(57)【要約】本発明は、一つの反応容器中で行われる、式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、その方法は、ルイス酸、シリル化剤、及びシリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体を、式IIのジオキソランを添加する工程を含む。本発明は、また、式IVのジオキソラン化合物を、適当な溶媒中で、DIB及びI2の存在下で、適当なエネルギー源を用いて反応させることにより、式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であり、
2005521660.tif 000032
適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む方法
2005521660.tif 000033
(ここで、R1がヒドロキシル保護基、
R2がプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lが脱離基であり、前記工程が、適当な温度で行われる)。
【請求項２】
ルイス酸がTMSIである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Lがアセトキシ、ベンゾイロキシ、またはヨウ化物から選択される、請求項1または2のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
Lがアセトキシである、請求項3記載の方法。
【請求項５】
R1がC1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
R1がアセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
R1がベンゾイルである、請求項5記載の方法。
【請求項８】
適当な温度が約-78℃またはそれ以上である、請求項1から7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
適当な温度が約-15℃またはそれ以上である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
適当な温度がおよそ室温である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
ルイス酸がTMSIであり、ルイス酸が、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約2.0当量のモル比で用いられる請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
TMSIが、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる請求項11記載の方法。
【請求項１３】
TMSIが、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.2当量のモル比で用いられる請求項11記載の方法。
【請求項１４】
a)最初にTMSIを式IIのジオキソランの溶液に加え、得られた混合物を適当な時間反応させる工程；および
b)シリル化剤、及びプリン塩基またはピリミジン塩基R2を、工程a)から得られた混合物に加える工程
を含む、請求項11から13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
シリル化剤が、HMDS、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、TMSI、トリメチルシリルクロライド、t-ブチル-ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項1から14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
シリル化剤がHMDSである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
シリル化剤が、プリン塩基またはピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約5.0当量のモル比で用いられる、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
シリル化剤が、プリン塩基またはピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
シリル化剤が、プリン塩基またはピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
R2が下記式
2005521660.tif 000034
から選択される、請求項1から19のいずれか一項記載の方法
（ここで、R3が、H、C1-6アルキル、C1-6アシル及びCO-R9から選択され、R9がHまたはC1-6アルキルであり、
R4及びR5がそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、またはCF3から選択され、
R6、R7、及びR8がそれぞれ独立して、H、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、アミノ、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルアミノから選択される）。
【請求項２１】
R2が下記式から選択される、請求項20記載の方法。
2005521660.tif 000035
【請求項２２】
R2が
2005521660.tif 000036
である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
R2が
2005521660.tif 000037
である、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
R2が
2005521660.tif 000038
である、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
下記式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法であって、
2005521660.tif 000039
下記式IVのジオキソラン化合物を、DIB及びI2の存在する適当な溶媒中で反応させる工程を含み、
2005521660.tif 000040
適当なエネルギー源を用いて実施され、ここでR10がヒドロキシル保護基である方法。
【請求項２６】
式IVのジオキソラン化合物が、適当な時間にわたってDIB及びI2の混合物に加えられる、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
式IVのジオキソラン化合物が、適当な時間にわたってDIB、 I2、及び酢酸の混合物に加えられる、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
R10が、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される、請求項25から27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
R10が、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
R10がベンゾイルである、請求項28記載の方法。
【請求項３１】
適当な溶媒が、トルエンまたはジクロロメタンである、請求項25から30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
適当な溶媒がジクロロメタンである、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
DIBが、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる、請求項25から32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
DIBが、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.1当量から約1.5当量のモル比で用いられる、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
I2が、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.1当量から約1.0当量のモル比で用いられる、請求項25から34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
I2が、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.3当量から約0.5当量のモル比で用いられる、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
適当なエネルギー源が光である、請求項25から36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
適当なエネルギー源がタングステンランプの光である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
適当なエネルギー源が日光である、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
適当なエネルギー源が熱である、請求項25から36のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
下記式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩を製造するために、保護基R1を除去する過程をさらに含む、請求項1から24のいずれか一項記載の方法。
2005521660.tif 000041
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジオキソランヌクレオシド類似体およびそれらの前駆体を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景技術
ヌクレオシド類似体は治療薬の重要なクラスである。特に、置換された1,3-ジオキソランが天然のヌクレオシドに見られる炭水化物に置き換わっているジオキソランヌクレオシド類似体は、生物活性を持つことが示されてきた。
【０００３】
ジオキソラン類似体は、1989年10月19日に発行された欧州特許第0337713号、1991年8月20日に発行された米国特許第5,041,449号、及び1993年12月14日に発行された米国特許第5,270,315号に、Belleauらにより最初に報告された。
【０００４】
9-(β-D-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2,6-ジアミノプリン(β-D-DAPD)及び9-(β-D-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-9-グアニン(β-D-DXG)は、Guらによりさまざまな細胞系で、HIV-1に対し有用な効力を持つことが報告されてきた(Antimicrob. Agents Chemother. (1999), 43(10), pp2376-2382及びNucleosides Nucleotides(1999), 18(4および5), pp891-892)。
【０００５】
さらにまた、1-(β-L-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-シトシン(β-L-OddC、トロクサシタビン)がさまざまな型の癌（例えば、充実性腫瘍、成人白血病及びリンパ腫）の治療に効力を示すことが報告された(WeitmanらClinical Cancer Research (2000),6(4), pp1574-1578及びGilesらJournal of Clinical Oncology (2001), 19(3), pp762-771及びまたGourdeauらCancer Chmemother. Pharmacol. (2001), 47(3), pp236-240)。
【０００６】
DAPD及びトロキサシタビンは現在臨床開発中である。薬剤の化合物の製造は、環境への懸念と廃棄物の取り扱いと共に、費用と効きめなどの問題を扱わなければならない。ジオキオランヌクレオシド類似体の製造のための方法がいくつか存在するが、そのような化合物の製造のための新しい化学的方法の更なる開発の必要性が常にある。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
一つの局面では、本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
2005521660.tif 000002
その方法は、適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
2005521660.tif 000003
ここで、R1はヒドロキシル保護基、
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
【０００８】
もう一つの局面では、下記式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法を提供するものであり、
2005521660.tif 000004
その方法は、適当な溶媒中の下記式IVのジオキソラン化合物をDIB及びI2の存在下で反応させる工程を含み、
2005521660.tif 000005
前記方法は、適当なエネルギー源を用いて行われ、R10はヒドロキシル保護基である。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
2005521660.tif 000006
その方法は、適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
2005521660.tif 000007
ここで、R1はヒドロキシル保護基、
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
【００１０】
他で定義されなければ、本明細書で使われるすべての技術的及び化学的用語は、本発明が属する技術の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。すべての出版物、特許出願、特許、及び本明細書で言及される他の参照文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。抵触の場合には、本明細書が、定義を含めて、統制する。さらに、物質、方法、及び実施例は説明のためのみのものであり、限定されるものではない。
【００１１】
本願に用いられる、「アルキル」という語は、無置換の、または、（例えば、ハロゲン、ニトロ、CONH2、COOH、O-C1-6アルキル、O-C2-6アルケニル、O-C2-6アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、またはCOOQ(ここでQはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル)により）置換された直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシル、またはシクロプロピル）をあらわす。アルキルという語は、また一つまたはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキルを含むものであり、さらに好ましくはハロゲンはフルオロである（例えばCF3-またはCF3CH2-）。
【００１２】
「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、少なくとも一つの不飽和の基（例えばアリル）を含むアルキルをあらわす。
【００１３】
「アルコキシ」という語は、隣接する原子と酸素原子を通して共有結合しているアルキルを表す。
【００１４】
「アリール」という語は、不飽和の炭素環式基をあわらし、任意にOH、SH、アミノ、ハロゲン、またはC1-6アルキルで一置換、または二置換である。
【００１５】
「アリールアルキル」という語は、隣接した原子とC1-6アルキルにより結合したアリール基を表す（例えば、ベンジル）。
【００１６】
「アリールオキシ」という語は、隣接した原子と酸素原子を通して共有結合しているアリールをあらわす。
【００１７】
「アシル」という語は、カルボン酸から誘導される基として定義され、-OH基の置換により得られる。それが関係している酸のように、アシル基は、直鎖、分枝鎖、または環式の脂肪族または芳香族で、（例えば、ハロゲン、ニトロ、CONH2、COOH、O-C1-6アルキル、O-C2-6アルケニル、O-C2-6アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、またはCOOQ(ここでQはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル)により）置換されているか無置換でありうる。アシルの有用な具体例は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、シクロヘキサノイル、及びベンゾイルを含む。
【００１８】
「アシロキシ」は、隣接する原子と酸素原子によって結合しているアシル基として定義される（例えば、アセトキシ、ベンゾイロキシ）。
【００１９】
本願で用いられる、「シクロアルキル」という語は、環を形成する上記で定義されたアルキルを表す（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）。
【００２０】
「シクロアルキルアミノ」という語は、隣接した原子と窒素原子を通して共有結合しているシクロアルキルを表す。
【００２１】
「ヒドロキシル保護基」という語は、有機化学の分野でよく知られている。そのような保護基は、T.GreeneによるProtective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons、1981)に見つけられうる。ヒドロキシル保護基の例は、それに限られるものではないが、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、及びイソプロピルオキシカルボニルを含む。
【００２２】
「ジオキソラン環」は置換されているか無置換の、下記に図示したように環の1及び3の位置に酸素を持つ5員環である。
2005521660.tif 000008
【００２３】
ハロゲンは、F、Cl、I、及びBrから選択される。
【００２４】
本願で用いられる、「プリン塩基またはピリミジン塩基または類似体」は、ヌクレオチドに見出されるプリン塩基またはピリミジン塩基、または、それらの構造（原子の種類及びそれらの配列）が通常の塩基に似ているが、通常の塩基の官能基の性質のある部分が付加されるか欠けている、そのような塩基をまねたその類似体をいうものとする。そのような類似体は、CH基を窒素原子により置換して誘導されるもの（例えば、5-アザシトシンのような5-アザピリミジン）またはその逆（例えば、7-デアザアデノシンまたは7-デアザグアノシンのような7-デアザプリン）または両方（例えば、7-デアザ、8-アザプリン）を含む。そのような塩基の類似体はまた、環の置換基が、取り込まれるか、取り去られるかまたは当技術分野において周知の通常の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキルにより修飾されている化合物を含む。そのようなプリン塩基またはピリミジン塩基、類似体及び誘導体は、当業者によく知られたものと考えられる。
【００２５】
「TMSI」という語は、トリメチルシリルヨウ化物を意味する。
【００２６】
「HMDS」という語は、ヘキサメチルジシラザンを意味する。
【００２７】
「DIB」という語は、ジアセトキシヨードベンゼンを意味する。
【００２８】
「脱離基」という語は、反応条件の下で親分子から切断される官能基を意味する。
【００２９】
「一つの反応容器」という語は、工程に伴う化学反応が、化学合成のために通常用いられる一つの容器中で行われることを意味する。
【００３０】
「ルイス酸」という語は、ヌクレオシド及びヌクレオチド化学の分野で周知である。そのようなルイス酸は、Chemistry of NUCLEOSIDES AND NUDLEOTIDES Vol 1及びVol 2  (LEROY B. TOWNSEND編、1988)に見つけられうる。ルイス酸の例は、これに限られないが、トリメチルシリルトリフラート及びTMSIを含む。
【００３１】
「適当な溶媒」という語は、その反応条件化で工程が起こることを許容する不活性の有機溶媒を意味する（例えばジクロロメタン）。
【００３２】
「適当な温度」という語は、その反応条件下で工程が起こることを許容し、反応に逆の影響を及ぼさないで望む生成物を提供する温度を意味する。
【００３３】
「適当な時間」という語は、出発物質の十分な化学変化を得、反応生成物の望まれる純度または望まれる収率を得、またはその組み合わせを得るのに必要な時間を意味することが、当業者に理解されると思われる。反応は、望まれる場合には、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で、一般的に監視することができる。
【００３４】
TMSIは、市販の源から入手するか、または、幾つかの前駆物質（例えばトリメチシリルクロライドとヨウ化ナトリウム）から、容易に準備することができることは、また理解されると思われる。
【００３５】
「適当なエネルギー源」という語は、反応に逆の影響を及ぼさないで、望む化学工程を実行するのに有用なエネルギー源を意味する。エネルギーの例は、これに限られるものではないが、光（例えば、日光またはタングステンランプの光）または熱を含む。
【００３６】
化合物I、化合物Ia、化合物II、化合物III及び化合物IVは少なくとも二つの不斉中心を含む（ジオキソラン環のC-2及びC-4において）ことが同業者には理解されると思われる。従って、その化合物は異なる光学異性体(R及びS)及び幾何異性体(シス及びトランス)の形で存在し得る。そのようなすべての光学異性体、幾何異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれている。
【００３７】
一つの態様では、本発明の方法は、下記の態様が独立して、または組み合わせとして存在するところの方法を含む。
【００３８】
本発明の一つの態様では、ルイス酸はSnCl4、AlCl3、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルノナフラート、トリメチルシリルパークロラート、TMSI、TMSCl、TMSBr、またはTiCl4から選択される。
【００３９】
一つの態様では、ルイス酸は下記式Vの構造を持つ。
2005521660.tif 000009
ここで、R9、R10、及びR11は独立して、水素；任意にハロゲン(F、Cl、Br、I)、 C6-20アルコキシ（例えば、メトキシ）またはC6-20アリールオキシ（例えば、フェノキシ）により置換されたC1-20アルキル（例えば、メチル、エチル、エチル、t-ブチル）；任意にハロゲン、C1-20アルキルまたはC1-20アルコキシ（例えば、p-メトキシベンジル）により置換されたC7-20アラルキル（例えば、ベンジル）、；任意にハロゲン、C1-20アルキルまたはC1-20アルコキシにより置換されたC6-20アリール（例えば、フェニル）；トリアルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロ及びヨードからなる群から選択され、R12はハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群から選択され、好ましくはI（ヨード）である。
【００４０】
他の態様では、ルイス酸はTMSIである。
【００４１】
一つの態様では、Lは、アセトキシ、ベンゾイロキシ、またはヨウ化物から選択される。
【００４２】
一つの態様では、Lはアシロキシである。
【００４３】
一つの態様では、Lはアセトキシである。
【００４４】
一つの態様では、Lはベンゾイロキシである。
【００４５】
一つの態様では、Lはハロゲンである。
【００４６】
一つの態様では、Lはヨウ化物である。
【００４７】
本発明の一つの態様では、R1は、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される。
【００４８】
本発明の一つの態様では、R1は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される。
【００４９】
本発明の一つの態様では、R1は、ベンゾイルである。
【００５０】
一つの態様では、適当な温度は、約-78℃またはそれ以上である。
【００５１】
他の態様では、適当な温度は、約-15℃またはそれ以上である。
【００５２】
さらに別の態様では、適当な温度は、およそ室温である。
【００５３】
一つの態様では、ルイス酸はTMSIであり、前記ルイス酸は、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約2.0当量のモル比で用いられる。
【００５４】
更なる態様では、TMSIは、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる。
【００５５】
また更なる態様では、TMSIは、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.2当量のモル比で用いられる。
【００５６】
本発明の一つの態様では、式Iのジオキソランヌクレオシドを製造するための方法は、下記工程を含む：
a)最初にTMSIを式IIのジオキソランの溶液に加え、得られた混合物を適当な時間反応させる工程；および
b)シリル化剤、及びプリン塩基またはピリミジン塩基R2を、工程a)から得られた混合物に加える工程。
【００５７】
一つの態様では、シリル化剤は、HMDS、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、TMSI、トリメチルシリルクロライド、t-ブチル-ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
【００５８】
更なる態様では、シリル化剤は、HMDSである。
【００５９】
一つの態様では、シリル化剤は、プリン塩基及びピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約5.0当量のモル比で用いられる。
【００６０】
一つの態様では、シリル化剤は、プリン塩基及びピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる。
【００６１】
一つの態様では、シリル化剤は、プリン塩基及びピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる。
【００６２】
一つの態様では、R2は、下記式から選択される。
2005521660.tif 000010
ここで、R3は、H、C1-6アルキル、C1-6アシル及びCO-R9から選択され、R9はHまたはC1-6アルキルであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、またはCF3から選択され、
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、アミノ、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルアミノから選択される。
【００６３】
一つの態様では、R2は、下記式から選択される。
2005521660.tif 000011
【００６４】
一つの態様では、R2は、
2005521660.tif 000012
である。
【００６５】
更なる態様では、R2は、
2005521660.tif 000013
である。
【００６６】
本発明の一つの態様では、式Iのジオキソランヌクレオシドを製造するための方法は、更に下記式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩を製造するために、保護基R1を除去する過程を含む。
2005521660.tif 000014
【００６７】
本発明の別の態様によれば、下記式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法を提供する。
2005521660.tif 000015
その方法は、下記式IVのジオキソラン化合物を、DIB及びI2の存在する適当な溶媒中で反応させる工程を含み、
2005521660.tif 000016
ここで前記方法が、適当なエネルギー源を用いて実施され、ここでR10はヒドロキシル保護基である。
【００６８】
本発明の一つの態様では、式IVのジオキソラン化合物は、適当な時間にわたってDIB及びI2の混合物に加えられる。
【００６９】
本発明の更なる態様では、式IVのジオキソラン化合物は、適当な時間にわたってDIB、 I2、及び酢酸の混合物に加えられる。
【００７０】
一つの態様では、R10は、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される。
【００７１】
一つの態様では、R10は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される。
【００７２】
一つの態様では、R10は、ベンゾイルである。
【００７３】
一つの態様では、式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法のための適当な溶媒は、トルエンまたはジクロロメタンである。
【００７４】
更なる態様では、適当な溶媒はジクロロメタンである。
【００７５】
本発明の更なる態様では、DIBは、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる。
【００７６】
また更なる態様では、DIBは、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.1当量から約1.5当量のモル比で用いられる。
【００７７】
一つの態様では、I2は、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.1当量から約1.0当量のモル比で用いられる。
【００７８】
一つの態様では、I2は、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.3当量から約0.5当量のモル比で用いられる。
【００７９】
一つの態様では、適当なエネルギー源は光である。
【００８０】
更なる態様では、適当なエネルギー源はタングステンランプの光である。
【００８１】
また更なる態様では、適当なエネルギー源は日光である。
【００８２】
一つの態様では、適当なエネルギー源は熱である。
【００８３】
本発明の式I及び式Iaの化合物の薬学的に許容される塩が、また提供される。式I及び式Iaの化合物の薬学的に許容される塩という語は、薬学的に許容される無機及び有機の、酸及び塩基から誘導されるそれらの化合物を含むものとする。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、りん酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸を含む。
【００８４】
適当な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、及び、NR4+（ここでRはC1-4アルキル）塩を含む。
【００８５】
下記の実施例は、本発明の様々な態様を説明するために提供され、範囲を制限するものと考えられてはならない。それらの合成における有用な中間体は、下記で述べられている周知の方法により準備される。
1)NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)
2)CIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)
3)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第6,022,876号(2000年2月8日)
4)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第5,817,667号(1998年10月6日)
【００８６】
図1
2005521660.tif 000017
【００８７】
実施例
実施例1:安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物2）の調製
2005521660.tif 000018
中間体1は、NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)及びCIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)に述べられている周知の方法により準備されうる。
【００８８】
DIB(6.36g、19.8mmol)及びヨウ素(1.368g、5.4mmol)のジクロロメタン(24mL)溶液に、室温で、2(R)-ベンゾイロキシメチル-[1,3]ジオキソラン-4(R)-カルボン酸(5.04g、18mmol)のジクロロメタン(27mL)溶液を2.5時間かけて加えた。その後、溶液を室温で更に4時間攪拌した。反応を、チオ硫酸ナトリウム五水和物(4.92g、18mmol)の水(50mL)溶液でクエンチングし、15分間攪拌した。相を分離させ、有機相を集めた。水相をジクロロメタン(25mL)で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を高真空下に一晩置いた。粗油を(EtOAc/Hex:1/3)でカラム精製し、4.24gを得た(収率88.5%)(HPLC99%)。
(トランス)安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H):
(シス) 安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
【００８９】
実施例2:安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物3A及び3B）の調製
2005521660.tif 000019
TMSI(28.2mL、198.12mol当量)を、安息香酸4-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(52.75g、198.12mmol、1当量)のジクロロメタン(750mL)溶液に、-15℃で滴下して加えた。-15℃で2.5時間後、二シリル化された2-アミノ-6-クロロプリン(62g、198mmol、1当量)を反応混合物に固体として加え、同じ温度で更に2.5時間攪拌を続けた。その後、40時間攪拌を続けながら、反応混合物の温度を室温までゆっくり上げた。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(1L)に入れクエンチングした。混合物をNa2S2O3(1g)で処理し、20分攪拌した。混合物をセライトの小さいパッドを通してろ過した。有機相が分離し、水相をジクロロメタン(1×200mL)で逆抽出した。合わせた有機相を濃縮し、87gの粗生成物を得た。粗生成物のカラム精製(DCM/MeOH:96/4)で、シス／トランス比2.3:1でカップリングした生成物67.7g(C-6で、1:1クロロ／ヨード混合物と仮定して81%)を得た。
シス6-クロロプリンジオキソラン  δ(CDCl3);8.05(s,1H), 8.00(d,2H), 7.58(m,1H), 7.44(m,2H), 6.38(d,1H), 5.43(t,1H), 5.18(bs,2H), 4.68(m,3H), 4.31(d of d,1H):
シス6-ヨードプリンジオキソラン  δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランス6-クロロプリンジオキソラン  δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.95(s,1H), 7.60(m,1H), 7.47(m,2H), 6.43(t,1H), 5.85(t,1H), 5.21(bs,2H), 4.50(m,4H):
トランス6-ヨードプリンジオキソラン  δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
【００９０】
実施例3：安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物3A）の調製
2005521660.tif 000020
ヘキサメチルジシラザン(HMDS、190g、1.18モル)を、2-(R)-ベンゾイロキシメチル-4-(R,S)-アセトキシ-1,3-ジオキソラン(311g、1.17モル)のジクロロメタン(6.75kg)溶液に充填し、続いて、2-アミノ-6-クロロプリン(199g、1.17モル)及びトリメチルシリルヨウ化物(TMSI、280g、1.40モル)を加える。反応混合物を19-25℃で19-24時間攪拌する。反応は、進行中のTLC(2:1/ヘキサン：酢酸エチル)で、反応を完全にするために調べられる。反応混合物を、1時間加熱還流する。その後、チオ硫酸ナトリウムの2%水溶液(3.6kg)を10-15℃で反応混合物に加え、30-60分攪拌する。反応混合物は、進行中のTLC(7:3 v/v酢酸エチル：ヘキサン)で、脱保護を完全にするために調べられる。水酸化ナトリウムの10%水溶液(737g)を混合物に加え、pHを8-10にする。有機相を分離する。水相をジクロロメタン(750g)で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム(95g)で乾燥し、ろ過する。フィルターケーキをジクロロメタン(750g)で洗浄する。有機ろ液を合わせ、45-50℃で蒸留が終わるまで蒸留する。進行中のTDSを行い、溶解した固体(Q)の量を、TDS値から計算する。酢酸エチル(534g)をるつぼ残渣に加え、50℃の最高るつぼ温度で部分真空化で蒸留する。酢酸エチルの蒸留を、酢酸エチルの留出物の総量が1.3×Q得られるまで、繰り返す。トルエン(700g)をるつぼ残渣に加える。混合物を19-25℃で16-24時間、0-5℃で2-3時間攪拌する。沈殿物をろ過し、フィルターケーキを10%酢酸エチル／ヘキサン(300g)で洗浄する。固体生成物を40-45℃で真空下で乾燥し、2/1のシス(3A)／トランス(3B)混合物(得られた3Aシス:42%)284gを得る（全収率64.0%）。異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中1%から5%の勾配のメタノールを用いて分離された。
【００９１】
実施例4: 安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-ヨード-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物I-3A）の調製
2005521660.tif 000021
2-(R)-ベンゾイロキシメチル4-(R,S)-アセトキシ-1,3-ジオキソラン(12.98g、40mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液をアルゴン下で-15℃に冷却し、TMSI(6.85mL、48mmol、1.2当量)を、攪拌しながら加えた。明黄色の溶液を、すべての出発物質がTLC(DCM/MeOH:9/1)で消えるまで(2時間)、-15℃で攪拌した。HMDS(12.6mL、60mmol、1.5当量)を加え、続いて、2-アミノ-6-ヨードプリン(11.5g、44mmol、1.1当量)を加えた。得られたライトイエローの懸濁液を-15℃(2時間)及び23℃(20時間)で攪拌した。その時点でTLCが反応が完了したと示した。混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、水(200mL)に注いだ。混合物を強く攪拌し(3時間)、相を分離させた。有機相を10%K2SO4水溶液(20mL)及び水(50mL)で洗浄した。有機相を蒸発させ茶色の残留物を得た。残留物をメタノール(200mL)で溶解した。23℃で2時間攪拌した後、TLCは完全な脱シリル化が起こったことを示した。メタノールを減圧下で蒸発させ、安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-ヨード-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(20.1g、シス／トランス:2.8/1)を含む残留物を得た。
シスヨードプリンジオキソラン  δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランスヨードプリンジオキソラン  δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
【００９２】
実施例5: 安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物6A及び6B）の調製
2005521660.tif 000022
安息香酸4-アセトキシ-[1,3]-ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(6.02g、18.8mm)のジクロロエタン(56mL)溶液に、-15℃でTMSI(3.2mL)を充填した。加えた後、反応物を-15℃で2時間攪拌した。HMDS(5.9mL、28.2mm)を加え、続いて、2-アミノ-6-シクロプロピルアミノプリン(3.57g、18.8mm)を加えた。反応混合物の温度を室温まで上げ、48時間攪拌し、続いて3時間還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(2×200mL)で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残留物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40/60:EtOAc/ヘキサン、続いてDCM/MeOH:25/1)で精製し、安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル安息香酸-シクロプロピルアミノプリン(2.25g、収率27%、シス／トランス:1/1.25)を得た。
（シス）安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.03(d,2H), 7.74(s,1H), 7.58(t,1H),  7.43(m,2H), 6.38(d,1H), 5.80(bs,1H), 5.43(t,1H), 4.90(bs,2H), 4.62(s,2H), 4.57(m,1H), 4.30(d of d,1H), 3.05(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
トランス安息香酸4(S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.07(d,2H), 7.65(s,1H), 7.57(t,1H),  7.47(m,2H), 6.41(d,1H), 5.83(t,1H), 5.74(bs,1H), 4.85(bs,2H), 4.56(s,2H), 4.47(m,2H), 2.98(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
【００９３】
実施例6: [4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]メタノール（化合物4）の調製
2005521660.tif 000023
安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(2.4kg、6.3モル)及びメタノール(6.24L)を不活性気体下で混ぜた。25%MeONa/MeOH(33.6g)を室温で加え、反応物を16-24時間攪拌した。反応は、HPLCで、安息香酸エステルの脱保護を完全にするために監視された。反応混合物を2℃で2時間冷却した。固体をろ過して集め、真空中で乾燥し、目的の化合物を得た(1.2kg、収率71%)。
δ(DMSO);  8.25(s,1H), 7.00(s,2H), 6.25(d,1H), 5.13(t,1H), 5.04(s,1H), 4.54(d,1H), 4.18(d of d,1H), 3.58(m,2H)
【００９４】
実施例7：安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物6A）の調製
2005521660.tif 000024
安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(1266g、シス／トランス:1.9/1)、エタノール(20L)、及びシクロプロピルアミン(643g)を16時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し残留物を得た。残留物をジクロロメタン(3.6L)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と共に30分攪拌した。鎮静させた後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×750mL)で逆抽出した。有機相をあわせ、濃縮して、続くNH3/MeOH中の脱保護の工程における反応に好適な、物質(9)の黄褐色の泡状物(1304g)を得た。
【００９５】
実施例8:  [4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(化合物5)の調製
2005521660.tif 000025
[4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(1.2kg、4.5モル)、エタノール(15.2L)、及びシクロプロピルアミン(756g)を窒素下で16時間還流した。反応はHPLCで完了のために監視された。完了したら、反応混合物を保温ろ過し、0℃までゆっくり冷やした。固体をろ過し、続いてエタノールから再結晶して、[4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(1.0kg、77%)を得た。
δ(DMSO); 7.84(s,1H), 7.37(bs,1H), 6.20(d,1H), 5.91(bs,2H), 5.15(t,1H), 5.02(t,1H), 4.42(d,1H), 4.18(m,1H), 3.58(m,2H), 3.02(bs,1H), 0.64(m,2H), 0.57(m,2H)
【００９６】
実施例9:   [4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(化合物5) の調製
2005521660.tif 000026
粗製の安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(1304g)をNH3/MeOH(20L、2M)と共に20時間室温で攪拌した。過剰アンモニアは、反応混合物に窒素ガスをスパージして取り除いた。揮発性物質を真空で取り除いて、黒いシロップを得、更にカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM:25/1)で精製し、粗製の最終生成物(910g)を得た。粗生成物は、酢酸エチル／エタノールから再結晶し、[4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(455g、アセトキシ糖からの収率41%)を得た。
【００９７】
図2
2005521660.tif 000027
【００９８】
実施例10:  安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル（8）の調製
2005521660.tif 000028
中間体7は、CHUNG,K.Chuらによる2000年2月8日の米国特許第6,022,876号及びCHUNG,K.Chuらによる1998年10月6日の米国特許第5,817,667号に述べられた周知の過程に従って準備されうる。
【００９９】
DIB(882.3g、2.74モル、1.3当量)及びヨウ素(159.9g、0.63モル、0.3当量)のジクロロメタン(3.5L)溶液に、室温（20-25℃）で、酸(532.0g、2.10モル、1.0当量) のジクロロメタン(3.2L)溶液を2時間かけて加えた（加えている間、バッチ温度は40℃に達した）。その後溶液を、可視光の元で更に2時間室温で攪拌した。TLCは出発物質がないことを示した。反応を、チオ硫酸ナトリウム五水和物(568g、2.29モル、1.09当量)の水(4.0L)溶液で、ゆっくり（バッチ温度を25℃より低い温度に保ちながら）クエンチングし、15分攪拌した。相を分離させ、底の有機相を集めた。水相をジクロロメタン(2×630mL)で逆抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を蒸発させ、茶色の油状物(955g)を得、窒素ガスでスパージして(25-50torr、浴温度80℃、バッチ温度40-65℃、10時間)、続く糖-塩基カップリングに使用するのに好適な、粗生成物(500g)を得た。HPLC定性分析は、粗生成物が、(295g、59.1%面積)のジアステレオマーのアセトキシ-糖、(135g、27.2%面積)のジアステレオマーのホモカップリングしたアシロキシ-糖、及び(11.3g、2.3%面積)のヨードベンゼンを含むことを示した。使用できる物質の収率は、下記のように予測された。純度=アセトキシ糖のHPLC%+1/2(ホモカップリングしたアシロキシ-糖のHPLC%)=59.1%+1/2(27.2%)=72.7%、使用できる物質の修正された収率=72.7%×500g=363.5g(1.37モル、収率65%)
（シス）安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H)
トランス安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
【０１００】
実施例11: 安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル（8）の調製
2005521660.tif 000029
シス-酸(2.39kg)のジクロロメタン(4.2kg)溶液を5回に分けて(それぞれの回は2時間かけて、バッチ温度を30℃より低い温度に保ちながら加えた)、DIB(4.03kg)、ヨウ素(1.06kg)、及び酢酸(1.50kg)のジクロロメタン(12.6kg)溶液に、100ワットタングステンランプ下で加えた。反応混合物を、TLCが出発物質がなくなっていることを示すまで攪拌した。反応物を15℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム(1.89kg)水(10.5kg)溶液を、バッチ温度を25℃より低い温度に保ちながらゆっくり加えた。内容物を30分間攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。水(10.5kg)を有機相に充填した。内容物を30分間攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。炭酸ナトリウム(0.2kg)の水(10.5kg)溶液を有機相に充填した。内容物を30分攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。有機相を、蒸留がとまるまで（最高浴温度45℃）真空で体積を減少させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトキシ糖(15)のシス-トランス混合物を得た(2.1kg、純度96.6%、収率93.9%)。
【０１０１】
実施例12: 安息香酸4(R,S)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル（9A及び9B）の調製
2005521660.tif 000030
安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル(20g)の塩化メチレン(400mL)溶液を0-5℃に冷却し、TMSI(19.54g、1.3当量)を、TLCによりヨードシュガーの生成(ca.2時間)が完了するまで、0-5℃で攪拌しながら加えた。ヨードシュガー溶液に、HMDS(36.36g、3.0当量)を加え、続いてN-アセチルシトシン(10.35g、0.9当量)を加えた。反応混合物を0-5℃で攪拌し、TLCで監視した。反応(3時間)が終わった後、10%チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に充填し、得られた混合物を15分間攪拌した。有機相が分離し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で処理し、ろ過した。有機相を分離し、真空下で50℃（浴温度）で、蒸留が止まるまで、濃縮した。固体残留物(28.21g、収率120%)をアセトン(129mL)及び酢酸イソプロピル(294mL)で処理した。混合物を15-30分間加熱還流し、1時間かけて外界温度まで冷却した。固体沈殿物をろ過し、乾燥して、保護されたシトシン-ジオキソラン(16.9g、収率72%、4/1:シス/トランス)のシス／トランス混合物を得た。2異性体は、結晶化により分離した。
(シス)安息香酸4(S)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: d(CDCl3); 9.13(s,1H), 8.15(d,1H), 8.05(d,2H), 7.65(t,1H), 7.50(t,2H), 7.25（d,1H）, 6.26（m,1H）, 5.37(t,1H), 4.82(d of d,1H), 4.61(d of d,1H), 4.31(m,2H), 2.24(s,3H)
(トランス)安息香酸4(R)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: (CDCl3); 8.70(bs,1H), 8.06(d,2H), 7.85(d,1H), 7.61(t,1H), 7.48（m,3H）, 6.22(m,1H）, 5.78(t,1H), 4.64(q,1H), 4.50(m,2H), 4.15(d of d,1H), 2.24(s,3H)
【０１０２】
実施例13: 4-アミノ-1-{2(S)-ヒドロキシメチル-[1,3]ジオキソラン-4(S)-イル}-1H-ピリミジン-2-オン(10)の調製
2005521660.tif 000031
保護されたシス-シトシン-ジオキソラン(139.0g、0.387モル、1.0当量)をMeOH/EtOH:1/1(560mL、4体積)中に、室温(20℃)でスラリー化した。固体MeONa(1.4g、95%、1.33g（修正値）、24.6mm、6.36m%)を反応混合物に充填した。反応は、TLC(MeCl2/MeOH:9/1)により、出発物質(Rf 0.47)の消失及び生成物(Rf 0.06)の出現のために監視された。反応混合物の様子は、反応が進むにつれてスラリーから溶液に変わる。室温で3時間攪拌した後、反応は完了した。反応混合物は真空で、元の体積の1/2(300mLまで)濃縮した。トルエン(400mL)を反応混合物に充填した。反応混合物を更に真空で、最終的な体積が500mLになるまで濃縮した。得られたスラリーをアイスバスで1時間冷却した。固体をろ過し、酢酸エチル(2×75mL)で洗浄した。固体は高真空下で、恒量まで室温で乾燥し、シトシン-ジオキソラン(82.2g、収率99%超、純度99.64%)を得た。
(DMSO); 7.79(d,1H), 7.20(bs,1H), 7.12(bs,1H), 6.17(t,1H), 5.70(d,1H), 5.16(t,1H), 4.90(t,1H), 4.05(m,2H), 3.63(m,2H)
【国際調査報告】
2005521660.tif 000042
2005521660.tif 000043
2005521660.tif 000044
2005521660.tif 000045