(57)【要約】本発明の目的は、男性の勃起性機能障害を含むヒトの勃起障害を処置するための式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容される該化合物の塩に向けられたものである：【化１】2005501072.tif 000090式中のＲ１〜Ｒ６の意義は次の通りである：Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。Ｒ３は次式で表されるいずれかの基を示す：【化２】2005501072.tif 000091【化３】2005501072.tif 000092【化４】2005501072.tif 000093【化５】2005501072.tif 000094【化６】2005501072.tif 000095【化７】2005501072.tif 000096【化８】2005501072.tif 000097【化９】2005501072.tif 000098【化１０】2005501072.tif 000099【化１１】2005501072.tif 000100Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
2005501072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容される該化合物の塩：
【化１】
2005501072.tif 000045
式中のＲ１〜Ｒ６の意義は次の通りである：
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ３は次式で表されるいずれかの基を示す：
【化２】
2005501072.tif 000046
【化３】
2005501072.tif 000047
【化４】
2005501072.tif 000048
【化５】
2005501072.tif 000049
【化６】
2005501072.tif 000050
【化７】
2005501072.tif 000051
【化８】
2005501072.tif 000052
【化９】
2005501072.tif 000053
【化１０】
2005501072.tif 000054
【化１１】
2005501072.tif 000055
Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
【請求項２】
Ｒ３が次式で表されるいずれかの基を示す請求項１記載の化合物：
【化１２】
2005501072.tif 000056
【化１３】
2005501072.tif 000057
【化１４】
2005501072.tif 000058
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示し、Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子を示す請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が次式で表される基を示す請求項５記載の化合物。
【化１５】
2005501072.tif 000059
【請求項７】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す請求項６記載の化合物。
【請求項８】
次式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容される該化合物の塩を投与することを含む、ヒトの性的応答の調整法：
【化１６】
2005501072.tif 000060
式中のＲ１〜Ｒ６の意義は次の通りである：
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ３は次式で表されるいずれかの基を示す：
【化１７】
2005501072.tif 000061
【化１８】
2005501072.tif 000062
【化１９】
2005501072.tif 000063
【化２０】
2005501072.tif 000064
【化２１】
2005501072.tif 000065
【化２２】
2005501072.tif 000066
【化２３】
2005501072.tif 000067
【化２４】
2005501072.tif 000068
【化２５】
2005501072.tif 000069
【化２６】
2005501072.tif 000070
Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
【請求項９】
Ｒ３が次式で表されるいずれかの基を示す請求項８記載の方法：
【化２７】
2005501072.tif 000071
【化２８】
2005501072.tif 000072
【化２９】
2005501072.tif 000073
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が水素原子を示す請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３が次式で表される基を示す請求項１１記載の方法。
【化３０】
2005501072.tif 000074
【請求項１３】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ヒトが女性である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
次式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容される該化合物の塩を投与することを含む男性のインポテンスの処置法：
【化３１】
2005501072.tif 000075
式中のＲ１〜Ｒ６の意義は次の通りである：
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ３は次式で表されるいずれかの基を示す：
【化３２】
2005501072.tif 000076
【化３３】
2005501072.tif 000077
【化３４】
2005501072.tif 000078
【化３５】
2005501072.tif 000079
【化３６】
2005501072.tif 000080
【化３７】
2005501072.tif 000081
【化３８】
2005501072.tif 000082
【化３９】
2005501072.tif 000083
【化４０】
2005501072.tif 000084
【化４１】
2005501072.tif 000085
Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
【請求項１６】
Ｒ３が次式で表されるいずれかの基を示す請求項１５記載の方法：
【化４２】
2005501072.tif 000086
【化４３】
2005501072.tif 000087
【化４４】
2005501072.tif 000088
【請求項１７】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示し、Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ４が水素原子を示す請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３が次式で表される基を示す請求項１９記載の方法。
【化４５】
2005501072.tif 000089
【請求項２１】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、Ｒ６が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示す請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
１種または複数種の薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に、活性成分として請求項１記載の化合物を含有する薬学的配合剤。
【請求項２３】
１種または複数種の薬学的に許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に、活性成分として請求項７記載の化合物を含有する薬学的配合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は有機化学の分野、特に医化学の分野に向けられたものである。
【背景技術】
【０００２】
この出願は、２０００年８月１０日に出願された米国仮出願６０／３１１３２０に基づく優先権と該仮出願の利益を主張する。
男性と女性におけるヒトの性的応答（sexual response）は、心理学的影響、ホルモンの影響およびその他の生理学的影響の相互作用に起因する。男性と女性に共通するヒトの性的応答の１つの重要な観点は勃起応答であり、該勃起応答自体は自律神経系、内分泌系および循環系の間の相互作用に起因する。
【０００３】
両性において発生する勃起応答不全は男性において最も一般的であり、インポテンスまたは勃起性機能障害（ＥＤ）と呼ばれている。ＥＤは満足な性行為を可能にするのに十分な勃起の獲得維持の持続的な不能として定義される。ＥＤは、一般的には良性不全と考えられているが、多くの人々が経験する生活の質（クオリティオブライフ）に重大な衝撃をもたらす。３０００万人のアメリカ人および４６００万人の工業化された国々の国民が何らかの態様でＥＤを患っているとみられている。ＥＤの発生率は年令と共に増加しており、４０才では約２％であり、６０才では約２５％である。さらに、ＥＤは特定の医学的症状（例えば、心血管疾患、高血圧症、および糖尿病等）および特定の処方薬の使用と密接に関連している。
【０００４】
最近に至るまで、ＥＤは医学的な解決策は侵入性で、コスト高であり、多くの場合は効果がない。これらの解決策には、最も多くの場合は、注射性薬剤、インプラントおよびポンプの使用が含まれる。これらの解決策は患者による熱狂的な支持は受けておらず、しかも明白な欠点（例えば、苦痛、感染症の危険性、不便性および自発行為の干渉等）を伴う。この数年間において、プァイザー社製の経口活性製品「バイアグラ（Viagra）（登録商標）」［シルデナフィルシトレート（Sildenafil citrate）］がＥＤに対して画期的な治療薬となった。シルデナフィルは強力で選択的なｃＧＭＰ−特異型の５ホスホジエステラーゼインヒビターであり、現在ではＥＤの処置に対して最も重要な治療法をもたらしている。しかしながら、シルデナフィルの成功にもかかわらず、多くの患者は満足するように治療されていない。さらに、シルデナフィルは自発性を損なう性行為のかなり前に投与されなければならず、また、多くの副作用が報告されている。最も重大な副作用は視覚障害である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、不十分な勃起応答を処置するための新規なαレセプター拮抗体（α receptor antagonist）に向けられたものである。式Ｉで表される本発明による化合物は、男性と女性の両方におけるこの種の深刻な症状の治療に対して別の方針を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記の式（Ｉ）で表される化合物の投与によってヒトの性的応答を調整するための改良された配合剤（formulation）を提供する。本発明による化合物はαレセプター族の強力な拮抗体であって、性器への血流を増加させて改善された性的応答を実現させる。本発明によれば、男性と女性の性的応答の調整は、本発明による治療剤を有効量で投与することによって、要求に応じて実現させることができる。
【０００７】
本発明は、男性のインポテンスの改善された処置法に向けられる。式Ｉで表される化合物には、次式（Ｉ）で表された化合物および薬学的に許容される該化合物の塩が含まれる：
【化１】
2005501072.tif 000003
式中のＲ１〜Ｒ６の意義は次の通りである：
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、シクロヘキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ３は次式で表されるいずれかの基を示す：
【化２】
2005501072.tif 000004
【化３】
2005501072.tif 000005
【化４】
2005501072.tif 000006
【化５】
2005501072.tif 000007
【化６】
2005501072.tif 000008
【化７】
2005501072.tif 000009
【化８】
2005501072.tif 000010
【化９】
2005501072.tif 000011
【化１０】
2005501072.tif 000012
【化１１】
2005501072.tif 000013
Ｒ４は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２アミノ基を示す。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を、陰茎の血流を増加させるのに有効な量で投与することによって、男性のインポテンスを処置するための改善法に特に向けられる。好ましくは、活性化合物の該量は、勃起能を約１分間〜約６０分間（より好ましくは約５〜１５分間）改善するのに有効にする。
【０００９】
本発明は特に、本発明による化合物を有効量で投与することによって、女性の性的応答の興奮とプラトー期（plateau phase）を調整する方法にも向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ここで用いる「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語には、直鎖状および分枝鎖状のアルキル基が含まれ、該アルキル基には、特に限定的ではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、およびイソペンチル基等が含まれる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の定義には、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル基」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」および「Ｃ１〜Ｃ３アルキル基」も含まれる。
【００１１】
ここで用いる「アルコキシ基」という用語は、酸素原子を介して結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基としては、特に限定的ではないが、メトキシ基、エトキシ基、およびペントキシ基等が例示される。
【００１２】
ここで用いる「ハロゲン原子」という用語には、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子にはフッ素原子および塩素原子が含まれる。
【００１３】
ここで用いる「性的応答を調整する（modulating sexual response）」という用語は、男性または女性における勃起応答に影響を及ぼすか、または該勃起応答を増強することを意味する。男性における勃起応答不全であって、膣内への陰茎挿入と性交が達成できない程度の該勃起応答不全は「インポテンス」と呼ばれている。本発明の目的は、男性における勃起力と勃起の持続性を増大させることによって女性の性器の覚醒および／または充血を増大させることである。男性と女性の血管解剖学および該血管解剖学に関係する勃起応答との間には著しい相関性がある。男性と女性においては、勃起応答は身体的刺激または心理的刺激によって発現し、性器への血液の流入量は、性器に関与する動脈の平滑筋の弛緩によって増加する。
【００１４】
本発明によるこの方法は、気持ちのよい陰茎挿入を促進するのに十分な膣内潤滑性の低発現能または勃起応答に関連するその他の性的応答不全症候群によって明らかにされている性的応答障害をもつ女性における勃起応答を改善するか、または増強するのに使用してもよい。
【００１５】
男性の性的応答の場合のように、女性の勃起応答に関して臨床的に診断された機能不全が存在しないときには、本発明による方法は正常な女性の性的応答を増強するのに使用してもよい。本発明の「要求に応じた（on demand）」態様は、性器への血流増大による女性の性的応答の興奮状態とプラトー期に関連する高揚感覚を伴う性的刺激に対して、より迅速な応答を可能にする。
【００１６】
本発明は、コンパニオン動物（例えば、犬、猫等）および飼育動物（例えば、家畜、馬等）を含むその他の哺乳類における勃起応答に影響を及ぼすのにも有用である。
【００１７】
好ましい態様
本発明において使用するのに好ましい式Ｉで表される化合物には、該式においてＲ１〜Ｒ６が下記の意義を有する化合物が含まれる：
Ｒ１：水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｒ２：水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｒ５：水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
Ｒ６：水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基
【００１８】
式Ｉで表される特に好ましい化合物は、該式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が相互に独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基およびはロゲン原子から成る群から選択され、Ｒ４が水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３が下記のいずれかの基を示す化合物である：
【化１２】
2005501072.tif 000014
【化１３】
2005501072.tif 000015
【００１９】
合成方法
式Ｉで表される化合物は下記の反応経路Ｉによって調製することができる。
【化１４】
2005501072.tif 000016
【００２０】
式IIで表されるビス−アリールアミンは当該分野においては周知であり、市販品を入手してもよく、あるいは当該分野で既知の文献記載方法によって調製してもよい。例えば、該アミンは、フェノールを用いるアニリンの熱縮合反応によって調製してもよい。この反応は、例えば、約１５０〜２００℃で約１〜４８時間おこなうことができる。
【００２１】
得られる式IIで表されるアミンは工程（ａ）において、当該分野において周知の方法に従ってニトロ化することができる。この種のニトロ化物は、一般的には式ＩＩで表される化合物を鉱酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させることによって調製される。この反応は潜在的に発熱性があるので、一般的には周囲温度以下の温度（例えば、０℃）でおこなう。亜硝酸ナトリウムは水溶液として添加するのが最も簡便であるので、該反応は水と混和性のある溶剤［例えば、低級アルコール（大抵の場合にはエタノール）］中でおこなうのが一般的である。
【００２２】
式IIIで表されるニトロソアミン化合物は工程（ｂ）において、当業者には既知の標準的な方法に従って還元し、これによって式IVで表されるヒドラジンを形成させることができる。この反応においては、還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）等を使用することができる。ＬＡＨを使用する場合、式IIIで表されるニトロソアミンは無水ジエチルエーテルに溶解させ、該溶液をＬＡＨの懸濁液中へ添加する。この反応は一般的には室温またはそれよりも低温でおこない、過剰のＬＡＨは水を用いて注意深く急冷させて反応系を冷却させる。
【００２３】
式Ｉで表される化合物は工程（ｃ）において、式IVで表されるヒドラジンから当該分野における既知の方法に従って調製することができる。例えば、特に限定的ではないが、該ヒドラジンにＮ−アセチル−２−イミダゾリノンをＰＯＣｌ３の存在下で反応させることによって調製される。この場合、反応成分を混合し、該混合物を約１００℃で約６時間加熱する。揮発性成分を減圧下で除去し、得られる反応生成物をエタノール中に取り込み、これを還流させ、次いで濃縮処理に付すことによって式Ｉで表される化合物を粗製状態で得ることができる。
【００２４】
当業者には明らかなように、上記の反応で得られる各々の生成物は当該分野において既知の技法（例えば、種々の溶剤を用いる抽出、結晶化またはクロマトグラフィー等）によって単離して精製することができる。さらに、反応条件は、使用する特定の物質の溶解度、反応性およびその他の特性に応じて変化させてもよい。当業者には明らかなように、反応温度を高めることによって反応速度を増大させることが可能であるが、しばしば、望ましくない副生成物をもたらすことがある点に留意すべきである。さらに置換基Ｒ１とＲ２およびＲ３に含まれる置換基はここで定義されるような保護基（例えば、保護されたヒドロキシ基または保護されたアミノ基）であってもよいが、式Ｉで表される最終化合物を得るためには、該保護基は脱保護処理に付さなければならない。保護法とこれに対応する脱保護法は当該分野において周知であり、個々の化合物に応じて変化させればよい。保護基は採用する反応条件および化合物に含まれる特定の基に応じて選定される［上記のグリーン（Greene）参照］。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例は本発明の有効性を例証するためのものである。これらの実施例は、本発明が実施される条件の多様性を限定するものではなく、また、本願の特許請求の範囲を制限するものでもない。ここに記載する条件の多種多様な変形条件によっても有効な結果がもたらされるであろうことは当業者には明らかであり、また、本発明の出願人もこの点を主張する。
【００２６】
一般的な方法と手順を次に説明する。特に言及しない限り、全ての反応は乾燥した不活性雰囲気中（アルゴン中または窒素中）でおこなったが、必ずしもこのようにする必要はない。全てのガラス器具類は使用前にオーブン内（約１５０℃）で乾燥させるか、または火炎を用いて乾燥させた。溶剤と試薬は必要に応じて精製して乾燥させた。融点はブチ社製の５１０融点装置（未修正）またはエレクトロサマール社製のＩＡ９１００ディジタル融点装置を用いて測定した。赤外線データはパーキン−エルマー社製の７８３Ｆ  ＴＴＲ分光光度計を用いて得た。ＮＭＲスペクトルはブルッカー社製のＤＰＳ３００ＦＴ  ＮＭＲスペクトロメーターを用いて測定し、ｐｐｍ（テトラメチルシラン基準）で表示した。ＮＭＲのデータは次のようにして表示した：（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード）積分、判定、およびカップリング定数（Ｈｚ）。元素分析値はアトランチック・マイクロラブ社（ノルクロス、ジョージア、米国）によって測定された値である。表示した元素の全ての分析結果は理論値の０．４％以内である。常套の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の測定は、アルミニウム製プレート上に塗布されたシリカゲル［シリカゲル６０Ｆ２５４、２０×２０ｃｍ：アルドリッチ・ケミカル・カンパニー社（ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国）製］を用いておこなった。フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲル（メルック社製のグレード６０、２３０〜４００メッシュ、６０Ａ）を用いて測定した。
【００２７】
（調製１）
３−（４−メチルフェニルアミノ）フェノール
【化１５】
2005501072.tif 000017
ｐ−トルイジン（１３．４ｇ、１２６．２ｍｏｌ）、レゾルシノール（１０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルイジンＨＣｌ（１．３ｇ；９．０ｍｍｏｌ）から成る反応混合物を油浴中において１６０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却させた後、反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）中へ入れ、これをＮａＯＨの２Ｎ溶液で処理して沈殿物を生成させ、該沈殿物を減圧下で濾取した。得られた固体を氷酢酸で完全に溶解させ、該溶液をジエチルエーテルで抽出した（２×２００ｍｌ）。エーテル層を水洗し（２×１５０ｍｌ）、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、減圧下で濃縮させることによって暗褐色油状物を得た。該油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから晶出させることによって標記化合物を暗褐色固体［融点：８６〜８８℃（文献値：９１℃）］として１３．４ｇ得た（収率７４％）。
【００２８】
（調製２）
３−［（４−メチルフェニル）−Ｎ−ニトロソアミノ］フェノール
【化１６】
2005501072.tif 000018
調製１で得られたビス−アリールアミン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に加えた溶液を氷水浴で冷却し、次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理した後、ＮａＮＯ２（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍｌ）に加えた冷溶液を添加した。撹拌を１時間おこなった後、沈殿物を減圧下で濾取することによって得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解させ、該溶液を水（１０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。溶剤を減圧下で除去することによって得られた粗製固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから晶出させることによって標記化合物を黄色結晶（融点：１１３〜１１５℃（分解））として０．７２ｇを得た（収率７３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ２．４０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、６．０９（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．５７〜６．６３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７４〜６．８２（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．９１〜６．９７（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．１４〜７．３３（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）。
【００２９】
（調製３）
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ニトロソアミン
【化１７】
2005501072.tif 000019
調製２で得られた化合物（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）に加えた溶液を炭酸カリウム（２．４２ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）とジメチルスルフェート（２．２１ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を還流条件下で２．５時間加熱した後、減圧下で濃縮することによって得られた固体を水（３０ｍｌ）で処理し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×３０ｍｌ）。一緒にした抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄した後、ＮａＳＯ４を用いて乾燥させ、次いで減圧下で濃縮することによって、標記化合物を黄ばんだ油状物とて１．９８ｇ得た（収率：９１．２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ２．４１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．６０〜６．６７（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８３〜６．９０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９２〜７．００（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．０５〜７．４２（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）。
【００３０】
（調製４）
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩
【化１８】
2005501072.tif 000020
調製３で得られたＮ−ニトロソアミン（１．７９ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）に加えた溶液を、水素化リチウムアルミニウムＬｉＡｌＨ４（０．８４ｇ：２２．２ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）に加えた懸濁液中へ滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌させた後、氷水浴で冷却しながら水を用いて処理することによって未反応のＬｉＡｌＨ４を分解させ、次いで濾取した生成物をジエチルエーテルで洗浄した（３×１００ｍｌ）。一緒にしたエーテル溶液を水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた後、減圧下での濃縮処理に付すことによって得られた油状物を過剰のＨＣｌで処理してＨＣｌ塩に変換させることにより標記化合物を灰色がかった白色結晶として４３ｇ得た（収率：６９．９％）：融点２５３〜２５５℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ‐１）３８５６、３８２４、１６０５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．５８〜６．６（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．７７〜６．８０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１３〜７．１６（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２７〜７．３３（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）。
【００３１】
（実施例１）
２−［２−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）ヒドラジノ］イミダゾリンオキサレート
【化１９】
2005501072.tif 000021
調製４で得られたヒドラジン塩酸塩（０．７９ｇ；２．５ｍｍｏｌ）とＮ−アセチル−２イミダゾリノン（０．６５ｇ；５．１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）に加えた混合物を油浴中において１００℃で６時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去することによって得られた暗褐色油状物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に加えて１時間にわたって加熱還流をおこなった。この混合物を減圧下で濃縮させることによって得られた油状物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した（３×２５ｍｌ）。一緒にした抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮させることによって得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（この場合、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）のグラジエントを使用した）。得られた固体をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させることによって遊離の塩基を無色結晶として０．５２ｇ得た（収率：６９％）。該結晶をジエチルエーテル中においてシュウ酸を用いて処理することによってオキサレート塩を得た：融点１７８〜１８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ‐１）３４３７、１６４７、１５９２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ２．３０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．４７（ｓ、４Ｈ、２ＸＣＨ３）、３．７４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、６．４２〜６．４６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．６０〜６．６６（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．０７〜７．１４（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）。
【００３２】
（実施例２）
２−［２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）ヒドラジン］イミダゾリン塩酸塩
【化２０】
2005501072.tif 000022
実施例１で得られたオキサレート塩を遊離の塩基に変換した。遊離の塩基（０．５ｇ；１．７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に加えた溶液をドライアイス／アセトン浴中において、ＢＢｒ３の１Ｍ溶液（溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２）５．１ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下することによって処理した。反応混合物を室温まで徐々に暖めた後、撹拌を１５時間おこない、次いで氷／水浴を用いて冷却しながらＭｅＯＨで処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮することによって得られた油状物（３×３０ｍｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）で処理した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×５０ｍｌ）、該抽出物を水洗し（２×５０ｍｌ）、次いでＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、減圧下での濃縮処理に付し、該濃縮物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製処理に付すことによって油状生成物を得た。この生成物をジエチルエーテル中において過剰のＨＣｌ溶液（１Ｎ）で処理することによって塩酸塩に変換させ、これをＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させることによって標記化合物を褐色固体として０．３８ｇ得た（収率：６２％）：融点２４７〜２５０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）２９８５、１９８５、１７８９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．７４（ｂｒ ｓ、４Ｈ、２ＸＣＨ２）、６．４３〜６．５２（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．０８〜７．１３（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．１４〜７．２２（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００３３】
以下の実施例は、実質的には前述の調製例および実施例に従っておこなった。
（実施例３）
【化２１】
2005501072.tif 000023
実施例３による化合物は、３−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は４００．４３であることが確認された。
【００３４】
（実施例４）
【化２２】
2005501072.tif 000024
実施例４による化合物は、３−（２，４−ジメチルフェニル）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は４１１．２４（０．６Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００３５】
（実施例５）
【化２３】
2005501072.tif 000025
実施例５による化合物は、実施例３の生成物を原料とし、実質上は実施例２に記載の手順に従って調製した。
【００３６】
（実施例６）
【化２４】
2005501072.tif 000026
実施例６による化合物は、実施例４の生成物を原料とし、実質上は実施例２に記載の手順に従って調製した。該化合物の分子量は３３３．８３であることが確認された。
【００３７】
（実施例７）
【化２５】
2005501072.tif 000027
実施例７による化合物は、３−フェニルアミノフェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量が３４７．１７［０．６オキシレート（oxylate）０．６Ｈ２Ｏ］であることが確認された。
【００３８】
（実施例８）
【化２６】
2005501072.tif 000028
実施例８による化合物は、実施例７の生成物を原料とし、実質上は実施例２に記載の手順に従って調製した。
【００３９】
（実施例９）
【化２７】
2005501072.tif 000029
実施例９による化合物は、３−（ｐ−ビフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１〜２に記載の手順に従って調製した。
【００４０】
（実施例１０）
【化２８】
2005501072.tif 000030
実施例１０による化合物は、３−（４−ｎ−ブチルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量が３９０．６６（０．４オキシレート０．９Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００４１】
（実施例１１）
【化２９】
2005501072.tif 000031
実施例１１による化合物は、実施例１０の生成物を原料とし、実質上は実施例２に記載の手順に従って調製した。該化合物の分子量は３６０．８８であることが確認された。
【００４２】
（実施例１２）
【化３０】
2005501072.tif 000032
実施例１２による化合物は、３−（４−ｔ−ブチルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量が３９４．２６（０．４オキシレート１．１Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００４３】
（実施例１３）
【化３１】
2005501072.tif 000033
実施例１３による化合物は、実施例１２の生成物を原料とし、実質上は実施例２に記載の手順に従って調製した。該化合物の分子量は３６６．２７（０．３Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００４４】
（実施例１４）
【化３２】
2005501072.tif 000034
実施例１４による化合物は、３−（４−エチルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は４００．４３であることが確認された。
【００４５】
（実施例１５）
【化３３】
2005501072.tif 000035
実施例１５による化合物は、３−（４−イソプロピルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は３７３．０４（０．４オキシレート０．７Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００４６】
（実施例１６）
【化３４】
2005501072.tif 000036
実施例１６による化合物は、３−（４−クロロフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は３６５．８５（０．７Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００４７】
（実施例１７）
【化３５】
2005501072.tif 000037
実施例１７による化合物は、実施例１４の生成物を原料とし、実施例２に記載の手順に従って調製することができる。
【００４８】
（実施例１８）
【化３６】
2005501072.tif 000038
実施例１８による化合物は、実施例１５の生成物を原料とし、実施例２に記載の手順に従って調製することができる。
【００４９】
（実施例１９）
【化３７】
2005501072.tif 000039
実施例１９による化合物は、実施例１６の生成物を原料とし、実施例２に記載の手順に従って調製した。該化合物の分子量は３３９．２２であることが確認された。
【００５０】
（実施例２０）
【化３８】
2005501072.tif 000040
実施例２０による化合物は、３−（４−シクロヘキシルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は４５４．５２であることが確認された。
【００５１】
（実施例２１）
【化３９】
2005501072.tif 000041
実施例２１による化合物は、５−（２，３−ジスヒドロインデニルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は４１２．４４であることが確認された。
【００５２】
（実施例２２）
【化４０】
2005501072.tif 000042
実施例２２による化合物は、３−（３−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）フェノールを原料とし、実質上は調製２〜４および実施例１に記載の手順に従って調製した。生成物の分子量は３９４．２６（０．４オキシレート１．１Ｈ２Ｏ）であることが確認された。
【００５３】
生物学的試験結果と議論
本発明による化合物は、ラットの大動脈のα−アドレナリン作用活性についての機能的試験に供することができ、また、ヒトのα−２ａ−アドレナリン作用レセプターに対する結合親和性（binding affinity）を評価することができる。本発明による全ての化合物は、ラットの大動脈のフェニルエフリンによって誘導される収縮を阻止し、また、フェニルエフリンに対するα−アドレノセプターの用量−応答曲線において並行したシフトをもたらした。フェントラミン（Ｋｂ：１１．８ｎＭ）に比べて、実施例２による化合物は、血管応答（vascular response）の拮抗体としては４．１倍有効である（Ｋｂ：２．９ｎＭ）。実施例１によるメトキシ類似体もフェントラミンよりも有効であった（Ｋｂ：７．４ｎＭ）。
【００５４】
放射リガンドとして［３Ｈ］ラウウォルシン（rauwolscine）を使用することにより、本発明による化合物の結合親和性を、ヒトのα２ａアドレノセプターを発現するチャイニーズハムスター（Chinese hamster）卵巣（ＣＨＯ）細胞によって決定した。
【００５５】
薬理学的試験
（１）ラットの大動脈アッセイ
雄の白子ラット（３００〜３５０ｇ）をドライアイスにさらした後、胸部大動脈を摘出した。大動脈のストリップを、生理的食塩水を含有する臓器浴（３７℃）１０ｍｌ中へ懸濁させ、該懸濁液中へ５％ＣＯ２／９５％Ｏ２混合ガスを連続的に導入して泡立てた。各々の薬剤に対する濃度−応答曲線を得る前に、大動脈ストリップを被験化合物（１０−８Ｍ）と共に予備温置処理に６０分間付した。遮断薬を使用せずに調製した対照ストリップを使用し、また、濃度−応答曲線におけるシフトを分析することによって、拮抗体に対する解離定数（Ｋｂ）の値を決定した。この値から最大値を調整した。
【００５６】
（２）競合的平衡結合アッセイ
ヒトのα２ａアドレノセプターのサブタイプ（subtype）に対する［３Ｈ］ラウウォルシン（０．１μＣｉ；５ｎＭ）の結合は室温でおこなった（最終体積：２ｍｌ）。放射リガンドの非特異的結合はヨヒンビン（１０μＭ）の添加によって制限することができ、また、特異的結合は通常は全結合の９８〜１００％に等しい。競合体の特異的結合の阻止は種々の濃度の化合物を使用することによって決定することができる。温置処理を６０分間おこなった後、ブランデル社製の細胞ハーベスター（Ｍ１２−ＲＩ型）上のワットマンＧＦ／Ｃファイバーフィルターを用いる真空濾過によって試料を素早く濾取することができる。得られた試料はトリス−ＥＤＴＡ緩衝液（トリスマ塩基２３ｍＭ、トリスマＨＣｌ  ２７ｍＭ、ＮａＣｌ  １５４ｍＭ、ＥＤＴＡ２０ｍＭ、アスコルビン酸１ｍＭ；ｐＨ７．４）５ｍｌを用いて３回洗浄した。フィルターディスクは、プラスチック製小型容器内へ入れたシンチレーションカクテル（ウルチマ・ゴールドＸＲ；パッカード・インストルメント社製）３ｍｌ中に浸漬して渦動させ、次いで液体シンチレーションスペクトロメトリー（ＬＫＢウォラック社製の液体シンチレーション１２１９ラックベータ型）を用いて［３Ｈ］を測定した。特異的結合の百分率は、［（全結合−非特異的結合）／（全結合）］×１００（％）として計算することができる。各々の薬剤に対するＩＣ５０値は、グラフ・パッド・プリズム（Graph Pad Prism）を使用して決定することができる。全てのデータは４〜６回おこなった実験の平均値である。
【００５７】
本発明方法において使用する化合物は配合せずに直接的に投与することも可能であるが、通常は、該化合物は、薬学的に許容される賦形剤と少なくとも１種の活性成分を含有する薬剤組成物の形態で投与される。このような組成物は種々の経路によって投与することができ、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与および空洞間投与等によって投与することができる。本発明方法において使用する多くの化合物は注射用組成物として有効であると共に経口用組成物としても有効である。この種の組成物は薬学の分野において周知の方法に従って調製される組成物であって、少なくとも１種の活性化合物を含有する。これらについては、例えば、「レミングトンの製薬科学」（第１６版、１９８０年）を参照されたい。
【００５８】
この種の組成物は一般に単位投与量形態（unit dosage form）で配合され、該形態は活性成分を約０．０５〜約１００ｍｇ（通常は約１．０〜約３０ｍｇ）含有する。「単位投与量形態」という用語は、ヒトの患者または他の哺乳類に対して単位投与量として適した物理的に分離された単位形態であって、各々が、所望の治療効果をもたらすように計算されて予め決められた量の活性成分と共に適当な薬学的賦形剤を含有する単位形態を意味する。各々の投与経路における本発明による化合物に関する血管作動性剤の適当な投与量は当業者によって容易に決定される。例えば、本発明による各々の血管作動性剤の適当な投与量を決定するためには、当業者は、関連する血管拡張剤に対して常用されている投与量を出発点として利用してもよい。このような投与量は、メディカル・エコノミック・データ社（モントヴェール、ニュージャーシー）から毎年発行されている「フィジシャン・デスク・レファレンス」およびその他の入手可能な医学文献に記載されている。
【００５９】
活性化合物は広範囲の投与量において一般に効果をもたらす。例えば、１日あたりの投与量は通常は約０．０１〜約３０ｍｇ／体重１ｋｇである。成人の処置の場合、１回投与または分割投与による投与量としては約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇが特に好ましい。しかしながら、当業者であれば次のことを理解するであろう。即ち、実際に投与される化合物の量は関連する事情（例えば、処置されるべき情態、選択される投与経路、年令、体重および個々の患者の症状等）を考慮して医者によって決定される。医者の裁量によって、比較的多量もしくは少量の投与量が適当な場合がある。
【００６０】
（配合例１）
下記の成分を含有する硬質ゼラチンカプセルを、該成分を混合して得られた混合物（３４０ｍｇ）を空のゼラチンカプセル内へ充填することによって調製した。
2005501072.tif 000043
【００６１】
（配合例２）
下記の成分を含有する錠剤（２４０ｍｇ）を、該成分を混合して得られた混合物を錠剤形態に圧縮することによって調製した。
2005501072.tif 000044
【国際公開パンフレット】
2005501072.tif 000101
2005501072.tif 000102
2005501072.tif 000103
2005501072.tif 000104
2005501072.tif 000105
2005501072.tif 000106
2005501072.tif 000107
2005501072.tif 000108
2005501072.tif 000109
2005501072.tif 000110
2005501072.tif 000111
2005501072.tif 000112
2005501072.tif 000113
2005501072.tif 000114
2005501072.tif 000115
2005501072.tif 000116
2005501072.tif 000117
2005501072.tif 000118
2005501072.tif 000119
2005501072.tif 000120
2005501072.tif 000121
2005501072.tif 000122
2005501072.tif 000123
2005501072.tif 000124
2005501072.tif 000125
2005501072.tif 000126
2005501072.tif 000127
2005501072.tif 000128
2005501072.tif 000129
【国際調査報告】
2005501072.tif 000130
2005501072.tif 000131