(57)【要約】本発明は、置換されたインダゾール誘導体、このようなものを含む組成物、中間体、置換されたインダゾール誘導体の製造法、ならびに癌、炎症、および関節炎のような炎症が関係する疾患を治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物
【化１】
2005507922.tif 000047
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、当該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｘは、ＮおよびＣから成る群から選ばれ；
ＹおよびＺは、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、およびＯから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項２】
式ＩＩで表される化合物
【化２】
2005507922.tif 000048
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、当該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項３】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化３】
2005507922.tif 000049
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、当該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項４】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化４】
2005507922.tif 000050
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、当該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリドであり；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項５】
式ＩＩで表される請求項２の化合物
【化５】
2005507922.tif 000051
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、当該アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、当該アルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、アルキルアミノ、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物
［Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ヒドリドであり；
Ｒ３は、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、当該アリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリドであり；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物
［ここで、
Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ６から成る群から選ばれ；
Ｒ３は、ＣＯＮＨ２であり；
Ｒ４は、ヒドリド、ハロゲン、低級アルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項８】
下記式
【化６】
2005507922.tif 000052
で表される請求項７の化合物
［ここで、
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項９】
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、および
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドから成る群から選ばれる、請求項３の化合物。
【請求項１０】
下記式
【化７】
2005507922.tif 000053
で表される請求項６の化合物
［ここで、
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１１】
下記式
【化８】
2005507922.tif 000054
で表される請求項６の化合物
［ここで、
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよい］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【請求項１２】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容することのできる担体を含む組成物。
【請求項１３】
対象者における癌、炎症または炎症が関係する疾患を治療する方法であって、このような癌、炎症または炎症が関係する疾患を有する又はかかりやすい対象者に治療上効果的な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
癌の治療における請求項１１の化合物の使用法。
【請求項１５】
炎症の治療における請求項１１の化合物の使用法。
【請求項１６】
炎症が関係する疾患の治療における請求項１１の化合物の使用法。
【請求項１７】
炎症が関係する疾患が関節炎である、請求項１４の方法。
【請求項１８】
炎症が関係する疾患が疼痛である、請求項１４の方法。
【請求項１９】
炎症が関係する疾患が発熱である、請求項１４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概ね抗炎症医薬の分野にあり、詳しくは、置換されたインダゾール誘導体、このようなものを含む組成物、ならびに癌、炎症、および関節炎のような炎症が関係する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景の以下の記述は、発明を理解するのに役立つように提供されているが、発明に対する従来技術であること又はそれを説明することを認めている訳ではない。
【０００３】
ＮＦ−κＢは、前炎症サイトカイン、接着分子、成長因子、酵素、および受容体を含む多数の初期の誘導可能遺伝子の転写を調節することにより、免疫系の活性化およびストレス応答に重要な役割を演じる、至る所に存在する転写因子である（ゴシュＳ．(Ghosh S.)、メイ，Ｍ．Ｊ．(May, M. J.)、およびコプＥ．(Kopp. E) (1998) Annu. Rev.Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．(Zandi, E.)、およびカリン，Ｍ．（Karin, M.）(1999) Mol.Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,27339-27342）。遺伝子発現の特異性は、ＬＰＳを含む細菌の産生物のようなさまざまな陣容の外的刺激、ならびに最も重要なのが腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−β（ＩＬ１β）であるサイトカインにより、細胞レベルで決定される。他の転写因子との相乗相互作用を通じて、多数の機能的に関連する遺伝子を協調して誘導するとてつもない可能性を維持しながら更なる特異性を達成することができる。ＮＦ−κＢは、Ｒｅｌ蛋白質ファミリーのホモおよびヘテロ二量体から成り、抑制蛋白質のＩκＢファミリーの構成員により細胞質中に不活性型として隔離されている（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,27339-27342）。ＩκＢｓは、ＮＦ−κＢに対し核の位置を示すシグナルを隠蔽し、核内への移行、従って応答遺伝子のプロモーター領域へのＤＮＡ結合を妨げる。ＮＦ−κＢを活性化するアゴニストでの細胞の刺激は、一連の生化学的シグナルをもたらし、最終的にＩκＢｓのリン酸化、ユビキチン化、および分解に帰し、それにより核内への移行を求めるＮＦ−κＢを放す（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,27339-27342）。最近、ＩκＢｓをリン酸化し、それによりそれらの分解を開始する２種のＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ１またはＩＫＫαおよびＩＫＫ２またはＩＫＫβ）が、多数の研究所によりクローンされ特徴付けられた（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,27339-27342）。触媒サブユニットＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、構造的ならびに酵素的に類似しており、ＩＫＫシグナロソームと呼ばれる巨大蛋白質複合体中にヘテロ二量体として存在する（レグニア，Ｃ．(Regnier,C.)、ソング，Ｈ．(Song, H.)、ガオ，Ｘ．(Gao, X.)、ゴエデル，Ｄ．(Goeddel, D.)、カオ，Ｚ．(Cao, Z.)およびロス，Ｍ．(Rothe,M.) (1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．(Didonato, J. A.)、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．(Rothwarf,D. M.)、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997) Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．(Mercurio,F.)、ツウ，Ｈ．(Zhu, H.)、マレイ，Ｂ．Ｗ．(Murray, B. W.)、シェブチェンコ，Ａ．(Shevchenko, A.)、ベネット，Ｂ．Ｌ．(Bennett,B. L.)、リ，Ｊ．Ｗ．(Li, J. W.)、ヤング，Ｄ．Ｂ．(Young, D. B.)、バルボサ，Ｍ．(Barbosa, M.)、マン，Ｍ．(Mann,M.)、マニング，Ａ．(Manning, A.)およびロア，Ａ．(Roa, A.) (1997) Science 278,860-866;  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．��デルハス，Ｍ．(Delhase, M.)、ハヤカワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997) Cell91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．(Woronicz, J. D.)、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997)Science 278, 866-869）。第三の蛋白質ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ、ＩＫＫＡＰ１）は、ＩＫＫ活性化およびキナーゼ活性のために必要な制御アダプター蛋白質である（ヤマオカ，Ｓ．、コートイス，Ｇ．(Courtois,G.)、ベシア，Ｃ．(Bessia, C.)、ホワイトサイド，Ｓ．Ｔ．(Whiteside, S.T.)、ウェイル，Ｒ．(Weil, R.)、アゴウ，Ｆ．(Agou,F.)、カーク，Ｈ．Ｅ．(Kirk, H. E.)、ケイ，Ｒ．Ｊ．(Kay, R. J.)およびイレアル，Ａ．(Ireal, A.) (1998) Cell93, 1231-1240;  ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．、ナトリ，Ｇ．(Natoli G.)、カリン，Ｍ．(1998) Nature395, 297;  メルキュリオ，Ｆ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、リ，Ｊ．Ｗ．、パスカル，Ｇ．(Pascual,G.)、モチワラ，Ａ．(Motiwala, A.)、ツウ，Ｈ．、マン，Ｍ．およびマニング，Ａ．M.(1999) Mol. Cell. Biol.2, 1526-1538）。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、たいていのヒト成人組織ならびに異なる発育段階のマウス胚に共に発現する（レグニア，Ｃ．、ソング，Ｈ．、ガオ，Ｘ．、ゴエデル，Ｄ．、カオ，Ｚ．およびロス，Ｍ．(1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．(1997) Science 278, 860-866;  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science278, 866-869）；  ヒュ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．(Hu, M. C. T.)、およびワング，Ｙ．(Wang, Y.) (1998) Gene222, 31-40)。このキナーゼ複合体は、ＴＮＦαおよびＩＬ１βのようなサイトカイン、ＬＰＳのような微生物の産生物ならびにＴＡＸのようなウィルス蛋白質、同様にホルボールエステル、酸化剤およびセリン／チロシンホスファターゼを含む種々のアゴニストにより刺激される多数の情報伝達経路におけるＮＦ−κＢの活性化に重要な共通の性質を示すと考えられる（ゴシュＳ．、メイ，Ｍ．Ｊ．、およびコプＥ．(1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 115-260;  ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ． (1999) Mol.Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274,27339-27342）。
【０００４】
ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも呼ばれる、レグニア，Ｃ．、ソング，Ｈ．、ガオ，Ｘ．、ゴエデル，Ｄ．、カオ，Ｚ．およびロス，Ｍ． (1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．(1997) Science 278, 860-866）が、ＴＮＦαで刺激されたＨｅｌａ  Ｓ３細胞から得たＩκＢキナーゼ活性の標準生化学的精製により、および酵母ツー・ハイブリッドスクリーニングにおけるＭＡＰ３Ｋ、ＮＦ−κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫ）とのその相互作用により同時にクローンされた。ＩＫＫ１が、前にクローンされたセリン−トレオニンキナーゼＣＨＵＫとして同定された（コネリー，Ｍ．(Connelly,M.)およびマルキュ，Ｋ．(Marcu, K.) (1995) Cell. Mol. Biol. Res. 41, 537-549）。ＩＫＫ１（ＩＫＫαとも呼ばれる）は、Ｎ−末端セリン／トレオニンキナーゼ触媒ドメイン、ロイシンジッパー様両親媒性ヘリックス、およびＣ−末端ヘリックス・ループ・ヘリックスドメインを有する８５ｋＤａの７４５アミノ酸の蛋白質である。ＩＫＫ２（ＩＫＫβとも呼ばれる）も、やはり、ＴＮＦαで刺激されたＨｅｌａ  Ｓ３細胞から得たＩＫＫ１と共精製する標準生化学的精製により、ならびにＩＫＫ１に対する配列相同性を有するＥＳＴクローンから公的データベースで同定されることによりクローンされた（メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．(1997) Science 278, 860-866）；  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science278, 866-869）。ＩＫＫ２は、Ｃ−末端での１１アミノ酸延長の付加を除いてはＩＫＫ１と同じ全体的トポロジーを有する８７ｋＤａの７５６アミノ酸の蛋白質である。ＩＫＫ１およびＩＫＫ２は、全体的に５２％同一であり、キナーゼドメインでは６５％同一そしてＣ−末端の蛋白質相互作用ドメインでは４４％同一である。インビトロ翻訳実験による、およびバキュロウィルス系における共発現による一過性哺乳類発現分析を用いて得られたデータは、ＩＫＫ１およびＩＫＫ２が、それらのロイシンジッパー動因を通じヘテロ二量体として優先的に会合することを示す。ホモ二量体もこれらの系で述べられてきたが、ヘテロ二量体が、哺乳類の細胞におけるキナーゼの生理学的形態であると考えられる（ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)Cell 91, 243-252;  リ，Ｊ．(Li, J.)、ピート，Ｇ．Ｗ．(Peet, G. W.)、プレン，Ｓ．Ｓ．(Pullen,S. S.)、シェンブリ−キング，Ｊ．(Schembri-King, J.)、ワレン，Ｔ．Ｃ．(Warren, T. C.)、マルキュ，Ｋ．Ｂ．、ケリー，Ｍ．Ｒ．(Kehry,M. R.)、バートン，Ｒ．(Barton, R.)およびジェイクス，Ｓ．(Jakes, S.) (1998) J. Biol. Chem.273, 30736-30741）。最後に、ＮＥＭＯ（ＩＫＫγとも��ばれる）は、ロイシンジッパーを含む３個のα−ヘリックス領域を有し、ＩＫＫ２と優先的に相互作用し、そしておそらく他の蛋白質をシグナロソーム複合体の中に連れてくることによりヘテロ二量体キナーゼ複合体の活性化に必要とされる（ヤマオカ，Ｓ．、コートイス，Ｇ．、ベシア，Ｃ．、ホワイトサイド，Ｓ．Ｔ．、ウェイル，Ｒ．、アゴウ，Ｆ．、カーク，Ｈ．Ｅ．、ケイ，Ｒ．Ｊ．およびイレアル，Ａ．(1998) Cell 93, 1231-1240;  ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．、ナトリ，Ｇ．、カリン，Ｍ．(1998)Nature 395, 297;  メルキュリオ，Ｆ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、リ，Ｊ．Ｗ．、パスカル，Ｇ．、モチワラ，Ａ．、ツウ，Ｈ．、マン，Ｍ．およびマニング，Ａ．Ｍ．(1999)Mol. Cell. Biol. 2, 1526-1538）。
【０００５】
ＩＫＫ１およびＩＫＫ２のキナーゼ活性は、リン酸化により制御され、それがＩＫＫ蛋白質の残部を有するトランスで発現される場合でさえキナーゼ活性に対し正の調節作用を発揮することができる、二量体化のための完全なロイシンジッパー（ＬＺ）ならびに完全なヘリックス・ループ・ヘリックス（ＨＬＨ）ドメインを必要とする（レグニア，Ｃ．、ソング，Ｈ．、ガオ，Ｘ．、ゴエデル，Ｄ．、カオ，Ｚ．およびロス，Ｍ． (1997) Cell 90, 373-383;  ジドナト，Ｊ．Ａ．、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)Nature 388, 548-554;  メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ．(1997) Science 278, 860-866；  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science278, 866-869；  デハス，Ｍ．(Dehase, M.)、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．(Chen, Y.)、およびカリン，Ｍ．(1999)Science 284, 309-313）。それら２種の上流キナーゼによる生理学的制御は更なる特徴づけが待たれるが、ＩＫＫの両方のサブユニットは、ＮＩＫおよびＭＥＫＫ１のようなＭＡＰ３Ｋｓによるリン酸化およびキナーゼ活性の活性化の標的である、Ｎ−末端近くの標準的なＭＡＰＫＫ活性化ループ動因を有する（ザンディ，Ｅ．、およびカリン，Ｍ．(1999) Mol. Cell. Biol. 19, 4547-4551;  カリン，Ｍ．（1999） J. Biol.Chem. 274, 27339-27342；  カリン，Ｍ．およびデルハス，Ｍ．(1998) Proc. Natl. Acad.Sci. USA 95, 9067-9069）。最後に、ＩＫＫ２のＣ−末端におけるセリンのリン酸化は、ＩＫＫ活性の減少に帰し、アゴニストでの細胞の刺激後に見られる一時的なキナーゼ活性に関与していると想定される（デハス，Ｍ．、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．、およびカリン，Ｍ．(1999)Science 284, 309-313）。
【０００６】
ＩＫＫ２は、基質としてＩκＢαまたはＩκＢβを用いＩＫＫ１と比較してより強力なキナーゼ活性を示す（メルキュリオ，Ｆ．、ツウ，Ｈ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、リ，Ｊ．Ｗ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、バルボサ，Ｍ．、マン，Ｍ．、マニング，Ａ．およびロア，Ａ． (1997) Science 278, 860-866；  ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．、ハヤダワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997)Cell 91, 243-252;  ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science278, 866-869；  デハス，Ｍ．、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．、およびカリン，Ｍ．(1999) Science 284,309-313）。ＭＡＰＫＫ活性化ループ内のリン酸基受容体セリン残基の突然変異は、ＩＫＫ２キナーゼ活性を変化させ；セリンのアラニンへの置換は低下したキナーゼ活性に帰すが、セリンのグルタミン酸への置換は構造的に活性なキナーゼに帰する。ＩＫＫ１における同様のアラニン突然変異は、ＴＮＦαまたはＩＬ１βに応答した全ＩＫＫ活性の減少した刺激に帰着しない（デハス，Ｍ、ハヤカワ，Ｍ．、チェン，Ｙ．、およびカリン，Ｍ．(1999)Science 284, 309-313）。ＩＫＫ２がＩＫＫ複合体内の優勢なキナーゼ活性であるということは、ＩＫＫ１またはＩＫＫ２が欠けているマウス由来の線維芽細胞の分析により更に支持される。ＩＫＫ１に欠ける線維芽細胞は、サイトカインに応答して全ＩＫＫ活性を保持し、ＮＦ−κＢを活性化することができる。対照的に、ＩＫＫ２に欠ける線維芽細胞は、サイトカインで刺激された場合にＩＫＫ活性も示さないし、ＮＦ−κＢを活性化もしない。更に、各ＩＫＫノックアウトの表現型はそれぞれ異なり、ＩＫＫ１欠損は皮膚および骨格欠損に帰し、ＩＫＫ２ノックアウトは肝細胞のアポトーシスによる胎児致死である（リ，Ｑ．(Li,Q.)、アントワープ，Ｄ．Ｖ．(Antwerp, D.V.)、メルキュリオ，Ｆ．、リー，Ｋ．(Lee, K.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ．(Verma, I.M.) (1999) Science 284, 321-325;  タケダ、Ｋ．、テケウチ，Ｏ．、ツジムラ，Ｔ．イタミ，Ｓ．、アダチ，Ｏ．、カワイ，Ｔ．、サンジョウ，Ｈ．、ヨシカワ，Ｋ．、テラダ，Ｎ．およびアキラ，Ｓ．(1999) Science 284, 313-316；  ヒュ，Ｙ．(Hu, Y.)、バウド，Ｖ．(Baud, V.)、デルハス，Ｍ．、ツァング，Ｐ．(Zhang,P.)、ディアリンク，Ｔ．(Deerinck, T.)、エリスマン，Ｍ．(Ellisman, M)、ジョンソン，Ｒ．(Johnson, R.)、およびカリン，Ｍ．(1999)Science 284, 315-320；  リ，Ｑ．、ル，Ｑ．(Lu, Q.)、ワング，Ｊ．Ｙ．、ブッシャー，Ｄ．(Buscher,D.)、リー，Ｋ．、イツピスア−ベルモンテ，Ｊ．Ｃ．(Izpisua-Belmonte, J. C.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ． (1999) Geneand Development 13, 1322-1328；  タナカ，Ｍ．、フエンテス，Ｍ．Ｅ．(Fuentes, M. E.)、ヤマグチ，Ｋ．、ダーニン，Ｍ．Ｈ．(Durnin,M. H.)、ダルリンプル，Ｓ．Ａ．(Dalrymple, S. A.)、ハーディ，Ｋ．Ｌ．(Hardy, K. L.)、およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1999) Immunity 10, 421-429）。
【０００７】
ＮＦ−ＫＢが、ＩＬ−６およびＩＬ−８のようなサイトカイン、ＩＣＡＭおよびＶＣＡＭのような細胞接着分子、ならびに誘導一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を含む多数の前炎症メディエーターの制御された発現に重要な役割を演じることは周知である。このようなメディエーターは、炎症部位における白血球の動員に役割を演じることが知られており、ｉＮＯＳの場合、いくつかの炎症性および自己免疫疾患において臓器破壊をもたらしかねない。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの重要性は、ＮＦ−κＢが活性化されることが示されてきた喘息を含む気道炎症の研究により更に高まっている。この活性化は、増加したサイトカイン産生およびこれらの疾患に特有の白血球浸潤が根底にあり得る。加えて、吸入されたステロイドは、気道の過剰反応を低減し喘息性気道における炎症応答を抑制することが知られている。ＮＦ−κＢのグルココルチコイド阻害に関する最近の発見に照らして、これらの作用がＮＦ−κＢの阻害を通じて仲介されると推測することができる。炎症性疾患におけるＮＦ−κＢの役割の更なる証拠は、リウマチ滑膜の研究から来ている。ＮＦ−κＢは、通常、不活性な細胞質の複合体として存在するが、最近の免疫組織化学的研究は、ＮＦ−κＢがリウマチ滑膜を含む細胞の中の核内に存在し従って活性であることを示している。更に、ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αでの刺激に応答してヒト滑膜細胞内で活性化されることが示されている。このような分布は、増加したサイトカインおよびこの組織に特有のエイコサノイド産生のための基本的なメカニズムであるかもしれない。ロシャク，Ａ．Ｋ．(Roshak, A. K.)等, J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996)参照。
【０００８】
ＮＦ−κＢ／ＲｅｌおよびＩκＢ蛋白質は、腫瘍性転化に鍵となる役割も演じていると考えられる。ファミリーの構成員は、過剰発現、遺伝子増幅、遺伝子改変、または転座故にインビトロおよびインビボでの細胞形質転換と関係がある（ギルモア(Gilmore)ＴＤ,Trends Genet 7: 318-322, 1991;  ギルモアＴＤ, Oncogene18: 6925-6937, 1999;  レイエットＢ．(Rayet B.)等, Oncogene 18:6938-6947, 1991）。加えて、これらの蛋白質をコードする遺伝子の改変および／または増幅は、２０−２５％のある種のヒトリンパ性腫瘍に見られる。加えて、アポトーシスの制御、細胞周期進行、浸潤、および転移におけるＮＦ−κＢの役割が報告されており（ボアーズＶ．(Bours V.)等, Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090, 2000）、細胞増殖の制御におけるこの転写因子の役割を強化している。ＮＦ−κＢの阻害は、増加したアポトーシスを通じてＴＮＦ−および癌治療を強化することを示してきた（ワングC-Y等,Science 274: 784-787, 1996;  ワングC-Y等, Nat Med 5:412-417,1999）。また、ヒトＴ細胞白血病ウィルス１型（ＨＴＬＶ１）が細胞に感染し（攻撃的悪性度の活性化ＣＤ４＋Ｔリンパ球の発症因子）、通常、一過性の様式で機能するＩＫＫαおよびＩＫＫβが構造的に発現することが示されてきた（チュ(Chu)Z-L 等, J of Biological Chemistry 273: 15891-15894, 1998）。ＨＴＬＶ１形質転換および転写活性蛋白質（Ｔａｘ）は、ＭＥＫＫ１に結合することが示されており、その分解をもたらすＩκＢα内のセリン残基のリン酸化を増強するＩＫＫβの活性を高める。
【０００９】
ピラゾール類が、炎症の治療における用途について述べられてきた。米国特許第５，１３４，１４２号，マツオ等は、抗炎症活性を有するとして１，５−ジアリールピラゾール類、詳しくは１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−メチルスルホニル］フェニル］−３−トリフルオロメチルピラゾールについて述べている。
【００１０】
Ｒ．ハミルトン(R. Hamilton)の米国特許第３，９４０，４１８号は、抗炎症薬としての三環式４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール類について述べている。加えて、Ｒ．ハミルトン[J.Heterocyclic Chem., 13, 545, (1976)] は、抗炎症薬としての三環式４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール類について述べている。米国特許第５，１３４，１５５号は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害物質としてのピラゾールおよびフェニル基を架橋する飽和した環を有する縮合三環式ピラゾール類について述べている。１９９２年３月２５日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ４７７，０４９号は、抗精神病活性を有するとして［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル］アミド類について述べている。１９８９年１２月２７日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ３４７，７７３号は、免疫刺激物質としての［４，５−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−イル］プロパンアミド類について述べている。Ｍ．ハシェム(M.Hashem)等[J. Med. Chem., 19, 229 (1976)]は、抗生物質としてのピラゾールおよびフェニル基を架橋する飽和した環を有する縮合三環式ピラゾール類について述べている。
【００１１】
ある種の置換されたピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド類は、合成の中間体として文献で述べられてきた。具体的にいうと、４−［５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、血糖降下活性を有する化合物の中間体としてピラゾリン化合物から調製されてきた[Ｒ．ソリマン(R. Soliman)等, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]。４−［５−［２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、ピラゾリン化合物から調製され、血糖降下活性を潜在的に有すると述べられてきた［Ｈ．モクタール(H.Mokhtar), Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)］。同様に、４−［４−ブロモ−５−［２−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、調製されてきた［Ｈ．モクタール等,Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)］。
【００１２】
植物毒性のピラゾール誘導体、具体的にいうと、１［４−（アミノスルホニル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸について述べられている［Ｍ．コッコ(M. Cocco)等, Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)］。
【００１３】
抗糖尿病薬としてのスチリルピラゾールエステル類の使用が述べられている［Ｈ．モクタール等, Pharmazie, 33, 649-651 (1978)］。抗糖尿病薬としてのスチリルピラゾールカルボン酸の使用が述べられている［Ｒ．ソリマン等,Pharmazie, 33, 184-5 (1978)］。スルホニル尿素抗糖尿病薬の中間体としての４−［３，４，５−トリ置換−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド類、具体的にいうと、１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の使用が、述べられている［Ｒ．ソリマン等,J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)］。一連の４−［３−置換されたメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド類、更に具体的に言うと４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドが、抗糖尿病薬の中間体として調製されてきた［Ｈ．フェイド−アラ(H.Feid-Allah), Pharmazie, 36, 754 (1981)］。加えて、１−（４−［アミノスルホニル］フェニル）−５−フェニルピラゾール−３−カルボン酸が、上述した４−［３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物から調製されてきた［Ｒ．ソリマン等,J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)］。
【００１４】
ＷＯ  ００／２７８２２は、三環式ピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ  ００／５９９０１は、ジヒドロインデノピラゾール類を開示し、ＷＯ  ９５／１５３１５は、ジフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ  ９５／１５３１７は、トリフェニルピラゾール化合物を開示し、ＷＯ９５／１５３１８は、トリ−置換されたピラゾール化合物を開示し、そしてＷＯ  ９６／０９２９３は、ベンゾ［ｇ］インダゾリル誘導体を開示する。ＷＯ  ９５／１５３１６は、置換されたピラゾリルベンゼンスルファミド誘導体を開示する。
【００１５】
【特許文献１】
米国特許第５，１３４，１４２号、マツオ等
【００１６】
【特許文献２】
米国特許第３，９４０，４１８号，Ｒ．ハミルトン
【００１７】
【特許文献３】
米国特許第５，１３４，１５５号
【００１８】
【特許文献４】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ  ４７７，０４９号
【００１９】
【特許文献５】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ  ３４７，７７３号
【００２０】
【特許文献６】
国際公開第００／２７８２２号パンフレット
【００２１】
【特許文献７】
国際公開第００／５９９０１号パンフレット
【００２２】
【特許文献８】
国際公開第９５／１５３１５号パンフレット
【００２３】
【特許文献９】
国際公開第９５／１５３１７号パンフレット
【００２４】
【特許文献１０】
国際公開第９５／１５３１８号パンフレット
【００２５】
【特許文献１１】
国際公開第９６／０９２９３号パンフレット
【００２６】
【特許文献１２】
国際公開第９５／１５３１６号パンフレット
【００２７】
【非特許文献１】
ゴシュＳ．(Ghosh S.)、メイ，Ｍ．Ｊ．(May, M. J.)、およびコプＥ．(Kopp. E) (1998) Annu. Rev.Immunol. 16, 115-260
【００２８】
【非特許文献２】
ザンディ，Ｅ．(Zandi, E.)、およびカリン，Ｍ．（Karin, M.）(1999) Mol. Cell. Biol. 19,4547-4551
【００２９】
【非特許文献３】
カリン，Ｍ．（1999） J. Biol. Chem. 274, 27339-27342
【００３０】
【非特許文献４】
レグニア，Ｃ．(Regnier, C.)、ソング，Ｈ．(Song, H.)、ガオ，Ｘ．(Gao, X.)、ゴエデル，Ｄ．(Goeddel, D.)、カオ，Ｚ．(Cao,Z.)およびロス，Ｍ．(Rothe, M.) (1997) Cell 90, 373-383
【００３１】
【非特許文献５】
ジドナト，Ｊ．Ａ．(Didonato, J. A.)、ハヤカワ，Ｍ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．(Rothwarf, D. M.)、ザンディ，Ｅ．およびカリン，Ｍ．(1997)Nature 388, 548-554
【００３２】
【非特許文献６】
メルキュリオ，Ｆ．(Mercurio, F.)、ツウ，Ｈ．(Zhu, H.)、マレイ，Ｂ．Ｗ．(Murray, B. W.)、シェブチェンコ，Ａ．(Shevchenko,A.)、ベネット，Ｂ．Ｌ．(Bennett, B. L.)、リ，Ｊ．Ｗ．(Li, J. W.)、ヤング，Ｄ．Ｂ．(Young, D. B.)、バルボサ，Ｍ．(Barbosa,M.)、マン，Ｍ．(Mann, M.)、マニング，Ａ．(Manning, A.)およびロア，Ａ．(Roa, A.) (1997) Science278, 860-866
【００３３】
【非特許文献７】
ザンディ，Ｅ．、ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、デルハス，Ｍ．(Delhase, M.)、ハヤカワ，Ｍ．およびカリン，Ｍ．(1997) Cell 91, 243-252
【００３４】
【非特許文献８】
ヲロニッツ，Ｊ．Ｄ．(Woronicz, J. D.)、ガオ，Ｘ．、カオ，Ｚ．ロス，Ｍ．およびゴエデル，Ｄ．Ｖ．(1997) Science 278,866-869
【００３５】
【非特許文献９】
ヤマオカ，Ｓ．、コートイス，Ｇ．(Courtois, G.)、ベシア，Ｃ．(Bessia, C.)、ホワイトサイド，Ｓ．Ｔ．(Whiteside, S.T.)、ウェイル，Ｒ．(Weil,R.)、アゴウ，Ｆ．(Agou, F.)、カーク，Ｈ．Ｅ．(Kirk, H. E.)、ケイ，Ｒ．Ｊ．(Kay, R. J.)およびイレアル，Ａ．(Ireal,A.) (1998) Cell 93, 1231-1240
【００３６】
【非特許文献１０】
ロスワーフ，Ｄ．Ｍ．、ザンディ，Ｅ．、ナトリ，Ｇ．(Natoli G.)、カリン，Ｍ．(1998) Nature 395, 297
【００３７】
【非特許文献１１】
メルキュリオ，Ｆ．、マレイ，Ｂ．Ｗ．、シェブチェンコ，Ａ．、ベネット，Ｂ．Ｌ．、ヤング，Ｄ．Ｂ．、リ，Ｊ．Ｗ．、パスカル，Ｇ．(Pascual, G.)、モチワラ，Ａ．(Motiwala, A.)、ツウ，Ｈ．、マン，Ｍ．およびマニング，Ａ．M.(1999) Mol.Cell. Biol. 2, 1526-1538
【００３８】
【非特許文献１２】
ヒュ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．(Hu, M. C. T.)、およびワング，Ｙ．(Wang, Y.) (1998) Gene 222,31-40
【００３９】
【非特許文献１３】
コネリー，Ｍ．(Connelly, M.)およびマルキュ，Ｋ．(Marcu, K.) (1995) Cell. Mol. Biol. Res.41, 537-549
【００４０】
【非特許文献１４】
リ，Ｊ．(Li, J.)、ピート，Ｇ．Ｗ．(Peet, G. W.)、プレン，Ｓ．Ｓ．(Pullen, S. S.)、シェンブリ−キング，Ｊ．(Schembri-King,J.)、ワレン，Ｔ．Ｃ．(Warren, T. C.)、マルキュ，Ｋ．Ｂ．、ケリー，Ｍ．Ｒ．(Kehry, M. R.)、バートン，Ｒ．(Barton,R.)およびジェイクス，Ｓ．(Jakes, S.) (1998) J. Biol. Chem. 273,30736-30741
【００４１】
【非特許文献１５】
カリン，Ｍ．およびデルハス，Ｍ．(1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 9067-9069
【００４２】
【非特許文献１６】
リ，Ｑ．(Li, Q.)、アントワープ，Ｄ．Ｖ．(Antwerp, D.V.)、メルキュリオ，Ｆ．、リー，Ｋ．(Lee, K.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ．(Verma,I. M.) (1999) Science 284, 321-325
【００４３】
【非特許文献１７】
タケダ、Ｋ．、テケウチ，Ｏ．、ツジムラ，Ｔ．イタミ，Ｓ．、アダチ，Ｏ．、カワイ，Ｔ．、サンジョウ，Ｈ．、ヨシカワ，Ｋ．、テラダ，Ｎ．およびアキラ，Ｓ． (1999) Science 284, 313-316
【００４４】
【非特許文献１８】
ヒュ，Ｙ．(Hu, Y.)、バウド，Ｖ．(Baud, V.)、デルハス，Ｍ．、ツァング，Ｐ．(Zhang, P.)、ディアリンク，Ｔ．(Deerinck,T.)、エリスマン，Ｍ．(Ellisman, M)、ジョンソン，Ｒ．(Johnson, R.)、およびカリン，Ｍ．(1999) Science 284,315-320
【００４５】
【非特許文献１９】
リ，Ｑ．、ル，Ｑ．、ワング，Ｊ．Ｙ．、ブッシャー，Ｄ．(Buscher, D.)、リー，Ｋ．、イツピスア−ベルモンテ，Ｊ．Ｃ．(Izpisua-Belmonte, J. C.)、およびベルマ，Ｉ．Ｍ．(1999) Gene and Development 13, 1322-1328
【００４６】
【非特許文献２０】
タナカ，Ｍ．、フエンテス，Ｍ．Ｅ．(Fuentes, M. E.)、ヤマグチ，Ｋ．、ダーニン，Ｍ．Ｈ．(Durnin, M. H.)、ダルリンプル，Ｓ．Ａ．(Dalrymple,S. A.)、ハーディ，Ｋ．Ｌ．(Hardy, K. L.)、およびゴエデル，Ｄ．Ｖ． (1999) Immunity 10,421-429
【００４７】
【非特許文献２１】
ロシャク，Ａ．Ｋ．(Roshak, A. K.)等, J. Biol. Chem., 271, 31496-31501 (1996)
【００４８】
【非特許文献２２】
ギルモア(Gilmore)ＴＤ,Trends Genet 7: 318-322, 1991
【００４９】
【非特許文献２３】
ギルモアＴＤ, Oncogene 18: 6925-6937, 1999
【００５０】
【非特許文献２４】
レイエットＢ．(Rayet B.)等, Oncogene 18: 6938-6947, 1991
【００５１】
【非特許文献２５】
ボアーズＶ．(Bours V.)等, Biochemical Pharmacology 60: 1085-1090,2000
【００５２】
【非特許文献２６】
ワングC-Y等, Science 274: 784-787, 1996
【００５３】
【非特許文献２７】
ワングC-Y等, Nat Med 5:412-417, 1999
【００５４】
【非特許文献２８】
チュ(Chu) Z-L 等, J of Biological Chemistry 273:15891-15894, 1998
【００５５】
【非特許文献２９】
Ｒ．ハミルトン[J. Heterocyclic Chem., 13, 545, (1976)]
【００５６】
【非特許文献３０】
Ｍ．ハシェム(M. Hashem)等[J.Med. Chem., 19, 229 (1976)]
【００５７】
【非特許文献３１】
Ｒ．ソリマン(R.Soliman)等, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)
【００５８】
【非特許文献３２】
Ｈ．モクタール(H.Mokhtar), Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)
【００５９】
【非特許文献３３】
Ｈ．モクタール等, Pak.J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)
【００６０】
【非特許文献３４】
Ｍ．コッコ(M. Cocco)等,Il. Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)
【００６１】
【非特許文献３５】
Ｈ．モクタール等, Pharmazie,33, 649-651 (1978)
【００６２】
【非特許文献３６】
Ｒ．ソリマン等, Pharmazie,33, 184-5 (1978)
【００６３】
【非特許文献３７】
Ｒ．ソリマン等, J.Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)
【００６４】
【非特許文献３８】
Ｈ．フェイド−アラ(H.Feid-Allah), Pharmazie, 36, 754 (1981)
【００６５】
【非特許文献３９】
Ｒ．ソリマン等, J.Pharm. Sci., 70, 602 (1981)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００６６】
癌、炎症、および炎症が関係する疾患の治療に有用である、１のクラスの化合物は式Ｉにより規定される：
【化９】
2005507922.tif 000002
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、このアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｘは、ＮおよびＣから成る群から選ばれ；
ＹおよびＺは、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ３、Ｓ、およびＯから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、このアルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、この環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、このアリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【００６７】
別のクラスの化合物は、式ＩＩにより規定される
【化１０】
2005507922.tif 000003
［ここで、
Ｂは、５または６員のヘテロアリール、アリール、飽和または不飽和の複素環であり、ここで、このアリール、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；ここで、このアルケニル、アルキニル、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ５は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ＣＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＯＣＯＯＲ５、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ６ＣＯＮＨＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２ＮＨＲ７、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７で任意に置換されてもよく、ここで、Ｒ６およびＲ７は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、およびＮＲ６から成る群から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、アルキル、ＯＲ６、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＲ６、ＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ７、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｈ、およびハロアルキルから成る群から選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、共に結合してＮ、ＯまたはＳから成る群から選ばれる０から３個のヘテロ原子を任意に有しても良い５から７員の飽和または不飽和の炭素環式環を形成することができ、ここで、この環は、Ｒ１で任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、置換された又は未置換のアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＣＯＮＨＲ７、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ６、およびＣＨ２ＮＨＣＯＲ６から成る群から選ばれ；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキル、ハロアルキル、ヒドリド、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、複素環、ニトロ、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール、およびアルケニル、ＯＲ１３、ＳＲ８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ８´、ＮＨＲ９、ＮＨＣＯＲ９、ＮＲ９ＣＯＲ９、ＮＨＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ９ＣＯ（ＯＲ９）、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＮＲ６ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１０´、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ８´から成る群から選ばれ、ここで、Ｒ８およびＲ８´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、Ｒ１０およびＲ１０´は、共に結合してＳ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、およびＮＲ６から選ばれる１から３個の置換された又は未置換のヘテロ原子を有する３−７員の炭素環式環を形成することができ、ここで、このアリール、複素環、ヘテロアリール、またはアルケニルは、Ｒ９で任意に置換されてもよく；
Ｒ５は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ６は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ７は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、複素環式アルキル、および複素環から成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ８´は、ヒドリド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、および複素環式アルキルから成る群から独立に選ばれ；
Ｒ９は、ヒドリド、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、複素環、シクロアルキル、複素環式アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、ニトロ、アジド、およびヘテロアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、またはアリールアルキルは、アルキルスルホンアミド、スルファミル、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシルオキシ、オキシ、ホルミル、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ニトロ、アジド、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアシル、チオアルキル、アミノアシルオキシ、チオシアナート、イソチオシアナート、アルキルジオキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルケニル、アルキニル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ならびにアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノアルキルで任意に置換されても良い複素環から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０´は、ヒドリド、低級アルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロアルキル、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアリールアルキルから成る群から独立に選ばれ、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはアリールアルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ハロアルコキシ、アシル、カルボキシル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、および複素環から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１１は、ヒドリド、ハロゲン、ハロアルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ５、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、およびＣＯＮＨ２から成る群から選ばれ；
Ｒ１２は、ヒドリド、ハロゲン、アルキル、およびアルコキシから成る群から選ばれ；
Ｒ１３は、ヒドリド、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、およびヘテロアリールアルキルから成る群から選ばれ、ここで、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式アルキル、またはヘテロアリールアルキルは、ＯＲ１４、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１４´、およびグリコール類から成る群から選ばれる１個以上の基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１４は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれ；そして
Ｒ１４´は、ヒドリド、および低級アルキルから成る群から独立に選ばれる］またはその異性体、互変異性体、担体、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容することのできる塩。
【００６８】
定義
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグの使用を含む。プロドラッグは、インビボで式Ｉまたは式ＩＩによる活性な親薬物を放出する、あらゆる共有結合した化合物である。キラル中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むこのような単数または複数の異性体の全形態が、本明細書に含まれることを意図する。キラル中心を有する化合物をラセミ混合物として用いることができ、周知の技法を用いて鏡像異性体が豊富な混合物またはラセミ混合物を分離することができ、そして個々の鏡像異性体を単独で用いることができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内にある。化合物がケト−エノール互変異性体のような互変異性体形態で存在することができる場合、各互変異性体形態は平衡状態で存在しようと主として一つの形態で存在しようと本発明の中に含まれると考えられる。
【００６９】
式Ｉまたは式ＩＩ又はその任意の亜式内の任意の一つの存在位置の任意の置換基の意味は、特に断らない限り、その意味と、または任意の他の存在位置の任意の他の置換基の意味とは独立である。
【００７０】
用語゛アルキル゛は、単独で又は゛ハロアルキル゛および゛アルキルスルホニル゛のような他の用語内でのいずれかで用いられ、１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。より好ましいアルキル基は、１から約１０個の炭素原子を有する゛低級アルキル゛基である。最も好ましいのは、１から約５個の炭素原子を有する低級アルキル基である。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。用語゛ヒドリド゛は、１個の水素原子（Ｈ）を表す。このヒドリド基は、例えば、１個の酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができるし、または２個のヒドリド基は、１個の炭素原子に結合してメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することができる。用語゛ハロ゛は、フッ素、塩素、および臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。用語゛ハロアルキル゛は、任意の１個以上のアルキル炭素原子が、上記で定義された通りのハロで置換されている基を含む。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。モノハルアルキル基は、例えば、基内にブロモ、クロロ、またはフルオロ原子を有することができる。ジハロ基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができ、そしてポリハロアルキル基は、２個より多い同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。用語゛ヒドロキシアルキル゛は、任意の１個が１個以上のヒドロキシル基で置換されても良い１から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。用語゛アルコキシ゛および゛アルコキシアルキル゛は、メトキシ基のような、それぞれが１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。用語゛アルコキシアルキル゛は、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成することになるアルキル基に結合した２個以上のアルコキシ基を有するアルキル基も含む。゛アルコキシ゛または゛アルコキシアルキル゛基は、フルオロ、クロロ、またはブロモのような１個以上のハロ原子で更に置換されて゛ハロアルコキシ゛または゛ハロアルコキシアルキル゛基を提供することができる。゛アルコキシ゛基の例としては、メトキシ、ブトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。単独または組み合わせ内の用語゛アリール゛は、１、２または３個の環を有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環は、張り出した様式で共に結合してもよいし、または縮合しても良い。用語゛アリール゛は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニルのような芳香族基を含む。用語゛複素環゛は、ヘテロ原子を、窒素、硫黄および酸素から選ぶことができる、飽和した、部分的に飽和した、および不飽和の、ヘテロ原子を有する環形状の基を含む。飽和した複素環基の例としては、ピロリジルおよびモルホリニルが挙げられる。用語゛ヘテロアリール゛は、不飽和の複素環基を含む。゛ヘテロアリール゛基とも呼ばれる不飽和の複素環基の例としては、チエニル、ピロリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。この用語は、複素環基がアリール基と縮合している基も含む。このような縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。用語゛複素環式アルキル゛は、複素環に結合したアルキルを含む。用語゛スルホニル゛は、単独で用いようと又はアルキルスルホニルのように他の用語に連結して用いようと、それぞれ二価の基−ＳＯ２−を表す。゛アルキルスルホニル゛は、アルキルが上記の通りに定義される、スルホニル基に結合したアルキル基を含む。用語゛アリールスルホニル゛は、アリール基で置換されたスルホニル基を含む。用語゛スルファミル゛または゛スルホンアミジル゛は、単独であろうと又は゛Ｎ−アルキルスルファミル゛、゛Ｎ−アリールスルファミル゛、゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル゛のような用語と共に用いようと、アミン基で置換されたスルホニル基を表し、スルホンアミドを形成する（−ＳＯ２−ＮＨ２）。用語゛Ｎ−アルキルスルファミル゛および゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル゛は、それぞれ、１個のアルキル基、シクロアルキル環、または２個のアルキル基で置換されたスルファミル基を表す。用語、゛Ｎ−アリールスルファミル゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル゛は、それぞれ、１個のアリール基、ならびに１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されたスルファミル基を表す。用語゛カルボキシ゛または゛カルボキシル゛は、単独で用いようと又は゛カルボキシアルキル゛のように他の用語と共に用いようと、−ＣＯ２Ｈを表す。用語゛カルボキシアルキル゛は、アルキル基に結合した、上記で定義された通りのカルボキシ基を有する基を含む。用語゛カルボニル゛は、単独で用いようと又は゛アルキルカルボニル゛のように他の用語と共に用いようと、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。用語゛アルキルカルボニル゛は、アルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を含む。゛アルキルカルボニル゛基の一例は、ＣＨ３−（Ｃ＝Ｏ）−である。用語゛アルキルカルボニルアルキル゛は、゛アルキルカルボニル゛基で置換されたアルキル基を表す。用語゛アルコキシカルボニル゛は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に酸素原子を通じて結合した、上記で定義された通りのアルコキシ基を有する基を意味する。このような゛アルコキシカルボニル゛基の例としては、（ＣＨ３）３ＣＯ−Ｃ＝Ｏ）−および−（Ｏ＝）Ｃ−ＯＣＨ３が挙げられる。用語゛アルコキシカルボニルアルキル゛は、アルキル基で置換された、上記で定義された通りの゛アルコキシカルボニル゛を有する基を含む。このような゛アルコキシカルボニルアルキル゛基の例としては、（ＣＨ３）ＣＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２（Ｏ＝）ＣＯＣＨ３が挙げられる。用語゛アミド゛は、それ自体で又は゛アミドアルキル゛、゛Ｎ−モノアルキルアミド゛、゛Ｎ−モノアリールアミド゛、゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド゛、゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド゛、゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル゛のように他の用語と共に用いる場合、アミノ基で置換されたカルボニル基を含む。用語゛Ｎ−アルキルアミド゛および゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド゛は、それぞれ、１個のアルキル基で、および２個のアルキル基で置換されているアミド基を表す。用語゛Ｎ−モノアリールアミド゛および゛Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド゛は、それぞれ、１個のアリール基で、ならびに１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されたアミド基を表す。用語゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド゛は、ヒドロキシル基およびアルキル基で置換されたアミド基を含む。用語゛Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル゛は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基を含む。用語゛アミドアルキル゛は、アミド基で置換されたアルキル基を含む。用語゛アミノアルキル゛は、アミノ基で置換されたアルキル基を含む。用語゛アルキルアミノアルキル゛は、アルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を含む。用語゛アミジノ゛は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２基を表す。用語゛シアノアミジノ゛は、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２基を表す。用語゛ヘテロシクロアルキル゛は、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのような複素環置換アルキル基を含む。用語゛アラルキル゛は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、およびジフェネチルのようなアリール置換アルキル基を含む。用語ベンジルおよびフェニルメチルは、交換可能である。用語゛シクロアルキル゛は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルのような３から１０個の炭素原子を有する基を含む。用語゛シクロアルケニル゛は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルのような３から１０個の炭素原子を有する不飽和の基を含む。用語゛アルキルチオ゛は、二価の硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を有する基を含む。゛アルキルチオ゛の一例は、メチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。用語゛アルキルスルフィニル゛は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を有する基を含む。用語゛Ｎ−アルキルアミノ゛および゛Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ゛は、それぞれ、１個のアルキル基で、および２個のアルキル基で置換されているアミノ基を表す。用語゛アシル゛は、単独で用いようと又は゛アシルアミノ゛のように用語内で用いようと、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供される基を表す。用語゛アシルアミノ゛は、アシル基で置換されたアミノ基を含む。゛アシルアミノ゛基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）である。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、それらに限定される訳ではないが、対象者における炎症の治療、および他の炎症が関係する疾患の治療に、例えば、疼痛および頭痛の治療における鎮痛薬として、または発熱の治療のための解熱薬として有用であろう。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、それらに限定される訳ではないが慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎を含む関節炎を治療するのに有用であろう。式Ｉまたは式ＩＩのこのような化合物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎ならびに乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎のような皮膚関連症状の治療に有用であろう。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎のような胃腸症状の治療ならびに結腸直腸癌の予防に有用であろう。式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、血管炎のような血管の疾患、偏頭痛、多発性結節性動脈炎、甲状腺炎、形成不全貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、損傷後に生じる腫脹、心筋虚血等のような疾患の炎症を治療するのに有用であろう。本発明の化合物は、疼痛にも用いることができる。本化合物は、例えば関節炎の治療のための抗炎症薬として有用であり、有害な副作用が著しく小さいという更なる利点がある。式ＩまたはＩＩの化合物は、癌を治療するための薬物または抗癌剤として有用である。式ＩまたはＩＩの化合物は、前アポトーシス薬、抗アポトーシス薬、抗細胞周期進行薬、抗浸潤薬、抗増殖薬、抗脈管形成薬、および抗転移薬であってもよい。癌は、結腸癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、Ｂ−細胞性リンパ腫、および多発性骨髄腫であってもよい。更に詳しくは、本発明の化合物は、それらに限定される訳ではないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌のような癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球白血病を含む骨髄系の造血腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン鞘腫を含む中枢および抹消神経系の腫瘍；黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質黄色腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む種々の癌の治療に有用である。細胞増殖の調節におけるＰＫｓの重要な役割ゆえに、これらの化合物は、例えば、良性前立腺過形成、家族性線腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム動脈硬化症と関係した血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄のような種々の細胞増殖疾患の治療にも有用である。式ＩまたはＩＩの化合物は、抗ウィルス薬として用いることができる。本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害物質として有用である。本発明の化合物は、ＩＫＫ１および／またはＩＫＫ２、ＩＫＫα／ＩＫＫβヘテロ二量体、ＴＢＫまたはＩＫＫｉの阻害物質として有用である。本発明の化合物は、例えば、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ��、Ａｕｒｏｒａ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋのような他のプロテインキナーゼの阻害物資としても有用であることができ、従って、他のプロテインキナーゼと関係した疾患の治療に効果的である。本発明は、好ましくは、ＩＫＫ１よりもＩＫＫ２を選択的に阻害する化合物を含む。好ましくは、本化合物は、１μＭ未満のＩＫＫ２ＩＣ５０を有し、少なくとも５０、更に好ましくは少なくとも１００のＩＫＫ１阻害に対するＩＫＫ２阻害の選択的比率を有する。尚も更に好ましくは、本化合物は、１０μＭを超える、そして更に好ましくは１００μＭを超えるＩＫＫ１ＩＣ５０を有する。式ＩまたはＩＩの化合物は、心血管が関係する血管形成、眼科学および骨粗鬆症疾患を治療するのにも用いることができる。本発明の化合物は、スポーツ損傷のような膝損傷の治療にも用いることができる。
【００７１】
有効成分を未加工の化学物質として単独で投与することは可能であるが、それを医薬処方物として提供することが好ましい。本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容することのできる担体、アジュバントまたは希釈剤と連携して治療上効果的な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。本発明は、また、対象者における炎症または炎症が関係する疾患の治療法も含み、この方法は、このような炎症または疾患を有する対象者に治療上効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の化合物のファミリーにやはり含まれるのは、薬学的に許容することのできるその塩である。用語゛薬学的に許容することのできる塩゛は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために普通に用いられる塩を含む。塩の性質は、それが薬学的に許容できるならば、重要ではない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アラ脂肪族(araliphatic)、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸系の有機酸から選ぶことができ、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐオキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−オキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−オキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。本発明の化合物の適切な薬学的に許容することのできる塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造される金属塩またはＮ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチル−グルカミン）およびプロカインから製造される有機塩が挙げられる。これら全ての塩は、例えば適切な酸または塩基と本発明の化合物との反応により、本発明の相当する化合物から従来法により調製することができる。
【００７２】
本発明の中にやはり含まれるのは、１種以上の無毒の薬学的に許容することのできる担体および／または希釈剤および／またはアジュバントおよび／または医薬品添加物（本明細書で集合的に゛担体゛材料と称する）および、所望であれば他の有効成分と連携して１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物である。よって、本発明の化合物は、医薬の製造に用いることができる。上文で説明した通りに調製した本発明の化合物の医薬組成物は、非経口投与用に液剤または凍結乾燥した散剤として処方することができる。散剤は、使用に先立ち適切な希釈剤または他の薬学的に許容し得る担体の添加により再構成することができる。液体処方物は、緩衝化した等張水溶液であってもよい。本発明の化合物は、いずれの適切な経路によっても、好ましくはこのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして意図する治療に効果的な用量で投与することができる。本化合物および組成物は、例えば、血管内、腹腔内、静脈、皮下、筋肉内、骨髄内、経口的、または局所的に投与することができる。経口投与には、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、または液剤の形態であってもよい。有効成分は、また、例えば、通常の等張生理食塩溶液、水中の標準５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムもしくはアンモニウム溶液を適切な担体として用いることができる組成物として注射により投与することもできる。このような処方物は、非経口投与に特に好適であるが、経口投与に用いることも、または計量吸入器もしくは吹きいれ用の噴霧器に入れることもできる。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、またはクエン酸ナトリウムのような医薬品添加物を加えることが、望ましいかもしれない。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を入れる用量単位の形態に製造される。このような用量単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。投与される治療上活性な化合物の量ならびに本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を治療する薬剤投与計画は、対象者の年齢、体重、性および医学的症状、疾患の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いる特定の化合物を含む種々の因子に依存し、従って、広く変化しても良い。医薬組成物は、約０．１から２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５から５００ｍｇ、そして最も好ましくは約１から１００ｍｇの間で有効成分を含有することができる。約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは約１から２０ｍｇ／ｋｇ体重の毎日の用量が、適切であってもよい。毎日の用量は、１日当たり１から４回量で投与することができる。治療目的には、本発明の化合物は、通常、示した投与経路に適した１種以上のアジュバントと組み合わせる。経口的に投与するならば、本化合物は、乳糖、白糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、次いで、都合の良い投与のため錠剤化またはカプセル化することができる。このようなカプセル剤または錠剤は、グリセリンモノステアラート、グリセリンジステアラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース単独またはロウと合せたような持続放出物質中の活性化合物の分散物として提供することができる制御放出処方物を含有することができる。非経口投与用処方物は、水性または非水性の等張滅菌注射液剤または懸濁剤の形態であってもよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用処方物に用いるため言及した１種以上の担体または希釈剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングルコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々のバッファーに溶解することができる。製剤は、錠剤形態には、必要な場合、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮；または硬ゼラチンカプセル形態には粉砕、混合および充填を含む薬学の従来技法に従って製造する。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または水性もしくは非水性懸濁剤の形態である。このような液体処方物は、経口的に投与することができるし、または軟ゼラチンカプセルの中に充填することができる。直腸投与には、本発明の化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチン、またはポリエチレングリコール類のような医薬品添加物と組み合わせ、坐剤に成形することもできる。本発明の方法には、本発明の化合物の局所投与が含まれる。局所投与とは、表皮、口腔前庭への本発明の化合物の外的適用ならびに化合物が顕著に血流に入らない耳、目および鼻の中へのこのような化合物の点滴を含む非全身的投与を意味する。全身的投与とは、経口、静脈、腹腔内、および筋肉内投与を意味する。局所投与による治療または予防効果に必要な本発明の化合物（以後、有効成分と称する）の量は、当然のことながら、選ばれた化合物、治療される症状の性質および重症度ならびに治療を受ける動物と共に変化し、最終的には医師の裁量下にある。
【００７３】
本発明の局所処方物は、獣医学およびヒトの医学的用途用の両方ともが、１種以上の許容することのできる担体と共に有効成分を含み、従って任意にいずれの他の治療成分も含んでも良い。担体は、処方物の他の成分と共存できてその受容者に有害でないという意味で゛許容することができる゛必要がある。局所投与に適した処方物としては、塗布剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏またはペースト剤のような治療を必要とする部位への皮膚を通じた浸透に適した液体または半液体製剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。有効成分は、局所投与には処方物の０．０１から５．０ｗｔ％を含むことができる。
【００７４】
本発明による滴剤は、滅菌水性または油性液剤または懸濁剤を含んでもよく、好ましくは界面活性剤を含む殺菌剤および／または殺真菌剤および／または任意の他の適切な保存剤の適切な水溶液に有効成分を溶解することにより調製することができる。その結果できた溶液を、次いで、濾過により清澄にし、適切な容器に移し、次いで、密封し、オートクレーブにかけるか又は９０−１００℃で半時間維持することにより滅菌する。あるいは、溶液は、濾過により滅菌し、無菌技法により容器に移すことができる。滴剤が含有するのに好適な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル第二水銀（０．００２１７ｃ）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性液剤の調製に好適な溶媒としては、グリセロール、希釈したアルコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。
【００７５】
本発明によるローション剤としては、皮膚または目への適用に好適なものが挙げられる。眼用ローション剤は、任意に殺菌剤を含有しても良い滅菌水溶液を含んでも良く、滴剤の調製のためのものと類似した方法により調製することができる。皮膚への適用のためのローション剤または塗布剤は、やはり、アルコールもしくはアセトンのような乾燥を速め皮膚を冷却する物質、および／またはグリセロールもしくは油例えばヒマシ油もしくは落花生油のような湿潤剤も含有することができる。本発明によるクリーム剤、軟膏、またはペースト剤は、外用のため有効成分の半固形処方物である。それらは、適切な機械の助けを借りて、油性または非油性基剤を用い、単独でまたは水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液中の細かく分割した又は粉末にした形態の有効成分を混合することにより製造することができる。基剤は、プロピレングリコールもしくはマクロゴールのようなアルコールと共に硬、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、蜜ロウ、金属セッケンのような炭化水素；粘質物；アーモンド、トウモロコシ、落花生、ヒマシもしくはオローブ油のような天然由来の油；羊毛脂若しくはその誘導体、またはステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸を含むことができる。処方物は、アニオン、カチオン、または非イオン界面活性剤例えばソルビタンエステルもしくはそのポリオキシエチレン誘導体のようないずれの適切な界面活性剤も包含することができる。天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質例えばケイ質シリカ、およびラノリンのような他の成分のような懸濁化剤も、含有することができる。他のアジュバントおよび投与様式は、製薬業界で十分且つ広く知られている。本発明は、特定の態様に関して説明されてきたが、これらの態様の細部が制限として解釈されることはないはずである。
【００７６】
本発明の別の態様は、特許請求した化合物の合成における化学的中間体である。
【００７７】
本発明の別の態様は、特許請求した化合物の合成法である。
【００７８】
一般的合成手法
ここで用いられる出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の通常の方法により調製され、有機合成法概論(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS),I-VI巻（ウィリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience)により出版された）のような標準参考書に見ることができる。
【００７９】
本発明の化合物は、Ｒ１−Ｒ１１置換基が、更に特に言及する場合を除いては上記で式ＩまたはＩＩのために定義した通りである模式図ＩおよびＩＩの以下の手法により合成することができる。
【化１１】
2005507922.tif 000004
【００８０】
模式図Ｉは、６−置換インダゾールの一般的合成を示す。商業的に入手可能な３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンは、置換アリール、ピリジルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬と反応してケトン１を生じる。このケトンは、初めに塩基で処理され、次いでシュウ酸ジエチルと反応して主としてケトール型で存在する１，３−ジケトンを生じる。適切な塩基の例は、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムエトキシドである。その結果できた１，３−ジケトン２は、次いで、ヒドラジンと縮合してピラゾールを生じる。適切なヒドラジンの例は、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン、４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンおよび１−（４−ヒドラジノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチルピロールである。ピラゾール３のインダゾール４への変換は、キシレンまたはクメンのような適切な溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃにより触媒される芳香族化により達成される。インダゾール４は、次いで、密閉容器内のエタノール中の液体アンモニアでの処理によりアミド６に変換される。スルホンアミド窒素が２，５−ジメチルピロールとして保護されている場合、脱保護は、ＴＦＡ／水媒体中で還流して５を得て、続いてアミド化により行う。
【化１２】
2005507922.tif 000005
【００８１】
模式図ＩＩは、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの４工程合成を示す。工程１において、商業的に入手可能なＮ−Ｂｏｃピペリドンは、塩基で処理され、次いで、シュウ酸ジエチルと反応して１，３−ジケトン６を生じる。適切な塩基の例は、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムエトキシドである。工程２において、その結果できた１，３−ジケトン６は、４−スルホンアミドフェニルヒドラジンと縮合してピラゾール７を生じる。ピラゾール７は、次いで、工程３において、ニトロベンゼン中の１０％Ｐｄ／Ｃで脱水素化されてピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン８を生じる。最後に、８のアミド９への変換は、密閉容器内のエタノール中の液体アンモニアでの処理により達成される。
【００８２】
この開示物において言及された全ての刊行物、特許、および特許出願の完全な内容は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により含まれることを具体的にそして個々に指示したかのように、参照により本明細書に含めるものとする。理解を明確にするという目的のために具体的説明および例により、前述の発明を幾分詳細に説明してきたが、本発明の精神および範囲から離れることなく変化および改変を行うことができるということは、本発明の教示に照らして当業者に容易に明白になる。以下の実施例は、例示目的のみのために提供しており、上記で明白な用語で説明してきた本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００８３】
実施例１
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１３】
2005507922.tif 000006
【００８４】
工程１
臭化４−メトキシフェニルマグネシウムの溶液（１００ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）に、２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−エトキシ−２−シクロヘキセ−１−ノン（７．１ｇ、０．０５モル）の溶液を−５℃で１５分にわたって加えた。反応混合物を、−５〜０℃で０．５時間および室温で２時間攪拌した。褐色溶液を４００ｍＬの１．５ＮのＨＣｌに注ぎいれ、１時間攪拌した。水相を、次いで、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ２００ｍＬ）。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して１０．２ｇの粗製物を黄色半固形物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
【００８５】
工程２
−７８℃で２０ｍＬの乾燥エーテル中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ）の溶液に、２０ｍＬのエーテル中の工程１から得た粗製物（３．３ｇ、０．０１６モル）の溶液を徐々に加えた。反応混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。次いで、１０ｍＬの乾燥エーテル中のシュウ酸ジエチル（２．５ｇ、０．０１７モル）の溶液を、一度に加えた。室温に温めながら、混合物を一晩攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、水相を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して５．１３ｇの粗製物を褐色固形物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
【００８６】
工程３
５０ｍＬの無水アルコール中の工程２から得た粗製物（３．１ｇ、０．０１モル）および４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（２．５ｇ、０．０１モル）の混合物を、一晩加熱還流した。冷ました後、懸濁液を濾過して３．８ｇの生成物を黄色固形物として得た。母液を濃縮し、エーテルで粉砕して更に０．７ｇの純粋な生成物を得た；融点：２３０−２３１℃；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｓから求めた理論値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，４．９０；Ｎ，９．２９；Ｓ，７．０９．測定値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．６２；Ｓ，７．４０．
【００８７】
工程４
１００ｍＬのクメン中の工程３から得た生成物（２．３ｇ、０．００５モル）および１．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、一晩還流で攪拌した。冷ました後、混合物を、セライト(Celite)（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をメタノールから再結晶して１．１ｇの生成物を白色固形物として得た；融点：１３４−１３６℃；Ｃ２３Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓから求めた理論値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，４．４７；Ｎ，９．３３；Ｓ，７．１２．測定値：Ｃ，６１．８４；Ｈ，５．０２；Ｎ，８．８１；Ｓ，６．９３．
【００８８】
工程５
１００ｍＬの無水アルコール中の工程４から得た生成物（０．８５ｇ、０．００１９モル）および２０ｍＬの液体アンモニアを入れた密閉反応容器を、９０℃および２５０ＰＳＩで２０時間加熱した。冷ました後、沈殿物を濾過し、風乾して０．５４ｇの生成物を白色結晶として得た；融点：２５８−２５９℃；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．１１；Ｎ，１２．６９；Ｓ，７．２６．測定値：Ｃ，５７．１１；Ｈ，４．１５；Ｎ，１２．６３；Ｓ，７．２５．
【００８９】
実施例２
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１４】
2005507922.tif 000007
この化合物を、工程１で臭化４−フルオロフェニルマグネシウムを用いたことを除いては実施例１で説明したのと同じ方法を用いることにより合成した；融点：３１４−３１５℃；Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，３．６８；Ｎ，１３．６５；Ｓ，７．８１．測定値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，４．１４；Ｎ，１３．０６；Ｓ，７．１５．
【００９０】
実施例３
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１５】
2005507922.tif 000008
この化合物を、工程１で臭化３−メチルフェニルマグネシウムを用いたことを除いては実施例１で説明したのと同じ方法を用いることにより合成した；融点：２６１−２６３℃；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．４６；Ｎ，１３．７８；Ｓ，７．８９．測定値：測定値：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．４１；Ｎ，１３．７２；Ｓ，８．０３．
【００９１】
実施例４
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１６】
2005507922.tif 000009
【００９２】
この化合物を、工程１で臭化４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルマグネシウムを用いたことを除いては実施例１で説明したのと同じ方法を用いることにより合成した；融点：２６２−２６３℃；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，５．３９；Ｎ，１２．４９；Ｓ，７．１５．測定値：測定値：Ｃ，６３．９３；Ｈ，５．４２；Ｎ，１２．２３；Ｓ，７．２３．
【００９３】
実施例５
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１７】
2005507922.tif 000010
この化合物を、工程１で臭化４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムを用いたことを除いては実施例１で説明したのと同じ方法を用いることにより合成した；融点：３００−３０２℃；Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．０４；Ｎ，１３．２０；Ｓ，７．５５．測定値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，３．９８；Ｎ，１２．９２；Ｓ，７．４９．
【００９４】
実施例６
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１８】
2005507922.tif 000011
【００９５】
工程１
０℃で１００ｍＬの水中の３−ブロモアニリン（８４ｇ、０．４８モル）の混合物に、硫酸ジメチル（６０．９ｇ、０．４８モル）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、２５％ＮａＯＨで中和した。更に同量の硫酸ジメチルを加え、攪拌を１時間継続した。ｐＨを８に調整した後、半量の硫酸ジメチルを加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで塩基性にした。水相をエーテルで抽出し、合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、減圧蒸留により精製して５３ｇの３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを透明な液体として得た(１０７℃／２５ｍｍＨｇ）。乾燥ＴＨＦ中の３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．０ｇ、０．０５モル）およびマグネシウム（１．２ｇ、０．０５モル）の溶液に、触媒量のヨウ素を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、次いで−５℃に冷却した。これに、−５℃で１５分にわたり２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−エトキシ−２−シクロヘキセ−１−ノン（７．１ｇ、０．０５モル）の溶液を加えた。反応混合物を、−５〜０℃で０．５時間および室温で１２時間攪拌した。褐色溶液を４００ｍＬの１．５ＮのＨＣｌに注ぎいれ、１時間攪拌した。水相を、次いで、酢酸エチルで抽出した（２Ｘ２００ｍＬ）。合せた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して８．５ｇの粗製物を黄色油状物質として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
【００９６】
工程２
−７８℃で２０ｍＬの乾燥エーテル中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍの４０ｍＬ）の溶液に、４０ｍＬのエーテル中の工程１から得た粗製物（８．４ｇ、０．０３９モル）の溶液を徐々に加えた。反応混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。次いで、２０ｍＬの乾燥エーテル中のシュウ酸ジエチル（５．８ｇ、０．０３９モル）の溶液を、一度に加えた。室温に温めながら、混合物を一晩攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、水相を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して１１．９ｇの粗製物を褐色固形物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
【００９７】
工程３
１００ｍＬの酢酸中の工程２から得た粗製物（８．９ｇ、０．０２８モル）および１−（４−ヒドラジノフェニルスルホニル）−２，５−ジメチルピロール（７．９５ｇ、０．０３モル）の混合物を、３時間加熱還流した。冷ました後、懸濁液を酢酸エチルで希釈し、濾過して１４．５ｇの生成物を黄色固形物（９５％収率）として得た；融点：１７６−１７８℃；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，６６．１６；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，５．８９．測定値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１０．０６；Ｓ，５．９７．
【００９８】
工程４
３５０ｍＬのクメンおよび２０ｍＬのＮ−メチルピロリドン中の工程３から得た生成物（１４．０ｇ、０．０２６モル）および６．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、３日間還流で攪拌した。冷ました後、混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、３：７）により精製して３．１ｇの生成物を黄色固形物として得た；融点：１６０−１６１℃；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．３２；Ｓ，５．９１．測定値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．０６；Ｓ，５．８７．
【００９９】
工程５
ＴＦＡ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の工程４から得た生成物（０．７ｇ、０．００１２モル）の溶液を、２．５時間加熱還流した。溶媒を除去し、残分を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して０．２６ｇの生成物を黄色結晶（５０％収率）として得た；融点：２２３−２２４℃；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．０６；Ｓ，６．９０．測定値：Ｃ，６１．９２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１１．９５；Ｓ，７．０３．
【０１００】
工程６
５０ｍＬの無水アルコール中の工程５から得た生成物（０．２ｇ、０．０００４３モル）および１０ｍＬの液体アンモニアを入れた密閉反応容器を、９０℃および２５０ＰＳＩで２０時間加熱した。冷ました後、沈殿物を濾過し、風乾して０．１３ｇの生成物を黄色固形物として得た；融点：２３７−２３８℃；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，４．８６；Ｎ，１６．０８；Ｓ，７．３６．測定値：Ｃ，６０．５８；Ｈ，４．９３；Ｎ，１５．５０；Ｓ，７．１０．
【０１０１】
実施例７
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［３−（メチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化１９】
2005507922.tif 000012
【０１０２】
工程１
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の実施例６の工程４から得た生成物（１．０８ｇ、０．００２モル）およびヨードソベンゼンの冷却懸濁液に、ＴＭＳＮ３を徐々に加えた。反応混合物を、１５分間攪拌した。次いで、酢酸エチルおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合物を加え、水相を更なる酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、１：３）により精製して０．５２ｇの生成物を黄色固形物（５０％収率）として得た；融点：１２７−１２８℃；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，５．３４；Ｎ，１０．６０；Ｓ，６．０７．測定値：Ｃ，６５．６５；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．４８；Ｓ，５．９８．
【０１０３】
工程２
ＴＦＡ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の工程１から得た生成物（０．４８ｇ、０．０００９モル）の溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を除去し、残分を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、そして塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、６：４）により精製して０．１６ｇの生成物を黄色固形物（３９％収率）として得た；融点：１８８−１９０℃；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，６１．３２；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．４４；Ｓ，７．１２．測定値：Ｃ，６１．５３；Ｈ，４．９０；Ｎ，１１．７０；Ｓ，７．００．
【０１０４】
工程３
５０ｍＬの無水アルコール中の工程２から得た生成物（０．１４ｇ、０．０００３モル）および１０ｍＬの液体アンモニアを入れた密閉反応容器を、９０℃および２５０ＰＳＩで２０時間加熱した。冷ました後、沈殿物を濾過し、風乾して０．１２ｇの生成物を淡黄色固形物として得た；融点：１５９−１６０℃；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，４．５４；Ｎ，１６．６２；Ｓ，７．６１．測定値：Ｃ，５９．７３；Ｈ，４．５５；Ｎ，１６．０９；Ｓ，７．４６．
【０１０５】
実施例８
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化２０】
2005507922.tif 000013
【０１０６】
工程１
−７８℃で１００ｍＬの乾燥エーテル中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍの５０ｍＬ、０．０５モル）の溶液に、２５ｍＬのエーテル中のＮ−Ｂｏｃピペリドン（１０．０ｇ、０．０５モル）の溶液を徐々に加えた。反応混合物を、この温度で０．５時間攪拌した。次いで、２５ｍＬの乾燥エーテル中のシュウ酸ジエチル（７．５ｇ、０．０５モル）の溶液を、一度に加えた。室温に温めながら、混合物を一晩攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、水相を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して１３．６ｇの粗製物を褐色固形物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１０７】
工程２
２５ｍＬの酢酸中の工程１から得た粗製物（３．６ｇ、０．０１２モル）および４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（２．８ｇ、０．０１２モル）の混合物を、６時間加熱還流した。冷ました後、溶液を２００ｍＬの水に注ぎいれ、濃水酸化アンモニアで塩基性にした。水相を塩化メチレンで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮し、残分をエーテルで粉砕して２．５の生成物を褐色固形物として得た；融点：１４４−１４６℃；Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５１．４２；Ｈ，５．１８；Ｎ，１５．９９；Ｓ，９．１５．測定値：Ｃ，５１．４８；Ｈ，５．１９；Ｎ，１６．０９；Ｓ，８．８８．
【０１０８】
工程３
１０ｍＬのニトロベンゼン中の工程２から得た生成物（０．３４ｇ、０．００１モル）および０．１７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、一晩還流で攪拌した。冷ました後、混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン、８：２）により精製して０．１９ｇの生成物を黄色固形物として得た；融点：１６３−１６４℃；Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５２．０２；Ｈ，４．０７；Ｎ，１６．１８；Ｓ，９．２６．測定値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，４．１３；Ｎ，１５．６２；Ｓ，８．９７．
【０１０９】
工程４
５ｍＬの無水アルコール中の工程３から得た生成物（０．２３ｇ、０．０００６４モル）および２．５ｍＬの液体アンモニアを入れた密閉反応容器を、１１０℃で２０時間加熱した。冷ました後、沈殿物を濾過し、風乾して０．１６ｇの生成物を淡黄色結晶として得た；融点：３０１−３０２℃；Ｃ１３Ｈ１１Ｎ５Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，３．４９；Ｎ，２２．０７；Ｓ，１０．１０．測定値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，３．４７；Ｎ，２１．８６；Ｓ，１０．１２．
【０１１０】
実施例９
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２１】
2005507922.tif 000014
【０１１１】
工程１
【化２２】
2005507922.tif 000015
２．１ｇ（０．０９０モル）のナトリウム金属および３０ｍｌのエタノールから調製したエタノール中のナトリウムエトキシドの攪拌溶液に、室温で、エタノール（３０ml）中の商業的に入手可能な３−メチルシクロヘキセ−２−エン−１−オン（１０ｇ、０．０９モル）およびシュウ酸ジエチル（１３．２ｇ、０．０９モル）の溶液を加えた。添加が終了した時点（３０分）で、反応物を、室温で一晩攪拌した。反応物を３Ｎの塩酸（１５０ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗製生成物を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。精製したジケトエステルを、油状物質として単離した。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ４から求めた理論値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，６．７１．測定値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，６．８０．
【０１１２】
工程２
【化２３】
2005507922.tif 000016
エタノール（１００ｍｌ）中の前工程から得たジケトエステル（５．０ｇ、０．０２４モル）および４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩（５．１ｇ、０．０２４モル）の溶液を、６時間還流した。反応溶液を冷まし、沈殿物を濾過して更に精製することなく用いるのに適した生成物ジヒドロインダゾール（７．３ｇ、８４％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５６．５０；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．６３．測定値：Ｃ，５６．４０；Ｈ，５．３７；Ｎ，１１．５６．
【０１１３】
工程３
【化２４】
2005507922.tif 000017
前の実施例から得たジヒドロインダゾール（７．２５ｇ、．００２０モル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．４ｇ）をクメン（１１０ｍｌ）中で混合し、４８時間窒素雰囲気下で攪拌還流した。反応混合物を７５°に冷まし、セライトを用いて触媒を濾過し、注意して酢酸エチルおよび次いでメタノールで濾過ケーキを徹底的に洗浄した。濾液を蒸発させ、残分を１：１酢酸エチル：ヘキサンでこね、そして濾過した。生成物（３．１ｇ、４３％）を、更に精製することなく用いた。Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５６．８１；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．６９．測定値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０．
【０１１４】
工程４
エタノール（５０ｍｌ）およびアンモニア（２５ｍｌ、液体）中の前の実施例から得たエステル（２．６ｇ、０．００７３モル）の溶液を、パー(Parr)のシェーカー内で９０°および３００ｐｓｉで１８時間加熱した。反応物を冷まし、圧力を抜き、溶媒を蒸発させて粗製固形物を得た。この粗製生成物を、エタノールおよび水から再結晶して精製したインダゾール（１．８５ｇ、７７％）融点２５１−２５２°を得た。Ｃ１５Ｈ１４Ｎ４Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，４．２７；Ｎ，１６．９６．測定値：Ｃ，５４．１５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１６．６０．
【０１１５】
実施例１０
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２５】
2005507922.tif 000018
３−フェニルシクロヘキセ−２−エン−１−オンは、Ｇ．Ｆ．ウッズ(G. F. Woods)およびＩ．Ｗ．タッカー(I. W. Tucker)(J. Am. Chem. Soc., 70, 2174 (1948))により説明された手法により調製することができる。このケトンを用いて出発し、目標とするインダゾールを、１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドのために実施例９で説明した手法を用いて合成した。この実施例の生成物は、融点２３２−２３４°を有した。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓから求めた理論値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２８．測定値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．０１；Ｎ，１４．１１．
【０１１６】
実施例１１
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６】
2005507922.tif 000019
出発ケトン即ち３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキセ−２−エン−１−オンは、３−フェニルシクロヘキセ−２−エン−１−オンのためにＧ．Ｆ．ウッズおよびＩ．Ｗ．タッカー (J. Am. Chem. Soc., 70, 2174 (1948))により説明された手法に従って調製することができる。メトキシフェニルケトンを用いて出発し、目標とするインダゾールを、１−（４−スルホンアミドフェニル）−３−カルボキシアミド−７−メチルインダゾールのために実施例９で説明した手法を用いて合成した。この実施例の生成物は、融点２２９−２３０°を有した。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓから求めた理論値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，４．２９；Ｎ，１３．２６．測定値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．９７．
【０１１７】
実施例１２
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７】
2005507922.tif 000020
出発ケトン、即ち３−ベンジルシクロヘキセ−２−エン−１−オンは、３−フェニルシクロヘキセ−２−エン−１−オンのためにＧ．Ｆ．ウッズおよびＩ．Ｗ．タッカー (J. Am. Chem. Soc., 70, 2174 (1948))により説明された手法により調製することができる。ベンジルケトンを用いて出発し、目標とするインダゾールを、１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドのために実施例９で説明した手法を用いて合成した。本実施例の生成物は、融点２０７−２０９°を有した。Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ＋０．５Ｈ２Ｏから求めた理論値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１３．４９．測定値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，４．５０；Ｎ，１３．１２．
【０１１８】
実施例１３
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−エトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２８】
2005507922.tif 000021
出発ケトン、即ち３−エトキシシクロヘキセ−２−エン−１−オンは、市販のものを購入した。このケトンを用いて出発し、目標とするインダゾールを、１−（４−スルホンアミドフェニル）−３−カルボキシアミド−７−メチルインダゾールのために実施例９で説明した手法を用いて合成した。本実施例の生成物は、融点２１３−２１４°を有した。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ２Ｏから求めた理論値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，４．７９；Ｎ，１４．８１．測定値：Ｃ，５０．４９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１４．６０．
【０１１９】
実施例１４
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２９】
2005507922.tif 000022
出発ケトン、即ち３−エチルシクロヘキセ−２−エン−１−オンは、臭化フェニルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いたことを除いては３−フェニルシクロヘキセ−２−エン−１−オンのためにＧ．Ｆ．ウッズおよびＩ．Ｗ．タッカー (J. Am. Chem. Soc., 70, 2174 (1948))により説明された手法により調製することができる。エチルケトンを用いて出発し、目標とするインダゾールを、実施例９で説明した手法を用いて合成した。本実施例の生成物は、融点２４９−２５１°を有した。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ＋０．５Ｈ２Ｏから求めた理論値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，４．８５；Ｎ，１５．８５．測定値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，５．０９；Ｎ，１５．６９．
【０１２０】
実施例１５
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化３０】
2005507922.tif 000023
必要とされる出発ケトン３−（３−ピリジル）シクロヘキセ−２−エン−１−オンを、米国特許第４，０２６，９００号に記載の手法により調製した。このケトンを用いて出発し、目標とするインダゾールを、塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、溶媒がテトラヒドロフランであることを除いては１−（４−スルホンアミドフェニル）−３−カルボキシアミド−７−メチルインダゾールのために実施例９で説明した手法を用いて合成した。本実施例の生成物は、融点３１０−３１３°を有した。Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓ＋Ｈ２Ｏから求めた理論値：Ｃ，５６．７１；Ｈ，４．０１；Ｎ，１７．４０．測定値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，４．５１；Ｎ，１６．９１．
【０１２１】
実施例１６
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化３１】
2005507922.tif 000024
【０１２２】
工程１
【化３２】
2005507922.tif 000025
２０．０ｇ（１１６ミリモル）の２−ブロモフェノール、４．０ｇ（１００ミリモル）の水酸化ナトリウム、１ｇの塩化テトラエチルアンモニウム水和物、１４ｍｌ（２０ｇ、１１６ミリモル）の臭化ベンジル、１００ｍｌのジクロロメタン、および１００ｍｌの水の混合物を、合計８時間還流で迅速に攪拌した。冷却後、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、合せた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残分を単純な蒸留により精製して２３．５ｇの標記化合物を水のように透明な固形物として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲにより支持された。
【０１２３】
工程２
【化３３】
2005507922.tif 000026
１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２３．５ｇ（８９．４ミリモル）の工程１の標記生成物の溶液に、２．１７ｇ（８９．４ミリモル）のマグネシウム削り屑および若干のヨウ素結晶を加えた。反応が開始した後、外からの加熱により２時間還流を維持した。混合物を氷浴内で冷却し、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１２．５ｇ（８９．４ミリモル）の３−エトキシシクロヘキセ−２−エン−１−オンの溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、食塩水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。溶出液として３５％酢酸エチル−ヘキサンを用いる残分のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、標記化合物１１．０ｇを非常に淡い黄色がかった油状物質として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１２４】
工程３
【化３４】
2005507922.tif 000027
アルゴン下ドライアイスと２−プロパノール浴内の３８ｍｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよび５０ｍｌのテトラヒドロフランの攪拌混合物に、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０．６ｇ（３８．１ミリモル）の工程２の標記生成物の溶液を滴下した。添加後、混合物を２５分間攪拌し、次いで５．２ｍｌ（５．６ｇ）のシュウ酸ジエチルを加え、室温に温めながら攪拌を一晩継続した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、氷冷３Ｎの水性塩酸で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発して標記化合物１４．８ｇを赤みがかった油状物質として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１２５】
工程４
【化３５】
2005507922.tif 000028
５０ｍｌの酢酸中の２．０３ｇ（５．３６ミリモル）の工程３の標記生成物および１．２０ｇ（５．３６ミリモル）の４−スルホンアミドフェニルヒドラジンの混合物を、還流で２時間攪拌し、次いで冷ました。冷ました後、混合物を濃縮し、そして残分を、溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて標記化合物２．１１ｇを黄色泡状物質として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１２６】
工程５
【化３６】
2005507922.tif 000029
５０ｍｌのクメンおよび２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の２．１１ｇ（４．００ミリモル）の工程４の標記生成物の溶液を、約１００ｍｇの炭担持５％パラジウムで処理し、次いで還流で２時間攪拌した。冷ました後、混合物を濾過し、そして濃縮した。溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いる残分のシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、標記化合物２３０ｍｇを淡黄色固形物として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１２７】
工程６
【化３７】
2005507922.tif 000030
加圧装置内のエタノールおよび液体アンモニア中の２３０ｍｇ（０．５３０ミリモル）の工程５の標記生成物の混合物を、２０時間約１００℃に加熱した。冷ました後、混合物を蒸発させ、残分を、幾分かのメタノールを含有する酢酸エチルと共にこね、濾過および乾燥後、標記化合物（１００ｍｇ）を淡い灰色固形物として得た。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋１．５Ｈ２Ｏ（分子量４３５．４６）から求めた理論値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．７０；Ｎ，１２．８７．測定値：Ｃ，５５．０４；Ｈ，４．１３；Ｎ，１３．２２．ＤＳＣ２５１℃，２８７℃．
【０１２８】
実施例１７
１−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化３８】
2005507922.tif 000031
【０１２９】
工程１
【化３９】
2005507922.tif 000032
４００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２５．０ｇ（１４５ミリモル）の３−ブロモフェノールの溶液に、２０ｍｌ（１８ｇ、２２０ミリモル）のジヒドロピラン、次いで３００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。その結果できた溶液を室温で３日間攪拌した後、７５ｍｌの１Ｍの水性水酸化ナトリウムを加え、揮発分を蒸発させた。残分を、水およびジエチルエーテルに分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および濃縮後、残分を高真空下で蒸留して標記化合物２６．４ｇを水白色液体として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１３０】
工程２
【化４０】
2005507922.tif 000033
５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２．７３ｇ（１１２ミリモル）のマグネシウム削り屑に、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２６．３ｇ（１０２ミリモル）の工程１の標記生成物の溶液数ｍｌを加えた。若干のヨウ素結晶、次いで、テトラヒドロフラン中の２Ｍの塩化ベンジルマグネシウム溶液０．４ｍｌを加え、混合物を温めて穏やかに還流した。次いで約半分の臭化アリール溶液を加え、熱源を取り除いたところ、還流が自然に続いた。次いで、残りの臭化アリール溶液を加え、還流が止まった後、外からの加熱を１時間続けた。混合物を室温に冷まし、２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４．３ｇ（１０２ミリモル）の３−エトキシシクロヘキセ−２−エン−１−オンの溶液を加えた。一晩攪拌した後、上澄を未反応のマグネシウムからデカントし、１００ｍｌの３Ｎの水性塩酸を加え、混合物を０．５時間攪拌した。食塩水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出し、そして合せた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、そして濃縮した。残分をジクロロメタンと共にこねることにより標記化合物５．７７ｇを淡い黄色がかった結晶固形物として得た。Ｃ１２Ｈ１２Ｏ２（分子量１８８．２３）から求めた理論値：Ｃ，７６．５７，Ｈ，６．４３．測定値：Ｃ，７６．２７，Ｈ，６．６７．
【０１３１】
工程３
【化４１】
2005507922.tif 000034
アルゴン下ドライアイスと２−プロパノール浴内の１００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の５．７７ｇ（３０．７ミリモル）の工程２の標記生成物の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液３２ｍｌを滴下した。３０分後、１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．３７ｇ（３２．３ミリモル）の塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルの溶液を加え、１時間にわたり室温に温めながら混合物を攪拌した。更に１．５ｍｌの塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを加え、攪拌を３０分間継続した。水を加え、混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物７．１２ｇを水のように透明な油状物質として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１３２】
工程４
【化４２】
2005507922.tif 000035
アルゴン下ドライアイスと２−プロパノール浴内の攪拌するテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液２２．４ｍｌおよび９０ｍｌのテトラヒドロフランに、４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．１２ｇ（２２．４ミリモル）の工程３の標記生成物の溶液を滴下した。１５分間攪拌後、３．２６ｇ（２２．４ミリモル）のシュウ酸ジエチル溶液を加え、全体を２時間にわたり室温に温めながら混合物を攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１．５Ｍの水性塩酸で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合せた有機抽出液を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標記化合物９．１４ｇをオレンジ色の油状物質として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１３３】
工程５
【化４３】
2005507922.tif 000036
１８０ｍｌの酢酸中の９．１４ｇ（２１．８ミリモル）の工程４の標記生成物および５．７９ｇ（２１．８ミリモル）の４−［（２，５−ジメチルピロリル）スルホニル］フェニルヒドラジンの混合物を、還流で２時間攪拌し、次いで冷ました。トルエンとの共沸蒸留により酢酸を除去した。溶出液として４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル上での残分のクロマトグラフィーにより、標記化合物８．４９ｇを黄色−オレンジ色固形物として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１３４】
工程６
【化４４】
2005507922.tif 000037
１００ｍｌのクメンおよび１０ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の３．６１ｇ（５．５７ミリモル）の工程５の標記生成物の溶液に、大スパチュラで少しの炭担持１０％パラジウムを加えた。混合物を還流で２時間攪拌し、次いで冷まし、そして珪藻土を通じて濾過した。濃縮後、残分を、溶出液として５０％酢酸エチル−ヘキサンを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、続いてジクロロメタンと共にこねて標記化合物０．８９ｇをオフホワイトの固形物として得た。構造は、１Ｈ  ＮＭＲにより支持された。
【０１３５】
工程７
【化４５】
2005507922.tif 000038
５ｍｌのメタノール中の３００ｍｇ（０．５８１ミリモル）の工程６の標記生成物の懸濁液に、１５ｍｌの濃水酸化アンモニウムおよび６ｍｌのジメチルホルムアミドを加えた。その結果できた混合物を室温で６日間維持した。メタノールを、回転蒸発により蒸発させ、凍結乾燥により乾燥を終了して標記化合物を得、更に操作することなく用いた。
【０１３６】
工程８
【化４６】
2005507922.tif 000039
トリフルオロ酢酸１５ｍｌおよび次いで水５ｍｌを、工程７の標記生成物に加えた。その結果できた混合物を、攪拌しながら還流し、０．５時間そのまま維持した。冷ました後、混合物を、固形重炭酸ナトリウムを含有する飽和水性重炭酸ナトリウムに加えた。上澄をデカントし、固形物を、５：１のジクロロメタン−メタノールで洗浄した。有機抽出液およびデカントした上澄を、分液漏斗内で振とうした処、綿状の固形物が出現した。固形物を濾過により分離し、水で洗浄した。残分をメタノールと共に煮沸し、次いで冷ました。濾過により、標記化合物６２ｍｇを黄褐色固形物として得た。
Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ２Ｏ（分子量４２６．４５）から求めた理論値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，３．７８；Ｎ，１３．１４．測定値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，４．０２；Ｎ，１２．４９．ＤＳＣ２８８℃．
【０１３７】
実施例１８
６−（２−ヒドロキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化４７】
2005507922.tif 000040
【０１３８】
実施例１９
１−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化４８】
2005507922.tif 000041
【０１３９】
表１は、ＩＣ５０として表されるＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素測定で測定した例示した化合物の生物学的活性を示す。
【表１】
2005507922.tif 000042
【表２】
2005507922.tif 000043
【表３】
2005507922.tif 000044
【表４】
2005507922.tif 000045
【表５】
2005507922.tif 000046
生物学的評価
【０１４０】
材料
ＳＡＭ２  ＴＭ９６ビオチン捕捉プレートは、プロメガ(Promega)から得た。抗−ＦＬＡＧアフィニティ樹脂、ＦＬＡＧ−ペプチド、ＮＰ−４０（ノニデット(Nonidet)Ｐ−４０）、ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＡＤＰ、ＡＭＰ、ＬＰＳ（大腸菌血清型０１１１：Ｂ４）、およびジチオトレイトールは、シグマケミカルズ(Sigma Chemicals)から得た。ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）（ＦＬ−４１９）、ＩＫＫ１（Ｈ−７４４）、ＩＫＫ２（Ｈ−４７０）およびＩκＢα（Ｃ−２１）に特異的な抗体は、サンタクルツバイオテクノロジー(Santa Cruz Biotechnology)から購入した。Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂は、キアゲン(Qiagen)から購入した。ペプチドは、アメリカンペプチド社(American Peptide Company)から購入した。プロテアーゼ阻害物質カクテル錠剤は、ベーリンガーマンハイム(Boehringer Mannheim)から得た。セファクリル(Sephacryl)Ｓ−３００カラムは、ファルマシアＬＫＢバイオテクノロジー(Pharmacia LKB Biotechnology)から得た。１０ｋＤａの分子量カットオフを有するセントリプレップ(Centriprep)−１０濃縮器および３０ｋＤａの分子量カットオフを有するメンブランは、アミコン(Amicon)から得た。［Υ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ミリモル）および［Υ−３２Ｐ］ＡＴＰ（６０００Ｃｉ／ミリモル）は、アマーシャム(Amersham)から購入した。用いた他の試薬は、商業的に入手可能な最高等級品であった。
【０１４１】
クローニングおよび発現
ヒトＩＫＫ１およびＩＫＫ２のｃＤＮＡｓを、ヒト胎盤ＲＮＡ（クローンテク(Clonetech))から逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法により増幅する。ｈＩＫＫ１を、ｐＦａｓｔＢａｃ  ＨＴａ（ライフテクノロジーズ(Life Technologies)内にサブクローンし、Ｎ−末端Ｈｉｓ６−タグ付き融合蛋白質として発現させる。ｈＩＫＫ２  ｃＤＮＡを、ＩＫＫ２をコードする領域のＣ−末端の位置（ＤＹＫＤＤＤＤＫＤ）のＦＬＡＧ−エピトープタグに対するペプチド配列を組み込まれた逆オリゴヌクレオチドプライマーを用いて増幅する。ｈＩＫＫ２：ＦＬＡＧ  ｃＤＮＡを、バキュロウィルスベクターｐＦａｓｔＢａｃ内にサブクローンする。ｒｈＩＫＫ２（Ｓ１７７Ｓ、Ｅ１７７Ｅ）変異型を、クイックチェンジ(QuikChange)ＴＭ変異誘発キット（ストラタジーン（Stratagene)を用い野生型ｒｈＩＫＫ２のために用いる同じベクター内に構築する。各構築物を有するウィルスのストックを用いて、４０Ｌの懸濁培養で生育した昆虫細胞に感染させる。最大発現およびｒｈＩＫＫ活性を示した時点で、細胞を溶解する。細胞溶解物は、次のセクションで述べる組み換え蛋白質の精製が始まるまで−８０℃で貯蔵する。
【０１４２】
酵素の分離
全ての精製手法は、特に断らない限り４℃で行う。用いるバッファーは、バッファーＡ：５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのβ−グリセロリン酸、５００ｕＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２．５ｍＭのメタ重亜硫酸塩、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭのＤＴＴ、１Ｘコンプリート(Complete)ＴＭプロテアーゼ阻害物質を含有する２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．６；バッファーＢ：１５０ｍＭのＮａＣｌを除いてはバッファーＡと同じ；およびバッファーＣ：５００ｍＭのＮａＣｌを除いてはバッファーＡと同じ；である。
【０１４３】
ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体の分離
ＨｉｓペプチドでタグをつけたＩＫＫ１を発現するバキュロウィルスの８リットル醗酵から得た細胞を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ（感染多重度）  ０．１、Ｉ＝７２時間）を、１００ｍｌのバッファーＣに再懸濁する。細胞をミクロ流動化し、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離する。上澄を集め、イミダゾールを１０ｍＭの最終濃度になるように加え、そして２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂と共に２時間インキュベートする。懸濁液を２５ｍｌのカラムに注ぎいれ、２５０ｍｌのバッファーＣおよび次にバッファーＣ中の５０ｍＭイミダゾール１２５ｍｌで洗浄する。ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体を、バッファーＣ中の３００ｍＭイミダゾールを用いて溶出する。ＢＳＡおよびＮＰ−４０を、０．１％の最終濃度になるように酵素画分に加える。酵素を、バッファーＢに対して透析し、小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０１４４】
ｒｈＩＫＫ２ホモ二量体の分離
ＦＬＡＧペプチドでタグをつけたＩＫＫ２を発現するバキュロウィルスの１０リットル培養物を遠心分離し、細胞ペレット（ＭＯＩ＝０．１、およびＩ＝７２時間）を、バッファーＡに再懸濁する。細胞をミクロ流動化し、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離する。上澄を、バッファーＡで平衡にしたＧ−２５カラムに移す。蛋白質ピークを集め、回転子上でバッファーＢ中の抗−ＦＬＡＧアフィニティ樹脂と共に一晩インキュベートする。樹脂を、バッチ内で１０−１５床容量のバッファーＣで洗浄する。洗浄した樹脂をカラムに注ぎいれ、ＦＬＡＧペプチドを含有する５床容量のバッファーＢを用いてｒｈＩＫＫ２ホモ二量体を溶出する。３０ｋＤａの分子量カットオフを有するアミコンメンブランを用いて濃縮する前に、５ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＮＰ−４０およびＢＳＡ（最終的量で０．１％に濃縮した）を、溶出した酵素に加える。酵素を小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０１４５】
ｒｈＩＫＫ１／ＩＫＫ２ヘテロ二量体の分離
ヘテロ二量体酵素を、バキュロウィルス系における共感染により産生させる（ＦＬＡＧ  ＩＫＫ２／ＩＫＫ１  Ｈｉｓ；ＭＯＩ＝０．１およびＩ＝７２時間）。感染した細胞を遠心分離し、細胞ペレット（１０．０ｇ）を５０ｍｌのバッファーＡに懸濁する。蛋白質懸濁液をミクロ流動化し、１００，０００Ｘｇで４５分間遠心分離する。イミダゾールを、１０ｍＭの最終濃度になるように上澄に加える。２時間混合することにより、蛋白質を２５ｍｌのＮｉ−ＮＴＡ樹脂に結合させる。蛋白質−樹脂スラリーを２５ｍｌカラムに注ぎ入れ、１０ｍＭのイミダゾールを含有するバッファーＡ２５０ｍｌに続いて５０ｍＭのイミダゾールを含有するバッファーＡ１２５ｍｌで洗浄する。次いで、３００ｍＭのイミダゾールを含有するバッファーＡを用いて蛋白質を溶出する。７５ｍｌプールを集め、０．１％の最終濃度になるようにＮＰ−４０を加える。蛋白質溶液を、次いで、バッファーＢに対して透析する。透析したヘテロ二量体酵素を、次いで、絶えず混合しながら一晩２５ｍｌの抗−ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースアフィニティゲルに結合させる。蛋白質−樹脂スラリーを、次いで、２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上澄を集め、樹脂を、０．１％ＮＰ−４０を含有するバッファーＣ１００ｍｌに再懸濁する。樹脂を、０．１％ＮＰ−４０を含有するバッファーＣ３７５ｍｌで洗浄する。蛋白質−樹脂を、２５ｍｌのカラムに注ぎいれ、ＦＬＡＧペプチドを含有するバッファーＢを用いて酵素を溶出する。酵素画分（１００ｍｌ）を集め、３０ｋＤａの分子量カットオフを有するアミコンメンブランを用いて２０ｍｌに濃縮する。ウシ血清アルブミンを、濃縮した酵素に０．１％の最終濃度になるように加える。次いで、酵素を小分けし、−８０℃で貯蔵する。
【０１４６】
細胞培養
野生型（ｗｔ）ヒトのプレＢ細胞系７０Ｚ／３、およびその変異株１．３Ｅ２は、キャロルシブリー(Carol Sibley)博士により寛大にも提供された。ｗｔ７０Ｚ／３および１．３Ｅ２細胞を、７％の特定ウシ血清（ハイクローン(Hyclone)）および５０μＭの２−メルカプトエタノールを追加したＲＰＭＩ  １６４０（ギブコ(Gibco))で生育する。ＡＴＣＣから得たヒト単球性白血病ＴＨＰ−１細胞を、１０％の特定ウシ血清、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび５０μＭの２−メルカプトエタノールを追加したＲＰＭＩ  １６４０中で培養する。実験にあたり、細胞を、新たな培地中の１ｘ１０６細胞／ｍｌで６ウェルのプレートにプレーティングする。プレＢ細胞を、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳの添加により０−４時間の範囲にある種々の長さの時間刺激する。ＴＨＰ−１細胞を、１μｇ／ｍｌのＬＰＳの添加により４５分間刺激する。細胞をペレット化し、０．１５ＭのＮａＣｌを含有する冷却５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファーｐＨ７．４で洗浄し、そして４℃で５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＤＴＴおよび０．５％ＮＰ４０を含有する２０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーｐＨ７．６（溶解バッファー）中で溶解する。１０，０００Ｘｇでの遠心分離後に得られるサイトゾル画分を、用いるまで−８０℃で貯蔵する。
【０１４７】
免疫沈降法およびウェスタンブロット法
ｒｈＩＫＫｓを含有するＳＦ細胞ペーストを遠心分離して（１００，０００Ｘｇ、１０分）破片を取り除く。３μｇの抗−ＮＥＭＯ抗体（ＦＬ−４１９）を用い続いてプロテインＡセファロースビーズに結合させて細胞上澄からｒｈＩＫＫｓを免疫沈降する（１００μｇの細胞ペースト）。抗−ＦＬＡＧ、抗−Ｈｉｓまたは抗−ＮＥＭＯ抗体（１−４μｇ）を用い続いてプロテインＡセファロース結合により、アフィニティークロマトグラフィー精製した蛋白質調製物（１μｇ）からもｒｈＩＫＫｓを免疫沈降する。生のヒトＩＫＫ複合体を、抗−ＮＥＭＯ抗体を用いＴＨＰ−１細胞ホモジネート（３００μｇ／条件）から免疫沈降する。免疫複合体をペレット化し、１ｍｌの冷却溶解バッファーで３回洗浄する。免疫沈降したｒｈＩＫＫｓを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し（８％トリス−グリシン）、ニトロセルロース膜（ノベックス(Novex))に移し、そして特異的抗−ＩＫＫ抗体（ＩＫＫ２  Ｈ−４７０、ＩＫＫ１  Ｈ−７４４）を用い化学発光により検出する（スーパーシグナル(SuperSignal))。サイトゾル溶解物から得た生のＩＫＫ２、ＩκＢαおよびＮＥＭＯ蛋白質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、特異的抗体を用いて化学発光により可視化する。
【０１４８】
ホスファターゼ処理
免疫沈降したｒｈＩＫＫｓを、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦおよび２ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ８．２中で２回洗浄し、５０μｌ中に再懸濁する。ホスファターゼ（λＰＰアーゼ、１０００Ｕ）を、同じバッファー中に予め希釈し、ＩＫＫ試料に加える。断続的に混ぜながら室温で３０分間インキュベーション後、冷却溶解バッファーをチューブに加えて反応を停止する。数回の洗浄後、ウェスタン分析用に１０％のビーズを取り出し、残りの物質をペレット化し、インビトロキナーゼ測定に用いる１００μｌのバッファーに再懸濁する。
【０１４９】
ＩＫＫαＳＡＭ酵素測定
ＩＫＫαキナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）、ＳＡＭ２  ＴＭ９６ビオチン捕捉プレート、および真空系を用いて測定する。標準反応混合物は、５０μｌの最終容量中に５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、１μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１ｍＭのＤＴＴ、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１０ｍＭのＮａＦ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓバッファーｐＨ７．６および酵素溶液（１−１０μｌ）を含有する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、２５μｌの反応混合物を取り出し、ＳＡＭ２  ＴＭ９６ビオチン捕捉９６ウェルプレートに加える。各ウェルを、次いで、８００μｌの２ＭのＮａＣｌ、１％Ｈ３ＰＯ４を含有する１．２ｍｌのＮａＣｌ、４００μｌのＨ２Ｏ、および２００μｌの９５％エタノールで連続して洗浄する。プレートを２５℃のフード内で１時間乾燥し、次いで、２５μｌのシンチレーション液（マイクロシン(Microscint)２０）を各ウェルに加える。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取り込みを、トップ−カウント(Top-Count)ＮＸＴ（パッカード(Packard)）を用いて測定する。各測定条件下で、ＩκＢαペプチド基質のリン酸化の度合いは、全ての精製酵素について時間および濃度に関し直線的である。ビオチン化ペプチド測定から得た結果を、ＧＳＴ−ＩκＢα１−５４および［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを用いるキナーゼ反応物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により確認する。その結果できた放射線標識基質を、ホスホイメージャー(Phosphoimager)(モレキュラーダイナミックス(Molecular Dynamics))により定量する。イオン交換樹脂測定も、基質として［γ−３３Ｐ］ＡＴＰおよびＧＳＴ−ＩκＢα１−５４融合蛋白質を用いてやはり採用する。各測定システムは、それぞれの精製したキナーゼアイソフォームのＫｍおよび比活性に関し一致した結果を与えた。１単位の酵素活性は、１分につきＡＴＰからＩκＢαペプチドへの１ナノモルのリン酸の転移を触媒するのに必要とする量と定義される。比活性は、蛋白質ｍｇ当たりの単位として表される。精製した酵素のＫｍ測定に関連した実験では、種々の濃度のＡＴＰまたはＩκＢαペプチドを、固定したＩκＢαまたはＡＴＰのいずれかの濃度で測定に用いる。ＩκＢαペプチドＫｍについては、０．１μｇの酵素、５μＭのＡＴＰおよび０．５から２０μＭのＩκＢαペプチドを用いて測定を行う。ＡＴＰのＫｍについては、０．１μｇの酵素、１０μＭのＩκＢαペプチドおよび０．１から１０μＭのＡＴＰを用いて測定を行う。ｒｈＩＫＫホモ二量体のＫｍ測定については、その低い活性およびＩκＢαペプチドのより高いＫｍ故に、ｒｈＩＫＫ１ホモ二量体（０．３μｇ）を、ＡＴＰ  Ｋｍ実験用の１２５μＭのＩκＢαペプチドおよび５倍高い比活性のＡＴＰ（０．１から１０μＭ）ならびにＩκＢαペプチドＫｍ実験用の５倍高い比活性の５μＭのＡＴＰおよびＩκＢαペプチド（５から２００μＭ）を用いて測定する。
【０１５０】
ＩＫＫβ樹脂酵素測定
ＩＫＫβキナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカンペプチド社(American Peptide Co.))を用いて測定する。２０ｕｌの標準反応混合物は、５０μｌの最終容量中に５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム）（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（シグマ）、１ｍＭのＤＴＴ（シグマ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（シグマ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（シグマ）、１０ｍＭのＮａＦ（シグマ）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（シグマ）バッファーｐＨ７．６ならびに２０μｌ酵素溶液および１０ｕｌの阻害物質を含有する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのギ酸ｐＨ３．０中の１５０μｌの樹脂（ダウエックス(Dowex)アニオン交換樹脂ＡＧＩＸ８  ２００−４００メッシュ）を、各ウェルに加えて反応を停止する。樹脂を１時間沈降させ、５０ｕｌの上澄を、マイコライト(Micolite)−２平底プレート（ダイネックス(Dynex))へと取り出す。１５０μｌのシンチレーション液（マイクロシン４０）（パッカード）を各ウェルに加える。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取り込みを、トップ−カウントＮＸＴ（パッカード）を用いて測定する。
【０１５１】
ＩＫＫヘテロ二量体樹脂酵素測定
ＩＫＫヘテロ二量体キナーゼ活性を、ビオチン化ＩκＢαペプチド（Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３２−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ３６−Ｍｅｔ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ）（アメリカンペプチド社)を用いて測定する。２０ｕｌの標準反応混合物は、５０μｌの最終容量中に５μＭのビオチン化ＩκＢαペプチド、０．１μＣｉ／反応［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（アマシャム）（約１Ｘ１０５ｃｐｍ）、１μＭのＡＴＰ（シグマ）、１ｍＭのＤＴＴ（シグマ）、２ｍＭのＭｇＣｌ２（シグマ）、２ｍＭのＭｎＣｌ２（シグマ）、１０ｍＭのＮａＦ（シグマ）、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（シグマ）バッファーｐＨ７．６ならびに２０μｌ酵素溶液および１０μｌの阻害物質を含有する。２５℃で３０分間のインキュベーション後、９００ｍＭのギ酸ｐＨ３．０中の１５０μｌの樹脂（ダウエックス  アニオン交換樹脂ＡＧＩＸ８  ２００−４００メッシュ）を、各ウェルに加えて反応を停止する。樹脂を１時間沈降させ、５０ｕｌの上澄を、マイコライト−２平底プレート（ダイネックス）へと取り出す。１５０μｌのシンチレーション液（マイクロシン４０）（パッカード）を各ウェルに加える。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰの取り込みを、トップ−カウントＮＸＴ（パッカード）を用いて測定する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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