(57)【要約】  特定の空気力学的特徴を有する噴霧乾燥粒子は、液体フィードを微粒化し、液体フィードと例えば空気または窒素等の乾燥ガスとを接触させることにより製造される。乾燥ガスの湿度は、特定のタップ密度または空気力学的直径を有する粒子を製造するために知られている値、例えば、露点として表される、に制御される。約５ミクロンよりも大きい体積中央幾何学的直径および約0.4g/cm3よりも小さいタップ密度を有する粒子が好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）標的空気力学的直径または標的タップ密度を有する噴霧乾燥粒子を形成するように選択されるレベルに乾燥ガスの水分含量を制御する工程；
（ｂ）液体フィードを微粒化して液体小滴を形成する工程；および
（ｃ）液体小滴と乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、標的空気力学的特性を有する噴霧乾燥粒子を形成する
を含む標的空気力学的特性を有する噴霧乾燥粒子の製造方法。
【請求項２】
乾燥ガスが、空気、窒素、アルゴンおよびその任意の組み合わせからなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
水分含量が、露点、霜点または相対湿度で表される請求項１記載の方法。
【請求項４】
露点が約０℃〜-40℃の範囲である請求項３記載の方法。
【請求項５】
標的空気力学的直径が約５ミクロン未満である請求項１記載の方法。
【請求項６】
標的空気力学的直径が約３ミクロン未満である請求項５記載の方法。
【請求項７】
標的タップ密度が約0.4g/cm3未満である請求項１記載の方法。
【請求項８】
標的タップ密度が約0.1g/cm3未満である請求項７記載の方法。
【請求項９】
乾燥ガスが約80℃〜約200℃の入口温度を有する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
乾燥ガスが約35℃〜約80℃の出口温度を有する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
噴霧乾燥粒子と廃棄乾燥ガスとを分離する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
噴霧乾燥粒子を収集する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１３】
液体フィードが有機溶媒、水性溶媒またはその任意の組み合わせからなる群より選ばれる溶媒を含む請求項１記載の方法。
【請求項１４】
噴霧乾燥粒子が生理活性剤を含有する請求項１記載の方法。
【請求項１５】
噴霧乾燥粒子がリン脂質を含有する請求項１記載の方法。
【請求項１６】
請求項１記載の方法により形成された粒子。
【請求項１７】
（ａ）液体フィードを微粒化して液体小滴を製造する工程；および
（ｂ）液体小滴と、標的直径を有する粒子の形成に対応する露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、粒子を形成する
を含む標的空気力学的直径を有する粒子の形成方法。
【請求項１８】
（ａ）液体フィードを微粒化して液体小滴を製造する工程；および
（ｂ）液体小滴と、最小空気力学的直径を有する粒子の形成に対応する露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、最小空気力学的直径を有する粒子を形成する
を含む最小空気力学的直径を有する粒子の形成方法。
【請求項１９】
（ａ）液体フィードを微粒化して液体小滴を製造する工程；および
（ｂ）液体小滴と、減少されたタップ密度を有する粒子を形成するのに対応する露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、噴霧乾燥粒子を形成する
を含む減少されたタップ密度の噴霧乾燥粒子の製造方法。
【請求項２０】
（ａ）液体小滴を微粒化して、液体小滴を製造する工程；および
（ｂ）液体小滴と、０℃〜-40℃の露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、粒子を製造する
を含む約５μm未満の空気力学的直径および約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子の製造方法。
【請求項２１】
粒子が約0.1g/cm3未満のタップ密度を有する請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）生物学的に活性な薬剤を含有する液体フィードを噴霧する工程；および
（ｂ）噴霧した液体フィードと、粒子に関して標的空気力学的直径に対応する露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより噴霧液体フィードを乾燥させて、粒子を形成する
を含む吸入に適した粒子の製造方法。
【請求項２３】
（ａ）液体フィードを微粒化して液体小滴を製造する工程；および
（ｂ）液体小滴と、減少したタップ密度を有する粒子の形成に対応する露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、噴霧乾燥粒子を形成する
を含む減少したタップ密度の噴霧乾燥粒子の製造方法。
【請求項２４】
（ａ）液体フィードを微粒化して、液体小滴を製造する工程；および
（ｂ）液体小滴と、０℃〜-40℃の露点を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、粒子を製造する
を含む0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子の製造方法。
【請求項２５】
液体フィードを微粒化して液体小滴を製造する工程および液体小滴を乾燥させる工程を含む噴霧乾燥方法において、ガスと蒸気とを合わせて、特定の蒸気分圧を有する乾燥ガスを形成する工程、および液体小滴と乾燥ガスとを接触させ、それにより液体小滴を乾燥させる工程を含む、方法。
【請求項２６】
（ａ）乾燥ガスの蒸気含量と、噴霧液体フィードおよび乾燥ガスを接触させることにより形成された粒子のタップ密度とを関連づける工程；
（ｂ）標的タップ密度に対応する蒸気含量を選択する工程；
（ｃ）該蒸気含量を有する乾燥ガスを作製する工程；および
（ｄ）噴霧液体フィードと該蒸気含量を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより標的タップ密度を有する粒子を製造する
を含む標的タップ密度を有する粒子の噴霧乾燥方法。
【請求項２７】
（ａ）乾燥ガスの蒸気含量と、噴霧液体フィードおよび乾燥ガスを接触させることにより形成される粒子の空気力学的直径とを関連づける工程、
（ｂ）標的空気力学的直径に対応する蒸気含量を選択する工程、
（ｃ）該蒸気含量を有する乾燥ガスを作製する工程；および
（ｄ）噴霧液体フィードと該蒸気含量を有する乾燥ガスとを接触させる工程、それにより標的空気力学的直径を有する粒子を製造する
を含む標的空気力学的直径を有する粒子の製造方法。
【請求項２８】
（ａ）乾燥ガスの溶媒蒸気含量を、標的空気力学的直径または標的タップ密度を有する噴霧乾燥粒子の形成のために選択されるレベルに制御する工程、
（ｂ）液体フィードを微粒化させて液体小滴を形成する工程；および
（ｃ）液体小滴と乾燥ガスとを接触させる工程、それにより液体小滴を乾燥させて、標的空気力学的特性を有する噴霧乾燥粒子を形成する
を含む標的空気力学的特性を有する噴霧乾燥粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
多数の技術およびデバイスが、呼吸系に薬物を投与するために現在利用可能である。とりわけ、メーター用量吸入器（MDI）または乾燥粉体吸入器（DPI）は、固体粉体の形態の薬物製剤を送達するために使用されうる。肺系への送達を増強するいくつかの粉体特性が同定されている。例えば、0.4g/cm3未満のタップ密度（Tap density）および約１〜３ミクロンの空気力学的直径を有する粒子が肺胞または深肺への送達に良好に適することがわかっている。中央気道または上気道への送達が所望される場合、より大きい、例えば約３〜約５ミクロンの範囲の空気学的直径を有する粒子が好ましい。さらに、約５ミクロンより大きい幾何学的直径を有する粒子は、肺胞のマクロファージによる食作用性包み込みおよび肺からのクリアランスをより首尾良く回避すると考えられている。
【０００２】
肺系の選択的部位（特に、深肺）への送達のために仕立てられ、最適化されうる所望の特徴を有する粒子の製造方法が引き続き必要とされている。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、一般に、所定の特性または特徴を有する噴霧乾燥粒子の製造に関する。本明細書中に考察される特性には、タップ密度、体積中央幾何学的直径（VMGD）および質量中央空気力学的直径（MMAD）が含まれる。これらの特性の間の関係が下記にさらに考察される。肺胞または深肺への粒子の送達において、大きいVMGDと関連した低いMMADを有する粒子が好ましい。
【０００４】
ある態様では、本発明は、標的空気力学的特性、例えば、タップ密度および／または空気力学的直径を有する噴霧乾燥粒子の製造方法に関する。前記方法は、液体フィードを微粒化することおよび乾燥ガスの水分含量を標的空気力学的直径または標的タップ密度を有する粒子を形成するために選択されるレベルに制御することを含む。液体小滴を乾燥ガスに接触させ、それにより液体小滴を乾燥させ、標的空気力学的特性を有する噴霧乾燥粒子を製造する。
【０００５】
別の態様では、本発明は、液体フィードを微粒化して液体小滴を製造することおよび液体小滴と、約０℃〜-40℃の露点を有する乾燥ガスとを接触させ、それにより粒子を製造することを含む粒子の製造方法に関する。好ましい態様では、前記粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する。別の好ましい態様では、前記粒子は、約５マイクロメーター（ミクロンまたはμm）より大きいVMGDおよび約１μm〜約５μmのMMADを有する。
【０００６】
他の態様では、本発明は、１以上の標的または所望の特性、例えば、標的または所望のタップ密度、VMGDおよび/またはMMADを有する粒子の形成方法に関する。前記方法は、液体フィードを微粒化して液体小滴を製造することおよび液体小滴と標的特性（単数または複数）を有する粒子を形成することに対応する露点を有する乾燥ガスとを接触させることを含む。好ましい態様では、特定の粉体製剤に関するタップ密度、VMGDおよび/またはMMADの値は、乾燥ガスの露点の関数として測定される。次に、この関係から、タップ密度、VMGDおよび/またはMMADの所望または標的の値に対応する露点が、特定の製剤について選択される。
【０００７】
本発明は、特定の特徴を有する粒子を製造することにおいて有利である。例えば、吸入適用において、粒子は肺系の特定の部位への送達を増強するように仕立てられうる。本発明の方法により製造される噴霧乾燥粒子は、改善されたエアロゾル化および空気力学的特性、低粒子凝集ならびに改善された粉体流動性を有する。前記粒子は、乾燥粉体吸入デバイスにおける使用に良好に適し、口、喉および吸入デバイスにおける低沈着性を示す。
【０００８】
本発明の方法は、シンプルであり、経済的であり、再現性がある。本発明を実施することにより、製造は、所望の特性を有する粒子を形成するために最適化されうる。プロセス工程および廃棄される材料は低減され、特定の特徴を有する粒子の製造産出量は最大化されうる。
【０００９】
本発明の他の利点には、急速な乾燥および製造の容易さが含まれる。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の特徴および他の詳細は、本発明の工程または本発明のパーツの組み合わせとして、付随する図面に関してより詳細に説明され、特許請求の範囲において指摘される。図面は、縮尺である必要はなく、代わりに本発明の原理を説明する際に強調がなされる。異なる図面に存在する同一の数字は、同一の項目または同等の項目を表す。本発明の特定の態様は、説明のために示され、本発明の限定のためではないことが理解されるであろう。本発明の原理の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく種々の態様で使用されうる。
【００１１】
図１には、装置10が示され、これは噴霧乾燥器12を含む。噴霧乾燥器12は、好ましくは、回転ディスクまたはホイールを含む遠心分離微粒化アセンブリを利用し、液体フィードを小滴に砕く。回転ディスクは、典型的には、１分当たり約10,000〜約55,000回転（rpm）の範囲内で作動する。あるいは、水圧ノズル微粒化、液体含気性微粒化、超音波微粒化または当該分野で公知の他の微粒化技術も利用されうる。好ましい態様では、噴霧乾燥器12は、Niro, Columbia, MDにより製造されたMobile Minor, EX Modelである。工業的容量製造ラインに適した噴霧乾燥器をスケールアップできるように、Niro, APV Systems, Denmark（例えば、APV AnhydroModel）およびSwenson, Harvey, IL等の供給会社からの他の市販の噴霧乾燥器がまた使用されうる。市販の噴霧乾燥器は、一般に、約１〜約120kg/時の範囲の水蒸発容量を有する。例えば、Niro Mobile MinorTM噴霧乾燥器は、約７kg/時の水蒸発容量を有する。
【００１２】
装置10はまた、液体フィードを保持する供給容器14を含む。液体フィードは、容器14に供給されうるか、またはその成分からインサイチュで調製されうる。当該分野で公知であるように、バッチまたは連続様式の液体フィードの製造が利用されうる。装置10は、図１には示されていないさらなる供給容器とともに提供されうる。
【００１３】
供給容器14から、液体フィードは、例えば、液体ポンプ16によって噴霧乾燥器12に指向される。フィード液体が噴霧乾燥器12に供給される流速は、流量計18によって制御され、および／またはモニターされうる。ある態様では、液体フィードは、約10ml/分〜約120ml/分の範囲の流速で、好ましくは約40ml/分〜約100ml/分の範囲の流速で噴霧乾燥器12に指向される。当該分野で公知であるように、他の供給流速が使用されうる。例えば、より大きな噴霧乾燥器モデルにおいて、液体フィードは、約５〜約10リットル/分の範囲の流速で噴霧乾燥器12に指向される。
【００１４】
液体フィードは、水性、有機性または水性-有機性共溶媒でありうる溶媒を含む。水性溶媒としては、例えば、水および緩衝液を含む。有機溶媒の例としては、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノール等のアルコールが挙げられるがこれらに限定されない。他の有機溶媒としては、ペルフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい態様では、有機溶媒はエタノールである。共溶媒が使用される場合、有機溶媒の量は、約10〜約90体積％の範囲の量で共溶媒中に存在しうる。より好ましい態様では、有機溶媒は、約30〜約85体積％の範囲の量で共溶媒中に存在する。
【００１５】
液体フィードは、中性、酸性またはアルカリ性pHを有しうる。任意に、pH緩衝液が溶媒もしくは共溶媒または形成された混合物に添加されうる。好ましくは、pHは約３〜約10の範囲でありうる。
【００１６】
本発明のある態様では、液体フィードはまた、生物学的に活性な（生理活性）化合物、例えば、治療剤、予防剤または診断剤を含む。生理活性化合物または生理活性薬剤はまた、本明細書中では薬物または医薬と呼ばれる。液体フィード中に存在する生理活性剤の量は、一般に、約0.1重量％〜約100重量％、好ましくは約1.0重量％〜約100重量％の範囲である。
【００１７】
生物学的活性剤の例としては、治療活性、予防活性または診断活性を有する合成無機および有機化合物、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、DNAおよびRNA核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補的DNAまたはRNAに結合し、転写を阻害するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。取り込み対象の薬剤は、血管作動剤、向神経活性剤、ホルモン、抗凝固剤、免疫調節剤、細胞傷害剤、予防剤、抗生物質、抗ウイルス剤、アンチセンス、抗原、抗体等の種々の生物学的活性を有しうる。広範な範囲の分子量、例えば、１モル当たり100〜500,000g以上を有する化合物が使用されうる。
【００１８】
液体フィードは、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺気腫もしくは嚢胞性線維症の処置用薬剤等の肺内の局所送達のための治療剤、または全身性処置のための治療剤を含みうる。例えば、嚢胞性線維症等の疾患の処置用遺伝子が、喘息のためのβアゴニストステロイド、抗コリン作用薬、およびロイコトリエン修飾因子のように投与されうる。他の特異的な治療剤としては、ヒト成長ホルモン、インスリン、カルシトニン、ゴナドトロピン-放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（「LHRH」）、顆粒球コロニー刺激因子（「G-CSF」）、副甲状腺ホルモンおよびPTH-関連ペプチド、ソマトスタチン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニル、ノルエチステロン、クロニジン、スコポラミン、サリチレート、クロモリンナトリウム、サルメテロール、ホルメテロール、アルブテロール、エピネフリン、L-ドパ、およびジアゼパムならびに中枢神経系、腎臓、心臓または他の器官を主として標的化する医薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
診断剤としては、陽電子射出断層撮影法（PET）、コンピュータ連動断層撮影法（CAT）、シングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視、および磁気共鳴画像法（MRI）において使用される市販の薬剤を含む画像化剤が挙げられるが、それに限定されない。
【００２０】
MRIにおける造影剤として使用するのに適切な物質の例としては、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）およびガドペントテートジメグルミン(gadopentotate  dimeglumine)などの現在入手可能なガドリニウムキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムが挙げられるが、それに限定されない。
【００２１】
CATおよびＸ線のために有用な物質の例としては、ジアトリゾエートおよびイオタラメートに代表されるイオン性モノマー、イオパミドール、イソヘキソール(isohexol)およびイオベルソルのような非イオン性ダイマー、イオトロールおよびイオジキサノールのような非イオン性ダイマー、ならびにイオン性ダイマー（例えばイオキサグレート（ioxagalte））などの、静脈内投与のためのヨウ素ベースの物質が挙げられる。
【００２２】
液体フィードは、さらなる成分（単数または複数）を含みうる。好ましい態様では、液体フィードとしては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールまたはその組み合わせ等の１以上のリン脂質が挙げられる。ある態様では、リン脂質は肺に対して内因性である。リン脂質の特定の例は表１に示される。リン脂質の組み合わせもまた使用されうる。
【００２３】
【表１】
2005508853.tif 000002
【００２４】
荷電したリン脂質もまた使用されうる。荷電したリン脂質の例は、2000年12月29日に出願された「Particles for Inhalation Having Sustained Release Properties」のタイトルの米国特許出願第09/752,106号および2000年12月29日に出願された「Particles for Inhalation Having Sustained Release Properties」のタイトルの米国特許出願第09/752,109号に記載されており、これら両方の全体の内容が参考として本明細書中に援用される。
【００２５】
リン脂質は、約５重量％〜約95重量％の範囲の量で液体フィード中に存在しうる。好ましくは、それは、約20重量％〜約80重量％の範囲の量で粒子中に存在しうる。
【００２６】
リン脂質またはその組み合わせは、制御放出特性を本発明の方法により製造された噴霧乾燥粒子に付与するように選択されうる。制御放出特性を有する粒子および生物学的活性剤の放出を調節する方法は、"Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition"のタイルの1999年８月25日に出願された米国仮特許出願第60/150,742号および"Modulation of Release From Dry Powder Formulations"のタイトルの2000年８月23日に出願された米国非仮特許出願第09/644,736号に記載されている。両方の内容は参考としてその全体が本明細書中に援用される。
【００２７】
本発明の別の態様では、液体フィードは界面活性剤を含む。本明細書中で使用される場合、用語「界面活性剤」は、水と有機系ポリマー溶液間の界面、水／空気界面または有機系溶剤／空気界面などの２つの非混和性相間の界面に優先的に吸収する任意の薬剤をいう。界面活性剤は、一般に、微粒子に吸収する際に、同様にコートされた粒子を引き付けない部分を外部環境に対して提示する傾向にあるような親水性部分および親油性部分を有し、それにより粒子の凝集が低減される。界面活性剤はまた、治療剤または診断剤の吸収を促進し得、該薬剤のバイオアベイラビリティーを増大しうる。
【００２８】
例えば、上記に考察されたリン脂質等の肺界面活性剤に加えて、適切な界面活性剤としては、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（PEG）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸；グリココール酸塩；サーファクチン(surfactin) ；ポロキサマー(poloxamer) ；トリオレイン酸ソルビタン（Span85）などのソルビタン脂肪酸エステル；Tween 80（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）; およびチロキサポールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
界面活性剤は、約0.01重量％〜約５重量％の範囲の量で液体フィード中に存在し得る。好ましくは、それは約0.1〜約1.0重量％の範囲の量で粒子中に存在し得る。
【００３０】
界面活性剤、特にリン脂質を含む粒子を調製し、投与する方法がHanesらの1999年１月５日に発行された米国特許第5,855,913号明細書およびEdwardsらの1999年11月16日に発行された米国特許第5,985,309号明細書に開示されている。両方の教示は、本明細書中に参考としてその全体が援用される。
【００３１】
本発明の別の態様において、液体フィードはアミノ酸を含む。疎水性アミノ酸が好ましい。適切なアミノ酸としては、天然に存在する疎水性アミノ酸および天然に存在しない疎水性アミノ酸が挙げられる。使用され得るアミノ酸の例としては、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい疎水性アミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、グリシンおよびトリプトファンが挙げられるが、これらに限定されない。疎水性アミノ酸の組み合わせを含むアミノ酸もまた、使用され得る。天然に存在しないアミノ酸としては、例えば、β-アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸のＤ、Ｌ型の両方およびラセミ形態が使用され得る。適切な疎水性アミノ酸としてはまた、アミノ酸アナログが挙げられ得る。本明細書中で使用される場合、アミノ酸アナログとしては、以下の式を有するアミノ酸のＤ型またはＬ型が挙げられる：-NH-CHR-CO-、式中、Ｒは脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり、式中、Ｒは、天然に存在するアミノ酸の側鎖に対応しない。本明細書中で使用される場合、脂肪族基としては、完全に飽和される、１つまたは２つのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）を含む、および／または１つ以上の不飽和単位を含む直鎖、分枝または環式C1〜C8炭化水素が挙げられる。芳香族基としては、炭素環式の芳香族基（例えば、フェニルおよびナフチル）ならびにヘテロ環式の芳香族基（例えば、イミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチル）が挙げられる。
【００３２】
脂肪族、芳香族またはベンジル基上の適切な置換基としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-N（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）2、-COO（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-CONH2、-CONH（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基）、-SH、-S（脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基）および-NH-C(=NH)-NH2が挙げられる。また、置換ベンジル基または芳香族基は、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有し得る。また、置換脂肪族基は、ベンジル基、置換ベンジル基、アリール基または置換アリール基を置換基として有し得る。置換脂肪族基、置換芳香族基または置換ベンジル基は、１個以上の置換基を有し得る。アミノ酸置換基を修飾することは、例えば、親水性である天然アミノ酸の脂質親和性または疎水性を高めることができる。
【００３３】
多くの適切なアミノ酸、アミノ酸アナログおよびその塩が商業的に入手され得る。その他のものは、当該技術分野において公知の方法によって合成され得る。合成技術は、例えば、GreenとWuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis"、John Wiley and Sons，第５および７章、1991に述べられている。
【００３４】
疎水性は、一般に、非極性溶媒と水との間でのアミノ酸の分配に関して定義される。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に優先性を示すアミノ酸である。アミノ酸の相対的疎水性は、疎水性スケールで表わすことができ、グリシンは、0.5 の値を有する。かかるスケールでは、水に優先性を有するアミノ酸は、0.5 より低い値を有し、非極性溶媒に優先性を有するアミノ酸は、0.5 より大きい値を有する。本明細書で使用するとき、疎水性アミノ酸の語は、疎水性スケールが0.5以上の値を有する、すなわち、少なくともグリシンに等しい、非極性酸中に分配する傾向を有するアミノ酸を指す。
【００３５】
疎水性アミノ酸の組み合わせも使用され得る。さらに、疎水性と親水性（好ましくは、水に分配する）アミノ酸の組み合わせも、全体としての組み合わせが疎水性である場合には、使用され得る。１以上のアミノ酸と１以上のリン脂質または界面活性剤との組み合わせも用いられ得る。
【００３６】
アミノ酸は、液体フィード中に約 0重量％〜約60重量％の量で存在しうる。好ましくは、アミノ酸は、液体フィード中に約 5重量％〜約30重量％の範囲の量で存在しうる。疎水性アミノ酸の塩は、液体フィード中に約 0重量％〜約60重量％の量で存在しうる。好ましくは、アミノ酸の塩は、液体フィード中に約 5重量％〜約30重量％の範囲の量で存在する。アミノ酸を含む粒子の形成および送達方法は、1999年 8月25日に出願された「噴霧乾燥間に多孔粒子を形成するための単純アミノ酸の使用」と題する米国特許出願第09/382,959号、および2000年 8月23日に出願された「多孔粒子を形成するための単純アミノ酸の使用」と題する米国特許出願第09/644,320号に記載されており、この両方の教示は全体として参照により本明細書に援用される。
【００３７】
本発明の別の態様において、液体フィードは、カルボキシレート部分および多価金属塩を含む。１つ以上のリン脂質もまた含まれうる。かかる組成物は、1999年 8月25日に出願された「大多孔粒子を噴霧乾燥するための製剤」と題する米国仮出願第60/150,662号、および2000年 8月23日に出願された「大多孔粒子を噴霧乾燥するための製剤」と題する米国特許出願第09/644,105号に記載されており、この両方の教示は全体として参照により本明細書に援用される。好ましい態様において、液体フィードは、クエン酸ナトリウムおよび塩化カルシウムを含む。
【００３８】
生体適合性、および好ましくは生物分解性ポリマーがまた、液体フィードに含まれうる。かかるポリマー材料を含む粒子が、その教示が全体として参照により本明細書に援用される1999年 2月23日にEdwards らに付与された米国特許第 5,874,064号明細書、およびその全教示が参照により本明細書に援用される2000年10月24日にEdwards らに付与された米国特許第 6,136,295号明細書に記載されている。
【００３９】
液体フィードはまた、例えば、デキストラン、多糖、ラクトース、トレハロース、シクロデキストリン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、脂肪酸、無機化合物、ホスフェートなどの材料を含みうる。
【００４０】
液体フィード中の固体の全濃度は、約0.1 ％〜約0.5 ％以上の範囲である。固体は、生物活性剤、賦形剤、リン脂質、界面活性剤、塩、緩衝液、金属および他の化合物を含みうる。
【００４１】
噴霧乾燥器12に指向されるのはまた、乾燥ガスである。「乾燥ガス」という用語は、本明細書において「プロセスガス」という用語と交換可能に使用される。好ましい態様において、乾燥ガスの湿度レベルが制御される。本発明の方法を行なうのに適切なガスの例としては、限定されないが、空気、窒素、アルゴン、二酸化炭素、ヘリウム、それらの組み合わせまたは混合物等が挙げられる。窒素ガスが好ましい。
【００４２】
規定された水分レベルを有する乾燥ガスは、蒸気注入、スプレータンク(spraying tank) 、通常のガスブレンド技術、および他の公知の技術または装置による、気流への水分の添加により形成されうる。
【００４３】
本発明の好ましい態様において、図１に示されていないガス供給源からの第１気流は、水に通気することにより、例えば、圧力ポット20を通過させることにより加湿され、その後、加湿されていない第２気流とあわされる。第２気流は、例えば、水に通過させることなく直接ガス供給源から得られうる。
【００４４】
アトマイザーおよびヒーターを含む外部噴霧乾燥器または他の装置が、医薬産業における製造設備においてしばしば存在する。本発明の別の態様において、かかる外部噴霧乾燥器または図１に示されていないアトマイザーおよびヒーターを含む別の装置から出る乾燥ガスは、加湿された乾燥ガスとして噴霧乾燥器12に指向される。任意に、外部噴霧乾燥器または他の装置を出るガスのさらなる乾燥および／または加熱が、それを噴霧乾燥器12へ導入する前に必要とされうる。
【００４５】
１つまたは両方の気流の流速が、当該分野で公知のように調節され、所望の水分含量を有する乾燥ガスが得られうる。例えば、バルブ22ならびに図１に示されていないさらなるバルブが、ガス流速、したがって乾燥ガス中の水分レベルを制御および変更するために提供されうる。本発明の１つの態様では、乾燥ガス中の水分の少なくとも1.0 ℃の精度で制御され、好ましくは露点+/-0.1℃未満である。図１では、乾燥ガスの露点は、比重計24によりモニターされる。
【００４６】
露点は、飽和が生じるために、乾燥ガスが一定の圧力および一定の水蒸気含量で冷却される温度である。露点が0 ℃以下である場合、それは、しばしば「霜点」と呼ばれる。露点と霜点の間の変換のための表は、気象学適用において得ることができ、しばしば湿度計の製造により得られうる。露点、相対湿度、絶対湿度および乾球(dry bulb)温度の間の関係は、Perry's Chemical Engineering Handbook, Perry, McGraw Hill に記載される乾湿球湿度計チャートに表される。
【００４７】
噴霧乾燥器12に指向される乾燥ガスの露点を測定する好ましい方法は、ミラー表面の冷却を含む。LED 光源は、ミラー表面を照らし、光学センサーを反射する。ミラー表面の下方に固定された白金耐性温度計は、ミラー温度の密接なモニタリングを可能にする。乾燥ガスが流れると、ミラー表面に露の層が形成される。かかる湿度計の特定の例は、Milford, MA のEdge Tech により製造される Dew PrimeTM I 2000 である。この湿度計の測定範囲は、約50℃〜約100 ℃である。ミラーを冷却するために使用されうる適切なチラーは、Polyscience of Niles, ILによりModel 1162として提供される。
【００４８】
本発明を行なうときに使用されうる他の適切な湿度計は、Shaw Moisture Meters, Ltd., Bradford, U.K.により提供される Super-DewTMである。この湿度計は、24K 金の外部伝導体を有する分子ふるい吸着器を使用し、-100℃ほど低い露点を測定しうる。
【００４９】
乾燥ガスにおける湿度レベルを表わす他の手段、例えば、絶対湿度、モル画分、分圧、ガス混合物の単位容量当たりの水蒸気の重量、ならびに100 万当たりの部(PPM) などもまた、使用されうる。これらをどのように計算し、測定し、または互いに変換するかは、当業者に公知である。
【００５０】
同様に、本発明は、水以外の溶媒を用いて行なわれうる。一般のかかる溶媒は、エタノールである。当該分野で公知の他の非水性溶媒もまた、使用されうる。かかる場合において、特定の水分含量を有する乾燥ガスを用いる代わりに、使用される乾燥ガスは、特定の濃度の非水性溶媒の蒸気を有する。乾燥ガスにおける溶媒の蒸気濃度は、当該分野で公知のように、および本質的に水について上記したように表されうる。かかる乾燥ガスは、本質的に上記のように調製されうる。
【００５１】
噴霧乾燥器12に指向される乾燥ガスの流速は、流量計26によりモニターされる。バルブ28は、当該分野で公知のように、流速を調整するために提供されうる。１つの態様において、噴霧乾燥器12に指向される乾燥ガスの流速は、約50kg/hr 〜約130kg/hr、好ましくは約70kg/hr 〜約110kg/hrの範囲である。他の流速が、当該分野で公知のように使用されうる。
【００５２】
乾燥ガスがヒーター30により加熱される。乾燥ガスを加熱する他の方法が、当該分野で公知のように使用されうる。乾燥ガスの入口温度は、熱電対32により制御および／またはモニターされる。一般に、乾燥ガスは、約80℃〜約200 ℃、好ましくは約85℃〜約175 ℃の温度で噴霧乾燥器12に供給される。
【００５３】
一般的な噴霧乾燥原理および技術が当該分野で公知である。例えば、噴霧乾燥は、K. Masters "Spray Drying Handbook", Jhon Wiley & Sons, New York, 1984 に述べられており、その内容は参照により全体として本明細書に援用される。
【００５４】
噴霧乾燥の間、噴霧乾燥器12に指向される液体フィードが噴霧される。得られる液滴と水分含量が制御された熱乾燥ガスとを上記のように接触させ、それにより液滴から溶媒を除去して、噴霧乾燥粒子を形成する。乾燥ガスの出口温度は、熱電対34により測定される。一般に、この温度は約35℃〜約80℃、好ましくは約40℃〜約70℃の範囲である。
【００５５】
装置10はまた、サイクロン36を含む。サイクロン36は、典型的には遠心分離作用を使用し、排気ガス、例えば、消費された乾燥ガスおよび溶媒蒸気から噴霧乾燥産物を分離し、それは出口導管38を介してサイクロン36から除去される。噴霧乾燥粒子は、サイクロン36から粉体収集ジャー40に指向される。収集された噴霧乾燥粒子は、制御された温度および相対湿度条件下、例えば22℃および15％RHで保管されうる。
【００５６】
好ましい態様において、本発明の噴霧乾燥粒子は、約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する。約0.4g/cm3未満のタップ密度を有する粒子は、本明細書において「空気力学的(aerodynamically) に軽い粒子」と呼ばれる。より好ましくは、約0.1g/cm3未満のタップ密度を有する粒子である。タップ密度は、限定されないが、デュアルプラットホームマイクロプロセッサ制御タップ密度テスター(Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(VankelTechnology, Cary, NC) またはGeoPycTM機器(Micrometries Instrument Corp., Norcross, GA30093)などの当業者に既知の機器を用いることにより測定されうる。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準測定である。タップ密度は、USP バルク密度およびタップ密度、米国薬局方協約、Rockville,MD, 第10版補遺、4950〜4951、1999の方法を用いて決定されうる。低いタップ密度に寄与しうる特徴としては、不規則な表面テクスチャーおよび多孔性の構造が挙げられる。
【００５７】
等方性粒子のエンベロープ質量密度は、封入されうる最小の球体のエンベロープ容量で割った粒子の質量として定義される。本発明の１つの態様において、粒子は、約0.4g/cm3未満のエンベロープ質量密度を有する。
【００５８】
空気力学的に軽い粒子は、好ましいサイズ、例えば、少なくとも約 5μm の体積中央幾何学的直径(VMGD)を有する。１つの態様において、VMGDは、約 5μm 〜約30μm である。本発明の別の態様において、粒子は、約10μm 〜約30μm の範囲のVMGDを有する。他の態様において、粒子は、少なくとも 5μm 、例えば、約 5μm 〜約30μm の中央直径、質量中央直径(MMD) 、質量中央エンベロープ直径(MMED)、または質量中央幾何学的直径(MMGD)を有する。
【００５９】
噴霧乾燥粒子の直径、例えば、VMGDは、マルチサイザー(Multisizer)IIe,(Coulter Electronic, Luton, Beds, England)のような電気的ゾーン感知装置、またはレーザー回折装置 (例えば、Helos, Sympatec, Princeton, NJ) を用いて測定できる。粒子直径を測定するための他の機器は、当該分野で周知である。サンプル中の粒子の直径は、粒子組成物および合成方法などの要因に依存して変化する。サンプル中の粒子のサイズ分布は、気道内の標的部位における至適沈着を可能にするように選択できる。
【００６０】
空気力学的に軽い粒子は、好ましくは、約 1μm 〜約 5μm の本明細書において「空気力学的直径」とも呼ばれる「質量中央空気力学的直径」(MMAD)を有する。本発明の別の態様において、MMADは、約 1μm 〜約 3μm である。さらなる態様において、MMADは、約 3μm 〜約 5μm である。
【００６１】
実験的には、空気力学的直径は、重力沈降法を使用することにより決定され得、それにより、粒子の全体が一定の距離沈降する時間が、粒子の空気力学的直径を直接推論するのに使用される。質量中央空気力学的直径(MMAD)を測定するための間接的な方法は、多段階液体インピンジャー(MSLI)である。空気力学的直径を決定するのに使用されうる代替的な器械としては、 AerosizerTM(TSI, Inc., Amherst,MA) という名称の下またはAndersonカスケードインパクター(Cascade Impactor)(Anderson Inst., Sunyra, GA)という名称の下で公知のものが挙げられる。
【００６２】
空気力学的直径、ｄaer は、式：
【数１】
2005508853.tif 000003
（式中、ｄg は、幾何学的直径、例えば、MMGDであり、ρtap は、粉体タップ密度である）
から算出されうる。
【００６３】
約0.4g/cm3未満のタップ密度、少なくとも約 5μm の中央直径、および約 1μm 〜約 5μm 、好ましくは約 1μm 〜約 3μm の空気力学的直径を有する粒子は、口咽頭領域における内部および重力沈着を免れ、気道、特に深肺に標的化される。より大きくより多孔性である粒子の使用は、現在吸入療法により使用されているもののようなより小さく、より高密度のエーロゾル粒子に比べてより効率よくエーロゾルにして散布しうるので、有利である。
【００６４】
本発明のもう１つの態様において、粒子は、約0.4 g/cm3 未満の本明細書において「質量密度」とも呼ばれるエンベロープ質量密度を有する。約 5μm 〜約30μm の平均直径を有する粒子もまた好ましい。質量密度、ならびに質量密度、平均直径および空気力学的直径の間の関係は、1996年 5月24日に提出された米国特許願第08/655,570号に述べられており、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。好ましい態様において、約0.4g/cm3未満の質量密度および約 5μm 〜約30μm の質量平均空気力学的直径の平均直径を有する粒子の空気力学的直径は、約 1μm 〜約 5μm である。
【００６５】
より小さい、比較的密な粒子と比較して、好ましくは少なくとも約 5μm の中央直径を有するより大きな、空気力学的に軽い粒子はまた、食作用サイトゾル空間からの粒子のサイズ排除のために、肺胞マクロファージによる食作用飲み込みおよび肺からのクリアランスを潜在的により首尾よく避けることができる。粒子直径が約 3μm を越えて増加すると、突然肺胞マクロファージによる粒子の食作用が低下する。Kawaguchi, H. ら、Biomaterials 7:61-66(1986); Krenis, L. J. およびStrauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750(1961);およびRudt, S.およびMuller, R. H., J. Contr. Rel., 22: 263-272(1992)。粗い表面を有する球体などの統計的に等方性の形状の粒子に関して、粒子エンベロープ容積は、完全な粒子食作用のためにマクロファージ内に必要なサイトゾル空間の容積にほぼ等しい。
【００６６】
粒子は、深肺または上気道もしくは中央気道などの気道の選択された領域への局所送達のために、適切な材料、表面粗さ、直径およびタップ密度を用いて作製されうる。例えば、より高い密度またはより大きな粒子は、上気道送達に使用され得、あるいは同じまたは異なる治療剤で提供されるサンプル中の様々なサイズの粒子の混合物が、１回の投与で肺の異なる領域を標的化するために投与されうる。約 3〜約 5μm の範囲の空気力学的直径を有する粒子は、中央気道および上気道への送達に好ましい。約 1〜約 3μm の範囲の空気力学的直径を有する粒子が、深肺への送達に好ましい。
【００６７】
エーロゾルの内部衝突および重力沈降が、通常の呼吸条件の間の気道および肺細葉における優勢な沈着機構である。Edwards, D. A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317(1995)。両方の沈着機構の重要性は、粒子（またはエンベロープ）容積ではなく、エーロゾルの質量に比例して増大する。肺におけるエーロゾル沈着の部位は、エーロゾルの質量により決定されるので（少なくとも、約 1μm より大きな平均空気力学的直径の粒子に対して）、粒子表面の不規則性および粒子の多孔性の増大によるタップ密度の低下は、全ての他の物理的パラメーターが同じであるより大きな粒子エンベロープ容量の肺への送達を可能にする。
【００６８】
タップ密度が低い粒子は、実際のエンベロープ球体直径に比べて小さな空気力学的直径を有する。空気力学的直径、ｄaerは、式：
【数２】
2005508853.tif 000004
（式中、エンベロープ質量ρは、g/cm3 の単位である）
によってエンベロープ球体直径、ｄに関係づけられる(Gonda,I. 「エーロゾル送達における物理−化学的原理(Physico-chemical principles in aerosol delivery) 」Topics in Pharmaceutical Sciences 1991(D.J.A.CrommelinおよびK.K.Midha 編集) 、p.95〜117,Stuttgart:Medpharm Scientific Publishers,1992)。ヒト肺の肺胞領域における単分散エーロゾル粒子の最大沈着（約60％）は、約ｄaer＝３μｍの空気力学的直径について起こる。Heyder,J. ら、J.AerosolSci.,17:811 〜825(1986) 。その小さなエンベロープ質量密度により、最大深肺沈着を示す単分散吸入粉体を含む空気力学的に軽い粒子の実際の直径ｄは：
【数３】
2005508853.tif 000005
（式中、ｄは常に３μｍより大きい）
である。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、9.5 μｍの大きさのエンベロープ直径を有する粒子について最大沈着を示す。粒子サイズが大きくなると、粒子間接着力が低下する。Visser,J.,Powder Technology,58:1〜10。従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用損失に寄与することに加えて、エンベロープ質量密度の低い粒子に関して深肺へのエーロゾル適用の効率を高める。
【００６９】
空気力学的直径は、肺内での最大沈着を提供するように算出され得る。以前、これは、直径約５ミクロン未満、好ましくは約１〜約３ミクロンの非常に小さな粒子の使用によって達成されており、当該粒子は次いで食作用に供される。より大きな直径を有するが十分に軽い（すなわち「空気力学的に軽い」特徴の）粒子を選択することは、肺への等しい送達をもたらすが、より大きなサイズの粒子は食作用を受けない。
【００７０】
本発明の方法は、乾燥ガスの水分含量を操作することにより、噴霧乾燥粒子の特性を制御することを含む。例えば、乾燥ガスに存在する水分は、大きな幾何学的容積、例えば、VMGDと低いタップ密度とを兼ね備え、肺胞または深肺への送達を促進する空気力学的特性を有する粒子を製造するために最適化されうる。他方、高すぎるかまたは低すぎる水分含量を有する乾燥ガスを用いることは、最適な湿度レベルと比較した場合、タップ密度およびMMADにおける増加、ならびにVMGDにおける減少を生じる。後者の粒子は、例えば、中央気道への好ましい送達について調整されうる。
【００７１】
所定の製剤のために、例えば、セットされたかまたは確立された露点に関して表される乾燥ガスの水分含量と粒子の空気力学的特性との間の関係は、以下のように実験的に決定されうる。粒子は、特定の露点を有するプロセスガスを使用して、噴霧乾燥されうる。各露点の値に対して、噴霧乾燥粒子の特性は、例えば、タップ密度、VMGD、MMADが測定されうる。使用される露点の範囲にわたり、露点と、タップ密度、VMGDまたはMMADとの間の相関が、生じうる。相関は、次いで、所望の特性を有する粒子の形成を生じる露点を選択するために使用されうる。
【００７２】
本発明の１つの態様において、噴霧乾燥粒子は、約 0℃〜約−40℃の範囲の露点を有する乾燥ガスを使用することにより形成される。例えば、深肺への増強された送達に関して、−40℃の露点が50/50 重量％のDPPC/ ヒト成長ホルモンまたはhGH を有する噴霧乾燥粒子において好ましい。約−20℃の露点は、38/38/16/8重量％のDSPC/DPPC/ロイシン/ 硫酸アルブテロールを含む製剤について好ましい。74.5/24.0/1.5 重量％のDSPC/ ロイシン/ サルメテロールの製剤が、約−20℃の露点を有する乾燥ガスを用いて噴霧乾燥されうる。−30℃の露点が、ヒト化モノクローナル抗体IgG1およびDPPCなどのモノクローナル抗体を含む噴霧乾燥製剤(60/40重量％のモノクローナル抗体/DPPC)において好ましい。
【００７３】
本発明の方法により製造された、医薬、例えば、１つ以上の前記生物活性剤を含む粒子は、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与されうる。呼吸系への粒子の投与は、当該分野で公知のような手段によりうる。例えば、粒子は、吸入デバイスにより送達される。好ましい態様において、粒子は、乾燥粉体吸入器(DPI) を介して投与される。メーター用量吸入器(MDI) 、または点滴注入技術もまた使用されうる。
【００７４】
患者の気道に粒子を投与するために使用されうる吸入の種々の適切なデバイスおよび方法は、当該分野で公知である。例えば、適切な吸入器が、1976年8 月5 日にValentini らに発行された米国特許第4,069,819 号明細書、1991年2 月26日にValentini らに発行された米国特許第4,995,385 号明細書、および1999年12月7 日にPattonらに発行された米国特許第5,997,848 号明細書に記載されている。適切な吸入器の他の例としては、限定されないが、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）(Fisons, Loughborough, U.K.)、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）(Glaxo-Wellcome, Research Triangle Technology Park, North Carolina) 、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）(Hovione, Loures, Portugal) 、Ｉｎｈａｌａｔｏｒ（登録商標）(Boeringer-Ingelheim, Germany)、およびＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）(Novartis, Switzerland) 、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）(Glaxo-Wellcome, RTP, NC) および当業者に公知の他のものが挙げられる。
【００７５】
好ましくは、気道に投与された粒子は、上気道（中咽頭および喉頭）、その後に気管支および細気管支への分岐部に続く気管を含む下気道を通過し、その後、最終的な呼吸領域である肺胞または深肺へと至る呼吸細気管支に順番に分かれる末端細気管支を通過して運ばれる。本発明の好ましい態様において、粒子の質量のほとんどは深肺に沈着する。本発明の別の態様において、送達は、主に中央気道へである。上気道への送達もまた、得られうる。
【００７６】
本発明の１つの態様において、粒子の肺系への送達は、2000年6 月9 日に提出された米国特許出願「大きな治療用質量エーロゾルの非常に有効な送達」、出願第09/591,307号（それは、参照により全体として本明細書に取り込まれる）に記載されているような、単回の呼吸作動ステップである。本発明の別の態様において、吸入器容器に備えられた粒子の質量の少なくとも50％が、被験体の呼吸系に単回の呼吸活性化ステップで送達される。さらなる態様において、医薬の少なくとも 5ミリグラム、好ましくは少なくとも10ミリグラムが、単回呼吸で、容器に封入された粒子を被験体の気道に投与することにより送達される。15、20、25、30、35、40および50ミリグラム程の高量が送達されうる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の治療または診断の効果または効力を達成するのに必要な量を意味する。薬物の実際の有効量は、利用される特定の薬物またはその組合せ、製剤化される特定の組成物、投与の形態、患者の年齢、体重、状態、ならびに治療される症状または状態の重篤度により変化し得る。特定の患者に対する用量が、従来の考察を用いて（例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルによる）当業者により決定され得る。１つの例において、硫酸アルブテロールの有効量は、約 100マイクログラム (μg)〜約1.0 ミリグラム(mg)の範囲である。
【００７８】
エーロゾル用量、製剤および送達系はまた、例えば、Gonda, I. 「気道への治療剤および診断剤の送達のためのエーロゾル」Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313, 1990; およびMoren 「エーロゾル投薬形態および製剤」Aerosols in Medicine. Principles, Diagnosis and Therapy, Morenら編、Esevier, Amsterdam, 1985に記載されているような、粒子治療適用に対して選択され得る。
【００７９】
本発明の粒子は、肺系への薬物送達に適切な組成物中で使用され得る。例えば、かかる組成物は、患者への投与、好ましくは吸入を介する投与のための粒子および薬学上許容されうるキャリアを含みうる。粒子は、呼吸系への投与のために、それのみで、または液体（例えば生理食塩水）もしくは粉体などの任意の適切な薬学上許容され得るキャリア中で投与され得る。それらは、治療剤を含まないより大きなキャリア粒子と共に同時送達され得、後者は、例えば約50μm 〜約100 μm の範囲の質量中央直径を有する。
【００８０】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参考にして、さらに理解されるであろう。
【００８１】
実施例
これらの実験に使用した液体ポンプは、Cole-Parmer Instrument Company製のMasterflex, Model 2000であった。液体マスフローメーターはPromass64 であり、一方ガスマスフローメーターはPromass F であった。両者は、Endress and Hauser, Switzerland により製造された。使用した湿度計／チラーは、Dew Prime I, Model 2000(Edge Tech, Milford, MA)/Model 1162(Polyscience, Niles, IL)であった。噴霧乾燥器は、Niro Inc., Columbia MD製のMobile Minor, EX Modelであった。用いたアトマイザーは、またNiro Columbia, MD 製の直線の風向計を有するSL24-50/M-02/Bであった。収集ジャーは、1Lのガラスジャー(Niro, Columbia, MD)であった。
【００８２】
実施例１
60/20/20重量％のDPPC、ラクトースおよびアルブミンを含有する製剤を以下のように調製した。
【００８３】
Avanti Polar Labs, Alabaster, ALから得られるDPPC(1,2- ジパルミトイル-sn-グリセロ-3- ホスホコリン) およびSigma, St. Louis, MOから得られるアルブミンウシフラクションV を、典型的には少なくとも約20分間室温まで温めた。600mg のDPPCを850ml のエチルアルコール、200 プルーフ(proof) 、USP に溶解した。Spectrum Laboratories, Laguna Hills, CA 由来の200mg のB-ラクトース無水物、USP グレードを、150ml のUSP 滅菌水に溶解した。一度溶液が透明になったら、200mg のアルブミンを上記水溶液に溶解した。Corning Inc., Corning, NY 製の pH/イオン分析器モデル番号355 により測定した水溶液のpHを、1.0Nの水酸化ナトリウム溶液を用いて8.1 ±0.1 に調整した。
【００８４】
溶液が透明になるまで攪拌を続けながら、水相をエタノール相にゆっくり注いだ。850ml のエチルアルコール、200 プルーフ、USP を、1Lのガラス瓶に攪拌棒を用いて入れた。溶液が透明になるまで攪拌しながら、水をエタノール相にゆっくり注ぐことにより、150ml のUSP 滅菌水をエタノール相と混合した。
【００８５】
48ml/分の液体フィード速度および 88kg/時間のプロセスガス速度を用いて噴霧乾燥を行なった。ロータリーアトマイザーの圧力を調整して、１分当たり約 18800回転(rpm) の回転スピードを得た。
【００８６】
他の噴霧乾燥パラメーターを表２に示し、使用した露点を表２に示す。また表２に示されるのは、噴霧乾燥粒子のタップ密度、VMGDおよびMMADである。
【００８７】
【表２】
2005508853.tif 000006
【００８８】
プロセスガスの露点（℃）と得られる噴霧乾燥粒子のタップ密度との間の相関または関係を示すプロットを図２に示す。図３は、MMADとプロセスガスの露点（℃）との間の関係を示すプロットである。
【００８９】
表２ならびに図２および３から理解されうるように、この製剤において、最小のタップ密度、最大のVMGDおよび最小のMMADを有する粒子を製造するための最適な露点範囲は、約−15℃〜約−22℃の範囲の露点を有する乾燥ガスを使用することにより生じうる。この範囲の外の露点の値は、より高いタップ密度およびより高いMMADを有する粒子を形成するために選択されうる。
【００９０】
実施例２
Avanti Polar Labs Alabaster, AL から得られる10重量％のDPPCおよびSpectrum Quality Products, New Brunswick, NJから得られる90重量％のエストラジオールを、70/30 容量／容量のエタノール／水溶媒を用いて噴霧乾燥した。固体濃度は、3g/lであった。用いたプロセスガスは、空気であった。使用した噴霧乾燥パラメーター、および異なる露点の値でプロセスガスを使用して形成された噴霧乾燥粒子のMMADを、表３および図４に示す。表３および図４から理解されるように、プロセス空気が約−5 ℃の露点を有した場合、MMADが最小化した。より高いかまたはより低い露点が、90/10 のエストラジオール／DPPC製剤およびより大きなMMAD値を有する粒子を形成するために選択されうる。
【００９１】
【表３】
2005508853.tif 000007
【００９２】
本発明は、その好ましい実施態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態および詳細において種々の変更がなされうることが、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は、本発明を行うために使用されうる装置の一態様の概略図である。
【図２】図２は、プロセスガスの露点とDPPC（60重量％）、ラクトース（20重量％）およびアルブミン（20重量％）を含む噴霧乾燥粒子のタップ密度との間の関係を示すプロットである。
【図３】図３は、質量中央空気力学的直径（MMAD）とDPPC（60重量％）、ラクトース（20重量％）およびアルブミン（20重量％）を含む噴霧乾燥粒子に関するプロセスガスの露点との間の関係を示すプロットである。
【図４】図４は、エストラジオール（90重量％）およびDPPC（10重量％）の製剤に関する露点の関数としてMMADを示すプロットである。
【図１】
2005508853.tif 000008
【図２】
2005508853.tif 000009
【図３】
2005508853.tif 000010
【図４】
2005508853.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月17日(2003.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
請求項１〜１５いずれか記載の方法により形成された粒子。
【国際調査報告】
2005508853.tif 000012
2005508853.tif 000013
2005508853.tif 000014
2005508853.tif 000015
2005508853.tif 000016