(57)【要約】縮合環状化合物、該化合物を核ホルモン・レセプタ関連症状（たとえば癌や免疫不調）の処置に用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
2005524610.tif 000261
［式中、Ｇはアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が置換されてよく；
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＲ７ＣＲ７'、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；
ＹはＪ−Ｊ'−Ｊ”、ここで、Ｊは(ＣＲ７Ｒ７')ｎおよびｎ＝０〜３、Ｊ' は結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７'、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８'、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、ＯＰＯＯＲ２、ＯＰＯ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝Ｎ、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびＪ”は(ＣＲ７Ｒ７')ｎおよびｎ＝０〜３、但し、Ｙは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７'−ＣＲ７Ｒ７'、ＣＲ８＝ＣＲ８'、ＣＲ７Ｒ７'−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７'、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール；
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ1ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７'、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍは結合、Ｏ、ＣＲ７Ｒ７'またはＮＲ１０、およびＭ' は結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ' の少なくとも一方は結合でなければならず；
Ｌは結合、(ＣＲ７Ｒ７')ｎ、ＮＨ、ＮＲ５またはＮ(ＣＲ７Ｒ７')ｎ、ここで、ｎ＝０〜３；
Ｒ１およびＲ１'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１(Ｃ＝Ｏ)Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１'、Ｒ１Ｒ１'ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ８およびＲ８'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１'、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ９およびＲ９'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；および
Ｒ１０はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'
であり、但し、
ＥがＣ＝Ｏ、ＭおよびＭ' が共に結合、Ｚ１がＯ、ＱがＨおよびＡ１およびＡ２がＣＨの場合、（ｉ）Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルを除く；（ii）Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＹが−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニルを除く；（iii）ＷおよびＹが−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたは（任意に置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−を除く；および（iv）ＷおよびＹがフェニレンのとき、Ｇ−Ｌ−は４−クロロフェニルまたはベンジルを除く；
ＥがＣ＝Ｏ、ＭおよびＭ' が共に結合、Ｚ１がＯ、およびＡ１およびＡ２がＣＨの場合、（ｉ）Ｑが−ＣＯ２ＣＨ３、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はベンジルを除く；および（ii）Ｑがメチル、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニルを除く；
ＥがＣ＝Ｓ、ＭおよびＭ' が共に結合、Ｚ１がＯ、ＱがＨ、Ａ１およびＡ２がＣＨ、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合、Ｇ−Ｌ−はフェニルを除く；および
ＥがＣ＝Ｏ、ＭおよびＭ' が共に結合、Ｚ１がＯ、ＱがＨ、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびＷが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合、（ｉ）Ａ１およびＡ２がＣ−ＣＨ３のとき；および（ii）Ａ１がＣ−イソプロピルおよびＡ２がＣ−ＣＨ３のとき、Ｇ−Ｌ−は４−クロロフェニルを除く］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項２】
Ｇがアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が置換されてよく；
ＥがＣ＝Ｚ２、ＣＨＲ７、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１がＯ、ＳまたはＮＲ６；
Ｚ２がＯ、ＳまたはＮＲ６；
Ａ１がＣＲ７；
Ａ２がＣＲ７；
ＹがＪ−Ｊ'−Ｊ”、ここで、Ｊは(ＣＲ７Ｒ７')ｎおよびｎ＝０〜２、Ｊ' は結合またはＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、およびＪ”は(ＣＲ７Ｒ７')ｎおよびｎ＝１〜２、但し、Ｙは結合ではない；
ＷがＣＲ７Ｒ７'−ＣＲ７Ｒ７'、ＣＲ８＝ＣＲ８'、ＣＲ７Ｒ７'−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７'、シクロアルキルまたはシクロアルケニル；
ＱがＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、Ｒ1ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７'、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍが結合またはＮＲ１０、およびＭ' が結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ' の少なくとも一方は結合でなければならず；
Ｌが結合、(ＣＲ７Ｒ７')ｎ、ＮＨまたはＮＲ５、ここで、ｎ＝０〜１；
Ｒ１およびＲ１'はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキル；
Ｒ２がアルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキル；
Ｒ３およびＲ３'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオールまたはアルキルチオ；
Ｒ４がＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ５がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル
、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ６がアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ７およびＲ７'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ８およびＲ８'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ９およびＲ９'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；および
Ｒ１０がＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇがアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ３Ｒ３'、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ１で置換されてよく；
ＥがＣ＝Ｚ２、ＣＨＲ７、またはＳＯ２；
Ｚ１がＯ、ＳまたはＮＣＮ；
Ｚ２がＯ、ＳまたはＮＣＮ；
Ａ１がＣＲ７；
Ａ２がＣＲ７；
ＹがＪ、シクロプロピルまたはシクロブチル、ここで、Ｊは(ＣＲ７Ｒ７')ｎおよびｎ＝１〜３；
ＷがＣＲ７Ｒ７'−ＣＲ７Ｒ７'、ＣＲ８＝ＣＲ８'、ＣＲ７Ｒ７'−Ｃ＝Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル；
ＱがＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルキニル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、Ｒ1ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ７Ｒ７'、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍが結合およびＭ' が結合；
Ｌが結合、(ＣＲ７Ｒ７')ｎ、ＮＨまたはＮＲ５、ここで、ｎ＝０〜１；
Ｒ１およびＲ１'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはパーフルオロアルキル；
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはパーフルオロアルキル；
Ｒ３およびＲ３'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオールまたはアルキルチオ；
Ｒ４がＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ５がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ７およびＲ７'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；および
Ｒ１０がＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、、Ｒ１Ｒ１'ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇがアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ３Ｒ３'、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＲ４Ｒ５またはＳＲ１で置換されてよく；
ＥがＣ＝Ｚ２；
Ｚ１がＯ；
Ｚ２がＯまたはＮＣＮ；
Ａ１がＣＲ７；
Ａ２がＣＲ７；
ＹがＪ、ここで、Ｊ＝(ＣＲ７Ｒ７')ｎおよびｎ＝１〜３；
ＷがＣＲ７Ｒ７'−ＣＲ７Ｒ７'、ＣＲ８＝ＣＲ８'、またはＣＲ７Ｒ７'−Ｃ＝Ｏ；
Ｑが水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルキニル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ７Ｒ７'、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍが結合およびＭ' が結合；
Ｌが結合；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはパーフルオロアルキル；
Ｒ２がアルキルまたはパーフルオロアルキル；
Ｒ３およびＲ３'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオールまたはアルキルチオ；
Ｒ４がＨ、アルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ５がアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；
Ｒ７およびＲ７'がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'；および
Ｒ１０がＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、、Ｒ１Ｒ１'ＮＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇがアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が水素、アルキルもしくは置換アルキル、ハロ、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロまたはＲ１Ｏから選ばれる置換基で置換されてよく；
ＥがＣ＝Ｚ２またはＣＨＲ７、ここで、Ｒ７は水素；
Ｚ１がＯまたはＳ；
Ｚ２がＯ、ＳまたはＮＲ６、ここで、Ｒ６はＣＮまたはフェニル；
Ａ１がＣＲ７、ここで、Ｒ７は水素；
Ａ２がＣＲ７、ここで、Ｒ７は水素；
Ｙが(ＣＲ７Ｒ７')ｎ、ここで、ｎ＝１〜２およびＲ７およびＲ７'は水素；
ＷがＣＲ７Ｒ７'−ＣＲ７Ｒ７'、ＣＲ８＝ＣＲ８'、またはＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７'、ここで、ＣＲ７Ｒ７'、Ｒ８およびＲ８'は水素；
ＱがＨ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、または置換アリールアルキル；
Ｍが結合またはＮＨおよびＭ' が結合；
Ｌが結合；
Ｒ１およびＲ１'はそれぞれ独立して、アルキルもしくは置換アルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；および
Ｒ９がＨ、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２Ｒ１
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2,3,8,8a-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-チオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-8a-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2,3,8,8a-テトラヒドロ-8a-メチル-3-チオキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aα)-2,3,8,8a-テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-3-チオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aα)-ヘキサヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aα)-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-オン；(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8αβ)]-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-エタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-エタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(4-ブロモ-1-ナフタレニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-ブロモ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-ブロモ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aβ)]-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-ヘキサヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-3-チオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aβ)-ヘキサヒドロ-3-チオキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aα)-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-ヘキサヒドロ-3-チオキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-8a-メチル-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-8,8a-ジヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-8a-(2-プロペニル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-8a-(フェニルメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[(オクタヒドロ-1-オキソ-2-フェニル-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン)アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aβ)-[[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aα)-[[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aβ)-2-(3-クロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-[[2-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aα)-[[2-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8αβ)-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aα)-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8 aβ)-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aα)-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-8a-メチル-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5α,8α,8aα)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-��タノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5α,8α,8aα)-4-(1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5α,8α,8aα)-ヘキサヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-3-(フェニルイミノ)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン；(5α,8α,8aβ)-2-メトキシ-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル；(5α,8α,8aα)-2-メトキシ-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル；(5α,8α,8aα)-8a-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aα)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5α,8α,8aα)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aβ)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5R-(5α,8α,aα)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(6α,9α,9aα)-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,9-メタノ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-1,4(3H,9aH)-ジオン；(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(1H-インドール-3-イル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-8,8a-ジヒドロ-2-(1H-インドール-3-イル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα) & (5α,8α,8aβ)-2-(1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル；(5α,8α,8aβ)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピ���ジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(4-フルオロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-2-(4-フルオロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-2-(4-クロロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(4-クロロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-8,8a-
ジヒドロ-2-(1-オキドベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-4-(1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-ナフタレニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5S,8S,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5R,8R,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5R,8R,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5S,8S,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8 メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(7-フルオロ-3-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-2-(7-フルオロ-3-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-8a-メチル-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,4-ジオキソ-8a-メチル-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(7-ベンゾイルヘキサヒドロ-8a-メチル-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-フルオロベンゾイル)テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン (102A), [5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル (102B)；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン (102C)；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8・α,8a・β)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(フェニルメチル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5R-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5R-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(7-ベンゾイルヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸フェニルメチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-7-メチル-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-ベンゾイルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸フェニルメチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-メチル-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン； [5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(2-プロペニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-[ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-7-(フェニルメチル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5R-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(2-プロペニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5R-(5α,8α,8aα)]-7-ベンゾイルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-[(フェニルメチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(フェニルアセチル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(3-フェニル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-2-(2-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[3-メトキシ-4-(4-オキサゾリル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキ��-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-[ヘキサヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル]-1-ナフタレンカルボニトリル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-ヨードベンゾニトリル；(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(2-メチル-3-ベンゾフラニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン； (5α,8α,8aα)-2-(2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-(ニトロフェニル)メチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニ��ロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチル-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)-2-(4-シア
ノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-(ニトロフェニル)メチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチル-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオ��メチル)フェニル]-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-(ニトロフェニル)メチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチル-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-N-(1-メチルethyl)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-(メチルスルホニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5R-(5α,8α,8aβ)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチル エステル；[5S-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン トリフルオロアセテート；[5R-(5α,8α,8aβ)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチル エステル；[5S-(5α,8α,8aβ)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5R-(5α,8α,8aβ)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(1H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；[5S-(5α,8α,8aβ)]-4-(7-ベンゾイルヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-7-ベンゾイルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-2-(2-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(4,5,6,7-テトラフルオロ-2-メチル-3-ベンゾフラニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-[3-メトキシ-4-(4-オキサゾリル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル；(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(2-メチル-3-ベンゾフラニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン；[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(3,5-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルおよび(5α,8α,8aβ)-2-(2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオンよりなる群から選択される請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項７】
下記式Ｉ：
【化２】
2005524610.tif 000262
［式中、Ｇはアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が置換されてよく；
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＲ７ＣＲ７’、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、Ｊ’は結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、ＯＰＯＯＲ２、ＯＰＯ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝Ｎ、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、但し、Ｙは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール；
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍは結合、Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ１０、およびＭ’は結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ’の少なくとも一方は結合でなければならず；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ＮＨ、ＮＲ５またはＮ（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ここで、ｎ＝０〜３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’； 
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１(Ｃ＝Ｏ)Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ９およびＲ９’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
Ｒ１０はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又は立体異性体および薬学的に許容される担体から成る医薬組成物。
【請求項８】
さらに他の抗癌剤を含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
核ホルモン・レセプタの機能を調節する方法であって、該調節を必要とする哺乳類に対し、下記式Ｉ：
【化３】
2005524610.tif 000263
［式中、Ｇはアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が置換されてよく；
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＲ７ＣＲ７’、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、Ｊ’は結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、ＯＰＯＯＲ２、ＯＰＯ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝Ｎ、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、但し、Ｙは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール；
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍは結合、Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ１０、およびＭ’は結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ’の少なくとも一方は結合でなければならず；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ＮＨ、ＮＲ５またはＮ(ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ここで、ｎ＝０〜３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’； 
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１(Ｃ＝Ｏ)Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ９およびＲ９’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
Ｒ１０はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体の核ホルモン・レセプタ調節に有効な量を投与することから成る調節法。
【請求項１０】
核ホルモン・レセプタが、ステロイド結合核ホルモン・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１１】
核ホルモン・レセプタが、アンドロゲン・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１２】
核ホルモン・レセプタが、エストロゲン・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１３】
核ホルモン・レセプタが、プロゲステロン・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１４】
核ホルモン・レセプタが、グルココルチコイド・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１５】
核ホルモン・レセプタが、ミネラルコルチコイド・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１６】
核ホルモン・レセプタが、アルドステロン・レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１７】
核ホルモン・レセプタが、ＲＯＲβレセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１８】
核ホルモン・レセプタが、ＣＯＵＰ−ＴＦ２レセプタである請求項９に記載の調節法。
【請求項１９】
症状もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、下記式Ｉ
【化４】
2005524610.tif 000264
［式中、Ｇはアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が置換されてよく；
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＲ７ＣＲ７’、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、Ｊ’は結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、ＯＰＯＯＲ２、ＯＰＯ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝Ｎ、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、但し、Ｙは結合ではない；
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール；
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍは結合、Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ１０、およびＭ’は結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ’の少なくとも一方は結合でなければならず；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ＮＨ、ＮＲ５またはＮ(ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ここで、ｎ＝０〜３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’； 
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１(Ｃ＝Ｏ)Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ９およびＲ９’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
Ｒ１０はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体の治療上有効量を投与することから成り、上記症状もしくは障害が、増殖疾患、癌、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および新形成、アンドロゲン・レセプタを含有する良性または悪性腫瘍細胞、心臓病、脈管形成症状または障害、多毛症、アクネ、多軟毛症、炎症、免疫転形、脂漏性、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、男性ホルモン性脱毛症、性機能低下症、骨粗しょう症、精子形成抑制、性欲、悪液質、食欲不振、外来患者の筋萎縮の抑制、男性の年令に関係するテストステロンレベル減少のアンドロゲン補足、エストロゲン・レセプタ発現癌、前立腺癌、乳房癌、子宮内膜癌、顔面潮紅、膣ドライネス、月経閉止、無月経、月経困難症、避妊、妊娠終了、プロゲステロン・レセプタ含有癌、子宮内膜症、悪液質、月経閉止、サイクルシンクロニイ、髄膜腫、線維腫、分娩誘発、自己免疫疾患、アルツハイマー病、精神病性障害、薬物依存症、非インスリン依存性糖尿病、ドパミン・レセプタ仲介障害、うっ血性心不全、コレステロール恒常性不調、および薬剤代謝減衰からなる群から選ばれる処置法。
【請求項２０】
下式ＩＩａ：
【化５】
2005524610.tif 000265
［式中、Ｂocはｔ−ブトキシカルボニル；および
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５である］
で示される化合物の製造法であって、
（i）式Ｂ：
【化６】
2005524610.tif 000266
の化合物を還元剤で処理して、カルボン酸基をヒドロキシメチルに還元した後、該ヒドロキシの保護を行って、式Ｃ：
【化７】
2005524610.tif 000267
［式中、Ｐro１はヒドロキシル保護基である］
の化合物を生成し；
（ii）該化合物Ｃの未保護ヒドロキシル基を保護した後、Ｐro１−Ｏ−の脱保護でヒドロキシルを形成して、式Ｄ：
【化８】
2005524610.tif 000268
［式中、Ｐro２は保護基である］
の化合物を生成し；
（iii）該化合物Ｄのヒドロキシメチル基を酸化して、式Ｅ：
【化９】
2005524610.tif 000269
のアルデヒドを生成し；
（iii）該アルデヒドＥをベンジルアミンおよびジエチルシアノホスホネートで処理して、式Ｆ：
【化１０】
2005524610.tif 000270
の化合物を生成し；
（iv）該化合物Ｆを加熱しながら塩基で処理して、式Ｇ：
【化１１】
2005524610.tif 000271
の化合物を生成し；
（v）該化合物Ｇを塩基で処理して、ニトリル基をメトキシカルボニルに変換して、式Ｈ：
【化１２】
2005524610.tif 000272
の化合物を生成し；次いで
（vi）該化合物Ｈのベンジル基を脱離して、化合物ＩＩａを形成することから成り、ここで、必要に応じてＱが水素以外の場合、化合物Ｈをそのベンジル基脱離前に、式：Ｑ−Ｘ（式中、Ｘは脱離可能基、またはＸは反応してＱ基を形成しうる求電子性中心である）の化合物と接触させておき、Ｑが水素以外の化合物ＩＩａを形成する上記製造法。
【請求項２１】
式Ｅ：
【化１３】
2005524610.tif 000273
で示される化合物。
【請求項２２】
式Ｆ：
【化１４】
2005524610.tif 000274
で示される化合物。
【請求項２３】
式Ｇ：
【化１５】
2005524610.tif 000275
で示される化合物。
【請求項２４】
式Ｈ：
【化１６】
2005524610.tif 000276
で示される化合物。
【請求項２５】
式Ｊ：
【化１７】
2005524610.tif 000277
［式中、ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５である］
で示される化合物。
【請求項２６】
式ＩＩａ：
【化１８】
2005524610.tif 000278
［式中、ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合環式化合物、該化合物を核ホルモン・レセプタ関連症状（たとえば癌）の処置に用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
核ホルモン・レセプタ（ＮＨＲ'ｓ）は、リガンド依存性および配列特異的な転写因子の大きなスーパー−ファミリーを構成する。このファミリーのメンバーは、直接的にプロモータ標的遺伝子への特異的結合によって［Evansの「Science」（２４０：８８９−８９５、１９８８年）］、あるいは間接的に他の転写因子とのたん白−たん白相互作用を介して［Jonatらの「Cell」（６２：１１８９−１２０４、１９９０年）、Schueleらの「Cell」（６２：１２１７−１２２６、１９９０年）、およびYang−Yenらの「Cell」（６２：１２０５−１２１５、１９９０年）］、転写に影響を及ぼす。
【０００３】
核ホルモン・レセプタスーパー−ファミリー（当該分野で“ステロイド／甲状腺ホルモン・レセプタスーパー−ファミリー”としても公知）としては、コルチソル、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンＤ３、甲状腺ホルモンおよびレチン酸を含む、種々の疎水性リガンドのレセプタが挙げられる（上記Evans文献，１９８８年）。これら通常の核ホルモン・レセプタ以外に、該スーパー−ファミリーは、オーファン核ホルモン・レセプタと呼ばれる、公知のリガンドを有さない多数のたん白を含有する［Mangelsdorfらの「Cell」（８３：８３５−８３９、１９９５年）、O'Malleyらの「Mol．Endocrinol．」（１０：１２９３、１９９６年）、Enmarkらの「Mol．Endocrinol．」（１０：１２９３−１３０７、１９９６年）およびGiguere  Endocrin．Rev．」（２０：６８９−７２５、１９９９年）］
【０００４】
通常の核ホルモン・レセプタは、一般にリガンド存在下のトランスアクチベーターであって、活性レプレッサであるか、またはリガンド非存在下で転写不活性のいずれかである。オルファン・レセプタの幾つかは、あたかもリガンド非存在下で転写不活性かの如くふるまう。しかしながら、他のものは本質的なアクチベーターまたはレプレッサとしてふるまう。これらのオーファン核ホルモン・レセプタは、同定されていない遍在リガンドの管理下にあるか、あるいはリガンドに結合してこれらの活性を発揮する必要がない。
【０００５】
他の転写因子と共通して、核ホルモン・レセプタは、３つの異なるドメイン、すなわち、転写賦活機能ＡＦ−１を有する可変サイズのＮ−末端ドメイン、高度に保存したＤＮＡ結合ドメインおよび適度に保存したリガンド結合ドメインから成る、モジュール構造を有する。リガンド結合ドメインは、特異的リガンドへの結合の責任を果たすのみならず、ＡＦ−２と称せられる転写賦活機能および二量体ドメインをも有する［Ｗurtzらの「Ｎature  Ｓtruc．Ｂiol．」（３、８７−９４、１９９６年）、Ｐarkerらの「Ｎature  Ｓtruc．Ｂiol．」（３、１１３−１１５、１９９６年）およびＫumarらの「Ｓteroids」（６４、３１０−３１９、１９９９年）］。これらレセプタの全たん白配列は、意味ありげに変化しうるが、全て、伝来原型からの分岐を示す共通の構造配置およびリガンド結合ドメインにおける実質的相同性（特に、配列の同一性）の両方を分かつ。
【０００６】
ステロイド結合核ホルモン・レセプタ（ＳＢ−ＮＨＲ'ｓ）は、サブファミリーの核ホルモン・レセプタからなる。これらレセプタの関連する点は、それらが特にリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）において、ＮＨＲスーパー−ファミリーの他のメンバーに対するよりも、互いに強い配列相同性を分かつこと（上記Ｅvans文献、１９８８年）と、それらが全てステロイドをベースとするリガンドを利用することである。このサブファミリーのＮＨＲ'ｓの幾つかの具体例は、アンドロゲン・レセプタ（ＡＲ）、エストロゲン・レセプタ（ＥＲ）、プロゲステロン・レセプタ（ＰＲ）、グルココルチコイド・レセプタ（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド・レセプタ（ＭＲ）、アルドステロン・レセプタ（ＡＬＤＲ）およびステロイドおよび生体異物レセプタ（ＳＸＲ）である（ＥvansらのＷＯ９９／３５２４６）。ＬＢＤにおける強い配列相同性に基づき、幾つかのオルファン・レセプタは、ＳＢ−ＮＨＲサブファミリーのメンバーであってもよい。
【０００７】
ＳＢ−ＮＨＲ'ｓのそれぞれの場合のＬＢＤに見られる高い配列相同性に一致して、各場合の自然リガンドは、共通のステロイドコア（core）から由来する。ＳＢ−ＮＨＲ'ｓのメンバーによって利用されるステロイドをベースとするリガンドの幾つかの具体例としては、コンチソル、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびジヒドロテストステロンが挙げられる。１つのＳＢ−ＮＨＲ対他のＳＢ−ＮＨＲの特定ステロイド・ベースリガンドの特異性は、ステロイドコアのまわりの示差置換（differential  substitution）によって得られる。特定ＳＢ−ＮＨＲへの高い結合親和力は、該特定ＳＢ−ＮＨＲの高レベル特異性と連結して、ステロイドコアのまわりのほんのわずかな構造変化によって達成されうる［たとえば、Ｗallerらの「Ｔoxicol．Ａppl．Ｐharmacol．」（１３７、２１９−２２７、１９９６年）およびＭekenyanらの「Ｅnviron．Ｓci．Ｔechnol．」（３１、３７０２−３７１１、１９９７年），アンドロゲン・レセプタに対するプロゲステロンの結合親和力をテストステロンと比較］。
【０００８】
ＳＢ−ＮＨＲファミリーのメンバーとして、多数の合成由来のステロイドおよび非ステロイドアゴニストおよびアンタゴニストが記載されている。これらアゴニストおよびアンタゴニスト・リガンドの多くは、人間において、種々の医療症状の処置のため臨床上使用されている。ＲＵ４８６は、ＰＲの合成アゴニストの具体例で、受胎調節剤として利用され［Ｖegetoらの「Ｃell」（６９：７０３−７１３、１９９２年）］；およびフルタミド（Ｆlutamide）は、ＡＲのアンタゴニストの具体例で、前立腺癌の処置に利用される［Ｎeriらの「Ｅndo．」（９１、４２７−４３７、１９７２年）］。タモキシフェン（Ｔamoxifen）は、ＥＲ機能の組織特異的モジュレーターの具体例で、乳房癌の処置に用いられる［Ｓmigelの「Ｊ．Ｎatl．Ｃancer  Ｉnst．」（９０、６４７−６４８、１９９８年）］。
【０００９】
タモキシフェンは、乳房組織におけるＥＲのアンタゴニストとして機能し、かつ骨組織におけるＥＲのアゴニストとして作用することができる［Ｇreseらの「Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ」（９４、１４１０５−１４１１０、１９９７年）］。タモキシフェンの場合に認められる組織選択的効果のため、そのような作用物質を、“パーシャル−アゴニスト”または“パーシャル−アンタゴニスト”と称す。合成由来の非内因性リガンドに加えて、ＮＨＲ'ｓの非内因性リガンドは、食物源から得ることができる［Ｒegalらの「Ｐroc．Ｓoc．Ｅxp．Ｂiol．Ｍed．」（２２３、３７２−３７８、２０００年）およびＨempstockらの「Ｊ．Ｍed．Ｆood」（２、２６７−２６９、１９９９年）］。
【００１０】
フラバノイド・フィトエストロゲン（flavanoid  phytoestrogens）は、大豆などの食物源から容易に得られる、ＳＢ−ＮＨＲ'ｓの自然でないリガンドの具体例である［Ｑuellaらの「Ｊ．Ｃlin．Ｏncol．」（１８、１０６８−１０７４、２０００年）およびＢanzらの「Ｊ．Ｍed．Ｆood」（２、２７１−２７３、１９９９年）］。小分子リガンドの添加による個々のＮＨＲの転写活性を調節する能力は、それらを、各種疾患状態のための薬剤の開発の理想的な標的とする。
【００１１】
上述の如く、非自然リガンドを、ＮＨＲ'ｓの機能のモジュレーターとして役立つよう、合成上計画することができる。ＳＢ−ＮＨＲ'ｓの場合、自然でないリガンドの合成計画としては、自然ステロイドコア・システムをまねるコア構造の同定が含まれる。これは、幾つかのＳＢ−ＮＨＲ'ｓに対するランダムなスクリーニングによって、あるいは種々のＮＨＲリガンド結合ドメインの有効な結晶構造を用いる指導アプローチを介して達成することができる［Ｂourguetらの「Ｎature」（３７５、３７７−３８２、１９９５年）、Ｂrzozowskiらの「Ｎature」（３８９、７５３−７５８、１９９７年）、Ｓhiauらの「Ｃell」（９５、９２７−９３７、１９９８年）およびＴanenbaumらの「Ｐroc．Ｎatl．Ｓci．ＵＳＡ」（９５、５９９８−６００３、１９９８年）］。かかるステロイド模擬コアのまわりの示差置換は、１つのレセプタ対他のレセプタの選択性を持つ作用物質を付与しうる。
【００１２】
さらに、このような変異（modification）を用いて、特定ＳＢ−ＮＨＲに対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を持つ作用物質を得ることができる。ステロイド模擬コアのまわりの示差置換は、たとえばＥＲ対ＰＲ対ＡＲ対ＧＲ対ＭＲに対し特異性を持つ一連の高親和性アゴニストおよびアンタゴニストの形成をもたらしうる。このような示差置換のアプローチは、たとえばステロイドＮＨＲのキノリンをベースとするモジュレーターについては、「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、６２３、１９９９年）；ＷＯ９７４９７０９；ＵＳ５６９６１３３；ＵＳ５６９６１３０；ＵＳ５６９６１２７；ＵＳ５６９３６４７；ＵＳ５６９３６４６；ＵＳ５６８８８１０；ＵＳ５６８８８０８およびＷＯ９６１９４５８に報告されている。
【発明の開示】
【００１３】
本発明の化合物は、ステロイド模擬として役立つコアを有し、かつステロイド結合核ホルモン・レセプタ並びに以下に記載の他のＮＨＲの機能のモジュレーターとして有用である。
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、下記式Ｉで示される縮合環式化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体を提供するものであり、該化合物は特に、核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとして有用である。
【化１】
2005524610.tif 000002
【００１５】
式Ｉおよび本明細書を通じて用いられる各種記号の定義は、特に他の指示がなければ、以下の通りである。
Ｇはアリールまたはヘテロシクロ（たとえばヘテロアリール）基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｓ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ)(Ｒ１'Ｏ)Ｐ＝Ｏ、(Ｒ１)(Ｒ１')Ｐ＝Ｏまたは（Ｒ１')(ＮＨＲ１)Ｐ＝Ｏで置換されてよく；
【００１６】
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＲ７ＣＲ７’（たとえばＣＨＲ７）、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ６；
Ａ１はＣＲ７またはＮ；
Ａ２はＣＲ７またはＮ；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、Ｊ’は結合またはＯ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ１Ｃ＝Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ８’、Ｒ２Ｐ＝Ｏ、ＯＰＯＯＲ２、ＯＰＯ２、ＯＳＯ２、Ｃ＝Ｎ、ＮＨＮＨ、ＮＨＮＲ６、ＮＲ６ＮＨ、Ｎ＝Ｎ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜３、但し、Ｙは結合ではない（すなわち、Ｊ’が結合である場合、ＪまたはＪ”の少なくとも一つ（それは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎで定義されるが）において、ｎは０でない）；
【００１７】
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、Ｎ＝ＣＲ８、Ｎ＝Ｎ、ＮＲ９−ＮＲ９’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール；
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ（たとえばヘテロアリール）もしくは置換ヘテロシクロ（たとえば置換ヘテロアリール）、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５；
【００１８】
Ｍは結合、Ｏ、ＣＲ７Ｒ７’またはＮＲ１０、およびＭ’は結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ’の少なくとも一方は結合でなければならず；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ＮＨ、ＮＲ５またはＮ（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ここで、ｎ＝０〜３；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
【００１９】
Ｒ２はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル；
【００２０】
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ；
【００２１】
Ｒ４はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【００２２】
Ｒ５はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【００２３】
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【００２４】
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１(Ｃ＝Ｏ)Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯＲ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【００２５】
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｃ＝ＯＳＲ１、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＰＯ３Ｒ１Ｒ１’、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【００２６】
Ｒ９およびＲ９’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
【００２７】
Ｒ１０はＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である。
【００２８】
式Ｉの化合物およびその塩は、ステロイド模擬として役立つことができる（かつステロイドタイプ（たとえばシクロペンタノパーヒドロフェナントレン類縁体）の構造の存在を要しない）コアを有し、新規であるが、但し、
ＥがＣ＝Ｏ、ＭおよびＭ’が共に結合、Ｚ１がＯ、ＱがＨおよびＡ１およびＡ２がＣＨの場合、（1）Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルを除く；（2）Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＹが−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニルを除く；（3）ＷおよびＹが−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたは特定の（任意に置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−基（たとえばベンジル）を除く；および（4）ＷおよびＹがフェニレンのとき、Ｇ−Ｌ−は４−クロロフェニルまたはベンジルを除く；
【００２９】
ＥがＣ＝Ｏ、ＭおよびＭ’が共に結合、Ｚ１がＯ、およびＡ１およびＡ２がＣＨの場合、（1）Ｑが−ＣＯ２ＣＨ３、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はベンジルを除く；および（2）Ｑがメチル、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−のとき、Ｇ−Ｌ−はフェニルを除く；
【００３０】
ＥがＣ＝Ｓ、ＭおよびＭ’が共に結合、Ｚ１がＯ、ＱがＨ、Ａ１およびＡ２がＣＨ、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−およびＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合、Ｇ−Ｌ−はフェニルを除く；および
ＥがＣ＝Ｏ、ＭおよびＭ’が共に結合、Ｚ１がＯ、ＱがＨ、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−、およびＷが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−の場合、（1）Ａ１およびＡ２がＣ−ＣＨ３のとき；および（2）Ａ１がＣ−イソプロピルおよびＡ２がＣ−ＣＨ３のとき、Ｇ−Ｌ−は４−クロロフェニルを除く。
【００３１】
（さらに発明の説明）
本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本発明の基または語句に対し規定した最初の定義は、特に他に指示がなければ、本明細書を通じて個別にまたは別の基の一部として用いる基または語句に適用される。
【００３２】
語句“アルキル”および“alk”とは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜６の直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）基を指称する。かかる基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。“置換アルキル”とは、いずれかの有効な結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を指称する。
【００３３】
上記置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ハロ（たとえば、単一ハロ置換基または多ハロ置換基であって、後者の場合、パーフルオロアルキル基あるいはＣｌ３もしくはＣＦ３を有するアルキル基などの基を形成する）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（すなわち、−ＣＯＯＨ）、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ（すなわち、−ＮＨ２）、カルバモイルもしくは置換カルバモイル、カルバメートもしくは置換カルバメート、尿素もしくは置換尿素、アミジニルもしくは置換アミジニル、チオール（−ＳＨ）、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−複素環、−Ｓ＝Ｏ−アリール、−Ｓ＝Ｏ−複素環、−Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｓ(Ｏ)２−複素環、−ＮＨＳ(Ｏ)２−アリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２−複素環，−ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ−アリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ−複素環、−Ｐ(Ｏ)２−アリール、−Ｐ(Ｏ)２−複素環、−ＮＨＰ(Ｏ)２−アリール、−ＮＨＰ(Ｏ)２−複素環、−ＮＨＰ(Ｏ)２ＮＨ−アリール、−ＮＨＰ(Ｏ)２ＮＨ−複素環、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−複素環、−ＮＨＣ＝Ｏ−アリール、−ＮＨＣ＝Ｏ−複素環、−ＯＣ＝Ｏ−アリール、−ＯＣ＝Ｏ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮＨ−複素環、−ＯＣ＝ＯＯ−アリール、−ＯＣ＝ＯＯ−複素環、−ＯＣ＝ＯＮＨ−アリール、−ＯＣ＝ＯＮＨ−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＯ−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＯ−複素環、−Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｃ＝ＯＮＨ−複素環、−Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｃ＝ＯＯ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ(Ｏ)２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ(Ｏ)２−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ(Ｏ)２−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ(Ｏ)２−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ(Ｏ)２ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ(Ｏ)２ＮＨ−複素環、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝Ｏ−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮＨ−複素環、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＯＣ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＯ−複素環、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−アリール、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−複素環、−ＮＨＰ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−アリール、−ＮＨＰ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−複素環、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−アリール、−ＮＨＣ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｓ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｓ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｐ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｐ(Ｏ)２Ｎ（アルキル）−複素環、−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−アリールおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ＝ＯＮ（アルキル）−複素環、並びにＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は下記反応式ＸＶの記載と同意義）の１以上が挙げられる。上記置換基の具体例において、“アリール”や“複素環”など���基は、それ自体必要に応じて置換可能である。
【００３４】
語句“アルケニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。“置換アルケニル”とは、いずれかの有効な結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を指称する。この置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基が挙げられる。
【００３５】
語句“アルキニル”とは、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、エチニルが挙げられる。“置換アルキニル”とは、いずれかの有効な結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基を指称する。この置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基が挙げられる。
【００３６】
語句“シクロアルキル”とは、１〜４つの環および環１つ当り３〜８個の炭素を有する完全飽和環式炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。“置換シクロアルキル”とは、いずれかの有効な結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基、および前記Ｇの定義中の好ましいアリール置換基として記載した基が挙げられる。また置換基の具体例として、スピロ結合または縮合環式置換基、特にシクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルも含まれる。
【００３７】
語句“シクロアルケニル”とは、１〜４つの環および環１つ当り３〜８個の炭素を有する部分不飽和の環式炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。“置換シクロアルケニル”とは、いずれかの有効な結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基、および前記Ｇの定義中の好ましいアリール置換基として記載した基が挙げられる。また置換基の具体例として、スピロ結合または縮合環式置換基、特にシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルも含まれる。
【００３８】
語句“アルコキシ”または“アルキルチオ”とはそれぞれ、上記アルキル基が酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）に結合したものを指称する。語句“置換アルコキシ”または“置換アルキルチオ”とはそれぞれ、上記置換アルキル基が酸素または硫黄結合に結合したものを指称する。
語句“アルコキシカルボニル”とは、アルコキシ基がカルボニル基に結合したものを指称する。
語句“アルキルカルボニル”とは、アルキル基がカルボニル基に結合したものを指称する。語句“アルキルカルボニルオキシ”とは、アルキルカルボニル基が酸素結合に結合したものを指称する。
【００３９】
語句“アリールアルキル”、“置換アリールアルキル”、“シクロアルキルアルキル”、“置換シクロアルキルアルキル”、“シクロアルケニルアルキル”、“置換シクロアルケニルアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”および“置換ヘテロシクロアルキル”とは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロ基がアルキル基に結合したものと、そのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロおよび／またはアルキル基が“置換”されたものを指称する。
【００４０】
語句“アリール”とは、１〜５つの芳香族環、特にモノ環式またはジ環式基を有する環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ビフェニルまたはナフチルが挙げられる。２つ以上の芳香族環を有する場合（ジ環式等）、アリール基の芳香族環は、１つの点で連結してもよく（たとえばビフェニル）、あるいは縮合してもよい（たとえば、ナフチル、フェナントレニル等）。“置換アリール”とは、アリール基のいずれかの結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたものを指称する。
【００４１】
上記置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル−Ｓ(Ｏ)ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基および前記Ｇの定義中の好ましいアリール置換基としては記載した基が挙げられる。また置換基の具体例として、縮合環式置換基、たとえばヘテロシクロもしくはシクロアルケニル、または置換ヘテロシクロもしくはシクロアルケニル基も含まれる。
【００４２】
“カルバモイル”とは、一端が分子の残りに結合し、他端が水素または有機部分（たとえば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシルおよび置換窒素）に結合する−ＣＯＮＨ−基を指称する。“カルバメート”とは、一端が分子の残りに結合し、他端が水素または有機部分（たとえば上記のもの）に結合する−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−を指称する。
【００４３】
“尿素”とは、一端が分子の残りに結合し、他端が水素または有機部分（たとえば上記のもの）に結合する−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−基を指称する。“アミジニル”とは、−Ｃ（＝ＮＨ)(ＮＨ２）基を指称する。“置換カルバモイル”、“置換カルバメート”、“置換尿素”および“置換アミジニル”とは、上記カルバモイル、カルバメート、尿素またはアミジニル基の１以上の水素基を有機部分（たとえば上記のもの）で置換したものを指称する。
【００４４】
語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分もしくは完全不飽和の、芳香族（すなわち、“ヘテロアリール”）を含む環式基（たとえば、４〜７員モノ環式、７〜１１員ジ環式、または１０〜１６員トリ環式環系）を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を有してよく、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されてもよい。（語句“ヘテロアリーリウム”とは、第４級窒素、すなわち陽電荷を有するヘテロアリール基を指称する。）複素環式基は、環または環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれかで、分子の残りと結合してもよい。
【００４５】
モノ環式複素環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。
【００４６】
ジ環式複素環式基の具体例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。トリ環式複素環式基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンセニル等が挙げられる。
【００４７】
“置換複素環”、“置換複素環式”および“置換ヘテロシクロ”（たとえば“置換ヘテロアリール”）とは、いずれかの有効な結合点が１以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された複素環、複素環式またはヘテロシクロ基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル−Ｓ(Ｏ)ｍ−（ｍ＝０、１または２）、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基および前記Ｇの定義中の好ましいヘテロシクロ置換基として記載した基が挙げられる。
【００４８】
語句“第４級窒素”とは、４価の陽荷電窒素原子を指称し、たとえばテトラアルキルアンモニウム基（たとえばテトラメチルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）の陽荷電窒素、プロトン化アンモニウム種（たとえばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニウム）の陽荷電窒素、アミンＮ−オキシド（たとえばＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド）の陽荷電窒素、およびＮ−アミノ−アンモニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）の陽荷電窒素が挙げられる。
【００４９】
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素または沃素を指称する。
語句“ヒドロキシルアミン”および“ヒドロキシルアミド”とはそれぞれ、ＯＨ−ＮＨ−およびＯＨ−ＮＨ−ＣＯ−基を指称する。
官能基が“保護されている”と称せられるとき、これは、該基がその保護部位での望ましくない副反応を緩和、特に排除するよう変性形状にあることを意味する。本発明記載の方法および化合物のための適当な保護基としては、制限なく、標準教科書、たとえばＧreene  Ｔ．Ｗ．らの「Ｐrotective  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis」（Ｗiley、Ｎ．Ｙ．、１９９１年）に記載のものが挙げられる。
【００５０】
“（ＣＲＲ)ｎ”などの用語を用いるとき、該用語はそれが結合する２つのフラグメント間に存する任意に置換されたアルキル鎖を意味し、該鎖の長さは、ｎの範囲によって規定される。この具体例はｎ＝０〜３であって、プライマリーおよびターミナル（ＣＲＲ）単位に結合する２つのフラグメント間に存する０〜３つの（ＣＲＲ）単位を示す。ｎがゼロに設定される状況では（ｎ＝０）、（ＣＲＲ）に結合する２つのフラグメント間には、結合が存在する。
【００５１】
他に指示がなければ、満足しない原子価を持ついずれのヘテロ原子も、該原子価を満足させるのに十分な水素原子を有することが仮定される。
Ｗの定義中に記載されるような２価の基（たとえばＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’）は、分子の残りに対しいずれの方向にも結合することができる（たとえばＷの定義内の上記基において、
【化２】
2005524610.tif 000003
【００５２】
カルボキシレートアニオンとは、陰荷電の−ＣＯＯ−基を指称する。
式Ｉの化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本発明において式Ｉの化合物への言及は、他に指示がなければ、その塩への言及も含まれると理解される。本発明で用いる語句“塩”とは、無機および／または有機酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（たとえばこれらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と、酸性部分（たとえばこれらに限定されないが、カルボン酸）の両方を含有するとき、両性イオン（“内部塩”）が形成され、これは本発明で用いる語句“塩”の中に含まれる。
【００５３】
医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性、生理的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩もたとえば、製造中に採用しうる単離または精製工程で使用することもできる。化合物Ｉの塩はたとえば、化合物Ｉを、該塩が析出するような媒体中または水性媒体中、一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥によって形成されうる。
【００５４】
塩基性部分、たとえばこれらに限定されるものでないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環を含有する化合物Ｉは、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート（たとえば酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸と共に形成される塩）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパラギン酸塩、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、樟脳酸塩，樟脳スルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、ヒドロキシエタンスルホネート（たとえば２−ヒドロキシエタンスルホネート）、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート（たとえば２−ナフタレンスルホネート）、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート、ペクチネート、パースルフェート、フェニルプロピオネート（たとえば３−フェニルプロピオネート）、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート（たとえば硫酸と共に形成される塩）、スルホネート（たとえば本明細書記載のもの）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（たとえばトシレート）、ウンデカノエート等が挙げられる。
【００５５】
酸性部分、たとえばこれらに限定されるものでないが、カルボン酸を含有する化合物Ｉは、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有機塩基（たとえば有機アミン）との塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩、およびアルギニン、リシン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００５６】
塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、アラルキルハライド（たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド）などの作用物質で、４級化されてもよい。
【００５７】
また本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も、本発明で意図される。本発明で用いる語句“プロドラッグ”とは、被検者に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、式Ｉの化合物を生成する化合物、またはその塩および／または溶媒和化合物を意味する。化合物Ｉの溶媒和化合物としては、たとえば水和物が含まれる。
式Ｉの化合物およびその塩は、その互変異性体で（たとえばアミドまたはイミノエーテルとして）存在しうる。かかる互変異性体は全て、本発明において本発明の一部として意図される。
【００５８】
本発明化合物の、エナンチオマーおよびジアステレオマー体を含む全ての立体異性体（たとえば、各種置換基上の不斉炭素に基づき存在しうるもの）が、本発明の技術的範囲内に意図される。本発明化合物の個々の立体異性体は、たとえば他の異性体が実質的に混在しないもの（たとえば、規定活性を有する純粋なもしくは実質的純粋な光学異性体として）であってよく、あるいはたとえばラセミ化合物としての、または他の全ての立体異性体もしくは他の選定された立体異性体との混合物であってもよい。
【００５９】
本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨規格によって規定のＳまたはＲ配置を有しうる。ラセミ体は、たとえば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離といった物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から適当な方法によって得ることができ、該方法としては、特に制限なく、たとえば通常の方法として、光学活性な酸を用いて塩形成を行った後結晶化する方法が挙げられる。
【００６０】
本発明化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋な形状が意図される。本発明化合物の定義から、両シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体、並びに環式炭化水素またはヘテロシクロ環のシスおよびトランス異性体が含まれる。
本明細書を通じて、本発明化合物の基および置換基を適宜選定することによって、安定な部分および化合物を得ることができる。
（製造の方法）
本発明化合物は、下記の反応式Ｉ〜ＸＶで例証されるといった方法によって製造することができる。溶剤、温度、圧力および他の反応条件については、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は商業上入手しうるか、または当業者によって容易に製造もしくは下記の図式１〜３で例証される方法によって製造される。化合物の製造において、組合せ技法を採用することができ、この場合、たとえば中間体はこれらの技法に適する基を有する。
【００６１】
本発明化合物の製造で採用しうる他の方法については、下記の文献を参照：「Ｔetrahedron」（２７、３１１９、１９７１年）；「Ｔetrahedron」（３０、２９７７、１９７４年）；「Ｔetrahedron．Ｌet．」（３１、２６３１、１９６９年）；「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（３５、３０９７、１９７０年）；「Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn．」（６７、３０８２、１９９４年）；「Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn．」（６５、６１、１９９２年）；ヨーロッパ特許（ＥＰ）Ｎo．４０６１１９；Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４３９７８５７；Ｐonsらの「Ｅur．Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（８５３−８５９、１９９８年）；Ｋucharczykらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（１６５４−１６６１、１９９３年）；およびドイツ特許（ＤＥ）明細書Ｎo．３２２７０５５。
【００６２】
本明細書において引用した、上記“製造の方法”のセクション並びに他のセクションで引用したような全ての文献を、参考までにその全体を本明細書に導入する。かかる文献は、従来技術として認められない。
【００６３】
反応式Ｉ：
【化３】
2005524610.tif 000004
反応式Ｉで例証されるように、式Ｉの化合物は、式ＩＩのアザビシクロ−３−エチルカルボキシレート中間体から得ることができる。
【００６４】
式ＩＩの中間体は、たとえば「Bull. Chem. Soc. Jpn.」（６５、６１、１９９２年）「Tetrahedron Let. 」（３１、２６０３、１９９３年）、「Chem. Commun. 」（５９７、１９９９年）、「Tetrahedron Lett.」（３８、４０２１、１９９７年）、「Tetrahedron Lett.」（４０、７９２９、１９９９年）、「Synlett.」（１、２９、１９９１年）、「J. Chem. Soc., Chem. Commun.」（１６０１、１９８８年）、「J. Org. Chem.」（３１、１０５９、１９６６年）、「Synthesis」（１０、９２５、１９９０年）、「Tetrahedron Lett.」（４０、８４４７、１９９９年）、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４７７５６６８およびＥＰ  Ｎo．２６６５７６およびこれらの参考文献に記載の合成アプローチから、当業者によって製造することができる。式ＩＩの化合物のラセミ混合物に加えて、個々の対掌体は、たとえば上記文献に記載の手順に従って合成することができる。式ＩＩの化合物を製造する具体的方法については、下記の図式１〜３でより詳しく説明する。
【００６５】
化合物ＩＩを式：Ｚ２＝Ｃ＝Ｎ−Ｌ−Ｇの中間体で処理して、式ＩＩＩの中間体を生成する。式：Ｚ２＝Ｃ＝Ｎ−Ｌ−Ｇの中間体は、たとえば商業上入手しうるイソシアネート、チオイソシアネートおよびカルボジイミドから得るか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。式ＩＩＩの中間体を、塩基、たとえばＤＢＵまたはトリエチルアミンの存在下または非存在下で加熱することにより、式ＩＶの化合物、すなわち、Ｍ' およびＭがそれぞれ結合で、ＥがＣ＝Ｚ２である式Ｉの化合物を生成することができる。
【００６６】
式ＩＶの化合物の個々の光学異性体（対掌体としても公知）は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＩＶの個々のαまたはβ（エンドまたはエキソ）異性体は、たとえば得られる混合物の標準技法による分離によって得ることができる。
【００６７】
反応式ＩＩ：
【化４】
2005524610.tif 000005
反応式ＩＩには化合物Ｉの製造法が記載され、該方法で、式ＩＩの中間体を塩基、たとえばＮaＨＣＯ３の存在下、式：Ｃl−Ｅ−Ｃlのホスゲン様試薬で処理して、中間体Ｖを生成する。
【００６８】
式：Ｃl−Ｅ−Ｃlのホスゲン様中間体は、商業上入手しうる源から得ることができるか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。この工程、および適当な反応式での他の工程にて、Ｃl−Ｅ−Ｃlの代わりにカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価物を使用することもできる。式Ｖの中間体を、ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＡＰなどのカップリング試薬を用いまたは用いず、式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇと反応させて、式ＶＩの中間体を得ることができる。式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇのアミン中間体は、商業上入手しうる源から得るか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。
【００６９】
式ＶＩの中間体は、ＤＢＵまたはトリエチルアミンの存在または非存在下、加熱によって式ＶＩＩの化合物に変換することができる。式ＶＩＩの化合物は、ＭおよびＭ'が共に結合およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である式Ｉの化合物である。化合物ＶＩＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用により、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＶＩＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による、得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００７０】
反応式ＩＩＩ：
【化５】
2005524610.tif 000006
反応式ＩＩＩには化合物Ｉの製造法が記載され、該方法で、式ＩＩの中間体を水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより、ケン化して式ＶＩＩＩの酸とする。
【００７１】
次いでこの酸を種々のカップリング剤、たとえば「The Practice of Peptide Synthesis」（Springer−Verlag、２版、Bodanszy Miklos、１９３３年）に記載のものにより、式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇのアミンとカップリング反応させて、式ＩＸのアミド中間体を生成することができる。式ＩＸの中間体をトリエチルアミンなどの塩基の存在または非存在下、式：Ｃl−Ｅ−Ｃlのホスゲン様試薬と共に加熱して、式ＶＩＩの化合物を生成することができ、該化合物は、ＭおよびＭ' が共に結合およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である式Ｉの化合物である。
【００７２】
化合物ＶＩＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＶＩＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による、得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００７３】
反応式ＩＶ：
【化６】
2005524610.tif 000007
反応式ＩＶで示されるように、ＥがＣ＝Ｚ２およびＺ２＝Ｎ−ＣＮである式Ｉの化合物を得る経路として、式ＩＩの中間体を、「Tetrahedron. Let.」（３０、７３１３、１９８９年）に記載の如く、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの水溶性カップリング剤（ＷＳＣＤ）の存在下、式：ＮＣ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｌ−Ｇの置換シアノ−チオ尿素で処理することが必要で、この処理で、式Ｘの中間体を生成する。
【００７４】
式：ＮＣ−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｌ−Ｇの置換シアノ−チオ尿素は、商業上入手しうる源から得るか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。式Ｘの中間体を、ＤＢＵなどの塩基の存在または非存在下で加熱して、式ＸＩの化合物を生成することができ、該化合物は、ＥがＣ＝Ｎ−ＣＮである以外に、ＭおよびＭ' が共に結合である式Ｉの化合物である。式ＸＩの化合物の個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用により、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることがきる。化合物ＸＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による、得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００７５】
反応式Ｖ：
【化７】
2005524610.tif 000008
反応式Ｖで例証されるように、Ｑ＝Ｈの化合物Ｉである式ＸＩＩの化合物を、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、低温（たとえば−７８℃）にてＬＤＡなどの塩基およびヨウ化メチルなどのアルキルハライドで処理して、Ｍ' およびＭが共に結合およびＥがＣ＝Ｚ２である化合物Ｉである式ＩＶの化合物を生成することにより、ＱがＨ以外の本明細書記載の置換基に匹敵する化合物Ｉに変換することができる。
【００７６】
式ＩＶの化合物の個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＸＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。式ＩＶの化合物の個々のαまたはβ異性体は、たとえば対応する化合物ＸＩＩの個々のエンドまたはエキソ異性体の使用によって、あるいは標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＩＩはたとえば、Ｑ＝Ｈの反応式Ｉの手順に従って、得ることができる。
【００７７】
反応式ＶＩ：
【化８】
2005524610.tif 000009
【００７８】
反応式ＶＩで示されるように、固体サポート（solid support）経路によって化合物Ｉを合成することができる。上記合成経路自体は、たとえばオートメーション化固相合成の標準手順による、化合物Ｉの組合せライブラリーの合成を見込む。化合物ＩＩをジ−ｔ−ブチルカーボネートなどの保護剤で処理した後、エステル基を水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して加水分解を行ない、式ＸＩＩＩの中間体を生成する。中間体ＸＩＩＩをピリジンおよびＤＭＦの存在下、２,６−ジクロロ−ベンゾイルクロリドなどのカップリング試薬で処理して、式ＸＩＶの固体サポート中間体を生成することによって、固体サポート、たとえば変性メリーフィールド（Merrifield）レジンに結合させることができる。
【００７９】
保護基の脱離は、超音波処理と共にＤＭＦ中のトリフルオロ酢酸などの酸処理によって果すことができ、これによって、式ＸＶの化合物が生成し、これを式：Ｚ２＝Ｃ＝Ｎ−Ｌ−Ｇの中間体と反応させて、式ＸＶＩの中間体を生成することができる。最終生成物ＩＶは、ＤＢＵなどの塩基を用いまたは用いず、中間体ＸＶＩの加熱によって形成され、かつ固体サポートから遊離することができる。化合物ＩＶは、Ｍ' およびＭが共に結合およびＥがＣ＝Ｚ２である化合物Ｉである。化合物ＩＶの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＩＶの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００８０】
反応式ＶＩＩ：
【化９】
2005524610.tif 000010
【００８１】
反応式ＶＩＩには、固体サポートにおける化合物Ｉの合成の他のアプローチが示されている。反応式ＶＩの場合の記載と同様に、式ＸＶの中間体を容易に合成することができる。中間体ＸＶを、トリエチルアミンまたはＮaＨＣＯ３などの塩基の存在または非存在下、ホスゲン様の試薬、式：Ｃl−Ｅ−Ｃlで処理して、式ＸＶＩＩの中間体を生成することができる。中間体ＸＶＩＩをジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、４−ジメチルアミノピリジンなどのカップリング試薬を用いまたは用いず、式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇのアミンと反応させて、式ＸＶＩＩＩの中間体を得ることができる。
【００８２】
最終生成物ＶＩＩは、ＤＢＵなどの塩基を用いまたは用いず、中間体ＸＶＩＩＩの加熱によって形成され、かつ固体サポートから遊離することができる。化合物ＶＩＩは、ＭおよびＭ' が共に結合およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である化合物Ｉである。化合物ＶＩＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＶＩＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００８３】
反応式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2005524610.tif 000011
【００８４】
反応式ＩＩの記載の通り、式ＶＩの中間体は容易に合成することができる。反応式ＶＩＩＩで示されるように、中間体ＶＩを「Synthesis」（７、５９２、１９８２年）および「Tetahedron Let.」（２９、１７７７、１９８８年）に記載の如く、式：Ｐh２ＰＯＯＮＨ−Ｒ１０の置換Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンで処理して、式ＸＸＩＩの中間体を生成する。
【００８５】
中間体ＸＸＩＩを、トリエチルアミンなどの塩基を伴ないまたは伴なわずに加熱して、式ＸＸＩＩＩの化合物を生成することができ、該化合物はＭが結合、Ｍ' がＮＲ１０およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である化合物Ｉである。化合物ＸＸＩＩＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＸＩＩＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００８６】
反応式ＩＸ：
【化１１】
2005524610.tif 000012
【００８７】
反応式ＶＩの記載の通り、式ＸＩＩＩの中間体は容易に合成することができる。反応式ＩＸで示されるように、酸中間体ＸＩＩＩを反応式ＩＩＩの記載の如く、種々のカップリング試薬の使用によって、式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇのアミンにカップリング反応させて、式ＸＸＩＶのアミド中間体を生成することができる。中間体ＸＸＩＶを反応式ＶＩＩＩの記載の如く、水素化カリウムおよび式：Ｐh２ＰＯＯＮＨ−Ｒ１０の置換Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンで処理した後、トリフルオロ酢酸などによる酸処理でＢＯＣ保護基を脱離することによって、式ＸＸＶの中間体を生成する。
【００８８】
中間体ＸＸＶをホスゲン様の試薬、式：Ｃl−Ｅ−Ｃlで処理して、中間体を生成し、これをトリエチルアミンなどの塩基を用いまたは用いずに加熱することにより、式ＸＸＶＩの化合物を生成することができ、該化合物はＭ' が結合、ＭがＮＲ１０およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である化合物Ｉである。化合物ＸＸＶＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＸＩＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＸＶＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００８９】
反応式Ｘ：
【化１２】
2005524610.tif 000013
【００９０】
反応式ＩＸの記載の通り、式ＸＸＩＶの中間体は容易に合成することができる。反応式Ｘで示されるように、中間体ＸＸＩＶを「J. Org. Chem.」（５４、５８５２、１９８９年）および「J. Org. Chem.」（５９、８０６５、１９９４年）の記載の如く、ヒドロキシルアミド成分の形成に好適な物質、たとえばＴＭＳ−Ｃl、次いでＭoＯ５(ＤＭＦ)２で処理し、次いでＢＯＣ基の脱保護のため、たとえばＨＣlガス飽和のエタノールで処理して、式ＸＸＶＩＩのヒドロキシルアミド中間体を生成せしめる。
【００９１】
中間体ＸＸＶＩＩをホスゲン様の試薬、式：Ｃl−Ｅ−Ｃlで処理して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生成することができ、該化合物はＭがＯ、Ｍ' が結合、およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である化合物Ｉである。化合物ＸＸＶＩＩＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＸＩＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＸＶＩＩＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００９２】
反応式ＸＩ：
【化１３】
2005524610.tif 000014
【００９３】
反応式ＸＩで示されるように、式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇの中間体を「Oppi. Briefs」（１７、２３５、１９８５年）の記載の如く、式：Ｃl−Ｅ−Ｃlのホスゲン様試薬で処理して、式ＸＸＸＩＩの化合物を生成する。中間体ＸＸＸＩＩを中間体ＩＩと反応させて、中間体ＶＩを生成する。反応式ＩＩの記載の通り、中間体ＶＩを中間体ＶＩＩに容易に変換でき、該中間体ＶＩＩは、ＭおよびＭ' が共に結合およびＥがＣ＝Ｚ２、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２である化合物Ｉである。
【００９４】
化合物ＶＩＩの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＶＩＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々のエンドまたはエキソ異性体の使用によって、あるいは標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００９５】
反応式ＸＩＩ：
【化１４】
2005524610.tif 000015
【００９６】
反応式ＩＩＩの記載の通り、式ＩＸの化合物は記載の方法によって容易に作ることができる。反応式ＸＩＩで例証されるように、化合物ＩＸを、商業的出所から得るかまたは当業者が容易に合成しうる式：Ｒ７ＣＨＯのアルデヒド試薬で処理して、式ＸＸＸＩＩＩのイミン中間体を生成する。
【００９７】
中間体ＸＸＸＩＩＩをＤＢＵなどの塩基で処理して、式ＸＸＸＩＶの化合物を得、該化合物はＭおよびＭ' が共に結合およびＥがＣＨＲ７である化合物Ｉである。化合物ＸＸＸＩＶの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＸＸＩＶの個々のαまたはβ異性体は、標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【００９８】
反応式ＸＩＩＩ：
【化１５】
2005524610.tif 000016
反応式Ｉの記載の通り、Ｚ２＝Ｓの式ＩＶの化合物は記載の方法によって容易に作ることができる。
【００９９】
反応式ＸＩＩＩで例証されるように、Ｚ２＝Ｓの化合物ＩＶを、硫黄を還元除去しうる物質、たとえばラネーニッケルで処理して、ＭおよびＭ' が共に結合およびＥがＣＨ２である化合物Ｉである。式ＸＸＸＶの化合物を生成する。化合物ＸＸＸＶの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＸＸＶの個々のαまたはβ異性体は、標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
【０１００】
反応式ＸＩＶ：
【化１６】
2005524610.tif 000017
【０１０１】
反応式ＸＩＶには、化合物Ｉの製造法が記載され、該方法で式ＩＩ（Ｚ１はＯ）の中間体を、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して、式ＶＩＩＩの酸にケン化する。次いで該酸を、種々のカップリング剤、たとえば「The Practice of Peptide Synthesis」（Springer−Verlag、２版、Bodanszy Miklos、１９９３年）に記載のものにより、式：Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇのアミンにカップリング反応させて、式ＩＸのアミド中間体を生成することができる。
【０１０２】
中間体ＩＸを式：Ｒ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２（ここで、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｂr、ＣlもしくはＩ、またはＸ１とＸ２はそれらが結合する炭素と共に合して、Ｃ＝Ｏを形成する）の試薬で処理して、式ＸＸＸＶＩの化合物を生成することができ、該化合物はＺ１がＯ、ＭおよびＭ' が結合およびＥがＣＲ７Ｒ７'（ここで、たとえばＲ７とＲ７'の一方がＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルおよび他方がＲ１ＯＣ＝Ｏ）である化合物Ｉである。
【０１０３】
式：Ｒ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２の中間体がケトンのとき（すなわち、Ｘ１およびＸ２がその結合炭素と共に合して、Ｃ＝Ｏを形成する）、式ＩＸのアミンを水中で、Ｄ.Ａ．Ｊohnsonらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（３１、８９７、１９６６年）およびＵozumi らの「Ｔetrahedron  Ｌetters」（４２、４０７−４１０、２００１年）に記載の手順を用い、たとえば水酸化ナトリウムの存在下、０〜２５℃の温度にて上記カルボニル中間体化合物と縮合させることができる（上記反応式ＸＩＩにおいて、式：Ｒ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２の中間体がアルデヒドの場合を参照）。
【０１０４】
式：Ｒ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２の中間体がジハライド（Ｘ１とＸ２はハロゲン）のとき、縮合はたとえば塩基の存在下、ＩＸとＲ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２の混合物を不活性溶媒中で加熱することによって行なうことができる。式：Ｒ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２の好ましいジハライドは、ブロモフルオロ酢酸エチルおよびブロモジフルオロ酢酸エチルである。適当な塩基の具体例としては、カリウム、ナトリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、および水素化ナトリウムなどの水素化物塩基が挙げられる。
【０１０５】
不活性溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；ジメチルホルムアミドなどのアミド類；およびアセトニトリルが挙げられる。式ＩＸとＲ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２の化合物の環化反応は室温で進行しうるが、該反応は室温を越えて加熱して行なうのが好ましい。式：Ｒ７Ｒ７'−Ｃ−Ｘ１Ｘ２のジハライド、アルデヒドおよびケトンは、公知の方法に従って製造することができ、多くは商業上入手可能である。たとえば、Ｍarch  Ｊ．の「Ａdvanced  Ｏrganic  Ｃhemistry」（３版、Ｊohn  Ｗiley：Ｎew  Ｙork、１９８５年）参照。
【０１０６】
化合物ＩＸの化合物ＸＸＸＶＩへの変換に採用できる他の合成経路は、ＷＯ−９４１４８１７、ＵＳ−５６４３８５５、ＷＯ−０１０７４４０、ＷＯ−９９１０３１３、ＷＯ−９９１０３１２およびＪＰ−４６０１６９９０およびこれらの中の参考文献に見られるものに類似する。化合物ＸＸＸＶＩの個々の光学異性体（対掌体としても公知）は、たとえば対応する化合物ＩＩの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物ＸＸＸＶＩの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法により、得られる混合物から単離することができる。
【０１０７】
反応式ＸＶ：
【化１７】
2005524610.tif 000018
【０１０８】
反応式ＸＶで示されるように、Ｚ１がＯ、ＭおよびＭ' が結合およびＥがＣＲ７Ｒ７'である化合物Ｉは、式ＸＸＶＩＩのイミダゾリノン化合物の変換によって製造することができる。式ＸＸＸＶＩＩのエステルをたとえば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約０〜５０℃にて水酸化ナトリウムで加水分解して、対応するカルボン酸を得る。該酸は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理して酸クロリドを形成した後、適当なアルコールＲ１−ＯＨまたはアミンＨ−ＮＲ１Ｒ１'でそれぞれ処置することにより、式ＸＸＸＶＩＩＩのエステル（Ｒ７'＝ＣＯＯＲ１）またはアミド（Ｒ７'＝ＣＯＮＲ１Ｒ１'）に変換することができる。
【０１０９】
酸クロリドのアンモニア処理によって、非置換アミド，Ｒ７'＝ＣＯＮＨ２が生成し、これをたとえば通常の方法で脱水して、ニトリル，Ｒ７'＝ＣＮを形成することができる。
別法として、カルボン酸のエステル化は以下の手順で行なうことができる。すなわち、該酸をジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、たとえば約０〜６０℃にて適当なアルキルハライドと反応させることにより、式ＸＸＸＶＩＩＩ（Ｒ７'＝ＣＯＯＲ１）のエステルを得る。
【０１１０】
または式ＸＸＸＶＩＩＩ（Ｒ７'＝ＣＯＮＲ１Ｒ１'）のアミドは、カルボン酸と適当なアミンＨ−ＮＲ１Ｒ１'の１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）カップリングによっても得ることができる。ＤＣＣカップリングの手順は、
Ｂodanszky  Ｍ．およびＢodanszky  Ａ．の「Ｐractice  of  Ｐeptide  Ｓynthesis」（Ｖol．２１、Ｓpringer−Ｖerlag、Ｎew  Ｙork、１９８４年）に記載されている。
【０１１１】
カルボン酸またはエステルをテトラヒドロフランなどの溶媒中、たとえば０〜８０℃にて水素化アルミニウムなどの還元剤で還元して、対応アルコール，Ｒ７'＝ＣＨ２ＯＨの式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する。
【０１１２】
該アルコールをアセトニトリルなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｒ１３−ハライド［ここで、Ｒ１３はアルキル（たとえばＣ１−Ｃ６アルキル）もしくは置換アルキル；アルケニル（たとえばＣ１−Ｃ６アルケニル）もしくは置換アルケニル；シクロアルキル（たとえばＣ３−Ｃ６シクロアルキル）もしくは置換シクロアルキル；ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル；アリールもしくは置換アリール（たとえばアルキルや追加の置換基で置換）；ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ（たとえばヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、たとえばアルキルや追加の置換基で置換したヘテロアリール）である］で処理して、Ｒ７'＝ＣＨ２ＯＲ１３の式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を生成する。
【０１１３】
また他のＲ７'置換基は、化合物ＸＸＸＶＩＩのＣＯ２Ｅt基から、官能基変換、たとえば当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
【０１１４】
反応式ＸＶＩ：
【化１８】
2005524610.tif 000019
【０１１５】
反応式ＸＶＩには、化合物Ｉに追加の置換を導入する別のアプローチが記載されている。反応式ＸＶＩで例証されるように、上述の反応式に従って製造できる式ＸＸＸＩＸの化合物を、適当な酵素もしくは微生物の存在下で培養して、式ＸＬのヒドロキシル化類縁体を形成する。
【０１１６】
このような方法を用いて、特定の微生物または一連の異なる微生物により、式ＸＸＸＩＸの分子中へのヒドロキシル基の位置特異的（regiospecific）並びにエナンチオ特異的（enantiospecific）な導入をもたらすことができる。かかる微生物はたとえば、自然のバクテリア、酵母または真菌であってよく、かつＡＴＣＣなどの分配所から入手できるか、または当業者にとって公知の方法によってこの方法での使用が同定されうる。化合物ＸＬは、Ｙが前記と同意義およびＡ１とＡ２が好ましくはＣＲ７である化合物Ｉである。
【０１１７】
反応式ＸＶＩＩ：
【化１９】
2005524610.tif 000020
【０１１８】
反応式ＸＶＩＩには、化合物Ｉに追加の置換を導入する別のアプローチが記載されている。反応式ＸＶＩＩで例証されるように、上述の反応式に従って製造できる式ＸＬＩの化合物を、適当な酵素もしくは微生物の存在下で培養して、式ＸＬＩＩのジオール類縁体を形成する。このような方法を用いて、特定の微生物または一連の異なる微生物により、式ＸＬＩの式ＸＬＩＩの１−２ジオールへの位置特異的並びにエナンチオ特異的な変換をもたらすことができる。
【０１１９】
かかる微生物はたとえば、自然のバクテリア、酵母または真菌であってよく、かつＡＴＣＣなどの配給所から入手できるか、または当業者にとって公知の方法によってこの方法での使用が同定されうる。化合物ＸＬＩＩは、Ｙが前記と同意義およびＡ１とＡ２が好ましくはＣＲ７である化合物Ｉである。
【０１２０】
また本発明は、反応式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの方法も提供する。
すなわち、１つの実施態様において、本発明は下記式ＸＬの化合物またはその塩の製造法を提供する。
【化２０】
2005524610.tif 000021
［式中、各種の記号は前記と同意義である］
【０１２１】
該製造法は、式ＸＸＸＩＸ：
【化２１】
2005524610.tif 000022
［式中、各種の記号は前記と同意義である］
の化合物またはその塩を、該化合物ＸＸＸＩＸのヒドロキシル化を触媒し、かつ該ヒドロキシル化を行なうことができる酵素もしくは微生物と接触させて、化合物ＸＬを形成する工程から成る。
【０１２２】
他の好ましい実施態様において、本発明は下記式ＸＬＩＩの化合物またはその塩の製造法を提供する。
【化２２】
2005524610.tif 000023
［式中、各種の記号は前記と同意義である］
【０１２３】
該製造法は、式ＸＬＩ：
【化２３】
2005524610.tif 000024
［式中、各種の記号は前記と同意義である］
の化合物またはその塩を、該化合物ＸＬＩのエポキシドの開環を触媒し、かつ該開環およびジオール形成を行なうことができる酵素もしくは微生物と接触させて、式ＸＬＩＩのジオールを形成する工程から成る。
【０１２４】
式ＸＸＸＩＸ、ＸＬ、ＸＬＩおよびＸＬＩＩの化合物の明記されていないキラル中心の全ての立体配置は、本発明の方法において、それ単独（すなわち、実質的に他の立体異性体を有しない）または他の立体異性体との混合物が意図される。異性体混合物の接触のとき、１つの異性体の選択的変換（たとえばエンド異性体のヒドロキシル化に優先するエキソ異性体のヒドロキシル化）は、本発明の好ましい具体例である。
【０１２５】
１つの異性体の選択的変換（たとえばエンド面“エンド異性体”に優先するエキソ面“エキソ異性体”上のヒドロキシル化またはエポキシドの位置選択的開環によるトランスジオールの２つの可能な位置異性体の１つのみの形成）は、本発明の好ましい具体例である。また、ヒドロキシル化生成物の１つの光学異性体を形成するアキラル中間体のヒドロキシル化も、本発明の好ましい具体例である。選択的ヒドロキシル化による中間体のラセミ混合物の分割、またはエポキシド開環およびジオール形成によって、２つの可能な光学異性体の１つの生成も、本発明の好ましい具体例である。本発明で用いる語句“分割”とは、部分的並びに好ましくは完全な分割を意味する。
【０１２６】
本発明で用いる語句“酵素プロセス”または“酵素方法”とは、酵素または微生物を用いる本発明のプロセスまたは方法を意味する。本発明で用いる語句“ヒドロキシル化”とは、上述の如くメチレン基へのヒドロキシル基の付加を意味する。ヒドロキシル化は、たとえば本発明の方法に従う分子酸素との接触によって行なうことができる。ジオール形成は、たとえば本発明の方法に従う水との接触によって行なうことができる。本発明方法での“酵素または微生物”の使用としては、２種以上並びに１種の酵素または微生物の使用が含まれる。
【０１２７】
本発明で用いる酵素または微生物は、本明細書記載の酵素変換を触媒しうる酵素または微生物であればいずれであってもよい。酵素または微生物物質は、出所または純度に拘らず、遊離状態でまたは物理的吸着もしくは閉じ込めなどによって支持体上に固定して使用することができる。本発明での使用に好適な微生物または酵素は、所望の活性をスクリーニングすることにより、たとえば候補の微生物または酵素を出発化合物ＸＸＸＩＸまたはＸＬＩもしくはその塩と接触させ、次いで対応する化合物ＸＬまたはＸＬＩＩもしくはその塩への変換を注目することによって、選ぶことができる。酵素はたとえば、動物もしくは植物酵素またはその混合物、微生物の細胞、圧潰細胞、細胞の抽出物の形状、または合成出所の形状であってもよい。
【０１２８】
微生物の具体例としては、ストレプトミセス（Ｓtreptomyces）またはアミコラトプシス（Ａmycolatopsis）属のものが挙げられる。特に好ましい微生物は、ストレプトミセス・グリセウス（griseus）種に属するもの、特にストレプトミセス・グリセウスＡＴＣＣ１０１３７、およびアミコラトプシス・オリエンタリス（orientalis）、たとえばＡＴＣＣ１４９３０、ＡＴＣＣ２１４２５、ＡＴＣＣ３５１６５、ＡＴＣＣ３９４４４、ＡＴＣＣ４３３３３、ＡＴＣＣ４３４９０、ＡＴＣＣ５３５５０、ＡＴＣＣ５３６３０、特にＡＴＣＣ４３４９１である。本発明で用いる語句“ＡＴＣＣ”とは、バージニア州２０１１０−２２０９、マナッサス、ユニバーシティ・ブルヴァール１０８０１番のザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（the  Ａmerican  Type  Ｃulture  Ｃollection）（微生物の寄託所）の受託番号を指称する。また本発明は、本明細書記載の方法での使用に、これらの微生物の変異体、たとえば化学的、物理的（たとえばＸ線）または生物学的手段（たとえば分子生物学技法）の使用によって変性したものも意図することを理解すべきである。
【０１２９】
好ましい酵素としては、微生物から誘導の、特に上記微生物からのものが挙げられる。酵素はたとえば、当業者に知られているような、抽出および精製法によって単離されてよい。酵素はたとえば、その遊離状態または固定形状で使用されてよい。本発明の１つの実施態様としては、酵素を適当な担体、たとえば珪藻土（多孔質のセライト・ハイフロ・スーパーセル（Ｃelite  Ｈyflo  Ｓupercel））、微孔質ポリプロピレン（エンカ・アキュレル（Ｅnka  Ａccurel、登録商標）、ポリプロピレン粉末）、または非イオン性ポリマー吸着剤、たとえばローム・アンド・ハース社のアンバーライト（Ａmberlite、登録商標）ＸＡＤ−２（ポリスチレン）もしくはＸＡＤ−７（ポリアクリレート）に吸着させる場合である。
【０１３０】
酵素を固定して使用する場合、担体は酵素粒径をコントロールしたり、有機溶剤中に使用するときの酵素粒子の凝集を防止しうる。固定はたとえば、酵素の水溶液をセライト・ハイフロ・スーパーセルの存在下、冷アセトンで沈殿させた後、真空乾燥するか；または非イオン性ポリマー吸着剤の場合、酵素溶液を振盪機にて吸着剤と共に温置（培養）し、過剰の溶液を除去し、次いで酵素−吸着剤レジンを減圧下で乾燥することによって行なうことができる。最小量の酵素使用の可能が望ましいが、必要とされる酵素の量は、使用酵素の特異的な活性に基づいて変化されるだろう。
【０１３１】
上述のヒドロキシル化は、インビボで起こりうる。たとえば、肝酵素は本発明化合物のエンド異性体に対して選択的に、エキソ異性体をヒドロキシル化することができる。本発明の方法を体外で行うとき、触媒作用の酵素として、肝ミクロソーム・ヒドロキシラーゼを使用することができる。
【０１３２】
またこれらの方法は、変換を触媒する能力を持つ酵素含有の微生物細胞を用いても実施することができる。微生物を用いて変換を行なうとき、これらの操作は便宜的に、細胞および出発物質を所望の反応媒体に加えることによって実施される。
【０１３３】
微生物を用いる場合、細胞はそのままの湿潤細胞あるいは凍結乾燥、噴霧乾燥もしくは加熱乾燥細胞などの乾燥細胞の形状で、または破裂細胞もしくは細胞抽出物などの処理した細胞物質の形状で使用しうる。また、前記のセライトまたはアキュレルポリプロピレンに固定した細胞抽出物も使用しうる。遺伝工学生体の使用も意図される。宿主細胞は、いずれの細胞、たとえば本明細書記載の触媒作用可能の１種以上の酵素を発現する遺伝子を含有するよう変性した、大腸菌であってもよい。
【０１３４】
１種以上の微生物を用いる場合、本発明の酵素法は、微生物の発酵の後に（発酵と変換を二段で）、または発酵と同時に、すなわち、後者の場合、発酵と変換をその場で（発酵と変換を一段で）実施することができる。
【０１３５】
微生物の生長は、適切な媒体（培地）の使用により当業者によって達成することができる。微生物を生長させる適切な媒体としては、微生物細胞の生長に必要な栄養素を付与するものが含まれる。典型的な生長用媒体は、必要な炭素源、窒素源、および要素（たとえば痕跡量の）を含有する。また誘発因子を加えてもよい。本発明で用いる語句“誘発因子”としては、微生物細胞内で所望の酵素活性の形成を高める化合物であればいずれもが包含される。
【０１３６】
炭素源としては、マルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、スクロース、スターチ、マンニトール、プロピレングリコールなどのシュガー；酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの有機酸化合物；およびエタノール、プロパノールなどのアルコールが挙げられる。
窒素源としては、Ｎ−ＺアミンＡ、コーン浸漬分泌液（corn  steep  liquor）、大豆粗びき粉、牛肉エキス、酵母エキス、糖蜜、パン酵母、トリプトン、ヌトリソイ（nutrisoy）、ペプトン、イースタミン（yeastmin）、グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸化合物、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等が挙げられる。
【０１３７】
痕跡要素としては、マグネシウム、マンガン、カルシウム、コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。またリン酸塩を、痕跡量でまたは好ましくは痕跡量を越えて加えてもよい。
使用される培地は、炭素もしくは窒素源または他の栄養素の１種以上を含有することができる。
好ましい生長媒体としては、水性媒体が挙げられる。
【０１３８】
反応混合物の撹拌および通気は、変換プロセスを行なう時の、たとえば微生物の生長中のフラスコ振盪培養物または発酵タンク内の有効な酵素量に影響を及ぼす。
反応媒体の培養は好ましくは、約４〜６０℃の温度で行なう。反応時間は、使用酵素の量および酵素の特異的な活性に基づき適当に変えることができる。反応時間は、反応温度を上げたりおよび／または反応溶液に加える酵素量の増加によって短くすることができる。
【０１３９】
反応媒体としては水性液体の使用も好ましいが、有機液体または混和できるもしくは混和できない（二相の）有機／水性液体混合物も使用しうる。出発物質に対する酵素または微生物の使用量は、本発明の酵素変換の触媒作用を可能ならしめるように選択される。
【０１４０】
二相溶媒系の有機相用の溶媒は、水に混和しないいずれの有機溶媒であってもよく、たとえばトルエン、シクロヘキサン、キシレン、トリクロロトリフルオロエタン等が挙げられる。水性相は便宜的には、水、好ましくは脱イオン水の相、または適当な緩衝剤水溶液、特にリン酸塩緩衝剤水溶液である。二相溶媒系は好ましくは、約１０〜９０容量％の有機相と約９０〜１０容量％の水性相から成り、最も好ましくは、約２０容量％の有機相および約８０容量％の水性相を含有する。
【０１４１】
かかる方法の具体的な実施態様は、使用すべき酵素または微生物の水溶液の調製から始める。たとえば、適当量のリン酸塩緩衝剤などの水性溶媒に、好ましい酵素または微生物を加えることができる。この混合物を好ましくは、所定のｐＨに調整し、かつ維持する。
本発明の方法によって製造される化合物ＸＬおよびＸＬＩＩは、たとえば抽出、蒸留、結晶化およびカラムクロマトグラフィーなどの方法で、単離および精製することができる。
【０１４２】
式Ｉの他の化合物、たとえばＭがＣＲ７Ｒ７' である化合物、またはＭもしくはＭ' の一方が結合以外で、ＥがＣＨＲ７である化合物は、たとえば本明細書記載のものに類する方法により、当業者によって容易に製造することができる。
式Ｉの他の化合物はまた、米国特許出願番号No.１０／０２５１１６、Mark Salvati et al.,により、「縮合ヘテロ環状スクシンイミド化合物及びその類縁体、核ホルモンレセプタ機能のモデュレーター」と題して記載された方法、例えば微生物／酵素による変換／分離方法によっても適当なところで製造可能である。
【０１４３】
上述の反応式で用いる式ＩＩの化合物の具体的な製造方法は、以下の図式１〜３で示される。
図式１．
【化２４】
2005524610.tif 000025
図式１で示されるように、エチルグリオキシレート誘導体を飽和水性（aq）ＮＨ４Ｃl および式Ａの適当なジエンで処理して、Ｑ＝Ｈの式ＩＩの化合物を得ることができる。かかる環化反応は、金属塩、たとえばこれらに限定されないが、先に引用した文献に記載の、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートの添加によって高めることができる。
【０１４４】
Ｑ≠Ｈの式ＩＩの中間体は、以下の手順で作ることができる。すなわち、第二窒素をＢＯＣなどの保護基で保護した後、ＬＤＡなどの塩基の存在下、式：Ｑ−Ｘ（ここで、Ｘは脱離可能基または反応によって最終的に前記定義のＱを構成しうる求電子性中心である）の反応性中間体、またはそれ自体当業者にとって容易に知られているカップリング剤で処理し、次いでＢＯＣ基を酸、たとえば飽和エタノール性ＨＣlで脱保護する。
【０１４５】
図式２．
【化２５】
2005524610.tif 000026
【０１４６】
図式２に示されるように（該式で好ましい条件を示す）、商業上入手しうるキラル（純ＤまたはＬ）中間体の、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリンＢを、還元剤（たとえばＢＨ３・ＴＨＦ）で処理して、第一アルコールを得、次いでこれを塩基（たとえば２,６−ルチジン（２,６−lut））の存在下、ＴＢＳＯＴｆなどの作用物質で選択的に保護して、中間体アルコールＣを得ることができる。
【０１４７】
次いで第二アルコールＣを塩基（たとえばピリジン（Ｐyr））の存在下、ＴsＣlなどの作用物質で処理して上記と別を保護した後、第一アルコールの脱保護を行なって（パラトルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）などの酸による処理で可能）、中間アルコールＤを得ることができる。得られるアルコールＤを、たとえば標準スワン（Ｓwern）条件下で酸化して、対応するアルデヒド中間体Ｅを得ることができる。アルデヒド中間体Ｅを直接、ベンジルアミンおよびジエチルシアノホスホネートで処理して、中間体Ｆを得ることができる。
【０１４８】
中間体Ｆを加熱下、塩基、たとえばヒュニングの塩基（Ｈuning  base）で処理して、ジ環式中間体Ｇを生成する。ニトリル中間体Ｇを塩基、たとえばナトリウム・メトキシドで処理して、該中間体Ｇを直接エステル中間体Ｈに変換する。中間体Ｈを、ベンジル基を脱離する作用物質、たとえばパラジウム／活性体および水素ガスで処理して、Ｑ＝水素の式ＩＩａの中間体を形成する。
【０１４９】
別法として、式Ｈの中間体をＬＤＡなどの塩基の存在下、式：Ｑ−Ｘ（ここで、Ｘは脱離可能基または反応によって最終的に前記定義のＱを構成しうる求電子性中心である）の反応性中間体、またはそれ自体当業者にとって容易に知られているカップリング剤で処理し、パラジウム／活性炭などの作用物質による処理後に、Ｑ≠Ｈの式ＩＩａの中間体を生成する。図式２の各種の中間体は、たとえばシリカ精製によって精製することができ、あるいは、たとえばその場で単に次工程に伝送（たとえば、Ｅを単離せずに、ＤからＦに変換）することができる。
【０１５０】
図式２の方法は、該方法で製造した中間体と同様に新規であり、これらは全て本発明の一部を構成する。
すなわち、たとえば以下に示す方法は、該方法の個々の工程および該方法で製造した中間体（たとえばＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＪおよびＩＩａ）と同様に新規である。該方法は、式ＩＩａ：
【化２６】
2005524610.tif 000027
【０１５１】
［式中、Ｂocはｔ−ブトキシカルボニル；および
ＱはＨ、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７'、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、Ｃ＝ＯＳＲ１、ＳＯ２Ｒ１またはＮＲ４Ｒ５である］
で示される化合物の製造法であって、
【０１５２】
（ｉ）式Ｂ：
【化２７】
2005524610.tif 000028
の化合物を還元剤で処理して、カルボン酸基をヒドロキシメチルに還元した後、該ヒドロキシの保護を行って、式Ｃ：
【化２８】
2005524610.tif 000029
［式中、Ｐro１はヒドロキシル保護基である］
の化合物を生成し；
【０１５３】
（ii）該化合物Ｃの未保護ヒドロキシル基を保護した後、Ｐro１−Ｏ−の脱保護でヒドロキシルを形成して、式Ｄ：
【化２９】
2005524610.tif 000030
［式中、Ｐro２は保護基である］
の化合物を生成し；
【０１５４】
（iii）該化合物Ｄのヒドロキシメチル基を酸化して、式Ｅ：
【化３０】
2005524610.tif 000031
のアルデヒドを生成し；
【０１５５】
（iii）該アルデヒドＥをベンジルアミンおよびジエチルシアノホスホネートで処理して、式Ｆ：
【化３１】
2005524610.tif 000032
の化合物を生成し；
【０１５６】
（iv）該化合物Ｆを加熱しながら塩基で処理して、式Ｇ；
【化３２】
2005524610.tif 000033
の化合物を生成し；
【０１５７】
（v）該化合物Ｇを塩基で処理して、ニトリル基をメトキシカルボニルに変換して、式Ｈ：
【化３３】
2005524610.tif 000034
の化合物を生成し；次いで
【０１５８】
（vi）該化合物Ｈのベンジル基を脱離して、化合物ＩＩａを形成することから成り、ここで、必要に応じてＱが水素以外の場合、化合物Ｈをそのベンジル基脱離前に、式：Ｑ−Ｘ（式中、Ｘは脱離可能基、またはＸは反応してＱ基を形成しうる求電子性中心である）の化合物と接触させておき、Ｑが水素以外の化合物ＩＩａを形成する方法である。
【０１５９】
図式２の方法は特に、珍しいアミノ酸ＩＩａの製造に有用で、該アミノ酸ＩＩａは、式ＩＩの化合物を用いる場合に類似する方法によって、式Ｉの本発明化合物の製造に用いることができる。
図式３．
【化３４】
2005524610.tif 000035
【０１６０】
図式３に示されるように（該式で好ましい条件を示す）、活性化スルホニルイソシアネート、たとえばｐ−トルエンスルホニルイソシアネートＫとエチルグリオキシレートの加熱反応によって、活性化イミン中間体Ｍを生成することができる。このイミンＭを式Ａの適当なジエン中間体との環化反応に付し、式ＩＩ’の中間体を得ることができる。
【０１６１】
かかる環化反応は、金属塩、たとえばこれらに限定されないが、先に引用した文献に記載の、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートの添加によって高めることができる。中間体ＩＩ’により、当業者に知られているような幾らかの試薬、たとえば臭化水素／酢酸でトシル保護基を脱離して、式ＩＩの中間体を得ることができる。
【０１６２】
中間体ＩＩ’をＬＤＡなどの塩基の存在下、式：Ｑ−Ｘ（ここで、Ｘは脱離可能基または反応によって最終的に前記定義のＱを構成しうる求電子性中心である）の反応性中間体、またはそれ自体当業者にとって容易に知られているカップリング剤で処理して、式Ｔの中間体を得ることができる。中間体Ｔより、当業者に知られているような幾らかの試薬、たとえば臭化水素／酢酸でトシル保護基を脱離して、Ｑ≠Ｈの式ＩＩの中間体を得ることができる。
【０１６３】
好ましい化合物
本発明化合物の好ましい亜属としては、下記の置換基の１つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Ｉの化合物またはその塩が含まれる。
Ｇはアリール（特にフェニルまたはナフチル）またはヘテロシクロ（たとえばヘテロアリール）基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が、好ましくは水素、Ｃ１−６アルキル、１以上のハロゲン置換アルキル（たとえばパーフルオロアルキル）、ヘテロシクロ、ヒドロキシ置換アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ１、Ｓ＝ＯＲ１、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、（Ｒ１Ｏ)(Ｒ１’Ｏ）Ｐ＝Ｏ、（Ｒ１)(Ｒ１’)Ｐ＝Ｏまたは（Ｒ１’)(ＮＨＲ１)Ｐ＝Ｏで置換されてよく；
【０１６４】
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＨＲ７、ＳＯ２、Ｐ＝ＯＲ２またはＰ＝ＯＯＲ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＲ６；
Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＲ６；
Ａ１はＣＲ７（特にＣＨ）；
Ａ２はＣＲ７（特にＣＨ）；
ＹはＪ−Ｊ’−Ｊ”、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝０〜２、Ｊ’は結合またはＮＨ、ＮＲ６、Ｃ＝Ｏ、シクロアルキル（特にシクロプロピルまたはシクロブチル）、またはシクロアルケニル（特にシクロブテニルまたはシクロペンテニル）、およびＪ”は（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝１〜２、但し、Ｙは結合ではない；
【０１６５】
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’、シクロアルキル（特にシクロプロピルまたはシクロブチル）、またはシクロアルケニル（特にシクロブテニルまたはシクロペンテニル）；
ＱはＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上ハロゲン置換アルキル（たとえばパーフルオロアルキル）、ヒドロキシ置換Ｃ１−６アルキル、アルケニル（たとえばアリル）、アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、アリールアルキル（たとえばベンジル）もしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍは結合、またはＮＲ１０、およびＭ’は結合またはＮＲ１０、但し、ＭとＭ’の少なくとも一方は結合でなければならず；
【０１６６】
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ＮＨまたはＮＲ５、ここで、ｎ＝０〜１；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル；
Ｒ２はアルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、またはアルキルチオ；
【０１６７】
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ６はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【０１６８】
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ８およびＲ８’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【０１６９】
Ｒ９およびＲ９’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’である。
【０１７０】
本発明化合物のより好ましい亜属としては、下記の置換基の１つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Ｉの化合物またはその塩が含まれる。
Ｇはアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ２ＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル（特にパーフルオロアルキル）、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ１で置換されてよく；
【０１７１】
ＥはＣ＝Ｚ２、ＣＨＲ７またはＳＯ２；
Ｚ１はＯ、Ｓ、またはＮＣＮ；
Ｚ２はＯ、Ｓ、またはＮＣＮ；
Ａ１はＣＲ７（特にＣＨ）；
Ａ２はＣＲ７（特にＣＨ）；
ＹはＪ、シクロプロピルまたはシクロブチル、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝１〜３；
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、ＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ、シクロプロピル、またはシクロブチル；
【０１７２】
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル（特にパーフルオロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２、またはＮＲ４Ｒ５；
Ｍは結合、およびＭ’は結合；
Ｌは結合、（ＣＲ７Ｒ７’)ｎ、ＮＨまたはＮＲ５、ここで、ｎ＝０〜１；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはパーフルオロアルキル；
【０１７３】
Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはパーフルオロアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、またはアルキルチオ；
Ｒ４はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
【０１７４】
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、チオール、アルキルチオ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（特にヘテロアリールアルキル）、アリール、ヘテロアリール（たとえばヘテロアリールイウム）、アリールアルキル、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、ＳＯ２ＯＲ１、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’
である。
【０１７５】
さらに本発明化合物のより好ましい亜属としては、下記の置換基の１つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Ｉの化合物またはその塩が含まれる。
Ｇはアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＨＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル（特にパーフルオロアルキル）、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ３Ｒ３’、ニトロ、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ１で置換されてよく；
【０１７６】
ＥはＣ＝Ｚ２；
Ｚ１はＯ；
Ｚ２はＯ、またはＮＣＮ；
Ａ１はＣＲ７（特にＣＨ）；
Ａ２はＣＲ７（特にＣＨ）；
ＹはＪ、ここで、Ｊは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝１〜３；
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、またはＣＲ７Ｒ７’−Ｃ＝Ｏ；
ＱはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルキニル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ４Ｃ＝Ｏ、Ｒ５Ｒ６ＮＣ＝Ｏ、ハロアルキル（特にパーフルオロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ＨＯＣＲ７Ｒ７’、Ｒ１ＯＣＨ２、Ｒ１Ｏ、ＮＨ２またはＮＲ４Ｒ５；
【０１７７】
Ｍは結合およびＭ’は結合；
Ｌは結合；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはパーフルオロアルキル；
Ｒ２はアルキルまたはパーフルオロアルキル；
Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、パーフルオロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルコキシ、アミノ、ＮＲ１Ｒ２、チオール、またはアルキルチオ；
【０１７８】
Ｒ４はＨ、アルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ５はアルキル、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；
Ｒ７およびＲ７’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ１、アミノ、ＮＨＲ４、ＮＲ２Ｒ５、ＮＯＲ１、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’；および
Ｒ１０はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＮ、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１Ｒ１’ＮＣ＝Ｏ、またはＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’
である。
【０１７９】
本発明化合物の特に好ましい亜属としては、下記の置換基の１つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Ｉの化合物またはその塩が含まれる。
Ｇはアリール（特にフェニルまたはナフチル）またはヘテロシクロ（特にベンゾ縮合複素環式基、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾキサジアゾール、オキシドベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはベンゾピラン）基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて１以上の位置、たとえば１〜５位（好ましくは１または２位）が、水素、ＮＨ２、アルキル（特に炭素数１〜４）もしくは置換アルキル（特に炭素数１〜４で、ＣＦ３などのハロ置換アルキル）、ハロ（特にＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ヘテロシクロ（たとえばテトラゾールまたはオキサゾール）、ＣＮ、ニトロ、ＳＲ１またはＲ１Ｏ（特にＲ１がアルキルの場合）の１以上から選ばれる置換基で置換されてよく；
【０１８０】
ＥはＣ＝Ｚ２またはＣＨＲ７（特にＲ７が水素の場合）；
Ｚ１はＯまたはＳ；
Ｚ２はＯ、ＳまたはＮＲ６（特にＲ６がＣＮまたはフェニルの場合）；
Ａ１はＣＲ７（特にＲ７が水素の場合）；
Ａ２はＣＲ７（特にＲ７が水素の場合）；
Ｙは（ＣＲ７Ｒ７’)ｎおよびｎ＝１〜２（特にＲ７およびＲ７’が水素の場合）；
ＷはＣＲ７Ｒ７’−ＣＲ７Ｒ７’、ＣＲ８＝ＣＲ８’、またはＮＲ９−ＣＲ７Ｒ７’（特にＲ７，Ｒ７’，Ｒ８およびＲ８’が水素およびＲ９がこの好ましい亜属と同意義の場合）；
【０１８１】
ＱはＨ、アルキル（特に炭素数１〜４）、アルケニル（特に炭素数１〜４）、アリールアルキル（特にベンジル）、または置換アリールアルキル（特にハロ置換ベンジルなどの置換ベンジル）；
Ｍは結合またはＮＨ（特に結合）およびＭ’は結合；
Ｌは結合；
Ｒ１およびＲ１’はそれぞれ独立して、アルキル（特に炭素数１〜４）もしくは置換アルキル（特に炭素数１〜４で、ハロ置換）、ヘテロシクロ（たとえばイミダゾールまたはイソキサゾール）もしくは置換ヘテロシクロ（たとえばメチル置換イミダゾール）、アリール（特にフェニル）もしくは置換アリール（特に１以上のハロ、ニトロ、ハロ置換アルキル（たとえばＣＦ３）または炭素数１〜４のアルキルで置換したフェニル）、アリールアルキル（特にベンジルまたはフェネチル）もしくは置換アリールアルキル（特にハロおよび／またはニトロ置換ベンジルなどの置換ベンジル）；および
【０１８２】
Ｒ９およびＲ９’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル（特に炭素数１〜４）、アルケニル（特に炭素数１〜４）、アリールアルキル（特にベンジル）、Ｒ１Ｃ＝Ｏ、Ｒ１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１ＮＨＣ＝Ｏ、またはＳＯ２Ｒ１（特に各Ｒ１が独立して、この好ましい亜属と同意義の場合）
である。
【０１８３】
この特に好ましい亜属において、Ｇ−Ｌ−はたとえば、必要に応じて置換されたナフチルまたは必要に応じて置換されたベンゾ縮合複素環式基（たとえばベンゼン部を介して分子の残りに結合）などの必要に応じて置換された縮合ジ環式複素環式基、特にかかる基にあってベンゼンに結合する複素環式環が、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾキサジアゾールまたはベンゾチオフェンで例示される５員を有するものであって、たとえば
【０１８４】
【化３５】
2005524610.tif 000036
【０１８５】
【化３６】
2005524610.tif 000037
【０１８６】
【化３７】
2005524610.tif 000038
【０１８７】
ここで、上記Ｘはハロ（特にＣｌ）、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２または
【化３８】
2005524610.tif 000039
Ｘ’はハロ（特に、Ｃｌ、ＦまたはＩ）、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＮまたはＯＣＨ３；
ＵはＯまたはＳ（この場合、Ｓは任意にたとえばＳＯに酸化できる）；
【０１８８】
Ｕ１はＣＨ３またはＣＦ３；
各Ｕ２は独立して、Ｎ、ＣＨまたはＣＦ；
Ｕ３はＮ、ＯまたはＳ；
Ｕ４およびＵ５は、それらが結合する原子と共に合して、必要に応じて置換された５員複素環式環（該環は部分不飽和または芳香族であってよく、かつ１〜３個の環ヘテロ原子を含有する）を形成；
【０１８９】
各Ｕ６は独立して、ＣＨまたはＮ；および
【化３９】
2005524610.tif 000040
は、Ｕ３、Ｕ４およびＵ５によって形成される環の中の任意の二重結合を意味する。
【０１９０】
式Ｉの化合物にあって、下記式の化合物またはその塩が特に好ましい。
【化４０】
2005524610.tif 000041
［式中、Ｒ９およびＵ２は前記と同意義で、たとえば必要に応じて置換されたアリールカルボニルまたは必要に応じて置換されたアリールオキシカルボニル；およびＸａはアリール置換基、たとえばニトロである］
【０１９１】
また特に好ましい式Ｉの化合物は、下記式のものまたはその塩である。
【化４１】
2005524610.tif 000042
［式中、ｎは１または２；
ＱはＨ、メチルまたはエチル；
【０１９２】
Ｇ’は
【化４２】
2005524610.tif 000043
各Ｇａは独立して、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３または
【化４３】
2005524610.tif 000044
ＧｂはＣＮ、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２または
【化４４】
2005524610.tif 000045
【０１９３】
ＧｃはＣＨまたはＮ；
ＧｄはＳまたはＯ；
ＧｅはＨまたはＦ；
Ａは
【化４５】
2005524610.tif 000046
【０１９４】
Ｒ１ａは
【化４６】
2005524610.tif 000047
【０１９５】
Ｒ１ｂは
【化４７】
2005524610.tif 000048
Ｒ１ｃは
【０１９６】
【化４８】
2005524610.tif 000049
Ｒ１ｄは
【化４９】
2005524610.tif 000050
である］
【０１９７】
用途および有用性
本発明化合物は、核ホルモン・レセプタ（ＮＨＲ）の機能を調節し、かつたとえば、アンドロゲン・レセプタ（ＡＲ）、エストロゲン・レセプタ（ＥＲ）、プロゲステロン・レセプタ（ＰＲ）、グルココルチコイド・レセプタ（ＧＲ）、ミネラルコルチコイド・レセプタ（ＭＲ）、ステロイドおよび生体異物レセプタ（ＳＸＲ）、他のステロイド結合ＮＨＲ、オーファン・レセプタまたは他のＮＨＲのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を包含する。ＮＨＲファミリーの中で、他のものに対しかかるＮＨＲの１つの選択的調節が好ましい。“調節”としては、たとえば活性化（たとえば選択的アンドロゲン・レセプタ・アゴニスト活性などのアゴニスト活性）または抑制（たとえばアンタゴニスト活性）が含まれる。
【０１９８】
このように本発明化合物は、ＮＨＲ−関連症状の処置に有用である。本発明で用いる“ＮＨＲ−関連症状”とは、被検者のＮＨＲの機能の調節によって処置できる症状または障害を意味し、ここで、処置とは該症状または障害の予防（たとえば予防的処置）、部分緩和または治癒である。調節は、たとえば被検者の一定組織内で、局所的に、または被検者がかかる症状または障害の処置を受けている間より広く起こりうる。
【０１９９】
本発明化合物は、これらに限定されるものでないが、下記のものを包含する種々の症状および障害の処置に有用である。
式Ｉの化合物は、エストロゲン・レセプタ経路の調節（modulation）を必要とするきちんと整理された（in an array of）医療症状において、エストロゲン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、骨粗しょう症、顔面潮紅、膣乾燥、前立腺癌、乳房癌、子宮内膜癌、上記の癌や他の癌などのエストロゲン・レセプタを発現する癌、避妊、妊娠終了、閉経、無月経および月経困難が挙げられる。
【０２００】
式Ｉの化合物は、プロゲステロン・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、プロゲステロン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して、選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、乳房癌、プロゲステロン・レセプタ含有の他の癌、子宮内膜症、悪液質、避妊、閉経、サイクル同調性（cyclesynchrony）、髄膜腫、月経困難、フィブロイド、妊娠終了、分娩誘導および骨粗しょう症が挙げられる。
【０２０１】
式Ｉの化合物は、グルココルチコイド・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、グルココルチコイド・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、炎症疾患、自己免疫疾患、前立腺癌、乳房癌、アルツハイマー病、精神病性障害、薬物依存症、非インスリン依存糖尿病、およびドパミン・レセプタ遮断剤としてあるいはその逆の、ドパミン・レセプタ仲介障害の処置用作用物質としての適用が挙げられる。
【０２０２】
式Ｉの化合物は、ミネラルコルチコイド・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、ミネラルコルチコイド・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、薬物禁断症候群および炎症疾患が挙げられる。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、アルドステロン・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、アルドステロン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の１つの適用は、これに限定されないが、うっ血性心不全である。
【０２０４】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、アンドロゲン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。
【０２０５】
該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、多毛症、アクネ、脂漏症、アルツハイマー病、男性ホルモン性脱毛症、性機能低下、多軟毛症（hyperpilosity）、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および腫瘍形成（たとえば進行性転移前立腺癌）、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管の場合などのアンドロゲン・レセプタ含有の良性または悪性腫瘍細胞の処置、肝臓および腎臓癌、ＶＣＡＭ発現の膵臓癌調節およびその心臓病の処置のための適用、炎症および免疫調節、ＶＥＧＦ発現の調節およびその抗脈管形成剤として使用の適用、骨粗しょう症、精子形成抑制、性的衝動、悪液質、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振、男性の年令に関するテストステロン量減少のためのアンドロゲン補足、男性の更年期障害、男性ホルモン置換、男性および女性性的機能不全、および外来患者の筋萎縮の抑制が挙げられる。
【０２０６】
たとえば、全てのＡＲ調節が意図され、前立腺選択的ＡＲ調節（“ＳＡＲＭ”）が特に、早期前立腺癌の処置などに好適である。
【０２０７】
式Ｉの化合物は、多くの腫瘍ラインに見られる変異アンドロゲン・レセプタの、好ましくは選択的アンタゴニストとして適用することができる。かかる変異体の具体例は、代表的な前立腺腫瘍細胞ラインに見られるもの、たとえばＬＮＣap［Ｔ８７７Ａ変異、Ｂiophys．Ａcta，１８７，１０５２（１９９０）］、ＰＣa２ｂ［Ｌ７０１Ｈ＆Ｔ８７７Ａ変異、Ｊ．Ｕrol．，１６２，２１９２（１９９９）］およびＣＷＲ２２［Ｈ８７４Ｙ変異、Ｍol．Ｅndo．，１１，４５０（１９９７）］である。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、前立腺の腺腫および腫瘍形成、乳房癌および子宮内膜癌が挙げられる。
【０２０８】
式Ｉの化合物は、ステロイドおよび生体異物レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、ステロイドおよび生体異物レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、コレステロール恒常性不調の処置、ＳＸＲのＰ４５０レギュレーター効果を調節する作用物質（本発明化合物）の共同投与による薬剤代謝の減衰が挙げられる。
【０２０９】
前記ＮＨＲに加えて、活性化または非活性化するリガンドが特性付けしえない多数のＮＨＲも存在する。これらのたん白は、他のＮＨＲに対する強い配列相同性に基づき、ＮＨＲとして分類され、かつオルファン（Ｏrphan、見捨てられた）レセプタとして知られている。オルファン・レセプタは他のＮＨＲに対する強い配列相同性を証明するので、式Ｉの化合物はオルファンＮＨＲの機能のモジュレーターとして役立つものを包含する。式Ｉの範囲に含まれる化合物などのＮＨＲモジュレーターで調節されるオルファン・レセプタとしては、これらに限定されるものでないが、下記表１に列挙したものが例示される。該オルファン・レセプタのモジュレーターの具体的な治療用途も表１に列挙するが、これらの具体例に限定されるものでない。
【０２１０】
表１：具体的なオルファン核ホルモン・レセプタ、型（Ｍ＝モノマー、Ｄ＝ヘテロダイマー、Ｈ＝ホモダイマー）、組織発現および標的治療用途（ＣＮＳ＝中枢神経系）
【表１】
2005524610.tif 000051
【０２１１】
すなわち、本発明は、ＮＨＲ−関連症状の処置方法を提供し、該方法はかかる処置を必要とする被検者に対し、式Ｉの化合物の少なくとも１種を処置に有効な量で投与する工程から成る。本発明方法において、本発明化合物と共に以下に記載されるような他の治療剤も使用しうる（たとえば、別々に、または固定用量として共に配合して使用）。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明化合物の投与の前、同時または後に投与することができる。
【０２１２】
また本発明は、ＮＨＲ−関連症状を処置しうる式Ｉの化合物の少なくとも１種の処置に有効な量、および医薬的に許容しうる担体（ビヒクルまたは希釈剤）から成る医薬組成物をも提供しうる。本発明組成物は、下記の他の治療剤を含有することができ、かつたとえば、医薬製剤の分野で周知といった技法に従い、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに所望投与の型式に適切な種類の医薬用添加成分（たとえば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を用いることによって調合することができる。
【０２１３】
注目すべき点は、本発明化合物がその作用メカニズムに関して何ら制限なく、本明細書に列挙または記載した症状または障害のいずれか、たとえば炎症性疾患もしくは癌、または他の増殖性疾患の処置に、およびかかる症状または障害の処置用組成物に有用であることである。
【０２１４】
かかる症状および障害の処置としては、何ら制限なく、上述のいずれか、並びに以下に記載の具体例が含まれる。具体例として、筋力および機能の維持（たとえば年輩者の場合）；年輩者のもろさまたは年令に関係する機能減退（“ＡＲＦＤ”）（たとえば筋肉不足）の拮抗または予防；グルココルチコイドの異化副作用の処置；骨のかさ、密度または生長の減少（たとえば骨粗しょう症および骨減少症）の予防および／または処置；慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の処置；慢性四肢痛の処置；急性疲労症候群および選択的手術後の筋肉ロスの処置（たとえば術後のリハビリテーション）；創傷治癒の促進；骨折修復の促進（たとえば股関節部骨折患者の回復促進）；複雑骨折の治癒促進、たとえば伸延骨形成；関節置換（in  joint  replacement）；術後の癒着形成の予防；
【０２１５】
歯の修復または生長の促進；感覚機能（たとえば聴覚、視覚、嗅覚および味覚）の維持；歯周疾患の処置；骨折の二次的なるいそうおよび慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重量感、癌悪液質、熱傷および外傷回復、慢性異化状態（たとえば昏睡）、食事障害（たとえば食欲不振）および化学療法に関連するるいそうの処置；心筋症の処置；血小板減少症の処置；クローン病に関連する生長遅延の処置；短腸症候群の処置；過敏腸症候群の処置；炎症性腸疾患の処置；クローン病および潰瘍性大腸炎の処置；移植に付随する合併症の処置；
【０２１６】
成長ホルモン不足の小児を含む生理的に低い身長および慢性疾病に付随する低い身長の処置；肥満症および肥満に付随する生長遅延の処置；食欲不振（たとえば悪液質または老化に付随）の処置；副腎皮質亢進症およびクッシング症候群の処置；パジェット病の処置；変形性関節症の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘発；骨軟骨形成異常症の処置；うつ病、神経質、被刺激性およびストレスの処置；精神エネルギー減および低自尊心の処置（たとえば動機付け／断定）；認識機能の改善（たとえばアルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の処置）；肺機能不全および通風装置依存症に関連する異化作用の処置；
【０２１７】
心機能不全（たとえば弁疾患、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に付随）の処置；血圧降下；心室機能不全に対する保護または再灌流障害の予防；長期にわたる透析成人の処置；老化の異化状態の逆転または遅延；外傷後のたん白異化応答の減衰または逆転（たとえば手術、うっ血性心不全、心ミオパシー、火傷、癌、ＣＯＰＤ等に付随する異化状態の逆転）；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾病に基づく悪液質およびたん白損失の減少；島細胞症を含む高インスリン血症の処置；免疫抑制患者の処置；
【０２１８】
多発性硬化症または他の神経変性障害に関連するるいそうの処置；ミエリン修復の増進；皮膚厚の維持；代謝恒常性および腎恒常性の処置（たとえば虚弱な年輩者の場合）；骨芽細胞、骨再造形および軟骨生長の刺激；食物摂取の調整；哺乳類（たとえばヒト）のＮＩＤＤＭを含むインスリン耐性の処置；心臓のインスリン耐性の処置；ＲＥＭ睡眠の高い増加およびＲＥＭ潜伏期の減少に基づく、睡眠資質の改善および老齢化の相対的低ソマトトロピン症の矯正；低体温症の処置；うっ血性心不全の処置；
【０２１９】
脂肪異栄養症の処置（たとえばプロテアーゼ・インヒビターなどのＨＩＶまたはＡＩＤＳ療法を受ける患者の場合）；筋萎縮（たとえば身体無活動、ベッド療養または体重を支える状態の低下に基づく）の処置；筋骨格欠陥（たとえば年輩者の場合）の処置；全肺機能の改善；睡眠障害の処置；長期の危険疾病の異化状態の処置；多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、多軟毛症、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫と新形成（たとえば進行性転移前立腺癌）およびアンドロゲン・レセプタ含有の悪性腫瘍細胞（例えば、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓および腎臓等の癌）の処置；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌の処置；骨肉腫の処置；悪性疾患の高カルシウム血症の処置；転移性骨疾患の処置；
【０２２０】
精子形成、子宮内膜症および多嚢胞性卵巣症候群の処置；子かん前症、妊娠の子かんおよび出産予定前分娩の拮抗；月経前症候群の処置；膣乾燥の処置；男性，女性更年期障害、性機能低下、男性ホルモン置換、男性および女性性的機能不全（たとえば勃起機能不全、性快感の減退、性的満足の減退、性的衝動減）、男性および女性避妊、ヘアーロス（hair  loss）、リーブン（Ｒeaven）症候群および骨および筋肉の機能／力の強化の年令に関するテストステロン量減少の処置；および“症候群Ｘ”またはＪohannsson  Ｊ．の「Ｃlin．Ｅndocrinol．Ｍetab．」（８２、７２７−７３４、１９９７年）に記載の代謝症候群と総称される症状、疾患および疾病の処置が挙げられる。
【０２２１】
本発明化合物は、免疫細胞活性化／増殖の調節において、たとえばＣＡＭｓ（細胞癒合分子）およびロイコインテグリン（Ｌeukointegrins）を必要とする細胞間リガンド／レセプタ結合反応の競合インヒビターとしての治療的有用性を有する。たとえば、本発明化合物はＬＦＡ−ＩＣＡＭ１を調節し、かつ特にＬＦＡ−ＩＣＡＭ１アンタゴニストとして、およびＬＦＡ−ＩＣＡＭ１に付随する全ての症状、たとえば免疫障害の処置において有用である。
【０２２２】
本発明化合物の好ましい有用性の対象としては、これらに限定されるものでないが、哺乳類の非特異的免疫系の応答から生じるものなどの炎症性症状（たとえば成人の呼吸窮迫症候群、ショック、酸素中毒、敗血症の二次的な多発性器官損傷症候群、外傷の二次的な多発性器官損傷症候群、心肺バイパスに基づく組織の再灌流損傷、心筋梗塞または血栓崩壊剤の使用、急性糸球体腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚病、発作、熱的損傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎および顆粒球輸血関連症候群）および哺乳類の特異的免疫系の応答から生じる症状（たとえば乾癬、器官／組織移植拒絶、対宿主性移植片反応およびレーノー症候群を含む自己免疫疾患、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および全身性エリテマトーデス）が挙げられる。
【０２２３】
本発明化合物は、ぜん息の処置に、あるいは癌処置でのサイトカイン療法による毒性を最小化するアジュバントとして使用できる。本発明化合物は、現在ステロイド療法を介して処置できる全ての疾患の処置に使用できる。本発明化合物はそれ単独または他の免疫抑制剤または抗炎症剤と共に、これらの障害や他の障害の処置に使用しうる。本発明に従って、式Ｉの化合物を炎症の兆候前（予期される炎症を抑制するため）または炎症が始まった後に投与することができる。
【０２２４】
予防を条件とするとき、免疫抑制性化合物は、いずれの炎症性応答または徴候に先立って（たとえば器官または組織移植の前、その時、またはその時間の直後、但し、いずれの徴候または器官拒絶に先立って）、投与するのが好ましい。式Ｉの化合物の予防投与は、いずれの二次の炎症性応答（たとえば移植器官または組織等の拒絶）をも防止しまたは減衰させる。式Ｉの化合物の投与は、いずれの実際の炎症（たとえば移植器官または組織の拒絶）をも減衰させる。
【０２２５】
式Ｉの化合物は、本明細書記載の用途のいずれに対しても、適当ないずれの手段によっても投与することができ、たとえば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの形状で経口投与；舌下投与；口腔内投与；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入などによる（たとえば滅菌した注射用水性または非水性溶液または懸濁液として）非経口投与；吸入スプレーなどによる、鼻腔膜への投与を含む鼻腔内投与；クリームまたは軟膏などの形状で局所投与；または坐剤などの形状で直腸投与；非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤含有の投与単位剤形での投与が挙げられる。
【０２２６】
本発明化合物はたとえば、即座放出または長期放出に適する形状で投与することができる。即座放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、または特に長期放出の場合、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの器具の使用によって達成することができる。また本発明化合物は、リポソーム投与も可能である。
【０２２７】
経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤もしくはフレーバーを含有しうる懸濁液；およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出錠剤が挙げられる。また式Ｉの化合物は、舌下および／またはバッカル投与によって、口腔内にデリバリーすることもで
きる。
【０２２８】
成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用しうる剤形の具体例である。具体的な組成物としては、本発明化合物と速溶解希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンを配合したものが挙げられる。またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース［アビセル（avicel）］またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含ませてもよい。
【０２２９】
またかかる配合物は、粘膜密着性を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（たとえばＧantrez）、およびポリアクリル酸コポリマー（たとえばＣarbopol９３４）などの放出コントロールの作用物質を含有することもできる。また、二次加工や使用を容易にするため、潤滑剤、グライダント、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
【０２３０】
鼻腔エアゾールまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、および／または当該分野で知られているような他の可溶化または分散剤を含有しうる、食塩水の溶液が挙げられる。
【０２３１】
非経口用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性の、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などの非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、または他の適当な、合成モノまたはジグリセリドを含む分散または湿潤および懸濁剤、およびオレイン酸またはクレモフォールを含む脂肪酸を含有しうる、注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
【０２３２】
直腸投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非刺激性の、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有しうる坐剤が挙げられる。
【０２３３】
局所投与用組成物の具体例は、プラスチベース（Ｐlastibase)(ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所用担体を含有する。
本発明化合物の有効な量は、当業者によって適宜に決定することができ、成人の場合、１日当り約１〜１００（たとえば１５）ｍｇ／ｋｇ（体重）の活性化合物の投与量が例示され、１日１回の単一用量でまたは２〜４回の分割用量で投与しうる。
【０２３４】
個々の被検者における特異的な投与用量および投与回数は、適宜に変えることができ、かつ使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被検者の種、年令、体重、一般的健康状態、性別およびダイエット、投与の型式および時間、排泄速度、薬物コンビネーション（組合せ）、および個々の症状のつらさを含む種々の要因に左右されることが理解されよう。処置に好ましい被検体としては、ＮＨＲ−関連症状になり易い動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳類、およびイヌ、ネコなどの家畜が挙げられる。
【０２３５】
上述の如く、本発明化合物は単独もしくは相互に、および／または他の適当なＮＨＲ−関連症状の処置に有用な治療剤、たとえば抗生物質または他の医薬的活性物質と組合せて使用することができる。
【０２３６】
たとえば、本発明化合物は、成長促進剤、たとえばこれらに限定されるものでないが、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅシリーズ・プロスタグランジン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．３２３９３４５に開示の化合物、たとえばゼラノール（zeranol）、およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．４０３６９７９に開示の化合物、たとえばスルベノックス（sulbenox）またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．４４１１８９０に開示のペプチドと組合せることができる。
【０２３７】
また本発明化合物は、成長ホルモン・分泌促進薬、たとえばＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４４１１８９０、およびＷＯ８９／０７１１０、ＷＯ８９／０７１１１に記載）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記載）、ＮＮ７０３（Ｎovo  Ｎordisk）、ＬＹ４４４７１１（リリー）、ＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ４２４３９１（Ｐfizer）およびＢ−ＨＴ９２０と、または成長ホルモン放出因子およびその類縁体もしくは成長ホルモンおよびその類縁体もしくはＩＧＦ−１やＩＧＦ−２を含むソマトメジンと、またはアルファ−アドレナリン作用アゴニスト、たとえばクロニジン、またはセロトニン５−ＨＴＤアゴニスト、例えばスマトリプタン（sumatriptan）、またはソマトスタチンもしくはその放出を抑制する作用物質、たとえばフィゾスチグミンおよびピリドスチグミンと組合せて、使用することもできる。本発明の開示化合物の他の使用は、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）またはビスホスホネート、たとえばＭＫ−２１７［アレンドロネート（alendronate）］との組合せである。
【０２３８】
さらにまた、本発明化合物の他の使用は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン・レセプタモジュレーター、たとえばタモキシフェンもしくはラロキシフェン（raloxifene）、または他のアンドロゲン・レセプタモジュレーター、たとえばＥdwards  Ｊ．Ｐ．らの「Ｂio．Ｍed．Ｃhem．Ｌet．」（９、１００３−１００８、１９９９年）およびＨamann  Ｌ．Ｇ．らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４２、２１０−２１２、１９９９年）に開示のものとの組合せである。
【０２３９】
さらに本発明化合物の他の使用は、プロゲステロン・レセプタアゴニスト（“ＰＲＡ”）、たとえばレボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）との組合せである。
本発明化合物は、それ単独および／または核ホルモン・レセプタの他のモジュレーターもしくは上記障害の処置に有用な他の適当な治療剤と組合せて使用することができる。
【０２４０】
上記他の適当な治療剤としては、抗糖尿病剤；抗骨粗しょう症剤；抗肥満剤；抗炎症剤；抗不安剤；抗うつ薬；抗高血圧剤；抗血小板剤；抗血栓および血栓崩壊剤；強心薬グリコシド；コレステロール／脂質低下剤；鉱質コルチコイド・レセプタアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ・インヒビター；たん白チロシン・キナーゼ・インヒビター；粉末甲状腺擬似製剤（甲状腺レセプタ・アゴニストを含む）；同化作用物質；ＨＩＶまたはＡＩＤＳセラピー；アルツハイマー病や他の認識障害の処置に有用なセラピー；睡眠障害の処置に有用なセラピー；抗増殖剤；および抗腫瘍剤が挙げられる。
【０２４１】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗糖尿病剤の具体例としては、ビグアニド類（たとえばメトホルミン）、グルコシダーゼ・インヒビター（たとえばアカルボース）、インスリン類（インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド類（たとえばレパグリニド）、スルホニル尿素類（たとえばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリド組合せ（たとえばＧlucovance（登録商標））、チアゾリジンジオン類（たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ・アゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、グリコゲンホスホリラーゼ・インヒビター、脂肪酸結合たん白（ａＰ２）のインヒビター、たとえばＵ．Ｓ．特許出願Ｎo．０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）に開示のもの、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターが挙げられる。
【０２４２】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗骨粗しょう症剤の具体例としては、アレンドロネート、ライズドロネート（risedronate）、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ステロイドまたは非ステロイドのプロゲステロン・レセプタ・アゴニスト、ＲＡＮＫリガンド・アンタゴニスト、カルシウム感覚レセプタ・アンタゴニスト、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン・レセプタ・モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲンおよびＡＰ−１インヒビターが挙げられる。
【０２４３】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗肥満剤の具体例としては、ａＰ２インヒビター、たとえばＵ．Ｓ．特許出願Ｎo．０９／５１９０７９（２０００年３月６日出願）に開示のもの、ＰＰＡＲガンマ・アンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタ・アゴニスト、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、たとえばＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、たとえばオーリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、たとえばシブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate)(ジョンソン・アンド・ジョンソン）またはアキソキン（axokine)(Ｒegeneron）、甲状腺レセプタ・ベータ薬、たとえばＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示の甲状腺レセプタ・リガンド、および／または食欲抑制薬、たとえばデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールが挙げられる。
【０２４４】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗炎症剤の具体例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、Ｅnbrel（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター、たとえばＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、Ｎaproxen（登録商標）、Ｃelebrex（登録商標）、Ｖioxx（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド・アンタゴニスト、ＩＭＰＤＨインヒビター、たとえばマイコフェノレート（ＣellＣept（登録商標））、インテグリン（integrin）アンタゴニスト、アルファ−４ベータ−７インテグリン・アンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロン・ガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（たとえばインフリキシマブ（infliximab）、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成抑制剤、ブデソニド（budesonide）、クロフアジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（たとえばプリリキシマブ）、ｐ３８ミトゲン−活性化たん白キナーゼ・インヒビター、たん白チロシン・キナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、および刺激反応性腸症候群の処置のためのセラピー（たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎo．６１８４２３１Ｂ１に開示されるようなＺelmac（登録商標）およびＭaxi−Ｋ（登録商標）緩下剤）が挙げられる。
【０２４５】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗不安剤の具体例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびヒドロキシジン・パモエートが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗うつ薬の具体例としては、シタロプラム（citalopram）、フルロキセチン（fluoxetine）、ネファゾドン（nefazodone）、セルトラリン（sertraline）、およびパロキセチン（paroxetine）が挙げられる。
【０２４６】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型、たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil））、利尿薬（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン抑制剤、ＡＣＥ抑制剤（たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１レセプタ・アンタゴニスト（たとえばロサルタン、イルサルタン、バルサルタン）、ＥＴレセプタ・アンタゴニスト（たとえばシタックスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）およびＵ．Ｓ特許Ｎo．５６１２３５９および６０４３２６５に開示の化合物）、二元ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（たとえばＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、バソペプチダーゼ・インヒビター（二元ＮＥＰ−ＡＣＥ抑制剤）（たとえばオマパトリラット（omapatrilat）およびゲモパトリラット（gemopatrilat））、およびニトレートが挙げられる。
【０２４７】
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗血小板剤の具体例としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（たとえばアブシキシマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、チロフィバン（tirofiban））、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト（たとえばクロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）、トロンボキサン・レセプタ・アンタゴニスト（たとえばイフェトロバン）、アスピリン、およびアスピリンと共にまたはそうでないＰＣＥ−ＩＩＩインヒビター（たとえばジピリダモール）が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な強心薬グリコシドの具体例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０２４８】
本発明化合物と組合せて用いる適当なコレステロール／脂質低下剤の具体例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター（たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ．イタバスタチン、またはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ．ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン））、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴインヒビター、ＭＴＰインヒビター、リポオキシゲナーゼ・インヒビター、コレステロール吸収抑制剤およびコレステロールエステル・トランスファーたん白インヒビター（たとえばＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【０２４９】
本発明化合物と組合せて用いる適当な鉱質コルチコイド・レセプタアンタゴニストの具体例としては、スピロノラクトンおよびエプレリノン（eplerinone）が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当なホスホジエステラーゼ・インヒビターの具体例としては、ＰＤＥＩＩＩインヒビター、たとえばシロスタゾール（cilostazol）、およびＰＤＥＶインヒビター、たとえばシルデナフィル（sildenafil）が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な粉末甲状腺擬似製剤の具体例としては、甲状腺刺激ホルモン、ポリチロイド（polythyroid）、ＫＢ−１３００１５およびドロンダロン（dronedarone）が挙げられる。
【０２５０】
本発明化合物と組合せて用いる適当な同化作用物質の具体例としては、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、同化作用ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、Ｅ−シリーズ・プロスタグラジン、レチノイン酸およびＵ．Ｓ．特許Ｎo．３２３９３４５に開示の化合物（たとえばＺeranol（登録商標））、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４０３６９７９に開示の化合物（たとえばＳulbenox(登録商標））またはＵ．Ｓ．特許Ｎo．４４１１８９０に開示のペプチドが挙げられる。
【０２５１】
本発明化合物と組合せて用いる適当なＨＩＶまたはＡＩＤＳセラピーの具体例としては、インジナビル（indinavir）スルフェート、サキナビル（saquinavir）、サキナビル・メシレート、リトナビル（ritonavir）、ラミブジン（lamivudine）、ジドブジン（zidovudine）、ラミブジン／ジドブジン組合せ、ザルシタビン（zalcitabine）、ジダノシン（didanosine）、スタブジン（stavudine）、および酢酸メゲストロールが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる、アルツハイマー病および認識障害の処置用の適当なセラピーの具体例としては、ドネペジル（donepezil）、タクリン（tacrine）、レバスチグミン（revastigmine）、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ・インヒビター、ベータセクレターゼ・インヒビター、ＳＫチャネル遮断薬、マキシＫ遮断薬、およびＫＣＮＱｓ遮断薬が挙げられる。
【０２５２】
本発明化合物と組合せて用いる睡眠障害の処置用の適当なセラピーの具体例としては、メラトニン類縁体、メラトニン・レセプタ・アンタゴニスト、ＭＬ１Ｂアゴニスト、およびＧＡＢＡ／ＮＭＤＡレセプタ・アンタゴニストが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗増殖剤の具体例としては、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６、およびアドリアマイシンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗腫瘍剤の具体例としては、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポチロン、シスプラチンおよびカルボプラチン（carboplatin）が挙げられる。
【０２５３】
さらに本発明化合物は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．５１７９０８０に記載されるような栄養補足剤と組合せて使用することができ、特に乳漿たん白またはカゼイン、アミノ酸（たとえばロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレート）、トリグリセリド、ビタミン（たとえばＡ、Ｂ６、Ｂ１２、葉酸塩、Ｃ、ＤおよびＥ）、無機質（たとえばセレニウム、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム）、カルニチン、リポ酸、クレアチンおよびコエンチームＱ−１０との組合せが挙げられる。
【０２５４】
加えて、本発明化合物は、性的機能不全の処置に用いる、これらに限定されないが、シルデナフィル（sildenafil）またはＩＣ−３５１などのＰＤＥ５インヒビターを含む治療剤と；抗再吸収剤、ホルモン置換セラピー、ビタミンＤ類縁体、カルシトニン、カルシウム元素およびカルシウム補足剤、カテプシンＫインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ビトロネクチン（vitronectin）レセプタ・アンタゴニスト、Ｓrc  ＳＨ２アンタゴニスト、バキュラー（vacular）−Ｈ＋−ＡＴＰアーゼ・インヒビター、プロゲステロン・レセプタ・アゴニスト、イプリフラボン（ipriflavone）、フルオリド、ＲＡＮＫアンタゴニスト、ＰＴＨおよびその類縁体およびフラグメント、チボロン（Ｔibolone）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制剤、ＳＥＲＭ'ｓ、ｐ３８インヒビター、プロスタノイド（prostanoids）、１７−ベータヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ抑制剤およびＳrcキナーゼ・インヒビターと組合せて使用することができる。
【０２５５】
本発明化合物は、男性避妊薬、たとえばノノキシノール（nonoxynol）９またはヘアーロスの処置用治療剤、たとえばミノキシジルおよびファイナステリド（finasteride）または化学療法剤、たとえばＬＨＲＨアゴニストと組合せて使用できる。
【０２５６】
本発明化合物は、その好ましい抗癌または抗脈管形成用途の場合、それ単独または他の抗癌剤や細胞毒剤および癌または他の増殖疾患の処置に有用な処理剤と組合せて（第二の薬物が式Ｉの本発明化合物と同じまたは異なる作用メカニズムを有する場合）、投与することができる。
【０２５７】
本発明化合物と組合せて用いる抗癌剤および細胞毒剤の種類の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素類、エチレンイミン類およびトリアゼン類などのアルキル化剤；低分子ＥＧＦＲ阻害剤、Ｃ２２５（Erbitux）等のＥＧＦＲ抗体のようなＥＧＦＲ阻害剤；葉酸塩アンタゴニスト、プリン類縁体およびピリミジン類縁体などの代謝拮抗物質；アントラシクリン類、ブレオマイシン類、ミトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル−たん白トランスフェラーゼ・インヒビター；５αレダクターゼ・インヒビター；１７β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ型３のインヒビター；グルココルチコイド、エストロゲン／アンチエストロゲン、アンドロゲン／アンチアンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン−放出ホルモン・アンタゴニスト、酢酸オクトレオチド（octreotide）などのホルモン剤；エクテイナシジン（ecteinascidins）またはその類縁体および誘導体などの微小管破壊剤；
【０２５８】
タキサン類、たとえばパクリタキセル（Ｔaxol（登録商標））、ドセタキセル（Ｔaxotere（登録商標））およびこれらの類縁体、およびエポチロン類、たとえばエポチロンＡ−Ｆおよびこれらの類縁体などの微小管−安定化剤；ビンカ・アルカロイド、エピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins）、タキサン類などの植物由来生成物；およびトポイソメラーゼ・インヒビター；プレニル−たん白トランスフェラーゼ・インヒビター；およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトーテン、ヘキサメチルメラミンなどの種々雑多の作用物質；シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ配位錯体；抗癌剤および細胞毒剤として用いる他の作用物質、たとえば生物学的応答モディファイアー、成長因子；免疫モジュレーターおよびモノクロナール抗体が挙げられる。また本発明化合物は、放射線療法と共に使用されてもよい。
【０２５９】
これら抗癌剤および細胞毒剤の種類の代表例としては、これらに限定されるものでないが、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド（ifosfamide）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン（cladribin）、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン（vinorelbine）、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン（buserelin）、ロイプロリド、プテリジン、ジイネセス（diyneses）、レバミソール（levamisole）、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム（filgrastim）、サルグラモスチム（sargramostim）、リチュキシマブ（rituximab）、ＢＣＧ、トレチノイン、塩酸イリノテカン（irinotecan）、ベタメタゾン、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミンおよびトポテカ（topoteca）およびこれらの類縁体または誘導体が挙げられる。
【０２６０】
これらの種類で好ましいメンバーとしては、これらに限定されるものでないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ミトマイシンＣ、エクテイナシジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシン・アラビノシド、ポドフィロトキシンもしくはポドフィロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロシンが挙げられる。
【０２６１】
抗癌剤および他の細胞毒剤の具体例としては、ドイツ特許Ｎo．４１３８０４２．８、ＷＯ９７／１９０８６、ＷＯ９８／２２４６１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／３８１９２、ＷＯ９９／０１１２４、ＷＯ９９／０２２２４、ＷＯ９９／０２５１４、ＷＯ９９／０３８４８、ＷＯ９９／０７６９２、ＷＯ９９／２７８９０、ＷＯ９９／２８３２４、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９９／５４３３０、ＷＯ９９／５４３１８、ＷＯ９９／５４３１９、ＷＯ９９／６５９１３、ＷＯ９９／６７２５２、ＷＯ９９／６７２５３およびＷＯ００／００４８５に見られるエポチロン誘導体；
【０２６２】
ＷＯ９９／２４４１６（またＵ．Ｓ．特許Ｎo．６０４０３２１も参照）に見られるシクリン依存キナーゼ・インヒビター；ＷＯ９７／３０９９２およびＷＯ９８／５４９６６に見られるプレニル−たん白トランスフェラーゼ・インヒビター；および一般かつ明確にＵ．Ｓ．特許Ｎo．６０１１０２９に記載されるような作用物質（該Ｕ．Ｓ．特許の化合物は、いずれかのＮＨＲモジュレーター（これらに限定されないが、本発明のモジュレーターを含む）、たとえばＡＲモジュレーター、ＥＲモジュレーターと、ＬＨＲＨモジュレーターと、または特に癌処置において外科去勢術と共に採用することができる）が挙げられる。
【０２６３】
また本発明の組合せは、上述の症状に関連するセラピー投与において個々の有用性のため選ばれる他の治療剤と共に、配合または投与することができる。たとえば、本発明化合物は、吐気、過敏症および胃の刺激を予防する作用物質、たとえば制吐薬やＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬と共に配合しうる。
【０２６４】
癌の処置に関して、本発明化合物は、それ単独または抗癌処置、たとえば放射線療法とおよび／または細胞増殖抑制および／または細胞毒剤、たとえばこれらに限定されるものでないが、シスプラチンまたはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．６０１１０２９に記載されるようなファルネシルたん白トランスフェラーゼのインヒビター；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩインヒビター；ＣＰＴ−ＩＩまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩインヒビター；
【０２６５】
パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン類、またはエポチロン類などのチューブリン安定化剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ・インヒビター；メトトレキサートなどの代謝拮抗物質；アンギオスタチン、ＺＤ６４７４、ＺＤ６１２６およびコンバースタチン（comberstatin）Ａ２などの抗脈管形成剤；her２特異的抗体、イレッサ（Ｉressa）およびＣＤＫインヒビターなどのキナーゼ・インヒビター；ＣＩ−９９４およびＭＳ−２７−２７５などのヒストン・デアセチラーゼ抑制剤と組合せて用いるのが、最も好ましい。またかかる本発明化合物は、ＬＨＲＨアゴニストもしくはアンタゴニストなどの、循環テストステロンの産生を抑制する作用物質と、または外科去勢術と組合せてもよい。組合わせ療法で（例えば、前立腺癌の処置において）本発明化合物と組合わせる例としてはＬＨＲＨモジュレータやプレドニゾン等が含まれる。
【０２６６】
本発明はまた、例えば前立腺癌処置のためのキットであって、第一の容器（たとえばバイアル）には、本発明化合物および任意の薬学的に許容される担体よりなる製剤を含み、第二の容器（たとえばバイアル）には当該本発明化合物と組み合わせて用いる一つ以上の他の薬物（例えばＬＨＲＨモジュレ−ター）および薬学的に許容される担体よりなる製剤を含むキットも意図するものである。
【０２６７】
たとえば、進行性転移前立腺癌の公知のセラピーとしては、前立腺組織へのアンドロゲンの供給を化学的去勢術（去勢術は循環テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の産生を抑制するのに役立つ）を介してコントロールした後、アンドロゲン・レセプタ（ＡＲ）アンタゴニストの投与を行って（前立腺組織による、循環アンドロゲン前駆物質のＴ／ＤＨＴへの変換から誘導されるＴ／ＤＨＴ機能を抑制）、腫瘍成長を抑制する“完全アンドロゲン除去セラピー”が挙げられる。本発明化合物は、完全除去セラピーにおいて、ＡＲアンタゴニストとしてそれ単独または他のＡＲアンタゴニスト、たとえばフルタミド（Ｆlutamide）、カソデックス（Ｃasodex）、ニルタミド（Ｎilutamide）または酢酸シプロテロンと組合せて使用することができる。
【０２６８】
本発明は、本発明化合物Ｉ（またはその塩）中には含まれない（例えばビカルチミド（bicalutimide））アンドロゲン・レセプタアンタゴニストに対して抵抗する前立腺癌の患者の治療に用いられる化合物を提供する。更には、式Ｉの化合物もしくはその塩以外のアンドロゲン・レセプタアンタゴニストに対して抵抗する前立腺癌治療方法の提供を意図するものである。そして、該方法はそのような処置を必要とする患者に対して、癌塊の成長速度を減少させ得る化合物の有効量を投与する過程を含む。ここで「癌塊の成長速度を減少させる」との語は、該処理による癌塊の成長速度（当然、安定化やサイズの縮小を含む）が、式Ｉの化合物もしくはその塩以外のアンドロゲン・レセプタアンタゴニストにより処置した場合に比較して減少することを意味する。本発明に係る式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩はかかる好ましい化合物である。
【０２６９】
本発明はまた、本発明の化合物と組み合わせて、例えば抗アンドロゲン療法における副作用の軽減を助ける目的で抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤の使用を意図する。抗エストロゲン剤および／またはアロマターゼ阻害剤の例としてはアナストロゾール（Arimidex）、クエン酸タモキシフェン（Nolvadex）、エクセメスタン（Aromasin）、クエン酸トレミフェン（Fareston）、レトロゾール（Femara）、塩酸ラロキシフェン（Evista）、ファスロデクスまたは９２３（Wyeth Ayerst）等が含まれる。
本発明の化合物は外科用のアジュバントとしても使用できる。
本発明化合物の他の使用は、抗体セラピー、たとえばこれに限定されないが、ＰＳＣＡに対する抗体セラピーとの組合せである。追加の使用は、癌処置用のワクチン／免疫調節剤との協調（concert）である。
【０２７０】
本発明化合物は、Ｍark  Ｅ．ＳalvatiらのＵ．Ｓ．仮特許出願Ｎo．６０／２８４４３８（２００１年４月１８日出），名称；“選択的アンドロゲン・レセプタ・モジュレーターおよびその同定法、デザインおよび用途”［該仮特許出願の全体（これに限定されないが、本発明の式Ｉに属する全ての特定化合物の言及を含む）を本明細書に導入する］；およびＭark  Ｅ．ＳalvatiらのＵ．Ｓ．特許出願Ｎo．０９／８８５８２７（２００１年６月２０日出願），名称：“選択的アンドロゲン・レセプタ・モジュレーターおよびその同定法、デザインおよび用途”［該特許出願の全体（これに限定されないが、本発明の式Ｉに属する全ての特定化合物の言及を含む）を本明細書に導入する］に記載の方法に従って、使用することができる。
【０２７１】
本発明化合物と組合せて用いるときの上記他の治療剤は、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（the  Ｐhysicians'  Ｄesk  Ｒeference)(ＰＤＲ）に記載の、あるいは当業者によって適宜選定される量で使用することができる。
【０２７２】
化合物のＮＨＲモジュレーターとしての活性を確かめるのに、以下に示すアッセイを使用することができる。本発明の種々の化合物は、トランスアクチベーション（transactivation）アッセイ、および以下に記載の標準ＡＲ結合アッセイの使用にて、ＡＲモジュレーター活性を有することが確定した。式Ｉに属する一定の化合物は、テスト濃度にて、採用したアッセイでインビボ活性が乏しいあるいは全くないことが認められた（たとえば実施例９７の化合物）。
【０２７３】
トランスアクチベーション・アッセイ
ＡＲ特異的アッセイ：
本発明化合物について、トランスフェクションしたレポーター・コンストラクト（reporter  construct）のトランスアクチベーション・アッセイにて、宿主細胞の内因性アンドロゲン・レセプタを用いてテストした。このトランスアクチベーション・アッセイは、天然ホルモン、この場合では、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の効果を擬似する機能性アゴニストおよび部分アゴニスト、または該効果を抑制するアンタゴニストを同定する方法を提供する。このアッセイを用いることにより、両シリーズのデータに良好な相互関係が存在するので、インビボ活性を予測することができる。たとえば、Ｔ．Ｂergerらの「Ｊ．Ｓteroid  Ｂiochem．Ｍolec．Ｂiol．」（７７３、１９９２年）参照。
【０２７４】
該トランスアクチベーション・アッセイの場合、各細胞にレポーター・プラスミドを、トランスフェクション（細胞を誘導して異質の遺伝子を取る手順）で導入する。このレポーター・プラスミドは、分泌アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）などの、レポーターたん白のｃＤＮＡを包含し、アンドロゲン反応因子（ＡＲＥｓ）含有の前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）上流配列によってコントロールされる。このレポーター・プラスミドは、ＡＲの転写−調節活性のレポーターとして機能する。
【０２７５】
すなわち、該レポーターは、ＡＲおよびその天然ホルモンのコントロール下遺伝子によって正常に発現される産物（ｍＲＮＡ、次いでたん白）の代理として作用する。アンタゴニストを検出するため、明確なレポーターシグナルを誘導することが知られている、一定濃度の自然ＡＲホルモン（ＤＨＴ）の存在下で、トランスアクチベーション・アッセイを実施する。推測されるアンタゴニストの濃度の増大は、レポーターシグナル（たとえばＳＥＡＰ産生）を減ずるだろう。これに反して、トランスフェクションした細胞を濃度の高い推測アゴニストにさらすと、レポーターシグナルの産生が増加するだろう。
【０２７６】
このアッセイの場合、ザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）からＬＮＣａＰおよびＭＤＡ４５３細胞を入手し、それぞれ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇibco）を補足したＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭ培地に維持した。ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサー・レポーター・プラスミドを用い、Ｈeiserの「１３０  Ｍethods  Ｍol．Ｂiol．」（１１７、２０００年）に記載の最適な手順に従って、エレクトロポレーション（electroporation）で各細胞を一時的にトランスフェクションした。
【０２７７】
レポーター・プラスミドは、以下の手順で作成した。すなわち、市販のヒト胎盤ゲノムＤＮＡを用い、ポリメラーゼ・サイクル反応（ＰＣＲ）により、ヒト前立腺特異的抗原プロモーター（受入番号＃Ｕ３７６７２）のＢglＩＩ部位（５２８４位）および５８３１位のＨindＩＩＩ部位を含有するフラグメントを産生する［Ｓchuurらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７１、（１２）：７０４３−７０５１、１９９６年）］。
【０２７８】
このフラグメントを、ＢglＩＩおよびＨindＩＩＩと共に予め消化させたｐＳＥＡＰ２／ベーシック（basic）(Ｃlontech）にサブクローン化して、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０コンストラクトを産生した。次いで、ヒト胎盤ゲノムＤＮＡから、５３２２位と３８７３位間にヒトＰＳＡ上流配列のフラグメントを有するフラグメントをＰＣＲで増幅した。ＸhoＩおよびＢglＩＩをプライマーと共に導入した。得られるフラグメントを、それぞれＸhoＩおよびＢglＩＩと共に消化させたｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０にサブクローン化して、ｐＳＥＡＰ２／ＰＳＡ５４０／エンハンサー・コンストラクトを産生する。１０％の活性炭ストリップトＦＢＳ含有の培地に、ＬＮＣａＰおよびＭＤＡ４５３細胞を集めた。
【０２７９】
各細胞懸濁液を２つのジーン・パルサー・キュベット（Ｇene  Ｐulser  Ｃuvetts）(Ｂio−Ｒad）に分配し、次いで８μｇのレポーター・コンストラクトを入れ、Ｂio−Ｒadジーン・パルサーを用い２１０ボルトおよび９６０μファラデーにてエレクトロポレーションした。トランフェクションを行ってから、細胞を洗い、次いで活性炭ストリップトウシ胎児血清含有の培地と共に、１ｎＭのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ；シグマ・ケミカル）の非存在（ブランク）および存在（コントロール）下および標準抗アンドロゲン・ビカルタミド（bicalutamide）または本発明化合物の１０−１０〜１０−５Ｍ（サンプル）濃度での存在および非存在下で培養した。各サンプルに対し二部を用いた。化合物希釈は、Ｂiomek  ２０００ラボラトリー・ワークステーションで行なった。
【０２８０】
４８時間後、ホスファ−ライト・ケミルミネセント・レポーター・ジーン・アッセイ・システム（Ｐhospha−Ｌight  Ｃhemiluminescent  Ｒeporter  Ｇene  Ａssay  Ｓystem）(Ｔropix  Ｉnc．）を用いて、上層の画分のＳＥＡＰ活性を検定した。セルタイター（Ｃell  Ｔiter）９６アキュアス・ノンラジオアクティブ・セル・プロリフェレーション・アッセイ（Ａqueous  Ｎon−Ｒadioactive  Ｃell  Ｐroliferation  Ａssay）(ＭＴＳアッセイ、Ｐromega）を用いて、残りの細胞の生活能力を測定した。簡単に、テトラゾリウム化合物［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム・内部塩；ＭＴＳ］と電子カップリング試薬（フェナジン・メトスルフェート；ＰＭＳ）の混合物を、細胞に加える。
【０２８１】
ＭＴＳ（オーエン試薬）を細胞によって、組織培養基（培地）に可溶なホルマザンに生体還元せしめ（bioreduced）、ゆえに、その４９０ｎｍの吸光度を、追加の加工を伴わずに、９６ウェル（well）アッセイ・プレートから直接測定することができる。４９０ｎｍ吸光度の量で評価されるホルマザン産物の量は、培養中の生存細胞の数に正比例する。各反復試験の場合、ＳＥＡＰ読みは、ＭＴＳアッセイから由来するＡbs４９０値によって正規化した。
【０２８２】
アンタゴニスト・モードの場合、抑制率％は下記式で算出した。
抑制率％＝１００×（１−［平均コントロール−平均ブランク／平均サンプル−平均ブランク］）
データをプロットし、正規化ＳＥＡＰの５０％を抑制する化合物の濃度を計量した（ＩＣ５０）。
【０２８３】
アゴニスト・モードの場合、コントロール率％は、自然ホルモン、この場合ＤＨＴの場合に見られる最大効果と比較して、テスト化合物の効果とみなし、下記式で算出した。
コントロール率％＝１００×［平均サンプル−平均ブランク／平均コントロール−平均ブランク］
データをプロットし、対照の場合の正規化ＳＥＡＰの５０％レベルに賦活する化合物の濃度を計量した（ＥＣ５０）。
【０２８４】
ＧＲ特異性アッセイ：
用いるレポーター・プラスミドは、ＡＲ特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載した、レポーターＳＥＡＰたん白のｃＤＮＡからなっていた。レポーターＳＥＡＰたん白の発現は、ＧＲおよびＰＲの両方で調整できる３つのホルモン反応因子（ＨＲＥｓ）を含有するマウス乳房の腫瘍ウィルス長期繰返し（long  terminal  repeat）(ＭＭＴＶ  ＬＴＲ）配列によってコントロールした［たとえばＧ．Ｃhalepakisらの「Ｃell」（５３（３）、３７１、１９８８年）参照］。このプラスミドをＡ５４９細胞にトランスフェクションし、内因性ＧＲを発現して、ＧＲ特異的トランスアクチベーション・アッセイを得た。
【０２８５】
ザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）から、Ａ５４９細胞を入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇibco）を補足したＲＰＭＩ１６４０に維持した。本発明化合物のＧＲ特異的アンタゴニスト活性の判定は、ＤＨＴをＧＲの特異的アゴニストの、５ｎＭデキサメタゾン（シグマ・ケミカルズ）と交換する以外は、ＡＲ特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載したものと同一であった。本発明化合物のＧＲ特異的アゴニスト活性の判定は、ＡＲトランスアクチベーション・アッセイの場合の記載に準じ行ったが、公知のＧＲ特異的アゴニスト・リガンドの非存在下、テスト化合物の添加によるＧＲ特異的レポーター・システムの活性化を測定した。
【０２８６】
ＰＲ特異的アッセイ：
用いるレポーター・プラスミドは、ＡＲ特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載した、レポーターＳＥＡＰたん白のｃＤＮＡからなっていた。レポーターＳＥＡＰたん白の発現は、ＧＲおよびＰＲの両方で調整できる３つのホルモン反応因子（ＨＲＥｓ）を含有するマウス乳房の腫瘍ウィルス長期繰返し（ＭＭＴＶ  ＬＴＲ）配列によってコントロールした。このプラスミドをＴ４７Ｄにトランスフェクションし、内因性ＰＲを発現して、ＰＲ特異的トランスアクチベーション・アッセイを得た。
【０２８７】
ザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビル）から、Ｔ４７Ｄ細胞を入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇibco）を補足したＤＭＥＭ培地に維持した。本発明化合物のＰＲ特異的アンタゴニスト活性の判定は、ＤＨＴをＰＲの特異的アゴニストの、１ｎＭプロメガストン（Ｐromegastone）(ＮＥＮ）と交換する以外は、ＡＲ特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載したものと同一であった。本発明化合物のＰＲ特異的アゴニスト活性の判定は、ＡＲトランスアクチベーション・アッセイの場合の記載に準じ行ったが、公知のＰＲ特異的アゴニスト・リガンドの非存在下、テスト化合物の添加によるＰＲ特異的レポーター・システムの活性化を測定した。
【０２８８】
ＡＲ結合アッセイ
全細胞結合アッセイの場合、それぞれ１０％の活性炭ストリップトＣＡ−ＦＢＳ（Ｃocaleco  Ｂiologicals）を補足したＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭ含有の９６−ウェル・ミクロタイター・プレート中、ヒトＬＮＣａＰ細胞（Ｔ８７７Ａ変異体ＡＲ）またはＭＤＡ４５３（野生型ＡＲ）を３７℃で培養して、細胞中のレセプタと複合しうるいずれの内因性リガンドをも除去した。４８時間後、トリチウム原子含有のジヒドロテストステロン，［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄを測定する飽和分析、またはテスト化合物の［３Ｈ］−ＤＨＴと競合する能力を評価する競合結合測定のいずれかを行なった。
【０２８９】
飽和分析の場合、［３Ｈ］−ＤＨＴ（濃度範囲０．１ｎＭ〜１６ｎＭ）を含有する培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＤＭＥＭ−０．２％ＣＡ−ＦＢＳ）を、５００倍モル過剰の未標識ＤＨＴの非存在（全結合）または存在（非特異的結合）下で細胞に加えた。３７℃で４時間後、［３Ｈ］−ＤＨＴの各濃度における全結合培地のアリコートを取出し、フリーの［３Ｈ］−ＤＨＴの量を見積もった。残りの培地を取出し、細胞をＰＢＳで３回洗い、ウニフィルター（ＵniＦilter）ＧＦ／Ｂプレート（Ｐackard）上に取り入れ、マイクロシント（Ｍicroscint）(Ｐackard）を加え、トップ−カウンター（Ｔop−Ｃounter）(Ｐackard）にてプレートを採点して、結合［３Ｈ］−ＤＨＴの量を評価した。
【０２９０】
飽和分析の場合、全結合と非特異的結合の差は、特異的結合として定義された。特異的結合は、［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄを測定するスカッチャード（Ｓcatchard）分析で評価した。たとえば、Ｄ．Ｒodbardの「Ｌigand  Ａssay」（Ｊ．ＬangonおよびＪ．Ｊ．Ｃlapp編、ニューヨークのＭasson  Ｐublishing  Ｕ．Ｓ．Ａ．，Ｉnc．、ｐｐ４５−９９、１９８１年），“リガンド・アッセイの数学的計算および統計学：図解ガイド”参照。
【０２９１】
競合実験の場合、１ｎＭの［３Ｈ］−ＤＨＴおよび濃度範囲１０−１０〜１０−５Ｍの本発明化合物（“テスト化合物”）を含有する培地を、細胞に加えた。各サンプルに対し２つの複製を用いた。３７℃で４時間後、細胞を洗い、上述の如く取り入れ、採点した。既知化合物の場合の用量応答曲線の範囲上にとどまる［３Ｈ］−ＤＨＴの量（テスト化合物の非存在下のコントロール率％）として、データをプロットした。
【０２９２】
log−logit変換後、競合するリガンドの非存在下で結合した［３Ｈ］−ＤＨＴの量の５０％を抑制するテスト化合物の濃度を計量した（ＩＣ５０）。ＫI値は、ＩＣ５０値に対するＣleng−Ｐrusoff方程式の適用によって決定した。ここで、
【数１】
2005524610.tif 000052
【０２９３】
非特異的結合を補正した後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合リガンドの濃度として定義される。ＭＤＡ４５３およびＬＮＣａＰの場合の［３Ｈ］−ＤＨＴのＫｄ値はそれぞれ、０．７および０．２ｎＭであった。
【０２９４】
ヒト前立腺細胞増殖アッセイ
本発明化合物（“テスト化合物”）について、ヒト前立腺癌細胞系の増殖をテストした。この場合、去勢を失敗した患者の転移から由来の細胞系の、ＭＤＡ  ＰＣａ２ｂ細胞［Ｎavoneらの「Ｃlin．Ｃancer  Ｒes．」（３、２４９３−２５００、１９９７年）］を、テスト化合物と共にまたはこれを伴なわずに７２時間培養し、細胞の数を査定し、ゆえに増殖を査定する方法として、ＤＮＡの中に取り込む［３Ｈ］−チミリジンの量を計量した。
【０２９５】
１０％ＦＢＳを補足したＢＲＦＦ−ＨＰＣ１培地（ビオロジカル・リサーチ・ファキュルティ・アンド・ファシリティ  Ｉnc．、ＭＤ）に、ＭＤＡ  ＰＣａ２ｂ細胞系を維持した。アッセイの場合、細胞をビオコーテッド（Ｂiocoated）９６−ウェル・ミクロプレートで平板培養し、次いで１０％ＦＢＳ（活性炭ストリップト）／ＢＲＦＦ−ＢＭＺＥＲＯ（アンドロゲンなし）中、３７℃で培養した。２４時間後、１ｎＭのＤＨＴ（コントロール）の非存在（ブランク）または存在下または濃度範囲１０−１０〜１０−５Ｍの本発明のテスト化合物と共に、細胞を処理した。
【０２９６】
各サンプルに対し二回の試験を行った。化合物希釈は、Ｂiomek２０００ラボラトリー・ワークステーションで行なった。７２時間後、１ウェル当り０．４４μＣｉの［３Ｈ］−チミジン（Ａmersham）を加え、さらに２４ｈ培養した後、トリプシン化（tripsinization）を行い、細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に取り入れた。ミクロシントＰＳをフィルターに加えてから、Ｂeckman  ＴopＣountにて採点した。
【０２９７】
抑制率％は、下記式で算出した。
抑制率％＝１００×（１−［平均コントロール−平均ブランク／平均サンプル−平均ブランク］）
データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みを５０％を抑制する化合物の濃度を計量した（ＩＣ５０）。
【０２９８】
Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞トランスアクチベーション・アッセイ
ルシフェラーゼ・レポーターを用い、筋細胞バックグラウンドにおけるアンドロゲン・アゴニストの効力を査定する、２つの機能的トランスアクチベーション・アッセイを開発した。最初のアッセイ（ＡＲＴＡステーブル（Ｓtable）１）は、ステーブル１（クローン＃７２）を用いるが、これはラットの全長アンドロゲン・レセプタを安定に発現するが、エンハンサー／レポーターの一時的なトランスフェクションを必要とする。
【０２９９】
この細胞系は、Ｃ２Ｃ１２マウス筋芽細胞に由来した。第２のアッセイ（ＡＲＴＡステーブル２）は、ステーブル２（クローン＃１３３）を用いる。これは、ｒＡＲおよびエンハンサー／ルシフェラーゼ・レポーターの両方を安定に発現するステーブル１に由来する。
このシステムで用いるエンハンサー／レポーターコンストラクトは、ｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼである。２ＸＤＲ−１は、ＣＶ−１細胞におけるＡＲ特異的反応因子である旨が報告された［Ｂrownらの「Ｔhe  Ｊournal  of  Ｂiological  Ｃhemistry」（２７２、８２２７−８２３５、１９９７年）］。それは、ＡＲ／ＧＲコンセンサス・エンハンサー配列のランダムな変異誘発によって開発した。
【０３００】
ＡＲＴＡステーブル１：
１．ステーブル１細胞を、１０％の活性炭およびデキストラン処理ＦＢＳ（ＨyＣlone  Ｃat．Ｎo．ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１５６３０−０８０）、１Ｘ  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１１３６０−０７０）、０．５Ｘ抗生物質−抗真菌薬、および８００μｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇeneticin）(Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１０１３１−０３５）を含有し、フェノールレッド（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．２１０６３−０２９）を有さない高グルコースＤＭＥＭ中、９６ウェル・フォーマットにて６０００細胞／ウェルで平板培養する。
【０３０１】
２．４８時間後、リポフェクト・アミン・プラス（Ｌipofect  ＡＭＩＮＥ  Ｐlus、登録商標）試薬（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１０９６４−０１３）を用いて、細胞をｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼと共にトランスフェクションする。特に、５ｎｇ／ウェルのｐＧＬ３／２ＸＤＲ−１／ルシフェラーゼＤＮＡおよび５０ｎｇ／ウェルのサーモン・スパーム（Ｓalmon  Ｓperm）ＤＮＡ（キャリアとして）を、５μｌ／ウェルのＯpti−ＭＥＭem媒体（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．３１９８５−０７０）で希釈する。これに、０．５μｌ／ウェルのプラス試薬を加える。
【０３０２】
この混合物を室温で１５分間培養する。セパレート容器にて、０．３８５μｌ／ウェルのリポフェクト・アミン試薬を５μｌ／ウェルのＯpti−ＭＥＭで希釈する。次いでＤＮＡ混合物を、リポフェクト・アミン混合物とコンバインし、さらに室温で１５分間培養する。この時間中に、細胞から媒体を取出し、６０μｌ／ウェルのＯpti−ＭＥＭと交換する。これに、１０μｌ／ウェルのＤＮＡ／リポフェクト・アミントランスフェクション混合物を加える。細胞を４時間培養する。
【０３０３】
３．細胞からトランスフェクション混合物を取出し、上記１と同じ９０μｌの培地と交換する。
４．各ウェルに、１０μｌ／ウェルの適当な薬物希釈溶液を入れる。
５．２４時間後、ステディ−グロ（Ｓteady−Ｇlo、登録商標）ルシフェラーゼ・アッセイ・システムを用い、メーカーの指示に従って（Ｐromega、Ｃat．Ｎo．Ｅ２５２０）、活性を検出する。
【０３０４】
ＡＲＴＡステーブル２：
１．ステーブル２細胞を、１０％の活性炭およびデキストラン処理ＦＢＳ（ＨyＣlone  Ｃat．Ｎo．ＳＨ３００６８．０２）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１５６３０−０８０）、１Ｘ  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１１３６０−０７０）、０．５Ｘ抗生物質−抗真菌薬、８００μｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１０１３１−０３５）および８００μｇ／ｍｌのヒグロマイシン（Ｈygromycin）β（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．１０６８７−０１０）を含有し、フェノールレッド（Ｇibco  ＢＲＬ、Ｃat．Ｎo．２１０６３−０２９）を有さない高グルコースＤＭＥＭ中、９６ウェル・フォーマットにて６０００細胞／ウェルで平板培養する。
【０３０５】
２．４８時間後、細胞上の培地を取出し、９０μｌの新しいものと交換する。各ウェルに、１０μｌ／ウェルの適当な薬物希釈溶液を入れる。
３．２４時間後、ステディ−グロＴＭルシフェラーゼ・アッセイ・システムを用い、メーカーの指示に従って（Ｐromega、Ｃat．Ｎo．Ｅ２５２０）、活性を検出する。
【０３０６】
Jacek OstrowskiらのＵ．Ｓ．特許出願Ｎo．０９／８８５８３１(２００１年６月２０日出願、代理人ドケットＮo．Ｄ０１７７），名称：“細胞系およびアンドロゲン・レセプタ・モジュレーターの同定のための細胞ベース・アッセイ”［該特許出願の全体を参考までに本明細書に導入する］参照。
【０３０７】
増殖アッセイ
ネズミ乳房の細胞増殖アッセイ：
本発明化合物（“テスト化合物”）の、ＡＲの機能を調節する能力について、シオノギ腫瘍から由来のアンドロゲン反応性のネズミ乳房細胞系を用い、該化合物を増殖アッセイでテストすることにより判定した［Ｈiraokaらの「Ｃancer  Ｒes．」（４７、６５６０−６５６４、１９８７年）］。Ｔetuoらの「Ｃancer  Ｒesearch」（２５、１１６８−１１７５、１９６５年）に本来記載の一般手順下で、腫瘍フラグメントを通過させることにより、親シオノギ・ラインのステーブルＡＲ依存性クローンを定着させた。
【０３０８】
上記手順から、１つのステーブル系，ＳＣ１１４を単離し、特性決定し、実施例化合物のテストに用いた。ＳＣ１１４細胞を、テスト化合物と共にまたはこれを伴なわずに７２時間培養し、次いでＤＮＡに取り込んだ［３Ｈ］−チミジンの量を、代替の終点として計算し、細胞の数を査定し、ゆえに、スズキらの「Ｊ．Ｓteroid  Ｂiochem．Ｍol．Ｂiol．」（３７、５５９−５６７、１９９０年）の記載に準じて増殖速度を査定した。
【０３０９】
ＳＣ１１４細胞系を、１０−８Ｍテストステロンおよび２％ＤＣＣ処理ＦＣＳ含有のＭＥＭに維持した。アッセイの場合、細胞を維持倍地中、９６ウェル・ミクロプレートにて平板培養し、３７℃で培養した。翌日に、培地を血清を含まない培地［ＨamのＦ−１２：０．１％ＢＳＡ含有のＭＥＭ（１：１、Ｖ／Ｖ）］に交換し、この場合１０−８Ｍのテストステロンを共存（アンタゴニスト・モード）させもしくは不存在（アゴニスト・モード）とし、および本発明テスト化合物の濃度範囲は１０−１０〜１０−５Ｍであった。
【０３１０】
各サンプルに対し二回試験を行った。化合物希釈は、Ｂiomek２０００ラボラトリー・ワークステーションで行なった。７２時間後、１ウェル当り０．４４ｕＣｉの［３Ｈ］−チミジン（Ａmersham）を加え、さらに２時間培養した後、トリプシン化を行ない、次いで細胞をＧＦ／Ｂフィルター上に取り入れた。フィルターにミクロシントＰＳを加えてから、Ｂeckmen  ＴopＣountで採点した。
【０３１１】
アンタゴニスト・モードの場合、抑制率％は下式で算出した。
抑制率％＝１００×（１−［平均サンプル−平均ブランク／平均コントロール−平均ブランク］）
データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を抑制する化合物の濃度を計量した（ＩＣ５０）。
【０３１２】
アゴニスト・モードの場合、コントロール率％は、自然ホルモン、この場合ＤＨＴの場合に見られる最大効果と比較して、テスト化合物の効果とみなし、下記式で算出した。
コントロール率％＝１００×（平均サンプル−平均ブランク）／（平均コントロール−平均ブランク）
データをプロットし、［３Ｈ］−チミジン取り込みの５０％を抑制する化合物の濃度を計量した（ＥＣ５０）。
【０３１３】
ＧＲ誘発ＡＰ−１トランスレプレッションを評価するインビトロ・アッセイ
ＡＰ−１アッセイは、細胞ベースのルシフェラーゼ・レポーター・アッセイである。Ａ５４９細胞は、内因性グルココルチコイド・レセプタを含有し、該細胞をルシフェラーゼ遺伝子に結合するＡＰ−１ＤＮＡ結合部位と共にトランスフェクションした。次いで細胞を０．５ｍｇ／ｍｌのゲネチシンと共に、ＲＰＭＩ＋１０％ウシ胎児血清（活性炭処理）＋ペニシリン／ストレプトマイシン中で生長させる。アッセイの前日に、細胞を約４００００細胞／ウェルで平板培養する。
【０３１４】
アッセイの日に、培地を吸引除去し、各ウェルに、２０μｌのアッセイ緩衝剤（フェノールレッドなしのＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ（活性炭処理）＋Ｐen／Ｓtrep）を加える。この時点で、各ウェルに２０μｌアッセイ緩衝剤（対照実験）、本発明化合物（“テスト化合物”）(ＤＭＳＯに溶解し、種々濃度で添加）またはデキサメタゾン（ＤＭＳＯ中１００ｎＭ、ポジティブ対照）のいずれかを加える。次いでプレートを３７℃で１５分間予備培養した後、細胞を１０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで刺激する。
【０３１５】
次にプレートを３７℃で７時間培養し、その後、各ウェルに４０μｌのルシフェラーゼ基質試薬を加える。緩衝剤またはデキサメタゾンで処理した対照実験と比較して、ルミノメーター（luminometer）の分析で、活性を評価する。活性は、１０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ単独による緩衝剤対照と比較して、レポーターシステムの抑制率％で表わされる。対照，デキサメタゾンは＜１０μＭの濃度で、典型例として活性を６５％抑制する。テスト化合物は、＜１０μＭの濃度で５０％以上のＰＭＡ誘発の抑制を示すことから、活性であるとみなす。
【０３１６】
湿潤前立腺重量アッセイ，ＡＲアンタゴニスト・アッセイ
本発明化合物のＡＲアンタゴニストとしての活性について、幼若な雄ラットモデルにて、下記文献に記載の、既知化合物の抗男性ホルモン活性の標準認可テストで調べた。かかる文献は、Ｌ．Ｇ．Ｈershbergerらの「Ｐroc．Ｓoc．Ｅxpt．Ｂiol．Ｍed．」（８３、１７５、１９５３年）；Ｐ．Ｃ．ＷalshおよびＲ．Ｆ．Ｇittesの「Ｅndocrinology」（８６、６２４、１９７０年），“去勢したラットにおける前立腺生長に対する精巣外刺激の抗男性ホルモンによる抑制”；およびＢ．Ｊ．Ｆurrらの「Ｊ．Ｅndocrinol．」（１１３、Ｒ７−９、１９８７年），“新しい非ステロイド，末梢選択的抗男性ホルモン”である。
【０３１７】
このアッセイの根本原理は、男性の性的補助器官、たとえば前立腺および精嚢が、生殖機能の重要な役割を演じるという事実である。これらの腺を刺激して生長させ、次いで脳下垂体黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のコントロール下、精巣のライディヒ細胞によって生成される主な血清アンドロゲン（＞９５％）である、血清テストステロン（Ｔ）の連続存在により、大きさおよび分泌機能を維持する。
【０３１８】
テストステロンは前立腺の中で、５α−レダクターゼによって、より活性な形状，ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。また副腎のアンドロゲンは、ラット前立腺においてトータル約２０％のＤＨＴを寄与するが、これと比較して、６５才の老人では４０％のＤＨＴである［Ｆ．Ｌabrieらの「Ｃlin．Ｉnvest．Ｍed．」（１６、４７５−４９２、１９９３年）］。しかしながら、これは主要な経路ではない。何故なら、かかる動物およびヒトの両方において、去勢は同時に副腎摘出を伴なうことなく、前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮に導くからである。
【０３１９】
従って、正常な条件下で、副腎は前立腺組織の重要な生長を支持しない［Ｍ．Ｃ．ＬukeおよびＤ．Ｓ．Ｃoffeyの“Ｔhe  Ｐhysiology  of  Ｒeproduction”（Ｅ．ＫnobilおよびＪ．Ｄ．Ｎeill編、１、１４３５−１４８７、１９９４年）］。男性の性的器官（性器）は、アンドロゲン活性の調節に対し最も反応する組織であるので、このモデルを用いて、幼若な去勢ラットにおける性的補助器官のアンドロゲン依存性生長を判定する。
【０３２０】
幼若な雄ラット（１−２０日令のスプラーグ−ダウレイ（Ｓprague−Ｄawley、ハーラン（Ｈarlan）スプラーグ−ダウレイ）を、メトファン（metofane）麻酔下で去勢した。手術の５日後、これらの去勢ラット（６０−７０ｇ、２３−２５日令）に３日間投与した。ラットに落花生油中のテストステロン・プロピオネート（ＴＰ）を１ｍｇ／ｋｇで皮下（ｓ．ｃ．）投与し、抗男性ホルモン・テスト化合物（本発明化合物）を、ＰＥＧ４００（８０％）およびＴween８０(ＰＥＧ  ＴＷ）(２０％）の溶解／懸濁液にて、胃管栄養法（ｐ．ｏ．）で経口投与する。ラットに０．５ｍｌのビヒクル／１００ｇ（体重）を投与する（ｖ／ｗ）。
【０３２１】
実験グループは、以下の通りである。
１．対照ビヒクル
２．テストステロン・プロピオネート（ＴＰ）(３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰ＋Ｃasodex（ＰＥＧ  ＴＷ中、p．o．投与、ＱＤ），認可抗男性ホルモン、参考化合物として
４．アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物（“テスト化合物”）を一定範囲の用量で、ＴＰ（グループ２の投与と同様、ｓ．ｃ．）と共に投与した（ＰＥＧ  ＴＷ中、ｐ．ｏ．、ＱＤ）。
５．アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物（“テスト化合物”）を一定範囲の用量で、単独投与した（ＰＥＧ  ＴＷ中、ｐ．ｏ．、ＱＤ）。
【０３２２】
３日目処置の終りに、ラットをいけにえにし、腹部前立腺の重さを計る。種々の実験のデータを比較するため、性的器官の重さを先ず、１００ｇの体重当りのｍｇで標準化し、次いでＴＰによって誘発される器官重さの増加を最大増加（１００％）とみなした。統計学分析のため、ＡＮＯＶＡの後、片側（one−tailed）スチューデント（Ｓtudent）またはフィッシャー（Ｆischer）の正確テストを用いた。
【０３２３】
性的器官重さの得失は、血清アンドロゲン濃度に基づく、細胞数（ＤＮＡ量）および細胞質量（たん白量）の変化を反映する［オクダらの「Ｊ．Ｕrol．」（１４５、１８８−１９１、１９９１年）参照］。従って、器官湿潤重さの測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲン・アンタゴニストの生活性を示すのに十分である。幼若な去勢ラットにおいて、外因性アンドロゲンの更新は、用量に依存して、精嚢（ＳＶ）および腹部前立腺（ＶＰ）を大きくする。
【０３２４】
器官重さの最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のテストステロン・プロピオネート（ＴＰ）の３日間投与で、４〜５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ５０はそれぞれ、約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。また、ＶＰおよびＳＶの重量増加は、血清ＴおよびＤＨＴ濃度の増加にも関連した。
【０３２５】
Ｔの投与はＴＰの投与より、皮下注射の２時間後にＴおよびＤＨＴの５倍以上の血清濃度を示したが、その後、これらの高レベルは非常に急落した。これに対し、ＴＰ処置ラットのＴおよびＤＨＴの血清濃度は、２４時間の間みごとに一貫しており、ゆえに、ＴＰはフリーＴより約１０〜３０倍以上の効力を示した。
【０３２６】
この幼若な去勢ラットモデルにおいて、０．１ｍｇのＴＰ（ＥＤ８０）と同時に公知のＡＲアンタゴニスト（Ｃasodex）も投与して、ＶＰおよびＳＶの重さのテストステロン仲介増加を用量に依存して抑制する。アンタゴニスト効果は、経口または皮下投与の場合類似した。また本発明化合物も、ＶＰおよびＳＶの重量のテストステロン仲介増加を抑制することによって、ＡＲアンタゴニスト活性を示した。
【０３２７】
肛門挙筋および湿潤前立腺重量アッセイ，ＡＲアゴニスト・アッセイ
本発明化合物のＡＲアゴニストとしての活性について、幼若な雄ラットモデルにて、下記文献に記載の、既知化合物の筋肉における同化効果および性的器官における持続効果の認可テストで調べた。かかる文献は、Ｌ．Ｇ．Ｈershbergerらの「Ｐroc．Ｓoc．Ｅxpt．Ｂiol．Ｍed．」（８３、１７５、１９５３年）；Ｂ．Ｌ．Ｂeylerらの「Ｊ．Ａmer．Ｍed．Ｗomen's  Ａss．」（２３、７０８、１９６８年），“実験動物における同化および異化作用物質を評価する方法”；Ｈ．フクダらの「Ｎago  Ｄai．Ｙak．Ｋen．Ｎem．」（１４、８４、１９６６年），“肛門挙筋の同化作用ステロイドアッセイとしての研究”である。
【０３２８】
このアッセイの根本原理は、動物や人間における筋肉組織および性的補助器官の維持および生長に関するアンドロゲン作用物質のはっきりした作用にある。アンドロゲン作用ステロイド、たとえばテストステロン（Ｔ）について、筋肉質量を維持するその能力の十分な特性決定を行った。去勢後の動物あるいはヒトの外因性Ｔ源による処置は、筋萎縮の逆転をもたらす。
【０３２９】
ラットの肛門挙筋における筋萎縮に関するＴの効果を、十分に特性決定した［Ｍ．マスオカらの「Ａm．Ｊ．Ａnat．」（１１９、２６３、１９６６年），“正常な、テストステロン欠如およびテストステロン刺激肛門挙筋における一定細胞母集団”；Ｚ．Ｇoriらの「Ｂoll．Ｓoc．Ｉtal．Ｂiol．Ｓper．（４２、１５９６、１９６６年），“去勢ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大  Ｉ．定量データ”；Ｚ．Ｇoriらの「Ｂoll．Ｓoc．Ｉtal．Ｂiol．Ｓper．」（４２、１６００、１９６６年），“去勢ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大  ＩＩ．電子顕微鏡観察”；Ａ．Ｂorisらの「Ｓteroids」（１５、６１、１９７０年）］。
【０３３０】
上述の如く、男性の性的補助器官、たとえば前立腺および精嚢の維持に関するアンドロゲンの効果は、十分に記載されている。去勢は、前立腺および精嚢の急速な退縮および萎縮をもたらす。この効果は、アンドロゲンの外因添加によって逆転することができる。肛門挙筋および男性の性的器官は共に、アンドロゲン作用物質の効果に対し最も反応する組織であるので、このモデルを用いて、幼若な去勢ラットにおける肛門挙筋および性的補助器官の萎縮のアンドロゲン依存性逆転を判定する。
【０３３１】
性的に成熟したラット（２００〜２５０ｇ、６〜８週令、スプラーグ−ダウレイ、ハーラン）を、売り主（タコニック）から去勢したもので購入した。ラットをグループに分け、７〜１４日間下記の１つで毎日処置する。
１．対照ビヒクル
２．テストステロン・プロピオネート（ＴＰ）(３ｍｇ／ラット／日、皮下）
３．ＴＰ＋Ｃasodex（ＰＥＧ  ＴＷ中、ｐ．ｏ．投与、ＱＤ），認可抗男性ホルモン、参考化合物として
４．アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物（“テスト化合物”）を一定範囲の用量で、ＴＰ（グループ２の投与と同様、ｓ．ｃ．）と共に投与した（ＰＥＧ  ＴＷ中、ｐ．ｏ．、ＱＤ）。
５．アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物（“テスト化合物”）を一定範囲の用量で、単独投与した（ＰＥＧ  ＴＷ中、ｐ．ｏ．、ＱＤ）。
【０３３２】
７−１４日目処置の終りに、ラットを二酸化炭素でいけにえにし、肛門挙筋、精嚢および腹部前立腺の重さを計る。種々の実験のデータを比較するため、肛門挙筋および性的器官の重さを先ず、１００ｇの体重当りのｍｇで標準化し、次いでＴＰによって誘発される器官重さの増加を最大増加（１００％）とみなした。統計学分析のため、スーパーアノバ（super−anova）(１つのファクター）を用いた。
【０３３３】
性的器官重さの得失は、血清アンドロゲン濃度に基づく、細胞数（ＤＮＡ量）および細胞質量（たん白量）の変化を反映する［オクダらの「Ｊ．Ｕrol．」（１４５、１８８−１９１、１９９１年）参照］。従って、器官湿潤重さの測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲン・アンタゴニストの生活性を示すのに十分である。幼若な去勢ラットにおいて、外因性アンドロゲンの更新は、用量に依存して、肛門挙筋、精嚢（ＳＶ）および前立腺を大きくする。
【０３３４】
器官重さの最大増加は、３ｍｇ／ラット／日のテストステロン（Ｔ）または１ｍｇ／ラット／日のテストステロン・プロピオネート（ＴＰ）の３日間投与で、４〜５倍であった。ＴおよびＴＰのＥＣ５０はそれぞれ、約１ｍｇおよび０．０３ｍｇであった。また、ＶＰおよびＳＶの重量増加は、血清ＴおよびＤＨＴ濃度の増加にも関連した。Ｔの投与はＴＰの投与より、皮下注射の２時間後にＴおよびＤＨＴの５倍以上の血清濃度を示したが、その後、これらの高レベルは非常に急落した。これに対し、ＴＰ処置ラットのＴおよびＤＨＴの血清濃度は、２４時間の間みごとに一貫しており、ゆえに、ＴＰはフリーＴより約１０〜３０倍以上の効力を示した。
【０３３５】
ＭＤＡ  ＰＣａ２ｂヒト前立腺ゼノグラフト（Ｚenograft）アッセイ
インビボ抗腫瘍テスト：ＭＤＡ−ＰＣａ−２ｂヒト前立腺腫瘍を、Ｂalb／ｃ  ｎｕ／ｎｕヌードマウスに維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、成体の雄ヌードマウス（４〜６週令）において皮下移動片として生殖させた。腫瘍接種は、５〜６週毎に行った。
【０３３６】
抗腫瘍効力試行のため、実験の始めに、意義のある応答を検出するのに必要な数のマウスをプールし、各マウスに１３−ゲージのトロカールを用いて、皮下移植片の腫瘍フラグメント（〜５０ｍｇ）を与えた。腫瘍を約１００〜２００ｍｇまで生長せしめ（この範囲外の腫瘍は除く）、マウスを各種の処置および対照グループに均等に分配した。各マウスの処置は、個々の体重に基づいた。処置したマウスは毎日、処置関連の毒性／死亡状態をチェックした。各グループのマウスの体重を計ってから、処置を開始し（Ｗｔ１）、次いで再度、最後の処置を行なった（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）が、処置関連毒性の尺度を付与する。
【０３３７】
腫瘍応答は、腫瘍が所定の０．５ｇｍの“標的”大きさに達するまで、カリパスによる週二回の腫瘍測定によって判定した。腫瘍の重さ（ｍｇ）は、下式から概算した。
腫瘍重さ＝(長さ×幅２）÷２
腫瘍応答終点は、腫瘍生長抑制（％Ｔ／Ｃ）によって表わされ、処置腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値と対照グループ（Ｃ）のそれとの比で定義した。
【０３３８】
腫瘍細胞殺（kill）を見積もるため、先ず下記式で腫瘍容量倍加時間を算出した。
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的大きさに達する時間中央値（日数）−対照腫瘍が標的大きさの半分に達する時間中央値（日数）
そして、Ｌog細胞殺＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
データの統計的評価は、ゲハン（Ｇehan）の一般化ウィルコキソン（Ｗilcoxon）テストを用いて行なった。
【０３３９】
ダンニング前立腺腫瘍：
ダンニング（dunning）Ｒ３３２７Ｈ前立腺腫瘍は、前立腺の自発的に由来し、十分に分化したアンドロゲン反応性腺癌である［Ｓmolev  Ｊ．Ｋ．、Ｈeston  Ｗ．Ｄ．、Ｓcott  Ｗ．Ｗ．およびＣoffey  Ｄ．Ｓ．の「Ｃancer  Ｔreat  Ｒep．」（６１、２７３−２８７、１９７７年）］。Ｒ３３２７Ｈサブライン（subline）の生長は、去勢されていない雄ラットにおけるその高いアンドロゲン依存性および生殖性生長に選択した。
【０３４０】
従って、この腫瘍のこのモデルおよび他のサブラインを広範に用いて、抗男性ホルモン、たとえばフルタミド（flutamide）およびバチルタミド（bacilutamide）／カソデックス（Ｃasodex）のインビボ抗腫瘍活性を評価した［Ｍaucher  Ａ．およびvon  Ａngererの「Ｊ．Ｃancer  Ｒes．Ｃlin．Ｏncol．」（１１９、６６９−６７４、１９９３年）；Ｆurr  Ｂ．Ｊ．Ａ．の「Ｅuro．ＵＲＬ．」（１８（suppl．３）、２−９、１９９０年）；Ｓhain  Ｓ．Ａ．およびＨuot  ＲＩ．の「Ｊ．Ｓteroid  Ｂiochem．」（３１、７１１−７１８、１９８８年）］。
【０３４１】
実験の始めに、ダンニング腫瘍片（約４×４ｍｍ）を、成熟した雄コペンハーゲンラット（６〜７週令、ハーラン−スプラーグ・ダウレイ、メリーランド州インディアナポリス）の側腹部に皮下移植する。移植の約６週後、測定可能な大きさ（約８０〜１２０ｍｍ２）の腫瘍を持つラットを、処置グループ（８〜１０匹ラット／グループ）に無作為に分ける。
【０３４２】
１グループのラットを去勢して、腫瘍生長のネガチブ対照として役立たせる。ラットを平均１０〜１４週にわたって、本発明化合物、標準抗男性ホルモン、たとえばバチルタミドまたはビヒクル（対照）で毎日処置する。テスト化合物を、１０％ポリエチレングリコールおよび０．０５％Ｔween−８０／１％カルボキシメチルセルロース（ＰＥＧ／ＣＭＣ、ミズーリ州セントルイスのシグマ）のビヒクル（２．５ｍｌ／ｋｇ（体重））に溶解する。治療実験は典型例として、各標準またはテスト化合物の３つの漸増用量（３００〜３０３ｍｇ／ｋｇ範囲）の３グループを包含する。
【０３４３】
ビヒクル（対照）グループの腫瘍は、１５００〜２５００ｍｍ３の大きさに達するのに対し、去勢したラットグループはたとえば、１４週の観察にわたって腫瘍静止を示す。２０ｍｇ／ｋｇのビカルタミドまたはフルタミドで経口処置したラットは、１４週処置後の対照と比較して、腫瘍容量の４０％減を示すことが予測される。
【０３４４】
腫瘍の大きさは、長さと幅の垂直測定を用いて、副尺付きカリパス（Ｆroboz、スイス）で毎週測定する。腫瘍容量は、下式を用いてｍｍ３単位で測定する。
容量＝長さ×幅×高さ
処置グループと対照の統計的差異は、多重ＡＮＯＶＡ分析、次いで片側非パラメーター・スチューデント（Ｓtudent）ｔテストを用いて評価する。
【０３４５】
成熟したラット前立腺重量アッセイ
本発明化合物の活性について、上記の肛門挙筋および湿潤前立腺重量アッセイのバリエーションである、成熟雄ラットモデルにて調べた。上記インビボアッセイは、下記文献に記載の、既知化合物の筋肉における同化効果および性器における持続効果の認可アッセイである。かかる文献は、Ｌ．Ｇ．Ｈershbergerらの「Ｐroc．Ｓoc．Ｅxpt．Ｂiol．Ｍed．」（８３、１７５、１９５３年）；Ｂ．Ｌ．Ｂeylerらの「Ｊ．Ａmer．Ｍed．Ｗomen's  Ａss．」（２３、７０８、１９６８年），“実験動物における同化および異化作用物質を評価する方法”，Ｈ．フクダらの「Ｎago  Ｄai．Ｙak．Ｋen．Ｎem．」（１４、８４、１９６６年），“肛門挙筋の同化作用ステロイドアッセイとしての研究”である。このアッセイの根本原理は、動物や人間における筋肉組織および性的補助器官の維持および生長に関するアンドロゲン作用物質のはっきりした作用にある。
【０３４６】
男性の性的補助器官、たとえば前立腺および精嚢は、生殖機能の重要な役割を演じる。これらの腺は血清テストステロン（Ｔ）が常に存在することにより、刺激されて生長しその大きさおよび分泌機能を維持する。そして、この血清テストステロン（Ｔ）は脳下垂体黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のコントロール下、精巣のライディヒ細胞によって生成される主な血清アンドロゲン（＞９５％）である。テストステロンは前立腺の中で、５α−レダクターゼによって、より活性な形状，ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。
【０３４７】
また副腎のアンドロゲンは、ラット前立腺においてトータル約２０％のＤＨＴを寄与するが、これと比較して、６５才の老人では４０％のＤＨＴである［Ｆ．Ｌabrieらの「Ｃlin．Ｉnvest．Ｍed．」（１６、４７５−４９２、１９９３年）］。しかしながら、これは主要な経路ではない。何故なら、かかる動物およびヒトの両方において、去勢は同時に副腎摘出を伴なうことなく、前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮に導くからである。
【０３４８】
従って、正常な条件下で、副腎は前立腺組織の重要な生長を支持しない［Ｍ．Ｃ．ＬukeおよびＤ．Ｓ．Ｃoffeyの“Ｔhe  Ｐhysiology  of  Ｒeproduction”（Ｅ．ＫnobilおよびＪ．Ｄ．Ｎeill編、１、１４３５−１４８７、１９９４年）］。男性の性的器官および肛門挙筋は、アンドロゲン活性の調節に対し最も反応する組織であるので、このモデルを用いて、成熟ラットにおいてアンドロゲン・レセプタ経路を調節する化合物の活性を判定する。
【０３４９】
またテストステロンは、組織、たとえば前立腺、精嚢および筋肉に対するミトゲン活性に加えて、それ自体の生合成のネガティブレギュレーターとしても役立つ。精巣のライディヒ細胞におけるテストステロン生成は、下垂体から放出される循環ＬＨのレベルによってコントロールされる。
【０３５０】
ＬＨレベル自体は、視床下部領域に生成するＬＨＲＨのレベルによってコントロールされる。血中のテストステロンレベルは、ＬＨＲＨの分泌の抑制に役立ち、続いてＬＨのレベルを下げ、最終的に循環テストステロンのレベルを下げる。ＬＨの血中濃度は本発明化合物（“テスト化合物”）によって影響されるので、該濃度の測定によって、この内分泌サイクルの視床下部軸での、該テスト化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性のレベルを判定することが可能である。
【０３５１】
マッチドセットのハーラン・スプラーグ−ダウレイラット（４０〜４２日令、１８０〜２２０ｇ）に、８０％ＰＥＧ４００および２０％Ｔween２０(ＰＥＧ  ＴＷ）の溶解／懸濁液中のテスト化合物を１４日間にわたり、胃管栄養法（ｐ．ｏ．）で経口投与した。２つの対照グループ（１つは去勢しない、１つは去勢したグループ）には、ＰＥＧ  ＴＷビヒクルのみを経口投与した。
【０３５２】
ラットの投与量（ｖ／ｗ）は、０．５ｍｌのビヒクル／１００ｇ（体重）であった。実験グループは、以下の通りとした。
１．去勢しないビヒクル（ｐ．ｏ．、ＰＥＧ  ＴＷ、ＱＤ）
２．対照ビヒクル（ｐ．ｏ．、ＰＥＧ  ＴＷ、ＱＤ）
３．ビカルタミド（Ｃasodex、認可抗男性ホルモン、参考化合物として）または本発明化合物、ＰＥＧ  ＴＷ中ｐ．ｏ．、ＱＤ（一定範囲の用量）
【０３５３】
１４日目処置の終りに、ラットをいけにえにし、腹側前立腺、精嚢および挙筋を外科除去し、重さを計った。種々の実験のデータを比較するため、器官の重さを先ず、１００ｇの体重当りのｍｇで標準化し、次いで去勢しないグループの各器官の数値の百分率で表示した。
【０３５４】
ラット黄体化ホルモン（ｒＬＨ）は、メーカー指示に従って、Ｂiotrak［１２５Ｉ］キット（Ａmersham  Ｐharmacia  Ｂiotek）で定量判定する。アッセイは、血清中に存在するＬＨによる、Ａmerlex−Ｍビーズ／抗体懸濁液への［125Ｉ]rＬＨの結合の競合に基づく。血清、次いで洗浄液と共に培養後の残存する放射能を、標準曲線に外挿して、ｎｇ／ｍｌの読みを得る。
【０３５５】
性的器官および肛門挙筋の重さの得失は、血清アンドロゲン濃度に基づく、細胞数（ＤＮＡ量）および細胞質量（たん白量）の変化を反映する［Ｙ．オクダらの「Ｊ．Ｕrol．」（１４５、１８８−１９１、１９９１年）参照］。従って、器官湿潤重さの測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲン・アンタゴニストの生活性を示すのに十分である。
【０３５６】
成熟ラットアッセイにおいて、活性なアゴニスト作用物質は、効果を全く有さないかあるいはアンドロゲン反応性器官（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の１つ以上の重さを増大し、かつＬＨ分泌に関して効果を全く有さないかあるいは抑制的効果のみを有するだろう。アンタゴニスト活性を持つ化合物は、アンドロゲン反応性器官（肛門挙筋、前立腺、精嚢）の１つ以上の重さを減少させ、かつＬＨ分泌に関して効果を全く有さないかあるいは少ない抑制的効果のみ有するだろう。
【０３５７】
ＣＷＲ２２ヒト前立腺ゼノグラフト・アッセイ
インビボ抗腫瘍テスト：ＣＷＲ２２ヒト前立腺腫瘍を、Ｂalb／ｃ  ｎｕ／ｎｕヌードマウスに維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、成体の雄ヌードマウス（４〜６週令）において皮下移動片として生殖させた。腫瘍接種は、５〜６週毎に行った。
【０３５８】
抗腫瘍効力試行のため、実験の始めに、意義のある応答を検出するのに必要な数のマウスをプールし、各マウスに１３−ゲージのトロカールを用いて、皮下移植片の腫瘍フラグメント（〜５０ｍｇ）を与えた。腫瘍を約１００〜２００ｍｇまで生長せしめ（この範囲外の腫瘍は除く）、マウスを各種の処置および対照グループに均等に分配した。
【０３５９】
各マウスの処置は、個々の体重に基づく。処置したマウスは毎日、処置関連の毒性／死亡状態をチェックした。各グループのマウスの体重を計ってから、処置を開始し（Ｗｔ１）、次いで再度、最後の処置を行った（Ｗｔ２）。体重の差（Ｗｔ２−Ｗｔ１）が、処置関連毒性の尺度を付与する。
【０３６０】
腫瘍応答は、腫瘍が所定の０．５ｇｍの“標的”大きさに達するまで、カリパスによる週二回の腫瘍測定によって判定した。腫瘍の重さ（ｍｇ）は、下式から概算した。
腫瘍重さ＝(長さ×幅２）÷２
【０３６１】
腫瘍応答終点は、腫瘍生長抑制（％Ｔ／Ｃ）によって表わされ、処置腫瘍（Ｔ）の腫瘍重量中央値と対照グループ（Ｃ）のそれとの比で定義した。
腫瘍細胞殺を見積もるため、先ず下記式で腫瘍容量倍加時間を算出した。
ＴＶＤＴ＝対照腫瘍が標的大きさに達する時間中央値（日数）−対照腫瘍が標的大きさの半分に達する時間中央値（日数）
そして、Ｌog細胞殺＝（Ｔ−Ｃ）÷（３．３２×ＴＶＤＴ）
データの統計的評価は、ゲハンの一般化ウィルコキソン・テストを用いて行なった。
【０３６２】
次に挙げる実施例は、本発明の具体例を示すが、これによって、特許請求の範囲の技術的範囲が制限されるものではない。
略語
以下に示す略語を、本明細書で使用する。
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ｅｅ＝エナンチオマー過剰
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
【０３６３】
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
ヒュニッヒ塩基＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｍｅ＝メチル
ＲＴ＝保持時間
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ｐＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸
△＝加熱
【０３６４】
ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル
Ｐｈ＝フェニル
ＰｈＣＨ３＝トルエン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／活性炭
ＴｓＣｌ＝塩化トシル
ＴＢＳＯＴｆ＝ｔ−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシラン
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
（ＢＯＣ)２Ｏ＝ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ｒｔ＝室温
【０３６５】
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｒａ−Ｎｉ＝ラネーニッケル
ＭＳ＝モレキュラーシーブス
ＭＳ（ＥＳ）＝エレクトロ−スプレー・マススペクトロメトリー
ｈ＝時間
Ａｃ＝アセチル
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
【実施例】
【０３６６】
実施例１
（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（１Ｂ）
【化５０】
2005524610.tif 000053
【０３６７】
Ａ．エンド／エキソ−２−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（１Ａ）
【化５１】
2005524610.tif 000054
【０３６８】
２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（０.２５３g、０.１５ミリモル）をトルエンに溶解し、３−（トリフルオロメチルフェニル）イソシアネート（０.３１１g、０.１６６ミリモル）を加えた。反応液を７０℃で３ｈ加熱し、次いで−２０℃に１２ｈ冷却した。冷却すると、化合物１Ａが沈殿し、これを濾別し、冷トルエンでリンスした。減圧乾燥して、０.０９７gの化合物１Ａを回収し、精製せずに次工程に用いた。
【０３６９】
Ｂ．（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（１Ｂ）
中間体化合物１Ａ（０.１５０g）をトルエン（５mL）に溶解し、ＤＢＵ（０.１mL）を加えた。反応液を８０℃で１.５ｈ加熱し、次いでトルエンを減圧除去した。得られる残渣をＳiＯ２にて、１０％〜３０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.７６gの化合物１Ｂを白色固体で得た。ＨＰＬＣ：２.９３分（保持時間）で９２％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０９.０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例２
（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（２Ｃ）（１Ｂの他の製造手順）
【化５２】
2005524610.tif 000055
【０３７１】
Ａ．エンド／エキソ−２−（クロロカルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（２Ａ）
【化５３】
2005524610.tif 000056
ＮaＨＣＯ３（２.５g、３０ミリモル）／ＣＨ２Ｃl２の懸濁液に２５℃にて、ホスゲン（２０％溶液、５.９g、１２ミリモル）を加えた。２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（０.５g、３.０ミリモル）を加え、反応液を２５℃で２ｈ撹拌した。次いで重炭酸塩を濾別し、ＣＨ２Ｃl２でリンスした。生成物をＳiＯ２にて、１％〜２％  ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.３６７gの中間体化合物２Ａを黄色油状物で得た。
【０３７２】
Ｂ．エンド／エキソ−２−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（２Ｂ）
【化５４】
2005524610.tif 000057
中間体化合物２Ａ（０.１００g、０.４４ミリモル）および３−トリフルオロメチルアニリン（０.０７５mL、０.４４ミリモル）を、５.０mLのトルエンに溶解した。次いで触媒の４−ＤＭＡＰおよびジイソプロピルアミン（０.３mL、２.１ミリモル）を加えた。反応液を５０℃で１４ｈ加熱した。次いで揮発性有機物を除去し、残渣をシリカゲルにて、０.５％〜１.０％メタノール／ＣＨ２Ｃl２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.３９gの中間体化合物２Ｂを淡黄色油状物で得た。
【０３７３】
Ｃ．（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（２Ｃ）
実施例１／Ｂの記載に準じ、標記化合物を製造した。
【０３７４】
実施例３
（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−２−［１−ナフタレニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（３Ｂ）
【化５５】
2005524610.tif 000058
【０３７５】
Ａ．エンド／エキソ−２−［（１−ナフタレニルアミノ）カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（３Ａ）
【化５６】
2005524610.tif 000059
トリホスゲン（０.１３６g、０.４６ミリモル）／ジクロロエタンの溶液に２５℃にて、１−ナフチルアミン（０.２０g、１.３９ミリモル）を加えた。溶液を７０℃で３０分間加熱し、次いで２５℃に冷却した。
【０３７６】
次いでトリエチルアミン（０.５８mL、４.１７ミリモル）を加え、反応液を７０℃に加熱した。２ｈ後、反応液を２５℃に冷却し、２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（０.２０９g、１.２５ミリモル）を加えた。反応液を２５℃で１４ｈ撹拌した。次いで揮発性有機物を減圧除去し、得られる残渣をＳiＯ２にて、酢酸エチル／ヘキサン（４：１〜１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.１９０gの中間体化合物３Ａを白色固体で得た。
【０３７７】
Ｂ．（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−２−［１−ナフタレニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（３Ｂ）
中間体化合物３Ａ（０.１５０g）をトルエン（５mL）に溶解し、ＤＢＵ（０.１mL）を加える。反応液を８０℃で１.５ｈ加熱し、次いでトルエンを減圧除去する。得られる残渣をＳiＯ２にて、１０％〜３０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.７６gの化合物３Ｂを白色固体で得る。ＨＰＬＣ：３.０６７分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例４
（５α,８α,８ａα）−２,３,８,８ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−チオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−オン（４Ｂ）
【化５７】
2005524610.tif 000060
【０３７９】
Ａ．エンド／エキソ−２−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］チオキソメチル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（４Ａ）
【化５８】
2005524610.tif 000061
トルエン（７.０mL）中の２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（０.２５３g、１.５ミリモル）の溶液に、３−（トリフルオロメチルフェニル）イソチオシアネート（０.３３９g、１.６６ミリモル）を加えた。２５℃で１４ｈ後、反応液をＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ−ＮaＯＨ（１０mL×２）で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗物質を、０〜２０％アセトン／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１８８mg（３４％）の中間体化合物４Ｂを得た。
【０３８０】
Ｂ．（５α,８α,８ａα）−２,３,８,８ａ−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−チオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（４Ｂ）
中間体化合物４Ａ（１８０mg、０.５ミリモル）を無水トルエン（５mL）に溶解し、ＤＢＵ（０.０４２mL）を加えた。反応液を８０℃で１.５ｈ加熱し、次いで２５℃に冷却した。揮発性物質を減圧除去し、得られる残渣をＳiＯ２にて、０〜２０％アセトン／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純化合物４Ｂ（６７mg）を黄色油状物で得た。ＨＰＬＣ：２.９８０分（保持時間）で６６.９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４３.０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
実施例５
（５α,８α,８ａα）−８,８ａ−ジヒドロ−８ａ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（５）
【化５９】
2005524610.tif 000062
中間体化合物１Ｂ（０.０２０g、０.０６ミリモル、実施例１より）を無水ＴＨＦ（２.０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いでＬＤＡ（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、０.１９５mL）をゆっくりと加えた。
【０３８２】
１ｈ後、ＭeＩ（０.００８mL、０.１２ミリモル）を加え、反応液をゆっくりと２５℃に加温した。次いで水を加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２（１０mL×３）で抽出した。コンバインした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して純化合物５（０.００８g）を白色固体で得た。ＨＰＬＣ：３.６２０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２３.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例６
（５α,８α,８ａα）−２,３,８,８ａ−テトラヒドロ−８ａ−メチル−３−チオキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（６）
【化６０】
2005524610.tif 000063
化合物４Ｂ（０.０５６g、０.１７３ミリモル、実施例４）／ＴＨＦの溶液に−７８℃にて、リチウム・ジイソプロピルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、０.１７３mL）を加えた。
【０３８４】
２ｈ後、ＭeＩ（０.０２２mL、０.３５ミリモル）を加え、反応液を２ｈにわたり２５℃に加温した。次いでＨ２Ｏを加え、混合物をＣＨ２Ｃl２（３０mL×３）で抽出した。コンバインした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をＳiＯ２にて、１０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.０３４gの化合物６を白色固体で得た。ＨＰＬＣ：４.０２３分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３９.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例７
（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−２−（３,５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ７Ｂi＆７Ｂii）
【化６１】
2005524610.tif 000064
【０３８６】
Ａ．エンド／エキソ−２−［［［３,５−ジクロロフェニル］アミノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（７Ａ）
【化６２】
2005524610.tif 000065
【０３８７】
トルエン（１００mL）中の３,５−ジクロロフェニルイソシアネート（３.０１g、１６ミリモル）の溶液に、２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（２.７０g、１６.０ミリモル）／トルエンを加え、反応液を２５℃で１４ｈ撹拌した。
１４ｈ後に白色固体が形成し、さらにジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。次いで反応液を濾過し、冷ジエチルエーテルでリンスした。粗尿素中間体（２.８１gの白色固体）を濾過で単離し、乾燥し、このまま次工程に用いた。
【０３８８】
Ｂ．（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−２−（３,５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ７Ｂi＆７Ｂii）
新たに活性化した４ÅＭＳ（０.０５０g）／トルエン（２.０mL）の懸濁液に、化合物７Ａ（０.０２５g、０.０７０ミリモル）を加えた。次いでＤＢＵ（０.４２mL、２.９６ミリモル）を加えた後、８０℃に２ｈ加熱した。
【０３８９】
次に混合物を２５℃に冷却し、セライトで濾過し、塩化メチレンでリンスした。有機物を１Ｎ−ＨＣlで洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗ＮＭＲにより、化合物７Ｂiと化合物７Ｂiiの２：１.５比混合物が認められた。かかるジアステレオマーをＳiＯ２にて、塩化メチレンで溶離する分取ＴＬＣで分離した。
【０３９０】
これによって、０.００６gの化合物１７Ｂiを白色固体で、および０.００８gの化合物１７Ｂiiを白色固体で得た。１７Ｂiの場合、ＨＰＬＣ：３.３８３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２.１［Ｍ＋Ｈ］＋。１７Ｂiiの場合、ＨＰＬＣ：３.４９７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１１.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
実施例８
テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−エタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（８Ｂ）
【化６３】
2005524610.tif 000066
【０３９２】
Ａ．２−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（８Ａ）
【化６４】
2005524610.tif 000067
無水トルエン（１０mL）中の２−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０.２７ミリモル）の溶液に、３−（トリフルオロメチルフェニル）イソシアネート（５５.５mg、０.３ミリモル）を加えた。反応液を２５℃で一夜撹拌し、次いで減圧濃縮し、シリカゲルにて３０％アセトン／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣで精製して、３７mg（３７％）の中間体化合物８Ａを得た。
【０３９３】
Ｂ．テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−エタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（８Ｂ）
無水トルエン（１０mL）中の中間体化合物８Ａ（３７mg、０.１ミリモル）の溶液に、ＤＢＵ（２０μL、０.１１ミリモル）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱した。溶媒を回転蒸発で除去し、粗物質をシリカゲルにて、３０％アセトン／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣで精製し、１６mg（４９％）の化合物８Ｂを白色固体で得た。ＨＰＬＣ：３.４３３分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２５.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例９
（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ９Ｆi＆９Ｆii）
固体支持（Ｓolid  Ｓupport）合成ルート
【化６５】
2005524610.tif 000068
【０３９５】
Ａ．変性メリーフィールド（Ｍerrifield）レジン（９Ａ）の形成
【化６６】
2005524610.tif 000069
ＮaＨ（鉱油中６０％、０.３５３g、８.８４ミリモル）／ＤＭＦの懸濁液に０℃にて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（１.３g、８.５５ミリモル）をゆっくり加え、次いで２５℃に加温し、１ｈ撹拌した。メリーフィールドレジン（５g、０.５７ミリモル／g）を塩化メチレン、ＤＭＦで連続して洗い、次いで２０mLのＤＭＦに懸濁した。
【０３９６】
レジンに、予め形成したアルコキシドを５分にわたって加えた。次いで反応液を８０℃で１３ｈ加熱した。２５℃に冷却後、反応液を濾過し、ＤＭＦ（５０mL×３）、ヘキサン（５０mL×２）、塩化メチレン（５０mL×３）、メタノール（５０mL×２）、塩化メチレン（５０mL×３）で連続してリンスし、減圧乾燥して白色レジン（４.６g）を得た。固相プロトンＮＭＲにより、レジン９Ａを形成した。３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール・リンカーの導入が証明された。
【０３９７】
Ｂ．エンド／エキソ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,３−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）エステル（９Ｂ）
【化６７】
2005524610.tif 000070
２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（１０.０g、５９.０ミリモル）を、ジオキサン（１２０mL）、水（６０mL）および１Ｎ−ＮaＯＨ（６６mL）の混合物に溶解する。
【０３９８】
次いで（ＢＯＣ）２Ｏ（１４.４g、２１８.２５ミリモル）を加え、混合物をrtで１４ｈ撹拌した。揮発性有機物を減圧除去し、次いで追加の水（２００mL）を加え、混合物をＣＨ２Ｃl２（２００mL×２）で抽出した。次いで水性層に５％ＫＨＳＯ４を加えて、pＨ＝４〜５に調整した。次に混合物を、ＣＨ２Ｃl２（１００mL×３）で抽出した。コンバインした有機層を濃縮して、粗中間体化合物９Ｂを白色固体で得た（８.５g）。この物質を精製せずに用いた。
【０３９９】
Ｃ．エンド／エキソ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,３−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）・３−（変性メリーフィールドレジン）エステル（９Ｃ）
【化６８】
2005524610.tif 000071
レジン９ＡにＤＭＦ（１５mL）を加えた後、１５分間振とうした。化合物９Ｂ（０.２７５g、１.１４ミリモル）／ＤＭＦを加えた後、ピリジン（０.１５２mL、１.８８ミリモル）を加えた。塩化２,６−ジクロロベンゾイル（０.１６３mL、１.１４ミリモル）を加え、反応液を１日間振とうした。次いで同量の酸、ピリジンおよび塩化物を加えた後、２日間振とうした。次いで反応液を濾過し、ＤＭＦ（２０mL×３）、メタノール（２０mL×３）、塩化メチレン（２０mL×６）で連続してリンスし、減圧乾燥してレジン９Ｃを白色粉末で得た。
【０４００】
Ｄ．エンド／エキソ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル（９Ｄ）
【化６９】
2005524610.tif 000072
レジン９Ｃ（１ｇ）を５０％ＴＦＡ／ＤＭＦ（３０mL）に懸濁し、６０℃で１８ｈ超音波処理した。次いで反応液を濾過し、ＤＭＦ（２０mL×５）、メタノール（２０mL×２）、塩化メチレン（２０mL×２）で洗い、減圧乾燥して、０.７gのレジン９Ｄを白色粉末で得た。
【０４０１】
Ｅ．エンド／エキソ−２−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル（９Ｅ）
【化７０】
2005524610.tif 000073
レジン９Ｄ（０.５０g）をＣＨ２Ｃl２（１０mL）に懸濁し、３−（トリフルオロメチルフェニル）イソシアネート（０.５mL、１.２５ミリモル）を加え、反応液を２４ｈ振とうした。レジンを濾過し、ＣＨ２Ｃl２（２０mL×８）で洗い、減圧乾燥してレジン９Ｅを黄色固体で得た。
【０４０２】
Ｆ．（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（９Ｆi＆９Ｆii）
レジン９Ｅに、乾燥トルエン（１０mL）および０.２５gの活性化４ÅのＭＳを加えた。次いでＤＢＵ（０.２５mL）を加え、反応液を８０℃に１.５ｈ加熱した。反応液を濾過し、ＣＨ２Ｃl２でリンスし、有機物を１Ｎ−ＨＣlで１回洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０４０３】
このプロセスによって、化合物９Ｆi＆９Ｆiiの４：１混合物２４mg（メリーフィールドレジンの添加量からの収率２６％）を得た。化合物９Ｆi＆９Ｆiiの分離を、分取ＨＰＬＣ（２０分にわたる０％−１００％水性メタノール、ＹＭＣ  ＯＤＳＡ逆相カラム、２０×１００mm）で行って、０.００５gの化合物９Ｆiを白色固体で、０.０１９gの化合物９Ｆiiを白色固体で得た。特性決定については、実施例１１および１２を参照。
【０４０４】
実施例１０
（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−テトラヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ１０Ｃi＆１０Ｃii）
【化７１】
2005524610.tif 000074
【０４０５】
Ａ．エンド／エキソ−２−（クロロカルボニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル（１０Ａ）
【化７２】
2005524610.tif 000075
レジン９Ｄ（０.５０g、実施例９の記載に準じ合成）を、ＣＨ２Ｃl２（１０mL）に懸濁し、ホスゲン（トルエン中２０％、４.５g）およびＮaＨＣＯ３（１.５g）を加えた。レジンを２２℃で２２ｈ振とうし、濾過し、ＣＨ２Ｃl２（５０mL×５）でリンスした。次いでレジンを減圧乾燥して、レジン１０Ａを黄色レジンで得た。
【０４０６】
Ｂ．エンド／エキソ−２−［（２−ナフタレニルアミノ）カルボニル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル（１０Ｂ）
【化７３】
2005524610.tif 000076
レジン１０Ａ（０.７０g）をＣＨ２Ｃl２（１５mL）に懸濁し、２−ナフタレニルアミン（０.５８g、４.０ミリモル）を加えた。ヒュニッヒ（Ｈunig）塩基（０.８８mL）および触媒４−ＤＭＡＰを加え、混合物を７０℃で２０ｈ振とうした。２２℃に冷却後、レジンを濾別し、ＣＨ２Ｃl２（２０mL×８）で洗い、減圧乾燥して、レジン１０Ｂを黄色固体で得た。
【０４０７】
Ｃ．（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−テトラヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（１０Ｃi＆１０Ｃii）
レジン１０Ｂ（０.７０g）に、乾燥トルエン（１０mL）および０.２５gの活性化４ÅＭＳを加えた。次いでＤＢＵ（０.６５mL、４.０ミリモル）を加え、反応液を８０℃に２.０ｈ加熱する。反応液を濾過し、ＣＨ２Ｃl２でリンスし、有機物を１Ｎ−ＨＣl（３０mL）で２回洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０４０８】
このプロセスによって、化合物１０Ｃiおよび１０Ｃiiの１.５：１混合物１３mg（収率１１％）が得られた。混合物の分離を、ＳiＯ２にて１％ＭeＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで行って、６mgの化合物１０Ｃiを白色固体で、４mgの化合物１０Ｃiiを白色固体で得た。
化合物１０Ｃi
ＨＰＬＣ：２.９４分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１０Ｃii
ＨＰＬＣ：３.０９分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９３.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
実施例１１
（５α,８α,８ａβ）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（１１）
【化７４】
2005524610.tif 000077
トルエン（１５mL）中の新活性化４ÅＭＳ（１.５g）の懸濁液に、２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（０.５０g、２.９６ミリモル）／トルエンを加えた。１５分後、３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネート（０.４１mL、２.９６ミリモル）を加え、反応液を２５℃で１４ｈ撹拌した。
【０４１０】
次いでＤＢＵ（０.４２mL、２.９６ミリモル）を加えた後、８０℃に２ｈ加熱した。次いで混合物を２５℃に冷却し、セライトで濾過し、塩化メチレンでリンスした。有機物を乾燥し、そのまま残りのＤＢＵ中、３５℃で５ｈ静置せしめた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７３５mg（収率８０.１％）の化合物１１を白色固体で得た。ＨＰＬＣ：３.１１７分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１２
（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ１２i＆１２ii）
【化７５】
2005524610.tif 000078
ジイソプロピルアミン（０.０９１mL、０.６５０ミリモル）をＴＨＦ中−７８℃にて、ｎ−ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ、０.３０４mL）で処理して、ＬＤＡを製造した。２０分後、ＬＤＡ／ＴＨＦに化合物１１（０.１００g、０.３２５ミリモル）をゆっくり加えた。
【０４１２】
反応液を−２０℃までゆっくり加温し、１５分間保持した。次いで反応液を−７８℃に冷却し、sat  ＮＨ４Ｃlを加えて反応を抑えた。次いで溶液をＣＨ２Ｃl２（３０mL×３）で抽出し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をＳiＯ２にて、ＣＨ２Ｃl２で溶離する分取ＴＬＣで精製して、化合物１２ｉ（化合物１１）＆１２ii（０.０９１g、９１％）の１：３混合物を白色固体で得た。
化合物１２i
ＨＰＬＣ：２.９８７分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１３
（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−［［２−（３,４−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−１−オキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−３−イリデン］アミノ］（それぞれ１３Ｂi＆１３Ｂii）
【化７６】
2005524610.tif 000079
【０４１４】
Ａ．エンド／エキソ−２−［（シアノイミノ）［（３,４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル］−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（１３Ａ）
【化７７】
2005524610.tif 000080
２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（１６９mg、１.０ミリモル、１当量）をジメチルホルムアミド中、Ｎ−シアノ−Ｎ'−（３,４−ジクロロフェニル）−チオ尿素（２４６mg、１.０ミリモル、１当量）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８mg、１.５ミリモル、１.５当量）とコンバインした。
【０４１５】
混合物を周囲温度で一夜撹拌した。１Ｍ水性クエン酸で反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、３０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１９２mg（５０.４％）の化合物１３Ａを白色半固体で得た。ＨＰＬＣ：３.２６０分で１００％（ＹＭＣコンビスクリーン（Ｃombiscreen）ＯＤＳ−Ａ  Ｓ５カラム、１０〜９０％水性メタノール勾配で４分にわたって溶離）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
Ｂ．（５α,８α,８ａα）＆（５α,８α,８ａβ）−［［２−（３,４−ジクロロフェニル）オクタヒドロ−１−オキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−３−イリデン］アミノ］（１３Ｂi＆１３Ｂii）
化合物１３Ａ（１８０mg、０.４７ミリモル、１当量）を無水トルエン中、ＤＢＵ（７２mg、０.４７ミリモル、１当量）とコンバインした。溶液を６０℃で１ｈ加熱した。ＴＬＣ（ＳiＯ２プレート、１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃl２）により、出発物質の残存は全く認められず、一方、ＬＣ監視により、出発物質と同じ保持時間を持つピークが示された。飽和水性ＮＨ４Ｃlで反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、０.５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃl２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２つの異性体を得た。
【０４１７】
収率５２％（８２mg）の化合物１３Ｂiを、白色半固体で得た。ＨＰＬＣ：３.２９７分で１００％（ＹＭＣコンビスクリーンＯＤＳ−Ａ  Ｓ５カラム、１０〜９０％水性メタノール勾配で４分にわたって溶離）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３５.０８［Ｍ＋］。
収率２５％（４０mg）の化合物１３Ｂiiを、白色固体で得た。ＨＰＬＣ：３.３２３分で１００％（ＹＭＣ  コンビスクリーンＯＤＳ−Ａ  Ｓ５カラム、１０〜９０％水性メタノール勾配で４分にわたって溶離）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３５.０６［Ｍ＋］＆３３７.０７［Ｍ＋２Ｈ］＋。
【０４１８】
実施例１４
（５α,８α,８ａα）−８ａ−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−（３,５−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（１４）
【化７８】
2005524610.tif 000081
【０４１９】
新たに製造したＬＤＡ（１.２２７ミリモルのｎ−ＢuＬi、１.４０２ミリモルのジイソプロピルアミン）／ＴＨＦに−７８℃にて、化合物７Ｂi（０.２１７g、０.７０１ミリモル、実施例７の記載に準じ製造）を加えた。添加後、反応液を−２０℃までゆっくり加温し、同温度で２０分間保持した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、臭化４−ブロモベンジル（０.１７５g、０.７０１ミリモル）／ＴＨＦを加えた。
【０４２０】
次いで反応液を０℃に加温し、２ｈ後、飽和水性ＮＨ４Ｃlを加えて反応を抑えた。次いで溶液をＣＨ２Ｃl２（３０mL×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる物質を、ＣＨ２Ｃl２で溶離する分取シリカゲルＴＬＣで精製して、化合物１４（０.０８３g）を透明油状物で得た。ＨＰＬＣ：４.１６０分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
実施例１５
（５α,８α,８ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−３−（フェニルイミノ）−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（１５Ｂ）
【化７９】
2005524610.tif 000082
【０４２２】
Ａ．Ｎ−（２−ナフタレニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボキサミド（１５Ａ）
【化８０】
2005524610.tif 000083
中間体化合物９Ｂ（１.００g、４.１５ミリモル、実施例９に準じ製造）をＣＨ２Ｃl２（８.０mL）に溶解し、ＴＥＡ（２.３１mL、１６.６ミリモル）および塩化２,６−ジクロロベンゾイル（０.５４９mL、４.１５ミリモル）を加えた。
【０４２３】
混合物を１４ｈ撹拌し、２−アミノナフタール（０.５９３g、４.１５ミリモル）／ＣＨ２Ｃl２を加えた後、４−ＤＭＡＰ（０.０１０g）を加えた。３ｈ後、反応液をＣＨ２Ｃl２で希釈し、１Ｎ−ＨＣl（４０mL）で１回、飽和水性ＮaＨＣＯ３（４０mL）で１回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗中間体（１.００g、２.７３ミリモル）をＣＨ２Ｃl２（２.０mL）に溶解し、２０℃にてＴＦＡ（２.０mL）で処理した。３ｈ後、飽和水性ＮaＨＣＯ３で反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２（３０mL×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗反応液を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、０.７７０gの化合物１５Ａを白色固体で得た。
【０４２４】
Ｂ．（５α,８α,８ａα）−ヘキサヒドロ−２−（２−ナフタレニル）−３−（フェニルイミノ）−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（１５Ｂ）
中間体化合物１５Ａ（０.０５０g、０.１８ミリモル）をジクロロエタン（２.０mL）に溶解し、フェニルイソシアニド・ジクロリド（０.０２６mL、０.１８８ミリモル）、４−ＤＭＡＰ（０.０１０g）およびＤＢＵ（０.０８４mL、０.５６４ミリモル）を加え、反応液を密封チューブにて、９０℃に加熱した。
【０４２５】
１４ｈ後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＳiＯ２にて、ＣＨ２Ｃl２／アセトン（９：１）で溶離する分取ＴＬＣで精製して、０.０６３gの化合物１５Ｂを黄褐色油状物で得た。ＨＰＬＣ：３.５９０分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６８.３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例１６
ヘキサヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（１６）
【化８１】
2005524610.tif 000084
化合物４Ｂ（０.０２０g、０.０６２ミリモル、実施例４の記載に準じ製造）を無水ＥtＯＨ（２.０mL）に溶解し、Ｒa−Ｎi（過剰）を加えた。２５℃で３ｈ後、反応液をセライトで濾過し、ＥtＯＨでリンスした。粗物質を、３０％アセトン／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣで精製して、０.６mgの化合物１６を白色固体で得た。ＨＰＬＣ：２.４３７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９７.３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
化合物１６の他の製法
Ａ．（５α，８α，８ａα）−ヘキサヒドロ−３−チオキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（１６Ａ）
【化８２】
2005524610.tif 000085
【０４２８】
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．１５ミリモル）をトルエンに溶解し、３−トリフルオロメチルフェニル）イソチオシアネート（０．３３４ｇ、０．１６６ミリモル）を加えた。反応液を２５℃で１４ｈ攪拌し、次いで１Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。半時間後、水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。コンバインした有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで溶媒を減圧除去した。得られる残渣をＳｉＯ２にて、１０〜３０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．３７８ｇの化合物１６Ａを黄色固体で得た。
【０４２９】
Ｂ．ヘキサヒドロ−２−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１（５Ｈ）−オン（１６ｂまたは１６）
化合物１６Ａ（０．０２０ｇ、０．０６２ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｒａ−Ｎｉ（〜０．０２０ｇ）を加えた。３ｈ後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、得られる残渣をシリカにて、３０％アセトン／ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣで精製して、０．８ｍｇの化合物１６Ｂを白色固体で得た。ＨＰＬＣ：２．４３７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９７．３［Ｍ＋Ｈ]＋
【０４３０】
実施例１７
［５Ｒ−（５α，８α，８ａα）＆［５Ｒ−（５α，８α，８ａβ）］−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（それぞれ１７ｉ＆１７ｉｉ）
【化８３】
2005524610.tif 000086
【０４３１】
Ｒ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１６９ｇ、１．０ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に、新活性化４ÅＭＳ（０．２００ｇ）と共に溶解した。これに、５ｍＬのトルエン中の４−ニトロ−１−ナフチルイソシアネート（０．２１０ｇ、１．０ミリモル、実施例３／Ａに記載の手順に類して製造）の溶液を加えた。１５ｈ後、反応はＬＣにより完了し、ＤＢＵ（０．２２４ｍＬ、１．５ミリモル）を加え、反応液を８０℃で１．５ｈ加熱した。
【０４３２】
ｒｔに冷却後、反応液を濾過し、次いで１Ｎ−ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。粗混合物は、化合物１７ｉおよび１７ｉｉの１：２比であることが判定された。反応混合物をシリカゲルにて、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（１％アセトン）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物１７ｉを得た。
【０４３３】
化合物１７ｉ
ＨＰＬＣ：２．９２３分（保持時間）で９８％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３８．１［Ｍ＋Ｈ]＋
化合物１７ｉｉ
ＨＰＬＣ：２．７５３分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３８．１［Ｍ＋Ｈ]＋
両化合物とも、キラルＨＰＬＣ分析により９４％ｅｅであることが判定される。
【０４３４】
実施例１８
（６α，９α，９ａα）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，９−メタノ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１，４（３Ｈ，９ａＨ）−ジオン（１８Ｄ）
【化８４】
2005524610.tif 000087
【０４３５】
Ａ．３−［［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１８Ａ）
【化８５】
2005524610.tif 000088
【０４３６】
中間体化合物９Ｂ（９６４ｍｇ、４ミリモル、１当量、実施例９）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、１−メチル−２−ピロリジノン（４８７μＬ、４ミリモル、１当量）、次いでメチルクロロホルメート（３０９μＬ、４ミリモル、１当量）を加えた。混合物をｒｔで１５分間攪拌した。次いで３−（トリフルオロメチル）アニリン（４９９μＬ、４ミリモル、１当量）を加え、反応液をｒｔで７２ｈ攪拌した。
【０４３７】
水および０．１Ｍ水性クエン酸を加えて、反応を抑えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにて０．３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６４０ｍｇ（４１．６％）の中間体化合物１８Ａを得た。
【０４３８】
Ｂ．３−［［１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジノ］カルボニル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１８Ｂ）
【化８６】
2005524610.tif 000089
化合物１８Ａ（３０８ｍｇ、０．８ミリモル、１当量）を、１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％、３８ｍｇ、０．９６ミリモル、１．２当量）を加え、混合物をｒｔで１５分間攪拌した。
【０４３９】
次いでＯ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン（２２４ｍｇ、０．９６ミリモル、１．２当量）を加え、反応液をｒｔで１ｈ攪拌した。ＬＣ分析により、出発物質の消失が認められる。水を加え、反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮して、化合物１８Ｂを定収量の半固体で得た。この化合物を精製せずに用いた。ＬＣ：Ｒ．Ｔ．＝３．３９分（保持時間）（ＹＭＣコンビスクリーンＯＤＳ−Ａ  Ｓ５カラム、１０〜９０％水性メタノール勾配で４分にわたって溶離）
【０４４０】
Ｃ．２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジド（１８Ｃ）
【化８７】
2005524610.tif 000090
化合物１８Ｂ（１３６ｍｇ、０．３４ミリモル、１当量）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。ＬＣ分析により、化合物１８Ｃへの完全な変換が認められた。粗物質を減圧濃縮し、次工程に用いた。
【０４４１】
Ｄ．（６α，９α，９ａα）−テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，９−メタノ−２Ｈ−ピリド［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１，４（３Ｈ，９ａＨ）−ジオン（１８Ｄ）
化合物１８Ｃを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヒュニッヒ塩基（１０当量）を加えて、ｐＨを１０に調整した。混合物を１０℃に冷却した。トリホスゲン（約１．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、これを反応混合物に滴下した。反応液を０℃で攪拌し、次いでｒｔで一夜攪拌せしめた。ＬＣ分析により、出発物質の消失が認められた。
【０４４２】
混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、次いで飽和水性ＮａＣｌで洗った。ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにて２％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。物質をさらに分取ＬＣで精製して、１５ｍｇ（１４％）の化合物１８Ｄを明黄色固体で得た。ＨＰＬＣ：２．５２３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  コンビスクリーンＯＤＳ−Ａ  Ｓ５カラム、１０〜９０％水性メタノール勾配で４分にわたって溶離）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ３２６．２［Ｍ＋Ｈ]＋
【０４４３】
実施例１９
（５α，８α，８ａα）＆（５α，８α，８ａβ）−８，８ａ−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（それぞれ１９Ｂｉ＆１９Ｂｉｉ）
【化８８】
2005524610.tif 000091
【０４４４】
Ａ．３−イソシアナトインドール（１９Ａ）
【化８９】
2005524610.tif 000092
３０ｍＬのテトラヒドロフラン中のインドール−３−カルボン酸（１ｇ、６．２０ミリモル、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（０．８６ｍＬ、６．２０ミリモル、１当量）およびジフェニルホスホリル・アジド（１．３ｍＬ、６．２０ミリモル、１当量）を加えた。反応液をｒｔで一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、定収量の中間体アジドを得た。このアジドを６０ｍＬのトルエン中、１００℃で５ｈ加熱した。減圧濃縮して、化合物１９Ａへの変換を完了せしめ、これを直接次工程に用いた。
【０４４５】
Ｂ．（５α，８α，８ａα）および（５α，８α，８ａβ）−８，８ａ−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（それぞれ１９Ｂｉ＆１９Ｂｉｉ）
５０ｍＬのトルエン中の化合物１９Ａ（６．２０ミリモル、１当量）にＡｒ下ｒｔにて、１０ｍＬのトルエン中の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ、６．２０ミリモル、１当量）の溶液を４ÅＭＳと共に加えた。
【０４４６】
数時間後のＴＬＣ分析により、出発物質の消失が認められた。ＤＢＵ（０．９３ｍＬ、６．２０ミリモル、１当量）を加え、反応液を８０℃で３ｈ加温した。混合物を冷却し、濾過し、シリカゲルにて５０％アセトン／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１２０ｍｇ（７％）の化合物１９Ｂｉを黄色がかった黄褐色結晶で得た。追加の４９５ｍｇ（２９％）の物質は、化合物１９Ｂｉ＆１９Ｂｉｉの４：１混合物であった。ＨＰＬＣ：２．１７分（保持時間）で９４％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ２７９．８［Ｍ＋Ｈ]＋
【０４４７】
実施例２０
（５α，８α，８ａα）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８，８ａ−ジヒドロ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２０Ｂ）
【化９０】
2005524610.tif 000093
Ａ．３−アミノベンゾチオフェン（２０Ａ）
【化９１】
2005524610.tif 000094
【０４４８】
１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）中の３−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、４．８３ミリモル、１当量）の溶液に、ピペラジン（２．０８ｇ、２４．１３ミリモル、５当量）を加えた。反応液を１３０℃で一夜攪拌した。氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水で２回洗い、乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６００ｍｇ（８３％）の化合物２０Ａを黄色油状物で得た。
【０４４９】
Ｂ．（５α，８α，８ａα）−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−８，８ａ−ジヒドロ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２０Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のホスゲン（トルエン中２０％、６．３８ｇ、１２．８８ミリモル、４当量）およびＮａＨＣＯ３（２．７ｇ、３２．２ミリモル、１０当量）の混合物に、化合物２０Ａ（４８０ｍｇ、３．２２ミリモル、１当量）を加えた。
【０４５０】
得られる混合物をＮ２下ｒｔにて１０分間攪拌し、濾過してＮａＨＣＯ３を除去し、加熱せずに減圧濃縮した。得られるイソシアネートに、２５ｍＬのトルエン中の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル（５９９ｍｇ、３．５４ミリモル、１．１当量）を４ÅＭＳと共に加えた。反応液をｒｔで一夜攪拌する。ＤＢＵ（０．４８ｍＬ、３．２２ミリモル、１当量）を加え、反応液を７６℃で２ｈ加温した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。
【０４５１】
混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルにて０．６％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４８０ｍｇ（５０．４％）の化合物２０Ｂを明黄色固体で得た。ＨＰＬＣ：２．５７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍｌ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ]＋
【０４５２】
実施例２１
（５α，８α，８ａα）＆（５α，８α，８ａβ）−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）テトラヒドロ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（それぞれ２１Ｂｉ＆２１Ｂｉｉ）
【化９２】
2005524610.tif 000095
【０４５３】
Ａ．エンド／エキソ−２−［（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸エチルエステル（２１Ａ）
【化９３】
2005524610.tif 000096
５ｍＬの酢酸エチル中のホスゲン（トルエン中２０％、０．５ｍＬ、１ミリモル、１当量）に−５℃にて、１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン（１３４ｍｇ、１ミリモル、１当量）を加えた。
【０４５４】
反応液をｒｔに加温せしめ、次いで４０分間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（４２２ｍｇ、２．５ミリモル、２．５当量）を加えた。反応液を２ｈ還流攪拌する。混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルにてＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１４８ｍｇ（４５．０％）の化合物２１Ａを明黄色固体で得た。
【０４５５】
Ｂ．（５α，８α，８ａα）＆（５α，８α，８ａβ）−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）テトラヒドロ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２１Ｂｉ＆２１Ｂｉｉ）
中間体化合物２１Ａ（１４０ｍｇ、０．４２ミリモル、１当量）をトルエンに、４ÅＭＳと共に溶解した。ＤＢＵ（６５ｍｇ、０．４２ミリモル、１当量）を加え、反応液を８０℃で１ｈ攪拌した。混合物に５％水性ＨＣｌを加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにてＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１６ｍｇ（１３．４％）の化合物２１Ｂｉおよび４７ｍｇ（３９．５％）の化合物２１Ｂｉｉを得た。
【０４５６】
化合物２１Ｂｉ
ＨＰＬＣ：２．３６７分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８４．１２［Ｍ＋Ｈ]＋
化合物２１Ｂｉｉ
ＨＰＬＣ：２．５１７分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８４．１３［Ｍ＋Ｈ]＋
【０４５７】
実施例２２〜８８
当業者にとって容易に入手しうる、本明細書記載の手順を用い、あるいは本明細書記載の手順を改変して、以下に示す追加の化合物を製造する。製造したエナンチオマー的に純粋な追加の化合物については、専門用語（Ｒ）または（Ｓ）で表示する。かかる表示のない化合物は、当業者によって容易に分離できる、または本明細書記載の手順によってエナンチオマー的に純粋で製造できるラセミ混合物である。
【０４５８】
追加化合物の保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視
ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視
【０４５９】
Table2
【表２】
2005524610.tif 000097
【０４６０】
【表３】
2005524610.tif 000098
【０４６１】
【表４】
2005524610.tif 000099
【０４６２】
【表５】
2005524610.tif 000100
【０４６３】
【表６】
2005524610.tif 000101
【０４６４】
【表７】
2005524610.tif 000102
【０４６５】
【表８】
2005524610.tif 000103
【０４６６】
【表９】
2005524610.tif 000104
【０４６７】
【表１０】
2005524610.tif 000105
【０４６８】
実施例８９
（１Ｓ−エキソ）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル＆（１Ｓ−エンド）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル
【化９４】
2005524610.tif 000106
本例は、式ＩＩａの化合物を得る好ましい方法を示し、該化合物は式Ｉの化合物製造の中間体として有用である（たとえば本明細書の図式２を参照）。
【０４６９】
Ａ.（２Ｓ−トランス）−４−ヒドロキシ−２−［［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］メチル］−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（８９Ａ）
【化９５】
2005524610.tif 000107
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（１０.０g、４３.３ミリモル）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。次いでボラン／ＴＨＦ（１.０Ｍ溶液、８６.６mL）を、１５分にわたって加えた。次いで反応液を２５℃に加温した後、１６ｈ加熱還流した。次いで反応フラスコを熱源から取除き、無水メタノール（３５mL）をゆっくり加えた。
【０４７０】
２５℃に冷却後、溶媒を減圧除去し、得られる粗ジオール中間体をそのまま用に供した。粗ジオール（１.８１g、８.３４ミリモル）を塩化メチレン（５０mL）に溶解し、２,６−ルチジン（１.４６mL、１２.５１ミリモル）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。次いで、ジメチルシリルトリフルオロ−メタンスルホン酸ｔ−ブチル（１.９２mL、８.３４ミリモル）を加える。２ｈ後、混合物を１Ｎ−ＨＣl（１００mL）に注ぎ、塩化メチレン（１００mL×２）で抽出し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる粗アルコールをＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−５〜１０％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.０１１g（２ステップで３７％）の化合物８９Ａを透明油状物で得た。
【０４７１】
Ｂ.（２Ｓ−トランス）−２−ヒドロキシメチル−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（８９Ｂ）
【化９６】
2005524610.tif 000108
中間体化合物８９Ａ（３.４１g、１０.３ミリモル）を無水ピリジン（３０.０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（５.８９g、３０.９ミリモル）を１０分にわたって少量づつ加えた。次にフラスコを４℃の冷蔵庫に４８ｈ入れた。
【０４７２】
得られる溶液を１Ｎ−ＨＣl（３００mL）に注ぎ、塩化メチレン（２００mL×３）で抽出し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗トシレート中間体をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、これにＨ２Ｏ（０.５mL）、次いでｐＴＳＡ−Ｈ２Ｏ（１.０３ミリモル）を加えた。ＴＬＣにより反応の完了を確認すれば、混合物を飽和水性ＮaＨＣＯ３（１５０mL）に注ぎ、塩化メチレン（５０mL×３）で抽出した。コンバインした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗アルコールをＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−５〜１０％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.７１g（２ステップで７１％）の中間体化合物８９Ｂを透明油状物で得た。
【０４７３】
Ｃ.（２Ｓ−トランス）−２−［シアノ［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（８９Ｃ）
【化９７】
2005524610.tif 000109
ＣＨ２Ｃl２（４０mL）中の塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃl２中２.０Ｍ溶液、２.８２mL）の溶液に−７８℃にて、無水ジメチルスルホキシド（０.４６２mL、６.５１ミリモル）を加えた。
【０４７４】
混合物を１５分間静置せしめ、その後、ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の化合物８９Ｂ（１.６１g、４.３４ミリモル）の溶液をゆっくりと加えた。さらに３０分後、トリエチルアミン（１.８１mL、１３.０２ミリモル）を加え、反応液を０℃までゆっくり加温した。次いでＨ２Ｏ（２５mL）で反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２（１００mL）で希釈した。次いで混合物を１Ｎ−ＨＣl（１００mL×１）、飽和水性ＮaＨＣＯ３（５０mL）および水（５０mL×２）で連続して洗った。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性有機物を減圧除去した。
【０４７５】
粗アルデヒド中間体（１.６０g、４.３４ミリモル）をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、ジエチルシアノホスホネート（９０％、０.９５mL、５.６４ミリモル）を加えた後、ベンジルアミン（１.２３mL、１１.３ミリモル）を加えた。２ｈ後、ＴＬＣにより反応の終了が見られ、揮発性有機物を減圧除去した。粗反応混合物をＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜３％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.４８g（７０％）の中間体化合物８９Ｃを白色固体で得た。化合物８９ＣはＮＭＲ分光分析により、ジアステレオマーの〜１：１混合物であることを確認した。
【０４７６】
Ｄ.（１Ｓ−エンド）−６−シアノ−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（８９Ｄi）；（１Ｓ−エキソ）−６−シアノ−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（８９Ｄii）
【化９８】
2005524610.tif 000110
【０４７７】
中間体化合物８９Ｃ（１.４８g、３.０５ミリモル）をジクロロエタン（２５mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１.４５mL）を加えた。混合物を密封チューブにて、１００℃に１８ｈ加熱した。次いで揮発分を減圧除去し、得られる粗物質をＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜３％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物８９Ｄi（０.５９１g、６２％）と中間体化合物８９Ｄii（０.３７０g、３８％）の混合物を透明油状物で得た。化合物８９Ｄiおよび８９Ｄiiの構造確認は、ＮＯＥ、ＣＯＥＳＹおよびＤＥＰＴ  ＮＭＲ実験後に行った。
【０４７８】
Ｅ．（１Ｓ−エンド）−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（８９Ｅ）
【化９９】
2005524610.tif 000111
中間体化合物８９Ｄi（０.４００g、１.２８ミリモル）をＮaＯＭe（０.５Ｍ、１２.８mL）に溶解し、６０℃に５ｈ加熱した。
【０４７９】
反応液を０℃に冷却し、３Ｎ−ＨＣl（４.０mL）をゆっくり加えた。０℃で２ｈ後、反応液を飽和水性ＮaＨＣＯ３（５０mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃl２（５０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをＳiＯ２にて、クロロホルム／アセトン（アセトン０−２〜４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.３２０g（０.９２ミリモル、７２％）の中間体化合物８９Ｅを透明油状物で得た。
【０４８０】
Ｆ．（１Ｓ−エキソ）−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（８９Ｆ）
【化１００】
2005524610.tif 000112
中間体化合物８９Ｄii（０.４００g、１.２８ミリモル）をＮaＯＭe（０.５Ｍ、１２.８mL）に溶解し、６０℃に５ｈ加熱した。
【０４８１】
反応液を０℃に冷却し、３Ｎ−ＨＣl（４.０mL）をゆっくり加えた。０℃で２ｈ後、反応液を飽和水性ＮaＨＣＯ３（５０mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃl２（５０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをＳiＯ２にて、クロロホルム／アセトン（アセトン０−２〜４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.２９０g（０.８５ミリモル、６６％）の中間体化合物８９Ｆを透明油状物で得た。
【０４８２】
Ｇ．（１Ｓ−エンド）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（８９Ｇ）
【化１０１】
2005524610.tif 000113
中間体化合物８９Ｅ（０.２８０g、０.８１ミリモル）を無水ＥtＯＨ（１０.０mL）に溶解し、Ｐd／Ｃ（１０％Ｐd、０.０８０g）を加えた。
【０４８３】
１気圧のＨ２をバルーンで導入し、反応液を２５℃で２０ｈ撹拌した。セライトでＰdを濾去した後、ＥtＯＡcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物８９Ｇ（０.２０５g、９９％）を粘稠黄色油状物で得た。化合物８９Ｇはそのまま精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ２５７.１８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.２２３分（９５％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０４８４】
Ｈ．（１Ｓ−エキソ）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（８９Ｈ）
【化１０２】
2005524610.tif 000114
中間体化合物８９Ｆ（０.３１０g、０.８９ミリモル）を無水ＥtＯＨ（１０.０mL）に溶解し、Ｐd／Ｃ（１０％Ｐd、０.０８０g）を加えた。
【０４８５】
１気圧のＨ２をバルーンで導入し、反応液を２５℃で２０ｈ撹拌した。セライトでＰdを濾去した後、ＥtＯＡcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物８９Ｈ（０.２１０g、９２％）を粘稠黄色油状物で得た。化合物８９Ｈはそのまま精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ２５７.１６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.２９３分（９０％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０４８６】
実施例９０
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９０ｉ）
［５Ｓ−（５α,８α,８ａβ）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９０ｉi）
【化１０３】
2005524610.tif 000115
【０４８７】
トルエン（４mL）中の４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１.０ミリモル）の溶液に、活性化４ÅＭＳ（０.３００g）と共に化合物８９Ｇ（０.２２０g、０.８５６ミリモル）／トルエン（６mL）を加えた。２５℃で１０ｈ後、ＤＢＵ（０.１６６mL、１.１１ミリモル）を加え、反応液を８１℃で２ｈ加熱した。次いで反応液を２５℃に冷却し、１Ｎ−ＨＣl（５０mL）に注いだ。次いで溶液を塩化メチレン（３０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０４８８】
得られる粗物質をＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜４〜８％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物９０i（０.１５５g、４２％）［ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ４３７.０９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３.２８０分（１００％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）］；および化合物９０ii（０.０６１g、１６％）［ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ４３７.０９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３.１３３分（１００％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）］を、共に白色泡状物で得た。
【０４８９】
実施例９１
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］−４−（ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９１）
【化１０４】
2005524610.tif 000116
化合物９０i（０.１１５g、０.２６４ミリモル）を無水塩化メチレン（３mL）に溶解し、２５℃で無水ＴＦＡ（１.０mL）を加えた。
【０４９０】
１ｈ後、反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和水性ＮaＨＣＯ３に注いだ。次いでこの溶液を塩化メチレン（１０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これによって、０.０８９g（９７％）のフリー化合物９１を黄色固体で得た。ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ３５９.０９［Ｍ＋Ｎa］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.４７７分（１００％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０４９１】
実施例９２
（１Ｓ−エンド）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（９２Ｈ）＆（１Ｒ−エキソ）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（９２Ｉ）
【化１０５】
2005524610.tif 000117
本例は、式ＩＩａの化合物を得る好ましい方法を示し、該化合物は式Ｉの化合物製造の中間体として有用である（たとえば、本明細書の図式２を参照）
【０４９２】
Ａ．（２Ｒ−シス）−４−ヒドロキシ−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）２−エチルエステル（９２Ａ）
【化１０６】
2005524610.tif 000118
シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０.０g、１３１.１ミリモル）を無水ＥtＯＨ（１００mL）に懸濁し、反応液に無水ＨＣlガスを、均質溶液が得られるまで吹き込んだ。これを２５℃で１ｈ放置し、次いで揮発性有機物を減圧除去した。得られるＨＣl塩をジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾過して粗エチルエステルを白色粉末で得た。エチルエステル塩をそのまま次反応に用いた。
【０４９３】
該塩（〜１２g）をアセトンに懸濁し、０℃に冷却した。次いで１０％水性Ｎa２ＣＯ３（６.０mL）を加えた後、ＢＯＣ２Ｏ（１.３７g、６.２９ミリモル）を加え、次いで反応液を２５℃までゆっくり加温した。１２ｈ後、反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン（１００mL×３）で抽出した。次いで有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物９２Ａを白色粉末で得た。この物質を精製せずに用いた。
【０４９４】
Ｂ．（２Ｒ−トランス）−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１,２−ピロリジンジカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）２−エチルエステル（９２Ｂ）
【化１０７】
2005524610.tif 000119
粗化合物９２Ａ（１.４１g、５.４４ミリモル）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、Ｐh３Ｐ（１.８６g、７０.８ミリモル）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（１.１１mL、７０.８ミリモル）を加えた。
【０４９５】
１５分後、パラトルエンスルホン酸メチル（１.３２g、７０.８ミリモル）を加え、溶液を２５℃までゆっくり加温した。１４ｈ後、反応液を減圧濃縮し、シリカにてアセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜３％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.８４５gの所望化合物９２Ｂを黄色油状物で得た。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３.３７３分（９５％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）。この物質を精製せずに用いた。
【０４９６】
Ｃ．（２Ｒ−トランス）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９２Ｃ）
【化１０８】
2005524610.tif 000120
粗化合物９２Ｂ（５.５０g、１３.３２ミリモル）をＴＨＦ（１５０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次いでＬiＢＨ４（ＴＨＦ中、２.０Ｍ、１６.７mL、３３.３ミリモル）をゆっくり加え、反応液を２５℃までゆっくり加温せしめた。
【０４９７】
１２ｈ後、混合物を０℃に冷却し、水（１０mL）、次いでＡcＯＨ（２.０mL）を加えて反応を抑えた。１５分後、溶液をsat  ＮaＨＣＯ３に注ぎ、塩化メチレン（５０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これによって、粗化合物９２Ｃ（３.９１g）を黄色油状物で得、これを精製せずに用いた。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３.０４３分（１００％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０４９８】
Ｄ．（２Ｒ−トランス）−２−［シアノ［（フェニルメチル）アミノ］メチル］−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ］−１−ピロリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９２Ｄ）
【化１０９】
2005524610.tif 000121
ＣＨ２Ｃl２（４０mL）中の塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃl２中２.０Ｍ溶液、２.８２mL）の溶液に−７８℃にて、無水ジメチルスルホキシド（０.４６２mL、６.５１ミリモル）を加えた。
【０４９９】
混合物を１５分間静置せしめ、その後、ＣＨ２Ｃl２（１０mL）中の化合物９２Ｃ（１.６１g、４.３４ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。さらに３０分後、トリエチルアミン（１.８１mL、１３.０２ミリモル）を加え、反応液を０℃にゆっくり加温した。次いでＨ２Ｏ（２５mL）を加えて反応を抑え、ＣＨ２Ｃl２（１００mL）で希釈した。次いで混合物を１Ｎ−ＨＣl（１００mL×１）、飽和水性ＮaＨＣＯ３（５０mL）、および水（５０mL×２）で連続して洗った。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性有機物を減圧除去した。粗アルデヒド中間体（１.６０g、４.３４ミリモル）をＴＨＦ（２５mL）に溶解し、ジエチルシアノホスホネート（９０％、０.９５mL、５.６４ミリモル）、次いでベンジルアミン（１.２３mL、１１.３ミリモル）を加えた。
【０５００】
２ｈ後、ＴＬＣにより反応の終了が見られ、揮発性有機物を減圧除去した。粗反応混合物をＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜３％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１.４８g（７０％）の中間体化合物９２Ｄを白色固体で得た。化合物９２Ｄは、ＮＭＲ分光分析によりジアステレオマーの〜１：１混合物であることが認められた。
【０５０１】
Ｅ．（１Ｒ−エンド）−６−シアノ−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９２Ｅi）；（１Ｒ−エキソ）−６−シアノ−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９２Ｅii）
【化１１０】
2005524610.tif 000122
中間体化合物９２Ｄ（１.４８g、３.０５ミリモル）をジクロロエタン（２５mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１.４５mL）を加えた。
【０５０２】
混合物を密封チューブにて１００℃に１８ｈ加熱した。次いで揮発分を減圧除去し、得られる粗物質をＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜３％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物９２Ｅi（０.５９１g、６２％）および中間体化合物９２Ｅii（０.３７０g、３８％）の混合物を透明油状物で得た。化合物９２Ｅiおよび９２Ｅiiの構造確認は、ＮＯＥ、ＣＯＥＳＹおよびＤＥＰＴ  ＮＭＲ実験の後に行った。
【０５０３】
Ｆ．（１Ｒ−エンド）−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（９２Ｆ）
【化１１１】
2005524610.tif 000123
中間体化合物９２Ｅi（０.４００g、１.２８ミリモル）をＮaＯＭe（０.５Ｍ、１２.８mL）に溶解し、６０℃に５ｈ加熱した。
【０５０４】
反応液を０℃に冷却し、３Ｎ−ＨＣl（４.０mL）をゆっくり加えた。０℃で２ｈ後、反応液を飽和水性ＮaＨＣＯ３（５０mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃl２（５０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをＳiＯ２にて、クロロホルム／アセトン（アセトン０−２〜４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.３２０g（０.９２ミリモル、７２％）の中間体化合物９２Ｆを透明油状物で得た。
【０５０５】
Ｇ．（１Ｒ−エキソ）−５−（フェニルメチル）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（９２Ｇ）
【化１１２】
2005524610.tif 000124
中間体化合物９２Ｅii（０.４００g、１.２８ミリモル）をＮaＯＭe（０.５Ｍ、１２.８mL）に溶解し、６０℃に５ｈ加熱した。
【０５０６】
反応液を０℃に冷却し、３Ｎ−ＨＣl（４.０mL）をゆっくり加えた。０℃で２ｈ後、反応液を飽和水性ＮaＨＣＯ３（５０mL）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃl２（５０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをＳiＯ２にて、クロロホルム／アセトン（アセトン０−２〜４％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.２９０g（０.８５ミリモル、６６％）の中間体化合物９２Ｇを透明油状物で得た。
【０５０７】
Ｈ．（１Ｒ−エンド）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（９２Ｈ）
【化１１３】
2005524610.tif 000125
中間体化合物９２Ｆ（０.２８０g、０.８１ミリモル）を無水ＥtＯＨ（１０.０mL）に溶解し、Ｐd／Ｃ（１０％Ｐd、０.０８０g）を加えた。
【０５０８】
１気圧のＨ２をバルーンで導入し、反応液を２５℃で２０ｈ撹拌した。セライトでＰdを濾去した後、ＥtＯＡcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物９２Ｈ（０.２０５g、９９％）を粘稠黄色油状物で得た。化合物９２Ｈをそのまま精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ２５７.１８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.２２３分（９５％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０５０９】
Ｉ．（１Ｒ−エキソ）−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２,６−ジカルボン酸２−（１,１−ジメチルエチル）６−メチルエステル（９２Ｉ）
【化１１４】
2005524610.tif 000126
中間体化合物９２Ｇ（０.３１０g、０.８９ミリモル）を無水ＥtＯＨ（１０.０mL）に溶解し、Ｐd／Ｃ（１０％Ｐd、０.０８０g）を加えた。
【０５１０】
１気圧のＨ２をバルーンで導入し、反応液を２５℃で２０ｈ撹拌した。セライトでＰdを濾去した後、ＥtＯＡcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物９２Ｉ（０.２１０g、９２％）を粘稠黄色油状物で得た。化合物９２Ｉは、そのまま精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ２５７.１６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.２９３分（９０％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０５１１】
実施例９３
［５Ｒ−（５α,８α,８ａα）］−４−［オクタヒドロ−７−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９３ｉ）
［５Ｒ−（５α,８α,８ａβ）］−４−［オクタヒドロ−７−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９３ｉi）
【化１１５】
2005524610.tif 000127
【０５１２】
トルエン（４mL）中の４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１.０ミリモル）の溶液に、活性化４ÅＭＳ（０.３００g）と共に化合物９２Ｈまたは９２Ｉ（０.２２０g、０.８５６ミリモル）（エピマー化して同じ生成物を形成する化合物）／トルエン（６mL）を加えた。２５℃で１０ｈ後、ＤＢＵ（０.１６６mL、１.１１ミリモル）を加え、反応液を８１℃で２ｈ加熱した。
【０５１３】
次いで、反応液を２５℃に冷却し、１Ｎ−ＨＣl（５０mL）に注ぐ。次いで溶液を塩化メチレン（３０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる粗物質をＳiＯ２にて、アセトン／クロロホルム（アセトン０−２〜４〜８％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物９３i（０.１５５g、４２％）および化合物９３ii（０.０６１g、１６％）を共に白色泡状物で得た。
【０５１４】
化合物９３i
ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ４３７.０９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３.２８０分（１００％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
化合物９３ii
ＭＳ（ＥＳ）＝ｍ／ｚ４３７.０９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ  ＲＴ＝３.１３３分（１００％）（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、１０〜９０％ＭeＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配＋０.１％ＴＦＡ、４mL／分、２２０nＭ検出）
【０５１５】
実施例９４
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］ヘキサヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９４）
【化１１６】
2005524610.tif 000128
乾燥トルエン（１０.０mL）中の新活性化４Åモレキュラーシーブス（０.３００g）の懸濁液に、化合物８９Ｇ（０.２２０g、０.８５６ミリモル）を加えた。
【０５１６】
この混合物に、４−ニトロナフタール−１−イソシアネート（０.２１４g、１.０ミリモル）を加えた。２５℃で１４ｈ撹拌後、ＤＢＵ（０.１６６mL、１.１１ミリモル）を加え、反応液を８０℃で２ｈ加熱した。２ｈ後、反応液を２５℃に冷却し、次いで１Ｎ−ＨＣl（５０mL）に注いだ。この溶液を塩化メチレン（３０mL×３）で抽出し、コンバインした有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０５１７】
粗物質をシリカにて、０−２〜６％アセトン／クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.２１１gの化合物９４を黄色泡状物で得た。ＨＰＬＣ：３.１３０分（保持時間）で９５％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３９.１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
実施例９５
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（９５）
【化１１７】
2005524610.tif 000129
化合物９４（０.１６０g、０.３７ミリモル）を塩化メチレン（５.０mL）に溶解し、２５℃でＴＦＡ（１.５mL）を加えた。１.５ｈ後、反応液を減圧乾燥し、塩化メチレンに再溶解した。
【０５１９】
この溶液を飽和水性ＮaＨＣＯ３で洗った。水性層を塩化メチレン（２５mL×３）で抽出した。次いでコンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮を行って０.１１５gの化合物９５を黄色固体で得た。ＨＰＬＣ：１.７４７分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６９.０７［Ｍ＋ＭeＯＨ］＋。
【０５２０】
実施例９６
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］−７−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（９６）
【化１１８】
2005524610.tif 000130
化合物９４（０.０２５g、０.０７４ミリモル）をピリジン（０.５mL）に溶解し、次いで塩化４−フルオロフェニルスルホニル（０.０２８g、０.１４８ミリモル）を加えた。
【０５２１】
２５℃で１６ｈ後、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカにて、５％アセトン／クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.０２９gの化合物９６を黄色固体で得た。ＨＰＬＣ：３.１０７分（保持時間）で９９％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
実施例９７
（５α,８α,８ａα）−２−（７−フルオロ−３−ベンゾフラニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン＆（５α,８α,８ａβ）−２−（７−フルオロ−３−ベンゾフラニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ９７Ｅi＆９７Ｅii）
【化１１９】
2005524610.tif 000131
【０５２３】
Ａ．７−フルオロ−２−ベンゾフランカルボン酸（９７Ａ）
【化１２０】
2005524610.tif 000132
３−フルオロサリチルアルデヒド試薬（１.０００g、７.１４ミリモル）とブロモマロン酸エチル試薬（１.９００g、７.２９ミリモル）を、タナカの「Ｊ．Ａm．Ｃhem. Ｓoc．」（７３、８７２、１９５１年）に記載の手順に従って反応させ、５６２mg（４４％）の化合物９７Ａを得た。
【０５２４】
Ｂ．３−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン（９７Ｂ）
【化１２１】
2005524610.tif 000133
化合物９７Ａ（５６２mg、３.１２ミリモル）を、タナカの「Ｊ．Ａm．Ｃhem. Ｓoc．」（７３、８７２、１９５１年）に記載の条件下の脱カルボキシル化に付した後、モチダらのＥＰ３５５８２７Ａ２に記載の手順に従ってブロム化および脱ブロム化を行って、１８６mg（２８％）の化合物９７Ｂを得た。
【０５２５】
Ｃ．７−フルオロ−３−ベンゾフランカルボン酸（９７Ｃ）
【化１２２】
2005524610.tif 000134
化合物９７Ｂ（１８６mg、０.８７ミリモル）を、Ｃugnon  de  Ｓevricourtらの「Ｂull．Ｓoc．Ｃhim．」（１４４、１９７７年）に記載の手順に従い、リチウム化、次いでカルボキシル化に付して、３６mg（２３％）の化合物９７Ｃを得た。
【０５２６】
Ｄ．７−フルオロ−３−ベンゾフランカルボン酸アジド（９７Ｄ）
【化１２３】
2005524610.tif 000135
ＴＨＦ（２mL）中の化合物９７Ｃ（３６mg、０.２０ミリモル）の溶液に、周囲温度で注射器にて、Ｅt３Ｎ（３３μＬ、０.２４ミリモル）およびＤＰＰＡ（５２μＬ、０.２４ミリモル）を加えた。得られる混合物を２ｈ撹拌し、この時点でＨ２Ｏ（２mL）を加えて反応を抑えた。各層を分離し、水性層をＥt２Ｏ（５mL×１）で抽出した。コンバインした有機層をＭgＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して無色残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％ＥtＯＡc／ヘキサン）で精製して、３６mg（８８％）の化合物９７Ｄを得た。
【０５２７】
Ｅ．（５α,８α,８ａα）−２−（７−フルオロ−３−ベンゾフラニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン＆（５α,８α,８ａβ）−２−（７−フルオロ−３−ベンゾフラニル）テトラヒドロ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１,３（２Ｈ,５Ｈ）−ジオン（それぞれ９７Ｅi＆９７Ｅii）
トルエン（１.５mL）中の化合物９７Ｄ（３６mg、０.１８ミリモル）の溶液を、９５℃に２ｈ加熱した。反応液を冷却してから、５０mgの新活性化４Åモレキュラーシーブス（粉末）と、トルエン（１.５mL）中の２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（３２mg、０.１９ミリモル）の溶液を加えた。
【０５２８】
得られる混合物を一夜撹拌し、ＤＢＵ（３０μL、０.２０ミリモル）で処理し、８５℃に２ｈ加熱した。冷却後、物質をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃl２（５０mL）で溶離し、１Ｎ−ＨＣl溶液（２５mL×２）で洗い、減圧濃縮した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜５％ヘキサン／ＣＨ２Ｃl２）で精製して、２３mg（４４％）の化合物９７Ｅiを１９mg（３６％）の化合物９７Ｅiiと共に、いずれも白色固体で得た。
【０５２９】
化合物９７Ｅi
ＨＰＬＣ：２.９３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物９７Ｅii
ＨＰＬＣ：３.００分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
なお、７−フルオロ−３−ベンゾフラニル基を以下に示す基で置換した、対応する化合物も製造した。
基：２−メチル、４,５,６,７−テトラフルオロ−３−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２−ベンゾフラニルおよび２−メチル−３−ベンゾフラニル
【０５３１】
実施例９８
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−８ａ−メチル−１,３−ジオキソ−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（９８）
【化１２４】
2005524610.tif 000136
ＴＨＦ（３.０mL）中の新たに製造したＬＤＡ（０.０４８mLのジイソプロピルアミン、０.１８６mLの１.６Ｍ−ＢuＬi）に−７８℃にて、化合物９０ｉ（０.１００g、０.２２９ミリモル）を加えた。
【０５３２】
３０分後、ヨウ化メチル（０.０２９mL、０.４５８ミリモル）を加え、反応液を−２０℃まで１ｈにわたりゆっくり加温し、次いで飽和水性塩化アンモニウムで反応を抑えた。次いで混合物を、塩化メチレン（３０mL×３）で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、０.０７７gの粗化合物９８を得、これを精製せずに用いた。ＨＰＬＣ：３.２４３分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４７３.１２［Ｍ＋ＮaＨ］＋。
【０５３３】
実施例９９
［５Ｓ−（５α,８α,８ａα）］−４−（ヘキサヒドロ−１,３−ジオキソ――８ａ−メチル−５,８−メタノイミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９９）
【化１２５】
2005524610.tif 000137
化合物９８（０.０７０g、０.１５６ミリモル）を塩化メチレン（２.０mL）に溶解し、２５℃でＴＦＡ（０.７５mL）を加えた。
【０５３４】
３０分後、飽和水性ＮaＨＣＯ３で反応を抑え、次いで塩化メチレン（３０mL×３）で抽出した。次いで有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗物質を、２５％アセトン／クロロホルムで溶離する分取ＴＬＣで精製して、０.０３１gの化合物９９を白色固体で得た。ＨＰＬＣ：１.８１７分（保持時間）で８６％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４.６×５０mm、０.２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４mL／分、２２０nmで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５１.１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例１００
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−７−ベンゾイル−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１００）
【化１２６】
2005524610.tif 000138
化合物９９（０．０２３ｇ、０．０６６ミリモル）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１３２ミリモル）および４−ＤＭＡＰ（触媒）を加えた後、塩化ベンゾイル（０．０１１ｍＬ、０．０９９ミリモル）を加えた。
【０５３６】
３ｈ後、反応液を減圧濃縮し、次いでシリカにて７％アセトン／クロロホルムで溶離する分取ＴＬＣで精製して、０．０２１ｇの化合物１００を白色泡状物で得た。ＨＰＬＣ：２．９２７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５５．１０［Ｍ＋Ｈ]＋
【０５３７】
実施例１０１
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−７−（４−フルオロベンゾイル）テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０１）
【化１２７】
2005524610.tif 000139
化合物９５（０．０７７ｇ、０．２２８ミリモル）を塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．９１２ミリモル）および４−ＤＭＡＰ（０．００１ｇ）を加えた。
【０５３８】
反応液を０℃に冷却し、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０４０ｍＬ、０．３４２ミリモル）を加えた。次いで反応液を２５℃にゆっくり加温した。３ｈ後、反応液を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ−ＨＣｌおよびsat  aq  ＮａＨＣＯ３で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をシリカにて、５％アセトン／クロロホルムで溶離する分取ＴＬＣで精製して、０．０２２ｇの化合物１０１を黄色固体で得た。ＨＰＬＣ：２．９６０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６１．０７［Ｍ＋Ｈ]＋
【０５３９】
実施例１０２
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−７−（５−イソキサゾリルカルボニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０２Ａ）；
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル（１０２Ｂ）；
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０２Ｃ）；および
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１０２Ｄ）
液相ライブラリー合成
【０５４０】
下記の手順は、液相ライブラリー・フォーマットにおける式Ｉの化合物合成への一般的アプローチである。この組合せアプローチを介して合成する個々の化合物のより詳細な説明を以下に示す。
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．０５ミリモル、実施例９５の記載に準じ製造）の構造に類似する、一連の遊離アミン出発物質を、目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。次いで各反応容器に、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３．４９ミリモル／ｇ、６０ｍｇ）を加えた後、自動化シンセサイザーで所定の酸クロリド、イソシアネート、クロロホルメートまたは塩化スルホニル（０．１０ミリモル）を加えた。
【０５４１】
反応容器を２５℃で２４ｈ振とうし、次いで各反応容器にトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンＨＬ（２００〜４００メッシュ、３．３ミリモル／ｇ、７５ｍｇ）を加え、各容器を再度、２５℃で１８ｈ振とうした。各チューブの液体を、予め風袋を計った２．５ｍＬのＳＴＲチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン（０．２５ｍＬ×３）でリンスした。次いで風袋計測のチューブを濃縮し、分析ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳで分析する。ＨＰＬＣ：（Ｐhenomenex−Ｐrime  ５μ  Ｃ−１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）
【０５４２】
Ａ．［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−７−（５−イソキサゾリルカルボニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０２Ａ）
【化１２８】
2005524610.tif 000140
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−４−（ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（０．０３０ｇ、０．０９４ミリモル）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。
【０５４３】
次いで各反応容器に、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３．４９ミリモル／ｇ、６５ｍｇ）を加えた後、イソキサゾール酸クロリド（０．０２５ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。チューブを２５℃で２４ｈ振とうし、次いで反応容器にトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンＨＬ（２００〜４００メッシュ、３．３ミリモル／ｇ、７５ｍｇ）を加え、容器を再度２５℃で１８ｈ振とうした。液体を風袋計測２．５ｍＬのＳＴＲチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン（０．２５ｍＬ×３）でリンスした。
【０５４４】
減圧濃縮を行って、粗化合物１０２Ａ（０．０５８ｇ）を黄色固体で得る。精製の必要はなし。ＨＰＬＣ：２．２３７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１４．１１［Ｍ＋Ｈ]＋
【０５４５】
Ｂ．［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル（１０２Ｂ）
【化１２９】
2005524610.tif 000141
【０５４６】
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−４−（ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（０．０３０ｇ、０．０９４ミリモル）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。次いで各反応容器に、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３．４９ミリモル／ｇ、６５ｍｇ）を加えた後、４−フルオロフェニルクロロホルメート（０．０３３ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。
【０５４７】
チューブを２５℃で２４ｈ振とうし、次いで反応容器にトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンＨＬ（２００〜４００メッシュ、３．３ミリモル／ｇ、７５ｍｇ）を加え、該容器を再度２５℃で１８ｈ振とうした。液体を風袋計測２．５ｍＬのＳＴＲチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン（０．２５ｍＬ×３）でリンスした。減圧濃縮を行って、粗化合物１０２Ｂ（０．０５３ｇ）を黄色固体で得た。精製の必要はなし。ＨＰＬＣ：２．９８７分（保持時間）で９３％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５７．０７［Ｍ＋Ｈ]＋
【０５４８】
Ｃ．［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）テトラヒドロ−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０２Ｃ）
【化１３０】
2005524610.tif 000142
【０５４９】
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−４−（ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（０．０３０ｇ、０．０９４ミリモル）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。次いで各反応容器に、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３．４９ミリモル／ｇ、６５ｍｇ）を加えた後、イミダゾールスルホニルクロリド（０．０３４ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。チューブを２５℃で２４ｈ振とうし、次いで反応容器にトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンＨＬ（２００〜４００メッシュ、３．３ミリモル／ｇ、７５ｍｇ）を加え、該容器を再度２５℃で１８ｈ振とうした。
【０５５０】
液体を風袋計測２．５ｍＬのＳＴＲチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン（０．２５ｍＬ×３）でリンスした。減圧濃縮を行って、粗化合物１０２Ｃ（０．０４３ｇ）を黄色固体で得た。精製の必要はない。ＨＰＬＣ：１．６０３分（保持時間）で７０％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６３．０７［Ｍ＋Ｈ]＋
【０５５１】
Ｄ．［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−１−ナフタレニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキサミド（１０２Ｄ）
【化１３１】
2005524610.tif 000143
【０５５２】
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−４−（ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２（３Ｈ）−イル）−１−ナフタレンカルボニトリル（０．０３０ｇ、０．０９４ミリモル）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。次いで各反応容器に、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（３．４９ミリモル／ｇ、６５ｍｇ）を加えた後、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０２６ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。チューブを２５℃で２４ｈ振とうし、次いで反応容器にトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンＨＬ（２００〜４００メッシュ、３．３ミリモル／ｇ、７５ｍｇ）を加え、該容器を再度２５℃で１８ｈ振とうした。
【０５５３】
液体を風袋計測２．５ｍＬのＳＴＲチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン（０．２５ｍＬ×３）でリンスした。減圧濃縮を行って、粗化合物１０２Ｄ（０．０５８ｇ）を黄色固体で得た。精製の必要はない。ＨＰＬＣ：２．８９０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５６．４［Ｍ＋Ｈ]＋
【０５５４】
実施例１０３
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−テトラヒドロ−２−（４−ニトロ−１−ナフタレニル）−７−（フェニルメチル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０３）
【化１３２】
2005524610.tif 000144
化合物９５のＴＦＡ塩（０．０１０ｇ、０．０２２ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（０．００９ｇ、０．０８８ミリモル）および臭化ベンジル（０．００５ｍＬ、０．０４４ミリモル）を加えた。
【０５５５】
１ｈ後、ＤＭＦを減圧除去し、粗生成物をシリカにて、５％アセトン／クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、０．００８ｇの化合物１０３を黄色固体で得る。プロトンＮＭＲにより、完全なヒダントイン環が認められる。ＨＰＬＣ：２．２８０分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％水性メタノールで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６１．１２［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ]＋
【０５５６】
実施例１０４〜１９９
上記実施例に類する手順に従って、本発明のさらに追加の化合物を製造した。実施例１０４〜１９９の化合物は、下記の構造（Ｌは結合）を有する。
【化１３３】
2005524610.tif 000145
【０５５７】
ここで、実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）、Ｇ、Ｘ、化合物名、保持時間（分）／分子質量、および手順Ｅｘ．Ｎｏ．を、以下に示す。かかる追加化合物の保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技法は、以下の通りである：ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
【０５５８】
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。以下に列挙する追加化合物の分子質量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０５５９】
【表１１】
2005524610.tif 000146
【０５６０】
【表１２】
2005524610.tif 000147
【０５６１】
【表１３】
2005524610.tif 000148
【０５６２】
【表１４】
2005524610.tif 000149
【０５６３】
【表１５】
2005524610.tif 000150
【０５６４】
【表１６】
2005524610.tif 000151
【０５６５】
【表１７】
2005524610.tif 000152
【０５６６】
【表１８】
2005524610.tif 000153
【０５６７】
【表１９】
2005524610.tif 000154
【０５６８】
【表２０】
2005524610.tif 000155
【０５６９】
【表２１】
2005524610.tif 000156
【０５７０】
【表２２】
2005524610.tif 000157
【０５７１】
【表２３】
2005524610.tif 000158
【０５７２】
【表２４】
2005524610.tif 000159
【０５７３】
【表２５】
2005524610.tif 000160
【０５７４】
【表２６】
2005524610.tif 000161
【０５７５】
【表２７】
2005524610.tif 000162
【０５７６】
【表２８】
2005524610.tif 000163
【０５７７】
実施例２００〜２１７
上記実施例に類する手順に従って、本発明のさらに追加の化合物を製造した。実施例２００〜２１７の化合物は、下記の構造（Ｌは結合）を有する。
【化１３４】
2005524610.tif 000164
【０５７８】
ここで、実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）、Ｇ、Ｘ、化合物名、保持時間（分）／分子質量、および手順Ｅｘ．Ｎｏ．を、以下に示す。かかる追加化合物の保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技法は、以下の通りである：ＬＣＭＳ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；ＬＣＭＳ＊＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで２分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視；
【０５７９】
ＬＣ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視。以下に列挙する追加化合物の分子質量は、式ｍ／ｚによりＭＳ（ＥＳ）で測定した。
【０５８０】
【表２９】
2005524610.tif 000165
【０５８１】
【表３０】
2005524610.tif 000166
【０５８２】
【表３１】
2005524610.tif 000167
【０５８３】
【表３２】
2005524610.tif 000168
【０５８４】
実施例２１８
４−イソシアナト−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
【化１３５】
2005524610.tif 000169
Ａ．アニリンからイソシアネートへの変換の一般法：（２１８Ａ）
【化１３６】
2005524610.tif 000170
アリール／ヘテロアリールアミン（５ミリモル、１．０当量）を無水塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃にて炭酸水素ナトリウム（５０ミリモル、１０．０当量）を加えた。この懸濁液を撹拌しながら、ホスゲン溶液（２０ミリモル、２０％トルエン溶液）を加えた。反応混合液を１ｈの間にｒｔにまで加温し反応が完結するまでｒｔで撹拌を続けた。以下の様にして反応の追跡を行った；すなわち、アリコートを濾過して減圧濃縮し過剰のホスゲンを除いた。残渣を過剰のピペリジンと塩化メチレン中で反応させ、出発のアニリンと尿素の比（ＬＣ−ＭＳで決定）が反応の進行度を示した。反応が（ＬＣＭＳ）により完結したら、反応混合液を濾過して無機物を除き、濾液を減圧濃縮して粗イソシアネートを得た。これは更に精製を行うことなく次の工程に用いた。
【０５８５】
Ｂ．４−イソシアネート−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（２１８Ｂ）
３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．３７２ｇ、２ミリモル）を無水塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、５０ミリモル）を加え更にホスゲン溶液（４ｍＬ、２０％トルエン溶液）を追加した。反応混合物を１ｈの間にｒｔにまで加温しさらに３ｈ撹拌を続けた。反応混合物を減圧濃縮すると化合物２１８Ｂが得られたが、これは更に精製を行うことなく直接次の工程に用いた。
【０５８６】
実施例２１９
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２［−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル＆［５Ｓ−（５α，８α，８ａβ）］−２［−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２１９Ｂｉ＆２１９Ｂｉｉ）
【化１３７】
2005524610.tif 000171
【０５８７】
Ａ．ヒダントイン骨格形成の一般法：（２１９Ａｉｉ＆２１９Ａｉｉｉ）
【化１３８】
2005524610.tif 000172
化合物８９Ｇ＆８９Ｈの混合物（５ミリモル、１．０当量）を無水クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス（１ｇ、４Å、活性化、破砕）を加えた。この懸濁液を撹拌し、アリール／ヘテロアリールイソシアネート、化合物２１９Ａｉ（５ミリモル、１．０当量、実施例２１８と同様に調製）を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解して加えた。化合物８９Ｇ＆８９Ｈが中間体尿素に変換されたことをＬＣＭＳで決定した後、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン−７−イルポリスチレン（２．５ｇ、７．５ミリモル、Novabiochem Product No.01-64-0332、バッチ#A26683、２．７ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。反応が遅い場合は、反応混合物を１ｈ、５５℃に加熱した。中間体の尿素が消失した（ＬＣ−ＭＳで決定）ら、反応混合物を冷却し、セライトで濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合一して減圧濃縮した。ＳｉＯ２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し化合物２１９Ａｉｉ＆２１９Ａｉｉｉを得た。
【０５８８】
Ｂ．［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２［−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル＆［５Ｓ−（５α，８α，８ａβ）］−２［−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２１９Ｂｉ＆２１９Ｂｉｉ）
化合物８９Ｇ＆８９Ｈの混合物（１．２８ｇ、５ミリモル）を無水クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス（１ｇ、４Å、活性化）を加えた。この懸濁液を撹拌し、３−（トリフルオロメチル）フェニル  イソシアネート（０．９３５ｇ、５ミリモル）を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解して加えた。化合物８９Ｇ＆８９Ｈが消費されたら（ＬＣ−ＭＳで決定）１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン−７−イルポリスチレン（２．５ｇ、７．５ミリモル、Novabiochem Product No.01-64-0332、バッチ#A26683、２．７ｍｍｏｌ／ｇ）を加えてｒｔで撹拌した。中間体の尿素が消失したら（ＬＣ−ＭＳで決定）、反応液をセライトで濾過してＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を合一して減圧濃縮した。ＳｉＯ２上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、化合物２１９Ｂｉ（０．５０ｇ）と化合物２１９Ｂｉｉ（０．９６ｇ）の計１．４６ｇ（３．５５ミリモル、収率７１％）を得た。
【０５８９】
化合物２１９Ｂｉ：ＨＰＬＣ：３．４１分（保持時間）で、１００％  
化合物２１９Ｂｉｉ：ＨＰＬＣ：３．２１分（保持時間）で、１００％  
（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３４．０３［Ｍ＋Ｎａ]＋
【０５９０】
実施例２２０
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−テトラヒドロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン＆［５Ｓ−（５α，８α，８ａβ）］−テトラヒドロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２２０Ｂｉ＆２２０Ｂｉｉ）
【化１３９】
2005524610.tif 000173
【０５９１】
Ａ．Ｂｏｃ基除去の一般法：（２２０Ａ）
【化１４０】
2005524610.tif 000174
【０５９２】
化合物２１９Ｂｉ（２ミリモル、１．０当量）の乾燥試料に対して、過剰のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、２０％塩化メチレン溶液）を加えた。化合物２１９Ｂｉが消失したら（ＬＣ−ＭＳで確認）、反応混合物を減圧下で濃縮し遊離アミンのＴＦＡ塩を得た。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液から再度塩化メチレンで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物２２０Ａの遊離塩基を得た。このものは更に精製することなく次の工程に用いた。
Ｂ．［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−テトラヒドロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン＆［５Ｓ−（５α，８α，８ａβ）］−テトラヒドロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２２０Ｂｉ＆２２０Ｂｉｉ）
【０５９３】
化合物２１９Ｂｉ（０．５０ｇ、１．２ミリモル）を含むフラスコ中にトリフルオロ酢酸（２０％塩化メチレン溶液、１２ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。出発物質が消失した後（ＬＣ−ＭＳで決定）、反応混合物を減圧下で濃縮し化合物２２０ＢｉのＴＦＡ塩を得た。残渣を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。その水溶液から再度塩化メチレンで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物２２０Ｂｉ（０．３７ｇ、収率９９％）を得た。ＨＰＬＣ：１．９４分（保持時間）で、１００％（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６×５０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶離、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ]＋。
化合物２２０Ｂｉｉも同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３１２．１［Ｍ＋Ｈ]＋。
【０５９４】
実施例２２１
［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボチオアミド、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボキサミド、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−（１−オキソプロピル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボン酸１−メチルエステルおよび［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−７−［（１−メチルエチル）スルホニル］テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２２１Ｂｉ、２２１Ｂｉｉ、２２１Ｃｉ、２２１Ｃｉｉおよび２２１Ｄ）
【化１４１】
2005524610.tif 000175
【０５９５】
Ａ．ライブラリー合成の一般法：（２２１Ａ）
酸クロリド、クロロホルメート、スルホニルクロリド、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物およびカルバモイルクロリドのストック溶液（無水塩化メチレン中０．１Ｍ）を調製した。また、化合物２２０Ｂｉのストック溶液（無水塩化メチレン中０．１Ｍ）も調製した。反応はすべてBohdan mini block中で実施した。すべての反応はInnova 2100シェーカーにより４００ｒｐｍで２４ｈ振とうした。分取用ＨＰＬＣは、ShimadzuのＶＰ−ＯＤＳ  ２０ｘ５０ｍｍカラムを用いて、０．１％ＴＦＡ含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出し、流速は２０ｍＬ／分、検出はMass Specで行った。すべての精製した生成物は重量を測定してＬＳ−ＭＳにより特徴付けをした。無作為の試料の１Ｈ−ＮＭＲにより構造と純度の確認をした。
略号：
ＰＶＰ＝ポリ（４−ビニルピリジン）、２％架橋
ＳＴＲ＝合成チューブラック（２．５ｍＬ容量、９６ウェル形式）
ＰＳ−ＤＭＡＰ＝ＤＭＡＰ等価物、ポリマー結合、１．５mmol/g、アルゴノート（Argonaut）
【０５９６】
Ｂ．チオ尿素と尿素、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルヘキサヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボチオアミドおよびその尿素体の合成（２２１Ｂｉと２２１Ｂｉｉ）
【化１４２】
2005524610.tif 000176
ミニブロックのウェルに化合物２２０Ｂｉのストック溶液（３００μＬ、０．１Ｍ、３０μモル）を入れ、イソシアネート又はイソチオシアネートの溶液（３００μＬ、０．１Ｍ、３０μモル）を加えた。ウェルをテフロンで覆ったゴムマットで蓋をしてｒｔで２４ｈ振とうした。反応混合物を合成チューブラックへ移し、ミニブロックのウェルを塩化メチレンで洗浄（３ｘ３００μＬ）して洗浄液もＳＴＲへ移した。溶媒を減圧留去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。化合物２２１Ｂｉ：保持時間１．１０分、ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ４４８．３８［Ｍ＋Ｈ]＋。化合物２２１Ｂｉｉ：保持時間１．４５分、ＭＳ（ＥＳ）、ｍ／ｚ４１１．４５［Ｍ＋Ｈ]＋。保持時間及びＭＳは下記の条件で決定した。
【０５９７】
フロー注入ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＥＬＳ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  B
検出器    ELS
【０５９８】
Ｃ．アミドとカルバメート、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−（１−オキソプロピル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−２−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オクタヒドロ−１，３−ジオキソ−７−（１−オキソプロピル）−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−カルボン酸１−メチルエステルの合成（２２１Ｃｉおよび２２１Ｃｉｉ）
【化１４３】
2005524610.tif 000177
【０５９９】
ミニブロックのウェルにＰＶＰ（１００mg、１ミリモル）および化合物２２０Ｂｉ（３００μL、０．１Ｍ、３０μモル）のストック溶液を入れ、酸クロリド、クロロホルメート又は無水物のストック溶液（６００μＬ、０．１Ｍ、６０μモル）を加えた。ウェルをテフロンで覆ったゴムマットで蓋をしてｒｔで２４ｈ振とうした。反応混合物を合成チューブラックへ移し、ミニブロックのウェルを塩化メチレンで洗浄（３ｘ３００μＬ）して洗浄液もＳＴＲへ移した。溶媒を減圧留去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。化合物２２１Ｃｉ：保持時間：１．２２分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６８．４１［Ｍ＋Ｈ]＋。化合物２２１Ｃｉｉ：保持時間：１．２３分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７０．３８［Ｍ＋Ｈ]＋。保持時間及びＭＳは下記の条件で決定した。
【０６００】
フロー注入ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＥＬＳ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  B
検出器    ELS
【０６０１】
Ｄ．スルホンアミド、［５Ｓ−（５α，８α，８ａα）］−７−［（１−メチルエチル）スルホニル］テトラヒドロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンの合成（２２１Ｄ）
【化１４４】
2005524610.tif 000178
【０６０２】
ミニブロックのウェルにＰＶＰ（１００mg、１ミリモル）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（２５mg、３７μモル）および化合物２２０Ｂｉのストック溶液（３００μL、０．１Ｍ、３０μモル）を入れ、スルホニルクロリドの溶液（６００μＬ、０．１Ｍ、６０μモル）を加えた。ウェルをテフロンで覆ったゴムマットで蓋をしてｒｔで２４ｈ振とうした。反応混合物を合成チューブラックへ移し、樹脂を塩化メチレンで洗浄（３ｘ３００μＬ）して洗浄液もＳＴＲへ移した。溶媒を減圧留去した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。化合物２２１Ｄ：保持時間：１．３４分、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１８．４０［Ｍ＋Ｈ]＋。保持時間及びＭＳは下記の条件で決定した。
フロー注入ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＥＬＳ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  B
検出器    ELS
【０６０３】
実施例２２２
［５α，６α，８α，８ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［５α，６β，８α，８ａα）］−４−（オクタヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２２ｉおよび２２２ｉｉ）
【化１４５】
2005524610.tif 000179
【０６０４】
化合物６１（０．２００ｇ、０．６０１ミリモル）をＴＨＦ（４．０ｍｌ）に溶解し、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．２０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１．５ｈ撹拌してから、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２、３．５ｍｌ）を加え、更にＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）と３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えて有機層を分離し食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥し減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０％から５０％で溶出して化合物２２２ｉ（３５ｍｇ）および化合物２２２ｉｉ（４０ｍｇ）をそれぞれ白色固体として得た。化合物２２２ｉ：ＨＰＬＣ：２．９６分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６ｘ５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５１．９９［Ｍ＋Ｈ]。化合物２２２ｉｉ：ＨＰＬＣ：２．９０分（保持時間）で９６％（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６ｘ５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５１．９７［Ｍ＋Ｈ]．
【０６０５】
実施例２２３
［５α，６β，７α，８α，８ａα）］−４−（オクタヒドロ−６，７−ジクロロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、［５α，６α，７β，８α，８ａα）］−４−（オクタヒドロ−６，７−ジクロロ−１，３−ジオキソ−５，８−メタノイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび［１ａα，２β，５α，６ａβ，７β，７ａα）］−４−（オクタヒドロ−４，６−ジオキソ−２，７−メタノイミダゾ［１，５−ａ］オキシレノ［ｄ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２２３ｉ、２２３ｉｉおよび２２３ｉｉｉ）
【化１４６】
2005524610.tif 000180
【０６０６】
化合物６１（０．２０ｇ、０．６０ミリモル）をアセトン（４．０ｍｌ）と酢酸（０．８ｍｌ）に溶解し、０℃において食塩水（０．８ｍｌ）を加え、さらに漂白剤（１．６ｍｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにまで加温し、ｒｔで１ｈ撹拌してから減圧濃縮した。得られた水層をＥｔＯＡＣ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合一して食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。半分の量をＩＳＣＯ自動クロマトグラフシステム（３０ｇシリカゲルカラム、１０−１００％のＡｃＯＥｔ／ヘキサンにより４５分で溶出、３５ml／min、２２０ｎｍで監視）に付し、化合物２２３ｉ（９ｍｇ）、２２３ｉｉ（４ｍｇ）および２２３ｉｉｉ（３ｍｇ）をいずれも白色固体として得た。化合物２２３ｉ：ＨＰＬＣ：３．８１７分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６ｘ５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２．１３［Ｍ−Ｈ]。化合物２２３ｉｉ：ＨＰＬＣ：３．７５分（保持時間）で９０％（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６ｘ５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２．１０［Ｍ−Ｈ]。化合物２２３ｉｉｉ：ＨＰＬＣ：３．１７３分（保持時間）で１００％（ＹＭＣ  Ｓ−５  ＯＤＳ−Ａカラム、４．６ｘ５０ｍｍ、０．２％リン酸含有の１０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで４分にわたって溶出、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで監視）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４８．１４［Ｍ−Ｈ]．
【０６０７】
実施例２２４−４９１
上記に類似した工程により本発明の追加化合物を調製した。実施例２２４−４９１の化合物の構造は以下の通りであって（Ｌは結合）：
構造、化合物名、保持時間、分子量および用いた方法はTable５のとおりである。以下の化合物の絶対的立体配置は決定しなかった。命名上簡単のために、ここでは化合物２２２ｉは「Ｒ」配置、２２２ｉｉは「Ｓ」配置とする。よって、化合物２２２ｉから誘導される純粋なエナンチオマーはここでは「Ｒ」配置、２２２ｉｉから誘導される純粋なエナンチオマーは「Ｓ」配置とする。
【０６０８】
Table５の化合物の保持時間を決定するクロマトグラフィー上の条件は次のとおりである：
Ａ    フロー注入ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＵＶ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  A
検出器    UV, 220nm
【０６０９】
Ｂ    フロー注入ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＥＬＳ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  B
検出器    UV, 220nm
【０６１０】
Ｃ    ＬＣ（ＵＶ）−ＭＳ
器具：    LVL-L3604 LCMS
資源：    MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    PrimeSphere 5u C18 HC 30x4.6 mm(2min)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
検出器    UV, 220nm
【０６１１】
Ｄ    ＭＳデータ  ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ−ＵＶ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  A
検出器    UV, 220nm
【０６１２】
Ｅ    ＭＳデータ  ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ−ＥＬＳ検出
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
チャネル  B
検出器    ELS
検出器    UV, 220nm
【０６１３】
Ｆ    Ａ．ＬＣ（ＵＶ）−ＭＳ
器具：    LVL-L3604 LCMS
資源：    MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      5 ml/min
グラディエント時間  2 min
検出器    UV, 220nm
【０６１４】
Ｇ    Ｂ．ＬＣ（ＵＶ）−ＭＳ
資源：    MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法：    C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム    YMC S5 ODS column, 4.6x50 mm(4min grad)
溶媒      10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速      4 ml/min
グラディエント時間  220 min
検出器    UV, 220nm
Table５の化合物の分子量はＭＳ（ＥＳ）のｍ／ｚから決定した。
【０６１５】
Table５
【表３３】
2005524610.tif 000181
【０６１６】
【表３４】
2005524610.tif 000182
【０６１７】
【表３５】
2005524610.tif 000183
【０６１８】
【表３６】
2005524610.tif 000184
【０６１９】
【表３７】
2005524610.tif 000185
【０６２０】
【表３８】
2005524610.tif 000186
【０６２１】
【表３９】
2005524610.tif 000187
【０６２２】
【表４０】
2005524610.tif 000188
【０６２３】
【表４１】
2005524610.tif 000189
【０６２４】
【表４２】
2005524610.tif 000190
【０６２５】
【表４３】
2005524610.tif 000191
【０６２６】
【表４４】
2005524610.tif 000192
【０６２７】
【表４５】
2005524610.tif 000193
【０６２８】
【表４６】
2005524610.tif 000194
【０６２９】
【表４７】
2005524610.tif 000195
【０６３０】
【表４８】
2005524610.tif 000196
【０６３１】
【表４９】
2005524610.tif 000197
【０６３２】
【表５０】
2005524610.tif 000198
【０６３３】
【表５１】
2005524610.tif 000199
【０６３４】
【表５２】
2005524610.tif 000200
【０６３５】
【表５３】
2005524610.tif 000201
【０６３６】
【表５４】
2005524610.tif 000202
【０６３７】
【表５５】
2005524610.tif 000203
【０６３８】
【表５６】
2005524610.tif 000204
【０６３９】
【表５７】
2005524610.tif 000205
【０６４０】
【表５８】
2005524610.tif 000206
【０６４１】
【表５９】
2005524610.tif 000207
【０６４２】
【表６０】
2005524610.tif 000208
【０６４３】
【表６１】
2005524610.tif 000209
【０６４４】
【表６２】
2005524610.tif 000210
【０６４５】
【表６３】
2005524610.tif 000211
【０６４６】
【表６４】
2005524610.tif 000212
【０６４７】
【表６５】
2005524610.tif 000213
【０６４８】
【表６６】
2005524610.tif 000214
【０６４９】
【表６７】
2005524610.tif 000215
【０６５０】
【表６８】
2005524610.tif 000216
【０６５１】
【表６９】
2005524610.tif 000217
【０６５２】
【表７０】
2005524610.tif 000218
【０６５３】
【表７１】
2005524610.tif 000219
【０６５４】
【表７２】
2005524610.tif 000220
【０６５５】
【表７３】
2005524610.tif 000221
【０６５６】
【表７４】
2005524610.tif 000222
【０６５７】
【表７５】
2005524610.tif 000223
【０６５８】
【表７６】
2005524610.tif 000224
【０６５９】
【表７７】
2005524610.tif 000225
【０６６０】
【表７８】
2005524610.tif 000226
【０６６１】
【表７９】
2005524610.tif 000227
【０６６２】
【表８０】
2005524610.tif 000228
【０６６３】
【表８１】
2005524610.tif 000229
【０６６４】
【表８２】
2005524610.tif 000230
【０６６５】
【表８３】
2005524610.tif 000231
【０６６６】
【表８４】
2005524610.tif 000232
【０６６７】
【表８５】
2005524610.tif 000233
【０６６８】
【表８６】
2005524610.tif 000234
【０６６９】
【表８７】
2005524610.tif 000235
【０６７０】
【表８８】
2005524610.tif 000236
【０６７１】
【表８９】
2005524610.tif 000237
【０６７２】
【表９０】
2005524610.tif 000238
【０６７３】
【表９１】
2005524610.tif 000239
【０６７４】
【表９２】
2005524610.tif 000240
【０６７５】
【表９３】
2005524610.tif 000241
【０６７６】
【表９４】
2005524610.tif 000242
【０６７７】
【表９５】
2005524610.tif 000243
【０６７８】
【表９６】
2005524610.tif 000244
【０６７９】
【表９７】
2005524610.tif 000245
【０６８０】
【表９８】
2005524610.tif 000246
【０６８１】
【表９９】
2005524610.tif 000247
【０６８２】
【表１００】
2005524610.tif 000248
【０６８３】
【表１０１】
2005524610.tif 000249
【０６８４】
【表１０２】
2005524610.tif 000250
【０６８５】
【表１０３】
2005524610.tif 000251
【０６８６】
【表１０４】
2005524610.tif 000252
【０６８７】
【表１０５】
2005524610.tif 000253
【０６８８】
【表１０６】
2005524610.tif 000254
【０６８９】
【表１０７】
2005524610.tif 000255
【０６９０】
【表１０８】
2005524610.tif 000256
【０６９１】
【表１０９】
2005524610.tif 000257
【０６９２】
【表１１０】
2005524610.tif 000258
【０６９３】
【表１１１】
2005524610.tif 000259
【０６９４】
【表１１２】
2005524610.tif 000260
【国際調査報告】
2005524610.tif 000279
2005524610.tif 000280
2005524610.tif 000281