(57)【要約】式(1)〔式中、：は単結合または二重結合であり；Aはフェニレンまたはヘテロアリーレンであり；mは0、1、または2であり；nは0、1、または2であり；R1は、例えば、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、およびカルボキシから選択され；rは1または2であり；Yは-NR2R3または-OR3であり；R2とR3は、例えば、水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロサイクリル、およびC1-4アルキル(1つ又は2つのR8基で置換されていてもよい)から選択され；R4は、例えば、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、およびC1-4アルカノイルから選択され；R8は、例えば、ヒドロキシ、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、(R9)(R10)N-、および-COOR9から選択され；R9とR10は、例えば、水素、ヒドロキシ、およびC1-4アルキル(1つ又は2つのR13で置換されていてもよい)から選択され；R13は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択される〕で示される複素環式アミド、または前記アミドの医薬として許容されうる塩もしくはプロドラッグはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがってグリコーゲンホスホリラーゼの活性増大に関連した疾患状態の処置に対して有用である。前記複素環式アミド誘導体とそれらを含有する医薬組成物の製造法が開示されている。
2005524667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)
【化１】
2005524667.tif 000113
〔式中、
Aは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
nは0、1、または2であり；
mは0、1、または2であり；
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、-S(O)bC1-4アルキル(式中、bは0,1、または2である)、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立的に選択され；
あるいは、nが2であるときは、2つのR1基が、それらが結合しているAの炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成してよく、このとき前記環が、O、S、およびNから独立的に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有してもよく、そして1つ又は2つのメチル基で置換されていてもよく；
R4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルカノイルから独立的に選択され；
rは1または2であって、rが1であるときは、基
【化２】
2005524667.tif 000114
が炭素(2)上の置換基であり、rが2であるときは、6員環が形成され、同じ基が炭素(2)上の、または炭素(3)上の置換基であり；
Yは、-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3は、水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、アリール、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、-SObR8(式中、bは0、1、または2である)、および式BとB’
【化３】
2005524667.tif 000115
(式中、yは0または1であり、tは0、1、2、または3であり、uは1または2であり、但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)の基から独立的に選択され；あるいは
NR2R3が、N、O、およびSから独立的に選択される1つ、2つ、もしくは3つのさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和、部分飽和、または不飽和の4〜7員環を形成してよく、どの-CH2-が-C(=O)-で置き換えられていてもよく、どのN原子またはS原子が、それぞれN-オキシドまたはSOもしくはSO2基を形成するように酸化されていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R8は、水素；ヒドロキシ；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；アリール；ヘテロサイクリル；(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基、C1-4アルキル、または-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；C1-4アルカノイル；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-N(OH)CHO；-C(=N-OH)NH2；-C(=N-OH)NHC1-4アルキル；-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2；-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル；-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2；-COCOOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-NHC(O)R9；-C(O)NHSO2(C1-4アルキル)；-NHSO2R9；(R9)(R10)NSO2-；-COCH2OR11；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2OR9；-CH2COOR9；-CH2OCOR9；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2C(O)NR9R10；-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9’(式中、wは1、2、または3である)；および-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9’R10’)(式中、wは1、2、または3である)から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’は、水素、ヒドロキシ、1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、および-C(=O)O(C1-4)アルキルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、およびヘテロサイクリルから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；
R13は、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択され；そして
R11は、水素、C1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルから独立的に選択される〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R2とR3が、水素、ヒドロキシ、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル(4-oxopydridyl)、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルC1-4アルキル；アリール；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2C(O)NR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’は、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；-C(=O)OtBu；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、およびC1-4アルコキシから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；そして
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択される；
請求項1記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項３】
R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、又は2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、フェニル、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；そして
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択される；
請求項1または請求項2に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項４】
YがNR2R3である、請求項1〜3に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項５】
YがOR3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項６】
mが1であって、R4が塩素である、請求項1〜5に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項７】
Aがフェニレンである、請求項1〜6に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項８】
Aがヘテロアリーレンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項９】
式(1A)
【化４】
2005524667.tif 000116
の化合物である、請求項1〜8に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
5-クロロ-2-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]インドール；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R*,2R*)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノアセトアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-((1R,2R)-1-{[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソペンタノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(クロロチメチル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(シアノメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1S,2S)-1-[アセチル(2-チエニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1S,2S)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-{N-アセチル-N-[2-(エトキシカルボニル)シクロプロプ-1-イルメチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[ビス-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[アセチル(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[N-(2-アセトキシアセチル)-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(2,5-ジオキソモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
のうちのいずれかである請求項1記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくは加水分解可能なエステルを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト等の温血動物の療法による処置法において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１４】
ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療における医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステル。
【請求項１５】
ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１６】
ヒト等の温血動物における2型糖尿病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１７】
式(2)
【化５】
2005524667.tif 000117
の酸もしくは前記酸の活性化誘導体と、式(3)
【化６】
2005524667.tif 000118
のアミンとを反応させることを含み、次いで必要に応じて
i)  式(1)の化合物を式(1)の別の化合物に転化させること；
ii)  保護基があれば保護基を除去すること；および
iii)  医薬として許容されうる塩またはインビボにて加水分解可能なエステルを形成させること；
を含む、請求項1記載の式(1)の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式のアミド誘導体、ならびに前記アミド誘導体の医薬として許容されうる塩およびインビボにて加水分解可能なエステルに関する。これらの複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、このためグリコーゲンホスホリラーゼ活性の増大に関連した疾病状態の治療に対して重要であり、したがってヒト等の温血動物の治療法において有用となる可能性を秘めている。本発明はさらに、前記複素環式アミド誘導体を製造するための方法、これらの誘導体を含有する医薬組成物、およびヒト等の温血動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための医薬の製造においてこれらの誘導体を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、食物摂取後の状態(post-absorptive state)における血糖を調節する主要な器官である。さらに、食後の血糖レベルに対する寄与においてはより小さな役割しか果たしていないが、血漿グルコースの外来栄養源に対する肝臓のレスポンスは、正常血糖を保持する能力にとって重要である。肝臓グルコース産出量(HGO)の増大は、2型糖尿病において見られる空腹時血漿グルコース(FPG)の上昇したレベル(特に、FPG>140mg/dl(7.8mM)のレベル)を保持する上で重要な役割を果たすと考えられる(Weyer et al.,(1999),J.Clin Invest 104:787-794；Clore & Blackgard (1994),Diabetes 43:256-262；De Fronzo,R.A.,et al.,(1992) Diabetes Care 15:318-355；Reaven,G.M.(1995) Diabetologia 38:3-13)。
【０００３】
現在の経口による抗糖尿病療法では、FPGレベルを正常な非糖尿病範囲内に収めることができないので、またFPG(およびglycHbAlc)レベルの上昇は、マクロ血管疾患(Charles,M.A.et al(1996) Lancet 348,1657-1658；Coutinho,M.et al(1999) Diabetes Care 22,233-240；Shaw,J.E.et al(2000) Diabetes Care 23,34-39)とマイクロ血管疾患(DCCT Research Group(1993) New.Eng.J.Med.329,977-986)の療法に対して危険因子となるので、上昇したFPGレベルを低下および正常化させることが、依然として2型DMに対する治療目標となっている。
【０００４】
一晩の絶食後、HGOの74%がグリコーゲン分解から誘導され、残量が糖新生前駆体から誘導された、と推定されている(Hellerstein et al(1997) Am J Physiol,272:E163)。グリコーゲンホスホリラーゼは、グルコース-1-リン酸(したがって、肝臓中の、そしてさらには筋肉組織や神経組織等の他の組織中のグルコース)のグリコーゲン分解による生成における重要な酵素である。
【０００５】
肝臓グリコーゲンホスホリラーゼの活性が、db/dbマウスとfa/faラットを含めた糖尿病動物のモデルにおいて高められている(Aiston S et al(2000).Diabetalogia 43,589-597)。
【０００６】
クロロインドール阻害薬(CP91149とCP320626)を使用して肝臓グリコーゲンホスホリラーゼを阻害すると、グルカゴンによって刺激されるグリコーゲン分解と、肝細胞におけるグルコース産出量の両方が減少することが示されている〔Hoover et al(1998) J Med Chem 41,2934-8；Martin et al(1998) PNAS 95,1776-81〕。さらに、db/dbマウスとob/obマウスにおいては、これらの化合物による処置の後に、血漿グルコース濃度が用量に関係した態様で減少する。
【０００７】
他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬(Bay K 3401)の非存在下と存在下におけるグルカゴンの攻撃についての意識あるイヌ(conscious dogs)における研究はさらに、1型糖尿病と2型糖尿病におけるようにグルコガンの循環レベルが増大する場合には、このような薬剤が有用である可能性を示している。Bay R 3401が存在する場合は、グルカゴンの攻撃の後の肝臓グルコース産出量と動脈血漿グルコースが大幅に減少した〔Shiota et al,(1997),Am J Physiol,273:E868〕。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、したがって2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカン血症、心虚血、および肥満症の治療に対して(特に2型糖尿病の治療に対して)有用であると考えられる。
【０００９】
本発明の1つの態様によれば、式(1)
【００１０】
【化１】
2005524667.tif 000003
【００１１】
〔式中、
Aは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
nは0、1、または2であり；
mは0、1、または2であり；
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、-S(O)bC1-4アルキル(式中、bは0,1、または2である)、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから独立的に選択され；
あるいは、nが2であるときは、2つのR1基が、それらが結合しているAの炭素原子と一緒になって4〜7員環を形成してよく、このとき前記環が、O、S、およびNから独立的に選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有してもよく、そして1つ又は2つのメチル基で置換されていてもよく；
R4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルカノイルから独立的に選択され；
rは1または2であって、rが1であるときは、基
【００１２】
【化２】
2005524667.tif 000004
【００１３】
が炭素(2)上の置換基であり、rが2であるときは(これによって6員環が形成される)、同じ基が炭素(2)上の、または炭素(3)上の置換基であり；
Yは、-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3は、水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、ヘテロサイクリル、アリール、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、-SObR8(式中、bは0、1、または2である)、および式BとB’
【００１４】
【化３】
2005524667.tif 000005
【００１５】
(式中、yは0または1であり、tは0、1、2、または3であり、uは1または2であり、但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)の基から独立的に選択され；あるいは
NR2R3が、N、O、およびSから独立的に選択される1つ、2つ、もしくは3つのさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和、部分飽和、または不飽和の4〜7員環を形成してよく、どの-CH2-が-C(=O)-で置き換えられていてもよく、どのN原子またはS原子が、それぞれN-オキシドまたはSOもしくはSO2基を形成するように酸化されていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R8は、水素；ヒドロキシ；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；アリール；ヘテロサイクリル；(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基、C1-4アルキル、または-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；C1-4アルカノイル；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-N(OH)CHO；-C(=N-OH)NH2；-C(=N-OH)NHC1-4アルキル；-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2；-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル；-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2；-COCOOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-NHC(O)R9；-C(O)NHSO2(C1-4アルキル)；-NHSO2R9；(R9)(R10)NSO2-；-COCH2OR11；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2OR9；-CH2COOR9；-CH2OCOR9；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2C(O)NR9R10；-(CH2)wCH(NR9R10)CO2R9’(式中、wは1、2、または3である)；および-(CH2)wCH(NR9R10)CO(NR9’R10’)(式中、wは1、2、または3である)から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’は、水素、ヒドロキシ、1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル、C2-4アルケニル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4)アルキル、および-C(=O)O(C1-4)アルキルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、C1-4アルコキシ、およびヘテロサイクリルから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；
R13は、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択され；そして
R11は、水素、C1-4アルキル、およびヒドロキシC1-4アルキルから独立的に選択される〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはプロドラッグが提供される。
【００１６】
他の態様においては、本発明は、式(1)
【００１７】
【化４】
2005524667.tif 000006
【００１８】
〔式中、
Aは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
nは0、1、または2であり；
mは0、1、または2であり；
R1は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルコキシ、および式A’もしくはA”
【００１９】
【化５】
2005524667.tif 000007
【００２０】
(式中、xは0または1であり、pは0、1、2、または3であり、sは0または2であり、但し、ヒドロキシ基が環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)の基から独立的に選択され；
R4は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメチキシから独立的に選択され；
rは1または2であって、rが1のときは、基
【００２１】
【化６】
2005524667.tif 000008
【００２２】
が炭素(2)上の置換基であり、rが2のときは(これによって6員環が形成される)、同じ基が炭素(2)と炭素(3)上の置換基であり；
Yは-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3は、水素、ヒドロキシ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、シアノ(C1-4)アルキル、4-ブタノリジル、5-ペンタノリジル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、1つ又は2つのR8基で置換されたC1-4アルキル(但し、2つのR8基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、-COR8、-SObR8(式中、bは0、1、または2である)、および式BとB’
【００２３】
【化７】
2005524667.tif 000009
【００２４】
(式中、yは0または1であり、tは0、1、2、または3であり、そしてuは0または2であり、但しヒドロキシ基は、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)の基から独立的に選択され；
R8は、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で炭素もしくは窒素が置換されていてもよいヘテロサイクリル；水素、ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で炭素もしくは窒素が置換されていてもよい(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいアリール；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；ハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-N(OH)CHO；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-(CH2)uCH(NR9R10)CO2R9(式中、uは1、2、または3である)から独立的に選択され；
R9とR10は、水素；ヒドロキシ；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；4-ブタノリジル；5-ペンタノリジル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニル；2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル；水素、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアリール；およびR13で置換されたC1-4アルキルから独立的に選択され；
R13は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)d(式中、dは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択され；
R11とR12は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、およびC1-4アルキルS(O)e(式中、eは0、1、または2である)から独立的に選択され；
R9とR10は、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、および(R11)(R12)N-から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
R11とR12は前記にて定義した通りであり；
但し、R1が式A’または式A”の基であるとき、R2とR3は式Bまたは式B’の基を含まず、またR2またはR3が式BまたはB’の基であるとき、R1は式A’またはA”の基を含まず、したがって式(1)の化合物は、A’、A”、B、およびB”のうちの1つだけを含むことができる〕で示される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを提供する。
【００２５】
言うまでもないが、Aがヘテロアリーレンであるとき、環Aをピペリドン環に連結している橋頭原子はヘテロ原子であってもよい。したがって、例えば、Aがヘテロアリーレンであるときの
【００２６】
【化８】
2005524667.tif 000010
【００２７】
の定義は、下記の構造
【００２８】
【化９】
2005524667.tif 000011
【００２９】
を包含する。
言うまでもないが、R3、R9、およびR10(前記または後記にて定義)におけるアルキル基またはシクロアルキル基上の任意の置換が、アルキル基またはシクロアルキル基上に2つのヒドロキシ置換基を、あるいは1つのヒドロキシ置換基とヘテロ原子で結合した他の1つの置換基(例えばアルコキシ)を許容する場合、これら2つの置換基は、アルキル基またはシクロアルキル基の同じ炭素原子上の置換基ではない。
【００３０】
他の態様においては、本発明は、前記にて定義した式(1)の化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩に関する。
他の態様においては、本発明は、前記にて定義した式(1)の化合物または前記化合物のプロドラッグに関する。式(1)の化合物のプロドラッグの適切な例は、式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルである。したがって他の態様においては、本発明は、前記にて定義した式(1)の化合物または前記化合物のインビボにて加水分解可能なエステルに関する。
【００３１】
前記にて定義した式(1)の化合物における特定の化合物が、1つ以上の不斉炭素原子によって光学活性形またはラセミ形で存在することがある場合、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するこうした全ての光学活性形またはラセミ形をその定義に含むことは言うまでもない。光学活性形の合成は、当業界によく知られている有機化学の標準的な手法によって(例えば、光学活性の出発物質からの合成によって、あるいはラセミ形の分割によって)行うことができる。同様に、上記の光学活性は、後記にて言及する標準的な実験室的手法を使用して評価することができる。
【００３２】
本発明の範囲内にて、式(1)の化合物または前記化合物の塩が互変異性の現象を示すことがあること、および本明細書中の式の図面は、可能な互変異性形のうちの1つだけしか示すことができないことは言うまでもない。当然ながら、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全ての互変異性形を包含し、式の図面において使用されている任意の1つの互変異性形のみに限定されない。本明細書中の式の図面は、可能な互変異性形のうちの1つだけしか示すことができず、本明細書は、図示が可能な互変異性形だけでは表わせない化合物の全ての可能な互変異性形を包含することは言うまでもない。
【００３３】
当然ながら、式(1)の特定の化合物および前記化合物の塩は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形(例えば水和形)でも存在することができる。本発明が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全てのこのような溶媒和形を包含することは言うまでもない。
【００３４】
当然ながら、式(1)の特定の化合物は多形性を示すことがあり、本発明、がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する全てのこのような多形を包含するのは言うまでもない。
【００３５】
本発明は、前記にて定義した式(1)の化合物および前記化合物の塩に関する。医薬組成物に使用するための塩は医薬として許容されうる塩であるが、他の塩も、式(1)の化合物およびそれらの医薬として許容されうる塩の製造に対して有用であることがある。本発明の医薬として許容されうる塩は、例えば、こうした塩を形成するほどに充分に塩基性である前記にて定義の式(1)の化合物の酸付加塩を含んでよい。このような酸付加塩としては、例えば、医薬として許容されうるアニオンを生成する無機酸もしくは有機酸〔例えばハロゲン化水素(特に塩酸や臭化水素酸であり、特に好ましいのは塩酸である)〕との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸との塩がある。適切な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩がある。さらに、式(1)の化合物が充分に酸性である場合は、医薬として許容されうるカチオンを生成する無機塩基または有機塩基を使用して、医薬として許容されうる塩を形成させることができる。無機塩基または有機塩基とのこのような塩としては、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩やカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、およびアンモニウム塩(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩)がある。
【００３６】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を生成するプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理的および/または薬物動態学的なプロフィールを変化させたり改良したりするのに使用することができ、誘導体化してプロドラッグを形成させることができるような適切な基または置換基を親化合物が含んでいるときに作製することができる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物のインビボにて加水分解可能なエステル、または本発明の化合物の医薬として許容されうる塩がある。
【００３７】
種々のプロドラッグが当業界に知られている。例えば下記の文献を参照。
a)  Design of Prodrugs,H.Bundgaard編(エルセビア,1985)；Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder,et al.編(アカデミックプレス,1985)；
b)  A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”by H.Bundgaard,p.113-191(1991)；
c)   H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
d)   H.Bundgaard,er al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；および
e)  N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984)
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂されてもとの酸もしくはアルコールを生成するような医薬として許容されうるエステルである。
【００３８】
カルボキシに関する、医薬として許容されうる適切なエステルとしては、C1-6アルコキシメチルエステル(例えばメトキシメチルエステル)；C1-6アルカノイルオキシメチルエステル(例えばピバロイルオキシメチルエステル)；フタリジルエステル；C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(例えば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル)；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル(例えば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル)；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば1-メトキシカルボニルオキシエチルエステル)などがあり、本発明の化合物のどのカルボキシ基においても形成することができる。
【００３９】
ヒドロキシに関する、医薬として許容されうる適切なエステルとしては、無機エステル〔例えば、ホスホルアミジック環状エステル(phosphoramidic cyclic esters)を含めたリン酸エステル〕、α-アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのインビボ加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じるような関連化合物がある。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシがある。ヒドロキシに関する、インビボにて加水分解可能なエステルを形成する基の例としては、C1-10アルカノイル(例えばアセチル)；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルとフェニルアセチル；アルキルカーボネートエステルを生成するためのC1-10アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)；カルバメートを生成するための、ジ-(C1-4)アルキルカルバモイルとN-(ジ-(C1-4)アルキルアミノエチル)-N-(C1-4)アルキルカルバモイル；およびジ-(C1-4)アルキルアミノアセチルとカルボキシアセチルがある。フェニルアセチルとベンゾイルに対する環置換基の例としては、アミノメチル、(C1-4)アルキルアミノメチル、ジ-((C1-4)アルキル)アミノメチル、および環窒素原子からメチレン連結基を介してベンゾイル環の3-位置もしくは4-位置に結合したモルホリノもしくはピペラジノがある。インビボにて加水分解可能な他の興味あるエステルとしては、例えば、RAC(O)O(C1-6)アルキル-CO-(式中、RAは、例えば、ベンジルオキシ-(C1-4)アルキルまたはフェニルである)がある。このようなエステルにおけるフェニル基上の適切な置換基としては、例えば、4-(C1-4)ピペラジノ-(C1-4)アルキル、ピペラジノ-(C1-4)アルキル、およびモルホリノ-(C1-C4)アルキルがある。
【００４０】
本明細書においては、“アルキル”という総称は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基を含む。しかしながら、個別のアルキル基(例えば“プロピル”)に言及しているときは直鎖体だけに特定しており、また個別の分岐鎖アルキル基(例えばt-ブチル)に言及しているときは分岐鎖体だけに特定している。例えば“C1-4アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルを含む。他の総称に対しても類似のきまりが適用され、例えば“C2-4アルケニル”は、ビニル、アリル、および1-プロペニルを含み、“C2-4アルキニル”は、エチニル、1-プロピニル、および2-プロピニルを含む。
【００４１】
“ヒドロキシC1-4アルキル”としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、およびヒドロキシブチルがある。“ヒドロキシエチル”としては、1-ヒドロキシエチルと2-ヒドロキシエチルがある。“ヒドロキシプロピル”としては、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、および3-ヒドロキシプロピルがあり、ヒドロキシブチル等の用語に対しても類似のきまりが適用される。“ジヒドロキシC1-4アルキル”としては、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、およびジヒドロキシブチルがある。“ジヒドロキシプロピル”としては、1,2-ジヒドロキシプロピルと1,3-ジヒドロキシプロピルがある。ジヒドロキシイソプロピルやジヒドロキシブチル等の用語に対しても類似のきまりが適用される。
【００４２】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表わしている。“ジハロC1-4アルキル”としては、ジフルオロメチルやジクロロメチルがある。“トリハロC1-4アルキル”としてはトリフルオロメチルがある。
【００４３】
“５員および６員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体”の例としては、1,3-ジオキソラン-4-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-5-イル、および1,3-ジオキソラン-2-イルがある。
【００４４】
“C1-4アルコキシ”の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシがある。“C1-4アルカノイル”の例としては、ホルミル、アセチル、およびプロピオニルがある。“C1-4アルカノイルオキシ”の例としては、ホルミルオキシ、アセトキシ、およびプロピオンオキシがある。“N-(C1-4アルキル)アミノ”の例としては、メチルアミノやエチルアミノがある。“N,N-(C1-4アルキル)2アミノ”の例としては、N-N-(メチル)2アミノ、N-N-(エチル)2アミノ、およびN-エチル-N-メチルアミノがある。“N-(C1-4アルキル)カルバモイル”の例としては、メチルカルバモイルやエチルカルバモイルがある。“N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル”の例としては、N,N-(メチル)2カルバモイル、N,N-(エチル)2カルバモイル、およびN-メチル-N-エチルカルバモイルがある。“N-(C1-4アルキル)スルファモイル”の例としては、N-(メチル)スルファモイルやN-(エチル)スルファモイルがある。“N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例としては、N,N-(メチル)2スルファモイル、N,N-(エチル)2スルファモイル、およびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルがある。
【００４５】
“シアノ(C1-4)アルキル”の例としては、シアノメチル、シアノエチル、およびシアノプロピルがある。“C5-7シクロアルキル”の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルがある。“C3-8シクロアルキル”、“C3-7シクロアルキル”、および“C5-7シクロアルキル”の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロオクチルがある。“C3-6シクロアルキル”の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがある。
【００４６】
“アミノC1-4アルキル”としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル、およびアミノブチルがある。“アミノエチル”としては、1-アミノエチルと2-アミノエチルがある。“アミノプロピル”としては、1-アミノプロピル、2-アミノプロピル、および3-アミノプロピルがあり、アミノエチルおよびアミノブチルに対しても類似のきまりが適用される。
【００４７】
“スルホ”はHOSO2-を意味する。“スルフィノ”はHO2S-を意味する。
“C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)”、“C1-4アルキルS(O)c(式中、cは0〜2である)”、“C1-4アルキルS(O)d(式中、dは0〜2である)”、“C1-4アルキルS(O)e(式中、eは0〜2である)”、および“C1-4アルキルS(O)f(式中、fは0〜2である)”、の例としては、個別にて、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、およびイソプロパンスルホニルがある。
【００４８】
“C3-6シクロアルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)”の例としては、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルチオ、シクロブチルスルフィニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルチオ、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロペンチルスルホニルがある。
【００４９】
“アリールS(O)b(式中、bは0、1、または2である)”の例としては、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、およびフェニルスルホニルがある。“ベンジルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)”の例としては、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニル、およびベンジルスルホニルがある。“ヘテロサイクリルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)”の例としては、ピリジルチオ、ピリジルスルフィニル、ピリジルスルホニル、イミダゾリルチオ、イミダゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルホニル、ピリミジニルチオ、ピリミジニルスルフィニル、ピリミジニルスルホニル、ピペリジルチオ、ピペリジルスルフィニル、ピペリジルスルホニルがある。
【００５０】
“C1-4アルコキシC1-4アルコキシ”の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、およびメトキシエトキシがある。“ヒドロキシC1-4アルコキシ”の例としては、ヒドロキシエトキシやヒドロキシプロポキシがある。“ヒドロキシプロポキシ”の例としては、1-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、および3-ヒドロキシプロポキシがある。
【００５１】
任意の置換基が“0、1、2、または3”基から選択される場合、この定義は、特定の基の1つから選択される全ての置換基、あるいは特定の基の2つ以上から選択される置換基を含むことは言うまでもない。“0、1、または2”基および“1または2”基から選択される置換基に対しても類似のきまりが適用される。
【００５２】
“ヘテロサイクル”は、5〜7個の原子(このうち1、2、3、または4個の環原子が窒素、イオウ、または酸素から選択される)を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の置換されていてもよい単環式の環であり、特に明記しない限り、炭素で連結していても、あるいは窒素で連結していてもよく、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよく、環イオウ原子が、S-オキシドを形成するように酸化されていてもよい。“ヘテロサイクリル”の例および適切な意味としては、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、2-オキサゾリジノイル、5-イソオキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、3-オキソピラゾリン-5-イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルがある。
【００５３】
“ヘテロサイクリル”は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、および1,2,4-オキサジアゾリルが適切である。
【００５４】
“ヘテロサイクリル”は、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリノ、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、およびピペラジニルであるのが好都合である。
【００５５】
飽和環もしくは部分飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対する適切な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。飽和環もしくは部分飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対するさらなる適切な置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００５６】
不飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対する適切な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)、N-(C1-4アルキル)アミノ、およびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。不飽和環としての“ヘテロサイクリル”に対するさらなる適切な任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００５７】
“(ヘテロサイクリル)C1-4アルキル”の例としては、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、(チエニル)メチル、(チエニル)エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチル、およびピペラジニルエチルがある。
【００５８】
“アリール”の例としては、置換されていてもよいフェニルとナフチルがある。
“アリール(C1-4)アルキル”の例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチルがある。
【００５９】
“アリール”基に対する適切な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)、N-(C1-4アルキル)アミノ、およびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。“アリール”基に対するさらなる適切な任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００６０】
“ヘテロアリーレン”は、二価のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基は、5〜7原子(このうちの1つ、2つ、3つ、または4つの環原子が窒素、イオウ、または酸素から選択される)を含有する単環式のアリール環である。ヘテロアリーレンの例としては、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレン、およびフリレンがある。
【００６１】
ヘテロアリール基に対する適切な任意の置換基は、特に明記しない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)、N-(C1-4アルキル)アミノ、およびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。ヘテロアリール基に対するさらなる適切な任意の置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、およびメチルスルホニルから独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基である。
【００６２】
A、Y、R1、R4、r、m、およびnの好ましい意味は下記の通りである。このような意味は、以前もしくは以後に記載の用語の定義、特許請求の範囲、態様、または実施態様のいずれかと共に必要に応じて使用することができる。
【００６３】
本発明の1つの実施態様においては、式(1)の化合物が提供され、他の実施態様においては、式(1)の化合物の医薬として許容されうる塩が提供され、さらに他の実施態様においては、式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルが提供され、そしてさらに他の実施態様においては、式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの医薬として許容されうる塩が提供される。
【００６４】
式(1)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルの特定の例は、Yがカルボキシ基を含有する基を含む場合の、式(1)の化合物のこのようなエステルである。適切なエステルは、カルボキシ基に関して前述したエステルである。
【００６５】
本発明の1つの態様においては、Aがフェニレンである場合の、前記式(1)の化合物が提供される。
本発明の他の態様においては、Aはヘテロアリーレンである。
【００６６】
Aは、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレン、およびフリレンから選択するのが好ましい。
【００６７】
1つの実施態様においては、Aがヘテロアリーレンである場合に、橋頭位置に窒素が存在する。他の実施態様においては、Aがヘテロアリーレンである場合に、橋頭位置にヘテロ原子が存在しない。言うまでもないが、好ましい(より安定な) 橋頭位置は下記に示すような位置である。
【００６８】
【化１０】
2005524667.tif 000012
【００６９】
本発明の1つの態様においては、mは1または2である。
本発明の他の態様においては、mは1である。
本発明の1つの態様においては、R4は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００７０】
本発明の他の態様においては、R4は水素またはハロである。
R4は、水素、クロロ、またはブロモから選択されるのが好ましい。
R4はクロロであるのがさらに好ましい。
【００７１】
本発明の1つの態様においては、nは0または1である。
1つの態様においては、nは1であるのが好ましい。
他の態様においては、nは0であるのが好ましい。
【００７２】
nが2であるとき、2つのR1基が、それらが結合しているAの炭素原子と一緒になって4〜7員の環を形成し、前記環が、O、S、およびNから独立的に選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含有していてもよく、このような環は、2つのO原子を含有する5員または６員の環(すなわち環状アセタール)であるのが好ましい。2つのR1基が一緒になってこのような環状アセタールを形成する場合、環状アセタールは置換されていないのが好ましい。一緒になった2つのR1基は、基-O-CH2-O-であるのが最も好ましい。
【００７３】
本発明の他の態様においては、R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびC1-4アルコキシから選択される。
さらなる態様においては、R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-S(O)bC1-4アルキル(式中、bは0、1、または2である)、C1-4アルキル、およびC1-4アルコキシから選択される。
【００７４】
さらなる態様においては、R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-S(O)bMe(式中、bは0、1、または2である)、メチル、およびメトキシから選択される。
【００７５】
さらなる態様においては、R1はC1-4アルキルである。
R1は、ハロとC1-4アルコキシから選択するのが好ましい。
他の実施態様においては、R1は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、および-O-CH2-O-から選択するのが好ましい。
【００７６】
本発明の1つの態様においては、rが1であり、rが1であるとき、基
【００７７】
【化１１】
2005524667.tif 000013
【００７８】
が炭素(2)上の置換基であり、したがってrが1であるときの例は
【００７９】
【化１２】
2005524667.tif 000014
【００８０】
となる。
本発明の他の態様においては、rが2であり、rが2であるとき、基
【００８１】
【化１３】
2005524667.tif 000015
【００８２】
が炭素(2)上の置換基であり、したがってrが2であるときの例は
【００８３】
【化１４】
2005524667.tif 000016
【００８４】
となる。
本発明の他の態様においては、rが2であり、rが2であるとき、基
【００８５】
【化１５】
2005524667.tif 000017
【００８６】
が炭素(3)上の置換基であり、したがってrが2であるときの例は
【００８７】
【化１６】
2005524667.tif 000018
【００８８】
となる。
本発明の1つの態様においては、Yは-NR2R3である。
本発明の他の態様においては、Yは-OR3である。
【００８９】
ヘテロサイクリルとしてのR2とR3に対する適切な意味は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、および1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。
【００９０】
ヘテロサイクリルとしてのR2とR3に対するより適切な意味は、ピリジル、ピリミジニル、およびイミダゾリルである。
ヘテロサイクリルとしてのR2とR3に対するさらなる適切な意味は、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、および1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。
【００９１】
本発明の1つの態様においては、R2とR3は、前記した式BとB’の基から独立的に選択される。
本発明の1つの態様においては、R2とR3が、水素、ヒドロキシ、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルC1-4アルキル；アリール；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2C(O)NR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’は、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；-C(=O)OtBu；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、およびC1-4アルコキシから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；そして
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択される。
【００９２】
本発明のさらなる態様においては、R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、又は2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシC1-4アルコキシ；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；-C(=O)OtBu；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、およびC1-4アルコキシから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；そして
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択される。
【００９３】
本発明の他の態様においては、  R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、又は2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、フェニル、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；そして
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；から独立的に選択される。
【００９４】
1つの態様においては、R9とR10の一方が水素であり、他方が、ヘテロサイクリルとヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択される。ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)としてのR9とR10は、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、(チエニル)メチル、(チエニル)エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチル、およびピペラジニルエチルから選択するのが好ましく；このとき複素環の利用可能ないずれの原子が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されてもよく、そしてさらに、複素環がヘテロアリール環であるとき、さらなる適切な任意の置換基が、ニトロ、アミノ、N-(C1-4アルキル)アミノ、およびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択され、および/またはいずれの複素環が、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられるように、および/または環のイオウ原子が酸化されてS-オキシドを形成するように酸化されてもよい。
【００９５】
本発明の他の態様においては、R2は、水素、アセチル、またはC1-4アルキルから選択される。
本発明のさらなる態様においては、YがNR2R3であり、NR2R3が、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の4〜7員環を形成し、前記環が、N、O、およびSから独立的に選択される1つ、2つ、または3つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、このときいずれの-CH2-が-C(=O)-で置き換えられていてもよく、いずれのN原子またはS原子が、それぞれN-オキシド基またはSO基もしくはSO2基を形成するように酸化されていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
4〜7員環としてのNR2R3に対する適切な意味は、モルホリノ、2,5-ジオキソモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルである。
【００９７】
本発明のさらに他の態様においては、R3は、水素、1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシプロピル、シアノメチル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシアセチル、カルボキシメチル、ホルミル、アセチル、カルバモイルアセチル、カルバモイルメチル、メトキシアセチル、メトキシプロパノイル、アセトキシアセチル、メタンスルホニル、クロロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、モルホリノメチルカルボニル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ニトロフリルカルボニル、N,N-ジメチルカルバモイル、4-メチルピペラジノカルボニル、N-エチルカルバモイル、N-アリルカルバモイル、N-ジニトロフェニルカルバモイル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロフラン-2-オン-5-イルカルボニル、ヒドロキシフェニルカルボニル、アクリロイル、2-(tert-ブトキシカルボニル)メチルカルボニル、アミノアセチル、1-アミノ-1-カルボキシプロパノイル、クロロアセチル、ヒドロキシアセチル、カルバモイルアセチル、カルバモイルメチル、メトキシアセチル、メトキシプロパノイル、アセトキシアセチル、ヒドロキシピペリジノアミノアセチル、ヒドロキシピロリジニルアミノアセチル、N-メチル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-ベンジル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルアミノアセチル、N,N-ビス(ヒドロキシエチル)アミノアセチル、N,N-ビス(ヒドロキシプロピル)アミノアセチル、(1-アミノ-1-カルボニルアミノ)エチルカルボニル、1-ヒドロキシ-1-カルボキシエチルカルボニル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1,3-ジヒドロキシイソプロプ-2-イルカルボニル、1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(カルバモイル)プロパノイル、N-エチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノアセチル、チエニルメチル、テトラゾリルメチル、[2-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]メチル、N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル、およびN-(アミノカルボニル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチルから選択される。
【００９８】
本発明のさらに他の態様においては、R3は、水素、1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシプロピル、シアノメチル、トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシアセチル、カルボキシメチル、アセチルメタンスルホニル、1-アミノ-1-カルボキシエチルカルボニル、アミノアセチル、1-アミノ-1-カルボキシプロパノイル、クロロアセチル、ヒドロキシアセチル、N-メチル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、N-ベンジル-N-ヒドロキシエチルアミノアセチル、ヒドロキシピペリジノアミノアセチル、ヒドロキシピロリジニルアミノアセチル、クロロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、チエニルメチル、テトラゾリルメチル、カルバモイルアセチル、カルバモイルメチル、メトキシアセチル、メトキシプロパノイル、アセトキシアセチル、[2-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]メチル、(1-アミノ-1-カルボニルアミノ)エチルカルボニル、N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチル、およびN-(アミノカルボニル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)アミノアセチルから選択される。
【００９９】
好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが0、1、または2であり；
R1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
rが1または2であり；
Yが-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルC1-4アルキル；アリール；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2C(O)NR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；-C(=O)OtBu；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、およびC1-4アルコキシから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択され；
mが1または2であり；そして
R4が水素またはハロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１００】
他の好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが0、1、または2であり；
R1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
rが1または2であり；
Yが-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、又は2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシ(C1-4)アルコキシ；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；-C(=O)OtBu；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択され；
mが1であり；そして
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０１】
他の好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが0、1、または2であり；
R1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
rが1または2であり；
Yが-NR2R3であり；
R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、又は2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、フェニル、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択され；
mが1であり；そして
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０２】
他の好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが0、1、または2であり；
R1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
rが1または2であり；
Yが、置換されていてもよいモルホリノ、2,5-ジオキソモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルから選択され；
mが1であり；そして
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０３】
他の好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが0、1、または2であり；
R1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
rが1または2であり；
Yが-OR3であり；
R3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、フェニル、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；
mが1であり；そして
R4がクロロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０４】
さらに他の好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが0であり；
rが1であり；
Yが-NR2R3であり；
R2が水素またはC1-4アルキルであり；
R3が、1つ又は2つのR8基で置換されたC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、フェニル、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；そして
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択される；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０５】
さらに他の好ましいクラスの化合物は、式(1A)
【０１０６】
【化１７】
2005524667.tif 000019
【０１０７】
〔式中、
Aはフェニレンであり；
nは0、1、または2であり；
R1は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
Yは-NR2R3であり；
R2は水素またはC1-4アルキルであり；
R3は、1つ又は2つのR8基で置換されたC1-4アルキル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から選択され；
R8は、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、フェニル、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；ピリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；そして
R9、R9’、R10、およびR10’は、水素；1つ又は2つのヒドロキシで置換されていてもよいC1-4アルキル；C2-4アルケニル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択される〕の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０８】
さらに他の好ましいクラスの化合物は、
Aがヘテロアリーレンであり；
nが1または2であり；
R1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および(nが2であるとき)メチレンジオキシから独立的に選択され；
rが1または2であり；
Yが-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3が、水素、1つ又は2つのR8基で置換されていてもよいC1-4アルキル、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピドリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；C1-4アルコキシ；C1-4アルコキシC1-4アルキル；C1-4アルコキシC1-4アルコキシ；ヒドロキシC1-4アルコキシ；C1-4アルキル；C1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、-CO2C1-4アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C2-4アルケニル；-C(O)OC1-4アルキルで置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；5員および6員の環状アセタールとそれらのモノおよびジメチル誘導体；ハロ(C1-4)アルキル；ジハロ(C1-4)アルキル；トリハロ(C1-4)アルキル；ヒドロキシ(C1-4)アルキル；ジヒドロキシ(C1-4)アルキル；シアノ(C1-4)アルキル；ヘテロサイクリル；ヘテロサイクリルC1-4アルキル；アリール；C1-4アルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C3-6シクロアルキルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；アリールS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ヘテロサイクリルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；ベンジルS(O)b-(式中、bは0、1、または2である)；C1-4アルキルS(O)c(C1-4アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(NR9R10)CO(NR9’R10’)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-C(O)N(R9)(R10)；-CH2CH(CO2R9)OH；-CH2CONR9R10；-CH2CH(NR9R10)CO2R9’；および-CH2OCOR9から独立的に選択され；
R9、R9’、R10、およびR10’が、水素；1つ又は2つのR13で置換されていてもよいC1-4アルキル；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC3-7シクロアルキル；-C(=O)OtBu；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ならびにニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニルから独立的に選択され；あるいは
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって、および/または、R9’とR10’が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成し、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、およびC1-4アルコキシから独立的に選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；あるいは前記環の2つの隣接炭素が、環状アセタールを形成するよう-O-CH2-O-で置換されていてもよく、このとき-O-CH2-O-基の水素の一方または両方をメチルで置き換えることができ；
R13が、ハロ、トリハロメチル、およびC1-4アルコキシから選択され；
mが1または2であり；そして
R4が水素またはハロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１０９】
好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、および式A’もしくはA”
【０１１０】
【化１８】
2005524667.tif 000020
【０１１１】
(式中、xは0または1であり、pは0、1、2、または3であり、sは1または2であり、但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)の基から独立的に選択され；
rは1または2であり；
Yは-NR2R3または-OR3であり；
R2とR3は、水素、ヒドロキシ、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいヒドロキシC1-4アルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、シアノ(C1-4)アルキル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、1つ又は2つのR8基で置換されたC1-4アルキル(但し、2つのR8基が存在するとき、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から独立的に選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；モルホリノ；ピリジル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；4-メチルピペラジノ；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルキル、ジヒドロキシ(C1-4)アルキル、アリール、およびアリール(C1-4)アルキルから選択される1つ又は2つの基で窒素が置換されていてもよいアミノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9から独立的に選択され；
R9とR10が、水素；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-4アルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素上の置換基ではない)；1つ又は2つのヒドロキシ基で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル(但し、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素上の置換基ではない)；C2-4アルケニル；シアノ(C1-4)アルキル；ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ならびにR13で置換されたC1-4アルキルから独立的に選択され；
R13が、C1-4アルコキシ；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；ならびにC1-4アルキルS(O)d-(C1-4)アルキル(式中、dは0、1、または2である)から選択され；
R9とR10が、それらが結合している窒素と一緒になって4〜6員環を形成してよく、このとき前記環の炭素が、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4)2アルキルアミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、およびC1-4アルキルS(O)f(C1-4)アルキル(式中、fは0、1、または2である)から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよく；
mが1または2であり；そして
R4が水素またはハロである；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１１２】
さらに他の好ましいクラスの化合物は、
Aがフェニレンであり；
nが1または2であり；
R1が、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、および式A’もしくはA”
【０１１３】
【化１９】
2005524667.tif 000021
【０１１４】
(式中、xは0または1であり、pは0、1、2、または3であり、sは1または2であり；但し、ヒドロキシ基が、環酸素に隣接した環炭素上の置換基ではない)の基から独立的に選択され；
rが1であり；
Yは-NR2R3であり；
R2が水素またはC1-4アルキルであり；
R3が、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、1つ又は2つのR8基で置換されたC1-4アルキル(但し、2つのR8基が存在する場合、それらは同じ炭素上の置換基ではない)、-COR8、および-SObR8(式中、bは0、1、または2である)から選択され；
R8が、水素；ヒドロキシ；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいフリル；炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよいチエニル；モルホリノ；フリル(C1-4)アルキル(式中、フリルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；チエニル(C1-4)アルキル(式中、チエニルの炭素が1つ又は2つのニトロ基で置換されていてもよい)；1,2,4-オキサジアゾリル；テトラゾリル；イミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニル；1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル；テトラヒドロチエニル；ニトロ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびC1-4アルキルから選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよいフェニル；ピラジニル；ピペラジニル；C1-4アルキル；C2-4アルケニル；シクロ(C3-8)アルキル；C1-4アルコキシ；シアノ(C1-4)アルキル；C1-4アルキルS(O)c(C1-4)アルキル(式中、cは0、1、または2である)；-CH2CH(CO2R9)N(R9R10)；-CH2OR9；(R9)(R10)N-；-COOR9；-CH2COOR9；-CH2CONR9R10；および-CH2CH2CH(NR9R10)CO2R9から独立的に選択され；そして
R9とR10が、C1-4アルケニル；またはニトロ、ハロ、もしくはシアノで置換されていてもよいフェニルから独立的に選択される；
という場合の式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１１５】
本発明の他の態様においては、本発明の好ましい化合物は、
5-クロロ-2-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]インドール；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R*,2R*)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノアセトアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-((1R,2R)-1-{[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソペンタノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
2-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(クロロチメチル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(シアノメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1S,2S)-1-[アセチル(2-チエニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1S,2S)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-[(1S,2S)-1-{N-アセチル-N-[2-(エトキシカルボニル)シクロプロプ-1-イルメチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[ビス-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[アセチル(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{(1R,2R)-1-[N-(2-アセトキシアセチル)-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(2,5-ジオキソモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
のいずれか1つ、または上記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１１６】
本発明の他の態様においては、本発明の好ましい化合物は、
5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
のいずれか1つ、または上記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルである。
【０１１７】
本発明の他の態様は、式(1)の化合物または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルの製造法を提供し、前記製造法(このときA、Y、R1、R4、m、r、およびnは、特に明記しない限り、式(1)に関して定義した通りである)は、
a)  式(2)
【０１１８】
【化２０】
2005524667.tif 000022
【０１１９】
の酸またはその活性化誘導体と、式(3)
【０１２０】
【化２１】
2005524667.tif 000023
【０１２１】
のアミンとを反応させ、次いで必要に応じて
i)  式(1)の化合物を式(1)の別の化合物に転化させること；
ii)  保護基が存在する場合は保護基を除去すること；および
iii)  医薬として許容されうる塩またはインビボにて加水分解可能なエステルを形成させること；
を含む。
【０１２２】
上記の反応に対する具体的な反応条件は次のとおりである。
プロセスa)  式(2)の酸と式(3)のアミンは、適切なカップリング剤の存在下でカップリングさせることができる。当業界に公知の標準的なペプチドカップリング剤を適切なカップリング剤として使用することができ、例えば、カルボニルジイミダゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、およびジシクロヘキシルカルボジイミド〔必要に応じて触媒(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン、または4-ピロリジノピリジン)の存在下にて；必要に応じて塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または2,6-ジアルキルピリジン(例えば、2,6-ルチジンや2,6-ジ-tert-ブチルピリジン))の存在下にて〕などがある。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドがある。カップリング反応は、−40〜40℃の範囲の温度で行うのが好ましい。
【０１２３】
活性化された適切な酸誘導体としては、酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物)および活性エステル(例えばペンタフルオロフェニルエステル)がある。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界に公知であり、例えば、適切な溶媒(例えば前述した溶媒)中にて塩基(例えば前述した塩基)の存在下で反応させることができる。この反応は、−40〜40℃の範囲の温度にて簡便に行うことができる。
【０１２４】
式(2)の酸は、市販されているか、公知の化合物であるか、あるいは当業界に公知の方法によって製造される。
YがOR3である場合の式(3)の化合物は、市販されているか、公知の化合物であるか、あるいは当業界に公知の方法によって製造される。YがNR2R3である場合、式(3)のアミンは、スキーム1にしたがって製造することができる。
【０１２５】
【化２２】
2005524667.tif 000024
【０１２６】
式(3a)の化合物は、市販されているか、公知の化合物であるか、あるいは当業界に公知の方法によって製造される。例えば、式(4)の第一アミン(式中、Rは、Hまたは適切な保護基である)から出発して、R1および/またはR2の一方もしくは両方を、アシル化〔例えば、アセトキシ酢酸や1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(EDAC)と反応させる〕、アルキル化、還元アルキル化、スルホン化、またはこれらに関連したプロセスによって導入することができ、次いで必要に応じてO-脱保護処理を行う。これとは別に、R1および/またはR2の一方もしくは両方を、あらかじめ上記のように導入しておいた基中の官能価を変更することによって、あるいは還元、酸化、加水分解(例えば、アセトキシ基のヒドロキシ基への転化)、求核置換、アミド化、これらに関連したプロセス、またはこれらプロセスの組み合わせによって得ることができ、次いで必要に応じてO-脱保護処理を行う。言うまでもないが、このような変更は、式(1)のある化合物を式(1)の別の化合物に転化させるという変更も含む。
【０１２７】
【化２３】
2005524667.tif 000025
【０１２８】
式(3)のアミンは、これとは別に、式(3a)の化合物の製造に関して記載したプロセスを、ZがNH2であるか、又は1つもしくは2つの適切な保護基を有する窒素原子である場合の式(5)の化合物に適用することによって得ることもできる。
【０１２９】
【化２４】
2005524667.tif 000026
【０１３０】
rが1であって、Aがヘテロアリーレンである場合の式(3)の化合物は、適切に官能化されたシクロアルキル縮合複素環から製造することができる。例えば、Aがピリジンであるとき、式(3b)と(3c)
【０１３１】
【化２５】
2005524667.tif 000027
【０１３２】
の化合物は、対応するピリンジノン(pyrindinone)位置異性体からスキーム2にしたがって製造することができる。
【０１３３】
【化２６】
2005524667.tif 000028
【０１３４】
工程1は、文献(Jpn.Kokai Tokkyo Koho,1995,14.JP07070136)中に公知の化合物に対して行う。工程2、3、4、5、6、7、および8は、当業界に公知の標準的な方法を使用して行う。ブロモピリンジノン異性体(6a、6b、および6c)
【０１３５】
【化２７】
2005524667.tif 000029
【０１３６】
を、スキーム2に記載の方法によって式(3)の対応する複素環体に転化できることは言うまでもない。ブロモピリンジノンは、対応するピリンジノンから当業界に公知の標準的な方法によって製造することができる。ピリンジノン(7a、7b、7c)は、文献中に公知であるか、あるいは当業界に公知の方法によって製造される。
【０１３７】
【化２８】
2005524667.tif 000030
【０１３８】
上記にて説明し、スキーム2において示した方法は、1つより多い窒素を含有する他の6員の複素環にも適用することができる。
言うまでもないが、Aが橋頭窒素を含有するヘテロアリーレンである場合の式(3)の化合物は、適切に官能化された適切なシクロアルキル縮合複素環から類似の方法にて製造することができる。
【０１３９】
言うまでもないが、NR2R3としてのYの形成と変更に関して前述した方法は、式(3)の化合物を作製してから式(2)の酸にカップリングさせるか、あるいはこのようなカップリングの生成物を製造するかに関係なく同様に適用することができる。
【０１４０】
言うまでもないが、本発明の化合物中の種々の環置換基うちの特定の置換基(例えば、R1とR4)は、標準的な芳香族置換反応によって導入することもできるし、あるいは前述の方法の前に、または前述の方法の直後に、従来の官能基修飾法によって生成させることもでき、したがってこうした方法も、本発明のプロセス態様に含まれる。このような反応により、式(1)のある1つの化合物が式(1)の他の化合物に転化される。このような反応と修飾法としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化がある。このような手順に対する試剤と反応条件は、化学業界においてよく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用することによるニトロ基の導入；例えば、フリーデル・クラフツ条件下にてハロゲン化アシルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を使用することによるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下にてハロゲン化アルキルとルイス酸(例えば三塩化アルミニウム)を使用することによるアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入がある。修飾法の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒を使用する接触水素化、または塩酸存在下で鉄を使用しての加熱処理によるニトロ基のアミノ基への還元；およびアルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化がある。
【０１４１】
言うまでもないが、本明細書に挙げた反応の幾つかにおいては、化合物中に影響されやすい基があればこれらを保護する必要があるか又はそうするのが望ましい。保護が必要であるか又は望ましいケースと、保護のための適切な方法は、当業者には公知である。従来の保護基を標準的な仕方にしたがって使用することができる(「T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991」を参照)。したがって、反応物がアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に記載の反応の幾つかにおいてはこうした基を保護するのが望ましいことがある。
【０１４２】
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基(例えばアセチル等のアルカノイル基)、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル基(例えばベンゾイル基)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって例えば、アルカロイル等のアシル基、アルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)等の適切な塩基を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、t-ブトキシカルボニル等のアシル基は、例えば、適切な酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸)による処理によって除去することができ、またベンジルオキシカルボニル等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、触媒(例えば、炭素担持パラジウム)上での水素化によって、あるいはルイス酸〔例えばボロントリス(トリフルオロアセテート)〕による処理によって除去することができる。第一アミノ基に対する適切な代替保護基は、例えば、アルキルアミン(例えばジメチルアミノプロピルアミン)による処理によって、あるいはヒドラジンによる処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１４３】
ヒドロキシ基に対する適切な保護基は、例えば、アシル基(例えばアセチル等のアルカノイル基)、アロイル基(例えばベンゾイル)、またはアリールメチル基(例えばベンジル)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって例えば、アルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。これとは別に、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば、触媒(例えば炭素担持パラジウム)上での水素化によって除去することもできる。
【０１４４】
カルボキシ基に対する適切な保護基は、例えばエステル形成基(an esterifying group)〔例えば塩基(例えば水酸化ナトリウム)による加水分解によって除去することができる例えばメチル基やエチル基、例えば酸(例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸)による処理によって除去することができる例えばt-ブチル基、または例えば触媒(例えば炭素担持触媒)上での水素化によって除去することができる例えばベンジル基〕である。
【０１４５】
保護基は、当該化学業界によく知られている従来の方法を使用して、合成におけるどの適切な段階でも除去することができる。
式(1)の化合物の製造における特定の中間体は新規化合物であり、本発明の他の態様を形成する。
【０１４６】
前述したように、本発明において規定されている化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する。この特性は、例えば、以下に記載の手順を使用して評価することができる。
【０１４７】
アッセイ
化合物の活性は、グリコーゲン合成〔すなわち、グルコース-1-リン酸のグリコーゲンへの転化であって無機リン酸の放出を伴う(EP0846464A2に記載)〕の方向における該化合物の阻害効果を測定することによって決定される。反応は、96ウェル・マイクロプレートのフォーマットにて100μlの容量で行った。無機リン酸塩の形成による光学濃度の変化を、「Nordlie R.C and Arion W.J,Methods of Enzymology,1966,619-625」に記載の一般的な方法にしたがって、Labsystems iEMS Reader MF中で620nMにて測定した。反応は、0.1mgのタイプIIIグリコーゲン、ウサギの筋肉から得た0.15ugのグリコーゲンホスホリラーゼa(GPa)、および0.5mMのグルコース-1-リン酸と共にアッセイ緩衝液（50mMのHEPES〔N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)；4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸〕、2.5mMのMgCl2、2.25mMのエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-四酢酸、100mMのKCl、2mMのD-(＋)-グルコース、pH7.2、0.5mMのジチオスレイトールを含有）の中で行った。GPaを、タイプIIIグリコーゲンを2.5mgml-1にて含有したアッセイ緩衝液中で予備インキュベートする。25μlのアッセイ緩衝液に40μlの酵素溶液を加え、2mMのグルコース-1-リン酸を25μl加えて反応を開始させる。試験しようとする化合物を、アッセイ緩衝液中10%DMSOの10μl中にて調製し、アッセイ緩衝液中のDMSOの最終濃度を1%とする。GPaの非阻害活性(non-inhibited activity)をアッセイ緩衝液中10%DMSOの10μlの存在下で測定し、最大阻害度を30μMのCP320626の存在下にて測定する(Hoover et al(1998) J Med Chem 41,2934-8;Martin et al(1998) PNAS 95,1776-81)。30分後に、50μlの酸性モリブデン酸アンモニウム溶液、1%のラウリル硫酸ナトリウムを含んだ12ugml-1の3.48%H2SO4、および10ugml-1のアスコルビン酸を加えて反応を停止させる。室温にて30分後に、620nmでの吸光度を測定する。
【０１４８】
このアッセイは、10μMと100μmの阻害薬の試験濃度にて行う。これら濃度の一方または両方において顕著な阻害を示す化合物を、阻害薬のある範囲の試験濃度を使用してさらに評価してIC50(すなわち、酵素反応を50%だけ阻害すると予測される濃度)を決定することができる。
【０１４９】
活性は以下に記載のように算出される：
阻害率%=(1−(化合物のOD620−完全阻害のOD620)/(非阻害割合のOD620−完全阻害のOD620))*100
OD620=620nmでの光学濃度
上記のアッセイにて試験する場合の本発明の化合物に対する典型的なIC50値は、100μm〜1nMの範囲における値である。
【０１５０】
本発明の化合物の活性は、これとは別に、グリコーゲン分解に対する化合物の阻害効果を測定することによって決定され、グリコーゲンからのグルコース-1-リン酸の産生を、EP 0846464 A2に記載の多酵素共役アッセイ(multienzyme coupled assay)〔Pesceらによる一般的な方法(Pesce,M A,Bodourian,S H,Harris.R C,and Nicholson,J F(1977) Clinical Chemistry 23,1171-1717)〕によってモニターする。反応は、384ウェルマイクロプレートのフォーマットにて50μlの容量で行った。補因子NADのNADHへの転化による蛍光の変化を、テカン・ウルトラ・マルチファンクショナル・マイクロプレート・リーダー(Tecan Ultra Multifunctional Microplate Reader)において340nMでの励起と465nmでの発光にて測定する。反応は、アッセイ緩衝液（50mMのHEPES、3.5mMのKH2PO4、2.5mMのMgCl2、2.5mMのエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-四酢酸、100mMのKCl、8mMのD-(＋)-グルコース、pH7.2、0.5mMのジチオスレイトールを含有）の中で行った。ヒト組換え肝グリコーゲンホスホリラーゼa(hrl GPa)20nMを、6.25mMのNADと1.25mgのタイプIIIグリコーゲンを含むアッセイ緩衝液中において、1.25mgml-1の試剤緩衝液(reagent buffer)にて30分にわたって予備インキュベートする。共役酵素（coupling enzymes）である、ホスホグルコムターゼおよびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ〔シグマ(Sigma)〕を試剤緩衝液中にて調製する(最終濃度は、ウェル1つ当たり0.25ユニット)。20μlのhrl GPa溶液を10μlの化合物溶液に加え、20ulの共役酵素溶液を加えて反応を開始させる。試験しようとする化合物を、アッセイ緩衝液中5%DMSOの10μl中にて調製し、最終濃度をアッセイ緩衝液中1%DMSOにする。GPaの非阻害活性をアッセイ緩衝液中5%DMSOの10μlの存在下にて測定し、最大阻害度を5mgsml-1のN-エチルマレイミドの存在下にて測定する。30℃にて6時間後、相対蛍光ユニット(RFU)を340nMでの励起と465nmでの発光にて測定する。
【０１５１】
アッセイは、10μMまたは100μMの阻害薬の試験濃度にて行う。これら濃度の一方または両方において顕著な阻害を示す化合物を、阻害薬のある範囲の試験濃度を使用してさらに評価してIC50(すなわち、酵素反応を50%だけ阻害すると予測される濃度)を決定することができる。
【０１５２】
活性は以下に記載のように算出される：
阻害率%=(1−(化合物のRFUs−完全阻害のRFUs)/(非阻害割合のRFUs−完全阻害のRFUs))*100
上記のアッセイにて試験する場合の本発明の化合物に対する典型的なIC50値は、100μm〜1nMの範囲における値である。例えば、実施例17は7.4μmのIC50を有することが見出された。
【０１５３】
化合物の阻害活性を、ラットの一次肝細胞にてさらに試験した。ラットの肝細胞をコラゲナーゼ潅流法〔Seglenによる一般的な方法(P.O.Seglen,Methods Cell Biology(1976)13,29-83)〕によって単離した。10%のウシ胎仔血清、NEAA(非必須アミノ酸)、グルタミン、およびペニシリン/ストレプトマイシン((100ユニット/100ug)ml)を含有する、高レベルのグルコースを含んだDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中にて、ヌンクロン(Nunclon)6ウェル培養プレートにより細胞を4〜6時間培養した。次いで、ウシ胎仔血清不含かつ10nMインスリンと10nMデキサメタゾン含有のDMEM溶液中にて肝細胞を培養した。18〜20時間の培養後、細胞を洗浄し、2.5mMのCaCl2と1%のゼラチンを含有するクレブス-ヘンセレイト重炭酸塩緩衝液を加えることによって実験を開始した。試験化合物を加え、5分後に25nMのグルカゴンで細胞を攻撃した。37℃にて60分のインキュベーション後にクレブス-ヘンセレイト緩衝液を取り出し、クレブス-ヘンセレイト緩衝液の95%O2/5%CO2とグルコース濃度を測定した。
【０１５４】
本発明のさらなる態様によれば、前記にて定義した式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１５５】
本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシルとして)であっても、局所使用に適した形態(例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性もしくは油性の溶液または懸濁液として)であっても、吸入による投与に適した形態(例えば、微粉末または液体エアロゾルとして)であっても、通気に適した形態(例えば微粉末として)であっても、あるいは非経口投与に適した形態(例えば、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋肉内投与のための、無菌の水性または油性溶液として、あるいは直腸投与のための坐剤として)であってもよい。
【０１５６】
本発明の組成物は、当業界によく知られている、従来の医薬用賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を意図している組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および/または保存剤を含有してよい。
【０１５７】
錠剤製剤用の医薬として許容されうる適切な賦形剤としては、例えば、不活性の希釈剤(例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム)；顆粒化剤と崩壊剤(例えば、コーンスターチやアルギン酸)；結合剤(例えばスターチ)；滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク)；保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸プロピル)；および酸化防止剤(例えばアスコルビン酸)などがある。錠剤製剤は、コーティングされていなくてもよいし、あるいは胃腸管内での崩壊とそれに続く活性成分の吸収を向上させるために、あるいは安定性および/または外観を改良するために、どちらの場合も当業界によく知られている従来のコーティング剤とコーティング方法を使用してコーティングされていてもよい。
【０１５８】
経口使用のための組成物は、活性成分と不活性の固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン)とを混合して得られる硬質ゼラチンカプセルの形態であっても、あるいは活性成分と水または油(例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油)とを混合して得られる軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１５９】
水性懸濁液は一般に、微粉末形態の活性成分を、１種以上の懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム)；および分散剤もしくは湿潤剤〔例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)〕と共に含有する。水性懸濁液はさらに、１種以上の保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸プロピル)、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸)、着色剤、風味剤、および/または甘味剤(例えば、スクロース、サッカリン、またはアスパルテーム)を含有してよい。
【０１６０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油)中に、あるいは鉱油(例えば流動パラフィン)中に懸濁することによって製剤することができる。油性懸濁液はさらに、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有してよい。上記したような甘味剤と風味剤を加えて、口当たりの良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
【０１６１】
水を加えることによって水性懸濁液を製造するのに適した分散性の粉末と顆粒は一般に、活性成分を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の保存剤と一緒に含有する。適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤は、既に前述して例示したとおりである。甘味剤、風味剤、および着色剤等のさらなる賦形剤が存在してもよい。
【０１６２】
本発明の医薬組成物はさらに、水中油形エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油(例えば、オリーブ油やラッカセイ油)であっても、鉱油(例えば流動パラフィン)であっても、あるいはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えば、天然に産するゴム(例えば、アラビアゴムやトラガカントゴム)、天然に産するリン脂質〔例えば、大豆、レシチン、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル(例えばソルビタンモノオレエート)〕、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であってよい。エマルジョンはさらに、甘味剤、風味剤、および保存剤を含有してよい。
【０１６３】
シロップとエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、またはスクロース等の甘味剤を使用して製剤することができ、粘滑剤、保存剤、風味剤、および/または着色剤をさらに含んでもよい。
【０１６４】
本発明の医薬組成物はさらに、無菌で注射可能な水性もしくは油性懸濁液の形態であってもよく、適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤(これらについては前述した)の１種以上を使用して、公知の手順にしたがって製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はさらに、非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤もしくは溶媒中に混合して得られる無菌の注射可能な溶液(例えば1,3-ブタンジオール溶液)または懸濁液であってもよい。
【０１６５】
吸入による投与のための組成物は、微粉状固体を含有するエアロゾルまたは液滴としての活性成分を分配するように配置構成された従来の加圧エアロゾルの形態であってよい。従来のエアロゾル噴射剤(例えば、揮発性のフッ化炭化水素や炭化水素)を使用することができ、定量の活性成分が分配されるようにエアロゾル装置が適切に配置構成される。
【０１６６】
製剤に関するさらに詳細な知見を得るには、「Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),ペルガモン・プレス1990」の第５巻の第25.2章を参照すればよい。
【０１６７】
単一剤形を作製すべく１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置されるホストの状態および投与経路の種類に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は一般に、例えば、0.5mg〜2gの活性薬剤を適切で且つ好都合な量の賦形剤と配合した形で含有し、このとき賦形剤は、組成物の総重量の約5重量%から約98重量%まで変わってよい。単位剤形は通常、約1mg〜約500mgの活性成分を含有する。投与経路と用法・用量に関するさらなる知見を得るには、「Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Chairman of Editorial Board),ペルガモン・プレス1990」の第５巻の第25.3章を参照すればよい。
【０１６８】
式(1)の化合物は通常、温血動物に、該動物の体表面積1m2当たり5〜5000mgの範囲の単位用量(すなわち0.1〜100mg/kg)にて投与され、一般にはこれにより治療学的に有効な用量がもたらされる。錠剤やカプセル等の単位剤形は通常、例えば1〜250mgの活性成分を含有する。1〜50mg/kgの範囲の日用量を使用するのが好ましい。しかしながら、日用量は、処置されるホストの状態、投与経路の種類、および治療しようとする病気の程度に応じて必然的に変わる。したがって、最適の用量は、個々の患者の治療にあたっている開業医によって決定される。
【０１６９】
本明細書に記載のグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単独療法として施すこともできるし、あるいは本発明の主題のほかに、１種以上の他の物質および/または療法を含んでもよい。このような共同療法(conjoint treatment)は、処置における個々の成分の同時投与、逐次投与、または個別投与によって達成することができる。同時療法(simultaneous treatment)は、単一の錠剤で行ってもよいし、あるいは別々の錠剤で行ってもよい。例えば真性糖尿病の治療に対しては、化学療法は、下記のような主要なカテゴリーの処置を含んでよい：
1)  インスリンとインスリン類縁体；
2)  スルホニルウレア(例えば、グリベンクラミドやグリピジド)と食事グルコースレギュレータ(prandial glucose regulators)(例えば、レパグリニドやナテグリニド)；
3)  PPARgアゴニストを含めたインスリン感作物質(例えば、ピオグリタゾンやロシグリタゾン)；
4)  肝臓グルコースの産出量を抑制する薬剤(例えばメトフォルミン)；
5)  腸からのグルコースの吸収を少なくするように設計された薬剤(例えばアカルボース)；
6)  長期にわたる高血糖症の合併症を治療するように設計された薬剤；
7)  肥満抑制薬(例えば、シブトラミンやオルリスタット)；
8)  HMG-CoAレダクターゼ阻害薬(スタチン、例えばプラバスタチン)；PPARαアゴニスト(フィブレート、例えばゲムフィブロジル)；胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン)；コレステロール吸収阻害薬(植物スタノール、合成阻害薬)；胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)；およびニコチン酸と類縁体(ナイアシンと徐放製剤)；等の抗異常脂質血症薬；
9)  β遮断薬(例えば、アテノロールやインデラル)；ACE阻害薬〔例えばリスイノプリル(lisinopril)〕；カルシウムアンタゴニスト(例えばニフェジピン)；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン)；αアンタゴニスト；および利尿薬(例えば、フロセミドやベンズチアジド)；等の血圧降下薬；
10)  抗血栓薬、線維素溶解のアクチベータ、および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；ファクターXa阻害薬；ファクターVIIa阻害薬；抗血小板薬(例えば、アスピリンやクロピドグレル)；抗凝血薬(ヘパリンと低分子量類縁体、ヒルジン)；およびワルファリン；等の止血モジュレータ；ならびに
11)  非ステロイド系抗炎症薬(例えばアスピリン)やステロイド系抗炎症薬(例えばコルチゾン)等の抗炎症薬。
【０１７０】
本発明のさらなる態様によれば、ヒト等の温血動物の療法による処置法において使用するための、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【０１７１】
本発明のさらに他の態様によれば、医薬として使用するための、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【０１７２】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療における医薬として使用するための、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルが提供される。
【０１７３】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療において使用するための医薬の製造において、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを使用することが提供される。
【０１７４】
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における2型糖尿病の治療において使用するための医薬の製造において、前記式(1)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩もしくはインビボにて加水分解可能なエステルを使用することが提供される。
【０１７５】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物に有効量の式(1)の化合物を投与することを含む、こうした処置を必要とするヒト等の温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を生成させる方法が提供される。
【０１７６】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物に有効量の式(1)の化合物を投与することを含む、こうした処置を必要とするヒト等の温血動物における2型糖尿病、インスリン抵抗性、X症候群、インスリン過剰血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満症の治療法が提供される。
【０１７７】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物に有効量の式(1)の化合物を投与することを含む、こうした処置を必要とするヒト等の温血動物における2型糖尿病の治療法が提供される。
【０１７８】
前述したように、特定の細胞増殖疾患の治療処置または予防処置に対して必要とされる用量は、処置されるホストの状態、投与経路、および治療しようとする病気の程度に応じて必然的に変わる。例えば1〜100mg/kg(好ましくは1〜50mg/kg)の範囲の単位用量が考えられる。
【０１７９】
式(1)の化合物とそれらの医薬として許容されうる塩は、治療用医薬としての用途のほかに、新規治療薬の研究開発の一部として、実験動物(例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス)の細胞周期作用に対する阻害薬の効果を評価するための、インビトロとインビボのテストシステムの開発と標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１８０】
上記した他の医薬組成物、プロセス、方法、使用法、および医薬製造上の特徴に対しても、本明細書に記載の本発明の化合物の他の実施態様と好ましい実施態様が適用される。
【実施例】
【０１８１】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。特に明記しない限り、下記に記載の通りである：
(i)  温度は摂氏温度(℃)にて記載してある；操作は、室温または周囲温度(すなわち、18〜25℃の範囲の温度)にて不活性ガス(例えばアルゴン)の雰囲気下で行った；
(ii)  有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発除去は、減圧下(600〜4000パスカル、4.5〜30mmHg)にて最高60℃までの浴温度でロータリー・エバポレーターを使用して行った；
(iii)  クロマトグラフィーは、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーを意味している；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレートにより行った；ボンドエルートカラム(Bond Elut column)は、40ミクロンの粒径のシリカを10g、20g、または50g含有するカラムを意味しており、シリカは、60mlの使い捨てシリンジ中に収容されていて、多孔質のディスクによって支持されており、米国カリフォルニア州ハーバーシティのバリアン社から“メガボンドエルート(Mega Bond Elut)ST”の品名で入手できる；“メガボンドエルート”は商標である；ビオテージカートリッジ(Biotage cartridge)は、KP-SIL(商標)シリカ(粒径60μ、32〜63mM)〔米国バージニア州22902,シャーロッツビル,1500エイボンストリート・エクステンデッドのビオテージ(Dyax Corp.の一事業部)から市販〕を含有するカートリッジを意味している；
(iv)  一般には、反応の進行はTLCによって追跡され、反応時間は単なる例示として記載されている；
(v)  収率は単なる例示として記載されており、必ずしも充分なプロセス開発によって得ることのできる値というわけではない；より多種類の物質が必要とされた場合は、製造を繰り返した；
(vi)  NMRデータは、主要な診断プロトン(diagnostic protons)に対するデルタ値として与えられており、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)を基準としたパーツ・パー・ミリオン(ppm)にて記載されている；パージューテリオ(perdeuterio)ジメチルスルホキシド(DMSO-δ6)を溶媒として使用して300MHzにて測定；特に明記しない限り、他の溶媒(本文中に示されている場合)は重水素化クロロホルムCDCl3を含む；
(vii)  化学記号はそれぞれの通常の意味を有する；SI単位系とSI記号が使用されている；
(viii)  減圧はパスカル(Pa)での絶対圧力として記載されており；高圧はバールでのゲージ圧力として記載されている；
(ix)  溶媒比は、体積：体積(v/v)の用語で記載されている；
(x)  次のような略語が使用されている：
EtOAc  酢酸エチル；
MeOH  メタノール；
EtOH  エタノール；
DCM  ジクロロメタン；
HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
DIPEA  ジ-イソプロピルエチルアミン；
EDCI  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩；
Et2O  ジエチルエーテル；
THF  テトラヒドロフラン；
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
EDAC  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩；
TFA  トリフルオロ酢酸；
DMTMM  塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム；
DMA  N,N-ジメチルアセトアミド；
本発明の範囲内において以下に記載の特定の中間体も有用な活性を有することがあり、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０１８２】
実施例1:  5-クロロ-2-[N-(1-ヒドロキシインダン-2-イル)カルバモイル]インドール
【０１８３】
【化２９】
2005524667.tif 000031
【０１８４】
DIPEA(0.21ml,1.19ミリモル)、2-アミノインダン-1-オール(メソッド1;101mg,0.67ミリモル)、およびHATU(247mg,0.67ミリモル)を含有するDCM(10ml)中に5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(116mg,0.67ミリモル)を溶解した。反応混合物を室温で約18時間攪拌した。得られた溶液を水(20ml)で洗浄し、水性層をDCM(2×20ml)で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮して表記化合物(195mg,100%)を白色固体として得た。
【０１８５】
【化３０】
2005524667.tif 000032
【０１８６】
実施例2:  5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０１８７】
【化３１】
2005524667.tif 000033
【０１８８】
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(196mg,1.0ミリモル)、N-[(1R,2R)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メタンスルホンアミド(メソッド2;226mg,1.0ミリモル)、DIPEA(0.17ml,1.0ミリモル)、およびHOBT(130mg,1.0ミリモル)をDCM(10ml)中に混合して1分攪拌した。EDCI(240mg,1.25ミリモル)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで洗浄し、溶媒を蒸発除去して表記化合物(320mg,79%)を泡状物として得た。
【０１８９】
【化３２】
2005524667.tif 000034
【０１９０】
実施例3:  N-{(1R*,2R*)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０１９１】
【化３３】
2005524667.tif 000035
【０１９２】
マロン酸モノ-tert-ブチル(160mg,1.0ミリモル)、DIPEA(0.35ml,2.0ミリモル)、およびHOBT(135mg,1.0ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解して得た溶液にrac-N-(1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド4;440mg,1.0ミリモル)を懸濁し、２分攪拌した。EDCI(240mg,1.25ミリモル)を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を蒸発除去してt-ブチルエステルを白色泡状物として得た。この泡状物をDCM(10ml)とトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で6時間攪拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、クロロホルム(2×10ml)を使用して同時蒸発させた。Et2Oと共にすりつぶしてから濾過と乾燥を行って、表記化合物(380mg,92%)をベージュ色の粉末として得た。m/z 411.9
【０１９３】
実施例4:  5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(3-メトキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０１９４】
【化３４】
2005524667.tif 000036
【０１９５】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5,220mg,0.5ミリモル)を無水DCM(7ml)中に混合して得た懸濁液に、DIPEA(180μl,1.05ミリモル)、HOBT(68mg,0.5ミリモル)、3-メトキシプロパン酸(46μl,0.5ミリモル)、およびEDAC(120mg,0.63ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で約16時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(10ml)中に溶解し、水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をDCM中ですりつぶし、濾過により捕集し、ヘキサン(2×5ml)で洗浄し、乾燥して表記化合物(84mg,41%)を褐色固体として得た。
【０１９６】
【化３５】
2005524667.tif 000037
【０１９７】
以下の実施例は、[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5)と市販の適切なカルボン酸を使用して、実施例4と類似の方法にしたがって行った。
【０１９８】
実施例5:  N-[(1R,2R)-1-(アセチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例6:  5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノアセトアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例7:  N-((1R,2R)-1-{[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソペンタノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例8:  N-{(1R,2R)-1-[(2-カルバモイルアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
実施例9:  N-{(1R,2R)-1-[(2-カルボキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
実施例10:  5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例11:  2-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０１９９】
【化３６】
2005524667.tif 000038
【０２００】
【化３７】
2005524667.tif 000039
【０２０１】
実施例12:  N-{(1R,2R)-1-[((3R)-3-アミノ-3-カルバモイルプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２０２】
【化３８】
2005524667.tif 000040
【０２０３】
N-((1R,2R)-1-{[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソペンタノイル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例7;276mg,0.51ミリモル)をTFA(3ml)中に溶解し、周囲温度で1時間攪拌した。減圧にて揮発分を除去し、粗生成物をクロロホルム(3×5ml)と共に共沸蒸留し、Et2O中ですりつぶし、濾過し、乾燥して、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩(242mg,86%)を黄色固体として得た。
【０２０４】
【化３９】
2005524667.tif 000041
【０２０５】
実施例13:  N-{(1R,2R)-1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２０６】
【化４０】
2005524667.tif 000042
【０２０７】
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノアセトアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例6;330mg,0.75ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解し、TFA(0.5ml)を加え、反応混合物を周囲温度で8時間攪拌した。減圧にて揮発分を除去し、粗生成物をクロロホルム(3×5ml)と共に共沸蒸留し、Et2O中ですりつぶし、濾過し、乾燥して、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩(264mg,71%)を黄色固体として得た。
【０２０８】
【化４１】
2005524667.tif 000043
【０２０９】
実施例14:  5-クロロ-N-{(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２１０】
【化４２】
2005524667.tif 000044
【０２１１】
(1S,2S)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル・メタンスルホネート(メソッド4aを参照)と5-クロロインドール-2-カルボン酸を使用して、実施例2と類似の方法によって製造した。
【０２１２】
【化４３】
2005524667.tif 000045
【０２１３】
実施例15:  5-クロロ-N-{1-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２１４】
【化４４】
2005524667.tif 000046
【０２１５】
5-クロロ-N-{1-[(ヨードアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド7a;60mg,0.12ミリモル)と炭酸ナトリウム(100mg)をジオキサン/水(1/1)(5ml)中に溶解し、20時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、水(10ml)を加え、濾過し、濾過ケークを水(3×1ml)で洗浄し、これを乾燥して表記化合物(40mg,85%)を白色粉末として得た。
【０２１６】
【化４５】
2005524667.tif 000047
【０２１７】
実施例16〜20は、下記の方法にしたがって行った。
5-クロロ-N-{1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド7,200mg,0.5ミリモル)、Et3N(418μl,3.0ミリモル)、および対応するアミン(1.0ミリモル)をTHF(5ml)中に溶解し、周囲温度で24時間攪拌した。EtOAc(20ml)を加え、混合物を水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて揮発分を除去して表記化合物を得た。
【０２１８】
実施例16:  5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例17:  5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(2-ヒドロキシエチル)(フェニルメチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例18:  5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例19:  5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例20:  N-[(1R,2R)-1-({[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]アセチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２１９】
【化４６】
2005524667.tif 000048
【０２２０】
【化４７】
2005524667.tif 000049
【０２２１】
実施例21と22の化合物は下記の方法にしたがって製造した：
rac-N-[1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(メソッド4,440mg,1.0ミリモル)、対応するカルボン酸(1.0ミリモル)、DIPEA(350μl,2.0ミリモル)、およびHOBT(135mg,1.0ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解し、5分攪拌した。EDCI(240mg,1.25ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で24時間攪拌し、減圧にて揮発分を蒸発除去した。残留物をEtOAc(25ml)中に溶解し、水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて揮発分を蒸発除去した。残留物をDCM(20ml)とTFA(2ml)中に溶解し、周囲温度で4時間攪拌し、減圧にてクロロホルム(2×10ml)を使用して蒸発除去および同時蒸発除去し、そして乾燥して表記化合物を泡状物として得た。
【０２２２】
実施例21:  N-{1-[(アミノアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例22:  N-{1-[((3S)-3-アミノ-3-カルボキシプロパノイル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２２３】
【化４８】
2005524667.tif 000050
【０２２４】
【化４９】
2005524667.tif 000051
【０２２５】
実施例23:  5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(クロロメチル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２２６】
【化５０】
2005524667.tif 000052
【０２２７】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミドトリフロオロ酢酸塩(メソッド5,2.2g,5.0ミリモル)とEt3N(2.1ml,15.0ミリモル)を5℃にてTHF(30ml)中に溶解し、塩化クロロメチルスルホニル(820mg,5.5ミリモル)の乾燥THF(5ml)溶液を加え、反応混合物を周囲温度に2時間自然加温した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(75ml)中に溶解し、水(2×25ml)とブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(2.16g,98%)を淡黄色粉末として得た。
【０２２８】
【化５１】
2005524667.tif 000053
【０２２９】
実施例24:  rac-5-クロロ-N-(1-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２３０】
【化５２】
2005524667.tif 000054
【０２３１】
rac-N-(1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド4,440mg,1.0ミリモル)を5℃にてDCM(6ml)中に懸濁した。Et3N(420μl,3.0ミリモル)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(200μl,1.2ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。EtOAc(25ml)を加え、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(5ml)と水(2×5ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(400mg,87%)をオフホワイト色の粉末として得た。
【０２３２】
【化５３】
2005524667.tif 000055
【０２３３】
実施例25:  rac-5-クロロ-N-{1-[(シアノメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２３４】
【化５４】
2005524667.tif 000056
【０２３５】
N-[1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミドトリフロオロ酢酸塩(メソッド4,220mg,0.5ミリモル)、DIPEA(260μl,1.5ミリモル)、およびブロモアセトニトリル(37μl,0.55ミリモル)をアセトニトリル(5ml)中に混合して得た混合物を、電子レンジ中にて180℃で１分加熱した。EtOAc(30ml)を加え、混合物を水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、表記化合物(110mg,60%)を白色泡状物として得た。
【０２３６】
【化５５】
2005524667.tif 000057
【０２３７】
実施例26:  5-クロロ-N-{(1R,2R)-1-[(1H-テトラゾール-5-イルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２３８】
【化５６】
2005524667.tif 000058
【０２３９】
5-クロロ-N-{1-[(シアノメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例25;182mg,0.5ミリモル)、アジ化ナトリウム(195mg,3.0ミリモル)、および塩化アンモニウム(163mg,3.05ミリモル)をDMA(5ml)中に混合して得た混合物を、電子レンジ中にて180℃で１分加熱した。EtOAc(50ml)を加え、混合物を水(6×10ml)とブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて揮発分を蒸発除去した。分取HPLC(CH3CN:水)によって所望の成分を単離して、表記化合物(35mg,14%)を淡いオレンジ色の粉末として得た。
【０２４０】
【化５７】
2005524667.tif 000059
【０２４１】
実施例27:  N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２４２】
【化５８】
2005524667.tif 000060
【０２４３】
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(メソッド5)をアミンとして、そして2-ブロモアセトアミドを求電子物質として使用して、実施例25と類似の方法にしたがって製造した。
【０２４４】
【化５９】
2005524667.tif 000061
【０２４５】
実施例28:  N-[(1R,2R)-1-(カルボキシメチルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２４６】
【化６０】
2005524667.tif 000062
【０２４７】
N-((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)グリシン酸tert-ブチル(メソッド8,230mg,0.52ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解した。TFA(1ml)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、CHCl3(2×10ml)と共に同時蒸発除去し、EtOAcから再結晶して、表記化合物(85mg,36%)を粉末として得た。
【０２４８】
【化６１】
2005524667.tif 000063
【０２４９】
実施例29:  N-{(1S,2S)-1-[アセチル(2-チエニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２５０】
【化６２】
2005524667.tif 000064
【０２５１】
N-{(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5b,400mg,0.9ミリモル)をMeOH(10ml)中に溶解して得た溶液に、2-チオフェンカルボキサルデヒド(80μl,0.8ミリモル)と酢酸カリウム(90mg,0.9ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で約5分攪拌し、マクロポーラスなトリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノホウ水素化物(540mg,0.9ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度でさらに3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧にて揮発分を蒸発除去してN-{(1S,2S)-1-[(2-チエニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミドを得た。これを次の工程においてそのまま使用した。
【０２５２】
N-{(1S,2S)-1-[(2-チエニルメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(210mg,0.5ミリモル)を無水THF(7ml)中に溶解して得た溶液にDIPEA(90μl,0.5ミリモル)と塩化アセチル(40μl,0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で約3時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(5ml)中に溶解し、水(2×5ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SCX-2,MeOH:EtOAc=1:10)で精製して、表記化合物(100mg,43%)を白色固体として得た。
【０２５３】
【化６３】
2005524667.tif 000065
【０２５４】
下記の実施例は、N-{(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5b)と市販の適切なアルデヒドを使用して、実施例29に記載の方法にしたがって行った：
【０２５５】
実施例30:  N-{(1S,2S)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
実施例31:  N-[(1S,2S)-1-{N-アセチル-N-[2-(エトキシカルボニル)シクロプロプ-1-イルメチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２５６】
【化６４】
2005524667.tif 000066
【０２５７】
【化６５】
2005524667.tif 000067
【０２５８】
実施例32:  N-{(1R,2R)-1-[N-アセチル-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２５９】
【化６６】
2005524667.tif 000068
【０２６０】
1,1-ジメチルエチル[アセチル((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート(メソッド9,138mg,0.3ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解して得た溶液にTFA(5ml)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(100mg,83%)を白色固体として得た。
【０２６１】
【化６７】
2005524667.tif 000069
【０２６２】
実施例33:  N-{(1R,2R)-1-[ビス-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２６３】
【化６８】
2005524667.tif 000070
【０２６４】
1,1-ジメチルエチル[((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]ジアセテート(メソッド10,280mg,0.5ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解して得た溶液にTFA(5ml)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(150mg,68%)を白色固体として得た。
【０２６５】
【化６９】
2005524667.tif 000071
【０２６６】
実施例34:  N-{(1R,2R)-1-[アセチル(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２６７】
【化７０】
2005524667.tif 000072
【０２６８】
N-{(1R,2R)-1-[(2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例27,122mg,0.32ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解して得た溶液に酸化アセチル(20μl,0.32ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(50ml)中に溶解し、水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(40mg,29%)を白色固体として得た。
【０２６９】
【化７１】
2005524667.tif 000073
【０２７０】
実施例35:  N-{(1R,2R)-1-[N-(2-アセトキシアセチル)-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２７１】
【化７２】
2005524667.tif 000074
【０２７２】
1,1-ジメチルエチル[[(アセチルオキシ)アセチル]((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート(メソッド11,200mg,0.4ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解して得た溶液にTFA(3ml)を加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(130mg,99%)を白色固体として得た。
【０２７３】
【化７３】
2005524667.tif 000075
【０２７４】
実施例36:  5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-(2,5-ジオキソモルホリン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２７５】
【化７４】
2005524667.tif 000076
【０２７６】
N-{(1R,2R)-1-[N-(2-アセトキシアセチル)-N-(カルボキシメチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロインドール-2-カルボキサミド(実施例35,184mg,0.38ミリモル)をTHF(5ml)中に溶解して得た溶液に炭酸カリウム(20mg)とMeOH(1ml)を加え、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物を水中に溶解してpH2.0に酸性化し、EtOAc(3×10ml)中に抽出した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:イソヘキサン=1:4)で精製して、表記化合物(50mg,31%)を白色固体として得た。
【０２７７】
【化７５】
2005524667.tif 000077
【０２７８】
実施例37:  5-クロロ-N-((1R,2R)-1-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２７９】
【化７６】
2005524667.tif 000078
【０２８０】
N-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5,328mg,0.75ミリモル)をMeOH(10ml)中に溶解して得た溶液に2,3-O-(S)-イソプロピリデン-L-グリセルアルデヒド(98mg,0.75ミリモル)と酢酸カリウム(75mg,0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で約5分攪拌し、マクロポーラスなトリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノホウ水素化物(353mg,0.9ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度でさらに5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧にて揮発分を蒸発除去して5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミドを得た。これを次の工程においてそのまま使用した。
【０２８１】
5-クロロ-N-[(1R,2R)-1-({[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(100mg,0.23ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解して得た溶液にTFA(3ml)を加え、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(90mg,100%)を白色固体として得た。
【０２８２】
【化７７】
2005524667.tif 000079
【０２８３】
メソッド1:
(＋/−)-トランス-2-アミノインダン-1-オール
【０２８４】
【化７８】
2005524667.tif 000080
【０２８５】
インダン-1,2-ジオン(12g,90ミリモル)をMeOH(380ml)中に溶解して得た溶液に45℃にて亜硝酸イソアミル(15ml,108ミリモル)を加え、次いで濃塩酸(12ml)を5分で滴下した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。過剰の亜硝酸イソアミル(1ml)と濃塩酸(1ml)を加え、懸濁液をさらに15分攪拌した。室温になると、白色の沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、冷MeOH(40ml)で、次いでEt2O(40ml)で洗浄して、インダン-1,2-ジオン-2-オキシム(6.2g,43%)を白色固体として得た。
【０２８６】
【化７９】
2005524667.tif 000081
【０２８７】
インダン-1,2-ジオン-2-オキシム(6.2g,39ミリモル)をEtOH(470ml)と4MHCl/ジオキサン(36ml)中に溶解して得た溶液を室温にて40psiで水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、EtOH(30ml)で洗浄し、減圧にて濃縮して10gのオフホワイト色固体を得た。これをEtOHから再結晶して、表記化合物(5g,86%)を白色固体として得た。
【０２８８】
【化８０】
2005524667.tif 000082
【０２８９】
メソッド2
N-[(1R,2R)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]  メタンスルホンアミド
【０２９０】
【化８１】
2005524667.tif 000083
【０２９１】
(1R,2S)-1-アミノ-2-ヒドロキシインダン(3.0g,20ミリモル)を10℃にて乾燥THF(40ml)とトリエチルアミン(8.4ml,60.0ミリモル)中に溶解した。塩化メタンスルホニル(5.0g,44.0ミリモル)のTHF(10ml)溶液を、内部温度が15℃未満に保持されるような速度で加えた。添加後、混合物を室温で20時間攪拌し、溶媒を蒸発除去した。残留物にEtOAc(100ml)を加え、混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、次いで水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去して(1R,2S)-1-メタンスルホンアミド-2-メチルスルホニルオキシインダン(5.7g,93%)を淡黄色固体として得た。
【０２９２】
【化８２】
2005524667.tif 000084
【０２９３】
(1R,2S)-1-メタンスルホンアミド-2-メチルスルホニルオキシインダン(2.0g,6.56ミリモル)を乾燥ジメチルアセトアミド(20ml)中に溶解した。アジ化ナトリウム(1.7g,26.2ミリモル)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100ml)で希釈し、水(6×50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過した。活性炭担持10%パラジウムを加え、混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した。セライトを通して濾過し、次いで溶媒を蒸発除去して、表記化合物(1.25g,83%)を淡緑色固体として得た。
【０２９４】
【化８３】
2005524667.tif 000085
【０２９５】
メソッド3
5-クロロ-2-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)インドール
【０２９６】
【化８４】
2005524667.tif 000086
【０２９７】
5-クロロ-インドール-2-カルボン酸(5.0g,25.6ミリモル)、(＋/−)-トランス-2-アミノ-1-{N-[(1,1-ジメチルエトキシ)]カルボニルアミノ}インダン(6.3g,25.6ミリモル)、DIPEA(4.5ml,25.6ミリモル)、およびHOBT(3.5g,25.6ミリモル)をDCM(100ml)中に混合し、室温で2分攪拌した。EDCI(6.1g,32.0ミリモル)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。混合物をEtOAc(250ml)で希釈し、水とブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥してから溶媒を蒸発除去して粗製物質を得た。これをヘキサン:EtOACによるシリカクロマトグラフィーで精製して、表記化合物(9.1g,83%)を淡いピンク色の泡状物として得た。
【０２９８】
【化８５】
2005524667.tif 000087
【０２９９】
メソッド4
rac-N-(1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３００】
【化８６】
2005524667.tif 000088
【０３０１】
5-クロロ-2-(N-{1-[N-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニルアミノ]インダン-2-イル}カルバモイル)インドール(メソッド3;5.0g,11.74ミリモル)をDCM(50ml)中に溶解した。トリフルオロ酢酸(10ml)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物から溶媒を蒸発除去し、次いでクロロホルム(2×50ml)と共に同時蒸発除去し、Et2Oを使用してすりつぶして、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩(5.0g,96%)をベージュ色粉末として得た。
【０３０２】
【化８７】
2005524667.tif 000089
【０３０３】
メソッド4a
N-[(1S,2S)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]メタンスルホンアミド
【０３０４】
【化８８】
2005524667.tif 000090
【０３０５】
(1S,2R)-1-アミノ-2-ヒドロキシインダンからスタートして、メソッド2の方法にしたがって、中間体(1S,2R)-1-[(メチルスルホニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル・メテンスルホネートを作製し、
【０３０６】
【化８９】
2005524667.tif 000091
【０３０７】
次いで必要とする最終生成物を得た。
【０３０８】
【化９０】
2005524667.tif 000092
【０３０９】
メソッド5
N-[(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３１０】
【化９１】
2005524667.tif 000093
【０３１１】
((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチルをDCM(10ml)中に溶解し、TFA(2ml)を加え、混合物を約70時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、次いでクロロホルム(2×10ml)と共に同時蒸発除去し、そして乾燥して表記化合物のトリフルオロ酢酸塩(1.0g,100%)を淡褐色の非晶質粉末として得た。
【０３１２】
【化９２】
2005524667.tif 000094
【０３１３】
メソッド5a
((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
【０３１４】
【化９３】
2005524667.tif 000095
【０３１５】
5-クロロインドール-2-カルボン酸(391mg,2ミリモル)、[(1R,2R)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチル(497mg,2ミリモル)、DIPEA(350μl,2ミリモル)、およびHOBT(270mg,2ミリモル)をDCM(10ml)中に溶解し、5分攪拌し、EDCI(479mg,2.5ミリモル)を加え、反応混合物を3時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、EtOAc(25ml)を加え、有機溶液を水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(800mg,94%)を淡褐色泡状物として得た。
【０３１６】
【化９４】
2005524667.tif 000096
【０３１７】
メソッド5b
((1S,2S)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
【０３１８】
【化９５】
2005524667.tif 000097
【０３１９】
5-クロロインドール-2-カルボン酸(2.8g,14ミリモル)、[(1S,2S)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチル(3.47g,14ミリモル)、DIPEA(4.9ml,28ミリモル)、およびHOBT(1.89g,14ミリモル)をDCM(100ml)中に溶解し、5分攪拌し、次いでEDCI(3.2g,16.7ミリモル)を加え、反応混合物を3時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、EtOAc(125ml)を加え、有機溶液を水(2×50ml)とブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(5.7g,93%)を淡褐色泡状物として得た。
【０３２０】
【化９６】
2005524667.tif 000098
【０３２１】
メソッド6
N-[(1S,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３２２】
【化９７】
2005524667.tif 000099
【０３２３】
((1S,2S)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(メソッド5b;5.7g,2.35ミリモル)をDCM(70ml)中に溶解し、TFA(13ml)を加え、混合物を約20時間攪拌した。
減圧にて溶媒を蒸発除去し、次いでクロロホルム(2×50ml)と共に同時蒸発除去し、乾燥して、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩(5.5g,97%)を淡褐色の非晶質粉末として得た。
【０３２４】
【化９８】
2005524667.tif 000100
【０３２５】
メソッド7
rac-5-クロロ-N-{1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３２６】
【化９９】
2005524667.tif 000101
【０３２７】
N-[1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(12.8g,29.1ミリモル)とEt3N(11.8g,116.4ミリモル)を10℃にてDCM(500ml)中に溶解した。塩化クロロアセチル(6.6g,58.2ミリモル)のDCM(25ml)溶液を加え、反応混合物を周囲温度に自然加温し、1時間攪拌し、濾過し、濾過ケークをDCM(3×50ml)で洗浄し、そして乾燥して、表記化合物(9.0g,77%)を白色粉末として得た。
【０３２８】
【化１００】
2005524667.tif 000102
【０３２９】
メソッド7a
5-クロロ-N-{1-[(ヨードアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３３０】
【化１０１】
2005524667.tif 000103
【０３３１】
5-クロロ-N-{1-[(クロロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド7;2.0g,5.0ミリモル)とヨウ化カリウム(2.0g,12.0ミリモル)をアセトン(50ml)中に混合して得た混合物を6時間加熱環流し、次いで冷却し、減圧にて揮発分を蒸発除去した。残留物をEtOAc(50ml)中に溶解し、1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×25ml)と水(25ml)とブライン(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(2.3g,92%)を淡黄色粉末として得た。
【０３３２】
【化１０２】
2005524667.tif 000104
【０３３３】
メソッド8
1,1-ジメチルエチル[((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート
【０３３４】
【化１０３】
2005524667.tif 000105
【０３３５】
N-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5,2g,4.6ミリモル)をCH3CN(50ml)中に溶解して得た溶液にDIPEA(2.4ml,14ミリモル)とブロモ酢酸t-ブチル(610μl,4.0ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を60℃で約2時間攪拌した。冷却してから減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(50ml)中に溶解し、水(2×20ml)とブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:イソヘキサン=1:1)で精製して、表記化合物(600mg,34%)を白色固体として得た。
【０３３６】
【化１０４】
2005524667.tif 000106
【０３３７】
メソッド9
1,1-ジメチルエチル[アセチル((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート
【０３３８】
【化１０５】
2005524667.tif 000107
【０３３９】
1,1-ジメチルエチル[((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート(メソッド8,200mg,0.5ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解して得た溶液にDIPEA(80μl,0.5ミリモル)と塩化アセチル(30μl,0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で約1時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(50ml)中に溶解し、水(2×10ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:イソヘキサン=1:1)で精製して、表記化合物(600mg,34%)を白色固体として得た。
【０３４０】
【化１０６】
2005524667.tif 000108
【０３４１】
メソッド10
1,1-ジメチルエチル[((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]ジアセテート
【０３４２】
【化１０７】
2005524667.tif 000109
【０３４３】
N-{(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(メソッド5,2g,4.6ミリモル)をCH3CN(50ml)中に溶解して得た溶液にDIPEA(2.4ml,14ミリモル)とブロモ酢酸t-ブチル(610μl,4.0ミリモル)を加えた。得られた懸濁液を60℃で約2時間攪拌した。冷却してから減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(50ml)中に溶解し、水(2×20ml)とブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:イソヘキサン=1:1)で精製して、表記化合物(300mg,14%)を白色固体として得た。
【０３４４】
【化１０８】
2005524667.tif 000110
【０３４５】
メソッド11
1,1-ジメチルエチル[[(アセチルオキシ)アセチル]((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート
【０３４６】
【化１０９】
2005524667.tif 000111
【０３４７】
ジメチルエチル[((1R,2R)-2-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]アセテート(メソッド8,200mg,0.5ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解して得た溶液に、アセトキシ酢酸(54mg,0.5ミリモル)とDMTMM(130mg,0.5ミリモル)を加えた。反応混合物を周囲温度で約18時間攪拌した。減圧にて揮発分を蒸発除去し、残留物をEtOAc(10ml)中に溶解し、水(2×5ml)とブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて揮発分を蒸発除去して、表記化合物(215mg,80%)を白色固体として得た。
【０３４８】
【化１１０】
2005524667.tif 000112
【国際調査報告】
2005524667.tif 000119
2005524667.tif 000120