(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの少なくとも一つの層を含む抗微生物コーティングを含む医療装置、好ましくはコンタクトレンズを提供する。本発明の医療装置上の抗微生物コーティングは、レンズ材料の所望の内部性質、たとえば酸素透過度及びイオン透過度を維持しながらもグラム陽性及びグラム陰性バクテリアを含む微生物に対する高い抗微生物効力、低い毒性、低い摩擦係数ならびに増大された親水性を有する。このようなレンズは連続装用コンタクトレンズとして有用である。加えて、本発明は、抗微生物コーティングを上に有する医療装置、好ましくはコンタクトレンズを製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア材料及び抗微生物表面コーティングを含む医療装置であって、
前記抗微生物表面コーティングを上に有する前記医療装置が、以下の表面性質：
（ａ）１．５５未満、好ましくは１．４５未満、より好ましくは１．４未満、もっとも好ましくは１．３５未満の平均値の低い摩擦係数、及び
（ｂ）８０゜未満の平均接触角を有することを特徴とする十分な親水性
を有する医療装置。
【請求項２】
前記抗微生物コーティングが少なくとも抗微生物剤を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項３】
抗微生物剤が、抗生物質、ラクトフェリン、金属キレート化剤、置換及び非置換の多価フェノール類、アミノフェノール類、アルコール、酸及びアミン誘導体ならびに第四アンモニウム基含有化合物からなる群より選択される、請求項２記載の医療装置。
【請求項４】
前記抗微生物表面コーティングがポリマー第四アンモニウム基含有化合物（ポリクアット）を含む、請求項１記載の医療装置。
【請求項５】
前記抗微生物表面コーティングが、式
【化１】
2005508708.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基又は１個以上のヒドロキシル基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基、より好ましくはメチル、エチル又はベンジル基、さらに好ましくはメチル基であり、Ａ及びＢは、互いに独立して、炭素原子３〜１５個を有するｎ−アルキレン基又は炭素原子３〜１５個及び１個以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキレン基であり、指数ｙは、約１０〜５００の数、好ましくは２５〜４００の数、より好ましくは５０〜３００の数であり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、指数ｎは、約１００〜５０００の数、好ましくは５００〜４０００の数、より好ましくは５００〜３０００の数であり、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、炭素原子１〜１０個を有するｎ−アルキル基又は炭素原子１〜１０個及び１個以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキル基である）
のポリクアットの一以上の層を含む、請求項１〜４のいずれか１項記載の医療装置。
【請求項６】
前記抗微生物表面コーティングが、Ａ及びＢの一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であり、他方が炭素原子６〜１２個を有するｎ−アルキレン基である式（Ｉ）のポリクアットの一以上の層を含む、請求項５項記載の医療装置。
【請求項７】
眼科用レンズである、請求項５記載の医療装置。
【請求項８】
コンタクトレンズである、請求項７記載の眼科用レンズ。
【請求項９】
ポリクアットの層がカップリング剤によってコア材料に共有結合的にカップリングしている、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１０】
抗微生物表面コーティングがＬｂＬコーティングである、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１１】
抗微生物表面コーティングが式（Ｉ）又は（II）のポリクアットのキャッピング層を含む、請求項１０記載のコンタクトレンズ。
【請求項１２】
抗微生物表面コーティングが、高分子アニオン材料の一つの層及び式（Ｉ）又は式（II）のポリクアットの一つの層からなる少なくとも一つのポリアニオン−ポリクアット二分子層を含む、請求項１０記載のコンタクトレンズ。
【請求項１３】
高分子アニオン材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（チオフェン−３−酢酸）、ポリ（４−スチレンスルホン酸）、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１２記載のコンタクトレンズ。
【請求項１４】
抗微生物表面コーティングが、高分子アニオン材料の一つの層及び高分子カチオン材料の一つの層からなる少なくとも一つの高分子電解質二分子層をさらに含む、請求項１２記載のコンタクトレンズ。
【請求項１５】
高分子カチオン材料が、ポリ（塩酸アリルアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアミン）、ポリアニリン、ポリピロール、ポリ（ピリジニウムアセチレン）、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択され、高分子アニオン材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（チオフェン−３−酢酸）、ポリ（４−スチレンスルホン酸）、それらの誘導体及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４記載のコンタクトレンズ。
【請求項１６】
前記コア材料がヒドロゲルである、請求項８記載のコンタクトレンズ。
【請求項１７】
前記ヒドロゲルがシロキサン含有ポリマーである、請求項１６記載のコンタクトレンズ。
【請求項１８】
抗微生物コーティングを有する医療装置を製造する方法であって、
（ａ）医療装置の表面を官能化する工程と、
（ｂ）医療装置の官能化された表面に請求項５記載の式（Ｉ）又は（II）のポリクアットを共有結合的にカップリングさせて医療装置上に抗微生物コーティングを形成する工程と
を含む方法。
【請求項１９】
前記医療装置が眼科用レンズである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記眼科用レンズがコンタクトレンズである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
コンタクトレンズをジアジリン化合物で官能化する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
コア材料及び抗微生物コーティングを有する医療装置を製造する方法であって、請求項５記載の式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの少なくとも一つの層を医療装置に適用することを含む方法。
【請求項２３】
Ａ及びＢの一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であり、他方が炭素原子６〜１２個を有するｎ−アルキレン基である式（Ｉ）のポリクアットの少なくとも一つの層を適用することを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの第一の溶液に前記医療装置を浸漬する、又は式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの第二の溶液を前記医療装置の表面に吹き付けることによってポリクアットの層を医療装置に適用する、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
高分子アニオン材料の少なくとも一つの層を適用することをさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
高分子アニオン材料の第一の溶液に前記医療装置を浸漬する、又は高分子アニオン材料の第二の溶液を前記医療装置の表面に吹き付けることによって高分子アニオン材料の層を医療装置に適用する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）コア材料を第一の高分子イオン材料の溶液と接触させて第一の高分子イオン材料の層を形成する工程と、
（ｂ）任意に前記医療装置をすすぎ溶液と接触させることによって前記医療装置をすすぐ工程と、
（ｃ）前記医療装置を、第一の高分子イオン材料の電荷とは反対の電荷を有する第二の高分子イオン材料の溶液と接触させて第二の高分子イオン材料の層を第一の高分子イオン材料の層の上に形成する工程と、
（ｄ）任意に前記レンズをすすぎ溶液と接触させることによって前記医療装置をすすぐ工程と
をさらに含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記接触の少なくとも一つが、前記医療装置を溶液に浸漬することによって生じる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記接触の少なくとも一つが、医療装置に溶液を吹き付けることによって生じる、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）〜（ｄ）を３〜２０回繰り返すことを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
高分子アニオン材料及び高分子カチオン材料をモル電荷比が約３：１〜約１００：１になるような量で含有する溶液に前記医療装置を浸漬することを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
前記溶液の前記モル電荷比が１０：１である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズを製造する方法であって、
（ａ）コンタクトレンズを製造するための、第一の光学面を画定する第一の型部分及び第二の光学面を画定する第二の型部分を含み、前記第一の型部分及び前記第二の型部分が互いを受けて前記第一の光学面と前記第二の光学面との間にコンタクトレンズ成形キャビティが形成されるように設計されているものである型を形成する工程と、
（ｂ）１層ごとの高分子電解質付着技術を使用して、請求項５記載の式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの少なくとも一つの層を含む転写性抗微生物コーティングを前記光学面の少なくとも一方に適用する工程と、
（ｃ）前記第一の型部分及び前記第二の型部分を、前記型部分が互いを受け、前記光学面が前記コンタクトレンズ成形キャビティを画定するように配置する工程と、
（ｄ）重合性組成物を前記コンタクトレンズ成形キャビティに供給する工程と、
（ｅ）前記重合性組成物を前記コンタクトレンズ成形キャビティ中で硬化させてコンタクトレンズが形成されるようにする工程と
を含み、それにより、前記転写性コーティングの少なくとも一部が前記型部分の前記少なくとも一つの光学面から離れ、前記成形されたコンタクトレンズに再度付着して、前記コンタクトレンズが抗微生物コーティングでコーティングされるようにする方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの第一の溶液に前記型を浸漬する、又は式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの第二の溶液を前記光学面の少なくとも一方に吹き付けることによって前記転写性抗微生物コーティングを前記光学面の少なくとも一方に適用する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
コンタクトレンズの摩擦係数を特徴づける方法であって、
（ａ）コンタクトレンズを、荷重の下、生物学的に関連する基材に対して規定の速度で滑らせるステップと、
（ｂ）前記荷重の下、潤滑剤で潤滑された状態での前記コンタクトレンズと生物学的に関連する基材との相互作用から発生する法線力（Ｎ）及び摩擦力（ＦT）を同時に計測するステップと、
（ｃ）式μ＝ＦT／Ｎに基づいてコンタクトレンズの摩擦係数（μ）を計算するステップと
を含む方法。
【請求項３６】
前記荷重が約１グラム〜約１０グラム、好ましくは約１グラム〜約５グラム、より好ましくは約２グラム〜約４グラムである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記生物学的に関連する基材が、薄いアクリレートポリマーコーティングが結合しているラテックス製のパウダーフリー手術用手袋である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記潤滑剤が水、塩水又は人工涙液である、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
コンタクトレンズの摩擦係数を特徴づけるための装置であって、
（ａ）種々の速度及び加速度で一軸方向に動くことができる、水平方向に可動性のプラットフォームと、
（ｂ）前記水平方向に可動性のテーブルプラットフォームに取り付けられた生物学的に関連する基材と、
（ｃ）前記コンタクトレンズを保持し、前記コンタクトレンズを前記生物学的に関連する基材と接触させて配置するための固定レンズホルダアセンブリと、
（ｄ）前記コンタクトレンズが前記生物学的に関連する基材に対して摺動するとき法線力及び接線力を同時に計測するための複数の力計測手段と
を含み、法線力及び接線力が、荷重の下、潤滑剤で潤滑された状態での前記コンタクトレンズと前記生物学的に関連する基材との相互作用から発生し、荷重が、前記コンタクトレンズに対し、前記コンタクトレンズに対して直角の方向に加えられる装置。
【請求項４０】
荷重が約１グラム〜約１０グラム、好ましくは約１グラム〜約５グラム、より好ましくは約２グラム〜約４グラムである、請求項３９記載の装置。
【請求項４１】
３個の力計測手段、すなわち第一の力計測手段、第二の力計測手段及び第三の力計測手段を含む、請求項３９記載の装置。
【請求項４２】
第一の力計測手段がレンズホルダアセンブリに取り付けられて接線力を計測し、第二及び第三の力計測手段が水平方向に可動性のプラットフォームの下に位置して下向きの法線力を計測する、請求項４１記載の装置。
【請求項４３】
前記固定レンズホルダアセンブリが、ホルダブラケットと、レンズ支持面を有するレンズホルダとを含み、レンズ支持面が、コンタクトレンズの背面（凹面）を収容することができる凸状曲面を有し、レンズホルダが、ホルダブラケットの中心にある手段によって保持される、請求項３９記載の装置。
【請求項４４】
前記ホルダブラケットが幾何学的に対称な形状を有する、請求項４３記載の装置。
【請求項４５】
幾何学的に対称な形状が、円形、楕円形、菱形、三角形、正方形、長方形、Ａ字形及びＵ字形からなる群より選択される、請求項４４記載の装置。
【請求項４６】
幾何学的に対称な形状がＡ字形又は三角形である、請求項４５記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、抗微生物コーティングを上に有する医療装置に関する。特に、本発明は、抗微生物効力及び低い細胞毒性ならびに他の望ましい性質、たとえば低い摩擦係数、親水性ならびに高い酸素透過度及びイオン透過度を有する抗微生物コーティングを有する眼科用レンズに関する。加えて、本発明は、抗微生物コーティングを有する医療装置を製造する方法を提供する。
【０００２】
背景
コンタクトレンズはしばしば装用、保存及び取り扱い中に１種以上の微生物にさらされる。コンタクトレンズは、微生物が付着したのち増殖してコロニーを形成することができる面を提供することができる。コンタクトレンズへの微生物付着及びコロニー化は、微生物が増殖し、眼の表面に長期間保持されることを許し、それにより、そのレンズが使用される眼の健康に対して感染又は他の有害な作用を及ぼすおそれがある。したがって、コンタクトレンズへの微生物付着及びコロニー化の危険性を最小限にしたりなくしたりするための多様な努力を払うことが望ましい。
【０００３】
抗微生物医療装置を開発するために多くの試みがなされてきた。二つの手法が提案されている。一方の手法は、コンタクトレンズを成形するためのポリマー組成物に抗微生物化合物を配合する手法である。たとえば、Chalkleyらは、Am. J. Ophthalmology 1966, 61: 866-869において、殺菌薬をコンタクトレンズに配合することを開示している。米国特許第４，４７２，３２７号は、重合の前に抗微生物剤をモノマーに加え、レンズのポリマー構造中に固定することができることを開示している。米国特許第５，３５８，６８８号及び第５，５３６，８６１号は、第四アンモニウム基含有オルガノシリコーンポリマーから抗微生物性を有するコンタクトレンズを製造することができることを開示している。欧州特許出願ＥＰ０６０４３６９は、２−ヒドロキシメチルメタクリレート及び第四アンモニウム基含有コモノマーに基づく親水性コポリマーから抗付着物性コンタクトレンズを調製することができることを開示している。もう一方の例は、欧州特許出願ＥＰ０９４７８５６Ａ２に開示されている、第四ホスホニウム基含有ポリマーを含む眼レンズ材料である。さらなる例は、ポリマー材料及び有効な抗微生物成分を含む材料から製造されるコンタクトレンズ及びコンタクトレンズケースを開示する米国特許第５，５１５，１１７号である。抗微生物コンタクトレンズを製造するこの手法にはいくつかの欠点が伴う。第一に、抗微生物性を有するポリマー組成物は、コンタクトレンズ、特に連続装用コンタクトレンズに望まれるすべての性質を有するわけではなく、それがその実用を妨げている。第二に、抗微生物化合物は、コンタクトレンズの表面に付着した微生物と接しないこともあるため、大幅に減少した活性しか示さないおそれがある。
【０００４】
抗微生物医療装置を製造する他の手法は、滲出性又は共有結合的に付着した抗微生物剤を含有する抗微生物コーティングを医療装置上に形成する方法である。滲出性抗微生物剤を含有する抗微生物コーティングは、人体の区域で使用される場合、特定期間にわたって抗微生物活性を提供することはできないかもしれない。対照的に、共有結合的に結着した抗微生物剤を含有する抗微生物コーティングは、比較的長い期間にわたって抗微生物活性を提供することができる。しかし、このようなコーティング中の抗微生物化合物は、結着した抗微生物化合物又はコーティングそのものの加水分解によって支援されない限り、溶液中で非結着状態の対応する抗微生物化合物の活性と比べて大幅に減少した活性しか示さないかもしれない。
【０００５】
現在、広く多様な抗微生物剤がコンタクトレンズのコーティングとしての使用に提案されている（たとえば米国特許第５，３２８，９５４号を参照）。従来から公知の抗微生物コーティングは、抗生物質、ラクトフェリン、金属キレート化剤、置換及び非置換の多価フェノール類、アミノフェノール類、アルコール、酸及びアミン誘導体ならびに第四アンモニウム基含有化合物を含む。しかし、このような抗微生物コーティングには欠点があり、満足とはいえない。抗生物質の過剰使用は抗生物質耐性微生物の増殖を招きかねない。他のコーティングは、広域スペクトル抗微生物活性を有しないかもしれず、眼の毒性又はアレルギー反応を生じさせたり、角膜の健康を保証し、患者に良好な視力及び快適さを提供するために必要なレンズ性質に悪影響を及ぼしたりするかもしれない。
【０００６】
したがって、高い殺細菌効力及び広域スペクトル抗微生物活性を低い細胞毒性と合わせて提供することができる抗微生物コーティングが要望されている。また、高い殺細菌効力、広い抗微生物活性スペクトルを有し、装用者の眼の健康及び快適さに対して最小限の悪影響しか及ぼさない抗微生物コーティングを有する新たなコンタクトレンズが要望されている。このようなコンタクトレンズは、快適さ、簡便さ及び安全性を提供することができる連続装用コンタクトレンズとして増大した安全性を有することができる。
【０００７】
本発明の一つの目的は、高い抗微生物効力を低い細胞毒性と合わせて有する抗微生物コーティングを提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、高い抗微生物効力を低い細胞毒性と合わせて有する抗微生物コーティングを有する医療装置を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、医療装置上に抗微生物コーティングを形成するための費用効果的で効率的な方法を提供することである。
【００１０】
発明の概要
本発明のこれら及び他の目的は、本明細書で記載する本発明の種々の態様によって達成される。
【００１１】
本発明は、一つの態様で、コア材料及び抗微生物表面コーティングを含む医療装置であって、前記抗微生物表面コーティングを上に有する前記医療装置が、以下の表面性質：
（ａ）１．５５未満、好ましくは１．４５未満、より好ましくは１．４未満、もっとも好ましくは１．３５未満の平均値の低い摩擦係数、及び
（ｂ）８０゜未満の平均接触角を有することを特徴とする十分な親水性
を有する医療装置に関する。抗微生物コーティングは、好ましくは、ポリマー第四アンモニウム基含有化合物（ポリクアット）の少なくとも一つの層を含み、高い抗微生物効力と低い細胞毒性とを均衡させて有する。
【００１２】
もう一つの態様で、本発明は、抗微生物コーティングを有する医療装置を製造する方法であって、
（ａ）医療装置の表面を官能化する工程と、
（ｂ）医療装置の官能化された表面に式（Ｉ）又は（II）（以下に示す）のポリクアットを共有結合的にカップリングさせて医療装置上に抗微生物コーティングを形成する工程と
を含む方法に関する。
【００１３】
方法は、ポリマー第四アンモニウム基含有化合物の少なくとも一つの層を医療装置上に適用することを含む。
【００１４】
もう一つの態様で、本発明は、コア材料及び抗微生物コーティングを有する医療装置を製造する方法であって、式
【００１５】
【化２】
2005508708.tif 000002
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基又は１個以上のヒドロキシル基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基、より好ましくはメチル、エチル又はベンジル基、さらに好ましくはメチル基であり、Ａ及びＢは、互いに独立して、炭素原子３〜１５個を有するｎ−アルキレン基又は炭素原子３〜１５個及び１個以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキレン基であり、指数ｙは、約１０〜５００の数、好ましくは２５〜４００の数、より好ましくは５０〜３００の数であり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、指数ｎは、約１００〜５０００の数、好ましくは５００〜４０００の数、より好ましくは５００〜３０００の数であり、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、炭素原子１〜１０個を有するｎ−アルキル基又は炭素原子１〜１０個及び１個以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキル基である）
のポリクアットの少なくとも一つの層を医療装置上に適用することを含む方法に関する。
【００１７】
本発明は、もう一つの態様で、抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズを製造する方法であって、
（ａ）コンタクトレンズを製造するための、第一の光学面を画定する第一の型部分及び第二の光学面を画定する第二の型部分を含み、前記第一の型部分及び前記第二の型部分が互いを受けて前記第一の光学面と前記第二の光学面との間にコンタクトレンズ成形キャビティが形成されるように設計されているものである型を形成する工程と、
（ｂ）１層ごとの高分子電解質付着技術を使用して、式（Ｉ）又は（II）（式中、変数は上記で定義したとおりである）のポリクアットの少なくとも一つの層を含む転写性抗微生物コーティングを前記光学面の少なくとも一方に適用する工程と、
（ｃ）前記第一の型部分及び前記第二の型部分を、前記型部分が互いを受け、前記光学面が前記コンタクトレンズ成形キャビティを画定するように配置する工程と、
（ｄ）重合性組成物を前記コンタクトレンズ成形キャビティに分注する工程と、
（ｅ）前記重合性組成物を前記コンタクトレンズ成形キャビティ中で硬化させてコンタクトレンズが形成されるようにする工程と
を含み、それにより、前記転写性コーティングの少なくとも一部が前記型部分の前記少なくとも一つの光学面から離れ、前記形成されたコンタクトレンズに再度付着して、前記コンタクトレンズが抗微生物コーティングでコーティングされるようにする方法を提供する。
【００１８】
もう一つの態様で、本発明は、コンタクトレンズの摩擦係数を特徴づける方法であって、
（ａ）コンタクトレンズを、荷重の下、生物学的に関連する基材に対して規定の速度で滑らせるステップと、
（ｂ）前記荷重の下、潤滑剤で潤滑された状態での前記コンタクトレンズと生物学的に関連する基材との相互作用から発生する法線力（Ｎ）及び摩擦力（ＦT）を同時に計測するステップと、
（ｃ）式μ＝ＦT／Ｎに基づいてコンタクトレンズの摩擦係数（μ）を計算するステップと
を含む方法に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、コンタクトレンズの摩擦係数を特徴づけるための装置であって、
（ａ）種々の速度及び加速度で一軸方向に動くことができる、水平方向に可動性のプラットフォームと、
（ｂ）前記水平方向に可動性のテーブルプラットフォームに取り付けられた生物学的に関連する基材と、
（ｃ）前記コンタクトレンズを保持し、前記コンタクトレンズを前記生物学的に関連する基材と接触させて配置するための固定レンズホルダアセンブリと、
（ｄ）前記コンタクトレンズが前記生物学的に関連する基材に対して滑るとき法線力及び接線力を同時に計測するための複数の力計測手段と
を含み、法線力及び接線力が、荷重の下、潤滑剤で潤滑された状態での前記コンタクトレンズと前記生物学的に関連する基材との相互作用から発生し、荷重が、前記コンタクトレンズに対し、前記コンタクトレンズに対して直角の方向に加えられる装置に関する。
【００２０】
好ましい実施態様の詳細な説明
断りない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。一般に、本明細書及び実験処置で使用される専門用語は当該技術で周知であり、一般に使用されている。これらの処置、たとえば当該技術及び種々の一般的参考文献で提供されている処置には従来方法が使用される。ある用語が単数形で記載されている場合でも、本発明者らは、その用語の複数形をも考慮している。本明細書及び以下に記す実験処置で使用される専門用語は、当該技術で周知であり、一般に使用されているものである。本開示を通じて使用される以下の用語は、断りない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００２１】
「物品」とは、眼科用レンズ、眼科用レンズを製造するための型又は眼科用レンズ以外の医療装置をいう。
【００２２】
本明細書で使用する「医療装置」とは、動作又は利用の過程で患者の組織、血液又は他の体液に接する表面を有する装置をいう。例示的な医療装置は、（１）手術で使用するための体外装置、たとえば、後で患者に戻される血液と接する血液酸素添加装置、血液ポンプ、血液センサ、血液を運ぶために使用される管など、（２）人又は動物の体内に埋め込まれる人工器官、たとえば血管又は心臓に埋め込まれる血管移植片、ステント、ペースメーカリード、心臓弁など、（３）一時的に血管内で使用するための装置、たとえば、モニタリング又は修復のために血管又は心臓の中に配置されるカテーテル、ガイドワイヤなど、ならびに（４）眼科用レンズを含む。好ましい実施態様では、医療装置は眼科用レンズである。
【００２３】
本明細書で使用する「眼科用レンズ」とは、使用者の眼と密接させて使用するためのレンズをいう。これは、非限定的に、眼内レンズ、眼内インプラント、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ及び角膜アンレーを含む。
【００２４】
本明細書で使用するレンズの「外面」とは、装用中、眼とは反対の方向に向くレンズ面をいう。通常は実質的に凸状である外面は、レンズのフロントカーブと呼ばれることもある。本明細書で使用するレンズの「内面」とは、装用中、眼の方向に向くレンズ面をいう。通常は実質的に凹状である内面は、レンズのベースカーブと呼ばれることもある。
【００２５】
本発明で使用する「眼科的に適合性」とは、長期間、眼の環境と密接しても眼の環境を著しく損傷せず、ユーザに著しい不快感を与えない材料又は材料表面に関していう。したがって、眼科的に適合性を有するコンタクトレンズは、著しい角膜腫脹を生じさせず、瞬きによって眼の上で十分に動いて十分な涙液交換を促進し、実質的な量のタンパク質又は脂質を吸着せず、規定装用期間中、装用者に実質的な不快感を生じさせない。
【００２６】
本明細書で使用する「眼の環境」とは、視力矯正、薬物送達、外傷治癒、眼の色の変化又は他の眼科用途に使用されるコンタクトレンズと密接することがある眼性流体（たとえば涙液）及び眼組織（たとえば角膜）をいう。
【００２７】
「モノマー」とは、重合させることができる低分子量化合物をいう。「低分子量」とは通常、７００ダルトン未満の平均分子量をいう。
【００２８】
「マクロマー」とは、さらなる重合が可能である官能基を含有する中庸及び高分子量化合物又はポリマーをいう。「中庸及び高分子量」とは通常、７００ダルトンを超える平均分子量をいう。
【００２９】
「ポリマー」とは、１種以上のモノマーを重合させることによって形成される物質をいう。
【００３０】
本明細書で使用する「表面改質」とは、物品を処理してその表面性質を変化させることをいう。たとえば、コンタクトレンズの表面改質は、非限定的に、モノマー又はマクロマーをポリマーにグラフトしてレンズを生体適合性、抗付着物性、より親水性、より疎水性にすること、あるいは高分子イオン材料（ＬｂＬコーティング）を付着させてレンズ親水性を増す、又は抗微生物性もしくは抗カビ性を付与することを含む。
【００３１】
本明細書で使用する「ＬｂＬコーティング」とは、物品に対する高分子電解質の１層ずつの（「ＬｂＬ」）付着をいう。いかなる適当なＬｂＬ高分子電解質付着技術をＬｂＬコーティングに使用してもよい。たとえば、ＥＰ１０４６０６８は、所望の厚さのコーティングが形成するまで反対の電荷を有する高分子イオン材料に基材を連続的に浸漬することを含むＬｂＬ高分子電解質付着技術を開示している。
【００３２】
本明細書で使用する、眼科用レンズに対する「非対称コーティング」とは、眼科用レンズの第一の面と反対側の第二の面とで異なるコーティングをいう。本明細書で使用する「異なるコーティング」とは、異なる表面性質又は機能性を有する２種のコーティングをいう。
【００３３】
本明細書で使用する「キャッピング層」とは、医療装置の表面に適用されるコーティング材料の最後の層をいう。
【００３４】
本明細書で使用する「ポリクアット（polyquat）」とは、ポリマー第四アンモニウム基含有化合物をいう。
【００３５】
本明細書で使用する「高分子イオン材料」とは、複数の帯電基を有するポリマー材料、たとえば高分子電解質、ｐ及びｎ形のドープ導電性ポリマーをいう。高分子イオン材料は、高分子カチオン材料（正電荷を有する）及び高分子アニオン材料（負電荷を有する）の両方を含む。
【００３６】
本明細書で使用する「抗微生物コーティング」とは、医療装置の表面における微生物の増殖を減らす、なくす、又は阻害する能力を医療装置に付与するコーティングをいう。
【００３７】
本明細書で使用する「抗微生物剤」とは、当該技術で知られているように、微生物の増殖を減らす、なくす、又は阻害することができる薬剤をいう。
【００３８】
本明細書で使用するレンズの「酸素透過率」とは、酸素が特定の眼科用レンズを透過する比率である。酸素透過率Ｄｋ／ｔは、従来からbarrer/mmの単位で表されている。ただし、ｔは、計測区域における材料の平均厚さ［mm単位］であり、「barrer/mm」は、
［（cm3酸素）／（cm2）（秒）（mm2  Hg）］×１０-9
と定義される。
【００３９】
レンズ材料の「酸素透過度」Ｄｋは、レンズの厚さに依存しない。酸素透過係数は、酸素が材料を透過する比率である。酸素透過度は、従来からbarrerの単位で表されている。「barrer」は、
［（cm3酸素）（mm）／（cm2）（秒）（mm2  Hg）］×１０-10
と定義される。
【００４０】
これらは、当該技術で一般に使用される単位である。したがって、当該技術における使用とで統一するため、単位「barrer」は、上記で定義した意味を有する。たとえば、９０barrer（「酸素透過度barrer」）のＤｋ及び９０ミクロン（０．０９０mm）の厚さを有するレンズは、１００barrer/mmのＤｋ／ｔ（酸素透過率barrer/mm）を有することになる。
【００４１】
レンズの「イオン透過度」は、イオノフラックス拡散係数及びイオノトンイオン透過係数と相関する。
【００４２】
イオノフラックス拡散係数Ｄは、以下のようにフィックの法則を適用することによって決定される。
Ｄ＝−ｎ′／（Ａ×ｄｃ／ｄｘ）
ただし、ｎ′＝イオン輸送速度［mol/分］であり、
Ａ＝レンズ露出面積［mm2］であり、
Ｄ＝イオノフラックス拡散係数［mm2/分］であり、
ｄｃ＝濃度差［mol/L］であり、
ｄｘ＝レンズ厚さ[mm]である。
【００４３】
そして、以下の式にしたがってイオノトンイオン透過係数Ｐを決定する。
ｌｎ（１−２Ｃ（ｔ）／Ｃ（Ｏ））＝−２ＡＰｔ／Ｖｄ
ただし、Ｃ（ｔ）＝受容セル中の時間ｔにおけるナトリウムイオンの濃度であり、
Ｃ（Ｏ）＝ドナーセル中のナトリウムイオンの初期濃度であり、
Ａ＝膜面積、すなわちセルに暴露されるレンズ面積であり、
Ｖ＝セル隔壁の容積（３．０ml）であり、
ｄ＝露出区域の平均レンズ厚さであり、
Ｐ＝透過係数である。
【００４４】
約０．２×１０-3mm2/分よりも大きいイオノフラックス拡散係数Ｄが好ましいが、約０．６４×１０-3mm2/分よりも大きいイオノフラックス拡散係数Ｄがさらに好ましく、約１．０×１０-3mm2/分よりも大きいイオノフラックス拡散係数Ｄがもっとも好ましい。
【００４５】
「摩擦係数の平均値」とは、少なくとも３個の医療装置の計測値を平均することによって得られる摩擦係数の値をいう。
【００４６】
「平均接触角」とは、少なくとも３個の医療装置の計測値を平均することによって得られる接触角（液滴法）をいう。
【００４７】
一般に、本発明は、コア材料及びその上に形成された抗微生物表面コーティング（以下、抗微生物コーティング）ならびに以下の性質：１．４未満の平均値を有することを特徴とする低い摩擦係数及び８０゜未満の平均接触角を有することを特徴とする親水性を有する医療装置に関する。抗微生物コーティングは、公知の適当な抗微生物剤を含むことができる。抗微生物剤の例は、非限定的に、抗生物質、ラクトフェリン、金属キレート化剤、置換及び非置換の多価フェノール類、アミノフェノール類、アルコール、酸及びアミン誘導体ならびに第四アンモニウム基含有化合物を含む。医療装置の抗微生物コーティング中の抗微生物剤は、医療装置に共有結合的に結着させることもできるし、閉じ込めることもできる。
【００４８】
特に、本発明は、ポリマー第四アンモニウム塩化合物などの少なくとも一つの層、好ましくは一つのキャッピング層を含む抗微生物コーティングを有する医療装置、好ましくは眼科用レンズ、より好ましくはコンタクトレンズに関する。驚くことに、式
【００４９】
【化３】
2005508708.tif 000003
【００５０】
のすでに知られるポリマー第四アンモニウム塩化合物（ポリクアット）を使用して、高い抗微生物効力及び低い細胞毒性を有する抗微生物コーティングをコンタクトレンズ上に形成することができるということがわかった。特に、眼科的に適合性を有する材料、たとえば米国特許第５，８４９，８１１号に開示されている材料でできているコンタクトレンズ上にこのような抗微生物コーティングが形成されると、高い抗微生物活性を低い細胞毒性と合わせて提供し、表面親水性を高め、摩擦係数を下げ、レンズの望ましいバルクの性質、たとえば酸素透過度、イオン透過度及び光学的性質に対して最小限の悪影響しか及ぼさない。摩擦係数は、眼上での動き、ひいては装用者の快適さに影響を及ぼしかねない重要なパラメータの一つであることができる。高い摩擦係数は、眼の上皮を機械的に損傷する危険性を増したり、眼の不快感を招いたりすることがある。本発明の抗微生物コーティングは、連続装用コンタクトレンズで他ならぬ用途を見いだすことができる。
【００５１】
式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、同一であるか、互いに異なる。これらは、Ｃ1〜Ｃ10炭化水素基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル基又は１個以上のヒドロキシル基を有するＣ1〜Ｃ6アルキル基、より好ましくはメチル、エチル又はベンジル基、さらに好ましくはメチル基である。
【００５２】
式（Ｉ）中、Ａ及びＢは、同一であるか、互いに異なる。これらは、炭素原子３〜１５個を有するｎ−アルキレン基又は炭素原子３〜１５個及び１個以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキレン基である。好ましくは、Ａ及びＢのいずれか一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）である。より好ましくは、Ａ及びＢのいずれか一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であり、他方が炭素原子６〜１０個を有するｎ−アルキレン基である。さらに好ましくは、Ａ及びＢのいずれか一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であり、他方が炭素原子８〜１０個を有するｎ−アルキレン基である。
【００５３】
Ａ及びＢのいずれか一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であり、他方が炭素原子６〜１２個を有するｎ−アルキレン基である場合、式（Ｉ）のポリクアットはＰＱ６−ｘ（ｘはｎ−アルキレン基の炭素原子数を表す）によって表される。
【００５４】
また、種々の長さのアルキレン基を異なる割合で有するポリマー鎖を提供することが可能である。たとえば、Ａ及びＢの一方がヘキサメチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）であることができ、他方が炭素原子６、８、１０又は１２個を有するｎ−アルキレン基であり、これらが異なる割合で存在する。たとえば、ヘキサメチレン単位８０％ならびにデカメチレン基及びドデカメチレン基それぞれ１０％を含むポリマーを製造することが可能である。使用される出発原料に依存して、これらの種々のアルキレン基は、ポリマー鎖中に統計的に又は多少なりとも規則的に分布していることができる。
【００５５】
式（Ｉ）中、指数ｙは、式（Ｉ）のポリマーの鎖長を特徴づけ、約１０〜５００の数、好ましくは２５〜４００の数、より好ましくは５０〜３００の数である。Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５６】
式（II）中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。指数ｎは、式（II）のポリマーの鎖長を特徴づけ、約１０〜５０００の数、好ましくは５００〜４０００の数、より好ましくは５００〜３０００の数である。Ｒ5及びＲ6は、同一であるか、互いに異なる。これらは、炭素原子１〜１０個を有するｎ−アルキル基又は炭素原子１〜１０個及び１個以上のヒドロキシル基を有するｎ−アルキル基である。好ましくは、Ｒ5及びＲ6は同一であり、メチル基である。
【００５７】
式（Ｉ）のポリマーを製造する方法は当該技術で周知である。これに関して、米国特許第２，２６１，００２号、第２，２７１，３７８号及び第３，８９８，１８８号を参照すること。一般に、式（Ｉ）のポリマーは、式（III）
【００５８】
【化４】
2005508708.tif 000004
【００５９】
のジアミンを式ＸＢＸのジハライドと反応させることによって合成することができる（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｂ及びＸは、上記で定義したとおりである）。
【００６０】
また、式（Ｉ）のポリクアットのポリマーの少なくとも一つの層を医療装置の表面に共有結合的に付着させる、又は式（Ｉ）のポリクアットの少なくとも一つの層を１層ずつの高分子電解質付着技術によって医療装置の表面に適用することにより、コア材料でできた医療装置上に非滲出性の抗微生物コーティングを形成することができることが見いだされた。式（Ｉ）のポリクアットの抗微生物活性は、医療装置上に形成された抗微生物コーティング中で著しく低下することはない。
【００６１】
好ましい実施態様では、本発明の医療装置は、コア材料と、高分子イオン材料の一つの層及び式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの一つの層からなる少なくとも一つのポリクアット−高分子アニオン二分子層を含む抗微生物コーティングとを含む。より好ましい実施態様では、本発明の医療装置は、複数の高分子電解質二分子層をさらに含む。高分子電解質二分子層は、第一の高分子イオン材料の第一の層及び第一の高分子イオン材料の電荷とは反対の電荷を有する第二の高分子イオン材料の第二の層からなる。
【００６２】
本発明で使用される高分子カチオン材料は一般に、一般に、正電荷を有する複数の基をポリマー鎖に沿って有することが当該技術で知られている材料を含むことができる。たとえば、このような高分子カチオン材料の適当な例は、非限定的に、ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）、ポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）、ポリ（ビニルベンジルトリメチルアミン）（ＰＶＢＴ）、ポリアニリン（ＰＡＮ又はＰＡＮＩ）（ｐ形ドープされたもの）［もしくはスルホン化ポリアニリン］、ポリピロール（ＰＰＹ）（ｐ形ドープされたもの）及びポリ（ピリジニウムアセチレン）を含むことができる。
【００６３】
本発明で使用される高分子アニオン材料は一般に、負電荷を有する複数の基をポリマー鎖に沿って有することが当該技術で知られている材料を含むことができる。たとえば、適当な高分子アニオン材料は、非限定的に、ポリメタクリル酸（ＰＭＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリ（チオフェン−３−酢酸）（ＰＴＡＡ）、ポリ（４−スチレンスルホン酸）（ＰＳＳ）、ナトリウムポリ（スチレンスルホネート）（ＳＰＳ）及びポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）（ＰＳＳＳ）を含むことができる。
【００６４】
前記リストは例示的であることを意図し、網羅的でないことは明白である。当業者は、本明細書の開示及び教示を与えられるならば、他にも有用な多数の高分子イオン材料を選択することができるであろう。
【００６５】
コーティングの種々の特性、たとえば厚さを変えるためには、ポリクアットを含む高分子イオン材料の分子量を変えることができる。具体的には、分子量を増すと、一般にコーティング厚さは増す。しかし、分子量増が大きすぎるならば、取り扱い難さが増すかもしれない。そのため、本発明の方法で使用される高分子イオン材料は通常、約２，０００〜約１５０，０００の分子量Ｍnを有する。いくつかの実施態様では、分子量は約５，０００〜約１００，０００であり、他の実施態様では、約７５，０００〜約１００，０００である。
【００６６】
もう一つの好ましい実施態様では、本発明の医療装置は、コア材料と、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットのキャッピング層を含む抗微生物コーティングとを含む。このような式（Ｉ）又は（II）のポリクアットのキャッピング層により、本発明の医療装置上の抗微生物コーティングは、抗微生物剤、微生物用の式（Ｉ）又は（II）のポリクアットとの直接接触を提供し、それにより、より高い抗微生物効力を有することができる。
【００６７】
もう一つの好ましい実施態様では、本発明の医療装置は、コア材料と、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの複数の層を含む抗微生物コーティングとを含む。このような抗微生物コーティングは、より高濃度の抗微生物剤を提供し、それにより、抗微生物効力を高めることができる。
【００６８】
本発明によると、医療装置のコア材料は、広く多様なポリマー材料のいずれであってもよい。コア材料の例は、非限定的に、ヒドロゲル、シリコーン含有ヒドロゲル、及び、スチレン及び置換スチレン、エチレン、プロピレン、アクリレート及びメタクリレート、Ｎ−ビニルラクタム、アクリルアミド及びメタクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及びコポリマーを含む。眼科用レンズを形成するポリマー材料の好ましい群は、高酸素透過性を有する材料、たとえばフッ素又はシロキサン含有ポリマーである。特に、米国特許第５，７６０，１００号に記載されているポリマー材料が例示的な群である。
【００６９】
本発明の一つの実施態様は、コア材料と、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットのキャッピング層を含む抗微生物コーティングとを含む医療装置を製造する方法であって、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットをコア材料に共有結合的にカップリングさせることを含む方法である。
【００７０】
ポリクアットをコア材料に共有結合的にカップリングするための公知の適当な方法を使用することができる。たとえば、ヒドロゲル、たとえばlotrafilcon  A、lotrafilcon  B又はbalafilcon製のコンタクトレンズを、ジアジリジン化合物を含有する溶液に浸漬する、又はこの溶液で吹き付け処理したのち、これを熱処理法によってコンタクトレンズ表面に共有結合的に付着させてコンタクトレンズを官能化する。このような官能化レンズを、ポリクアット溶液を入れた容器に入れたのち、青色の光を３０分間照射して、ポリクアットが官能化レンズに共有結合的に付着するようにする。
【００７１】
医療装置の表面は、ポリクアットを医療装置に共有結合的にカップリングさせる前に化学的に改質することもできるし、はじめに異なる材料をコア材料にグラフト又は結着させたのち、ポリクアットとで共有結合的にカップリングさせることもできるということが理解されるべきである。
【００７２】
本発明のもう一つの実施態様は、コア材料と、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットのキャッピング層を含む抗微生物コーティングとを含む医療装置を製造する方法であって、１層ずつの高分子電解質付着技術を使用して抗微生物コーティングをコア材料に適用することを含む方法である。
【００７３】
高分子イオン材料をコア材料に結着させる前には複雑で時間を要するコア材料（医療装置）の前処理は要らないということがＥＰ１０４６０６８に見いだされ、開示されている。医療装置、たとえばコンタクトレンズのコア材料を、１種以上の高分子イオン材料をそれぞれが含有する一以上の溶液と接触させるだけで、医療装置上にＬｂＬコーティングを形成して医療装置のコア材料の表面性質を改質することができる。ＬｂＬコーティングは、単分子層又は二分子層又は多分子層であることができる。
【００７４】
ＬｂＬコーティングの適用は、ＥＰ１０４６０６８ならびに係属中の米国特許出願公開２００１−００４５６７６号及び公開番号２００１−００４８９７５に記載されているような多数の方法で達成することができる。あるコーティング法の実施態様は、浸漬コーティング工程及び浸漬すすぎ工程だけを含む。もう一つのコーティング法の実施態様は、吹き付けコーティング工程及び吹き付けすすぎ工程だけを含む。しかし、吹き付け及び浸漬コーティング工程ならびにすすぎ工程の種々の組み合わせを含む多数の代替方法が当業者によって設計されることができる。
【００７５】
ある浸漬コーティング代替方法は、第一の高分子イオン材料の第一の溶液に医療装置を浸漬することによって第一の高分子イオン材料のコーティングを医療装置のコア材料に適用する工程と、医療装置をすすぎ溶液に浸漬することによって医療装置をすすぐ工程と、場合によっては、医療装置を乾燥させる工程とを含む。高分子イオン二分子層を形成するためには、第一の高分子イオン材料の電荷とは反対の電荷を有する第二の高分子イオン材料を使用してこの手順を繰り返すことができる。厚めのＬｂＬコーティングを製造するためには、この二分子層形成工程を複数回繰り返すことができる。二分子層の好ましい数は約５〜約２０二分子層である。２０を超える二分子層が可能であるが、過度の数の二分子層を有する一部のＬｂＬコーティングでは離層が起こりやすいということがわかった。
【００７６】
コーティング工程及びすすぎ工程それぞれの浸漬時間は、多数の要因に依存して異なることができる。好ましくは、高分子イオン溶液へのコア材料の浸漬は、約１〜３０分、より好ましくは約２〜２０分、もっとも好ましくは約１〜５分の期間にわたって実施する。すすぎは、一工程で達成することもできるが、複数のすすぎ工程が非常に効率的である。
【００７７】
コーティング法のもう一つの実施態様は、米国特許公開番号２００１−００４８９７５号に記載されている１回浸漬コーティング法である。このような１回浸漬コーティング法は、負電荷を有する高分子イオン材料及び正電荷を有する高分子イオン材料をモル電荷比が約３：１〜約１００：１になるような量で含有する溶液に医療装置のコア材料を浸漬することを含む。この１回浸漬コーティング法を使用することにより、医療装置上に多数の二分子層を形成することができる。
【００７８】
コーティング法のもう一つの実施態様は、一連の吹き付けコーティング技術を含む。この方法は一般に、第一の高分子イオン材料の第一の溶液を用いて第一の高分子イオン材料のコーティングを医療装置のコア材料に適用する工程と、すすぎ溶液を医療装置に吹き付けることによって医療装置をすすぐ工程と、場合によっては、医療装置を乾燥させる工程とを含む。浸漬コーティング法と同様に、吹き付けコーティング法は、第一の高分子イオン材料の電荷とは反対の電荷を有する第二の高分子イオン材料を用いて繰り返してもよい。
【００７９】
医療装置と溶液、すなわち高分子イオン材料又はすすぎ溶液との接触は、多様な方法で実施することができる。たとえば、医療装置を両溶液に浸漬することもできる。一つの好ましい代替方法は、溶液をスプレー又は霧の形態で適用することである。当然、種々の組み合わせ、たとえば医療装置を高分子イオン材料に浸漬したのち、すすぎ溶液を吹き付けることを考えることができる。
【００８０】
吹き付けコーティングの適用は、多数の方法によって達成することができる。たとえば、従来の吹き付けコーティング構造を使用することができる。すなわち、高圧下にあってもよいしなくてもよい流体を、付着標的に向けた縮小径ノズルに通して適用することによって液状材料を吹き付ける。
【００８１】
好ましくは、吹き付け法は、空気援用噴霧化分注法、超音波援用噴霧化分注法、圧電援用噴霧化分注法、電気機械的ジェット印刷法、圧電ジェット印刷法、圧電静水圧ジェット印刷法及び感熱ジェット印刷法ならびに眼科用レンズに対する吹き付け装置の供給ヘッドの位置決めを制御し、コーティング液を供給することができるコンピュータシステムからなる群より選択される。このような吹き付けコーティング法を使用することにより、非対称コーティングを医療装置に適用することができる。たとえば、コンタクトレンズの背面を親水性及び／又は滑沢なコーティング材料でコーティングし、コンタクトレンズの前面を抗微生物材料でコーティングすることができる。また、装用者に多数の利点を同時に提供するため、機能的な模様を有するコーティングをコンタクトレンズ上に製造することも可能である。
【００８２】
本発明によると、高分子イオン材料溶液は、多様な方法で調製することができる。特に、本発明の高分子イオン溶液は、高分子イオン材料を水又は材料を溶解することができる他の溶媒に溶解することによって形成することができる。溶媒を使用する場合、溶液中の成分を水中で安定にとどまらせることができる溶媒が適している。たとえば、アルコール系溶媒を使用することができる。適当なアルコールは、非限定的に、イソプロピルアルコール、ヘキサノール、エタノールなどを含むことができる。当該技術で一般に使用される他の溶媒を本発明で好適に使用することができることが理解されよう。
【００８３】
水に溶解されるのか溶媒に溶解されるのかにかかわらず、本発明の高分子イオン材料の溶液中の濃度は一般に、使用される具体的な材料、所望のコーティング厚さ及び多数の他の要因に依存して異なることができる。しかし、高分子イオン材料の比較的希薄な水溶液を調合することが一般的であるかもしれない。たとえば、高分子イオン材料濃度は、約０．００１重量％〜約０．２５重量％、約０．００５重量％〜約０．１０重量％又は約０．０１重量％〜約０．０５重量％であることができる。
【００８４】
一般に、上述した高分子イオン溶液は、溶液を調製するための当該技術で周知の方法によって調製することができる。たとえば、一つの実施態様では、高分子アニオン溶液は、適量の高分子アニオン材料、たとえば約９０，０００の分子量を有するポリアクリル酸を水に溶解して一定濃度を有する溶液が形成されるようにすることによって調製することができる。一つの実施態様では、得られる溶液は０．００１Ｍ  ＰＡＡ溶液である。ひとたび溶解すると、塩基性又は酸性の物質を加えることによって高分子アニオン溶液のｐＨを調節することもできる。上記実施態様では、たとえば、適量の１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を加えてｐＨを２．５に調節することができる。
【００８５】
高分子カチオン溶液もまた、上記のような方法で形成することができる。たとえば、一つの実施態様では、約５０，０００〜約６５，０００の分子量を有するポリ（塩酸アリルアミン）を水に溶解して０．００１Ｍ  ＰＡＨ溶液を形成することができる。その後、適量の塩酸を加えることによってｐＨを２．５に調節することができる。
【００８６】
本発明のいくつかの実施態様では、高分子アニオン材料及び高分子カチオン材料を一つの溶液中に含有する溶液を適用することが望ましいかもしれない。たとえば、高分子アニオン溶液を上記のように形成したのち、同じく上記のように形成される高分子カチオン溶液と混合することができる。一つの実施態様では、その後、溶液をゆっくりと混合してコーティング溶液を形成することができる。混合物に加えられる各溶液の量は、所望のモル電荷比に依存する。たとえば、１０：１（高分子アニオン：高分子カチオン）溶液が望まれるならば、ＰＡＨ溶液１部（容量部）をＰＡＡ溶液１０部に混入することができる。混合ののち、望むならば溶液をろ過することもできる。
【００８７】
本発明の医療装置はまた、米国特許公開番号２００１−００４５６７６の教示に実質的にしたがって、まず、医療装置を製造するための型に抗微生物コーティングを適用し、次に、抗微生物コーティングを、その型から製造される医療装置に転写グラフトすることによって製造することができる。
【００８８】
コンタクトレンズを注型成形するための型部品を形成する方法は一般に当業者には周知である。本発明の方法は、型を形成する具体的な方法に限定されない。事実、型を形成するいかなる方法をも本発明に使用することができる。しかし、例を示すため、以下の記載は、本発明にしたがってカラー画像を印刷することができる型を形成する一つの実施態様として提供したものである。
【００８９】
一般に、型は、少なくとも２個の型区分（又は部分）又は型部品、すなわち第一及び第二の型部品を含む。第一の型部品は第一の光学面を画定し、第二の型部品は第二の光学面を画定する。第一及び第二の型部品は、互いを受けて第一の光学面と第二の光学面との間にコンタクトレンズ成形キャビティが形成されるように設計されている。第一及び第二の型部品は、種々の技術、たとえば射出成形によって成形することができる。これらの部品区分を後で接合して、間にコンタクトレンズ成形キャビティが形成されるようにすることができる。その後、種々の加工技術、たとえば紫外線硬化を使用してコンタクトレンズ成形キャビティ内でコンタクトレンズを成形することができる。
【００９０】
型部品を形成するための適当な方法の例は、Schadへの米国特許第４，４４４，７１１号、Boehmらへの第４，４６０，５３４号、Morrillへの第５，８４３，３４６号及びBonebergerらへの第５，８９４，００２号に開示されている。
【００９１】
型を製造するための当該技術で公知の実質すべての材料を、コンタクトレンズを製造するための型の製造に使用することができる。たとえば、ポリマー材料、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン及びＰＭＭＡを使用することができる。ＵＶ光を透過させる他の材料、たとえば石英ガラスを使用することもできる。
【００９２】
ひとたび型が形成されると、上記ＬｂＬ付着技術を使用して、式（Ｉ）又は（II）のポリクアットの少なくとも一つの層を含む転写性抗微生物コーティングを一方又は両方の型部品の光学面（内面）に適用することができる。型部品の内面は、型のキャビティ形成面であり、レンズ成形材料と直接接触する。転写性抗微生物コーティングは、コンタクトレンズの後面（凹面）を画定する型部分に適用することもできるし、コンタクトレンズの前面を画定する型区分に適用することもできるし、両型部品に適用することもできる。
【００９３】
ひとたび転写性抗微生物コーティングが一方又は両方の型部分の光学面に適用されると、レンズ材料を、組み合わされた型部品によって画定されるコンタクトレンズ成形キャビティに供給することができる。一般に、レンズ材料は、いかなる重合性組成物でできていることもできる。特に、コンタクトレンズを成形する場合、レンズ材料は、酸素透過性材料、たとえばフッ素又はシロキサン含有ポリマーであることができる。たとえば、適当な基材のいくつかの例は、引用例として本明細書に取り込むNicolsonらへの米国特許第５，７６０，１００号に開示されているポリマー材料を含むが、これらに限定されない。そして、コンタクトレンズ成形キャビティの中でレンズ材料を硬化させ、すなわち重合させてコンタクトレンズを成形することができ、それにより、転写性コーティングの少なくとも一部が光学面から離れ、成形されたコンタクトレンズに再び付着する。
【００９４】
型の中で重合性組成物を硬化させて眼科用レンズを成形するためには、熱硬化法又は光硬化法を使用することができる。このような硬化法は当業者には周知である。
【００９５】
前記開示は、当業者が本発明を実施することを可能にするであろう。具体的な実施態様及びその利点を読者がよりよく理解することができるよう、以下の例を参照されたい。
【００９６】
例１（コーティング溶液の調製）
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）溶液
平均分子量約９０，０００のポリアクリル酸（ＰＡＡ）の溶液を、適量のＰＡＡを水に溶解して［ＰＡＡ］＝０．００１Ｍにすることによって調製した。ＰＡＡ濃度は、ＰＡＡ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解すると、ＰＡＡ溶液のｐＨを所望の値に調節した。
【００９７】
ポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）溶液
平均分子量約６０，０００のポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）の溶液を、適量の材料を水に溶解して０．００１Ｍ  ＰＡＨ溶液を形成することによって調製した。ＰＡＨ濃度は、ＰＡＨ中の繰り返し単位に基づいて計算した。ひとたび溶解すると、ＰＡＨ溶液のｐＨを所望の値に調節した。
【００９８】
ポリクアット（ＰＱ）溶液
式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル基であり、Ａ及びＢはヘキサメチレン基である）のポリクアット（ＰＱ６−６）の溶液を、適量のＰＱ６−６を水に溶解して所望のＰＱ６−６濃度にすることによって調製した。ひとたび溶解すると、ＰＱ６−６溶液のｐＨを所望の値に調節した。
【００９９】
式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル基であり、Ａ及びＢは、それぞれヘキサメチレン基及びデカメチレン基である）のポリクアット（ＰＱ６−１０）の溶液を、適量のＰＱ６−１０を水に溶解して所望のＰＱ６−６濃度にすることによって調製した。ひとたび溶解すると、ＰＱ６−１０溶液のｐＨを所望の値に調節した。
【０１００】
式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はメチル基であり、Ａ及びＢは、それぞれヘキサメチレン基及びドデカメチレン基である）のポリクアット（ＰＱ６−１２）の溶液を、適量のＰＱ６−１２を水に溶解して所望のＰＱ６−６濃度にすることによって調製した。ひとたび溶解すると、ＰＱ６−１２溶液のｐＨを所望の値に調節した。
【０１０１】
ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）（ＰＤＡＤＭＡＣ）の溶液を、適量のＰＤＡＤＭＡＣを水に溶解して所望のＰＤＡＤＭＡＣ濃度にすることによって調製した。ひとたび溶解すると、ＰＤＡＤＭＡＣ溶液のｐＨを所望の値に調節した。
【０１０２】
例２（ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズの調製）
この例は、フルオロシロキサンヒドロゲル材料lotrafilcon  Aでできたソフトコンタクトレンズ上に形成されるＬｂＬコーティング及びいくつかのタイプの抗微生物コーティングを示す。
【０１０３】
（１）４枚半の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡを含むコーティング
コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、超純水ですすぎ、さらにＰＡＨ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ７．５）に５分間浸漬し、超純水で１分間すすいだ。すすぎ工程を間に挟みながらＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ３．５）及びＰＡＨ溶液（０．００２Ｍ、ｐＨ７．５）に交互に浸漬することにより、さらに３枚の二分子層を加えた。高分子電解質の二分子層４枚を有するコンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ３．５）に浸漬し、超純水で１分間すすいだ。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１０４】
（２）６枚の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＱ６−１２を含む抗微生物コーティング
コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、超純水ですすぎ、さらにＰＡＨ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ７．５）に５分間浸漬し、超純水で１分間すすいだ。すすぎ工程を間に挟みながらＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ３．５）及びＰＡＨ溶液（０．００２Ｍ、ｐＨ７．５）に交互に浸漬することにより、さらに４枚の二分子層を加えた。高分子電解質の二分子層５枚を有するコンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ３．５）に浸漬し、超純水で１分間すすいだ。最後に、レンズをＰＱ６−１２溶液（３００ppm、ｐＨ６．５）に浸漬することにより、ＰＱ６−１２のキャッピング層を付着させた。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１０５】
（３）５枚の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＱ６−１２を含む抗微生物コーティング
コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、ＰＡＨ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ４．５）に５分間浸漬し、超純水ですすぎ、ＰＡＡ溶液に５分間浸漬し、超純水ですすいだ。ＰＡＨ溶液及びＰＡＡ溶液に交互に５分間ずつ浸漬し、２回の浸漬工程の間に水ですすぐ手順を、外層としてＰＡＡを含む４枚半の二分子層がレンズ上に形成されるまで繰り返した。その後、レンズをＰＱ６−１２溶液（３００ppm、ｐＨ５．１）に５分間浸漬し、続いて水ですすぐ工程を実施した。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１０６】
（４）５枚の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０を含む抗微生物コーティング
コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、次いでＰＡＨ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ４．５）に５分間浸漬し、超純水ですすぎ、さらにＰＡＡ溶液に５分間浸漬し、超純水ですすいだ。ＰＡＨ溶液及びＰＡＡ溶液に交互に５分間ずつ浸漬し、２回の浸漬工程の間に水ですすぐ手順を、外層としてＰＡＡを含む４枚半の二分子層がレンズ上に形成されるまで繰り返した。その後、レンズをＰＱ６−１０溶液（３００ppm、ｐＨ５．４）に５分間浸漬し、続いて水ですすぐ工程を実施した。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１０７】
（５）５枚の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＱ６−６を含む抗微生物コーティング
コンタクトレンズをＰＡＡ（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、次いでＰＡＨ（０．００１Ｍ、ｐＨ４．５）に５分間浸漬し、超純水ですすぎ、さらにＰＡＡ溶液に５分間浸漬し、超純水ですすいだ。ＰＡＨ溶液及びＰＡＡ溶液に交互に５分間ずつ浸漬し、２回の浸漬工程の間に水ですすぐ手順を、外層としてＰＡＡを含む４枚半の二分子層がレンズ上に形成されるまで繰り返した。その後、レンズをＰＱ６−６溶液（３００ppm、ｐＨ５．９）に５分間浸漬し、続いて水ですすぐ工程を実施した。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１０８】
（６）６枚の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０を含む抗微生物コーティング
コンタクトレンズをＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、次いでＰＡＨ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ４．５）に５分間浸漬し、その後、超純水ですすいだ。次に、第一の二分子層が上に形成されているレンズをＰＡＡ溶液に５分間浸漬し、超純水ですすぎ、さらにＰＱ６−１０溶液（３００ppm、ｐＨ５．４）に５分間浸漬し、水ですすぎ、さらにＰＡＡ溶液に浸漬し、水ですすいだ。ＰＱ６−１０溶液及びＰＡＡ溶液への５分間の浸漬ならびに２回の浸漬工程の間の水すすぎ工程を含む手順を、外層としてＰＡＡ又はＰＱ６−１０を含む所望の枚数の二分子層が達成されるまで繰り返した。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１０９】
（７）６枚の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＡＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＡＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＡＡ／ＰＤＡＤＭＡＣ／ＰＡＡ／ＰＤＡＤＭＡＣを含む抗微生物コーティング
コンタクトレンズをまずＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ２．５）に３０分間浸漬し、次いでＰＤＡＤＭＡＣ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ３．５）に５分間浸漬し、超純水で１分間すすぎ、さらにＰＡＡ溶液（０．００１Ｍ、ｐＨ４．４）に５分間浸漬し、超純水で１分間すすいだ。ＰＤＡＤＭＡＣ溶液及びＰＡＡ溶液に交互に５分間ずつ浸漬し、２回の浸漬工程の間に水ですすぐこの手順を、外層としてＰＤＡＤＭＡＣを含む所望の枚数（５〜１０）の二分子層がレンズ上に形成されるまで繰り返した。そして、レンズを塩水に包装し、滅菌処理した。
【０１１０】
コーティング工程に使用されるポリクアット溶液のｐＨが抗微生物コーティング、たとえばポリクアット被覆の質に影響しうるということがわかった。コーティング工程で使用されるポリクアット溶液のｐＨが低い（たとえば２．５未満）又は高い（たとえば７．０超）であるとき、ＬｂＬコーティングの離層が起こることがある。好ましくは、良好なポリクアット被覆を有する抗微生物コーティングを得るためには、コーティング工程で使用されるポリクアット溶液のｐＨは約３．０〜約７．０である。また、コーティング工程で使用されるポリクアット溶液のｐＨを調節する必要はないということがわかった。ポリクアット溶液（３００ppm）の未調節のｐＨは一般に約５．０〜約６．０であり、好ましいｐＨ範囲内である。
【０１１１】
例３
この例は、lotrafilcon  A、lotrafilcon  B又はBalafilconでできたコンタクトレンズ上に共有結合的に付着した抗微生物コーティングを製造する方法を示す。
【０１１２】
コンタクトレンズは、ジアジリジン化合物を吹き付ける、又はそれに浸漬したのち、熱処理工程によってジアジリジン化合物をコンタクトレンズに共有結合的にカップリングさせることによって官能化した。このような官能化レンズを、ポリクアット（ＰＱ６−６、ＰＱ６−１０、ＰＱ６−１２又はＰＤＡＤＭＡＣ）溶液を約１０μg/ml含有する開口型の皿に入れ、青色光を３０分間照射した。
【０１１３】
例４
次のようにして、スレッド・オン・ブロック型の摩擦試験器によってコンタクトレンズの摩擦係数を計測した。一定の荷重（たとえば約３グラム）の下、コンタクトレンズを、生物学的に関連する基材に対し、規定の速度で前後に滑らせ、法線力（Ｎ）及び接線力（ＦT）の両方を計測した。式μ＝ＦT／Ｎの式に基づいてコンタクトレンズの摩擦係数を計算した。
【０１１４】
好ましい摩擦試験器は、固定レンズホルダアセンブリと、生物学的に関連する基材と、水平方向に可動性のプラットフォームと、複数の力計測手段とを含む。固定レンズホルダアセンブリは、好ましくは、「Ａ字形」のホルダブラケットと、レンズ支持面を有するレンズホルダとを含む。レンズホルダのレンズ支持面は、コンタクトレンズの背面（凹面）を収容することができる凸状曲面を有する。レンズホルダは、好ましくは、「Ａ字形」のホルダブラケットの中心にある手段によって保持される。「Ａ字形」の固定サンプルホルダブラケットのヘッドエンドは、たとえばKevlar（登録商標）繊維によって第一の力計測手段（たとえばTransducer  Techniquesの荷重セル）に接続されている。「Ａ字形」ホルダブラケットの二つのフットエンドは、２個の１／２インチ鋼製引張りコイルばねに取り付けられたナイロンひもに接続されている。第一の力計測手段及び鋼製引張りコイルばねは試験器のフレームに取り付けられている。
【０１１５】
水平方向に可動性のプラットフォームは、たとえば、種々の速度及び加速度で一軸方向に動くテーブルプラットフォーム（Ｘテーブル）であることができる。Ｘテーブルは、好ましくは、長さ１６３mm、幅１９．１mmの寸法を有し、長さ約１４０mm、幅約１４．７mmの試験区域を提供することができる。Ｘテーブルの例は、１８００mm/分の最大速度及び９０００mm/秒2の加速度で一方向に作動するZETA  Drive  Compumotor（Parker  Hannifin社）によって駆動されるモデル４１リニアポジショナである。
【０１１６】
生物学的に関連する基材は、いかなる材料であることもでき、好ましくは、たとえばRegent（登録商標）から商品名Biogel（登録商標）として市販されている、薄いアクリレートポリマーコーティングが結合されたラテックス製のパウダーフリー手術用手袋である。好ましくは、手袋の指が一つ一つの長方形細片に切断され、伸長され、物理的手段、たとえば特大ペーパクリップによってＸテーブルに取り付けられている。試験の前に、Ｘテーブルに取り付けられた基材を２滴の所望の潤滑剤、たとえば超純水又はSoftwear（登録商標）塩水（CIBA  vision）で潤滑させる。基材とＸテーブルとの間の空気は排除すべきである。所望の潤滑剤を基材にむらなく適用すべきである。基材は、至るところでむらなく均一であるべきである。
【０１１７】
好ましくは、３個の力計測手段、第一、第二及び第三の力計測手段がある。適当な公知の力計測手段を使用することができる。一例は、Transducer  Techniquesの１００グラム荷重セルである。第一の力計測手段は、二つの反対方向の接線力（摩擦力ＦT）を計測するため、サンプルホルダに取り付けられている。第二及び第三の力計測手段は、下向きの法線力（Ｎ）を計測するため、Ｘテーブルの下に位置している。通常の荷重セルによって出力される他の荷重セル値は、Versatile  Amplifier/Conditioner（Transduer  Techniques）によってグラムに変換される。
【０１１８】
以下のようにして、好ましい摩擦試験器で摩擦係数の計測を実施した。コンタクトレンズを、コンタクトレンズの背面がレンズホルダのレンズ支持面に当たる状態でレンズホルダに配置した。コンタクトレンズを入れたレンズホルダを「Ａ字形」ホルダブラケットと組み合わせたのち、潤滑された所望の基材と接触させた。この基材を、種々の速度及び加速度で一軸方向に動くことができる水平方向に可動性のプラットフォームに取り付けた。約３グラムの荷重をレンズホルダに加えた。この荷重は、瞬きによってコンタクトレンズに加えられる力を表すことができる。３個の力計測手段（Transduer  Techniquesからの３個の荷重セル）が、所望の潤滑剤で潤滑された状態でのコンタクトレンズと基材との相互作用から生じる法線力（Ｎ）及び摩擦力（ＦT）を同時に計測した。コンタクトレンズの摩擦係数の計測の間に多数のデータ点を記録した。データ点ごとに、以下のようにして摩擦係数μを計算した。
【０１１９】
μ＝ＦT／Ｎ
ただし、ＦTは、基材がコンタクトレンズに対して摺動する間、ばね（接線方向荷重セル）によって加えられる予備荷重を補正したのち第一の力計測手段によって得られた各ポイントでの実際のデータ読み値を表し、好ましくはグラムの単位を有し、Ｎは、Ｎ1とＮ2との和であり、Ｎ1は、基材がコンタクトレンズに対して摺動する間、試験アセンブリ（法線方向荷重セル＃１）による予備荷重を補正したのち第二の力計測手段によって得られた各ポイントでの実際のデータ読み値を表し、好ましくはグラムの単位を有し、Ｎ2は、基材がコンタクトレンズに対して摺動する間、試験アセンブリ（法線方向荷重セル＃２）による予備荷重を補正したのち第三の力計測手段によって得られた各ポイントでの実際のデータ読み値を表し、好ましくはグラムの単位を有する。各データ点のすべてのμの平均値（μAve）を使用して、コンタクトレンズの摩擦係数値を表した。
【０１２０】
より好ましくは、摩擦試験器はさらに、試験器を制御し、生物学的に関連する基材がコンタクトレンズと相互作用するときの法線力及び接線力の読み値を同時に補正し、摩擦係数を計算し、試験中に力（ＦT及びＮ）及び摩擦係数（μ）をデータ点ごとに記録し、チャート化するコンピュータシステムを含む。
【０１２１】
例５（一以上のポリクアット層を有するコンタクトレンズの抗微生物活性）
ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ（二分子層４枚半）のＬｂＬコーティング及びポリクアットのキャッピング層を有するコンタクトレンズを、角膜潰瘍から分離したPseudomonas  aeruginosa  #3に対する抗微生物活性に関して試験した。
【０１２２】
抗微生物活性に対するポリクアットコーティング溶液のｐＨの影響を研究した。例２に記載のようにしてコンタクトレンズを調製した。ポリクアットのキャッピング層を形成するために使用したＰＱ６−１２溶液のｐＨは２．５〜６．５であった。コンタクトレンズを、ＰＢＳ中に懸濁したPseudomonas  aeruginosa  GSU  #3とともに３日間インキュベートした。接種物のサイズは１．０×１０4cfu/mlであった。ｐＨ３．０〜６．５の溶液に関してコンタクトレンズの抗微生物活性における著しい差違は認められなかった。さらなる抗微生物活性検定に関して、ポリクアット溶液のｐＨは３．０〜６．５の範囲であった。
【０１２３】
例２に記載のようにしてコンタクトレンズを調製した。ポリクアットのキャッピング層を形成するために使用したＰＱ６−１２溶液のｐＨは、それぞれ５．５及び６．５であった。コンタクトレンズを、Pseudomonas  aeruginosa  GSU  #3  １×１０3個の細胞懸濁液に３７℃で２０時間浸漬した。レンズを細胞懸濁液から取り出し、ただちにＰＢＳ（Dulbecco）２５０ml中に浸漬／すすぎした。すすぎ工程を３回連続で繰り返した。ＰＢＳですすいだのち、各レンズをペトリ皿に載せた。融解寒天を、１個のレンズを入れたペトリ皿に注加した。レンズを入れた寒天皿を逆さまにし、約３０℃〜３５℃で約２４〜４８時間インキュベートした。
【０１２４】
正の対照として、４枚半の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡをそれぞれ有するコーティングを有するコンタクトレンズを、上記手順にしたがって、Pseudomonas  aeruginosa  GSU  #3に対する抗微生物活性に関して試験した。
【０１２５】
負の対照として、４枚半の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡをそれぞれ有するコーティングを有するコンタクトレンズをブリーチに３０分間浸漬したのち、ＰＢＳですすいだ。次に、レンズにPseudomonas  aeruginosa  GSU  #3を接種し、上記手順にしたがって抗微生物活性を試験した。
【０１２６】
抗微生物活性検定の結果を表１に示す。
【０１２７】
【表１】
2005508708.tif 000005
【０１２８】
また、抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズの表面抗微生物活性を試験した。コンタクトレンズは、例２に記載のようにして調製したものであり、ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ（二分子層４枚半）及びポリクアットのキャップ層（ＰＱ６−６、ＰＱ６−１０又はＰＱ６−１２）をそれぞれ含むものであった。ポリクアットのキャッピング層を形成するために使用したポリクアット溶液（３００ppm）のｐＨは調節せず、約５．０〜約６．０であった。２タイプの対照コンタクトレンズを使用した。第一のタイプの対照コンタクトレンズそれぞれは、４枚半の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡを有するＬｂＬコーティングを含むものであった。第二のタイプの対照コンタクトレンズは、プラズマコーティングされたコンタクトレンズであった。プラズマコーティングされたコンタクトレンズは、NicolsonらへのＰＣＴ公開ＷＯ９６／３１７９２の教示に実質的にしたがって調製した。すべてのコンタクトレンズはlotrafilcon  A製であった。接種物溶液（Pseudomonas  aeruginosa  GSU  #3  １０４／CFU）２００マイクロリットルを試験レンズに載せ、２５℃で〜１８時間インキュベートした。比較のために接種物の一部を抽出し、連続希釈し、寒天プレートに塗布して、各レンズタイプの微生物負荷を判定した。２４時間後、コロニー計数値をレンズごとに記録した。結果を表２に示す。
【０１２９】
【表２】
2005508708.tif 000006
【０１３０】
表２の結果は、抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズ表面における抗微生物活性を示す。ＰＱ６−１２又はＰＱ６−１０のキャッピング層を有する抗微生物コーティングは、比較的高い抗微生物効力を示す。ＰＱ６−６のキャッピング層を有する抗微生物コーティングは、抗微生物活性を示すが、ＰＱ６−１２又はＰＱ６−１０を含有する他の抗微生物コーティングによって実証される活性よりも低い活性しか示さない。
【０１３１】
共有結合的に付着したＰＱ６−１２を含むコーティングを有するコンタクトレンズを、Staphylococcus  aureus（ＡＴＣＣ６５３８）に対する抗微生物活性に関して試験した。例３に記載のようにしてコンタクトレンズを調製した。ポリクアットが共有結合的に付着しているレンズを、３７℃の人工涙液中１×１０4cfu  Staphylococcus  aureus（ＡＴＣＣ６５３８）０．５mlに入れて２４時間振とうした。人工涙液の組成及び調製は、MirejovskiらによってOptom. Vis. Sci. 68: 858-864 (1991)に記載されている。２４時間後、コンタクトレンズを取り出し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）２５０mlで３回すすいだのち、Dulbecco  ＰＢＳ１０mlを入れたバイアルに入れ、６分間音波処理したのち、１〜２分間渦回させた。各レンズからの流出液を連続希釈し、塗布し、逆さにした状態で３５℃でインキュベートした。約２４〜４８時間のインキュベーションののち、コロニーを計数した。対照として、同じ材料（lotrafilcon  A）でできたコンタクトレンズをジアジリジン化合物で機能化した。また、これらの対照コンタクトレンズを、同一の抗微生物活性検定法を使用して試験した。対照コンタクトレンズから回収したｃｆｕの数は約１．９×１０4であった。共有結合的に付着したＰＱ６−１２を含むコーティングを有するコンタクトレンズから回収したｃｆｕの数は検出不能であった。
【０１３２】
例６（抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズの表面性質）
一般に、接触角によってコンタクトレンズの表面親水性を計測することができる。特に、低い接触角はより親水性の表面に対応する。マサチューセッツ州ボストン所在のＡＳＴ社のVCA  2500  XE接触角計測装置を使用してコンタクトレンズの平均接触角（液滴法）を計測した。lotrafilcon  Aでできた、コーティング（ＬｂＬ又はプラズマ）を何も有しないコンタクトレンズの平均接触角は約１１２゜であった。このようなコンタクトレンズがＬｂＬコーティング又はプラズマコーティングによって表面改質を受けると、平均接触角は７０゜未満まで徐々に減少した。コンタクトレンズが一以上のポリクアット層を含む抗微生物コーティングを有する場合、平均接触角は約３０゜〜約６５゜であると測定された。
【０１３３】
摩擦係数（ＣＯＦ）が、コンタクトレンズの眼の上での動き易さを計測するパラメータの一つであることができる。高い摩擦係数は、眼の上皮を機械的に損傷する危険性を増すおそれがある。例４で記載したようにしてＣＯＦを計測した。多数のレンズを計測して平均ＣＯＦを得た。lotrafilcon  Aでできた、表面改質（すなわち、プラズマ処理又はＬｂＬコーティング）を何も有しないコンタクトレンズは約１．８の平均摩擦係数を有していた。ＬｂＬ又は抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズは、より小さい平均ＣＯＦを有していた（表３）。
【０１３４】
【表３】
2005508708.tif 000007
【０１３５】
レンズの所望の内部性質、たとえば酸素透過係数、イオン透過度及び光学的性質は、レンズ上に一以上のポリクアット層（ＰＱ６−６、ＰＱ６−１０又はＰＱ６−１２）を含む抗微生物コーティングによって著しくは影響を受けないということがわかった。コンタクトレンズのイオン透過度は、イオンがコンタクトレンズ中を拡散する能力を計測する。コンタクトレンズのＤｋ値は一般に、ガス、たとえば酸素がコンタクトレンズ中を拡散する能力の測度である。イオン透過度及びＤｋ値のより詳細な記載は、米国特許第５，７６０，１００号を参照することによって得ることができる。
【０１３６】
例７
Pseudomonas  aeruginosa  GSU  #3に対するポリクアットの効力を０．５、１、５及び１０ppmの濃度で試験した。接種量は５×１０5〜１×１０6cfu/mlであった。殺生体検定によって３を超える対数減衰率が実証された。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、表４に示す。
【０１３７】
また、ＵＳＰ溶離試験（"Biological Reactivity Tests, In-Vitro: Elution Test"、The United States Pharmaceutical Convention社）にしたがってポリクアットの細胞毒性を評価した。細胞培養物Ｌ９２９哺乳動物線維芽細胞（ＡＴＣＣセルラインＣＣＬ１、ＮＣＴＣクローン９２９）を６穴プレート（各穴は直径３５mm）上で近集密的単層まで増殖させた。ポリクアット溶液を血清添加細胞培地で２５％試験溶液濃度に希釈した。血清添加細胞培地は、イーグル無菌最小必須培地（ＭＥＭ）１０００ml、血清１００ml、Ｌ−グルタミン溶液１０ml及び抗菌・抗真菌溶液を混合することによって調製した。４８時間後、トリパンブルーを使用して、ポリクアット溶液によって誘発された形態変化、細胞密度の低下又は細胞溶解の存在に関して各培養物を顕微鏡的に審査した。細胞毒性試験の結果を表４に示す。
【０１３８】
【表４】
2005508708.tif 000008
【０１３９】
ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡのＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズ（lotrafilcon  A製）及びＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＱ６−１０の抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズ（lotrafilcon  A製）を、Ｌ９２９細胞増殖検定（クールターカウンター法）にしたがって細胞毒性に関して評価した。この検定に関して、制御された条件の下で増殖させた細胞を、初期暴露及びレンズ抽出物とのインキュベーションののち生存し、増殖する能力に関して観察した。レンズを０．９％塩化ナトリウム注入液ＵＳＰ１０mlですすぎ、その後、０．９％塩化ナトリウム注入液ＵＳＰ１０ml中レンズ２０個を使用して１２１±２℃で１時間抽出した。抽出物を増殖培地（血清添加ＭＥＭ）で５０％抽出物濃度まで希釈して、Ｌ９２９細胞に適用した。試験の開始時（初期、時間＝０）及び７２時間後に、試験サンプル（レンズ抽出物）を添加する場合と添加しない場合とで細胞計数値を決定した。対照培養物の細胞増殖と試験培養物の細胞増殖との比較により、抽出物によって誘発された細胞増殖の阻害率の計算値を決定した。この試験は、増殖能力の保持によって計測される、細胞が毒性侵襲に耐えて生存する能力を評価した。結果を表５に示す。
【０１４０】
【表５】
2005508708.tif 000009
【０１４１】
表５の結果は、ＬｂＬコーティングを有するコンタクトレンズと抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズとの間に著しい差違がないことを示す。増殖阻止率が、眼における細胞毒性反応のしきい値である３０％に満たないため、いずれのタイプのコンタクトレンズをも非細胞毒性とみなすことができる。
【０１４２】
例８（インビボ毒性試験）
抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズをニュージーランドホワイトラビットの眼に試用することにより、これらのコンタクトレンズの抗微生物コーティングのインビボ毒性を試験した。ウサギの眼に合うように設計されたlotrafilcon  A製のコンタクトレンズを製造した。例２に記載した手順にしたがって、４枚半の二分子層（ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ）及びＰＱ６−１２のキャッピング層を含む抗微生物コーティングを各レンズに適用した。抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズを７日６夜装用した後のニュージーランドホワイトラビットの眼を検査した。眼組織切片の顕微鏡評価は、試験眼又は対照眼のいずれでも角膜又は結膜損傷の証拠を明らかにしなかった。
【０１４３】
間質内角膜埋め込み試験
毒性反応を評価するため、対照レンズ（lotrafilcon  A製、４枚半の二分子層ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡを含むＬｂＬコーティングを有する）ならびにＰＱ６−１２のキャッピング層及び４枚半の二分子層（ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ／ＰＡＨ／ＰＡＡ）をそれぞれ含む抗微生物コーティングを有するコンタクトレンズのセグメントをニュージーランドホワイトラビットの角膜間質内に外科的に埋め込んだ。レンズは、角膜間質の中間の深さまで眼に挿入した。１週間の装用ののち、組織病理学的検査のためにすべての眼を採取した。炎症の徴候はなかった。
【０１４４】
筋肉内埋め込み試験
ニュージーランドホワイトラビットの背面に抗微生物コンタクトレンズ及び対照レンズの細片を７日間埋め込んだ。埋め込み部位の適切な治癒を確認するため、また、臨床的な毒性部位に関して実験動物を毎日観察した。埋め込み部位をウサギから切除し、顕微鏡観察及び組織病理学的分析によって審査した。試験動物のいずれも研究の過程で毒性の徴候を示さなかった。試験物品部位の顕微鏡評価は、負又は述語対照物品部位と比較して炎症、線維症、出血、変性壊死の徴候を示さなかった。
【０１４５】
上記例で示されたすべての結果は、コンタクトレンズ上の抗微生物コーティングが、レンズ材料の所望の内部性質、たとえば酸素透過係数及びイオン透過度を維持しながらも高い抗微生物効力、低い毒性、低い摩擦係数（平均値１．４未満）及び高い親水性（８０°未満の平均接触角を特徴とする）を有するということを実証する。このようなレンズは連続装用コンタクトレンズとして有用である。
【０１４６】
具体的な用語、装置及び方法を使用して本発明の種々の実施態様を記載したが、このような記載は例を示すためにすぎない。使用した語は説明のための語であり、限定のための語ではない。請求の範囲に記載する本発明の本質又は範囲を逸することなく当業者によって変形及び改変が加えられうるということが理解されよう。加えて、種々の実施態様は、全体的又は部分的に相互に交換可能であるということが理解されるべきである。したがって、請求の範囲の本質及び範囲は、本明細書に含まれる好ましい態様の記載に限定されるべきではない。
【国際調査報告】
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