(57)【要約】本発明は、濫用の可能性を減じる様式で規制物質を変更する方法を提供する。新規な化合物は、錠剤中で好適な賦形剤と組み合わせるか、または経口送達用の溶液中で製剤化できる。経口経路により送達される場合、規制物質は、酸加水分解および／または酵素的開裂による時間依存様式（持続放出性）で放出される。注射により投与される場合、規制物質は、血清酵素により時間依存様式（持続放出性）で放出される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
規制物質と、
前記規制物質を薬理学上不活性にさせる様式で前記規制物質に共有結合させたアミノ酸またはポリペプチドと、
を含む製薬組成物。
【請求項２】
前記規制物質が、胃内に存在する酸の存在下、または腸管内または血清中に存在する酵素の存在下、活性体で放出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記規制物質が、胃内に存在する酸の存在下、または腸管内に存在する酵素の存在下、活性体で放出される、経口投与に適合させた、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、７０個未満のアミノ酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、５０個未満のアミノ酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、１０個未満のアミノ酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化学部分が、ポリセリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化学部分が、エステルまたは炭酸エステル結合により前記規制物質に結合されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記規制物質が、コデインである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記規制物質が、フェンタニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記規制物質が、ヒドロコドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記規制物質が、ヒドロモルホンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記規制物質が、レボルファノールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記規制物質が、メタドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記規制物質が、モルフィンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記規制物質が、オキシコドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記規制物質が、プロポキシフェンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記規制物質が、スフェンタニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記規制物質が、アンフェタミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記規制物質が、メチルフェニデートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記化学部分が、ポリペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記化学部分が、アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記化学部分が、タンパク質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
経口経路によりヒト患者に投与された場合、薬理学的活性体における前記規制物質を放出する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２５】
鼻腔内経路により投与された場合、薬理学的活性体における前記規制物質の放出に抵抗性であり、もって陶酔効果を減らすか、または予防する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２６】
吸入により投与された場合、薬理学的活性体における前記規制物質の放出に抵抗性であり、もって陶酔効果を減らすか、または予防する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２７】
非経口注射により投与された場合、薬理学的活性体における前記規制物質の放出に抵抗性であり、もって陶酔効果を減らすか、または予防する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２８】
治療効果は得るが、実質的な陶酔効果を得ないように患者に規制物質を送達する方法であって、請求項１に記載の組成物を前記患者に経口投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療効果は得るが、実質的な陶酔効果を得ないように患者に規制物質を送達する方法であって、請求項１に記載の組成物を前記患者に非経口投与することを含む方法。
【請求項３０】
前記化学部分が、オリゴペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記オリゴペプチドが、腸内酵素により開裂されるように特にデザインされている、請求項３０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
（ｉ）発明の分野
本発明は、新規製薬化合物に関するものであり、より具体的には、化学部分に共有結合し、したがって経口投与後、時間依存様式で酵素的および／または化学的手段により分解されるまで製薬的に不活性にしている規制物質に関する。共有結合体からの遅延放出は、薬物濃度のスパイキングを防ぎ、より長時間にわたって徐々に放出させる。規制物質の放出に必要な酵素的および／または化学的条件は、新規製薬化合物が経鼻的、吸入または注射で導入される場合に活性がないか、または活性が最少であること、したがってまた、これらの経路により投与される場合、スパイキングを防ぐことである。これら新規な性質を有する規制物質は、被修飾規制物質の「ラッシュ」効果を減少させるので濫用されにくくなる。その結果、鎮痛効果の持続時間を増加させながら陶酔作用を減少させることによってこれら医薬品の治療有用性が高められる。
【背景技術】
【０００２】
（ｉｉ）関連技術の説明
多くの薬理学的に有用な化合物は、一般に濫用された規制物質でもある。特に、急性および慢性疼痛の管理のために処方される鎮痛剤は、この数十年にわたって益々濫用が増加している。例えば、この数年間、オキシコドンの処方箋の増加したため、この薬物の濫用が広がった。アンフェタミン類は、習慣性が高く、一般に濫用されている重要な薬理学的使用を伴う規制物質の他の一例である。
【０００３】
各個人が容易に利用できるような、処方製品から規制物質の精製体を誘導する方法を教示するかなりの情報がある。これらの方法は簡便であり、また多くのウェブ・サイト上でよく記載されている。これらの方法の大部分では冷水を利用するが、熱水、ｐＨの変更、および他の溶媒も記載されている。これらの方法の例は以下に記載している。
【０００４】
これらの方法の記載は、２００３年２月に、ｈｔｔｐ：／／ｃｏｄｅｉｎｅ．５０ｇ．ｃｏｍ／ｉｎｆｏ／ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ．ｈｔｍｌ＃ｅｘ．ｃｏｌｄｗのウェブに見出されたが、以下に意訳する。組合わせ錠剤から、麻酔剤／オピオイド物質を抽出するためには冷水抽出を用いる。この方法は、麻酔剤類は一般に、冷水に易溶性であるが、パラセタモール、アスピリンおよびイブプロフェンはほんの僅かしか溶けないという事実を覆す。これらの方法は複雑なため、擬似エフェドリンおよびカフェインは水溶性であって溶液中に残ること、また、分散性錠剤は第２の物質の抽出を困難にするということを認識しにくい。必要な装置の記載により、これらの方法が容易に濫用を可能にすることを明らかにする。装置としては、最少限２つのグラスまたはカップ、ペーパーフィルタ（未漂白コーヒー用フィルタ類でもよい）および計量グラスが挙げられる。この方法の各部分を以下に提供する。
１．錠剤を粉砕し、冷（２０℃）水に溶解する。
２．前記溶液を時々攪拌しながら約５℃に冷却する。
３．前記溶液を約２０分間冷所に置く。
４．フィルタを極冷水で濡らして溶液の吸収を防ぎ、グラスに入れる。フィルタを適した所に維持するために容器の周囲に弾力性／ゴムバンドを貼り付ける。
５．前記溶液を、フィルタを通して注ぎ第２の物質をコデインからろ過する。
６．第２の物質の固体を残して、使用したフィルタを捨てる。
【０００５】
しかしながら、これらの方法により十分な収量を得られないとみなされた場合、コデイン抽出のために、クロロホルムまたは塩化メチレンなどの溶媒の添加を単に要するだけの改善方法がデザインされる。この方法は抽出を改善するため、溶液のｐＨ様相を変える方法を利用するものであって、さらに生成物を再度塩処理する方法の教示を提供する。この方法の各部分を以下に記載する。
１．未粉砕Ｔ３または他のＡＰＡＰ／コデイン生成物を小さなグラスまたはビーカーに入れて、丸薬が薄いペースト状に分解されるように十分な蒸留水で覆う。
２．リン酸コデインをコデイン塩基に変えるために乾燥炭酸ナトリウムを加える。混合物のｐＨを約１１以上にする必要がある。
３．混合物をパイレックス皿に注ぎ、ビーカーを２、３ｍｌの蒸留水で濯ぎ、濯ぎ水を皿中の混合物に加える。
４．コーヒー用フィルタに前記乾燥物質を包み、物質をすり砕く。
５．乾燥した粉砕混合物を、ネジ栓付ガラス瓶に入れて、完全に覆うほど十分なクロロホルムを注ぐ。
６．振ってろ過する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
耐濫用性の規制物質を提供するために相当の努力が払われてきたが、現行製品は、濫用を防ぐのに必要な安定性を達成していない。しかしながら、本発明は、現在の濫用方法に供された場合でも安定性を保持する方法と組成物を提供し、したがって、多いに必要とされているが、習慣性の少ない、および／または濫用しにくい製品を提供する。
【０００７】
発明の概要
このように、一方ではこれらの物質の治療上有利な効果を得られるが、他方、物質を濫用に導く陶酔効果を避ける規制物質の、より「一般人に安全な」改造が当業界に必要なことは明らかである。したがって、選択された条件下でのみ、さらにその場合でも、陶酔効果を生じさせない制御速度でのみ放出させるように化学的に修飾された規制物質を提供することによりこの必要性を満たすことが、本発明の第１の目的である。
【０００８】
より具体的には、例えば、胃の酸性条件下、および／または胃腸管内に存在する酵素活性のような条件下、所望の標的位置で、化学的または酵素的手段により分解されるまで、それら自体は不活性でかつ耐吸収性である化学的に修飾された放出規制物質を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
やはり、陶酔効果を生じさせない制御速度で血清中にのみ放出される化学的に修飾された放出規制物質を提供することが、本発明の他の目的である。
【００１０】
第一の態様において、本発明は、アミノ酸またはより好ましくはオリゴペプチドを含む化学部分に共有結合している前記規制物質を含み、不活性または実質的に不活性にさせた規制物質を含む。前記オリゴペプチドは、好ましくは５０個未満、より好ましくは６個未満のアミノ酸である。
【００１１】
第二の態様において、本発明は、胃の酸性条件下、および／または胃腸管に存在する酵素活性下で分解するアミノ酸またはより好ましくはオリゴペプチドを含む化学部分に共有結合されている前記規制物質を含み、不活性または実質的に不活性にさせた規制物質を含む。
【００１２】
上記定義の経口用組成物において、経口送達の際、規制物質の血流への吸収は、持続放出様式で起こり、同様の投与量および製剤で与えられた非結合薬物と比較して薬物のピーク濃度が減少する。持続放出はさらに、同様の送達経路を介して従来の製剤における活性物質の放出に比して、より長時間にわたって全身血液循環中への活性物質の放出として定義することができる。
【００１３】
第三の態様において、本発明は、上記組成物を患者に経口的に投与することを含み、治療効果を得るが、実質的に陶酔効果のないように患者に規制物質を送達する方法に関する。
【００１４】
第四の態様において、本発明は、上記組成物を患者に非経口的に投与することを含み、治療効果を得るが、実質的に陶酔効果のないように患者に規制物質を送達する方法に関する。
【００１５】
本発明を、データの図面（図）および表によりさらに例示する。以下は、本発明を詳細に説明する例証のリストである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、濫用可能性を減じる様式で規制物質を変更する方法を提供する。新規な化合物を、錠剤中で好適な賦形剤と組合わせるか、または経口送達用の溶液中で製剤化できる。経口経路により送達される場合、規制物質は、酸加水分解および／または酵素的開裂による時間依存様式（持続放出型）で放出される。注射により投与される場合、規制物質は、血清酵素により時間依存様式（持続放出性）で放出される。
【００１７】
本出願を通して「ペプチド」の使用は、単一のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチドまたは担体ペプチドを含むことを意味する。オリゴペプチドは、２個のアミノ酸から７０個のアミノ酸を含むことを意味する。さらに、活性物質の結合体に関する具体的な実施形態を説明するために、本発明は時に、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドに結合している活性物質であるものとして記載される。前記結合体の好ましい長さおよび他の好ましい実施形態は、本明細書中に記載されている。他の実施形態において、アミノ酸数は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個のアミノ酸から選択される。本発明の他の実施形態において、前記結合体の担体部分の分子量は、約２，５００未満、より好ましくは、約１，０００未満、最も好ましくは約５００未満である。
【００１８】
用語の定義
規制物質−濫用の可能性または濫用が立証されたため；心的または生理的依存のその可能性のため；公衆衛生危険性の構成要素となるため；その薬理学的作用の科学的証拠のため；または他の規制物質の前駆物質としてその役割のため、その製造、販売、または配布の連邦規制に供された物質。
【００１９】
化学部分−化学元素から作製され、決められた分子組成物を特徴とする物質。それは、薬物結合体の一部として存在でき、結合体から分離できる。例としては、アミノ酸、オリゴペプチドまたはポリペプチドが挙げられるが、多くの他の任意の物質であってよい。
【００２０】
以下の考察は、規制物質の経口投与に焦点を当てているが、本発明の組成物と方法は、規制物質の注射投与に同様に適用できることは認識されよう。
【００２１】
規制物質に対する化学部分の共有結合は、物質を薬理学的に不活性にさせ、耐吸収性にさせることができる。しかしながら、酵素的または化学的手段による化学部分の除去により、吸収される活性と能力を復活させることができる。したがって、胃の酸性条件および／または胃腸管内に存在する酵素活性は、活性規制物質の放出に影響を与えることができる。放出が、あまりに迅速に生じないという条件で、薬理学的活性剤は、経口投与後の時間放出機構により血流に吸収される。
【００２２】
本発明の１つの目的は、共有修飾により経口放出延長を確立することによって濫用の可能性を減少することである。これは、理論的に濫用の可能性を減少するであろうが、理想的には、恐らく経口投与のおよそ半分がその可能性を減少させることになろう。例えば、鈍化曲線（Ｃｍａｘ〜５０％）を有する等しいＡＵＣは、経口濫用可能性を半分減少させるのみであろう（すなわち、２個の抗濫用丸薬は、約１個の対照丸薬と同じ陶酔効果を恐らく誘導すると考えられる）。ＤＥＡは、経口投与で始まった濫用は、忍容性により究極的に鼻腔内または静脈内濫用に導くことを報告している。一旦、忍容性が確立されると、求められるラッシュ効果には、鼻腔内または静脈内経路が必要となる。
【００２３】
濫用されると、規制物質は、典型的に経口経路以外の手段、すなわち、ｉ）非経口注射；ｉｉ）鼻腔内送達；またはｉｉｉ）吸入、によって送達される。これらの経路による投与は、血流への迅速吸収および引き続く中毒者により求められる「ラッシュ」効果を生じる。経口投与による鎮痛作用に対する相対的条件と比較して、ＩＮまたはＩＶにより投与された場合、有意に陶酔効果の減少を生じるオピオイド共有結合体は、その濫用の可能性を減少させる上で価値がある。例えば、これらの経路により投与されると、本発明の共有修飾化合物（胃または腸管での分解用に使用）は：ｉ）活性物質の放出に必要な化学的および／または酵素的条件に曝露されない；またはｉｉ）必要な活性は、迅速な放出／吸収に影響を及ぼすのに十分な量で存在しない。したがって、共有修飾規制化合物は、中毒者により求められる陶酔効果を生じない。
【００２４】
本発明の他の態様、例えば、持続放出などは、患者にさらなる利益を提供するが、本発明の好ましい態様は、現行の実践では濫用ができない妥当な有効期限（貯蔵安定性）を有するオピオイド共有結合体のデザインである。しかしながら、オピオイド共役体は、投与前の化学作用を介してオピオイドを放出しないことが本発明の好ましい実施形態である。
【００２５】
鎮痛剤の濫用の可能性を減少させることができる多くの機構があり、以下のものが挙げられる。
１．ＩＮバリアを通過する薬物能力の効率を減少させる。
２．血液脳関門を通過する薬物能力の効率を減少させる。
注：１および２は、相互に関連していることが多い。
３．一旦ＣＳＦに到達した結合体の半減期を増加させる（共役体が鎮痛剤として依然として有効であるという条件で）。
注：薬物結合体がＣＳＦに到達することが必要である。
４．オピオイド共有結合体のより活性な代謝物への変換（例えば、コデインからモルフィンへの変換）を減少させることなど。
【００２６】
オピオイド類の場合、腸内で全ての薬物の放出を起こさせることは必要でない場合が（または、さらには望ましいことさえ）ある。薬物の幾らか、または全部が結合体として入る場合、結合体がＣＳＦに依然として到達することができ、鎮痛効果を有するという条件で、それは依然として価値のある治療剤である。この点において、「放出の延長化」（より正確には、鎮痛の延長化）は、吸収後に達成できる。これは、１）血清半減期の延長、２）ＣＳＦ半減期の延長、３）血液脳関門を通過する一時的吸収によって達成できると考えられる（やがては、親薬物に変換され、それ自体が副作用を有しないという条件で）。
【００２７】
本発明は、麻薬などの任意の化学部分に共有結合している任意の規制物質を含むことができる。規制物質は、鎮痛剤または興奮剤であることが好ましい。さらに、前記規制物質は、以下のものを含む鎮痛剤の群であることが好ましい。コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メタドン、オキシモルホン、モルフィン、オキシコドン、プロポキシフェンおよびスフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｙｌ）。前記規制物質はまた、アンフェタミンまたはメチルフェニデートであってもよい。他の規制薬物の例としては、バルビツレート類、ベンゾジアゼピン類、骨格筋弛緩薬、例えばメプロバメート、およびアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリンなどの興奮剤が挙げられる。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明は、互いに結合しているが、他は構造的に未修飾である担体と活性物質を提供する。この実施形態は、活性物質との結合位置以外に遊離カルボキシ基および／またはアミン末端基および／または側鎖基を有する担体としてさらに記載することができる。より好ましい実施形態において、担体は単一のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドのいずれであろうと、天然由来のアミノ酸のみを含む。
【００２９】
本発明を含む化学部分は、規制物質を薬理学的に不活性にさせる様式でそれと結合できる任意の化学物質であってもよい。鎮痛剤および興奮剤は、特定の受容体または取り込み蛋白質に対する結合によりそれらの薬理学的作用を生じる。したがって、ある一定の化学部分の結合は、有効物質がその受容体または取り込み蛋白質上の認識部位に結合することを防ぐことができる。さらに、理論には拘束されないが、共有修飾は、薬物が血液脳関門を通過することを防ぐことにより薬理学的作用を防止すると考えられている。化学部分の規制物質への結合はまた、特に化合物が経口投与以外の経路により送達される場合、化合物の吸収を防ぐか、または実質的に遅延することが好ましい。
【００３０】
好ましくは、結合された化学部分はアミノ酸であり、またはより好ましくはオリゴペプチドである。前記オリゴペプチドは、好ましくは５０個未満のアミノ酸、より好ましくは６個未満のアミノ酸を含む。前記オリゴペプチドは、（ｉ）２０種の天然アミノ酸のうち、１種のホモポリマー、（ｉｉ）２種以上の天然アミノ酸のヘテロポリマー、（ｉｉｉ）合成アミノ酸のホモポリマーまたは（ｉｖ）２種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマーまたは（ｖ）１種以上の天然由来アミノ酸および１種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマーを含むことができる。
【００３１】
結合した化学部分は、他の天然由来物質または合成物質から構成され得る。規制物質は、例えば、脂質類、炭水化物類、核酸類またはビタミン類にも結合できる。これらの化学部分は、ポリペプチドと同じ機能をつとめる；すなわち、胃腸管内における遅延放出をもたらし、活性物質の迅速な吸収を防ぐことが予想できる。
【００３２】
一実施形態において、共有結合の化学部分は、規制物質が酸不安定結合を介して結合されている場合、胃の酸性内容物により除去される。共有結合の化学部分は、胃および／または腸管内の化合物が遭遇する酵素活性により除去できることがより好ましい。胃および腸管は、分解性酵素に満ちている。例えば、膵臓は、無数のプロテアーゼ類、リパーゼ類およびアミラーゼ類などの加水分解性酵素、およびヌクレアーゼ類を小腸内に放出する。さらにＧＩ管の表面に並んでいる腸上皮細胞は、種々の表面関連酵素および細胞内分解性酵素（例えば、刷子縁ペプチダーゼ類、エステラーゼ類）を産生する。これらの酵素は、消化された食物中に含まれている蛋白質、脂質、炭水化物および核酸を分解する。このように、規制物質は胃腸管内で適切な酵素に遭遇すると、結合した化学部位から放出されることが予想できる。
【００３３】
本発明の他の実施形態において、前記化学部分は、口内(唾液）、鼻腔内、肺表面、または血清内で見られる条件により容易に放出されない様式で規制物質に結合される。胃内で遭遇する極度の酸条件は、人体において他に存在しない。したがって、いずれの酸性依存放出機構も、経口投与後にのみ起こる。分解性酵素は、前記の環境に存在するが、それらは一般に、腸管内に見られる高濃度では存在していない。したがって、酵素開裂による規制物質の放出は、新規化合物が経口送達以外の経路により投与される場合には迅速に起こらない。
【００３４】
本発明の他の実施形態において、鎮痛剤（例えば、オキシコドンまたはヒドロコドン）は、側鎖のヒドロキシル基を介してセリン（またはヒドロキシル側鎖を含有する他のアミノ酸、例えばトレオニン、チロシン）のポリマーに結合している。あるいは、グルタミン酸のデルタ炭素のカルボキシル基を介してグルタミン酸のポリマーに結合している。生じたエステル（炭酸エステル）結合は、小腸内に遭遇するリパーゼ類（エステラーゼ類）により加水分解できる。エステラーゼ類は、唾液中にまたは鼻腔、肺または口腔の粘膜表面には高濃度で存在しない。したがって、この方法によりポリグルタミン酸に結合した規制物質は、唾液または鼻腔内送達の場合または吸入によっては迅速には放出されないであろう。
【００３５】
本発明の他の実施形態において、鎮痛剤は、好ましくは１個から５個の間のアミノ酸からなるオリゴペプチドに結合されている。本発明のさらなる実施形態において、アミノ酸は、２０種の天然アミノ酸の異種混合物である。親水性アミノ酸は、鼻粘膜を通しての鎮痛剤ペプチド結合体の受動的吸収を防ぐ傾向がある。このように、親水性アミノ酸がオリゴペプチドに含まれることは、好ましい本発明の実施形態である。最適安定性のために親油性アミノ酸が鎮痛剤により近接して結合していることは、さらに好ましい本発明の実施形態である。親油性および親水性双方の性質（すなわち、両親媒性）は、３個から５個の間のアミノ酸により達成できる。このように鎮痛剤に結合しているオリゴペプチドが両親媒性トリペプチドであることは、より好ましい本発明の実施形態である。
【００３６】
好ましい両親媒性アミノ酸／オリゴペプチド類は、（ｉ）好ましくは、安定性を増すために活性物質の隣の位置での疎水性アミノ酸；（ｉｉ）生物学的利用能の増加を提供する腸内酵素（例えば、ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼＡおよびＢなど）により開裂されるようにデザインされたアミノ酸配列；（ｉｉｉ）安定性の増加、抗濫用性の増加、例えば、膜透過を少なくするためにアミノ酸３個超の長さのペプチド類、および可能性としてより効率的な腸内消化、例えば、主要腸内酵素標的蛋白質およびポリペプチド類；（ｉｖ）またはこれらの混合物から選択できる。１つの好ましい実施形態において、結合体の担体部分は、腸内開裂用にデザインされる。
【００３７】
好ましい実施形態において、開裂特異性はペプシンおよび／またはキモトリプシンに向けられている。好ましい担体の例としては、ＸＸＸＡＡまたはＸＸＡＡＡが挙げられ、式中、Ｘは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＰｒｏおよびＭｅｔ以外の任意のアミノ酸から選択され、Ａは、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＬｅｕから選択される。より好ましい担体の例は、ＸがＧｌｕであるＸＸＸＰｈｅＬｅｕ；ＸがＧｌｙであるＸＸＸＰｈｅＬｅｕ；ＸがＧｌｕであるＸＸＰｈｅＬｅｕＬｅｕ；およびＸがＧｌｙであるＸＸＰｈｅＬｅｕＬｅｕから選択される。
【００３８】
他の実施形態において、開裂特異性はトリプシンに向けられている。好ましい担体の例としては、ＸＸＸＡＡまたはＸＸＡＡＡが挙げられ、式中、Ｘは、ＰｒｏおよびＣｙｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ａは、ＡｒｇまたはＬｙｓである。より好ましい担体の例は、ＸがＧｌｕであるＸＸＸＡｒｇＬｅｕ；ＸがＧｌｙであるＸＸＸＡｒｇＬｅｕ；ＸがＧｌｙであるＸＸＡｒｇＬｅｕＬｅｕ；およびＸがＧｌｙであるＸＸＸＡｒｇＬｅｕＬｅｕから選択される。
【００３９】
本発明は、ペプチドに対する活性物質の共有結合を提供する。本発明は、活性物質に直接共有結合することから上記の方法とは区別でき、これは、例えば、アミノ酸、本明細書中では担体ペプチドとも称されるオリゴペプチドまたはポリペプチドのＮ末端、Ｃ末端または側鎖に対する医薬品および栄養素が挙げられる。
【００４０】
他の実施形態において、本発明は、ペプチドおよびペプチドに共有結合している活性物質を含む組成物を提供する。好ましくは、ペプチドは、（ｉ）オリゴペプチド、（ｉｉ）２０種の天然アミノ酸（ＬまたはＤ異性体）のうち、１種のホモポリマー、またはそれらの異性体、類縁体、または誘導体、（ｉｉｉ）２種以上の天然アミノ酸（ＬまたはＤ異性体）のヘテロポリマー、または異性体、類縁体、またはそれらの誘導体、（ｉｖ）合成アミノ酸のホモポリマー、（ｖ）２種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマー、または（ｖｉ）１種以上の天然由来アミノ酸および１種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマーである。
【００４１】
本発明は、担体ペプチドおよび担体ペプチドに共有している活性物質を含む組成物を提供する。好ましくは、前記担体ペプチドは、（ｉ）アミノ酸、（ｉｉ）ジペプチド、（ｉｉｉ）トリペプチド、（ｉｖ）オリゴペプチド、または（ｖ）ポリペプチドである。前記担体ペプチドはまた、（ｉ）天然アミノ酸のホモポリマー、（ｉｉ）２種以上の天然アミノ酸のヘテロポリマー、（ｉｉｉ）合成アミノ酸のホモポリマー、（ｉｖ）２種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマー、または（ｖ）１種以上の天然由来アミノ酸および１種以上の合成アミノ酸のヘテロポリマーである。
【００４２】
他の実施形態において、本発明は、活性物質と共有結合されている単一のアミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドを含む組成物をさらに提供する。好ましくは、アミノ酸、ジペプチドまたはトリペプチドは、（ｉ）２０種の天然アミノ酸（ＬまたはＤ異性体）のうち１種、またはそれらの異性体、類縁体、または誘導体、（ｉｉ）２種以上の天然由来のアミノ酸（ＬまたはＤ異性体）、またはそれらの異性体、類縁体、または誘導体、（ｉｉｉ）合成アミノ酸、（ｉｖ）２種以上の合成アミノ酸、または（ｖ）１種以上の天然アミノ酸および１種以上の合成アミノ酸である。他の実施形態において、アミノ酸は、プロテアーゼによる消化のためにＬ−アミノ酸類から選択される。
【００４３】
他の実施形態において、前記ペプチド担体は、従来の方法を用いて調製できる。好ましい方法は、アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物の混合物の共重合化である。他の実施形態において、ペプチドは、組換え微生物の発酵工程に次いで、適切なペプチドの収穫および精製により調製できる。あるいは、アミノ酸の特定配列が所望の場合、自動化ペプチドシンセサイザが、特定の性能特性用に特定の物理化学的性質を有するペプチドを生成するために使用できる。
【００４４】
他の実施形態において、担体ペプチドに対する活性物質の直接結合は、安定な化合物を形成できず、したがって、活性物質とペプチドとの間にリンカーの組み込みが必要である。前記リンカーは、前記担体ペプチドに共有結合するために、カルボキシレート基、アルコール基、チオール基、オキシム基、ヒドラゾン基、ヒドラジド基、またはアミン基などのペンダント官能基を有する必要がある。
【００４５】
他の実施形態において、本発明はまた、患者にペプチドおよびペプチドに共有結合した活性物質を投与することを含む、ヒトまたは非ヒト動物である患者に活性物質を送達する方法を提供する。好ましい実施形態において、活性物質は、酵素触媒により組成物から放出される。他の好ましい実施形態において、活性物質は、酵素触媒放出の薬物動態学に基づいて時間依存様式で放出される。
【００４６】
他の好ましい実施形態において、活性物質の結合体は、前記組成物が特定の受容体と相互作用して標的送達が達成できるようにデザインされるような補助物質を組み込むことができる。これらの組成物は、消化管の全領域および腸壁に沿った特定の部位における標的送達を提供する。他の好ましい実施形態において、活性物質は、標的細胞に入る前にペプチド結合体から参照活性物質として放出される。他の好ましい実施形態において、使用される特定のアミノ酸配列は、特定の細胞受容体を標的としないか、または特定の遺伝子配列による認識のためにデザインされない。より好ましい実施形態において、ペプチド担体は、認識のためにデザインされ、および／または腫瘍促進細胞により認識されない。
【００４７】
他の好ましい実施形態において、活性物質送達系は、特定の細胞の範囲内または細胞内に放出されることを必要としない。好ましい実施形態において、担体および／または結合体は、体内において特異的認識を生じさせる（例えば、癌細胞により、プライマー類により、化学走化性活性を改善するために、血清蛋白質（例えば、キニン類またはエイコサノイド類）への特異的結合部位に関する配列により）。
【００４８】
他の実施形態において、活性物質は、活性トランスポータにより認識され、取り込まれる補助剤に結合できる。より好ましい例において、前記活性トランスポータは、胆汁酸活性トランスポータではない。他の実施形態において、本発明は、送達のために活性トランスポータにより認識され取り込まれる補助剤への活性物質の結合を必要としない。
【００４９】
好ましい実施形態において、活性物質の共有結合体は、固定化担体に結合せずに、消化系を通した輸送および移行のためにデザインされる。
【００５０】
ミクロスフェア／カプセルは、本発明の組成物と組み合わせて使用できるが、組成物は、ミクロスフェア／カプセルに組み込ませないことが好ましく、持続放出を改善するためにさらなる添加物を必要としない。
【００５１】
好ましい実施形態において、活性物質は、ホルモン、グルタミン、メトトレキサート、ダウノルビシン、トリプシン−カリクレイン阻害剤、インスリン、カルモジュリン、カルシトニン、Ｌ−ドーパ、インターロイキン類、ゴナドリベリン、ノルエチンドロン、トルメチン、バラシクロビル、タキソール、または銀スルファジアジンではない。活性物質がペプチド系活性物質である好ましい実施形態において、活性物質が未修飾であることが好ましい（例えば、アミノ酸構造は置換されていない）。
【００５２】
好ましい実施形態において、本発明は、互いに結合されるが、他に構造が未修飾である担体および活性物質を提供する。より好ましい実施形態において、担体は、単一のアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチドのいずれであっても天然アミノ酸のみを含む。
【００５３】
好ましい実施形態において、担体は、蛋白トランスポータ（例えば、ヒストン、インスリン、トランスフェリン、ＩＧＦ、アルブミンまたはプロラクチン）、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、またはＰｈｅ−Ｐｈｅではない。好ましい実施形態において、担体はまた、ＰＶＰ、ポリ（アルキレンオキシド）アミノ酸コポリマー、またはアルキルオキシカルボニル（ポリアスパルテート／ポリグルタメート）またはアリールオキシカルボニルメチル（ポリアスパルテート／ポリグルタメート）などの非アミノ酸代替物とで共重合されたアミノ酸でないことが好ましい。
【００５４】
好ましい実施形態において、担体または結合体は、アッセイ精製、結合試験または酵素分析用に使用されない。
【００５５】
他の実施形態において、担体ペプチドは、複数の活性物質を結合させる。前記結合体は、活性物質のみならず、他の活性物質と組み合わせた活性物質、または、さらに送達を修飾し、放出を高め、送達を標的化し、および／または吸収を高めることができる他の修飾分子の複数結合を可能にするさらなる利点を提供する。さらなる実施形態において、共有結合体はまた、補助剤と組み合わせるか、またはマイクロカプセル化できる。
【００５６】
他の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、経口摂取用錠剤またはカプセル、静脈内用製剤、筋肉内製剤、皮下用製剤、デポー移植剤、経皮用製剤、経口用懸濁液、舌下用製剤、鼻腔内用製剤、吸入剤、または肛門用座薬の形態である。他の実施形態において、ペプチドは、ｐＨ依存様式で組成物から活性物質を放出できる。他の好ましい実施形態において、活性物質は、移植および／または注射剤以外の手段により調製され、および／または投与される。
【００５７】
本発明の実施形態は、活性トランスポータにより認識され、および／または取り込まれる補助剤に結合しないことが好ましい。本発明の活性物質の結合体は、活性トランスポータ、または細胞および腫瘍に見られる受容体認識配列のような抗原性剤に結合しないことが好ましい。本発明の活性物質の結合体は、４８時間未満、好ましくは１２時間から２４時間の間で生分解されないと思われる移植可能なポリマーに結合されないか、または構成しないことが好ましい。本発明の活性物質の結合体は、参照活性物質として消化管から吸収後、活性物質を血液中に放出するようにデザインされることが好ましい。
【００５８】
本発明の一実施形態は、有意に濫用の可能性を軽減させた長期作用の麻薬に関する。活性物質は、放出されるまで活性物質を製薬上不活性にさせるペプチド／オリゴペプチドまたはアミノ酸に共有結合されている。放出機構は酵素作用であることが好ましい。経口投与後、腸内酵素は薬物を放出する。薬物−ペプチド結合体が吸入または注射により導入される場合、規制物質の放出に必要な酵素的および／または化学的条件は、存在しないかまたは最小限の活性である。したがって、薬物−ペプチド結合体が吸入または注射される場合、陶酔効果は生じないと予想される。さらに、麻薬の放出を延長化すると、薬物濃度のスパイキングが防止され、陶酔感が低いかまたはそれのない所望の鎮痛効果を提供する。これら新規の特性を有する規制物質は、修飾規制物質の「ラッシュ」効果減少のため、濫用されにくい。その結果、鎮痛効果持続期間を増加させると同時に陶酔感を減少させ、濫用の可能性を減らすことから、これら医薬品の治療的価値を増加させる。本発明はまた、規制物質に関して濫用がなく、種々の化学条件下で安定で、陶酔作用が減少し、血流中への吸収を延長させた組成物に関して再現できる方法を提供する。
【００５９】
以下の実施例は、例証として提供され、決して本発明の全範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１：ナルトレキソン
オピオイド薬物の共有結合体が放出を延長させ、同時に濫用の可能性をも低下させることができるという仮定について、共有結合体を試験するためのモデル化合物としてナルトレキソン、オピオイドアンタゴニストが選択された。ナルトレキソンは、オキシコドンおよびヒドロモルホンなどの経口送達鎮痛剤と化学的に類似しており、したがって、インビトロおよびインビボ性能を試験するための共有結合体を合成することができる。
【００６１】
合成
ポリセリン−ナルトレキソン（炭酸エステル結合）共有結合体は、以下の方法により合成された：
１）ポリマー活性化。Ｎ−アセチル化ポリセリン−メチルエステル（０．６９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１５ｍｌ）に溶解し、周囲温度でアルゴン下攪拌した。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．９３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液をアルゴン下一晩攪拌した。次いで、１００ｍｌのアセトニトリルを加え、混合物を４℃で２時間放置した。形成した析出物を、遠心分離により採取し、次に生じたペレットをアセトニトリル中に再懸濁させた。この懸濁液を次に、遠心分離し、ペレットを真空中一晩乾燥した。
２）ナルトレキソンのテトラブチルアンモニウム塩。塩酸ナルトレキソン（１．５ｇ、３．９７９ｍｍｏｌ）を水（〜５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を１Ｎ  ＬｉＯＨによりｐＨ〜１１〜１２に滴定した。次に塩化テトラブチルアンモニウム（２．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この水溶液を等しい容量のクロロホルム（各２０ｍｌ）で３回抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）を用いて除去し、生じた固体を高度真空下で一晩乾燥した。
３）結合化反応。ステップ１の固体物質を１５ｍｌのＮ−メチルピロリジノンに溶解／懸濁し、生じた溶液をアルゴン下に置いた。次にステップ２のナルトレキソン塩を加えてから、反応液を〜５０〜６０℃に加温した。次に反応液を、これらの条件下で２日攪拌し、その時点で水（〜２００ｍｌ）を加えた。この水溶液を次に限外ろ過（１０００ｍｗカットオフ）により濃縮した。次に濃縮溶液（〜５ｍｌ）を５０ｍｌ容量の水で希釈した。次いでこの水溶液を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に滴定してから限外ろ過により濃縮した。この工程をさらに２回繰り返した。最終濃縮後、次いで水溶液（〜５ｍｌ）をロトバップおよび高度真空を用いて溶媒を除いた。次に生じた固体を高度真空下で一晩保存した。これにより５０ｍｇの褐色固体を得た。約１：６（ＢＢ２７２）および１：１０（ＢＢ３０１）のセリン：ナルトレキソン比が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）により推定された。合成の図式を図１に示す。
【００６２】
実施例２：ポリセリン−ナルトレキソン結合体のインビボ性能（ラットモデル）
ポリセリン−ナルトレキソン結合体を、ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ−ｄａｗｌｅｙ）ラット（〜２５０ｇ）で試験した。定められた用量を、精製乾燥粉末のポリセリン−ナルトレキソン結合体またはナルトレキソンを含有するゼラチンカプセルで経口送達した。カプセルには賦形剤を加えなかった。
【００６３】
ポリセリン−ナルトレキソン結合体ＢＢ２７２中のナルトレキソンの含量は、ＮＭＲにより決定されたナルトレキソン：セリンの１：６比に基づいて３０％であると推定された。ポリセリン−ナルトレキソン結合体を、３．６ｍｇのナルトレキソンを含んだ１２ｍｇの用量で４匹のラットに投与した。結合体のナルトレキソン含量と等しいナルトレキソン（３．６ｍｇ）の用量もまた、４匹のラットに投与した。カプセルを、カプセル投与シリンジを用いてゼロ時間にラットに経口送達した。カプセル送達後、２、４、６、９、１２時間目に血清をラットから採取した。血清中のナルトレキソン濃度を、商品として入手できるキット（ナルブフィン（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、製品番号１０２８１９、ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）社、ミシガン州ランシング（Ｌａｎｓｉｎｇ，ＭＩ））を用いてＥＬＩＳＡにより決定した。
【００６４】
【表１】
2005524648.tif 000002
【００６５】
個々の動物の血清中濃度を図１に示す。平均血清中濃度を表３に示す（実施例２）。図２に示されるように、血清中濃度は、ポリセリン−ナルトレキソン結合体として投与された薬物（４時間）よりもナルトレキソンの方が早期に（２時間）スパイクされた。ポリセリン−ナルトレキソン結合体に関するナルトレキソンの血清中濃度は、ナルトレキソンに関するものよりもかなり長く上昇したままであった。さらに、ピーク濃度は、ポリセリン−ナルトレキソン結合体に関して有意により低かった。２時間時点がナルトレキソン血清中濃度の最初の測定であったことを注意すべきである。これは、ナルトレキソン（ｎａｌｔｅｘｏｎｅ）に関して測定されたピーク濃度であったので、これより早期に濃度がより高濃度でピークであったかどうかを決定できない。その結果、この実験においてナルトレキソンに関するＣｍａｘまたは血清濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を正確に決定することはできなかった。
【００６６】
実施例３：ポリセリン−ナルトレキソン結合体のインビボ性能
ポリセリン−ナルトレキソン結合体を、ＳＤラット（〜２５０ｇ）で試験した。定められた用量を、精製乾燥粉末のポリセリン−ナルトレキソン結合体またはナルトレキソンを含有するゼラチンカプセルで経口送達した。カプセルには賦形剤を加えなかった。
【００６７】
ポリセリン−ナルトレキソン結合体ＢＢ２７２中のナルトレキソンの含量は、ＮＭＲにより決定されたナルトレキソン：セリンの１：６比に基づいて３０％であると推定された。ポリセリン−ナルトレキソン結合体を、３．６ｍｇのナルトレキソンを含んだ１２．９ｍｇの用量で５匹のラットに投与した。ポリセリン−ナルトレキソン（ＢＢ３０１）のバッチ内に含まれたナルトレキソンと等しい用量もまた、５匹のラットに投与した。さらに等用量の半分（１．８ｍｇ）を０時間で投与し、次いで６．５時間目に次の半分の用量を５匹のラットに投与した。
【００６８】
カプセルを、カプセル投与シリンジを用いてゼロ時間にラットに経口送達した。ポリセリン−ナルトレキソン（ＢＢ３０１）および等用量のナルトレキソン投与ラットへのカプセル送達後、０．５、１．５、３、５、８、１２、１５、および２４時間目にラットから血清を採取した。０時間および６．５時間目に等しい用量の半分ずつ投与されたラットへのカプセル送達後、０．５、１．５、３、５、８、１１．５、１４．５、および２４時間目にラットから血清を採取した。血清中のナルトレキソン濃度を、商品として入手できるキット（ナルブフィン（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、製品番号１０２８１９、ネオゲン（Ｎｅｏｇｅｎ）社、ミシガン州ランシング）を用いてＥＬＩＳＡにより決定した。
【００６９】
【表２】
2005524648.tif 000003
【００７０】
【表３】
2005524648.tif 000004
【００７１】
個々の動物の血清中濃度を表２に示す。平均血清中濃度を表３に示す。図３に示されるように、ナルトレキソン血清中濃度は、ポリセリン−ナルトレキソン結合体として投与された薬物（５時間）よりもナルトレキソンの方が早期に（０．５時間）スパイクされた。ポリセリン−ナルトレキソン結合体に関するナルトレキソンの血清中濃度は、モノマーのナルトレキソンコントロールに関するもの（＜８時間）よりもかなり長く（＞１２時間）上昇したままであった。さらに、血清濃度曲線は、約７時間目で交差した。ピークレベル濃度平均値（Ｃｍａｘ）は、結合化ナルトレキソン関して有意により低かった（表４）。さらに、ピーク濃度までの平均時間（Ｔｍａｘ）は、ポリセリン−ナルトレキソン結合体では有意により長かった（表４）。ポリセリン−ナルトレキソン結合体の平均ＡＵＣは、ナルトレキソンの平均ＡＵＣの約７５％であった(表４）。統計学的には、平均ＡＵＣは、有意差はなかった（Ｐ＜０．０５）。ゼロ時間および６．５時間目でラットに投与された半分用量（１．８ｍｇ）の血清中濃度を、ポリセリン−ナルトレキソン結合体投与のラットのものと比較した。濃度レベルは、約２．５時間目および再度約１１時間目で交差する曲線を有して（血清濃度曲線の二重交差）、第２のナルトレキソン用量に関してのもの以上に結合体では上昇したままであった。
【００７２】
【表４】
2005524648.tif 000005
【００７３】
実施例４：ヒドロコドンの類縁体の合成
ヒドロコドンの合成類縁体である化合物、６−Ｏ−エトキシカルボニルヒドロコドン（ＥｔＯＣＯヒドロコドン）は、ヒドロコドンのエノラートとエチルクロロホルメートとの反応により調製された。ヒドロコドン部分は、ｐＨおよび温度の広範囲下で遊離されなかった。ＥｔＯＣＯヒドロコドンは、ラットモデルで調べられ、その薬物動態は、参照薬物と略一致した（図４）。エトキシカルボニルヒドロコドンのＡＵＣは、ヒドロコドンのＡＵＣの９０％である。ＥｔＯＣＯヒドロコドンは、注射された場合に濫用のない鎮痛剤の評価基準（すなわち、安定性とインビボ放出）に合致する。
【００７４】
さらに、ヒドロコドンの６−Ｏ位に結合したグルタミン酸、ロイシン、プロリン、リジン、セリンおよびグリシンのＣ末端、およびオキシコドンの６−Ｏ位に結合したグルタミン酸のＣ末端。図５は、例としてオキシコドンとヒドロコドンを用いてアミノ酸／麻薬結合体を合成する方法に関する一般スキームを示す。オキシコドン（またはヒドロコドン）のアニオンを、それぞれのアミノ酸の保護されたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＯＳｕ）と反応させ、これをＨＣｌ／ジオキサン中で完全に脱保護して最終生成物を得た。例えば、オキシコドンのエノラートをＢｏｃＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯＳｕと反応させて６−Ｏ−ＢｏｃＧｌｕ（ＯｔＢｕ）−オキシコドンを生成し、脱保護すると６−Ｏ，α−グルタミルオキシコドンを得る。このオキシコドン誘導体は、同様の薬物動態を示し、ラットモデルの親薬物に比して２０％以上のＡＵＣを有した(図６）。
【００７５】
実施例５：メチル化オピオイド共有結合体の合成
【００７６】
【化１】
2005524648.tif 000006
【００７７】
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（ＣＯ−メチルナルトレキソン）−ＯｔＢｕ
メチルナルトレキソン（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃でＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．９２ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下して加えた。この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。別の反応で、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯｔＢｕ（０．２２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＮＭＭ（０．１０ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、トリホスゲン（０．２５０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。第１の反応液を−７８℃で第２の反応液に徐々に加えた。反応液を合わせて周囲温度に加温し、１８時間攪拌した。この後、水（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ３／水（各５０ｍｌ）の間に分配し、ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機物を合わせてブライン（５０ｍｌ）、ｐＨ８の水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。分取ＴＬＣを行った（１００％ＣＨＣｌ３）。ＴＬＣ物質のＮＭＲにより、生成物の存在が確認された。
【００７８】
実施例１から３の結果は、炭酸エステル結合によるナルトレキソンのセリンのポリマーに対する結合は、薬物のスパイキング（Ｃｍａｘの減少）を防止でき、持続放出（略等しいＡＵＣを維持しながらＴｍａｘの増加）を得ることができることを示している。さらに、実施例４は、炭酸エステル結合化合物が、酸、塩基およびプロテアーゼに対する曝露によりナルトレキソンが実質的に耐放出性であることを示している。他のオピオイド共有結合体は、同様の特性を得るために同様の様式で合成できる。実施例５は、オピオイド炭酸エステル結合体が合成できるさらなる合成法を提供する。特に、本法は、炭酸エステル結合体によりオキシコドンへの結合を可能にする。
【００７９】
実施例６：（Ｓ）−アンフェタミンのアミノ酸結合体用の合成プロトコル
保護された結合体の合成、例＝ＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＳＡＭＰ
これら全ての合成用の出発物質は、シグマ／アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手された硫酸デキストロアンフェタミンである。用語の「デキストロ」によって表示された相対立体配置は、結合体に関連し得ないことから、ここでは（Ｓ）−異性体と称される。この絶対配置は、一連の反応中変化しない。
【００８０】
Ａｒ雰囲気下でオーブン乾燥の５０ｍＬフラスコ中、室温で攪拌しながら硫酸Ｓ−アンフェタミン（７５０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＤＭＦ溶液に、２．１１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、１０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃ中のＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ（１．７０９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。このｔｌｃ（９／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）は、ベースライン上のＵＶ活性スポットがもはや存在しないことから、アンフェタミンの出発物質がなくなっていることを示している。
【００８１】
【化２】
2005524648.tif 000007
【００８２】
反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、２×５０ｍＬの水中希釈ＨＣｌ（ｐＨ３）および５０ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶液をろ過し、溶媒をロータリーエバポレータにより減じた。残渣を、最少量の塩化メチレンに溶かし、５０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（漸次もっとＭｅＯＨを加えて）から３０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカフラッシュカラムを通して操作した。速い流下生成物は、より極性の組成物から容易に分離された。溶媒のロータリー蒸発および高度真空による一晩乾燥後、精製生成物（１．６２５ｇ、９５％）を次の反応のために用意した。ＣＤＣｌ３中のＮＭＲは前記構造に一致した。
【００８３】
脱保護結合体の合成、例＝Ｇｌｕ−ＳＡＭＰ−ＨＣｌ
ジオキサン中、ＢＯＣ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＳＡＭＰ（１．３６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌの混合物を、Ａｒ雰囲気下でオーブン乾燥フラスコ中室温で攪拌した。この時点で、流下の速い保護中間体は、もはやｔｌｃ上に見られなかった。溶媒をロータリー蒸発により除去し、この物質を高度真空下で乾燥して８８６ｍｇ（９１％）のＨＣｌ塩が残った。ｎｍｒ（ｄｍｓｏ−ｄ６）は生成物と一致した。
【００８４】
【化３】
2005524648.tif 000008
【００８５】
アンフェタミンをペプチド結合体と比較するラット薬物動態実験のデータ
実験は、硫酸ｄ−アンフェタミン（アンフェタミン）の溶液、または１つのペプチド結合体の等モル溶液による経口胃管栄養法によりゼロ時間で投与されたオスＳＤラット（体重２５０〜３００ｇ）を含んだ。血清サンプルは、眼流血により得、濃度はＥＬＩＳＡアッセイにより決定した（図７および８）。
【００８６】
実施例７：アンフェタミン結合体のインビボ性能
経口投与による薬物動態
ペプチド−アンフェタミン結合体および結合体に含まれた親アンフェタミンの等量を、オスＳＤラット（体重〜２５０ｇ）に別々に経口投与した。薬物を経口用水溶液として送達した。各結合体のアンフェタミン含量を、ＮＭＲ分析により決定した。アンフェタミンの血清濃度は、ＥＬＩＳＡ（ネオジーン（Ｎｅｏｇｅｎｅ）、ケンタッキー州レキシントン（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ）、アンフェタミンキット１０９３１９）により分析した。
【００８７】
ＧｌｕＧｌｕ−アンフェタミンとＰｈｅ−アンフェタミンとは、親薬物のものと殆ど等しいＣｍａｘおよびＡＵＣを有した（表５）。血清濃度曲線を図８に示す。曲線の形状変化は、アンフェタミン結合体には観察されなかった。
【００８８】
【表５】
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【００８９】
実施例８：麻薬結合体のインビボ性能
経口投与による薬物動態
ペプチド−麻薬結合体および結合体に含まれた親麻薬（ヒドロコドンまたはオキシコドン）の等量を、オスＳＤラット（体重〜２５０ｇ）に別々に経口投与した。薬物を経口用水溶液またはリン酸緩衝生理食塩水として、またはゼラチンカプセル内の固体として送達した。各結合体の麻薬含量は、ＨＰＬＣ分析により決定した。ヒドロコドンおよびオキシコドンの血清濃度は、ＥＬＩＳＡ（ネオジーン（Ｎｅｏｇｅｎｅ）、ケンタッキー州レキシントン、オキシモルホン／オキシコドンキット１０２９１９およびヒドロモルホン／ヒドロコドンキット１０６６１０−Ｉ）により分析した。
【００９０】
【表６】
2005524648.tif 000010
【００９１】
経口での生物学的同等性
経口試験を表６に要約する。経口による生物学的同等性に関して１７種の麻薬結合体を親薬物に対して試験した。これらは、１３種のペプチド結合体、２種の単糖結合体および２種の脂質結合体を含む。９種のペプチド結合体のうち１１種は、ＡＵＣを基準にして６０％以上の生物学的同等性を有した。親薬物の等用量と比較すると以下の例が挙げられる。Ｇｌｕ−オキシコドンは１２１％の生物学的同等性（図６）；ＧｌｙＧｌｙＬｅｕ−ヒドロコドンは８２％の生物学的同等性（図９）；ＧｌｕＧｌｕＧｌｕ−ＨＣは１１７％の生物学的同等性があった（図１０）。リボース−ＨＣ結合体は、親薬物の等用量と比較すると１０６％を有した（図１１）。
【００９２】
経口動態
持続放出プロフィルを、アミノ酸結合体の一つであるＧｌｕ−オキシコドンで観察された（図６）。前記化合物は、ピーク濃度までの時間（Ｔｍａｘ）で２倍の増加および略等しいＡＵＣと共に鈍化曲線（Ｃｍａｘの減少）を示した。しかしながら、Ｇｌｕ−オキシコドンは、抗濫用生成物として考えるには十分に安定であると保証されない。今迄に試験された他の麻薬化合物は、等しいＡＵＣを有する持続性の放出動態を示さなかった。他の１つの化合物である保護Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−ＨＣは、等しいＡＵＣなしでＴｍａｘの増加を示した。
【００９３】
鼻腔内投与による薬物動態
【００９４】
【表７】
2005524648.tif 000011
【００９５】
鼻腔内の生物学的同等性
鼻腔内（ＩＮ）試験を表７に示す。試験された全てのペプチド結合体は、鼻腔内経路により吸収がはるかに低下した。予備データは、吸収の阻害が１）ペプチドの長さ、２）極性、および３）電荷に相関していることを示唆する。ＧｌｕＧｌｕ−ＨＣおよびＧｌｕＧｌｕＧｌｕ−ＨＣは、Ｇｌｕ−ＨＣ以上に阻害された。比較的親油性のトリペプチドＧｌｙＧｌｙＬｅｕは、より極性のトリペプチドＧｌｕＧｌｕＧｌｕ−ＨＣほどには阻害されなかった。ＧｌｙｐｙｒｏＧｌｕ−ＨＣは、より大きな正味（陰性）電荷を有するＧｌｕＧｌｕ−ＨＣよりも迅速に吸収された（図１２）。
【００９６】
リボース−ＨＣのＩＮ吸収（図１３）は、有意に阻害された（約８０％）。特にこの化合物は、少量の遊離ヒドロコドンを依然として含んでいた。したがって、吸収阻害は本質的に完全であったと言える。
【００９７】
ＩＮモデルは、水中および生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中のＥＥＥ−ＨＣの吸収を試験するために用いられた。ＩＮ吸収阻害は、水中よりもＰＢＳ中の方が有意に阻害された。したがって、他の化合物は、水中および恐らく他の緩衝液中のＩＮモデルで試験されるべきである。
【００９８】
実施例９
麻薬結合体の安定性
より大きなペプチドに繋ぐことにより任意の不安定な結合体をさらに安定化させることも可能である。この点を説明するための表８および表９に示されるような合成前駆体６−Ｏ−ＢｏｃＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ヒドロコドンおよび６−Ｏ−ＢｏｃＬｙｓ（ＮＨＢｏｃ）−ヒドロコドンは、室温および加熱下での水中で完全に安定である。この結合体はまたｐＨの広い範囲で安定である。
【００９９】
【表８】
2005524648.tif 000012
【０１００】
【表９】
2005524648.tif 000013
【０１０１】
【表１０】
2005524648.tif 000014
【０１０２】
【表１１】
2005524648.tif 000015
【０１０３】
保護アミノ酸−ヒドロコドン化合物を典型的なラットモデルで試験した。６−Ｏ−ＢｏｃＧｌｕ（ＯｔＢｕ）ヒドロコドンおよび６−Ｏ−ＢｏｃＬｙｓ（ＮＨＢｏｃ）−ヒドロコドン投与のラット血清中のヒドロコドンの二相性吸収を観察した（図１４）。両方のアミノ酸／ヒドロコドン結合体に関するＡＵＣは、ヒドロコドロンのＡＵＣの７５％である。
【０１０４】
アミノ酸／麻薬結合体の安定性は、アミノ酸残基上の窒素を経てより大きなペプチドに繋ぐことにより増大させることができる。これはまた、経口投与薬物の吸収を延長する。例えば、ヒドロコドンに加えたジペプチド類としては、ＧｌｕＧｌｕ、ＬｅｕＧｌｕ、ＡｌａＰｒｏ，ＧｌｕＰｒｏおよびＧｌｕＬｅｕが挙げられる。
【０１０５】
実施例１０：Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドンの調製
【０１０６】
【化４】
2005524648.tif 000016
【０１０７】
【表１２】
2005524648.tif 000017
【０１０８】
Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン
Ｐｒｏ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液にＮＭＭに次いでＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕを加えた。この溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配：１００水／０  ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。固体を淡黄色粉末として採取した（０．３０７ｇ、８５％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｄ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８６〜２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、９．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１０９】
Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ヒドロコドン（０．１００ｇ）に１０ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、最終生成物を減圧乾燥した。固体を淡黄色固体として採取した（０．５６ｇ、７１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｔ、１Ｈ）、１．８０〜２．２９（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
実施例１１：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製
【０１１１】
【化５】
2005524648.tif 000018
【０１１２】
【表１３】
2005524648.tif 000019
【０１１３】
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液に、ＮＭＭに次いでＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを加えた。この溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配：８５水／１５  ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→５０／５０；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。固体を淡黄色粉末として採取した（０．３０４ｇ、３７％収率）。
【０１１４】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（０．３０４ｇ）に２５ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、最終生成物を減圧乾燥した。固体を淡黄色固体として採取した（０．２４７ｇ、９７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．５１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８１〜３．８４（ｍ、１０Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、２Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、８．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１１５】
実施例１２：Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製
【０１１６】
【化６】
2005524648.tif 000020
【０１１７】
【表１４】
2005524648.tif 000021
【０１１８】
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン
Ｌｅｕ−ヒドロコドンのＤＭＦ溶液に、ＮＭＭに次いでＢｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＳｕを加えた。この溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネックス・ルナ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ）Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、５μＭ、１００Å；勾配：９０水／１０  ０．１％ＴＦＡ−ＭｅＣＮ→０／１００；３０ｍｌ／分）を用いて精製した。固体を淡黄色粉末として採取した（２．０８ｇ、７３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄｄ、６Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５３〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．８９（ｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、９．９９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１１９】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ヒドロコドン（２．０８ｇ）に５０ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、最終生成物を減圧乾燥した。固体を淡黄色固体として採取した（１．７２ｇ、８６％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄｄ、６Ｈ）、１．５０〜１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．８２〜２．９７（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｍ、５Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１２０】
実施例１３：Ｌｅｕ−ヒドロコドンの調製
【０１２１】
【化７】
2005524648.tif 000022
【０１２２】
【表１５】
2005524648.tif 000023
【０１２３】
Ｌｅｕ−ヒドロコドン
ヒドロコドンのＴＨＦ溶液に、シリンジによりＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２を加えた。この溶液を周囲温度で５分間攪拌し、次いでＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＳｕを加えた。生じた反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応液を６Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ７に中和した。溶媒を除去した。粗製物をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍｌ）で洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過して溶媒を除去した。固体を黄色粉末（１．９８ｇ、９５％収率）として採取した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８６（ｄｄ、６Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、２Ｈ）、１，５５（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄｔ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、３Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｄｔ、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ヒドロコドンに、２５ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加えた。生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、最終生成物を減圧乾燥した。固体を淡黄色固体として採取した（１．９６ｇ、９７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４（ｄ、６Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄｔ、１Ｈ）、２．３４（ｄｔ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９５〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｄ、３Ｈ）、３．９１（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、８．７３ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
実施例１４：皮下注射のＧｌｙＧｌｙＧｌｕ−ＨＣおよびＰｒｏＰｒｏＬｅｕ−ＨＣ対ＨＣの鎮痛作用
ペプチド−麻薬結合体ＧｌｙＧｌｙＧｌｕ−ＨＣおよびＰｒｏＰｒｏＬｅｕ−ＨＣおよび結合体に含まれたＨＣの等量を、オスＳＤラット（〜２５０ｇ）に別々に皮下投与した。鎮痛作用レベルを、（トムキンズ、ディー・エム（Ｔｏｍｋｉｎｓ，Ｄ．Ｍ．）ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９７年、２８０：１３７４〜１３８２頁）に記載されたホットプレート侵害受容モデルを用いるＰＬＬ（ｐａｗ  ｌｉｃｋ  ｌａｔｅｎｃｙ（足なめ潜伏時間））法により採点した。表１０は、ＧｌｙＧｌｙＧｌｕ−ＨＣ対ＨＣの潜伏時間応答を示す。未処理ラットの基礎ＰＬＬ時間を、結合体およびヒドロコドンのＰＬＬから差し引いた。ＰＰＬの上記基礎レベルをＨＣと比較した場合、ＧｌｙＧｌｙＧｌｕ−ＨＣの３０分における鎮痛作用は５４％で、４５分においては８％であり、鎮痛作用が結合トリペプチドにより有意に阻害されることを示した。ＰｒｏＰｒｏＬｅｕ−ＨＣ対ＨＣの潜伏時間応答を図１５および表１１に示す。処理前ラットの０時間基礎レベルを超えたＰＬＬ時間は、１５分、３０分、４５分および６０分で採点した。３０分におけるＰｒｏＰｒｏＬｅｕ−ＨＣの鎮痛ピークは、ヒドロコドンのそれの９％であった。ＰｒｏＰｒｏＬｅｕ−ＨＣのＰＰＬ潜伏時間スコアは、徐々に経時的に上昇したが、６０分においてまだ、ヒドロコドンの４３％のみであった。（注：動物に対する危害を最少にするために、ＰＬＬ採点時に４５秒のカットオフ時間が用いられた。大部分のヒドロコドン処理動物は、ピーク鎮痛において最大４５秒に達した）。
【０１２６】
【表１６】
2005524648.tif 000024
【０１２７】
【表１７】
2005524648.tif 000025
【０１２８】
ＬｅｕＬｅｕＬｅｕ−ＨＣ、ＰｒｏＰｒｏＩｌｅ−ＨＣ、ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＬｅｕ−ＨＣおよびＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＨＣ（２×等用量）の潜伏時間応答を表１２と図１６に示す。処理前ラットの０時間基礎レベルを超えたＰＬＬ時間は、１５分、３０分および６０分で採点した。３０分におけるヒドロコドンの鎮痛ピークは、応答を示した試験群のみにあった。ペプチド結合体のＰＰＬ潜伏時間スコアは、ヒドロコドンのコントロール用量の２倍投与したＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙ−ＨＣ処理群を含み、基礎応答を超えて上昇しなかった。
【０１２９】
【表１８】
2005524648.tif 000026
【０１３０】
実施例１５：活性物質リスト
担体ペプチドに結合される活性物質は、１つ以上の異なる官能基を有することができる。前記官能基としては、アミン、カルボン酸、アルコール、ケトン、アミド（またはその化学的等価体）、チオールまたは硫酸エステルが挙げられる。これらの活性物質、これらの官能基および担体ペプチドに対する結合部位の例を以下の節に提供する。本出願をとおして記載されたように、当業者はペプチドを活性物質に共有結合させるために必要な方法を認識するであろう。
【０１３１】
アセトアミノフェンとコデイン
アセトアミノフェンは、軽度の痛みおよび疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。その化学名は、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノールである。これは、化学名が７，８−ジデヒドロ−４，５−α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルメホルニナン−６α−オールであるコデインと組合わせて用いられることが多い。両者は、商品として入手でき、また通常の当業者らにより公表された合成スキームを用いて容易に製造される。
【０１３２】
本発明において、アセトアミノフェンとコデインの両者は、これらのヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１３３】
コデイン
コデインは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したコデインを含んでいる。
【０１３４】
本発明において、コデインは、ヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１３５】
ジヒドロコデイン
ジヒドロコデインは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したジヒドロコデインを含んでいる。
【０１３６】
本発明において、ジヒドロコデインは、ヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１３７】
コデインおよびグアイフェネシン（ｇｕａｉｆｅｎｅｓｉｎ）
コデインおよびグアイフェネシンは、咳の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、双方の活性物質のヒドロキシルを介してペプチドに共有結合されたコデインとグアイフェネシンとを含んでいる。
【０１３８】
コデインおよびプロメタジン
コデインおよびプロメタジンは、咳の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリに特定の官能基を介してペプチドに共有結合したコデインとプロメタジンとを含んでいる。
【０１３９】
コデイン、グアイフェネシンおよび擬似エフィドリン（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｉｄｒｉｎｅ）
コデイン、グアイフェネシンおよび擬似エフィドリンは、咳と風邪の治療に用いられる。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリに特定の官能基を介してペプチドに共有結合したコデイン、グアイフェネシンおよび擬似エフィドリンを含んでいる。
【０１４０】
コデイン、フェニレフリンおよびプロメタジン
コデイン、フェニレフリンおよびプロメタジンは、咳と風邪の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリに特定の官能基を介してペプチドに共有結合されたコデイン、フェニレフリンおよびプロメタジンを含んでいる。
【０１４１】
フェンタニル
フェンタニルは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。これは、商品として入手でき、また、通常の当業者らにより公表された合成スキームを用いて容易に製造される。その構造は、
【０１４２】
【化８】
2005524648.tif 000027
である。
【０１４３】
本発明において、フェンタニルまたは修飾フェンタニルは、リンカーを介してペプチドに共有結合している。このリンカーは、２〜６個の炭素および１つ以上の官能基（アミン類、アミド類、アルコール類または酸類など）を含有する小分子であっても、またはアミノ酸類または炭水化物の短鎖から作製されてもよい。
【０１４４】
アセトアミノフェンおよびヒドロコドン
アセトアミノフェンおよびヒドロコドンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。アセトアミノフェンの化学名は、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノールである。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したアセトアミノフェンとヒドロコドンとを含んでいる。
【０１４５】
クロルフェニラミンおよびヒドロコドン
クロルフェニラミンおよびヒドロコドンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合されたクロルフェニラミンとヒドロコドンとを含んでいる。
【０１４６】
グアイフェネシンおよびヒドロコドン
グアイフェネシンおよびヒドロコドンは、咳の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリに特定の官能基を用いてペプチドに共有結合したグアイフェネシンとヒドロコドンとを含んでいる。
【０１４７】
ヒマトロピン（ｈｉｍａｔｒｏｐｉｎｅ）およびヒドロコドン
ヒマトロピンおよびヒドロコドンは、グアイフェンシンおよびヒドロコドンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリに特定の官能基を用いてペプチドに共有結合したヒマトロピンとヒドロコドンとを含んでいる。
【０１４８】
ヒドロコドンおよびフェニルプロパノールアミン
ヒドロコドンおよびフェニルプロパノールアミンは、咳と風邪の治療に用いられる。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したヒドロコドンとフェニルプロパノールアミンとを含んでいる。
【０１４９】
本発明において、ヒドロコドンおよびフェニルプロパノールアミンは、１つのヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。あるいは、フェニルプロパノールアミンは、アミノ基を介してペプチドに共有結合できる。
【０１５０】
イブプロフェンおよびヒドロコドン
イブプロフェンおよびヒドロコドンは、疼痛の治療に用いられる。イブプロフェンの構造は、
【０１５１】
【化９】
2005524648.tif 000028
である。本発明の組成物は、活性物質のそれぞれのカテゴリに特定の官能基を用いてペプチドに共有結合したイブプロフェンとヒドロコドンとを含んでいる。
【０１５２】
ヒドロコドン
ヒドロコドンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したヒドロコドンを含んでいる。
【０１５３】
本発明において、ヒドロコドンは、ケトン基とリンカーとを介してペプチドに共有結合している。このリンカーは、１種以上のヘテロ原子を有する２〜６個の原子および１つ以上の官能基（アミン類、アミド類、アルコール類または酸類など）を含有する小さな線状分子または環状分子であってもよい。例えば、グルコースは、リンカーとして好適であろう。あるいは、ヒドロコドンは、エノラートを介して直接結合できる。
【０１５４】
ヒドロモルホン
ヒドロモルホンは、咳と疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。その構造は、
【０１５５】
【化１０】
2005524648.tif 000029
である。
【０１５６】
本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したヒドロモルホンを含んでいる。
【０１５７】
本発明において、ヒドロモルホンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１５８】
モルフィン
モルフィンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。その構造は、
【０１５９】
【化１１】
2005524648.tif 000030
である。
【０１６０】
本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したモルフィンを含んでいる。
【０１６１】
本発明において、モルフィンは、任意のヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１６２】
ジアセチルモルフィン
ジアセチルモルフィンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したジアセチルモルフィンを含んでいる。
【０１６３】
本発明において、ジアセチルモルフィンまたは修飾ジアセチルモルフィンは、リンカーを介してペプチドに共有結合している。このリンカーは、２〜６個の炭素および１つ以上の官能基（アミン類、アミド類、アルコール類または酸類など）を含有する小分子であっても、またはアミノ酸類または炭水化物の短鎖から作製されてもよい。
【０１６４】
ジヒドロモルフィン
ジヒドロモルフィンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したジヒドロモルフィンを含んでいる。
【０１６５】
本発明において、ジヒドロモルフィンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１６６】
エチルモルフィン
エチルモルフィンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したエチルモルフィンを含んでいる。
【０１６７】
本発明において、エチルモルフィンは、ヒドロキシル基を介してペプチドに共有結合している。
【０１６８】
オキシコドンおよびアセトアミノフェン
オキシコドンおよびアセトアミノフェンは共に疼痛の治療に用いられる。
【０１６９】
本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したオキシコドンとアセトアミノフェンとを含んでいる。
【０１７０】
オキシコドン
オキシコドンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。オキシコドンの構造は、
【０１７１】
【化１２】
2005524648.tif 000031
である。
【０１７２】
本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したオキシコドンを含んでいる。
【０１７３】
本発明において、オキシコドンは、ケトン基およびリンカーを介してペプチドに共有結合している。このリンカーは、１つ以上のヘテロ原子を有する２〜６個の炭素および１つ以上の官能基（アミン類、アミド類、アルコール類または酸類など）を含有する小分子であっても、またはアミノ酸類または炭水化物の短鎖から作製されてもよい。例えば、グルコースは、リンカーとして好適であろう。あるいは、オキシコドンは、エノラートを介して直接結合できる。
【０１７４】
プロポキシフェン
プロポキシフェンは、疼痛の治療に用いられる既知の薬剤である。これは緩和な麻酔性鎮痛薬である。これは、商品として入手でき、また、通常の当業者らにより公表された合成スキームを用いて容易に製造される。プロポキシフェンの構造は、
【０１７５】
【化１３】
2005524648.tif 000032
である。
【０１７６】
本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したプロポキシフェンを含んでいる。本発明において、プロポキシフェンまたは修飾プロポキシフェンは、リンカーを介してペプチドに共有結合している。このリンカーは、２〜６個の炭素および１つ以上の官能基（アミン類、アミド類、アルコール類または酸類など）を含有する小分子であっても、またはアミノ酸類または炭水化物の短鎖から作製されてもよい。
【０１７７】
デキストロアンフェタミン
デキストロアンフェタミンは、睡眠発作および注意欠損過活動性障害の治療に用いられる既知の薬剤である。これは、商品として入手でき、また、通常の当業者らにより公表された合成スキームを用いて容易に製造される。この構造は、
【０１７８】
【化１４】
2005524648.tif 000033
である。
【０１７９】
本発明において、デキストロアンフェタミンは、アミノ基を介してペプチドに共有結合している。
【０１８０】
Ｄ−メチルフェニデート
Ｄ−メチルフェニデートは、注意力欠如障害の治療に用いられる既知の薬剤である。その化学名は、（αＲ，２Ｒ）−α−フェニル−２−ピペリジン酢酸メチルエステルである。この構造は：
【０１８１】
【化１５】
2005524648.tif 000034
である。
【０１８２】
Ｄ−メチルフェニデートは、米国特許第２，５０７，６３１号明細書（１９５０年）および米国特許出願第９３７６８４号明細書（１９９７年）に基づく国際公開第９９／１６４３９号パンフレット（１９９９年）の主題であり、その薬物の製造法を記載しており、その各々は、参照として本明細書中に組み込まれている。
【０１８３】
本発明において、Ｄ−メチルフェニデートは、アミノ基を介してペプチドに共有結合している。
【０１８４】
メチルフェニデート
メチルフェニデートは、注意力欠如障害の治療に用いられる既知の薬剤である。この構造は、
【０１８５】
【化１６】
2005524648.tif 000035
である。
【０１８６】
本発明の組成物は、ペプチドに共有結合したメチルフェニデートを含む。
【０１８７】
本発明において、メチルフェニデートは、アミノ基を介してペプチドに共有結合している。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】ポリセリン−ナルトレキソン（炭酸エステル結合）結合体の合成を示す図である。
【図２】ＢＢ２７２ポリセリン−ナルトレキソン結合体対ナルトレキソンを経口投与されたラットの平均血清濃度曲線を示す図である。
【図３】ＢＢ３０１ポリセリン−ナルトレキソン対ナルトレキソン（等用量）対ナルトレキソン（０時間および６．５時間における１／２用量）を経口投与されたラットの平均血清濃度曲線を示す図である。
【図４】ヒドロコドン対炭酸エチル／ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図５】アミノ酸／麻薬結合体を合成し得る方法を示す図である。
【図６】オキシコドン対グルタミン酸エステル／オキシコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図７】アンフェタミン対Ｇｌｕ−アンフェタミン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図８】ペプチド−アンフェタミン結合体対アンフェタミンの血清濃度曲線を示す図である。
【図９】ヒドロコドン対ＧＧＬ−ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図１０】ヒドロコドン対ＥＥＥ−ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図１１】ヒドロコドン対リボース−ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図１２】ヒドロコドン対Ｅ−ヒドロコドン対ＥＥ−ヒドロコドン対ＥＥＥ−ヒドロコドン対ＥｐＥ−ヒドロコドン対ＧＧＬ−ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図１３】ヒドロコドン対リボース−ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図１４】ヒドロコドン対ブチル化アミノ酸／ヒドロコドン結合体の血清濃度曲線を示す図である。
【図１５】足なめ潜伏時間対ＰｒｏＰｒｏＬｅｕ−ＨＣおよびヒドロコドンの時間を示す図である。
【図１６】足なめ潜伏時間対ＬｅｕＬｅｕＬｅｕ−ＨＣ対ＰｒｏＰｒｏＬＩＩｅ−ＨＣ対ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＬｅｕ−ＨＣ対ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＬｅｕ−ＨＣ（２×）対ヒドロコドンの時間を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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