(57)【要約】本発明は、レチノール、少なくとも１つのレチノール誘導体、またはそれら混合物を、少なくとも１つのペプチド銅錯体と組み合わせることにより形成される組成物を提供する。驚くべきことに、ペプチド銅錯体またはペプチド銅錯体誘導体が存在する場合、レチノールまたはレチノール誘導体が細胞増殖および分化を行う能力が、増加することが見出されている。さらに驚くべきことに、レチノールまたはレチノール誘導体が存在する場合、皮膚における光損傷または老化の兆候を減少させるペプチド銅錯体の効果が、高められることが見出されている。従って、本発明は、少なくとも一部では、レチノールまたはレチノール誘導体とペプチド銅錯体間との間の相乗的な相互作用に基づく。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物、およびペプチド銅錯体を含む、組成物。
【請求項２】
前記レチノールが全てトランスのレチノール、１，３−シス−レチノール、３，４−ジデヒドロ−レチノール、または９−シス−レチノールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記レチノール誘導体がレチノールエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記レチノールエステルがレチノールのＣ１〜Ｃ３０エステルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記レチノールエステルがレチノールのＣ２〜Ｃ２０エステルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記レチノールエステルがレチノールのＣ２、Ｃ３、またはＣ１６エステルである、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記レチノールエステルがレチニルパルミテート、レチニルアセテートまたはレチニルプロピネートである、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記レチノール誘導体がレチン酸またはレチニルアルデヒドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物が、前記組成物の約０．００１重量％から約１０重量％の範囲にある濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物が、前記組成物の約０．０１重量％から約１重量％の範囲にある濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物が、前記組成物の約０．０１重量％から約０．５重量％の範囲にある濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ペプチド銅錯体がＬ−アラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（ＩＩ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ペプチド銅錯体がＬ−バリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（ＩＩ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ペプチド銅錯体がグリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−リジン：銅（ＩＩ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ペプチド銅錯体中の銅に対するペプチドのモル比が約１：１から約３：１の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ペプチド銅錯体中の銅に対するペプチドのモル比が約１：１から約２：１の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ペプチド銅錯体が前記組成物の約０．０１重量％から約５重量％の範囲にある濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ペプチド銅錯体が前記組成物の約０．０２５重量％から約１重量％の範囲にある濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ペプチド銅錯体が前記組成物の約０．０５重量％から約０．５重量％の範囲にある濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物、および前記ペプチド銅錯体が、該ペプチド銅錯体の送達を助けるか、または前記組成物の安定性を増大させるために適合されたリポソームまたはマイクロスポンジにカプセル化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物、および前記ペプチド銅錯体がイオン導入法を介して前記組成物を送達するために適合された機器中で処方される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
不活性かつ生理学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記不活性かつ生理学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤が、水、生理食塩水、静菌性食塩水、ワセリンベースのクリーム、薬学的に受容可能なゲル、短鎖アルコール、または短鎖グリコールである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
日焼け止め剤、皮膚調整剤、日焼け剤、皮膚保護剤、保湿剤、または湿潤剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
脂肪アルコール、脂肪酸、有機塩基、無機塩基、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、リン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体、親水性蜜ろう誘導体、ココアバターワックス、シリコン油、ｐＨ平衡剤、セルロース誘導体、炭化水素油、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
乳化薬、界面活性剤、濃縮剤、賦形剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、溶液、クリーム、ゲル、液体クリーム、ローション、または油の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
美容学的に皮膚を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の組成物とそのような処置を必要とする皮膚の領域とを接触させる工程を包含する方法。
【請求項２９】
前記皮膚の美容学的処置が皮膚を滑らかするか、皮膚の過剰色素沈着を減少させるか、皮膚のしわを減少させるか、皮膚の光損傷の形跡を減少するか、または皮膚の老化の兆候を減少させることである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００１年１０月５日に出願された米国仮出願番号６０／３２７，６４０の利益を主張し、そしてこの仮出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般的に、皮膚のためのスキンケア組成物、および薬学的および美容的調整物に関し、そしてより詳細には、ペプチド銅錯体およびレチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物を含む組成物および調整物、ならびに光で損傷した皮膚および老化した皮膚に関する皮膚科学的状態を処置または予防する方法に関する。
【０００３】
（関連分野の説明）
老化したまたは光で損傷を受けた皮膚を処置する化学的な組成物の使用は報告されてきた。例えば、レチノール（ビタミンＡ)およびレチノール誘導体の局所的な使用は、そのような処置について記載されてきた。より詳細には、レチノール誘導体、レチン酸(レチンＡおよびレノバ中に存在する、Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｋｉｌｌｍａｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）は、光老化の兆候を減少させることが示されてきた（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １０４巻(４号）：５１８〜５２２、１９９５を参照のこと）。皮膚の処置に有用なレチン酸組成物および美容的調整物は、例えば、米国特許第５，９５５，１０９号；同第５，７１９，１９５号；および第４，１２６，６９３号に開示されている。
【０００４】
他の構成要素との組み合わせで、レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物を含むスキンケアの用途に使用される多様な組成物が記載されている。例えば、レチノールまたはレチニルエステルに加えて脂肪酸アミドを含む組成物は、米国特許第５，８１１，１１０号に記載されている。別の例として、レチノールまたはレチニルエステルに加えてゲラニルゲラニオールを含む組成物は、米国特許第５，７５６，１０９号に記載されている。さらに別の例として、レチノールまたはレチノールエステルに加えて脂肪ヒドロキシエチルイミダゾール界面活性剤を含む組成物が米国特許第５，７３８，８５８号に記載されている。
【０００５】
また、銅は、コラーゲン、エラスチン、およびグリコサミノグリカンの産生のような皮膚に関する多様のプロセスの刺激することに基づいて多数の有効な生物学的および美容学的使途を有することが公知である（例、Ｍａｑｕａｒｔ  Ｆ．Ｘ．、Ｐｉｃｋａｒｔ  Ｌ．、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｍ．、Ｇｉｌｌｅｒｙ，  Ｐ．、Ｍｏｎｂｏｉｓｓｅ，Ｊ．Ｃ．、Ｂｏｒｅｌ，Ｊ．Ｐ．、「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｙｌ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ−Ｃｏｐｐｅｒ（２＋）」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２３８（２）３４３〜３４６、１９８８：Ｗｅｇｒｏｗｓｋｉ，Ｙ．、Ｍａｑｕａｒｔ，Ｆ．Ｘ．、およびＢｏｒｅｌ、Ｊ．Ｐ．、「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｌｆａｔｅｄ  Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｙｌ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ−Ｃｏｐｐｅｒ（２＋）」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５１：１０４９〜１０５６、１９９２；Ｍａｇｕａｒｔ，Ｆ．Ｘ．、Ｂｅｌｌｏｎ，Ｇ．、Ｃｈａｑｏｕｒ，Ｂ．、Ｗｅｇｒｏｗｓｋｉ，Ｊ．、Ｐａｔｔ  Ｌ．Ｍ．、Ｔｒａｃｈｙ，Ｒ．Ｅ．、Ｍｏｎｂｏｉｓｓｅ，Ｊ．Ｃ．、Ｃｈａｓｔａｎｇ，Ｆ．、Ｂｉｒｅｍｂａｕｔ，Ｐ．、Ｇｉｌｌｅｒｙ,Ｐ．およびＢｏｒｅｌ，Ｊ．Ｐ．、「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｇｌｙｃｙｌ−Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｙｌ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ−Ｃｏｐｐｅｒ（２＋）ｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｗｏｕｎｄｓ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：２３６８〜２３７６、１９９３を参照のこと）。上記で引用された文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００６】
銅塩単独は、そのような使途には非効果的であるか、また抑制的でさえある。銅は生物学的に受容可能な形態で送達されなければならない。一例として、銅がペプチドのように生物学的に受容可能なキャリア分子と錯体化された場合、銅は続いて細胞へ効果的に送達され得る。より詳細には、局所的に適用された場合に創傷の治療および皮膚の健康のための有用性を有するペプチド銅錯体は、米国特許第４，７６０，０５１号：同第４，６６５，０５４号；同４，８７７，７７０号；同５，１３５，９１３号および同５，３４８，９４３号に記載される。
【０００７】
上記で記載されるもののような化学的処置は、老化および光損傷を受けた皮膚の処置において効果を示すが、これまでに達成された処置より優れたこのような処置において、特にそのような処置を必要とする皮膚へ局所的に適用された場合に、効果を示す組成物の必要性が当該分野に残っている。本発明は、これらの必要性を満たし、そしてさらに関連する利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡単な要旨）
ある実施形態では、本発明は、レチノール、少なくとも１つのレチノール誘導体、またはそれら混合物を、少なくとも１つのペプチド銅錯体と組み合わせることにより形成される組成物を提供する。驚くべきことに、ペプチド銅錯体またはペプチド銅錯体誘導体が存在する場合、レチノールまたはレチノール誘導体が細胞増殖および分化を行う能力が、増加することが見出されている。さらに驚くべきことに、レチノールまたはレチノール誘導体が存在する場合、皮膚における光損傷または老化の兆候を減少させるペプチド銅錯体の効果が、高められることが見出されている。従って、本発明は、少なくとも一部では、レチノールまたはレチノール誘導体とペプチド銅錯体間との間の相乗的な相互作用に基づく。
【０００９】
別の実施形態では、レチノール、少なくとも一つのレチノール誘導体、またはそれらの混合物、および少なくとも一つのペプチド銅錯体が、ペプチド銅錯体の送達を促進するために、または組成物の安定化を増大させるために適合したリポソームまたはマイクロスポンジにカプセル化される組成物が開示される。さらに別の実地形態では、開示される組成物の成分は、イオン導入法を介してその組成物を送達するために適合された機器中で処方される。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態では、不活性なキャリアまたは希釈剤日焼け止め剤、皮膚調整剤、皮膚保護剤、保湿薬、湿潤剤、賦形剤、質感調節剤、乳化剤、保存剤、濃縮剤、またはそれらの混合物をさらに含む上記の組成物に関する。これらの組成物は、溶液、クリーム、ゲル、液体クリームまたはミルク、ローション、もしくは油の形態であり得る。これらの組成物から作られる皮膚のための薬学的および美容学的調製物もまた、開示される。
【００１１】
本発明はまた、有効量の、開示された本発明の組成物または調製物と皮膚とを接触させることによる皮膚の処置方法に関する。そのような処置の効果は、皮膚を整えおよび滑らかにすること、ならびに皮膚の光損傷および老化の兆候を減少させること、および皮膚の過剰色素沈着およびしわ寄りを減少させることを含む。
【００１２】
本発明のこれらの、および他の局面は、以下の発明の詳細な発明の説明を参照して明らかである。
【００１３】
(発明の詳細な説明）
上記のように、ある実施形態において、レチノール、少なくともレチノール誘導体、またはそれらの混合物、および少なくともペプチド銅錯体を組み合わせることにより形成される組成物が開示される。記載されるように、開示される組成物は、驚くべき予想外の程度まで、以下の予防および処置において増大した効力を有することが見出されている：光損傷を受けた皮膚、細い線およびしわの出現、過剰色素沈着、老化しみ、および老化した皮膚。開示された組成物はまた、角質層の柔軟性の増加、皮膚中のコラーゲンおよび／またはグリコサミドグリカンの含有量の増加、皮膚中の水分の増加、経皮的な水分消失の減少、および概して皮膚の質感の増加に予想外に有用である。開示される組成物はまた、健康な頭皮の促進において有効な局所処方物を提供し、それにより、および脱毛の予防において、および、植毛外科手順の前後の処置として有用である。
【００１４】
レチノールはまた、ビタミンＡとして公知であり、そして処式３,７−ジメチル−９−（２,６,６,−トリメチル−１−シクロヘキサ−１−イル）−２,４,６,８−ノナテトラエン−１−ノールを有する。レチノールに対して使用される他の用語は、アクセロフトールおよびビタミンＡアルコールである。特定の具体的な実施形態では、レチノールの異性体形態は、全トランス型（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−）のレチノール；それぞれ１,３−シス−レチノール；３,４−ジデハイドロ−レチノール；または９−シス−レチノールである。上のスキンケア組成物の他の実施形態では、レチノール誘導体は、それぞれ、以下のレチノールのＣ１−Ｃ３０エステルから選択されるレチノールのエステルである；レチノールのＣ２−Ｃ２０エステル；ならびにレチノールのＣ２,Ｃ３,およびＣ１６エステル。さらに詳細には、レチノールのエステルは、レチニルパルミテート、レチニルアセテートおよびレチニルプロピオネートであり得る。使用され得る他のレチノール誘導体は、レチン酸およびレチニルアルデヒドである。レチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物の濃度は、いくつかの実施形態において、組成物の約０．００１重量％から約１０重量％；他の実施形態では、組成物の約０．０１重量％から約１重量％；およびさらに別の実施形態では、組成物の約０．０１重量％から約０．５重量％の範囲である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「ペプチド銅錯体」は、ペプチド分子およびこのペプチド分子と非共有電子対で錯化した銅イオン、を含む配位化合物をいう。このペプチド分子は、銅イオンに電子を供与することによって錯化剤として働き、非共有電子対錯体を生じる。このペプチド分子は、アミド結合（例えば、−ＣＯＮＨ−）（このような結合の形成は、水分除去によって達成される）を介して一緒に共有結合された２つ以上のアミノ酸単位の鎖である。このアミノ酸単位は、天然に存在するかまたは他のアミノ酸に由来する。また、少なくとも１つのアミド結合窒素原子は、水素原子または別の部分のいずれかと共有結合され得る。
【００１６】
概して、アミノ酸はアミノ基、カルボキシル基、水素元素、およびアミノ酸側鎖部分からなる（α−アミノ酸の場合、これら全てがα炭素として称される単一の炭素原子と結合される全て）。本発明の組成物は、ペプチド分子のアミノ酸単位が、α−アミノ酸以外の他のアミノ酸によって提供され得る、少なくとも１つのペプチド銅錯体を含む。例えば、このアミノ酸は以下に示されるもののような、β−アミノ酸またはγ−アミノ酸であり得る。
【００１７】
【化１】
2005507904.tif 000002
ここで、Ｘは、アミノ酸側鎖部分である。
【００１８】
天然に存在するアミノ酸、すなわち、天然に存在するタンパク質のアミノ酸単位に由来するアミノ酸が誘導され、そしてそれらのそれぞれの天然に存在する、アミノ酸側鎖部分は、以下の表１で示される。これらの天然に存在するアミノ酸は、全てＬ配置であり、これは、α炭素またはアミノ酸側鎖を呈している他の炭素原子の光学配置のことをいう。ペプチド分子はまた、Ｄ光学配置であるアミノ酸も含み得る。
【００１９】
【表１−１】
2005507904.tif 000003
【００２０】
【表１−２】
2005507904.tif 000004
銅ペプチド錯体の１つの例は、アラニル−ヒスチジル−リジン：銅（ＩＩ）である。当該分野の当業者によって十分に理解されているように、銅（ＩＩ）は２価の原子を有する銅イオン（例えば、Ｃｕ＋２）を表す。本発明の実施形態に包含されるペプチド銅錯体のさらなる例としては、全体に本明細書中でその全体が参考として援用される、米国特許第４,６６５，０５４号；同４，７６０，０５１号；同４,７６７，７５３号；同４，８７７，７７０号；同５，０２３，２３７号；同５，０５９，５８８号；同５，１２０，８３１号；同５，１３５，９１３号；同５，１４５，８３８号；同５，１７７，０６１号；同５，２１４，０３２号；同５，３４８，９４３号；同５，５３８，９４５号および同５，５５０，１８３号に記載されているものが挙げられるが、これに限定されない。
【００２１】
特定の具体的な実施形態では、本発明の組成物は、アラニル−ヒスチジル−リジン：銅（ＩＩ）（「ＡＨＫ−Ｃｕ」）、バリル−ヒスチジル−リジン：銅（ＩＩ）（「ＶＨＫ−Ｃｕ」）、またはグリシル−ヒスチジル−リジン：銅（ＩＩ）（「ＧＨＫ−Ｃｕ」）である少なくとも１つのペプチド銅錯体を含む。そのようなペプチドは、Ｌ体またはＤ体のいずれかであり得る。関連のより具体的な実施形態では、それらは全てＬ体である。
【００２２】
さらに、本明細書で使用される場合、表現「ペプチド銅錯体」は、ペプチド銅錯体誘導体を含む。本明細書で使用される場合、表現「ペプチド銅錯体誘導体」は、ペプチド分子が：１）少なくとも、天然に存在するアミノ酸側鎖部分の改変体および／または変更であるアミノ酸側鎖の機能基を少なくとも１つ；および／または２）少なくとも１つの水素（アミド連結窒素原子と結合され、異なる機能基と置換される）；および／または３）エステル化される、そうでなければ改変されるカルボキシル末端残基のカルボキシル基；および／または４）少なくとも１つの水素（アミノ末端残基の窒素原子と結合され、異なる部分と置換される）を有するペプチド銅錯体のことをいう。
【００２３】
ペプチド銅錯体誘導体のアミノ酸側鎖部分としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、またはアリールオキシが挙げられ得る。本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の、環式または非環式の、置換または非置換の、飽和または不飽和の、１〜１８個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどが挙げられ；一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２シクロヘキシルなどが挙げられ；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的なアルケニルとしては、エチレニル、１−ブテニル、イソブチレニル、２−メチル−２−ブテニルが挙げられ；一方、代表的なアルキニルとしては、アセチレニル、２−ブチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００２４】
また、本明細書で使用される場合、「アリール」は、フェニルまたはナフチルような芳香族炭素環式部分を意味し、そして置換されていても非置換であってもよい。本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、ベンジルのような置換アリール部分または非置換アリール部分で置換された少なくとも１つのアルキルの水素原子を有するアルキル（すなわち、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２、など）を示す。いくつかの例として、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニンのアミノ酸側鎖部分は、概してアルキル、アリールまたはアリールアルキル部分として分類され得る。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、それぞれ、上で規定されるようなアルキル部分およびアリール部分であるが、それぞれがさらに、その部分とアミノ酸を連結させるために使用される酸素原子を含むものをいう。
【００２６】
さらに、ペプチド銅錯体誘導体は、例えば、１つ以上のペプチド結合でＮ−アルキル化され得；そして／あるいはそのカルボキシル末端は、例えば、メチル基、エチル基、またはベンジル基でエステル化され得るか、またはヒドロキシもしくはアルデヒドに還元され得る。さらに、ペプチド銅錯体誘導体は、例えばメチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル、またはフルオレニルオキシカルボニル部分で、アミノ末端を、例えば、Ｎ−アルキル化され得るか、Ｎ−アシル化され得るかまたはＮ−スルホニル化され得る。
【００２７】
本発明の実施形態に含まれるペプチド銅錯体誘導体の例としては、ペプチド銅合成体に関する、上で示される米国特許に開示され記載されるもの、および本明細書中でその全体が参考として援用される国際公開番号ＷＯ  ９４／０３４８２を有する公開ＰＣＴ出願に開示され記載されるものが挙げられるが、これに限定されない。
【００２８】
１つの特定の例として、開示された組成物は、以下の一般式を有するＧＨＫ−Ｃｕの誘導体であるペプチド銅錯体誘導体を含み得る：
［グリシル−ヒスチジル−リジン−Ｒ］：銅（ＩＩ）
ここで、Ｒは１から１８の炭素原子を含むアルキル部分、６から１２の炭素原子を含むアリール部分、アリールアルキル部分、１から１２の炭素原子を含むアルコキシ部分、または６から１２の炭素原子を含むアリールオキシ部分である。このＧＨＫ−Ｃｕの誘導体は、ペプチド銅錯体に関する、上で示される米国特許にさらに記載される。
【００２９】
上の組成物は、ペプチド銅錯体の水溶液から調製され得る。そのような溶液は、当業者に周知である方法によって調製される。例えば、所望の濃度に適切な乾燥ペプチド銅錯体の量は、混合および緩やかな加熱の工程によって水に容易に溶解される。代替の方法は、所望のペプチド溶液を調製し、続いて所望のペプチド銅錯体の溶液を生じさせるために、所望されるモル比で銅塩を添加することである。使用され得る銅塩の例は、塩化第二銅および酢酸銅（ＩＩ)である。ペプチド銅錯体の水溶液が調製される場合、この溶液は典型的にはＮａＯＨで中和される。本発明のスキンケア組成物の種々の実施形態では、少なくとも１つのペプチド銅錯体の濃度は（組成物の重量に対する）、それぞれ約０．０１％から約５％、約０．０２５％から約１％、および約０．０５％から約０．５％の範囲である。また、錯体におけるペプチド対銅のモル比は、いくつかの実施形態では約１：１から約３：１の範囲であり、そして他の実施形態では約１：１から約２：１の範囲である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明はまた、ペプチド銅錯体の送達またはそれらの組成物の安定性の増加を助けるために、組み合わせられる化合物が、リポソームまたはマイクロスポンジにおいてカプセル化される場合、少なくとも１つのペプチド銅錯体とレチノール、少なくとも１つのレチノール誘導体またはそれらの混合物と組み合わせることによって形成される組成物に関連する。そのような組成物のさらに別の実施形態では、組み合わせられる化合物は、イオン導入法を介して化合物を送達することを可能にする機器中で処方され得る。
【００３１】
上記で示されるように、驚くべきことに、これらの成分が本発明の組成物において組み合わせられる場合、相乗的な相互作用がレチノールまたはレチノール誘導体とペプチド銅錯体との間で示されることが見出されている。詳細には、ペプチド銅錯体が存在する場合、レチノールまたはレチノール誘導体が細胞内増殖および分化をもたらす能力が増加され、そしてレチノールまたはレチノール誘導体が存在する場合、皮膚における光損傷または老化の兆候を減少させるペプチド銅錯体の効果が高められる。
【００３２】
活性薬物物質は、皮膚用の薬学的調製物を提供するために開示される組成物と組み合わせられ得る。さらに、開示される組成物は、光損傷を受けた皮膚および老化した皮膚の兆候を処置し、そして正常な皮膚の出現を増加させるために有用な皮膚用の美容調製物を提供し得る。そのような調製物は、局所的な適用のために適切な任意の形態であり得、以下を含む；クリーム、ローション、ゲルおよび溶液。皮膚を清浄にし、保護し、そして処置するために有用なこのような美容調製物のいくつかの例は、以下である：顔、手、足、または体全体のためのクリーム（すなわち、日中用のクリーム、夜用のクリーム、化粧除去クリーム、および基礎クリーム）；化粧除去処方物、保護するかまたはスキンケアのための体用のミルク、スキンケアローション、ゲル、または泡沫（洗浄または消毒ローションのような）；入浴用組成物；消臭用組成物；および髭剃前後用ゲルまたはローション。
【００３３】
本発明で開示される組成物およびそれによって提供される調製物は、さらにレチノール、レチノール誘導体、またはそれらの混合物、および少なくとも１つのペプチド銅錯体に加えて、少なくとも１つの活性成分もまた含み得る。本明細書で規定されるように、活性成分は、皮膚に利点を提供しおよび／または美容的な処方物に望ましい性質を提供する化合物である。１つの実施形態では、活性成分は、日焼け止め剤、日焼け剤、皮膚調節剤、皮膚保護剤、保湿剤、または湿潤剤である。
【００３４】
日焼け止め剤は、一般的には、２９０から４００ナノメータの波長の紫外線範囲中の放射線を吸収し、反射し、また散乱させ得る活性成分である。詳細な例としては、ベンゾフェノン−３（オキシベンゾン）、ベンゾフェノン−４（スルイソベンゾン）、ベンゾフェノン−８（ジオキシベンゾン）、ブチルメトキシジベンゾニルメタン（アボベンゾン）、ＤＥＡ−メトキシシンナメート（ジエタノールアミンメトキシシンナメート）、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ（エチル４−［ビス（ヒドロキシプロピル）］アミノベンゾエート）、エチルヘキシルジメチルＰＡＢＡ（パジメートＯ）、エチルヘキシルメトキシシンナメート（オクチルメトキシシンナメート）、エチルヘキシルサリシレート（オクチルサリシレート）、ホモサラート、メンチルアントラニレート（メラジメート）、オクトクリレン（ｏｃｔｏｃｒｙｌｅｎｅ）、ＰＡＢＡ（アミノ安息香酸）、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸（エンスリゾール（Ｅｎｓｕｌｉｚｏｌｅ））、ＴＥＡ−サリシレート（トロラミンサリシレート）、二酸化チタン、および酸化亜鉛が挙げられる。当業者は、他の日焼け止め剤が本発明の組成物と調製物に使用され得ることを理解する。
【００３５】
概して、皮膚調節剤は、乾燥するかまたはおよび損傷を受けた皮膚の出現を強化する物質、および付着して皮膚の剥がれを減少させ、予備呼吸を復活させ、そして概して皮膚の見た目を改善させる物質を含む。開示される組成物、またはそれによって提供される調製物と組み合わせられ得る皮膚調整剤の代表的な例は、以下を含む：アセチルシステイン、Ｎ−アセチルジヒドロスフィンゴシン、アクリレート／ベヘニル（ｂｅｈｅｎｙｌ）アクリレート／ジメチコン（ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）アクリレート共重合体、アデノシン、アデノシンサイクリック一リン酸、アデンソシンホスフェート（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アデノシン三リン酸、アラニン、卵白、藻類抽出物、アラントインおよび誘導体、バルバドスアロエ抽出物、アルミニウムＰＣＡ、アミログルコシダーゼ、アルブチン、アルギニン、アズレン（ａｚｕｌｅｎｅ）、ブロメライン、バター乳粉、ブチレングリコール、カフェイン、グルコン酸カルシウム、カプサイシン、カルボシステイン、カルノシン、ベータカロテン、カゼイン、カタラーゼ、セファリン、セラミド、ジャーマンカモミール（マトリカリア属）の花の抽出物、コレカルシフェロール、コレステロールエステル、ココ（ｃｏｃｏ）−ベタイン、補酵素Ａ、コーンスターチ改変体、クリスタリン、シクロエトキシメチコン（ｃｙｃｌｏｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）、システインＤＮＡ、シトクロームＣ、ダルトサイド（ｄａｒｕｔｏｓｉｄｅ）、硫酸デキストラン、ジメチコンコポリオール、ジメチルシラノールヒアルロネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏｌ  ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、ＤＮＡ、エラスチン、エラスチンアミノ酸、表皮成長因子、エルゴカルシフェロール、エルゴステロール、エチルヘキシルＰＣＡ、フィブロネクチン、葉酸、ゲラチン、グリアジン、ベータグルカン、グルコース、グリシン、グリコーゲン、糖脂質、糖タンパク質、グリコサアミノグリカン、グリコスフィンゴ脂質、西洋ワサビペルオキダーゼ、水素化タンパク質、加水分解タンパク質、ホホバ油、ケラチン、ケラチンアミノ酸、およびカイネチンを含む。
【００３６】
皮膚の調節物として他の例は、以下である：ラクトフェリン、ラノステロール、ラウリルＰＣＡ、レシチン、リノール酸、リノレン酸、リパーゼ、リシン、リゾチーム、麦芽抽出物、マルトデキストリン、メラニン、メチオニン、鉱質塩、ニコチン酸、ニコチンアミド、燕麦アミノ酸、オリザノール（ｏｒｙｚａｎｏｌ）、パルミトイル加水分解タンパク質、パンクレアチン、パパイン、ＰＥＧ、ペプシン、リン脂質、フィトステロール、植物酵素、植物脂質、ピリドキサル５−リン酸、ケルセチン、酢酸レゾルシノール、リボフラビン、ＲＮＡ，サッカロミセス溶解抽出物、シルクアミノ酸、スフィンゴ脂質、ステアアミドプロピルベタイン、パルミチン酸ステアリル、トコフェノール、酢酸トコフェニル、リノール酸トコフェニル、ユビキノン、ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ（ぶどう）種子油、コムギアミノ酸、キサンタンゴム、および亜鉛グルコネート。上記で列挙されるもの以外の皮膚調整物は、当業者によって容易に理解され得るように、開示される組成物またはそれによって提供される調製物と組み合わせられ得る。
【００３７】
本発明の目的として、皮膚保護剤は、負傷もしくは露出される皮膚または粘膜表面を、有害なまたは炎症性の外部化合物から保護する化合物をいう。その典型的な例は、以下を含む：藻類抽出物、アラントイン、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、ベタイン、ツバキ科チャ（ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉の抽出物、セレブロシド、ジメチコーン、グルクロノラクトン（ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ)、グリセリン、カオリン、ラノリン、麦芽抽出物、鉱質油、ワセリン、グルコン酸カリウム、および滑石。当業者は、上記で列挙されるもの以外の皮膚保護剤もまた、本発明で開示される組成物またはそれによって提供される調製物と組み合わせられ得ることを容易に理解する。
【００３８】
記載されるように、１つ以上の保湿剤もまた、開示される組成物と組み合わせられ得る。本発明の目的として、保湿剤とは、皮膚を柔らかな状態、滑らかな状態、および柔軟な状態に維持することを助成し得る美容成分をいう。このような保湿剤は、潤滑剤として作用し、および剥離を減少させるために、皮膚表面または角質層中に保湿剤を維持する能力に大部分を帰する、これらの利点を提供し得る。本発明の実施形態に適切な保湿剤のいくつかの例は、以下である：アセチルアルギニン、アセチル化ラノニン、藻類抽出物、アプリコットカーネル油ＰＥＧ−６エステル、アボカド油ＰＥＧ−１１エステル、ビス−ＰＥＧ−４ジメチコン、ブトキシエチルステアレート、Ｃ１８−Ｃ３６酸グリコールエステル、Ｃ１２−Ｃ１３アルキルラクテート、カプリリルグリコール、セチルエステル、セチルラウレート、ココナッツ油ＰＥＧ−１０エステル、酒石酸ジＣ１２−Ｃ１３アルキル、ジエチルセバケート(ｓｅｂａｃａｔｅ）、ジヒドロコレステリルブチレート、ジメチコノール、酒石酸ジミリスチル（ｄｉｍｙｒｉｓｔｙｌ）、ジステアレス（ｄｉｓｔｅａｒｅｔｈ）−５ラウロイルグルタメート、エチルアボカデート(ｅｔｈｙｌ  ａｖｏｃａｄａｔｅ)、エチルヘキシルミリステート(ｍｙｒｉｓｔａｔｅ）、グリセリルイソステアレート、グリセリルオレエート、ヘキシルデシルステアレート、ヘキシルイソステアレート、水素化パームグリセリド、水素化大豆グリセリド、水素化獣脂グリセリド、ヒドロキシプロピルビスイソステアルアミドＭＥＡ，イソステアリルネオペンタノエート、イソステアリルパルミテート、イソトリデシルイソノナノエート、ラウレス（ｌａｕｒｅｔｈ）−２アセテート、ラウリルポリグリセリル−６セテアリルグリコールエステル、メチルグルセス（ｍｅｔｈｙｌ  ｇｌｕｃｅｔｈ）−２０ベンゾエート、鉱質油、ミレス（ｍｙｒｅｔｈ）−３パルミテート、オクチルデカノール、オクチルドデカノール、ｏｄｏｎｔｅｌｌａ  ａｕｒｉｔａ（珪藻）油、２−オレアミド−１，３オクタデカネジオール、パームグリセリド、ＰＥＧアボカドグリセリド、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ−２２／ドデシルグリコール共重合体、ＰＥＧｓｈｏｒｅａ  ｂｕｔｔｅｒグリセリド、フィトール、ラフィノース、クエン酸ステアリル、ヒマワリ種子油グリセリド、およびトコフェニルグルコシド。当業者は、他の保湿剤もまた、本発明中のスキンケア組成物、および関連する薬学的ならびに美容学的な調製物の実施形態において使用され得ることを容易に理解する。
【００３９】
本発明の上述される実施形態に含まれる湿潤剤は、皮膚における湿気の程度を維持することを助成する美容成分である。適切な湿潤剤のいくつかの例は、以下である：アセチルアルギニン、藻類抽出物、バルバドスアロエの葉抽出物、ベタイン、２，３−ブタネジオール、グリシン酸キトサンラウロイルアミノ、ジグリセレス−７マレート、ジグリセリン、コハク酸ジグリコールグアニジン、エリスリトール、フルクトース、グルコース、グリセリン、蜂蜜、加水分解コムギタンパク質／ＰＥＧ−２０アセテート共重合体、ヒドロキシプロピルトリモニウムヒアルロネート、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、マンノース、メトキシＰＥＧ、ミリスタミドブチル（ｍｙｒｉｓｔａｍｉｄｏｂｕｔｙｌ）グアニジンアセテート、ポリグリセリルソルビトール、カリウムＰＣＡ、プロピレングリコール、ナトリウムＰＣＡ、ソルビトール、ショ糖、および尿素である。当業者によって理解されるように、他の湿潤剤は、本発明の実施形態のために使用され得る。
【００４０】
上で記載される活性成分に加えて、開示される組成物およびそれによって提供される調製物はまた、不活性な、生理学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含み得る。適切なキャリアまたは希釈剤としては、以下：水、生理食塩水、静菌性生理食塩水（例えば、０．９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含む生理食塩水）、ワセリンベースのクリーム（例えばＵＳＰ親水軟膏および同様のクリーム）、種々の型の薬学的に受容可能なゲル、ならびに短鎖アルコールおよびグリコール（例えばエチルアルコールおよびプロピレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
別の実施形態において、さらに付加的な成分が、本発明の組成物と組み合わせられ得、この成分としては、脂肪アルコール、脂肪酸、有機塩基または無機塩基、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、レクチンおよびセファリンのようなリン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体、親水性蜜ロウ誘導体、ココアバターワックス、シリコン油、ｐＨ平衡剤、セルロース誘導体、ならびにパーム油、ココナッツ油、および鉱質油のような炭化水素油が挙げられる。当業者によって十分に理解されているように、特に有効な付加的な成分は、開示された組成物および調製物の質感、粘性、色彩および見た目を変化させるために使用され得るものであり、その成分としては、乳化剤、濃縮剤、および界面活性剤が挙げられる。
【００４２】
乳化剤および界面活性剤は、エマルジョンとして処方される組成物および調製物に関する本発明の調製実施形態において使用される。油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョンのいずれかが処方され得る。適切な界面活性剤および乳化剤の例としては、以下が挙げられる：非イオン性エトキシル化界面活性剤および非エトキシル化界面活性剤、アビエチン酸、アーモンド油ＰＥＧ、蜜ロウ、ブチルグルコシドカプレート、Ｃ１８−Ｃ３６酸グリコールエステル、Ｃ９−Ｃ１５アルキルホスフェート、カプリリック／カプリックトリグリセリドＰＥＧ−４エステル、セテアレス（ｃｅｔｅａｒｅｔｈ）−７、セチルアルコール、セチルホスフェート、コーン油ＰＥＧエステル、ＤＥＡ−セチルホスフェート、デキストリンラウレート、ジラウレス−７シトレート、ジミリスチルホスフェート、グリセレス−１７ココエート、グリセリルエルケート(ｅｒｕｃａｔｅ）、グリセリルラウレート、水素化ヒマシ油ＰＥＧエステル、イソステアレス−１１カルボン酸、レシチン、イソレシチン、ノンオキシノール−９、オクチルドデセス−２０、パームグリセリド、ＰＥＧジイソステアレート、ＰＥＧステアルアミン、ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅｓ）、ポリグリセリル、カリウムリノレート、ＰＰＧ’ｓ、ラフィノースミリステート、ナトリウムカプロイルラクレート、ナトリウムカプロイレート、ナトリウムココエート、ナトリウムイソステアレート、ナトリウムトコフェニルホスフェート、ステアレス、ＴＥＡ−Ｃ１２−Ｃ１３パレス−３スルフェート、トリ−Ｃ１２−Ｃ１５パレス−６ホスフェート、およびトリデセス（ｔｒｉｄｅｃｅｔｈｓ）。当業者によって理解されるように、他の界面活性剤および乳化剤が使用され得る。
【００４３】
さらに、開示される組成物およびそれによって提供される調製物はまた、濃縮剤または粘度増加剤を含み得る。適切な例としては以下のような、スキンケア調製物において通常使用される薬剤が挙げられる：アクリルアミド共重合体、アガロース、アミロペクチン、ベントナイト、アルギン酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルキチン、セルロースゴム、デキストリン、ゼラチン、水素化獣脂、ヒドロキシセリルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｔｈｅｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキプロピルデンプン、アルギン酸マグネシウム、メチルセルロース、微晶性のセルロース、ペクチン、種々のＰＥＧ、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、ポリビニルアルコール、種々のＰＰＧ、ナトリウムアクリレート共重合体、ナトリウムカラゲナン、キサンタンゴム、および酵母ベータグルカン。上記で列挙されるもの以外の濃縮剤もまた、本発明の実施形態において使用され得る。
【００４４】
賦形剤もまた、開示される組成物および調製物と組み合わせられ得る。適切な賦形剤は、顔および首への塗布のために適合される。さらに詳細には、適切な賦形剤は、皮膚と高い親和性を有し、十分に認可され、安定であり、そして容易に、および気持ちの良い使用感を可能にする硬さを生じさせなければならない。
【００４５】
本発明の組成物、ならびにそれによって提供される皮膚用の薬学的ならびに美容学的な調製物は、人の皮膚への局所的な塗布のための製品として第一に考えられる。従って、１つの実施形態において、開示される組成物は、クリーム、ゲル、液体クリームもしくはミルク、ローション、または油の形態である。
【００４６】
本発明のさらなる局面は、皮膚を整えて滑らかにし、過剰色素沈着を減少させ、そしてしわおよび光損傷の兆候ならびに皮膚の老化の出現を予防するかまたは減少させるために、皮膚を処置する方法に関連する。この方法は、有効量の開示される組成物と、そのような処置を必要とする皮膚とを接触させる工程を含む。より詳細な例として、少量の物質（約１から約５ｍｌ）が、適切な容器または塗布機から処置を必要とする皮膚の露出される領域に塗布され、そして、必要ならば、次いでこの物質は、塗り広げられおよび／または手や指、または適切なデバイスを使用することで皮膚中に刷り込まれる。本明細書中で開示される各組成物および調製物は、代表的にはその粘性に適しかつ消費者による使用を意図した容器にパッケージングされる。例えば、ローションまたは液体クリームは、ビン、ロールボールアプリケーター、カプセル、薬駆動エアロゾルデバイス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ−ｄｒｉｖｅｎ  ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｅｖｉｃｅ）、または手動で操作されるポンプに適合した容器にパッケージングされ得る。クリームはチューブまたはふたのある広口瓶のような非変形性のボトルまたは圧搾容器に簡潔に保存され得る。
【００４７】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、これに限定されない。
【実施例】
【００４８】
これらの実施例は、本発明の特定の例示的な実施形態の調製物、特徴および有用性を以下に例示する。
【００４９】
（実施例１）
【００５０】
【表２】
2005507904.tif 000005
（実施例２）
【００５１】
【表３】
2005507904.tif 000006
（実施例３）
【００５２】
【表４】
2005507904.tif 000007
（実施例４）
【００５３】
【表５】
2005507904.tif 000008
（実施例５）
【００５４】
【表６】
2005507904.tif 000009
（実施例６）
【００５５】
【表７】
2005507904.tif 000010
（実施例７）
本発明の開示されるスキンケア組成物の効果は、スキンケア製品の性能を評価するために使用される標準的なアッセイを介して示され得る。例えば、本発明の組成物は、老化しみ、過剰色素沈着、細い線およびしわのような光損傷を受けた皮膚の兆候を有するボランティアの被験体に提供され得た。これらの臨床的な老化の兆候は、例えば、ベースラインにおいて、ならびに４週間および８週間において０から９の尺度を、使用して評定され得る。被験体は、その局所用の調製物が光損傷および老化の兆候を示す領域に日に２回塗布されるという指導に従い、本発明によって処方された局所用の調製物を投与され得た。臨床写真もまた、比較のために撮影され得る。
【００５６】
４週間および８週間後に、老化の臨床兆候が再度評価され得、そして比較のために撮られた写真とより初期におよびその後に撮影された写真とが符号される。より初期におよびその後に集められたデータとデータの比較は、本発明のスキンケア組成物および調製物を有する組成物を用いた処置の結果として、老化および光損傷を受けた皮膚の臨床兆候の減少を示す。
【００５７】
本明細書中で言及されるおよび／またはその出願データシートに列挙される、上記の米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公報の全ては、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００５８】
前述から、本発明の詳細な実施形態は、本明細書中で例示の目的のために記載されているが、種々の改変が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。従って、本発明は付随する特許請求の範囲によるもの以外を制限しない。
【国際公開パンフレット】
2005507904.tif 000011
2005507904.tif 000012
2005507904.tif 000013
2005507904.tif 000014
2005507904.tif 000015
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2005507904.tif 000019
2005507904.tif 000020
2005507904.tif 000021
2005507904.tif 000022
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2005507904.tif 000037
2005507904.tif 000038
【国際調査報告】
2005507904.tif 000039
2005507904.tif 000040
2005507904.tif 000041