(57)【要約】本発明は、例えば化学式（I）の化合物及び医薬的に受容されるその塩、ここでＲ１は水素又は直鎖又は枝分かれした低級アルキルであり、ｎは４から６までの整数である、などのアルファ２デルタ・リガンドを投与することによって耳鳴を治療する方法に関する。
2005521664.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
耳鳴に悩む哺乳類における耳鳴を治療する方法であって、治療的に有効な量の、ガバペンチン又はチアガビン以外のアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式I：
【化１】
2005521664.tif 000242
｛式中、Ｒ1は水素又は直鎖又は枝分かれした低級アルキルであり、ｎは４から６までの整数である。｝により表される化合物及び医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式II：
【化２】
2005521664.tif 000243
｛式中、Ｒ1は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれした置換されないアルキル、置換されないフェニル、又は３乃至６炭素原子の置換されないシクロアルキルであり；
Ｒ2は水素又はメチルであり；
Ｒ3は水素、メチル、又はカルボキシルである。｝により表される化合物及び医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルファ２デルタ・リガンドがプレガバチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式：
【化３】
2005521664.tif 000244
｛式中、ｎは０から２までの整数；
ｍは０から３までの整数；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスフォン酸
複素環（heterocycle）、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ｒ1からＲ14までは、それぞれ独立に、水素、又は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、置換されない又は置換されたベンジル又はフェニル、から選択され、置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、及びニトロから選択され；
Ａ′は下記から選択される架橋されたリングである：
【化４】
2005521664.tif 000245
ここで
【化５】
2005521664.tif 000246
は付着点であり；
Ｚ1からＺ4までは、それぞれ独立に、水素とメチルから選択され；
ｏは１から４までの整数であり；
ｐは０から２までの整数であり、ただし、ｍが２であり、ｎが１であるとき、Ｒは−ＳＯ3Ｈではない。｝により表される化合物又は医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式III：
【化６】
2005521664.tif 000247
｛式中、ｍは０から２までの整数であり；
ｐは０から３までの整数であり； 
Ｒは、スルフォンアミド、
アミド、
ホスフォン酸、
複素環、
スルホン酸、
ヒドロキサム酸である。｝により表される化合物及び医薬的に許容されるその塩である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルファ２デルタ・リガンドが、
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン、（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）ホスホン酸、（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸、Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルフォンアミド、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン、４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン、及びＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン、及び医薬的に受容されるそれらの塩、から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式IV：
【化７】
2005521664.tif 000248
｛式中、Ｒ1は水素、１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ2は１乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、
２乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルケニル、
３乃至７炭素原子のシクロアルキル、
１乃至６炭素原子のアルコキシ、
−アルキルシクロアルキル、
−アルキルアルコキシ、
−アルキルＯＨ
−アルキルフェニル、
−アルキルフェノキシ、
−フェニル又は置換されたフェニル；であり、かつ
Ｒ2がメチルであるときは、Ｒ1は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルである。｝により表される化合物又は医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式（１Ａ）又は化学式（１Ｂ）：
【化８】
2005521664.tif 000249
｛式中、ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ａは水素又はメチルであり：
Ｂは
【化９】
2005521664.tif 000250
、
１乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）1-4−Ｙ−（ＣＨ2）0-4フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3´であり、ここで：
Ｒ3´は１乃至６炭素原子のアルキル、３乃至８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、ここでベンジル又はフェニルは置換されていないか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、又はニトロから各々独立に選択される１乃至３個の置換基で置換されている。｝により表される化合物又は医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物が以下の化合物：
４−メチル２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ； 
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＲ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式：
【化１０】
2005521664.tif 000251
｛式中、Ｒは水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は
【化１１】
2005521664.tif 000252
、
７乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）(1-4)−Ｘ−（ＣＨ2）(0-4)−フェニルであり、ここで
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここで
Ｒ3は１乃至６炭素原子のアルキル、３乃至８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり；
ここでフェニル及びベンジルは、置換されていなくても、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びニトロから各々独立に選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。｝により表される化合物又は医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルファ２デルタ・リガンドが、化学式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、又は（８）の化合物
【化１２】
2005521664.tif 000253
【化１３】
2005521664.tif 000254
｛式中、Ｒ1からＲ10までは、各々独立に、水素又は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルから選択され；
ｍは０から３までの整数であり；
ｎは１から２までの整数であり；
ｏは０から３までの整数であり；
ｐは１から２までの整数であり；
ｑは０から２までの整数であり；
ｒは１から２までの整数であり；
ｓは１から３までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｕは０から１までの整数である。｝又は医薬的に許容されるその塩である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化合物：
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｓ，Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（Ｓ，Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、ここでシクロブチル・リングがメチルアミン基に対してtransである；及び
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン；
及び医薬的に許容されるそれらの塩、から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ２デルタ・リガンドとしての活性を示す化合物を投与して耳鳴を治療する方法に関する。これらの化合物はカルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する。これらの化合物はまた、文献ではガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体とも呼ばれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
耳鳴は人工の０乃至１３パーセントがかかる医学的な疾患である。すなわち、ほぼ３６００万人のアメリカ人と４０００万人のヨーロッパ人がこの病気にかかっている。耳鳴は、はっきりした外部からの刺激なしに頭又は耳の中で感じられる音の感覚と定義される。それは本質的に主観的な感覚であって、聴覚信号の処理における機能障害の現れであり、知覚成分と心理成分の両方を含んでいる。
【０００３】
耳鳴は、聴覚経路のどこでも引き起こされる可能性がある。持続的な悩ましい耳鳴の出現は、心理的な成分を有すると考えられている。耳鳴は、どんな形の感覚神経の障害とも関連するが、特に聴力低下、老化、及び騒音への曝露、と結びつけられる。中耳外科手術、鼓膜形成術、慢性化膿性中耳炎、及び耳硬化症、はいずれも伝音聴覚障害と耳鳴を引き起こす可能性がある。
【０００４】
いくつかのアルファ２デルタ・リガンドが知られている。環状のアルファ２デルタ・リガンドであるガバペンチンは現在市販されており（Neurontin（商標）, Warner-Lambert Company）、てんかん及び神経痛の治療に臨床的に広く用いられている。このような環状のアルファ２デルタ・リガンドは、U.S. Patent No. 4,024,175とその分割出願であるU.S. Patent No. 4,087,544に記載されている。別のシリーズのアルファ２デルタ・リガンドは、U.S, Patent No. 5,563,175と U.S, Patent No. 6,316,638に記載されており、これらの特許は、全体が本明細書に援用される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、哺乳類における耳鳴を予防又は治療する方法であって、治療的に効果的な量のアルファ２デルタ・リガンド又は医薬的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明の方法のある好ましい実施の形態は、次の化学式Iの環式アミノ酸化合物であるアルファ２デルタ・リガンド：
【化１】
2005521664.tif 000003
ここで、Ｒ1は水素又は低級アルキルであり、ｎは４から６までの整数である、及び医薬的に許容されるその塩、を利用する。ある特に好ましい実施の形態は、化学式Iの化合物であって、Ｒ1が水素であり、ｎが５である化合物を利用する。この化合物は、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸であり、一般にガバペンチンとして知られている。その他の好ましいアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、としては、化学式Iの化合物であって、環状リングが置換されている、例えば、メチルやエチルなどのアルキルで置換されているものである。このような化合物の典型的な例は、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、及び（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、などである。
【０００７】
別の好ましい実施の形態では、本発明の方法は次の化学式IIのアルファ２デルタ・リガンド：
【化２】
2005521664.tif 000004
又は
医薬的に許容されるその塩、を利用する、ここで：
Ｒ1は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれした置換されないアルキル、置換されないフェニル、又は３乃至６炭素原子の置換されないシクロアルキル、であり；
Ｒ2は水素又はメチルであり；
Ｒ3は水素、メチル、又はカルボキシルである。
【０００８】
化学式IIの化合物のジアステレオマーと鏡像異性体も本発明の方法で利用できる。
本発明の方法の、ある特に好ましい実施の形態は化学式IIの化合物で、Ｒ2とＲ3がどちらも水素であり、Ｒ1が（Ｒ）、（Ｓ）、又は（Ｒ，Ｓ）異性体としての−（ＣＨ2）0-2−ｉＣ4Ｈ9である化合物を用いる。
【０００９】
本発明の方法のさらに好ましい実施の形態は、化学式IIの化合物であって、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸と呼ばれるもの、又は特に（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸、現在一般にプレガバリンと呼ばれるもの、を用いる。プレガバニンはまた、「ＣＩ−１００８」及び「Ｓ−（＋）−３−ＩＢＧ」とも呼ばれる。
【００１０】
本発明の方法のもう１つの好ましい実施の形態は、化学式IIの化合物であって、３−（１−アミノメチル）−５−メチル−ヘプタン酸、又は３−（１−アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸と呼ばれるものを利用する。
【００１１】
本発明の方法のもう１つの好ましい実施の形態は、次の化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物：
【化３】
2005521664.tif 000005
又は医薬的に許容されるその塩、を利用する、ここで：
ｎは０から２までの整数；
ｍは０から３までの整数；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスフォン酸
複素環（heterocycle）、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ｒ1からＲ14までは、それぞれ独立に、水素、又は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、置換されない又は置換されたベンジル又はフェニル、から選択され、置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、及びニトロから選択され；
【００１２】
Ａ′は下記から選択される架橋されたリングである：
【化４】
2005521664.tif 000006
ここで
【化５】
2005521664.tif 000007
は付着点であり；
Ｚ1からＺ4までは、それぞれ独立に、水素とメチルから選択され；
ｏは１から４までの整数であり；
ｐは０から２までの整数である。
【００１３】
上の化学式Iにおいて、ｍが２であり、ｎが１であるとき、Ｒはスルホン酸であることはできない。（Suman-Chaulan N., et al. European Journal of Pharmacology, 1993; 244: 293-301）。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施の形態は、以下から選択される化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を用いる：
（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシルメチル）−ホスホン酸；
（trans）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｓ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｓ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｒ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
【００１５】
（１α、３α、４α）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１α、３β、４β）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−ホスホン酸；
２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−trans）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（trans）２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−cis）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１R−trans）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｒ−cis）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−trans）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００１６】
（１α、３α、４α）２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１α、３β、４β）２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｓ）２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
【００１７】
（trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１α、３α、４α）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
【００１８】
（１α、３β、４β）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（trans）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
【００１９】
（１Ｒ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｒ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｓ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１α、３α、４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１α、３β、４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
【００２０】
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（trans））３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
【００２１】
（１Ｒ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（１Ｒ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（１Ｓ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（１α、３α、４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（１α、３β、４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
【００２２】
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]メチルアミン；
（trans）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
【００２３】
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１Ｒ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１Ｒ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１Ｓ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１α、３α、４α）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１α、３β、４β）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（Ｓ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
【００２４】
（Ｒ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロブチル]メチルアミン；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
【００２５】
（１Ｓ−trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１Ｒ−trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１α、３α、４α）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（１α、３β、４β）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（Ｓ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
（Ｒ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
【００２６】
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（trans）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｒ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｓ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
【００２７】
（１Ｒ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１α、３α、４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（１α、３β、４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
【００２８】
Ｃ−[１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン；
（trans）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１Ｒ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
【００２９】
（１Ｒ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１Ｓ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１α、３α、４α）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１α、３β、４β）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
【００３０】
（Ｓ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（Ｒ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロブチル]−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
（trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
【００３１】
（１Ｓ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
【００３２】
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタンスルホンアミド；
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メタンスルホン酸；
（trans）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１Ｓ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
【００３３】
（１Ｓ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１Ｒ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
【００３４】
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタンスルホン酸；
（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
【００３５】
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル] −Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
Ｃ−[１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）シクロペンチル]−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォンアミド；
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルフォン酸；
（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−ホスホン酸；
２−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００３６】
Ｎ−[２−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−エチル]−メタンスルフォンアミド；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
Ｃ−[９−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ]−メチルアミン；
Ｎ−[２−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
【００３７】
Ｃ−[９−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ]−メチルアミン；
（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−メタンスルフォンアミド；
（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−メタンスルフォン酸；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）ホスホン酸；
２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−エチル]−メタンスルフォンアミド；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
【００３８】
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
Ｃ−[２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−アダマンタン−２−ｙｌ]メチルアミン；
Ｎ−[２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−エチル] −Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
Ｃ−[２−（２−オキソ−２，３− ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル]−アダマンタン−２−ｙｌ]メチルアミン；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−メタンスルフォンアミド；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−メタンスルフォン酸；
（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−ホスホン酸；
【００３９】
２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル]−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルフォンアミド；
Ｃ−[１−（２−オキソ−２，３− ジヒドロ−２14−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルフォンアミド；及び
（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルフォン酸。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、好ましい化合物は、Ｒが−ＮＨＳＯ2Ｒ15又は−ＳＯ2ＮＨＲ15から選択されるものであり、Ｒ15は直鎖又は枝分かれしたアルキル又はトリフルオロメチルである。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここで特に好ましい化合物はＮ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルフォンアミドである。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここでその他の好ましい化合物はＲがホスホン酸、−ＰＯ3Ｈ2，であるものである。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここで特に好ましい化合物は（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）ホスホン酸及び（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここでその他の好ましい化合物はＲが以下から選択される複素環であるものである：
【化６】
2005521664.tif 000008
【００４５】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここで特に好ましい化合物はＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）シクロヘキシル]−メチルアミン及び４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミンである。
【００４６】
本発明の方法のある特に好ましい実施の形態は化学式IIIの化合物を利用し、ここで：
ｍは０から２までの整数であり；
ｐは２という整数であり； 
Ｒは
【化７】
2005521664.tif 000009
である。
【００４７】
本発明の方法のさらに好ましい実施の形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅと呼ばれる化合物、又は医薬的に許容されるその塩、を利用する。
【００４８】
本発明の方法のさらに好ましい実施の形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００４９】
本発明の方法の好ましい実施の形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅと呼ばれる化合物、又は医薬的に許容されるその塩、を利用する。
【００５０】
本発明の方法のさらに好ましい実施の形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００５１】
本発明の方法の好ましい実施の形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であってＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミンと呼ばれる化合物、又は医薬的に許容されるその塩、を利用する。
【００５２】
本発明の方法のさらに好ましい実施の形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であってＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミンと呼ばれる化合物を利用する。
【００５３】
本発明の方法の別の実施形態は、次の化学式IVの化合物であるアルファ２デルタ・リガンド：
【化８】
2005521664.tif 000010
又は医薬的に許容されるその塩、を利用する、ここで：
Ｒ1は水素、１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ2は１乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、
２乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルケニル、
３乃至７炭素原子のシクロアルキル、
１乃至６炭素原子のアルコキシ、
−アルキルシクロアルキル、
−アルキルアルコキシ、
−アルキルＯＨ
−アルキルフェニル、
−アルキルフェノキシ、
−フェニル又は置換されたフェニル；であり、かつ
Ｒ2がメチルであるときは、Ｒ1は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルである。
【００５４】
本発明の方法のある好ましい実施の形態は化学式IVの化合物を用いるものであって、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がアルキルである。
【００５５】
本発明の方法の別の好ましい実施の形態は化学式IVの化合物を用いるものであって、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がアルキルである。
【００５６】
本発明の方法のさらに別の好ましい実施の形態は化学式IVの化合物を用いるものであって、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチル又はエチルである。
【００５７】
本発明の方法の特に好ましい実施の形態は、下記から選択される化学式IVの化合物を利用する：
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；
【００５８】
３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；及び
３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸。
【００５９】
本発明の方法の特に好ましい別の実施の形態は下記から選択される化学式IVの化合物を用いる：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ドデカン酸；及び
３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸。
【００６０】
本発明の方法の別の好ましい別の実施の形態は下記から選択される化学式IVの化合物を用いる：
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【００６１】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
【００６２】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
【００６３】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００６４】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【００６５】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
【００６６】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００６７】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００６８】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
【００６９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７１】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７２】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクテ−７−ノイック酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−８−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクテ−６−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクテ−６−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデセ−７−ノイック酸；
【００７３】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸。
【００７４】
本発明の方法のさらに別のさらに好ましい実施の形態は下記から選択される化学式IVの化合物を利用する：
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
【００７５】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸。
【００７６】
本発明の方法の別の好ましい実施の形態は、次の化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であるアルファ２デルタ・リガンド：
【化９】
2005521664.tif 000011
又は医薬的に受容されるその塩、を利用する。ここで：
【００７７】
ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサン酸、であり；
Ａは水素又はメチルであり：
【００７８】
Ｂは
【化１０】
2005521664.tif 000012
、
１乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）1-4−Ｙ−（ＣＨ2）0-4フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3´であり、ここで：
Ｒ3´は１乃至６炭素原子のアルキル、３乃至８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、ここでベンジル又はフェニルは置換されていないか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、又はニトロから各々独立に選択される１乃至３個の置換基で置換されている。
ある好ましい実施の形態は、化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であるアルファ２デルタ・リガンドを利用し、ここでＲは−ＮＨＳＯ2Ｒ15と−ＳＯ2ＮＨＲ15から選択されるスルフォンアミドであり、ここでＲ15は直鎖又は枝分かれしたアルキル又はトリフルオロメチルである。
【００７９】
ある特に好ましい実施の形態は、下記から選択される化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物を利用する：
４−メチル２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ、ＨＣｌ；
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；及び
２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン。
【００８０】
別の好ましい実施の形態は、化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であって、Ｒがホスホン酸、−ＰＯ3Ｈ2，である化合物を利用する。
【００８１】
別の好ましい実施の形態は、化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であって、Ｒが：
【化１１】
2005521664.tif 000013
である化合物を利用する。
【００８２】
さらに好ましい実施の形態は、化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であって、Ｒが：
【化１２】
2005521664.tif 000014
である化合物を利用する。
さらにもっと好ましい実施の形態は、化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であって、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，３，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅと呼ばれる化合物、又は医薬的に受容されるその塩、を利用する。
【００８３】
さらにさらにもっと好ましい実施の形態は、化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物であって、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、次の化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物：
【化１３】
2005521664.tif 000015
又は医薬的に受容されるその塩、であるアルファ２デルタ・リガンドを利用する、ここで：
ｎは１から４までの整数であり、立体中心がある場合、各中心は独立にＲまたはＳである。
【００８５】
ある好ましい実施の形態は化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物であって、ｎが２から４までの整数である化合物を利用する。
【００８６】
別の好ましい実施の形態は化学式Vの化合物を利用する。
あるさらに好ましい実施の形態は、下記から選択される化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物を利用する：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；及び
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸。
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
【００８７】
別のさらに好ましい実施の形態は、下記から選択される化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物を利用する：
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
【００８８】
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
【００８９】
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１S，３Ｓ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１S，３R，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３R，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３Ｓ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
【００９０】
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αＳ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
【００９１】
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
【００９２】
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３Ｒ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３Ｓ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
【００９３】
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ  ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（３αR，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αR，５S，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αS，５S，７αS）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αS，５R，７αS）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
【００９４】
（（２Ｒ，４αＲ，８αR）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２S，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
【００９５】
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸。
【００９６】
あるさらに好ましい実施の形態は、化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物であって、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸と呼ばれる化合物、又は医薬的に許容されるその塩、を利用する。
【００９７】
あるさらにもっと好ましい実施の形態は、化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物であって、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００９８】
本発明のその他の好ましい実施の形態は、耳鳴を治療するための上述の方法に関し、その方法で用いられるアルファ２デルタ・リガンドは以下の化合物及び医薬的に許容されるその塩から選択される：
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｓ，Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（Ｓ，Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、ここでシクロブチル・リングがメチルアミン基に対してtransであるもの；及び
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）シクロヘプチル]−メチルアミン。
【００９９】
これらの化合物は以下に記載されるように、又は１９９９年５月６日に出願された国際特許出願ＷＯ ９９／２１８２４、２０００年１２月２１日に出願された国際特許出願ＷＯ ００／７６９５８、又は２００１年４月２６日に出願された国際特許出願ＷＯ ０１／２８９７８、に記載されているように調製することができる。これらの出願は本明細書に援用される。
【０１００】
あるさらに好ましい実施の形態は、化合物３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅの塩酸塩を利用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１０１】
発明の詳細な説明
本発明の方法で利用するのに好ましいアルファ２デルタ・リガンドは、化学式Iの環式アミノ酸から選択される。これらは、U.S, Patent No. 4,024,175及びその分割出願であるU.S, Patent No. 4,087,544に記載されており、これらはどちらも本明細書に援用される。
【０１０２】
別の好ましい方法は、化学式IIのアルファ２デルタ・リガンドを利用するものであり、これらの化合物はU.S, Patent No. 5,563,175に記載されている。これも本明細書に援用される。
【０１０３】
別の好ましい方法は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨのアルファ２デルタ・リガンドを利用するものであり、これらの化合物はＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ９９／３１０７５に記載されており、これも本明細書に援用される。
【０１０４】
別の好ましい方法は、化学式IVのアルファ２デルタ・リガンドを利用するものであり、これはＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ００／７６９５８に記載されており、これも本明細書に援用される。
【０１０５】
本発明の方法で利用するのに好ましいその他のアルファ２デルタ・リガンドは、化学式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物であり、これはＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ９９／３１０７４に記載されており、これも本明細書に援用される。
【０１０６】
本明細書に援用されるＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ０１／２８９７８は、本発明の方法で利用するのに好ましい他のアルファ２デルタ・リガンドを記載しており、それは化学式V、VI、VII、及びVIIIの化合物である。
【０１０７】
本発明の方法で利用するのに好ましい他のアルファ２デルタ・リガンドは、ＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ９９／３１０５７に記載されており、これも本明細書に援用される。このアルファ２デルタ・リガンドは次の化学式（１Ｄ）及び（１Ｅ）の化合物：
【化１４】
2005521664.tif 000016
又は医薬的に許容されるその塩、である、ここで：
ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又はＮＲ1´であり、ここでＲ1´は水素、１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2´、ここでＲ2´は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、又は−ＣＯ2Ｒ3´である、ここでＲ3´は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はベンジルであり、ベンジル又はフェニル基は置換されていなくても、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びニトロから選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
本発明の方法で利用される他の好ましいアルファ２デルタ・リガンドは、本明細書に援用されるＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ９８／１７６２７に記載されている。
【０１０９】
この実施の形態は、次の化学式の化合物であるアルファ２デルタ・リガンド：
【化１５】
2005521664.tif 000017
又は医薬的に許容されるその塩、を利用する、ここで：
Ｒは水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は
【化１６】
2005521664.tif 000018
、
７乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）(1-4)−Ｘ−（ＣＨ2）(0-4)−フェニルであり、ここで
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここで
Ｒ3は１乃至６炭素原子のアルキル、３乃至８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、
ここでフェニル及びベンジルは置換されていなくても、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びニトロから各々独立に選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
本発明の方法で利用できる他の好ましいアルファ２デルタ・リガンドは、本明細書に援用されるＰＣＴ国際特許出願 ＷＯ ９９／６１４２４に記載されている。
【０１１１】
本発明の方法のこの実施形態は、次の化学式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、又は（８）：
【化１７】
2005521664.tif 000019
の化合物であるアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩又はそのプロドラッグ、を用いる、ここで：
Ｒ1からＲ10までは、各々独立に、水素又は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルから選択され；
ｍは０から３までの整数であり；
ｎは１から２までの整数であり；
ｏは０から３までの整数であり；
ｐは１から２までの整数であり；
ｑは０から２までの整数であり；
ｒは１から２までの整数であり；
ｓは１から３までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｕは０から１までの整数である。
【０１１２】
上で参照された全てのＵＳ特許及びＷＯ文献は本明細書に援用される。
【０１１３】
用語は以下で定義されるようなもの、又は本明細書で別に示されるようなもの、である。
「用いる」、「利用する」、及び「採用する」という用語及びそれらの派生語は、本発明の実施の形態を記述する場合には交換可能に使用される。
【０１１４】
「低級アルキル」というフレーズは、１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又はラジカルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、などを含む。
【０１１５】
「アルキル」という用語は、別に断らない限り、１乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれした基であり、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びオクチルを含むが、それだけに限定されない。アルキルは、置換されていなくても、ヒドロキシ又は１乃至３個のフッ素原子によって置換されていてもよい。好ましい基はメチルとエチルである。
【０１１６】
「アルケニル」という用語は、１又は２又は３個の二重結合を含む２乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれした基であり、エテニル、プロペン−１−ｙｌ、プロペン−２−ｙｌ、プロペン−３−ｙｌ、１−ヘキセン−３−ｙｌ、及びヘプト−１，３−ｄｉｅｎ−７−ｙｌを含むが、それだけに限定されない。アルケニルは置換されていなくても、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１１７】
「シクロアルキル」という用語は、３乃至７炭素原子の環式の基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチルを含むが、それだけに限定されない。
ベンジル及びフェニル基は置換されていなくても、ハロゲン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキル、及びＮＨ2から各々独立に選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい。
【０１１８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上で定義されたようなものである。
化学式（１Ａ）、（１Ｂ）、III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、及びIIIＨの本発明の化合物を定義するために用いられる用語は以下で記載されるようなものである。
【０１１９】
スルフォンアミドは、化学式が−ＮＨＳＯ2Ｒ15又は−ＳＯ2ＮＨＲ15である化合物であり、ここでＲ15は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又はトリフルオロメチルである。
アミドは、−ＮＨＣＯＲ12という化学式の化合物であり、ここでＲ12は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、及びフェニルである。
【０１２０】
ホスホン酸は、−ＰＯ3Ｈ2である。
スルフォン酸は、−ＳＯ3Ｈである。
ヒドロキサム酸は、
【化１８】
2005521664.tif 000020
である。
複素環は、酸素、窒素、及びイオウから選択される１乃至６個のヘテロ原子を含む１乃至２個のリングから成る基である。である。
【０１２１】
好ましい複素環は
【化１９】
2005521664.tif 000021
である。
【０１２２】
アルキルという用語は、別に断らない限り、１乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれした基であり、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、及びウンデシルなどがあげられるが、それだけに限定されない。
【０１２３】
シクロアルキル基は、３乃至８炭素原子であり、別に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどであるが、それだけに限定されない。
【０１２４】
ベンジル及びフェニル基は置換されていなくても、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3，ニトロ、アルキル、及びアルコキシ選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい。好ましくはハロゲンである。
アルコキシは上でアルキルについて定義されたようなものである。
【０１２５】
ハロゲンはフッ素、塩素、及び臭素であり、フッ素と塩素が好ましい。
カルボアルコキシは−ＣＯＯアルキルであり、ここでアルキルは上で述べたようなものである。好ましいのはカルボメトキシとカルボエトキシである。
【０１２６】
α２δサブユニットとの結合度は、N. S. Gee et al., J. Biol. Chem., 1996, 271: 5879-5776に記述されているように、[３Ｈ]ガバペンチンとブタ脳組織から得られるα２δサブユニットを用いる放射リガンド結合分析によって決定することができる。
【０１２７】
ある化合物が耳鳴を治療できる能力は、Carol A. Bauer が “Assessing Tinnitus and Prospective Tinnitus Therapeutics Using a Psychological Animal Model”, Journal of the Association for Research in Otolaryngology, 2/1: 054-064 (2001)で記述している方法によって評価することができる。
【０１２８】
本発明の方法を実行するために必要なことは、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩を、耳鳴を治療するのに治療的に効果的な量で投与することだけである。耳鳴を治療するためのそのような量は、一般に、対象の体重１ｋｇあたり約１０乃至約３００ｍｇになる。典型的な用量は、通常の体重の成人で約１０乃至約５０００ｍｇ／日となる。臨床的な状況で、例えば、米国における食品医薬品局（“ＦＤＡ”）などの規制機関が特定の治療的に効果的な量を規定する可能性がある。
【０１２９】
本発明の方法によって耳鳴を治療するための、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、の効果的な量、又は治療的に効果的な量、がどのようなものになるかを決定するときには、開業医又は獣医は、公表された臨床的研究、対象の（すなわち、哺乳類の）年齢、性別、体重、及び一般的な状態、並びに治療される病気、疾患、又は状態のタイプと程度、及びもしあれば、対象が用いている他の医薬、などいくつかの因子をその開業医又は獣医の経験に照らして考慮する。そのようなものとして、投与される量は上記の範囲又は濃度に収まることもあり、個々の対象の必要条件、治療している病状の重篤性、及び用いる特定の治療製剤、によってその範囲から外に、すなわち、その範囲よりも下又は上にはみ出すこともある。特定の状況における適切な用量の決定は、医師又は獣医の能力の範囲で行われる。一般に、治療は、ある特定対象に最適な量よりも少ない用量のアルファ２デルタ・リガンドを用いて開始される。その後、用量は小刻みに、その状況の下で最適な効果に達するまで増やされる。好適には、望ましい場合、１日の全用量は１日の間に小分けして少しずつ投与することができる。
【０１３０】
アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、の医薬組成物は、活性化合物を用量ユニット形態で製薬キャリアと調剤して生成される。用量ユニット形態の例としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、水性及び非水性の経口用の溶液と懸濁液、及び容器に１つ又はもっと大きな数の用量単位をパッケージし、個々の用量に分けることができる非経口用の溶液、などがある。
【０１３１】
製薬希釈剤を含む適当な製薬キャリアの例としては、ゼラチン・カプセル；ラクトースやスクロースなどの糖類；コーンスターチやポテトスターチなどの澱粉；ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、エチル・セルロース、メチル・セルロース、及び酢酸セルロース・フタレートなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマ・オイルなどの植物油；プロピレン・グリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレン・グリコール；水；寒天；アルギニン酸；等張食塩水、及びリン酸緩衝液；並びに製薬で通常用いられるその他の適合物質などがある。
【０１３２】
本発明で用いられる組成物は、また、着色剤、フレーバー、及び／又は防腐剤、など他の成分を含むこともできる。これらの物質は、存在する場合、通常は比較的少量で用いられる。組成物はまた、望む場合、耳鳴を治療するのによく用いられる他の治療薬を含むこともできる。さらに、望む場合、組成物はまた、例えば抑うつや不安など耳鳴に伴う又は伴わない二次的な症状を治療するための他の治療薬を含むこともできる。例えば、組成物はアスピリン、ナプロシン、又は同様の抗炎症鎮痛剤を含むことができる。
【０１３３】
前記組成物における活性成分のパーセンテージは広い限界内で変えることができるが、実際には固形組成物では少なくとも１０％の濃度で、一次液体組成物では少なくとも２％の濃度で存在することが好ましい。最も満足すべき組成物は、ずっと高い比率の、例えば、約９５％までの活性成分が存在する組成物である。
【０１３４】
アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、の好ましい投与ルートは経口ルート又は非経口ルートである。例えば、静脈内への投与には５から５０ｍｇまでの投与量を用いることができ、経口投与には２０から８００ｍｇまでの投与量を用いることができる。投与量は、耳鳴を生ずる疾患、例えば変形性関節症、の治療で用いられる投薬の範囲内にある、又は医師が記述する患者のニーズによって決定されるようなものである。
【０１３５】
アルファ２デルタ・リガンド。又は医薬的に受容されるその塩、は任意の形態で投与することができる。好ましくは、投与はユニット用量形態で行われる。好ましくは、本発明で用いられるアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、のユニット用量形態は、耳鳴を生ずる疾患の治療に有用な他の化合物を含む。
【０１３６】
本発明において、化学式I、II、III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、IIIＨ、IV、（１Ａ）、（１Ｂ）、V、VI、VII、又はVIIIの化合物、又は医薬的に受容されるその塩、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]メチルアミン、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸塩酸塩、又は（３Ｓ、５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、などを用いる利点は、化合物の性質が比較的無毒であること、調製が容易であること、化合物が十分に許容されること、及びこの薬剤のIV及び経口投与が容易であること、などである。さらに、普通、この薬は体内で代謝されない。
【０１３７】
本発明の方法は、人体医学及び獣医学において、哺乳類における耳鳴を治療又は予防するのに有用である。哺乳類には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジが含まれる。
【０１３８】
本発明の方法で利用される化合物のいくつかは、さらに医薬的に許容される塩を形成することができ、それは酸付加塩及び／又は塩基塩を含むがそれだけに限定されない。酸付加塩は塩基性化合物から形成され、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態は、全て本発明の方法で利用できる化合物の範囲内にある。
【０１３９】
本発明の方法で利用できる塩基性化合物の酸付加塩としては、無機の酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸、などの無機の酸から得られる無毒の塩、並びに有機の酸、例えば、脂肪族モノ及びジ−カルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシ・アルカン酸、アルカン二酸、芳香族有機酸、脂肪族及び芳香族スルフォン酸、等の有機酸から得られる無毒の塩があげられる。そのような塩としては、硫酸塩、ピロスルフェート、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチレート、オキサレート、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレート、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、などがあげられる。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルコネート、ガラクツロネート、も考えられる（例えば、Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharma. Sci., 1977; 66;1, を見よ）。
【０１４０】
本発明の方法で利用できる塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を十分な量の所望の酸と接触させて通常の仕方で無毒な塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態の化合物は、こうして形成された酸付加塩を塩基と接触させ、通常の仕方で遊離塩基形態の化合物を単離することによって再生できる。本発明のプロセスに従って調製される遊離塩基形態の化合物は、いくつかの物理的性質で、例えば、溶解度、結晶構造、吸湿性、などで酸付加塩形態と多少異なるが、その他の点では遊離塩基形態の化合物はそれぞれの酸付加塩形態と本発明の目的に関して同等である。
【０１４１】
本発明の方法で利用できる酸性化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を無毒の金属陽イオン、又はアミン、特に有機アミン、と接触させることによって調製される。適当な金属陽イオンの例としては、ナトリウム陽イオン（Ｎａ+）、カリウム陽イオン（Ｋ+）、マグネシウム陽イオン（Ｍｇ2+）、カルシウム陽イオン（Ｃａ2+）、などがあげられる。適当なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインなどがあげられる（例えば、Berge, 前出、を見よ）。
【０１４２】
本発明の方法で利用できる酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を十分な量の所望の塩基と接触させて通常の仕方で無毒な塩を生成することによって調製される。遊離酸形態の化合物は、こうして形成された塩基付加塩を酸と接触させ、通常の仕方で遊離酸形態の化合物を単離することによって再生できる。本発明のプロセスに従って調製される遊離酸形態の化合物は、いくつかの物理的性質で、例えば、溶解度、結晶構造、吸湿性、などでそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点で塩はそれぞれの遊離酸形態と本発明の目的に関して同等である。
【０１４３】
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、水和物を含む溶媒和物の形態で、並びに非溶媒和物の形態で存在できる。一般に、水和物を含む溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【０１４４】
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ又はＳ配置で存在できる。本発明の方法は、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、のどんなジアステレオマー、鏡像異性体、又はエピマー、並びにそれらの混合物、も利用できる。
【０１４５】
さらに、本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、アルケニル基のentgegenn（Ｅ）及びzusammen（Ｚ）異性体などの幾何異性体として存在できる。本発明の方法は、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、のどんなcis, trans, syn, anti, entgegenn (E), zusammen (Z)異性体、並びにそれらの混合物、も利用できる。
【０１４６】
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、２つ以上の互変異性体として存在できる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化によって、入れ替わることができる。本発明の方法は、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、の任意の互変異性体、並びにそれらの混合物、を利用できる。
【０１４７】
本発明の方法で利用できるアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、の合成の中間物質、及び医薬的に許容されるその塩、は有機化学の分野で周知のいろいろな合成手順を適合させることによって、有機化学の分野において通常の技能を有する者であれば調製できる。それらの合成手順は文献に、ほんのいくつかをあげると例えば、Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Inc. New York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, by Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; the series Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-Interscience; the text Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992; or the Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985,に見出される。あるいはまた、高い技能を有する当業者であれば、広く利用できるデータベース、例えば、Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, 又はMDL Information Systems GmbH (以前のBeilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germanyから提供されているデータベースを検索することによって、化学文献で中間物質を調製するのに利用できる方法を見出すことができるであろう。
【０１４８】
本発明の方法で利用できる化合物の調製は、商業的な源から購入できる出発物質、試薬、溶剤、及び触媒を使用することもできるし、上で引用した参照文献や資料における手順を適合させてそれらを容易に調製することもできる。本発明の化合物を調製するのに利用できる出発物質、試薬、溶剤、及び触媒の商業的な源としては、例えば、The Aldrich Chemical Company, 及びSigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri,の他の系列会社、BACHEM, BACHEM A. G., Switzerland, 又はLancaster Synthesis Ltd. United Kingdom, などがある。
【０１４９】
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物の合成は、反応性の官能基を含む出発物質、中間物質、又は反応生成物を用いる。化学反応のさい、用いる反応条件に対してこの反応性の基を実質的に不活性にする保護基を用いて反応性の官能基を保護することができる。保護基は、保護基が必要になる反応ステップを実行する前に出発物質に導入される。保護基がもはや必要でなくなったら、保護基を除去することができる。アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、の合成のさいに保護基を導入し、その後それを除去することは当業者の通常技能の範囲内にある。保護基を導入し除去する手順は公知であり、例えば、Protective Group in Organic Synthesis, 2nd ed., Green T. W. and Wuts P. G., John Wiley & Sons, New York; New York, 1991を参照することができる。この文献は本明細書に援用される。このように、例えば、アミノ、ヒドロキシル、及びその他の基を保護するために次のような保護基を用いることができる：例えば、フォルミル、アセチル、及びトリフルオロアセチル、などのカルボキシル・アシル基；例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）、及びβ−ヨードエトキシカルボニル、などのアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐａｒａ−メトキシベンジルオキシカルボニル、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、などのアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；及びその他の基、例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏｒｔｈｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐａｒａ−トルエンスルフォニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルフォニル、及びベンジル、である。保護基の除去手順の例としては、例えば、５０ｐｓｉの水素ガスを炭素上のパラジウムなどの水素化触媒の存在下で用いるＣＢＺ基の水素化分解、ジクロロメタン中の塩酸、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、などを用いるＢＯＣ基の酸分解、シリル基とフッ素イオンの反応、及び金属亜鉛によるＴＣＥＣ基の還元的な開裂、などがある。
【０１５０】
本発明の方法で利用できるアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に許容されるその塩、の調製は、上述の特許又は特許出願の公開への参照により援用される、又は以下のスキームで説明される。
【０１５１】
化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、及びIIIＨの化合物は以下の方法によって調製できる。スルフォンアミドは、スキーム１に示された一般的なルートによって合成できる。
スキーム１
【化２０】
2005521664.tif 000022
【０１５２】
試薬：
（ｉ）ジエチルシアノメチル・ホスホネート、ＮａＨ、テトラヒドロフラン；
（ii）ニトロメタン、テトラブチルアンモニウム・フルオライド、テトラヒドロフラン；
（iii ）ボラン・メチル・スルファイド、トルエン；
（iv）トリエチルアミン、Ｒ15ＳＯ2Ｃｌ、テトラヒドロフラン；
（ｖ）１０％Ｐｄ−Ｃ、水素ガス、メタノール。
テトラゾールはスキーム２に示された一般的なルートによって合成できる。
【０１５３】
スキーム２
【化２１】
2005521664.tif 000023
【０１５４】
試薬：
（ｉ）トリメチルシリルアジド、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）、トルエン；
（ii）Raneyニッケル、メタノール。
【０１５５】
アミドはスキーム３に示された一般的ルートによって合成できる。
【０１５６】
スキーム３
【化２２】
2005521664.tif 000024
【０１５７】
試薬：
（ｉ）ジエチルシアノメチル・ホスホネート、ＮａＨ、テトラヒドロフラン；
（ii）ニトロメタン、テトラブチルアンモニウム・フルオライド、テトラヒドロフラン；
（iii ）ボラン・メチル・スルファイド、トルエン；
（iv）トリエチルアミン、Ｒ15ＣＯＣｌ、テトラヒドロフラン；
（ｖ）１０％Ｐｄ−Ｃ、水素ガス、メタノール。
【０１５８】
複素環（heterocycle）
【化２３】
2005521664.tif 000025
などの複素環はスキーム４に示された一般的ルートによって合成できる。
【０１５９】
スキーム４
【化２４】
2005521664.tif 000026
【０１６０】
（ｉ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、Ｅｔ3Ｎ；
（ii）ｉＢｕＯＣＯＣｌ、ピリジン、続いてキシレン中で還流；
（iii ）Ｆｅ／ＨＣｌ。
【０１６１】
化合物１[（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）アセトニトリル]は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理して化合物２を得ることができる。
【０１６２】
複素環式化合物３は、化合物２から、ピリジンなどの塩基の存在下でイソブチル・クロロフォルメートによって処理し、続いてキシレンなどの溶媒中で還流して調製することができる。ニトロ化合物（化合物３）は、例えば鉄と塩酸による還元によって必要なアミンに変換できる。
【０１６３】
複素環
【化２５】
2005521664.tif 000027
などの複素環は、スキーム５ａに示された一般的ルートによって合成できる。
【０１６４】
【化２６】
2005521664.tif 000028
【０１６５】
複素環
【化２７】
2005521664.tif 000029
などの複素環は、スキーム５ｂに示された一般的ルートによって合成できる。
【０１６６】
【化２８】
2005521664.tif 000030
【０１６７】
複素環
【化２９】
2005521664.tif 000031
などの複素環は、スキーム６に示された一般的ルートによって合成できる。
【０１６８】
【化３０】
2005521664.tif 000032
（ｉ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、Ｅｔ3Ｎ；
（ii）１，１´−チオカルボニルジイミダゾール、続いてＤＢＵ又はＤＢＮ；
（iii ）Ｆｅ／ＨＣｌ。
【０１６９】
化合物１[（ニトロメチル−シクロヘキシル）アセトニトリル]は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理して化合物２を得ることができる。
【０１７０】
複素環式化合物３は、化合物２から、１，１´−チオカルボニルジイミダゾール、続いて１，８−ジアザバイシクロ−[４，５，０]−ウンデセ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザバイシクロ−[２．２．２]オクタン（ＤＢＮ）による処理によって調製できる。
【０１７１】
ニトロ化合物（化合物３）は、例えば鉄と塩酸による還元によって必要なアミンに変換できる。
【０１７２】
複素環
【化３１】
2005521664.tif 000033
などの複素環は、スキーム７に示された一般的ルートによって合成できる。
【０１７３】
【化３２】
2005521664.tif 000034
【０１７４】
（ｉ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、Ｅｔ3Ｎ；
（ii）１，１´−チオカルボニルジイミダゾール、続いてシリカゲル又はＢＦ3・ＯＥｔ2
；
（iii ）Ｆｅ／ＨＣｌ。
【０１７５】
化合物１[（ニトロメチル−シクロヘキシル）アセトニトリル]は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理して化合物２を得ることができる。
【０１７６】
複素環式化合物３は、化合物２から、１，１´−チオカルボニルジイミダゾールによる処理、続いてシリカゲル又はボロン・トリフルオライド・エテレートによる処理によって調製できる。
【０１７７】
ニトロ化合物（化合物３）は、例えば鉄と塩酸による還元によって必要なアミンに変換できる。
【０１７８】
複素環
【化３３】
2005521664.tif 000035
などの複素環は、スキーム８に示された一般的なルートで合成できる。
【０１７９】
【化３４】
2005521664.tif 000036
（ｉ）ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ、Ｅｔ3Ｎ；
（ii）ピリジン、ＳＯＣｌ2；
（iii ）Ｆｅ／ＨＣｌ。
化合物１[（ニトロメチル−シクロヘキシル）アセトニトリル]は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩によって処理して化合物２を得ることができる。
【０１８０】
複素環式化合物３は、化合物２から、ピリジンなどの塩基の存在下で塩化チオニルによる処理によって調製できる。
【０１８１】
ニトロ化合物（化合物３）は、例えば鉄と塩酸による還元によって必要なアミンに変換できる。
【０１８２】
以下の実施例は化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物の調製を例示している；それらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１８３】
実施例１
【化３５】
2005521664.tif 000037
【０１８４】
試薬：
（ｉ）ジエチルシアノメチル・ホスホネート、ＮａＨ、テトラヒドロフラン；
（ii）ニトロメタン、テトラブチルアンモニウム・フルオライド、テトラヒドロフラン；
（iii ）ボラン・メチル・スルファイド、トルエン；
（iv）トリエチルアミン、メタンスルフォニル・クロライド、テトラヒドロフラン；
（ｖ）１０％Ｐｄ−Ｃ、水素ガス、メタノール、次にＨＣｌ。
【０１８５】
シクロヘキシリデン−アセトニトリル（２）
ナトリウム水素化物（オイル中６０％、０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）が５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁され、窒素の下で氷の中で冷やされた。ジエチルシアノメチル・ホスホネート（３．８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えられ、撹拌が１５分間続けられ、透明な溶液が得られた。シクロヘキサノン（１．９０ｇ、１９ｍｏｌ）が５ｍＬのテトラヒドロフランに加えられ、反応混合物は放置して室温まで温められた。溶液（liquor）は移され、残留物はエーテルで３回洗浄された。溶液と洗浄液が一緒にされて、希塩酸と水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、乾燥するまで蒸発された。残留物は、ヘプタン／酢酸エチル４：１で溶出されるシリカによるクロマトグラフィーで精製され、求める生成物が無色のオイルとして得られた（１．５ｇ、６７％）。
【０１８６】
【化３６】
2005521664.tif 000038
【０１８７】
（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−アセトニトリル（３）
ニトリル（化合物２，０．７８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．８０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム・フルオライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）が２０ｍＬのテトラヒドロフラン中で一晩７０℃に加熱された。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、希塩酸と水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、乾燥まで蒸発された。残留物はヘプタン／酢酸エチル３：１で溶出されるシリカによるクロマトグラフィーで精製され、求める生成物が黄色のオイルとして得られた（０．８３ｇ、７１％）。
【化３７】
2005521664.tif 000039
Ｃ9Ｈ13Ｎ2Ｏ2の分析計算値：
Ｃ、５９．３２；Ｈ、７．７４；Ｎ、１５．３７．
実測値：Ｃ、５９．４０；Ｈ、７．６５；Ｎ、１５．１８．
【０１８８】
２−（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−エチルアミン（４）
ボラン・メチル・スルファイド（トルエン中２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍＬ）中の化合物３（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に窒素の下で加えられた。６０℃に３時間加熱した後、混合物は放置して冷却され、１５ｍＬのメタノール、続いて１５ｍＬの４Ｍ ＨＣｌが加えられた。１時間の還流の後、混合物は乾燥まで蒸発された。酢酸エチルからの結晶化によって求める生成物が無色の結晶として得られた（０．２３ｇ、４７％）：ｍｐ１７０−１７３℃．
【化３８】
2005521664.tif 000040
Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏの分析計算値：
Ｃ、４７．７７；Ｈ、８．６４；Ｎ、１２．３８．
実測値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、８．６６；Ｎ、１２．６４．
【０１８９】
Ｎ−[２−（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルフォンアミド（５）
トリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）が一滴ずつ、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中のアミン塩酸塩（化合物４，０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）とメタン・スルフォニル・クロライド（０．３６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物に加えられた。室温で２時間撹拌した後、混合物は濾過され、酢酸エチルで希釈され、希塩酸、飽和した炭酸水素ナトリウム溶液、及び水で洗浄され、濾過され、乾燥まで蒸発された。残留物は酢酸エチル／ヘプタンから結晶化されて、無色の結晶が得られた（０．３９ｇ、４７％）；ｍｐ８６−８８℃．
【化３９】
2005521664.tif 000041
Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓの分析計算値：
Ｃ、４５．４４；Ｈ、７．６３；Ｎ、１０．６０；Ｓ、１２．１３．
実測値：Ｃ、４５．７７；Ｈ、７．６４；Ｎ、１０．５８；Ｓ、１２．１７．
【０１９０】
Ｎ−[２−（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルフォンアミド塩酸塩（６）
炭素上１０％パラジウムが窒素の下でメタノール（５０ｍＬ）中の化合物５（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。混合物は４０ｐｓｉの水素の下で６時間振とうされた後、keiserguhrによって濾過された。濾液は、乾燥まで蒸発された。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌが加えられ、次にエーテルが加えられて生成物が無色の結晶状固体として得られた（０．３３ｇ、９２％）；ｍｐ１９６−１９９℃。
【化４０】
2005521664.tif 000042
Ｃ10Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏの分析計算値：
Ｃ、４３．６３；Ｈ、８．６０；Ｎ、１０．１７．
実測値：Ｃ、４３．４３；Ｈ、８．６４；Ｎ、９．９５．
【０１９１】
実施例２
【化４１】
2005521664.tif 000043
試薬：
（ｉ）トリメチルシリルアジド、トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ）、トルエン；
（ii）Raney ニッケル、水素ガス、メタノール、次にＨＣｌ。
【０１９２】
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（２）
トルエン（２０ｍＬ）中のビス・ニトリル（Griffiths G., Mettler H., Mills L. S., and Previdoli F., Helv. Chim. Acta. 74: 309 (1991) ）（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素の下でトリメチルシリルアジド（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてトリメチルアルミニウム（５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）が加えられた。９０℃に一晩加熱した後、混合物は放置して冷却され、酢酸エチル、氷及び６Ｎの塩酸に加えられた。水性相が酢酸エチルによって抽出され、抽出物が水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、乾燥するまで蒸発された。結晶化によって求める化合物が得られた（１５８ｍｇ、８％）。
【０１９３】
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン塩酸塩（３）
メタノール中のテトラゾール（化合物８，１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）が、メタノール中のRaneyニッケルの洗浄された懸濁液に加えられた。混合物は４０ｐｓｉの水素の下で３．５時間振とうされ、濾過されて触媒が除去され、乾燥まで蒸発された。残留物は、酢酸エチルと希塩酸の間で分配された。水性相が分離され、乾燥まで蒸発された。メタノール／エーテルからの再結晶によって求める生成物が得られた（４４ｍｇ、２３％）；ｍｐ１７６−１７９℃．
【化４２】
2005521664.tif 000044
【０１９４】
実施例３
【化４３】
2005521664.tif 000045
【０１９５】
試薬：
（ｉ）ジエチルシアノメチル・ホスホネート、ＮａＨ、テトラヒドロフラン；
（ii）ニトロメタン、テトラブチルアンモニウム・フルオライド、テトラヒドロフラン；
（iii ）ボラン・メチル・スルファイド、トルエン；
（iv）トリエチルアミン、アセチル・クロライド、テトラヒドロフラン；
（ｖ）１０％Ｐｄ−Ｃ、水素ガス、メタノール、次にＨＣｌ。
【０１９６】
シクロヘキシリデン−アセトニトリル（２）
ナトリウム水素化物（オイル中６０％、０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）が５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に懸濁され、窒素の下で氷の中で冷やされた。ジエチルシアノメチル・ホスホネート（３．８５ｇ、２２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ１０ｍＬのテトラヒドロフランに加えられ、撹拌が１５分間続けられ、透明な溶液が得られた。シクロヘキサノン（１．９０ｇ、１９ｍｏｌ）が５ｍＬのテトラヒドロフランに加えられ、反応混合物は放置して室温まで温められた。溶液（liquor）は移され、残留物はエーテルで３回洗浄された。溶液と洗浄液が一緒にされて、希塩酸と水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、乾燥するまで蒸発された。残留物は、ヘプタン／酢酸エチル４：１で溶出されるシリカによるクロマトグラフィーで精製され、求める生成物が無色のオイルとして得られた（１．５ｇ、６７％）。
【化４４】
2005521664.tif 000046
【０１９７】
（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−アセトニトリル（３）
ニトリル（化合物２，０．７８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．８０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム・フルオライド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）が２０ｍＬのテトラヒドロフラン中で一晩７０℃に加熱された。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、希塩酸と水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、乾燥まで蒸発された。残留物はヘプタン／酢酸エチル３：１で溶出されるシリカによるクロマトグラフィーで精製され、求める生成物が黄色のオイルとして得られた（０．８３ｇ、７１％）。
【化４５】
2005521664.tif 000047
Ｃ9Ｈ13Ｎ2Ｏ2の分析計算値：
Ｃ、５９．３２；Ｈ、７．７４；Ｎ、１５．３７．
実測値：Ｃ、５９．４０；Ｈ、７．６５；Ｎ、１５．１８．
【０１９８】
２−（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−エチルアミン（４）
ボラン・メチル・スルファイド（トルエン中２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）がトルエン（１０ｍＬ）中の化合物３（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に窒素の下で加えられた。６０℃に３時間加熱した後、混合物は放置して冷却され、１５ｍＬのメタノール、続いて１５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌが加えられた。１時間の還流の後、混合物は乾燥まで蒸発された。酢酸エチルからの結晶化によって求める生成物が無色の結晶として得られた（０．２３ｇ、４７％）：ｍｐ１７０−１７３℃．
【化４６】
2005521664.tif 000048
Ｃ9Ｈ18Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏの分析計算値：
Ｃ、４７．７７；Ｈ、８．６４；Ｎ、１２．３８．
実測値：Ｃ、４７．８０；Ｈ、８．６６；Ｎ、１２．６４．
【０１９９】
Ｎ−[２−（１−ニトロメチル−シクロヘキシル）−エチル]−アセトアミド（５）
実施例１，ステップ４で述べた手順に従って、アミン塩酸塩（化合物４，０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）がテトラヒドロフラン中のアセチル・クロライド（０．２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）と反応させられた。酢酸エチルで溶出されるシリカ上のクロマトグラフィーによる精製で求める生成物が結晶固体として得られた（０．３５ｇ、６９％）；ｍｐ６８−７０℃．
【化４７】
2005521664.tif 000049
【０２００】
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−アセトアミド塩酸塩（６）
実施例１，ステップ５で述べた手順に従って、炭素上１０％パラジウムの存在下で化合物５（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）が水素化され、生成物が塩酸塩として得られた（０．３５ｇ、１００％）。
【化４８】
2005521664.tif 000050
【０２０１】
実施例４
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；塩酸塩
[１−（tert-ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル]−酢酸（２）
１２５ｍＬの１ＮａＯＨと５０ｍＬのＴＨＦ中のガバペンチン（１）（９．３７ｇ、０．０５４７ｍｏｌ）の溶液が０℃に冷却され、２００ｍＬのＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１３．１ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液がゆっくりと加えられた。反応混合物は室温で２時間撹拌され、回転エバポレーターでＴＨＦが除去され、濃縮された。濃縮物はＫＨ2ＰＯ4が飽和され、３ｘＥｔＯＡｃで抽出され、ＥｔＯＡｃ抽出物は２ｘ食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。蒸発によって１４．８ｇ（１００％）の白色固体；ｍｐ１０９−１１１℃、が得られた。
【化４９】
2005521664.tif 000051
Ｃ14Ｈ25ＮＯ4の分析計算値
Ｃ、６１．９７；Ｈ、９．２９；Ｎ、５．１６
実測値：Ｃ、６２．３６；Ｈ、９．２７；Ｎ、５．１９
【０２０２】
（１−カルバモイルメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（３）
[１−（tert-ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロヘキシル]−酢酸（２）（１５２ｇ、０．５６ｍｏｌ）が１ＬのＴＨＦとトリエチルアミン（６６．２ｇ、０．６５ｍｏｌ）に取り込まれ、−１０℃に冷却された。イソブチルアルデヒド（８４．７ｇ、０．６２ｍｏｌ）が１時間にわたって加えられ、不均質混合物は０℃で１５分間撹拌された。冷たい反応混合物にアンモニア・ガスが泡で３０分間吹き込まれ、混合物は放置して室温まで温められた。１６時間の撹拌の後、反応混合物は回転エバポレーターで乾燥まで蒸発され、残留物が水に取り込まれ、３ｘＥｔＯＡｃで抽出され、２ｘ食塩水で洗浄され、、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。蒸発によってオイルが得られ、それがペンタンから結晶化されて１１６．５ｇ（７７％）の白色固体：ｍｐ１２３−１２５℃、が得られた。
【化５０】
2005521664.tif 000052
Ｃ14Ｈ26Ｎ2Ｏ3の分析計算値
Ｃ、６２．１９；Ｈ、９．６９；Ｎ、１０．３６
実測値：Ｃ、６２．００；Ｈ、９．７２；Ｎ、９．９６
【０２０３】
（１−シアノメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（４）
シアヌル酸クロリド（３９．５ｇ、０．２１４ｍｏｌ）が４００ｍＬのＤＭＦ中の（１−カルバモイルメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（３）（１１６ｇ、０．４２９ｍｏｌ）に加えられた。氷−水バスを用いて発熱をおだやかなものにし、反応混合物は室温で１．５時間撹拌された。混合物は、１２０ｇ（１．４３ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ3を含む氷−水に注がれ、４ｘＥｔＯＡｃで抽出された。抽出物は１ｘ水、２ｘ食塩水、で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。蒸発によってオイルが得られ、それが３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃに取り込まれ、シリカゲルによって濾過された。蒸発によって白い結晶（８６．５ｇ、８０％）；ｍｐ５４−５８℃、が得られた。
【化５１】
2005521664.tif 000053
Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ2の分析計算値
Ｃ、６６．６３；Ｈ、９．５９；Ｎ、１１．１０
実測値：Ｃ、６６．６４；Ｈ、９．５２；Ｎ、１０．８０
【０２０４】
[１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−シクロヘキシルメチル] −カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（５）
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（６９．５ｇ、１．００ｍｏｌ）の懸濁液が氷−水で冷却され、トリエチルアミン（１０６．７ｇ、１．０５ｍｏｌ）が加えられた。発熱によって温度が２０℃になった。混合物はこの温度で１５分間撹拌され、トリエチルアミン塩酸塩が濾過され、ＴＨＦで洗浄された。濾液はＴＨＦを除去して濃縮され、（１−シアノメチル−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（４）（５０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）が加えられ、混合物は７５℃で１５時間加熱された。冷却後、反応混合物は水（１Ｌ）で希釈され、３ｘＥｔＯＡｃで抽出された。ＥｔＯＡｃ抽出物は、１ｘ飽和ＫＨ2ＰＯ4，１ｘ飽和ＮａＨＣＯ3、２ｘ食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥された。蒸発によってガム状の固体が得られ、それをＥｔ2Ｏ内で粉砕して白い結晶、２５．２ｇ（４４％）；ｍｐ１２５−１２７℃、が得られた。
【化５２】
2005521664.tif 000054
Ｃ14Ｈ27Ｎ3Ｏ3の分析計算値：
Ｃ、５８．９２；Ｈ、９．５４；Ｎ、１４．７２
実測値：Ｃ、５８．９６；Ｈ、９．８０；Ｎ、１４．６５．
【０２０５】
ＢＯＣ−ガバペンチン・アミドオキシム・カルバメート（６）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の[１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−シクロヘキシルメチル] −カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（５）（２５．１ｇ、０．０８８ｍｏｌ）とピリジン（７．８２ｇ、０．０９９ｍｏｌ）の溶液を氷−水で冷却しながらイソブチルアルデヒド（１２．３２ｇ、０．０９ｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。１５分後、バスが除去され、混合物は室温で２時間撹拌され、水で希釈され、３ｘＥｔＯＡｃで抽出された。抽出物は、１ｘ水、２ｘ食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥され、蒸発によってオイル、３４ｇ（１００％）、が得られ、それ以上精製せずに使用された。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）．
【０２０６】
[１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−ｙｌメチル）−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）
ＢＯＣ−ガバペンチン・アミドオキシム・カルバメート（３３．８８ｇ、０．０８８ｍｏｌ）がキシレン（２５０ｍＬ）に取り込まれ、還流で２．５時間加熱された。キシレンは蒸発されて、残留物がＥｔ2Ｏに取り込まれ３ｘ７５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで抽出された。アルカリ性抽出物は、飽和ＫＨ2ＰＯ4で酸性にされ、３ｘＥｔ2Ｏで抽出された。Ｅｔ2Ｏ抽出物は１ｘ飽和ＫＨ2ＰＯ4、２ｘ食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥された。蒸発によって１７．９ｇ（６５％）のクリーム色の固体、ｍｐ１４０−１４３℃、が得られた。
【化５３】
2005521664.tif 000055
Ｃ15Ｈ25Ｎ3Ｏ4の分析計算値：
Ｃ、５７．８６；Ｈ、８．０９；Ｎ、１３．４９
実測値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、８．３１；Ｎ、１３．３０．
【０２０７】
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ（８）
ジオキサン（２００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌにおけるＢＯＣ−ガバペンチン・オキサジアゾロン（１７．７ｇ、０．０５６８ｍｏｌ）の溶液が１．５時間静置された。半分の体積への濃縮に続くＥｔ2Ｏの添加で沈殿が生じ、それを濾過して取り出し、ＭｅＯＨから再結晶させて白い結晶（１２．９８ｇ、９２．７％）、ｍｐ２０９−２１２℃、が得られた。
【化５４】
2005521664.tif 000056
Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏ2・ＨＣｌの分析計算値：
Ｃ、４８．４９；Ｈ、７．３２；Ｎ、１４．３１
実測値：Ｃ、４８．７１；Ｈ、７．１８；Ｎ、１４．３２．
【０２０８】
実施例５
[１−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−ｙｌメチル）−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（９）
[１−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメチル）−シクロヘキシルメチル] −カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（４．８５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、９０％１，１´−チオカルボニルジイミダゾール（３．９６ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びＤＢＵ（１０．３９ｇ、０．０６８ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の混合物が室温で１９時間撹拌された。反応混合物は乾燥まで蒸発され、飽和ＫＨ2ＰＯ4に懸濁され、３ｘＥｔＯＡｃで抽出された。ＥｔＯＡｃ抽出物は、２ｘ飽和ＫＨ2ＰＯ4、２ｘ食塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ4上で乾燥された。蒸発とそれに続く３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルによる濾過によって、蒸発後、固体が得られ、それをＥｔ2Ｏ／ヘキサンから再結晶させて、淡紅色の固体、２．６ｇ（４７％）、ｍｐ１６０−１６１℃、が得られた。
【化５５】
2005521664.tif 000057
Ｃ15Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓの分析計算値：
Ｃ、５５．０２；Ｈ、７．７０；Ｎ、１２．８３；Ｓ、９．７９．
実測値：Ｃ、５５．３４；Ｈ、７．８０；Ｎ、１２．７２；Ｓ、９．４３．
【０２０９】
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；塩酸塩（１０）
[１−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−[１，２，４]オキサジアゾール−３−ｙｌメチル）−シクロヘキシルメチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル（９）
（２．５ｇ、０．００７６ｍｏｌ）が１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに取り込まれ、室温で撹拌された。生じた沈殿が濾過して取り出され、ＭｅＯＨ−Ｅｔ2Ｏから再結晶されて１．３１ｇ（６６％）の白色固体、ｍｐ２１０−２１２℃、が得られた。
【化５６】
2005521664.tif 000058
Ｃ10Ｈ17Ｎ3ＯＳ・ＨＣｌの分析計算値：
Ｃ、４５．５３；Ｈ、６．８８；Ｎ、１５．９３；Ｓ、１２．１６；Ｃｌ、１３．４４．
実測値：Ｃ、４５．９２；Ｈ、６．７１；Ｎ、１５．８３；Ｓ、１１．８１；Ｃｌ、１３．４８．
【０２１０】
実施例６
【化５７】
2005521664.tif 000059
試薬：
（ｉ）トリメチルシリルアジド、ジブチル酸化錫、トルエン
（ii）ニッケル触媒、メタノール．
【０２１１】
９−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボニトリル（２）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中のビス・ニトリル（ＷＯ ９７３３８５９参照）（１．２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアジド（１．４８ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）、続いてジブチル酸化錫（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）が加えられた。９５℃で３日間加熱した後、混合物は酢酸エチルで希釈され、１Ｎ ＨＣｌと水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、乾燥まで蒸発された。結晶化によって求める化合物（０．３ｇ、２０％）；ｍｐ１８９−１９１℃、が得られた。
【化５８】
2005521664.tif 000060
【０２１２】
Ｃ−[９−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ]−メチルアミン塩酸塩（３）の合成
メタノール（１００ｍＬ）中のステップ１で得られたテトラゾール（０．６０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）が、メタノール中のニッケル触媒の洗浄された懸濁液に加えられた。次に、混合物は４０ｐｓｉの水素の下で一晩振とうされ、濾過されて触媒が除去され、乾燥まで蒸発された。残留物はメタノールに溶解され、エーテル性の塩化水素が加えられた。エーテルの添加と濾過によって求める生成物（０．１９ｇ、２２％）が得られた。ｍｐ２３２−２３６℃．
【化５９】
2005521664.tif 000061
【０２１３】
実施例７
【化６０】
2005521664.tif 000062
【０２１４】
試薬：
（ｉ）エチルシアノアセテート、ＮａＨ、ＴＨＦ；
（ii）ＫＣＮ、ＥｔＯＨ、水、還流；
（iii ）トリメチルシリルアジド、ジブチリン・オキサイド、トルエン；
（iv）ニッケル触媒、メタノール。
【０２１５】
２−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−アダマンタン−２−カルボニトリル（４）の合成
実施例４における９−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノナン−９−カルボニトリルと同様の仕方で調製される。
【０２１６】
Ｃ−[２−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−アダマンタン−２−ｙｌ]−メチルアミン塩酸塩（５）の合成
ステップ３で得られたニトリルが類似の仕方で調製され（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ニッケル触媒（小さじ１、洗浄されたもの）と共に５０ｐｓｉの水素の下で一晩振とうされた。Keiselguhrによる濾過、蒸発、それに続くメタノールとエーテル性の（ethereal）塩化水素による処理で、求める生成物が得られ、それがメタノールとアセトニトリルから結晶化された（２５ｍｇ、５％）；ｍｐ２５０−２５２℃。
【化６１】
2005521664.tif 000063
実施例８
【化６２】
2005521664.tif 000064
【０２１７】
試薬：
（ｉ）エチルシアノアセテート、酢酸アンモニウム、酢酸、トルエン
（ii）シアン化カリウム、水性エタノール
（iii ）トリメチルシリルアジド、ジブチリン・オキサイド、トルエン；
（iv）ニッケル触媒、メタノール。
【０２１８】
（ｔｒａｎｓ）シアノ−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチル・エステル（２）の合成
ｔｒａｎｓ−３，４−ジメチル−シクロペンタノン（２．９１ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（２．９３ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．２０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．３１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）が、還流するトルエン中でDean-Starkトラップの下で２４時間加熱された。冷却してkeiselguhrによって濾過した後、蒸発によって求める生成物が灰色がかった白い固体（５．０ｇ、９３％）として得られた。
【化６３】
2005521664.tif 000065
【０２１９】
（ｔｒａｎｓ）１−シアノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンタンカルボニトリル（３）の合成
ステップ１からの生成物（５．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）がエタノール／１０％水（５０ｍＬ）中でシアン化カリウム（１．５７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）と共に一晩還流された。乾燥までの蒸発と酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶出するクロマトグラフィーによる精製で、求める生成物が黄色のオイル２．９ｇ（７４％）として得られた。ｔｌｃ ｒｆ ０．４５酢酸エチル／ヘプタン１：１．
【化６４】
2005521664.tif 000066
【０２２０】
（ｔｒａｎｓ）−３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−シクロペンタンカルボニトリル（４）の合成
ステップ２からのビス・ニトリル（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）がトルエン（５０ｍＬ）中でトリメチルシリル・アジド（２．８４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）とジブチル酸化錫（０．２４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と共に一晩１００℃に加熱された。反応混合物は酢酸エチルで希釈され、希塩酸と水で洗浄された。溶液は硫酸マグネシウム上で乾燥され、乾燥まで蒸発された。酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによる精製で、求める生成物が無色のオイル０．９４ｇ（４６％）として得られた。
【化６５】
2005521664.tif 000067
【０２２１】
（ｔｒａｎｓ）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン塩酸塩（５）の合成
ステップ３で得られたテトラゾール（０．９０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とニッケル触媒（小さじ１，洗浄されたもの）がメタノール（２００ｍＬ）中で一晩一緒に振とうされた。混合物はkieselguhr によって濾過され、乾燥まで蒸発された。残留物はメタノールとエーテル性の塩化水素によって処理され、ジ−ターチャリー・ブチル・ジカルボネート（０．８０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とナトリウム・ジカルボネート（０．８０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）と共に水性ジオキサン（１：１，２０ｍＬ）中で一晩撹拌された。混合物は酢酸エチルで希釈され、水性相が分離され、酸性化され、３ｘ酢酸エチルによって抽出された。抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、蒸発されて無色のオイルが得られた。このオイルがジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ 塩酸と共に一晩撹拌され、乾燥まで蒸発されて求める生成物０．２４ｇ（７６％）が得られた。
【化６６】
2005521664.tif 000068
Ｃ10Ｈ19Ｎ5・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏの元素分析
計算値：Ｃ、４７．１４；Ｈ、８．３１；Ｎ、２７．４９．
実測値：Ｃ、４７．２３；Ｈ、７．９７；Ｎ、２７．１６．
【０２２２】
化学式IVの化合物で、Ｒ１とＲ２が上で定義されたような者である化合物は次の方法によって調製される。
【０２２３】
一般合成スキーム
【化６７】
2005521664.tif 000069
ａ）ＬｉＡｌＨ4；
ｂ）ピリジニウム・ジクロメート；
ｃ）トリエチル・ホスホン・アセテート、ＮａＨ；
ｄ）ニトロメタンＤＢＵ；
ｅ）ｉ．Ｈ２ Ｐｄ／Ｃ；ii．ＨＣｌ；iii ．イオン交換クロマトグラフィー．
【化６８】
2005521664.tif 000070
Ｘ＝ＯＥｔ又はキラル・オキサゾリジンauxiliary
ａ）トリエチルホスホン・アセテート、ＮａＨ；
ｂ）ｉ．ＮａＯＨ；ii．ピバロイル・クロリド、Ｅｔ3Ｎ、ＸＨ；
ｃ）Ｒ1ＭｇＢｒ、ＣｕＢｒ2ＤＭＳ；
ｄ）ＮａＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ；
ｅ）Ｒ＝ｔＢｕ ｉ.ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2；ii．ＢＨ3；iii ．ＴｓＣｌ、ＥＴ3Ｎ；iv．ＮａＮ3、ＤＭＳＯ；
ｆ）Ｒ＝Ｅｔ  ｉ．ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2；ii．ＢＨ3；iii ．ＰＴＳＡ、ＴＨＦ；iv．ＨＢｒ、ＥｔＯＨ；ｖ．ＮａＮ3 ＤＭＳＯ；
ｇ）ｉ．Ｈ2 Ｐｄ／Ｃ；ii．ＨＣｌ；iii ．イオン交換クロマトグラフィー。
【０２２４】
個別実施例
実施例９：３−アミノメチル−５−メチルペンタン酸の合成
【化６９】
2005521664.tif 000071
ａ）ＰＤＣ、ＣＨ2Ｃｌ2；
ｂ）ＮａＨ、トリエチルホスホン・アセテート；
ｃ）ＤＢＵ、ＣＨ3ＮＯ2；
ｄ）Ｈ2，１０％Ｐｄ／Ｃ；
ｅ）６Ｎ ＨＣｌ、還流、イオン交換樹脂（Dowex 50WX8、強酸性）。
【０２２５】
３−メチル−１−ペンタナル１１
ジクロロメタン５００ｍＬ中のピリジニウム・ジクロメート（１１２．１７ｇ、２９８．１ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に３−メチル−１−ペンタノール１０（１５ｇ、１４６．７９ｍｍｏｌ）が加えられた。２．５時間撹拌した後、エーテル４００ｍＬが加えられ、さらに５分間撹拌が続けられた。混合物からの濾液が小さな体積に濃縮され、Florisilのカラムに加えられた。化合物は石油エーテルで溶出され、さらに溶出液として石油エーテル中１０％エーテルを用いてシリカゲル・カラムによるクロマトグラフィーにかけられ、１１（６．５ｇ、４４％）が得られた。
【化７０】
2005521664.tif 000072
【０２２６】
エチル５−メチル−２−ヘプテノエート１２
ナトリウム水素化物（６０％分散、２．４ｇ、６５ｍｍｏｌ）がヘキサンで洗浄サレ、ジメトキシエタン６０ｍＬ中に懸濁された。氷−水バスで冷却しながら、トリエチルホスホン・アセテートがゆっくりと５分間加えられた。反応物質は０℃で１５分間撹拌され、メトキシエタン２０ｍＬ中の３−メチル−１−ペンタナル１１（６．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。一晩環流した後、混合物は濃縮され、水とヘキサンが加えられ、有機相が分離され、水性部分は捨てられた。溶液は食塩水で２回洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶媒を蒸発させて１２（６．７５ｇ、６１％）が得られた。
【化７１】
2005521664.tif 000073
【０２２７】
エチル５−メチル−３−ニトロメチルヘプタノエート１３
アセトニトリル８０ｍＬ中でエチル５−メチル−２−ヘプタノエート１２（６．７５ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２１．９７ｇ、３５９．９ｍｍｏｌ）が室温で窒素雰囲気の下で一晩撹拌された。混合物はオイルに濃縮された。エーテル中のこのオイルの溶液が１Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、乾燥された。それを蒸発させてライト・オイルにし、Ｐｅｔ．エーテル中５％乃至１０％エーテルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理して１３（３．６ｇ、４２％）が得られた。
【化７２】
2005521664.tif 000074
【０２２８】
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸（実施例９）
２０％Ｐｄ／Ｃの存在下でエチル５−メチル−３−ニトロメチルヘプタノエート１３（３．６ｇ）がエタノール中で水素化され蒸発されて１４が得られた。６規定の塩酸３０ｍＬが加えられ、一晩環流された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物がトルエンと共沸された。残留物の水溶液が、ＨＰＬＣグレードの水によって中性ｐＨに洗浄されたDowex 50WX 8-100イオン交換樹脂に加えられた。カラムは、溶出液が中性になるまで水で溶出され、次に０．５Ｎ ＮＨ4ＯＨ溶液で溶出されて３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸を含む分画が得られた。分画を一緒にし、さらにＣ18カラムによるクロマトグラフィーにかけられた。化合物はメタノール中４０％水で溶出され、メタノール−エーテルから結晶化されて実施例９ ６３０ｍｇが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（１Ｈ、ｂｓ）、１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．３−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１４−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、２ＣＨ3）．ＭＳは（Ｍ＋１）１７４に分子イオンを見出し、その他のイオンを１５６，１３９，及び１０２に見出した。Ｃ9Ｈ19ＮＯ2の分析計算値：Ｃ、６２．３９；Ｈ、１１．０５；Ｎ、８．０８．実測値：Ｃ、６２．００；Ｈ、１０．８３；Ｎ、７．９８．
【０２２９】
同様にして、以下の実施例も調製することができる。
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；及び
３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸。
【０２３０】
実施例１０：（３Ｒ、４Ｓ）３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸の合成
【化７３】
2005521664.tif 000075
【化７４】
2005521664.tif 000076
【０２３１】
試薬と条件：
ａ）（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン、（ＣＨ3）3ＣＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＬｉＣｌ、ＴＨＦ、−２０から２３℃；
ｂ）ＭｅＭｇＣｌ、ＣｕＢｒＳＭｅ2，ＴＨＦ、−３５℃；
ｃ）ＮａＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ、ＴＨＦ、−７８℃から−４０℃；
ｄ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ2，ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、２５℃；
ｅ）ＢＨ３ＳＭｅ2，ＴＨＦ、０から２５℃；
ｆ）ｐＴｓＣｌ、ピリジン、２５℃；
ｇ）ＮａＮ３，ＤＭＳＯ、６０℃；
ｈ）Raneyニッケル、ＭｅＯＨ、Ｈ2；ｉ）３Ｍ ＨＣｌ、還流、イオン交換樹脂（Dowex 50WX8、強酸性）。
【０２３２】
[Ｒ−（Ｅ）]３−（４−メチル−ペント−２−ｅｎｏｙｌ）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ  １６
トリメチルアセチル・クロリド（７．８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）が、−２０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の酸１４（６．９ｇ、０．０６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８ｇ、〇．１８７ｍｏｌ）に加えられた。一時間後、塩化リチウム（２．３５ｇ、０．５５ｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（８．１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）が加えられ、濃い懸濁液が室温に温められた。２０時間後、懸濁液は濾過され、濾液が濃縮された。得られた固体は、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）から再結晶化されてオキサゾリジノン１６が白い固体（８．８３ｇ、６８％）として得られた。
【化７５】
2005521664.tif 000077
ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２６０[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０２３３】
（３Ｒ、３Ｒ*）３−（３，４−ジメチル−ペンタノイル）−４−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ  １７
−２０℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の銅（I）ブロマイド−ジメチル・スルファイド複合体にメチルマグネシウム・クロリドが（ＴＨＦ中の３Ｍの溶液として）加えられた。２０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオキサゾリジノン１６（３．６９ｇ、０．０１４ｍｏｌ）が１０分間にわたって一滴ずつ加えられた。２．５時間後、反応は塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて停止された。生じた二つの層が分離され、水性相はエーテルで抽出された。有機層の全体は１Ｍの塩酸で、次に５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄された。有機相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されてオキサゾリジノン１７が白い固体（３．３９ｇ、８８％）として得られた。
【化７６】
2005521664.tif 000078
【０２３４】
[３Ｒ−（３Ｒ＊（Ｒ＊）、４Ｓ＊）]−４，５−ジメチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １８
ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で１４．４ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）が、−７８℃のＴＨＦ（３５ｍＬ）中のオキサゾリジノン１７（３．３７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に加えられた。３５分後、ｔｅｒｔ−ブチル・ブロモアセテート（３．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）が加えられ、溶液はただちに−４０℃に温められた。３時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応が停止された。生じた２つの層が分離され、水性相はエーテルで抽出された。有機相の全体は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（９：１から５：１へのヘキサン／酢酸エチル勾配）によってエステル１８（３．８１ｇ、８２％）が白い固体として得られた。
【化７７】
2005521664.tif 000079
【０２３５】
（３Ｒ、４Ｓ）−２−（１，２−ジメチル−プロピル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１９
ＴＨＦ（５４ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中のオキサゾリジノン１８（３．６２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．８Ｍ水溶液で２０ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液で５．７６ｍＬ）の予め混合された溶液が加えられた。７時間後、溶液は水で希釈され、ナトリウム・バイスルファイド（〜１０ｇ）が加えられた。さらに０．５時間撹拌した後、２つの層が分離され、水性相はエーテルで抽出された。次に、水性相は１Ｍの塩酸によって酸性化され（ｐＨ２）、エーテルで抽出された。有機相の全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル）によって酸１９（２．１ｇ、９５％）が無色オイルとして得られた。
【化７８】
2005521664.tif 000080
【０２３６】
（３Ｒ、４Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル ２０
ボラン−メチル・スルファイド複合体（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液で１６ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）が、０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酸１９（１．９６ｇ、８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えられた。２０時間後、メタノールが発泡が止まるまで加えられ、溶液は濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（５：１ヘキサン／酢酸エチル勾配）によってアルコール２０（１．２９ｇ、７０％）が無色オイルとして得られた。
【化７９】
2005521664.tif 000081
【０２３７】
（３Ｒ、４Ｓ）−４，５−ジメチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル ２１
ｐ−トルエンスルホニル・クロリド（８４７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）が、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のアルコール６（８５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に加えられ、溶液は室温まで温められた。１５時間後、溶液は１Ｎの塩酸で、次いで食塩水で洗浄された。有機相の全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００から９２％のヘキサン／酢酸エチル勾配）によってトシル化物７（１．２２ｇ、８６％）が濃厚なガムとして得られた。
【化８０】
2005521664.tif 000082
【０２３８】
（３Ｒ、４Ｓ）−３−アジドメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル ２２
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のトシル化物２１（１．１９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（４０２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液が６０℃で２．５時間温められた。水（１００ｍＬ）が加えられ、溶液はエーテルで抽出された。有機相の全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（９：１のヘキサン／酢酸エチル勾配）によってアジ化物２２（６２８ｍｇ、８０％）が無色のオイルとして得られた。
【化８１】
2005521664.tif 000083
【０２３９】
（３Ｒ、４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル ２３  及び
[４Ｒ−[４Ｒ＊（Ｓ＊）]]−４−（１，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ２４
メタノール（５０ｍＬ）中のアジ化物８（６４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とRaney ニッケル（１ｇ）が水素雰囲気の下で４時間振とうされた。溶液が濾過され、濾液が濃縮されてアミン２３とラクタム２４の混合物が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。
【０２４０】
（３Ｒ、４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸（実施例１０）
３Ｍの塩酸中のアミン２３とラクタム２４の溶液（５００ｍｇ）の溶液が還流で９時間加熱され、次に室温で１５時間撹拌された。溶液は濃縮され、得られた固体は、イオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50WX8、強酸性）、シュウ酸塩形成、次いでさらにイオン交換クロマトグラフィー（Dowex 50WX8、強酸性）による精製を含む一連の精製が行われて実施例１０（３４３ｍｇ）が白い固体として得られた。
【化８２】
2005521664.tif 000084
【０２４１】
同様にして、次の実施例が調製できる：
３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ、４Ｓ）３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸 ＭＰ；
（３Ｓ、４Ｓ）３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ、４Ｒ）３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸 ＭＰ；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸；及び
３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸。
【０２４２】
【化８３】
2005521664.tif 000085
【０２４３】
構造式３０の化合物は、構造式２９の化合物から、室温と還流温度の間の温度で塩酸などの水性の酸による処理によって調製できた。別のやり方として、構造式３０の化合物は、構造式３２の化合物から、ＣＨ2Ｃｌ2やＥｔＯＡｃなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸による処理によって調製できる。構造式３２の化合物は、化合物３１などＢｏｃ保護されたラクタムの塩基媒介（base mediate）加水分解によって調製できたし、化合物３１自身は、構造式２９の化合物から、ＴＨＦなどの溶媒中でジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネートによる処理によって調製できた。Ｂｏｃ−ラクタム３１の、例えば、水性水酸化ナトリウムによる処理は酸３２を生ずるであろう。
【０２４４】
構造式２９の化合物は、構造式２８（ｎ＝０）の化合物から、アンモニア中のナトリウム又はリチウム金属による処理によって調製できた。好ましくは、反応はアンモニア中のナトリウム金属によって行われる。あるいはまた、構造式２９の化合物は、構造式２８（ｎ＝１又は２）の化合物から、アセトニトリルと水の混合物中の硝酸アンモニウム・セリウムによる処理によって調製できた。窒素からの置換されたアルコキシ・ベンジル基の除去に関して文献において知られている他の方法は、Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 2nd. ed, 1991, に記載されている。
【０２４５】
構造式２８の化合物は、構造式２７（ここでＬＧはハロゲン化物又はアルキル・スルフォネートなどの適当な脱離基、好ましくはヨウ化物が用いられる）の化合物から、当業者に公知の炭素−炭素二重結合形成反応によって調製できた。Comprehensive Organic Synthesis, volume 3:413にまとめられているように、いろいろな金属塩の存在下で有機ハロゲン化物又は有機アルキル・スルフォネートと有機金属試薬との結合には、利用できる方法がいくつかある。例えば、構造式２８の化合物は、構造式２７（ここでＬＧはヨウ化物である）の化合物から、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、マグネシウム金属、ヨウ素、及び銅ブロマイド・ジメチルスルファイドの存在下で適当な二次ハロゲン化物（塩化物又はヨウ化物）による処理によって調製できるだろう。El Marini, Synthesis, 1992:1104による方法を用いることもできるであろう。すなわち、構造式２８の化合物は、構造式２７（ここでＬＧはヨウ化物である）の化合物から、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、マグネシウム金属、ヨウ素、及びリチウム・テトラクロロキュプレートの存在下で、ヨウ化物などの適当なメチル−置換された二次ハロゲン化物による処理によって調製できるであろう。
【０２４６】
構造式２７の化合物は適当な脱離基を組み込み、それが適当な求核部分と求核的な置換を行う。このような脱離基の例としては、塩化物、臭化物、又はヨウ化物などのハロゲン化物、及びメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレート、などのスルフォニック・エステルがある。構造式２７（ここで、ＬＧ＝ヨウ化物）の化合物は、構造式２６の化合物から、トルエンなどの溶媒中でヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールによる処理によって調製できた。
【０２４７】
構造式２６の化合物は、構造式２５の化合物から、テトラヒドロフラン又はＤＭＥなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムによる処理によって調製できた。
化合物２５は、Zoletic et al., J. Org. Chem., 1980; 45: 810-814又はNielsen et al., J. Med. Chem. 1990; 33: 71-77の手順と同様な仕方で、ベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン又は２，４−ジメトキシベンジルアミンなど、これだけに限定されないが、適当なベンジルアミンを用いて調製できた。
【０２４８】
別のアプローチとして、構造式２６の化合物をナトリウム金属及びアンモニアによって処理して、４−ヒドロキシメチル−ピロリジノンを生成し、それをヨウ素化して４−ヨウドメチル−ピロリジノンを得ることもできる。４−ヨウドメチル−ピロリジノンは、次に、上記の手順に従って有機金属試薬と結合させてラクタム窒素の保護を下のように回避することができる。
【０２４９】
【化８４】
2005521664.tif 000086
上記の方法と同様に、構造式３３のラクタム（一般的な調製方法は、Nielsen et al., J. Med. Chem. 1990; 33: 71-77,を見よ）を用いて最終のアミノ酸のＣ３で一定の立体化学を確率させることができる。
【化８５】
2005521664.tif 000087
【０２５０】
このような仕方で調製できる化合物としては以下のようなものが含まれる：
３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
【０２５１】
３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
【０２５２】
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
【０２５３】
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−８−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
【０２５４】
３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
【０２５５】
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
【０２５６】
３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ヘプト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−ｅｎｏｉｃ酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−８−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ｅｎｏｉｃ酸；及び
（Ｚ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ｅｎｏｉｃ酸。
【０２５７】
【化８６】
2005521664.tif 000088
構造式４０の化合物は、構造式３９の化合物から、−７８℃から室温までの間の温度で塩化メチレンなどの溶媒中でのジエチルアミノスルファー・トリフルオライドによる処理によって調製できた。アルコールのフッ素化のための他の方法が知られており、Wilkinson, Chem. Rev. 1992: 92: 505-519に示されているように利用できるであろう。構造式４０の化合物は、上の方法３で述べたように必要なγ−アミノ酸に変換できる。
【０２５８】
構造式３９の化合物は、構造式３８の化合物から、ＴＨＦと水などの溶媒中での四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナトリウムによる処理、及びエタノールなどの溶媒中での水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって調製できた。
構造式３８と３４の化合物は、構造式３３の化合物から、方法３で述べた原理によって調製することができた。
【０２５９】
アルコール３９（ｎ＝０）を合成する別の手順は、構造式３６の化合物を、テトラヒドロフラン又はＤＭＥなどの溶媒中で金属ホウ素水素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、によって処理して構造式３７の化合物を得るものであり、そのフッ素化を同様の仕方で実行して構造式４０の化合物を調製することができた。構造式３６の化合物は、構造式３５の化合物から、室温から還流温度までの間の温度で水性ＤＭＳＯ中での塩化ナトリウム又は塩化リチウムによる処理によって調製することができた。好ましくは、この反応は還流で水性ＤＭＳＯ中で塩化ナトリウムを用いて行われる。構造式３５の化合物は、構造式３４の化合物から、ＤＭＳＯ又はＴＨＦなどの溶媒中で、適当なメチル・マロン酸ジエステル、例えば、ジメチル・メチルマロネート、と水素化ナトリウムによる処理によって調製できた。好ましくは、この反応はＤＭＳＯ中のジメチル・メチルマロネートの溶液にＮａＨを加えた後、ＤＭＳＯに予め溶解されたラクタム３４（ここでＬＧは好ましくはヨウ素又は方法３で述べたようなものである）の溶液を加えて実行される。
【０２６０】
化合物３９と３７は、上述の方法によってヒドロキシル基を含む自由アミノ酸二変換できる。
【０２６１】
以下の化合物はこの仕方で調製できる：
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；及び
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸。
【０２６２】
【化８７】
2005521664.tif 000089
構造式４１の化合物は、構造式３９の化合物から、ＤＭＳＯ又はＴＨＦなどの溶媒中で適当なヨウ化アルキル（又はアルキル・スルフォネート）、例えば、ヨウ化メチル、及びｎ−ブチル・リチウム又はナトリウム水素化物などの塩基による処理によって調製できた。好ましくは、反応は、ＤＭＳＯ中のアルキルの溶液にＮａＨを加え、続いてヨウ化アルキルを加えて、反応混合物を室温から還流温度までの間の温度で加熱することによって行われる。構造式４１の化合物のγ−アミノ酸への変換は上で述べた。
【０２６３】
あるいはまた、構造式４１の化合物は、構造式４２（ここでＬＧ＝ヨウ素、臭素、又はスルフォン酸エステル、など、方法３で例示されたようなものである）の化合物から、適当なアルコキシ・アニオンによる処理で得られる。構造式４２の化合物はまた、方法３で述べた炭素−炭素結合形成手順の基質としても用いられる。
【０２６４】
この仕方で調製できる化合物は次のようなものである：
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−ヘキサン酸。
【０２６５】
【化８８】
2005521664.tif 000090
構造式５３の化合物は、構造式４５の化合物から、上で示したように、及びHoekstra et al., Organic Process Research and Development, 1997; 1:26-38に記載されている一般的手順によって調製できた。
構造式４５の化合物は、構造式４４の化合物から、水／硫酸中の三酸化クロムの溶液による処理によって調製できた。４４におけるオレフィンを開裂する別の方法を、Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186, ACS 1990; 77で詳述されているように利用できるであろう。
【０２６６】
構造式４４（ここでＲ２＝アルキル、枝分かれしたアルキル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル）の化合物は、（Ｓ）−シトロネリル・ブロマイドから当業者に公知の、方法３で記述したような炭素−炭素結合形成反応によって調製できた。（Ｓ）−シトロネリル・ブロマイドのアルコキシ・アニオンによる置換を用いて構造式４４の化合物、ただしＲ＝アルコキシ又はフェノキシ・エーテル（及び化学式１によるその適当な置換）を得ることができる。あるいはまた、（Ｓ）−シトロネロールを利用して、（Ｓ）−シトロネロールをナトリウム水素化物などの塩基で処理し、得られたアルコキシドを適当なハロゲンかアルキルで処理してエーテルとすることによって、構造式４４の化合物を得ることができた。別の方法では、（Ｓ）−シトロネリル・ブロマイド（又は適当なスルフォニック・エステル、例えば、それだけに限定されないが、メタンスルフォン酸（Ｓ）−３，７−ジメチル−オクト−６−ｅｎｙｌエステル）適当な金属ホウ素水素化物、又はアルミニウム水素化物、例えばＬＡＨ、によって還元して（Ｒ）−２，６−ジメチル−オクト−２−ｅｎｅを得ることができる。
【０２６７】
Ｒ−又はＳ−シトロネロール又はＲ−又はＳ−シトロネリル・ブロマイドの適切な選択によって最終アミノ酸のＣ５における必要な異性体が生ずることは、当業者には理解されるであろう。
【０２６８】
この仕方で調製できる化合物は次のようなものである：
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
【０２６９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【０２７０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【０２７１】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
【０２７２】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；
【０２７３】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【０２７４】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；及び
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，１０−ジメチル−ウンデカン酸。
【０２７５】
【化８９】
2005521664.tif 000091
構造式５８の化合物は、構造式５７の化合物から、ＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で三フッ化ホウ素ジエチルエテレートとトリエチルシランによる処理によって調製できる。あるいはまた、Meyers, J. Org. Chem. 1993; 58: 36-42に記載されている方法を用いて、すなわち、メタノール中３％のＨＣｌを含むＴＨＦ／メタノールなどの溶媒中で構造式５７の化合物をシアノボロ水素化ナトリウムによって処理することによって調製できるであろう。
構造式５７の化合物は、構造式５６の化合物から、Koot, Tetrahedron Lett. 1992; 33:7969-7972の手順に従って、ＤＭＦなどの溶媒中でジメチルアミンによる処理によって調製できる。
【０２７６】
構造式５６の化合物は、構造式５４の化合物から、標準的なトランスメタレーション条件の下でｔＢｕＬｉによる適当な一次ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物、又は塩化物）の処理、及び得られた有機金属試薬を、臭化銅又はヨウ化銅など、それだけに限定されないが、適当な銅塩によって処理することによって調製できる。得られた有機銅酸化物がＴＨＦなどの溶媒中でラクタムに加えられる（キラル・ラクタム５４の調製についてはKoot et al., J. Org. Chem. 1992;57: 1059-1061を見よ）。Kootの手順、Tetrahedron Lett., 1992; 33: 7969-7972箱の方法を例示している。
【０２７７】
Ｒ−又はＳ−一次ハロゲン化物５５の適切な選択によって最終アミノ酸のＣ５における必要な異性体が得られることは当業者には理解されるであろう。
【０２７８】
この仕方で調製できる化合物は次のようなものである：
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【０２７９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
【０２８０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【０２８１】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【０２８２】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【０２８３】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；
【０２８４】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，１０−ジメチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
【０２８５】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
【０２８６】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【０２８７】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【０２８８】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−８−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクト−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ｅｎｏｉｃ酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ｅｎｏｉｃ酸；及び
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデセ−７−ｅｎｏｉｃ酸。
【０２８９】
【化９０】
2005521664.tif 000092
構造式６０の化合物は、構造式５９の化合物から、Mitsunobu, Synthesis, 1981; 1に記載されている条件の下で、適当に置換されたフェノール（フェノール自身を含む）による処理によって調製できる。
構造式５９の化合物は、構造式３９の化合物から、アンモニア中のナトリウム又はリチウム金属による処理によって調製できるであろう。好ましくは、反応はアンモニア中のナトリウム金属によって行われる。
【０２９０】
化合物６０の直接の加水分解は、所望のアミノ酸を生ずるであろう、もしくはＢｏｃ保護されたラクタムの加水分解による方法を用いることができよう。
【０２９１】
この仕方で調製できる化合物は次のようなものである：
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【０２９２】
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
【０２９３】
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【０２９４】
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【０２９５】
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸。
【０２９６】
【化９１】
2005521664.tif 000093
構造式６４の化合物は、構造式６３の化合物から、有機溶媒、例えばメタノール、の中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、Raney ニッケルなどの触媒の存在下で５０ｐｓｊの水素によって６３を処理することによって調製できた。得られた生成物は、さらに６Ｎ ＨＣｌなどの水性の酸によって、室温から還流温度までの間の温度で処理される。得られた混合物をさらにイオン交換クロマトグラフィーにかけて生成物６４を単離することができた。
【０２９７】
構造式６３の化合物は、構造式６２Ｂの化合物から、ＤＭＳＯ又はＴＨＦなどの溶媒中で、それだけには限定されないがナトリウム水素化物、ｎ−ブチル・リチウムなどの塩基、及びアルキル化剤、例えばｔ−ブチルブロモアセテート、又はベンジルブロモアセテートなど、によって処理することによって調製できる。好ましくは、反応は、ＴＨＦ中の構造式６２Ｂの化合物をナトリウム水素化物で処理し、得られたアニオンをｔ−ブチルブロモアセテートによってアルキル化することによって行われる。
【０２９８】
構造式６２Ｂの化合物は、構造式６２Ａの化合物から、水性ＤＭＳＯなどの溶媒中で５０℃と還流温度の間の温度で塩化ナトリウムによって処理することによって調製できる。
構造式６２Ａの化合物は、構造式６１の化合物から、ＴＨＦ又はエーテルなどの溶媒中で、ヨウ化銅、臭化銅ジメチルスルファイドなど、それだけに限定されないが、銅塩の存在下で、アルキル・リチウム試薬又は有機マグネシウム・ハライドなどの適当なアルキル金属ハライドによる処理によって調製できる。あるいはまた、反応は、室温以下の温度でエーテルなどの溶媒中でアルキル塩化マグネシウムによるニトリルの処理によって行うことができる。
【０２９９】
６１などの化合物は文献で知られた手順によって、イソブチルアルデヒドとメチルシアノアセテートの縮合の間で調製できる。
【０３００】
【化９２】
2005521664.tif 000094
二重に枝分かれした３−置換されたアルファ２デルタ・リガンド７２は、アジド７１から二段階で、炭素上５％パラジウムなどの貴金属触媒の存在下でのアジド７１の水素化と、得られたラクタムの６Ｎ ＨＣｌなどの強酸による還流での加水分解によって調製できる。最終生成物７２は、その後、イオン交換クロマトグラフィーによって単離することができる。
【０３０１】
化合物７１は、０℃などの温度でエタノールなどの溶媒中でのＨＢｒによって７０などのラクタムを処理し、得られた臭化物を、１０℃と８０℃の間の温度でジメチルスルホキシドなどの溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させることによって二段階で調製できる。
【０３０２】
ラクトン７０は、６９などの化合物を０℃と１００℃の間の温度でアセトニトリルなどの溶媒中で触媒量の三塩化ルテニウムの存在下で過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤によって酸化し、得られた化合物を２５℃と７０℃の間の温度で炭酸カリウムによって処理し、続いて還流でＴＨＦなどの溶媒中でｐ−トルエンスルフォン酸によって、又は周囲温度において水中でＨＣｌなどの水性の酸によって処理して、二段階で調製できる。
【０３０３】
６９などの化合物は６８などの化合物をエーテル又はＴＨＦなどの溶媒中でリチウム・アルミニウム水素化物などの水素化物還元剤によって還元し、得られたアルコールをトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下で無水酢酸などのアシル化剤と反応させることによって調製できる。
【０３０４】
構造式６８の化合物は、６７などの化合物をエタノールなどの溶媒中で炭素上５％パラジウムなどの貴金属触媒の存在下で約５０ｐｓｉの水素と反応させることによって調製できる。化学式６７の化合物は、構造式６６の化合物を臭化水素ガスで飽和したエタノール溶液と反応させることによって調製できる。６６などの化合物は、６５などの化合物から、−７８℃などの温度でＴＨＦなどの溶媒中でリチウム・ジイソプロピル・アミンなどの強塩基を有する化合物によって処理し、得られたアニオンを臭化ベンジル又はヨウ化ベンジルなどの化合物と反応させることによって調製できる。構造式６６の化合物（Ｒ＝Ｈ又は低級アルキル）は、文献で知られている方法で光学的な形態で調製できる（Davies, J. Org. Chem. 1999; 64(23): 8501-8508; Koch J. Org. Chem. 1993; 58(10): 2725-37; Afonso, Tetrahedron, 1993; 49(20): 4283-92; Bertus, Tetrahedron, Asymmetry 1999; 10(7): 1369-1380; Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 1992; 114(20): 7652-60）。
【０３０５】
具体的実施例
実施例１１：３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
【化９３】
2005521664.tif 000095
１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７４
１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）中のメチル−１−ベンジル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレート７３（一般的な合成方法はZoretic et al. J. Org. Chem. 1980; 45: 810-814,を見よ）（３２．０ｇ、０．１３７ｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を加えて１９時間還流した。反応物は室温まで冷却され２００ｍＬの水が加えられた。反応は１Ｍのクエン酸によって停止され、減圧下で濃縮された。残留物がジクロロメタンによって抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、乾燥まで蒸発されて１７．４７ｇ、６２％のアルコール７４が透明なオイルとして得られた。
【化９４】
2005521664.tif 000096
【０３０６】
１−ベンジル−４−ヨウドメチル−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７５
２１０ｍＬのトルエン中のアルコール・ラクタム７４（１１．１８ｇ、０．０５６ｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２０．０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）、イミダゾール（１０．８ｇ、０．１５９ｍｏｌ）、及びヨウ素（１９．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）が加えられた。懸濁液を１．５時間撹拌した後、上澄みを別のフラスコに注いだ。べとべとする黄色の残留物はエーテルで２回洗浄され、溶液は一緒にされた。溶媒を蒸発させ、残留物を１：１アセトン／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけて７．９２ｇ、４６％のヨウド・ラクタム７５が黄色のオイルとして得られた。
【化９５】
2005521664.tif 000097
【０３０７】
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７６
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中のマグネシウム削り状（０．５０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）にヨウ素結晶と２−ブロモペンタン（２．８８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）が加えられた。発熱反応を時々アイス・バスで冷却した後、反応物は室温で２時間撹拌された。８ミリリットルのＬｉ2ＣｕＣｌ4（１０ｍＬの無水ＴＨＦ中で８４ｍｇのＬｉＣｌと１３４ｍｇのＣｕＣｌ2から作られた）が０℃で加えられ、続いて１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−ベンジル−４−ヨウドメチル−ピロリジン−２−ｏｎｅ７５が一滴ずつ加えられ、得られた懸濁液は０℃で３時間撹拌させた。撹拌が室温で１時間続けられた後、塩化アンモニウムの飽和溶液によって反応が停止された。生じた沈殿を溶解させるために水が加えられ、次に溶液がエーテルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を１：１アセトン／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけて１．１３ｇ、６９％の１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７６が得られた。
【化９６】
2005521664.tif 000098
【０３０８】
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７７
ドライアイス凝縮器を備えた２５０ｍＬの３ネック・フラスコが−７８℃に冷やされた。アンモニア（８０ｍＬ）がフラスコに凝縮され、１５ｍＬのＴＨＦ中の１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７６（１．６７ｇ、０．００６ｍｏｌ）が加えられた。新しくカットされたナトリウム・ビーズが、深いブルーの色が永続するまで加えられた。冷却バスを取り除き、反応物を還流（−３３℃）で１時間撹拌した。反応は塩化アンモニウムで停止され、過剰なアンモニアは蒸発させた。得られた残留物は水で希釈され、ジクロロメタンで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。溶媒の蒸発に続いて、１：１アセトン／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーを行って、０．９４ｇ、８６％の４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７７が得られた。
【化９７】
2005521664.tif 000099
【０３０９】
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例１１）
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ７７（０．９４ｇ、０．００７ｍｏｌ）が７０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに溶解され、２０時間還流された。溶液は真空下で蒸発され、残留物の水溶液は、ＨＰＬＣグレードの水で洗浄されたDowex 50WX 8-100（強酸性）イオン交換樹脂に加えられた。カラムは、最初は水で、一定のｐＨに達するまで溶出され、次に５％水酸化アンモニウム溶液で溶出された。水酸化アンモニウム分画を蒸発させ、トルエンと共沸させた。白い固体をアセトンで洗浄し、濾過し、真空オーブンで２４時間乾燥させてアミノ酸０．６１ｇ、５９％が得られた。
【化９８】
2005521664.tif 000100
【０３１０】
実施例１２：３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸の合成
【化９９】
2005521664.tif 000101
【０３１１】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−オキソ−ピロリジンー３−カルボン酸メチル・エステル ７９
０℃のメタノール（４０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアミン（４２．０ｇ、、０．３０６ｍｏｌ）に、メタノール（１３ｍＬ）中のジメチル・イタコネート（４８ｇ、０．３０６ｍｏｌ）が加えられた。溶液は室温で４日間撹拌された。１Ｎ ＨＣｌが溶液に加えられ、続いてエーテルが加えられた。２つの層が分離され、水性相はエーテルで抽出された。有機相が一緒にされ、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。乾燥物質を濾過すると、所望の物質７９が溶液から沈殿し、それを集めて真空下で乾燥させた。２３．２６ｇ、２９％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２６４[Ｍ＋Ｈ、１００％]．Ｃ14Ｈ17Ｎ1Ｏ4の分析、計算値：Ｃ、６３．８７；Ｈ、６．５１；Ｎ、５．３２．実測値：Ｃ、６３．９６；Ｈ、６．５５；Ｎ、５．２９．
【０３１２】
４−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ８０
室温でエタノール（６００ｍＬ）中のエステル７９にＮａＢＨ4（１５ｇ、０．０８１ｍｏｌ）が少しずつ加えられた。４．５時間後、水（〜２００ｍＬ）が反応物に注意深く加えられ、溶液は室温で一晩撹拌された。生じた固体は濾過によって除かれ、濾液が濃縮されてアルコール８０がオイルとして得られた。１５．３３ｇ、８１％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２３５[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３１３】
４−ヨードメチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８１
ＰｈＭｅ中のアルコール（１２．９ｇ、０．０５５ｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２０ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、イミダゾール（１０．８ｇ、０．１６ｍｏｌ）、及びヨウ素（１９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）が加えられた。懸濁液は室温で５時間撹拌サレ、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液が加えられ、２つの層が分離された。水性相はエーテルで抽出され、有機相の全体は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（６：１から４：１までのトルエン／アセトン）で処理してヨウ化物８１がオイルとして得られた。１１．９ｇ、６３％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：３４６[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３１４】
４−（２，４−ジメチル−ペンチル）−１−（４−メトキシベンジル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８２
１−ベンジル−４−（２−メチル−フェニル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ７６の調製と同様な手順を用いて４−（２，４−ジメチル−ペンチル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−ｏｎｅがオイルとして得られた。１．２２ｇ、２９％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：３４６[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３１５】
４−（２，４−ジメチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８３
０℃のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のラクタム（１．１７ｇ、３．８６ｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中の硝酸第二セリウム・アンモニウム（４．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）が加えられた。５０分後、さらに硝酸第二セリウム・アンモニウム（２．１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）が加えられ、１時間後、混合物はシリカに吸収され、フラッシュ・クロマトグラフィーにかけられてオイルが得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１８３[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３１６】
３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸（実施例１２）
３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸（実施例３）の調製と同様な手順を用いてアミノ酸が固体として得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２０２[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３１７】
実施例１３：（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
【化１００】
2005521664.tif 000102
（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）ピロリジン−２−ｏｎｅ ８４
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中のエステル３３（４９ｇ、０．１９８ｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ、０．５９５ｍｏｌ）が加えられた。７時間後、１Ｍクエン酸が注意深く加えられ、泡立ちが止んだ後、水を加えて反応を完全に停止させた。エタノールが減圧下で除去され、酢酸エチルが加えられた。生じた２つの層が分離され、水性相はＥｔＯＡｃで抽出され、有機相の全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて重いオイルが得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）： [Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３１８】
（Ｓ）−４−ヨウドメチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８５
化合物８０のヨウ素化と同様な手順を用いて、ヨウ化物８５がオイルとして得られた。３５．２ｇ、５６％．Ｃ13Ｈ16Ｉ1Ｎ1Ｏ1の分析、計算値：Ｃ、４７．４３；Ｈ、４．９０；Ｎ、４．２５．実測値：Ｃ、４７．４１；Ｈ、４．８３；Ｎ、４．１７．
【０３１９】
４−（２−メチル−ペンチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８６
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ７６の調製と同様な手順を用いて２．７１ｇ、８１．０％の８６がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２７４ [Ｍ＋１Ｈ、１００％]、３１５[Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、６５％]．
（Ｓ）−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８７
４−（２−メチル−ペンチル）ピロリジン−２−ｏｎｅ７７の調製と同様な手順を用いて１．１４ｇ、７２．８％の８７がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１７０ [Ｍ＋１Ｈ、１０％]、３１５[Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、９０％]．
【０３２０】
実施例１３：（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸（実施例１１）の調製と同様な手順を用いてアミノ酸（実施例５）０．８８ｇ、７４．３％が得られた。
【化１０１】
2005521664.tif 000103
【０３２１】
実施例１４：（Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸の合成
【化１０２】
2005521664.tif 000104
【０３２２】
（Ｓ）−４−（２−メチル−ペンテ−４−ｅｎｙｌ）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８８
１−ベンジル−４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ７６の調製と同様な手順に従って付加物８８がオイルとして得られた。６ｇ、７４％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２７２ [Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３２３】
（Ｓ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−ブチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ８９
ＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中の４重量％溶液で２ｍＬ）がＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：１、１００ｍＬ）中のアルケン８８（５．８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）に加えられた。１時間後、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．４ｇ、０．０５３ｍｏｌ）が加えられた。２時間後、懸濁液は濾過され、固体はジクロロメタンで洗浄された。濾液は濃縮され、残留物はトルエンと共沸された。残留物がエタノールに溶解され、水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ）が加えられた。懸濁液は室温で一晩撹拌された。１Ｎのクエン酸が加えられ、混合物はエーテルで希釈された。生じた２つの層が分離され、水性相はエーテルで抽出され、有機相全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で処理してオイルが得られた。４．２ｇ、７３％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２７６[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３２４】
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ９０
室温のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中のアルコール８９（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）にＮａＨ（３６８ｍｇ、オイル中で６０％）が加えられた。３０分後、ヨウ化メチル（１．０８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は室温で一晩撹拌され、その後、反応物は水（５００ｍＬ）で希釈された。溶液はエーテルで抽出され、有機抽出物全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物のフラッシュ・クロマトグラフィー（９０％から５０％までのヘキサン／アセトン）によって生成物９０がオイルとして得られた（１．１ｇ、５２％）。ＭＳ、ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３２５】
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）ピロリジン−２−ｏｎｅ ９１
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ７７の合成と同様な手順を用いてラクタム９１がオイルとして得られた。ＭＳｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３２６】
実施例１４：（Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチルヘプタン酸
実施例３の合成と同様な手順に従った。イオン交換樹脂から単離されて生じたアミノ酸がメタノール／酢酸エチルから再結晶化されて実施例６が白色固体として得られた。。ＭＳｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ、１００％）．Ｃ10Ｈ21Ｎ1Ｏ3の分析、計算値：Ｃ、５９．０９；Ｈ、１０．４１；Ｎ、６．８９．実測値：Ｃ、５８．７１；Ｈ、１０．２１；Ｎ、６．６７．
【０３２７】
実施例１５：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸の合成
【化１０３】
2005521664.tif 000105
【０３２８】
２−メチル−２−[（Ｓ）−５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−ｙｌメチル]−マロン酸ジメチル・エステル ９２
室温のＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のジメチル・メチルマロネート（１．０６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（オイル中６０％の分散液で２９１ｍｇ）が加えられた。泡立ちが止んだ後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のラクタム８５（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、水が加えられ、水溶液はエーテルで抽出された。有機抽出物全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物のフラッシュ・クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）によって生成物がオイルとして得られた（１．７ｇ、８１％）。ＭＳｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３２９】
２−メチル−３−[（Ｓ）−５−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−ｙｌ]−プロピオン酸メチル・エステル
エステル９２（４８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（１０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水（１０５μＬ）が還流まで２時間加熱された。溶液は室温に冷却され、水が加えられ、水溶液はエーテルで抽出された。有機抽出物全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物のフラッシュ・クロマトグラフィー（８０％から６６％までのヘキサン／アセトン）によって生成物がオイルとして得られた（１６０ｍｇ、４０％）。ＭＳｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３３０】
（Ｓ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）ピロリジン−２−ｏｎｅ ３７
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のエステル９３（４．８２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）にＮａＢＨ4（３．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）が加えられ、混合物は還流まで２．５時間加熱された。溶液は０℃に冷却され、１Ｍクエン酸、続いて水が加えられた。溶液は加えられた体積の半分に濃縮され、エーテルで抽出された。有機抽出物全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物のフラッシュ・クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）によって生成物がオイルとして得られた（２．６ｇ、５９％）。ＭＳｍ／ｚ２６２（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３３１】
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）ピロリジン−２−ｏｎｅ ９４
−７８℃でＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のアルコール３７が加えられた。−７８℃で１時間おいた後、溶液は室温まで温められた。７時間後、溶液は炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液によって伸張に反応が停止され、２つの層が分離された。有機相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物のフラッシュ・クロマトグラフィー（９０％から６６％までのヘキサン／アセトン）によって生成物がオイルとして得られた（６００ｍｇ、３７％）。ＭＳｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３３２】
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ９５
４−（２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ７７の調製と同様な手順を用いてラクタムがオイルとして得られた（２４２ｍｇ、６８％）。ＭＳｍ／ｚ１５９（Ｍ、１００％）．
【０３３３】
実施例１５：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸
実施例１１の合成と同様な手順に従った。イオン交換樹脂から単離されて得られたアミノ酸がメタノール／酢酸エチルから再結晶化されて実施例１５が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ１７７（Ｍ、１００％）．Ｃ8Ｈ16Ｆ1Ｎ1Ｏ2の分析、計算値：Ｃ、５４．１１；Ｈ、９．１０；Ｎ、７．８９．実測値：Ｃ、５３．７５；Ｈ、９．２４；Ｎ、７．７２．
【０３３４】
実施例１６：（Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
【化１０４】
2005521664.tif 000106
【０３３５】
（Ｓ）−４−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ９６
（Ｓ）−４−（４−メトキシ−２−メチル−ブチル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ９０の合成と同様な手順を用いてエーテル９６がオイルとして得られた（９０ｍｇ、３７％）。ＭＳｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３３６】
（Ｓ）−４−（３−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ ９７
４−（２−メチル−ペンチル）ピロリジン−２−ｏｎｅ７７の合成と同様な手順を用いて９７がオイルとして得られた（７６０ｍｇ、９３％）。ＭＳｍ／ｚ１７１（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３３７】
実施例１６（Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸
実施例１１の合成と同様な手順に従った。イオン交換クロマトグラフィーによって単離されて得られたアミノ酸は、メタノール／酢酸エチルから再結晶化されて実施例１６が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ、１００％）．Ｃ9Ｈ19Ｎ1Ｏ3の分析、計算値：Ｃ、５７．１２；Ｈ、１０．１２；Ｎ、７．４０．実測値：Ｃ、５７．０４；Ｈ、１０．３７；Ｎ、７．３０．第二のバッチは親液から沈殿した（１Ｈ ＮＭＲよるＣ５異性体の比１：５）。ＭＳｍ／ｚ１９０（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３３８】
実施例１７：（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸塩酸塩
【化１０５】
2005521664.tif 000107
【０３３９】
（Ｒ）−２，６−ジメチル−ノン−２−ｅｎｅ ９８
０℃のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（Ｓ）−シトロネリル・ブロマイド（５０ｇ、０．２２８ｍｏｌ）にＬｉＣＬ（４．３ｇ）、続いてＣｕＣｌ2（６．８ｇ）が加えられた。３０分後、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液で１５２ｍＬ、Aldrich）が加えられ、溶液は室温まで温められた。１０時間後、溶液は０℃に冷却され、塩化アンモニウムの飽和水溶液が注意深く加えられた。生じた２つの層が分離され、水性相はエーテルで抽出された。有機相の全体は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、オイルが得られた。３２．６ｇ、９３％。それ以上精製せずに使用された。
【化１０６】
2005521664.tif 000108
【０３４０】
（Ｒ）−４−メチル−ヘプタン酸 ９９
アセトン（４３３ｍＬ）中のアルケン９８（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）に、Ｈ2ＳＯ4（３３ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１４６ｍＬ）中のＣｒＯ3（３９ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液が５０分間にわたって加えられた。６時間後、Ｈ2ＳＯ4（２２ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中のＣｒＯ3（２６ｇ、０．２６ｍｏｌ）がさらに加えられた。１２時間後、溶液は食塩水で希釈され、溶液はエーテルで抽出された。有機相の全体は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（６：１から２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配）によって生成物９９がオイルとして得られた。１２．１ｇ、６５％．ＭＳｍ／ｚ（相対強度）：１４３[Ｍ−Ｈ、１００％]．
【０３４１】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １００
０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の酸９９（１９ｇ、０．１３２ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４９．９ｇ、０．４９４ｍｏｌ）にトイメチルアセチルクロライド（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）が加えられた。１時間後、ＬｉＣｌ（７．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）が加えあられ、続いてオキサゾリジノン（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）が加えられた。混合物歯質音まで温められ、１６時間後、濾過によって濾液が取り出され、溶液が減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（７：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって生成物１００がオイルとして得られた。３１．５ｇ、７９％．[α]Ｄ＝５．５（ｃ  １ in ＣＨＣｌ3）．ＭＳｍ／ｚ（相対強度）：３０４[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３４２】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル  １０１
−５０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のオキサゾリジノン１００（１２．１ｇ、０．０４ｍｏｌ）にＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で４８ｍＬ）が加えられた。３０  後、ｔ−ブチルブロモアセテート（１５．６ｇ、０．０８ｍｏｌ）が加えられた。溶液は−５０℃で４時間撹拌された後、室温まで温められた。１６時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液が加えられ、２つの層が分離された。水性相はエーテルで抽出され、有機層全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって生成物１０１が白色固体として得られた。１２ｇ、７２％．[α]Ｄ＝３０．２（ｃ  １ in ＣＨＣｌ3）．
【化１０７】
2005521664.tif 000109
【０３４３】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ペンチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０２
Ｈ2Ｏ（７３ｍＬ）とＴＨＦ（２４４ｍＬ）中のエステル１０１（１０．８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）に予め混合されたＬｉＯＨ（０．８Ｍ溶液で５１．２ｍＬ）とＨ2Ｏ2（３０％溶液で１４．６ｍＬ）が加えられた。４時間後、さらに１２．８ｍＬのＬｉＯＨ（０．８Ｍ溶液）と３．６５ｍＬのＨ2Ｏ2（３０％溶液）が加えられた。３０分後、亜硫酸水素ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）及び水（６０ｍＬ）が加えられ、続いてヘキサン（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）が加えられた。２つの層が分離され、水性層はエーテルで抽出された。有機相の全体がオイルに濃縮され、それがヘプタン（３００ｍＬ）に溶解された。生じた固体を濾過して除き、濾液が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、オイル（６ｇ、９３％）が得られ、それはそれ以上精製されずに使用された。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２５７[Ｍ＋Ｈ、１００％]．
【０３４４】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０３
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の酸１０２（３．６８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液で３６ｍＬ、Aldrich）が加えられ、その後溶液は室温まで温められた。１５時間後、溶液に氷が（泡立ちを抑制するように）注意深く加えられ、続いて食塩水が加えられた。溶液はエーテルで抽出され、有機層全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってアルコール１０３がオイルとして得られた（２．０ｇ、５９％）。
【化１０８】
2005521664.tif 000110
【０３４５】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０４
室温のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のアルコール１０３（１．９８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２．４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）、及び塩化トシル（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）が加えられた。１４時間後、１Ｎ ＨＣｌが加えられ、２つの層が分離された。水性相はエーテルで抽出され、有機層全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（９５％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってトシレート１０４がオイルとして得られた（２．９４ｇ、９１％）。
【化１０９】
2005521664.tif 000111
【０３４６】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０５
トシレート１０４（２．９２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１．４３ｇ、０．０２ｍｏｌ）がＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で〜５０℃に温められた。２時間後、溶液は室温まで冷却され、水で希釈された。溶液はエーテルで抽出され、有機層全体が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、オイル１．５４ｇ、７９％が得られた。さらにフラッシュ・クロマトグラフィー（９５％へきさん／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製してオイルが得られた。[α]Ｄ＝−８．３（ｃ  １ in ＣＨＣｌ3）．
【化１１０】
2005521664.tif 000112
【０３４７】
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−ペンチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ １０７ と
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０６
アジ化物１０５が５％Ｐｄ／Ｃによって処理され、水素雰囲気中で２０時間振とうされた後、さらに２００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃが加えられた。６時間後、濾液を濃縮してオイルが得られ、1Ｈ ＮＭＲによってこれは第一級アミン１０６とラクタム１０７の混合物（１．７５ｇ）であることが分かり、これはそれ以上精製せずに使用された。
【０３４８】
実施例１７（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸塩酸塩
アミン１０６とラクタム１０７の混合物（１．７４ｇ）が３Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理され、溶液は５０℃で４時間温められた後、室温まで冷却された。１２時間後、溶液は濃縮され、残留物は酢酸エチルから再結晶化されてアミノ酸が白色固体６０５ｍｇとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１８８[Ｍ＋Ｈ、１００％]．Ｃ10Ｈ21Ｎ1Ｏ2の分析、計算値：Ｃ、５３．６８；Ｈ、９．９１；Ｎ、６．２６．実測値：Ｃ、５３．８３；Ｈ、１０．１２；Ｎ、６．０７．
【０３４９】
実施例１８：（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の合成
【化１１１】
2005521664.tif 000113
【０３５０】
メタンスルホン酸（Ｓ）−３，７−ジメチル−オクト−６−ｅｎｙｌエステル １０８
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（８００ｍＬ）中のＳ−（−）−シトロネロール（４２．８ｇ、０．２７４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（９１ｍＬ、０．６５７ｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２６ｍＬ、０．３２９ｍｏｌ）が加えられた。０℃で２時間おいた後、溶液は１Ｎ ＨＣｌで、次いで食塩水で洗浄された。有機相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、オイル（６０．５ｇ、９４％）が得られ、それ以上精製せずに使用された。
【化１１２】
2005521664.tif 000114
【０３５１】
（Ｒ）−２，６−ジメチル−オクト−２−ｅｎｅ １０９
０℃のＴＨＦ（１Ｌ）中のアルケン１０８（６０ｇ、０．２５６ｍｏｌ）に、水素化リチウム・アルミニウム（３．８ｇ、０．１２８ｍｏｌ）が加えられた。７時間後、さらに３．８ｇの水素化リチウム・アルミニウムが加えられ、溶液は室温に温められた。１８時間後、さらに３．８ｇの水素化リチウム・アルミニウムが加えられた。さらに２１時間後、１Ｎクエン酸によって反応が注意深く停止され、溶液はさらに食塩水で希釈された。生じた２つの層は分離され、有機相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されてオイルが得られ、それはそれ以上精製せずに使用された。ＭＳ、ｍ／ｚ１３９（Ｍ−Ｈ、１００％）．
【０３５２】
（Ｒ）−４−メチル−ヘキサン酸 １１０
（Ｒ）−４−メチル−ヘプタン酸 ９９の合成と同様な手順を用いてこの酸がオイルとして得られた（９．３ｇ、５６％）。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）１２９（Ｍ−Ｈ、１００％）．
【０３５３】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １１１
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １００の合成と同様な手順を用いて、オキサゾリジノン１１１がオイルとして得られた（３５．７ｇ、９５％）。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２９０（Ｍ＋Ｈ、１００％）．
【０３５４】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−[１−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−ｙｌ）−メタノイル]−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １１２
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０１の調製と同様な手順に従って１１２がオイルとして得られた（７．４８ｇ、３１％）。
【０３５５】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １１３
０℃のＨ2Ｏ（５３ｍＬ）とＴＨＦ（１７６ｍＬ）中のエステル１１２（７．２６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．８Ｍ溶液で３７ｍＬ）とＨ2Ｏ2（３０％溶液で１０．５７ｍＬ）の予め混合された溶液が加えられ、溶液は室温に温められた。２時間後、亜硫酸水素ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）、及び水（６０ｍＬ）が加えられ、２つの層が分離され、水性層はエーテルで抽出された。有機相全体が濃縮されてオイルとなり、それがヘプタン（２００ｍＬ）に溶解された。生じた固体を濾過して除き、濾液が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されてオイル（４．４ｇ）が得られ、それはそれ以上精製せずに使用された。
【０３５６】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １１４
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０３の調製と同様な手順を用いて、アルコール１１４がオイル（２．６８ｇ、６９％）として得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２１６[８９％]、１７４（Ｍ−（ＣＨ3）3Ｃ、１００％）．
【０３５７】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １１５
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍＬ）中のアルコール１１４（２．５３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）に、ピリジン（２．６ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）、及び塩化トシル（５．１５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）が加えられ、溶液は室温に３．５時間温められ、その後さらにＤＭＡＰとＴｓＣｌ（３．１５ｇ）が加えられた。１４時間後、１Ｎ ＨＣｌが加えられ、２つの層が分離された。有機相は食塩水で洗浄された後、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。フラッシュ・クロマトグラフィー（９５％から８６％までのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってトシレート１１５がオイルとして得られた（１．５３ｇ、３６％）。13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）１３０．０３，１２８．１２，７２．１８，３７．８９，３７．７１，３２．６７，３１．４９，２９．８８，２８．２２，２１．８３，１９．０７，１１．３７。
【０３５８】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １１６
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０５の調製と同様な手順を用いて、オイル０．９５６ｇ、９７％が得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２２８（Ｍ−Ｎ2、８０％）．
【０３５９】
（Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−メチル−ブチル）−ピロリジン−２−ｏｎｅ １１８と（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １１７
アジ化物１１６（６８９ｍｇ）がＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）で処理され、水素雰囲気下で３６時間振とうされた。触媒が濾過によって除去され、得られたオイルはそれ以上精製せずに用いられた。
【０３６０】
実施例１８ （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸
アミン１１７とラクタム１１８の混合物が６Ｎ ＨＣｌで処理され、溶液は５０℃に１７時間温められた後、室温に冷却されて濃縮された。得られたオイルは、５％水酸化アンモニウムを用いるイオン交換クロマトグラフィー（Dowex、強酸性樹脂）にかけられてクリーム状の固体が得られ、それをメタノール／酢酸エチルから再結晶化して（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、実施例１０，が得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１７４（Ｍ＋Ｈ、１００％）．Ｃ19Ｈ19Ｎ1Ｏ2の分析、計算値；Ｃ、６２．３９；Ｈ、１１．０５；Ｎ、８．０８；  実測値；Ｃ、６２．２３；Ｈ、１１．３３；Ｎ、７．８９。
【０３６１】
実施例１９：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸の合成
【化１１３】
2005521664.tif 000115
【０３６２】
（Ｓ）−２，６−ジメチル−ノン−２−ｅｎｅ １１９
ＣｕＣｌ2（５．３６ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（３．３６，８０．０ｍｍｏｌ）が無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中で１５分間一緒に撹拌された。得られた溶液は、０℃で窒素雰囲気下において、メチルマグネシウム・クロリド、ＴＨＦ（１６８ｍＬ）中３．０Ｍ、に加えられ、その温度で１５分間撹拌された。反応懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−シトロネリル・ブロマイド（５５．１６ｇ、２５１．８ｍｍｏｌ）がゆっくりと加えられ、撹拌はさらに１時間続けられた。混合物は０℃に冷却され、塩化アンモニウムの飽和溶液によって反応が停止された。次に、懸濁液はエーテルに抽出され、水で洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。溶液は減圧下で濃縮されて３６．３ｇ；９４％の（Ｓ）−２，６−ジメチル−ノン−２−ｅｎｅがオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１５３[Ｍ−１Ｈ、１００％]、１９４（Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、４５％）．
【０３６３】
（Ｓ）−４−メチル−ヘプタン酸 １２０
０℃のアセトン（１Ｌ）中の（Ｓ）−２，６−ジメチル−ノン−２−ｅｎｅ１１９（３９．０ｇ、２５３．２ｍｍｏｌ）に、Jones試薬（２．７Ｍ、６００ｍＬ）が一滴ずつ１．５時間にわたって加えられ、室温で１８時間撹拌された。反応混合物は、Ｎａ2ＳＯ4の飽和溶液に注がれ、エーテルに抽出された。それは食塩水で洗浄され、真空中で濃縮された。オイル状の残留物はメタノール（７０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（７００ｍＬ）に溶解され、３０分間撹拌された。水性溶液はＣＨ2Ｃｌ2で洗浄され、１０％ＨＣｌで酸性化され、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出された。溶液は、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、乾燥まで濃縮されて、２４．２２ｇ；６６％の（Ｓ）−４−メチル−ヘプタン酸がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１４３（Ｍ−１Ｈ、１００％）．
【０３６４】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １２１
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １００の調製と同様な手順を用いて、（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １２１、６．２ｇ；８０．０％、がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：３０４（Ｍ＋１Ｈ、９０％）、３０５[Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、６０％]．
【０３６５】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２２．
ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１８．０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）が、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）に一滴ずつ、−５℃で窒素の下で加えられ、その間温度は０℃より低く保たれた。混合物は−５℃で２０分間撹拌され、その後−７８℃に冷却された。無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１２１（７．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）がＬＤＡ溶液に加えられ、−７８℃で３０分間撹拌された。反応物にｔ−ブチルブロモ・アセテート（４．８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）が加えられ、−７８℃での撹拌が２時間続けられた。室温まで温められた後、撹拌がさらに１８時間続けられた。反応は、ＮａＨ2ＰＯ4の飽和溶液によって停止され、酢酸エチルに抽出され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。溶液は濃縮されて固体残留物が得られ、それが熱いヘキサンに溶解された。ヘキサン溶液は室温まで冷却された後、さらにアイス・バスで冷却された。生じた沈殿を集め、空気乾燥させて１２２がふわふわした白色固体として得られた。４．３ｇ；４１％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：３６２（Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ、１００％）、４１８（Ｍ＋１Ｈ、２０％）．
【０３６６】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ペンチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル と（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２３
０℃のＴＨＦ（２０３．０ｍＬ）と水（６１．０ｍＬ）の混合物中のエステル１２２に、３０％Ｈ2Ｏ2（１２．２ｍＬ）とＬｉＯＨ（０．８Ｍ、４２．７ｍＬ）の予め混合された溶液が加えられた。得られた溶液は０℃で４時間撹拌された。反応物に亜硫酸水素ナトリウム（７ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１３ｇ）及び水（６０ｍＬ）が加えられた。エーテル／ヘキサンの１：１混合物が加えられ、有機相が分離された。水性相はエーテルで抽出され、有機抽出物の全体がＭｇＳＯ4上で乾燥され、真空中で濃縮された。残留物はヘプタンに溶解され、５分間撹拌された。生じた沈殿が濾過され、濾液が乾燥まで濃縮されてオイルが得られた。
【０３６７】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２３
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０３の調製と同様な手順に従って、１２３がオイルとして得られた。４．０ｇ；７６．０％．ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２３０[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、１００％]、１８９[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ、７０％]．
【０３６８】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２４
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０４の調製と同様な手順に従って、６．９ｇの１２４が得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：３４３[Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３＋１Ｈ、７０％]、３８４[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、１００％]．
【０３６９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２５
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０５の調製と同様な手順に従って、２．９ｇ；６６％の１２５がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２１２[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3−１Ｈ、４５％]．
【０３７０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２６
メタノール（５０．０ｍＬ）中の１２５（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物が、４１ＰＳＩで９６時間水素添加された。溶液は濾過されて１．７ｇの粗１２６が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２４４[Ｍ＋１Ｈ、１００％]、２８５[Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、２５％]．
【０３７１】
実施例１９ （３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸
実施例１８（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の調製と同様な手順に従って、実施例１９が得られた。３８０ｍｇ；２９．０％．
【化１１４】
2005521664.tif 000116
【０３７２】
実施例２０：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸の合成
【化１１５】
2005521664.tif 000117
【０３７３】
（Ｓ）−２，６−ジメチル−オクト−２−ｅｎｅ １２７
（Ｒ）−（−）−シトロネリル・ブロマイド（４９．１ｇ、２２４．２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ、０℃のＴＨＦ中で１ＭのＬＡＨ（３３６ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ）に４５分間にわたって加えられた。撹拌は０℃でさらに４時間続けられた。反応は、塩化アンモニウムの飽和溶液によってゆっくりと停止され、続いてエーテル（１００ｍＬ）が加えられた。生じた白色のスラリーは濾過され、濾液はＭｇＳＯ4上で乾燥された。減圧下で溶液が濃縮されて２６．２ｇ；８３％の１２７がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１８０[Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、１００％]、１３９[Ｍ−１Ｈ、９０％]．
（Ｓ）−４−メチル−ヘキサン酸 １２８
化合物１２０を調製するのに用いたと同様な手順を用いて１５．９ｇの１２８がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１２９ [Ｍ−１Ｈ、１００％]、１７０[Ｍ−１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、７０％]．
【０３７４】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １２９
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘプタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １２１を調製するのに用いたと同様な手順を用いて、３５．０ｇの粗（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ヘキサノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １２９がオイルとして得られた。それはそれ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２９０[Ｍ＋１Ｈ、１００％]、３３１[Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、２０％]．
【０３７５】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １３０
【０３７６】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２２を調製するのに用いたと同様な手順を用いて、４．６．０ｇ、２５．４％の１３０が白色固体として得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：
【化１１６】
2005521664.tif 000118
【０３７７】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １３１
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２３を調製するのに用いたと同様な手順を用いて、１．２ｇ、５２．１％の１３１がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：
【化１１７】
2005521664.tif 000119
【０３７８】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １３２
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０４の調製と同様な手順に従って、２．１ｇの１３２がオイルとして得られた。生成物はそれ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：３２９[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ、８５％]、３７０[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、６５％]．
【０３７９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １３３
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０５の調製と同様な手順に従って０．７６ｇ、５４．０％の１３３がオイルとして得られた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：１９８[Ｍ−Ｃ（ＣＨ3）3＋１Ｈ、１００％]．
【０３８０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １３４
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２６の調製と同様な手順に従って０．６２ｇの１３４がオイルとして得られた。生成物はそれ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ、ｍ／ｚ（相対強度）：２３０[Ｍ＋１Ｈ、１００％]、２７１[Ｍ＋１Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ、４５％]．
実施例２０ （３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸
実施例１９で用いたと同様な手順を用いて、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸（０．３ｇ、６５．１％）が白色固体として得られた。
【化１１８】
2005521664.tif 000120
【０３８１】
実施例２１：（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸
【化１１９】
2005521664.tif 000121
（Ｒ）−４−メチル−オクタン酸 １３６
塩化リチウム（０．３９ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）と塩化銅（I）（０．６１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）が周囲温度の４５ｍＬのＴＨＦ中で一緒にされ、１５分間撹拌された後、０℃に冷却され、その時点でエチル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）が加えられた。（Ｓ）−シトロネリル・ブロマイド（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、溶液はゆっくりと周囲温度に温められ一晩撹拌された。反応は、飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）を慎重に加えて停止され、Ｅｔ２Ｏ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）と共に３０分間撹拌された。相が分離され、有機相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。粗生成物が精製されずに使用された。
【０３８２】
０℃の５０ｍＬのアセトン中のアルケン１３５（３．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Jones試薬（Ｈ2ＳＯ4（ａｑ）中で２．７Ｍ、４０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液はゆっくりと周囲温度に温められ一晩撹拌された。混合物はＥｔ2ＯとＨ2Ｏの間で分配され、相が分離され、有機相は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物がフラッシュ・クロマトグラフィー（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製されて、２．１４ｇ（５９％）の酸１３６が無色のオイルとして得られた；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１５６．９（Ｍ＋）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、５Ｈ）、１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、６Ｈ）．Jones試薬は、２．６７ｇのＣｒＯ3，２３ｍＬのＨ2ＳＯ4を一緒にして、Ｈ2Ｏで１００ｍＬになるように希釈して調製された。
【０３８３】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−オクタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １３７
０℃における２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の酸１３６（２．１４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）に、３滴のＤＭＦ、続いてシュウ酸クロリド（１．４２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）が加えられ、ガスが激しく発生した。溶液はただちに周囲温度に温められ、３０分間撹拌され、濃縮された。一方、−７８℃で４０ｍＬのＴＨＦ中のオキサゾリジン（２．６４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、９．３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。混合物歯１０分間撹拌され、その時点で１０ｍＬのＴＨＦ中の酸クロリドが一滴ずつ加えられた。反応物は−７８℃で３０分間撹拌され、次に周囲温度にただちに温められ、ｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌで反応が停止された。混合物はＥｔ2Ｏとｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）の間で分配され、相が分離され、有機相が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、３．２ｇのオキサゾリジノン１３７が無色のオイルとして得られた。
【化１２０】
2005521664.tif 000122
粗生成物はそれ以上精製せずに使用された。
【０３８４】
（３ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１３８
−７８℃における３０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、７．６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は１０分間撹拌され、その時点で１０ｍＬのＴＨＦ中のオキサゾリジノン（３．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、溶液は３０分間撹拌され、−５０℃でｔ−ブチル・ブロモアセテート（１．８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）が一滴ずつ速やかに加えられ、混合物はゆっくりと１０℃に３時間にわたって温められた。混合物はＥｔ2Ｏとｓａｔ．ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ）の間で分配され、相が分離され、有機相が乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（１６：１から８：１までのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製されて、２．６５ｇ（６１％）のエステル１３８が無色の結晶状の固体として得られた。
【化１２１】
2005521664.tif 000123
Ｃ25Ｈ37ＮＯ5の分析、計算値：Ｃ、６９．５８；Ｈ、８．６４；Ｎ、３．２５：実測値；Ｃ、６９．３７；Ｈ、８．６８；Ｎ、３．０５。
【０３８５】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ヘキシル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１３９
０℃における２０ｍＬのＴＨＦ中のエステル１３８（２．６５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＨ2Ｏ中のＬｉＯＨ一水和物（１．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）と過酸化水素（３０ｗｔ％水溶液で５．０ｍＬ）の予め冷却された（０℃）溶液が加えられた。混合物は、９０分間激しく撹拌された後、周囲温度に温められて９０分間撹拌された。反応は０℃で１００ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ3（ａｑ）を加えて停止され、Ｅｔ2Ｏによって抽出された。相が分離され、有機相は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮され多。粗生成物１３９は精製されずに使用された。
【０３８６】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ノナン酸−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１４０
０℃における３０ｍＬのＴＨＦ中の粗酸１３９（６．１４ｍｍｏｌ）に、ボラン硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物はゆっくりと周囲温度まで一晩温められた。さらに、酸が完全に消費されるまで、追加のＢＨ3−ＤＭＳが（約５ｍＬ）加えられた。反応はＭｅＯＨを加えて停止され、Ｅｔ2Ｏとｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（ａｑ）の間で分配された。相が分離され、有機相が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、アルコール１４０が得られた。
【化１２２】
2005521664.tif 000124
【０３８７】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−ノナン酸−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１４１
０℃における３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール１４０（６．１４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）、ｐ−トルエンスルフォニル・クロリド（１．３７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）が加えられ、次にトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）が一滴ずつ速やかに加えられた。添加後、混合物はただちに周囲温度に温められ、一晩撹拌され、完了にまで進行しなかった。混合物は、Ｅｔ2Ｏと１Ｎ HCl（ａｑ）の間で分配され、相が分離され、有機相がｓａｔ．ＮａＨＣＯ3（ａｑ）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮されて、トシレート１４１が得られた。生成物は、それ以上精製せずに使用された。
【０３８８】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１４２
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １０５の調製と同様な手順に従って、アジ化物１４２が無色のオイルとして得られた。
【化１２３】
2005521664.tif 000125
【０３８９】
実施例２１ （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩
アジ化物１４２（１．０ｇ）が２０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨの存在下で、４５ｐｓｉのＨ2で１５時間水素化されて粗アミノ・エステル１４３が得られ、それが濃縮されて精製せずに用いられた。アミノ・エステル１４３に６ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）が加えられ、混合物は９０分間還流まで加熱され、冷却され、濃縮された。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからの再結晶化によって０．３８ｇ（アジ化物から４５％）の（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩が無色の結晶状固体として得られ（ＨＣｌ塩）、二度目の生成物８２ｍｇ（アジ化物から１０％）も得られた。ｍｐ＝１４６−１５６℃．
【化１２４】
2005521664.tif 000126
Ｃ11Ｈ24Ｎ1Ｏ2Ｃｌの分析、計算値：Ｃ、５５．５７；Ｈ、１０．１７；Ｎ、５．８９．実測値：Ｃ、５５．６９；Ｈ、１０．１０；Ｎ、５．８６．
【０３９０】
実施例２２：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸の合成
【化１２５】
2005521664.tif 000127
（Ｓ）−酸１４５は、（Ｒ）−シトロネリル・ブロマイドから、（Ｒ）−４−メチル−オクタン酸１３６に関して上で述べた手順に従って調製された。収率は同程度であり、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは（Ｒ）−酸鏡像異性体と同一であった。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１５８．９（Ｍ＋１）．
オキサゾリジノン１４６は、酸１４５から（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−オクタノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １３７について上で述べたように調製された。
【化１２６】
2005521664.tif 000128
【０３９１】
ｔ−ブチル・エステル１４７は、オキサゾリジノン１４６から、（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−ノナン酸−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１４０ついて上で述べたように調製された。
【化１２７】
2005521664.tif 000129
【０３９２】
実施例２２：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸は、１４９から、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸塩酸塩について上で述べたように得られた。こうして得られた粗ＨＣｌ塩は、Dowex 50WX8 50-100メッシュ、H-Form 樹脂によるイオン交換クロマトグラフィーによって、１０％ＮＨ4ＯＨを溶出液として用いて精製され、遊離塩基が得られた。ワックス状の固体はＥｔ2Ｏで２回洗浄され、乾燥されて無定形の白色固体が得られた。
【化１２８】
2005521664.tif 000130
【０３９３】
実施例２３：（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸の合成
【化１２９】
2005521664.tif 000131
【０３９４】
（Ｒ）−２，６−ジメチル−ウンデセ−２−ｅｎｅ １５３
（Ｓ）−２，６−ジメチル−ノン−２−ｅｎｅ １１９の調製と同様な手順を用いて１５３が無色のオイルとして得られた（２０．１６ｇ、９８％）。
【化１３０】
2005521664.tif 000132
【０３９５】
（Ｒ）−４−メチル−ノナン酸１５４
（Ｒ）−２，６−ジメチル−ウンデセ−２−ｅｎｅ １５３（１０．０３ｇ、５５．０３ｍｍｏｌ）がアセトン（２７０ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。Jones試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（２．７Ｍ、１２０ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、反応物は１８時間にわたって室温まで温められた。反応物は水／Ｎａ2ＳＯ4（２００ｍＬ）に注がれ、水性層は酢酸エチルによって（４×１００ｍＬ）抽出された。有機物全体は、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされてオイルが得られた。粗オイルはＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍＬ）に溶解され、−７８℃に冷却された。オゾンが反応物に青色になるまで吹き込まれ、微量の不純物（６Ｅ）（３Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−１，６−ｄｉｅｎｅが除去された。ジメチル・スルフィド（５ｍＬ）が加えられ、反応物は室温で２時間撹拌された。溶媒が除去され、粗物質は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにかけられてオイルが得られた。オイルはエーテル（１００ｍＬ）に溶解され、１０％ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出された。水性層を一緒にしてエーテル（５０ｍＬ）で抽出された。水性層は０℃に冷却され、ＨＣｌで酸性化された。酸性層はＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出され、抽出物全体がＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過され、rotovapされて１５４がオイルとして得られた（６．８６ｇ、５４％）。
【化１３１】
2005521664.tif 000133
【０３９６】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｒ）−４−メチル−ノナノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １５５
化合物１５４（６．５０４ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（９５ｍＬ）中に溶解され、０℃に冷却された。トリエチルアミン（１９．７４ｍＬ、１４１．６ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、続いてトリメチルアセチル・クロリド（６．９８ｍＬ、５６．６４ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。濃い白色の懸濁液は０℃で９０分間撹拌された。ＬｉＣＬ（１．８６ｇ、４１．５４ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ（６．８２４ｇ、３８．５１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７０ｍＬ）が加えられ、反応物は一晩室温に温められた。溶媒を蒸発させた。固体はＥｔＯＡｃに取り込み、濾過し、たっぷりのＥｔＯＡｃで洗浄された。濾液は水（２×５０ｍＬ）、及び食塩水で洗浄された。有機物はＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされた。粗物質は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにかけられて１５５がオイルとして得られた（１０．９７４ｇ、８８％）
【化１３２】
2005521664.tif 000134
【０３９７】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １５６
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １２２の調製と同様な手順に従って、（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １５６がオイルとして得られた（０．６６８ｇ、９０％）。
【化１３３】
2005521664.tif 000135
【０３９８】
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １５７
化合物１５６（５．６０８ｂ、１２．５９ｍｍｏｌ）がＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ／１４ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。ＬｉＯＨ（１Ｎ、１８．８９ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ2（３５％、４．４５ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）が一緒にされ、Ｔ<５℃に保ちながら反応物に一滴ずつ加えられ、反応物は０℃で４時間撹拌され、５０ｍＬのＨ2Ｏ中のＮａ2ＳＯ3（６．３ｇ）及びＮａＨＳＯ3（３．４ｇ）を一滴ずつ加えて反応が停止された。反応物は１５分間撹拌され、層が分離された。水性層はＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出され、抽出物全体がＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされてオイルが得られた。粗生成物はＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解され、一滴ずつヘプタン（２５０ｍＬ）に加えられた。懸濁液は２０分間撹拌され、固体は濾過され、ヘプタンで洗浄された。濾液は６０℃のＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされて１５７がオイルとして得られた（３．５２ｇ）。生成物はそのまま次のステップで使用された。
【０３９９】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １５８
化合物１５７（３．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）が無水ＴＨＦ（１２３ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、３．６９ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、反応物は室温に温められ、１時間撹拌された。反応物は０℃に冷却され、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を一滴ずつ加えて反応が停止された。反応物は１８時間撹拌され、溶媒はrotovapされて除かれた。粗生成物は２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけられて１５８がオイルとして得られた（２．２８ｇ、６８％）。
【化１３４】
2005521664.tif 000136
【０４００】
（３Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １５９
化合物１５８（２．２７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）がＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。塩化トシル（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰが加えられ、続いてトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。次に、反応物は０℃で１８時間撹拌された。溶媒はrotovapされて除かれ（減圧下で除去され）、粗生成物がＥｔＯＡｃで洗浄され、濾過された。固体はＥｔＯＡｃで洗浄され、濾液は０．５Ｎ HCl（２０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされた。オイルは５％から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけられて１５９（３．３９９ｇ、９６％）がオイルとして得られた。
【化１３５】
2005521664.tif 000137
【０４０１】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６０
化合物１５９（３．０１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．２６ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１２ｍＬ）が一緒にされ、６０℃に３時間加熱された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が反応物に加えられ、濾過された。固体は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄され、濾液が蒸発された。粗生成物が５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけられて１６０がオイルとして得られた（１．８６ｇ、８９％）。
【０４０２】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１６０（１．８６ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液が水素と圧力の下で５％Ｐｄ／Ｃ上で８時間、水素を３回パージ（purge）して振とうされた。触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させた。粗生成物は、メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけられて１６１がオイルとして得られた（１．２１ｇ、７１％）。
【化１３６】
2005521664.tif 000138
【０４０３】
実施例２３ （３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸
化合物１６１（１．２０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）が３Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中で５０℃に４時間加熱された。溶媒を蒸発させ、オイルをトルエンで洗浄し、蒸発させた。粗生成物は、水で、次に０．５Ｎ ＮＨ4ＯＨで溶出するイオン交換カラム（Dowex 50WX8-100、強酸性）を通され、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸が白色固体として得られた（０．７２５ｇ、７５％）：ｍｐ＝１７４−１７５℃。
【化１３７】
2005521664.tif 000139
【０４０４】
実施例２４：（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸の合成
【化１３８】
2005521664.tif 000140
【０４０５】
（Ｓ）−２，６−ジメチル−ウンデセ−２−ｅｎｅ １６２
ｎ−プロピルマグネシウム・クロリド／エーテル溶液（２．０Ｍ、２２８ｍＬ）がＮ2雰囲気の下で−２０℃に冷却された。ＬｉＣｌ（３．８７ｇ、９１．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（６．１３ｇ、４５．６３ｍｍｏｌ）、及び蒸留ＴＨＦ（４５６ｍＬ）が一緒にされ、３０分間撹拌された。Ｌｉ2ＣｕＣｌ4溶液がカニューラによってGrignard試薬に加えられ、得られた溶液は３０分間−２０℃で撹拌された。Ｒ−（−）−シトロネリル・ブロマイド（５０ｇ、２２８．１ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解され、Grignard溶液に一滴ずつ加えられた。反応物は０℃で１時間撹拌された。反応物は−４０℃に冷却され、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、２００ｍＬ）を一滴ずつ加えて反応が停止された。層我分離され、水性層はエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出された。有機相の全体はＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされてオイルが得られた。粗生成物はヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけられて１６２が無色のオイルとして得られた（９．１５ｇ、２２％）。
【化１３９】
2005521664.tif 000141
【０４０６】
（Ｓ）−４−メチル−ノナン酸 １６３
化合物１６２（７．９７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）がアセトン（２１４ｍＬ）に溶解され、０℃に冷却された。Jones試薬（ＣｒＯ3／Ｈ2ＳＯ4）（２．７Ｍ、９５ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、反応物は１８時間にわたって室温に温められた。反応物は、水／Ｎａ2ＳＯ4（２００ｍＬ）に注がれ、水性層は酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出された。有機相全体がＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過され、rotovapされてオイルが得られた。粗オイルはヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにかけられて１６３がオイルとして得られた（５．５６ｇ、７４％）。
【化１４０】
2005521664.tif 000142
【０４０７】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−３−（（Ｓ）−４−メチル−ノナノイル）−５−フェニル−オキサゾリジン−２−ｏｎｅ １６４
（Ｓ）−４−メチル−ノナン酸 １６３（５．５６ｇ、３２．２７ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、化合物１５５を調製するのに用いたと同様な手順を用いて１６４がオイルとして得られた（１０．７０ｇ、１００％）。
【化１４１】
2005521664.tif 000143
【０４０８】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−カルボニル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６５
化合物１５６を調製するのに用いられたと同様な手順を用いて１６５が固体として得られた（４．２５ｇ、６１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ+＋１，１０％）、３９０（Ｍ+−５５，１００％、−ｔＢｕ）。
【０４０９】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６６
エステル１６５（８．４２ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、化合物１５７で用いたと同様な手順を用いて１６６がオイルとして得られた（５．８１ｇ）。この物質はそのまま次のステップで使用された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ――１，１００％）。
【０４１０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６７
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−メチル−ヘプチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル１６６（５．７８ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、化合物１５８で用いたと同様な手順を用いて１６７がオイルとして得られた（４．１８ｇ、７６％）。
【化１４２】
2005521664.tif 000144
【０４１１】
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６８
（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６７（４．１６４ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、化合物１５９を調製するのに用いたと同様な手順を用いて１６８がオイルとして得られた（４．１７ｇ、６４％）。
【化１４３】
2005521664.tif 000145
【０４１２】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６９
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−３−（トルエン−４−スルフォニルオキシメチル）−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６８（４．１５５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、化合物１６０を調製するのに用いたと同様な手順を用いて１６９がオイルとして得られた（２．７７ｇ、９６％）。
【化１４４】
2005521664.tif 000146
【０４１３】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １７０
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アジドメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １６９（２．５０ｇ、８．４０５ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、化合物１６１を調製するのに用いたと同様な手順を用いて１７０がオイルとして得られた（１．６４８ｇ、７２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ+＋１，１００％）
【０４１４】
実施例２４ （３Ｓ，５Ｓ）３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル １７０（１．６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を反応物質として用いる以外は、実施例１５を調製するのに用いたと同様な手順を用いて実施例１６が白色固体として得られた（７２％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｍ+＋１，１００％）。ｍｐ＝１７４−１７５℃；
【化１４５】
2005521664.tif 000147
【０４１５】
実施例２５：（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸の合成
【化１４６】
2005521664.tif 000148
【０４１６】
（Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−ブタン−１−ｏｌ １７２
JACS 1997; 119: 6510. Amide 171を参照。
【０４１７】
酢酸（Ｓ）−２−ベンジル−３−メチル−ブチル・エステル１７３の１７１からの合成の大規模手順
ｎ−ブチル・リチウムのＡ（ヘキサン中１０Ｍ、１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ、３．９当量（ｅｑｕｉｖ．））が、−７８℃におけるＴＨＦ（６００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０８．９ｇ、１５０．９ｍＬ、１．０７６ｍｏｌ、４．２０当量）の溶液に加えられた。生じた溶液は１０分間撹拌され、０℃に温められ、その温度で１０分間保持された。ボラン−アンモニア錯体（３１．６５ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ、４．０当量）が一度に加えられ、懸濁液は０℃で１５分間、２３℃で１５分間撹拌された後、０℃に冷却された。ＴＨＦ中のアミド１７１（８６ｇ、２５６．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液が冷たい水素化物にカニューラによって３分間にわたって加えられた。反応物は、２３℃で一晩撹拌された後、０℃に冷却された。過剰な水素化物は３Ｎ ＨＣｌ（７００ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応が停止された。反応混合物はさらに水性ＨＣｌ（３Ｎ、２００ｍＬ）で、次に食塩水で希釈され、エーテル（４×１５ｍＬ）で抽出された。エーテル溶液は小さな体積に濃縮され、２００ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨが加えられ、２３℃で２．５時間撹拌された。さらにエーテルが加えられ、層が分離された。水性層は塩で飽和され、エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出された。有機相全体が食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。残留物がフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル−２５％エーテル−ＴＥＡ）にかけられてアルコール１７２、５０ｇ、が得られた。
【化１４７】
2005521664.tif 000149
【０４１８】
サンプル３．３ｇを特性測定のために残して、残りはただちに、室温で一晩、アセチル化された（トリエチルアミン５０ｍＬ、ＤＭＡＰ４．６ｇ、無水酢酸３２ｍＬ）。最後に、Ｐｅｔ．エーテル次いでＰｅｔ．エーテル中１０％エーテルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって処理して６２ｇの１７３が得られた。
【化１４８】
2005521664.tif 000150
【０４１９】
（Ｓ）−アセトキシメチル−４−メチル−ペンタン酸１７４と（Ｓ）−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−ｏｎｅ １７５
アセテート１７３（１５ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）がＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）、四塩化炭素（１５０ｍＬ）及びＨＰＬＣグレードの水（３００ｍＬ）に溶解され、撹拌された。過ヨウ素酸ナトリウム（２６２．５０ｇ、１２２０ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて塩化ルテニウム（６５０ｍｇ、３．１３６ｍｍｏｌ）が加えられた。一晩撹拌した後、エーテルと水で希釈され、Celiteパッドで濾過された。有機成分は分離され、水性相はさらにエーテルで抽出された。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を蒸発させた。炭酸カリウム（４２ｇ）が残留物に加えられ、メタノール（２５０ｍＬ）中で一晩環流され、室温に冷却された。蒸発後、残留物に水を加えて固体を溶解し、濃塩酸を加えてｐＨを２にした。クロロフォルムを加えて一晩抽出された。有機相が分離され、水性相はさらにクロロフォルムで抽出された。有機抽出物全体を乾燥し、蒸発させ、生成物はシリカゲル・カラムで精製され、化合物は塩化メチレン中の２０％エーテルで溶出された。分画をｔｌｃでモニターシ、スポットをＩ2／ＫＩ溶液で検出した。分画を合わせて４．６ｇのラクトン１７５が得られた。
【化１４９】
2005521664.tif 000151
【０４２０】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジル−４−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２−ｏｎｅ １７６
リチウム・ｂｉｓ（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、９２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）が、アルゴン雰囲気下で−７８℃における無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の（Ｓ）−β−（２−プロピル）−γ−ブチロラクトン１７５（１１．６８ｇ、９１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に３乃至５分で加えられた。溶液は１時間撹拌され、無水ＴＨＦ中のヨウ化ベンジル（２１．８７ｇ、１００．３７ｍｍｏｌ）の溶液に速やかに加えられた。撹拌が１．５時間続けられ、−７８℃で食塩水、続いて酢酸エチルを加えて反応が停止された。有機相が分離され、水性相はさらにエーテルで抽出された。最初はｐｅｔエーテル中の５％塩化メチレンで、最後にｐｅｔエーテル中の１０％エーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって所望の化合物１１．６ｇ、５８％が得られた。
【化１５０】
2005521664.tif 000152
【０４２１】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３−ブロモメチル−４−メチル−ペンタン酸エチル・エステル １７７
ラクトン１７６（６．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）が無水エタノール（８０ｍＬ）に溶解され、アイス・バスで冷却された。無水ＨＢｒが溶液に１時間吹き込まれ、乾燥雰囲気下で反応を維持しながら室温で一晩撹拌された。溶液は、氷で冷やされたｐｅｔエーテルと食塩水の混合物に注がれた。有機相が分離され、水性相はさらにｐｅｔエーテルで抽出された。有機溶液全体は冷水で繰り返し洗浄され、乾燥された。溶媒を真空中で除去して粗化合物７．０ｇが得られた。
【化１５１】
2005521664.tif 000153
【０４２２】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３，４−ジメチル−ペンタン酸エチル・エステル１７８
トリエチルアミン（３．２ｍＬ）を含むエタノール（１００ｍＬ）中のブロモエステル１７７（７．２５ｇ、純度約８０％）が、２０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の存在下で一晩水素化された。それをCeliteのパッドで濾過し、ケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物はエーテルに取り込み、固体（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌ）が分離された。固体は濾過で除かれた。濾液は濃縮され、この手順を繰り返して全ての塩酸塩が除去された。生成物はｐｅｔエーテルで溶出されるシリカゲル・カラムによるクロマトグラフィーにかけられて所望の臭素除去された化合物３．３５ｇが得られた。
【化１５２】
2005521664.tif 000154
ＭＳは、２９０（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ）、２４９（Ｍ＋１）、その他は２０３であった。
さらにエーテルで溶出して、前のステップから持ち越されたラクトン（２．２５ｇ）が得られた。
【０４２３】
酢酸（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジル−３，４−ジメチル−ペンチル・エステル１７９
エチル・エステル１７８（）３．２０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）が無水エーテルに溶解され、不活性雰囲気の下でアイス・バスによって冷却された。水素化リチウム・アルミニウム（５００ｍｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）が加えられ、懸濁液は一晩室温で撹拌された。過剰なＬＡＨは、反応物をアイス・バス中で撹拌しながら酢酸エチルを注意深く加えることによって消滅させた。飽和硫酸ナトリウムを慎重に加えてアルミナを凝固させ、それが室温で白い沈殿として分離された。反応混合物は塩化メチレンによって希釈され、無水硫酸ナトリウムを加えて混合物が乾燥された。濾過後、溶液を濃縮してオイル３．０ｇが得られた。
【０４２４】
生成物（３．０ｇ）はジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解され、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ）、及び無水酢酸（１５ｍＬ）が加えられた。混合物は室温で３時間撹拌され、エーテルで希釈された。エーテル溶液は、水、１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄され、乾燥された。溶液は真空中で濃縮されアセトキシ化合物１７９（３．１６ｇ）が得られた。
【化１５３】
2005521664.tif 000155
【０４２５】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−ジヒドロ−フラン−２−ｏｎｅ １８０
ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（６０ｍＬ）、四塩化炭素（６０ｍＬ）、及び水（１２０ｍＬ）中の芳香族化合物１７９（５．０ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（８６．２４ｇ、４０３．３２ｍｍｏｌ、２０当量）、続いてＲｕＣｌ３（４１４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）が加えられた。混合物歯室温で一晩激しく撹拌され、塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈された。混合物は、Celiteのパッドによって濾過されて固体の沈殿が除去された。有機成分は分離され、水性相はさらに塩化メチレンによって抽出された。有機成分全体が濃縮された後、残留物はエーテルに溶解され、Florisilのカラムに加えられた。化合物はエーテル中３％メタノールで溶出され、蒸発されてペースト状になり、それがメタノール（１００ｍＬ）に溶解された。炭酸カリウム（８．０ｇ）が加えられ、混合物は６時間還流された。溶媒は蒸発され、固体残留物は水に溶解された。アイス・ウオーター・バスで冷却し撹拌しながら、濃ＨＣｌを注意深く加えて、ｐＨが２に調整された。溶液にクロロホルム（２００ｍＬ）が加えられ、そのまま室温で一晩撹拌された。有機相が分離され、水性部分はさらにクロロホルムで抽出された。乾燥後、溶媒を蒸発させてラクトン１８０（５．０ｇ）が得られた。
【化１５４】
2005521664.tif 000156
【０４２６】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ブロモメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸エチル・エステル １８１
ラクトン｀（５．０ｇ）が無水エタノール（２５ｍＬ）に溶解され、アルゴンで流出された。氷水バスで冷却しながら、無水ＨＢｒガスが混合物に４５分間吹き込まれ、室温で一晩放置された。混合物はアイス−塩水及びヘキサンに注がれた。有機相が分離され、水性相はさらにヘキサンで抽出された。有機抽出物全体が乾燥され蒸発された。シリカゲル・カラムでのｐｅｔエーテル中１０％エーテルによるフラッシュ・クロマトグラフィーでブロモエステル１８１（３．５４ｇ）が得られた。
【化１５５】
2005521664.tif 000157
【０４２７】
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アジドメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸エチル・エステル １８２と実施例２５（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸
無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のブロモエステル１８１（３．５４ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）が室温で一晩撹拌された。水（１６ｍＬ）とヘキサンが加えられ、有機部分が分離され、水性部分はさらにヘキサンで抽出された。さらに、乾燥され、蒸発されてアジ化物エステル３．０ｇが得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．１４（ｑ、２Ｈ、ＣＨ3Ｈ2Ｏ）、３．４８（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨａＨｂＮ3）、３．２１（ｄｄ、１Ｈ、ＣＨｃＨｂＮ3）、２．３４（ｍ、２Ｈ、ＣｈａＨｂＣ＝Ｏ）、２．２０（ｍ、１Ｈ、Ｏ＝ＣＣＨ2ＣＨＣＨ2Ｎ3）、１．６０（ｍ、１Ｈ、ＣＨＣＨ3ＣＨ（Ｍｅ）2）。化合物は水素化（ＨＰＬ、６６４８０×１００）に提供された。水素化された粗生成物は６Ｎ ＨＣｌに溶解されて一晩環流された。溶媒は真空中で蒸発され、残留物はトルエンと共沸された。粗生成物は、イオン交換カラム・クロマトグラフィー（Dowex 50Wb×8-100）にかけてさらに精製され、ＨＰＬＣグレードの水で中性溶出液に洗い出され、続いて化合物は０．５Ｎ ＮＨ4ＯＨ溶液で溶出された。メタノールからの生成物の結晶化によって７２０ｇの生成物が得られた。
【化１５６】
2005521664.tif 000158
[α]D−５．３（ｃ、ＭｅＯＨ、１．９ｍｇ／ｍＬ）．Ｃ9Ｈ19ＮＯ2の分析；Ｃ、６２．３９；Ｈ、１１．０５；Ｎ、８．０８：実測値；Ｃ、６２．０１；Ｈ、１１．３５；Ｎ、７．８８．ＭＳは、２１５（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ）、１９７（Ｍ＋Ｎａ+）、１７４（Ｍ＋Ｈ+）でイオンを示した。逆相ＨＰＬＣ、Hypersil BDS C18 5ミクロン、及び移動相50/50 CH3CN-0.1% TFAを含む水、による誘導体の分析は、保持時間８，２１分で９９．９３％の純度を示した。
【０４２８】
実施例２６−２８：３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸の合成
【化１５７】
2005521664.tif 000159
【０４２９】
２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチル・エステル ６１
５００ｍＬのトルエン中のイソブチルアルデヒド（３０．０ｇ、４１６ｍｍｏｌ）、メチル−シアノ−アセテート（２０．６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）水酸化アンモニウム（３．２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の溶液が、Dean-Starkトラップの下で１２時間還流まで温められる。混合物は室温に冷却され、飽和ＮａＨＳＯ3（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（３×１００ｍＬ）、及び１００ｍＬの食塩水で抽出される。有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、溶媒が蒸発される。残ったオイルは高真空（０．５ｍｍＨｇ、Ｂ。Ｐ。＝１１５−１２０℃）で蒸留されて２８．８ｇの２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸メチル・エステル ６１がオイルとして得られる（収率９０％）。
【０４３０】
２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチル・エステル １８３
Ｅｔ２Ｏ中のプロピル塩化マグネシウムの２．０Ｍ溶液（９．８ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）が、アルゴンの下でＩＰＡ／ドライアイス浴で−４０℃に冷却された５０ｍＬのＴＨＦ中の２−シアノ−４−メチル−２−ペンテン酸（３．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えられる。溶液は４時間撹拌され、５０ｍＬの飽和ＫＨ2ＰＯ4を加えて反応が停止される。ＴＨＦを蒸発させ、残ったオイルが、５０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンによるシリカゲル上の中程度圧力のクロマトグラフィーにかけられる。収量＝１．９ｇ（５０％）の２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチル・エステルがオイルとして得られる。
【０４３１】
２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル  １−メチル・エステル １８４
１０ｍＬのＴＨＦ中の２−シアノ−３−イソプロピル−ヘキサン酸メチル・エステル（１．９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液が、アルゴンの下の氷−水浴で冷却される２０ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（ヘキサンで洗浄、０．２３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のスラリーに加えられる。溶液は１０分間撹拌され、ｔ−ブチル・ブロモアセテート（２．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）が加えられる。溶液は室温に温められる。１２時間後、５０ｍＬの飽和ＫＨ2ＰＯ4を加えて反応が停止され、ＴＨＦが蒸発される。有機の生成物がＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）に抽出され、有機層の全体がＭｇＳＯ4上で乾燥される。溶媒を蒸発させ、残ったオイルが、２５％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンによるシリカゲル上の中程度圧力のクロマトグラフィーにかけられる。２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル・１−メチル・エステルの収量＝１．３ｇ（４２％）、オイルとして。
【０４３２】
３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチル・エステル １８５
２５ｍＬのＤＭＳＯ中の２−シアノ−２−（１−イソプロピル−ブチル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル・１−メチル・エステル（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（０．２５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＨ2Ｏ（０．１５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物が１３０℃に１２時間温められる。混合物は室温に冷却され、１００ｍＬの食塩水で希釈される。有機生成物はＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）に抽出される。有機層は一緒にされ、５０ｍＬのＨ2Ｏと５０ｍＬの食塩水で洗浄される。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、０．８ｇ（収率７５％）の３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチル・エステルがオイルとして得られる。
【０４３３】
４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン １８６
３−シアノ−４−イソプロピル−ヘプタン酸ｔ−ブチル・エステル（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）が、ＴＥＡとＲａ Ｎｉを含むＭｅＯＨ中で５０ｐｓｉのＨ2の下で還元される。理論的な量のＨ2が取り込まれると、触媒が濾過して除かれ、溶媒は蒸発によって除去されて、０．６ｇ（収率１００％）の４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン がオイルとして得られる。
【０４３４】
実施例２６：３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸
４−（１−イソプロピル−ブチル）−２−ピロリドン（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が５０ｍＬの６．０Ｍ ＨＣｌ中で１２時間、還流にまで温められる。溶液は室温に冷却され、Celiteによって濾過される。濾液を蒸発させ、残った固体はＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させる。収量０．０３５ｇ（収率６％）の３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸がＨＣｌ塩として得られる、ｍｐ．１６０−１７０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９（ｍ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ）２０１（Ｍ+、１００％）．
【０４３５】
実施例２７：３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸
実施例２６の手順に従って調製される。収量＝０．１３ｇ（１５％）の３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸。ｍｐ＝１６０−１７０℃．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．９（ｍ、９Ｈ）、１．３０（ｍ、７Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ）１９８（Ｍ−１７、１００％）、２１６（Ｍ+、５０％）．
【０４３６】
実施例２８：３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸
実施例２６の手順に従って調製される。収量＝０．１１ｇ（４２％）の３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸。ｍｐ＝１７０−１８０℃．
【化１５８】
2005521664.tif 000160
【０４３７】
実施例２９
【化１５９】
2005521664.tif 000161
【０４３８】
不飽和エステル１８８の合成
（Ｓ）−（−）−シトロネラル１８７（２．０ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）が４０℃で無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中でメチル・トリフェニルフォスフォルアニリデン・アセテート（）３．６９ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）と共に撹拌された。８時間後、混合物は室温に冷却され、一晩撹拌された。溶媒が真空中で除去され、残留物はｎ−ペンタン（５０ｍＬ）と共に撹拌された。１時間後、固体が濾過によって除去され、溶媒は真空中で除去されてオイルが得られ、それがフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン １：９）で精製されて、２．０５ｇの１８８が透明なオイルとして得られた。
【化１６０】
2005521664.tif 000162
【０４３９】
ニトロエステル１８９の合成
エステル１８８（２．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）が１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデセ−７−ｅｎｅ（１．４４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）と共にニトロメタン（２５ｍＬ）中に溶解され、室温で撹拌された。２３時間後、混合物はジエチル・エーテル（１５０ｍＬ）で希釈され、水（５０ｍＬ）次いで２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄された。有機相が集められ、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、溶媒は真空中で除去された。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：ヘプタン ３：７）によって精製されて２．２６ｇ（８７％）の１８９が透明なオイルとして得られた。この化合物及び以下の全ての化合物は、２つのジアステレオマーの等モル混合物であることに注意。
【化１６１】
2005521664.tif 000163
【０４４０】
ラクタム１９１の合成
ニトロ・エステル１８９（２．０９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）がメタノール（７５ｍＬ）に溶解され、３５℃で水素ガス雰囲気（３９ｐｓｉ）の下でRaneyニッケル（触媒量、水で、次いでメタノールによって予め洗浄されたもの）上で振とうされた。１７時間後、混合物はCeliteによって濾過された。溶媒を真空で除去してオイルが得られた。1Ｈ ＮＭＲは二重結合が部分的に還元されていることを示したので、これはそれ以上精製せずに続けて使用された。この部分的に還元された生成物のサンプル（４４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）がメタノール（４０ｍＬ）に溶解され、水素ガスの雰囲気下で５％Ｐｄ−Ｃ上で振とうされた。１８時間後、触媒はCeliteによる濾過で除去されて、４４２ｍｇ（部分的に還元された物質から９９％）の透明なオイルが得られ、それ以上の精製は必要なかった。この化合物及び以下の全ての化合物は、２つのジアステレオマーの等モル混合物であることに注意。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８８（１８Ｈ、ｍ）；１．０４−１．５８（２０Ｈ、ｍ）；１．９６（２Ｈ、ｍ）；２．４０（２Ｈ、ｍ）；２．５８（２Ｈ、ｍ）；、２．９８（２Ｈ、ｍ）；３．４５（２Ｈ、ｍ）；５．８２（２Ｈ、ｂｒ  ｓ）．ＭＳ（Ｃｌ+）（ｍ／ｚ）：２１２（ＭＨ+、１００％）．
【０４４１】
実施例２９の合成
ラクタム１９１（４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）が６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中で還流まで加熱された。５時間後、混合物は室温に冷却され、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄された。水性相が集められ、溶媒が真空中で除去された。残留物は水（１０ｍＬ）に溶解され、凍結乾燥されて３８２ｍｇ（７１％）の実施例２９が白色固体として得られた。この化合物は２つのジアステレオマーの等モル混合物であることに注意しよう。
【化１６２】
2005521664.tif 000164
ミクロ分析：Ｃ13Ｈ28ＮＯ2Ｃｌに関する計算値：
Ｃ、５８．７４；Ｈ、１０．６２；Ｎ、５．２７．
実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、１０．５０；Ｎ、５．３３．
当業者に対して、（Ｒ）−（＋）−シトロネラルを使用すれば、実施例２９とＣ％−立体化学構造が反対の化合物が得られるであろう。
【０４４２】
化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物の合成は、以下のスキーム１９及び実施例３０−３３に記載されている。
【０４４３】
化学式（１Ａ）のテトラゾールはスキーム１９に示されているルートで合成できる。
【化１６３】
2005521664.tif 000165
以下の実施例は、本発明を説明するための者であって、その範囲を限定するものではない。
【０４４４】
実施例３０
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン
スキーム１９の化合物３  ｛２−[（２−シアノ−エチルカルバモイル）−メチル]−４−メチル−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル．
化合物２（８．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）（通常の仕方で（ＢＯＣ）2とプレガバリンから調製される）を２５０ｍＬの無水ＴＨＦに取り込んだ溶液が氷−水バスで冷却された。トリエチルアミン（４．６２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）が加えられ、続いてイソブチル・クロロフォルメート（４ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）が加えられた。反応物は０℃で約１５分間撹拌され、その間に沈殿が形成された。別のフラスコに３５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨと３００ｍＬのＴＨＦ中の３−アミノプロプリオニトリル・フマレート（３．９５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を入れた。この混合物が０℃に冷却され、上で形成された混合無水物で４回の部分に分けて処理された。各部分を加える前に、３５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨが混合物に加えられた。反応物は２４時間撹拌され、濃縮されてＴＨＦが除去された。得られた水性相が酢酸エチルで３回抽出された。有機抽出物を一緒にして、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。圧力の下で溶媒が除去されて６．６ｇのグリーン・オイルが得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋１）．
【０４４５】
スキーム１９の化合物４  [４−メチル−２−（１−（２−シアノ−エチル）−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル、及び化合物５  [４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル・エステル
シアノアミド（６．５ｇ、０．０２０９ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１１．０６ｇ、０．０４２ｍｏｌ）が３００ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解された。溶液は、ＤＥＡＤ（６．７ｍＬ、０．０４２５ｍｏｌ）とＴＭＳＮ3（５．７５ｍＬ、０．０４３ｍｏｌ）によって処理された。反応物は２４時間撹拌され、反応混合物は０℃に冷却され、４６．９ｇの（ＮＨ4）2Ｃｅ（IV）ＮＯ3を含む９００ｍＬの水性溶液で処理された。反応混合物は、濃縮されてＴＨＦが除去され、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出された。有機層の全体は食塩水とＮａ2ＳＯ4によって乾燥され、溶媒を減圧下で除去して、透明なオイルが得られ、それをシリカゲルの栓（plug）に通してトリフェニルホスフィン・オキシドと混合した生成物が得られた。この粗混合物が２００ｍＬのＴＨＦと５０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨに溶解された。混合物は２時間還流まで加熱された後、室温で一晩撹拌された。ＴＨＦが減圧下で除去され、生じた残留物は水で希釈された。エーテルで抽出された後、水性相はｐＨ７に酸性化され、２１ｍＬの４Ｎ ＨＣｌで抽出された。次に、水性相は固体ＫＨ2ＰＯ4で飽和された。水性混合物はＣＨ2Ｃｌ2で抽出された。有機抽出物は食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。減圧下での有機溶媒の蒸発によって３．４ｇのコハク・オイルが単離された。
【０４４６】
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン
前のステップで得られた物質（０．９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）が２０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに取り込まれた。反応物は１時間静置された。固体が生じ、１０ｍＬのエーテルが加えられ、反応物は濾過されて実施例３０が７８０ｍｇの白色固体として得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋１）．
【０４４７】
実施例３１
イソブチルＧＡＢＡ  オキサジアゾロンチオン（Ｇ）はまた、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；ＨＣｌｔも呼ばれる
【化１６４】
2005521664.tif 000166
【０４４８】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡ（Ｂ）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（１３．１ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液が、１０分間にわたって、氷−水バスで冷却された１Ｎ NａＯＨ（１２５ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソブチルＧＡＢＡ（９．９５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の溶液に加えられた。反応混合物は室温で３時間撹拌され、濃縮されてＴＨＦが除去され、飽和ＫＨ2ＰＯ4によって飽和され、蒸発されて１３．８ｇ（９５％）の白色固体が得られた、ｍｐ８４−８８℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋１）。
【０４４９】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミド（Ｃ）
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡ（６．７８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液が０℃に冷却され、イソブチル・クロロフォルメート（３．９ｇ、０．０２９ｍｏｌ）がゆっくりと加えられた。０℃で２０分間撹拌した後、アンモニア・ガスが３０分間反応混合物に吹き込まれ、混合物は室温で１８時間撹拌された。混合物は濃縮されてＴＨＦが除去され、水に懸濁され、３×ＥｔＯＡｃで抽出された。抽出物は、１×１０％Ｎａ2ＣＯ3，２×食塩水、で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。蒸発させて、４．９ｇ（７３％）のオイルが得られ、それはそれ以上精製せずに用いられた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋１）。
【０４５０】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡニトリル（Ｄ）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミド（４．６ｇ、０．０１７８ｍｏｌ）の溶液が、一度に、塩化シアヌル（１．６６ｇ、０．０１７８ｍｏｌ）に加えられ、室温で３０分間撹拌された。反応混合物は水（１５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ3（４．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）の冷たい溶液に注がれた。固体Ｋ2ＣＯ3を加えてｐＨを９にし、混合物は２×ＣＨ2Ｃｌ2で抽出され、１×食塩巣で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥された。蒸発させてオイルが得られ、ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出させてシリカゲルを通して濾過し、３．８ｇ（８９％）のオイルが得られた。これはそれ以上精製せずに用いられた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５９（Ｍ）、２３９（Ｍ−１）；ＩＲ（膜）２２１５ｃｍ-1。
【０４５１】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム（Ｅ）
ヒドロキシルアミンの溶液が、トリエチルアミン（７．６２ｇ、０．０７５ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．２１ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の懸濁液に加えて調製された。１５分後、トリエチルアミン塩酸塩が濾過され、ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡニトリル（３．６１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）が濾液に加えられた。混合物は７５℃で１７時間加熱された。混合物は水で希釈され、３×ＥｔＯＡｃで抽出された。抽出物は２×食塩水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥され、蒸発させてオイルが得られた。これをＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出させて短いシリカゲル・カラムを通して濾過し、３．２ｇ（７８％）のオイルが得られた。
【化１６５】
2005521664.tif 000167
【０４５２】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（Ｆ）
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム（０．５ｇ、０．００１８３ｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．１２ｇ、０．００７３６ｍｏｌ）、及び９０％１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．３９８ｇ、０．００２ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中に含む溶液が室温で１６時間撹拌された。反応混合物は乾燥まで蒸発され、ＥｔＯＡｃに取り込まれ、ＫＨＳＯ4溶液で洗浄された。ＥｔＯＡｃ層は１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で抽出された。アルカリ性抽出物はＥｔ2Ｏで洗浄され、飽和ＫＨ2ＰＯ4で酸性化され、３×ＥｔＯＡｃで抽出された。抽出物は１×水、１×食塩水、で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥された。蒸発によってオイル、０．２５ｇ（４３％）が得られた。
【化１６６】
2005521664.tif 000168
【０４５３】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（Ｇ）はまた、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；ＨＣｌと呼ばれる。
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロンチオン（０．２５ｇ、０．７９ｍｏｌ）が室温で１時間、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌに取り込まれた。蒸発と、それに続く残留物のＭｅＣＮからの再結晶化によって実施例３１がクリーム色の結晶、０．１０８ｇ、ｍｐ１８３−１８５℃、として得られた。
【化１６７】
2005521664.tif 000169
分析：Ｃ9Ｈ17Ｎ3ＯＳ−ＨＣｌに関する計算値：
Ｃ、４２．９３；Ｈ、７．２１；Ｎ、１６．６９；Ｃｌ、１４．０８；
実測値：Ｃ、４３．３８；Ｈ、７．２４；Ｎ、１６．２９；Ｃｌ、１４．１７．
【０４５４】
実施例３２
イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（Ｊ）はまた、３−（２−アミノメチル−４−メチルペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ ＨＣｌと呼ばれる
【化１６８】
2005521664.tif 000170
【０４５５】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム・カルバメート（Ｈ）
イソブチル・クロロフォルメート（０．２５３ｇ、０．００１８５ｍｏｌ）が一滴ずつ、０℃におけるＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム（０．５ｇ、０．００１８３ｍｏｌ）とピリジン（０．１５８ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に加えられた。この温度で３０分後、反応混合物は水で希釈され、３×ＥｔＯＡｃで抽出された。抽出物は、１×水、１×食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4上で乾燥された。蒸発させて、オイル、０．７ｇ（１００％）、が得られ、これはそれ以上精製されずに使用された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）．
【０４５６】
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（Ｉ）
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡアミドキシム・カルバメート（０．７ｇ、０．００１８５ｍｏｌ）がキシレン（２０ｍＬ）中に取り込まれ、還流で２時間加熱された。蒸発によって暗褐色のガラス状オイルが得られ、それがＥｔ2Ｏに取り込まれ、１Ｎ ＮａＯＨによって抽出された。アルカリ性の層は飽和ＫＨ2ＰＯ4によって酸性化され、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、蒸発されて褐色のオイル、０．２５ｇ（４６％）、が得られ、これはそれ以上精製されずに使用された。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋１）．
【０４５７】
イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（Ｊ）はまた、３−（２−アミノメチル−４−メチルペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ ＨＣｌと呼ばれる
ＢＯＣ−イソブチルＧＡＢＡオキサジアゾロン（０．２５ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）がジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに取り込まれ、２．５時間静置された。蒸発と、それに続くＭｅＣＮ−Ｅｔ2Ｏからの残留物の再結晶化によって実施例３２が黄褐色の固体、５３ｍｇ（２７％）、として得られた、ｍｐ１８１−１８４℃。
【化１６９】
2005521664.tif 000171
分析：Ｃ9Ｈ17Ｎ3Ｏ2−ＨＣｌに関する計算値：
Ｃ、４５．８６；Ｈ、７．７０；Ｎ、１７．８３；Ｃｌ、１５．０４；
実測値：Ｃ、４５．４０；Ｈ、７．５５；Ｎ、１６．７９；Ｃｌ、１５．８１．
【０４５８】
実施例３３
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸（９）
【化１７０】
2005521664.tif 000172
【０４５９】
２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチル・エステル−１−メチル・エステル（２）の調製
４−メチル−ペンタン酸メチル・エステル（１０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）が、Ａｒの下で−７８℃における１５０ｍＬのＴＨＦ中のＬＤＡの溶液に加えられる。１５分後、このアニオン溶液がカニューラによって、−７８℃における５０ｍＬのＴＨＦ中のｔ−ブチル−ブロモアセテート（２２．５ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、溶液は４５分間撹拌される。次に、反応混合物は室温に温められ、１００ｍＬの飽和ＫＨ2ＰＯ4によって処理される。ＴＨＦを蒸発させ、有機成分はＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）によって抽出される。このＥｔ2Ｏを１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残ったオイルを真空（０．１ｍｍＨｇ）の下で蒸留して１１．１ｇ（収率５９％）の２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチル・エステル−１−メチル・エステル、沸点６５℃から７２℃、が得られる。
【化１７１】
2005521664.tif 000173
【０４６０】
２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチル・エステル（３）の調製
２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチル・エステル−１−メチル・エステル（１１．１ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）が１８０ｍＬの３：１のＩＰＡ／Ｈ2Ｏ中で一晩室温で撹拌される。反応混合物はＥｔ2Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出される。水性相は飽和ＫＨ2ＰＯ4によって酸性化され、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出される。Ｅｔ2ＯはＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて８．０ｇ（収率７７％）の２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチル・エステルがオイルとして得られる。
【化１７２】
2005521664.tif 000174
【０４６１】
４−イソブチル−ジヒドロ−フラン−２−ｏｎｅ（４）の調製：
１００ｍＬのＴＨＦ中の２−イソブチル−コハク酸−４−ｔ−ブチル・エステル（８．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液が、Ａｒの下で０℃に冷却され、ボラン−ジメチル・スルフィド錯体（２．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）が加えられる。反応混合物は０℃で１０分間撹拌され、室温で一晩撹拌される。溶液は０℃に冷却され、１００ｍＬのＭｅＯＨが加えられる。溶媒を蒸発させ、残ったオイルを高真空の下で２時間乾燥させる。残ったオイルを１００ｍＬのＴＨＦに取り込み、触媒量のｐ−トルエン・スルホン酸を加える。溶液は一晩環流で温められる。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、オイルをＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）に取り込む。このＥｔ2Ｏ溶液が、２．０Ｎ Ｎａ2ＣＯ3（２×５０ｍＬ）で抽出された後、１００ｍＬの食塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥される。Ｅｔ2Ｏの蒸発、それに続く２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる残ったオイルの中圧クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって４．４ｇ（収率８９％）の４−イソブチル−ジヒドロ−フラン−２−ｏｎｅがオイルとして得られる。
【化１７３】
2005521664.tif 000175
【０４６２】
３−ブロモメチル−３−イソブチル−プロピオン酸エチル・エステル（５）の調製
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−イソブチル−ジヒドロ−フラン−２−ｏｎｅ（４．４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液が０℃に冷却され、ＨＢｒガスを１０分間通すことによってＨＢｒで飽和される。溶液は室温に温められ、２．５時間撹拌される。溶液は１５０ｍＬの食塩水で希釈され、Ｅｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出される。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させて４．９ｇ（収率６３％）の３−ブロモメチル−３−イソブチル−プロピオン酸エチル・エステルがオイルとして得られる。
【化１７４】
2005521664.tif 000176
【０４６３】
３−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−５−メチルヘキサン酸エチル・エステル（６）の調製：
３−ブロモメチル−３−イソブチル−プロピオン酸エチル・エステル（４．６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）がＡｒの下でオイル。バスで１７０℃に温められる。トリエチル・ホスファイト（３．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ２時間にわたって加えられる。添加が完了したら、オイル・バスの温度が１９０℃に４時間上げられる。反応混合物が室温に冷却され、生成物はＥｔＯＡｃ中でＭＰＬＣによって精製され２．７ｇ（収率４８％）の３−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−５−メチルヘキサン酸エチル・エステルが得られる。
【化１７５】
2005521664.tif 000177
【０４６４】
３−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（７）の調製：
３−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−５−メチルヘキサン酸エチル・エステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．８ｍＬ、２．０Ｍ）が０℃における１０ｍＬのＥｔＯＨ中で一緒にされる。１５分後、反応混合物は室温に温められ、一晩撹拌される。ＥｔＯＨを蒸発させ、５０ｍＬの２．０Ｍ ＮａＯＨが加えられる。溶液はＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出され、濃ＨＣｌによってｐＨ＝１に酸性化される。酸性溶液はＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出され、抽出物全体はＭｇＳＯ4上で乾燥され、それを蒸発させて０．６５ｇ（収率７２％）の３−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸がオイルとして得られる。
【化１７６】
2005521664.tif 000178
【０４６５】
[２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−ペンチル]ホスホン酸ジエチル・エステル（８）の調製：
１００ｍＬのトルエン中の３−（ジエトキシ−ホスフォリルメチル）−５−メチル−ヘキサン酸（０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ジフェニル−ｄｉ−ホスフォリル−アジド（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４．６ｍｍｏｌ），及びベンジル・アルコール（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液が還流で一晩温められる。トルエン蒸発させ、残ったオイルが５０ｍＬのＥｔＯＡｃに取り込まれる。このＥｔＯＡｃ溶液は、１．０Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（）２×５０ｍＬ）、及び５０ｍＬの食塩水で洗浄される。Ｎａ2ＳＯ4での乾燥、続いて溶媒を蒸発させてオイルが得られ。それをＥｔＯＡｃでのＭＰＬＣで精製する。[２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−ペンチル]ホスホン酸ジエチル・エステルの収量＝０．４６ｇ（５２％）．
【化１７７】
2005521664.tif 000179
【０４６６】
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸（９）の調製：
２０ｍＬの４７％水性ＨＢｒにおける[２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−ペンチル]ホスホン酸ジエチル・エステル（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液が一晩環流で温められる。溶液は室温に冷却され、Ｈ2Ｏが蒸発された。残った固体が１０ｍＬのＨ2Ｏに取り込まれ、Celite（商標） 545を通して濾過され、Dower（商標） 50イオン交換カラム（Bed Volume = 30mL）に通される。カラムは、２００ｍＬのＨ2Ｏ、１５０ｍＬの３％ＮＨ4ＯＨ、及び１５０ｍＬの１０％ＮＨ4ＯＨで溶出される。塩基性溶出物を一緒にし、蒸発させて０．１４ｇの白色固体が得られる。Ｐ2Ｏ2によって６０℃で真空の下で乾燥させた後、収量０．１１ｇ（４７％）の実施例３３，（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−ホスホン酸、が得られる。
【化１７８】
2005521664.tif 000180
分析：Ｃ7Ｈ18ＮＯ3Ｐに関する計算値：
Ｃ、４３．０７；Ｈ、９．２９；Ｎ、７．１８；
実測値：Ｃ、４３．０８；Ｈ、８．６２；Ｎ、６．８９．
以下の実施例は、化学式V−VIIIの化合物の調製を説明するものである。
【０４６７】
実施例３４
（±）−（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化１７９】
2005521664.tif 000181
【０４６８】
ステップ（i）
アルゴンの下で水素化ナトリウム（０．１１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）が０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）と共に撹拌された。トリエチルホスフォノアセテート（０．５ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、溶液は１０分間撹拌された。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のケトン（０．３７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）が一滴ずつ撹拌しながら加えられ、放置して室温まで温められた。１８時間後、反応混合物は水（８０ｍＬ）とジエチル・エーテル（３×２０ｍＬ）の間で分離された。溶媒が真空中で除去されて黄色のオイルが得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １９：１）によって精製して、０．３４ｇ（６２％）のエステルが無色のオイルとして得られた：
【化１８０】
2005521664.tif 000182
【０４６９】
ステップ（ii）
エステル（０．３４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）がアルゴンの下でＴＨＦ（５ｍＬ）に撹拌しながら溶解された。ニトロメタン（０．２５ｍＬ）が加えられ、反応混合物は６０℃に加熱された。熱い溶液にＴＢＡＦ（２．３ｍＬ）が一滴ずつ、１時間にわたって加えられ、４時間撹拌された。反応混合物は２Ｎ ＨＣｌとジエチル・エーテルの間で分配され、ジエチル・エーテル層は食塩水で洗浄された。溶媒が真空中で除去されて、黄色のオイルが得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １９：１）によって精製して０．２６４ｇ（６０％）の生成物が無色オイルとして得られた。
【化１８１】
2005521664.tif 000183
【０４７０】
ステップ（iii）
ニトロエステル（０．２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）がニッケル・スポンジによってメタノール中に溶解された。反応物は５０ｐｓｉ、３０℃で１５時間水素化された。反応混合物はceliteによって濾過され、溶媒は真空中で除去されて、生成物０．１８ｇ（８５％）が黄色の固体として得られた。この生成物はラクタムとアミノ・エステルの混合物であった。
【０４７１】
ステップ（iv）
アミノ・エステルが６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）とジオキサン（２．５ｍＬ）に取り込まれ、還流で４時間加熱された。溶液はジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄され、水性成分を真空中で蒸発させ０．１９６ｇ（９９％）の実施例３４が無色の固体として得られた。
【化１８２】
2005521664.tif 000184
ＨＰＬＣ、Prodigy C18カラム、５％メタノール／アセトニトリル。保持時間＝３．００分、及び純度９９％。
【０４７２】
実施例３５
（±）−（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化１８３】
2005521664.tif 000185
【０４７３】
ステップ（i）
アルゴンの下で水素化ナトリウム（０．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）が０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）と共に撹拌された。トリエチルホスフォノアセテート（２．９ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、溶液は１０分間撹拌された。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のケトン（１．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）が一滴ずつ撹拌しながら加えられ、放置して室温まで温められた。１８時間後、反応混合物は水（２５０ｍＬ）とジエチル・エーテル（３×５０ｍＬ）の間で分離された。溶媒が真空中で除去されて黄色のオイルが得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １９：１）によって精製して、１．９５ｇ（６９％）のエステルが無色のオイルとして得られた。
【化１８４】
2005521664.tif 000186
【０４７４】
ステップ（ii）
エステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）がアルゴンの下でＴＨＦ（１５ｍＬ）に撹拌しながら溶解された。ニトロメタン（１．４ｍＬ）が加えられ、反応混合物は６０℃に加熱された。熱い溶液にＴＢＡＦ（１４ｍＬ）が一滴ずつ１時間にわたって加えられ、５時間撹拌された。反応混合物は２Ｎ ＨＣｌとジエチル・エーテルの間で分離され、エーテル層は食塩水で洗浄された。ジエチル・エーテルが真空中で除去されて、オレンジ色のオイルが得られ、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １９：１）によって精製して１．５９ｇ（６４％）の生成物が無色オイルとして得られた。
【化１８５】
2005521664.tif 000187
【０４７５】
ステップ（iii）
ニトロエステル（１．５９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）がニッケル・スポンジによってメタノール（４０ｍＬ）中に溶解された。反応物は５０ｐｓｉ、３０℃で５時間水素化された。反応混合物はceliteによって濾過され、溶媒は真空中で除去されて、生成物１．０８ｇ（９７％）が黄白色の固体として得られた。
【化１８６】
2005521664.tif 000188
【０４７６】
ステップ（iv）
ラクタムが６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）とジオキサン（８ｍＬ）に取り込まれ、還流で４時間加熱された。溶液はジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄され、水性成分を真空中で蒸発させ０．６５ｇ（８４％）の実施例３５が無色の固体として得られた。
【化１８７】
2005521664.tif 000189
保持時間＝２．３０分、実測された質量＝１９８．純度１００％．
【０４７７】
実施例３６
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化１８８】
2005521664.tif 000190
【０４７８】
ステップ（i）
アルゴンの下で０℃におけるＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（０．４５ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルホスフォノアセテート（２．３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）がゆっくりと（〜１０分間にわたって）加えられ、続いて５（１．２９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２×３ｍＬＴＨＦ中で）が加えられた。反応物は室温まで温められ、４時間そのまま撹拌を続け、その後、水（１００ｍＬ）で希釈され、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出され、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。カラム・クロマトグラフィー（９：１ ヘプタン／酢酸エチル）によって生成物が無色のオイルとして得られた、１．７５ｇ、８６％。ＩＲ（薄膜）（ｃｍ-1）ｖ＝２９６４，１７１３，１６５５，１３７１，１２０８，１１２５，１０４０．
【化１８９】
2005521664.tif 000191
【０４７９】
ステップ（ii）
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の６（２．７５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（２４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、続いてニトロメタン（４．４ｍＬ、８，１４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、４．７５時間（オイル・バスで６０℃に）加熱され、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で、続いて飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮された。カラム・クロマトグラフィー（９：１ ヘプタン／酢酸エチル）によって、生成物が無色のオイルとして得られた。０．７３ｇ、２０％．1Ｈ ＮＭＲによって、この生成物はジアステレオ異性体の９：１混合物であることが分かった。
【化１９０】
2005521664.tif 000192
【０４８０】
ステップ（iii）
メタノール（１００ｍＬ）中の化合物７（０．８８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）がニッケル・スポンジ触媒によって３０℃、圧力５６ｐｓｉで水素化され；このまま時間放置された。使用する前に、ニッケル・スポンジは、最初は水で、次にメタノールで数回洗浄された。水素化が完了した後、反応混合物はceliteによって濾過され、得られた溶液は真空中で濃縮されて黄色の固体、０．６２ｇ、８０％、が得られた。
【化１９１】
2005521664.tif 000193
【０４８１】
ステップ（iv）
ジオキサン（１０ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）中の化合物８（０．６１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）が４時間還流まで（オイル・バスで１００℃に）加熱された。冷却後、反応物は水（４０ｍＬ）で希釈され、反応混合物はジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で洗浄され、真空中で濃縮されて、実施例３６が白い結晶状の生成物として、６：１の比のジアステレオ異性体混合物として得られた。生成物は２回、酢酸エチル／メタノールから再結晶化されてジアステレオ異性体の１０：１混合物が得られた。
【化１９２】
2005521664.tif 000194
ＨＰＬＣカラム＝Prodigy ODS3、室温＝０．８７，純度１００％．
【０４８２】
実施例３７
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化１９３】
2005521664.tif 000195
【０４８３】
化合物１の合成
インダン−２−ｏｎｅ（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、エチレン・グリコール（０．４３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）、及びｐａｒａ−トルエン−スルフォン酸が、Dean-Starkトラップを用いてベンゼン（４０ｍＬ）中で６時間還流された。混合物は放置して冷却された後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄された。有機層が分離され、水性層はさらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。有機成分全体は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下で蒸発された。残留物はクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ペンタン／酢酸エチル、９７：３）にかけられてアセタール１（１．１４ｇ、８５％）が無色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、８：２）。
【化１９４】
2005521664.tif 000196
【０４８４】
化合物２の合成
エタノール（５０ｍＬ）中のアセタール１（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）が触媒量の５％ロジウム・オン・アルミナ上で水素雰囲気（７０ｐｓｉ、５０℃）の下で１６時間振とうされた。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下で蒸発させてアセタール２（０．５１ｇ、９９％）が無色のオイルとして得られた：
【化１９５】
2005521664.tif 000197
【０４８５】
化合物３の合成
アセタール２（１．０１ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）が２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）とアセトン（１０ｍＬ）の混合物中で２４時間撹拌された。この時点で、ｔｌｃは、出発時のアセタールが完全に消費されたことを示した。飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）が加えられ、混合物はエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出された。エーテル分画の全体が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ペンタン／酢酸エチル、８：２）にかけて、ケトン３（０．７５ｇ、９７％）が無色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、８：２）０．４２．
【化１９６】
2005521664.tif 000198
【０４８６】
化合物４の合成
アルゴンの下、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．２２ｇ、オイル中の６０％分散液、５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら、トリエチルホスフォノアセテート（１．１３ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ多。２０分後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のケトン３（０．７５ｇ、５．４３ｍもる）が一滴ずつ加えられた。混合物は放置して室温に温められ、１６時間撹拌された。水（５ｍＬ）が加えられ、混合物はエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出された。有機分画の全体が食塩水で洗浄され、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、９５：５）にかけて、エステル４（０．８１ｇ、７２％）が無色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、８：２）０．６６：
【化１９７】
2005521664.tif 000199
【０４８７】
化合物５と６の合成
エステル４（０．４５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．２４ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウム・フルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で３．１０ｍｍｏｌ、３．１０ｍｍｏｌ）がＴＨＦ中で４時間、６５℃に加熱された。混合物は放置して冷却され、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈され、希塩酸（１５ｍＬ）で酸性化された。有機層が分離され、水性層はさらに酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出された。有機成分の全体が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、９８：２）にかけて、９：１の比でニトロ−ステル５と６（０．３５ｇ、６０％）が黄色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、９：１）０．２８：
【化１９８】
2005521664.tif 000200
【０４８８】
化合物７と８の合成
メタノール（３０ｍＬ）中の５と６の混合物（０．８１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）が水素雰囲気（５０ｐｓｉ、３０℃）の下で１２時間、触媒量のニッケル・スポンジ触媒上で振とうされた。混合物は、濾過され、溶液が減圧下で蒸発されてアミノ−エステル７と８の９：１混合物（０．４２ｇ、７２％）が白色固体として得られた；
【化１９９】
2005521664.tif 000201
【０４８９】
実施例３７の合成
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
７と８の混合物（０．４２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）が１，４−ジオキサン（８ｍＬ）と塩酸（６Ｎ 溶液で２０ｍＬ）に溶解され、混合物は６時間還流された。冷却後、混合物は水（２０ｍＬ）で希釈され、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄された。水性層を減圧下で蒸発させて酸９と１０の９：１混合物（０．４３ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。酢酸エチル／メタノールを用いた再結晶によって実施例３７の酸だけが得られた（０．２７ｇ）：
【化２００】
2005521664.tif 000202
（実測値；Ｃ、５６．４；Ｈ、８．７４；Ｎ、５．４３；  Ｃ12Ｈ21ＮＯ2・１ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏは、理論値では、Ｃ、５６．１；Ｈ、９．０３；Ｎ、５．４５％になる）；ＬＣＭＳ（Prodigy C18  50 mm × 4.6 mmid カラム、５％−５０％アセトニトリル／水）；保持時間＝１．５３分、純度９８％．
【０４９０】
実施例３８
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化２０１】
2005521664.tif 000203
【０４９１】
化合物１の合成
アルゴンの下、−７８℃におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨＭＰＡ（２ｍＬ）中のニトロメタン（０．３４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ブチル・リチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液で５．１ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）が一滴ずつ、撹拌しながら加えられた。混合物は−６０℃まで温められ、１時間撹拌された。混合物は−７８℃に冷却され、３（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は−６０℃まで温められ、さらに２時間撹拌された。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて反応が停止された。室温まで温められた後、希塩酸（１０ｍＬ）とエーテル（３０ｍＬ）が加えられた。有機層は分離され、水性層はさらにエーテル（２×２５ｍＬ）によって抽出された。有機成分の全体が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、９５：５）にかけて、ニトロアルコール１（０．５０ｇ、４３％）が白色の固体として得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、９：１）０．１４：
【化２０２】
2005521664.tif 000204
【０４９２】
化合物２の合成
１（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１滴）の混合物が無水酢酸（１ｍＬ）中で５分間５０℃に加熱された。混合物は放置されて冷却した後、エーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配された。エーテル層は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発されて、ニトロ−アセテート２（０．４９ｇ、８２％）が無色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、９：１）０．４４：
【化２０３】
2005521664.tif 000205
【０４９３】
化合物３の合成
０℃におけるメタノール（５ｍＬ）中の２（０．４９ｇ、２，０４ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、メタノール（３ｍＬ）中のカリウム・メトキシド（０．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）が加えられた。１０分後、混合物はエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配された。エーテル層は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ペンタン／エーテル、８：２）にかけて、ニトロ−アルケン３（０．２１ｇ、５７％）が淡黄色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、８：２）０．５４：
【化２０４】
2005521664.tif 000206
【０４９４】
化合物４の合成
アルゴンの下、−７８℃でリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の酢酸エチル（０．１２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。２０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３（０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液は２時間撹拌された。混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加えて反応が停止され、室温まで温められた。混合物はエーテルで希釈され、希塩酸（１５ｍＬ）が加えられた。有機層が分離され、水性層はさらにエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出された。有機成分全体は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、９９：１）にかけて、ニトロ−エステル４（０．１３ｇ、４１％）が無色の液体として得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、９：１）０．３２：
【化２０５】
2005521664.tif 000207
【０４９５】
化合物５の合成
メタノール（４０ｍＬ）中の４（０．４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が、水素雰囲気（６０ｐｓｉ、３０℃）の下で触媒量のニッケル・スポンジ触媒上で６時間振とうされた。混合物は濾過され、溶媒は減圧下で蒸発されて、アミノ−エステル５（０．０８４ｇ、９６％）が白色固体として得られた；ｖmax（膜）ｃｍ-1３２２８（ＮＨ），１６６５（Ｃ＝Ｏ）：
【化２０６】
2005521664.tif 000208
【０４９６】
実施例３８の合成
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸５（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）が１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と塩酸（６Ｎ溶液で８ｍＬ）に溶解され、混合物は５時間還流された。冷却後、混合物は水（２０ｍＬ）で希釈され、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄された。水性層を減圧下で蒸発させて、酸６（０．０９７ｇ、９１％）が白色固体として得られた。それは酢酸エチル／メタノールを用いて再結晶化されて純粋な実施例３８（０．０５７ｇ）が得られた；
【化２０７】
2005521664.tif 000209
ＬＣＭＳ（Prodigy C18  50 mm × 4.6 mmid カラム、５％−５０％アセトニトリル／水）保持時間＝１．１２分、純度１００％．
【０４９７】
実施例３９
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化２０８】
2005521664.tif 000210
【０４９８】
化合物１の合成
アルゴンの下、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｃｉｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、水素化リチウム・アルミニウム（エーテル中の１Ｍ溶液で６９．４ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。混合物は、放置して室温まで温められ、１６時間撹拌された。混合物は０℃に冷却され、水（２．７ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％ｗ／ｖ溶液で２．７ｍＬ）、及び水（８．１ｍＬ）を注意深く加えて反応が停止された。混合物は１５分間撹拌され、沈殿は濾過によって除かれた。溶媒が減圧下で蒸発されてアルコール１が無色のオイルとして得られた（４．０ｇ、９８％）；
【化２０９】
2005521664.tif 000211
【０４９９】
化合物２の合成
アルゴンの下、−４０℃におけるジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の１（４．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、メシル・クロリド（６．２ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。次に、トリエチルアミン（１２．０ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、混合物は放置されてゆっくりと室温まで温められた。１６時間撹拌した後、混合物は、希塩酸（５０ｍＬ）を加えることによって反応が停止された。有機層が分離され、水性層はさらにジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出された。有機成分全体は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、６：４）にかけて、メシレート２（６．１ｇ、７３％）が白色の固体として得られた；Ｒf（ヘプタン／酢酸エチル、１：１）０．１８：
【化２１０】
2005521664.tif 000212
【０５００】
化合物３の合成
アルゴンの下でアセトン（５０ｍＬ）中の２（５．９５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に無水臭化リチウム（１０．６ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）が撹拌しながら加えられ、混合物は２時間還流された。冷却後、アセトンが減圧下で蒸発され、残留物はエーテル（５０ｍＬ）に取り込まれ、水（５０ｍＬ）、食塩水、で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、９５：５）にかけて、ジブロマイド３（５．３６ｇ、８６％）がオレンジ色の液体として得られた；Ｒf（ヘプタン−酢酸エチル、８：２）０．８２：
【化２１１】
2005521664.tif 000213
【０５０１】
化合物４の合成
アルゴン雰囲気の下で、テトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中の水素化カリウム（１．５８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）（前にペンタンで３回洗浄された）の冷却された（０℃）懸濁液に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のメチル・メチルチオメチル・スルフォキシド（１．３６ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ、前に分子篩上で３時間乾燥された）の溶液が１時間にわたって加えられた。さらに３０分撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３（３．１７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液が、０℃で、１時間にわたって加えられた。反応混合物は、放置されて室温まで温められ、一晩撹拌された。混合物は、水性塩化アンモニウム（６ｍＬ、２５％）を加えることによって反応が停止された。１０分後、固体が濾過して除かれ、濾液が濃縮された。残留物がエーテル（２０ｍＬ）に取り込まれ、９Ｎ硫酸（０．０５ｍＬ）が加えられた。３０分間撹拌された後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液が加えられた。エーテル相が分離され、５ｍＬに濃縮された。飽和亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）溶液が加えられ、混合物は３０分間撹拌された。相が分離された。エーテル相はさらに３０分間飽和亜硫酸水素ナトリウム（０．５ｇ）溶液と共に撹拌された。相が分離され、集められた水性相が水性水酸化ナトリウム（５ｍＬ、２０％）で処理され、エーテルで抽出された。エーテル相は乾燥され（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発されて、４が黄色の液体として得られた（０．１６ｇ、１１％）。
【化２１２】
2005521664.tif 000214
【０５０２】
化合物５の合成
アルゴンの下、０℃におけるＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液０．０５９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチル・ホスホノアセテート（０．３２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）が一滴ずつ、撹拌しながら加えられた。２０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のケトン４（０．１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。混合物は放置して室温まで温められ、１６時間撹拌された。水（５ｍＬ）が加えられ、混合物は酢酸エチルで抽出された。有機成分全体が食塩水で洗浄され、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。溶媒は減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン−酢酸エチル、９５：５）にかけて、エステル５（０．１６６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６４％）が無色のオイルとして得られた；
【化２１３】
2005521664.tif 000215
【０５０３】
化合物６の合成
エステル５（０．１５２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．０９２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウム・フルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１ｍＬ）中で６５℃に４時間加熱された。混合物は、放置して冷却サレ、エーテル（３０ｍＬ）で希釈され、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）によって酸性化された。有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／エーテル、９５：５）にかけて、ニトロ−ステル６（０．０８５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４１％）が無色の液体として得られた；
【化２１４】
2005521664.tif 000216
【０５０４】
化合物７Ａと７Ｂの合成
メタノール（１０ｍＬ）中のニトロ−エステル６（０．０７６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）が水素雰囲気（５０Ｐｓｉ、３０℃）の下で触媒量のニッケル・スポンジ触媒上で１２時間振とうされた。混合物は濾過され、溶媒を減圧下で蒸発させて、ラクタム７Ａとアミノ−エステル７Ｂの混合物（０．０５ｇ）が白色固体として得られた。これはそれ以上精製せず、特性の測定も行わずに使用された。
【０５０５】
実施例３９の合成
７Ａと７Ｂ（０．０５ｇ）が塩酸（６Ｎ溶液で２ｍＬ）に溶解され、混合物は４時間還流された。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させて、この酸が白色固体として得られた。これが酢酸エチル／メタノールを用いて再結晶化されて、実施例３９が得られた（０．０４５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、６４％）；
【化２１５】
2005521664.tif 000217
【０５０６】
実施例４０
（±）−（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化２１６】
2005521664.tif 000218
【０５０７】
化合物１の合成
アルゴンの下、０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のｃｉｓ−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸（９．７１ｇ、６７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウム・アルミニウム（エーテル中の１Ｍ溶液で１３４．８ｍＬ、１３４．８ｍｍｏｌ）が、撹拌しながら一滴ずつ加えられた。混合物は放置して室温まで温められ、１６時間撹拌された。混合物は０℃に冷却され水（５．２ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（１５％ｗ／ｖ溶液で５．２ｍＬ）、及び水（５．７ｍＬ）を注意深く加えて反応が停止された。混合物歯１５分間撹拌され、沈殿が濾過によって除去された。溶液を減圧下で蒸発させて、アルコール１が淡黄色のオイルとして得られた（６．７３ｇ、５７．６４ｍｍｏｌ、８５％）；
【化２１７】
2005521664.tif 000219
【０５０８】
化合物２の合成
塩化メシル（２９．３ｍＬ、３７３．８ｍｍｏｌ）が、アルゴンの下、−４０℃でジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１（８．８５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ加えられた。次に、トリエチルアミン（６３．４ｍＬ、４５４．４ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、混合物は放置されてゆっくりと室温まで温められた。１６時間撹拌した後、混合物歯、希塩酸を加えて反応が停止された。有機層が分離され、水性相はさらにジクロロメタン（２×１００ｍＬ）によって抽出された。有機成分全体が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン−酢酸エチル、６：４）にかけて、メシレート２（１５．８９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、７７％）が白色の固体として得られた；
【化２１８】
2005521664.tif 000220
【０５０９】
化合物３の合成
アルゴンの下、アセトン（１５０ｍＬ）中の２（１５．８４ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）に、無水臭化リチウム（２．５ｇ、２８７．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物は２時間還流された。冷却後、アセトンが減圧下で蒸発され、残留物はエーテル（１００ｍＬ）に取り込まれ、水（１００ｍＬ）、食塩水、で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発されてジブロマイド３（１３．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、９７％）がオレンジ色の液体として得られた；
【化２１９】
2005521664.tif 000221
【０５１０】
化合物４の合成
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の水素化カリウム（１．０８ｇ、２７ｍｍｏｌ）（予めペンタンで３回洗浄されたもの）の冷却された（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気の下で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル・メチルチオメチル・スルフォキシド（０．９３ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ、予め分子篩上で３時間乾燥されたもの）の溶液が１時間にわたって加えられた。さらに３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３（２．１６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液が０℃で１時間にわたって加えられた。反応混合物は、放置して室温まで温められ、一晩撹拌された。混合物は、塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ、２５％）を加えることによって反応が停止された。１０分後、固体が濾過によって除去され、濾液が濃縮され、残留物がエーテル（２０ｍＬ）に取り込まれ、９Ｎ硫酸が加えられた。３０時間撹拌された後、飽和炭酸水素ナトリウムが加えられた。エーテル層が分離され、５ｍＬに濃縮された。飽和亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）が加えられ、混合物は３０分間撹拌された。相が分離された。エーテル相は飽和亜硫酸水素ナトリウム（０．５ｇ）溶液と共にさらに３０分間撹拌された。相が分離され、集められた水性相は水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２０％）によって処理サレ、エーテルで抽出された。エーテル相は、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒は減圧下で蒸発されて、４が黄色の液体として得られた（０．１４１ δH、１５％）；
【化２２０】
2005521664.tif 000222
【０５１１】
化合物５の合成
アルゴンの下で、０℃におけるＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（オイル中の６０％分散液で０．０５２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら、トリエチル・ホスフォノアセテート（０．２８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。２０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のケトン４（０．１４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。混合物は、放置して室温まで温められ、１６時間撹拌された。水（５ｍＬ）が加えられ、混合物は抽出された。有機成分の全体が食塩水で洗浄され、乾燥された（ＭｇＳＯ4）。溶媒が減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／酢酸エチル、９５：５）にかけて、エステル５（０．０９２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４０％）が無色のオイルとして得られた；
【化２２１】
2005521664.tif 000223
【０５１２】
化合物６の合成
エステル５（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．０５５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウム・フルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（１ｍＬ）中で６５℃に４時間加熱された。混合物は放置して冷却され、エーテル（３０ｍＬ）で希釈され、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）で酸性化された。有機層は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン／エーテル、９５：５）にかけて、ニトロ−エステル６（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）が無色の液体として得られた；
【化２２２】
2005521664.tif 000224
【０５１３】
化合物７Ａと７Ｂの合成
メタノール（１０ｍＬ）中のニトロ−エステル６（０．０６３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が、水素雰囲気（５０ｐｓｉ、３０℃）の下で、触媒量のニッケル・スポンジ触媒上で１２時間振とうされた。混合物は濾過され、溶媒が減圧下で蒸発されて、ラクタム７Ａとアミノ−エステル７Ｂ（０．０５１ｇ）が白色固体として得られた。これは、それ以上精製せず、特性の測定も行わずに使用された。
【０５１４】
実施例４０の合成
７Ａと７Ｂ（０．０５１ｇ）が塩酸（６Ｎ溶液で２ｍＬ）に溶解され、混合物は４時間還流された。冷却後、溶媒が減圧下で蒸発されて、この酸が白色固体として得られた。これは、酢酸エチル／メタノールを用いて再結晶化されて純粋な実施例４０（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８１％）が得られた；
【化２２３】
2005521664.tif 000225
【０５１５】
実施例４１
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸塩酸塩
【化２２４】
2005521664.tif 000226
【０５１６】
化合物（２）の合成
ジブロマイド１（５．７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、エチル・シアノアセテート（４．８ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．１５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中で一緒に４８時間撹拌された。希塩酸（１００ｍＬ）が加えられ、混合物はエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出された。有機成分の全体が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン−酢酸エチル、９８：２）にかけて、シアノエステル２（４．３ｇ、１００％）がジアステレオ異性体の６８：３２混合物として得られた；Ｒf（ヘプタン−酢酸エチル、９：１）０．２８；ｖｍａｘ（膜）／ｃｍ-1２２４１（ＣＮ）１７４１（Ｃ＝Ｏ）；
【化２２５】
2005521664.tif 000227
【０５１７】
化合物（３）の合成
シアノエステル２（０．７６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、水（０．１４ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）がＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中で２２時間１５０℃に加熱された。混合物は放置して冷却され、水（１５０ｍＬ）で希釈され、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出された。エーテル分画の全体は食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン−酢酸エチル、９５：５）にかけて、シアン化物３（０．２１ｇ、４４％）がジアステレオ異性体の６０：４０混合物として得られた；Ｒf（ヘプタン−酢酸エチル、９：１）０．４４；ｖｍａｘ（膜）／ｃｍ-1２２３８（ＣＮ）；
【化２２６】
2005521664.tif 000228
【０５１８】
化合物（４）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシアン化物３（０．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）が、アルゴンの下で−７８℃におけるＴＨＦ（４０ｍＬ）中のリチウム・ヘキサメチルジシルアジド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液で７．８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）に、一滴ずつ撹拌しながら１時間にわたって加えられた。混合物は−４０℃まで温められ、２時間撹拌された。混合物は−７８℃に冷却され、ジメチルアリル・ブロマイド（１．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、−７８℃でさらに２時間撹拌された後、一晩放置され室温まで温められた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）が加えられ、混合物はエーテル（５０ｍＬ）され、及び希塩酸（３０ｍＬ）で希釈された。水性相はさらにエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出され、１５の有機分画は一緒にして食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン−酢酸エチル、９８：２）にかけて、シアノアルケン４（０．９６ｇ、７２％）が無色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン−酢酸エチル、９５：５）０．３８；
【化２２７】
2005521664.tif 000229
【０５１９】
化合物（５）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のシアノアルケン４（０．９６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（メタノール中の２．５Ｍ溶液で１０．２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）が−７８℃で一緒にジクロロメタン（８０ｍＬ）中で撹拌された。混合物にオゾンが通され、混合物はただちにオレンジ色になった。２時間後、混合物は緑色になり、溶液は酸素で５分間、次いで窒素によってパージされた。混合物は、撹拌しながら、エーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）によって希釈され、一晩放置して室温まで温められた。水性層はさらにエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出され、有機成分全体が食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、溶媒が減圧下で蒸発された。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ヘプタン−酢酸エチル、９５：５）にかけて、シアノエステル５（０．７０ｇ、７１％）が黄色のオイルとして得られた；Ｒf（ヘプタン−酢酸エチル、８：２）０．３６；
【化２２８】
2005521664.tif 000230
【０５２０】
化合物（６）の合成
メタノール（１００ｍＬ）中のシアノエステル５（０．８１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）が水素雰囲気（６０ｐｓｉ、３０℃）の下で触媒量のニッケル・スポンジ触媒上で６時間振とうされた。混合物歯濾過され、溶媒が減圧下で蒸発されて、ラクタム６（０．６４ｇ、９２％）が白色固体として得られた；
【化２２９】
2005521664.tif 000231
【０５２１】
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸塩酸塩（実施例４１）の合成
ラクタム６（０．６４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）が１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と塩酸（６Ｎ溶液で１６ｍＬ）に溶解され、混合物は６時間還流された。冷却後、混合物は水（２０ｍＬ）で希釈され、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄された。水性層を減圧下で蒸発させて、酸７（０．６７ｇ、７９％）が白色固体として得られた。酢酸エチル／メタノールによる再結晶化によって実施例４１だけ（０．２６ｇ）が得られた；
【化２３０】
2005521664.tif 000232
ＬＣＭＳ（Prodigy C18, 50 mm × 4.6 mmid カラム、５−５０％アセトニトリル／水）保持時間＝２．４０分、純度９８％．
以下の化合物は、実施例３４から４１までのいずれかの方法によって作られる。
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
【０５２２】
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）−酢酸、
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）−酢酸、
【０５２３】
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）−酢酸、
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸、
【０５２４】
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
【０５２５】
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸
（（３αＳ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸
【０５２６】
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸
【０５２７】
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
【０５２８】
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸、
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸、
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
【０５２９】
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸、
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸、
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸、及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸。
【０５３０】
以下の方法は、具体的に、実施例４２、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸の調製に関する。
【化２３１】
2005521664.tif 000233
ニトロメタンが、０℃から１２０℃までの温度で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムなどの塩基と共に、ジメチルスルフォキシド、又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中の不飽和エステルに加えられる。このプロセスは、以前のルートに比べてニトロエステルの収率が高く、結合しないエステルの収率が低くなる。
【化２３２】
2005521664.tif 000234
【０５３１】
ａ）アルキル・シアノアセテート、例えばエチル・シアノアセテート、を、トルエン、ベンゼン、キシレン、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒中で化学式（１）のシクロペンタノンの混合物に加え、それに酢酸とβ−アラニン又は酢酸アンモニウム、又はピペリジンを加える。混合物は０℃から１５０℃までの温度で撹拌し、水を、例えばDean-Starkトラップ又は活性化された分子篩を用いて除去して、化学式（２）のアルケンを生成する；
【０５３２】
ｂ）上のステップａ）の生成物を、−１００℃から１１０℃までの温度で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチル・エーテル、又はｔｅｒｔ−ブチル・メチル・エーテル、から選択される無水溶媒中で塩化ベンジルマグネシウム、臭化ベンジルマグネシウム、又はヨウ化ベンジルマグネシウムの混合物に加え、化学式（３）の付加生成物を生成する；
【０５３３】
ｃ）上のステップｂ）の生成物を、エチレン・グリコール、２−メトキシエチル・エーテル、１，４−ジオキサン、又はジエチレン・グリコールから選択される溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又は水酸化セシウムから選択される塩基の混合物に加え、２５℃から２５０℃までの温度で撹拌し手、化学式（４）のカルボン酸を生成する；
【０５３４】
ｄ）上のステップｃ）の生成物を、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又は１，４−ジオキサンから選択される溶媒中で、インドメタンの混合物に加え、それに１，８−ジアザバイシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、又は１，５−ジアザバイシクロ[４．３．０]ノン−５−ｅｎｅ（ＤＢＮ）、などの塩基を加え、−４０℃から１１０℃までの温度で撹拌して化学式（５）のエステルを生成する；又は、上のステップｃ）の生成物を、０℃から１００℃までの範囲の温度でメタノールと濃酸、例えば硫酸又は塩酸、の混合物に加える；又は、上のステップｃ）の生成物を、−４０℃から１００℃までの温度でベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに加える；又は、上のステップｃ）の生成物を、−４０℃から４０℃までの温度で、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、又はジエチル・エーテルなどの溶媒中でジアゾメタンに加える；
【０５３５】
ｅ）上のステップｄ）の生成物を、四塩化炭素又は酢酸エチルとアセトニトリルの混合物に加え、それに過ヨウ化ナトリウム及び塩化ルテニウム（III）を加え、−４０℃から８０℃までの温度で撹拌して、化学式（６）のカルボン酸を生成する；
【０５３６】
ｆ）上のステップｅ）の生成物を、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、から選択される塩基と、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒の混合物に加え、それにジフェニルホスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）を加え、０℃から１５０℃までの温度で撹拌して化学式（７）のイソシアネートを生成する；又は、上のステップｅ）の生成物を、テトラヒドロフラン又はアセトン又はジエチル・エーテル中で、エチル・クロロフォルメート又はイソブチル・クロロフォルメートとトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基に、−４０℃から７８℃までの温度で加えた後、水及びテトラヒドロフラン又はアセトン中のアジ化ナトリウムを加え、続いてトルエン又はベンゼンを加えて還流させる；そして
【０５３７】
ｇ）上のステップｆ）の生成物を、トルエン、ベンゼン、キシレン、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒に加え、それにメタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールを加えて（８）を生成し、次に（８）を、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸に加えてアミノ酸（９）を生成する；又は、上のステップｆ）の生成物を、トルエン、ベンゼン、キシレン、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒に加えて、それにベンジル・アルコールを加えて（８）を生成し、次に（８）を、ニッケル又はパラジウム又はプラチナ上で水素化してラクタムを生成し、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、それを０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸を用いて加水分解して実施例４２を生成する。
【０５３８】
方法２Ｂ
【化２３３】
2005521664.tif 000235
ａ）シアノエステル（２）を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ジエチル・エーテル、又はｔｅｒｔ−ブチル・メチル・エーテルから選択される無水溶媒中で、−１００℃から１１０℃までの温度で、アリルマグネシウム・クロリド又はブロマイド又は２−ブテニルマグネシウム・クロリドに加えて化学式（１０）の付加生成物を生成する；
【０５３９】
ｂ）上のステップａ）の生成物を、エチレン・グリコール、２−メトキシエチル・エーテル、１，４−ジオキサン、又はジエチレン・グリコールから選択される溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又は水酸化セシウムから選択される塩基の混合物に加え、混合物を２５℃から２５０℃までの温度で撹拌して化学式（１１）のカルボン酸を生成する；
【０５４０】
ｃ）上のステップｂ）の生成物を、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又は１，４−ジオキサン、から選択され、それに１，８−ジアザバイシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、又は１，５−ジアザバイシクロ[４．３．０]ノン−５−ｅｎｅ（ＤＢＮ）、などの塩基を加えた溶媒中でインドメタンの混合物に加え、−４０℃から１１０℃までの温度で撹拌して化学式（１１）のエステルを生成する；又は、上のステップｂ）の生成物を、０℃から１００℃までの温度で、メタノールと濃酸、例えば硫酸又は塩酸、に加える；又は、上のステップｂ）の生成物を、−４０℃から１００℃までの温度でベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに加える；又は、上のステップｂ）の生成物を、−４０℃から４０℃までの温度で、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、又はジエチル・エーテルなどの溶媒中でジアゾメタンに加える；そして
ｄ）上のステップｃ）の生成物を、四塩化炭素又は酢酸エチルとアセトニトリルの混合物に加え、それに過ヨウ化ナトリウム及び塩化ルテニウム（III）を加え、−４０℃から８０℃までの温度で撹拌して、実施例４２を生成する。
【０５４１】
【化２３４】
2005521664.tif 000236
ａ）テトラヒドロフラン又はジエチル・エーテルなどの溶媒中の、ビニル・リチウム又はビニル・マグネシウム・クロリド又はブロマイドなどの有機金属試薬を、−１００℃から０℃までの温度でシアノエステル（２）に加えて（１３）を生成する；
【０５４２】
ｂ）上のステップａ）の生成物を、エチレン・グリコール、２−メトキシエチル・エーテル、１，４−ジオキサン、又はジエチレン・グリコール、から選択される溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又は水酸化セシウムから選択される塩基の混合物に加え、混合物を２５℃から２５０℃までの温度で撹拌して、化学式（１４）のカルボン酸を生成する；
【０５４３】
ｃ）上のステップｂ）の生成物を、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、又は１，４−ジオキサンから選択される溶媒中で、インドメタンの混合物に加え、それに１，８−ジアザバイシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、又は１，５−ジアザバイシクロ[４．３．０]ノン−５−ｅｎｅ（ＤＢＮ）、などの塩基を加え、−４０℃から１１０℃までの温度で撹拌して化学式（１５）のエステルを生成する；又は、上のステップｂ）の生成物を、０℃から１００℃までの範囲の温度でメタノールと濃酸、例えば硫酸又は塩酸、の混合物に加える；又は、上のステップｂ）の生成物を、−４０℃から１００℃までの温度でベンゼン又はトルエン中のトリメチルシリルジアゾメタンとメタノールに加える；又は、上のステップｂ）の生成物を、−４０℃から４０℃までの温度で、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、又はジエチル・エーテルなどの溶媒中でジアゾメタンに加える；
【０５４４】
ｄ）上のステップｃ）の生成物を、クロロホルム又はジクロロメタン又はメタノールなどの溶媒中でオゾン分解し、続いて、トリフェニルホスフィン又はジメチルスルフィドなどの反応停止剤（quench）を−１００℃から０℃までの温度で加えて（１６）を生成する；
【０５４５】
ｅ）メタノール又はエタノールなどの溶媒中の上のステップｄ）の生成物を、アンモニア溶液又はアンモニア・ガスと反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロ水素化ナトリウム、又はトリアセトキシボロ水素化ナトリウムによる還元、又はニッケル、パラジウム、又はプラチナなどの触媒の存在下での水素化による還元によって、（１７）を生成する；そして
【０５４６】
ｆ）上のステップｅ）の生成物を、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸を用いて加水分解して実施例４２を生成する。
【０５４７】
【化２３５】
2005521664.tif 000237
不飽和エステルとベンジルチオイソシアネートが、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、又は１，４−ジオキサン、調整溶媒、例えばＨＭＰＡ又はＤＭＰＵ、及びｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、から成る溶媒混合物中で、サマリウム・ジイオダイドと共に−１００℃から０℃までの温度で撹拌される；得られたエステルを、メタノール、エタノール、酢酸エチル、などの溶媒中で、ニッケル、パラジウム、プラチナ、又はロジウムなどの触媒を用いて、２０℃から１００℃までの温度で水素化してアミノ・エステルを生成する。
【０５４８】
【化２３６】
2005521664.tif 000238
ａ）ビニル・リチウム又はビニル・マグネシウム・クロリド又はブロマイドなどの有機金属試薬が、ジメチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅（I）、臭化銅（I）ジメチル・スルフィド錯体、又はシアン化銅（I）と、三フッ化ホウ素エーテル錯塩又は塩化アルミニウムなどのLewis酸の存在下で、−１００℃から０℃までの温度でテトラヒドロフラン又はジエチル・エーテルなどの溶媒中で混合され、付加生成物（２）が得られる；
【０５４９】
ｂ）上のステップａ）の生成物を、クロロホルム又はジクロロメタン又はメタノールなどの溶媒中でオゾン分解し、続いてトリフェニルホスフィン又はジメチルスルフィドなどの反応停止剤（quench）を−１００℃から０℃までの温度で加えて（３）を生成する； 
【０５５０】
ｃ）メタノール又はエタノールなどの溶媒中の上のステップｂ）の生成物を、アンモニア溶液又はアンモニア・ガスと反応させ、続いて、水素化ホウ素ナトリウム、シアノボロ水素化ナトリウム、又はトリアセトキシボロ水素化ナトリウムによる還元、又はニッケル、パラジウム、又はプラチナなどの触媒の存在下での水素化による還元によって、（４）を生成する；そして
【０５５１】
ｄ）上のステップｃ）の生成物を、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸を用いて加水分解して実施例４２を生成する。
【０５５２】
【化２３７】
2005521664.tif 000239
ａ）アリル・マグネシウム・クロリド又はブロマイドなどの有機金属試薬が、ジメチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅（I）、臭化銅（I）ジメチル・スルフィド錯体、又はシアン化銅（I）と、三フッ化ホウ素エーテル錯塩又は塩化アルミニウムなどのLewis酸の存在下で、−１００℃から０℃までの温度でテトラヒドロフラン又はジエチル・エーテルなどの溶媒中で混合され、不飽和エステル（１）を加えて付加生成物（６）を生成する；又は、ベンジル・マグネシウム・クロリド又はブロマイドなどの有機金属試薬が、ジメチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅（I）、臭化銅（I）ジメチル・スルフィド錯体、又はシアン化銅（I）と、三フッ化ホウ素エーテル錯塩又は塩化アルミニウムなどのLewis酸の存在下で、−１００℃から０℃までの温度でテトラヒドロフラン又はジエチル・エーテルなどの溶媒中で混合され、不飽和エステル（１）を加えて付加生成物（７）を生成する；
【０５５３】
ｂ）上のステップａ）の生成物を、四塩化炭素又は酢酸エチルとアセトニトリルの混合物に加え、それに過ヨウ化ナトリウム及び塩化ルテニウム（III）を加え、−４０℃から８０℃までの温度で撹拌して、化学式（８）のカルボン酸を生成する；
【０５５４】
ｃ）上のステップｂ）の生成物を、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、から選択される塩基と、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチル・エーテル、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒の混合物に加え、それにジフェニルホスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）を加え、０℃から１５０℃までの温度で撹拌して化学式（９）のイソシアネートを生成する；又は、上のステップｂ）の生成物を、テトラヒドロフラン又はアセトン又はジエチル・エーテル中で、エチル・クロロフォルメート又はイソブチル・クロロフォルメートと、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基に、−４０℃から７８℃までの温度で加えた後、水及びテトラヒドロフラン又はアセトン中のアジ化ナトリウムを加え、続いてトルエン又はベンゼンを加えて還流させる；
【０５５５】
ｄ）上のステップｃ）の生成物を、トルエン、ベンゼン、キシレン、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒に加え、それにメタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールを加えて（１０）を生成し、次に（１０）を、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸に加えてアミノ酸（５）を生成する；又は、上のステップｃ）の生成物を、トルエン、ベンゼン、キシレン、又はｎ−ヘプタンから選択される溶媒に加えて、それにベンジル・アルコールを加えて（１０）を生成し、次に（１０）を、ニッケル又はパラジウム又はプラチナ上で水素化してラクタムを生成し、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、それを０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸を用いて加水分解して実施例４２を生成する。
【０５５６】
【化２３８】
2005521664.tif 000240
ａ）化合物（１）とシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムと水とエタノール又はメタノールを一緒に還流し、例えばDean-Starkトラップを用いて、水を除去して（２）を生成する；
【０５５７】
ｂ）上のステップａ）の生成物を、エタノール又はトルエン又はベンゼンと共に撹拌し、−３０℃から４０℃までの温度で溶液を気体塩化水素で飽和して（３）を生成する；
ｃ）上のステップｂ）の生成物を、メタノール、エタノール、又は酢酸エチル中で、ニッケル、パラジウム、プラチナ、又はロジウムなどの触媒を用いて、１５℃から６０℃までの温度で水素化して（４）を生成する；そして
ｄ）上のステップｃ）の生成物を、１，４−ジオキサン、酢酸、又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、０．０１Ｍから１２Ｍまでの濃度の水性塩酸に加えて実施例４２を生成する。
【０５５８】
以下の実施例は、耳鳴を治療するのに有効な量のアルファ２デルタ・リガンドと、医薬的に受容されるキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む本発明の医薬組成物を例示している。実施例は単に代表的なものであり、いかなる意味でも本発明を制限するものと解してはならない。
【０５５９】
製剤実施例１
【表１】
2005521664.tif 000241
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、ラクトース、及びコーンスターチ（ミックス用）が一様になるまでブレンドされる。コーンスターチ（ペースト用）が２００ｍＬの水に懸濁され、撹拌しながら加熱されてペーストを形成する。ペーストを用いてミックスされたパウダーを顆粒化する。湿った顆粒は、Ｎｏ．８ハンドスクリーンに通され、８０℃で乾燥される。乾燥した顆粒を、１％ステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、プレスして錠剤にする。このような錠剤を１日に１回から４回、耳鳴の治療のためにヒトに投与することができる。
【０５６０】
製剤実施例２
被覆錠剤
製剤実施例１の錠剤に、通常の仕方でスクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカント、及び着色剤でコーティングを施す。
【０５６１】
製剤実施例３
注射バイアル
５００ｇのガバペンチンと５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸を用いて３Ｌの二重蒸留水でｐＨ６．５に調整する。溶液を、無菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、無菌条件の下で凍結乾燥し（lyophilize）、無菌封止する。各注射バイアルは２５ｍｇのガバペンチンを含む。
【０５６２】
製剤実施例４
座薬
２５ｇの（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩、１００ｇの大豆レシチン、及び１４００ｇのココア・バター、の混合物を融合し、型に注ぎ、放置冷却させる。各座薬は２５ｍｇの（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩を含む。
【０５６３】
製剤実施例５
溶液
溶液は、９４０ｍＬの二重蒸留水中の１ｇの３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]−オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、及び０．１ｇのベンザルコニウムから調製される。溶液のｐＨは２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調整される。溶液は二重蒸留水で１．０Ｌに希釈され、照射によって殺菌される。２５ｍＬの溶液は２５ｍｇの３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]−オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩を含む。
【０５６４】
製剤実施例６
軟膏
５００ｍｇの３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩が９９．５ｇのワセリンと無菌条件の下で混合される。５ｇの軟膏は２５ｍｇの３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩を含む。
【０５６５】
製剤実施例７
カプセル
２ｋｇの３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩が通常の仕方で複数のハード・ゼラチン・カプセルに、各カプセルが２５ｍｇの３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩を含むように充填される。
【０５６６】
製剤実施例８
アンプル
２．５ｋｇのガバペンチンの溶液が６０Ｌの二重蒸留水に溶解される。溶液は、無菌濾過され、濾液がアンプルに充填される。アンプルは無菌条件の下で乾燥凍結（lyophilize）され、無菌封止される。各アンプルは２５ｍｇのガバペンチンを含む。
上で示されたように、本発明の方法は、耳鳴を含む疾病の従来の治療に対して、従来の治療が苦痛や二次的な症状を変化させるが、疾病を変化させる効果を示さない場合に、はっきりした利点を有する。ガバペンチン、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、３−（２−アミノ−１−シクロペンチル−エチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、又は（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩のＭＩＡラットにおける有効性は、耳鳴の治療又は予防にアルファ２デルタ・リガンドが有用であることを示している。
【０５６７】
本発明の方法を説明してきたが、本発明のいろいろな実施の形態がそれに基づいて特許を請求される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月6日(2004.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量の、ガバペンチン又はチアガビン以外のアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬として許容されるその塩を含む、耳鳴に悩む哺乳類における耳鳴を治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式I：
【化１】
2005521664.tif 000255
｛式中、Ｒ1は水素又は直鎖又は枝分かれした低級アルキルであり、ｎは４から６までの整数である。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式II：
【化２】
2005521664.tif 000256
｛式中、Ｒ1は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれした置換されないアルキル、置換されないフェニル、又は３乃至６炭素原子の置換されないシクロアルキルであり；
Ｒ2は水素又はメチルであり；
Ｒ3は水素、メチル、又はカルボキシルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記アルファ２デルタ・リガンドがプレガバチンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式：
【化３】
2005521664.tif 000257
｛式中、ｎは０から２までの整数；
ｍは０から３までの整数；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスフォン酸
複素環（heterocycle）、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ｒ1からＲ14までは、それぞれ独立に、水素、又は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれ
したアルキル、置換されない又は置換されたベンジル又はフェニル、から選択され、置換
基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ト
リフルオロメチル、及びニトロから選択され；
Ａ′は下記から選択される架橋されたリングである：
【化４】
2005521664.tif 000258
ここで
【化５】
2005521664.tif 000259
は付着点であり；
Ｚ1からＺ4までは、それぞれ独立に、水素とメチルから選択され；
ｏは１から４までの整数であり；
ｐは０から２までの整数であり、ただし、ｍが２であり、ｎが１であるとき、Ｒは−ＳＯ
3Ｈではない。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式III：
【化６】
2005521664.tif 000260
｛式中、ｍは０から２までの整数であり；
ｐは０から３までの整数であり； 
Ｒは、スルフォンアミド、
アミド、
ホスフォン酸、
複素環、
スルホン酸、
ヒドロキサム酸である。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記アルファ２デルタ・リガンドが、
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン、（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）ホスホン酸、（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸、Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルフォンアミド、Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン、４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン、及びＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン、又は医薬として許容されるそれらの塩、から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式IV：
【化７】
2005521664.tif 000261
｛式中、Ｒ1は水素、１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ2は１乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、
２乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルケニル、
３乃至７炭素原子のシクロアルキル、
１乃至６炭素原子のアルコキシ、
−アルキルシクロアルキル、
−アルキルアルコキシ、
−アルキルＯＨ
−アルキルフェニル、
−アルキルフェノキシ、
−フェニル又は置換されたフェニル；であり、かつ
Ｒ2がメチルであるときは、Ｒ1は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルである。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式（１Ａ）又は化学式（１Ｂ）：
【化８】
2005521664.tif 000262
｛式中、ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ａは水素又はメチルであり：
Ｂは
【化９】
2005521664.tif 000263
、
１乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）1-4−Ｙ−（ＣＨ2）0-4フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3´であり、ここで：
Ｒ3´は１乃至６炭素原子のアルキル、３乃至８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、ここでベンジル又はフェニルは置換されていないか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、又はニトロから各々独立に選択される１乃至３個の置換基で置換されている。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記化学式（１Ａ）又は（１Ｂ）の化合物が以下の化合物：
４−メチル２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｔｈｉｏｎｅ；
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ； 
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＲ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＲ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＳ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（３αＳ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）−酢酸；
から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化学式：
【化１０】
2005521664.tif 000264
｛式中、Ｒは水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は
【化１１】
2005521664.tif 000265
、
７乃至１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）(1-4)−Ｘ−（ＣＨ2）(0-4)−フェニルであり、ここで
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここで
Ｒ3は１乃至６炭素原子のアルキル、３乃至８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり；
ここでフェニル及びベンジルは、置換されていなくても、又はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びニトロから各々独立に選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アルファ２デルタ・リガンドが、化学式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、又は（８）の化合物
【化１２】
2005521664.tif 000266
【化１３】
2005521664.tif 000267
｛式中、Ｒ1からＲ10までは、各々独立に、水素又は１乃至６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルから選択され；
ｍは０から３までの整数であり；
ｎは１から２までの整数であり；
ｏは０から３までの整数であり；
ｐは１から２までの整数であり；
ｑは０から２までの整数であり；
ｒは１から２までの整数であり；
ｓは１から３までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｕは０から１までの整数である。｝又は医薬として許容されるその塩である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化合物：
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｓ，Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（Ｓ，Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、ここでシクロブチル・リングがメチルアミン基に対してtransである；及び
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン；及び医薬として許容されるそれらの塩、から選択される、請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
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