(57)【要約】本発明は、ポリマーマトリックスの中に分散している難溶性の生物活性化合物を含んで成る固体分散体を提供するものであり、これは、前記ポリマーマトリックスが２種以上のポリマーを含んで成ることを特徴とする。前記固体分散体はその分散している化合物を有効に安定にすると同時に前記化合物が水性環境の中で示す可溶化を促す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種以上のポリマーを含んで成るポリマーマトリックスの中に分散している難溶性の生物活性化合物を含んで成る固体分散体であって、１番目のポリマーが前記生物活性化合物を前記ポリマーマトリックスの中に均一もしくは分子分散させる一方で２番目のポリマーが前記生物活性化合物の水性環境の中での溶解を向上させる微環境を作り出すことに結びつく溶解プロフィールを有することを特徴とする固体分散体。
【請求項２】
前記ポリマーマトリックスが溶液中の前記生物活性化合物に対して安定化効果を示すポリマーを含んで成ることを特徴とする請求項１記載の固体分散体。
【請求項３】
均一分散させる前記ポリマーがＰＶＰＶＡ６４である請求項１または２記載の固体分散体。
【請求項４】
前記生物活性化合物の水性環境の中での溶解を向上させる前記ポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００である請求項１から３記載の固体分散体。
【請求項５】
前記生物活性化合物の水性環境の中での溶解を向上させる前記ポリマーがヒドロキシ−プロピルメチルセルロースである請求項１または２記載の固体分散体。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックスがＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とＰＶＰＶＡ６４を含んで成る請求項１から２記載の固体分散体。
【請求項７】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００／ＰＶＰＶＡ６４の比率が７０／３０から８０／２０の範囲に渡って多様である請求項６記載の固体分散体。
【請求項８】
前記ポリマーマトリックスがヒドロキシ−プロピルメチルセルロースとＰＶＰＶＡ６４を含んで成る請求項１から２記載の固体分散体。
【請求項９】
経口投与された生物活性化合物の生物利用度を向上させる請求項１から８記載の固体分散体。
【請求項１０】
前記生物活性化合物が生物医薬品分類体系におけるクラスＩＩの薬剤である請求項１から９記載の固体分散体。
【請求項１１】
前記生物活性化合物が生物医薬品分類体系におけるクラスＩＶの薬剤である請求項１から９記載の固体分散体。
【請求項１２】
前記水性環境が胃腸液である請求項１から１１記載の固体分散体。
【請求項１３】
前記水性環境が胃液である請求項１２記載の固体分散体。
【請求項１４】
押出し加工で作られた請求項１から１３のいずれか記載の固体分散体。
【請求項１５】
噴霧乾燥で作られた請求項１から１３のいずれか記載の固体分散体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマーマトリックス（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍａｔｒｉｘ）の中に分散している難溶性（ｐｏｏｒｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）の生物活性化合物を含んで成る固体分散体（ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）を提供するものであり、これは、前記ポリマーマトリックスが２種以上のポリマーを含んで成ることを特徴とする。前記固体分散体はその分散している化合物を有効に安定にすると同時に前記化合物が水性環境の中で示す可溶化を促す。
【背景技術】
【０００２】
固形投薬形態で経口投与された薬剤の生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を危うくしているのは下記の４要因であることが一般に認識されている：ｉ）胃腸（ＧＩ）管内の溶解度および／または溶解速度が低いこと、ｉｉ）膜透過率が低いこと、ｉｉｉ）ＧＩ管の構成要素と相互作用することで複雑な構造物を生じること、そしてｉｖ）肝臓、ＧＩ内腔またはＧＩ粘膜（関連した膜または細胞質のいずれか）の中で代謝が起こること。経口による吸収が溶解度で制限されている薬剤は、良く知られているＮｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙ関係の修飾形である下記の式：
【０００３】
【数１】
2005538973.tif 000002
【０００４】
［式中、ｄＭ／ｄｔは溶解速度であり、Ａは薬剤粒子の比表面積であり、Ｄは拡散係数であり、ｈは拡散層の厚みであり、Ｃｓは飽和溶解度であり、そしてＣｔは時間ｔの時の薬剤濃度である］
で指摘されるように、粒子サイズを小さくすることで利益を受けるばかりでなく飽和溶解度を高くすることでも利益を受け得る。両方の原理が固体分散体、即ち結果として溶解度と溶解速度を高くする可能性がある薬学的方策を用いることを理由付けしている。この用語は、１種以上の活性材料が固体状態の不活性な親水性担体もしくはマトリックスの中に分散していることを指し、これは溶融（融解）または溶媒方法で製造される。そのような担体を存在させると、高い固体−液体表面張力を示す個々の薬剤粒子が凝集／凝固しないようになるばかりでなく、また、当該薬剤が高い溶解度を示す微環境も作り出される。固体分散体は物理化学的に共晶体、固溶体、ガラス溶液および懸濁液、ガラス状もしくは結晶性担体の中に入っている非晶質沈澱物、複雑な構造物および／またはいろいろなシステム（ｓｙｓｔｅｍｓ）の組み合わせとして分類分けされる。固体分散体の使用が薬学文献に頻繁に報告されているが、固体分散方策に頼って市販された製品は非常に僅かである。そのような矛盾の主な理由は、そのような構造物が物理的に不安定（老化の影響）でしばしば準安定性である点にある。貯蔵中に相分離、結晶の成長または非晶質（準安定）から結晶状態への変換が起こると必然的に溶解度と溶解速度が低下してしまう。
【０００５】
再結晶化が起こらないようにするにはしばしば担体（しばしばポリマー）を存在させることで充分である。非晶質のインドメタシンがＰＶＰおよびＰＶＰＶＡ６４に入っている分散体が安定であるのは主に薬剤とポリマーが相互作用する結果であることが最近記述（非特許文献１）されたが、ケトコナゾールを含有させた分散体の中でそのようなポリマーが示す抗可塑化効果がただ１つの安定化要因であることが明らかに示された（非等級文献２）。そのような２相系（ｂｉｎａｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）が示すガラス転移温度（Ｔｇ）は、ポリマーを適切に選択するとその分子が室温で示す可動性が極めて低くなることで受け入れられる物理的安定性がもたらされると言った様式で高くなるであろう。そのようなＴｇの上昇が起こるのは、当該薬剤が当該ポリマーの中にガラス状の薬剤も結晶性の薬剤も遊離の状態では存在しないように完全に溶解（分子レベルで分散）した時のみである。
【０００６】
我々は、当該薬剤が当該ポリマーマトリックスの中に均一に分散（分子レベルで）する以外にまたそのようなポリマーが固有の溶解特性を有することも重要であると考えている。そのポリマーが溶解する速度は、このポリマーが溶液の状態になるのが当該薬剤と一緒にであり得るようにゆっくりであるべきである。このようなポリマーは、実際、そのようにして当該薬剤の溶解に好ましい微環境を作り出し得る。これが明らかに起こるのは、勿論、当該薬剤が水性環境の中で示す溶解度を高くするポリマーを選択した時のみである。そのポリマーが溶解する速度があまりにも速いと、そのような微環境が充分でなくなる。他方、当該ポリマーが溶解する速度があまりにも遅いと、結果として、当該薬剤が放出される速度があまりにも遅くなってしまうであろう。我々は、物理的安定性を示しかつ向上した溶解特性を示す固体分散体を生じさせる目的で、前記を考慮に入れて数種の担体（ポリマー）を選択した。その選択したポリマーを厳密に調べる目的でイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）をモデル薬剤として選択した。この薬剤（ＢＣＳでクラスＩＩの薬剤として分類分けされる）は非常に低い水溶解度および溶解速度を示すことが知られている（非特許文献３）。
【０００７】
本発明の目的は、イトラコナゾールと溶解速度が速いポリマー（ＰＶＰＶＡ６４）、溶解速度が遅いポリマー（ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）およびこれらの組み合わせの熱段階押出し加工（ｈｏｔ−ｓｔａｇｅ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）で生じさせた固体分散体が示す溶解特性（薬学的性能）および物性を記述することにある。
【非特許文献１】Ｔ．ＭａｔｓｕｍｏｔｏおよびＧ．Ｚｏｇｒａｆｉ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１６（１９９９）１７２２−１７２８
【非特許文献２】Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、Ｍ．Ｗｕｙｔｓ、Ｎ．Ｂｌａｔｏｎ、Ｒ．Ｂｕｓｓｏｎ、Ｐ．Ｇｒｏｂｅｔ、Ｐ．ＡｕｇｕｓｔｉｊｎｓおよびＲ．Ｋｉｎｇｅｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１２（２００１）２６１−２６９
【非特許文献３】Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ、Ｈ．Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ、Ｖ．Ｐ．ＳｈａｈおよびＪ．Ｒ．Ｃｒｉｓｏｎ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１２（１９９５）４１３−４２０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要約）
本発明の１番目の目的は、２種以上のポリマーを含んで成るポリマーマトリックスの中に分散している難溶性の生物活性化合物を含んで成る固体分散体であり、これは、１番目のポリマーが前記生物活性化合物を前記ポリマーマトリックスの中に均一もしくは分子分散させる一方で２番目のポリマーが前記生物活性化合物が水性環境の中で示す溶解を向上させることを特徴とする。好適な態様では、前記ポリマーの中の少なくとも一方が溶解状態の前記生物活性化合物に対して安定化効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
前記生物活性化合物が前記ポリマーマトリックスの中で示す均一もしくは分子分散を助長するポリマーを好適にはＰＶＰＶＡ６４を包含する群から選択する。
【００１０】
前記生物活性化合物の溶解を向上させる微環境（ｍｉｃｒｏ−ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ）を作り出す溶解速度を示すポリマーを好適にはヒドロキシ−プロピル−メチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を包含する群から選択する。
【００１１】
より好適な態様におけるポリマーマトリックスはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とＰＶＰＶＡ６４を含んで成る。最も好適な態様におけるポリマーマトリックスは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とＰＶＰＶＡ６４をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００／ＰＶＰＶＡ６４比が７０／３０から８０／２０の範囲に渡って多様であるように含んで成る。
（本発明の説明的態様）
定義
「難溶性の化合物」は、水性環境の中で示す溶解度が１ｇ／ｌ未満の化合物を指す。
【００１２】
「微環境」は、溶解しているポリマーの表面近くの領域ばかりでなく前記領域を特徴づける物理化学的状態を指す。
【実施例】
【００１３】
（材料および方法）
材料
イトラコナゾール（＜３５５μｍ）（９９％を超える純度）はＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（Ｂｅｅｒｓｅ、ベルギー）から親切に供与されたものであり、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００およびＰＶＰＶＡ６４はそれぞれＲｏｈｍ（ドイツ）およびＢＡＳＦ（Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）から得たものである。
熱段階押出し加工
同方向回転２軸押出し加工機ＭＰ１９ＰＨ２５：１（ＡＰＶ、ＵＫ）を用いて熱段階押出し加工を実施した。そのスクリューの構成はバレル長全体に渡って２混合ゾーンと３輸送ゾーンで構成されており、スクリューの速度を３００ｒｐｍにした。最後の２ゾーンがイトラコナゾールの融点（４４１Ｋ）より高いことを考慮に入れ、当該ポリマーに応じて、いろいろな温度設定で実験を実施した。押出し加工品を周囲温度のコンベアベルト上で冷却した後に集めた。実験室の切断粉砕機（ｃｕｔｔｉｎｇ  ｍｉｌｌ）（Ｋｉｋａ、ドイツ）を用いてサンプルを１分間粉砕した後、ふるい分けして、＞３３５μｍの粒子を排除した。あらゆるサンプルを乾燥器の中に入れて室温で貯蔵した後、３週間以内に分析した。
温度修飾ＤＳＣ（ＭＴＤＳＣ）
冷蔵冷却装置（ＲＣＳ）が備わっている２９２０修飾ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｅａｔｈｅｒｈｅａｄ、ＵＫ）を用いてＭＴＤＳＣ測定を実施した。Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウエア（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｅａｔｈｅｒｈｅａｄ、ＵＫ）を用いてデータを数学的に処理した。ＤＳＣセルに通すパージガスとして乾燥ヘリウムを４０ｍｌ／分の流量で用いかつＲＣＳ装置に通すパージガスとして窒素を１５０ｍｌ／分で用いた。あらゆる熱量測定検査でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｌｅａｔｈｅｒｈｅａｄ、ＵＫ）のアルミニウム製開放鍋（ｏｐｅｎ  ｐａｎｓ）を用い、サンプルが入っていない鍋各々の質量を空の基準鍋の質量と±０．１ｍｇの範囲内で合致させた。
【００１４】
用いた振幅は０．２１２Ｋであり、時間を４０秒にしそして基本的加熱速度を２Ｋ／分にした［４］。ＤＳＣ温度スケールに較正を受けさせる目的でオクタデカン、安息香酸、シクロヘキサンおよびインジウム標準を用い、エンタルピー反応にはインジウムによる較正を受けさせた。乾燥粉末にした酸化アルミニウムがイトラコナゾールのガラス転移範囲で示す反応を相当する文献値と比較することで熱容量シグナルに較正を受けさせた。同じ標準材料を用いて温度、エンタルピーおよび熱容量測定値を確証することで、温度測定値に関する基準値からの実験偏差は０．５Ｋ未満でエンタルピー測定値に関するそれは０．１％未満で３２９．８Ｋにおける熱容量測定に関するそれは０．７％未満であることが分かった。
粉末Ｘ線回折
Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＰＷ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ビーム１７３ｍｍ）を用いて粉末Ｘ線回折を実施した。Ｎｉ濾過を用いかつ発散、受け入れおよび散乱スライドのシステムをそれぞれ１゜、０．２ｍｍおよび１゜にして、単色Ｃｕ  Ｋα１放射線（λ＝１．５４０６Å）を得た。４５ｋＶの電圧および２０ｍＡの電流を用いて１秒毎に０．２゜のステップスキャンモードで４゜＜２θ＜６５゜の範囲内の回折パターンを測定した。
ガラス状イトラコナゾールの調製
結晶性イトラコナゾールを溶解させた後に室温に急速冷却した後、それを粉砕してふるい分け（＜３５５μｍ）することで、ガラス状のイトラコナゾールを調製した。ガラス状のイトラコナゾールを室温の乾燥器に入れてさらなる分析を行うまで（１週間以内）貯蔵した。
物理的混合物の調製
イトラコナゾールと当該ポリマーを乳鉢の中に入れて５分間混合した後にふるい分け（＜３５５μｍ）することで物理的混合物を調製した。
溶解試験
ＵＳＰ２４方法２（パドル方法）を用いた溶解実験をＨａｎｓｏｎ  ＳＲ８プラス（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、米国）で実施した。押出し加工品、物理的混合物および高純度イトラコナゾールが示す溶解特性を比較する目的で、胃液サインペプシン（ｓｉｎｅ  ｐｅｐｓｉｎ）の模擬品（ＵＳＰ２４）を溶解用媒体として３１０．０Ｋの温度で５００ｍｌ用いかつパドルの速度を１００ｒｐｍにした。この溶解用媒体に粉末にした押出し加工品および物理的混合物（常にイトラコナゾールを２００ｍｇ含有）またはガラス状の高純度イトラコナゾールを加えた。５、１０、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０分の時にサンプルを５ｍｌ取り出して直ちに新鮮な溶解用媒体と交換し、０．５μｍのテフロン製フィルター（Ｆｌｕｏｒｏｐｏｒｅ膜フィルター、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、アイルランド）で濾過し、最初の２ｍｌを廃棄し、可動相（以下を参照）１から１０で希釈した後、ＨＰＬＣを用いて分析した。
ＨＰＬＣ分析
Ｍｅｒｃｋ  ＨｉｔａｃｈｉポンプＬ７１００、紫外線検出器Ｌ７４００、オートサンプラーＬ７２００およびインターフェースＤ７０００（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いてＨＰＬＣ分析を実施した後、ＨＳＭソフトウエア（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）を用いてピーク面積を計算した。用いたカラムはＬｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００ＲＰ−１８  １２．５ｘ４（５μｍ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）であり、アセトニトリル／０．０１Ｎの硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５５：４５；体積／体積）を可動相として１．０ｍｌ／分の流量で用い、紫外線検出器を２６０ｎｍの波長で用いた。そのような条件にすると結果としてイトラコナゾールの典型的な溶離時間は４．８分であった。
結果および考察
クラスＩＩのガラス状薬剤の高エネルギー形態を安定にする目的で、我々は、同方向回転２軸押出し加工機を用いた熱段階押出し加工でいくつかの固体（分子）分散体を調製した。その押出し加工品を粉砕したが、サンプルの加熱（サンプルが加熱されるとガラス状薬剤が再結晶化しかつ当該ポリマーが流れる可能性があり、その間に、固体分散体が示す特性が重大な変化を起こす可能性がある）を回避する目的で粉砕時間を非常に短くした。その粉砕したサンプルと未粉砕サンプルが示す熱力学的特性を温度修飾ＤＳＣ（ＭＴＤＳＣ）で検査した。
【００１５】
図１に、イトラコナゾールとゆっくり溶解するポリマーの例であるｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を用いて４５３．０Ｋで押出し加工した後に実験室規模の粉砕機を用いて１分間粉砕した調製品が示した実験Ｔｇ値と理論的Ｔｇ値を示す。この理論的値は、Ｇｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ／Ｋｅｌｌｙ−Ｂｕｅｃｈｅ式［５，６］：
【００１６】
【数２】
2005538973.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｔｇ１およびＴｇ２は、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（３１５．９Ｋ）およびイトラコナゾール（３３２．４Ｋ）のそれぞれが示したガラス転移温度であり、ｗ１およびｗ２は、分散体に入っているｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とイトラコナゾールのそれぞれの重量分率であり、そしてＫは、Ｓｉｍｈａ−Ｂｏｙｅｒ法則［７］：
【００１８】
【数３】
2005538973.tif 000004
【００１９】
（ここで、ρは非晶質固体の密度である）
を用いて計算した定数である］
を用いて計算した値であった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００およびガラス状イトラコナゾールの密度はそれぞれ１．０９および１．２７であり、そしてＫは０．８２であると計算する。
【００２０】
Ｇｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ関係は、元々、相溶するポリマー混合物に関して引き出された関係であったが、有機低分子でも同様に成功裏に用いられた［１、２、８、９］。ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を用いて調製した分散体では、薬剤の量が約２０％（重量／重量）になるまでは実験値と理論値が一致していたが、その地点から、Ｔｇは多少一定のままで理論値から大きく逸脱する（図１）。イトラコナゾールとＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の化学構造が決まっている場合、そのような逸脱は薬剤とポリマーの相互作用によって引き起こされたものでない可能性がある。その上、薬剤含有量を１５％（重量／重量）以上にした分散体は不透明であったが、それとは対照的に、薬剤濃度が低い分散体は完全に透明であった。我々は、そのような観察を行ったことから、そのような分散体では相分離が起こっている可能性を調査することが促された。粉末Ｘ線回折実験を室温で行った結果、薬剤が８０％（重量／重量）以下の分散体は結晶度を示さない（データは示していない）ことが分かり、このことは、その分離している相は非晶質であることを示唆している。図２に、薬剤含有量が１０および２０％（重量／重量）の分散体が示した逆熱流シグナル（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ｈｅａｔ  ｆｌｏｗ  ｓｉｇｎａｌ）を示す。１０％（重量／重量）の時にＴｇが１つのみ観察され、このことは相が混和していることを示しているが、薬剤含有量を２０％（重量／重量）にした分散体は明らかにＴｇを２つ示し、その１つは３３２．４Ｋの所に位置するガラス状イトラコナゾールのＴｇでありそして１つは薬剤とポリマーの混合物に由来するＴｇである。加うるに、ガラス状の高純度イトラコナゾール相による吸熱シグナルが３６３．０Ｋの所にもたらされ、これは、キラルネマチック中間相（ｃｈｉｒａｌ  ｎｅｍａｔｉｃ  ｍｅｓｏｐｈａｓｅ）から等方性液への転移が起こったことに相当し［１０］、かつこれは相分離が起こったことを立証している。薬剤含有量が２０％（重量／重量）以上の分散体を更に加熱すると高純度のイトラコナゾール（融点４４１．２Ｋ）が生じる冷結晶化が起こった。このような観察は、前記担体と混ざり合っている（分子分散している）前記薬剤の一部が再結晶化しないように保護しているのはｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００のみであり、遊離薬剤の集団は保護されていなくて再結晶化を起こすことを示している。このような観察は、両方の相が完全には混ざり合っていない時にはポリマーが示す安定化が充分ではないことを立証している。基礎熱力学は、相分離が起こった時の主な影響はそのような分散体に入っている薬剤の物理的安定性に対する影響であることを示唆している。
【００２１】
相分離を更に探求する目的で、また、押出し加工品の調製をイトラコナゾールの融点より２８．０Ｋ低い４１３．０Ｋでも行った。４５３．０Ｋで調製した分散体の場合と同じ傾向を観察した、即ち分散体が透明であるのは薬剤含有量が約１５％（重量／重量）以下の時である。１５％までは両方の調製様式ともＭＴＤＳＣおよびＸ線回折実験における物性は完全に同じである（データは示していない）が、１５％を超えると不透明になることを観察した。しかしながら、４５３．０Ｋで調製した押出し加工品とは対照的に、薬剤含有量が≧２０％（重量／重量）の時には粉末Ｘ線回折実験において結晶性イトラコナゾールに典型的な回折線が現れた（図３）。そのような分散体はまた加熱した時にも再結晶化を起こした（図４）。そのような分散体に入っている薬剤が示す初期の結晶度の計算は、Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ他［２］が詳細に記述したように、融解および再結晶化のエンタルピーを基にした計算であった。薬剤の総量から初期結晶度を引くと室温のポリマーに溶解している薬剤の量の良好な推定値が得られる。そのデータを表１に要約したが、これは、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の中にイトラコナゾールが約１３％（重量／重量）溶解していることを示している。薬剤充填量が１３％の時にそのような相分離が始まり、それを４５３Ｋで押出し加工すると結果としてガラス状薬剤の集団が出現する。そのような集団は取り巻いているポリマーから保護される効果を受けず、結果として再結晶化を起こす。分子分散体およびいわゆる固溶体は取り巻いているポリマーによる抗可塑化効果および再結晶化に対する保護によって物理的安定性がより高いことは充分に説明されている［１、２］。
【００２２】
次の組の実験では、速く溶解するポリマーであるＰＶＰＶＡ６４を用いて押出し加工品を調製した。その押出し加工パラメーターはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を用いた押出し加工品のそれと同じであるが、最後の２温度ゾーンを４４８．０および４５２．０Ｋに固定した。その押出し加工品を粉砕してふるい分けした後、ＭＴＤＳＣで評価した。図５に、薬剤の充填率を異ならせた分散体が示した逆熱流を温度に対比させて示す。存在するＴｇが１つのみであることから当該薬剤とＰＶＰＶＡ６４が完全に混和した（分子分散体が生成した）ことは明らかである。前記薬剤は前記担体にあらゆる濃度で溶解し、前記ポリマーが抗可塑化効果を示すことからＴｇが上昇した。このような実験ＴｇをＧｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ式を用いて計算した理論的Ｔｇと比較することで、混和性と相互作用の可能性を評価することができる。図６は、理論値と実験値に差がないことを示しており、それによって、混和性と体積加算性（ｖｏｌｕｍｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ）が完全であることが有意に確かめられた。そのような分散体の方がｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を含有させた分散体よりも安定性がずっと高いことは充分に確立されている、と言うのは、全体が混和しており、従って当該ポリマーによる保護特性が理想的な状態にあるからである。
【００２３】
溶解速度と溶解度が高い非晶質薬剤がいくつか報告されている［１１］。イトラコナゾールはガラス状の方がそれの結晶性変形よりも水性媒体中で示す溶解速度が高いことは図７から明らかである。そのような向上はガラス形態には結晶格子が存在せずかつ高エネルギー状態にあることによるものであることが良く知られているが、しかしながら、ガラス状薬剤が３時間で溶解した量は１４％のみであり、これは満足されるものでない。
【００２４】
図８に、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とＰＶＰＶＡ６４を用いて４５３．０Ｋで調製した薬剤含有量が４０％（重量／重量）の分散体が示した溶解プロフィールに加えて薬剤が４０％でｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００が６０％の物理的混合物が示した溶解プロフィールも示す。イトラコナゾールは２００ｍｇの用量で投与されることから、そのような薬剤濃度を選択する。そのようなクラスＩＩの薬剤をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００に溶解させると、２０分後に８０％の満足される濃度に到達し、これは、前記物理的混合物およびガラス状薬剤に比べて多大な向上である。それにも拘らず、２時間後には前記薬剤が（過飽和）溶液から沈澱することが観察される。クラスＩＩの薬剤がＰＶＰＶＡ６４の中で示す溶解プロフィールは沈澱が起こらないことを示していたが、その溶解速度および濃度は満足されるものではなかった、と言うのは、４時間で溶解した薬剤の量は４５％のみであったからである。図７および８に示した結果は、溶解特性を向上させる（物理的混合物と比較して）には当該薬剤の物理化学状態ばかりでなくまた当該ポリマーの物理化学的状態も重要であることを示している。クラスＩＩの薬剤がｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００分散体から溶け出す速度が速いことは、ある程度ではあるが、その微環境によるものである。高純度のｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００が溶解する速度の方がＰＶＰＶＡ６４のそれよりも遅い、と言うのは、それの溶解度はｐＨに依存するからである。高純度のＰＶＰＶＡ６４は４分後に既に１００％溶解する（図９）が、高純度のｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００が溶解する速度はずっと遅い、と言うのは、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００のいくらかが溶解状態になる時にポリマー表面のｐＨが高くなることで残存する未溶解ポリマーを妨害するからである。そのようにｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００自身が溶解する速度が遅いことから、ガラス状の高純度薬剤に比べて、そのような分散体に入っている薬剤の方が速く溶解し得る。また、クラスＩＩの薬剤がｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００溶体の中で示す溶解度（開放棒グラフ）の方がそれがＰＶＰＶＡ６４溶体の中で示す溶解度（密封棒グラフ）よりもずっと高い（図１０）。我々は、上述した結果を溶解挙動に関してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００と同じ特性を有する他のポリマーにも広げることができる。例えば、イトラコナゾールをＨＰＭＣに溶解させるとそれは良好な溶解プロフィールを示す、と言うのは、そのポリマー自身は最初に膨潤する必要があることからむしろゆっくり溶解するからである。我々の実験の結果は、ＰＶＰＶＡ６４の押出し加工品が示した物理的安定性の方がｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００サンプルが示したそれよりもずっと高いことを示している、と言うのは、ＰＶＰＶＡ６４を用いると真の分子分散体が生じたからである。しかしながら、ＰＶＰＶＡ６４配合物が示した薬学的性能は満足されるものでない。
【００２５】
次の組の実験では、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とＰＶＰＶＡ６４を組み合わせて用いてイトラコナゾール（４０％重量／重量）の押出し加工品を調製した。図１１に、両方のポリマーをいろいろな比率で用いて押出し加工品を調製すると２相系がもたらされ、その中の一方はイトラコナゾール−ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００相で構成されておりそしてもう一方はイトラコナゾール−ＰＶＰＶＡ６４相で構成されていることを示す。そのような分散体にはガラス状の高純度薬剤の集団（これは再結晶化する可能性があり、それによって、物理的安定性および薬学的性能が影響を受ける）が存在しないのは明らかである。ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００相またはＰＶＰＶＡ６４相のいずれかにイトラコナゾールの全部が分子分散している。混和性および溶解に対する影響を調査する目的でポリマー比を変えた押出し加工品を調製した。クラスＩＩの薬剤は両方の相の中の一方にあらゆるポリマー比で溶解する。その溶解プロフィールを図１２および１３に示す。図１２は、用いるｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００／ＰＶＰＶＡ６４比を２０／８０および６０／４０にした時に既に溶解速度が向上することを示している。このような向上はＰＶＰＶＡ６４が１００％の場合に比べて有意であったが、実際の使用に関してはまだ満足されるものでない。しかしながら、その比率を７０／３０および８０／２０にすると（図１３）、溶解速度が有意に向上し、これは、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００が１００％の場合よりもずっと良好である。沈澱が起こらず、これは、ＰＶＰＶＡ６４が溶解状態のイトラコナゾールに安定化効果を与えたことによるものであり、このことは、ＰＶＰＶＡ６４が１００％の場合の溶解プロフィールで明らかに見られ、これは文献［１２］に充分に記述されている。
【００２６】
水への溶解度が低い薬剤（クラスＩＩの化合物）の場合にポリマーを組み合わせて固体分散体の状態で用いることは非常に将来性があると想われ、これは全く新規な発明である。ある調製方法では固体分散体が示す溶解および安定性に問題が生じるが、そのように一方のポリマーが示す向上した安定特性と別のポリマーが示す向上した溶解特性を組み合わせる本発明はそのような問題に取り組む強力な道具になる。クラスＩＩの薬剤が示す溶解プロフィールおよび安定性を向上させようとする時、ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００とＰＶＰＶＡ６４を用いることができるばかりでなくまた同じ固有の特性を有する他のポリマーも潜在的に有用である。この報告では熱段階押出し加工を用いたが、また、クラスＩＩの薬剤とポリマー組み合わせを揮発性有機溶媒に入れることで生じさせた溶液に噴霧乾燥を受けさせることも有効であると考えてもよい。
引用文献
［１］  Ｔ．ＭａｔｓｕｍｏｔｏおよびＧ．Ｚｏｇｒａｆｉ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１６（１９９９）１７２２−１７２８
［２］  Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、Ｍ．Ｗｕｙｔｓ、Ｎ．Ｂｌａｔｏｎ、Ｒ．Ｂｕｓｓｏｎ、Ｐ．Ｇｒｏｂｅｔ、Ｐ．ＡｕｇｕｓｔｉｊｎｓおよびＲ．Ｋｉｎｇｅｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１２（２００１）２６１−２６９
［３］  Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ、Ｈ．Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ、Ｖ．Ｐ．ＳｈａｈおよびＪ．Ｒ．Ｃｒｉｓｏｎ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１２（１９９５）４１３−４２０
［４］  Ｋ．Ｓｉｘ、Ｇ．Ｖｅｒｒｅｃｋ、Ｊ．Ｐｅｅｔｅｒｓ、Ｐ．Ａｕｇｕｓｔｉｊｉｎｓ、Ｒ．ＫｉｎｇｅｔおよびＧ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１３（２００１）１６３−１７３
［５］  Ｓ．ＧｏｒｄｏｎおよびＪ．Ｓ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２（１９５２）４９３−５００
［６］  Ｆ．Ｎ．ＫｅｌｌｅｙおよびＦ．Ｂｕｅｃｈｅ、Ｊ．Ｐｏｌ．Ｓｃｉ．５０（１９６１）５４９−５５６
［７］  Ｒ．Ｓｉｍｈａ、Ｒ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．３７（１９６２）１００３
［８］  Ｆ．Ｄａｍｉａｎ、Ｎ．Ｂｌａｔｏｎ、Ｈ．Ｄｅｓｓｅｙｎ、Ｋ．Ｃｌｏｕ、Ｐ．Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ、Ｌ．Ｎａｅｓｅｎｓ、Ｊ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ、Ｒ．Ｋｉｎｇｅｔ、Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００１）、５３：１１０９−１１１６
［９］  Ｇ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、Ｊ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄｅ、Ｐ．Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ、Ｒ．Ｋｎｉｇｈｔ、Ｊ．Ｔｈｅｒｍａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（１９９９）、５７、４９３−５０７
［１０］  Ｋ．Ｓｉｘ、Ｇ．Ｖｅｒｒｅｃｋ、Ｊ．Ｐｅｅｔｅｒｓ、Ｋ．Ｂｉｎｎｅｍａｎｓ、Ｈ．Ｂｅｒｇｈｍａｎｓ、Ｐ．Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ、Ｒ．  ＫｉｎｇｅｔおよびＧ．Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｍｏｏｔｅｒ、Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍ．  ａｃｔａ、３７６（２００１）、１７５−１８１
［１１］  Ｂ．Ｃ．ＨａｎｃｏｃｋおよびＭ．Ｐａｒｋｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１７（２０００）３９７−４０４
［１２］  Ｍ  Ｔｒｏｓ  ｄｅ  Ｉｌａｒｄｕｙａ、Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｍ．Ｇｏｎｉ、Ｍ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｏｈａｒｒｉｚ．Ｄｒｕｇ  ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．（１９９８）２４：２９５−３００
【００２７】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】４５３Ｋで調製した後に粉砕したイトラコナゾール−ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００分散体が示した実験Ｔｇ値（◆）およびＧｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ／Ｋｅｌｌｙ−Ｂｕｅｃｈｅ式で計算した理論的Ｔｇ値（■）。
【図２】４５３Ｋで調製した後に粉砕した１０および２０％重量の固体分散体（イトラコナゾール／ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）が示した逆熱流。
【図３】４１３Ｋで押出し加工した分散体（イトラコナゾール／ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）が示した粉末Ｘ線回折パターン。
【図４】４１３Ｋで調製した後に粉砕した２５％分散体（イトラコナゾール／ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）（これは加熱時に冷結晶化を示す）が示した全熱流。
【図５】薬剤をＰＶＰＶＡ６４の中にいろいろな充填率で入れることで生じさせた固体分散体が示した逆熱流を温度と対比。
【図６】イトラコナゾール／ＰＶＰＶＡ６４分散体が示した実験ガラス転移温度とＧｏｒｄｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ式を用いて計算した理論的ガラス転移温度の比較。
【図７】胃液模擬品の中で結晶性イトラコナゾールおよびガラス状イトラコナゾールが示した溶解度の比較（◆＝ガラス状イトラコナゾール、■＝結晶性イトラコナゾール）。
【図８】ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００と一緒にイトラコナゾールを４０％重量／重量用いた固体分散体（■）、ＰＶＰＶＡ６４（▲）および物理的混合物（イトラコナゾール／ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）（◆）が胃液模擬品中で示した溶解プロフィール。
【図９】高純度ＰＶＰＶＡ６４が胃液模擬品中で示した溶解プロフィール。
【図１０】ポリマー溶体の濃度を異ならせた時にイトラコナゾールが２９８Ｋのｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（開放棒グラフ）およびＰＶＰＶＡ６４（密封棒グラフ）の中で示した溶解度。
【図１１】イトラコナゾールを４０％にしてｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００／ＰＶＰＶＡ６４の比率を異ならせた固体分散体が示した逆熱流。
【図１２】ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００／ＰＶＰＶＡ６４比を２０／８０および６０／４０にした時のそれらそして１００％ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００およびＰＶＰＶＡ６４にイトラコナゾールを４０％重量／重量入れた時の溶解プロフィール。
【図１３】ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００／ＰＶＰＶＡ６４比を８０／２０および７０／３０にした時のそれらそして１００％ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００およびＰＶＰＶＡ６４にイトラコナゾールを４０％重量／重量入れた時の溶解プロフィール。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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