(57)【要約】  式（Ｉ）を有する化合物であって、該式変数が本明細書中に定義の通りである、ＨＩＶプロテアーゼの生物学的活性を好都合に阻害するまたは阻止する化合物を開示する。これら化合物並びにこれら化合物を含有する医薬組成物は、ＨＩＶウイルスに感染した患者または宿主を処置するのに有用である。このような化合物を製造するための中間体および合成方法も記載する。
2005508867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005508867.tif 000257
（式中、Ｒ１は、５員または６員単環式の炭素環式基または複素環式基であり、ここにおいて、該炭素環式基または複素環式基は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり且つ一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２は、置換されたアルキル基、置換された若しくは未置換のアルケニル基、置換された若しくは未置換のアルキニル基、置換されたフェニル基、置換されたフェニルアルキル基、置換された若しくは未置換のフェニルアルケニル基、または置換された若しくは未置換のフェニルアルキニル基であり、
Ｒ２’は、Ｈ、または置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｘは、
【化２】
2005508867.tif 000258
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、または一つ若しくはそれを超える適当な置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２若しくはＣＦＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基より選択され；そして
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族基またはＣ１−Ｃ４ハロ置換された脂肪族基より選択され；
但し、該置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれかは、一つまたはそれを超える適当な置換基で置換され；
但し、該５員または６員単環式のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、Ｒ２が、置換されたフェニル基、置換されたフェニルアルキル基、置換された若しくは未置換のフェニルアルケニル基、または置換された若しくは未置換のフェニルアルキニル基である場合、少なくとも二つのヘテロ原子を含有するという条件付きであり；または
該置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基またはフェニルアルキニル基の該アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、ハロまたはケトより選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているという条件付きであり；または
該置換されたフェニル基、または該置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基若しくはフェニルアルキニル基のフェニル部分は、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されているという条件付きである）
を有する化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物。
【請求項２】
式Ｉ
【化３】
2005508867.tif 000259
（式中、Ｒ１は、５員または６員単環式のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、但し、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケンオキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ケト、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキルチオおよびアリールチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基およびアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で更に置換され；
Ｒ２は、置換されたアルキル基、置換された若しくは未置換のアルケニル基、または置換された若しくは未置換のアルキニル基であり、ここにおいて、該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、直鎖または分岐状鎖の基であり、そして
該置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、アミノ基、シアノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分またはヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基およびハロアルキルチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で更に置換され；
Ｒ２’は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、但し、該メチル、エチルまたはプロピルは、ハロまたはヒドロキシルで置換されているまたは未置換であり；
Ｘは、
【化４】
2005508867.tif 000260
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオおよびハロアルキルチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたはメチルより選択され；そして
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、モノハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルより選択される）
を有する化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルであり、但し、該フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２が、置換されたアルキル基、置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルケニル基、または置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキニル基であり、ここにおいて、該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、直鎖または分岐状鎖の基であり、そして
該置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、シアノ、ハロゲンおよびアルキルアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され；
Ｒ２’が、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｘが、
【化５】
2005508867.tif 000261
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈであり；そして
Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈまたはメチルより選択される、請求項２に記載の化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、但し、該フェニルは、アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基またはＣ１−Ｃ６アルキニル基であり、ここにおいて、該アルケニル基またはアルキニル基は、直鎖または分岐状鎖の基であり、そして
該アルケニル基またはアルキニル基は、一つまたはそれを超えるハロゲン置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２’がＨであり；
Ｘが、
【化６】
2005508867.tif 000262
であり、ここにおいて、ＲＸはＨであり；
ＺがＳであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈであり；そして
Ｒ６およびＲ７が、各々メチルである、請求項２に記載の化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物。
【請求項５】
式Ｉ
【化７】
2005508867.tif 000263
（式中、Ｒ１は、５員または６員単環式のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、但し、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ケト（kato）、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキルチオおよびアリールチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基およびアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換され；
Ｒ２は、置換されたフェニル基、置換されたフェニルアルキル基、置換された若しくは未置換のフェニルアルケニル基、または置換された若しくは未置換のフェニルアルキニル基であり；
但し、該フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基またはフェニルアルキニル基の該アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、直鎖または分岐状鎖の部分であり；
Ｒ２’は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、但し、該メチル、エチルまたはプロピルは、ハロまたはヒドロキシルで置換されているまたは未置換であり；
Ｘは、
【化８】
2005508867.tif 000264
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオおよびハロアルキルチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたはメチルより選択され；そして
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、モノハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルより選択され；
但し、該５員または６員単環式のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、少なくとも二つのヘテロ原子を含有するという条件付きであり；または
該置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基またはフェニルアルキニル基の該アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、ハロまたはケトより選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているという条件付きであり；または
該置換されたフェニル基、または該置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基若しくはフェニルアルキニル基のフェニル部分は、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える置換基で置換されているという条件付きであり、但し、該一つまたはそれを超える置換基は、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルコキシアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、ハロアルキルチオアルキル基、アリールチオアルキル基、シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基、ヘテロシクロアルキオキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ケト基、チオケト基、スルホ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノチオカルボニル基、シクロアルキルアミノチオカルボニル基、アリールアミノチオカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル基、ヘテロアリールアミノチオカルボニル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アルキルチオカルボニルアミノ基、シクロアルキルチオカルボニルアミノ基、アリールチオカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より独立して選択され、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分またはヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基およびハロアルキルチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されているまたは未置換である）
を有する化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルであり、但し、該フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２が、置換されたフェニルアルキル基であり、但し、該置換されたフェニルアルキル基の該アルキル部分は、直鎖または分岐状鎖のアルキル部分であり；
Ｒ２’が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、但し、該メチル、エチルまたはプロピルは、ヒドロキシルで置換されているまたは未置換であり；
Ｘが、
【化９】
2005508867.tif 000265
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈであり；そして
Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈまたはメチルより選択され；
但し、Ｒ１は、Ｒ２が置換された若しくは未置換のフェニルアルキル基である場合、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピリダジニルより選択されるという条件付きであり、但し、該イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピリダジニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり、または
Ｒ１は、Ｒ２が、置換されたフェニルアルキル基であり且つ該置換されたフェニルアルキル基の該フェニル部分が、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える置換基を含む場合、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルより選択されるという条件付きであり、但し、該一つまたはそれを超える置換基は、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアルキルチオより独立して選択される、請求項５に記載の化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物。
【請求項７】
Ｒ１がフェニルであり、但し、該フェニルは、メチル、ハロゲンまたはヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され；
Ｒ２が、置換されたフェニルアルキル基であり、但し、該置換されたフェニルアルキル基の該アルキル部分は、直鎖または分岐状鎖のアルキル部分であり；
但し、該置換されたフェニルアルキル基の該フェニル部分は、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える置換基を含み、但し、該一つまたはそれを超える置換基は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アルキレンジオキシ、ジフルオロアルキレンジオキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルおよびメチルチオより独立して選択され；
Ｒ２’が、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｘが、
【化１０】
2005508867.tif 000266
であり、ここにおいて、ＲＸはＨであり；
Ｚが、ＳまたはＯであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈである、請求項５に記載の化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物。
【請求項８】
式
【化１１】
2005508867.tif 000267
を有する、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物。
【請求項９】
式
【化１２】
2005508867.tif 000268
を有する、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物。
【請求項１０】
式
【化１３】
2005508867.tif 000269
を有する、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
請求項１、２または５のいずれか１項に記載の化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物および薬学的に許容しうる溶媒和化合物より選択される少なくとも一つのＨＩＶ薬の治療的有効量；および
薬学的に許容しうる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、イムノモジュレーターおよび抗感染剤から成る群より選択される少なくとも一つのＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ処置剤の治療的有効量を更に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から成る群より選択される少なくとも一つの抗ウイルス剤の治療的有効量を更に含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の治療的有効量を更に含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＩＶプロテアーゼ活性によって媒介される哺乳動物疾患状態を処置する方法であって、それを必要としている哺乳動物に、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害することを必要としている対象のＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、該ＨＩＶプロテアーゼと、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物の治療的有効量とを接触させることを含む方法。
【請求項１７】
ＨＩＶによる感染を予防するまたは処置することを必要としている対象のＨＩＶによる感染を予防するまたは処置する方法であって、該対象に、請求項１、２または５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記化合物を、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、イムノモジュレーターおよび抗感染剤から成る群より選択される少なくとも一つのＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ処置剤の治療的有効量との組合せで投与する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物であって、次、
【化１４ａ】
2005508867.tif 000270
【化１４ｂ】
2005508867.tif 000271
【化１４ｃ】
2005508867.tif 000272
【化１４ｄ】
2005508867.tif 000273
【化１４ｅ】
2005508867.tif 000274
【化１４ｆ】
2005508867.tif 000275
【化１４ｇ】
2005508867.tif 000276
【化１４ｈ】
2005508867.tif 000277
より選択される化合物、およびそれらのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な新規な化合物、およびＨＩＶに感染した個体の処置のための抗ウイルス剤としてのこのような化合物の使用に関する。本発明は、更に、これら化合物の製造方法およびそれらの製造において有用である中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連背景技術
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、生体免疫系の漸進的衰弱、並びに中枢神経系および末梢神経系の進行性悪化を引き起こす。１９８０年代初期のその最初の認識以来、ＡＩＤＳは、急速に広がっていて、現在、比較的限られた集団区分内で流行規模に達している。集中的研究は、現在、より一般的には、ヒト免疫不全ウイルスまたはＨＩＶとも称される応答性剤であるヒトＴリンパ球向性レトロウイルスIII（ＨＴＬＶ−III）の発見をもたらした。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルスとして知られるウイルスのクラスのメンバーである。レトロウイルスゲノムは、ＲＮＡを含んで成るが、これは、逆転写酵素によってＤＮＡに変換される。次に、このレトロウイルスＤＮＡは、宿主細胞の染色体中に安定して組み込まれ、そして宿主細胞の複製過程を利用して、新しいレトロウイルス粒子を生じ、他の細胞への感染を進める。ＨＩＶは、生体免疫系において生命に関わる役割を果たしているヒトＴ−４リンパ球細胞に特別な親和性を有すると考えられる。これら白血球のＨＩＶ感染は、この白血球集団を枯渇させる。最後には、この免疫系を、種々の日和見性疾患、特に、ニューモシスティスカリニ肺炎、カポージ肉腫およびリンパ系の癌などに対して無力且つ無効にする。
【０００４】
ＨＩＶウイルスの形成および働きについての正確な機構は理解されていないが、ウイルスの識別は、疾患を制御する場合に若干の進歩をもたらしている。例えば、アジドチミジン（ＡＺＴ）という薬物は、ＨＩＶウイルスのレトロウイルスゲノムの逆転写を阻害し、したがって、ＡＩＤＳに罹患した患者について、治癒ではないにせよ、ある程度の制御を与えるのに有効であることが判明した。治癒させることができるまたは少なくとも、致命的ＨＩＶウイルスのある程度改善された制御を与えることができる薬物への探求が続いている。
【０００５】
レトロウイルス複製は、ポリタンパク質の翻訳後プロセシングを常套的に特徴づける。このプロセシングは、ウイルスにエンコードされたＨＩＶプロテアーゼ酵素によって達せられる。これは、感染性ウイルスの形成および機能を引き続き助けるであろう成熟ポリペプチドを生じる。この分子プロセシングが抑制されるならば、正常なＨＩＶ生産は停止する。したがって、ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、抗ＨＩＶウイルス剤として機能することができる。
【０００６】
ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ構造タンパク質ｐｏｌ遺伝子からの翻訳産物の一つである。このレトロウイルスプロテアーゼは、他の構造ポリペプチドを別々の部位で特異的に切断して、これら新しい活性化された構造タンパク質および酵素を放出し、それによって、ビリオン複製コンピテントを与える。そこで、強力な化合物によるＨＩＶプロテアーゼの阻害は、ＨＩＶ−１ライフサイクルの初期の間に、感染したＴリンパ球のプロウイルス組込みを妨げることができ、更には、その後期の間にウイルスのタンパク質分解プロセシングを阻害することができる。更に、これらプロテアーゼ阻害剤は、おそらくは、レトロウイルスプロテアーゼへのそれらの特異性によって、現在利用可能な薬物よりも容易に利用可能である、ウイルス中で長く生存する、そして毒性が少ないという利点を有することができる。
【０００７】
ＨＩＶプロテアーゼの関連阻害剤は、例えば、米国特許第５，９６２，６４０号、米国特許第５，９３２，５５０号、オーストラリア特許第７０５１９３号、カナダ特許出願第２，１７９，９３５号、欧州特許出願第０７５１１４５号および日本国特許出願第１００８６７４８９号に記載されている。他の関連ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、K. Yoshimura, et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675-8680 (1999) および T. Mimoto, et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802 (1999) に記載されている。
【０００８】
ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物でのＨＩＶ感染個体の継続した処置は、これら化合物の阻害作用に耐性であるプロテアーゼを有する突然変異ウイルスの発生をもたらしている。したがって、有効であるためには、新しいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶの野生型株に対してのみ有効であるべきではなく、商業的に入手可能なプロテアーゼ阻害剤に耐性である新しく現れた突然変異株に対しても効力を示すべきである。したがって、ＨＩＶの野生型および突然変異株双方のＨＩＶプロテアーゼに標的指向する新しい阻害剤が必要とされ続けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１】
2005508867.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１は、５員または６員単環式の炭素環式基または複素環式基であり、ここにおいて、該炭素環式基または複素環式基は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり且つ一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２は、置換されたアルキル基、置換された若しくは未置換のアルケニル基、置換された若しくは未置換のアルキニル基、置換されたフェニル基、置換されたフェニルアルキル基、置換された若しくは未置換のフェニルアルケニル基、または置換された若しくは未置換のフェニルアルキニル基であり、
Ｒ２’は、Ｈ、または置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｘは、
【００１２】
【化２】
2005508867.tif 000004
【００１３】
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、または一つ若しくはそれを超える適当な置換基であり；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基より選択され；そして
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族基またはＣ１−Ｃ４ハロ置換された脂肪族基より選択され；
但し、該置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれかは、一つまたはそれを超える適当な置換基で置換され；
但し、該５員または６員単環式のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、Ｒ２が、置換されたフェニル基、置換されたフェニルアルキル基、置換された若しくは未置換のフェニルアルケニル基、または置換された若しくは未置換のフェニルアルキニル基である場合、少なくとも二つのヘテロ原子を含有するという条件付きであり；または
該置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基またはフェニルアルキニル基の該アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、ハロまたはケトより選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているという条件付きであり；または
該置換されたフェニル基、または該置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基若しくはフェニルアルキニル基のフェニル部分は、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されているという条件付きである）
を有する、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害するのに有用な化合物に関する。
【００１４】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型（ＨＩＶ−１）または２型（ＨＩＶ−２）並びにその突然変異株によってコードされるプロテアーゼを阻害する、下の式Ｉの化合物、およびそのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物に関する。これら化合物は、ＨＩＶによる感染の処置および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置に有用である。本発明のこれら化合物、それらの薬学的に許容しうる塩および医薬組成物は、単独で、または他の抗ウイルス薬、イムノモジュレーター、抗生物質またはワクチンとの組合せで用いることができる。本発明の化合物は、誘導体化により、慣用的な技法にしたがってプロドラッグに変換することもできる。ＡＩＤＳを処置する方法、ＨＩＶ感染を処置する方法、およびＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の詳細な説明および好ましい態様
当該技術分野において用いられる慣例にしたがい、次、
【００１６】
【化３】
2005508867.tif 000005
【００１７】
は、本明細書中の構造式中において、コアーまたは主鎖の構造への部分または置換基の連結点である結合を示すのに用いられる。
本明細書中で用いられる「脂肪族」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の、直鎖または分岐状鎖の炭化水素を表す。「脂肪族」という用語は、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含する意味である。
【００１８】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状鎖の、飽和または不飽和の炭化水素を表す。典型的なアルキル置換基には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、２〜１０個の炭素原子を有し且つ一つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐状鎖の炭化水素を表す。典型的なアルケニル置換基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、ペンテニル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、２〜１０個の炭素原子を有し且つ一つまたはそれを超える炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐状鎖の炭化水素を表す。アルキニル部分は、一つまたはそれを超える炭素−炭素二重結合を含有してもよい。典型的なアルキニル置換基には、エチニル、ブチニル、プロピニル（プロパルギル）、イソプロピニル、ペンチニル、ヘキシニル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２１】
「炭素環式」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、３〜１４個の炭素原子を含有する飽和、部分飽和または完全不飽和（芳香族）の環状炭化水素基を表す。「炭素環式」という用語は、単環式、二環式および三環式の飽和、部分飽和または完全不飽和の炭化水素基、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基およびアリール基を包含する意味である。「炭素環式」という用語は、飽和、部分飽和または完全不飽和（芳香族）である環部分のいずれかの組合せを含有する二環式および三環式の炭化水素基を包含する意味でもある。部分飽和炭素環には、例えば、ジヒドロアレン（例えば、インダニル）またはテトラヒドロアレン（例えば、テトラヒドロナフタレン）が含まれるが、ここにおいて、いずれか一つまたはそれを超える飽和点は、この炭素環のいずれかの環部分に存在してよい。更に、いずれかの二環式または三環式の炭素環式基と、いずれか他の置換基または可変基との間の結合は、この炭素環のいずれか適当な位置に生じてよいということは理解される。「炭素環式脂肪族」基という用語は、炭素環式置換基を有する脂肪族基（例えば、フェニルメチル−（ベンジル）、フェニルエチル−、シクロプロピルメチル−等）を包含する意味であり、ここにおいて、その炭素環式部分および脂肪族部分は、独立して、一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されていてよい。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、３〜１４個の炭素原子を含有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の炭化水素を含む基を表す。典型的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような、３〜８個の炭素原子を有する単環式環が含まれる。シクロアルキル基の代表的な例には、次、
【００２３】
【化４】
2005508867.tif 000006
【００２４】
が含まれる。
「シクロアルケニル」は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよく且つ少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有する、４〜１４個の炭素原子を含有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の炭化水素を含む基を表す。典型的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等のような、４〜８個、好ましくは、５〜６個の炭素原子を有する基が含まれる。シクロアルケニル基の代表的な例には、次、
【００２５】
【化５】
2005508867.tif 000007
【００２６】
が含まれる。
「アリール」は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、６〜１８個の環炭素原子を含有する芳香族一価の単環式、二環式または三環式のラジカルを含む基を表す。アリール基の代表的な例には、次、
【００２７】
【化６】
2005508867.tif 000008
【００２８】
が含まれる。
「炭素環式」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、混合された二環式および三環式のシクロアルキル／シクロアルケニル／アリール基も包含する。このような混合された二環式および三環式の基の代表的な例には、次、
【００２９】
【化７】
2005508867.tif 000009
【００３０】
が含まれる。
本明細書中に記載のいずれかの二環式または三環式の炭素環式基または複素環式基の結合または置換が、いずれかの環上のいずれか適当な位置にあってよいということは理解される。混合された二環式および三環式の炭素環式基中のこのような結合の代表的な例には、次、
【００３１】
【化８】
2005508867.tif 000010
【００３２】
（式中、Ｒ’は、いずれか適当な置換基である）
が含まれる。
「複素環式」という用語は、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜５個のヘテロ原子を包含し且つ本明細書中下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、３〜１８個の環原子を含有する飽和、部分飽和または完全不飽和（芳香族）の環状基を表す。「複素環式」という用語は、単環式、二環式および三環式の飽和、部分飽和または完全不飽和のヘテロ原子含有環状基、例えば、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基を包含する意味である。「複素環式」という用語は、飽和、部分飽和または完全不飽和（芳香族）である環部分のいずれかの組合せを含有する二環式および三環式の基を包含する意味でもある。部分飽和複素環には、例えば、ジヒドロヘテロアレン（例えば、ジヒドロインドール）またはテトラヒドロヘテロアレン（例えば、テトラヒドロキノリン）が含まれ、ここにおいて、いずれか一つまたはそれを超える飽和点は、この複素環のいずれかの環部分に存在してよい。更に、いずれかの二環式または三環式の複素環式基と、いずれか他の置換基または可変基との間の結合が、この複素環のいずれか適当な位置に生じてよい（すなわち、置換基または可変基が、二環式または三環式の複素環式基のヘテロ原子含有部分に結合しているべきであるという制限はない）ということは理解される。「複素環式脂肪族」基という用語は、複素環式置換基を有する脂肪族基（例えば、ピリジルメチル−、チアゾリルメチル−、テトラヒドロフラニルメチル−等）を包含する意味であり、ここにおいて、その複素環式部分および脂肪族部分は、独立して、一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されていてよい。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜５個のヘテロ原子を包含し且つ下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、３〜１８個の環原子を含有する飽和一価の単環式、二環式または三環式のラジカルを含む基を表す。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。ヘテロシクロアルキル基の代表的な例には、次、
【００３４】
【化９】
2005508867.tif 000011
【００３５】
が含まれるが、
ここにおいて、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルであり、または式Ｉによる化合物であり、そして「
【００３６】
【化１０】
2005508867.tif 000012
【００３７】
」として示される結合は、二環式部分のどちらかの面に結合していること（すなわち、エンドまたはエキソ）を表す。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、本明細書中において、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜５個のヘテロ原子が含まれてよく、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよく、そして少なくとも一つの炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を含有する、４〜１８個の環原子を含有する非芳香族一価の単環式、二環式または三環式のラジカルを表すのに用いられる。典型的な単環式ヘテロシクロアルケニルには、４〜８個、好ましくは、５〜６個の環原子を有する基が含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の代表的な例には、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル等が含まれるが、これに制限されるわけではない。ヘテロシクロアルケニル基の代表的な例には、次、
【００３８】
【化１１】
2005508867.tif 000013
【００３９】
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルであり、または式Ｉによる化合物である）
が含まれる。
「ヘテロアリール」は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、窒素、酸素および硫黄より選択される１〜５個のヘテロ原子を含めた５〜１８個の環原子を含有する芳香族一価の単環式、二環式または三環式のラジカルを含む基を表す。本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中に記載の窒素含有ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体（またはこのヘテロアリール基が、２種類以上のＮ−オキシド誘導体が形成されうるように２個以上の窒素を含有する場合、複数のＮ−オキシド誘導体）を包含する意味でもある。ヘテロアリール基の代表的な例には、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル（quinoxyalinyl）、キンゾリニル（quinzolinyl）、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。ヘテロアリール基のＮ−オキシド誘導体の代表的な例には、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、トリアジニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシドおよびキノリルＮ−オキシドが含まれるが、これに制限されるわけではない。ヘテロアリール基の追加の例には、次の部分
【００４０】
【化１２】
2005508867.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、ヒドロキシルであり、または式Ｉによる化合物である）
が含まれる。
「複素環式」という用語は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてよいしまたは未置換であってよい、混合された二環式および三環式のヘテロシクロアルキル／ヘテロシクロアルケニル／ヘテロアリール基も包含する。このような混合された二環式および三環式の複素環式基の代表的な例には、次、
【００４２】
【化１３】
2005508867.tif 000015
【００４３】
が含まれる。
混合された二環式および三環式の複素環式基中のこのような結合の代表的な例には、次、
【００４４】
【化１４】
2005508867.tif 000016
【００４５】
（式中、Ｒ’は、いずれか適当な置換基である）
が含まれる。
本発明の化合物において、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、フェニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基、ヘテロシクロアルキオキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ケト（オキソ）基、チオケト基、スルホ基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、シクロアルケニルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、ヘテロシクロアルケニルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボニル基、アルキニルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、シクロアルケニルアミノ基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基、ヘテロシクロアルケニルカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノチオカルボニル基、シクロアルキルアミノチオカルボニル基、アリールアミノチオカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル基、ヘテロアリールアミノチオカルボニル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アルキルチオカルボニルアミノ基、シクロアルキルチオカルボニルアミノ基、アリールチオカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されていてもよいが、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、更に置換されていてよい。いずれかの上の置換基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールの部分は、アルキル基（アルキルについては除く）、ハロアルキル基、アリール基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基またはアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の化合物において、置換された炭素環式基または複素環式基は、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基、ヘテロシクロアルキオキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ケト（オキソ）基、チオケト基、スルホ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノチオカルボニル基、シクロアルキルアミノチオカルボニル基、アリールアミノチオカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル基、ヘテロアリールアミノチオカルボニル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アルキルチオカルボニルアミノ基、シクロアルキルチオカルボニルアミノ基、アリールチオカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える適当な置換基で置換されていてもよいが、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、更に置換されていてよい。好ましい「適当な置換基」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオおよびカルボキシルが含まれる。上のいずれかの置換のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの部分は、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基またはアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよい。
【００４７】
例えば、本発明の化合物において、Ｒ２のフェニル部分または置換されたフェニル部分は、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルコキシアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、ハロアルキルチオアルキル基、アリールチオアルキル基、シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルキルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基、ヘテロシクロアルキオキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ケト（オキソ）基、チオケト基、スルホ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノチオカルボニル基、シクロアルキルアミノチオカルボニル基、アリールアミノチオカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル基、ヘテロアリールアミノチオカルボニル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アルキルチオカルボニルアミノ基、シクロアルキルチオカルボニルアミノ基、アリールチオカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より選択される（ハロまたはメチル以外の）少なくとも一つの置換基を含んでよいが、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、更に置換されていてよい。好ましい「適当な置換基」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオおよびカルボキシルが含まれる。いずれかの上の置換基のアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの部分は、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基またはアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されていてもよい。
【００４８】
これら置換基自体が、本発明の合成方法に適合性でない場合、置換基は、これら方法で用いられる反応条件に安定である適当な保護基で保護されてよい。この保護基は、この方法の反応順序の適当な時点で除去されて、所望の中間体または標的化合物を与えることができる。適当な保護基およびこのような保護基を用いていろいろな置換基を保護し且つ脱保護する方法は、当業者に周知であり、これらの例は、本明細書中にそのまま援用される、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rded.), John Wiley & Sons, NY (1999) に見出されうる。ある場合には、置換基は、本発明の方法で用いられる反応条件下で反応性であるように具体的に選択されてよい。これら状況下において、これら反応条件は、この選択された置換基を、本発明の方法の中間体化合物中で有用であるかまたは標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００４９】
本発明の化合物において、Ｒ２およびＲ２’は、独立してまたは一緒になって、適当な窒素保護基であってよい。上に示されたように、窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、本発明の化合物を製造する方法において有用であるまたは本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物に有用でありうるいずれかの窒素保護基を用いることができる。典型的な窒素保護基には、アルキル基、置換されたアルキル基、カルバメート基、尿素基、アミド基、イミド基、エナミン基、スルフェニル基、スルホニル基、ニトロ基、ニトロソ基、オキシド基、ホスフィニル基、ホスホリル基、シリル基、有機金属基、ボリン酸（borinic acid）基およびホウ酸（boronic acid）基が含まれる。これら基の各々の例、これら基を用いて窒素部分を保護する方法、および窒素部分からこれら基を除去する方法は、T. Greene and P. Wuts, 上記に開示されている。好ましくは、Ｒ２および／またはＲ２’が、独立して適当な窒素保護基である場合、適当なＲ２およびＲ２’置換基には、アルキルオキシカルボニル（例えば、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル）およびアリールオキシカルボニル（例えば、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、またはＦＭＯＣ：フルオレン−９−メチルオキシカルボニル）のようなカルバメート保護基、アルキルオキシカルボニル（例えば、メチルオキシカルボニル）、アルキルまたはアリールカルボニル、置換されたアルキル、特に、アリールアルキル（例えば、トリチル（トリフェニルメチル）、ベンジルおよび置換されたベンジル）等が含まれるが、これに制限されるわけではない。Ｒ２およびＲ２’が一緒になって、適当な窒素保護基である場合、適当なＲ２／Ｒ２’置換基には、フタルイミドおよびスタベース（stabase）（１，２−ビス（ジアルキルシリル）エチレン）が含まれる。
【００５０】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「複素環」は、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基を意味するものである。「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味するものであり、但し、Ｒは、置換された若しくは未置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基である。「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒラジカルを意味するものであり、但し、Ｒは、置換された若しくは未置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基である。「チオアシル」は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒラジカルを意味するものであり、但し、Ｒは、置換されたまたは未置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基である。「スルホニル」は、−ＳＯ２−ビラジカルを意味するものである。「スルフェニル」は、−ＳＯ−ビラジカルを意味するものである。「スルホ」は、−ＳＯ２Ｈラジカルを意味するものである。「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを意味するものである。「アミン」または「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを意味するものである。「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲａラジカルを意味するものであり、但し、Ｒａはアルキル基である。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲａＲｂラジカルを意味するものであり、この場合、ＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基であるが、ＲａおよびＲｂが一緒になって、アミン窒素を包含する複素環式環を形成しているヘテロシクロアルキル基を包含する意味でもある。「アルコキシ」は、−ＯＲａラジカルを意味するものであり、但し、Ｒａはアルキル基である。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が含まれる。「低級アルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分を有する。「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａラジカルを意味するものであり、但し、Ｒａはアルキル基である。「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒａラジカルを意味するものであり、但し、Ｒａはアルキル基である。「アルキレンジオキシ」は、隣接した原子（例えば、フェニル環またはナフチル環上の隣接した原子）に結合している二価のラジカル−ＯＲａＯ−を意味するものであり、但し、Ｒａは低級アルキル基である。「アルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａラジカルを意味するものであり、但し、Ｒａはアルキル基である。「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂラジカルを意味するものであり、但し、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、アルキル基である。「メルカプト」は、−ＳＨラジカルを意味するものである。「アルキルチオ」は、−ＳＲａラジカルを意味するものであり、但し、Ｒａはアルキル基である。「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味するものである。「ケト」または「オキソ」は、ジラジカル＝Ｏを意味するものである。「チオケト」は、ジラジカル＝Ｓを意味するものである。「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルを意味するものである。「シクロアルキルアルキル」は、アルキルおよびシクロアルキルが上に定義の通りである−アルキル−シクロアルキルラジカルを意味するものであり、−ＣＨ２−シクロヘキサン基または−ＣＨ２−シクロヘキセン基中に存在する結合配置によって表される。「アリールアルキル」は、アルキルおよびアリールが上に定義の通りである−アルキルアリールラジカルを意味するものであり、ベンジル基中に存在する結合配置によって表される。「アミノカルボニルアルキル」は、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルを意味するものであり、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基中に存在する結合配置によって表される。「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲａ（但し、Ｒａはアルキル基である）ラジカルを意味するものであり、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３基中に存在する結合配置によって表される。「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、−アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルラジカルを意味するものであり、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基中に存在する結合配置によって表される。「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」は、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂラジカルを意味するものであり、但し、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、アルキル基である。「アリールオキシ」は、−ＯＲｃラジカルを意味するものであり、但し、Ｒｃはアリール基である。「ヘテロアリールオキシ」は、−ＯＲｄラジカルを意味するものであり、但し、Ｒｄはヘテロアリール基である。「アリールチオ」は、−ＳＲｃラジカルを意味するものであり、但し、Ｒｃはアリール基である。「ヘテロアリールチオ」は、−ＳＲｄラジカルを意味するものであり、但し、Ｒｄはヘテロアリール基である。
【００５１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸での、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸またはケイ皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸または類似のものなどの有機酸での遊離塩基の処理を含めた、当該技術分野において知られているいずれか適当な方法によって製造することができる。
【００５２】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、アミン（第一級、第二級または第三級）；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；または類似のものなどの無機塩基または有機塩基での遊離酸の処理を含めた、当該技術分野において知られているいずれか適当な方法によって製造することができる。適当な塩の代表的な例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸；アンモニア；第一級、第二級および第三級のアミン；およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミンから誘導される有機塩；並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００５３】
式Ｉによって示される化合物を含む本発明の化合物の具体的な態様も記載することができる。例えば、本発明は、
Ｒ１が、５員または６員単環式のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、但し、このシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ケト、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキルチオおよびアリールチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基およびアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で更に置換されていてよく；
Ｒ２が、置換されたアルキル基、置換された若しくは未置換のアルケニル基、または置換された若しくは未置換のアルキニル基であり、ここにおいて、このアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、直鎖または分岐状鎖の基であり、そして
この置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、アミノ基、シアノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基およびハロアルキルチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で更に置換されていてよく；
Ｒ２’が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、但し、このメチル、エチルまたはプロピルは、ハロまたはヒドロキシルで置換されているまたは未置換であり；
Ｘが、
【００５４】
【化１５】
2005508867.tif 000017
【００５５】
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオおよびハロアルキルチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基であり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈまたはメチルより選択され；そして
Ｒ８およびＲ８’が、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、モノハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルより選択される上の式Ｉを有する、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害するのに有用な化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物に関する。
【００５６】
より具体的な態様において、本発明は、
Ｒ１が、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルであり、但し、このフェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２が、置換されたアルキル基、置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルケニル基、または置換された若しくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキニル基であり、ここにおいて、このアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、直鎖または分岐状鎖の基であり、そして
この置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、シアノ、ハロゲンおよびアルキルアミノより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され；
Ｒ２’が、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｘが、
【００５７】
【化１６】
2005508867.tif 000018
【００５８】
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈであり；そして
Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈまたはメチルより選択される上の式Ｉを有する化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物に関する。
【００５９】
好ましい具体的な態様において、本発明は、
Ｒ１がフェニルであり、但し、このフェニルは、アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルケニル基またはＣ１−Ｃ６アルキニル基であり、ここにおいて、このアルケニル基またはアルキニル基は、直鎖または分岐状鎖の基であり、そして
このアルケニル基またはアルキニル基は、一つまたはそれを超えるハロゲン置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２’がＨであり；
Ｘが、
【００６０】
【化１７】
2005508867.tif 000019
【００６１】
であり、ここにおいて、ＲＸはＨであり；
ＺがＳであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈであり；そして
Ｒ６およびＲ７が、各々メチルである上の式Ｉを有する化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物に関する。
【００６２】
より具体的には、本発明は、
Ｒ１が、５員または６員単環式のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基であり、但し、このシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキルチオおよびアリールチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基およびアリールチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換され；
Ｒ２が、置換されたフェニル基、置換されたフェニルアルキル基、置換された若しくは未置換のフェニルアルケニル基、または置換された若しくは未置換のフェニルアルキニル基であり；
但し、このフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基またはフェニルアルキニル基のこのアルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、直鎖または分岐状鎖の部分であり；
Ｒ２’が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、但し、このメチル、エチルまたはプロピルは、ハロまたはヒドロキシルで置換されているまたは未置換であり；
Ｘが、
【００６３】
【化１８】
2005508867.tif 000020
【００６４】
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオおよびハロアルキルチオより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基であり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈまたはメチルより選択され；そして
Ｒ８およびＲ８’が、独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、モノハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルより選択され；
但し、この５員または６員単環式のヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基またはヘテロアリール基は、少なくとも二つのヘテロ原子を含有するという条件付きであり；または
この置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基またはフェニルアルキニル基のこのアルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、ハロまたはケトより選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているという条件付きであり；または
この置換されたフェニル基、またはこの置換されたフェニルアルキル基、フェニルアルケニル基若しくはフェニルアルキニル基のフェニル部分は、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える置換基で置換されているという条件付きであり、但し、この一つまたはそれを超える置換基は、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シクロアルコキシアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、ハロアルコキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、アルキルチオアルキル基、ハロアルキルチオアルキル基、アリールチオアルキル基、シアノアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキレンジオキシ基、アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基、ヘテロシクロアルケンオキシ基、ヘテロシクロアルケニルアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニル基、アリールカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルキオキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニル基、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ基、ヘテロシクロアルキオキシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ホルミル基、ケト基、チオケト基、スルホ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ヘテロシクロアルキルアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノチオカルボニル基、シクロアルキルアミノチオカルボニル基、アリールアミノチオカルボニル基、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル基、ヘテロアリールアミノチオカルボニル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルキルカルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基、ヘテロアリールカルボニルアミノ基、アルキルチオカルボニルアミノ基、シクロアルキルチオカルボニルアミノ基、アリールチオカルボニルアミノ基、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ基、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ハロアルキルチオ基、アリールチオ基およびヘテロアリールチオ基より独立して選択され、ここにおいて、上の置換基中に存在するアルキル部分、アルキレン部分、アリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分またはヘテロアリール部分のいずれかは、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基およびハロアルキルチオ基より独立して選択される一つまたはそれを超える基で置換されているまたは未置換である
上の式Ｉを有する、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害するのに有用な化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物に関する。Ｒ２のフェニル基またはフェニル部分が、二つ以上の置換基を含有する場合、これら置換基は、同じであってよいしまたは異なっていてよく、上記の置換基より独立して選択されてよい。
【００６５】
より具体的には、本発明は、
Ｒ１が、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルであり、但し、このフェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり；
Ｒ２が、置換されたフェニルアルキル基であり、但し、この置換されたフェニルアルキル基のこのアルキル部分は、直鎖または分岐状鎖のアルキル部分であり；
Ｒ２’が、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、但し、このメチル、エチルまたはプロピルは、ヒドロキシルで置換されているまたは未置換であり；
Ｘが、
【００６６】
【化１９】
2005508867.tif 000021
【００６７】
であり、ここにおいて、ＲＸは、Ｈ、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｚが、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＣＦＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈであり；そして
Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈまたはメチルより選択され；
但し、Ｒ１は、Ｒ２が置換された若しくは未置換のフェニルアルキル基である場合、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピリダジニルより選択されるという条件付きであり、但し、このイソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリルまたはテトラヒドロピリダジニルは、アルキル、ハロアルキル、ハロゲンおよびヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換されているまたは未置換であり、または
Ｒ１は、Ｒ２が、置換されたフェニルアルキル基であり且つこの置換されたフェニルアルキル基のこのフェニル部分が、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える置換基を含む場合、フェニル、ピロリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニルまたはテトラヒドロピリダジニルより選択されるという条件付きであり、但し、この一つまたはそれを超える置換基は、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、ジハロアルキレンジオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアルキルチオより独立して選択される上の式Ｉを有する、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害するのに有用な化合物；または
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物に関する。
【００６８】
好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１がフェニルであり、但し、このフェニルは、メチル、ハロゲンまたはヒドロキシルより独立して選択される一つまたはそれを超える置換基で置換され；
Ｒ２が、置換されたフェニルアルキル基であり、但し、この置換されたフェニルアルキル基のこのアルキル部分は、直鎖または分岐状鎖のアルキル部分であり；
但し、この置換されたフェニルアルキル基のこのフェニル部分は、ハロまたはメチル以外の一つまたはそれを超える置換基を含み、但し、この一つまたはそれを超える置換基は、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アルキレンジオキシ、ジフルオロアルキレンジオキシ、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノ、メタンスルホニルおよびメチルチオより独立して選択され；
Ｒ２’が、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｘが、
【００６９】
【化２０】
2005508867.tif 000022
【００７０】
であり、ここにおいて、ＲＸはＨであり；
Ｚが、ＳまたはＯであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８’が、各々Ｈである上の式Ｉを有する化合物；あるいは
そのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、または薬学的に活性な塩または溶媒和化合物に関する。
【００７１】
本発明の全ての化合物は、少なくとも一つのキラル中心を含有し、単一立体異性体（例えば、単一鏡像異性体または単一ジアステレオマー）、いずれかの立体異性体混合物（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーのいずれかの混合物）またはそのラセミ混合物として存在しうる。このような単一立体異性体、混合物およびラセミ体は全て、本発明の広い範囲内に包含されるものである。本明細書中において単一立体異性体として識別される化合物は、これら化合物中に存在する各々のキラル中心の単一立体異性体の少なくとも９０％を含有する形で存在している化合物を示すものである。本明細書中に詳しく説明される化学構造中に存在するキラル炭素の立体化学が明記されていない場合、その化学構造は、化合物中に存在する各々のキラル中心のどちらかの立体異性体を含有する化合物を包含するものである。しかしながら、好ましくは、本発明の化合物は、光学的に純粋な、すなわち、立体異性体として純粋な形でまたは実質的に光学的に純粋な（実質的に立体異性体として純粋な）形で用いられる。本明細書中で用いられる「立体異性体の」純度（または「光学」純度）という用語は、化合物の「鏡像異性体の（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ）」純度および／または「ジアステレオマーの」純度を意味する。実質的に鏡像異性体として純粋である化合物は、その鏡像異性体中に存在する各々のキラル中心の単一異性体の少なくとも９０％を含有し、好ましくは、単一異性体の少なくとも９５％を含有する。実質的にジアステレオマーとして純粋である化合物は、そのジアステレオマー中に存在する各々のキラル中心の単一異性体の少なくとも９０％を含有し、好ましくは、各々のキラル中心の単一異性体の少なくとも９５％を含有する。より好ましくは、本発明の実質的に鏡像異性体として且つジアステレオマーとして純粋な化合物は、その化合物中の各々のキラル中心の単一異性体の少なくとも９７．５％を含有し、最も好ましくは、単一異性体の少なくとも９９％を含有する。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、鏡像異性体の混合物および鏡像異性ジアステレオマーの混合物を包含する、等量の鏡像異性化合物の混合物を意味する。本発明の化合物は、立体異性体として純粋な（すなわち、鏡像異性体としておよび／またはジアステレオマーとして純粋な）または実質的に立体異性体として純粋な（すなわち、実質的に鏡像異性体としておよび／またはジアステレオマーとして純粋な）形で得ることができる。このような化合物は、本明細書中に記載の手順にしたがい、光学的に純粋なまたは実質的に光学的に純粋な材料を用いて合成によって得ることができる。或いは、これら化合物は、慣用法を用いて、ラセミ混合物を含めた立体異性体の混合物の分割／分離によって得ることができる。立体異性体混合物の分割／分離に有用でありうる典型的な方法には、クロマトグラフィーおよび結晶化／再結晶化が含まれる。他の有用な方法は、本明細書中にその開示が援用される、"Enantiomers, Racemates, and Resolutions," J. Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY に見出されうる。本発明の化合物の好ましい立体異性体は、本明細書中に記載されている。
【００７２】
本発明の特に好ましい態様は、立体形成中心（キラル炭素）が、次に示される立体化学
【００７３】
【化２１】
2005508867.tif 000023
【００７４】
を有する化合物を含む。
より好ましくは、立体形成中心の少なくとも二つは、次に示される立体化学
【００７５】
【化２２】
2005508867.tif 000024
【００７６】
を有する。
なお一層好ましくは、立体形成中心の少なくとも三つは、次に示される立体化学
【００７７】
【化２３】
2005508867.tif 000025
【００７８】
を有する。
本発明の典型的な化合物には、次、
【００７９】
【化２４ａ】
2005508867.tif 000026
【００８０】
【化２４ｂ】
2005508867.tif 000027
【００８１】
【化２４ｃ】
2005508867.tif 000028
【００８２】
【化２４ｄ】
2005508867.tif 000029
【００８３】
【化２４ｅ】
2005508867.tif 000030
【００８４】
【化２４ｆ】
2005508867.tif 000031
【００８５】
並びにそれらのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物が含まれる。
本発明は、式Ｉの若干の化合物の合成に有用である式IIの中間体にも関する。
【００８６】
【化２５】
2005508867.tif 000032
【００８７】
本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物には、それらのプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物が含まれる。好ましい態様において、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、および薬学的に活性な代謝産物および溶媒和化合物は、少なくとも１００ｎＭのＫｉ、少なくとも１０ｍＭのＥＣ５０または少なくとも１０ｍＭのＩＣ５０に該当するＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示す。好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも１０ｎＭのＫｉ、少なくとも１ｍＭのＥＣ５０または少なくとも１ｍＭのＩＣ５０に該当するＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示す。より好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも１００ｎＭのＫｉ、少なくとも１０ｍＭのＥＣ５０または少なくとも１０ｍＭのＩＣ５０に該当する、ＨＩＶの突然変異株に対するＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を示す。なお一層好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも１０ｎＭのＫｉ、少なくとも１ｍＭのＥＣ５０または少なくとも１ｍＭのＩＣ５０に該当する、突然変異株に対するプロテアーゼ阻害活性を示す。
【００８８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下においてまたはソルボリシスによってまたは代謝によって、薬学的に活性である特定の化合物に変換される化合物を意味するものである。プロドラッグは、例えば、−ＣＯ２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）２または−Ｃ＝ＮＲのような、生理学的条件下においてまたはソルボリシスによって切断されうる部分を含有する本発明の化合物の一つの誘導体であってよい。薬学的に許容しうるソルボリシスまたは切断生成物を与えるいずれか適当な置換基Ｒを用いることができる。このような部分を含有するプロドラッグは、慣用法にしたがい、例えば、アミド、カルボン酸またはヒドロキシル部分を含有する本発明の化合物の、適当な試薬での処理によって製造することができる。「薬学的に活性な代謝産物」は、特定の化合物の体内での代謝によって生産される薬学的に活性な化合物を意味するものである。上記の式を有する本発明の化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当該技術分野において知られている技法を用いて、例えば、代謝研究によって決定することができる。例えば、"Design of Prodrugs, " (Bundgaard, ed.), 1985, Elsevier Publishers B.V., Amsterdam, The Netherlands を参照されたい。次は、生理学的条件下において、ソルボリシスによってまたは代謝によって本発明の化合物に変換することができるプロドラッグの一例である。
【００８９】
【化２６】
2005508867.tif 000033
【００９０】
「薬学的に許容しうる塩」は、特定の化合物の遊離酸または遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、そして、生物学的にもその他の面においても望ましくなくはない塩を意味するものである。薬学的に許容しうる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が含まれる。「溶媒和化合物」は、このような化合物の生物学的有効性を保持する特定の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和化合物の形を意味するものである。溶媒和化合物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物が含まれる。固体である化合物、塩または溶媒和化合物の場合、本発明の化合物、塩または溶媒和化合物が、異なった結晶形で存在しうるということは当業者に理解され、これらは全て、本発明の範囲内であり且つ式を規定するものである。
【００９１】
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、このプロテアーゼと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物または溶媒和化合物の有効量とを接触させることを含む方法にも関する。例えば、ＨＩＶプロテアーゼ活性は、哺乳動物組織中で、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物または溶媒和化合物を投与することによって阻害することができる。より好ましくは、本方法は、ＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害することに関する。「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害によって軽減される、ヒトなどの哺乳動物の疾患状態の少なくとも緩和を意味するものである。疾患状態の緩和のための処置方法には、いずれかの慣用的に許容しうる方式での、例えば、予防薬としての本発明の化合物の使用が含まれる。ＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivo および in vitro の検定を含めた、当業者に知られているいずれかの適当な方法によって測定することができる。活性測定に適当な検定の例は、本明細書中に記載されている。式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうるプロドラッグ、塩、活性な代謝産物および溶媒和化合物の投与は、当業者に利用可能な一般的に許容される投与様式のいずれかによって行うことができる。適当な投与様式の代表的な例には、経口、鼻腔内、非経口、局所、経皮および直腸内が含まれる。
【００９２】
本発明の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、活性な代謝産物または溶媒和化合物は、適当であるように当業者に認識可能ないずれかの製剤形の医薬組成物として投与することができる。適当な製剤処方には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソームおよびエアゾル剤のような、固体、半固体、液状のまたは凍結乾燥した製剤が含まれる。本発明の医薬組成物には、予定の使用または投与様式に依って、適当な賦形剤、希釈剤、ビヒクルおよび担体、更には、他の薬学的活性剤も含まれてよい。医薬組成物の適当な製剤処方を製造する許容しうる方法は、常套的に、当業者が決定することができる。例えば、医薬製剤は、それら成分を適宜、混合し、造粒し、そして錠剤形に必要な場合は打錠する、または混合し、充填し、そして溶解するような工程を行う、薬品化学者の慣用的な技法にしたがって製造して、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内および／または直腸内投与に所望される製品を与えることができる。
【００９３】
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を包含する。ＨＩＶによる感染を処置するのに、またはＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するのに有用な医薬組成物も、更には、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法、およびＨＩＶによる感染を処置するまたはＡＩＤＳ若しくはＡＲＣを処置する方法も、本発明によって包含される。更に、本発明は、医薬組成物であって、本発明の化合物の治療的有効量を、次の、
（１）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、
（２）抗感染剤および
（３）イムノモジュレーター
より選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ処置剤の治療的有効量との組合せで含む医薬組成物に関する。
【００９４】
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防するまたは処置するための、または（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための医薬の製造における、上記の本発明の化合物の使用も包含する。
【００９５】
本発明は、更に、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼを阻害するための、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防するまたは処置するための、または（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣを処置するための薬剤であって、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤化合物の有効量および一つまたはそれを超える治療薬の有効量を含む医薬の製造のための、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤およびイムノモジュレーターより選択される一つまたはそれを超えるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ処置剤との組合せでの上記の本発明のいずれかのＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の使用を包含する。
【００９６】
固体または液状の薬学的に許容しうる担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤は、これら医薬組成物中に用いることができる。代表的な固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。代表的な液状担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水および水が含まれる。担体または希釈剤には、単独のまたはロウと一緒の、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような適当な持続性放出材料が含まれうる。液状担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ゼラチン軟カプセル、滅菌注射可能液体（例えば、溶液）、または非水性または水性の液状懸濁液の形であってよい。医薬組成物の用量は、少なくとも治療的有効量の活性化合物（すなわち、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグ、活性な代謝産物または溶媒和化合物）を含有するが、好ましくは、一つまたはそれを超える製剤投与単位から構成される。選択された用量は、ＨＩＶプロテアーゼ活性の阻害によって媒介される処置を必要としている哺乳動物、例えば、ヒト患者に、局所（例えば、軟膏剤またはクリーム剤として）、経口、直腸（例えば、坐剤として）、非経口（注射による）、または連続した膣内、鼻腔内、気管支内、耳内または眼内注入を含めた、その用量を投与するいずれか既知のまたは適当な方法によって投与することができる。「治療的有効量」は、それを必要としている哺乳動物に投与される場合、一つまたはそれを超えるＨＩＶプロテアーゼ変種の活性の阻害によって軽減される疾患状態の処置を行うのに充分である本発明の薬剤の量を意味するものである。本発明のある与えられた化合物の治療的に有効であろう量は、具体的な化合物、疾患状態およびその重症度、それを必要としている哺乳動物の素性などの因子に依って異なるであろうが、この量は、常套的に熟練者が決定することができる。
【００９７】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物についてのスクリーニング検定の作成および実行にも有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物についての優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体を単離するのに有用である。更に、本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼへの他の抗ウイルス薬の結合部位を、例えば、競合的阻害によって決定するまたは確認する場合に有用である。したがって、本発明の化合物は、これら目的のために売られる市販の製品である。
【００９８】
一般的な合成方法
好ましくは、本発明の化合物は、下に示される一般的な方法を含めた本発明の方法によって製造される。化学構造に立体化学が明記されていない場合、どちらかの立体中心を利用してよい。次の略語も適用される。Ｂｏｃ（tert−ブトキシカルボニル）、Ａｃ（アセチル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）、ＴＢＳ（tert−ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（tert−ブチルジフェニルシリル）、Ｍｓ（メタンスルホン酸塩）、Ｔｓ（トルエンスルホン酸塩）、Ｂｎ（ベンジル）およびＴｒ（トリフェニルメチル）。
【００９９】
反応は全て、特に断らない限り、アルゴンの僅かな正圧下において、隔膜で密封されたフラスコ中で行った。市販の試薬および溶媒は全て、次を例外として、それぞれの供給者から与えられるように用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使用前にベンゾフェノンケチルナトリウム（sodium benzophenone ketyl）から蒸留した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、使用前に水素化カルシウムから蒸留した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（Merck 製品９３８５）を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Varian ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ  ３００スペクトロメーターを利用して３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部テトラメチルシランに相対するｐｐｍ（δ）ダウンフィールドで報告し、カップリング定数はヘルツで与えられている。赤外吸収スペクトルは、Perkin-Elmer １６００系列ＦＴＩＲスペクトロメーターを用いて記録した。元素分析は、Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA によって行った。融点は補正されていない。
【０１００】
本明細書中の下に記載の一般的な方法Ａ〜Ｅに述べられるＰ２’アミン変異体は全て、購入し且つ直接的に用いたかまたは次のように合成した。
方法Ａ：ケトンのアルコールへの代表的な還元法。
【０１０１】
【化２７】
2005508867.tif 000034
【０１０２】
６，７−ジヒドロ−４−（５Ｈ）−ベンゾフラノン（１）（１．００ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５５ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．３１ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃で２時間撹拌し、この間に、メタノールを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の短プラグ上に通過させ、真空中で濃縮して、２（１．０１ｇ，９９％，異性体混合物として）を淡黄色の粘稠油状物として生じたが、これは、更に精製することなく次の工程に進むのに充分な量であった。
【０１０３】
Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．５３。
方法Ｂ：酸のアルコールへの代表的な還元法。
【０１０４】
【化２８】
2005508867.tif 000035
【０１０５】
チグリン酸（１）（２０．０ｇ，０．２００ｍｏｌ）を、エーテル（８０ｍｌ）中に溶解させ、そしてエーテル（８０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１５．０ｇ，０．４１７ｍｏｌ）懸濁液に０℃で３０分間にわたって滴加し、その反応混合物を室温まで暖めた。３時間後、混合物を０℃に再冷却し、そしてＨ２Ｏ（１５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）の添加によって徐々に冷却した。反応混合物を濾過して、粒状沈殿を除去し、エーテルで充分に洗浄した。濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）およびブラインで逐次的に洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エン−１−オール（２）を透明油状物（１２．８ｇ，７４％）として生じた。
【０１０６】
方法Ｃ：フェノールアルコールの代表的なアルキル化法。
【０１０７】
【化２９】
2005508867.tif 000036
【０１０８】
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１）（０．５００ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に周囲温度で溶解させた。臭化エチル（０．９００ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）および微粉砕したＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５時間撹拌した。次に、ＤＭＦを真空中で除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の短プラグ上に通過させた。溶媒を真空中で除去して、アルコール２（０．５５ｇ，９０％）を淡黄色の粘稠油状物として生じたが、これは、更に精製することなく次の工程に進むのに充分な量であった。
【０１０９】
Ｒｆ（４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）：０．６９。
方法Ｄ：アルコールのアミンへの代表的な変換法。
【０１１０】
【化３０】
2005508867.tif 000037
【０１１１】
３−エトキシフェニルメタノール（１）（１．２３ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に周囲温度で溶解させ、そしてジフェニルホスホリルアジド（２．６７ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．４５ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５時間撹拌し、この間に、ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、そして粗製残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の短プラグ上に通過させ、真空中で濃縮して黄色油状物を生じ、これを、フラッシュシリカゲルカラム上に直接的に載せ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで速やかに溶離した。溶媒を真空中で除去して、アジド２（１．４３ｇ，８４％）を無色油状物として生じた。
【０１１２】
Ｒｆ（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：０．７９。
１−アジドメチル−３−エトキシベンゼン（２）（１．１９ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、そして湿潤した活性炭上１０％パラジウム（２０重量％）を加えた。この反応を、Parr Hydrogenator 中において４０ＰＳＩで３０分間水素化した。次に、その黒色懸濁液を、圧縮セライトを介して濾過し、そしてメタノールを真空中で除去して、アミン３（０．８８ｇ，８８％）を淡黄色の粘稠油状物として生じたが、これは、更に精製することなくカップリング反応に進むのに充分な量であった。
【０１１３】
方法Ｅ：アルコールのブロミドへの代表的な変換法
【０１１４】
【化３１】
2005508867.tif 000038
【０１１５】
シス−２−ペンテン−１−オール（１）（１．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３．８５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させたトリフェニルホスフィン（３．６５ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、粗製残留物をフラッシュシリカゲルカラム上に直接的に載せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで速やかに溶離した。溶媒を真空中で除去して、ブロミド２（１．５３ｇ，８８％）を無色揮発性油状物として生じた。
【０１１６】
Ｒｆ（３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）：０．８９。
方法Ｆ：ブロミドのアミンへの代表的な変換法
【０１１７】
【化３２】
2005508867.tif 000039
【０１１８】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のブロミド１（３．００ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）、イミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１０ｇ，８０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄後、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。真空中での濃縮は、黄色油状物を与え、これは、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製で、保護されたアミン２を透明油状物（２．０ｇ，３５％）として生じた。
【０１１９】
ジＢＯＣアミン２（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．７ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニルアミンのＴＦＡ塩（３）を生じた。
【０１２０】
方法Ｇ：芳香族ニトロ基の水素化による代表的な還元法。
【０１２１】
【化３３】
2005508867.tif 000040
【０１２２】
化合物１（２．０４，５．７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして湿潤した活性炭上１０％パラジウム（２０重量％）を加えた。この反応物を、Parr Hydrogenator 中において４５ＰＳＩで４時間水素化した。次に、その黒色懸濁液を、圧縮セライトを介して濾過し、メタノールを真空中で除去して、アニリン２（１．６５ｇ，８８％）を淡黄色の粘稠油状物として生じたが、これは、更に精製することなくアセチル化反応に進むのに充分な量であった。
【０１２３】
方法Ｈ：アニリンの代表的なアセチル化法。
【０１２４】
【化３４】
2005508867.tif 000041
【０１２５】
アニリン１（１．６５ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に周囲温度で溶解させた。塩化アセチル（０．４８ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を加え、この反応を一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で除去し、粗製残留物をＥｔＯＡｃと５％ＫＨＳＯ４とに分配し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３（飽和水性，１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、橙色油状物を生じたが、これは、更に精製することなく次の工程に進むのに充分な量であった。
【０１２６】
Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）：０．４２。
方法Ｉ：アルデヒドのアミンへの代表的な還元法。
【０１２７】
【化３５】
2005508867.tif 000042
【０１２８】
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５８ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−５−ホルミルベンゾジオキソール（１）（２．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。１８時間後、ＭｅＯＨを真空中で除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏ、１０％ｗ／ｖＣｕＳＯ４およびブラインで逐次的に洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮した。このヒドロキシイミンを、カラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、１．３７ｇ（６４％収率）の白色固体を生じた。次に、上記のＬＡＨ還元をイミンに施して、アミン３を与えた。
【０１２９】
次のアミンを、該当する実施例番号について合成した。
【０１３０】
実施例Ａ２６
【０１３１】
【化３６】
2005508867.tif 000043
【０１３２】
アミンを、上の方法Ｃに記載のような臭化エチルでの３−ヒドロキシベンジルアルコールのアルキル化後、上の方法Ｄに記載のようなアルコールのアミンへの変換によって生じて、所望のアミンを与えた。
【０１３３】
実施例Ａ４３
【０１３４】
【化３７】
2005508867.tif 000044
【０１３５】
アミンを、実施例Ａ４３について上に記載のように、アルキル化剤として臭化プロピルを用いて生じた。
【０１３６】
実施例Ａ３３
【０１３７】
【化３８】
2005508867.tif 000045
【０１３８】
アミンを、上の方法Ｆに記載のように、３−ニトロベンジルブロミド中のブロミドのジＢＯＣアミンでの置換から生じた。ニトロ部分のアニリンへの還元（上の方法Ｇ）後、アセチル化（上の方法Ｈ）およびＢＯＣ除去（上の方法Ｆ）は、所望のアミンを与えた。
【０１３９】
実施例Ａ３６、実施例Ａ３７および実施例Ａ４０
【０１４０】
【化３９】
2005508867.tif 000046
【０１４１】
アミンを、上の方法Ｅに記載のように、該当する第一級アルコールの変換より生じた。このブロミドのジＢＯＣアミンでの置換およびＴＦＡでの脱保護（上の方法Ｆ）は、所望のアミンを与えた。
【０１４２】
実施例Ａ３９
【０１４３】
【化４０】
2005508867.tif 000047
【０１４４】
アミンを、上の方法Ｄに記載のように３−ジメチルアミノベンジルアルコールより生じた。
【０１４５】
実施例Ａ３４
【０１４６】
【化４１】
2005508867.tif 000048
【０１４７】
アミンを、第一級アルコールへの該当するメチルエステルの還元（Wipf, J. Org. Chem. 1994, 59, 4875-86.）によって生じた。ブロミドへの変換（上の方法Ｅ）後、ジＢＯＣアミンでの置換および脱保護（上の方法Ｆ）は、所望のアミンを与えた。
【０１４８】
実施例Ａ３５
【０１４９】
【化４２】
2005508867.tif 000049
【０１５０】
アミンを、該当するカルボン酸より生じた。上の方法Ｂに記載のような酸の還元後、上の方法Ｅに記載のようなブロミド置換は、第一級ブロミドを生じた。このブロミドの第一級アミンへの変換は、上の方法Ｆに記載の手順にしたがった。
【０１５１】
実施例Ａ４２
【０１５２】
【化４３】
2005508867.tif 000050
【０１５３】
アミンを、３−ベンジルオキシベンジルアルコールより生じた。アジドへの変換、およびこのアジドおよびベンジル保護基双方の還元は、上記の方法Ｄを用いて、より長い水素化時間で行った。
【０１５４】
実施例Ａ４４
【０１５５】
【化４４】
2005508867.tif 000051
【０１５６】
アミンを、２−シアノフェノールのＬｉＡｌＨ４還元（Ludeman, S.M., et. al. J. Med. Chem. 1975, 18, 1252-3.）によって生じた。
【０１５７】
実施例Ａ５０
【０１５８】
【化４５】
2005508867.tif 000052
【０１５９】
アミンを、２−アミノエタノールとｏ−トルアルデヒドの縮合後、水素化ホウ素ナトリウムでの還元（Tetrahedron Assym. 1997, 8, 2367-74.）より生じた。
【０１６０】
実施例Ａ４８
【０１６１】
【化４６】
2005508867.tif 000053
【０１６２】
アミンを、上の方法Ｉに記載の還元的アミノ化法によって該当するアルデヒドより生じた。
【０１６３】
実施例Ａ７
【０１６４】
【化４７】
2005508867.tif 000054
【０１６５】
アミンを、該当するアルデヒドでの還元的アミノ化（Arch. Pharm. 1987, 320, 647-54.）によって生じた。
【０１６６】
実施例Ａ４９
【０１６７】
【化４８】
2005508867.tif 000055
【０１６８】
アミンを、チアゾリジンコアーについて次のように生じた。
クロロリン酸ジフェニル（１．０ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中のＢＯＣ−ＤＭＴＡ  １（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の冷却した０℃溶液に加えた。この混合物を１時間撹拌し、この間に、トリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．２５ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で一晩撹拌させた後、１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（飽和水性）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色油状物２にした。この油状物を、塩化チオニル（２ｍｌ）と一緒に室温で４５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留油状物を１Ｎ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性層を、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−クロロエチル）−アミド３を透明油状物（０．３９ｇ，５５％）として生じた。
【０１６９】
次のアミンを、記載のように製造した。
【０１７０】
【化４９】
2005508867.tif 000056
【０１７１】
上のアミンを、Carlsen, H. J., J. Heterocycle Chem. 1997, 34, 797-806 にしたがって製造した。
【０１７２】
【化５０】
2005508867.tif 000057
【０１７３】
上のアミンを、O' Brien, P. M., J. Med. Chem. 1994, 37, 1810-1822 にしたがって製造した。
【０１７４】
【化５１】
2005508867.tif 000058
【０１７５】
上のアミンを、Weinheim, G. Arch. Pharm. 1987, 320, 647-654 にしたがって製造した。
【０１７６】
一般的な方法Ａ
【０１７７】
【化５２】
2005508867.tif 000059
【０１７８】
一般的な構造５の化合物の合成は、次のようである。ｂｏｃ保護されたチアゾリジンカルボン酸１を、二段階法を用いて必要なアミン２にカップリングさせて、アミノアミド３を生じる。この方法には、クロロリン酸ジフェニルかまたはＨＡＴＵの存在下における２での１の処理後、メタンスルホン酸への暴露が含まれる。最終化合物５は、ＤＣＣに媒介される３と４のカップリング後、Ｐ２フェノールの脱保護によって得る。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーかまたは分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７９】
【化５３】
2005508867.tif 000060
【０１８０】
一般的な構造５への別のアプローチは、次のようである。チアゾリジンエステル６を、カルボジイミド反応条件下で酸７にカップリングさせて生成物８を生じ、これを穏やかな塩基加水分解によって酸９に変換する。酸９を、ジフェニルホスホリルアジドを用いていろいろなアミンと混合後、Ｐ２酢酸塩の切断を行って、最終化合物５を生じる。これら生成物は、フラッシュクロマトグラフィーかまたは分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８１】
具体的な方法Ａ
【０１８２】
【化５４】
2005508867.tif 000061
【０１８３】
実施例Ａ１：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−アミド
標題化合物を次のように製造した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−tert−ブチルエステル１（０．３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。クロロリン酸ジフェニル（０．２６ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（０．１８ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を０℃で１時間撹拌し、そして（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（０．１９ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油状物にした。得られた粗製油状物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。メタンスルホン酸（０．３６ｍＬ，５．３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、５％Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）で急冷後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３ａを黄色油状物として生じた。この黄色油状物３ａ（０．３４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中に溶解させた。ＡＭＢ−ＡＨＰＢＡ  ４（０．４０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＢｔ（０．１５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌後、０℃に冷却した。ＤＣＣ（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中溶液（６ｍＬ）として徐々に加えた。この混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製白色固体（ＤＣＵで汚染されている）を生じた。このＤＣＵを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって除去して白色固体を与え、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（０．２６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。この反応を室温で一晩撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残留物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色固体として与えた。
【０１８４】
ｍｐ＝１２５〜１２６℃；
【０１８５】
【化５５】
2005508867.tif 000062
【０１８６】
実施例Ａ２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−メトキシベンジルアミド
【０１８７】
【化５６】
2005508867.tif 000063
【０１８８】
白色固体：ｍｐ１０８〜１１０℃；
【０１８９】
【化５７】
2005508867.tif 000064
【０１９０】
次の実施例を、上に概説された具体的な方法によって、必要なアミン２を用いて製造した。
【０１９１】
実施例Ａ３：（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸２−メトキシベンジルアミド
【０１９２】
【化５８】
2005508867.tif 000065
【０１９３】
白色固体：ｍｐ１２３〜１２５℃；
【０１９４】
【化５９】
2005508867.tif 000066
【０１９５】
実施例Ａ４：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジルアミド
【０１９６】
【化６０】
2005508867.tif 000067
【０１９７】
白色固体：ｍｐ１０８〜１１０℃；
【０１９８】
【化６１】
2005508867.tif 000068
【０１９９】
実施例Ａ５：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチアノイル］アミノ｝  −４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸フルオロトリフルオロメチルベンジルアミド
【０２００】
【化６２】
2005508867.tif 000069
【０２０１】
実施例Ａ６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【０２０２】
【化６３】
2005508867.tif 000070
【０２０３】
実施例Ａ７：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸メチル−（２−メチルベンジル）−アミド
【０２０４】
【化６４】
2005508867.tif 000071
【０２０５】
実施例Ａ８：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸メチル−（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−アミド
【０２０６】
【化６５】
2005508867.tif 000072
【０２０７】
実施例Ａ９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド
【０２０８】
【化６６】
2005508867.tif 000073
【０２０９】
実施例Ａ１０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−オキソ−２−フェニルエチル）−アミド
【０２１０】
【化６７】
2005508867.tif 000074
【０２１１】
実施例Ａ１１：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイルアミノ｝−４−フェニルブタノイル−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミド
【０２１２】
【化６８】
2005508867.tif 000075
【０２１３】
実施例Ａ１２：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メチアノイルアミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンジルアミド
【０２１４】
【化６９】
2005508867.tif 000076
【０２１５】
実施例Ａ１３：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸４−メタンスルホニルベンズアミド
【０２１６】
【化７０】
2005508867.tif 000077
【０２１７】
実施例Ａ１４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０２１８】
【化７１】
2005508867.tif 000078
【０２１９】
実施例Ａ１５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸４−ジメチルアミノベンジルアミド
【０２２０】
【化７２】
2005508867.tif 000079
【０２２１】
実施例Ａ１６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸４−アミノベンジルアミド
【０２２２】
【化７３】
2005508867.tif 000080
【０２２３】
淡黄色固体：ｍｐ＝１０７〜１０９℃；
【０２２４】
【化７４】
2005508867.tif 000081
【０２２５】
実施例Ａ１７：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸プロプ−２−イニルアミド
【０２２６】
【化７５】
2005508867.tif 000082
【０２２７】
実施例Ａ１８：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイルアミノ｝−４−フェニルブタノイル）］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−メチルスルファニルフェニル）−アミド
【０２２８】
【化７６】
2005508867.tif 000083
【０２２９】
実施例Ａ１９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸フェネチルアミド
【０２３０】
【化７７】
2005508867.tif 000084
【０２３１】
実施例Ａ２０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−アミド
【０２３２】
【化７８】
2005508867.tif 000085
【０２３３】
白色固体：ｍｐ１１４〜１１５℃；
【０２３４】
【化７９】
2005508867.tif 000086
【０２３５】
実施例Ａ２１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−アミド
【０２３６】
【化８０】
2005508867.tif 000087
【０２３７】
白色固体：ｍｐ１１４〜１１５℃；
【０２３８】
【化８１】
2005508867.tif 000088
【０２３９】
実施例Ａ２２：３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【０２４０】
【化８２】
2005508867.tif 000089
【０２４１】
実施例Ａ２３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルメチルアミド
【０２４２】
【化８３】
2005508867.tif 000090
【０２４３】
実施例Ａ２４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸フルオロトリフルオロメチルベンジルアミド
【０２４４】
【化８４】
2005508867.tif 000091
【０２４５】
実施例Ａ２５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメトキシベンジルアミド
【０２４６】
【化８５】
2005508867.tif 000092
【０２４７】
白色固体：ｍｐ＝１０２〜１０５℃；
【０２４８】
【化８６】
2005508867.tif 000093
【０２４９】
実施例Ａ２６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−エトキシベンジルアミド
【０２５０】
【化８７】
2005508867.tif 000094
【０２５１】
白色固体：ｍｐ＝１０５〜１０７℃；
【０２５２】
【化８８】
2005508867.tif 000095
【０２５３】
実施例Ａ２７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルプロプ−２−イニルアミド
【０２５４】
【化８９】
2005508867.tif 000096
【０２５５】
実施例Ａ２８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−メチルアリル）−アミド
【０２５６】
【化９０】
2005508867.tif 000097
【０２５７】
実施例Ａ２９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−アミノベンジルアミド
【０２５８】
【化９１】
2005508867.tif 000098
【０２５９】
実施例Ａ３０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸シアノメチルアミド
【０２６０】
【化９２】
2005508867.tif 000099
【０２６１】
実施例Ａ３１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（Ｚ）−ブト−２−エニルアミド
【０２６２】
【化９３】
2005508867.tif 000100
【０２６３】
実施例Ａ３２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（３−メチルブト−２−エニル）−アミド
【０２６４】
【化９４】
2005508867.tif 000101
【０２６５】
実施例Ａ３３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−アセチルアミノベンジルアミド
【０２６６】
【化９５】
2005508867.tif 000102
【０２６７】
白色固体：ｍｐ＝１４５〜１４７℃；
【０２６８】
【化９６】
2005508867.tif 000103
【０２６９】
実施例Ａ３４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル）−アミド
【０２７０】
【化９７】
2005508867.tif 000104
【０２７１】
実施例Ａ３５（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル）−アミド
【０２７２】
【化９８】
2005508867.tif 000105
【０２７３】
実施例Ａ３６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（Ｅ）−ペント−２−エニルアミド
【０２７４】
【化９９】
2005508867.tif 000106
【０２７５】
白色固体：ｍｐ＝１１３〜１１５℃；
【０２７６】
【化１００】
2005508867.tif 000107
【０２７７】
実施例Ａ３７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（Ｚ）−ペント−２−エニルアミド
【０２７８】
【化１０１】
2005508867.tif 000108
【０２７９】
白色固体：ｍｐ＝１１２〜１１３℃；
【０２８０】
【化１０２】
2005508867.tif 000109
【０２８１】
実施例Ａ３８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（Ｅ）−ブト−２−エニルアミド
【０２８２】
【化１０３】
2005508867.tif 000110
【０２８３】
実施例Ａ３９：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−ジメチルアミノベンジルアミド
【０２８４】
【化１０４】
2005508867.tif 000111
【０２８５】
白色固体：ｍｐ＝１０５〜１０６℃；
【０２８６】
【化１０５】
2005508867.tif 000112
【０２８７】
実施例Ａ４０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エニル）−アミド
【０２８８】
【化１０６】
2005508867.tif 000113
【０２８９】
白色泡状物；
【０２９０】
【化１０７】
2005508867.tif 000114
【０２９１】
実施例Ａ４１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（１−シアノ−１，１−ジメチルメチル）−アミド
【０２９２】
【化１０８】
2005508867.tif 000115
【０２９３】
実施例Ａ４２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−ヒドロキシベンジルアミド
【０２９４】
【化１０９】
2005508867.tif 000116
【０２９５】
実施例Ａ４３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−プロポキシベンジルアミド
【０２９６】
【化１１０】
2005508867.tif 000117
【０２９７】
白色泡状物；
【０２９８】
【化１１１】
2005508867.tif 000118
【０２９９】
実施例Ａ４４：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−ヒドロキシベンジルアミド
【０３００】
【化１１２】
2005508867.tif 000119
【０３０１】
実施例Ａ４５：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロプロピル）−アミド
【０３０２】
【化１１３】
2005508867.tif 000120
【０３０３】
実施例Ａ４６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸メチルプロピルアミド
【０３０４】
【化１１４】
2005508867.tif 000121
【０３０５】
白色固体：ｍｐ＝１０８〜１１０℃；
【０３０６】
【化１１５】
2005508867.tif 000122
【０３０７】
実施例Ａ４７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸４−トリフルオロメトキシベンジルアミド
【０３０８】
【化１１６】
2005508867.tif 000123
【０３０９】
白色固体：
【０３１０】
【化１１７】
2005508867.tif 000124
【０３１１】
実施例Ａ４８：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド
【０３１２】
【化１１８】
2005508867.tif 000125
【０３１３】
実施例Ａ４９：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−クロロエチル）−アミド
【０３１４】
【化１１９】
2005508867.tif 000126
【０３１５】
実施例Ａ５０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−（２−メチルベンジル）−アミド
【０３１６】
【化１２０】
2005508867.tif 000127
【０３１７】
実施例Ａ５１：３−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸メチル−（２−エチルベンジル）−アミド
【０３１８】
【化１２１】
2005508867.tif 000128
【０３１９】
白色固体：
【０３２０】
【化１２２】
2005508867.tif 000129
【０３２１】
実施例Ａ５２：３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（２−メチルアミノエチル）−アミド
【０３２２】
【化１２３】
2005508867.tif 000130
【０３２３】
白色固体：
【０３２４】
【化１２４】
2005508867.tif 000131
【０３２５】
一般的な方法Ｂ
【０３２６】
【化１２５】
2005508867.tif 000132
【０３２７】
一般的な構造３のアミド（方法Ａの場合と同様に合成される）を、ｂｏｃ保護された酸１５にカップリングさせ、メタンスルホン酸に暴露して、アミン１６を生じる。示される反応条件をアミン１６に施して、一連のアミン１７および尿素１９を生じた。
【０３２８】
一般的な１６型アミンの合成。
【０３２９】
【化１２６】
2005508867.tif 000133
【０３３０】
標題化合物を次のように製造した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−tert−ブチルエステル１（１．９５ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。クロロリン酸ジフェニル（１．７１ｍＬ，８．２３ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＥＡ（１．１４ｍＬ，８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃で１時間撹拌し、（Ｓ）−シクロヘクス−２−エニルアミン（０．８ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物にした。得られた油状物（２．５４ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させた後、０℃に冷却した。メタンスルホン酸（２．２７ｍＬ，３３．６２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１５分間、次に室温で４時間撹拌した。この混合物を０℃に再冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で急冷後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色油状物３を生じた。得られた黄色油状物（１．８６ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（７７ｍＬ）中に溶解させた。ＢＯＣ−ＡＨＰＢＡ  ４（２．２９ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＢｔ（１．０５ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌後、０℃に冷却した。ＤＣＣ（１．６０ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中溶液（３０ｍＬ）として徐々に加えた。この混合物を室温まで徐々に暖め、一晩撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製白色固体（ＤＣＵで汚染されている）を生じた。このＤＣＵを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって除去して、白色固体（４ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を与え、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させた後、０℃に冷却した。メタンスルホン酸（２．３５ｍＬ，３４．７６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃で１５分間、次に室温で３時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（３５ｍＬ）で急冷後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、ある物質を生じ、これを、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃから再結晶させて、標題化合物（２．４１ｇ，８０％）を白色固体として与えた。
【０３３１】
【化１２７】
2005508867.tif 000134
【０３３２】
次のアミンａ〜ｈを、上に概説された具体的な方法によって、必要なアミンを用いて製造した。
【０３３３】
【化１２８ａ】
2005508867.tif 000135
【０３３４】
【化１２８ｂ】
2005508867.tif 000136
【０３３５】
【化１２８ｃ】
2005508867.tif 000137
【０３３６】
一般的な１７型の最終生成物の１６ａ〜ｈからの合成。
一般的な方法：
アミド形成−  ＣＨ２Ｃｌ２中の酸、アミン１６およびＨＯＢＴの溶液に、ＥＤＣを加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび少量の水中に溶解させた。その溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌまたは０．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーまたは分離用ＨＰＬＣを施して、所望の生成物を与えた。
【０３３７】
尿素形成＃１−  該当するアミンおよびイソシアネート（１．１〜１．２当量）をジクロロメタン中に取り、窒素下において室温で撹拌した。（１．５時間〜一晩）。次に、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーまたは分離用ＨＰＬＣを施して、所望の生成物を与えた。
【０３３８】
尿素形成＃２−  該当するアミンをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）およびホスゲン（１当量，トルエン中２０％溶液）で−７８℃において処理した。得られた溶液を室温まで加温し、一般的な構造１６のアミンで処理した。得られた残留物に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーまたは分離用ＨＰＬＣを施して、所望の生成物を与えた。
【０３３９】
具体的な尿素合成
実施例Ｂ１：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシピロリジニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−２−メチルベンジルアミド
【０３４０】
【化１２９】
2005508867.tif 000138
【０３４１】
（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．２１ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン下においてマグネチックスターラーで撹拌しながら−７８℃に冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ，３．６３ｍｍｏｌ）を加え、次にホスゲンをトルエン中２０％溶液（１．２ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）として加えた。得られた黄色溶液を、−７８℃で２０分間撹拌後、室温に暖めた。溶液を濃縮し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解させた。これに、ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え、次に１６ｃを加えた。この結果物を２３℃で１６時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、１０％クエン酸（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｘ５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（０．１２ｇ，１８％）を白色泡状物として生じた。
【０３４２】
【化１３０】
2005508867.tif 000139
【０３４３】
次の実施例を、上に概説された該当する具体的な方法によって、必要なＰ２フラグメントを用いて製造した。
【０３４４】
実施例Ｂ２：イソオキサゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３４５】
【化１３１】
2005508867.tif 000140
【０３４６】
白色固体：ｍｐ＝８２〜８４℃；
【０３４７】
【化１３２】
2005508867.tif 000141
【０３４８】
実施例Ｂ３：イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３４９】
【化１３３】
2005508867.tif 000142
【０３５０】
白色固体：
【０３５１】
【化１３４】
2005508867.tif 000143
【０３５２】
実施例Ｂ４：５−クロロイソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３５３】
【化１３５】
2005508867.tif 000144
【０３５４】
白色固体：
【０３５５】
【化１３６】
2005508867.tif 000145
【０３５６】
実施例Ｂ５：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（１−チオフェン−２−イルメタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３５７】
【化１３７】
2005508867.tif 000146
【０３５８】
白色固体：ｍｐ＝９８〜１０１℃；
【０３５９】
【化１３８】
2005508867.tif 000147
【０３６０】
実施例Ｂ６：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（１−チオフェン−３−イルメタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３６１】
【化１３９】
2005508867.tif 000148
【０３６２】
白色固体：ｍｐ＝９８〜１００℃；
【０３６３】
【化１４０】
2005508867.tif 000149
【０３６４】
実施例Ｂ７：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（（Ｓ）−１−テトラヒドロフラン−２−イルメタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３６５】
【化１４１】
2005508867.tif 000150
【０３６６】
白色固体：ｍｐ＝８２〜８４℃；
【０３６７】
【化１４２】
2005508867.tif 000151
【０３６８】
実施例Ｂ８：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシピロリジニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸−２−メチルベンジルアミド
【０３６９】
【化１４３】
2005508867.tif 000152
【０３７０】
実施例Ｂ９：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（（Ｒ）−１−テトラヒドロフラン−２−イルメタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３７１】
【化１４４】
2005508867.tif 000153
【０３７２】
白色固体；
【０３７３】
【化１４５】
2005508867.tif 000154
【０３７４】
実施例Ｂ１０：３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３７５】
【化１４６】
2005508867.tif 000155
【０３７６】
実施例Ｂ１１：２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３７７】
【化１４７】
2005508867.tif 000156
【０３７８】
実施例Ｂ１２：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−４−フェニルブチリル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３７９】
【化１４８】
2005508867.tif 000157
【０３８０】
実施例Ｂ１３：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３８１】
【化１４９】
2005508867.tif 000158
【０３８２】
実施例Ｂ１４：３−｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３８３】
【化１５０】
2005508867.tif 000159
【０３８４】
実施例Ｂ１５：２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３８５】
【化１５１】
2005508867.tif 000160
【０３８６】
実施例Ｂ１６：３−［２−ヒドロキシ−３−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３８７】
【化１５２】
2005508867.tif 000161
【０３８８】
実施例Ｂ１７：３−［３−（２，３−ジメチルベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０３８９】
【化１５３】
2005508867.tif 000162
【０３９０】
実施例Ｂ１８：６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３９１】
【化１５４】
2005508867.tif 000163
【０３９２】
実施例Ｂ１９：２，４−ジメチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０３９３】
【化１５５】
2005508867.tif 000164
【０３９４】
実施例Ｂ２０：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０３９５】
【化１５６】
2005508867.tif 000165
【０３９６】
実施例Ｂ２１：３−（２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメチルフェニル）−メチアノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル（butznoyl））−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸プロプ−２−イニルアミド
【０３９７】
【化１５７】
2005508867.tif 000166
【０３９８】
実施例Ｂ２２：３−｛２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−４−フェニルブチリル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−クロロベンジルアミド
【０３９９】
【化１５８】
2005508867.tif 000167
【０４００】
実施例Ｂ２３：３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［４−（２−クロロベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０４０１】
【化１５９】
2005508867.tif 000168
【０４０２】
実施例Ｂ２４：３−｛２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−４−フェニルブチリル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２，６−ジフルオロベンジルアミド
【０４０３】
【化１６０】
2005508867.tif 000169
【０４０４】
実施例Ｂ２５：３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［４−（２，６−ジフルオロベンジルカルバモイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０４０５】
【化１６１】
2005508867.tif 000170
【０４０６】
実施例Ｂ２６：３−｛２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−４−フェニルブチリル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−トリフルオロメチルベンジルアミド
【０４０７】
【化１６２】
2005508867.tif 000171
【０４０８】
実施例Ｂ２７：３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０４０９】
【化１６３】
2005508867.tif 000172
【０４１０】
実施例Ｂ２８：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−ニコチンアミド
【０４１１】
【化１６４】
2005508867.tif 000173
【０４１２】
白色固体：
【０４１３】
【化１６５】
2005508867.tif 000174
【０４１４】
実施例Ｂ２９：３−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０４１５】
【化１６６】
2005508867.tif 000175
【０４１６】
実施例Ｂ３０：（Ｒ）−３−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−［（１−ｏ−トリルメタノイル）−アミノ］−ブタノイル｝−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸プロピルアミド
【０４１７】
【化１６７】
2005508867.tif 000176
【０４１８】
実施例Ｂ３１：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸プロピルアミド
【０４１９】
【化１６８】
2005508867.tif 000177
【０４２０】
白色固体：
【０４２１】
【化１６９】
2005508867.tif 000178
【０４２２】
実施例Ｂ３２：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸３−メトキシベンジルアミド
【０４２３】
【化１７０】
2005508867.tif 000179
【０４２４】
白色固体：
【０４２５】
【化１７１】
2005508867.tif 000180
【０４２６】
実施例Ｂ３３：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０４２７】
【化１７２】
2005508867.tif 000181
【０４２８】
白色固体：
【０４２９】
【化１７３】
2005508867.tif 000182
【０４３０】
実施例Ｂ３４：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０４３１】
【化１７４】
2005508867.tif 000183
【０４３２】
実施例Ｂ３５：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０４３３】
【化１７５】
2005508867.tif 000184
【０４３４】
実施例Ｂ３６：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０４３５】
【化１７６】
2005508867.tif 000185
【０４３６】
実施例Ｂ３７：（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０４３７】
【化１７７】
2005508867.tif 000186
【０４３８】
白色固体：
【０４３９】
【化１７８】
2005508867.tif 000187
【０４４０】
実施例Ｂ３８：ニコチン酸３−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピルカルバモイル］−２−メチルフェニルエステル
【０４４１】
【化１７９】
2005508867.tif 000188
【０４４２】
白色固体：
【０４４３】
【化１８０】
2005508867.tif 000189
【０４４４】
実施例Ｂ３９：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０４４５】
【化１８１】
2005508867.tif 000190
【０４４６】
白色固体：
【０４４７】
【化１８２】
2005508867.tif 000191
【０４４８】
実施例Ｂ４０：６−アミノピリジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０４４９】
【化１８３】
2005508867.tif 000192
【０４５０】
実施例Ｂ４１：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２，３−ジクロロイソニコチンアミド
【０４５１】
【化１８４】
2005508867.tif 000193
【０４５２】
実施例Ｂ４２：｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−３−クロロイソニコチンアミド
【０４５３】
【化１８５】
2005508867.tif 000194
【０４５４】
実施例Ｂ４３：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０４５５】
【化１８６】
2005508867.tif 000195
【０４５６】
実施例Ｂ４４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−２−メチルニコチンアミド
【０４５７】
【化１８７】
2005508867.tif 000196
【０４５８】
白色固体：
【０４５９】
【化１８８】
2005508867.tif 000197
【０４６０】
実施例Ｂ４５：ピリジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０４６１】
【化１８９】
2005508867.tif 000198
【０４６２】
白色固体：
【０４６３】
【化１９０】
2005508867.tif 000199
【０４６４】
実施例Ｂ４６：ピリジン−２−５−ヒドロキシカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−アミド
【０４６５】
【化１９１】
2005508867.tif 000200
【０４６６】
白色固体：
【０４６７】
【化１９２】
2005508867.tif 000201
【０４６８】
実施例Ｂ４７：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−ニコチンアミド
【０４６９】
【化１９３】
2005508867.tif 000202
【０４７０】
白色固体：
【０４７１】
【化１９４】
2005508867.tif 000203
【０４７２】
実施例Ｂ４８：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−ニコチンアミド
【０４７３】
【化１９５】
2005508867.tif 000204
【０４７４】
白色固体：
【０４７５】
【化１９６】
2005508867.tif 000205
【０４７６】
実施例Ｂ４９：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−アリルカルバモイル−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−２−メチルニコチンアミド
【０４７７】
【化１９７】
2005508867.tif 000206
【０４７８】
白色固体：
【０４７９】
【化１９８】
2005508867.tif 000207
【０４８０】
一般的な方法Ｃ
【０４８１】
【化１９９】
2005508867.tif 000208
【０４８２】
一般的な構造２４の化合物の合成は、次のようである。ｂｏｃ保護されたカルボン酸２０ａ〜ｆを、二段階法を用いて必要なアミン２にカップリングさせて、アミノアミド２３を生じる。この方法には、クロロリン酸ジフェニルかまたはＥＤＣＩの存在下における２での２０の処理後、ＨＣｌまたはメタンスルホン酸への暴露が含まれる。最終化合物２４は、ＤＣＣに媒介される２３と４のカップリング後、Ｐ２フェノールの脱保護によって得る。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーかまたは分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０４８３】
追加の一般的な方法Ｃ
【０４８４】
【化２００】
2005508867.tif 000209
【０４８５】
一般的な構造３１（但し、Ｐ２は、２−メチル−３−ヒドロキシベンズアミドではない）の化合物の合成は、次のようである。一般的な構造２３のアミノアミドを、ＤＣＣカップリング条件を用いて、Ｂｏｃ−酸中間体１５にカップリングさせた。得られた中間体２９を、酸性条件下で脱保護して、一般的な構造３０のアミンを生じた。最終化合物は、Ｐ２アミドおよび尿素を生じる一般的な方法Ｂの部分に記載の方法によるアミン３０の修飾によって得た。
【０４８６】
Ｐ１変化を含む化合物の合成に用いられる方法。
ＥＤＣＩカップリング−  ＣＨ２Ｃｌ２中の酸、アミンおよびＨＯＢＴの溶液に、ＥＤＣＩを加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび少量の水中に溶解させた。その溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物は、特に断らない限り、更に精製することなく用いた。
【０４８７】
ＤＣＣカップリング−  酸、アミンおよびＨＯＢＴの溶液を、酢酸エチル中で調製した。次に、この溶液に、ＥｔＯＡｃ溶液中のＤＣＣを０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物は、特に断らない限り、更に精製することなく用いた。
【０４８８】
４Ｎ  ＨＣｌ  Ｂｏｃ脱保護−  ジオキサン中のＢｏｃ−アミンの溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物は、特に断らない限り、更に精製することなく用いた。
【０４８９】
ＭｅＳＯ３Ｈ  Ｂｏｃ脱保護−  酢酸エチル中、０℃のＢｏｃ−アミンの溶液に、メタンスルホン酸を加え、その溶液を室温で３〜６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、充分な飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、この酸を急冷した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物は、特に断らない限り、更に精製することなく用いた。
【０４９０】
ＫＣＮフェノールアセテート脱保護−  エタノール中のフェノールアセテートおよびＫＣＮの溶液を、５０℃で一晩加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残留物は、特に断らない限り、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールで溶離されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９１】
ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨフェノールアセテート脱保護−  ０．５Ｎ  ＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨフェノールアセテート脱保護−  ＥｔＯＡｃおよびメタノール中のフェノールアセテートの溶液を、氷浴中において０℃に冷却した。次に、０．５Ｎ  ＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨを滴加後、０℃で添加後１．５〜２時間撹拌した。次に、追加のＥｔＯＡｃを加え、０．１５Ｎ  ＨＣｌ（４．５当量）を滴加した。相を分離し、そして有機相を、２．５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、次に０．１Ｎ  ＨＣｌ／ブライン（２：１）で、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物は、特に断らない限り、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを行って、所望の生成物を与えた。
【０４９２】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨフェノールアセテート脱保護−  メタノール中のフェノールアセテートの溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、溶液を室温で約４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。残留物は、特に断らない限り、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールで溶離されるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９３】
一般的な構造２０のフラグメント。
【０４９４】
【化２０１】
2005508867.tif 000210
【０４９５】
Ｂｏｃ−カルボン酸２０ａ〜ｆ源。
２０ａおよび２０ｂのＢｏｃ−酸は、Demange, L.; Menez, A.; Dugave, C. Tet. Lett. 1998, 39, 1169 の手順にしたがって製造した。
【０４９６】
２０ｃ、２０ｄ、２０ｅおよび２０ｆのＢｏｃ−酸は、Karanewsky, D.; et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1459 の手順にしたがって製造した。
【０４９７】
具体的な方法Ｃ
実施例Ｃ１：（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチルベンジルアミド。
【０４９８】
【化２０２】
2005508867.tif 000211
【０４９９】
標題化合物を、一般的な方法にしたがって、該当するＢｏｃ保護されたピロリジン酸（０．９６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ｏ−メチルベンジルアミン（０．５７ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を用いて製造した。粗製Ｂｏｃ−アミドを生じさせる（ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３５５，２５５）（１．３５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）。このＢｏｃを、一般的な４Ｎ  ＨＣｌ  Ｂｏｃ脱保護を用いて除去した。１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）。結果は、一般的な構造２３のアミノアミドであった。単離収量：０．７９ｇ（７１％，２段階）。
【０５００】
【化２０３】
2005508867.tif 000212
【０５０１】
アミノアミド２３（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、上に概説された一般的なＤＣＣカップリング方法を用いて、カルボン酸４（１４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）にカップリングさせた。ＨＯＢＴ（５１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０μＬ，  ０．３６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％アセトンで溶離されるクロマトグラフィーによって精製した。単離収量：０．１３ｇ（６３％）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：６０８。この物質に、一般的なＫＣＮフェノールアセテート脱保護条件（１３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１ｍｇ，１５μｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を施した。粗製物は、ヘキサンを含む酢酸エチルおよびジエチルエーテルから−７８℃で沈殿した。単離収量：０．１０ｇ（８４％）。
【０５０２】
【化２０４】
2005508867.tif 000213
【０５０３】
実施例Ｃ２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５０４】
【化２０５】
2005508867.tif 000214
【０５０５】
単離された物質に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを施し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０）で、次にＥｔＯＡｃ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶離して、標題化合物を与えた。
【０５０６】
【化２０６】
2005508867.tif 000215
【０５０７】
実施例Ｃ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−ピロリジン−２−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５０８】
【化２０７】
2005508867.tif 000216
【０５０９】
単離された物質に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを施し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０／５０）で、次にＥｔＯＡｃで溶離して、標題化合物を与えた。
【０５１０】
【化２０８】
2005508867.tif 000217
【０５１１】
実施例Ｃ４：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−オキサゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５１２】
【化２０９】
2005508867.tif 000218
【０５１３】
白色固体；
【０５１４】
【化２１０】
2005508867.tif 000219
【０５１５】
実施例Ｃ５：（４Ｓ，５Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５１６】
【化２１１】
2005508867.tif 000220
【０５１７】
白色固体；
【０５１８】
【化２１２】
2005508867.tif 000221
【０５１９】
実施例Ｃ６：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５２０】
【化２１３】
2005508867.tif 000222
【０５２１】
白色固体；
【０５２２】
【化２１４】
2005508867.tif 000223
【０５２３】
実施例Ｃ７：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸プロピルアミド
【０５２４】
【化２１５】
2005508867.tif 000224
【０５２５】
実施例Ｃ８：（４Ｓ，５Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５−メチルオキサゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５２６】
【化２１６】
2005508867.tif 000225
【０５２７】
白色固体；
【０５２８】
【化２１７】
2005508867.tif 000226
【０５２９】
実施例Ｃ９：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸５−フルオロ−２−メチルベンジルアミド
【０５３０】
【化２１８】
2005508867.tif 000227
【０５３１】
白色固体；
【０５３２】
【化２１９】
2005508867.tif 000228
【０５３３】
実施例Ｃ１０：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛［１−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−メタノイル］−アミノ｝−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸シアノメチルアミド
【０５３４】
【化２２０】
2005508867.tif 000229
【０５３５】
白色固体；
【０５３６】
【化２２１】
2005508867.tif 000230
【０５３７】
実施例Ｃ１１：（Ｓ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチルオキサゾリジン−４−カルボン酸２−メチルベンジルアミド
【０５３８】
【化２２２】
2005508867.tif 000231
【０５３９】
一般的な方法Ｄ
【０５４０】
【化２２３】
2005508867.tif 000232
【０５４１】
一般的な構造２７の化合物の合成は次のようである。ｂｏｃ保護されたチアゾリジンカルボン酸１を、塩化オキサリルの存在下において必要なグリニャール試薬２５でアミノケトン２６に変換する。最終化合物２７は、ＤＣＣに媒介される２６と４のカップリング後、Ｐ２フェノールの脱保護によって得る。最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーかまたは分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０５４２】
具体的な方法Ｄ
実施例Ｄ１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−３−（（Ｒ）−５，５−ジメチル−４−ペント−４−エノイルチアゾリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド
【０５４３】
【化２２４】
2005508867.tif 000233
【０５４４】
標題化合物を次のように製造した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−３，４−ジカルボン酸３−tert−ブチルエステル１（１．０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解させ、マグネチックスターラーで撹拌しながら０℃に冷却した。２滴のＤＭＦを加え、次に塩化オキサリル（０．３３ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を滴加した。ガス発生が止んだら、溶液を濃縮して黄色／赤色残留物にした。この物質を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、マグネチックスターラーで撹拌しながら−７８℃に冷却した。グリニャール試薬である３−ブテニルマグネシウムブロミド（７．７ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。その結果を−７８℃で１時間、次に−５５℃で３０分間撹拌した。この反応を−５５℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で急冷後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この結果物はアミノケトン２６であり、これは、引き続きの工程に用いるのに充分に純粋であった。透明油状物２６（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ＡＭＢ−ＡＨＰＢＡ  ４（０．４０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＯＢｔ（０．１５ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、０℃に冷却した。ＤＣＣ（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中溶液（６ｍＬ）として徐々に加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製白色固体（ＤＣＵで汚染されている）を生じた。このＤＣＵを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって除去して白色固体を与え、これを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．２６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物にし、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を白色非晶質固体として与えた。
【０５４５】
【化２２５】
2005508867.tif 000234
【０５４６】
次の実施例を、上に概説された具体的な方法を用いて、所望の化合物に適当なグリニャール試薬を用いて合成した。
【０５４７】
実施例Ｄ２：Ｎ−｛１−ベンジル−３−［５，５−ジメチル−４−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−チアゾリジン−３−イル］−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド
【０５４８】
【化２２６】
2005508867.tif 000235
【０５４９】
実施例Ｄ３：Ｎ−｛１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシブタノイル）−５，５−ジメチルチアゾリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝−３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド
【０５５０】
【化２２７】
2005508867.tif 000236
【０５５１】
実施例Ｄ４：（Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチリル］−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸アリルアミド
【０５５２】
【化２２８】
2005508867.tif 000237
【０５５３】
白色固体：
【０５５４】
【化２２９】
2005508867.tif 000238
【０５５５】
ＨＩＶプロテアーゼＰ２’阻害剤へのコンビナトリアル化学アプローチ
一般的な方法Ｅ
スキームＩ
【０５５６】
【化２３０】
2005508867.tif 000239
【０５５７】
コンビナトリアル構成単位（ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）８を、次の方法を用いて製造する。ｂｏｃ保護されたチアゾリジンカルボン酸１を、ＮａＨＣＯ３の存在下において臭化アリルで処理して、ｂｏｃ保護されたチアゾリジンアリルエステル２を生じる。ｂｏｃ保護されたチアゾリジンアリルエステル２の、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（ｇ）での脱保護は、チアゾリジンアリルエステルアミン３のＨＣｌ塩を生じ、これをＴＥＡで処理し、そしてＨＯＢＴおよびＤＣＣの存在において４にカップリングさせて、構成単位前駆体５を生じる。構成単位５の、４Ｎ  ＨＣｌでの脱保護は、フェノール６を生じる。この構成単位６を、活性架橋トリチルクロリドポリスチレンビーズ７上に加えることは、次の方法で行った。ポリスチレン架橋トリチルアルコールを、室温において無水ＣＨ２Ｃｌ２中２０％塩化アセチルでの処理によって活性化してトリチルクロリド７にした。これらトリチルクロリドビーズを、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の Hunig's 塩基の存在下においてフェノール６と混合して、基質装填ポリスチレンビーズ８を生じた。中間体は、フラッシュクロマトグラフィーかまたは分離用ＨＰＬＣによって精製した。
【０５５８】
スキームII
【０５５９】
【化２３１】
2005508867.tif 000240
【０５６０】
ＨＩＶプロテアーゼコンビナトリアルライブラリーの合成は、次の様式で行った。アリルエステルを、無水ＴＨＦ中においてＰｄ［ＰＰｈ３］４およびＮＭＭでの処理によって除去して、カルボン酸塩９を生じ、これを、ＤＭＦ中においてペンタフルオロフェノール、ペンタフルオロフェノールトリフルオロメチルアセテートおよびピリジンで処理して、ペンタフルオロエステル１０を生じた。このペンタフルオロエステル１０を、９６ウェルプレート形式においていろいろな第一級アミンで処理して、アミド１２を生じた。最終生成物をポリスチレンクラウンからＴＦＡで切断して生成物１３を生じた。各々の生成物を、ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによって分析した。次の表は、このコンビナトリアル方法によって合成される化合物を典型的に表している。
【０５６１】
【表１】
2005508867.tif 000241
【０５６２】
スキーム３：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＡＧ１７７６類似体）の固相合成
【０５６３】
【化２３２】
2005508867.tif 000242
【０５６４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相コンビナトリアル合成は、ＩＲＯＲＩ Directed Sorting Technology を用いて行った。市販の４−ホルミル−３−メトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ａ（ＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ，Argonaut Technologies）または４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ｂ（ＰＬ−ＦＤＭＰ樹脂，Polymer Laboratories）を、個々の Minikans 中に入れた。
【０５６５】
工程Ａ．  Ｐ２’アミンでの還元的アミノ化
選別された MiniKans を含有する分離フラスコに、ＤＣＭ（３ｍＬ／MiniKan）を加えた。適当な第一級Ｐ２’アミン（３当量）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５当量）および酢酸（３当量）を加え、その混合物をアルゴン下に置き、定期的にガス抜きしながら室温で１〜２時間撹拌し、一晩反応させた。樹脂１ａについては、濾液を注ぎ出し、そして MiniKans を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３，３ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（４ｘ）で洗浄した。樹脂１ｂについては、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３，３ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、ＤＭＦ、１Ｍ  ＮａＯＨ／ＤＭＦ（１：５，３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）の洗浄順序を用いた。これら MiniKans を真空下で乾燥させ、工程Ｂに使用した。
【０５６６】
工程Ｂ．  Ｐ１’アミノ酸でのペプチドカップリング
選別された MiniKans を含有する分離フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ／MiniKan）を加えた。適当なＦＭＯＣ保護されたアミノ酸（２．５当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（３当量）を加え、溶解するまで混合し、そして１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（３当量）を加えた。これら容器をアルゴン下に置き、室温で一晩撹拌した。濾液を注ぎ出し、そして MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）およびＤＭＦ（２ｘ）で洗浄した。これら MiniKans を、工程Ｃに直接的に使用した。
【０５６７】
工程Ｃ．  ＦＭＯＣ脱保護
３ｍＬ／MiniKan の全反応容量の、ＤＭＦおよびピペリジン（２５％）中の MiniKans の容器を、アルゴン下において室温で４５分間撹拌した。濾液を除去し、反応手順を繰り返した。これら MiniKans を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）およびＤＭＦで洗浄し、工程Ｄに直接的に使用した。
【０５６８】
工程Ｄ．  ＦＭＯＣ−ＡＰＮＳでのペプチドカップリング
ＦＭＯＣ−アロフェニルノルスタチン（ＡＰＮＳ）（３当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ／MiniKan）中の MiniKans のフラスコに加えた。溶解後、ＨＯＡＴ（３．５当量）およびＤＩＣ（３．５当量）を加えた。混合物をアルゴン下に置き、室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、そして MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）およびＤＭＦで洗浄した。ＦＭＯＣ脱保護は、工程Ｃの場合と同様に行い、そしてこれら MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、工程ＥまたはＦに使用した。
【０５６９】
工程Ｅ．  Ｐ２酸でのペプチドカップリング
ＤＭＦ（３ｍＬ／MiniKan）中の選別された MiniKans を含有する分離フラスコに、適当なＰ２酸（３当量）、ＨＯＢＴ水和物（４当量）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．５当量）を加えた。反応を、アルゴン下において室温で３時間撹拌した。濾過後、これら MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、工程Ｇに使用した。
【０５７０】
工程Ｆ．  ＨＩＶ類似体の切断およびプロセシング
個々の MiniKans を切断ラック中に選別し、ＤＣＭ中２５％ＴＦＡ溶液（３ｍＬ／MiniKan）を加えた。これらラックを１．５時間撹拌した。個々の濾液およびＤＣＭ洗液を集め、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物を与えた。
【０５７１】
【表２ａ】
2005508867.tif 000243
【０５７２】
【表２ｂ】
2005508867.tif 000244
【０５７３】
【表２ｃ】
2005508867.tif 000245
【０５７４】
【表２ｄ】
2005508867.tif 000246
【０５７５】
スキーム３：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相合成
【０５７６】
【化２３３】
2005508867.tif 000247
【０５７７】
実験によるスキーム３
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の固相コンビナトリアル合成は、ＩＲＯＲＩ Directed Sorting Technology を用いて行った。市販の４−ホルミル−３−メトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ａ（ＰＳ−ＭＢ−ＣＨＯ，Argonaut Technologies）または４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチルポリスチレン樹脂１ｂ（ＰＬ−ＦＤＭＰ樹脂，Polymer Laboratories）を、個々の Minikans 中に入れた。
【０５７８】
工程Ａ．  Ｐ２’アミンでの還元的アミノ化
選別された MiniKans を含有する分離フラスコに、ＤＣＭ（３ｍＬ／MiniKan）を加えた。適当な第一級Ｐ２’アミン（３当量）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５当量）および酢酸（３当量）を加え、その混合物をアルゴン下に置き、定期的にガス抜きしながら室温で１〜２時間撹拌し、一晩反応させた。樹脂１ａについては、濾液を注ぎ出し、そして MiniKans を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３，３ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（４ｘ）で洗浄した。樹脂１ｂについては、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、Ｅｔ３Ｎ／ＤＣＭ（１：３，３ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）、ＤＭＦ、１Ｍ  ＮａＯＨ／ＤＭＦ（１：５，３ｘ）、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）の洗浄順序を用いた。これら MiniKans を真空下で乾燥させ、工程Ｂに使用した。
【０５７９】
工程Ｂ．  Ｐ１’アミノ酸でのペプチドカップリング
選別された MiniKans を含有する分離フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ／MiniKan）を加えた。適当なＦＭＯＣ保護されたアミノ酸（２．５当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（３当量）を加え、溶解するまで混合し、そして１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（３当量）を加えた。これら容器をアルゴン下に置き、室温で一晩撹拌した。濾液を注ぎ出し、そして MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（２ｘ）およびＤＭＦ（２ｘ）で洗浄した。これら MiniKans を、工程Ｃに直接的に使用した。
【０５８０】
工程Ｃ．  ＦＭＯＣ脱保護
３ｍＬ／MiniKan の全反応容量の、ＤＭＦおよびピペリジン（２５％）中の MiniKans の容器を、アルゴン下において室温で４５分間撹拌した。濾液を除去し、反応手順を繰り返した。これら MiniKans を濾過し、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）およびＤＭＦで洗浄し、工程Ｄに直接的に使用した。
【０５８１】
工程Ｄ．  ＦＭＯＣ−ＡＰＮＳでのペプチドカップリング
ＦＭＯＣ−アロフェニルノルスタチン（ＡＰＮＳ）（３当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ／MiniKan）中の MiniKans のフラスコに加えた。溶解後、ＨＯＡＴ（３．５当量）およびＤＩＣ（３．５当量）を加えた。混合物をアルゴン下に置き、室温で一晩撹拌した。反応を濾過し、そして MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）およびＤＭＦで洗浄した。ＦＭＯＣ脱保護は、工程Ｃの場合と同様に行い、そしてこれら MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（２ｘ）、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、工程ＥまたはＦに使用した。
【０５８２】
工程Ｅ．  Ｐ２酸でのペプチドカップリング
ＤＭＦ（３ｍＬ／MiniKan）中の選別された MiniKans を含有する分離フラスコに、適当なＰ２酸（３当量）、ＨＯＢＴ水和物（４当量）および（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．５当量）を加えた。反応を、アルゴン下において室温で３時間撹拌した。濾過後、これら MiniKans を、ＤＭＦ（３ｘ）、ＭｅＯＨ（３ｘ）およびＤＣＭ（３ｘ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、工程Ｇに使用した。
【０５８３】
工程Ｆ．  ＨＩＶ類似体の切断およびプロセシング
個々の MiniKans を切断ラック中に選別し、ＤＣＭ中２５％ＴＦＡ溶液（３ｍＬ／MiniKan）を加えた。これらラックを１．５時間撹拌した。個々の濾液およびＤＣＭ洗液を集め、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物を与えた。
【０５８４】
【表３ａ】
2005508867.tif 000248
【０５８５】
【表３ｂ】
2005508867.tif 000249
【０５８６】
【表３ｃ】
2005508867.tif 000250
【０５８７】
生物学的評価
細胞およびウイルス
Ｔ細胞系、ＣＥＭ−ＳＳおよびＭＴ−２、およびウイルスＨＩＶ−１ＲＦおよびＨＩＶ−１ＮＬ４−３（ｐＮＬ４−３）は、National Institutes of Health（ＡＩＤＳ Research and Reference Reagent Program, Bethesda, MD）から入手した。ＨＩＶ−１ＮＬ４−３（Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ）は、ｐＮＬ４−３の独特のＡｇｅＩおよびＳｐｅＩ制限部位中への逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応増幅フラグメントのクローニングによって、プロテアーゼ阻害剤耐性関連置換Ｉ８４ＶおよびＬ９０Ｍを示した臨床的単離物に由来した。
【０５８８】
細胞障害作用（ＣＰＥ）阻害検定
ＨＩＶ感染から細胞を保護する化合物の能力を、本質的には記載のようなＭＴＴ色素還元法により測定した（Pauwels, R. Balzarini, J. Baba, M. Snoeck, R. Schols, D. Herdewijn, P. Desmyter, J. and De Clercq, E. 1988, “Rapid and automated tetrazolium-based colorimetric assay for the detection of anti-HIV compounds,”. J Virol. Methods., 20: 309-321 and Weislow, O.S. Kiser, R. Fine, D.L. Bader, J. Shoemaker, R.H. and Boyd, M.R. 1989. “New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity”. J. Natl. Cancer Inst. 81:577-586 を参照されたい）。対象細胞に、試験ウイルスを０．０２５〜０．８１９の感染多重度で感染させ、または培地のみで擬似感染させ、そして半対数希釈の試験化合物が入っている９６ウェルプレート中に２ｘ１０４個細胞／ウェルで加えた。６日後、５０μｌのＸＴＴ（１ｍｇ／ｍｌのＸＴＴテトラゾリウム，０．０２ｎＭフェナジンメトスルフェート）をこれらウェルに加え、プレートを４時間再インキュベートした。生産されるＸＴＴホルマザンの量によって決定される生存能力を、分光光度法により、４５０ｎｍでの吸光度で定量した。ＣＰＥ検定によるデータは、未感染の化合物不含細胞のウェルで生産されるホルマザンと比較した、化合物被処置細胞中で生産されるホルマザンのパーセントとして表した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、感染した化合物被処置細胞中でのホルマザン生産の百分率を、未感染の化合物不含細胞によって生産されるそれの５０％に増加させた化合物の濃度として計算した。５０％細胞障害性濃度（ＣＣ５０）は、未感染の化合物被処置細胞中で生産されるホルマザンの百分率を、未感染の化合物不含細胞中で生産されるそれの５０％に減少させた化合物の濃度として計算した。治療指数は、細胞障害性（ＣＣ５０）を抗ウイルス活性（ＥＣ５０）で除することによって計算した。
【０５８９】
感受性検定
化合物を、Virologic, Inc.,（Petropoulos C.J., Parkin N.T., Limoli K.L., Lie Y.S., Wrin T., Huang W., Tian H., Smith D., Winslow G.A., Capon DJ, Whitcomb JM. 2000, “A novel phenotypic drug susceptibility assay for human immunodeficiency virus type 1,” Antimicrob Agents Chemother 44(4):920-928 を参照されたい）にある表現型感受性検定で、またはこれに記載の検定を用いて調べた。ＭＴ−２細胞に、ＨＩＶ−１ＮＬ４−３かまたはＨＩＶ−１ＮＬ４−３（Ｉ８４Ｖ／Ｌ９０Ｍ）を感染させ、そして連続０．５対数希釈の試験化合物の存在下でインキュベートした。３日後、培養物上澄みを集め、ｐ２４  ＥＬＩＳＡによって決定されるウイルス生産を検定した。阻害％は、感染した化合物不含対照と比較される、化合物被処置試料中のｐ２４濃度として計算した。ウイルス複製の阻害は、Beckman-Coulter ｐ２４  ＨＩＶ−１  Ａｇ  ＥＩＡキットを用い且つ供給されるプロトコールにしたがって、培養物上澄み中に存在するＨＩＶ  ｐ２４の減少を測定することによって決定する。吸光度は、ＭＲＸマイクロプレートリーダー（Dynex Technologies）で読み取る。ＥＣ５０は、感染した化合物被処置細胞によるｐ２４生産を、感染した化合物不含細胞によって生産されるそれの５０％に減少させた化合物の濃度として計算した。
【０５９０】
ＨＩＶ−１プロテアーゼＲＥＴ検定
ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤のＫｉは、共鳴エネルギー伝達（ＲＥＴ）検定を用いて決定した。この酵素の突然変異型（Ｑ７Ｓ）は、自己タンパク質分解に対して野生型タンパク質より安定であるので、この検定にはこれを用いる。この酵素は、最初、細胞溶解産物から封入体として部分精製する。次に、それを８Ｍ尿素中に溶解させ、そして更に精製するために、Ｑ−Sepharose カラム（Pharmacia）を介して通過させる。このタンパク質を再フォールディングするために、Ｑ７Ｓ含有試料を、５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％グリセロール中に透析する。
【０５９１】
商業的に入手可能なペプチド基質（Molecular Probes Cat. ＃Ｈ−２９３０）ＲＥ（ＥＤＡＮＳ）ＳＱＮＹＰＩＶＱＫ（ＤＡＢＣＹＬ）Ｒを用いて、活性およびＫｉを評価する。このペプチドを、ＨＩＶ−１ＰｒによってＴｙｒ−Ｐｒｏ結合のところで定量的に切断する。ＥＤＡＮＳ発蛍光団は、３４０ｎｍで吸収し、４９０ｎｍで発光する。反応は、９６ウェルプレート中において１００μＬの全容量で行い、５μＭ基質および２ｎＭ活性二量体酵素濃度で、定常状態条件下において３７℃で１２分間行う。この基質および酵素の文献Ｋｍ値は、１０３＋／−８μＭである（Matayoshi, et al., “Novel Fluorogenic Substrates for Assaying Retroviral Proteases by Resonance Energy Transfer,” Science 247, 954(1990) を参照されたい）。この反応用の緩衝液は、０．１Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．８、１Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール、１０％ジメチルスルホキシドおよび１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンである。阻害曲線は、Morrison 密着結合式を用いて適合させる。
【０５９２】
【表４ａ】
2005508867.tif 000251
【０５９３】
【表４ｂ】
2005508867.tif 000252
【０５９４】
【表４ｃ】
2005508867.tif 000253
【０５９５】
＊ＩＣ５０（ｍＭ）データは、Virologic Inc において、４６Ｉ、８４Ｖ、９０Ｍウイルスに対して決定した。
次の化合物は、本明細書中に記載の手順にしたがって製造しており、表示の活性を示した。
【０５９６】
【表５ａ】
2005508867.tif 000254
【０５９７】
【表５ｂ】
2005508867.tif 000255
【０５９８】
【表５ｃ】
2005508867.tif 000256
【０５９９】
次の化合物は、本明細書中に記載の手順にしたがって製造しており、表示の活性を示した。
本発明を、好ましい態様および具体的な実施例に関して記載してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、常套実験によっていろいろな変更および修正を行うことができるということを理解するであろう。したがって、本発明は、前述の詳細な説明によって制限されることはないが、クレイムおよびそれらの均等物によって規定されると理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月26日(2004.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】
請求項１、２または５のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物の、ＨＩＶプロテアーゼ活性によって媒介される哺乳動物疾患状態を処置するための医薬の製造における使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
請求項１、２または５のいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物、プロドラッグ、薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容しうる溶媒和化合物の、ＨＩＶプロテアーゼの活性を阻害することを必要としている対象のＨＩＶプロテアーゼ活性を阻害するための医薬の製造における使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】
請求項１、２または５のいずれか１項に記載の化合物の、ＨＩＶによる感染を予防するまたは処置することを必要としている対象のＨＩＶによる感染を予防するまたは処置するための医薬の製造における使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
前記医薬が、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、イムノモジュレーターおよび抗感染剤から成る群より選択される少なくとも一つのＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ処置剤の治療的有効量との組合せで投与されるものである、請求項１７に記載の使用。
【国際調査報告】
2005508867.tif 000278
2005508867.tif 000279
2005508867.tif 000280