(57)【要約】  概日放出方法で人体に薬物を送達するための単一剤型であって、例えばカプセル等は、プロプラノロール-含有粒子（ビーズ、錠剤、顆粒など）の１種以上の集団を含んでいる。それぞれのビーズ集団は、予定された3〜5時間の遅延時間ありで、又はなしで、あらかじめ指定された迅速放出又は徐放特性を示す。そのような概日リズム放出の心血管薬物送達システムは、血漿濃度-時間特性を提供するよう予定されており、これは、日中の生理的要求に従って変動し、すなわち、概日リズム及び心血管疾患の重症性症状を模倣し、薬物動態学的もしくは薬動力学的な状況及びinvitro/invivo相関に基づいて予測される。
2005508922.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
時限徐放性(TSR)ビーズを含む医薬剤型であって、前記TSRビーズが、
a.プロプラノロール又は医薬的に許容しうるその塩を含む核粒子、
b.前記核を囲み、薬物放出を維持するエチルセルロースを含む第一の膜、及び
c.エチルセルロースと腸溶性ポリマーとの混合物を含む第二の外側の膜であって、薬物放出前に遅延時間をもたらす第二の膜を含み、
d.前記TSRビーズが、2段階溶解媒体（37℃下0.1NのHCl 700ml中で、まず2時間、その後200MLのpH調整剤の添加によって得られたpH6.8下での溶解）を用いた50rpmでのUSPII型装置で試験した場合、以下の、
2時間後、全プロプラノロールの0-20%が放出され、
4時間後、全プロプラノロールの5-35%が放出され、
6時間後、全プロプラノロールの10-60%が放出され、
10時間後、全プロプラノロールの40-90%が放出され、及び
16時間後、全プロプラノロールの60%以上が放出される
パターンに実質的に対応する溶解特性を示すことを特徴とする医薬剤型。
【請求項２】
前記溶解特性が、以下の、
2時間後、全プロプラノロールの0-10%が放出され、
4時間後、全プロプラノロールの5-25%が放出され、
6時間後、全プロプラノロールの20-45%が放出され、
10時間後、全プロプラノロールの50-80%が放出され、及び
16時間後、全プロプラノロールの70%以上が放出される
パターンに実質的に対応する請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項３】
前記溶解特性が、以下の、
2時間後、全プロプラノロールの0-5%が放出され、
4時間後、全プロプラノロールの5-15%が放出され、
6時間後、全プロプラノロールの25-35%が放出され、
10時間後、全プロプラノロールの55-70%が放出され、及び
16時間後、全プロプラノロールの75%以上が放出される
パターンに実質的に対応する請求項２に記載の医薬剤型。
【請求項４】
前記核粒子が、ポリマー結合剤中のプロプラノロールでコーティングされたノンパレイルな糖シードであるか又は前記核粒子が、顆粒化及び製粉することによって又は押出し/スフェロニゼーションによってプロプラノロールを含む核粒子を形成することにより調製される粒子である請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項５】
前記腸溶性ポリマーが、セルロースのエステル、ポリビニルアセテートフタレート、pH-感受性メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー、セラック及びその誘導体から成る群から選択される請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項６】
前記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート及びその組み合わせから成る群から選択される請求項５に記載の医薬剤型。
【請求項７】
前記第一の及び第二の膜の少なくとも一つが、可塑剤をさらに含む請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項８】
前記可塑剤が、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリ-n-ブチルシトレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キャスターオイル及びアセチル化されたモノ-及びジ-グリセリド及びその混合物から成る群から選択される請求項７に記載の医薬剤型。
【請求項９】
前記エチルセルロース及び前記腸溶性ポリマーが、前記外側の膜に、10:1〜1:2の比で存在する請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項１０】
エチルセルロース対腸溶性ポリマーの前記比が、2:1〜1:1である請求項９に記載の医薬剤型。
【請求項１１】
前記腸溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである請求項１０に記載の医薬剤型。
【請求項１２】
前記比が、およそ1:1である請求項１１に記載の医薬剤型。
【請求項１３】
前記剤型が、即時性放出(IR)ビーズを更に含み、前記IRビーズが、プロプラノロールを含有する核粒子から成る請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項１４】
前記IRビーズが、前記剤型の投与後第一の時間内で前記IRビーズ中に含まれる全プロプラナールを実質的に放出することによって、負荷投与量を提供する請求項１３に記載の医薬剤型。
【請求項１５】
前記膜の全塗布量が、前記TSRビーズの全質量の約10%〜60%である請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項１６】
前記第一の膜が、前記TSRビーズの全質量の約1.5〜4%含み、また前記第二膜が、前記TSRビーズの全質量の約10〜56%を含む請求項１５に記載の医薬剤型。
【請求項１７】
前記剤型が、約80mg〜約160mgのプロプラノロール又はその医薬的に許容しうる塩の総量を含む請求項１に記載の医薬剤型。
【請求項１８】
a.プロプラノロール含有核を調製する工程、
b.前記核を可塑化されたエチルセルロースでコーティングして、前記核の周囲にエチルセルロース膜を形成する工程、
c.前記エチルセルロース被覆核を、可塑化されたエチルセルロースと、腸溶性セルロースとの混合物でコーティングして、時限徐放性(TSR)コーティングされた薬物粒子を形成する工程、及び
d.カプセルを前記TSRビーズで充填する工程、
を含む、請求項１に記載の剤型の調製方法。
【請求項１９】
前記プロプラノロール含有核が、ノンパレイルシード、酸性緩衝結晶及びアルカリ性緩衝結晶から成る群から選択される粒子を、プロプラノロール及びポリマー結合剤を含有する水溶性フィルム-形成組成物でコーティングすることによって製造される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
プロプラノロール-含有核が、プロプラノロールを含有するポリマー組成物を顆粒化もしくは製粉することによって及び/又は押出しもしくはスフェロニゼーションによって製造される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者にプロプラノロールの時限徐放を施す方法であって、前記患者に請求項１に記載の剤型を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記剤型が、経口投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記剤型が、深夜に投与される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記剤型が、早朝までに治療上有効量のプロプラノロールを提供し、その後治療用量のプロプラノロールの徐放提供する請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記剤型が、前記剤型の投与後約12時間で、Tmaxを提供する請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
心血管疾患のための時間治療の主目的は、薬物を最大要求の時間に、典型的には早朝時間に、より高濃度で、また要求がほとんどないとき、例えば夕方遅く、及び睡眠時間初期は、低濃度で送達することである。これは、本発明の放出剤型の投与によって達成され得、剤型からプロプラノロールを制御して吸収することに関する。特に、本発明は１種以上のビーズ集団の組立体の単一投与形態に関し、これらビーズ集団のそれぞれは、１種以上の治療薬を規定の遅延（“速度制御の”の代わりに“時間制御の”薬物送達）の後即時放出パルス、又は徐放パルスとして放出するように設計されており、その結果、就寝時刻の単一剤型の投与に従った概日リズムの様式でプロプラノロールの血漿濃度が変化し、それによって、脳梗塞及び/又は心臓発作の潜在的危険性を最小化し、また患者に服薬遵守及び治療有効性を高め、一方で治療費用を下げる。
（本発明の背景）
多くの治療薬は、定速で、吸収部位、またはその近傍でほとんど効果的である。そのため、治療剤の吸収は、一般的に結果として最大の有効性及び最小の毒性副作用を導くように所望の血漿濃度を有効にする。多大な努力がささげられた結果、浸透デバイスなどの洗練された薬物送達システムが経口適用として開発された。しかし、薬物の一定な血中濃度の維持は好ましくないという実例がある。例えば、”位置制御の”薬物送達システム（例えば、ペプチド及びタンパク質ベースの生成物に対する大腸疾患の治療又は吸収部位としての大腸の使用）は、より有効となるかもしれない。拍動送達システムは、制御された遅延時間の後の所定の時点又は、特定の部位で１種以上の即時性放出パルスを提供できる。しかし、用いられる剤型のサイズ又は物質の潜在的な制限のために、経口適用可能な拍動性放出システムのようなほんのわずかしかない。Ishinoらは、ドライコートされた錠剤型をChemical Pharm.Bull.Vol.40(11),3036-041(1992)において開示する。Magruderらの米国特許第4,851,229号明細書、Fujiokaらの米国特許第5,011,692号明細書、Maruyamaらの米国特許第5,017,381号明細書、Philipponらの米国特許第5,229,135号明細書、及びBaiの米国特許第5,840,329号明細書は、拍動性放出システムの調製を開示する。いくつかの他の装置は、Uedaらの米国特許第4,871,549号明細書、Chenの米国特許第5,260,068号明細書；第5,260,069号明細書；及び第5,508,040号明細書、共にChenの米国特許第5,229,135号明細書及び第5,567,441号明細書は、遅延放出膜又は水不溶性ポリマー膜でコーティングされた錠剤からなり、その錠剤は疎水性水不溶性剤又は腸溶性ポリマーを組み込んでいる拍動性放出システムを開示する。Mehtaらの米国特許第5,837,284号明細書は、経口投与においてメチルフェニデートの即時性放出投与を提供し、その後１種以上の追加投与が数時間にわたり拡張する剤型を開示する。
【０００２】
多くの心血管疾患発現率は、予想通り24時間を通して、すなわち概日リズム様式で変化する（ここで参考として組み込まれているY.A. Anwar and W.B. White, Chronotherapeutics for Cardiovascular Disease, Drugs 1998,55,pp631-643を見よ。）。例えば、急性心筋梗塞及び最大血圧の両方において急速な増加が、急性患者の比較試験において報告されている。そのような場合、異なる種類の単位剤型の投与は、最大要求の時間の間、典型的に早朝時間においてはより高濃度で薬物を送達し、またこの要求がほとんどないとき例えば深夜及び睡眠時間初期においてはより低濃度で送達する。同一出願人による、また同時係属の2001年2月7日出願の米国出願シリアル番号09/778,645は、完全に組み込まれており、それぞれ非常に限定的な放出特性と伴なう２、３種類の錠剤集合の組み合わせを含む拍動性放出システムを開示する。本発明に従って、血漿特性が得られ、新規な剤型の投与に従い概日リズム様式で変化する。
プロプラノロール[1-(イソプロピルアミノ)-3-(1-ナフチロキシ)-2-プロパノール]は、ベータ-アドレナリン効果抑制剤であって、また従ってベータ-アドレナリン受容体部位でカテコールアミンの効果の競合阻害剤である。プロプラノロールの主要な効果は、ベータアドレナリン刺激を減少させ又は予防することにより心臓活性を低減させることである。心臓の収縮の速度と力を減少させることによって、また刺激伝導系を通じた刺激の伝導速度を減少させることによって、緊張と運動に対する心臓の応答が減少した。これらの特性は、酸素消費量を減少させ、また心臓の運動負荷を増加させる目的で、狭心症の治療に用いられる。プロプラノロールは、心不整脈の治療にも用いられ、心臓ペースメーカー潜在力のアドレナリン刺激を阻害する。プロプラノロールは、高血圧症の長期治療にも有益である。プロプラノロールの他の使用は、片頭痛及び不安症の治療である。プロプラノロールは、プロプラノロール塩酸塩錠剤として普通に投与される。
【０００３】
（本発明の概要）
本発明は、時限の徐放性多粒子剤型を提供し、この剤型は徐放ポリマーの第一の膜及び水不溶性ポリマー及び腸溶性ポリマー（第二の又は外側被覆）の混合物である第二の膜を有するプロプラノロール核から成り、水不溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーは10:1〜1:2の質量比で存在してよく、また被覆の全質量は、被覆されたビーズの全質量に基づき10〜60質量%である。必要とされる薬物放出特性の型に依存したいくつかの場合において、即時性放出組成物が含まれ、修正された、時限の、徐放性剤型を提供してもよい。就寝時間に投与された場合、１種以上のビーズ集団からなる剤型は、薬物を最小要求の時間の間、例えば深夜、及び睡眠時間初期にはより低濃度で、また最大要求の時間の間、例えば早朝時間にはより高濃度で送達される。
（本発明の詳細な説明）
本発明の新規な剤型の活性核は、不活性粒子又は酸性若しくはアルカリ性緩衝結晶から成ってよく、これはプロプラノロール含有フィルム形成剤型及び好ましくは水溶性フィルム形成組成物によってコーティングされて水溶性/分散性粒子を形成する。上記とは別に、活性核はプロプラノロール含有ポリマー組成物の顆粒化及び製粉によって及び/又は押出し及びスフェロニゼーション(spheronization)によって調製されてよい。一般的に、活性核において個々のポリマーコーティングは、塗被粒子の質量に基づき1〜50%であろう。当業者であれば、核に塗被する、又は混和するプロプラノロールの適量を選択できるであろう。ある態様において、不活性核は、糖球、緩衝結晶又は被包性の緩衝結晶例えば炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、フマル酸、酒石酸等でもよい。緩衝結晶は、微小環境を変えるのに有用である。
【０００４】
本発明のある態様に従って、水溶性/分散性薬物含有粒子は、まず水不溶性ポリマー（第一又は内側コーティング）、及びさらに水不溶性ポリマー及び腸溶性ポリマー（第二又は外側コーティング）の混合物でコーティングされる。水不溶性ポリマー及び腸溶性ポリマーは、10:1〜1:2さらに好ましくは2:1〜1:1の質量比で存在してよく、また塗被の全質量は塗被されたビーズの全質量に基づいて10〜60質量%である。ポリマーコーティングは、典型的には可塑剤を含み、また水溶性及び/又は溶媒にもとづいた系から適用されてよい。
外層組成物及びポリマー膜の内側及び外側層の個々の質量は、所望の薬物放出特性を達し得るために最適化された。本発明の特定の態様に従った単位剤型は、即時性放出ビーズ集団を含んでよく、これは即時放出成分を提供し、ボーラス投与として作用する。
本発明は、
１不活性粒子例えば、ノンパレイル(non-pareil)シード、酸性緩衝結晶又はアルカリ性緩衝結晶などを、プロプラノロール及びポリマー結合剤でコーティングすることによって、又は顆粒化又は製粉によって又は押出し/スフェロニゼーションによって即時性放出(IR)ビーズを形成し、活性含有核を調製する工程；
２該核を、可塑剤溶液又は水不溶性ポリマーの懸濁液でコーティングし、徐放性(SR)コートされた薬物粒子を形成する工程；
３SRのコーティングされた粒子を軟質水不溶性及び腸溶性ポリマーの混合物でコーティングし、時限徐放性(TSR)コート薬物粒子を形成し；またカプセルにTSR粒子を充填し時限、徐放(TSR)カプセルを製造する工程、
を含む時限の、徐放剤型の調製方法も提供する。
【０００５】
TSRビーズの放出特性は、以下の手順に従い決定されうる。
溶解試験は、２段階溶解媒体（37℃下0.1NのHCl 700ml中で、まず2時間、その後200MLのpH調整剤の添加によって得られたpH6.8下での溶解）を用いてUSP装置２（50rpmのパドル）で実施された。経時的な薬物放出は、選択された間隔で抜き取ったサンプルについてHPLCで決定された。
本発明に従い調製されたTSRビーズは、2時間で、20%以下、さらに好ましくは10%以下、また最も好ましくは5%以下放出し、4時間で、約5-35%、さらに好ましくは約5-25%、及び最も好ましくは約5-15%放出し、6時間で、約10-60%、さらに好ましくは約20-45%、及び最も好ましくは約25-35%放出し、10時間で、約40-90%、さらに好ましくは約50-80%、最も好ましくは55-70%放出し、16時間で、60%以下、さらに好ましくは70%以下、最も好ましくは75%以下放出する。
本発明に従って、望ましい放出特性は、二つの塗被層の異なる特性として得られた。内側層の膜は、数時間を通しての維持された又は拡張された薬物放出を提供し、一方で第二の又は外側の膜は、3〜4時間の遅延時間をもたらす。SRビーズ（エチルセルロース被膜の薬物粒子）及びTSRビーズに対する典型的な放出特性を、２段階溶解媒体により試験された場合、以下の表に提供する。
【０００６】
2005508922.tif 000003
TSRカプセルが随意的に即時性放出(IR)ビーズ又は粒子の集団を含み、ボーラス投与として作用する活性の即時放出成分を、なおまた時限の、徐放の即時放出成分を提供してもよいことも可能である。これらの剤型は、改良された時限徐放性(MTSR)特性を示す。
水溶性の又は医薬的に許容しうる溶剤は、核粒子を含む薬物の調製に使用される。プロプラノロールを不活性糖球に結合させるために用いられるフィルム形成結合剤の型は、重要ではないが、通常水溶性、アルコール溶解性又はアセトン/水溶解結合剤が用いられる。結合剤、例えばポリビニルピロリジン(PVP)、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリサッカライド例えば、デキストラン及びコーンスターチは、約0.5〜10質量%の濃度で用いられてよい。プロプラノロールは、溶液型で、コーティング製剤に存在してもよく、又はコーティング製剤の粘度に依存して約35質量%まで固体内容物で懸濁されてよい。
【０００７】
高剪断又は流動層造粒機によって又は乾燥顆粒化によって顆粒を製造するために製剤中に混和するポリマーを好適に制御する溶解速度は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリメチルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアセテート/クロトン酸コポリマー又はその組み合わせを含む。酸性緩衝液であって粒子含有薬物内の酸性微小環境の維持を助けるものは、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸及びその混合物を含む。酸性微小環境は、腸のpHで溶解性の乏しい塩基性薬物の溶解を助け、また吸収を有効にする。アルカリ性緩衝の例は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二水素ナトリウムを含む。
【０００８】
プロプラノロール、例えばPVPのような結合剤、緩衝液、溶解速度制御ポリマー（もし使用する場合）及び随意的に他の医薬的に許容しうる賦形剤は、高剪断造粒機例えばフィールダー(Fielder)又は流動層造粒機例えばグラット社のGPCG5で一緒に混合され、また顆粒化され、顆粒流動体例えば水又はアルコールなどを添加/噴霧することによってアグロマレイトを形成し、乾燥した。湿った塊を押出し、スフェロナイズし(spheronized)、押出し機又はマルメライザー(marumerizer)を用いて球状粒子（ビーズ）を製造しうる。これらの態様において、薬物負荷は、押出された/スフェロナイズされた核の全質量を基準に質量で90%である。ブレンドが用いられ、錠剤プレス又はチルソネーター(chilsonator)に押し込み、他の顆粒化流動体を添加せずに、乾燥顆粒を製造した。
このように得られた活性含有核（ビーズ、錠剤又は顆粒粒子）は、1又は2層のポリマーでコートされ、遅延時間あり、又はなしで、所望の放出特性を得る。水又は体液の核への吸入に続く放出の速度を大きく制御する内側の層膜は、用いられたコーティング製剤のベースとなる溶媒又はラテックス懸濁液に依存して、水不溶性ポリマー例えば、1質量%から6質量%までの厚さの、好ましくは1.5〜4%の、最も好ましくは約2%のエチルセルロースを含む。
6時間まで遅延時間を大きく制御する外側の膜は、腸溶性ポリマー及び水不溶性ポリマーを10対60の厚さで、好ましくはコーティングされたビーズの全質量に基づいて10〜56質量%で含む。水不溶性ポリマー対腸溶性ポリマーの比は、10:2〜1:2、好ましくは2:1〜1:1へ変化してよい。
【０００９】
本発明に有用な腸溶性のポリマーの代表例は、セルロースエステル及びその誘導体（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート、pH-感受性メタクリル酸-メタメタクリレートコポリマー及びセラックを含む。これらのポリマーは乾燥粉末又は溶液分散として用いられてよい。用いられてよいいくつかの市場で入手し得る物質は、ロームファルマ(Rhom Pharma)社製の商標Eudragit(L100、S100、L30D)で販売されているメタクリル酸コポリマー、イーストマンケミカル(Eastman Chemical Co.)社製のCellacefate（セルロースアセテートフタレート）、FMC社製のAquateric（セルロースアセテートフタレート水溶性分散剤）、及び信越化学株式会社製のAquat（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート水溶性分散剤）である。
膜の形成で用いられた腸溶性及び水不溶性ポリマーは両方とも通常可塑化される。膜を可塑化するために用いてよい可塑剤の代表例は、トリアセチン、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリ-n-ブチルシトレートジエチルフタレート、キャスター・オイル、ジブチルセバケート、アセチル化モノグリセライド、及びそのようなもの又はその混合物を含む。可塑剤は、ポリマーに基づき約3〜30質量%及びさらに典型的には約10〜25質量%含んでよい。可塑剤の型及びその含有量は、ポリマー、コーティング法（例えば、水溶性の又は溶媒に基づいた、溶液又は分散剤ベースの及び全固体の）の性質による。
【００１０】
一般的に、拍動性放出膜コーティングを適用する前に粒子の表面を準備すること、又は薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)（オパドリー透明）フィルムを適用することにより異なる膜層を分離することは望ましい。白色のHPMCが典型的に用いられ、他の下塗剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)も用いられ得る。
膜コーティングは核に適用され、医薬産業で通常用いられるいかなるコーティング技術を用いたが、流動層コーティングは、特に有用であった。
本発明は、複数の剤型、すなわち多粒子剤型（ペレット、ビーズ、顆粒又は小型錠剤）の形態で、又は経口投与に好適な他の形態での製剤に適用される。
in vitro薬物放出特性を示す以下の限定されない例は、本発明に従って製造されるカプセル剤型を説明し、これは、モデリング実験の実施、及び狭心症発作の概日薬動力学特性に従うin vivo血漿濃度から予測されるものと類似する。そのような剤型は、就寝時間に投与されたとき、早朝時間の心臓発作の発生を最小にするのに潜在的に有効なレベルで薬物血漿濃度を維持することを可能にするだろう。
【００１１】
実施例１〜３
プロプラノロールハイドロクロライドの改変された時限徐放性(MTSR)カプセルは、二セットのビーズ混合物を含み：第一のセットは、即時性放出(IR)ビーズを意味し、このビーズは、すべての薬物が最初の1時間以内に、好ましくは最初の30分以内に放出することにより負荷投与を提供するように設計されている。第二のセットは、時限徐放性(TSR)ビーズを意味し、このビーズは、3-5時間の遅延時間の後、12-15時間の期間を通してゆっくりと用量の残りを放出するように設計されている。TSRビーズは、徐放性コーティングの中間層（エチルセルロースのような溶解速度制御性ポリマーを伴ない）（IntRビーズ、すなわち即時性放出ビーズの製造）及びその後パルスコーティングの外層（HPMCPのような腸内ポリマー及びエチルセルロースのような水-不溶性ポリマーの混合物を伴ない）を、IRビーズに適用することにより製造される。この二つのビーズ(IR及びTSR)のセットは、カプセル殻に適切な比率で充填されるとき、潜在的に有益なレベルで薬物血漿濃度を維持するために必要とされる標的概日放出特性を提供し、心臓発作の発生率を最小限に抑える。上記とは別に、このカプセルは、TSRビーズのみ含んでよい。夜が更けると血圧が低下し始め、従って、特定の場合はTSRビーズのみが経口投与されてよいことは周知である。
【００１２】
実施例１
プロプラノロールHCl(560g)を、ポリビニルピロリドン(29gポビドンK-30)の水溶液にゆっくりと加え、よく混合した。25-30メッシュの糖球(391g)を、グラット(Glatt)社の流動層造粒機により、薬物溶液でコーティングした。ペレットを含む薬物を乾燥し、オパドリークリヤー(Opadry Clear)(2% w/w)のシールコートを最初に適用した。内部のポリマー被覆剤を適用し、エチルセルロース(16.36g)及びジエチルフタレート(1.64g)の98/2のアセトン/水の溶液を噴霧することにより活性粒子(982g)とした。ジエチルフタレート(21.75g)で可塑化されたエチルセルロース(68.25g)及びHPMCP(60g)の1:1配合の外部被覆剤を、内部被覆剤(850g)を有する活性粒子に噴霧し、TSRビーズを製造した。実施例１に従って調製されたTSRビーズは、以下の特性によって特徴づけられ、
薬物負荷：核組成物に基づき56% w/w（最終のTSRビーズに基づき45.7%の薬物に対応する）。
EC被覆剤：エチルセルロースコーティングされた(SR)ビーズ（最終TSRビーズ質量の1.53%被覆に対応する）に基づき1.8% w/w。
TSR被覆剤：最終のTSRビーズ質量に基づき15% w/w。
同一の薬物を有する２種類の多量の仕上がったTSRビーズは、製剤化の際水溶性の、また溶媒をベースとした被覆剤によってコーティングしたが、USP溶解装置２を使用し、50rpmのパドル速度でin vitro溶解特性を試験した。ビーズを３段階溶解媒体中、すなわち最初の2時間は0.1NのHCl中で、次に２時間pH4.0で、その後追加の14時間pH6.8で、pH変性剤を添加することにより変化させた媒体のpHで、溶解させた。得られた結果は、表１に示す。溶解結果は、14-18時間の期間と通して生じる徐放に引き続き約4時間の遅延時間があることを示す。
【００１３】
表１：実施例１の溶解データ
（%放出されたプロプラノロール）
2005508922.tif 000004
【００１４】
実施例２
入手可能な論文（T.Shiga,A.Fujimura,T.Tateishi,K.Ohashi,and A.Ebihara,“Differences in Chronopharmacokinetic Profiles between Propanolol and Atenolol in Hypertensive Subjects”in Journal of Clinical Pharmacology,vol.33,page 756-761 (1993)and G.S. Rekhi and S.S. Jambhekar,“Bioavailability and In-vitro/In-vivo Correlation for Propanolol HCl Extended Release Bead Products Prepared Using Aqueous Polymeric Dispersions”in Journal of Pharm. Pharmacology, Vol.34,page 1276-1284(1996);both of these articles are hereby incorporated in their entirety）の再検討の後に、プロプラノロールHCl血漿薬物濃度のコンピューターシミュレーションで用いる薬物動態学的なモデリングパラメーターを選択した。以下の薬動力学的なパラメーターは、線形一成分モデルとよく合い：
Ka 0.7hr-1
Ke: 0.18hr-1
Vd/F 837.1L、ここでVdは、体積配分及びFは、即時性放出に対して定数1.0及び0.7でまたそれぞれ放出剤型を拡張した。
これらのパラメーターを用いて、最初の試みは最大投与量の160mgのIR（即時性放出）部分の最適化に集中した。以下の10、20、及び30mgのIR Beads/balance TSRビーズから成る160mgカプセル１つの経口投与のシミュレーション血漿レベル及び、定常状態血漿レベル（24時間ごとの一つのIR/TSRカプセルの投与に従う血漿レベル）から、20mgのIRビーズ部分は、結果として有効なin vivo特性を示し、概日リズム変化からの解放を提供する。表１は、一つの160mgMTSRカプセル（20mg IRビーズ/140mg TSRビーズ）の約午後8:00の経口投与に続く擬態の血漿レベルと、Anwar及びWhiteの論文で報告されたように、患者における時間の関数としての観測された収縮期の血圧とを比較する。
IRビーズ及びTSRビーズからなる試験的な臨床供給品が実施例１に従って製造され、硬質ゼラチンカプセルに20mgIR/60mgTSR及び20mgIR/140mgTSRビーズを充填し、80及び160mgのプロプラノロールHCl MTSRカプセルを製造した。表２は、第３段階溶解方法を使用して試験されたこれらの80及び160mgカプセルのための溶解データを示す。
【００１５】
表２：実施例２の80及び160mgMTSRカプセルの溶解特性
（%放出されたプロプラノロール）
2005508922.tif 000005
【００１６】
実施例３
プロプラノロールHCl(45.2kg)を、ポリビニルピロリドン(2.34kg Povidone K-30)水溶液にゆっくりと添加し、よく混合した。#25-30メッシュの糖球(31.6kg)がグラット社の流動層造粒機中で薬物溶液でコーティングされた。ペレットを含有する薬物を乾燥させ、またオパドリークリヤー(2% w/w)のシールコートが、最初に適用された(バッチサイズ:80.75kg)。内部徐放性コーティングを、エチルセルロース及びジエチルフタレートの98/2のアセトン/水の水溶液を噴霧することによって活性粒子(73.7kg)に適用した。エチルセルロースとジエチルフタレートにより可塑化されたHPMCPの混合物の外塗を、内被を有する活性粒子に噴霧してTSRビーズ（バッチサイズ：82.5kg）を製造した。これらのTSRビーズをMGカプセル充填装置を用いて硬質ゼラチンカプセルに充填し、プロプラノロール塩酸塩TSRカプセル80、120、及び160mgを製造した。
これらのプロプラノロールTSRカプセルを二段階溶解法を用いて薬物放出特性についても試験し、このカプセルは、2時間pH1.5の700mLの0.1N HClで溶解し、その後200mLの濃縮緩衝調節剤を添加することにより得たpH6.8の900mLで試験した。
プロプラノロールHCl TSRカプセル、160mg及びInderal（登録商標）LA、160mgアメリカン・ホーム・プロダクト製の一日一回の拡大放出カプセル剤型を、約午後10時に有志で構成された健康な被験者に経口投与した。これらの臨床試験の結果は、表２に示すように、二つの製剤に対して異なる薬物動態学的な特性を直接示した。Inderal（登録商標）LAの血中濃度は、投与約６時間後にTmaxとなり、一方プロプラノロールTSRに対しては、2-4時間の遅延時間が続き、血中濃度は、投与後4-12時間、徐々に減少し、約12時間でTmaxとなり、TSR剤型の望ましい特性を示した。
本発明は、ここに付随する図を参照してさらなる詳細が記述されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】約午後8:00の単一の160mgの改良された、時限徐放性（20mgの即時放出(IR)ビーズ/140mgの時限徐放性(TSR)ビーズ）カプセルの経口投与に続くプロプラノロール塩酸塩の擬態の血漿レベル対最大血圧を示す。
【図２】約午後10:00の時限徐放性(TSR)カプセル160mg対Inderal LA160mgの経口投与に続くプロプラノロールの血漿レベルを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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