(57)【要約】本発明は、一定の式１［式中、置換基および符号は詳細な説明に記載した意味を有する］のニトロソ化イミダゾピリジンに関する。該化合物は胃液分泌抑制、抗炎症性および抗菌性を有する。
2005524697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005524697.tif 000013
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノメチルまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはその際、Ｒ３１およびＲ３２は一緒になって、これらが結合している窒素原子を含んでピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、完全に、もしくは主としてハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、基Ｒ４１または基４２、または式中でＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキリデンであり、その際、Ｒ４１は生理学的な条件下でヒドロキシ基を形成する基であり、かつその際、Ｒ４２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、−Ｏ−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ１−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ１−Ｏ−Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６であり、該式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはジ−−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、Ａｒはフェニルであるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびニトロからなる群から選択された同一もしくは異なった置換基を１つ、２つもしくは３つ有する置換されたフェニルであり、Ａｌｋ１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルにより置換されたＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、ｍは２〜７の整数であり、ｎは０、１または２の数であり、かつｐは０、１または２の数であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、完全に、もしくは主としてハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、基Ｒ５１、基Ｒ５２または基Ｒ５３であるか、または該式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキリデンであり、その際、Ｒ５１は生理学的条件下でヒドロキシ基を形成する基であり、Ｒ５２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−Ｏ−Ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ａｌｋ２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７であり、該式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、Ａｒはフェニルであるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびニトロからなる群から選択された同一もしくは異なった置換基を１つ、２つもしくは３つ有する置換されたフェニルであり、Ａｌｋ２はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルにより置換されたＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、ｑは２〜７の整数であり、ｒは０、１または２の数であり、かつｔは０、１または２の数であり、かつその際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であるか、または該式中、一方で置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つ、および他方で置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、いずれの場合も水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方の置換基はいずれの場合にも一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基を形成し、これは所望の場合には完全に、もしくは部分的にハロゲン置換されており、
ＡｒｏｍはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１により置換された単環式もしくは二環式の芳香族基であり、これはフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択されており、その際、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、その際、アリールはフェニルであるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの同一もしくは異なった置換基を有する置換されたフェニルであり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである］の化合物および該化合物の塩、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有する。
【請求項２】
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシアノメチルであり、置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方は基Ｒ５３であり、かつ該式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＡｒｏｍおよびＸは請求項１に記載した意味を表す請求項１記載の式１の化合物および該化合物の塩。
【請求項３】
式中、Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシアノメチルであり、置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、かつ他方が基Ｒ５３であり、かつＲ５３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙである請求項１記載の化合物および該化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルまたはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはその際、Ｒ３１およびＲ３２は一緒になって、これらが結合している窒素原子を含んでピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または該式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基Ｒ５３であるか、または該式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
ＡｒｏｍはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１により置換された単環式もしくは二環式の芳香族基であり、これはフェニル、フラニル（フリル）およびチオフェニル（チエニル）からなる群から選択されており、その際、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１０は水素であり、かつ
Ｒ１１は水素であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、請求項１記載の式１の化合物および該化合物の塩、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有する。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）またはチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである請求項１記載の式１の化合物および該化合物の塩、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有する。
【請求項６】
一般式１＊
【化２】
2005524697.tif 000014
［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５ａは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）またはチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである］により特徴付けられる請求項１記載の化合物および該化合物の塩、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａはＲ５３の意味を有する。
【請求項７】
Ｒ５３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ−または−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙである、請求項４から６までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
基−ＮＯｙが−Ｏ−ＮＯ２である、請求項１から７までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
式中で、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素、メチルまたはクロロであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシまたはメトキシエトキシエトキシであり、
Ｒ５ａが基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂが水素であり、
Ａｒｏｍがフェニル基であり、かつ
ＸがＯ（酸素）またはＮＨである
請求項６記載の式１＊により特徴付けられる、請求項１記載の化合物および該化合物の塩。
【請求項１０】
式中でＲ５３が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
式中で、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素、メチルまたはクロロであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はメトキシエトキシであり、
Ｒ５ａが基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂが水素であり、
Ａｒｏｍがフェニル基であり、かつ
ＸがＯ（酸素）またはＮＨである、請求項６記載の式１＊により特徴付けられる、請求項１記載の化合物および該化合物の塩。
【請求項１２】
式中で、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５ａは基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−Ｏ−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、請求項６記載の式１＊により特徴付けられる、請求項１記載の化合物および該化合物の塩。
【請求項１３】
式中で、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５ａは基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、請求項６記載の式１＊により特徴付けられる、請求項１記載の化合物および該化合物の塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物および／または薬理学的に認容性の該化合物の塩を通例の医薬品添加剤および／または付形剤と一緒に含有する医薬品。
【請求項１５】
胃腸疾患を予防および治療するための請求項１記載の化合物および薬理学的に認容性の該化合物の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品を製造するための活性化合物として製薬工業において使用される新規の化合物に関する。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７（＝ＵＳ特許第６，１９７，７８３）、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７、ＷＯ００／６３２１１、ＷＯ０１／７２７５６、ＷＯ０１／７２７５４、ＷＯ０１／７２７５５およびＷＯ０１／７２７５７には、胃および腸の疾患を治療するために適切な、極めて特殊な置換パターンを有する三環式のイミダゾピリジン誘導体が開示されている。国際特許出願ＷＯ９４／０４４８４、ＷＯ９４／１２４６３、ＷＯ００／７２８３８およびＷＯ０１／６６０８８には、種々のＮＯ放出性硝酸エステル、および医薬品の製造のためおよび疾患、たとえば細菌性感染症の治療のための該エステルの使用が開示されている。国際特許出願ＷＯ００／５００３７およびＷＯ０２／００１６６には、種々のニトロソ化およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤が開示されている。J. Med. Chem. 2001, 44, 3463-3468, Marco L. Lolli et al.は抗炎症性を有するＮＯ放出イブプロフェン誘導体を記載している。
【０００３】
本発明の概要
本発明は、式１
【０００４】
【化１】
2005524697.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノメチルまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ4−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、
Ｒ３ｂは水素、ハロゲン、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、カルボキシル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ３２は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはその際、Ｒ３１およびＲ３２は一緒になって、これらが結合している窒素原子を含んでピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、完全に、もしくは主としてハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、基Ｒ４１または基４２、または式中でＲ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキリデンであり、その際、Ｒ４１は生理学的な条件下でヒドロキシ基を形成する基であり、かつその際、Ｒ４２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、−Ｏ−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ１−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ１−Ｏ−Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６であり、該式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、Ａｒはフェニルであるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびニトロからなる群から選択された同一もしくは異なった置換基を１つ、２つもしくは３つ有する置換されたフェニルであり、Ａｌｋ１はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルにより置換されたＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、ｍは２〜７の整数であり、ｎは０、１または２の数であり、かつｐは０、１または２の数であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、完全に、もしくは主としてハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、基Ｒ５１、基Ｒ５２または基Ｒ５３であり、または該式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキリデンであり、その際、Ｒ５１は生理学的条件下でヒドロキシ基を形成する基であり、Ｒ５２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７、−Ｏ−Ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ａｌｋ２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ａｌｋ２−Ｏ−Ｒ７または−Ｓ（Ｏ）ｒ−Ａｌｋ２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ７であり、該式中、Ｒ７はＣ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＡｒまたはＡｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、その際、Ａｒはフェニルであるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノおよびニトロからなる群から選択された同一もしくは異なった置換基を１つ、２つもしくは３つ有する置換されたフェニルであり、Ａｌｋ２はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルにより置換されたＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ３〜Ｃ４−アルケニレンであり、ｑは２〜７の整数であり、ｒは０、１または２の数であり、かつｔは０、１または２の数であり、かつその際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であるか、または該式中、一方で置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つ、および他方で置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは、いずれの場合も水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方の置換基はいずれの場合にも一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基を形成し、これは所望の場合には完全に、もしくは部分的にハロゲン置換されており、
ＡｒｏｍはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１により置換された単環式もしくは二環式の芳香族基であり、これはフェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フラニル（フリル）、ベンゾフラニル（ベンゾフリル）、チオフェニル（チエニル）、ベンゾチオフェニル（ベンゾチエニル）、チアゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択されており、その際、Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリールオキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、かつ
Ｒ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、その際、アリールはフェニルであるか、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの同一もしくは異なった置換基を有する置換されたフェニルであり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである］の化合物および該化合物の塩に関するが、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有する。
【０００５】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。挙げられる例はブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、その中でシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが有利である。
【０００７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例はシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル基である。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは酸素原子に加えて、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を有する基を表す。挙げられる例はブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび有利にはエトキシおよびメトキシ基である。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例はメトキシメチル、メトキシエチル基およびブトキシエチル基である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ）は、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基が結合したカルボニル基を表す。挙げられる例はメトキシカルボニル（ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）およびエトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）である。
【００１１】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルは２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基を表す。挙げられる例は２−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニル基（アリル基）である。
【００１２】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキニル基を表す。挙げられる例は２−ブチニル、３−ブチニルであり、かつ有利には２−プロピニル基（プロパルギル基）である。
【００１３】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、１つもしくは複数のフッ素原子により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例はトリフルオロメチル基である。
【００１４】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。挙げられる例はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基である。
【００１５】
本発明の意味でのハロゲンは臭素、塩素およびフッ素である。
【００１６】
ｙが数１、２または３である基−ＮＯｙは一酸化窒素を放出することができる基である。この前後関係で有利な基は−ＮＯ３（−Ｏ−ＮＯ２＝ニトレート）基である。
【００１７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、さらにＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は基２−（メトキシ）エトキシ（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）および２−（エトキシ）エトキシ（ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は基２−（メトキシ）エトキシメチル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）である。
【００１９】
フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシはこの場合、フッ素により完全に、もしくは主として置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる、完全に、もしくは主としてフルオロ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシの例は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび有利にはジフルオロメトキシ基である。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【００２１】
Ｃ２〜Ｃ７−アルケニルは、２〜７個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル基を表す。挙げられる例は１−ブテニル、３−ブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）およびビニル基である。前記のＣ１〜Ｃ４−アルケニル基が有利である。
【００２２】
フェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、フェニル基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。フェネチルおよび特にベンジル基が有利である。
【００２３】
オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、メチレン基の代わりにカルボニル基を有するＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。挙げられる例は２−オキソプロポキシ基である。
【００２４】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシであり、その中でシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが有利である。
【００２５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例はシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロヘキシルエトキシ基である。
【００２６】
ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基を表す。挙げられる有利な例は２−ヒドロキシエトキシ基である。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる有利な例はメトキシエトキシエトキシ基である。
【００２８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例はシクロプロポキシメトキシ、シクロブトキシメトキシおよびシクロヘキシルオキシエトキシ基である。
【００２９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例はシクロプロピルメトキシエトキシ、シクロブチルメトキシエトキシおよびシクロヘキシルエトキシエトキシ基である。
【００３０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基である。挙げられる例はアセチル基である。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは酸素原子に結合しているＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基を表す。挙げられる例はアセトキシ基（ＣＨ３ＣＯ−Ｏ−）である。
【００３２】
主として挙げられる、完全に、もしくは主としてハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、塩素および／または特にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基である。挙げられるハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシの例は、２，２，２−トリクロロエトキシ、ヘキサクロロイソプロポキシ、ペンタクロロイソプロポキシ、１，１，１−トリクロロ−３，３，３−トリフルオロ−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリクロロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−２−ブトキシ、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロ−１−ブトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−プロポキシ、ペルフルオロ−ｔ−ブトキシ、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブトキシ、４，４，４−トリフルオロ−１−ブトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよび有利にはジフルオロメトキシ基である。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキリデンは前記のＣ１〜Ｃ７−アルキル基の１つを表すが、ただしこれは二重結合により結合している。挙げられる例はイソプロピリデン（（ＣＨ３）２Ｃ＝）および特にメチレン基（Ｈ２Ｃ＝）である。
【００３４】
生理学的条件下でヒドロキシ基を形成する基Ｒ４１またはＲ５１は、基Ｒ′が加水分解によりヒトまたは動物の体内で除去されて基−ＯＨおよび非毒性の化合物Ｒ′ＯＨを形成する基−ＯＲ′を意味すると理解する。従って基Ｒ′はヒドロキシ保護基または「プロドラッグ」基とも呼ばれる。このようなヒドロキシ保護基または「プロドラッグ」基は特に特許出願および特許ＤＥ４３０８０９５、ＷＯ９５／１４０１６、ＥＰ６９４５４７、ＷＯ９５／１１８８４、ＷＯ９４／０５２８２およびＵＳ５，４３２，１８３から公知である。挙げることができる例は、一般構造−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲを有する基Ｒ′であり、ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは任意の所望の有機基または場合により水素を表す。本発明の１実施態様では、Ｒ４１およびＲ５１は共通のヒドロキシ保護基Ｒ′を有し、次いでこれは、たとえば構造−ＣＲａＲｂ−、ＣＲａ（ＯＲｂ）−、−Ｃ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）−または−Ｐ（Ｏ）ＯＲ−を有していてよい。
【００３５】
本発明の文脈で例として強調すべき基Ｒ′として挙げられる基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＮＲ１２Ｒ１３、
−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ３Ｒ１４Ｒ１５、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２、
−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２および
−ＣＨ２−ＯＲ１２
であり、その際、
ＡｌｋはＣ１〜Ｃ７−アルキレンであり、
Ｒ１２は水素であるか、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、スルファモイル（−ＳＯ２ＮＨ２）、カルバモイル（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルにより置換されたＣ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１４は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはトリフルオロメチルであり、かつ
Ｒ１５は水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
【００３６】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキレンは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ７−アルキレン基、たとえばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびヘプタメチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【００３７】
この関係において例として特に強調すべき基Ｒ′として挙げられる基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−４−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−３−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−４−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−４−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−メンチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ２Ｈ５および−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２または（Ｒ４１およびＲ５１が共通のヒドロキシ保護基を有している場合）基−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−および−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）３］−である。
【００３８】
置換基Ｒ４２およびＲ５２に関して、例として挙げられる基Ｒ６およびＲ７は次のものである：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、メトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、４−クロロフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロベンジル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルベンジル、３−メチルベンジル、２，４−ジアミノフェニル、２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル、２−ニトロ−４−アセチルフェニル、４−フルオロベンジル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルフェニル、２−メトキシエトキシカルボニルアミノ−６−メチルフェニル、２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルおよび２−メトキシエトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジル。
【００３９】
挙げられる置換基Ｒ４２およびＲ５２中のアルキレンおよびアルケニレン基Ａｌｋ１およびＡｌｋ２の例は次のものである：１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、１−プロピルプロピレン、３−プロピルプロピレン、２−アミノプロピレン、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、２−オキソプロピレン、２−カルボキシプロピレン、１−アセチル−１，２−ジメチルエチレン、２−アセチル−１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジメチル−２−オキソエチレン、１−オキソ−２，２−ジメチルエチレン、１，３−ジオキソブチレン、２，４−ジオキソブチレン、１，２−ジオキソプロピレン、２，３−ジオキソプロピレン、プロポ−１−エニレン、プロポ−２−エニレン、ブト−１−エニレン、ブト−２−エニレン、ブト−３−エニレン、ブト−４−エニレン、ブタ−１，３−ジエニレン、ブタ−２，４−ジエニレン、１−オキソブト−２−エニレン、４−オキソブト−２−エニレン、１−オキソ−２，２−ジフルオロエチレン、２−オキソ−１，１−ジフルオロエチレン、１−オキソプロピレン、３−オキソプロピレン、１−カルボキシエチレンおよび２−カルボキシエチレン。
【００４０】
ハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のハロゲン原子の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は３−クロロプロピル基である。
【００４１】
カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルはたとえばカルボキシメチル（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）またはカルボキシエチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）を表す。
【００４２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げることができる例はエトキシカルボニルメチル基（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２−）である。
【００４３】
ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基からの２つの同一か、もしくは異なった基により置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。
【００４４】
ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つにより置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例はジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびジエチルアミノエチル基である。
【００４５】
Ａｒ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のＡｒ置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表し、その際、Ａｒは前記のものを表す。挙げることができる例は、フェネチルおよびベンジル基である。
【００４６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基に加えて前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ有する基を表す。挙げられる例はアセチル基である。
【００４７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例はエトキシカルボニルアミノおよびメトキシカルボニルアミノ基である。
【００４８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基が結合しているカルボニル基を表す。挙げられる例は２−（メトキシ）−エトキシカルボニル（ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）および２−（エトキシ）エトキシカルボニル基（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−）である。
【００４９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の１つにより置換されているアミノ基を表す。挙げられる例は２−（メトキシ）エトキシカルボニルアミノおよび２−（エトキシ）エトキシカルボニルアミノ基である。
【００５０】
Ｃ２〜Ｃ７−アルキレンは、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７−アルキレン基を表し、たとえばエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］、１−メチルエチレン［−ＣＨ［ＣＨ３）−ＣＨ２−］、ペンタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびヘプタメチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。
【００５１】
Ｃ３〜Ｃ４−アルケニレンは直鎖状のＣ３〜Ｃ４−アルケニレン基、たとえば１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−ブテニレンおよび３−ブテニレン基を表す。
【００５２】
所望の場合には、完全に、もしくは部分的にハロゲン置換された、挙げられるＣ１〜Ｃ４−アルキレンジオキシ基はたとえば、ハロゲン置換された基、特にフッ素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシの非置換の基として、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）またはプロピレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）たとえばジフルオロエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨ２−Ｏ−）、テトラフルオロエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｏ−）および特にジフルオロメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−）および１，１，２−トリフルオロエチレンジオキシ基（−Ｏ−ＣＦ２ＣＨＦ−Ｏ−）およびまたクロロトリフルオロエチレンジオキシ基が挙げられる。
【００５３】
Ｃ２〜Ｃ４−アルケニルオキシは、酸素原子に加えてＣ２〜Ｃ４−アルケニル基を含む基を表す。挙げられる例はアリルオキシ基である。
【００５４】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基である。挙げられる例は、ベンジル基である。
【００５５】
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、アリール置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基である。挙げられる例は、ベンジルオキシ基である。
【００５６】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、窒素原子に加えて、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を１つもしくは２つ有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノは有利であり、かつここでは特にジメチル−、ジエチル−もしくはジイソプロピルアミノである。
【００５７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル基が結合しているアミノ基を表す。挙げることができる例は、プロピオニルアミノ（Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）およびアセチルアミノ基（アセトアミド基）（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００５８】
挙げられるＡｒｏｍ基は、たとえば次の置換基である：４−アセトキシフェニル、４−アセトアミドフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−ブトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ニトロフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル、３−メトキシ−２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナフチル、１−メチル−２−ピロリル、２−ピロリル、３−メチル−２−ピロリル、３，４−ジメチル−２−ピロリル、４−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−メチル−２−ピロリル、５−エトキシカルボニル−２，４−ジメチル−３−ピロリル、３，４−ジブロモ−５−メチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−フェニル−３−ピロリル、５−カルボキシ−３−エチル−４−メチル−２−ピロリル、３，５−ジメチル−２−ピロリル、２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリル、１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（２−フルオロフェニル）−２−ピロリル、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピロリル、１−（２−ニトロベンジル）−２−ピロリル、１−（４−エトキシカルボニル）−２，５−ジメチル−３−ピロリル、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、１−（４−クロロベンジル）−５−ピラゾリル、１，３−ジメチル−５−（４−クロロフェノキシ）−４−ピラゾリル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−４−ピラゾリル、４−メトキシカルボニル−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ピラゾリル、５−アリル−オキシ−１−メチル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、５−クロロ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−４−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−フェニル−４−イミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−５−イミダゾリル、２−ブチルイミダゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−インドリル、４−インドリル、７−インドリル、５−メトキシ−３−インドリル、５−ベンジルオキシ−３−インドリル、１−ベンジル−３−インドリル、２−（４−クロロフェニル）−３−インドリル、７−ベンジルオキシ−３−インドリル、６−ベンジルオキシ−３−インドリル、２−メチル−５−ニトロ−３−インドリル、４，５，６，７−テトラフルオロ−３−インドリル、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−インドリル、１−メチル−２−（４−トリフルオロフェノキシ）−３−インドリル、１−メチル−２−ベンズイミダゾリル、５−ニトロ−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、２−フリル、３−フリル、５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル、４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−フリル、５−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−フリル、５−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−フリル、４−ブロモ−２−フリル、５−ジメチルアミノ−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、５−スルホ−２−フリル、２−ベンゾフリル、２−チエニル、３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ニトロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３−フェノキシ−２−チエニル、５−カルボキシ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、３−メトキシ−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−メチル−２−ベンゾチエニル、２−ブロモ−５−クロロ−３−ベンゾチエニル、２−チアゾリル、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾリル、２，４−ジクロロ−５−チアゾリル、２−ジエチルアミノ−５−チアゾリル、３−メチル−４−ニトロ−５−イソキサゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−ピリジル、２，６−ジクロロ−４−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４，６−ジメチル−２−ピリジル、４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル、２−クロロ−５−メトキシ−カルボニル−６−メチル−４−フェニル−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジル、６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−ピリジル、２−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、２−クロロ−３−キノリニル、２−クロロ−６−メトキシ−３−キノリニル、８−ヒドロキシル−２−キノリニルおよび４−イソキノリニル。
【００５９】
式Ｉの化合物の可能な塩は、置換に依存して、特に全ての酸付加塩である。特に医薬において通常使用される無機酸および有機酸との薬理学的に認容性の塩が挙げられる。適切なものは、酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、その際、塩調製物中で、一塩基酸であるか、多塩基酸であるかに依存して、およびどの塩が所望されているかに依存して、等モルの量比またはこれとは異なる比で酸を使用する。
【００６０】
たとえば工業的な規模での本発明による化合物の製造において方法生成物として最初に得られる薬理学的に認容されない塩を、当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換することができる。
【００６１】
本発明による化合物および該化合物の塩を、たとえば結晶の形で単離する場合、種々の量の溶剤を含有していてもよいことは当業者に公知である。従って本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和化合物および特に全ての水和物、およびまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和化合物および特に水和物も含む。
【００６２】
式Ｉの化合物は、親構造中にキラル中心を３つまで有している。従って本発明は、本発明の有利な課題である、純粋なエナンチオマーを含む、相互に所望の混合比での全ての考えられる立体異性体に関する。
【００６３】
本発明の１実施態様（実施態様１）は、式中で
Ｒ２がＲ２１であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つが水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方が水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ−置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、完全に、もしくは主としてハロゲン置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、基Ｒ５１または基Ｒ５２、または式中でＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になってＯ（酸素）またはＣ１〜Ｃ７−アルキリデンであり、かつＲ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＡｒｏｍおよびＸは上記の意味を有する式１の化合物および該化合物の塩である。
【００６４】
本発明のもう１つの実施態様（実施態様２）は、式中で、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはシアノメチルであり、置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方が基Ｒ５３であり、かつ式中で、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＡｒｏｍおよびＸが上記の意味を有する式１の化合物および該化合物の塩である。
【００６５】
本発明のもう１つの実施態様（実施態様３）は、式中で、
Ｒ２がＲ２１であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方が基Ｒ５３であり、
かつ該式中、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、ＡｒｏｍおよびＸは冒頭に記載したものを表す式１の化合物および該化合物の塩である。
【００６６】
強調すべき化合物は、式中で、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニルまたはフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、フルオロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは基−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２であり、その際、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつＲ３２が水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか、またはその際、Ｒ３１およびＲ３２は一緒になって、これらが結合している窒素原子を含んで、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、オキソ置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、または基Ｒ５３であるか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、その際、
Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜６の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
ＡｒｏｍはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１により置換された単環式もしくは二環式芳香族基であり、これはフェニル、フラニル（フリル）およびチオフェニル（チエニル）からなる群から選択されており、その際、
Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノまたはスルホニルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ１０は水素であり、かつ
Ｒ１１は水素であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである式１の化合物および該化合物の塩であるが、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂはＲ５３の意味を有するか、あるいは、
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有する。
【００６７】
特に強調すべき化合物は、式中で
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または式中Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基Ｒ５３であり、その際、
Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）およびチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである式１の化合物および該化合物の塩であるが、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａおよびＲ５ｂはＲ５３の意味を有するか、あるいは、
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａおよびＲ５ｂの１つはＲ５３の意味を有する。
【００６８】
特に強調すべき実施態様１の化合物は、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２はＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、かつ他方は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）またはチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、式１の化合物および該化合物の塩である。
【００６９】
特に強調すべき実施態様２の化合物は式中で、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、かつ他方はＲ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）またはチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、式１の化合物および該化合物の塩である。
【００７０】
特に強調すべき実施態様３の化合物は、式中で
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、または式中Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になってＯ（酸素）であり、
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、かつ他方は基Ｒ５３であり、その際、
Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）およびチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、式１の化合物および該化合物の塩である。
【００７１】
実施態様１〜３および強調すべき化合物および特に強調すべき化合物を含む本発明の化合物の中で、式１＊
【００７２】
【化２】
2005524697.tif 000004
の光学的に純粋な化合物が有利であり、Ｒ５ｂ＝水素である化合物が特に有利である。
【００７３】
式１＊の有利な化合物は、式中で
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲンまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙまたは−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方がヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５ａが水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯｙまたは−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ２）ｘ−ＮＯｙであり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、かつｙは１〜３の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル、フラニル（フリル）またはチオフェニル（チエニル）であり、
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである化合物および該化合物の塩であるが、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａはＲ５３の意味を有する。
【００７４】
特に強調すべき置換基の例を有する化合物は、式中で
Ｒ１は水素、メチル、シクロプロピル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、フェニル、ヒドロキシメチル、塩素、臭素、エチニル、トリフルオロメチルまたはＲ２１であり、その際、Ｒ２１は−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３であり、該式中、ｘは２または３の整数であり、
Ｒ３ａは水素であり、
Ｒ３ｂは水素、フッ素、メチルまたは基−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つは水素であり、かつ他方はヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ、２−オキソプロポキシ、シクロプロピルオキシまたはシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ５ａは水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシエトキシエトキシ、２−オキソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシまたは基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯ３または−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである
式１＊の化合物および該化合物の塩であるが、ただしその際、
Ｒ２はＲ２１の意味を有するか、またはＲ５ａはＲ５３の意味を有するか、あるいは
Ｒ２はＲ２１の意味を有し、かつＲ５ａはＲ５３の意味を有する。
【００７５】
有利な化合物は実施態様２の化合物である。
【００７６】
従って式１＊の有利な化合物の例は、式中で、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素、メチルまたは塩素であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つが水素であり、かつ他方がヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシまたはメトキシエトキシエトキシであり、
Ｒ５ａが基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯ３または−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、化合物および該化合物の塩である。
【００７７】
式１＊の特に有利な化合物の例は、式中で、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２が水素、メチルまたは塩素であり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つが水素であり、かつ他方がメトキシエトキシであり、
Ｒ５ａが基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＯ３であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、化合物および該化合物の塩である。
【００７８】
本発明による式１＊の有利な化合物は、式中で、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つが水素であり、かつ他方がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５ａが基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、化合物および該化合物の塩である。
【００７９】
本発明による式１＊の特に有利な化合物は、式中で、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３ａが水素であり、
Ｒ３ｂが水素であり、
置換基Ｒ４ａおよびＲ４ｂの１つが水素であり、かつ他方がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５ａが基Ｒ５３であり、その際、Ｒ５３は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｏ−ＮＯ２であり、該式中、ｘは２〜４の整数であり、
Ｒ５ｂは水素であり、
Ａｒｏｍはフェニル基であり、かつ
ＸはＯ（酸素）またはＮＨである、化合物および該化合物の塩である。
【００８０】
特に有利な化合物の例は、式中で、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ３ｂが水素であり、Ｒ５ｂが水素であり、かつＡｒｏｍがフェニルであり、かつ置換基および基Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＸが以下の第１表に記載した意味を有する化合物およびこれらの化合物の塩である：
【００８１】
【表１】
2005524697.tif 000005
【００８２】
本発明の範囲内である中間体およびその塩を含む、例中で最終生成物として記載される化合物および該化合物の塩が特に有利である。
【００８３】
本発明による化合物は、式中で、Ｒ２がヒドロキシメチル基であるか、またはＲ５ａもしくはＲ５ｂがヒドロキシル基であるか、またはＲ２がヒドロキシメチル基であり、かつＲ５ａまたはＲ５ｂがヒドロキシル基である式１の相応する出発化合物から合成することができる。合成は当業者に公知であり、かつたとえば国際特許出願ＷＯ００／５００３７に記載されている方法で実施する。本発明による有利なニトレート化合物（ｙ＝３）を得るために、出発化合物を第一段階で適切な方法で化合物Ｌ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−ＨａｌまたはＬ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｘ−Ｈａｌ（式中、Ｌはヒドロキシ基または適切な脱離基であり、かつＨａｌはハロゲン原子である）と反応させることによりエステル化またはエーテル化し、かつ次いで得られる中間化合物を適切なニトレート、特に硝酸銀と反応させて本発明による化合物を得ることができる。
【００８４】
式中で、Ｒ２がヒドロキシメチル基であるか、Ｒ５ａまたはＲ５ｂがヒドロキシル基であるか、またはＲ２がヒドロキシメチル基であり、かつＲ５ａまたはＲ５ｂがヒドロキシル基である式１の出発化合物は、以下の例における例により記載されるように製造することができるか、または相応する出発化合物から出発して類似の方法工程（たとえばＷＯ９８／４２７０７、ＷＯ９８／５４１８８、ＷＯ００／１７２００、ＷＯ００／２６２１７、ＷＯ００／６３２１１、ＷＯ０１／７２７５６、ＷＯ０１／７２７５４、ＷＯ０１／７２７５５およびＷＯ０１／７２７５７を参照のこと）を使用して製造することができるか、または以下の図式においてごく一般的に記載されるとおりに製造することができる。
【００８５】
図式１：
式中でＸ＝ＮＨ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂ＝ヒドロキシル、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂ＝Ｈおよび任意の所望の置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂである化合物１の製造
【００８６】
【化３】
2005524697.tif 000006
【００８７】
上記の図式におけるＰｒｏｔは任意の所望の保護基、たとえばピバロイル基を表す。アセチル基の導入、アルデヒドＡｒｏｍ−ＣＨＯとの縮合、閉環および還元は、自体公知の方法で実施する。所望の場合にはこれに続く誘導化（たとえばアルコキシ基へのヒドロキシ基の変換）は同様に自体公知の方法で、たとえば国際特許出願ＷＯ００／１７２００の例により記載されているように実施する。
【００８８】
図式２：
式中でＸ＝ＮＨ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂ＝ヒドロキシル、Ｒ５ａまたはＲ５ｂ＝ヒドロキシルおよび任意の所望の置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂである化合物１の製造
【００８９】
【化４】
2005524697.tif 000007
【００９０】
出発材料として使用される７−アセチル−８−アミノイミダゾピリジンは図式１に概略を記載したように製造する。図式１と比較して付加的なエポキシ化は同様に自体公知の方法により、たとえばエポキシ化剤として過酸化水素を使用して実施する。図式１および２の代わりに、式中でＸ＝ＮＨの化合物もまた、国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７の図式８に記載されているように、有利には適切なシリル基を使用して、またはＲ５ａ／Ｒ５ｂ＝Ｈである化合物が所望される場合には、２−ヒドロキシ基を有していない相応するプロピオン酸を使用して、フェニルイソセリンエステルのヒドロキシ基を保護しながら製造することができる。
【００９１】
式中でＸ＝Ｏ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂ＝ヒドロキシル、Ｒ５ａ／Ｒ５ｂ＝Ｈおよび任意の所望の置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂである化合物１を、図式１と同様に製造することができる一方で、Ｘ＝Ｏ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂ＝ヒドロキシル、Ｒ５ａまたはＲ５ｂ＝ヒドロキシルおよび任意の所望の置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂである化合物は有利には以下の反応図式３により製造する。
【００９２】
【化５】
2005524697.tif 000008
【００９３】
上記の図式３は、後に付加的にアルキル化するか、またはそのヒドロキシ基を付加的に適切な方法（たとえばエーテル化または基Ｒ４１／Ｒ５１またはＲ４２／Ｒ５２への変換）で誘導することができる７，８−ジオール（Ｒ４ａまたはＲ４ｂおよびＲ５ａまたはＲ５ｂはそのつどヒドロキシルである）のエナンチオ選択的合成を例により示している。
【００９４】
図式３中の基Ｙは適切な脱離基、たとえばハロゲン原子、有利には塩素、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基、有利にはメトキシ基である。アシル化は当業者に公知の方法で、有利にはビス（トリメチルシリル）ソーダミドまたは脱離基が塩素原子の場合にはカリウムアミドを使用して実施する。
【００９５】
アシル化に続く酸化は同様に自体通例の条件下でクロラニル、空中酸素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンまたは二酸化マンガンを酸化剤として使用して実施する。その後の保護基の除去および環化のために、使用される補助的な酸に関して一定の条件を満足しなくてはならない。有利には補助的な酸としてギ酸を使用する。
【００９６】
ジオールへの還元は同様に、すでに図式２による還元の場合のように、標準的な条件下（たとえばＷＯ９８／５４１８８）に、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して実施し、その使用によって特定の７，８−トランス−ジオールが９０％を上回るジアステレオ異性体純度で得られる。所望の場合にはその後に続き、かつ同様に自体通例の方法で実施されるエーテル化は、式中でＲ４ａおよびＲ５ｂが水素である本発明による式１＊の化合物を生じる。
【００９７】
図式３における式中でＲ５ａおよびＲ５ｂがジオキソランではなく水素である式１の化合物を製造するために、使用される出発材料は、式中でＹ（上記の図式と同様に）が適切な脱離基である３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体（ヒドロキシ基において相応して保護された）である。
【００９８】
図式１〜３により実施される置換基Ｒ４１またはＲ５１を形成するための合成に続く「プロドラッグ」基Ｒ′の導入は、式中で基Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つがヒドロキシ基である式１の化合物から出発するアシル化反応の意味で、式中でＺが適切な脱離基、たとえばハロゲン原子である式Ｒ′−Ｚの化合物との反応により実施する。反応は自体公知の方法で、有利には適切な補助塩基の存在下に実施する。式中で、Ｒ４ａまたはＲ４ｂがＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつＲ５ａまたはＲ５ｂが基Ｒ５′である式１の化合物を製造するために、式中でＲ４ａまたはＲ４ｂがＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、かつＲ５ａまたはＲ５ｂがヒドロキシルである式１の化合物を、化合物Ｒ′−Ｚと反応させる。式中で、Ｒ４ａまたはＲ４ｂがヒドロキシルであり、かつＲ５ａまたはＲ５ｂが基Ｒ５′である式１の化合物を製造するために、式中でＲ４ａおよびＲ４ｂが一緒になってＯ（酸素）であり、かつＲ５ａまたはＲ５ｂがヒドロキシルである式１の化合物を化合物Ｒ′−Ｚと反応させる。次いでケト基をヒドロキシ基へと還元する。同様の方法で、「プロドラッグ」基が７位に存在し、かつヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基が８位に存在する式１の化合物が得られる。
【００９９】
式中でＲ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａまたはＲ５ｂがＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの意味を有する式１の化合物を生じるための図式１〜３により得られる化合物のアルキル化は一般に、以下の図式４および５により実施することができる。
【０１００】
図式４：
図式４は式中でＲ４ａまたはＲ４ｂがＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの意味を有する化合物１の製造を一般的に概略で示す。
【０１０１】
【化６】
2005524697.tif 000009
【０１０２】
７位への基Ｒ４ａまたはＲ４ｂ（略してＲ４とよばれる）の導入は、適切な有機金属（Ｍ＝金属）化合物（たとえばメチルリチウム、フェニルリチウム、２，２−ジメチルビニルマグネシウムブロミドなど）と自体公知の方法で反応させることにより実施する。８−ＯＨ基は場合により、たとえば適切なシリル基を使用して保護することができる。次いで得られるアルキル化生成物を、所望の場合には、記載のとおりに、または自体公知の方法（エーテル化、「プロドラッグ」基の導入など）でさらに反応させることができる。
【０１０３】
図式５：
図式５は式中でＲ５ａまたはＲ５ｂがＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ２〜Ｃ７−アルケニル、フェニルまたはフェン−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの意味を有する化合物の製造を一般的に概略で示す。
【０１０４】
【化７】
2005524697.tif 000010
【０１０５】
８位への基Ｒ５ａまたはＲ５ｂ（Ｒ５と略す）の導入は、たとえば適切なハロゲン化物（Ｈａｌ＝ハロゲン）、たとえばヨウ化メチル、臭化ベンジルなどと、適切な、有利には塩基性の条件下で自体公知の方法により反応させることによって実施する。有利には、相間移動条件下で反応を実施することもできる。次いで得られたアルキル化生成物を、所望の場合にはさらに記載とおりに、または自体公知の方法で反応させることができる（７−オキソ基の還元、エーテル化、「プロドラッグ」基の導入など）。
【０１０６】
純粋なエナンチオマーの特定の製造および単離に関しては、たとえばＷＯ００／１７２００の相応する詳細を参照のこと。
【０１０７】
図式１〜３に示されている出発化合物は公知である（たとえばＥＰ−Ａ−２９９４７０、Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892, 1989, 32, 1686-1700および1991, 34, 533-541およびAngew. Chem. 1996, 108, 589-591）か、または公知の化合物と同様の方法で、たとえば以下の図式６の反応に従って製造することができる。
【０１０８】
図式６：
式中でＲ１、Ｒ２＝メチルおよび種々の置換基Ｒ３ｂである図式３により必要とされる出発化合物の製造の例。
【０１０９】
【化８】
2005524697.tif 000011
【０１１０】
８−ベンゾイルオキシ−６−ブロモイミダゾピリジンを得るための反応は、当業者に公知の方法で実施する。エチルエステル基への臭素原子の変換は種々の方法で、たとえばヘック反応（Ｐｄ（ＩＩ）、一酸化炭素およびエタノールを使用）を使用して、または６位における金属化（リチウムまたはマグネシウムを使用）およびその後のグリニャール反応により実施することができる。金属化は６位へその他の所望の基Ｒ３ｂ、たとえばフッ素、塩素またはカルボキシ基を導入する可能性もまた提供する。エステル基から出発して、たとえばエステル基を水素化リチウムアルミニウムにより還元することによってヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基（特にヒドロキシメチル基）を、またはその後のエーテル化によりＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基（特にＣ１〜Ｃ４−アルコキシメチル基）を図式６の記載されているように６位へ導入することができる。
【０１１１】
脱ベンジル化／還元は同様に、自体公知の方法により、たとえば水素／Ｐｄ（０）を使用して実施する。Ｒ３ｂ＝−ＣＯ−ＮＲ３１Ｒ３２の化合物が所望される場合、８−ベンジルオキシ−６−エトキシカルボニル化合物の段階で、または脱ベンジル化／還元の後で、あるいはまた後の時点で、たとえばアシロインの段階で、適切な誘導化を自体公知の方法（アミドへのエステルの変換）により実施することができる（図式２および３を参照のこと）。
【０１１２】
種々の置換基Ｒ１およびＲ２を有する出発化合物は公知であるか、またはたとえば図式６に基づいて、公知の方法により公知の化合物と同様に製造することができる。あるいは化合物１の段階で誘導化を実施することもできる。従ってたとえばＲ２＝Ｈである化合物から出発して、Ｒ２＝ＣＨ２ＯＨ（フィルスマイヤー反応およびその後の還元により）、Ｒ２＝ＣｌまたはＢｒ（塩素化または臭素化により）、Ｒ２＝プロピニル（ソノガシラ反応を使用して相応する臭化化合物から）またはＲ２＝アルコキシカルボニル（ヘックカルボニル化により相応する臭化化合物から）の化合物を製造することが可能である。
【０１１３】
以下の例は本発明を限定することなく、詳細に記載するためのものである。同様に、その製造が明示的に記載されていない式１のさらなる化合物は、同様の方法で、または自体当業者に公知の方法により通常のプロセス技術を使用して製造することができる。ｍｉｎの略号は分、ｈは時間およびｅｅは「エナンチオマー過剰」を表す。
【０１１４】
実施例
最終生成物
１．７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（５−ニトロオキシ−バレリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（５−ブロモ−バレリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン４．００ｇ（７．５４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中の硝酸銀５．１３ｇ（３０．２０ミリモル）の溶液に添加し、かつ反応混合物を暗所において２５℃で２０ｈ撹拌する。その後、該混合物を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製して（ジイソプロピルエーテル／トリエチルアミン：９／１）表題化合物（１．８０ｇ／３．５１ミリモル／４７％）が、融点８７．１℃（ペンタン／ジイソプロピルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１１５】
２．７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（４−ニトロオキシ−ブチリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（４−ブロモ−ブチリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．８０ｇ（３．４８ミリモル）をアセトニトリル（１６ｍｌ）中の硝酸銀２．４０ｇ（１４．１ミリモル）の溶液に添加し、かつ反応混合物を暗所において２５℃で７２ｈ撹拌する。その後、該混合物を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製して（ジイソプロピルエーテル／トリエチルアミン：９：１）表題化合物（０．６０ｇ／１．２０ミリモル／３５％）が融点１０６．４℃（ジイソプロピルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１１６】
３．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（５−ニトロ−オキシ−バレリルオキシ）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の硝酸銀２．８０ｇ（１６．５５ミリモル）の溶液に、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（５−ブロモ−バレリルオキシ）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．００ｇ（３．７６ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を暗所において２５℃で１６ｈ撹拌する。その後、該混合物を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製して（ジイソプロピルエーテル／トリエチルアミン：９／１）表題化合物（１．３７ｇ／２．６７ミリモル／７１％）が融点１２４℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１１７】
４．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（６−ニトロ−オキシ−２−オキサ−カプリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の硝酸銀３．００ｇ（１７．７ミリモル）の溶液に、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（６−ヨード−２−オキサ−カプリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．９０ｇ（３．２０ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を暗所において２５℃で２ｈ撹拌する。その後、該混合物を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製して（ジイソプロピルエーテル／トリエチルアミン：９／１）表題化合物（１．２５ｇ／２．３６ミリモル／７４％）が融点１１６℃（ジエチルエーテル）を有する無色の固体として得られる。
【０１１８】
５．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（４−ニトロ−オキシメチル−ベンゾイルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中の硝酸銀２．２５ｇ（１３．３ミリモル）の溶液に、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（４−ブロモ−メチル−ベンゾイルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．５０ｇ（２．６６ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を暗所において２５℃で１６ｈ撹拌する。その後、該混合物を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製して（ジイソプロピルエーテル／トリエチルアミン：９／１）表題化合物（０．１５ｇ／０．２７ミリモル／１０％）が無色の固体として得られる。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４０（ｓ，６Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．５０（ｍ，８Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１２０】
中間体および出発化合物
Ａ．８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−（３−チエニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
８−アミノ−７−［２，３−エポキシ−１−オキソ−３−（３−チエニル）プロピル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．１ｇを室温でヘキサフルオロイソプロパノール２０ｍｌ中に溶解し、１９ｈ後に溶剤を留去し、かつ残留物をシリカゲルにより精製した（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１００／３）。融点２２２〜２５℃（ジエチルエーテル）の表題化合物７０ｍｇが得られる。
【０１２１】
Ｂ．７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−（３−チエニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−（３−チエニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン５０ｍｇをメタノール５ｍｌ中に懸濁させ、かつ水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇにより室温で強力に撹拌して処理する。室温で１時間撹拌した後、溶剤を真空下で留去し、残留物を水５ｍｌの層で被覆し、該混合物を半飽和の塩酸水溶液数滴によりｐＨ１に調節し、かつ次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用してｐＨ８に調節し、そのつど塩化メチレン２０ｍｌにより３回抽出し、合した有機相を真空下で濃縮乾固させ、かつ残留する固体の残留物をシリカゲルで精製する（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１３／１）。融点１３４〜３８℃の表題化合物４５ｍｇが得られる。
【０１２２】
Ｃ．２，３−ジメチル−９−（３−チエニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
８−アミノ−２，３−ジメチル−７−［３−（３−チエニル）−１−オキソ−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．６ｇを室温で７０％濃度の硫酸水溶液２０ｍｌで処理し、９０分後に氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、かつそのつど塩化メチレン５０ｍｌで３回抽出する。合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、溶剤を真空下で留去し、かつ残留する黄色の油状物をジエチルエーテル１５ｍｌと共に撹拌する。ここで得られた帯黄色の固体を濾別し、かつ真空下で乾燥させる。融点１７６〜７７℃（ジエチルエーテル）の表題化合物１．８ｇが得られる。
【０１２３】
Ｄ．９−（３−フリル）−８−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
例Ａと類似の方法で、８−アミノ−７−［２，３−エポキシ−１−オキソ−３−（３−フリル）プロピル］−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４６０ｍｇをヘキサフルオロイソプロパノール中で加温することにより、表題化合物７０ｍｇが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．７７〜５．８０（ｄ，１ＯＨ）、６．５３〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１ＮＨを含んで４Ｈ）。
【０１２４】
Ｅ．９−（３−フリル）−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
例Ｃと類似の方法で、８−アミノ−２，３−ジメチル−７−［３−（３−フリル）−１−オキソ−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．５ｇを７０％濃度の硫酸で処理することにより、表題化合物５５０ｍｇが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、６．５４〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８０（ｄ，１ＮＨ）。
【０１２５】
Ｆ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン５ｇを２−（２−メトキシエトキシ）エタノール４０ｍｌ中に溶解し、硫酸（濃度９８％）３．２ｇを添加し、かつ混合物を５０℃で１６時間加温する。次いでこれを氷に注ぎ、塩化メチレン１００ｍｌを添加し、かつ８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をｐＨ７に調節する。有機相を分離した後、そのつど塩化メチレン５０ｍｌを使用して水相をさらに２回抽出し、合した有機相を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ溶剤を真空下で留去する。残留物をシリカゲルにより精製する（溶離剤：ジエチルエーテル／２−プロパノール＝１０／１）。表題化合物１０５ｍｇが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：ｄ＝２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．３２〜３．４７（ｍ，６Ｈ）、３．５９〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｑ，１Ｈ）、４．４４〜４．４７（ｍ，２Ｈ）、５．１８〜５．２１（ｄ，１ＯＨ）、５．８５〜５．８６（ｄ，１ＮＨ）、６．７４〜６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１９〜７．４５（ｍ，６Ｈ）。
【０１２６】
Ｇ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
上記の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンと、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールとの反応からの粗生成物をシリカゲルによりカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジエチルエーテル／２−プロパノール＝１０／１）することにより表題化合物３５０ｍｇが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：ｄ＝２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜４．０１（ｍ，８Ｈ）、３．５９〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．２６（ｄ，１Ｈ）、４．４５〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．６４〜４．６８（ｄ，１ＯＨ）、５．９４〜５．９５（ｄ，１ＮＨ）、６．７６〜６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０１２７】
Ｈ．（８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
メタノール３０ｍｌ中に溶解した（８Ｒ，９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン２９．８ｇ（７３．１ミリモル）に２０分にわたり室温で濃塩酸３０ｍｌを添加する。混合物を室温でさらに３０分間撹拌する。メタノールを留去し、かつ残留する溶液のｐＨを２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を使用して１０に調節する。該混合物をそのつどジクロロメタン３０ｍｌで３回抽出し、合したジクロロメタン相を水３０ｍｌで１回洗浄し、かつ有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させる。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、かつジエチルエーテルを使用して残留物を結晶化させる。結晶を吸引濾過し、かつ真空下に５０℃で乾燥させる。表題化合物１２．２ｇ（理論値の５７％）が得られる。
【０１２８】
Ｉ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン６ｇ（２０．５ミリモル）を２−プロパノール３０ｍｌおよび０．３％の濃度のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液２ｍｌ中に懸濁させる。０．３％のメタノール性ナトリウムメトキシド溶液５ｍｌ中に溶解した水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ（１０．２ミリモル）を１０分にわたって１０℃で滴加する。反応混合物（懸濁液）を室温で一夜撹拌する（この過程で溶液が形成される）。反応溶液を水９０ｍｌに添加し、かつそのつど酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出する。合した酢酸エチル相を水で１回洗浄し、かつ濃縮する。残留物をシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（酢酸エチル／２−プロパノール９５：５）。生成物フラクションを濃縮し、かつジエチルエーテルを使用して結晶化させる。結晶を吸引濾過し、かつ高真空下に５０℃で乾燥させる。融点１１９℃（分解）の表題化合物４．３ｇ（理論値の７１％）が得られる。
【０１２９】
Ｊ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−および（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン６ｇ（２０．３ミリモル）を６５℃でエチレングリコールモノメチルエーテル７５ｍｌ中に導入し、メタンスルホン酸４．９ｇ（５０．８ミリモル）で処理し、かつ混合物を６５℃で１．５ｈ撹拌する。反応溶液を回転蒸発器中で濃縮し、かつ残留物をジクロロメタン５０ｍｌおよび水５０ｍｌで処理する。飽和炭酸水素ナトリウムにより水相をｐＨ８に調節し、有機相を分離し、かつそのつどジクロロメタン２０ｍｌを使用して水相を２回抽出する。合したジクロロメタン相を濃縮し、かつ残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより分離する（酢酸エチル／２−プロパノール／濃アンモニア水９８：２：０．１）。個々の生成物フラクションを濃縮し、かつ生成物を高真空下に５０℃で乾燥させる。融点１４９〜１５２℃の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．７ｇ（理論値の２３％）および融点１０８〜１１０℃の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（１２ｂ）０．９ｇ（理論値の１３％）が得られる。
【０１３０】
Ｋ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
メタノール中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−ブロモ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン３．３０ｇ（５．９０ミリモル）、水性水酸化カリウム（６Ｎ）１．００ｍｌ（６．００ミリモル）およびヒドラジン水化物２．００ｍｌ（５１．４０ミリモル）の懸濁液を６０℃で４ｈ撹拌する。メタノールを真空下で除去し、かつ反応混合物を水で希釈する。引き続き、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（トルエン／ジオキサン／酢酸：８／１／１）、表題化合物１．５０ｇ（３．４７ミリモル／５９％）が１５３〜１５４℃（アセトン）の融点を有する淡黄色の固体として得られる。
【０１３１】
Ｌ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−クロロ−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
メタノール中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．２７ｇ（０．５３ミリモル）、水性水酸化カリウム（６Ｎ）０．１０ｍｌ（０．６０ミリモル）およびヒドラジン水化物０．２０ｍｌ（５．１４ミリモル）の懸濁液を６０℃で４ｈ撹拌する。メタノールを真空下で除去し、かつ反応混合物を水で希釈する。引き続き、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（トルエン／ジオキサン／酢酸：８／１／１）、表題化合物０．３４ｇ（０．８８ミリモル／５１％）が１２３〜１２６℃（アセトン）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１３２】
Ｍ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−クロロ−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
メタノール中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．７０ｇ（１．４８ミリモル）および炭酸カリウム０．１０ｇ（０．７２ミリモル）の懸濁液を２５℃で１８ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル）、表題化合物０．４５ｇ（１．１６ミリモル／７８％）が１４６℃（アセトン）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１３３】
Ｎ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
メタノール中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．００ｇ（２．２８ミリモル）および炭酸カリウム０．１０ｇ（１．３０ミリモル）の懸濁液を２５℃で１８ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル）、表題化合物０．５５ｇ（１．５５ミリモル／６８％）が非晶質の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０１３４】
Ｏ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
メタノール中の（８Ｒ，９Ｒ）−８−ホルミルオキシ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラン−７−オン［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．４６ｇ（１．４３ミリモル）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇ（１．５０ミリモル）を添加し、かつ混合物を２５℃で１ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー中で精製して（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）、表題化合物０．３１ｇ（１．０５ミリモル／７３％）が２５２〜２５４℃（アセトン）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１３５】
Ｐ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
０℃に冷却し、かつ撹拌される臭化水素酸の溶液に、（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．００ｇ（３．３９ミリモル）を添加する。０．５ｈ後に氷の添加により反応をクエンチングし、かつ反応混合物がｐＨ９．８になるまでアンモニア水溶液を添加する。沈澱した固体を分離し、水で洗浄し、かつ真空下に６０℃で乾燥させて表題化合物が非晶質の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
Ｑ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ジメトキシプロパン中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．６２ｇ（２．１０ミリモル）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸０．５１ｇ（２６．２ミリモル）およびアセトン（４．０ｍｌ）を添加する。混合物を６０℃で６ｈおよび２５℃で９６ｈ撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き該混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下に蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）、表題化合物０．１２ｇ（０．３４ミリモル／１６％）が非晶質の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、７．１９〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）。
【０１３７】
Ｒ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ジメトキシプロパン中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．６２ｇ（２．１０ミリモル）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸０．５１ｇ（２６．２ミリモル）およびアセトン（４．０ｍｌ）を添加する。混合物を６０℃で６ｈおよび２５℃で９６ｈ撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き該混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下に乾燥させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）、表題化合物０．１８ｇ（０．５２ミリモル／２５％）が非晶質の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、３．０９〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）。
【０１３８】
Ｓ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
アミノエタノール中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−ヒドロキシメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．６０ｇ（１．１０ミリモル）および炭酸カリウム０．３０ｇ（２．１０ミリモル）の懸濁液を９０℃で２ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き該混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下に蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）、表題化合物０．２０ｇ（０．５２ミリモル／４７％）が１８０〜１８３℃（ジエチルエーテル）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１３９】
Ｔ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
アミノエタノール中の（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−ヒドロキシメチル−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．１７ｇ（０．３０ミリモル）および炭酸カリウム０．３０ｇ（２．１０ミリモル）の懸濁液を、９０℃で２ｈ撹拌する。混合物にカラムクロマトグラフィーによる精製のためのシリカゲルを直接添加することにより反応をクエンチングして（ジクロロメタン／メタノール：１３／１）、表題化合物０．０２ｇ（０．０６ミリモル／１９％）が非晶質の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．２９（ｓ，１Ｈ）、３．３０〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｑ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０１４０】
Ｕ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
２−メトキシエタノール（１００ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン２．００ｇ（６．４０ミリモル）の懸濁液に硫酸１．２６ｇ（１２．８ミリモル）を添加し、かつ混合物を５５℃で３ｈ撹拌する。引き続き、反応混合物を０℃に冷却した水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ）に注ぐ。混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／２−プロパノール：１０／１）、表題化合物０．３５ｇ（０．９９ミリモル／１６％）が１０７〜１０９℃（ジエチルエーテル）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１４１】
Ｖ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−３，９−ジフェニル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
アミノエタノール中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３，９−ジフェニル−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．１４ｇ（２．０５ミリモル）および炭酸カリウム２．２８ｇ（１６．５ミリモル）の懸濁液を６０℃で４ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油エーテル：７／３）、表題化合物０．５２ｇ（１．２１ミリモル／６０％）が１９０〜１９２℃の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１４２】
Ｗ．（８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−２−メトキシメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン７．１ｇを氷冷しながら７０％の硫酸９５ｍｌに添加する。添加が終了した後、氷浴を除去し、かつ周囲温度で撹拌を３日継続する。反応混合物をクラッシュ・アイス２００ｇに注ぎ、かつ１０％の水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを約９に調節する。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。真空下で溶剤を蒸発させ、かつ残留物がアセトン／ジエチルエーテルから結晶化した形で残留して、融点１６８〜１７３℃の固体３．２ｇ（６５％）が得られる。
【０１４３】
Ｘ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン６．０ｇをメタノール４０ｍｌ中に懸濁させ、かつ水素化ホウ素ナトリウム０．６ｇを少量ずつ、３０分間にわたって添加する。周囲温度で１時間後に、反応混合物を氷水６０ｍｌおよび塩化アンモニウム２ｇに注ぐ。有機相を分離し、かつ水相をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を真空下で除去する。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール１００：１）。ジエチルエーテルからの結晶化により表題化合物４．７ｇ（７８％）が融点１０２〜１０４℃の淡褐色の固体として得られる。
【０１４４】
Ｙ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−および（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン２．０ｇを２−メトキシエタノール５０ｍｌ中に懸濁させ、かつメタンスルホン酸１ｍｌをゆっくり添加する。反応混合物を５５℃で３ｈ加熱し、かつ引き続き氷水８０ｍｌおよびジクロロメタン１００ｍｌに注ぐ。有機相を分離し、かつ水相をジクロロメタンで３回抽出する。合した有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を真空下で除去する。２種類のジアステレオマーをシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより分離して（溶離剤：ジエチルエーテル）、（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（２８ａ、融点６３〜６５℃）８５０ｍｇ（３６％）および（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン（融点５０〜５３℃）４００ｍｇ（１７％）が得られる。
【０１４５】
Ｚ．（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−および（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７−エトキシ−８−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
融点１４５〜４７℃（ジエチルエーテル／アセトン）の表題化合物７Ｓ，８Ｒ，９Ｒおよび融点１８８〜９０℃（アセトン）の表題化合物７Ｒ，８Ｒ，９Ｒを例Ｙと同様に製造する。
【０１４６】
ＡＡ．（８Ｒ，９Ｒ）−８−ヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラン−７−オン［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン
メタノール（４０ｍｌ）中の（８Ｒ，９Ｒ）−８−ホルミルオキシ−２−メチル−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラン−７−オン［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン２．０８ｇ（６．５０ミリモル）の０℃に冷却した懸濁液に炭酸カリウム０．２０ｇ（１．４４ミリモル）を添加し、かつこの温度で２ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をアセトンから結晶化することにより精製して表題化合物１．５０ｇ（５．１０ミリモル／７８％）が１７３〜１７５℃（アセトン）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１４７】
ＢＢ．７−アセチル−２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ジエチルエーテル１．４ｌ中の２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン６５．４ｇの強力に撹拌される溶液をアルゴン保護ガス下に−７８℃で、市販のｎ−ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの１．５モルの溶液５００ｍｌで温度が−７０℃を超えないように滴加しながら処理する。次いで混合物を１５分間で−９０℃に冷却し、かつ塩化アセチル５４ｍｌを暗赤色の懸濁液に滴加する。次いで混合物を−４０℃に昇温させ（３０分）、メタノール６０ｍｌで処理し、フラスコの内容物を氷水１ｌに注ぎ、かつ水相をそのつど塩化メチレン１５０ｍｌで３回抽出する。合した有機相をそのつど水１００ｍｌで３回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を真空下で留去する。残留物をシリカゲルにより精製する（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝３／７）。表題化合物２３．２ｇが得られる。
【０１４８】
ＣＣ．７−アセチル−８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
メタノール７２０ｍｌ中の７−アセチル−２，３−ジメチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８０．４ｇの冷却される溶液を濃硫酸４９６ｍｌにより処理し、かつ還流下に２．５ｈ加熱する。次いで混合物を氷水１ｌに注ぎ、塩化メチレン４００ｍｌを添加し、かつ混合物を冷却しながら１０Ｎの水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ７に調節する。相分離の後、水相を再度、そのつど塩化メチレン３００ｍｌで２回抽出し、有機相を合して水１ｌで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤を真空下で留去する。固体の残留物をシリカゲルにより精製する（溶離剤：酢酸エチル）。融点１９５〜９７℃（ジエチルエーテル）の表題化合物２２．５ｇが得られる。
【０１４９】
ＤＤ．８−アミノ−２，３−ジメチル−７−［３−（３−チエニル）−１−オキソ−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
７−アセチル−８−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ｇ、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド２．９ｇ、水酸化ナトリウム１．６ｇおよびエタノール１００ｍｌの混合物を室温で３日間撹拌する。次いで該混合物を真空下に半分の体積になるまで濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍｌに注ぎ、かつそのつど塩化メチレン１００ｍｌで３回抽出する。合した有機相を少量の水で洗浄し、溶剤を真空下で留去し、かつ残留物をエチルエーテル中で撹拌する。濾別および真空下での乾燥後に、表題化合物４．６ｇが得られる。
【０１５０】
ＥＥ．８−アミノ−７−［２，３−エポキシ−１−オキソ−３−（３−チエニル）プロピル］−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
エタノール８０ｍｌ中の８−アミノ−２，３−ジメチル−７−［３−（３−チエニル）−１−オキソ−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．６ｇの懸濁液を６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液５．２ｍｌおよび３０％濃度の過酸化水素水溶液５ｍｌで連続的に処理し、室温で４８時間撹拌し、氷水２００ｍｌに注ぎ、かつ半飽和塩酸水溶液を用いてｐＨ７〜８に調節する。次いで混合物をそのつどジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出し、合した有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で１回および蒸留水１００ｍｌで１回洗浄し、溶剤を真空下で留去し、かつ残留物をシリカゲルにより精製する（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１００／３）。融点１８６〜８９℃（ジエチルエーテル）の表題化合物１．２ｇが得られる。
【０１５１】
ＦＦ．８−アミノ−２，３−ジメチル−７−［３−（３−フリル）−１−オキソ−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例ＤＤと同様に７−アセチル−８−アミノ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン５ｇをフラン−３−カルボアルデヒド２．９ｇと反応させることにより表題化合物４．６ｇが得られる。
【０１５２】
ＧＧ．８−アミノ−７−［２，３−エポキシ−１−オキソ−３−（３−フリル）プロピル］−２，３−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
例ＥＥと同様に、８−アミノ−２，３−ジメチル−７−［３−（３−フリル）−１−オキソ−２−プロペニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．４ｇを過酸化水素（３０％濃度、水性）と反応させることにより表題化合物０．７ｇが得られる。
【０１５３】
ＨＨ．２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン
８−ベンジルオキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892）６０ｇ（２５１．８ミリモル）をメタノール４００ｍｌ中、水素圧５５バールおよび７０℃でＰｄ−活性炭を用いて水素化する。水素化の終了後、触媒を濾別し、かつ濾液を濃縮する。残留物（３８ｇ）をジクロロメタン中にとり、かつ溶液を少量ずつ、室温で二酸化マンガン（１０９．５ｇ）により処理する。反応混合物を室温で２２ｈ撹拌し、かつ次いでシリカゲルにより濾過する。残留物が得られるまで濾液を濃縮し、かつ結晶を真空下に６０℃で乾燥させる。表題化合物２５．１３ｇ（理論値の６６％）が得られる。
【０１５４】
ＩＩ．（８Ｒ，９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−９−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−イミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン１９．４ｇ（１２８．３ミリモル）、エチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−フェニルプロピオネート４２．０７ｇ（１３０．２ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．６５ｇを水分離器中で無水トルエン１００ｍｌ中、１．５ｈ還流下に煮沸する。該溶液を室温に冷却し、かつ無水テトラヒドロフラン１００ｍｌにより処理する。次いで２ＭのＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）溶液（ＴＨＦ）１５４ｍｌを、−２５℃に冷却した反応溶液に滴加する。ＬＤＡ添加の後、温度を０℃に昇温させ、かつ混合物を０℃でさらに１ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌを用いて反応溶液を室温で１回、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌで１回、および水で１回洗浄する。有機相を濃縮し、かつシリカゲルによりクロマトグラフィー処理する（石油エーテル／酢酸エチル２：１）。濃縮した生成物フラクションを高真空下で乾燥させる。表題化合物５０．８ｇ（理論値の９７％）が得られる。
【０１５５】
ＪＪ．（８Ｒ，９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
（８Ｒ，９Ｒ）−８−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチル−９−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン５０．７ｇ（１２３．８ミリモル）を少量ずつ、５℃〜１０℃で２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン３５．６ｇ（１５３．５ミリモル）で処理する。添加の終了後、反応混合物を室温で２日間撹拌する。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液１５０ｍｌで抽出し、かつ分離した水酸化ナトリウム溶液相をトルエン１５０ｍｌで抽出し、かつ合したトルエン相を水１５０ｍｌで洗浄する。有機相を濃縮し、かつ残留物を高真空下に一夜乾燥させる。この方法で結晶化した固体をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、吸引濾過し、かつ真空下に５０℃で乾燥させる。表題化合物１０．１ｇ（理論値の２０％）が得られる。
【０１５６】
ＫＫ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３，９−ジフェニル−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−ブロモ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン２．６１ｇ（４．６７ミリモル）、フェニルホウ酸０．６３ｇ（５．１４ミリモル）、ＫＦ（噴霧乾燥）０．８９ｇ（１５．４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ０．１４ｇ（０．１５ミリモル）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３  ０．０７ｇ（０．３６ミリモル／ヘキサン中１０質量％溶液）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）をアルゴン下でシュレンク管に添加する。その後、シュレンク管を真空処理し、かつ凍結・ポンプ・融解サイクルの技術でふたたびアルゴンを３回充填する。反応混合物をアルゴン下に２５℃で２日間撹拌する。引き続き酢酸エチルの添加により反応を希釈し、かつ次いでシリカゲルにより濾過する。濃縮した粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ジエチルエーテル／石油テール：６／４）、表題化合物１．８０ｇ（３．２４ミリモル／７０％）が非晶質の無色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，１Ｈ）、５．３５（ｔ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．４１〜７．６８（ｍ，５Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）。
【０１５７】
ＬＬ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−ブロモ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
エタノール（２０ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン２．２０ｇ（４．６０ミリモル）の０℃に冷却された溶液に、ＮＢＳ０．８４ｇ（４．６０ミリモル）を添加し、かつ混合物を１ｈ撹拌する。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより反応をクエンチングし、かつジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物を結晶化により精製し（シクロヘキサン）、表題化合物１．６０ｇ（２．８６ミリモル／６２％）が１６６〜１６７℃（シクロヘキサン）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１５８】
ＭＭ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ジクロロメタン（２５ｍｌ）およびＮ−メチル−ピロリドン（２５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン７．４０ｇ（１７．６ミリモル）の−３０℃に冷却される溶液に、メトキシエチルトリフレート４．００ｇ（１９．３ミリモル）および水素化ナトリウム１．４０ｇ（３５．２ミリモル）を添加し、かつこの温度でさらに２ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応をクエンチングする。引き続き混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／シクロヘキサン／トリエチルアミン：５／４／１）表題化合物７．５０ｇ（１５．６３ミリモル／８９％）が、黄色の非晶質固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．１９（ｓ，９Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、５．３１（ｔ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）。
【０１５９】
ＮＮ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
エタノール（２０ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１．００ｇ（２．１０ミリモル）の０℃に冷却される溶液に、ＮＣＳ０．２８ｇ（２．１０ミリモル）を添加し、かつ混合物を２ｈ撹拌する。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応をクエンチングし、かつジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／１）表題化合物０．８９ｇ（１．７３ミリモル／８２％）が、１６７〜１７０℃（シクロヘキサン）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１６０】
ＯＯ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−３−ブロモ−８−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
エタノール（５ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−８−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−９−フェニル−７−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン０．４０ｇ（０．８３ミリモル）の０℃に冷却される溶液に、ＮＢＳ０．１５ｇ（０．８３ミリモル）を添加し、かつ混合物を１ｈ撹拌する。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応をクエンチングし、混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（エーテル／トリエチルアミン：９５／５）表題化合物０．３０ｇ（０．５３ミリモル／６５％）が非晶質固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝０．９６（ｓ，９Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，５Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）。
【０１６１】
ＰＰ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−ピバロイルオキシ−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
２−プロパノール中の（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン５．００ｇ（１１．９ミリモル）の０℃に冷却される溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．６０ｇ（２３．８０ミリモル）、メチルオレンジ（０．５ｍｌ／エタノール溶液）およびエタノール性塩酸を、溶液の色が赤色のままになるまで添加する。この混合物を０℃でさらに２ｈ撹拌する。引き続き飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応をクエンチングし、かつジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させて、表題化合物４．９０ｇ（１１．６ミリモル／９８％）が非晶質固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１．２１（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，１Ｈ）、５．０４〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，５Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０１６２】
ＱＱ．（８Ｒ，９Ｒ）−１０−アセチル−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン
トルエン（７０ｍｌ）中の（８Ｒ，９Ｒ）−２−メチル−９−フェニル−８−ピバロイルオキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン−７−オン７．００ｇ（１８．５ミリモル）の０℃に冷却される溶液に、塩化アセチル４．１０ｍｌ（５５．５ミリモル）およびトリエチルアミン７．７０ｍｌ（５５．５ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を０℃で１ｈ撹拌する。その後さらに、塩化アセチル４．１０ｍｌ（５５．５ミリモル）およびトリエチルアミン７．７０ｍｌ（５５．５ミリモル）を該反応混合物に添加し、かつ２５℃に加温し、かつこの温度で１ｈ撹拌する。引き続き飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。この混合物をジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物５．４ｇ（１２．７ミリモル／７０％）が１６８〜１６９℃（ジエチルエーテル）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１６３】
ＲＲ．２−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ−８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン５．００ｇ（３３．３ミリモル）の懸濁液に、１０℃でＮａＨＤＭＳ３５．０ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ／３５．０ミリモル）およびトリエチルアミン４．９０ｍｌ（３５．０ミリモル）を滴加する。反応混合物を１ｈ撹拌する。引き続き混合物を−７８℃に冷却し、かつ（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニル−プロピオニルクロリド８．４２ｇ（３５．０ミリモル）をゆっくり添加する。反応混合物を−７０℃〜−６０℃で２ｈ撹拌し、かつ２５℃に加温し、かつ再度、４ｈ撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチングする。この混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲルにより濾過する。生成物フラクションを真空下で濃縮し、かつジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物６．１０ｇ（１７．２ミリモル／５１％）が１２６℃（ジエチルエーテル）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１６４】
ＳＳ．２−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］イミダゾ−８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール
ジオキサン（２００ｍｌ）中の２−メチル−７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ−８−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オン２０．５ｇ（５７．８ミリモル）およびクロラニル１４．２ｇ（５７．８ミリモル）の混合物を５０℃で４０ｈ撹拌する。その後、溶剤を真空下で蒸発させ、かつ粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（トルエン／ジオキサン／酢酸：８／１／１）。生成物フラクションを真空下で濃縮し、かつ２−プロパノールから結晶化させて化合物４．４０ｇ（１２．５ミリモル／２１％）が２２９℃（２−プロパノール）の融点を有する淡黄色の固体として得られる。
【０１６５】
ＴＴ．２−メトキシカルボニル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
無水テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２−アミノ−３−ピバロイルアミノピリジン３０ｇの撹拌される溶液にアルゴン下で３−ブロモ−２−オキソブタン酸メチルエステル４０ｇを滴加する。褐色の溶液を周囲温度で３日間撹拌する。得られる懸濁液を氷水と酢酸エチルとの混合物に注ぎ、かつ混合物を水酸化ナトリウムの１０Ｍ溶液の添加により中和する。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相を水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶剤を真空下で除去し、かつ青色に着色した残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して淡褐色の固体（融点１３２℃）３５ｇ（７８％）が得られる。
【０１６６】
ＵＵ．２−ヒドロキシメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
無水テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の２−メトキシカルボニル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３６．６ｇの溶液に、水素化リチウムアルミニウム５．５ｇを周囲温度で１ｈにわたって添加する。次いで水１５ｍｌおよび１５％の水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌを用いて反応混合物を慎重に加水分解する。沈殿物を濾過により除去し、かつテトラヒドロフランにより完全に洗浄する。濾液を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌで洗浄し、かつ真空下で濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン／トルエン１：１（ｖ／ｖ）４００ｍｌ中に溶解し、かつ溶剤を８０℃で留去する。沈殿物を濾別し、かつ真空下で乾燥させて表題化合物（融点１８６〜１８７℃）２７．２ｇ（８３％）が得られる。
【０１６７】
ＶＶ．２−クロロメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
無水ジクロロメタン５００ｍｌ中の２−ヒドロキシメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ｇの撹拌される懸濁液に、無水ジクロロメタン５０ｍｌ中の塩化チオニル６．５ｇの溶液を０〜５℃で滴加し、清澄な黄色の溶液が得られる。２ｈ後、冷却下に飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍｌを添加することにより反応混合物を加水分解する。得られる混合物を分液漏斗に移し、かつ強力に振とうする。有機相を分離し、水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶剤を真空下で除去して表題化合物（融点１６８℃）１２．７ｇ（９２％）が得られる。
【０１６８】
ＷＷ．２−メトキシメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
無水メタノール６００ｍｌ中の２−クロロメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１２．８ｇの溶液を５ｈ還流させる。反応混合物を真空下で半分の体積になるまで濃縮する。飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍｌの添加後、混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムにより乾燥させる。真空下で溶剤を除去して表題化合物（融点１０４℃）１２．５ｇ（９９％）が得られる。
【０１６９】
ＸＸ．７−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロパン−１−オン−１−イル］−２−メトキシメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ｔ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ペンタン中１．５Ｍ）６０ｍｌを水分を排除したアルゴン雰囲気下で−９０℃で無水ジエチルエーテル５０ｍｌに滴加する。無水ジエチルエーテル２２０ｍｌ中の２−メトキシメチル−３−メチル−８−ピバロイルアミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１１．０ｇの溶液を、温度が−９０〜−９５℃に維持される速度で添加する。１５分後、ジエチルエーテル２０ｍｌ中のメチル（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−３−フェニルプロピオネート２１．７ｇの溶液を迅速に添加する（約１分）。添加が終了した後、冷却浴を除去する。内部温度が−３５℃に達したら、メタノール４０ｍｌを添加する。混合物を分液漏斗に移し、かつ水７００ｍｌで希釈する。有機相を分離した後、水相をジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルにより精製し（溶離剤：ジエチルエーテル）、かつこうして得られた生成物フラクションをシリカゲルによりクロマトグラフィー処理（溶離剤：アセトニトリル）することによりさらに精製する。残留物をアセトニトリルおよびジクロロメタンを用いて一緒に２回蒸発させ、かつ真空下で乾燥させて表題化合物８．６ｇ（４５％）が黄色の固体（融点５０〜５２℃）として得られる。
【０１７０】
ＹＹ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（５−ブロモ−バレリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
５−ブロモ吉草酸１０．０ｇ（５５．８ミリモル）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール９．１３ｇ（５６．３ミリモル）をＴＨＦ中、４０℃で３ｈ撹拌する。引き続き（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１０．０ｇ（２７．２ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン８．３３ｍｌ（５５．８ミリモル）を２５℃で添加し、かつ混合物をさらに２ｈ撹拌する。飽和炭酸水素塩水溶液の添加により反応をクエンチングする。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、かつ合した有機相を真空下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３〜１３／１）表題化合物が９８．６℃（ジイソプロピルエーテル）の融点を有する無色の固体（９．６０ｇ／１８．１ミリモル／６６％）として得られる。
【０１７１】
ＺＺ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（４−ブロモ−ブチリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
４−ブロモ酪酸１０．０ｇ（５６．０ミリモル）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール９．７０ｇ（５６．０ミリモル）をＴＨＦ中、４０℃で３ｈ撹拌する。引き続き（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン１０．０ｇ（２７．２ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン８．７０ｍｌ（５６．０ミリモル）を２５℃で添加し、かつ混合物をさらに２ｈ撹拌する。飽和炭酸水素塩水溶液の添加により反応をクエンチングする。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、かつ合した有機相を真空下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３〜１３／１）表題化合物が１１４．４℃（ジイソプロピルエーテル）の融点を有する無色の固体（２．１５ｇ／４．１６ミリモル／１５％）として得られる。
【０１７２】
ＡＡＡ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（５−ブロモ−バレリルオキシ）−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５−ブロモ吉草酸３．３３ｇ（１８．２ミリモル）およびＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール３．０４ｇ（１８．２ミリモル）をＴＨＦ中、３０℃で２ｈ撹拌する。引き続き（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７Ｈ−８，９−ジヒドロ−ピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン３．２９ｇ（８．９０ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン２．７７ｍｌ（１８．２ミリモル）を２５℃で添加し、かつ混合物をさらに２ｈ撹拌する。飽和炭酸水素塩水溶液の添加により反応をクエンチングする。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、かつ合した有機相を真空下で濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３〜１３／１）表題化合物が１３４〜１３６℃（ジクロロメタン／メタノール）の融点を有する無色の固体（３．８８ｇ／７．３０ミリモル／８２％）として得られる。
【０１７３】
ＡＡＢ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（６−ヨード−２−オキサ−カプリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
アセトン中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（６−クロロ−２−オキサ−カプリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン２．００ｇ（４．００ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム７．５０ｇ（３７．９０ミリモル）を添加し、かつ混合物を２５℃で５６日間撹拌する。その後、混合物を真空下で濃縮し、かつクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）表題化合物が吸湿性のフォームとして得られる（１．９５ｇ／３．２８ミリモル／８２％）。
【０１７４】
ＭＳ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ：８０／２０／０．１、＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４（５５）［Ｍ＋Ｈ］
ＡＡＣ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（６−クロロ−２−オキサ−カプリルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン５．００ｇ（１３．６ミリモル）、トリエチルアミン５．８ｍｌ（４２．００ミリモル）およびジメチルピリジン０．１７ｇ（１．４０ミリモル）の溶液に、４−クロロ−ブチル−クロロホルメート３．８２ｍｌ（２７．２ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を２５℃で１８ｈ撹拌する。引き続き、混合物を氷に注ぎ、かつジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を真空下で濃縮し、かつ粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）、表題化合物（３．３０ｇ／６．５７ミリモル／４８％）が１２３．５℃（酢酸エチル／石油エーテル）の融点を有する無色の固体として得られる。
【０１７５】
ＡＡＤ．（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−８−（４−ブロモメチル−ベンゾイルオキシ）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン５．００ｇ（１３．６ミリモル）、トリエチルアミン４．４６ｍｌ（３２．００ミリモル）およびジメチルピリジン０．１７ｇ（１．４０ミリモル）の溶液に、−１０℃で４−ブロモメチルベンゾイルブロミド４．６０ｇ（１６．０ミリモル）を添加し、かつ反応混合物を−５℃で１ｈ撹拌する。引き続き、混合物を氷に注ぎ、かつジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、かつ真空下で濃縮し、かつ粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して（ジクロロメタン／メタノール：１００／３）、表題化合物（３．００ｇ／５．３１ミリモル／３９％）が無色の固体として得られる。
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝２．３４（ｄ，６Ｈ）、３．０７〜３．３０（ｍ，５Ｈ）、３．３６〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．８０（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｔ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
商業的実用性
式１の化合物および該化合物の塩は、これらを商業的実用性のあるものにする貴重な薬理学的特性を有する。特にこれらの化合物は一方では比較可能な構造を有する公知のＡＰＡｓよりも副作用の少ないアシッドポンプアンタゴニスト（ＡＰＡｓ）として特徴付けることができる。他方で、これらはヘリコバクター細菌に対する活性を有する公知の化合物よりも少ない副作用で、顕著な活性を有する化合物として特徴付けることができる。さらに、式１の化合物は、そのＮＯ（酸化窒素）放出活性に基づいて、抗菌活性を有する化合物として特徴付けることができ、この場合、ヘリコバクター細菌に対する効果はこれらの化合物の胃酸抑制活性に基づいて相乗作用により増強される。
【０１７８】
式１の化合物は胃液の分泌の顕著な阻害および優れた胃および腸保護作用を温血動物、特にヒトにおいて示す。本発明による化合物はここで、作用の高い選択性、作用の有利な期間、特に良好な腸内活性、顕著な副作用の不存在および著しく広い治療範囲により優れている。さらに、ヘリコバクター細菌に対する式１の化合物および該化合物の塩の優れた活性により、ヘリコバクター細菌に基づいた疾患の治療のための活性化合物としてヒト用医薬品におけるその使用が可能となる。
【０１７９】
この前後関係で「胃および腸の保護」とは胃腸疾患、特に微生物（たとえばヘリコバクター・ピロリ）、細菌毒素、医薬品（たとえば特定の抗炎症薬および抗リウマチ薬、たとえばＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−阻害剤）、化学薬品（たとえばエタノール）、胃酸もしくはストレス刺激により生じうる胃腸の炎症性疾患および障害（たとえば胃潰瘍、消化性潰瘍出血を含む消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多もしくは医薬品と関連する機能性消化不良）の予防および治療を意味するものと理解する。「胃および腸の保護」とは一般的な知識によれば、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）を含むと理解され、その症状は胸焼けおよび／または胃酸の逆流を含むが、これらに限定されない。
【０１８０】
その優れた特性において、本発明による化合物は意外なことに、抗潰瘍発生特性および抗分泌特性が測定されている種々のモデルにおいて従来技術から公知の化合物よりも明らかに優れていることが判明した。これらの特性に基づいて式１の化合物および該化合物の薬理学的に認容性の塩は、これらの化合物を、特に胃および／または腸の障害の治療および／または予防のために使用するヒト医学および獣医学における使用のために極めて好適である。
【０１８１】
従って本発明はさらに、胃酸過多症および／またはヘリコバクター細菌の存在に基づいた疾患に罹患している哺乳動物、特にヒトの治療方法に関する。該方法は病気の固体に治療有効量であり、かつ薬理学的に認容可能な量の式１の化合物および／または該化合物の薬理学的に認容性の塩１種以上を投与することからなる。
【０１８２】
本発明はさらに、胃酸過多症および／またはヘリコバクター細菌の存在に基づいた疾患の治療において使用するための式１の化合物および該化合物の薬理学的に認容性の塩に関する。
【０１８３】
本発明はまた、胃酸過多症および／またはヘリコバクター細菌の存在に基づいた疾患を制御するために使用される医薬品の製造における式１の化合物および該化合物の薬理学的に認容性の塩の使用も含む。
【０１８４】
本発明はさらに、一般式１の化合物および／または該化合物の薬理学的に認容性の塩を１種以上含有するヘリコバクター細菌の制御のための医薬品に関する。
【０１８５】
式１の化合物が活性であることが判明したヘリコバクター菌株の中で、特にヘリコバクターピロリ菌が挙げられる。
【０１８６】
従って本発明のもう１つの課題は、上記の疾患の治療および／または予防において使用するための本発明による化合物である。
【０１８７】
本発明は同様に、上記の疾患を治療および／または予防するために使用される医薬品を製造するための本発明による化合物の使用を含む。
【０１８８】
本発明はさらに、上記の疾患を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を含む。
【０１８９】
本発明のもう１つの課題は、式１の化合物および／または該化合物の薬理学的に認容性の塩を１種以上含有する医薬品である。
【０１９０】
医薬品は自体公知であり、かつ当業者に周知の方法により製造される。医薬品として本発明による薬理学的に活性な化合物（＝活性化合物）を、そのままで、または有利には適切な医薬品添加剤または付形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、パッチ（たとえばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁剤または液剤の形で使用し、その際、活性化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつその際、添加剤および付形剤を適切に選択することにより活性化合物および／または作用の所望の開始および／または作用の期間（たとえば遅延放出型または腸溶型）に正確に適した医薬投与形を得ることが可能である。
【０１９１】
当業者には自身の専門知識に基づいて所望の製剤のために適切な添加剤または付形剤は周知である。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基材、錠剤補助剤およびその他の活性化合物担体に加えて、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤または特に浸透促進剤および錯化剤（たとえばシクロデキストリン）を使用することが可能である。
【０１９２】
活性化合物は経口、非経口または経皮的に投与することができる。
【０１９３】
一般にヒト用医薬品において、経口投与の場合、約０．０１〜約２０、有利には０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で、所望の結果を得るために適切である場合には複数の、有利には２〜４の個別の投与量の形で活性化合物を投与することが有利であることが判明した。非経口治療の場合、同様の、または（特に活性化合物を静脈内投与する場合）一般により低い投与量を使用することができる。当業者は自身の専門知識に基づいて、そのつど必要とされる活性化合物の最適な投与量および投与方法を容易に決定することができる。
【０１９４】
本発明による化合物および／または該化合物の塩を上記の疾患の治療のために使用する場合、製剤はその他の医薬品群の薬理学的に活性な成分を１種以上含有していてもよい。挙げることができる例は次のものである：精神安定剤（たとえばベンゾジアゼピンからなる群からのもの、たとえばジアゼパム）、鎮痙薬（たとえばビエタミベリンまたはカミロフィン）、抗コリン作用薬（たとえばオキシフェンシクリミンまたはフェンカルバミド）、局所麻酔薬（たとえばテトラカインまたはプロカイン）および場合により酵素、ビタミンまたはアミノ酸。
【０１９５】
この前後関係で特に強調すべきであるものは、本発明による化合物と、胃酸の分泌を抑制する医薬品、たとえばＨ２遮断薬（たとえばシメチジン、ラニチジン）またはＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害薬（たとえばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよび特にパントプラゾール）またはさらに主な作用を付加的もしくはさらに付加的な意味で増強するか、かつ／または副作用を排除もしくは低減することを目的としたガストリン拮抗薬との組合せ、またはさらにヘリコバクター・ピロリを制御するためのその他の抗菌活性物質（たとえばセファロスポリン、テトラサイクリン、ペニシリン、マクロライド、ニトロイミダゾールあるいはビスマス塩）との組合せである。挙げることができる抗菌活性の組合せ成分はたとえばメズロシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファロチン、セフォキシチン、セフォタキシム、イミペネム、ゲンタマイシン、アミカシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびこれらの組合せ（たとえばクラリスロマイシン＋メトロニダゾール）である。
【０１９６】
式１の化合物はその優れた胃腸保護作用の観点で、一定の潰瘍発生特性を有することが公知の医薬品との自由な、または固定された組合せ（たとえば特定の抗炎症薬および抗リウマチ薬、たとえばＮＳＡＩＤｓ）のために適切である。さらに、式１の化合物は、運動性変性剤との自由な、または固定された組合せのために適切である。
【０１９７】
薬理学
本発明による化合物の優れた胃保護作用および胃液分泌抑制作用を動物実験モデルによる検査において示すことができる。実施例では以下に記載するモデルで調査した本発明による化合物に、これらの化合物の番号に相応する番号を付した。
【０１９８】
潅流されるラット胃に対する分泌抑制作用の試験
以下の第Ａ表では、静脈内投与後の本発明による化合物の影響が、インビボで潅流されるラット胃のペンタガストリンにより刺激される胃酸の分泌に関して示されている。
【０１９９】
【表２】
2005524697.tif 000012
【０２００】
方法
麻酔処理したラット（ＣＤラット、メス、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ  ｉ．ｍ．ウレタン）の腹部を気管切開後に正中上腹部切開により開放し、かつＰＶＣカテーテルを経口により食道に固定し、かつチューブの端部がちょうど胃管腔に設置されるように幽門を介してもう１つのカテーテルを固定した。幽門からのカテーテルは側方の開放部を通って外側の右腹壁に通じていた。
【０２０１】
完全に洗浄した後（約５０〜１００ｍｌ）、３７℃で暖かい生理ＮａＣｌ溶液を連続的に胃に通過させた（０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Ｂｒａｕｎ−Ｕｎｉｔａ  Ｉ）。ｐＨ（ｐＨメーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；直径＝５ｍｍ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）および、作りたての０．０１ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ７に滴定することにより、分泌されたＨＣｌをそのつど１５分間隔で回収された流出液において測定した。
【０２０２】
胃液分泌は同時に、手術（つまり２つの予備的なフラクションの測定後）の終了の約３０分後に静脈内ペンタガストリン（左大腿静脈）の１μｇ／ｋｇ（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の連続的な潅流により刺激した。試験すべき物質を十二指腸内に液体体積２．５ｍｌ／ｋｇでペンタガストリンの連続的な注入の開始６０分後に投与した。
【０２０３】
動物の体温は赤外線の照射および加熱パッドにより一定の３７．８〜３８℃に維持した（自動、直腸温度センサによる無段調節）。
【国際調査報告】
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