(57)【要約】本発明はオメプラゾール及びエソメプラゾールのそれぞれの新規の塩、すなわち５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール及びそれらの（Ｓ）−鏡像異性体の塩に関する。より特定すると、本発明はオメプラゾール及びエソメプラゾールのそれぞれ及び式ＮＲ1Ｒ2Ｒ3のアルキルアミンの反応により形成される化合物のアルキルアンモニウム塩に関し、この場合Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ1−Ｃ12アルキル基であり、Ｒ2及びＲ3は水素である。本発明は又結晶塩、医薬製剤の製造方法及び本発明の化合物を投与することによる胃酸が関連する障害の治療方法にも関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ1は直鎖、分枝鎖Ｃ1−Ｃ12−アルキル基、又は環状Ｃ3−Ｃ12−アルキルであり、この場合該直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されてよく、そしてこの場合該環状アルキル若しくはアルキレン基又は該フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されており、そしてＲ2及びＲ3は水素であるオメプラゾール及びエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項２】
Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ1−Ｃ6−アルキル基から選ばれ、この場合該直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されてよく、そしてこの場合該環状アルキル若しくはアルキレン基又は該フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている請求項１に記載のオメプラゾール及びエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項３】
Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ4−アルキル基から選ばれ、この場合該直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−アルキル又はアルキレン基により置換されるか又は介入されてよく、そしてこの場合該環状アルキル又はアルキレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている請求項１又は２に記載のオメプラゾール及びエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項４】
ＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+は１０に等しいか又はそれより上のｐＫａ値を有する請求項１〜３のいずれかに記載のオメプラゾール及びエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項５】
ＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+は１０.５に等しいか又はそれより上のｐＫａ値を有する請求項１〜４のいずれかに記載のオメプラゾール及びエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項６】
オメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項７】
エソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項８】
オメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩であることを特徴とする請求項６に記載のＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項９】
エソメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩であることを特徴とする請求項７に記載のＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項１０】
化合物は結晶であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩。
【請求項１１】
以下の工程：
ａ）オメプラゾール又はエソメプラゾールを有機溶媒に溶解する；
ｂ）ＮＲ1Ｒ2Ｒ3化合物を添加しそして所望の塩を沈殿させる；
ｃ）オメプラゾール又はエソメプラゾールの得られた塩を単離しそして乾燥させる
ことを含む請求項１〜１０のいずれかに記載のオメプラゾール及びエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩の製造方法。
【請求項１２】
有機溶媒はアセトニトリル又は第三級ブチルメチルエーテルである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
オメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩が得られる請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
エソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩が得られる請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
医薬的に受け入れられる賦形剤及び場合により他の治療用成分と配合した活性成分として請求項１〜１０のいずれかに記載のオメプラゾール又はエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
胃酸が関連する疾患の治療における使用のための薬物の製造のため請求項１〜１０のいずれかに記載のオメプラゾール又はエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩の使用。
【請求項１７】
胃酸が関連する疾患に罹患した患者に請求項１〜１０のいずれかに記載のオメプラゾール又はエソメプラゾールのＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+塩の治療上有効な量を投与することを含む該疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は純粋且つ単離された形態の５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規塩又はその単一鏡像異性体の塩に関する。特定していえば、それは前記化合物のアルキルアンモニウム塩、より一層特定すると前記化合物の第一級アルキルアンモニウム塩に関する。本発明は又純粋且つ単離された形態のオメプラゾール及びエソメプラゾールのある種のアルキルアンモニウム塩を製造する方法並びにそれらを含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
一般名オメプラゾールを有する化合物５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、及びそれらの医薬的に受け入れられる塩は EP 0 005 129 に記述されている。
【０００３】
オメプラゾールはスルホキシドそしてキラル化合物であり、この場合硫黄原子が立体中心構造である。従って、オメプラゾールはその２つの単一鏡像異性体、すなわちオメプラゾールのＲ−及びＳ−鏡像異性体の、本明細書ではＲ−オメプラゾール及びＳ−オメプラゾールと呼称する（後者は一般名エソメプラゾールを有する）それらのラセミ混合物である。オメプラゾールの鏡像異性体の絶対配置はＲ−鏡像異性体のＮ−アルキル化誘導体のＸ線研究により決定された。
【０００４】
オメプラゾール及びエソメプラゾールはプロトンポンプ阻害剤であり、そして抗潰瘍剤として有用である。より一般的な認識として、オメプラゾール及びエソメプラゾールは哺乳動物におけるそして特に人間における胃酸が関連する病気の予防及び治療に使用し得る。
【０００５】
特有のオメプラゾールのアルカリ塩が EP 0 124 495 に開示されている。そこには、オメプラゾールの第四級アンモニウム塩及びグアニジン塩が開示されている。文献 WO 97／41114 にはオメプラゾールのマグネシウム塩を含むベンズイミダゾールのマグネシウム塩の製造方法が開示されている。しかしながら、これらの文献には第一級アミンから製造するオメプラゾールの塩については何も述べられていない。
【０００６】
オメプラゾールの単一の鏡像異性体のある種の塩及びそれらの製造が WO 94／27988 に開示されており、例えば、エソメプラゾールの第四級アンモニウム塩が記述されている。しかしながら、第一級、第二級又は第三級アミンを使用する塩ついては何も開示又は示唆されていない。エソメプラゾールの記述された塩は改良された薬物動態学的及び代謝特性を有し、これはより低い程度の個体間変動のような改良された治療特性を与えるものである。WO 96／02535 及び WO 98／54171 はエソメプラゾール及びそれらの塩の好ましい製造方法を開示している。
【０００７】
薬物組成物の処方に当たっては、活性医薬成分についてそれを都合よく取り扱いそして処理することができる形態であることが重要である。このことは工業的に実施可能な製造方法を確立する観点からのみならず、その後の活性医薬成分を含む医薬処方物（例えば錠剤のような経口投薬形体）の製造の観点からも重要である。
【０００８】
その上、経口用医薬組成物の製造においては、活性医薬成分の信頼し得る、再現可能であるそして一定の血漿中濃度プロフィールが患者への投与に続いてもたらされることが重要である。
【０００９】
活性医薬成分の化学的安定性、固体状態安定性、及び「保存期間」は医薬活性化合物にとって重要な性質である。活性医薬成分、及びそれを含む組成物は相当な時間経過の間、活性医薬成分の物理化学的性質、例えばその化学的組成、密度、吸湿性及び溶解性に有意な変化が現れることなく、有効に貯蔵されることが可能でなければならない。従って、工業的に実施可能でありそして医薬的に受け入れられる薬物組成物の製造においては、可能である場合は必ず、活性医薬成分を実質的に結晶でありそして安定な形態で提供することが重要である。
【００１０】
本発明は化合物Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃを含む下記の式（Ｉ）の新規のアルキルアンモニウム塩に関する：
【化１】
2005521693.tif 000002
式Ｉａ：ラセミ体オメプラゾールのアルキルアンモニウム塩
式Ｉｂ：オメプラゾールの（Ｓ）−鏡像異性体アルキルアンモニウム塩
式Ｉｃ：オメプラゾールの（Ｒ）−鏡像異性体アルキルアンモニウム塩
【００１１】
前記式中Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ1−Ｃ12−アルキル基から選ばれ、Ｒ2は水素；直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ1−Ｃ12−アルキル基であり；そしてＲ3は水素；直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ1−Ｃ12−アルキル基である。
【００１２】
更に、本発明の化合物は置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が下記に定義する通りである式Ｉａ及びＩｂのアルキルアンモニウム塩である：すなわちＲ1は直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｒ2は水素；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり；Ｒ3は水素；直鎖又は分枝鎖Ｃ1−Ｃ6アルキル基である。
【００１３】
本発明の更に別の態様においてはＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+は１０に等しいか又はそれより上のｐＫａ値を有する。より好ましいのは１０.５に等しいか又はそれより上のｐＫａ値である。
【００１４】
本発明の化合物は溶媒和物、水和物及び無水物の形態に製造することができる。
【００１５】
更に別の態様において、本発明はオメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩の製造方法を与える。驚くべきことにオメプラゾールのアルキルアンモニウム塩及びそのＲ−及びＳ−鏡像異性体のアルキルアンモニウム塩は明確な結晶状態で得ることができることを発見した。より特定して説明すると、本発明の化合物であるオメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩及びエソメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩は明確な構造を有する高度に結晶性であることを特徴とする。
【００１６】
化学名５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール 第三級ブチルアンモニウム塩並びに化学名Ｓ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール 第三級ブチルアンモニウ
ム塩は２つのベンズイミダゾール部分のメトキシ基が必ず５位にあるということを意味するのではなく６位にも同様にあり得るのであり、又は２つの混合物もあり得る。
【００１７】
本発明の１つの実施態様ではＲ1は直鎖、分枝鎖Ｃ1−Ｃ12−アルキル基、又は環状Ｃ3−Ｃ12−アルキル基から選ばれ、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されており、そしてＲ2及びＲ3は水素である式Ｉａ及びＩｂの化合物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様はＲ2及びＲ3は水素であり、そしてＲ1は下記のａ）ないしｇ）節に定義した意味のいずれかを有する式Ｉａ及びＩｂの化合物である：すなわち
ａ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖Ｃ2−Ｃ11−アルキル基、又は環状Ｃ3−Ｃ11−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている：
ｂ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ3−Ｃ10−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている：
ｃ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ4−Ｃ9−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている：
ｄ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ4−Ｃ8−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている：
ｅ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ4−Ｃ7−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ6−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている：
ｆ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ1−Ｃ6−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−Ｃ5−アルキル若しくはアルキレン基により又はフェニル若しくはフェニレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル若しくはアルキレン基又は前記フェニル若しくはフェニレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている：
ｇ）Ｒ1は直鎖、分枝鎖又は環状Ｃ4−アルキル基であり、この場合前記直鎖又は分枝鎖アルキル基は環状Ｃ3−アルキル又はアルキレン基により置換されるか又は介入されることがあり、そしてこの場合前記環状アルキル又はアルキレン基は更に０、１、２、３個のメチル基により置換されている。
【００１９】
本明細書で使用する用語「直鎖Ｃ1−Ｃ12−アルキル基」は１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。前記基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デカニルを含むが、これに限定されない
。
【００２０】
用語「分枝鎖Ｃ1−Ｃ12−アルキル基」は１ないし１２個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基である。前記基の例はイソプロピル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、第二級ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含むが、これに限定されない。
【００２１】
用語「環状Ｃ3−Ｃ12−アルキル基」は３ないし１２個の炭素原子を有する環状アルキル基である。環状基は単環式、二環式又は多環式基であり得、そしてそれは又１、２又は３個のメチル基により置換されることもあり得る。前記基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これに限定されない。
【００２２】
本発明の更に別の態様においては、ＮＨＲ1Ｒ2Ｒ3+は１０に等しいか又はそれより上のｐＫａ値を有する。１０.５より上の値がより好ましい。
【００２３】
本発明の別の実施態様はエソメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩（すなわち２−メチル−２−プロパンアンモニウム塩）である。本発明のこの化合物は図２に示すように、実質的に下表のｄ値及び強度を示す粉末Ｘ線回折図を与えることを特徴とする。
【００２４】
【表１】
2005521693.tif 000003
【００２５】
本発明の別の実施態様はオメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩である。本発明のこの化合物は図１に示すように、実質的に下表のｄ値及び強度を示す粉末Ｘ線回折図を与えることを特徴とする。
【００２６】
【表２】
2005521693.tif 000004
【００２７】
Bragg の式及び強度から計算したｄ値と一致する極大値はそれぞれ、エソメプラゾール及びオメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩の回折図から導き出した。相対強度は信頼性が低くそして数値の代わりに次の定義を使用する。
【００２８】
相対強度*              定義
２５−１００          ｖｓ（極めて強い）
１０−２５            ｓ（強い）
３−１０            ｍ（中位の）
１−３              ｗ（弱い）
* 相対強度は可変スリットを用いて測定した回折図から得られる。ＸＲＰＤ距離値は最後の小数位で±２の範囲で変動し得る。
【００２９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析はオメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩の試料及びエソメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩の試料につき、標準方法、例えば、Giacovazzo, C.et al.(1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 又は Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York に記述された方法により実行した。Ｘ線分析は Siemens D5000 回折計を使用して実行した。
【００３０】
本発明の化合物は粉末Ｘ線回折図のピークの位置及び強度により、並びに格子定数により特徴付けられる。その上、本発明の化合物はＨ1−ＮＭＲ、ＩＲ、ＦＴＩＲ及びラマン分光法により特徴付けることが可能である。
【００３１】
更に別の態様において、本発明はオメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩の製造方法を提供する。塩形成の適当な方法は温度誘導結晶化、高温での迅速結晶化、室温での低速結晶化、熱再結晶、及び蒸発による結晶化である。
【００３２】
更に別の態様において、次の段階を含むオメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩の製造方法を提供する：すなわちオメプラゾール又はエソメプラゾールをアセトニトリル又は第三級ブチルメチルエーテルのような適当な溶媒に溶解するか又はその場所で形成させる。アルキルアミンを撹拌しながら添加する。塩化合物の沈殿を形成させそして沈殿を濾過により分離する。得られた化合物を溶媒で洗浄しそして得られた結晶を乾燥させる。
【００３３】
本発明の更に別の態様は製造物の結晶化が塩を迅速且つ容易に濾別しそして乾燥させ、そしてそれにより処理時間を短縮することができるという結果をもたらすことである：すなわち本発明を実行するために好まれるアルキルアミンは低粘度の液体であることからアルキルアミンの添加は大規模工程において容易に且つ都合よく実行することができる。その上、工程の間に、多少でも過剰のアルキルアミンがある場合乾燥により容易に除去され、これは低沸点のアルキルアミンの使用が好まれるからである。従って、反応に使用するアルキルアミンは過剰に添加してよく、これは本格的製造における相当な利点である。
【００３４】
本発明のその上更に別の態様は新規化合物はオメプラゾール及びエソメプラゾールのマグネシウム塩のような他の化合物の合成における中間体として関心の対象になり得ることであり、前記マグネシウム塩は商品名 Losec(R)、MUPS(R)及び Nexium(R)の製品中の医薬的に活性の化合物である。Nexium(R)の活性成分すなわちエソメプラゾールのマグネシウム塩の合成の過程で、チタン触媒を塩形成の段階に先立つ酸化段階において使用し得る。合成は通常一価水酸化物又はアルコキシドの添加によるエソメプラゾールの一価塩の形成と共に進行する。ナトリウム又はカリウム塩のようなこのエソメプラゾールの一価塩はその後マグネシウム塩に転化される。酸化チタンのような不溶性無機チタン塩はナトリウム又はカリウムアルコキシドのような強塩基をチタン触媒の溶液に添加すると形成される。塩形成剤としてナトリウム又はカリウム含有塩基を使用するよりむしろアルキルアミンの使用は、無機チタン塩が所望の塩と一緒に共沈する危険を回避する。たとえ、チタン触媒がアルキルアミンと反応することがあり、アルキルアミン及びチタンの可溶性複合体が形成されることがあり得るとしても、このものは希望するベンズイミダゾール化合物のアルキルアンモニウム塩を濾別する間溶液中に留まり得る。
【００３５】
合成中間体塩として、容易に除去可能なアミンから収得可能であるオメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩が望ましい。エソメプラゾールの塩を製造するための既知の方法（WO 96／02535 及び WO 98／54171に記述されている）においては金属イオンの交換を実行する。例えば、エソメプラゾールのマグネシウム塩を製造する方法においては、エソメプラゾールのカリウム塩から成る中間体塩が形成され、このことは希望するエソメプラゾールのマグネシウム塩の中に不純物イオンとしてカリウムイオンの残留物が存在する結果となり得る。
【００３６】
アルキルアンモニウム塩を中間体塩として製造しそして使用することにより、アルキルアミンがマグネシウム源の添加の間に放出されるので最終製造物、すなわちマグネシウム塩の中の望ましくない成分は回避される。遊離したアルキルアミンはその後マグネシウム塩を真空下で乾燥させるか又はマグネシウム塩を洗浄することにより除くことができる。
【００３７】
本発明の化合物は驚くべきことに水に容易に溶解可能である。この性質は、例えば静脈内用処方物を製造しなければならない場合大きな利点である。溶解しそしてイオン化されたオメプラゾールのアルキルアンモニウム塩又はエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩を含む溶液はオメプラゾール及びエソメプラゾールの既知のアルカリ塩から作った対応する溶液より低いｐＨを有する。より塩基性の低い溶液は静脈内投与に好都合である。
【００３８】
例示したオメプラゾール及びエソメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩は、それ
ぞれ、結晶形体である。それらは化学的及び固体状態安定性のみならず取扱いに好都合と云った有利な性質を示す。本発明により得られる生成物は明確な結晶生成物である。そのような結晶生成物は適当な投薬形体の製造の間に容易な加工可能性を示す。結晶生成物は摩砕、濾過及び打錠の間取扱いが容易である。操作は高い再現性を有する。又、化合物の明確な結晶形体が得られる場合安定性も改良される。これらの性質は例えば錠剤のような投薬形体を考慮する場合大きな価値ある性質である。
【００３９】
本発明の化合物は胃酸分泌阻害剤として有効であり、そして抗潰瘍剤として有用である。より一般的な認識として、それらは例えば哺乳動物におけるそして特に人における逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を含む胃酸が関連する病気の予防及び治療に使用することができる。その上、それらは胃酸抑制効果が望ましいその他の胃腸障害、例えばＮＳＡＩＤ療法中の患者、非潰瘍性消化不良の患者、症候性胃食道逆流疾患の患者、及びガストリノーマの患者における治療に使用し得る。本発明の化合物は又集中治療状況下にある患者に、急性上部胃腸出血の患者に、胃酸の吸引の予防のために、手術前及び手術後にストレス性潰瘍及びゼンソクの予防及び治療のために、そして睡眠の改善のために使用し得る。更に、本発明の化合物は乾癬の治療並びにヘリコバクター感染及びこれらに関連する病気の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は又人を含む哺乳動物の炎症性の病気の治療にも使用し得る。
【００４０】
疑いを避けるため、「治療」とは病気の治療処置並びに予防を含むことを意味するものとする。
【００４１】
本発明によるオメプラゾール又はエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩の有効量を患者に与えるために任意の適当な投与経路を使用し得る。例えば、経口又は非経口処方物などを使用し得る。投薬形体はカプセル、錠剤、分散液、懸濁液などを含む。
【００４２】
更に活性成分として本発明による化合物を医薬的に受け入れられる担体、希釈剤又は賦形剤及び場合により他の治療用成分と配合して成る医薬組成物が提供される。他の治療用成分を含む組成物は特にヘリコバクター感染の治療において関心の対象となる。本発明は又胃酸が関連する病気の治療に使用する薬物の製造における本化合物の使用及び胃酸が関連する病気の治療方法も提供し、前記方法は本発明による化合物の治療上有効な量を前記病気に罹患した患者に投与することを含む。
【００４３】
本発明の組成物は経口又は非経口投与に適当な組成物を含む。最も好ましい経路は経口経路である。組成物は単位投薬形体で都合よく与えられ、そして薬学技術分野で既知の任意の方法で製造し得る。
【００４４】
本発明の実施に当たって、本発明による化合物の最も適当な投与経路並びに治療用量の大きさはいずれの場合も治療する病気の性質及び重さに依る。投与量、及び投与頻度も又個々の患者の年齢、体重及び応答により変動し得る。ゾリンジャー・エリソン症候群の患者にとっては平均的患者より高い用量に対する必要性のような特別の要求が生じ得る。児童及び肝臓疾患を持つ患者は一般に平均よりいくらか低い用量で効果を得るものである。従って、病気によっては下記に述べる範囲を外れた用量を使用することが必要なことがあり、例えば長期間治療はより低い投与量を求められることがあり得る。そのようなより高い及びより低い用量は本発明の範囲内である。そのような１日当たり用量は５ｍｇないし３００ｍｇの間で変動し得る。
【００４５】
一般に、本発明の化合物の適当な経口投薬形体は合計の１日当たり用量として５ｍｇないし３００ｍｇの範囲に亙り、これを１回で１回分用量を又は等分割した用量で投与し得る。好ましい投与量範囲は１０ｍｇないし８０ｍｇである。
【００４６】
本発明の化合物は活性成分として慣用的な技術により WO 96／01623 及び EP 0 247 983 に記述された経口用処方物のような医薬用担体との緊密な混合物に配合することができ、前記文献の開示はこれにより全体を参照として組み入れる。
【００４７】
又本発明の化合物及び他の活性成分から成る配合製剤も使用し得る。そのような活性成分の例は抗菌性化合物、非ステロイド性抗炎症剤、制酸剤、アルギナート及び腸管運動促進薬を含むが、これに限定されない。
【００４８】
下記の実施例は異なる工程経路によりそして新規の中間体を含む本発明の化合物の製造を更に例証するものである。これらの実施例は本発明を上文で定義した又は上記で特許請求した範囲に限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００４９】
５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール 第三級ブチルアンモニウム塩
オメプラゾール（１.０ｇ，２.９ｍｍｏｌ）を第三級ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）に６０〜７０℃で溶解した。第三級ブチルアミン（０.６０ｇ，８.１ｍｍｏｌ）を添加しそして次に混合物を室温に冷却すると製造物が結晶化した。形成された沈殿を濾別しそして第三級ブチルメチルエーテルで洗浄した。表題化合物を白色固体として収得した。
1H-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.2 (s, 9H), 2.2, (s, 3H), 2.3, (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (bs, 3H), 4.7 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.2 (s, 1H)。
製造した化合物をＸＲＰＤにより分析した結果図１に示す回折図を得た。
【実施例２】
【００５０】
Ｓ−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール 第三級ブチルアンモニウム塩
エソメプラゾール ナトリウム塩を水に溶解しそしてエソメプラゾールを二酸化炭素の添加により沈殿させた。
エソメプラゾール（１.０ｇ，２.９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に室温で溶解した。第三級ブチルアミン（０.４２ｇ，５.７ｍｍｏｌ）を添加しそして混合物を室温で２時間撹拌した。形成された沈殿を濾別しそしてアセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄した。７１４ｍｇ（５９％）の表題化合物を収得した。旋光度[α]D20＋２６.１（水中１％溶液）
1H-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.15 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (bs, 3H), 4.69-4.80 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)。 
製造した化合物をＸＲＰＤにより分析した結果図２に示す回折図を得た。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】オメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】エソメプラゾールの第三級ブチルアンモニウム塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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