(57)【要約】本発明は、トピラメートの新規な塩、およびその製薬学的に許容可能な多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態、並びにそれを含有する製薬学的組成物および製薬学的単位剤形を包括する。特に、本発明はトピラメートナトリム、トピラメートリチウム、トピラメートカリウムを包含するがそれらに限定されないトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、並びにその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態を包括する。本発明はさらに、トピラメートの新規な共結晶または錯体、並びにそれらを含んでなる製薬学的組成物も包括する。本発明はまた、発作、癲癇症状、振せん、大脳機能障害、肥満症、神経障害性疼痛、感情障害、禁煙、片頭痛、および群発性頭痛を包含するがそれらに限定されない種々の疾病および症状を処置または予防する方法も包括する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラメートの塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であって、そして場合により、
ａ）塩がトピラメートナトリム、トピラメートリチウム、またはトピラメートカリウムである、
ｂ）塩がトピラメートナトリウム三水和物、またはその多形相である、
ｃ）塩が微細旋盤様（lathe-like）類似結晶性固体を有するトピラメートナトリウム三水和物である、
ｄ）塩が約４．５、１３．６、および１９．１度２シータにユニークな粉末Ｘ線回折ピークを有する、
ｅ）トピラメートの該塩がその製薬学的に許容可能な多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、無水物、もしくは非晶質形態である、
ｆ）（ｅ）のトピラメートがトピラメートナトリウム、トピラメートリチウム、またはトピラメートカリウムである、
ｇ）（ｆ）のトピラメートがトピラメートナトリウムである、
ｈ）（ｇ）のトピラメートがトピラメートナトリウム三水和物、またはその多形相である、
ｉ）トピラメートが（ａ）−（ｇ）のいずれか１つの製薬学的単位剤形である、
ｊ）（ｉ）の製薬学的単位剤形が調節放出用に調合される、或いは
ｋ）（ｊ）の組成物の調節放出が浸透により起きる、
の１つ以上に該当するもの。
【請求項２】
ａ）２５℃における約１０ｍｇ／ｍｌより大きい、
ｂ）２５℃における約５０ｍｇ／ｍｌより大きい、または
ｃ）２５℃における約１００ｍｇ／ｍｌより大きい
水溶解度を有するトピラメートの形態。
【請求項３】
トピラメートの共結晶または錯体であって、そして場合によりさらに
ａ）該共結晶または錯体がカフェインとトピラメートの共結晶または錯体である、
ｂ）製薬学的組成物がトピラメートの該共結晶または錯体を含んでなる、或いは
ｃ）該共結晶または錯体がカフェインとトピラメートの共結晶または錯体である（ｂ）の製薬学的組成物であるもの。
【請求項４】
処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメート、またはその製薬学的に許容可能な塩、多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる、患者において疾病、症状または障害を処置または予防するための該トピラメートを含んでなる製薬学的に許容可能な組成物の使用であって、場合により、さらに
ａ）該疾病、症状または障害が発作である、
ｂ）（ａ）の発作が部分発作または全身発作である、そして場合により、さらに
ｃ）該使用が別の抗痙攣剤の付加的投与もさらに含んでなる、
ｄ）（ｃ）の抗痙攣剤がカルバマゼピン、フェニルトイン、エトチアガビン、バルプロ酸、エトスキシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、またはオキシカルバゼピンである、
ｅ）該疾病、症状または障害が振せん、片頭痛または神経障害性疼痛である、
ｆ）該使用が該発作、振せん、片頭痛または神経障害性疼痛の頻度または重篤度を減少させる、
ｇ）該神経障害性疼痛が神経痛である、
ｈ）該疾病、症状または障害が大脳機能障害である、
ｉ）（ｈ）の大脳機能障害がアルツハイマー病である、
ｊ）（ｈ）の大脳機能障害がパーキンソン病である、
ｋ）該疾病、症状または障害が肥満症または体重増加である、
ｌ）該疾病、症状または障害が感情障害である、
ｍ）（ｌ）の感情障害が躁病症状、急性躁病、躁病性高速円運動、双極性気分障害もしくは症状、躁鬱病性双極性障害、気分安定化、外傷後ストレス障害、鬱病、不安障害、注意力不足障害、異常活動を伴う注意力不足障害、強迫もしくは妄想強迫障害、ナルコレプシー、月経前症候群、慢性疲労症候群、季節性感情障害、物質乱用もしくは嗜癖、またはニコチン嗜癖もしくは渇望である、
ｎ）該疾病、症状または障害が群発性頭痛である、或いは
ｏ）使用が禁煙を誘発するためである、
使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、製薬学的組成物、並びに発作、癲癇、振せん、感情障害、肥満症、神経障害性疼痛、および片頭痛を処置または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．１．トピラメート
トピラメートはスルファメート−置換された単糖であり、それは化学的にはスルファミン酸２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノースと称する。トピラメートの分子式はＣ１２Ｈ２１ＮＯ８Ｓであり、そしてその化学構造は式Ｉ：
【０００３】
【化１】
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【０００４】
により表示される。
【０００５】
トピラメートは９．８ｍｇ／ｍＬの水中溶解度を有する白色結晶性粉末であり、そしてそれはアセトン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、およびエタノール中に無制限に可溶性である。非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
トピラメートは米国で商品名トパマックス（ＴＯＰＡＭＡＸ）（Ｒ）（オルト−マックネイル・ファーマシューティカル・インコーポレーテッド（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）、ラリタン、ニュージャージー州、米国）で販売されている。トパマックス（Ｒ）は、部分発病発作、または原発性全身緊張性慢性発作のある患者に対する補助療法としての抗癲癇剤としての使用が認可されていた。一般的には、非特許文献１を参照のこと、また、特許文献１も参照のこと。トピラメートの投与に関連する副作用は昏蒙、眩暈、運動失調、言語障害および関連する言語問題、精神運動遅延、異常視覚、記憶困難、感覚異常、二重視、腎臓結石（腎石）、肝不全、膵臓炎、尿細管性アシドーシス、急性近視および続発性隅角緑内障を包含するが、それらに限定されない。非特許文献１。
【０００７】
トピラメートは抗肥満症剤、血圧降下剤、および抗躁病剤、抗欝剤としての使用を包含する気分安定剤としての使用に関して、並びに外傷後ストレス障害、片頭痛、群発性頭痛、および神経障害性疼痛の処置に関して研究された。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８を参照のこと。しかしながら、トピラメートがピーク血漿水準に達する時間（すなわち、約２時間）はそれが例えば神経障害性疼痛の如きある種の症状の処置におけるその効果的使用にとって遅すぎることがある。さらに、化合物の相対的に低い水溶解度が調節放出剤形で提供することを難しくしており、その形態は例えば肥満症の如き症状の有効処置にとって必要でありそしてそれは薬品のピーク血漿水準に関連する副作用の減少を可能にする。従って、化合物の安全性および有効性を高めるために、トピラメートの新しい高度に可溶性であり且つバイオアベイラブルな形態が要望されている。
２．２．癲癇、発作、および振せん
癲癇は、意識消失または痙攣運動を包含しうる運動、感覚、または行動的もしくは心的変調または機能不全を繰り返すことにより特徴づけられる慢性障害または症状である。非特許文献２を参照のこと。部分発作から全身発作までの種々の発作タイプが起きうる。
【０００８】
部分発作の３つの分類：単純性、複合性、および続発性全身性がある。単純性部分発作（ジャクソニアン発作とも称する）のある患者は身体の１つの領域で痙動または震えを体験し、それは他の領域に進行しうる。単純性部分発作にはまた、身体感覚的、視覚的、聴覚的、嗅覚的、自律的（発汗、瞳孔拡張、上腹部隆起）、または心的症候が現れる。複合性部分発作では、患者の意識が直ちにまたは単純性部分発病から時間が経過した後に徐々に失われうる。複合性部分発作を体験している患者はしばしば空白凝視を示し、その後に自動運動を示し、それは舌打ち、噛み、衣服引っ張り、または無目的歩行を包含しうる。最後に、続発性全身発作は単純性部分もしくは複合性部分発作から直接発生することもあり、または単純性部分から複合性部分にそして全身性に進行することもある。非特許文献３を参照のこと。
【０００９】
全身発作は痙攣性または非痙攣性でありうるが、常に意識消失を伴う。欠神（正式には「小発作」と称する）は定型または非定型であり得て、そして遺伝的疾病素質に強く関連する。定型欠神発作は光刺激または過換気により予期されうる。症候は空白凝視、瞬き、およびある場合には自律運動を包含し、そして患者は高められたまたは減じられた気分を体験することもある。これらの短い発作は一緒に起きる傾向があり、そして１日に５０〜１００回起きうる。非特許文献３を参照のこと。非定型欠神発作は定型欠神発作より不意でなく始まりそして終わるが、より長く持続しそして気分のより顕著な変化をもたらす。
【００１０】
間代性筋痙攣発作には数秒間持続する速い無意識の筋肉痙動が現れる。これらの筋肉痙動または運動は１つの身体部分に離されているかまたは全身に伴うこともある。間代性筋痙攣発作は別の全身発作を伴うこともあり、そして特定の癲癇症候群に共通する。強直性発作は一般的に別の癲癇症候群と関連しており、そして典型的には１分以内持続する。強直性発作は激しい痙攣または硬直を伴い、そして多くの場合には下肢が伸びそして上肢が曲がる。その他に、患者は頭または目を一方に向けることがある。新生児および小児において最も一般的な間代性発作も反復性筋肉痙動を示すがよりゆっくりした速度であり、そして強直性発作は数分間程度の長さにわたり持続しうるが、短い現象がより一般的である。非特許文献３を参照のこと。
【００１１】
全身強直性−間代性発作（「大発作」とも称する）は癲癇で最も共通して同定されるものでありそして最も劇的である。それらはいずれの年令でも起きうるが、非常に若い新生児では稀である。非特許文献４を参照のこと。それらは、典型的には１分以内持続する突発性の強直性段階で始まり、そして骨格筋肉の全てが一度に収縮して患者を硬直させる。その他に、患者の横隔膜および胸部筋肉が収縮して、空気をため息または「癲癇泣き」で押し出す。強直性段階中に、患者は顎を硬直させ、頬の中または舌の側面を奥歯で噛み、そして意識消失は１０〜１５分間にわたり戻らないことがある。患者にはしばしば感覚混乱、疲労、および頭痛が残り、それらは数時間ないし数日間にわたり持続しうる。非特許文献３を参照のこと。
【００１２】
弛緩性発作は体位緊張性の突然消失をもたらして、患者が倒れる。数秒間で、患者は完全な意識を再び得る。弛緩性発作は一般に他の発作タイプと関連しておりそしてレノックス−ガスタウト症候群に共通である。非特許文献３を参照のこと。
【００１３】
別の癲癇症状は少年性間代性筋痙攣発作およびレノックス−ガスタウト症候群を包含する。少年性間代性筋痙攣発作はしばしば１０代の年令で始まり、そして全身化された特発性癲癇症候群であり、しばしば３つの発作タイプ：間代性筋痙攣、欠神、および全身強直性−間代性を示す。多くの患者にはぎこちなさまたは神経過敏動作が現れ、それらはストレスにより悪化するであろう。レノックス−ガスタウト症候群は症候性（同定された脳病変）または原因不明性（推定された脳病変）であり得て、そして全身症候群は非定型欠神、強直性、非強直性、および強直性−間代性発作を包含しうる。しばしば、レノックス−ガスタウト症候群に罹っている患者は種々の程度の精神運動遅延を有するであろう。非特許文献３および非特許文献５を参照のこと。
【００１４】
現在、癲癇または癲癇症状を処置するために使用される入手可能な多くの薬品があり、そしてそれらは一般に抗痙攣剤または抗癲癇剤と称される。これらの薬品はより昔からの抗痙攣剤、例えばフェノバルビタール、プリミドン、およびフェニトイン、並びにより最近の抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、バルプロ酸、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、チアガビン、トピラメート、レベチラセタム、およびオキサカルバゼピンを包含する。ほとんどの場合、より新しい抗痙攣剤は別の抗痙攣剤との同時使用のための補助療法として認可されているが、これらの中のあるものは単一療法として認可されるかまたは効果を示している。特許文献９を参照のこと。
【００１５】
本態性、家族性、および老人性振せんを包含する一般的な振せんは４０才すぎの人に比較的よく起きるが、刺激物質（例えば、カフェイン）によりまたはストレスもしくは不安期間中に生じたりまたは悪化することがありうる。最初は、振せんは上肢、例えば手、に局在するが、頭の運動や下垂を含むことがあり、これらの両者はしばしば患者年令に応じて起きる。その他に、唇、舌、顎、および咽頭が振せんに巻き込まれ、そしてそれらは時には顕著な患者の声の震えを生じうる。
【００１６】
振せんの最も一般的な処置はベータ−遮断薬（例えば、プロパノロール）並びに鎮静薬（例えばベンゾジアゼピン類およびバルビチュエート類）である。その他に、ある種の患者はアルコールを用いてその鎮静性質により「自己緩和」しうる。
２．３．肥満症
肥満症は現在人間を悩ませている最も普遍的な医学的障害であり、人口の３０％以上を悩ませている。肥満症は、高血圧症、心臓血管疾病、真性糖尿病、インシュリン耐性、睡眠時無呼吸症、胆嚢炎、変形性関節症、および癌を包含する多くの別の医学的症状または合併症をもたらしうる。身体質量指数、すなわちＢＭＩ、が肥満症を測定するために一般に使用されており、そしてキログラムによる患者の体重を平方メートルによる彼らの身長により割り算することにより計算される。患者のＢＭＩを男性および女性に関するＢＭＩ平均より上の標準偏差と比較することにより、肥満症の重篤性または程度が次に測定される。
【００１７】
現在では、科学者は肥満症の正確な病因をわかっていないが、一般的にはそれはエネルギー摂取がエネルギー消費を越えた場合に起きる。その他に、遺伝的疾病素因が患者の体脂肪の量および分布における役割を演じることがあり、そしてこれは何らかのホルモン調節下でも演じうる。
２．４．神経障害性疼痛
神経障害性疼痛は、末梢もしくは中枢神経系の損傷または恒久的変化に関連する疼痛を記載する。神経障害性疼痛は神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシーおよび別の形態の神経損傷、アロジニア、感覚異常、幻想疼痛、幻肢疼痛、痛覚過敏、および耳鳴を包含するが、それらに限定されない。非特許文献６および非特許文献７を参照のこと。神経障害性疼痛の臨床的発現は火傷または電気ショックの感覚、身体捩れ感、アロジニアおよび痛覚過敏を包含する。用語アロジニアは、それ自体は疼痛性でない刺激、例えば接触または熱／冷え、を疼痛として認識する現象を記載する。非特許文献８を参照のこと。
２．５．他の障害
躁鬱病、例えば躁鬱性双極性障害、は未知の病因の進行性精神医学的障害であるが、躁鬱病の再発が電気生理学的興奮により起きるという幾つかの仮説がある。非特許文献９を参照のこと。トピラメートはラットにおける興奮刺激された発作の阻止において有効であることが示されたため、それが躁鬱病の処置において有用であると信じられている。特許文献１０および非特許文献１０を参照のこと。
【００１８】
片頭痛は、頭痛の反復発作により特徴づけられる神経学的障害であり、頭部の片側で最もしばしば起きる疼痛があり、例えば悪心、嘔吐、並びに光および音に対する敏感性の如き症候の種々の組み合わせが伴う。片頭痛は昼間または夜間のいずれの時点でも起きうるが、最も頻繁には午前中に起きる。典型的には日常活動または軽い頭部運動が疼痛を悪化させる。これらの現象は数時間から数日間にわたり持続することがありそしてしばしば作業不能性である。発作中に疼痛は頭部の片側から他方に移動することがあり、そして首から肩へと下に広がることがある。発作中または発作後に患者の大多数に頭皮圧痛が起きる。
【００１９】
前兆のある片頭痛、すなわち古典的片頭痛は、［前兆］と称する視覚性、運動性、または感覚性症候がしばしば先行する重篤なずきずきする頭痛をさす。片頭痛は前兆なしに起きることもあり、それは尋常性片頭痛と称する。
【００２０】
片頭痛は家族性でありそしてしばしば遺伝性であり、そして女性、特に若い成人女性、において最も普遍的である。片頭痛の共通特性は、４〜７２時間持続する中程度ないし重い頭痛、しばしばであるが必須ではない頭部の片側に位置しそしてずきずきする疼痛、疼痛が運動または身体活動により悪化すること、疼痛には悪心、嘔吐、光、音、および臭気に敏感性が伴うことである。片頭痛発作後に、多くの患者は疲労を感じ、消耗し、感応性となり、または大儀そうになり、或いは集中力が失われるであろう。
【００２１】
プロパノロール、アミトリプチリン、バルプロエート、ベラパミル、フェネルジン、およびメチセルギド、並びにアスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナミン酸、フルフェナミン酸、およびトルフェナミン酸を包含するアスピリン類似薬品、を包含する片頭痛の予防的処置用の現在入手可能な多くの薬品がある。典型的には、これらの薬品は毎日摂取しなくてはならず、そしてあるものには重い副作用が伴ったりまたは有効性に関して必要な高い薬用量がそれらを望ましくないものにしている。いずれの場合にも、これらの予防用抗片頭痛薬のいずれか１種を用いた場合の推定成功確率は約６０〜７５％である。非特許文献１１を参照のこと。
【００２２】
群発性頭痛（「片頭痛性神経痛」とも称する）は１００年以上にわたり認識されているが、症状には多くの病名、例えば顔面紅痛症、リーダー症候群、スペノパラチン神経痛、睫毛神経痛、ビディアン神経痛、およびヒスタミン頭痛、が与えられている。数タイプの群発性頭痛があり、最も普遍的である現象タイプは４〜８週間の期間にわたる１日当たり１〜３回の眼窩周囲疼痛の短期発作およびその後の無疼痛平静期により特徴づけられるもの；前もっての現象タイプ群発性頭痛の発生なしにまたは現象性パターンから数年後に始まることもありそして緩解の持続期間のないことにより特徴づけられる慢性片頭痛性神経痛とも称する慢性形態がある。非特許文献１２を参照のこと。
【００２３】
群発性頭痛に伴う疼痛は予告なしに急に始まり、そしてしばしば激烈なで苦痛があり、そして質では深く、非変化性であり、そして爆発性であり、時々だけそれはずきずきする。疼痛は普通は目またはこめかみの周辺または上で始まるが、場合により顔、首、耳、または頭蓋半分で起きることもある。それは常に片側性であり、そして一般にその後の発作では同じ側で起きる。多くの群発性頭痛患者では周期性が特徴であり、発作は１０分間ないし数時間持続し、しばしば非常に短い間隔で繰り返され、そして多くは１日中不規則的に起きる追加発作も体験する。
【００２４】
群発性頭痛の最も普遍的な関連症候は作用を受けた側にある目からの涙液分泌である。その他に、鼻つまり、鼻濁、赤目、並びに前頭部および頬の発汗および蒼白が見られるが、それらの不存在がその診断を排除するものではない。発作中に試験した時に、一時的部分ホーナー症候群（縮瞳および瞼下垂）が患者の２／３で起きており、そしてそれは群発性頭痛症候群の大きな特性でありそして反復発生後には恒久的特徴となりうる。
【００２５】
群発性頭痛はしばしば女性より男性を苦しめ、そして多くの患者は頭痛を２０〜５０才の間で体験し始めるが、群発性頭痛は２１０才までの早い時期にそして８０才程度の遅い時期に起き始めることもありうる。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，１９１，１１７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２０１，０１０号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７５３，６９３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，９９８，３８０号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３１９，９０３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，９３５，９３３号明細書
【特許文献８】米国特許第５，７６０，００７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３０９，４０６号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７５３，６９３号明細書
【非特許文献１】フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、５６版、２５９０−２５９５頁（２００２）
【非特許文献２】バレンテ（Ｖａｌｅｎｔｅ）ＬＲ著、クリニシャン・レビューズ（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１０（３）：７９（２０００）
【非特許文献３】レピック（Ｌｅｐｐｉｋ）ＩＥ著、癲癇患者の現在の診断および管理（Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、４版、ニュートン、ペンシルバニア州：ハンドブックス・イン・ヘルス・ケア・カンパニー（Ｈａｎｄｂｏｏｋｓ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｃｏ）（１９９９）
【非特許文献４】モルトン（Ｍｏｒｔｏｎ）他著、「小児および未成年における癲癇の診断および処置（Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ）」、ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５１：３９９、−４１４（１９９６）
【非特許文献５】ビューマノア（Ｂｅａｕｍａｎｏｉｒ）他著、「レノックス−ガスタウト症候群（Ｔｈｅ  Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」、ロジャー（Ｒｏｇｅｒ）他著、「新生児、小児、および未成年における癲癇症候群（Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｆａｎｃｙ，Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ，ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｃｅ）」、２版、ロンドン、英国：ジョーン・リビー（Ｊｏｈｎ  Ｌｉｂｂｙ）、２３１−２４４頁（１９９２）中
【非特許文献６】テイラー（Ｔａｙｌｏｒ）およびメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１６：３０９−３１６（１９９５）
【非特許文献７】シンプソン（Ｓｉｍｐｓｏｎ）およびデイビーズ（Ｄａｖｉｅｓ）著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２０：１２−１８（１９９９）
【非特許文献８】ロジャーズ（Ｒｏｇｅｒｓ）およびバレイ（Ｖａｌｌｅｙ）著、Ｃｌｉｎ  Ｐｏｄｉａｔｒ  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ．、１１（１）：７３−８３（１９９４年１月）
【非特許文献９】グッドウィン（Ｇｏｏｄｗｉｎ）およびジャミソン（Ｊａｍｉｓｏｎ）著、躁鬱病（Ｍａｎｉｃ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｉｌｌｎｅｓｓ）、オックスフォード・ユニバーシティー・プレス（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、４０５−４０７頁（１９９０）
【非特許文献１０】ワウクイアー（Ｗａｕｑｕｉｅｒ）他著、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、２４：７３−７７（１９９６）
【非特許文献１１】内科学のハリソンの原理（Ｈａｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、イセルバッハー（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ）他編集、マックグロー−ヒル・インコーポレーテッド（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、６９頁（１９９４）
【非特許文献１２】Ａ．クドロウ（Ｋｕｄｒｏｗ）著、「群発性頭痛の病因（Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、７：２７８−２８２（１９９４）
【発明の開示】
【００２６】
３．発明の要旨
本発明は、トピラメートの塩、並びにその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態を包括する。本発明はさらに、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩、並びにその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態を含んでなる製薬学的組成物および剤形も包括する。本発明により包括される具体的な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、およびトピラメ−トカリウムを包含するが、それらに限定されない。本発明により包括される具体的な共結晶はカフェインの共結晶または錯体であるを包含するが、それらに限定されない。本発明のある種の製薬学的組成物および剤形は少なくとも１種の付加的抗痙攣剤または抗癲癇剤も含んでなる。
【００２７】
本発明はさらに、発作、痙攣、癲癇症状、振せん、大脳機能障害、肥満症、神経障害性疼痛、感情障害、片頭痛、および群発性頭痛を包含するがそれらに限定されない患者の症状を処置および予防する方法も提供する。本発明の方法はそのような処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態を含んでなる製薬学的組成物および剤形を投与することを含んでなる。好ましい態様では、トピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。トピラメート塩の具体的な共結晶はカフェインの共結晶または錯体である。
【００２８】
本発明の別の方法は、患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態を含んでなる製薬学的組成物および剤形、並びに少なくとも１種の追加の抗痙攣剤または抗癲癇剤を付加的に投与することを含んでなる。
３．１．定義
ここで使用される用語「患者」は哺乳動物、そして好ましくは人間、を包含する。
【００２９】
ここで使用される用語「トピラメート」はスルファミン酸２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−フルクトピラノースおよびその異性体をさす。
【００３０】
ここで使用される用語「塩」は製薬学的に許容可能な塩並びにそうでないものを包括する。製薬学的に許容可能でない塩は好ましくは患者に投与されないが、例えば薬品の中間体またはバルク形態を提供するために使用することができる。
【００３１】
ここで使用される用語「製薬学的に許容可能な塩」または「製薬学的に許容可能な付加塩」は種々の製薬学的に許容可能な塩基を用いて製造される塩をさす。製薬学的に許容可能な塩を製造するために使用できる塩基は無毒の塩基付加塩、すなわちナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、プロカイン、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベネタミン、クレミゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリブチルアミン、２−アミノ−２−ペンチルプロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンジルアミン、２−（ジメチルアミノ）エタノール、バリウムまたはビスマス対イオンを包含するがそれらに限定されない薬理学的に許容可能なカチオンを含有する塩、を形成するものである。特に好ましいカチオンはナトリウム、リチウム、およびカリウムである。最も好ましいカチオンはナトリウムである。
【００３２】
ここで使用される用語「付加的に投与」は、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態の他に、１種もしくはそれ以上の化合物または活性成分を、同時にまたはトピラメートの製薬学的に許容可能な塩の投与前に、投与中に、もしくは投与後に間隔をあけて投与して所望する治療または予防効果を得ることをさす。
【００３３】
ここで使用される用語「発作」は、単純性部分発作、複合性発作、および続発性全身発作；限定するものではないが欠神発作（「小発作」とも称する）、定型欠神発作、非定型欠神発作、間代性筋痙攣発作、強直性発作、間代性発作、全身強直性−間代性発作（「大発作」とも称する）、および非直性発作を包含する全身発作；並びに少年性間代性筋痙攣発作およびレノックス−ガスタウト症候群を包含するが、それらに限定されない。
【００３４】
ここで使用される用語「癲癇症状」は、癲癇、少年性間代性筋痙攣癲癇およびレノックス−ガスタウト症候群をさす。
【００３５】
ここで使用される用語「大脳機能障害」は、知的欠失に関連する障害、例えば老人性痴呆症、アルツハイマータイプ痴呆症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、意識混濁、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、自閉障害、自閉症、多動症候群、および統合失調症、を包含するが、それらに限定されない。この用語の意味には、脳血管疾病（脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈梗塞、頭部損傷などを包含するが、それらに限定されない）により引き起こされる障害も含まれ、そこでは症候は意識混濁、老人性痴呆症、昏睡、注意力低下、および言語障害を包含する。
【００３６】
ここで使用される用語「パーキンソン病を処置する方法」は、目的行動における徐々に高まる不能化、振せん、運動緩徐、チック、硬直、および体位混乱を包含するがそれらに限定されないパーキンソン病の症候の緩和を意味する。
【００３７】
ここで使用される用語「振せん」は家族性、本態性および老人性振せんをさす。
【００３８】
ここで使用される用語「肥満症または体重増加を処置する方法」は体重の減少、過体重の緩和、体重増加の緩和、または肥満症の緩和を意味し、それらの全ては食事の過度の消費による。
【００３９】
ここで使用される用語「神経障害性疼痛」は神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシーおよび別の形態の神経損傷、アロジニア、感覚異常、幻想疼痛、幻肢疼痛、痛覚過敏、および耳鳴を包含するが、それらに限定されない。
【００４０】
ここで使用される用語「感情障害」は躁病症状（例えば、急性躁病）、躁病性高速円運動、双極性気分障害もしくは症状（例えば、躁鬱病性双極性障害）、気分安定化、外傷後ストレス障害、鬱病、不安障害、注意力不足障害、異常活動を伴う注意力不足障害、強迫もしくは妄想強迫障害、ナルコレプシー、月経前症候群、慢性疲労症候群、季節性感情障害、物質乱用もしくは嗜癖、またはニコチン嗜癖もしくは渇望、並びに肥満症または体重増加を包含するが、それらに限定されない。
【００４１】
ここで使用される用語「注意力不足障害」（ＡＤＤ）、「多動を伴う注意力不足障害」（ＡＤＤＨ）、および「注意力不足／多動障害」（ＡＤ／ＨＤ）はそれらの当該技術で認められた意味に従い使用される。例えば、知的障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｓ）、４版、アメリカ精神医学会、１９９７（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）および知的障害の診断および統計マニュアル、３版、アメリカ精神医学会、１９９７（ＤＳＭ−ＩＩＩＴＭ）を参照のこと。
【００４２】
ここで使用される用語「欝病」は、気分の変動、強い寂寥感、絶望感、知的緩慢、集中力の欠失、悲観的心配、煽動、および自己非難により特徴づけられる疾病または症状を包含する。本発明の方法により軽減または緩和されうる欝病の身体的症候は不眠症、食欲不振、体重減少、エネルギーおよび性欲の減退、並びに異常なホルモンの日周期性リズムを包含するが、それらに限定されない。
【００４３】
ここで使用される用語「群発性頭痛」は片頭痛性神経痛、慢性片頭痛性神経痛、顔面紅痛症、リーダー症候群、スペノパラチン神経痛、睫毛神経痛、ビディアン神経痛、ヒスタミン頭痛、現象性群発性頭痛、および慢性群発性頭痛を包含するが、それらに限定されない。
３．２．図面の簡単な記述
本発明の具体的態様の新規な面は以下で記述される図面を参照しながらより良く理解することができる。
【００４４】
図１−３は実施例１で合成されたトピラメートナトリウム三水和物の分析に関する。具体的には、図１は化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示し、図２は化合物に関する示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を示し、そして図３は化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００４５】
図４は実施例２で合成されたトピラメートナトリウム三水和物のラマン分光法を用いる分析に関しており、そして化合物に関するラマンスペクトルが示されている。
【００４６】
図５は実施例２で合成された化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００４７】
図６はトピラメートのものと比較したトピラメートナトリウム三水和物の水溶解度を示す。
【００４８】
図７は（１）トピラメート結晶、（２）トピラメートナトリウム三水和物、および（３）１．１当量の酒石酸と乾燥混合されたトピラメートナトリウム三水和物の０．０１Ｎ  ＨＣｌ中の溶解曲線を示す。
【００４９】
図８および図９は実施例３で合成されたトピラメートナトリウム三水和物の分析に関する。具体的には、図８は化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示し、そして図９は化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００５０】
図１０はラットにおける３０ｍｇ／ｋｇの経口投与後のトピラメート結晶形態の薬物動力学をトピラメートナトリウム三水和物および酒石酸が加えられたトピラメートナトリウム三水和物と比較して示す。
【００５１】
図１１および図１２はトピラメートリチウムの分析に関する。具体的には、図１１は化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示し、そして図１２は化合物に関する示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を示す。
【００５２】
図１３はトピラメートカリウムの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
４．発明の詳細な記述
本発明は、トピラメートの塩、並びにその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態；トピラメートの製薬学的に許容可能な塩、並びにその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態を含んでなる製薬学的組成物および剤形；並びに患者、特に人間における種々の疾病、症状、または障害を処置または予防するためのそれらの使用に関する。
【００５３】
本発明の１つの態様は、トピラメートの塩基付加塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を包括する。好ましくは、トピラメートの塩基付加塩は製薬学的に許容可能な塩であり、そしてより好ましくは塩基付加塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、もしくはトピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００５４】
本発明の別の態様は、２５℃における約１０、２０、５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１１００、または１２５０ｍｇ／ｍｌより大きい水溶解度を有するトピラメートの形態を包括する。
【００５５】
本発明の別の態様は、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を包括する。好ましい態様では、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。より好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００５６】
本発明の別の態様は、治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を含んでなる製薬学的組成物および剤形を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であり、そしてより好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。別の態様では、製薬学的組成物および剤形は１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含有しうる。
【００５７】
１つの好ましい態様では、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウムであり、そして剤形は錠剤である。好ましくは、トピラメートナトリウムはトピラメートナトリウム三水和物、またはその多形相である。
【００５８】
別の好ましい態様では、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩は調節放出または遅延放出剤形である剤形である。１つの面では、本発明の調節放出剤形は経口浸透ポンプ錠剤である。好ましくは、該剤形のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、またはトピラメ−トカリウムである。
【００５９】
本発明の他の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における発作または痙攣を処置または予防する方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であり、そしてより好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００６０】
本発明の他の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における癲癇症状を処置または予防する方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であり、そしてより好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００６１】
これらの態様により包括される別の方法では、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩は別の抗痙攣剤または抗癲癇剤と共に付加的に投与され、すなわちトピラメートの製薬学的に許容可能な塩および追加の抗痙攣剤または抗癲癇剤を組み合わせて、同時であるが別個に、または引き続き、いずれかの適当な経路により（例えば、経口的に、非経口的に、経皮的に、または粘膜的に）投与される。追加の抗痙攣剤または抗癲癇剤はカルバマゼピン、フェニトイン、エトチアガビン、バルプロ酸、エトスキシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、およびオキサカルバゼピンを包含するが、それらに限定されない。
【００６２】
本発明の別の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における振せんを処置または予防する方法を包括する。
【００６３】
本発明のさらに別の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における大脳機能障害を処置または予防する方法を包括する。
【００６４】
本発明の他の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における肥満症または体重増加を処置方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、もしくはトピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であり、そしてより好ましくは、トピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００６５】
本発明の他の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における神経障害性疼痛を処置または予防する方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であり、そしてより好ましくは、トピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００６６】
本発明の他の態様は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における感情障害を処置または予防する方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、およびトピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。本発明の別の面は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートリチウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における感情障害を処置または予防する方法を含んでなる。
【００６７】
本発明の他の態様は、禁煙を必要とする患者に治療有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における禁煙を誘発する方法を包括する。
【００６８】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする患者に治療有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における片頭痛を処置する方法を包括する。本発明の別の面は、必要とする患者に有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその製薬学的に許容可能な多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる人間患者における片頭痛の頻度および重篤度を軽減する方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態であり、そしてより好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００６９】
本発明の別の面は、処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を投与することを含んでなる患者における群発性片頭痛を処置または予防する方法を包括する。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、トピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００７０】
本発明の別の面はトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態をカフェインと共に付加的に投与することを含んでなり、ここでトピラメートの製薬学的に許容可能な塩およびカフェインは組み合わされ、同時であるが別個に、または引き続き、いずれかの適当な経路により（例えば、経口的に、非経口的に、経皮的に、または粘膜的に）投与される。１つの面では、カフェインおよびトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態は組み合わされて投与される。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメ−トリチウム、もしくはトピラメ−トカリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。より好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。
【００７１】
本発明の別の態様は、カフェインおよびトピラメートの共結晶または錯体、製薬学的に有効量のトピラメートの共結晶または錯体を含んでなる製薬学的組成物および剤形、並びに処置または予防を必要とする患者に治療または予防有効量のカフェインおよびトピラメートの共結晶または錯体を投与することを含んでなる片頭痛、群発性頭痛、神経障害性疼痛、感情障害、肥満症、発作、痙攣、癲癇症状、振せん、および大脳機能障害を包含するがそれらに限定されない患者の症状を処置および予防する方法を含んでなる。
【００７２】
トピラメートは当業者に既知である種々の方法を用いて製造することができる。例えば、トピラメートの化学合成方法はここに引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，５１３，００６号明細書に記載されている。例えば、米国特許第６，３１９，９０３号、第５，３８７，７００号、第５，２５８，４０２号、第５，３８４，３２７号、第５，２４２，９４２号、第４，７９２，５６９号、第２，５５４，８１６号および第２，９８０，６７９号明細書に開示されたものを包含するトピラメートを製造するための当該技術で既知である別の方法を使用することもできる。
【００７３】
本発明は、トピラメートのスルファメート（−ＯＳＯ２ＮＨ２）基がわずかに酸性であり従って限定するものではないが例えばカフェイン、N-メチルピロリジン、ニコチン、ニコチンアミド、ならびにエーテル類、例えばＰＥＧ類（例はＰＥＧ２００およびＰＥＧ３００を包含するがそれらに限定されない）の如き塩基性化合物との塩、共結晶、および錯体の生成用の手段でありうるという予期せぬ発見を含む。塩はしばしば改良された化学的安定性および薬品の増加した溶解度を伴い、望ましくない分解生成物への露呈を減じそして体内の薬品水準を高めることにより、身体に対するより良好な薬品の伝達をもたらす。従って、薬品の塩形態は薬品調剤の開発のための有用な選択肢となる。
【００７４】
トピラメートの製薬学的に許容可能な塩は、トピラメートを適当な塩基、例えば有機もしくは無機塩基、で処理することにより、製造することができる。トピラメートの製薬学的に許容可能な塩を製造するために使用できる塩基は、無毒の塩基付加塩、すなわちナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、プロカイン、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベネタミン、クレミゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、トリブチルアミン、２−アミノ−２−ペンチルプロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンジルアミン、２−（ジメチルアミノ）エタノール、バリウムまたはビスマス対イオンを包含するがそれらに限定されない薬理学的に許容可能なカチオンを含有する塩、を形成するものである。特に好ましいカチオンはナトリウム、リチウム、およびカリウムである。最も好ましいカチオンはナトリウムである。
【００７５】
トピラメートの製薬学的に許容可能な塩の結晶化は、当業者に明白であろう数種の手段により実施できる。例えば、塩の水溶液の飽和度を冷却により高めることができ、そして冷却曲線は結晶化工程から生ずる粒子性質（例えば、寸法、晶癖）の測定因子でありうる。或いは、抗溶媒（または非溶媒）、例えばアルコールまたは他の水混和性溶媒、の添加を使用して媒体中の塩形態の飽和度をそしてその結果として結晶の核形成および成長を増加させうる。抗溶媒の例はイソ−プロパノール、ＴＨＦ、およびエタノールを包含するが、それらに限定されない。好ましくは、エタノールが、水とのその共沸物、多くの塩形態との抗溶媒性、および製薬学的許容性のために使用されるであろう。
【００７６】
トピラメートおよび他の化合物の共結晶および錯体は従来の結晶化技術を用いて、例えばトピラメートおよび他の化合物を含んでなる溶液から、製造することができる。トピラメートおよび他の化合物の溶融物からの結晶化を使用してトピラメートの共結晶または錯体を製造することもできる。例えば、トピラメートおよびカフェインの共結晶または錯体は、カフェインを溶融しそして再結晶化させ、そのまま冷却し、次にトピラメート溶融物を再結晶化したカフェインと接触させ、そしてこれを冷却することにより、製造することができる。特定の方法では、カフェインを溶融しそしてホットステージ顕微鏡（例えばザイス・アキシオプラン（Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｐｌａｎ）ＩＩ偏光顕微鏡上に設置されたメトラー−トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）ＦＰ９５０ステージ）上のガラススライドおよびガラスカバースリップの間で再結晶化させた。ホットステージを放冷して約３０℃にした。トピラメートを次にガラススライド上にガラスカバースリップの端部と接触させて置く。固体トピラメートを溶融しそして溶融物をそのまま再結晶化したカフェインと接触させる。ホットステージの温度を（例えば、約７０℃に）下げそしてその温度に一晩保つ。この時間の間に溶融したトピラメートが再結晶化しそして共結晶相がカフェインおよびトピラメート領域の間で結晶化する。スライドを次に加熱してカフェイン：トピラメート共結晶の融点を測定することができる。
【００７７】
本発明のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、および非晶質形態、並びにそれらの製薬学的組成物および剤形は、抗癲癇剤、抗痙攣剤、抗肥満症剤、および気分安定剤として有効な活性を有する。例えば、本発明のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態、並びにそれらの製薬学的組成物および剤形を使用して、発作、癲癇症状、振せん、肥満症、大脳機能障害、神経障害性疼痛、感情障害、片頭痛、および群発性頭痛を包含するがそれらに限定されない種々の疾病および症状を処置または予防することができる。
４．１．処置および予防方法
疾病または障害の急性または慢性管理における各活性成分の予防または治療薬用量は、疾病または障害自体、具体的な活性成分、および投与経路により変動するであろう。薬用量、投与頻度、または両者も、患者の年令、体重、応答、および過去の病歴に応じて変動しうる。適切な投与処方は専門家によりそのような要素を考慮に入れて例えば文献に報告されそしてフィジシャンズ・デスク・リファレンス（Ｒ）（５６版、２００２）で推奨されている薬用量および投与処方に従うことにより容易に選択することができる。断らない限り、本発明の態様で使用されるトピラメートの製薬学的に許容可能な塩の予防または治療薬用量は安全であり且つ有効である（例えば、規則認可を受けた）ものであろう。
【００７８】
本発明の１つの態様では、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩（例えば、トピラメートナトリウム、トピラメートリチウム、またはトピラメートカリウム）は必要に応じて約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇの量で、好ましくは約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、より好ましくは約５０ｍｇ〜約７５ｍｇの量で、そして最も好ましくは約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で投与される。本発明のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩の使用から生ずる臨床データの薬用量および比較を考慮する時には、専門家は塩形態の量を考察すべきことを容易に理解するであろう。例えば、トピラメートナトリウム三水和物対遊離形態トピラメートの分子量の比は１．２２４であり、従って約１２２ｍｇのトピラメートナトリウム三水和物の薬用量はトピラメートの約１００ｍｇ薬用量に相当する。以上で示された薬用量および頻度はここで使用される用語「治療有効」、「予防有効」、および「治療または予防有効」により包括される。
【００７９】
特定の活性成分用に使用される特定の投与経路の適合性は、活性成分自体（例えば、それを経口的に血液流中に入る前に分解せずに投与できるかどうか）および処置または予防しようとする疾病または障害に依存するであろう。例えば、皮膚の局部的疾病または障害を処置または予防するためには局部投与が典型的には好ましいが、患者の全身疾病もしくは障害または体内の全身疾病もしくは障害のためには経口的または非経口的投与が典型的に好ましい。同様に、経口的または非経口的投与は急性疾病または障害の処置または予防のために好ましいが、経皮または皮下経路の投与は慢性疾病または障害の処置または予防のために典型的には使用することができる。
４．２．製薬学的組成物および剤形
本発明の製薬学的組成物および剤形は、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその製薬学的に許容可能な多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を含んでなる。具体的なトピラメートの塩はトピラメートナトリウム、トピラメートリチウム、およびトピラメートカリウムを包含するが、それらに限定されない。具体的なトピラメートの共結晶はカフェインの共結晶を包含するが、それらに限定されない。本発明の製薬学的組成物および単位剤形も典型的には１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な腑形剤または希釈剤を含んでなる。
【００８０】
本発明の製薬学的単位剤形は、患者に対する経口的、粘膜的（例えば、鼻、舌下、膣、頬、もしくは直腸）、非経口的（例えば、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、もしくは大型丸剤注射）、局部的、または経皮投与に適する。剤形の例は錠剤、カプレット剤、カプセル剤、例えば硬質ゼラチンカプセル剤および軟質弾性ゼラチンカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、分散剤、坐薬、軟膏剤、パップ剤（湿布剤）、ペースト剤、粉剤、塗布剤、クリーム剤、プラスター剤、液剤、パッチ剤、エアロゾル剤（例えば鼻スプレー剤または吸入剤）、ゲル剤、懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油乳化剤、または油中水乳化剤）、液剤、およびエリキシル剤を包含する患者に対する経口的または粘膜的投与に適する液体剤形；患者に対する非経口的投与に適する液体剤形；並びに患者に対する非経口的投与に適する液体剤形を与えるために再構成可能な殺菌性固体（例えば、結晶性または非晶質固体）を包含するが、それらに限定されない。
【００８１】
本発明の剤形の組成、形状、およびタイプは典型的にはそれらの用途により変動するであろう。例えば、疾病または障害の急性処置で使用される剤形は同じ疾病または障害の慢性処置で使用される剤形より多い量の活性成分を含有できる。同様に、非経口的剤形は同じ疾病または障害を処置するために使用される経口的剤形より少ない量の活性成分を含有できる。本発明により包括される具体的な剤形が互いに変動するこれらおよび別の方法は当業者に容易に明らかになるであろう。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１８版、マック・パブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、イーストン、ペンシルバニア州（１９９０）を参照のこと。
【００８２】
典型的な製薬学的組成物および剤形は１種もしくはそれ以上の腑形剤を含んでなる。適する腑形剤は薬学または製薬技術の専門家に既知であり、そして適する腑形剤の非限定例がここに示される。特定の腑形剤が製薬学的組成物または剤形中への導入に適するかどうかは、剤形が患者に投与される方法を包含するがそれに限定されない当該技術で既知である種々の要素に依存する。例えば、錠剤またはカプセル剤の如き経口的剤形は非経口的剤形における使用には適していない腑形剤を含有することもできる。特定の腑形剤の適合性も剤形中の具体的な活性成分に依存しうる。例えば、ある種の活性成分の分解は例えばラクトースの如きある種の腑形剤によりまたは水に呈する場合に促進されうる。第一級または第二級アミンを含んでなる活性成分はそのような分解促進に特に敏感である。
【００８３】
本発明はさらに、活性成分の分解速度を減ずる１種もしくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物および剤形も包括する。ここでは「安定剤」と称するそのような化合物は酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤を包含するが、それらに限定されない。その他に、本発明の製薬学的組成物または剤形は１種もしくはそれ以上の溶解度調節剤、例えば塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、燐酸ナトリウムもしくはカリウムまたは有機酸、を含有しうる。
【００８４】
腑形剤の量およびタイプと同様に、剤形中の活性成分の量および具体的タイプも例えば患者への投与経路を包含するがそれに限定されない要素に依存して異なりうる。しかしながら、本発明の典型的な剤形はトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、好ましくは約２５ｍｇ〜約７５０ｍｇの量で、そしてより好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量で、含んでなる。
４．２．１．経口的剤形
経口的投与に適する本発明の製薬学的組成物は分離している剤形、例えば限定するものでないが錠剤（限定するものではないが刻印付またはコーティング錠剤を包含する）、丸剤、カプレット剤、カプセル剤、噛み錠剤、粉末パケット剤、カシェ剤、トローチ剤、ウエファー剤、エアロゾルスプレー剤、または例えば限定するものではないが水性液体、非水性液体、水中油乳化液、もしくは油中水乳化液の中のシロップ剤、エリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の如き液体、として具現することができる。そのような組成物は予め決められた量のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩を含有し、そして当業者に既知である製薬方法により製造することができる。一般的には、レミントンの製薬科学、１８版、マック・パブリッシング、イーストン、ペンシルバニア州（１９９０）を参照のこと。
【００８５】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の製薬混和技術に従いトピラメートの製薬学的に許容可能な塩を少なくとも１種の腑形剤と密に混合して組み合わせることにより、製造される。腑形剤は、投与に所望される組成物の形態により広範囲の形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形の中での使用に適する腑形剤は水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、および着色剤を包含するが、それらに限定されない。固体経口剤形（例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤）の中での使用に適する腑形剤の例はデンプン、糖、微結晶性セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤を包含するが、それらに限定されない。
【００８６】
それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な固体経口単位剤形であり、この場合には固体の製薬学的腑形剤が使用される。所望するなら、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。一般的には、製薬学的組成物および剤形は１種もしくは複数の活性成分を液体担体、微細分割状固体担体、または両者と均一に且つ密に混合しそして次に生成物を必要なら所望する形状に成形することにより、製薬学的組成物および剤形が製造される。
【００８７】
例えば、錠剤は圧縮または成型により製造することができる。適当な機械の中で１種もしくはそれ以上の自由流動形態の活性成分を、場合により１種もしくはそれ以上の腑形剤と混合して、圧縮することにより、圧縮錠剤を製造することができる。適当な機械の中で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することにより、成型錠剤を製造することができる。
【００８８】
本発明の経口剤形で使用できる腑形剤の例は結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤を包含するが、それらに限定されない。製薬学的組成物および剤形中での使用に適する結合剤はトウモロコシデンプン、ポテトデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末状トラガカント、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予備ゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、並びにそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００８９】
微結晶性セルロースの適する形態はアビセル（ＡＶＩＣＥＬ）−ＰＨ−１０１、アビセル−ＰＨ−１０３、アビセルＲＣ−５８１、およびアビセル−ＰＨ−１０５（ＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、アメリカン・ビスコース部門、アビセル販売部、マーカス・フック、ペンシルバニア州、米国から入手可能である）、並びにそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。結合剤に適する例は、アビセルＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適する無水もしくは低水分腑形剤または添加剤はアビセル−ＰＨ−１０３ＴＭおよびスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００ＬＭを包含する。
【００９０】
ここに開示された製薬学的組成物および剤形中での使用に適する充填剤の例はタルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、予備ゼラチン化されたデンプン、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。本発明の製薬学的組成物中の結合剤または充填剤は典型的には製薬学的組成物および剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
【００９１】
崩壊剤を本発明の組成物中で使用して、水性環境に呈される時に崩壊する錠剤を提供する。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に湿ったり、割れたり、または崩壊することがあり、少なすぎるものは崩壊が起きるのに不充分になりそしてその結果として剤形からの１種もしくは複数の活性成分の放出速度および放出度が変わりうる。１種もしくは複数の活性成分の放出を不利に変えるのには少なすぎなかったりまたは多すぎない充分な量の崩壊剤を使用して本発明の固体経口剤形を形成する。崩壊剤の使用量は調剤のタイプおよび投与方式に基づき変動し、そして当業者には容易に認識される。典型的な製薬学的組成物は約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤、を含んでなる。
【００９２】
本発明の製薬学的組成物および剤形を形成するために使用できる崩壊剤は寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポテトまたはタピオカデンプン、他のデンプン、予備ゼラチン化されたデンプン、クレイ、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【００９３】
本発明の製薬学的組成物および剤形を形成するために使用できる潤滑剤はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化された植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。その他の潤滑剤は、例えば、シロイドシリカゲル（バルチモア、メリーランド州のＷ．Ｒ．グレース・カンパニー（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．）により製造されるエーロシル（ＡＥＲＯＳＩＬ）２００）、合成シリカの凝固したエアロゾル（プラノ、テキサス州のデグッサ・カンパニーにより販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（ボストン、マサチュセッツ州のカボット・カンパニー（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．）により販売されている高温二酸化珪素製品）、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。使用する場合は全て、潤滑剤はそれらを加える製薬学的組成物または剤形の約１重量％より少ない量で典型的に使用される。
【００９４】
本発明はラクトースを含まない製薬学的組成物および剤形もさらに包括し、そこではそのような組成物は好ましくはたとえ存在するとしてもわずかなラクトースまたは他の単糖もしくは二糖を含有する。ここで使用される用語「ラクトースを含まない」はたとえ存在するとしても存在するラクトースの量が活性成分の崩壊速度を実質的に高めるには不充分であることを意味する。
【００９５】
本発明のラクトースを含まない組成物は当該業者に既知でありそしてここに引用することにより本発明の内容となるＵＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に挙げられている腑形剤を含んでなることができる。一般的に、ラクトースを含まない組成物はトピラメートの製薬学的に許容可能な塩（例えば、トピラメートナトリウム）、結合剤／充填剤、並びに製薬学的に相容性であり且つ製薬学的に許容可能な量の潤滑剤を含んでなる。好ましいラクトースを含まない剤形はトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、微結晶性セルロース、予備ゼラチン化されたデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
【００９６】
水はある種の化合物の崩壊を促進させうるため、本発明は活性成分を含んでなる無水の製薬学的組成物および剤形もさらに包括する。例えば、水の添加（例えば５％）は例えば貯蔵寿命または調剤の長期安定性の如き特性を決めるための長期貯蔵を刺激する手段として製薬業界で広く認められている。例えば、ジェンズＴ．カールステンセン（Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ）著、薬品安定性：原理および実施（Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）、３７９−８０（２版、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク、ニューヨーク州：１９９５）を参照のこと。水および熱はある種の化合物の分解を促進させる。それ故、水分および／または湿り気が調剤の製造、処理、包装、貯蔵、輸送、および使用中に通常遭遇するため、調剤に対する水の影響は大きな意義がありうる。
【００９７】
無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて本発明の無水の製薬学的組成物および剤形を製造することができる。ラクトースと第一級もしくは第二級アミンを含んでなる少なくとも１種の活性成分とを含んでなる製薬学的組成物および剤形は、製造、包装、および／または貯蔵中の水分および／または湿度との実質的な接触が予測される場合には、好ましくは無水性である。
【００９８】
無水の製薬学的組成物はそれが無水性を維持するように製造および貯蔵すべきである。従って、無水組成物は好ましくは水に対する露呈を防止することが知られている物質を用いてそれらが適当な正式キット内に含まれるような方法で包装される。適する包装の例は密封ホイル、プラスチック、乾燥剤入りまたは乾燥剤なしの単位薬用量容器（例えば、瓶）
ブリスターパック、およびストリップパックを包含するが、それらに限定されない。
４．２．２．調節および遅延放出剤形
トピラメートの製薬学的に許容可能な塩は調節または遅延放出手段により投与することができる。調節放出性の製薬学的製品はそれらの非調節放出相手により得られるものと比べて薬品療法を改良するという共通目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された調節放出調剤の使用は、症状を最短時間で治癒または抑制するために使用される最少量の薬品物質により特徴づけられる。調節放出調剤の利点は、１）延長された薬品の活性、２）減じられた投与頻度、３）増加する患者のコンプライアンス、４）より少ない合計薬品の使用、５）局部的または全身的副作用の減少、６）薬品集積の最少化、７）血液水準変動における減少、８）処置の効果における改良、９）薬品活性の増加または損失の減少、および１０）疾病または症状の抑制速度における改良を包含する。キム（Ｋｉｍ）、チェンユー（Ｃｈｅｎｇ−ｊｕ）、調節放出剤形設計（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ）、２（テクノロミック・パブリッシング（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ランカスター、ペンシルバニア州：２０００）。
【００９９】
従来の剤形は一般に調剤からの急速または即時性の薬品放出を与える。薬品の薬理学および薬力学により、従来の剤形の使用は患者の血液および他の組織中の薬品の濃度における広い変動をもたらしうる。これらの調剤は多くのパラメーター、例えば投与頻度、作用の開始、効果の期間、治療血液水準の維持、毒性、副作用など、を与えうる。有利には、調節放出調剤を使用して薬品の作用の開始、作用期間、治療ウィンドウ内の血漿水準、およびピーク血液水準を調節することができる。特に、調節または延長放出剤形または調剤を使用して薬品の最大効果を得ながら、確実に起きうる副作用および安全問題を最少にすることができ、それらは薬品の投与（すなわち、最少治療水準以下になる）並びに薬品に関する毒性水準を越えることの両方により起きうる。
【０１００】
多くの調節放出調剤は最初に所望する治療効果を生ずる量の薬品（活性成分）を放出し、そして徐々にかつ連続的に別量の薬品を放出して治療または予防効果のこの水準を長期間にわたり維持するように設計されている。体内で薬品のこの一定水準を保つためには、代謝されそして体から排泄される薬品の量を置換する速度で薬品は剤形から放出されなければならない。活性成分の調節放出は、ｐＨ、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水、および他の生理的条件または化合物を包含するがそれらに限定されない種々の条件により刺激することができる。
【０１０１】
種々の既知の調節または延長放出剤形、調剤、および装置を本発明のトピラメート塩および組成物と共に使用するために適用することができる。それらの例は、各々がここに引用することにより本発明の内容になる米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，７３３，５６６号、および第６，３６５，１８５Ｂ１号明細書に記載されているものを包含するが、それらに限定されない。所望する放出特徴を与えるために例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ゲル、浸透膜、浸透システム（例えばＯＲＯＳ（Ｒ）（アルザ・コーポレーション（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｎ）、マウンテンビュー、カリフォルニア州、米国））、多層コーティング、微粒子、リポソーム、もしくは微球、またはそれらの組み合わせを種々の割合で使用して１種もしくはそれ以上の活性成分の遅延または調節放出を与えるために、これらの剤形を使用することができる。さらに、イオン交換物質を使用してトピラメートの不動化された吸着された塩形態を製造しそしてこのようにして薬品の調節伝達を行うこともできる。具体的なアニオン交換体の例はデュオライト（Ｄｕｏｌｉｔｅ）（Ｒ）Ａ５６８およびデュオライト（Ｒ）ＡＰ１４３（ローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ  ＆  Ｈａａｓ）、スプリング・ハウス、ペンシルバニア州、米国）を包含するが、それらに限定されない。
【０１０２】
本発明の１つの態様は、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩（例えばナトリウム、カリウム、もしくはリチウム塩）、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態、および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な腑形剤または希釈剤を含んでなる単位剤形を含んでなり、そこでは製薬学的組成物または剤形が調節放出用に調合されている。具体的な剤形は浸透性薬品伝達システムを利用する。
【０１０３】
特定のそして既知の浸透性薬品伝達システムはＯＲＯＳ（Ｒ）（アルザ・コーポレーション、マウンテンビュー、カリフォルニア州、米国）として照合される。この技術は本発明の化合物および組成物の伝達用に容易に応用することができる。種々の技術面は、各々がここに引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，３７５，９７８Ｂ１号、第６，３６８，６２６Ｂ１号、第６，３４２，２４９Ｂ１号、第６，３３３，０５０Ｂ２号、第６，２８７，２９５Ｂ１号、第６，２８３，９５３Ｂ１号、第６，２７０，７８７Ｂ１号、第６，２４５，３５７Ｂ１号、および第６，１３２，４２０号明細書に開示されている。本発明の化合物および組成物を投与するために使用できるＯＲＯＳ（Ｒ）の具体的な応用例はＯＲＯＳ（Ｒ）Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、遅延Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、多層Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ、およびＰｕｓｈ−ＳｔｉｃｋＴＭシステムを包含するが、それらに限定されず、それらの全ては既知である。例えば、ｈｔｔｐ：／／／ｗｗｗ．ａｌｚａ．ｃｏｍを参照のこと。本発明の化合物および組成物の調節経口伝達用に使用できる別のＯＲＯＳ（Ｒ）システムはＯＲＯＳ（Ｒ）−ＣＴおよびＬ−ＯＲＯＳ（Ｒ）を包含する。上記引用文献およびデリバリー・タイムズ（Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｉｍｅｓ）、ＩＩ巻、ＩＩ版（アルザ・コーポレーション）を参照のこと。
【０１０４】
従来のＯＲＯＳ（Ｒ）経口的剤形は、薬品粉末（例えば、トピラメート塩）を硬質錠剤に圧縮し、錠剤をセルロース誘導体でコーティングして半浸透膜を製造し、そして次にコーティング中にオリフィスを（例えば、レーザーで）貫通することによりが製造される。キム、チェンユー、調節放出剤形設計、２（テクノロミック・パブリッシング、ランカスター、ペンシルバニア州：２０００）。そのような剤形の利点は、薬品の伝達速度が生理学的または実験条件により影響されないことである。ｐＨ−依存性溶解度を有する薬品でも伝達媒体のｐＨと関係なく一定速度で伝達されうる。しかし、これらの利点は投与後の剤形内での浸透圧の増加により与えられるため、従来のＯＲＯＳ（Ｒ）薬品伝達システムを使用して低い水溶解度を有する薬品を効果的に伝達することができる。ｊおい引用文献の２３４頁。本発明のトピラメート塩および錯体（例えば、トピラメートナトリウム）は水中でトピラメート自体よりはるかに可溶性であるため、それらは患者に対する浸透性に基づく伝達用に良く適する。
【０１０５】
従って、本発明の具体的な剤形は、内部に形成されているかもしくは形成可能である出口オリフィスを有しており且つ壁の少なくとも一部が半浸透性である空洞を規定する壁；出口オリフィスから離れており且つ壁の半浸透性部分と流体連結している空洞内に置かれた膨張可能層；出口オリフィスに隣接し且つ膨張可能層と直接もしくは間接的に接触関係にある空洞内に置かれた乾燥もしくは実質的乾燥状態の薬品層；並びに壁の内表面と空洞内に置かれた薬品層の少なくとも外表面との間に挟まれた流れ促進層を含んでなり、ここで薬品層はトピラメートの塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を含んでなる。ここに引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，３６８，６２６号明細書を参照のこと。
【０１０６】
本発明の別の具体的な剤形は、内部に形成されているかもしくは形成可能である出口オリフィスを有しており且つ壁の少なくとも一部が半浸透性である空洞を規定する壁；出口オリフィスから離れており且つ壁の半浸透性部分と流体連結している空洞内に置かれた膨張可能層；出口オリフィスに隣接し且つ膨張可能層と直接もしくは間接的に接触関係にある空洞内に置かれた乾燥もしくは実質的乾燥状態の薬品層；液体の有意な浸出なしに圧縮薬品層を形成するのに充分な圧縮力に抵抗するように適応された多孔性粒子の中に吸収された液体の活性剤調剤を含んでなる薬品層を含んでなり、この剤形は場合により出口オリフィスと薬品層との間にプラセボ層を有することもでき、ここで薬品層はトピラメートの塩、またはその多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を含んでなる。ここに引用することにより本発明の内容となる米国特許第６，３４２，２４９号明細書を参照のこと。
４．２．３．非経口的剤形
非経口的剤形は患者に対して皮下、静脈内（大型丸剤注射を包含する）、筋肉内、および動脈内を包含するがそれらに限定されない種々の経路により投与することができる。非経口剤形の投与は不純物に対する患者の固有の防御作用を典型的には迂回するため、非経口剤形は好ましくは殺菌性であるかまたは患者に対する投与前に殺菌可能である。非経口剤形の例は注射用溶液、注射用の製薬学的に許容可能な腑形剤の中に容易に溶解または懸濁できる乾燥製品、注射用懸濁剤、および乳化剤を包含するが、それらに限定されない。その他に、投与ＤＵＲＯＳ（Ｒ）−タイプ剤形および投薬を包含するがそれらに限定されない調節放出性非経口剤形を患者への投与のために製造することができる。
【０１０７】
本発明の非経口剤形を提供するために使用できる適切な腑形剤は当業者に既知である。それらの例は殺菌水、注射水ＵＳＰ、食塩水溶液、グルコース溶液；限定されないが塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸処理リンゲル注射液の如き水性腑形剤；水混和性腑形剤、例えば限定されないがエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール；並びに非水性腑形剤、例えば限定されないがトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを包含するが、それらに限定されない。
【０１０８】
従来のそして調節放出性の非経口剤形を包含するここに開示されたトピラメートの製薬学的に許容可能な塩の溶解度を変更または改変する化合物を本発明の非経口的剤形の中に加えることができる。
４．２．４．局部、経皮および粘膜剤形
本発明の局部剤形はクリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、シャンプー剤、スプレー剤、エアロゾル剤、乳化剤、および当業者に既知である他の形態を包含するが、それらに限定されない。レミントンの製薬科学、１８版、マック・パブリッシング、イーストン、ペンシルバニア州（１９９０）、および製薬学的剤形の手引き（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）、４版、リー・アンド・フェビガー（Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ）、フィラデルフィア、ペンシルバニア州（１９８５）を参照のこと。噴霧不能局部剤形用には、局部適用と両立し且つ好ましくは水より大きい動粘度を有する担体または１種もしくはそれ以上の腑形剤を含んでなる粘着性ないし半固体または固体形態が典型的に使用される。適する調剤は液剤、懸濁剤、乳化剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、塗布剤、サルブ剤などを包含するが、それらに限定されず、それらは所望するなら殺菌されまたは例えば浸透圧の如き種々の性質に影響を与えるために助剤（例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、もしくは塩）と混合される。他の適する局部剤形は噴霧可能エアロゾル調剤を包含し、そこでは好ましくは固体または液体の不活性担体と組み合わされた活性成分が加圧された揮発物質（例えば、気体状推進剤、例えばフレオン）と混合された状態でまたは絞り瓶の中の状態で包装される。所望するなら湿潤剤または加湿剤を製薬学的組成物および剤形に加えることもできる。そのような追加成分の例は当該技術で既知である。例えば、レミントンの製薬科学、１８版、マック・パブリッシング、イーストン、ペンシルバニア州（１９９０）参照。
【０１０９】
本発明の経皮および粘膜剤形は点眼液、パッチ剤、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、坐薬、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳化剤、懸濁剤、または当業者に既知である他の形態を包含するが、それらに限定されない。例えば、レミントンの製薬科学、１８版、マック・パブリッシング、イーストン、ペンシルバニア州（１９９０）、および製薬学的剤形の手引き、４版、リー・アンド・フェビガー、フィラデルフィア、ペンシルバニア州（１９８５）を参照のこと。口腔内の粘膜組織を処置するために適する剤形はマウスウォッシュ剤、経口ゲル剤、または頬パッチ剤として調合することができる。別の経皮剤形は「受器タイプ」または「マトリックスタイプ」のパッチ剤を包含し、それらは皮膚に適用しそして特定期間にわたり所望する活性成分の浸透を可能にするために着用させることができる。
【０１１０】
本発明の１種もしくは複数の本発明の活性成分を投与するために使用できる経皮剤形および投与方法は、各々がここに引用することにより本発明の内容となる米国特許第４，６２４，６６５号、第４，６５５，７６７号、第４，６８７，４８１号、第４，７９７，２８４号、第４，８１０，４９９号、第４，８３４，９７８号、第４，８７７，６１８号、第４，８８０，６３３号、第４，９１７，８９５号、第４，９２７，６８７号、第４，９５６，１７１号、第５，０３５，８９４号、第５，０９１，１８６号、第５，１６３，８９９号、第５，２３２，７０２号、第５，２３４，６９０号、第５，２７３，７５５号、第５，２７３，７５６号、第５，３０８，６２５号、第５，３５６，６３２号、第５，３５８，７１５号、第５，３７２，５７９号、第５，４２１，８１６号、第５，４６６，４６５号、第５，４９４，６８０号、第５，５０５，９５８号、第５，５５４，３８１号、第５，５６０，９２２号、第５，５８５，１１１号、第５，６５６，２８５号、第５，６６７，７９８号、第５，６９８，２１７号、第５，７４１，５１１号、第５，７４７，７８３号、第５，７７０，２１９号、第５，８１４，５９９号、第５，８１７，３３２号、第５，８３３，６４７号、第５，８７９，３２２号、および第５，９０６，８３０号を包含するが、それらに限定されない。
【０１１１】
本発明により包括される経皮および粘膜剤形を与えるために使用できる適切な腑形剤（例えば、担体および希釈剤）並びに他の物質は製薬技術の専門家に既知であり、そして特定の製薬学的組成物または剤形を適用するであろう特定の組織または器官に依存するであろう。それを念頭に入れると、無毒でありそして製薬学的に許容可能である剤形を製造するために典型的な腑形剤は水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０１１２】
処置しようとする具体的な組織によるが、追加成分を本発明のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩を用いる処置の前に、同時に、または引き続き使用することができる。例えば、浸透促進剤を使用して活性成分の組織へのまたはそれを越える伝達を助けるために使用することができる。適する浸透促進剤派アセトン；種々のアルコール類、例えばエタノール、オレイル、テトラヒドロフリル；アルキルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン類、例えばポリビニルピロリドン；コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）等級品（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；ウレア；並びに種々の水溶性または不溶性の糖エステル類、例えばツイーン（ＴＷＥＥＮ）８０（ポリソルベート８０）およびスパン（ＳＰＡＮ）６０（モノステアリン酸ソルビタン）を包含するが、それらに限定されない。
【０１１３】
製薬学的組成物もしくは剤形の、または製薬学的組成物もしくは剤形を適用する組織の、ｐＨを調節して１種もしくは複数の活性成分の伝達を改良することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張度を調節して伝達を改良することもできる。例えばステアリン酸塩の如き化合物を製薬学的組成物もしくは剤形に加えて１種もしくは複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変えて伝達を改良することもできる。これに関しては、ステアリン酸塩は調剤の液体腑形剤として、乳化剤または界面活性剤として、並びに伝達促進または浸透促進剤として作用しうる。生じた組成物の性質をさらに調節するために、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩の種々の多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態を使用することができる。
４．２．５．キット
典型的には、本発明の活性成分は好ましくは患者に対して同時にまたは同じ投与形式によっては投与されない。従って、本発明は医療実施者により使用される時に患者に対する適量の活性成分の投与を簡素化できるキットを包括する。
【０１１４】
本発明の典型的なキットは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩の単位剤形および第二の製薬学的活性化合物、例えばカフェイン、抗痙攣剤、または抗癲癇剤、の単位剤形を含んでなる。好ましくは、トピラメートの製薬学的に許容可能な塩はトピラメートナトリウム、トピラメートリチウム、もしくはトピラメートカリウム、または多形相、溶媒和物、水和物、脱水物、共結晶、無水物、もしくは非晶質形態である。キットはさらに、活性成分を投与するために使用できる装置もさらに含んでなることができる。そのような装置の例は注射器、点滴袋、パッチ剤、および吸入剤を包含するが、それらに限定されない。
【０１１５】
本発明のキットはさらに、１種もしくはそれ以上の活性成分を投与するために使用できる製薬学的に許容可能な腑形剤を含んでなることもできる。例えば、活性成分が非経口的投与のために再構成しなければならない固体形態で提供される場合には、キットは活性成分を溶解させて非経口的投与に適する粒子を含まない殺菌性溶液を形成しうるような適切な腑形剤の密封容器を含んでなることができる。製薬学的に許容可能な腑形剤の例は注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸処理リンゲル注射液を包含するがそれらに限定されない水性腑形剤；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールを包含するがそれらに限定されない水混和性腑形剤；並びにトウモロコシ油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを包含するがそれらに限定されない非水性腑形剤を包含するが、それらに限定されない。
【０１１６】
本発明は以下の実施例を参照することによりさらに明白にされる。物質および方法の両者の多くの改変を本発明の範囲から逸脱せずに実施できることは当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【０１１７】
５．実施例
本発明のある種の態様、並びに本発明のある種の新規で且つ予期されなかった利点を以下の非限定的実施例により説明する。
５．１．実施例１：トピラメートナトリウム三水和物の合成および分析
５．１．１．トピラメートナトリウム三水和物の合成
０．５０ｇのトピラメート（ケミノル・ドラッグス・リミテッド（Ｃｈｅｍｉｎｏｒ  Ｄｒｕｇｓ  Ｌｔｄ．）、ハイデラバッド、インド、バッチ番号ＴＰ００１Ｊ００）をシンチレーション瓶内の１０ｍＬの蒸留水の中に懸濁させた。１．４ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（ＶＷＲ、ウェスト・チェスター、ペンシルバニア州）を加えて加熱しながら薬品を溶解させた。テフロンでコーティングした磁気撹拌棒およびホットプレート−スタラーを用いて化合物を溶液とし、その後に暖かい溶液を＃１濾紙（ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））を通して乾いたテフロンコーティングされた撹拌棒を含有するきれいなビーカーの中に濾過した。ビーカーを次に撹拌しながら加熱して溶液の容量を過飽和点まで減じた。ビーカーを室温で、ゆっくりした蒸発を可能にするように軽くふたをして、貯蔵した。３日後に、光顕微鏡により１００倍の倍率で小さい塊状の結晶が観察された。４日目に、０．５ｃｍ×０．５ｃｍ×０．２ｃｍの概略寸法を有する２つの大きな結晶が観察された。生じた生成物は透明無色の複屈折結晶性物質であった。結晶は５０℃より高い温度で水和水を放出し、〜１５０℃より高い温度で分解した。或いは、低湿度条件（０％近く、五酸化燐の存在により調節される）での貯蔵が室温でも、結晶から水和水を除去する。
【０１１８】
熱顕微鏡は、１つより多い多形相、または水和状態が存在することを示す。この分析では、小さいクリスタリットがこの実施例で製造されたトピラメートナトリウム三水和物の大きい結晶から分割された。結晶端部が偏光子および検光子と整列する時に結晶が偏光顕微鏡上で消滅した。偏光鏡は結晶が二軸性であることを示した。クリスタリットをガラス坩堝の中に充填しそして坩堝のガラスカバーで覆い、そして次にＦＰ９００ホットステージ（Ｈｏｔｓｔａｇｅ）顕微鏡（メトラー・トレド）の中に入れた。試料を３０℃から１８０℃に１０℃／分で、５℃増分で、加熱した。８０℃〜８５℃の間で、複屈折が結晶からアニーリングして元の結晶と同様な形状を有する非晶質のゲル類似物体が残った。この時点で自由流動性液体は観察されなかった。１１０℃で、長方形の複屈折ブレード状の新たな結晶がゲル類似物体の中で成長した。結晶端部が偏光子および検光子と整列する時に新しい結晶が偏光顕微鏡上で消滅した。１２０℃で、中で別の結晶が成長した。結晶端部が偏光子および検光子と整列しなかった時にこれらの結晶が消滅した。１６０℃で、複屈折が１１０℃で生成した結晶からアニーリングし、次に１７０℃〜１７５℃の間で結晶の全てが溶融した。生じた溶融した物質を室温に冷却すると結晶は生成しなかった。まとめられた観察事項は、製造されたままのナトリウム塩三水和物の他に２つの多形相の存在を示した。
【０１１９】
以上で製造された化合物の試料を次に粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量計（ＤＳＣ）により、以下に示されているようにして、試験した。
５．１．２．ＰＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡによる分析
この実施例で製造された塩試料に関する粉末Ｘ線回折パターンはＤ／マックス・ラピッド（Ｄ／Ｍａｘ  Ｒａｐｉｄ）回折計（リガク／ＭＳＣ（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ）、ザ・ウッドランズ、テキサス州、米国）を用いて行われ、それはその対照ソフトウエアとしてリント・ラピッド・コントロール・ソフトウエア（ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、リガク・ラピッド／ＸＲＤ、バージョン１．０．０（（Ｃ）１９９９リガク・カンパニー（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏ．））を使用する。その他に、使用された分析ソフトウエアはリント・ラピッド・ディスプレー剤・ソフトウエア（ＲＩＮＴ  Ｒａｐｉｄ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、バージョン１．１８（リガク／ＭＳＣ）およびジェード・ＸＲＤ・パターン・プロセッシング（ＪＡＤＥ  ＸＲＤ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）、バージョン５．０および６．０（（Ｃ）１９９５−２００２、マテリアルズ・データ・インコーポレーテッド（Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．）であった。
【０１２０】
ＸＲＤ分析に関すると、利用パラメーターは以下の通りであった：源はＣｕ／Ｋα１．５４０６Åであり、ｘ−ｙ段階は手動であり、コリメーター寸法は０．３ｍｍであり、毛管（チャールズ・サパー・カンパニー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｓｕｐｐｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ナチック、マサチュセッツ州、米国）は０．３ｍｍであり、反射方式が使用され、Ｘ線管に対する電圧は４６ｋＶであり、Ｘ線管に対する電流は４０ｍＡ０であり、オメガ軸は０−５度の範囲内で１度／分の速度で振動し、ｐｈｉ軸は３６０度の角度で２度／秒の速度で回転し、０．３ｍｍコリメーターであり、収集時間は６０分間であり、温度は室温であり、そして加熱器は使用されなかった。試料は石英毛管内でＸ線に呈された。
【０１２１】
その他に、分析パラメーターは以下の通りであった：積分２−シータ範囲は２−６０度であり、積分ｃｈｉ範囲は０−３０度であり、ｃｈｉ断片の数は１であり、使用した段階寸法は０．０２であり、積分ユーティリティー（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｕｔｉｌｉｔｙ）はシリント（ｃｙｌｉｎｔ）であり、標準化が使用され、暗数（ｄａｒｋ  ｃｏｕｎｔｓ）は８であり、オメガオフセットは１８０であり、そしてｃｈｉおよびｐｈｉオフセットは０であった。
【０１２２】
生じた化合物（トピラメートナトリウム三水和物）に関するＰＸＲＤパターンは図１に示されている。図１の回折図では、背景は除去されなかった。
【０１２３】
この実施例で製造された塩試料のＤＳＣ分析はＱ１０００示差走査熱量計（ＴＡ・インストルメンツ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ニューキャッスル、デラウェア州、米国）を用いて行われ、それはアドバンテージ・フォー・ＱＷ−シリーズ（Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  ＱＷ−Ｓｅｒｉｅｓ）、バージョン１．０．０．７８、サーマル・アドバンテージ・レリース（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ）２．０（（Ｃ）２００１ＴＡ・インストルメンツ−ウォーター・ＬＬＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ））を使用する。その他に、使用された分析ソフトウエアはウィンドーズ９５／９５／２０００／ＮＴ用のユニバーサル・アナリシス２０００（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ９５／９５／２０００／ＮＴ）、バージョン３．１Ｅ；ビルド（Ｂｕｉｌｄ）３．１．０．４０（（Ｃ）２００１ＴＡ・インストルメンツ−ウォーター・ＬＬＣ）であった。
【０１２４】
ＤＳＣ分析に関しては、使用された浄化気体は乾燥窒素であり、対比材料は曲げ加工された空のアルミニウム鍋であり、そして試料浄化は５０ｍＬ／分であった。
【０１２５】
試料のＤＳＣ分析は、３．２３０ｍｇの試料をアルミニウム鍋の中で曲げ加工された鍋閉鎖具を用いて入れることにより、行われた。開始温度は２０℃であり、１０℃／分の加熱速度であり、そして最終温度は２００℃であった。生じたＤＳＣ分析は図２に示されている。
【０１２６】
この実施例で製造された塩試料のＴＧＡはＱ５００熱重量計分析器（ＴＡ・インストルメンツ、ニューキャッスル、デラウェア州、米国）を用いて行われ、それはアドバンテージ・フォー・ＱＷ−シリーズ、バージョン１．０．０．７８、サーマル・アドバンテージ・レリース２．０（（Ｃ）２００１ＴＡ・インストルメンツ−ウォーター・ＬＬＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ−Ｗａｔｅｒ  ＬＬＣ））を使用する。その他に、使用された分析ソフトウエアはウィンドーズ９５／９５／２０００／ＮＴ用のユニバーサル・アナリシス２０００、バージョン３．１Ｅ；ビルド（Ｂｕｉｌｄ）３．１．０．４０（（Ｃ）２００１ＴＡ・インストルメンツ−ウォーター・ＬＬＣ）であった。
【０１２７】
ＴＧＡ実験の全てに関して、使用された浄化気体は乾燥窒素であり、均衡浄化は４０ｍＬ／分のＮ２であり、そして試料浄化は６０ｍＬ／分のＮ２であった。
【０１２８】
この実施例からの試料のＴＧＡは、４．１５９ｍｇの試料を白金鍋の中で重量測定しそしてそれを分析器の中に入れることにより、得られた。開始温度は２０℃であり、１０℃／分の加熱速度であり、そして最終温度は３００℃であった。生じたＴＧＡ分析は図３に示されている。
【０１２９】
この実施例からの試料結晶を単晶Ｘ線分析にかけた：ノニウス・カッパ（Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ）ＣＣＤ回折計、Ｍｏ（Ｋα）照射（λ＝０．７１０７３Å）、コレクト（Ｃｏｌｌｅｃｔ）データ収集ソフトウエア（ノニウス１９９８）、デンゾ（Ｄｅｎｚｏ）データ縮小ソフトウエア（Ｚ．オチノフスキー（Ｏｔｉｎｏｗｓｋｉ）およびＷ．マイナー（Ｍｉｎｏｒ）、１９９６）、ＨＫＬスケールパック（ＨＫＬ  Ｓｃａｌｅｐａｃｋ）（Ｚ．オチノフスキーおよびＷ．マイナー、１９９７）を用いて行われたセル精製、ＳＩＲ９２（Ａ．アルトメア（Ａｌｔｏｍａｒｅ）、Ｇ．カスカラノ（Ｃａｓｃａｒａｎｏ）、Ｃ．ギアコバッゾ（Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ）、Ｍ．Ｃ．ブルラ（Ｂｕｒｌａ）、Ｇ．ポリドリ（Ｐｏｌｉｄｏｒｉ）、Ｍ．カマリ（Ｃａｍａｌｉ）、１９９４）を用いる構造溶液、ＳＨＥＬＸＬ−９７（Ｇ．Ｍ．シェルドリック（Ｓｃｈｅｌｄｒｉｃｋ）、１９９７）を用いる構造精製。構造パラメーターは表１に示されている。まとめられたデータは、トピラメートとは別個に、トピラメートナトリウム三水和物が製造されたことを示した。
【０１３０】
表１：単晶Ｘ線構造データ
実験式                         C12H26NNaO11S
式重量                         415.39g/モル
温度                           293(3)K
波長                           0.71072Å
結晶記述／色                   塊／透明
結晶系、スペース基             斜方晶形、P212121 
単位セル寸法                   A=6.6060(2)Å
アルファ＝90度
b=7.4490(2)Å
ベータ＝90度
c=39.1170(12)Å
ガンマ＝90度
容量                           1924.87(10)A3
Ｚ、計算された密度             4,1.433Mg/m3
吸収係数                       0.245mm-1
Ｆ（０００）                   880
結晶寸法                       0.41x0.34x0.22mm
絶対構造パラメーター           0.84(14)
指数化に関する考察             771
データ収集範囲にわたるシータ   3.44〜23.24度
指数範囲                       -7<=h<=7, -8<=k<=8,
-42<=l<=43
集められた考察／独自           2543/2543[R(int)=0.062]
シータへの完全性=23.34         96.6%
吸収補正                        数字表示
最大および最小透過              0.9481および0.9062
精製方法                        F2上の完全−マトリックス最小平方
データ/禁止/パラメーター         2543/13/255
F2上の適合良好性                1.003
S=root(sum(w*D*D)/(n-p))
ここでD=(Fo*Fc-Fc*Fc)
最終R指数[I>2sigma(I)          R1=0.0488, wR2=0.1172
R指数(全データ)                 R1=0.0666, wR2=0.1267
R1=sum||Fo||/sum|Fo|
ｗR2=root
(sum(w*D*D)/sum(w*Fo*Fo))
ここでD=Fo*Fo-Fc*Fc
重量測定スキーム
計算w=1/[s2^(Fo2)+
(0.0811P) ^2+0.0000P
ここでP=(Fo2+2Fc2)/3
最大差ピークおよびホール       0.228および0.220e.Å -3
５．２．トピラメートナトリウム三水和物の第二の合成および分析
５．２．１．トピラメートナトリウム三水和物の合成
１０．０９ｇ（２９．７３ミリモル）のトピラメート（ケミノル・ドラッグス・リミテッド、ハイデラバッド、インド、バッチＴＰ００１Ｊ００）を２５０ｍＬビーカー中に入れそして１００．０ｍＬのＨＰＬＣ等級の水（ＪＴ・ベーカー（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ）、フィリップスブルグ、ニュージャージー州、米国、ロットＶ３２Ｅ１７）を加えた。１．３６ｇ（３４．０ミリモル）の水酸化ナトリウム（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州、米国、ロット９９Ｈ０１２０）を加えそして混合物をホットプレート／撹拌プレートを用いてテフロン（Ｒ）コーティングされた磁気スタラーで撹拌した。混合物を６０℃に加熱して溶解させた。溶液を濾過しそして空気を表面上に空気源に連結されたチゴン（ＴＹＧＯＮ）管を用いて吹き付けながら６０℃で蒸発させて容量を１５ｍＬに減らし、そしてフラスコを冷たい部屋（４℃）に一晩入れた。結晶が一晩成長した。混合物を濾過しそして乾燥すると３０５ｍｇのトピラメートナトリウムが大きな塊のような結晶状で生じた。元素分析：計算値、Ｃ３４．７０、Ｈ６．３１、Ｎ３．３７％；実測値、Ｃ３４．９０、Ｈ６．０４、Ｎ３．３６％。融点８０−８５℃、溶融した物質からの再結晶化１１０−１２０℃、第二融点１７０−１７５℃。ＰＸＲＤ  Ｃｕ−Ｋα放射線（１．５４０６Å）、最初の８個のピーク（ピーク数／２  値）、＃１／４．５１°、＃２／１２．０９°、＃３／１２．７０９°、＃４／１３．６７°、＃５／１５．０１°、＃６／１６．１７°、＃７／１７．１９°、＃８／１７．５５°。化合物の蒸留水中４００ｍｇ／ｍＬ溶液のｐＨは約１１．２であり、それはテルモ・オリオン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｏｒｉｏｎ）ｐＨ計、モデル５２５＋（オリオン・リサーチ・インコーポレーテッド（Ｏｒｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．）、ビバリー、マサチュセッツ洲、米国）を用いて測定された。
５．２．２．ＰＸＲＤおよびラマン（ＲＡＭＡＮ）による分析
この実施例からの試料のラマン分光法は、オムニック（Ｏｍｎｉｃ）ソフトウエアｖ．５．２ａにより調節されたニコレット・アルメガ・ディスパーシブ・ラマン（Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｌｍｅｇａ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ  Ｒａｍａｎ）分光計／分析器を用いて行われた。１０μｍピンホール開口部、および１０の連続的２秒間露出を用いると、スペクトル範囲は３２５０〜１０５ｃｍ−１であった。生じたスペクトルはオムニックソフトウエアｖ．５．２ａを用いて表示された。
【０１３１】
生じたラマンスペクトルは図４に示されており、それは−ＳＯ２−ＮＲ２に関する特徴的シフトが１３８０、１１６２および５２９ｃｍ−１で観察されたことを示している。
【０１３２】
この実施例で製造された塩試料に関する粉末Ｘ線回折パターンはこの実施例に記載された同じ方法および装置を用いて行われた。生じた化合物（トピラメートナトリウム三水和物）に関するＰＸＲＤパターンは図５に示されている。
【０１３３】
これらのデータは、トピラメートとは別個に、トピラメートナトリウム三水和物が製造されたことを示している。
５．２．３．溶解度の推定
この実施例で製造されたトピラメートナトリウム三水和物の水、エタノール、メタノール、およびＴＨＦ中溶解度を、既知量の化合物を溶解させるのに必要な最少量の溶媒を測定することにより、推定した。一般的には、予め決められた量の化合物を小さいガラス瓶の中に入れ、そして次に瓶の中に目で見える固体が残らなくなるまで溶媒を室温で滴下した。各実験の具体的な詳細事項を以下の表２に示す：
表２：溶解度推定
溶媒                トピラメートナトリウム  溶媒の量    溶解度        平均
三水和物の重量                    （mLの溶媒中   溶解度
の固体の量）
水：
試験１            28.7mg                  20μL     1.435g/mL     1.33g/mL
試験２            24.7mg                  20μL     1.235g/mL
エタノール：        18.8mg                  50μL     376mg/mL
ＴＨＦ              10.6mg                  240μL    44.2mg/mL
(僅かな過大評価)
メタノール：
試験１            44.7mg                  35μL     1.28g/mL
試験２            48.1mg                  30μL     1.60g/mL      1.47g/mL
試験３            38.3mg                  25μL     1.53g/mL
これらのデータは、本発明のトピラメートの製薬学的に許容可能な塩、例えばトピラメートナトリウム、が増加した溶解度を与え、それにより本発明の製薬学的に許容可能な塩を種々の望ましい方式で調合することが可能になり、例えば低量で注射可能になり、急速に経口的に溶解し、または調節されたもしくは遅延放出投与形態で調合することが可能になる。
【０１３４】
図６は、トピラメートナトリウム三水和物の水溶解度とトピラメートのものとの間の比較を示す。ナトリウム塩は、９．８ｍｇ／ｍＬの文献値に対して１．３ｇ／ｍＬで１００倍よりたくさん溶解することが見出された。それとは独立して、一組の溶解曲線が０．０１Ｎ  ＨＣｌ（中程度の胃酸の代表値）中で得られ、そしてこれは図７に示されている。３種の調剤：（１）トピラメート結晶形態（レディー・ケミノル（Ｒｅｄｄｙ  Ｃｈｅｍｉｎｏｒ）、（２）トピラメートナトリウム塩三水和物、および（３）１．１当量の酒石酸と乾燥混合されたトピラメートナトリウム塩三水和物を試験した。溶解は全ての形態で急速であることが見出され、そして５分間で本質的に完了した。（１）および（３）と比べて、試料（２）は平衡条件で増加した溶解度を９．５の関連ｐＨと共に示した。各場合における薬品の名目濃度は約１１０ｍＭ（３７ｍｇ／ｍＬの遊離酸濃度）であり、従って（１）および（３）は懸濁液として残ったが（２）は実験の終了時に飽和されていなかった。
５．３．実施例３：トピラメートナトリウム三水和物の第三の合成および分析
５．３．１．トピラメートナトリウム三水和物の合成
０．９７ｇ（２．９ミリモル）のトピラメート（ケミノル・リミテッド（Ｃｈｅｍｉｎｏｒ  Ｌｔｄ．）、１０ｍＬの蒸留水、および２．８ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（２．８ミリモル）をガラスビーカーに加え、ホットプレート上で６０℃に暖めそして磁気撹拌板の上でテフロンコーティングされた撹拌棒を用いて撹拌した。固体トピラメートが約２５分間で溶解した。
【０１３５】
溶液を＃４濾紙を通して濾過しそしてテフロンコーティングされた撹拌棒を用いてきれいな瓶の中に移した。溶液を蒸発により固体が生成するまで濃縮した。空気を瓶の上に吹き付けることにより混合物をさらに乾燥した。乾燥固体を５ｍＬのエタノール中２％（ｖ／ｖ）水の中に溶解させた。溶液を濃縮しそして冷蔵庫内で４℃で一晩冷却した。微細な白色結晶が生成しそしてそれらを濾過し、乾燥し、そして重量測定した（０．８５ｇ、８８％）。
５．３．２．ＴＧＡおよびＰＸＲＤによる分析
以上で製造された化合物の試料を次にＴＧＡおよびＰＸＲＤにより実施例１に記載されたものと同じ工程および装置を用いて試験した。
【０１３６】
この実施例からの試料のＴＧＡは、３．０６３０ｍｇの試料を白金鍋の中で重量測定しそしてそれを分析器の中に入れることにより、観察された。開始温度は２０℃であり、１０℃／分の加熱速度であり、そして最終温度は１９０℃であった。生じたＴＧＡ分析は図８に示されている。それぞれ４１℃および１７４℃における１３％および３９％の質量損失がＴＧＡにより観察された。
【０１３７】
この実施例で製造された化合物の試料はＰＸＲＤにより１０分間の収集時間を用いて試験された。生じた化合物（トピラメートナトリウム三水和物）に関するＰＸＲＤパターンは図９に示されている。トピラメートナトリウム三水和物に関するＰＸＲＤパターンは以下の表３に挙げられた同定特徴を含んでいる。
【０１３８】
表３
トピラメートナトリウム三水和物
２−シータ                        強度  
４．５１±０．０５                中程度
１３．６５±０．０５              強い
１９．１５±０．０５              中程度
これらのデータは、トピラメートとは別個に、トピラメートナトリウム三水和物が製造されたことを示している。
５．３．３．物理的安定性
この実施例で製造されたトピラメートナトリウム三水和物の物理的安定性を最初にＴＧＡにより評価し、それは水和物が４０℃まではそのまま一定であることを示した。この実施例からの試料の物理的安定性に関する別の試験は、ガラス瓶内で予め設定された温度および調節された相対湿度において行われた。室温で保たれる湿度は飽和塩溶液を用いて調節された（Ｈ．ニクイスト（Ｎｙｑｕｉｓｔ）著、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．４（２）：４７−４８（１９８３）参照）。別の温度では、炉の構造が湿度調節を可能にした。２週間後に、種々の条件における試料をＴＧＡおよびＰＸＲＤにより試験して結晶性トピラメートナトリウム三水和物が無傷のままであるかそうでないかを評価した。表４のデータは２週間のインキュベーション後の発見をまとめている。
【０１３９】
表４：２週間後の物理的安定性試験
温度（℃） ％相対湿度 結果
５            周囲湿度（冷蔵）          三水和物
２５          ＜５                      三水和物＆幾らかの非晶質
２５          ３１                      三水和物
２５          ７５                      三水和物
４０          周囲湿度（＜２０）        三水和物
４０          ７５                      三水和物
６０          周囲湿度（＜１０）        非晶質
８０          周囲湿度（＜５）          非晶質
これらのデータは、４０℃までの温度範囲並びに約５％〜７５％までの相対湿度にわたるトピラメートナトリウム三水和物の物理的安定性をさらに立証している。２５℃／＜５％相対湿度（ＲＨ）、２５℃／３１％ＲＨ、２５℃／７５％ＲＨ、４０℃／周囲ＲＨ、または４０℃／７５％ＲＨで２週間貯蔵された試料中のＨＰＬＣ分析により化学的変性は観察されていない。２５℃／＜５％ＲＨ、２５℃／３１％ＲＨ、２５℃／７５％ＲＨ、または４０℃／７５％ＲＨで＞１２週間貯蔵された試料中のＨＰＬＣ分析により化学的変性は観察されていない。物質が６０℃以上で少なくとも２週間貯蔵された時にＨＰＬＣにより変性が観察され
た。
５．４．実施例４：トピラメートナトリウム三水和物のインビボ特性
（１）トパマックス（ＴＯＰＡＭＡＸ）（Ｒ）により与えられるトピラメートのバイオアベイラビリティーを（２）トピラメートナトリウム三水和物および（３）１．１当量の酒石酸と乾燥混合されたトピラメートナトリウム塩三水和物の組み合わせにより与えられるトピラメートのものと、サイズ９ゼラチンカプセル（トルパック（Ｔｏｒｐａｃ）、フェアフィールド、ニュージャージー州）の経口強制飼養投与された雄のスプラーグ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを用いて比較した。カプセルは、３０ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の遊離トピラメート（いずれかの対イオン水和物および酒石酸成分に関して補正された）に相当する薬用量を与えるのに充分な量の固体粉末を含有していた。血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりトピラメートのヒト血漿検定に基づく方法を用いて分析した。試験はＭＤＳ・ファーマ・サービセス（ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）（モントリオール、カナダ）により行われた。
【０１４０】
これらの試験により生じたインビボデータは図１０に示されている。（２）における結晶性塩は非常に早い開始時間を有しており、血漿濃度のピークは０．５時間の最初の時点で観察された。統計学的差異（ｐ＝０．０１）が（２）対（１）および（３）のピーク血漿水準（ｔｍａｘ）までの時間の間で観察された。（２）に関するデータはトパマックス（Ｒ）の経口溶液に匹敵する。中和された調剤（３）は（１）と同様に行動し、そしてそれらのｔｍａｘ値の間には統計学的差異は見られなかった（ｐ＝０．３８）。
【０１４１】
（１）および（３）の間の比較は、調剤を固体経口剤形に変えることによりナトリウム塩の吸収速度を調整する可能性を説明する。他方で、酸性化剤の不存在下におけるナトリウム塩の早い吸収は疼痛、発生中の痙攣現象、または他の症状の処置のための即時放出調剤中でのその有用性を示唆している。ナトリウム塩はさらに、トピラメート自体により与えられるものより高い溶解度およびより大きい固有浸透性を必要とする調節放出剤形で使用することもできる。
５．５．実施例５：トピラメートリチウムの合成および分析
５．５．１トピラメートリチウムの合成
２０ｍＬシンチレーション瓶に５２８．６ｍｇ（１．５５８ミリモル）のトピラメート（ケミノル・ドラッグス・リミテッド、ハイデラバッド、インド、バッチＴＰ００１Ｊ００）および１０ｍＬのＨＰＬＣ等級の水（ＪＴ・ベーカー、フィリップスブルグ、ニュージャージー州、米国、ロットＶ３２Ｅ１７）を充填した。７１．４ｍｇ（１．７０２ミリモル）の固体ＬｉＯＨ一水和物（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、セントルイス、ミズーリ州、米国、９９．９５％、ロット００３３１ＫＩ）をトピラメート／水溶液の中でテフロンコーティングされた撹拌棒を用いて混合した。溶液をホットプレート上で加熱して溶解させ、０．２μｍゲルマン・アクロディスク（ＧＥＬＭＡＮ  ＡＣＲＯＤＩＳＫ）フィルター（パル・ライフ・サイエンセス（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アンアーバー、ミシガン州、米国）を通して濾過した。溶液を約５ｍＬに濃縮しそして約４−８℃の冷蔵庫内に一晩入れた。透明な油が残った。真空炉中の５５℃における真空下での約１−２時間にわたるさらなる蒸発により、非晶質の白色粉末状固体が生じた。
５．５．２．ＤＳＣおよびＴＧＡによる分析
以上で製造された化合物の試料を次に熱重量計分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量計（ＤＳＣ）により、実施例１に記載されたものと同じ工程および装置を用いて、試験した。
【０１４２】
この実施例からの試料のＴＧＡは、３．２８８０ｍｇの試料を白金鍋の中で重量測定しそしてそれを分析器内に力学的方式で入れることにより、観察された。開始温度は２０℃であり、５０℃／分の加熱速度であり、そして最終温度は４００℃であった。生じたＴＧＡ分析は図１１に示されている。３．１％の質量損失が１４９℃でＴＧＡにより観察された。
【０１４３】
この実施例で合成された化合物の試料のＤＳＣ分析は、４．７１３ｍｇの試料をアルミニウム鍋の中に曲げ加工された鍋閉鎖具を用いて入れることにより、行われた。開始温度は３０℃であり、２０℃／分の加熱速度であり、そして最終温度は３００℃であった。生じたＤＳＣ分析は図１２に示されている。
【０１４４】
これらのデータは、トピラメートとは別個に、トピラメートリチウムが製造されたことを示している。
５．６．実施例６：トピラメートカリウムの合成および分析
５．６．１トピラメートカリウムの合成
２０ｍＬシンチレーション瓶に５５６．８ｍｇ（１．６４１８ミリモル）のトピラメート（ケミノル・ドラッグス・リミテッド、ハイデラバッド、インド、バッチＴＰ００１Ｊ００）および１ｍＬのＴＨＦ（シグマ、セントルイス、ミズーリ州、米国、９９．０＋％、ロット５０ｋ１４８５）を充填し、そしてトピラメートの全てが溶解した。８９．９ｍｇ（１．６０２ミリモル）の固体ＫＯＨ（スペクトラム（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）、ロットＰＮ０６９０）をトピラメート／ＴＨＦ溶液の中に溶解させた。溶液を一晩にわたり室温で蒸発させると非晶質固体が残った。固体を真空乾燥器内に入れることにより固体をさらに乾燥させて、白色の脆い固体とした。
５．６．２．ＴＧＡによる分析
以上で製造された化合物の試料を次にＴＧＡにより、実施例１に記載されたものと同じ工程および装置を用いて、試験した。
【０１４５】
この実施例からの試料のＴＧＡは、６．４９００ｍｇの試料を白金鍋の中で重量測定しそしてそれを分析器内に入れそして力学的方式で走査させることにより、観察された。開始温度は室温であり、５０℃／分の加熱速度であり、そして最終温度は４００℃であった。生じたＴＧＡ分析は図１３に示されている。鍋内の出発物質と比べてそれぞれ８５、１３２および１７２℃における２．１％、２．８％および２．７％の質量損失がＴＧＡにより観察された。
【０１４６】
これらのデータは、トピラメートとは別個に、トピラメートカリウムが製造されたことを示している。
５．７．実施例７：トピラメートおよびカフェイン共結晶の合成
熱ステージ顕微鏡実験を行ってトピラメートおよびカフェインの共結晶を精製した。カフェイン（無水、９９．０＋％、フルカ（Ｆｌｕｋａ）、ロット３８４７６９）をザイス・アキシオパンＩＩ偏光顕微鏡上に設置されたメトラー−トレドＦＰ９５０ｔステージ上のガラススライドおよびカバースリップの間で溶融させ（融点＝２３４−２３６℃）そして再結晶化させた。トピラメート（ケミノル・リミテッド、バッチＴＰ００１Ｊ００）を次にガラススライド上にカバースリップの端部と接触させて置き、そして溶融させ（融点＝１２４−１２５℃）そして溶融物が毛管作用により再結晶化したカフェインと接触させた。一晩にわたり７０℃に保ちながら、溶融したトピラメートが再結晶化した。
【０１４７】
純粋なトピラメートおよびカフェイン領域の間の界面領域は結晶性でありそして純粋相のいずれかとは異なる形態を有していた。試料をゆっくり加熱しそして界面領域は１０５〜１０６．５℃の間で溶融した。
【０１４８】
複数の溶融領域（共晶）の不存在は、１つだけの純粋なトピラメート−カフェイン共結晶相だけが存在することを示している。
【０１４９】
本発明を特定の態様に関して記載してきたが、特許請求の範囲で定義されている発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変を行えることは当業者には明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】図１は実施例１で合成されたトピラメートナトリウム三水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は実施例１で合成されたトピラメートナトリウム三水和物に関する示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を示す。
【図３】図３は実施例１で合成されたトピラメートナトリウム三水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図４】図４は実施例２で合成されたトピラメートナトリウム三水和物のラマン分光法を用いる分析に関しており、そして化合物に関するラマンスペクトルが示されている。
【図５】図５は実施例２で合成された化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】図６はトピラメートのものと比較したトピラメートナトリウム三水和物の水溶解度を示す。
【図７】図７は（１）トピラメート結晶、（２）トピラメートナトリウム三水和物、および（３）１．１当量の酒石酸と乾燥混合されたトピラメートナトリウム三水和物の０．０１Ｎ  ＨＣｌ中の溶解曲線を示す。
【図８】図８は実施例３で合成されたトピラメートナトリウム三水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図９】図９は実施例３で合成されたトピラメートナトリウム三水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１０】図１０はラットにおける３０ｍｇ／ｋｇの経口投与後のトピラメート結晶形態の薬物動力学をトピラメートナトリウム三水和物および酒石酸が加えられたトピラメートナトリウム三水和物と比較して示す。
【図１１】図１１はトピラメートリチウムの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図１２】図１２はトピラメートリチウムの示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を示す。
【図１３】図１３はトピラメートカリウムの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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