(57)【要約】哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療法において有用なシクロヘキセン誘導体およびその医薬上許容される誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005538125.tif 000029
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであって、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＣＲ１ａであって、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から選択されるか、またはＺ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａは一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを示してもよく、またはＺ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは代わりに、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよく、
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外であり；
Ｒ２は水素、あるいは１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基によって置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル、ここに、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；およびアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アミノスルホニルから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシであり；
Ｒ１０は、いずれも上記で定義されるＲ１２基によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ２−４）アルケニル；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、ここに、Ｒ５１は、（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択されるか；または
Ｒ４は、−Ｕ−Ｒ５２であり、ここに、Ｒ５２は、各環において４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ａ）：
【化２】
2005538125.tif 000030
であり；
ここに、（ａ）環および（ｂ）環の少なくとも１つは芳香環であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、０〜４原子リンカー基であり、ここに、各原子は独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、２〜６原子リンカー基であり、ここに、Ｙ２の各原子は独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関しては置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
各Ｒ１３は独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
各ｘは独立して、０、１または２であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であるか；または
Ｒ４は、−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基であり、
ここに、Ｘ１ａはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａは、ＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｘ３ａは、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａの各々は独立して、Ｒ１４およびＲ１５に関して上記された基から選択され、但し、同一炭素原子上のＲ１４ａおよびＲ１５ａの両方が、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されることはなく；または
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは一緒になってオキソを示し；
Ｒ１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基または１つのＲ１３ａ基と１つのＲ１４ａ基が一緒になって結合を示し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は上記のとおりであるか；または
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基と２つのＲ１５ａ基が一緒になって、Ｘ２ａとＸ３ａが３重結合であるような結合を示し；
Ｘ４ａは、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有し、かつ、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によってＣ−置換されていてもよく、かつ、トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによってＮ置換されていてもよいＣまたはＮで連結した単環式５−または６−員複素環であり；
ｎは０または１であって、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であり、
但し、ｎ＝０、ＢはＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２以外であり、
但し、Ｒ６およびＲ７、ならびにＲ８およびＲ９の両方が、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノであることはなく；
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アミノスルホニルから選択されるか；または
Ｒ６およびＲ８は一緒になって結合を示し、Ｒ７およびＲ９は上記の通りであり；
置換されていてもよいアミノにおいて、該アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによって一置換または二置換されていてもよく；
置換されていてもよいアミノカルボニルにおいて、該アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち１つがカルボキシ基を含有する場合、それらはＲ３と一緒になって環状エステル結合を形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｚ５がＣＨであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１がＣＨまたはＣ−ＯＣＨ３であって、Ｚ２およびＺ４が各々、ＣＨであるか、またはＺ１がＮであり、Ｚ３がＣＨまたはＣＦであって、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５が各々、ＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシまたはフルオロであって、Ｒ１ａがＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよい上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がヒドロキシである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、ＡがＣＨＯＨまたはＣＨ２であって、ＢがＣＨ２であるか、またはＡがＮＨであって、ＢがＣＯであるかのいずれかであり、ＡＢ（ＣＨ２）ｎおよびＮＲ２Ｒ４がトランスである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が−Ｕ−Ｒ５２であり、−Ｕ−基が−ＣＨ２−であり、Ｒ５２が、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２−４個のヘテロ原子を包含する８−１１個の環原子を有する芳香族複素環（Ａ）であるか、または該複素環（Ａ）が置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２が、Ｘ５に結合したＮＲ１３、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯ、またはＸ３に結合したＯを包含する３−５個の原子を有する上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５２が：
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（１Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド、
（１Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドおよび（１Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド、１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド（Ｅ２異性体）またはその医薬上許容される誘導体から選択される化合物。
【請求項１０】
治療の必要な哺乳動物に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおいて細菌感染を治療する方法。
【請求項１１】
哺乳動物における細菌感染の治療において有用な医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ：
【化３】
2005538125.tif 000031
［式中、ｎは式（Ｉ）における定義通りであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）における定義通りのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３であるか、またはそれに変換可能な基であり；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ２’およびＲ４’は式（Ｉ）における定義通りのＲ２およびＲ４であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であるか、あるいはＱ１およびＱ２は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは下記の組み合わせであってもよく：
（ｉ）ＸおよびＹのうち１つはＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｉｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｖ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３である；
（ｖ）ＹおよびＸのうち１つはＣＯＷであり、他方はＮＨＲ１１’である；
（ｖｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、またはＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹはＮＨＲ１１’である；
（ｖｉｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗである；
（ｖｉｉｉ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨである；
（ｉｘ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗである；
（ｘ）ＸおよびＹのうち１つは（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここに、ｐ＋ｑ＝１；
（ｘｉ）ＸおよびＹのうち１つはＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２である；
（ｘｉｉ）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ１１である；
（ｘｉｉｉ）ＸはＷであり、Ｙは中間体−Ｃ≡Ｃ−基の選択的還元によって生じる−Ｃ≡ＣＨである；
ここに、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義される通りのＡおよびＮＲ１１であるか、またはそれに変換可能な基であり；およびオキシランは：
【化４】
2005538125.tif 000032
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）において定義される通りである）
である］
次いで、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換してもよく；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換してもよく；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換してもよく、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換してもよく、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを特徴とする、請求項１記載の化合物の製法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）：
【化５】
2005538125.tif 000033
［式中、変数は請求項１記載の式（Ｉ）に関して記載した通りである］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらを含有する組成物、および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ０９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３３、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４、ＷＯ０２／５００４０、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０１／２５２２７およびＷＯ０２／０４０４７４は、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005538125.tif 000002
【０００４】
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＮであり、１つはＣＲ１ａであって、残りはＣＨであるか、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうち１つはＣＲ１ａであって、残りはＣＨであり；
Ｒ１およびＲ１ａは独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ、１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から選択されるか、またはＺ１がＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａは一緒になって（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを示してもよく、またはＺ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは代わりに、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよく、
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がＣＲ１ａまたはＣＨである場合、Ｒ１は水素以外であり；
【０００５】
Ｒ２は水素、あるいは１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基によって置換されていてもよいアミノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル、ここに、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく；シアノ；テトラゾリル；Ｒ１０によって置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；Ｒ１０によって置換されていてもよい１，２，４−トリアゾール−５−イル；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシ；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；およびアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アミノスルホニルから選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
【０００６】
Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルもしくは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによって置換されていてもよいヒドロキシであり；
Ｒ１０は、いずれも上記で定義されるＲ１２基によって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ２−４）アルケニル；カルボキシ；アミノ基がヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
【０００７】
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、ここに、Ｒ５１は、（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択されるか；または
【０００８】
Ｒ４は、−Ｕ−Ｒ５２であり、ここに、Ｒ５２は、各環において４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式炭素環式または複素環式環系（Ａ）：
【化２】
2005538125.tif 000003
であり；
【０００９】
ここに、（ａ）環および（ｂ）環の少なくとも１つが芳香環であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、０〜４原子リンカー基であり、ここに、各原子は独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、２〜６原子リンカー基であり、ここに、Ｙ２の各原子は独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
【００１０】
Ｒ１４およびＲ１５の各々は独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関しては置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
【００１１】
各Ｒ１３は独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
【００１２】
各ｘは独立して、０、１または２であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であるか；または
Ｒ４は、−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基であり、
ここに、Ｘ１ａはＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａは、ＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｘ３ａは、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａの各々は独立して、Ｒ１４およびＲ１５に関して上記された基から選択され、但し、同一炭素原子上のＲ１４ａおよびＲ１５ａの両方が、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されることはなく；または
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは一緒になってオキソを示し；
Ｒ１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
【００１３】
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基または１つのＲ１３ａ基と１つのＲ１４ａ基が一緒になって結合を示し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は上記のとおりであるか；または
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基と２つのＲ１５ａ基が一緒になって、Ｘ２ａとＸ３ａが３重結合であるような結合を示し；
Ｘ４ａは、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有し、かつ、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によってＣ−置換されていてもよく、かつ、トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによってＮ置換されていてもよいＣまたはＮで連結した単環式５−または６−員複素環であり；
【００１４】
ｎは０または１であって、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であり、
但し、ｎ＝０、ＢはＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２以外であり、
但し、Ｒ６およびＲ７、ならびにＲ８およびＲ９の両方が、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノであることはなく；
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよいヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アミノスルホニルから選択されるか；または
【００１５】
Ｒ６およびＲ８は一緒になって結合を示し、Ｒ７およびＲ９は上記の通りであり；
置換されていてもよいアミノにおいて、該アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルによって一置換または二置換されていてもよく；
置換されていてもよいアミノカルボニルにおいて、該アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく；
【００１６】
各Ｒ１１は独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルであるか；または
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち１つがカルボキシ基を含有する場合、それらはＲ３と一緒になって環状エステル結合を形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１７】
本発明は、また、哺乳動物における細菌感染の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる、特に哺乳動物における細菌感染の治療に有用な、医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、治療の必要な哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする、哺乳動物、特にヒトにおいて細菌感染を治療する方法を提供する。
【００１８】
好ましくは、Ｚ５はＣＨであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ１はＣＨまたはＣ−ＯＣＨ３であり、Ｚ２およびＺ４は各々、ＣＨであるか、あるいはＺ１はＮであり、Ｚ３はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ２、Ｚ４およびＺ５は各々、ＣＨである。
置換されたシクロヘキセン基のエナンチオマー配置が実施例に記載されるエナンチオマーＥ２のそれに対応する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ１またはＲ１ａが置換されたアルコキシである場合、それは好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ２−６）アルコキシあるいはピペリジルによって置換された（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１アルコキシの適当な例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシを包含する。好ましくは、Ｒ１は、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは独立して、メトキシ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、グアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ピペリジル（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロであり；より好ましくは、メトキシ、フルオロ、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシまたはグアニジノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。好ましくは、Ｒ１ａは、Ｈ、メトキシまたはＦである。最も好ましくは、Ｒ１はメトキシまたはフルオロでり、Ｒ１ａはＨであるか、またはＺ３がＣＲ１ａである場合、それはＣ−Ｆであってもよい。
Ｚ５がＣＲ１ａである場合、Ｒ１ａは好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
【００２０】
Ｒ２は好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換された（Ｃ１−４）アルキル；あるいは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換された（Ｃ２−４）アルケニルである。Ｒ２のより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは水素である。
Ｒ３は好ましくは、ヒドロキシまたは（Ｃ１−６）アルコキシであり、最も好ましくは、ヒドロキシである。
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が一緒になって環状エステル結合を形成する場合、得られる環が５−７員であることが好ましい。さらに、エステルまたはアミド結合を形成していないＡ基またはＢ基がＣＨ２であることが好ましい。
【００２１】
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯである。
好ましくは、ｎ＝０である。
最も好ましくは、ｎは０であり、ＡはＣＨＯＨまたはＣＨ２であって、ＢはＣＨ２であるか、またはＡはＮＨであって、ＢはＣＯである。
好ましくは、Ｒ１１は水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えば、メチルであり、より好ましくは、水素である。
【００２２】
Ｒ４がＣＨ２Ｒ５１である場合、好ましくは、Ｒ５１は（Ｃ６−８）アルキルである。
Ｒ４が−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａである場合：
Ｘ１ａは好ましくはＣＨ２である。
Ｘ２ａは好ましくはＣＨ２であるか、またはＸ３ａと一緒になってＣＨ＝ＣＨもしくはＣ≡Ｃ基を形成する。
Ｘ３ａは好ましくはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであるか、またはＸ２ａと一緒になってＣＨ＝ＣＨもしくはＣ≡Ｃ基を形成する。
好ましいリンカー基−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を包含する。
【００２３】
Ｘ４ａの単環式芳香族複素環式基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリド−２−オンを包含する。好ましい芳香族複素環式基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフル−２−イルを包含する。
複素環式Ｘ４ａ上の好ましい置換基は、ハロ、特に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロを包含する。
フェニルＸ４ａ上の好ましい置換基は、ハロ、特に、フルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノを包含する。
好ましくは、Ｘ４ａは２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２である。
−Ｕ−基は、好ましくは−ＣＨ２−である。
好ましくは、Ｒ５２は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２−４個のヘテロ原子を包含する８−１１個の環原子を有する芳香族複素環式環（Ａ）である。
別法では、好ましくは、複素環式環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は、Ｘ５に結合したＮＲ１３、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯ、またはＸ３に結合したＯを包含する３−５個の原子を有する。環（Ａ）の例は、
【００２５】
置換されていてもよい芳香環（ａ）および（ｂ）：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル、
【００２６】
非芳香環（ａ）：
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
【００２７】
非芳香環（ｂ）：
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１  ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル
を包含する。
【００２８】
Ｒ１３は、環（ａ）において、好ましくはＨであり、またはさらに、環（ｂ）の場合、メチルまたはイソプロピルなどの（Ｃ１−４）アルキルである。より好ましくは、環（ｂ）において、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合、Ｒ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合、（Ｃ１−４）アルキルである。
Ｒ１４およびＲ１５は好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１５は水素である。
より好ましくは、各Ｒ１４は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０−３個のＲ１４基は水素以外の置換基である。
【００２９】
最も好ましくは、Ｒ５２基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
を包含し、
【００３０】
特に、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
を包含し、
【００３１】
最も特別には、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
を包含する。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包含する。それに応じて、「アルケニル」なる語が理解されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
ハロアルキル部分は、１−３個のハロゲン原子を含む。
【００３３】
別記されない限り、「複素環式」なる語は、本明細書で使用される場合、適当には酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を各環に含有する芳香族および非芳香族の単環および縮合環を包含し、該環は、置換されていなくてもよく、または例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの基によって、Ｃ−置換されていてもよい。各複素環式環は、適当には、４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでいてもよく、複素環式環をたった１つしか含んでいなくてもよい。複素環式基を含有する本発明の化合物は、該複素環式基の性質に依存して、２またはそれ以上の互変形態において生じてもよく；かかる全ての互変形態は本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
アミノ基が上記の単環または縮合環非芳香族複素環式環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノカルボニルを包含する。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ３における対応する置換基に関して置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；あるいはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される５個までの、好ましくは３個までの基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
「アシル」なる語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を包含する。
【００３６】
本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶化されていてもよい。かかる場合、溶媒和物を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などの工程によって生じうる種々の量の水を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特に少なくとも９８％純粋（％は重量対重量を基準とする）な形態において提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用されてもよく；該化合物のこれらの純粋さに欠く調製物は少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００３７】
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩もしくは第４アンモニウム塩、例えば、鉱物酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸とのそれらの塩を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。遊離のカルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、また、イン・ビボで加水分解可能なエステルとして調製されてもよい。本発明はかかる全ての誘導体に及ぶ。
【００３８】
適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、ヒトの体内で容易に分解して親の酸またはその塩を遊離するエステルを形成する基を包含する。この種の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化３】
2005538125.tif 000004
【００３９】
［式中、Ｒａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって、１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃはメチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを示し、ＲｄおよびＲｅは独立して、（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｇは水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基によって置換されていてもよいフェニルを示し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは水素、ハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであるか；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを示し；およびＲｋは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを示す］
で示される基を包含する。
【００４０】
適当なイン・ビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。
【００４１】
さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
2005538125.tif 000005
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。
【００４２】
Ｒは好ましくは水素である。
上記のある特定の式（Ｉ）の化合物は、光学異性体の形態、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる割合での異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在していてもよい。本発明は、すべてのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれかの異性体配置にある化合物を包含し、Ｒ−異性体が好ましい。異なる異性体形態は、常法によって１つを他から分離または分割してもよく、いずれの所定の異性体も、通常の合成法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得られうる。
【００４３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製法であって、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させ：
【化５】
2005538125.tif 000006
【００４４】
［式中、ｎは式（Ｉ）の定義通りであり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）に定義されるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１およびＲ３であるか、またはそれに変換可能な基であり；
Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）に定義されるＲ２およびＲ４であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であるか、またはＱ１およびＱ２は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは下記の組み合わせであってもよく：
（ｉ）ＸおよびＹのうち１つはＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘである；
（ｉｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９である；
（ｉｖ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３である；
（ｖ）ＹおよびＸのうち１つはＣＯＷであり、他方はＮＨＲ１１’である；
（ｖｉ）ＸはＮＨＲ１１’であって、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、またはＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であって、ＹはＮＨＲ１１’である；
（ｖｉｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗである；
（ｖｉｉｉ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨである；
（ｉｘ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗである；
（ｘ）ＸおよびＹのうち１つは（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここに、ｐ＋ｑ＝１；
（ｘｉ）ＸおよびＹのうち１つはＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２である；
（ｘｉｉ）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ１１である；
（ｘｉｉｉ）ＸはＷであり、Ｙは、中間体−Ｃ≡Ｃ−基の選択的還元によって生じる−Ｃ≡ＣＨである；
ここに、Ｗは脱離基、例えば、ハロまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は式（Ｉ）において定義されるＡおよびＮＲ１１であるか、またはそれらに変換可能な基であり；オキシランは：
【化６】
2005538125.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の定義通りである）である］
【００４５】
次いで、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換してもよく；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換してもよく；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換してもよく、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換してもよく、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成してもよいことを特徴とする製法が提供される。
【００４６】
変法（ｉ）は最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｉｉ）は最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は最初に、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｖ）は最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｖｉ）は最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８またはＣＨＲ６−ＮＨＲ１１である式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｖｉｉ）は最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｖｉｉｉ）は最初に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｉｘ）は最初に、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物を製造する。
変法（ｘ）は最初に、ＡおよびＢのうち１つがＣＨ２であり、他方がＮＨＲ１１、ＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００４７】
変法（ｘｉ）は最初に、Ａ−ＢがＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり、但し、ＡがＣＨ２のとき、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物を製造する。
変法（ｘｉｉ）は、ＡＢがＮＲ１１ＣＯである化合物を製造する。
変法（ｘｉｉｉ）は、ＡＢが−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を製造する。
【００４８】
変法（ｖ）において、反応は、例えば：
１．カルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、無水混合物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソウレアまたは他の種への活性化）およびアミンでの処理（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8;  Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B:  The Chemistry of amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970）, p 73 ff）。酸およびアミンは、好ましくは、活性化剤、例えば、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；または
２．ａ．修飾されたＣｕｒｔｉｕｓ反応法による酸のアミン成分へのイン・サイトゥ変換（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）、
ｂ．中性条件下での酸成分の酸塩化物へのイン・サイトゥ変換（Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）の特定の方法
を含む、標準的なアミド形成反応である。
【００４９】
Ａ’は、例えば、保護されたヒドロキシメチレンであってもよい。
変法（ｉ）において、該方法は２段階である。第一に、好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中における、塩基、好ましくは水素化ナトリウムまたはナトリウムアルコキシド、ソーダアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる縮合；第二に、水性有機溶媒中、０−１００℃での無機酸、好ましくはＨＣｌを用いる加水分解。類似の経路が、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)に記載される。類似のクライゼン法が、Soszko et. al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15に記載される。
【００５０】
変法（ｉｉ）において、反応は、塩基、好ましくは有機金属または金属水素化物、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８〜２５℃で行われる（類似の製法は、Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576にある）。
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において、塩基を用いる場合、好ましくは、それはＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ソーダアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。類似の方法が、ＵＳ３９８９６９１およびM.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205ならびにTaylor et al. (1972) JACS 94, 6218に記載される。
変法（ｖｉ）において、反応は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる、標準的な還元的アルキル化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
【００５１】
変法（ｖｉｉ）は、当業者によく知られた標準的なアルキル化反応であり、例えば、ここに、アルコールまたはアミンを塩基の存在下、ハロゲン化アルキルで処理する（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366 and p342-343参照）。該方法は、好ましくは、極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行う。
ＸがＷ、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである変法（ｖｉｉｉ）において、Ｙにおけるヒドロキシ基は、アルコールの塩基での処理によって、好ましくは、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に変換される。該塩基は、好ましくは、無機塩基、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙにおけるヒドロキシ基は、光延条件下で活性化される（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623）。別法では、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基を、ジクロロカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる活性化によって直接反応させることができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997 or Angewante Chemie 1963 75, 377）。
【００５２】
変法（ｉｘ）において、反応は、Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945によって記載されるように、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行われる。同一著者Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945によって記載される手法と同様に、例えばＳＯ２Ｃｌ２での反応によって、Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体を必要なアミンから形成することができる。
ＸおよびＹのうち１つがＮＨＲ１１を含有する変法（ｘ）において、脱離基Ｗはハロゲンであり、反応は、（Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.）に記載される直接的アルキル化のような標準的なアミン形成反応または芳香族求核置換反応（Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index);  Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.に引用される文献参照）である。これは、ＧＢ１１７７８４９に記載の方法に類似する。
【００５３】
ＸおよびＹのうち１つがＯＨまたはＳＨを含有する変法（ｘ）において、これは好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートの塩基での処理によって、Ｍがアルカリ金属であるＯＭまたはＳＭ基に変換される。該塩基は、好ましくは、無機塩基、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウム、またはＳＨの場合、ナトリウムメトキシドなどの金属アルコキシドである。チオアセテートＳＣＯＲｘを含有するＸ／Ｙ基は、光延条件下、アルコールまたはハロゲン化アルキルのチオ酢酸またはその塩での処理によって調製される。脱離基Ｖはハロゲンである。反応は、Chapman et.al., J. Chem Soc., (1956),1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 and Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190に記載されるように行ってもよい。別法では、ＸがＯＨであって、ＹがＣＨ２Ｖである場合、Ｖは光延条件下で活性化されたヒドロキシ基である（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623）。
【００５４】
変法（ｘｉ）において、反応はden Hertzog et. al., recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950),69, 700に記載の通りである。
変法（ｘｉｉ）において、脱離基Ｗは好ましくは、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、反応は、「Ｂｕｃｈｗａｌｄ」反応として知られたパラジウム触媒化法である（J. Yin and S. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101）。
変法（ｘｉｉｉ）において、アセチレン化合物（Ｖ）の化合物（ＩＶ）とのカップリングは、標準的なＰｄ−媒介化学を用いて、例えば、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの混合物中、ＣｕＩの添加と共にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２を触媒として用いて、達成される。中間体−Ｃ≡Ｃ−基の選択的還元は、適当な触媒、例えば、Ｌｉｎｌａｒ触媒によって部分的に−ＣＨ＝ＣＨ−へ還元されることによって行われるか、または他の手段によって完全に−ＣＨ２−ＣＨ２−に還元されることによって行われる。
【００５５】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られた還元剤、例えば、水性エタノール中における水素化ホウ素ナトリウムまたはエーテル性溶液中における水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に達成できる。これは、ＥＰ５３９６４、ＵＳ３８４５５６およびJ. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載の方法に類似する。
カルボニル基ＡまたはＢは、水酸化カリウムの存在下、例えば１３０−１６０℃にて、還元剤、例えば、エチレングリコール中におけるヒドラジンでの処理によって、ＣＨ２に還元されてもよい。
カルボニル基ＡまたはＢの有機金属試薬との反応は、Ｒ６またはＲ８がＯＨであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基を生じる。
【００５６】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、当業者によく知られたオキシダント、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムによって、カルボニル基に酸化されてもよい。
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９を脱水して、無水酢酸などの酸無水物での処理によってＣＲ７＝ＣＲ９基を得てもよい。
水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて、アミドカルボニル基を対応するアミンに還元してもよい。
ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基は、例えば光延条件下、アジ化水素酸を用いる活性化および置換によって、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基での処理によって、アジドに変換してもよく、次いで、該アジド基を水素化によってアミノに還元してもよい。
【００５７】
ＮＲ２Ｒ４に変換可能なＱ１基の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンはアミンＨＮＲ２’Ｒ４’によって、通常のアルキル化によって置換されうる。
Ｑ１Ｑ２が一緒に保護されたオキソ基を形成する場合、これは、エチレンジオキシなどのアセタールであってもよく、これを次いで、酸処理によって後で除去して式（ＶＩ）：
【化７】
2005538125.tif 000008
［式中、変数は式（Ｉ）に記載の通りである］
で示される化合物を得ることができる。
【００５８】
式（ＶＩ）の中間体は新規であり、それ自体、本発明の一部を形成する。
式（ＶＩ）のケトンは、変法（ｘ）に上記されるような従来の還元的アルキル化によって、アミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応させる。
本発明の他の新規な中間体は、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2005538125.tif 000009
［式中、変数は式（Ｉ）に記載の通りである］
で示される化合物である。
【００５９】
Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’、Ｚ５’基の例はＣＲ１ａ’であり、ここに、Ｒ１ａ’はＲ１ａに変換可能な基である。Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｚ４’およびＺ５’は、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５である。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ１’は好ましくはメトキシである。Ｒ２’は好ましくは水素である。Ｒ３’はＲ３であり、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４であり、より好ましくは、ＨまたはＮ−保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【００６０】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換ならびにＲ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は常法である。置換されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の残りの部分を破壊することなく除去することのできる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を包含する。Ｎ保護基は常法により除去される。
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィンでの処理によって（Ireland et. al. (1973) J.Amer.Chem.Soc.,7829に記載される一般的方法）、またはＨＢｒでの処理によって、Ｒ１’ヒドロキシに変換可能である。ハロゲン化物などの脱離基および保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれらに変換可能な基を有する適当なアルキル誘導体を用いる、ヒドロキシル基のアルキル化は、変換／脱保護の後、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換されたＲ１アルコキシを生じる。
【００６１】
Ｒ３ヒドロキシは、通常のエステル化またはエーテル化によって誘導体化してもよい。
シクロヘキセニルアミンＮＨ２は、常法により、例えば、ＵまたはＸ１ａがＣＯまたはＳＯ２である化合物の場合、アシル誘導体を用いるアミドまたはスルホンアミド形成、あるいはＲ４が−ＣＨ２Ｒ５１であるか、またはＵもしくはＸ１ａがＣＨ２である化合物の場合、塩基の存在下におけるハロゲン化アルキルまたは他のアルキル誘導体Ｒ４−Ｗを用いるアルキル化、アルデヒドを用いるアシル化／還元または還元的アルキル化によって、ＮＲ２Ｒ４に変換される。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうち１つがカルボキシ基を含有する場合、それらはＲ３と一緒になって環状エステル結合を形成しうる。該結合は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物のカップリングの間に、または標準的なペプチドカップリング試薬の存在下に、自発的に形成しうる。
【００６２】
ある特定の環境下において、相互変換が、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基を干渉することがあり、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’の変換の間、または式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリングの間、シクロヘキセニルアミンは、例えば、ヒドロキシの場合、カルボキシ−またはシリルエステル基など、および窒素の場合、アシル誘導体などの保護が必要であることは、明らかであろう。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、既知の化合物であり（例えば、Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301参照）、または例えば、上記の引用文献と同様に調製される。
４−アミノ誘導体は、商業上入手可能であるか、または対応する４−クロロ誘導体から、アンモニア（O.G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942）または塩酸プロピルアニン（R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986）での処理によって調製されうる。
【００６３】
式（ＩＶ）の４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から常法により、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 345に記載のようなＨｅｃｋ反応によって調製されうる。
式（ＩＶ）の化合物の４−ハロゲノ誘導体は、商業上入手可能であるか、または当業者に既知の方法によって調製されうる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または５塩化リンＰＣｌ５との反応によって調製される。４−ブロモ−置換基は、キノリン−またはナフチリジン−４−オンから、ＤＭＦ中における三臭化リン（ＰＢｒ３）との反応によって調製されうる。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または５塩化リンＰＣｌ５との反応によって調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldによって記載されるような標準的な経路によって調製されうる。式（ＩＶ）の必要な化合物が４−ハロ−５，６−二置換キノリン（Ｚ１＝ＣＲ１ａ）である場合、対応する５，６−二置換キノリン−４−オンは、６−ブロモ−３，４−二置換アニリンから、２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンおよびトリエチルオルトホルメートとの縮合、次いで、得られる２，２−ジメチル−５−［（アリールアミノ）メチリデン］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン中間体の還流しているダウサム（Dowtherm）Ａ中での加熱によって調製されてもよく、対応する８−ブロモ−５，６−二置換キノリン−４−オンが製造される。次いで、パラジウム触媒作用下、水素を用いる臭素原子の水素化分解的除去により、所望の５，６−二置換キノリン−４−オンを生じる。
【００６４】
式（ＩＶ）の活性化されたカルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷは、順にＣＯ２Ｈ誘導体から調製されるＸ＝Ａ’ＣＯ２Ｈ誘導体から、ホモロゲーションなどの常法によって調製されうる。
式（ＩＶ)の化合物の４−カルボキシ誘導体は、商業上入手可能であるか、または当業者によく知られたカルボキシ複素環式芳香族化合物の調製のための常法によって調製されうる。例えば、キナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldによって記載されるような標準的な経路によって調製されうる。これらの４−カルボキシ誘導体は、常法によって、例えば、ハロゲン化アシルまたはアシル無水物への変換によって活性化されうる。
【００６５】
エステルなどの４−カルボキシ誘導体は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体へ還元してもよい。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応は、メシラート誘導体を生じる。ジアゾ化合物（Ｘは−ＣＨ＝Ｎ２）は、４−カルボキシアルデヒドからトシルヒドラゾンを介して調製されうる。４−カルボキシアルデヒドは、当業者によく知られた標準的な手法によってその酸から得てもよい。
式（ＩＶ）の化合物の４−オキシラン誘導体は、好都合には、まず、塩化オキサリルを用いる酸塩化物への変換、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンとの反応によって４−カルボン酸から調製されて、ジアゾケトン誘導体が得られる。その後の５Ｍ塩酸との反応により、クロロメチルケトンを得る。水性メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元により、クロロヒドリンを得、塩基、例えば、エタノール−テトラヒドロフラン中における水酸化カリウムを用いる処理でそれを閉環してエポキシドを得る。
【００６６】
別法では、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者によく知られた他の経路によって、４−ヒドロキシ化合物から得ることのできるブロモメチルケトンから調製することができる。例えば、標準条件下、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によって、ヒドロキシ化合物を対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735参照）。対応するブチルオキシビニルエーテルへの変換は、W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481.の手法にしたがい、パラジウム触媒作用下、ブチルビニルエーテルを用いるＨｅｃｋ反応によって達成できる。（別法では、同じ中間体を、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似するクロロ誘導体と（１−エトキシビニル）トリブチルスズとのＳｔｉｌｌｅカップリングによって達成できる（T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.）。）次いで、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 and T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623の手法と同様に、水性テトラヒドロフラン中におけるＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によって、該アルキルオキシビニルエーテルを対応するブロモメチルケトンに変換する。
【００６７】
該４−ヒドロキシ誘導体は、N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77に記載の方法に類似する、メチルプロピオレートとの反応およびその後の環化によってアミノ芳香族化合物から調製できる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変換することができる。
（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（ＤＩＰ−クロリド）などのキラル還元剤を水素化ホウ素ナトリウムの代わりに用いる場合、プロキラルクロロメチルケトンが、一般に８５−９５％のｅｅ値でキラルクロロヒドリンに変換される［C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)参照］。キラルエポキシドの再結晶化により、高い光学純度（典型的にはｅｅ９５％）で母液中に物質が得られる。
（Ｒ）−エポキシドは、アミン誘導体と反応する場合、ベンジル位置にて（Ｒ）−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物をもたらす。
【００６８】
別法では、該エポキシドは、ヨウ化トリメチルスルホニウムを用いるＷｉｔｔｉｇ法により［G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により、４−カルボキシアルデヒドから調製されうる。
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載の経路と類似の経路によって調製されてもよく、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載の経路と類似の経路によって調製されてもよい。
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、エトキシメチレンマロン酸ジエチルとの反応によって４−ヒドロキシ−３−カルボン酸エステル誘導体を得、続くその酸への加水分解、次いでキノリン中における脱カルボキシル化によって調製できる（例えば、J. T. Adams et al., J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317の４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸に関する記載のように）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中での加熱によって４−クロロ誘導体に、あるいは有機塩基の存在下、塩化メタンスルホニルまたは無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によって各々、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体から、ピリジン中におけるｎ−プロピルアミンとの反応によって得ることができる。
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製することができる。
【００６９】
１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られた他の方法によって調製してもよい（例えば、P.A. Lowe，"Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984参照）。
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シンノリンは、当業者によく知られた方法にしたがって調製してもよい［A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを、亜硝酸ナトリウムおよび酸を用いてジアゾ化し、１，５−ナフチリジンについて記載したようにクロロおよびアミノ誘導体への変換を用いて、４−ヒドロキシシンノリンを製造する。
式（Ｖ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または常法によって調製されうる。
ＹがＮＨＲ１１’である式（Ｖ）の化合物の場合、適当なアミンは対応する４−置換シクロヘキセニル酸またはアルコールから調製されうる。第一の例において、置換基を有する酸を含有するＮ−保護されたシクロヘキセニルアミンをクルチウス（Curtius）転位に付すことができ、中間体イソシアネートは、アルコールとの反応によってカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミン保護基除去に用いられる当業者によく知られた標準的な方法によって達成されうる。例えば、酸置換されたＮ−保護されたシクロヘキセニルアミンは、例えば、アジ化ジフェニルホスホリルでの処理および加熱において、クルチウス転位に付すことができ、中間体イソシアネートは、２−トリメチルシリルエタノールの存在下に反応してトリメチルシリルエチルカルバメートを生じる（T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これは、フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により分解して、式（Ｖ）の４−アミン置換Ｎ−保護化合物を生じる。別法では、酸基（ＣＨ２）ｎ−１ＣＯ２Ｈを、クロロギ酸イソブチルなどの活性化剤、次いでアミンＲ１１’ＮＨ２との反応および得られたアミドのＬｉＡｌＨ４などの還元剤での還元によって、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１に変換してもよい。
【００７０】
第二の例において、置換基を有するアルコールを含有するＮ−保護されたシクロヘキセニルアミンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下でフタルイミドを用いて、光延反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1に概説される）に付して、フタルイミドエチルシクロヘキセニルアミンを得る。例えばメチルヒドラジンでの処理による、フタロイル基の除去により、式（Ｖ）のアミンを得る。
ｎ＝１である式（Ｖ）の化合物は、ｎ＝０である化合物から、例えば、Ｙ＝ＣＯ２Ｈである式（Ｖ）の化合物から出発して、ホモロゲーションによって調製されうる。
−Ｃ≡ＣＨ基を有する式（Ｖ）の化合物は、ケトンを低温にてジメチルホルムアミド中におけるトリメチルシリルアセチレンおよびｎ−ブチルリチウムで処理し、次いで、メタノール中の炭酸カリウムまたはＫＦもしくはフッ化テトラブチルアンモニウムなどのフッ化物源を用いるトリメチルシリル基の除去によって調製されうる。
【００７１】
−ＣＯＮＨＲ１１基を有する式（Ｖ）の化合物は、対応するニトリルから、塩基性条件下、部分加水分解によって調製されうる。
Ｒ３＝ＯＨによって置換された式（Ｖ）の化合物は、１−ケト誘導体から、エーテル／水２相系におけるシアン化ナトリウム／塩酸を用いる（J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625）、またはジクロロメタン中におけるトリメチルシリルシアニドおよびヨウ化亜鉛触媒作用を用いる（A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193）シアノヒドリン反応を経て、次いで、加水分解してα−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）、Ｙ＝ＣＯ２Ｈ、ｎ＝０、Ｒ３’＝ＯＨおよびＱ１はＮＲ２’Ｒ４’）を得るか、または上記のようなカルボキサミド−ＣＯＮＨ２に部分加水分解することによって、調製されうる。アルコールのトリメチルシリル保護がある例において、これは、加水分解条件下で除去される。アミン保護基、例えば、Ｎ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが加水分解段階の間に同時に除去され得るので、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートでの標準的な再保護が必要なこと、それにより、（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのような基本的中間体（Ｖ）が得られることは明らかであろう。注目すべきは、シアノヒドリン形成の間に、相対的立体化学に関して立体選択性がわずかにあるか、またはないことであり、該過程において生成された（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルはシスおよびトランス立体異性体の混合物である。
【００７２】
ケト−誘導体およびα−ブロモカルボン酸エステルおよび亜鉛を用いるレフォルマトスキー（Reformatsky）反応、次いで、酸加水分解により、β−ヒドロキシカルボン酸が直接得られるであろう（化合物（Ｖ）  Ｙ＝ＣＯ２Ｈ，ｎ＝１，Ｒ３’＝ＯＨ）。
Ｒ３＝ＯＨおよびｎ＝０によって置換された式（Ｖ）の化合物は、好ましくは、環付加化学によって、相対的立体化学を調節しながら調製されうる。アクリルアミドおよびアセトキシブタジエン間のディールス−アルダー（Diels Alder）反応は、（１）をもたらす。酢酸の除去およびイン・サイトゥで生じたアシルニトロソ化合物を用いるヘテロディールス−アルダー反応は、三環式ヒドロキシルアミン生産物（３）をもたらす。ＮＯ結合は、例えば、モリブデンヘキサカルボニルによって、または文献において知られる他の方法によって、開裂される。
【００７３】
【化９】
2005538125.tif 000010
【００７４】
別法では、アクリル酸のエステルを用いることができ、次いで、標準的な手法によって、脱保護し、アミドに変換することができる。
【化１０】
2005538125.tif 000011
【００７５】
アシルニトロソ成分中のＢｏｃ基は、別の保護基で置き換えられてもよく、それは次いで、合成の間に除去され、Ｂｏｃに置き換えてもよい。ニトロソアシル基および／またはアシレートエステル基は、個々のエナンチオマーの合成を可能にするホモキラルであってもよい。
Ｒ４−ハロゲン化物およびＲ４−Ｗ誘導体、アシル誘導体またはアルデヒドは、商業上入手可能であるか、または常法により調製される。該アルデヒドは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムを用いる対応するエステルの部分的還元によって、あるいはより好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いるアルコールへの還元（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987参照）によって、次いで、二酸化マンガン（ＩＩ）を用いるアルデヒドへの酸化によって調製されうる。該アルデヒドはまた、例えば、クロロギ酸イソブチルとの反応、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989）によって、ヒドロキシメチル置換された複素環式芳香族または芳香族化合物を得る無水混合物への変換、次いで、ニクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）のような標準的な酸化剤を用いる酸化によって、二段階においてカルボン酸から調製されてもよい。アシル誘導体は、対応するエステルの活性化によって調製されうる。Ｒ４−ハロゲン化物、例えば、臭化物は、アルコールＲ４ＯＨから、ジクロロメタン／トリエチルアミン中における三臭化リンとの反応によって調製されうる。Ｘ２ａがＣＯであって、Ｘ３ａがＮＲ１３ａである場合、Ｒ４−ハロゲン化物は、Ｘ４ａ−ＮＨ２アミンおよび臭化ブロモアセチルをカップリングすることによって調製されうる。メタンスルホニル誘導体などのＲ４−Ｗ誘導体は、アルコールＲ４ＯＨから、塩化メタンスルホニルとの反応によって調製されうる。脱離基Ｗは、常法により別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に変換されてもよい。別法では、アルデヒドＲ５２ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５２ＳＯ２Ｗを、Ｒ５２Ｈ複素環の適当な試薬での処理によって得てもよい。例えば、ベンゾオキサジノン、またはより好ましくは、そのＮ−メチル化誘導体を修飾したＤｕｆｆ手法において、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中、ヘキサミンを用いてホルミル化することができる［O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］。また、ジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いて４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをホルミル化し、排他的に６−ホルミル誘導体を得てもよい。
【００７６】
Ｒ５２Ｈ複素環のクロロスルホン酸との反応により、スルホン酸誘導体が得られる（Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970に類似の方法による）。
アルデヒドＲ５２ＣＨＯは、Ｒ５２ハロゲンまたはＲ５２トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体のオレフィンへの変換、次いで、標準的な方法による酸化的分解によって得てもよい。例えば、パラジウム触媒作用下におけるブロモ誘導体のパラジウム触媒作用下におけるトランス−２−フェニルボロン酸との反応により、スチレン誘導体を得、そのオゾン分解により所望Ｒ５２ＣＨＯを得る（Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth.  (1996), 275-298.  Publisher: Chapman & Hall,  London）。
Ｒ５２が置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ４’がＲ４である式（Ｖ）の化合物は、Ｒ４’シアノメチル基を部分加水分解によって変換して２−エトキシカルボンイミドイルエチル基を得、次いで、それを適当に置換された１，２−ジアミノベンゼンと縮合して所望のベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることによって調製されうる。
【００７７】
Ｒ５２Ｈ複素環は、商業上入手可能であるか、または常法により調製されうる。例えば、ベンゾオキサジノンが所望の場合、ニトロフェノールを例えば、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中におけるＦｅ（別法では、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２Ｐｄ／ＣまたはＨ２ラネーＮｉ）で還元してもよい。得られるアミンは自発的に所望のベンゾオキサジノンに環化するであろう。別法では、ニトロフェノールをアミノフェノールに還元してもよく、それを塩化クロロアセチル［X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994)の方法］またはＤＭＳＯ中におけるブロモ酢酸エチル［Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)の方法］と反応させる。同じ一般的経路を応用して、ベンゾチアジノンを調製することができる［例えば、F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)参照］。種々の経路を利用して、基本的な対応するアルデヒドを経てベンゾチアジノンのアザ類似体を調製することができる。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルバルデヒドは、実施例に記載されるように、チアジノン環をピリジル環上に構築し、次いで、メチル置換基を官能基化することによって、５−フルオロ−２−ピコリン（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral and D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）から得られうる。該アザ置換パターンのジオキシン類似体２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒドは、続く実験データに記載のように、ピロンからピリドンへのアミノリシス、次いで、ジオキシン環を環付加することによって、コウジ酸から得ることができる。ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オンおよびピリドジオキシン環系を用いる他のアザ置換パターンもまた、実施例に記載のように得ることができる。オルト−アミノチオフェノールは都合良く調製され、その亜鉛錯体として反応しうる［例えば、V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)参照］。ベンゾオキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応によって調製されうる。ベンゾオキサゾロンの五硫化二リンとの反応により、対応する２−チオンを得る。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンの水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応によって調製できる。
【００７８】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは、商業上入手可能であるか、または常法により調製される。例えば、アミンは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中におけるアジ化ナトリウムとの反応、次いで、パラジウム−炭素でのアジドメチル誘導体の水素化によって、ブロモ誘導体から調製されうる。別法は、カリウムフタルイミド／ＤＭＦを用いてフタルイミドメチル誘導体を得、次いで、ＤＣＭ中におけるヒドラジンと反応させて第一級アミンを遊離させるものである。
Ｘ２ａがＣＯであって、Ｘ３ａがＮＲ１３ａであるアミンは、例えばＥＤＣを用いる従来のカップリングにより、Ｎ−保護されたグリシン誘導体ＨＯ２Ｃ−Ｘ１ａ−ＮＨ２をＸ４ａ−ＮＨ２と反応させることによって調製されうる。
【００７９】
Ｒ１ａ'、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、式（I)の化合物を生産するための反応の前に、その反応後の変換について上記したのと同じ方法で、式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体において行ってもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所、または非経口的使用に適応した形態におけるものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用されうる。
本発明による抗生物質化合物は、他の抗生物質と同様に、ヒトまたは獣医学的医薬において有用ないずれかの都合のよい方法における投与のために処方されうる。
【００８０】
該組成物は、例えば、経口、局所または非経口のいずれかの経路による投与のために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
本発明の局所的処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸させた包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、保存料、薬物浸透を補助するための溶媒ならびに軟膏およびクリーム中における皮膚軟化薬などの添加剤を含有していてもよい。
該処方は、また、相溶性の通常の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方中に約１％〜約９８％まで配合されていてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％までを形成する。
【００８１】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬慣例においてよく知られた方法にしたがって被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または水もしくは他の適当なビヒクルで使用前に復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、通常のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【００８２】
座剤は、通常の座剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有するであろう。
非経口投与の場合、液体単位投与形態は、該化合物と滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて提供される。使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、該化合物はビヒクル中に懸濁または溶解されていることができる。溶液の調製において、該化合物は注射用水に溶解し、フィルター滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密閉することができる。
【００８３】
有利には、局所麻酔薬、保存料および緩衝化剤などの薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上するために、該組成物をバイアル中に充填後に凍結し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密閉し、使用前に該液体を復元するために、注射用水の添付バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液は、該化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、ろ過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌できる。有利には、該化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませる。
【００８４】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は好ましくは、５０−５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、投与経路および投与頻度にもよるが、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、１日あたり１５００ｍｇであろう。かかる投与量は、１日に１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日に５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩またはそのイン・ビボ加水分解可能なエステルを上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されない。
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中の唯一の治療剤であってもよく、または他の抗生物質もしくはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性菌の両方を包含する幅広い範囲の生物に対して活性である。
【００８６】
下記の実施例は、ある特定の式（Ｉ）の化合物の調製および種々の細菌に対するある特定の式（Ｉ）の化合物の活性を説明するものである。
【実施例】
【００８７】
還元的アルキル化の一般的な手法
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中においてアルゴン下、アミン（０．３２ｍｍｏｌ）をアルデヒド（０．３２ｍｍｏｌ）、３Ａモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）、次いでＡｃＯＨ（１ｍＬ）で処理した。シアノ水素化ホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（０．６４ｍｍｏｌ）を２時間後に加えた。いったん反応が完了したら、ろ過により樹脂を除去し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン中における０−１２％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して標題化合物を得た。
【００８８】
中間体１
１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（Ｉ１）
【化１１】
2005538125.tif 000012
【００８９】
方法Ａ
（ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピオール酸メチル（４０ｍＬ，０．４４ｍｏｌ）を含有するメタノール（１０００ｍＬ）中において５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ，０．４４ｍｏｌ）を４８時間攪拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサン（４４．６ｇ，４８％）から再結晶化した。
温かいダウサムＡ（５０ｍＬ）中における該不飽和エステル（１０．５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を３分にわたって還流しているダウサムＡに加え、さらに２０分還流後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れた。沈殿をろ過して固体を得た（６．２６ｇ，７０％）。
（ｂ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
２，６−ルチジン（９．９４ｍＬ，０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ，０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍＬ）中における４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン（１ａ方法Ａ）（１０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を氷中で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．５ｍＬ，０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル（ジクロロメタン）上で精製して固体を得た（１３．２ｇ）。
【００９０】
方法Ｂ
（ａ）２，２−ジメチル−５−（｛［６−（メトキシ）−３−ピリジニル］アミノ｝メチリデン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
６−（メトキシ）−３−ピリジンアミン（５０ｇ，４０３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（６８ｇ，４７２ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（６６ｇ，４４６ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中混合物を３時間熱還流し、次いで、室温で２日間放置した。ろ過および乾燥により白色固体を得た（１０２ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２７９（ＭＨ＋）
【００９１】
（ｂ）６−（メトキシ）−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
メルドラム酸付加物（１ａ方法Ｂ）（５１ｇ，１８３ｍｍｏｌ）を５分にわたり、還流しているダウサムＡ（３００ｍｌ）（注意：ダウサムＡは２６．５％ビフェニルおよび７３．５％ビフェニルエーテルからなる市販の共融混合物である）に滴下した。添加完了後、加熱をさらに５分間続けた後、室温に冷却した。溶液をエーテル（６００ｍｌ）に加え、得られた懸濁液をろ過して薄茶色固体を得た（２４ｇ，７４％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）
（ｃ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中におけるナフチリドン（１ｂ方法Ｂ）（２５ｇ，０．１４２ｍｏｌ）の懸濁液を０℃にて、３０分後、２，６−ルチジン（２５ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１５分後、ジクロロメタン中における無水トリフルオロメタンスルホン酸（２６．５ｍＬ，０．１５８ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、室温でさらに３０分間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。固形残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶出液ジクロロメタン）によって精製して白色固体を得た（２４．８ｇ，５７％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【００９２】
中間体２
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（Ｉ２）
【化１２】
2005538125.tif 000013
【００９３】
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍＬまで蒸発させた。白色固体をろ過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して標題化合物を得た（０．９５ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
（ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
メチルエステル（２ａ）（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）中溶液を２時間にわたり、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で処理し、一晩攪拌した。約３ｍＬまで蒸発後、水（５ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を固体として得た（６３６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，１００％）
【００９４】
（ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
カルボン酸（２ｂ）（５００ｍｇ）のトリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍＬ）を加えた。２０分後、懸濁液を珪藻土により、水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中氷冷溶液中にろ過し、混合物を３０分攪拌し、希ＨＣｌでｐＨを７に下げた。溶媒を蒸発させ、残渣を水のもとでトリチュレートした。生成物をろ過し、真空下で乾燥させて標題化合物を白色固体として得た（３４６ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％），１６５（１００％）
（ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（２ｃ）（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌した。さらに二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。全部で２０時間後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、収集して標題化合物を固体として得た（１８０ｍｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，９５％），１６５（１００％）
【００９５】
中間体３
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（Ｉ３）
【化１３】
2005538125.tif 000014
（ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール（３３ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）中溶液を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空下で除去して物質を得（３０ｇ，９６％）、それをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ニトロピリジン（３ａ）（３０ｇ，０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）中に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間熱還流し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引ろ過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮して物質を得（３８ｇ，８９％）、それをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
（ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
エチルエステル（３ｂ）（３８ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（２０ｇ，０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドによってろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ，５２％）から再結晶化した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
（ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ピリドオキサジノン（３ｃ）（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、該溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。固形残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）によって精製して固体を得た（２．５ｇ，３８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
（ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリドオキサジノン（３ｄ）（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。薄青色になるまで攪拌しながら該溶液にオゾンをバブルし、次いで、該溶液に酸素を１５分間バブルすることによって過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体を得た（７００ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
中間体４
（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミドおよび（１Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン４−イル）−アミド（Ｉ４）
【化１４】
2005538125.tif 000015
【００９９】
（ａ）酢酸６−カルバモイル−シクロヘキサ−２−エニルエステル
１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（２０．７９ｇ，１８５ｍｍｏｌ）をトルエン（２１ｍＬ）中に溶解した。これにアクリルアミド（１１．９８ｇ，１６８ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（１１１ｍｇ）を加えた。無色溶液をアルゴン下、１１０℃で１１６時間加熱した。次いで、さらに１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（５．６７ｇ，５１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間加熱を続けた。次いで、溶液を冷却し、ＤＣＭを加えた。該溶液をシリカゲル上のＢｉｏｔａｇｅ７５クロマトグラフィー（２ｘ４００ｇ）（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０−３％）により２回精製して標題化合物を粘性油として得（２１．７６ｇ，１１９ｍｍｏｌ，７０％）、それを静置して固化させた。δＨ（ＣＤＣｌ３）１．８３−２．３３（７Ｈ，ｍ），２．５１−２．６６（１Ｈ，ｍ），５．５４−６．０５（５Ｈ，ｍ）
（ｂ）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボン酸アミド
乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の酢酸エステル（４ａ）（４．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）に、２０分かけてＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ，２４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。２．８時間攪拌後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮して標題化合物を茶色油として得た（＞１００％）。これをさらに精製することなく直ちに用いた。
【０１００】
（ｃ）１−カルバモイル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中における粗アミド（４ｂ）（最大２１．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０５ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を氷浴中で冷却し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中における過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウム（９．９３ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。さらに１７時間攪拌後、混合物を真空下で少量にし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、混合物を水、水性二亜硫酸ナトリウム（ｘ２）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，Ｐｅｔ４０−６０：ＥｔＯＡｃ２−６０％）によって精製して標題化合物を白色固体として得た（１．７７ｇ，６．９６ｍｍｏｌ，３２％）。
δＨ（ＣＤＣｌ３）１．４７（９Ｈ  ｓ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５７−６．６２（３Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７（ＭＮａ＋，１００％）
（ｄ）（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５：１）（７０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｃ）（９９８ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）にモリブデンヘキサカルボニル（２．０７ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を熱還流した。１４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０−１０％）によって精製して標題化合物を白色固体として得た（４５４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，４５％）。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．４４（９Ｈ  ｓ），１．６０−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．８１−５．８４（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７９（ＭＮａ＋，１００％）
【０１０１】
キラルＨＰＬＣによる中間体４ｄのエナンチオマー分割
中間体４ｄ（０．５ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ（１００ｘ２００ｍｍ，２０ｕ）のカラムに負荷した。８０：２０ヘキサン：イソプロピルアルコールでの溶出を流速４５０ｍＬ／分、ＵＶ検出２２０ｎｍで行った。全２ｇを０．５ｇずつ４ランに分け、別々のエナンチオマーを得た。
Ｅ１（０．８５６ｇ）アルファＤ＋１１１°（ｃ＝０．７ＣＨ３ＯＨ）、分析キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ４．６ｘ１５０ｍｍ，１０ｕ，１．０ｍＬ／分，８０：２０ヘキサン：イソプロピルアルコール）上の保持時間５．３分。
Ｅ２（０．７９２ｇ）アルファＤ−１１３°（ｃ＝０．７ＣＨ３ＯＨ）、分析キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ４．６ｘ１５０ｍｍ，１０ｕ，１．０ｍＬ／分，８０：２０ヘキサン：イソプロピルアルコール）上の保持時間７．６分。
【０１０２】
（ｅ）［４−ヒドロキシ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキサ−２−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エステル（４ｄ）（４２７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８９ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０．５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中混合物をアルゴン下、２０分間超音波処理し、次いで、１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル中間体１（５１４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、アルゴン下、６０℃で加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０−５％）によって精製して標題化合物を白色固体として得た（３６４ｍｇ，０．８７７ｍｍｏｌ，５３％）。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．４６（９Ｈ  ｓ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２９（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．７５−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９６（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（ＭＨ＋，１００％）
【０１０３】
（ｆ）４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン４−イル）−アミド
乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中におけるｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｅ）（３６２ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。３０分後、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２Ｍ）０−１０％）によって精製して標題化合物を白色固体として得た（２４２ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ，８８％）。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．７２−５．７６（１Ｈ，ｍ），５，９７−６．０１（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１５（ＭＨ＋，１００％）
【０１０４】
中間体５
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（Ｉ５）
【化１５】
2005538125.tif 000016
標題化合物は、ＷＯ０２０５６８８２の実施例２４ｃに記載のように調製された。
【０１０５】
中間体６
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド（Ｉ６）
【化１６】
2005538125.tif 000017
標題化合物は、ＷＯ０２０５６８８２の実施例４０ｅに記載のように調製された。
【０１０６】
中間体７
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（Ｉ７）
【化１７】
2005538125.tif 000018
【０１０７】
（ａ）６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−Ｎ−オキシド
６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＷＯ０２０５６８８２の実施例１９ｂ）（１９０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。該溶液にメタ−クロロ過安息香酸（３８８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で５時間持続した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いてシリカゲル上で精製した。これにより、所望の化合物を白色固体として得た（１４６ｍｇ，６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
（ｂ）酢酸２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルメチルエステル
Ｎ−オキシド（７ａ）（１４６ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解した。該溶液を１０時間熱還流し、その後、揮発性物質を除去した。これにより、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１０８】
（ｃ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノール
エステル（７ｂ）（１８２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランおよび水（１：１，４ｍＬ）の混合物中に溶解し、水酸化ナトリウム（７０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物をさらに精製することなく用いた。
（ｄ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
アルコール（７ｃ）（１４５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、二酸化マンガン（１５１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを室温で攪拌し、５時間後、二酸化マンガンのさらなるバッチ（１５１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。該スラリーをさらに１０時間攪拌し、次いで、セライトによりろ過し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をシリカゲル上で精製して所望の生成物を得た（９５ｍｇ，６６％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０１０９】
中間体８
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（Ｉ８）
【化１８】
2005538125.tif 000019
該カルボキシアルデヒドは、５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（A. Harris, Aust. J. Chem., 1976, 29, 1335）から、ベンジル保護基の水素化分解およびジブロモエタンでの環化によって、（６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メタノールを得、次いで、酸化マンガン（ＩＩ）で酸化して生成物を得ることによって調製された。
【０１１０】
中間体９
４−ブロモ−６−フルオロ−５−（メチルオキシ）キノリン（Ｉ９）
【化１９】
2005538125.tif 000020
【０１１１】
（ａ）炭酸４−ブロモ−２−フルオロフェニルエチル
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２５ｇ，１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．６ｍＬ，１５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中溶液を０℃で、クロロギ酸エチル（１４．８ｍＬ，１５５ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を滴下することによって処理した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温にした。次いで、反応混合物を水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を無色油として得た（３２ｇ，９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６３（ＭＨ＋）
（ｂ）炭酸４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニルエチル
（９ａ）（３２ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（５５ｍＬ）中溶液に１０℃にて、発煙硫酸（８．４９ｍＬ，１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応混合物を氷／水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を黄色油として得た（３５ｇ，９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【０１１２】
（ｃ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェノール
（９ｂ）（３５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を重炭酸ナトリウム（１９ｇ，２２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。メタノールを真空下で蒸発させた。水（５５ｍＬ）を残渣に加え、塩化水素の５Ｎ溶液を加えることによって、水層をｐＨ５に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を黄色固体として得た（２５ｇ，９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３７（ＭＨ＋）
（ｄ）４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルエーテル
フェノール（９ｃ）（２５ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（２８．９ｇ，２１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１２．８ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、真空下で蒸発させた。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を黄色固体として得た（２５．６ｇ，９７％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）
【０１１３】
（ｅ）２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メチルオキシ）アニリン
（９ｄ）（２５．５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）、酢酸（２５０ｍＬ）、エタノール（２５０ｍＬ）および鉄粉（２２．７ｇ，４０８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、炭酸カリウムの添加によって中和し、セライトでろ過した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を白色固体として得た（１５ｇ，６７％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２０（ＭＨ＋）
（ｆ）５−（｛［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
（９ｅ）（１５ｇ，６８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１１．８ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１３．６ｍｌ）のエタノール（７０ｍｌ）中混合物を３時間還流した。冷却後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物をオフホワイト色の固体として得た（２３．３ｇ，９２％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）
【０１１４】
（ｇ）８−ブロモ−６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キノリノン
中間体（９ｆ）（１３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を５分にわたり、還流しているダウサムＡ（４０ｍｌ）にゆっくりと加えた。さらに５分還流後、混合物を室温に冷却し、次いでエーテルを加えた。生成物をろ過し、エーテルでよく洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて生成物を金色固体として得た（５．４ｇ，５７％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）
（ｈ）６−フルオロ−５−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キノリノン
ブロモキノロン（９ｇ）（３．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水３００ｍＬ／１００ｍＬ中懸濁液を水酸化ナトリウム１Ｎ（１２．８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶液を炭上のパラジウムで水素化した。反応混合物を珪藻土でろ過し、臭化水素溶液の添加によって酸性化し、蒸発乾固させた。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（３．０ｇ，６０％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（ＭＨ＋）
【０１１５】
（ｉ）４−ブロモ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン
（９ｈ）（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（１．２ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した（わずかに発熱を伴う）。反応物を室温に冷却し、次いで、氷水で希釈し、１時間攪拌し、次いでさらなる水で希釈した。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（１．８ｇ，７１％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋）
【０１１６】
中間体１０
４−ブロモ−６−フルオロキノリン（Ｉ１０）
【化２０】
2005538125.tif 000021
【０１１７】
（ａ）５−｛［（４−フルオロフェニル）アミノ］メチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
４−フルオロアニリン（２１．３ｍＬ，２２５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（３８．９ｇ，２７０ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（４４．９ｍｌ）のエタノール（１３０ｍｌ）中混合物を３時間還流した。冷却後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物をオフホワイト色の固体として得た（５５．３ｇ，９３％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６５（ＭＨ＋）
（ｂ）６−フルオロ−４（１Ｈ）−キノリノン
中間体（１０ａ）（１０．９ｇ，４１ｍｍｏｌ）を５分にわたり、還流しているダウサムＡ（５０ｍｌ）にゆっくりと加えた。さらに５分還流後、混合物を室温に冷却し、次いでエーテル（５０ｍｌ）を加えた。生成物をろ過し、エーテルでよく洗浄し、次いで真空下で乾燥させて生成物を金色固体として得た（１６．２ｇ，９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６４（ＭＨ＋）
（ｃ）４−ブロモ−６−フルオロキノリン
（１０ｂ）（１１．３ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍｌ）中溶液に、三臭化リン（７．１ｍｌ，７６．３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた（わずかに発熱を伴う）。反応物を室温に冷却し、次いで氷水で希釈し、１時間攪拌し、次いでさらなる水で希釈した。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（１２．０ｇ，７６％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２６（ＭＨ＋）
【０１１８】
中間体１１
４−ブロモ−６−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝キノリン（Ｉ１１）
【化２１】
2005538125.tif 000022
【０１１９】
（ａ）１−ブロモ−５−フルオロ−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−２−ニトロベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−ニトロフェノール（１５ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中溶液を炭酸カリウム（１６．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ブロモエチルメチルエーテル（７ｍＬ，７４．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４０℃で７時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させた。水および酢酸エチルを用いて分液した。水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を黄色油として得た（１３ｇ，７４％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９５（ＭＨ＋）
（ｂ）２−ブロモ−４−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝アニリン
（１１ａ）（１１．８ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１２０ｍＬ）、エタノール（１２０ｍＬ）および鉄粉（９ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、炭酸カリウムの添加によって中和し、セライトでろ過した。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて生成物を白色固体として得た（１０．２ｇ，９６％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６５（ＭＨ＋）
【０１２０】
（ｃ）５−｛［（２−ブロモ−４−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）アミノ］メチリデン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
（１１ｂ）（１０．２ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（６．７ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（７．７ｍｌ）のエタノール（４５ｍｌ）中混合物を３時間還流した。冷却後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物をオフホワイト色の固体として得た（１２．９ｇ，８０％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）
（ｄ）８−ブロモ−６−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−キノリノン
中間体（１１ｃ）（１２．９ｇ，３１ｍｍｏｌ）を還流しているダウサムＡ（５０ｍｌ）に５分かけてゆっくりと加えた。さらに５分還流後、混合物を室温に冷却し、次いでエーテルを加えた。生成物をろ過し、エーテルでよく洗浄し、次いで真空下で乾燥させて生成物を金色の固体として得た（７．９ｇ，８１％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）
【０１２１】
（ｅ）６−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４（１Ｈ）−キノリノン
ブロモキノロン（１１ｄ）（８．２ｇ，２６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水２００ｍＬ／１００ｍＬ中懸濁液を水酸化ナトリウム２Ｎ溶液（２６ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を炭上のパラジウムで水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、臭化水素溶液の添加によって酸性化し、蒸発乾固させた。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（７．９ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３８（ＭＨ＋）
（ｆ）４−ブロモ−６−フルオロ−５−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝キノリン
（１１ｅ）（３．９９ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中溶液に三臭化リン（１．４ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した（わずかに発熱を伴う）。反応物を室温に冷却し、次いで氷水で希釈し、１時間攪拌し、次いでさらなる水で希釈した。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（１．３ｇ，３３％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）
【０１２２】
中間体１２
４−ブロモ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン（Ｉ１２）
【化２２】
2005538125.tif 000023
【０１２３】
（ａ）２−ブロモ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）アニリン
臭素（３．１５ｍＬ，６１．３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を３−フルオロ−４−メトキシアニリン（８．６５ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．９ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中懸濁液に−１５℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を−１５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を次いで水（２５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層をメタ二亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発、および石油エーテル／酢酸エチル９／１で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、生成物を薄黄色固体として得た（１０．２ｇ，７６％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２０（ＭＨ＋）
（ｂ）５−（｛［２−ブロモ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝メチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
（１２ａ）（１０．２ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（８．０ｇ，５５．９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（９．３ｍｌ）のエタノール（６０ｍｌ）中混合物を３時間還流した。冷却後、固体をろ過し、エタノールで洗浄し、風乾した。生成物をオフホワイト色の固体として得た（１５．６ｇ，９０％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）
【０１２４】
（ｃ）８−ブロモ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キノリノン
中間体（１２ｂ）（１５．６ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）を還流しているダウサムＡ（５０ｍｌ）に５分かけてゆっくり加えた。さらに５分還流後、混合物を室温に冷却し、次いでエーテル（５０ｍｌ）を加えた。生成物をろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびエーテル（３ｘ２０ｍＬ）でよく洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて生成物を金色の固体として得た（１６．２ｇ，９４％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）
（ｄ）５−フルオロ−６−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キノリノン
ブロモキノロン（１２ｃ）（３．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水３００ｍＬ／１００ｍＬ中懸濁液を水酸化ナトリウム２Ｎ溶液（１２．６ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）で処理した。該溶液を炭上のパラジウムで水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、臭化水素溶液の添加により酸性化し、蒸発乾固した。残渣を水（３０ｍＬ）で処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（５．２ｇ，１００％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（ＭＨ＋）
【０１２５】
（ｅ）４−ブロモ−５−フルオロ−６−（メチルオキシ）キノリン
（１２ｄ）（５．２ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液に三臭化リン（２．８ｍｌ，２９．６ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下した（わずかに発熱を伴う）。反応物を室温に冷却し、次いで氷水で希釈し、１時間攪拌し、次いでさらなる水で希釈した。生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を白色固体として得た（４．７ｇ，６９％）。
ＭＳ（＋ｖｅエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）
【０１２６】
実施例１
（１Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩および（１Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン４−イル）−アミド二塩酸塩
【化２３】
2005538125.tif 000024
中間体２およびラセミ中間体４ｆから、還元的アルキル化のための一般的手法によって調製して、標題化合物の遊離塩基を収率７７％で得た。δＨ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），５．８０−５．８３（１Ｈ，ｍ），６．０９−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９３（ＭＨ＋，１００％）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１中における溶液としての該物質を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固し、次いで、真空下で乾燥させて標題化合物を白色固体として得た。
【０１２７】
実施例２
（１Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩および（１Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサ−２−エンカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【化２４】
2005538125.tif 000025
中間体３および中間体４ｆから０．３０５ｍｍｏｌスケールで、還元的アルキル化のための一般的手法によって調製して、標題化合物の遊離塩基を収率７２％で得た。δＨ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）１．６７−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．８１−５．８５（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．０９（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７７（ＭＨ＋，１００％）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１中における溶液としての該物質を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中における４Ｍ  ＨＣｌで処理し、蒸発乾固し、次いで、真空下で乾燥させて標題化合物を白色固体として得た。
【０１２８】
一般的合成経路
対応するアリール誘導体およびラセミ体のシクロヘキシルアミド（Ｉ４ｄ）または光学活性形態（Ｅ１またはＥ２）のいずれかのカップリングを（４ｅ）の調製において記載するように行った。中間体Ｉ４ｆの調製において記載するようなｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護後、適当なアルデヒドを用いる還元的アルキル化を一般的手法に記載のように行って、下記の表に示すような収率を得た。実施例１に記載のように、化合物を対応する二塩酸塩に変換した。
【０１２９】
【表１】
2005538125.tif 000026
【０１３０】
【表２】
2005538125.tif 000027
【０１３１】
【表３】
2005538125.tif 000028
【０１３２】
生物学的活性
Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＣＬ７、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＷＣＵＨ２９、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  １６２９、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ＣＮ１０、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＡＴＣＣ４９２４７、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ  ２、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ  Ｒａｖａｓｉｏ、Ｅ．ｃｏｌｉ  ７６２３を包含する種々の生
物に対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）を決定した。
実施例１、２、３、４、５および９は、これら全ての生物に対してＭＩＣ＜２μｇ／ｍｌを有する。
実施例８、１０は、これら全ての生物に対してＭＩＣ＜１６μｇ／ｍｌを有する。
実施例６、７、１１、１２は、これら全ての生物に対してＭＩＣ＜１μｇ／ｍｌを有する。
【国際調査報告】
2005538125.tif 000034
2005538125.tif 000035
2005538125.tif 000036