(57)【要約】本発明は、ＣＣＲ１受容体を拮抗することによって疾患または状態を治療または予防するのに有効な、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミドの結晶形、およびそれらの調製および使用方法に関する。
2005538130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｄ、形Ｅまたは形Ｆを含むキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形。
【請求項２】
２θ角でおよそ５．１、８．８、１０．１、１３．３、１５．１、１７．５、１８．２、１９．５、２０．２、２０．８、２２．０、２２．６、２３．２、２４．２、２５．３、２６．３、２６．８、２８．２、３３．３および３８．６で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ａの結晶形。
【請求項３】
およそ１８２．５、１６６．２、１６５．２、１６３．２、３９．０、  ３８．４、３２．６、３０．４、２８．５、および２６．４ｐｐｍで示される１３Ｃケミカルシフトを含む固体核磁気共鳴スペクトルを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ａの結晶形。
【請求項４】
２θ角でおよそ６．０、７．４、１１．０、１３．８、１４．２、１４．８、１５．３、１５．７、１６．１、１６．６、１７．８、１８．６、１９．３、２０．９、２１．１、２１．６、２２．１、２３．１、２５．０、２６．１、２７．０、２７．３、２８．１、２８．７、２９．７、３１．２および３２．４で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｂの結晶形。
【請求項５】
およそ１７７．９、１６５．７、１６３．４、１６１．４、４０．９、３８．３、３４．８、３１．４および２６．４ｐｐｍで示される１３Ｃケミカルシフトを含む固体核磁気共鳴スペクトルを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｂの結晶形。
【請求項６】
２θ角でおよそ４．６、７．４、８．４、１０．８、１１．９、１２．６、１３．４、１４．１、１４．８、１５．６、１６．４、１７．４、１７．８、１８．１、１８．７、１９．０、１９．７、２０．６、２１．１、２１．７、２２．１、２２．６、２３．１、２４．１、２４．５、２５．０、２５．６、２６．２、２７．３、２７．７、２８．３、２９．０、３０．３、３０．６、３１．０、３２．１、３２．６、３３．３、３４．１、３４．４、３５．４、３５．７、３７．２、３８．４および３９．３で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｃの結晶形。
【請求項７】
２θ角６．０、７．３、８．１、８．６、１０．０、１０．３、１０．７、１２．１、１２．５、１３．２、１３．５、１５．１、１５．９、１６．８、１７．４、１７．８、１８．２、１８．８、１９．４、２０．０、２０．８、２１．１、２１．８、２２．０、２２．９、２３．７、２４．４、２５．０、２５．４、２５．７、２６．３、２７．０、２７．５、２９．７、３０．３、３２．１、３５．４および３６．９で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｄの結晶形。
【請求項８】
２θ角でおよそ５．９、７．６、９．２、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．０、１６．６、１７．３、１７．７、１８．０、１８．５、１９．４、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２２．３、２２．８、２３．４、２４．３、２４．９、２５．４、２６．０、２６．５、２８．０、２８．７、２９．２、２９．８、３０．９、３２．３、３３．６、３３．９、３５．６、３７．３および３７．６で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｅの結晶形。
【請求項９】
およそ１８１．２、１６４．７、１６３．８、１６２．６、４０．８、３７．３、３５．５、３０．４、２７．６および２６．０ｐｐｍで示される１３Ｃケミカルシフトを含む固体核磁気共鳴スペクトルを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｅの結晶形。
【請求項１０】
約３０℃〜約３００℃までの約５℃／分の昇温測定で、約１６３℃の開始温度での吸熱を含む示差走査熱量測定サ−モグラムをさらに有する、請求項１、８または９記載のキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形。
【請求項１１】
２θ角でおよそ５．４、７．８、１０．８、１４．７、１５．６、１５．９、１６．６、１７．４、１８．１、１８．７、２０．１、２０．６、２１．８、２２．３、２４．２、２５．４、２５．８、２６．６、２９．８および３１．４で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｆの結晶形。
【請求項１２】
キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形Ｅの結晶形であって、ここでその結晶は、実験式Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ；分子量約４８２．５５；融点約２９８（２）Ｋ；波長約１．５４１７８Å；斜方晶系の結晶系；空間群  Ｐ２（１）２（１）２（１）；単位格子定数約６．７６７８（２）Å  α＝９０°，ｂ約１２．６１３６（３）Å  β＝９０°，およびｃ約２９．４２００（７）Å  γ＝９０°；体積約２５１１．４８（１１）Å３およびＺ４を有するものである、前記結晶形。
【請求項１３】
患者のＣＣＲ１受容体をアンタゴナイズすることによって治療または予防することができる疾患または状態を治療または予防するための医薬組成物であって、そのような疾患または状態に有効な量の請求項１−１２のいずれかの化合物またはその製剤的に許容され塩、および製剤的に許容される担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
結晶キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドを調製する方法であって、
ａ）メタノールと塩化メチレンの混合溶媒中にキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド遊離塩基を混合して混合物１を得る工程、
ｂ）混合物１を蒸留して実質的にメタノールを除去して混合物２を形成する工程、
ｃ）酢酸エチルを含む溶媒系中で混合物２を結晶化する工程、
を含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法であって、工程ｃ）の溶媒系がさらにメタノ−ルを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形、およびそれらの調製および使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドは、化学式Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４および以下の構造式（Ｉａ−３）：
【０００３】
【化１】
2005538130.tif 000003
【０００４】
を有する。
その合成は、係属中の米国特許出願番号０９／３８０，２６９（１９９８年２月５日出願）および米国特許出願番号０９／４０３，２１８（１９９９年１月１８日出願）で、本発明の譲受人に譲渡されたものに記載されており、両方をすべての目的のために参照として本明細書に援用する。
【０００５】
キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド は、自己免疫疾患（リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病 （新しい発症（recent onset））、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、および脈管炎など）、急性および慢性炎症状態（変形性関節症、成人性呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、虚血再潅流障害およびグルメルロナフリチス（glmerulonephritis）など）、喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー状態、インフルエンザおよび肝炎を含むウィルス性炎症およびギランバレーなどの感染性炎症、慢性および急性移植組織拒絶、慢性および急性臓器拒絶、アテロ−ム性動脈硬化、再狭窄、ＨＩＶ感染（共受容体処理）、およびサルコイド−シス、らい病および結核を含む肉芽腫性疾患の処置または予防に有効である。
【０００６】
発明の概要
本明細書に態様として、また広く記載されているように、本発明は一つの側面では、２θ角でおよそ５．１、８．８、１０．１、１３．３、１５．１、１７．５、１８．２、１９．５、２０．２、２０．８、２２．０、２２．６、２３．２、２４．２、２５．３、２６．３、２６．８、２８．２、３３．３および３８．６で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する形Ａのキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【０００７】
本発明のこの側面の一つの好ましい態様は、２θ角でおよそ１０．１、１３．３、１７．５、１８．２および２２．０で示される高い強度ピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形である。
【０００８】
本発明の２番目の側面は、およそ３９．０、３８．４、３２．６、３０．４、２８．５、および２６．４ｐｐｍで示されるケミカルシフトを含む固体核磁気共鳴スペクトルパタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【０００９】
本発明の好ましい態様は、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形は、約３０℃〜約３００℃で加熱速度約５℃／分の測定で、開始温度およそ１３９°Ｃでの吸熱を含む示差走査熱量測定サ−モグラムを有する。
【００１０】
本発明の３番目の側面は、２θ角でおよそ６．０、７．４、１１．０、１３．８、１４．２、１４．８、１５．３、１５．７、１６．１、１６．６、１７．８、１８．６、１９．３、２０．９、２１．１、２１．６、２２．１、２３．１、２５．０、２６．１、２７．０、２７．３、２８．１、２８．７、２９．７、３１．２および３２．４で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する形Ｂのキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【００１１】
４番目の側面では、本発明はおよそ４０．９、３８．３、３４．８、３１．４および２６．４ｐｐｍで示されるケミカルシフトを含む固体核磁気共鳴スペクトルパタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【００１２】
好ましい態様では、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形は、約３０℃から約３００℃の加熱速度約５℃／分の測定で開始温度およそ１６０℃での吸熱を含む示差走査熱量測定サ−モグラムを有する。
【００１３】
５番目の側面では、本発明は２θ角でおよそ４．６、７．４、８．４、１０．８、１１．９、１２．６、１３．４、１４．１、１４．８、１５．６、１６．４、１７．４、１７．８、１８．１、１８．７、１９．０、１９．７、２０．６、２１．１、２１．７、２２．１、２２．６、２３．１、２４．１、２４．５、２５．０、２５．６、２６．２、２７．３、２７．７、２８．３、２９．０、３０．３、３０．６、３１．０、３２．１、３２．６、３３．３、３４．１、３４．４、３５．４、３５．７、３７．２、３８．４および３９．３で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、形Ｃのキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの形に関する。
【００１４】
ある好ましい態様は、約３０℃〜約３００℃までの約５℃／分の昇温測定で約１５４℃の開始温度での吸熱を含む示差走査熱量測定サ−モグラムを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形を含む。
【００１５】
本発明の６番目の側面は、２θ角で６．０、７．３、８．１、８．６、１０．０、１０．３、１０．７、１２．１、１２．５、１３．２、１３．５、１５．１、１５．９、１６．８、１７．４、１７．８、１８．２、１８．８、１９．４、２０．０、２０．８、２１．１、２１．８、２２．０、２２．９、２３．７、２４．４、２５．０、２５．４、２５．７、２６．３、２７．０、２７．５、２９．７、３０．３、３２．１、３５．４および３６．９で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、形Ｄのキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【００１６】
好ましい態様には、約３０℃〜約３００℃までの約５℃／分の昇温測定で約１５６℃の開始温度での吸熱を含む示差走査熱量測定サ−モグラムを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形が含まれる。
【００１７】
７番目の側面では、本発明は２θ角でおよそ５．９、７．６、９．２、１２．０、１３．９、１４．３、１５．２、１６．０、１６．６、１７．３、１７．７、１８．０、１８．５、１９．４、２０．１、２０．６、２１．２、２１．９、２２．３、２２．８、２３．４、２４．３、２４．９、２５．４、２６．０、２６．５、２８．０、２８．７、２９．２、２９．８、３０．９、３２，３、３３．６、３３．９、３５．６、３７．３および３７．６で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、形Ｅのキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【００１８】
１つの好ましい態様は、２θ角でおよそ１５．２、１６．６、１８．５、２０．６および２１．２で示される高強度ピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形を含む。
【００１９】
８番目の側面では、本発明はおよそ  ４０．８、３７．３、３５．５、３０．４、２７．６および２６．０ｐｐｍで示されるケミカルシフトを含む固体核磁気共鳴スペクトルパタ−ンを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様には、約３０℃〜約３００℃までの約５℃／分の昇温測定で約１６３℃の開始温度での吸熱を含む示差走査熱量測定サ−モグラムを有する、キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形が含まれる。
【００２１】
本発明の９番目の側面は、２θ角でおよそ５．４、７．８、１０．８、１４．７、１５．６、１５．９、１６．６、１７．４、１８．１、１８．７、２０．１、２０．６、２１．８、２２．３、２４．２、２５．４、２５．８、２６．６、２９．８および３１．４で示されるピ−クを含む粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する、形Ｆのキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形に関する。
【００２２】
本発明の好ましい態様では、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミドの結晶形は、約３０℃〜約３００℃までの約５℃／分の昇温測定で約１８８℃の開始温度での吸熱イベントを含む示差走査熱量測定サ−モグラムを有する。
【００２３】
１０番目の側面では、本発明は形Ａ、形Ｂ、形Ｃ、形Ｄ、形Ｅまたは形Ｆを含む、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミドの結晶形に関する。
【００２４】
さらに他の側面では、本発明はキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドの結晶形であって、その結晶が実験式Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ４Ｆ；分子量約４８２．５５；融点約２９８（２）Ｋ；波長約１．５４１７８Å；斜方晶系の結晶系；空間群Ｐ２（１）２（１）２（１）；単位格子定数約６．７６７８（２）Å  α＝９０°、ｂ約１２．６１３６（３）Å  β＝９０°、およびｃ約２９．４２００（７）Å  γ＝９０°；体積約２５１１．４８（１１）Å３およびＺ４を有する結晶に関する。
【００２５】
好ましい態様では、本発明は、ＣＣＲ１受容体にアンタゴナイズすることにより処置または予防することができる患者の疾患または状態を処置するまたは予防するための医薬組成物であって、そのような疾患または状態に有効な量の上述の側面のいずれかの化合物またはその製剤的に許容される塩、および製剤的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００２６】
さらに好ましい態様では、本発明は、自己免疫疾患、急性および慢性炎症状態、アレルギー状態、感染性炎症、ウィルス感染、移植組織拒絶、アテロ−ム性動脈硬化、再狭窄、ＨＩＶ感染，および肉芽腫から選択される患者の疾患または状態を処置するまたは予防するための医薬組成物であって、そのような疾患または状態に有効な量の上述の側面のいずれかの化合物またはその製剤的に許容される塩、および製剤的に許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００２７】
さらに、本発明は、ＣＣＲ１受容体にアンタゴナイズすることにより処置または予防することができる患者の疾患または状態を処置するまたは予防する方法であって、本発明の上述の側面のいずれかの化合物の有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２８】
さらなる側面では、本発明は、自己免疫疾患、急性および慢性炎症状態、アレルギー状態、感染性炎症、ウィルス感染、移植組織拒絶、アテロ−ム性動脈硬化、再狭窄、ＨＩＶ感染，および  肉芽腫から選択される患者の疾患または状態を処置するまたは予防する方法であって、本発明の上述の側面のいずれかの化合物の有効量を患者に投与することを含む方法に関する。
【００２９】
さらに他の側面では、本発明は、ａ）キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミド遊離塩基をメタノ−ルと塩化メチレンの溶媒混合物中で混合して混合物１を調製する工程、；ｂ）実質的にメタノ−ルを除くために混合物１を蒸発し、混合物２を調製する工程、；およびｃ）酢酸エチルを含む溶媒系中で混合物２を結晶化させる工程を含む、結晶キノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドを調製する方法に関する。
【００３０】
好ましくは、その溶媒系はさらにメタノ−ルを含み、工程（ｃ）は溶媒系中で混合物２のスラリ−を生じさせ、蒸留により実質的にメタノ−ルを除去することにより実施される。
【００３１】
上述の一般的な記載と以下の詳細な記載の両方は例示および説明目的のみであり、特許請求の範囲に記載した発明を制限するものではいことは理解されるべきである。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の発明の代表的態様およびそれに含まれる例示の詳細な記述を参照することによって、より速やかに理解することができるであろう。
【００３２】
本発明の結晶形および方法を開示・記述する前に、本発明は特定の調製方法に制限させるわけではなく、種々の方法が可能であることを理解すべきである。また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を述べる目的のみであり、制限的に解釈する意図ではないことも理解すべきである。
【００３３】
本明細書および特許請求の範囲中には、多くの用語が以下の意味を有するとして定義されるとして参照される：
“製剤的に許容される”によって意味されるのは、生物的にまたは他の意味で望ましくないものではないもの、すなわち本発明の選択される化合物とともに患者に投与され望ましくない生物的作用または医薬組成物に含まれる他の成分と有害な様式での相互作用を生じない物質である。
【００３４】
“保護されたアミン”および“保護されたアミノ”とは、アミン基で水素原子の１つが保護基（Ｐ）で置換されたものをいう。適当な保護基がアミン保護に使用することができる。適当な保護基には制限的ではないが、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルまたは９−フルオレニル−メチレンオキシカルボニルが含まれる。
【００３５】
用語“患者”は、個々を意味する。好ましくは、患者は霊長類のような哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。このように、“患者”は家蓄化動物（たとえば猫、犬など）、家畜（たとえば牛、馬、豚、羊、ヤギなど）、および実験動物（たとえばマウス、ウサギ、モルモットなど）を含む。
【００３６】
一般的に“有効量”または“有効投与量”は、望ましい１つの結果または複数の結果（状態を治療するまたは予防する）を得るのに必要な量である。当業者は、効能およびそれゆえ“有効量”は本発明で使用される様々な化合物で様々であることは理解されるであろう。当業者は速やかに本発明の化合物の効能を評価することができる。
【００３７】
別に言及なければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値はおおよそである。数値の変動は、装置キャリブレ−ション、装置エラ−、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。加えて、同じ結果を得るにおいても変動は起こりうる。たとえば、Ｘ線回折値は一般的に±０．２  ２θ角度内で正確であり、好ましくは±０．２  ２θ角度内である。同様に、ＤＳＣ結果は典型的には約２℃内で正確であり、好ましくは１．５℃内である。また、１３Ｃｓｓ−ＮＭＲ結果は一般的に約０．２ｐｐｍ内で正確である。
【００３８】
化合物の結晶状態は、単結晶構造および粉末結晶Ｘ線回折パタ−ンを含む様々な結晶学的パラメ−タ−によって記述することができる。そのような結晶記述は、化合物は１つ以上の結晶形を有することができるので有益的である。キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミドの少なくとも６つの結晶形（形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ）が存在することが発見された。
【００３９】
それら結晶形を記述し区別するために、本発明においていくつかの結晶パラメ−タ−を確認した：形Ｅは単結晶Ｘ線解析によって調べた；形Ａ−Ｆは、粉末Ｘ線回折および示差走査熱量測定 （DSC）によって調べた；および形Ａ、ＢおよびＥは固体核磁気共鳴 （NMR）によって調べた。Ｘ線粉末回折パタ−ンの理論の議論はStout & Jensen, X−Ray Structure Determination：A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. （1968）に記載されており、その全体をすべての目的のために本明細書に参照として援用する。
【００４０】
形Ｅは室温で熱力学的にもっとも安定な結晶形であり、錠剤にするのに好ましい結晶形の１つである。代表的結晶を調べ、1 オングストロームデ−タセット（最大sin Q/l=0.5）をBruker 2k CCD/R自動回折計で得た。原子散乱ファクタ−をInternational Tables for X−Ray Crystalloagraphy（International Tables for X−Ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55,99,149 Birmingham：Kynoch Press, 1974）から得た。すべての結晶学的計算はSHELXTLシステムによって実行した （SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997）。すべての自動回折計デ−タを室温で得た。結晶、デ−タ収集および精密化を表1−Aにまとめた。
【００４１】
トライアル構造を直接法によって得た。このトライアル構造を定法で正確化した。水素位置は可能であればどの場所でも計算した。メチル水素と窒素および酸素上の水素は、異なったフーリエ技術で位置決めされた。その水素パラメ−タ−は構造ファクタ−計算に加えられたが、正確化はされなかった。最小ニ乗法による精密化の最終サイクルでの計算されたシフトは、すべて相当する標準偏差の０．１より小さかった。最終R−インデックスは3.36%であった。最終差フーリエは、欠けているまたは位置違いの電子密度は示さなかった。
【００４２】
正確化された構造をＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケ−ジ（SHELXTL plotting package）を使用してプロットした；しかし、適当な“重原子”が構造中に存在しないので、絶対配置はこの解析では決定しなかった。座標、距離および角度は表１−Ｂから１−Ｄに示している。
【００４３】
【表１Ａ】
2005538130.tif 000004
【００４４】
【表１Ｂ】
2005538130.tif 000005
【００４５】
【表１Ｃ−１】
2005538130.tif 000006
【００４６】
【表１Ｃ−２】
2005538130.tif 000007
【００４７】
【表１Ｄ】
2005538130.tif 000008
【００４８】
単結晶Ｘ線解析の結果は、その名が示すように、Ｘ線ビ−ム中に置かれた１つの結晶に限られる。粉末結晶のコレクションでの結晶学的デ−タは、粉末Ｘ線回折を提供する。形Ａ−Ｆは、異なった粉末Ｘ線回折パタ−ンを有する。形Ａ−Ｆの粉末Ｘ線回折パタ−ンをそれぞれ図１、３、５、７、９および１１に示す。粉末Ｘ線回折を実施したその実験条件を以下に示す：Ｃｕアノード；波長１：１．５４０５６；波長２：１．５４４３９（相対強度：０．５００）；レンジ＃１−ｃｏｕｐｌｅｄ：３．０００〜４０．０００；ステップサイズ：０．０４０；ステップタイム：１．００；スムージング幅：０．３００；およびしきい値：１．０。
【００４９】
粉末Ｘ線回折パタ−ンは、特定の結晶形を同定するのに有効な高強度ピ−クを示す。しかし、相対強度は、制限的ではないが結晶サイズや形態を含む様々なファクタ−に依存する。このように、相対強度値はサンプルごとで異なる可能性がある。粉末Ｘ線回折値は一般的に、装置やテスト状態のわずかな変動により±０．２  ２θ角度内で正確である。それぞれの結晶形の粉末Ｘ線回折パタ−ンまたは回折ピ−クの集合は、特徴付けられていない結晶に対する比較のための質的テストを提供する。５％相対強度よりも大きく検出された回折ピ−クを表２−７に示す。
【００５０】
【表２】
2005538130.tif 000009
【００５１】
【表３】
2005538130.tif 000010
【００５２】
【表４】
2005538130.tif 000011
【００５３】
【表５】
2005538130.tif 000012
【００５４】
【表６】
2005538130.tif 000013
【００５５】
【表７】
2005538130.tif 000014
【００５６】
さらにそれぞれの形は、以下の２θ高強度ピ−クを有する：
形Ａ：１０．１、１３．３、１７．５、１８．２および２２．０  
形Ｂ：７．４、１１．０、１７．８、２３．１および２６．１  
形Ｃ：１６．４、１７．８、１８．１、１８．７および１９．７  
形Ｄ：６．０、１６．８、１８．２、１８．８および２０．０  
形Ｅ：１５．２、１６．６、１８．５、２０．６および２１．２  
形Ｆ：５．４、１５．６、１５．９、１８．１および２２．３  
単一結晶構造データは、結晶形のセルディメンジョンおよび空間群を提供する。それらのパラメーターはその結晶形の理想的な粉末パターンをシミュレートする基礎として使用される。その計算は、SHELXTL Plusコンピュータープログラム、 Reference Manual by Siemens Analytical X−ray Instrument, Chapter 10, p. 179−181, 1990によって実施することができる。計算した粉末Ｘ線回折パタ−ンと実験での代表的粉末Ｘ線回折パタ−ンの比較により、粉末サンプルが特定した単一結晶構造に相当するかが確認される。この手順は結晶形Ｅで実施し、計算値と実験での代表的粉末Ｘ線回折パタ−ンとの近似性は粉末サンプルと相当する単一結晶構造との一致を示す（参照：図１３と表１、６および８）。表８は、単一結晶データに基づいた形Ｅの計算された回折ピークを示す。
【００５７】
【表８】
2005538130.tif 000015
【００５８】
* 計算された粉末Ｘ線回折パタ−ンは、５％より大きいすべてのピ−クを示す。イタリック／アンダ−ラインのピ−クは、低強度のためまたは０．２度の２θの実験誤差内での隣接ピ−クと分離されていないため、表６の実験パタ−ンでは現れていない。
示差走査熱量測定（DSC）分析は、TA Instruments DSC2920またはMettler DSC 821にてインジウムでキャリブレ−トして行った。DSCサンプルは、ピンホ−ルのあるアルミニウムパン中に２〜４ｍｇ計りとり調製した。そのサンプルは、窒素下で、約３０℃〜約３００℃を毎分５℃の昇温で加熱した。融解吸熱の開始温度を融解温度として記録した。形Ａ−Ｆの示差走査熱量測定 （DSC） サ−モグラムをそれぞれ図２、４、６、８、１０および１２として示した。融解吸熱の開始温度は、昇温速度、サンプルの純度、結晶サイズおよびサンプルサイズ、その他の要素に依存する。典型的には、DSC結果は、約 ±2℃の範囲、好ましくは１．５℃の範囲内で正確である。サ−モグラムは、以下のように理解される。
【００５９】
図２に示すように、形Ａは、開始温度約１３９℃での１つの主な吸熱を示す。
図４に示すように、形Ｂは、開始温度約１６０℃での吸熱を示す。
図６に示すように、形Ｃは、開始温度約１５４℃での吸熱を示す。
【００６０】
図８に示すように、形Ｄは、開始温度約１５６℃での１つの主な吸熱を示す。
図１０に示すように、形Ｅは、開始温度約１６３℃での吸熱を示す。
図１２に示すように、形Ｆは、開始温度約１８８℃での吸熱を示す。
【００６１】
13C 固体核磁気共鳴 （ss−NMR）は、それぞれの結晶形でユニ−クな13C ケミカルシフトスペクトルを示す。形Ａ、ＢおよびＥは、ss−NMRで解析し、それぞれ図１４、１５、および１６に結果を示す。そのss−NMRの実験条件は、以下で実施した：11.75 Tスペクトロメーター（Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA，１２５MHz 13C frequencyに相当）、交差分極 −マジック角度回転 （CPMAS）プローブを使用して、室温周囲圧力下で収集した。４mm BL Bruker プローブを使用し、７５ｍｇサンプルを１５kHzの最大スピードに調整した。データは５．０Hzの指数幅広化関数（exponential line broadening function）で加工した。100 kHzのプロトンでカップリングを使用した。すべてのピークにおいて適当なシグナル／ノイズ比を得るために、十分な回数の測定を平均化した。典型的には、１５００スキャンを４．５秒のリサイクル遅延（recycle delay）(およそ２時間のトータル測定時間に相当)にて得た。マジックアングルは、標準的なＮＭＲ販売側のプラクティスに従いＫＢｒ粉末を使用して調整した。そのスペクトルは、比較的高磁場の２９．５ｐｐｍのアダマンタン（ADMNT）にて標準化した。スペクトルウィンドウは、最小限スペクトル領域２２０〜１０ｐｐｍを含んでいた。約０〜５０ｐｐｍおよび約１１０〜１８０ｐｐｍの間の13C ケミカルシフトは、結晶形を同定するのに有効である。ケミカルシフトデータは、試験条件（すなわちスピン速度およびサンプルホルダー）, 標準物質（reference material）、およびデータ加工パラメーター、その他の要素に依存する。典型的には、ss−NMR結果は約 ０．２ｐｐｍ内で正確である。
【００６２】
形Ａ、ＢおよびＥの13C ケミカルシフト を表９に示す。
【００６３】
【表９】
2005538130.tif 000016
【００６４】
結晶形Ａ−Ｆは、適当ないずれの方法により調製することができる。形Ａは、半水化物で、重量でおよそ１．５％の水を有する。形Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦはすべて実質的に無水である。溶媒系からの遊離塩基の結晶化は、約２０℃からおよそ溶媒環流温度で実施される。
【００６５】
形Ｂは、塩化メチレン、メタノ−ルまたはその混合物のような溶媒中でキノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド遊離塩基を結晶化することにより調製することができる。メタノ−ルのような溶媒は実質的に蒸留で除かれ、その産物はそれから結晶化される。好ましくは、結晶化は約室温〜約４５℃で起こる。その結晶化産物は、ろ過および遠心分離などの適当ないずれかの方法により回収することができる。回収された結晶化産物は、好ましくは約室温〜約４５℃の温度で真空化で乾燥される。
【００６６】
形Ａは、イソプロピルエ−テル、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロパノ−ル、エタノ−ル、アセトン、メタノ−ル、メチルエチルケトン、水またはその混合物中で、約室温〜約４５℃で、形Ｂ、Ｃ、ＤまたはＦの再結晶化によって調製することができる。結晶化媒体中の水の存在は、無水形Ｂ、Ｃ、ＤまたはＦから形Ａへの変換を容易にする。
【００６７】
形ＣおよびＤは、アセトニトリル中約室温、および酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびメチルtert−ブチルエ−テルの混合物中室温以上好ましくは約４５℃で、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド遊離塩基の結晶化によって調製することができる。
【００６８】
形ＥおよびＦは、酢酸エチル中約室温から約４５℃で結晶キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミドの再結晶化／再スラリ−化によって調製することができる。
【００６９】
式（Ｉａ−３）のキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−アミドは、出願中の米国特許出願番号０９／３８０，２６９（１９９８年２月５日出願）、および米国特許出願番号０９／４０３，２１８（１９９９年１月１８日出願）に記載されている方法で調製される。式（Ｉａ−３）のキノキサリン−２−カルボン酸［４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミドはさらに、スキ−ム１または２に従い調製することができる。
【００７０】
【化２】
2005538130.tif 000017
【００７１】
キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド （Ia−3） は、スキ−ム１のステップ５に示すように、トリフルオロ−酢酸 3−（5−{2−（3−フルオロ−フェニル）−1−[（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ]−エチル}−２−オキソ−テトラヒドロフラン−3−イル）−1,1−ジメチル−プロピルエステル（IIa２−３）のラクトン基の開環とトリフルオロ酢酸基の加水分解により形成される。これは、化合物IIa２−３とアンモニアを有機溶媒中で無水、または極性溶媒に水酸化アンモニウムを添加した水性溶媒中で、約−１０℃から約３５℃、好ましくは約３０℃で反応させることにより実施されうる。適当な溶媒には、メタノ−ル、エタノ−ルまたはブタノ−ルのようなアルコ−ル類；テトラヒドロフラン, グリムまたはジオキサンのようなエ−テル類；または水性混合物を含むそれらの混合物が含まれる。好ましくは、溶媒はメタノ−ルである。ある態様では、化合物 Ila２−３はアンモニアガスで飽和されたメタノ−ル中に溶解される。他の態様では、メタノ−ル中の化合物IIa２−３は室温でテトラヒドロフラン中にて水酸化アンモニウムで処理される。
【００７２】
化合物IIa２−３は、スキ−ム1のステップ４にて、キノキサリン−２−カルボン酸 {2−（3−フルオロフェニル）−1−[4−（3−メチル−ブト−２−エニル）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル]−エチル}−アミド （IIIa２−３）のアルキレン基を加水分解することによって調製される。この加水分解は、いずれの適当な方法によっても起こりうる。１つの態様では、化合物IIIa２−３は室温にて塩化メチレン溶液中のトリフルオロ−酢酸で処理され化合物IIa２−３が形成される。その加水分解は、室温で完結するには数時間必要である。硫酸の触媒量を反応速度を増すために反応液に添加することができる。
【００７３】
化合物IIIa２−３は、スキーム１のステップ３に示すように、5−[1−アミノ−２−（3−フルオロフェニル）−エチル]−3−（3−メチル−ブト−２−エニル）−ジヒドロフラン−２−オン，トシル酸塩（IVa2−2）とキノキサリン−２−カルボン酸またはキノキサリン−２−カルボニルクロライドのカップリングにより調製することができる。このカップリング反応は、一般的に約−３０℃から約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃の温度で実施される。このカップリング反応は、酸反応性を活性化するカップリング剤で起こる。カップリング剤の例示には、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（DCC/HBT）、N−3−ジメチルアミノプロピル−N'−エチルカルボジイミド （EDC／HBT）、２−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，２−ジヒドロキノリン （EEDQ）、カルボニルジイミダゾ−ル（CDI）／ジメチルアミノピリジン（DMAP）、およびジエチルホスホリルシアニドが含まれる。そのカップリングは不活性触媒中、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、または N,N−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で実施される。１つの好ましい溶媒は塩化メチレンである。１つの態様では、キノキサリン酸は、塩化メチレン、オキサリルクロライドおよび触媒量の N,N−ジメチルホルムアミドと組み合わされ、酸クロライドコンプレックスを形成する。化合物 IVa2−2は、約０℃〜約２５℃の温度にてその酸クロライドコンプレックスに添加され、次にトリエチルアミンが添加され、化合物 IIIa２−３が形成される。
【００７４】
化合物IVa2−2は、スキーム1のステップ２での、 {2−（3フルオロフェニル）−1−[4−（3−メチル−ブト−２−エニル）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル]−エチル}−ｔ−ブトキシカルボニル−保護アミン（IVa1−2）の脱保護により形成される。いずれの適当な酸性脱保護反応であっても実施することができる。一つの例では、室温で酢酸エチル中の過剰量のp−トルエン硫酸水和物を化合物 IVa1−2に適用する。適当な溶媒には、酢酸エチル、アルコール類、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物が含まれる。その反応は、周囲温度または高められた温度下で進む。典型的には、その反応は実質的に２および１２時間以内に完了する。得られた化合物 IVa2−2は結晶化され、反応混合物から分離され、高温酢酸エチルからの再結晶によりさらに精製され、不純物が除かれる。
【００７５】
化合物IVa1−2は、スキーム１のステップ１に示すように、４−ハロ−２−メチル−２−ブテン（ここでハロはイオド、ブロモまたはクロロである）と [2−（3−フルオロフェニル）−1−（5−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル）−エチル]−保護アミン （V−2）を、適当な塩基の存在下で反応させることにより調製される。例示的塩基には、リチウムＮ−イソプロピル−N−シクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジ−イソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルアミド、および水素化カリウムが含まれる。適当な溶媒には、エーテル類 （テトラヒドロフラン、グリムまたはジオキサン等）、ベンゼン、またはトルエンのような非プロトン性極性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランが含まれる。前述の反応は約−７８℃〜約０℃、好ましくは約−７８℃の温度で実施される。一つの態様では、ラクトン（V−2）のアルキル化は、約−７８℃〜約−５０℃の温度で、ラクトン（V−2）とテトラヒドロフラン中のリチウムビス （トリメチルシリル）アミドおよびジメチルアリルブロマイドとの反応によって達成される。反応時間は数時間から、もしジメチルイミダゾリジノンのような添加剤が存在すると反応は分単位で完了する。
【００７６】
スキ−ム 2は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド（Ia−3）を調製する他の反応手順を示す。
【００７７】
【化３】
2005538130.tif 000018
【００７８】
スキ−ム2では、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド（Ia−3）は、キノキサリン−２−カルボン酸 {2−（3−フルオロフェニル）−1−[4−（3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル）−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル]−エチル}−アミド、（IIa1−3）のラクトン基の開環によって形成される。これは、約−１０℃〜約３５℃、好ましくは約３０℃の温度で化合物 IIa1−3と、アンモニアを有機溶媒中の無水としてまたは極性溶媒に添加した水酸化アンモニウムの水性溶液として反応させることによって達成される。適切な溶媒には、メタノ−ル、エタノ−ルまたはブタノ−ルなどのアルコ−ル類；テトラヒドロフラン、グリムまたはジオキサンのようなエーテル類、水；およびそれら溶媒の混合物が含まれる。好ましくは、溶媒はメタノ−ルである。ある態様では、化合物lla1−3は、アンモニアガスで飽和されたメタノ−ル中に溶解される。他の態様では、メタノ−ル中の化合物lla1−3は室温で、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムで処理される。
【００７９】
化合物IIa1−3は、スキ−ム２のステップ３で、5−[1−アミノ−２−（3−フルオロ−フェニル）−エチル]−3−（3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル）−ジヒドロ−フラン−２−オン、（IIIa1−2）、とキノキサリン−２−カルボン酸キノキサリン−２−カルボニル クロライドをカップリングすることにより調製される。このカップリング反応は一般的に約−３０℃から約８０℃の温度、好ましくは０℃〜約２５℃で行われる。このカップリング反応は、酸機能性を活性化させるカップリング剤の存在下で起こる。例示的カップリング試薬には、ジシクロヘキシルカルボジイミド/ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル （DCC/HBT）、Ｎ−3−ジメチルアミノプロピル−N'−エチルカルボジイミド（EDC/HBT）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1，２−ジヒドロキノリン（EEDQ）、カルボニルジイミダゾ−ル（CDI）、およびジエチルホスホリルシアニドが含まれる。そのカップリングは不活性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、またはN,N−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で実施される。１つの好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。１つの態様では、キノキサリン酸は無水テトラヒドロフラン中でCDIと混合され、そして加熱されアシルイミダゾールが形成される。室温でアシルイミダゾ−ルに化合物IIIa1−2を添加し、化合物IIa1−3を形成する。
【００８０】
化合物IIIa1−2は、アルキレン２重結合を水和し、その {2−（3フルオロフェニル）−1−[4−（3−メチル−ブト−２−エニル）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル]−エチル}−ｔ−ブトキシカルボニル−保護アミン （IVa1−2）を脱保護することにより調製される。典型的には、このステップは、リン酸と化合物IVa1−2を反応することによって実施される。好ましくは、この反応は非アルコ−ル溶媒のようないずれかの適当な溶媒中で行われる。２つの好ましい溶媒には、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンが含まれる。その反応は適当な温度、好ましくは約−２５℃〜約１２０℃、より好ましくは約１５℃〜約４０℃で起こる。反応時間は、温度、バッチサイズ、量、その他のファクターに依存するが、典型的には反応時間は約２時間〜約１４時間である。
【００８１】
スキ−ム２のステップ１として示されている化合物IVa1−2 の調製は、スキ−ム１のステップ１で示されている化合物Ｖ−２を使用した化学反応と同じである。
特に示さなければ、上述の反応のそれぞれの圧力は重大ではない。一般的にそれらの反応は約１〜約３気圧、好ましくは大気圧（約１気圧）で実施されるであろう。
【００８２】
式la−3 の化合物は、ＣＣＲ１受容体の強力なアンタゴニストであり、そのため自己免疫疾患 （リウマチ性関節炎、Ｉ型糖尿病 （新しい発症（recent onset））、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、および脈管炎など）、急性および慢性炎症状態 （変形性関節症、成人性呼吸窮迫症候群、乳児呼吸窮迫症候群、虚血再潅流障害、および腎炎など）、アレルギー状態（喘息およびアトピー性皮膚炎など）、感染性炎症 （インフルエンザおよび肝炎を含むウィルス性炎症およびギランバレーなど）、移植組織拒絶、アテロ−ム性動脈硬化、再狭窄、ＨＩＶ感染 （共受容体処理）、および肉芽腫性疾患（サルコイド−シス、らい病および結核を含む）の治療または予防に有効である。
【００８３】
本発明の化合物の活性は、当業者に知られた方法によりアッセイすることができる。 CCR1誘導移動を評価する認識された方法の例は、Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors：Current Protocols In Immunology, 6.12.1−6.12.3 （John Wiley and Sons, NY, 1991）に記載されている。移動を阻害する化合物の活性を決定する方法の一例を以下に詳細に記載する。
ケモタキシスアッセイ：
様々なケモカインのケモタキシスを阻害する化合物の活性は、５ミクロンのポリカーボネートフィルターのある標準的な４８または９６ウェルボイデンチャンバー（Boyden Chambers）を使用して評価することができる。すべての試薬および細胞は、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを添加した標準的RPMI （BioWhitikker Inc.）組織培養培地中で調製することができる。簡単には、MIP−1α（Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ）または他の試験アゴニストをボイデンチャンバーの下の方のチャンバー中に置いた。ポリカーボネートフィルターを使用し、上方のチャンバーを締めた。選択したアゴニストの量は、この系で最大量のケモタキシスを与えるように決定される（たとえばMIP−1a では、1 nMが適当である）。
【００８４】
標準的な手法で分離されたTHP−1 細胞（ATCC TIB−202）、プライマリーヒトモノサイト、またはプライマリーリンパ球を上部チャンバーに３つ組で、様々な濃度の試験化合物を一緒に加えることができる。化合物希釈液は標準的な血清学的技術を使用して、チャンバーに添加する前に細胞と混合して調製される。
【００８５】
３７℃での適当な時間の培養の後（例えば、THP−1 細胞で３．５時間、プライマリーモノサイトで９０分）、チャンバーを除去し、上方チャンバー中の細胞を吸引し、フィルターの上部を拭い取り、移動した細胞数は以下の方法に従って決定することができる。
【００８６】
THP−1細胞では、チャンバー（Neuroprobeによって製造された９６ウェルバライエティー（variety）） を遠心して細胞を下のチャンバーに追いやり、細胞数を色素二酢酸フルオレセイン（fluorocein diacetate）の色の変化による標準曲線を比較して定量することができる。
【００８７】
プライマリーヒトモノサイト、またはリンパ球では、フィルターをDif Quik（登録商標）色素（American Scientific Products）で染色し、移動した細胞数を顕微鏡で決定することができる。
【００８８】
化合物の存在下での移動細胞数をコントロ−ルウェル（化合物の存在しない）での移動細胞数で割る。それは、標準的なグラフ化技術で使用した化合物の濃度に対してプロットすることができる、その化合物の%阻害である。５０％阻害点を試験したすべての濃度での直線近似解析（line fit analysis）を使用して決定する。すべてのデータ点での直線近似は、信頼できるアッセイと見なされるためには９０％以上の相関係数（R squared）を有していなければならない。
【００８９】
式Ia−3の化合物は、ケモタキシスアッセイにおいて25μM より低いIC50 を有していた。本発明の組成物は、通常の方法でひとつまたはそれ以上の製剤的に許容される担体を使用して製剤化することができる。このように、本発明の活性化合物は、経口、バッカル、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下） または直腸内適用または吸入または吹入による投与に適した形態として製剤化することができる。本発明の活性化合物は、徐放送達製剤としても製剤化することもできる。
【００９０】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば通常の方法で製剤的に許容される結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン, ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）； 充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）； 潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプンまたはデンプングリコレートナトリウム）；または湿潤剤 （例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの添加剤とともに錠剤またはカプセルの形態とすることができる。錠剤は、当業者に知られた方法でコートすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ、または懸濁液の形をとることができ、または使用の前に水や他の適当な賦形剤と構成するための乾燥産物として調製することができる。そのような液体製剤は、通常の方法で懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア（acacia））； 非水性賦形剤（例えば、アーモンドオイル、オイリーエステル（oily esters）またはエチルアルコール）；および保存剤 （例えば、メチルまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような製剤的に許容される添加剤とともに調製することができる。
【００９１】
バッカル投与用では、組成物は通常の方法で調製された錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル技術または点滴の使用を含む注入による非経口投与用として調製することができる。注入のための製剤は、添加した保存剤とともにアンプルや複数薬用量容器中などのユニット投与形態として調製することができる。その組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調合剤を含むことができる。あるいは、その活性成分は、粉末状で使用前に例えば滅菌パイロジェンフリー水等の適当な賦形剤で還元する形態とすることができる。
【００９２】
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドのような通常の坐薬基剤を含む座薬または保持浣腸（retention enemas）のような直腸組成物として調製することもできる。
【００９３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、溶液または懸濁液の形態で、患者により押し出すまたはポンプで押し出されるポンプスプレー容器から差し支えなく送達され、またはエアロゾルスプレーとして加圧容器または噴霧器から例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を使用して送達される。加圧エアロゾルの場合、投与ユニットは計量された量を送達するバルブを使用して送達される。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。吸入器または吹き付け器として使用するための（例えばゼラチンでできた）カプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースまたはスターチのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化することができる。
【００９４】
上述の状態（例えばリウマチ性関節炎）の処置のための平均的成人ヒトへの経口、非経口またはバッカル（buccal）投与での推奨投与量は、例えば１〜４回／日投与される単位投与あたり活性成分０．１〜1000 mgである。
【００９５】
上述の状態（例えばリウマチ性関節炎）の処置のための平均的成人ヒトへのエアロゾル投与は、好ましくはエアロゾルのそれぞれの計量された投与または“一吹き”が、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇ含むように調整される。エアロゾルでのそのトータルの一日の投与量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。投与は、一日数回、たとえば２、３、４または８回で、各回たとえば１、２または３ドーズである。
【００９６】
活性剤は、当業者に知られた方法で持効性薬剤として調製することができる。そのような製剤の例は、米国特許３，５３８，２１４、４，０６０，５９８、４，１７３，６２６、３，１１９，７４２および３，４９２，３９７に見出すことができる。
【００９７】
本発明の化合物は、サイクロスポリンＡおよびFK−506のような免疫抑制剤、 セルセプト（登録商標）、ラパマイシン、ローフロナアミド（leuflonamide）とともに、またはテニパップ（tenidap）、アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセンおよびピロキシカムのような古くからの抗炎症剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ／リポオキシゲナーゼ阻害剤）、プレドニゾンを含むステロイド剤、アザサイオプリンおよびOKT−3、抗IL−2モノクローナル抗体 （TAC等）生物製剤などの他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
実験
以下の実施例は、当業者に、本発明の化合物、組成物、および方法が実施され、評価されるかの完全な開示および記述を提供するためのものであり、純粋に本発明の例示を意図したものであり、本発明の範囲を制限する意図ではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮に入れられるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。市販試薬は、さらに精製することなく使用した。本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：gはグラム、Lはリットル、mgはミリグラム、mLはミリリットル。
【００９８】
本明細書に書かれているすべての数はおおよそであり、正確な数値（例えば、量、温度など）を得る努力はしたが、いくらかの誤差および偏差は考慮に入れるべきである点は注意すべきである。
【００９９】
実施例１：キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）3−フルオロ−ベンジル]−２（S），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド （Ia−3）形Ｂの調製：
キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）3−フルオロ−ベンジル]−２（S），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル] −アミド遊離塩基２．７８ｋｇを塩化メチレン１０部およびメタノ−ル１部中に溶解してスラリ−を調製した。１部のメタノ−ルは、溶液を調製するために添加し、その溶液を実質的に微小片を含まない溶液を調製するためにろ過した。この溶液を大気圧下でオーバーヘッド温度が約４０℃に到達するまで共沸蒸留した。その内容物を粒状にし、フィルタ−にかけ、形Ｂの９０％の収率でおよそ２．５ｋｇを得た。
【０１００】
実施例 2：キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）3−フルオロ−ベンジル]−２（S），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド （Ia−3）形Ｅの調製：
実施例１のウェットフィルタ−ケ−キの部分を容器に入れ、酢酸エチル１０倍量を容器に添加した。その混合物を環流過熱し、酢酸エチル５倍量を大気圧下で蒸留した。５倍量のヘキサン添加し、得られた混合物を粒子化した。多形形Eを確認して、混合物をフィルタ−にかけ、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合液で洗浄した。フィルタ−ケ−キを窒素を吹き付けて乾燥し、回収し、真空下４０〜４５℃で乾燥した。
【０１０１】
実施例 3：キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）3−フルオロ−ベンジル]−２（S），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド （Ia−3）形Ａの調製：
実施例１のウェットフィルタ−ケ−キの部分を容器に入れ、酢酸エチル１０倍量とメタノ−ル１倍量を容器に添加し化合物を溶解した。その溶液を環流過熱し、酢酸エチルを添加することによりメタノ−ルを置換した。水を添加し、得られた混合物を粒子化し、フィルタ−にかけた。フィルタ−ケ−キを窒素を吹き付けて乾燥し、回収し、真空下３０℃約２４時間乾燥した。形Ａの結晶産物が約９３％収率で得られた。
【０１０２】
実施例 4：キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）3−フルオロ−ベンジル]−２（S），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド （Ia−3）形Ａの調製：
キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）−（3−フルオロ−ベンジル）−2（S）,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド の形Ｂ、ＣおよびＤの１１４ｍｇを３−５mLヘキサンに極微量の水とともに添加し、室温で６日間攪拌した。内容物をフィルターにかけ、ポンプ上で乾燥し、およそ 96 mgの形 Aを得た。
実施例 5：キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）3−フルオロ−ベンジル]−２（S），７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド （Ia−3）形Ｂの調製：
キノキサリン−２−カルボン酸 [4（R）−カルバモイル−1（S）−（3−フルオロ−ベンジル）−2（S）,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド 遊離塩基 （オイル形状）の１．７ｇを酢酸エチル中で加熱し、冷却してアモルファス固体を得た。この固体を酢酸エチル中で加熱し環流し、ヘキサンを混濁するまで添加した。その混合物を冷却して結晶化固体が形成された。その結晶固体をフィルターにかけ、1.0 gの形Bを得た。
本出願を通して、様々な文献が参照されている。それらの文献の全体の開示を、すべての目的のために本明細書に参照として援用する。
本発明において様々な修正および変形が本発明の範囲または精神から離れることなくなされることは、当業者には明白であろう。本発明の他の態様は、明細書の記載および本明細書に開示されている発明の実施を考慮して、当業者には明白であろう。明細書と実施例は例示として意図されており、本発明の本来の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示されている。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】図１は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ａ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度））の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図２】図２は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ａ（スキャン速度：5℃／分； 縦軸：熱流（mW）；横軸：温度（℃））の示差走査熱量測定サ−モグラムを示す。
【図３】図３は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｂ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度））の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図４】図４は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｂ（スキャン速度：5℃／分；縦軸：熱流（mW）；横軸：温度 （℃））の示差走査熱量測定サ−モグラムを示す。
【図５】図５は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｃ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度））の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図６】図６は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｃ（スキャン速度：5℃／分； 縦軸：熱流（mW）；横軸：温度 （℃））の示差走査熱量測定サ−モグラムを示す。
【図７】図７は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｄ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度）） の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図８】図８は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｄ（スキャン速度：5℃／分； 縦軸：熱流（mW）；横軸：温度 （℃））の示差走査熱量測定サ−モグラムを示す。
【図９】図９は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｅ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度）） の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図１０】図１０は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｅ（スキャン速度：5℃／分； 縦軸：熱流 （mW）；横軸：温度 （℃））の示差走査熱量測定サ−モグラムを示す。
【図１１】図１１は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｆ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度））の粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図１２】図１２は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｆ（スキャン速度：5℃／分； 縦軸：熱流 （mW）；横軸：温度 （℃））の示差走査熱量測定サ−モグラムを示す。
【図１３】図１３は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｅ（縦軸：強度（カウント）；横軸：２θ（度）） の計算したおよび測定した粉末Ｘ線回折パタ−ンを示す。
【図１４】図１４は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ａ（縦軸：強度（カウント）；横軸：ケミカルシフト（δ−スケ−ル）ppm）） の13C 固体核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１５】図１５は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｂ（縦軸：強度（カウント）； 横軸：ケミカルシフト（δ−スケ−ル）ｐｐｍ）の13C 固体核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１６】図１６は、キノキサリン−２−カルボン酸[４−カルバモイル−１−（３−フルオロベンジル）−２，７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル]−アミド、形Ｅ（縦軸：強度（カウント）；横軸：ケミカルシフト（δ−スケ−ル）ppm）の13C 固体核磁気共鳴スペクトルを示す。
【図１７】図１７は、単結晶Ｘ線で得られた形Ｅの絶対配置を示す （表1−B、1−Cおよび1−Dに基づく原子座標）。
【図１】
2005538130.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005538130.tif 000025
【図８】
2005538130.tif 000026
【図９】
2005538130.tif 000027
【図１０】
2005538130.tif 000028
【図１１】
2005538130.tif 000029
【図１２】
2005538130.tif 000030
【図１３】
2005538130.tif 000031
【図１４】
2005538130.tif 000032
【図１５】
2005538130.tif 000033
【図１６】
2005538130.tif 000034
【図１７】
2005538130.tif 000035
【国際調査報告】
2005538130.tif 000036
2005538130.tif 000037