(57)【要約】本発明は、治療剤、例えばステロイドの調製物の制御された放出；該調製物を含む製剤；およびステロイド治療から利益を浴するであろう疾病のようなそれらの疾病を治療するための該製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療剤および送達ビヒクルを含む医薬組成物であって、ここで該送達ビヒクルが該治療剤の遅らせかつ持続された放出をもたらすものである医薬組成物。
【請求項２】
前記治療剤がステロイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ステロイドがグルココルチコイドである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記グルココルチコイドが：ヒドロコルチゾンまたはこれの機能的変異体；コルチゾール；コルチゾンアセテート；プレドニソロン；プレドニソン；デキサメタゾンからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記グルココルチコイドがヒドロコルチゾールまたはこれらの機能的変異体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
遅らせかつ持続された放出の特徴を持つ治療剤が投与される、動物の治療のための方法。
【請求項７】
前記治療剤の遅らせかつ持続された放出が、該治療剤を投与される患者の日周期リズムに従ったものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
動物が、遅らせたが持続された様式で放出される治療剤を伴う持続された様式で放出される治療剤を投与される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ｉ）治療剤および送達ビヒクルの組み合わされた調製物を提供し、ここで該ビヒクルは、該治療剤の持続された放出をもたらすものであり；
ｉｉ）該治療剤が持続された様式で放出されるように、（ｉ）中の組み合わされた調製物を、治療を必要とする動物に投与し；
ｉｉｉ）治療剤および送達ビヒクルの組み合わされた調製物を提供し、ここで該ビヒクルは、該治療剤の遅れているが持続された放出をもたらすものであり；および
ｉｖ）該治療剤が、遅れているが持続された様式で放出されるように、（ｉｉｉ）中の組み合わされた調製物を、治療を必要とする動物に投与する
工程を含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記動物がヒトである、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記物質がステロイドである、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ステロイドがグルココルチコイドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記グルココルチコイドが：ヒドロコルチゾンまたはこれの機能的変異体；コルチゾール；コルチゾンアセテート；プレドニソロン；プレドニソン；デキサメタゾンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記グルココルチコイドが、ヒドロコルチゾンまたはこれの機能的変異体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記の持続された放出調製物が、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも約１０〜１００倍ゆっくりである、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記の持続された放出が、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも約３０〜８０倍ゆっくりである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記の持続された放出が、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも約４５〜５０倍ゆっくりである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記の持続された放出調製物が、０８：００〜１２：００の間の午前中に投与される、請求項６〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記の遅らせかつ持続された放出製剤が、２０：００〜２４：００の間に投与される、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
組み合わされた治療剤および送達ビヒクルの使用であって、ここで該送達ビヒクルが、ステロイドの投与から利益を浴するであろう疾病または病状の治療における利用のための薬物の産生用のステロイドの、遅らせかつ持続された放出をもたらすものである使用。
【請求項２１】
前記疾病または病状が：副腎機能不全；リューマチ性関節炎；炎症性疾患、喘息、腎炎、コラーゲン血管疾患、結合組織の疾病からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記ステロイドがグルココルチコイドであり、ヒドロコルチゾンまたはこれの機能的変異体；コルチゾール；コルチゾンアセテート；プレドニソロン；プレドニソン；デキサメタゾンからなる群から選択される、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記グルココルチコイドがヒドロコルチゾンまたはこれの機能的変異体である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記副腎機能不全は：１次または２次的な副腎疾患、先天性副腎肥大、後発した先天性副腎肥大、多嚢胞卵巣疾患からなる群から選択される病状により引き起こされる、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記副腎機能不全が、先天性副腎機能不全により引き起こされる、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療剤、例えばステロイドの調製物の制御された放出；該調製物を含む製剤；およびステロイド治療から利益を浴するであろう疾病を治療するための該製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
制御された様式で放出され得る薬剤を提供することが、長い間望まれて来た。制御された薬剤放出は、２つのやり方で概観されてもよい。第１に、投与時に全身が薬剤であふれないように、ある期間の時間に亘って持続される薬剤放出を提供すること。該薬剤は、その後この体によって排出され、この結果全身でのレベルが急速に落ち、このことによって、全体の治療体系（regime）に亘って適切な治療効果は提供されない。該薬剤の送達が特定の時間および厳密な様式にて望まれる場合、制御された薬剤放出の第２の見方は、その状況である。この場合、一定の全身レベルを持続することは望まれなくてもよく、実際の結果は逆の副作用である。これ故に問題は、病状が、持続された薬剤放出ではあるが特定の様式で制御されなくてはならない、例えば日周期のリズムまたは月周期のサイクルに従った、両方を要求する場合に起こる。
【０００３】
上記の要素の両方を持つ分類の疾病の例は、リューマチ性関節炎および喘息のような、結果的にホルモン不全になる副腎疾患および１日の内のある時間により悪くなることがある疾病からもたらされる病状である。
【０００４】
副腎の疾患は、人工の約１／１０，０００において起きる。それは、第１の副腎疾患（例えば、副腎またはＴＢに対しての自己免疫的損傷を伴ってよく起きるアジソン病）、または第２の副腎疾患（下垂体腫瘍または外科手術により引き起こされることがある下垂体疾患により起きる）によることがある。第１の副腎疾患の原因においては、下垂体からのＡＣＴＨレベルが高いであろうし、第２の副腎疾患においては、ＡＣＴＨレベルは不適切に低い。副腎疾患のもう１つ別のよくある原因は、化学療法、リューマチ性関節炎および喘息に対して使用されるようなステロイド治療による、正常な下垂体−副腎枢軸の抑制である。これ故に、副腎疾患は相対的によくある病状であり、多くの患者は長期ステロイド置き換え治療を採らなくてはならない。
【０００５】
ヒドロコルチゾンは、副腎疾患を抱える患者のための好ましいステロイド治療である。しかしながら、肝臓中でコルチゾールヘの変換を要求するコルチゾンアセテート、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、およびデキサメタゾン（dexamethasone）を包含する他のグルココルチコイドが使用されて来た。ヒドロコルチゾンは、それがコルチゾールと等価であり、急速に吸収され、および高価ではないので、最も汎用される薬剤である。コルチゾールは、下垂体由来のＡＣＴＨの制御下に、副腎から放出される（図１）。コルチゾール放出に対しては、真っ先に午前中に高いレベルであり、真夜中頃に非常に低いレベルである日周期のリズムがある（図２）。ＡＣＴＨおよびこれ故にコルチゾールのレベルは、午前３時頃上昇し始め、午前７時にピークを迎え、１日に亘って徐々に落ち、真夜中に底を打つ（Krieger et al., 1971; Ross et al., 1991）。コルチゾールは、感染のようなストレスの間は特に、生存に関して必須のステロイドホルモンである。コルチゾールにおける不全は結果的に、疲労、消耗、下痢および最終的には死に至り、感染により引き起こされるアジソン病の発症を通常伴う。
【０００６】
副腎疾患を抱えた患者を治療することにおいて、該患者が午前中目を覚ます時に高投与量のヒドロコルチゾンを、それからその日のより遅くに第２の投薬を与えることにより、コルチゾールの日周期のリズムを模倣する試みがなされる。この治療体系は有効だが、正常な生理学を反映せず、この中で患者達は、検出出来ないコルチゾールレベルで目を覚まし、それらのヒドロコルチゾンを摂取した１時間後にピークを得るだけであろう（図３）。
【０００７】
制御された薬剤放出を制御する手段は、当業界において既知である。
【０００８】
例えば、援用される米国特許第４，２６１，９６９号は、酵素で活性化されるポリマー組成物を開示している。該組成物は、複雑な混合物中の小量の化合物、例えば薬剤についての体の必要性の指標である血液を検出することが出来る感知手段、および該感知手段中での変化を感知し、これによって投与量依存的な様式で要求された時間に薬剤を放出する送達手段を含む。この系は、避妊薬の送達における使用に適している。
【０００９】
更なる例が、援用される欧州特許第０１０７７０６５号に開示される。この制御された放出製剤は、予め決定された遅れの後に壊れる放出制御層により取り囲まれる薬剤の核を含む。欧州特許第０１０７７０６５号は、この薬剤の核からの薬剤の放出を伴う初期の急速な放出をもたらす該放出制御層の外側の薬剤放出層も開示している。これは、遅らせた様式での少なくとも２つの投与薬剤の送達をもたらすものである。
【００１０】
援用される米国特許第６，２０７，１９７号は、潰瘍のような疾病の治療のための、胃の中で保持されるように適応される医薬組成物を開示している。これらは、胃保持性薬剤として言及される。該発明は、生体接着性陽イオン性ポリマーの外側層と共に提供される、水に不溶のポリマーにより取り囲まれる治療剤を含有する内側核を含む小球を記載している。該接着性ポリマーは、該小球を胃の中に保持するよう機能し、これにより胃の中での該治療剤の集中した放出を容易にする。
【００１１】
援用される欧州特許第０１０５３７５２号は、制御された放出を示す調製物の更なる例を開示している。該調製物は２つの部分、雌および雄の部分を含み、この雌の部分は水に不溶のポリマーから作られ、この雄の部分は、エチルアクリレート：メチルメタクリレート：トリメチルアンモニオエチルメタクリレートコポリマー、およびメチルアクリル：エチルアクリレートコポリマーからなる組成物から形成される。該治療剤は、この雄および雌の部分内に含有される。該製剤は、治療剤を中性のｐＨにて放出することだけにｐＨ感受性であり、このことにより胃には無関係に胃を通過し、小腸の中性環境中でのみ放出する。
【００１２】
援用されるＷＯ０１０９５７は、ポリマー基材を含むコーティングと共に提供される埋没物を開示し、これはエチレン性不飽和モノマーから形成され、これは双性モノマー、例えば２−メタクリロイロキシエチル−２’−トリメチルアンモニウムエチルホスフェート塩を包含する。この組成物は治療に活性な物質を吸収し、その後、この活性物質と共に包含される溶媒を留去することにより乾燥される。該埋没物は、その後患者中へ埋没するために用意され、該活性物質をゆっくり放出し始める。
【００１３】
援用される米国特許第６，２１７，９１１号は、２４時間〜２ヶ月間の、非ステロイド性抗炎症薬剤の制御された放出用の、制御された放出マイクロカプセルを開示している。該マイクロカプセルは、生体と相容れるものであり、生分解性であり、ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリドから製造される。この組成物は、外科的切開または傷付いた部位を取り囲む軟組織に局所的に適用される。典型的にこの小球は、痛みのゆっくりとした開放を提供するリドカインと共に装填される。
【００１４】
遅らせた放出製剤の尚更なる例は、ＷＯ０２／３０３９８に開示され、これはその全体において援用される。該製剤は、薬剤および分断剤を包含する核を含み、水溶性ゲル形成ポリマーおよび水に不溶の膜形成ポリマーの混合物から形成される核上の制御膜コーティングを更に含む。該分断剤は例えば、水和時に膨張する物質である（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、スターチのグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはカルボマー）。該核は、球状化補助剤（例えば、微結晶性セルロース）を包含する。該制御膜コーティングの該水溶性ゲル形成ポリマーは、高い粘度のヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）またはメチルセルロースである。該制御膜コーティングのこの水に不溶の膜形成ポリマーは、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロース）である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
治療剤の制御された放出を提供する手段があることは明らかである。しかしながら、本発明により取り挙げられる問題は、最適な治療体系を提供するために、治療剤の遅らせた、および持続された両方の放出を組み合わせる治療体系を如何に提供するかということである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明はこれ故に、動物にとって適切な治療体系を提供し、これは少なくとも１つの治療剤の投与、および該治療剤の遅らせかつ持続された放出をもたらす手段を含む。
【００１７】
本発明の第１の態様によれば、動物の治療のための方法が提供され、ここで制御された放出の特徴を持つ治療剤が投与される。
【００１８】
本発明の好ましい方法では、該治療剤の遅らせかつ持続された放出は、該治療剤を投与される患者の日周期のリズムに従うものである。
【００１９】
本発明の更に好ましい方法では、動物が治療剤を投与され、これは持続された様式で放出され、遅れているが持続された様式で放出される治療剤を伴う。
【００２０】
制御された放出は、遅らせた放出、持続された放出、または遅らせかつ持続された組み合わせの放出として解釈される。
【００２１】
本発明の好ましい方法では、該方法は、
ｉ）治療剤および送達ビヒクルの組み合わされた調製物を提供し、ここで該ビヒクルは、該治療剤の持続された放出をもたらすものであり；
ｉｉ）該治療剤が持続された様式で放出されるように、（ｉ）中の組み合わされた調製物を、治療を必要とする動物に投与し；
ｉｉｉ）治療剤および送達ビヒクルの組み合わされた調製物を提供し、ここで該ビヒクルは、該治療剤の遅れているが持続された放出をもたらすものであり；および
ｉｖ）該治療剤が、遅れているが持続された様式で放出されるように、（ｉｉｉ）中の組み合わされた調製物を、治療を必要とする動物に投与する
工程を含む。
【００２２】
本発明の好ましい方法では、該動物はヒトである。
【００２３】
本発明の好ましい方法では、該治療剤はステロイドである。
【００２４】
本発明の更に好ましい方法では、該治療剤はコルチゾール、ヒドロコルチゾン、グルココルチコイド、またはこれらの機能的誘導体である。
【００２５】
患者は、持続された放出調製物を午前中に、および遅らせかつ持続された放出製剤であろう夜間の調製物を摂取することになるであろう（図４）。薬物速度論的モデル化に基づけば、日に２回のこの投与は、例えばコルチゾール産生の正常な日周期のリズムを再現するであろう（図４）。
【００２６】
本発明による好ましい方法において、この持続された放出調製物は、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも１０〜１００倍ゆっくりである。好ましくは、この持続された放出は、該送達ビヒクルなしの調製物よりも３０〜８０倍ゆっくりであり、尚より好ましくは約４５〜５０倍ゆっくりである。
【００２７】
本発明の更に好ましい方法において、この持続された放出調製物は、午前中、好ましくは８：００〜１２：００の間に投与される。
【００２８】
本発明の尚更に好ましい方法において、この遅らせかつ持続された放出製剤は、夕方、好ましくは２０：００〜２４：００の間に投与される。
【００２９】
本発明の更なる態様によれば、治療剤および送達ビヒクルを含む医薬組成物が提供され、該送達ビヒクルは、該治療剤の持続された放出をもたらすことを特徴とする。
【００３０】
本発明の更なる態様によれば、治療剤および送達ビヒクルを含む医薬組成物が提供され、該送達ビヒクルは、該治療剤の遅らせかつ持続された放出をもたらすことを特徴とする。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態では、該治療剤はコルチゾール／ヒドロコルチゾン、グルココルチコイド、またはこれらの機能的誘導体である。
【００３２】
投与時に、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な調製物中で投与される。このような調製物は、医薬的に許容可能な濃度の塩、緩衝剤、保存料、相容れる担体、および任意に化学療法剤のような他の治療剤を通常通り含有してもよい。
【００３３】
本発明の治療剤は、注射を包含する如何なる従来の経路によっても投与され得る。該投与は、例えば経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、腔内、皮下または経皮であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の医薬組成物は、有効量で投与される。「有効量」は、単独または更なる投薬と一緒に、望まれる応答を産生する組成物のその量である。これは、一時的に疾病の進行を遅くすることだけを含んでもよいが、より好ましくは、それは恒久的に該疾病の進行を抑えることを含む。これは、通常通りの方法によりモニターされ得、または診断方法に従ってモニターされ得る。
【００３５】
前記方法中で使用される医薬組成物は、好ましくは無菌的であり、患者への投与に適した重量または体積単位で、所望の応答を産生するために、有効量のコルチゾール／ヒドロコルチゾン、グルココルチコイドまたはこれらの誘導体を含有する。該応答は例えば、適切な場合、疾病症状の低減および／またはＡＣＴＨレベルの測定のような、該組成物の生理学的効果を測定することによりモニターされ得る。アッセイは、通常の当業者にとって既知であろうし、該応答のレベルを測定するために用いられ得る。
【００３６】
被験者へ投与される該組成物の投与量は、異なるパラメーターに従って、使用される投与様式および該被験者の状態（すなわち、年齢、性、体重、体の質量指数（ＢＭＩ））に特に従って選ばれ得る。他の因子は、治療の所望される期間を包含する。被験者における応答が適用される初期の投与量において不充分である場合には、より高い投与量（または、異なってより局在化された送達経路による、効果的により高い投与量）が、患者の寛容性が許す拡大範囲まで用いられてもよい。
【００３７】
一般に、該組成物の投与量は、当業界における如何なる標準的な手順によっても、１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜２５ｍｇの投与量で、製剤され投与される。尚より好ましくは、この持続された放出組成物は、夜に１ｍｇ〜３０ｍｇで、午前中に１〜１５ｍｇで投与される。
【００３８】
本明細書中で使用される動物は、哺乳類、好ましくはヒトであり、ヒトではない霊長類、牛、馬、豚、羊、山羊、犬、猫または齧歯類を包含する。
【００３９】
投与時に、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な量で、および医薬的に許容可能な組成で適用される。このような調製物は、塩、緩衝剤、保存料、相容れる担体、および任意に他の治療剤を通常通り含有してもよい。医療において使用される場合、該塩は医薬的に許容可能であるべきだが、医薬的に許容可能でない塩が、医薬的に許容可能なこれらの塩を調製するのに従来通りに使用されてもよく、本発明の範囲から除外されるものではない。薬理学的に、および医薬的に許容可能なこのような塩は、これらに限定されないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、および同様のものから調製されるものを包含する。また、医薬的に許容可能な塩は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩のような、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製され得る。
【００４０】
該医薬組成物は、所望される場合は、医薬的に許容可能な担体と組み合わせられてもよい。本明細書中で使用されるような用語「医薬的に許容可能な担体」は、ヒトへの投与に適している１つ以上の相容れる固体もしくは液体充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。用語「担体」は、有機または無機成分、天然または合成成分を示し、これと共に、活性成分は適用を簡単にするために組み合わせられる。所望の医薬効力を実質的に損なうであろう相互作用がないような様式で、該医薬組成物の成分も、本発明の分子と、およびお互いに共に混合されることが可能である。
【００４１】
該医薬組成物は、適切な緩衝剤を含有してもよく、これは：塩の酢酸；塩のクエン酸；塩のホウ酸；および塩のリン酸を包含する。
【００４２】
該医薬組成物は、塩化ベンザルコニウム；クロロブタノール；パラベンおよびチメロサール（thimerosal）のような適切な保存料も、任意に含有してもよい。
【００４３】
該医薬組成物は、単位投与量の形態で従来通り与えられてもよく、医薬業界においてよく知られている方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法は、該活性物質を、１つ以上の付随した成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、該組成物は、この活性化合物を、液体担体、細かく分割された固体担体、または両方と一様および密接に会合させ、それから必要な場合はこの産生物の形を整えることにより調製される。
【００４４】
経口投与に適した組成物は、各々が予め決められた量の該活性化合物を含有する、カプセル、錠剤、ロゼンジのような個別の単位として与えられてもよい。他の組成物は、シロップ、エリキシルまたはエマルションのような含水液体または非含水液体中の懸濁を包含する。
【００４５】
非経口投与に適した組成物は、コルチゾール／ヒドロコルチゾンまたはこれらの機能的誘導体の、無菌的な含水または非含水調製物を従来通りに含み、これは好ましくは受容者の血液と等張である。この調製物は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法により製剤されてもよい。この無菌的な注射可能調製物も、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌的な注射可能溶液または懸濁であってもよい。これらの許容可能な溶媒の中でも、用いられてもよいものは水、リンゲル液、および等張な塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌的な不揮発油は、溶媒または懸濁媒体として、従来通りに用いられる。この目的に関しては、如何なる無刺激性の不揮発油が用いられてもよく、これらは合成モノ−またはジ−グリセリドを包含する。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能調製物中で使用されてもよい。経口、皮下、静脈内、筋肉内等の投与に適した担体製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA に見出され得る。
【００４６】
組み合わされた治療剤および送達ビヒクルの使用。ここで該送達ビヒクルは、ステロイドの投与から利益を浴するであろう疾病または病状の治療における利用のための薬物の産生用のステロイドの、遅らせかつ持続された放出をもたらすものである。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態では、該疾病または病状は：副腎機能不全；リューマチ性関節炎；炎症性疾患；喘息；腎炎；コラーゲン血管疾患；結合組織の疾病からなる群から選択される。
【００４８】
好ましくは、該副腎機能不全は：１次的または２次的な副腎疾患、先天性副腎肥大、後発した先天性副腎肥大、多嚢胞卵巣疾患からなる群から選択される病状により引き起こされる。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態では、副腎機能不全は、先天性副腎機能不全により引き起こされる。
【００５０】
先天性副腎肥大（ＣＡＨ）は、コルチゾールの生合成経路中で重要なチトクロームＰ４５０  ２１−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ２１）中の突然変異によく依る常染色体の劣性の病状である。これ故に、患者はコルチゾール産生において不全を持ち、このことは、コルチゾール産生を増加させることを試みて、下垂体前葉による過剰なＡＣＴＨ分泌に至る（すなわち、下垂体におけるコルチゾールのネガティブ・フィードバックの消失、図１）。ＡＣＴＨにおける増加は、副腎ステロイド経路を刺激するが、２１−ヒドロキシル化におけるブロックがあるので、アンドロゲン性であるステロイド前駆体における増加がある。アンドロゲン性ステロイド前駆体におけるこの増加は、ＣＡＨを抱えている胎児、小児、子供および大人に関して重要な示唆を持っている。
【００５１】
雌の胎児に関しては、アンドロゲンにおけるこの増加は、結果的に両性の性器を有する雄化された胎児をもたらす。小児および子供においては、このアンドロゲンは、過剰な成長および雄化を伴う偽の早熟な思春期を招く。治療されなければ、この子供は非常に早い思春期を通り抜け、非常に背が低く（成長が）終わってしまうであろう。大人では、ＣＡＨは不妊、雌の雄化およびステロイド不全に関連している。ＣＡＨの治療は、置き換えとして、およびアンドロゲン前駆体を減少させるための両方で、ステロイドの置き換え治療を要求する。子供においては成長を抑えること、大人においては薄い骨および皮膚をもたらすことにより、過剰なステロイドの置き換えがそれ自体の性質として複雑さを招くので、治療は複雑である。
【００５２】
利用可能な種々の治療体系があり、これらは日中適切なステロイドレベルを提供し、夜にはＡＣＴＨの増加に逆らうように試みるが、それらの内のいずれもが、最適な治療を提供しない。子供において最も汎用される体系は、１日に２回または３回のヒドロコルチゾンである。この治療体系は、１〜２時間内の投薬で生理学的なレベルを超えたヒドロコルチゾンを提供し（Charmandari et al., 2001）、ＡＣＴＨおよびアンドロゲン前駆体においての早朝の上昇を防がない（Scott et al., 1978; Cutler, 1996）。代わりの治療体系は、夜最後に、生理学的でないステロイド投薬を与えることを含み、幾人かの患者は、彼らの睡眠パターンに影響を及ぼすと不平を漏らし、これに加えて該患者が日中ステロイドの置き換えを尚必要とするので、過剰なステロイドの投薬を与えるというより大きなリスクが存在する。
【００５３】
ＣＡＨに関する最適な治療は、夜最後に与えられ、コルチゾール分泌の正常な生理学的パターンを再現することが出来るであろう、遅らせかつ持続された放出のヒドロコルチゾンであろうということを、我々は提案する。
【００５４】
本発明の実施形態は今から、例示するためのみであるが、以下の表、図および実施例への言及と共に記載される。
【００５５】
表１は、異なるヒドロコルチゾン体系上の患者に関する変動（Ｃ．Ｖ．）およびバイアス（健康で適合したコントロールのＡＵＣからの％差）を例証する。
【００５６】
表２は、ＨＣの性状のパラメーターを有する患者の変数の、段階的な多数回１次回帰分析を例証する。
【００５７】
表３は、示唆されるヒドロコルチゾン投薬体系を例証する。
【実施例】
【００５８】
［材料および方法］
［先天性副腎肥大（ＣＡＨ）を抱える患者におけるヒドロコルチゾン注入］
治療体系は、以下のプロトコルを含む。患者は、その前の日に正常の医療を受けて、０８：３０に治療体系を開始する。移植カニューレが該患者に挿入され、基本となる血液試料が、コルチゾールの基本となるレベルを決定するために採血される。注入カニューレが、ヒドロコルチゾンの単回投薬の投与のために挿入される。ヒドロコルチゾンは、一旦基本となる試料が採取されたら、注入により投与される（患者の詳細：体重＝１１３ｋｇ；静注単回（投与）０９：００に２４ｍｇ、および１時間毎に基づいて変えられる注入速度を伴う）。１日目に関しての合計投与量は３４．３ｍｇで、２１．８ｍｇが２日目の０９：００までに与えられる。試料は、０９：００〜０９：００まで定期的に患者から採取され、コルチゾールおよびＡＣＴＨに関して１時間毎に採取される。
【００５９】
［ヒドロコルチゾンの投与量および投与］
注射用に、１００ｍｇのヒドロコルチゾンを２ｍＬの水中に希釈する（濃度１ｍｇ／２０μＬ）。１ｍＬインシュリンシリンジを使用して、２４ｍｇのヒドロコルチゾン（４８０μＬまたは０．４８ｍＬのヒドロコルチゾン）の単回注射を与える。正常な生理食塩水で洗い流す。注入用に、５０ｍｇのヒドロコルチゾン（１ｍＬ）を、４９ｍＬの正常な生理食塩水に溶かし（＝１ｍｇ／ｍＬ）、前記プロトコルに従って該注入を実行する。
【００６０】
［血清試料中のコルチゾールに関するアッセイ］
血清は、採集直後に血液試料から分離され、分析までマイナス２０℃にて保管された。コルチゾール濃度は、ＡＣＳ：１８０自動化学蛍光システム（Kiron Diagnostic Corporation, East Walpole, USA）を使用して測定された。群内および群間のアッセイの変動係数は、７．６％未満であった。
【００６１】
［実施例１］
［コルチゾール代謝およびクリアランス］
ストレスを受けていない基礎的な条件下のコルチゾール分泌は、９．２ｍｇ／日（２５μｍｏｌ／日）の平均で、８〜２５ｍｇ／日（２２〜６９μｍｏｌ／日）で変動する（de Lacerda et al., 1973; Gallagher et al., 1970）。コルチゾールは、未結合状態で分泌されるが、血漿タンパク質、コルチゾール結合グロブリン（ＣＢＧ、トランスコルチン）、およびより少ない拡張で、アルブミンに結合する（Hammond, 1990）。基礎的条件下では、約５％〜１０％の循環コルチゾールが遊離していて、約７５％がＣＢＧに結合され、および残りがアルブミンに結合されている。しかしながら、ＣＲＨ−ＡＣＴＨ枢軸により感知され制御されるのは、この遊離のレベルである。正常なＣＢＧは、２５μｇ／ｄＬのコルチゾール結合能を持っており；このレベルを上回る合計血漿コルチゾール濃度における増加は、結果的に遊離のコルチゾール濃度のレベルにおける急速な増加をもたらす。このアルブミンのコルチゾール結合能はＣＢＧのそれよりも大きいが、その親和性はより低い。相対的により僅かなコルチゾール−１％未満−が、未交換の尿中に排泄される。９０％を超えるコルチゾールおよびコルチゾールの代謝物が肝臓中で共役され、尿中に排泄される。正常な個体では、慢性の置き換えを受けている患者においては失われる、コルチゾールに対するＣＢＧの能力における日周期の揺らぎがある。２０ｍｇのヒドロコルチゾンの薬物速度論は、ＩＶおよび経口投与後に研究されている（Derendorf et al., 1991）。ＩＶ投与後に、ヒドロコルチゾンは、１８Ｌ／時間の全身クリアランスおよび１．７時間の半減期で排出された。その分布容積は、３４Ｌであった。経口バイオアベイラビリティは、平均９６％であった。吸収は急速で、１時間後に最大レベルに到達した。
【００６２】
［実施例２］
［遅らせかつ持続された放出のヒドロコルチゾンをモデル化する］
日周期のコルチゾール・プロファイルの出版されたモデル（Chakraborty et al. 1999）（図４）に基づいて、我々は、持続されかつ遅らせた放出錠剤を定義したが、これは生理学的なヒドロコルチゾン治療を提供するであろう（図４）。
【００６３】
［実施例３］
［ヒドロコルチゾンのプログラム可能な静注］
プログラム可能な静注が再現性あるコルチゾール・プロファイルを与えるということを確立するために、正常な個体が研究される。内因性コルチゾール産生を抑えるために、正常な個体は、本研究の開始前に、２２：００時にデキサメタゾン２ｍｇを与えられるであろう（Patel et al., 1984）。２４：００時にプログラムされた注入が開始され、該個体は、その後２４時間に２０分の試料採取が行われるであろう。ヒドロコルチゾンのこの体系が正常な範囲中へとＡＣＴＨを押さえ込むであろうということを試験するために、完全な副腎疾患（検出出来ないコルチゾールレベル）を抱える患者は、デキサメタゾンの投与およびＡＣＴＨの測定なしに、同じプロトコルを受けるであろう。
【００６４】
［実施例４］
［ヒドロコルチゾンの持続された／遅らせた放出］
治療剤の持続された放出をもたらす手段は、例示するためであって限定するつもりはないが、例えばヒドロコルチゾンの溶解速度を変えることを包含し、所望の速度の放出が達成されるように、前記送達系の製剤中へと溶解を改変するポリマーを取り込む利用可能な方法論を使用する。これらは、異なる数の炭素を有する脂肪酸、炭水化物、およびセルロースの誘導体を包含してもよい。
【００６５】
遅らせた放出は、種々の利用可能な方法によって得られ得、これは以下の例を包含してもよい。ヒドロゲルの栓を有する頚部末端において封をされる固い不透過性のカプセル。経口摂取時に、該カプセルは胃液に曝されるようになり、この水溶性のゼラチンキャップは溶解し、このヒドロゲルの栓が水和するようにする。経口摂取後の予め決定され制御された時点において、この膨潤した栓は、このカプセル体から突き出され、これにより薬剤製剤が、ヒドロゲルの栓の長さおよび該カプセル体の頚部に相対したそれの位置により制御された突き出し時間で放出されることが可能になる。
【００６６】
更なる例は、多層カプセル／錠剤／粒子系の使用を包含し、ここで３つの異なるポリマー層が、該放出時間を制御する；酸性の液体中に溶解する陽イオン性ポリマーからなる内側層、水溶性中間層、およびｐＨ＞５にて溶解する腸溶性材料からなる外側層。カプセルの経口摂取後、薬剤放出は、該外側ポリマー層の耐酸性のために、胃の中で完全に妨げられ得る。胃を空にした後、該外側層および該中間層は速く溶解するが、該内側ポリマー層は尚残り、腸管中で薬剤放出を効果的に妨げる。該内側ポリマー層が最終的にこの酸性の液体により溶解されると、該薬剤の内容物が放出される。該薬剤放出の開始はこれ故に、該内側ポリマー層の厚さにより制御され得る。
【００６７】
尚更なる例は、種、薬剤層、膨潤剤層および水に不溶の膜の別々の４層からなる、いわゆる時間制御爆発系（time control explosion system）を包含する。この系では、急速な薬剤放出が、外側膜の崩壊により開始される。そのラグタイムは、該外側膜の厚さを変えることにより厳密にプログラムされる。該外側膜の崩壊は、該膨潤剤の水の取り込みにより引き起こされる。
【００６８】
更なる系は、膨潤可能な核の材料を含み、この核は、その中に水に不溶の粒子状材料が包埋される、水に不溶または相対的に水に不溶のコーティング材料の内側コーティングにより取り囲まれている。該内側コーティングは、追加的な量のこの所望の物質を含有する外側コーティングにより追加的に取り囲まれている。この送達装置が胃腸管に入ると、該外側コーティングは、この中に含有される所望の物質を放出し、分解し、該内側コーティングを曝す。該内側コーティング中の粒子状のものは液体を取り込み、これ故に、この薬剤含有核を該送達装置の外側と相互連絡するチャネルを形成する。これらのチャネルを通じて、液体は該核に入り、その後該内側コーティングが壊れる時点まで膨潤する。該内側コーティングの完全性が壊されると、該核はその後分解し、特定の部位にて該薬剤の全てまたは殆どを直ちに放出する。該核の材料、該コーティング中の担体材料、および粒子状のもののような、該装置中のパラメーターを制御することにより、該薬剤の両方のパルスの放出の位置は、注意深く制御され得る。
【００６９】
［実施例５］
［先天性副腎肥大（ＣＡＨ）を抱える患者におけるヒドロコルチゾン注入］
ヒドロコルチゾンの遅らせかつ持続される放出製剤をシミュレーションする日周期リズムのヒドロコルチゾン注入が、ＣＡＨを患う個体中のＡＣＴＨを制御し得ることを論証するために、以下の実験が行われた。この方法は、ＣＡＨを患う患者のヒドロコルチゾンを用いた注入、ならびにコルチゾールおよびＡＣＴＨレベルの測定を含んだ。該患者は、現在経口ヒドロコルチゾンで治療されているＣＡＨを抱える３４歳の男性である。
【００７０】
該患者のための注入プロトコルは、図５に記載される。図６は、従来の治療を受けているＣＡＨを抱える患者において、該ＡＣＴＨは該コルチゾールが低い０９：００に非常に高いことを示す。該注入の間に、該ＡＣＴＨは急落し、遅らせかつ持続される放出ヒドロコルチゾンをシミュレーションするコルチゾールにおける終夜の上昇は、午前の高いＡＣＴＨを妨げる。ＡＣＴＨにおける落ち込みと並行して、１７−ＯＨプロゲステロンが、＞５００ｎｍｏｌ／Ｌから落ち込み、６７ｎｍｏｌ／Ｌの底を打った。
【００７１】
［実施例６］
［ケーススタディ］
この研究は、副腎不全の患者の２グループ、および健常者のグループにおいて行われた。それは North Sheffield Local Research Ethics Committee により承認され、全ての参加者は記述されたインフォームド・コンセントを与えた。全ての患者は、治療を受けていない５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満の０９：００時の血清コルチゾールレベルに基づいて、１次または２次的な副腎不全を持っていた。正常なコントロールは、個々の患者の１０％以内で、性、年齢、身長、体重およびＢＳＡに関して、患者の第２群に適合された。エストロゲン置き換えを受けている患者は、６週間エストロゲンを止めた後に研究された。
【００７２】
［研究１（Study 1）−１０ｍｇ固定投与量経口ＨＣの薬物速度論］：
１０人の患者（５Ｍ、５Ｆ、年齢３２〜７２歳、ＢＭＩ２１．７〜３５．８ｋｇ／ｍ２）が、３回の機会に、プログラムされた調査単位（the Programmed Investigation Unit）に出席した。彼らは、該研究前のその日の正午からはＨＣ置き換えを続けず、真夜中から絶食した。第１および第３の機会に、該患者は該研究を通して絶食し、第２の機会には、彼らはＨＣを服薬する２０〜３０分前に、標準的な朝食を食べた。３日の研究の各々の日には、患者は０８：００〜０９：００時の間に経口で１０ｍｇのＨＣを服薬した（Hydrocortone(商標), Merck, Sharp and Dohme）。末梢静脈血の試料が、投薬直前、ならびに投薬後２０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分に採取され；この血清は収集されて、ＨＣに関するアッセイを中断して保管された。
【００７３】
［研究２（Study 2）−個々に仕立てられた投与量の経口ＨＣの薬物速度論およびプロトコルをモニターする試験］：
更なる１０人の患者（６Ｍ、４Ｆ；４６〜６８歳；ＢＭＩ２４．４〜３５．５ｋｇ／ｍ２）が、朝食の１時間前０８：３０時に、５．５ｍｇ／ｍ２（最も近い実用的な投与量単位まで）ＢＳＡのＨＣ投薬を受けた後に研究された。該投与量は、被験者間の変動を最小化するように、研究１のデータの分析に由来した。錠剤カッターが使用され、ＨＣ投与量を２．５ｍｇの量、すなわち１０ｍｇの錠剤の４分の１に調整した。これ故に、投与量絶対値は、７．５〜１２．５ｍｇで変動した。血液試料採取は、研究１においてと同様であった。内因性コルチゾールの血清濃度は、前記患者と同じ時点にて（但しＨＣの経口摂取なしに）、７人の健常者（３Ｍ、４Ｆ；４４〜６８歳；ＢＭＩ２３．２〜２８．７ｋｇ／ｍ２）において測定された。
【００７４】
研究２の初期の分析は、該投与量が体重に関して調整されていれば（０．１２ｍｇ／ｋｇ）、ＣｍａｘおよびＡＵＣに関しての変動は更に抑えられたであろうということを示した。投与量の増加分（多数回の２．５ｍｇ）の個別の性質により、ＢＳＡにより調整されたＨＣ投与量を摂取した１０人の患者の内の９人が、もしこれが体重により調整されていたら、同じ投与量を尚要求したであろう。これらの１０人の患者の内１人だけが、最も近い体重調整投与量の範囲中であるように、１２．５ｍｇ〜１０．０ｍｇのＨＣ投与量における抑制を必要とした。これ故に、体重調整投与量に関する我々の分析の一部において、この患者の血清コルチゾールレベルは、濃度−投与量の比例を仮定して、１０．０ｍｇの投与量へと正規化された。
【００７５】
該患者における血清コルチゾール濃度−時間プロファイルの速度論的分析は、如何なる内因性レベルのコルチゾールをも考慮に入れるために、１次指数関数的な性質、第１次吸収、およびベースラインの補正を仮定するソフトウェア・パッケージ P-Pharm (version 1.5, InnaPhase, France) を使用して行われた。経口クリアランスの値（ＣＬ／Ｆ）、分布容積（Ｖ／Ｆ）、吸収速度定数（ｋａ）および吸収ラグタイム（ｔｌａｇ）が、このモデル適合化から得られ、他のパラメーター値を派生させるのに使用された。投与量におけるバイアスは、同じ時間期間に亘る健常者における内因性コルチゾールのＡＵＣに比較して、患者におけるＡＵＣ値における百分率の差として査定された。該患者における血清コルチゾール濃度−時間プロファイルの特徴における変動は、変動係数（ＣＶ）として表現された。研究１における摂食の効果は、絶食状態における繰り返しの個々の測定を考慮に入れるＡＮＯＶＡを使用して査定された。体表面積、体重、身長、ＢＭＩ、ＨＣの投与量、性および年齢も、変動係数として調べられた。全ての統計的分析が、ＳＰＳＳ１０．０版（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ，ＵＳＡ）を使用して行われた。
【００７６】
副腎不全を抱える患者におけるＨＣの最適投薬体系を査定するために、文献（Chachraborty et al 1999）中報告された、シミュレーションされた２４時間血清ＨＣプロファイルおよび測定された２４時間プロファイル間の平方の残った和を最小化する狙いを有する Microsoft Excel (商標) 中の Solver tool を使用して、シミュレーションが行われた。このシミュレーションされた投薬体系に関する制約は、０６：００時〜２２：００時の３つの最大投与量、およびＨＣ投与量の最小の２．５ｍｇの増加分であった（前記の利用出来る１０ｍｇの錠剤を４分の１にすることと相容れるものである）。
【００７７】
研究１および２の結果に基づいて、モンテ・カルロシミュレーションが仮想の患者において行われ（ｎ＝１０００；３２〜７２歳）、これは早朝のＨＣの取り込みの２．５〜５時間後において期待される血清コルチゾール濃度の類似性を示すノモグラムを構成する、ＵＫ（英国）の人口集団に関して入手可能な人口学的情報（Prescott-Clarke, 1996）を使用した。Mathcad (Ver. 6; MathSoft, Edinburgh) が使用され、乱数を生成し、該シミュレーションを実行した。
【００７８】
［実施例７］
［コルチゾールの速度論に影響を及ぼす変数］
絶食状態で摂取されるＨＣの固定された１０ｍｇの経口投薬を受ける患者において、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値における重大な変動があった（図７ａ；表１）。この変動は、ＢＳＡまたは体重により調整された投与量のＨＣが仮定された場合に、有意に抑えられた（図７ｂ；表１）。体重、身長およびＢＳＡが、ＨＣ速度論に影響を及ぼす主要な変数であり；ＨＣ投与量も、有意な寄与をなした（表２）。これらの変動係数の内、体重が、ＨＣクリアランスに関して最大の効果を持っていた。被験者間の変動に比較して、被験者内の変動は低く、絶食状態で測定された２つの平均コルチゾール・プロファイルは重なっていた（図７ｃ）。ＨＣ経口摂取前の摂食は、その吸収半減期を引き延ばし（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．給餌対絶食、４３±１２対１５±４分；ｐ＝０．００２）、経口クリアランスを減少させた（０．２２６±０．０３１対０．２７０±０．０２７Ｌ／分、ｐ＝０．０５）。ＨＣが給餌状態で摂取された場合、絶食状態に比較して、これらの変化は統計的に有意ではなかったが、Ｃｍａｘにおける変動における増加（３６対３１％）およびＡＵＣにおける変動における減少（４５対５０％）があった。
【００７９】
［患者における、コントロールに相対的なＨＣ被曝］
コントロールの健常者における内因性ＡＵＣに比較して、患者における外因性ＨＣのＡＵＣは、投与量が体重に関して調整された場合、最小のバイアスを指し示した（図８；表１）。
【００８０】
［ＡＵＣの単一点予測］
研究１の患者において観察されたＡＵＣ値、および特定の時点での彼らの血清コルチゾール濃度から予測されるものの間の相関係数は：２４０分（ｒ＝０．８８５、ｐ＜０．００１）、４０＋２４０分（ｒ＝０．９１２、ｐ＜０．００１）、６０＋１８０＋２４０分（ｒ＝０．９５０、ｐ＜０．００１）、および４０＋６０＋１８０＋２４０分（ｒ＝０．９５０、ｐ＜０．００１）であった。これ故に、ＡＵＣにおける７８％の変動は、２４０分における血清コルチゾール濃度により説明された。この試料に基づいて予測されたＡＵＣは、本来の一式（研究１中の１０人の患者からの３０の試料）および研究２中の１０人の患者の独立した群（図９）の両方において観察された値と調和したものであった。
【００８１】
［コルチゾール投薬体系のシミュレーション］
研究１＆２におけるＨＣ投与後の血清コルチゾール・プロファイルが、我々のコントロールの被験者における内因性コルチゾールの平均プロファイルに比較された。固定された異なる投与量（７．５〜１２．５ｍｇ）を使用することの効果は、１０ｍｇの投与量に関した観察を使用してシミュレーションされた。絶食状態でのＨＣの１０ｍｇに固定された投与量を有する治療は、我々のコントロール群に比較して、コルチゾールに対して患者の６．３％の過剰な被曝に関連しており、これは給餌状態において遙かにより大きかった（２４．５％）。体重による調整（０．１２ｍｇ／ｋｇ）による投与量の個別化は、結果的に遙かに小さなバイアス（４．６％）（表１）を与えた。
【００８２】
前記分析に使用されたデータは、ＨＣの午前の第１の投薬に関する。合計の１日の投与量および投与体系は、文献（Chachraborty et al 1999）中に報告された２４のコルチゾール・プロファイルを使用して推定され、我々の研究により薬物速度論的パラメーターが定義された。この結果は、体重バイアスによって投与量に関して与えられた日に３回の投与が、現在のＨＣ製剤の制約内での最適な置き換えを提供することを示す（表３および図１０ａ）。
【００８３】
［血清コルチゾール濃度に基づいて投与量を調整するためのノモグラム］
ＨＣの０．１２ｍｇ／ｋｇの投薬の１５０〜３００分後に、血清コルチゾール濃度−時間プロファイルの予測された集団分布が、図１０ｂに示される。これは、単一の血清試料を使用して個々のＨＣ投与量を調整するノモグラムの基礎を形成する。これ故に、２５番目〜７５番目の百分位数内で落ち込むコルチゾールレベルは、該患者により摂取されるＨＣ投薬が、予測されたコルチゾール・プロファイル（ＡＵＣ）を結果的に与えることを示唆する。これ故に、該投与量は該患者にとって適切である。コルチゾールレベルが７５番目の百分位数を上回って落ち込む場合、該ＨＣ投与量は抑制される必要があるかも知れず、一方２５番目の百分位数を下回って落ち込むコルチゾールレベルは、該患者があり得る吸収不良に関する更なる調査を必要とし、該ＨＣ投与量が増加される必要があるかも知れないことを指し示す。
【００８４】
我々は、体重がＨＣクリアランスを決定する重要な変数であり、全ての患者に対して固定された投与量を予期することが、患者の体重により調整された投与量（＜５％のバイアス）に比較して、より大きく治療を下回る、および上回る（バイアス）を結果的に与えることを見出す。体重により調整されたＨＣ投与量（午前の投与量に関して０．１２ｍｇ／ｋｇ）は、患者間のより小さな変動を伴った血清コルチゾール・プロファイルを生み出し、同じ研究期間（０８：００時〜１４：００時）の間中適合されたコントロールの内因性コルチゾールレベルに似たＡＵＣ値と関連している。単回ＨＣ投薬後の全血清コルチゾール・プロファイルの特徴付けは、幾つかの病院においてなされている（Feek et al 1981）。しかしながら、このアプローチは高くつき、時間を浪費する。我々のデータに基づけば、ＨＣ経口摂取を伴う２４０分におけるコルチゾールの単回測定は、コルチゾールのＡＵＣを信頼性よく予測し得る。
【００８５】
我々は、現在のＨＣ調製の制約内で実用的なものと同様に生理学的レベルに近いコルチゾール・プロファイルを提供するＨＣ置き換え体系をモデル化した（図４；表３）。この基礎に基づいて、我々は１日に３回の治療体系を推奨する。７０ｋｇの患者（身長１７５ｃｍ）に関しての１日の合計の投与量（１５ｍｇのＨＣ）は、約８．１ｍｇ／ｍ２／日であり、これは推定されたコルチゾール産生速度（Linder et al 1990）に似ている。臨床家は一般に、不完全な吸収および初回通過肝臓代謝（Ten et al 2001）を仮定して、より高い置き換え投与量を与える。しかしながら、ＨＣの該吸収は急速であり、経口バイオアベイラビリティは殆ど完全（９４〜９６％）である（Derendorf et al 1991; Charmandri et al 2001）。我々の提案した治療体系は、ＨＣの早朝の投与量を使用して行われた薬物速度論的研究に基づいている。夕方のＨＣのバイオアベイラビリティは同じになりがちであるが、クリアランスはこの時にはより低いかも知れない（Charmandri et al 2001）。我々の合計の１日の、および個々のＨＣ投与量は、ＨＣ置き換え治療が正常な生理学を複製する試みであるべきであるとの仮定に立つ多くの臨床家により現在使用されているものよりもより低い。ＨＣの現在の調製が正常な生理学的置き換え（コルチゾールレベルは、午前中真っ先に低い）を許さないので、患者がその日の他の時間に生理学的レベルを超えたコルチゾールを必要とすることがあり得る。我々は、ＨＣ置き換えにおける変化が、疲労に関する特定の疑問を包含する注意深いモニタリングを要求することを示唆する。
【００８６】
コルチゾール代謝の第１の部位は、肝臓である（Gower et al 1984）。ＨＣの高い経口バイオアベイラビリティは、それが低い肝臓排泄割合を持つことを指し示し（すなわち、初回通過肝臓クリアランスを逃れる投与量の分画は大きい）、この理由のために、肝臓の酵素活性は、経口バイオアベイラビリティの重要な決定要因ではない。我々は、体重およびＢＳＡの両方が、ＨＣクリアランスを予測し得ることを見出した。体重を使用する予測が良いほど、および病院における投与量調整のために体重を使用することが容易であるほど、我々は体重に基づいた治療体系を推奨する。我々の患者に関する年齢の範囲は３２〜７２歳であり、この範囲内では我々は、体重またはＢＳＡにより決定されるものとは別に、ＨＣの薬物速度論に関する年齢の如何なる追加的な効果も見出さなかった。コルチゾール・クリアランスおよび分布容積が、コルチゾールの半減期が相対的に影響を受けないままにし、思春期において平行して上昇することが報告されている（Charmandari et al, 2001）。年齢は、ストレスに応答して、コルチゾール・プロファイルにおける変化と関連しているが、平均および積算されたコルチゾールレベルは、若い、および年長の健常者において似ている（Bergendahl et al 2000）。
【００８７】
我々の結果は、食物がＨＣの吸収を遅らせ、変動を増加させることを論証する。これは、以前の報告と一致している（Barbhaiya et al 1982）。実際に、患者は通常、絶食状態で目を覚ます時に、彼らのＨＣの第１の投薬を摂取するよう促され、一方コルチゾール・プロファイルは、しばしば給餌状態で、より遅い午前中に測定される。我々は、図１０ｂに示されるノモグラムに従って、患者が目を覚ました時に彼らのＨＣを摂取し、その時刻を書き留め、朝食を食べ、その後ＨＣ操作のモニタリング用に、３〜５時間後に血液試料を提供することを推奨する。従って、追加の投与量調整は、体重による調整のものとは別に適用され得る。最適なＨＣ置き換えは、先天性副腎肥大の治療に関して示唆されたような（Cutler 1996）遅らせた放出調製物の開発により最も良く提供されるであろうし、今やこのような調製物の開発に対して注意が払われるべきである。
【００８８】
【表１】
2005503383.tif 000002
【００８９】
【表２】
2005503383.tif 000003
【００９０】
【表３】
2005503383.tif 000004
【００９１】
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【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、動物におけるコルチゾール制御のスキーム表示を表す。
【図２】図２は、動物におけるコルチゾールの正常な日周期リズムを表す。
【図３】図３は、２４時間の期間の間３回ヒドロコルチゾンを摂取する患者におけるコルチゾール・プロファイルを表す。
【図４】図４は、ヒドロコルチゾンの持続された、および持続されかつ遅らせた放出組成物を摂取する患者におけるコルチゾール・プロファイルを表す。
【図５】図５は、先天性副腎肥大を患う患者へのヒドロコルチゾンの投与のための注入プロトコルのグラフ表示である。
【図６】図６は、図５に記載の注入プロトコルを受ける患者におけるＡＣＴＨおよびコルチゾールレベルのグラフ表示である。
【図７】図７は、（ａ）１０ｍｇに固定された投与量のヒドロコルチゾンを摂取後の１０人の絶食患者、（ｂ）体重により調整された（０．１２ｍｇ／ｋｇ）投与量のヒドロコルチゾンを摂取後の１０人の絶食患者、および（ｃ）絶食および給餌状態での１０ｍｇのヒドロコルチゾンの固定された投薬を伴う場合における、血清コルチゾール濃度を例証する。
【図８】図８は、研究群によるＡＵＣの範囲（平均および個別データ）を例証する。影を施した面積は、連続線としての平均と共に、健康なコントロール群における観察に関しての９５％ＣＩを表す。
【図９】図９は、２４０分血清コルチゾールに基づいて予測されたＡＵＣ対観察されたＡＵＣを例証する（開いた丸＝研究１における患者からのデータ；閉じた丸＝研究２における患者からのデータ；太線＝研究２の患者のＡＵＣを予測するのに引き続き使用された研究１の患者に関する傾向線；点線＝同一性の線）。
【図１０】図１０は、（ａ）出版されたデータ（１０）からの、正常な被験者における血清コルチゾールの日周期リズム（実線）、および我々の最適化シミュレーションによる日に３回のヒドロコルチゾン投与を伴う患者に関するシミュレーションされたコルチゾール・プロファイル（破線）、（ｂ）空腹の胃に摂取された午前のＨＣ投薬後２．５時間〜５時間の、血清コルチゾールの推定に基づいたヒドロコルチゾン投与量の個別の調整に関する計算図表（ノモグラム）（線は、１０番目、２５番目、５０番目、７５番目および９０番目の百分位数を表す）を例示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年5月19日(2003.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組み合わされたグルココルチコイドおよび送達ビヒクルの使用であって、ここで該送達ビヒクルが、副腎機能不全の治療における利用のための薬物の産生用の該グルココルチコイドの遅らせかつ持続された放出をもたらすものである使用。
【請求項２】
前記グルココルチコイドが：ヒドロコルチゾン；コルチゾール；コルチゾンアセテート；プレドニソロン；プレドニソン；デキサメタゾンからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記グルココルチコイドがヒドロコルチゾンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記副腎機能不全が：１次または２次的な副腎疾患、先天性副腎肥大、後発した先天性副腎肥大、多嚢胞卵巣疾患からなる群から選択される病状により引き起こされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
前記副腎機能不全が先天性副腎機能不全により引き起こされる、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ｉ）グルココルチコイドおよび送達ビヒクルの組み合わされた調製物を提供し、ここで該ビヒクルは、該グルココルチコイドの持続された放出をもたらすものであり；
ｉｉ）該グルココルチコイドが持続された様式で放出されるように、（ｉ）中の組み合わされた調製物を、治療を必要とする動物に投与し；
ｉｉｉ）グルココルチコイドおよび送達ビヒクルの組み合わされた調製物を提供し、ここで該ビヒクルは、該グルココルチコイドの遅らせかつ持続された放出をもたらすものであり；および
ｉｖ）該グルココルチコイドが遅らせかつ持続された様式で放出されるように、（ｉｉｉ）中の組み合わされた調製物を、治療を必要とする動物に投与する
工程を含む、動物、好ましくはヒトへのグルココルチコイドの投与のための方法。
【請求項７】
前記グルココルチコイドが：ヒドロコルチゾン；コルチゾール；コルチゾンアセテート；プレドニソロン；プレドニソン；デキサメタゾンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記グルココルチコイドがヒドロコルチゾンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記の持続された放出調製物が、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも約１０〜１００倍ゆっくりである、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記の持続された放出が、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも約３０〜８０倍ゆっくりである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記の持続された放出が、前記送達ビヒクルなしの調製物よりも約４５〜５０倍ゆっくりである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記の持続された放出調製物が、０８：００〜１２：００の間の午前中に投与される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記の遅らせかつ持続された放出製剤が、２０：００〜２４：００の間に投与される、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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