４５０万人のアメリカ人がＨＣＶに慢性的に感染している。急性感染のうち症候性であるのは３０％だけあるが、感染個体のうち８５％を超える個体が慢性的な持続性感染を発症する。１９９７年の米国でのＨＣＶ感染の治療費は５４億６千万ドルと推定された。世界中では２億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。全ての慢性肝疾患の原因の４０〜６０％、および全ての肝移植の原因の３０％がＨＣＶ感染である。ＣＤＣは、２０１０年までにはＨＣＶによる死亡数が最小でも年間３８,０００人に増加すると推定している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高度な可変性、複数のウイルス遺伝子型の存在、および示される免疫の特異性のために、近い将来に好結果が得られるワクチンが開発される見込みはない。α−インターフェロン（単独またはリバビリンと併用）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に関して承認されて以来、広く用いられてきた。しかしながら、この治療は一般的に副作用を伴う：インフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、およびインターフェロンよるうつ病、ならびにリバビリンにより誘発される溶血性貧血（Lindsay, K. L. (1997) Hepatology 26 (Suppl. 1): 71S-77S）。この療法は、依然として、ＨＣＶ遺伝子型１（開発された市場においてＨＣＶ感染全体の約７５％を構成する）により引き起こされる感染に対して、他の５つの主なＨＣＶ遺伝子型により引き起こされる感染に対するほど有効ではない。残念ながら、約５０〜８０％の患者しかこの療法に応答せず（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの減少および肝酵素の正規化により測定した）、治療した患者の５０〜７０％が治療を休止して６ヶ月以内に再発する。最近、ペグインターフェロン（pegylated interferon）（Ｐｅｇ−ＩＦＮ）の導入に伴って初期応答速度および持続性応答速度が共に実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンとの併用療法が優れた治療水準となっている。しかしながら、併用療法に伴う副作用および遺伝子型１を有する患者における障害性応答のために、この疾患の管理には改善の余地がある。
【０００４】
１９８９年に分子クローニングにより最初に同定された（Choo, Q-L. et al., (1989) Science 244: 359-362）ＨＣＶは、現在、輸液後非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）の最も一般的な原因因子として広く認められている（Kuo, G. et al., (1989) Science 244: 362-364）。このウイルスは、そのゲノム構造および配列ホモロジーのためにフラビビリデ（Flaviviridae）科の新しい属に割り当てられた。他のフラビビリデのメンバー（例えば、フラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルス１〜４型）およびペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢性ウイルス、国境病ウイルスおよび古典的ブタコレラウイルス）（Choo et al., 1989；Miller, R. H. and R. H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2057-2061））と同様に、ＨＣＶは、プラスの極性を有する一本鎖ＲＮＡ分子を含有する、エンベロープを有するウイルスである。ＨＣＶゲノムは、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０塩基の長くて高度に保存された非キャップ５'非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９.６キロベース（ｋｂ）のものである（Wang, C. Y., Le, S. Y., Ali, N., Siddiqui, A., Rna-A Publication of the Rna Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul）。この要素の次に、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードしている単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードする領域が続いている。
【０００５】
細胞の細胞質への進入後、ＨＣＶ−ＲＮＡは、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。この大きいポリペプチドは、その後、宿主プロテイナーゼおよびウイルスにコードされたプロテイナーゼを合わせることにより個々の構造タンパク質および非構造タンパク質にプロセッシングされる（Rice, C. M. (1996) in B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley(Eds.) Virology, 2nd Edition, p931-960, Raven Press, NY）。長いＯＲＦの末端の終止コドンに続いて、大まかに３つの領域：種々の遺伝子型の間であまり保存されない約４０塩基領域、可変長のポリ(Ｕ)／ポリピリミジントラクト、および「３'Ｘ−テール」とも称される高度に保存された９８塩基要素からなる３'ＮＴＲがある（Kolykhalov, A. et al., (1996) J. Virology 70: 3363-3371；Tanaka, T. et al., (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215: 744-749；Tanaka, T. et al., (1996) J. Virology 70: 3307-3312；Yamada, N. et al., (1996) Virology 223: 255-261）。チンパンジーにおけるＨＣＶ増殖に不可欠である３'ＮＴＲは、安定な二次構造を形成すると予想され、ウイルスＲＮＡ複製の開始および調節において機能すると考えられる。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質（５９１アミノ酸、６５ｋＤａ）（Behrens, S. E., et al., (1996) EMBO J. 15: 12-22）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードしており、他のＲＮＡウイルスポリメラーゼに存在する正準モチーフ（canonical motif）を含有する。ＮＳ５Ｂタンパク質は、型内（１ｂ単離体の全域で約９５〜９８％のアミノ酸（ａａ）同一性）および型間（遺伝子型１ａ単離体と遺伝子型１ｂ単離体との間で約８５％のａａ同一性）でかなりよく保存されている。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性が感染性後代ビリオンの発生に不可欠であることはチンパンジーにおいて正式に立証された（Kolykhalov, A. A., et al., (2000) J. Virology 74: 2046-2051）。かくして、ＨＣＶ感染は、ＮＳ５Ｂ ＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）により治療できると考えられる。
【０００７】
プラス鎖Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡは、ＨＣＶ−ＲＮＡの細胞への進入後に翻訳されて最初にコピーされる核酸鎖である。プラス鎖ウイルスＲＮＡは、一旦細胞内に入ると、マイナス鎖複製中間体を生じる。マイナス鎖ＲＮＡは、一般的に生産的ビリオン中にパッケージングされるプラス鎖メッセージを生じるのに使用される鋳型である。現在、ＨＣＶ阻害化合物は、プラス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡを阻害するそれらの能力について評価されているだけである。しかしながら、ＨＣＶウイルスの完全なクリアランスを得るためにプラス鎖複製およびマイナス鎖複製の両方を阻害する能力を有する阻害化合物の開発が望まれている。
【０００８】
したがって、合成化合物または生物学的化合物をそのＨＣＶ阻害能について同定することが著しく必要とされている。好ましくは、かかる合成化合物または生物学的化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスのプラス鎖複製およびマイナス鎖複製の両方を阻害する。
【０００９】
（発明の概要）
本発明は、以下のとおり、式Ｉ：
【化１】
2005501007.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ10Ｒ11、アリール、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ11、シアノまたはニトロであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ(Ｏ)Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、−ＮＲ9Ｒ10、保護された−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ3Ｈ、または−Ｎ(Ｒ10)ＳＯ2Ｒ12であり、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニルまたはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ10、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＨ2、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、または−ＣＯ2Ｈであり；
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、および−ＯＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ(Ｏ)Ｒ12、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ12、−ＮＲ9Ｒ10、保護された−ＯＨ、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ(Ｒ10)Ｃ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ10、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ9)2、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、-ＳＯ3Ｈ、または−Ｎ(Ｒ10)ＳＯ2Ｒ12であり、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニルまたはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＣＯＮＨ2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ4アルキルであるか；
または、Ｒ1とＲ2、またはＲ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8は、一緒になって、アルキレンジオキシを表し；
Ｗは、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−アリール、(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−アリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−アリール、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロアリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロアリール、または−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＳＯ3Ｈ、および−Ｓ(Ｏ)2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−アリール、(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−アリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−アリール、−(Ｃ1−Ｃ6アルキル)−ヘテロアリール、−(Ｃ2−Ｃ6アルケニル)−ヘテロアリールまたは−(Ｃ2−Ｃ6アルキニル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、−ＯＨまたは−ＳＨであり；
Ｚは、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ここで、各Ｒ9は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、および−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−アリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−アリール、および−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ11、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−ＣＯＲ11から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分を含む）のいずれも、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ11、−ＮＲ10Ｒ11、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ11、−ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ11、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、および−ＣＯＲ11から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ10は、独立して、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
各Ｒ11は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルキル−アリール、または−Ｃ1−Ｃ4アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキルシクロアルキル、−アルキルヘテロシクロアルキル、−アルキルアリールまたは−アルキルヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、シアノ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；
または、ＮＲ9Ｒ10またはＮＲ10Ｒ11のいずれかで存在する場合、各Ｒ9とＲ10、または、各Ｒ10とＲ11は、独立して、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素および窒素から選択される１個の他のヘテロ原子を含有していてもよい３〜６員飽和環を表し、ここで、３〜６員環は、非置換であるか、または、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ2、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル−、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル−から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキル−は、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ1−Ｃ6ハロアルキル、シアノ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)、および−ＣＯＮＨ2から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ12は、独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、および−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−アリール、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−アリール、および−Ｃ2−Ｃ6アルキニル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、またはＣ2−Ｃ8アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＲ10Ｒ13、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ13、−ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ13、および−ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、または−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分を含む）のいずれも、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＲ10Ｒ13、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｒ13、−ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ13、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ13、および−ＣＯＲ13から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ13は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル−アリール、および−Ｃ1−Ｃ6アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択される；
ただし、ＸがＯであり、ＹがＯＨであり、かつ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは、水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ｎＣ3Ｈ7、−ｎＣ4Ｈ9、−ｎＣ5Ｈ11、−ｎＣ6Ｈ13、−ｎＣ7Ｈ15、−(ＣＨ2)ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)4ＣＮ、−(ＣＨ2)フェニル、−(ＣＨ2)ピリジン−２−イル、または−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3ではない］
で示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物のプロドラッグまたはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。また、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその互変異性体、またはそのプロドラッグ、またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスの阻害方法であって、該ウイルスを式Ｉで示される化合物の有効量と接触させることを含む方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染または疾患の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式Ｉで示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、Ｃ型肝炎ウイルスの阻害方法に関する。本発明はまた、プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡの複製を阻害することを含むＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害方法に関する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
上記一般式Ｉで示される本発明の化合物は、以下のとおり、式Ｉ−Ａおよび式Ｉ−Ｂで示される互変異性体で存在することは当業者に理解されるであろう：
【００１３】
【化２】
2005501007.tif 000004
【００１４】
加えて、本発明の化合物がいくつかの他の互変異性体で存在し得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書に記載した化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明の化合物の他の起こり得る互変異性体の例としては、以下のものがあげられるが、これらに限定されるものではない：
【００１５】
【化３】
2005501007.tif 000005
【００１６】
慣例に従って、本明細書に例示される化合物には、式Ｉ−Ａで示される互変異性体の構造に基づく名称を割り当てた。本発明の所定の化合物への言及は、所定の化合物の全ての互変異性体および所定の化合物の互変異性体の混合物を含むものとすると解すべきである。
【００１７】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を表し、非置換であっても、または、本明細書で定義した１個もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「低級アルキル」なる用語は、炭素原子１〜４個を含有するアルキルを表す。
【００１８】
「アルキル」（またはアルケニルもしくはアルキニル）なる用語を「ハロアルキル」または「アリールアルキル」のように他の置換基と合わせて用いる場合、「アルキル」なる用語は、二価の直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を含むものとする。例えば、「シクロアルキルアルキル」は、−アルキル−シクロアルキル基を意味するものとし、ここで、そのアルキル部分は、二価の直鎖状または分枝鎖状炭化水素基であり、そのシクロアルキル部分は本明細書に定義するとおりであり、−ＣＨ2−シクロプロピル基、−ＣＨ2−シクロヘキシル基、または−ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨＣＨ2−シクロペンテニル基中に存在する結合配置によって表される。「アリールアルキル」は、−アルキルアリール基を意味するものとし、そのアルキル部分は、二価の直鎖状または分枝鎖状炭素基であり、そのアリール部分は本明細書に定義するとおりであり、ベンジル基（−ＣＨ2−フェニル）中に存在する結合配置によって表される。
【００１９】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素を表す。アルケニルは、非置換であっても、または、本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有し、所望により、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有していてもよい直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を表す。アルキニルは、非置換であっても、または、本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。アルキニルの例としては、エチニル、ブチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
「シクロアルキル」は、非置換であっても、または本明細書で定義した１個もしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、飽和であっても、または部分不飽和であってもよい、炭素原子３〜１４個を含有する非芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素を含む基または部分を表す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルのような炭素原子３〜７個、好ましくは３〜６個を有する単環式環が挙げられる。
【００２２】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分不飽和であり、非置換であっても、または本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜５個を含む環原子３〜１８個を含有する非芳香族の一価の単環式、二環式または三環式基を含む基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１,４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチオラニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、アザビシクロ[３.３.１]ノニル、アザビシクロ[４.３.０]ノニル、オキサビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよび１,５,９−トリアザシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、本発明の化合物において、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１,４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、１,３−オキサチアニル、１,３−ジチアニル、オキサゾリニル、チアゾリニルおよびピラゾリニルのような単環式ヘテロシクロアルキルである。
【００２３】
「アリール」は、非置換であっても、または本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、１個またはそれ以上のシクロアルキル環（非置換であっても、または本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい）と縮合していてもよい、炭素環原子６〜１０個を含有する芳香族の一価の単環式または二環式炭化水素基を含む基または部分を表す。一般に、本発明の化合物において、アリールはフェニルである。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、非置換であっても、または本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜５個を含む環原子５〜１８個を含有する芳香族の一価の単環式、二環式または三環式基を含む基または部分を表す。この用語は、また、非置換であっても、または、本明細書で定義した１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜５個を含む環原子５〜１６個を含有する、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式または三環式ヘテロサイクリック−アリール化合物を含む。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、ナフト[２,３−ｂ]チアントレニル、イソベンゾフリル、２,３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、本発明の化合物において、ヘテロアリールは、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルのような単環式ヘテロアリールである。
【００２５】
「ハロゲン」および「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味するものとする。「アルコキシ」は、−ＯＲa基を意味するものとする（ここで、Ｒaは、置換されていてもよいアルキル基である）。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」基は、炭素１〜４個の置換されていてもよいアルキル部分を有する。「アルキレンジオキシ」は、隣接原子（例えば、フェニルまたはナフチル環上の隣接原子）に結合する二価の基−ＯＲaＯ−を意味するものとする（ここで、Ｒaは、Ｃ1−Ｃ2アルキル基を表す）。アルキレンジオキシ置換フェニルの例としては、ベンゾ[１,３]ジオキシルおよび２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシルが挙げられる。
【００２６】
以下の実施態様において、以下の定義を適用する：
各Ｒaは、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
各Ｒbは、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であっても、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各Ｒcは、独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されており；
各Ｒdは、独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキルは、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されているか；
または、ＮＲaＲbまたはＮＲaＲdのいずれかで存在する場合、各ＲaとＲb、または各ＲaとＲdは、独立して、それが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されている、酸素または窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２７】
本発明の式Ｉで示される化合物の一の実施態様において、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、−ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲaまたはシアノである。さらに詳しくは、Ｒ1は、Ｈ、フェニル、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3である。好ましくは、Ｒ1は、Ｈまたはハロゲンであり；特に、Ｒ1はＨまたはＦである。
【００２８】
別の実施態様において、Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲb、保護された−ＯＨ、−ＳＲb、−Ｓ(Ｏ)Ｒc、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲaＲc、−ＮＲaＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲaＣＯアリール、−ＮＲaＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ヘテロアリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、各々、非置換であっても、または、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＣＯＮＨ2からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換によって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々、非置換であっても、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ2は、水素、ハロゲン、−ＯＲb'、−ＮＨＲb'、ＮＯ2であり、ここで、Ｒb'は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは、非置換であっても、または、シアノ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)、および非置換単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい。
【００２９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2(４−ＯＣＨ3−フェニル)、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2フェニル、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、−Ｏ(６−Ｂｒ−ピリジン−２−イル)、−Ｏ(６−ＯＣＨ3−ピリジン−２−イル)、−ＯＳｉ(ＣＨ3)2(ｔＢｕ)、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2−２−フリル、−ＮＨ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＨ3Ｏ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(４−ＮＯ2−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＮ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＦ3−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−Ｆ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ピリジル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−フリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−チエニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(４−ＯＣＨ3−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(シクロペンチル)である。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＮＨ2、ＮＯ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＮＨ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ、または−ＮＨＣＨ2(２−フリル)である。
【００３０】
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｒ3は、Ｈ、ハロゲンまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣＯ2Ｈである。好ましくは、Ｒ3は、Ｈまたはハロゲンであり；特に、Ｒ3は、ＨまたはＦである。
【００３１】
さらなる実施態様において、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ4は、Ｈ、Ｂｒまたは−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2である。好ましくは、Ｒ4はＨである。
【００３２】
別の実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−ＯＲaである。特定の実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3または−ＯＨである。好ましくは、Ｒ5は、Ｈまたは−ＯＨである。
【００３３】
別の実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、または−ＯＲaである。特定の実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、Ｂｒ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ3である。好ましくは、Ｒ6はＨである。
【００３４】
本発明の式Ｉで示される化合物の一の実施態様において、Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲd、−ＯＲb、−ＮＲaＲd、−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)Ｒd、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲaＲd、または−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲdであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されている。
【００３５】
好ましくは、Ｒ7は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2アルケニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa'、−Ｃ(Ｏ)Ｒa'、−ＯＲb''、−ＮＲa'Ｒd'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲa'Ｒd'であり、ここで、アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、または、−ＮＨ2および−ＣＯＮＨ2から選択される置換基で置換されており、Ｒa'は、Ｈまたはメチルであり、Ｒb''は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ4アルキルは、非置換であっても、または、シアノ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、単環式ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)単環式ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ2、および−ＣＯＮＨ2で置換されており、Ｒd'は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは、非置換であるか、または、シアノおよび非置換アリールからなる群から選択される置換基によって置換されているか、またはＲa'とＲd'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、付加的窒素ヘテロ原子を含有していてもよく、非置換であるか、または、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されている、５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３６】
特定の実施態様において、Ｒ7は、Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ2、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＣＨ2−テトラゾール−５−イル、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(３−ピリジル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピペラジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−モルホリニル)、−ＯＣＨ2(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3(Ｎ−イミダゾイル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＯＣＨ3)2、−Ｃ(Ｏ)(４−アセチルピペリジン−１−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2(２−テトラヒドロフリル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2(４−ＯＣＨ3フェニル)、または−ＮＨＣＨ2フェニルである。好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ((Ｒ)−ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＯＣ(ＣＨ3)2ＣＯＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(３−ピリジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−モルホリニル)、−ＯＣＨ2(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)、−ＯＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＮＨ2、−ＯＣＨ2−テトラゾール−５−イル、−ＮＨ2、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ2Ｐｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)(Ｎ−アセチルピペリジニル)、または−Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)である。
【００３７】
別の実施態様において、Ｒ8は、水素またはハロゲンである。特定の実施態様において、Ｒ8はＨである。
【００３８】
別の実施態様において、Ｒ1とＲ2、またはＲ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8は、一緒になって、アルキレンジオキシを表す。好ましくは、Ｒ1とＲ2は一緒になってアルキレンジオキシを表す。特定の実施態様において、Ｒ1とＲ2は一緒になってメチレンジオキシを表す。
【００３９】
別の実施態様において、Ｗは、水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｃ3−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6アルキニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲaＲaから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。好ましくは、Ｗは、Ｃ4−Ｃ6アルキル、Ｃ4アルケニル、Ｃ4アルキニル、−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1アルキル)−アリール、または−(Ｃ1アルキル)−ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ4−Ｃ6アルキル、Ｃ4アルケニルまたはＣ4アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＣＨ3から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であるか、または、−ＣＨ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲaＲaから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。
【００４０】
特定の実施態様において、Ｗは、Ｈ、−(ＣＨ2)1-3−フェニル、−ＣＨ2−(２−ＣＮ−フェニル)、−(ＣＨ2)1-2−シクロプロピル、−ＣＨ2(２−ＣＨ3−シクロプロパ−１−イル)、−(ＣＨ2)−シクロブチル、−(ＣＨ2)−シクロペンチル、−(ＣＨ2)−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(２−テトラヒドロフリル)、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフリル)、−ＣＨ2−(３−ピリジル)、−ＣＨ2−(６−ＮＨ2−３−ピリジル)、−ＣＨ2−(４−ピリジル)、−ＣＨ2−(２−ＮＨ2−４−ピリジル)、−ＣＨ2−(２−ＣＨ3−４−ピリジル)、−ＣＨ2−(４−ブロモフェニル)、−ＣＨ2−(３−ブロモフェニル)、−ＣＨ2−(３−ＮＯ2−フェニル)、−ＣＨ2−(３−フリル)、−(ＣＨ2)2−(２−チエニル)、−(ＣＨ2)2−(３−チエニル)、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＦ3)、−(ＣＨ2)2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＨＢｒ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)3ＣＦ3、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)3-4ＯＨ、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ2)3Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＳＣＨ3、(ＣＨ2)3ＳＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)ＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3からなる群から選択される。好ましくは、Ｗは、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ＝ＣＨ2、−(ＣＨ2)2Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ2)3ＣＦ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＦ3)、−(ＣＨ2)2ＣＨＢｒＣＨ3、−(ＣＨ2)4ＯＨ、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＳＣＨ3、−ＣＨ2(シクロプロピル)、−(ＣＨ2)2(シクロプロピル)、−ＣＨ2(２−ＣＨ3−シクロプロパ−１−イル)、−ＣＨ2(シクロブチル)、−ＣＨ2(シクロペンチル)、−ＣＨ2(シクロヘキシル)、−ＣＨ2(３−Ｂｒ−フェニル)、−ＣＨ2(３−ＮＯ2−フェニル)、−ＣＨ2(４−Ｂｒ−フェニル)、−ＣＨ2(３−フリル)、−(ＣＨ2)2(３−チエニル)、−ＣＨ2(４−ピリジル)、または−ＣＨ2(２−ＣＨ3−４−ピリジニル)である。
【００４１】
好ましくは、本発明の化合物において、ＸはＯであり、ＹはＯＨである。
本発明の化合物の別の実施態様において、ＺはＨまたはメチルである。好ましくは、ＺはＨである。
本発明は、上記した特定の基および好ましい基の全ての組合せを包含すると解すべきである。
【００４２】
したがって、本発明の一の実施態様は、以下の化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む：Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリール、−ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲaまたはシアノであり；Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲb、保護された−ＯＨ、−ＳＲb、−Ｓ(Ｏ)Ｒc、−Ｓ(Ｏ)2Ｒb、−ＮＲaＲc、−ＮＲaＣ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＮＲaＣＯアリール、−ＮＲaＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)ヘテロアリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ヘテロアリール、−ＮＲaＣ(Ｏ)シクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、−ＮＲaＣ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、各々、非置換であっても、または、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、および−ＣＯＮＨ2からなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、各々、非置換であっても、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ3はＨ、ハロゲン、または−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；Ｒ4はＨ、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ5はＨ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−ＯＲaであり；Ｒ6はＨ、ハロゲン、または−ＯＲaであり；Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲd、−ＯＲb、−ＮＲaＲd、−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)Ｒd、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲaＲd、または−Ｎ(Ｒa)Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲdであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノ、ニトロ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；Ｒ8は水素またはハロゲンであるか；またはＲ1とＲ2、またはＲ5とＲ6、またはＲ6とＲ7、またはＲ7とＲ8は一緒になってアルキレンジオキシを表し；Ｗは水素、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルまたはＣ2−Ｃ6アルキニルは非置換であるか、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＲa、−ＳＲa、−Ｓ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｓ(Ｏ)2Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択される置換基で置換されており、ここで、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲaＲaから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；ＸはＯであり；ＹはＯＨであり；Ｚは水素またはメチルであり；ここで、各Ｒaは独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；各Ｒbは独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキルは、非置換であっても、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；各Ｒcは、独立して、非置換であっても、または、ハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；各Ｒdは独立してＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキルはハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1��Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)アリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、または、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、シアノおよびニトロから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているか；または、ＮＲaＲbまたはＮＲaＲdのいずれかで存在する場合、各ＲaとＲb、または各ＲaとＲdは、独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはハロゲン、シアノ、−ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−Ｎ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、酸素または窒素から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成する；ただし、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは水素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ｎＣ3Ｈ7、−ｎＣ4Ｈ9、−ｎＣ5Ｈ11、−ｎＣ6Ｈ13、−ｎＣ7Ｈ15、−(ＣＨ2)ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)4ＣＮ、−(ＣＨ2)フェニル、−(ＣＨ2)ピリジン−２−イル、または−(ＣＨ2)2ＯＣＨ3ではない。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、以下の式Ｉで示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む：Ｒ1はＨ、フェニル、−ＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3であり；Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2(４−ＯＣＨ3−フェニル)、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＮ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2フェニル、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨ2、−Ｏ(６−Ｂｒ−ピリジン−２−イル)、−Ｏ(６−ＯＣＨ3−ピリジン−２−イル)、−ＯＳｉ(ＣＨ3)2(ｔＢｕ)、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＮＨＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2−２−フリル、−ＮＨ(ＣＨ2)2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＨ3Ｏ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(４−ＮＯ2−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＮ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ＣＦ3−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−Ｆ−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(３−ピリジル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−フリル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(２−チエニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(４−ＯＣＨ3−フェニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(シクロペンチル)であり；Ｒ3はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または−ＣＯ2Ｈであり；Ｒ4はＨ、Ｂｒまたは−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2であり；Ｒ5はＨ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3または−ＯＨであり；Ｒ6はＨ、Ｂｒ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ3であり；Ｒ7はＨ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、−ＮＨ2、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＣＨ2ＣＮ、−ＣＮ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2Ｎ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ(ＣＨ2)2ＮＨ2、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＯＮ(ＣＨ3)2、−ＯＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、−ＯＣＨ2−テトラゾール−５−イル、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(３−ピリジル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピペラジニル)、−ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)(Ｎ−モルホリニル)、−ＯＣＨ2(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3(Ｎ−イミダゾイル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ(ＯＣＨ3)2、−Ｃ(Ｏ)(４−アセチルピペリジン−１−イル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2(２−テトラヒドロフリル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ2フェニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)3Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｃ(Ｏ)(Ｎ−ピロリジニル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ2)2(４−ＯＣＨ3フェニル)、または−ＮＨＣＨ2フェニルであり；Ｒ8はＨであるか；またはＲ1とＲ2は一緒になってメチレンジオキシを表し；Ｗは−(ＣＨ2)1-3−フェニル、−ＣＨ2−(２−ＣＮ−フェニル)、−(ＣＨ2)1-2−シクロプロピル、−ＣＨ2(２−ＣＨ3−シクロプロパ−１−イル)、−(ＣＨ2)−シクロブチル、−(ＣＨ2)−シクロペンチル、���(ＣＨ2)−シクロヘキシル、−ＣＨ2−(２−テトラヒドロフリル)、−ＣＨ2−(３−テトラヒドロフリル)、−ＣＨ2−(３−ピリジル)、−ＣＨ2−(６−ＮＨ2−３−ピリジル)、−ＣＨ2−(４−ピリジル)、−ＣＨ2−(２−ＮＨ2−４−ピリジル)、−ＣＨ2−(２−ＣＨ3−４−ピリジル)、−ＣＨ2−(４−ブロモフェニル)、−ＣＨ2−(３−ブロモフェニル)、−ＣＨ2−(３−ＮＯ2−フェニル)、−ＣＨ2−(３−フリル)、−(ＣＨ2)2−(２−チエニル)、−(ＣＨ2)2−(３−チエニル)、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)(ＣＦ3)、−(ＣＨ2)2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−(ＣＨ2)2ＣＨＢｒ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)3ＣＦ3、−(ＣＨ2)3ＣＮ、−(ＣＨ2)3-4ＯＨ、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＯＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｃ≡ＣＨ、−(ＣＨ2)3Ｃ≡ＣＨ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＳＣＨ3、(ＣＨ2)3ＳＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)ＣＨ3、−(ＣＨ2)2Ｓ(Ｏ)2ＣＨ3からなる群から選択され；ＸはＯであり；ＹはＯＨであり；Ｚは水素またはメチルである；ただし、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)3ＣＮ、または−(ＣＨ2)フェニルではない。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、以下の式Ｉで示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む：Ｒ1およびＲ3は、各々、独立して、ＨまたはＦであり；Ｒ2は水素、ハロゲン、−ＯＲb'、−ＮＨＲb'、ＮＯ2であり、ここで、Ｒb'はＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは非置換であっても、または、シアノ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ2アルキル)および非置換単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく；Ｒ4、Ｒ6およびＲ8は、各々、Ｈであり；Ｒ5は、Ｈまたは−ＯＨであり；Ｒ7は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2アルケニル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲa'、−Ｃ(Ｏ)Ｒa'、−ＯＲb''、−ＮＲa'Ｒd'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲa'Ｒd'であり、ここで、アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか、または、−ＮＨ2および−ＣＯＮＨ2から選択される置換基で置換されており、Ｒa'は、Ｈまたはメチルであり、Ｒb''は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ4アルキルは、非置換であっても、または、シアノ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ(Ｏ)ＯＣ1−Ｃ2アルキル、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、単環式ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)単環式ヘテロシクロアルキル、および−Ｃ(Ｏ)−単環式ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、または−Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールは、非置換であるか、または、１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ4アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ2、および−ＣＯＮＨ2で置換されており、Ｒd'は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルであり、ここで、Ｃ1−Ｃ2アルキルは、非置換であるか、または、シアノおよび非置換アリールからなる群から選択される置換基によって置換されているか、または、Ｒa'とＲd'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるか、または、−Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されている、付加的窒素ヘテロ原子を含有していてもよい５員または６員ヘテロシクロアルキル環を形成するか；または、Ｒ1とＲ2は一緒になってアルキレンジオキシを表し；Ｗは、Ｃ4−Ｃ6アルキル、Ｃ4アルケニル、Ｃ4アルキニル、−(Ｃ1−Ｃ2アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1アルキル)−アリール、または−(Ｃ1アルキル)−ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ4−Ｃ6アルキル、Ｃ4アルケニルまたはＣ4アルキニルは、非置換であるか、または、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＣＨ3から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−(Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル)、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロシクロアルキル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−アリール、または−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−ヘテロアリールのシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であるか、または、−ＣＨ3、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＲa、−ＮＲaＲaから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；ＸはＯであり；ＹはＯＨであり；Ｚは水素である；ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である場合、Ｗは、−ｎＣ4Ｈ9、−ｎＣ5Ｈ11、−ｎＣ6Ｈ13、−ｎＣ7Ｈ15、−(ＣＨ2)ＣＨ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ3)、−(ＣＨ2)フェニル、または−(ＣＨ2)ピリジン−２−イルではない。
【００４５】
本発明の一の実施態様は、式ＩＩ：
【化４】
2005501007.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＷは本明細書の定義と同じである］
で示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩＩ：
【化５】
2005501007.tif 000007
［式中、Ｒ2、Ｒ7およびＷは本明細書の定義と同じである］
で示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４７】
本発明は、上記した特定の基、特異的な基、および好ましい基の組合せの全てを包含すると解すべきである。
【００４８】
本明細書に記載した置換基が本発明の合成方法に適合しない場合、該置換基は、これらの方法で用いる反応条件に対して安定な適当な保護基で保護され得る。該保護基は、所望の中間体または目的化合物を得るための方法の反応シーケンスにおける適当な時点で除去され得る。適当な保護基およびかかる適当な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知である；例えば、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)（全体として出典明示により本明細書の記載とする）にて見られる。場合によっては、置換基は、本発明の方法で用いる反応条件下にて反応性であるように特異的に選択され得る。これらの環境下では、該反応条件は、選ばれた置換基を、本発明の方法において中間化合物として有用であるか、または目的化合物における所望の置換基である別の置換基に変換させる。
【００４９】
本発明の化合物において、種々の置換基は、「保護された−ＯＨ」基であり得る。この用語は、−ＯＲPとして表される置換基を表す（ここで、ＲPは、−ＯＨ部分の適当な保護基を表す］。ヒドロキシル保護基は、当該技術分野において周知であり、本発明の化合物の製造方法において有用ないずれものヒドロキシル保護基を用いることができる。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジル、テトラヒドロピラニル、シリル（トリアルキル−シリル、ジアリール−アルキル−シリルなど）および T. Greene and P. Wuts（上掲）に開示されているような種々のカルボニル含有保護基が挙げられる。例えば、本発明の化合物において、Ｒ2は、保護されたヒドロキシル部分、−ＯＳｉ(tert−ブチル)(ＣＨ3)2であってよい。
【００５０】
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含有してよく、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれもの混合物）またはそのラセミ混合物として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、混合物およびラセミ化合物は、本発明の広い範囲内に包含されるものとする。本明細書において単一の立体異性体として同定された化合物は、少なくとも９０％鏡像異性的に純粋な形態で存在する化合物を示すものである。本明細書中に例示された化学構造中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合には、該化学構造は、該化合物中に存在する各キラル中心のいずれかの立体異性体を含有する化合物を包含するものとする。このような化合物は、光学的に純粋な（鏡像異性的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な物質を用いて本明細書に記載した手順に従って合成して得ることができる。別法としては、これらの化合物は、慣用的な手順を用い、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体の混合物の分割／分離に有用であり得る方法の例としては、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶が挙げられる。他の有用な方法は、“Enantiomers, Racemates, and Resolutions,”J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY（開示内容は出典明示により本明細書の記載とする）にて見出すことができる。
【００５１】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有していてもよい。全ての二重結合異性体、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方の異性体、ならびにその混合物は、本発明の範囲内に包含されるものである。
【００５２】
「医薬上許容される塩」なる用語は、特定化合物の遊離酸または塩基の生物学的な有効性を保持しており、かつ、生物学的またはその他において望ましくないものではない塩を記載するものである。
【００５３】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸など）のような有機酸で処理することを含む、当該技術分野で公知のいずれもの適当な方法により製造し得る。医薬上許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、該遊離酸を、アミン（第一、第二、または第三）、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物などの無機塩基または有機塩基で処理することを含む、当該技術分野で公知のいずれもの適当な方法によって製造され得る。適当な塩の例としては、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一、第二および第三アミン、および環状アミン（例えば、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の特定の医薬上許容される塩としてはナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物は、酸部分および塩基部分の両方を含有し得るので、医薬上許容される塩は、これらの化合物を、各々、アルカリ性試薬または酸性試薬で処理することにより製造され得る。したがって、本発明は、また、本発明の化合物の一の医薬上許容される塩、例えば、塩酸塩の、本発明の化合物の別の医薬上許容される塩、例えば、ナトリウム塩への変換を提供する。
【００５６】
「溶媒和物」なる用語は、特定化合物の生物学的有効性を保持している、かかる化合物の医薬上許容される溶媒和物を意味するものである。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。化合物、塩、または溶媒和物が固体である場合、当業者には、本発明の化合物、塩または溶媒和物が種々の結晶形態で存在し得ると理解され、これらの全ては、本発明の範囲および特定の式内に含まれる。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。「プロドラッグ」は、生理学的条件下にて、例えば、加溶媒分解によるかまたは代謝的に、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に変換される化合物を意味するものとする。プロドラッグは、例えば、生理学的条件下で開裂し得るカルボン酸エステルまたはアミド部分またはエノール−エステル部分を含有する、本発明の化合物の一の誘導体であり得る。このような部分を含有するプロドラッグは、慣用的な手順に従って、例えば、アミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含有する式Ｉで示される化合物をカルボン酸ハライドまたは酸無水物のような適当な誘導体化剤で処理することにより、または、カルボキシル部分を含有する式Ｉで示される化合物をエステルまたはアミドに変換することにより、または、カルボン酸エステル部分を含有する式Ｉで示される化合物をエノール−エステルに変換することにより製造され得る。本発明の化合物のプロドラッグは、当該技術分野で公知の技術を用いて、例えば、代謝研究により、決定することができる。例えば、“Design of Prodrugs,”(H. Bundgaard, Ed.) 1985, Elsevier Publishers B. V., Amsterdam, The Netherlands を参照。
【００５８】
本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスの阻害方法であって、該ウイルスを式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の有効量と接触させることを含む方法に関する。本発明は、また、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染または疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。詳しくは、本発明は、ＨＣＶ活性の阻害方法であって、該ウイルスを式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む方法に関する。例えば、ＨＣＶ活性の阻害を必要とする対象体に、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することにより、該哺乳動物の組織中にてＨＣＶ活性を阻害することができる。
【００５９】
治療上「有効量」は、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与した場合に本明細書で定義した治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。かくして、例えば、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効量は、それを必要とする哺乳動物に投与した場合にＨＣＶの活性を調節または阻害して、この活性によって媒介される病状を軽減、緩和または予防するのに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所定の化合物の量は、特定化合物（例えば、特定化合物の作用強度（ＩＣ50）、効力（ＥＣ50）および生物学的半減期）、病状およびその重篤度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば、年齢、大きさおよび体重）のようなファクターに応じて異なるが、当業者が慣用的に決定することができる。同様に、治療期間および化合物の投与時間（投薬間の時間および投薬のタイミング、例えば、食前／食間／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重）、特定化合物およびその特性（例えば、医薬的特徴）、疾患または状態およびその重篤度ならびに使用される特定組成物および方法に応じて異なるが、当業者が決定することができる。
【００６０】
加えて、本発明は、プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡの複製を阻害することを含むＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害方法であって、該ウイルスに感染した細胞を式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の有効量と接触させることを含む方法に関する。本発明は、また、プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡの複製を阻害することを含むＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染または疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡの複製を式Ｉ、ＩＩまたはＩＩで示される化合物で阻害する方法であって、該化合物がプラス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製およびマイナス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製を実質的に同等に阻害する方法に関する。すなわち、本発明の所定の化合物について、プラス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製の阻害についてのＩＣ50は、マイナス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製の阻害についてのＩＣ50と実質的に異ならない（２倍差未満）。一般的に、本発明の化合物は、プラス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製の阻害についてのＩＣ50がマイナス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製の阻害についてのＩＣ50の±３０％であることを示す。
【００６１】
「治療すること」または「治療」は、少なくとも、対象体（哺乳動物、例えば、ヒト）における、感染性ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる病状（急性、慢性、潜在性など）の緩和を意味するものとする。病状の緩和のための治療方法は、本発明の化合物を、例えば、疾患の予防（prevention）、遅延、予防（prophylaxis）、治療または治癒のための、いずれもの慣用的に許容される方法で使用することを含む。本発明の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物は、急性および慢性肝炎感染、肝細胞癌、肝線維症、または他のＨＣＶ関連疾患のような急性、慢性または潜在性ＨＣＶ疾患の治療に特に有用である。本発明の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物は、また、デング熱ウイルス、ＨＩＶまたはピコルナウイルスを包含するがこれらに限定されるものではないＨＣＶ以外の感染性ＲＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療に有用であり得る。慢性疲労症候群は、本発明の化合物を用いて治療し得るもう１つの疾患である。
【００６２】
本発明の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、適当であると当業者に認識され得るいずれもの医薬剤形の医薬組成物として対象体に投与され得る。適当な医薬剤形としては、固体、半固体、液体または凍結乾燥製剤、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム剤およびエアゾール剤が挙げられる。本発明の医薬組成物としては、また、所定の使用または投与の様式に応じて、適当な賦形剤、希釈剤、ビヒクルおよび担体、ならびに他の医薬上活性な薬剤を含むことができる。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与は、当業者に利用可能な一般的に許容される投与様式のいずれかにより行うことができる。本発明の化合物は、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、局所投与、経皮投与または経粘膜投与を包含する種々の経路によって投与され得る。全身投与については、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、当該化合物を、カプセル剤、錠剤、ならびにシロップ剤、エリキシル剤および濃縮滴剤の如き液体製剤のような慣用の経口投与剤形に処方することができる。別法として、筋肉注射、静脈注射、腹腔内注射および皮下注射のような注射（例えば、非経口投与）を使用することができる。注射については、本発明の化合物は、溶液中にて、好ましくは、生理食塩水、ハンクス液またはリンゲル液のような生理学上適合する緩衝液または溶液中にて処方される。本発明の化合物は、また、リポソーム含有製剤、特に、本発明の化合物の肝臓への伝達または感染の非肝臓貯蔵所への起こり得る伝達に有用なリポソーム含有製剤中にて処方され得る。加えて、当該化合物は、固体形態で処方され、使用直前に再溶解または懸濁し得る。凍結乾燥剤形もまた調製することができる。
【００６３】
全身投与は経粘膜または経皮手段によって行うこともできる。経粘膜投与または経皮投与については、製剤中に浸透するべき障壁に適当な浸透剤が用いられる。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、浸透を促進するために界面活性剤を用いることができる。経粘膜投与は、例えば、鼻スプレー剤、直腸坐剤、または膣坐剤によることができる。局所投与については、本発明の化合物は、当該技術分野で一般に知られているように、軟膏剤（ointment）、軟膏剤（salve）、ゲル剤またはクリーム剤に処方することができる。
【００６４】
経口投与した場合に活性な、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含有する組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。シロップ製剤は、一般に、当該化合物または塩の、フレーバーまたは着色剤を含む、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中懸濁液または溶液からなる。当該組成物が錠剤の剤形である場合、固体製剤の調製に慣用的に用いられる医薬担体を使用することができる。かかる担体の例としては、デンプン、硫酸カルシウム・二水和物、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の剤形である場合、例えば、硬カプセルシェル中にて上記担体を用いるような慣用的なカプセル化が適当である。当該組成物が軟カプセル剤の剤形である場合、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油のような分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に用いられる医薬担体が考えられ、軟カプセルシェル中に取り込むことができる。
【００６５】
典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油のような非経口上許容される油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
【００６６】
典型的な吸入組成物は、乾燥粉末として投与され得る液剤、懸濁剤または乳剤の剤形、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴射剤を使用するエアゾール剤の剤形である。
【００６７】
坐剤として投与した場合に活性な典型的な坐剤製剤は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を結合剤および／または滑沢剤、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれらの合成アナログと一緒に含む。
【００６８】
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクルを含む、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、またはパスタ剤であるか、または、薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００６９】
好ましくは、当該組成物は、１回投与剤形に処方され、投与される。経口用としては、例えば、１個またはそれ以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができ、鼻用としては、定量型エアゾール剤を投与することができ、経皮用としては、局所製剤またはパッチ剤を投与することができ、経粘膜伝達用としては、頬側パッチ剤を投与することができる。当該医薬組成物の投与量は、少なくとも、当該活性化合物（すなわち、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩで示される化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物）の治療上有効量を含有する。選択された投与量は、軟膏剤またはクリーム剤としてのような局所的方法、経口的方法、坐剤としてのような直腸的方法、注射による非経口的方法、または膣内、鼻内、気管支内、耳内もしくは眼内輸液による連続的方法を包含する、該投与量を投与するための公知のまたは適当な方法により、ＨＣＶ活性の阻害により媒介される治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト患者に投与することができる。
【００７０】
本発明の化合物を単一療法として使用して、または、二重もしくは多重併用療法にて使用して、例えば、他の抗ウイルス剤と併用して、インターフェロンと併用して、インターフェロンおよびリバビリンまたはレボビリンと併用して、または、免疫調節剤（例えば、サイトカイン、サイトカインおよび／またはサイトカインシグナリングの抑制剤、または免疫調節物質、およびアジュバントなど）、体の免疫系を増強する免疫調節剤（例えば、ビタミン、栄養補給剤、抗酸化組成物、ワクチンまたは免疫刺激複合物、例えば、抗原およびアジュバントの多量体提示を含むワクチン）、他の直接抗ウイルス剤、間接抗ウイルス剤、またはウイルスＲＮＡを標的として、翻訳または複製を障害するか、またはシグナリングまたは細胞性宿主因子または宿主−ウイルス界面を調節する薬剤、免疫グロブリン、ＨＣＶに対するアンチセンス剤、ペプチド−核酸コンジュゲート、オリゴヌクレオチド、リボザイム、ポリヌクレオチド、抗炎症剤、プロ炎症剤（pro-inflammatory agent）、抗生物質、肝保護剤、またはいずれもの抗感染剤などまたはそれらの組合せを包含するがこれらに限定されない１つまたはそれ以上の薬剤と併用して、全ての形態（急性、慢性、潜在性など）の感染または疾患の、これらの化合物（またはそれらの塩など）による治療または予防を行うことができる。さらにまた、付加的薬剤を本発明の化合物と配合して１回投与剤形とすることができる。別法としては、これらの付加的薬剤を反復投与剤形の一部として別個に投与することができる。本明細書で用いる場合、「インターフェロン」なる用語は、天然または組換え形態のα−、β−またはγ−インターフェロン、アルブミン結合インターフェロン、またはペグインターフェロンが挙げられるがこれらに限定されるものではないいずれもの形態のインターフェロンを意味するものである。
【００７１】
本発明の代表的な化合物としては、実施例１〜２２７の化合物またはその互変異性体またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。本発明の好ましい化合物の代表例は、以下のものを含む：１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド、２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド、１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、２−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}プロピオンアミド、{３−[６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド、１−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(テトラゾール−５−イルメトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−プロピオンアミド、６−アミノ−３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−���−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、(Ｅ)−３−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−２−メチルプロピオンアミド、[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]アセトニトリル、{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}酢酸、２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトアミド、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、２−{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}酢酸、２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトアミド、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−(３−メチルブチル)−２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド、および{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００７２】
以下の化合物は、１０ｕＭを超えるＩＣ50を有し、本明細書に記載した方法に有用であり得る：３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−シアノベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−４−メトキシベンズアミド、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル、３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミド、４−[３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソキノリン−１−イル]ブチルアミド、３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−カルボン酸、７−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−７−フェニル−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、チオフェン−２−カルボン酸[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]アミド、Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−３−トリフルオロベンズアミド、Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]−ニコチンアミド、Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イル]アセトアミド、４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]−酪酸エチルエステル、４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]−酪酸、[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(３−メチル−ブトキシ)−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]酢酸、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−８−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−カルボン酸ジメチルアミド、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−５−カルボン酸、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(４−メトキシ−ベンジルオキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−(６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(５−フルオロ−２−メチル−ベンジル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、および３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００７３】
以下の化合物は、１０ｕＭのスクリーニング速度で生物学的活性を示さなかったが、かかる化合物は、高い試験速度で、または、異なるアッセイ条件下で評価した場合に、活性を示し得る：１−(２−シアノ−３,５−ジクロロベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−７−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−Ｈ−キノリン−２−オン、１−(４−アミノブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−ベンジルオキシ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−(８−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、(Ｅ)−３−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−７−イル]アクリルアミド、[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(３−メチル−ブトキシ)−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]酢酸tert−ブチルエステル、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−カルボン酸ジメチルアミド、３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、および１−(４−tert−ブチルベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００７４】
一般的な合成方法
本発明は、また、式Ｉで示される化合物およびその互変異性体の合成方法に関する。
【００７５】
当該化合物の合成に関するスキーム１による方法は本発明に含まれる。
【化６】
2005501007.tif 000008
【００７６】
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、２−アミノ−５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ安息香酸または２−アミノ−５−メチル安息香酸のような適当に置換された２−アミノ安息香酸（ａ）をテトラヒドロフランのような適当な溶媒中にてホスゲン、もしくはトリホスゲンのようなホスゲン等価物、またはクロロギ酸エチルで処理してベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン（ｂ）を得ることができる。別法として、４−ブロモインドール−２,３−ジオンのようなインドール−２,３−ジオン（ｃ）を過酢酸のような過酸で酸化してベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン（ｂ）を得ることができる。１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンまたは６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンのようなベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン（ｂ）を、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下にて３−メチル−１−ブロモブタン、臭化ベンジルまたは(ブロモメチル)シクロプロパンのような適当なアルキル化剤でアルキル化して、Ｎ−アルキル化１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（ｄ）を得ることができる。別法として、テトラヒドロフランのような溶媒中、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなアゾジカルボン酸エステルの存在下にて２−シクロプロピルエタノール、３,３−ジメチルブタノール、２−フランカルビノールまたは４−ピリジニルカルビノールのような適当なアルコールを用いてミツノブ反応にてベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン（ｂ）をアルキル化することにより化合物（ｄ）を製造することができる。Ｎ−アルキル化ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン（ｄ）を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムまたはＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン）のような塩基の存在下にて１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジンyl−３−酢酸エチル、(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸メチルまたは(１,１−ジオキソ−７−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチルのような適当なチアジアジンとカップリングさせ、次いで、酸、例えば、酢酸、または酢酸に次いで塩酸で酸性化することにより、式Ｉで示される化合物を製造することができる。
【００７７】
スキーム２による方法も本発明に包含される：
【化７】
2005501007.tif 000009
【００７８】
１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンのようなベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（ｆ）を、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下にてシアノ酢酸メチルまたはシアノ酢酸エチルのようなシアノ酢酸エステルで処理し、次いで、酢酸のような酸で酸性化して３−シアノキノリン（ｇ）を得ることができる。次いで、これらのシアノ化合物（ｇ）を、ジオキサン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下にて２−アミノベンゼンスルホンアミド、２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドまたは２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホンアミドのような適当な２−アミノベンゼンスルホンアミドと縮合させて式Ｉで示される化合物を得ることができる。別法として、化合物（ｇ）をトルエンまたはジオキサンのような適当な溶媒中にて塩化アンモニウムおよびトリエチルアルミニウムで処理してアミジン（ｈ）を得ることができ、次いで、これを塩基、好ましくは、水素化ナトリウムの存在下にて５−ニトロ−２−クロロベンゼンスルホニルクロリドのような適当な２−クロロベンゼンスルホニルクロリドとカップリングさせて式Ｉで示される化合物を得ることができる。
【００７９】
スキーム３による方法も本発明に包含される：
【化８】
2005501007.tif 000010
【００８０】
４−メトキシアニリンまたは２−メチルアニリンのようなアニリン（ｊ）をニトロエタンのような適当な溶媒中にてクロロスルホニルイソシアネートで処理し、次いで、三塩化アルミニウムのような酸で処理して環化化合物（ｋ）を得ることができる。化合物（ｋ）を硫酸水溶液のような酸水溶液で加水分解して２−アミノベンゼンスルホンアミド（ｌ）を得ることができる。アミン（ｌ）を、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下にてクロロマロン酸エチルで処理することによりアミド（ｍ）を形成することができる。アミド（ｍ）を、単独またはトルエンのような溶媒中のオキシ塩化リンのような脱水剤で、または水またはエタノール水溶液のような溶媒中の炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基で処理して環化することによりチアジアジン（ｎ）を得ることができる。スキーム１に記載したようにチアジアジン（ｎ）をベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンと縮合させることにより式Ｉで示される化合物が得られる。
【００８１】
スキーム４による方法もまた本発明に包含される：
【化９】
2005501007.tif 000011
【００８２】
７−メトキシチアジアジン（ｐ）をジクロロメタンまたは酢酸のような適当な溶媒中にて三臭化ホウ素または臭化水素酸のような脱メチル試薬で処理し、次いで、いずれものエステル加水分解生成物を硫酸のような酸の存在下にてエタノールのようなアルコールで処理することにより再度エステル化して７−ヒドロキシ化合物（ｑ）を得ることができる。スキーム１に記載したように化合物（ｑ）をベンゾ[ｄ][１,３]オキサジンとカップリングさせて式Ｉで示されるヒドロキシ化合物を得ることができる。次いで、遊離ヒドロキシル基を水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下にてブロモアセトアミドまたはブロモアセトニトリルのようなアルキル化剤で処理して式Ｉで示されるアルキル化化合物を得てもよい。
【００８３】
Ｎ−アルキル化１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（ｄ）の別の製造方法をスキーム５およびスキーム６に示す。
【００８４】
【化１０】
2005501007.tif 000012
【００８５】
スキーム５において示されるＮ−アルキル化１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（ｄ）の一別の製造方法は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはジボランのような適当な還元剤の存在下にて２−アミノ安息香酸（ａ）を適当なアルデヒド（Ｗ−ＣＨＯ）で処理することにより還元アミノ化条件下にて２−アミノ安息香酸（ａ）を処理してＮ−アルキル化２−アミノ安息香酸（ｒ）を形成することを含む。上記したようにテトラヒドロフランのような適当な溶媒中にてＮ−アルキル化２−アミノ安息香酸（ｒ）をホスゲンまたはトリホスゲンのようなホスゲン等価物またはクロロギ酸エチルで処理してＮ−アルキル化１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（ｄ）を得る。
【００８６】
【化１１】
2005501007.tif 000013
【００８７】
スキーム６は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、臭化銅(II)のような適当な銅触媒の存在下にて２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安息香酸のような２−ハロ安息香酸（ｓ）をＮ置換アミン（Ｗ−ＮＨ2）とカップリングさせることによる、Ｎ−アルキル化２−アミノ安息香酸中間体（ｒ）の別の製造方法を例示している。上記のようにしてＮ−アルキル化２−アミノ安息香酸（ｒ）のＮ−アルキル化１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（ｄ）への変換を行うことができる。
【００８８】
所望により、上記スキーム１〜６に記載された方法のいずれかを用いて製造される式Ｉで示される化合物を水、または水およびメタノールのような適当な溶媒中にて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な塩基で処理することにより、該化合物の塩を製造することができる。
【００８９】
式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩで示される化合物の製造に有用な中間化合物もまた本発明の範囲内に包含される。このような有用な中間化合物としては、以下の化合物が挙げられる：１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−クロロ−１−(３−メチルブチル)ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−ブロモ−１−(３−メチルブチル)−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−メトキシ−(３−メチルブチル)ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−ブタ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブタ−２−エニル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−５−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−６,７−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミジン、１−ペンタ−４−イニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸メチル、８−ブロモ−２−イソブトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン、１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−５−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルブチル)−５−クロロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、５−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオン、７−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオン、４−(６−メトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン−１−イル)ブチロニトリル、１−ブチン−３−イル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３,３−ジメチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−メチルチオ)エチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−メチルチオ)プロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−フラニルメチル)メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−[２−(２−チエニル)]エチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−[２−(３−チエニル)]エチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン、３−シアノ−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル、１−(３,３−ジメチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、３−(１,１−ジオキソ−７−ヨード−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド、１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−メチルペンチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、５,６−ジメトキシ−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン、Ｎ−メチル−Ｎ−(２−スルファモイルフェニル)マロンアミド酸エチルエステル、(４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチルエステル、３−(１,１−ジオキソ−７−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル、１−(４−ニトロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(４−ブロモベンジル）−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−(３−ブロモベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン、Ｎ−(４−メトキシ−２−スルファモイルフェニル)マロン酸エチルエステル、(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル、１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−��−ヨード−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチルエーテル、１−([(２−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−([(２−メチルシクロプロピル)メチル]−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、４,６−ジヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−(２−シクロプロピル−エチル)−４,６−ジヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−アミノ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン、および１−(３−ニトロベンジル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、１−[(２−メチルピリジン−４−イル)メチル]−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン、またはその互変異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００９０】
本発明の化合物のＨＣＶ活性の阻害剤としての活性はインビボアッセイおよびインビトロアッセイを含む当業者に公知のいずれかの適当な方法により測定することができる。例えば、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 15: 12-22 (1996)、Lohmann et al., Virology 249: 108−118 (1998) および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 75: 8615-8623 (2001) に記載される標準的なアッセイ法を用いて測定した。特記しない限り、本発明の化合物は、かかる標準的なアッセイにおいてインビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を示し、０.０００１μＭ〜１００μＭの範囲のＩＣ50を有する。式Ｉで示される代表的な化合物である実施例１０〜２０、６０〜７５、１１０〜１２０、１３０〜１３９、および１４１〜１６０は、全て、インビトロＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を示し、０.０００５μＭ〜３μＭの範囲のＩＣ50を有する。最近、非構造タンパク質がＨｕｈ７細胞中にてサブゲノムウイルスＲＮＡを安定に複製するＨＣＶについての細胞性レプリコン系が開発された（Lohmann et al., Science (1999) および Blight et al., Science (2000））。ウイルスの非構造タンパク質および宿主タンパク質からなる精製した機能的ＨＣＶレプリカーゼの不在下でのフラビビリデＲＮＡ合成についての本発明者らの知識は、活性組換えＲｄＲｐを用いる研究、およびＨＣＶレプリコン系中でのこれらの研究の確認により得られている。インビトロ生化学アッセイにおける組換え精製したＨＣＶポリメラーゼの化合物での阻害は、該ポリメラーゼが、適当な化学量論において他のウイルス性および細胞性ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体内に存在しているレプリコン系を用いて確認することができる。ＨＣＶ複製の細胞性阻害の証明は、インビトロ生化学アッセイにおけるＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりもインビボ機能の予想に役立ち得る。
【００９１】
有利には、本発明の化合物は、プラス鎖およびマイナス鎖の両方のＨＣＶ−ＲＮＡ複製を阻害する。以下の方法は、本発明の化合物のプラス鎖およびマイナス鎖ＨＣＶ−ＲＮＡ複製阻害活性を証明するために開発され、使用された。
【００９２】
試験方法１
レプリコン細胞中でのプラス鎖レプリコンＨＣＶ−ＲＮＡの検出方法
３７℃および５％ＣＯ2で９６ウェルプレート中にて１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、１％ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）および１ｍｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８ネオマイシン）を含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ最小必須培地）にウェル１個につき３×１０3細胞のレプリコン細胞をプレーティングした。４時間細胞付着させた後、該培地に候補抗ウイルス剤の溶液１μｌを添加した（１つの希釈物につきｎ＝８ウェル）。簡単に、１００００ｎＭ〜１.０ｎＭの範囲の最終濃度でＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中の１ｍＭ貯蔵試験化合物の１１種類の２.５倍希釈物を調製した。８０％の集密度に達するまでプレートを４０時間インキュベートした。培地を除去した後、各ウェルにＢｕｆｆｅｒ ＲＬＴ（キアゲン（Qiagen）、米国カリフォルニア州バレンシア）１５０μｌを添加し、製造者の推奨（Ｑｉａｇｅｎ ＲＮＡｅａｓｙ）に従って精製したＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲの前にｄＨ2Ｏ ４５μｌ中にて２回溶離した。ＲＮＡ溶出物１０μｌと一緒にＴａｑＭａｎ ＥＺ ＲＴ−ＰＣＲ（アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）、米国カリフォルニア州フォスター・シティ）マスター混合物４０μｌ（１Ｘ ＴａｑＭａｎ ＥＺ Ｂｕｆｆｅｒ、３ｍＭ Ｍｎ(ＯＡｃ)2、０.３ｍＭ ｄＡＴＰ、０.３ｍＭ ｄＣＴＰ、０.３ｍＭ ｄＧＴＰ、０.６ｍＭ ｄＵＴＰ、０.２ｍＭ ｎｅｏ−ｆｏｒｗａｒｄ、０.２ｍＭ ｎｅｏ−ｒｅｖｅｒｓｅ、０.１ｍＭ ｎｅｏ−ｐｒｏｂｅ、１Ｘ Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ Ｍｉｘ、０.１ユニット／μｌのｒＴｔｈ ＤＮＡポリメラーゼ、０.０１ユニット／μｌのＡｍｐＥｒａｓｅ ＵＮＧ；Ｈ2Ｏで４０μｌにした）を９６チューブ光学プレートの各チューブに添加した。ネオマイシン遺伝子のプラス鎖ＲＮＡ検出に特異的なプライマーおよびプローブは以下のとおりであった：ｎｅｏ−ｆｏｒｗａｒｄ：5'CCGGCTACCTGCCCATTC3'（配列番号１）；ｎｅｏ−ｒｅｖｅｒｓｅ：5'CCAGATCATCCTGATCGACAAG3'（配列番号２）；ｎｅｏ−ｐｒｏｂｅ：5'FAM-ACATCGCATCGAGCGAGCACGTAC-TAMRA3'（配列番号３）。マイナス鎖ＲＮＡ検出のために用いたｃＤＮＡプライマーは、5'ACA TGC GCG GCA TCT AGA CCG GCT ACC TGC CCA TTC3'（配列番号４）（ここで、最初の１８塩基は、ｎｅｏ配列に結合した配列番号５を表す）；ｎｅｏ−ｆｏｒｗａｒｄタグ：5'ACA TGC GCG GCA TCT AGA3'（配列番号５）；ｎｅｏ ｒｅｖｅｒｓｅ 5'CCAGATCATCCTGATCGACAAG3'（配列番号６）；ｎｅｏ ｐｒｏｂｅ：5'FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA3'（配列番号３）。加えて、正規化のためにＰＤＡＲ制御試薬であるヒトサイクロフィリンを用いた。試料を簡単に混合し、５０℃で２分間、６０℃で３０分間、および９５℃で５分間、ＡＢＩ７７００（アプライド・バイオシステムズ）中に置き、サイクリングパラメーターを９４℃で２０秒、５５℃で１分の４０サイクルに設定した。ＤＭＳＯだけで処理した対照と比較したｎｅｏおよびサイクロフィリンについての相対的なｃＤＮＡレベルを測定し、ＩＣ50（ｎ＝８）算出のためにｎｅｏ：サイクロフィリンの比を用いた。
【００９３】
試験方法２
レプリコン細胞中でのマイナス鎖レプリコンＨＣＶ−ＲＮＡの検出の方法
鎖特異的検出を行うための、逆転写（ＲＴ）反応のためのＨＣＶ ＲＮＡ（またはネオマイシン遺伝子のようなレプリコンＲＮＡ配列）および５'末端の非関連配列の１８塩基タグを含有するプライマーは、5'ACATGCGCGGCATCTAGACCGGCTACCTGCCCATTC3'（配列番号４）であった。製造者のプロトコールに従ってＲＴ反応のためにＴｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ−ＲＴ−ＰＣＲ系（インビトロジェン（Invitrogen））を使用し、細胞収集したＲＮＡ約９μｌおよびプライマー（１０μＭ）をＲＴと一緒に６０℃で１時間インキュベートした。このインキュベーション後、ＴａｑＭａｎ定量化のためにＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライド・バイオシステムズ）４８μｌおよびプライマー、ｎｅｏ−ｆｏｒｗａｒｄ ｔａｇ：5'ACA TGC GCG GCA TCT AGA3'（配列番号５）；ｎｅｏ ｒｅｖｅｒｓｅ：5'CCAGATCATCCTGATCGACAAG3'（配列番号６）；およびｎｅｏプローブ：5'FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA3'（配列番号３）を使用して、５'タグを含むｃＤＮＡ生成物２μｌを増幅させた。試料を簡単に混合し、５０℃で２分間、９５℃で１０分間、ＡＢＩ７７００（アプライド・バイオシステムズ）中に置き、サイクリングパラメーターを９４℃で１５秒、５５℃で１分の４０サイクルに設定した。マイナス鎖コピー標準曲線を用いて得られた傾斜および切片に基づいて直線回帰分析を使用して各反応におけるマイナス鎖コピー数を測定した。反応１回あたりのマイナス鎖コピー総数を反応１回あたりの全細胞数で割ることにより細胞１個あたりのマイナス鎖コピーを求めた。
【００９４】
いずれもの化学的官能基の適当な操作および保護を含む慣用的な実験法により、上記方法および以下の実験セクションに記載する方法に類似する方法によって式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで示される化合物の合成を行う。
【００９５】
実施例１
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−フェネチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（０.１２２ｇ、０.７４７ｍｍoｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）中懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０.０３２ｇ；０.８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、(２−ブロモエチル)ベンゼン（０.１６９ｇ、０.９１１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１.０ｍＬ）中溶液を添加し、該反応を７０℃で２時間加熱した。該反応を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ中に注いだ。該生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ロータリーエバポレーターにて濃縮して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２７ｍｇ、６４％）。
【００９６】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−フェネチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１ａ）からの化合物（０.１２７ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（Kovalenko, S. N.; Chernykh, V. P; Shkarlat, A. E.; Ukrainets, I. V.; Gridasov, V. I.; Rudnev, S. A., Chem. Heterocylc. Compd. (Engl. Transl.), 1998, 34(7), 791 の方法により製造）（０.１２３ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４.０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０.０７２ｇ；１.８４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を還流下にて１時間加熱し、室温に冷却し、酢酸（１.０ｍＬ）を添加した。該反応を再度還流下にて１時間加熱し、室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、熱ジメチルスルホキシドから結晶化して標記化合物を薄黄色の針状物として得た（７５.３ｍｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.４−７.３（ｍ，４Ｈ）、７.２４（ｍ，１Ｈ）、４.５４（ｔ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９７】
実施例２
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−シアノベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて２−(ブロモメチル)ベンゾニトリルを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（１７.１ｍｇ、１０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.５（ｍ，５Ｈ）、７.０（ｍ，１Ｈ）、５.８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９８】
実施例３
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−フェニルプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて(３−ブロモプロピル)ベンゼンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（７９.２ｍｇ、４６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２（ｍ，１Ｈ）、８.０−７.７（ｍ，５Ｈ）、７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｍ，５Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，２Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６０ [Ｍ＋Ｈ]。
【００９９】
実施例４
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(１−シクロプロピルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて(ブロモメチル)シクロプロパンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を薄黄色針状物として製造した（１６１.０ｍｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄ，１Ｈ）、８.０−７.７（ｍ，５Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，２Ｈ）、１.３（ｍ，１Ｈ）、０.５５（ｍ,４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１００】
実施例５
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(３−メチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（３００ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（１.４ｇ、６.７ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.８２ｍｌ、６.７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７０℃で６時間撹拌し、次いで、周囲温度で７２時間撹拌した。
該混合物を氷上に注ぎ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（８００ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.６２（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、４.０４−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｄ，６Ｈ）。
【０１０１】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例５ａ）からの化合物（２８０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２７０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１６５ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、４.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（２５０ｍｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.６０（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝９および３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.９５（ｍ，３Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20Ｎ4Ｏ6Ｓ）理論値：Ｃ，５５.２６；Ｈ，４.４２；Ｎ，１２.２７；Ｓ，７.０２。測定値：Ｃ，５５.４１；Ｈ，４.６３；Ｎ，１１.１７；Ｓ，６.９９。
【０１０２】
実施例６
６−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−クロロ−１−(３−メチルブチル)ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２８４ｍｇ、７.１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（１.２７ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
該混合物を氷上に注ぎ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物を得た（１.０ｇ、５８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.３５（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０３】
ｂ）６−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６ａ）からの化合物（２６７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２７０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１６５ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、４.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１８０ｍｇ、４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.９４（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８および１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.３２（ｍ，３Ｈ）、４.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５６.５６；Ｈ，４.５２；Ｃｌ，７.９５；Ｎ，９.４２；Ｓ，７.１９。測定値：Ｃ，５６.３７；Ｈ，４.２５；Ｎ，９.３０；Ｓ，７.５０。
【０１０４】
実施例７
６−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−ブロモ−１−(３−メチルブチル)−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２９６ｍｇ、７.４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（１.６２ｇ、６.６９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
該混合物を氷上に注ぎ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）を使用して精製して標記化合物を得た（１.０ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝９および３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０５】
ｂ）６−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７ａ）からの化合物（３１２ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２７０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１６０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、４.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（４００ｍｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.９３（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，３Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５１.４４；Ｈ，４.１１；Ｂｒ，１６.２９；Ｎ，８.５７；Ｓ，６.５４。測定値：Ｃ，５１.５１；Ｈ，３.８４；Ｂｒ，１６.３５；Ｎ，８.４７；Ｓ，６.７０。
【０１０６】
実施例８
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−(３−メチルブチル)−Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−メトキシ−１−(３−メチルブチル)ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２６５ｍｇ、６.６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（１.１６ｇ、６.０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.８ｍｌ、６.７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
該混合物を氷上に注ぎ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物を得た（８５０ｍｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.５６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝９および３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０７】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−(３−メチルブチル)−Ｈ−キノリン−２−オン
実施例８ａ）からの化合物（２６７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２７０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１６０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、４.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（３３０ｍｇ、７５％）。融点２７３−５℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｓ，１Ｈ）、１５.０７（ｓ，１Ｈ）、７.４−８.０（ｍ，７Ｈ）、４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ）理論値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，５.２５；Ｎ，９.５２；Ｓ，７.２６。測定値：Ｃ，５９.７７；Ｈ，５.２５；Ｎ，９.３８；Ｓ，７.３０。
【０１０８】
実施例９
１−ブタ−３−エニル−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて４−ブロモブタ−１−エンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を褐色固体として製造した（５５０ｍｇ、６０％）。融点２３３.９〜２３７.０℃（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.３５（ｓ，１Ｈ）；８.２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ）；７.６９−７.８７（ｍ，２Ｈ）；７.８２−７.７１（ｍ，３Ｈ）；７.５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.２Ｈｚ）；７.４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；５.９６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７.２，１０.１，６.７Ｈｚ）；５.１７−５.０６（ｍ，２Ｈ）；４.４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；２.４３−２.５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１０９】
実施例１０
１−(３−ブロモブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９からの化合物（１５０ｍｇ、０.３７９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２.５ｍＬ）中撹拌懸濁液を臭化水素酸（氷酢酸中３０％溶液）（１.５ｍＬ）で滴下処理した。次いで、該混合物を還流下にて２.５時間加熱し、室温に冷却し、クロロホルムと水との間で分配させた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、蒸発させて標記化合物を黄褐色の固体として得た（１５０ｍｇ；８３％）。融点１９０〜１９４.５℃（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.２７（ｓ，１Ｈ）；８.２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）；７.６９−７.８９（ｍ，２Ｈ）；７.８２−７.６９（ｍ，３Ｈ）；７.５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.０）；７.４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；４.６０−４.５１（ｍ，２Ｈ）；４.４６−４.３７（ｍ，１Ｈ）；２.１４−２.２２（ｍ，２Ｈ）；１.７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１０】
実施例１１
１−シクロヘキシルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて(ブロモメチル)シクロヘキサンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を黄褐色の粉末として製造した。融点２３２.０〜２３５.０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）；７.９６−７.６９（ｍ，５Ｈ）；７.５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，１.１Ｈｚ）；７.４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）；４.３５−４.１９（ｍ，２Ｈ）；１.９２−１.８１（ｍ，１Ｈ）；１.６９−１.５３（ｍ，５Ｈ）；１.３０−１.１５（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１１】
実施例１２
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブタ−２−エンイル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を黄褐色の粉末として製造した。融点２４９.１〜２５１.１℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１９（ｂｓ，１Ｈ）；１４.３１（ｂｓ，１Ｈ）；８.２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ）；７.９６−７.５４（ｍ，６Ｈ）；７.４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；５.１９−５.０９（ｍ，１Ｈ）；５.０５−４.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｓ，３Ｈ）；１.７１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１１２】
実施例１３
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メチル−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
５−メチルアントラニル酸（１.０ｇ、６.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をホスゲンのトルエン中２０％溶液（４.０ｍＬ）で処理し、一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて標記化合物を得た（１.０１ｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−６−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２５０ｍｇ、６.２５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に実施例１３ａ）からの化合物（１.０ｇ、５.６ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
該混合物を氷上に注ぎ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）を使用して精製して標記化合物を得た（５９２ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８および２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１４】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メチル−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１３ｂ）からの化合物（２００ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１３０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１５２ｍｇ、４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１２（ｓ，１Ｈ）、１４.３９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.７８（ｍ，６Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，１Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，６２.１０；Ｈ，５.４５；Ｎ，９.８８；Ｓ，７.５４。測定値：Ｃ，６２.１１；Ｈ，５.３６；Ｎ，９.６８；Ｓ，７.６３。
【０１１５】
実施例１４
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
５−フルオロアントラニル酸（１.０ｇ、６.４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をホスゲンのトルエン中２０％溶液（４.０ｍＬ）で処理し、一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて標記化合物を得、これをエーテルから結晶化させた。濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した（９６０ｍｇ、８２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １１.８１（ｓ，ＮＨ）、７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（２４０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に実施例１３ａ）からの化合物（９４０ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、１−ブロモ−３−メチルブタン（０.９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
該混合物を氷上に注ぎ、酢酸で酸性化し、酢酸エチル中に抽出した。標記化合物をヘキサンから結晶化させた（３８０ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.７２−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５１（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１７】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−(３−メチルブチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（２５０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１３０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（２２０ｍｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９−７.５４（ｍ，５Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５８.７３；Ｈ，４.６９；Ｆ，４.４２；Ｎ，９.７８；Ｓ，７.４７。測定値：Ｃ，５８.５４；Ｈ，４.５４；Ｆ，４.８３；Ｎ，９.５９；Ｓ，７.４１。
【０１１８】
実施例１５
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）５−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
６−フルオロアントラニル酸（１.４ｇ、９.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０.０ｍＬ）中溶液をトリホスゲン（２.７ｇ、９.０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて標記化合物を得た（１.５８ｇ、９７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.８９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−５−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例１５ａ）からの化合物（５００ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２１ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.３ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中にて一緒に撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.５４ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（５２０ｍｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝１０および９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２０】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−(３−メチルブチル)−５−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（２００ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１３０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１８６ｍｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.２９（ｓ，１Ｈ）、７.４５−７.９５（ｍ，６Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５８.７３；Ｈ，４.６９；Ｆ，４.４２；Ｎ，９.７８；Ｓ，７.４７。測定値：Ｃ，５９.００；Ｈ，４.８５；Ｆ，４.４９；Ｎ，９.２８；Ｓ，７.４０。
【０１２１】
実施例１６
６,７−ジフルオロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６,７−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
５,６−ジフルオロアントラニル酸（１.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をトリホスゲン（１.７３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を蒸発させて標記化合物を得た（１.０３ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.９１（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−６,７−ジフルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例１６ａ）からの化合物（５４７ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２１ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.３ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中にて一緒に撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.５４ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（３００ｍｇ、４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.９０（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６２（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２３】
ｃ）６,７−ジフルオロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１６ｂ）からの化合物（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１３０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１２２ｍｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.０６（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５６.３７；Ｈ，４.２８；Ｆ，８.４６；Ｎ，９.３９；Ｓ，７.１７。測定値：Ｃ，５６.２８；Ｈ，４.１２；Ｆ，８.５５；Ｎ，９.３７；Ｓ，７.０７。
【０１２４】
実施例１７
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
４−フルオロアントラニル酸（１.２ｇ、７.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をトリホスゲン（２.３ｇ、７.７ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を蒸発させて標記化合物を得た（１.０９ｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.８８（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−７−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例１７ａ）からの化合物（５００ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２１ｍｇ、２.７５ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.３ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中にて一緒に撹拌し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.５４ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（４４８ｍｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.９６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２６】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１７ｂ）からの化合物（２００ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１３０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（４６ｍｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.１１（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄｄ，Ｊ＝６.５および９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20ＦＮ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５８.７３；Ｈ，４.６９；Ｆ，４.４２；Ｎ，９.７８；Ｓ，７.４７。測定値：Ｃ，５８.５９；Ｈ，４.５７；Ｆ，４.９９；Ｎ，９.６３；Ｓ，７.３５。
【０１２７】
実施例１８
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて１−ブロモ−４,４,４−トリフルオロブタンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、標記化合物を白色結晶として製造した。融点２４８.９〜２５０.０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.３５（ｓ，１Ｈ）；１４.４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）；８.００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９，１.４，０.７）；７.７９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３，１.５Ｈｚ）；７.６５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４，１.５Ｈｚ）；７.５０−７.２９（ｍ，４Ｈ）；４.４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；２.３９−２.２７（ｍ，２Ｈ）；２.１２−２.００（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１２８】
実施例１９
６−アミノ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例５ｂ）からの化合物（７８ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム−炭素を含むジメチルホルムアミド（２０.０ｍＬ）および酢酸（２.０ｍＬ）中溶液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて２時間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて固体を得た。エタノール−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌから標記化合物を塩酸塩として再結晶させた。収量（３５ｍｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.４９（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.８０（ｍ，６Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ・１.４ＨＣｌ）理論値：Ｃ，５２.８２；Ｈ，４.９４；Ｎ，１１.７３；Ｓ，６.７１。測定値：Ｃ，５３.０４；Ｈ，４.８９；Ｎ，１１.４５；Ｓ，７.１１。
【０１２９】
実施例２０
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９からの化合物（１５０ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中溶液を９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（テトラヒドロフラン中０.５Ｍ）（１.５２ｍＬ；０.７６ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物をエタノール／１０％水酸化ナトリウム水溶液／３０％過酸化水素水溶液の混合液でクエンチし、撹拌をさらに４時間続けた。該混合物を氷と１Ｍ塩酸水溶液との混合物上に注ぎ、濾過し、残渣をクロマトグラフィー［ＯＤＳシリカ、勾配溶離、１０〜９０％アセトニトリル／水（０.１％ＴＦＡ）］により精製して標記化合物を白色粉末として得た。融点２３８.４〜２３９.６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２２（ｂｓ，１Ｈ）；１４.４２（ｂｓ，１Ｈ）；８.２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ）；７.９６−７.８７（ｍ，２Ｈ）；７.８３−７.７１（ｍ，３Ｈ）；７.５７（ｔｄ，１Ｈ，７.９，１.１Ｈｚ）；７.４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）；４.５５（ｂｓ，１Ｈ）；４.３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）；３.４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）；１.８０−１.７０（ｍ，２Ｈ）；１.６９−１.５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１３０】
実施例２１
３−(１,１−ジオキソ−７−ニトロ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
アルゴン下にて室温で１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（５００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−ブタノール（０.３３ｍＬ、３.０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８０３ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０.０ｍＬ）の撹拌混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.６０２ｍＬ、３.０６ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、該混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を非晶質固体として得た（４９０ｍｇ、６９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ８.１７（１Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｍ）、７.３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、４.０７（２Ｈ、ｍ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.６４（２Ｈ，ｍ）、１.０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。
【０１３１】
ｂ）３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて実施例２１ａ）からの化合物（５.２７ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸メチル（４.０ｍＬ、４５.３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０.０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（２.０ｇ；５０.０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が止んだ後、該混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで、冷却した。酢酸（１０.０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、該混合物をもう１度１００℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、水（５００ｍＬ）中に注いだ。希塩酸水溶液でｐＨを１に調節した。エーテル（５０.０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中にて冷却しながら１時間穏やかに振盪した。固体を濾過し、洗浄し（水、次いで、ジエチルエーテル）、乾燥させて標記化合物をクリーム色の固体として得た（３.６８ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１２（１Ｈ，ｍ）、７.７８（１Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、４.１８（２Ｈ，ｍ）、１.６９（１Ｈ，ｍ）、１.４６（２Ｈ，ｍ）、０.９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１３２】
ｃ）４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミジン
アルゴン下にて塩化アンモニウム（６３ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２.０ｍＬ）の撹拌混合物にトリメチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中２Ｍ）（０.５８５ｍＬ、１.１７ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を室温で１時間撹拌した。実施例２１ｂ）からの化合物（１００ｍｇ、０.３９０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで、冷却した。水（０.４０ｍＬ、２２.２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、酢酸エチル（１０.０ｍＬ）を滴下した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、撹拌を１時間続けた。該混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製して標記化合物を白色の非晶質固体として得た（４６ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １０.７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.１１（１Ｈ，ｍ）、７.６１（１Ｈ，ｍ）、７.４５（２Ｈ，ｂｒ ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.１４（２Ｈ，ｍ）、１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.４６（２Ｈ，ｍ）、０.９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１３３】
ｄ）２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホン酸（１.０ｇ、４.２１ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０.０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０.０５ｍＬ、０.６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流下にて４時間加熱し、冷却し、氷上に注いだ。該混合物をエーテルで抽出し、該抽出物を洗浄し（水、塩化ナトリウム飽和水溶液）、乾燥させ、減圧蒸発させて標記化合物を油状物として得た（８４０ｍｇ、７８％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ９.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、８.５２（１Ｈ，dｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
【０１３４】
ｅ）３−(１,１−ジオキソ−７−ニトロ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシアミジン（１００ｍｇ、０.３６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（４４ｍｇ；１.１０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２−クロロ−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９８ｍｇ、０.３８４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。該抽出物を洗浄し（水、塩化ナトリウム飽和水溶液）、乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製してスルホニル化アミジン中間体を得た。アルゴン下にてこの中間体のテトラヒドロフラン（５.０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（３６ｍｇ；０.９０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて２時間加熱し、次いで、冷却した。希塩酸水溶液を添加し、固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を白色の非晶質固体として得た（１６ｍｇ、１０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、８.４４（１Ｈ，ｍ）、８.１９（１Ｈ，ｍ）、７.７３（２Ｈ，ｍ）、７.４８（１Ｈ，ｍ）、７.２９（１Ｈ，ｍ）、４.２３（２Ｈ，ｍ）、１.７７（１Ｈ，ｍ）、１.５１（２Ｈ，ｍ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１３５】
実施例２２
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−ペンタ−４−イニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−ペンタ−４−イニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（５００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８３ｍｇ、３.３７ｍｍｏｌ）および４−ペンチン−１−オール（０.３１３ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.６６３ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、容量を減少させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（７：３））により精製して該生成物を得た（１７％）。
【０１３６】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−ペンタ−４−イニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−ブタ−３−エニル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンに代えて実施例２２ａ）からの化合物を用いた以外は実施例９の方法を行い、標記化合物を白色の結晶質固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４０８ [Ｍ＋Ｈ]+。融点２２１.８（分解）；２５４.１〜２５５.６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２９（ｓ，１Ｈ）；１４.５１（ｂｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）；８.０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.７，１.３Ｈｚ）；７.７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６，１.６Ｈｚ）；７.６６−７.２９（ｍ，５Ｈ）；４.４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）；２.４３（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.７，２.５Ｈｚ）；２.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）；２.０６−１.９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３７】
実施例２３
３−(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸メチル
アルゴン下にて２−アミノ−５−ブロモベンゼンスルホンアミド（２.５７ｇ、１０.２ｍｍｏｌ）（A. H. Gouliaev et. al., PCT出願公開WO9942456, 1999）、トリエチルアミン（４.２０ｍＬ、３０.１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０.０ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（１.３１ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。室温で３時間撹拌した後、揮発物を減圧除去し、残留物を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。抽出物を洗浄し（水、塩化ナトリウム飽和水溶液）、乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中にて２時間撹拌し、次いで、該混合物を濃塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。該混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を濾過残渣と合わせ、溶媒を減圧除去した。残留物をメタノール（５０.０ｍＬ）および濃硫酸（３.０ｍＬ）中で還流下にて１８時間加熱し、次いで、冷却した。溶媒をほとんど減圧除去し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。洗浄（塩化ナトリウム飽和水溶液）および乾燥の後、抽出物を減圧蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を非晶質固体として得た（０.５１ｇ、１４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.３Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、３.７５（２Ｈ，ｓ）、３.７１（３Ｈ，ｓ）。
【０１３８】
ｂ）３−(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（１００ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）および(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸メチル（１４３ｍｇ、０.４２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３.０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（５２ｍｇの６０％油性懸濁液、１.２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、該混合物を還流下にて２時間加熱し、次いで、冷却した。酢酸（２.０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、該混合物を還流下にて再度１時間加熱し、冷却した。水（５０.０ｍＬ）を添加し、該混合物を０.５時間撹拌し、濾過した。固体を水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物をクリーム色の粉末として得た（１２０ｍｇ、５７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｍ）、８.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.９８−７.８９（２Ｈ，ｍ）、７.７３−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｍ）、４.３３（２Ｈ，ｍ）、１.７８（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１３９】
実施例２４
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−[(３−メチル)ブチル)−３−(１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−キノロン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて３−メチル−１−ブロモブタンを用いる以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、再結晶化後に標記化合物を薄黄色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４０】
ｂ）３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２４ａ）からの化合物（１００ｍｇ、０.２４３ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１.５ｍＬ）中氷冷撹拌溶液に硝酸ナトリウム（２３.０ｍｇ、０.２７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、亜硝酸ナトリウム（０.５ｍｇ、０.００７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、氷水（２０.０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。この固体の２０％酢酸エチル／メタノール中溶液を５％パラジウム−炭素（１４ｍｇ）と一緒に室温および大気圧で水素下にて１８時間撹拌し、次いで、水素を除去し、該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過した。溶媒を減圧除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜５％メタノール／ジクロロメタン勾配溶離）により精製して標記化合物を黄色粉末として得た（１６ｍｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.４９−７.４１（２Ｈ，ｍ）、６.９９−６.９４（２Ｈ，ｍ）、５.８８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１４１】
実施例２５
３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２３ｂ）からの化合物（９３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４５ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２５ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１.０ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて１００℃で１８時間撹拌し、次いで、冷却し、水（５０.０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、水洗し、乾燥させ、次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。単離した生成物をジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、乾燥させて標記化合物をオフホワイト色の粉末として得た（２６ｍｇ、３１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、８.２４−８.１６（２Ｈ，ｍ）、７.９４−７.８８（２Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１４２】
実施例２６
８−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）８−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)−ジオン
７−ブロモインドール−２,３−ジオン（Katsifis and McPhee; Aust. J. Chem. 1999, 52, 1061-1069 の方法により製造）（２.０ｇ）の氷酢酸（１５.０ｍＬ）中溶液を３０％過酸化水素水溶液（０.８０ｍＬ）で処理した。該懸濁液を５０℃で５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を黄色の粉末として得た（１.８ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２４４、２４２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４３】
ｂ）８−ブロモ−２−イソブトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン
トリフェニルホスフィン（１.２６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.４２ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の溶液を実施例２６ａ）からの化合物（１.１６ｇ、４.８ｍｍoｌ）で処理した。次いで、得られた懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.９７ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、濃縮してガム状物を得た。該ガム状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を無色のガム状物として得た（０.５５ｇ、３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.１（ｄ，１Ｈ）、８.０（ｄ，１Ｈ）、７.２（ｔ，１Ｈ）、４.６（ｔ，２Ｈ）、１.８（ｍ，３Ｈ）、１.０（ｄ，６Ｈ）。
【０１４４】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−８−ブロモ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ブロモ−２−イソブトキシ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン（２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチル（１７２ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１００ｍｇ；２.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、氷酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、次いで、水でクエンチした。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテル、次いで、ヘキサンで洗浄して標記化合物を白色粉末として得た（１８０ｍｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.３（ｂｒ，ＯＨ）、１１.２（ｂｒ，ＮＨ）、８.２（ｄｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，Ｊ＝１,３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０（ｄｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，Ｊ＝１,３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｔｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２２、４２０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１４５】
実施例２７
６−アミノ−３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例２４ｂ）に記載した方法により、標記化合物（９ｍｇ、８％）も得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.４５−７.３６（２Ｈ，ｍ）、７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.７Ｈｚ）、６.９９−６.９３（２Ｈ，ｍ）、５.８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.５２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｍ）、１.７７（１Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１４６】
実施例２８
１−シクロペンチルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（５００ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８３ｍｇ、３.３７ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンメタノール（０.３６５ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.６６３ｍＬ、３.３７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）］により精製して標記化合物を得た（３５６ｍｇ；４７％）。
【０１４７】
ｂ）１−シクロペンチルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９ｂ）の方法を行い、酢酸エチルと一緒にトリチュレートした後に標記化合物を白色の結晶質固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２４ [Ｍ＋Ｈ]+。融点２５４.６−２５５.８℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２７（ｓ，１Ｈ）；１４.６４（ｂｓ，１Ｈ）；８.３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ）；７.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９，１.４Ｈｚ）；７.７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２，１.６Ｈｚ）；７.６３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，１.３Ｈｚ）；７.４８−７.３１（ｍ，４Ｈ）；４.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）；２.５５−２.３１（ｍ，１Ｈ）；１.７９−１.３９（ｍ，８Ｈ）。
【０１４８】
実施例２９
１−シクロブチルメチル−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−１Ｈ−キノリン−２−オン
(２−ブロモエチル)ベンゼンに代えて(ブロモメチル)シクロブタンを用いた以外は実施例１ａ）および１ｂ）の方法を行い、酢酸エチルと一緒にトリチュレートした後に標記化合物を白色結晶として製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１０ [Ｍ＋Ｈ]+。融点２３５.８−２３７.５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２６（ｓ，１Ｈ）；１４.６３（ｂｓ，１Ｈ）；８.３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）；７.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）；７.７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ）；７.６２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４，１.４Ｈｚ）；７.４８−７.３１（ｍ，４Ｈ）；４.４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）；２.８８−２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.１５−１.９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１４９】
実施例３０
３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）５−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
６−メチルアントラニル酸（９７８ｍｇ、６.４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をトリホスゲン（９６０ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を蒸発させて標記化合物を得た（８１０ｍｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.６０（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）６.９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−５−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例３０ａ）からの化合物（５３０ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３.０ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.３２ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中にて一緒に撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（０.４７ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（３６０ｍｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５１】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−５−メチル−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３０ｂ）からの化合物（３５０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（３８０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（２２６ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（４２０ｍｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.９２（ｓ，１Ｈ）、１４.５７（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，６２.１０；Ｈ，５.４２；Ｎ，９.８８；Ｓ，７.５３。測定値：Ｃ，６１.７７；Ｈ，５.７０；Ｎ，９.２７；Ｓ，７.４０。
【０１５２】
実施例３１
５−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）５−クロロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
６−クロロアントラニル酸（１.１５ｇ、６.７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をトリホスゲン（１.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を蒸発させて標記化合物を得た（１.２５ｇ、９４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５３】
ｂ）１−(３−メチルブチル)−５−クロロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例３１ａ）からの化合物（５１７ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８８ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.３ｍｌ、２.７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中にて一緒に撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（０.４２ｍｌ、２.６２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（４４０ｍｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５４】
ｃ）５−クロロ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３１ｂ）からの化合物（４４０ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（４４０ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（２６３ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、６.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（５２０ｍｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １６.１０（ｂｒ. ｓ，１Ｈ）、１４.４３（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.８２（ｍ，５Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５６.５６；Ｈ，４.５２；Ｃｌ，７.９５；Ｎ，９.４２；Ｓ，７.１９。測定値：Ｃ，５６.５８；Ｈ，４.６０；Ｃｌ，７.９８；Ｎ，９.２２；Ｓ，７.１９。
【０１５５】
実施例３２
５−ブロモ−３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）５−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)−ジオンおよび７−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)−ジオン
４−ブロモインドール−２,３−ジオンと６−ブロモインドール−２,３−ジオンとの１：１混合物（Katsifis and McPhee; Aust. J. Chem. 1999, 52, 1061-1069 の方法により製造）（３.７ｇ；０.０１６ｍoｌ）の氷酢酸（２５.０ｍＬ）中溶液を３０％過酸化水素水溶液（５.０ｍＬ）で処理した。次いで、該懸濁液を５０℃で５時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して７−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)−ジオン（1Ｈ ＮＭＲにより測定して約１７％）および５−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)−ジオン（1Ｈ ＮＭＲにより測定して約８３％）の混合物を黄色固体として得た（４.０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２４４、２４２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５６】
ｂ）５−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオンおよび７−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオン
トリフェニルホスフィン（１.２４ｇ、４.７ｍｍｏｌ）および３−メチルブタノール（０.４７ｍＬ、４.３ｍｍｏｌ）の溶液を実施例３２ａ）からの化合物の混合物（１.１ｇ；４.５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.０ｍＬ、４.８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。該溶液を室温で撹拌し、次いで、濃縮してガム状物を得た。該ガム状物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して５−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオンを得た（０.５７ｇ；４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５（ｔ，１Ｈ）、７.１（ｄｄ，１Ｈ）、４.１（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ(ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３１４、３１２（Ｍ+Ｈ）；次いで、７−ブロモ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−１−(３−メチルブチル)−２,４−ジオンを得た（０.１０ｇ；７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.０（ｄ，１Ｈ）、７.４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３（ｄ，１Ｈ）、４.６（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，３Ｈ）、１.０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３１４、３１２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５７】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−(３−メチルブチル)−５−ブロモベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（２００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチル（１７２ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１００ｍｇ；２.６ｍｍｏｌ）で処理し、還流下にて１.５時間加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、過剰の氷酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水でクエンチした。該生成物を濾過により回収し、水、エーテル、次いで、ヘキサンで洗浄して標記化合物を白色粉末として得た（１８０ｍｇ；６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.０（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｍ，４Ｈ）、７.６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５８】
実施例３３
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]ブチロニトリル
ａ）４−(６−メトキシ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン−１−イル)−ブチロニトリル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（１２４.３ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド中懸濁液に６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（５００ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）を滴下した。４−ブロモブチロニトリル（０.３０９ｍｌ、３.１ｍｍｏｌ）を添加した後、該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、氷／Ｈ2Ｏ上に注いだ。形成された固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥させ、ＣＨＣｌ3中にてトリチュレートして生成物を得た（３６２ｍｇ、５４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.４８−７.４５（ｍ，３Ｈ）；４.１０（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；２.６６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）；１.９５（quin，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２６１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１５９】
ｂ）４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル]ブチロニトリル
実施例３３ａ）からの化合物（２００ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２０６ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１２３ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.０７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて２.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化し、還流下にて１.０時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、ＤＭＳＯから再結晶させて標記化合物を得た（１９５ｍｇ、５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２６（ｓ，１Ｈ）；１４.４７（ｓ，１Ｈ）；７.９５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.８１−７.５０（ｍ，６Ｈ）；４.４３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）；３.９０（ｓ，３Ｈ）；２.７１（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９８（quin，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６０】
実施例３４
１−ブタ−３−イニル−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３−ブチン−１−オールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、Ｅｔ2Ｏ中にてトリチュレートした後に標記化合物を白色固体として製造した（２０５ｍｇ、６２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.２７（ｓ，１Ｈ）；８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.９５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）；７９３−７.７１（ｍ，４Ｈ）；７.５７（ｔｄ，Ｊ＝８.１，１.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.４７（ｔｄ，Ｊ＝７.９，１.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.５３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；２.９５（ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；２.６８−２.６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６１】
実施例３５
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３,３−ジメチル−１−ブタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、Ｅｔ2Ｏ中にてトリチュレートした後に標記化合物を白色固体として製造した（２１１ｍｇ、６１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.２９（ｓ，１Ｈ）；８.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.９４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７９２−７.６８（ｍ，４Ｈ）；７.５９−７.５４（ｍ，１Ｈ）；７.４４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.３６−４.３１（ｍ，２Ｈ）；１.５９−１.５３（ｍ，２Ｈ）；１.０７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６２】
実施例３６
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて２−シクロプロピルエタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、標記化合物を白色固体として製造した（２０６ｍｇ、５８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２４（ｓ，１Ｈ）；１４.６０（ｓ，１Ｈ）；８.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.０，０.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.７５（dｄｄ，Ｊ＝８.６，７.２，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；７６６−７.６１（ｍ，１Ｈ）；７.４８−７.３１（ｍ，４Ｈ）；４.４３（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）；１.６８（ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；０.８４−０.７９（ｍ，１Ｈ）；０.５５−０.４９（ｍ，２Ｈ）；０.１７−０.１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６３】
実施例３７
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−４−メトキシベンズアミド
実施例１９からの化合物（８５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８ｕｌ、０.２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に４−メトキシベンゾイルクロリド（３８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１.０Ｍ塩酸を添加し、固体を回収し、１.０Ｍ塩酸、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（８５ｍｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１４.５１（ｓ，１Ｈ）、１０.４６（ｓ，ＮＨ）、８.６５（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ),７.７０−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。
【０１６４】
実施例３８
フラン−２−カルボン酸[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えて２−フロイルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（４０ｍｇ、３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.４８（ｓ，１Ｈ）、１０.６０（ｓ，ＮＨ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄｄ，Ｊ＝３および９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。分析（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ・０.２Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５９.５８；Ｈ，４.６９；Ｎ，１０.６９；Ｓ，６.１２。測定値：Ｃ,５９.２５；Ｈ，４.４７；Ｎ，１１.０１；Ｓ，６.１２。
【０１６５】
実施例３９
３−シアノ−Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]ベンズアミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えて３−シアノベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（３５ｍｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.４５（ｓ，１Ｈ）、１０.７７（ｓ，ＮＨ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，４Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｄ，６Ｈ）。
【０１６６】
実施例４０
シクロプロパンカルボン酸[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えてシクロペンタンカルボニルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（２０ｍｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５１（ｓ，１Ｈ）、１０.２６（ｓ，ＮＨ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.８１（ｍ，４Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.９１（ｍ，１０Ｈ）、１.０１（ｄ，６Ｈ）。
【０１６７】
実施例４１
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−３−メトキシベンズアミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えて３−メトキシベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（３５ｍｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１９（ｓ，１Ｈ）、１４.４６（ｓ，１Ｈ）、１０.５５（ｓ，ＮＨ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４−７.７６（ｍ，７Ｈ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。
【０１６８】
実施例４２
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]ベンズアミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えてベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（２０ｍｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１５（ｓ，１Ｈ）、１４.５１（ｓ，１Ｈ）、１０.６２（ｓ，ＮＨ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０６（ｄ，１Ｈ）、７.５２−７.８０（ｍ，７Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。
【０１６９】
実施例４３
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−４−ニトロベンズアミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えて４−ニトロベンゾイルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（７０ｍｇ、４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１９（ｓ，１Ｈ）、１４.４１（ｓ，１Ｈ）、１０.８５（ｓ，ＮＨ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.５１−７.７７（ｍ，４Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。
【０１７０】
実施例４４
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド
室温で３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２５）（８３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の硫酸（５ｍＬ）中撹拌溶液に水（０.７５ｍＬ）を１０分間にわたって添加した。１８時間撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、水洗し、風乾させた。該物質の半分を後の実験用にとっておき、残りをシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を白色粉末として得た（３５ｍｇ；８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、８.３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２６−８.２２（２Ｈ，ｍ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７０−７.６５（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１７１】
実施例４５
３−(６−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホンアミド
アルゴン下にて−５０℃で３−ブロモアニリン（１.７２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液にクロロスルホニルイソシアネート（０.９５７ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ）を滴下注入した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、塩化アルミニウム（１.６０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて２０分間加熱した。室温に冷却した後、それを氷上に注ぎ、沈殿物を濾過し、風乾させた。固体を濃塩酸水溶液（３５ｍＬ）中で還流下にて５時間加熱した。冷却し、濾過した後、濾液をＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで２回（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）精製して標記化合物を非晶質固体として得た（１０４ｍｇ、４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.３５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ）、６.７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.９Ｈｚ）、６.０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７２】
ｂ）３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（実施例２１ａ、５.２７ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸メチル（４.００ｍＬ、４５.３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（２.００ｇの６０％油性懸濁液、５０.０ｍｍｏｌ）を添加し、水素が全て放出された後、該混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、冷却した。酢酸（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、該混合物を１００℃で１時間再加熱し、次いで、再度冷却した。水（５００ｍＬ）を添加し、ｐＨを１に調節した（希塩酸水溶液）。エーテル（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を氷中にて冷却し、次いで、濾過した。固体を水、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（３.６８ｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.３３（１Ｈ，ｍ）、４.２０（２Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、１.４６（２Ｈ，ｍ）、０.９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１７３】
ｃ）３−(６−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて室温で２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（１０２ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０４ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６ｍＬ）の撹拌混合物中にトリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液０.４０６ｍＬ、０.８１２ｍｍｏｌ）を注入した。１０分後、該混合物を還流下にて３時間加熱し、次いで、７０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、水（０.２７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を１５分間撹拌した。過剰の炭酸水素ナトリウムを添加し、撹拌を１時間続け、次いで、該混合物を硫酸マグネシウムにて濾過し、濾液を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して中間体を得、これを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液中で還流下にて９０分間加熱した。冷却し、希ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に調節した後、固体を濾過し、水洗し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して標記化合物を非晶質固体として得た（４ｍｇ、２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｍ）、８.１０（１Ｈ，ｓ）、７.９４−７.８７（２Ｈ，ｍ）、７.７５−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｍ）、４.３４（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１７４】
実施例４６
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]−３−メチルブチルアミド
４−メトキシベンゾイルクロリドに代えてイソバレリルクロリドを用いた以外は実施例３７の方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（１５ｍｇ、１２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５.０３（ｓ，１Ｈ）、１４.６７（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｓ，ＮＨ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，１２Ｈ）。
【０１７５】
実施例４７
Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アセトアミド
実施例１９からの化合物（８５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０.２ｍｌ、２.１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.２ｍｌ、２.５ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム中にて２、３日間撹拌し、次いで、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配液、ヘキサン／酢酸エチル２０％〜１００％）により精製して標記化合物を得た（１５ｍｇ、１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ｄ4−メタノール）δ ８.２０（ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，６Ｈ）。
【０１７６】
実施例４８
４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−３−(５−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−３−メチルベンゼンスルホンアミド
アルゴン下にて−７８℃でクロロスルホニルイソシアネート（０.９５７ｍＬ、１１.０ｍｍｏｌ）のニトロエタン（７ｍＬ）中撹拌溶液中に２−メチルアニリン（１.０７ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のニトロエタン（３ｍＬ）中溶液を５分間にわたって注入した。該混合物を０℃に加温し、次いで、塩化アルミニウム（１.６０ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて１０分間加熱した。冷却した後、該混合物を氷上に注ぎ、沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させた。固体を９Ｍ硫酸水溶液／ジオキサン（３：１、２６ｍＬ）中で還流下にて１８時間加熱し、冷却し、混合物を濾過した。ジオキサンを減圧除去し、該溶液を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和し、濾過し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を黄褐色の固体として得た（３５２ｍｇ、１９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.３Ｈｚ）、７.２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、６.５８（１Ｈ，ｍ）、５.５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.１４（３Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
ｂ）４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−３−(５−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−アミノ−４−ブロモベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノ−３−メチルベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例４５ｃ）の方法を行って標記化合物を薄黄色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.７２−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.５１−７.４５（２Ｈ，ｍ）、４.３８（２Ｈ，ｍ）、２.５４（３Ｈ，ｓ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１７８】
実施例４９
Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アセトアミド
ａ）２−ブロモ−Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アセトアミド
実施例１９からの化合物（２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.４ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）のクロロホルム中混合物にブロモアセチルブロミド（０.４４ｍｌ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌し、水洗し、蒸発させた。エーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を得た（１６０ｍｇ、６２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｄ，１Ｈ）、８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.２３（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、５.７０（ｓ，２Ｈ）、４.３５（ｍ，２Ｈ）、１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，６Ｈ）。
【０１７９】
ｂ）Ｃ−ジメチルアミノ−Ｎ−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イル]アセトアミド
実施例４９ａからの化合物（８０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のクロロホルム中溶液にジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２.０モル溶液２.０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノール）を用いて精製して標記化合物を得た（５ｍｇ、６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ｄ4−メタノール）δ ８.２０（ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，２Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｍ，３Ｈ）、０.９５（ｄ，６Ｈ）。
【０１８０】
実施例５０
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルスルファニルエチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて２−(メチルチオ)エタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、ヘキサン、Ｅｔ2ＯおよびＣＨ3ＣＮ ０.５ｍＬで洗浄（黄色不純物の清浄のため）した後、標記化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、３９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.３２（ｓ，１Ｈ）；１４.４３（ｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.００（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，７.１，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；７６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１，７.５，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９−７.３３（ｍ，３Ｈ）；７.３２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.５７−４.５１（ｍ，２Ｈ）；２.８８−２.８２（ｍ，２Ｈ）；２.３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８１】
実施例５１
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルスルファニルプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３−(メチルチオ)プロパノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、ヘキサン、Ｅｔ2ＯおよびＣＨ3ＣＮ ０.５ｍＬで洗浄した後、標記化合物を薄黄色固体として得た（１９８ｍｇ、３９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２８（ｓ，１Ｈ）；１４.５２（ｓ，１Ｈ）；８.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，７.２，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.６４（ｔｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.５５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｔｄ，Ｊ＝７.６，１.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.３９（ｔｄ，Ｊ＝７.６，０.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.３１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；４.４８−４.４３（ｍ，２Ｈ）；２.６９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）；２.１９（ｓ，３Ｈ）；２.０７（quin，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８２】
実施例５２
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−フラン−３−イルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３−フランメタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、ヘキサン、Ｅｔ2ＯおよびＣＨ3ＣＮ ０.５ｍＬで洗浄した後、標記化合物を白色の結晶として得た（１２６ｍｇ、３６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.３６（ｓ，１Ｈ）；１４.４４（ｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，０.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，７.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.１，７.５，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.５１−７.３５（ｍ，５Ｈ）；７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.４，０.７Ｈｚ，１Ｈ）；６.４１−６.４０（ｍ，１Ｈ）；５.４１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１８３】
実施例５３
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−チオフェン−２−イル−エチル)−１−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて２−(２−チエニル)エタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、ＭｅＯＨ ０.５ｍＬ、ＣＨ3ＣＮ ０.５ｍＬおよびヘキサンで洗浄した後、標記化合物を薄黄色の結晶として得た（１４０ｍｇ、４２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.３２（ｓ，１Ｈ）；１４.４８（ｓ，１Ｈ）；８.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.０１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.７６（ｔｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.６５（ｔｄ，Ｊ＝８.５，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９−７.３２（ｍ，４Ｈ）；７.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.０，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.００−６.９４（ｍ，２Ｈ）；４.６０−４.５５（ｍ，２Ｈ）；３.３２−３.２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５２ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１８４】
実施例５４
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−チオフェン−３−イル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて２−(３−チエニル)エタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ ０.５ｍＬおよびヘキサンで洗浄した後、標記化合物を薄黄色の結晶として得た（８４ｍｇ、２５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２９（ｓ，１Ｈ）；１４.５１（ｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.４，７.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.６５（ｔｄ，Ｊ＝８.５，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９−７.３１（ｍ，５Ｈ）；７.１３−７.１２（ｍ，１Ｈ）；７.０７（ｄｄ，Ｊ＝５.８，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.５８−４.５２（ｍ，２Ｈ）；３.１３−３.０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５２ [Ｍ＋Ｈ]+
【０１８５】
実施例５５
３−(７−クロロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミド
２−アミノベンゼンスルホンアミド（８６１ｍｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６６８ｍｇ、５.００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を還流下にて２４時間加熱し、次いで、冷却し、減圧蒸発させた。該残留物にエーテルを添加し、該混合物を濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を固体として得た（５７４ｍｇ、５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ）、７.４１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.５Ｈｚ）、６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、６.０１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８６】
ｂ）３−(７−クロロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミド（１０６ｍｇ、０.５１３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３１ｍｇ、０.５１３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６ｍＬ）の撹拌混合物中にトリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液０.２５７ｍＬ、０.５１３ｍｍｏｌ）を注入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、還流下にて２４時間撹拌し、次いで、冷却した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて１時間加熱し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液で注意深くｐＨ１に調節し、冷却した。固体を濾過し、水洗し、乾燥させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して標記化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ、３２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １４.９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.４Ｈｚ）、８.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.２Ｈｚ）、７.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１８７】
実施例５６
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステル
３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２５、９４ｍｇ、０.２１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）および硫酸（９ｍＬ）中溶液を還流下にて１６時間加熱し、次いで、冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。該生成物をエーテル中にて加温し、濾過し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（６９ｍｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ＤＭＳＯ−ｄ6（３：２））δ １５.０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、８.２７−８.２３（２Ｈ，ｍ）、７.８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３４（２Ｈ，ｍ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５９（２Ｈ，ｍ）、１.０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１８８】
実施例５７
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸メチルエステル（実施例５６、４２ｍｇ、０.０９０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）中撹拌溶液を還流下にて１時間加熱し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液で注意深くｐＨ１に酸性化し、冷却した。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物をクリーム色の固体として得た（３８ｍｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １４.８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.６１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１３.５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、８.２６−８.２２（２Ｈ，ｍ）、７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４８（１Ｈ，ｍ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１８９】
実施例５８
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,６−ジヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
クロロホルム中の６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン（６.０ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２.２８ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）にtert−ブチルジメチルシリルクロリド（５.０５ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を一夜撹拌し、シリカゲル上に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物を白色固体として得た（５.５ｇ、５６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９.２９（ｓ，ＮＨ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、０.７７（ｓ，９Ｈ）、０.００（ｓ，６Ｈ）。
【０１９０】
ｂ）６−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
実施例５８ａからの化合物（３２４ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびイソアミルアルコール（０.１８ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）を一緒にクロロホルム中にて撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（０.１２ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（１７５ｍｇ、４３.７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝３および８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）、０.９７（ｓ，９Ｈ）、０.２０（ｓ，６Ｈ）、０.５０（ｍ，２Ｈ）、０.２２（ｓ，６Ｈ）。
【０１９１】
ｃ）６−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−１−(３−メチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
実施例５８ｂからの化合物（１７０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（１２５ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（７５ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、１.８８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化し。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１０８ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.７８（ｍ，６Ｈ）、４.３０（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｍ，１５Ｈ）、０.２５（ｓ，６Ｈ）。分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5ＳＳｉ）理論値：Ｃ，５９.８６；Ｈ，６.５５；Ｎ，７.７６；Ｓ，５.９２。測定値：Ｃ,５９.７９；Ｈ，６.５５；Ｎ，７.４３；Ｓ，６.０９。
【０１９２】
実施例５９
１−(３−メチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,６−ジヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
実施例５８ｃからの化合物（７０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中懸濁液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１.０モル溶液０.５ｍｌを添加し、透明な黄色溶液が得られまで該混合物を撹拌した。１０分後、３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を添加し、次いで、沈殿物が得られるまで水を添加した。固体を回収し、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を黄色固体として得た（５３ｍｇ、９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０.００（ｂｒ．ｓ，ＯＨ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｍ，３Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝３および８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈ）。分析（Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.２Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５８.５１；Ｈ，５.３０；Ｎ，９.７５；Ｓ，７.４４。測定値：Ｃ,５８.５５；Ｈ，５.３０；Ｎ，９.４１；Ｓ，７.４５。
【０１９３】
実施例６０
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）３−(トリフルオロメチル)−１−ブタノール
ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８.１４ｍＬ、８.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中冷溶液（０℃）に３−(トリフルオロメチル)酪酸エチル（２.０ｇ、１.７４ｍＬ、１０.８６ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させて所望の生成物を黄色油状物として得た（１.３ｇ、８４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ３.８１−３.６６（ｍ，２Ｈ）；２.４８−２.３９.（ｍ，１Ｈ）；２.００−１.８８（ｍ，２Ｈ）；１.５７−１.４９（ｍ，１Ｈ）；１.１２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３−(トリフルオロメチル)−１−ブタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏ、およびヘキサンで洗浄した後、標記化合物を薄黄色粉末として得た（２０５ｍｇ、６３％）。該物質の一部をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中０.２５％ＭｅＯＨ）、次いで、ＡｃＯＨからの再結晶によりさらに精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.３１（ｓ，１Ｈ）；１４.４２（ｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.００（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.４，７.３，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.６４（ｔｄ，Ｊ＝８.４，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９−７.３０（ｍ，４Ｈ）；４.４３−４.３８（ｍ，２Ｈ）；２.５０−２.４１（ｍ，１Ｈ）；２.１５−２.０４（ｍ，１Ｈ）；１.８７−１.７６（ｍ，１Ｈ）；１.３３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９５】
実施例６１
４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド
２−メチルアニリンに代えて４−メトキシアニリンを用いて実施例４８ａ）の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.２５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ）、６.９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９，３.０Ｈｚ）、６.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）、５.４５（２Ｈ，ｍ）、３.６８（３Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
ｂ）４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて実施例５５ｂ）の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.７４−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.４０−７.３６（２Ｈ，ｍ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０１９７】
実施例６２
[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]酢酸
ａ）[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]酢酸tert−ブチルエステル
実施例１９からの化合物（３００ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０.６ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸tert−ブチル（０.３５ｍｌ、２.３７ｍｍｏｌ）の混合物を一緒にＤＭＰＵ（１０ｍｌ）中にて９０℃で２.５時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、次いで、エーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ、１０.５％）。融点２１８−２２０℃。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １４.８５（ｓ，１Ｈ）、１４.７７（ｓ，１Ｈ）、９.９４（ｂｒ ｔ，ＮＨ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，１Ｈ）、６.９５−７.１８（ｍ，４Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、０.８８（ｄ，６Ｈ）。分析（Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ6Ｓ）理論値：Ｃ，５９.９８；Ｈ，５.９７；Ｎ，１０.３６；Ｓ，５.９３。測定値：Ｃ,５９.９２；Ｈ，５.８９；Ｎ，１０.２５；Ｓ，５.６４。
【０１９８】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]酢酸
実施例６２ａからの化合物（２７ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中にて３時間撹拌した。固体が形成されるまで、該混合物を水で希釈した。固体を回収し、水、エーテルおよびヘキサンで連続洗浄して標記化合物を得た（１２ｍｇ、５０％）。融点１８０−１８４℃（分解）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１１（ｓ，１Ｈ）、１４.８２（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｍ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，６Ｈ）。
【０１９９】
実施例６３
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−５−フェニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３２ｃ）からの化合物（１１２ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０.３０ｍＬ）および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで、冷却し、水（１０ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた反応混合物をクロロホルムで３回抽出した。該クロロホルム溶液を濃縮して残留物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、１２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（純度８５％）。エタノールおよびＣＨＣｌ3（２：１）から結晶化して標記化合物を得た（１０ｍｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８８ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２００】
実施例６４
４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６１、５５０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中氷冷撹拌懸濁液に三臭化ホウ素（０.３５３ｍＬ、３.７３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を減圧除去した。固体を濾過し、水洗し、乾燥させ、次いで、メタノール／酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）中にて５分間加熱した。冷却後、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（２５５ｍｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１０.４７（１Ｈ，ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.９０（１Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６１（１Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.２１−７.１７（２Ｈ，ｍ）、４.３４（２Ｈ，ｍ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２０１】
実施例６５
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−酢酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６４、８０ｍｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０.６０８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物にブロモ酢酸メチル（０.０２１ｍＬ、０.２２２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて５０℃で４５分間撹拌し、次いで、冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（８０ｍｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.７４−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４９−７.４０（３Ｈ，ｍ）、５.０２（２Ｈ，ｓ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、３.７３（３Ｈ，ｓ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２０２】
実施例６６
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−酢酸
室温にて{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−酢酸メチルエステル（実施例６５、５６ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）のメタノール中撹拌懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、２.００ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５分間撹拌し、次いで、還流下にて３０分間加熱し、再度、冷却した。１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを１に調節し、水（３０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、９２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１３.２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.７４−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.４１−７.３５（２Ｈ，ｍ）、４.９０（２Ｈ，ｓ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２０３】
実施例６７
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンに代えて６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンを用い、シクロペンタンメタノールに代えてシクロプロピルエタノールを用いた以外は実施例２８ａの方法を行い、標記化合物を薄黄色の結晶質固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ3）δ ８.９（ｄ，Ｊ＝２.６６Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄｄ，Ｊ＝９.２および２.６ ６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｑ，Ｊ＝.０２，２Ｈ）、０.６（ｍ，１Ｈ）、０.４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０４】
ｂ）１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンに代えて実施例６７ａにおいて得られた化合物を用いた以外は実施例１ｂの方法を行い、ジメチルスルホキシドからの再結晶後に標記化合物を橙色の結晶粉末として得た（１.０４ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ3）δ １５.６（ｓ，１Ｈ）、１４.１（ｓ，１Ｈ）、９.１（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５（ｄｄ，Ｊ＝９.４および２.６７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝７.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６（ｔ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝９.４５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、０.７−０.９（ｍ，１Ｈ）、０.５１−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.１４（ｑ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０５】
実施例６８
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ジメチルアミド
ａ）１−(３−メチルブチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２１ｂ）（３.８７ｇ、１５.０９ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（４.５０ｇ、１５.０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中撹拌懸濁液にトリメチルアルミニウムクロリド（トルエン中２Ｍ溶液、８.３０ｍＬ、１６.６ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、還流下にて８時間加熱し、さらなるトリメチルアルミニウムクロリド溶液５ｍＬで処理し、還流下にてさらに１８時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、１０当量の水酸化ナトリウム（最小量の水に溶解）で処理し、還流下にて１.５時間加熱した。冷却後、３Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ＝１にした。該混合物をわずかに加温し、水で希釈した。形成された固体を濾過により回収し、水洗し、風乾させた。該固体をジクロロメタンに懸濁させ、不溶性物質を濾過した後、該溶液を減圧濃縮した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１５分間沸騰させ、冷却し、固体を濾過により回収して所望の生成物１.４８ｇ（１８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.０３（ｓ，１Ｈ）；１４.７６（ｓ，１Ｈ）；８.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，７.１，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.０８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.３４−４.２９（ｍ，２Ｈ）；１.８７−１.７３（ｍ，１Ｈ）；１.６８−１.６１（ｍ，２Ｈ）；１.０７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０６】
ｂ）３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ジメチルアミド
実施例６８ａ）において得られたヨウ化物（１５０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(Ｐｈ3Ｐ)2（５２.３ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１５６ｍＬ、０.８９６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３.５ｍＬ）に懸濁し、該混合物を脱ガスし、次いで、一酸化炭素ガスで２回パージし、一酸化炭素雰囲気下に放置した。次いで、ジメチルアミン（水中４０％ｗ／ｗ、０.１００ｍＬ）を添加し、該反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。回収した有機洗浄液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル中にてトリチュレートして生成物を白色粉末として得た（７０.５ｍｇ、５２％）。該物質の一部をＡｃＯＨから再結晶させた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.０９（ｓ，１Ｈ）；１４.８２（ｓ，１Ｈ）；８.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.３，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.０４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.８２−７.７４（ｍ，２Ｈ）；７.４３−７.３６（ｍ，３Ｈ）；４.３８−４.３０（ｍ，２Ｈ）；３.１３−３.０８（２ｓ，６Ｈ）；１.８４（sept，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）；１.６９−１.６０（ｍ，２Ｈ）；１.０８（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０７】
実施例６９
６−アミノ−１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６７ｂからの化合物（１.０４ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム−炭素を含むエタノール（１００ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０.０ｍｌ）中溶液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて３０分間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、これをエタノールで洗浄した。得られた濾液を冷３Ｎ ＨＣｌ中に注ぐとすぐに黄色沈殿物が形成された。濾過して標記化合物を得た（６８８ｍｇ、７１％、純度９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.８８（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝７.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.７３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７.７３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝２.８４、１Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝２.７５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝２.８２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝７.６３Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５（ｑ，Ｊ＝７.４３Ｈｚ，２Ｈ）、０.７５−０.９５（ｍ，１Ｈ）、０.４５−０.５５（ｍ，２Ｈ）、０.１−０.１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０８】
実施例７０
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルスルフィニル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(２−メチルスルファニル−エチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
無水イサトイン酸（１.０ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１.７７ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）および２−メチルスルファニル−エタノール（０.６２ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。該反応混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.３３ｍＬ、６.７４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（１９３ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２３８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２０９】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルスルファニル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７０ａ）からの化合物（１９０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（２１５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１２８ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（４３ｍｇ、１２.９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１０】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルスルフィニル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
−７８℃に冷却した実施例７０ｂ）（４３ｍｇ、０.１ｍｍoｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（２３.５ｍｇ、純度７６.２％、０.１０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、該反応混合物の温度をゆっくりと上昇させて室温にした。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（５.１ｍｇ、１２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.８（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７−７.８（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５９（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１１】
実施例７１
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルスルホニル−エチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
−７８℃に冷却した実施例７０ｂ）（４３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（４７.７ｍｇ、純度７６.２％、０.２１ｍｍoｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、温度をゆっくりと上昇させて室温にした。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮してクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール−クロロホルム）により精製して標記化合物を得た（２０ｍｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.８（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、８.３（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−８.０（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.６５（ｍ，２Ｈ）、４.７３（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１２】
実施例７２
(２−シクロプロピルエチル)−６−ジメチルアミノ−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６９において得られた化合物（１４０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（３８μｌ、０.６６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）中懸濁液にホルムアルデヒド（３２μｌ、０.３９６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０.７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の間に、該混合物の色が薄黄色から橙色に変化した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をＤＭＳＯから再結晶させた。最初の結晶バッチが橙色の針状物として沈殿した。これを単離し、純粋な標記化合物であると同定した（９５ｍｇ、６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.９（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝８.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｔ，Ｊ＝８.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，Ｊ＝８.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.９６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝２.９９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝７.６５Ｈｚ，２Ｈ）、３.０（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｑ，Ｊ＝７.１６Ｈｚ，２Ｈ）、０.７−０.９（ｍ，１Ｈ）、０.４７−０.５４（ｍ，２Ｈ）、０.１３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１３】
実施例７３
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−メチルアミノ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７２における記載と同様の方法で、最初のバッチから１時間後に２番目の結晶バッチが沈殿し（薄黄色）、標記化合物として特徴付けられた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５.１６（ｓ，１Ｈ）、１４.８６（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｄ，Ｊ＝８.２３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝２.６１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.７６Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝７.６０Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｑ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ，２Ｈ）、０.７−０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.４５−０.５２（ｍ，２Ｈ）、０.０９−０.１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２１４】
実施例７４
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−キノリン−２−オン
ａ）６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（実施例１４ａを参照）
５−フルオロアントラニル酸（１.２６ｇ、８.１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液をトリホスゲン（１.２ｇ、４.０４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一夜撹拌した。氷冷希炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、固体を回収し、水、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（１.３１ｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.８０（ｓ，ＮＨ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
ｂ）１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例１４ａからの化合物（１.０ｇ、５.５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.４４ｇ、５.５８ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエタノール（１.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）を一緒にクロロホルム中にて撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（０.８７５ｍｌ、５.５８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素雰囲気下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（７２２ｍｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.８０（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚおよび７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚおよび９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｔ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.５１（ｍ，２Ｈ）、０.０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
ｃ）１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−キノリン−２−オン
実施例７４ｂからの化合物（７２２ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（７７７ｍｇ、２.９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（４６３ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、６.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（８００ｍｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.３１（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.９６（ｍ，７Ｈ）、４.４３（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｍ，１Ｈ）、０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.０８（ｍ，２Ｈ）。ナトリウム塩に変換された部分は以下のとおりであった：分析（Ｃ21Ｈ17ＦＮａＮ3Ｏ4Ｓ・０.５Ｈ2Ｏ）理論値：Ｃ，５５.０２；Ｈ，３.９６；Ｎ，９.１７；Ｎａ，５.０１。測定値：Ｃ，５５.００；Ｈ，４.０３；Ｎ，９.１２；Ｎａ，５.０３。
【０２１７】
別法として、以下の方法を用いて１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−キノリン−２−オンを製造することができる：
ａ'）３−[２−(アミノスルホニル)アニリノ]−３−オキソプロパン酸エチル
２−アミノベンゼンスルホンアミド（２ｋｇ）およびトリエチルアミン（１.８Ｌ）のＴＨＦ（１７.４Ｌ）中溶液にエチルマロニルクロリド（２.３ｋｇ）を、温度が４℃以下に維持されるような速度で添加した。該混合物を≦４℃で１５分間撹拌した。水（２.９Ｌ）を約５分間にわたって添加することにより、該反応をクエンチした。層を分取し、有機溶液を減圧（８０Ｔｏｒｒ）蒸留して溶媒９リットルを除去した。トルエン（１７.４Ｌ）を添加し、蒸留によりさらに溶媒７〜８Ｌを除去した。該懸濁液を２〜３℃で１時間冷却した。得られた固体を濾過し、トルエン（２Ｌ）で洗浄し、５０〜６０℃にて一夜減圧乾燥させた。収率：２.８６ｋｇ（８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８.０（ｍ，１Ｈ）、７.９（ｍ，１Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、７.４（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｑ，２Ｈ）、３.６（ｓ，１Ｈ）、１.２２（ｔ，３Ｈ）。
【０２１８】
ｂ'）(１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−３−イル)酢酸エチル
３−[２−(アミノスルホニル)アニリノ]−３−オキソプロパン酸エチル（１.４４ｋｇ）および炭酸セシウム（０.３３ｋｇ）の無水エタノール（７.２Ｌ）中懸濁液を７２±２℃で３時間加熱した。該反応混合物を２０℃に冷却した。該溶液を酢酸(１４４ｍＬ）で処理し、次いで、水（９.４Ｌ）を３０分間にわたって添加した。該懸濁液を２℃で４５分間冷却し、濾過した。該ケークを冷水（１.５Ｌ）で洗浄し、６０℃で４８時間減圧乾燥させた。収量：１.１９ｋｇ（８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.８（ｍ，１Ｈ）、７.７（ｍ，１Ｈ）、７.５（ｍ，１Ｈ）、７.３（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，１Ｈ）、１.２２（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
ｃ'）２−シクロプロピルエチルアミン・塩酸塩
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２５.４Ｌ）を窒素下にて充填し、５０℃に加熱した。反応温度を５５℃以下に維持するような速度でシクロプロピルアセトニトリル（１.８ｋｇ）を添加した。添加完了後、該反応を５０℃でさらに４時間保持した。ボラジン中間体を水素発生を制御するような速度でメタノール（６.６Ｌ）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６.８Ｌ）の溶液に添加することにより５０℃で分解した。該溶液を５０℃で１時間保持し、２０℃に冷却し、約２５０ミリバールの減圧下に置いた。該溶液を５０℃に加熱し、真空蒸留により９〜１２Ｌに濃縮した。得られた懸濁液を２０℃に冷却し、２０℃で３０分間保持し、酢酸エチル（１２Ｌ）を添加した。該反応混合物を５℃に冷却し、１.５時間保持し、標記生成物を真空濾過により回収した。生成物を冷酢酸エチル（６Ｌ）で洗浄し、真空下にて５０℃で乾燥させた。収率：２.０ｋｇ（７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.３４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｑ，２Ｈ）、１.７０（ｑ，２Ｈ）、０.７９（ｍ，１Ｈ）、０.５５（ｍ，２Ｈ）、０.１７（ｍ,２Ｈ）。
【０２２０】
ｄ'）２−[(２−シクロプロピルエチル)アミノ]−５−フルオロ安息香酸
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（２.０ｋｇ）、２−シクロプロピルエチルアミン・塩酸塩（１.１７ｋｇ）、炭酸カリウム（３.７９ｋｇ）、および臭化銅(II)（０.１ｋｇ）のテトラヒドロフラン（２０Ｌ）中混合物を１℃／分の速度で加熱して６３℃の温度にした。２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を全て消費してしまうまで（４〜５時間）、該反応を６３℃で迅速に撹拌し、３０℃に冷却し、水（１２Ｌ）およびエチレンジアミン四酢酸（０.１９ｋｇ）で処理した。テトラヒドロフランを真空蒸留により除去し、該混合物を２０℃に冷却した。該溶液に塩酸（６Ｎ、８Ｌ）を３０分間にわたって添加した。該混合物を迅速に１５分間撹拌し、沈殿した固体を濾過により回収した。固体を水（８Ｌ）で洗浄し、イソオクタン（４Ｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥させた。収量：１.７６
ｋｇ（８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｍ，１Ｈ）、３.２８（ｔ，２Ｈ）、１.５５（ｔ，２Ｈ）、０.８０（ｍ，１Ｈ）、０.４８（ｍ，２Ｈ）、０.１３（ｍ,２Ｈ）。
【０２２１】
ｅ'）１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)ジオン
２−[(２−シクロプロピルエチル)アミノ]−５−フルオロ安息香酸（１.７５ｋｇ）および炭酸カリウム（１.０９ｋｇ）の酢酸エチル（１４.３Ｌ）中混合物を３０℃に加温した。温度を３０〜３５℃の間に維持しながら、トリホスゲン（１.０５ｋｇ）の酢酸エチル（５.２Ｌ）中溶液を２０分間にわたって添加した。該反応混合物を３０〜３５℃で４５分間撹拌し、５℃に冷却し、水（６.１Ｌ）を添加した。層を分取し、有機層を大気圧下にて５〜６Ｌに濃縮した。温度を４５〜５０℃に維持しながら、該加温酢酸エチル溶液にイソオクタン（１５.７Ｌ）をゆっくりと添加した。該溶液を約４５分間にわたって２０℃に冷却した。一旦結晶化が生じると、該懸濁液を真空下にてさらに蒸留して（２００ミリバール、３６〜３７℃蒸留物、ジャケット４０〜５０℃）、溶媒５Ｌを除去した。得られた懸濁液を５℃に冷却し、一夜保持した。該生成物を濾過し、イソオクタン（２×１.８Ｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。収量：１.９５ｋｇ（８５.９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ ７.８３（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｔ，２Ｈ）、１.６６（ｔ，２Ｈ）、０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.５０（ｍ，２Ｈ）、０.０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
ｆ'）１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２(１Ｈ)−キノリノン
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−２Ｈ−３,１−ベンゾオキサジン−２,４(１Ｈ)−ジオン（１.６１ｋｇ）および(１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−３−イル)酢酸エチル（１.８５ｋｇ）の酢酸エチル（１０Ｌ）中懸濁液を１５℃に冷却し、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；１.９７ｋｇ）を１５分間にわたって添加した。得られた溶液を１５℃で３.５時間撹拌し、氷酢酸（０.９７ｋｇ）を１５分間にわたって添加した。該溶液を１５分間撹拌し、濾過した。該混合物に希塩酸（３Ｎ、６Ｌ）を２０℃で２０分間にわたって添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌した。該生成物を真空濾過により回収し、水（３Ｌ）、エタノール（３Ｌ）、およびメチル−tert−ブチルエーテル（３Ｌ）で連続洗浄した。回収した固体を５０℃で真空乾燥させた。収量：２.２５ｋｇ（８１％）。スペクトルデータについては上記工程ｃ）を参照。
【０２２３】
ｇ'）１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２(１Ｈ)−キノリノンナトリウム
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキシド−４Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２(１Ｈ)−キノリノン（２.２５ｋｇ）のメタノール（３３.８Ｌ）および水（１１.３Ｌ）中撹拌懸濁液を４５分間にわたって６２℃に加熱した。該熱混合物に４Ｎ ＮａＯＨ（２.２２ｋｇ）の溶液を１５分間にわたって添加した。温度を６２℃で１５分間維持し、次いで、２時間にわたって５℃に冷却した。該スラリーを５℃で３０分間撹拌し、真空濾過により固体を単離した。濾過ケークを水（２×６.６Ｌ）およびメタノール（２×６.６Ｌ）で洗浄した。固体を３０〜３５℃で真空乾燥させた。収量：２.１６ｋｇ（９３％）。スペクトルデータについては上記工程ｃ）を参照。
【０２２４】
実施例７５
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−１−(２−シクロプロピルエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
実施例５８ａからの化合物（２.０１ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.８０ｇ、６.８５ｍｍｏｌ）および２−シクロプロピルエタノール（１.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）を一緒にクロロホルム中にて撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（１.０８ｍｌ、６.８５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標記化合物を得た（１.５ｇ、６０.５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝３および８Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.５０（ｍ，２Ｈ）、０.２２（ｓ，６Ｈ）、０.１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
ｂ）６−(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
実施例７５ａからの化合物（１.５０ｇ、４.１５ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（１.１１ｍｇ、４.１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（６６４ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、１６.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１.４５ｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、０.９９（ｓ，９Ｈ）、０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.４１（ｍ，２Ｈ）、０.２５（ｓ，６Ｈ）、０.０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
ｃ）１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,６−ジヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]オキサジン−２,４−ジオン
実施例７５ｂからの化合物（１.２１ｇ、２.２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中懸濁液にテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（１.０Ｍ溶液１.５ｍｌ）を添加し、透明な黄色溶液が得られるまで該混合物を撹拌した。１０分後、３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を添加し、次いで、沈殿物が得られるまで水を添加した。固体を回収し、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を黄色固体として得た（８５０ｍｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１３（ｓ，１Ｈ）、１４.６７（ｓ，１Ｈ）、１０.０２（ｓ，ＯＨ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝２および８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９−７.４９（ｍ，４Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５８（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.４３（ｍ，２Ｈ）、０.１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
ｄ）１−(２−シクロプロピルエチル)−６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７５ｃからの化合物（４２９ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）、２−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩（２２５ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６７ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）および過剰の無水炭酸カリウムの混合物をジメチルホルムアミド（５５ｍｌ）中にて７５℃で一夜、強く撹拌した。該混合物をシリカゲル上に蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して標記化合物を黄褐色の固体として得た（１２０ｍｇ、２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １６.１０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.０７（ｍ，４Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，６Ｈ）、１.３６（ｍ，２Ｈ）、０.６７（ｍ，１Ｈ）、０.３１（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例７６
３−[７−(２−ジメチルアミノエトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６４、６８ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）、２−(ジメチルアミノ)エチルクロリド・塩酸塩（８１ｍｇ、０.５６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５２ｍｇ、０.３１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５９ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン／水（４：１、２.５ｍＬ）の混合物を還流下にて撹拌しながら１８時間加熱した。冷却後、水（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を１Ｍ塩酸水溶液で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を固体として得た（１４ｍｇ、１８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １６.１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.６Ｈｚ）、７.５９（１Ｈ，ｍ）、７.３６−７.２２（４Ｈ，ｍ）、７.１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、４.３８（２Ｈ，ｍ）、４.１４（２Ｈ，ｍ）、３.４４（２Ｈ，ｍ）、２.８２（６Ｈ，ｓ）、１.７４（１Ｈ，ｍ）、１.４７（２Ｈ，ｍ）、１.００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２２９】
実施例７７
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルアミド
ａ）６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
２−アミノ−５−ヨード安息香酸（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中撹拌溶液にトリホスゲン（５.６４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、該混合物に水／氷／炭酸水素ナトリウム溶液の混合物を数回に分けて添加した。固体を回収し、水、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（９.６８ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.８３（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）。
【０２３０】
ｂ）６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（６.９０ｇ、２３.８８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.２６ｇ、２３.８８ｍｍｏｌ）およびイソアミルアルコール（２.５ｍｌ、２３.８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）中撹拌懸濁液にクロロホルム（５０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（３.７６ｍｌ、２３.８８ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を一夜撹拌し、シリカゲル上に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配液、ヘキサン／酢酸エチル０〜１５％）を用いて精製して標記化合物を白色固体として得た（５.４５ｇ、５３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.４２（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，６Ｈ）。
【０２３１】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７７ｂ）からの化合物（５.３９ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（４.０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（２.４ｇの鉱油中６０％懸濁液、６０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。沈殿物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（５.５ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ5−ピリジン）δ １５.２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，１Ｈ）、８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｄ，６Ｈ）。
【０２３２】
ｄ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルアミド
実施例７７ｃ）からの化合物（４５０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０.４５ｍＬ、２.６９ｍｍｏｌ）、パラジウムクロリドトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（５.０ｍＬ）中溶液を窒素、次いで、一酸化炭素でパージした。該溶液をメチルホルムアミド（４０％水溶液３００ｕＬ、２.５８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、一酸化炭素バルーンでシールした。得られた反応混合物を９５℃で一夜撹拌した後、冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。該溶液をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。黄色の粉末が沈殿し、これを濾過し、アセトニトリルおよびメタノール（１：１）の溶液でスラリー化し、濾過した。アセトニトリル／メタノール溶液を蒸発させて残留物を得、次いで、これを酢酸エチルと一緒にトリチュレートして生成物を淡黄色の粉末として得た（２００ｍｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５（ｍ，１Ｈ）、８.０（ｄｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７（ｄｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，２Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、７.３（ｍ，３Ｈ）、４.２（ｍ，２Ｈ）、２.９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２３３】
実施例７８
１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）３−シアノ−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて２−シクロプロピルエタノールを用いて実施例２８（ａ）、４５（ｂ）の方法を行って標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.７５（１Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.２８（２Ｈ，ｍ）、１.５０（２Ｈ，ｍ）、０.７８（１Ｈ，ｍ）、０.３９（２Ｈ，ｍ）、０.０４（２Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
ｂ）１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミドを用い、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて３−シアノ−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例５５(ｂ）の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.４Ｈｚ）、７.８９（１Ｈ，ｍ）、７.８０−７.７０（２Ｈ，ｍ）、７.４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.４０−７.３６（２Ｈ，ｍ）、４.４４（２Ｈ，ｍ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、１.６１（２Ｈ，ｍ）、０.８５（１Ｈ，ｍ）、０.４３（１Ｈ，ｍ）、０.１０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
実施例７９
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−[(フラン−２−イルメチル)アミノ]４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６９からの化合物（１４０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２９.０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、酢酸（３８ｕｌ、０.６６ｍｍｏｌ）および２−フルアルデヒド（２７.３ｕｌ、０.３３ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（４.０ｍｌ）中にて撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０.７ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を７２時間続け、次いで、該混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５ｍｇ、９.０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１４（ｓ，１Ｈ）、１４.８５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０−７.５３（ｍ，４Ｈ）、７.３４（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｍ，ＮＨ）、６.４０（ｄ，２Ｈ）、４.３６（ｍ，４Ｈ）、１.６０（ｍ，２Ｈ）、０.８３（ｍ，１Ｈ）、０.４１（ｍ，２Ｈ）、０.０９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
実施例８０
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ジメチルアミド
実施例８１ｂにおけると同様に製造したヨウ化物（２２８ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(Ｐｈ3)2（６０ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に懸濁し、該混合物を脱ガスし、ＣＯでパージし、ＣＯバルーン下に放置した。次いで、ジメチルアミン（水中４０％ｗ／ｗ溶液０.１５５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を９５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、クロロホルム中に抽出した。回収した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと一緒にトリチュレートし、熱ＤＭＳＯ（２ｍＬ）から結晶化して標記化合物を薄黄色の結晶質固体として得た（７８.５ｍｇ、３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.２１（ｍ，１Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.８５（ｍ，１Ｈ）；７.７５（ｍ，３Ｈ）；７.４５（ｍ，１Ｈ）；４.４３（ｍ，２Ｈ）；３.００（ｂｒ ｍ，６Ｈ）；１.６（ｍ，２Ｈ）；０.８４（ｍ，１Ｈ）；０.４１（ｍ，２Ｈ）；０.０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８１ [Ｍ＋Ｈ]+。融点：２１４〜２１５℃。
【０２３７】
実施例８１
１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル
２−アミノ−５−ヨード−ベンゼンスルホンアミド（５.０ｇ、１６.７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１.３８ｇ、１６.７７ｍｍｏｌ）、およびクロロマロン酸エチル（２.５３ｇ、１６.７７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。該反応を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルと一緒にトリチュレートし、濾過した。濾過した固体を５％ＨＣｌおよび水で洗浄し、乾燥させた。得られた白色固体を１０％炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で一夜撹拌した。真空中にて反応体積を２００ｍＬに減少させ、６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、エタノールから再結晶して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１.４９ｇ、１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.０（ｍ，２Ｈ）、７.１（ｍ，１Ｈ）；４.２（ｑ，２Ｈ）；３.７（ｓ，２Ｈ）；１.１５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２３８】
ｂ）１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−(２−シクロプロピル−エチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（４２２.０ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）および(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル（７１９ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）の新しく蒸留したＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（２９２ｍｇの６０％油性分散液、７.３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.０時間撹拌し、冷却し、酢酸(２ｍＬ）を添加した。該混合物を還流下にて１.０時間加熱し、冷却し、１.０Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。該沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、熱ＤＭＳＯ（６.０ｍＬ）から結晶化して標記化合物を白色の結晶質固体として得た（４１０ｍｇ、４２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.１５（ｍ，２Ｈ）；８.０５（ｍ，１Ｈ）；７.８５（ｍ，１Ｈ）；７.７５（ｍ，１Ｈ）；７.７（ｍ，１Ｈ）；７.４（ｍ，１Ｈ）；４.４（ｔ，２Ｈ）；１.６（ｍ,２Ｈ）；０.８３（ｍ，１Ｈ）；０.４２（ｍ，２Ｈ）；０.０７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５３６ [Ｍ＋Ｈ]+。融点２３４〜２３６℃。
【０２３９】
実施例８２
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエトキシ)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７５ｄからの化合物（１５０ｍｇ、０.３５３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（５７ｕｌ、０.４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２.０ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気中にて８０℃で７２時間、強く撹拌した。該混合物を冷却し、水中に注ぎ、沈殿物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、エタノールで洗浄して標記化合物を薄黄色固体得た（２０ｍｇ、１２％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１１（ｓ，１Ｈ）、１４.４８（ｓ，１Ｈ）、７.４２−７.７１（ｍ，６Ｈ）、７.２７（ｍ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.６８（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，１Ｈ）、０.７３（ｍ，２Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
実施例８３
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸メチルアミド
４０％ジメチルアミンに代えて４０％メチルアミンを用いた以外は実施例８０の方法を行い、標記化合物を薄黄色の結晶として得た（３１.２ｍｇ、２４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.７５（ｍ，１Ｈ）；８.３５（ｍ，１Ｈ）；８.２（ｍ，２Ｈ）；７.８５（ｍ，１Ｈ）；７.８０（ｍ，２Ｈ）；７.４５（ｍ，１Ｈ）；４.４０（ｍ，２Ｈ）；２.８０（ｄ，３Ｈ）；１.７（ｍ，２Ｈ）；０.８（ｍ，１Ｈ）；０.４（ｍ，２Ｈ）；０.０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４１】
実施例８４
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−５−カルボン酸メチルアミド
実施例３２ｃ）からの化合物（２１０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０.３ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）およびパラジウムクロリドトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（５.０ｍＬ）中溶液を窒素、次いで、一酸化炭素でパージした。該溶液をメチルホルムアミド（４０％水溶液１００ｕＬ、０.８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、一酸化炭素バルーンでシールし、９５℃で一夜撹拌した。得られた反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。該溶液をクロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム洗浄液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を高真空下に３時間置き、次いで、酢酸エチルと一緒にトリチュレートした。無色の粉末を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄して標記生成物を得た（５０ｍｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.０（ｄ，１Ｈ）、７.７（ｍ，２Ｈ）、７.５（ｍ，２Ｈ）、７.３（ｍ，２Ｈ）、５.８（ｍ，１Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、３.１（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，３Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２４２】
実施例８５
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(３,３−ジメチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（３.９６ｇ、１９.０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５.０ｇ、１９.０４ｍｍｏｌ）および３,３−ジメチル−１−ブタノール（２.０ｍｌ、１９.０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム中撹拌混合物を氷浴にて冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（３.０ｍｌ、１９.０４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌し、シリカゲル上に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して標記化合物を黄色の固体として得た（４８３ｍｇ、１７.４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９.０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６（ｄｄ，Ｊ＝３および９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
ｂ）１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例８５ａからの化合物（４８３ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（４２１ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（２５０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、６.２８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。ジメチルスルホキシドから再結晶して標記化合物を得た（２１９ｍｇ、３０.０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５.５６（ｓ，１Ｈ）、１４.０７（ｓ，１Ｈ）、９.１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３（ｄｄ，Ｊ＝３および９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，９Ｈ）。
【０２４４】
実施例８６
３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド
ａ）３−(１,１−ジオキソ−７−ヨード−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンに代えて１−(３−メチルブチル)−６−ニトロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（実施例５ａ）を用いて実施例４５（ｂ）の方法を行って３−シアノキノリン中間体を得、実施例５５（ｂ）の方法を用いてこれを２−アミノ−５−ヨードベンゼンスルホンアミド（A. Gouliaev et. al., WO 99/42456, 1999）とカップリングさせて標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １３.８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、８.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.４，２.７Ｈｚ）、８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、８.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.９Ｈｚ）、７.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、４.３３（２Ｈ，ｍ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２４５】
ｂ）３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて３−(１,１−ジオキソ−７−ヨード−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例２５の方法を行って標記化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４６】
ｃ）３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド
３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例４４の方法を行って、出発物質６％を不純物として含む標記化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５００ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２４７】
ｄ）３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−６−ニトロ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸アミド（１８９ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）およびパラジウム−炭素（５％、１７０ｍｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）の１Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）を含有するメタノール（２０ｍＬ）中懸濁液を水素（１気圧）下にて１８時間撹拌し、次いで、水素を除去した。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。残留物をエーテル中にてスラリー化し、次いで、濾過し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（１３０ｍｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、８.３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.９Ｈｚ）、７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.６Ｈｚ）、５.７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｍ）、１.７８（１Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２４８】
実施例８７
６−アミノ−１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例８５ｂからの化合物（１９０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（触媒量）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中溶液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて４時間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、蒸発させて黄色固体を得た（１１０ｍｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，ＮＨ，２Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.０３（ｓ，９Ｈ）。分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4Ｓ）理論値：Ｃ，５９.９８；Ｈ，５.４９；Ｎ，１２.７２；Ｓ，７.２８。測定値：Ｃ,５９.６７；Ｈ，５.４６；Ｎ，１２.３２；Ｓ，７.２４。
【０２４９】
実施例８８
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ａ）２−エトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン
アルゴン下にて２−アミノ安息香酸（１.３７ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中氷冷撹拌溶液中にクロロギ酸エチル（４.３０ｍＬ、４５.０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって注入した。該混合物を０℃にて１５分間、室温で３時間撹拌し、次いで、氷冷水（２００ｍＬ）中に注いだ。３０分間撹拌した後、固体を濾過し、水洗し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（１.１２ｇ、５９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.１２（１Ｈ，ｍ）、７.７２（１Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.３５（１Ｈ，ｍ）、４.５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２５０】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
アルゴン下にて２−エトキシベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン（１９１ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ[１,２,４]チアジアジニル−３−酢酸エチル（２６８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（１２５ｍｇの油中６０％懸濁液、３.１３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて２時間加熱し、次いで、冷却した。酢酸（１ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて再度１時間加熱した。冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させた。不純物を含む固体を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。該混合物を濾過し、有機抽出物を水洗し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。残留物をエーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １３.４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.２Ｈｚ）、７.９３−７.７４（３Ｈ，ｍ）、７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.５７−７.４８（２Ｈ，ｍ）、７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、４.６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、１.４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
【０２５１】
実施例８９
１−(３,３−ジメチルブチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例８７からの化合物（８０ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（３３ｕｌ、０.４５５ｕｌ）およびピリジン（２０ｕｌ、０.２５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）（５ｍｌ）中混合物を一緒に窒素下にて９２℃で２.５時間加熱した。該混合物を冷却し、水で希釈し、固体を回収した。エタノールから再結晶させて標記化合物を得た（２６ｍｇ、２９.５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄｄ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，１Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，１Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、０.８０（ｍ，２Ｈ）、０.１９（ｓ，９Ｈ）。
【０２５２】
実施例９０
６−ベンジルオキシ−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−２−オン
実施例５９からの化合物（１５４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、過剰の炭酸カリウムおよび塩化ベンジル（０.５ｍｌ、０.４３ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中にて８５℃で一夜、強く撹拌した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、蒸発させた。エタノールと一緒にトリチュレートして固体を得、これを回収し、エタノール、水、エタノール、エーテルおよびヘキサンで連続洗浄して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（２５ｍｇ、１３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.１５（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，６Ｈ）。
【０２５３】
実施例９１
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル
４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６４、２０２ｍｇ、０.４７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９６ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０.０５０ｍＬ、０.７０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて６０℃で３時間撹拌し、次いで、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。該物質をエーテルでスラリー化し、濾過し、乾燥させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（１〜１.５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を固体として得た（１０６ｍｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.１４（ｂｒ ｓ）、１４.３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、７.５３−７.４５（２Ｈ，ｍ）、５.３９（２Ｈ，ｓ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）。
【０２５４】
実施例９２
３−[７−(２−アミノエトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル（実施例９１、３７ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）、酢酸(１０ｍＬ）、１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）およびパラジウム−炭素（５％、５０ｍｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）の混合物を水素（５０ｐｓｉ）下にて１８時間振盪し、次いで、水素を除去した。該混合物をメタノール／ジクロロメタン（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残留物をメタノール／ジクロロメタン（１：１、１０ｍＬ）に再溶解し、再度、濾過した。濾液をもう一度蒸発乾固させ、残留物を塩酸水溶液でスラリー化した。固体を濾過し、水洗し、乾燥させ、次いで、メタノール（１ｍＬ）中にて加温した。酢酸エチル／エーテル（１：１、５ｍＬ）を添加した後、該混合物を冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（２２ｍｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、８.０９（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，８.７Ｈｚ）、７.５０−７.４１（３Ｈ，ｍ）、４.３４−４.３１（４Ｈ，ｍ）、３.２７（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２５５】
実施例９３
２−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド
３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル（実施例９１）を用いて実施例４４の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.７５−７.６７（３Ｈ，ｍ）、７.４９−７.３９（４Ｈ，ｍ）、４.６１（２Ｈ，ｓ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２５６】
実施例９４
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(テトラヒドロフラン−３−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
無水イサトイン酸（１.０ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１.７７ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）および(テトラヒドロフラン−３−イル)−メタノール（０.６５ｍＬ、６.７４ｍｍoｌ）を連続添加した。該反応混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.３３ｍＬ、６.７４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（２２０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２４８ [Ｍ＋Ｈ]+
【０２５７】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９４ａ）からの化合物（１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（１０７ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（６５ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（４３ｍｇ、２５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３（ｓ，１Ｈ）、１４.４（ｓ，１Ｈ）、８.３０(ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０−８.０（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｍ，３Ｈ）、２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２５８】
実施例９５
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
ａ）６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
２−アミノ−５−ヨード安息香酸のテトラヒドロフラン中溶液（６０ｍｌ）にトリホスゲン（５.６４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、氷／水／炭酸水素ナトリウム溶液の混合物を数回に分けて添加した。固体を回収し、水、次いで、エーテルで洗浄して標記化合物を得た（９.６８ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.８３（ｓ，ＮＨ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝２および９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５９】
ｂ）６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例９５ａからの化合物（６.９０ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６.２６ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）およびイソアミルアルコール（２.５ｍｌ、２３.９ｍｍｏｌ）のクロロホルム中撹拌懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチル（３.７６ｍｌ、２３.９ｍｍｏｌ）のクロロホルム中溶液を滴下した。該混合物を一夜撹拌し、シリカゲル上に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製して標記化合物を白色固体として得た（５.４５ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｍ，１Ｈ）、４.０２（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，６Ｈ）。
【０２６０】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ヨード−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９４ａからの化合物に代えて実施例９５ｂからの化合物を用いた以外は実施例９４ｂの方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として得た（５.５ｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５９（ｄ,１Ｈ）、８.２５（ｍ，１Ｈ）、８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.７９（ｍ，３Ｈ）、４.４４（ｍ，２Ｈ）、１.９（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｄ，６Ｈ）。
【０２６１】
ｄ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル
実施例９５ｃ）からの化合物（５３７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（９０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２９ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）、パラジウムクロリドトリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）の溶液を窒素、次いで、一酸化炭素でパージし、一酸化炭素バルーンでシールした。得られた反応混合物を９２℃で２日間撹拌した後、冷却し、濾過した。残渣をエタノール（５ｍＬ）および濃硫酸４滴と一緒に還流下にて一夜加熱した。該反応から無色の沈殿物を濾過して所望の生成物を得た（３０ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.７（ｄ，１Ｈ）、８.３（ｄｄ，１Ｈ）、８.０（ｄ，１Ｈ）、７.８（ｍ，２Ｈ）、７.７（ｄ，１Ｈ）、７.６（ｍ，１Ｈ）、４.４（ｍ，４Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.４（ｔ，３Ｈ）、１.０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４８４ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２６２】
実施例９６
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イル)−４−ヒドロキシ−１−(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
無水イサトイン酸（１.０ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１.７７ｇ、６.７４ｍｍoｌ）および(テトラヒドロ−フラン−３−イル)−メタノール（０.６５ｍＬ、６.７４ｍｍoｌ）を連続添加した。該反応混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.３３ｍｌ、６.７４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（２２０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６３】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−２−イル)−４−ヒドロキシ−１−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９６ａ）からの化合物（１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（１０７ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（６５ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化し。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（５１ｍｇ、２９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.７８−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３９（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５５（ｍ，１Ｈ）、１.６−２.０（ｍ，４Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２６４】
実施例９７
３−(７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミド
２−メチルアニリンに代えて４−フルオロアニリンを用いて実施例４８（ａ）の方法を行って、標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.３９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.１，３.１Ｈｚ）、７.１７（１Ｈ，ｍ）、６.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，４.７Ｈｚ）、５.７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０２６５】
ｂ）３−(７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドを用いて実施例５５（ｂ）の方法を行い、標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.０１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.９４−７.８３（３Ｈ，ｍ）、７.７３−７.６７（２Ｈ，ｍ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２６６】
実施例９８
４−[３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルオキシ]ブチロニトリル
実施例８７からの化合物（１５０ｍｇ、０.３８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中懸濁液を水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下にて１０分間撹拌した。４−ブロモブチロニトリル（０.１ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。該混合物を水で希釈し、濾過し、水、エタノール、エーテルおよびヘキサンで連続洗浄して標記化合物を薄黄色固体として得た（８１.５ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.８５（ｍ，７Ｈ）、４.３５（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１２Ｈ）。
【０２６７】
実施例９９
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−メトキシエトキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ブロモブチロニトリルに代えて２−ブロモエチルメチルエーテルを用いた以外は実施例９８の方法を行い、標記化合物を製造し、ジメチルスルホキシドから再結晶した（３０ｍｇ、１６％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.８９（ｍ，７Ｈ）、４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.２３（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｍ，２Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈ）。分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ3Ｏ6Ｓ）理論値：Ｃ，５９.３７；Ｈ，５.６０；Ｎ，８.６５。測定値：Ｃ,５９.０７；Ｈ，５.４６；Ｎ，８.５７。
【０２６８】
実施例１００
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸
実施例９５ｄ）からの化合物のメタノール（２.０ｍＬ）およびＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、２ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。ｐＨが４になるまで、該溶液を３Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物を濾過し、水洗して生成物を無色の粉末として得た（１０ｍｇ、７１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.７（ｄ，１Ｈ）、８.３（ｍ，１Ｈ）、８.０（ｍ，１Ｈ）、７.８−７.５（ｍ，４Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５６ (Ｍ＋Ｈ)。
【０２６９】
実施例１０１
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(３−ジエチルアミノプロピル)アミド
実施例８１におけると同様に得られたヨウ化物（１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(Ｐｈ3Ｐ)2（２６.２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１０４ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）、数滴の水および３−(ジエチルアミン)プロピルアミン（０.０６ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２.５ｍＬ）に懸濁し、該混合物をＮ2（２×）、次いで、ＣＯ（２×）でパージし、ＣＯ雰囲気下に放置した。該反応混合物を９２℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物をＤＭＳＯに懸濁し、形成された固体を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ中にてトリチュレートして生成物を黄色粉末として得た（２０ｍｇ、１９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.７８−８.９０（ｍ，１Ｈ）；８.３２（ｓ，１Ｈ）；８.１１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ）；７.７８−７.５６（ｍ，３Ｈ）；７.３４（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.３９−４.２５（ｍ，２Ｈ）；３.３３−３.２１（ｍ，２Ｈ）；３.１３−３.０５（ｍ，６Ｈ）；１.８８−１.７４（ｍ，２Ｈ）；１.５９−１.４２（ｍ，２Ｈ）；１.０９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）；０.７８−０.６９（ｍ，１Ｈ）；０.３８−０.２７（ｍ，２Ｈ）；０.０２−(−)０.０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５６６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７０】
実施例１０２
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸[２−(４−メトキシフェニル)エチル]アミド
３−(ジエチルアミン)プロピルアミンに代えて４−メトキシ−フェネチルアミンを用いた以外は実施例１０１の方法を行い、標記化合物を灰色の粉末として得た（１８ｍｇ、１６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.７７（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.３１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）；８.１３−８.０９（ｍ，２Ｈ）；７.７９（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）；７.３６（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）；６.７６（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）；４.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）；３.６２（ｓ，３Ｈ）；３.３８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）；２.７１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）；１.５１（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）；０.７９−０.６９（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.２８（ｍ，２Ｈ）；０.０１−(−)０.０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５８７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７１】
実施例１０３
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸ベンジルアミド
３−(ジエチルアミン)プロピルアミンに代えてベンジルアミンを用いた以外は実施例１０１の方法を行い、標記化合物を白色粉末として得た（２１ｍｇ、２１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；９.２７（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.３９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.９Ｈｚ，１Ｈ）；８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.７８（ｔｄ，Ｊ＝８.５，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.６９（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）；７.３５（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.３０−７.２１（ｍ，４Ｈ）；７.１９−７.１３（ｍ，１Ｈ）；４.４１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）；４.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）；１.５１（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）；０.７７−０.６９（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.３０（ｍ，２Ｈ）；０.０１−(−)０.０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５４３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７２】
実施例１０４
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(１−ピロリジン−１−イル−メタノイル)−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例８１におけると同様に得られたヨウ化物（１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2(Ｐｈ3Ｐ)2（２６.２ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１０４ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）、数滴の水およびピロリジン（０.０３ｍＬ、０.３８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２.５ｍＬ）に懸濁し、該混合物をＮ2（２×）、次いで、ＣＯ（２×）でパージし、ＣＯ雰囲気下に放置した。反応混合物を９２℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物をＣＨＣｌ3に懸濁し、濾過して、残留するパラジウムを除去した。次いで、該溶液を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中にてトリチュレートして最終生成物を黄褐色の粉末として得た（４８ｍｇ、６３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.８２−７.７６（ｍ，２Ｈ）；７.６８−７.６３（ｍ，２Ｈ）；７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.３５−４.３２（ｍ，２Ｈ）；３.４１−３.３５（ｍ，４Ｈ）；１.８５−１.７２（ｍ，４Ｈ）；１.５１（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）；０.７８−０.７０（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.２９（ｍ，２Ｈ）；０.０２−(−)０.０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７３】
実施例１０５
３−{７−[１−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−メタノイル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル}−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−(ジエチルアミン)プロピルアミンに代えて１−アセチルピペラジンを用いた以外は実施例１０１の方法を行い、標記化合物を白色粉末として得た（３０ｍｇ、２８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.８７（ｓ，１Ｈ）；７.７８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.７２−７.６５（ｍ，３Ｈ）；７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.３３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）；３.５０−３.３５（ｍ，８Ｈ）；１.９３（ｓ，３Ｈ）；１.５０（ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）；０.７９−０.６６（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.３０（ｍ，２Ｈ）；０.０１−(−)０.０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５６４ [Ｍ＋Ｈ]+
【０２７４】
実施例１０６
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(テトラヒドロフラン−２−イルメチル)−アミド
ピロリジンに代えてテトラヒドロフルフリルアミンを用いた以外は実施例１０４の方法を行い、標記化合物を黄色粉末として得た（４５ｍｇ、４５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.８１（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）；８.３６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.１４−８.１１（ｍ，２Ｈ）；７.８７（ｓ，１Ｈ）；７.８１−７.７７（ｍ，１Ｈ）；７.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）；７.３６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.３４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）；３.９０（quin，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）；３.７０（ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）；３.６７（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）；３.４９−３.１５（ｍ，２Ｈ）；１.８８−１.６３（ｍ，３Ｈ）；１.５７−１.４８（ｍ，３Ｈ）；０.８２−０.７０（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.３０（ｍ，２Ｈ）；０.０１−(−)０.０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７５】
実施例１０７
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(２,２−ジメトキシエチル)アミド
３−(ジエチルアミン)プロピルアミンに代えてアミノアセトアルデヒドを用いた以外は実施例１０１の方法を行い、標記化合物を白色粉末として得た（２４ｍｇ、２４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.８２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.３６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.１３−８.１０（ｍ，２Ｈ）；７.８１（ｔｄ，Ｊ＝８.３，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０−７.６６（ｍ，２Ｈ）；７.３５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.４５（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.３４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）；３.３１−３.２４（ｍ，２Ｈ）；３.２１（ｓ，６Ｈ）；１.５１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）；０.７８−０.６７（ｍ，１Ｈ）；０.３５−０.３０（ｍ，２Ｈ）；０.０１−(−)０.０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７６】
実施例１０８
３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボン酸(３−イミダゾール−１−イルプロピル)アミド
３−(ジエチルアミン)プロピルアミンに代えて１−(３−アミノプロピル)イミダゾールを用いた以外は実施例１０１の方法を行い、標記化合物を黄色粉末として得た（１１ｍｇ、１０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.８３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）；８.６９（ｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.７５−７.６０（ｍ，２Ｈ）；７.５９−７.４０（ｍ，３Ｈ）；７.２１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.３５−４.１５（ｍ，４Ｈ）；３.４２−３.１９（ｍ，２Ｈ）；２.１５−２.０４（ｍ，２Ｈ）；１.６０−１.４９（ｍ，２Ｈ）；０.８９−０.７８（ｍ，１Ｈ）；０.５０−０.４２（ｍ，２Ｈ）；０.１５−０.０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５６１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２７７】
実施例１０９
４−ヒドロキシ−３−(５−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
２−メチルアニリンに代えて２−メトキシアニリンを用いて実施例４８(ａ）の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.２９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.３Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９，１.２Ｈｚ）、６.６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、５.４８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）。
【０２７８】
ｂ）４−ヒドロキシ−３−(５−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノ−３−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて実施例５５（ｂ）の方法を行って標記化合物を白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５６−７.４４（４Ｈ，ｍ）、４.３７（２Ｈ，ｍ）、４.０７（３Ｈ，ｓ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２７９】
実施例１１０
４−ヒドロキシ−３−(５−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ヒドロキシ−３−(５−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１０９、３９６ｍｇ、０.８９７ｍｍｏｌ）の酢酸(４０ｍＬ）および４８％臭化水素酸水溶液（１０ｍＬ）中溶液を還流下にて加熱しながら６４時間撹拌した。冷却後、該混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を水洗し、乾燥させ、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中にて加熱した。該熱混合物中の固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（３８ｍｇ、１０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１１.４８（１Ｈ，ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４９−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.７Ｈｚ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１,５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２８０】
実施例１１１
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルペンチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(３−メチルペンチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
無水イサトイン酸（１.０ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（１.７７ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）および３−メチルペンタン−１−オール（０.８４ｍＬ、６.７４ｍｍｏｌ）を連続添加した。該反応混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.３３ｍＬ、６.７４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を窒素下にて一夜撹拌し、シリカ上に蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（２２０ｍｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８１】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルペンチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１１１ａ）からの化合物（３６.８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（４０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（２４ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、０.６０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、水を添加した。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（２５ｍｇ、３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３（ｓ，１Ｈ）、１４.４（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−８.０（ｍ，２Ｈ）、７.８０−７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.６０（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.２７−１.３５（ｍ，２Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）、０.９７（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８２】
実施例１１２
３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−カルボアルデヒド
実施例６８ａ）において得られたヨウ化物（３５０ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（７.３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１３.４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２.５ｍＬ）に懸濁した。該混合物を脱ガスし、ＣＯ（２×）でパージし、次いで、ＣＯ雰囲気下に放置した。次いで、トリエチルアミン（０.２２７ｍＬ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｅｔ3ＳｉＨ（０.２０８ｍＬ、１.３０３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。該反応混合物を７０℃に加温し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液中に注ぎ、ＣＨＣｌ3で抽出した。回収した有機層を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと一緒にトリチュレートして所望の生成物を白色粉末として得た（２２９ｍｇ、８０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.９１（ｓ，１Ｈ）；８.２７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.５７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.１２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.１５−４.１０（ｍ，２Ｈ）；１.８２−１.７０（ｍ，１Ｈ）；１.５４−１.４４（ｍ，２Ｈ）；１.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８３】
実施例１１３
３−(７−アミノメチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）３−(７−シアノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例８１からの化合物（４５０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２９５ｍｇ、２.５２ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（９７ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（９.０ｍＬ）の混合物を窒素下にて１２０℃で２０時間撹拌し、次いで、冷却し、水（５０.０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。単離した生成物をＥｔＯＡｃと一緒にトリチュレートし、濾過し、乾燥させて標記化合物を白色粉末として得た（３４５ｍｇ、７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１４−８.１１（ｍ，２Ｈ）；７.９７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６２（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.４２−７.３５（ｍ，１Ｈ）；７.１８（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）；４.２９−４.１１（ｍ，２Ｈ）；１.５９−１.４２（ｍ，２Ｈ）；０.８５−０.７３（ｍ，１Ｈ）；０.４９−０.４０（ｍ，２Ｈ）；０.１９−０.０８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
ｂ）３−(７−アミノメチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピルエチル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
パラジウム−活性炭（１０重量％、約２０ｍｇ）を実施例１１３ａ）からの化合物のＡｃＯＨ ６ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ ０.５ｍＬ中懸濁液に添加し、該混合物をＨ2（４５ｐｓｉ）下にて２０時間振盪した。該反応混合物をＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中１０％ ＭｅＯＨで希釈し、水酸化ナトリウム（水中２.５Ｎ溶液）の添加により塩基性（ｐＨ＝１４）にし、Ｃｅｌｉｔｅにて濾過した。３Ｎ ＨＣｌの添加により濾液のｐＨを７.０に調節し、沈殿物を濾過により回収し、乾燥させた。固体をＤＭＳＯから再結晶させ、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃと一緒にトリチュレートして標記化合物を黄褐色の粉末として得た（２５ｍｇ、３１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １６.４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.８６（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０−７.５０（ｍ，２Ｈ）；７.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.１１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.１７−４.１５（ｍ，２Ｈ）；４.１１（ｓ，２Ｈ）；１.５５−１.４４（ｍ，２Ｈ）；０.９０−０.７８（ｍ，１Ｈ）；０.４７−０.３９（ｍ，２Ｈ）；０.１０−０.１９（ｍ,２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３９ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２８５】
実施例１１４
４−ヒドロキシ−３−(６−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）２−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
窒素下にて４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２.５２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌氷冷溶液にアンモニアのメタノール中２Ｍ溶液（１０ｍＬ、２０.０ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、溶媒を減圧除去した。残留物をパラジウム−炭素（５％、２００ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３０ｍＬ）中で水素（１気圧）下にて１８時間撹拌した。水素を除去し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過した。濾液から溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体として得た（８６７ｍｇ、４３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、７.０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６.３１（１Ｈ，ｄ，２.５Ｈｚ）、６.２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.５Ｈｚ）、５.８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３.７２（３Ｈ，ｓ）。
【０２８６】
ｂ）４−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
２−アミノ−５−クロロベンゼンスルホンアミドに代えて２−アミノ−４−メトキシベンゼンスルホンアミドを用いて実施例５５(ｂ）の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.３９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、７.３０（１Ｈ，ｓ）、７.１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.９，２.４Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２８７】
ｃ）４−ヒドロキシ−３−(６−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ヒドロキシ−３−(５−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて４−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１０の方法を行って標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１０.８５（１Ｈ，ｓ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、６.９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.２Ｈｚ）、６.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２８８】
実施例１１５
(Ｅ)−３−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド
ａ）４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて２−アミノ−５−ヨードベンゼンスルホンアミド（２９８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ、A. Gouliaev et. al., WO 99/42456, 1999）のジオキサン（８ｍＬ）中撹拌溶液中にジメチルアルミニウムクロリドのヘキサン中１Ｍ溶液（１ｍＬ、１.００ｍｍｏｌ）を注入した。該混合物を１００℃で２分間撹拌し、冷却し、３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例４５ｂ、２５６ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて加熱しながら６時間撹拌し、次いで、冷却した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を還流下にて１時間再度加熱し、次いで、わずかに冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を添加した。室温に冷却した後、該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、水洗し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して標記化合物を白色固体として得た（１２１ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １４.９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３−８.１９（２Ｈ，ｍ）、８.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７，１.９Ｈｚ）、７.９２（１Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２８９】
ｂ）（Ｅ)−３−{３−[４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド
４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｍｇ、０.１８６ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（２６ｍｇ、０.３７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４６ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合物をアルゴン下にて９０℃で１８時間撹拌し、次いで、冷却し、１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、乾燥させ、次いで、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を酸性化し（１Ｍ塩酸水溶液）、固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。該生成物をジメチルスルホキシド／ジメチルホルムアミド（１：１）（２ｍＬ）中にて加熱することによりさらに精製し、次いで、水で沈殿させた。冷却混合物から濾過した後、固体を水およびエーテルで洗浄し、次いで、乾燥させて標記化合物を固体として得た（３９ｍｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８.２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ）、８.１１（１Ｈ，ｓ）、７.９８−７.８９（２Ｈ，ｍ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.５６−７.４４（３Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ）、４.３５（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２９０】
実施例１１６
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,５,６−トリヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２,３−ジメトキシ−安息香酸（Bengtsson, S.; Hoegberg, T. J. Org. Chem. 1989,54,4549 の方法により製造）（３.８９ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（３０.０ｍＬ）中溶液を塩化オキサリル（１.２６ｍＬ；１４.４ｍｍｏｌ）で処理し、該反応を３０分間加熱還流した後、真空濃縮した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２２４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９１】
ｂ）５,６−ジメトキシ−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例１１６ａ）からの化合物（３ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２０.０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０.６８１ｇ；１７.０ｍｍｏｌ）、次いで、１−ブロモ−３−メチルブタン（２.３５ｍＬ、１９.７ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を室温で１８時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて標記化合物を薄黄色固体として得た（１.３ｇ、３３％、２工程）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.７４（ｄｑ，Ｊ＝７，１３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６５−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９２】
ｃ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−５,６−ジメトキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１１６ｂ）からの化合物（０.３２８ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）および１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチル（０.３００ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０.０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（０.１７９ｇ；４.４７ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を還流下にて２.５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸（２.０ｍＬ）を添加した。該反応を再度還流下にて１時間加熱し、次いで、室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液中に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、熱メタノールで洗浄して標記化合物を薄黄色固体として得た（０.２６７ｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １４.８（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，６Ｈ）、１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｍ，２Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９３】
ｄ）３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４,５,６−トリヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１１６ｃ）からの化合物（０.２００ｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０.０ｍＬ）中溶液を臭化水素水溶液（４８％、４ｍＬ）で処理し、１８時間加熱還流した。該反応を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させて標記化合物を黄色固体として得た（０.１７５ｇ、９３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １４.１（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９４】
実施例１１７
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メトキシブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３−メトキシ−１−ブタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、ヘキサンおよびＥｔ2Ｏで洗浄した後、標記化合物を薄黄色の結晶として得た（３８８ｍｇ、５６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２３（ｓ，１Ｈ）；１４.５９（ｓ，１Ｈ）；８.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.０１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.７７（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，７.２，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.６６−７.６０（ｍ，１Ｈ）；７.５７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.４８−７.２９（ｍ，３Ｈ）；４.５２−４.３５（ｍ，２Ｈ）；３.５４−３.４７（ｍ，１Ｈ）；３.４１（ｓ，３Ｈ）；１.９４−１.８３（ｍ，２Ｈ）；１.２４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９５】
実施例１１８
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて３−ピリジルカルビノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した後、標記化合物の塩酸塩を白色粉末として得た（１８５ｍｇ、５０％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.１２（ｓ，１Ｈ）；８.８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.１０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.９７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.８５−７.７６（ｍ，２Ｈ）；７.７０−７.５４（ｍ，４Ｈ）；７.４９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；５.７７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３３ [Ｍ＋Ｈ]+。分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ，５６.３５；Ｈ，３.６５；Ｎ，１１.９５。測定値：Ｃ，５６.１５；Ｈ，３.７３；Ｎ，１１.９１。
【０２９６】
実施例１１９
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて４−ピリジルカルビノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏ、ＥｔＯＡｃ ２ｍＬおよびヘキサンで洗浄した後、標記化合物の塩酸塩を白色粉末として得た（１５１ｍｇ、４１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.０４（ｓ，１Ｈ）；８.７６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）；８.２９（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.９７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.８４−７.７６（ｍ，４Ｈ）；７.６７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０−７.４７（ｍ，３Ｈ）；５.８６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４３３ [Ｍ＋Ｈ]+。分析（Ｃ22Ｈ16Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ）理論値：Ｃ，５６.３５；Ｈ，３.６５；Ｎ，１１.９５。測定値：Ｃ，５６.３０；Ｈ，３.６３；Ｎ，１１.８９。
【０２９７】
実施例１２０
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−(５,６−メチレンジオキシ)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１１６ｄ）からの化合物（０.０３７ｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３.０ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（０.１１５ｇ、０.８３４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（０.０２７ｍＬ、０.４１７ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃に１８時間加熱した。さらに塩化メチレン（０.０２０ｍＬ、０.３１２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を１０５℃でさらに６時間加熱した。該反応を室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、食塩水で希釈した。該生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製して標記化合物を淡黄色の固体として得た（０.０２０ｇ、５３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １５.４（ｓ，１Ｈ）、１４.４（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６.１７（ｓ，２Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０２９８】
実施例１２１
３−(１,１−ジオキソ−７−(２−オキソ−２−ピリジン−３−イルエトキシ)−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下にて７０℃で４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例６４、１００ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（４８ｍｇの６０％油性懸濁液、１.２０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３−(ブロモアセチル)ピリジン・臭化水素酸塩（１０５ｍｇ、０.３７４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、冷却し、塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を０.１Ｍ炭酸カリウム水溶液、水、１Ｍ塩酸水溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発させた。残留物を熱エーテルでスラリー化し、冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を固体として得た（４２ｍｇ、３３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １５.２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.２９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ）、８,８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.８，１.６Ｈｚ）、８.３９（１Ｈ，ｍ）、８.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ）、７.９１（１Ｈ，ｍ）、７.７５−７.５９（４Ｈ，ｍ）、７.５０−７.４４（２Ｈ，ｍ）、５.８６（２Ｈ，ｓ）、４.３６（２Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０２９９】
実施例１２２
４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−３−(４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−キノリン−２−オン
ａ）４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
−４０℃でのクロロスルホニルイソシアネート（４.２ｍｌ、４８.４５ｍｍｏｌ）のニトロエタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液にニトロエタン（１０ｍｌ）中のＮ−メチルアニリン（４.２１ｇ、３９.３ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、塩化アルミニウム（６.５３ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、すぐに該混合物を予め１１０℃に加熱した油浴に移した。該混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、氷上に注いで標記化合物を固体として得た（５.３ｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.８６（ｄｄ，１Ｈ）、７.７９（ｍ,１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、３.４３（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
ｂ）２−メチルアミノベンゼンスルホンアミド
実施例１２２ａからの化合物（５.２５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、溶解してしまうまで５０％硫酸（２５ｍｌ）中にて１３０℃で加熱した。該混合物を氷上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８にした。標記化合物がゆっくりと結晶化した（２.２５ｇ、５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１および８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，１Ｈ）、６.７９（ｍ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、４.８５（ｂｒ．ｓ，ＮＨ2、２Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−(２−スルファモイルフェニル)マロンアミド酸エチルエステル
実施例１２２ｂからの化合物（１.０ｇ、５.３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.５ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）の混合物をクロロホルム（１０ｍｌ）中にて撹拌し、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（０.７５ｍｌ、５.８５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を一夜撹拌し、１モルの塩酸中に注ぎ、ジクロロメタン中に抽出し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２％メタノール）を用いて精製して標記化合物を得た（１.３ｇ、８１％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.６３（ｍ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、５.７２（ｓ，ＮＨ）、５.６１（ｓ，ＮＨ）、４.２８（ｄｑ，１Ｈ）、４.１０（ｑ，１Ｈ）、３.５６−３.７７（４ lines，１Ｈ）、３.３１（ｄ，３Ｈ）、３.０−３.２３（４ lines，１Ｈ）、１.３２（ｔ，１.５Ｈ）、１.２０（ｔ，１.５Ｈ）。
【０３０２】
ｄ）(４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル）酢酸エチルエステル
実施例１２２ｃからの化合物（１.１ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）中で還流下にて２時間加熱した。該混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。蒸発させて油状物を得、これを結晶化して標記化合物を得た（６５０ｍｇ、６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，１Ｈ）、４.４１（ｑ，２Ｈ）、４.３１（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，２Ｈ）、１.４５（ｔ，３Ｈ）。
【０３０３】
ｅ）４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−３−(４−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−キノリン−２−オン
実施例１２２ｄからの化合物（２９５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１０ｍｌ）中懸濁液に水素化ナトリウム（１６０ｍｇの油中６０％懸濁液、４.０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（２３３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を還流下にて２時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、還流下にてさらに３時間加熱した。水で希釈して標記化合物を固体として得た（１５０ｍｇ、３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｄｄ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，１Ｈ）、７.５０−７.８６（ｍ，５Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｍ，２Ｈ）、３.５４（ｄ，３Ｈ）、１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｍ，６Ｈ）。
【０３０４】
実施例１２３
３−(１,１−ジオキソ−７−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）３−(１,１−ジオキソ−７−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル
２−アミノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Girard, Y.; Atkinson, J. G.; Rokach, J. J. Chem. Soc., Perkin I 1979, 1043-1047）（５００ｍｇ、２.６９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０.２１８ｍＬ、２.６９ｍｍｏｌ）の０℃で冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中懸濁液をＣｌＣＯＣＨ2ＣＯＯＥｔで処理し、室温に加温し、１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧蒸発させ、残留物を１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機層を分取し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）と一緒にトリチュレートしてＮ−(４−メチル−２−スルファモイル−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル５６０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ３０１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−(４−メチル−２−スルファモイル−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル（５６０ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）中懸濁液を、全ての固体が溶液になるまで４５℃に加温した。次いで、該反応混合物を室温で２０分間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨ＝７にし、形成された固体を濾過により回収して標記化合物を白色粉末として得た（７０ｍｇ、１３％）。
【０３０５】
ｂ）３−(１,１−ジオキソ−７−メチル−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１２３ａ）において得られた化合物（６６ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）、１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（５４.５ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３７.４ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、０.９３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液を還流下にて２.５時間加熱し、室温に冷却し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）で処理し、還流下にて１.５時間加熱した。冷却した後、該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、水で希釈した。形成された固体を濾過により回収し、水、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）と一緒にトリチュレートして標記化合物を黄褐色の粉末として得た（１５ｍｇ、１５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２８（ｓ，１Ｈ）；１４.５１（ｓ，１Ｈ）；８.２１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.９０（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.７６（ｓ，１Ｈ）；７.６８（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.６３−７.５８（ｍ，２Ｈ）；７.４６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.３６−４.３２（ｍ，２Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；１.８０（sept，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）；１.５８−１.５２（ｍ，２Ｈ）；１.０１（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０６】
実施例１２４
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例９ａ）および９ｂ）の方法（４−ブロモ−１−ブテンに代えて３−(ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランを用いたことを除く）を、以下の変更を伴って行って標記化合物を製造した。ＡｃＯＨを添加し、還流下にて１.５時間加熱した後、反応混合物を冷却し、水１ｍＬおよびＡｃＯＨ ２.５ｍＬで処理し、還流下にて１８時間加熱した。次いで、該懸濁液を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、濾過により固体を回収し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の３％〜１０％勾配液）により精製して標記化合物を白色結晶として得た（５１ｍｇ、１４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.９８−７.６９（ｍ，５Ｈ）；７.５７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；４.７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４.４１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）；３.５９（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）；１.８９−１.８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４００ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０７】
実施例１２５
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシブトキシ)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例５９ｃ）からの化合物（５０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６４.５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５.０ｍＬ）中混合物に２−エチルオキシラン（０.０２ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素下にて８５℃で一夜加熱した。該混合物を冷却し、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜１０％メタノール）により精製して標記化合物を得た（２５ｍｇ、３９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｑ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.７２（ｄ，２Ｈ）、３.６０（ｍ，１Ｈ）、１.０−１.６０（ｍ，５Ｈ）、０.８５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５００ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０８】
実施例１２６
３−(７−ジメチルアミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６７ｂの生成物（１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）に代えて実施例２１ｅの生成物（３−(１,１−ジオキソ−７−ニトロ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン）を用いた以外は実施例６９における方法を行い、標記化合物を得た（６９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.５（ｓ，１Ｈ）、１４.１（ｓ，１Ｈ）、８.２（ｄｄ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.４−７.５（２Ｈ，ｍ）、６.９１−６.９７（ｍ，２Ｈ）、５.８５（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｍ，２Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３０９】
ｂ）３−(７−ジメチルアミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６９の生成物に代えて実施例１２６ａの生成物を用いた以外は実施例７２に記載の方法を行い、標記化合物を単離し、クロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配液１０〜９０％アセトニトリル／水、０.０１％ＴＦＡ）により精製した（１５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.５（ｓ，１Ｈ）、１４.１（ｓ，１Ｈ）、８.２（１Ｈ）、７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.４−７.５（２Ｈ，ｍ）、６.９１−６.９７（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｍ，２Ｈ）、３.６（ｓ，６Ｈ）、１.８（ｍ，１Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１０】
実施例１２７
３−{７−[(２Ｒ)−アミノブトキシ]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル}−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）（Ｒ)−Ｎ−tert−ブチル−２−アミノ−１−ブタノール
(Ｒ)−２−アミノ−１−ブタノール（４.９５ｇ、５５.５ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１２.７３ｇ、５８.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を水洗し、有機層を濃縮して標記化合物を透明なガム状物として得た（１０.５０ｇ、１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ４.５（ｔ，１Ｈ）、３.４−３.２（ｍ，３Ｈ）、１.４（ｓ，９Ｈ）、０.８（ｔ，３Ｈ）。
【０３１１】
ｂ）メタンスルホン酸(Ｒ)−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルエステル
実施例１２７ａ）からの化合物（０.９４６ｇ、５.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.５１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０.５７３ｇ、５.００ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。該溶液を水洗し、有機層を乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色結晶として得た（１００ｍｇ、７５％）。
【０３１２】
ｃ）３−{７−[(２Ｒ)−アミノブトキシ]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル}−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６４からの化合物（８６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）および実施例１２７ｂ）からの化合物（５２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（２４ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、０.６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、濃縮してガム状物を得た。該ガム状物をＨＰＬＣにより精製して標記化合物を白色粉末として得た（２０ｍｇ、２０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８.２（ｄ，１Ｈ）、７.９（ｔ，１Ｈ）、７.７（ｍ，２Ｈ）、７.５（ｔ，１Ｈ）、７.４(ｍ、１Ｈ）、６.８（ｄ，１Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、４.０（ｄ，２Ｈ）、１.８−１.５（ｍ，４Ｈ）、１.０（ｍ，６Ｈ）、０.９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ(ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０３１３】
実施例１２８
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(４−ニトロベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ブロモ−１−ブテンに代えて４−ニトロベンジルブロミドを用いた以外は実施例９ａ）および９ｂ）の方法を行い、ＥｔＯＡｃ中でのトリチュレーション後に標記化合物を黄色粉末として得た（１０９ｍｇ、３４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.１７（ｂｓ，１Ｈ）；８.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.１９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）；７.９６（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.８３−７.６８（ｍ，３Ｈ）；７.６０−７.４４（ｍ，５Ｈ）；５.５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１４】
実施例１２９
１−(６−アミノピリジン−３−イルメチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ブロモ−１−ブテンに代えて(５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル（Linschoten, M.; Polla, M.; Svensson, P. PCT国際出願公開WO 0066557, 2000）を用いた以外は実施例９ａ）および９ｂ）の方法を行い、保護基を除去した後、標記化合物を得た。固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）および３Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）に７２時間懸濁し、溶媒を減圧除去し、残留物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶解し、撹拌を４８時間続けた。該混合物を水中に注ぎ、濾過により固体を回収し、該固体をＥｔＯＡｃ中にてトリチュレートした後、標記化合物の塩酸塩を黄褐色の粉末として得た（１６４ｍｇ、３１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.１７（ｓ，１Ｈ）；８.２５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；８.０１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.９５（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.９１（ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６，７.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８.３，７.４，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.４，２.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.５８（ｄｄｄ，Ｊ＝７.９，７.２，０.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９−７.４５（ｍ，１Ｈ）；６.９７（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；５.５２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１５】
実施例１３０
１−(４−ブロモベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ブロモ−１−ブテンに代えて４−ブロモベンジルブロミドを用いた以外は実施例９ａ）および９ｂ）の方法を行い、ＤＭＳＯからの再結晶後に標記化合物を白色の結晶として得た（２７４ｍｇ、５１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.１０（ｓ，１Ｈ）；８.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０−７.６５（ｍ，２Ｈ）；７.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.４７（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.４４−７.４０（ｍ，３Ｈ）；７.３４（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.１８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）；５.５１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１６】
実施例１３１
１−(３−ブロモベンジル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ブロモ−１−ブテンに代えて３−ブロモベンジルブロミドを用いた以外は実施例９ａ）および９ｂ）の方法を行い、ＥｔＯＡｃ中にてトリチュレートした後、標記化合物を白色結晶として得た（２３２ｍｇ、４３％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.１２（ｓ，１Ｈ）；８.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.８９（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.７５−７.６９（ｍ，２Ｈ）；７.６１（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.５２−７.４６（ｍ，３Ｈ）；７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.２４−７.１８（ｍ，２Ｈ）；５.５８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３１７】
実施例１３２
１−(２−シクロプロピルエチル)６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−キノリン−２−オン
ａ）７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン
−４０℃で撹拌したクロロスルホニルイソシアネート（１７ｍｌ、１９５ｍｍｏｌ）のニトロエタン（１５０ｍｌ）中溶液にニトロエタン（１００ｍｌ）中の４−アニシジン（２０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、塩化アルミニウム（２８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、すぐに該混合物を、予め１１０℃に加熱した油浴に移した。該混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで、氷上に注いで標記化合物を紫色の固体として得た（２４ｇ、６５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １１.１４（ｓ，ＮＨ）、７.２０（ｍ，３Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
ｂ）２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１３２ａからの化合物（３.２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、５０％硫酸（２５ｍｌ）中にて溶解してしまうまで１３０℃で加熱した。該混合物を氷上に注ぎ、中和し、酢酸エチル中に抽出した。溶媒を蒸発させて標記化合物を得た（２.０ｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.２５（ｓ，ＮＨ2，２Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝３および９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，ＮＨ2，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
ｃ）Ｎ−(４−メトキシ−２−スルファモイルフェニル)マロンアミド酸エチルエステル
実施例１３４ｂからの化合物（９.１ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（１４ｍｌ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を一緒に１６０℃で１時間加熱した。該混合物を冷却し、エーテルで希釈して標記化合物を固体として得た（８.５ｇ、６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ９.４４（ｓ，ＮＨ）、７.７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，ＮＨ2、２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝３および９Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｑ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.５７（ｓ，２Ｈ）、１.２３（ｔ，３Ｈ）。
【０３２０】
ｄ）（７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル
実施例１３２ｃからの化合物（２.４ｇ、７.６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）中で還流下にて２.５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。該溶液を中和し、２Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥させ、固体に蒸発させた。エーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を得た（１.８ｇ、７９％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−アセトン）δ １１.１０（ｓ，ＮＨ）、７.２６−７.８０（ｍ，３Ｈ）、４.３２（ｑ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.２６（ｓ，２Ｈ）、１.４９（ｔ，３Ｈ）。
【０３２１】
ｅ）１−(２−シクロプロピルエチル)６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−キノリン−２−オン
アルゴン下での実施例１３２ｄからの化合物（１３０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）および実施例７４ｂからの化合物（１０９ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中混合物を水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（８０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）で処理し、還流下にて１時間加熱した。該混合物を酢酸で酸性化し、還流下にてさらに１時間加熱した。溶媒を部分除去し、該混合物を水で希釈した。固体を回収し、水、エーテルおよびヘキサンで洗浄して標記化合物を得た（１１０ｍｇ、５５％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７１−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.３４（ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）、０.７２（ｍ，１Ｈ）、０.３０（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
実施例１３３
３−(７−ベンジルアミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
アルゴン下のドライシールした管中にヨウ化銅（１０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（４２５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１ｍｌ）、エチレングリコール（１１１μｌ、２.０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１３１μｌ、１.２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンを添加した。該管をシールし、８０℃で１４時間加熱した。水を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得た。該粗製物質をクロマトグラフィー（シリカ、勾配液０〜１０％メタノール／クロロホルム）により精製して生成物を白色固体として得た（２５.９ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５１７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２３】
実施例１３４
(Ｅ)−３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド
ａ）１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−ヨード−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン（１２５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）および(７−ヨード−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチル（１９７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５.０ｍＬ）中混合物に水素化ナトリウム（１３３ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、２.０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、酢酸で酸性化した。次いで、該混合物を還流下にてさらに１.５時間加熱し、冷却し、次いで、水でクエンチした。該生成物を回収し、水、ジエチルエーテル、次いで、ヘキサンで洗浄して標記化合物を黄色粉末として得た（１５０ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５５４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３２４】
ｂ）（Ｅ)−３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}アクリルアミド
実施例１３４ａ）からの化合物（１０３ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（２６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム・三水和物（４６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ）、水（０.５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、冷却し、水で希釈し、濾過した。灰色の沈殿物を水およびジエチルエーテルで洗浄して所望の生成物を得た（８７ｍｇ、９４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １４.５（broad，１Ｈ）、１４.０（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｓ，１Ｈ）、７.９−７.４（ｍ，５Ｈ）、７.１（ｓ，１Ｈ）、６.７（ｄ，１Ｈ）、４.４（ｍ，２Ｈ）、１.５（ｍ，２Ｈ）、０.８（ｍ，２Ｈ）、０.４（ｄ，２Ｈ）、０.０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９７ (Ｍ＋Ｈ)。
【０３２５】
実施例１３５
３−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イル}プロピオンアミド
実施例１３４ｂ）からの化合物（２５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を含有するＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて４日間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、ＤＭＦで洗浄し、固体に蒸発させた。該残留物をクロマトグラフィー（ＯＤＳシリカ、勾配液、０〜９０％アセトニトリル／水（０.０１％ＴＦＡ））により精製して標記化合物を白色粉末として得た（５ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４９９ (Ｍ＋Ｈ)。
【０３２６】
実施例１３６
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）（７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸エチルエステル
実施例１３２ｄからの化合物（１７.０ｇ、５７ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（８００ｍｌ）中機械撹拌懸濁液を窒素下にて氷浴（５〜１０℃）中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中１モル溶液２００ｍｌ）を２０分間にわたって添加し、氷浴を取り外し、該混合物を周囲温度で３時間撹拌した。該混合物を氷上に注ぎ、有機層を分取し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、泡沫体に蒸発させた。該生成物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、硫酸（１ｍｌ）を添加した。該混合物を還流下にて４５分間加熱し、部分蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。該溶液を水洗し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、油状物に蒸発させた。ジクロロメタンから結晶化して標記化合物を灰色の固体として得た（６.３ｇ、３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １２.０７（ｓ，１Ｈ）、１０.１７（ｓ，１Ｈ）、７.０２−７.２９（ｍ，３Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、１.２１（ｔ，３Ｈ）。
【０３２７】
ｂ）１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１３６ａからの化合物に代えて実施例１３５ａからの化合物を用いた以外は実施例１３２の方法を行い、標記化合物を黄色の固体として得た（１０５ｍｇ、２８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２５（ｓ，１Ｈ）、１４.１４（ｓ，１Ｈ）、１０.３１（ｓ，１Ｈ）、７.６２−７.８１（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１３７
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル
実施例１３６ｂからの化合物（９５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中懸濁液を水素化ナトリウム（２４ｍｇの油中６０％懸濁液、０.６ｍｍｏｌ）で処理し、陰イオンが形成されるまで（穏やかに加温しながら）撹拌した。ブロモアセトニトリル（３０ｕｌ、０.４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該混合物を６０℃で２時間撹拌した。該混合物を酢酸で酸性化し、水で希釈し、標記化合物を黄褐色の固体として回収した（９０ｍｇ、８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２５（ｓ，１Ｈ）、１４.１６（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.８２（ｍ，４Ｈ）、７.４６（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
実施例１３８
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド
ブロモアセトニトリルに代えて２−ブロモアセトアミドを用いた以外は実施例１３７の方法を行い、標記化合物を黄色の固体として得た（４５ｍｇ、３９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３０（ｓ，１Ｈ）、１４.１５（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.８５（ｍ，５Ｈ）、７.２９（ｍ，３Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.７３（ｍ，１Ｈ）、０.３１（ｍ，２Ｈ）、０.００（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
実施例１３９
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチルシクロプロピルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて２−メチルシクロプロパンメタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、ヘキサンおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）からトリチュレートした後に標記化合物を白色粉末として得た（３８５ｍｇ、５４％）。ＮＭＲ分析により、以下に示される主立体異性体についてのデータ（相対的立体化学は未知）を有する９４：６比のメチル立体異性体が示された。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １５.２６（ｓ，１Ｈ）；１４.５９（ｓ，１Ｈ）；８.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.９８（ｄｄ，Ｊ＝７.９，０.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８.５，７.１，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２，７.４，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.５３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.４６−７.４２（ｍ，１Ｈ）；７.３８−７.３４（ｍ，１Ｈ）；７.３０（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；４.２８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，２Ｈ）；１.０１（ｓ，３Ｈ）；０.９９−０.９５（ｍ，２Ｈ）；０.７３−０.６９（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.３０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４１０ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３１】
実施例１４０
１−(２−アミノピリジン−４−イルメチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて(４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル)−カルバミド酸tert−ブチルエステル（Linschoten, M.; Polla, M.; Svensson, P. PCT国際出願公開WO 0066557, 2000）を用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、保護基の除去（ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬ、５日間、室温）およびＡｃＯＨからの再結晶の後に標記化合物の塩酸塩を白色結晶として得た（３３ｍｇ、１１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １３.９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.７４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）；７.６４−７.５５（ｍ，４Ｈ）；７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.３６（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.３１−７.２７（ｍ，２Ｈ）；６.６９（ｄｄ，Ｊ＝６.７，１.５Ｈｚ，１Ｈ）；６.３９（ｂｓ，１Ｈ）；５.４５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３２】
実施例１４１
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチルに代えて実施例１３６ａからの化合物を用いた以外は実施例１４ｃの方法を行い、標記化合物を薄黄色固体として製造した（６５０ｍｇ、３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０.２９（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｍ，２Ｈ）、１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，６Ｈ）。
【０３３３】
実施例１４２
{３−[６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−(３−メチルブチル)−２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル
２０℃での実施例１４１からの化合物（３７７ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に水素化ナトリウム（１００ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、２.５５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間にわたって５０℃に加温し、次いで、ブロモアセトニトリル（０.１ｍｌ、４.０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５０℃で一夜撹拌し、冷却し、酢酸（０.５ｍｌ）、次いで、水を添加した。固体を回収し、水、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を薄黄色固体として得た（３７０ｍｇ、９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，１Ｈ）、７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、４.２２（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.８８（ｄ，６Ｈ）。
【０３３４】
実施例１４３
４,６−ジヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）４,６−ジヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１,１−ジオキソ−２Ｈ−ベンゾ−１,２,４−チアジアジニル−３−酢酸エチルに代えて実施例１３２ｄ）において得られた化合物を用いた以外は実施例５８ｃ）の方法を行い、沈殿物をＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した後に標記化合物を黄褐色の粉末として得た（２１０ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４５８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３５】
ｂ）４,６−ジヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１４３ａ）からの化合物（２１０ｍｇ、０.４５９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ １２ｍＬに懸濁し、溶液が得られるまで加熱還流し、４８％ＨＢｒ水溶液（３ｍＬ）で処理した。該反応混合物を還流下にて加熱しながら一夜撹拌し、次いで、４８％ＨＢｒ １ｍＬを添加した。還流下にて３時間加熱し、４８％ＨＢｒ ０.５ｍＬを添加し、還流下にてさらに２時間加熱した後、該混合物をわずかに冷却し、Ｈ2Ｏ中に注いだ。冷却後、固体を回収し、Ｈ2Ｏ、次いで、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させて標記化合物を黄−緑色の粉末として得た（１３５ｍｇ、６６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２７（ｓ，１Ｈ）；１４.５４（ｓ，１Ｈ）；１０.４３（ｓ，１Ｈ）；１０.０１（ｓ，１Ｈ）；７.６２−７.５８（ｍ，２Ｈ）；７.５５（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.４２（ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.２３−７.１９（ｍ，２Ｈ）；４.３７−４.３３（ｍ，２Ｈ）；１.８１（sept，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）；１.５８（ｑ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）；１.０４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４４ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３６】
実施例１４４
[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトニトリル
実施例１４３ｂ）からの化合物（１１０ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（９９.２ｍｇの鉱油中６０％分散液、２.４８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ブロモアセトニトリル（０.０８６ｍＬ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を３９℃で１６時間撹拌し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。固体を回収し、Ｈ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏ、およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を黄褐色粉末として得た（１１５ｍｇ、８９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７.６４−７.６０（ｍ，２Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.４９（ｄｄ，Ｊ＝９.３，２.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.４４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.３３（ｄｄ，Ｊ＝９.１，２.８Ｈｚ，１Ｈ）；５.２０（ｓ，２Ｈ）；５.１８（ｓ，２Ｈ）；４.２１−４.１６（ｍ，２Ｈ）；１.６３（sept，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）；１.３９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）；０.８４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２２ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３３７】
実施例１４５
２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−プロピオンアミド
実施例１３６ｂからの化合物（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１８ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて１５分間撹拌し、次いで、２−ブロモ−プロピオンアミド（２５.７ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、該反応を氷水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜１０％メタノール）により精製して標記化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５１５ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ）、７.２５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、４.６９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例１４６
１−(２−シクロプロピル−エチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(テトラゾール−５−イルメトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１３７からの化合物（２１ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液にアジドトリメチルシラン（２０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および触媒量のジブチルスズオキシドを添加した。該混合物をマイクロ波照射に１６０℃で４０分間暴露した。混合物を周囲温度に冷却した後、有機溶媒を真空除去した。残留物をヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を茶色の固体として得た（１３ｍｇ、５６.８％）。Ｍ
Ｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２６ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、５.５７（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３９】
実施例１４７
{３−[６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−(３−メチルブチル)−２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド
硫酸（１０ｍｌ）に実施例１４２からの化合物（３５８ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を溶解し、水（１.０ｍｌ）を添加し、化合物が溶解したままであることを確実にした。該混合物を３日間撹拌し、氷上に注いだ。固体を回収し、水、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を黄褐色の固体として得た（３２０ｍｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３２（ｂｒ. ｓ，１Ｈ）、１４.３３（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，１Ｈ）、７.８０−７.９３（ｍ，４Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.５１（ｍ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.４６（ｍ，２Ｈ）、１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｄ，６Ｈ）。
【０３４０】
実施例１４８
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド
実施例１４４からの化合物（７０ｍｇ、０.１３４ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、該溶液を氷上に注ぎ、濾過により沈殿物を回収し、風乾し、熱ＤＭＳＯに溶解し、０.２μｍのＡｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）にて濾過した。溶媒を減圧蒸発させた後、残留物をＣＨＣｌ3中にてトリチュレートして標記化合物を黄褐色の粉末として得た（１８ｍｇ、２４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７.７８−７.６１（ｍ，６Ｈ）；７.４８−７.４５（ｍ，４Ｈ）；４.６７（ｓ，２Ｈ）；４.６４（ｓ，２Ｈ）；４.４１−４.３７（ｍ，２Ｈ）；１.８５（sept，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）；１.６０（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）；１.０７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５５８ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４１】
実施例１４９
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド
ａ）１−(２−シクロプロピル−エチル)−４,６−ジヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例７５ａ）からの化合物（５００ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）、実施例１３６ａ）からの化合物（３９３.２ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２２０.８ｍｇの鉱油中６０％分散液、５.５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を還流下にて２.５時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、ＡｃＯＨ（１.５ｍＬ）で処理し、還流下にて１.５時間加熱し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。形成された沈殿物を回収し、Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、次いで、ＴＨＦ １.５ｍＬに懸濁した。次いで、ＴＢＡＦのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿物を回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて標記化合物を黄褐色粉末として得た（１４５ｍｇ、２４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１４（ｓ，１Ｈ）；１４.４４（ｓ，１Ｈ）；１０.３２（ｓ，１Ｈ）；９.９４（ｓ，１Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.４８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.４２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.２８（ｍ，１Ｈ）；７.１１−７.０８（ｍ，２Ｈ）；４.３３−４.２９（ｍ，２Ｈ）；１.２８−１.２０（ｍ，２Ｈ）；０.７８−０.７１（ｍ，１Ｈ）；０.３４−０.３１（ｍ，２Ｈ）；０.０３−(−)０.０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
ｂ）２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ]−アセトアミド
実施例１４９ａ）からの化合物（１０３ｍｇ、０.２３３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアミド（１２８.７ｍｇ、０.９３３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３２２ｍｇ、２.３３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中懸濁液を還流下にて４.５時間加熱した。溶媒を減圧除去した後、残留物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に懸濁し、該混合物を４０分間撹拌した。濾過により固体を回収し、Ｈ2Ｏ、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、風乾し、ＡｃＯＨから再結晶して標記化合物を黄色結晶として得た（２１ｍｇ、１６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２５（ｓ，１Ｈ）；１４.５０（ｓ，１Ｈ）；８.０２−７.５０（ｍ，６Ｈ）；７.４２−７.３６（ｍ，４Ｈ）；４.６０（ｓ，２Ｈ）；４.５８（ｓ，２Ｈ）；４.４５−４.４１（ｍ，２Ｈ）；１.６３−１.５８（ｍ，２Ｈ）；０.８５−０.８１（ｍ，１Ｈ）；０.４４−０.３９（ｍ，２Ｈ）；０.０３−(−)０.０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５５６ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４３】
実施例１５０
[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトニトリル
ａ）６−アミノ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
アルゴン下での６−アミノ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン（３.５６ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−メチルブタン（３.９３ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中撹拌氷冷溶液に水素化ナトリウム（８００ｍｇの６０％油性懸濁液、２０.０ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が終わった後、該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、氷水（２５０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水洗し、乾燥させ、次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中にてスラリー化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過した。濾液から溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を黄色固体として得た（０.４５ｇ、９％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ７.１９−７.１０（３Ｈ，ｍ）、５.４４（２Ｈ，ｓ）、３.９５（２Ｈ，ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、１.５２（２Ｈ，ｍ）、０.９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３４４】
ｂ）６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンに代えて６−アミノ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンを用い、(７−ブロモ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)酢酸メチルに代えて(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−酢酸エチルエステル（実施例１３２ｄ）を用いて実施例２３ｂの方法を行って、標記化合物を固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.８０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.６６（１Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｍ）、７.３７−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｍ）、５.５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｍ）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、１.７７（１Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３４５】
ｃ）６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ヒドロキシ−３−(５−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−メトキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンを用いて実施例１１０の方法を行って、標記化合物を、僅かに不純物を含む固体として得、これをそれ以上は精製せずに次工程で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４６】
ｄ）[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトニトリル
６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（０.１２８ｇ、０.２８９ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル（０.０６０ｍＬ、０.８６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.１２０ｇ、０.８６７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波シンセサイザー中にて１００℃で加熱しながら１.５時間撹拌した。冷却後、酢酸（０.３ｍＬ）を滴下し、次いで、撹拌しながら水（５０ｍＬ）を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、減圧下にて蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜６％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を黄色固体として得た（０.０４２ｇ、２８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.７８（１Ｈ，ｍ）、７.６１−７.５９（２Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.７Ｈz）、７.４１（２Ｈ，ｍ）、６.６９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.３８（２Ｈ，ｓ）、４.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.３４（２Ｈ，ｍ）、１.８０（１Ｈ，ｍ）、１.５７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３４７】
実施例１５１
２−{３−[１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−２−メチル−プロピオンアミド
実施例１３６ｂからの化合物（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（１８ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて１５分間撹拌し、次いで、２−ブロモ−２−メチルプロピオンアミド（Weidner, J. J.; Weintraub, M. P.; Schnettler, A. R.; Peet, P. N. Tetrahedron, 1997, 53(18), 6303 の方法により製造）（２１０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をマイクロ波照射に１００℃で３０分間暴露させた。周囲温度に冷却した後、氷水の添加により該反応をクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜１０％メタノール）により精製して標記化合物を黄色固体として得た（３８ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２９ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.２（ｓ，１Ｈ）、７.８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，６Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
実施例１５２
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
４−ブロモ−１−ブテンに代えて３−ニトロベンジルブロミドを用いた以外は実施例９ａ）および９ｂ）の方法を行い、ＥｔＯＡｃ（２×）中にてトリチュレートした後に標記化合物を淡い黄褐色粉末として得た（４６５ｍｇ、５８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１４.２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.３４（ｓ，１Ｈ）；８.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.３Ｈｚ，１Ｈ）；８.０１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.８６−７.６１（ｍ，７Ｈ）；７.５２（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）；５.８５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３４９】
実施例１５３
３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(２−メチル−ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
シクロペンタンメタノールに代えて(２−メチル−ピリジン−４−イル)−メタノールを用いた以外は実施例２８ａ）および２８ｂ）の方法を行い、沈殿物をＨ2Ｏ、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した後に標記化合物の塩酸塩を白色結晶として得た（１４５ｍｇ、４４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.１１（ｓ，１Ｈ）；８.７３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）；８.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.０，１.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.０１（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.８８−７.８１（ｍ，２Ｈ）；７.７７（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.７２−７.６９（ｍ，２Ｈ）；７.５６−７.６１（ｍ，１Ｈ）；７.５６−７.５２（ｍ，２Ｈ）；５.８８（ｓ，２Ｈ）；２.６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５０】
実施例１５４
[３−[７−(シアノメチル−アミノ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ]−アセトニトリル
６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オンに代えて６−アミノ−３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例２７）を用いて実施例１５０ｄに記載した方法を行って、標記化合物を茶色の粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.６０−７.５８（２Ｈ，ｍ）、７.４１−７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.１８−７.１５（２Ｈ，ｍ）、６.９１（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、６.６７（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ）、４.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、４.４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）、４.３３（２Ｈ，ｍ）、１.７９（１Ｈ，ｍ）、１.５６（２Ｈ，ｍ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３５１】
実施例１５５
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ニトロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
スルホラン１ｍｌ中の実施例７４ｃにおいて得られた生成物である１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−キノリン−２−オン（２５ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）にスルホラン中１Ｍテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（５８μｌ、０.０５８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水５ｍｌを添加した。形成された黄色沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して所望の生成物１１.９ｍｇ（０.０２５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５２】
ｂ）３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(２−シクロプロピル−エチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１５５ａからの化合物（１１.９ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の１０％パラジウム−炭素を含むエタノール（１０.０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１.０ｍｌ）中溶液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて３０分間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール勾配液）により精製して所望の生成物２.９ｍｇ（０.００６５ｍｍｏｌ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４３ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５３】
実施例１５６
{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}酢酸
実施例１３６（ｂ）からの化合物（２０ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（７.２ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて１５分間撹拌し、次いで、クロロ酢酸（６.４ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、氷水および酢酸の添加により該反応をクエンチした。沈殿物を遠心分離により回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて標記化合物を黄色固体として得た（１５ｍｇ、６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５０２ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｓ，１Ｈ）、１４.２（ｓ，１Ｈ）、１３.１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
実施例１５７
２−[３−(７−カルバモイルメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルアミノ]アセトアミド
室温で、[３−(７−シアノメトキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ]−アセトニトリル（実施例１５０、０.０５６ｇ、０.１０８ｍｍｏｌ）の硫酸（３ｍＬ）中撹拌溶液に水（０.５ｍＬ）をゆっくりと添加した。６４時間撹拌した後、氷水（８０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄した。粗製生成物を酢酸ナトリウム（０.０５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２：１、３０ｍＬ）中溶液中にて沸騰させた後、冷却し、濾過した。残留物をジクロロメタン／メタノール（５：１、２０ｍＬ）中にて加熱し、冷却した後、固体を濾過し、次いで、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて標記化合物を粉末として得た（０.０３１ｇ、５２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、７.６４（１Ｈ，ｓ）、７.５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ）、７.４５−７.３９（４Ｈ，ｍ）、７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.１３−７.１１（２Ｈ，ｍ）、６.３２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.６０（２Ｈ，ｓ）、４.３１（２Ｈ，ｍ）、３.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ）、１.７８（１Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３５５】
実施例１５８
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−フルオロ−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
実施例１４ａ）からの化合物（３００ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）、ＰｈＰ3（４３４ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）および４−ピリジンメタノール（１８１ｍｇ、１.６６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中冷懸濁液（０℃）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.３２６ｍＬ、１.６６ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を室温で２時間続け、その後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ2Ｏ中にてトリチュレートした。濾過により固体を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して所望の生成物と残留出発物質との混合物を得た。該固体混合物をＣＨＣｌ3（７５ｍＬ）に懸濁し、加温し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、５１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ８.５９−８.５７（ｍ，２Ｈ）；７.９０（ｄｄ，Ｊ＝７.９，３.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９.１，８.３，３.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.５１−７.４９（ｍ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，Ｊ＝９.２，４.０Ｈｚ，１Ｈ）；５.３９（ｓ，２Ｈ）。
【０３５６】
ｂ）６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１５８ａ）からの化合物（１５２ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）および実施例１３６ａ）からの化合物（１５８.７ｍｇ、０.５５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（０.２０９ｍＬ、１.３９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、酢酸（２ｍＬ）を添加し、撹拌を６５℃で４０分間続けた。該混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。得られた微細な沈殿物を回収し、水性体積を減少させた後、Ｈ2Ｏで洗浄した。濾液を再度濃縮し、さらに固体を回収して標記化合物の塩酸塩を薄黄色粉末として得た（総収量７５ｍｇ、２９％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１０.６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８.７８−８.７６（ｍ，２Ｈ）；８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.８１（ｔｄ，Ｊ＝９.１，２.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.６９−７.４９（ｍ，４Ｈ）；７.３１−７.２８（ｍ，２Ｈ）；５.８９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４６７ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３５７】
実施例１５９
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１４６からの化合物（６２ｍｇ、０.１１８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５ｍＬ）中溶液をＮ2下にて２時間還流させた。混合物を周囲温度に冷却した後、有機溶媒を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配液、クロロホルム中０〜１０％メタノール）により精製して標記化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５４０ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.３（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５−７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４７（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｍ，２Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.７５（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
実施例１６０
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例６ａからの化合物（７００ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）および実施例１３６ａからの化合物（７８０ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中にて撹拌し、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（０.９８ｍｌ、６.５５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、酢酸（５.０ｍｌ）を添加した。撹拌をさらに３時間続け、これにより濃度が濃い黄色沈殿物が形成された。該混合物を水で希釈し、固体を回収した。固体を水、エーテルおよびヘキサンで連続洗浄して標記化合物を得た（４６０ｍｇ、３８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１３.９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０.２７（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.００（ｍ，２Ｈ）、４.１４（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｍ，１Ｈ）、０.９２（ｍ，２Ｈ）、０.８２（ｄ，６Ｈ）。
【０３５９】
実施例１６１
{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−(３−メチルブチル)−２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル
２０℃で、実施例１６０からの化合物（３３６ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に水素化ナトリウム（１２０ｍｇの鉱油中６０％懸濁液、３.００ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１５分間にわたって５０℃に加温し、次いで、ブロモアセトニトリル（０.１５ｍｌ、６.０ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、酢酸（１.０ｍｌ）、次いで、水を添加した。固体を回収し、水、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を薄黄色固体として得た（２５０ｍｇ、６８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１３.９８（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，１Ｈ）、５.２３（ｓ，２Ｈ）、４.１７（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｍ，２Ｈ）、０.８６（ｄ，６Ｈ）。
【０３６０】
実施例１６２
{３−[６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−(３−メチルブチル)−２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトアミド
硫酸（５ｍｌ）に実施例１６１からの化合物（２００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を溶解し、次いで、水（０.５ｍｌ）を添加し、化合物が溶解したままであることを確実にした。該混合物を７２時間撹拌し、氷上に注いだ。固体を回収し、水、次いで、エーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を黄褐色の固体として得た（１９０ｍｇ、９１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２０（ｂｒ. ｓ，１Ｈ）、１４.０２（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，１Ｈ）、７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｍ，３Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、０.９３（ｄ，６Ｈ）。
【０３６１】
実施例１６３
３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
ａ）６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−３−(７−ニトロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１ｌ6−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
スルホラン３ｍｌ中の実施例１４ｃにおいて得られた生成物である３−(１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（１３８ｍｇ、０.３２２ｍｍｏｌ）にスルホラン中０.５Ｍテトラフルオロホウ酸ニトロニウム（６４４μｌ、０.３２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で１時間撹拌した。該反応を室温に冷却し、水１０ｍｌを添加した。形成された黄色沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルおよびエーテルで洗浄して所望の生成物８１ｍｇ（０.１７０ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４７５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６２】
ｂ）３−(７−アミノ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチル−ブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１６３ａからの化合物（８１ｍｇ、０.１７０ｍｍｏｌ）の触媒５％パラジウム−炭素を含有するメタノール（１０.０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１.０ｍｌ）中溶液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて３時間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にて濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／アセトン（９：１））により精製して標記化合物を得た（３０ｍｇ；０.０６７５ｍｍｏｌ、４０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）１５.１（ｓ，１Ｈ）、１４.４（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝７.５７Ｈｚ,１Ｈ）、７.７１（ｄ，Ｊ＝６.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｓ，１Ｈ,）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、５.７５（ｓ，２Ｈ）、４.６４（ｍ，２Ｈ）、１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｍ，２Ｈ）、０.８４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ４４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０３６３】
実施例１６４
{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル
６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−(７−ヒドロキシ−１,１−ジオキソ−１,２−ジヒドロベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル)−１−(３−メチルブチル)−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１５０ｃ、０.０７１ｇ、０.１３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に水素化ナトリウム（０.０１６ｇの６０％油性懸濁液、０.４０９ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が終わった後、ブロモアセトニトリル（０.０２０ｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で（マイクロ波シンセサイザー）１５分間撹拌し、次いで、冷却した。撹拌しながら酢酸（０.３ｍＬ）を滴下し、次いで、水（１０ｍＬ）を滴下した。沈殿物を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を緑色の粉末として得た（０.０５７ｇ、８８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １４.８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、７.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.７Ｈｚ）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ）、７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、５.５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.３７（２Ｈ，ｓ）、４.２８（２Ｈ，ｍ）、１.７８（１Ｈ，ｍ）、１.５３（２Ｈ，ｍ）、１.００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３６４】
実施例１６５
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例１３６（ｂ）からの化合物（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にジメチルアミン・塩酸塩（８.９ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９μＬ、０.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３.６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合エチルジイソプロピルカルボジイミド（１６１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて一夜撹拌した。ポリマーを濾過し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１０％メタノール勾配液）により精製して標記化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５２９ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.１７（ｓ，１Ｈ）、１４.１８（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、４.３４（ｍ，２Ｈ）、２.９２(ｓ，３Ｈ）、２.７７（ｓ，３Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.６９（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
実施例１６６
２−{３−[１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１３６（ｂ）からの化合物（１２０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液０.１２ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３２.６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合エチルジイソプロピルカルボジイミド（３８７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて一夜撹拌した。ポリマーを濾過し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１０％メタノール勾配液）により精製して標記化合物を白色固体として得た（３２.６ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５１５ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｓ，１Ｈ）、１４.２（ｓ，１Ｈ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.３３（ｓ，２Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.３２（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６６】
実施例１６７
{３−[４−ヒドロキシ−６−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル
{３−[６−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(３−メチルブチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−３−イル]−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−７−イルオキシ}アセトニトリル（実施例１６４、０.０４５ｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）、ブロモエタノール（０.０２３ｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０.０３１ｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０.０２６ｇ、０.１８７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波シンセサイザー中にて１００℃で０.５時間撹拌した。さらにブロモエタノール（０.０３２ｇ、０.２５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.０２６ｇ、０.１８８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに０.５時間続けた。酢酸（０.５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、減圧蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して固体を得、これをエーテルと一緒にトリチュレートして標記化合物を黄色粉末として得た（０.０２０ｇ、４１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１４.８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.７５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｓ）、７.４７（２Ｈ，ｍ）、７.３２（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、７.１８（１Ｈ，ｓ）、６.０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.３７（２Ｈ，ｓ）、４.７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４.２９（２Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｍ）、３.１８（２Ｈ，ｍ）、１.７７（１Ｈ，ｍ）、１.５３（２Ｈ，ｍ）、１.００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ）。
【０３６７】
実施例１６８
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−[１,１−ジオキソ−７−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１３６（ｂ）からの化合物（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にピロリジン（８.３μＬ、０.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３.６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合エチルジイソプロピルカルボジイミド（１６１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて一夜撹拌した。ポリマーを濾過し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１０％メタノール勾配液）により精製して標記化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５５５ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｓ，１Ｈ）、１４.２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝２，６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３０（ｍ，２Ｈ）、１.８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６８】
実施例１６９
１−(２−シクロプロピルエチル)−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−[７−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ)−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−１−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−イル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例１３６（ｂ）からの化合物（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にモルヒネ（８.８μＬ、０.１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３.６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびポリスチレン結合エチルジイソプロピルカルボジイミド（１６１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＮ2下にて一夜撹拌した。ポリマーを濾過し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム中０〜１０％メタノール勾配液）により精製して標記化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、１６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ ５７１ [Ｍ＋Ｈ]+。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ １５.２（ｓ，１Ｈ）、１４.２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３−７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.２５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）、３.３１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３.３７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１（ｍ，２Ｈ）、０.７０（ｍ，１Ｈ）、０.３３（ｍ，２Ｈ）、０.０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６９】
実施例１７０−２２７
上記実施例の方法に従って標記化合物を製造した。全ての生成物は精製され、以下のとおり、十分なＬＣＭＳ分析結果が得られた。
【０３７０】
【表１−１】
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【０３７１】
【表１−２】
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【０３７２】
【表１−３】
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【０３７３】
【表１−４】
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【０３７４】
【表１−５】
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【０３７５】
当業者に周知であり、例えば、Behrens et al., EMBO J. 15: 12-22 (1996)、Lohmann et al., Virology 249: 108-118 (1998) および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 75: 8615-8623 (2001) に記載されている標準的な方法を用いて式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで示される化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性を測定した。
【０３７６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
上記記載内容は、本発明をいかにして製造し使用するのかを十分に開示している。しかしながら、本発明は、上記の特定の実施態様に限定されず、特許請求の範囲の範囲およびその均等物内での本発明の全ての変更を包含する。当業者は、日常的な実験を通して、本発明の範囲を逸脱せずに種々の変形および変更を行うことができることを理解するであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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