(57)【要約】式(I)の化合物：【化１】2005508320.tif 000055［式中、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；および以下の式II：【化２】2005508320.tif 000056の任意に置換または二置換されたフェニル基からなる群から選択され、かつＹおよびＺは、独立に、置換及び非置換のアリールからなる群から選択される］を調製するための方法及び化学的中間体を提供する。
2005508320.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2005508320.tif 000042
［式中、
Ｘは、トリハロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および以下の式IIの基：
【化２】
2005508320.tif 000043
（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され、かつ
ＹおよびＺは、独立に、置換及び非置換のアリールからなる群から選択される］
を調製する方法であって、
以下の式IIIのアルキン：
【化３】
2005508320.tif 000044
と、式Ｙ-ＮＨＮＨ２（IV）のアリールヒドラジンまたはその塩とを縮合することを含む方法。
【請求項２】
Ｙが置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、置換及び非置換のインドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、および４-(２-ベンジルオキサゾリル)からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｙが、非置換のフェニル、およびモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｙが、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シアノ、または以下の式：
−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノである）
で置換されたフェニルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｙが、以下の基：
【化４】
2005508320.tif 000045
である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５がアミノである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｚが置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｚが、置換または非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、及び４-(２-ベンジルオキサゾリル)からなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｚが３-インドリルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが、非置換のフェニル、およびモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
Ｚが、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびシアノで置換されたフェニルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式IIIのアルキンが、
(i)臭素を以下の式V：
【化５】
2005508320.tif 000046
のα,β-不飽和ケトンに加える工程、および
(ii)工程(i)の生成物を塩基と接触させる工程
を含む方法により調製される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
工程(ii)で使用される塩基がアルカリ金属水酸化物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｘがトリフルオロメチルである、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
Ｘがトリフルオロメチルである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
式Vのα,β-不飽和ケトンが、以下の式IX：
【化６】
2005508320.tif 000047
の化合物を、フッ化セシウムの存在下で、トリメチル（トリフルオロメチル）シランで処理することを含む方法により調製される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式IIIのアルキンが、
(i)以下の式VIII：
【化７】
2005508320.tif 000048
のアリールアセチレンを、パラジウム(II)触媒の存在下で、一酸化炭素、酸素、及びメタノールと接触させて、以下の式VI：
【化８】
2005508320.tif 000049
のプロパルギル酸エステルを得る工程、および
(ii)式VIのプロパルギル酸エステルをフッ化セシウムの存在下で、トリメチル（トリフルオロメチル）シランで処理して、式IIIの化合物を得る工程、
を含む方法により調製される、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
工程(i)の接触が、さらに、クロロヒドロキノンホスホモリブダートおよびモリブドバナドホスファートと接触させることを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
工程(i)のパラジウム(II)触媒がパラジウム(II)アセタートである、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
Ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび式IIの基(式中、Ｒ３及びＲ４は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
Ｘが、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび式IIの基(式中、Ｒ３及びＲ４は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
式Vの化合物が、式Ｘのメチルケトン：
【化９】
2005508320.tif 000050
と、式XIIのアリールアルデヒド：
Ｚ-ＣＨＯ  (XII)
とを縮合させることを含む方法により調製される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式IIIのアルキンが、式VIII：
【化１０】
2005508320.tif 000051
のアリールアセチレンと強塩基とを接触させ、かつ、得られたアリールアセチリドを式XIII：
【化１１】
2005508320.tif 000052
［式中、Ｑは式IIIの化合物を与える離脱基である］
のアシル化剤と反応させることを含む方法により調製される、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
Ｘがトリフルオロメチルであり、Ｙが４-スルファミルであり、かつＺが置換フェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
Ｚがｐ-メチルフェニルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
以下の式III：
【化１２】
2005508320.tif 000053
［式中、Ｚは置換及び非置換アリールからなる群から選択される］
の化合物。
【請求項２８】
Ｚが置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、置換または非置換の、インドリル、フリル、チエニル、ピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、及び４-(２-ベンジルオキサゾリル)からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが３-インドリルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、非置換のフェニル、およびモノ-、ジ-およびトリ-置換フェニルからなる群から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚが、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびシアノで置換されたフェニルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚが、ｐ-メチルフェニルである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
以下の式I：
【化１３】
2005508320.tif 000054
［式中、Ｘはトリフルオロメチルであり、Ｙは４-スルファミルフェニルであり、かつＺは３-インドリルまたは置換された３-インドリルである］
の化合物。
【請求項３５】
Ｚが３-インドリルである、請求項３４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年９月１８日付けで出願された米国特許出願第60/323,479号の利益を受けるものであり、その開示内容を、完全に掲載するかのように、参照としてここに含める。
【０００２】
本発明は、１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールの調製方法、および１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールの調製における有益な中間体を提供する化学的中間体に関する。１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールは、炎症及び関節炎を含む炎症関連疾患の治療に特に有益である。
【背景技術】
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ-２（ＣＯＸ-２）の選択的インヒビターは、シクロオキシゲナーゼの恒常的形態（ＣＯＸ-１）およびこの酵素の誘導性形態（ＣＯＸＸ-２）の両方を阻害するＮＳＡＩＤなどの別の抗炎症剤と比較して、胃腸内副作用の低い効果的な抗炎症活性であることが示された。選択的ＣＯＸ-２インヒビターの特に有効な構造クラスは、１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールである。例えば、化合物４-[５-(４-メチルフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル]ベンゼンスルホンアミド（celecoxib（登録商標））は、リウマチ様関節炎および骨関節炎の治療について、食品医薬品局により認可されている。
【０００４】
Penningら(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)は、１,５-ジアリールピラゾールが、１,３-ジカルボニルアダクトとアリールヒドラジンの縮合により調製可能であることを開示している。１,３-ジカルボニルアダクトは、アリールメチルケトンとカルボン酸エステルとのクライゼン縮合により調製可能である。別法として、１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールは、β-アリール-α,β-不飽和ケトンのエポキシ化後、得られたエポキシドとアリールヒドラジンとの縮合により合成可能である。
【非特許文献１】
Penningら(J.Med.Chem.1997,40,1347-1365)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある実施態様では、本発明は、
以下の式Ｉの化合物：
【化１】
2005508320.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；および以下の式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基：
【化２】
2005508320.tif 000004
（式中、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、、フッ素及び臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；シアノ；アルキルスルホニル、スルファミル、ホスホナト、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され、かつ
ＹおよびＺは、独立に、置換及び非置換のアリールからなる群から選択される］
を調製する方法に関する。
【０００６】
この方法は、以下の式IIIのアルキン：
【化３】
2005508320.tif 000005
と、式Ｙ-ＮＨＮＨ２（IV）のアリールヒドラジンまたはその塩とを縮合する工程を含む。
【０００７】
当該方法のある実施態様では、好ましいアリール基ＹおよびＺは、置換されていてもされていなくても良いフェニル及びヘテロアリールを含む。「置換された」により、あらゆるレベルの置換が意味されるが、モノ-、ジ-およびトリ-置換が好ましい。置換基は独立に選択される。置換基は、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、、フッ素及び臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、最も好ましくはメチル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ、最も好ましくはメトキシ；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；シアノおよび式−ＳＯ２Ｒ５の基（式中Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノである）からなる群から選択される。モノ-、ジ-およびトリ-置換が好ましいが、全置換（特にアリール基がフェニルである場合）が可能である。
【０００８】
この方法の別の実施態様によれば、Ｙは置換または非置換へテロアリールである。かかるヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、特に２-、３-及び４-ピリジル；チエニル、特に２-及び３-チエニル；フリル、特に２-および３-フリル；インドリル、特に３-、４-、５-、６-及び７-インドリル；ベンゾチエニル、特に３-、４-、５-、６-及び７-ベンゾチエニル；ベンゾフリル、特に３-、４-、５-、６-及び７-ベンゾフリル；イミダゾリル、特に２-及び５-イミダゾリル；ピラゾリル、特に３-及び５-ピラゾリル；２-チアゾリル；２-ベンゾチアゾリル；キノリニル、特に２-、３-および４-キノリニル；および４-(２-ベンジルオキサゾリル)を含む。
【０００９】
当該方法の別の実施態様では、Ｙは、非置換フェニル、並びにモノ-、ジ-およびトリ置換フェニルからなる群から選択される。Ｙが置換されたフェニルである場合の好ましい基は、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、シアノ、または以下の式：
−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノである）を含む。好ましい実施態様では、Ｙは以下の式：
【化４】
2005508320.tif 000006
［式中、Ｒ５はアミノである］
の基である。
【００１０】
当該方法の別の実施態様によれば、Ｚは置換または非置換のヘテロアリールである。かかるヘテロアリール基は、例えば、ピリジル、特に２-、３-及び４-ピリジル；チエニル、特に２-及び３-チエニル；フリル、特に２-および３-フリル；インドリル、特に３-、４-、５-、６-及び７-インドリル；ベンゾチエニル、特に３-、４-、５-、６-及び７-ベンゾチエニル；ベンゾフリル、特に３-、４-、５-、６-及び７-ベンゾフリル；イミダゾリル、特に２-及び５-イミダゾリル；ピラゾリル、特に３-及び５-ピラゾリル；２-チアゾリル；２-ベンゾチアゾリル；キノリニル、特に２-、３-および４-キノリニル；および４-(２-ベンジルオキサゾリル)を含む。好ましい実施態様では、Ｚは３-インドリルである。代表的な好ましい置換へテロアリール基は、６-メチル-２-ピリジル、５-ハロ-２-チエニル、５-メチル-２-チエニル、５-ハロ-２-フリル、５-ハロ-３-フリル、２,５-ジメチル-３-チエニルおよび２,５-ジメチル-３-フリルを含む。
【００１１】
当該方法の別の実施態様では、Ｚは非置換フェニル、モノ-、ジ-およびトリ置換フェニルからなる群から選択される。Ｚが置換されたフェニルである場合の好ましい基は、例えば、一以上のハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルおよびシアノを含む。
【００１２】
この方法の好ましい実施態様では、Ｘはトリフルオロメチルであり、Ｙは４-スルファミルであり、かつＺは置換されたフェニル、好ましくはｐ-メチルである。
【００１３】
当該方法の他の態様では、式III
【化５】
2005508320.tif 000007
のアルキンが、
(i)臭素を以下の式V：
【化６】
2005508320.tif 000008
［式中、ＸおよびＺは上述した通り］
のα,β-不飽和ケトンに加える工程、および
(ii)工程(i)の生成物を塩基と接触させる工程
により調製される。
【００１４】
Ｘがトリフルオロメチルである場合の当該方法の実施態様では、式Vのα,β-不飽和ケトンが、以下の式IX：
【化７】
2005508320.tif 000009
の化合物を、フッ化セシウムの存在下で、トリメチル（トリフルオロメチル）シランで処理することにより調製できる。
【００１５】
別の実施態様では、式IIIの化合物が、式Ｘのメチルケトン：
【化８】
2005508320.tif 000010
［式中、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；または式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基である］
と、式XIIのアリールアルデヒド：
Ｚ-ＣＨＯ  (XII)
とを縮合させることにより調製できる。
【００１６】
別の実施態様では、式IIIの化合物は、式VIII：
【化９】
2005508320.tif 000011
のアリールアセチレンと強塩基とを接触させ、かつ、得られたアリールアセチリドを式XIII：
【化１０】
2005508320.tif 000012
［式中、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；または式IIの任意に置換されたまたは二置換のフェニル基である；およびＱは式IIIの化合物を与える離脱基である］
のアシル化剤と反応させることにより調製できる。
【００１７】
Ｘがトリフルオロメチルである場合の当該方法の実施態様では、式IIIの化合物は、式VIII：
【化１１】
2005508320.tif 000013
のアリールアセチレンを、パラジウム(II)触媒の存在下で、一酸化炭素、酸素、及びメタノールと接触させて、以下の式VI：
【化１２】
2005508320.tif 000014
のプロパルギル酸エステルを得る工程、および
(ii)式VIのプロパルギル酸エステルをフッ化セシウムの存在下で、トリメチル（トリフルオロメチル）シランで処理して、式IIIの化合物を与える工程、
により調製することもできる。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、中でも、式Iの化合物の調製のための中間体として有益なある化合物に関する。例えば、本発明は、以下の式III：
【化１３】
2005508320.tif 000015
［式中、Ｚは置換及び非置換アリールからなる群から選択される］
を有するアルキンを提供する。式IIIのアルキンの代表的なＺ基の例は、本発明の方法について上述した通りである。式IIIのアルキンの好ましいＺ基は、３-インドリルおよびｐ-メチルである。
【００１９】
別の態様では、本発明は、以下の式I：
【化１４】
2005508320.tif 000016
［式中、Ｘはトリフルオロメチルであり、Ｙはスルファミルであり、かつＺは３-インドリルまたは置換された３-インドリルである］
の化合物に関する。式Iの化合物の好ましい実施態様では、Ｚは３-インドリルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下の用語は、本願の目的に関して、それぞれ下記の意味を有する。
【００２１】
「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、炭素環式芳香族系または複素環式芳香族系（ヘテロアリールとしても知られる）を含む。これらの系は、１、２または３つの間を含むことができ、これらの環は、ペンダント状に結合していても、融合していてもよい。
【００２２】
「不活性有機溶媒」は、実施される反応に非反応性でありかつ反応物質の溶媒である任意の有機溶媒またはこれらの組み合わせを意味する。本発明の種々の反応に用いられるかかる溶媒の例は、反応スキームの説明及び実施例において定義されている。
【００２３】
「低級アルコキシ」は、特に記載しなければ、直鎖状または分枝鎖状のＣ１からＣ６のアルコキシ基を含む。
【００２４】
「低級アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、特に記載しなければ、直鎖状または分枝鎖状のＣ１からＣ６のアルキル基を含む。
【００２５】
「強塩基」は、非水性塩基、例えばナトリウム-、カリウム-、リチウム-ヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどを意味する。
【００２６】
本発明によれば、１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールの調製のための新規方法及び合成中間体が提供される。本発明の方法は、容易に入手可能でかつ安価な出発物質から開発された。さらに、当該方法は、高い収率の１,５-ジアリール-３-置換ピラゾールを提供し、かつ、単離及び精製工程を単純化する。
【００２７】
【化１５】
2005508320.tif 000017
【００２８】
本発明の一つの実施態様は、スキーム１に図示されており、ここでＸ、ＹおよびＺは、式Iの化合物について上述した通りである。式IIIのアリールアルキンが、式IVのアリールヒドラジンと縮合されて、式Iを有する１,５-ジアリール-３-置換ピラゾール化合物を与える。好ましくは、式IVのアリールヒドラジンは、塩、例えば塩酸塩として与えられる。この反応は、プロトン性溶媒、例えばエタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたは酢酸などにおいて高温で、例えば還流エタノール中で完了させることができる。通常、僅かに過剰のアリールヒドラジン、例えば約１．０５から約１．３モル当量が用いられる。この反応は、１,５-ジアリール型（すなわち式Iの化合物）と１,３-ジアリール型（示さず）の得られた産物の比率に関して高度なレギオ選択性を与える。通常、所望される１,５-ジアリールピラゾールと、望ましくない１,３-アイソマーとの比率は、９：１より大きい。式Iの化合物の精製は、アルコール溶媒、例えばエタノールからの再結晶化により簡単に実施できる。
【００２９】
式Iの化合物の種々の酸付加塩は、有機または無機酸を用いた処理により調製することができる。好ましくは、形成された酸付加塩は、米国特許第5,563,165号（この開示内容を参照としてここに含める）に記載されているもののような、薬学的に許容できる塩である。式Iの化合物の適切な塩基付加塩では、ピラゾール環の５位のフェニル基がカルボキシまたはヒドロキシル置換基を導入する。塩基付加塩は、例えばナトリウム、カリウムのような金属付加塩、および例えば有機アミンのような有機塩基付加塩を含む。他の薬学的に許容できる酸付加塩は、米国特許第5,563,165号に詳細に記載されている。
【００３０】
式IVのアリールヒドラジン化合物は、以下の式XI：
Ｚ-ＮＨ２  （XI）
の置換アリールアミンを、亜硝酸（例えば、塩酸と亜硝酸ナトリウムから形成されたもの）で処理してジアゾニウム塩を与えることにより調製できる。通常、この反応は、約５℃以下の温度で水性混合物として実施される。得られるジアゾニウム塩は、例えば塩化第一スズのような還元剤で処理されて、式IVの置換アリールヒドラジンを与える。当業者であれば、例えば、以下の式VII：
【化１６】
2005508320.tif 000018
［式中、Ｑ'は例えばハロゲン化物のような離脱基である］
のアリール化合物のヒドラジンを用いた求核性置換を介して、アリールヒドラジン化合物の任意選択的な周知調製法を用いることができることも理解されるであろう。
【００３１】
式IIIのアルキンの調製(一般的な方法)
式IIIのアルキン：
【化１７】
2005508320.tif 000019
［式中、Ｘはトリハロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または以下の式IIの基：
【化１８】
2005508320.tif 000020
である］
は、以下の式V：
【化１９】
2005508320.tif 000021
のα,β-不飽和ケトンから調製することができる。
【００３２】
式Vのα,β-不飽和ケトンは、例えば、最初に、α,β-ジブロモ中間体を形成するのに十分な時間にわたって、室温において、クロロホルムのような適切な不活性有機溶媒中で、臭素を用いて処理する。次いで、この中間体を、水酸化カリウム、ナトリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属水酸化物のような塩基で処理して、ＨＢｒの除去を行い、式IIIのアルキンを与える。この式IIIのアルキンを、例えば、化合物が固形である場合には、アルコールなどの適切な溶媒からの再結晶化によりさらに精製することができる。あるいは、式IIIの化合物は、クロマトグラフィーや蒸留（液体の場合）の様な別の技術により精製することができる
【００３３】
【化２０】
2005508320.tif 000022
【００３４】
式Vのα,β-不飽和ケトンは、式Ｚ-ＣＨＯ（XII）のアリールアルデヒドと、式X：
【化２１】
2005508320.tif 000023
［式中、Ｘはトリハロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはスキーム２に示した式IIの基である］
のメチルケトンとの周知のアルドール縮合により得ることができる。通常、この反応は、アルカリ金属塩基（例えば、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウム）のような塩基を用いて行われる。この反応は、例えば、付加溶媒なしで、あるいはエタノールのようなアルコール溶媒中で達成することができる。一部の縮合では、高温がより早い反応時間を促進するために好適に用いられるが、この反応は、ほぼ室温で実施することができる。水性ワークアップの後で、α,β-不飽和ケトンは、蒸留、クロマトグラフィー、または再結晶化のような適切な技術により単離及び精製することができる。
【００３５】
式Xのメチルケトンが、メチル部分に加えてカルボニル基に付加的なエノール化し得るプロトンαを含む（例えば、式Xの化合物が２-ペンタノンである）実施態様では、アルドール反応条件の修正を用いることができる。例えば、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒においてジイソプロピルアミドリチウムのような強塩基を用いた低温反応条件は、後に式XIIのアルデヒドと反応させる、式Xのメチルケトンの対応する反応性エノラートを生成するために用いることができる。アルドール反応のレギオ選択性を促進する別の技術は当業者に明らかであろう。
【００３６】
別の実施態様では、式IIIのプロパルギル酸エステルは、式VIII：
【化２２】
2005508320.tif 000024
のアリールアルキンと強塩基、例えばｎ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドから対応するアリールアセチリドを形成し、かつ、得られたアセチリドを式XIII：
【化２３】
2005508320.tif 000025
［式中、Ｘは上記の通りであり、Ｑは離脱基である］
のアシル化剤に加えることにより得ることができる。アシル化剤の例は、無水物、酸塩化物、活性化エステルなどを含む。この反応は、通常、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メチルｔ-ブチルエーテル、またはジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。
【００３７】
基Ｘがトリハロメチルである式IIIのアルキンの調製方法
式IIIのアルキンに関する上記一般的な方法に加えて、式IIIのアルキンにおいて基Ｘがトリハロメチルである場合に有益な別の手法がある。例えば、基Ｘがトリハロメチルである式IIIのアルキンは、以下の式V：
【化２４】
2005508320.tif 000026
のα,β-不飽和ケトンから調製できる。基Ｘがトリハロメチルである式Vのα,β-不飽和ケトンは、ジアルキルメチルホスホナート、Ｎ-フェニルトリハロアセトアミドイルクロリド、および式Ｚ-ＣＨＯ(XII)のアリールアルデヒドから調製できる。中間体は、ジアルキルメチルホスホナート、Ｎ-フェニルトリハロアセトアミドイルクロリド、及び強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の反応から形成され、式XIIのアリールアルデヒドと縮合して式Vのα,β-不飽和ケトンを形成する。上記の臭素化／脱離反応法は、式Vのα,β-不飽和ケトンを式IIIのアルキンへと変換するために用いることができる。
【００３８】
Ｘがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンの調製
式IIIのアルキンの一般的調製およびＸがトリハロメチルである調製について上述した調製法に加えて、基Ｘがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンの調製について有益な特異的方法がある。これらの方法の一部をスキーム３〜５に図示すると共に、以下に記載する。
【００３９】
【化２５】
2005508320.tif 000027
【００４０】
基Ｘがトリフルオロメチルである場合の、この方法の一部の実施態様では、式IIIのアルキンが、上記臭素化／脱離反応法を用いて式Vのα,β-不飽和ケトンから得られる。式Vのα,β-不飽和ケトンは、ビニル様(vinylogous)エステル、４-エトキシ-１,１,１-トリフルオロ-３-ブテン-２-オンを、Ｚが上記（スキーム３）の通りである式Ｚのアリール化合物への求電子付加により得られる。例えば、トルエンをジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中で等モル量の４-エトキシ-１,１,１-トリフルオロ-３-ブテン-２-オンで処理して、１,１,１-トリフルオロ-４-（４-メチルフェニル）-３-ブテン-２-オンを得ることができる。通常、触媒量、例えば＜１０モル％、のルイス酸、例えば塩化亜鉛を、反応混合物に加えて、前記付加を触媒する。
【００４１】
【化２６】
2005508320.tif 000028
【００４２】
基Ｘがトリフルオロメチルである場合の、別の実施態様の方法では、式Vのα,β-不飽和ケトンは、式IXのα,β-不飽和エステルと、トリメチル（１,１,１-トリフルオロメチル）シランおよびフッ化セシウムとの処理により得られる（スキーム４）。この反応は、約１５から約３０℃の温度で、ニート(neet)で、または例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施される。式IXのα,β-不飽和酸エステルは、式VIIのハロアリール化合物（ここで、Ｑ'は離脱基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、またはＩ、より好ましくはＢｒまたはＩである）と、メチルアクリラートとのヘックカップリング(Heck coupling)から得ることができる。この反応混合物は、塩基、例えば炭酸カリウムと、パラジウム触媒とを含む。ヘック反応に関して、パラジウム触媒は周知であり、パラジウム(II)アセタートを含む。トリフェニルホスフィンのようなパラジウムの安定化リガンドを、反応混合物中に含むことができる。好ましい触媒はＰｄ-Ｃｕ-Ｍｏｎｔ.Ｋ-１０（クレー）である。この反応は、通常、約１００から約１６０℃の温度で、ジメチルホルムアミドのような二極性の非プロトン性溶媒中で実施される。ヘック法は、アリール環へのメチルアクリラート基の位置選択的カップリングを実現する。この方法は、上記アリール前駆体Ｚに対するビニル様エステルの求電子付加が産物中の位置選択的アイソマー(regioisomer)の不都合な混合物を導く化合物について特に有利である。
【００４３】
【化２７】
2005508320.tif 000029
【００４４】
この方法の他の実施態様では、基Ｘがトリフルオロメチルである式IIIのアルキンが、式IVのプロパルギル酸エステルと、トリメチル（１,１,１-トリフルオロメチル）シランおよびフッ化セシウムとの処理により得られる（スキーム５）。ここでまた、この反応は、約１５から約３０℃の温度で、ニートで、または例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で実施される。
【００４５】
式VIのプロパルギル酸エステルは、式VIIIを有するアリールアセチレンから得ることができる。この反応は、約１５℃から約４０℃の温度において、メタノール中の、例えばパラジウム(II)アセタートのようなパラジウム(II)触媒により触媒される。好ましくは、パラジウム(II)（例えばパラジウム(II)アセタート）、モリブドバナドホスファート（ＮＰＭｏＶ）、およびクロロヒドロキノン（ＨＱ-Ｃｌ）を有する触媒混合物により触媒される。
【００４６】
アリール基ＹおよびＺ、または以下の式IIの基：
【化２８】
2005508320.tif 000030
が、ある合成工程の収率を妨げるまたは低減するかもしれないヒドロキシルまたはカルボキシのような置換基を有するような方法の実施態様では、当該技術分野で周知のこれらの置換基の適切な保護基を用いることができる。これらの保護基は、公知の方法により、合成法の適切な時点で除かれうる。かくして、例えば、ヒドロキシル基は、メチルまたはシリルエーテルとして保護されうる。同様に、カルボキシ部位は、後の合成工程で加水分解され得る必要であればエステルとして保護されうる。
【００４７】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、当然にその範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１：４-[５-(４-メチルフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル]ベンゼンスルホンアミド（式Ｉの化合物、Ｘ＝ＣＦ３、Ｙ＝スルファミル、Ｚ＝ｐ-メチルフェニル）の合成
【００４９】
【化２９】
2005508320.tif 000031
【００５０】
１,１,１-トリフルオロ-４-(４-メチルフェニル)-３-ブテン-２-オン（式Vのα,β-不飽和ケトン、Ｘ＝ＣＦ３）の調製：
【００５１】
【化３０】
2005508320.tif 000032
【００５２】
トルエン（１０ｍｍｏｌ）と４-エトキシ-１,１,１-トリフルオロ-３-ブテン-２-オン（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、塩化亜鉛（０．０１５ｇ、１．５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を、２２℃で３時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、ジクロロメタン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、かつ乾燥させた。
【００５３】
１,１,１-トリフルオロ-４-(４-メチルフェニル)-３-ブチン-２-オン（式IIIのアリールアルキン、Ｘ＝ＣＦ３、Ｚ＝４-メチルフェニル）の調製：
【００５４】
【化３１】
2005508320.tif 000033
【００５５】
クロロホルム（１００ｍＬ）中の１,１,１-トリフルオロ-４-(４-メチルフェニル)-３-ブテン-２-オン（１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中の臭素（１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。この溶液をさらに３０分間攪拌して反応を完了させた。溶媒を真空下で除き、ジブロモ化合物を得た。
【００５６】
ジブロモ化合物を、３０分間にわたり、水酸化カリウム（１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、部分的に加えた。付加が完了した後に、この反応混合物を３時間還流させ、冷却し、氷冷水に注いだ。沈殿した１,１,１-トリフルオロ-４-(メチルフェニル)-３-ブチン-２-オンを、濾過及び再結晶により分離した。
【００５７】
４-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド（式IVのアリールヒドラジン、Ｙ＝４-スルファミル）の調製
【００５８】
【化３２】
2005508320.tif 000034
【００５９】
（方法はJ.Med Chem.1979,22,321-325に記載されている。）スルファニルアミド（３４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、塩酸（１００ｍＬ）および破砕した氷（２００ｇ）の冷却した攪拌混合物を、３０分にわたって水（２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１４ｇ、０．２ｍｏｌ）を滴下することによりジアゾ化した。かくして形成された冷却したジアゾニウム塩を、激しく攪拌しながら塩酸（１５０ｍＬ）中の塩化第一スズ（１００ｇ）のよく冷却した溶液に素早く加え、得られた混合物を一晩冷蔵庫に静置した。沈殿した４-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリドをポンプで回収し、乾燥させた。
【００６０】
４-[５-(４-メチルフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル]ベンゼンスルホンアミド（式Ｉの化合物）の調製
エタノール（１００ｍＬ）中の１,１,１-トリフルオロ-４-(メチルフェニル)-３-ブチン-２-オン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって４-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１２ｍｍｏｌ）と共に還流した。この反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿した粗製の４-[５-(４-メチルフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル]ベンゼンスルホンアミドを濾過および再結晶化した。
【００６１】
実施例２：４-(５-フェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼンスルホンアミド（式Ｉの化合物、Ｘ＝ＣＨ３、Ｙ＝４-スルファミル、Ｚ＝フェニル）の調製
【００６２】
【化３３】
2005508320.tif 000035
【００６３】
エタノール（１００ｍＬ）中の４-フェニル-３-ブチン-２-オン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたって４-スルファミルフェニルヒドラジンヒドロクロリド（１２ｍｍｏｌ）と共に還流した。この反応混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿した粗製の４-(５-フェニル-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ベンゼンスルホンアミドをエタノールから濾過および再結晶化して、精製産物を得た：ｍ．ｐ．２１２−２１３℃（７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）δ２．３（２，３Ｈ）、６．２（ｓ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．７５−７．８２（ｄ，２Ｈ）。
【００６４】
実施例３：１,１,１-トリフルオロ-４-フェニル-３-ブチン-２-オン（式IIIの化合物、Ｚ＝フェニル、Ｘ＝ＣＦ３）の調製
【００６５】
【化３４】
2005508320.tif 000036
【００６６】
メチルフェニルプロピオラート（式VIのプロパルギル酸エステル、Ｚ＝フェニル）の調製
【００６７】
【化３５】
2005508320.tif 000037
【００６８】
フェニルアセチレン（２ｍｍｏｌ）、クロロヒドロキノン（ＨＱ-Ｃｌ）（０．４ｍｍｏｌ）、モリブドバナドホスファート（ＮＰＭｏＶ）（３５ｍｇ）、およびパラジウム(II)アセタート（５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍL）における溶液を、１５ｈにわたって２５℃でＣＯ／Ｏ２（１０atm／０．５atm）下で攪拌した。この反応を湿性エーテルでクエンチし、次いで産物をｎ-ヘキサンで抽出した。減圧下で溶媒を除去した後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより単離し（ヘキサン：エチルアセタート  ５：１）、純粋なメチルフェニルプロピオラートを得た。
【００６９】
メチルフェニルプロピオラートから１,１,１-トリフルオロ-４-フェニル-３-ブチン-２-オン（式IIIのアルキン、Ｚ＝フェニル、Ｘ＝ＣＦ３）への変換
室温において、ＣｓＦ（０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）をメチルフェニルプロピオラート（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ-ＣＦ３（１．４６ｇ、１０．２５ｍｏｌ、Lancaster）の混合物に添加した。反応完了後（３ｈ）、加水分解を４ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）を用いて３ｈにわたって行った。得られた産物をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。エーテルを除去した後に、トリフルオロメチル化ケトンを得た。
【００７０】
実施例４：trans-１,１,１-トリフルオロ-４-アリール-３-ブテン-２-オン（式Vのα,β-不飽和ケトン（Ｘ＝ＣＦ３））の合成
【００７１】
【化３６】
2005508320.tif 000038
【００７２】
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％水酸化ナトリウムの溶液に、１,１,１-トリフルオロアセトン（１０ｍｍｏｌ）を添加し、１５−２０℃で攪拌した。これに、適切なアリールアルデヒド（１０ｍｍｏｌ）の溶液：
Ｚ-ＣＨＯ  (XII)
（式中Ｚは上述の通り）を加えて、４時間激しく攪拌した。この反応の温度を、反応の間中１５−２０℃に維持した。この溶液を氷冷水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた、分離した式V（Ｘ＝ＣＦ３）のtrans-１,１,１-トリフルオロ-４-アリール-３-ブテン-２-オンをエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥させたエーテル層を蒸発させることにより、再結晶化により精製されるtrans-１,１,１-トリフルオロ-４-アリール-３-ブテン-２-オンをもたらした。
別のtrans-１,１,１-トリハロ-４-アリール-３-ブテン-２-オン中間体を提供するために、適切な１,１,１-トリハロアセトンを、この手法における１,１,１-トリフルオロアセトンに置き換えることができる。
【００７３】
trans-１,１,１-トリフルオロ-４-アリール-３-ブテン-２-オン中間体（Ｘ＝ＣＦ３）の任意選択的合成
リチウムジイソプロピルアミド（１０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７０℃）に、ジエチルメチルホスホナート（５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した後に、Ｎ-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリド（５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、攪拌を−７０℃で１時間続けた。適切なアリールアルデヒド（５ｍｍｏｌ）：
Ｚ-ＣＨＯ  (XII)
（式中Ｚは上述の通り）を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を２時間に渡り室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。次いで、２０ｍＬの希塩酸を加え、室温で４時間攪拌した。この溶液をジエチルエーテル（それぞれ２０ｍＬ）で３回抽出し、溶液のｐＨが６となるまで、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで続けて洗浄した。エーテル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製のtrans-１,１,１-トリフルオロメチル-４-アリール-３-ブテン-２-オンを得た。この産物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製した。
【００７４】
同様に、別のtrans-１,１,１-トリハロ-４-アリール-３-ブテン-２-オン中間体を得るために、別のＮ-フェニルトリハロアセトイミドイルクロリドを、この手法におけるＮ-フェニルトリフルオロアセトイミドイルクロリドと置き換えることができる。
【００７５】
実施例５：trans-１-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-３-アリール-２-プロペン-１-オン中間体の合成
【００７６】
【化３７】
2005508320.tif 000039
【００７７】
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％水酸化ナトリウム溶液に、以下の式：
【化３８】
2005508320.tif 000040
［式中、ＸはＣ１−Ｃ６アルキル（２０ｍｍｏｌ）、または式II：
【化３９】
2005508320.tif 000041
（式中、Ｒ３およびＲ４は上述の通りである）の基（１０ｍｍｏｌ）である］
のケトンを加え、１５−２０℃で攪拌した。この溶液に、
Ｚ-ＣＨＯ  (XII)
（式中Ｚは上述の通り）（１０ｍｍｏｌ）の適切なアリールアルデヒドの溶液を加え、４時間にわたって激しく攪拌した。反応温度は、反応を通じて１５−２０℃に維持した。次いでこの溶液を氷冷水に注ぎ、濃塩酸で酸性化した。得られた、分離した式V（Ｘ＝Ｃ１−Ｃ６アルキル、または式IIの基）のtrans-１-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-３-アリール-２-プロペン-１-オンを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させたエーテルで抽出した。乾燥したエーテル層の蒸発により、蒸留または再結晶化により精製されるtrans-１-(アルキルまたは任意に置換されたアリール)-３-アリール-２-プロペン-１-オンを得た。
【００７８】
本発明は好ましい実施態様を強調して記載されているが、当業者には、好ましい装置及び方法のバリエーションを用いることができ、かつここに特別に記載されている以外にも本発明を実施できることが明白であろう。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載される発明の精神及び範囲に含まれる全ての変更を含む。
【国際公開パンフレット】
2005508320.tif 000057
2005508320.tif 000058
2005508320.tif 000059
2005508320.tif 000060
2005508320.tif 000061
2005508320.tif 000062
2005508320.tif 000063
2005508320.tif 000064
2005508320.tif 000065
2005508320.tif 000066
2005508320.tif 000067
2005508320.tif 000068
2005508320.tif 000069
2005508320.tif 000070
2005508320.tif 000071
2005508320.tif 000072
2005508320.tif 000073
2005508320.tif 000074
2005508320.tif 000075
2005508320.tif 000076
2005508320.tif 000077
2005508320.tif 000078
2005508320.tif 000079
2005508320.tif 000080
2005508320.tif 000081
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005508320.tif 000082
【国際調査報告】
2005508320.tif 000083
2005508320.tif 000084
2005508320.tif 000085