(57)【要約】少なくとも１種の活性成分を含有し、作用の場所における条件により少なくとも部分的に分解するフィルムの形態における、活性成分、特に薬理学的又は殺生物的効果を有する活性成分の新規な投与形態物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性化合物を含んでなり、且つ作用の部位の条件下で少なくとも部分的に分解するフィルムを製造する方法であって、フィルムが少なくとも１種の活性化合物を種々の濃度で含む種々の層を含んでなり、カスケードもしくはカーテンコーターを用いてコーティングを行なうことを特徴とする方法。
【請求項２】
活性化合物が薬剤であることを特徴とする請求項１に従う方法。
【請求項３】
活性化合物が殺生物作用を有する活性化合物であることを特徴とする請求項１に従う方法。
【請求項４】
フィルムが酵素的に分解可能な生物学的材料から作られることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項５】
フィルムがポリペプチド又は部分的に分解したポリペプチドから作られることを特徴とする請求項１〜４の１つに従う方法。
【請求項６】
フィルムがゼラチンから作られることを特徴とする請求項１〜５の１つに従う方法。
【請求項７】
フィルムを形成する材料を硬化剤溶液の適用により硬化させることを特徴とする請求項４〜６の１つに従う方法。
【請求項８】
フィルムが種々の活性化合物を含んでなる種々の層を含んでなることを特徴とする請求項１〜７の１つに従う方法。
【請求項９】
フィルムを形成する層を担体フィルム上に水溶液としてコーティングし、乾燥し、そして担体フィルムから剥がすことを特徴とする請求項１〜８の１つに従う方法。
【請求項１０】
担体フィルムが基質又は接着層を備えていないことを特徴とする請求項９に従う方法。
【請求項１１】
フィルムが両面上に非−分解性保護層を具有することを特徴とする請求項１〜１０の１つに従う方法。
【請求項１２】
活性化合物を負荷ラテックスの形態で導入することを特徴とする請求項１〜１１の１つに従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種の活性化合物を含んでなる組成物であって、それを用いて少なくとも１種の活性化合物の正確で、制御され且つ調節可能な放出が可能な組成物に関する。
【０００２】
本明細書において、活性化合物は、組成物から放出された後に、所望の作用、特に薬理学的もしくは殺生物作用を表す低分子量有機化合物を意味するものとして理解される。
【背景技術】
【０００３】
製薬学的活性化合物（薬剤）は、多数の提供形態（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒｍｓ）で入手可能であり、それは製薬学的活性化合物が所望の時間に且つ所望の用量において生物中の所望の部位でその作用を表すことを可能にするものである。これらの目的は既知の提供形態によっては必ずしも満たされ得ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、特定の用途及び用量を可能にする新規な改良された提供形態を開発する目的が常にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、本発明に従えば、少なくとも１種の活性化合物を含んでなり且つ作用の部位の条件下で少なくとも部分的に分解するフィルムにより達成される。
【０００６】
フィルムは好ましくは生物学的材料、例えば場合により部分的に分解していることができるポリペプチド、特にゼラチンから作られる。生物学的材料は好ましくは作用の部位において酵素的に分解し、この方法でその中に保存されている少なくとも１種の活性化合物を放出する。
【０００７】
フィルムの生物学的材料を、例えば水性ポリマーラテックス又はポリマー分散液により、場合により架橋可能であることができる水溶性のポリマーもしくはコポリマー又はタンパク質誘導体により改質することができる。これらの例は、Ｒｅｓ．Ｄｉｓｃｌ．３８９５７（１９９６）において５９８頁，ＩＩＡ章及びＩＩＣ章に記載されており、それらには例えばポリアクリルアミド、ポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルイミダゾール、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホン酸又はセルロース誘導体が含まれる。生物学的材料は、例えば、ビスビニルスルホン、アルデヒド、塩化シアヌル又はエポキシドによるアミノ基を介する架橋により、あるいはカルボジイミド又はカルバモイルピリジニウム塩によるカルボキシル及びアミノ基を介する架橋により、あるいはアジリジン誘導体によるカルボキシル基を介する架橋により、種々の程度にさらに硬化せしめる、すなわち架橋せしめることができる。さらに別の適した硬化剤はＲｅｓ．Ｄｉｓｃｌ．３８９５７（１９９６）において５９９頁，ＩＩＢ章に記載されている。
【０００８】
生物学的材料、特にゼラチンのフィルムは多くの利点を有する：
それらは、
薄層として、
厳密な（ｅｘａｃｔ）層として、
多くの層を以って、
あらかじめ決められた性質を有する層として、
柔軟性層として
製造することができる。
【０００９】
それらは、特にフィルムが基礎とする生物学的材料を水溶液として、適したコーティング装置により担体フィルム上にコーティングし、乾燥後にそれを剥がすことにより製造される。これは、有利にはカスケード又はカーテンコーターを用いて連続的に行なわれる。
【００１０】
コーティング装置は、例えば写真材料の製造から既知である。
【００１１】
可能な担体フィルムは、特に、セルローストリアセテートフィルム及び両面上にポリエチレンがコーティングされた紙であり、それらの両方は写真材料のための担体材料として既知である。ポリエステル（ＰＥＴ又はＰＥＮ）あるいはポリカーボネートのフィルムもさらに可能である。
【００１２】
写真材料と対照的に、担体フィルムは、基質あるいは既知の通りその後にコーティングされる層を担体フィルムに結合することを目的とする接着層を備えておらず、それは、コーティングされる層が製造の後に剥がされることになっているからである。
【００１３】
活性化合物はコーティング溶液に加えられ、この方法で後の層中に導入される。この場合、正確な用量が可能である。さらに、活性化合物を特定の環境、例えば水性コーティング溶液中に乳化される高−沸点有機溶媒中の溶液中に導入する、例えば分布させることができる。
【００１４】
活性化合物を負荷ラテックスの形態で導入することもできる。この場合、水溶性活性化合物でラテックスを含浸するか又は負荷する。この導入法は、Ｒｅｓ．Ｄｉｓｃｌ．３８９５７（１９９６），６２３頁において写真カラーカプラーに関して記載されている。
【００１５】
本発明に従うフィルムはいくつかの層を含むことができる。フィルムが互いに不適合性の少なくとも２種の活性化合物を含むべき場合、これは有利であり、それはそれらを異なる層中に導入できるからである。後の使用の間に種々の量における活性化合物の制御された放出を可能にするために、種々の層において種々の濃度で活性化合物を与えることも可能である。
【００１６】
製薬学的提供形態の製造のためにフィルムを小さい及び非常に小さい部分に切断することができ、それがこれらの部分を含有する固体もしくは液体提供形態において、例えば錠剤又はジュースにおいて存在しても、この方法で適用することができる。
【００１７】
さらに、より大きいフィルムの片をパッチの形態で用いることができる。
【００１８】
放出は、フィルム物質の分解により、そしてゼラチンフィルムの場合には酵素的分解により、特に活性化合物を用いて処置されるべき生物の酵素により、例えばトリプシンを用いて起こる。
【００１９】
活性化合物の特に遅い投与及びこれに伴ってフィルムの特に遅い分解が達成されるべき場合、フィルムの小片の切断端を介してのみ分解及び従って活性化合物の放出を可能にするために、フィルムに両面上において非−分解性保護層を与えることが可能であり、それは製造の間にすでに行なうことができる。
【００２０】
所望のやり方で生物に個々の又はいくつかの活性化合物を供給するさらに別の可能性は、上記から明らかになる。
【実施例】
【００２１】
活性化合物エマルションの調製
エマルション１
９ｇのメチプラノロール及び１０．０ｇのオリーブ油を７０．０ｇの酢酸エチル中に溶解し、溶液を１０．０ｇのゼラチン、３５０ｇの水及び０．５ｇのドデシルベンゼンスルホネートの水溶液中に、乳化装置により４０℃において１０分かけて乳化する。この間に酢酸エチルは蒸発し、Ｏ／Ｗエマルションが得られ、それを水で５００ｇに仕上げる。
エマルション２
１２．０ｇのベタキソロール及び９０．０ｇのオリーブ油を８０ｇの酢酸エチル中に溶解し、溶液を６．０ｇのゼラチン、３５０ｇの水及び０．５ｇのドデシルベンゼンスルホネートの水溶液中に、乳化装置により４０℃において１２分かけて乳化する。この間に酢酸エチルは蒸発し、Ｏ／Ｗエマルションが得られ、それを水で５００ｇに仕上げる。
活性化合物コーティング溶液の調製
コーティング溶液１
６６ｇの２０重量％ゼラチン、９０ｇの水及び４．０ｇの１０重量％スルホコハク酸ジオクチルエステル，Ｎａ塩溶液（湿潤剤）を１６０ｇのエマルション１に４０℃において加え、混合物を水で３５０ｇに仕上げる。
コーティング溶液２
７０ｇの２０重量％ゼラチン、９０ｇの水及び４．０ｇの１０重量％スルホコハク酸ジオクチルエステル，Ｎａ塩溶液（湿潤剤）を１６０ｇのエマルション２に４０℃において加え、混合物を水で３５０ｇに仕上げる。
硬化剤溶液
９．２ｇのビスビニルスルホニルメタンを、３０ｇのエタノール及び４２０ｇの水の混合物の４５０ｇ中に溶解し、トリテルペン化合物（サポニン）に基づく１０重量％湿潤剤溶液の６ｇを加える。
酵素的に分解可能なフィルム
写真材料の製造から既知のカスケードコーターを用い、非−基質化ポリエチレンテレフタレートフィルムに
１．コーティング溶液１
２．コーティング溶液２
３．コーティング溶液１
４．硬化剤溶液
をコーティングする。
【００２２】
ここでコーティング量は、５０℃における乾燥の後に
層１    １０ｇ／ｍ２
層２    ２０ｇ／ｍ２
層３    １０ｇ／ｍ２
のコーティング量を有する３つの層の複合材料が得られるように選ばれる。非−接着層複合材料をポリエチレンテレフタレートフィルムから剥がし、１ｍｍ２の寸法の片に切断する。
活性化合物の選択的放出に関する試験
１．０．５ｇの上記のフィルムの片をｐＨ８において緩衝されている１００ｇの水中に分散させ、分散液を２０℃で１時間攪拌する。次いで、それを濾過し、濾液を分析する。活性化合物は見出されない。
２．０．５ｇの上記のフィルムの片をｐＨ８において緩衝されている１００ｇの水中に分散させ、１０ｇの３重量％トリプシン溶液を加え、分散液を２０℃で攪拌する。１０分後（試料１）及び６０分後（試料２）に試料を採取し、濾過し、濾液を分析する。
結果：試料１はメチプラノロールのみを含有する。
【００２３】
試料２はメチプラノロール及びベタキソロールを含有する。
【００２４】
試験は、フィルムの片が酵素的分解により連続して活性化合物を選択的に放出することを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月17日(2004.5.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の活性化合物を含んでなり、且つ作用の部位の条件下で少なくとも部分的に分解するフィルムを製造する方法であって、フィルムが少なくとも１種の活性化合物を種々の濃度で含む種々の層を含んでなり、カスケードもしくはカーテンコーターを用いてコーティングを行なうことを特徴とする方法。
【請求項２】
活性化合物が薬剤であることを特徴とする請求項１に従う方法。
【請求項３】
活性化合物が殺生物作用を有する活性化合物であることを特徴とする請求項１に従う方法。
【請求項４】
フィルムが酵素的に分解可能な生物学的材料から作られることを特徴とする請求項１〜３の１つに従う方法。
【請求項５】
フィルムがポリペプチド又は部分的に分解したポリペプチドから作られることを特徴とする請求項１〜４の１つに従う方法。
【請求項６】
フィルムがゼラチンから作られることを特徴とする請求項１〜５の１つに従う方法。
【請求項７】
フィルムを形成する材料を硬化剤溶液の適用により硬化させることを特徴とする請求項４〜６の１つに従う方法。
【請求項８】
フィルムが種々の活性化合物を含んでなる種々の層を含んでなることを特徴とする請求項１〜７の１つに従う方法。
【請求項９】
フィルムを形成する層を担体フィルム上に水溶液としてコーティングし、乾燥し、そして担体フィルムから剥がすことを特徴とする請求項１〜８の１つに従う方法。
【請求項１０】
担体フィルムが基質又は接着層を備えていないことを特徴とする請求項９に従う方法。
【請求項１１】
フィルムが両面上に非−分解性保護層を具有することを特徴とする請求項１〜１０の１つに従う方法。
【請求項１２】
活性化合物を負荷ラテックスの形態で導入することを特徴とする請求項１〜１１の１つに従う方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の活性化合物を水中油型エマルションの形態で導入することを特徴とする請求項１〜１１の１つに従う方法。
【請求項１４】
方法１〜１３の１つにより製造される、活性化合物を含んでなるフィルム。
【請求項１５】
方法７、１１又は１２の１つにより製造される、活性化合物を含んでなるフィルム。
【請求項１６】
層の少なくとも１つが湿潤剤を含んでなることを特徴とする請求項１４又は１５の１つに従う、活性化合物を含んでなるフィルム。
【請求項１７】
活性化合物を含んでなり且つ作用の部位の条件下で少なくとも部分的に分解するフィルムであって、フィルムは少なくとも１種の活性化合物を種々の濃度で含んでなる種々の層を含んでなり、フィルムを形成する材料が硬化剤溶液の適用により硬化されること及び／又はフィルムが両面上に非−分解性保護層を具有すること及び／又は活性化合物が負荷ラテックスの形態で導入されること及び／又はフィルムが層の少なくとも１つの中に湿潤剤を含んでなることを特徴とするフィルム。
【請求項１８】
個々の又はいくつかの活性化合物を所望のやり方で生物に供給するための請求項１４〜１７の１つに従う活性化合物フィルムの使用。
【請求項１９】
薬剤又は殺生物剤としての請求項１８に従う活性化合物フィルムの使用。
【請求項２０】
パッチの形態における請求項１８又は１９の１つに従う活性化合物フィルムの使用。
【国際調査報告】
2005531569.tif 000002
2005531569.tif 000003
2005531569.tif 000004
2005531569.tif 000005
2005531569.tif 000006
2005531569.tif 000007
2005531569.tif 000008
2005531569.tif 000009
2005531569.tif 000010
2005531569.tif 000011
2005531569.tif 000012
2005531569.tif 000013
2005531569.tif 000014
2005531569.tif 000015
2005531569.tif 000016
2005531569.tif 000017