(57)【要約】本発明は、臨床的うつ病、特に、痴呆またはアルコールおよびニコチン乱用に関連したうつ病を治療する医薬を製造するための、遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床的うつ病を治療するための、遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの使用。
【請求項２】
うつ病が、治療抵抗性うつ病であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
うつ病が、痴呆に関連していることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
うつ病が、中毒性物質または麻薬の乱用に関連していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
中毒性物質の乱用が、アルコールおよび／またはニコチンの乱用であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
投与量が、１日あたり0.1〜100mg、好ましくは10〜50mgの範囲にあることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
デオキシペガニンが、遊離デオキシペガニンとして計算して、0.1〜90重量％、好ましくは2〜20重量％の割合で活性な剤を含む薬学的製剤で投与されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
デオキシペガニンが、持続性作用を有する薬学的製剤で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
デオキシペガニンが、経口投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
デオキシペガニンが、非経口投与されることを特徴とする、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１１】
デオキシペガニンが、経皮投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
臨床的うつ病を治療するための薬剤の製造のための、遊離塩基または酸付加塩としてのデオキシペガニンの使用。
【請求項１３】
臨床的うつ病が、治療抵抗性うつ病であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
うつ病が、痴呆に関連しているうつ病であることを特徴とする、請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
うつ病が、中毒性物質または麻薬の乱用に関連しているうつ病であることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
中毒性物質の乱用が、アルコールおよび／またはニコチンの乱用であることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
薬剤が、遊離デオキシペガニンとして計算して、0.1〜90重量％、好ましくは2〜20重量％の割合で活性な剤であるデオキシペガニンを含むことを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
薬剤が、持続性作用を有することを特徴とする、請求項１２〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
薬剤が、経口投与し得る薬剤であることを特徴とする、１２〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
薬剤が、非経口投与し得る薬剤であることを特徴とする、１２〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
薬剤が、非経口投与し得る薬剤であることを特徴とする、１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、臨床的うつ病、特に、痴呆あるいはアルコールおよび／またはニコチン乱用に関連したうつ病の治療を対象とした薬剤の製造のための、デオキシペガニンの使用に関する。
【０００２】
国際疾病分類（ICD-10）およびアメリカ診断統計マニュアル（DSM-IV）によれば、単極性うつ病は（以前は躁うつ病と呼ばれていた双極性障害と比較して）、気持ちの落ち込み、一般的な意欲および興味の欠如、しばしば同時にみられる情緒不安、睡眠障害ならびに社会的離脱の組み合わせにより特徴づけられる症候群である。罹患している人の苦しみおよび自殺のリスクを除いても、うつ病は−治療費および働くことができないために−国の経済にほとんど推定できないほどの全体的な損害を引き起こしており、前記損害は、例えば、1990年にはアメリカで恐らく約437億ドルに達した。
【０００３】
うつ病は、圧倒的に最も頻度の高い精神病である。何百もの大きな疫学的研究の概要は、全女性の10-25％および全男性の5-12％が少なくともその生涯に一度はうつ病に苦しむことを示している。先進工業国においては、人口の約5％が常にうつ病に苦しんでいる；これは、一般医や病院に通う全患者の15-25％がうつ病で苦しんでいると推測しなければならない。世界的には、これはかかる患者の約10人に１人に相当する。うつ病は、高くかつ進行性の再発率を伴う病気であって、この再発率はさらに増加し続けている。再発の可能性は、１度発症後の50％から２度発症後は70％および３度発症後は90％まで増加する。WHOは、2020年には世界の人口の病気の苦しみの5.7％がうつ病によるものになるだろうと推測しており、この割合は循環器疾患よりわずかに低いにすぎない。この情報に基づくと、いつでも1億5千万人が臨床的うつ病に苦しんでいるという計算になる(Mucke HAM.: Next-Generation CNS Therapeutics. Decision Resources, Inc.[Waltham, Mass., USA], 2001)。
【０００４】
数多くの研究において、うつ病、アルコール乱用およびニコチン乱用の間に３方向の同時罹患率があることが証明されている(例えば、J.Hamalainen et al., J. Epidemiol. Community Health 2001 ; 55(8): 573- 576)。ショックな経験および慢性的ストレス−うつ病の２つの本質的な病因−は、またアルコールおよびニコチンの消費行動の形成と大きく関係している(H. J. Little, Alcohol Res. Health2000 ; 24 (4) : 215-224)。
【０００５】
臨床的うつ病の治療に最も効果的な薬剤は、「三環系抗うつ薬」と呼ばれる三環系化合物であり、これは、神経のセロトニンおよびノルエピネフリン受容体を両方遮断し、それぞれの神経においてこれら神経伝達物質の再取り込みを阻害し、それにより、うつ病の場合には減少しているこれらのシナプス内部の濃度を正常化する。三環系抗うつ薬の使用は、かなりの副作用、特に循環器系の副作用を伴うが、三環系抗うつ薬は今日もまだ広く使われている。
【０００６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI)は1980年代半ばあたりから使われるようになった。分類に見られるように、SSRIは典型的三環系抗うつ薬ほど極めて効果的ではなく、完全な活性を示し始めるのに1〜2週間かかるが、その副作用はかなり少なく、そのかなり低い急性毒性のために、SSRIで自殺することは実質的に不可能である。その理由から、SSRIはしばしば第一選択の抗うつ薬となってきた。
【０００７】
しかし、副作用を除いては、三環系抗うつ薬およびSSRIの両者は、うつ病の治療においてかなりの隔たりを残している：全患者の約30％は、その２種類の抗うつ薬のいずれにも適切に反応しない（いわゆる治療抵抗性うつ病）。さらに、飲酒しているうつ病患者の問題を、うつ病のレベルにおいて、ならびにアルコール乱用の低減によって、処置できる活性な物質が１つもない。多量の喫煙をしているうつ病患者にとっては、今のところ、利用できる活性な剤が１つだけあるが(Bupropion, GlaxoSmithKline)、２つに別れた異なって服用される医薬の形になっており、１つ(Wellbutrin（登録商標)）は、うつ病の治療にしか承認されておらず、もう１つ(Zyban（登録商標))は、もっぱら喫煙者の禁断治療を支えるために承認されている。
【０００８】
三環系抗うつ薬およびSSRIに代わるものはモノアミンオキシダーゼ阻害剤（MAOI）である。これは、約50年間知られてきた、全ての「モノアミン神経伝達物質」（すなわち、ドーパミンを含む）の分解を阻害することにより脳内のその濃度を増加させる活性な剤の種類である。この種類の初期の活性な剤は、モノアミンオキシダーゼの両サブタイプ（AおよびB）を阻害するが、それは一部不可逆的である。一方で肝臓障害を、他方で「チーズ効果」（例えばチーズなどの食物で摂取したチラミンの分解が遮断されることにより引き起こされる高血圧発作）を起こすため、MAOIは三環系抗うつ薬には及ばなかった。
【０００９】
このため、抗うつ薬、特に、治療抵抗性うつ病の治療、ならびに、アルコールおよび／またはニコチンを乱用しているうつ病患者の特別な状態において、市販されている活性な剤よりもより適した抗うつ薬への顕著な必要性が依然存在している。
【００１０】
本発明の目的は、したがって、痴呆、特に治療抵抗性痴呆の治療のための薬剤を提供することである。しかしながら、前記薬剤は、アルコールおよび／またはニコチンを乱用しているうつ病患者の特別な状態においてさえも、市販の剤よりもより適したものであるが、前記不都合を有しないものである。
【００１１】
デオキシペガニン(1,2,3,9-テトラヒドロピロロ[2,1-b]キナゾリン)は、ハマビシ（Zygophyllaceae）科の植物に存在する分子式C11H12N2のアルカロイドである。デオキシペガニンは好ましくはシリアン・ルー（Syrian rue）（ハルマラ（Peganum harmala））から単離することによりまたは化学合成により得られる。これは、文献、特に特許明細書から、薬学分野ではよく知られている。
DE-A 199 06 978 すなわちWO 00/48582 は、薬物中毒および薬物依存の治療のためのデオキシペガニンに基づいた薬剤について述べている。
DE-A 199 06 975すなわちWO 00/48599 は、アルツハイマー痴呆の治療のためのデオキシペガニンの使用について述べている。
DE-A 199 06 979すなわちWO 00/48445は、ニコチン依存の治療のためのデオキシペガニンに基づいた薬剤について述べている。
【００１２】
その薬理学的性質に基づいて、デオキシペガニンは可逆的コリンエステラーゼ阻害剤のグループに含まれる。デオキシペガニンは、アセチルコリンエステラーゼだけでなくモノアミンオキシダーゼをも阻害するという事実は、これらの刊行物から一般的に知られているが、これらの文書は２つのサブタイプであるモノアミンオキシダーゼAおよびBを全く区別していない。とりわけ、モノアミンオキシダーゼ阻害は、デオキシペガニンのアセチルコリンエステラーゼ阻害を強化しようとする単なる補完的作用としてのみ常に記載されており、この後者の阻害が最も重要とされている。例えば、それぞれのクレームされた用途について、アセチルコリンエステラーゼおよびモノアミンオキシダーゼの同時の阻害の利点は、−単位重量に対して−（典型的な強力なコリンエステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンと比べて）より低いコリンエステラーゼ阻害を補うことが明確に言及されている。結局、これらの文書のどれも可能な適用分野としてうつ病を扱ってはいない。
【００１３】
さらなる薬理学的研究の中で、驚くべきことに、上記文書において記載されているように、デオキシペガニンが本当にアセチルコリンエステラーゼを阻害するが、in vitroでの定量的な主たる作用は、タイプAのモノアミンオキシダーゼ（MAO-A)の選択的阻害にあり、一方でタイプBの酵素はそれほど阻害しないことが今回発見された。初期のモノアミンオキシダーゼ阻害剤の上記副作用も、モノアミンオキシダーゼAの選択的可逆的阻害剤（RIMA)により大きく回避できる。
【００１４】
さらに、適切な動物実験においてデオキシペガニンは強力な抗うつおよび精神運動刺激活性を示すことが発見された。この発見は、上記２重の発見と関係するが、従来技術に対して、全く驚くべきものである。ここでは、最大作用がすでに、コリン作用活性化の動物モデルにおいてはまだ統計的に有意な効果を示していない用量で起きる。
【００１５】
ラット（Wistar系）の脳由来のモノアミンオキシダーゼAに対するデオキシペガニンの阻害作用を、Medvedevら(Biochem Pharmacol 1994; 47(2): 303-308) により記載された方法により、10nM〜10 μMの濃度範囲において測定し、ポジティブコントロールとしてのクロルジリンと比べ、いずれの場合も20mMのリン酸二水素カリウム緩衝液pH 7.4中の1％ジメチルスルホキシド溶液中の95 μM [3H]セロトニンを基質とした。デオキシペガニンは、1.49 μMの値で半分の最大阻害作用を示した(50％ 阻害濃度= IC50)。この値は、別のin vitroの系でのアセチルコリンエステラーゼ阻害で得られたIC50値よりほぼ10倍低い。対照的に、モノアミンオキシダーゼBは10μMの濃度で15〜20％しか阻害しなかった。
【００１６】
in vivoでのこのMAO-A阻害作用が関係しているかどうかを証明するために、デオキシペガニンをラットで「強制水泳試験」において調べた(R.D.Porsolt et al., Nature 1977; 266(5604):730-732)。このモデルは、すでにわかっている絶望的な状況において動物が示す「行動的絶望」と呼ばれる行動に基づいている：動物が水で満たされた逃れることができない容器に入れられた場合に、一定時間の後、逃げる試みをやめて、最も不可欠な水泳行動をするだけになる。動物が（うつ病の代わりになると考えられている）精神運動不活性化に陥るまでの逃げる試みに費やした時間を測定する。延長した活動性は抗うつ作用に対応する。
【００１７】
具体的な例において、Charles River UK Ltd.から得た50匹の雄性ラット、約6週齢(Sprague Dawley系)；を各10匹の７グループに分けた。最初の日に、馴化段階終了の後、各動物を10分間、約15cmの高さの25℃の温水で満たされた円筒形容器に入れた。これに引き続いて、１時間後、19時間後および23時間後に、（グループごとに）ネガティブコントロール（水）、15mg/kgのポジティブコントロール(塩酸イミプラミン)あるいは、1.0、2.5、7.5、15.0または22.5mg/kg体重の用量の塩酸デオキシペガニンのいずれかを３回経口投与した。胃管の補助を用いて投与した体積は、各ケースにおいて5ml/kg体重であった。これらの処置の３回目の１時間後に、各動物を再び容器に正確に５分間入れて最小運動性(minimal mobility)に費やす時間を測定した。
【００１８】
強力な三環系抗うつ薬であるイミプラミンは、予備試験の結果によりこの系における上記15mg/kgの用量でその最大達成可能作用を決めているが、水に比べて最小運動性に費やす時間は56.5％から58.9％まで短かくなった。1mg/kgの用量ではデオキシペガニンはまだ有効でなく、2.5 mg/kgの用量では部分的に有効なだけであったが、7.5 mg/kgからの全ての濃度では、平均で41.4％ から44.1％までの範囲で、減少が達成された。これらプラトー値の全ては、p<0.01のレベルで統計的に有意であった。したがって、全ての濃度で実際にデオキシペガニン処置の効果がこの系で可能な最大値以下にとどまったが、ポジティブコントロールに使用された半分の用量(7.5mg/kg)ですでにこの物質の最大値に達した（表１参照）。
【００１９】
Porsolt水泳試験における塩酸デオキシペガニンの作用（ラット、SD系）
【表１】
2005513105.tif 000002
** p<0.01 
【００２０】
前記結果は、抗うつ作用を有しない精神運動活性化物質によりおおむね得られることから、デオキシペガニンの効果をまた同じ用量範囲でいわゆるオープン・フィールド・パラダイム(Open Field Paradigma)において調べた。ここでは、ラットにとって開放された明るい場所にいることはストレスが多いので、可能であればラットはそのような状況を避けるという事実を利用する。かかる実験は、同様に、Sprague-Dawleyラットを用いて、１日2.5 〜22.5 mg/kgの用量のデオキシペガニンを２週間続けて処置して行われたが、精神運動活性化の兆候はなかったので、Porsolt試験の結果（抗うつ薬であるイミプラミンに匹敵する、7.5 mg/kg p.o.での最大作用）は意味あるものと解さなければならない。
【００２１】
デオキシペガニンのアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を利用することにより、部分的に中枢コリン作用性経路が破壊されたラットにおいて、コリン作用性の記憶障害が補われたさらなる試験系が、7.5mg/kgの経口用量では、まだ統計的に有意でなく、22.5mg/kgではまだ最大値に達しないという、同じ用量範囲において明確な一次依存性を示したのであるから、これはさらに驚くべきことである。水泳試験で観察され得る効果が、コリン作用系の最大活性化に必要な量の何分の一かで最大に達することはそこから推定されうるが、それは従来技術によって推測できなかったものであった。
【００２２】
よって、認められたうつ病の動物モデルにおいて、デオキシペガニンは、コリン作用性代償の行動モデルにおいてそれ以外は等しい条件下でまだ全く最適状態には及ばない作用を示す用量で、すでに最大程度の抗うつ作用、および精神運動活性化作用をそれぞれ有する。
したがって、デオキシペガニンは抗うつ薬として潜在的に適している。
【００２３】
デオキシペガニンの投与は経口または非経口であってもよい。経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチなどの既知の投与形態が用いられうる。例えば、薬剤が溶液または懸濁液の形態で存在する飲用溶液などの、液体または半液体の投与形態もまた適している。用いられうる溶媒または懸濁媒は、水、水性媒体または薬学的に許容される油（植物または鉱物油）である。デオキシペガニンを含有する薬剤は、好ましくは、この剤を体に長期間にわたり制御された方法で送達できる持続性薬剤として作られる。
【００２４】
さらには、本発明によれば、デオキシペガニンはまた、（例えば坐剤の挿入により）経直腸的に、（決められた濃度および粒子のサイズ分布を有するエアロゾルを吸い込むことにより）吸入によって、（活性な剤を含むパッチ、リニメント溶液、ゲルなどにより）経皮的に、（口および鼻粘膜から吸収するという意味で、だ液での溶解により口腔内で放出されるか、または、スプレー溶液などにより鼻に投入される活性な剤により）経粘膜的に、（活性な剤を受動的浸透圧で、または、ミニポンプなどによって制御されて放出する）埋め込まれた容器により、静脈内、筋肉内あるいは皮下注射により、および脳室内に、投与されてもよい。
【００２５】
非経口投与に関連して、本発明によるデオキシペガニンの投与に、経皮または経粘膜投与形態、特に、DE-A 199 06 977においてデオキシペガニンについて具体的に記載されているような粘着性経皮治療システム（プラスター剤）を用いることは、極めて有利に可能である。これらは、治療される患者に皮膚を介して剤を長期間にわたり制御された方法で送達することを可能にしている。
【００２６】
本発明によれば、デオキシペガニンは、遊離塩基および酸付加塩の形態の両方で治療に用いられうる。好ましい塩は塩酸デオキシペガニンおよび臭化水素酸デオキシペガニンである。加えて、例えばクエン酸、酒石酸、または酢酸などの他の薬理学的に許容し得る酸の塩を使用することもできる。
【００２７】
本発明によりデオキシペガニンを投与するために用いられる薬学的製剤は、１または２以上の下記添加剤を含んでもよい：
−抗酸化剤、共力剤、安定剤；
−防腐剤；
−矯味剤；
−着色料；
−溶媒、可溶化剤；
−界面活性剤（乳化剤、可溶化剤、湿潤剤、消泡剤）；
−粘度および稠度調整剤、ゲル化剤；
−吸収促進剤；
−吸着剤、保湿剤、流動促進剤；
−分散および分離調整剤、充填剤（賦形剤）、ペプタイザー；
−放出遅延剤。
このリストは限定的ではない。適切な生理的に許容され得る物質は当業者に知られている。
【００２８】
デオキシペガニンは、それぞれ遊離デオキシペガニンとして計算して、好ましくは0.1〜90重量％の割合で、特に好ましくは2〜20重量％の割合で、剤を含む薬学的製剤で投与される。本発明により用いられるデオキシペガニンを含有する薬学的製剤は、さらに、不活性な成分、賦形剤、ビヒクルおよびまたは安定剤などの添加剤を当業者に知られている量で含んでもよい。
１日あたりの投与量は、好ましくは0.1〜100mg、特には10〜50mgの範囲にある。これは個体の要求に依存して適切に調整されるべきである。
【国際調査報告】
2005513105.tif 000003
2005513105.tif 000004
2005513105.tif 000005
2005513105.tif 000006
2005513105.tif 000007
2005513105.tif 000008
2005513105.tif 000009
2005513105.tif 000010