(57)【要約】  本発明は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。ＰＴＰアーゼの阻害剤である本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼ活性によって媒介される疾病の管理、治療、制御および補助的治療に有用である。そうした疾病には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成または成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病が挙げられる。【化１】2005508968.tif 000059
2005508968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2005508968.tif 000057
（式中、
Ｒ１は、
（ａ）アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；
（ｂ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｃ）ヘテロアリール；
（ｄ）−アリーレン−アリール；−アリーレン−ヘテロアリール；−ヘテロアリーレン−アリール；−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；
（ｅ）−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；−アルキレン−ヘテロシクリル；
（ｆ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；−アルキレン−シクロアルキル；−アルケニレン−シクロアルキル；−アルキニレン−シクロアルキル；または
（ｇ）−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−アリール；−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−アリール；−アルキレン−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−アリール；−アルキレン−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−アリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−ヘテロアリール［ここで、Ｌ１は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ２）−、または直接結合を含む］
を含み；
Ｒ２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｄ）−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；
（ｅ）−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；
（ｆ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；または
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール；−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル；−（ＳＯ２）−Ｒ７；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ８；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ７Ｒ８；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ７Ｒ８；または−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ７Ｒ８
を含み、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、水素、アリール、アルキルまたは−アルキレン−アリールを独立して含み；およびこの場合、Ｒ７およびＲ８は互いに結合して、Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成していてもよく、（この式中、
ｍおよびｎは、独立して、１、２、３または４であり；Ｔは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ９）−を含む）；または
Ｒ７およびＲ８は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；または
（ｄ）−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール
を含み；
Ａ２は、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ａ４を含み、この場合、
Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｄ）アリール；ヘテロアリール；−アリーレン−アリール；−アリーレン−ヘテロアリール；−ヘテロアリーレン−アリール；−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；
（ｅ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；
（ｆ）−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−アリール；−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−アリール；アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−アリール；アルキレン−Ｌ２−アリール；アルキレン−Ｌ２−アリーレン−アリール；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−アリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−ヘテロアリール［ここで、Ｌ２は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または直接結合を含む］；または
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３、および−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３
を独立して含み；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたは、ヘテロアリール環を形成していてもよく、
ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合、
Ｒ１２およびＲ１３は互いに結合して、Ｒ１２およびＲ１３が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｓ−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−を有する環を形成していてもよく（この式中、
ｓおよびｔは、１、２、３または４から成る群より独立して選択され；Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１４）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４）−を含む）；
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成している；
Ａ４は、下記：
【化２】
2005508968.tif 000058
（この式中、
Ｌ３は、アルキリン、アルケニリン、ヘテロアリーリン、アリーリン、シクロアルキリンまたはヘテロシクリリン基を含み；
Ｌ４は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−を含み；
Ｌ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレン−アリールを含み；
Ｌ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ２、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン−アリーレン−アリール、アリーレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキレン−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１８を含み、
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み、この場合、
Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合して、Ｒ１７およびＲ１８が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｏ−Ｐ−（ＣＨ２）ｗ−を有する環を形成していてもよく（この式中、
ｏおよびｗは、１、２、３または４から成る群より独立して選択され；Ｐは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１９）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１９）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ１９）−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９）−を含む）；または
Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよい）
を含み；
Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；
Ａ１は、Ｏ；Ｓ；またはＮＲ２０を含み、この場合、
Ｒ２０は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；シクロアルキル；−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；または
（ｄ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール；−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２
を含み、ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合、
Ｒ２１およびＲ２２は互いに結合して、Ｒ１４およびＲ１５が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−を有する環を形成していてもよく（この式中、
ｘおよびｙは、独自に、１、２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２３）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ２３）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３）−を含む）；または
Ｒ２１およびＲ２２は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ａ３は、直接結合；−ＣＨ２−またはＣＨ２−ＣＨ２−を含み；
Ａｒ１は、式（Ｉ）の二重結合と合わせてなるアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；または
（ｄ）−アルキレン−Ｙ−アリール；−アルケニレン−Ｙ−アリール；−アルキンレン−Ｙ−アリール；−アルキレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキンレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルケニレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキンレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルキンレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−Ｙ−Ｈ；−Ｙ−アルキル；−Ｙ−アリール；−Ｙ−アルキレン−アリール；−Ｙ−アルキレン−ＮＲ２４Ｒ２５；−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ−（アルキル）３；および−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ−（アルキレン−アリール）３
を独立して含み、ここで、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、または−ＯＣ（Ｏ）−を含み；
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；また、この場合、
Ｒ２４およびＲ２５は互いに結合して、Ｒ２４およびＲ２５が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成していてもよく（この式中、
ｑおよびｒは、独立して、１、２、３または４であり；Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６）−である）；または
Ｒ２４およびＲ２５は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよく；
Ｒ２３およびＲ２６は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含む）
の化合物、またはその医薬適合性の塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が、１，１’−ビフェニル−４−イル；シクロヘキシル；４−ブロモ、クロロまたはフルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル、シクロペンチル；（Ｅ）−２−フェニルビニルフェニル；インドール−３−イル；４−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシベンジル）メチル；１−ベンジルインドール−３−イル；または１−ブチルインドール−３−イルを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａ３が、メチレン基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素、アルキル、カルボキシおよびアルキルカルバモイルを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、ＮＲ２０（この式中、Ｒ２０は、水素またはアルキルを含む）を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、アリール基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素またはアルキルオキシカルボニル基を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａ２が、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ａ４（これらの式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素；アルキル；ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを独立して含む）を含み；およびＡ４が、ベンジル；３−フルオロフェニル；２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル；１，１’−ビフェニル−４−イル；１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；２，４，６−トリメトキシベンジル；４−ｔ−ブチルベンジル；（５−メチル−２−フラン）メチル；４−クロロベンジル；４−カルボキシベンジル；４，６−トリメトキシベンジル；４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル；４−（カルボキシメチル）−１−フェニル；４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル；２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル；（５−メチル−２−フラン）メチル；２，４，６−トリメトキシベンジル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル；１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル；（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル；１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−ヒドロキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル；２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル；１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；ベンゾチアゾール−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；または１−（２−オキソ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、１，１’−ビフェニル−４−イル；シクロヘキシル；４−ブロモ、クロロまたはフルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル；シクロペンチル；（Ｅ）−２−フェニルビニルフェニル；インドール−３−イル；４−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシベンジル）メチル；１−ベンジルインドール−３−イル；または１−ブチルインドール−３−イルを含み；Ａ３が、メチレン基を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素、アルキル、カルボキシおよびアルキルカルバモイルを含み；Ａ１が、ＮＲ２０（この式中、Ｒ２０は、水素またはアルキルを含む）を含み；Ａｒ１が、アリール基を含み；Ｒ２が、水素またはアルキルオキシカルボニル基を含み；およびＡ２が、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ａ４（これらの式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを独立して含む）を含み；およびＡ４が、ベンジル；３−フルオロフェニル；２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル；１，１’−ビフェニル−４−イル；１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；２，４，６−トリメトキシベンジル；４−ｔ−ブチルベンジル；（５−メチル−２−フラン）メチル；４−クロロベンジル；４−カルボキシベンジル；２，４，６−トリメトキシベンジル；４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル；４−（カルボキシメチル）−１−フェニル；４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル；２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル；（５−メチル−２−フラン）メチル；２，４，６−トリメトキシベンジル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル；１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル；１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル；（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル；１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−ヒドロキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル；２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル；１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メチルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル；ベンゾチアゾール−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、または１−（２−オキソ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、３−フルオロフェニル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１，１’−ビフェニル−４−イル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−ｔ−ブチルベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（５−メチル−２−フラン）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−クロロベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−カルボキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−メチルカルボキシイミダトイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−（カルボキシメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−（カルボキシメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１��−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（５−メチル−２−フラン）メチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル１−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−ブチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル（１Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル（１Ｓ，３Ｒ）−１  シクロヘキシル−１，２，３，４−テ���ラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１  シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−カルボキシ−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−カルボキシ−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ヒドロキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシ−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシ−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（３Ｒ）−１−（１−ベンジルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸、（３Ｒ）−１−（１−ブチルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（ブチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（ブチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ジメチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ
）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸、１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−シクロヘキシル−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−メチルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸、１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、ベンゾチアゾール−２−イル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、ベンゾチアゾール−２−イル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシレート、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシレート、１−（２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミド、または１−（２−オキソ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
医薬適合性の担体、および蛋白質チロシンホスファターゼを阻害するために充分な薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
経口投薬単位または非経口投薬単位の形態での請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇの範囲の用量として投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１〜２００ｍｇの範囲の用量として投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、１日につき体重１ｋｇあたり約０．１〜１００ｍｇの範囲の用量として投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された治療薬を一つ以上さらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬適合性の担体、およびＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成を伴う疾患、成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病を治療するために充分な薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬理学的有効量の請求項１に記載の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、蛋白質チロシンホスファターゼの阻害法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要があるヒトに投与することを含む、ヒトのＰＴＰアーゼ媒介疾患の予防および／または治療法。
【請求項２０】
少なくとも一つのアジュバントおよび／または追加の治療薬（複数を含む）をその必要がある被験者に投与することをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された治療薬一つ以上との併用で治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、ＰＴＰアーゼ媒介疾患の治療法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、急性および／または慢性炎症の治療法。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物をその必要がある被験者に投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成を伴う疾患、成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の記載
本出願は、米国特許法（３５  ＵＳＣ）１１９条のもと、下記の米国特許仮出願からの優先権を主張するものである：「治療薬としてのヘテロアリール縮合窒素複素環（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−Ｆｕｓｅｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）」と題する２００１年１０月１９日出願の米国特許仮出願番号６０／３４６，１２５；「「治療薬としてのヘテロアリール縮合複素環アミノアミド誘導体（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−Ｆｕｓｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ａｍｉｎｏａｍｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ）」と題する２００１年１０月１９日出願の米国特許仮出願番号６０／３４６，１７６（これらの全文を参照として本明細書に取り入れる）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤であり、ＰＴＰアーゼの過活性に起因する疾病の管理、治療、制御または補助的治療に有用である化合物に関する。
【０００３】
発明の背景
蛋白質リン酸化プロセスは、細胞シグナル変換の基本プロセスの中核なすものとして、現在、理解されている。従って、蛋白質リン酸化の変化は、インビボ系の生理学的変化または病理学的変化の要素となりうる。ホスファターゼによって媒介される蛋白質脱リン酸化も一定のシグナル変換プロセスの中枢をなすものである。
【０００４】
ホスファターゼの主要な二つの種類は、（ａ）蛋白質またはペプチドのセリンおよび／またはトレオニン残基の脱リン酸化を触媒する蛋白質セリン／トレオニンホスファターゼ（ＰＳＴＰアーゼ）；ならびに（ｂ）蛋白質および／またはペプチドのチロシン残基の脱リン酸化を触媒する蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）である。ホスファターゼの第三の種類は、ＰＴＰアーゼとしても、ＰＳＴＰアーゼとしても働く能力を有する二重特異性ホスファターゼ、すなわち、ＤＳＰである。
【０００５】
そのＰＴＰアーゼの中に、二つの重要なファミリー（細胞内ＰＴＰアーゼおよび膜貫通型ＰＴＰアーゼ）が存在する。細胞内ＰＴＰアーゼは、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＴＥＰ、ＰＴＰＤ１、ＰＴＰＤ２、ＰＴＰＭＥＧ１、Ｔ細胞ＰＴＰアーゼ、ＰＴＰＨ１、ＦＡＰ−１／ＢＡＳ、ＰＴＰ１Ｄ、およびＰＴＰ１Ｃを含む。膜貫通型ＰＴＰアーゼは、ＬＡＲ、ＣＤ４５、ＰＴＰα、ＰＴＰβ、ＰＴＰδ、ＰＴＰε、ＰＴＰζ、ＰＴＰκ、ＰＹＰμ、ＰＴＰσ、ＨｅＰＴＰ、ＳＡＰ−１、およびＰＴＰ−Ｕ２を含む。二重特異性ホスファターゼは、ＫＡＰ、ｃｄｃ２５、ＭＡＰＫホスファターゼ、ＰＡＣ−１、およびｒＶＨ６を含む。
【０００６】
ＰＴＰアーゼ、とりわけ、ＰＴＰ１Ｂは、ＩＩ型糖尿病に特有のインシュリン不感性に関係している（Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｂ．Ｐ．；Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０００，６０，８７７−８８３）。ＰＴＰアーゼ、特に、ＣＤ４５およびＨｅＰＴＰは、免疫系機能および特にＴ細胞機能にも関係している。一定のＰＴＰアーゼ、特に、ＴＣ−ＰＴＰ、ＤＥＰ−１、ＳＡＰ−１およびＣＤＣ２５は、一定の癌にも関係している。一定のＰＴＰアーゼ、特に、骨ＰＴＰアーゼ  ＯＳＴ−ＰＴＰは、骨粗しょう症に関係している。ＰＴＰアーゼは、ターゲット細胞に対するソマトスタチンの作用、特に、ホルモンの分泌および／または成長因子の分泌の媒介に関係している。
【０００７】
それ故、蛋白質チロシンホスファターゼの作用を抑制する薬剤が必要とされている。そうした薬剤は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫病、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成または成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病の治療に有用であろう。
【０００８】
発明の概要
本発明は、ＰＴＰアーゼの阻害剤として有用であるヘテロアリール縮合窒素複素環を提供する。本発明は、下で描写するような式（Ｉ）の化合物、それらの調製法、それらの化合物を含む医薬組成物、およびヒトまたは動物の疾患を治療する際のそれらの使用を提供する。式（Ｉ）の化合物は、蛋白質チロシンホスファターゼの阻害剤として有用であり、それ故、ＰＴＰアーゼ活性により媒介される疾病の管理、治療、制御および補助的治療に有用である。そうした疾病には、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、免疫不全、ＡＩＤＳ、自己免疫病、ブドウ糖不耐症、肥満、癌、乾癬、アレルギー性疾患、感染症、炎症性疾患、成長ホルモンの被変調合成または成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患、またはアルツハイマー病が挙げられる。
【０００９】
発明の詳細な記述
第一の様態において、本発明は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）のヘテロアリール縮合窒素複素環阻害剤を提供する。前記阻害剤は、ＰＴＰアーゼに起因する疾病の管理および治療に潜在的に有用である。
【００１０】
第二の様態において、本発明は下記式（Ｉ）：
【化１】
2005508968.tif 000003
【００１１】
の化合物を提供する。上記式中、
Ｒ１は、
（ａ）アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；
（ｂ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｃ）ヘテロアリール；
（ｄ）−アリーレン−アリール；−アリーレン−ヘテロアリール；−ヘテロアリーレン−アリール；−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；
（ｅ）−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；−アルキレン−ヘテロシクリル；
（ｆ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；−アルキレン−シクロアルキル；−アルケニレン−シクロアルキル；−アルキニレン−シクロアルキル；または
（ｇ）−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−アリール；−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−アリール；−アルキレン−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−アリール；−アルキレン−アリーレン−Ｌ１−アルキレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−アリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ１−ヘテロアリール［ここで、Ｌ１は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ２）−、または直接結合を含む］
を含む。
【００１２】
Ｒ２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｄ）−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；
（ｅ）−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；
（ｆ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；または
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７；  −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８；−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール；−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル；−（ＳＯ２）−Ｒ７；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ７；−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ８；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ７Ｒ８；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ７Ｒ８；または−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ７Ｒ８を含み、ここで、
Ｒ７およびＲ８は、水素、アリール、アルキルまたは−アルキレン−アリールを独立して含み；およびこの場合、
Ｒ７およびＲ８は互いに結合して、Ｒ７およびＲ８が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｍ−Ｔ−（ＣＨ２）ｎ−を有する環を形成していてもよく、（この式中、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３または４であり；Ｔは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨ（ＳＯ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ９）−を含む）；または
Ｒ７およびＲ８は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよい。
【００１３】
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；または
（ｄ）−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール
を含む。
【００１４】
Ａ２は、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ａ４を含み、この場合、
Ｒ１０およびＲ１１は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；アルケニル；アルキニル；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；
（ｄ）アリール；ヘテロアリール；−アリーレン−アリール；−アリーレン−ヘテロアリール；−ヘテロアリーレン−アリール；−ヘテロアリーレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；
（ｅ）−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；
（ｆ）−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−アリール；−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−ヘテロアリール；−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−アリール；アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−アリール；アルキレン−Ｌ２−アリール；アルキレン−Ｌ２−アリーレン−アリール；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；−アルキレン−アリーレン−Ｌ２−アルキレン−ヘテロアリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−アリール；−アルキレン−アリーレン−アルキレン−Ｌ２−ヘテロアリール［ここで、Ｌ２は、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、または直接結合である］；または
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１２、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３、および−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１２Ｒ１３
を独立して含み；
Ｒ１０およびＲ１１は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたは、ヘテロアリール環を形成していてもよく、
ここで、
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合、
Ｒ１２およびＲ１３は互いに結合して、Ｒ１２およびＲ１３が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｓ−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−を有する環を形成していてもよい（この式中、
ｓおよびｔは、１、２、３または４から成る群より独立して選択され；Ｖは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１４）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１４）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ１４）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４）−を含む）。
【００１５】
Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素原子とヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成している。
【００１６】
Ａ４は、下記：
【化２】
2005508968.tif 000004
【００１７】
（この式中、
Ｌ３は、アルキリン、アルケニリン、ヘテロアリーリン、アリーリン、シクロアルキリンまたはヘテロシクリリン基を含み；
Ｌ４は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１６）−を含み；
Ｌ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキレン−アリールを含み；
Ｌ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−アルキレン−アリール、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−アリーレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｓ−アルキル、−アルキレン−ＮＨ２、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−ＳＨ、アルキレン−シクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレン−アリーレン−アリール、アリーレン−アリール、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１７、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキレン−ＮＲ１７Ｒ１８、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１８、または−アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ１８を含み、
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み、この場合、
Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合して、Ｒ１７およびＲ１８が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｏ−Ｐ−（ＣＨ２）ｗ−を有する環を形成していてもよく（この式中、
ｏおよびｗは、１、２、３または４から成る群より独立して選択され；Ｐは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１９）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１９）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ１９）−、または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９）−を含む）；または
Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよい）。
【００１８】
Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含む。
【００１９】
Ａ１は、Ｏ；Ｓ；またはＮＲ２０を含み、この場合、
Ｒ２０は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）アルケニル；アルキニル；ヘテロシクリル；シクロアルキル；−アルキレン−アリール；−アルケニレン−アリール；−アルキニレン−アリール；−アルキルオキシ−アリール；−アルキレン−ヘテロアリール；−アルケニレン−ヘテロアリール；−アルキニレン−ヘテロアリール；−アルコキシ−ヘテロアリール；−アルキレン−ヘテロシクリル；−アルケニレン−ヘテロシクリル；−アルキニレン−ヘテロシクリル；または
（ｄ）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルケニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキニレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキレン−Ｏ−アリール；−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール；−アルキレン−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ２１；−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２１；−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルケニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２；−アルキニレン−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ２１Ｒ２２
を含み、ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合、
Ｒ２１およびＲ２２は互いに結合して、Ｒ１４およびＲ１５が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｘ−Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−を有する環を形成していてもよく（この式中、
ｘおよびｙは、独立して、１、２、３または４であり；Ｚは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２３）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２３）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ２３）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３）−を含む）；または
Ｒ２１およびＲ２２は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよい。
【００２０】
Ａ３は、直接結合；−ＣＨ２−またはＣＨ２−ＣＨ２−を含む。
【００２１】
Ａｒ１は、式（Ｉ）の二重結合と合わせてなるアリールまたはヘテロアリールである。
【００２２】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール；
（ｃ）ヘテロシクリル；シクロアルキル；または
（ｄ）−アルキレン−Ｙ−アリール；−アルケニレン−Ｙ−アリール；−アルキンレン−Ｙ−アリール；−アルキレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキンレン−Ｙ−ヘテロアリール；−アルキレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルケニレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキンレン−Ｙ−シクロアルキル；−アルキレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルケニレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−アルキンレン−Ｙ−ヘテロシクリル；−Ｙ−Ｈ；−Ｙ−アルキル；−Ｙ−アリール；−Ｙ−アルキレン−アリール；−Ｙ−アルキレン−ＮＲ２４Ｒ２５；−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ−（アルキル）３；および−Ｙ−Ｏ−Ｓｉ−（アルキレン−アリール）３
を独立して含み、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（ＮＨ）−Ｏ−、ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、または−ＯＣ（Ｏ）−を含み；
Ｒ２４およびＲ２５は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含み；この場合、
Ｒ２４およびＲ２５は互いに結合して、Ｒ２４およびＲ２５が結合している窒素原子に結合する式−（ＣＨ２）ｑ−Ｑ−（ＣＨ２）ｒ−を有する環を形成していてもよく（この式中、ｑおよびｒは、独立して、１、２、３または４であり；Ｑは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＯＮ（Ｈ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−ＮＨＳ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｏ）ＣＯ−、−ＮＨＳ（Ｏ２）Ｈ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２６）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ２６）−、−Ｎ（Ｓ（Ｏ２）Ｒ２６）−または−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６）−である）；または
Ｒ２４およびＲ２５は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成していてもよい。
【００２３】
Ｒ２３およびＲ２６は、水素、アリール、アルキルまたはアルキレン−アリールを独立して含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、その医薬適合性の塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含んでいても良い。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は、１，１’−ビフェニル−４−イル；シクロヘキシル；４−ブロモ、クロロまたはフルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル、シクロペンチル；（Ｅ）−２−フェニルビニルフェニル；インドール−３−イル；４−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシベンジル）メチル；１−ベンジルインドール−３−イル；または１−ブチルインドール−３−イルを含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ａ３は、メチレン基を含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、カルボキシおよびアルキルカルバモイルを含む。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ａ１は、ＮＲ２０（この式中、Ｒ２０は、水素またはアルキルを含む）を含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ａｒ１は、アリール基を含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素またはアルキルオキシカルボニル基を含む。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ａ２は、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ａ４（これらの式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを独立して含む）を含み；およびＡ４は、ベンジル、３−フルオロフェニル、２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル、１，１’−ビフェニル−４−イル、１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、（５−メチル−２−フラン）メチル、４−クロロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル、４−（カルボキシメチル）−１−フェニル、４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル、２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル、（５−メチル−２−フラン）メチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル、１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−ヒドロキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、または１−（２−オキソ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルを含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のもう一つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、１，１’−ビフェニル−４−イル；シクロヘキシル；４−ブロモ、クロロまたはフルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−ベンジルオキシフェニル；４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル；シクロペンチル；（Ｅ）−２−フェニルビニルフェニル；インドール−３−イル；４−ヒドロキシフェニル；４−ヒドロキシベンジル）メチル；１−ベンジルインドール−３−イル；または１−ブチルインドール−３−イルを含み；Ａ３は、メチレン基を含み；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、カルボキシおよびアルキルカルバモイルを含み；Ａ１は、ＮＲ２０（この式中、Ｒ２０は、水素またはアルキルを含む）を含み；Ａｒ１は、アリール基を含み；Ｒ２は、水素またはアルキルオキシカルボニル基を含み；およびＡ２が、−Ｏ−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ１０Ａ４（これらの式中、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを独自に含む）を含み；およびＡ４は、ベンジル、３−フルオロフェニル、２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル、１，１’−ビフェニル−４−イル、１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−ｔ−ブチルベンジル、（５−メチル−２−フラン）メチル、４−クロロベンジル、４−カルボキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル、４−（カルボキシメチル）−１−フェニル、４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル、２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル、（５−メチル−２−フラン）メチル、２，４，６−トリメトキシベンジル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル、１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−ヒドロキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル、または１−（２−オキソ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチルを含む。
【００３３】
生物学的活性が現在のところ好ましい式（Ｉ）の化合物の名を下表１に挙げる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、インシュリン耐性に関連した代謝異常、または肥満もしくはブドウ糖不耐症に典型的に随伴する高血糖症の治療に潜在的に有用である。従って、式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病の治療または抑制に特に有用とわかるだろう。式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病などの疾患におけるブドウ糖レベルの変調にも潜在的に有用である。
【００３５】
本発明の代表化合物を用い、インシュリン耐性に関連した疾患または高血糖症を治療または抑制する式（Ｉ）の化合物の潜在能力を、ＰＴＰ−１Ｂ活性の阻害を測定する下記の標準的第一／第二評価分析試験において立証した。
【００３６】
【表１】
2005508968.tif 000005
2005508968.tif 000006
2005508968.tif 000007
2005508968.tif 000008
2005508968.tif 000009
2005508968.tif 000010
2005508968.tif 000011
2005508968.tif 000012
2005508968.tif 000013
2005508968.tif 000014
2005508968.tif 000015
2005508968.tif 000016
2005508968.tif 000017
2005508968.tif 000018
2005508968.tif 000019
2005508968.tif 000020
2005508968.tif 000021
2005508968.tif 000022
2005508968.tif 000023
【００３７】
式（Ｉ）の化合物中に表されている様々な官能基は、ハイフンを有する官能基で結合点を有すると理解すべきである。言い換えると、−アルキレン−アリールの場合、その結合点は、アルキレン基（一例は、ベンジルであろう）である。−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキレン−アリールなどの基の場合、結合点は、カルボニル炭素である。
【００３８】
上記式（Ｉ）によって表される化合物の個々のエナンチオマーならびにそれらのあらゆる全体または部分ラセミ混合物も本発明の範囲に包含される。本発明には、一つ以上の立体中心が転位したジアステレオマー異性体との混合物として、上の式で表される化合物の個々のエナンチオマーも含まれる。
【００３９】
もう一つの様態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および一つ以上の医薬適合性の担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００４０】
本明細書中で用いられる場合、用語「低級」は、１から６の間の炭素を有する基を指す。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中で用いられる場合の「アルキル」の例には、メチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピル、ならびにこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、用語「低級」は、１から６の間の炭素を有する基を指す。
【００４２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、およびこれらに類するものが含まれる、それらに限定されない。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖三価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルキリン」の例には、メチン、１，１，２−エチリン、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数２〜１０で、且つ、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルを指す。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数２〜１０で、且つ、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルケニレン」の例には、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数２〜１０で、且つ、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖三価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルケニリン」の例には、エテン−１，１，２−トリイル、プロペン−１，２，３−トリイル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数２〜１０で、且つ、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルを指す。
【００４８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数２〜１０で、且つ、一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられる場合の「アルキニレン」の例には、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、任意に１以上の不飽和度を有する炭素原子数３〜１２の脂環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００５０】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数３〜１２で、且つ、任意に１以上の不飽和度を有する非芳香族性脂環式二価炭化水素ラジカルを指す。本明細書で用いられる場合の「シクロアルキレン」の例には、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイルまたはシクロオクチル−１，５−ジイル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、炭素原子数３〜１２で、且つ、任意に１以上の不飽和度を有する非芳香族性脂環式三価炭化水素ラジカルを指す。本明細書で用いられる場合の「シクロアルキリン」の例には、シクロプロピル−１，１，２−トリイル、シクロヘキシル−１，３，４−トリイル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００５２】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環式」または用語「ヘテロシクリル」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、１以上の不飽和度を任意に有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された一つ以上のへテロ原子置換基を含有する３〜１２員複素環を指す。こうした環は、一つ以上の別の「複素環」またはシクロアルキル環と任意に縮合していてもよい。「複素環式」の例には、テラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクリレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、１以上の不飽和度を任意に有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された一つ以上のへテロ原子を含有する３〜１２員複素環ジラジカルを指す。こうした環は、一つ以上のベンゼン環または一つ以上の別の「複素環」もしくはシクロアルキル環と任意に縮合していてもよい。「ヘテロシクリレン」の例には、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、およびこれらに類するものが含まれるが、それらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロシクリリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、１以上の不飽和度を任意に有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択された一つ以上のへテロ原子を含有する３〜１２員複素環トリラジカルを指す。こうした環は、一つ以上のベンゼン環または一つ以上の別の「複素環」もしくはシクロアルキル環と任意に縮合していてもよい。「ヘテロシクリリン」の例には、テラヒドロフラン−２，４，５−トリイル、モルホリン−２，３，４−トリイル、ピラン−２，４，５−トリイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、へテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、ベンゼン環を、または任意に置換されている一つ以上のベンゼン環に縮合している任意に置換されているベンゼン環系を指す。アリールの例には、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００５６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリーレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、ベンゼン環ジラジカルを、または任意に置換されている一つ以上のベンゼン環に縮合しているベンゼン環系ジラジカルを指す。「アリーレン」の例には、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００５７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アリーリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、ベンゼン環トリラジカルを、または任意に置換されている一つ以上のベンゼン環に縮合しているベンゼン環系トリラジカルを指す。「アリーリン」の例には、ベンゼン−１，２，４−トリイル、ナフタレン−１，４，８−トリイル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、一つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含有する５〜７員芳香族環または多環式複素環式芳香族環（この場合、Ｎ−オキシドならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が、複素環式芳香族の置換基であってもよい）を指す。多環式芳香族環系に関し、一つ以上の環が、一つ以上のへテロ原子を含有していてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾール、ならびにこれらに類するものである。
【００５９】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリーレン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、一つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含有する５〜７員芳香族環ジラジカルまたは多環式複素環式芳香族環ジラジカル（この場合、Ｎ−オキシドならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が、複素環式芳香族の置換基であってもよい）を指す。多環式芳香族環系ジラジカルに関し、一つ以上の環が、一つ以上のへテロ原子を含有していてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリーレン」の例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、およびこれらに類するものである。
【００６０】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリーリン」は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキルにより置換されているアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、任意にアルキルにより置換されているカルバモイル、任意にアルキルにより置換されているアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリルオキシ、任意にアルコキシ、アルキルもしくはアリールにより置換されているシリル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、または低級パーフルオロアルキルから成る群より選択された置換基で任意に置換されている、多重度置換可、一つ以上の窒素、酸素または硫黄へテロ原子を含有する５〜７員芳香族環トリラジカルまたは多環式複素環式芳香族環トリラジカル（この場合、Ｎ−オキシドならびに一酸化硫黄および二酸化硫黄が、複素環式芳香族の置換基であってもよい）を指す。多環式芳香族環系トリラジカルについては、一つ以上の環が、一つ以上のへテロ原子を含有していてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリーリン」の例は、フラン−２，４，５−トリイル、チオフェン−２，３，４−トリイル、およびこれらに類するものである。
【００６１】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルアリール」は、アリール基に縮合しているシクロアルキル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、アリール基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合シクロアルキルアリール」の例には、５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル、
【化３】
2005508968.tif 000024
【００６２】
、およびこれらに類するものを含む。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルアリーレン」は、アリール基が二価である縮合シクロアルキルアリールを指す。例には、
【化４】
2005508968.tif 000025
【００６４】
、およびこれらに類するものを含む。
【００６５】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールシクロアルキル」は、シクロアルキル基に縮合しているアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、シクロアルキル基が置換点である。本明細書中で用いられる「縮合アリールシクロアルキル」の例には、１−インダニル、２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、
【化５】
2005508968.tif 000026
【００６６】
、およびこれらに類するものを含む。
【００６７】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールシクロアルキレン」は、シクロアルキル基が二価である縮合アリールシクロアルキルを指す。例には、
【化６】
2005508968.tif 000027
【００６８】
、およびこれらに類するものを含む。
【００６９】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルアリール」は、アリール基に縮合しているヘテロシクリル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、アリール基が置換点である。本明細書中で用いられる「縮合ヘテロシクリルアリール」の例には、３，４−メチレンジオキシ−１−フェニル、
【化７】
2005508968.tif 000028
【００７０】
、およびこれらに類するものを含む。
【００７１】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルアリーレン」は、アリール基が二価である縮合ヘテロシクリルアリールを指す。例には、
【化８】
2005508968.tif 000029
【００７２】
、およびこれらに類するものを含む。
【００７３】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基に縮合しているアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書中で用いられる「縮合アリールヘテロシクリル」の例には、２−（１，３−ベンゾジオキソリル）、
【化９】
2005508968.tif 000030
【００７４】
、およびこれらに類するものを含む。
【００７５】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合アリールヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が二価である縮合アリールヘテロシクリルを指す。例には、
【化１０】
2005508968.tif 000031
【００７６】
、およびこれらに類するものを含む。
【００７７】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基に縮合しているシクロアルキル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合シクロアルキルヘテロアリール」の例には、５−アザ−６−インダニル、
【化１１】
2005508968.tif 000032
【００７８】
、およびこれらに類するものを含む。
【００７９】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合シクロアルキルへテロアリーレン」は、ヘテロアリール基が二価である縮合シクロアルキルヘテロアリールを指す。例には、
【化１２】
2005508968.tif 000033
【００８０】
、およびこれらに類するものを含む。
【００８１】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、シクロアルキル基に縮合しているヘテロアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、シクロアルキル基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、５−アザ−１−インダニル、
【化１３】
2005508968.tif 000034
【００８２】
、およびこれらに類するものを含む。
【００８３】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールシクロアルキレン」は、シクロアルキル基が二価である縮合ヘテロアリールシクロアルキルを指す。例には、
【化１４】
2005508968.tif 000035
【００８４】
、およびこれらに類するものを含む。
【００８５】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基に縮合しているヘテロシクリル基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロアリール基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例には、１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−８−イル、
【化１５】
2005508968.tif 000036
【００８６】
、およびこれらに類するものを含む。
【００８７】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合ヘテロシクリルへテロアリーレン」は、ヘテロアリール基が二価である縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを指す。例には、
【化１６】
2005508968.tif 000037
【００８８】
、およびこれらに類するものを含む。
【００８９】
本明細書中で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル基に縮合しているヘテロアリール基を指し、この場合、前記二者は、二つの原子を共有しており、ヘテロシクリル基が置換点である。本明細書で用いられる「縮合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例には、−５−アザ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル、
【化１７】
2005508968.tif 000038
【００９０】
、およびこれらに類するものを含む。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、用語「縮合ヘテロアリールヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が二価である縮合ヘテロアリールヘテロシクリルを指す。例には、
【化１８】
2005508968.tif 000039
【００９２】
、およびこれらに類するものを含む。
【００９３】
本明細書中で用いられる場合、可変的構造表示の一部である用語「直接結合」は、「直接結合」とみなされる可変部分に隣接する置換基（可変部分の前にある置換基と後に続く置換基）の直接的連結を指す。
【００９４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、基ＲａＯ−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００９５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルオキシ」は、基ＲｂＯ−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【００９６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルオキシ」は、基ＲｃＯ−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【００９７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルファニル」は、基ＲａＳ−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【００９８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルスルファニル」は、基ＲｂＳ−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【００９９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルスルファニル」は、基ＲｃＳ−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【０１００】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルフェニル」は、基ＲａＳ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【０１０１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルスルフェニル」は、基ＲｂＳ（Ｏ）−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【０１０２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルスルフェニル」は、基ＲｃＳ（Ｏ）−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【０１０３】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキルスルホニル」は、基ＲａＳＯ２−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【０１０４】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルケニルスルホニル」は、基ＲｂＳＯ２−（この式中、Ｒｂは、アルケニルである）を指す。
【０１０５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキニルスルホニル」は、基ＲｃＳＯ２−（この式中、Ｒｃは、アルキニルである）を指す。
【０１０６】
本明細書中で用いられる場合、用語「アシル」は、基ＲａＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである）を指す。
【０１０７】
本明細書中で用いられる場合、用語「アロイル」は、基ＲａＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アリールである）を指す。
【０１０８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアロイル」は、基ＲａＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、ヘテロアリールである）を指す。
【０１０９】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシカルボニル」は、基ＲａＯＣ（Ｏ）−（この式中、Ｒａは、アルキルである）を指す。
【０１１０】
本明細書中で用いられる場合、用語「アシルオキシ」は、基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−（この式中、Ｒａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである）を指す。
【０１１１】
本明細書中で用いられる場合、用語「アロイルオキシ」は、基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−（この式中、Ｒａは、アリールである）を指す。
【０１１２】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアロイルオキシ」は、基ＲａＣ（Ｏ）Ｏ−（この式中、Ｒａは、ヘテロアリールである）を指す。
【０１１３】
本明細書中で用いられる場合、用語「任意に」は、その後に記載されている事象（複数を含む）が発生することもあるし、発生しないこともあることを意味し、発生する事象（複数を含む）と発生しない事象（複数を含む）の両方を包含する。
【０１１４】
本明細書中で用いられる場合、用語「置換されている」は、指定された一つまたは複数の置換基での置換を指し、別様に示されていない限り、多重度置換が可能である。
【０１１５】
本明細書中で用いられる場合、用語「含有する」または「含有している」は、上で定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基内のいずれかの位置におけるＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、またはＮ−アルキルのいずれか一つ以上での鎖内置換を指し、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３などを含む。
【０１１６】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらいずれかの接頭語根が、置換基の名の中に出現する（例えば、アリールアルコキシアリールオキシ）時は必ず、それらは、「アルキル」および「アリール」について上に示した制限を含むと解釈するもととする。アルキルまたはシクロアルキル置換基は、１以上の不飽和度を有するものと機能的に同等であると理解するものとする。炭素原子の脂定数（例えば、Ｃ１〜１０）は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルまたは環状アルキル部分の炭素原子数、または用語「アルキル」がその接頭語根として出現する、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して指すものとする。
【０１１７】
本明細書中で用いられる場合、用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを指すものとする。
【０１１８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとする。
【０１１９】
本明細書中で用いられる場合、用語「メルカプト」は、置換基−ＳＨを指すものとする。
【０１２０】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキシ」は、置換基−ＣＯＯＨを指すものとする。
【０１２１】
本明細書中で用いられる場合、用語「シアノ」は、置換基−ＣＮを指すものとする。
【０１２２】
本明細書中で用いられる場合、用語「アミノスルホニル」は、置換基−ＳＯ２ＮＨ２を指すものとする。
【０１２３】
本明細書中で用いられる場合、用語「カルバモイル」は、置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指すものとする。
【０１２４】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルファニル」は、置換基−Ｓ−を指すものとする。
【０１２５】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルフェニル」は、置換基−Ｓ（Ｏ）−を指すものとする。
【０１２６】
本明細書中で用いられる場合、用語「スルホニル」は、置換基−Ｓ（Ｏ）２−を指すものとする。
【０１２７】
本明細書中で用いられる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物）および溶媒によって形成された可変化学量論比の複合体である。本発明のためのそうした溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しえない。溶媒は、例えば、水、エタノールまたは酢酸であることができる。
【０１２８】
本明細書中で用いられる場合、用語「生物加水分解性エステル」は、薬剤物質（本発明では、式（Ｉ）の化合物）のエステルであり、この場合、前記薬剤物質は、ａ）親物質の生物学的活性に干渉しないが、インビボで作用持続、作用開始などの有利な特性をその物質に付与するか、ｂ）生物学的に不活性であるが、インビボでその物質によって容易にその生物学的活性成分に転化されるものである。その利点は、例えば、生物加水分解性エステルが、経口的に腸管から吸収され、血漿中で式（Ｉ）に変換されることである。そうしたものの多数の例が当該技術分野において知られており、例として、低級アルキルエステル、（例えばＣ１〜Ｃ４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルを含む。
【０１２９】
本明細書中で用いられる場合、用語「生物加水分解性アミド」は、薬剤物質（本発明では、式（Ｉ）の化合物）のアミドであり、この場合、前記薬剤物質は、ａ）親物質の生物学的活性に干渉しないが、インビボで作用持続、作用開始などの有利な特性をその物質に付与するか、ｂ）生物学的に不活性であるが、インビボでその物質によって容易にその生物学的活性成分に転化されるものである。その利点は、例えば、生物加水分解性アミドが、経口的に腸管から吸収され、血漿中で（Ｉ）に変換されることである。そうしたものの多数の例が当該技術分野において知られており、例として、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含む。
【０１３０】
本明細書中で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、生物加水分解性アミドおよび生物加水分解性エステルを包含し、また、ａ）そうしたプロドラッグにおける生体加水分解しうる官能性が、式（Ｉ）の化合物に含まれている（例えば、Ｒ２中のカルボキシル基とＲ４中のアミンによって形成されたラクタム）化合物、およびｂ）所定の官能基において生物学的酸化または還元を受けて、式（Ｉ）の薬剤物質を生じる化合物も包含する。これらの官能基の例には、１，４−ジヒドロピリジン、Ｎ−アルキルカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、１，４−シクロヘキサジエン、ｔ−ブチル、およびこれらに類するものを含むが、それらに限定されない。
【０１３１】
用語「薬理学的有効量」は、研究者または臨床医によって求められている組織、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応を引き出すであろう薬物または製剤の量を意味するものとする。この量は、治療有効量でありうる。用語「治療有効量」は、求められている動物またはヒトの治療応答を引き出す薬物または製剤の量を意味するものとする。
【０１３２】
本明細書中で用いられる場合、用語「治療」または「治療すること」は、患者が罹患している所定の疾患から生じる全症状のうちの一つの緩和、大部分の緩和を含む治療の全範囲、その特定の疾患の完全治癒、またはその疾患の発症予防を指す。
【０１３３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法とともに、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用な化合物の合成法も提供する。本化合物は、容易に入手可能な出発原料、試薬および一般的な合成手順を使用し、下記反応図式（図式中のすべての変項は、上で定義したとおりである）に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、より詳細に言及していないが、それ自体、通常の当業者に知られている変形を使用することもできる。
【０１３４】
本実施例において使用されている略語は、次のとおりである：
【化１９】
2005508968.tif 000040
2005508968.tif 000041
【０１３５】
特に別様に指示されていない限り、図式中の変項は、式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０１３６】
図式Ｉ中の中間体（４）は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，（１９９５），９５，６に記載されているような環化／縮合手順を利用することにより調製することができる。ジクロロメタン中、ＴＦＡの存在下、−７８℃〜５０℃の範囲の温度で、（Ｉ）をアルデヒドＲ１−ＣＨＯで処理することによって、縮合複素環構造（２）が生じる。ＰＧ２は、水素または低級アルキル基または他の適するエステル保護基であることができる。（２）は、当該技術分野において公知の方法によりＮ−２で保護して、（２）を生じることができる。例えば、ＴＨＦなどの水性有機溶媒中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと重炭酸ナトリウムなどの弱塩基とで（２）を処理することによって、カルバミン酸Ｎ−２−ｔ−ブチル（３）（この式中、ＰＧ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕである）が生じる。ＰＧ２は、当該技術分野において公知の適する方法によって除去することができる。例えば、ＰＧ２が、メチル、エチルなどの単純なアルキル基の場合、（３）をアルカリ水溶液で処理し、その後、弱酸で中和することによって、（４）が生じる。
【化２０】
2005508968.tif 000042
【０１３７】
２５℃〜１００℃の温度のような、より高い反応温度を使用すると、シス（４ｃ）より優先的にトランス異性体（４ｔ）を生成することができる（図式２）。
【化２１】
2005508968.tif 000043
【０１３８】
−７８℃〜０℃の温度のような、より低い温度を使用すると、トランス（４ｔ）より優先的にシス異性体（４ｃ）を生成することができる（図式３）。
【化２２】
2005508968.tif 000044
【０１３９】
Ｎ−２保護縮合複素環式カルボン酸（４）（図式４）を、ＤＭＦなどの溶媒中、ＨＯＢｔまたはＨＢＴＵが存在するまたは不在の状態でのＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬、およびＨＮＲ１０Ｒ１１などのアミン試薬で処理して、（５）を生じることができる。（５）のＮ−２保護基は、当該技術分野において公知の条件に従って除去することができ、例えば、ＰＧ１が、ｔ−ブトキシカルボニル基である場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの強酸で（５）を処理することによって、（６）のＴＦＡ塩が生じる。
【化２３】
2005508968.tif 000045
【０１４０】
一つの実施形態では、化合物（４）のカルボキシ基（図式５）を芳香族カルボキサミドおよび脂肪族カルボキサミドなどのアミドの生成に利用することができる。この変換は、標準的な方法を使用して達成することができる。これらの方法は、所望の酸を活性化酸に転化させ、アミンと反応させることを含む。カルボン酸を活性化させる方法は、その酸を、０℃から室温の範囲の温度で、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適する溶媒中、１モル当量以上のＨＯＢｔを伴い、または伴わず、１モル当量以上のＤＣＣ／ＤＩＥＡと反応させることによって、化合物（７）を生じることを含む。この場合、ｂおよびｄは、１、２または３などの整数であることができるが、それらに限定されない。
【化２４】
2005508968.tif 000046
【０１４１】
もう一つの実施形態では、ＴＨＦ、メタノール、などの水性溶媒および有機溶媒の混合物中、室温から６０℃の範囲の温度でＬｉＯＨまたはＮａＯＨなど（しかし、これらに限定されない）の塩基を用いて化合物（７）中のエステル基（図式６）を加水分解して、遊離カルボン酸（８）を生じることができる。この場合、ｂは１、２または３などの整数であることができるが、それらに限定されない。
【化２５】
2005508968.tif 000047
【０１４２】
もう一つの実施形態では、−２５℃から室温の範囲の温度で溶媒としてＴＨＦを使用し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドまたはＬｉＡｌＨ４など（しかし、これらに限定されない）の水素化物で、アリールエステル（７）（図式７）をアルコールに還元して、アリールアルコール（９）を生じることができる。アルコール（９）は、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、溶媒としてＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルを使用し、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなど（しかし、これらに限定されない）の塩基の存在下、Ｒ４１−Ｘなど（しかし、これに限定されない）のアルキルハロゲン化物でアルキル化して、エーテル（１０）を生じることができる。この場合のＲ４１は、−アルキルまたは−アルキレン−アリールなどの基であるが、それらに限定されず、６は、１〜６の整数である。
【化２６】
2005508968.tif 000048
【０１４３】
もう一つの実施形態では、化合物（８）の遊離酸基（図式８）を芳香族カルボキシアミドおよび脂肪族カルボキシアミドなどのアミドの生成に利用することができる。この変換は、標準的な方法を使用して達成することができる。これらの方法は、所望の酸を活性化酸に転化させ、アミンと反応させることを含む。カルボン酸を活性化させる方法は、その酸を、０℃から室温の範囲の温度で、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中、１モル当量以上のＨＯＢｔを伴い、または伴わず、１モル当量以上のＤＣＣ／ＤＩＥＡと反応させて、化合物（１１）を生じることを含む。この場合のＲ４２は、−アルキルまたは−アルキレン−アリールなどの基であるが、それらに限定されない。ｂおよびｆは、１〜６の範囲の整数である。
【化２７】
2005508968.tif 000049
【０１４４】
もう一つの実施形態では、化合物（８）の遊離酸基（図式９）を芳香族カルボキシエステルおよび脂肪族カルボキシエステルなどのエステルの生成に利用することができる。この変換は、標準的な方法を使用して達成することができる。これらの方法は、所望の酸を活性化酸に転化させること、およびアルコールと反応させることを含む。カルボン酸を活性化させる方法は、その酸を、０℃から室温の範囲の温度で、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中、１モル当量以上のヒドロキシベンゾトリアゾールを伴い、または伴わず、ＤＭＡＰが存在するまたは不在の状態で、１モル当量以上のＤＣＣ／ＤＩＥＡと反応させて、化合物（１２）を生じることを含む。この場合のＲ４３は、−アルキルまたは−アルキレン−アリールなどの基であるが、それらに限定されない。ｂおよびｇは、１〜６の範囲の整数である。
【化２８】
2005508968.tif 000050
【０１４５】
もう一つの実施形態では、保護アミノ酸（４）（図式１０）をＴＨＦまたはＤＭＦなどの極性溶媒中、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＤＢＵなどの塩基の存在下、臭化アリールアシル（Ｒ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＯ−Ｒ）で処理して、ケトエステル（１３）を生じることができる。この場合のＲ４４は、Ｒ４について定義したものなどの基であることができるが、それらに限定されない。
【化２９】
2005508968.tif 000051
【０１４６】
もう一つの実施形態では、化合物（１４）のニトリル基（図式１１）を８０〜１２０℃の範囲の温度で、水性媒体中、６ＮのＨＣｌまたは０．８Ｈ２ＳＯ４などの酸性条件下で加水分解して、化合物（１５）を生じることができる。この場合のＲ４５は、Ｒ６について定義したものなどの基であるが、それらに限定されない。ｈは、１〜６の整数である。
【化３０】
2005508968.tif 000052
【０１４７】
もう一つの実施形態では、化合物（１５）の酸性基（図式１２）をメタノールなど（しかし、これに限定されない）の溶媒中、ＨＣｌまたは１，４−ジオキサン／ＨＣｌなどの酸の存在下でエステル化して、化合物（１６）を生じることができる。この場合のＲ４５は、Ｒ６について定義したものなどの基であるが、それらに限定されない。ｈは、１〜６の整数である。
【化３１】
2005508968.tif 000053
【０１４８】
もう一つの実施形態では、化合物（１５）の遊離酸基（図式１３）を芳香族カルボキシアミドおよび脂肪族カルボキシアミドなどのアミドの生成に使用した。この変換は、標準的な方法を使用して達成することができる。これらの方法は、所望の酸を活性化酸に転化させ、アミンと反応させることを含む。カルボン酸を活性化させる方法は、その酸を、０℃から室温の範囲の温度で、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの適する溶媒中、１モル当量以上のＨＯＢｔを伴い、または伴わず、１モル当量以上のＤＣＣ／ＤＩＥＡと反応させて、化合物（１７）を生じることを含む。この場合のＲ４６は、−アルキルまたは−アルキレン−アリールなどの基であるが、それらに限定されない。ｊおよびｋは、１〜６の範囲の整数である。この場合のＲ４７は、Ｒ６について定義したものなどの基であるが、それらに限定されない。
【化３２】
2005508968.tif 000054
【０１４９】
もう一つの実施形態では、化合物（１８）のアルコール基（図式１４）をジクロロメタンなどの溶媒中、クロロクロム酸ピリジニウムまたは重クロム酸ピリジニウムなどのクロム試薬の存在下でケトンに酸化して、ケトン（１９）を生じた。この場合のｊおよびｋは、１〜６の範囲の整数である。
【化３３】
2005508968.tif 000055
【０１５０】
上記図式において、「ＰＧ１」は、アミノ保護基を表す。本明細書中で用いられる場合、用語「アミノ保護基」は、その化合物の他の官能基を反応させている間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般に利用されるアミノ基の置換基を指す。そうしたアミノ保護基の例は、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ−カルボニル、２−（４−キセニル）イソ−プロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエス−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニルおよびこれらに類するものなどのウレタン型ブロック基（本明細書中で用いられる場合、ＰＧ１）、ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、ならびに同様のアミノ保護基を含む。利用されるアミノ保護基の種類は、その誘導アミノ基が、式（Ｉ）の化合物の他の位置でのその後の反応（複数を含む）の条件に対して安定であり、その分子の残部を破壊することなく所望の点で除去することができるならば、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、アルキルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、およびトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド技術分野において使用される同様のアミノ保護基も上記用語に包含される。上記用語が指す基のさらなる例は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７により記載されている。関連用語「保護アミノ」は、上で論じたアミノ保護基で置換されたアミノ基を定義するものである。
【０１５１】
上記図式において、「ＰＧ２」は、カルボキシル保護基を表す。本明細書中で用いられる場合、用語「カルボキシ保護基」は、その化合物の他の官能基を反応させている間、−ＯＨ官能基をブロックまたは保護するために一般に利用されるカルボキシル基の置換基を指す。そうしたアルコール保護基の例は、２−テトラヒドロピラニル基、２−エトキシエチル基、トリチル基、メチル基、エチル基、アリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、およびトリアルキルシリル基（そうしたものの例は、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびテキシルジメチルシリル（ｔｈｅｘｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）である）を含む。利用するカルボキシル保護基の選択は、その誘導アルコール基が、その式の化合物の他の位置でのその後の反応（複数を含む）の条件に対して安定であり、その分子の残部を破壊することなく所望の点で除去することができるならば、重要ではない。上記用語が指す基のさらなる例は、Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８１により記載されている。関連用語「保護カルボキシル」は、上で論じたカルボキシル保護基で置換されたカルボキシル基を定義するものである。
【０１５２】
本発明の化合物は、蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の阻害剤である。本明細書に記載されている本発明は、哺乳動物におけるＰＴＰアーゼの活性を阻害する医薬組成物および方法にさらに関し、この方法は、ＰＴＰアーゼ活性の阻害が必要な哺乳動物に、上で定義した治療的規定量の式（Ｉ）の化合物を、それらの単結晶形もしくは多結晶形（単数または複数）、非晶形、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、単一のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、溶媒和物、医薬適合性の塩、溶媒和物、プロドラッグ、生物加水分解性エステルまたは生物加水分解性アミドとして、投与することを含む。
【０１５３】
従って、本発明は、その必要がある哺乳動物に薬理学的有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、ＰＴＰアーゼの阻害法を提供する。さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびＰＴＰアーゼを阻害するために充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。ＰＴＰアーゼ阻害量は、被験者におけるＰＴＰアーゼ活性を低下させるまたは阻害する量でありうる。
【０１５４】
加えて、医薬適合性の担体およびＩ型糖尿病の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびＩＩ型糖尿病の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５６】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および免疫不全の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびＡＩＤＳの治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５８】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および自己免疫疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１５９】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびブドウ糖不耐症の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６０】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および肥満の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６１】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および癌の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および乾癬の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびアレルギー性疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および感染症の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および炎症性疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および成長ホルモンの被変調合成を伴う疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体および成長ホルモンの生産に影響を及ぼす成長因子もしくはサイトカインの被変調合成を伴う疾患の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
さらに、本発明は、医薬適合性の担体およびアルツハイマー病の治療に充分な薬理学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６９】
本発明の化合物は、ＰＴＰアーゼ活性の阻害が必要な被験者に投与することができる。そうした被験者は、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、および最も好ましくはヒトなど）を含むことができる。
【０１７０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような経口使用に適する形であることができる。経口使用のための組成物は、あらゆる公知の方法に従って調製することができ、そうした組成物は、医薬品としてエレガントで味のよい製剤を生じるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択された薬剤を一つ以上含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で有効成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期にわたる持続作用を提供することができるように、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅効性材料を利用することができる。それらは、米国特許第４，３５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号（これらの特許は、参照として本明細書に取り入れる）に記載されている技術によってコーティングして、放出を制御した浸透性治療錠を形成することができる。
【０１７１】
経口使用のための調合薬は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、または有効成分が、水または油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１７２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で本活性化合物を含有することができる。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質（レシチンなど）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチル−エンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、または、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。水性懸濁剤は、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、および一つ以上の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）も含有することができる。
【０１７３】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、胡麻油もしくはヤシ油）または鉱物油（液体パラフィンなど）に有効成分を懸濁させることによって、調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。甘味剤（上記のものなど）および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、アルコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１７４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物の状態で本活性化合物を提供する。適する分散剤または湿潤剤の例は、上で既に言及したものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油（例えば、オリーブオイルまたはラッカセイ油）、もしくは鉱物油（例えば、液体パラフィン）、またはそれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム）、天然のリン脂質（例えば、大豆、レシチン）および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することができる。
【０１７６】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤および着色剤も含有することができる。本医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上記の適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の方法に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性で非経口適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩溶液がある。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として適便に利用されている。このために、合成モノ−ジグリセリドを使用する、あらゆる低刺激性の固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用されている。
【０１７７】
本組成物は、本発明の化合物を直腸内適用するために、坐薬の形態であることもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸内で溶解して本薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と本薬物を混合することによって調製することができる。そうした材料は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールを含む。
【０１７８】
局所使用のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液などが考えられる。この用途のための局所適用は、口内洗浄剤およびうがい剤を含む。
【０１７９】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０１８０】
本発明は、本発明のプロドラッグも提供する。塩基性または酸性の基がその構造に存在する本発明の化合物の医薬適合性の塩も本発明の範囲に包含される。用語「医薬適合性の塩」は、遊離塩基と適する有機もしくは無機酸とを反応させることにより、または前記酸と適する有機または無機塩基とを反応させることにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。代表的な塩は、次の塩を含む：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、ｄ−樟脳スルホン酸塩（Ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、１カリウムリンゴ酸塩、粘液酸塩（Ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩。−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する時には、剤形として使用するために、アンモニウム塩、モルホリニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、およびこれらに類するものを生成することができる。塩基性の基（アミノなど）または塩基性ヘテロアリールラジカル（ピリジルなど）が存在する時には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩およびこれらに類するものなどの酸の塩、ならびにｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９９７）ｐ．１−１９に列挙されている医薬適合性の塩に関連した酸を含む酸の塩。
【０１８１】
医薬適合性でない他の塩が、本発明の化合物の調製に有用である場合もあり、これらは、本発明のさらなる様態を成す。
【０１８２】
加えて、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しうる。そうした溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【０１８３】
それ故、さらなる実施形態において、本発明の化合物、その医薬適合性の塩、溶媒和物またはプロドラッグと、一つ以上の医薬適合性の担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１８４】
本発明の化合物は、一つ以上の他のＰＴＰアーゼよりはむしろ一つのＰＴＰアーゼの阻害剤として選択的に作用し、従って、他に優先して、一つ以上のＰＴＰアーゼが媒介する疾患の治療に有用でありうる。
【０１８５】
それ故、さらなる様態において、本発明は、ＰＴＰアーゼの阻害法を提供する。この様態の好ましい実施形態において、本発明は、その必要がある被験者に、本発明の化合物、好ましくは、薬理学的有効量、さらに好ましくは治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、糖尿病、癌、炎症、アルツハイマー病、感染または移植片対宿主疾患を含む疾病状態の治療法を提供する。好ましい実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物が単独で使用されるか、一つ以上の既知治療薬と併用される。さらに好ましい実施形態において、本発明は、ＰＴＰアーゼが媒介するヒトの疾患の予防および／または治療法を提供し、この場合、前記治療は、前記疾患に起因する一つ以上の症状の緩和から、その特定の疾患についての疾患の完全治癒またはその疾患の発症の予防までを含み、前記方法は、その必要があるヒトに、治療有効量の本発明の化合物、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１８６】
この方法において、有効量を成すものに影響を及ぼすであろう因子は、被験者のサイズおよび重量、治療薬の生分解性、治療薬の活性、ならびにそのバイオアベイラビリティに依存するだろう。本明細書中で用いられる場合、「その必要がある被験者」という言い回しは、一つ以上の前記疾病または疾病状態に罹患しているか、そうした危険がある哺乳動物の被験者、好ましくはヒトを包含する。従って、本発明の治療法に関連して、この方法は、予防的に、すなわち、そうした疾病（複数を含む）または疾病状態（複数を含む）の診断開始前に哺乳動物の被験者を治療する方法も含む。
【０１８７】
下記は、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤と併用することができるアジュバントおよび追加の治療薬の非網羅的リストである：
【化３４】
2005508968.tif 000056
【０１８８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、その必要がある被験者に、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された治療薬と併用で治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＰＴＰアーゼ媒介疾患の治療法を提供する。さらに好ましい実施形態において、本発明は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、抗生物質、ホルモン、生物的反応修飾物質、鎮痛薬、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、グルココルチコイド、スルホニル尿素、ビグアニド、インシュリン、コリンエステラーゼ阻害薬、抗精神病薬、抗うつ薬および抗痙攣薬から成る群より選択された一つ以上の治療薬をさらに含む、上に記載したような本発明の医薬組成物を提供する。
【０１８９】
一般的、本発明の化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物は、１日に、治療を受ける被験者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇの投薬量レベル、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇから２００ｍｇの間、最も好ましくは、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの投薬量範囲で投与される。一回量を生じるために担体材料と併用することができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および個々の投与方式に依存して変化するだろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした調合薬は、１ｍｇ〜２ｇの式（Ｉ）の化合物とともに、全組成物の約５〜９５％にわたる適切で適便は量の担体材料を含有することができる。単位剤形は、一般に、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの間の有効成分を含有する。この投薬量は、治療を受ける被験者の特定の臨床状態を基に臨床医が個別的に取り扱わねばならない。それ故、一切の個々の患者についての特定の投薬量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排泄率、併用薬および治療を受ける個々の疾病の重篤度を含む様々な因子に依存するであろうことは、理解されよう。
【０１９０】
一般試験
ＬＣ−ＭＳデータは、ＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ  ５０ｘ４．６ｍｍカラムを使用する２４８７二重波長検出器およびＬｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  ＰＡＬ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒを装備したＷａｔｅｒｓ  ６００コントローラでの傾斜溶離を用いて得た。Ｂ  ２５％（アセトニトリル９７．５％、水２．５％、ＴＦＡ  ０．０５％）およびＡ  ７５％（水９７．５％、アセトニトリル２．５％、ＴＦＡ  ０．０５％）からＢ  １００％の３分傾斜をランした。使用した質量分析器は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ機であった。すべてのデータは、別様に示されていない限り、正のモードで得た。
【０１９１】
手順Ａ
１当量のアミンメチルエステルおよび１．１当量の芳香族または脂肪族アルデヒドを無水トルエン（０．１〜０．５Ｍ）に懸濁させる。その反応混合物を、活性モレキュラーシーブ（４オングストローム）を用い、ＴＦＡ（〜２．５当量）と接触させながら、６〜８時間還流させる。環化が完了したら、反応混合物を氷水に注入し、過剰のＮａＯＨ水溶液で中和して塩基性にする。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を得る。これは、典型的にはシスとトランス（５０：５０）の混合物である。
【０１９２】
手順Ｂ
１当量のアミンメチルエステルおよび１．１当量の芳香族または脂肪族アルデヒドを無水ベンゼンまたはトルエンまたはジクロロメタン（０．１〜０．５Ｍ）に懸濁させる。その反応混合物を、活性モレキュラーシーブ（４オングストローム）を用い、少量のＴＦＡ（＜５ｍｏｌ％）とともに還流させる。１時間後、過剰のＴＦＡ（〜２．５当量）を添加し、さらに３〜６時間、還流を継続する。環化が完了したら、反応混合物を氷水に注入し、過剰のＮａＯＨ水溶液で中和して塩基性にする。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を得る。これは、典型的にはシスとトランスの混合物である。さらに、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、二つの異性体を分離した。
【０１９３】
手順Ｃ
１当量のアミンメチルエステルおよび１．１当量の芳香族または脂肪族アルデヒドを無水ジクロロメタン（０．１〜０．５Ｍ）に懸濁させる。その反応混合物を、活性モレキュラーシーブ（４オングストローム）を用い、少量のＴＦＡ（＜５ｍｏｌ％）とともに、０℃〜７０℃で６時間攪拌する。イミンの生成完了後、過剰のＴＦＡ（〜２．５当量）を添加し、さらに９〜１２時間、０〜７０℃で反応を継続させる。環化が完了したら、反応混合物を氷水に注入し、過剰のＮａＯＨ水溶液で塩基性にする。水性層をジクロロメタンでさらに抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を得る。これは、典型的にはシスとトランスの混合物である。ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、これら二つの異性体を分離することができる。
【０１９４】
手順Ｄ：アミノエステルの保護
１当量のアミンエステルを無水ＴＨＦまたはジオキサン（０．１〜０．５Ｍ）に懸濁させ、これに１．４当量のＤＩＥＡまたはＮａ２ＣＯ３および１．５当量のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートを添加した。その混合物を６時間攪拌し、水で希釈して、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、その粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を得る。
【０１９５】
一般手順Ｅ：保護エステルの加水分解
エステル（１当量）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏの混合物（１：１：１；０．１〜０．２Ｍ）に懸濁させる。ＬｉＯＨ（１０〜１５当量）を添加し、その混合物を４０℃で３〜６時間攪拌する。その溶液を１０％クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物を生じる。
【０１９６】
手順Ｆ：カルボン酸とアミンのカップリング
ＤＭＦ（０．１〜０．５Ｍ）中のカルボン酸（１．２５当量）の溶液に、ＨＢＴＵ（１．２５当量）を添加し、続いてＤＩＥＡ（１．２５当量）および適切なアミン（１当量）を添加する。その後、その反応混合物を室温で２〜４時間攪拌し、水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、有機層を合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄する。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、アミド誘導体を生じる。
【０１９７】
手順Ｇ：Ｂｏｃ保護基の除去
保護化合物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン中で１時間攪拌する。溶媒を除去し、生成物をエーテルで数回摩砕して、所望の化合物を生じる。
【０１９８】
手順Ｈ：ニトリルの加水分解
ニトリル（１当量）を水性媒体中６ＮのＨＣｌの混合物に懸濁させ、その混合物を６〜１２時間還流させる。その溶液を中和し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で溶媒を除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物を生じる。
【０１９９】
手順Ｉ：メチルエステルの合成
カルボン酸を４〜６時間、還流温度のもと、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンおよびメタノール中で攪拌する。溶媒を除去し、生成物をエーテルで数回摩砕して、所望の化合物を生じる。
【０２００】
手順Ｊ：アリールアルコールのＯ−アルキル化
無水ＤＭＦ（０．８〜１．５Ｍ）中のヒドロキシ化合物（１当量）の溶液に、摩砕したてのＫ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、続いてアルキルまたはアリールハロゲン化物（１．１当量）を添加する。その反応混合物を８０℃で２〜６時間攪拌し、水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を生じる。
【０２０１】
手順Ｋ：メチルエステルの還元
無水ＴＨＦ（０．８〜１．５当量）中のメチルエステル化合物（１当量）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ溶液中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．０当量）で処理する。その反応混合物を０℃で２〜４時間攪拌し、反応を停止させて、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液で処理し、水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を生じる。
【０２０２】
手順Ｌ：ケトエステルの生成
１当量の保護アミノ酸を無水ＤＭＦ（０．２〜０．３Ｍ）に溶解し、これにＤＩＥＡ（１当量）と、１当量のブロモケトンまたはクロロケトンとを添加する。その混合物を室温で３０分間攪拌し、水／酢酸エチルで希釈して、層を分離させる。水性相をＥｔＯＡｃでさらに抽出する。有機層を合わせ、飽和クエン酸、ブラインで洗浄して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、粗製生成物を得る。これをさらに精製せずに使用する。
【０２０３】
手順Ｍ：アルコールの酸化
無水ジクロロメタン（０．８〜１．５Ｍ）中のアルコール（１当量）の溶液を０℃に冷却し、重クロム酸ピリジニウム（２．０当量）を添加する。その反応混合物を室温で６〜８時間攪拌する。反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離させる。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、最終生成物を生じる。
【０２０４】
実施例
実施例１
化合物ベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、ＤＬ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、ベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２４分、ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
実施例２
化合物３−フルオロフェニル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、ＤＬ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように３−フルオロアニリンで処理して、３−フルオロフェニル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６１分、ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
実施例３
化合物２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように２（３−フルオロフェニル）エチルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２−（３−フルオロフェニル）−１−エチル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０７分、ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
実施例４
化合物１，１’−ビフェニル−４−イル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、１，１’−ビフェニル−４−イル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１９分、ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
実施例５
化合物１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにアミノビフェニル酢酸のメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｅに従って加水分解して、手順Ｆに記載したように酸をベンジルアミンとカップリングさせ、手順Ｇに従って脱保護して、１−ベンジルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３０分、ＭＳ：６６７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
実施例６
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１２分、ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
実施例７
化合物４−ｔ−ブチルベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−ｔ−ブチルベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、４−ｔ−ブチルベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３１分、ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
実施例８
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ブロモベンズアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１２分、ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例９
化合物（５−メチル−２−フラン）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように２−アミノメチル５−メチルフランで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、（５−メチル−２−フラン）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
実施例１０
化合物４−クロロベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび２，４−ジクロロベンズアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−クロロベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、４−クロロベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】
実施例１１
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ベンジルオキシベンズアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３７分、ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
実施例１２
化合物４−カルボキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−カルボキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、４−カルボキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．５９分、ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
実施例１３
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシベンズアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（４−カルボキシ）ベンジルオキシフェニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３５分、ＭＳ：７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
実施例１４
化合物４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸４−アミノフェニルで処理して、４−（メトキシカルボニルメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
実施例１５
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−メチルカルボキシイミダトイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、ＤＬ−５−シアノトリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護し、手順Ｈに従ってシアノ基を加水分解して、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−メチルカルボキシイミダトイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  １．９７分、ＭＳ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
実施例１６
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、ＤＬ−５−シアノトリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、手順Ｈに従ってシアノ基を加水分解し、手順Ｉに従って酸をエステルに転化させて、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２３分、ＭＳ：６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例１７
化合物４−（カルボキシメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸４−アミノフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、得られたエステルを手順Ｅに従って加水分解して、４−（カルボキシメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６２、ＭＳ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例１８
４−（カルボキシメチル）−１−フェニル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例１７に記載の化合物から出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１５、ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例１９
化合物４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにカルボン酸４−アミノシクロヘキサンで処理して、４−メトキシカルボニル−１−シクロヘキシル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８３、ＭＳ：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
実施例２０
化合物２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにチラミンで処理し、得られたアルコールを手順Ｊに従って酢酸ブロモメチルで処理して、２−（４−（メトキシカルボニルメトキシ）−フェニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７０、ＭＳ：６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
実施例２１
化合物（５−メチル−２−フラン）メチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように２−アミノメチル５−メチルフランで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、実施例収量（５−メチル−２−フラン）メチル（１Ｒ，３Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
実施例２２
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル１−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘプタンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、実施例収量２，４，６−トリメトキシベンジル１−シクロペンチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
実施例２３
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、ＤＬ−５−シアノトリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、手順Ｈに従ってシアノ基を加水分解して、２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
実施例２４
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２３分、ＭＳ：５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
実施例２５
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびトランス４−スチルベンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
実施例２６
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびトランス４−スチルベンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
実施例２７
実施例２３に記載の化合物を手順Ｆに記載したようにブチルアミンで処理して、アミド誘導体２，４，６−トリメトキシベンジル１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−６−ブチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２６分、ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
実施例２８
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｄ−トリプトファンメチルエステルおよびインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。Ｔｒ  ２．５２分、ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
実施例２９
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｄ−トリプトファンメチルエステルおよびインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。Ｔｒ  ２．４０分、ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
実施例３０
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。Ｔｒ  ２．３１分、ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
実施例３１
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンで処理して、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。Ｔｒ  ２．２２分、ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
実施例３２
化合物（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにＤ−４−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。Ｔｒ  ２．００分、ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
実施例３３
化合物（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル（１Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにＤ−４−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル（１Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．４６、ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例３４
化合物（１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル（１Ｓ，３Ｒ）−１  シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護し、手順Ｅに従って加水分解して、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル（１Ｓ，３Ｒ）−１  シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０６分、ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
実施例３５
化合物１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１  シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護し、手順Ｅに従って加水分解して、１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１  シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  １．９９分、ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
実施例３６
化合物（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したようにＤ−４−チロシンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、（Ｒ）−１−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）メチル（１Ｓ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０４、ＭＳ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例３７
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１９分、ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
実施例３８
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１３分、ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
実施例３９
化合物１−カルボキシ−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例４１に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０９分、ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
実施例４０
化合物１−カルボキシ−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例４２に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０３分、ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４４】
実施例４１
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ブロモベンズアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２２分、ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
実施例４２
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ブロモベンズアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１３分、ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４６】
実施例４３
実施例３４に記載の化合物を手順Ｆに記載したようにメチルアミンで処理して、アミド誘導体１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１７分、ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４７】
実施例４４
実施例３５に記載の化合物を手順Ｆに記載したようにメチルアミンで処理して、アミド誘導体１−メチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１２分、ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
実施例４５
化合物２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例４７に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０４分、ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４９】
実施例４６
化合物２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−カルボキシ−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例４８に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  １．９６分、ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
実施例４７
化合物２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−ベンジルオキシチロシンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１８分、ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５１】
実施例４８
化合物２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−ベンジルオキシチロシンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１１分、ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
実施例４９
実施例４５に記載の化合物を手順Ｆに記載したようにジメチルアミンで処理して、アミド誘導体１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２３分、ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
実施例５０
実施例４６に記載の化合物を手順Ｆに記載したようにジメチルアミンで処理して、アミド誘導体１−ジメチルアミノカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１３分、ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
実施例５１
実施例３７に記載の化合物を手順Ｋに従って還元して、化合物１−ヒドロキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１５、ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５５】
実施例５２
化合物２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−４−ビフェニルアラニンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２０分、ＭＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
実施例５３
化合物２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように４−４−ビフェニルアラニンメチルエステルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−メトキシカルボニル−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１３分、ＭＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５７】
実施例５４
化合物２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシ−１−エチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５２に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０８分、ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
実施例５５
化合物２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）１−カルボキシ−１−エチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５３に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．０１分、ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
実施例５６
実施例３４に記載の化合物を手順Ｆに記載したようにベンジルアミンで処理して、アミド誘導体１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２５分、ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６０】
実施例５７
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７５分、ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６１】
実施例５８
化合物（３Ｒ）−１−（１−ベンジルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸は、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびＮ−ベンジルインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解して、（３Ｒ）−１−（１−ベンジルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸を生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２６、ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
実施例５９
化合物（３Ｒ）−１−（１−ブチルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸は、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびＮ−ブチルインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解して、（３Ｒ）−１−（１−ブチルインドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸を生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２４、ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
実施例６０
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（ブチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５９に記載の化合物で出発し、それを手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルと反応させて、１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（ブチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じることによって調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６２、ＭＳ：７１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６４】
実施例６１
化合物１−メトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−（ブチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例６０に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２４、ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６５】
実施例６２
化合物１−ジメチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｇに従って脱保護して、手順Ｅに従って加水分解し、手順Ｆに記載したように酸をジメチルアミンとカップリングさせて、１−ジメチルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２７分、ＭＳ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６６】
実施例６３
化合物（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸は、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解して、（１Ｓ，３Ｒ）−１−（インドール−３−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸を生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．５７分、ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６７】
実施例６４
化合物１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５７に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製し、得られた酸を、手順Ｆに記載したように、塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンとカップリングさせた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７８分、ＭＳ：７８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
実施例６５
化合物１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよび４−ビフェニルカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、アミド誘導体を生じ、手順Ｅに従って加水分解し、酸を手順Ｆに記載したようにベンジルアミンとカップリングさせて、１−ベンジルオキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８０、ＭＳ：７６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６９】
実施例６６
化合物１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５７に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製し、得られた酸を手順Ｆに記載したように１−プロパノールとカップリングさせた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７８分、ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
実施例６７
化合物１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５７に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製し、得られた酸を手順Ｆに記載したように１−ブタノールとカップリングさせた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７９分、ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７１】
実施例６８
化合物１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５７に記載の化合物から出発して手順Ｅに従って調製し、得られた酸を手順Ｆに記載したように２−メトキシエタノールとカップリングさせた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．７３分、ＭＳ：６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７２】
実施例６９
化合物１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｄ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ａに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように酢酸アミノビフェニルで処理して、エステルを手順Ｋに従って還元し、得られたアルコールを手順Ｊに従ってヨードメタンで処理して、１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７３】
実施例７０
化合物１−メトキシメチル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（３Ｒ）−１−シクロヘキシル−９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例６９に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６１、ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７４】
実施例７１
化合物１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびＮ−メチルインドール３−カルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解して、１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６９、ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７５】
実施例７２
化合物１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、手順Ｅに従って、実施例５７から調製し、得られた酸を手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンとカップリングさせ、手順Ｇに従ってアミド誘導体を脱保護して、１−（２，４，６−トリメトキシベンジルカルバモイル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２６分、ＭＳ：６８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７６】
実施例７３
化合物１−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例６５に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３０分、ＭＳ：６６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７７】
実施例７４
化合物１−プロポキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例６６に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２６分、ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
実施例７５
化合物１−ブトキシカルボニル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例６７に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３０分、ＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
実施例７６
化合物１−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例６８に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１７分、ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８０】
実施例７７
化合物ベンゾチアゾール−２−イル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、Ｄ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｆに記載したように２アミノベンゾチアゾールで処理して、ベンゾチアゾール−２−イル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６８分、ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
実施例７８
化合物ベンゾチアゾール−２−イル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例７７に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．２４分、ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８２】
実施例７９
化合物１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシレートは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｂに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｌに記載したように２ブロモ４−フェニルアセトフェノンで処理して、１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６２、ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
実施例８０
化合物１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシレートは、Ｌ−トリプトファンメチルエステルおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから出発して手順Ｃに従って調製した。得られたテトラヒドロ−β−カルボリンアミノエステルを手順Ｄに従って保護し、手順Ｅに従って加水分解した。こうして得られた酸を手順Ｌに記載したように２ブロモ４−フェニルアセトフェノンで処理して、１，１’−ビフェニル−４−オイルメチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキシレートを生じた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６１、ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
実施例８１
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例７１に記載の化合物で出発し、それを手順Ｆに記載したように塩酸２，４，６−トリメトキシベンジルアミンと反応させて、２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドを生じることによって調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８８、ＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
実施例８２
化合物２，４，６−トリメトキシベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−１−（１−メチルインドール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例８１に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．３５、ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８６】
実施例８３
化合物（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸１，１’−ビフェニル−４−オイルメチルは、実施例７９に記載の化合物で出発して手順Ｇに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．１６、ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
実施例８４
化合物１−（２−ヒドロキシ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例５７に記載の化合物で出発して手順Ｅに従って調製し、得られた酸を手順Ｆに記載したように１−アミノ２−プロパノールとカップリングさせた。ＬＣ：Ｔｒ  ２．６４、ＭＳ：６６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８８】
実施例８５
化合物１−（２−オキソ−１−プロピルカルバモイル−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル（１Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボキサミドは、実施例８４に記載の化合物で出発して手順Ｍに従って調製した。ＬＣ：Ｔｒ  ２．８９、ＭＳ：６６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
実施例８６
下記のアッセイ法を利用して、一定のホスファターゼ（ここで用いる場合、その例は、ＰＴＰ１ＢおよびＴＣ−ＰＴＰである）の活性の阻害に有効な式１の化合物を特定した。
【０２９０】
ＰＴＰ１Ｂアッセイ
ＰＴＰ１Ｂの阻害についてのアッセイは、マラカイトグリーン染料と、ＰＴＰアーゼの作用によりホスホペプチド基質から遊離した遊離リン酸塩との複合体の検出に基づく。平底アッセイプレートの各ウエルに４５μＬのアッセイバッファ［−５０ｍＭのイミダゾール（ｐＨ７．２）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＤＴＡ］および１０μＬのペプチド基質［チロシンホスホペプチド−１、ＥＮＤ（ｐＹ）ＩＮＡＳＬ、８０μＭ  ＦＡＣ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃  Ｖ２５６Ａ］を添加して、全量５５μＬにする。その後、試験化合物（５０％以下のＤＭＳＯ中１０μＬ）を添加する。その混合物を５分間２５℃でインキュベートし、その後、１０μＬのＰＴＰ−１Ｂ［蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）；ＦＡＣ  ０．８ｎＭ；Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ＃  １４−１０９  ｌｏｔ＃  １９０４５］を添加する。その混合物を３０分間２５℃でインキュベートする。続いて、その後、２５μＬのマラカイトグリーン試薬［水中１０％（重量／容積）のモリブデン酸アンモニウム、Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ａ−７３０２、４ＮのＨＣｌ中０．２％（重量／容積）のマラカイトグリーン、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃  ２１，３０２−０］を添加する。１５分間２７℃でインキュベートした後、その反応終点が、６４０ｎＭで測定される。
【０２９１】
マラカイトグリーン試薬は、１０％モリブデン酸アンモニウム１容量と０．２％マラカイトグリーン溶液３容量を混合して、室温で３０分間攪拌し、その後、濾過して、濾液を回収することによって調製する。そのマラカイトグリーン試薬を、使用前に、染料溶液９９０μＬにつき１０μＬの５％Ｔｗｅｅｎ２０で処理する。
【０２９２】
Ｔ細胞ＰＴＰアーゼアッセイ
Ｔ細胞ＰＴＰアーゼ（ＴＣ−ＰＴＰ）の阻害についてのアッセイは、マラカイトグリーン染料と、ＰＴＰアーゼの作用によりホスホペプチド基質から遊離した遊離リン酸塩との複合体の検出に基づく。平底アッセイプレートの各ウエルに４５μＬのアッセイバッファ［−５０ｍＭのイミダゾール（ｐＨ７．２）、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴおよび１ｍＭのＥＤＴＡ］および１０μＬのペプチド基質［チロシンホスホペプチド−１、Ｋｍ＝８０μＭ  ＦＡＣでのＥＮＤ（ｐＹ）ＩＮＡＳＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃  Ｖ２５６Ａ］を添加して、全量５５μＬにする。その後、試験化合物（５０％以下のＤＭＳＯ中１０μＬ）を添加する。その混合物を５分間２５℃でインキュベートし、その後、１ｎＭのＴ細胞ＰＴＰアーゼ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）１０μＬを添加する。その混合物をさらに３０分間、２５℃でインキュベートする。続いて、その後、２５μＬのマラカイトグリーン試薬［水中１０％（重量／容積）のモリブデン酸アンモニウム；Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃  Ａ−７３０２；４ＮのＨＣｌ中０．２％（重量／容積）のマラカイトグリーン；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃  ２１，３０２−０］を添加する。１５分間２７℃でインキュベートした後、その反応終点が、６４０ｎＭで測定される。
【０２９３】
マラカイトグリーン試薬は、１０％モリブデン酸アンモニウム１容量と０．２％マラカイトグリーン溶液３容量を混合して、室温で３０分間攪拌し、その後、濾過することによって調製する。そのマラカイトグリーン試薬を、使用前に、染料溶液９９０μＬにつき１０μＬの５％Ｔｗｅｅｎ２０で処理する。
【０２９４】
典型的には、試験化合物は、上記アッセイにおいて６つの濃度で試験する。このアッセイに関して、酵素阻害アッセイのＩＣ５０（マイクロＭ）は、５０％のシグナルが阻害された時点の化合物の濃度を表す。
【０２９５】
本発明の化合物は、約０．０１マイクロＭ〜約３０マイクロＭの阻害能で蛋白質チロシンホスファターゼ活性を阻害することがわかる。好ましい範囲では、本化合物は、約１マイクロＭ〜約１０マイクロＭの範囲の阻害能で蛋白質チロシンホスファターゼの活性を阻害した。さらに好ましい範囲では、本化合物は、約０．０１マイクロＭ〜約３マイクロＭの範囲の阻害能で蛋白質チロシンホスファターゼの活性を阻害した。
【０２９６】
一定の好ましい実施形態に言及しながら本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更、変形および置換を成すことができることは、当業者にはご理解いただけよう。例えば、ＰＴＰアーゼ媒介疾患（複数を含む）に関する治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書中に記載されているような好ましい投薬量以外の有効な投薬量の適用が可能である。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される個々の活性化合物、または製薬用担体が存在するか否か、ならびに使用される調合薬のタイプおよび投与法式に従って、および依存して変化しうる。結果のこうした予測される変化および違いは、本発明の目的および実施に従って考えられることである。
【国際調査報告】
2005508968.tif 000060
2005508968.tif 000061
2005508968.tif 000062
2005508968.tif 000063
2005508968.tif 000064