(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の特定化合物に関し、これは、疾患（例えば、癌、代謝障害、２型糖尿病、異脂肪血症および／または高コレステロール血症）を治療する際に有用であり得る。本明細書中では、新規な置換複素環化合物が記述されており、これらは、ＩＩ型糖尿病、異脂肪血症および高コレステロール血症を含めた特定の代謝障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、核内受容体であるＲＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＬＸＲおよび／またはＦＸＲまたは他の標的（これらは、代謝障害に関与しているキナーゼおよび／またはホスファターゼのような重要なタンパク質であり得る）のリガンドであると考えられている。
2005513026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
2005513026.tif 000151
ここで、
ａ）「−−−−」は、存在しているか、または存在せず；
ｂ）Ａｒ１は、６個〜２５個の炭素原子を有し、そして次式を有し：
【化２】
2005513026.tif 000152
ここで、Ｒ５およびＲ６は、芳香環と一緒になって、５員、６員または７員の非芳香環を形成し、該非芳香環は、必要に応じて、１個または２個の環ヘテロ原子を含み得、該環ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲＮから選択され、ここで、ＲＮは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機基であり、該有機基は、１個〜１２個の炭素原子を含み；ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、一置換アミノ、または二置換アミノから選択され；
ｃ）Ａｒ２は、４個〜２０個の炭素原子およびアリール環またはヘテロアリール環を含み；そして
ｄ）Ｒ１は、水素、または置換または非置換有機基であって、該置換または非置換有機基は、１個〜４個の炭素原子を含み；
ｅ）Ｒ２は、置換または非置換有機基であって、該置換または非置換有機基は、１個〜１２個の炭素原子を含み；
ｆ）Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、置換または非置換基であって、該置換または非置換基は、１個〜１２個の炭素原子を含み；そして
ｇ）Ｘは、ＯまたはＳである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ２が、アルキルまたは置換アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
「−−−−」が、存在している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが、−Ｓ−であり、そしてＸが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、−Ｓ−であり、そしてＸが、−Ｓ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が、該芳香環と一緒になって、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環または置換シクロアルキル環が、１個〜４個の置換基を有し、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、１個〜４個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記シクロアルキル環または置換シクロアルキル環が、前記芳香環と一緒になって、以下の構造を有する縮合環を形成する、請求項１３に記載の化合物：
【化３】
2005513026.tif 000153
【請求項１５】
前記シクロアルキル環または置換シクロアルキル環が、１個、２個または３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子またはヘテロ原子基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮを包み得、ここで、Ｎが、必要に応じて、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキル基で置換されており、該置換アルキル基が、１個〜１０個の炭素原子を含む、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ１が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４−１】
2005513026.tif 000154
【化４−２】
2005513026.tif 000155
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が、該芳香環と一緒になって、シクロアルケニル環または置換シクロアルケニル環を形成し、該シクロアルケニル環または置換シクロアルケニル環が、１個〜４個の置換基を有し、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、１個〜４個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ２が、アリール環であり、該アリール環が、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、１個〜４個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ２が、以下の構造を有し、
【化５】
2005513026.tif 000156
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、１個〜４個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６−１】
2005513026.tif 000157
【化６−２】
2005513026.tif 000158
【請求項２１】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005513026.tif 000159
【請求項２２】
Ａｒ２が、ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、必要に応じて、１個、２個または３個の置換基で置換されており、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、１個〜４個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ２が、以下の構造を有し、
【化８】
2005513026.tif 000160
ｘが、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、１個〜４個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ２が、以下の構造を有する、請求項２３に記載の化合物：
【化９】
2005513026.tif 000161
【請求項２５】
Ａｒ２が、以下の構造を有するヘテロアリール環を含む、請求項２３に記載の化合物：
【化１０】
2005513026.tif 000162
【請求項２６】
白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌または膵癌に対して、約１０μＭの濃度で、ヒト腫瘍細胞株培養物に適用する場合、該腫瘍細胞の細胞増殖を５０％以上阻害するのに有効である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
約１０μＭの濃度で適用する場合、０．１μＭの濃度で適用したロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化を、少なくとも２５％阻害するのに有効である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化１１】
2005513026.tif 000163
ここで、
ａ）「−−−−」は、存在しているか、または存在せず；
ｂ）Ａｒ１は、次式を有し：
【化１２】
2005513026.tif 000164
ｃ）Ａｒ２は、次式を有し：
【化１３】
2005513026.tif 000165
ここで、ｘは、１または２であり、そしてＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノまたは有機基から選択され、該有機基は、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノから選択され、該二置換アミノは、１個〜４個の炭素原子を有する；
ｄ）Ｒ１は、水素、またはアルキルまたは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有し；
ｅ）Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する；
ｆ）Ｗは、−Ｓ−である；そして
ｇ）Ｘは、ＯまたはＳである、
化合物。
【請求項２９】
「−−−−」が、存在している、請求項２８に記載の化合物、
【請求項３０】
Ｒ１が、水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ２が、次式を有する、請求項２８に記載の化合物：
【化１４】
2005513026.tif 000166
【請求項３２】
以下として存在している、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
｛５−［４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；
｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；
｛５−［６−メトキシ−５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；
３−エチル−５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
３−メチル−｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；
５−［４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２、４−ジオン；
｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−５、５、８、８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ナフタレン−２−イル−メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；
｛５−［５−フェニル−３−メトキシ−２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；
｛５−［３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；
｛５−［４−ジメチルアミノ−３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；または
｛５−［（３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−エトキシ−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸。
【請求項３３】
哺乳動物に投与するための薬学的組成物であって、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、および肥満を処置し、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞の分化を調節するのに有効な量の１種以上の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項３４】
脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞の分化を調節する方法であって、このような調節を必要とすると診断された哺乳動物に、請求項３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
高コレステロール血症を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、請求項３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記化合物が、血清コレステロールレベルを少なくとも約５％低下させるのに有効な量で、適用される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
異脂肪血症を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、請求項３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
前記化合物が、トリグリセリドレベルを少なくとも５％低下させるのに有効な量で、適用される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
２型糖尿病を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、該哺乳動物の血糖値を低下させるのに有効な量で、請求項３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記化合物が、血糖値を少なくとも５％低下させるのに有効な量で、適用される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳動物における非制御細胞増殖疾患を処置するための薬学的組成物であって、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび１種以上の請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項４３】
非制御細胞増殖疾患を処置する方法であって、非制御細胞増殖疾患に罹患していると診断された哺乳動物に、該非制御細胞増殖疾患を処置するのに有効な量で、請求項４２に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
前記非制御細胞増殖疾患が、癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記非制御細胞増殖疾患が、癌腫、リンパ腫、白血病または肉腫である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記非制御細胞増殖疾患が、ホジキン病、ミエロイド白血病、多発性嚢胞腎、膀胱癌、脳腫瘍、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、乳癌、上皮癌および白血病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記非制御細胞増殖疾患が、乳癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
哺乳動物における肥満を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、請求項３３に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該薬学的組成物は、糖尿病性ｄｂ／ｄｂマウスまたはｏｂ／ｏｂマウスの体重増加を低下または阻止するのに有効な量で、投与される、
方法。
【請求項５０】
前記化合物が、体重増加を阻止するか少なくとも約５％低下させるのに有効な量で、適用される、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００１年１１月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３３４，７９４号に対して優先権を主張しており、その出願の開示内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。本願は、２００２年３月８日に出願された米国仮特許出願第６０／３６２，７０２号に対して優先権を主張しており、その開示内容および記述内容は、全ての目的、特に、アミド基を組み込んだＡｒ１基に可能な構造および本発明のＡｒ１基の合成に使用する前駆体の方法を開示する目的について、その全体が本明細書で参考として援用されている。本願はまた、２００２年３月８日に出願された米国仮特許出願第６０／３６２，７３２号に対して優先権を主張している。米国仮特許出願第６０／３６２，７３２号の開示内容は、全ての目的、特に、二環式複素環Ａｒ１基に可能な構造および本発明の二環式複素環Ａｒ１基の合成に使用する前駆体の方法を開示する目的について、その全体が本明細書で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
高カロリーで高脂肪分の食事に加えていつも座っているライフスタイルが原因で、米国および他の先進国において、また、一部の発展途上国においてさえ、肥満、ＩＩ型糖尿病、異脂肪血症および高コレステロール血症のような代謝障害が劇的に増加している。とりわけ、上記障害または疾患に罹った患者は、動脈硬化および心臓病（これらは、米国における２番目の死因である）を発症する危険がある。食事制限に加えて運動をすることが、上記代謝障害の予防、ある場合には、治療に有効であることが知られているが、これらは、社会全体で見ると、あまり有効ではないことが判明としている。従って、現在では、肥満、ＩＩ型糖尿病、異脂肪血症および高コレステロール血症のような代謝障害を予防し治療し、それにより、特定の心臓血管病での重大な副作用の発症を防止するには、薬剤による治療が必要であると思われる。種々の代謝障害を治療するために、長年にわたって、多数の薬剤（が開発されているものの、これらの薬剤は、しばしば、副作用があるか、または限られた期間においてのみ有効であるか、または食事制限と組み合わせたときにのみ機能する。
【０００３】
糖尿病および関連した代謝障害を治療するのに活性がある化合物は、ＰＣＴ公報ＷＯ０１／１６１２２およびＷＯ０１／１６１２３（両方とも、２００１年３月８日に公開された）で開示されている。ＷＯ０１／１６１２２およびＷＯ０１／１６１２３の両方の開示内容は、全ての目的、特に、それらの化合物の構造およびそれらの生物学的活性および有用性の開示について、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
さらに、固形腫瘍は、世界的に、癌に帰因する第一の死因である。癌を治療する従来の方法としては、外科的治療、化学療法薬の投与、および最近では、免疫ベースの治療（これらは、典型的には、抗体または抗体フラグメントの投与を包含する）が挙げられる。後者では、一部の有望な結果が報告されているものの、殆どの癌については、有効な延命治療または療法は、いまだに確立されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本明細書中にて具体化され広く記述されているように、本発明の目的に従って、本発明は、１局面では、ある種の新規化合物、これらの化合物を含有する組成物、および本発明の化合物および／または組成物を動物および／またはヒトに投与することによって、代謝を調節し癌を治療する方法に関する。
【０００６】
本明細書中では、新規な置換複素環化合物が記述されており、これらは、ＩＩ型糖尿病、異脂肪血症および高コレステロール血症を含めた特定の代謝障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、核内受容体であるＲＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＬＸＲおよび／またはＦＸＲまたは他の標的（これらは、代謝障害に関与しているキナーゼおよび／またはホスファターゼのような重要なタンパク質であり得る）のリガンドであると考えられている。本発明の化合物はまた、それらがＡＫＴキナーゼを阻害する活性の点から見て、抗癌活性を有し得る。ＡＫＴ（これはまた、ＰＫＢとも呼ばれている）は、ウイルス性発癌遺伝子であるｖ−ＡＫＴを形質転換する細胞類似物である。ＡＫＴ活性の調節解除は、発癌遺伝子活性に関連し得、ＡＫＴは、特定の癌および／または細胞増殖を制御できない疾患（膵癌および卵巣癌を含めて）で、過剰発現される。従って、ＡＫＴを阻害する本発明の化合物は、抗癌活性を有し得る。要約すると、本明細書中で記述した化合物および／または組成物は、代謝障害および／または癌を治療するのに有用である。
【０００７】
本発明のさらに他の利点は、一部には、以下の記述で述べられており、また、一部には、その記述から明らかであるか、本発明を実施することにより、習得され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された要素および組合せによって、実現され達成される。前述の一般的な記述および以下の詳細な記述の両方は、例示的で説明的であるにすぎず、特許請求した本発明を制限するものではないことが理解される。
【０００８】
（詳細な説明）
（定義）
本明細書および本明細書で記述した式では、以下の用語をここで定義する。
【０００９】
用語「アルキル」とは、１個〜８個の炭素を含有する飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、非環式アルカンからの１つの水素原子の除去（従って、非水素基またはラジカルの置換）により改変した非環式アルカン化合物と構造的に類似している。アルキルラジカルは、分枝または非分枝であり得る。低級アルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有する。高級アルキルラジカルは、５個〜８個の炭素原子を有する。アルキル、低級アルキルラジカルおよび高級アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−オクチルなどのラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
用語「アルケニル」とは、１個〜８個の炭素を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素ラジカルを意味する。この不飽和炭化水素ラジカルは、上で定義したアルキルラジカルと類似しているが、これはまた、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、５−へプテニル、６−へプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」との用語は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【００１１】
「アルキニル」との用語は、１個〜８個の炭素および少なくとも１個の三重結合を含有する炭化水素ラジカルを意味する。例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」との用語は、ジ−およびトリ−インを含む。
【００１２】
「置換アルキル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルを結合した、上で定義したアルキルラジカル（これは、１個〜８個の炭素原子を含有する）を意味する。ある実施形態では、１個または２個の有機または無機置換基が使用される。ある実施形態では、各有機置換基ラジカルは、１個と４個の間、または５個と８個の間の炭素原子を含有する。適切な有機および無機置換基には、ヒドロキシル、ハライド、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。この置換アルキルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、それらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００１３】
「置換アルケニル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルを結合した、上で定義したアルケニルラジカル（これは、１個〜８個の炭素原子を含有する）を意味する。ある実施形態では、１個または２個の有機または無機置換基が使用される。ある実施形態では、各有機置換基ラジカルは、１個と４個の間、または５個と８個の間の炭素原子を含有する。適切な有機および無機置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、複素環またはヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。この置換アルケニルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、それらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００１４】
「置換アルキニル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルを結合したアルキニルラジカル（これは、１個〜８個の炭素原子を含有する）を意味する。ある実施形態では、１個または２個の有機または無機置換基が使用される。ある実施形態では、各有機置換基ラジカルは、１個と４個の間、または５個と８個の間の炭素原子を含有する。適切な有機および無機置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。この置換アルキニルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、それらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００１５】
「シクロアルキル」との用語は、３個〜８個の環炭素を含有する飽和炭化水素ラジカルを意味し、これは、環構造を有する化合物の一部または全部を含む。シクロアルキルラジカルは、環状アルカンから１個の水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により改変した環式アルケン化合物と構造的に類似している。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルラジカルは、他のラジカル（例えば、アリールラジカル）と結合または縮合し得、縮合シクロアルキルラジカルを形成し、これらは、この定義の範囲内であることが分かる。このような縮合シクロアルキルラジカルの一例は、以下の構造：
【００１６】
【化１５】
2005513026.tif 000003
を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルの５，６，７，８炭素により、表わされる。
【００１７】
この５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルは、それ自体、アリールラジカルおよびシクロヘキサンラジカルを構成し、ここで、そのアリールラジカルの一部である非局在化した比較的に非反応性の二重結合は、本願の目的のために、シクロアルキルラジカルの一部とは見なされない。
【００１８】
「置換シクロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上の追加有機または無機置換基ラジカルを結合した、上で定義したシクロアルキルを意味する。ある実施形態では、そのシクロアルキル残基は、１個、２個、３個または４個の置換基ラジカルを含有する。適切な有機および無機置換基ラジカルには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノが挙げられるが、これらに限定されない。このシクロアルキルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、それらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００１９】
「シクロアルケニル」との用語は、３個〜８個の環炭素を含有するシクロアルキルラジカルの部分不飽和類似物であって、これは、さらに、その環に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。例には、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他のラジカル（例えば、アリールラジカル）と結合して縮合シクロアルケニルラジカルを形成するシクロアルケニルラジカルは、この定義の範囲内であることが分かる。
【００２０】
「置換シクロアルケニル」との用語は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基またはラジカルを有するシクロアルケニルを意味する。ある実施形態では、そのシクロアルケニル残基は、１個、２個、３個または４個の置換基またはラジカルを含有する。適切な有機および無機置換基ラジカルには、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノが挙げられるが、これらに限定されない。この置換シクロアルケニルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、それらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００２１】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、単一の末端エーテル結合を介して結合するアルキルラジカルを意味する；すなわち、「アルコキシ」基は、−ＯＲとして定義でき、この場合、Ｒは、上で定義したアルキルである。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「置換アルコキシ」との用語は、そのアルキルラジカルに、１個、２個またはそれ以上の追加有機または無機置換基を結合した、上で定義したアルコキシラジカルを意味する。適切な有機および無機置換基ラジカルには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。このアルコキシのアルキルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、それらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００２３】
「アミノ」との用語は、置換または非置換の三価窒素含有ラジカルまたは基であり、これは、アンモニア（ＮＨ３）の１個またはそれ以上の水素原子を置換基ラジカルで置換することにより、アンモニアと構造的に関係している。
【００２４】
「一置換アミノ」との用語は、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で見られる定義と同じ定義を有する）から選択される１個のラジカルで置換されたアミノを意味する。
【００２５】
「二置換アミノ」との用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で開示した定義と同じ定義を有する）から選択される同一または異なり得る２個のラジカルで置換されたアミノを意味する。例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。存在している２個の置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００２６】
「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、フッ素）で置換されたアルキルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ハロアルコキシ」との用語は、酸素に直接結合してトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成するハロアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【００２８】
「アシル」との用語は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基）を含むラジカルを意味し、ここで、そのＲ基は、水素であるか、または１個〜８個の炭素を有する。例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アシルオキシ」との用語は、カルボキシル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ）基を含むラジカルを意味し、ここで、そのＲ基は、水素であるか、または１個〜８個の炭素を有する。例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アリール」との用語は、ベンゼンの６員環と類似した少なくとも１個の不飽和の共役６員環を含むラジカルを意味する。このような不飽和の共役環を有するアリールラジカルはまた、「芳香族」ラジカルとして、当業者に知られている。好ましいアリールラジカルは、６個〜１２個の炭素を有する。アリールラジカルには、フェニルおよびナフチル環ラジカルを含む芳香族ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「置換アリール」との用語は、芳香環が１個またはそれ以上の追加有機または無機置換基ラジカルに結合した芳香族ラジカルを意味する。ある実施形態では、その置換アリール残基は、１個、２個、３個、４個または５個の追加置換基またはラジカルを含有する。適切な有機および無機置換基ラジカルには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシラジカル（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、これらの有機置換基は、１個〜４個または５個〜８個の炭素原子を含有できる。この置換アリールラジカルが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、これらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００３２】
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの原子またはイオンを意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルホンラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル（これらは、それぞれ、構造ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２−を有する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルキルスルフィニル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルホキシドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル（これらは、それぞれ、構造ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）−を有する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「チオアルキル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルフィドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。１実施形態では、このチオアルキルは、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキルである。他の実施形態では、このチオアルキルは、Ｃ５〜Ｃ８チオアルキルである。なお他の実施形態では、このチオアルキルは、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルである。例には、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィド（これらは、それぞれ、構造ＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−、（ＣＨ３）２ＣＨＳ−、ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｓ−を有する）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「チオハロアルキル」との用語は、そのアルキル部分を１個またはそれ以上のハロゲンで置換したチオアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「カルボアルコキシ」との用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルキルカルボキサミド」との用語は、構造ＨＮ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）Ｈを有するラジカルを意味し、ここで、単一のアルキル基Ｒは、アミドの窒素原子に結合している。例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「置換アルキルカルボキサミド」との用語は、アルキルカルボキサミドラジカルの窒素原子に結合した「置換アルキル」基を有するラジカルを意味する。
【００４０】
「ジアルキルカルボキサミド」との用語は、カルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”））ラジカルの窒素原子に結合した同一または異なる２個のアルキルラジカルまたは基（すなわち、Ｒ’およびＲ”）基を意味する。例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「置換ジアルキルカルボキサミド」との用語は、そのジアルキルカルボキサミド残基の窒素に結合した２個のアルキルラジカルを有するジアルキルカルボキサミド残基を意味し、この場合、１個または両方の基は、上で定義したような「置換アルキル」である。これらの基は、同一または異なり得ることが分かる。例には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「アルキレン」との用語は、１個〜９個の炭素を含む非環式または環式ヒドロカルビルラジカルを意味し、これは、２個の基（例えば、Ａｒ１およびＡｒ２）を架橋して、Ａｒ１−アルキレン−Ａｒ２を生じる。アルキレンラジカルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００４３】
【化１６】
2005513026.tif 000004
「置換アルキレン」との用語は、１個〜９個の炭素を含む上で定義したアルキレンラジカルであって、少なくとも１個の追加基で置換されたものを意味し、この追加基は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから選択されるが、これらに限定されない。この置換アルキレンが１個より多い置換基で結合されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００４４】
「複素環」との用語は、少なくとも４員環、５員環または６員環を含むラジカルであって、完全または部分的に飽和であり、１個、２個または３個の環ヘテロ原子（これは、窒素、酸素および／またはイオウから選択される）を含むものを意味する。複素環は、必須ではないが、しばしば、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を含有する。例には、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「置換複素環」との用語は、１個、２個、３個、４個、５個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合した複素環を意味する。適切な有機および無機置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。この置換複素環が１個より多い置換基で結合されているとき、それらの置換基は、同一または異なり得る。
【００４６】
「ヘテロアリール」との用語は、少なくとも５員または６員の不飽和共役芳香環を含むラジカルを意味し、これは、少なくとも２個の環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子（これは、窒素、酸素および／またはイオンから選択される）を含有する。このようなヘテロアリールラジカルは、しばしば、代替的に、当業者により、「ヘテロ芳香族」と呼ばれている。ある実施形態では、これらのヘテロアリールラジカルは、そのヘテロアリール環内にて、２個〜１２個の炭素原子、または代替的には、４個〜５個の炭素原子を有する。例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「置換ヘテロアリール」との用語は、ヘテロアリール環が１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルに結合したヘテロアリールラジカルを意味する。ある実施形態では、その置換アリール残基は、１個、２個、３個、４個または５個の追加置換基ラジカルを含有する。適切な有機および無機置換基ラジカルには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシのラジカル（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、これらの有機置換基は、１個〜４個または５個〜９個の炭素原子を含有し得る。この置換ヘテロアリールが１個より多い置換基ラジカルで結合しているとき、これらの置換基ラジカルは、同一または異なり得る。
【００４８】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する「ラジカル」との用語は、その分子がいかにして調製されるかに関係なく、本明細書中で記述した分子の断片、基または下部構造を意味する。ラジカル中の炭素原子数は、本発明では重要ではないが、わずか０であり得る。炭素を含まないラジカルの例には、「無機ラジカル」があり、これらには、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、サルフェートなどの無機ラジカルが挙げられるがこれらに限定されない。「有機ラジカル」は、１個またはそれ以上の炭素原子を含有するが、それは、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、ハロゲンなど）を含有し得る。適切な有機ラジカルには、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。有機ラジカルは、２６個またはそれ以下の炭素原子、２１個またはそれ以下の炭素原子、１３個またはそれ以下の炭素原子、６個またはそれ以下の炭素原子を有し得る。低級有機ラジカルは、１個と４個の間の炭素原子を含有する。炭素含有ラジカルの一例には、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカル、すなわち、以下の構造を有するフラグメントがある：
【００４９】
【化１７】
2005513026.tif 000005
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルそれ自体は、ベンゼンラジカルおよびシクロヘキサンラジカルを含有し、そして本明細書中のいずれかで開示されているように、１個またはそれ以上の他の有機置換基ラジカル（例えば、アルコキシラジカル、低級アルキルラジカルなど）で置換できる。ある実施形態では、この有機置換基ラジカルの炭素原子の１個は、ヘテロ原子または無機ラジカル（例えば、酸素、イオウ、窒素、リン、ホスフェートなど）を介して、末端様式で結合されており、そのヘテロ原子または無機ラジカルは、それ自体、１個、２個またはそれ以上の有機置換基ラジカル（例えば、トリフルオロメトキシラジカルまたはジメチルアミノラジカル）を有し得る。
【００５０】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する化学種の残基は、その部分が実際にその化学種から得られるかどうかに関係なく、特定の反応スキームまたは引き続いた処方または化学生成物において生じる化学種の生成物である部分を意味する。それゆえ、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがそのポリエステルを調製するのに使用されるかどうかに関係なく、そのポリエステル中の１個またはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰り返し単位を意味する。
【００５１】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
【００５２】
しばしば、範囲は、本明細書中では、「約」で修飾した特定値から、および／または「約」で修飾した他の特定値で表わされる。このような範囲で表わされるとき、他の実施形態は、ある特定値からおよび／または他の特定値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を使用することにより、近似値として表わされるとき、その特定値は、他の実施形態をなすことが分かる。さらに、これらの範囲の各々の端点は、他の端点との関係だけでなく、他の端点とは無関係に、重要であることが分かる。
【００５３】
（化合物）
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する：
【００５４】
【化１８】
2005513026.tif 000006
ここで、ｎは、０または１である；
「−−−−」は、存在しているか、または存在していない；
Ａｒ１は、置換または非置換アリールラジカルまたは置換または非置換ヘテロアリールラジカルである；
Ａｒ２は、置換または非置換アリールラジカルまたは置換または非置換ヘテロアリールラジカルである；
Ａは、置換または非置換架橋基またはラジカルであり、これは、１個〜１２個のＣ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素、または置換または非置換ラジカル（これは、１個〜１２個の炭素原子を含有する）で置換できる；
Ｒ１は、水素、置換または非置換アミノラジカル、または置換または非置換有機ラジカルである；
Ｒ２は、置換または非置換有機ラジカルである；
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、または置換または非置換ラジカル（これは、１個〜１２個の炭素原子を含有する）である；そして
Ｘは、ＯまたはＳである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物のＲ１ラジカルは、メチレンまたはメチン炭素原子（これは、Ａｒ２ラジカルおよび式（Ｉ）の化合物のＮ−置換複素環の炭素原子に架橋および／または連結する）に結合される。Ｒ１ラジカルは、水素、または有機ラジカルであり得、この有機ラジカルは、非置換であり得るか、または１個またはそれ以上の有機または無機置換基ラジカルで置換できる。ある実施形態では、Ｒ１ラジカルは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルであり得る。ある実施形態では、Ｒ１ラジカルは、１個〜８個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を有し得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、水素である。
【００５６】
Ｒ１ラジカルに結合したメチレンまたはメチン炭素原子はまた、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合を介して、このＮ−置換複素環に結合される。「−−−−」が存在していない式（Ｉ）の実施形態では、式（ＩＩａ）で示すように、単一の炭素−炭素結合が存在している。式（Ｉ）の「−−−−」が存在しているとき、式（ＩＩｂ）で示すように、炭素−炭素二重結合が存在している。
【００５７】
【化１９】
2005513026.tif 000007
もし、式Ｉの二重結合が存在していないなら、このメチン炭素原子およびそこに結合したＮ−置換複素環の炭素原子は、それぞれ、式（ＩＩａ）に示すような追加置換基ラジカル（Ｒ１ａおよびＲ１ｂ）を有する。Ｒ１ａおよびＲ１ｂ置換基ラジカルは、同一または異なり得、しばしば、共に水素であるが、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはまた、無機ラジカル（例えば、ヒドロキシル、ハライド、アミノ、チオールなど）であり得るか、またはＲ１ラジカルと同一または異なり得る他の有機ラジカルであり得る。
【００５８】
この炭素−炭素二重結合が存在している実施形態では、化合物（ＩＩｂ）の二重結合のＥ立体配置およびＺ立体配置の両方が可能である。Ｅ立体配置、Ｚ立体配置およびＥ立体配置とＺ立体配置の両方が、本発明の範囲内である。一例として、式（Ｉおよび／またはＩＩｂ）の本発明の化合物は、以下の構造の１個または両方を有し得る：
【００５９】
【化２０】
2005513026.tif 000008
Ｒ２ラジカルは、式（Ｉ）の化合物の複素環の窒素原子について、Ｎ−置換ラジカルである。Ｒ２は、有機ラジカルであり、そして水素ではない。
【００６０】
Ｒ２は、置換または非置換有機ラジカルであり得る。多くの実施形態では、Ｒ２は、１個〜１２個の炭素原子を含有する。Ｒ２ラジカルは、アルキルであり得、または１個、２個またはそれ以上の置換基ラジカルで置換したアルキルであり得る。Ｒ２に適切な置換基ラジカルには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、Ｒ２ラジカルのための置換基ラジカルには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールのラジカルおよび置換ヘテロアリールまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、各有機置換基ラジカルは、１個と４個の間、または５個と８個の間の炭素原子を含有する。ある実施形態では、Ｒ２ラジカルは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルのラジカルであり得る。ある実施形態では、Ｒ２ラジカルは、アルキルまたは低級アルキルラジカルであり得る。ある実施形態では、Ｒ２ラジカルは、１個、２個または３個のカルボキシまたはヘテロアリールラジカルで置換したアルキルラジカルであり得る。ある実施形態では、Ｒ２は、構造−ＣＨ２ＣＯ２Ｈを有する。
【００６１】
多くの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）ｐ−ＳＧであり得、この場合、ｐは、０、１、２または３であり、そしてＳＧは、シアノ、−ＯＲ１０、
【００６２】
【化２１】
2005513026.tif 000009
テトラゾリル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、または
【００６３】
【化２２】
2005513026.tif 000010
であり、この場合、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
【００６４】
【化２３】
2005513026.tif 000011
であり、ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＨ２であり、そしてＲ１２およびＲ１３は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、（ＣＨ２）ｑＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２であり、この場合、ｑは、１〜６の整数（両方の数字を含めて）であるか、またはＲ１２およびＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペラジニル環を形成する。しかしながら、Ａｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシフェニル、チオフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルチオフェニルから別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されたフェニルである本発明の実施形態では、この段落で列挙されたＲ２置換基は、本発明の範囲内ではない場合がある。
【００６５】
本発明の特定の実施形態は、ｎが０または１である化合物に関する；すなわち、Ａｒ１およびＡｒ２ラジカルを架橋する「Ａ」ラジカルは、以下で示す構造の化合物を与えるために、存在しているか、または存在していないか、いずれかであり得る：
【００６６】
【化２４】
2005513026.tif 000012
このＡラジカルは、有機または無機ラジカルであり得、そして炭素、水素、および種々のヘテロ原子を含有できる。ある実施形態では、このＡラジカルは、１個〜１２個のＣ、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を含有し、ここで、Ｎは、さらに、水素で置換できる。このＡラジカルはまた、１個〜１２個の炭素原子を含有する置換または非置換有機ラジカルであり得る。このＡラジカルは、純粋に無機の原子または架橋ラジカル（例えば、酸素またはイオウ原子、スルホキシド、スルホン、サルフェート、アミノなど）を含有できる。このＡラジカルはまた、架橋有機ラジカル（例えば、カルボニル、カルボキシ、アルキレン、アミドなど）を含有できる。ある実施形態では、このＡラジカルは、芳香族基またはヘテロ芳香族基ではない。
【００６７】
ある実施形態では、この架橋Ａラジカルは、置換または非置換架橋ラジカルであり、これは、必要に応じて、原子が結合した鎖（これは、１個〜９個の炭素原子を含む）を含有し、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選択される）を含有する。ある実施形態では、１個または２個のヘテロ原子が存在している。任意のＮ原子は、必要に応じて、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキルラジカルで置換できる。この架橋Ａラジカルは、追加有機または無機置換基ラジカルを含有でき、これには、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルのラジカルを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００６８】
ある実施形態では、この架橋Ａラジカルは、アルキレンまたは置換アルキレンラジカルを含有でき、これは、必要に応じて、１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮ原子から選択される。これらのヘテロ原子は、アルキレンまたは置換アルキレンの炭素原子に置き換えることができる。Ｎ原子は、さらに、種々の置換基ラジカル（水素、アルキルまたは置換アルキルを含めて）で置換できる。
【００６９】
その中にヘテロ原子を有する架橋「Ａ」ラジカルの例には、例えば、以下が挙げられる：
【００７０】
【化２５】
2005513026.tif 000013
ある実施形態では、この架橋Ａラジカルは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮを含有でき、ここで、Ｎは、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキル基で置換される。Ａが酸素原子である実施形態では、Ａｒ１は、非置換フェニル残基ではない。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のＡｒ１ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールラジカルを含む。理論で束縛するつもりはないものの、このＡｒ１ラジカルは、このタンパク質および／または核レセプタ部位の特定の比較的に疎水性および／または非極性部分に結合すると考えられている。従って、多くの実施形態では、このＡｒ１ラジカルは、典型的には、比較的に非極性および／または比較的な疎水性の有機部分および／またはラジカル（例えば、特定のアリールまたはヘテロアリール炭化水素ラジカル）を含有する。
【００７２】
このＡｒ１ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールのラジカルを包含し、これは、必要に応じて、１個またはそれ以上の無機または有機置換基ラジカルで置換できる。このＡｒ１ラジカルは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基ラジカルを有し得る。適切な置換基ラジカルには、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
このＡｒ１ラジカル（および／または本明細書中で記述したＡ、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２ラジカル）の置換基ラジカルは、本明細書中の他の箇所での具体的な定義により示される任意数の炭素原子を有し得、このような各有機置換基ラジカルは、１個と４個の間、または５個と８個の間の炭素原子を有し得る。本発明の化合物を標的タンパク質および／または核レセプタの結合部位から物理的に排除することなく、これらのタンパク質および核レセプタの結合部位を満たすために、炭素原子数が限られた（例えば、１個と４個の間の炭素原子）比較的に小さい置換基ラジカルが好まれ得る。従って、ある実施形態では、このＡｒ１ラジカルおよびそこに結合する任意の置換基ラジカルは、合わせて、約４０個以下の炭素原子、約３５個以下の炭素原子、または約３０個以下の炭素原子、約２５個以下の炭素原子、約２０個以下の炭素原子または約１５個以下の炭素原子を含有する。
【００７４】
多くの実施形態では、このＡｒ１ラジカルは、置換アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、ここで、その上の２個の置換基は、Ａｒ１のアリールまたはヘテロアリール環と一緒になって、少なくとも１個の追加環ラジカルを形成する。代替的に記述すると、これらの実施形態では、このＡｒ１ラジカルは、少なくとも１個の追加環ラジカルと縮合したアリールまたはヘテロアリール残基を有し、さらに大きい縮合した二環式または多環式の環ラジカルを形成し、これは、完全に芳香族であり得るか、あり得ない。このような縮合アリールまたはヘテロアリールの構造を図示する概念的な図は、以下で示す。
【００７５】
【化２６】
2005513026.tif 000014
このＡｒ１ラジカルのアリールまたはヘテロアリールに縮合した追加環ラジカルは、３個と５個の間の追加炭素を含有でき、その結果、この追加環ラジカルは、５員、６員または７員環である。この追加環ラジカルは、多くの実施形態では、非芳香環ラジカルであるように、少なくとも部分的に飽和であり、そしてシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルラジカルを含有できる。この追加環ラジカルは、必要に応じて、１個または２個またはそれ以上のヘテロ原子または無機ラジカルを含有でき、これらには、例えば、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮを挙げることができる。これらの実施形態では、このＡｒ１残基および／または追加環は、必要に応じて、さらに、上で定義したように、そのＡｒ１環に対して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基ラジカルで置換できる。この追加環中のこのような任意のＮ原子は、さらに、水素、置換または非置換有機ラジカル（例えば、アルキルまたは置換アルキルを含めて）で置換できる。
【００７６】
１実施形態では、Ａｒ１に結合した２個の置換基は、互いに対してオルトであり、それにより、Ａｒ１と縮合環を形成し、その具体的な一例は、式（ＩＩＩａ）で示される：
【００７７】
【化２７】
2005513026.tif 000015
ここで、Ｒ５およびＲ６は、この芳香環と一緒になって、その芳香環に縮合したシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環を形成し、これらは、必要に応じて、１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、これには、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮを挙げることができ、Ｎは、必要に応じて、水素、アルキルまたは置換アルキルを含む基またはラジカルでさらに置換される。Ｒ７およびＲ８は、別個にまたは一緒に、１個またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルであり得る。ある実施形態では、Ｒ７は、低級アルキル、部分的にまたは完全にフッ化した低級アルキル、アルコキシ基（これは、低級アルキルまたは低級フッ化アルキルを含有する）、またはアミノ（これは、２個の低級アルキル基で二置換されている）である；そしてＲ８は、水素である。
【００７８】
式（ＩＩＩ）に関連した１実施形態では、Ｒ５およびＲ６により形成された追加環残基は、３個と５個の間の環原子を含有し、その結果、その追加環残基は、５員環、６員環または７員環である。この追加環残基は、炭素原子、または１個、２個もしくはそれ以上のヘテロ原子、またはヘテロ原子ラジカルを含有でき、その追加環は、必要に応じて、上で開示したように、追加置換基残基でさらに置換できる。
【００７９】
式（ＩＩＩａ）に関連した他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、式（ＩＩＩｂ）のインダニルラジカルを形成する：
【００８０】
【化２８】
2005513026.tif 000016
さらに他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、式（ＩＩＩｃ）のインダン−５−イルラジカルを形成する：
【００８１】
【化２９】
2005513026.tif 000017
式（ＩＩＩａ）に関連した一実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、式（ＩＩＩｄ）の５，６，７，８−テトラヒドロナフチルラジカルを形成する：
【００８２】
【化３０】
2005513026.tif 000018
そして他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、式（ＩＩＩｅ）の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルを形成する：
【００８３】
【化３１】
2005513026.tif 000019
式（ＩＩＩａ）に関連した他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、式（ＩＩＩｆ）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルラジカルを形成する：
【００８４】
【化３２】
2005513026.tif 000020
そして他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルラジカルを形成する：
【００８５】
【化３３】
2005513026.tif 000021
式（ＩＩＩｂ）〜（ＩＩＩｇ）のラジカルのいずれかでは、その追加環は、必要に応じて、Ａｒ１に適切であるとして本明細書中で開示された置換基またはラジカルのいずれかの１個またはそれ以上で置換でき、これらには、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルが挙げられる。
【００８６】
式（ＩＩＩ）に関連した他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルを形成し、これは、１個、２個、３個または４個の追加アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキル残基で置換されている。ある実施形態において、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルの５位および８位での一置換または二置換が好ましい。
【００８７】
式（ＩＩＩ）に関連した他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、そこに結合した芳香環と一緒になって、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル（例えば、多環式ラジカル）を形成する；ここで、Ｒ７は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはジメチルアミノである；そしてＲ８は、水素である。それゆえ、ある代表的な実施形態では、この多環式ラジカルは、以下である：
１）３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００８８】
【化３４】
2005513026.tif 000022
２）３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００８９】
【化３５】
2005513026.tif 000023
３）３−トリフルオロメチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００９０】
【化３６】
2005513026.tif 000024
４）３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、または
【００９１】
【化３７】
2005513026.tif 000025
５）３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【００９２】
【化３８】
2005513026.tif 000026
１実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）のＡｒ１と一緒になって、置換シクロアルキルを形成し、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルが得られる：
【００９３】
【化３９】
2005513026.tif 000027
ある実施形態では、二環式または多環式Ａｒ１の追加環は、１個、２個またはそれ以上の窒素ヘテロ原子を含有し、複素環が得られる。このような複素環Ａｒ１残基の一例には、１−イソプロピル−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニルラジカル：
【００９４】
【化４０】
2005513026.tif 000028
または１，４−ジイソプロピル−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニルラジカル：
【００９５】
【化４１】
2005513026.tif 000029
本発明のある実施形態では、このＡｒ１基のアリールまたはヘテロアリール環に縮合した追加環は、その追加環内に、アミド基を含有できる。これにより定義し本明細書中で使用する「アミド」との用語は、官能基または残基を意味し、これは、窒素原子に結合したカルボニル（ＣＯ）基、すなわち、次式を有する残基を含む：
【００９６】
【化４２】
2005513026.tif 000030
特に、このＡｒ１基は、以下で図示した式（２０５ａ〜ｂ、ｄ〜ｇおよびｊ〜ｋ）で示す少なくとも１個のアミド基を含有する追加環を含み得る：
【００９７】
【化４３】
2005513026.tif 000031
ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２は、別個に、無機置換基から選択でき、これらには、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノのような無機置換基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、および／またはそれと同時に、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素、または１個〜４個の炭素を有する有機残基を含有できる。適切な有機残基の例には、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミド残基が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、好ましいＲ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１１０、Ｒ１１１またはＲ１１２基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ残基、特に、１個〜６個の炭素、または１個〜４個の炭素を含有するものである。
【００９８】
本発明のある実施形態は、式（２０６）のラクタム化合物を含有するＡｒ１基に関する：
【００９９】
【化４４】
2005513026.tif 000032
ここで、これらのＲ基は、上で定義したとおりである。式（２０６）のＡｒ１基を有する化合物のある実施形態では、Ｒ１１０およびＲ１１２は、水素であり、そしてＲ１０１、Ｒ１０３およびＲ１０４は、低級アルキル基である。
【０１００】
本発明のある実施形態は、式（２０７）の６員環ラクタム化合物に関する：
【０１０１】
【化４５】
2005513026.tif 000033
式（２０７）のＡｒ１基を有する化合物のある実施形態では、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１１０およびＲ１１２は、水素であり、そしてＲ１０１、Ｒ１０５およびＲ１０６は、低級アルキル基である。
【０１０２】
本発明のある実施形態は、式（２０８）のＡｒ１基を有する化合物に関する：
【０１０３】
【化４６】
2005513026.tif 000034
式（２０８）のＡｒ１基を有する化合物のある実施形態では、Ｒ１１０およびＲ１１２は、水素であり、そしてＲ１０１およびＲ１０２は、低級アルキル基である。
【０１０４】
ある実施形態では、Ｒ１０１は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。ある例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖または分枝アルキルである。他の例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝アルキルである。さらに他の例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝アルキルである。他の例では、Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝アルキルである。
【０１０５】
従って、ある実施形態では、本発明の化合物は、式（３０５ａ〜ｋ）を有する二環式の複素環Ａｒ１ラジカルを含有する：
【０１０６】
【化４７−１】
2005513026.tif 000035
【０１０７】
【化４７−２】
2005513026.tif 000036
ここで、
Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、または有機置換基ラジカル（これは、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素、または１個〜４個の炭素を有する）から選択できる。Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０に適切な有機置換基ラジカルには、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。式（３０５ａ〜ｋ）のＡｒ１基のある実施形態では、Ｒ２００は、１個〜１２個の炭素原子を有する有機置換基ラジカルであり、そしてＲ２０１およびＲ２０２は、水素またはハロゲンである。
【０１０８】
本発明のＡｒ１基のある実施形態は、式（３０６）のＡｒ１基を有する化合物に関する：
【０１０９】
【化４８】
2005513026.tif 000037
ここで：
Ｒ２００は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり得る。ある実施形態では、Ｒ２００は、１個〜１２個の炭素原子を有する有機置換基ラジカルであり、Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素またはハロゲンである；そしてＲ２０７およびＲ２０８は、別個にまたは共に、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１１０】
本発明のＡｒ１基の特定の類似実施形態は、式（３０７）および（３０８）を有する：
【０１１１】
【化４９】
2005513026.tif 000038
ここで、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０７およびＲ２０８は、式（３０６）の化合物に関して上で記述したとおりである。
【０１１２】
ある実施形態では、窒素は、この二環式Ａｒ１基のアリール環に存在しており、二環式ピリジン環系に由来の置換または非置換ヘテロアリールを形成する。このような二環式ピリジンの例には、式（３０５ｌ〜ｍ）が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１１３】
【化５０】
2005513026.tif 000039
ここで、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ２０８は、この上で記述した意味と同じ意味を有する。あるいは、このヘテロアリール環は、２個の窒素原子を有する残基を含み得る。このような化合物の一例は、以下で示す。
【０１１４】
【化５１】
2005513026.tif 000040
本発明のある実施形態では、Ａｒ１は、上記実施形態のような縮合環ラジカルではなく、むしろ、１個だけのフェニルまたはピリジルラジカルを有し、これは、少なくとも１個、必要に応じて、少なくとも２個、３個、４個または５個の置換基ラジカルで置換されており、これらの置換基ラジカルは、このＡｒ１ラジカルについて上で教示した置換基ラジカルから選択される。１個だけの置換基ラジカルが存在しているこのような実施形態では、これらの置換基ラジカルは、５個またはそれ以上の炭素を有するアルキルラジカル（例えば、高級アルキル基）であるが、低級Ｃ１〜Ｃ４基を含まない。代替的に述べると、ある実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニルではない。ｎ＝０である実施形態では、Ａｒ１は、次式のラジカルではない：
【０１１５】
【化５２】
2005513026.tif 000041
ここで、Ｑは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アルコキシ、チオまたはＣ１〜Ｃ４チオアルキルである。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物のＡｒ２ラジカルは、置換または非置換アリールラジカルあるいは置換または非置換ヘテロアリールラジカルである。本発明のＡｒ２ラジカルのアリール環には、フェニル環およびナフチル環を挙げることができる。本発明を実施するのに適切なヘテロアリールラジカルのさらに別の例は、実施例１１で開示されており、このＡｒ２環の「Ｂ」成分前駆体は、本明細書中で開示されている。
【０１１７】
本発明の化合物のＡｒ２ラジカルは、しばしば、アリールまたはヘテロアリールラジカルを含有し、これは、必要に応じて、１個、２個またはそれ以上の無機または有機の置換基またはラジカルで置換されている。このＡｒ２環に適切な置換基またはラジカルには、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、このＡｒ２ラジカルの置換基ラジカルは、４個未満の炭素原子を含有する。
【０１１８】
本発明の他の実施形態では、Ａｒ２は、次式の１つである：
【０１１９】
【化５３】
2005513026.tif 000042
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個にまたは共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルである。
【０１２０】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）および（Ｖｃ）は、窒素を含有するＡｒ２の異なるヘテロアリールラジカルを表わし、ここで、１個、２個またはそれ以上の環窒素が存在している（すなわち、ｘは、１、２、３、４または５であり得、そしてＮは、任意の位置にあり得るが、多くの実施形態では、このＮ原子は、式１のＡｒ１またはメチレンまたはメチン残基には直接結合されない）。一例として、式（Ｖｂ）で１個の環窒素が存在しているとき、以下の構造は、本発明の範囲内である：
【０１２１】
【化５４】
2005513026.tif 000043
同様に、式（Ｖｂ）で２個の環窒素が存在しているとき、以下の構造は、本発明の範囲内である：
【０１２２】
【化５５】
2005513026.tif 000044
そしてＲ１５およびＲ１６は、上記と同じ定義である。
【０１２３】
これらのＡｒ２ラジカルはまた、種々の他のヘテロアリール環ラジカルを含有でき、これらは、式１のＡｒ１およびメチレンまたはメチン残基と結合する任意の安定な環構造を有し得、そしてＡｒ２ラジカルについて上で教示した１個またはそれ以上の追加置換基または残基で置換されているか、または非置換であるか、いずれかであり得る。このようなヘテロアリール環残基の例には、実施例１１の例が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書中で開示した式は、一般的な構造であり、適用できる場合、式（Ｉ）で存在している他のラジカルに関する１つより多い結合配向を表わし得、本明細書中で開示した他の実施形態（例えば、式（ＶＩＩａ））は、式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）のいずれかを表わし得ることが分かる：
【０１２５】
【化５６】
2005513026.tif 000045
ここで、Ａｒ１、Ａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５、Ｒ１６、ＷおよびＸは、本明細書中で定義した意味と同じ意味を有する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物のＮ−置換複素環は、以下の構造を有する：
【０１２７】
【化５７】
2005513026.tif 000046
ここで、Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であり、そしてＸは、ＯまたはＳである；ここで、Ｒ３は、水素、または置換もしくは非置換ラジカル（これは、１個〜１２個の炭素原子を含有する）である。
【０１２８】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）に関し、ここで、Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−またはＮ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、本明細書中で定義したとおりであり、そしてＸは、次式のＮ−置換複素環を生じるように、Ｏである：
【０１２９】
【化５８】
2005513026.tif 000047
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）に関し、ここで、Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−またはＮ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、本明細書中で定義したとおりであり、そしてＸは、次式のＮ−置換複素環を生じるように、Ｓである：
【０１３０】
【化５９】
2005513026.tif 000048
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）に関し、ここで、Ｗは、−Ｓ−であり、ここで、そしてＸは、次式のＮ−置換複素環を生じるように、Ｓである：
【０１３１】
【化６０】
2005513026.tif 000049
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）に関し、ここで、Ｗは、−Ｓ−であり、ここで、そしてＸは、次式のＮ−置換複素環を生じるように、Ｏである：
【０１３２】
【化６１】
2005513026.tif 000050
ある実施形態では、本発明は、次式の種類の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する：
【０１３３】
【化６２】
2005513026.tif 000051
ここで、
Ａｒ１は、アリールラジカルを含み、該アリールラジカルは、少なくとも１個の追加環ラジカルと縮合して、縮合二環式の環ラジカルを形成し、ここで、該追加環ラジカルは、少なくとも２個の置換基ラジカルを有し、該置換基ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を有する；
Ａｒ２は、置換または非置換のベンゼン、ナフタレンまたはピリジンラジカルである；
Ｒ１は、水素、低級アルキルラジカルである；
Ｒ２は、置換または非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を有する；
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、または置換もしくは非置換ラジカルであり、該ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；そして
Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１３４】
他の実施形態では、本発明は、次式の種類の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する：
【０１３５】
【化６３】
2005513026.tif 000052
ここで、
「−−−−」は、存在しているか、または存在していない；
Ａｒ１は、次式を有する：
【０１３６】
【化６４】
2005513026.tif 000053
Ａｒ２は、次式を有する：
【０１３７】
【化６５】
2005513026.tif 000054
ここで、ｘは、１または２であり、そしてＲ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノまたは有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有し、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、一置換アミノ、二置換アミノから選択され、該二置換アミノは、１個〜４個の炭素原子を有する；
Ｒ１は、水素、またはアルキル基もしくは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する；
Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する；
Ｗは、−Ｓ−である；そして
Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１３８】
本明細書中で開示した化合物の一部は、水または通例の有機溶媒と溶媒和物を形成できる。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１３９】
本発明は、特に、本明細書中の発明に従った化合物中に塩基性基または酸性基が存在している場合、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩を包含する。例えば、酸性置換基（例えば、カルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ））が存在しているとき、塩基性塩（例えば、アンモニウム、アミン（例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルカリ土類金属、および三価塩（例えば、アルミニウム塩など））が考慮され、本発明の範囲内である。塩基性基（例えば、アミノまたは塩基性ヘテロアリールラジカル（例えば、ピリジル））が存在しているとき、酸性塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩など）が考慮され、本発明の範囲内である。この塩の選択に関する唯一の制約は、許容できないほどに毒性を高めてはいけないことである。
【０１４０】
本発明は、実施例で示した特定の化合物だけでなく、以下で示したもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供するが、これらに限定されない。このような特定の化合物の一例には、｛５−［３−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）−６−エトキシ−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸であり、これはまた、本明細書中にて、化合物６７と呼ぶ：
【０１４１】
【化６６】
2005513026.tif 000055
（化合物の製造）
本明細書中で開示した化合物および中間体を生成するために、当業者により、種々の合成方法が使用できる。例えば、以下で示す前駆体カルボニル化合物を提供するために、有機化学の多くの公知方法が使用できる。
【０１４２】
【化６７】
2005513026.tif 000056
ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａおよび／またはＲ１は、本明細書中の実施形態のいずれかで記述できる。これらの前駆体カルボニル化合物は、例えば、対応する芳香族化合物のアシル化または他の代替方法により、調製できる。これらの前駆体カルボニル化合物は、次いで、複素環またはそれらの複素環誘導体と縮合でき、本発明の所望化合物が提供され、代表的なセットの合成経路は、ｎ＝０のとき（すなわち、架橋Ａ基が存在しない）、図４で示される。例えば、１方法は、式（Ｘ）（Ｒ１４＝Ｈ）のボロン酸を式（ＸＸＩ）（例えば、Ｒ１５＝Ｂｒ）のカルボニル含有アリールハライドとカップリングして、ビアリール（ＸＸＩＶ）（これは、カルボニル基（例えば、ホルミル基（すなわち、Ｒ１＝Ｈ））で置換されている）を得る工程を包含する。あるいは、ボロン酸（Ｘ）は、臭化アリール（ＸＸＶ）（Ｒ１５＝Ｂｒ）とカップリングでき、ビアリール（ＸＸＶＩ）が得られ、これは、引き続いて、当該技術分野で公知の技術（例えば、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒまたはｔｈｅ  Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応、ｔｈｅ  Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応、ｔｈｅ  Ｄｕｆｆ反応、ｔｈｅ  Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応または類似の反応）を使用して、ホルミル化される。ビアリール（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の形成について記述した反応のようなカップリング反応はまた、ボロン酸エステルを使用して行うことができ、ここで、Ｒ１４は、ホウ素と一緒になって、ピナコールホウ酸エステルを形成する（ピナコールエステルの形成：Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ら、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，３４４７−３４５０；ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｉｎａｃｏｌ  ｅｓｔｅｒｓ：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，４０，２１３−２１６，Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，４４２−４４６；これらの４つの引用例の全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）。それに加えて、Ｒ１５はまた、Ｉ、Ｃｌまたはトリフレート（これは、フェノールから誘導される）であり得る。ビアリール（ＸＸＶＩ）はまた、例えば、フリーデル−クラフツアシル化反応などにより、アシル化できる。１実施形態では、ビアリール（ＸＸＶＩ）がホルミル化される。あるいは、２つの工程様式において、ビアリール（ＸＸＶＩ）は、まず、ハロゲン化（例えば、ブロモ化）工程を実行してビアリール（ＸＸＶＩＩ）を得るのに続いてアルキルリチウムを使用するハロゲン−金属交換反応およびＤＭＦまたは当該技術分野で公知の等価物と反応させることにより、ホルミル化されて、ビアリール（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ１は、Ｈである）が得られる。ビアリール（ＸＸＩＶ）のカルボニル基は、引き続いて、複素環またはそれらの複素環誘導体と縮合でき、ビアリール（ＸＸＶＩＩＩ）が得られる。１実施形態では、カップリングした複素環は、次式のＮ−置換複素環である：
【０１４３】
【化６８】
2005513026.tif 000057
ここで：Ｗ、ＸおよびＲ２は、本明細書中で記述した意味と同じ意味を有する。
【０１４４】
他の実施形態では、（ＸＸＩＶ）にカップリングした複素環は、最初は、Ｎ−置換されておらず、次式を有する：
【０１４５】
【化６９】
2005513026.tif 000058
この「Ｎ」置換基は、次いで、公知手順（これには、例えば、ハロゲン化アルキルとのアルキル化が挙げられる）によって、この複素環の窒素原子と結合される。さらなる他の実施形態では、ＷおよびＸがＳであり、そしてＲ２が−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであるとき、この複素環は、当該技術分野では、「ロダニン酢酸」または「ロダニン−３−酢酸」として、公知である。
【０１４６】
代替様式では、このカップリングは、アリール（ＸＸＩＩ）（例えば、Ｒ１５＝Ｂｒ）とボロン酸（ＸＸＩＩＩ、Ｒ１４＝Ｈ）との間で起こり得、上記ビアリール（ＸＸＩＶ）が得られる。また、アリール（ＸＸＩＩ）は、ボロン酸（ＸＸＸＩ）とカップリングでき、ビアリール（ＸＸＶＩ）が得られる。上記と同じ戦略を使用して、ビアリール（ＸＸＶＩ）は、ホルミル化またはアシル化でき、ビアリール（ＸＸＩＶ）が得られる。
【０１４７】
アリール（Ｘ）は、Ａｒ１−ハライド（例えば、ブロマイド）をアルキルリチウムと反応させてＡｒ１−リチウムを得、これを、引き続いて、ホウ酸エステルと反応させ、そして加水分解して、アリール（Ｘ）（ここで、Ｒ１４は、水素である）を得ることにより、容易に生成できる。他の方法では、アリール（Ｘ）は、パラジウム触媒の存在下にて、適切な配位子（例えば、ｄｐｐｆ）を使って、Ａｒ１−トリフレートをピナコールジボロンと反応させて、対応するアリール（Ｘ）（ここで、２個のＲ１４基は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールエステルを形成する）を得ることにより、調製できる。他の実施形態では、アリール（ＸＸＩＩＩ）は、まず、当該技術分野で公知の方法を使用して、そのカルボニル基（例えば、アセタールまたはケタール）を保護することにより、次いで、そのハライド（例えば、ブロマイド）をアルキルリチウムと反応させてＡｒ２−リチウムを得、これを、引き続いて、ホウ酸エステルと反応させ、そして加水分解して、カルボン酸を脱保護し、アリール（ＸＸＩＩＩ）（ここで、Ｒ１４は、水素である）を得ることにより、容易に得ることができる。他の方法では、アリール（ＸＸＩＩＩ）は、パラジウム触媒の存在下にて、適切な配位子（例えば、ｄｐｐｆ）を使って、Ａｒ２−トリフレートをピナコールジボロンと反応させて、対応するアリール（ＸＸＩＩＩ）（ここで、２個のＲ１４基は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールエステルを形成する）を得ることにより、カルボン酸を脱保護することなしに調製できる。
【０１４８】
本明細書中で開示した化合物の種々の前駆体を製造する際に、種々の合成方法が使用できる。Ａｒ１基（これは、式（２０５〜２０８）を有するアミド基を含有し、Ａｒ２に続いて本発明の化合物とのカップリングに使用できる）の前駆体を製造する代表的なセットの合成経路は、図６で示されている。図６で示した１方法は、例えば、酸塩化物とカップリングしてアミド（２３２）を生じ得るアニリン（２３０）の使用を包含する。Ｒ１０３Ｒ１０５Ｒ１０６基は、適切な酸塩化物を選択することにより、本発明の化合物に導入できる。アミド（２３２）はまた、カルボン酸およびカップリング剤（例えば、カルボジイミド）を使用する当該技術分野で公知の方法により、調製できる。このアミド（２３２）は、ルイス酸環化により、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３４）に変換できる。この工程で使用できるルイス酸は、例えば、ＡｌＣｌ３である。鉱酸は、同じ環化を引き起こすことができる。この段階では、Ｒ１０１は、Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である）を２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３４）の窒素イオンと反応させることにより、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３６）に導入できる。２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２３４）のアニオンは、塩基（例えば、ＫＯＨ／ＤＭＳＯ、ＮａＨなど）を使用して、生成できる。
【０１４９】
他の方法は、例えば、酸塩化物とカップリングしてアミド（２３８）を生じ得るアニリン（２３７）の使用を包含する。Ｒ１０３Ｒ１０４基は、適切な酸塩化物を選択することにより、本発明の化合物に導入できる。アミド（２３８）はまた、カルボン酸およびカップリング剤（例えば、カルボジイミド）を使用する当該技術分野で公知の方法により、調製できる。この段階では、Ｒ１０１は、Ｒ１０１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である）をアミド（２３８）の窒素アニオンと反応させることにより、アミド（２４０）を生じるように導入できる。２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２４２）は、Ｐｄ−補助環化により、アミド（２４０）から調製できる。Ｐｄとの種々の配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン）が使用できる。アミド（２４２）のメトキシは、当該技術分野で公知の種々の方法（例えば、ＢＢｒ３）を使用して、フェノール（２４４）に変換できる。得られたフェノール（２４４）は、無水トリフリック酸または類似の試薬（これは、Ａｒ６とのカップリングに適切である）を使用して、トリフレート（２４６）などに変換できる。
【０１５０】
他の方法は、例えば、塩化オキシリルを使用して濃縮し、キノキサリン−２，３−ジオン（２５０）を生じ得るフェニレンジアミン（２４８）の使用を包含する。Ｒ１０１は、Ｒ１０１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である）をキノキサリン−２，３−ジオン（２５０）の窒素アニオンと反応させることにより、導入できる。Ｒ１０２は、Ｒ１０２−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である）をキノキサリン−２，３−ジオン（２５０）の窒素アニオンと反応させることにより、導入できる。Ｒ１０１およびＲ１０２は、同一または異なり得る。キノキサリン−２，３−ジオン（２５２）は、適切な溶媒（例えば、酢酸）中にて、当該技術分野で公知の方法（例えば、Ｂｒ２またはその等価物）を使用して、臭素化されて、キノキサリン−２，３−ジオン（２５４）が生じ得る。臭素化はまた、Ｒ１０１およびＲ１０２の導入前に、実行され得る。
【０１５１】
Ａｒ１基（これは、Ａｒ２に続いて本発明の化合物とのカップリングに使用できる）の前駆体を製造するための代表的なセットの合成経路は、図７〜１０で示されている。図７で示した１方法は、例えば、３−クロロ−２−メチル−プロパンでアルキル化してアニソール（３３１）を生じ得るアニソール（３３０）の使用を包含する。所望のクロロ−プロパンを選択することにより、Ｒ２７０Ｒ２０８基は、本発明の化合物に導入できる。アニソール（２３１）は、引き続いて、ピリジン塩酸塩およびキノリンの存在下にて、加熱しつつ環化されて、ジヒドロ−ベンゾフラン（３３２）が生じる。ジヒドロ−ベンゾフラン（３３２）は、化合物（３３３）にヨウ素化されて、引き続いて、本明細書中で以下で記述する方法を使用してカップリングされて、ビアリール（３３４）が生じる得る。その合成のこの段階では、異なる基が導入できる。例えば、ビアリール（３３４）は、他のカップリング反応（例えば、スズキカップリング反応）および本明細書中で以下で記述した他の方法を受けて、ビアリール（３３５）が生じ得、ここで、異なるヘテロアリールまたはアリール基は、図７で示すようにして、導入できる。
【０１５２】
他の方法は、例えば、図８で示されているが、α−ハロアセテートでアルキル化されてエステル（３３７）を生じ得るアリールチオール（３３６）の使用を包含する。このエステルは、当該技術分野で公知の方法（例えば、グリニヤール試薬による方法）により、３°アルコール（３３８）に変換できる。Ｒ２０７Ｒ２０８基は、適切なグリニヤール試薬を選択することにより、本発明の化合物に導入できる。アルコール（３３８）は、例えば、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）を使用して環化され、ジヒドロベンゾチオフェン（３３９）が生じる。上記と類似の様式で、ジヒドロベンゾチオフェン（３３９）は、ビアリール（３４０）に変換され、引き続いて、ビアリール（３４２）に変性される。ビアリール（その分子内では、イオウが存在している）とのカップリング反応は、ある種の触媒では、困難であり得る。しかしながら、当該技術分野において、イオウ原子の存在下でこのようなカップリングを可能にする種々の手順が存在している（例えば、Ｃｒａｍ，ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：４６２２−４６３４（１９９０）およびＳａｖａｒｉｎ，ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３：２１４９−２１５２（２００１））。
【０１５３】
他の方法は、例えば、図９で示されているが、Ｋｒａｕｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０：２０３９−２０４０（１９９９）で記述された様式と類似の様式で環化してジヒドロ−インドール（３４４）を生じ得るアニリン（３４３）の使用を包含する。この段階では、Ｒ２０３は、Ｒ２０３−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である）をジヒドロ−インドール（３４４）の窒素アニオンと反応させることにより、ジヒドロ−インドール（３４５）を生じるように導入できる。ジヒドロ−インドール（３４５）は、ヨウ素化されて、ジヒドロ−インドール（３４６）が生じ得、本明細書中で記述した方法を使用して、ビアリール（３４７）に変換され、引き続いて、アリールまたはヘテロアリール変性ビアリール（３４８）に変換される。ビアリール（３３４）、（３４０）および（３４７）は、ホウ素誘導体（例えば、ホウ素エステルまたはボロン酸）に変換でき、引き続いて、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールでカップリングされて、それぞれ、対応するビアリール（３３５）、（３４２）および（３４８）が生じることが分かる。
【０１５４】
他の方法は、例えば、図１０で示されているが、臭化アリール（３４９）を使用して、種々のＡｒ１前駆体基を調製する。例えば、臭化アリール（３４９）は、アリールリチウム中間体およびＤＭＦまたはそれらの等価物により、アルデヒド（３５０）に変換できる。アルデヒド（３５０）は、当該技術分野の方法（例えば、ＫＭｎＯ４または類似の酸化剤）を使用して酸化でき、カルボン酸（３５１）が生じる。カルボン酸（３５１）は、種々のアミン（例えば、ジメチルアミン）とカップリングされてアミド（３５２）を生じ得るか、またはクルチウス転位を受けて、アニリン（３５６）を生じ得る。このような転位は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを使用して、達成できる。アニリン（３５６）は、種々の求電子試薬（例えば、塩化アセチル）と反応でき、アミド（３５７）が得られる。アルデヒド（３５０）はまた、還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、アミンで還元アミノ化でき、アミン（３５９）が生じる。アルデヒド（３５０）はまた、ベンジルアルコール（３６０）に還元でき、引き続いて、塩基およびアルキル−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、本明細書中で上記のもの））を使用して、エーテル（３６１）に変換できる。臭化アリール（３４９）はまた、上記様式で、アリールリチウム中間体に変換でき、そしてアルデヒドまたはケトン（例えば、イソブチルアルデヒド）と反応されて、アルコール（３５３）が生じる。アルコール（３５３）は、ケトン（３５４）に酸化できるか、または例えば、ＴＦＡ中のトリエチルシランを使用して、脱酸素化でき、アリールアルキル（３５５）が生じる。臭化アリール（３４９）はまた、当該技術分野で公知の方法（例えば、加熱しつつ、ＣｕＣＮおよびキノリン）を使用して、ベンゾトリアゾール（３５８）に変換できる。ベンゾトリアゾールは、当該技術分野で公知の方法を使用して、種々の複素環に変換できる。
【０１５５】
本発明のある実施形態は、式（ＸＶ）の化合物およびそれらの調製方法に関する：
【０１５６】
【化７０】
2005513026.tif 000059
ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＸは、この上で開示した構造のいずれかを有し得る：
該方法は、以下の工程を包含する：
１）Ａｒ１ラジカルをＡｒ２ラジカルとカップリングして、ビアリールカルボニル含有化合物を得る工程；ここで：該Ａｒ１ラジカルは、以下の構造を有する置換または非置換ラジカルである：
【０１５７】
【化７１】
2005513026.tif 000060
該Ａｒ２ラジカルは、カルボニル基を有し、そして以下の構造を有する置換または非置換ラジカルを含む：
【０１５８】
【化７２】
2005513026.tif 000061
ここで、該ビアリールカルボニル含有化合物は、以下の構造を有する置換または非置換ラジカルを含む：
【０１５９】
【化７３】
2005513026.tif 000062
および
２）該ビアリールカルボニル含有化合物を以下の構造の複素環と縮合して、式（ＸＶ）の化合物を得る工程：
【０１６０】
【化７４】
2005513026.tif 000063
。
【０１６１】
本発明の他の実施形態は、Ａｒ１ラジカルが次式である方法に関する：
【０１６２】
【化７５】
2005513026.tif 000064
ここで、Ｒ５およびＲ６は、この芳香環と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル環を形成し、これらは、必要に応じて、１個、２個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、これには、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮを挙げることができ、Ｎは、必要に応じて、水素、アルキルまたは置換アルキルを含む基またはラジカルでさらに置換され；そしてＲ７およびＲ８は、別個にまたは一緒に、１個またはそれ以上の水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキルまたはチオハロアルキルであり得る。
【０１６３】
他の実施形態では、本発明は、その複素環が次式である方法に関する：
【０１６４】
【化７６】
2005513026.tif 000065
ここで、Ｗ＝Ｓである；Ｘ＝ＯまたはＳであり、そしてＲ２は、置換アルキルである。
【０１６５】
他の実施形態では、本発明は、さらに、式（ＸＶ）の化合物を還元して以下の構造を有する本発明の化合物を生じる工程を包含する方法に関する：
【０１６６】
【化７７】
2005513026.tif 000066
本明細書中で使用する種々の有機基変換は、上記のもの以外の多数の手順により、実行できる。本明細書中で開示した化合物が生じる合成工程に利用できる他の合成手順の参考文献は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５版、Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）で見られ、両方の内容は、本発明の化合物を製造するのに使用され得る公知反応および有機化学方法の開示について、本明細書中で参考として援用されている。
【０１６７】
本発明の１実施形態は、式Ｉの化合物を製造する方法に関し、ここで、ｎは、０であり、該方法は、２個の芳香環をカップリングして、ビアリールを生じる工程を包含し、ここで、該アリール環の１個は、カルボニル部分を含有し、他の実施形態では、このカルボニル部分は、アルデヒドである。得られたビアリール生成物は、引き続いて、以下の構造の複素環と縮合して、式（Ｉ）の化合物を生じ得る：
【０１６８】
【化７８】
2005513026.tif 000067
ここで、Ｗ、ＸおよびＲ２は、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。
【０１６９】
他の実施形態では、本発明（ここで、ｎは、０である）は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関し、該方法は、２個の芳香環をカップリングして、ビアリール（例えば、Ａｒ１−Ａｒ２）を生じる工程を包含し、ここで、該アリール環の１個（例えば、Ａｒ２）は、式（Ｉ）の化合物を生じるオキシム部分を含有する。この実施形態では、このヒドロキシアミン誘導体との縮合は、２個の芳香環のカップリング前に起こる。
【０１７０】
これらの２個のアリール環のカップリングは、アリールボロン酸またはエステルと、ハロゲン化（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）アリール、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートとを使用して、行うことができ、これらは、それぞれ、以下で記述されている：Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６６：２１３−２２２（１９９４），Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５），Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７−２１０（１９９２），Ｌｉｔｔｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３３８７−３３８８（１９９８），Ｉｎｄｏｌｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３−３５１６（１９９７），Ｆｉｒｏｏｚｎｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０：２１３−２１６（１９９９），ａｎｄ  Ｄａｒｓｅｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５−１１０２（１９９６）；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。このカップリング反応によれば、（Ｘ）および（ＸＸＩ）のような前駆体が使用できるか、本発明の他の実施形態では、（ＸＩ）および（ＸＸＩ）が使用できる：
【０１７１】
【化７９】
2005513026.tif 000068
ここで、Ｒ１４は、アルキルまたは水素のいずれかであり、そしてＲ１５は、ハライド（例えば、ヨード、ブロモまたはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートである。あるいは、これらのカップリング基は、逆にでき、例えば、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）を使用して、または他の実施形態では、（ＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）を使用して、同じカップリング生成物が得られることが理解される：
【０１７２】
【化８０】
2005513026.tif 000069
ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、上記と同じ意味を有する。上記前駆体の調製は、当業者に容易に利用できる方法により、調製できる。例えば、このボロン酸エステルは、対応するアリールリチウムに変換することにより、続いて、ホウ酸トリアルキルで処理することにより、ハロゲン化アリールから調製できる。好ましくは、このボロン酸エステルは、そのボロン酸に加水分解される。
【０１７３】
２個の芳香環のカップリングは、化合物（ＸＩＩＩａ）および化合物（ＸＸ）または（ＸＩ）を使用する類似の様式で達成でき、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎ＝０である）が得られる。あるいは、化合物（ＸＩＩＩｂ）および（ＸＸＩＩ）または（ＸＩＩ）は、カップリングでき、式（Ｉ）の化合物（ここで、ｎ＝０である）が得られる。この方法では、この縮合は、２個の芳香環のカップリング前に起こる。
【０１７４】
【化８１】
2005513026.tif 000070
このカップリング反応はまた、ハロゲン化アリール亜鉛とハロゲン化アリールまたはトリフレートとの間で、行うことができる。あるいは、このカップリング反応はまた、アリールトリアルキルスズ誘導体およびハロゲン化アリールまたはトリフレートを使用して、実行できる。これらのカップリング方法は、Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：２６３−３０３（１９９８）で概説されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、特定のカップリング手順の利用は、利用可能な前駆体、化学選択性、位置選択性および立体要件に関して、選択される。
【０１７５】
これらのビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図４、化合物（ＸＸＩＶ））と適切な活性メチレン化合物（例えば、２，４−チアゾリジンジオン）との縮合は、当該技術分野で公知の方法を使用することにより、達成できる。例えば、このカップリング反応から得たビアリールカルボニル生成物は、Ｔｉｅｔｚｅ  ａｎｄ  Ｂｅｉｆｕｓｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ），２：３４１−３９４，（１９９１）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、活性メチレン化合物と縮合でき、式（Ｉ）（すなわち、「−−−−」は、結合である）のベンジリデン化合物が得られる。水酸基がそこに結合した中間体は、以下で示すように、ビアリールカルボニル含有誘導体と活性メチレン化合物との縮合中に形成できることが、当業者に分かる：
【０１７６】
【化８２】
2005513026.tif 000071
および
【０１７７】
【化８３】
2005513026.tif 000072
このような中間体の水酸基は、しばしば、この縮合反応中にて、（水として）脱離されて、所望のベンジリデン化合物を形成する。それにもかかわらず、その反応条件は、ヒドロキシル含有中間体の単離およびそれ以上の使用について変えることができ、このような実施形態は、本発明の範囲内である。上で示した反応は、化合物（ＸＸＩＶ）と活性メチレン化合物または複素環との間の反応のための縮合中間体の形成を描写しているものの、類似の中間体は、化合物（ＸＬＶ）および（ＸＬＩＩ）について、本発明の範囲内であることが分かる。この縮合に有効な触媒は、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン（遊離塩基として、または有機酸（例えば、酢酸）とのアミン塩として、いずれかとして）から選択できる。触媒の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびそれらの酢酸塩が挙げられる。この縮合には、無機触媒もまた、使用できる。無機触媒には、四塩化チタンおよび第三級塩基（例えば、ピリジン）；および酸化マグネシウムまたは酸化亜鉛（不活性溶媒系中）が挙げられるが、これらに限定されない。この種の縮合は、非常に溶媒依存性であり得、特定の触媒に最適な溶媒を確認するために、慣用的な実験が必須であり得ることが理解され、溶媒には、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン；またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
得られたベンジリデン（例えば、図４、化合物（ＸＸＶＩＩＩ））は、当業者に公知の手順（例えば、適切な溶媒中のマグネシウム、触媒、水素化物（例えば、ホウ水素化リチウム）の存在下にて水素および類似の反応）で、式（Ｉ）の化合物（ここで、「−−−−」は、存在しない（例えば、図４、化合物（ＸＸＸ）））に還元できる。
【０１７９】
（組成物の使用）
（抗糖尿病化合物）
本明細書中で開示された化合物は、例えば、肥満抑制薬、抗糖尿病分子、脂質代謝および／または炭水化物代謝の変調剤として、機能できる。抗糖尿病活性を有する化合物は、例えば、種々の方法および／またはアッセイ（例えば、それらが３Ｔ３  Ｌ１細胞で脂肪細胞分化を誘発または阻害する能力を測定すること）により、確認できる。例えば、本明細書中の実施例で記述されているように、これらの機能の生体活性は、その化合物が１０μＭの濃度で適用したときのロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化および／または脂質蓄積を阻害する能力を測定することにより、確認できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、ロジグリタゾンを０．１μＭの濃度で適用したとき、少なくとも約２５％、または少なくとも約５０％で、ロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化および／または脂質蓄積を阻害する。
【０１８０】
あるいは、これらの候補は、それらが核内受容体ＲＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、ＬＸＲおよび／またはＦＸＲを阻害または活性化する能力を測定することにより、確認できる。それらのインビボ活性は、２型糖尿病の動物モデル（例えば、Ｚｕｋｅｒ脂肪ラットまたはＫＫＡｙマウス）で立証できる。これらのモデルでは、化合物は、偽薬に比べてグルコースの血糖値を減らすかグルコース許容度を高める性能または公知活性化合物または対照の活性レベルに対して疾患状態を治療する性能を示すことができるなら、活性であると見なされる。本明細書中で開示された化合物は、例えば、代謝（例えば、脂質代謝および炭水化物代謝）を変調するのに有用であり得、また、２型糖尿病を治療するか肥満の拡大を低下または予防するのに使用できる。例えば、本発明の化合物は、血糖値を低下させることについて、公知のＰＰＡＲγアゴニストロジグリタゾンと同等またはそれより強力であり得る。ある実施形態では、本発明の化合物を約１０μＭの濃度で適用するとき、グルコース濃度は、少なくとも約５％または少なくとも約１０％で、低下できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、約１０μＭの濃度で適用するとき、哺乳動物のトリグリセリドレベルを、少なくとも約５％または少なくとも約１０％で、低下できる。
【０１８１】
あるいは、これらの化合物は、上記インビボモデルまたはこのような試験で有用であることが公知のインビボモデルにおいて、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスまたはｏｂ／ｏｂマウスまたは他の任意のもので、少なくとも約５％または少なくとも約１０％で、体重増加の予防または低下を立証することにより示され得るように、動物における体重増加を予防または低下するのに使用できる。
【０１８２】
脂質代謝の変調には、また、細胞内または細胞外の脂質含量の低下を挙げることができる。例えば、本発明の化合物は、ロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化および／または脂質蓄積を低下できる（実施例１４および図１１を参照）。脂質代謝の変調には、また、脂質含有粒子（例えば、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ））の１種の増加および／またはそれと同時に起こる低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の減少を挙げることができる。このような活性をインビボで測定する適切な１動物モデルには、脂肪分が高いかコレステロールが高い餌を与えた若いＳＤラットがある。代謝の変調は、例えば、本明細書中で開示された化合物をその同族核レセプタ（これは、脂質代謝に関与している遺伝子の上方制御または下方制御により、脂質含量の増減に直接的に影響を与える）と結合することにより、直接的に起こり得る。変調は、例えば、脂質代謝の増加であり得、その結果、その脂質代謝は、対照のものより大きくなる。変調には、また、例えば、脂質代謝の増加が挙げられ、その結果、その脂質代謝は、対照のものに近くなる。同様に、脂質代謝の変調は、脂質代謝の低下であり得、その結果、その脂質代謝は、対照（例えば、偽薬で治療した動物）と比べて、低くなり減少する。炭水化物代謝もまた、上方制御または下方制御でき、対照での炭水化物代謝レベルに近づくか、対照での炭水化物代謝レベルから逸脱するか、いずれかである。炭水化物代謝の変化はまた、直接的または間接的に、脂質代謝の変化を生じ得、同様に、脂質代謝の変化は、炭水化物代謝の変化を引き起こし得る。一例には、２型糖尿病があり、この場合、患者における遊離脂肪酸の増加は、血糖（例えば、グルコース）の細胞取り込みおよび代謝の減少を引き起こす。好ましくは、本発明の化合物の投与は、少なくとも約５％または少なくとも約１０％で、血糖値を低下させるのに有効である。
【０１８３】
種々の脂質分子が変調できることが分かる。本明細書中で開示された化合物は、単一の種類の脂質分子（例えば、コレステロール）を変調できるか、または本明細書中で開示された化合物は、複数の種類の脂質分子（例えば、トリグリセリド）を変調できる。本明細書中で開示された化合物はまた、単一または種々の炭水化物分子を変調できる。本明細書中で開示された化合物は、代謝障害（例えば、異脂肪血症）を変調できる。代謝は、本明細書中で開示された化合物の投与により、例えば、異脂肪血症または高コレステロール血症に罹った哺乳動物が示す血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルの対照と比べて、血清コレステロールおよび／または血清トリグリセリドのレベルの減少により、変調できる。血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドのレベルが少し減少することは、抗コレステロール血症に罹った哺乳動物に有益であり得ることが認められている。ある実施形態では、本発明の化合物を約１０μＭの濃度で患者に投与するとき、その血清コレステロールおよび／またはトリグリセリドレベルは、少なくとも約５％または少なくとも約１０％で、低下できる。
【０１８４】
これらの化合物は、それらの低い分子量および生理学的安定性により特徴付けられ得、従って、脂質および炭水化物の代謝障害（例えば、肥満、異脂肪血症、２型糖尿病、および２型糖尿病に関連した他の疾患）を予防し、軽減し、および／または治療するために実行できる種類に相当する。２型糖尿病の治療および予防には、脂質または炭水化物の代謝の変調（例えば、血清グルコースまたは血清トリグリセリドレベルの変調）が関与し得ることが分かる。
【０１８５】
（抗癌化合物）
本明細書中で開示された特定の化合物は、例えば、抗癌分子として機能できる。これは、インビトロにおいて、通例の細胞培養アッセイおよび標的バリデーションを使用して、ヒト癌細胞系の成長に対するそれらの効果を決定することにより、測定できる。１つの活性には、ＡＫＴ／ＰＫＢ活性の阻害がある。タンパク質ＡＫＴ／ＰＫＢは、ウイルス発癌遺伝子ｖ−ＡＫＴを形質転換する細胞同族体であり、ＰＫＡおよびＰＫＣと著しい相同性を有する。３つの哺乳動物ＡＫＴイソ型α、βおよびγがあり、これらの全ては、Ｎ−末端ＰＨドメイン、中心キナーゼドメイン（これは、活性化ループを備えている）および保存調節セリンホスホリル化部位（Ｃ末端に近い）を含有する（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９３，８，７４５−７５４；Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｂｅｌｌａｃｏｓａ、ＰＮＡＳ  ２００１，９８，１０９８３−１０９８５）。今までのところ、哺乳動物細胞において、少なくとも１３種のＡＫＴ基質が同定されており、それらは、２つの主な種類に入る：
１）アポトーシスの調節因子
２）細胞成長（タンパク質合成、グリコーゲン代謝および細胞周期調節を含めて）。
【０１８６】
ＡＫＴ活性の調節解除は、発癌性であり、これは、それが細胞生存および細胞周期／細胞成長の両方に対して複数の効果を同時に誘発する能力を説明している。ＡＫＴは、膵癌および卵巣癌において、過剰発現される。ＡＫＴはまた、ニワトリの腫瘍ウイルスの形質転換効果を媒介する（Ｃｈａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７６，１８４８−１８５０）。ＡＴＫの抗アポトーシス効果は、それが細胞死に関与している基質（これには、Ｆｏｒｋｈｅａｄ転写因子、プロ−アポトーシスＢｃｌ−２属メンバーＢａｄ、環状ＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）およびｐ２１）をホスホリル化する能力により、媒介される（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，２００１，Ｚｈｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１，３，２４５−２５２）。それに加えて、多数のヒト悪性腫瘍（例えば、乳癌、グリア芽細胞種および生殖細胞腫瘍）は、腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮの突然変異を不活性化することに関連しており、このことは、ＡＫＴの調節解除した機能亢進を引き起こす（Ｄｉ  Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２００１，２７，２２２−２２４）。
【０１８７】
本明細書中で開示された化合物は、増殖性障害（例えば、癌）を予防、緩和および／または治療するのに使用できる。本明細書中で開示される化合物は、代表的な動物モデル（例えば、ヒト腫瘍細胞系を接種した無胸腺ヌードマウス）で、評価できる。本明細書中で記述された化合物は、哺乳動物（ヒトを含めて）において、癌または前癌性疾患および／または抑制のない増殖の他の疾患状態を予防、緩和および／または治療するのに有効に使用できる。
【０１８８】
本発明の化合物の生体活性はまた、異なるヒト腫瘍細胞系のパネルを使用して、測定できる。当該技術分野では、本明細書中で開示された化合物の抗腫瘍活性を試験するために、１個またはそれ以上の公知の腫瘍細胞が使用できることが周知であり、これらの腫瘍細胞系には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
白血病：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６およびＳＲ。
【０１８９】
肺癌：Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＮＣＩ−Ｈ５２２。
【０１９０】
結腸癌：ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９、ＫＭ−１２およびＳＷ−６２０。
【０１９１】
ＣＮＳ癌：ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５およびＵ−２５１。
【０１９２】
黒色腫：ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ−１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７およびＵＡＣＣ−６２。
【０１９３】
卵巣癌：ＩＧＲ−ＯＶＩ、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８およびＳＫ−ＯＶ−３。
【０１９４】
腎臓癌：７８６−０、Ａ−４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ−３９３、ＲＸＦ−６３１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０およびＵ０−３１。
【０１９５】
前立腺癌：ＰＣ−３およびＤＵ−１４５。
【０１９６】
乳癌：ＭＣＦ  ７、ＭＣＦ７／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９およびＴ−４７Ｄ。
【０１９７】
膵癌：Ｂｘ−ＰＣ  ３。
【０１９８】
この抗癌活性スクリーニングアッセイにより、個々の化合物の一般的な抗癌活性に関するデータが得られる。特に、本明細書中の実施例で記述されているように、活性抗癌化合物は、それらの化合物を、腫瘍細胞の細胞成長を阻止するために、１０μＭの濃度で、１種またはそれ以上のヒト腫瘍細胞培養物（例えば、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌または膵癌）に適用することにより、確認できる。ある実施形態では、本発明の化合物を、約１０μＭの濃度で、上記癌細胞系の培養物に適用するとき、癌細胞の成長が阻止され得るか、癌細胞は、約５０％以上の程度まで殺される。
【０１９９】
特に、この種のアッセイは、成長が速い腫瘍細胞（例えば、白血病腫瘍細胞系）と比べて、成長が遅い腫瘍に対して、高い細胞毒性活性を有する化合物を確認する際に、有用である。このような化合物の確認は、以前に確認された抗腫瘍剤が成長が遅い腫瘍に対して細胞毒性活性が低いので、有益である。
【０２００】
本発明の化合物の抗癌活性は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（「ＭＴＴ」）を使うミクロ培養アッセイを使用するインビトロアッセイ（当業者に周知の試験）で、試験した。このアッセイは、インビボアッセイが数ヶ月で結果が得られるのに比べて、１週間以内に結果が得られる点で、インビボアッセイよりも有利である。このアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにて、実行できる。このＭＴＴアッセイは、６日間薬剤に晒した後、生きている腫瘍細胞のミトロンドリアにおけるデヒドロゲナーゼによる紺青色のホルマザン生成物の産生に基づいている［Ｍ．Ｃ．Ａｌｌｅｙ，Ｄ．Ａ．Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ａ．Ｍｏｎｋｓ，Ｍ．Ｌ．Ｈｕｒｓｅｙ，Ｍ．Ｊ．Ｃｚｅｒｗｉｎｓｋｉ，Ｄ．Ｌ．Ｆｉｎｅ，Ｂ．Ｊ．Ａｂｂｏｕｔ，Ｊ．Ｇ．Ｍａｙｏ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８，５８９，１９８８］。それゆえ、生きている細胞だけが染色され、５９５ｎｍで測定できる。抗癌活性は、対照／未処理腫瘍細胞と比べて、規定用量の化合物の存在下での腫瘍細胞の成長パーセントとして、報告できる。得られた結果の例は、図１３で示す。
【０２０１】
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒトの疾患と相関しているかそれを代表する多数の生体アッセイにおいて、強力な化合物であることが発見された。
【０２０２】
本明細書中で開示された化合物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連した疾患）を治療するために、単数または複数のいずれかで、およびその薬学的組成物と共に使用できる。本明細書中で開示された化合物およびそれらの組成物は、種々の方法（例えば、経口的、静脈内的、経腸的、非経口的、局所的、鼻内的、膣的、眼内的または舌下的、または吸入を含めて）で投与できる。
【０２０３】
本発明の１実施形態は、本明細書中で開示された化合物の使用に関する。本明細書中で開示された化合物およびその薬学的組成物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連したもの）を治療するために、単数または複数のいずれかで使用できる。本明細書中で開示された化合物およびそれらの組成物は、脂質代謝に関連した疾患（例えば、異脂肪血症および高コレステロール血症）、炭水化物の代謝、に関連した疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、２型糖尿病（２型糖尿病に関連した障害（例えば、糖尿病性網膜症、神経障害、マクロ血管病または脂肪細胞分化）を含めて））を治療するために、種々の方法（例えば、経口的、経腸的、非経口的、局所的、鼻内的、膣的、眼内的または舌下的、または吸入を含めて）で投与できる。当該技術分野で公知の投与経路および投薬量は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０で見られ得る；その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２０４】
本発明の他の実施形態は、本明細書中で開示された化合物の使用に関する。本明細書中で開示された化合物およびその薬学的組成物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連したもの）を治療するために、単数または複数のいずれかで使用できる。本明細書中で開示された化合物およびそれらの組成物は、増殖性疾患（例えば、癌（卵巣癌および膵癌を含めるが、これらに限定されない））に関連した疾患を治療するために、種々の方法（例えば、経口的、経腸的、非経口的、局所的、鼻内的、膣的、眼内的または舌下的、または吸入を含めて）で投与できる。当該技術分野で公知の投与経路および投薬量は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０で見られ得る；その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２０５】
本明細書中で開示された化合物は、純粋な化学物質として投与できるものの、その活性成分は、薬学的組成物として存在しているのが好ましい。それゆえ、開示された化合物の他の実施形態は、その１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分と共に、１種またはそれ以上の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物の使用である。これらのキャリアは、その組成物の他の成分と適合性であり、それを受ける人に過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。これらの組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、所望の生体機能および／または医薬機能を果たすのに有効な量の選択化合物を含有し、それに加えて、他の医薬、調合薬、キャリア、補助剤、希釈剤などを含有できる。
【０２０６】
薬学的組成物には、典型的には、経口、腸内、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含めて）、局所、鼻内、膣内、眼内（ｏｐｈｔｈａｌｉｎｉｃａｌ）、舌下または吸入投与に適切なものが挙げられる。これらの組成物は、適切な場合、好都合には、別個の単位剤形で与えられ得、薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製できる。このような方法は、その活性化合物を、液状キャリア、固形マトリックス、半固形キャリア、細かく分割した固形キャリアまたはそれらの組合せと会合させる工程、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の送達系に成形する工程を包含する。
【０２０７】
経口投与に適切な薬学的組成物は、別個の単位剤形（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液または乳濁液として、与えられ得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、与えられ得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤）を含有し得る。これらの錠剤は、当該技術分野で周知の方法（例えば、腸溶性被覆）に従って被覆できる。
【０２０８】
経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得るか、使用前に水または他の適切なビヒクルと構成する乾燥製品として、与えられ得る。このような液状製剤は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは、食用油を含有できる）、または１種またはそれ以上の防腐剤）を含有できる。
【０２０９】
これらの化合物はまた、非経口投与（例えば、注入（例えば、巨丸剤の注入または連続注入））用に処方でき、アンプル、予め満たした注射器、小さい巨丸剤注入容器、または防腐剤を加えた複数用量容器にて、単位用量形態で、与えられ得る。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中にて、懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとり得、処方剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有できる。あるいは、この活性成分は、粉末形態であり得、使用前に、適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）と構成するために、滅菌固形物の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により、得ることができる。
【０２１０】
表皮に局所投与するためには、これらの化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチの活性成分として、処方できる。適切な経皮送達系は、例えば、Ｆｉｓｈｅｒら、（米国特許第４，７８８，０６３号；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）またはＢａｗａら、（米国特許第４，９３１，２７９号、第４，６６８，５０６号および第４，７１３，２２４号；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性塩基で処方できる。ローションは、水性または油性塩基で処方され得、一般に、また、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。この活性成分はまた、例えば、米国特許第４，１４０，１２２号、第４，３８３，５２９号または第４，０５１，８４２号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているように、イオン泳動によって、送達できる。
【０２１１】
口での局所投与に適切な組成物は、単位剤形、例えば、薬用ドロップ（これは、風味を付けた基剤（通常、スクロースおよびアカシアゴムまたはトラガカント）内に活性成分を含む）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアゴム）内に不活性成分を含む）；粘膜付着ゲル、およびうがい薬（これは、適切な液状キャリア内に、活性成分を含む）を含有する。
【０２１２】
望ましいとき、上記組成物は、例えば、それを特定の親水性重合体マトリックス（これは、例えば、天然ゲル、合成重合体ゲルまたはそれらの混合物を含む）と組み合わせることにより、使用する活性成分の持続的な放出を与えるように適合され得る。
【０２１３】
本発明による薬学的組成物はまた、他の補助剤（例えば、香料、着色剤、抗菌剤または防腐剤）を含有できる。
【０２１４】
治療で有効に使用するのに必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の化合物および／または塩だけでなく、その投与経路、治療する状態の性質および患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、担当医または臨床医の自由裁量である。本明細書中で提供した化合物の有効量は、実質的に非毒性であるが、その化合物が代謝または遺伝子発現の所望の変調をもたらすのに十分な量である。
【０２１５】
一般に、当業者は、モデルとなる生物体（例えば、マウス、ラットなど）で得られたインビボデータを他の哺乳動物（例えば、ヒト）にいかにして推定するかを理解している。これらの推定は、単に、２種の生物体の重量に基づいているのではなく、代謝の差、薬理学的送達の差、および投与経路を組み込む。これらの種類の考察に基づいて、適切な用量は、代替実施形態では、典型的には、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約１〜約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日の範囲、または６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、または、典型的には、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２１６】
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与される；例えば、代替実施形態では、これは、単位剤形あたり、典型的には、０．５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、最も好都合には、１０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２１７】
当業者は、これらの典型的な範囲の外側の投薬量および剤形が試験でき、適切な場合、本発明の方法で使用できることを認識する。
【０２１８】
別の実施形態では、この活性成分は、典型的には、約０．５〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために、投与できる。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内注入することにより達成できるか、または約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有する巨丸剤として、経口投与できる。望ましい血液レベルは、連続注入で約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供することにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する断続的注入により、維持できる。
【０２１９】
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割用量（これらは、適切な間隔で、例えば、１日あたり、２回、３回、４回またはそれ以上の副用量として、投与される）で、与えられ得る。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の別個の大まかに間隔を開けた投与（例えば、注入器からの複数回の吸入または目への複数滴の適用）に分割できる。
【０２２０】
本発明は、その特定の実施形態に関連して記述されているものの、それは、さらに改変でき、本願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変更、使用または適合を含むと解釈され、これらには、本発明が属する技術分野の範囲内の公知または通例の実施に入るような本発明の開示からの逸脱および先に述べた必須の特徴に適用できるような本発明の開示からの逸脱、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲に従うような本発明の開示からの逸脱を含む。
【０２２１】
以下の実施例は、本発明の例示するために示されており、いずれの様式でも、限定するものとは解釈されない。
【実施例】
【０２２２】
実施例１：｛５−［４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；これはまた、本明細書中にて、化合物１と呼ぶ：
【０２２３】
【化８４−１】
2005513026.tif 000073
トルエン（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン（ｎａｐｈｔｈｙｌｅｎ）−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびロダニン酢酸（０．５７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（０．０３０ｍＬ）および酢酸（０．０３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、一晩にわたって、加熱還流した。その溶液を室温まで冷却して、固形物を得た。この固形物を集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン（２回）から、そして、エタノールから再結晶して、乾燥後、０．５０ｇ（収率３３％）の｛５−［４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；純度：９９．５％（２５４ｎｍ）および９９．２％（３４０ｎｍ）；融点２４２〜２４４℃。
【０２２４】
【化８４−２】
2005513026.tif 000074
中間体４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸。
【０２２５】
この（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ボロン酸は、Ｄａｗｓｏｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３３６８−３３８３）により報告された様式と類似の様式で、調製した。
【０２２６】
ｂ．３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド。
【０２２７】
１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（２３．８ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８．８ｇ、３５３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、６０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、アルゴン下にて、１６時間還流加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）にかけて、２６．８ｇの３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（９０％）を得た。
【０２２８】
【化８４−３】
2005513026.tif 000075
実施例２：｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；これはまた、本明細書中にて、化合物２と呼ぶ：
【０２２９】
【化８５−１】
2005513026.tif 000076
４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；収率９５％、純度：９８．２％（２５４ｎｍ）および９８．６％（３４０ｎｍ）、融点１９３〜１９４℃。
【０２３０】
【化８５−２】
2005513026.tif 000077
中間体３−トリフルオロメトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド。
【０２３１】
ＴＦＡ（３００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の混合物中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２１５．０ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、室温で、７時間にわたって、均等な部分で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０２．０ｇ、２．２６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４日間攪拌し、氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を水で洗浄し、引き続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）で、２時間処理した。層分離し、その有機層を、さらに、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物をヘキサンで粉砕し、そして濾過した。溶媒をエバポレートした後、その残留物を蒸留して、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１９０．２ｇ、８１℃、１．０ｍｍ／Ｈｇ、６２％）を得た。
【０２３２】
ｂ．３−トリフルオロメトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド。
【０２３３】
トルエン（１００ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（１１．０ｇ、４４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、炭酸カリウム（１０．２８ｇ、７４．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を、アルゴンで、４０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、この混合物を、アルゴン下にて、２２時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）にかけて、３−トリフルオロメトキシ−４−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒド（１１．１ｇ、７６％）を得た。
【０２３４】
【化８５−３】
2005513026.tif 000078
実施例３：｛５−［６−メトキシ−５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；これはまた、本明細書中にて、化合物３と呼ぶ：
【０２３５】
【化８６−１】
2005513026.tif 000079
２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、｛５−［６−メトキシ−５−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；融点２５３〜２５５℃。
【０２３６】
【化８６−２】
2005513026.tif 000080
中間体２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン
２−メトキシピリジン（１０．００ｇ、０．０９ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８．２７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の氷酢酸３０ｍＬ懸濁液に、その反応温度を５０℃未満に維持しつつ、臭素の氷酢酸２０ｍＬ溶液を加えた。３時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液を、冷２．５Ｍ  ＮａＯＨで中和した。その懸濁液をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製物質をシリカゲル（溶離液：ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル９７：３）で精製し、そして蒸留して（３４〜３６．５℃／０．０５ｍｍＨｇ）、無色透明液体として、８．８４ｇ（５１．３％）の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンを得た。
【０２３７】
ｂ．２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド。
【０２３８】
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（８．５０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の無水エーテル１００ｍＬ溶液に、アルゴン下にて、−６４℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを加えた。得られた混合物を、−６４℃で、４０分間攪拌し、そして−３５℃に温めた。得られた懸濁液に、１０分間にわたって、無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）を加えた。１５分後、その混合物を０℃まで温め、そして５％ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にてエバポレートし、黄褐色がかった固形物（ヘキサンから再結晶した）として、２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを得た（３．７６ｇ、６０．６％）；融点４８．５〜５０℃。
【０２３９】
ｃ．２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド。
【０２４０】
２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．３０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸１５ｍＬ懸濁液に、臭素（１．４５ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の氷酢酸２０ｍＬ溶液を加え、得られた混合物を、１８時間にわたって、アルゴン下にて、１００℃まで加熱した。この混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、そして２．０Ｍ  ＮａＯＨで中和した。得られた混合物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製物質をシリカゲル［勾配、ヘキサン：酢酸エチル（９９：１）〜ヘキサン：酢酸エチル（９２：８）］で精製して、白色固形物として、２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを得た（０．９７ｇ、１７．６％）。
【０２４１】
【化８６−３】
2005513026.tif 000081
ｄ．２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒド。
【０２４２】
無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３１９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（５４５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１７ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の添加前に、アルゴンで、１５分間脱気した。その反応混合物を、１５時間加熱還流し、室温まで冷却させ、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。減圧下にて溶媒を除去すると、オイルが得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカートリッジ；これは、５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶出する）で精製して、２−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを得た（収率１００％）。
【０２４３】
【化８６−４】
2005513026.tif 000082
実施例４：３−エチル−５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；これはまた、本明細書中にて、化合物４と呼ぶ：
【０２４４】
【化８７−１】
2005513026.tif 000083
４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドおよび３−エチルロダニンを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、３−エチル−｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；融点１２９〜１３０℃。
【０２４５】
【化８７−２】
2005513026.tif 000084
実施例５：３−メチル−｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン；これはまた、本明細書中にて、化合物５と呼ぶ：
【０２４６】
【化８８−１】
2005513026.tif 000085
４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドおよび３−メチルロダニンを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、３−メチル−｛５−［４−トリフルオロメトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；融点１６８〜１６９℃。
【０２４７】
【化８８−２】
2005513026.tif 000086
実施例６：５−［４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン；これはまた、本明細書中にて、化合物６と呼ぶ：
【０２４８】
【化８９−１】
2005513026.tif 000087
４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドおよび３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、５−［４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを調製した；融点１７０〜１７１℃。
【０２４９】
【化８９−２】
2005513026.tif 000088
中間体４−メトキシ−３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、実施例１で記述した手順に従って調製し、そして３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２，４−ジオンは、以下で示すようにして、調製した：
ａ．３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【０２５０】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７．６１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、チアゾリジンジオン（３．４０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、２−（２−ピリジル）−エタノール（３．５７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、アルゴン下にて、１０分間にわたって、ＤＩＡＤ（５．８６ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、５．７１ｍＬ）を滴下した。その混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。得られた混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、エバポレートし、得られた物質をシリカゲル（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル３：２〜１：１）で精製して、一部の不純物と共に、純粋生成物を得た。この不純物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、その水層を中和し、引き続いて、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。それらの有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートし、純粋生成物を得た。この生成物を合わせて、灰白色固形物として、３．１４ｇ（４９％）の３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チアゾリジン−２，４−ジオンを得た；
【０２５１】
【化８９−３】
2005513026.tif 000089
実施例７：｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ナフタレン−２−イル  メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸；これはまた、本明細書中にて、化合物７と呼ぶ：
【０２５２】
【化９０−１】
2005513026.tif 000090
６−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒドおよびロダニン酢酸を使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ナフタレン−２−イル  メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；融点１９４〜１９６℃。
【０２５３】
【化９０−２】
2005513026.tif 000091
中間体６−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０２５４】
６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（７５．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）のエタノール（１．０Ｌ）および硫酸（５．０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて、還流状態まで加熱した。１６時間後、簡単な蒸留により、その容量をおよそ半分にし、得られた溶液を水で希釈した。得られた濁った混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ３（０．２５Ｍ、２回）、水、ブラインで連続的に洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その混合物を濾過し、そして蒸発させて、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルを得た（８５．４ｇ、９８％）。
【０２５５】
【化９０−３】
2005513026.tif 000092
ｂ．６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０２５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）およびピリジン（９３．３ｇ、１．１８ｍｏｌ、９５ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（８５．００ｇ、０．３９ｍｏｌ）の混合物に、０℃近くで、アルゴン雰囲気下にて、無水トリフリック酸（１４４．２、０．５１ｍｏｌ、８６ｍＬ）を滴下した。その黒色溶液を、一晩にわたって、室温まで温めた。その混合物を氷に注ぎ、得られた層を分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた有機物を、水、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×）、水およびブラインで洗浄した。この混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、黄色がかった固形物として、６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルを得た（１３６．９７ｇ、１００％）。
【０２５７】
【化９０−４】
2005513026.tif 000093
ｃ．６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル−メタノール。
【０２５８】
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１３６．５０ｇ、０．３９２ｍｏｌ）のトルエン（１．０Ｌ）スラリーに、内部温度を−５５℃未満に維持しつつ、−７０℃で、ＤＩＢＡＬの溶液（１．５Ｍ、５．７５ｍＬ、０．８６２ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１時間攪拌し、引き続いて、室温まで温めつつ、酸で、ｐＨ５〜６までクエンチした。その混合物をエーテル（２×）で抽出した。有機物を合わせ、水（３×）、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過後、溶媒を蒸発させ、その粗製物質をシリカゲル（溶離液：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２、１：１〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色固形物として、８６．０ｇ（７２％）の６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル−メタノールを得た。
【０２５９】
【化９０−５】
2005513026.tif 000094
ｄ．６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒド。
【０２６０】
６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル−メタノール（７０．０ｇ、０．２２８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）機械攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下にて、数分間にわたって、ＰＣＣ（５４．２０ｇ、０．２５ｍｏｌ、添加前に粉砕した）を加えた。２時間後、得られた黒色懸濁液をシリカゲルカラムに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を使用してゆっくりと結晶化する黄色油状物を得、放置して、６５．１ｇ（９４％）の６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒドを得た。
【０２６１】
【化９０−６】
2005513026.tif 000095
ｅ．６−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒド。
【０２６２】
トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（２．５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、６０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、２．５ｇの６−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシアルデヒド（７１％）を得た。
【０２６３】
【化９０−７】
2005513026.tif 000096
実施例８：｛５−［５−フェニル−３−メトキシ−２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸。
【０２６４】
【化９１−１】
2005513026.tif 000097
５−フェニル−３−メトキシ−２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、｛５−［５−フェニル−３−メトキシ−２−（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；融点３２０＋℃。
【０２６５】
【化９１−２】
2005513026.tif 000098
実施例９：｛５−［３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸。
【０２６６】
【化９２−１】
2005513026.tif 000099
３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、｛５−［３−メトキシ−２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した；融点１４９℃。
【０２６７】
【化９２−２】
2005513026.tif 000100
実施例１０：｛５−［４−ジメチルアミノ−３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸（これはまた、本明細書中にて、化合物１０と呼ぶ）
【０２６８】
【化９３−１】
2005513026.tif 000101
４−ジメチルアミノ−３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１で記述した様式と類似の様式で、｛５−［４−ジメチルアミノ−３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ベンジリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−チアゾリジン−３−イル｝−酢酸を調製した（収率６９％、融点１５５℃（分解点））。
【０２６９】
中間体４−ジメチルアミノ−３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．２−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン。
【０２７０】
濃硝酸４５ｍＬ（０．６９０ｍｏｌ、１．４３当量）および濃硫酸７４ｍＬ（１．３９ｍｏｌ、２．８６当量）の混合物を、機械攪拌機を備えた丸底フラスコに入れ、そして−１０℃（氷／塩浴、３：１）まで冷却した。１，１，２，２−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン（９１ｇ、０．４８３ｍｏｌ）を一度に加えた。この添加が完了した後、得られた反応混合物を１．５時間攪拌した。この混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、油状物を得、これは、一晩放置すると、結晶化した。濾過により結晶を集め、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、８０．２３ｇの２−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを得た（６３％）。
【０２７１】
【化９３−２】
2005513026.tif 000102
ｂ．２−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン。
【０２７２】
２−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（７９．０ｇ、０．３３９ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、１０％炭素上パラジウム１ｇを加え、その混合物を、４０〜５０ｐｓｉの水素で、２０時間水素化した。この触媒を濾過により除去し、その有機層および水層を分離した。この水層を、１Ｎ  ＮａＯＨを加えてアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、赤橙色固形物として、２−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２７３】
２−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（７０．１０ｇ、０．３４５ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２８０ｍＬ、１０当量）のアセトニトリル２Ｌ（これは、０℃まで冷却した）溶液に、その温度を１０〜２０℃の間で維持しつつ、シアノホウ水素化ナトリウム（６５ｇ、３当量）を少しずつ加えた。氷酢酸を加えて、そのｐＨを７に調節した。その反応物を、室温で、２時間攪拌し、得られた混合物を１Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配し、その有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）により、５４．９０ｇ（７０％、２工程）の２−アミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンが得られた。
【０２７４】
【化９３−３】
2005513026.tif 000103
ｃ．２−ブロモ−３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン。
【０２７５】
２−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（５５．０ｇ、０．２３８ｍｏｌ）の氷酢酸３５０ｍＬ溶液に、２０分間にわたって、臭素（１２．３ｍＬ、１当量）の氷酢酸１５ｍＬ溶液を滴下した。２時間攪拌した後、得られた混合物を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水、ジカルボン酸ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）で精製して、６６．６３ｇ（９０％）の生成物２−ブロモ−３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを得た。
【０２７６】
【化９３−４】
2005513026.tif 000104
ｄ．（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸。
【０２７７】
２−ブロモ−３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（６７．０８ｇ、０．２１６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ、−７８℃）溶液に、−７８℃で、３０分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２０３ｍＬ、１．５当量）の１．６モル溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、１０分間攪拌し、そして０．５時間にわたって、ホウ酸トリ（イソ−プロピル）（１５０ｍｌ、３当量）を滴下した。その混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。得られた濃厚混合物をＴＨＦで希釈し、０℃まで冷却し、そして１Ｎ塩酸を加えた。この反応物を、室温で、０．５時間攪拌した。得られた層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。この水層をｐＨ７まで中和して、沈殿物を得、これを、ジクロロメタンで抽出した。この水相を塩化ナトリウムで飽和させ、そして抽出を継続した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、油状物を得、これは、放置すると、ゆっくりと結晶化した。その固形物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、そして乾燥して、２３．００ｇの（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸を得た（３９％）。
【０２７８】
【化９３−５】
2005513026.tif 000105
ｅ．３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド
４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、ピリジニウムトリブロマイド（２１．４ｇ、６７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、１４．０６ｇの３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドを得た（９２％）。
【０２７９】
ｆ．３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド。
【０２８０】
ジメチルエチレングリコール３０ｍＬおよび水２．３ｍＬ中の（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ボロン酸（２６０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（２１６ｍｇ、１当量）および炭酸カリウム（５２０ｍｇ、４当量）の脱気混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５５ｍｇ（０．０５当量）を加え、その反応物を、２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、その有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）で精製して、１８７ｍｇの生成物３−（３−ジメチルアミノ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを得た（５２％）。
【０２８１】
【化９３−６】
2005513026.tif 000106
実施例１１：ロダニン−３−酢酸ライブラリ手順
上記実施例で列挙した化合物を、化合物の混合物としてではなく、伝統的な様式で合成した。化合物のライブラリを合成する際に使用した構築ブロックを、上記手順と類似の手順を使用して調製した。または関連した置換複素環化合物の類似のライブラリは、当業者に公知の化学反応工程または他の代替化学反応工程により、生成できる。本実施例では、ボロン酸およびベンズアルデヒド臭化物／ヨウ化物／塩化物またはトリフレートは、本発明の化合物の組合せライブラリの合成中に使用した各個のコードに沿って、以下で示す：
ボロン酸：
【０２８２】
【化９４】
2005513026.tif 000107
ベンズアルデヒド：
臭化物／ヨウ化物／塩化物：
【０２８３】
【化９５−１】
2005513026.tif 000108
【０２８４】
【化９５−２】
2005513026.tif 000109
トリフレート：
【０２８５】
【化９６】
2005513026.tif 000110
Ｎ−置換複素環：
【０２８６】
【化９７】
2005513026.tif 000111
１）スズキカップリング工程
ボロン酸０．２２５ｍｍｏｌ、アルデヒド（０．１５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６２．２ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のトルエン１．０ｍＬおよびエタノール−水（１．２：１）０．５ｍＬ溶液を、グローブバッグにて、３回にわたって、アルゴンで脱気し、次いで、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）１１．８ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）のトルエン０．５ｍＬ溶液で処理した。次いで、その反応物を、激しく振盪または攪拌しつつ、８５℃で、アルゴン雰囲気下にて、１６時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして短シリカゲルカラム（直径１ｃｍおよび長さ３ｃｍ）で精製した。このカラムをトルエン２ｍＬおよびヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で連続的に溶出した。合わせた溶離液を減圧下にて濃縮して、比較的純粋な所望生成物を得、これを、次の工程で直接使用した。
【０２８７】
２）クネベナーゲル縮合工程
このスズキ工程から得たカップリング生成物をトルエン１．５ｍＬに溶解し、反応バイアルに、約０．５ｍＬを加えた。この反応バイアルをロダミン−３−酢酸（Ｃ１）８．６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）で処理し、そして酢酸ピペリジニウム０．００５ｍｍｏｌまたは酢酸アンモニウム０．１５ｍｍｏｌで処理した。得られた反応混合物を、８０℃で、３時間加熱し、そして室温まで冷却して、懸濁液を形成した。冷却すると沈殿した固形物は、典型的には、非常に純度が高い所望生成物であった。比較的に純度が低い油性生成物は、クロマトグラフィーにより、さらに精製できた。
【０２８８】
３）ライブラリの品質管理
ＱＣで使用した質量スペクトル分析条件：
フローインジェクション分析（ＦＩＡ）質量スペクトル
期間：１分間
イオン化：含気性（Ｎ２）に補助したエレクトロスプレー
極性：負
移動相：メタノール、ＨＰＬＣ等級
流速：３００μＬ／分
注入容量：１０μｌ
ＱＣで使用したＨＰＬＣ分析条件：
ＨＰＬＣシステム：Ｓｈｉｍａｚｕ  ＶＰシリーズ
カラム：Ｃ−１８
移動相：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ギ酸（１５％〜１００％のＣＨ３ＣＮ勾配）
検出器：ＥＬＳＤ
実行時間：３．５〜４．５分間
これらの化合物の捕捉で使用した品質管理データの例は、以下で示す：
【０２８９】
【表１−１】
2005513026.tif 000112
【０２９０】
【表１−２】
2005513026.tif 000113
スクリーニング：
本明細書中に記載される様式で調製された化合物は、脂質代謝についてスクリーニングされ得る（例えば、実施例１２に示されるような高コレステロールアテローム発生性食餌で維持したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける脂質代謝、またはインビトロアッセイ（例えば、実施例１４に示されるＰＰＡＲγアゴニストロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）により誘導される脂肪細胞の分化を阻害する化合物の能力、または実施例１３に示されるような、脂質または炭水化物の取り込み、合成、もしくは代謝を調節する核レセプターを阻害する化合物の能力を測定するためのアッセイにおいて）か、または化合物は、上記の全てを用いてスクリーニングされ得る。化合物はまた、抗癌性（例えば、実施例１６に示されるようなＡＫＴ活性の阻害、または実施例１５に示されるような化合物の存在下で処理された癌細胞株における細胞増殖の阻害）についてスクリーニングされ得る。
【０２９１】
（実施例１２：高コレステロールアテローム発生性食餌で維持したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける高コレステロール血症の処置における化合物７の経口投与）
（方法）
（動物および飼育）
６週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（ＨＳＤ，Ｈａｒｌａｎ）を、１２時間−１２時間固定の明暗サイクル下で飼育し、そして無制限の高コレステロール、アテローム発生性の食餌（＃Ｃ１３００２，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ，ＮＪ）で維持した。
【０２９２】
動物を、研究過程を通してこの食餌で維持した。
【０２９３】
（投薬群および処置）
高コレステロール食で６日間維持した後、これらの動物の尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、総コレステロールの血清レベルを二連で測定した（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｋｉｔ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清コレステロールレベルを有する群に分類した。分類した後、これらの動物を１ケージあたり３匹で収容し、そして無制限の高コレステロール食で維持した。
【０２９４】
（実験Ｉ：（化合物７））
処置群（ｎ＝６／群）：
１）高コレステロール食コントロール（ゴマ油）
２）化合物７（２０ｍｇ／ｋｇ；一日一回）
化合物７をゴマ油に混合し、３ｍＬ／ｋｇ／投薬の容量で動物に投与した。化合物７を５日間連続で毎日、経口栄養補給により投与した。
【０２９５】
（血清測定）
化合物７の効果をモニターするために、経口処置の開始５日後に、動物の尾静脈から採血した。血清コレステロールを二連で測定した。その血液を室温で維持して凝固させ、その後、血清を分離し、総コレステロール（図１を参照のこと）、高密度リポタンパク質コレステロール（図２を参照のこと）、および低密度リポタンパク質コレステロールレベル（図３を参照のこと）についてアッセイした。化合物７は、同じアテローム発生性食で維持したコントロール動物と比較して、総血清コレステロールを有意に減少させた（ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒの最小有意差試験、ｐ≦０．０１）。同様に、化合物７は、コントロールと比較して、ＬＤＬコレステロールレベルを減少させた（ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒの最小有意差試験、ｐ≦０．０１）。化合物７は、コントロールと比較して、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させた（ＡＮＯＶＡ、Ｆｉｓｈｅｒの最小有意差試験、ｐ≦０．０１）。
【０２９６】
（実施例１３：インビトロトランス活性化スクリーニング）
トランス活性化アッセイのようなインビトロスクリーニングは、脂質または炭水化物の取り込み、合成、または代謝を調節する核レセプターを阻害する化合物の能力を測定するために使用され得る。本明細書中に記載されるアッセイにおいて、以下の核レセプターの活性化を阻害し得る化合物が同定され得る：ＬＸＲ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＦＸＲ。この活性は、脂質障害（例えば、高コレステロール血症および肥満）を処置するのに有用であり得る。
【０２９７】
細胞株：Ｋｉｄｎｅｙ  Ｇｒｅｅｎ  Ｍｏｎｋｅｙ  ＣＶ−１細胞
成長培養培地：１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）
手順：ＣＶ−１細胞を、４８ウェルプレート培養プレートに、１０，０００細胞／ウェルの密度で、トランスフェクションの２４時間前にプレーティングした。トランスフェクションの１〜３時間前に、細胞に新鮮な培地を供給した。改良したリン酸カルシウム沈降手順を、一過的なトランスフェクションのために使用した（Ｐｆａｈｌ，Ｍら，１９９０，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８９：２５６）。
【０２９８】
代表的には、４０ｎｇのレセプタープラスミドおよび２０ｎｇの各レセプター発現ベクターを、１０ｎｇのβ−ガラクトシダーゼコントロールプラスミド（ｐＣＨ１１０，Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）およびＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔプラスミドと共に混合し、１ウェルあたり合計４００ｎｇのＤＮＡを得た。この混合物に、１μｌの２．５Ｍ  ＣａＣｌ２および１０μｌのＢＢＳ緩衝液（ｐＨ６．９５）をその後添加した。次いで、この反応混合物を室温にて２０分間インキュベートし、微細な沈殿物を形成させた。２０μｌの各反応混合物を１ウェル毎に分配し、その後、３７℃、３％ＣＯ２にて約２０時間インキュベートした。次いで、その培地を、１０％チャコール処理ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ（リガンドを含むものと含まないもの）と交換した。潜在的なアンタゴニズムについて試験するために、種々の濃度の推定アンタゴニストを、１μＭの特異的レセプターアゴニスト（例えば、Ｇａｌ−ＬＸＲについてはＴ０９０１３１７（Ｒｅｐａ  Ｊ．Ｊ．ら，２０００  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８９：１５２４）、およびＧａｌ−ＰＰＡＲγについてはロシグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３））と共に添加した。インキュベーションを、３７℃で２４時間、一定の６％  ＣＯ２で継続した。その後、細胞を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、そして５０μＬ／ウェルの溶解緩衝液（Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））に溶解した。得られた細胞抽出物を、Ｄｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ  Ｓｙｓｔｅｍキットの説明書に従って、ルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性についてアッセイした。
【０２９９】
プラスミド：
レポーター：ＴＫ−（ＭＨ１００）４−ＬＵＣ（ＵＡＳ−Ｌｕｃ）
レセプター：Ｇａｌ４キメラを用いた。Ｇａｌ４は、酵母Ｇａｌ４  ＤＮＡ結合ドメインのＣ末端に融合された種々のレセプターのリガンド結合ドメインを含んだ。
ＢＢＳ緩衝液：５０ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ６．９５
図１２にプロットした結果は、Ｔ０９０１３１７誘導ＬＸＲ活性化およびＢＲＬ４９６５３誘導ＰＰＡＲγ活性化に対する化合物８および７の阻害活性を示す。図１２に実証されるように、化合物８は、ＰＰＡＲγについてのＢＲＬ４９６５３の活性化活性をアンタゴナイズのみする能力を有し、一方、化合物７は、ＬＸＲおよびＰＰＡＲγの両方の活性化をアンタゴナイズする能力を有する。化合物８および化合物７は、用量依存的な様式でこれらのレセプターをアンタゴナイズし、１０μＭで阻害値約８０〜９０％に達した。
【０３００】
（実施例１４：３Ｔ３−Ｌ１分化のインビトロスクリーニング（図１１を参照のこと）
マウス前脂肪細胞株３Ｔ３−Ｌ１は、脂肪細胞の分化を研究するために、広く使用されている。分化剤を用いて刺激した場合、前脂肪細胞は、代表的に、１回の細胞周期増幅を受け、次いでこれらは、増殖停止し、そしてその形態を劇的に変えて、インビトロにおける脂肪生成を密接に反映する様式で、脂質を充填されたより丸い細胞になる。この周知の分化プロセスにおいて、ペルオキシソーム前駆体活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）およびレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）が、重要な役割を果たす。ＰＰＡＲγは、ＲＸＲとの必須のヘテロダイマーとして、標的遺伝子のプロモーター領域における特異的応答性配列に結合する。ＰＰＡＲγ／ＲＸＲヘテロダイマーの特定の場合において、両方のレセプターは、その特異的リガンドを介して活性化され得る。このような活性化の結果として、脂肪細胞特異的遺伝子は、スイッチオンされ（ｔｕｒｎ  ｏｎ）（Ｃ／ＥＢＰｍａＰ２、ＬＰＬ、アジプシン（ａｄｉｐｓｉｎ）など）、そして脂肪細胞の分化が起こる。脂質の蓄積は、脂肪細胞分化の終点であるので、目的の化合物を用いる処置の際に細胞中に蓄積された脂質の定量は、この化合物が脂肪細胞分化を引き起こす能力を示す。より重要なことに、この化合物の効力も同様に、蓄積された脂質の総量に基づいて見積もられ得る。試験される化合物の各々についてのアッセイの終わりに測定される脂質の量は、本明細書中で、０．１μＭの化合物７３の量（これは１００％とみなされる）と比較される（図１１Ａを参照のこと）。
【０３０１】
【化９８】
2005513026.tif 000114
いくつかの化合物の潜在的な拮抗活性を測定する特定の場合において、推定アンタゴニストが、アゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニストのＢＲＬ４９６３５）と組み合わされる。ＢＲＬ４９６３５に応答して蓄積された脂質の量（この場合、１００％とみなされる）は、拮抗活性を有する化合物によって減少される（図１１Ｂを参照のこと）。
【０３０２】
これらの化合物は、例えば、抗糖尿病分子および脂質代謝の調節因子として機能し得、そして（３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化を誘導することによって）脂質含有量を増加させる能力を有し、そして／または抗糖尿病／糖質および／もしくは脂質代謝調節因子として機能し得る。他の化合物（例えば、本明細書中に記載される特定の核レセプター活性を阻害する化合物）が、例えば、ＰＰＡＲγアンタゴニストロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＢＲＬ４９６５３）の存在下で誘導される３Ｔ３  Ｌ１脂肪細胞分化を阻害するその能力を測定することによって、同定され得る。このようなアンタゴニストは、抗糖尿病薬および脂質低下薬として働きそして機能し得る。
【０３０３】
材料および方法：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）由来のマウス胚線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞株を、脂肪細胞分化のモデルとして使用した。
【０３０４】
培養条件：
増殖培地（ＧＭ）：ＤＭＥダルベッコ改変イーグル培地（４５００ｍｇ／Ｌグルコース：４ｍＭ  Ｌ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌ  Ｐｅｎ−Ｇ；１０μｇ／ｍｌおよび１００％  ウシ血清（ＣＳ）を含有する）。
【０３０５】
分化培地（ＤＭ）：ＤＭＥダルベッコ改変イーグル培地（４５００ｍｇ／Ｌグルコース：４ｍＭ  Ｌ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌ  Ｐｅｎ−Ｇ；１０μｇ／ｍｌおよび１００％  ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有する）。細胞を、常に、１０％  ＣＯ２で維持する。
【０３０６】
（手順）
細胞を、増殖培地中の９６ウェル組織培養プレートに、３，０００細胞／ウェルで播種した。
【０３０７】
コンフルエンスに達した２日後、細胞を、異なる目的の化合物で、ＤＭ中で処理した（０日目）。薬物を、ＤＭ中で、２〜３日おきに取り換えた。この細胞の脂質含有量を、トリグリセリド（ＩＮＦＩＮＩＴＹ）試薬（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  アッセイ）を使用して測定することによって、分化を処理の７日後に評価した。
【０３０８】
コントロール：コントロール細胞（ビヒクル）を含む全ての細胞を、１０％の最終溶媒濃度を決して超えない同じ容量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で処理した。分化のポジティブコントロールとして、細胞を、１０μｇインシュリン／ｍｌおよび２．５μＭのデキサメタゾン（Ｉｎｓ／Ｄｅｘ）で処理した。
【０３０９】
図１１は、化合物７１および７２と組み合わせて化合物１および２で、１ｅ−１０Ｍから１ｅ−５Ｍの範囲の濃度で処理した３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂質含量プロフィールを示し、ここで、化合物１および２は、本発明のＮ−アルキル化複素環であり、化合物７１および７２は、類似であるが、Ｎ−アルキル化されておらず、本発明の範囲外である。
【０３１０】
【化９９】
2005513026.tif 000115
驚くべきことに、化合物７１および７２は、これらの細胞において脂質蓄積を誘導しＴＡＧＡ、類似のＮ−アルキル化化合物１および２は、図１１Ｂに示されるように、この能力を有さなかった。さらに、化合物１および２を、図１１Ｂに示されるように、既知のＰＰＡＲγアゴニストロジグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）と組み合わせて試験した場合、これらは、薬物依存性様式で、ロジグリタゾンによって誘導される脂肪細胞分化を予想外に強力に阻害した。同じ現象が、化合物７および８のような他のＮアルキル化化合物を用いた場合に観察された。これらの化合物７および８もまた、３Ｔ３−Ｌ１を単独で分化する能力を欠いているが、ロジグリタゾンと組み合わせると、ＰＰＡＲγアゴニストロジグリタゾンによって誘導される脂質蓄積を強力に阻害した。これらの結果は、複素環のＮアルキル化によって生じるこれらの化合物の構造の変化が、有用かつ予想外の生物学的活性を生じることを示している。
【０３１１】
（実施例１５：抗癌活性についての化合物のインビトロスクリーニング（図１３を参照のこと）
材料および方法：
本発明の化合物を、以下のヒト癌細胞株についての抗癌薬候補としてスクリーニング下：
１種の肺癌細胞株（Ａ５４９）；
１種の乳癌細胞株（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）；
１種の前立腺癌細胞株（ＰＣ−３）；
１種の膵臓癌細胞株（Ｂｘ−ＰＣ３）。
全ての細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。
【０３１２】
（培養条件）
Ａ５４９細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８を、ＤＭＥダルベッコ改変イーグル培地（４５００ｍｇ／Ｌグルコース：４ｍＭ  Ｌ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌ  Ｐｅｎ−Ｇｍｃｇ／ｍｌおよび１００％  ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有する）中で増殖させた。
【０３１３】
ＰＣ−３細胞およびＢＸ−ＰＣ３細胞を、ＲＰＭＩ培地１６４０（２Ｍｍ  Ｌ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌ  Ｐｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌストレプトマイシン；１０％ＦＣＳを含有する）中で増殖させた。
【０３１４】
細胞を、６％  ＣＯ２および３７℃で維持した。
【０３１５】
細胞密度：Ａ５４９細胞およびＢｘ−ＰＣ３細胞を、１，５００細胞／ウェルで播種した；ＰＣ−３細胞を、４，０００細胞／ウェルで播種し、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、２，５００細胞／ウェルで播種した。細胞を、初めの処理の前日に、上記の培地中で、９６ウェルフォーマット細胞培養プレートに播種した。
【０３１６】
処理：薬物処理を開始する前に、細胞に、０．５％  ＦＣＳを含有する培地を再補充した。番号１、２、３および７〜１０を有する本発明の化合物を、ビヒクルコントロールとしてＤＭＯＳを用いて、種々の濃度で試験し（図１３を参照のこと）、これらの濃度は、０．１％の最終濃度を決して超えなかった。処理を、一日おきに、合計６日間繰り返した。終点において、生存細胞（生きている細胞）の量を、標準的な比色アッセイ（ＭＴＴベース）を使用して測定し、そしてビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで処理した細胞の割合（％コントロール）として計算した。
【０３１７】
ＭＴＴアッセイ：このアッセイは、活性ミトコンドリアにおけるデヒドロゲナーゼ活性による黄色のテトラゾリウム塩ＭＴＴから紫色のホルマザンへの切断に基づく。従って、この変換は、インタクト／機能的ミトコンドリアを有する生きた細胞においてのみ生じる。形成されるホルマザン結晶を可溶化し、そして得られた有色溶液を、走査型マルチウェル分光光度計を使用して定量する。
【０３１８】
手順：１０μｌの５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴ色素を、各ウェルに添加する。細胞を、６％  ＣＯ２および３７℃で、さらに４時間インキュベートする。次いで、１００μｌ／ウェルの安定化溶液（１０％  ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および１０ｍＭ  ＨＣｌを含有する）を添加することによって、反応を止める。
【０３１９】
化合物を、最初に、３つの濃度（１０、１および１０μＭ）で試験した（時折、わずか１つの濃度（０．５μＭ）のみを使用した）。研究中の化合物の効力を規定するために、次いで、第２の試験を実施し、ここで、いくつかの濃度（滴定）を使用した。代表的に、化合物は、１０μＭ以下の濃度で、細胞増殖を５０％以上阻害し得る場合、強力な抗癌活性とみなされる。重要なことに、異なる癌細胞株において試験された同じ化合物は、異なる効力および／選択性を示し得た。例えば、化合物７は、１０μＭで、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞の約８０％を殺傷したが、研究された他の癌細胞の約５０％まで変化以下しか殺傷しない（図１２を参照のこと）。別の例は化合物９であり、これは、ＰＣ−３前立腺細胞眼に対して非常に強力な抗癌効果を有するが、その効果は、他の細胞株に対しては目立たない。
【０３２０】
（実施例１６：ＡＫＴ１／ＰＫＢαキナーゼ活性阻害についてのインビトロアッセイ）
このアッセイを、Ｓｔａｎｄａｅｒｔ，Ｍａｒｙ  Ｌ．ら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，２５３０８−２５３１６；およびＭ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，３３９２２−３３９２８に記載されるアプローチと類似のアプローチを使用して実施した。このアッセイを、精製組換えＨｉｓタグ化ＡＫＴ１／ＰＫＢα酵素（Ｕｓｐｔａｔｅカタログ番号１４−２７６から購入）を使用して、製造者の指示書に従って実施した。このアッセイは、精製Ｈｉｓタグ化ＡＫＴ１／ＰＫＢαにおけるホスホトランスフェラーゼ活性を測定することである。この精製酵素を使用して、［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰのγホスフェートを特異的基質のＡＫＴ／ＧＳＫペプチド［ＲＰＲＡＡＴＡ］（アップステートカタログ番号１２−３４０）に転移させる。次いで、このホスホリル化基質を、Ｐ８１ホスホセルロース紙を使用して、広範に洗浄しながら、残りの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰから分離し、続いてシンチレーションカウンターによって定量する。このアッセイは、３０分までインキュベーション時間に対して線形であり、そして全ＡＴＰの２０％までの取込みに対して線形である。この酵素アッセイは、迅速であり、簡便であり、かつＡＫＴ／ＰＫＢに対して特異的である。
【０３２１】
ＡＫＴキナーゼ活性に対する化合物１の効果を試験するために、０．３μｇのＡＫＴを、１μｌの異なる化合物２のストック濃度と共にプレインキュベートして、２０μｌの反応緩衝液の全容量中の特定の最終濃度を得た。コントロールとして、０．３μｇのＡＫＴを、１μｌのビヒクルとインキュベートするか、または単独で、２０μｌの反応緩衝液の全容量中でインキュベートした。３０℃で１０分間のインキュベートの後、キナーゼ反応を、製造者の指示書に従って実施した。
【０３２２】
図５に示されるように、ビヒクルと共にＡＫＴをプレインキュベートすることは、キナーゼ活性に影響を与えなかった。なぜなら、そのホスホトランスフェラーゼ活性は、酵素が単独でアッセイされた場合、等しいからである。５μＭの試験化合物（化合物２、３、１０および６７）とのＡＫＴのプレインキュベートは、コントロールまたはビヒクルと比較して、ＡＫＴ活性の阻害を示した（図５）
実施例１７：本発明のラクタム化合物（例えば、以下で図示する３−メチル−５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンであって、ここで、Ｒ２は、メチル基である）は、以下で説明するようにして、調製できる。
【０３２３】
【化１００−１】
2005513026.tif 000116
トルエン（８０ｍＬ）、ピペリジン（３８０μＬ）、酢酸（３８０μＬ）、３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（７．５ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）および３−アルキル−チアゾリジン−２，４−ジオン（例えば、３−メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン）（１９．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱する。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。その残留物を再結晶して、３−メチル−５−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを得る。
【０３２４】
中間体３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３２５】
トルエン（３５ｍＬ）、エタノール（１１．８ｍＬ）および水（７．３ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（３．１４ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．１５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）で精製して、２．３４ｇの３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た（５４％）。
【０３２６】
【化１００−２】
2005513026.tif 000117
ｂ．３−ホルミル−６−トリフルオロメチル−１−フェニルボロン酸。
【０３２７】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）中の２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍＬ、２．５Ｍ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、そしてシリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル（１５．９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。３時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離し、その水層を酢酸エチルで１回抽出し、２層の有機層を合わせた。得られた有機層を、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、蒸発させ、その残留物をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、その白色固形物を高真空下で乾燥して、３．００ｇの３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸を得た（５６％）。
【０３２８】
【化１００−３】
2005513026.tif 000118
ｃ．２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（８２．６ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、ディーン−スタークトラップを使用して、水を除去した。その溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（溶離液：ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１５．４ｇの２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ）−１，３−ジオキソランを得た（６６％）。
【０３２９】
【化１００−４】
2005513026.tif 000119
ｄ．７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）のＫＯＨ（１４．０６ｇ、０．２５０ｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３３．５９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、ヨウ化メチル（３９ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間保持し、次いで、ゆっくりと室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３５．７４ｇの７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（９９％）を得、さらに精製することなく、スズキカップリングで使用した（工程ａ）。
【０３３０】
【化１００−５】
2005513026.tif 000120
ｅ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メチル−ブト−２−エノン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド（７０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、９０℃で、アルゴン下にて、激しく攪拌しつつ、１．５時間にわたって、塩化アルミニウム（５２．３ｇ、３９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、１１０〜１２０℃で、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を慎重に加えた。この溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機物を２Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、４６ｇの７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。その母液を、さらに、シリカゲル（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）でクロマトグラフィーにかけて、さらに６．２ｇの生成物（７５％）を得た。
【０３３１】
【化１００−６】
2005513026.tif 000121
ｆ．３−メチル−ブト−２−エノン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミド
３−ブロモ−４−メチルアニリン（５０ｇ、０．２６９ｍｏｌ）、１０％ＮａＯＨ（２７０ｍＬ）およびジクロロメタン（１６０ｍＬ）の二相混合物に、２時間にわたって、ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の３，３−ジメチルアクリロイルクロライド（３６ｍＬ、０．３２２ｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、室温で、４８時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その白色固形物をヘキサンで倍散し、そして集めて、７０ｇ（９７％）の３−メチル−ブト−２−エノン酸（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−アミドを得た。
【０３３２】
【化１００−７】
2005513026.tif 000122
ｇ．３−ブロモ−４−メチルアニリン
２−ブロモ−４−ニトロトルエン（５０ｇ、０．２３１ｍｏｌ）の酢酸エチル（３３０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０８ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を、次いで、ｐＨ＝７になるまで炭酸カリウムで処理し、そしてセリットで濾過した。その濾液を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、４２．７１ｇ（１００％）の３−ブロモ−４−メチルアニリンを得た。
【０３３３】
【化１００−８】
2005513026.tif 000123
実施例１８：
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−３−メチル−チアゾリジン−２，４−ジオンを、Ｒ２がメチルである場合に以下で示すように、特定のラクタム官能性を含むアルデヒド中間体として３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製できる。
【０３３４】
【化１０１−１】
2005513026.tif 000124
中間体３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン（８０ｍＬ）、エタノール（１６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）（８．２ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．６ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８ｇ、５８．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、４８時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、６．６６ｇの３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た（５７％）。
【０３３５】
【化１０１−２】
2005513026.tif 000125
ｂ．７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の粉末化水酸化カリウム（３．３５ｇ、５９．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、１０分間攪拌した。７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１ｅ）（８．０ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、ヨウ化エチル（１２ｍＬ、１４９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間保持し、次いで、ゆっくりと室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、８．８ｇの７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
【０３３６】
【化１０１−３】
2005513026.tif 000126
実施例１９：以下で示すような６−［２−ジメチルアミノ−５−（３−アルキル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（例えば、６−［２−ジメチルアミノ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェニル］−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンであって、ここで、Ｒ２は、メチルである）は、中間体として、４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製できる。
【０３３７】
【化１０２−１】
2005513026.tif 000127
中間体４−ジメチルアミノ−３−（１，４，７−トリメチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−６−イル）−ベンズアルデヒドは、６−ジメチルアミノ−３−ホルミル−１−フェニルボロン酸（実施例３ｂ）および６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを使用して、実施例３ａと類似の様式で、調製した（１８％）。
【０３３８】
【化１０２−２】
2005513026.tif 000128
ａ．６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、臭素（０．５２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、５０℃で、一晩攪拌した。
【０３３９】
その反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。この溶液をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７に中和し、ジクロロメタンで抽出し、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、０．９ｇの６−ブロモ−１，４，７−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得、これを、さらに精製することなく、スズキカップリング（工程ａ）で使用した。
【０３４０】
【化１０２−３】
2005513026.tif 000129
ｂ．１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、０℃で、アルゴン下にて、水素化ナトリウム（３．６８ｇ、鉱油中で８０％、１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、３時間攪拌し、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０〜２５％のアセトニトリル）にかけて、１．１ｇの１，４，６−トリメチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得た（１８％）。
【０３４１】
【化１０２−４】
2005513026.tif 000130
ｃ．６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン
３，４−ジアミノトルエン（２４．４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、シュウ酸二水和物（２７．７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、３．５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３４ｇの６−メチル−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオンを得た（９６％）。
【０３４２】
【化１０２−５】
2005513026.tif 000131
実施例２０：以下で示すような５−［３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−３−アルキル−チアゾリジン−２，４−ジオン（例えば、５−［３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−３−メチル−チアゾリジン−２，４−ジオンであって、ここで、Ｒ２は、メチルである）は、中間体として、３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製できる。
【０３４３】
【化１０３−１】
2005513026.tif 000132
ａ．３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例１ｂ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステルを使用して、実施例１ａと類似の様式で、中間体３−（１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを調製した。収率２７％。
【０３４４】
【化１０３−２】
2005513026.tif 000133
ｂ．トリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステル
１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．８５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、０℃で、ピリジン（０．６４ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて、無水トリフリック酸（１．３３ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その混合物を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２．６ｇのトリフルオロ−メタンスルホン酸１−ベンジル−３，３，５−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルエステルを得た（収率９５％）。
【０３４５】
【化１０３−３】
2005513026.tif 000134
ｃ．１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
１−ベンジル−６−メトキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、−７８℃で、ＢＢｒ３（０．８７ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を−２０℃まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。水を加えて層分離した。その水層をＮａＨＣＯ３で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（収率９３％）。
【０３４６】
【化１０３−４】
2005513026.tif 000135
ｄ．１−ベンジル−６−メトキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（４．３５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１５ｍＬ）溶液に、ナトリウム第三級ブトキシド（１．６６ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、３０分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、一晩還流した。塩化アンモニア飽和水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、１．９４ｇの１−ベンジル−６−メトキシ−３，３，５−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た（収率５７％）。
【０３４７】
【化１０３−５】
2005513026.tif 000136
ｅ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の粉末化ＫＯＨ（１．３ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、５分間攪拌した。Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド（３．３０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を慎重に加え、続いて、直ちに、臭化ベンジル（２．７５ｍＬ、２３．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、４８時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、４．３ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミドを得た（収率９９％）。
【０３４８】
【化１０３−６】
2005513026.tif 000137
ｆ．Ｎ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミド
２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−アニリン（５．６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ）、１０％ＫＯＨ（２７ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の二相混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化イソブチリル（３ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温で、４８時間攪拌した。層分離した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、７．３８ｇのＮ−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−イソブチルアミドを得た（収率９９％）。
【０３４９】
【化１０３−７】
2005513026.tif 000138
ｇ．２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−アニリン
３−メトキシ−４−メチル−アニリン（８．１９ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム（２８．７９ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして層分離した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、１１．０５ｇの２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−アニリンを得た（収率８５％）。
【０３５０】
【化１０３−８】
2005513026.tif 000139
ｈ．３−メトキシ−４−メチル−アニリン
酢酸エチル（２００ｍＬ）およびエタノール（７０ｍＬ）の混合物中の２−メチル−５−ニトロアニソール（１１．５６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０９ｇ、０．４８３ｍｏｌ）を少しずつ加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＫ２ＣＯ３水溶液で塩基化し、そしてセリットで濾過した。層分離した。その水層を、さらに、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、８．０２ｇの３−メトキシ−４−メチル−アニリンを得た（収率８６％）。
【０３５１】
【化１０３−９】
2005513026.tif 000140
実施例２１：５−［３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−３−置換−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０３５２】
【化１０４−１】
2005513026.tif 000141
上で示した式の化合物（これは、そのチアゾリジン−２，４−ジオンラジカルの窒素原子で、Ｒ２置換基を有する）は、以下のようにして、調製できる。
【０３５３】
トルエン（３５ｍＬ）、ピペリジン（１４５μＬ）、酢酸（１４５μＬ）、３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５．７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）および３−置換２，４−チアゾリジンジオン（１４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、２０時間加熱する。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。その残留物は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）にかけるか、および／またはさらに再結晶できる。中間体３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン（３９ｍＬ）、エタノール（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（４．２４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸（４．３ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。
【０３５４】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２０時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５％酢酸エチル）で精製して、５．７６ｇの３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た（９３％）。
【０３５５】
【化１０４−２】
2005513026.tif 000142
ｂ．５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）中の７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（９．９ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．１７ｍＬ、２．５Ｍ、６２．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を５分間攪拌し、そしてホウ酸トリイソプロピル（２４．２ｍＬ、１０４．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物に、１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、さらに、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）にかけて、４．３ｇの５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸を得た（４６％）。
【０３５６】
【化１０４−３】
2005513026.tif 000143
ｃ．７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１．５９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、三臭化ピリジン（２．４９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜２％酢酸エチル）で精製して、１．５１ｇの７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た（６８％）。
【０３５７】
【化１０４−４】
2005513026.tif 000144
ｄ．５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１．９７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）冷溶液（０℃）に、トリメチルシラン（２．８５ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリフルオロ酢酸を加え、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物に水を注ぎ、そして層分離した。その有機層を、さらに、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜５％酢酸エチル）で精製して、１．６ｇの５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た（８７％）。
【０３５８】
【化１０４−５】
2005513026.tif 000145
ｅ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．０３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ）を滴下した。その混合物を５分間攪拌し、次いで、イソブチルアルデヒド（１．２２ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチル）で精製して、１．９７ｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た（１００％）。
【０３５９】
【化１０４−６】
2005513026.tif 000146
ｆ．５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン（６５ｇ、０．２３４ｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（１２１．８ｇ、１．０５４ｍｏｌ）およびキノリン（１１０．６７ｍＬ、０．９３６ｍｏｌ）の混合物を、１６４℃−１６７℃で、アルゴン下にて、５時間還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物を氷冷６Ｎ  ＨＣｌで処理し、そしてエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、５２ｇの５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た（９８％）。
【０３６０】
【化１０４−７】
2005513026.tif 000147
ｇ．４−ブロモ−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン
４−ブロモアニソール（１４．６ｍＬ、０．１１７ｍｏｌ）に、アルゴン下にて、硫酸（２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を４０〜４３℃（温水浴）まで温め、そして２時間にわたって、４個の均等部分で、３−クロロ−２−メチルプロペンを滴下した。４０〜４３℃で２時間後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をヘキサンから結晶化して、１４．１ｇの４−ブロモ−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼンを得た。その母液を、シリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）でさらに精製して、４．８ｇの追加生成物を得た。収率５８％。
【０３６１】
【化１０４−８】
2005513026.tif 000148
実施例２２：３，３−ジメチル−７−［５−（３−置換−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドは、中間体として７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドを使用して、実施例１９と類似の様式で、調製できる。
【０３６２】
【化１０５−１】
2005513026.tif 000149
中間体７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドを、以下のようにして調製した：
ａ．７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド（４３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（０．６４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、８０℃で、アルゴン下にて、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（０．５ｍＬ）を滴下し、次いで、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）に続いて、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）（これは、ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解した）を滴下した。この混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その溶液を、さらに、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、２６４ｍｇの７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド（これは、１Ｈ  ＮＭＲにより決定されるように、５０％の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドを含有する）を得、これを、次の工程で使用した。
【０３６３】
ｂ．７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（実施例３ｂ）およびジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例３ａと類似の様式で、調製した。収率４５％。
【０３６４】
【化１０５−２】
2005513026.tif 000150
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明において、種々の改良および変更を行うことができることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書中で開示された発明の実施の要件から、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、代表的なものと見なされるにすぎず、本発明の真の範囲および精神は、上記請求の範囲で示されると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０３６５】
【図１】図１は、化合物７で治療した後にアテローム生成的な食餌で維持したＨＳＤラットの全コレステロールレベルを示す。
【図２】図２は、化合物７で治療した後にアテローム生成的な食餌で維持したＨＳＤラットのＨＤＬコレステロールレベルを示す。
【図３】図３は、化合物７で治療した後にアテローム生成的な食餌で維持したＨＳＤラットのＬＤＬコレステロールレベルを示す。
【図４】図４は、本明細書中で開示された化合物の合成方法の代表的な例を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物で治療した後のＡＫＴ／ＰＫＢキナーゼ活性の阻害を示す。
【図６】図６は、本明細書中で開示された特定のアミド化合物の合成前駆体を合成する方法を示す。
【図７】図７は、本明細書中で開示された特定のエーテル化合物の合成前駆体を合成する方法を示す。
【図８】図８は、本明細書中で開示された特定のチオエーテル化合物の合成前駆体を合成する方法を示す。
【図９】図９は、本明細書中で開示された特定のアミン化合物の合成前駆体を合成する方法を示す。
【図１０】図１０は、本明細書中で開示された特定の置換芳香族化合物の合成前駆体を合成する方法を示す。
【図１１】図１１は、３Ｔ３−Ｌ１細胞を本発明の化合物単独またはロジグリタゾン（ＢＲＬ４９６５３）の存在下で治療したときに示される脂肪細胞分化のプロフィールを示す。
【図１２】図１２は、本発明の化合物のＰＰＡＲγのＬＸＲおよびＢＲＬ４９６５３依存性活性化のＴ０９０１３１７依存性活性化の拮抗を示す。
【図１３】図１３は、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）、前立腺癌（ＰＣ−３）、膵癌（Ｂｘ−ＰＣ３）および非小細胞肺癌（Ａ５４９）の細胞についてのヒト細胞培養物に関する本発明の化合物の活性の試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005513026.tif 000173
【図８】
2005513026.tif 000174
【図９】
2005513026.tif 000175
【図１０】
2005513026.tif 000176
【図１１】
2005513026.tif 000177
【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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