(57)【要約】難治性の痛みに罹患している患者への、鎮痛性化合物及び組成物の送達のための新規で有利な送達システムを提供する。いくつかの態様において、これらの患者は、オピオイド作動薬の背景的影響下に置かれている。本発明は、また、経皮的な、または粘膜を通した送達経路を通した鎮痛性化合物の投与を含む、痛みの管理方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みの軽減を必要とする患者に、鎮痛性化合物または該化合物の塩もしくは類似物を投与することを含む、患者の痛みを軽減する方法であって、
該化合物が下記の式を有し、
送達が、粘膜を通した送達または速い経皮的送達である方法：
2005516926.tif 000004
式中、
Arは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルバルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで任意に一、二、または三置換された芳香族環であり、
R1は、低級アルキルまたは低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2は、H、低級アルコキシカルボニル、またはメトキシメチルであり、
R3は、HまたはCH3であり、および
Xは、アルコキシカルボニル-低級アルキル、低級アルキル-カルボニルオキシ-低級アルキル、アルケニルオキシカルボニル-低級アルキル、(C1-2)アルコキシ-(C1-2)アルコキシカルボニル-低級アルキルである。
【請求項２】
下記の式を有する化合物を投与することを含む、請求項１記載の方法であって、
送達が、粘膜を通した送達または速い経皮的送達である方法：
2005516926.tif 000005
式中、
Arは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルバルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで任意に一、二、または三置換された芳香族環であり、
R1は、低級アルキルまたは低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2は、H、低級アルコキシカルボニル、またはメトキシメチルであり、
R3は、HまたはCH3であり、および
Xは、アルコキシカルボニル-低級アルキル、低級アルキル-カルボニルオキシ-低級アルキル、アルケニルオキシカルボニル-低級アルキル、(C1-2)アルコキシ-(C1-2)アルコキシカルボニル-低級アルキルである。
【請求項３】
患者が、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、硫酸モルヒネ、及びモルヒネグルクロニドからなる群より選択される化合物を用いた背景的治療を受けた、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物がレミフェンタニルである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
送達が粘膜を通して行われるか、またはイオン導入法により行われる、請求項１記載の方法。
【請求項６】
患者がヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
患者が、以前または現在、オピオイド作動薬で治療を受けている、請求項６記載の方法。
【請求項８】
患者が動物である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
痛みが、癌の痛み、術後疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、及び心因性疼痛からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
投与が、イオン導入法、弾道法、鼻、肺、及び舌下からなる群より選択される経路により実施される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
経皮的送達または粘膜を通した送達による鎮痛剤を送達するためのデバイス。
【請求項１２】
鎮痛性化合物または該化合物の塩もしくは類似物を含む、請求項１１記載のデバイスであって、
該化合物が下記の式を有するデバイス：
2005516926.tif 000006
式中、
Arは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルバルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで任意に一、二、または三置換された芳香族環であり、
R1は、低級アルキルまたは低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2は、H、低級アルコキシカルボニル、またはメトキシメチルであり、
R3は、HまたはCH3であり、および
Xは、アルコキシカルボニル-低級アルキル、低級アルキル-カルボニルオキシ-低級アルキル、アルケニルオキシカルボニル-低級アルキル、(C1-2)アルコキシ-(C1-2)アルコキシカルボニル-低級アルキルである。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、その全体に参照として組み込まれている2001年12月17日に出願された仮特許出願第60/341,743号の恩典を主張する。
【０００２】
発明の背景
痛みの管理は、医薬界において大いに関心のある分野である。痛み、及び特に慢性的な痛みの管理は複雑であり、しばしば不成功に終っている。多くの場合、慢性的または急性的痛みに耐えている患者は、オピオイドベースの鎮痛薬で治療されている。第一線の治療は、通常、μ-オピオイド作動薬、例えばモルヒネのような麻薬の投与を伴う。この方法で痛みを管理することが可能である一方、痛みの制御に追加の薬剤を与えることがしばしば必要である。
【０００３】
例えば、何人かの患者は「突出痛（breakthrough pain）」を経験する。典型的には、突破的な痛みを経験する患者は、すでに、深刻な痛みのためにオピオイドの治療の背景影響の下に置かれている（例えば、末期癌患者または大きな手術を受けた患者など）。これらの患者は、オピオイドの背景的影響下にあっても、動いたり、または衣類を代えたりする場合に、激しい痛みの発現に苦しめられている。
【０００４】
関連する生理学上のメカニズムの困難さと複雑さゆえに、痛みの管理は、しばしば、例えば、麻薬、作動薬―拮抗薬、ブトルファノール、ベンゾジアゼピン、GABA刺激物質、バルビツール剤、バルビツール様の薬剤などの多数の薬物を、例えば錠剤または液体製剤で経口により、または静脈もしくは筋肉内注射により投与することを含む。オピオイド作動薬及び拮抗薬が組み合わされてもよい。このように、薬の組み合わせが、相殺する効果を持つことがある。さらに問題なのは、有害な副作用の可能性、特に、経口投与と同時におこる胃の痛み、または注射がもたらす恐怖である。
【０００５】
慢性の痛みを持つ個体のために、持続性の鎮痛薬の送達を提供する化合物及び方法を特定するために、非常に多くの努力がなされている。例えば、米国特許第6,231,886号参照。継続的な痛覚脱失は、例えば癌患者のように、中程度から高度の痛みに苦しめられている患者にとって特に望ましいと考えられる。現在利用可能な経口の調製物は、薬物を１日に１回から３回患者に投与するだけでよいように効果の持続をもたらす。例えば、原型のオピオイド鎮痛薬であると考えられてきているモルヒネは、１日２回の経口用の除放製剤に製剤化されてきた。
【０００６】
治療上の活性物質の持続性送達への別の方法は、経皮の貼付剤（パッチ）のような、経皮的な送達システムである。一般に、経皮貼付剤は、治療上の活性物質（例えば、オピオイド鎮痛薬）、オピオイドまたは他の活性成分を含むレザバーまたはマトリックス、及び経皮的デバイス(device through the skin)を皮膚に粘着させる粘着物を含み、そのデバイスから患者の皮膚に活性物質を通過させるものである。活性物質が皮膚層に浸透すると、薬物は血流に吸収され、痛みを感じないような望みの薬物療法学的効果を発揮する。
【０００７】
慢性的な痛みの管理は、新しい治療法が緊急に必要とされる分野である。例えば、世界中で、癌による死亡の広がり及び数は、非常に増えている。80%以上の癌患者で死亡前に痛みがおこる。世界保健機関は、痛みを世界の医学的緊急事態と宣言した。結果として、オピオイド鎮痛薬の使用は世界中で増加した。フェンタニルは、慢性的痛みの管理に通常用いられるオピオイド鎮痛薬である。
【０００８】
薬物の送達のより速いさらに便利な方法を達成するための努力は、鼻経由及び肺経由の送達メカニズムの開発に関連してきた。これらの送達メカニズムは、選ばれた数の薬剤に利用されてきた。例えば、いくつかの吸入発動エアゾール投薬デバイスを伴うエアゾール送達システムは、喘息の治療に使用されてきており、最近それらは、インスリンの送達のために研究されている。そのような機器は呼吸により活性化され、肺システムへの送達のためにデザインされている。例えば、米国特許第 5,544,646 号のLloyd らによる「エアゾール化された水性の調合剤の肺内への送達システム（Systems for the Intrapulmonary Delivery of Aerosolized Aqueous Formulations）」、米国特許第 5,320,094号のLaubeによる「インスリンの投与方法（Method of Administering Insulin）」、及び米国特許第 4,648,393号のLandisらによる「呼吸により活性化された投薬スプレー（Breath Activated Medication Spray）」参照。これらはすべて本明細書に組み入れられる。
【０００９】
患者への鎮痛薬の送達のための改良された製剤及び方法の必要性が残っている。
【発明の開示】
【００１０】
簡単な概要
本発明は、難治性の痛みに罹患しいてる患者への、鎮痛性化合物及び組成物の新規で有利な送達システムを提供するものである。特に、本明細書で例示されるのは、化学療法を受けている癌患者がしばしば経験するような突出痛を緩和する物質及び方法である。
【００１１】
本発明は、短期の痛みの発症を、経皮的な速い経路または粘膜を通した送達システムにより投与された、超短時間に作用するオピオイドの少量の服用量で緩和することによりこれまでの治療の欠点に取り組んでいる。薬物を、例えば、イオン導入法、弾道法、または鼻、肺もしくは舌下を経由した経路により投与することができる。
【００１２】
本発明の特定の態様において、本発明の方法は、すでにオピオイド作動薬の背景的影響下に置かれている患者に適用される。
【００１３】
本発明により治療可能な痛みの例は、癌の痛み、術後疼痛、侵害受容性疼痛（内臓及び／または肉体の）、神経因性疼痛（末梢、中枢、及び／または交感神経の媒介による）、及び心因性のもの（身体障害、心因性の痛み、心気症、及び／または（臓器の寄与を伴うか、または伴わない）特定の痛みの診断）を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
このように、本発明は、痛みの管理のための補助的な（または「追加できる」）鎮痛薬を提供することを含む、痛みの管理または治療のための新しい方法を、有利に提供する。
【００１５】
詳細な開示
本発明は、難治性の痛みに罹患している患者への、鎮痛性化合物及び組成物の送達のための、新規で有利な送達システムを提供するものである。本発明の特定の態様においては、これらの患者は、すでにオピオイド作動薬の背景的影響下に置かれている。
【００１６】
本明細書で特に例示される態様においては、本発明は、下記の式Iを含む化合物及び組成物の送達を提供する：
2005516926.tif 000002
式中、
Arは、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルバルコキシ（carbalkoxy）、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルで任意に一、二、または三置換された芳香族環であり、
R1は、低級アルキルまたは低級アルコキシ-低級アルキルであり、
R2は、H、低級アルコキシカルボニル、またはメトキシメチルであり、
R3は、HまたはCH3であり、および
Xは、アルコキシカルボニル-低級アルキル、低級アルキル-カルボニルオキシ-低級アルキル、アルケニルオキシカルボニル-低級アルキル、(C1-2)アルコキシ-(C1-2)アルコキシカルボニル-低級アルキルである。
【００１７】
本明細書で用いられる「任意に置換された」という用語は、1つまたは複数の可能な位置において、1つまたは複数の特定された基により任意に置換されることを意味している。
【００１８】
本明細書で用いられる「低級」アルキル、アルコキシなどの表示は、1から6の炭素原子を有する基を含む。これらの基は、任意に置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で用いられるる「患者」という表示は、ヒトまたは他の動物を含む。他の動物は、他の霊長類および哺乳類を含む。
【００２０】
本明細書で用いられる、経皮的な「速い」送達という表示は、標準的な経皮貼付剤よりより速く活性成分を送達する送達方法を含む。標準的な貼付剤は、濃度勾配の結果として、活性成分を送達するものである。経皮的な速い送達の例は、弾道法及びイオン導入法を含む。
【００２１】
本発明の実施に有用な例示的な化合物は、例えば、米国特許第5,019,583号に開示されている。
【００２２】
式Iの化合物は、（例えば、手術を受ける患者における）極度の痛みをこうむっている患者に、麻酔状態及び深い無痛覚の状態を作る特定の目的のために開発された、超短時間に作用するμ-オピオイド作動薬である。例えば、米国特許第5,019,583号及び第5,466,700号参照。それらの全体が参照として本明細書に組み込まれる。深刻な痛みを緩和するその化合物の有用性は、経口の、経皮的な、腸の、および非経口の送達システムによるそれらの送達として知られている。
【００２３】
しかし、予想に反して、これらの化合物は、例えばイオン導入法により粘膜を通して、または経皮的に投与された場合、経口の、腸の、または通常の経皮系によっての投与を通してでは達成することができない痛みの管理に、特別な治療上の適用があることが見出された。このように、痛みまたは突出痛の管理方法は、米国特許第 5,019,583号の開示を単純に用いるだけでは利用できない。
【００２４】
特定の態様では、本発明は、イオン導入法または粘膜を通した送達システムを用い、すでに他のオピオイド作動薬（例えば、フェンタニル、スフェンタニル（sufentanyl）、アルフェンタニル（alfentanyl）、モルヒネ、硫酸モルヒネ、またはモルヒネグルクロニド）による背景的痛みの管理の下に置かれている患者の突出痛を治療する、レミフェンタニル（remifentanil）（Ultiva（登録商標））の送達を含む。
2005516926.tif 000003
【００２５】
特に、本発明の方法及び送達システムは、患者の突出痛の治療に、または痛みの管理の一般的分野において、特に効果がある。さらに、その開示された治療上の適用は、その化合物が非経口で投与される場合には役立たない。
【００２６】
米国特許第5,019,583号に開示されたような経口の送達システムと、肺、鼻、及び舌下のような粘膜を通した送達システムを区別することは重要である。経口系は消化器官の通過を含み、経口の送達システムにより送達される薬物は、肝臓を通したファーストパス効果の影響を受ける。しかし、粘膜を通して投与された薬物（例えば、鼻、肺または舌下の経路をとって投与されたもの）は、ファーストパス代謝を受けず、それらの薬効活動の開始もずっと速い。
【００２７】
通常の経皮的な適用と、例えばイオン導入法などを含む早い経皮的な送達を区別することも重要である。イオン導入法は、たとえば、AlzaのE-Trans(登録商標)システム、または他の患者により制御された機器、またはPCAのような、電場の影響によって薬が皮膚を通して運ばれる、経皮的な投与の特別なケースである。一方、典型的な経皮系は、薬物が放出され、濃度勾配の影響の下にゆっくり皮膚を通って運ばれる、通常の皮膚の貼付剤である。結果として、イオン導入法は、皮膚を通して薬物を送達するのに、通常の貼付剤よりもより速く、より信頼できる方法である。
【００２８】
さらに、イオン導入法よりも通常の経皮系による方が、皮膚を通して薬物を投与することにおいて個体間での変動が大きい。この変動は、三日間の貼付のような継続した薬物の投与では容認される。しかし、そのような変動は、急性の服用が速く正確に投与されなければならないときには問題である。これは、本明細書で述べられたようなオピオイド作動薬のような薬効の強い薬物においてとりわけ真実である。このように、本発明は、これまで開示されてこなかった重要な治療上の目的のため、例えば、式I、及び特にレミフェンタニルの化合物の、粘膜を通した送達システムにおける、または早い経皮的送達による使用を提供する。
【００２９】
本発明により治療されうる痛みの例は、癌の痛み、術後疼痛、侵害受容性疼痛（内臓及び／または肉体の）、神経因性疼痛（末梢、中枢、及び／または交感神経の媒介による）、及び心因性のもの（身体障害、心因性の痛み、心気症、及び／または（臓器の寄与を伴うか、または伴わない）特定の痛みの診断）を含むが、これらに限定されない。このように、本発明は、痛みの管理のための補助的な（または「追加できる」）鎮痛薬を提供することを含む、痛みの管理または治療のための新しい方法を提供する。
【００３０】
本発明による治療に適した痛みの他の例は、突出痛である。一般に、突出痛を経験する患者は、すでに、深刻な痛みのためのオピオイド治療の影響背景下にいる（例えば、末期癌患者など）。これらの患者は、オピオイド作動薬の影響背景下においてさえ、動かされる必要があるとき、または、衣類を代えたりするときに、激しい痛みの発現に苦しめられる。
【００３１】
これらの短期の痛みの発現は、超短時間作用するオピオイドのような鎮痛薬の少量の服用量を、痛みを制御または管理するのに効果的な量を本発明に従って投与することにより、適切にカバーすることができる。この投与は、イオン導入法または粘膜を通した送達システムにより効果的に達成することができる。しかし、式Iの化合物による痛みの管理は、その薬物が経口用量形態、または腸で吸収される形態で投与される場合には不可能である。さらに、これらの薬物を非経口で投与することは実用的でない。
【００３２】
本発明は、速い経皮的な送達による、または、粘膜を通した送達システムによる鎮痛薬の送達及び投与を提供する。このように、本発明はまた、痛みの管理に適している経皮的送達デバイス(transdermal delivery device)及び粘膜を通した送達システムを提供する。本発明のこの態様では、粘膜を通した、または経皮的な送達システムは、痛みを制御するのに効果的な量の少量の鎮痛薬（例えばオピオイド）を含む。デバイス／送達システムは、患者または医師／ヘルスケアの提供者により制御されえる。
【００３３】
速い経皮的な送達及び粘膜を通した投与による鎮痛薬の投与は、個体間の変動が最小化され、肝臓のファーストパス代謝が避けられるので、他の手段よりもより速く、かつより信頼性が高い。粘膜を通したシステムの例は、肺の送達システム、鼻スプレー及び舌下系である。したがって、本発明の目的は、例えば式Iの化合物を、イオン導入法（または、例えば経皮的弾道法）により、または、粘膜を通した適用（例えば肺、鼻または舌下投与）により送達することである。
【００３４】
粘膜を通した投与のひとつは舌下であり、化合物を、舌下スプレー／液体、口粘膜スプレー／液体、または舌下錠に製剤化することができる。舌下スプレー、液体、錠剤を製剤化する方法も当技術分野において周知である。同様に、口粘膜スプレー／液体を製剤化する方法も当技術分野において周知である。舌下錠は、服用量の全部がすばやく吸収されるように、一般的に短い溶解時間（分）を持つ。そのため、本発明の別の目的は、他のオピオイド作動薬のような痛みの抑止剤がすでに背景にある患者における、突出痛を治療する目的のために、例えば式Iの化合物を、舌下型（例えば、固体、液体またはスプレー）を用いて送達することである。例示的な背景のオピオイド作動薬は、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、モルヒネ、硫酸モルヒネ、またはモルヒネグルクロニドを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
その化合物はまた、塩の形で提供されうる。このように、本発明は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、及び安息香酸塩などの、無機または有機酸から誘導された酸付加塩のような薬理的に許容される塩を含む。塩はまた、アルカリ金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、またはモルホリン、ピペリジン、ジメチルアミンもしくはジエチルアミン塩のような有機アミン塩のような、（有機及び無機の）塩基から誘導されうる。
【００３６】
本明細書で開示された化合物の付加的な修飾は、当業者が容易に行うことができる。このように、例示された化合物の類似物及び塩は、本発明の範囲内である。本発明の化合物の知識によれば、熟練した化学者は、これらの化合物を入手可能な基質から合成するための周知の方法を用いることができる。本出願で用いられている「類似物」という用語は、例えば、付加的な側鎖を付加することによって修飾された化合物で、実質的に同じである他の化合物を言う。本出願で用いられている「類似物」という用語は、また、原子または分子の置換が化合物のある位置にある化合物で、他の化合物であるが実質的に同じ化合物をいう。
【００３７】
例示された化合物の類似体は、周知の標準的反応を用いて、容易に調製することができる。これらの標準的反応は、水素化、メチル化、アセチル化、及び酸性化反応を含むが、これに制限されない。例えば、本発明の範囲内の新しい塩は、例えばHCl、H2SO4などの無機酸、または、ギ酸、シュウ酸などの強有機酸を、親化合物またはその誘導体の酸付加塩を形成するのに十分な量加えることにより作成することができる。また、合成型の反応は、例示された化合物に様々な基を付加または修飾して本発明の範囲内の他の化合物を製造するために、周知の方法に従って用いてもよい。
【００３８】
本発明の化合物は、薬理学的に有用な組成物を調製するための周知の方法によって、製剤化されうる。製剤化は、当業者に周知であり容易に入手できる数多くの出典に詳細に述べられている。例えば、E. W. Martin による「Remington's Pharmaceutical Science」は、本発明と関連して使用可能な製剤化を説明している。一般に、本発明の組成物は、有効な量の生物活性のある化合物が、その組成物の効果的投与を容易にするために、適切な担体と混合するように製剤化される。
【００３９】
本発明に従って、薬学的組成物は、活性成分として効果的な量の1つまたは複数の化合物、及び1つまたは複数の無毒の薬理的に許容される担体または希釈剤を含んで提供される。本発明で使用されるそのような担体の例は、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デンプン、及び同等の担体及び希釈剤を含む。
【００４０】
さらに、許容される担体は固体でも液体でもよい。固体担体は、希釈剤、調味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセルに包む材料として作用できるような、1つまたは複数の物質でありえる。
【００４１】
開示された薬剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に細分されうる。その単位用量形態はパッケージングされた調製物でありえる。
【００４２】
本明細書中において参照された、または引用されたすべての特許、特許出願、仮出願、及び出版物は、すべての図面および表を含み、本明細書の明確な開示に相反しない程度まで、全体として参照として組み込まれている。
【００４３】
本明細書中に述べられた態様は、例示的な目的のみのためのものであり、それに照らしてさまざまな修正または変更が、当業者に示唆され、本出願の精神及び権限内に含まれることを理解するべきである。
【国際調査報告】
2005516926.tif 000007
2005516926.tif 000008
2005516926.tif 000009