(57)【要約】  整形外科用インプラント、または医薬、化粧品および農薬の持続送達用媒体として有用な生物腐食性ポリ（オルトエステル）は、アミン官能基およびα−ヒドロキシ酸含有基を含有する。ブロック共重合体は、これらの生物腐食性ポリ（オルトエステル）を含有する。これらのブロック共重合体は、親水性および疎水性ブロックの両方を有する。それらは水性溶液中でミセルを形成し、疎水性または非水溶性物質の被包化または可溶化に適するようになる。それらはまた、活性物質の持続放出用の生物腐食性マトリックスを形成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2005509709.tif 000030
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2005509709.tif 000031
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化３】
2005509709.tif 000032
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、
【化４】
2005509709.tif 000033
であり：
Ｒ３は、
【化５】
2005509709.tif 000034
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である、
のポリ（オルトエステル）。
【請求項２】
ｎが約５ないし約５００である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項３】
ｎが約２０ないし約５００である、請求項２に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項４】
ｎが約３０ないし約３００である、請求項３に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項５】
ＡがＲ１である単位を約０.５ないし約５０モルパーセント含む、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項６】
ＡがＲ１である単位を約１ないし約３０モルパーセント含む、請求項５に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項７】
ＡがＲ１である単位を約５ないし約３０モルパーセント含む、請求項６に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項８】
ＡがＲ１である単位を約１０ないし約３０モルパーセント含む、請求項７に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項９】
ｐが１ないし６である、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１０】
ｐが１ないし４である、請求項９に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１１】
ｐが１ないし２である、請求項１０に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１２】
Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１３】
ＡがＲ４である単位を約１ないし約８０モルパーセント含む、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１４】
ＡがＲ４である単位を約５ないし約５０モルパーセント含む、請求項１３に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１５】
式Ｉまたは式ＩＩ
【化６】
2005509709.tif 000035
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化７】
2005509709.tif 000036
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化８】
2005509709.tif 000037
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、
【化９】
2005509709.tif 000038
であり：
Ｒ３は、
【化１０】
2005509709.tif 000039
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンであり；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である、
のポリ（オルトエステル）の調製方法であって、
式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化１１】
2005509709.tif 000040
式中、Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり、
Ｌは水素またはＣ１−３アルキルである、
のジケテンアセタールを、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、および場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ３−ＯＨの少なくとも１つのジオールと反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
（ａ）式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化１２】
2005509709.tif 000041
式中、Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり、
Ｌは水素またはＣ１−３アルキルである、
のジケテンアセタールと、
（ｂ）総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ；
［式中、Ｒ１は、
【化１３】
2005509709.tif 000042
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化１４】
2005509709.tif 000043
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである］
のジオールであり、
総ポリオール含量の少なくとも０.１モルパーセントが、式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨ；
［式中、Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基である］
のジオールである、
ポリオールまたはポリオール混合物との間の反応生成物である、ポリ（オルトエステル）。
【請求項１７】
少なくとも１つのポリオールが、２つより多いヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項１６に記載のポリ（オルトエステル）。
【請求項１８】
請求項１に記載のポリ（オルトエステル）を含む、整形外科的回復または組織再生用のデバイス。
【請求項１９】
（ａ）活性物質；および
（ｂ）媒体として、請求項１に記載のポリ（オルトエステル）
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
活性物質の割合が組成物の１重量％ないし６０重量％である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
活性物質の割合が組成物の５重量％ないし３０重量％である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
活性物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
活性物質が治療用ポリペプチドである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
活性物質が局所麻酔剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
さらに糖質コルチコステロイドを含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
活性物質が抗血管形成剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
活性物質が癌化学療法剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
活性物質が抗生物質である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
活性物質が抗炎症剤である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
活性物質の制御放出局所投与により処置し得る疾患状態の処置用薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
活性物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、ＤＮＡ、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
局所麻酔剤の治療的有効量を部位に投与することを含む哺乳動物の部位における局所疼痛の防止または軽減用の薬剤の製造における、請求項１の使用。
【請求項３３】
式Ｘ、式Ｙおよび式Ｚ:
ＲＡ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ［ＰＯＥ］ｇＨ  （Ｘ）、
ＲＡ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ［ＰＯＥ］ｇ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈＯＲＢ  （Ｙ）、
Ｈ−Ａ−［ＰＯＥ］ｇ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−［ＰＯＥ］ｊＨ  （Ｚ）、
式中：
ＲＡはＣ１−４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−４アルキルであり；
ｆおよびｈは、独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは、独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは、式ＩＡまたは式ＩＩＡ：
【化１５】
2005509709.tif 000044
［式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；そして、
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化１６】
2005509709.tif 000045
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化１７】
2005509709.tif 000046
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化１８】
2005509709.tif 000047
であり：
Ｒ３は、
【化１９】
2005509709.tif 000048
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である］
のポリ（オルトエステル）単位である、
のブロック共重合体。
【請求項３４】
ＲＡおよびＲＢが両方ともメチルである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３５】
Ｒ＊がエチルである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３６】
ｐが１または２であり、Ｒ５が水素である、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３７】
ＨＯ−Ｒ２−ＯＨが１,４−シクロヘキサンジメタノールである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３８】
式Ｚの化合物である、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項３９】
ｈが１０ないし５００の整数であり、ｇおよびｊが独立して５ないし１００の整数である、請求項３８に記載の共重合体。
【請求項４０】
式Ｘの化合物である、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項４１】
ｆが１０ないし５００の整数であり、ｇが５ないし１００の整数である、請求項４０に記載の共重合体。
【請求項４２】
ＰＯＥ単位の少なくとも５０％が式ＩＩＡのものである、請求項３３に記載の共重合体。
【請求項４３】
ＰＯＥ単位の１００％が式ＩＩＡのものである、請求項４２に記載の共重合体。
【請求項４４】
請求項３３に記載のブロック共重合体を含む薬物担体の内に物理的に捕捉されているが、それらに共有結合していない活性物質を含む、疎水性または非水溶性活性物質の送達用のミセル性医薬組成物。
【請求項４５】
活性物質が抗癌剤である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
活性物質が抗炎症剤である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
請求項３３のブロック共重合体を含むマトリックス中に拡散した活性物質を含む、活性物質の持続放出用組成物。
【請求項４８】
活性物質が抗癌剤である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
活性物質が抗炎症剤である、請求項４７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００１年１１月１６日に出願された出願番号０９／９９１,５３７（出典明示により本明細書の一部とする）の一部継続出願である。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本出願はポリ（オルトエステル）に関する。特に、本発明はアミン基とα−ヒドロキシ酸含有基とを含有する生物腐食性ポリ（オルトエステル）、およびそれらを含有するブロック共重合体に関する。
【０００３】
関連技術の説明
治療薬の全身送達用生物分解性ポリマーに対する関心は、１９７０年代初期のポリ（乳酸）を用いるヨールズ（Yolles）らの研究から始まった（Polymer News 1, 9-15 (1970)）。そのとき以来、数多くの他のポリマーが治療物質の制御放出用の生物腐食性マトリックスとして調製され、検討されてきた。
【０００４】
米国特許第４,０７９,０３８号、第４,０９３,７０９号、第４,１３１,６４８号、第４,１３８,３４４号および第４,１８０,６４６号は、生物分解性または生物腐食性ポリ（オルトエステル）類を開示している。これらのポリマーは、２,２−ジエトキシテトラヒドロフランなどのオルトエステル（またはオルト炭酸エステル）と１,４−シクロへキサンジメタノールなどのジオールとの反応により形成される。本反応は、上昇温度と減圧および比較的長い反応時間を必要とする。薬物または他の活性物質は、ポリマーのマトリックス内に保持され、ポリマーが不安定な結合の加水分解のために生物分解するにつれて放出される。
【０００５】
米国特許第４,３０４,７６７号は、ポリオールと多官能性ケテンアセタールとの反応により調製したポリマーを開示している。これらのポリマーは、米国特許第４,０７９,０３８号、第４,０９３,７０９号、第４,１３１,６４８号、第４,１３８,３４４号および第４,１８０,６４６号に開示されているものよりも有意に改善されている；その理由は、合成が室温かつ大気圧下で容易に進行し、得られるポリマーが優れた性質を有するからである。
【０００６】
米国特許第４,９５７,９９８号は、さらなるポリマーを開示している。これらのポリマーは、アセタール、カルボキシ−アセタールおよびカルボキシ−オルトエステル結合を有し、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との反応から始まり、ポリオールまたはポリ酸との反応に続く２工程法により調製される。
【０００７】
米国特許第４,９４６,９３１号にはなおさらに類似のタイプのポリマーが開示されている。該ポリマーは、多数のカルボン酸塩官能基を含有する化合物と多官能性ケテンアセタールとの反応により形成される。得られるポリマーの腐食時間は非常に短い。
【０００８】
オルトエステル結合は容易に加水分解するにもかかわらず、技術上既知のポリ（オルトエステル）は、水性バッファー中に入れた場合、あるいは体内にある場合、非常に安定な物質である。この安定性は、ポリマーに浸透できる水分量を厳しく制限するポリ（オルトエステル）の極端な疎水性によるものである。従って、有用な腐食速度を達成するためには、酸性成分をポリマー中に物理的に取込ませなければならない。この方法は腐食速度の調節を可能にするが、物理的に取込まれた酸性成分が様々な速度でポリマーマトリックスから拡散し、成分を完全に消尽したマトリックスは取り残されて、ポリマーがなお非常に長い寿命を保持したままとなる。
【０００９】
米国特許第４,７６４,３６４号および第４,８５５,１３２号は、生物腐食性ポリマー、特にアミン官能基を含有するポリ（オルトエステル）を記載している。ポリマーは、酸性水性環境中で、高いｐＨよりも低いｐＨでより迅速に腐食すると述べられている。
【００１０】
腫瘍標的化のためのミセル系
癌の処置における主要な問題の１つは、腫瘍中で抗癌剤の十分な濃度を達成するのが困難なことである。これは、極度なこともある、かかる物質の毒性のためであり、使用可能な量が厳格に限定される。しかしながら、癌の化学療法における主要な発見は、いわゆるＥＰＲ（浸透と保持の増強）効果であった。ＥＰＲ効果は、新しく形成された脈管構造である腫瘍の脈管構造は、形成が不完全な上皮を有し、大型分子を本質的に浸透させない確立された古い脈管構造よりも、より浸透性であるという観察に基づく。さらに、腫瘍のリンパドレナージ（lymphatic drainage）は非常に弱く、従って腫瘍に送達された抗癌剤の保持を促進する。
【００１１】
ＥＰＲ効果は、正常な脈管構造に浸透するには大きすぎるが、腫瘍の脈管構造に浸透するには十分に小さい抗癌剤を含有する送達システムを使用することにより、癌の標的化に使用でき、２つのアプローチが開発された。一方のアプローチでは、加水分解的に不安定な結合を介してポリマーに化学的に結合する抗癌剤を含有する、水溶性ポリマーを使用する。そのような薬物−ポリマー構築物は、静脈注射され、腫瘍に蓄積し、そこでエンドサイトーシスにより細胞に取り込まれ、細胞のリソソーム区画において、薬物をポリマーに付着させている不安定な結合の酵素的切断により放出される。このアプローチには２つの不利益がある。第１に、分解不可能な水溶性ポリマーが使用されることであり、これは、ポリマーの分子量を確実に腎排出閾値より小さくするために、ポリマーの冗漫な断片化を要する。第２に、薬物を化学的にポリマーに付着させねばならず、これは事実上新しい薬物成分を創生し、結果的に克服せねばならない規則上の障害を伴う。癌の診断および処置におけるポリマーコンジュゲート（conjugate）の使用は、Duncan et al., "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S. T. P. Pharma Sciences, 6(4), 237-263 (1996) で論じられており、アルギン酸塩生物活性物質のコンジュゲートの例は、米国特許第５,６２２,７１８号に記載されている。
【００１２】
これに代わるアプローチも記載されてきた。このアプローチでは、ＡＢまたはＡＢＡブロック共重合体を調製する。ここで、Ｂ−ブロックは疎水性であり、Ａ−ブロックは親水性である。そのような素材が水中に置かれると、それは疎水性の核と核を取り巻く親水性の殻を有するミセルに自己集合する。かかるミセルは約１００ｎｍの直径を有し、ミセルが静脈注射されると、正常な脈管構造を通り過ぎられない程十分大きいが、腫瘍内の脈管構造を通り過ぎるには十分小さい。さらに、１００ｎｍの直径は、小さすぎて細網内皮系に認識されず、従って血流内でのミセルの寿命を長くする。加えて、親水性ブロックがポリ（エチレングリコール）である場合、「見えない（stealth）」リポソームで観察されてきたように、さらなる循環寿命の延長が注目される。ブロック共重合体ミセルの使用は、Kwon et al., "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309 (1995) に論評されている。
【００１３】
米国特許第５,４１２,０７２号；第５,４４９,５１３号；第５,５１０,１０３号；および第５,６９３,７５１号は、ミセル性送達系として有用なブロック共重合体を記載している。これらでは、親水性ブロックはポリエチレングリコールであり、疎水性ブロックは、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）およびポリリジンなどの様々な誘導体である。米国特許第５,４１２,０７２号および第５,６９３,７５１号は、疎水性セグメントに薬物が化学的に結合するアプローチを記載している；一方、米国特許第５,４４９,５１３号および第５,５１０,１０３号は、ミセルの疎水性部分内に疎水性の薬物が物理的に捕捉されるアプローチを記載している。この後者のアプローチは、薬物の化学的修飾が必要ないので、明らかに好ましい。
【００１４】
制御薬物送達用の生物腐食性ブロック共重合体マトリックス
親水性Ａブロックおよび疎水性Ｂブロックを含むＡＢ、ＡＢＡまたはＢＡＢブロック共重合体では、ＡおよびＢブロックは非適合性であり、顕微鏡スケールで相分離する。この相分離は、物質に独特かつ有用な熱特性を付与する。
【００１５】
ポリ（エチレングリコール）と、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸−共グリコール酸）コポリマーおよびポリ（ε−カプロラクトン）などの生物腐食性疎水性セグメントで構成されるブロック共重合体の開発に関するかなりの先行技術と、薬物送達物質としてのそれらの使用に関する議論がある。例えば、Wolthuis et al., " Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol) poly-L-lactide block copolymers", Third Eur. Symp. Controlled Drug Delivery, 271-276 (1994), Youxin et al., "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers . . .", J. Controlled Release, 27, 247 257 (1993) および米国特許第５,１３３,７３９号を参照。
【００１６】
ポリ（オルトエステル）は、持続放出薬物送達用の潜在的媒体として知られる。例えば、Heller, "poly(Ortho Esters)", Adv. Polymer Sci., 107, 41-92 (1993)、およびそこで引用されている参照文献、並びに米国特許第４,３０４,７６７号、第４,９４６,９３１号、第４,９５７,９９８号および第５,９６８,５４３号参照。
【００１７】
米国特許第５,９３９,４５３号は、ポリエチレングリコールとある種のポリ（オルトエステル）から調製されるブロック共重合体を記載している。
【００１８】
本章および本出願中の他の箇所で列挙される文献は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００１９】
発明の要旨
第１の態様では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩのポリ（オルトエステル）である：
【化１】
2005509709.tif 000002
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2005509709.tif 000003
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化３】
2005509709.tif 000004
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化４】
2005509709.tif 000005
であり：
Ｒ３は、
【化５】
2005509709.tif 000006
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である。
【００２０】
第２の態様において、本発明は、
（ａ）活性物質；および
（ｂ）媒体として、上記のポリ（オルトエステル）
を含む制御放出医薬組成物に関する。
【００２１】
第３の態様において、本発明は、活性物質の制御放出局所投与により処置し得る疾患状態の処置方法、例えば局所麻酔剤の投与による疼痛の処置方法、または化学療法剤もしくは抗悪性腫瘍剤の投与による癌の処置方法であり、該方法は、活性物質の治療的有効量を上記の制御放出医薬組成物の形態で局所的に投与することを含む。
【００２２】
第４の態様において、本発明は、本発明の第１の態様のポリ（オルトエステル）および本発明の第２の態様の制御放出医薬組成物の調製方法である。
【００２３】
第５の態様では、本発明は、式Ｘ、式Ｙおよび式Ｚのブロック共重合体である:
ＲＡ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ［ＰＯＥ］ｇＨ  （Ｘ）、
ＲＡ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ［ＰＯＥ］ｇ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈＯＲＢ  （Ｙ）、
ＨＡ［ＰＯＥ］ｇ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ［ＰＯＥ］ｊＨ  （Ｚ）、
式中：
ＲＡはＣ１−４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−４アルキルであり；
ｆおよびｈは、独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは、独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは、式ＩＡまたは式ＩＩＡ：
【化６】
2005509709.tif 000007
［式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化７】
2005509709.tif 000008
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化８】
2005509709.tif 000009
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化９】
2005509709.tif 000010
であり：
Ｒ３は、
【化１０】
2005509709.tif 000011
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である］
のポリ（オルトエステル）単位である。
【００２４】
第６の態様では、本発明は、疎水性または非水溶性活性物質の送達用のミセル性医薬組成物である。これは、式Ｘ、式Ｙもしくは式Ｚのブロック共重合体またはそれらの混合物を含む薬物担体の内に物理的に捉えられているが、それらに共有結合していない活性成分を含む。
【００２５】
第７の態様では、本発明は、活性物質の持続放出用の組成物である。これは、式Ｘ、式Ｙもしくは式Ｚのブロック共重合体またはそれらの混合物を含むマトリックス中に分散した活性成分を含む。
【００２６】
第８の態様では、本発明は、「発明の詳細な説明」に記載の通りの、式Ｘ、式Ｙまたは式Ｚのブロック共重合体の調製方法である。
【００２７】
発明の詳細な説明
この度、整形外科インプラントとして、または薬物、化粧料および他の有益な物質の隔離および持続送達用の媒体として有用なポリ（オルトエステル）を、正常な体温およびｐＨの体液との接触により加水分解される速度と程度が外部からの酸の添加なしに制御し得るように、調製できるということが明らかになった。この知見は、グリコール酸、乳酸のエステル、またはグリコール酸共乳酸コポリマーなどの短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルを、ポリ（オルトエステル）鎖に包含させ、全体としての該ポリ（オルトエステル）に対するこれらのエステルの量を変化させることにある。
【００２８】
水の存在下、これらのエステルをポリ（オルトエステル）鎖に取込ませた場合、３７℃の体温と生理的ｐＨ、特にｐＨ７.４で容易に加水分解され、対応するα−ヒドロキシ酸を生じる。α−ヒドロキシ酸は、次いで酸性賦形剤として作用し、ポリ（オルトエステル）の加水分解速度を制御する。活性物質を捕捉する媒体またはマトリックスとしてポリ（オルトエステル）を使用する場合、ポリ（オルトエステル）の加水分解が活性物質の放出を引き起こす。
【００２９】
これらのポリ（オルトエステル）におけるアミン官能基含有ジオールの使用は、ポリ（オルトエステル）を、かかるジオールを含有しないポリ（オルトエステル）よりもｐＨ感受性にし、従って、高いｐＨより、低いｐＨにおいて容易に加水分解するようにする。これは、動物細胞において見られるような酸性水性環境において該当し、ポリ（オルトエステル）を、動物内の細胞外環境内（血液内など）で比較的安定であるが、細胞内環境内で迅速に加水分解するようにできる。このことは、これらのポリ（オルトエステル）を細胞内への活性物質の送達に特に適するものにする。
【００３０】
さらに、ポリ（オルトエステル）の機械物理的状態も制御し得る。これを達成するには、全体としてのポリ（オルトエステル）に対して選択した割合で特定のジオール残基を包含させる。例えば、「ソフト」ジオール（下記に定義）に対し、１,４−シクロヘキサンジメタノール（トランス異性体またはシス／トランス異性体混合物として）または類似の「ハード」ジオール残基を高含量とすると、比較的堅固なポリマー鎖とより固い物質を生じ、シクロヘキサンジメタノールの含量を「ソフト」ジオールに対して低減させると、ポリ（オルトエステル）は、固い熱可塑性、軟らかい熱可塑性、低融点固体、軟膏様（粘液性）物質の段階、および任意の中間段階を経て段階的に変化する。
【００３１】
本発明のポリ（オルトエステル）はジケテンアセタールとポリオール、好ましくはジオールとの縮合反応により調製し、機械物理的状態と加水分解速度（生物腐食性）の変動は、異なるタイプのジオールの組合せの選択と使用により達成される。
【００３２】
定義
本明細書で別に定義しない限り、全ての技術および科学用語は、それらが通常使用され、合成および医薬化学の当業者に理解される通りの常套の定義に従って、本明細書において使用される。
【００３３】
「活性物質」には、有益または有用な結果をもたらすいかなる化合物または化合物の混合物も含まれる。活性物質は、媒体、担体、希釈剤、潤滑剤、結合剤および他の製剤化助剤、並びに被包成分または他の保護成分とは区別される。活性物質の例は、医薬、農薬または化粧料である。適切な医薬には、局所的または全身的に作用する医薬活性物質であって、対象に局所または病巣内投与により（例えば、擦過皮膚、裂傷、穿刺傷など、並びに外科手術切開に適用することを含む）、または皮下、皮内、筋肉内、眼内または関節内注射などの注射により投与し得るものである。これらの物質の例には、抗感染症剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗かび剤、疥癬駆除剤またはシラミ撲滅剤）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロロヘキシジン、酢酸マフェニド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、ニトロメルソールなど）、ステロイド（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎コルチコイドなど）、治療用ポリペプチド（例えば、インシュリン、エリスロポイエチン、骨形成タンパク質などの形態形成タンパク質など）、鎮痛剤および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤など）、癌化学療法剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロランブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、鎮静剤（例えば、モルヒネ、メペリジン、コデインなど）、局所麻酔剤（例えば、アミドもしくはアニリド型局所麻酔剤、例えば、ブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインなど）、抗血管形成剤（例えば、コンブレスタチン、コントルトロスタチン、抗ＶＥＧＦなど）、多糖類、ワクチン、抗原、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明はまた、他の局所作用活性物質、例えば、収斂剤、制汗剤、刺激剤、引赤薬、発疱薬、硬化剤、焼灼薬、腐食剤、角質溶解剤、日焼け止め、および種々の皮膚用剤、例えば、色素減少および抗掻痒剤にも適用し得る。「活性物質」の用語は、さらに、殺生物剤（抗かび剤、殺菌剤、除草剤など）、植物成長促進剤または阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤および栄養剤も包含する。
【００３４】
「アルキル」は、炭素数１ないし指定数の線状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数３ないし指定数（例えば、Ｃ１−４アルキル）の分枝もしくは環状の飽和炭化水素基を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルなどが含まれる。
【００３５】
「アルキレン」は、炭素数１から指定数までの分枝または非分枝の飽和の二価基を意味する（例えば、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、イソペンチレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ｎ−オクチレン（−（ＣＨ２）８−）などが含まれる。
【００３６】
「生物腐食性の」および「生物腐食性」は、生物的環境の作用、例えば、生体の作用、最も顕著には生理的ｐＨおよび温度による、ポリ（オルトエステル）の分解、崩壊または消化を表す。本発明のポリ（オルトエステル）の生物腐食の主たるメカニズムは、ポリ（オルトエステル）の単位間および単位内の結合の加水分解である。
【００３７】
「含む」は、当該用語に続いて列挙された要素を含有すること、受け容れること、及ぶこと、または包含することを意味することを意図する包括的用語であるが、他の列挙していない要素を排除するものではない。
【００３８】
「制御放出」、「持続放出」および類似の用語は、該活性物質が適用または注射後直ちに分散されるよりもむしろ一定期間に渡って、確認可能かつ制御可能な速度で送達媒体から放出される場合に、活性物質の送達様式を示すために使用する。制御または持続放出は、数時間、数日、または数ヶ月にまで及び、多数因子の関数として変化し得る。本発明の医薬組成物において、放出速度は、選択した賦形剤のタイプおよび組成物中の賦形剤の濃度に左右される。放出速度のもう一つの決定因子はポリ（オルトエステル）単位間および単位内の結合の加水分解速度である。そして、加水分解速度は、ポリ（オルトエステル）の組成とポリ（オルトエステル）中の加水分解可能な結合の数により制御され得る。本医薬組成物からの活性物質の放出速度を決定する他の因子には、粒径、媒質の酸性度（マトリックスの内外）、およびマトリックス中の活性物質の物理化学的特性が含まれる。
【００３９】
「マトリックス」は、ポリ（オルトエステル）が腐食するかまたは崩壊するまで物質の放出を防止するようにして活性物質を本質的に保持する、ポリ（オルトエステル）の物理的構造を示す。
【００４０】
「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコール、Ｈ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−ＯＨを意味し、数字の接尾語は、名目上の数平均分子量、Ｍｎを示す。文脈上別の必要がない限り、「ＰＥＧ」はまた、時には「ＲＰＥＧ」と呼ばれる、ポリエチレングリコールモノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）エステル、Ｒ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−ＯＨ（式中、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルである）も包含する。
【００４１】
「ＰＯＥ」は、ポリ（オルトエステル）を意味する；または、ブロック共重合体の場合、ポリ（オルトエステル）単位を意味する。
【００４２】
「隔離」は、活性物質をポリ（オルトエステル）マトリックスの内部空間に閉じ込めること、または保持することである。マトリックス内での物質の隔離は、物質の毒性作用を制限し、物質の作用時間を制御された様式で延長し、生体内の正確に定めた場所に物質を放出させ、あるいは不安定な物質を環境の作用から保護する。
【００４３】
「治療的有効量」とは、疾患の処置のために動物に投与したとき、その疾患の処置に有効であるための十分な量を意味する。
【００４４】
疾患の「処置」または「処置する」は、疾患に掛かり得る状態にあるが、その疾患を未だ経験していないか、疾患の症状を示していない動物をその疾患の発症から防御すること（予防処置）、その疾患を阻害すること（その進行を遅くするか、または阻止すること）、その疾患の症状または副作用を軽減すること（一時的緩和処置を含む）、およびその疾患から解放すること（疾患の退行現象を起こすこと）などである。本発明の目的として、「疾患」は疼痛を含む。
【００４５】
「単位」は、ポリ（オルトエステル）鎖の個々のセグメントを意味し、ジケテンアセタール分子およびポリオール残基からなる。
【００４６】
「α−ヒドロキシ酸含有」単位は、ＡがＲ１である単位、即ち、該ポリオールがα−ヒドロキシ酸またはその環状ジエステルおよび式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨのジオールから調製される単位を示す。α−ヒドロキシ酸含有単位であるポリ（オルトエステル）の割合は、ポリ（オルトエステル）の加水分解速度（または生物腐食性）に影響を及ぼし、結果として活性物質の放出速度に影響する。
【００４７】
「アミン含有」単位は、ＡがＲ４である、即ち、ジオールがアミン官能基を含有する単位を示す。アミン含有単位であるポリ（オルトエステル）の割合は、ポリ（オルトエステル）の加水分解速度（または生物腐食性）のｐＨ感受性に影響を及ぼし、結果として活性物質の放出速度に影響する。
【００４８】
「ハード」および「ソフト」単位は、ポリ（オルトエステル）の個々の単位を示し、ポリ（オルトエステル）に対する全体としてのその含量がポリ（オルトエステル）の機械物理的状態を決定する。「ハード」単位はＡがＲ２である単位であり、「ソフト」単位はＡがＲ３である単位である。
【００４９】
「媒体」および「担体」は、治療または他の生物学的効果以外の理由で、医薬または化粧製剤などの組成物に含まれる成分を示す。媒体および担体が担う機能には、活性物質を対象部位へ輸送すること、隔離またはその他の手段による活性物質の接近速度または放出速度を制御すること、およびその活性を必要とする領域への物質の適用を容易にすることが含まれる。媒体および担体の例には、微粒子、ミクロスフェア、ロッドおよびウェーハーなどの固体；並びにシリンジなどにより、またはへらなどの道具で塗ることにより分配できる半固体が含まれる。
【００５０】
特に述べない限り、温度、時間、大きさなどの所定の範囲は、およそのものと考えるべきである。
【００５１】
成分名は、the International Cosmetic Ingredient Handbook, 3rd edition, 1995 から採用する。
【００５２】
本発明のポリ（オルトエステル）
ポリ（オルトエステル）は、式Ｉまたは式ＩＩである。
【化１１】
2005509709.tif 000012
式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数であり；
ｎは少なくとも５の整数であり；そして
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化１２】
2005509709.tif 000013
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は、
【化１３】
2005509709.tif 000014
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、
【化１４】
2005509709.tif 000015
であり：
Ｒ３は、
【化１５】
2005509709.tif 000016
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である。
【００５３】
これらのポリ（オルトエステル）はポリマーであるため、ポリ（オルトエステル）中の繰返し単位数ｎは、必然的に、正確な数というよりもむしろ分布の平均値を表す。同様に、α−ヒドロキシ酸含有単位のα−ヒドロキシ酸基の数ｐ、および基Ｒ６およびＲ３におけるエチレンオキシド基の数ｓおよびｘは、必然的に、それぞれ正確な数というよりもむしろ分布の平均値を表す。
【００５４】
本発明に有用なポリ（オルトエステル）の構造は、式Ｉまたは式ＩＩに示すように、ジケテンアセタールとジオールの交互残基のものであり、それぞれ隣接するジケテンアセタール残基のペアが１個のポリオール、好ましくはジオールの残基により隔てられている。
【００５５】
水の存在下で、α−ヒドロキシ酸含有単位は３７℃の体温と生理的ｐＨで容易に加水分解され、対応するヒドロキシ酸を生じる。これらのα−ヒドロキシ酸は酸性触媒として作用し、外部からの酸を添加せずともポリ（オルトエステル）の加水分解速度を制御する。活性物質を捕捉する送達用媒体またはマトリックスとしてこのポリ（オルトエステル）を使用するとき、ポリ（オルトエステル）の加水分解が、活性物質の放出を引き起こす。
【００５６】
高モルパーセントの「α−ヒドロキシ酸含有」単位を有するポリ（オルトエステル）はより高い生物腐食速度を有する。好適なポリ（オルトエステル）は、「α−ヒドロキシ酸含有」単位のモルパーセントが約０.１ないし約９９モルパーセントの範囲のもの、例えば、約０.５ないし約５０モルパーセント、より好ましくは約１ないし約３０モルパーセント、例えば、約５ないし約３０モルパーセント、とりわけ約１０ないし約３０モルパーセントの範囲のものである。
【００５７】
より高いモルパーセントの「アミン含有」単位を有するポリ（オルトエステル）は、非「アミン含有」ポリ（オルトエステル）よりもｐＨ感受性である生物腐食速度を有し、その速度は低いｐＨで増大する。好ましいポリ（オルトエステル）は、「アミン含有」単位のモルパーセントが、約０.１ないし約９９.９モルパーセント、より好ましくは約１ないし約８０モルパーセント、例えば約５ないし約５０モルパーセント、ことさらに約１０ないし約３０モルパーセントのものである。
【００５８】
好ましいポリ（オルトエステル）は、以下の１またはそれ以上が該当するものである：
ｎは約５ないし約５００、好ましくは約２０ないし約５００、ことさらに約３０ないし約３００の整数であり；
Ｒ＊はＣ２−４アルキル、ことさらにエチルであり；
Ｒ５は水素またはメチルであり；
Ｒ６は：
【化１６】
2005509709.tif 000017
式中、ｓは０ないし１０、ことさらに１ないし４の整数であり；ｔは２ないし３０、ことさらに２ないし１０の整数であり；そしてＲ７は水素またはメチルである；
であり、
Ｒ３は、
【化１７】
2005509709.tif 000018
式中、ｘは０ないし１０、ことさらに１ないし４の整数であり；ｙは２ないし３０、ことさらに２ないし１０の整数であり；そしてＲ８は水素またはメチルである；
であり、
Ｒ４は、１個または２個のアミン基に中断される、炭素数２ないし２０、好ましくは炭素数２ないし１０の脂肪族ジオールの残基（即ち、２個のヒドロキシ基ではないジオールの一部）から選択されるか、または、ヒドロキシ基の間に４ないし２０、好ましくは４ないし１０の炭素または窒素原子を有するジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−環状アミンの残基から選択され；
アミン基は、第２級、または好ましくは、第３級アミン基であり；
ＡがＲ１である単位の割合は、約０.５ないし約５０モルパーセント、より好ましくは約１ないし約３０モルパーセント、例えば約５ないし約３０モルパーセント、ことさらに約１０ないし約３０モルパーセントであり；そして、
ＡがＲ４である単位の割合は、約１ないし約８０モルパーセント、例えば約５ないし約５０モルパーセント、ことさらに約１０ないし約３０モルパーセントである。
【００５９】
これらの好適性のいずれかが存在する場合に、好適性に合致しない同じポリ（オルトエステル）よりもより好適なポリ（オルトエステル）を生じるが、この好適性は一般に独立しており、合致する好適性が多い程、ポリ（オルトエステル）は、一般に、合致する好適性が少ない場合のものよりもより好適なポリ（オルトエステル）となる。
【００６０】
全体としてのポリ（オルトエステル）に対する「ハード」単位のモルパーセントで表すと、液状または半固体組成物のための好適なポリ（オルトエステル）は、「ハード」単位が約２０モルパーセント以下を構成するものである。同様に、より固体となる組成物のための好適なポリ（オルトエステル）は、「ハード」単位が約３０モルパーセントないし約９９.８モルパーセントを構成するものである。
【００６１】
高含量の「α−ヒドロキシ酸含有」単位を有するポリ（オルトエステル）は、より高い生物腐食速度を有する。
【００６２】
個々の「α−ヒドロキシ酸含有」単位に関し、ｐは、好ましくは１ないし６、より好ましくは１ないし４、最も好ましくは１または２である；Ｒ５は、好ましくは水素またはメチルである；そしてＲ６についての上記の定義において、ｓは好ましくは２ないし１２、より好ましくは２ないし６、そして最も好ましくは２である；そしてｔは、好ましくは４ないし１２であり、より好ましくは４ないし６であり、そして最も好ましくは６である。
【００６３】
個々の「ハード」単位に関し、Ｒ２は、好ましくはシクロヘキサンジメタノールである。
【００６４】
個々の「ソフト」単位に関し、Ｒ３の定義において、ｘは、好ましくは２ないし１２、より好ましくは２ないし６、最も好ましくは２である；ｙは、好ましくは４ないし１２、より好ましくは４ないし６、最も好ましくは６である；Ｒ８は、好ましくは水素である;Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝Ｃ４−Ｃ１２アルキレン、ことさらに非分枝Ｃ６−Ｃ１２アルキレンである；Ｒ１１は、好ましくは水素であり、Ｒ１２は、好ましくはメチルである。
【００６５】
個々の「アミン含有」単位に関し、式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールには、１個または２個のアミン基で中断される、炭素数２ないし２０、好ましくは炭素数２ないし１０の脂肪族ジオール、および、ヒドロキシ基間に４ないし２０、好ましくは４ないし１０の炭素または窒素原子を有するジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−環状アミンが含まれる；そして、アミン基は、第２級、または好ましくは、第３級アミン基である。
【００６６】
ポリ（オルトエステル）の調製
ポリ（オルトエステル）は、米国特許第４,７６４,３６４号、第４,８５５,１３２号および第５,９６８,５４３号に記載の方法に従って調製される。ことさらに、ポリ（オルトエステル）は、式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化１８】
2005509709.tif 000019
式中、Ｌは水素またはＣ１−３アルキルである、
のジケテンアセタールと、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、および場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ３−ＯＨの少なくとも１つのジオールとの反応により調製される。
【００６７】
様々なタイプのジオールの混合物を使用してポリ（オルトエステル）を形成するために、混合物は、ポリ（オルトエステル）の所望の特性に基づいて選択される割合で形成する。ことさらに、ジオールが低分子量のポリエチレングリコール類または脂肪族ジオールである場合、ＡがＲ１であるジオールの量を多く使用すると、ポリ（オルトエステル）の生物腐食性が増大し、Ｒ６がポリエチレンオキシド部分またはアルカンであるジオールの使用は、ポリマーの軟らかさを増大させ；ＡがＲ２であるジオールの量を多く使用すると、ポリ（オルトエステル）の堅さが増大し、ＡがＲ３であるジオールの使用は、ポリ（オルトエステル）の軟らかさを増大させる。ＡがＲ４であるジオールの使用は、ポリ（オルトエステル）の生物腐食性のｐＨ−感受性を増大させ、特に低いｐＨでそれを増大させる。
【００６８】
式ＩＩＩおよび式ＩＶのタイプのジケテンアセタールの調製は、米国特許第４,３０４,７６７号、第４,５３２,３３５号および第５,９６８,５４３号に開示されており；そして当業者にとって既知である。典型的な方法は、式Ｖ（即ち、ペンタエリスリトール）または式ＶＩ
【化１９】
2005509709.tif 000020
のビス（ジオール）と、２当量の２−ハロカルボキシアルデヒドジアルキルアセタール（２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールなど）との縮合、続く脱ハロゲン化水素により、ジケテンアセタールを得ることである。グリコールとジエチルブロモアセタールの縮合は、Roberts et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 1247 1254 (1958) に記載されており、脱ハロゲン化水素は、Beyerstedt et al., J. Am. Chem. Soc., 58, 529−553 (1936) に記載されている。
【００６９】
また、ジケテンアセタールは、ジビニルアセタールの異性化により調製し得る。従って、例えば、３,９−ジ（エチリデン）−２,４,８,１０テトラオキサスピロ［５.５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）は、エチレンジアミン中のｎ−ブチルリチウムを使用して、または光異性化により、３,９−ジビニル−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５.５］ウンデカンを異性化して調製し得る。二重結合の異性化は、Corey et al., J. Org. Chem., 38, 3224 (1973) に記載されている。ジビニルアセタールは、式Ｖまたは式ＶＩのビス（ジオール）と、２当量のビニル性アルデヒド（アクロレインもしくはクロトンアルデヒドなど）またはそれらのジアルキルアセタール（アクロレイン・ジメチルアセタールなど）との縮合反応により調製し得る；かかる縮合反応は周知である。
【００７０】
Ｒが結合を表す式ＶＩのビス（ジオール）は、エリトリトールである。Ｒが−（ＣＨ２）ａ−を表す式ＶＩのビス（ジオール）は、１,３−ブタジエンまたは１,５−ヘキサジエンなどのα,ω−ジエンを四酸化オスミウム／過酸化水素などの酸化剤により酸化するか、または技術上既知の他の方法により調製し得る。Ｒが−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−を表す式ＶＩのビス（ジオール）は、アリルアルコールなどのω−ヒドロキシ−α−オレフィンとエピクロロヒドリンなどのω−ハロアルキルオキシランとを反応させて、２−アリルオキシメチルオキシランなどの酸素原子により中断されたバックボーンをもつω−エポキシ−α−オレフィンを形成させ、次いで四酸化オスミウム／過酸化水素などの酸化剤により酸化するか、または技術上既知の他の方法により、調製し得る。
【００７１】
ポリ（オルトエステル）の剛性または柔軟性は、ポリ（オルトエステル）構造中の「ハード」単位および「ソフト」単位の割合によって決まり、より大きな剛性は、ポリ（オルトエステル）における「ハード」単位の割合をより大きくすることにより得られる。
【００７２】
ポリ（オルトエステル）の生物腐食性は、加水分解可能なα−ヒドロキシ酸エステル基の割合によって決まり、より大きな生物腐食性は、「α−ヒドロキシ酸含有」単位の割合をより大きくすることにより達成される。生物腐食性のｐＨ感受性は、「アミン含有」単位の割合により増大し、より高い割合にすると、物質は低ｐＨにおいてより迅速に生物腐食するようになる。
【００７３】
このように、式ＩＩＩまたは式ＩＶのジケテンアセタールとジオール類の混合物との反応により調製されて生じるポリ（オルトエステル）の特性は、両方ともジオール混合物中の、２ないし４つのタイプのジオールの量比により制御される。
【００７４】
本発明はまた、架橋化ポリ（オルトエステル）を包含し、これは２より多いヒドロキシ官能基を有する１またはそれ以上のポリオールを採用することにより調製する。このような架橋化ポリ（オルトエステル）は、好ましくは、該ジケテンアセタールと、ＡがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４であるジオールまたはそれらの混合物とを先ず反応させ、次いで、２より多いヒドロキシ官能基を有するポリオールを添加することにより調製し得る。あるいは、２より多いヒドロキシ官能基を有するポリオールは、ジオールと同時添加してもよい。架橋化ポリ（オルトエステル）の調製に適する２より多いヒドロキシ官能基を有するポリオールは、直鎖または分枝鎖型であり得、例えば、１,２,３−プロパントリオール、１,２,５−ペンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、１,３,５−ペンタントリオール、１,２,４−ブタントリオール、１,４,７−ヘプタントリオール、１,５,１０−デカントリオール、１,５,１２−ドデカントリオール、１,２,３,４,５,６−ヘキサンへキサノール、またはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのアミン含有ポリヒドロキシル化合物などのポリヒドロキシル化合物を包含する。このタイプの他の代表的なポリオールは、米国特許第４,３０４,７６７号に記載されている。反応条件（例えば、適切な溶媒および反応温度）および架橋化ポリ（オルトエステル）の調製方法は、ジオールのみを用いるポリ（オルトエステル）の調製について上記したものと同様であり、米国特許第４,３０４,７６７号および第５,９６８,５４３号に記載されている。
【００７５】
適切なジビニルエーテルを過剰の適切なジオールと反応させることによる、ジオール、特に式ＨＯ−Ｒ３−ＯＨのジオールの調製は、Heller et al., J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293−297 (1980) に一般的に開示されている。
【００７６】
式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールは、少なくとも１つの第２級、または、好ましくは第３級アミンを含有するジオールである。それには、Ｒ４が、Ｒ'ＮＲ''Ｒ'''またはＲ'Ｎ＝Ｒ'''（式中、Ｒ'およびＲ'''の各々は、独立して、ジオールのヒドロキシ基の一方が結合する脂肪族、芳香族性または芳香族性／脂肪族直鎖または分枝鎖炭化水素であり、場合によりＲ'およびＲ'''は、アミンが環状アミンであるように結合していることもあり、特に炭素数２ないし１０、ことさらに２ないし５の直鎖または分枝鎖アルキルであり、Ｒ''は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはアラルキル、特にアルキル、そしてことさらにメチルである）などのアミンであるジオールが含まれる。他のジオールには、２個のそのようなアミン基が存在するものが含まれ、それには同じ環状アミン中にあるものが含まれる。従って、代表的な環状アミンベースの式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールには、置換ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジンなどの、ジ（ヒドロキシ）−またはビス（ヒドロキシアルキル）−置換環状アミンが含まれる。いくつかの代表的な式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオールには、Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アニリン、Ｎ−メチル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−ブチル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−プロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−２−プロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、３−ジメチルアミノ−１,２−プロパンジオール、３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１,２−プロパンジオール、１,４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、１,４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、１,４−ビス（ヒドロキシメチル）ピペラジン、７−（２,３−ジヒドロキシプロピル）テオフィリン、３,６−ジヒドロキシピリダジン、２,３−ジヒドロキシピリジン、２,４−ジヒドロキシピリジン、２,６−ジヒドロキシピリジン、４,６−ジヒドロキシピリミジン、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンなどが含まれる。そのようなジオールには、第２級および第３級アミンの両方を含有するものが含まれるが、第３級アミンが好ましい。アミン含有ポリオールには、Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、１,３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン、２,２−ビス（ヒドロキシメチル）−２,２',２''ニトリロトリエタノール、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス（３−ヒドロキシプロピル）アミンなどが含まれる。これらのジオールは、報告された合成において当分野で既知であり、多くは市販されている。
【００７７】
一旦作成したら、所望の割合の式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオール、および式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、並びに式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよびＨＯ−Ｒ３−ＯＨの場合によるジオール類を、式ＩＩＩまたは式ＩＶのジケテンアセタールと、ジケテンアセタールの総モル数とジオールの総モル数が約１：１の比で、適切な溶媒中、外界温度で混合する。ジケテンアセタールとジオールとの間の縮合反応は、例えば、米国特許第４,７６４,３６４号、第４,８５５,１３２号および第５,９８６,５４３号に記載され、当業者に周知かつ反応物それ自体の構造から容易に明らかな条件下で実行する。適切な溶媒は、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテルなどである。本反応に触媒は必要ではないが、使用する場合の適切な触媒は、ピリジン中のヨウ素、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ルイス酸（トリクロロホウ素、トリフルオロホウ素、トリクロロホウ素エーテル化合物、トリフルオロホウ素エーテル化合物、オキシ塩化スズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ素化アンチモン、オクタン酸第一スズ、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛、およびそれらの混合物）、およびブレンステッド触媒（ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲル、およびそれらの混合物）である。代表的な触媒使用量は、ジケテンアセタールに対して約０.２重量％である。少量または多量を使用することも可能であり、例えば、ジケテンアセタールに対して０.００５重量％ないし約２.０重量％使用する。反応が完了したら、反応混合物を放冷し、半固体のポリ（オルトエステル）については減圧下にロータリーエバポレーターにより、または固体のポリ（オルトエステル）についてはアルカノール（例えば、メタノール、エタノールなど）またはアルカン（例えば、ヘキサン、へプタンなど）のような非溶媒中での沈殿により、濃縮する。ポリ（オルトエステル）は、上昇温度にて減圧下にさらに乾燥させてもよい。
【００７８】
ポリ（オルトエステル）は、同様の反応条件下で、但し「連鎖停止剤」（ポリ（オルトエステル）鎖形成を終結させる試薬）の存在下に、ジケテンアセタールと選択したジオール（類）とを反応させることにより製造することもできる。適切な連鎖停止剤は、Ｃ５−２０アルカノール、特にＣ１０−２０アルカノールである。連鎖停止剤は、好ましくは、ジケテンアセタールをベースとして１ないし２０ｍｏｌ％存在する。このように調製されるポリ（オルトエステル）は、ジケテンアセタールとジオールのみとの反応により調製したものよりも分子量が低く、かつ分子量の分散が少ない。
【００７９】
本発明には、４つのタイプ全部の単位を含有するポリ（オルトエステル）、並びに「α−ヒドロキシ酸含有」単位および「アミド含有」単位のみから、またはこれらの単位と「ハード」単位または「ソフト」単位の一方のみとの混合物を含有するポリ（オルトエステル）が含まれる。同じタイプの２またはそれ以上のジオールを含有する単位の混合物から調製されるポリ（オルトエステル）も含まれる。さらに、トリオールまたはより多価のポリオールおよび／または上記のような「連鎖停止剤」モノアルコールを含有するポリ（オルトエステル）も含まれる。
【００８０】
本発明のブロック共重合体
第５の態様では、本発明は、式Ｘ、式Ｙおよび式Ｚのブロック共重合体である:
ＲＡ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ［ＰＯＥ］ｇＨ  （Ｘ）、
ＲＡ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ［ＰＯＥ］ｇ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈＯＲＢ  （Ｙ）、
ＨＡ［ＰＯＥ］ｇ［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ［ＰＯＥ］ｊＨ  （Ｚ）、
式中：
ＲＡはＣ１−４アルキルであり；
ＲＢはＣ１−４アルキルであり；
ｆおよびｈは、独立して２ないし１０００の整数であり；
ｇおよびｊは、独立して２ないし２００の整数であり；
ＰＯＥは、式ＩＡまたは式ＩＩＡ：
【化２０】
2005509709.tif 000021
［式中、
Ｒ＊は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり；ここで、ａは１ないし１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１ないし５の整数である；そして、
各Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から独立して選択され、ここで、
Ｒ１は、
【化２１】
2005509709.tif 000022
であり：ここで、
ｐは、１ないし２０の整数であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；そして、
Ｒ６は、
【化２２】
2005509709.tif 000023
であり：ここで、
ｓは、０ないし３０の整数であり；
ｔは、２ないし２００の整数であり；そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルである；
Ｒ２は、
【化２３】
2005509709.tif 000024
であり：
Ｒ３は、
【化２４】
2005509709.tif 000025
であり：ここで、
ｘは、０ないし３０の整数であり；
ｙは、２ないし２００の整数であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１−１２アルキレンであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１−６アルキルであるか；または、Ｒ１１およびＲ１２は、共にＣ３−１０アルキレンである；そして、
Ｒ４は、少なくとも１つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり；
ここで、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ１であり、Ａ単位の少なくとも０.１モル％はＲ４である］
のポリ（オルトエステル）単位である。
【００８１】
共重合体は、ＡＢ（式Ｘ）、ＡＢＡ（式Ｙ）およびＢＡＢ（式Ｚ）ブロック共重合体である。ここで、Ａブロックは親水性ポリ（エチレングリコール）であり、Ｂブロックは疎水性ポリ（オルトエステル）である。これらの内で、ポリ（オルトエステル）ブロックは、ジケテンアセタールおよびジオールの交互の残基から構成される。
【００８２】
機械物理的特性および生物腐食性の両方を含む共重合体の特性は、共重合体のタイプによって決定される。即ち、ＡＢ２ブロック、ＡＢＡ３ブロック、またはＢＡＢ３ブロックのいずれであるのか、ＰＥＧおよびＰＯＥブロックの長さ、およびＰＯＥブロックで使用されるジオール（類）（特に、ＰＯＥブロックで使用される一般式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールの割合）。
【００８３】
好ましいポリマーは、以下の１またはそれ以上が該当するものである：
（１）ｆおよびｈは、ミセル性送達のために、独立して１０ないし５００、特に５０ないし２５０、例えば１００の整数である；そして、ｆおよびｈは、生物腐食性マトリックスのために、独立して５０ないし１０００、特に１００ないし１０００、例えば２５０ないし１０００の整数である；そして、ｆおよびｈは、もし両方が存在するならば、好ましくは同じである；
（２）ｇおよびｊは、ミセル性送達のために、独立して５ないし１００、特に１０ないし５０、例えば１５である；そして、ｇおよびｊは、生物腐食性マトリックスのために、独立して１０ないし２００、特に２０ないし２００、例えば５０ないし２００である；そして、ｇおよびｊは、もし両方が存在するならば、好ましくは同じである；
（３）Ｒ＊は、Ｃ２−４アルキル、特にエチルである；
（４）ＲＡおよびＲＢは、メチルである；
（５）Ｒ２は、１,４−シクロヘキサンジメタノールである；
（６）ＡがＲ１であるＰＯＥ単位の割合は、０ないし１０％である；
（７）各Ｒ１基中、ｐは１または２であり、Ｒ５は水素またはメチルである；そして
（８）少なくとも０.１％、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５０％、特に少なくとも９０％、よりことさらには１００％のＰＯＥ単位は式ＩＩのものである。
【００８４】
上に挙げたこれらの好適性のいずれか１つを有するブロック共重合体は、その好適性を有さないブロック共重合体よりも好ましいが、ブロック共重合体は、合致する好適性の数が多ければ多いほど好ましい。
【００８５】
これらの分子の重合特徴のために、ブロック内の繰り返し数、ｆ、ｇ、ｈおよびｊは、必然的に、正確な数よりもむしろ分布の平均を表す。特に、ｆとｈ、またはｇとｊが同じであると記載されているとき、これは、ｆとｈ、またはｇとｊの平均値がほぼ同じであるべきことを示す。同様に、Ｒ６のポリ（エチレングリコール）などの他の重合鎖、Ｒ６の長鎖ジオール、およびＲ１内のポリ（α−ヒドロキシ酸）の長さは、必然的に、正確な数よりもむしろ分布の平均を表す。
【００８６】
様々な鎖長（分子量）のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコール低級アルキルエーテルは、Aldrich Chemical Company, Inc.、Milwaukee, WI、および Shearwater Polymer, Huntsville, AL を含む数々の供給源から入手可能である。
【００８７】
ブロック共重合体の調製
式Ｘの２ブロック共重合体は、２工程の合成で調製する。
【００８８】
第１工程で、式ＲＡ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｆ−ＯＨ（式中、ＲＡはＣ１−４アルキルである）のＰＥＧ低級アルキルエーテル（ＲＰＥＧ）を、過剰の式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化２５】
2005509709.tif 000026
のジケテンアセタールと反応させ、式ＶＩＩまたは式ＶＩＩＩ
【化２６】
2005509709.tif 000027
の中間体を形成させる。
【００８９】
第２工程で、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、および場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよび／またはＨＯ−Ｒ３−ＯＨのジオール、またはこれらの混合物を、第１工程の溶液（式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの中間体と、過剰のジケテンアセタールを含有する）と反応させ、ＰＯＥブロックを伸長させ、かくして式Ｘの２ブロック共重合体を形成させる。
【００９０】
ジケテンアセタールとジオールは、１：１の比で反応して２ブロック共重合体のＰＯＥブロックを形成するので、ＲＰＥＧ、ジケテンアセタールおよびジオールの量は、ジケテンアセタールのモル量が、ＲＰＥＧとジオールのモル量の合計に等しいように選択する。
【００９１】
ＰＥＧブロック中のｆ値、即ちＰＥＧブロックの長さは、選択されるＲＰＥＧにより決定される。ＰＯＥブロック中のｇ値、即ちＰＯＥブロックの長さは、ＲＰＥＧのモル量に対するジオールのモル量により決定される：ジオールのモル量が多ければ多いほど（ジケテンアセタールが少なくとも等モル量存在すると仮定して）、ＰＯＥブロックは長い。
【００９２】
式Ｙの３ブロック共重合体も、２工程合成で形成される。
【００９３】
第１工程では、過剰の式ＩＩＩまたは式ＩＶのジケテンアセタールを、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、および場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよび／またはＨＯ−Ｒ３−ＯＨのジオール、またはこれらの混合物と反応させ、各末端においてジケテンアセタール単位で終結するＰＯＥブロックを形成させ、式ＩＸまたは式Ｘ
【化２７】
2005509709.tif 000028
式中、ｒはｇ−２である、
の中間体を得る。
【００９４】
第２工程では、式ＩＸまたは式Ｘの中間体を、２当量のＰＥＧまたはＲＰＥＧと反応させ、式Ｙの３ブロック共重合体を形成させる。
【００９５】
ジケテンアセタールとジオールは本質的に１：１の比で反応して３ブロック共重合体のＰＯＥブロックを形成するが、ＰＯＥブロックのジケテンアセタール終結が望ましいので、ジケテンアセタールとジオールの量は、ジケテンアセタールのモル量が、ジオールのモル量よりも僅かに多いように選択する。ＰＯＥブロックに対するＰＥＧ／ＲＰＥＧのモル比は、約２：１であるべきであるが、反応完了後にポリマーから容易に分離し得るので、過剰のＰＥＧ／ＲＰＥＧを使用し得る。
【００９６】
ＰＥＧブロックｆおよびｈの値は、選択されるＰＥＧ／ＲＰＥＧにより決定される。典型的に、単一のＰＥＧ／ＲＰＥＧが使用されるとき、ｆおよびｈは同じである；しかし、異なる長さの２またはそれ以上のＰＥＧ／ＲＰＥＧが使用されるならば、異なるＰＥＧブロック長を含有する共重合体の混合物が得られ、これらの混合物を所望ならばゲル透過クロマトグラフィーなどの分子量分画技法により分離し得る。ＰＯＥブロックのｇの値は、ＰＯＥを形成するのに使用されるジオールに対するジケテンアセタールの比により主に決定される。
【００９７】
式Ｚの３ブロック共重合体も、２工程合成で形成される。
【００９８】
第１工程で、式Ｈ−［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｈ−ＯＨのＰＥＧを過剰の式ＩＩＩまたは式ＩＶのジケテンアセタールと反応させ、式ＸＩまたは式ＸＩＩ
【化２８】
2005509709.tif 000029
の中間体を形成させる。
【００９９】
第２工程で、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールおよび式ＨＯ−Ｒ４−ＯＨのジオール、および場合により式ＨＯ−Ｒ２−ＯＨおよび／またはＨＯ−Ｒ３−ＯＨのジオール、またはこれらの混合物を、第１工程の溶液（式ＸＩまたはＸＩＩの中間体と、過剰のジケテンアセタールを含有する）と反応させ、ＰＯＥブロックを伸長させ、かくして式Ｚの３ブロック共重合体を形成させる。
【０１００】
ジケテンアセタールとジオールは、１：１の比で反応して２ブロック共重合体のＰＯＥブロックを形成するので、ＰＥＧ、ジケテンアセタールおよびジオールの量は、ジケテンアセタールのモル量が、ＰＥＧとジオールのモル量の合計に等しいように選択する。
【０１０１】
ＰＥＧブロック中のｈ値は、選択されるＰＥＧにより決定される。ＰＯＥブロック中のｇおよびｊ値は、ＰＥＧのモル量に対するジオールのモル量により決定される：ジオールのモル量が多ければ多いほど（ジケテンアセタールが少なくとも等モル量存在すると仮定して）、ＰＯＥブロックは長い。典型的に、ＰＯＥブロックは、平均して等しい長さである。
【０１０２】
式Ｚの３ブロック共重合体の代替的合成では、ジケテンアセタール単位で終結するＰＯＥブロック（式ＩＸおよび式Ｘの中間体）を調製し、０.５モル当量のＰＥＧと反応させ、ＰＥＧの各末端をＰＯＥブロックで終結させる。
【０１０３】
共重合体が未反応のジケテンアセタール末端基を有し得るいかなる合成においても、共重合体は、Ｃ１−Ｃ４アルコールなどのヒドロキシ含有化合物と反応させて、共重合体をアルコキシ単位で終結させ得る；そして、そのようなアルコキシ終結共重合体は、本発明の範囲に含まれる。ヒドロキシ含有化合物、特にＣ１−Ｃ４アルコールは、過剰量で採用し得、未反応の過剰物は、ポリマーの精製中に容易に分離し得る。
【０１０４】
共重合体の形成に適する反応条件は、米国特許第５,９６８,５４３号および発明の背景で引用した他の文献に記載のような、ポリ（オルトエステル）の形成について周知の条件である。典型的に、反応は、以前にα−ヒドロキシ酸含有ジオールの調製のために言及した溶媒およびエーテル、特にテトラヒドロフランのような、極性非プロトン性溶媒中で起こる。所望または必要ならば触媒を使用し得、オルトエステルの形成について当分野で既知の触媒から選択し得る。適する触媒には、ヨウ素／ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸などの強酸；トリクロロホウ素エーテル化合物、トリフルオロホウ素エーテル化合物、オキシ塩化スズ、オキシ塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ素化アンチモン、塩化第二スズなどのルイス酸；ポリリン酸、ポリスチレンスルホン酸などのブレンステッド酸が含まれる。特に適する触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸である。典型的に使用される触媒の量は、ジケテンアセタールに対して約０.２重量％であるが、０.００５％ないし２％の量も使用し得る。
【０１０５】
適する反応温度は、室温ないし使用する溶媒の沸点である。例えば、２０℃ないし７０℃である。そして、適する反応時間は、数分間ないし４８時間、典型的には１５分間ないし２４時間である。
【０１０６】
一度ブロック共重合体の形成が完了したら、共重合体は、ヘキサンなどの非極性非プロトン性溶媒中で沈殿させることにより単離できる。典型的には、共重合体を含有する反応混合物（添加前に冷却してもよい）を、急速に撹拌された１０倍量の溶媒に、室温でゆっくりと添加する。沈殿したブロック共重合体は、濾過、デカンテーションまたは他の適する方法により収集し、未反応の単量体または他の混入物を除去するために洗浄し、典型的に真空オーブン中で融点より低い温度で乾燥させ得る。
【０１０７】
本発明のブロック共重合体の生物腐食性は、２つの要因により決定される：第１に、共重合体が溶解する／水性溶媒中でそのまま懸濁される程度、共重合体の溶解性；そして第２に、共重合体、またはより正確には、ＰＯＥブロックが、曝される環境中で分解される程度。水性環境中での共重合体のＰＯＥブロックの分解速度は、共重合体の親水性により、そして、存在するならばブロック中のα−ヒドロキシ酸エステル基の割合により決定され、ＰＯＥブロックを形成するのに使用されるジオール混合物中に、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールをより高い割合で含ませることにより、より高い生物腐食性が達成される。
【０１０８】
ポリ（オルトエステル）の使用
本発明のポリ（オルトエステル）は、例えば、活性物質の持続放出用の媒体などの、生物腐食性ポリマーが使用可能ないかなる用途にも使用し得る。
【０１０９】
持続放出媒体または担体としてポリ（オルトエステル）を使用するために、活性物質は、ポリ（オルトエステル）のマトリックス内に取込むか、またはポリ（オルトエステル）のカプセル（または「マイクロカプセル」または「ナノカプセル」；時にこれらの用語を使用する）内に被包しなければならない。生物腐食性ポリマーを使用する持続放出性投与形の調製方法は当分野で周知であり、本出願の「関連技術の説明」の項で引用した文献、および当業者なじみのその他の文献に記載のとおりである。結果として、当業者が本発明のポリ（オルトエステル）を使用して持続放出製剤を調製することは、その技術と本明細書の開示に従えば、難しいことではないであろう。適切な活性物質は、医薬的または薬理学的活性物質、例えば、薬物および薬剤などの治療物質、並びに予防物質、診断物質、および疾患を予防または処置するのに有用なその他の化学物質または材料である。本発明の組成物は特にヒトおよびその他の哺乳動物の治療処置に有用であるが、他の動物についても使用し得る。さらに、本発明の持続放出組成物は、化粧品および農薬の放出にも使用可能であり、あるいは抗かび剤またはその他の殺菌剤などの殺生物剤を、長期間にわたる活性物質の放出が望ましい環境に放出するためにも使用し得る。
【０１１０】
マトリックス製剤の場合、ポリ（オルトエステル）を先ず活性物質と混合する。高い均一性は、熱柔軟状態のポリ（オルトエステル）を活性物質と混合し、次いで該組成物が硬化するまで温度を低下させることにより達成される。別法として、ポリ（オルトエステル）を適切な鋳造（casting）溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムまたは酢酸エチルなどに溶解し、次いで活性物質をそのポリ（オルトエステル）溶液に分散するか、または溶解し、次いで溶媒を留去して組成物完成品とする。もう一つの方法では、固体のポリ（オルトエステル）材料を磨砕して粉末とし、これを粉末状の活性物質と混合する。活性物質は、重合前のモノマー混合物に取込むこともできるが、但し、物質が重合条件下で安定であり、重合反応を阻害しないことが必要である。
【０１１１】
活性物質が、タンパク質など、上昇温度（例えば、４０℃以上）で不安定であるか、または有機溶媒または有機溶媒／水の混合物の存在下で不安定である物質の場合、活性物質が有害条件に接触するのを最少とするための特別の調製技法が必要である。かかる技法は、例えば、マトリックス型医薬組成物を形成するための超音波融解法を開示する米国特許第５,６２０,６９７号（Toermaelae et al., Orion-Yhtyma Oy and Leiras Oy に譲渡）および融解紡糸法を開示する第５,５１８,７３０号（Fuisz, Fuisz Technologies, Inc.）に記載されており、両技術ともポリマーと活性体の上昇温度との接触が最小限となるように設計されている。その他の方法は、本出願の他の箇所で引用した特許および参照文献に開示されている。
【０１１２】
傷つきやすい治療物質の取込みと放出の別の方法は、この取込み用に仕上げた物理特性を有する生物腐食性ポリ（オルトエステル）を使用することである。例えば、ポリ（オルトエステル）は、完全な固体であるよりもむしろ半固体状で、軟膏様の粘度を有するように選択する。従って、ポリ（オルトエステル）は、３７℃の正常体温で非常に高い粘性のものを選択し、もし変形が起こるとしても、その温度ではほんの僅かであるようにする。しかし、ポリ（オルトエステル）の粘性は、４５℃を超えない温度、または好ましくは、４０℃までの温度で実質的に低下しないようにし、活性物質がその活性を保持する温度でその材料の注射が可能であるようにする。
【０１１３】
上記の方法のいずれかにより得た組成物は、体躯に、または体腔もしくは体内通路に移植、挿入または配置するための様々な形状および形態に容易に処理加工することができる。例えば、ポリ（オルトエステル）組成物は、薄層フィルムに射出成形、押し出しまたは圧縮するか、または種々の幾何学的形状または形態のデバイス、例えば、平面、四辺形、球状、円筒状、チューブ状、平盤、環状などとすることができる。棒状またはペレット形状のデバイスは、例えばノルプラント（Norplant）(登録商標）インプラントについて既知のような、套管針を介してインプラントし得、これらのまたは他の形状のものは、小さい外科手術法でインプラントし得る。あるいは、癌の外科的処置において腫瘍除去などの大きな外科手術法に続いてインプラントし得る。抗癌剤を含有するポリマーウェーハーのインプラントは、例えば、米国特許第５,６２６,８６２号および第５,６５１,９８６号、並びにそこで引用される参考文献中に記載されている；本発明のポリ（オルトエステル）は、そのような適用に有用である。
【０１１４】
該ポリ（オルトエステル）組成物は、０.１μｍないし１０００μｍ、好ましくは０.５μｍないし２００μｍ、より好ましくは１μｍないし１５０μｍの微粒子として、医薬的に許容し得る注射用ベースに懸濁して、シリンジにより皮下注射または筋肉内注射し得る。注射用の薬物−ポリ（オルトエステル）を懸濁するために有用な液状媒体には、等張性塩溶液または油（トウモロコシ油、綿実油、落花生油およびゴマ油など）が含まれ、これらは、所望ならば他の佐剤を含み得る。
【０１１５】
他の注射可能投与形は、本発明のポリ（オルトエステル）中に混合された活性物質から調製し得、このポリ（オルトエステル）は、半固体の軟度を有するか、または適する液体賦形剤と混合されると、米国特許出願番号第０９／８５４,１８０号に記載の組成物のような半固体組成物を形成するものである。このような投与形は、注射により投与し得る。このような投与形はまた、例えばへらで創傷中に塗るように、処置領域への直接適用により投与され得る。
【０１１６】
注射またはインプラントにより投与されるポリ（オルトエステル）組成物は、体内で生物腐食を受けて、非毒性かつ非反応性の物質となる。ポリ（オルトエステル）の加水分解可能な結合の数を制御することにより、活性物質を所望の速度で放出させ得る。本発明のポリ（オルトエステル）から調製されるインプラントであって、その中でポリ（オルトエステル）が活性物質を含有するマトリックスを構成するものは、ポリ（オルトエステル）が生物腐食性であるため、それを取り除く必要がないという利点も有する。
【０１１７】
ある場合に、様々な厚さの本発明のポリ（オルトエステル）で被覆された純活性物質の核を有する微粒子は、活性物質の持続放出に好適である。活性物質の個別の微粒子の被覆または被包化は、すべて当業者に周知の常套方法で達成し得る。例えば、微細に分別した薬物粒子を、溶解したポリ（オルトエステル）とその他の賦形剤を含有する溶媒系（この中で薬物は不溶である）に懸濁し、次いで噴霧乾燥に付す。別法として、薬物微粒子を回転パンまたは流動床乾燥機に容れ、担体溶媒に溶解したポリ（オルトエステル）を、適切なコーティング量が微粒子上に沈着し、所望の厚さとなるまで薬物粒子に噴霧する。被覆はまた、溶解したポリ（オルトエステル）を含有する溶媒系に薬物粒子を懸濁し、次いで、ポリ（オルトエステル）を沈殿させ薬物粒子に被覆を形成する非溶媒をこの懸濁液に添加することにより、達成し得る。
【０１１８】
持続放出組成物では、制御した期間に渡って活性物質が放出されるので、物質は通常、常套の単回用量よりも多い量で存在する。活性物質とポリ（オルトエステル）との相対比は、治療物質と所望の効果に応じて幅広く（例えば、０.１ないし５０重量パーセント）変化し得る。
【０１１９】
化粧品および農薬の持続性組成物も、本発明のポリ（オルトエステル）を用いて、上記の方法のいずれか１つにより調製し得る。
【０１２０】
固体のポリ（オルトエステル）（高いパーセントの「ハード」単位および／または高い比率の「水素結合」単位を含有するもの）は、様々な整形外科的適用にも有用である。例えば、これらは骨軟骨欠損の修復、靭帯と腱の再形成、および骨置換のための骨折固定デバイスとして使用できる。さらに、本発明のポリ（オルトエステル）は、機械的−物理的状態を所望のレベルとすること、および生物腐食性を所望の速度とすることの両方を同時に選択可能なものとする；この事実は、組織再生のためのインプラントに先立ち、その上で細胞をインビトロ培養できる移植片または足場として、これらを利用し得るようにする。このアプローチを使用して再生できる組織には、これらに限定されるものではないが、骨、腱、軟骨、靭帯、肝臓、腸、尿管および皮膚組織が含まれる。例えば、ポリ（オルトエステル）は、火傷または皮膚潰瘍患者の皮膚再生に使用し得る。軟骨は、先ず患者（またはドナー）から軟骨細胞を単離し、それを本発明のポリ（オルトエステル）から調製した足場上で増殖させ、その細胞を患者に再移植することにより修復し得る。
【０１２１】
ポリ（オルトエステル）の足場またはインプラントは、さらに他の生物学的に活性な物質または合成無機材料、例えば、足場またはインプラントの機械的特性を高めるための補強充填材料（例えば、メタリン酸カルシウム・ナトリウム繊維）、抗生物質、または整形外科的回復および組織再生を誘発および／または促進する骨成長因子などを含有し得る。
【０１２２】
本組成物はまた、安定である。活性物質の放出速度は、殺菌のための照射により重大な影響を受けない。
【０１２３】
特定組成物およびそれらの使用
本発明の例示的な組成物およびそれらの使用は以下が含まれる：
（１）局所疼痛の長時間軽減または長時間の神経遮断のための、場合により糖質コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、ベクロメサゾン、ベタメサゾン、フルニソリド、フルオコノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどと組合せた、局所麻酔剤含有組成物。
（２）腫瘍または腫瘍を切除した手術部位へのシリンジによるかまたは注入による堆積のための、腫瘍制御または処置のための、および／または腫瘍切除後の残存腫瘍細胞からの腫瘍再増殖抑制のための、上記の「活性物質」の項で例示した癌化学療法剤を含有する組成物。
（３）発情同期化または避妊用の、プロゲストゲン、例えば、フルロゲストーン、メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンなどを含有する組成物。
（４）緑内障濾過外科手術補助剤としての、フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤含有組成物；黄斑変性および網膜血管形成の処置用の、コンブレスタチン、コントルトロスタチン（contortrostatin）および抗ＶＥＧＦ剤などの抗血管形成剤含有組成物；および眼に対する眼科薬物の制御放出用のその他の組成物。
（５）毎日または他の頻繁な注射の必要性を回避してポリペプチドの制御送達するための、インシュリン、黄体形成ホルモン放出因子アンタゴニストなどの治療用ポリペプチド（タンパク質）含有組成物。
（６）炎症組織への注射または関節内注射による堆積用の、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤など、または抗炎症ステロイドを含有する組成物。
（７）感染症の予防または処置のための、とりわけ術後感染の抑制のために手術部位に、または創傷内または創傷上に堆積させるための、または（例えば、創傷の異物からの）感染を抑制するための、抗生物質含有組成物。
（８）骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質含有組成物；および
（９）ＤＮＡまたはその他のポリヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどを含有する組成物。
【０１２４】
ブロック共重合体の使用
本発明のブロック共重合体は、活性物質の持続放出用の媒体、整形外科のインプラント、分解可能縫合糸などとしての使用を含む、生物分解性ポリマーが有用である使用のいずれにも有用であるが、それらはまた、疎水性および親水性ブロックの両方を有するブロック共重合体としてのそれらの性質が、特別な利益を与える適用において、特に有用である。当業者は生物分解性ポリマーの使用に精通しており、当分野の技術および本開示を参照して、本発明のブロック共重合体をそのような使用に適合させることに困難を有さないので、これらの使用はより詳細に対処されるであろう。
【０１２５】
ＥＰＲのある組織（腫瘍および炎症組織）の標的化のためのミセル系
ミセル送達系として有用なポリマーは、親水性ポリ（エチレングリコール）Ａブロックおよび疎水性ポリ（オルトエステル）Ｂブロックを含む、２ブロックＡＢ、または３ブロックＡＢＡもしくはＢＡＢの共重合体を形成することにより調製できる。
【０１２６】
ポリ（エチレングリコール）ブロックが可溶性であり、ポリ（オルトエステル）ブロックが不溶性であるようなブロック共重合体が水中に置かれると、ブロック共重合体鎖は自然に自己集合し、ミセル構造を形成する。かかるミセルの水力学的直径は、動的光散乱などの方法で測定し得、１０−３０ｎｍの範囲にある。静的光散乱などの方法で測定し得るように、そのようなミセルは、数百のポリマー鎖を含有する。ミセルは、二次的な可逆的会合を経て、平均直径が約１００ｎｍの粒子を与える。そのようなミセルは、腎臓により排出されるには大きすぎるが、個々のブロック共重合体はそうではない。さらに、ポリ（オルトエステル）セグメントは生物分解性に作成できるので、容易な腎排出が起こる。
【０１２７】
このようなミセル系の主な有用性は、疎水性核中に疎水性薬物を捉え、可溶化する、それらの能力に帰属する。そのような捕捉は、数々の方法で容易に実行される。従って、ミセルを含有する水性溶液に薬物を添加し、単純な撹拌により、適温への加熱により、または超音波処理により組み込むことができる。ミセルは、様々な疎水性または不溶性活性物質用の有効な担体であり、エンドサイトーシス過程により腫瘍に蓄積する抗癌剤の担体として特に適する。
【０１２８】
疎水性薬物の有効な捕捉には、疎水性の高い核を要する。疎水性Ｂブロックが生物分解性の高疎水性のポリ（オルトエステル）核を形成する、ＡＢ、ＡＢＡまたはＢＡＢブロック共重合体を使用することは、ポリ（Ｌ−乳酸−共グリコール酸）共重合体などの他の生物分解性セグメントと比べて捕捉効率が有意に高い系の調製を可能にする。
【０１２９】
ミセル性複合体を形成できるいかなる抗癌剤もこの使用に適するが、ミセル性腫瘍標的化に特に適する抗癌剤は、アントラサイクリン抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシン）、マイトマイシンＣ、パクリタキセルおよびその類似体（例えば、ドセタキセル）、白金類似体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）などの、低水溶性または高芳香族含量のものである。他の物質には、ネオカルチノスタチン、Ｌ−アスパラギナーゼなどの抗癌タンパク質、および光力学治療で使用される光増感剤が含まれる。同様に、ミセル性複合体を形成できるいかなる抗炎症剤もこの使用に適するが、ミセル性標的化に特に適する抗炎症剤は、抗炎症性ステロイド（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなど）および非イオン化ＮＳＡＩＤ（例えば、ナプロキセン、ナブメトン、ケトプロフェン、メフェナム酸、フェンブフェン、ピロキシカム、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブなど）などの、低水溶性または高芳香族含量のものである。
【０１３０】
制御薬物送達用の生物腐食性ブロック共重合体マトリックス
本発明のブロック共重合体では、Ｂブロックのドメインが連続的Ａ相内に形成される（逆もある）相分離が起こる。そのような相分離物質は、独特かつ有用な熱特性を有する。特に、加熱すると徐々に軟化する、ポリ（オルトエステル）内に短いＰＥＧセグメントを含有するポリ（オルトエステル）と異なり、ＰＥＧ／ＰＯＥＡＢ、ＡＢＡまたはＢＡＢブロック共重合体は、比較的はっきりした融点を有する。さらに、低い軟化温度を有する短いポリ（エチレングリコール）セグメントを含有するポリ（オルトエステル）は、機械的特性が非常に乏しいが、本発明の共重合体は、非常に低い融点のものであっても、インプラントとして使用するのに適する機械的特性を保持する。
【０１３１】
共重合体は、ポリ（オルトエステル）について上記したのと同じように、持続放出媒体として使用し得る。
【０１３２】
注射またはインプラントのいずれかにより投与される共重合体組成物は、体内で生物腐食を受け、非毒性かつ非反応性の物質になる。ポリマー中の加水分解可能な結合の数を制御することにより、活性物質を所望の速度で放出し得る。この共重合体から調製されるインプラントであって、その中で共重合体が活性物質を含有するマトリックスを構築するものは、共重合体が生物腐食性であるので、除去を必要としないという利点も有する。
【０１３３】
化粧品および農薬の持続性組成物も、本発明の共重合体を使用して、上記のような方法のいずれか１つによって調製し得る。
【０１３４】
固体の共重合体は、以前にポリ（オルトエステル）について記載した同じ方法で、様々な整形外科的適用にも有用である。
【０１３５】
組成物はまた、安定である。活性物質の放出速度は、滅菌用の照射に影響されない。
【０１３６】
注射による制御放出局所麻酔剤の送達
局所麻酔剤は、一時的な神経伝導遮断を誘発し、数分ないし数時間の継続する疼痛の軽快をもたらす。それらは、外科手術処置、歯科処置または傷害における疼痛の防止に頻繁に使用される。
【０１３７】
合成局所麻酔剤は、２群に分類し得る；即ち、難溶性化合物および可溶性化合物。通常は、可溶性局所麻酔剤を局所的に注射によって適用し、難溶性局所麻酔剤は表面への適用にのみ使用する。通常注射により投与される局所麻酔剤も、２群に、即ち、エステルおよび非エステルに分類し得る。エステルには、（１）安息香酸エステル（ピペロカイン、メプリルカインおよびイソブカイン）；（２）ｐ−アミノ安息香酸エステル（プロカイン、テトラカイン、ブテタミン、プロポキシカイン、クロロプロカイン）；（３）ｍ−アミノ安息香酸エステル（メタブテタミン、プリマカイン）；および（４）ｐ−エトキシ安息香酸エステル（パラエトキシカイン）が含まれる。非エステルは、主にアニリド（アミド）であり、ブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピロカインおよびプリロカインが含まれる。
【０１３８】
局所麻酔剤の多くは、通常その酸付加塩の形態で使用し、このことが水性注射媒質における可溶性をもたらす。しかし、かかる局所麻酔酸付加塩内には大量の酸が存在し、それがより急速に本発明のポリ（オルトエステル）またはブロック共重合体を分解させ、局所麻酔剤を放出させるので、局所麻酔剤を遊離塩基の形態で使用するか、またはほんの僅かな比率の酸付加塩を存在させる（少量の酸付加塩の添加は所望により放出を増強し得る）ことが一般には望ましい。
【０１３９】
本発明の局所麻酔剤の半固体注射可能形態は、上記の方法で局所麻酔剤を送達媒体に取込むことにより調製する。局所麻酔剤の濃度は、１ないし６０重量％、好ましくは５ないし３０重量％、例えば、約１０重量％と変化させ得る。半固体組成物は、次いで１８−２５ゲージ針のシリンジに満たし、疼痛部位に、または外科処置を行う部位に注射する。本発明の半固体注射可能組成物は、難溶性および可溶性局所麻酔剤の両方の制御送達に使用できる。
【０１４０】
局所麻酔剤の作用時間は、それが神経組織と実際に接触している時間に比例するが、本注射可能送達システムは、長時間にわたり麻酔剤の神経局在を維持し、麻酔剤の作用を大きく引き伸ばすことが可能である。
【０１４１】
米国特許第６,０４６,１８７号および関連特許の著者を含む多くの著者は、糖質コルチコステロイドの共投与は、局所麻酔剤の効果、とりわけ制御放出局所麻酔剤の効果を引き延ばすか、または増強することを示唆してきた；局所麻酔剤と糖質コルチコステロイドを含有する製剤、および制御放出局所麻酔のためのそれらの使用は、本発明の範囲内のものである。
【０１４２】
実施例
以下の合成は、本発明のポリ（オルトエステル）およびブロック共重合体の調製を例示説明する。
【０１４３】
実施例１：ポリ（オルトエステル）の調製
乾燥容器中で、８.６３９ｇ（４０ｍｍｏｌ）の３,９−ジエチリデン−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５.５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）を丸底フラスコに計量した。２.０１９ｇ（１４ｍｍｏｌ）のトランスシクロヘキサンジメタノール（ＣＤＭ）、１.６６８ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ）および１.５０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）を計量し、２３ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を利用して、数回に分けてＤＥＴＯＳＵ溶液に添加した。別に、０.４１６ｇ（２ｍｍｏｌ）のトリエチレングリコールモノグリコリド（ＴＥＧ−ｍＧＬ）をバイアルに計量し、２ｍＬのＴＨＦに溶解した。両容器を密封し、乾燥容器から取り出した。反応フラスコを迅速に凝縮器および窒素流入口に連結した。ＴＥＧ−ｍＧＬ溶液を反応混合物に添加し、ピリジン（５００μｇ／μＬ）中のヨウ素１００μＬを、ハミルトンシリンジで、１滴／１０秒間の速度で添加した。発熱反応が収まった後、混合物を３６ｍｌのＴＨＦで希釈し、１０００ｐｐｍのトリエチルアミンを含有する５００ｍＬのメタノールにゆっくりと滴下した。溶媒をデカンタしてポリマーを単離し、真空オーブン中、９０℃で６時間乾燥させた。ポリ（オルトエステル）は、Ｍｗ（重量平均分子量）４４,９００およびＭｎ（数平均分子量）２３,６００を有した。
【０１４４】
実施例２：ポリ（オルトエステル）の調製
乾燥容器中で、８.６３９ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＤＥＴＯＳＵを丸底フラスコに計量した。２.０１９ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＣＤＭ、２.３８３ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＭＤＥＡおよび０.６０１ｇ（４ｍｍｏｌ）のＴＥＧを計量し、２３ｍＬのＴＨＦを利用して、数回に分けてＤＥＴＯＳＵ溶液に添加した。別に、０.４１６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＴＥＧ−ｍＧＬをバイアルに計量し、２ｍＬのＴＨＦに溶解した。両容器を密封し、乾燥容器から取り出した。反応フラスコを迅速に凝縮器および窒素流入口に連結した。ＴＥＧ−ｍＧＬ溶液を反応混合物に添加し、ピリジン（５００μｇ／μＬ）中のヨウ素１００μＬを、ハミルトンシリンジで、１滴／１０秒間の速度で添加した。発熱反応が収まった後、混合物を３６ｍｌのＴＨＦで希釈し、１０００ｐｐｍのトリエチルアミンを含有する５００ｍＬのメタノールにゆっくりと滴下した。溶媒をデカンタしてポリマーを単離し、真空オーブン中、９０℃で６時間乾燥させた。ポリ（オルトエステル）は、Ｍｗ４７,６００およびＭｎ２６,４００を有した。
【０１４５】
実施例３：ポリ（オルトエステル）の調製
乾燥容器中で、８.６３９ｇ（４０ｍｍｏｌ）のＤＥＴＯＳＵを丸底フラスコに計量した。２.０１９ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＣＤＭ、１.６６８ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＭＤＥＡ、０.９０１ｇ（６ｍｍｏｌ）のＴＥＧおよび０.３０４ｇ（４ｍｍｏｌ）の１,２−プロパンジオールを計量し、２３ｍＬのＴＨＦを利用して、数回に分けてＤＥＴＯＳＵ溶液に添加した。別に、０.４１６ｇ（２ｍｍｏｌ）のＴＥＧ−ｍＧＬをバイアルに計量し、２ｍＬのＴＨＦに溶解した。両容器を密封し、乾燥容器から取り出した。反応フラスコを迅速に凝縮器および窒素流入口に連結した。ＴＥＧ−ｍＧＬ溶液を反応混合物に添加し、ピリジン（５００μｇ／μＬ）中のヨウ素１００μＬを、ハミルトンシリンジで、１滴／１０秒間の速度で添加した。発熱反応が収まった後、反応混合物を３６ｍｌのＴＨＦで希釈し、１０００ｐｐｍのトリエチルアミンを含有する５００ｍＬのメタノールにゆっくりと滴下した。溶媒をデカンタしてポリマーを単離し、真空オーブン中、９０℃で６時間乾燥させた。ポリ（オルトエステル）は、Ｍｗ４４,３００およびＭｎ２４,６００を有した。
【０１４６】
実施例４：式Ｘの２ブロック共重合体の調製
無水条件下、２０ｇ（１０ｍｍｏｌ）ＰＥＧ２０００モノ−メチルエーテル（ＭＰＥＧ２０００）および２１.２３ｇ（１００ｍｍｏｌ）ＤＥＴＯＳＵを２５０ｍＬフラスコに計量し、４０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸のＴＨＦ溶液（０.０５ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）をＭＰＥＧ２０００／ＤＥＴＯＳＵ溶液に添加し、ＭＰＥＧ２０００とＤＥＴＯＳＵとの間の反応を開始させ、反応混合物を約２０分間撹拌した。４０ｍＬテトラヒドロフラン中のＣＤＭ（１３.２０ｇ、９１.５ｍｍｏｌ）、０.３７５ｇ（２.５ｍｍｏｌ）ＭＤＥＡおよび０.２１３ｇ（１ｍｍｏｌ）ＴＥＧ−ｍＧＬをフラスコに添加し、続いてさらに０.０５ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸溶液を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、激しく撹拌しながら約１Ｌのヘキサンに滴下して添加し、２ブロック共重合体生成物を沈殿させ、それを濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させた。
【０１４７】
実施例５：式Ｚの３ブロック共重合体の調製
無水条件下、１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）ＰＥＧ１０００および２１.２３ｇ（１００ｍｍｏｌ）ＤＥＴＯＳＵを２５０ｍＬフラスコに計量し、４０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸のＴＨＦ溶液（０.０５ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ）をＰＥＧ１０００／ＤＥＴＯＳＵ溶液に添加し、ＰＥＧ１０００とＤＥＴＯＳＵとの間の反応を開始させ、反応混合物を約２０分間撹拌した。４０ｍＬテトラヒドロフラン中のＣＤＭ（１１.５２ｇ、７９.９ｍｍｏｌ）、０.７５０ｇ（５.０ｍｍｏｌ）ＭＤＥＡおよび０.２２６ｇ（０.８５ｍｍｏｌ）ＴＥＧ−ｍＧＬをフラスコに添加し、続いてさらに０.０５ｍＬのｐ−トルエンスルホン酸溶液を添加した。反応混合物を約３０分間撹拌し、激しく撹拌しながら約１Ｌのヘキサンに滴下して添加し、３ブロック共重合体生成物を沈殿させ、それを濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させ、３ブロックＰＯＥ−ＰＥＧ−ＰＯＥ共重合体を得た。
【０１４８】
式Ｘ、ＹおよびＺの他の共重合体は、同様に調製される。
【０１４９】
上記は主として例示説明を目的として提供するものである。分子構造、反応物質の比率、使用方法、および本明細書に記載した本発明のその他のパラメータが、本発明の精神と範囲から離れることなく、種々の方法でさらに改変または置換し得ることは、当業者にとって明らかである。
【国際調査報告】
2005509709.tif 000049
2005509709.tif 000050