(57)【要約】本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療のためのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。本発明は、また、ＲＬＳの治療のための医薬の製造におけるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。本発明は、さらに、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む、ＲＬＳの治療のための医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）に罹患している対象を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、その症状を治療するために有効な量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、当該ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが式Ｉの化合物：
【化１】
2005507411.tif 000021
［ここで、
Ｒ１は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここでｑは０，１又は２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−又はアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−又はヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から７員環である芳香環から選択される）；Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、及び、Ｘ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択され、
（ここでＸ２は存在しないか、又は、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−であり、そして、当該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の、当該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含み、そして当該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１から３個の炭素原子は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、ただし、いかなる２個の当該ヘテロ原子も、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられていなければならないことを条件とし、そして、当該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基のいかなるアルキル部分も２から７個のフッ素原子で置換されていてもよく、当該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−及び当該ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子のうちの１個は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、１から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは０から２個の置換基で置換されていてもよい）；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、４から７員の単環式の、又は１０から１４員の二環式の、飽和又は不飽和の炭素環式環を形成し、
（ここで、当該単環式環の１から３個の非縮合炭素原子、及び、式Ｉで示されたベンゾ環の１部でない当該二環式環の１から５個の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄原子によって独立に置き換えられていてもよく、そして、当該単環式及び二環式の環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、いかなる当該アルキル部分も１から7個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、及び、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは単環式環に対して０から２個の置換基、二環式環に対して０から３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン、又はチオモルフォリン環、又は当該環を構成する硫黄原子がスルフォキシド又はスルフォンによって置き換えられたチオモルフォリン環を形成し、
各Ｘは、独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである；
ただし、以下を条件とする：（ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個は水素原子以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２及びＲ３が水素原子であるとき、Ｒ１は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルではない］
及び、当該化合物の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、当該ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが式ＩＩの化合物：
【化２】
2005507411.tif 000022
［ここで、Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＦ２であり；
Ｒ２１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここでｑは０，１又は２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から７員環である芳香環から選択される）、及び、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択され、
（ここでＸ２は存在しないか、又は、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノであり、そして、当該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含み、そして当該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１から３個の炭素原子は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、ただし、いかなる２個の当該ヘテロ原子も、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられていなければならないことを条件とし、そして、当該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基のいかなるアルキル部分も２から７個のフッ素原子で置換されていてもよく、当該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのそれぞれのアルキル部分の炭素原子のうちの１個は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール基は、１から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは０から２個の置換基で置換されていてもよい）；
又は、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合する炭素原子とともに、４から７員の単環式の、又は１０から１４員の二環式の、飽和又は不飽和の炭素環式環を形成し
（ここで、当該単環式環の１から３個の非縮合炭素原子、及び、式IＩで示されたベンゾ環の１部でない当該二環式環の１から５個の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄原子によって独立に置き換えられていてもよく、そして、当該単環式及び二環式の環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、いかなるアルキル部分も１から7個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、フェニル、及び、ヘテロアリール（ここで当該ヘテロアリールは上記Ｒ２２及びＲ２３の定義において定義したとおりである）から独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは単環式環に対して０から２個の置換基、二環式環に対して０から３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン、又はチオモルフォリン環、又は当該環を構成する硫黄原子がスルフォキシド又はスルフォンにより置き換えられたチオモルフォリン環を形成し；そして
各Ｘは、独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである；
ただし、以下を条件とする：（ａ）Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の少なくとも１個は水素原子以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２２及びＲ２３が水素原子であるとき、Ｒ２１はメチル又は水素原子ではなく、（ｃ）Ｒ２２及びＲ２３のいかなるフルオロ置換アルキル又はアルコキシ部分のフッ素原子も、ヘテロ原子に結合する炭素原子に対して結合していない］
及び、当該化合物の薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項２又は３の方法であって、式ＩにおけるＲ２及びＲ３、又は、式ＩＩにおけるＲ２２及びＲ２３の定義において、当該ヘテロアリール基が以下のものである：チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル及び以下の基：
【化３】
2005507411.tif 000023
［ここで、Ｒ９及びＲ１８の一方が、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、もう一方が、式Ｉ又は式ＩＩのベンゾ環への結合である］
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項２又は３の方法であって、式ＩにおけるＲ２及びＲ３、又は、式ＩＩにおけるＲ２２及びＲ２３が、式Ｉ又は式ＩＩのそれぞれのベンゾ環とともに、以下から選択される二環式環を形成している：
【化４】
2005507411.tif 000024
［ここで、Ｒ１０及びＲ１７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、いかなるアルキル部分も１から7個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、フェニル、及び、単環式ヘテロアリールから独立に選択される］
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項２又は３の方法であって、式ＩにおけるＲ２及びＲ３、又は、式ＩＩにおけるＲ２２及びＲ２３が、式Ｉ又は式ＩＩのベンゾ環とともに、以下から選択される二環式又は三環式の環を形成している：
【化５】
2005507411.tif 000025
［ここで、Ｒ１０及びＲ１７は前記定義の通りであり、ｍは０，1又は２であり、そして、Ａ環を構成する炭素原子のうちの１個は酸素原子又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置き換えられていてもよい］
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項２又は３の方法であって、式ＩにおけるＲ２及びＲ３、又は、式ＩＩにおけるＲ２２及びＲ２３が、式Ｉ又は式ＩＩのベンゾ環とともに二環式又は三環式の環を形成していないことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項２又は３の方法であって、式ＩにおけるＲ２及びＲ３、又は、式ＩＩにおけるＲ２２及びＲ２３のうちの１つが、ＣＦ３、フルオロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又はＣ２Ｆ５であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項２の方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、以下の化合物：
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］−アセトアミド；
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，７．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル  シアン化物；
３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド；
４−（１−ピロリジニルスルフォニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン；
６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
３−フェニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−エチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−イソプロピル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−ベンジル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−クロロ−１０−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩
から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項２又は３の方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、以下の化合物：
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
１１−ベンジル−６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
１１−ベンジル−５−ジフルオロメトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ジフルオロメトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−５−エトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−イソプロポキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−４−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
１１−ベンジル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，７−ジオキサ−１４−アザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４．８］ヘキサデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１１−ベンジル−６−ブロモ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
トリフルオロメタンスルホン酸−１１−ベンジル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル  エステル；
５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（４−メトキシ−フェニル）−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−プロパン−２−オール；
５−ピリジン−３−イル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩
から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１の方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2005507411.tif 000026
［ここで、Ｘ３は：
ａ）−ＣＨ２ＮＲ３１Ｒ３２、
ｂ）
【化７】
2005507411.tif 000027
又は
ｃ）
【化８】
2005507411.tif 000028
であり、ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、及びＲ３２は、水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され；Ｒ３３は、水素原子、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｖは０から４の整数であり；そして
ｎは０から２の整数である］
及び、それらの薬学的に許容可能な塩である
ことを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１の方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが部分アゴニストであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１の方法であって、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが完全アゴニストであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療するための医薬の製造における、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
【請求項１５】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療のためのニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。本発明は、また、ＲＬＳの治療のための医薬の製造におけるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。本発明は、さらに、ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む、ＲＬＳの治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
下肢静止不能症候群は、厄介な、しかし通常痛みはないのだが、患者に脚を動かしたいという抑えがたい衝動を引き起こす、一方又は両方の脚における感覚によって特徴づけられる原因不明の状態である。この状態は、時折、腕においても同様に生じる。このような感覚が感じられる状態における手足の自発的な運動は、報告によれば、当該感覚の強さを軽減又は緩和させる。ＲＬＳは、ほとんどの場合、患者が休息し、あるいは夕方又は夜間に横になっているときに、あるいはもっぱらそのときにだけ、当該患者を最悪の状態にする。足指、足又は脚を動かすことは、典型的に、座っているとき又は横になっているときの患者において観察され、しばしば、そわそわすること又はあがり症と誤って特徴づけられてきた。ＲＬＳの患者は、しばしば、睡眠に入ること又は睡眠を継続することが困難である可能性があり、患者の推定８０％が、２０秒から３０秒ごとという頻度で、一晩中手足を断続的に動かし、しばしば睡眠を妨げる部分的な覚醒を生じている。結果として生じる慢性的な睡眠の剥奪及びそれに伴う日中の疲労は、しばしば患者に気分の揺らぎを生じさせ、日常生活における患者の作業能力や機能を弱めるという影響をもちうる。
【０００３】
今日では、ＲＬＳに対して最も多く処方される治療は、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）（プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ））、ペルマックス（Ｐｅｒｍａｘ）（ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ））、及びリキップ（Ｒｅｑｕｉｐ）（ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、又はシネメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（カルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）／レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ））などの系にドパミンを添加する薬物、などのドパミン作動薬（しばしばドパミン受容体アゴニストである）である。ドパミン作動薬の中では、シネメットは最も長く用いられてきたが、最近、ＲＬＳの治療のためにそれを摂取した患者の大多数において、増強という深刻な副作用が見られるようになってきている。ＲＬＳのために、より少なく用いられる他の治療は、鎮静剤（ＲＬＳの夜間の症状を緩和しうる）；鎮痛剤（ＲＬＳの深刻なたゆみない症状をもつ患者のために、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、ダーボン（Ｄａｒｖｏｎ）又はダルボセット（Ｄａｒｖｏｃｅｔ）（プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ））、ドロフィン（Ｄｏｌｏｐｈｉｎｅ）（メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ））、ペルコセット（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ）（オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ））、ウルトラム（Ｕｌｔａｍ）（トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ））、及び、バイコディン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）（ハイドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ））を含む）；及び、抗痙攣薬（すべてではないが、著しい日中の症状を有する一部の患者、特にＲＬＳに伴う痛み症状を有する患者に有用であり、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）（ニューロンチン（ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ））を含む）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストは、脳におけるドパミンの放出を著しく増加させる。高められたドパミン作動活性は、ＲＬＳの軽減の可能な作用機序に関係しているとみなされてきたのであり、また、ドパミン作動薬はＲＬＳの治療において幾分効果的であったので、ニコチン性アセチルコリン特異的受容体のアゴニストは、公知の一部のドパミン作動薬に関連する一部の副作用を回避して、ＲＬＳを治療するための代替手段を提供するものである。
【０００５】
特に、ニューロンのニコチン性受容体部位に結合し、コリン作動性機能の調節に有用である多数の化合物は、国際特許公開番号ＷＯ０１／６２７３６、２００１年２月８日出願；国際特許公開番号ＷＯ９９／３５１３１、１９９８年１１月１３日出願；国際特許公開番号ＷＯ９９／５５６８０、１９９９年４月８日出願；国際特許公開番号ＷＯ９８／１８７９８、１９９７年１０月１５日出願；米国特許第５，９７７，１３１号、１９９８年３月３１日出願；米国特許第６，０２０，３３５号、１９９７年１１月４日出願；及び、欧州特許公開番号ＥＰ０  ９５５  ３０１  Ａ２、１９９９年３月２５日出願、において言及されている。当該先行出願は本出願と共通すると認められ、それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下肢静止不能症候群に対する、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、当該症候群の治療に有効な量のニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを投与することを含む方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、下肢静止不能症候群に対する、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物：
【化１】
2005507411.tif 000002
［ここで、
Ｒ１は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、
水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここでｑは０，１又は２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−又はアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−又はヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から７員環である芳香環から選択される）；Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−、及び、Ｘ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択され、
（ここでＸ２は存在しないか、又は、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−であり、そして、当該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−及びＸ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の、当該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含み、そして当該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１から３個の炭素原子は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、ただし、いかなる２個の当該ヘテロ原子も、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられていなければならないことを条件とし、そして、当該（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基のいかなるアルキル部分も２から７個のフッ素原子で置換されていてもよいく、当該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−及び当該ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−の各アルキル部分の炭素原子のうちの１個は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール基のそれぞれは、１から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３及び−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは０から２個の置換基で置換されていてもよい）；
又は、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子とともに、４から７員の単環式の、又は１０から１４員の二環式の、飽和又は不飽和の炭素環式環を形成し、
（ここで、当該単環式環の１から３個の非縮合炭素原子、及び、式Ｉで示されたベンゾ環の１部でない当該二環式環の１から５個の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄原子によって独立に置き換えられていてもよく、そして、当該単環式及び二環式の環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、いかなる当該アルキル部分も１から7個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、及び、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは単環式環に対して０から２個の置換基、二環式環に対して０から３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン、又はチオモルフォリン環、又は当該環を構成する硫黄原子がスルフォキシド又はスルフォンによって置き換えられたチオモルフォリン環を形成し、
各Ｘは、独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
ただし、以下を条件とする：（ａ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１個は水素原子以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２及びＲ３が水素原子であるとき、Ｒ１は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルではない］
及び、当該化合物の薬学的に許容可能な塩の一定量を投与することを含む方法に関する。
【０００８】
式ＩにおけるＲ２及びＲ３の定義中の可能なヘテロアリール基の例は、以下のもの：チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル、及び以下の基：
【化２】
2005507411.tif 000003
［ここで、Ｒ９及びＲ１８の一方は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、もう一方は式Ｉのベンゾ環への結合である］である。
【０００９】
本発明の方法において用いられた式Ｉの化合物の例は、Ｒ２及びＲ３が式Ｉのベンゾ環とともに以下から選択される二環式の環系：
【化３】
2005507411.tif 000004
［ここで、Ｒ１０及びＲ１７は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、いかなるアルキル部分も１から7個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、フェニル、及び、単環式ヘテロアリール（ここで、当該ヘテロアリールは前記式Ｉの化合物の定義において定義されたＲ２及びＲ３と同様に定義される）；から独立に選択される］を形成している化合物である。
【００１０】
本発明の方法における式Ｉの化合物の他の実施態様は、Ｒ２及びＲ３が式Ｉのベンゾ環とともに以下から選択される二環式又は三環式の環系：
【化４】
2005507411.tif 000005
［ここで、Ｒ１０及びＲ１７は前記定義の通りであり、ｍは０，1又は２であり、そして、Ａ環を構成する炭素原子のうちの１個は、酸素原子又はＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置き換えられていてもよい］を形成している化合物である。
【００１１】
本発明の方法における式Ｉの化合物の他の実施態様は、Ｒ２及びＲ３のいずれも酸素原子を介して式Ｉのベンゾ環に結合しているのではない化合物である。
【００１２】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ２及びＲ３が式Ｉのベンゾ環とともに二環式又は三環式の環を形成していない化合物に関する。
【００１３】
本発明の他の実施態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［ここで、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］である化合物に関する。本発明のさらなる実施態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２及びＲ３の一方又は両方が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［ここで、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、１から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである］である化合物に関する。他の実施態様は、式Ｉの化合物であって、Ｒ２及びＲ３の一方がＣＦ３、フルオロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は、Ｃ２Ｆ５である化合物に関する。
【００１４】
本発明の方法における式Ｉの特定の化合物の例は、以下の化合物であり、分子中に1個又は複数の不斉中心がある例においては、当該化合物はラセミ混合物又は単一のエナンチオマーを構成していてもよい化合物：
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ１−［１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル］−アセトアミド；
６−メチル−５−チア−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，７．０４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−プロピル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−ブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−イソブチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６−メチル−７−ネオペンチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
２−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル  シアン化物；
３−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン；
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン；
４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−スルホンアミド；
４−（１−ピロリジニルスルフォニル）−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２，４（８），９−トリエン−６−オン；
６−オキソ−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
３−フェニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］−ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−ヒドロキシ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−エチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−イソプロピル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
６−ベンジル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０２，１０．０４，８］−ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
７−エチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
８−メチル−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
６−クロロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−メトキシ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
６−クロロ−１０−フルオロ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，７，９−テトラエン−６−オン；
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
本発明は、また、下肢静止不能症候群に対して、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、式ＩＩの化合物：
【化５】
2005507411.tif 000006
［ここで、Ｚは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＦ２であり；
Ｒ２１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、非共役（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、ベンジル、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、又は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素原子、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯｑ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここでｑは０，１又は２である）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ１３、アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該アリールはフェニル及びナフチルから選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（ここで、当該ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、５から７員環である芳香環から選択される）、及び、Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−から独立して選択され、
（ここでＸ２は存在しないか、又は、Ｘ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ又は［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノであり、そして、当該Ｘ２（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分は少なくとも１個の炭素原子を含み、そして当該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−部分の１から３個の炭素原子は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、ただし、いかなる２個の当該ヘテロ原子も、少なくとも２個の炭素原子によって隔てられていなければならないことを条件とし、そして、当該（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−基のいかなるアルキル部分も２から７個のフッ素原子で置換されていてもよく、当該アリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのそれぞれのアルキル部分の炭素原子のうちの１個は、酸素、窒素又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール基は、１から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、２から７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは０から２個の置換基で置換されていてもよい）；
又は、Ｒ２２及びＲ２３は、それらが結合する炭素原子とともに、４から７員の単環式の、又は１０から１４員の二環式の、飽和又は不飽和の炭素環式環を形成し
（ここで、当該単環式環の１から３個の非縮合炭素原子、及び、式ＩＩで示されたベンゾ環の１部でない当該二環式環の１から５個の炭素原子は、窒素、酸素、硫黄原子によって独立に置き換えられていてもよく、そして、当該単環式及び二環式の環は、（Ｃ０−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−（ここで、炭素原子の総数は６を超えず、いかなるアルキル部分も１から7個のフッ素原子で置換されていてもよい）；ニトロ、オキソ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ、フェニル、及び、ヘテロアリール（ここで当該ヘテロアリールは上記Ｒ２２及びＲ２３の定義において定義したとおりである）から独立に選択される１個又は複数の置換基、好ましくは単環式環に対して０から２個の置換基、二環式環に対して０から３個の置換基で置換されていてもよい）；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１３は、水素原子及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され、又は、Ｒ５及びＲ６、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、アゼチジン、ピペラジン、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピペラジン、又はチオモルフォリン環、又は当該環を構成する硫黄原子がスルフォキシド又はスルフォンにより置き換えられたチオモルフォリン環を形成し；そして
各Ｘは、独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである；
ただし、以下を条件とする：（ａ）Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３の少なくとも１個は水素原子以外でなければならず、（ｂ）Ｒ２２及びＲ２３が水素原子であるとき、Ｒ２１はメチル又は水素原子ではなく、（ｃ）Ｒ２２及びＲ２３のいかなるフルオロ置換アルキル又はアルコキシ部分のフッ素原子も、ヘテロ原子に結合する炭素原子に対して結合していない］
及び、当該化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の方法における式ＩＩの化合物中のＲ２２及びＲ２３のそれぞれのヘテロアリール基の例は、以下のもの：チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリル及び以下の基：
【化６】
2005507411.tif 000007
［ここで、Ｒ９及びＲ１８の前記定義の通りである］である。
【００１７】
本発明の方法における式ＩＩの化合物の例は、Ｒ２２及びＲ２３が、式ＩＩのベンゾ環とともに、以下から選択される二環式環：
【化７】
2005507411.tif 000008
［ここで、Ｒ１０及びＲ１７は、前記定義の通りである］を形成している化合物である。
【００１８】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法における式ＩＩの化合物であって、
Ｒ２２及びＲ２３が式ＩＩのベンゾ環とともに、以下から選択される二環式又は三環式の環：
【化８】
2005507411.tif 000009
［ここで、ｍ、Ｒ１０及びＲ１７は前記定義の通りであり、Ａ環を構成する炭素原子のうちの１個は酸素原子又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置き換えられていてもよい］
を形成している化合物に関する。
【００１９】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法における式ＩＩの化合物であって、Ｒ２２及びＲ２３のいずれも式ＩＩのベンゾ環と酸素原子を介して結合していない化合物に関する。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法における式ＩＩの化合物であって、Ｒ２１がメチルではない化合物に関する。
【００２１】
本発明の好ましい実施態様は、投与される式ＩＩの化合物が以下の化合物：
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン；
１１−ベンジル−６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール；
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール；
１１−ベンジル−５−ジフルオロメトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ジフルオロメトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−５−エトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−エトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−イソプロポキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−４−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；
１１−ベンジル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５，７−ジオキサ−１４−アザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１０．０４．８］ヘキサデカ−２（１０），３，８−トリエン；
１１−ベンジル−６−ブロモ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−ベンジル−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
トリフルオロメタンスルホン酸−１１−ベンジル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル  エステル；
５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
５−（４−メトキシ−フェニル）−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボン酸メチルエステル；
２−（１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル）−プロパン−２−オール；
５−ピリジン−３−イル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩から構成される群から選択される治療方法に関する。
【００２２】
本発明は、また、下肢静止不能症候群に対し、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、式ＩＩＩの化合物：
【化９】
2005507411.tif 000010
［ここで、Ｘ３は：
ａ）−ＣＨ２ＮＲ３１Ｒ３２、
ｂ）
【化１０】
2005507411.tif 000011
又は
ｃ）
【化１１】
2005507411.tif 000012
であり、（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、及びＲ３２は、水素原子及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択され；Ｒ３３は、水素原子、ハロゲン、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｖは０から４の整数であり；そして
ｎは０から２の整数である；）］
及び、それらの薬学的に許容可能な塩の一定量を投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明の方法における式ＩＩＩの好ましい化合物は、以下のものである：
［２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−ジメチルアミン；
［２−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−メチルアミン；
３−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ジメチル−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
メチル−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−エチル］−アミン；
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−エチルアミン；及び
３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
【００２４】
本発明は、また、下肢静止不能症候群に対し、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、式ＩＶの化合物：
【化１２】
2005507411.tif 000013
［ここで、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、水素原子、−ＣＯ２Ｒ４５、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され
（ここで、当該アリールはフェニル及びナフチルから選択され、当該ヘテロアリールはピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピラジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択され、そして、当該フェニル及び当該ヘテロアリールは、１から７個（好ましくは０から４個）のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、１から７個（好ましくは０から４個）のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及び［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選択される１から３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルレン−アリール、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ヘテロアリール（ここで、当該アリール及びヘテロアリールは前記定義の通りであり）であり、
（ここで、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及び［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）；そして
Ｒ４６は、水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
ただし、以下を条件とする：（ａ）Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４の少なくとも１個はアリール又はヘテロアリールでなければならず；（ｂ）Ｒ４１及びＲ４２のいずれも水素原子でないとき、Ｒ４１及びＲ４２は“エキソ”立体配置であり；（ｃ）Ｒ４１及びＲ４２が両方とも−ＣＯ２Ｒ４５であることはできず；（ｄ）もしＲ４３又はＲ４４のいずれかが−ＣＯ２Ｒ４５であり、Ｒ４５がアルキル又はアルコキシアルキル基である場合には、Ｒ４１及びＲ４２の一方はアリール又はヘテロアリールでなければならず；そして、（ｅ）もしＲ４１又はＲ４２のいずれかが−ＣＯ２Ｒ４５であり、Ｒ４５がアルキル又はアルコキシアルキル基である場合には、Ｒ４３及びＲ４４の一方はアリール又はヘテロアリールでなければならない；］
及び、当該化合物の薬学的に許容可能な塩の一定量を投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、本発明の方法における式ＩＶの化合物であって、Ｒ４１及びＲ４２の一方が置換されていてもよいフェニルであり、もう一方が水素原子であり、Ｒ４３及びＲ４４が水素原子である化合物を包含する。
【００２６】
本発明の方法における式ＩＶのより好ましい化合物は、Ｒ４１及びＲ４２の一方がフッ素原子又はニトロで置換されたフェニルであり、もう一方が水素原子であり、Ｒ４３及びＲ４４が水素原子である化合物である。
【００２７】
本発明のより特別に好ましい実施態様は、本発明の方法における式ＩＶの化合物であって、Ｒ４３及びＲ４４が水素原子であり、Ｒ４１及びＲ４２の一方が水素原子であり、もう一方が；（ａ）３−フルオロフェニル；（ｂ）４−ニトロフェニル；又は３−フルオロニトロフェニルである化合物である。
【００２８】
本発明の他の実施態様は、本発明の方法における式ＩＶの以下の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩に関する：
２β−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３，５−ジクロロベンゼン）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−ニトロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−チオフェン）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−アセトフェノン）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−クロロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（ｎ−ベンジル−５−ピリドニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（ｎ−メチル−５−ピリドニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−アミノフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−クロロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（２−クロロ−６−メチル−５−ピリジニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−シアノフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−アミド−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−フルオロ−４−アミノ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（４−スルホンアミド−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−メチル−５−イソオキサゾール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２β−（３−メチル−５−イソオキサゾール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン、Ｎ−メチル；
２β−（３−メチル−５−イソオキサゾール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン、Ｎ−アセチル；
２ｂ−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−ベンズアミド；
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−フェノール；
２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン
４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−安息香酸メチルエステル；
４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−安息香酸；
２−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−［３−フルオロ−４−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプタン；
５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール；
６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，３−ジオン；
６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−キノキサリン；及び
１−［４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−エタノン
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩。
【００２９】
本発明は、また、下肢静止不能症候群に対し、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、式Ｖの化合物：
【化１３】
2005507411.tif 000014
そのエナンチオマー、ジアステレオマー及び構造異性体、及び、それらの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグ
［ここで、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立に以下から選択され
ａ）水素原子；ハロ；ＣＦ３；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ＣＨ２ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、（ここでＲ５４は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、又はベンジル（置換されたアルキル、アリール、又はベンジルを含む）；
【化１４】
2005507411.tif 000015
（ここでＲ５５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（置換されたアルキル又はアリールを含む）であり）；
−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５５、（ここでＲ５５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（置換されたアルキル又はアリールを含む）であり、そしてｐは０，１，又は２である）；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル；Ｈ２Ｎ；ジ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ；モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−アミノ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−アミノ；ヘテロアリール−アミノ；シクロヘテロアルキル−アミノ；及び、ＣＯＮ（Ｒ５５）２（ここで各Ｒ５５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから選択される）；及び
ｂ）ＣＯ２Ｒ５６、（ここでＲ５６は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル及びベンジルから選択される）；及び
ｃ）ベンゼンと縮合していてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ベンゼンと縮合していてもよい（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ベンゼンと縮合していてもよいヘテロアリール、及び、ベンゼンと縮合していてもよいシクロヘテロアルキル、（ここで、当該ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１０個の原子を含み、当該シクロヘテロアルキルは、Ｎ，Ｓ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４から８個の原子を含む）であり；
ここで、ａ），ｂ），及びｃ）における、いかなるアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びヘテロアリール基も、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯ及びＣＯ２Ｒ５６（ここで、Ｒ５６は前記定義のとおりである）から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ５３は、水素原子、置換されていてもよいベンジル及びメチルから選択され；
ただし、Ｒ５１及びＲ５２は両方とも水素原子であることはなく、かつ、Ｒ５３が水素原子であり、そして、Ｒ５１及びＲ５２が水素原子、臭素原子及び塩素原子から選択されるとき、両者は同一ではない、ことを条件とする］
の一定量を投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明の方法における式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ５３が水素原子、ベンジル又はメチルから選択され、Ｒ５１及びＲ５２がそれぞれ、水素原子、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｒ５５及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５（ここで、Ｒ５５は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、及びアミノ、及び、モノ及びジ−置換アミノである）から独立に選択され；ただし、Ｒ５３が水素原子であるとき、Ｒ５１及びＲ５２が両方とも水素原子、臭素原子及び塩素原子であることはなく、そして、Ｒ５３がベンジル又はメチルであるとき、Ｒ５１及びＲ５２は水素原子ではないことを条件とする、化合物である。
【００３１】
本発明の方法における式Ｖのより好ましい化合物は、Ｒ５１及びＲ５２がそれぞれ、水素原子、エチル、メチル、フェニル、ビニル、フルオロ、ブロモ、クロロ、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）モノアルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、及び、ＣＯＮ（Ｒ５５）２（ここで各Ｒ５５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから選択される）；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール及び（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール（ここで、アリール及びヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ＣＨＯ及びＣＯ２Ｒ５６から選択される１個又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から独立に選択される化合物である。
【００３２】
本発明の方法における式Ｖのより好ましい化合物は、Ｒ５３が置換されていてもよいベンジル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、当該置換基は前記定義の通りである）であり、Ｒ５１及びＲ５２がそれぞれ、水素原子、ハロ、シアノ、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）モノアルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、及び、ＣＯＮ（Ｒ５５）２（ここで、各Ｒ５５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから選択される）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５５（ここで、Ｒ５５は水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである）；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択される化合物であり、ここで、当該置換基は前記定義の通りである。
【００３３】
より特別には、本発明は、本発明の方法における式Ｖの化合物であって、Ｒ５１及びＲ５２がそれぞれ水素原子、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、プロパノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、シアノ、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−及び３−チエニル、ジメチルアミノから独立に選択され、Ｒ５３が水素原子、ベンジル、メチルから選択され、そして、Ｒ５１及びＲ５２がそれぞれ水素原子、ブロモ、クロロ、エチル、メチル、フルオロ、ビニル及びフェニルから独立に選択される化合物に関する。
【００３４】
本発明の方法における式Ｖの最も好ましい化合物は、以下から選択される：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ジフェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９，１１−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩。
【００３５】
本発明は、また、下肢静止不能症候群に対し、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、当該治療を必要とする哺乳類に、式ＶＩの化合物：
【化１５】
2005507411.tif 000016
及び、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩及びプロドラッグ
［ここで、Ａは−ＣＨ（Ｒ６１）−であり、Ｒ６１は水素原子、又は置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、置換基はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル及びＮＲ６２Ｒ６３から個別に選択される１個又は複数の基を含む）であり；そして
Ｂは以下の式の基
【化１６】
2005507411.tif 000017
（ここで、Ｙ−ＷはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＨ−ＣＨ２、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２であり；
点線は、存在していてもよい結合を表し；
Ｚ２はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ｍは１又は２であり；
ｒは０，１又は２であり、ただし、Ｚ２がＯ又はＳのときｒは０であり、Ｚ２がＮのときｒは１であり、Ｚ２がＣのときｒが２であることを条件とし；
各Ｒ６４及びＲ６５は、水素原子、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及び置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル（ここで、アルキル又はアルカノイル基上の置換基はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、オキソ、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイル及びＮＲ６２Ｒ６３から選択される）から独立に選択されるか、又は、Ｒ６４及びＲ６５は、それらが結合する炭素原子とともに、Ｎ，Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい６員のヘテロ芳香環を形成し、Ｚ２はＣであり、（ここで、当該置換基は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（ここで、当該置換基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルから選択される）である）、又は、Ｒ６４とＲ６５の１個とは結合を形成し、ただし、Ｚ２がＯ又はＳのとき、Ｒ６４及びＲ６５は結合を形成することができないことを条件とし；）
Ｒ６０は水素原子又はハロであり；そして
Ｒ６２及びＲ６３は、それぞれ、水素原子及び置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、当該置換基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びハロから選択され）から独立に選択され；
ただし、−Ｂ−Ａがピリジン環の３位に結合しているとき、Ｒ６１は水素原子であり、そして
ａ）Ｒ６０は６−クロロであり、かつ
ｉ）Ｚ２がＣであり、点線が結合を表し、ｍ及びｒが両方とも１であり、Ｒ６４及びＲ６５は両方とも水素原子であるとき、Ｗ−Ｙは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ、ＯＣＨ２又はＳＣＨ２からは選択されず；
ｉｉ）Ｚ２が窒素原子であり、点線が結合を表し、ｒが０であり、ｍが１であるとき、Ｒ６５はＣＦ３ではなく；
ｉｉｉ）Ｚ２がＣであり、点線が結合を表し、ｍ及びｒが両方とも２であり、各Ｒ６４及びＲ６５が水素原子であるとき、Ｗ−Ｙは、Ｓではなく；又は
ｂ）Ｒ６０が水素原子、６−ブロモ又は６−クロロであり、Ｚ２が炭素原子であり、点線が結合を表し、ｍ及びｒが両方とも１であり、Ｒ６４及びＲ６５は両方とも水素原子であるとき、Ｗ−Ｙは硫黄原子ではない
ことを条件とする］
を投与することを含む方法に関する。
【００３６】
本発明の方法における式ＶＩの好ましい化合物は、Ｚ２がＮであり、ｍが１又は２であり、Ｗ−ＹがＳ又はＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ６０がハロ又はＨであり、Ｒ６５が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロであり、点線が結合である化合物である。
【００３７】
本発明の方法における式ＶＩの他の好ましい化合物は、Ｚ２がＣであり、Ｒ６１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は水素原子であり、ｍが１であり、Ｗ−ＹがＳ又はＣＨ＝ＣＨであり、点線が結合であり、Ｒ６４及びＲ６５がそれぞれ水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物、又は、以下に対応するＢの一部
【化１７】
2005507411.tif 000018
が
【化１８】
2005507411.tif 000019
及び
【化１９】
2005507411.tif 000020
から選択される化合物である。
【００３８】
本発明の方法における式ＶＩの最も好ましい化合物は、以下の化合物で構成される群から選択される：
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−５−メチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
６−クロロ−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；
３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−チアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン；
３−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
３−ピリジン−３−イルメチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン；
５，７−ジメチル−１−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−イリデン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデンアミン；及び
５−メチル−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イリデンアミン
及び、それらの光学異性体及び薬学的に許容可能な塩。
【００３９】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物は光学中心を有しうるので、異なる鏡像異性配置を生じうる。本発明は、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの当該化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の構造異性体、さらに、それらのラセミ混合物及び他の混合物も包含する。
【００４０】
好ましくは、本発明の方法において投与される式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物の量は、下肢静止不能症候群の治療において有効な量である。
【００４１】
別の方法で示されていない限り、「ハロ」という用語は、本明細書で用いられる際、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００４２】
別の方法で示されていない限り、「アルキル」という用語は、本明細書で用いられる際、直鎖の部分と、炭素原子の数が十分であれば、分枝状及び環状の部分を含む。
【００４３】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で用いられる際、「−Ｏ−アルキル」又は「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで、「アルキル」は前記定義のとおりである。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、本明細書で用いられる際、２つの利用可能な結合部位を有するアルキルラジカル（すなわち、−アルキル−）を意味し、ここで、「アルキル」は前記定義のとおりである。
【００４５】
前記化合物において、「アリール」は、置換されていてもよいフェニル及びナフチルを含むがこれらに限定されず、「シクロアルキル」は、置換されていてもよいシクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されず、そして当該シクロアルキル基は不飽和であってもよく、そして、「ヘテロアリール」は、チエニル、フリル、ピラノ、ピロロ、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル及びピリジルを含むがこれらに限定されず、当該「シクロへテロアルキル」は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリル及びテトラヒドロピラノを含むがこれらに限定されない。
【００４６】
別の方法で示されていない限り、「１個又は複数の置換基」という用語は、本明細書で用いられる際、１個から利用可能な結合手の数に基づいて可能な置換基の最大数を指す。
【００４７】
「ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト」という用語は、ニコチン性アセチルコリン受容体の完全アゴニスト及び部分アゴニストを指し、包含する。
【００４８】
「治療」という用語は、本明細書で用いられる際、その用語の適用される疾患又は状態、又は、そのような疾患又は状態の１又は複数の症状を、進行を戻し、緩和し、阻害すること、又は、予防すること、を指す。「治療」という用語は、本明細書で用いられる際、治療する行為にも関連し、「治療する」は直前で定義されたとおりである。
【００４９】
本発明はさらに、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物の放射標識されたすべての形態に関する。式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの好ましい放射標識化合物は、放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び１２５Ｉから選択される化合物である。このような放射標識化合物は、薬物動態学的研究などの代謝研究、及び、動物及びヒトの両方における結合アッセイなどにおいて、研究及び診断の手段として有用である。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩に関する。式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、及びマンデル酸の塩と、塩基性化合物と薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することが当業者にとって公知の他の酸から構成される塩である。他の可能な酸付加塩は、例えば、ヨウ化水素酸、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１．１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩）などの、薬学的に許容可能なアニオンを含む塩である。
【００５１】
本発明はさらに、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療のための医薬の製造におけるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。本発明はさらに、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療のための医薬の製造における、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択されるニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用に関する。本発明はさらに、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療のための医薬組成物であって、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及び、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明は、ニューロンのニコチン性受容体部位に結合する化合物の使用に関して記載され、下肢静止不能症候群の治療のためのコリン作動性機能の調節において有用である。特に、本発明において有用な多数の化合物は、国際特許公開番号ＷＯ０１／６２７３６、２００１年２月８日出願（式Ｉの化合物）；国際特許公開番号ＷＯ９９／３５１３１、１９９８年１１月１３日出願（式Ｉの化合物）；国際特許公開番号ＷＯ９９／５５６８０、１９９９年４月８日出願（式ＩＩの化合物）；米国特許第５，９７７，１３１号、１９９８年３月３１日出願（式ＩＩＩの化合物）；欧州特許公開番号ＥＰ０  ９５５  ３０１  Ａ２、１９９９年３月２５日出願（式ＩＶの化合物）；国際特許公開番号ＷＯ９８／１８７９８、１９９７年１０月１５日出願（式Ｖの化合物）；米国特許第６，０２０，３３５号、１９９７年１１月４日出願（式ＶＩの化合物）において言及されている。
【００５３】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，Ｖ及びＶＩの化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩（以下「活性化合物」という）は経口、経皮（例えば、パッチの使用によるもの）、経鼻、舌下、直腸、非経口、又は局所の経路により投与されうる。経皮及び経口投与が好まれる。これらの化合物は、最も望ましくは、１日あたり約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇから約３００ｍｇ、より好ましくは１日あたり約０．１ｍｇから約３ｍｇの範囲の投与量において、単回又は分割投与により投与されるが、用いられる特定の化合物、治療される対象の体重及び状態、及び、選択される特定の投与経路に応じて、変動が必然的に生じるであろう。しかしながら、１日あたりｋｇ体重あたり約０．００１ｍｇから約１０ｍｇの範囲における投与量レベルが、最も望ましく用いられる。それでもなお、治療されるヒトの体重及び状態、及び、当該薬に対する彼らの個々の反応性、さらに、選択される医薬製剤の形式、及び、当該投与が行われる期間と間隔に応じて、変動が生じうる。幾つかの例において、前記範囲の下限より低い投与量レベルがより適切でありうる一方で、他の例においては、より大きな投与量が、当該大きな投与量が１日を通じて投与される数個の小さな投与量にまず分割されることを条件として、いかなる有害な副作用も生じることなく用いられうる。
【００５４】
当該活性化合物は、前記で示された幾つかの経路のいずれによっても、単独で、又は薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに投与されうる。より特別には、当該活性化合物を、多種多様な異なる投与形態において投与することができ、例えば、それらは、タブレット、カプセル、経皮パッチ、甘味入りの錠剤、トローチ剤、飴玉、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、水性の懸濁液、注射剤、エリキシル剤、シロップなどの形態において、種々の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせられうる。当該担体は、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水溶媒及び種々の無毒性有機溶媒を含む。その上、経口医薬組成物を、適当に甘くし、及び／又は、香りづけることができる。一般に、当該活性化合物は、当該投与形態において、重量の約５．０％から約７０％の範囲の濃度で存在する。
【００５５】
経口投与のためには、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウム及びグリシンなどの種々の賦形剤を含むタブレットが、スターチ（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカスターチ）、アルギン酸、及び特定の珪酸塩複合体などの種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に用いられうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤もタブレット化の目的のために用いることができる。同様の固体組成物は、ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いられうる；この結合における好ましい物質はまた、ラクトース又は乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ又はｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）の他、高分子量ポリエチレングリコールをも含む。水性の懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のために好ましいときは、当該活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの種々の組み合わせなどの希釈剤とともに、種々の甘味料又は香料、色素、及び、もし必要であれば、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせられうる。
【００５６】
非経口投与のためには、ゴマ又はピーナッツ油のいずれか、又はプロピレングリコール水溶液における活性化合物の溶液が用いられうる。当該水溶液は適当に緩衝化（好ましくはｐＨは８より大きく）されるべきであり、必要であれば、希釈液はまず等張にされる。当該水溶液は静脈注射の目的に適当である。当該油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適当である。無菌状態におけるそれらのすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製薬技術により容易に達成される。
【００５７】
当該活性化合物を局所的に投与することもまた可能であり、これは、標準的製薬手法に従い、クリーム、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などの方法によってなされうる。
【００５８】
生物学的アッセイ
特定の受容体結合部位に対するニコチンの結合の抑制における活性化合物の効果は、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（ｉｎ  “Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［３Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ”，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，２９：４４８−５４（１９８６））及びＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．  ａｎｄ  Ａｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（ｉｎ  “Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ３Ｈ−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ，３Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ３Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２５３：２６１−６７（１９９４））の方法の変更である以下の手段により決定される。
【実施例】
【００５９】
方法
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００−３００ｇ）を吊るされているステンレス鋼線ケージの中にグループに分けて収容し、１２時間の明／暗周期（午前７時から午後７時を明期間とする）に維持した。標準的なＰｕｒｉｎａ  Ｒａｔ  Ｃｈｏｗ及び水を自由摂取させた。
【００６０】
当該ラットを断頭により殺した。断頭に続いて直ちに脳を取り出した。Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ及びＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．，２９：４４８−５４（１９８６））の方法に従い、幾らか変更を加え、脳組織から膜を調製した。脳全体を取り出し、氷冷緩衝液で洗い、０℃で１０倍量の緩衝液（ｗ／ｖ）中においてＢｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）を用いて、６にセットし、３０秒間ホモジナイズした。当該緩衝液は、室温でｐＨ７．５の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌで構成した。ホモジネートを遠心分離法（１０分間；５０，０００ｘｇ；０から４℃）により沈殿させた。上清を傾けて除去し、膜を当該Ｐｏｌｙｔｏｎで穏やかに再懸濁し、再び遠心分離（１０分間；５０，０００ｘｇ；０から４℃）した。二回目の遠心分離の後、膜をアッセイ緩衝液中に１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で再懸濁した。当該標準アッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２であり、室温でｐＨ７．４であった。
【００６１】
ホウケイ酸ガラス試験管中で、通常のアッセイを行った。アッセイ混合物は一般的に、０．９ｍｇの膜タンパクを最終的なインキュベーション容量１．０ｍＬとして構成された。試験管群を３セット用意し、ここで、各セットにおける当該試験管群は５０μＬの媒体、ブランク、又は試験化合物溶液をそれぞれ含むものとした。各試験管に、アッセイ緩衝液中の［３Ｈ］−ニコチンを２００μＬ加え、その後７５０μＬの膜懸濁液を加えた。各試験管におけるニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。ブランクにおけるシチジンの最終濃度は１μＭであった。当該媒体は、水５０ｍＬあたり１Ｎ酢酸を３０μＬ含む脱イオン水から構成された。試験化合物及びシチジンは媒体中に溶解させた。アッセイは、試験管に膜懸濁液を添加後ボルテックスすることにより開始した。試料は氷冷した振盪水浴中において０から４℃でインキュベートした。インキュベーションは、Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）  ｍｕｌｔｉ−ｍａｎｉｆｏｌｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィルターを通じて真空下急速濾過により終了させた。アッセイ混合物の初回の濾過に続いて、フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（各５ｍ）で２回洗った。当該フィルターをその後計数バイアルに入れ、放射活性の定量の前に２０ｍＬのＲｅａｄｙ  Ｓａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）とともに激しく混合した。試料はＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ  Ｒａｃｋｂｅｔａ（商標）液体シンチレーションカウンター中で、４０から５０％の効率で計数した。すべての測定は３回行った。
【００６２】
計算
膜への特異的結合（Ｃ）は、媒体のみと膜とを含む試料における総結合（Ａ）と、膜とシチジンとを含む試料における非特異的結合（Ｂ）との差であり、すなわち、
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）である。
【００６３】
試験化合物存在下における特異的結合（Ｅ）は、試験化合物存在下における総結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との差であり、すなわち、
（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。
【００６４】
％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ）））×１００である。
【００６５】
前記アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、１０μＭより小さいＩＣ５０値を示した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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