(57)【要約】  式中、Ｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ６，Ｒ７，Ｋ１およびＫ２が、明細書に記載する意味を有する式Ｉの化合物は、新規活性トリプターゼ阻害剤である。    【化１】2005508871.tif 000028
2005508871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005508871.tif 000022
[式中、
Ｍは、以下のものから選択される中心構造単位であり、
【化２】
2005508871.tif 000023
ここで、
ｎは、１または２であり、
Ｕ１およびＵ２は、同じかまたは異なっており、メチレン[−ＣＨ２−]、エチレン[−ＣＨ２−ＣＨ２−]、トリメチレン[−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−]、テトラメチレン[−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−]またはイソプロピリデン[−Ｃ（ＣＨ３）２−]であり、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｂ３およびＢ４は、同じかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同じかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、同じかまたは異なっており、アミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同じかまたは異なっており、５,２−ピリジニレン、６−メチル−５,２−ピリジニレン、４,１−ピリジニレン、３,６−インダゾリレン、３,６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４シクロヘキシレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっており、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、
Ｒ３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、または、Ｒ４とＲ５は一緒になってそれらが結合する窒素原子を含んだ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なっており、水素または１〜２Ｃ−アルキルである]の化合物およびこの化合物の塩。
【請求項２】
式中のＭが以下のものから選択された中心構造単位を有し：
【化３】
2005508871.tif 000024
[式中、
ｎは、１または２であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同じであるかまたは異なっており、−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
ｍは、２であり、
Ｂ３およびＢ４は、同じであるかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同じであるかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり
Ｘ１およびＸ２は、同じであるかまたは異なっており、アミノまたはアミジノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同じであるかまたは異なっており、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なっており、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、
Ｒ３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ４とＲ５とが一緒になって、それらが結合している窒素原子を含んだ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基であり、
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なっており、水素または１〜２Ｃ−アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこの化合物の塩。
【請求項３】
Ｍが以下のものから選択された中心構造単位を有し：
【化４】
2005508871.tif 000025
[式中、
ｎは、１または２であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同一で−Ｏ−であり、
Ｂ３およびＢ４は、同一でエチレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同一でメチレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、同一でアミノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同一で１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一で−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、同一で水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこの化合物の塩。
【請求項４】
Ｍが以下の中心構造単位を有し：
【化５】
2005508871.tif 000026
[式中、
ｎは、１であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同一で−Ｏ−であり、
Ｂ３およびＢ４は、同一でエチレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同一でメチレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、同一でアミノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同一で１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一で−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は、同一で水素である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこの化合物の塩。
【請求項５】
Ｍが以下の中心構造単位を有し：
【化６】
2005508871.tif 000027
[式中、
ｎは、１であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、同一でアミノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同一で１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一で−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素またはメチルである、
請求項１、２または３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはこの化合物の塩。
【請求項６】
請求項１に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物を常用のキャリアーおよび／または助剤と一緒に含有することを特徴とする、医薬品。
【請求項７】
疾患を治療するための請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
気道疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬業界において医薬品を製造するために使用される新規トリプターゼインヒビターに関する。
【０００２】
従来技術
国際特許明細書ＷＯ９５／３２９４５、ＷＯ９６／０９２９７、ＷＯ９８／０４５３７、ＷＯ９９／１２９１８、ＷＯ９９／２４３９５、ＷＯ９９／２４４０７、ＷＯ９９／４００７３、ＷＯ９９／４００８３、ＷＯ００／１４０９７、ＷＯ０１／１０８４５、ＷＯ０１／１０８４８およびＷＯ０１／１９８０９には、トリプターゼインヒビターとして低分子量の二価化合物が記載されている。
【０００３】
本発明の詳細な説明
以下に詳しく説明する式Ｉの化合物が驚くべき特殊な利点を有することが見出された。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
2005508871.tif 000003
[式中、
Ｍは、以下のものから選択される中心構造単位であり、
【０００６】
【化２】
2005508871.tif 000004
ここで、
ｎは、１または２であり、
Ｕ１およびＵ２は、同じかまたは異なっており、メチレン[−ＣＨ２−]、エチレン[−ＣＨ２−ＣＨ２−]、トリメチレン[−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−]、テトラメチレン[−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−]またはイソプロピリデン[−Ｃ（ＣＨ３）２−]であり、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同じかまたは異なっており、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｂ３およびＢ４は、同じかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同じかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、同じかまたは異なっており、アミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同じかまたは異なっており、５,２−ピリジニレン、６−メチル−５,２−ピリジニレン、４,１−ピペリジニレン、３,６−インダゾリレン、３,６−インドリレン、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４シクロヘキシレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっており、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、
Ｒ３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、または、Ｒ４とＲ５は一緒になってそれらが結合する窒素原子を含み、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なっており、水素または１〜２Ｃ−アルキルである]の化合物およびこれらの化合物の塩に関する。
【０００７】
１〜４Ｃ−アルキルとは、炭素原子を１〜４個有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。言及すべき例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００８】
３〜７Ｃ−シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【０００９】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルとは、前記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基の１つで置換されているメチル基を意味する。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基であるシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基およびシクロペンチルメチル基が好ましい。
【００１０】
１〜２Ｃ−アルキレンとは、メチレン[−ＣＨ２−]またはエチレン基[−ＣＨ２−ＣＨ２−]を意味する。
【００１１】
Ｍの定義には、たとえば以下の化学式が含まれる：
【００１２】
【化３】
2005508871.tif 000005
記載の式は、以下の２つの基：
【００１３】
【化４】
2005508871.tif 000006
が、［（１,２）−、（１,３）−または（１,４）−］のいずれかの結合により、ベンゼン環へ連結されていてよいことを示している。
【００１４】
定義によると、基Ｚ１およびＺ２はそれぞれＢ３とＢ５の間（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−）およびＢ４とＢ５の間（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ５−）に位置している。従って、例示した二価の基において（例えば３,６−インドリレン）、最初の数値は基Ｂ３またはＢ４への結合位置を表し、２番目の数値は基Ｂ５またはＢ６への結合位置を表す。
【００１５】
基Ｚ１およびＺ２は、特に１,４−シクロヘキシレンおよび１,３−シクロヘキシレンを意味すると考えられる。本発明は、基Ｂ３、Ｂ５およびＢ４、Ｂ６が、（１ｅ,４ｅ）−、（１ａ,４ａ）−、（１ｅ,４ａ）−、（１ａ,４ｅ）−、（１ｅ,３ｅ）−、（１ａ,３ａ）−、（１ｅ,３ａ）−および（１ａ,３ｅ）−でシクロヘキシレン基へ連結している式Ｉのいずれの化合物をも包含する。特に有利であるのは、（１ｅ,４ｅ）の連結をしているものである（“ｅ”はエカトリアルを、“ａ”はアキシアルを意味する）。
【００１６】
式Ｉの化合物中の置換ピロリジン構造単位では、様々な立体配置が可能である。これらは、カーン、インゴールド、プレローグの表示法で（２Ｓ,４Ｓ）−，（２Ｒ,４Ｒ）−，（２Ｓ,４Ｒ）−および（２Ｒ,４Ｓ）−として参照される。本発明は、これらそれぞれの立体配置を有するピロリジン構造単位を含んでいてよい式Ｉの化合物を包含する。式Ｉの好ましい化合物は、２つのピロリジン構造単位が（２Ｓ,４Ｓ）−の立体配置を有するものである。
【００１７】
式Ｉの化合物の好適な塩は−置換基に応じて−酸を付加された塩および塩基を付加された塩である。特に言及すべきは、製薬技術で一般的に使用される無機酸および有機酸の薬理学的に好ましい塩である。これらの塩は、一方で、水溶性および不溶性の、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を有する酸付加塩であり、塩を製造する際−酸が一塩基性であるか多塩基性であるか、どのような塩が必要とされているかによって−酸を等モル量またはそれ以外の量で使用する。
【００１８】
他方、塩基を有する塩も好ましい。塩基を有する塩で言及すべきは、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジン塩であり、ここでも、塩を製造する際、塩基を等モル量またはそれ以外の量で使用する。
【００１９】
例えば、本発明の化合物を工業規模で製造する過程で最初に産生される薬理学的に不適当な塩を、当業者に公知の方法で、薬理学的に好ましい塩に変換する。
【００２０】
当業者は、本発明の化合物およびその塩が、例えば結晶形で単離される場合に、様々な量で溶剤を含有することを認識している。従って本発明はまた、式Ｉの化合物のあらゆる溶媒和物、特にあらゆる水和物ならびに式Ｉの化合物の塩のあらゆる溶媒和物、特にあらゆる水和物を包含する。
【００２１】
強調すべき式Ｉの化合物は、式中のＭが以下のものから選択された中心構造単位を有し：
【００２２】
【化５】
2005508871.tif 000007
[式中、
ｎは、１または２であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同じであるかまたは異なっており、−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−であり、
ｍは、２であり、
Ｂ３およびＢ４は、同じであるかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同じであるかまたは異なっており、結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり
Ｘ１およびＸ２は、同じであるかまたは異なっており、アミノまたはアミジノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同じであるかまたは異なっており、１,３−フェニレン、１,４−フェニレン、１,３−シクロヘキシレンまたは１,４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なっており、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、ここで、
Ｒ３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４およびＲ５は、相互に独立して、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ４とＲ５とが一緒になって、それらが結合している窒素原子を含み、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、同じかまたは異なっており、水素または１〜２Ｃ−アルキルである、化合物およびそれら化合物の塩である。
【００２３】
特に強調すべき式Ｉの化合物は、Ｍが以下のものから選択された中心構造単位を有し：
【００２４】
【化６】
2005508871.tif 000008
[式中、
ｎは、１または２であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同一で−Ｏ−であり、
Ｂ３およびＢ４は、同一でエチレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同一でメチレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、同一でアミノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同一で１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一で−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素または１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、同一で水素である、
化合物およびそれら化合物の塩である。
【００２５】
式Ｉの有利な化合物は、Ｍが以下の中心構造単位を有し：
【００２６】
【化７】
2005508871.tif 000009
[式中、
ｎは、１であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１およびＢ２は、同一で−Ｏ−であり、
Ｂ３およびＢ４は、同一でエチレンであり、
Ｂ５およびＢ６は、同一でメチレンであり、
Ｘ１およびＸ２は、同一でアミノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同一で１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一で−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ６およびＲ７は、同一で水素である、
化合物およびそれら化合物の塩である。
【００２７】
本発明の化合物の特別な態様には、例えば、Ｍが以下の中心構造単位を有し：
【００２８】
【化８】
2005508871.tif 000010
[式中、
ｎは、１であり、
Ｕ１およびＵ２は、同一でメチレン[−ＣＨ２−]である]、
式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｘ１およびＸ２は、同一でアミノであり、
Ｚ１およびＺ２は、同一で１,３−フェニレンまたは１,４−フェニレンであり、
Ｒ１およびＲ２は、同一で−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である、
式Ｉの化合物およびそれらの化合物の塩が含まれる。
【００２９】
式Ｉの化合物は、多くの構造単位（Ｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｋ１、Ｋ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１およびＺ２）を有する。原則として、この合成は、いずれの構造単位から開始してもよい。実質的に対称な構造を有する式Ｉの化合物の場合には、中心構造単位Ｍから合成を開始するのが好ましく、これに対して、ほとんど対称でない式Ｉの化合物では、末端基Ｋ１またはＫ２のいずれかから合成を開始するのが有利である。
【００３０】
構造単位は常に、当業者に自体公知のものと同様の方法で連結される。
【００３１】
当業者は、いずれの式Ｉの化合物も、複数の個別構造単位を含む構造単位または大断片を最初に製造し、次にそれらを組み合わせて完全な分子とすることにより、構造単位を合成できることを認識している。
【００３２】
式Ｉの化合物中の個別構造単位から仮定される意味に応じて、式Ｉの化合物はエーテル[−Ｏ−]、アミド[−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−]、カルバメート[−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−]またはカルバミド結合[−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−]を含む。
【００３３】
このような結合の製法は当業者に公知であり、好適な製造方法および出発物質については、March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, Third Edition, 1985, John Wiley & Sonsに記載されている。
【００３４】
エーテル結合は、例えばウィリアムソンの方法で製造できる。
【００３５】
アミド結合を製造するための方法も公知のものが多く存在する。ここで挙げる例は、酸塩化物と第１級または第２級アミンとの反応である。さらに、ペプチド化学のために開発されているすべての方法を参照してよい。
【００３６】
カルバメート結合は、例えば、クロロ炭酸エステルとアミンとの反応により製造できる。クロロ炭酸エステルは、順に、アルコールとホスゲンとから製造できる。カルバメート結合の別の合成法は、アルコールをイソシアネートへ付加させるものである。カルバメート結合と同様に、（アミンの代わりに）アルコールと反応させることにより、クロロ炭酸エステルから出発して、カルボネート結合を製造できる。
【００３７】
カルバミド結合は、例えば、イソシアネートとアミンとの反応により製造できる。
【００３８】
式Ｉの典型的な化合物の合成は、以下の反応スキームの通りである。反応スキーム１、２および３は、好適な出発化合物の製造を示している。反応スキーム４は、実施例１の製造を示すものである。その合成が反応スキームに明示されていない式Ｉの化合物も、同様の方法または当業者に公知の方法で、常用の技術を用いて製造することができる。
【００３９】
【化９】
2005508871.tif 000011
【００４０】
【化１０】
2005508871.tif 000012
【００４１】
【化１１】
2005508871.tif 000013
【００４２】
【化１２】
2005508871.tif 000014
【００４３】
式Ｉの化合物はまた、誘導により、式Ｉの別の化合物へと変換できる。従って、Ｒ６およびＲ７が水素である式Ｉの化合物を、例えば、アルキル化反応により、Ｒ６およびＲ７が１〜２Ｃ−アルキルである式Ｉの化合物へ変換することができる。当業者は、好適なアルキル化法に精通している。
【００４４】
当業者はまた、出発化合物または中間体に複数の反応中心が存在する場合、反応が所望の反応中心で特異的に起こるように、１つ以上の反応中心を保護基で一時的に遮断する必要があるかもしれないことを認識している。有用な保護基を複数使用することについての詳細は例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されている。
【００４５】
本発明の物質の単離精製は、自体公知の方法で実施され、例えば、真空中で蒸留して溶剤を除去き、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化するかまたは一般的な精製方法の１つ（例えば好適な支持材料を用いたカラムクロマトグラフィー）を行うことにより実施される。
【００４６】
塩は、所望の酸または塩基を含んでいるか、それに所望の酸または塩基が後から添加されている好適な溶剤中（例えば、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール）に遊離化合物を溶解させることにより得られる。塩は、ろ過、再沈殿、付加塩の非溶剤を用いた沈殿、または溶剤の蒸発により単離される。得られた塩は、塩基性化または酸性化により遊離化合物へ変換でき、この化合物は逆に塩へ変換できる。この方法であれば、薬理学的に不適当な塩を薬理学的に使用可能な塩へ変換できる。
【００４７】
以下の実施例において、記号ＲＴは室温を、ｈは時間を、ｍｉｎは分を、ＨＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾリ−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ',−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、ｃａｌｃは計算値を、ｆｄは実測値を意味する。
【００４８】
本発明は有利に、実施例に記載される化合物とその塩に関する。
【００４９】
実施例
最終化合物
一般的方法
ジオキサン（２１ｍｌ）中のＨＣｌ飽和溶液を、ジオキサン（２１ｍｌ）中の特別にＢｏｃ−保護された二価化合物溶液（Ａ１〜Ａ３、０．１ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物をＲＴで１〜８ｈ撹拌する。反応混合物を次にジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル（３×５ｍｌ）で洗浄する。真空中で乾燥することにより、表題化合物（最終化合物１〜３）が無色の固体として得られる。
１．１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（３−アミノメチルフェニルプロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジニ−４−イル]アミノカルボニルオキシ｝−２−ブチンジヒドロクロライド
【００５０】
【化１３】
2005508871.tif 000015
２．１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（４−アミノメチルフェニルプロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジニ−４−イル]アミノカルボニルオキシ｝−２−ブチンジヒドロクロライド
【００５１】
【化１４】
2005508871.tif 000016
３．１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（４−アミノメチルフェニルプロピオニル）−２−メｋルボキシピロリジニ−４−イル]アミノカルボニルオキシ｝−２−ブチンジヒドロクロライド
【００５２】
【化１５】
2005508871.tif 000017
出発化合物：
Ａ１．１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニルプロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジニ−４−イル]アミノカルボニルオキシ｝−２−ブチン
Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.７５ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の２−ブチン−１,４−ジオール（０.１３ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）溶液へ添加し、混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）で希釈し、ＮａＣｌの半−飽和水溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中でろ過し、濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に回収し、４−アミノ−１−[３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル（出発化合物Ａ９、１.２ｇ、３.０ｍｍｏｌ）の添加後に、ＲＴで一晩撹拌する。反応溶液を次に、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの半−飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中でろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー[Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）]でさらに精製する。表題化合物（０.４２ｇ）は、無色の非晶質残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、[トルエン／アセトン（７：３）]、Ｒｆ＝０.１７。
【００５３】
【数１】
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Ａ２．１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニルプロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジニ−４−イル]アミノカルボニルオキシ｝−２−ブチン
Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（０.７５ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の２−ブチン−１,４−ジオール（０.１３ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）溶液へ添加し、混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で希釈し、ＮａＣｌの半−飽和水溶液（１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中でろ過し、濃縮する。得られた残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に回収し、４−アミノ−１−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル（出発化合物Ａ４、１.２ｇ、３.０ｍｍｏｌ）の添加後に、ＲＴで一晩撹拌する。反応溶液を次に、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌの半−飽和水溶液（２０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中でろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー[Ｔｏｌ／Ａｃ（７：３）]でさらに精製する。表題化合物（１.０ｇ）は、無色の非晶質残留物として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、[トルエン／アセトン（７：３）]、Ｒｆ＝０.１５。
【００５４】
【数２】
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Ａ３．１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニルプロピオニル）−２−カルボキシピロリジニ−４−イル]アミノカルボニルオキシ｝−２−ブチン
５ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を、エタノール（６ｍｌ）中の１,４−ビス−｛Ｎ−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニルプロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジニ−４−イル]−アミノカルボニルオキシ｝２−ブチン（Ａ２、０.６ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）懸濁液へ滴下し、混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。反応混合物を２０％の水性ＫＨＳＯ３溶液でｐＨ３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で抽出する。有機相を次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中でろ過し、濃縮する。表題化合物（０.１５ｇ）は無色の固体として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、[Ｔｏｌ／Ａｃ（６：４）]、Ｒｆ＝０.１。
Ａ４．４−アミノ−１−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル
４−アジド−１−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル（出発化合物Ａ５）６.２７ｇ（１４.５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０.６ｇを添加した後、水素化する。反応終了後、触媒を吸引してろ過し、ろ液を真空中で濃縮する。高真空下に乾燥させて、表題化合物５.４７ｇを無色の固体泡として得る。マススペクトルは、分子ピークＭＨ＋を４０６Ｄａで示す。
【００５５】
Ａ５．４−アジド−１−[３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸（出発化合物Ａ６）２.７０ｇ（９.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.７ｍｌを添加する。５ｍｉｎ撹拌した後、ＨＢＴＵ３.６３ｇを添加し、更に５ｍｉｎ後、（２Ｓ,４Ｓ）−４−アジドプロリンメチルエステルヒドロクロライド２ｇを添加する。ＲＴで一晩撹拌し、酢酸エチルと水とを添加し、相分離させる。有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、１Ｎの塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水（ブライン）で１回づつ洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、高真空下に濃縮し、乾燥させる。表題化合物４.１ｇは、淡橙色油として得られる。マススペクトルは分子ピークＭＮＨ４＋を４４９Ｄａで示す。
Ａ６．３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸
メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロライド（出発化合物Ａ７）４.６５ｇを、０℃で撹拌しながらジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、その後、ジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート４.６２ｇ溶液を添加する。反応溶液を０℃で１ｈ撹拌し、ＲＴで更に３ｈ撹拌し、次に０.１Ｎの塩酸溶液で２回洗浄し、次に重炭酸ナトリウムと水とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過し、真空中で濃縮し、残留物（５.６ｇ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させ、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液１３.４ｍｌを添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、４Ｎの塩酸溶液６.７ｍｌを用いて中和し、真空中で蒸留して有機相を除く。得られた無色の沈殿物を吸引してろ別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物４.６５ｇが得られ、そのマススペクトルは分子ピークＭＮＨ４＋を２９７Ｄａで示す。
Ａ７．メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロライド
メチル４−（ヒドロキシイミノメチル）シンナメート（出発化合物Ａ８）５.６ｇを、メタノール１７０ｍｌと酢酸５０ｍｌの混合物へ溶解し、パラジウム／炭素（１０％）０.５ｇ上で４ｈ水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。残留物をエーテルで撹拌し、次にエーテル中の塩化水素溶液を添加する。得られた沈殿物を吸引してろ別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。表題化合物４.６５ｇが得られる。マススペクトルは分子ピークＭＨ＋を１９４Ｄａで示す。
Ａ８．メチル４−（ヒドロキシイミノメチル）シンナメート
メチル４−ホルミルシンナメート４.０ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解させ、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド１.６ｇおよび酢酸ナトリウム１.９ｇを連続して添加する。混合物を一晩撹拌し、水３００ｍｌで希釈し、得られた沈殿物を吸引してろ別する。高真空下に乾燥させ、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化して、表題化合物３.５６ｇを得る。マススペクトルは分子ピークＭＨ＋を２０６Ｄａで示す。
Ａ９．４−アミノ−１−[３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル
４−アジド−１−[３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル]プロリンメチルエステル（出発化合物Ａ１０）４.７ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０.５ｇを添加した後、水素化する。反応終了後、触媒を吸引してろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物３.８ｇを無色の固体泡として得る。マススペクトルは分子ピークＭＨ＋を４０６Ｄａで示す。
Ａ１０．４−アジド−１−[３−(３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンメチルエステル
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸（出発化合物Ａ１１）１.６１ｇ（５.７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １４ｍｌ中に溶解し、ＤＩＰＥＡ２.１ｍｌを添加する。５ｍｉｎ撹拌した後、ＨＢＴＵ２.２ｇ（５.７ｍｍｏｌ）を添加し、更に５ｍｉｎ後、（２Ｓ,４Ｓ）−４−アジドプロリンメチルエステルヒドロクロライド１.０ｇ（４.８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＴで一晩撹拌後、酢酸エチルと水とを添加し、相分離させる。有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、１Ｎの塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水（ブライン）で１回づつ洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、高真空下に濃縮し、乾燥させる。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー[Ｔｏｌ／Ａｃ（８：２）]で更に精製する。表題化合物（１.５ｇ）は、無色の油として得られる。ＴＬＣ、シリカゲル（ガラスプレート）、[トルエン／アセトン（８：２）]、Ｒｆ＝０.３１。マススペクトルは分子ピークＭＮＨ４＋を４４９Ｄａで示す。
Ａ１１．３−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸
メチル３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロライド（出発化合物Ａ１２）１９.４６ｇを、０℃で撹拌しながらジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解し、トリメチルアミン２７ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１６.８ｇ）溶液とを連続して添加する。０℃で１ｈかつＲＴで更に３ｈ撹拌した後、反応溶液を０.１Ｎの塩酸溶液で２回洗浄し、次に重炭酸ナトリウム溶液と水とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ろ過し、真空中で濃縮し、残留物（１３.５ｇ）をテトラヒドロフラン１８８ｍｌに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液３８ｍｌを添加する。ＲＴで一晩撹拌した後、４Ｎの塩酸を用いて中和し、真空中で蒸留して有機溶剤を除く。得られた無色の沈殿物を吸引してろ別し、水で洗浄し、高真空下に乾燥させる。表題化合物１２.８ｇが得られ、そのマススペクトルは分子ピークＭＮＨ４＋を２９７Ｄａで示す。
Ａ１２．メチル３−（３−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロライド
メチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリレート（出発化合物Ａ１３）１２.５ｇを、メタノール１３０ｍｌおよび酢酸８ｍｌの混合物へ溶解し、パラジウム／炭素（１０％）１.３ｇ上で４ｈ水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で濃縮する。残留物をエーテルと撹拌し、次はエーテル中の塩化水素溶液を添加する。得られた沈殿物を吸引してろ別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。表題化合物１９.５ｇが得られる。マススペクトルは分子ピークＭＨ＋を１９４Ｄａで示す。
Ａ１３．メチル（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）アクリレート
メチルアクリレート７.３１ｇ（７４.５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル１３．６ｇ（７４.５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム６.６ｇ（７４.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌ中に懸濁し、透明な溶液になるまで１２０℃で３０ｍｉｎ加熱する。次にＤＭＦ５ｍｌ中の酢酸パラジウム４.０ｇとトリ−ｐ−トリホスフェイン２１.０ｇとから成る溶液を反応溶液へ滴下し、混合物を１２０℃で２ｈ撹拌する。反応溶液を次に水５００ｍｌで希釈し、得られた沈殿物を吸引してろ過する。高真空中で乾燥させ、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化して、表題化合物１２.６ｇを得る。マススペクトルは分子ピークＭＨ＋を１８７.７Ｄａで示す。
【００５６】
工業的応用
本発明の化合物は、トリプターゼインヒビターとして、無限の利用性をもたらす薬理学的に有価な特性を有している。ヒトトリプターゼは、人の肥満細胞に多く存在するたんぱく質のセリンプロテアーゼである。トリプターゼには８種の非常に密接に関係した酵素が含まれる（α１、α２、β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍＭＣＰ−７−様−２；８５〜９９％の配列が相同）（Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188〜1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864〜870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811〜3815; Pallaoro et al., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355〜3362参照）。しかし、β−プロテアーゼのみが（Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702〜2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988〜995）細胞内活性化を受け、分泌顆粒中に触媒活性形で貯蔵される。トリプターゼは、その他の公知のセリンプロテアーゼ、例えばトリプシンまたはキモトリプシンと比べて、幾つかの独特な特性を有する（Schwartz et al., Methods Enzymol. 244, (1994), 88〜100; G. H. Caughey, " Mast cell proteases in immunology and biology", Marcel Dekker, Inc., New York, 1995）。ヒトの組織に由来するトリプターゼは非共役結合した４量体を有し、これはヘパリンまたは別のプロテオグリカンにより安定化され、タンパク分解活性を獲得する。トリプターゼは、人の肥満細胞が活性化される際に、ヒスタミンおよびプロテオグリカン等の他の炎症性メディエーターと共に放出される。従って、トリプターゼは種々の疾患、特にアレルギー疾患および炎症性疾患に関連を有すると考えられ、その理由は一方で肥満細胞がそのような疾患で重要であるからであり、他方で、そのような疾患の多くでトリプターゼ含量の増加が認められるからである。すなわち、トリプターゼは特に以下の疾患に関連があると考えられる：急性および慢性の（特に炎症およびアレルギーにより誘導される）様々な要因による気道の疾患（例えば、気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）；間質性肺疾患；上部気道（咽頭、鼻）およびその近隣領域（例えば、副鼻腔、結膜）にアレルギー反応が起きることで誘導される疾患、例えばアレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎；関節疾患（例えばリウマチ性関節炎）；自己免疫疾患、例えば多発性硬化症；神経性の炎症、動脈硬化および癌；付随的な歯周炎、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、強皮症／全身性硬化症、炎症性の腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）およびその他。トリプターゼは、特に喘息の病因と直接に関連を有すると思われる（Caughey, Am. J. Repir. Cell Mol. Biol. 16 (1997), 621〜628; R. Tanaka, " The role of tryptase in allergic inflammation" in: Protease Inhibitors, IBC Libraty Series, 1979, sections 3.3.1〜3.3.23）。
【００５７】
本発明はさらに、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防に使用される本発明の化合物に関する。
【００５８】
本発明はまた、前記疾患の治療および／または予防に使用される医薬品を製造するために本発明の化合物を利用することに関する。
【００５９】
本発明はさらに、本発明の化合物を１種以上含有する、前記疾患を治療および／または予防するための医薬品に関する。
【００６０】
医薬品は、公知でかつ当業者が精通している方法により製造される。本発明の化合物（＝活性成分）はそれ自体または、有利に、好適な製薬学的助剤と共に、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、座剤、硬膏剤、乳剤、懸濁剤、ゲルまたは溶剤の形で医薬品として使用され、この際、活性成分の含有量は０.１〜９５％であることが好ましい。
【００６１】
当業者は、所望の製薬学的剤形にいずれの助剤が適切かを、その専門知識から認識している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤および別の活性成分キャリアーに加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または透過促進剤を使用することもできる。
【００６２】
気道の疾患を治療する場合、本発明の化合物を、有利には直径が０.５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの固体、液体または混合組成物のエアロゾル粒子を含むエアロゾルの形で、吸入により投与するのも好ましい。
【００６３】
エアロゾルは、例えば圧力操作ノズルネブライザーまたは超音波ネブライザーにより発生されるが、有利に噴射ガスを用いてまたは噴射ガス無しで操作し、吸入カプセルに由来する微粉砕された活性成分を使用して、計量された（定量の）エアロゾルを発生させるのが好ましい。
【００６４】
使用する吸入器に応じて、剤形は、活性成分の他に、必要な助剤、例えば噴射ガス（例えば定量エアロゾルの場合にはＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、芳香剤、充填剤（粉末吸入器の場合にラクトース）および場合により他の活性成分を含有する。
【００６５】
適切な粒度のエアロゾルを発生させることが可能で、できるだけ患者に応じた吸入技術で投与できる吸入用の様々な器具が多く存在する。定量エアロゾル用の付属品（スペーサー、エキスパンダー）および洋ナシ型コンテナー（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））および自動アクチュエーター（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、特に粉末吸入器の場合には、活性成分が適切に投与できる種々の利用可能な技術的解決法が存在する（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）、ヨーロッパ特許明細書ＥＰ０５０４３２１に記載される吸入器）。
【００６６】
皮膚症の治療には、本発明の化合物を特に局所適用にふさわしい医薬品の形状で使用する。この医薬品は、本発明の化合物（＝活性成分）を有利に好適な製薬学的助剤と一緒に混合し、さらに好適な製薬剤形へ加工することにより製造される。言及すべき好適な製薬剤形は、粉剤、乳剤、懸濁剤、噴霧剤、油剤、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶剤である。
【００６７】
本発明の医薬品は自体公知の方法で製造される。全身治療の際の活性成分の量は（経口投与または静脈投与）、１ｋｇおよび１日あたり０.１〜１０ｍｇである。
【００６８】
生物学的調査
肥満細胞トリプターゼに関して記載される病態生理学的効果は、プロテアーゼの酵素活性により直接もたらされる。従ってこれらの効果は、トリプターゼの酵素活性を阻害する阻害剤により低下または遮断される。標的プロテアーゼに対する可逆的阻害剤の親和性を適切に測定する手段は、酵素／阻害剤複合体の平衡解離定数Ｋｉである。Ｋｉの値は、色素産生ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質または蛍光ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導性の切断に関する阻害剤の影響により決定できる。
【００６９】
方法
トリプターゼ／インヒビター複合体の解離定数は、Ｂｉｅｔｈが一般に提唱する方法（Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16: 183〜195, 1980）およびＳｏｍｍｅｒｈｏｆｆ等の方法（Sommerhoff CP et al., A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685〜694, 1994）に従って平衡条件で決定される。
【００７０】
ヒトトリプターゼは、肺組織から純粋な形で取得されるか、組み換えにより製造され、滴定により決定されるプロテアーゼの特異活性は一般的に理論値の８５％を上回る。インヒビターの量が増加してもプロテアーゼが安定化するように、一定量のトリプターゼをヘパリンの存在下（０.１〜５０μｇ／ｍｌ）でインキュベートする。反応物質間で平衡が達成された後、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（この切断は４０５ｎｍで３ｍｉｎ実施される）の添加後に、残留酵素活性を測定する。また、残留酵素活性は蛍光物質を使用して測定することもできる。見かけの解離定数Ｋｉｐｐ（すなわち基質の存在下）は、可逆的阻害剤の一般式に酵素速度を当てはめることにより、非線形回帰で算出される（Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme catalysed reactions by tight-biding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269〜286, 1969）。
【００７１】
【数３】
2005508871.tif 000020
式中、ＶｉおよびＶｏは、それぞれ阻害剤の存在および不在下での速度を意味し、ＥｔおよびＩｔはトリプターゼと阻害剤の濃度を表す。
【００７２】
本発明の化合物に関して見出された見かけの解離定数は、下記の表Ａから明らかであり、この際、化合物の番号は、実施例の化合物の番号に一致している[pＫｉａｐｐ＝−ｌｏｇＫｉａｐｐ（ｍｏｌ／ｌ）]。
【００７３】
【表１】
2005508871.tif 000021
【国際調査報告】
2005508871.tif 000029
2005508871.tif 000030
2005508871.tif 000031