(57)【要約】ヒトの疾病の診断、予防、治療のためにエアロゾルとして投与される液体組成物を調製するための医薬用具に関する。本発明の用具は、固形成分とその固形成分を溶かしてエアロゾル化可能な液体組成物を形成できる無菌水性液とからなる。この用具の固形成分は、一つもしくは二つ以上の活性化合物と水溶性低分子量賦形剤とからなっている。好ましくは、固形成分はマンニトール、ラクトース、グルコースなどの糖もしくは糖アルコールを含んでいる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺投与用の液体薬用組成物を調製するための用具であって、（ａ）活性化合物および室温で１０質量％以上の水溶性を示す分子量が１０００以下の薬理学的に許容される少なくとも一つの水溶性賦形剤とからなる固形成分と、（ｂ）前記固形成分を溶かして上記液体薬用組成物を形成することができる無菌水性液とからなる用具。
【請求項２】
水溶性賦形剤が５００未満の分子量および／または室温で少なくとも２０質量％の水溶性を持つ請求項１の用具。
【請求項３】
水溶性賦形剤が、単糖類、二糖類、糖アルコール、有機および無機塩類、有機および無機酸、およびアミノ酸からなる群より選ばれる請求項２の用具。
【請求項４】
水溶性賦形剤が、マンニトール、ラクトース、およびグルコースからなる群より選ばれる請求項３の用具。
【請求項５】
固形成分中の水溶性賦形剤の濃度が約１０質量％から約９９．５質量％である上記いずれかの請求項の用具。
【請求項５】
固形成分が、室温で１０質量％以上の水溶性を示し、分子量が１０００以下の薬理学的に許容される水溶性賦形剤を少なくとも二つ以上含む上記いずれかの請求項の用具。
【請求項６】
固形成分と無菌水性液とが、それぞれ分離された容器内に収容されている上記いずれかの請求項の用具。
【請求項７】
複数回の投薬量の活性化合物を含有する請求項６の用具。
【請求項８】
無菌水性液が計量投薬器内に収容されている請求項７の用具。
【請求項９】
固形成分と無菌水性液とが、同じ容器内の分離された隔室内にそれぞれ収容されている請求項１から５のいずれかの用具。
【請求項１０】
１回の投薬量の活性化合物を含有する請求項９の用具。
【請求項１１】
先端部を形成する狭小部位を有するブリスターパックからなる請求項１０の用具であって、そのブリスターパックが（ａ）活性化合物と少なくとも一つの薬理学的に許容される水溶性賦形剤からなる固形成分を収容する第一のブリスター隔室、（ｂ）前記固形成分を溶かして、鼻もしく肺からの投与用液体組成物を形成できる無菌水性液を収容する第二のブリスター隔室、（ｃ）第一の隔室から第二の隔室へ延びた、破壊もしくは除去可能なシールによって閉鎖されている第一の導液路および（ｄ）第一もしくは第二の隔室から先端部の末端へ延びた第二の導液路からなり、外圧によって両隔室を結ぶシールに穴をあけて第一および第二のブリスター隔室内の内容物を混合することができるようになっていて、一方のブリスター隔室内にはシールに穴をあける手段となるガラス製の球、リング、あるいは他の補助具が備えられている請求項１０の用具。
【請求項１２】
第二の導液路の末端に、さらに破壊もしくは除去可能なシールを有する請求項１１の用具。
【請求項１３】
固形成分が実質的に重合物を含有していない上記いずれかの請求項の用具。
【請求項１４】
固形成分が、さらに界面活性剤が含有している上記いずれかの請求項の用具。
【請求項１５】
界面活性剤がチロキサポール、Ｔｗｅｅｎ８０、およびリン脂質からなる群から選ばれる請求項１４の用具。
【請求項１６】
固形成分が単一体になっている上記いずれかの請求項の用具。
【請求項１７】
固形成分が凍結乾燥体である請求項１６の用具。
【請求項１８】
固形成分が加圧成形されたタブレット状になっている請求項１６の用具。
【請求項１９】
固形成分がフィルムもしくは箔状である請求項１６の用具。
【請求項２０】
固形成分が複合単位からなっている請求項１から１５のいずれかの用具。
【請求項２１】
固形成分が凍結乾燥粉末からなる請求項２０の用具。
【請求項２２】
固形成分が、複数の坦体上に設けられた可溶性被覆層である請求項２０の用具。
【請求項２３】
複数の坦体が不溶性である請求項２２の用具。
【請求項２４】
複数の坦体が、ガラス、ポリマー、金属、および鉱物塩からなる群より選ばれる材料のビーズである請求項２２の用具。
【請求項２５】
複数の坦体が可溶性である請求項２２の用具。
【請求項２６】
可溶性被覆層が、さらに糖類、糖アルコール、膜形成性ポリマーなどの結合剤を含有している請求項２２から２５のいずれかの用具。
【請求項２７】
水性液が固形成分を３０秒以内に溶解できる上記いずれかの請求項の用具。
【請求項２８】
水性液と固形成分とが、液体薬用組成物の浸透圧濃度が約１５０から約６００ミリオスモル／ｋｇになるように調製されている上記いずれかの請求項の用具。
【請求項２９】
水性液と固形成分とが、液体薬用組成物のｐＨが約３．５から約１０．５になるように調製されている上記いずれかの請求項の用具。
【請求項３０】
水性液および／または固形成分が緩衝剤もしくは緩衝塩を含有し、水性液と固形成分とが液体薬用組成物の緩衝能βが約０．０１から約０．７になるように調製されている上記いずれかの請求項の用具。
【請求項３１】
活性化合物が水性環境では不安定である上記いずれかの請求項の用具。
【請求項３２】
好ましい態様では、活性化合物が、気管支炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、アレルギー、嚢胞性繊維症、肺炎、気管支拡張症、細気管支炎、肺ガンおよび肺繊維症、肺高血圧症、呼吸困難症候群、細菌性もしくはウイルス性感染症、結核、および副鼻腔炎のような上部および下部気道のその他の疾病など、呼吸器系に悪影響を与える疾病もしくは状態を治療するための薬剤であり、該薬剤は、鼻および／または肺を通じて局所および／または全身への投与が可能である。
【請求項３３】
活性化合物が、メタコリンのような診断目的の物質もしくは、サルブタモール、レバルブテロール、ホルモテロール、フェノテロール、サルメテロール、バムブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、ヘキソプレナリンなどのβ遮断薬；チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレートなどの抗コリン薬；リドカインおよびその誘導体などの局所麻酔薬；アセチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステイン、チロキサポール、ジパルミトイルホスフェチジルコリン、組換え界面活性タンパク、デオキシリボヌクレアーゼなどの粘液溶解薬および界面活性剤；クロモグリケート、ネドクロミル、リドカイン、エラスタン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬などの伝達物質細胞阻害剤を含む抗炎症剤；ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデゾニド、シクルゾニド、フルニゾリド、フルチカゾン、イコメタゾン、モメタゾン、ロフレポナイド、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド薬；ブラジキニン拮抗薬、プロスタグラジン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、血小板活性因子拮抗薬；アモキシシリン、ピペラシリン、クラブラン酸、サルバクタムなどのβラクタム抗生物質を含む抗生物質；セファクラー、セファゼドン、セフロキシム、セフォキシチン、セフォジジン、セフセロジン、セフポヂキシム、セフィキシムなどのセファロスポリン類；イミペネム、シラスタチンなどのカルバペネム類；さらにアズトレノナムなどのモノバクタム類；ストレプトマイシン、ネイマイシン、コリスチン、パロモマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシンなどのアミノグリコシド類；ドキシサイクリン、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン類；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシンなどのマクロリド類；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシンなどのジャイレース阻害薬もしくはキノロン類；メトロニダゾール、チニダゾール、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クリンダマイシン、フォスフォマイシンなどのスルフォンアミド類およびニトロイミダゾール類；バンコマイシン、テイコプラニンなどのグリコペプチド類；ペプチド４のようなペプチド抗生物質；リファムピシン、イソニアシド、シクロセリン、テリジドン、アンサマイシンなどの結核菌静菌薬；クロトリマゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールなどの抗真菌薬；アンホテシリンＢ、ナタマイシン、ニスタチン、テルビナフィン、コリスチン、フルシトシンなどのポリエン抗生物質；ペンタミジンなどの化学療法薬；サイトカイン、ジメプラノール−４−酢酸アミドベンゾエート、サイモペンチン、インターフェロン、フィルグラスチン、インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリム��、シロリムス、ラパマイシンなどの免疫抑制剤および免疫調節剤；プロスタサイクリン類似物、イロプロスト、レモドゥリンなどの肺高血圧症治療薬；シルデナフィル、バルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；ボセンタン、テゾセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン、ジドブジンなど抗ウイルス剤；抗トリプシン剤のようなプロテイナーゼ阻害剤；トコフェロール類、グルタチオンのような抗酸化薬；下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節因子ペプチドおよびその阻害剤、コルチコトロピン、テトラコサクチド、コレオゴナンドトロピン、ウロフォリトロピン、ウロゴナドトロピン、サオマトロピン、メテロゴリン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチン；甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調節因子、ジヒドロタチステロール、カルシトニン、クロドロン酸、エチドロン酸；甲状腺治療薬；性ホルモンおよびその阻害剤、同化剤、アンドロゲン類、エストロゲン類、ゲスタジン類、抗エストロゲン類；ニムスチン、メルファンラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスホアミド、イホスホアミド、トロホスホアミド、クロラムブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン、チオテパなどのアルキル化剤、細胞増殖抑制剤および転移阻害剤；サイタラビン、フロロウラシル、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニンなどの代謝拮抗剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンなどのアルカロイド類；アルカルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン、プリカマイシンなどの抗生物質；カルボプラチニウム、シス−プラチニウム、二塩化チタノセンのようなメタロセン化合物などの遷移元素（例、Ｔｉ，Ｚｒ，Ｖ，Ｎｂ，Ｔａ，Ｍｏ，Ｗ，Ｐｔ）の錯体；アムサクリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ベラプロスト、ヒドロキシカルバミド、ミトキサントン、プロカルバジン、テミポシド；プロキシバーバル、リスリド、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、クロニジン、ピゾチフェンなどの抗偏頭痛薬；催眠剤、鎮静薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩類、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、抗てんかん薬、バルビツール酸塩類、フェニトリン、プリミドン、メスキシミド、エトキシミド、サルチアム、カルバマゼリン、バルプロ酸、ビガバトリン；レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレジリン、ブロモクリプチン、アマンタジン、チアプリドなどの抗パーキンソン病薬；チエチルペラジン、ブロモプリド、ドムペリドン、グラニセトロン、オンダセトロン、トロピセトロン、ピリドキシンなどの抗嘔吐薬；ブプレノルフィン、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、メタドン、フェンピプラミド、フェンタニル、ピリトラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、チリジンなどの鎮痛薬；Ｎ−メチル化バルビツール酸塩、チオバルビツール酸塩、ケタミン、エトミデート、プロポホール、ベンゾジア��ピン類、ドロペリドール、ハロペリドール、アルフェンタニル、スルフェンタニルなどの麻酔薬；腫瘍壊死因子α、非ステロイド系抗炎症剤を含む抗リュウマチ薬；インシュリン、スルホニル尿素誘導体、ビグアニド類、グリチゾール類、グルカゴン、ジアゾキシドなどの抗糖尿病薬；インターロイキン類、インターフェロン類、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ）などのサイトカイン類；エポエチンなどのタンパクおよびパラチリン、ソマトメジンＣなどのペプチド；ヘパリン、ヘパリン類似物、ウロキナーゼ類、ストレプトキナーゼ類、アデノシン・トリフォスファターゼ、プロスタサイクリン、性刺激薬、または遺伝的物質などを含む喘息治療薬からなる群より選ばれる上記いずれかの請求項の用具であって、好ましい活性化合物はアルブテロール、サルブタモール、Ｒ−サルブタモール、ビトルテロール、カルブテロール、トレトキノール、ホルムテロール、クレブテロール、レプロテロール、ピルブテロール、ツロブテロール、プロカテコール、バムブテロール、マブテロール、チアラミド、ブデノシド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、デフラザコート、ＴＢＩ−ＰＡＢ、フルニゾリド、クロプレドノール、エメダスチン、エピナスチン、オキサトミド、アゼラスチン、ペミロラスト、レピリナスト、スプラタスト、ネドクロミル、オキシトロピウム、フロトロピウム、トリアムシノロン、アレルギー・ワクチン類、ザフィルカスト、モンテルカスト、ラマトロバン、セラトロダスト、ＴＪ−９６、イブジラスト、トラニラスト、ロドキサミド、ＴＯ−１９４、プランルカスト、レトステイン、ケトチフェン、アムレキサノックス、ジロイトン、エファモル・マリーン、タザノラスト、リバビリン、ペンタミジン、コリスチン、アンホテシリンＢ、オザグレールおよびこれらの誘導体、塩類、複合体、異性体、エピマー、ジアステレオマーあるいはラセミ混合物である。
【請求項３４】
少なくとも二種類の活性化合物を有する上記いずれかの請求項の用具。
【請求項３５】
さらに、水性環境下で互いに反応して気体を形成することのできる二種類の試薬からなる発泡性剤対を有している上記いずれかの請求項の用具。
【請求項３６】
発泡性剤対の二つの試薬の一方が固形成分中にあり、他方が無菌水性液中にある請求項３５の用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用具（医療用キット）に関する。詳しくは、本発明は、人体にエアロゾルで投与可能な液体組成物の調製用具に関する。この液体組成物は、例えば、呼吸器系に悪影響を及ぼすような人の疾病を診断、予防、治療するのに用いられる活性化合物を含有している。
【背景技術】
【０００２】
エアロゾルの吸入は、様々な病気、障害の治療分野で長い歴史を持っている。今日、多くの吸入用医薬品が市場に出ていて、その多くが気道の局所的治療に用いられているが、一方で全身的な治療薬や診断薬として用いられているものもある。
【０００３】
喘息や他の呼吸器系疾患を治療するために気管支拡張剤やステロイドを投与するには、加圧投薬計量吸入器（ＭＤＩｓ）が最も一般的に使用されている。典型的な計量吸入器（ＭＤＩｓ）には液化ＣＦＣ高圧ガスが仕込まれている。ＣＦＣ高圧ガスは環境へ好ましくない影響を与えるので、現在、このような計量吸入器はヒドロフロロアルカンなど代替ガスを仕込んだ装置や乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）に置き換えられつつある。計量吸入器は小型で携帯に適していることが多く、その利便性のため、過去においては多くの治療用吸入器を代表するものであった。しかし、高圧ガスに関する環境問題は別としても、計量吸入器には薬理学的な問題や欠点がある。例えば、計量吸入器は肺に薬剤を投与する効率が極めて悪い。研究によると、適切な呼吸法によって計量吸入器を最適に使用したときでさえ、噴霧した薬剤の高々約１５％しか患者の肺に到達しない。吸入器と患者の口の間にチャンバーを挿入することである程度の改善は可能であるが、そのような器具はかさばるので計量吸入器の利便性を損なうことになり、そのため患者たちの間で広く受け入れられることはなかった。さらに、多くの患者が呼吸と吸入器による噴霧とをうまく合わせられずに苦労するという問題もある。この問題は、最近になって導入された呼吸駆動式計量吸入器によって部分的に克服される可能性がある。
【０００４】
加圧高圧ガス作動式計量吸入器の代替品として、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩｓ）が最近ますます一般的になってきている。粉末吸入器には高圧ガスが仕込まれておらず、そのかわり、患者の吸入力によって粉末製剤を分散し、肺の深部まで送り込むようになっている。ほとんどの粉末吸入器の主な欠点は、呼吸器に効果的に薬剤を送り込むためには約３０リットル／分の実質的な気流を必要とする点である。従って、喘息の子供や老人のような呼吸機能が低下している多くの患者には粉末吸入器を使うことが出来ない。
【０００５】
特にこのような患者に呼吸器系から薬を投与するには、ネブライザーのほうがより有用な場合もある。医薬用ネブライザーは水性液体製剤を吸引可能なエアロゾルにするものである。様々なタイプのネブライザーが使われてるが、ジェット式ネブライザーが現在もっとも一般的である。ジェット式ネブライザーは加圧空気を作り出す必要があるために、携帯用のものであっても、取り扱い難い。一方、ネブライザーなら、患者は投薬量を調節する必要がなく、単にエアロゾルを吸入するだけでよい。
【０００６】
ネブライザーによってエアロゾルにする吸入用水溶液としては、いくつかの薬剤が使用できる。しかしながら、呼吸器系疾患の治療に一般的に用いられる薬剤の中には、許容保存期間内に水中で充分な安定性を維持できないため、水溶性液体製剤にはならないものもある。このような化合物の例としてはフォルモテロールおよびフォルモテロールの塩類が挙げられる。このような水に対して不安定な化合物をネブライザーで投与するためには、容易に溶解または分散し実質的に噴霧出来るような固体で製剤した化合物を使用しなくてはならない。
【０００７】
特許文献１には、給液器と乾燥活性成分がはいったカートリッジとからなるエアロゾール化システムが開示されている。給液器を作動させることによって、予め定めておいた量の液体がカートリッジ内に送られて、薬剤を溶解する。得られた薬剤溶液はすぐにエアロゾル発生器におくられて吸入用に噴霧される。
【０００８】
特許文献２には、固体製剤された吸入用薬剤が収容されている封止隔室をそなえたカートリッジが開示されている。容器内には液体が入っていて、カートリッジのシールを破って薬剤を液に溶かせるようになっている。しかし、この器具は高圧ガスを使ってない計量吸入器用のものであって、ネブライザーには簡単に応用できない。
【０００９】
特許文献３では、ネブライザーでエアロゾルにして投与する薬剤用の医薬器具が開示されている。この器具では、液体と固形成分とが、それぞれ耐水性容器内に納められている。固形成分は、薬剤と薬理学的に許容される水溶性もしくは水分散性の担体物質とからなる網目状構造をとっている。液体成分は水性媒体で、固形成分を１５秒以内に溶解できるように充分な量が仕込まれている。しかし、水に対して不安定な薬剤でエアロゾルによる投与が望まれるものは、網目状構造の固体に製剤し易いものばかりとは限らない。さらに、特に開示されている坦体物質、すなわち、ゼラチン、水素化ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、シリカは、生理学的理由から現実には吸入には不向きである。
【特許文献１】
米国特許第６０１４９７０号明細書
【特許文献２】
ドイツ国特許第１９６１５４２２号明細書
【特許文献３】
米国特許第６１６１５３６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、水溶液中で不安定な活性化合物を含有する液体組成物をエアロゾルにするための医薬用具およびシステムを改良する必要がある。
本発明の目的は、液体組成物を調製するための用具を提供することである。目的とする用具は、水に対して不安定な活性化合物を安定した状態で収容している。また、本発明は、取り扱いが簡便で、吸入による投薬の際の受忍性に優れた液体組成物を供給できる用具を提供することにもある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、肺から投与される液体薬用組成物を調製するための用具であって、（ａ）活性化合物および室温で１０質量％以上の水溶性を示す分子量が１０００以下の薬理学的に許容される少なくとも一つの水溶性賦形剤とからなる固形成分と、（ｂ）前記固形成分を溶かして上記液体薬用組成物を形成できる無菌水性液とからなる用具にある。本発明によれば、水溶液中ではある程度の安定性しかない活性化合物を、用具内の固形成分中で乾燥した固体として安定した状態に置くことができる。無菌水性液は固形成分を溶解または分散して、呼吸器から投与できるような液が調製できるように用具内に仕込まれている。水溶性の低分子量賦形剤は主に薬剤を迅速に分散する坦体として作用するが、吸入用液の浸透圧濃度を生理学的範囲に調整することなどにより、受忍性を向上させる機能もある。このような賦形剤としては、糖および糖アルコールが好ましい。
【００１２】
固形および液体成分は、それぞれ、同じ容器もしくはパックの中の隔室内に収容される。もしくは、両成分を収容する二つ以上の異なる容器を用いてもよい。成分は単一回の投薬量に対応していてもよいし、複数回の投薬量に対応していてもよい。複数回の投薬量に対応する場合、無菌水性液は計量投薬器内に収容されていてもよい。
【００１３】
固形成分はタブレット、凍結乾燥構造体、粉末、凍結乾燥粉末、粒状、フィルムあるいは箔状になっていてもよい。あるいは、固形成分中に可溶性コーティング剤でコーティングされた可溶性あるいは不溶性坦体が含まれていてもよい。その場合、活性化合物はコーティング剤中に含有される。例えば、ガラスあるいはポリマーのビーズを坦体とすると、薬剤を含有するコーティング剤は大きな表面積を覆うので、薬剤はすばやく分散される。典型的な場合、固体成分は用具内の水性液に約３０秒未満で溶ける。溶解速度を上げるために、用具内には一対の発泡性試薬が仕込まれていてもよい。
【００１４】
本発明は、喘息、気管支炎、細菌性もしくはウイルス性感染症など呼吸器系に悪影響を与える疾病の診断、予防あるいは治療のため、および、気道経由で全身に投薬するために、活性化合物を肺から与えるのに有用である。本発明の用具には一種類もしくは同時に投与する二種類以上の薬剤が仕込まれていてもよい。本発明の態様および有用な応用について、さらに以下に述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
まず第一に、本発明は、肺から投与される液体薬用組成物を調製するための用具であって、（ａ）活性化合物および室温で１０質量％以上の水溶性を示す分子量が１０００以下の薬理学的に許容される少なくとも一つの水溶性賦形剤とからなる固形成分と、（ｂ）前記固形成分を溶かして上記液体薬用組成物を形成できる無菌水性液とからなる用具（キット）を提供するものである。
【００１６】
ここで用具とは、特定の目的のために用いられる少なくとも二つの構成要素からなるセットのことを言う。本発明の場合、目的は肺から投与するための液体薬用組成物を調製することである。多くの場合、そのような組成物は溶液もしくはその類似物であり、好ましくは水溶液である。しかし、場合によっては、組成物が厳密な物理学的意味での溶液ではなく、分散物であることもある。このように、組成物は分散コロイド物質、懸濁粒子、分散液体もしくは半固体小滴、リポソームなどを含んでいてもよい。
【００１７】
肺から投与するためには、液体組成物は鼻あるいは、こちらの方が好ましいが、口を通して吸入されるようにする。例えば、液を噴霧してエアロゾル、すなわち気相中に分散された微小滴液の分散物にする。このような薬理学的応用のために様々なネブライザーが知られていて、使用可能である。これらのネブライザーにはいくつかの噴霧方式があり、例えば、空気ジェット噴霧法、超音波法、複数の開口部で作られる剪断力によるもの（振動膜技術を利用する）、イオン化電場による電気流体力学的活性化法などがある。液そのものは、使用に先立って、用具内に備えられた固形成分と液体成分とから調製する。
【００１８】
固形成分には、投与しようとする活性化合物が含有されている。ここで活性化合物とは、疾病の診断、予防もしくは治療に用いられる物質もしくはそのような物質に深く関連する物質の混合物を意味する。その意味で「薬剤」と「活性化合物」とは同義である。好ましい態様においては、活性化合物は、気管支炎、喘息、慢性閉鎖性肺疾患、アレルギー、嚢胞性繊維症、肺炎、気管支拡張症、細気管支炎、肺ガンおよび肺繊維症、肺高血圧症、呼吸困難症候群、細菌性もしくはウイルス性感染症、結核、および副鼻腔炎のような上部および下部気道のその他の疾病など、呼吸器系に悪影響を与える疾病もしくは状態を治療するための薬剤である。あるいは態様によっては、薬剤は鼻および／または肺を通じて局所および／または全身への投与が可能である。例えば、インシュリンのようなペプチドもしくはタンパクの薬剤は、経口によっては生物学的利用能がないが、吸入によれば注射を避けることができる。本発明によって投与が可能な薬剤の例は、メタコリンのような診断目的の物質もしくは、サルブタモール、レバルブテロール、ホルモテロール、フェノテロール、サルメテロール、バムブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリン、オルシプレナリン、ヘキソプレナリンなどのβ遮断薬；チオトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロレートなどの抗コリン薬；リドカインおよびその誘導体などの局所麻酔薬；アセチルシステイン、アンブロキソール、カルボシステイン、チロキサポール、ジパルミトイルホスフェチジルコリン、組換え界面活性タンパク、デオキシリボヌクレアーゼなどの粘液溶解薬および界面活性剤；クロモグリケート、ネドクロミル、リドカイン、エラスタン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬などの伝達物質細胞阻害剤を含む抗炎症剤；ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデゾニド、シクルゾニド、フルニゾリド、フルチカゾン、イタメタゾン、モメタゾン、ロフレポニド、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド薬；ブラジキニン拮抗薬、プロスタグラジン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、血小板活性因子拮抗薬；アモキシシリン、ピペラシリン、クラブラン酸、サルバクタムなどのβラクタム抗生物質を含む抗生物質；セファクラー、セファゼドン、セフロキシム、セフォキシチン、セフォジジン、セフセロジン、セフポヂキシム、セフィキシムなどのセファロスポリン類；イミペネム、シラスタチンなどのカルバペネム類；さらにアズトレノナムなどのモノバクタム類；ストレプトマイシン、ネイマイシン、コリスチン、パロモマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシンなどのアミノグリコシド類；ドキシサイクリン、ミノサイクリンなどのテトラサイクリン類；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシンなどのマクロリド類；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ゲミフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、��チフロキサシン、モキシフロキサシンなどのジャイレース阻害薬もしくはキノロン類；メトロニダゾール、チニダゾール、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クリンダマイシン、フォスフォマイシンなどのスルフォンアミド類およびニトロイミダゾール類；バンコマイシン、テイコプラニンなどのグリコペプチド類；ペプチド４のようなペプチド抗生物質；リファムピシン、イソニアシド、シクロセリン、テリジドン、アンサマイシンなどの結核菌静菌薬；クロトリマゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールなどの抗真菌薬；アンホテシリンＢ、ナタマイシン、ニスタチン、テルビナフィン、コリスチン、フルシトシンなどのポリエン抗生物質；ペンタミジンなどの化学療法薬；サイトカイン、ジメプラノール−４−酢酸アミドベンゾエート、サイモペンチン、インターフェロン、フィルグラスチン、インターロイキン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシンなどの免疫抑制剤および免疫調節剤；プロスタサイクリン類似物、イロプロスト、レモドゥリンなどの肺高血圧症治療薬；シルデナフィル、バルデナフィルなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；ボセンタン、テゾセンタンなどのエンドセリン受容体拮抗薬；ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン、ジドブジンなど抗ウイルス剤；抗トリプシン剤のようなプロテイナーゼ阻害剤；トコフェロール類、グルタチオンのような抗酸化薬；下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節因子ペプチドおよびその阻害剤、コルチコトロピン、テトラコサクチド、コレオゴナンドトロピン、ウロフォリトロピン、ウロゴナドトロピン、サオマトロピン、メテロゴリン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチン；甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調節因子、ジヒドロタチステロール、カルシトニン、クロドロン酸、エチドロン酸；甲状腺治療薬；性ホルモンおよびその阻害剤、同化剤、アンドロゲン類、エストロゲン類、ゲスタジン類、抗エストロゲン類；ニムスチン、メルファンラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスホアミド、イホフスホアミド、トロホスホアミド、クロラムブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン、チオテパなどのアルキル化剤、細胞増殖抑制剤および転移阻害剤；サイタラビン、フロロウラシル、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニンなどの代謝拮抗剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンなどのアルカロイド類；アルカルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン、プリカマイシンなどの抗生物質；カルボプラチニウム、シス−プラチニウム、二塩化チタノセンのようなメタロセン化合物などの遷移元素（例、Ｔｉ，Ｚｒ，Ｖ，Ｎｂ，Ｔａ，Ｍｏ，Ｗ，Ｐｔ）の錯体；アムサクリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ベラプロスト、ヒドロキシカルバミド、ミトキサントン、プロカルバジン、テミポシド；プロキシバーバル、リスリド、メチセルギド、ジ��ドロエルゴタミン、エルゴタミン、クロニジン、ピゾチフェンなどの抗偏頭痛薬；催眠剤、鎮静薬、ベンゾジアゼピン類、バルビツール酸塩類、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、抗てんかん薬、バルビツール酸塩類、フェニトリン、プリミドン、メスキシミド、エトキシミド、サルチアム、カルバマゼリン、バルプロ酸、ビガバトリン；レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレジリン、ブロモクリプチン、アマンタジン、チアプリドなどの抗パーキンソン病薬；チエチルペラジン、ブロモプリド、ドムペリドン、グラニセトロン、オンダセトロン、トロピセトロン、ピリドキシンなどの抗嘔吐薬；ブプレノルフィン、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、メタドン、フェンピプラミド、フェンタニル、ピリトラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、チリジンなどの鎮痛薬；Ｎ−メチル化バルビツール酸塩、チオバルビツール酸塩、ケタミン、エトミデート、プロポホール、ベンゾジアゼピン類、ドロペリドール、ハロペリドール、アルフェンタニル、スルフェンタニルなどの麻酔薬；腫瘍壊死因子α、非ステロイド系抗炎症剤を含む抗リュウマチ薬；インシュリン、スルホニル尿素誘導体、ビグアニド類、グリチゾール類、グルカゴン、ジアゾキシドなどの抗糖尿病薬；インターロイキン類、インターフェロン類、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ，Ｇ−ＣＳＦ，Ｍ−ＣＳＦ）などのサイトカイン類；エポエチンなどのタンパクおよびパラチリン、ソマトメジンＣなどのペプチド；ヘパリン、ヘパリン類似物、ウロキナーゼ類、ストレプトキナーゼ類、アデノシン・トリフォスファターゼ、プロスタサイクリン、性刺激薬、または遺伝的物質などを含む喘息治療である。これらの中でも、好ましい活性化合物はアルブテロール、サルブタモール、Ｒ−サルブタモール、ビトルテロール、カルブテロール、トレトキノール、ホルムテロール、クレブテロール、レプロテロール、ピルブテロール、ツロブテロール、プロカテコール、バムブテロール、マブテロール、チアラミド、ブデノシド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、デフラザコート、ＴＢＩ−ＰＡＢ、フルニゾリド、クロプレドノール、エメダスチン、エピナスチン、オキサトミド、アゼラスチン、ペミロラスト、レピリナスト、スプラタスト、ネドクロミル、オキシトロピウム、フロトロピウム、トリアムシノロン、アレルギー・ワクチン類、ザフィルカスト、モンテルカスト、ラマトロバン、セラトロダスト、ＴＪ−９６、イブジラスト、トラニラスト、ロドキサミド、ＴＯ−１９４、プランルカスト、レトステイン、ケトチフェン、アムレキサノックス、ジロイトン、エファモル・マリーン、タザノラスト、リバビリン、ペンタミジン、コリスチン、アンホテシリンＢ、オザグレールおよびこれらの誘導体、塩類、複合体、異性体、エピマー、ジアステレオマーあるいはラセミ混合物である。
【００１９】
本発明は、水溶液中で不安定な投薬化合物を冷蔵庫なしで約二年以上保存する場合に特に有用である。本発明は、さらに、室温では一年未満しか水中で安定でない化合物に好ましく適用できる。より好ましくは、６カ月以上は水中で安定でない化合物に本発明は向いている。ここで化合物が「水中で安定」とは定められた期間が過ぎても、少なくとも９０％の化合物が化学的に変化しないままでいることを意味する。
【００２０】
活性化合物に加えて、固形成分には薬理学的に許容される水溶性賦形剤が含有されている。この賦形剤は、分子量が約１０００以下で、室温で少なくとも１０質量％の水溶性を示す。このような賦形剤はいくつかの点で有用である。第一に、賦形剤は活性化合物に対して、薬理学的には実質的に不活性な坦体として働く。多くの場合、薬剤は、坦体物質なしには物理的、化学的性質のために製剤できない。例えば、薬剤の中には、投与量がとても少ないので坦体がないと取り扱いや正確に投薬することが難しいものもある。あるいは、薬剤それ自身が、親水性賦形剤がないと許容できる速さで溶解しない場合もある。それゆえ、本発明には請求項１で定義したような水溶性賦形剤が必要である。賦形剤は少なくとも約２０質量％の水溶性を示すような易溶性の分子であることが、さらに好ましい。賦形剤は分子量が５００未満であってもよい。
【００２１】
本発明に使用可能な賦形剤としては、例えば、モノ−、ジ−およびオリゴ糖類、糖アルコール類、有機および無機塩類、有機および無機酸類、あるいはアミノ酸類が挙げられる。特に好ましくは、マニトール、ラクトース、グルコース、イソマルト、スクロース、トレハロースであり、さらに好ましくはマニトールおよびラクトースである。これらの化合物は肺から投与した際にすぐれた受忍性を示し、多くの方法で坦体として薬理学的に処理できる。低分子量化合物の性質から、これら化合物は実質的な浸透活性を示すために、最終的に投与される液体組成物の浸透張力を調節し、肺から投与する際の忍容性を向上させる賦形剤として有用である。
【００２２】
さらに低分子量賦形剤は、従来技術で坦体として示唆されているポリマーよりも、肺から速く除かれるという利点がある。ポリマー坦体は、長くとどまるので繰り返し投与されることで蓄積される傾向がある。それゆえ、固形成分に実質的にポリマーが含まれていない態様は好ましい態様の一つである。しかし、ポリマー賦形剤を全く使用しない訳にはいかない場合は、注意して比較的少量使用することが好ましい。例えば、用具の固体成分の約５０％を越えない濃度で使用する。あるいは、肺から許容できる速さで脱離できる比較的低分子量のポリマーを使用する。従って、固形成分が分子量が１００００以上のポリマーを含有しないような態様もある。
【００２３】
水溶性賦形剤は用具の固形成分内に１０質量％以上の濃度で含まれることが好ましい。受忍性を確保するために必要ならば、９９．５質量％までの高濃度で含有されていてもよい。ほとんどの場合、濃度は、投薬量、薬剤の薬理学的性質などにもよるが、約２０から９９質量％の範囲にある。ホルモテロールのような極めて強い薬剤の場合、８０から９９．５質量％といった比較的高濃度の賦形剤が必要である。
【００２４】
水溶性賦形剤が有機もしくは無機酸、有機もしくは無機塩、あるいはアミノ酸の場合、賦形剤には固形成分内そして特に最終的に得られる液体組成物内においてまた別の機能が期待される。すなわち、ｐＨを調節して活性化合物が比較的安定になるようにするとともに、エアロゾルの肺への忍容性をさらに高める。このような忍容的なｐＨは、しばしば等水素的であると呼ばれる。この場合、溶液のｐＨは投与された部位、例えば、気道を覆う粘液層における環境のｐＨと等しい。あるいは、忍容的なｐＨが好水素的と呼ばれる場合もある。この場合、ｐＨは生理学的なｐＨとは一致しないものの、臓器にとって充分受忍できる値に調節されている。ｐＨに影響を及ぼす水溶性賦形剤として有用な化合物は、例えば、クエン酸、酒石酸、リン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウムなどである。
【００２５】
目的とする効果を得るために、固形成分中に二種類以上の水溶性低分子量賦形剤を含ませることが有用な場合がある。例えば、請求項１で定義した一種類の賦形剤を、薬剤の坦体および希釈能の観点で選択し、一方、別の賦形剤をｐＨの調節の観点から選択してもよい。また、最終的に得られる液体組成物に緩衝剤が必要な場合、二つの賦形剤が互いに緩衝系を形成するような選択をしてもよい。
【００２６】
固形成分には、さらに、場合によっては、分子量が１０００を越える水溶性もしくは非水溶性物質が含有されていてもよい。例えば、活性成分の濡れ性を向上させるため、あるいは、肺中でのエアロゾル小滴の拡散性を向上させるために界面活性剤が含まれていてもよい。界面活性剤は薬理学的に許容できる量で製剤内に含有されなければならない。使用可能な界面活性剤としては、リン脂質、プルオニクス、Ｔｗｅｅｎ類、チロキサポールなどが挙げられる。Ｔｗｅｅｎ８０およびチロキサポールが最も好ましい。
【００２７】
用具内に仕込まれる液については、いくつかの基本的要件が定義できる。本発明によれば、液は水性液、すなわち、その主成分は水である。液は水だけで構成されている必要はないが、液として極めて純粋な水を使用するのは好ましい態様の一つである。また、他の成分あるいは物質を含む態様もある。含まれる他の成分は液体成分が好ましいが、固体を溶解させてもよい。水以外の液体成分として有用なものとしては、プロピレン・グリコール、グリセリン、ポリエチレン・グリコールなどが挙げられる。溶質として固形化合物を含有させるのは、最終的に得られる液体組成物中にそのような化合物が必要だったり、望ましかったりする場合、あるいは、その化合物が固体成分や活性化合物のような固体成分内の物質と相性が悪い場合である。
【００２８】
用具内に備えられる液に必要なもう一つの要件は、無菌であることである。無菌性を確保するための手だてが行われないと、水性液は相当量の微生物学的な汚染にさらされる危険がある。実質的に無菌な液を得るために、活性量の許容されうる殺菌剤もしくは防腐剤を添加したり、使用する前に液を殺菌して密封したりすることが必要である。好ましくは、液は防腐剤を含まない無菌液で、適当な密閉容器に収容される。しかし、用具が活性化合物の複数の投薬量に対応できるような態様では、液は計量投薬器のような複数の投薬量に対応した容器内に納められ、最初に使用した後の細菌汚染を防止するために防腐剤が必要となる場合がある。
【００２９】
さらなる要件は、無菌水性液が固形成分を溶解できて、エアロゾルになり吸入されるような液体組成物を作ることができることである。この能力は、他の要素とともに液量の問題であり、潜在的には液の組成の問題である。簡便な取り扱い性と安定した投薬量を確保するために、無菌水性液は、せいぜい軽く振る程度のことで短時間に固形成分を溶解しなければならない。約３０秒以内に最終的な液が使用可能な状態に用意されることが好ましい。さらに好ましくは約２０秒以内、最も好ましくは約１０秒以内に溶解されるようにする。こここで「溶解」とは固形成分がバラバラに崩壊して、活性化合物が遊離されることを言う。無菌水性液によって固形成分が溶解する結果、活性化合物が溶けた状態で含まれる液体組成物が調製される。ここで「活性化合物が溶けた状態」とは、少なくとも約９０質量％、好ましくは約９５質量％以上が溶けた状態を言う。崩壊および／または溶解時間を測るには、標準的な薬局方による方法が使用できる。しかし、この方法は、用具内の固形成分の形態に応じて適切に選択されなければならない。例えば、固形成分が粉末の場合、崩壊時間を測ることは意味がない。また、薬剤の溶解時間を定められた方法で測ることが用具の実際の使用とは関係ない場合もある。そのような場合、以下に述べるような、用具内で最終的に液体組成物が調製される状態に類似した状態で溶解時間を測定した方が良い場合もある。
【００３０】
用具の基本的な構造については、水性液と固形成分とが同じ容器またはパックの中の異なった隔室内に収容されている方が便利なのか、否か、あるいは、それらが異なった容器内に納められているべきなのか、否かは、主として用具の適用目的に依っている。もし異なった容器内に収容するなら、それらの容器は同じパッケージのなかにセットとしてまとめられる。異なった容器を使用するのは、二回以上の投薬量の活性化合物を仕込んでいる用具に、特に適している。このような多数回投薬量型の用具に、合計いくつの容器を配備するかについては特に制限はない。多数回投薬量型用具の好ましい態様の一つとして、複数の容器内もしくは一つの容器内の複数の隔室内にいくつかの単位投薬量の固形成分を納めておく一方で、単一の容器内もしくは隔室内に水性液を収容しておく態様がある。このような場合、用具の構造としては、例えば、液を計りとる機械的ポンプのような供給装置によって封止されたガラスもしくはプラスチック製のビンのような計量投薬器を備えていることが好ましい。例えば、一回ポンプを作動させることによって、正確な量の液で一投薬単位の固形成分を溶解できる。
【００３１】
多数回投薬量型用具の別な態様として、固形成分と水性液が共に適合する量で複数の容器内もしくは一つの容器の複数の隔室内に納められていることも好ましい。例えば、二つの隔室を有する容器を用いて、一方の隔室には一単位の固形成分を収容し、他方の隔室には一単位の水性液を納める。ここで「一単位」とは固形成分内に含まれる薬剤が一回の投薬単位である量である。このような二つの隔室を有する容器は、単一回投薬量の薬剤を仕込んだ用具にも好適に使用できる。
【００３２】
二つのブリスターを有するブリスターパックを用いるのも好ましい態様である。この二つのブリスターは、最終的に一投薬回単位の液体組成物を調製するのに適合した量の固形成分と無菌水性液とを収容する隔室である。ここで「ブリスターパック」とは、熱成形もしくは圧力成形によって作られたパッケージ・ユニットを意味し、通常、場合によってはアルミニウムのような金属ホイルを含むこともある高分子包装材料で構成される。このブリスターパックは内容物が出しやすい形に成形されていてもよい。例えば、パックの一端が細くなっていたり、あるいは、細くて尖った部分を持っていて、その先端を開けて別の容器にその部分を通して内容物を移し易くしてあってもよい。この狭小部の先端を先端部と呼ぶこともある。このような二つの隔室を有するブリスターパックの簡単な例を図１に示した。
【００３３】
図１は、本発明に従う、二つの隔室を有するブリスターパックの用具の一例を模式的に示す。パッケージ材料（２）で形成された用具（１）は、狭小部（３）を有している。用具内には、固形成分（６）を収容した第一の隔室（４）と無菌水性液（７）を収容した第二の隔室（５）が備えられている。両隔室は導液路（８）で連絡されており、その導液路（８）は破壊可能なシール（９）で封止されている。一方、第二隔室（５）から狭小部分（３）を通って外部へとつながっている第二の導液路（１１）は、スクリューキャップ型の第二の破壊可能なシール（１０）によって封止されている。
【００３４】
あるいはまた、用具は、アルミホイルで封止されたＰＶＤＣのような水を通さない材料でできたブリスターに、液をいれた小瓶がはめられた構造をしていてもよい。このアルミホイルは小瓶を密閉する封として用いられ、ブリスターを保持しながら、外部から中央部をひねって用具全体を絞る。例えば、ドーム状になったブリスターの熱可塑性部分を親指で押し、ブリスター内の、例えば、メルセデスの星形をしたようなリングによってアルミホイルに穴をあける。よく振って液と粉末を混ぜ、ブリスターのスクリューキャップを取り除き、生成物を吸入装置内へと移動させて、鼻または肺へ薬剤を投与する。
【００３５】
ブリスターパック内の二つの隔室は導液路によって連絡されていることが、さらに好ましい。この導液路は無菌水性液を収容しているブリスターから固形成分を収容しているブリスターへと直接、液を導くものである。保存している間は、この導液路は封によって閉鎖されている。この意味では、水性液が固形成分に触れないようにできれば、封はどのような構造であってもよい。封は破壊もしくは除去可能なもので、用具を使用する際に破壊もしくは除去して水性液が他の隔室内に流入して固形成分を溶解できるようになっていることが好ましい。この溶解はブリスターパックを振ることで促進できる。このようにして、吸入用の液体組成物が最終的に調製される。パックをどのように保持するかに応じて、調製された組成物は導液路によって連絡されている隔室の一方もしくは両方に存在する。
【００３６】
一方の隔室、好ましくは、ブリスターパックの狭小部に近い方の隔室が、もう一つ別の導液路によって狭小部の先端までつながっていることが好ましい。保存している間は、この第二の導液路は密閉されていてパックの外部とはつながっていない。場合によっては、この導液路の先端は、ねじり切ったり、壊したり、切り取ったりできるキャップもしくは封によって密閉されていても良い。
【００３７】
固形成分それ自体は、用具の適用目的、薬剤の物理的および化学的性質、所望の溶解速度、費用の問題、その他の条件によって、様々な投薬形態をとっていてよい。固形成分が単一単位であるような態様もある。この場合、一投薬回単位の薬剤が一つの物理的に成形された固形物に含まれる。すなわち、固形成分は凝集体になっていて、多種投薬量型の場合に分散体になるのと対照的になっている。
【００３８】
投与形態として用いられる固形成分の単一単位としては、加圧成形されたタブレット状、フィルム状、ホイル状、ウエハー状、凍結乾燥体などがある。固体成分が高多孔質性凍結乾燥体であるのも好ましい態様である。このような凍結乾燥体はウエハーとか凍結乾燥タブレットと呼ばれることもあるが、すばやくバラバラになり、活性成分が速やかに溶解するので極めて有用である。
【００３９】
一方、用具を適用する目的によっては、上記したような多数回の投薬量に対応するような形態であってもよい。このような形態としては、粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ビーズ、凍結乾燥粉末などがある。固形成分は凍結乾燥粉末であることが好ましい。このような凍結乾燥分散系は大量の粉末粒子からなっている。粉末を作る際の凍結乾燥処理のために、各々の粒子は不規則な多孔質微細構造を有しており、その細孔を通して粉末は急速に水を吸収でき、結果として、速やかに溶解される。
【００４０】
速やかに薬剤を溶解することのできる分散系の別の例としては、薬剤がコーティングされた水溶性賦形剤が粉末、顆粒、ペレットになっているような態様もある。このような場合、薬剤は個々の賦形剤粒子の外表面に遍在している。この系内では、請求項１で定義した水溶性低分子量賦形剤がコーティング粒子の核になっていて、その核がコーティング組成物によってコーティングされている。コーティング組成物は、薬剤、そして好ましくは、一つまたは二つ以上の賦形剤、例えば、結合剤、細孔形成剤、糖類、糖アルコール、膜形成性ポリマー、可塑剤およびその他の薬理学的コーティング剤に用いられる賦形剤などからなっている。
【００４１】
用具の固形成分が、不溶性材料でできた多数の媒体上のコーティング層になっているような態様もある。不溶性媒体の例としては、ガラス、ポリマー、金属、鉱物塩などのビーズが挙げられる。このようなコーティング層にする主な目的は、上記と同様、すばやく薬剤を溶かすことであり、その目的は表面積／体積比の高い物理的形状に固形成分を成形することで達成できる。典型的なコーティング組成物は、薬剤と水溶性低分子量賦形剤に加えて、上記の可溶性コーティング粒子のところで述べたような他の賦形剤、もしくは薬理学的コーティング剤に用いられる公知の賦形剤を一つもしくは二種類以上含有していてもよい。
【００４２】
本発明では、肺でのエアロゾルの受忍性を向上させるために、液体組成物が等張的もしくは好張的になるよう固形成分や無菌水性液を調製することがさらに好ましい。ここで「好張的」とは、浸透圧が人体の生理的液体とほぼ同程度であることを言う。とくに、液体組成物の浸透圧濃度は、約１５０から約５００ｍＯｓｍｏｌ（ミリオスモル）／ｋｇであることが好ましく、約２００から約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであることがさらに好ましい。また、最終的なエアロゾル組成物の浸透圧濃度が約２５０から約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであるような態様もある。このような浸透圧濃度は、例えば、固形成分および水性液中に含まれる物質の量と性質を考慮して、水溶性低分子量賦形剤の量を的確に選択することで達成できる。
【００４３】
また、吸入用液体組成物が等水素的もしくは好水素的になるよう固形成分や無菌水性液を調製することがさらに好ましい。ここで「好水素的」とは液体組成物のｐＨが実質的に受忍範囲内にあることを言い、「等水素的」とは生理的液体と実質的に同じｐＨを持つことを言う。固形成分を水性液に溶解して得られる吸入用液体組成物はｐＨが約３．５から約１０．５の範囲にあることが好ましい。ｐＨが約４．５から約９．５にあると肺での受忍性がさらに良いので、より好ましく、さらに約５．５から約８．５あるいは約６．０から約８．０にあると、等ｐＨにさらにまた近づくのでいっそう好ましい。
【００４４】
固形成分の溶解過程をさらに向上させるために、用具内にある吸入用液体組成物を調製するための両成分中に一対の発泡性試薬を含有させてもよい。この発泡性試薬は二つ以上の互いに反応してガスを発生することのできる物質からなっている。製薬する際、ほとんどの場合、簡単に発生させられて、生理学的にも許容できる二酸化炭素がガスとして利用される。典型的には、発泡性試薬対は、二酸化炭素を遊離することのできる塩基性塩のような塩基性化合物と、水の存在下で塩基性塩と反応する酸もしくは酸性塩とからなっている。二酸化炭素を遊離することのできる塩基性塩として使用できるものとしては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。また、使用可能な酸および酸性塩としては、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、リン酸、硫酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などが挙げられる。
【００４５】
発泡性試薬は、一方を固形成分中に含有させ、他方を無菌水性液中に含有させることで安定させておくことが好ましい。発泡性試薬が複数の酸化合物もしくは複数の塩基性化合物からなっている場合、すべてもしくは一部の酸性化合物、あるいはすべてもしくは一部の塩基性化合物が水性液中に含まれていてもよい。
【００４６】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００４７】
［実施例１］
５．２％のマンニトール、８μｇ／ｍＬのフマル酸ホルモテロール、０．１％のポリソルベート８０を含む水溶液を、通常の実験器具を用いて作り、一晩撹拌した。熱は加えなかった。得られた溶液を、粒子の除去および殺菌のため０．２２μｍのセルロースフィルターで濾過し、目盛り付き滅菌ピペットを用いて、複数の滅菌ガラス凍結乾燥容器の各々に２ｍＬずつ入れた。すべての操作は層流をなす気流箱中で行った。
第１表に示した条件に従って、上記溶液を凍結乾燥した。
【００４８】
第１表  凍結乾燥条件
2005508220.tif 000002
【００４９】
このようにして得られた凍結乾燥物は約２ｃｍ3であり、許容できる外観を有していた。
【００５０】
この凍結乾燥物は無菌水性液１ｍＬで溶解することができた。得られた溶液は無菌で等張的（約３８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）であった。界面活性剤が添加してあったので、容器を振らなくても比較的短時間（約１分）で溶解できた。凍結乾燥物をさらに短時間で溶解するために、第２表に示したように界面活性剤を増やした。
【００５１】
第２表  溶解時間に対する界面活性剤濃度の影響
2005508220.tif 000003
【００５２】
調製したすべての溶液は、ジェット式ネブライザー（例えば、ＰＡＲＩＬＣ  ＰＬＵＳ［商品名］）や振動膜式ネブライザー（例えば、ＰＡＬＩｅ−ＦＬＯＷ［商品名］）で噴霧することができた。
【００５３】
［実施例２］
５０．０ｍｇのフマル酸ホルモテロールと４５０．０ｍｇのマンニトールの粉末混合物を、通常の実験室用混合器を用いてステンレス・スチール製混合容器内で作った。次に、下記の組成に従って水溶液を作った。
【００５４】
2005508220.tif 000004
【００５５】
得られた溶液を、粒子の除去および殺菌のため０．２２μｍのセルロースフィルターで濾過し、目盛り付き滅菌ピペットを用いて、複数の滅菌ガラス容器の各々に２．１ｍＬずつ入れた。この液を下記の条件に従って凍結乾燥した。
【００５６】
凍結        ４時間（−４０℃、１０１３ｍｂａｒ）
主乾燥    １８時間（−１０℃、０．２５ｍｂａｒ）
副乾燥    １８時間（＋２０℃、０．０４ｍｂａｒ）
【００５７】
得られた生成物は白いサラサラした粉末だった。予め水を入れておいた注射器から容器のキャップを通じて１ｍＬの水を加えると、この粉末は振らなくても約２秒で再溶解した。得られた溶液は等張的かつ無菌で、すぐにジェット式ネブライザー（例えば、ＰＡＲＩＬＣ  ＰＬＵＳ［商品名］）や振動膜式ネブライザー（例えば、ＰＡＬＩｅ−ＦＬＯＷ［商品名］）で噴霧できるようになっていた。
【００５８】
あるいはまた、再分散用溶媒として働く薬剤添加もしくは無添加無菌液を収容している第二の隔室を有する二重式ブリスターパック（図１参照）の一方のブリスターに、この粉末を移してもよい。再分散することで、溶液はブリスターの先端部からネブライザーに注入することができる。
【００５９】
［実施例３］
通常の実験器具を用いて、加熱することなく０．５％のＴｗｅｅｎ８０［商品名］水溶液を調製した。穏やかに撹拌しながら１．０％のブデソニドを加え、得られたスラリーをＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ［商品名］ミキサーで予備的に均一化した（１１０００ｒｐｍ、１分間）。得られた懸濁液を動的冷却しながらＺ−およびＹ−チャンバーを備えたマイクロフルイディクスＭ１１０−ＥＨを用いて高圧均一化法によって均一化した。均一化条件は１５００ｂａｒ、５０サイクルであった。
【００６０】
得られた懸濁液は、粒径が１μｍ未満のサブミクロン懸濁液だった。この懸濁液を吸気温度が約７０℃である通常の２チャンネルノズルを備えたブッチ・スプレー乾燥機で噴霧乾燥した。粒径が５μｍ程度の粒子からなる白くてサラサラした粉末が得られ、この粉末をブリスターパックの隔室の一つに移した。再分散剤として適当量の無菌食塩水（０．９％ＮａＣｌ）をもう一方の隔室内に収容した。
【００６１】
ブリスター内で二成分を混合し、無菌で等張的な懸濁液を得た。懸濁液中の粒子の粒径は１μｍ未満だった（図２参照）。図２は、ブデゾニド懸濁液粒子の粒径分布と平均粒径を、噴霧乾燥前（左）と実質的な再分散を伴う噴霧乾燥後（右）について示したものである。
得られた懸濁液は、すぐにジェット式ネブライザー（例えば、ＰＡＲＩＬＣ  ＰＬＵＳ［商品名］）や振動膜式ネブライザー（例えば、ＰＡＬＩｅ−ＦＬＯＷ［商品名］）で噴霧できるようになっていた。
【００６２】
［実施例４］
３％のマンニトール、１０％のアズトレオナム−二ナトリウムおよび０．０１％のチロキサポールを含む水溶液を、通常の実験器具を用いて作った。得られた溶液を、粒子の除去および殺菌のため０．２２μｍのセルロースフィルターで濾過し、目盛り付き滅菌ピペットを用いて、複数の滅菌ガラス凍結乾燥容器の各々に２ｍＬずつ入れた。すべての操作は層流をなす気流箱中で行い、実施例１と同様に凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物を２ｍＬの水に溶かすと、ジェット式ネブライザー（例えば、ＰＡＲＩＬＣ  ＰＬＵＳ［商品名］）や振動膜式ネブライザー（例えば、ＰＡＬＩｅ−ＦＬＯＷ［商品名］）で噴霧できた。
【００６３】
［実施例５］
１％のマンニトール、０．００３％のフマル酸ホルモテロールおよび０．００１％のチロキサポールを含む水溶液を、通常の実験器具を用いて作った。得られた溶液を０．２２μｍのセルロースフィルターで濾過し、目盛り付き滅菌ピペットを用いて、０．５ｍＬずつ無菌二隔室型ブリスターの一方の隔室に入れた。すべての操作は層流をなす気流箱中で行った。実施例１と同様に凍結乾燥した。０．５％のオキシトロピウムブロマイドと塩化ナトリウムを含む無菌液０．５ｍＬをブリスターの他方の隔室に入れた。この二隔室型ブリスターをＰＶＤＣでコーティングしたアルミホイルで封止した。噴霧する前に、一方の隔室に圧力をかけて隔膜を破り、液を混ぜた。混合した液を前後に３回押してから、肺からの投与用ネブライザーに内容物を移した。
【００６４】
［実施例６］
０．１％のマンニトール、０．００５％のフマル酸ホルモテロールおよび０．００１％のチロキサポールを含む水溶液を、通常の実験器具を用いて作った。得られた溶液を０．２２μｍのセルロースフィルターで濾過し、目盛り付き滅菌ピペットを用いて、０．２５ｍＬずつ無菌二隔室型ブリスターの第一隔室に入れた。すべての操作は層流をなす気流箱中で行い、実施例１と同様に凍結乾燥した。
【００６５】
プロピオン酸フルチカゾンとマンニトール（１ｍｇ／５０ｍｇ）を含むサブミクロン懸濁液４０ｍｇを実施例３のように噴霧乾燥し、気流箱中のホルモテロール凍結乾燥物に加えた。次に、０．３％の臭化チオトロピウムブロマイドを含む無菌液０．５ｍｌを無菌二隔室型ブリスターの第二隔室に入れた。この二隔室型ブリスターをＰＶＣでコーティングしたアルミホイルで封止した。これら、すべての操作は層流をなす気流箱中で行った。
【００６６】
噴霧に先だって、液を収容している隔室に圧力を加えて隔膜を破り、液が第二隔室内に流れ込み粉末混合物を溶解・分散するようにした。ブリスターを前後に３回押して粉末が溶解・分散させた後、内容物を即時噴霧式ネブライザーへ装填した。
【００６７】
［実施例７］
２．５％のマンニトール、１０％アゼトレオナム−リジネート、０．０２５％のポリソルベート８０を含む水溶液を、通常の実験器具を用いて作った。得られた溶液を、目盛り付き滅菌ピペットを用いて、複数の滅菌ガラス凍結乾燥容器の各々に１ｍＬずつ入れた。すべての操作は層流をなす気流箱中で行い、実施例１と同様に液を凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物にγ線を照射して殺菌した。使用に先立って、激しく振って凍結乾燥物を２ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、即座にエアロゾルにできるネブライザーに装填した。
【００６８】
［実施例８］
２％のマンニトール、１％のチロキサポール、０．１７％の塩化ナトリウムからなる混合物に溶かした１．０％クエン酸シルデナフィルを含む水溶液を、通常の実験器具を用いて作った。得られた溶液１ｍＬを０．２２μｍのセルロースフィルターで濾過し、アルミホイルで封止したＰＶＤＣブリスターを保持するスクリューキャップの付いた殺菌済みの小瓶に入れた。噴霧乾燥したボセンタンのナノ懸濁物５０ｍｇを無菌状態でＰＶＤＣブリスター内に装填した。このブリスター内には、アルミホイルを簡単に破るために無菌のガラス玉が仕込まれている。ＰＶＤＣブリスターの丸い部分に圧力を加えることで、内蔵されたガラス玉の助けを借りてアルミホイルに穴を開け、粉末にしたボセンタンのナノ懸濁物とクエン酸シルデナフィル溶液を激しく振って撹拌した。得られた均一な分散液を肺にエアロゾルで投与するためのネブライザーに装填した。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明に従う、二つの隔室を有するブリスターパックの用具の一例を模式的に示す図である。
【図２】実施例３におけるブデゾニド懸濁液粒子の粒径分布と平均粒径を、噴霧乾燥前（左）と実質的な再分散を伴う噴霧乾燥後（右）について示すものである。
【符号の説明】
【００７０】
１  用具
２  パッケージ材料
３  狭小部
４  第一の隔室
５  第二の隔室
６  固形成分
７  無菌水性液
８  第一の導液路
９  第一の破壊可能なシール
１０  第二の破壊可能なシール
１１  第二の導液路
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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