(57)【要約】  （ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤からなる群から選択される少なくとも２つの薬剤を含んでなる一連の薬学的投薬形態であって、全体的および相対的な投薬量が女性生殖機能障害（ＦＳＤ）または更年期以降性的忌避（ＰＭＳＡ）の治療において治療学的に有効となるような量であり、前記投薬形態が膣内投与に適合した、前記薬学的投薬形態。ＦＳＤまたはＰＭＳＡの治療方法は、少なくとも７日間の期間にわたる治療計画において、（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤からなる群から選択される少なくとも２つの薬剤を、全体的および相対的な投薬量がＦＳＤ又はＰＭＳＡの治療において治療学的に有効となるような量で含んでなる薬学的投薬形態投薬形態を、一日当たりただ１つ投与する。このような治療計画の実行に有用なキットも提供される。
2005514345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤からなる群から選択される少なくとも２つの薬剤を含んでなる薬学的投薬形態であって、全体的および相対的な投薬量が女性生殖機能障害またはこれに寄与する疾患類の治療において治療学的に有効となるような量であり、前記投薬形態が膣内投与に適合した、前記薬学的投薬形態。
【請求項２】
請求項１に記載の投薬形態であって、エストロゲン及び抗ムスカリン剤を、少なくとも萎縮性膣炎及び尿失禁から生じる不安感により特徴づけられる女性生殖機能障害の治療において治療学的に有効となるような、全体的および相対的投薬量で含んでなる、前記投薬形態。
【請求項３】
錠剤、小卵形、ペッサリー、クリーム、軟膏、ジェル、発泡体、スポンジおよびインプラントからなる群から選択される膣用投薬形態である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４】
膣用錠剤である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
エストロゲンが存在する場合、これがブロパロエストロール、クロロトリアニシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、メテストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される非ステロイド性エストロゲンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
エストロゲンが存在する場合、これがコルポルモン、共役エストロゲン性ホルモン類、エキレニン、オキリン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、キネストラジオール、キネストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択されるステロイド性エストロゲンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
エストロゲンが存在する場合、これがエストラジオールである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
アンドロゲンが存在する場合、これがボルデノン、クロクソテストステロン、フルオキシメステロン、メステロロン、メタンドロステノロン、メチルテストステロン、ノレスアンドロロン、ノルメスアンドロロン、オキソアンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタノロン、スタノゾロール、テストステロンおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
アンドロゲンが存在する場合、これがメチルテストステロンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１０】
アンドロゲンが存在する場合、これがテストステロンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１１】
抗ムスカリン剤が存在する場合、これがオキシブチニン、トルテロジン、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物およびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１２】
抗ムスカリン剤が存在する場合、これがトルテロジンまたはこの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤からなる群より選択される少なくとも２つの薬剤を含んでなる薬学的投薬形態であって、全体的および相対的な投薬量が更年期以降の性的忌避の治療において治療学的に有効となるような量であり、前記投薬形態が膣内投与に適合した、前記薬学的投薬形態。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬学的投薬形態であって、エストロゲン及び抗ムスカリン剤を、更年期以降の性的忌避の治療において治療学的に有効となるような、全体的および相対的投薬量で含んでなる、前記投薬形態。
【請求項１５】
錠剤、小卵形、ペッサリー、クリーム、軟膏、ジェル、発泡体、スポンジおよびインプラントからなる群から選択される膣用投薬形態である、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１６】
膣用錠剤である、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１７】
エストロゲンが存在する場合、これがブロパロエストロール、クロロトリアニシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、メテストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される非ステロイド性エストロゲンである、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１８】
エストロゲンが存在する場合、これがコルポルモン、共役エストロゲン性ホルモン類、エキレニン、エキリン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、キネストラジオール、キネストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択されるステロイド性エストロゲンである、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１９】
エストロゲンが存在する場合、これがエストラジオールである、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項２０】
アンドロゲンが存在する場合、これがボルデノン、クロクソテストステロン、フルオキシメステロン、メステロロン、メタンドロステノロン、メチルテストステロン、ノレスアンドロロン、ノルメスアンドロロン、オキソアンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタノロン、スタノゾロール、テストステロンおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項２１】
アンドロゲンが存在する場合、これがメチルテストステロンである、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項２２】
アンドロゲンが存在する場合、これがテストステロンである、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項２３】
抗ムスカリン剤が存在する場合、これがオキシブチニン、トルテロジン、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物およびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項２４】
抗ムスカリン剤が存在する場合、これがトルテロジンまたはこの薬学的に許容可能な塩である、請求項１３に記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は女性生殖機能障害に関連する症状の治療に有効な膣内投薬形態の薬学的組成物、およびかかる投薬形態の治療学的使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
更年期以降の女性の女性生殖機能障害（ＦＳＤ）は複雑な性心理的な疾患であり、アンドロゲンとエストロゲンの組合せを用いたホルモンにより治療することができる。例えばBermanら、(1999) "Female sexual dysfunction: anatomy, physiology evaluation and treatment options", Curr. Opin. Urol. 9(6), 563-568；Bermanら、(2000) "Anatomy and physiology of female sexual function and dysfunction. Classification, evaluation and treatment options", European Urology 38(1),20-29；Bermanら、(2001) "Novel approaches to female sexual dysfunction" Excerpt Opinion on Investigational Drugs 10(1), 85-95；Sarrel、(1999)"Psychosexual effects of menopause: role of androgens", Am. J. Obstet. Gynecol. 180(3 part 2),S319-S324を参照のこと。エステル化エストロゲンとアンドロゲンメチルテストステロンとを含んでなる経口投薬形態は市販されており、例えばEstratest（登録商標）（Solvay Pharmaceuticals）があり、これはBermanら(1999),op. cit., によってＦＳＤの治療に有効であることが開示されている。外陰部扁平苔癬の治療に近年用いられている局所的テストステロンクリームは、膣内の潤滑を増加し、性的衝動（リビドー）と強い性的興奮とを増大させる潜在的な利点を有するとBermanら(2000),op. cit. によって指摘されている。
【０００３】
ＦＳＤの分類はBassonら(2000), "Report of the international consensus development conference on female sexual dysfunction: definitions and classifications", J. Urol. 163(3), 888-893に記載されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のガイダンスは入手可能であり、これら疾患、一部の危機に瀕している女性および適切な学問デザイン（study designs）および臨床の終点を定義している：ＦＤＡ Center for Drug Evaluation and Research (CDER)ドラフトガイダンス資料（２０００年５月）を以下のＵＲＬ：www.fda.gov/cder/guidance/3312dft.htmにて参照のこと。
【０００４】
ＣＤＥＲドラフトガイダンス資料は、直上の記載について以下のような参照事項を付している：ＦＳＤの定義は・・・今日４つの認識される要素から構成される：性欲の減退、性的興奮の減退、性交疼痛症および持続性の、オーガズムへの達成困難および達成不能。ＦＤＳの診断を確立するために、このような構成要素を病気に冒された女性が認識する（determine）個人的な苦痛と関連づけなければならない。
【０００５】
更年期以降の女性の多くの人々において、上で定義したＦＳＤはさらに萎縮性膣炎とも重なっており（compound）、これは膣の乾燥、痛み及び／又は炎症により特徴づけられる疾患である。萎縮性膣炎は性交を苦痛にあるいは困難にし、局所的なエストロゲンの投与により治療できる。例えば、Vagifem（登録商標）は２５μｇのエストラジオールを修飾した徐放性のマトリクスに含んだ膣錠剤であり、更年期以降の萎縮性膣炎に向けられたものであり、今日North AmericaのPharmacia Corp.により販売されている。Vagifem（登録商標）錠はエストラジオールを有するコア（エストラジオールヘミハイドレートの形のもの）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），乳糖一水和物、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなるマトリクスと、さらにHPMCとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを含んでなるフィルムコーティングとを含む。例えばこの目的のために用意された使い捨てのアプリケータの助けにより錠剤を膣内に入れると、膣粘膜との接触により錠剤の表面にゲル層が形成される。水分が錠剤に浸透すると錠剤は浸食されエストラジオールがゲル層から粘膜へ拡散する。Physicians' Desk Reference, 56th edition (2002),2957-2860を参照のこと。
【０００６】
閉経前後の女性のリビドーは不安および鬱に影響されることが分かっている。ChannonおよびBallinger(1986), "Some aspects of sexuality and vaginal symptoms during menopause and their relation to anxiety and depression", Brit. J. Med. Psychol. 59, 173-180を参照のこと。
【０００７】
更年期以降の女性において、尿失禁がＦＤＳに付随することがあることが分かっている。Greendaleら(2001), "Factors related to sexual function in postmenopausal women with a history of breast cancer", Menopause 8(2),111-119；およびLalosら(2001), "Impact of urinary and climacteric symptoms on social and sexual life after surgical treatment of stress urinary incontinence in women: a long-term outcome", J. Adv. Nurs. 33(3), 316-327を参照のこと。エストラジオールなどのエストロゲンを局所的にあるいは膣内に使用することは、尿失禁の症例に治療学的な効果を有する場合があることが知られており、BatraおよびIosif(1983),"Female urethra: a target for estrogen action", J. Urol. 129(2), 418-420；Karramら、(1989), "Management of coexistent stress and urge urinary incontinence", Obstetrics & Gynecology 73(1)；Goodeら、(1997), "Pharmacologic treatment of lower urinary tract dysfunction in geriatric patients", Am. J. Med. Sci. 314(4), 262-267；およびLose & Englev (2000), "Oestradiol-releasing vaginal ring versus oestriol vaginal pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tract symptoms", Brit. J. Obst. Gyn. 107(8), 1029-1034に開示されている。
【０００８】
Guittardらへの米国特許No.6,262,115は、失禁の管理およびホルモン置換治療において、抗ムスカリン薬剤オキシブチニンとエストロゲンとを経口投与することを開示する。
Olsson & Landgren (2001), "The effect of tolterodine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combination oral contraceptive containing ethinyl estradiol and levonorgestrel", Clin. Therap. 23(11), 1876-1888は抗ムスカリン剤トルテロジンとエストロゲンを含有する経口避妊薬とを組み合わせて経口投与することを開示する。
【０００９】
尿失禁が性行為への忌避を引き起こす更年期以降の女性もいると報告されており、例えば性交中に尿が漏れる（loss）ことを恐れるためである。しかし全民族の多くの女性は、一部にはこのような問題を相談するのは多くの女性にとっては恥ずかしいことであるからであろうが、失禁のような近親者との関係に影響する慢性的な症状への医学的援助を求めるのをためらう。Barlowら (1997), "Urogenital aging and its effect on sexual health in older British women", Brit. J. Obst. Gyn. 104(1), 87-91参照のこと。
【００１０】
いかなる原因からの性行為の減少も膣萎縮をもたらし（Leiblumら, "Vaginal atrophy in the postmenopausal women", JAMA 249(16), 2195-2198参照のこと）、それによって、更年期以降のＦＳＤの問題をさらに悪化させる自己永続的なサイクルに陥りうる。
【００１１】
上記参照文献の開示は、ここに参考文献として取り込む。
したがって更年期以降のＦＳＤはきちんと認識されていない、しかもきちんと治療されていない疾患である。以下のＦＳＤに寄与する個々の疾患への治療：萎縮性膣炎（例えばエストロゲンの膣内投与、例えばエストラジオール投与）、性欲または性的興奮の減退（例えばアンドロゲン、例えばテストステロン療法）および尿失禁（例えばトルテロジンなどの抗ムスカリン薬剤経口投与）は存在するが、これらの疾患の２以上の組合せに対する治療計画やかかる治療計画用に誂えた薬学的組成物に対する医学的要求は未だ対処されていない重要な事項である。
【発明の開示】
【００１２】
ここに（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤からなる群から選択される少なくとも２つの薬剤を含んでなる薬学的投薬形態であって、全体的および相対的な投薬量がＦＳＤまたはこれに寄与する疾患類の治療において治療学的に有効となるような量であり、前記投薬形態が膣内投与に適合した、前記薬学的投薬形態があらたに提供される。
【００１３】
本発明の１の態様において、本発明の膣投薬形態は、エストロゲンとアンドロゲンとを全体的および相対的な投薬量が少なくとも萎縮性膣炎および低いリビドーによって特徴づけられるＦＳＤの治療において治療学的に有効となるような量で含んでなる。
【００１４】
本発明のもう一つの態様において、本発明の膣投薬形態は、エストロゲンと抗ムスカリン剤とを全体的および相対的な投薬量が少なくとも萎縮性膣炎および尿失禁から生起される不安感によって特徴づけられるＦＳＤの治療において治療学的に有効となるような量で含んでなる。
【００１５】
本発明のさらにもう一つの態様において、本発明の膣投薬形態は、アンドロゲンと抗ムスカリン剤とを全体的および相対的な投薬量が少なくとも低いリビドーおよび尿失禁から生起される不安感によって特徴づけられるＦＳＤの治療において治療学的に有効となるような量で含んでなる。
【００１６】
本発明のさらにもう一つの態様において、本発明の膣投薬形態は、エストロゲン、アンドロゲン、および抗ムスカリン剤を全体的および相対的な投薬量が少なくとも萎縮性膣炎、低いリビドーおよび尿失禁から生起される不安感によって特徴づけられるＦＳＤの治療において治療学的に有効となるような量で含んでなる。
【００１７】
ここでさらに、（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される１つ以上の薬剤を各々含んでなる１〜複数の投薬形態を、少なくとも７日間にわたる期間膣内に投与する治療計画を含む、ＦＳＤの治療方法が提供され、ここで如何なる日にもただ１つの投薬形態を投与し、少なくとも１つの投薬形態は少なくとも２つの前記薬剤を含んでなり、そしてさらに前記薬剤は全体的および相対的な投薬量がＦＳＤの治療において治療学的に有効な量になるように投与される。
【００１８】
ここでさらに、（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される１つ以上の薬剤を各々含んでなる複数の膣投薬形態から構成されるパッケージを含んでなるキットが提供され、ここで少なくとも１つの投薬形態は少なくとも２つの前記薬剤を含んでなり、前記パッケージ及び／又は前記投薬形態には、各投与形態をどの日に膣内に投与すべきかを示したしるし（indicia）を有しており、そのしるしは、各日にただ１つの投薬形態を投与する、少なくとも７日間にわたる期間の治療計画に対応しており、前記治療計画は前記薬剤を全体的および相対的な投薬量がＦＳＤの治療において治療学的に有効な量になるように提供される。
【００１９】
「更年期以降性的忌避」という名の症候群、あるいはＰＭＳＡがここに認識される。ＰＭＳＡは以下の３つの寄与因子のうちいずれか２つが存在することによって特徴づけられる：
１．性交の間に苦痛および不快感を生じさせるに充分なひどい膣の乾燥、痛みまたは炎症。かかる膣の乾燥、痛みまたは炎症が萎縮性膣炎の診断的定義に入るか否かに関わらず、およびかかる苦痛または不快感が性交疼痛症の診断的定義に入るか否かに関わらず。
２．性的欲求及び／又は性的興奮の減退を含む低いリビドー。低いテストステロンレベルに由来する。
３．尿失禁から生起される不安感。かかる不安感が（ａ）性交渉を完全に止めている訳ではなくとも、繰り返し起こることで苦難を生じさせるに充分な程度であり、および（ｂ）単なる羞恥心からノイローゼにまでわたるものである。
【００２０】
上記のように定義されるＰＭＳＡが、一般に是認されたＦＳＤの診断的定義の範疇に入ることもあるが必ずしもそうとは限らないことに気付くだろう。したがって以下の内容は本発明に含まれる：
（ａ）エストロゲン、（ｂ）アンドロゲン及び（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される少なくとも２つの薬剤を含んでなる薬学的投薬形態であって、全体的及び相対的な投薬量がＰＭＳＡの治療において治療学的に有効になるような量であって、前記投薬形態が膣内投与に適合したものである；
エストロゲン及びアンドロゲンを、ＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣投薬形態；
エストロゲン及び抗ムスカリン剤を、ＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣投薬形態；
アンドロゲン及び抗ムスカリン剤を、ＰＭＳＡの治療において治療学的に有効となるような全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣投薬形態；
エストロゲン、アンドロゲン及び抗ムスカリン剤を、ＰＭＳＡの治療において治療学的に有効となるような全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣投薬形態；
（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される１つ以上の薬剤を各々含んでなる１〜複数の投薬形態を、少なくとも７日間にわたる期間膣内に投与する治療計画を含む、ＰＭＳＡの治療方法であって、ここで如何なる日にもただ１つの投薬形態を投与し、少なくとも１つの投薬形態は少なくとも２つの前記薬剤を含んでなり、そしてさらに前記薬剤は全体的および相対的な投薬量がＦＳＤの治療において治療学的に有効な量になるように投与される；および
（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される１つ以上の薬剤を各々含んでなる複数の膣投薬形態から構成されるパッケージを含んでなるキットであって、ここで少なくとも１つの投薬形態は少なくとも２つの前記薬剤を含んでなり、前記パッケージ及び／又は前記投薬形態には、各投与形態をどの日に膣内に投与すべきかを示したしるし（indicia）を有しており、そのしるしは、各日にただ１つの投薬形態を投与する、少なくとも７日間にわたる期間の治療計画に対応しており、前記治療計画は前記薬剤を全体的および相対的な投薬量がＦＳＤの治療において治療学的に有効な量になるように提供される。
［発明の詳細な説明］
ここで「更年期以降の」という語は、更年期の開始から先に進んだ女性の生涯におけるすべての段階のことであり、更年期は普通に、時期早くあるいは人工的にも、例えば手術の結果としても起こる。本発明の利益は更年期前後の、あるいは更年期以前の女性に対しても提供されるであろうことが予期され、したがって本発明の範囲は女性の性生活の任意の段階におけるＦＳＤまたはこれに寄与する疾患類の治療に拡張される。しかしより好適な態様において本発明は更年期以降ＦＳＤ及び特に上記のように定義したＰＭＳＡに向けられたものである。
【００２１】
本発明はＰＭＳＡの治療に対して新規の及び独特のアプローチ、及びこれに有効な薬学的製品を提供する。このアプローチのパラダイムは図１に示され、ここで上記された３つの寄与因子が連結した円で示される。図１の「萎縮性膣炎」とは、性交の間に苦痛および不快感を生じさせるに充分なひどい膣の乾燥、痛みまたは炎症（かかる膣の乾燥、痛みまたは炎症が萎縮性膣炎の診断的定義に入るか否かに関わらず、およびかかる苦痛または不快感が性交疼痛症の診断的定義に入るか否かに関わらず）の省略と理解される。図１の「低いリビドー」とは、性的欲求及び／又は性的興奮の減退を含む低いリビドー（低いテストステロンレベルに由来する）の省略と理解される。図１の「失禁」とは、尿失禁から生起される不安感（かかる不安感が（ａ）性交渉を完全に止めている訳ではなくとも、繰り返し起こることで苦難を生じさせるに充分な程度であり、および（ｂ）単なる羞恥心からノイローゼにまでわたるものである）の省略であると理解される。
【００２２】
ＰＭＳＡはこれらの３つの因子のうち少なくとも２つによって特徴づけられる症候群であり；したがって図１の２つ又は３つの円が重なった部分は、本発明が特に有用性を有する状況を表している。
【００２３】
領域「ＥＡ」は、萎縮性膣炎と低いリビドーとによって特徴づけられるＰＭＳＡを表し、エストロゲンとアンドロゲンとを含んでなる本発明の膣投薬形態が治療の選択となるだろう。
【００２４】
領域「ＴＥ」は、失禁と萎縮性膣炎とによって特徴づけられるＰＭＳＡを表し、抗ムスカリン剤（例えばトルテロジン）とエストロゲンとを含んでなる本発明の膣投薬形態が治療の選択となるだろう。
【００２５】
領域「ＴＡ」は失禁と低いリビドーとによって特徴づけられるＰＭＳＡを表し、抗ムスカリン剤（例えばトルテロジン）とアンドロゲンとを含んでなる本発明の膣投薬形態が治療の選択となるだろう。これは、ＰＭＳＡに対する全３つの寄与因子を有する女性の治療の選択にもなり得る（例えばホルモン置換療法のような、経口のエストロゲン療法を既に受けている女性、何らかの理由によりエストロゲンが禁忌である者は除く）。
【００２６】
最後に領域「ＴＥＡ」は全３つの寄与因子により特徴づけられるＰＭＳＡを表し、抗ムスカリン剤（例えばトルテロジン）、エストロゲン及びアンドロゲンを含んでなる本発明の膣投薬形態が治療の選択となるだろう（直上に記載の場合を除く）。
【００２７】
本発明に従い、膣内投与のために任意の投薬形態を用いることができ、非制限的な例として錠剤、小卵形（ovule）、ペッサリー、クリーム、軟膏、ジェル、発泡体、スポンジ及びインプラントが挙げられ、好ましくは錠剤、小卵形、及びペッサリーなどの分離した投薬形態単位である。治療学的薬剤の粘膜送達に適合した膣錠剤が現在好ましい投薬形態である。特に好ましいのは膣粘膜に接触してジェル層を作り、徐々に崩壊して治療薬を徐放し、ジェル層から粘膜に拡散させる錠剤である。このような錠剤は、実例としてPharmacia Corp.のVagifem（登録商標）膣錠剤と同様に処方することができるが、エストラジオール単独に対してここでは要求される少なくとも２つの治療薬を有している。Vagifem（登録商標）錠剤と同様なアプリケータ、例えば使い捨てアプリケータが市販されており、本発明の錠剤の膣内投与を容易にするために場合により提供されても良い。
【００２８】
したがって、以下の一連の態様が提供される：
（ａ）エストロゲン、（ｂ）アンドロゲン及び（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される少なくとも２つの薬剤を、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣錠剤；
エストロゲン及びアンドロゲンを、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣錠剤；
エストロゲン及び抗ムスカリン剤を、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣錠剤；
エストロゲン、アンドロゲン及び抗ムスカリン剤を、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣錠剤；
アンドロゲンとエストロゲン及び／又は抗ムスカリン剤との共同療法を含む治療計画の一部として、アンドロゲンを、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣錠剤；
抗ムスカリン剤とエストロゲン及び／又はアンドロゲンとの共同療法を含む治療計画の一部として、抗ムスカリン剤を、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる膣錠剤；
ＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療方法であって、該方法が（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される１つ以上の薬剤を各々含んでなる１〜複数の投薬形態を、少なくとも７日間にわたる期間膣内に投与する治療計画を含み、ここで如何なる日にもただ１つの投薬形態を投与し、少なくとも１つの投薬形態は少なくともアンドロゲン又は抗ムスカリン剤を含んでなり、そしてさらに前記薬剤は全体的および相対的な投薬量がＦＳＤ、これに寄与する疾患類またはＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な量になるように投与される；及び
（ａ）エストロゲン；（ｂ）アンドロゲン；および（ｃ）抗ムスカリン剤から選択される１つ以上の薬剤を各々含んでなる複数の膣投薬形態から構成されるパッケージを含んでなるキットであって、ここで少なくとも１つの投薬形態は少なくともアンドロゲン又は抗ムスカリン剤を含んでなり、前記パッケージ及び／又は前記投薬形態には、各投与形態をどの日に膣内に投与すべきかを示したしるしを有しており、そのしるしは、各日にただ１つの投薬形態を投与する、少なくとも７日間にわたる期間の治療計画に対応しており、前記治療計画は前記薬剤を全体的および相対的な投薬量がＦＳＤ、これに寄与する疾患類及びＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な量になるように提供される。
【００２９】
本発明の態様は膣投与形態、例えば膣錠剤であり、アンドロゲンとエストロゲン及び抗ムスカリン剤から選択される少なくとも１つの薬剤とを、ＦＳＤ、これに寄与する疾患類及びＰＭＳＡの治療において治療学的に有効な全体的及び相対的な投薬量で含んでなる。
【００３０】
本発明の膣投薬形態のエストロゲン成分として適切な治療薬として非ステロイド系及びステロイド系が挙げられる。非ステロイド系の実例としてブロパロエストロール、クロロトリアニシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、メテストロール、及びこれらの塩類及びエステル類が挙げられる。現在ステロイド系エストロゲンが好ましい。ステロイド系エストロゲンの実例としてコルポルモン、共役エストロゲン性ホルモン、エキレニン、エキリン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、キネストラジオール、キネストロール及びこれらの塩類及びエステル類が挙げられる。エストラジオールが特に好ましいエストロゲンである。
【００３１】
本発明の膣投薬形態のアンドロゲン成分として適切な治療薬として、ボルデノン、クロクソテストステロン、フルオキシメステロン、メステロロン、メタンドロステノロン、メチルテストステロン、ノレスアンドロロン、ノルメスアンドロロン、オキソアンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタノロン、スタノゾロル、テストステロン及びこれらの塩類及びエステル類が挙げられる。現在メチルテストステロン及びテストステロンが好ましい。
【００３２】
本発明の膣投薬形態の抗ムスカリン剤成分として適切な治療薬は、尿失禁または活動しすぎる（overactive）膀胱に有効であるとして周知の抗ムスカリン剤から選択することができる。現在好ましい抗ムスカリン剤として、オキシブチニン、トルテロジン及びこれらの塩類及びエステル類が挙げられ、より好ましいのはトルテロジン及びその薬学的に許容可能な塩、例えばトルテロジンタータレートである。トルテロジンのラセミ体またはＳ−エナンチオマーを用いることができる。代わりに、国際特許公報ＷＯ９４／１１３３７（参考文献としてここに取り込む）に開示されるトルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物又はこの塩類又はエステル類を用いることができる。
【００３３】
各治療薬の適切な投薬量は、個々のエストロゲン、アンドロゲン及び抗ムスカリン剤の治療学的投薬量を示した、直ちに入手できる文献に基づいて選択することができる。好適な投薬量を選択する際には、エストロゲンの膣内投与の目的は、本来局所的送達であるが、アンドロゲンと抗ムスカリン剤は全身性送達が一般には所望されるということが認識されるだろう。さらに膣粘膜を介した送達は代謝の第１関門（first-pass）を回避するので、典型的に経口で投与されるよりも少ない投薬量でも有効であり得ることも認識されるだろう。
【００３４】
一般にエストラジオールは約１０〜約５０μｇ、好ましくは約１５〜４０μｇ、例えば約２５μｇの投薬量で、一日にただ１回膣内に投与することができる。他のエストロゲンはエストラジオールの投薬量と治療学的に同等の投薬量で投与することができる。
【００３５】
メチルテストステロンの好適な投薬量はおそらく約０．５〜約２．５ｍｇの範囲の中に見いだされ、一日にただ１回であるが、特別な場合には、より多い量あるいは少ない量でも安全で有効なこともある。他のアンドロゲンはメチルテストステロンの投薬量と治療学的に同等の投薬量で投与することができる。望ましくない肝臓への副作用及び男性化の危険性を減少させるためには、アンドロゲンの投薬量を最小にし、及び／又は投与する日数を最小にすることが望ましいことが分かるだろう。
【００３６】
トルテロジンの好適な投薬量はおそらく約０．１〜約１２ｍｇ、好ましくは約０．２〜約６ｍｇ、より好ましくは約０．５〜約５ｍｇ、例えば約１〜約２ｍｇの範囲の中に見いだされ、一日ただ１回である。他の抗ムスカリン剤はトルテロジンの投薬量と治療学的に同等の投薬量で投与することができる。
【００３７】
トルテロジンを含む本発明の投薬形態は、トルテロジンの膣内投与による薬物動態学的プロフィールが一日１回またはそれより少ない治療に適切であるような徐放特性を示すよう処方されることが好ましい。エストロゲン及び／又はアンドロゲンに関する徐放特性も一日１回又はそれより少ない投与に統一することができる。
【００３８】
本発明の治療計画はここでは治療サイクルと説明される期間にわたって実行される。７日間あるいはそれより長い期間にわたる任意の都合の良い治療サイクルを用いることができる。２８日間の治療サイクルがしばしば好都合である。本発明の投薬形態は治療サイクル当たり少なくとも１回、そして治療サイクルの期間中一日当たりただ１回膣内に投与される。
【００３９】
典型的な治療計画において、２つ又は３つの治療薬を含んでなる膣投薬形態、すなわち組合せ投薬形態を間欠的に投与する。組合せ投薬形態を投与しない日には以下のようなオプションがある：
１．１種類の治療薬を含む投薬形態、例えばエストラジオール錠剤又はトルテロジン錠剤を投与する；
２．プラセボ投薬形態、すなわち治療薬を含まない投薬形態を投与する；あるいは
３．何も投与しない。
【００４０】
本発明の優位性は、患者の提示する特有の症状に応じて精密に治療計画を誂えることができる点にある。さらなる優位性は、症状の最大の改善をもたらし、それにより好都合に、あるいは予期できる時に、例えば２８日間サイクルで又は週末に、性行為に対する興味を刺激することができるよう治療計画をデザインすることができる点にある。
【００４１】
実例として、エストロゲンとアンドロゲンの組合せ療法を受ける女性の２８日間にわたる「サイクル」治療計画を以下に示す：
【００４２】
【表１】
2005514345.tif 000003
【００４３】
ここで、ｘはプラセボか投与なしを表し、Ｅはエストロゲンの単独治療を表し、Ａはアンドロゲンの単独治療を表し、ＥＡは本発明に従うエストロゲン＋アンドロゲン投薬形態の投与を表す。ＰＭＳＡの因子である失禁の治療のためのトルテロジンをさらに必要とする女性のために、「サイクル」治療計画の実例は以下のようになる：
【００４４】
【表２】
2005514345.tif 000004
【００４５】
ここで、Ｔはトルテロジンの単独治療を表し、ＴＥはトルテロジン＋エストロゲン投薬形態の投与を表し、ＴＡはトルテロジン＋アンドロゲン投薬形態の投与を表し、そしてＴＥＡは本発明のトルテロジン＋エストロゲン＋アンドロゲン投薬形態の投与を表す。
【００４６】
実例として、トルテロジン、エストロゲン及びアンドロゲンの組合せ療法を受ける女性の２８日間にわたる「週末」治療計画を以下に示す：
【００４７】
【表３】
2005514345.tif 000005
【００４８】
ここでｘ、Ｔ、ＴＥ及びＴＡは上に定義の通りである。
異なる日に異なる錠剤を投与することを必要とする治療計画は患者にとって不便であり、これにより遵守しづらくなることがある。この問題を回避するために、錠剤を「キット」の形にパッケージし、パッケージ上及び／又は錠剤自体の上にラベルをするか印を付け、患者が毎日正しい錠剤を投与することができるようにすることが意図される。したがって本発明の態様は、少なくともその一部にエストロゲン、アンドロゲン及び抗ムスカリン剤のうち２つ以上を含む複数の膣錠剤から構成されるパッケージを含んでなるキットであって、そのパッケージ及び／又は錠剤にはどの日にどの投薬形態を投与するかを表示した印がついているものである。パッケージの部品として各錠剤に別々の使い捨てアプリケータを使用する場合には、印をそのアプリケータにつけることができる。
【００４９】
印は番号、例えば１，２，３，等；曜日、例えば、Ｍ、Ｔ、Ｗ、等；あるいは治療計画の特定の日を示す他の印にすることができる。場合により錠剤及び／又は使い捨て膣アプリケータを着色したり他に視覚的に区別できるようにすることもできる。
【００５０】
任意のパッケージ構造形を採用することができ、例えば図２及び３に図示するような長方形マトリクスや、しばしば経口避妊薬に用いられる「投薬目盛盤（dial-a-dose）」パッケージなどがある。
【００５１】
図２は、トルテロジン、エストロゲン及びアンドロゲンを含んだ「サイクル」治療計画に好適な、錠剤の長方形ブリスターパッケージの形態のキットの実例である。ブリスターパック２１は日にちの印２２（この場合は月曜日から日曜日までの曜日を表す）と、週の印２３（この場合は数字）でマークされている。ブリスターパックは２８個の膣錠剤を有し、そのうちの２４にはトルテロジンを単独の治療薬として含有し、他の２５はトルテロジン＋エストロゲンを含有し、さらに他の２６はトルテロジン＋アンドロゲンを含有し、そしてさらに他の２７はトルテロジン＋エストロゲン＋アンドロゲンを含有する。さらにキットの一部として（図示されていないが）使用方法や他に必要な情報を与える製品ラベルの折り込みを入れ、場合により１以上の膣アプリケータを入れることができる。
【００５２】
図３は、トルテロジン、エストロゲン及びアンドロゲンを含んだ「週末」治療計画に好適な、錠剤の長方形ブリスターパッケージの形態のキットの実例である。ブリスターパック３１は日にちの印３２（この場合は月曜日から日曜日までの曜日を表す）と、週の印３３（この場合は数字）でマークされている。ブリスターパックは２８個の膣錠剤を有し、そのうちの３４にはトルテロジンを単独の治療薬として含有し、他の３５はトルテロジン＋エストロゲンを含有し、さらに他の３６はトルテロジン＋アンドロゲンを含有する。さらにキットの一部として（図示されていないが）使用方法や他に必要な情報を与える製品ラベルの折り込みを入れ、場合により１以上の膣アプリケータを入れることができる。
【００５３】
図４は、「週末」治療計画に好適な７日間キットを示す。パッケージ４１は、各々に膣錠剤４４を放出可能なように配置してある使い捨て膣アプリケータ４３を含有する、個々にシールされ、開封可能な７つの区画４２を含んでなる。区画４２及び／又はアプリケータ４３は日にちの印４５（この場合は月曜日から日曜日までの曜日を表す）及び／又は印４６（この場合は各アプリケータに配置された錠剤に存在する治療薬又は薬剤を表し、この場合はＴはトルテロジン、ＴＡはトルテロジン＋アンドロゲン、及びＴＥはトルテロジン＋エストロゲンを表す）でマークされている。好ましくはパッケージ４１は透明な壁４７と、及び日にちの印４５及び／又は治療薬の印４６をアプリケータ４３上に有し、これらは壁４７を通して判読可能である。場合によりパッケージ４１は弱い線（lines of weakness）、例えば区画４２の間に切取線（perforations）４８を有し、これにより各区画を開封することなく、容易にパッケージを１つずつの区画に引き裂くことができるようになる。
【００５４】
図２、３及び４に示したパッケージは好ましくは外装（図示せず）の中に入れられる。
［実施例］
以下の実施例は本発明の側面を表したものであるが、これを制限するものと解するべきではない。
【実施例１】
【００５５】
２５μｇのエストラジオールと１ｍｇのメチルテストステロンを含有する膣錠剤を、メチルテストステロンを加えること以外はVagifem（登録商標）錠剤と同様に処方した。
錠剤はＰＭＳＡの治療計画の一部に有用である。エストラジオールは主に局所的に送達されて膣の乾燥、痛み及び／又は炎症を緩和する。メチルテストステロンは全身的に送達され、リビドーを増大させる。
【実施例２】
【００５６】
２５μｇのエストラジオールと２ｍｇのトルテロジンタータレートを含有する膣錠剤を、トルテロジンタータレートを加えること以外はVagifem（登録商標）錠剤と同様に処方した。
【００５７】
錠剤はＰＭＳＡの治療計画の一部に有用である。エストラジオールは主に局所的に送達されて膣の乾燥、痛み及び／又は炎症を緩和する。トルテロジンは全身的に送達され、尿失禁をコントロールし、これによりＰＭＳＡに寄与する不安感を取り除く。
【実施例３】
【００５８】
１ｍｇのメチルテストステロンと２ｍｇのトルテロジンタータレートを含有する膣錠剤を、エストラジオールをメチルテストステロンとトルテロジンタータレートに置き換えること以外はVagifem（登録商標）錠剤と同様に処方した。
【００５９】
錠剤はＰＭＳＡの治療計画の一部に有用である。メチルテストステロンは全身的に送達されてリビドーを増進する。トルテロジンは全身的に送達され、尿失禁をコントロールし、これによりＰＭＳＡに寄与する不安感を取り除く。
【実施例４】
【００６０】
２５μｇのエストラジオール、１ｍｇのメチルテストステロン及び２ｍｇのトルテロジンタータレートを含有する膣錠剤を、メチルテストステロンとトルテロジンタータレートを加えること以外はVagifem（登録商標）錠剤と同様に処方した。
【００６１】
錠剤はＰＭＳＡの治療計画の一部に有用である。エストラジオールは主に局所的に送達されて膣の乾燥、痛み及び／又は炎症を緩和する。メチルテストステロンは全身的に送達されてリビドーを増進する。トルテロジンは全身的に送達され、尿失禁をコントロールし、これによりＰＭＳＡに寄与する不安感を取り除く。
【実施例５】
【００６２】
１ｍｇのメチルテストステロンを含有する膣錠剤を、エストラジオールをメチルテストステロンに置き換えること以外はVagifem（登録商標）錠剤と同様に処方した。
錠剤はＰＭＳＡの治療計画の一部に有用である。メチルテストステロンは全身的に送達されてリビドーを増進する。
【実施例６】
【００６３】
２ｍｇのトルテロジンタータレートを含有する膣錠剤を、エストラジオールをトルテロジンタータレートに置き換えること以外はVagifem（登録商標）錠剤と同様に処方した。
錠剤はＰＭＳＡの治療計画の一部に有用である。トルテロジンは全身的に送達され、尿失禁をコントロールし、これによりＰＭＳＡに寄与する不安感を取り除く。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、本発明を実行することができるＰＭＳＡ治療パラダイムを表す図である。
【図２】図２は、本発明の第１のキットを表す図表であり、上述の「サイクル」治療計画に対応する膣錠剤のパックである。
【図３】図２は、本発明の第２のキットを表す図表であり、上述の「週末」治療計画に対応する膣錠剤のパックである。
【図４】図４は、本発明の第３のキットを表す図であり、上述の「週末」治療計画に対応する使い捨て膣錠剤のパックである。
【図１】
2005514345.tif 000006
【図２】
2005514345.tif 000007
【図３】
2005514345.tif 000008
【図４】
2005514345.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月23日(2003.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エストロゲン；および抗ムスカリン剤を含んでなる薬学的投薬形態であって、全体的および相対的な投薬量が女性生殖機能障害またはこれに寄与する疾患類の治療において治療学的に有効となるような量であり、前記投薬形態が膣内投与に適合した、前記薬学的投薬形態。
【請求項２】
請求項１に記載の投薬形態であって、前記全体的および相対的投薬量が、少なくとも萎縮性膣炎及び尿失禁から生じる不安感により特徴づけられる女性生殖機能障害の治療において治療学的に有効となるような量である、前記投薬形態。
【請求項３】
錠剤、小卵形、ペッサリー、クリーム、軟膏、ジェル、発泡体、スポンジおよびインプラントからなる群から選択される膣用投薬形態である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４】
膣用錠剤である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項５】
エストロゲンが、ブロパロエストロール、クロロトリアニシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、メテストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される非ステロイド性エストロゲンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項６】
エストロゲンが、コルポルモン、共役エストロゲン性ホルモン類、エキレニン、オキリン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、キネストラジオール、キネストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択されるステロイド性エストロゲンである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
エストロゲンが存在する場合、これがエストラジオールである、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項８】
抗ムスカリン剤が、オキシブチニン、トルテロジン、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物およびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項９】
抗ムスカリン剤が、トルテロジンまたはこの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１０】
エストロゲン；および抗ムスカリン剤を含んでなる薬学的投薬形態であって、全体的および相対的な投薬量が更年期以降の性的忌避の治療において治療学的に有効となるような量であり、前記投薬形態が膣内投与に適合した、前記薬学的投薬形態。
【請求項１１】
錠剤、小卵形、ペッサリー、クリーム、軟膏、ジェル、発泡体、スポンジおよびインプラントからなる群から選択される膣用投薬形態である、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１２】
膣用錠剤である、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１３】
エストロゲンが、ブロパロエストロール、クロロトリアニシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、メテストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される非ステロイド性エストロゲンである、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１４】
エストロゲンが、コルポルモン、共役エストロゲン性ホルモン類、エキレニン、エキリン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール、モクセストロール、キネストラジオール、キネストロールおよびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択されるステロイド性エストロゲンである、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１５】
エストロゲンが、エストラジオールである、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１６】
抗ムスカリン剤が、オキシブチニン、トルテロジン、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物およびこれらの塩類およびエステル類からなる群より選択される、請求項１０に記載の投薬形態。
【請求項１７】
抗ムスカリン剤が、トルテロジンまたはこの薬学的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の投薬形態。
【国際調査報告】
2005514345.tif 000010
2005514345.tif 000011
2005514345.tif 000012