(57)【要約】本発明は、トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの誘導体、存在する場合には、そのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物、それらの製造、それらを含有する組成物及びそれらの利用に関する。これらの誘導体は、ＰＤＥ４阻害特性及び／又はＴＮＦ−α遊離特性を有し、従って、ＰＤＥ４酵素の阻害及び結果として得られるＡＭＰｃレベルの増大による数多くの疾患の治療又は予防のために利用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般構造式（Ｉ）：
【化１】
2005529843.tif 000045
｛式中、
●  Ｘは、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○  同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカルであって、
◆  水素、
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○  以下の：
【化２】
2005529843.tif 000046
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化３】
2005529843.tif 000047
又は
【化４】
2005529843.tif 000048
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３及び４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３及び４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2及び−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、及び
○  以下の
【化５】
2005529843.tif 000049
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒは、
○  アルキル、アルセニル、アルシニル、２−、３−又は４−ピリジルアルキルラジカル（なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はアミノラジカルによって１、２又は３回置換され得る）、
○  以下の
【化６】
2005529843.tif 000050
の構造式をもつラジカルであって、
◆  Ｓが１、２、３及び４の中から選択された整数であり、
◆  Ａｒが、５又は６個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４のヘテロ原子をさらに含むことができるアリールラジカルを表わし、
◆  同一の又は異なるものであるＹ1、Ｙ2、及びＹ3が、
▽  水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽  −Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）t−ＣＮ又は−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3（なおここで、ｔは０、１及び２の中から選択された整数であり、Ｑ1、Ｑ2及びＱ3は以上で定義した通りであり、同一の又は異なるものであるＲ6及びＲ7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、Ｒ6及びＲ7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び／又は硫黄の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）、
▽  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子により置換されている、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  Ｒ1及びＲ2が同一である場合、アルキルラジカルを表わすか、又は
○  Ｒ1及びＲ2が異なる場合、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルラジカル、を表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び／又は以上で定義したとおりの−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3原子団の中から選択された１、２又は３個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの２つは、４、５、６、７又は８個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう１つの環の一部を成すこともできる。｝により表される化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項２】
式中、
●  Ｘは、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカルであって、
◆  水素、
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○  以下の
【化７】
2005529843.tif 000051
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化８】
2005529843.tif 000052
又は
【化９】
2005529843.tif 000053
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３又は４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３又は４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2又は−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○    以下の
【化１０】
2005529843.tif 000054
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒは、
○  アルキル、アルセニル、アルシニル、２−、３−又は４−ピリジルアルキルラジカル（なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はアミノラジカルによって１、２又は３回置換され得る）、
○  以下の
【化１１】
2005529843.tif 000055
の構造式をもつラジカルであって、
◆  Ｓが１、２及び３の中から選択された整数であり、
◆  Ａｒが、フェニル又はピリジンラジカルを表わし、
◆  同一の又は異なるものであるＹ1、Ｙ2、及びＹ3が、
▽  水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽  −Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、又は−（ＣＨ2）t−ＣＮ（なおここで、ｔは０、１及び２の中から選択された整数であり、同一の又は異なるものであるＲ6及びＲ7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、Ｒ6及びＲ7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び／又は硫黄の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）、
▽  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子により置換されている、アルキル又はアルコキシ、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  同一の又は異なるものであるシクロアルキル−アルキルラジカルを表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び／又は以上で定義したとおりの−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3原子団の中から選択された１、２又は３個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの２つは、４、５、６、７又は８個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう１つの環の一部を成すこともできる、請求項１に記載の一般構造式（Ｉ）の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項３】
式中、
●  Ｘは、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノラジカル
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカル、
○  Ｒ3及びＲ4が、
◆  水素、
◆  アルキル、
ラジカルの中から選択された同一の又は異なるものであるか、或いは又、
◆  Ｒ3が水素原子を表わし、Ｒ5が場合によってヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって置換されたアルキルの中から選択されているものとして、Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5基を表わす、−ＮＲ3Ｒ4ラジカル、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒは、
○  アルキル、アルセニル、又は、３−ピリジルメチルラジカル、
○  ｔが０、１及び２の中から選択された整数であるものとして、−（ＣＨ2）t−ＣＮ基により場合によって置換されたベンジル
○◆  Ｓが１、２、及び３の中から選択された整数であり、
◆  Ａｒがフェニル又はピリジルラジカルを表わし、
◆  同一の又は異なるものであるＹ1、Ｙ2及びＹ3が場合に応じて、
▽  水素又はメトキシラジカルを表わすか、
▽  Ｙ1及びＹ2が水素を表わし、Ｙ3がアルコキシ又はハロゲンラジカルを表わすか、或いは又、
▽  Ｙ1が水素を表わし、Ｙ2及びＹ3がアルコキシラジカルを表わす、
【化１２】
2005529843.tif 000056
という構造式のラジカル、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  同一の又は異なるものであるアルキルラジカルを表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る、１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、請求項１又は２に記載の一般構造式（Ｉ）の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項４】
式中、
●  Ｘが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
●  Ｒが、
【化１３】
2005529843.tif 000057
（式中、Ｓは１、２、及び３の中から選択された整数であり、Ａｒはフェニル又はピリジルラジカルを表わす）により表されるラジカルの中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2が
○  同一の又は異なるものであるアルキルラジカル、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の一般構造式（Ｉ）の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項５】
式中、
●  Ｘが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
●  Ｒが、
【化１４】
2005529843.tif 000058
（式中、Ｓは１、２、及び３の中から選択された整数であり、Ａｒはフェニル又はピリジルラジカルを表わす）により表されるラジカルの中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、同一でメチルラジカルを表わすか、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、ピロリジン又はアゼピンラジカルを形成するような形で結合されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般構造式（Ｉ）の化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項６】
式中、置換基Ｘがピリジン環上の−７の位置にあることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般構造式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
１−（アゼピン−１−イル）−４−ベンジル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、１−（アゼピン−１−イル）−４−シンナミル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、４−ベンジル−１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、４−（３−ピリジニルメチル）−１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン及び４−ベンジル−１−ジメチルアミノ−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、又は存在する場合には、そのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物の中から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般構造式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の構造式（Ｉ）の化合物を少なくとも１つ含む組成物。
【請求項９】
薬学的に許容されるビヒクルをさらに含むことを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容されるビヒクルが、相容性ある単数又は複数の希釈剤及び／又はアジュバントの中から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜７に記載の構造式（Ｉ）の化合物を０．５〜６０重量％そして薬学的に許容されるビヒクルを４０〜９９．５重量％含むことを特徴とする、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
薬剤として利用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌、後天性免疫不全症候群、線維症、外科手術後又はけがの後の真皮レベルの瘢痕の正常な又は異常な形成といったような真皮レベルでの瘢痕の過剰形成を含む瘢痕過剰形成、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、抑うつ症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、播種性紅斑性狼瘡を含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ならびに虚血後病変疾患、肺高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎といったような腸の慢性炎症性疾患（過敏性大腸症候群）を含む疾患の治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
閉塞性慢性気管支肺疾患（ＢＰＣＯ）及び喘息を含むＴＮＦαの産生が関与する炎症性疾患の治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＰＤＥ４酵素の阻害及び結果としてもたらされたＡＭＰｃレベルの増大により治療され得る疾病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
癌、後天性免疫不全症候群、線維症、外科手術後又はけがの後の真皮レベルの瘢痕の正常な又は異常な形成といったような真皮レベルでの瘢痕の過剰形成を含む瘢痕過剰形成、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、抑うつ症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、播種性紅斑性狼瘡を含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ならびに虚血後病変疾患、肺高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎といったような腸の慢性炎症性疾患（過敏性大腸症候群）を含む疾患を治療し予防するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
閉塞性慢性気管支肺疾患（ＢＰＣＯ）及び喘息を含むＴＮＦαの産生が関与する炎症性疾患を治療し予防するための、における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
式中、Ｒが請求項１に定義された通りであり、Ｑがメシレート、トシレート、トリフレートラジカル又はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表わすものとしてＲ−Ｑという構造式をもつ化合物を、
【化１５】
2005529843.tif 000059
（なお式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸラジカルは請求項１で先に定義づけした通りである）の構造式（ＩＩ）を有する化合物に添加し、場合によって次に、得られた産物を塩に変換することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１９】
以下の式：
【化１６】
2005529843.tif 000060
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸラジカルは請求項１で先に定義づけした通りである）
の構造式（ＩＩ）をもつ前記化合物が、以下の式：
【化１７】
2005529843.tif 000061
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸラジカルは構造式（ＩＩ）で先に定義づけした通りである）の構造式（ＩＩＩ）をもつ化合物のＮ−脱ベンジル化によって得られることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
以下の：
【化１８】
2005529843.tif 000062
の構造式をもつ化合物、
｛式中、
●  Ｘは、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○  同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカルであって、
◆  水素
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○  以下の：
【化１９】
2005529843.tif 000063
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化２０】
2005529843.tif 000064
又は
【化２１】
2005529843.tif 000065
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３及び４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３及び４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2及び−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○  以下の：
【化２２】
2005529843.tif 000066
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  Ｒ1及びＲ2が同一である場合、アルキルラジカルを表わすか、又は
○  Ｒ1及びＲ2が異なる場合、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルラジカル、を表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び／又は以上で定義したとおりの−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3原子団の中から選択された１、２又は３個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの２つは、４、５、６、７又は８個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう１つの環の一部を成すこともできる。｝又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項２１】
以下の：
【化２３】
2005529843.tif 000067
の構造式をもつ化合物、
｛式中、
●  Ｈａｌ´は塩素、臭素、又はヨウ素原子をあらわし、
●  Ｘは、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○◆  水素、
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択される、同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカル、
○  以下の：
【化２４】
2005529843.tif 000068
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化２５】
2005529843.tif 000069
又は
【化２６】
2005529843.tif 000070
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３及び４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３及び４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2及び−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○  以下の：
【化２７】
2005529843.tif 000071
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わす。｝又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【請求項２２】
以下の：
【化２８】
2005529843.tif 000072
の一般構造式をもつ化合物、
｛式中、
●  Ｘは、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○  同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカルであって、
◆  水素、
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○  以下の：
【化２９】
2005529843.tif 000073
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化３０】
2005529843.tif 000074
又は
【化３１】
2005529843.tif 000075
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３及び４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３及び４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2及び−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○  以下の：
【化３２】
2005529843.tif 000076
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わす。｝又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の：
【化１】
2005529843.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＲは以下に記されている意味を有する）の一般構造式（Ｉ）をもつトリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの誘導体、存在する場合には、そのレジオ（位置）異性体、その塩及びその溶媒化合物、それらの製造、それらを含有する組成物及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環状アデノシン３′，５′−モノリン酸（ｃＡＭＰ）は、第２の偏在性細胞内メッセンジャである。より厳密に言うと、ｃＡＭＰは、第１のメッセンジャ（ホルモン、神経伝達物質又は自能性薬物）と機能的細胞応答の間の中間体である。第１のメッセンジャは、ｃＡＭＰの合成を担当する酵素を刺激し、このｃＡＭＰはこのとき、関連する細胞に応じて多数の機能（例えば代謝、収縮又は分泌など）に関与する。ｃＡＭＰの効果は、ｃＡＭＰの不活性アデノシン５′−モノリン酸への加水分解の触媒として作用する細胞内酵素である環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によってそれが分解された時点で停止する。
【０００３】
哺乳動物では、１１以上の大きいホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）系統群が同定されている。これらの系統群は、その構造、その動力学的挙動、その基質特異性又はエフェクタに対するその感応性に応じて、１〜１１まで番号づけされる。（Beavo J.A. et al., 1990, Trends Pharmacol. Sci., 11, 150-5; Beavo J.A. et al., 1994, Molecular Pharmacol., 46, 399-405）。
【０００４】
非特異的なつまり複数の酵素系統群を阻害するＰＤＥが知られている。例えば、テオフィリンといったような或る種のメチル化キサンチンがそれである。これらの化合物は、特に標的細胞以外の細胞の中に存在するＰＤＥタイプに対するそれらの作用に起因して、低い治療指数しか有していない。換言すると、或る種のＰＤＥ系統群を、さまざまな薬学的作用物質によって選択的に阻害することができる。環状ヌクレオチドの加水分解はこのとき減速され、それらの濃度はその結果増大するものの、それは、阻害に感応するタイプのＰＤＥを含む細胞内においてだけである。
【０００５】
ＰＤＥ４の特別な利点が示されてきた。実際、これらの酵素は、炎症性及び免疫適格細胞内で大きな割合を占め、ｃＡＭＰの速度の低下を誘発する。ＰＤＥ４特異的阻害物によるこれらの酵素の阻害はかくして、ｃＡＭＰの細胞内増加及び炎症性細胞の機能の相次ぐ低下を導く。その上、ｃＡＭＰは、気道の平滑筋繊維の緊張を低減させる。かくしてＰＤＥ４阻害物質は、同様に気管支弛緩をも誘発する。喘息において記述されたような肺炎症モデルにおけるさまざまな実験が、例えば、ＰＤＥ４阻害物質が炎症性細胞の流入の劇的な低下ならびに気管支過敏性の大幅な減少を誘発することを示した。最近になって、ＰＤＥ４の阻害物質の利用も同様に、慢性閉塞性気管支肺疾患及びリウマチ様関節炎の治療において勧奨されてきた。なお、ＰＤＥ４の阻害物質はＴＮＦαの産生の潜在的遮断薬として記述されてきたことから、これらの化合物は、このプロ炎症性サイトカインが関与する症状の治療の枠内で有益であるはずである。
【０００６】
かくして、抗炎症、抗アレルギー薬として及び喘息、気腫及び慢性気管支炎といったさまざまな呼吸器疾患の治療において、治療活性をもつＰＤＥ４選択的阻害物質を同定するために、数多くの研究が行なわれてきた。これらの研究は、ＰＤＥ４の潜在的阻害物質の多くにその他の系統群のホスホジエステラーゼに対する活性が欠如していないことから、長く困難なものであることが判明している。従って、現在、ＰＤＥ４阻害物質の選択性の欠如は、ｃＡＭＰにより調節される機能の広さのため、重要な問題となっている。この問題に対し、さらに、今日までに提案されてきたＰＤＥ４の阻害物質が特に嘔吐感及び嘔吐といった望ましくない効果を往々にして誘発するという事実が加わる。これと並行して、今日までに提案されてきたＰＤＥ４阻害物質は、時として包括的生物学的利用能が低いものである。
【０００７】
特許出願ＷＯ００／６６５８４は、
【化２】
2005529843.tif 000003
の構造式をもつＰＤＥ４選択的阻害物質を提案している。
【０００８】
その他の刊行物も同様に、上述の構造に類似した構造モチーフを有しかつさまざまな置換基を担持する、喘息、気管支炎及びアレルギー障害の治療のための（ＥＰ  ０  ０７６  １９９）、又は利尿薬及び抗アナフィラキシー剤としての（ＤＤＲ  １５８  ５４９）、又は抗高血圧症薬としての（Ram et al., J. Prakt. Chem., 1990, 332 (5), 629-39）、トリアゾロキナゾリノン誘導体について記述している。
【０００９】
出願ＷＯ９２／０８７１９は、除草剤として有用である、
【化３】
2005529843.tif 000004
又は、
【化４】
2005529843.tif 000005
の構造式をもつ化合物について記述している。
【００１０】
その他の置換基を担持する同じ構造モチーフに基づいて、最終的に、
１）  抗高血症薬（ＤＥ３６０１７３１）又は鎮痛薬（ＥＰ  ０  ３１６  ６６８）としての
【化５】
2005529843.tif 000006
の構造式をもつ化合物、
【００１１】
２）  気管支喘息（ＥＰ  ０  ９９４  １１３）又は、置換基がベンジルである場合には皮膚炎（ＥＰ  １  １４５  ７１６）を治療するための
【化６】
2005529843.tif 000007
の構造式をもつ化合物、
【００１２】
３）  抗アレルギー剤として（ＥＰ０２４３３１１）の、
【化７】
2005529843.tif 000008
の構造式をもつ化合物、
が記述されてきた。
【発明の開示】
【００１３】
今般、
●  Ｘが、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○  同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカルであって、
◆  水素、
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○  以下の：
【化８】
2005529843.tif 000009
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化９】
2005529843.tif 000010
又は
【化１０】
2005529843.tif 000011
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３及び４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３及び４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2及び−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○  以下の：
【化１１】
2005529843.tif 000012
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒは、
○  アルキル、アルセニル、アルシニル、２−、３−又は４−ピリジルアルキルラジカル（なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はアミノラジカルによって１、２又は３回置換され得る）、
○  以下の：
【化１２】
2005529843.tif 000013
の構造式をもつラジカルであって、
◆  Ｓが１、２、３及び４の中から選択された整数であり、
◆  Ａｒが、５又は６個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４のヘテロ原子をさらに含むことができるアリールラジカルを表わし、
◆  同一の又は異なるものであるＹ1、Ｙ2、及びＹ3が、
▽  水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽  −Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−（ＣＨ2）t−ＣＮ又は−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3（なおここで、ｔは０、１及び２の中から選択された整数であり、Ｑ1、Ｑ2及びＱ3は以上で定義した通りであり、同一の又は異なるものであるＲ6及びＲ7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、Ｒ6及びＲ7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び／又は硫黄の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）、
▽  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子により置換されている、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  Ｒ1及びＲ2が同一である場合、アルキルラジカルを表わすか、又は
○  Ｒ1及びＲ2が異なる場合、アルキル、アラルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルラジカル、を表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び／又は以上で定義したとおりの−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3原子団の中から選択された１、２又は３個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの２つは、４、５、６、７又は８個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう１つの環の一部を成すこともできる、一般構造式（Ｉ）のトリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−５オンの誘導体、ならびに存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物が、場合によって産業的な開発を目的として包括的に有利である一組の特性（ＰＤＥ４酵素に対する選択性、薬物動態、毒性）を有することから特に有利であるとして既に知られている阻害物質に対する代替物を構成するＰＤＥ４酵素の阻害物質であることが発見された。
【００１４】
本発明に従った一般構造式（Ｉ）の化合物については、ラジカル又は置換基が１回以上現われる場合、それらは全て互いに独立して示された意味をもつことができる。特に、これらは、互いに同一であっても異なるものであってもよい。組合わされたラジカルの場合、前記ラジカルを付着させる遊離価標は、前記ラジカルの名前の最後に記された基から出発する。例えば、アラルキルラジカルの場合、前記アラルキルを付着させる遊離価標は、置換基としてアリール基を、それ自体担持しているアルキル基、つまり
−アルキル−アリール
から出発する。
【００１５】
本発明に従うと、ハロゲン原子は、一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素の中から選択される。好ましくは、本発明に従ったハロゲン原子は、臭素及び塩素の中から選択される。
【００１６】
以上の一般構造式（Ｉ）においては、アルキルラジカルは、より厳密に言うと、相反する規定がなされているのでないかぎり、直鎖又は有枝鎖で１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むアルキルに関する。このことは同様に、例えばアルコキシ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ピリジルアルキル、アルコキシカルボニル、アラルキルなどといったようなその他のラジカルの置換基としてのアルキル又は置換されたアルキルにもあてはまる。本発明に従ったアルキルラジカルは、より厳密に言うと、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ネオ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、１−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチル−ブチル、１，２，３−トリメチル−プロピル、１，１，２−トリメチル−プロピル又は１，２，２−トリメチル−プロピル、１−エチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１−イソプロピル−プロピル及び１−エチル−１−メチル−プロピルラジカルの中から選択され得る。好ましくは、アルキルラジカルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキシルの中から選択される。アルキルラジカルがハロゲン原子により置換される場合、これは、好ましくはフッ素原子であり、さらには、ｗを０以上３以下の整数として−（ＣＨ2）w−ＣＦ3タイプの３置換原子団が好まれる。例えば、メチルの場合、トリフルオロメチルが好ましい。
【００１７】
アルセニル及びアルシニルラジカルは、同様に、直鎖又は有枝鎖で２、３、４、５又は６個の炭素原子を含有している。より好ましくは、アルセニル及びアルシニルラジカルは、３個又は４個の炭素原子を含有している。本発明に従った適切なアルセニルラジカルは、例えばビニル、プロペン−１−イル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−２−イル又は３−メチル−ブテン−２−イルである。本発明に従った適切なアルシニルラジカルは、例えばエチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル又はヘキシニルである。
【００１８】
本発明の意味合いでは、シクロアルキルラジカルというのは、３〜１０個のリンクを含む単環飽和炭化水素のことである。より好ましくは、本発明に従ったシクロアルキルラジカルは、３〜６個のリンクを含む。一例を挙げると、シクロアルキルラジカルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルの中から選択可能である。これらのラジカルは、場合によっては、本発明のいくつかの態様に従って、アルキルによって架橋され得る。このとき、ラジカルはこのとき二シクロアルキルラジカルとなる。場合によってこれらのシクロアルキル又は二シクロアルキルラジカルは、さらに、架橋されているか否かに関わらず、環上のどの場所を占めることもできる窒素、酸素及び／又は硫黄の中から選択された１〜３個のヘテロ原子を含み得る。これらは又、架橋上にあってもよく、そうでなければ、窒素原子の場合には架橋の先頭を構成することもできる。シクロアルキル及び二シクロアルキルラジカルの遊離価標は同様に環上でいかなる場所でも占めることができる。架橋されたシクロアルキルの一例としては、ノルボルナン（ビシクロ［２，２，１］ヘプタン）、（ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［３，２，１］オクタン、ビシクロ［１，１，０］ブタン又はビシクロ［５，２，０］ノナンに由来するラジカルを挙げることができる。単数又は複数のヘテロ原子を含むシクロアルキルラジカルの例としては、アジリジン、オキシラン、１，２−オキソチオラン、ピペラジン又はモルホリン由来のラジカルを挙げることができる。単数又は複数のヘテロ原子を含有する架橋されたシクロアルキルの一例としては、７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、キヌクリジン又は２−オキソビシクロ［２，２，１］ヘプタンを挙げることができる。最後に、本発明の最後の態様に従うと、場合によってヘタロ原子を単数又は複数含む（ビ）シクロアルキルラジカルはさらに、単数又は複数の不飽和を含み得る。かかるラジカルの一例としては、ノルボルネン又はボルネン由来のラジカルを挙げることができる。
【００１９】
本発明の意味合いでは、アリールラジカルというのは、相反する規定の無いかぎり、６〜１４個のリンクを含む一価の単環又は多環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。好ましい態様に従うと、本発明のアリールラジカルは５個又は６個のリンクを含む。遊離価標は、アリールラジカル上でどんな場所でも占有することができる。一例を挙げると、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、ペンタレニル、インデニル、アズレニル、ヘプタレニル又はアスリル。
ラジカルを挙げることができる。
【００２０】
本発明の一変形形態に従うと、アリールラジカルは、さらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１，２，３又は４個のヘテロ原子を含むことができる。この場合、前記ラジカルはヘテロアリールラジカルと呼ばれるラジカルとなる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、フラン、イソベンゾフラン、フェノキサチイン、キサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソ−インドール、インドール、プリン、イソキノレイン、キノレイン、フタラジン、ナフチリジン−１，８、キノキサリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン−１，７、フェナジン、イソチアゾール、イソキサゾール、フラザンに由来するラジカルを挙げることができる。
【００２１】
本発明に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、Ｒが一般構造式（Ｉ）について定義された通りでありＱがメシレート、トシレート、トリフレートさらには、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素の中から選択されたハロゲン原子を表わすものとしてＲ−Ｑの構造式をもつ化合物を、
【化１３】
2005529843.tif 000014
（式中、Ｒ1Ｒ2及びＸは一般構造式（Ｉ）中で以前に定義づけされた通りのものである）の構造式（ＩＩ）をもつ化合物に対して添加することによって調製可能である。
【００２２】
反応は、一般に適切な有機溶媒の中で２０℃〜１５０℃の間に含まれる温度で塩基性媒質内で実施される。相溶性ある塩基としては、アルカリ又はアルカリ土類炭酸塩、例えば炭酸セシウム、カリウム又はナトリウム又は水素化ナトリウムを利用することができる。好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルヒロリドン又は１，２−ジメトキシエタンの中から選択された適切な溶媒中で作業を行なう。
【００２３】
構造式 Ｒ−Ｑの化合物は、市販の製品であるか、又は当業者にとって周知の有機化学の通常の技術に従って容易に調製されうるものである。これについては、例えばJerry Marchにより記述された方法を参照することができる（「最新有機化学：反応、メカニズム及び構造」第３版、Wiley-Interscience Publication, 1985）。
【００２４】
一般構造式（ＩＩ）の化合物は、
【化１４】
2005529843.tif 000015
の構造式（ＩＩＩ）（式中Ｒ1、Ｒ2及びＸは以前に定義づけした通りである）をもつ化合物のＮ−脱ベンジル化によって調製可能である。
【００２５】
Ｎ−脱ベンジル化反応は、例えば塩化アルミニウムといった特にルイス酸の中から選択された酸性試薬の存在下での処理によって実施される。好ましくは、０℃〜１００℃の間に含まれる温度で、好ましくはベンゼン又はトルエンといったような芳香族溶媒の中から選択された適切な溶媒中で、作業を行なう。
【００２６】
ここで、上述の一般構造式（ＩＩＩ）の化合物が、一般構造式（Ｉ）のいくつかの化合物の調製のための中間体であるか、同様に（置換基Ｒがベンジルラジカルである場合）本発明に従った化合物をそのまま構成することもできるということを指摘しておくべきである。この場合、一般構造式（ＩＩＩ）の化合物は、その他の補足的な反応段階無く精製し単離することができる。
【００２７】
一般構造式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ1−ＮＨ−Ｒ2（Ｒ1及びＲ2は前述の定義通り）の構造式をもつアミンを、
【化１５】
2005529843.tif 000016
（式中Ｘは、以上で定義した通りであり、Ｈａｌ′は塩素、臭素又はヨウ素原子を表わす）という構造式（ＩＶ）の対応するハロゲン化合物上で置換することによって得ることができる。
【００２８】
アミンの作用は一般に、余剰のアミンの存在下、場合によっては例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム又は炭酸カリウムといったような塩基の存在下で２０℃〜１５０℃の間に含まれる温度で実施される。好ましくは、適切な有機溶媒、有利にはピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はアセトニトリルといった非プロントン性極性溶媒の中で作業を行なう。同様に、場合によって溶媒の不在下で作業することも可能である。
【００２９】
一般構造式（ＩＶ）の化合物は、
【化１６】
2005529843.tif 000017
（式中、Ｘは前述の定義通りである）の構造式（Ｖ）をもつ化合物の塩素添加又は臭素添加によって調製可能である。
塩素添加又は臭素添加反応は、例えばクロロホルムといったような適切な有機溶媒中で、１５℃〜１００℃の間に一般に含まれる温度で、塩素又は臭素での処理により実施される。
【００３０】
構造式（Ｖ）の化合物は、
【化１７】
2005529843.tif 000018
（式中、Ｘは前述の定義通りである）
の構造式（ＶＩ）をもつ化合物の環化によって調製可能である。
【００３１】
環化反応は、場合によって硫酸又は塩酸といったような酸の存在下で、クロロホルム又はベンゼンといったような溶媒中で（例えばオルトギ酸メチル又はエチルといった）オルト蟻酸アルキルを構造式（ＶＩ）の化合物に対して作用させることによって実施される。一般的には、０℃〜１００℃の間に含まれる温度下で作業を行なう。
【００３２】
構造式（ＶＩＩ）の化合物は、
【化１８】
2005529843.tif 000019
（式中、Ｘは前述の定義通りである）
の構造式（ＶＩＩ）をもつ対応するチオカルボニル誘導体から調製可能である。
【００３３】
反応は一般に（例えばメタノール又はエタノールなどの）水アルコール溶液といった適切な溶媒中で水和化ヒドラジンで処理することによって実施される。一般に、２０℃〜８０℃の間の温度で、有利には混合物の還流温度で作業を行なう。
【００３４】
構造式（ＶＩＩ）のチオカルボニル誘導体は、
【化１９】
2005529843.tif 000020
（式中Ｘは前述の定義通りである）の構造式（ＶＩＩＩ）をもつ２−アミノニコチン酸の誘導体に対してイソチオシアン酸ベンジルを作用させることによって調製可能である。
【００３５】
イソチオシアン酸ベンジルによる処理は、一般に２０℃〜１２０℃の間の温度、有利には混合物の還流温度で、例えばピリジン又は酢酸といったような適切な溶媒中で実施される。
【００３６】
Ｘが水素原子を表わす場合、一般構造式（ＶＩＩＩ）の生成物は市販のものである。Ｘが水素原子でない場合には、一般構造式（ＶＩＩＩ）の生成物は、当業者にとって既知の通常の有機化学技術を使用することによって得られる。これについては、Jerry March（「最新有機化学：反応、メカニズム及び構造」第３版、Wiley-Interscience Publication, 1985）によって記述された、又はJ. Het. Chem., 1982, 19, 1461内に記述された方法を参照することができる。
【００３７】
本発明のもう１つの変形形態に従うと、構造式（ＩＶ）の化合物は、
【化２０】
2005529843.tif 000021
（式中、Ｘは前述の定義通りである）
の構造式（Ｖ′）をもつ対応するメチルチオ化合物の塩素添加又は臭素添加によって調製可能である。
【００３８】
塩素添加又は臭素添加反応は、一般に、適切な溶媒中、特に含塩素溶媒特にクロロホルム中で、一般に０℃〜４０℃の間に含まれる温度で実施される。
【００３９】
構造式（Ｖ′）の化合物は、
【化２１】
2005529843.tif 000022
（式中Ｘは前述の定義通りである）の一般構造式（ＶＩ′）をもつ対応するメルカプト誘導体のアルキル化によって調製可能である。
【００４０】
反応は一般に、アルキル化剤、特に硫酸ジメチルといったようなメチル化剤での処理によって実施される。有利には、例えば水性ソーダといったような水性塩基の存在下で、一般に１５℃〜６０℃の間に含まれた温度、好ましくは大気温で作業を行なう。
【００４１】
構造式（ＶＩ′）の化合物は、キサントゲン酸カリウムでの処理によって又はもう１つの変形形態に従うと硫化炭素での処理によって、前述のとおりの構造式（ＶＩ）の化合物から得ることができる。一般に、２０℃〜１２０℃の温度、有利には混合物の還流温度で、例えばピリジン又は酢酸といった適当な溶媒中で作業が行なわれる。
【００４２】
以上で説明した包括的合成プロセスのいくつかの段階については、反応させたくない偶発的反応性官能基を保護することが必要となる可能性がある。この場合には、分子と相容性がありしかもその使用又は除去が分子の残りの部分を改変しないあらゆる保護原子団が利用される。特に、TW. GREENE（有機合成中の保護基、A, Wiley-Interscience Publication, 1981）又はＭｃＯＭＩＥ（有機化学における保護基、Plenum Press, 1973）により記述された方法に従って作業が行なわれる。
【００４３】
本発明に従った化合物ならびにそれらの合成中間体は、さまざまな物理的方法によって精製可能である。例えば結晶化又はクロマトグラフィを利用することができる。
【００４４】
一般構造式（Ｉ）の好ましい化合物は、
●  Ｘが、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、メルカプト、シアノ、カルボキシラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル又はアルキルスルホニルラジカル、
○  同一の又は異なるＲ3及びＲ4を伴う−ＮＲ3Ｒ4ラジカルであって、
◆  水素、
◆  ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアルコキシの中から選択された１、２又は３つの原子団で場合によって置換されているアルキル、
◆  ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって場合によって置換されているアルキル又は水素の中から選ばれたＲ5を伴う−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、
◆  ｘが０、１、２、３、及び４の中から選択された整数であるものとして、直鎖又は有枝鎖の形で１、２、３又は４個の炭素原子を含むヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルキルアミノ又はアルキルラジカルにより場合によって置換されている−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、
といったラジカルの中から選択されるもの、
○  以下の：
【化２２】
2005529843.tif 000023
の構造式をもつラジカルであって、
◆  ｎが０及び１の中から選択された整数であり、
◆  ｎ＝１である場合、Ａは水素原子か又は置換基ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3を表わし、
◆  Ｑ1がオキシ（−Ｏ−）、−ＮＨ−、
【化２３】
2005529843.tif 000024
又は
【化２４】
2005529843.tif 000025
ラジカルを表わし、ここでＰ及びＰ′は０、１、２、及び３の中から互いに独立して選ばれた整数であり、Ｚは−ＣＨ−、−Ｎ又はオキシ基を表わし、
◆  Ｑ2は−（ＣＨ2）q−基（なお式中ｑは０、１、２、３又は４の中から選択された整数である）か又は−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）r−基（ｒは２、３又は４の中から選ばれた整数である）を表わし、
◆  Ｑ3は、水素原子又はヒドロキシ、メトキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、−ＮＨＸ2又は−Ｎ（Ｘ1）Ｘ2（同一であるか又は異なるものであるＸ1及びＸ2はアルキルラジカルを表わすか、又はＸ1及びＸ2はそれらが結び付けられている窒素原子と共に、３、４、５、６、７、８、９又は１０個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選ばれた１、２又は３個のヘテロ原子を含みうる１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）の中から選択されたラジカルを表わし、
置換基−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3が［Ｎ（Ａ）］n−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3という構造式の同じモチーフの内部で同一又は異なるものであってよいもの、
及び
○  以下の：
【化２５】
2005529843.tif 000026
の構造式をもつラジカルであって、窒素原子と共に形成された環が、３、４、５、６、７、８、９又は１０のリンクを含み、さらに、酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができ、前記環は同じくアルキルにより架橋され、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル及び／又はアルコキシの中から選択された１、２又は３個の原子団又は以上で定義したとおりの原子団−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3によって置換され得るもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒは、
○  アルキル、アルセニル、アルシニル、２−、３−又は４−ピリジルアルキルラジカル（なおここで前記ピリジルは場合によってアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及び／又はアミノラジカルによって１、２又は３回置換され得る）、
○  以下の：
【化２６】
2005529843.tif 000027
の構造式をもつラジカルであって、
◆  Ｓが１、２及び３の中から選択された整数であり、
◆  Ａｒが、フェニル又はピリジンラジカルを表わし、
◆  同一の又は異なるものであるＹ1、Ｙ2、及びＹ3が、
▽  水素、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、ハロゲン、
▽  −Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、又は−（ＣＨ2）t−ＣＮ（なおここで、ｔは０、１及び２の中から選択された整数であり、同一の又は異なるものであるＲ6及びＲ7は、水素又はアルキルラジカルを表わすか又は、Ｒ6及びＲ7はそれらが結び付けられている窒素原子と共に４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに窒素、酸素及び／又は硫黄の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている）、
▽  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子により置換されている、アルキル又はアルコキシ、
の中から選択されたラジカルであるもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  同一の又は異なるものであるシクロアルキル−アルキルラジカルを表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されており、かくして形成された前記環は場合によってアルキルにより架橋されるか、ジアルキル化核であるか又はヒドロキシ、オキソ、アルキル、アルコキシ、フェニルアルキル及び／又は以上で定義したとおりの−ＣＯ−Ｑ1−Ｑ2−Ｑ3原子団の中から選択された１、２又は３個の原子団によって置換され得、かくして形成された前記環の原子のうちの２つは、４、５、６、７又は８個のリンクを有しかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２、３又は４個のヘテロ原子をさらに含むヘテロアリール又はフェニルの中から選択されたもう１つの環の一部を成すこともできる、
化合物、又は存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩又はその溶媒化合物である。
【００４５】
より一層好ましい化合物は、
●  Ｘが、
○  水素、
○  ヒドロキシ、ハロゲン、アミノラジカル、
○  場合によって１、２又は３個のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカル、
○  Ｒ3及びＲ4が、
◆  水素、
◆  アルキル
ラジカルの中から選択された同一の又は異なるものであるか、或いは又、
◆  Ｒ3が水素原子を表わし、Ｒ5が場合によってヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト又はアルキルチオラジカルによって置換されたアルキルの中から選択されているものとして、Ｒ4が−Ｃ（Ｏ）Ｒ5基を表わす、−ＮＲ3Ｒ4ラジカル、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒは、
○  アルキル、アルセニル、又は、３−ピリジルメチルラジカル、
○  ｔが０、１及び２の中から選択された整数であるものとして、−（ＣＨ2）t−ＣＮ基により場合によって置換されたベンジル、
○  以下の：
【化２７】
2005529843.tif 000028
の構造式をもつラジカルであって、
◆  Ｓが１、２、及び３の中から選択された整数であり、
◆  Ａｒがフェニル又はピリジルラジカルを表わし、
◆  同一の又は異なるものであるＹ1、Ｙ2及びＹ3が場合に応じて、
▽  水素又はメトキシラジカルを表わすか、
▽  Ｙ1及びＹ2が水素を表わし、Ｙ3がアルコキシ又はハロゲンラジカルを表わすか、或いは又
▽  Ｙ1が水素を表わし、Ｙ2及びＹ3がアルコキシラジカルを表わすもの、
の中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、
○  同一の又は異なるものであるアルキルラジカルを表わすか、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る、１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、一般構造式（Ｉ）の化合物、存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物である。
【００４６】
さらに特に好ましい１つの態様に従うと、本発明に従った化合物は、
●  Ｘが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
●  Ｒが、
【化２８】
2005529843.tif 000029
（式中、Ｓは１、２、及び３の中から選択された整数であり、Ａｒはフェニル又はピリジルラジカルを表わす）
のラジカルの中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2が
○  同一の又は異なるものであるアルキルラジカル、
○  或いは又、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、４、５、６又は７個のリンクを含みかつさらに酸素、硫黄及び／又は窒素の中から選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含み得る１つのアザシクロアルキルラジカルを形成するような形で結合されている、一般構造式（Ｉ）の化合物、存在する場合にはそのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物の中から選択されている。
【００４７】
特に好ましいのは、
●  Ｘが水素原子、ハロゲン原子、アルキルラジカル又はアルキルアミノラジカルを表わし、
●  Ｒが、以下の：
【化２９】
2005529843.tif 000030
（式中、Ｓは１、２、及び３の中から選択された整数であり、Ａｒはフェニル又はピリジルラジカルを表わす）
のラジカルの中から選択されたラジカルを表わし、
●  Ｒ1及びＲ2は、同一でメチルラジカルを表わすか、又は、Ｒ1及びＲ2は、それらが結び付けられている窒素原子と共に、ピロリジン又はアゼピンラジカルを形成するような形で結合されている、一般構造式（Ｉ）の化合物、存在する場合にはそのレジオ（位置）異性体、その塩及びその溶媒化合物の中から選択された本発明に従った化合物である。
【００４８】
最後に、発明は、より特定的には、１−（アゼピン−１−イル）−４−ベンジル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、１−（アゼピン−１−イル）−４−シンナミル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、４−ベンジル−１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、４−（３−ピリジニルメチル）−１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン及び４−ベンジル−１−ジメチルアミノ−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンならびに存在する場合には、そのレジオ異性体、その塩及びその溶媒化合物の中から選択されるトリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの誘導体に関する。
【００４９】
以上で紹介したとおりの一般構造式（Ｉ）の全ての化合物について、一般構造式（Ｉ）中の置換基Ｘは好ましくは、その意味の如何に関わらず、ピリジン環上の−７の位置にある。
【００５０】
一般構造式（Ｉ）の化合物は、場合によって一部のケースで、生理学的に許容される塩、特に薬学的に利用可能な非毒性塩に変換することができる。より厳密に言うと、本発明に従った構造式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸、硫酸、リン酸といった無機酸、及び例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はＰ−トルエンスルホン酸といったような有機カルボン酸又はスルホン酸を用いて、塩に変換することができる。これらの塩は、当業者にとって周知の通常の手順に従って一般構造式（Ｉ）の化合物から、例えば溶媒又は分散剤の中で有機酸又は無機酸を組合せることによってか又はもう１つの変形形態に従うとアニオン又はカチオン交換によりその他の塩から調製することができる。さらに一般的には、当業者は例えば、Berge S.M. et al.の「薬学塩」という刊行物（J. Pharm. Sci., 1997, 66, 1-19）を参照することができる。
【００５１】
構造式（Ｉ）の化合物の塩以外に、本発明は同様に、溶媒化合物特に水和物といったような一般構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されるその他の形態及び誘導体にも関する。
【００５２】
もう１つの特別な態様に従うと、本発明は、同様に、本発明に従った化合物のレジオ異性体（又は位置異性体）、つまり
【化３０】
2005529843.tif 000031
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は一般構造式（Ｉ）の化合物について先に定義した通りである）という構造式の化合物にも関する。これらのレジオ異性体は、特に、上述のような最後の合成段階の際に構造式（Ｉ）の化合物との混合物の形で得ることができる。このとき、２つのレジオ異性体は、この場合では例えばクロマトグラフィといった従来の分離技術を利用することにより分離可能である。
【００５３】
本発明のさらにもう１つの態様に従うと、構造式（Ｉ）の化合物、ならびに場合によっては、それらの塩、溶媒化合物又はそれらのレジオ異性体のあらゆる比率での混合物も考慮することができる。
【００５４】
本発明は同様に、有効成分として少なくとも１つの構造式（Ｉ）の化合物を含む医学又は獣医学で利用可能な組成物にも関する。好ましい一態様に従うと、本発明に従った組成物はさらに、薬学的に許容されるビヒクル、一般的には相容性があり薬学的に許容される単数又は複数の希釈剤及び／又はアジュバント（例えば、緩衝液、香味料、結合剤、界面活性剤、粘稠剤、防腐剤など）を含む。組成物は、当業者にとって周知の一般的方法に従って調製される。これらの組成物は一般に、０．５〜６０重量％の有効成分及び４０〜９９．５重量％の薬学的に適切なビヒクルを含んで成る。その上、本発明の組成物は、望ましい投与経路と相容性ある形態で調製される。数多くの投与経路を考慮することができる。例えば、本発明に従った組成物は、局所施用、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、肺内、静脈内、筋内、皮下、経皮、気管内、腹腔内投与などで投与するべく処方され得る。
【００５５】
経口投与が考慮されている場合、本発明に従った組成物は、例えば、圧縮錠、錠剤、経口摂取用懸濁液用粉末小袋、ゼラチン嚢、胃耐性ゼラチン嚢、持続放出形態、エマルジョン、舌下溶解型凍結乾燥製品又は経口摂取用溶液の形を呈することができる。粉末、圧縮錠、錠剤又はカプセル形態は、好ましくは、５〜７０％の有効成分を含む。適切な基材としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、アミドン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう又はカカオバターがある。圧縮錠、粉末、錠剤及びカプセルは、同じく、経口投与のための一回服用量としても利用可能である。
粉末の場合、基材は好ましくは細かく分離された本発明に従った一般構造式（Ｉ）の化合物と混合した状態にある、細かく分割された団体である。圧縮錠の場合、活性化合物は、適量で必要な結合剤特性をもつ基材と混合され、次に混合物は、必要な形態及びサイズに圧縮される。
【００５６】
経口投与用の水溶液の場合、それは、有効成分を溶解させ、必要とあらば、着色料、旨味調味料、芳香剤、安定剤、粘稠剤又はその他の適当なあらゆるアジュバントを添加することによって調製可能である。一例を挙げると、有効成分は、合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び生薬の分野において周知のその他の懸濁剤といったような粘性材料と共に水中で細かく分割された粉末の形で分散させることができる。
【００５７】
経口投与が考慮されている場合、本発明に従った組成物は、例えば、水溶液、水／助溶媒溶液、単数又は複数の可溶化剤を用いた溶液、コロイド懸濁液、エマルジョン、持続放出形態、分散形態又はリポソームの注入用に利用可能なナノ粒子状懸濁液、の形を呈することができる。有効成分のプロピレングリコール及び／又は水の滅菌溶液は、非経口投与のために適した液体調製物の例として言及することができるものである。液体調製物は同様に、ポリエチレングリコールの水溶液の形で処方することもできる。これらの体裁は全て、より特定的には静脈内投与の枠内で利用可能である。皮下又は筋内投与という厳密なケースにおいては、本発明に従った組成物は、さらに、懸濁液、分散形態、持続放出型ゲル、ならびに持続放出型インプラントの形を呈することができる。
【００５８】
局所施用での投与が考慮されている場合、本発明に従った組成物は、数多くの形態を呈することができる。最も普通の局所施用形態としては、クリーム、ジェル（重合体によりゲル化された水相）、皮膚の上に直接貼り付ける包帯でありかつ活性物質経皮的浸透無く皮膚病を治療するために利用できるパッチ、スプレー、エマルジョン及び溶液がある。
【００５９】
肺内投与が考慮されている場合、本発明に従った組成物は、エアーゾル用溶液又は吸入器用粉末の形を呈する可能性があるが、その他の形態も同様に考慮できる。組成物がエアーゾルである場合、液体スプレーの形で使用するため、組成物は、非発熱性滅菌水、血清又は薬学的に許容される他のあらゆるビヒクル中に利用時点で溶解された固体組成物又は安定した滅菌溶液でありうる。直接吸引するべきドライスプレーの形で使用するためには、有効成分は、細かく分割され、希釈剤又は水溶性固体ビヒクルに会合させられる。スプレーの場合、有効成分は細かく分割され、例えばデキストラン、マンニトール又はラクトースといった３０μｍ〜８０μｍの粒度の水溶性固体ビヒクル又は希釈剤に会合させられる。
【００６０】
鼻腔内投与が考慮されている場合、本発明に従った組成物は、特に点鼻液用の懸濁液又は溶液の形を呈するが、その他の形態も同様に考慮可能である。
【００６１】
直腸投与が考慮されている場合、本発明に従った組成物は、特に座薬又はゲルの形を呈するが、その他の形態も同様に考慮することができる。座薬の場合、脂肪酸グリセリドとカカオバターの混合物といったような低融点のろうが当初溶融され、次に有効成分が、例えば機械的攪拌によりこのろうの中に分散させられる。溶融した均質な混合物は次に、適当な形の金型の中に注がれ、その後冷却、凝固させられる。
【００６２】
本発明の状況下で利用可能な薬学形態のもう１つの重要なカテゴリは、有効成分の可溶性を改善することができる形態にある。一例を挙げると、シクロデキストリンの水溶液の利用、特にヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む形態を考慮することができる。このタイプの薬学的形態の詳細な再考が、Journal of Pharmaceutical Science (薬学ジャーナル), 1996, 85 (11), 1142-69）の中に紹介されている。
【００６３】
以上で推奨されたさまざまな薬学的形態は、同様にA. LEHIRの「ガレノス製剤学」という著書（出版社Masson, 1992, 第６版）の中で詳述されている。
【００６４】
一般に、医師は、患者の年齢、その健康状態、その体重、その性別、治療すべき疾患の性質及び重症度、場合によってその他の治療との組合せ及び治療すべき対象及び関連する疾病に固有のその他のあらゆる要因に応じて最も適していると自らが考える薬量を決定することになる。ヒトにおける一日の薬量は、通常１回又は複数回に分けて投与できる有効物質２ｍｇ〜１ｇの間に含まれる（平均的体重つまり体重約７０ｋｇの男性について）。
【００６５】
本発明に従った構造式（Ｉ）の化合物そして場合によってはその塩又は誘導体ならびにそれらを含む組成物は、ＰＤＥ４阻害特性及び／又はＴＮＦα放出特性を有する。かくして本発明の化合物は、特に、ＴＮＦαの産生が関与する疾患の治療又は予防、特に喘息又は閉塞性慢性肺気管支疾患（ＢＰＣＯ）タイプの炎症性疾患の治療又は予防のための薬剤として利用することができる。しかしながら、本発明の化合物は同様に、特に癌、後天性免疫不全症候群、線維症、外科手術後又はけがの後の真皮レベルの瘢痕の正常な又は異常な形成といったような真皮レベルでの瘢痕の過剰形成を含む瘢痕過剰形成、変形性関節症、骨粗鬆症、多発性硬化症、不安症、抑うつ症、アトピー性皮膚炎、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、播種性紅斑性狼瘡を含む免疫疾患、乾癬、移植片拒絶、アレルギー性鼻炎、ならびに虚血後病変疾患、肺高血圧、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎といったような腸の慢性炎症性疾患（過敏性大腸症候群）を含む疾患の治療又は予防のための薬剤としても利用することができる。
【００６６】
本発明のもう１つの態様に従うと、構造式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ４酵素の阻害及び結果としてもたらされたＡＭＰｃレベルの増大により治療され得る疾病、特に上述の疾病そしてより特定的には、喘息又は気管支肺慢性疾患（ＢＰＣＤ）タイプの炎症性疾患を治療するための薬剤の製造のために利用することができる。
【００６７】
かくして、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物又はそれを含む組成物の上述の条件下での投与による疾病の治療のために特に有利な方法を提供している。より特定的には、この方法は、前述の疾病、より特定的には喘息又は閉塞性慢性気管支肺喘息（ＢＰＣＯ）タイプの炎症性疾患といった、ＰＤＥ４酵素の阻害及びその結果としてのｃＡＭＰレベルの増大により治療／予防可能な疾病に対して利用可能である。かくして、本発明のもう１つの目的は、有効濃度の以上で定義した通りの構造式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含んで成る、ＰＤＥ酵素の阻害及びその結果としてのｃＡＭＰレベルの増大による疾病の治療又は予防方法に関する。
【００６８】
以上の能力に加えて、本発明は同様に、その範囲を制限することなく本発明を例示するものとみなされるべき以下の例から明らかになるその他の特徴及び利点をも含んで成る。
【００６９】
特に、制限的な意味なく、一般構造式（Ｉ）の化合物を調製するために使用可能なさまざまな作業プロトコルならびに反応中間体が提案されている。当然のことながら、本発明に従った一般構造式（Ｉ）のその他の化合物を誘導する目的で類似の手順を調整するためにこれらのプロトコル及び／又は中間生成物からヒントを得ることは、当業者の理解できるところである。
【実施例】
【００７０】
３−ベンジル−２−チオン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体１Ａ）の調製
６００ｍｌのピリジン中の５０ｇの２−アミノニコチン酸（３６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、滴下により１０分間で、５３ｍｌのベンジルイソシアネート（３９８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加える。添加が完了した時点で、反応混合物を２４時間還流温度に加熱する。得られた不溶性個体をろ過し、かくして得られたろ液を水（２．５リットル）／氷（５００ｇ）の混合物上に注ぐ。かくして得られた不溶性ペーストを、エタノール中で複数回粉砕する。このとき、結果として得られた粗製結晶を次に５０℃で４８時間乾燥させる。こうして、４６．４ｇの３−ベンジル−２−チオン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（収量：４７％）を得、これを後続する反応段階でその他の精製を行うことなく直接利用する。
【化３１】
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【００７１】
３−ベンジル−６−メチル−２−チオン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体１Ｂ）の調製
中間体１Ａの調製の場合と同じ要領で、２００ｍｌのピリジン中の１５ｍｌのベンジルイソシアネート（１１１ｍｍｏｌ）のJ. Het. Chem. (1982, 19, 1461）に記述されている方法に準じて合成された２０ｇの２−アミノ−ピリジル−３−カルボン酸（１１１ｍｍｏｌ）との反応によって、エタノール中での結晶化の後に、２４ｇの粗製３−ベンジル−６−メチル−２−チオン−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（収量：７７％）を得、これを、後続する反応段階でその他の精製を行うことなく直接利用する。
【００７２】
３−ベンジル−２−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体２Ａ）の調製
８００ｍｌのエタノール中の４６．４ｇの３−ベンジル−２−チオン−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１７２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、撹拌下で滴下により８０ｍｌヒドラジン水和物（１．４ｍｏｌ）を加える。このとき、反応混合物をアルゴン流の下で６時間還流温度に加熱する。次に反応混合物を冷却し、２００ｍｌの残留体積が得られるまで溶媒を濃縮させる。このとき沈殿した粗製固体をろ過し、３３．３ｇの白色がかった固体（収量：７２％）が得られるような形で低温エタノールで複数回洗浄する。
融点：１３９℃
【化３２】
2005529843.tif 000033
【００７３】
３−ベンジル−２−ヒドラジノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（中間体２Ｂ）の調製
中間体２Ａの調製と同じ要領で、４００ｍｌのエタノール中の、３９ｍｌのヒドラジン水和物（６７８ｍｍｏｌ）と２４ｇの３−ベンジル−６−メチル−２−チオン−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８５ｍｍｏｌ）の反応により、エタノール中での結晶化の後に、２０．６ｇの粗製生成物（収量：８６％）を得、これを、後続する反応段階でその他の精製を行うことなく直接利用する。
【００７４】
４−ベンジル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（中間体３Ａ）の調製
１リットルのクロロホルム中の３３．５ｇの３−ベンジル−２−ヒドラジノ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で冷却し、温度を５℃未満に維持しながら、硫酸（０．５ｍｌ）中の９２．６ｇの濃縮エチルオルトホルメート（６２５ｍｍｏｌ）を、撹拌下で滴下により加える。反応混合物を次に６時間室温で撹拌する。０．５ｍｌの追加の濃硫酸を加え、溶液を一晩室温で撹拌する。次に有機相を炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、続いて撹拌し、分離し、水及び塩水で複数回にわたり洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下での濃縮の後、着色された粗製生物が得られ、これを低温エタノール中で撹拌して、薄層クロマトグラフィ（ＣＣＭ）で３２．４ｇの純粋生成物を得る（収量：９３％）。
融点：２２２℃
【化３３】
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【００７５】
４−ベンジル−７−メチル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（中間体３Ｂ）の調製
中間体３Ａの調製と同じ要領で、クロロホルム中の５４．３ｇオルトギ酸エチル（３６．６ｍｍｏｌ）と２０．６ｇの３−ベンジル−２−ヒドラジノ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７３ｍｍｏｌ）との環化によて、エタノール中での粗製生成物の結晶化後に、ＣＣＭで純粋な１８．５ｇの固体を得る（収量：８７％）。
融点：２２６℃
【化３４】
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【００７６】
４−ベンジル−１−ブロモ−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（中間体４）の調製
不活性雰囲気下において、５ｍｌのクロロホルム中の臭素（１８．７ｇ）の溶液を、滴下により、２５０ｍｌのクロロホルム中の１０．０ｇの中間体３Ａ（３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ひとたび添加が完了した時点で、室温での撹拌を２時間維持する。不溶性固体をろ過により分離し、複数の分量の塩化メチレンで洗浄する。このとき、組合わされた有機相を炭酸ナトリウムと水の溶液でｐＨが中性になるまで数回連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥蒸発させて、７ｇの固体を得る（収量：５６％）。
【化３５】
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【００７７】
実施例１：１−（アゼピン−１−イル）−４−ベンジル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの調製
４ｍｌのヘキサメチレンイミン中の、０．８ｇの４−ベンジル−１−ブロモ−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌し、不活性雰囲気下で還流温度で２０時間加熱する。過剰のアミンを真空下で蒸発させ、残渣を２Ｎの塩酸水溶液２５ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌの間で分割する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に乾燥濃縮させて０．７ｇの粗製固体を得、これをエタノール中で再結晶させて０．４７ｇの黄色の固体を得る（収量：５７％）。
融点：１７８℃
【化３６】
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【００７８】
実施例２：４−ベンジル−１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
例１について記述されたものと類似の手順で、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、１．９ｇ重炭酸カリウム（２２．５ｍｍｏｌ）の存在下で、１．６ｇのピロリジン（２２．５ｍｍｏｌ）と４．０ｇの４−ベンジル−１−ブロモ−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド−ピリミジン−４−オン（１１．２ｍｍｏｌ）を縮合させることにより、粗製生成物のシリカカラム上のクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン７０／３０）の後に、ＣＣＭで純粋な２．７ｇの固体を得る（収量：７１％）。
融点：２０４℃
【化３７】
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【００７９】
実施例３：４−ベンジル−１−ジメチルアミノ−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
例１について記述されたものと類似の手順で、３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．７ｇ炭酸カリウム（１２．６ｍｍｏｌ）の存在下で、０．７ｇの塩酸ジメチルアミン（８．４ｍｍｏｌ）と１．５ｇの４−ベンジル−１−ブロモ−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４．２ｍｍｏｌ）を縮合させることにより、シリカカラム上でのクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９８／２）及びエタノール中での結晶化の後に、ＣＣＭで純粋な０．６５ｇの固体を得る（収量：５０％）。
融点：１６０℃
【化３８】
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【００８０】
実施例４：１−（アゼピン−１−イル）−４−シンナミル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン及び１−（アゼピン−１−イル）−３−シンナミル−３Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンのレジオ異性体の調製
３０ｍｌのベンゼン中の２．５６ｇの塩化アルミニウム（１９．２ｍｍｏｌ）及び、１．２１ｇの１−アゼピニル−４−ベンジル−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（３．２ｍｍｏｌ）を５０℃で加熱する。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次に水／氷の混合物上に注意深く注ぐ。新たに３０分間撹拌した後、水相を塩化メチレンで２回抽出する。組合わされた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、これをシリカカラム上のクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）により精製する。かくして得られた純粋留分を組合せ、蒸発させてＣＣＭで純粋な０．８３ｇのベージュ色の化合物を得る（収量：９１％）。
【化３９】
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【００８１】
先行する段階で得られた０．８３ｇの１−アゼピニル−４Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（２．９ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に溶解させる。０．０６９ｇの水素化ナトリウム（２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。０．５７ｇの臭化シンナミル（２．９ｍｍｏｌ）を唯一回の分量で加え、反応混合物を撹拌しながら４時間１００℃に加熱する。溶媒を真空で完全に乾燥させ、残渣を水と酢酸エチルの混合物中で回収する。このとき有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２つのレジオ異性体の粗製混合物１．１ｇを得る。これらの異性体をシリカカラム上のクロマトグラフィ（溶離剤：塩化メチレン／メタノール：９８．５／１．５）により分離する。かくして、溶離順で下記の２つの物質が得られる：
−  ＣＣＭで純粋な０．１９ｇ（収量：１６％）の１−（アゼピン−１−イル）−４−シンナミル−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（Ｒf＝０．５）；
【化４０】
2005529843.tif 000041
【００８２】
−  ＣＣＭで純粋な、０，５８ｇ（収量：５８％）の１−（アゼピン−１−イル）−３−シンナミル−３Ｈ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（Ｒf＝０．３）。
【化４１】
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【００８３】
実施例５：４−（３−ピリジルメチル）−１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−  トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの調製
例４について記述されたものと類似の手順で、例２で得た２．４ｇの１−ピロリジニル−４−ベンジル−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（６．９ｍｍｏｌ）を、トルエン中の５．５ｇの塩化アルミニウム（４１．６ｍｍｏｌ）で脱ベンジル化し、シリカカラム上のクロマトグラフィ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニアＮＨ4ＯＨ：９０／９／１）での精製の後、ＣＣＭで純粋な０．５ｇの生成物を得た（収量：３０％）。
融点：２２５℃
【化４２】
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【００８４】
先行する段階で得た０．４９ｇの１−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリド−ピリミジン−４−オン（１．９１ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ０．３２ｇの水酸化カリウム（５．７ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を室温、不活性雰囲気下で１時間撹拌する。次に、温度を２０℃未満に維持しかつさらに４時間攪拌しながら０．２８ｇの３−ピリジルメチル塩化物（１．７ｍｍｏｌ）を唯一回の分量で加える。このとき溶媒を真空下で蒸発させ、水と酢酸エチルの混合物を用いて残渣を抽出する。次に有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥濃縮して、０．５９ｇの粗製生成物を得、これをシリカカラム上のクロマトグラフィ（溶離剤：塩化メチレン／メタノール／アンモニアク：９５／５／０．１）で精製する。このとき純粋留分を組み合わせ、蒸発させて、０．１４ｇの黄色の純粋生成物（収量：２４％）を得、これをエタノール／イソプロピルエーテル混合物中で結晶化させる。
融点：１７３℃
【化４３】
2005529843.tif 000044
【００８５】
実施例６：本発明の化合物のインビトロ活性の評価
環式ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する構造式（Ｉ）の化合物の能力を、そのＣＩ50（酵素活性を５０％阻害するために必要な濃度）を測定することにより評価する。ＰＤＥ４の場合、この値は、往々にしてＰＤＥ４の基準阻害物質であるｒｏｌｉｐｒａｍ（ＤＣＩ）のＣＩ50に比較される。
T. J. Torphy et al. (J. Pharm. Exp. Ther., 1992, 263, 1195-205)の適合された方法に従って、ヒト由来の細胞系列から抽出された細胞質ゾル調製物からタイプ４のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）を得る。
【００８６】
その他のタイプのホスホジエステラーゼは、Luckow V. A. et al. (Recomb. DNA Technol. & Appl., eds. PROKOP, Bajpa R. K. & Ho C. S., 1991,97-152)により適合された方法に従って、ＰＤＥ１（ＴＰＨ１単球系列）及びＰＤＥ５（ＭＣＦ７腺癌由来の系列）についてはのヒト由来の細胞系列から、或いはPDE3については犬の大動脈から、又人ＰＤＥ３Ａについては、バキュロウイルス中の昆虫細胞ＳＦ２１中のでの遺伝子クローニングから、Lavan B. E. et al. (Biochemical Pharmacology, 1989,38 (22), 4123-36),及び Silver P. J. et AL. (EUR. J PHARMACOL., 1988, 150, 85-94)によって適合された方法に従ったモノＱカラム(アニオン交換カラム)上のＦＰＬＣによる部分精製の際に得られる。
W. J. Thompson et al. (Advances in Cyclic Nucleotide Research, Ed. G. Brooker et al., Raven Press, NY, 1979,10, 69-92)の適合された方法に従って異なるタイプのＰＤＥ、特にＰＤＥ４の酵素活性の測定を行った。 
【００８７】
当該ケースでは、利用された基質は濃度０，２５μＭのＡＭＰｃである。実施された酵素反応は１０分後に停止させる。それらのＣＩ50を決定する目的で、本発明に従った化合物を、０．０２μＭ〜１００μＭの間に含まれる濃度範囲内の８〜１１の濃度について手テストした。
かくして、本発明の生成物が７μＭ以下のＣＩ50を有することが分かった。
【国際調査報告】
2005529843.tif 000077
2005529843.tif 000078
2005529843.tif 000079
2005529843.tif 000080