(57)【要約】本発明は、有機質の疎水性液体と、分子同士が低エネルギー結合によって相互に結合可能な有機ゲル化性物質と、生体活性物質とを含有し、動物の体内、特に人体への投与中に生理的液体と接触して有機ゲルの形態に変化する感熱性の液体組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性の有機液体と、分子同士が低エネルギー結合を介して相互に結合する能力を有する有機ゲル化性物質と、生体活性物質とを含有し、動物の体内、特に人体への投与中に生理的液体と接触して有機ゲルの形態に変化する液体感熱性組成物。
【請求項２】
施用局所の冷却により有機ゲルを形成するものであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
有機ゲル化性物質と弱い結合を作ることのできる親水性有機溶剤を更に含有し、水性媒質中への親水性有機溶剤の拡散により有機ゲルを形成することを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
親水性有機溶剤なしに投与したときの有機ゲルの液体状態からゲル状態への転移温度が施用局所の温度よりも低く、且つゲル状態から液体状態への転移温度が体温よりも高いことを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
有機ゲルの液体状態からゲル状態への転移温度が３０℃よりも低く、ゲル状態から液体状態への転移温度が＋３５℃よりも大きいことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
親水性有機溶剤の含有率が組成物全体に対して重量比で６０％未満、特に２０％未満であることを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
親水性有機溶剤が、エタノール、グリセロール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、低分子量のポリ（エチレン）グリコール、クロロブタノール、フルフラール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリセロール、乳酸エチル、酢酸、及び乳酸からなる群から選ばれていることを特徴とする請求項３〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
親水性有機溶剤がエタノールであることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
疎水性の有機液体が、植物油類、トリグリセリド、半合成油類、及び水と混和しない有機溶剤からなる群から選ばれていることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
疎水性の有機液体が、大豆油、スクアレン、安息香酸ベンジル、トリグリセリド、又は安息香酸ベンジルとベンジルアルコールの混合物を含有していることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
疎水性の有機液体が複数の異種疎水性有機溶剤の混合溶剤であることを特徴とする請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
混合溶剤が大豆油とオレイン酸エチルの混合物であることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
生体活性物質が、蛋白質、ペプチド類、アミノ酸、ビタミン類、核酸、及びオリゴヌクレオチドからなる群から選ばれていることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
生体活性物質が、モルヒネ、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ソマトスタチン、ヘパリン、インターロイキン類、エリスロポエチン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、甲状腺ホルモン（Thyreotrope hormone）及びロイプロリドからなる群から選ばれていることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
有機ゲル化性物質が組成物総重量に対して０．５重量％〜５０重量％の範囲内にあることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
有機ゲル化性物質が、酸、アルコール又はアミンの末端基をもつ低分子量分子、特にアミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
有機ゲル化性物質がアラニンエステル誘導体に属することを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
有機ゲル化性物質がＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル又はＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・エチルエステルであることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
有機ゲル化性物質がＮ−ステアロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル又はＮ−ステアロイル−Ｌ−アラニン・エチルエステルであることを特徴とする請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
施用時の温度と組成物のゲル／液体転移温度との間では安定なゲル化状態を維持することを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物から得られた有機ゲル。
【請求項２１】
導管系外非経口ルート経由で、特に皮下、皮内、腹腔内もしくは筋肉内への注射、眼球内又は膣内への施用、開いた傷への施用、又は外科手術中の施用向けの医薬品の製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２２】
生体活性物質を体内に持続的放出せしめるためのベクターとして用いられる医薬品の製造のための請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
生体活性物質又はその水溶液を有機ゲル化性物質及び疎水性有機液体から成る混合物に添加することを特徴とする請求項１に記載の組成物を製造する方法。
【請求項２４】
有機ゲル化性物質を親水性有機溶剤中に溶解し、次いで生体活性物質並びに疎水性有機液体を配合することを特徴とする請求項３に記載の組成物を製造する方法。
【請求項２５】
生体活性物質が有機相に難溶性又は不溶性である場合に生体活性物質の水溶液を有機ゲル化性物質と親水性有機溶剤とから成る有機相中に撹拌下に分散させることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疎水性の有機溶剤と、有機ゲル化性物質と、生体活性物質とを含有し、生体活性物質を持続的に放出させる目的で生物に投与されるべく意図された感熱性化学組成物に関する。この組成物は、水性媒質、特に生理的液体との接触状態に置かれると自発的又は冷却によって有機ゲルを形成する能力を有する。形成された有機ゲルは、拡散及び／又は浸食、及び／又は体内における該有機ゲルの生分解によって生体活性物質を徐々に放出するための担体として利用される。
【０００２】
本発明はまた、この組成物の治療分野、より具体的には生体活性物質の持続的放出という分野における可能な使用にも及んでいる。
【０００３】
ここで「感熱性組成物」とは、温度に応じて液体状態からゲル状態に変化し得る組成物を意味し、「有機ゲル」とは液相が有機溶剤から成るゲルを意味する。
【０００４】
また「生体活性物質」とは、生体組織もしくはその機能に作用して生体の罹患の予防、治癒、症状の軽減もしくは改善に寄与する能力を有する物質を意味する。
【０００５】
「疎水性有機液体」とは、有機溶剤又は有機溶剤混合物であって、その分子もしくは分子の一部が水分子に対して或るレベルの反発性を有するものを意味する。また「親水性溶剤」とは、その分子が水分子と引き合うような相互作用を行う溶剤を意味する。
【背景技術】
【０００６】
ゲルは、その特殊な物理的構造に由来する性質により古くから産業分野で利用されている。
【０００７】
具体的に言えば、ゲルは固体と液体の両方の要素で構成されているので、物質の中間的な状態に相当する。固体要素は相互に結び付いた分子の網状組織として構成された三次元的な構造、即ちマトリクスを形成しており、この網状組織が液体形態で存在する要素を非流動性にしている。
【０００８】
ゲルは、固相分子を結び付けている結合の種類、或いは液相を構成している有機もしくは水系溶媒の種類によって分類することができる。
【０００９】
「水性ゲル」は液相が水性相であるゲルであって、「有機ゲル」即ち液相が有機相であるものとは区別されている。
【００１０】
マトリクスが共有結合によって互に結び付いた分子から成るゲルは、一旦形成されれば安定で不可逆的な状態であるのが普通である。それとは対照的に、固体マトリクスが低エネルギーの結合（例えば水素結合や、特にファンデルワールス結合のような）によって得られるゲルは可逆性ゲルであるのが普通である。即ち、そのようなゲルは環境条件（pH、温度、イオン強度など）によってゲル状態から液体状態に変化する。
【００１１】
感熱性ゲルの場合、状態の変化を生じる温度は転移温度として知られている。特別な場合、即ちヒステリシス挙動を示す系の場合には、ゲルから液体への転移温度と液体からゲルへの転移温度が異なっている。
【００１２】
従って医薬産業においては、ゲルは生体活性分子を保持する能力について特に活性物質の経皮投与に関連して利用されている。
【００１３】
この保持特性はまた、ゲルを医薬製品の持続的放出用のベクターとして用いるためにも利用されている。
【００１４】
例えば、特許文献１にはサララシンの徐放を意図した水性ゲルの使用が記述されている。この特許においては、ゲルはゼラチンをベースとして調製されている。即ち、生体活性物質を含有する生理的食塩水に溶解されたゼラチンは生体活性物質を含浸したゲル化構造を形成し、このゲルは外科的に皮下に埋め込むことができる。埋め込まれたゲルは、ゲルが徐々に侵食されることによりゲル中の活性物質を徐々に放出することになる。
【特許文献１】米国特許第３９３２６２４号明細書
【００１５】
しかしながら、このタイプの使用では予め形成されたゲルを外科的に局所に埋め込むことが必要になる。従って、この手術には費用がかさむことと患者が制約されることの二つの問題が残されている。
【００１６】
この欠点を克服するため、局所（in situ）で形成される水系ゲルが開発されている。
【００１７】
即ち、最近になって公開された特許文献２には、生体活性を有する分子、特に蛋白質の徐放を意図して生体内（in vivo）で形成される水系ゲルの使用が記述されている。この場合、アルギン酸塩を含有する親水性ポリマー、多価金属イオン、及び必要な活性物質を主要成分とする組成物を液体の形態で注射し、一旦体内に埋め込んでからゲル状態に変化させている。更に、ゲル状態の組成物の揺変性を利用して、ゲル状態の組成物を例えば注射器を用いて或る程度の圧を加えて注入し、その後、この組成物を体内でゲル状態に戻すことが可能である。この水性ゲルは、生体活性物質を体液中に徐々に拡散させることができる。
【特許文献２】米国特許出願公開第２００１／０００７６７３号明細書
【００１８】
更に特許文献３には、水性液体組成物を体内導管組織、即ち動脈内もしくは静脈内に注入し、生体内で水性ゲルに変換又は増粘せしめる方法が記述されている。活性物質を体内に取り込ませるためのこのゲルの使用は、特に血管形成術のために考慮されている。使用される水性ゲルは、ポリエーテル系高分子から成るものである。
【特許文献３】米国特許第５５７５８１５号明細書
【００１９】
特許文献４には、温度によって制御され且つpHに依存するキトサンと有機リン酸塩の水系混合物を含むゲルの形成法が記述されている。多価アルコールもしくは糖類の二塩基性モノリン酸エステル塩をキトサンの水溶液に加えると、温度によって制御され且つpHに依存するゲル化現象が起こる。医薬成分はゲル化する前に溶液に混合される。キトサン／有機リン酸塩溶液は低温では溶液状態に保たれ、皮下、腹腔内、或いは筋肉内に注射されて温度が上昇すると、その場でゲル化する。かくして形成される水性ゲルを活性成分の徐放に利用することができる。
【特許文献４】米国特許第６３４４４８８号明細書
【００２０】
特許文献５には、生分解性ポリマーマトリクス中の医薬成分を液体の形で温血動物に非経口（筋肉内、腹腔内又は皮下）投与し、医薬成分の制御された放出に用いられるゲルを析出させるための系と方法が記述されている。この液体は水溶液であって、その中に生分解性共重合体ブロックマトリクス内に包含された有効量の医薬成分が溶解もしくは分散されている。この共重合体は、投与を受ける動物の体温よりも低い逆ゲル化温度を持ち、しかも疎水性ポリマーのブロックと親水性ポリマーのブロックからなる。
【特許文献５】国際公開第９７／１５２８７号パンフレット
【００２１】
その他、熱によりゲル化する水溶液が幾つかの文献に記載されている。これらには、ポロキサマー溶液（非特許文献１〜３）及びキシログルカン溶液（非特許文献４）がある。
【非特許文献１】ジョンストン（Johnston, T.P.）ほか著，「イヌリン／ポロキサマー・ゲルマトリクスの筋肉内投与に続くイヌリンの特性（Inulin disposition following intramuscular administration of an inulin/poloxamer gel matrix）」，ジャーナル・オブ・ペアレント・サイエンス・テクノロジー（J. Parent. Sci. Technol.），第４３巻，２７９頁，１９８９年
【非特許文献２】ジョンストン（Johnston, T.P.）ほか著，「マウスにおける腹腔内注射後のポロキサマー４０７ゲルマトリクスからのインターロイキン−２の持続的放出（Sustained delivery of interleukiＮ−2 from a poloxamer 407 gel matrix following intraperitoneal injection in mice）」，ファーマシューティカル・リサーチ（Pharm. Res.）第９巻，４２５頁，１９９２年
【非特許文献３】ペク（Pec）ほか著，「ポロキサマー４０７中に配合されたウレア−ゼのラット腹腔内注射後の生物学的活性（Biological activity of urease formulated in poloxamer 407 after intraperitoneal injection in the rat）」，ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.），第８１巻，６２６頁，１９９２年
【非特許文献４】ミヤザキ（Miyazaki, S.）ほか著，「薬剤の直腸送入用ビヒクルとしての熱可逆性キシログルカンゲル（Thermally reversible xyloglucan gels as vehivles for rectal drug delivery）」，ジャーナル・オブ・コントロールド・デリバリー（J. Controlled Release），第５６巻，７５頁，１９９８年
【００２２】
しかしながら、これらの水性ゲルには、長期間に亘る親水性生体活性物質の放出については効き目が乏しいという欠点がある。この欠点は、水性ゲルの水分率が高く、そのため多孔性のレベルが高いことに起因している。多孔性であることから、このタイプのゲル中に存在する生体活性物質は比較的急速に循環系中に失われることになるからである。この拡散現象は、分子のサイズが小さく親水性がきわめて強い場合、例えばある種の親水性医薬製品や親水性ペプチドなどの場合に特に重要である。拡散が急速に起こると、これらの物質の徐放効果は低下する。
【００２３】
特許文献６には、レシチンと疎水性レシチンの溶剤とを含有し、蛋白質の徐放に使用される疎水性有機ゲルが開示されている。このゲルは、筋肉内もしくは皮下に注射される溶液を用いて、注射される間の間質液からの水分吸収によって生体内で形成される。
【特許文献６】国際公開第９４／０８６２３号パンフレット
【００２４】
その他、多くの文献にレシチンを基剤とする有機ゲルを含有する局所施用のための組成物が記述されている（例えば特許文献７参照）。レシチンは、低分子量リン脂質の混合物である。レシチンは両性物質でアルコールに溶け、水と共にエマルジョンを形成する。レシチンの有機ゲルは、低分子量分子の浸透を促進するのに有用なビヒクルとして記述されている（非特許文献５）。レシチンの有機ゲルは、レシチンをパルミチン酸イソプロピル或いはシクロオクタンのような有機溶剤に溶解し、その溶液に少量の水を加えることによって得られる。これらの文献に開示された技術では、予め水を加えて所望のゲルを形成させるので、有機ゲルは皮膚に施用される以前に形成される。
【特許文献７】米国特許第６３０６３８３号明細書
【非特許文献５】ウィリマン（H. Willimann）ほか著，「医薬製品経皮輸送用のマトリクスとしてのレシチン有機ゲル（Organogel lecithine comme matrice pour le transport transdermique des medicaments）」，ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J. Pharm. Sci.），第８１巻，１９９２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
本発明の目的は、長期間に亘る活性物質の放出を可能とする有機ゲルを形成する能力を持つ新規な医薬組成物を提供することである。
【００２６】
更に、生体適合性と生分解性を兼備し、しかも液体の形で、即ち容易かつ迅速に、且つ廉価に投与することができる徐放用担体を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
有機ゲルは、活性成分徐放用の担体として既に使用されている。
【００２８】
本発明で対象としているのは、液体の形態で施用された後に生体内（in vivo）で生成する疎水性の有機ゲルである。そのようなゲルは先行技術の特許文献６に既に記載されている。
【００２９】
但し、特許文献６に開示されているのは、レシチンと、疎水性レシチンのための溶剤とを含有する蛋白質徐放用の疎水性有機ゲルである。このゲルは筋肉内もしくは皮下に注射された溶液が間質液から水分を吸収することによって生体内で形成されるものである。
【００３０】
これに対し、本発明で対象とする疎水性有機ゲルは、周囲にある水分の吸収によって形成されるものではない。
【００３１】
即ち、本発明は、疎水性の有機液体と、有機ゲル化性物質、即ち有機質でゲル化特性を有する物質と、生体活性物質とを含有する液体の感熱性組成物を提供するものである。
【００３２】
本発明における有機ゲル化性物質は、低エネルギー結合を介して互に結合する能力を有する分子から成るものであり、この場合の分子相互の結合は、これら分子の自己集合が好ましくは熱可逆的である程度の結合である。
【００３３】
本発明による液体感熱性組成物は、疎水性の有機液体、分子が低エネルギー結合を介して互に結合する能力を有する有機ゲル化性物質、及び生体活性物質を含有している。この組成物は、動物体内、特に人体内に投与される間に、例えば特に在来の注射器を使用して導管系外非経口ルートもしくは皮下筋肉内ルートで注入される間に生理的液体と接触すると有機ゲルの形態に変化する。
【００３４】
ここで「導管系外非経口ルート」とは、消化管ルート及び脈管（静脈、動脈及び血管）ルート以外の任意の体内注入ルートを意味する。
【００３５】
また本発明の組成物は、眼球内投与もしくは体腔内投与することもでき、また予め装入前に人工器官に仕込むこともでき、更には経膣施用、或いは開いた外傷への施用、外科手術中の施用も可能である。
【００３６】
特許文献７にはレシチンを基剤とする有機ゲルを含有する局所施用のための組成物が述べられている。レシチンは低分子量リン脂質の混合物である。レシチンは両性物質でアルコールに溶け、水と共にエマルジョンを形成する。レシチンの有機ゲルは、低分子量分子の浸透を促進するのに有用なビヒクルとして知られている（非特許文献５）。レシチンの有機ゲルは、レシチンをパルミチン酸イソプロピル或いはシクロオクタンのような有機溶剤に溶解し、その溶液に少量の水を加えることによって得られる。この有機ゲルは、予め水を加えて所望のゲル状態となるものであり、皮膚に施用される以前に形成される。
【００３７】
これに対し、本発明の有機ゲルは生体組織に投与される時には液体であり、生体内の生理的液体と接触して初めてゲルの形態になる。更に、レシチンは本発明で定義される有機ゲル化性物質を構成するものではない。
【００３８】
ここで、「生理的液体」とは、例えばリンパ液、涙、脳脊髄液、羊水、腸管外液或いは血液のような動物体内を循環している任意の液体を意味する。
【００３９】
本発明の組成物から形成される有機ゲルは、生体活性を有する分子、更に詳しくは分子量が１００，０００未満で親水性を有する分子を保持する能力を持ち、保持した分子を３日よりも長い期間に亘って体内に放出し続けることができる。
【００４０】
最後に、本発明による組成物から体内で形成される有機ゲルは、緩慢な侵食及び／又は生分解により、この有機ゲルが埋め込まれた生体に対して毒性を及ぼすことなく徐々に消滅させることができる。
【００４１】
本発明による組成物の施用局所（in situ）でのゲル化特性は、有機ゲルの有機相を構成する疎水性有機溶剤を使用し、且つこの有機ゲルの固体マトリクスを構成する有機ゲル化性物質を介して得られるものである。
【００４２】
この有機ゲル化性物質を構成する分子は、特にアミノ酸の脂肪酸エステル誘導体のようなタイプのものであり、自発的に自己集合してマトリクスを形成し、疎水性有機液体を非流動化する。この分子の自己集合は、有機ゲル化性物質の分子中に含まれるアルコール基（-OH）、酸基（-COOH）或いはアミン基（-NH又は-NH2 ）の間に成立する水素結合によって達成される。
【００４３】
必要な場合、本発明による液体感熱性組成物のゲル化は、該組成物を施用した局所を冷却することにより、或いは該組成物に親水性有機溶剤を加えて拡散させることによって誘発してもよい。
【００４４】
この親水性有機溶媒としては、有機ゲル化性物質の分子と弱い結合（例えば水素結合による架橋）を作ることができ、かつ本発明による組成物を形成している水性媒質中に拡散可能な親水性有機溶剤を選択することが好ましい。
【００４５】
このような親水性有機溶剤は、本発明による組成物を形成している混合物中に導入されると有機ゲル化性物質の分子と競合して該分子と弱い結合（例えば水素結合による架橋）を形成し、該分子が自己集合して高密度で均一な網状構造になることを妨害する。従って本発明による組成物は、親水性有機溶剤の分子が有機ゲル化性物質の分子と結合している限り液体の形態のままである。
【００４６】
本発明による弱い結合の可逆性を利用すれば、親水性有機溶剤が周囲の媒質中に拡散すると直ちに有機ゲル化性物質のマトリクスを好適に再構成させることができる。
【００４７】
従って、水溶液、より具体的には例えば間質液、リンパ液、或いは腹腔内液のような生理的液体と接触すると、本発明による組成物に添加された親水性有機溶剤は、その親水性の故に直ちに周囲に存在する生理的液体中に拡散する。
【００４８】
親水性有機溶剤が拡散すれば有機ゲル化性物質の分子は再び自己集合可能となって網状構造が作られることになり、この自己集合体によって疎水性有機溶剤が保持され、感熱性組成物の液体状態からゲル状態への変化が起こることになる。
【発明の効果】
【００４９】
以上のように、本発明は投与が容易で施用された局所で自発的にゲル化する簡単な系を提供することができる。
【００５０】
更に本発明は、本発明による有機ゲル化性物質に基づく有機ゲルに観察されるヒステリシス特性を有効に活用することもできる。ここで、「ヒステリシス」という用語は、特にゲル化可能な組成物において観察される物理現象であって、ゲルから液体への転移温度と液体からゲルへの転移温度との間に差異が存在することを示す現象を意味する。即ち、この特性によって、室温（或いは室温領域の温度）で液体であり、従って注射が容易な本発明による組成物を提供することができる。更にこの特性により、一旦生体内で形成されたならば、考慮される生体の体温の範囲内でゲルの形態を維持する有機ゲルを本発明に従って作ることもできよう。この理由は、拡散或いは単なる冷却のいずれによって形成されるにせよ、この種の有機ゲルは注射もしくは施用される局所の温度よりも高いゲル／液体転移温度を持つからである。その結果、この有機ゲルは係る生体の体内においては完全に安定である。
【００５１】
最後に、本発明は医薬品もしくはその他の活性物質を持続的に放出せしめるための担体を提供するという利点を有する。詳しく言えば、生体内で本発明に従って形成された有機ゲルは、周囲の水性媒質との親和性が小さい真性の有機マトリクス構造を含んでおり、そのため有機ゲルの緩慢な拡散、浸食或いは生分解によって活性物質を徐々に放出することができるのである。
【００５２】
かくして本発明は、生体活性物質などの物質、より詳しくは親水性を有し分子量が１００，０００未満であるような分子を少なくとも１日以上の期間に亘って体内に持続的に放出させるための簡単で有効且つ投与の容易な担体を提供するものである。
【００５３】
加えて、本発明による組成物は、後述するように製造に関しても、また包装及び投与に関しても、極めて低コストであるという利点を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明における有機ゲル化性物質は、その分子が低エネルギー結合、特に水素結合を介して相互に結合し、感熱性のマトリクスを形成する能力を持つ物質である。これらの分子は、特に例えば末端に酸基（-COOH）、アルコール基（-OH)、又はアミン基（-NH2又は-NH）を有する低分子量の分子である。
【００５５】
更に、これらの有機ゲル化性物質は好ましくは生体適合性であり、体内で分解される間に生体に対して毒性もしくは有害性を有するような代謝物を生成しないことが好ましい。
【００５６】
アミノ酸の誘導体、又はアラニンのようなアミノ酸の脂肪酸エステル誘導体であって、良好な生体適合性と満足すべきゲル化特性を示すだけでなく、主としてゲル化する系にヒステリシス性を付与する誘導体を使用することが好ましい。このような性質は、本発明による組成物が液体状態からゲル状態に変化する際の温度と、ゲル状態から液体状態に変化する際に観察される温度とが異なることに反映される。本発明者らが独力で知見したところによれば、これら２種の転移温度の間の差異は、使用する疎水性有機液体の種類、及び使用する有機ゲル化性物質の量によって変化する。
【００５７】
そこで、単純にこれら二つのパラメーターを変えるだけで、前記２種の転移温度と、それらの間の差を調整することが可能な本発明による組成物を複数種類製造した。これらの差異を示す試作結果を図１〜７に示す。
【００５８】
これら２種の転移温度の間の差は、親水性有機溶剤が無添加の有機ゲルを投与する場合には、液体／ゲル転移温度が考慮されている生体の体温よりも低くなるように、且つゲル／液体転移温度がそれよりも高くなるように選定することが好ましい。
【００５９】
従って、本発明における有機ゲル化性物質としては、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニンの遊離酸（ＬＡ）か、或いはＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニンのメチルエステル（ＬＡＭ）、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニンのエチルエステル（ＬＡＥ）、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−アラニンのメチルエステル（ＳＡＭ）、又はＮ−ステアロイル−Ｌ−アラニンのエチルエステル（ＳＡＥ）のようなアラニンエステル誘導体を用いることが好ましい。
【００６０】
有機ゲル化性物質の含有量は、本発明において有機ゲルのために選ばれる疎水性有機液体の種類によって異なる。
【００６１】
但し、有機ゲル化性物質の含有量は本発明による組成物の全量に対して重量比で０．５％〜５０％の範囲となるように選ぶことが好ましい。
【００６２】
本発明者らの知見によれば、有機ゲル化性物質としてＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニンのメチルエステルを使用することにより、本発明による組成物を単に液体／ゲル転移温度閾値より低温に冷却するだけでゲル化状態に転移させ、液体／ゲル転移温度よりも高温の特に施用対象の生体の体温程度の温度でゲル状態を維持させ得ることが判明した。
【００６３】
具体的には、注目すべきことに、冷却によって形成された有機ゲルは液体／ゲル転移温度とゲル／液体転移温度の間の温度範囲では安定であることが知見された。
【００６４】
この知見結果を組み合わせることにより、単に局所冷却するだけでゲルの形に変化し、体温範囲においてこのゲル状態を維持する感熱性組成物を開発するに至ったものである。本発明によれば、この特定の場合における親水性有機溶剤の添加量は、ごく少量、或いはゼロであっても良い。その理由は、ゲル化が親水性有機溶剤の拡散によってではなく、感熱性組成物の冷却によって起こるからである。
【００６５】
この実施形態は、親水性有機溶剤が存在しなくても良い展開を与え、そのため本発明の組成物を製造するプロセスを更に単純化することができ、コストも低減することができるので、特に有利である。
【００６６】
従って、本発明による特定の一実施形態では、感熱性組成物は単にそれを体内注入の局所に接触して冷却するだけで該組成物を液体状態から有機ゲル状態に変化せしめ得るに充分な比率のＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステルを含んでいる。
【００６７】
この場合の冷却は、液体の形で施用された感熱性組成物をゲル化した形態に変化させるに充分なものでなくてはならない。この冷却は氷嚢又は冷湿布、或いはその他の冷却手段を注入箇所近辺に当てることによって行うことができるが、感熱性組成物の液体／ゲル転移温度よりも低温に局所冷却するに充分なものでなくてはならない。
【００６８】
従って本発明による感熱性組成物は、施用される局所の温度では液体の形態であり、体温よりも高いゲル／液体転移温度と、考慮されている生体の温度、或いはゲルが埋め込まれる領域の温度よりも低い液体／ゲル転移温度を有することが好ましい。具体的には、皮膚の温度は当該生体の一般的な体温よりも数度低い場合がある。
【００６９】
本発明の好ましい一実施形態では、感熱性組成物中のＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステルは、該組成物の液体／ゲル転移温度を体温（一般には３７℃）より低く、ゲル／液体転移温度を体温（一般に３７℃）より高くするのに充分な比率で含有されている。
【００７０】
更に好ましくは、本発明による組成物における液体／ゲル転移温度は３０℃より低く、ゲル／液体転移温度は＋３５℃よりも高くしてある。
【００７１】
従って本発明による組成物は、その液体／ゲル転移温度とゲル／液体転移温度の差が少なくとも２０℃あることが有利であり、液体／ゲル転移温度は＋５℃〜＋３６℃であることが好ましい。
【００７２】
本発明の組成物に用いられる疎水性の有機液体は、疎水性有機溶剤、又は種々の疎水性有機溶剤の混合物である。
【００７３】
種々の疎水性有機溶剤を混合することは、ゲル化特性を加減したり、或いはある種の生体活性物質の溶解を促進する利点がある。
【００７４】
本発明の組成物を調製するために使用することができる疎水性有機溶剤は、上に述べたような有機ゲル化性物質の充分量が存在する場合に有機ゲル型の構造を作る能力を持つ水と混合しない有機溶剤の群に属している。
【００７５】
これらの溶剤は生体適合性、即ち宿主となる生物に許容され、例えば炎症性もしくはアレルギー性の免疫反応を殆ど、或いは全く引き起こさないものであることが好ましい。
【００７６】
最後に、室温で液体である疎水性有機溶剤の使用が好ましいことに注意すべきである。それによって本発明の組成物を製造するプロセス及び投与するプロセスが簡単になるからである。
【００７７】
また、係る疎水性有機溶剤としては、徐々に分解され得る有機溶剤、即ち注入される局所に存在する酵素（特にリパーゼ）によって急速に代謝されることのない有機溶剤を用いることが好ましい。
【００７８】
従って、本発明において使用される疎水性有機溶剤は、植物油類、半合成油類、及びある種の脂肪酸エステル類、特にグリセロールエステル類（特にジグリセリド及びトリグリセリド）を含む群に属するものである。
【００７９】
このような有機溶剤としては、例えば大豆油、コーン油、綿実油、落花生油、オリーブ油、ひまし油、ごま油、アーモンド油或いはサフラワー油のような生体適合性を持った植物油の使用を考えることができる。
【００８０】
大豆油のような適当なゲル化挙動、緩慢な生分解性、及び優れた生体適合性を備えた植物油は疎水性有機溶剤として好適に使用される。
【００８１】
本発明における疎水性有機溶剤として使用できる脂肪酸エステル類としては、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルを挙げることができる。
【００８２】
より好ましくは、グリセリンの脂肪酸エステル、特にトリグリセリドを使用することが望ましい。更に好ましくは、例えば炭素原子８個及び１０個の２種の脂肪酸を含むラブラファックCC（Labrafac CC：登録商標名）のような中鎖（炭素原子数１８未満）のトリグリセリドを使用することが望ましい。
【００８３】
本発明において疎水性有機溶剤として使用できる合成又は半合成溶剤としては、特にスクアレン、安息香酸ベンジル、塩化ベンジル／ベンジルアルコール混合物、或いはクローダモル（Crodamol：登録商標名）GTCC-PNが挙げられる。
【００８４】
合成された疎水性有機油や溶剤も配合可能である。
【００８５】
本発明において、「親水性有機溶剤」とは、水性媒質に対して高度の親和性を持つ有機溶剤、即ち水と混和し得る有機溶剤を意味する。
【００８６】
本発明において使用可能な親水性有機溶剤としては、有機ゲルの不安定化剤として作用する能力を有するもの、即ち有機ゲル化剤分子と弱い結合を作る能力を有するものが有利である。そのような溶剤が生体適合性であれば、即ち生体に許容され、それが拡散しても炎症性又はアレルギー性の免疫反応を殆ど、もしくは全く起こさないものであれば、更に有利である。従って、既に非経口使用の認可を受けている溶剤は本発明の実施に好適に使用可能である。
【００８７】
本発明における親水性有機溶剤は、感熱性組成物に対して重量比で６０％未満の比率で添加することが好ましく、２０％未満とすれば更に好ましい。
【００８８】
親水性有機溶剤としては、アルコール類、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量のポリ（エチレン）グリコール、ベンジルアルコール又はクロロブタノール、及びそれらの混合物のような溶剤を用いることができる。更に、その他の水と混和し得る有機溶剤、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、フルフラール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリセロール、乳酸エチル、酢酸又は乳酸、及びそれらの混合物なども使用可能である。
【００８９】
これらの例は本発明を限定するものではなく、ゲルを不安定化させる性質、即ち本発明における有機ゲル化性物質と弱い結合を作る能力を持つ他の親水性有機化合物を使用して本発明を実施することも当業者が充分に予見可能な範疇である。
【００９０】
本発明に従って有機ゲルから体内に放出され得る生体活性物質は、持続的放出を目的としてパッケージ化するのが困難な親水性或いは強親水性の低分子量分子のような物質であると有利である。これらの生体活性物質は、本発明による組成物に対して重量比で０．５％〜７０％の比率で含有させることが有利である。
【００９１】
そこで、予め形成された有機ゲルからの蛍光分子FITC（フルオロ-イソチオシアネート）で標識されたデキストランの放出を試験した。
【００９２】
デキストランの放出プロファイルは、図８に示すように、蛍光を測定することにより、試験管内で２０日間にわたってモニタリングした。蛍光の測定は、リン酸塩緩衝食塩水溶液を定期的にサンプリングして行った。
【００９３】
蛋白質（特にα−インターフェロン、β−インターフェロン、ソマトスタチン、カルシトニン、ヘパリン、インターロイキン類、エリスロポエチンのような治療上の重要性を有するもの）、ペプチド類、アミノ酸、及びビタミン類については、３日間より長い期間に亘って放出されるようにデザインすることが可能である。
【００９４】
これらの例は決して本発明を限定するものではなく、他の種類の分子、特にこれら以外の蛋白質を本発明による有機ゲルから持続的に放出せしめることも当業者であれば充分に想定できることである。
【００９５】
本発明に従って、有機ゲルから体内への或る種のホルモン、特にヒト成長ホルモンのような或る種のペプチドホルモン、甲状腺ホルモン、或いはロイプロリドなどの分子の放出を想定することが可能である。
【００９６】
このようにして、本発明は、特に核酸、オリゴヌクレオチド或いは核酸誘導体の体内での徐放に利用することが可能である。
【００９７】
同様に本発明は、疎水性の生体活性物質、即ち前記有機ゲルに対する親和性が強く、且つ周囲の水性媒質に対する親和性が弱い生体活性物質を溶解せしめ、次いで持続的な態様で放出せしめる目的で実施することもできる。
【００９８】
従って本発明は、体内への持続的放出が望まれる治療上もしくは医学上重要な数多くの物質を対象として利用することが可能である。
【００９９】
本発明による感熱性組成物の調製法を例示すれば以下の通りである。
【０１００】
拡散ゲル化系の場合：
まず、有機ゲル化剤を親水性有機溶剤中に自然に或いは加温及び／又は撹拌することによって溶解させる。
【０１０１】
次に、この混合物中に活性物質と疎水性有機溶剤（１種もしくは複数種）を混合する。これには以下の二つの場合がある。
【０１０２】
ａ）活性物質が上述のごとくして形成される有機相に可溶性である場合：
この場合には、形成された有機相に活性物質を溶解する。溶解は自発的に起こるか、単なる加温、もしくは撹拌を伴う加温によって起こる。
また、この場合には、活性物質を疎水性有機溶剤に直接溶解することも考え得る。
【０１０３】
ｂ）活性物質が有機相に難溶性もしくは不溶性である場合：
この場合には、まず親水性有機溶剤と有機ゲル化性物質によって形成される有機相中に活性物質を分散させて「濡らして」おく。次いで撹拌することにより混合物を連続相とする活性物質の懸濁液が形成される。その後に、この懸濁液を本発明による組成物を構成する他の成分に加える。
【０１０４】
また、活性物質を最小限度量の水に溶解することも可能である。かくして得られた活性物質の水溶液を親水性有機溶剤と有機ゲル化性物質とで形成された有機相に加える。次いで激しく撹拌することにより水性相を有機相中に乳化させる。撹拌を激しくするほど有機懸濁液中に形成される水性粒子は微細になり、エマルジョンはより安定になる。その後にこのエマルジョンを本発明による組成物の調製に使用する。
【０１０５】
ところで、エマルジョンを使用するこの技法は、活性物質の複雑な分子を水系の微小環境中に保つという利点を有し、そのため上記分子の環境が変化した時に起こりがちな混乱状態、特に活性物質が変性する可能性を制限する効果が大きいことに注目すべきである。
【０１０６】
次に、疎水性有機液体を先に得られた混合物に加え、場合によって均一な混合物が得られるまで撹拌及び／又は穏やかな加温を行う。
【０１０７】
その後、本発明によるこの均一な混合物は、導管系外非経口ルートを通じて既存の皮下注射用注射器により生体内に注入することができる。選ばれた配合によって長短の差がある遅延期間の経過の後、注入した部分に硬くなった領域が認められる。それが、本発明による有機ゲルが生体内で形成された証拠である。
【０１０８】
この有機ゲルは、外科的に除去されなければ、そのサイズとそれを構成する成分の性質により長短の差はあるが、或る期間に亘って体内で徐々に生分解及び／又は侵食される。この緩慢な分解の結果、本発明による有機ゲル中に配合されている活性物質の緩慢な放出が起こることになる。
【０１０９】
以上のような分解が３日以上の長期間に亘って起こるような有機ゲルを形成するように各種条件を選択することが好ましいことは述べるまでもない。
【０１１０】
冷却ゲル化系の場合：
この場合には、ヒステリシス特性を持つ有機ゲル化性物質を先ず疎水性有機液体と混合する。
【０１１１】
次に、この混合物に活性物質を配合する。活性物質が有機溶剤に可溶性なら活性物質は混合物中に直ちに溶解するか、穏やかな撹拌によって溶解する。活性物質が有機溶剤に難溶性もしくは不溶性であるなら、活性物質を先の例と同様に有機相中に分散するか、或いは予め水に溶解した活性物質を先の例と同様に有機相中に乳化せしめて安定なエマルジョンを調製する。
【０１１２】
かくして形成される組成物は安定であり、好ましくは室温において液体である。該組成物は、例えば導管系外非経口ルート経由で生体に注入される。
【０１１３】
注入の直後に、低温の物体（もしくは他の冷却システム）を注入箇所に接触させ、本発明による組成物が局所でゲル化し得るに充分な時間、接触状態に保つ。
【０１１４】
ゲル化が完了したら冷却システムを除去する。その後、注入局所は平常の体温に戻るが、その温度においても本発明の有機ゲルは安定状態を保つ。
【０１１５】
感熱性とゲル化特性を有する本発明による組成物は、例えば長期、即ち１日以上最大１週間、通常３日よりも長い期間にわたって生体活性物質を徐々に放出せしめる目的に使用可能である。従って、この組成物は任意の種類の物質、特に治療上又は医学上重要な物質を徐放させるための担体として役立てることができる。
【０１１６】
従って、本発明による感熱性組成物は血液中のレベルを一定に保つ必要がある医薬品の徐放という目的に使用することができる。即ち、本発明による組成物は、通常なら１日に数回投与されて体内に治療上有効なレベルを維持するように意図される医薬品向けに特に有利であることが明らかである。
【０１１７】
このように、本発明はモルヒネのような治療用物質や心臓血管系或いは神経系の調整剤として作用する医薬品向けに利用することが可能である。
【０１１８】
同様に、本発明による組成物は、体内に生ずるある種の欠乏症、特にビタミン又はホルモンの欠乏症を克服する目的で利用することもできる。従って本発明による組成物は、毎日補給する必要があり、現状では依然として痛みを伴う限定的な投与方法である注射によって投与されているホルモン類の持続的放出を目的とする担体として使用可能である。投与が容易であり、苦痛を伴わず、低コストであるため、本発明に従って有機ゲルによる徐放用担体は、患者に対するこれらの圧迫を除去可能であることが明らかである。
【０１１９】
また、本発明による組成物は、導管系外非経口ルート経由の特に皮下、皮内、腹腔内或いは筋肉内への注射、眼球内、脈管内、膣内、開いた傷への施用、又は外科手術中の施用を意図した医薬製品の製造に使用することもできる。
【０１２０】
更に、この組成物を使用して、生体活性物質（単数でも複数でもよい）を体内に持続的に放出せしめるためのベクターとして使用されることを意図した医薬品を製造することも可能である。
【実施例１】
【０１２１】
実施例１： 本発明による組成物からの生体内における有機ゲルの形成：
この実施例は、本発明による組成物が確かに生体内でゲル化し得ることを確認しようとするものである。試験はラットを使用して実施した。
【０１２２】
本発明に従って疎水性有機溶剤として大豆油を、また親水性有機溶剤としてエタノールを使用した。
【０１２３】
選択した有機ゲル化性物質はＬＡＭ（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル）である。
【０１２４】
用いた成分の含有比率を下表に示す。
【表１】
2005528352.tif 000002
【０１２５】
まず、有機ゲル化剤をエタノール中に溶解した。次に、この混合物に大豆油を加えた。かくして得られた混合物を撹拌・加温して完全に均一にした。この混合物は安定であり、室温では液体である。
【０１２６】
次に、かくして得られた組成物を皮下注射した。注射は在来の皮下注射用注射器を使用して、背中の領域に行った。２時間後、実験に用いた動物を殺し、注射部位からゲルを取り出して、有機ゲルが生体内で形成されていることを確認した。
【実施例２】
【０１２７】
実施例２： 本発明による組成物からの生体内における有機ゲルの形成：
本発明に従って疎水性有機溶剤として大豆油を、また親水性有機溶剤としてエタノールを使用した。
【０１２８】
選択した有機ゲル化性物質はＬＡＭ（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル）である。
【０１２９】
用いた成分の含有比率を下表に示す。
【表２】
2005528352.tif 000003
【０１３０】
注射のプロセスは実施例1におけるそれと同一であり、注射後2時間30分後には、同様に有機ゲルが現れる。
【実施例３】
【０１３１】
実施例３： FITC-デキストランを含む本発明による組成物の製造：
この組成物を用いれば、予め形成された有機ゲルに含まれている活性物質の徐放を試験管内で計測することができる。
【０１３２】
活性成分としてFITC-デキストランを使用した。これを用いれば、結合している標識化合物の蛍光を測定することにより、本発明による有機ゲルから放出されたデキストランの量を測定することができる（図８参照）。
【０１３３】
図８において、各測定結果の点は±標準偏差（n=3）の平均値である。ゲルの曝露面積は０．６４ｍｍ2であった。
【０１３４】
【表３】
2005528352.tif 000004
【０１３５】
まずＬＡＭを大豆油に溶解した。次に、かくして得られた有機相に予め乳鉢を用いて磨り潰したFITC-デキストランを加温しつつ分散させ、均一な液状組成物を得た。
【０１３６】
次にこの液状組成物を試験管内で冷却することによりゲル化を誘発させた。このゲルにリン酸塩で緩衝した食塩水溶液を加えた。
【０１３７】
その後、本発明による有機ゲルを取り巻いている液体の試料を２０日間にわたって採取した。これらの試料が発する蛍光を測定して、FITC-デキストランが周囲の媒質中に持続的放出されていることを確認した。尚、このようなゲルを本発明に従って生体内に投与する場合には、注入前にゲル化が進行することを阻止するために、エタノールのようなタイプの有機溶剤を加えるべきである。
【実施例４】
【０１３８】
実施例４：本発明による有機ゲルのヒステリシス特性の生体内実証試験：
（親水性溶剤無添加のゲル化の例）
【０１３９】
下表に示す成分から有機ゲル化性溶液を調製した。
【表４】
2005528352.tif 000005
【０１４０】
この有機ゲルのヒステリシス特性を予め測定した結果、液体／ゲル転移温度は３０℃より低く、ゲル／液体転移温度は３７℃よりも高かった。
【０１４１】
まず、有機ゲル溶液を加温することにより液体状態とし、次いでこの溶液１８０μＬを室温まで冷ましてからラットに皮下注射した。注入の完了後、注入部位に４℃の冷湿布を３分間当てて局所の温度を低下させ、ゲル化を起こさせた。
【０１４２】
注射後２時間３０分で実験動物を殺し、埋め込まれたゲル（インプラント）の形状を目視観察した。次いでインプラントを注入部位から取り出し、重量を測定した。
【０１４３】
この実験では、インプラントは直径が約１ｃｍの円盤型であり、重量は１３０ｍｇであった。
【実施例５】
【０１４４】
実施例５：複数種の疎水性有機溶剤の混合物から構成されるマトリクスを持つ有機ゲルの生体内における形成：
この例では、複数種の疎水性有機溶剤の混合物から成る有機ゲルを生体内で形成する有機ゲル化性物質のゲル化能力を検証した。試験はラットを用いて行った。
【０１４５】
本発明に従って疎水性有機溶剤を使用した。即ち、大豆油とオレイン酸エチルを用い、親水性有機溶剤としてエタノールを使用した。
【０１４６】
選択した有機ゲル化性物質は、ＬＡＭ（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル）である。
【０１４７】
また、選択した生体活性物質はロイプロリド酢酸塩である。第１段階ではロイプロリド酢酸塩の０．６７％ w/v水溶液を調製した。
【０１４８】
使用した成分の含有比率を下表に示す。
【表５】
2005528352.tif 000006
【０１４９】
先ず、有機ゲル化性物質を大豆油とオレイン酸エチルの温かい混合物に溶かした。次にこの混合物にエタノールを加えた。かくして得られた混合物を撹拌しつつ加温し、完全に均一にした。混合物は安定であり、室温で液体である。ロイプロリド酢酸塩を蒸留水に溶解し、それを液体混合物に加えた。この混合物を撹拌した後に２分間超音波処理し、乳化させた。
【０１５０】
かくして得られた組成物を皮下注射した。注射はラットの背中領域に既存の皮下注射用注射器を使用して行った。２時間後に実験動物を殺し、注入部位からゲルを取り出して、疎水性有機溶剤の混合物から成る有機ゲルの体内における形成を確認した。図９に、本実施例の組成に従って得られたインプラントの形状を示す。
【実施例６】
【０１５１】
実施例６： 本発明の組成物に配合すべき生体活性物質を含有するエマルジョンの形成：
水性相（分散相）中に溶解したロイプロリド酢酸塩のような親水性の生体活性物質を含有する水中油（W/O）型の安定なエマルジョンの設計を追及した。
【０１５２】
選択した生体活性物質はロイプロリド酢酸塩である。これを水中に７．６２％ w/vとなるように溶解した。
【０１５３】
エマルジョンは２種の界面活性剤、即ちポリソルベート２０（トウィーン２０）及びソルビタントリオレエート（スパン８５）によって安定化し、それぞれの比率は設計エマルジョンの親水性／疎水性バランスに応じて調整した。
【０１５４】
使用した成分の含有比率を下表に示す。
【表６】
2005528352.tif 000007
【０１５５】
スパン８５の１０％w/v大豆油溶液と、トウィーン２０の１０％w/v水溶液を調製した。次いで、これらの異種の相を一緒にし、混合物が完全に均質になるまで加温しつつ撹拌した。この混合物は室温で安定で、液状であり、そのまま油、有機ゲル化性物質、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMAc）の混合物に加えることができる（実施例７参照）。
【実施例７】
【０１５６】
実施例７：エマルジョンとエタノール以外の親水性有機溶剤を含有する組成物を用いた試験管内における有機ゲルの形成：
この実施例は、エタノール以外の親水性有機溶剤が室温における有機ゲル化組成物のゲル化を阻害する能力を有することを検証しようとするものである。
【０１５７】
疎水性有機溶剤としては大豆油を、親水性有機溶剤としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMAc）を使用した。
【０１５８】
選択した有機ゲル化性物質はＬＡＭ（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル）である。
【０１５９】
使用した成分の含有比率を下表に示す。
【表７】
2005528352.tif 000008
【０１６０】
先ず、有機ゲル化性物質を温かい大豆油に溶解した。次にこの混合物にDMAcを加えた。かくして得られた混合物を加温しつつ撹拌した。次いでエマルジョンを加え、完全に均一になるまで撹拌した。この混合物は安定であり、室温では粘性（クリームと同様の）を示し、この形で既存の皮下注射用注射器を用いて注入することができた。ゲルはこの粘稠な製剤の注入後に形成された。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】安息香酸ベンジル（丸印）又は安息香酸ベンジルと５％ベンジルアルコールから成る混合物（三角印）の存在下におけるＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル（ＬＡＭ）の液体からゲルへの転移温度（実線）とゲルから液体への転移温度（点線）を示すグラフである。
【図２】大豆油（菱形印）又はラブラファックCC（方形印）の存在下におけるＬＡＭの液体からゲルへの転移温度（実線）とゲルから液体への転移温度（点線）を示すグラフである。
【図３】大豆油の存在下におけるＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン・エチルエステルＬＡＥ（三角印）の液体からゲルへの転移温度（実線）とゲルから液体への転移温度（点線）を示すグラフである。
【図４】オレイン酸エチルの存在下におけるＬＡＭ（方形印）及びＮ−ステアロイル−Ｌ−アラニン・メチルエステル（ＳＡＭ）（菱形印）の液体からゲルへの転移温度（実線）とゲルから液体への転移温度（点線）を示すグラフである。
【図５】コーン油中におけるＬＡＭ（方形印）、ＬＡＥ（三角印）、ＳＡＭ（丸印）、Ｎ−ステアロイル−Ｌ−アラニン・エチルエステル（ＳＡＥ）（×印）及びＮ−ラウロイル−Ｌ−アラニン遊離酸（ＬＡ）（菱形印）のゲルから液体への転移温度を示すグラフである。
【図６】トケイソウ油中におけるＬＡＭ（方形印）、ＬＡＥ（三角印）、ＳＡＭ（丸印）、ＳＡＥ（×印）、及びＬＡのゲルから液体への転移温度を示すグラフである。
【図７】クローダモルGTCC-PN（トリグリセリド）中におけるＬＡＭ（方形印）、ＬＡＥ（三角印）、ＳＡＭ（丸印）、ＳＡＥ（×印）、及びＬＡのゲルから液体への転移温度を示すグラフである。
【図８】ＰＢＳ中３０％ＬＡＭと大豆油から成るゲルからのFITC-デキストラン（分子量9,500）の試験管内における放出プロファイルを２０日間にわたってモニタリングした結果を示すグラフである。
【図９】実施例５に従って注入局所に形成されたインプラントの顕微鏡写真である。
【図１】
2005528352.tif 000009
【図２】
2005528352.tif 000010
【図３】
2005528352.tif 000011
【図４】
2005528352.tif 000012
【図５】
2005528352.tif 000013
【図６】
2005528352.tif 000014
【図７】
2005528352.tif 000015
【図８】
2005528352.tif 000016
【図９】
2005528352.tif 000017
【国際調査報告】
2005528352.tif 000018
2005528352.tif 000019
2005528352.tif 000020
2005528352.tif 000021
2005528352.tif 000022
2005528352.tif 000023