(57)【要約】本発明は、実質的にａ）場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、ｂ）腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、ｃ）胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層を有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい医薬組成物において、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ＜７１１＞“溶解”による放出テストにおいて、装置２（パドル）を用いて、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７.５中で回転数１００回／分で、３０分後に８０％より多くまで放出することを特徴とする、医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物において、実質的に
ａ）場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
ｂ）腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
ｃ）胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい医薬組成物において、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ＜７１１＞“溶解”による放出テストにおいて、装置２（パドル）を用いて、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７.５中で回転数１００回／分で、３０分後に８０％より多くまで放出することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
ポリマー結合剤は、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜９５質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜６０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリマー結合剤がビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマーである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
中間層が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜１００質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマーを含有しないかまたは６０質量％まで含有する（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
中間層が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位８５〜９８質量％およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー１５〜２質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
外側胃液耐性被覆剤が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜１００質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜６０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーである、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
外側の胃液耐性外被がカプセルである、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
カプセルが実質的にゼラチンから、またはヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
カプセルが胃液耐性被覆を備えている、請求項６または７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効成分をペレットまたは顆粒の形で含有する、請求項６から８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも２種の異なるペレットタイプを含有し、その際１種のペレットタイプは有効成分を主に小腸のｐＨ−範囲で放出し、他方のペレットタイプは主に大腸のｐＨ−範囲で放出する、小腸および大腸でブデソニドを非常に均質に放出する多粒子薬剤形である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ペレットが請求項６から１０までのいずれか１項記載のカプセル中に封入されている、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ペレットが錠剤単位のために常用の助剤と一緒に打錠された錠剤の形で存在する、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の医薬組成物の製法において、場合によりコア上に担持されており、ブデソニドが酸性基を有するポリマー結合剤中に結合している内側層ａ）を最初に公知法で噴霧塗布または溶融処理により形成し、引き続き中間層ｂ）および外側層ｃ）を公知法で噴霧塗布または溶融処理により担持することを特徴とする、医薬組成物の製法。
【請求項１５】
請求項２に記載の結合剤を分散液の形で使用し、コア上にブデソニド含有（メタ）アクリレートコポリマー分散液を水性噴霧することにより、水の蒸発によるブデソニドの結合下に、内側層ａ）を生じさせる、請求項１４記載の医薬組成物の製法。
【請求項１６】
潰瘍性大腸炎、クローン病および／またはその他のブデソニドで治療することのできる胃腸管の疾患を治療するための薬剤形としての、請求項１から１３までのいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜技術分野＞
本発明は有効成分ブデソニドのための医薬組成物に関する。
【０００２】
＜背景技術＞
Loeberg,Rは“Research and Clinical Forums, Vol. 15(5), p 92-96 (1993), Budesonid Formulierungen zur oralen Therapie der "Inflammatory Bowel Desase(IBD)”中に記載している。その中には、詳細には決められていない非水溶性の“律速ポリマー”中に薄いブデソニド層を有する糖コアおよびEUDRAGIT（Ｒ） L 100-55からなる被覆から構成されたブデソニドペレットが記載されている。このペレットは本来の薬剤形であるゼラチンカプセル中に充填されていてよい。
【０００３】
ＷＯ９５／０８３２３中には、制御された放出パターンを有するブデソニドペレットおよびその製法が記載されている。ブデソニドの溶解を改善するために、助剤混合物中でペレットコア上への有効成分の担持を実施している。このためには、有効成分を０：１００〜２０：８０のアルコール：水の混合物中に懸濁させ、この混合物１部に対して好適な水溶性助剤、例えばα−ラクトース−１水化物、サッカロースまたはクエン酸モノナトリウム、を少なくとも２部添加する。好適な放出パターンを獲得するために、ブデソニドコアを例えば内側層がEUDRAGIT（Ｒ） L、S、RSおよび／またはRLから、および外側層がEUDRAGIT（Ｒ） RS／RLからなる二層被覆で覆っている。
【０００４】
ＷＯ９７／００５１２およびＵＳ５８４９３２７は下部胃腸管中での有効成分、例えばブデソニドの放出のための薬剤形を記載している。この薬剤形は有効成分を、架橋したポリマー粒子中に結合して含有し、このポリマー粒子は付加的にEUDRAGIT（Ｒ）100S（メチルメタクリレートおよびメタクリル酸からなるコポリマー）微生物により分解可能な多糖類で被覆される。この粒子は、例えば再びEUDRAGIT（Ｒ）100Sで被覆されていてよいカプセル中に充填される。
【０００５】
ＷＯ０１／６８０５８は多層薬剤形の使用に関し、ＵＳＰによる放出テストにおいてｐＨ１.２で２時間および引き続きｐＨ７.０に緩衝値を変えて、含有される有効成分がテスト開始から２.０時間までの時間に５％より僅かに、テスト開始後８時間の間に３０〜８０％が放出される薬剤形を製造するために、この薬剤形は主にａ）医薬有効成分、例えばブデソニド、を有するコア、ｂ）ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基中に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％からなるコポリマーまたはコポリマーの混合物からなる内側被覆およびｃ）ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル７５〜９５質量％およびアルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜２５質量％からなるコポリマーからなる外側被覆から構成されている。外側被覆はEUDRAGIT（Ｒ） FSのタイプのものであってよい。
【０００６】
＜課題とその解決法＞
有効成分ブデソニドを含有する医薬組成物において、問題は有効成分の僅かな溶解性である。溶解性の改善のための１つの方法はＷＯ９５／０８３２３による水溶性助剤を有するブデソニドの組成物である。
【０００７】
このためには、ブデソニドを０：１００〜２０：８０のアルコール：水混合物中に懸濁させることが必要である。このことは、環境および作業安全性のために今日有機溶剤の使用を回避することが常に試みられていることからも、欠点として見なされる。
【０００８】
更に、この組成物は水溶性助剤、例えば不所望な副作用に導くことのあるα−ラクトース一水化物、サッカロースまたはクエン酸モノナトリウムを用いて実施される。例えば、潰瘍性大腸炎のような腸疾患を患っている患者におけるラクトース不適合性が公知である。
【０００９】
公知技術の欠点を回避するブデソニドの組成物を製造することが課題として挙げられる。その製造は有機溶剤を使用することなしに可能でなくてはならない。例えばＷＯ９５／０８３２３中に挙げられている溶解性を上昇させるための助剤は、不適合性の危険を回避するために十分に回避されるべきである。
【００１０】
本発明の課題は、実質的に
ａ）場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
ｂ）腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
ｃ）胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい医薬組成物において、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ＜７１１＞“溶解”による放出テストにおいて、装置２（パドル）を用いて、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７.５中で回転数１００回／分で、３０分後に８０％より多くまで放出することを特徴とする、医薬組成物により解決する。
【００１１】
＜発明の詳細な説明＞
実質的に
ａ）場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
ｂ）腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
ｃ）胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を含有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい本発明による医薬組成物は、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ＜７１１＞“溶解”による放出テストにおいて、装置２（パドル）を用いて、リン酸塩緩衝液、ｐＨ７.５中で回転数１００回／分で、３０分後に８０％より多くまで放出することを特徴とする。
【００１２】
内側層ａ）
場合によりコア上に担持されていてよい内側層は、酸性基を有するポリマー結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する。
【００１３】
有効成分ブデソニドは有利に市販の微粉化形で使用される。平均粒度は、例えば２〜５０μｍ、有利に５〜２５μｍ、特に８〜１５μｍの範囲であってよい。
【００１４】
有効成分ブデソニドは酸性基を有するポリマー結合剤中に結合して存在する。ポリマー結合剤中での有効成分の結合は有機溶剤を使用することなく行われるのが有利である。
【００１５】
酸性基を有するポリマー結合剤は、例えば水溶性ポリマーであってよく、これは懸濁液の形で有効成分および場合によりその他の助剤と一緒に、例えば噴霧塗布により適用することができる。このようにして、例えばペレットは有効成分含有ブデソニド被覆を備えることができる。
【００１６】
酸性基を有するポリマー結合剤は、例えば熱可塑性ポリマーであってよく、これを有効成分および場合によりその他の助剤の存在下に溶融するか、またはその溶融物中に有効成分および場合によりその他の助剤を添加することができる。例えば、有効成分含有シートを製造し、その中にコアを封入するか、または層ａ）の組成物を溶融状態で噴霧塗布により塗布することができる。
【００１７】
この場合、処理は例えば射出成形または押出成形により実施する。この混合物は例えばホットカットにより顆粒形にすることができる。
【００１８】
酸性基を有するポリマー結合剤
本発明の意味において、結合した有効成分との組合せにおいて、ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ＜７１１＞“溶解”による放出テストにおいて、装置２（パドル）を用いて、ペプシンの添加なしの、モノグラフ“腸管液、類似、ＴＳ”によるリン酸塩緩衝液、ｐＨ７.５中で回転数１００回／分で、３０分後に、結合したブデソニドの８０％より多くまでを放出することに導く、医薬に適用可能な、酸性基を有するポリマー結合剤の全てが好適である。このことは酸性基を有するポリマー結合剤とブデソニドとが、ブデソニドの溶解性を上昇させる相互作用を行う場合にのみ可能である。その際、溶解性上昇の正確な分子機構は知られていない。ただ、酸性基が重要な役割を果たしていると思われる。
【００１９】
特に、ポリマー結合剤が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜９５質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜６０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーが好適である。一般的に、前記割合を合計すると、１００質量％になる。しかしながら、実質的な特性に影響を与えることなくまたはこれを変化させることなく、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の僅かな量の、その他のビニル系の共重合性のモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートを付加的に含有していてよい。
【００２０】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００２１】
アルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマーは例えば、アクリル酸、しかしながら有利にはメタクリル酸であってよい。カルボキシル基は３０モル％まで、有利には５〜１５モル％まで部分的に中和されていてよい。
【００２２】
メタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーも好適である（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） LまたはEUDRAGIT（Ｒ） L100-55）。
【００２３】
同様に好適であるのはメタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） Ｓ）。
【００２４】
同様に、メタクリル酸および／またはアクリル酸２０〜３４質量％、メチルアクリレート２０〜６９質量％およびエチルアクリレート０〜４０質量％および場合により他の重合可能なビニル系のモノマー０〜１０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが好適であるが、但しＩＳＯ１１３５７−２、第３.３.３項による、このコポリマーのガラス温度は最高でも６０℃である（メタクリル酸を中程度の量で含有するEUDRAGIT（Ｒ）タイプ）。
【００２５】
特に、このコポリマーは、
メタクリル酸またはアクリル酸、有利にメタクリル酸２０〜３４、有利に２５〜３３、特に有利に２８〜３２質量％、
メチルアクリレート２０〜６９、有利に３５〜６５、特に有利に３５〜５５質量％、および場合により
エチルアクリレート０〜４０、有利に５〜３５、特に有利に１５〜３５質量％
のラジカル重合単位から構成されているが、但しＩＳＯ１１３５７−２、第３.３.３項による、このコポリマーのガラス温度は最高でも６０℃、有利に４０〜６０℃、特に有利に４５〜５５℃である。
【００２６】
この（メタ）アクリレート−コポリマーが実質的に前記の量でモノマーメタクリル酸、メチルアクリレートおよびエチルアクリレートからのみ構成されているのが有利である。一般に、前記割合を合計すると、１００質量％になる。しかしながら、実質的な特性に影響を与えることなくまたはこれを変化させることなく、０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の僅かな量の、その他のビニル系の共重合性のモノマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレートまたはヒドロキシエチルメタクリレートを付加的に含有していてよい。
【００２７】
前記コポリマーはラジカル塊重合、溶液重合、ビーズ重合または乳化重合により得られる。これらは加工の前に好適な粉砕工程、乾燥工程または噴霧工程により本発明による粒度範囲にする必要がある。
【００２８】
このことは、押出成形し、かつ冷却したペレットを単に切断するかまたはホットカットすることにより行うことができる。
【００２９】
（メタ）アクリレート−コポリマーは有利に例えば水分含量６０〜８０質量％の分散液の形で存在する。カルボキシル基は３０モル％まで、有利に５〜１５モル％まで塩基、例えばＮａＯＨにより部分的に中和されていてよい。
【００３０】
内側層ａ）の形成は有利に、コア、例えばサッカロースペレット、上にブデソニド含有（メタ）アクリレートコポリマー分散液を水性噴霧することにより、水の蒸発または気化によるブデソニドの結合下に行われる。噴霧塗布の間の生成物の温度は、その際、例えば２０〜４０、有利に２５〜３５℃である。一般に、ブデソニド−含有（メタ）アクリレート−コポリマー−分散液に離型剤、例えばタルク、および可塑剤、例えばトリエチルシトレートを添加する。ブデソニドおよび場合による添加物の処理は有利に水中での、最初は強力な混合、例えば高速ミキサー（ホモジナイザー）による、例えば５〜１５分間の混合により実施することができる。次いで、そのようにして得られた懸濁液を（メタ）アクリレート−コポリマー−分散液に添加することができる。この混合物を有利には噴霧工程の間連続的に撹拌するのがよい。
【００３１】
ポリマー結合剤がビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマーであるのが好適である。ビニルアセテートのモル割合は、有利に１０〜６０モル％、特に有利に３０〜５０モル％の範囲である（好適な市販製品は例えば、Kollidon（Ｒ） VA64, BASF, Ludwigshafen, Deutschlandである）。
【００３２】
しかしながら、ビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマーは一般に溶剤、例えばエタノール中に溶解して、処理されなければならず、このことはあまり有利ではない。
【００３３】
内側層ａ）の形成はこの場合、コア、例えばサッカロースペレット、上にブデソニド含有ビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマー溶液を噴霧することにより、溶剤の蒸発による、ブデソニドの結合下に行うことができる。噴霧温度は、例えば３０〜６０℃であってよい。一般に、ブデソニド含有ビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマー溶液に離型剤、例えばタルク、および可塑剤、例えばトリエチルシトレートを添加する。
【００３４】
中間層ｂ）
中間層は、実質的に腸液溶解性または徐放性ポリマー被覆剤からなる。
【００３５】
腸液溶解性ポリマー被覆剤
例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜１００質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマーを含有しないかまたはこれを６０質量％まで含有する（メタ）アクリレートモノマーが好適である。
【００３６】
これは内側層ａ）に関してすでに記載した（メタ）アクリレートコポリマーと同一であってよい。この（メタ）アクリレートコポリマーが内側層の（メタ）アクリレートコポリマーとは異なっているのが有利である。
【００３７】
更に、好適であるのは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる、（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） FS）が好適である。
【００３８】
徐放性ポリマー被覆剤
中間層に徐放性ポリマー被覆剤を使用するのが有利である。
【００３９】
例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位８５〜９８質量％およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー１５〜２質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーが好適である。
【００４０】
相応する（メタ）アクリレート−コポリマーは、例えばＥＰ−Ａ１８１５１５またはＤＥ−ＰＳ１６１７７５１から公知である。これは薬剤被覆に好適である、ｐＨ−値に無関係に溶解性であるかまたは膨潤性のポリマーである。可能な製法としてはモノマー混合物中に溶かしたラジカル形成性開始剤の存在での塊状重合を挙げることができる。同様に、ポリマーを溶液重合または沈降重合によっても製造することができる。このようにして、このポリマーは微細な粉末の形で得ることができ、このことは塊状重合においては粉砕により、溶液重合および沈降重合においては、例えば噴霧乾燥により達成可能である。
【００４１】
この（メタ）アクリレート−コポリマーはラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー１５〜２質量％から構成される。
【００４２】
有利なアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルはメチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【００４３】
四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマーとしては２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドが有利である。
【００４４】
相応するコポリマーは、例えば、メチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から構成されていてよい。
【００４５】
まさに好適なコポリマーはメチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量％を含有し、構成されている（EUDRAGIT（Ｒ） RS）。
【００４６】
更に好適な（メタ）アクリレート−コポリマーは、例えばアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜＜９３質量％およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７＜〜１５質量％から構成されていてよい。この種の（メタ）アクリレート−モノマーは市販されており、すでに長期にわたって徐放性の被覆のために使用されている。
【００４７】
まさに好適なコポリマーは、例えばメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド１０質量％を含有している（EUDRAGIT（Ｒ） RL）。
【００４８】
例えばエチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％からなる中性（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） NE）も更に好適である。
【００４９】
混合物
層ｂ）の有利な実施形は、ポリマー混合物である。特に、比較的僅かな透過性を有するポリマータイプ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ３０Ｄおよび、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＮＥ３０Ｄは薄い層厚においても治療に不所望な有効成分放出の強い徐放に作用する。この理由から、層ｂ）のために、高い透過性を有するＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳからの混合物、例えば９：１〜１：９の比での混合物を使用するのが有利である。孔形成性の添加物、例えばＮａＣｌ、サッカロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を有するポリマータイプＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＮＥも、特に好適である。
【００５０】
その他のポリマー
個々の場合において有効成分放出を制御するために、その他のポリマーを添加することが有利なこともある。しかしながら、混合物中でのその他のポリマーの割合は（メタ）アクリレート−コポリマーに対して、２０質量％より多くない、有利には最高でも１０質量％、特に０〜５質量％である。
【００５１】
そのようなその他のポリマーの例は：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよびメタクリル酸からなるアニオン性（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） L 100、EUDRAGIT（Ｒ）S 100、EUDRAGIT（Ｒ） L 100-55）、メチルメタクリレート、メチルアクリレートおよびメタクリル酸からなるアニオン性（メタ）アクリレート−コポリマー、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートからなる中性（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ）NE 30 Dからの乾燥物質）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートからなるコポリマー（PLASTOID（Ｒ） B）または四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） RLまたはEUDRAGIT（Ｒ） RS）である。
【００５２】
層ｂ）は一般にその他の薬学的に常用の助剤を含有する。
【００５３】
外側層ｃ）
外側層ｃ）は胃液耐性の外側外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層であってよい。この外側層は胃中でのブデソニドの早期の放出を阻止する課題を有する。
【００５４】
胃液耐性の外側外被
胃液耐性の外側外被はカプセルであってよい。カプセルは実質的にゼラチンからなるか、またはヒドロキシプロピルセルロースからなり、かつ特に胃液耐性被覆を備えているのが有利である。
【００５５】
カプセルの胃液耐性被覆が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜１００質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜６０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーであってよい。
【００５６】
カプセルの被覆のための（メタ）アクリレートコポリマーは内側および／または中間層のコポリマーと同一または異なっていてよい。
【００５７】
カプセルは有効成分をペレットまたは顆粒の形で含有する。従って、ペレットまたは顆粒は有効成分を含有する内側層ａ）と腸液可溶性であるか徐放性の中間層ｂ）からなる。腸の上部でカプセルが溶解した後、含有されているペレットまたは顆粒が放出される。
【００５８】
胃液耐性被覆剤を有する外側層ｃ）
組成物は充填されたカプセルの代わりに、例えば錠剤中のペレットの形で存在していてもよい。
【００５９】
外側胃液耐性被覆剤が、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルのラジカル重合単位４０〜１００質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜６０質量％を含有する（メタ）アクリレートコポリマーであってよい。
【００６０】
この（メタ）アクリレートコポリマーは内側および／または中間層のコポリマーと同一または異なっていてよい。中間層の（メタ）アクリレートコポリマーとは異なっているのが有利である。
【００６１】
層ｃ）は一般にその他の薬学的に常用の助剤をも含有する。
【００６２】
コア材料：
本発明において、選択的に使用されるコアは、粒度範囲が１０〜３０００μｍ、有利に１００〜１０００μｍである、有効成分不含のペレットまたはミニ錠剤である。このペレットは有利にサッカロース、ラクトースまたはセルロースからなり、粉末積層法または湿式押出法および引き続く球状化（Spheronisation）、最後に乾燥により製造することができる。サッカロースペレットを使用するのが有利である。
【００６３】
層ｂ）および層ｃ）の製造
層ｂ）および層ｃ）の製造は製薬学的に常用の方法、有利には噴霧塗布で実施する。しかしながら、層ｂ）および層ｃ）を溶融処理法により、層ａ）におけるように、担持することも可能である。例えば、有効成分含有シートを製造し、コアをその中にパックするか、またはこの層を溶融状態で噴霧塗布により担持することができる。
【００６４】
ＷＯ０１／６８０５８に類似の実施形
ＷＯ０１／６８０５８に類似の実施形が有利である。これにより、胃の中ではほぼ完全に有効成分を放出せず、腸の中で、特に大腸領域の直前でまたは大腸領域ではじめて、均質でかつ長時間維持される有効成分の放出が可能となるブデソニド−薬剤形が製造される。この有効成分放出の方法は、ＵＳＰによる放出テストにおいてｐＨ１.２において２時間および引き続くｐＨ７.０への緩衝域の変更で、含有される有効成分がテスト開始２.０時間後までの時間範囲で５％未満およびテスト開始後８時間の時点までで３０〜８０％まで放出されるという、要求を満たすことが必要である。
【００６５】
ＷＯ０１／６８０５８とは異なり、本発明により有効成分ブデソニドを酸性基を有するポリマー結合剤中に結合して含有する内側層ａ）がコア上に担持されている。この方法により達せられた上昇したブデソニドの溶解性により更に有利な実施形が得られる。
【００６６】
ＷＯ０１／６８０５８による中間層ｂ）
ＷＯ０１／６８０５８により、中間層ｂ）をラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基中に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％からなるコポリマーまたはコポリマーの混合物から構成される。
【００６７】
好適なコポリマーは、例えばラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９３〜９８質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から製造されていてよい。その際、メチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％を含有していてよい。
【００６８】
メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量％からなるコポリマーは好適である（EUDRAGIT（Ｒ） RS）。
【００６９】
更に好適なコポリマーは、例えばラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜＜９３質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド７＜〜１５質量％から製造されていてよい。
【００７０】
メチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド１０質量％からなるコポリマーは好適である（EUDRAGIT（Ｒ） RL）。
【００７１】
層ｂ）の量割合は、有効成分を有するコアに対して２〜２０質量％の範囲であるべきである。両方の前記のコポリマータイプ、有利には２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドを５質量％有する、および１０質量％有するコポリマータイプ（EUDRAGIT（Ｒ） RSおよびEUDRAGIT（Ｒ） RL）の混合物の形での、同時の使用が有利である。混合物比は、例えば２０：１〜１：２０、有利に１０：１〜１：１０であってよい。
【００７２】
ＷＯ０１／６８０５８による外側層ｃ）
ＵＳＰによる放出テストにおいてｐＨ１.２において２時間および引き続くｐＨ７.０への緩衝域の変更で、含有される有効成分をテスト開始２.０時間後までの時間範囲で５％未満およびテスト開始後８時間の時点までで３０〜８０％まで放出する薬剤形の製造のために、外側層ｃ）はラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル７５〜９５質量％およびアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜６０質量％からなるコポリマーから構成される。潰瘍性大腸炎の治療のためには外側被覆がタイプＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＦＳであるのがよい。すでに小腸の領域から発症するクローン病の治療のためには、外側被覆がタイプＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌであるのがよい。同様に好適であるのは、メタクリル酸および／またはアクリル酸２０〜３４質量％、メチルアクリレート２０〜６９質量％およびエチルアクリレート０〜４０質量％および場合により他の重合可能なビニル系のモノマー０〜１０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが好適であるが、但しＩＳＯ１１３５７−２、第３.３.３項により、このコポリマーのガラス温度は最高でも６０℃である（メタクリル酸の含量が中程度であるEUDRAGIT（Ｒ）のタイプ）。
【００７３】
外側被覆ｃ）の量割合は、有効成分および内側層を有するコアの質量に対して１０〜５０質量％の範囲である。
【００７４】
薬学的に常用の助剤
層ａ）、ｂ）およびｃ）は公知法で更に薬学的に常用の助剤を含有していてよい。
【００７５】
薬剤形の製造の際に、薬学的に常用の助剤を公知法で使用することができる。この助剤はコア中にまたは被覆剤中に含有されていてよい。
【００７６】
乾燥剤（非粘着剤）
乾燥剤は次の特性を有している：これは大きな比表面積を有しており、化学的に不活性であり、良好な流動性であり、かつ微細な粉末である。この特性のために、官能基として極性のコモノマーを含有するポリマーの粘着性を低下させる。
【００７７】
乾燥剤の例は、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、ケイ酸（エーロジル）、硫酸バリウムおよびセルロースである。
【００７８】
離型剤
離型剤の例は、脂肪酸のエステルまたは脂肪酸アミド、脂肪族、長鎖カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタンワックスまたはパラフィンワックスおよび金属石鹸であり、特にグリセリンモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセリンベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバワックス、蜜ろう等を挙げることができる。通常の量の割合は、コポリマーに対して０.０５質量％〜５質量％、有利に０.１〜３質量％の範囲である。
【００７９】
その他の薬学的に常用の助剤：
例えば、安定化剤、染料、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらは特に加工助剤として使用され、かつ確実で再現性のある製法並びに良好な長期貯蔵安定性を達成することができる。その他の薬学的に常用の助剤は、コポリマーに対して０.００１質量％〜３０質量％、有利に０.１〜１０質量％の量であってよい。
【００８０】
可塑剤：
可塑剤として好適な物質は一般に、分子量１００〜２００００の間にあり、分子中に１つ以上の親水性基、例えばヒドロキシ基、エステル基またはアミノ基を含有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が好適である。好適な可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、プロピレングリコール、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジブチルおよびセバシン酸ジエチルである。使用量は、フィルム形成性ポリマーに対して１〜６０質量％、有利に２〜２０質量％である。
【００８１】
多粒子薬剤形
その他の有利な実施形は、次に記載の多粒子薬剤形である。
【００８２】
多粒子薬剤形は、小腸および大腸でのブデソニドの有利な非常に均質な放出に作用し、かつ少なくとも２種の異なるペレットタイプを含有し、その際１種のペレットタイプは有効成分を主に小腸のｐＨ−範囲で放出し、他方のペレットタイプは主に大腸のｐＨ−範囲で放出する。
【００８３】
好適な多粒子薬剤形は、例えば２つの形のペレットＡおよびＢを含有していてよい。結合したブデソニドを有する内側層ａ）をコア上に含有しており、この際ペレットタイプＡおよびＢは２つの異なるポリマー被覆である中間層ｂ）を有し、この中間層は異なるｐＨ値での有効成分の放出を決定する。
【００８４】
ペレット形Ａは連続的な有効成分放出を可能とするポリマー被覆、および約ｐＨ５.５を上回るｐＨで迅速に溶解する、胃液耐性の外側被覆を有することができる。ペレット形Ａのこの外側被覆は、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ１００−５５であってよい。
【００８５】
ペレット形ＢはＵＳＰによる放出テストにおいて、ｐＨ６.８、６時間で有効成分の２０％未満を放出し、ｐＨ７.２、６時間で有効成分の５０％を上回る量を放出するポリマー被覆である中間層ｂ）を有していてよい。
【００８６】
多粒子薬剤形はペレットで充填されたカプセル、例えばゼラチンカプセルの形で存在しているか、またはペレットを錠剤単位にするために常用の助剤と共に打錠された錠剤であってもよい。
【００８７】
多粒子薬剤形は、小腸および大腸での薬学的有効成分の有利な非常に均質な放出に好適であり、かつ少なくとも２種のペレット形ＡおよびＢを含有し、これらはコアに薬学的な有効成分を含有するが、異なるｐＨ値での有効成分の放出を決定する異なるポリマー被覆を有する。インビトロにおいてｐＨ６.８およびｐＨ７.２におけるＵＳＰ（ＵＳＰ２３、方法２）による放出テストにおいて、両方のペレット形ＡおよびＢの個々の放出曲線の間に位置する混合パターンが得られる。インビボにおいて、ペレット形Ａの放出パターンが小腸において優先し、大腸中ではペレット形Ｂからの有効成分の放出が開始する。
【００８８】
ペレットコアは完全にまたは部分的に薬学的な有効成分からなる。コアは一般に、楕円形であるかまたは球形であり、約０.３〜２ｍｍの範囲の直径を有する。ポリマー被覆はコアの表面積ｃｍ２あたりポリマー約２〜１６ｍｇの範囲で存在する。
【００８９】
ペレット形Ａ
ペレット形Ａは内側ポリマー被覆および外側ポリマー被覆を有する。
【００９０】
内側ポリマー被覆
内側ポリマー被覆はｐＨ−非依存性の連続的な有効成分放出を可能にする。有効成分放出パターンは、ＵＳＰによる放出テスト（ＵＳＰ２３、方法２）において、ｐＨ６.８で２時間後に、有効成分の約４０〜７０％、有利に４０〜６０％および４時間後に有効成分の６０〜１００％、有利に８０〜１００％が放出されるという、要求を満たすことが必要である。このことは小腸中での平均滞留時間が約４時間であるということから導かれている。
【００９１】
ペレット形Ａの内側ポリマー被覆はラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルおよびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマーからなる（メタ）アクリレートコポリマーからなっていてよい。
【００９２】
相応する（メタ）アクリレートコポリマーは例えばＥＰ−Ａ１８１５１５またはＤＥ−ＰＳ１６１７７５１から公知である。これは薬剤被覆に好適である、ｐＨ−値に無関係に溶解性であるかまたは膨潤性のポリマーである。可能な製法としてはモノマー混合物中に溶かしたラジカル形成性開始剤の存在での塊状重合を挙げることができる。同様に、ポリマーを溶液重合または沈降重合によっても製造することができる。このようにして、このポリマーは微細な粉末の形で得ることができ、このことは塊状重合においては粉砕により、溶液重合および沈降重合においては、例えば噴霧乾燥により達成可能である。
【００９３】
この（メタ）アクリレート−コポリマーはラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー１５〜２質量％から構成される。
【００９４】
有利なアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルはメチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートである。
【００９５】
四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマーとしては２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリドが特に有利である。
【００９６】
更に好適な（メタ）アクリレート−コポリマーは、例えばアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜＜９３質量％およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７＜〜１５質量％から構成されていてよい。この種の（メタ）アクリレート−モノマーは市販されており、すでに長期にわたって徐放性の被覆のために使用されている（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） RL）。
【００９７】
まさに好適なコポリマーは、例えばメチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド１０質量％を含有している（EUDRAGIT（Ｒ） RL）。
【００９８】
所望の放出特性は例えば前記“タイプ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬ”からなるポリマー被覆の被覆層の層厚により達せられる。このことは、例えば直径０.８〜１.２ｍｍの有効成分含有コア上にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲLの５〜１５％の被覆で達せられる。所望の放出特性はメチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から構成されているコポリマー（“タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） RS”）を添加することにより、これ以外の層厚でも達成することができる。まさに好適なコポリマーは、メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート−クロリド５質量％を含有している（EUDRAGIT（Ｒ） RS）。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬおよびＲＳは、例えば１０：１〜１：１０の比で混合することができる。“ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬ−タイプ”の高い割合、例えば６０〜９０質量％の混合物が有利である。
【００９９】
内側ポリマー被覆はエチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート、エチルセルロースまたはポリ酢酸ビニル６０〜８０質量％からなるコポリマーから構成されていてもよい。
【０１００】
外側ポリマー被覆
外側ポリマー被覆は約ｐＨ５.５を上回るｐＨではじめて迅速に溶解する、胃液耐性の被覆である。こうして、この被覆は胃中での有効成分放出を著しく阻止する、すなわちＵＳＰ２３により最高でも１０％、有利に５％だけであるべきである。小腸中への移行の際に外側ポリマー被覆は迅速に溶解し、この時点から放出特性は内側ポリマー被覆により決定される。外側ポリマー被覆が薄すぎる場合には、すでに胃の中で多すぎる有効成分が放出される。外側ポリマー被覆が厚すぎる場合には、これは小腸中での直ぐの有効成分放出が阻止される。好適な層厚は例えば１５〜１５０μｍ、有利に例えば２０〜６０μｍである。０.８〜１.２５ｍｍの直径を有する、内側ポリマー被覆を有するコアの質量に対して、一般に８〜４０質量％、有利に１０〜２５質量％の範囲のポリマー担持（乾燥物質に関して）が好適である。
【０１０１】
ペレット形Ａの胃液耐性ポリマー被覆は酸基含有、例えばアクリル酸基、しかしながら有利にはメタクリル酸基含有の（メタ）アクリレートコポリマーからなっていてよい。
【０１０２】
（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜１００質量％まで、有利に４５〜９９質量％まで、特に有利に８５〜９５質量％まで、ラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルからなり、かつアルキル基にアニオン基を有する（メタ）アクリレート−モノマーを０〜６０質量％、有利に１〜５５質量％、特に５〜１５質量％含有していてよい。
【０１０３】
アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【０１０４】
例えば、エチルアクリレート２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート６０〜８０質量％からなる中性（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） NE）も、これを酸基含有（メタ）アクリレートコポリマーとの混合物の形で使用する場合、好適である。
【０１０５】
特に好適であるのは、メタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーである（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） LまたはEUDRAGIT（Ｒ） L100-55）。
【０１０６】
好適であるのはメタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） Ｓ）である。
【０１０７】
メチルメタクリレート１０〜３０質量、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） FS）も好適である。
【０１０８】
ペレット形Ａの胃液耐性ポリマー被覆は、シェラック、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、ＣＡＰ（セルロースアセテートフタレート）、ＨＰＭＣ−ＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース−アセテート−スクシネート）またはポリビニルアセテートフタレートからなっていてよい。
【０１０９】
しかしながら、全ての場合において、被覆が小腸に移行した後に迅速に溶解するように、例えば層厚に関して、および場合による他のポリマーとの混合において調節されることに注意を払うべきである。
【０１１０】
ペレット形Ｂ
ペレット形Ｂは、ＵＳＰ（ＵＳＰ２３、方法２）による放出テストにおいてｐＨ６.８で２時間後に有効成分の１０％以下、有利に５％以下、および４時間後に２０％以下、有利に１０％以下を放出する。ｐＨ７.２においては３時間後に有効成分の約４０〜６０質量％および６０時間後に約８０〜１００質量％を放出する。
【０１１１】
ペレット形Ｂのポリマー被覆はラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル６０〜９５質量％およびアルキル基に酸基を有する（メタ）アクリレート−モノマー５〜４０質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーであってよい。
【０１１２】
特に、メチルメタクリレート１０〜３０質量、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） FＳ）が好適である。
【０１１３】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量からなる（メタ）アクリレートコポリマー（タイプ：EUDRAGIT（Ｒ） Ｓ）が好適である。
【０１１４】
使用
本発明による医薬組成物は潰瘍性大腸炎、クローン病および／またはその他のブデソニドで治療することのできる胃腸管の炎症性の疾患を治療するために使用することができる。
【０１１５】
投与単位あたりのブデソニドの含量
投与単位（ペレット）あたりのブデソニド、有利に微粉化ブデソニドの含量は、例えば０.５〜３０ｍｇ、有利に１〜１０ｍｇであってよい。投与単位、ペレット含有カプセルまたはペレットから打錠した錠剤は、例えばペレット１００〜１０００、有利に１５０〜７５０個を有していてよい。
【０１１６】
＜実施例＞
ブデソニドの放出テストは、ＵＳＰ  ＸＸＩＩＩモノグラフ＜７１１＞“溶解”に従って、装置２（パドル）を用いて、ペプシンの添加なしの、モノグラフ“腸管液、類似、ＴＳ”によるリン酸塩緩衝液、ｐＨ７.５中で、または精製した水中で、回転数１００回／分で、パドルの回転数１００／分で、溶剤５００ｍｌを用いて実施する。測定あたり、試料４００ｍｇを秤量する。検出をＰＰ１８カラム、１０ｃｍ（Phenomenex）および２４６ｎｍにおけるＵＶ−検出器を用いるＨＰＬＣにより、実施する。
装置：ポンプ（Pumpe）Ｌ７０００１００（Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland）、
オートサンプラー（Autosampler）Ｌ７０００２００（Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland）ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Detktor）Ｌ４２５０（Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland）。
注入体積は１００μｌ、流速１ｍｌ／分である。保持時間は平均して２.５分である。テストの最後にペレットを撹拌装置（Ultra Turrax）を用いて１０分間均質にする。含量は計算値において１００％値となる。媒体あたり３〜６テストを実施した。
【０１１７】
例１（本発明によらず）：結合剤なしでのブデソニドの溶解速度の測定
有効成分は記載した条件下にインビトロで次に記載のように溶解する：
【０１１８】
【表１】
2005521696.tif 000002
【０１１９】
例２（本発明による）：実験室規模での結合剤中へのブデソニドの埋込み：
ブデソニド６ｇ、タルク５ｇおよびクエン酸トリエチル１ｇをホモジナイザー（Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland）を用いて精製水６５中に分散し、プロペラ撹拌装置（Propellerrueher）を用いて穏やかな撹拌下にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５ ３３ｇと混合する。この噴霧懸濁液を流動層装置ＳＴＲＥＡ１（Fa. Aeromatic, Budendorf, Schweiz）中で撹拌下にサッカロースペレット０.８・１.０ｍｍ（Fa. Werner, Tornesch, Deutschland）５００ｇ上に噴霧する。実験を次のデータにより記載する：
【０１２０】
【表２】
2005521696.tif 000003
【０１２１】
ペレットは有効成分を記載した条件下にインビトロで下に記載するように放出する。テストの最後にペレットをＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを用いて１０分間均質化し、溶液中のブデソニド−濃度を新たに測定する。最後の値は計算において、１００％値（溶液中の理論的に可能なブデソニド含量）になる。
【０１２２】
【表３】
2005521696.tif 000004
【０１２３】
例３（本発明による）：工業規模における結合剤中へのブデソニドの埋込み：
ブデソニド３６ｇ、タルク６０ｇおよびクエン酸トリエチル１２ｇをホモジナイザー（Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland）を用いて精製水６３２中に分散し、プロペラ撹拌装置（Propellerrueher）を用いて穏やかな撹拌下にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５ ３３ｇと混合する。この噴霧懸濁液を流動層装置ＷＳＧ５（Fa. Glatt AG, Binzen, Deutschland）中で撹拌下にサッカロースペレット０.８・１.０ｍｍ（Fa. Werner, Tornesch, Deutschland）６０００ｇ上に噴霧する。実験を次のデータにより記載する：
【０１２４】
【表４】
2005521696.tif 000005
【０１２５】
ペレットは有効成分を記載した条件下にインビトロで下に記載するように放出する。
【０１２６】
【表５】
2005521696.tif 000006
【０１２７】
例４：徐放層ｂ）および胃液耐性層Ｃ）を塗布することによる、例２によるペレットの加工（潰瘍性大腸炎の治療に好適な医薬組成物もしくは薬剤形）
噴霧懸濁液１（層ｂ））の製造：
タルク８.７５ｇおよびセバシン酸ジブチル７ｇをホモジナイザー（Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland）を用いて精製水１５６.３ｇ中に分散し、プロペラ撹拌装置（Propellerrueher）を用いて穏やかな撹拌下にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳ３０Ｄ ２６.３ｇおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬ３０Ｄ ８.８ｇからなる混合物と混合する。
【０１２８】
例２からのペレット３５０ｇを流動層装置ＳＴＲＥＡ１（Fa. Aeromatic, Budendorf, Schweiz）中で次の条件下に被覆した：
【０１２９】
【表６】
2005521696.tif 000007
【０１３０】
被覆したコアを引き続き空気循環型乾燥機中で、乾燥台上で、４０℃で、２４時間、後乾燥する。
【０１３１】
噴霧懸濁液２（層ｃ））の製造：
グリセリンモノステアレート１.３ｇ、クエン酸トリエチル１.３ｇおよびポリソルベート８０ ０.５ｇをホモジナイザー（Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland）を用いて精製水１５６.３ｇ中に分散し、プロペラ撹拌装置（Propellerrueher）を用いて緩い撹拌下にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ ８７.５ｇと混合する。
【０１３２】
例２からのペレット４００ｇを流動層装置ＳＴＲＥＡ１（Fa. Aeromatic, Budendorf, Schweiz）中で次の条件下に被覆した：
【０１３３】
【表７】
2005521696.tif 000008
【０１３４】
被覆したコアを引き続き空気循環型乾燥機中で、乾燥台上で、４０℃で、２時間、後乾燥する。
【０１３５】
層ｂ）およびｃ）で被覆したペレットは有効成分を記載条件下にインビトロで次のように放出する：
【０１３６】
【表８】
2005521696.tif 000009
【国際調査報告】
2005521696.tif 000010
2005521696.tif 000011
2005521696.tif 000012
2005521696.tif 000013
2005521696.tif 000014
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