(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、Ｇ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書に定義されたいずれかの値を有する］の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびにかかる化合物または塩を製造するのに有用な製法および中間体、およびかかる化合物または塩を用いてヘルペスウイルス感染を処置する方法を提供する。  【化１】2005521652.tif 000132
2005521652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005521652.tif 000129
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり、
各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）所望によりフルオロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１２、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１２、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により基Ｗ−Ａまたは１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０により置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１０により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｗは、
（ａ）ｈｅｔ、
（ｂ）アリール、または
（ｃ）所望によりＯＲ１１およびオキソ（Ｃ＝Ｏ）により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ａは、１以上のＲ１０で置換されたＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）所望によりハロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の炭素環または複素環を形成でき、ここに、該Ｃ１−７アルキルは
所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１１、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０またはＣ１−７アルキル置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望によりＲ１０により置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（ａ）所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１１により置換されていてもよく、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１２）（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、オキソまたはＮＲ１１Ｒ１１置換基よって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｇ）Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ハロ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ｈｅｔまたはアリール置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）ＯＲ１２、
（ｂ）ＳＲ１２、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）ＳＯｍＲ６、または
（ｐ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１２）（Ｒ１２）；
Ｒ１１は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキル置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１１により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１もしくはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１４、
（ｄ）ＳＲ１１、
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｆ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、
（ｊ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１１、
（ｌ）ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）所望によりフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
（ｃ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルもしくはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、または
（ｄ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１１；
Ｒ１５は、
（ａ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）所望によりＯＲ１１により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）ＳＲ１１、
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１１
（ｆ）４−モルホリン，
（ｇ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｈ）ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、
（ｉ）オキソ，
（ｊ）ハロ；
各ｉは独立して、２、３または４；
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１３置換基で置換されていてもよく、かついずれかの２つの隣接するＲ１３が一緒になって、式−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−の基を構成し；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上のオキソ（＝Ｏ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＲ１１）またはＲ１３置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＦ、Ｃｌまたはシアノである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＦである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、１、２または３個のＲ１基で置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｇが４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロフェニルまたは４−クロロ−２−メチルフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが４−クロロフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが４−フルオロフェニルである請求項１記載の化合物。 
【請求項１０】
Ｒ２が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がエチルまたはシクロプロピルである請求項１記載の化合物。 
【請求項１３】
Ｒ２がＲ５である請求項１記載の化合物。 
【請求項１４】
Ｒ３が、所望により部分的に不飽和であって、所望により基Ｗ−Ａまたは１以上のＮＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、アリールまたはｈｅｔ置換基のいずれか、および１以上のＯＲ１１置換基により置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＣＨ２ＯＲ１２であり、ここに、Ｒ１２が、アリールまたはｈｅｔ置換基のいずれか、および１以上のＯＲ１１置換基により置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７がＣ１−７アルキルであって、Ｒ８が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、P（＝Ｏ）（ＯＲ１２）（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がメチルであって、Ｒ８が、アリールまたはｈｅｔ、および１以上のＯＲ１２置換基で置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。 
【請求項２０】
Ｒ７がメチルであって、Ｒ８が、ＳＲ１２および１以上のＯＲ１２置換基で置換されたＣ１−７アルキルである請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、基Ｗ−Ａにより置換されたＣ１−７アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、アリールまたはｈｅｔ置換基のいずれかおよび１以上のＯＲ１１置換基により置換されたＣ１−４アルキルである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗがモルホリンである請求項２１または請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗがピロリジンである請求項２１または請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４がＨである請求項１記載の化合物。 
【請求項２６】
Ｇが４−クロロフェニル；Ｒ３がＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔ；Ｒ２がメチルであって；Ｒ４がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＩ：
【化２】
2005521652.tif 000130
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニル基；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）所望によりハロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１１、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、１以上のＲ１０またはＣ１−７アルキル置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望によりＲ１０により置換されていてもよく；
Ｒ１６は、
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔ；および
Ｒ１７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２またはＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１,（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、オキソまたはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）ＳＯ２Ｒ９である］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１６がアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１６が、所望により１以上のＲ１３により置換されていてもよいフェニルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１６がフェニルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１６が、所望により１以上のＲ１３により置換されていてもよいナフチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１６が、所望により１以上のＲ１３で置換されていてもよいキノリル、イソキノリル、またはベンゾフラニルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１６が、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−（ヒドロキシメチル）−フェニル、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−フェニル、２,４,６−トリフルオロフェニルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１６が１−ナフチルまたは２−ナフチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１６が、ｈｅｔである請求項２７記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１６が、アリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１６が、５員のヘテロアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１６が、ベンゼンまたはピリジン環に縮合した５員のヘテロアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１６が、１または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１６が、ベンゼン環に縮合した１または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１６が、２−フリル、３−フリル、５−メチル−２−フリル、４,５−ジメチル−２−フリル、５−フェニル−２−フリル、５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル、２,５−ジメチル−３−フリル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、５−シアノチエン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１６が、２−フリルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１６が、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−３−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１６が、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたはピラジン−２−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１６が、ピリミジン−２−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１６が、ピラジン−２−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１６が、ピリジン−２−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１６が、１−キノリン−２−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１７が、所望により部分的に不飽和であって、所望によりＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、またはＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１７がメチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１７がエチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１７がアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１７がフェニルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４がＨである請求項２７記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４がハロである請求項２７記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４が所望によりハロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４がメチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ５が（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１１、または所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである請求項２７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５がｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する請求項２７記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５がアリールである請求項２７記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ５が、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０またはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望によりＲ１０により置換されていてもよい請求項２７記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ５が、メチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５が、エチルである請求項２７記載の化合物。
【請求項６４】
化合物：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）（−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４、７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−プロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−エチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−シクロプロピル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−（２−（ジエチルアミノ）−エチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−
４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｔｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｕｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｖｖ）２−（（（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄｄ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅｅ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｓ＊）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｒ＊）−２−フリル（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（２−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍｍ）２−（（（３−（（５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎｎ）２−（（（３−（（３−アミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏｏ）２−（（（３−（（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（３−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒｒｒ）２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ）安息香酸；
（ｓｓｓ）２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ）ニコチン酸；
（ｔｔｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｕｕｕ）２−（（（３−（（６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｖｖｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｗｗｗ）２−（（（３−（ベンジルチオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｘｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−（（４−クロロベンジル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｙｙｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｚｚｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ａａａａ）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎｎｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑｑｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒｒｒｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｓｓｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｔｔｔｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）オキシ）−メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；もしくは
（ｕｕｕｕ）Ｎ−（（（４−クロロフェニル）メチル）−５−（（４−クロロフェニル）メチルアミノカルボニル）−４−ヒドロキシフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド；または
その医薬上許容される塩。
【請求項６５】
化合物：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）（−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−
４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｕ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（２,４,６−トリフルオロフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅ）２−（（（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｓ＊）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｒ＊）−２−フリル（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｓｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（２−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｔｔ）２−（（（３−（（５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｕｕ）２−（（（３−（（３−アミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｖｖ）２−（（（３−（（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｗｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（３−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｘｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｙｙ）２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ）安息香酸；
（ｚｚ）２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ）ニコチン酸；
（ａａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂｂ）２−（（（３−（（６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃｃ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄｄ）２−（（（３−（ベンジルチオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−（（４−クロロベンジル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈｈｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉｉｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊｊｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋｋｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌｌｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍｍｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎｎｎ）Ｎ（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏｏｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐｐｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；もしくは
（ｑｑｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）オキシ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；または
その医薬上許容される塩。
【請求項６６】
化合物：
（ａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆ）２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｈ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｉ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｊ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｋ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｌ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｍ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｎ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｏ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｐ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｑ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｒ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｓ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｕ）２−（（（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｖ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｗ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｘ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｙ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｚ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ａａ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｂｂ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｃｃ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｄｄ）（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｅｅ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｓ＊）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（ｆｆ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（２−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；もしくは
（ｇｇ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；または
その医薬上許容される塩。
【請求項６７】
化合物  （＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６８】
請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６９】
医学的処置に用いる請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物。
【請求項７０】
処置が、ヘルペスウイルス感染の治療または予防である請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスタイプ１、単純ヘルペスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスタイプ１、単純ヘルペスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項７０記載の化合物。
【請求項７３】
該ヘルペスウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルスである請求項７０記載の化合物。
【請求項７４】
処置が、アテローム性動脈硬化症または再狭窄の治療または予防である請求項６９記載の化合物。
【請求項７５】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を処置するのに有用な医薬を調製するための請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項７６】
該ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスタイプ１、単純ヘルペスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項７５記載の使用。
【請求項７７】
該ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスタイプ１、単純ヘルペスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項７５記載の使用。
【請求項７８】
該ヘルペスウイルス感染がヒトサイトメガロウイルスである請求項７５記載の使用。 
【請求項７９】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置するのに有用な医薬を製造するための請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項８０】
哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物をかかる処置を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項８１】
該哺乳動物がヒトまたは動物である請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
該哺乳動物がヒトである請求項８０記載の方法。
【請求項８３】
該哺乳動物が動物である請求項８０記載の方法。
【請求項８４】
化合物が、約０.１ないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重の量にて投与される請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
化合物が、約１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重の量にて投与される請求項８０記載の方法。
【請求項８６】
該ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスタイプ１、単純ヘルペスタイプ２、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７またはヒトヘルペスウイルス８である請求項８０記載の方法。
【請求項８７】
該ヘルペスウイルス感染が、ヒトサイトメガロウイルスである請求項８０記載の方法。
【請求項８８】
化合物が、経口投与、非経口投与または局所投与される請求項８０記載の方法。
【請求項８９】
請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物をそれを必要する哺乳動物に投与することを特徴とするアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法。
【請求項９０】
ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該ポリメラーゼを有効阻害量の請求項１〜６７のいずれか１記載の化合物と接触させることを含むことを特徴とする該方法。
【請求項９１】
（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）カルバミン酸tert−ブチルの製法であって、エーテル性溶媒中でジメチルカルバミン酸tert−ブチルと、適当なアルキルリチウムとを反応させ、マグネシウム塩で処理し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミド、４−（ピリミジン−２−イルカルボニル）モルホリンまたはＳ−フェニルピリミジン−２−カルボチオアートで処理し、次いで酸水溶液と反応させて、（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）カルバミン酸tert−ブチルを得ることを含むことを特徴とする該製法。
【請求項９２】
化合物（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）−カルバミン酸tert−ブチル。
【請求項９３】
式Ｂ．１の化合物を調製する方法であって、
【化３】
2005521652.tif 000131
［式中、Ｒ２およびＧは、請求項１の定義に同じであるいずれかの値を有する］
適当な溶媒中で、式Ｋ．１［式中、Ｒ２Ｎはジアルキルアミノであるか、あるいは飽和複素環を形成する］の対応する化合物をクロロギ酸エチルで処理することを含むことを特徴とする該方法。
【請求項９４】
化合物  ３−（２−クロロ−３−フリル）−３−オキソプロパン酸エチル。
【請求項９５】
化合物  ７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。
【請求項９６】
化合物  ７−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル。
【請求項９７】
化合物  Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド。
【請求項９８】
Ｒ３がＣＨ２Ｃｌ、モルホリノメチルまたはＮ−メチルアミノメチルである請求項１記載の化合物。 
【請求項９９】
化合物  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド。 
【請求項１００】
（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸塩の製法であって、（Ｓ）−ナプロキセンおよび２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの混合物を選択的に結晶化させることを含むことを特徴とする該製法。
【請求項１０１】
化合物  （１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸塩。
【請求項１０２】
化合物：（ａ）２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール；（ｂ）２−（メチルアミノ）−１−（２,４,６−トリフルオロフェニル）エタノール；（ｃ）２−（メチルアミノ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノール；（ｄ）２−（メチルアミノ）−１−（５−フェニル−２−フリル）エタノール；（ｅ）１−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール；もしくは（ｆ）（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール；またはその塩。 
【請求項１０３】
チャートＬに示す式Ｌ．６［式中、Ｒ２およびＧは、請求項１の定義に同じであるいずれかの値を有し、各Ｒは、独立してＣ１−７アルキルであるか、またはＲ２Ｎは一緒になって、ｈｅｔを形成する］の化合物の製法であって、式Ｌ．５の対応するエステルを必要なアミンで処理して、式Ｌ．６の化合物を得ることを特徴とする該製法。
【請求項１０４】
さらに、必要なイミニウムイオンとの縮合により式Ｌ．４の対応する化合物から式Ｌ．５の化合物を調製することを含むことを特徴とする請求項１０３記載の製法。
【請求項１０５】
さらに、無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルに続いて、式Ｒ２ＮＨ２の必要なアミン、次いで、塩基で処理することにより式Ｌ．３の対応する化合物から式Ｌ．４の化合物を調製することを含むことを特徴とする請求項１０４記載の製法。
【請求項１０６】
さらに、その酸を対応するイミダソリドに変換し、次いで、マグネシウム存在下、エチルマロナート塩とカップリングさせて、式Ｌ．２の対応する酸から式Ｌ．３の化合物を調製することを含むことを特徴とする請求項１０５記載の製法。
【請求項１０７】
さらに、式Ｌ．１の化合物をビス−メタル化し、次いで該ビスメタル化化合物を塩素化剤で処理することにより式Ｌ．１の対応する化合物の酸から式Ｌ．２の酸を調製することを含むことを特徴とする請求項１０６記載の製法。
【請求項１０８】
チャートＬに示す式Ｌ．４（式中、Ｒ２は、請求項１の定義に同じであるいずれかの値を有する）の化合物の製法であって、式Ｌ．３の化合物を無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルに続いて、式Ｒ２ＮＨ２の必要なアミン、次いで、塩基で処理することを含むことを特徴とする該製法。
【請求項１０９】
チャートＬに示す式Ｌ．４［式中、Ｒ２はメチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、フェネチルまたは２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルである］の化合物。
【請求項１１０】
チャートＬに示す式Ｌ．５［式中、Ｒ２はメチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、フェネチルまたは２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであって；各Ｒは独立して、Ｃ１−７アルキルであるか、またはＲ２Nは一緒になってｈｅｔを形成する］の化合物。
【請求項１１１】
チャートＬに示す式Ｌ．６［式中、Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、フェネチルまたは２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであって；各Ｒは独立して、Ｃ１−７アルキルであるか、またはＲ２Nは一緒になってｈｅｔを形成する］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００２年１月１４日付けで出願された「４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド抗ウイルス剤」と題する米国仮特許出願シリアル番号６０／３４８,７１８に対する米国連邦法典第３５巻第１１９（ｅ）の優先権を主張し、ここに出典明示してその全内容を本明細書の一部とみなす。
【０００２】
発明の分野
本発明は、抗ウイルス剤、例えば、ヘルペスファミリーのウイルスに対する剤として有用である４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド誘導体を提供する。
【０００３】
発明の背景
ヘルペスウイルスは二本鎖ＤＮＡウイルスの大きな科を含む。また、それはヒトにおいて最も普通のウイルス病の源である。ヘルペスウイルス類のうち８つ、単純疱疹ウイルスタイプ１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）、およびヒト・ヘルペスウイルス６、７および８（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ―７およびＨＨＶ−８）は、ヒトに感染することが示されている。
【０００４】
ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２は、各々、唇および性器でヘルペス性病変を引き起こす。また、それらは、場合によっては、眼の感染および脳炎を引き起こす。ＨＣＭＶは幼児における出生異常および鼻炎、肺炎および胃腸病のごとき免疫無防備状態患者において種々の病気を引き起こす。ＶＺＶは鶏痘および帯状疱疹の病原体である。ＥＢＶは感染性単核細胞症を引き起こす。また、それは免疫無防備状態患者においてリンパ腫を引き起こし、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌腫、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）およびホジキン病と関連付けられてきた。ＨＨＶ−６はバラ疹の病原体であって、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関連付けられる。ＨＨＶ−７の病気関連は明確でないが、それはバラ疹のいくつかの場合に関与し得る。ＨＨＶ−８はカポシ肉腫、体腔ベースのリンパ腫、および多発性骨髄腫と関連付けられてきた。
【０００５】
ヘルペスウイルスによるまたはその再活性化による感染は、結果的に冠血管壁の炎症を生じるアテローム性動脈硬化症および再狭窄のごとき宿主内のいくつかの循環器系の病気または疾患と関連付けられている。冠状動脈内粥腫切除術後の再狭窄に苦しむ多数の患者において、特に、ＣＭＶによるウイルス感染は、疾患の急増において重要な役割を演じると考えられている。アテローム性動脈硬化症は、宿主を苦しめる全ての感染性疾患と関連し、特にＨＳＶ、ＣＭＶおよびＥＢＶのごときヘルペスウイルスによると考えられている。
【０００６】
ヘルペスウイルス株による動物集団（家畜および伴侶）における感染は、ウシ（ウシ・ヘルペスウイルス１〜５、ＢＨＶ）、ヒツジ（ヒツジ・ヘルペスウイルス１および２）、イヌ（イヌ・ヘルペスウイルス１）、ウマ（ウマ・ヘルペスウイルス１〜８、ＥＨＶ）、ネコ（ネコヘルペスウイルス１、ＦＨＶ）、ブタ（仮性狂犬病ウイルス、ＰＲＶ）、および多数の種のトリを含めた固有種がある。ウシ・ヘルペスウイルス感染の場合において、動物は、眼、呼吸器または消化管の障害に苦しみかねない。仮性狂犬病は、非常に伝染性のウイルス病原体であり、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジおよびヤギのごときいくつかの種に感染して、急速な死に導く。そのウイルスは、成体のブタでは良性であるが、しかしながら, 伝染性のままであり、３週間未満のブタにおいて高致死率に導く。ウマ・ヘルペスウイルスによるウマの感染は、神経学的症候群、呼吸器疾患および新生仔疾患に導き得る。ネコにおけるヘルペスウイルス感染は、鼻炎、気管炎、喉頭炎および結膜炎により特徴付けられるネコ・ウイルス性鼻気管炎（ＦＶＲ）として知られる疾患に導く。
【０００７】
情報開示
ＪＰ０８３０１８４９は、タキキニン受容体アンタゴニストとして有用であると報告される複素環カルボキシアミド化合物を開示する。
ＵＳ６,２３９,１４２は、ヘルペス感染の治療に有用であると報告されるチエノ［２,３−ｂ］ピリジンコアを有する化合物を開示する。
ＵＳ５,５９３,９４３は、除草剤として有用であると報告される化合物を開示する。
ＷＯ００／７６９９０は、 ビリジン中間体についての製法を開示する。
【０００８】
ＧＢ２２８９２７６は、ピリジン化合物の製法を開示する。
ＷＯ９２／０３４２７は、骨粗鬆症を治療するのに有用であると報告されるピリジン化合物を開示する。
ＪＰ０７０７６５８６は、骨粗鬆症を治療するのに有用であると報告されるピリジン化合物を開示する。
ＷＯ９９／３２４５０は、ヘルペスウイルス感染の治療に有用であると報告される４−ヒドロキシキノリン・コアを持つ化合物を開示する。
ＷＯ００／４０５６１は、ヘルペスウイルス感染の治療に有用であると報告される４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン・コアを持つ化合物を開示する。
【０００９】
前記の教示に拘わらず、依然として、所望の抗ウイルス活性を持つ化合物についての要求が存在する。
【００１０】
発明の概要
本発明は、  式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2005521652.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり、
各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）所望によりフルオロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１２、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１２、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により基Ｗ−Ａまたは１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０により置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１０により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｗは、
（ａ）ｈｅｔ、
（ｂ）アリール、または
（ｃ）所望によりＯＲ１１およびオキソ（Ｃ＝Ｏ）により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ａは、１以上のＲ１０で置換されたＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）所望によりハロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の炭素環または複素環を形成でき、ここに、該Ｃ１−７アルキルは
所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１１、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０またはＣ１−７アルキル置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望によりＲ１０により置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（ａ）所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１１により置換されていてもよく、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１２）（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、オキソまたはＮＲ１１Ｒ１１置換基よって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｇ）Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ハロ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ｈｅｔまたはアリール置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）ＯＲ１２、
（ｂ）ＳＲ１２、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）ニトロ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）ＳＯｍＲ６、または
（ｐ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１２）（Ｒ１２）；
Ｒ１１は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキル置換基によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１１により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１もしくはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１４、
（ｄ）ＳＲ１１、
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｆ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、
（ｊ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１１、
（ｌ）ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）所望によりフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
（ｃ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｄ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ１１；
Ｒ１５は、
（ａ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）所望によりＯＲ１１により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）ＳＲ１１、
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１１
（ｆ）４−モルホリン，
（ｇ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｈ）ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、
（ｉ）オキソ，
（ｊ）ハロ；
各ｉは独立して、２、３または４；
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１３置換基で置換されていてもよく、かついずれかの２つの隣接するＲ１３が一緒になって、式−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−の基を構成し；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上のオキソ（＝Ｏ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＲ１１）またはＲ１３置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
また、もう一つの態様において、本発明は、
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物（その組成物は、好ましくは、抗ウイルス有効量の化合物または塩を含む）；
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含むことを特徴とするヘルペスウイルス感染を処置する方法；
式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含むことを特徴とするアテローム性動脈硬化症または再狭窄を処置する方法；
ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該ポリメラーゼと、阻害有効量の式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩とを（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏにて）接触させることを含むことを特徴とする該方法；
医学的処置（例えば、ヘルペスウイルス感染の処置またはアテローム性動脈硬化症もしくは再狭窄の処置）における使用のための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるヘルペスウイルス感染の処置用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用；
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアテローム性動脈硬化症または再狭窄の処置用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用；および
哺乳動物（例えば、ヒト）におけるウイルスＤＮＡポリメラーゼの阻害用の医薬を製造するための式Ｉで表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用
を提供する。
【００１４】
また、本発明は、本明細書のチャートおよび実施例に記載された一般的および特定の中間体ならびに合成法を含めた式Ｉで表される化合物を製造するのに有用である本明細書に開示された新規な中間体および製法を提供する。
【００１５】
発明の詳細な記載
特記しない限りは、以下の定義を用いる：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖および分岐鎖基を共に示すが；「プロピル」のごとき個々の基への言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のごとき分岐鎖異性体は具体的に言及する。アルキルが部分的に不飽和であり得る場合、該アルキル鎖は該鎖中に１以上（例えば、１、２、３または４）の二重結合および三重結合を含むことができる。
【００１６】
「アリール」は、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である約９ないし１０個の環原子を有するオルト−縮合二環炭素環基を示す。
【００１７】
「ｈｅｔ」は、酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウ、または窒素あるいはそのＮ−オキシドのごとき１、２、３または４個のヘテロ原子を有する４〜１６員の飽和または不飽和の単環系、二環系または三環系である。ｈｅｔは、炭素、ならびに非−ペルオキシド酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウまたは窒素Ｎ（Ｘ）（式中、Ｘは不存在であるか、またはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルもしくはベンジルである）のごとき１、２、３または４個のヘテロ原子よりなる５または６個の環原子を含む単環芳香族環の環炭素を介して結合した基、ならびに特に、ベンゾ誘導体から誘導された約８ないし１０個の環原子のオルト縮合二環複素環基またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレン二基をそれに縮合することにより誘導されたものを含む「ヘテロアリール」を含む。ヘテロアリールがオルト縮合ベンゾ誘導体である場合、それは芳香族環中のいずれかの原子（例えば、ベンズ環の原子）を介して結合できる。
【００１８】
「部分的に不飽和の」、例えば、所望により部分的に不飽和であるＣ１−７アルキルは、指定された置換基が１以上の二重結合、１以上の三重結合または双方のごとき１以上の不飽和を有することを意味する。
「所望の」または「所望により」は、引き続いて記載された事象または条件が生じなくても良く、その記載には、その事象または条件が生じる場合およびそれが生じない場合を含む。例えば、「所望により置換されていてもよい」は、指定された置換が、存在してもよいが、存在する必要がなく、その記載には、指定された置換が含まれる状態、および指定された置換が含まれない状態が含まれる。
【００１９】
「哺乳動物」は、ヒトおよび動物を示す。特に、動物とは、例えば、食用動物または伴侶動物をいう。
【００２０】
「含む」、「例えば」、「ごとき」等の用語は、例示的に用いられ、本発明を限定することを意図するものではない。
【００２１】
不定冠詞「a」および「an」は、特記しない限りは、特許請求の範囲を含めて本願に用いられる場合、「少なくとも１つ」または「１以上」を意味する。
【００２２】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ体形態で存在できるか、または該形態で単離することができることが当業者に認識されよう。いくつかの化合物は多形を呈することができる。本発明は、本明細書中に記載した有用な特性を所有する本発明の化合物のいずれのラセミ体、光学活性、多形、互変異性または立体異性形態、またはその混合物を含むと理解されるべきであり、（例えば、再結晶技術によるラセミ体形態の分割によって、光学活性出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離によって）光学活性形態を調製する方法、および本明細書中に記載した標準的テストを用いて、または当該分野でよく知られた他の同様のテストを用いて抗ウイルス活性を測定する方法は当該分野でよく知られている。特に、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物が、式ＩＩＩのごとき対応する互変体「エノール」形態にて存在し、かかる互変体が本発明の化合物に含まれると理解される。
【００２３】
【化２】
2005521652.tif 000004
【００２４】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、当該基中の炭素原子の下方および上方の数字を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは、包括的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７アルキルは、包括的に、１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００２５】
本発明の化合物は、一般に、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って命名される。当業者によく知られた略語を用いることができる（例えば、フェニルの代わりに「Ｐｈ」、メチルの代わりに「Ｍｅ」、エチルの代わりに「Ｅｔ」、時間および複数の時間の代わりに「ｈ」、室温の代わりに「ｒｔ」およびラセミ体混合物の代わりに「ｒａｃ」）。
【００２６】
基、置換基および範囲について後にリストする具体的かつ好ましい値は単に例示のためのものであり；それらは、基および置換基についての定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。本発明の化合物は、本明細書中に記載した値、特定の値、より特定の値およびより好ましい値のいずれかの組合せを有する式Ｉの化合物を含む。
【００２７】
特に、Ｃ１−７アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルであり得；Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得；Ｃ１−７アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシまたはヘプチルオキシであり得；Ｃ１−７アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、４−メチルペンタノイル、ヘキサノイルまたはヘプタノイルであり得；アリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得る。
【００２８】
Ｃ１−７アルキルが部分的に不飽和である場合、それは、特に、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、５−ヘキセン−１−イニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルであり得る。
【００２９】
ｈｅｔについての特定の値は、酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウ、または窒素のごとき１、２、３または４個のヘテロ原子を有する四−（４）、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和の単環系、二環系または三環系であり、ここに、環系は所望によりベンゼン環またはそのＮ−オキシドに縮合していてもよい。
【００３０】
ｈｅｔについてのもう一つの特定の値は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、非−ペルオキシド酸素（−Ｏ−）、イオウ（−Ｓ−）、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）およびスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２）のごとき酸化イオウ、または窒素を含む、五−（５）、六−（６）、または七−（７）員の飽和または不飽和環；ならびにそれらから誘導された約８ないし１２個の環原子のオルト縮合二環複素環基、特に、プロピレン、トリメチレン、またはそれに縮合するもう一つの単環系のｈｅｔ二基を縮合することにより誘導されたベンゾ誘導体またはものである。
【００３１】
「ｈｅｔ」についてのより特定の値は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル，２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル，１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フラルイミド、キノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ベンゾオキサゾイル、ジアジニル、トリアジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニルもしくはアザビシクロ［２.２.１］ヘプチルまたは対応するＮ−オキシドである。
【００３２】
「ヘテロアリール」についての特定の値は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１−フタラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾール、１，２，３−オキサチオール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−インドリル、３−インドリル、３−インダゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、１−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−テトラゾリル、１−インドリル、１−インダゾリル、２−イソインドリル、７−オキソ−２−イソインドリル、１−プリニル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１,３,４,−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、１,２,４−ジチアゾロン、２−キナゾリニルもしくは３−プリニル、または対応するＮ−オキシドである。これらの各基は、置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ１についての特定の値は、Ｆ、Ｃｌまたはシアノである。
Ｒ１についてのもう一つの特定の値は、Ｃｌである。
Ｒ１についてのもう一つの特定の値は、４−Ｃｌである。 
Ｒ１についてのもう一つの特定の値は、４−Ｆである。 
Ｒ１についてのもう一つの特定の値は、Ｃ１−７アルキルである。 
【００３４】
Ｇについての特定の値は、一つのＲ１で置換されたフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３つのＲ１で置換されたフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−クロロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−フルオロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３,４−ジクロロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３,４−ジフルオロフェニルである。 
【００３５】
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２,４−ジクロロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２,４−ジフルオロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−クロロ−２−フルオロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、３,４,５−トリフルオロフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−ブロモフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−メチルフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−シアノフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−ニトロフェニルである。 
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−トリフルオロメチルフェニルである。
Ｇについてのもう一つの特定の値は、４−クロロ−２−メチルフェニルである。 
【００３６】
Ｒ２についての特定の値は、Ｈである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、Ｒ５である。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、ＮＲ７Ｒ８である。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、ＳＯ２Ｒ９である。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、ＯＲ９である。 
【００３７】
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
もう一つの特定のＲ２は、１以上のヒドロキシで置換されたＣ１−７アルキルである。
もう一つの特定のＲ２は、ＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−７アルキルである。
【００３８】
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、メチルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、エチルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、プロピルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、シクロプロピルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、フェニルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、２−ピリジルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、２−フェニルエチルである。 
Ｒ２についてのもう一つの特定の値は、２−（ジエチルアミノ）エチルである。 
【００３９】
Ｒ３についての特定の値は、Ｈである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ハロである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、アリールである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは，炭素原子を介してフロ環に結合している。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、シアノである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、ＯＲ１２、ＮＲ７Ｒ８またはＳＲ１２である。 
【００４０】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、（Ｃ＝Ｏ）ＯＨまたは（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９である。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８である。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルである。
【００４１】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、一つの三重結合を含み、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、３−ヒドロキシ−１−プロピニルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、一つの二重結合を含み、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、１以上のＲ１０置換基により置換されたＣ１−７アルキルである。
【００４２】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、３−ヒドロキシプロピルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、アリールまたはｈｅｔ置換基のいずれか、および１以上のＯＲ１１置換基により置換されたＣ１−７アルキルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＯＲ１２ある。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＯＲ１２であり、ここに、Ｒ１２はアリールまたはｈｅｔ置換基のいずれか、および１以上のＯＲ１１置換基により置換されたＣ１−７アルキルである。 
【００４３】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８である。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ９である。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、４−モルホリノメチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここに、Ｒ７はＣ１−７アルキルであって、Ｒ８は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、P（＝Ｏ）（ＯＲ１２）（Ｒ１２）、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１,ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。
【００４４】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここに、Ｒ７はメチルであって、Ｒ８は、アリールまたはｈｅｔ、および１以上のＯＲ１２置換基で置換されたＣ１−７アルキルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−フリル−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−アミノ）メチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
【００４５】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
【００４６】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フリル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（チエン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
【００４７】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−２−フリル）−エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
【００４８】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ）メチルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここに、Ｒ７はメチルであって、Ｒ８はＳＲ１２および１以上のＯＲ１２置換基で置換されたＣ１−７アルキルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８であり、ここに、Ｒ７はメチルであって、Ｒ８はＳ（Ｏ）ｍＲ９および１以上のＯＲ１２置換基で置換されたＣ１−７アルキルである。
【００４９】
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、（４−クロロフェニル）メチルアミノカルボニルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、Ｓ（Ｏ）ｍＲ６である。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、プロピルスルホニルである。 
Ｒ３についてのもう一つの特定の値は、基Ｗ−Ａにより置換されたＣ１−７アルキルである。 
【００５０】
Ｗについての特定の値は、ピロリジンである。 
Ｗについての特定の値は、モルホリンである。 
Ｗについての特定の値は、ピペリジンである。 
Ｗについての特定の値は、ピペラジンである。
Ｗについての特定の値は、アリールである。
Ｗについての特定の値は、Ｃ３−８シクロアルキルである。
【００５１】
Ａについての特定の値は、アリールまたはｈｅｔ置換基のいずれかおよび１以上のＯＲ１１置換基により置換されたＣ１−４アルキルである。 
Ｒ４についての特定の値は、Ｈである。 
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、ハロである。 
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、所望によりハロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。 
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、Ｒ４がＲ３と一緒になって飽和炭素環または複素環を形成し、それは所望により、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ７Ｒ８またはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよく、ここに、該Ｃ１−７アルキルは、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいものである。
Ｒ４についてのもう一つの特定の値は、メチルである。 
【００５２】
Ｒ５についての特定の値は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１１である。 
Ｒ５についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。 
Ｒ５についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基またはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルであり、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望によりＲ１０により置換されていてもよい。
【００５３】
Ｒ５についてのもう一つの特定の値は、ｈｅｔであり、ここに、該ｈｅｔは炭素原子を介して結合する。
Ｒ５についてのもう一つの特定の値は、アリールである。 
Ｒ５についてのもう一つの特定の値は、メチルである。 
Ｒ５についてのもう一つの特定の値は、エチルである。 
【００５４】
Ｒ１６の特定の値は、アリールである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、所望により１以上のＲ１３により置換されていてもよいフェニルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、フェニルである。
【００５５】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−（４−クロロフェノキシ）フェニル、３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−（４−メチルフェノキシ）フェニル、３,４−ジブロモフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ジブロモフェニル、３,５−ジブロモ−６−メトキシフェニル、３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−フルオロフェニル、４−ブロモ−６−フルオロフェニル、３−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、３, ブロモ−６−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、２−チオメチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２,３−ジメチルフェニル、２,４−ジメチルフェニル、３,４−ジメチルフェニル、３,５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−モルホリン−４−イルフェニル、１,１'−ビフェニル−４−イル、１,１'−ビフェニル−３−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２,３,６−トリフルオロフェニル、２,３,５−トリフルオロフェニルまたは２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルである。
【００５６】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−（ヒドロキシメチル）フェニル、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル、２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルまたは２,４,６−トリフルオロフェニルである。
【００５７】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、所望により１以上のＲ１３で置換されていてもよいナフチルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ｈｅｔである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、アリールである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、所望により１以上のＲ１３で置換されていてもよいピリジンまたはフラン環に縮合したフェニルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、５員のヘテロアリールである。
【００５８】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、２−フリル、３−フリル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたは１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。
【００５９】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、５−メチル−２−フリル、２,５−ジメチル−３−フリル、４,５−ジメチル−２−フリル、４−メチル−２−フリル、５−ヒドロキシメチル−２−フリル、５−（（ジメチル−アミノ）メチル）−２−フリル、５−エチル−２−フリル、５−ブロモ−２−フリル、４,５−ジブロモ−２−フリル、５−クロロ−２−フリル、５−フェニル−２−フリル、４−フェニル−２−フリル、５−（２−クロロフェニル）−２−フリル、５−（３−クロロフェニル）−２−フリル、５−（４−クロロフェニル）−２−フリル、５−（２,４−ジクロロフェニル）−２−フリル、５−（２,５−ジクロロフェニル）−２−フリル、５−（２,４,６−トリクロロフェニル）−２−フリル、５−シアノチエン−２−イル、４−ブロモチエン−２−イルまたは５−クロロチエン−２−イルである。
【００６０】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ベンゼンまたはピリジン環に縮合した５員−ヘテロアリールである。
【００６１】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル,１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１,３−ベンゾ−チアゾール−２−イル、フロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イル、フロ［３,２−ｂ］ピリジン−２−イル、フロ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル、フロ［２,３−ｃ］ピリジン−３−イル、フロ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イル、フロ［３,２−ｂ］ピリジン−３−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルまたは１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イルである。
【００６２】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、３−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル、２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル、２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００６３】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、１または２個の窒素原子を有する６員−ヘテロアリールである。
【００６４】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イルまたはピリダジン−４−イルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ベンゼン環に縮合した１または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリールである。
【００６５】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、イソキノリン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−２−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、キノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、フタラジン−１−イルまたはシンノリン−４−イルである。
【００６６】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、２−フリル、３−フリル、５−メチル−２−フリル、４,５−ジメチル−２−フリル、５−フェニル−２−フリル、５−（ヒドロキシメチル）−２−フリル、２,５−ジメチル−３−フリル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、５−シアノチエン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１,３−チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
【００６７】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、２−フリルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−３−イル、１,３−ベンゾチアゾール−２−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−メチルピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたはピラジン−２−イルである。
【００６８】
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ピリミジン−２−イルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ピラジン−２−イルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、ピリジン−２−イルである。
Ｒ１６のもう一つの特定の値は、１−キノリン−２−イルである。
【００６９】
Ｒ１７についての特定の値は、アリールである。 
Ｒ１７についてのもう一つの特定の値は、フェニルである。 
Ｒ１７についてのもう一つの特定の値は、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２もしくはＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである。 
【００７０】
Ｒ１７についてのもう一つの特定の値は、メチルである。 
Ｒ１７についてのもう一つの特定の値は、エチルである。
【００７１】
特定の群の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ２およびＲ３が共に、所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１０置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルである場合、Ｇが１以上のＲ１基で置換されたフェニルである］の化合物である。
【００７２】
もう一つの特定の群の化合物は、式Ｉ［式中、Ｒ３が、所望によりＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＣ１−７アルキルである場合、４位にて置換されたフェニルであって；Ｒ２がＣＨ３である］の化合物である。
【００７３】
Ｇについてのもう一つの特定の値は、Ｒ３がＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔであって、Ｒ２がＣＨ３である場合、４−クロロフェニルである。
【００７４】
もう一つの特定の群の化合物は、式Ｉ［式中、Ｇが４位にてＲ１で置換され；Ｒ３は所望によりＮＲ７Ｒ８により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；Ｒ２はＣＨ３であって；Ｒ４はＨである］の化合物である。
【００７５】
もう一つの特定の群の化合物は、式Ｉ［式中、Ｇは４位にてＲ１で置換され；Ｒ３は所望によりＲ１０により置換されていてもよく、ここに、Ｒ１０はＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７はメチルであって、Ｒ８は、ＯＲ１２およびアリールまたはｈｅｔで置換されたエチル；Ｒ２はＣＨ３であって；Ｒ４はＨである］の化合物である。
【００７６】
もう一つの特定の群の化合物は、式Ｉ［式中、Ｇは４−クロロフェニル；Ｒ３はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）アリールまたはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ｈｅｔ；Ｒ２はＣＨ３であって；Ｒ４はＨである］の化合物である。
【００７７】
本発明の特定の化合物は、式Ｉ：
【００７８】
【化３】
2005521652.tif 000005
【００７９】
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｒ５、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｅ）ＯＲ９；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）アリール、
（ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、
（ｆ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、
（ｇ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ９、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｊ）ＯＲ１４、
（ｋ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｌ）ＳＲ１４、
（ｍ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｏ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１により置換されているか、あるいは所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよい１以上のＣ１−７アルキルにより置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、または
（ｃ）所望によりハロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ４は、Ｒ３と一緒になって、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ７Ｒ８もしくはＣ１−７アルキルにより置換されていてもよい飽和の炭素環または複素環を形成でき、ここに、該Ｃ１−７アルキルは
所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
（ａ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｉＲ１０、
（ｂ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｃ）アリール、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１１またはＣ１−７アルキル置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、ここに、該Ｃ１−７アルキルは所望によりＲ１１により置換されていてもよく；
Ｒ６は、
（ａ）所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロまたはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、
（ｂ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）アリール、または
（ｅ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し；
Ｒ７およびＲ８は、独立して
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソまたはＮＲ１３Ｒ１３置換基よって置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
（ｆ）ＳＯ２Ｒ９、または
（ｇ）Ｒ７およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成し；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔまたはアリール置換基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）ＯＨにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
Ｒ１１は、
（ａ）ＯＲ１４、
（ｂ）ＳＲ１４、
（ｃ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）ＣＯＮＨ２、
（ｆ）ＣＯＮＨＲ９、
（ｇ）ＣＯＮＲ９Ｒ９、
（ｈ）ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｊ）ｈｅｔ、
（ｋ）アリール、
（ｌ）シアノ、
（ｍ）オキソ、
（ｎ）ＳＯｍＲ６、または
（ｏ）Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１４）（Ｒ１４）；
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）アリール
（ｄ）所望によりＲ１１により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｆ）所望によりＲ１１により置換されていてもよいＣ１−７アルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル；
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｂ）ＯＲ１３、
（ｃ）ＳＲ１３、
（ｄ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｌ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３またはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
各ｉは独立して、２、３または４；
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上のオキソ（＝Ｏ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＲ１３）またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００８０】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩ：
【００８１】
【化４】
2005521652.tif 000006
【００８２】
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）所望によりフルオロにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ４およびＲ５は、本明細書の定義およびそれに示されるものに同じ；
Ｒ１６は、
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔ、
Ｒ１７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、オキソ、またはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、または
（ｆ）ＳＯ２Ｒ９；
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１１Ｒ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ハロ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ｈｅｔまたはアリール置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
Ｒ１１は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル、
Ｒ１２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１１により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上の置換基ハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１もしくはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１４、
（ｄ）ＳＲ１１、
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１１、
（ｆ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、
（ｊ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１１Ｒ１１、
（ｌ）ＮＲ１１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、
（ｍ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、または
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１１置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
Ｒ１５は、
（ａ）所望によりハロ、Ｃ１−７アルキルまたはＣ１−７アルコキシにより置換されていてもよいフェニル、
（ｂ）所望によりＯＲ１１により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｃ）ＯＲ１１、
（ｄ）ＳＲ１１、
（ｅ）ＮＲ１１Ｒ１１
（ｆ）４−モルホリン，
（ｇ）ＣＯ２Ｒ１１、
（ｈ）ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、
（ｉ）オキソ，
（ｊ）ハロ；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１３置換基で置換されていてもよく、かついずれかの２つの隣接するＲ１３が一緒になって、式−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−の基を構成し；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上のオキソ（＝Ｏ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＲ１１）またはＲ１３置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００８３】
本発明のもう一つの特定の化合物は、式ＩＩ：
【００８４】
【化５】
2005521652.tif 000007
【００８５】
［式中、Ｇは、１ないし５個のＲ１置換基で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１は、独立して
（ａ）Ｃｌ、
（ｂ）Ｂｒ、
（ｃ）Ｆ、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−７アルキル、または
（ｆ）ＮＯ２；
Ｒ４およびＲ５は、本明細書の定義およびそれに示されるものに同じ；
Ｒ１６は、
（ａ）アリール、または
（ｂ）ｈｅｔ、
Ｒ１７は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｍＲ９、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、ｈｅｔ、アリール、シアノまたはハロ置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、オキソ、またはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（ｅ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、
Ｒ９は、
（ａ）アリール、
（ｂ）ｈｅｔ、
（ｃ）Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のＮＲ１３Ｒ１３、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ハロ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ｈｅｔまたはアリール置換基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
Ｒ１０は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）所望によりＯＨにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、
Ｒ１３は、
（ａ）Ｈ、または
（ｂ）Ｃ１−７アルキル、
Ｒ１４は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）ｈｅｔ、ここに、該ｈｅｔは、炭素原子を介して結合し、
（ｄ）所望により部分的に不飽和であって、所望によりアリール、ｈｅｔ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロもしくはＣ３−８シクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｅ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３もしくはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
Ｒ１５は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ＯＲ１３、
（ｄ）ＳＲ１３、
（ｅ）ＮＲ１３Ｒ１３、
（ｆ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１０、
（ｇ）フェニル、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ニトロ、
（ｊ）ＣＯＮＲ１３Ｒ１３、
（ｋ）ＣＯ２Ｒ１３、
（ｌ）Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１３Ｒ１３、
（ｍ）ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１３、
（ｎ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、フェニル、４−モルホリン、ＯＲ１３、ＳＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１３、ハロ、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１３またはＣ３−８シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−７アルキル、ここに、該Ｃ３−８シクロアルキルは、所望によりＯＲ１３により置換されていてもよく、または
（ｏ）所望により部分的に不飽和であって、所望により１以上のオキソ、ハロ、ＯＲ１３、ＳＲ１３、Ｃ１−７アルキルまたはＮＲ１３Ｒ１３置換基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、
各ｎは独立して、１、２、３、４または５；
各ｍは独立して、１または２；
ここに、Ｇ以外のいずれのアリールも、所望により１以上のＲ１５置換基で置換されていてもよく；および
ここに、いずれのｈｅｔも、所望により１以上のオキソ（＝Ｏ）、オキシム（＝Ｎ−ＯＲ１３）またはＲ１５置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００８６】
本発明の特定の群の化合物は、式ＩＩ［式中、そのヒドロキシ基を持つ炭素原子は、実施例４の化合物の同一炭素と同じ絶対配置を有する］で表される化合物である。
【００８７】
本発明の特定の化合物は：
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００８８】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００８９】
２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−プロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−エチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−シクロプロピル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（２,４,６−トリフルオロフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１,３−チアゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９８】
（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｓ＊）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｒ＊）−２−フリル（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【００９９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（２−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（３−（（５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１００】
２−（（（３−（（３−アミノ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２、３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（３−（（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（３−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１０１】
２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−チオ）安息香酸；
２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−チオ）ニコチン酸；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−オキソ−３,４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−（（（３−（（６−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１０２】
２−（（（３−（ベンジルチオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−（（４−クロロベンジル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１０３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペンタ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１０４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１０５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
【０１０６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）オキシ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド；または
Ｎ−（（（４−クロロフェニル）メチル）−５−（（４−クロロフェニル）メチルアミノカルボニル）−４−ヒドロキシフロ［２,３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミドである。
【０１０７】
本発明は、いずれの前記化合物の医薬上許容される塩も含む。
特に、本発明は、後記の調製例および実施例に記載した合成プロセスおよび中間体を提供する。
【０１０８】
以下の反応図式Ａ〜ＡＡは、本発明の化合物の調製を記載する。全ての出発物質は、これらのチャートに記載された手順または有機化学における当業者によく知られているそれに準ずる手順により調製される。本発明の全ての最終化合物は、これらのチャートに記載された手順、それに準じる手順または有機化学における当業者に知られている手順により調製される。チャート中で用いた全ての変数は、後記または特許請求の範囲の定義に同じである。
【０１０９】
チャートＡに記載のごとく、アミンＡ.２は、５−ニトロ−２−フロニトリル（Ａ.１）の還元により調製できる。次いで、化合物Ａ．２は、例えば、ジエチルエトキシメチレンマロナートとの加熱に続いて、ジフェニルエーテル中で熱分解して、エステルＡ．４を得る。化合物Ａ．４は、環窒素にて、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で所望により置換されていてもよいアルキルハライドおよびアルキルスルホネートエステルでの処理、またはMitsunobu条件下での所望により置換されていてもよいアルカノールとの反応によりアルキル化して、一般式Ａ．５［式中、ＲはＲ５のサブセットである］の化合物を得る。式Ａ．５の化合物の、例えば、ラネーニッケルでの処理は、一般式Ａ．６のアルデヒド化合物を与える。式Ａ．６の化合物は、アミン（ＨＮＲ７Ｒ８）で還元的アミノ化を受けて、一般式Ａ．７の誘導体を得、次いで、それを高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンまたは４−フルオロベンジルアミン）と縮合して、一般式Ａ．８の対応するアミドを得ることができる。別法として、エステルＡ．７を鹸化して、対応する酸を得、次いでそれを１,１'−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）により媒介されるベンジルアミンとカップリングでき、一般式Ａ．８のアミドを同様に供する。
【０１１０】
【化６】
2005521652.tif 000008
【０１１１】
チャートＢに記載のごとく、式Ｂ．１の化合物は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）中の非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウム）の存在下、第一級または第二級アミン（Ｒ７Ｒ８ＮＨ）および特に、Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（Ｒ１７）（チャートＣ）で処理して、式Ｂ．２またはＣ．１の生成物を得る。当業者ならば、いくらかの場合において、アミンＲ７Ｒ８ＮＨまたはＲ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ（Ｒ１７）中に存在するヒドロキシルおよび他のルイス塩基もしくは酸の官能基の一時的な保護がチャートＢまたはチャートＣに記載されたカップリングを促すために必要とされ、その手順は、良好に確立されている（Greene、T. W.；Wuts、P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis、１９９９）と理解するであろう。
【０１１２】
【化７】
2005521652.tif 000009
【０１１３】
別法として、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物はチャートＤに記載のごとく調製される。式Ｂ．１の化合物を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２のごとき第一級アミンで処理して、式Ｄ．１の生成物を得る。次いで、得られた第二級アミンを、当業者に一般的に知られた反応、例えば、還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、（１）Ｄ．１の対応するアルキルハライド、ジアルキルスルホネートまたはアルキルアリール−スルホネートとの反応、あるいは（２）Ｄ．１とアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド）との反応によりアルキル化して、一般式Ｃ．１の化合物を得る。
【０１１４】
【化８】
2005521652.tif 000010
【０１１５】
別法として、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物はチャートＥに記載のごとく調製される。式Ｂ．１の化合物を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノールまたはエタノール）中の非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、または大過剰の各第一級アミン存在下、アルキル第一級アミン（例えば、メチルアミンまたはエチルアミン）で処理して、式Ｅ．１の生成物を得る。次いで、得られた第二級アミンを極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｘ（ここに、ＸはＣｌ、Ｂｒである）の求電子試薬、あるいはエポシキドで処理して、式Ｃ．１の生成物を得る。別法として、式Ｅ．１の化合物をチャートＦに従い式Ｒ１６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｘ（ここに、ＸはＣｌ、Ｂｒである）の２−ハロケトンでアルキル化して、式Ｆ．１の生成物を得る。次いで、得られたアミノケトンを適当なアキラル性またはキラル修飾された還元剤（例えば、ＮａＢＨ４またはジイソピノカンフェニル−クロロボラン）で還元して、式Ｃ．１の化合物を得る。別法として、式Ｅ．１の化合物を、チャートＧに従いスルホン酸クロリド、カルボン酸クロリド、カルボン酸無水物、または他の適当に活性化されたカルボン酸誘導体で処理して、式Ｇ．１のカルボキシアミド（Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ））またはスルホンアミド（Ｘ＝ＳＯ２）を得る。
【０１１６】
【化９】
2005521652.tif 000011
【０１１７】
式（Ｉ）のチオエーテル誘導体は、チャートＨに記載されるごとく調製できる。式Ｅ．１の第二級アミンをエピ−クロロヒドリンと反応させて、式Ｈ．１のアルキルクロリドを得る。同様の様式にて、長鎖ハロアルキルエポキシド（例えば、２−（２−ブロモエチル）オキシランまたは２−（３−ブロモプロピル）オキシラン）をＥ．１と反応させて、式Ｈ．２（ｎ＝２〜５）のオキシランを得る。極性溶媒（例えば、エタノール）中の非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下のＨ．１またはＨ．２のいずれかの式Ｒ１２ＳＨのチオールでの処理は、式Ｈ．３（ｋ＝１〜５）のチオエーテル誘導体を与える。当業者ならば、前駆体オキシランをラセミ体またはスカレミック（scalemic）形態にて使用して、各々、ラセミ体またはスカレミック形態の生成物Ｈ．３を得ることができると理解される。式Ｈ．３の化合物をチャートＩに従い適当な酸化試薬（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）で酸化して、式Ｉ．１（ｋ＝１〜５）のスルホキシド（ｍ＝１）およびスルホン（ｍ＝２）を得る。
【０１１８】
【化１０】
2005521652.tif 000012
【０１１９】
また、式（Ｉ）の化合物は、チャートＪに従い調製できる。式Ｂ．１の化合物は、アルカリ（水酸化カリウムまたは炭酸水素ナトリウム水溶液）を含有する極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の溶液を加熱することにより対応するアルコールＪ．１（Ｒ１２＝Ｈ）に変換できる。Ｂ．１のアルコール溶液（例えば、エタノールもしくはメタノール）を水酸化カリウムの溶液で処理して、アルキルエーテルＪ．１（例えば、Ｒ１２＝メチルまたはエチル）を得る。Ｒ１２が、所望により少なくともヒドロキシ基上を含めた本明細書に記載されたものに従い置換されたＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであるエーテル誘導体を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中のジブチルスズオキシドおよびフッ化セシウムの存在下で対応するジオールでのＢ．１の処置により調製する（Nagashima、N.；Ohno、M. Chem. Pharm. Bull. １９９１、３９、１９７２−１９８２）。 
【０１２０】
【化１１】
2005521652.tif 000013
【０１２１】
前記のチャートＢ〜ＥおよびチャートＪに使用された式Ｂ．１の化合物を、適当な溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンまたはベンゼン）中のクロロギ酸エチルでの置換基Ｒ２Ｎがジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）であり得るか、またはそれが飽和複素環（例えば、４−モルホリニル）を形成できる第三級アミン誘導体Ｋ．１の処置によりチャートＫに従い入手できる。
【０１２２】
【化１２】
2005521652.tif 000014
【０１２３】
チャートＫに記載された対応する化合物Ｋ．１は、チャートＡに記載されるごとく入手できるか、あるいは、チャートＬに記載されるごとく調製できる。３−フロ酸（Ｌ．１）を低温でテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドでビスメタル化し、次いで、適当な求電子性塩素化剤（例えば、ヘキサクロロエタン）でハロゲン化して、カルボン酸Ｌ．２を得る。次いで、その酸を系内にて対応するイミダゾリドに変換し、それをマグネシウム塩（例えば、ＭｇＣｌ２）および第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、マロン酸エチルカリウムとカップリングさせて、エステルＬ．３を得る。次いで、化合物Ｌ．３を無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルの混合物中で還流して、中間体エノールエーテルを得、次いでそれを式Ｒ２ＮＨ２の化合物と縮合し、続いて塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）で処理して、式Ｌ．４の化合物を得る。式Ｒ２ＮＨ２に従い当該工程に用いた試薬は、第一級アミン、アニリンまたはアミノ−複素環（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、シクロプロピルアミン、フェネチルアミン、３−アミノ−１−プロパノール、５−アミノ−１−ペンタノール、アニリン、２−アミノ−ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン）であり得る。式Ｒ２ＮＨ２の他の試薬には、ヒドラジン（例えば、１,１−ジメチルヒドラジン、４−アミノモルホリンもしくは１−アミノピペリジン）、第一級スルホンアミド（例えば、メタンスルホンアミドもしくはベンゼンスルホンアミド）またはアルコキシアミン（例えば、メトキシアミンまたはＯ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミン）が含まれる。４−メチレンモルホリン−４−イウムクロリド（Ｒ２Ｎ＝モルホリニル）またはジメチル（メチレン）アンモニウムヨージド（Ｒ＝メチル）は、式Ｌ．５の第三級アミンを与える。次いで、得られたエステルを、加熱しつつ、触媒としてナトリウムメトキシドを含むメタノール中、またはエチレングリコール中のいずれかでベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンもしくは４−ブロモベンジルアミン）で処理して、式Ｌ．６のカルボキシアミドを得る。
【０１２４】
【化１３】
2005521652.tif 000015
【０１２５】
チャートＢのアミン（Ｒ７Ｒ８ＮＨ）、特に、チャートＣに使用した式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（Ｒ１７）のアミンは、商業的に入手可能か、当業者に知られた手順により調製できるか、またはチャートＭ〜Ｓに示した方法により調製できる。チャートＭに示すように、商業的に入手可能なメチルケトンＭ．１をハロゲン化（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）して式Ｍ．２のハロケトンを得ることができる。得られたハロケトンを還元して、アキラル（例えば、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３）またはキラル還元条件（例えば、Hamada、T.；Torii、T.；Izawa、K.；Noyori、R.；Ikariya、T. Org. Lett. ２００２、４、４３７３−４３７６）のいずれかを使用して対応するハロヒドリンＭ．３を得ることができる。次いで、得られたハロヒドリンを第一級アミン（例えば、メチルアミンもしくはエチルアミン）で処理して、式Ｍ．５のアミンを得る。別法として、そのハロケトンを直接的に、第一級アミン（例えば、メチルアミンもしくはエチルアミン）で処理して、アミノケトンＭ．４を得ることができ、次いで、それをアキラルまたはキラル条件（Ohkuma、T.；Ishii、D.；Takeno、H.；Noyori、R. J. Am. Chem. Soc. ２０００,１２２、６５１０−６５１１；Kawamoto、A.；Wills、M. Tetrahedron : Asymmetry ２０００,１１、３２５７−３２６ｌ）下で還元して、式Ｍ．５の化合物を得ることができる。この場合において、塩基性窒素は、還元を促すために一時的な保護（例えば、カルバミン酸 tert-ブチル）を必要とし得る。その前駆体Ｎ−ＢｏｃアミノケトンＮ．２は、チャートＮに記載されたごとく調製でき、そのチャート中では、Weinreb アミド誘導体（Ｙ＝Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）、文献、例えば、Sibi、M. Org. Prep. Proc. Int. １９９３、２５、１５−４０中でよく知られた方法により調製）を低温にてテトラメチルエチレンジアミンの存在下で金属化されたジメチルカルバミン酸tert-ブチルと反応させる。この反応も受ける式Ｎ．１の他の化合物は、Ｙ＝４−モルホリンおよびチオールエステル（例えば、Ｙ＝ＳＰｈ）であるカルボキシアミドを含む。
【０１２６】
【化１４】
2005521652.tif 000016
【０１２７】
別法として、チャートＯに示すごとく、式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（Ｒ１７）の特定のアミンは、商業的に入手可能であるカルボキシアルデヒドＯ．１から調製できるか、または当業者によく知られた方法により調製できる。Ｏ．１のスルホニウムイリド（例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウム）でのエポキシ化は、式Ｏ．２のエポキシドを与える。そのエポキシドの第一級アミン（例えば、メチルアミンもしくはエチルアミン）での処理は、式Ｍ．５の化合物を供する。
【０１２８】
【化１５】
2005521652.tif 000017
【０１２９】
また、チャートＰに示すごとく、式Ｒ１６Ｒ１８Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（Ｒ１７）（ここに、Ｒ１８は、所望によりＨまたは１以上の水酸基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルである）の特定のアミンは、低温にてテトラメチルエチレンジアミンの存在下で金属化したジメチルカルバミン酸tert−ブチルとの反応によりカルボニル誘導体Ｐ．１から調製され、ＢＯＣ−保護アミノアルコールＰ．２を得る。酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸）下の引き続いての開裂または塩基性条件（例えば、水素化ナトリウム）下でのオキサゾリジノン環化に続いての塩基性加水分解は、式Ｐ．３の化合物を供する。Ｒ１８が１以上のヒドロキシで置換されたＣ１−３アルキルである場合には、そのヒドロキシル基を通常の保護基（Greene、T. W.；Wuts、P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis、１９９９）を用いて一時的に保護し、次いで、チャートＢに記載されたごときカップリングの前後のいずれかに脱保護する。
【０１３０】
【化１６】
2005521652.tif 000018
【０１３１】
アミンＲ１６Ｒ１８Ｃ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（Ｒ１７）のＲ１８置換基がメチルまたはエチルである場合、そのアミンは、チャートＱに記載されたごとく調製できる。そのオレフィンＱ．１を触媒量硫酸を使用してエーテル溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、ブロモヒドリンＱ．２を得る。次いで、得られたブロモヒドリンを第一級アミン（例えば、メチルアミンもしくはエチルアミン）で処理して、式Ｑ．３のアミンを得る。
【０１３２】
【化１７】
2005521652.tif 000019
【０１３３】
また、式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（Ｒ１７）の特定のアミンは、チャートＲに記載の方法に従い式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２の第一級アミンから入手できる。式Ｒ．１のアミノアルコールを炭酸ジメチルおよびカリウムtert−ブトキシドで処理して、式Ｒ．２のオキサゾリジノンを得る。得られたオキサゾリジノンを引き続いて、水性アルカリ（例えば、水酸化カリウム）の存在下で加水分解して、式Ｒ．３のアミノアルコールを得る。
【０１３４】
【化１８】
2005521652.tif 000020
【０１３５】
式Ｈ−Ｗ−Ａ［式中、Ｗは窒素を含む飽和複素環である］のチャートＢに利用された特定の第二級アミン、ここに、その置換基ＮＲ７Ｒ８が複素環を形成するものまたはチャートＳの文献の手法またはその適合に従い調製される。式Ｓ．１のアミンは、Cooper、G. F.；McCarthy、K. E.；Martin、M. G. Tetrahedron Lett. １９９２,３３、５８９５−５８９６（Ｒ１０の特定の例は、３,４−ジメトキシフェニルである）；Gaur、S. P.；Jain、P. C.；Anand、N. Ind. J. Chem. B、１９８２、２１、４６−５１（Ｒ１０の特定の例は、フェニル、３−メトキシフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルである）により記載された手順により調製できる。式Ｓ．２のアミンは、Tsutsumi、S.；Okonogi、T；Shibahara、S.；Ohuchi、S.；Hatsushiba、E.；Patchett、A. A.；Christensen、B. G. J.Med. Chem. １９９４,３７、３４９２−３５０２（Ｒ１０の特定の例は、チアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、オキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾリン−２−イルおよびチアゾール−４−イルである）；Sanner、M.Ａ.Tetrahedron Lett. １９８９、３０、１９０９−１９１２（Ｒ１０の特定の例は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニルおよび４−メトキシフェニルである）により記載された手順により調製できる。式Ｓ．３のアミンは、Gottlieb、L.；Meyers、A. I. Tetrahedron Lett. １９９０、３１、４７２３−４７２６（Ｒ１０の特定の例は、フェニルである）；Kanao、M.；Hashizume、T.；Ichikawa、Y.；Irie、K.；Satoh、Y.；Isoda、S. Chem. Pharm. Bull. １９８２、３０、１８０−１８８（Ｒ１０の特定の例は、４−メトキシフェニルである）；Cardellini、M.；Claudi、F.；Perlini、V.；Balduini、W.；Cattabeni、F.；Cimino、M.Farmaco Ed. Sci. １９８７、４２、３０７−３１８（Ｒ１０の特定の例は、３−メトキシフェニルおよび３,４−ジメトキシフェニルである）；Panizzon、L. Helv. Chim. Acta １９４４、２７、１７４８−１４５６（Ｒ１０の特定の例は、ナフト−１−イルである）；Seibert、R. A.；Norton、T. R.；Bensen、A. A.；Bergstrom、F. W. J. Am. Chem. Soc. １９４６、６８、２７２１−２７２３（Ｒ１０の特定の例は、キノリン−２−イルである）により記載された手順により調製できる。式Ｓ．４のアミンは、Sanner、M.Ａ.Tetrahedron Lett. １９８９、３０、１９０９−１９１２（Ｒ１０の特定の例は、フェニル、４−フルオロフェニルおよび４−メトキシフェニルである）；Wollweber、H.；Hiltmann、R.；Stoepel、K.；Kroneberg、H. G. Eur.J. Med. Chem−Chim.Therapeutica １９８０、１５、１１１−１１７（Ｒ１０の特定の例は、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−クロロ−フェニルおよび３−クロロフェニルである）；Seibert、R. A.；Norton、T. R.；Bensen、A. A.；Bergstrom、F. W. J. Am. Chem. Soc. １９４６、６８、２７２１−２７２３（Ｒ１０の特定の例は、キノリン−３−イルである）；Senear、A. E.；Sargent、H.；Mead、J. F.；Koepfli、J. B. J. Am. Chem. Soc. １９４６、６８、２６９５−２６９７（Ｒ１０の特定の例は、キノリン−４−イルである）により記載された手順により調製できる。式Ｓ．５のア��ンはShawe、T. T.；Koenig、G. J. 、Jr.；Ross、A.Ａ.Syn. Commun. １９９７、２７、１７７７−１７８２（Ｒ１０の特定の例は、フェニルである）により記載された手順により調製できる。式Ｓ．６のアミンは、Crabb、T. A.；Hall、M. J.J. Chem.Soc.、Perkin Trans. ２、１９７４、１４１９−１４２３（Ｒ１０の特定の例は、フェニルである）により記載された手順により調製できる。式Ｓ．７のアミンは、Ohnmacht、C. J. 、Jr.；McLeren、F. M.J Heterocyclic Chem. １９９１、２８、１２１９−１２２４（Ｒ１０の特定の例は、フェニル、４−メトキシフェニルおよび３−クロロ−４−メトキシフェニルである）により記載された手順により調製できる。
【０１３６】
【化１９】
2005521652.tif 000021
【０１３７】
式Ｈ−Ｗ−Ａ（式中、Ｗは窒素を含む飽和複素環である）のチャートＢに利用されるさらなる特定の第二級アミンは、チャートＴに記載されるごとく調製される。Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（Ｔ．１）は、Beak、P.；Lee、W. K.J. Org. Chem. １９９３、５８、１１０９−１１１７により記載された条件下で金属化される。得られたアニオンを芳香族またはヘテロ芳香族カルボキシアルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド）で処理して、対応する付加生成物（Ｔ．２）を得る。通常の手順（例えば、トリフルオロ酢酸に続いて中和）を使用する脱保護は、式Ｔ．３のアミノアルコールを供する。
【０１３８】
【化２０】
2005521652.tif 000022
【０１３９】
チャートＤおよびチャートＲに利用された式Ｒ１６ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２の第一級アミンの製法は、有機合成の当業者によく知られている（Bergmeier、S. C. Tetrahedron ２０００、５６、２５６１−２５７６；Ager、D. J.；Prakash,I.；Schaad、D. R. Chem. Rev. １９９６、９６、８３５−８７５；Watanabe、M；Murata、K.；Ikariya、T.J. Org. Chem. ２００２、６７、１７１２−１７１５）。
【０１４０】
別法として、式Ｂ．２の化合物は、置換基Ｒ２Nが、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）であってもよいか、あるいは適当な溶媒（例えば、クロロホルム、クロロメタン、１,２−ジクロロエタンもしくはベンゼン）中のクロロギ酸エチルで、飽和複素環（例えば、４−モルホリニル）を形成できる第三級アミン誘導体Ｌ．５の処理によりチャートＵに従い調製して、アルキルクロリドＵ．１を供することができる。式Ｕ．１の化合物を、極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）中の非求核性塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンもしくは炭酸カリウム）の存在下、第二級アミン（Ｒ７Ｒ８ＮＨ）で処理して、式Ｕ．２の生成物を得る。得られたエステルを、触媒としてナトリウムメトキシドを含むメタノール中、または加熱しつつエチレングリコール中のいずれかでベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンもしくは４−ブロモベンジルアミン）で処理して、式Ｂ．２のカルボキシアミドを得る。
【０１４１】
【化２１】
2005521652.tif 000023
【０１４２】
式（Ｉ）のさらなる化合物をチャートＶの化合物Ｌ．４から調製できる。Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物を、（１）触媒としてナトリウムメトキシドを含むメタノール中、（２）加熱しつつエチレングリコール中または（３）高温にて純粋な混合物としてのいずれかで置換されたベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−フルオロベンジルアミンもしくは４−ブロモベンジルアミン）で処理して、式Ｖ．１のカルボキシアミドを得ることにより式Ｌ．４の化合物から調製する。別法として、式Ｌ．４のエステルを鹸化して、対応する酸を得、次いで、それを１,１'−カルボニルジイミダゾール（または他の適当なカルボン酸活性化剤）により媒介されるベンジルアミンとカップリングでき、一般式Ｖ．１のアミドを同様に供する。式Ｖ．１の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理される場合ハロゲン化を受けて、式Ｖ．２の化合物を与える。
【０１４３】
【化２２】
2005521652.tif 000024
【０１４４】
式Ｖ．２の化合物は、チャートＷに従い遷移金属で媒介されたカップリング反応を受け、式（Ｉ）の化合物を供する。式Ｗ．１（Ｙ＝ＣＮ）のニトリル誘導体は、パラジウム触媒の存在下、シアニド塩でのＶ．２の処理により調製できる（Maligres、P. E.；Waters、M. S.；Fleitz、F.；Askin、D. Tetrahedron Lett. １９９９、４０、８１９３−８１９５）。式Ｗ．１（Ｙ＝アリール）およびヘテロアリール誘導体（Ｙ＝ヘテロアリール）のアリール誘導体は、有機合成の当業者に一般的に知られた手順（Miyaura、N. Cross−Coupling Reactions : A Practical Guide、２００２）に従い、パラジウム触媒の存在下でアリールもしくはヘテロアリールボロナート、シランまたはスタンナンとＶ．２のカップリングにより調製できる。エーテル（Ｙ＝ＯＲ１２）、チオエーテル（Ｙ＝ＳＲ１２）またはアミン（Ｙ＝ＮＲ７Ｒ８）のごとき式Ｗ．１のヘテロ原子置換誘導体は、一般的に使用されるパラジウム媒介条件（Prim、D.；Campagne、J−M.；Joseph、D.；Andrioletti、B. Tetrahedron ２００２、５８、２０４１−２０７５）を介して同様に調製できる。得られたチオエーテル誘導体は、さらに、適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）との接触により対応するスルホキシド（Ｙ＝Ｓ（Ｏ）Ｒ６）もしくはスルホン（Ｙ＝Ｓ（Ｏ）２Ｒ６）に変換できる。式Ｗ.１（Ｙ＝ Ｎ（Ｒ７）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９）のカルボキシアミド誘導体を銅触媒の存在下、Ｖ．２のカルボキシアミドでの処理により調製できる（Klapars、A.；Huang、X.；Buchwald、S. L. J. Am. Chem. Soc. ２００２、１２４、７４２１−７４２８）。式Ｖ．２の化合物は、求核試薬の存在下一酸化炭素で処理する場合にチャートＸに従うパラジウム媒介カルボニル化を受け、カルボン酸（Ｘ＝ＯＨ、求核試薬＝Ｈ２Ｏ）、カルボン酸エステル（Ｘ＝ＯＲ９、求核試薬＝式Ｒ９ＯＨのアルコール）およびカルボキシアミド（Ｘ＝ＮＲ７Ｒ８、求核試薬＝式HＮＲ７Ｒ８のアミン）を含めた式Ｘ．１の化合物を与える。
【０１４５】
【化２３】
2005521652.tif 000025
【０１４６】
Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｇである対称ビス−アミド誘導体をチャートＹに示すごとく調製する。化合物Ｙ．１（Bhupathy、M.ら.、J. Heterocyclic Chem. １９９５、３２、１２８３）を、高温にてベンジルアミン（例えば、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミンもしくは４−フルオロベンジルアミン）と縮合して、Ｇが本明細書の定義に同じである一般式Ｙ．２の化合物を得る。
【０１４７】
【化２４】
2005521652.tif 000026
【０１４８】
また、式Ｖ．２の化合物は、ジエチルアミン中またはＤＭＦおよびトリエチルアミンの混合物中のいずれかのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）により触媒された電子富化アセチレン（例えば、プロパルギルアルコール）でのチャートＺに従いカップリング反応を受け、対応するアルキニル誘導体Ｚ．１を提供する。適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールテトラヒドロフラン）中の炭素上パラジウムのごとき試薬による水素付加によるアルキンの飽和は、基ＣＨ２ＣＨ２Ｚが所望によりＲ１０により置換されていてもよい置換基Ｃ１−７アルキルを具体化する式Ｚ．２のアルキル誘導体を与える。適当な毒触媒を使用するＺ．１の水素付加は、炭素−炭素二重結合を持つ式Ｚ．３の化合物を供する。
【０１４９】
【化２５】
2005521652.tif 000027
【０１５０】
また、式Ｖ．２の化合物は、チャートＡＡに従いエノレートおよび他の安定化カルボアニオンにパラジウム−媒介アルファ置換を受け、ＡＡ．１（式中、Ｙは水素、アルキルもしくはアリール、または双方のＹ置換基は、シクロアルキルまたｈｅｔ環を形成し、Ｚはニトロ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−５アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（アリール）もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ９である）を与える。ＺがＹに結合する場合、その安定化アルボアニオンは、炭素環または複素環系（例えば、シクロヘキサノン）であり得る。該カップリングを達成する方法は、文献、例えば、Terao、Y.；Fukuoka、Y.；Satoh、T.；Miura、M.；Nomura；M. Tetrahedron Lett. ２００２、４３、１０１−１０４；Vogl、E. M.；Buchwald、S. L.J. Org. Chem. ２００２、６７、１０６−１１１；Culkin、D. A.；Hartwig、J. F. J. Am. Chem. Soc. ２００２、１２４、９３３０−９３３１；Moradi、W. A.；Buchwald；S. L.J. Am. Chem. Soc. ２００１、１２３、７９９６−８００２；Fox、J. M.；Huang、X.；Chieffi、A.；Buchwald、S. L. J. Am. Chem. Soc. ２０００、１２２、１３６０−１３７０；Lee、S.；Hartwig、J. F.J. Org. Chem. ２００１、６６、３４０２−３４１５に報告されたものに準ずる。
【０１５１】
【化２６】
2005521652.tif 000028
【０１５２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、単一エナンチオマー、またはラセミ体混合物を含む個々のエナンチオマーの混合物として調製できる。個々のエナンチオマーもしくはラセミ体混合物から単一エナンチオマーを優先的に得る方法は、有機化学の当業者によく知られている。かかる方法は、限定されるものではないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩、ショウノウスルホナート）の優先的な結晶化、キラルの非ラセミ試薬による共有結合誘導体化に続いての一般的な方法（例えば、結晶化、クロマトグラフィー分離もしくは蒸留）により得られるジアステレオマーの分離およびスカレミック化合物への化学的変換、Simulated Moving Bed 技術あるいはキラル固定相を使用する高／媒体−圧力液体クロマトグラフィー（Eliel、E. L. Stereochemistry of Organic Compounds、１９９４；Subramanian、G.Chiral Separation Techniques. A Practical Approach、２００ｌ）が含まれる。これらの手法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の最終化合物または不斉中心を持つ式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対するいずれかの中間体に行うことができる。また、前記のいずれかの方法による分離を促すために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または不斉中心を持つ式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に対するいずれかの中間体の化合物は、アキラル試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成手法によりスカレミック化合物に戻すことができる。
【０１５３】
また、本発明は、（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）カルバミン酸tert−ブチルの製法を提供し：エーテル性媒体中でのジメチルカルバミン酸tert−ブチルと適当なアルキルリチウム（例えば、sec−ブチルリチウム）とを反応させ、マグネシウム塩（例えば、臭化マグネシウム）で処理し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミド、４−（ピリミジン−２−イルカルボニル）モルホリンもしくはＳ−フェニルピリミジン−２−カルボチオアートで処理し、次いで、酸水溶液で処理して、（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）カルバミン酸tert−ブチルを得ることを特徴とする。
【０１５４】
また、本発明は、化合物（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）カルバミン酸tert−ブチルを提供する。
【０１５５】
また、本発明は、式Ｂ．１
【０１５６】
【化２７】
2005521652.tif 000029
【０１５７】
［式中、Ｒ２およびＧは、本明細書の定義に同じであるいずれかの値または特定の値を有する］
で表される化合物を調製する方法を提供し、適当な溶媒中で、Ｒ２Ｎがジアルキルアミノであるか、あるいは飽和複素環を形成する式Ｋ．１の対応する化合物をクロロギ酸エチルで処理することを特徴とする。
【０１５８】
また、本発明は、化合物  ３−（２−クロロ−３−フリル）−３−オキソプロパン酸エチルを提供する。
また、本発明は、化合物  ７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを提供する。
【０１５９】
また、本発明は、化合物  ７−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルを提供する。
また、本発明は、化合物  Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミドを提供する。
【０１６０】
また、本発明は、化合物  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４,７−ジヒドロフロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミドを提供する。
また、本発明は、化合物  （１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸塩を提供し、（Ｓ）−ナプロキセンおよび２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノールの混合物を選択的に結晶化することを特徴とする。
【０１６１】
また、本発明は、化合物  （１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸塩を提供する。
また、本発明は、化合物：（ａ）２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール；（ｂ）２−（メチルアミノ）−１−（２,４,６−トリフルオロフェニル）エタノール；（ｃ）２−（メチルアミノ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノール；（ｄ）２−（メチルアミノ）−１−（５−フェニル−２−フリル）エタノール；（ｅ）１−（４,５−ジメチル−２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール；もしくは（ｆ）（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール；またはその塩を提供する。
【０１６２】
また、本発明は、チャートＬに示す式Ｌ．６（式中、Ｒ２およびＧは、本明細書の定義に同じであるいずれかの値または特定の値を有し、各Ｒは独立して、Ｃ１−７アルキルであるか、またはＲ２Nは一緒になって、ｈｅｔを形成する）の化合物を調製する方法を提供し、式Ｌ．５の対応するエステルを必要なアミンで処理して、式Ｌ．６の化合物を得ることを含むことを特徴とし；次いで、さらに、所望により、必要なイミニウムイオンとの縮合により式Ｌ．４の対応する化合物から式Ｌ．５の化合物を調製し；さらに、所望により、無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルに続いて、式Ｒ２ＮＨ２の必要なアミン、次いで塩基で処理することにより式Ｌ．３の対応する化合物から式Ｌ．４の化合物を調製することを含むことを特徴とし；さらに、所望により、その酸を対応するイミダゾリドに変換し、次いでマグネシウム塩の存在下でマロン酸エチルとカップリングさせて、式Ｌ．３の化合物を供し；次いで、さらに、所望により、式Ｌ．１の化合物をビス−メタル化し、そのビス−メタル化化合物を塩素化試薬で処理することにより式Ｌ．１の対応する化合物の酸から式Ｌ．２の酸を調製することを含むことを特徴とする。
【０１６３】
また、本発明は、チャートＬに示す式Ｌ．４の化合物（式中、Ｒ２は、本明細書の定義に同じであるいずれかの値または特定の値を有する）の製法を提供し、式Ｌ．３の化合物を無水酢酸およびオルトギ酸トリエチルに続いて、式Ｒ２ＮＨ２の必要なアミン、次いで塩基で処理することを含むことを特徴とする。
【０１６４】
また、本発明は、チャートＬに示す式Ｌ．４（式中、Ｒ２はメチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、フェネチルもしくは２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルである）の化合物を提供する。
【０１６５】
また、本発明は、チャートＬに示す式Ｌ．５（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、フェネチルもしくは２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであって；各Ｒは独立して、Ｃ１−７アルキルまたはＲ２Nは一緒になってｈｅｔを形成する）の化合物を提供する。
【０１６６】
また、本発明は、チャートＬに示す式Ｌ．６（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、２−ピリジル、フェネチルもしくは２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチルであって；各Ｒは独立して、Ｃ１−７アルキルまたはＲ２Nは一緒になってｈｅｔを形成する）の化合物を提供する。
【０１６７】
式Ｉの化合物は、原形態でまたは塩として用いることができる。適当な非毒性塩の形成が所望である場合、医薬上許容される塩としてのその化合物の投与は適当であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、グリセロリン酸塩等である。また、適当な無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩等を含めて形成できる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を調製できる。
【０１６８】
化合物が安定な非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合において、塩としての化合物の投与は適当であろう。医薬上許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。また、適当な無機塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めて形成できる。
【０１６９】
医薬上許容される塩は、当該技術分野においてよく知られた標準的な手法を用いて、例えば、アミンのごとき十分に塩基性の化合物と、適当な酸とを反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得ることもできる。また、カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も調製できる。
【０１７０】
本発明の化合物は、適当な賦形剤と組み合せて該化合物を含有する医薬組成物中で都合よく投与でき、該組成物は、ウイルス感染と戦うのに有用である。抗ウイルス使用に適当な化合物を含有する医薬組成物は、複数の方法によって調製でき、複数の賦形剤を含有し、それは当該技術分野においてよく知られている。かかる方法および成分の一般的に認識された大要は、Ｅ.Ｗ.MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciences（Mark Publ.Co.第１５版, １９７５）である。本発明の化合物および組成物は、製剤を用いて内部または外部ウイルス感染を処置するかに依存して、非経口的に、例えば、静脈内、腹腔内または筋肉内注射によって、局所的に、非経口的に、経口的に、直腸内に、経粘膜的にまたは腸管内的に投与できる。非経口投与には、全身効果を生成するための間接的注射、または罹患領域への直接的注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下、眼内、経鼻、心室内注射または注入技術である。直腸投与は、坐剤の形態を含む。経粘膜投与には、鼻エアゾールまたは吸入適用が含まれる。好ましい投与経路は、経口および非経口的である。加えて、その化合物は、持続放出システムを用いて送達できる。種々の持続放出材料が確立され、当業者によく知られている。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、２４時間または数日までの時間その化合物を放出できる。さらに、その化合物は、持続放出システムを用いて送達できる。種々の持続放出材料が確立され、当業者によく知られている。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、２４時間または数日までの時間その化合物を放出できる。
【０１７１】
治療上の経口投与では、該活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合せることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハース等の形態で使用できる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有するであろう。該組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変更でき、好都合には、所与の単位投与形態の重量の約２ないし約６０％の間にある。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるようなものである。
【０１７２】
糖衣錠のコアは、適当なコーティングで供される。この目的では、濃縮された糖溶液を用い、それは所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。色素または顔料を識別のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために錠剤または糖衣錠のコーティングに添加できる。
【０１７３】
また、該錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、以下を含有できる：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸二カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；および、蔗糖、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームのような甘味剤またはハッカ、冬緑油または桜香味剤のごとき矯味剤を添加できる。該単位投与形態がカプセル剤である場合、それは前記のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのごとき液体担体を含有できる。種々の他の物質は、被覆剤として存在でき、または固体単位投与形態の物理的形態を修飾できる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等で被覆できる。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤として蔗糖またはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジの風味のごとき色素および矯味剤を含有できる。もちろん、いずれの単位投与形態を調製するのにも用いられるいずれの物質も使用量において、医薬上許容され、実質的に非毒性であろう。加えて、該活性化合物は、徐放性の製剤およびデバイスに組込むこともできる。
【０１７４】
また、該化合物または組成物は、点滴および注射によって、静脈内または腹腔内に投与できる。活性化合物またはその塩の溶液は、所望により、非毒性の界面活性剤と混合して水において調製できる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中ならびに油中にて調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有する。
【０１７５】
注射または点滴に適当な医薬投与形態には、有効成分を含む無菌の水溶液または分散剤あるいは無菌粉末が含まれ、それは、所望によりリポソーム中に被覆された、無菌注射または点滴の溶液または分散剤の即時製剤につき適合する有効成分を含む。全ての場合に、最終的な投与形態は、無菌の液体であって、製造および貯蔵の条件下にて安定であろう。液体の担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、非毒性なグリセリルエステルおよびその適当な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合の必要な粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によって引き起こすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中において用いることによって引き起こすことができる。
【０１７６】
無菌注射液剤は、必要ならば前記に列挙された種々の他の成分と共に適当な溶媒中の必要量の活性化合物を組込み、濾過滅菌によって調製できる。滅菌注射可能液剤の調製用の無菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥の手法であり、それは従前に滅菌濾過された溶液中に存在する有効成分＋いずれかのさらなる所望の成分の粉末を与える。
【０１７７】
局所投与では、本化合物は純粋な形態において、すなわち、それらが液体である場合に、適用できる。しかしながら、固体または液体であり得る皮膚科学上許容される担体と組み合せて、組成物または製剤として皮膚にそれらを投与するのが一般的に望ましいであろう。局所投与は、局所適用、例えば、眼、外耳または中耳感染を含めた耳、膣、開放創、または表面皮膚および下部皮膚構造を含めた皮膚により容易に接近可能な感染領域または器官の処置を含む。また、それは、全身効果を生じる経皮送達を含む。
【０１７８】
有用な固体担体には、タルク、クレー、マイクロクリスタリンセルロース、シリカ、アルミナ等のごとき最終的に分割された固体が含まれる。有用な液体担体には、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物が含まれ、ここに、本化合物は、所望により非毒性の界面活性剤の助けによって有効なレベルにて溶解または分散できる。芳香剤のごとき添加物およびさらなる抗菌剤を添加して、所与の使用のために特性を最適化できる。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用でき、それを用いて包帯および他の外傷用医薬材料に含浸させ、あるいはポンプ型またはエアゾールのスプレーを用いて罹患領域にスプレーできる。合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩もしくはエステル、脂肪族アルコール、修飾されたセルロースまたは修飾された無機物のごとき増粘剤は、使用者の皮膚への直接的な適用のために液体担体と共に用いて、展性があるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成できる。
【０１７９】
皮膚に式Ｉの化合物を送達するのに用いることができる有用な皮膚科学組成物の例が当該技術分野において知られ；例えば、Jacquetら（米国特許第４,６０８,３９２号）、Geria（米国特許第４,９９２,４７８号）、Smithら（米国特許第４,５５９,１５７号）およびWortzman（米国特許第４,８２０,５０８号）を参照されたし。
【０１８０】
式Ｉの化合物の有用な投与は、動物モデルにおけるそれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物における有効な投与のヒトへの外挿についての方法は、当該技術分野でよく知られ；例えば、米国特許第４,９３８,９４９号を参照されたし。
【０１８１】
該化合物は、例えば、単位投与形態当りの有効成分が、５ないし１０００ｍｇ、好都合には、１０ないし７５０ｍｇ、最も好都合には、５０ないし５００ｍｇを含有する単位投与形態において都合よく投与される。所望の用量は、単回にてまたは適当な間隔、例えば、１日当り２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量として都合よく存在できる。サブ用量は、それ自体が、例えば、吸入器からの複数吸入または眼への複数滴の適用による多数の別々の自由な間隔を空けた投与にさらに分割できる。
【０１８２】
内部感染では、該組成物は、哺乳動物体重の約０.１ないし３００ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、好ましくは、約１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）、より好ましくは１.０ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重（哺乳動物）の遊離塩基として計算される用量レベルにて経口または非経口投与でき、ヒトに、単位用量当り１ないし１０００ｍｇの量にて１日当り１ないし４回で投与される単位投与形態で用いることができる。
【０１８３】
眼感染についてのように非経口投与または点眼投与では、該化合物は、約０.１ないし約１０％、より好ましくは、約０.１ないし約７％の濃度の水溶液中で与えられる。溶液は、乳化剤、抗酸化剤または緩衝剤のごとき他の成分を含有できる。
【０１８４】
一般的には、ローションのごとき液体組成物中の式Ｉの（複数の）化合物の濃度は、約０.１〜２５重量％、好ましくは、約０.５〜１０重量％であろう。ゲルまたは散剤のごとき半固形または固体組成物中の濃度は、約０.１〜５重量％、好ましくは約０.５〜２.５重量％であろう。
【０１８５】
本明細書に記載された化合物および組成物の投与の正確な投与法は、治療されるべき個々の対象の必要性、治療のタイプおよび、もちろん、係わっている医師の判断に必然的に依存するであろう。
【０１８６】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該技術分野によく知られている薬理学的モデルまたは後記のテストＡを用いて決定できる。
【０１８７】
式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩は、抗ウイルス剤として有用である。かくして、それらは、ヒトおよび動物を含めた哺乳動物におけるウイルス感染と戦うのに有用である。該化合物は、一般的には、ヘルペスウイルスに対して活性があり、特に、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン−バールウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒト・ヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）ならびにサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して有用である。また、本発明の化合物は、哺乳動物におけるヘルペスウイルス感染、例えば、ウシヘルペスウイルス１〜５（ＢＨＶ）、ヒツジヘルペスウイルス１および２、イヌヘルペスウイルス１、ウマヘルペスウイルス１〜８（ＥＨＶ）、ネコヘルペスウイルス１（ＦＨＶ）および仮性狂犬病ウイルス（ＰＲＶ）によって惹起された病気の治療に有用であり得る。
【０１８８】
また、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症または再狭窄のごときいくつかの心血管疾患の処置に有用であり得る。これらの疾患は、ヘルペスウイルスの感染または再活性化から生じる冠状血管壁の炎症と関連付けられる。
【０１８９】
本発明の多数の化合物がＣＭＶポリメラーゼに対して活性を示すが、これらの化合物は、このまたは他の作用機序によってサイトメガロウイルスに対して活性があり得る。かくして、ＣＭＶポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性の後記の記載は、特定の作用機序に本発明を限定することを意味するものではない。
【０１９０】
テストＡ
ＨＣＭＶポリメラーゼアッセイをN. D. Cookら, Pharmaceutical Manufacturing International, pages ４９−５３（１９９２）；K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue（１９９２）；米国特許第４,５６８,６４９号（１９８６）のごときいくつかの参考文献に記載されたシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（cintillation proximity assay；SPA）を用いて行ない；それらをここに出典明示して本明細書の一部とみなす。反応を９６ウェルプレート中で行なう。アッセイは５.４ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１１.７ｍＭ ＫＣｌ、４.５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.３６ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび９０ｎＭ ３Ｈ−ｄＴＴＰを含む１００μｌ容積中で行なう。アッセイは、最終濃度の２ｍＭにてＣＨＡＰＳ、（３−［（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパン−スルホネート）の有無で試行される。ＨＣＭＶポリメラーゼは５０％グリセロール、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、１００μｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび０.０１％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュロウイルス感染ＳＦ−９細胞中で発現するＨＣＭＶポリメラーゼを最終反応容量、すなわち、１００μｌの１０％（または１０μｌ）にて添加する。化合物を５０％ＤＭＳＯ中で希釈し、１０μｌを各ウェルに添加する。対照は同等濃度のＤＭＳＯを含有する。特記しない限りは、反応は該酵素、基質および注目する化合物を含有する反応混合物に６ｎＭのビオチン化ポリ（ｄＡ）−オリゴ（ｄＴ）テンプレート／プライマーの付加を介して開始される。プレートを２５℃または３７℃の水浴中で培養し、ウェル当り０.５Ｍ ＥＤＴＡ（ｐＨ８）の４０μｌ／反応の添加を介して終了する。反応は、その間基質結合は線形であり、用いた酵素および条件に依存して変化する時間枠内、すなわち、ＨＣＭＶポリメラーゼでは３０分間以内に終了する。ストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（１０μｌ、ＰＢＳ／１０％グリセロール中の２０ｍｇ／ｍｌ）を添加し、反応を終了する。プレートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで、室温に均衡させ、Packard Topcountで計測する。線形回帰を行い、ＩＣ５０をコンピューターソフトウェアを用いて計算する。
【０１９１】
前記のＨＣＭＶポリメラーゼアッセイの修飾バージョンを以下の変更を含む以外は前記のごとく行なう：化合物をアッセイ緩衝液への最終希釈まで１００％ＤＭＳＯ中で希釈する。先のアッセイにおいて、化合物は、５０％ＤＭＳＯ中で希釈される。４.５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）を該ポリメラーゼ緩衝液に添加する。また、異なるロットのＣＭＶポリメラーゼを用い、それはより活性であるらしく、より迅速なポリメラーゼ反応を生じる。テストされた式Ｉの代表的な化合物は、このアッセイにおいて活性であると判明した。
【０１９２】
好ましい具体例の記載
調製例１．５−アミノ−フロニトリル
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−フロニトリル（１０．０ｇ）の溶液を、４０ｐ．ｓ．ｉ．にて、１８時間、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３（２．００ｇ）上で、水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを介してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３．６０ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４、６．７６、５．０７；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．９、１２８．０、１１４．０、１１３．０、８２．８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０９．０４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
調製例２．２−（（（５−シアノ−２−フリル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
５−アミノ−２−フロニトリル（調製例１、３．５０５ｇ）を、マロン酸ジエチルエトキシメチレン（６．４ｍＬ）と合わせ、１３５℃まで、３時間加温した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体をジエチルエーテルで倍散して、５．１８ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０、８．１５、７．６２、６．２９、４．２５−４．１１、１．３１−１．２１；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．８、１６４．３、１５１．７、１４６．８、１２６．９、１１８．６、１１２．１、９７．３、９３．５、６０．１、５９．９、１４．１、１４．０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７９．０９７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
調製例３．２−シアノ−４−ヒドロキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
２−（（（５−シアノ−２−フリル）アミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（調製例２、５．１４ｇ）を、ジフェニルエーテル（６０ｍＬ）と合わせ、脱気し、次いで、加温し、１５分間還流した。反応混合物を、数時間冷却させ、次いで、ヘキサンに注いだ。得られた固体を、ろ過して、３．５６９ｇの標記化合物を褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４７−１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１、８．２８、４．４０、１．３５；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．１、１６４．３、１６２．２、１２４．４、１１７．９、１１１．３、１０９．４、１０７．６、６１．４、１３．９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析実測値：Ｃ、５６．７６；Ｈ、３．３３；Ｎ、１２．２６。
【０１９５】
調製例４．２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチル
２−シアノ−４−ヒドロキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例３、０．５００ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．５９４ｇ）を添加し、引き続いて、ヨードメタン（０．１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、水（９０ｍＬ）に注いだ。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１；９５／５）によって精製して、０．３０３ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２０８−２１０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８、８．１７、４．２４、３．８５、１．２７；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４５（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２４７．０７２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
調製例５．２−ホルミル−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチル
２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例４、０．８７０ｇ）を、水（７ｍＬ）、酢酸（７ｍＬ）、およびピリジン（７ｍＬ）中に溶解した。次亜リン酸ナトリウム（０．７４９ｇ）を添加し、引き続いて、ラネー−Ｎｉを添加した。反応混合物を、６０℃にて、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを介してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮して、０．６５ｇの標記化合物を黄色固体として得た。
物理的特性．Ｍ．ｐ．１７６−１９５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ９．６４、８．４８、８．０３、４．２４、３．８６、１．２８；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７８．３、１７０．５、１６３．９、１５５．４、１４７．９、１４５．２、１２０．８、１１６．２、１１４．１、６０．１、１４．１；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４８（Ｍ−Ｈ）−；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２５０．０７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
調製例６．７−メチル−４−オキソ−２−（４−モルホニルメチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
２−ホルミル−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例５、０．６０３ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で懸濁した。酢酸（０．１４ｍＬ）、モルホリン（０．２３ｍＬ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７６９ｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．４ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。有機層を除去し、水性層を水で希釈し、ＣＨ２Ｃ１２（４×４０ｍＬ）で抽出した。さらなる物質を、１０％の水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出することによって、水性層から回収した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２；９７／３；９５／５）によって精製して、０．３７２ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１３６−１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９、６．８９、４．４０、３．８８、３．７４、３．５０、２．５４、１．２２；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７１．５、１６５．４、１５２．７、１４９．２、１４２．１、１１６．８、１１５．６、１０７．６、６６．７、６１．１、５５．１、５３．２、３７．６、１４．４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２１．１４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
調製例７．２−クロロ−３−フラン酸
乾燥ＴＨＦ（５．１Ｌ）中のジイソプロピルアミン（７１３ｍＬ）の溶液を、−５０℃未満まで冷却した。ヘキサン（２０３３ｍｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を、温度を−５０℃以下に維持しながら、約４０分以上にわたり添加した。乾燥ＴＨＦ（１７４２ｍｌ）中の３−フラン酸（２８５ｇ）の溶液を、温度を−７０℃以下に維持しながら添加した。溶液を、−７０℃以下にて、４０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（１０１７ｍｌ）中のヘキサクロロエタン（６６２ｇ）の溶液を、温度を−７０℃以下に維持しながら添加した。溶液を、３時間、−７０℃以下にて撹拌し、次いで、一晩、室温まで加温させた。反応混合物を、水（１０．９Ｌ）でクエンチした。水性層を分離し、ＭＴＢＥ（５．８Ｌ）で抽出した。次いで水層を、２ＮのＨＣｌで、ｐＨ＝１−２（２．１５Ｌ）まで酸化した。生成物を、酢酸エチル（２×３．８Ｌ）へ抽出し、次いで、溶媒を真空中で除去して、薄灰色の固体を得た。水蒸気浴の水（７５２２ｍｌ）からの暗色不溶物からのデカンテーションによる再結晶化によって、２３３ｇの標記化合物を、一晩、０ないし５℃まで冷却し、ろ過し、冷水で洗浄し、乾燥（真空乾燥器、４０℃）して、薄褐色の結晶として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．１５、６．８２、７．３４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６７．６、１４３．７、１４１．９、１１２．６、１０９．８。
【０１９９】
調製例８．３−（２−クロロ−３−フリル）−３−オキソプロパン酸エチル
乾燥ＴＨＦ（３７３ｍＬ）中の２−クロロ−３−フラン酸（調製例７、２２８．０ｇ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（２２８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２７８．３ｇ）のスラリーに、３０分以上にわたり添加した。混合物を２時間以上にわたり撹拌すると、スラリーは溶液になった。別の反応容器で、マロン酸エチルカリウム（５３０．５ｇ）および乾燥アセトニトリル（４５６０ｍｌ）のスラリーを、１０ないし１５℃まで冷却した。次いで、トリエチルアミン（４３５ｍｌ）を添加した。固体の無水塩化マグネシウム（３７０ｇ）を、反応温度を２５℃以下に維持しつつ、分割添加した。スラリーを一晩、室温にて撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、残留物を０．５ＮのＨＣｌ（９．３リットル）およびトルエン（４．６リットル）で処理し、固体を溶解した。水性層を、トルエン（１．９リットル）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１．９リットル）で洗浄した。溶媒を、回転蒸発器（３０ｍｍ／４０℃浴）上で除去して、３１７．９ｇの標記化合物を、２つの互変異性体の混合物よりなる茶色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２．５、７．３４、６．８４、６．７０、５．６２、４．２３、３．８８、１．２９。
【０２００】
調製例９．７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
３−（２−クロロ−３−フリル）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例８、６０７．０ｇ）、オルトギ酸トリエチル（９３２．２ｍｌ）、および酢酸無水物（９２５．４ｍｌ）の混合物を、加温し、還流（１１８ないし１１９℃）し、その間揮発物をレシーバーに濃縮した。３時間後、揮発物を約６５℃までのポット温度にて、高真空下の蒸留によって除去して、黒色油を得た。得られた油をＴＨＦ（１．２６Ｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の２Ｍのメチルアミン溶液を、冷却浴で温度を２５℃前後に維持しつつ添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌させ、次いで、−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３．０８Ｌ）中の１．０Ｍのカリウムｔ−ブトキシド溶液を、温度を０℃以下に維持しながら、ゆっくりと添加した。反応混合物を、約１時間、３５ないし４０℃まで加温した。反応混合物を、回転蒸発によって濃縮し、次いで、飽和水性ＮＨ４ＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣＨ２ＣＩ２中に再度溶解し、ろ過した。得られたろ液を濃縮して、４１８．４ｇの標記化合物を蝋様の茶色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９、７．３３、７．０３、４．３６、３．８６、１．３９；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．７、１６５．３、１５２．９、１４２．３、１３９．８、１１６．６、１１４．８、１０８．２、６０．９、３７．４、１４．３。
【０２０１】
調製例１０．７−メチル２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
無水アセトニトリル（２．９５リットル）中の７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例９、４１７．８ｇ）の溶液を、塩化４−メチレンモルホリン−４−イウム（３２０．１ｇ）に添加した。スラリーを、３日間、室温にて撹拌した。反応物を、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１．５Ｌ）を添加することによってクエンチし、次いで、アセトニトリルを回転蒸発によって除去した。水性残留物を、さらなる飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３．５Ｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×２．８５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（約１５０ｍＬ）中に再度溶解し、ヘキサン（７．２Ｌ）で倍散した。スラリーを、４８時間、勢いよく撹拌し、次いで、ろ過した固体をヘキサン（３×１．７Ｌ）で洗浄し、真空乾燥器（３０℃、一晩）で乾燥させて、４９４．１ｇの標記化合物を褐色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７、６．８６、４．３６、３．８７、３．７２、３．５９、２．５１、１．３８；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．４、１６５．３、１５２．７、１４９．４、１４２．０、１１６．７、１１５．５、１０７．３、６６．７、６０．９、５５．１、５３．２、３７．５、１４．３。
【０２０２】
実施例１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２０３】
【化２８】
2005521652.tif 000030
【０２０４】
工程Ａ．７−メチル−４−オキソ−２−（４−モルホリニルメチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例６、０．３０２ｇ）および４−クロロベンジルアミン（１．１４ｍＬ）の混合物を、１．５時間、１９０℃まで加温した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンを添加した。得られた固体をろ過し、アセトニトリルから再結晶化して、０．２７８ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２１１−２１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６４、８．４６、７．３３−７．２７、６．８７、４．６４、３．９４、３．７５、３．６４、２．５４；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．８、１５３．２、１５０．２、１４１．０、１３７．３、１３２．８、１２８．９、１２８．６、１１６．８、１１４．９、１０６．８、６６．７、５５．１、５３．２、４２．５、３７．９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析実測値：Ｃ、６０．４６；Ｈ、５．３７；Ｎ、１０．１３；Ｃｌ、８．４５。
【０２０５】
工程Ｂ．７−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１０、４９２．５ｇ）、乾燥メタノール（６．１５Ｌ）、メタノール（３３．５ｍｌ）中のナトリウムメトキシドの２５％溶液、および４−クロロベンジルアミン（４３５．４ｇ）の混合物を、４日間、５５ないし６０℃まで加温した。得られたスラリーを、一晩、０ないし５℃まで冷却し、ろ過し、冷メタノール（２×３Ｌ）で濯ぎ、真空乾燥器（５５℃、一晩）で乾燥させて、４８３．２ｇの標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．６２、８．４４、７．２８、６．８５、４．６２、３．９２、３．７２、３．６２、２．５２；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．６、１６４．７、１５３．１、１５０．２、１４１．０、１３７．３、１３２．７、１２８．８、１２８．６、１１６．７、１１４．８、１０６．７、６６．７、５５．１、５３．２、４２．５、３７．７．元素分析実測値：Ｃ、６０．３７；Ｈ、５．３９；Ｎ、１０．００。
【０２０６】
実施例２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２０７】
【化２９】
2005521652.tif 000031
【０２０８】
クロロギ酸エチル（１５０．１ｍｌ）を、Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（４−モルホリニルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１、２６２．０ｇ）および水をほとんど含有しない（２．６３Ｌ）ＣＨ２Ｃｌ２の懸濁液に添加した。スラリーを３９ないし４０℃まで加温した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エチルエーテル（２．６３Ｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ろ過し、エチルエーテル（３×２Ｌ）で洗浄し、真空乾燥器（４０℃）で乾燥させて、２２１．８ｇの標記化合物を無色の固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）δ１１．５０、８．９４、７．２３、４．６４、４．２７；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＦＡ−ｄ）δ１６７．３、１６５．２、１５５．８、１５５．１、１４０．４、１３４．２、１３２．７、１２８．４、１２８．３、１１３．５、１１０．６、１０３．８、４３．４、３８．９、３３．８．元素分析実測値：Ｃ、５５．８９；Ｈ、３．６９；Ｎ、７．６０；Ｃｌ、１８．９８。
【０２０９】
調製例１１．臭化２−フロイル
臭素（６．５ｍＬ）を、１時間以上にわたり、０℃（内部）にて、ジオキサン／Ｅｔ２０（１／２、６０ｍＬ）中の２−アセチルフラン（１１．０ｇ）の溶液に、滴下した。次いで、反応混合物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、７０／３０）によって精製して、７．９９６ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９、７．６６−７．６４、６．７９−６．７７、４．６５。
【０２１０】
調製例１２．ｒａｃ−ｌ−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール
メタノール（４０ｍＬ）中の臭化２−フロイル（調製例１１、７．５０ｇ）の溶液を、メタノール（１９８ｍＬ）中の２．０Ｍのメチルアミン溶液に、０℃（内部）にて、滴下した。反応混合物を、３０分間、０℃にて撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．２５ｇ）溶液を滴下した。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液（ｐＨ３ないし４まで）でクエンチした。反応混合物を、真空中で濃縮し、メタノールを除去し、次いで、冷ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を除去した。水性層を、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９０／１０／１）によって精製して、２．０６ｇの標記化合物を茶色の油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６、６．３９−６．３７、６．２６−６．２５、５．１５、４．６２−４．５８、２．７７−２．６６、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
調製例１３．（５Ｒ）−５−（２−フリル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
オーバーヘッド撹拌器、還流濃縮器、熱電対および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−フリル）エタノール（１０ｇ）およびｔ−ブトキシドカリウム（１０．６ｇ）を充填した。無水ＤＭＦを、温度を５０℃以下に保つ速度で充填した。反応物を８０℃（内部温度）まで加温し、滴下漏斗にジメチルカルボン酸（５０ｍＬ）を充填し、液体を反応物に滴下した。ジメチルカルボン酸の添加完了後、温度を上昇させ、還流（約１００℃）し、その状態を約１２時間維持した。反応混合物を６０℃未満まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をさらなる酢酸イソプロピル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムおよびマグネソール上で、１０分間乾燥させた。固体を、真空ろ過によって除去し、有機層を真空中で濃縮した。得られた油を、ＭＴＢＥ（２ｍＬ／ｇ）から結晶化して、１０．２５ｇの標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６、６．４９、６．３９、５．４７、３．７８、２．９７；［アルファ］Ｄ＝−１１３°（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０２１２】
調製例１４．（ｌＲ）−１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール
オーバーヘッド撹拌器、還流濃縮器および窒素インレットを備えた丸底フラスコに、（５Ｒ）−５−（２−フリル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製例１３、４７．１ｇ）を充填した。１ＭのＫＯＨ溶液（９８７ｍＬ）を添加し、得られた溶液を５０℃にて加温した。完了後、フラスコをＮａＣｌ（３１０ｇ）およびＭＴＢＥ（４７０ｍＬ）で充填した。水性層を分離し、さらにＭＴＢＥ溶液（４７０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ）で、２度抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、３８．０ｇの標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２、６．３６、６．２４、４．６０、２．７１、２．２８；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．０、１４１．６、１１０．１、１０５．６、６５．２、５６．２、３５．９；［アルファ］２２Ｄ＝＋３４°（ＥｔＯＨ、ｃ＝１．０）。
【０２１３】
実施例３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２１４】
【化３０】
2005521652.tif 000032
【０２１５】
２−ホルミル−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例６、０．３５６ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中で懸濁した。反応混合物を０℃まで冷却した。酢酸（０．１０ｍＬ）、ｒａｃ−１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例１２、０．４４０ｇ）、および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．４９７ｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌した。１８時間後、さらに、０．２０２ｇの１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール、０．１０ｍＬの酢酸、および０．３０３ｇのホウ素化水素トリアセトキシナトリウムを添加した。反応混合物を、室温にて、３日間撹拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（７ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。さらに、水を２０ｍＬ添加した。有機層を除去し、水性層を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の油（０．７３３ｇ）を、４−クロロベンジルアミン（１．７４ｍＬ）と合わせ、１９０℃まで１時間加温した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、真空中で濃縮し、得られた茶色の油をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１）によって精製した。得られた粘着性の黄色固体を、ジエチルエーテルで倍散して、０．２９０ｇの標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．９４−１０１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．５２−７．５１、７．４１−７．３２、６．８６、６．３７−６．３６、６．２５−６．２４、５．２４、４．７２−４．６７、４．５５、３．９０、３．７５−３．６７、２．７６−２．６５、２．２８；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．７、１５３．７、１５３．３、１４２．４、１４１．２、１３７．３、１３２．８、１２８．９、１２８．７、１１６．９、１１４．７、１１０．３、１０７．２、６３．６、６０．４、５３．９、４２．６、４１．８、３７．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析実測値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、５．１８；Ｎ、８．９０；Ｃｌ、７．８２。
【０２１６】
実施例４．（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２１７】
【化３１】
2005521652.tif 000033
【０２１８】
工程Ａ．ラセミ形態のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例３）を、調製用に、５×５０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（Chiral Technologies）上で、カラム温度３０℃にて分割した。移動相は、流速７０ｍＬ／分間を有する５０％イソプロピルアルコール／５０％ヘプタン（ｖ／ｖ）であった。ピークを、ＵＶによって、２５０ｎｍにて検知した。２５０ｍｇの試料を、１０ｍＬの５０％ＩＰＡ／５０％ＣＨＣｌ３（ｖ／ｖ）中に注入した。より速く溶離する鏡像異性体を単離し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１、９８／２）によってさらに精製した。得られた白色固体を、酢酸エチルから再結晶化して、０．０５３ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．９３−９６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．５２、７．４１−７．３２、６．８５、６．３７−６．３６、６．２５−６．２４、５．２３、４．７２−４．６７、４．５５、３．９０、３．７５−３．６７、２．７６−２．６７、２．２８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；［ａｌｐｈａ］２５Ｄ＝＋１９（ｃ０．６２、ＣＨ２Ｃｌ２）；元素分析実測値：Ｃ、６０．７４；Ｈ、５．１７；Ｎ、８．８４；Ｃｌ、７．４８。
【０２１９】
工程Ｂ．無水ＤＭＦ（１５８ｍｌ）中の（ｌＲ）−１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例１４、１３．２ｇ）の溶液（回転蒸発器（３０ｍｍ／４０℃）上で、トルエン（２×２５０ｍｌ）で共沸に乾燥させ、引き続いて、一晩、３５℃にて、回転させながら、高真空状態にて乾燥させた）を、カニューレを介して、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、２７．３ｇ）を含有するフラスコに添加した。ジイソプロピル−エチルアミン（１６．３ｍｌ）を添加した。スラリーを、一晩、４０℃まで加温した。溶液を約１３℃まで冷却し、約１３℃まで冷却し、水（８１９ｍｌ）をゆっくり氷浴で冷却しながら添加した。粘着性の固体を、一晩、機械的攪拌器で撹拌して、ろ過可能な固体を精製した。３．５℃まで冷却した後、固体をろ過し、氷水（５×２５ｍｌ）で洗浄し、圧力フィルター上で、一晩、一定の重量まで、室温の単一−流路の窒素で、乾燥させた。粗製生成物を、水蒸気浴上で、酢酸エチル（１２２５ｍｌ）から再結晶化し、媒体焼結ガラス漏斗上でろ過し、ろ液を室温まで冷却し、一晩、冷蔵庫で貯蔵した。得られた薄黄色の結晶をろ過し、冷酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥器（３５℃）中で乾燥させて、２０．７５ｇの標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３、８．５２、７．５０、７．３５、６．８３、６．３５、６．２４、５．２０、４．６９、４．５３、３．８９、３．７０、２．７１、２．２８；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．７、１６４．３、１５６．８、１５３．１、１５１．４、１４１．８、１４１．６、１３８．６、１３１．４、１２９．１、１２８．４、１１５．３、１１３．８、１１０．２、１０６．０、１０５．６、６４．３、６０．６、５３．２、４２．３、４１．４、３７．５；［ａｌｐｈａ］Ｄ＝＋１８（ＣＨ２Ｃｌ２）．元素分析実測値：Ｃ、６１．２５；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．９４；Ｃｌ、７．６７。
【０２２０】
実施例５．（−）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２２１】
【化３２】
2005521652.tif 000034
【０２２２】
ラセミ形態のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例３）を、カラム温度３０℃にて、５×５０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（Chiral Technologies）上で、調整用に分解した。移動相は、流速７０ｍＬ／分間を有する５０％イソプロピルアルコール／５０％ヘプタン（ｖ／ｖ）であった。ピークを、ＵＶによって、２５０ｎｍにて検知した。２５０ｍｇの試料を、１０ｍＬの５０％ＩＰＡ／５０％ＣＨＣｌ３（ｖ／ｖ）中に注入した。より速く溶離する鏡像異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１、９８／２）によって、さらに精製した。得られた薄黄色の固体を酢酸エチルから再結晶化して、０．０６６ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．９４−９８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．５２、７．４１−７．３２、６．８５、６．３７−６．３６、６．２５−６．２４、５．２４、４．７２−４．６７、４．５５、３．９０、３．７５−３．６７、２．７６−２．６７、２．２８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；［ａｌｐｈａ］２５Ｄ＝−１８（ｃ０．８０、ＣＨ２Ｃｌ２）；元素分析実測値：Ｃ、６１．０４；Ｈ、５．１８；Ｎ、８．８９；Ｃｌ、７．５３。
【０２２３】
調製例１５．２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
７−メチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１０、１．０ｇ）をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解した。クロロギ酸エチル（０．７５ｍＬ）を添加し、混合物を一晩、室温にて撹拌した。混合物を、ジエチルエーテルで希釈し、ろ過して、０．６５ｇの標記化合物を黄色粉末として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１８１−１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６、７．０４、４．９６、４．２０、３．８５、１．２７；元素分析実測値：Ｃ、５３．１５；Ｈ、４．５６；Ｎ、５．３２。
【０２２４】
調製例１６．２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
（ｌＲ）−ｌ−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（２．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３５ｍＬ）を、ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１５、２．０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、１時間、７０℃にて撹拌した。混合物を、水（３５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮し、油を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９５／５）によって精製して、１．６３ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０、７．５２、６．７８、６．３７、６．２５、５．２３、４．６８、４．２１、３．８１、３．６８、２．７５−２．６９、２．２７、１．２７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．１５６６（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６０．６０；Ｈ、５．９６；Ｎ、７．４８。
【０２２５】
実施例６ないし実施例１１の調製の一般的手順
２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１６、０．２５ｇ）を、エチレングリコール（０．５Ｍ）中に溶解した。置換されたベンジルアミン（３当量）を添加し、混合物を、一晩、１３０℃にて撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（７５ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した後、有機層を真空中で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９７／３）によって精製し、ジエチルエーテルで倍散した。
【０２２６】
実施例６．Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２２７】
【化３３】
2005521652.tif 000035
【０２２８】
４−フルオロベンジルアミンより、３５ｍｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．５１、７．３５−７．３３、７．１９−７．１３、６．８５、６．３６、６．２５、５．２８、４．７２、４．５３、３．９０、３．７０、２．９５−２．７０、２．２８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．１７８６（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６３．４３；Ｈ、５．３８；Ｎ、９．２５。
【０２２９】
実施例７．２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２３０】
【化３４】
2005521652.tif 000036
【０２３１】
４−メチルベンジルアミンより、８６ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．７５−７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．５１、７．２１−７．１３、６．８５、６．３６、６．２５、５．２４、４．６８、４．５０、３．９０、３．７０、２．８５−２．６０、２．２８．元素分析実測値：Ｃ、６６．５２；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．３１。
【０２３２】
実施例８．２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２３３】
【化３５】
2005521652.tif 000037
【０２３４】
３，４−ジフルオロベンジルアミンより、７４ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１２９−１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．５１、７．４３−７．３３、７．２０−７．１０、６．８５、６．３６、６．２５、５．２４、４．６８、４．５０、３．９０、３．７５−３．６７、２．８０−２．６５、２．２８．元素分析実測値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、４．９６；Ｎ、８．８５。
【０２３５】
実施例９．２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２３６】
【化３６】
2005521652.tif 000038
【０２３７】
３，４−ジクロロベンジルアミンより、６３ｍｇの標記化合物を白色粉末として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１２２−１２３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．６１−７．５１、７．３２−７．２９、６．８５、６．３６、６．２５、５．２４、４．６８、４．５０、３．９０、３．７５−３．６７、２．８２−２．６５、２．２８．元素分析実測値：Ｃ、５７．１７；Ｈ、４．６０；Ｎ、８．２８。
【０２３８】
実施例１０．２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−ブロモベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２３９】
【化３７】
2005521652.tif 000039
【０２４０】
４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（５００ｍｇ）を、水（２５ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、透明油を得た。得られた４−ブロモベンジルアミンから、５１ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．５４−７．５１、７．２９−７．２６、６．８５、６．３６、６．２５、５．２４、４．６８、４．５０、３．９０、３．７５−３．６７、２．７７−２．６５、２．２８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．０９９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例１１．２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２４２】
【化３８】
2005521652.tif 000040
【０２４３】
４−トリフルオロメチルベンジルアミンより、１０５ｍｇの標記化合物を、白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１３−１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．５１、７．４３−７．３３、７．２０−７．１０、６．８５、６．３６、６．２５、５．２４、４．６８、４．５０、３．９０、３．７５−３．６７、２．８０−２．６５、２．２８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．１７５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
調製例１７ないし調製例２３の一般的手順．３−（２−クロロ−３−フリル）−３−オキソプロパン酸エチル（調製例８、１０．０ｇ）、オルトギ酸トリエチル（１５．４ｍＬ）、および酢酸無水物（１５．３ｍＬ）の混合物を、酢酸エチル留出物をディーンスタークトラップで除去しつつ、１３５℃まで加温した。３時間後、揮発物を４０トール（１００℃）、次いで、０．２トール（６５℃、１時間）にて除去して、黒色油を得た。得られた油をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、対応するアミン（５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、その間、氷浴中で冷却した。混合物を室温にて、２０時間撹拌させ、次いで、氷−ブライン浴中で冷却した。内部温度を０℃以下に維持しつつ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０分間ＴＨＦ、５０．８ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を室温まで加温させ、次いで、３０ないし４０℃にて、１時間維持した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。
【０２４５】
調製例１７．７−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
メチルアミンから誘導した粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、５．４８ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８、７．８３、６．９８、４．２７、４．２１、１．４０、１．２７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．４、１６４．６、１５２．５、１４１．７、１４１．１、１１５．７、１１３．７、１０７．３、５９．９、４６．０、１４．７、１４．２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋）。
【０２４６】
調製例１８．７−シクロプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
シクロプロピルアミンから誘導した粗製生成物を、ジエチルエーテルで倍散し、ろ過して、３．５８ｇを灰色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９７−１９８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２、７．８４、６．９７、４．２１、３．６７、１．２７、１．１６−１．０８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．７、１６５．３、１５３．７、１４１．９、１４０．１、１１６．５、１１４．７、１０８．０、６１．０、３２．０、１４．４、６．８；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋）．元素分析実測値：Ｃ、６３．４７；Ｈ、５．３４；Ｎ、５．６９。
【０２４７】
調製例１９．４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
プロピルアミンから誘導した粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製した。得られた油をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、３．４２ｇを黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．８１−８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７、７．８１、６．９７、４．２４−４．１７、１．８０、１．２７、０．８７；ｌ３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．８、１６５．５、１５２．７、１４１．７、１３９．８、１１６．４、１１５．０、１０８．２、６１．０、５３．１、２３．０、１４．４、１０．８；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋）。
【０２４８】
調製例２０．４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
アニリンから誘導した粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製して、１．０７ｇ（８％）を茶色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２０１−２０２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０、７．７７、７．７６−７．７３、７．６６−７．５８、７．０５、４．２２、１．２６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．８、１６５．１、１５１．９、１４１．８、１４０．０、１３７．４、１３０．１、１２９．９、１２５．１、１１７．３、１１４．９、１０８．２、６１．２、１４．４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋）。
【０２４９】
調製例２１．４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチル
フェネチルアミンから誘導した粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製して、７．４８ｇをオレンジ色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１０−１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０、７．７７、７．３０−７．１８、６．９４、４．４８、４．１７、３．１１、１．２４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋）．元素分析実測値：Ｃ、６９．０７；Ｈ、５．６０；Ｎ、４．５９。
【０２５０】
調製例２２．４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
２−アミノピリジンから誘導した粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製して、４．８６ｇをオレンジ色の固体として得た。
【０２５１】
調製例２３．７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
一般的仕上げ処置によって、飽和水性塩化アンモニウムを炭酸水素ナトリウムで置換した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルエンジアミンから誘導された粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１、１０／１）によって、６．２７ｇ（４４％）を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１０８−１０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２、７．８０、６．９６、４．２７、４．２０、２．７１、２．４３、１．２６、０．７７；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１６５．８、１５３．０、１４３．４、１３９．９、１１６．０、１１５．１、１０８．６、６１．１、５２．４、５０．０、４７．７、１４．７、１２．５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６２．７６；Ｈ、７．３１；Ｎ、９．０６。
【０２５２】
調製例２４ないし調製例３０の一般的手順．調製例１７ないし調製例２３のエステルを、アセトニトリル（０．２５Ｍ）中で懸濁し、塩化４−メチレンモルホリン−４−イウム（１．５当量）を添加した。反応混合物を、３時間、６０℃まで加温し、室温まで冷却させ、次いで、飽和水性炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。
【０２５３】
調製例２４．７−エチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
７−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１７、５．０３ｇ）より、６．１８ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５８−１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５、６．８０、４．２５、４．２０、３．６２、３．５８、２．４２、１．３９、１．２７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．５、１６５．５、１５２．３、１４９．１、１４０．９、１１６．８、１１５．７、１０７．４、６６．７、６１．０、５５．０、５３．１、４６．５、１５．１、１４．４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析実測値：Ｃ、６０．９２；Ｈ、６．６７；Ｎ、８．４１。
【０２５４】
調製例２５．７−シクロプロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
７−シクロプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１８、３．９３ｇ）より、４．９８ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２００−２０１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９、６．７９、４．２０、３．６６、３．６２、３．５８、２．４４、１．２６、１．１７−１．０８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．５、１６５．４、１５３．５、１４９．４、１４１．６、１１６．６、１１５．４、１０７．１、６６．８、６１．０、５４．９、５３．１、３２．１、１４．４、６．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、６．４２；Ｎ、８．０４。
【０２５５】
調製例２６．２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例１９、３．０２ｇ）より、３．６２ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１２９．５−１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４、６．８０、４．２１、４．１９、３．６１、３．５７、２．４１、１．８０、１．２７、０．８７；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１６５．９、１５２．８、１４９．４、１４１．７、１１６．９、１１６．０、１０７．７、６７．１、６１．３、５５．３、５３．４、５３．２、２３．４、１４．７、１１．２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６１．８２；Ｈ、６．９４；Ｎ、８．０４。
【０２５６】
調製例２７．２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２０、４．０９ｇ）より、３．６２ｇを茶色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１６８−１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５、７．７５−７．５８、６．８８、４．２１、３．５４、２．３７、１．２６；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１６５．６、１５１．９、１４９．７、１４１．９、１３７．９、１３０．５、１３０．１、１２５．４、１１７．９、１１６．０、１０７．４、６７．１、６１．５、５５．２、５３．４、１４．７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
調製例２８．２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２１、６．９６ｇ）より、８．２６ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１３９−１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８、７．２８−７．１３、６．７５、４．４６、４．１７、３．５８、３．５６、３．１１、２．４０、１．２４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．５、１６５．２、１５２．２、１４９．２、１４１．３、１３６．０、１２８．９、１２８．７、１２７．４、１１６．４、１１５．６、１０７．１、６６．８、６０．８、５４．９、５３．１、５２．６、３６．１、１４．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６６．９２；Ｈ、６．３９；Ｎ、６．８０。
【０２５８】
調製例２９．２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２２、４．３８ｇ）より、５．３７ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９９−１９９．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９、８．７０、８．１９、８．０２、７．６２、６．９１、４．２５、３．６２、３．５６、２．４３、１．２８；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１６４．８、１５０．４、１４９．４、１４９．１、１４８．６、１３９．３、１３９．２、１２３．８、１１７．８、１１７．３、１１５．５、１０６．９、６６．７、６１．０、５４．９、５３．１、１４．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６２．４６；Ｈ、５．７９；Ｎ、１０．６６。
【０２５９】
調製例３０．７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２３、５．７７ｇ）に、一般的手順に修飾を施して、それに１時間後、さらなる塩化４−メチレンモルホリン（２．５５ｇ）を添加して、２．４２ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１０７−１０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９、６．７９、４．２５、４．２０、３．６０、３．５７、２．７２、２．４５−２．４０、１．２６、０．７８；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．６、１６５．４、１５２．４、１４８．９、１４２．６、１１５．８、１１５．３、１０７．２、６６．８、６０．７、５５．０、５３．１、５１．９、４９．７、４７．３、１４．３、１２．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６２．２９；Ｈ、７．７６；Ｎ、１０．４０。
【０２６０】
実施例１２ないし実施例１８の調製の一般的手順．調製例２４ないし調製例３０のエステルを、エチレングリコール（０．５Ｍ）中に溶解した。４−クロロベンジルアミン（３当量）を添加し、混合物を、一晩、１３０℃にて撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（７５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を、ガラス漏斗上でろ過した。
【０２６１】
実施例１２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４、７−ジヒドロフロ［２、３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２６２】
【化３９】
2005521652.tif 000041
【０２６３】
７−エチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２４、６．０ｇ）より、ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、６．６７ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２２９−２３１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５９、７．４１−７．３１、６．８５、４．５４−４．５３、４．３６−４．３３、３．６４、３．５７、２．４３、１．４１．元素分析実測値：Ｃ、６１．４９；Ｈ、５．６９；Ｎ、９．６８；Ｃｌ、８．３７。
【０２６４】
実施例１３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２６５】
【化４０】
2005521652.tif 000042
【０２６６】
７−シクロプロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２５、４．８５ｇ）から、ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、４．５ｇを固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９５．５−１９７．８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．３５、７．４１−７．３１、６．８８、４．５４−４．５２、３．８３−３．７２、３．６５、３．５７、２．４５、１．１７−１．１５．元素分析実測値：Ｃ、６２．３９；Ｈ、５．５６；Ｎ、９．４４；Ｃｌ、８．０１。
【０２６７】
実施例１４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−プロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２６８】
【化４１】
2005521652.tif 000043
【０２６９】
２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２６、３．４ｇ）から、ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、３．４５ｇを灰色がかった白色固体を得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９５−１９６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５７、７．４１−７．３１、６．８８、４．５４−４．５３、４．３１−４．２７、３．６４、３．５７、２．４３、１．８６−１．７８、０．８８−０．８３．元素分析実測値：Ｃ、６２．１４；Ｈ、５．７９；Ｎ、９．３４；Ｃｌ、８．０２。
【０２７０】
実施例１５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２７１】
【化４２】
2005521652.tif 000044
【０２７２】
２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２７、４．７ｇ）より、ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、４．１ｇを褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２０９．６−２１２．０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．４１、７．７８−７．７５、７．６８−７．６１、７．４２−７．３１、６．９６、４．５７−４．５５、３．５６−３．５１、２．３９−２．３１．元素分析実測値：Ｃ、６５．３６；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．７５；Ｃｌ、７．４１。
【０２７３】
実施例１６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２７４】
【化４３】
2005521652.tif 000045
【０２７５】
２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２８、８．０ｇ）より、ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、８．３ｇを灰色がかった白色固体を得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５０−１５３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．４９、７．４０−７．１２、６．８２、４．５８−４．４８、３．６０−３．５４、３．１５−３．１０、２．４１−２．３７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．１８４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例１７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２７７】
【化４４】
2005521652.tif 000046
【０２７８】
２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例２９、５．１ｇ）より、ＥｔＯＡｃから再結晶化した後、４．４ｇを灰色がかった白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９２−１９５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、９．０８、８．７１、８．２７−８．１８、８．０７、８．０４、７．４２−７．３４、６．９８、４．５８−４．５６、３．６５、３．５６、２．４３．元素分析実測値：Ｃ、６２．５７；Ｈ、４．８５；Ｎ、１１．６６；Ｃｌ、７．２８。
【０２７９】
実施例１８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２８０】
【化４５】
2005521652.tif 000047
【０２８１】
７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例３０、２．３ｇ）より、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化した後、１．４ｇをベージュ色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１３１−１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５４、７．４１−７．３２、６．８７、４．５４、４．５２、４．３７−４．３３、３．６３、３．５８−３．５５、２．７６−２．７２、２．４６−２．３９、０．７７−０．７３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．２２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例１９ないし実施例２５の調製の一般的手順
実施例１２ないし実施例１８のカルボキシアミドを、ＣＨＣｌ３（０．０６２５Ｍ）中に溶解した。クロロギ酸エチル（２．５当量）を添加し、混合物を、一晩、室温にて撹拌した。混合物をスラリーになるまで濃縮し、ガラス漏斗でろ過し、ジエチルエーテルおよびアセトニトリルで洗浄した。
【０２８３】
実施例１９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２８４】
【化４６】
2005521652.tif 000048
【０２８５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１２、６．４ｇ）より、アセトニトリルから再結晶化した後、４．９ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９２−１９３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．６４、７．４１−７．３２、７．１１、４．９９、４．５４−４．５３、４．４０−４．３２、１．４５−１．４０．元素分析実測値：Ｃ、５６．９８；Ｈ、４．２６；Ｎ、７．３９；Ｃｌ、１８．６４。
【０２８６】
実施例２０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−シクロプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２８７】
【化４７】
2005521652.tif 000049
【０２８８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１３、４．２ｇ）より、アセトニトリルから再結晶化した後、１．９ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１７４−１７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．３８、７．４１−７．３１、７．１１、５．００、４．５４−４．５２、３．８５−３．６８、１．１８−１．１２．元素分析実測値：Ｃ、５８．２７；Ｈ、４．１１；Ｎ、７．１６；Ｃｌ、１７．９３。
【０２８９】
実施例２１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２９０】
【化４８】
2005521652.tif 000050
【０２９１】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−プロピル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１４、３．２ｇ）より、アセトニトリルから再結晶化した後、１．８ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．６２、７．４１−７．３２、７．１１、４．９８、４．５５−４．５３、４．３３−４．２８、１．９２−１．７９、０．９０−０．８７．元素分析実測値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、４．６５；Ｎ、７．１２；Ｃｌ、１７．９６。
【０２９２】
実施例２２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２９３】
【化４９】
2005521652.tif 000051
【０２９４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１５、３．８ｇ）より、アセトニトリルから再結晶化した後、１．９ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２０７−２０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．４４、７．７９−７．７６、７．６９−７．５５、７．４３−７．３４、７．１９、４．９３、４．５７−４．５５．元素分析実測値：Ｃ、６１．８８；Ｈ、３．７８；Ｎ、６．５５；Ｃｌ、１６．４４。
【０２９５】
実施例２３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０２９６】
【化５０】
2005521652.tif 000052
【０２９７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１６、８．０ｇ）から、４．０ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５０−１５３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５２、７．４１−７．１５、７．０６、４．９１、４．６０−４．５０、３．１７−３．１２；元素分析実測値：Ｃ、６３．１９；Ｈ、４．４２；Ｎ、６．１３；Ｃｌ、１５．２３。
【０２９８】
実施例２４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂｌピリジン−５−カルボキシアミド
【０２９９】
【化５１】
2005521652.tif 000053
【０３００】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（モルホリン−４−イルメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１７、４．０ｇ）より、２．９ｇを白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２２４−２２７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、９．０６、８．７４、８．２３−８．２０、８．０７−８．０４、７．６８−７．６４、７．４２−７．３５、７．２１、４．９９、４．５８−４．５６。
【０３０１】
実施例２５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３０２】
【化５２】
2005521652.tif 000054
【０３０３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（モルホリン−４−イル−メチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１８、１．０ｇ）より、０．６２ｇをベージュの固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１３−１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０、８．５８、７．４２−７．３３、７．１０、４．９７、４．５４−４．５２、４．３６、２．７６、２．４９−２．４２、０．７５。
【０３０４】
実施例２６ないし実施例３２の一般的手順  実施例１９ないし実施例２５の塩化物（０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．０４Ｍ）中に溶解した。（ｌＲ）−１−（２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（２．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を添加し、混合物を２時間、９０℃にて撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。
【０３０５】
実施例２６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−エチル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３０６】
【化５３】
2005521652.tif 000055
【０３０７】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−エチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例１９）。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．１１ｇを白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．５９、７．５３、７．４１−７．３１、６．８６、６．３８、６．２３、５．２３、４．８１−４．７４、４．５５、４．３９−４．３２、３．７３、２．８１−２．６８、２．２８、１．４３−１．３７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４．１６４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例２７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−シクロプロピル−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３０９】
【化５４】
2005521652.tif 000056
【０３１０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−シクロプロピル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２０）。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．１５ｇを白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．３５、７．５４、７．４２−７．３２、６．８５、６．３７、６．２９、５．２３、４．８５−４．７１、４．５６、３．７９−３．７０、２．７６−２．７０、２．３０、１．１９−１．１２；元素分析実測値：Ｃ、６２．８２；Ｈ、５．２４；Ｎ、８．３８；Ｃｌ、７．２０。
【０３１１】
実施例２８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３１２】
【化５５】
2005521652.tif 000057
【０３１３】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−プロピル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２１）。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．１８ｇを黄色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２、８．５７、７．５２、７．４３−７．３１、６．８６、６．３５、６．２６、５．２３−５．２１、４．７６−４．６３、４．５５−４．５３、４．２９−４．２５、３．７３、２．８０−２．６８、２．２７、１．９０−１．７２、０．８９−０．８１；元素分析実測値：Ｃ、６２．５８；Ｈ、５．７５；Ｎ、８．３６；Ｃｌ、７．０４。
【０３１４】
実施例２９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３１５】
【化５６】
2005521652.tif 000058
【０３１６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２２）。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．２１ｇを白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２、８．４２、７．７７−７．７３、７．６９−７．５８、７．５１、７．４３−７．３２、６．９４、６．３４、６．１８、５．２０−５．１７、４．７０−４．６１、４．５８−４．５６、３．６６、２．６７、２．２３；元素分析実測値：Ｃ、６５．５１；Ｈ、５．０２；Ｎ、７．９９；Ｃｌ、６．６７。
【０３１７】
実施例３０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３１８】
【化５７】
2005521652.tif 000059
【０３１９】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−（２−フェニルエチル）−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２３）。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．１８ｇを白色フォームとして得た。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５４、８．４９、７．５７、７．４１−７．０４、６．８１、６．３５、６．２５、５．２３、４．７６−４．６８、４．５６−４．４５、３．６８、３．１７−３．０８、２．７８−２．７０、２．２６。
【０３２０】
実施例３１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３２１】
【化５８】
2005521652.tif 000060
【０３２２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−４−オキソ−７−ピリジン−２−イル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２４）。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって、２度精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．０５０ｇを白色フォームとして得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５、９．０７、８．６９−８．６５、８．１５−８．０５、７．９８−７．９４、７．６２−７．５６、７．５０、７．４３−７．３３、６．９６、６．３３、６．２３、５．２３−５．２１、４．７６−４．６５、４．５８−４．５６、３．７４、３．４０−３．３３、２．７９−２．６１、２．２８、１．０９；
【０３２３】
実施例３２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（（（（２Ｒ）−２−（２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３２４】
【化５９】
2005521652.tif 000061
【０３２５】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２５）。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、Ｅｔ２０で倍散して、０．１８ｇを白色フォームとして得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５、８．５２、７．５３、７．４１−７．３２、６．８５、６．３７、６．２６、５．２３−５．２１、４．７７−４．６８、４．５４−４．５２、４．３２、３．７３、２．７９−２．６５、２．４４−２．３８、２．２７、０．７６−０．７２。
【０３２６】
実施例３３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３２７】
【化６０】
2005521652.tif 000062
【０３２８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５７ｍＬ）および１−アミノ−２−プロパノール（０．７５ｍＬ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、１．１０ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、９０℃まで、１時間加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（１２０ｍＬ）に注いだ。得られた固体をろ過した。ろ液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、ろ過から得られた物質と合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９５／５、９０／１０）で精製し、引き続いて、メタノールから再結晶化して、０．７６２ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１７２−１７３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６、８．５４、７．４１−７．３２、６．８０、４．５５、４．５１、３．９３、３．８０、３．７０−３．６４、２．４６−２．４４、２．１５、１．０４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例３４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３３０】
【化６１】
2005521652.tif 000063
【０３３１】
水性ホルムアルデヒド（０．１９ｍＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．５２６ｇ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例３３、０．５００ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌した。水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９７／３、９６／４）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルからの再結晶化に付して、０．３０１ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．４１−７．３２、６．８７、４．５５、４．３５、３．９２、３．８０−３．７３、３．６９、２．３６−２．３１、２．２８−２．２０、１．０４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例３５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３３３】
【化６２】
2005521652.tif 000064
【０３３４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．５００ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．２２ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を、９０℃まで、２時間加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９８／２、９７／３、９５／５）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルからの再結晶化に付して、０．３６０ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１８９−１９０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４、８．５４、７．４１−７．３２、６．８５、４．７３、４．５５、４．２２−４．１６、３．９３、３．６８、２．７８−２．７４、２．６８−２．６２、２．５２−２．４７、２．４１−２．３７、２．０２−１．９４、１．５８−１．５０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝−３（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３３５】
実施例３６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３３６】
【化６３】
2005521652.tif 000065
【０３３７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）およびα−（メチルアミノメチル）ベンジルアルコール（０．０９４ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、９０℃まで、１時間加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルからの再結晶化に付して、０．０９５ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１８−１２１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．４１−７．３５、７．３２−７．２５、７．２２−７．１８、６．８４、５．１０、４．７３−４．６９、４．５５、３．８９、３．７３、２．６２−２．５４、２．３２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６３．４８；Ｈ、５．５６；Ｎ、８．２４；Ｃｌ、６．９４。
【０３３８】
実施例３７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３３９】
【化６４】
2005521652.tif 000066
【０３４０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシネフリン（０．１３７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、９０℃まで、１時間加温した。混合物を、室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９８／２、９７／３）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルからの再結晶化に付して、０．１２０ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１７−１２２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、９．２１、８．５４、７．４１−７．３３、７．０９、６．８５、６．６５、４．８８、４．６１−４．５７、４．５５、３．８９、３．７１、２．５８−２．４５、２．３０；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．８、１５６．１、１５３．２、１５０．９、１４１．２、１３７．１、１３２．９、１３２．８、１２８．９、１２８．７、１２７．４、１１６．６、１１５．３、１１４．８、１０６．６、６９．５、６４．０、５４．０、４２．６、４２．２、３７．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
調製例３１．ｒａｃ−ｌ−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
（３−メトキシフェニル）オキシラン（Perrone, R.,ら, J. Med.Chem., 35, 1992, 3045-3049）（３．００ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の２．０Ｍのメチルアミン溶液の混合物を、蓋をした管中で、１００℃にて、４時間加温した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ／ＴＥＡ、９０／９／１）によって精製して、１．１６ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２７２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４２】
調製例３２．２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．７４ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４´−フルオロアセトフェノン（１０．０ｇ）の溶液に、０℃（内部）にて添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮し、メタノールを除去した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、９０／１０）によって精製して、８．９６ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．４１、７．１９−７．１２、５．８６、４．８３−４．７９、３．６７−３．６４、３．５９−３．５５。
【０３４３】
調製例３３．ｒａｃ−ｌ−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
メタノール（２５ｍＬ）中の２．０Ｍのメチルアミンの溶液を、メタノール（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（調製例３３、２．１９ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を加温し、３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。得られた茶色の油を、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）間で分配した。有機層を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９５／５）によって精製して、０．５３７ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．７２−７５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８−７．３５、７．１５−７．１０、５．３２、４．６５−４．６２、２．６１−２．５５、２．３０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
調製例３４．２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（１．６２ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４´−クロロアセトフェノン（１０．０ｇ）の懸濁液に、０℃（内部）にて添加した。反応混合物を室温まで加温させ、１時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮して、メタノールを除去した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、９０／１０；ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２、１／１）によって精製して、７．６４ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．５８−６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３８、５．９０、４．８４−４．８０、３．６８−３．６５、３．６０−３．５５。
【０３４５】
調製例３５．ｒａｃ−ｌ−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
メタノール（２５ｍＬ）中のメチルアミン２．０Ｍ溶液を、メタノール（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノール（調製例３４、２．１６ｇ）溶液に添加した。反応混合物を加温し、３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。得られた茶色の油を、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）間で分配した。有機層を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９５／５）を介して精製して、０．４８０ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．７５−７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４、５．３４、４．６３、２．６０−２．５１、２．２９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
調製例３６．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−ピリジン−２−イルエタノール
工程Ａ．メタノール（９０ｍＬ）中の２−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩溶液（Tsushima, S.,ら, EP278621, 1988）（８．８７ｇ）を−１０℃（内部）まで冷却した。水（３０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．８５ｇ）溶液を、１時間以上にわたり、滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに５ないし１０分間撹拌させた。臭化水素酸（４８％）をｐＨ３ないし４に添加した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールを除去し、次いで、冷酢酸エチル（６０ｍＬ）／２ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を除去し、水性層を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、５．７３ｇのブロモヒドリンを黄色油として得た。粗製ブロモヒドリン（５．００ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、メタノール（１２５ｍＬ）中のメチルアミン２．０Ｍ溶液を添加した。反応混合物を１８時間、室温にて撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油を、２ＮのＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油っぽい固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９０／１０／１）を介して精製して、１．３２４ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８−８．４７、７．７９−７．７５、７．５０−７．４８、７．２５−７．２２、５．４４、４．６９−４．６６、２．８０−２．７６、２．６４−２．５９、２．３０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
工程Ｂ．機械的撹拌、熱電対、滴下漏斗および窒素インレットを備えた三首の丸底フラスコに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７２ｇ）および水（２０ｍＬ）を充填した。得られたスラリーを、氷／水浴中で、０ないし５℃間まで冷却し、ブタノールおよび酢酸（１．３２ｇ）を添加した。ｔ−ブタノール（３ｍＬ）中の２−ビニルピリジン（２．０ｇ）溶液を、温度を１０℃以下に保ちつつ、滴下した。混合物を、２時間、温度を１０℃以下に維持しながら、撹拌した。水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．７ｇ）溶液を、温度を２５℃以下に保持しつつ、ゆっくりと添加した。得られた溶液を、１時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。油をＴＨＦ（４ｍＬ）中で溶解し、得られた溶液を、温度を１０ないし２０℃に維持しつつ、メチルアミンの４０％水溶液（１５ｇ）に滴下した。完了後、混合物を濃縮し、繰り返し、エタノール（２０ｍＬ）から蒸留して、標記化合物を油として得た。
【０３４８】
調製例３７．（ｌＲ）−２−（メチルアミノ）−ｌ−ピリジン−２−イルエタノール（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸塩
２−（メチルアミノ）−ｌ−ピリジン−２−イルエタノール（調製例３６、工程Ｂ、約１．１６ｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）で希釈し、（Ｓ）−ナプロキセン（１．７５ｇ）を添加した。混合物を、７５℃まで加温し、次いで、４０℃まで冷却した。混合物を、さらに、０ないし５℃まで冷却した。得られたスラリーを、少なくとも１時間撹拌し、ろ過し、冷エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥（真空乾燥器、５０℃）させ、次いで、所望の光学純度が標記化合物につき得られるまで、エタノールから再結晶化した。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０、８．０５、７．５８、７．４０、７．１２、７．０２、４．９２、３．８７、３．６９、３．００、２．７８、２．２３、１．４８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８１．６、１５９．９、１５７．２、１４８．４、１３８．８、１３６．９、１３３．２、１２９．０、１２８．９、１２６．９、１２６．６、１２５．６、１２２．５、１２０．９、１１８．５、１０５．５、６９．０、５５．２、５５．０、４８．０、３３．１、１９．２．元素分析実測値：Ｃ、６９．２５；Ｈ、６．８９；Ｎ、７．１３。
【０３４９】
調製例３８．（ｌＲ）−２−（メチルアミノ）−ｌ−ピリジン−２−イルエタノール二塩酸塩
（ｌＲ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン酸塩（調製例３７、６．１ｇ）を、水（２０ｍＬ）中でスラリー化し、濃縮し、塩酸（４．２５ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを、３時間、５０℃まで加温し、次いで、３０℃まで冷却した。スラリーをろ過し、回収し、ナプロキセンを水（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空蒸留によって約７ｍＬ容量まで濃縮し、エタノール（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた溶液を、約１０ｍＬ容量まで濃縮し、０℃まで冷却した。混合物をろ過し、冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（真空乾燥器、７５℃）させて、３．４ｇの標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０、８．７９、８．４７、８．０４、７．８６、５．４２、３．４２、３．２３。
【０３５０】
調製例３９．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−ピリジン−３−イルエタノール臭化水素酸塩
メタノール（５２ｍＬ）中の３−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（Tsushima, S. ,ら, EP 278621,1988）（１４．０ｇ）溶液を、−１０℃（内部）まで冷却した。水（５２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム溶液（２．９２ｇ）を、４５分以上にわたり、滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、さらに５ないし１０分間撹拌させた。臭化水素酸（４８％）をｐＨ３ないし４に添加した。反応混合物を真空中で濃縮して、メタノールを除去し、次いで、冷酢酸エチル（１００ｍＬ）／２ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）に注いだ。有機層を除去し、水性層を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮して、９．０９８ｇのブロモヒドリンを黄色油として得た。粗製ブロモヒドリン（５．００ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、メタノール（１２５ｍＬ）中のメチルアミン２．０Ｍ溶液を添加した。反応混合物を加温し、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、次いで、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、２．４０６ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４６−１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２−８．６１、８．５４−８．５３、８．４１、７．８３−７．８１、７．４５−７．４２、６．２７、５．０２−４．９９、３．２３−３．１７、３．１３−３．０７、２．６１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
調製例４０．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−４−イルエタノール
メタノール（１５０ｍＬ）中の４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩（Taurins, A.; Blaga, A.J. Heterocyclic Chem., 1970,7,1137-1141）（１４．５ｇ）溶液を、−１０℃（内部）まで冷却した。水（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ）溶液を、１時間以上にわたり、滴下した。添加が完了した後、反応混合物をさらに５ないし１０分間撹拌させた。臭化水素酸（４８％）をｐＨ３ないし４に添加した。反応混合物を真空中で濃縮して、メタノールを除去し、次いで、冷酢酸エチル（１００ｍＬ）／２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を除去し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮して、８．４０６ｇのブロモヒドリンを桃色固体として得た。粗製ブロモヒドリン（５．００ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、メタノール（１２５ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液を添加した。反応混合物を室温にて、１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油を、水（５０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ１２に２ＮのＮａＯＨ溶液で調整し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９０／１０／１）を介して精製して、０．９８６ｇの標記化合物を薄オレンジ色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．９０−９３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９、７．３５、５．４９、４．６６−４．６３、２．６３−２．５４、２．２９、１．６７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
調製例４１．２−ブロモ−１−（５−メチル−２−フリル）エタノン
臭素（５．１ｍＬ）を、１時間以上にわたり、ジオキサン／Ｅｔ２０（１／２、６０ｍＬ）中の２−アセチル−５−メチルフラン（１１．０ｇ）溶液に、０℃（内部）にて、滴下した。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温させ、１８時間撹拌した。反応混合物を０℃（内部）まで冷却し、さらなる臭素（１．５３ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水性層をＥｔ２０（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた茶色固体を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、７０／３０）を介して精製して、黄色固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、８．５７１ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．６０−６３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０、６．４４、４．５８、２．４１。
【０３５３】
調製例４２．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−（５−メチル−２−フリル）エタノール
メタノール（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−メチル−２−フリル）エタノン（調製例４１、８．００ｇ）溶液を、メタノール（１９７ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液に、０℃（内部）にて、滴下した。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃にて、１．５時間撹拌し、次いで、２ＮのＨＣｌ溶液（ｐＨ３ないし４まで）でクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールを除去し、次いで、冷ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）／２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を除去した。水性層を、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９０／１０／１）によって精製した。得られた黄色油を、ジエチルエーテルから結晶化して、１．８８ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．４０−４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．１１、５．９７−５．９６、５．０５、４．５４−４．５１、２．７２−２．６５、２．２９、２．２２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
調製例４３．ｒａｃ−ｌ−（３−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール
ヨウ化トリメチルスルホニウム（２０．４ｇ）および３−フルアルデヒド（８．６５ｍＬ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１１．２ｇ）および水（０．４５ｍＬ）に添加した。反応混合物を、２．５時間、６０℃まで加温した。反応混合物を、室温まで冷却させた。沈殿物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた粗製エポキシド（１０．７４７ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液に添加した。反応混合物を、室温にて、３日間撹拌し、次いで、加温して、３０分間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。得られた茶色の油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９０／１０／１）を介して精製して、２．７０３ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６−７．５５、７．５１、６．４４、５．０７、４．５８−４．５５、２．６２−２．５６、２．３０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
調製例４４．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノール
水酸化カリウム（７．０ｇ）および水（２．８ｍＬ）を、アセトニトリル（９５ｍＬ）に添加した。２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ）アセトニトリル混合物中に溶解した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１２．７ｇ）を添加し、混合物を６０℃にて、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。Ｔｈｅｒｅｔｅｎｔａｔｅを、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。ＫＩが沈殿しなくなるまで、この工程を繰り返した。得られた粗製エポキシドを真空中で濃縮し、メタノール（３１５ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液中に溶解した。混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、オレンジ色の油になるまで真空中で濃縮した。油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、８９／１０／１、７９／２０／１）によって精製して、１．５ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１、５．５０、４．９４、２．９０、２．６８、２．２８。
【０３５６】
調製例４５．ｒａｃ−ｌ−（ｌ−ベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール
水酸化カリウム（９．２ｇ）、および水（３．７ｍＬ）を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）に添加した。ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（１２．０ｇ）を、アセトニトリル混合物中に溶解した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１６．７ｇ）を添加し、混合物を６０℃にて、３時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。この工程を、ＫＩが沈殿しなくなるまで繰り返した。得られた粗製エポキシドを真空中で濃縮し、メタノール（４１０ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液に溶解した。混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、茶色の油になるまで真空中で濃縮した。油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、８９／１０／１、７９／２０／１）によって精製して、３．０ｇの標記化合物を灰色がかった白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９、７．５３、７．２４、６．４７、５．６２、４．７７、２．８３、２．３２。
【０３５７】
調製例４６．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−チエン−２−イルエタノール
チオフェン−２−カルボキシアルデヒド（８．５ｇ）を、アセトニトリル（１１５ｍＬ）中に溶解した。ヨウ化トリメチルスルホニウム（１５．５ｇ）、水酸化カリウム（８．５ｇ）、および水（３．４ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃にて、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。濃縮物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。この工程を、ＫＩが沈殿しなくなるまで繰り返した。得られた粗製エポキシドを真空中で濃縮し、クーゲルロール蒸留器具（０．８トル、乾燥器温度５０℃）を用いて蒸留した。粗製エポキシドを、メタノール（１５２ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液中に溶解した。混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、黄色油になるまで真空中で濃縮した。油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、８９／１０／１）によって精製して、１．８ｇの標記化合物を黄色油として得、これは静置すると固化する。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８、６．９５、５．６２、４．８６、３．３４、２．６７、２．３１。
【０３５８】
調製例４７．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−キノリン−２−イルエタノール
水酸化カリウム（３．２１ｇ）および水（０．１３ｍＬ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に添加した。次いで、ヨウ化トリメチルスルホニウム（５．８４ｇ）および２−キノリンカルボキシアルデヒド（４．５０ｇ）を添加した。反応混合物を、４時間、６０℃まで加温した。反応混合物を室温まで冷却させ、Ｅｔ２０（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、再度、上記の反応条件に付し、１時間、６０℃まで加温した。反応混合物を室温まで冷却させ、Ｅｔ２０（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた粗製エポキシド（５．５ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）中で溶解し、メタノール（１００ｍＬ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液に添加した。反応混合物を加温し、１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。得られた茶色の油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／メタノール、９５／５、９０／１０；ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９０／１０／１）によって精製して、１．１９１ｇの標記化合物を黄色ないし緑色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６−８．３３、７．９８−７．９４、７．７６−７．６７、７．５９−７．５４、５．６３、４．８８−４．８４、２．８９−２．７２、２．３２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
調製例４８．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−（ｌ−メチル−ｌＨ−ピロル−２−イル）エタノール
２−クロロ−ｌ−（ｌ−メチル−ｌＨ−ピロル−２−イル）エタノール（Croce, P. D.; Ferraccioli, R.; Ritieni, A. Synthesis, 1990,212-213）（２．０５ｇ）を、メタノール（４０ｍＬ）中に溶解し、メタノール（６５ｍＬ）中のメチルアミン２．０Ｍ溶液に、０℃にて滴下した。反応混合物を、０℃にて、１時間撹拌し、次いで、室温まで加温させた。反応混合物を、１８時間、室温にて撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。水（４０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．７３８ｇ）を滴下した。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温させた。反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムを、さらに０．７３８ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌した。反応物を、１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、次いで。真空中で濃縮して、メタノールを除去した。水性層を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油を、酢酸エチルから結晶化して、０．７７２ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．６４−６６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６３−６．６２、５．９０−５．８６、５．００、４．６２−４．５９、３．５９、２．８１−２．６８、２．３２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
調製例４９．５−（ブロモアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル
臭素（０．５ｍＬ）を、ｐ−ジオキサン／エチルエーテル（２０ｍＬ、１／２、ｖ／ｖ）の混合物中の２−アセチル−５−シアノチオフェン（１．５ｇ）溶液に添加した。２時間後、氷水（３０ｍＬ）を添加した。沈殿物をろ過によって主終始、水で洗浄して、１．４ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６、８．１１、４．９４；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６１】
調製例５０．５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−カルボニトリル
ＮａＢＨ４溶液（５ｍＬの水中に０．４６ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の５−（ブロモアセチル）チオフェン−２−カルボニトリル（調製例４９、１．８５ｇ）懸濁液に添加し、−１０℃まで冷却した。１０分後、４８％の水性ＨＢｒを添加して、ｐＨを３に調整した。反応混合物を、約２５ｍＬまで濃縮し、その後、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去することにより、１．６ｇの標記化合物をオレンジ色の油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６、７．２３、６．６７、５．１７、３．８１、３．６８；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３２（Ｍ−Ｈ）−
【０３６２】
実施例５１．ｒａｃ−５−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）チオフェン−２−カルボニトリル
メチルアミン溶液（メタノール中に２．０Ｍ、８０ｍＬ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−カルボニトリル（調製例５０、１．６ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、一晩、室温にて撹拌し、次いで、ほぼ乾燥するまで濃縮した。残留物を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、樹脂（２ｇ、BioRad AG（登録商標）５０ｗ−ｘ２、水素形態、強酸性カチオン）で、４時間、処理した。樹脂をろ過によって収集し、多量のメタノールで洗浄した。樹脂を１０％ＮＨ４０Ｈ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶液を濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％ＮＨ４０Ｈ／１０％ＭｅＯＨ／８９％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．８０ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１、７．１３、６．１３、４．９３、２．７２、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１８３．０６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
調製例５２．２−クロロ−ｌ−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン
２−（トリメチルシリル）チアゾール（４．８３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。塩化クロロアセチル（５．１ｍＬ）を、勢いよく撹拌しながら、シリンジを介して滴下した。４時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を、溶液が中性ｐＨになるまで添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、４．２７ｇの標記化合物を薄黄色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８８、７．６５−７．６４、４．８３。
【０３６４】
調製例５３．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノール
２−クロロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（調製例５２、０．６ｇ）を、メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。メタノール（４ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ）を、１時間撹拌し、次いで、ケトンに滴下した。反応混合物を、０℃にて、３０分間撹拌し、次いで、１．５時間、室温にて撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）を、ｐＨ４まで添加し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を、中性ｐＨまで添加した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、無色の油を得た。得られた油、メチルアミン（メタノール中に２．０Ｍ、３０．０ｍＬ）およびＮａＩ（４５ｍｇ）を、蓋をした管に入れ、１６時間、６０℃まで加温した。溶液を濃縮し、クロマトトロン（２ｍｍシリカ、９９／１ないし９０／１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、０．２２３ｇの標記化合物を、灰色がかった白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１−７．８０、７．７４−７．７３、６．９５、５．１５−５．１１、３．３３、３．１４−３．０９、２．５８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
調製例５４．ｒａｃ−３−メチル−５−（５−フェニル−２−フリル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｂｏｃ−ジメチルアミン（５．４７ｇ）およびＴＭＥＤＡ（９．６ｍＬ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解した。混合物を−７０℃まで冷却し、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３分間シクロヘキサン、３５．７ｍＬ）を、温度を−６５℃以下に維持しつつ、添加した。反応混合物を、−７０℃にて、１．２５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フェニルフリルカルボキシアルデヒド（５．０ｇ）溶液を、温度を−６５℃以下に維持しながら、添加した。２時間後、混合物を０℃まで加温させ、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、さらなるジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、引き続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、黄色油を得た。粗製油を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、２．３２ｇ）を添加した。混合物を室温にて、１８時間撹拌させ、次いで、氷浴冷却で、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、引き続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、油を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４／１；１／１）によって精製して、３．４８ｇの標記化合物を褐色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．９７−９９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３、７．４５、７．３３、７．００、６．８１、５．６５、３．８８、３．８２、２．８６；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．１、１５５．６、１４９．４、１３０．５、１２９．１、１２８．４、１２４．４、１１２．６、１０６．２、６８．２、５０．９、３１．５；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋）．元素分析実測値：Ｃ、６９．０４；Ｈ、５．４９；Ｎ、５．７４。
【０３６６】
調製例５５．ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−ｌ−（５−フェニル−２−フリル）エタノール
ｒａｃ−３−メチル−５−（５−フェニル−２−フリル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製例５４、２．４３ｇ）を、１Ｍの水性水酸化カリウム（３５ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の溶液中で懸濁した。混合物を、７時間、５０℃にて加温し、次いで、室温まで冷却させた。塩化ナトリウムを添加し、混合物をジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、容量１００ｍＬまで濃縮し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム溶液（６×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を、固体の水酸化ナトリウムで、ｐＨ１０に調整し、次いで、ジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、油を得た。粗製生成物を、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、１．５６ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．７５−７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７、７．４１、７．２７、６．８６、６．３８、５．４２、４．６６、２．８４−２．７６、２．３２；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．４、１５３．８、１３１．１、１２９．０、１２７．７、１２４．１、１０８．９、１０６．０、６５．８、５５．９、３６．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、７１．５４；Ｈ、６．９６；Ｎ、６．４０。
【０３６７】
調製例５６．ｒａｃ−５−（４，５−ジメチル−２−フリル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｂｏｃ−ジメチルアミン（７．６ｇ）およびＴＭＥＤＡ（１３．４ｍＬ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物を−７０℃まで冷却し、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ  シクロヘキサン中、４９．６ｍＬ）を、温度を−６５℃以下に維持しつつ、添加した。反応混合物を、−７０℃にて、１．２５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フェニルフリルカルボキシアルデヒド（５．０ｇ）溶液を、温度を−６５℃以下に維持しつつ、添加した。２時間後、混合物を０℃まで加温させ、次いで、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、さらなるジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、引き続いて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、黄色油を得た。粗製油を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散、３．２３ｇ）を添加した。混合物を１８時間撹拌させ、次いで、氷浴冷却で、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和水性塩化アンモニウム（２×１００ｍＬ）で洗浄し、引き続いて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、油を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４／１；１／１）によって精製して、３．４６ｇの標記化合物を油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４４、５．４６、３．７８、３．６４、２．８０、２．１９、１．９０；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．４、１４８．８、１４７．６、１１５．１、１１３．８、６７．４、４９．６、３０．９、１１．５、９．８；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋）；元素分析実測値：Ｃ、６１．２９；Ｈ、６．８７；Ｎ、７．３５。
【０３６８】
調製例５７．ｒａｃ−ｌ−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール
ｒａｃ−５−（４，５−ジメチル−２−フリル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製例５６、３．２３ｇ）を、１Ｍ水性水酸化カリウム（５８ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の溶液中で懸濁した。混合物を、３時間、６０℃まで加温し、次いで、室温まで冷却させた。塩化ナトリウムを添加し、混合物をジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を用量１００ｍＬまで濃縮し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム溶液（６×５０ｍＬ）で抽出した。水性層を固体の水酸化ナトリウムで、ｐＨ１０に調整し、次いで、ジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、油を得た。粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）から結晶化して、１．０４ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．５９．５−６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．００、５．１６、４．４７、２．６９、２．６４、２．２８、２．１４、１．８６；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５１．８、１４３．２、１１１．７、１０６．７、６２．９、５４．１、３３．８、９．０、７．５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７０（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６３．６３；Ｈ、８．７８；Ｎ、８．０１。
【０３６９】
調製例５８．２−ブロモ−ｌ−ピラジン−２−イルエタノン臭化水素酸塩
１Ｌの丸底フラスコに、２−アセチルピラジン（２５ｇ）、氷酢酸（１７５ｍＬ）、および酢酸（４０ｍＬ）中のＨＢｒの３０ｗｔ％溶液を充填した。三臭化ピリジニウム（７０ｇ）を、固体として、１度に全て、混合物に添加した。スラリーを、１時間、室温にて撹拌させた。この得られた溶液を、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）に注ぎ、黄色固体を得、これを重力ろ過によって回収し、ＣＨ３ＣＮ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、３４．９ｇの標記化合物を得た。物理的特性．ＭＳｍ／ｚ２０１、２０２。
【０３７０】
調製例５９．（１−（ピラジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２Ｌの丸底フラスコを、２−ブロモ−１−ピラジン−２−イルエタノン臭化水素酸塩（調製例５８、４９．２ｇ）で充填し、引き続いてＴＨＦ（１Ｌ）で充填した。得られたスラリーを、約０ないし５度（氷浴）まで冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のメチルアミン２Ｍ溶液を添加すると、発熱が生じ、溶液は１５度に達した。２０分後、（Ｂｏｃ）２０（７５ｇ）を、固体として、１度に全て、５℃にて添加した。反応混合物を、３０分間撹拌させ、次いで、さらなる（Ｂｏｃ）２０（１０ｇ）を添加し、反応混合物をさらに、３０分間、５℃にて撹拌させた。反応混合物を室温まで加温させ、次いで、シリカゲルの短いパッドを通してろ過し、酢酸エチルを用いて、シリカゲルを洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１；４／１）によって精製して、２５．５ｇの標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ９．１、８．７８、８．６４、４．７８、２．８９、２．８６、１．４１、１．２８ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｚ２７４（ＭＮａ＋）
【０３７１】
調製例６０．（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ａ５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコを、［（η６Ｃ６Ｈ６）ＲｕＣｌ２］２（２００ｍｇ）、（Ｒ）（Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ（３５０ｍｇ）、無水ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ）で充填した。Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコを、グローブボックスから取り出し、Ｓｃｈｌｅｎｋラインに置き、還流濃縮器を備え、反応混合物を、窒素下で、７５℃まで１時間加温した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、固体を得、これをろ過によって収集した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、２２８ｍｇの（η６Ｃ６Ｈ６）Ｒｕ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］Ｃｌを得た。ギ酸およびトリエチルアミンの溶液を、トリエチルアミン（９１ｇ）をギ酸（６５ｇ）に添加することによって調製し、窒素雰囲気下で氷浴中で冷却した。氷浴を除去し、この溶液に（η６Ｃ６Ｈ６）Ｒｕ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］Ｃｌ（１０６ｍｇ）を添加し、溶液を室温にて３０分間撹拌させた。この溶液に、（１−（ピラジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例５９、２７．９８ｇ）を添加し、混合物を、室温にて、２１時間撹拌した。さらなる（η６Ｃ６Ｈ６）Ｒｕ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］Ｃｌ（１１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて、さらに２４時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）に注いだ。水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、１Ｎの水性ＮａＨＣＯ３（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、およびブライン（２５０ｍＬ）で抽出した。次いで、酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、２７．５ｇの標記化合物を薄茶色の油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ８．６６、８．４６、４．９１、３．５５、３．４、２．８０、１．３４、１．２５ｐｐｍ；ＭＳｍ／ｚ２７６（ＭＮａ＋）。
【０３７２】
調製例６１．（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−ｌ−ピラジン−２−イルエタノール
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６０、２７．５ｇ）および６Ｎの水性ＨＣｌ（１０５ｍＬ）の混合物を、室温にて、２０分間、撹拌した。混合物を、エタノールを用いて、共沸混合物残留水になるまで、真空中で濃縮した。残留物に、ｐＨが１１に達するまで、２０％水性ＮａＯＨを添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。次いで、ｐＨを１４に調整し、ＮａＣｌを添加して、水性層を飽和した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、固体を得た。水性層を、さらに、ＣＨ３ＣＮ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、固体を得た。合わせた固体を、温ＭＴＢＥ中に溶解し、ろ過し、まず室温まで冷却させ、次いで、冷蔵庫中で５℃まで冷却し、８．４ｇの標記化合物を黄色結晶として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２、８．５１、４．７４、２．８１、２．７２、２．２６；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．３、１４４．０、１４３．８、１４３．５、７１．７、５８．２、３６．７；ＭＳｍ／ｚ１５４（ＭＨ＋）。
【０３７３】
調製例６２．ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム
水（１００ｍｌ）中の２−シアノピリミジン（５０ｇ）のスラリーに、２℃にて、水（３０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（５０ｗｔ％、４５．６ｇ）を、５０℃までの発熱を伴いつつ添加した。混合物を、５５℃にて、２時間撹拌し、エタノール（５００ｍｌ）を添加し、混合物を油になるまで真空中で濃縮した。エタノール（２５０ｍｌ）を添加し、混合物をペーストまで濃縮した。エタノール（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５ないし２０℃にて、３０分間撹拌した。沈殿物を真空ろ過によって収集し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、７５℃の真空乾燥器中で乾燥させて、６７．５７ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３、８．８４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１２３．７、１５９．２、１６３．６、１７１．５。
【０３７４】
調製例６３．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミド
ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム（調製例６２、１５４．０５ｇ）、塩酸イミダゾール（１１９．３ｇ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（１９５ｇ）を、アセトニトリル（７００ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を、０．５時間以上にわたり、１５℃ないし５２℃に加温した。二酸化炭素を、３０℃および５０℃間で勢いよく進化させた。混合物を、１時間、５２℃にて撹拌し、次いで、１５℃まで冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸（１３１．９０ｇ）を、３４℃までの発熱を伴いつつ添加した。混合物を１４℃まで冷却し、塩化メチレン（３００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）を添加した。ｐＨを、７．６ないし１．６に、水性硫酸（６．１３Ｍ、２２６ｍｌ）で調整した。相を分離し、下層の水性相を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物に、水（３００ｍｌ）を添加し、水性硫酸（６．１３Ｍ、５．１ｍｌ）で、ｐＨを１．１８に調整した。相を分離し、有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）で洗浄した。全ての３つの水性相を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で系列逆抽出した。炭酸水素塩洗浄液を、塩化メチレン（５００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、薄スラリーになるまで真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレン（２００ｍｌ）中でスラリー化し、固体をろ過した。ろ液を濃縮して、１６０．７ｇの標記化合物を油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３８、３．６９、７．３９、８．８２；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３２．０５、６１．６２、１２１．３４、１５７。
【０３７５】
調製例６４．４−（ピリミジン−２−イルカルボニル）モルホリン
調製例６３の一般的手順に従い、重要な変調ではない変形を施し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸に代えて、モルホリンで置換して、標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４０、３．６９、３．８３、７．３８、８．８３；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４２．２、４７．１、６６．６、６６．７、１２１．２、１５７．４、１６１．８、１６５．０。
【０３７６】
調製例６５．Ｓ−フェニルピリミジン−２−カルボチオエート
ピリミジン−２−カルボン酸ナトリウム（調製例６２、５．０６ｇ）、塩酸イミダゾール（４．２３ｇ）、および１，１−カルボニルジイミダゾール（７．１４ｇ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を５２℃まで加温し、１時間撹拌した。混合物を７℃まで冷却し、チオフェノール（４．５２ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ、１．２７当量）を添加した。混合物を、１７℃にて、１０分間撹拌し、次いで、水（２５ｍｌ）に注いだ。トルエン（２５ｍｌ）を添加し、相を分離した。水性層をトルエン（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次いで、油まで濃縮した。分岐オクタン（４２ｇ）を添加し、混合物を播種し、得られたスラリーを０℃まで冷却した。沈殿物を真空ろ過によって収集し、分岐オクタンで洗浄し、窒素水流中で乾燥させて、固体を得た。固体を、約３０℃にて、トルエン（４４ｇ）および水（２５ｍｌ）間で分配した。相を分離し、水性層をトルエン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次いで、４５ｇの純生重量まで濃縮した。分岐オクタン（３５ｇ）を添加し、混合物を播種し、沈殿物を真空ろ過によって収集し、分岐オクタンで洗浄し、窒素水流中で乾燥させて、５．７５ｇの標記化合物を固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７、７．５４、８．９７；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１２３．６、１２７．５、１２９．３、１２９．６、１３４．６、１５７．８、１５９．１。
【０３７７】
調製例６６．（１−（ピリミジン−２−イル）エタノン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ．Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチルエンジアミン（７０ｍｌ）中のジメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７．８ｇ）およびＭＴＢＥ（４８５ｇ）の溶液に、リチウムｓｅｃ−ブチル（１．４Ｍシクロヘキサン中、３００ｍｌ）を、０．５時間以上にわたり、添加し、その間、温度を−６５℃以下に維持した。混合物を、−６５℃にて、０．５時間撹拌し、次いで、臭化マグネシウムジエチルエ−テレート（１１１．０７ｇ）を、−６０℃までの発熱を伴いつつ添加した。得られたスラリーを、０．５時間以上にわたり、−１１℃まで加温させ、次いで−７２℃まで冷却した。スラリーを、塩化メチレン（４００ｍｌ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミド（調製例６３、２７．２ｇ）の−７２℃溶液に、−６０℃までの発熱を伴いつつ、カニューレ処置し、ＭＴＢＥ（２５ｍｌ）で濯いだ。混合物を、４５分間以上にわたり、０℃まで加温し、次いで、−２７℃まで冷却した。アセトン（３０．５ｍｌ）を添加した。混合物を−２９℃まで冷却し、次いで、水（３０３ｍｌ）中の酢酸（６３．７ｇ）溶液を、１１℃までの発熱を伴いつつ添加した。混合物を２０℃まで加温し、相を分離した。有機層を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）で洗浄し、水性相をＭＴＢＥ（３５０ｍｌ）で系列逆抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、純生重量８５ｇまで真空中で濃縮した。トルエン（２００ｍｌ）を添加し、混合物を純生重量１２８ｇまで濃縮した。分岐オクタン（２０５ｇ）を、曇点まで添加し、混合物を播種し、生成物を撹拌しつつ、１５分間、沈殿させた。スラリーを−１９℃まで冷却し、沈殿物を真空ろ過によって収集し、分岐オクタン（８２ｇ）で洗浄し、窒素水流中で乾燥させて、２９．２７ｇの標記化合物を固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３８、１．４９、３．００、４．８３、４．９２、７．５０、８．９４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２８．１１、２８．３０、３５．５７、３５．７１、５６．１１、５６．６１、７９．９６、１２３．２５、１２３．３６、１５７．５６、１５７．６５。
工程Ｂ．調製例６６、工程Ａの一般的手順に従い、重要ではない変形を施し、４−（ピリミジン−２−イルカルボニル）モルホリンまたはＳ−フェニルピリミジン−２−カルボチオエートを、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキシアミドに代えて置換し、標記化合物を得た。
【０３７８】
調製例６７．（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル（メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
グローブボックスにおいて、トリエチルアミン（６．６ｇ）を、撹拌しつつ、ガラスバイアル中のギ酸（４．６ｇ）に注意深く添加し、撹拌を、混合物が室温まで冷却するまで、続けた。５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコを、（η６Ｃ６Ｈ６）ＲｕＣｌ２］２（２００ｍｇ）、（Ｒ）（Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ（３５０ｍｇ）、無水ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ）で充填した。Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコを、グローブボックスから取り出し、Ｓｃｈｌｅｎｋラインに置き、還流濃縮器を備え、反応混合物を、窒素下で、１時間、７５℃まで加温した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、固体を得、これをろ過によって収集した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、２２８ｍｇの（η６Ｃ６Ｈ６）Ｒｕ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］Ｃｌを得た。グローブボックス中の５０ｍＬのＲＢフラスコに、（η６Ｃ６Ｈ６）Ｒｕ［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］Ｃｌ（１７ｍｇ）を添加し、引き続いて、上記記載通りに調製したトリエチルアミン／ギ酸溶液の混合物を添加した。混合物を、室温にて、２０分間撹拌させ、２−オキソ−２−ピリミジン−２−イルエチル−（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６６、１．３３ｇ）を添加した。混合物を室温にて、１７時間撹拌し、水（７５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍの水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、濃縮して、１．１７ｇの標記化合物を油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．６６、７．２０、４．９５、３．６９、３．４５、２．８８、１．３０；ＭＳｍ／ｚ２７６（ＭＮａ＋）。
【０３７９】
調製例６８．（ｌＲ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール二塩酸塩
６Ｎの水性ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例６７、１．１７ｇ）に、室温にて添加した。２．５時間後、反応混合物を、エタノールの３×１０ｍＬ分割量を用いて真空中で濃縮して、水の除去を補助した。油をエタノール中に溶解し、約５０℃まで加温し、ＴＨＦを、この温度でわずかに濁るまで添加した。溶液を室温まで冷却させた。得られた固体をろ過によって収集し、エタノール／ＴＨＦ（５０／５０）で洗浄し、引き続いて、ジエチルエーテルで洗浄して、０．７８ｇの標記化合物を得た。物理的性質．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）８．８５、７．６２、５．１７、３．４５、３．３０、２．６３．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）１６５．１、１５８．３、１２２．３、６８．４、５２．５、３３．６。
【０３８０】
実施例３８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３８１】
【化６５】
2005521652.tif 000067
【０３８２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）および１−（３−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例３１、０．１１２ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１０２ｇの標記化合物を薄黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１６−１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．４１−７．３２、７．１８、６．８８−６．８５、６．７７−６．７５、５．１０、４．７０−４．６６、４．５５、３．８９、３．７４、３．７０、２．６１、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６３．４８；Ｈ、５．５６；Ｎ、８．２４；Ｃｌ、６．９４。
【０３８３】
実施例３９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３８４】
【化６６】
2005521652.tif 000068
【０３８５】
実施例３８で記載した手順と同様に、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２）を、ｒａｃ−ｌ−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例３３）で処理して、標記化合物を得た。
【０３８６】
実施例４０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３８７】
【化６７】
2005521652.tif 000069
【０３８８】
実施例３８に記載した手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２）を、ｒａｃ−１−（４−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例３５）で処理して、標記化合物を得た。
【０３８９】
実施例４１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３９０】
【化６８】
2005521652.tif 000070
【０３９１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）およびｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール（調製例３６、０．０９４ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２、９７／３、９５／５）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．０８２ｇの標記化合物を薄黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１３０−１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、８．４３−８．４２、７．７６−７．７３、７．４７−７．４５、７．４１−７．３２、７．２４−７．２１、６．８３、５．３１、４．７９−４．７４、４．５５、３．８９、３．７４、２．７９−２．７４、２．６６−２．６１、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．元素分析実測値：Ｃ、６２．０８；Ｈ、５．２５；Ｎ、１１．５７；Ｃｌ、７．３９。
【０３９２】
実施例４２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３９３】
【化６９】
2005521652.tif 000071
【０３９４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ）、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．５００ｇ）、および４Å分子ふるい（粉末、２．７４ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−２−イルエタノール二塩酸塩（調製例３８、０．３１４ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、１．５時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ＣｅｌｉｔｅをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９７／３、９６／４）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．３７５ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１３３−１３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、８．４３−８．４２、７．７７−７．７２、７．４７、７．４１−７．３２、７．２４−７．２１、６．８３、５．３２、４．７９−４．７５、４．５５、３．９０、３．７７−３．７１、２．７９−２．７５、２．６６−２．６１、２．３３；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．８、１６０．９、１５３．１、１５０．８、１４８．７、１４１．０、１３７．３、１３６．８、１３２．８、１２８．９、１２８．６、１２２．５、１２０．４、１１６．８、１１４．８、１０６．５、７０．３、６３．１、５４．０、４２．５、４２．１、３７．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋；［ａｌｐｈａ］Ｄ＝＋３８°（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０３９５】
実施例４３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３９６】
【化７０】
2005521652.tif 000072
【０３９７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）および２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（調製例３９、０．０９４ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９８／２、９７／３、９６／４、９５／５）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．０７４ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４５−１４９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４、８．５４、８．５０、８．４０−８．３９、７．６９−７．６７、７．４１−７．３３、７．２９−７．２５、６．８３、５．３３、４．７７−４．７３、４．５５、３．８８、３．７１、２．６７−２．５５、２．３２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例４４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０３９９】
【化７１】
2005521652.tif 000073
【０４００】
実施例３８に記載した手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２）を、ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−ピリジン−４−イルエタノール（調製例４０）で処理して、標記化合物を得た。
【０４０１】
実施例４５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４０２】
【化７２】
2005521652.tif 000074
【０４０３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−フリル）エタノール（調製例４２、０．１２７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１２８ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１３０−１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．４１−７．３２、６．８５、６．１０−６．０９、５．９５−５．９４、５．１４、４．６４−４．５９、４．５５、３．９１、３．７５−３．６７、２．７４−２．６３、２．２９、２．１８；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．７、１５３．２、１５２．２、１５１．９、１５０．５、１４１．１、１３７．３、１３２．８、１２８．９、１２８．６、１１６．８、１１４．８、１０８．２、１０６．７、１０６．１、６３．６、６０．５、５４．０、４２．５、４１．８、３７．８、１３．６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例４６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（３−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４０５】
【化７３】
2005521652.tif 000075
【０４０６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−１−（３−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例４３、０．１１６ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１０２ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．９３−９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．５４−７．５３、７．４１−７．３２、６．８７、６．４２、４．９７、４．６９−４．６５、４．５５、３．９１、３．７４、２．６３−２．５３、２．３０；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．７、１５３．２、１５０．６、１４３．４、１４１．１、１３９．４、１３７．３、１３２．８、１２８．９、１２６．０、１１６．８、１１４．７、１０８．３、１０６．６、１０２．１、６３．２、６２．７、５４．１、４２．６、４１．８、３７．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例４７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４０８】
【化７４】
2005521652.tif 000076
【０４０９】
実施例３８に記載した手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２）を、ｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エタノール（調製例４４）で処理して、標記化合物を得た。
【０４１０】
実施例４８．２−（（（２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４１１】
【化７５】
2005521652.tif 000077
【０４１２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）およびｒａｃ−１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例４５、０．１１９ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製した。得られた固体を酢酸エチルで倍散して、０．１３７ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１７６−１７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５０、７．５７−７．５４、７．４１−７．３３、７．２１−７．１９、６．８９、６．７３、５．５５、４．８７−４．８３、４．５６、３．７５−３．６７、２．９３−２．８８、２．７５−２．６９、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例４９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４１４】
【化７６】
2005521652.tif 000078
【０４１５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−チエン−２−イルエタノール（調製例４６、０．１３０ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１２５ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４５−１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．４１−７．３２、６．９７−６．９３、６．８７、６．４２、５．５２、４．９８−４．９３、４．５５、３．９１、３．７６、２．７０−２．６０、２．３０；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６８．９、１５９．９、１４８．３、１４５．６、１４０．３、１３６．２、１３２．４、１２７．９、１２４．１、１２３．８、１２１．８、１１９．８、１１９．０、１１２．０、１０９．９、１０１．８、６１．３、５９．６、４９．２、３７．７、３７．０、３２．９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例５０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−キノリン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド。
【０４１７】
【化７７】
2005521652.tif 000079
【０４１８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）およびｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−キノリン−２−イルエタノール（調製例４７、０．１２５ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２、９７／３、９５／５）によって精製した。次いで、生成物を酢酸エチルから再結晶化し、次いで、メタノールから再結晶化して、０．１０６ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５４−１５９℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４、８．４８、８．２９−８．２７、７．９４−７．８７、７．７０−７．６６、７．６２−７．６０、７．５７−７．５２、７．４１−７．３３、６．８５、５．５３、４．９５−４．９１、４．５５、３．７４、３．７４−３．７２、２．８９−２．８５、２．７９−２．７４、２．３６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例５１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１−メチル−ｌＨ−ピロル−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４２０】
【化７８】
2005521652.tif 000080
【０４２１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１５０ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−（１−メチル−ｌＨ−ピロル−２−イル）エタノール（調製例４８、０．１２６ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、標記化合物を０．１２６ｇ、白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１２２−１２４℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．４１−７．３２、６．８９、６．６１−６．６０、５．８５−５．８３、４．８４、４．７４−４．６９、４．５５、３．９１、３．７９−３．７１、３．５８、２．７９−２．７０、２．３１；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．７、１５３．２、１５０．６、１４１．１、１３７．３、１３２．８、１３１．４、１２８．９、１２８．６、１２３．４、１１６．８、１１４．８、１０６．８、１０６．６、１０６．０、６１．９、６０．８、５４．３、４２．５、４１．９、３７．８、３４．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例５２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（５−シアノチエン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４２３】
【化７９】
2005521652.tif 000081
【０４２４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．２５０ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−５−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）チオフェン−２−カルボニトリル（調製例５１、０．１８８ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、２時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチル／メタノールから再結晶化して、０．１１１ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物質的特性．Ｍ．ｐ．１９０−１９５℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３、８．５６、７．８０、７．４１−７．３２、７．１４、６．８８、６．０６、５．０１−４．９７、４．５５、３．９２、３．７６、２．６９−２．６４、２．３４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１６４．６、１５４．３、１５３．２、１５０．０、１４１．２、１３７．４、１３７．２、１３２．８、１２８．９、１２８．７、１２３．３、１１６．９、１１４．７、１１４．３、１０８．５、１０６．９、６６．３、６３．９、５４．１、４２．６、４１．８、３７．８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例５３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４２６】
【化８０】
2005521652.tif 000082
【０４２７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．２５０ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノール（調製例５３、０．２１７ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、２時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９８／２、９５／５）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１２０ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１４−１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．７０、７．６１、７．４１−７．３２、６．８６、６．１３、５．０３−４．９８、４．５５、３．９１、３．７７、２．８９−２．８４、２．７４−２．６９、２．３５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例５４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−（５−フェニル−２−フリル）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４２９】
【化８１】
2005521652.tif 000083
【０４３０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１８３ｇ）およびｒａｃ−２−（メチルアミノ）−１−（５−フェニル−２−フリル）エタノール（調製例５５、０．２１７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、２時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製して、酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルから結晶化して、０．２２ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１１５−１１９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３、８．４０、７．５６、７．４２−７．３０、７．１７、６．８９、６．８４、６．３７、５．３４、４．７４、４．５４、３．８０、３．７４、３．６７、２．８８、２．６８、２．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例５５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４３２】
【化８２】
2005521652.tif 000084
【０４３３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．１８３ｇ）およびｒａｃ−１−（４，５−ジメチル−２−フリル）−２−（メチルアミノ）エタノール（調製例５７、０．１６９ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、２時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製して、０．１８ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４０−１４０．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．４１−７．３３、６．８５、５．９９、５．０７、４．５９−４．５４、３．９１、３．７３、３．６８、２．６９、２．６２、２．２８、２．０９、１．８４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例５６．（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピラジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４３５】
【化８３】
2005521652.tif 000085
【０４３６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ）および（ｌＲ）−２−（メチルアミノ）−１−ピラジン−２−イルエタノール（調製例６１、０．２３０ｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．３６５ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９７／３、９６／４）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．３１３ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４８−１５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．７０、８．５４、８．５０−８．４８、７．４１−７．３３、６．８１、５．５８、４．８６−４．７９、４．５５、３．８８、３．７０、２．８６−２．８１、２．７４−２．６９、２．３２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ＝＋３９（ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０４３７】
実施例５７．（＋）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イルエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４３８】
【化８４】
2005521652.tif 000086
【０４３９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．２３０ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−ピリミジン−２−イルエタノール二塩酸塩（調製例６８、０．２００ｇ）溶液に添加した。反応混合物を、１時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９８／２、９５／５）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１１６ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１２７−１２９℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．７３、８．５４、７．４１−７．３３、６．８０、５．３０、４．８１−４．７７、４．５５、３．８６、３．６８、２．９６−２．９２、２．７３−２．６９、２．２９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；［α］２５Ｄ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝＋２８。
【０４４０】
調製例６９．ｒａｃ−３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液を、０℃まで冷却した。シアノ酢酸エチルフェニル（４．５９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温させ、１８時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、さらなる水（１０ｍＬ）でクエンチした。アルミニウム塩をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３、ＣＨＣｌ３／メタノール；９８／２、９５／５、ＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、８９／１０／１）によって精製して、０．８１９ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０−７．２６、７．２０−７．１７、３．６７−３．６２、３．５８−３．５４、２．９４−２．８９、２．７９−２．６９。
【０４４１】
調製例７０．ｒａｃ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピルカルバミン酸エチル
ｒａｃ−３−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オール（調製例６９、０．７９９ｇ）を、水（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（０．２３ｍＬ）を滴下した。２ＮのＮａＯＨ溶液（５．５ｍＬ）を添加し、引き続いて、さらなるクロロギ酸エチル（０．２２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、０℃にて、１．５時間撹拌し、次いで、室温にて、１８時間撹拌した。さらなるクロロギ酸エチル（０．５５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温にて、１時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。水性層を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１）によって精製して、０．５９３ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．２６、７．２１−７．１７、６．９８、４．６２（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．５１、３．３５−３．２９、３．２３−３．１６、２．９０−２．８３、１．１０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
調製例７１．ｒａｃ−３−（メチルアミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール
ｒａｃ−３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピルカルバミン酸エチル（調製例７０、０．５２１ｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液に滴下した。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、さらなる水（１０ｍＬ）でクエンチした。アルミニウム塩をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、０．３７５ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３１−７．１７、３．６６−３．６１、３．５７−３．５３、２．８９−２．８２、２．７３−２．６３、２．２５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例５８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４４４】
【化８５】
2005521652.tif 000087
【０４４５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．２５０ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−３−（メチルアミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール（調製例７１、０．２２６ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、２時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１２９ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４１−１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．４１−７．３２、７．２４−７．１６、６．８１、４．６９、４．５５、３．８６、３．６７−３．５２、３．００−２．９４、２．７５−２．７０、２．６２−２．５７、２．２３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
調製例７２．２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（５．０ｇ）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチルエンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．４ｍＬ）を混合物に添加し、引き続いて、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２７．０ｍＬ、１．３Ｍ  シクロヘキサン中）を、温度を−６０℃以下に維持しつつ、添加した。２時間後、ベンズアルデヒド（３．６ｍＬ）を添加し、混合物を−７０℃にて、さらなる３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温させ、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。分離した有機層を、飽和水性塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、引き続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８／１；６／１）によって精製して、６．３ｇのＮ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジンを、ジアステレオマーの混合物として得た。得られたＮ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン（５．６ｇ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。粗製生成物をクーゲルロール器具（１５０ないし１７５℃、０．２トール）において蒸留して、２．４７ｇの標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。物理的特性．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
調製例７３．２−フリル（ピロリジン−２−イル）メタノール
Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（５．０ｇ）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルエチルエンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．４ｍＬ）を、混合物に添加し、引き続いて、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２７．０ｍＬ、１．３Ｍ  シクロヘキサン中）に、温度を−６０℃以下に維持しつつ、添加した。２時間後、２−フルアルデヒド（２．９ｍＬ）を添加し、混合物を−７０℃にて、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温させ、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。分離した有機層を、飽和水性塩化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、引き続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８／１；５／１）によって精製して、４．９７ｇの２−フリル（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）メタノールを、ジアステレオマーの混合物として得た。得られた２−フリル（Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イル）メタノール（４．４３ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液に注いだ。有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４０Ｈ、９５／５／１；９０／１０／１）によって精製した。得られた油を、クーゲルロール器具（１７５ないし２００℃、０．２トール）において蒸留して、０．２０ｇの標記化合物を、ジアステレオマーの混合物として得た。物理的特性．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
実施例５９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｓ＊）−ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４４９】
【化８６】
2005521652.tif 000088
【０４５０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ）およびＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、０．５００ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ピロリジン（調製例７２、０．４８６ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、２時間、９０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（６０ｍＬ）に注いだ。懸濁液をろ過し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製した。極性のより低い生成物を単離し、ジエチルエーテルで倍散して、０．０４０ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４１−１５０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．４１−７．２８、７．２２−７．１９、６．８１、４．８９、４．５５、４．５７−４．５１、３．９３、３．８２、３．５７、２．９９−２．９４、２．８５−２．８０、２．４８−２．４１、１．８２−１．７５、１．６２−１．５５、１．５１−１．４４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６．１８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例６０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ＊）−２−（（Ｒ＊）−２−フリル（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４５２】
【化８７】
2005521652.tif 000089
【０４５３】
実施例５９記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２）を、２−フリル（ピロリジン−２−イル）メタノール（調製例７３）で処理して、標記化合物を得た。
【０４５４】
実施例６１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−ｌ−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４５５】
【化８８】
2005521652.tif 000090
【０４５６】
実施例５９記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２）を、（（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリナールから出発して、Tsutsumi, S.; Okonogi, T; Shibahara, S.; Ohuchi, S.; Hatsushiba, E.; Patchett, A. A.; Christensen, B. G. J. Med. Chem. 1994, 37, 3492-3502に記載の手順によって調製した）（Ｒ）−ピリジン−２−イル（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メタノールで処理して、標記化合物を得た。
【０４５７】
実施例６２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４５８】
【化８９】
2005521652.tif 000091
【０４５９】
密封した管を、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、３．７４ｇ）およびＴＨＦ（１０２ｍＬ）中のメチルアミンの２Ｍ溶液で充填した。混合物を、８５℃にて、一晩、加温し、次いで、濃縮した。水（６５ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温にて撹拌した。懸濁液をＣＨＣｌ３（２×）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ、９７／３／０．５％）によって精製して、３．２１ｇの標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６、８．５４、７．４０、７．３４、６．８０、４．５４、３．９３、３．７３、２．２９。
【０４６０】
実施例６３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４６１】
【化９０】
2005521652.tif 000092
【０４６２】
密封した管を、Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル２−（（メチルアミノ）メチル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６２、３．２１ｇ）、エピクロロヒドリン（０．９０ｍＬ）、およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物で充填した。混合物を、一晩、８０℃まで加温し、次いで、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４ＯＨ、１／１／０．５％）によって精製して、１．６２ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．３９、７．３３、５．０８、４．５４、３．９３、３．８４、３．７５−３．６５、３．５６、２．５３、２．３９、２．２８。
【０４６３】
実施例６４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（２−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４６４】
【化９１】
2005521652.tif 000093
【０４６５】
無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３、０．１８１ｇ）、２−メトキシチオフェノール（０．０５８ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ）の混合物を、加温し、一晩、還流した。反応物を５０％飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨＣｌ３／ＮＨ４０Ｈ；１／２／０．５％）によって精製し、Ｅｔ２０／ヘキサンで倍散した。得られた固体を収集し、一晩、乾燥させて、０．１０ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１４５−１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６、８．５２、７．４０、７．３４、７．２２、７．１３、６．８９、４．９６、４．５５、３．８４−３．６４、３．０２、２．８４、２．５５、２．４４、２．２９；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７４．１、１６５．７、１５７．４、１５４．５、１５２．７、１４３．１、１４０．０、１３２．８、１３０．５、１２９．８、１２８．１、１２７．４、１２６．８、１２２．３、１１６．６、１１５．２、１１２．０、１０７．２、６８．８、６２．１、５６．９、５５．０、４４．３、４２．７、３８．８、３７．５．元素分析実測値：Ｃ、６０．３８；Ｈ、５．５６；Ｎ、７．４５。
【０４６６】
実施例６５．２−（（（３−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４６７】
【化９２】
2005521652.tif 000094
【０４６８】
無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３、０．１８１ｇ）、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（０．０６４ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ）の混合物を加温し、一晩、還流した。反応物を、５０％飽和水性ＮａＣｌ（４０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ、９３／７／０．５％）によって精製し、Ｅｔ２０／ヘキサンで倍散した。得られた固体を収集し、一晩、乾燥させて、０．０８７ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２００−２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４、８．５４、７．３９、７．３３、７．２３、６．８８、５．１１、４．５４、３．９２、３．７０、３．２９、３．０４、２．４、２．２８；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．７、１６９．２、１６４．３、１５３．２、１５１．２、１４１．８、１３８．６、１３１．３、１２９．１、１２８．３、１１５．２、１１３．８、１０５．９、６７．２、６０．６、５３．４、４２．６、４１．３、３７．５．元素分析実測値：Ｃ、５０．４１；Ｈ、４．７４；Ｎ、１５．０６。
【０４６９】
実施例６６．２−（（（３−（（３−アミノ−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４７０】
【化９３】
2005521652.tif 000095
【０４７１】
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３、０．２４８ｇ）、３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（０．０７６ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ）の混合物を加温し、一晩、還流した。反応物を、５０％飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ、９／１／０．５％）によって精製し、Ｅｔ２０／ヘキサンで倍散して、標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５５、７．３９、７．３４、６．８９、６．０３、５．０９、４．５４、３．９２、３．８６、３．７０、３．２０、２．９１、２．４５、２．２７。
【０４７２】
実施例６７．２−（（（３−（（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４７３】
【化９４】
2005521652.tif 000096
【０４７４】
無水ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３、０．１８１ｇ）、４−アミノ−２−メルカプトピリミジン（０．０６１ｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ）の混合物を、加温し、一晩、還流した。反応物を、５０％飽和水性ＮａＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ、９５／５／０．５％）によって精製し、ジエチルエーテルで倍散した。得られた固体を収集し、乾燥させて、０．１３５ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５、８．５４、７．８６、７．４０、７．３３、６．８８、６．１１、４．９９、４．５４、３．９１、３．８７、３．７２、３．３０、２．９６、２．４６、２．２８。
【０４７５】
実施例６８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（３−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４７６】
【化９５】
2005521652.tif 000097
【０４７７】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、３−メトキシチオフェノールと反応させて、標記化合物を得た。
【０４７８】
実施例６９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシフェニル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４７９】
【化９６】
2005521652.tif 000098
【０４８０】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、４−メトキシチオフェノールと反応させて、標記化合物を得た。
【０４８１】
実施例７０．２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ）安息香酸
【０４８２】
【化９７】
2005521652.tif 000099
【０４８３】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、チオサリチル酸と反応させて、標記化合物を得た。
【０４８４】
実施例７１．２−（（３−（（（５−（（（４−クロロベンジル）アミノ）カルボニル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）チオ）ニコチン酸
【０４８５】
【化９８】
2005521652.tif 000100
【０４８６】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、２−メルカプトニコチン酸と反応させて、標記化合物を得た。
【０４８７】
実施例７２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４８８】
【化９９】
2005521652.tif 000101
【０４８９】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、２−メルカプト−４（３Ｈ）−キナゾリノンと反応させて、標記化合物を得た。
【０４９０】
実施例７３．２−（（（３−（（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４９１】
【化１００】
2005521652.tif 000102
【０４９２】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、６−アミノ−２−メルカプトベンゾチアゾールと反応させて、標記化合物を得た。
【０４９３】
実施例７４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４９４】
【化１０１】
2005521652.tif 000103
【０４９５】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、６−メルカプトプリンと反応させて、標記化合物を得た。
【０４９６】
実施例７５．２−（（（３−（ベンジルチオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０４９７】
【化１０２】
2005521652.tif 000104
【０４９８】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、ベンジルメルカプタンと反応させて、標記化合物を得た。
【０４９９】
実施例７６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−（（４−クロロベンジル）チオ）−２−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５００】
【化１０３】
2005521652.tif 000105
【０５０１】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、４−クロロベンゼンメタンチオールと反応させて、標記化合物を得た。
【０５０２】
実施例７７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（２−ヒドロキシ−３−（（４−メトキシベンジル）チオ）プロピル）（メチル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５０３】
【化１０４】
2005521652.tif 000106
【０５０４】
実施例６７記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例６３）を、４−メトキシ−アルファ−トルエンチオールと反応させて、標記化合物を得た。
【０５０５】
実施例７８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５０６】
【化１０５】
2005521652.tif 000107
【０５０７】
７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（調製例９、１．００ｇ）および４−クロロベンジルアミン（５．５ｍＬ）の混合物を、１時間、１９０℃まで加温した。反応混合物を数分間冷却させ、トルエン（５０ｍＬ）を添加した。得られた灰色がかった白色固体をろ過し、酢酸エチルから再結晶化して、０．９７９ｇ（６８％）の標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１９７−２０５℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６２、８．５９、７．９２、７．４１−７．３３、７．０６、４．５５、３．９４；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．０、１６４．８、１５３．４、１４１．４、１４０．５、１３７．３、１３２．８、１２８．９、１２８．７、１１６．７、１１４．２、１０７．９、４２．６、３７．７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例７９．２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５０９】
【化１０６】
2005521652.tif 000108
【０５１０】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７７ｇ）を、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７８、２．４６ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を、１８時間、５０℃まで加温した。混合物を室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、１．８７ｇ（６１％）の標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２３２−２３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０、８．５７、７．４１−７．３２、７．２３、４．５５、３．９２；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋）、３９６（Ｍ＋＋２）。
【０５１１】
実施例８０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５１２】
【化１０７】
2005521652.tif 000109
【０５１３】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９、１．００ｇ）を、ジエチルアミン（４０ｍＬ）中で懸濁した。ＣｕＩ（０．１４５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０９１ｇ）、次いで、プロパルギルアルコール（０．２１ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、メタノールから再結晶化して、０．３２１ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２４５−２４８℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９、８．６１、７．４１−７．３９、７．３４−７．３２、５．５５、４．５５、３．９３；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋）。
【０５１４】
実施例８１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５１５】
【化１０８】
2005521652.tif 000110
【０５１６】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例８０、０．３００ｇ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中に、加温しつつ溶解し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、２時間、３５ｐｓｉにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）上で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．０３７ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９、８．５１、７．４１−７．２５、６．６８、４．５８、４．５４、３．９２、３．４９−３．４５、２．７８、１．８４−１．７７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例８２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５１８】
【化１０９】
2005521652.tif 000111
【０５１９】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９、０．１００ｇ）トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中で懸濁した。ＣｕＩ（０．００６ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１７ｇ）、次いで、３−ブチン−１−オール（０．０３８ｍＬ）を添加した。混合物を、室温にて、３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．０３５ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２４２−２４３℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１、８．５９、７．４１−７．３２、７．２１、５．０１、４．５５、３．９２、３．６１、２．６７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例８３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５２１】
【化１１０】
2005521652.tif 000112
【０５２２】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例８２、０．２１９ｇ）エタノール（５０ｍＬ）中に、加温しつつ溶解し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、２時間、３５ｐｓｉにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６５ｇ）上で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを介してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製して、０．１９０ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５７−１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９、８．５２、７．４１−７．３２、６．６７、４．５５、４．４３、３．９２、３．４５−３．４１、２．７４、１．７３−１．６５、１．５３−１．４６；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．６、１６５．０、１５５．３、１５２．６、１４０．４、１３７．４、１３２．８、１２８．９、１２８．６、１２７．５、１１６．５、１１５．２、１０２．７、６２．２、４３．２、４２．５、３７．７、３１．９、２７．８、２３．９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例８４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５２４】
【化１１１】
2005521652.tif 000113
【０５２５】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９、０．５９３ｇ）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物中に懸濁した。ＣｕＩ（０．０８６ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０５３ｇ）、次いで、４−ペンチン−１−オール（０．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）で精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．１６１ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２１５−２１９℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５１、８．５９、７．４１−７．３２、７．２１、４．６０、４．５５、３．９２、３．５２−３．４８、２．５８、１．７４−１．６７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例８５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペンチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５２７】
【化１１２】
2005521652.tif 000114
【０５２８】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例８４、０．１２５ｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に、加温しつつ溶解し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、２時間、３５ｐｓｉにて、０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３８ｇ）上で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを介してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、次いで、１時間、反応条件に、再度付した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９８／２）によって精製し、引き続いて、酢酸エチルから再結晶化して、０．０６１ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．１５１−１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９、８．５１、７．４１−７．３２、６．６７、４．５４、４．３７、３．９２、３．４１−３．３７、２．７３、１．６８−１．６３、１．４９−１．４２、１．４０−１．３３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例８６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５３０】
【化１１３】
2005521652.tif 000115
【０５３１】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９、０．５９３ｇ）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物中に懸濁した。ＣｕＩ（０．０２９ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０５ｇ）、次いでｌ−フェニル−２−プロピン−１−オール（０．３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて、３０分間、撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、メタノールから再結晶化して、０．２６０ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２０９−２１１℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８、８．６０、７．５３−７．５１、７．４３−７．３２、６．４３、５．７３、４．５５、３．９１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例８７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５３３】
【化１１４】
2005521652.tif 000116
【０５３４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例８６、０．２００ｇ）を、エタノール（６０ｍＬ）中に、加温しつつ溶解し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、２時間、３５ｐｓｉにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）上で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを介してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製して、０．０３９ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８、８．５１、７．４０−７．３０、６．６８、５．３９、４．６４−４．５９、４．５４、３．９１、２．８１−２．７６、２．００−１．９４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例８８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５３６】
【化１１５】
2005521652.tif 000117
【０５３７】
２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９、０．５９３ｇ）を、トリエチルアミン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物中に懸濁した。ＣｕＩ（０．０２９ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０５ｇ）、次いで、ｌ−フェニル−３−ブチン−１−オール（０．３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温にて、２０分間、撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製し、引き続いて、メタノールから再結晶化して、０．２７５ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２０２−２０３℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０、８．５８、７．４４−７．２５、７．１５、５．７３、４．８５−４．８１、４．５５、３．９１、２．８９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
実施例８９．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５３９】
【化１１６】
2005521652.tif 000118
【０５４０】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例８８、０．２００ｇ）を、エタノール（６０ｍＬ）中で、加温しつつ溶解し、次いで、室温まで冷却させた。混合物を、１．５時間、３５ｐｓｉにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）上で水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを介してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製して、０．００８ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８、８．５１、７．４０−７．３０、６．６４、５．２０、４．５８−４．５３、４．５４、３．９０、２．７５−２．７２、１．７６−１．６４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
調製例７４．１−（２−フリル）ブト−３−イン−１−オール
マグネシウム（０．３３３ｇ）を、火炎乾燥したフラスコに、窒素下で添加した。ジエチルエーテル（６ｍＬ）を添加し、引き続いて、ヨウ素およびＨｇＣｌ２（４．３ｍｇ）の結晶を添加した。次いで、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中の臭化プロパリル（８０％ｗｔ．トルエン中、１．３９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、１時間、室温にて撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−フルアルデヒド（０．８３ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温させ、２時間撹拌した。反応混合物を、冷飽和水性塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）に注いだ。水性層を分離し、ジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、１／１）によって精製して、０．５４７ｇの標記化合物を黄色油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３９、６．３５、４．８９、２．７９−２．７７、２．０９−２．０７。
【０５４２】
実施例９０．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５４３】
【化１１７】
2005521652.tif 000119
【０５４４】
実施例８８記載の手順と同様に、２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９）を、１−（２−フリル）ブト−３−イン−１−オール（調製例７４）で処理して、標記化合物を得た。
【０５４５】
実施例９１．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５４６】
【化１１８】
2005521652.tif 000120
【０５４７】
実施例８９記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−（２−フリル）−４−ヒドロキシブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例９０）の水素化によって、標記化合物を得た。
【０５４８】
調製例７５．１−（ピリジン−３−イル）ブト−３−イン−１−オール
マグネシウム（０．６６６ｇ）を、火炎乾燥したフラスコに、窒素下で添加した。ジエチルエーテル（１２ｍＬ）を添加し、引き続いて、ヨウ素およびＨｇＣｌ２（９ｍｇ）の結晶を添加した。次いで、ジエチルエーテル（４ｍＬ）中の臭化プロパリル（８０％ｗｔ．トルエン中、２．７７ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、１時間、室温にて撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．８９ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温させ、さらなる２０ｍＬのＴＨＦを添加した。２時間後、反応混合物を、冷飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性層を分離し、ジエチルエーテル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；９９／１、９８／２）によって精製して、０．９１２ｇの標記化合物をオレンジ色の油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８−８．５７、８．４８−８．４５、７．８０−７．７６、７．４１−７．３４、５．７０、４．７８−４．７３、２．７７−２．７５、２．６０−２．５３。
【０５４９】
実施例９２．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５５０】
【化１１９】
2005521652.tif 000121
【０５５１】
実施例８８記載の手順と同様に、２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９）を、１−（ピリジン−３−イル）ブト−３−イン−１−オール（調製例７５）で処理して、標記化合物を得た。
【０５５２】
実施例９３．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５５３】
【化１２０】
2005521652.tif 000122
【０５５４】
実施例８９記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例９２）を水素化して、標記化合物を得た。
【０５５５】
調製例７６．１−（ピリジン−２−イル）ブト−３−イン−１−オール
マグネシウム（０．６８１ｇ）を、火炎乾燥したフラスコに、窒素下で、添加した。ジエチルエーテル（１２ｍＬ）を添加し、引き続いて、ヨウ素およびＨｇＣｌ２（９ｍｇ）の結晶を添加した。次いで、ジエチルエーテル（４ｍＬ）中の臭化プロパリル（８０％ｗｔ．キシレン中、２．８９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を、１時間、室温にて撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．９１ｍＬ）を添加した。反応物を室温まで加温させ、さらなる１０ｍＬのＴＨＦを添加した。反応混合物を、２時間、室温にて撹拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性層を分離し、ジエチルエーテル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９９／１）によって精製して、１．７６３ｇの標記化合物を茶色の油として得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１−８．４８、７．８１−７．７７、７．５６−７．５０、７．３０−７．２５、５．７１、４．７４−４．７０、２．７５−２．６７、２．５８−２．５２；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
実施例９４．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５５７】
【化１２１】
2005521652.tif 000123
【０５５８】
実施例８８記載の手順と同様に、２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例７９）を、１−（ピリジン−２−イル）ブト−３−イン−１−オール（調製例７６）で処理して、標記化合物を得た。
【０５５９】
実施例９５．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５６０】
【化１２２】
2005521652.tif 000124
【０５６１】
実施例８９記載の手順と同様に、Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルブト−１−イニル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例９４）を水素化して、標記化合物を得た。
【０５６２】
実施例９６．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（エトキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５６３】
【化１２３】
2005521652.tif 000125
【０５６４】
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、１．８３ｇ）を、６０℃にて、温エタノール（２００ｍＬ）中で懸濁した。水性エタノール（９５％、２５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．３２ｇ）溶液を添加した。混合物を室温まで冷却させ、１８時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、引き続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリルから再結晶化して、０．５５５ｇの標記化合物を薄黄色の固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２１１−２１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０、８．５７、７．４１−７．３２、７．０１、４．５４、４．５１、３．９４、３．５１、１．１４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３７４（Ｍ＋）。
【０５６５】
実施例９７．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５６６】
【化１２４】
2005521652.tif 000126
【０５６７】
２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２．５ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、１．８３ｇ）の溶液に添加した。混合物を加温し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２０／１；１５／１）によって精製して、０．２５８ｇの標記化合物を黄色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２２９−２３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３、８．５６、７．４２−７．３２、６．８５、５．５３、４．５４、４．５１、３．９４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋）。
【０５６８】
実施例９８．Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）オキシ）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【０５６９】
【化１２５】
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【０５７０】
トルエン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｌ−フェニル−１，２−エタンジオール（９１ｍｇ）およびジブチルスズオキシド（１６４ｍｇ）の混合物を、３時間、水の共沸除去しつつ、還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体を乾燥（０．１トール，２時間）させた。フッ化セシウム（１９０ｍｇ）を添加し、続いてＮ−（４−クロロベンジル）−２−（クロロメチル）−７−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド（実施例２、４００ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温にて、２０時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、１００／１；５０／１；２５／１）によって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を得た。物理的特性．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０、８．５７、７．４１−７．２１、７．０１、５．４２、４．７３、４．５８、４．５４、３．９２、３．５８−３．５０。
【０５７１】
実施例９９．Ｎ−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−（（４−クロロフェニル）メチルアミノカルボニル）−４−ヒドロキシフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシアミド
【０５７２】
【化１２６】
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【０５７３】
フロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Bhupathy, M., etal., J. Heterocyclic Chem. 1995, 32, 1283）（０．３０５ｇ）および４−クロロベンジルアミン（１．４０ｍＬ）の混合物を、１時間、１９０℃にて撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却させ、次いで、トルエンで希釈した。得られた沈殿物をろ過し、トルエンで洗浄し、引き続いて、ヘキサンで洗浄した。粗製生成物を再結晶化（酢酸／水）し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、９／１）によって精製した。得られた固体をジエチルエーテルで倍散して、０．１００ｇの標記化合物を白色固体として得た。物理的特性．Ｍ．ｐ．２３０−２４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４３、９．２０、８．６６、７．９５、７．５２−７．３３、４．５２、４．４４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）δ１８４．５、１７９．３、１７０．９、１６７．７、１６０．５、１５１．９、１４７．３、１４７．２、１４６．３、１４６．０、１４１．５、１２９．５、１２８．２、１２６．１、１２５．８、１２４．４、１２２．８、１２２．７、１２２．０、５６．４、５６．２；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７０．０６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
引用された全ての刊行物、特許および特許文書を、個々に出典明示して組み込み、ここに出典明示して本明細書の一部とみなす。本発明は、種々の特定のおよび好ましい具体例ならびに技術を参照して記載された。しかしながら、本発明の精神および範囲内にあり、多数の変形および修飾を成すことができると理解されるべきである。
【国際調査報告】
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