(57)【要約】式(I)の化合物は、脳ドーパミン調節不全に伴う疾患の治療に有用である。
2005501041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501041.tif 000013
[式中、
Xは、OまたはS;
Yは、Hまたは1〜10個の炭素原子を有するアルキル;
R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、-CH2-(3〜10個の炭素原子のシクロアルキル)、-CH2-(7〜10個の炭素原子のビシクロアルキル)、
【化２】
2005501041.tif 000014
(Rは、
【化３】
2005501041.tif 000015
である）
mは、0〜4の整数;
R2は、Hまたは1〜10個の炭素原子のアルキル;
R3は、H、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子の-O-アルキルまたはヒドロキシ;
Zは、O、S、または-CH2-;
または、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に式:
【化４】
2005501041.tif 000016
（式中、
nは、1または2の整数である;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子の-O-アルキルおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される）の部分を形成する;
R4およびR5は、独立に、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子の-O-アルキル、1〜10個の炭素原子の-S-アルキル、-CN、-NO2、またはハロゲン]により表される化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が-（ＣＨ２）ｍＺ-Ｒである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが-ＣＨ２-である、請求項２または３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、
【化５】
2005501041.tif 000017
から成る群から選択される、請求項２〜４のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが＝Ｏである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙおよび／またはＲ３がＨである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
８−（ベンジルアミノ-メチル）-３，５，７，８-テトラヒドロ-９-オキサ-１，３-ジアザ-シクロペンタ［a］ナフタレン-２-オンまたは医薬上許容されるその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に定義する式（I)の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１１】
脳ドーパミン調節不全疾患の治療を必要とする対象に、請求項１〜９のいずれか１項に定義する式Ｉの化合物またはその医薬上容許される塩の有効量を投与することを含む、脳ドーパミン調節不全疾患を治療するための方法。
【請求項１２】
脳ドーパミンの調節不全疾患が、統合失調症、パーキンソン病、高プロラクチン血症、鬱病、またはツーレット病である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
脳ドーパミン調節不全疾患が統合失調症である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
脳ドーパミン調節不全疾患がアルコールまたは薬物常用癖である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載する式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の(a)〜(c)の１つを含む方法：
(a)式(II)の化合物:
【化６】
2005501041.tif 000018
（式中、R3、XおよびYは、請求項１に定義したものであり、およびLは遊離基である）を式(III)：
【化７】
2005501041.tif 000019
(式中、R1およびR2は、請求項１に定義するごとくである）の化合物と反応させて、式Iの化合物を得ること;または、
(b)式(I)の化合物の異性体を式(I)の化合物の異性体混合物から単離すること;または、
(c)式(I)の塩基性化合物を医薬上許容される塩として単離すること、または式(I)の化合物の塩を遊離塩基形態へと変換すること。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗精神病活性を有する２−（アミノメチル）−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３−ジアザ−シクロ−ペンタ[a]ナフタレニル誘導体、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
【０００２】
統合失調症の臨床治療は、統合失調症が、特に側座核などの脳辺縁系構造（中脳辺縁系ドーパミンシステム）におけるドーパミン作用性の神経伝達の活性過多の結果であると考える、統合失調症のドーパミン仮説により長く規定されてきた。実際、統合失調症のポジティブな徴候（疾患中の幻覚、妄想）は、ドーパミンレセプターを遮断する神経遮断剤で効果的に治療される。しかし、そのような治療は、黒質線状体のドーパミンレセプターの遮断のために、運動障害またはジスキネジーの発症（錐体外路副作用）を伴う。加えて、神経遮断剤は、中皮質ドーパミン系における相対的神経伝達過多に関連し、ドーパミンアゴニストによる治療には反応する統合失調症のネガティブな症状（社会的ひきこもり、無快楽(anhedonia)、言語の不足)を治療しない。
【０００３】
ドーパミン自己受容体アゴニストを用いて抗精神病活性を誘導する試みが成功を修めている（Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Psychiatry 398-402, 1986）。ドーパミンＤ２レセプターにおける固有の活性を決定するための方法が、近年開示されている[Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)]。報告されるように、固有の活性は、レセプターの「低−アフィニティアゴニスト」（LowAg)状態とレセプターの「高−アフィニティアゴニスト」(HighAg)状態の比率、即ちLowAg/HighAgを用いて予測される。これらの比率は、所定の化合物に関するアゴニスト、部分的アゴニスト、およびアンタゴニスト活性（これらの活性により、抗精神病作用を引き出す化合物の能力が特徴づけられる）と関連する。
【０００４】
ドーパミン自己受容体アゴニストは、神経の発火の低下およびドーパミン合成ならびに放出の阻害により、ドーパミン作用性の神経伝達物質の機能的なアンタゴニズムを生じる。ドーパミン自己受容体アゴニストは、シナプス後ドーパミンレセプターにおける部分的なアゴニストであるため、それらにより、ジスキネジーの発症を予防するのに十分な刺激の残余レベルが提供される。実際、部分アゴニストは、所定の組織または脳の領域におけるドーパミン作用性の刺激のレベルに依存して、アゴニストまたはアンタゴニストいずれとしても機能することができ、それゆえ、統合失調症のポジティブおよびネガティブな症状の両方に対して効能を有することが予想される。つまり、新規なドーパミン部分アゴニストは、統合失調症および関連疾患の治療に非常に重要である。
【０００５】
発明の概要
本発明により、式(I):
【０００６】
【化１】
2005501041.tif 000003
【０００７】
[式中、Xは、OまたはS;
Yは、Hまたは1〜10個の炭素原子を有するアルキル;
R1は、H、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、-CH2-(3〜10個の炭素原子のシクロアルキル)、-CH2-(7〜10個の炭素原子のビシクロアルキル)、
【０００８】
【化２】
2005501041.tif 000004
【０００９】
(Rは、
【００１０】
【化３】
2005501041.tif 000005
【００１１】
である）
mは、0〜4の整数;
R2は、Hまたは1〜10個の炭素原子のアルキル;
R3は、H、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子の-O-アルキルまたはヒドロキシ;
Zは、O、S、または-CH2-;
または、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と共に式:
【００１２】
【化４】
2005501041.tif 000006
【００１３】
の部分を形成する。
nは、1または2の整数である;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、1〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子の-O-アルキルおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される）の部分を形成する;
R4およびR5は、独立に、水素、1〜10個の炭素原子のアルキル、炭素原子、1〜10個の炭素原子の-O-アルキル、1〜10個の炭素原子の-S-アルキル、-CN、-NO2、またはハロゲン]により表される、抗精神病薬として有用な化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
【００１４】
R1は、例えば、-(CH2)mZ-Rである。
mの例は、0である。
Zは、例えば、-CH2-であってよい。
【００１５】
Rの例は、以下のようである。
【００１６】
【化５】
2005501041.tif 000007
【００１７】
R4およびR5は、それぞれ、例えば水素であってよい。
Xは、例えば、＝Oであってよい。
Y、R2、およびR3は、それぞれ、例えばHであってよい。
【００１８】
式(I)[式中、R1は-(CH2)mZ-R(mは0、Zは-CH2-およびRは以下：
【００１９】
【化６】
2005501041.tif 000008
【００２０】
から成る群から選択される、およびR1、R2、R3、R4、R5、R7、X、Yおよびnは前記のごとくである]の化合物が好ましい。
【００２１】
一般式(I)による本発明の特に好ましい化合物は、8-(ベンジルアミノメチル)-3,5,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザシクロ-ペンタ-[a]ナフタレン-2-オンおよびその医薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明により、脳のドーパミン調節不全疾患、統合失調症、パーキンソン疾患、高プロラクチン血症、鬱病などを治療する方法も提供される。本発明の化合物は、シナプス後ドーパミンＤ２レセプターにおける部分的アゴニストであるので、それらは、アルコールおよび薬物常用癖の治療を必要としている恒温動物におけるアルコールおよび薬物常用癖の治療にも有用である。つまり、本発明の化合物の有効量は、恒温動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくヒトに投与する。
【００２３】
本明細書中に定義および言及する化合物に関して、他が指定されない限り、本明細書中に用いるハロゲンまたはハロは、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
本明細書中に用いるアルキルは、１〜１０個の炭素原子およびより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分枝または直鎖を意味する。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
【００２４】
本明細書中に用いるシクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子およびより好ましくは３〜６個の炭素原子を有する飽和環を意味する。典型的なシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００２５】
ビシクロアルキルなる用語は、７〜１５個の炭素原子を有する縮合飽和二環式環を意味する。典型的なビシクロアルキル環には、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロへプタン［２．２．１］、ビシクロオクタン［３．２．１］、ビシクロノナン［４．３．０］、およびビシクロデカン［４．４．０］が含まれる。
本明細書中に用いるフェニルは、６-員の芳香族環を意味する。
【００２６】
炭素原子の範囲は、炭素骨格における炭素の数を規定し、置換基に生じる炭素原子は含まない。
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は不斉炭素を含む）の化合物の定義は、前記活性を有するその全ての可能な立体異性体、その混合物およびレギオ異性体を含むことが当業者には理解される。そのようなレギオ異性体は、当該分野の専門家に公知の標準的な分割法により純粋に得てよい。特に、定義は、前記活性を有するあらゆる光学異性体およびジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を含む。光学異性体は、標準的な分割法またはエナンチオマー特異的合成により、純粋形態で得てよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全結晶形態を包含することが理解される。本発明の塩基性化合物の医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様の公知の許容される酸などの有機および無機酸などから誘導されるものである。
【００２７】
本発明によりさらに、医薬上許容されるキャリアとの組み合わせにて、またはそれと結合させた本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。特に、本発明により、本発明の化合物の有効量および１つまたはそれ以上の医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
発明の記載
本発明により、式(I)の化合物を調製するための方法であって、以下の(a)〜(c)の１つを含む方法が提供される。
(a)式(II)の化合物:
【００２９】
【化７】
2005501041.tif 000009
【００３０】
（式中、R3、XおよびYは、本明細書中前に記載したものであり、およびLは遊離基、例えば、有機スルホニルオキシ基、トシルオキシなどである）を式(III)：
【００３１】
【化８】
2005501041.tif 000010
【００３２】
(式中、R1 およびR2は、前に定義するごとくである）の化合物と反応させて、式 Iの化合物を得ること;または、
【００３３】
(b)式(I)の化合物の異性体を式(I)の化合物の異性体混合物から単離すること;または、
(c)式(I)の塩基性化合物を医薬上許容される塩として単離すること、または塩を式(I)の遊離塩基形態へと変換すること。
【００３４】
本明細中に記載する方法において、あらゆる反応性置換基または部位は保護基で反応前に保護されてよく、これはその後除去する。
式(I)の化合物は、スキームＩに記載のごとく、置換エチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-4-オキソクロメン-2-カルボキシレート1(式中、R3は前記のごとくである）から、p-トルエンスルホニル クロライドとの反応により簡便に合成して、トシレート2を得てよい。トシレート2の置換ベンジルアミン3(式中、R6は水素、1 〜10個の炭素原子のアルキル、1〜10個の炭素原子の-O-アルキル、ハロゲンまたは-NO2）との、100〜180℃にてのo-ジクロロベンゼン中での反応により、エチル-7-置換ベンジルアミノ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート4(式中R3およびR6は本明細書中前に定義するものである）を得、次いで白金炭素の存在下での水素化により、エチル置換-7,8-ジアミノクロマン-2-カルボキシレート5を得る。
【００３５】
カルボキシレート5をリチウム ボロヒドライドのテトラヒドロフラン溶液で還元してアルコール6(式中、R3は前に定義したごとくである）を得る。アルコール6を1,1'-カルボニルジイミダゾールのテトラヒドロフラン溶液と反応させて置換-8-ヒドロキシメチル-3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-9-オキサ-1,3-ジアザシクロ-ペンタ[a]ナフタレン-2-オン7を得、これをさらにp-トルエンスルホニル クロライドのピリジン溶液と反応させて、トシレート8(式中、R3は前で定義したごとくである）を得る。トシレート8を二置換 ベンジルアミン9（式中、R4およびR5は前に定義したごとくである）のジメチルスルホキシド溶液と反応させて、8-(二置換アミノメチル)-3,5,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザシクロペンタ[a]ナフタレン-2-オン10を得る。
【００３６】
【化９】
2005501041.tif 000011
【００３７】
本発明の化合物は、本明細書中前に記載した反応スキームおよび本明細書中以下に記載する実施例またはその変更に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬、および常套の合成法を用いて容易に調製することができる。これらの反応において、本分野における通常の知識を有する者にそれ自体公知であるが詳細には言及されていない変法の使用も可能である。反応は、用いられる試薬および物質に適しており、およびトランスフォーメーションを達成するのに適した溶媒中で行う。分子に存在する種々の官能基が、目的とされるケミカルトランスフォーメーションに調和しなければならいことは、有機合成における当業者には理解される。これは、合成工程の順序、所望により保護基、および脱保護条件に関する判断を必要とし得る。出発物質における置換は、反応条件のいくつかと矛盾し得る。反応条件と適合する置換に対するそのような制限は、当該分野の専門家には明らかであろう。前記スキームの化合物のいくつかは、不斉中心を有する。化合物はそれゆえ、少なくとも２つ、およびしばしばそれ以上の立体異性体形態にて存在してよい。
【００３８】
ドーパミン自己レセプターに関するアフィニティを、Seemen and Schaus, European Journal of Pharmacology 203:  105-109, 1991の標準的な実験試験法の変法により確立したが、この方法では、ホモジェナイズしたラットの腺条体脳組織を[3H]-クインピロール(Quin.)と種々の濃度の試験化合物とインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベータプレートシンチレーションカウンターにてカウントする。
【００３９】
ドーパミンＤ２レセプターに関する高アフィニティを、Fields, et al., Brain Res., 136, 5789 (1977) および Yamamura et al., ed., 神経伝達物質レセプター結合, チャプター9, 171頁, Raven Press, N.Y. (1978)の標準的実験試験法により確立したが、この方法では、ホモジェナイズした辺縁系脳組織を[3H]-スピペリドンと共に、種々の濃度の試験化合物にてインキュベートし、濾過し、洗浄し、次いでハイドロフロアシンチレーションカクテル(ナショナルダイアグノスティクス)と共に振とうし、次いでPackard 460 CDシンチレーションカウンターにてカウントする。
【００４０】
本発明の典型的な化合物を用いる試験の結果を以下に示す。
【００４１】
【表１】
2005501041.tif 000012
【００４２】
即ち、本発明の化合物は、神経伝達物質ドーパミンの合成および放出を調節するのに役立つドーパミン自己レセプターアゴニストである。化合者は、ドーパミン作用性システムの調節不全障害、統合失調症、分裂感情性疾患、双極性傷害、L-ドーパ誘導性精神傷害、およびジスキネジー、パーキンソン疾患、高プロラクチン血症、鬱病、およびツーレット病などの治療に有用である。本発明の化合物は、シナプス後ドーパミンＤ２レセプターにおける部分的アゴニストであり、従って、アルコールおよび薬物、コカインおよび類似の薬物などの常用癖の治療に有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、経口または非経口、ニートまたは常套の医薬キャリアとの組み合わせにて投与してよい。本発明の化合物を含む医薬組成物に関して適用可能な固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用し得る１つまたはそれ以上の物質を含むことができる。粉末において、キャリアは、細分された活性成分と混合する細分された固体である。錠剤において、活性成分は必要な圧縮特性を有するキャリアと適当な比率で混合し、所望の形およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含む。適当な固体キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース，デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
【００４４】
液体キャリアを、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルを調製するのに用いてよい。本発明の活性成分は、医薬上許容されるキャリア、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容されるオイルまたは脂肪に溶解または懸濁することができる。液体キャリアは、溶解剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、増粘剤、色素、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調整剤などの他の適当な医薬添加物を含むことができる。経口および非経口投与のための液体キャリアの適当な例には、前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む)およびその誘導体を含んでいる水、およびオイル(例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油)が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートおよびイソプロピルミリステートなどの油状エステルでもあり得る。無菌の液体キャリアを非経口投与のための無菌液体形態組成物に用いる。
【００４５】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射により用いることができる。無菌溶液は、静脈内に投与することもできる。経口投与は、液体または固体組成物形態であってよい。
好ましくは、医薬組成物は単位投与製剤、錠剤またはカプセルなどである。そのような形態において、組成物は適当な量の活性成分を含んでいる単位投与に再分割し、単位投与製剤は、封入された組成物、例えば封入された粉末、バイアル、アンプル、予め充填された注射器、または液体を含んでいるサシェであり得る。単位投与製剤は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得、またはパッケージ形態の適当な数のいずれかのそのような組成物であり得る。
【００４６】
特定の疾患の治療に用いるための投与量は、主治医により個人的に決定されなければならない。含まれる変更には、患者の特定の精神病およびサイズ、年齢および反応パターンが含まれる。物質濫用の治療は、主治医の支持の下、対象たる薬物投与に関する同じ方法に従う。前記のような本発明の化合物の効能に基き、ヒトの投与量は、約5〜約100mg/日の間である。常套のごとく、治療は低投与量で初めて、約5 mg/日の割合で所望の反応パターンが達成されるまで徐々に増す。最適のヒト投与量は、約15mg/日〜約75mg/日の範囲にある。
【００４７】
本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例に特に記載するもののいずれかまたは全てである。これらの化合物は、しかし、本発明のものとして考えられる唯一の種類を形成すると解釈されるべきではなく、化合物またはその部分のあらゆる組み合わせもそれ自体、種類を形成してよい。以下の実施例により、本発明の化合物の調製に関してさらに詳細に説明する。当業者には、以下の調製法の条件およびプロセスの公知の変法を用いてこれらの化合物を調製することができることが、容易に理解されるであろう。
以下の実施例は、本発明の典型的な化合物の製造のための方法を制限するためではなく、例示するために示す。
【００４８】
参考例 1
8-ニトロ-4-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-4H-クロメン-2-カルボン酸 エチルエステル
エチル7-ヒドロキシ-8-ニトロ-4-オキソクロメン-2-カルボキシレート [J.Chem. Soc. (c), 1970, 2609] ( (5.58 g, 0.02 mol)の無水THF (100 mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロライド (7.63 g, 0.04 mol) および K2CO3 ( 5.52 g, 0.04 mol)を添加した。反応混合物を12時間室温にて攪拌した。溶液を濾過し、濾過物をEtOAc (200 mL)で希釈し、次いでNaHCO3 溶液 (30 mL)および水 (2x30mL)にて続けて洗浄し、無水 Na2SO4にて乾燥し、次いで濾過した。溶媒を蒸発して白色固体を得、これをEtOAc-ヘキサン (1:1)から再結晶化して、8.15 g (94%)の標題化合物を得た。
【００４９】
mp 125℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.48, (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 9 Hz); IR: 3450, 3080, 2980, 1740, 1670, 1610, 1540, 1490, 1230 cm-1; MS 451[M+ NH4].
C19H15NO9S・0.1 CH2Cl2に関する元素分析：
計測値 : C, 51.92, H, 3.47, N 3.17
実測値 : C, 52.00, H, 3.48, N 3.12
【００５０】
参考例 2
エチル-7-ベンジルアミノ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート
8-ニトロ-4-オキソ-7-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-4H-クロメン- 2-カルボン酸 エチルエステル (433 mg, 1 mmol)の o-ジクロロベンゼン溶液に、ベンジルアミン (214 mg, 2 mmol)を添加した。反応混合物を170℃にて1時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去して残存物を得た。残存物をエチル酢酸に溶解し、ついでHCl水溶液(2N 50 ml)、NaOH (2N, 50 mL) および水で続けて洗浄し、無水 Na2SO4にて乾燥し、次いで濾過した。溶媒を真空中で蒸発し、固体の残存物を得た。エチルアセテート-ヘキサン (2:1)からの残存物の再結晶化により、246 mg (67%)の標題化合物を得た。
【００５１】
mp 168℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 5H), 8.04 (t, J= 5 Hz, 1H), 8.10 (d,   J = 9.2 Hz, 1H); IR: 3350, 2980, 1730, 1660, 1600, 1420, 1250 cm-1; MS 369 [M+ H]+.
C19H16N2O6に関する元素分析：
計測値 : C, 61.96, H, 4.38, N 7.61
実測値 : C, 61.69, H, 4.41, N 7.5
【００５２】
参考例 3
エチル-7,8-ジアミノ-クロマン-2-カルボキシレート
エチル-7-ベンジルアミノ-8-ニトロ-4-オキソ-4H-クロメン-2-カルボキシレート (1.1 g, 3 mmol)、Pd/C (0.10g, 10%)、およびHCl (12 N 2 mL)のエタノール (90 mL)混合溶液を12 時間水素化した。触媒を珪藻土を通して濾過し、溶媒を真空下に除去した。残存物をEtOAc (100 mL)に溶解し、ついで飽和NaHCO3にて洗浄し、次いで濃縮して、684 mg (97%)の生成物を濃いオイルとして得た。生成物をさらに精製せずに用いた。
【００５３】
1H NMR (400 MHz), CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H) 2.19 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.18) bs, 4H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.66 (m, 1H), 6.30 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8 Hz,1 H).
【００５４】
参考例 4
エチル-2-トリフルオロメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ-
シクロペンタ[a]ナフタレン-8-カルボキシレート
エチル-7,8-ジアミノ-クロマン-2-カルボキシレート (927 mg, 3 mmol)のトリフルオロ酢酸 (20 mL)溶液を加熱して 6 時間還流し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得た。残存物をエチルアセテート (100 mL)に溶解し、次いで飽和NaHCO3溶液 (30 mL)および水 (2x30mL)で洗浄し、無水 Na2SO4にて乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー (30% CH2Cl2-ヘキサン)による精製により、 612 mg (65% 収率) の標題化合物を白色固体として得た。
【００５５】
mp 134℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :[互変体 a]: δ:1.19 (t, J = 7.1, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7 Hz,  2H), 5.14 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 14.09 (bs, 1H). [互変体 b]: δ 1.19 (t, J = 7.1, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7 Hz,  2H), 5.03 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 13.77 (bs, 1H); IR 3450, 3250, 2980, 2600, 1730, 1600, 1500, 1230 cm-1.
MS 315 [M+H]+.
C14H13N2O3F3・0.1CH2Cl2に関する元素分析：
計測値 : C, 52.47, H, 4.12, N 8.68
実測値 : C, 52.33, H, 4.11, N 8.65
【００５６】
参考例 5
(2-トリフルオロメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-8-イル)-メタノール
エチル-2-トリフルオロメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ- シクロペンタ[a]ナフタレン-8-カルボキシレート (314 mg, 1 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、リチウム ボロヒドライド (0.27 g, 3.46 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間室温にて攪拌し、次いで真空下に濃縮した。残存物をエチルアセテート (100 mL)に溶解し、ついで飽和重炭酸ナトリウム溶液 (30 mL)にて洗浄し、次いで水 (2x30 mL)で洗浄した。溶液を無水 Na2SO4にて乾燥し、次いでフラッシュクロマトグラフィー (50% CH2Cl2-ヘキサン)により精製し、171 mg (63%) の生成物を白色固体として得た。
【００５７】
mp 180℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.78 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.90 (bs, 1H, OH), 6.96 (d, J = 8.4, 1H), 7.06 (d,  J = 8.4, 1H), 13.7 (bs, 1H); IR: 3330, 2980, 1600, 1550, 1450, 1280, 1160; MS 273 [M+H]+.
C12H11N2O3F3・0.1 CH2Cl2に関する元素分析：
計測値 : C, 51.77, H, 4.02, N 9.98
実測値 : C, 52.07, H, 4.14, N 9.63
【００５８】
参考例 6
トルエン-4-スルホン酸 2-トリフルオロメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-8-イルメチルエステル
(2-トリフルオロメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-8-イル)-メタノール (400 mg, 1.47 mmol)およびp-トルエンスルホニルクロライド (344 mg, 1.76 mmol)の 無水ピリジン (50 mL)溶液を12 時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去して残存物を得た。残存物をエチル アセテート (100 mL)に溶解し、ついで水 (3x30 mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4にて乾燥し、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去して残存物を得た。残存物をクロマトグラフィー (20% CH2Cl2-ヘキサン)により精製し、545 mg (87%)の標題化合物を固体として得た。
【００５９】
mp 160℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): [互変体 a]:δ 1.95 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d,  J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d,  J = 8.3 Hz, 2H), 10.35 (bs, 1H). [互変体 b]: δ 1.95 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d,  J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d,  J = 8.3 Hz, 2H), 9.95 (bs, 1H); IR: 3400, 3080,  2970, 1600, 1550, 1500, 1080 cm-1; MS 427 [M+H]+.
C19H17N2O4F3S・0.1 CH2Cl2に関する元素分析：
計測値 : C, 52.75, H, 3.99, N 6.44
実測値 : C, 53.01, H, 3.96, N 6.46
【００６０】
参考例 7
(7,8-ジアミノ-クロマン-2-イル)-メタノール
トルエン-4-スルホン酸 2-トリフルオロメチル3,6,7,8-テトラヒドロ- 9-オキサ-1,3-ジアザシクロペンタ[a]ナフタレン-8-イルメチルエステル (500 mg, 2.11 mmol)のTHF (50 mL)溶液にリチウム ボロヒドライド (2.11 mL, 2 M, 4.22 mmol)を添加した。生じた溶液を30分間50℃にて攪拌し、次いで真空中で蒸発させて残存物を得た。残存物をエチル アセテート (100 mL)に溶解し、ついで水 (2x30mL)で洗浄し、無水 Na2SO4にて乾燥した。溶媒を真空中で除去して352 mg (86% 収率)の標題化合物を得た。
【００６１】
1H NMR (400 MHz), CDCl3) δ 1.90 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.18 (bs, 4H), 3.78 (m, 1H, OH), 3.82 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 6.33 (d, J=8 Hz), 6.42 (d, J= 8Hz); MS 195 [M+H]+.
【００６２】
参考例 8
8-ヒドロキシメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-9-オキサ-1,3-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-2-オン
(7,8-ジアミノ-クロマン-2-イル)-メタノール (194 mg, 1 mmol)のTHF (50 mL)溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール (CDI) (81 mg,  1.5 mmol)を添加した。生じた溶液を8 時間 室温にて攪拌し、溶媒を真空中で蒸発させて残存物を得た。残存物をクロマトグラフィー (50% CH2Cl2-ヘキサン)により精製し、139 mg (63% 収率)の標題化合物を得た。
【００６３】
mp 240℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.68 (bs, 1H, OH), 6.41 (d, J = 7.9, 1H), 6.60 (d,  J = 7.9, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.37 (s, 1H); IR: 3250, 3080, 2980, 1700, 1500,
1210 cm-1; MS 220 [M]+.
C11H12N2O3・0.1CH2Cl2に関する元素分析：
計測値 : C, 58.29, H, 5.38, N 12.25
実測値 : C, 58.34, H, 5.23, N 12.16
【００６４】
参考例 9
トルエン-4-スルホン酸-2-オキソ-1,2,3,6,7,8-ヘキサヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ- シクロペンタ[a]ナフタレン-8-イルメチルエステル
8-ヒドロキシメチル3,6,7,8-テトラヒドロ-1H-9-オキサ-1,3-ジアザシクロペンタ[a]ナフタレン-2-オン(331 mg, 1.5 mmol)およびp-トルエンスルホニル クロライド (572 mg, 3 mmol) の無水ピリジン (50 mL)溶液を12 時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去して残存物を得た。残存物をエチルアセテート (100 mL)に溶解し、水 (3x30 mL)で洗浄した。有機層を無水 Na2SO4にて乾燥し、濾過した。溶媒を真空中で除去して残存物を得、これをクロマトグラフィー (20% CH2Cl2-ヘキサン)に供して466 mg (83%)の標題化合物を固体として得た。
【００６５】
mp 205℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  1.87 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d,  J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H); IR: 3280, 3000, 2950, 1700, 1510, 1350 cm-1; MS 375 [M+H]+.
C18H18N2O5S 0.15 CH2Cl2に関する元素分析：
計測値 : C, 56.31, H, 4.76, N 7.24
実測値 : C, 56.31, H, 4.75, N 7.25
【００６６】
実施例 1
8-(ベンジルアミノ-メチル)-3,5,7,8-テトラヒドロ-9-オキサ-1,3-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-2-オン
標題化合物を実施例 1と同じ方法で調製し、101 mg (65%)の生成物を得、これをそのオキサレート塩へと変換した。
【００６７】
mp 229℃ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.65 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 10.45 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); IR: 3400, 3050, 2900, 1700, 1650, 1480, 1210 cm-1; [M+H]+ : 310
C18H19N3O2・C2H4O4・0.5H2Oに関する元素分析：
計測値 : C, 58.82, H, 5.43, N 10.29
実測値 : C, 59.10, H, 5.31, N 10.05
【国際公開パンフレット】
2005501041.tif 000020
2005501041.tif 000021
2005501041.tif 000022
2005501041.tif 000023
2005501041.tif 000024
2005501041.tif 000025
2005501041.tif 000026
2005501041.tif 000027
2005501041.tif 000028
2005501041.tif 000029
2005501041.tif 000030
2005501041.tif 000031
2005501041.tif 000032
2005501041.tif 000033
2005501041.tif 000034
2005501041.tif 000035
2005501041.tif 000036
2005501041.tif 000037
2005501041.tif 000038
2005501041.tif 000039
2005501041.tif 000040
2005501041.tif 000041
【国際調査報告】
2005501041.tif 000042
2005501041.tif 000043
2005501041.tif 000044
2005501041.tif 000045