(57)【要約】本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するために使用される組成物に関する。それに加えて、本発明は、ＣＮＳ障害を治療する好都合な方法を提供する。さらに、本発明は、副作用を少なくするために不連続な時間にわたって活性のままである組成物を使用して睡眠障害を治療する方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を治療するための誘導体化（例えば、エステルまたはカルボン酸誘導体化）抗ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、それにより、該ＣＮＳ障害を治療する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項２】
前記ＣＮＳ障害が、睡眠障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、それにより、該ＣＮＳ障害を治療する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項４】
睡眠障害を治療する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項５】
睡眠障害を治療する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＤは、アデノシンレセプタまたはアデノシンレセプタ集合をアゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項６】
睡眠障害標的を治療する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項７】
前記ＤＡが、前記ＡＨ化合物の生体活性に実質的に影響を与えない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＡが、前記ＡＨ化合物の生体活性に著しく影響を与える、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＤＡが、前記ＡＨ化合物の生体活性を向上させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
睡眠障害を治療する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の抗ヒスタミン化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する、
方法。
【請求項１１】
前記治療化合物が、少なくとも１種の好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する、請求項１、３、４、５および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＦＢＰが、血液脳関門を通るＣＮＳへの浸透、エステラーゼによるエステルのインビボ加水分解の結果としてのＣＮＳでの前記化合物の隔絶、前記治療化合物の前記半減期の変性、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＡが、ＡＨであり、そして前記好ましい生体特性が、電荷、薬物動態、１またはそれ以上のｌｏｇ  Ｐの変化、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＣＡが、ＡＨであり、そして前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、レセプター選択性の増加、末梢半減期の短縮、投薬量を高める性能、末梢除去の増加、抗ムスカリン活性の減少、抗コリン作動性の減少、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＦＢＰが、前記治療化合物が活性のままである不連続な時間である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＦＢＰが、不連続な睡眠または催眠状態の誘発である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＦＢＰが、前記被験体が前記治療化合物に対して耐性を形成する能力の低下である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＦＢＰが、血液脳関門を通ってＣＮＳに入る浸透である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＦＢＰが、置換基の親油性または立体配置的親油性に起因する、血液脳関門を通ってＣＮＳに入る浸透である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記立体配置的親油性が、カルボキシレートアニオンとプロトン化アミンとの間の内部塩形成の結果である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＦＢＰが、前記治療化合物の前記半減期の変調である、請求項１０または１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＦＢＰが、ＣＮＳでの前記治療化合物の隔絶を可能にするエステラーゼによるエステルのインビボ加水分解である、請求項１０または１２に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体活性が、電荷の変化である、請求項１０または１３に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、薬物動態の変化である、請求項１０または１３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、１またはそれ以上のｌｏｇ  Ｐの変化である、請求項１０または１３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、レセプター選択性の増加である、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、末梢半減期の短縮である、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、投薬量を高める性能である、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、末梢除去の増加である、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、抗ムスカリン活性の減少である、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＨ化合物の前記好ましい生体特性が、初期ＡＨ化合物と比べて、抗コリン作動性の減少である、請求項１０または１４に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療化合物が、対応するカルボン酸のカルボキシレートイオンを含むイオン結合の存在の結果として、不連続な時間にわたるＣＮＳ内の高い濃度を含むＦＢＰを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療化合物が、末梢と比較したＣＮＳ内のインビボエステラーゼ活性による対応するカルボン酸への遅い変換速度の結果として、不連続な時間にわたりＣＮＳ内で高い濃度を含むＦＢＰを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１５〜３３のいずれか１項または組合せに記載の方法。
【請求項３５】
前記酸が、障害を治療する治療活性剤ではない、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＥＧまたはＤＡを含有する前記化合物が、障害を治療する治療剤として、前記酸よりも活性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）への浸透による不連続な睡眠または催眠状態を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＮＳ障害が、睡眠障害、鬱病、不安、精神分裂病、多動症候群（ＡＤＨＤ）／認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆、疼痛、癲癇、薬物乱用、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＮＳ障害が、鬱病である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ障害が、不安である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＣＮＳ障害が、精神分裂病である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＮＳ障害が、ＡＤＨＤ／認知障害である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＮＳ障害が、アルツハイマー病である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＣＮＳ障害が、パーキンソン病である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＮＳ障害が、痴呆である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＣＮＳ障害が、疼痛である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＣＮＳ障害が、癲癇である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣＮＳ障害が、薬物乱用である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＣＮＳ障害が、脳卒中である、請求項３８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＣＮＳ障害が、ＭＳである、請求項３８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＣＮＳ障害が、ＡＬＳである、請求項３８に記載の方法。
【請求項５２】
前記睡眠障害が、不眠症、過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸症候群、睡眠時異常行動、不隠下肢症候群および概日周期異常からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
前記睡眠障害が、不眠症である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記睡眠障害が、過眠症である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記睡眠障害が、睡眠発作である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記睡眠障害が、睡眠時無呼吸症候群である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記睡眠障害が、睡眠時異常行動である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記睡眠障害が、不隠下肢症候群である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記睡眠障害が、概日周期異常である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
前記概日周期異常が、時差ボケ、交替勤務障害、および睡眠相後退症候群または睡眠相前進症候群からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
前記スペーサー分子が、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍが、１〜２０から選択される整数である、請求項１、３、４、５および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記（ＣＨ２）ｎスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＤＡ基またはＥＧ基が、前記治療化合物において、該治療化合物が前記障害標的を十分に治療するように位置している、請求項１、３、４、５および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記治療化合物が、前記障害を十分に治療する任意の手段により、投与される、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療化合物が、経口投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記治療化合物を薬学的に受容可能なビヒクル中で投与する工程をさらに包含する、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記被験体が、追加変調因子（ＡＭＦ）の影響下にある、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＡＭＦが、追加の治療上の処置である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＡＭＦが、化学不均衡である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記有効量の前記治療化合物が、前記ＡＭＦの活性を高めるように作用する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記有効量の前記治療化合物が、前記ＡＭＦの活性を低めるように作用する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記有効量の前記治療化合物が、前記ＡＭＦとは無関係に作用する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記治療化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法：
【化１】
2005529840.tif 000057
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
方法。
【請求項８０】
前記治療化合物が、以下である、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法：
【化２】
2005529840.tif 000058
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
方法。
【請求項８１】
前記治療化合物が、以下である、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法：
【化３】
2005529840.tif 000059
ここで、ｆ＝０〜５であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
方法。
【請求項８２】
前記治療化合物が、以下である、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法：
【化４】
2005529840.tif 000060
ここで、点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒである；そして
ｎは、１、２または３である、
方法。
【請求項８３】
前記カルボン酸基に対する前記（ＣＨ２）ｎスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
ａ＝０または１である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９１】
ｂ＝０または１である、請求項７９に記載の方法。
【請求項９２】
ｄ＝０または１である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９３】
ｅ＝０または１である、請求項８０に記載の方法。
【請求項９４】
ｆ＝０または１である、請求項８１に記載の方法。
【請求項９５】
Ｒが、炭化水素および過フッ化炭化水素からなる群から選択される、請求項７９、８０および８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記炭化水素が、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せからなる群から選択され、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはハロゲンで置換されており、さらに、キラル中心を含み得る、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記炭化水素が、１個〜２０個の炭素を有する、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
Ｒが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項７９、８０および８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
Ｒが、シクロヘキシル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
Ｒが、シクロペンチル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
Ｒが、シクロヘプチル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒが、シクロプロピル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒが、イソブチル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒが、エチル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒが、メチル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０６】
前記治療化合物の処方物が、睡眠障害を十分に治療するように処方される、請求項１０４または１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記治療化合物の処方が、不連続な時間にわたる該治療化合物の制御したインビボ吸着を与えるように使用される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒが、ｎ−プロピル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒが、イソプロピル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒが、ｔ−ブチル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒが、ベンジル基である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１１２】
前記治療化合物が、以下である、請求項１、３、４、５、６および１０のいずれか１項に記載の方法：
【化５】
2005529840.tif 000061
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
方法。
【請求項１１３】
ｃ＝０または１である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
Ｒが、炭化水素および過フッ化炭化水素からなる群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記炭化水素が、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せからなる群から選択され、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび／またはハロゲンで置換されており、さらに、キラル中心を含み得る、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記炭化水素が、１個〜２０個の炭素を有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒが、シクロヘキシル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒが、シクロペンチル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒが、シクロヘプチル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒが、シクロプロピル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒが、イソブチル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒが、エチル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒが、メチル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２５】
前記治療化合物の処方物が、睡眠障害を十分に治療するように処方される、請求項１２３または１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記治療化合物の処方物が、不連続な時間にわたる該治療化合物の制御したインビボ吸着を与えるように使用される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２７】
Ｒが、ｎ−プロピル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２８】
Ｒが、イソプロピル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２９】
Ｒが、ｔ−ブチル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３０】
Ｒが、ベンジル基である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３１】
睡眠障害標的を変調する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項１３２】
睡眠障害標的を変調する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項１３３】
睡眠障害標的を変調する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＤは、アデノシンレセプタまたはアデノシンレセプタ集合をアゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項１３４】
睡眠障害標的を変調する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、そしてｎは、０または１である、
方法。
【請求項１３５】
次式を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害標的モジュレータ：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
モジュレータ。
【請求項１３６】
前記スペーサー分子が、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍが、１〜２０から選択される整数である、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１３７】
以下からなる群から選択される、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ：
【化６】
2005529840.tif 000062
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項１３８】
前記治療化合物が、以下である、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ：
【化７】
2005529840.tif 000063
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項１３９】
前記治療化合物が、以下である、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ：
【化８】
2005529840.tif 000064
ここで、ｆ＝０〜５であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項１４０】
前記治療化合物が、以下である、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ：
【化９】
2005529840.tif 000065
ここで、点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒである；そして
ｎは、１、２または３である、
モジュレータ。
【請求項１４１】
前記カルボン酸基に対する前記（ＣＨ２）ｎスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１４０に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４２】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項１４１に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４３】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項１４１に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４４】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項１４３に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４５】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項１４１に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４６】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項１４１に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４７】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項１４１に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４８】
ａ＝０または１である、請求項１３７に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１４９】
ｂ＝０または１である、請求項１３７に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５０】
ｄ＝０または１である、請求項１３８に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５１】
ｅ＝０または１である、請求項１３８に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５２】
ｆ＝０または１である、請求項１３９に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５３】
Ｒが、炭化水素および過フッ化炭化水素からなる群から選択される、請求項１３７、１３８、１３９および１４０のいずれか１項に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５４】
前記炭化水素が、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せからなる群から選択され、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはハロゲンで置換されており、さらに、キラル中心を含み得る、請求項１５３に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５５】
前記炭化水素が、１個〜２０個の炭素を有する、請求項１５３に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５６】
Ｒが、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項１３７、１３８、１３９および１４０のいずれか１項に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５７】
Ｒが、シクロヘキシル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５８】
Ｒが、シクロペンチル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１５９】
Ｒが、シクロヘプチル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６０】
Ｒが、シクロプロピル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６１】
Ｒが、イソブチル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６２】
Ｒが、ｎ−プロピル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６３】
Ｒが、イソプロピル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６４】
Ｒが、ｔ−ブチル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６５】
Ｒが、ベンジル基である、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６６】
前記治療化合物の処方物が、不連続な時間にわたる該治療化合物の制御したインビボ吸着を与えるように使用される、請求項１５６に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６７】
以下を含む、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ：
【化１０】
2005529840.tif 000066
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
モジュレータ。
【請求項１６８】
ｃ＝０または１である、請求項１６７に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１６９】
Ｒが、炭化水素および過フッ化炭化水素からなる群から選択される、請求項１６７に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７０】
前記炭化水素が、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せからなる群から選択され、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓまたはハロゲンで置換されており、さらに、キラル中心を含み得る、請求項１６９に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７１】
前記炭化水素が、１個〜２０個の炭素を有する、請求項１６９に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７２】
Ｒが、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびベンジル基からなる群から選択される、請求項１６７に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７３】
Ｒが、シクロヘキシル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７４】
Ｒが、シクロペンチル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７５】
Ｒが、シクロヘプチル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７６】
Ｒが、シクロプロピル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７７】
Ｒが、イソブチル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７８】
Ｒが、ｎ−プロピル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１７９】
Ｒが、イソプロピル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８０】
Ｒが、ｔ−ブチル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８１】
Ｒが、ベンジル基である、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８２】
前記治療化合物の処方が、不連続な時間にわたる該治療化合物の制御したインビボ吸着を与えるように使用される、請求項１７２に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８３】
前記治療化合物が、不連続な時間にわたって、活性である、請求項１３５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８４】
前記治療化合物が、末梢と比較したＣＮＳ内のインビボエステラーゼ活性による対応するカルボン酸への遅い変換速度の結果として、不連続な時間にわたりＣＮＳ内で高い濃度を有する、請求項１８３に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８５】
次式を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）障害標的モジュレータ：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
モジュレータ。
【請求項１８６】
前記スペーサー分子が、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、ｍが、１〜２０から選択される整数である、請求項１８５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８７】
［ＥＧ］が、嵩張ったエステルである、請求項１８５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８８】
前記治療化合物が、表２の化合物から選択されるが、但し、［ＥＧ］が、水素でもメチルでもエチルエステルでもない、請求項１８５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１８９】
前記治療化合物が、表２の１３ｆ−オキサレート、１８ｆ，８ｆ−オキサレート、Ｅ，Ｅ−７ｆ−オキサレート、Ｅ，Ｚ−７ｆ−オキサレート、Ｅ−１６ｆ−オキサレート、１６ｆ−オキサレートおよびｄｏｘ７ｆ−オキサレートから選択される、請求項１８５に記載のＣＮＳ障害標的モジュレータ。
【請求項１９０】
以下からなる群から選択される式を有する、化合物：
【化１１】
2005529840.tif 000067
および
【化１２】
2005529840.tif 000068
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
化合物。
【請求項１９１】
式ＩＶの化合物：
【化１３】
2005529840.tif 000069
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
化合物。
【請求項１９２】
式Ｖの化合物：
【化１４】
2005529840.tif 000070
ここで、ｆ＝０〜５であり、点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基である、
化合物。
【請求項１９３】
式ＶＩの化合物：
【化１５】
2005529840.tif 000071
ここで、点線は、単結合または二重結合を表わす；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒである；そして
ｎは、１、２または３である、
化合物。
【請求項１９４】
前記カルボン酸基に対する前記（ＣＨ２）ｎスペーサー分子が、１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
前記スペーサー分子が、二置換されている、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
前記スペーサー分子が、ジュミナルにジアルキル化されている、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９７】
前記スペーサー分子が、ジュミナルジメチル化されている、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
前記スペーサー分子が、非環状アルキル基以外の置換基で単一置換されている、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９９】
前記スペーサー分子が、ヘテロ原子または環状置換基で置換されている、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項２００】
前記環状置換基が、環状アルキルまたは環状エーテルである、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ１およびＲ２が、共にＨであり、前記アルキルスペーサー分子が、前記カルボン酸に対して、単一または二重に、アルキルで置換されている、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項２０２】
前記アルキルスペーサー分子が、前記カルボン酸に対して、ジュミナルジアルキル化されている、請求項２０１に記載の化合物。
【請求項２０３】
前記アルキルスペーサー分子が、前記カルボン酸に対して、ジュミナルジメチル化されている、請求項２０１に記載の化合物。
【請求項２０４】
前記アルキルスペーサー分子が置換されていないとき、Ｒ１およびＲ２が、両方共にＨになることはない、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項２０５】
前記化合物が式ＶＩの化合物ではないという条件で、前記アルキレンスペーサー分子が置換されていないとき、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項２０６】
前記スペーサー分子が置換されていないとき、ｎは、２でも３でもない、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒが、嵩張ったアルキル基である、請求項１９０、１９１、１９２および１９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０８】
前記嵩張ったアルキル基が、表１のＢ型アルキルである、請求項１９０、１９１、１９２および１９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０９】
前記嵩張ったアルキル基が、表１のＡ型アルキルである、請求項１９０、１９１、１９２および１９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１０】
Ｒが、表１の嵩張ったアルキルからなる群から選択される嵩張ったアルキルである、請求項１９０、１９１、１９２および１９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１１】
前記治療化合物が、表３の１５ｄオキサレート、１５ｅ−オキサレート、１５ｆ−オキサレート、１５ｇ−オキサレート、１５ｈ−オキサレート、１５ｉ−オキサレート、１１ｄ−オキサレート、１１ｅ−オキサレート、１１ｅ−ＨＣｌ、１１ｆ−オキサレート、１１ｇ−オキサレート、１１ｈ−オキサレートおよび１１ｉ−オキサレートから選択される、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２１２】
ａ＝０または１である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２１３】
ｂ＝０または１である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２１４】
ｄ＝０または１である、請求項１９１に記載の化合物。
【請求項２１５】
ｅ＝０または１である、請求項１９１に記載の化合物。
【請求項２１６】
ｆ＝０または１である、請求項１９２に記載の化合物。
【請求項２１７】
次式を有する、化合物：
【化１６】
2005529840.tif 000072
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、治療化合物がＣＮＳに浸透して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である、
化合物。
【請求項２１８】
Ｒが、嵩張ったアルキル基である、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２１９】
前記嵩張ったアルキル基が、表１のＢ型アルキルである、請求項２１８に記載の化合物。
【請求項２２０】
Ｒが、嵩張ったアルキル基であるが、但し、該嵩張ったアルキルが、ｎ−プロピル基でも、イソプロピル基でも、ｎ−ブチル基でも、イソブチル基でも、第三級ブチル基でもない、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２１】
Ｒが、アルキル基であるが、但し、該アルキルが、Ｃ−１〜Ｃ−４アルキルおよび／またはＣ−３〜Ｃ−４嵩張ったアルキルではない、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２２】
Ｒが、表１の嵩張ったアルキルからなる群から選択される嵩張ったアルキルである、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２３】
Ｒが、表１の嵩張ったアルキルからなる群から選択される嵩張ったアルキルであるが、但し、該嵩張ったアルキルが、イソプロピルでもイソブチルでもない、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２４】
前記治療化合物が、表３の６ｄ−オキサレート、６ｅ−オキサレート、６ｆ−オキサレート、６ｇ−オキサレート、６ｈ−オキサレートおよび６ｉ−オキサレートから選択される、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２５】
ｃ＝０または１である、請求項２１７に記載の化合物。
【請求項２２６】
次式を含む、睡眠障害標的モジュレータ：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターをアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である、
モジュレータ。
【請求項２２７】
Ｒが、嵩張ったアルキル基である、請求項２２６に記載の化合物。
【請求項２２８】
Ｒが、表１の嵩張ったアルキルからなる群から選択される嵩張ったアルキル基である、請求項２２６に記載の化合物。
【請求項２２９】
Ｒが、表１のアルキル基からなる群から選択される、請求項７９、８０、８１、８２および１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３０】
前記治療化合物が、表２の化合物からなる群から選択される、請求項１、３、４、５、６、１０、１３１、１３２、１３３および１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３１】
前記治療化合物が、表３の化合物からなる群から選択される、請求項１、３、４、５、６、１０、１３１、１３２、１３３および１３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３２】
化合物、ＣＮＳ標的モジュレータ、または前出の請求項のいずれか１項の睡眠障害標的モジュレータと、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、米国仮特許出願弁護士事件整理番号ＨＰＺ−００１−１、出願番号第６０／３２９，７０１号（これは、２００１年１０月１６日に出願され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  ＣＮＳ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」の表題である）；係属中の米国仮特許出願弁護士事件整理番号ＨＰＺ−００１−２、出願番号第６０／３８１，５０７号（これは、２００２年５月１７日に出願され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  ＣＮＳ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」の表題である）；係属中の米国仮特許出願弁護士事件整理番号ＨＰＺ−００１−３（これは、２００２年９月２７日に出願され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  ＣＮＳ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」の表題である）；および係属中の米国仮特許出願弁護士事件整理番号ＨＰＺ−００１−４（これは、本願と同日に出願され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  ＣＮＳ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ」の表題である）から優先権を主張しており、上で確認した各出願の内容全体は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
眠りにつくこと、眠りを維持すること、十分な時間眠ること、または異常な睡眠行動の問題は、睡眠障害に罹った人の一般的な症状である。多数の睡眠障害（例えば、不眠症または睡眠時無呼吸）は、オンラインのＭｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎで記載されている。
【０００３】
多くの睡眠障害の現在の治療法には、催眠薬処方（例えば、ベンゾジアゼピン）の使用が挙げられるが、これは、習慣性となり得、長期間の使用後に効果が失われ得、また、特定の指定群（例えば、老人）に関しては、代謝が遅くなり得、その結果、薬剤効果が持続する。
【０００４】
他のそれより穏やかな治療様式には、店頭で販売されている抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミンまたはジメンヒドリネートが挙げられるが、これらは、それらの活性が厳密な鎮静作用であるようには設計されていない。この治療法はまた、多数の好ましくない副作用（例えば、所定の治療時間後の薬物鎮静作用の持続（いわゆる、二日酔い効果（ｈａｎｇｏｖｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ）））を伴う。これらの多くの副作用は、長時間の投薬時間にわたる末梢および中枢神経系（ＣＮＳ）の両方における非特異的活性が原因である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要旨）
副作用（例えば、「二日酔い効果」）を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る睡眠障害の改良治療法に使用される新しい組成物を開発する必要がある。この治療戦略は、広範囲のＣＮＳ標的に適用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するために使用される組成物に関する。それに加えて、本発明は、ＣＮＳ障害を治療する好都合な方法を提供する。さらに、本発明は、副作用を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る組成物を使用して睡眠障害を治療する方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を治療するための誘導体化（例えば、エステルまたはカルボン酸誘導体化）抗ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。
【０００７】
それゆえ、本発明の１局面では、本発明は、睡眠障害を治療する方法である。この方法は、有効量の抗ヒスタミン化合物を投与して睡眠障害を治療する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する。
【０００８】
本発明の追加局面は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、該ＣＮＳ障害を治療する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０００９】
本発明の他の局面は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、それにより、該ＣＮＳ障害を治療する工程を包含する。該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１０】
本発明のさらに他の特定の局面では、本発明は、睡眠障害を治療する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１１】
さらに他の局面では、本発明は、睡眠障害を治療する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＤは、アデノシンレセプタまたはアデノシンレセプタ集合をアゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１２】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を治療する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１３】
本発明の他の局面において、本発明は、睡眠障害を治療する方法に関する。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害を治療する工程を包含する。従って、該治療化合物は、次式を有し得る：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１４】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１５】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１６】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＤは、アデノシンレセプタまたはアデノシンレセプタ集合をアゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１７】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１８】
本発明の他の局面は、睡眠障害標的を変調する方法である。該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該睡眠障害標的を変調する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００１９】
本発明の１局面は、次式を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２０】
本発明の他の局面は、次式を含むＣＮＳ障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２１】
本発明の他の局面は、次式を含む睡眠障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２２】
本発明の他の局面において、睡眠障害標的モジュレータは、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターをアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分（例えば、エステルまたはカルボン酸）であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２３】
本発明の特定の局面では、睡眠障害標的モジュレータは、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターをアンタゴナイズする部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【００２４】
本発明の他の局面は、本発明の方法に従って調製した治療化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物である。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するのに使用される組成物に関する。それに加えて、本発明は、ＣＮＳ障害を治療するのに好都合な方法を提供する。さらに、本発明は、副作用を少なくするために不連続な時間にわたって活性が残る組成物を使用して睡眠障害を治療する方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を治療するための誘導体化（例えば、エステルまたはカルボン酸誘導体化）抗ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。
【００２６】
（本発明の方法）
本発明の１実施形態は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法である。この治療方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療を含み、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物を該ＣＮＳに浸透させ、そして該ＣＮＳ標的を変調し、それにより、該ＣＮＳ障害を治療する工程を包含する。
【００２７】
「中枢神経系（ＣＮＳ）障害」との用語は、中枢神経系の障害または状態を含み、これらは、本明細書中で記述された化合物により、治療可能である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鬱病；不安；嗜癖；強迫性障害；情動性神経症／障害；抑鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能障害；精神性機能障害；性障害；性的障害；精神分裂病；躁欝病；譫妄；痴呆；重症の精神遅滞および運動障害（例えば、ハンチントン病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群）；生物学的および概日リズムの乱れ；摂食障害（例えば、食欲不振、過食症、悪液質および肥満）；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基球腺腫；プロラクチン産生腺腫；高プロラクチン血症；下垂体機能不全；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈ症候群；脳下垂体疾患；脳下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；脳下垂体機能低下症；脳下垂体機能亢進症；視床下部性機能低下症；カルマン症候群（嗅覚消失、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能不全；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部副腎性機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；小人症；巨人症；末端肥大症；生物学的および概日リズムの乱れ；および神経障害、神経障害性疼痛および不隠下肢症候群、心臓および肺疾患のような疾患に関連した睡眠の乱れ；急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧症；尿貯留；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；頭部傷害（例えば、外傷性頭部傷害に付随したくも膜下出血）；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎疾患；グルコース寛容減損；片頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する高いまたは過剰な感受性（痛覚過敏、カウザルギーおよび異痛症）；急性痛；火傷疼痛；非定型顔面疼痛；神経障害性疼痛；背痛；複合領域の疼痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）ＩおよびＩＩ；関節炎の疼痛；スポーツ傷害疼痛；感染（例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群および帯状疱疹後神経痛）に関連した疼痛；幻肢痛；陣痛；癌疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；手術後疼痛；神経痛；内臓痛（例えば、過敏性腸症候群、片頭痛および狭心症）に付随した病態；膀胱失調症（例えば、切迫尿失禁）；麻薬に対する耐性または麻薬からの離脱症状；睡眠障害、睡眠時無呼吸；睡眠発作、不眠症；錯睡；時差ボケ症候群；および神経変性障害（これらは、疾病分類学的要素（例えば、脱抑制−痴呆−パーキンソン症−筋萎縮症の複合）を含む）；淡蒼球−橋−黒質の変性、癲癇および癲癇発作障害、注意欠陥過活動障害（ＡＤＨＤ）／認知障害、アルツハイマー病、薬物乱用、脳卒中、多発性硬化症（ＭＳ）、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。
【００２８】
「治療する」または「治療」との用語は、その状態、疾患または障害（例えば、睡眠障害）の少なくとも１つの症状を軽減するかまたは除去するのに十分な治療有効量の化合物を投与することを包含する。
【００２９】
「投与する」との用語は、この治療化合物がその目的機能を実行する性能に影響を与えない任意の手段による被験体への送達を包含する。この治療化合物は、その障害標的を十分に治療する任意の手段により、投与され得る。投与には、非経口投与、経腸投与および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を単独で投与することが可能であるものの、この化合物は、医薬組成物（これは、本発明の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する組成物を包含する）として投与するのが好ましい。特定の実施形態では、この治療化合物は、経口投与される。
【００３０】
投与はまた、「併用療法」における追加調節因子（ＡＭＦ）の使用を包含する。「追加調節因子（ＡＭＦ）」との用語は、追加因子（例えば、追加治療法または対象異常（例えば、化学的不均衡））を包含する。この追加調節因子は、本発明の化合物で変調されるものと同じまたは異なる障害標的に向けられ得ることが理解されるべきである。「併用療法」との用語は、追加調節因子（例えば、追加治療剤）の存在下での本発明の調節化合物の同時投与を包含する。この調節化合物の投与は、最初であり得、続いて、他の治療剤が投与され得る；または他の治療剤の投与は、最初であり得、続いて、この調節化合物（例えば、阻害化合物）が投与され得る。他の治療剤は、標的障害（例えば、睡眠障害）の症状を治療、予防または低減するのに当該技術分野で公知の任意の薬剤であり得る。それに加えて、本発明の化合物はまた、標的障害用の他の公知の治療剤と共に、投与できる。
【００３１】
さらに、調節化合物（例えば、阻害化合物）の投与と組み合わせて投与される場合、他の治療剤は、患者に有益である、任意の薬剤であり得る。他の治療剤はまた、調節化合物であり得る。例えば、本発明の治療化合物は、種々の市販の薬物と結合体化して投与され得、この市販の薬物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：抗生物質（例えば、ペンタミジン、ロメフロキサシン、メトロニダゾール）、制真菌剤、殺菌剤、ホルモン、解熱剤、抗糖尿病剤、気管支拡張剤（例えば、アミノフィリン）、止瀉剤（例えば、硫酸アトロピンを伴う塩酸ジフェノキシレート）、抗不整脈剤（例えば、リン酸ジソピラミドおよびビジソミド）、冠動脈拡張剤、グリコシド、鎮痙薬、抗高血圧剤（例えば、ベラパミルおよび塩酸ベラパミルおよびそれらのエナンチオマー、ならびにベタキソロール）、抗鬱薬、抗不安剤、他の精神病治療剤（例えば、ゾルピデム、サイクロセリンおよびミラセミド）、副腎皮質ステロイド、鎮痛薬（例えば、ジクロフェナクを伴うミソプロストール）、避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールを伴う二酢酸エチノジオール、およびメストラノールを伴うノルエチノドレル）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、オキザプロゼン）、血中グルコース低下剤、コレステロール低下剤、抗痙攣剤、他の抗てんかん剤、免疫調節物質、抗コリン作用薬、交感神経遮断薬、交感神経模倣薬、血管拡張剤、抗凝固剤、抗不整脈剤（例えば、ジソピラミドまたはジソブタミド）、種々の薬学的活性を有するプロスタグランジン（例えば、ミソプロストールおよびエニソプロスト）、利尿薬（例えば、スピロノラクトン、およびヒドロクロロチアジドを伴うスピロノラクトン）、睡眠補助剤（例えば、酒石酸ゾルピデム）、抗ヒスタミン剤、抗悪性腫瘍剤、腫瘍退縮性剤、抗アンドロゲン薬、抗マラリア剤、抗らい病剤、ならびに種々の他の型の薬剤。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの、Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９０）およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１１版，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９８９）（このいずれもが、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【００３２】
さらに、本発明の化合物はまた、市販の大衆薬もしくは処方箋薬物のいずれか１つと結合体化してか、または組み合わせて投与され得、市販の大衆薬もしくは処方箋薬物としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ａｖｏｂｅｎｚｅｎｅ／ｐａｄｉｍａｔｅ−Ｏ、ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標）錠剤（塩酸キナプリル）、Ａｃｃｕｔａｎｅカプセル（イソトレチノイン）、Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖカプセル（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，６．β．，１２ａ．α．，））−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，６，１０，１２，１２ａ−ｐｅｎｔＢＰｙｄｒｏｘｙ−６−メチル−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミドの一塩酸塩）、Ａｃｔｉｆｅｄ咳止めシロップ（リン酸コデイン、塩酸トリプロリジンおよび塩酸シュードエフェドリン）、Ａｌｄａｃｔａｚｉｄｅ錠剤（スピロノラクトンおよびヒドロクロロチアジド）、ＡＬＤＯＣＬＯＲ（登録商標）錠剤（メチルドパおよびクロロチアジド）、Ａｌｄｏｒｉｌ錠剤（メチルドパ−ヒドロクロロチアジド）、Ａｌｆｅｒｏｎ（登録商標）Ｎ注射剤（インターフェロン．α．−ｎ３（ヒト白血球由来））、ＡＬＴＡＣＥＴＭカプセル（ラミプリル）、ＡＭＢＩＥＮ（登録商標）錠剤（酒石酸ゾルピデム）、Ａｎａｆｒａｎｉｌカプセル（塩酸クロミプラミン）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）錠剤（ナプロキセンナトリウム）、Ａｎｃｏｂｏｎカプセル（フルシトシン）、Ａｎｓａｉｄ錠剤（フルビプロフェン）、Ａｐｒｅｓａｚｉｄｅカプセル（塩酸ヒドララジンおよびヒドロクロロチアジド）、Ａｓｅｎｄｉｎ錠剤（２−クロロ−１１−（１−ピペラジニル）ジベンズ（ｂ，ｆ）（１，４）−オキサゼピン）、ＡｔｒｅｔｏｌＴＭ錠剤（カルバマゼピン）、Ａｕｒｅｏｍｙｃｉｎ眼軟膏（塩酸クロルテトラサイクリン）、Ａｚｏ  Ｇａｎｔａｎｏｌ（登録商標）錠剤（スルファメトキサゾールおよび塩酸フェナゾピリジン）、Ａｚｏ  Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ錠剤（スルフィソキサゾールおよび塩酸フェナゾピリジン）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）錠剤およびＥＮ−ｔａｂｓ（５−（（ｐ−（２−ピリジルスルファモイル）フェニル）−アゾ）サリチル酸）、Ｂａｃｔｒｉｍ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ  Ｉ．Ｖ．輸液（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ小児用懸濁剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ懸濁剤（トリメトプリム、およびスルファメトキサゾール）、Ｂａｃｔｒｉｍ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）カプセル（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）カプセル（ｋａｐｓｅａｌ）（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）錠剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）、非経口用（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）無菌バイアル、アンプル、および無菌用量シリンジ（塩酸ジフェンヒドラミン、ＵＳＰ）、Ｃａｐｏｔｅｎ錠剤（カプトプリル）、Ｃａｐｏｚｉｄｅ錠剤（���プトプリル−ヒドロクロロチアジド）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＣＤカプセル（塩酸ジルチアゼム）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）ＳＲカプセル（塩酸ジルチアゼム）、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）錠剤（塩酸ジルチアゼム）、Ｃｈｉｂｒｏｘｉｎ無菌点眼剤（経口形態で）（ノルフロキサシン）、小児用Ａｄｖｉｌ（登録商標）懸濁剤（イブプロフェン）、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）Ｉ．Ｖ．（シプロフロキサシン）、Ｃｉｐｒｏ（登録商標）錠剤（シプロフロキサシン）、Ｃｌａｒｉｔｉｎ錠剤（ロラタジン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ錠剤（スリンダク）、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標）錠剤（塩酸クロニジンおよびクロルタリドン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）注射剤（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）多用量バイアル（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）シリンジ（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）スパンスルカプセル（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）坐剤（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）シロップ（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）錠剤（マレイン酸プロクロルペラジン）、Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ錠剤（塩酸アミオダロン）、Ｃｏｒｚｉｄｅ錠剤（ナドロールおよびベンドロフルメチアジド）、Ｄａｎｔｒｉｕｍカプセル（ダントロレンナトリウム）、Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（４−４’，ジアミノジフェニルスルホン）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）カプレット（ｃａｐｌｅｔ）（オキサプロキシン）、Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ錠剤（デメクラサイクリンまたは（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，６．β．，１２ａ．α．）−７−クロロ−４−ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，６，１０，１２，１２ａ−ｐｅｎｔＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、ＤＥＣＯＮＡＭＩＮＥ（登録商標）カプセル（マレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸ｄ−シュードエフェドリン）、ＤＥＣＯＮＡＭＩＮＥ（登録商標）シロップ（マレイン酸クロルフェニラミン、および塩酸ｄ−シュードエフェドリン）、ＤＥＣＯＮＡＭＩＮＥ（登録商標）錠剤（マレイン酸クロルフェニラミン、および塩酸ｄ−シュードエフェドリン）、Ｄｅｐａｋｅｎｅカプセル（バルプロ酸）、Ｄｅｐａｋｅｎｅシロップ（バルプロ酸）、Ｄｅｐａｋｏｔｅスプリンクルカプセル（ジバルプロックスナトリウム）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ錠剤（ジバルプロックスナトリウム）、ＤｉａＢｅｔａ（登録商標）錠剤（グリブリド）、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ錠剤（クロルプロパミド）、Ｄｉａｍｏｘ非経口（アセタゾラミド）、Ｄｉａｍｏｘ持続性（ｓｅｑｕｅｌ）（アセタゾラミド）、Ｄｉａｍｏｘ錠剤（アセタゾラミド）、Ｄｉｍｅｔａｎｅ−ＤＣ、咳止めシロップ（マレイン酸ブロモフェニラミン、塩酸フェニルプロパノラミンおよびリン酸コデイン）、Ｄｉｍｅｔａｎｅ−ＤＸ、咳止めシロップ（マレイン酸ブロモフェニラミン、塩酸フェニルプロパノラミンおよびリン酸コデイン）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）カプセル（オルサラジンナトリウム）、Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ錠剤（ヒドロフルメチアジド）、Ｄｉｕｐｒｅｓ錠剤（レセルピンおよびクロロチアジド）、Ｄｉｕｒｉｌ経口懸濁剤（クロロチアジド）、Ｄｉｕｒｉｌナトリウム静脈内（クロロチアジド）、Ｄｉｕｒｉｌ錠剤（クロロチアジド）、Ｄｏｌｏｂｉｄ錠剤（ジフルニサル）、ＤＯＲＹＸ（登録商標）カプセル（ドキシサイクリンハイクレート（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ  ｈｙｃｌａｔｅ））、Ｄｙａｚｉｄｅカプセル（ヒドロクロロチアジド、およびトリアムテレン）、Ｄｙｒｅｎｉｕｍカプセル（トリアムテレン）、Ｅｆｕｄｅｘクリーム（５−フルオロウラシル）、Ｅｆｕｄｅｘ溶液（５−フルオロウラシル）、Ｅｌａｖｉｌ注射剤（アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｅｌａｖｉｌ錠剤（アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｅｌｄｅｐｒｙｌ錠剤（塩酸セレギリン）、Ｅｎｄｅｐ錠剤（アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｅｎｄｕｒｏｎ錠剤（メチクロチアジド）、Ｅｎｄｕｒｏｎｙｌ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（メチクロチアジド、およびデセルピジン）、Ｅｎｄｕｒｏｎｙｌ錠剤（メチクロチアジド、およびデセルピジン）、Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ錠剤（塩酸レバミゾール）、Ｅｓｉｄｒｉｘ錠剤（ヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｅｓｉｍｉｌ錠剤（グアネチジン、一硫酸塩、ＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ  ２−１０錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｔｒａｆｏｎ−Ａ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰおよび塩酸アミトリプチリン、ＵＳＰ）、Ｅｕｌｅｘｉｎカプセル（フルタミド）、Ｅｘｎａ錠剤（ベンズチアジド）、ＦＵＤＲ注射剤（フロクスウリジン）、Ｆａｎｓｉｄａｒ錠剤（Ｎ１−，（５，６−ジメトキシ−４−ピリミジニル）スルファニラミド、（スルファドキシン）および２，４−ジアミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）−６−エチルピリミジン（ピリメタミン）、Ｆｅｌｄｅｎｅカプセル（ピロキシカム）、Ｆｌｅｘｅｒｉｌ錠剤（塩酸シクロベンザプリン）、ＦＬＯＸＩＮ（登録商標）Ｉ．Ｖ．（オフロキサシン、注射剤）、ＦＬＯＸＩＮ（登録商標）錠剤（オフロキサシン）、フルオロウラシル注射剤（５−フルオロ−２，４（ｌＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、Ｆｕｌｖｉｃｉｎ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇａｎｔａｎｏｌ（登録商標）懸濁剤（スルファメトキサゾール）、Ｇａｎｔａｎｏｌ（登録商標）錠剤（スルファメトキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ眼軟膏／溶液（スルフィソキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ小児用懸濁剤（スルフィソキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎシロップ（スルフィソキサゾール）、Ｇａｎｔｒｉｓｉｎ錠剤（スルフィソキサゾール）、Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ錠剤（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、Ｇｌｙｎａｓｅ  ＰｒｅｓＴａｂ錠剤（グリブリド）、Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ  Ｖ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ経口懸濁剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｓｔａｃｔｉｎカプセル（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｓａｃｔｉｎ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｓ−ＰＥＧ錠剤（グリセオフルビン）
、Ｇｒｉｖａｔｅ錠剤（グリセオフルビン）、Ｇｒｉｖａｔｅ懸濁剤（グリセオフルビン）、Ｈａｌｄｏｌ  Ｄｅｃａｎｏａｔｅ  ５０注射剤（デカン酸ハロペリドール）、Ｈａｌｄｏｌ  Ｄｅｃａｎｏａｔｅ  １００注射剤（デカン酸ハロペリドール）、Ｈａｌｄｏｌ錠剤（デカン酸ハロペリドール）、Ｈｉｂｉｓｔａｔ殺菌ハンドリンス（グルコン酸クロルヘキシジン）、ＨＩＳＭＡＮＡＬ（登録商標）錠剤（アステミゾール）、ＨｙｄｒｏＤＩＵＲＩＬ錠剤（ヒドロクロロチアジド）、Ｈｙｄｒｏｍｏｘ錠剤（キネタゾン）、Ｈｙｄｒｏｐｒｅｓ錠剤（レセルピンおよびヒドロクロロチアジド）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅ（登録商標）錠剤（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）、Ｉｎｄｅｒｉｄｅｓカプセル（登録商標）（塩酸プロプラノロールおよびヒドロクロロチアジド）、Ｉｎｔａｌ吸入剤（クロモリンナトリウム）、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ注射剤（組換えインターフェロン．，α．，−２ｂ）、Ｌａｍｐｒｅｎｅカプセル（クロファジミン）、Ｌａｓｉｘ経口溶液（フロセミド）、Ｌａｓｉｘ錠剤（フロセミド）、Ｌａｓｉｘ注射剤（フロセミド）、Ｌｉｍｂｉｔｒｏｌ錠剤（クロルジアゼポキシドおよび塩酸アミトリプチリン）、Ｌｏｄｉｎｅカプセル（エトドラク）、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ  ＨＣＴ錠剤（酒石酸メトプロロール  ＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ錠剤（塩酸ベナゼプリル）、ＬＯＺＯＬ（登録商標）錠剤（インダパミド）、Ｌｕｄｉｏｍｉｌ錠剤（塩酸マプロチリン  ＵＳＰ）、Ｍａｒｐｌａｎ錠剤（イソカルボキサジド）、ＭＡＸＡＱＵＩＮ（登録商標）錠剤（ロメフロキサシンＨＣｌ）、Ｍａｘｚｉｄｅ錠剤（トリアムテレンＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標）濃縮（チオリダジン）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ（登録商標）錠剤（チオリダジン）、Ｍｅｌｌａｒｉｌ−Ｓ懸濁剤（チオリダジン）、Ｍｅｐｅｒｇａｎ注射剤（塩酸メペリジンおよび塩酸プロメタジン）、メトトレキサート錠剤（メトトレキサート）、Ｍｅｖａｃｏｒ錠剤（ロバスタチン）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ錠剤（グリブリド）、Ｍｉｎｉｚｉｄｅカプセル（塩酸プラゾシンおよびポリチアジド）、Ｍｉｎｏｃｉｎ静脈内（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，１２ａ．α．））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，１０，１２，１２ａ−ｔｅｔｒＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、Ｍｉｎｏｃｉｎ経口懸濁剤（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，１２ａ．α．））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，１０，１２，１２ａ−ｔｅｔｒＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、Ｍｉｎｏｃｉｎカプセル（（４Ｓ−（４．α．，４ａ．α．，５ａ．α．，１２ａ．α．））−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−ｏｃｔＢＰｙｄｒｏ−３，１０，１２，１２ａ−ｔｅｔｒＢＰｙｄｒｏｘｙ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキサミド一塩酸塩）、Ｍｏｄｕｒｅｔｉｃ錠剤（アミロリド、ＨＣｌ−ヒドロクロロチアジド）、Ｍｏｎｏｄｏｘ（登録商標）カプセル（ドキシサイクリン一水和物）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ錠剤（フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウム）、小児用Ｍｏｔｒｉｎ液体懸濁剤（イブプロフェン）、Ｍｏｔｒｉｎ錠剤（イブプロフェン）、Ｍｙｋｒｏｘ錠剤（メトラゾン）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）懸濁剤（ナプロキセン）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）錠剤（ナプロキセン）、Ｎａｖａｎｅカプセル（チオチキセン）、Ｎａｖａｎｅ筋肉内（チオチキセン）、ＮｅｇＧｒａｍカプレット（ｃａｐｌｅｔ）（ナリジクス酸）、ＮｅｇＧｒａｍ懸濁剤（ナリジクス酸）、Ｎｅｐｔａｚａｎｅ錠剤（メタゾラミド）、Ｎｉｐｅｎｔ注射剤（ペントスタチン）、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ錠剤（ラベタロール  ＨＣｌ）、ＮＯＲＯＸＩＮ錠剤（ノルフロキサシン）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ錠剤（塩酸デシプラミン、ＵＳＰ）、ｏｒｅｔｉｃ錠剤（ヒドロクロロチアジド）、Ｏｒｅｔｉｃｙｌ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（ヒドロクロロチアジドおよびデセルピジン）、Ｏｒｉｎａｓｅ錠剤（トルブタミド）、Ｏｒｎａｄｅカプセル（塩酸フェニルプロパノラミンおよびマレイン酸クロルフェニラミン）、Ｏｒｕｄｉｓカプセル（ケトプロフェン）、Ｏｘｓｏｒａｌｅｎローション（メトキシプソラレン）、ＰＢＺ錠剤（塩酸トリペレナミン  ＵＳＰ）、ＰＢＺ−ＳＲ錠剤（塩酸トリペレナミン、ＵＳＰ）、ｐＨｉｓｏＨｅｘ局所乳剤（ヘキサクロロフェン）、Ｐ＆Ｓ  ＰＬＵＳ（登録商標）局所タールゲル（粗コールタール）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）カプセル（ノルトリプチリンＨＣｌ）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）溶液（ノルトリプチリンＨＣｌ）、Ｐａｘｉｌ錠剤（塩酸パロキセチン）、Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ経口懸濁剤（エチルコハク酸エリスロマイシン、ＵＳＰおよびスルフィソキサゾール  アセチル、ＵＳＰ）、Ｐｅｎｅｔｒｅｘ．ＴＭ．錠剤（エノキサシン）、Ｐｅｎｔａｓａカプセル（メサラミン）、Ｐｅｒｉａｃｔｉｎシロップ（シプロヘプタジンＨＣｌ）、Ｐｅｒｉａｃｔｉｎ錠剤（シプロヘプタジン、ＨＣｌ）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ錠剤（塩酸プロメタジン）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ注射剤（塩酸プロメタジン）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎ座剤（塩酸プロメタジン）、Ｐｈｅｎｅｒｇａｎシロップ（塩酸プロメタジン）、Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（登録商標）点眼剤（硫酸トリメトプリムおよび硫酸ポリミキシンＢ）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（プラバスタチンナトリウム）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）錠剤（リシノプリル、ＭＳＤ）、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ錠剤（リシノプリル−ヒドロクロロチアジド）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎエリキシル剤（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎエナンテート（ｅｎａｎｔｈａｔｅ）（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ注射剤（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ経口濃縮（塩酸フルフェナジン）、Ｐｒｏｌｉｘｉｎ錠剤（塩酸フルフェナジン）、ＰｒｏＳｏｍ錠剤（エスタゾラム）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）経口溶液（塩酸フルオキセチン）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）経口  Ｐｕｌｖｕｌｅｓ（登録商標）（塩酸フルオキセチン）、ピラジナミド錠剤（ピラジナミド）、ＱＵＩＮＡＧＬＵＴＥ（登録商標）錠剤（グルコン酸キニジン）、Ｑｕｉｎｉｄｅｘ錠剤（硫酸キニジン）、Ｒｅｌａｆｅｎ錠剤（ナブメトン）、Ｒｕ−Ｔｕｓｓ  ＩＩカプセル（マレイン酸クロルフェニラミンおよび塩酸フェニルプロパノラミン）、Ｓｅｌｄａｎｅ錠剤（テルフェナジン）、Ｓｅｐｔｒａ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｐｔｒａ懸濁剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｐｔｒａ  Ｉ．Ｖ．輸液（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｐｔｒａ錠剤（トリメトプリムおよびスルファメトキサゾール）、Ｓｅｒ−Ａｐ−Ｅｓ錠剤（レセルピン、ＵＳＰ、塩酸ヒドララジン、ＵＳＰおよびヒドロクロロチアジド、ＵＳＰ）、Ｓｉｎｅｑｕａｎカプセル（ドキセピン、ＨＣｌ）、Ｓｏｌｇａｎａｌ注射剤（アウロチオグルコース、ＩＪＳＰ）、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ濃縮（塩酸トリフルオペラジン）、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ注射剤（塩酸トリフルオペラジン）、Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ錠剤（塩酸トリフルオペラジン）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌカプセル（塩酸トリミプラミン）、ＳＹＭＭＥＴＲＥＬカプセルおよびシロップ（塩酸アマンタジン）、Ｔａｒａｃｔａｎ濃縮（クロロプロチキセン）、Ｔａｒａｃｔａｎ注射剤（クロロプロチキセン）、Ｔａｒａｃｔａｎ錠剤（クロロプロチキセン）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）シロップ（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）錠剤（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）−１  １２時間救援医薬品（ｒｅｌｉｅｆ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、ＴＡＶＩＳＴ（登録商標）−Ｄ  １２時間救援医薬品（フマル酸クレマスチン、ＵＳＰ）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ錠剤（カルバマゼピン、ＵＳＰ）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ懸濁剤（カルバマゼピン、ＵＳＰ）、Ｔｅｍａｒｉｌ錠剤（酒石酸トリメプラジン）、Ｔｅｍａｒｉｌシロップ（酒石酸トリメプラジン）、Ｔｅｍａｒｉｌカプセル（酒石酸トリメプラジン）、ＴＥＮＯＲＥＴＩＣ（登録商標）錠剤（アテノロールおよびクロルタリドン）、Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ筋肉内注入溶液（オキシテトラサイクリン）、Ｔｈｉｏｓｕｌｆｉｌ  Ｆｏｒｔｅ錠剤（スルファメチゾール）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅアンプル剤（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ濃縮（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ多用量バイアル（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅカプセル（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ座剤（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅシロップ（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ錠剤（塩酸クロルプロマジン）、Ｔｉｍｏｌｉｄｅ錠剤（マレイン酸チモロール−ヒドロクロロチアジド）、Ｔｏｆｒａｎｉｌアンプル剤（塩酸イミプラミン  ＵＳＰ）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ錠剤（塩酸イミプラミン  ＵＳＰ）、Ｔｏｆｒａｎｉｌカプセル（塩酸イミプラミン  ＵＳＰ）、Ｔｏｌｉｎａｓｅ錠剤（トラザミド）、Ｔｒｉａｍｉｎｉｃ  Ｅｘｐｅｃｔｏｒａｎｔ  ＤＨ（塩酸フェニルプロパノラミンおよびグアニフェネシン）、Ｔｒｉａｍｉｎｉｃ経口幼児滴剤（塩酸フェニルプロパノラミン、マレイン酸フェニラミンおよびマレイン酸ピリラミン）、Ｔｒｉａｖｉｌ錠剤（ペルフ��ナジン−アミトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ濃縮（ペルフェナジン  ＵＳＰ）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ注射剤（ペルフェナジン  ＵＳＰ）、Ｔｒｉｌａｆｏｎ錠剤（ペルフェナジン、ＵＳＰ）、Ｔｒｉｎａｌｉｎ錠剤（マレイン酸アザタジン、ＵＳＰ、および硫酸シュードエフェドリン、ＵＳＰ）、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ錠剤（マレイン酸エナラプリル−ヒドロクロロチアジド）、Ｖａｓｏｓｕｌｆ点眼剤（スルファセタミドナトリウム−塩酸フェニレフリン）、Ｖａｓｏｔｅｃ  Ｉ．Ｖ．（マレイン酸エナラプリル）、Ｖａｓｏｔｅｃ錠剤（マレイン酸エナラプリル）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）バイアル（硫酸ビンブラスチン、ＵＳＰ）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎカプセル（ドキシサイクリン一水和物）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ静脈内（ドキシサイクリン一水和物）、Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ経口懸濁剤（ドキシサイクリン一水和物）、Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ錠剤（オキシテトラサイクリン）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ錠剤（プロトリプチリン  ＨＣｌ）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ錠剤（ジクロフェナクナトリウム）、Ｘ−ＳＥＢ  Ｔ（登録商標）シャンプー（ｓｈａｍｐｏｏ）（粗コールタール）、Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ錠剤（メトラゾン）、ＺＥＳＴＯＲＥＴＩＣ（登録商標）経口（リシノプリルおよびヒドロクロロチアジド）、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標）錠剤（リシノプリル）、ＺＩＴＨＲＯＭＡＸＴＭカプセル（アジスロマイシン）、Ｚｏｃｏｒ錠剤（シンバスタチン）、ＺＯＬＯＦＴ（登録商標）錠剤（塩酸セルトラリン）など。
【００３３】
本発明の化合物はまた、光療法または電気刺激のような物理的方法と併用して、投与され得る。
【００３４】
用語「薬学的に受容可能な担体」は、薬学的に受容可能な物質、組成物または媒体（例えば、液状または固形充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料）であって、本発明の化合物を、その目的機能を果たすことができるように、被験体内またはそこに運搬または輸送することに関与しているものを意味する。典型的には、このような化合物は、ある臓器または身体部分から他の臓器または身体部分へと運搬または輸送される。各担体は、処方物の他の成分と相溶性であり患者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能な担体として作用することができる物質の一部の例には、以下が挙げられる：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質−自由水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および医薬処方物で使用される他の無毒の相溶性物質。
【００３５】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、調味料および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、これらの組成物中に存在できる。
【００３６】
薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：水可溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【００３７】
本発明の処方物には、経口投与、鼻内投与、局所投与、経皮投与、口腔内投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与および／または非経口投与に適切なものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位投薬形態で存在し得、そして薬学分野で周知の任意の方法により、調製され得る。単位投薬形態を生成するために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の活性成分の範囲である。
【００３８】
これらの処方物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、この担体および必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、本発明の化合物を液状担体または細かく分割した固形担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【００３９】
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル、カシュ剤、丸薬、錠剤、薬用ドロップ（味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を使用する）、粉剤、顆粒の形態であるか、または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油形または油中水形乳濁液、またはエリキシル剤またはシロップ、または香錠（不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）を使用する）および／またはうがい薬などであり得、各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【００４０】
経口投与用の本発明の固形投薬形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）では、その活性成分は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二ナトリウム、および／または以下のいずれかと混合される：充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；加湿剤（例えば、グリセロール）；崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；溶液緩染剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート）；吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）；および着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、これらの医薬組成物はまた、緩衝剤を含有し得る。類似の形式の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として、使用され得る。
【００４１】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形により、製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製され得る。成形錠剤は、適切な機械にて、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより、製造され得る。
【００４２】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形投薬形態（例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒）は、必要に応じて、被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆、および製薬処方分野で周知の他の被覆）と共に、保存（ｓｃｏｒｅ）または調製され得る。それらはまた、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（所望の放出プロフィールを得るために割合を変える際に）、他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その中の活性成分の遅い放出、すなわち、徐放を生じるように、処方され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に滅菌固形組成物（これらは、滅菌水、または他のある種の無菌注射可能媒体に溶解できる）の形態で滅菌剤と混合することにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、活性成分のみまたは活性成分を優先的に、必要に応じて、遅延様式で、消化管の一部に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適切なら、１種またはそれ以上の上記賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。
【００４３】
本発明の化合物を経口投与する液状投薬形態には、薬学的に受容可能な乳濁液、マイクロ乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。上記成分に加えて、これらの液状投薬形態は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）を含有し得る。不活性希釈剤のほかに、これらの経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、着色剤、香料および防腐剤を含有できる。
【００４４】
これらの活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物を含有し得る。
【００４５】
直腸投与または膣内投与用の本発明の医薬組成物の処方は、座薬として提供され得、これは、１種またはそれ以上の本発明の化合物と、１種またはそれ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体（これは、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含有する）と混合することにより調製され得、室温で固体であるが、体温では、液状となり、従って、直腸腔または膣腔で融けて、この活性成分を放出する。
【００４６】
膣内投与に適切な本発明の処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧製剤が挙げられ、これらは、当該技術分野で公知の適切な担体を含有する。
【００４７】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する投薬形態には、粉剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。この活性化合物は、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体、および必要であり得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合され得る。
【００４８】
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分に加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有し得る。
【００４９】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含有し得る。噴霧剤は、さらに、通例の推進剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））を含有できる。
【００５０】
経皮パッチは、さらに、本発明の化合物を体内に制御送達するという利点がある。このような投薬形態は、この化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。このような流動速度は、速度制御膜を提供することにより、またはこの活性化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散することにより、いずれかにより、制御できる。
【００５１】
眼科処方、眼軟膏、粉剤、溶液などもまた、本発明の範囲内であると考慮される。
【００５２】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、以下と組み合わせて、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含有する：１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な無菌等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または無菌粉末であって、これは、使用直前に、無菌注射可能溶液または分散液に再構成され得、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、溶質（これは、その処方を、予定した受容者の血液と等張性にする）または懸濁剤またては増粘剤を含有し得る。
【００５３】
本発明の医薬組成物中で使用され得る適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、被覆物質（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合、適切な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持できる。
【００５４】
これらの組成物はまた、補助剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることにより、保証され得る。これらの組成物に等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有させることもまた、望まれ得る。それに加えて、注射可能医薬品形態の長期間にわたる吸収は、吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有させることにより、引き起こされ得る。
【００５５】
ある場合には、薬剤の効果を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、順に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬投薬形態態の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成される。
【００５６】
注射可能デポー形態は、生物分解性重合体（例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリド）中にて、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、製造される。薬剤と重合体との比、および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度は、制御できる。他の生物分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、この薬剤をリポソームまたはマイクロ乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【００５７】
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的または直腸的に、投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に適切な形態により、投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、注入または吸入による注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬などの投与により、ローションまたは軟膏により局所的に、また、座薬により直腸的に、投与される。経口注射投与が好ましい。
【００５８】
本明細書中で使用する「非経口投与」および「非経口的に投与する」との用語は、通常、注射による経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経胸腔、皮下、関節内、角質下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用する「全身投与」および「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」との語句は、化合物、薬剤または他の物質の中枢神経系以外への投与（例えば、皮下投与）を意味し、その結果、それは、患者の系に入り、それゆえ、代謝および他の類似のプロセスを受ける。
【００６０】
これらの化合物は、治療用に、任意の適切な投与経路により、ヒトおよび動物に投与され得、これには、例えば、経口的に、鼻内的（例えば、噴霧による）、直腸的、膣内的、非経口的、大槽内的および局所的（口腔内および舌下を含めて、粉末、軟膏または点眼液により）に、投与され得る。
【００６１】
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（これは、適切な水和形態および／または本発明の医薬組成物で、使用され得る）は、当業者に公知の通常の方法により、薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。
【００６２】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対して、その患者に有害となることなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変えられ得る。
【００６３】
選択される投薬量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄速度、使用する特定の化合物と併用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、病気、一般的な健康状態および病歴、および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。
【００６４】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定して処方できる。例えば、医師または獣医師は、その医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るのに必要な量より少ないレベルで開始でき、所望の効果が達成されるまで、その投薬量を徐々に多くできる。
【００６５】
その投薬レジメンは、有効量を構成するものに影響を与え得る。これらの障害標的モジュレータ（例えば、ＣＮＳ障害標的モジュレータ）は、ＣＮＳ障害に付随した状態の発症前または発症後のいずれかで、被験体に投与できる。さらに、いくつかの分割した投薬量だけでなく、ずらした投薬量は、毎日または順次に投与できるか、その用量は、連続的に注入できるか、大量瞬時投与であり得る。さらに、これらの障害標的モジュレータ（例えば、ＣＮＳ障害標的モジュレータ）の投薬量は、治療状況または予防状況の危急性により、比例的に増加または減少できる。
【００６６】
「被験体」との用語は、ＣＮＳ関連障害（例えば、睡眠障害）に罹り得る動物（例えば、哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類（例えば、チンパンジー、ゴリラおよびヒト）））を包含する。
【００６７】
これらの化合物の「治療有効量」との用語は、障害（例えば、ＣＮＳ障害）に付随した状態を治療または予防するのに必要または十分な量である。この有効量は、被験体のサイズおよび体重、病気の種類または特定の化合物のような要因に依存して、変わり得る。例えば、この治療化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を与え得る。当業者は、前記要因を研究して、過度の実験なしで治療化合物の有効量に関する判定を行うことができる。
【００６８】
「ＣＮＳに浸透する」との用語は、本発明の化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通って（すなわち、浸透して）ＣＮＳに入る好ましい生体特性を包含する。
【００６９】
「治療化合物」との用語は、それらの目的機能を実行する（例えば、ＣＮＳ障害を治療するかおよび／またはＣＮＳ標的を変調する）ことができる本発明の化合物を包含する。本発明の治療化合物は、本明細書中で詳細に記述されている。
【００７０】
従って、この治療化合物は、次式を有し得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する部分である。
【００７１】
「薬剤活性変調部分」または「ＤＡ」との用語は、その治療化合物の活性を変調する性能を与える部分である。例には、官能部分、例えば、エステル基、カルボン酸基またはアルコール基が挙げられ、これらは、薬剤の活性を変調する性能（例えば、薬剤の半減期を変調（増大）する性能）、薬剤が血液脳関門を通過する性能または薬剤が所望のレセプターと選択的に結合する性能を与えるように選択され、治療薬内に位置付けられる。本発明のある実施形態では、この薬剤活性変調部分は、エステル基（ＥＧ）である。特定の実施形態では、この薬剤の活性（例えば、治療薬の半減期）は、そのエステル基のエステルカルボニルに近い立体バルクを選択し位置付けることによって、このエステル基の加水分解速度を制御することにより、変調される。代替実施形態では、この立体バルクは、このエステル基のカルボニルに近いＣＡ部分（例えば、ＡＨ部分）で選択され位置付けられた置換により、提供される。
【００７２】
特定の実施形態では、この薬剤変調部分は、カルボン酸である。本発明の特定の実施形態では、このカルボン酸の存在により、イオン結合（これは、対応するカルボン酸のカルボキシレートイオンを含む）の存在（例えば、その化合物内での窒素原子との双性イオン種形成または塩架橋形成）の結果として、不連続な時間にわたって、ＣＮＳ内での治療化合物の濃度が高まる。１実施形態では、血液脳関門を通るＣＮＳへの浸透は、置換基の親油性または立体配置的親油性（すなわち、特定の立体配置（例えば、カルボキシレートアニオンとプロトン化アミンとの間の内部塩形成）の結果としての親油性）から生じる。他の実施形態では、このカルボン酸の存在は、その化合物が所望のレセプターと選択的に結合する性能を向上させる。
【００７３】
「エステル基」との用語は、有機エステル官能性を包含し、これは、対応する治療化合物の活性を変調し特性を変える性能を与えるように、選択され化合物内に位置付けられる。この有機エステル基は、末端（例えば、置換基）または内部であり得る。このエステルのカルボキシレートは、左から右または右から左（例えば、逆エステル）に配向され得る。本発明のエステルの例には、炭化水素および過フッ化炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、これらの炭化水素は、１個〜２０個の炭素原子を有する。ある実施形態では、これらの炭化水素は、直鎖、分枝、環状、芳香族、および脂肪族と芳香族との組合せであり得、これらは、必要に応じて、Ｏ、Ｎ、Ｓおよび／またはハロゲンで置換されており、さらに、キラル中心を含み得る。特定の実施形態では、このエステルは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびベンジル基であり得る。
【００７４】
「嵩高いエステル」との用語は、治療化合物の加水分解速度が変調（例えば、低下）されるように、治療化合物の活性が変えられる（例えば、活性の長さが増す（すなわち、治療化合物の半減期が長くなる））ように、十分な立体特性を有するエステルを含むと解釈される。嵩張ったエステル基の例は、表１で描写されている。
【００７５】
【化１７】
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ある実施形態では、このエステルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。ある実施形態では、この嵩張ったエステルは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは第三級ブチルエステルではない。本発明のある実施形態では、このエステルは、Ｃ−１〜Ｃ−４エステルではない。その治療化合物が、ジフェンヒドラミン様化合物、トリプロリジン様化合物およびドクサピン様化合物である本発明の実施形態では、このエステルは、Ｃ−１〜Ｃ−４エステルおよび／またはＣ−３〜Ｃ−４嵩張ったエステルではない。
【００７６】
本明細書中で使用する「炭化水素」との用語は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族、すなわち、アリール部分を含む。「アルキル」との用語は、飽和脂肪族基を含み、これには、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、第三級ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（脂環族）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。アルキルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子をさらに含有するアルキル基を含む。ある実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）、さらに好ましくは、４個またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内に、３個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、５個または６個の炭素原子を有する。Ｃ１〜Ｃ６との用語は、１個〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。
【００７７】
さらに、アルキルとの用語は、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルキル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。シクロアルキルは、さらに、例えば、上記置換基で置換できる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキル」との用語はまた、天然および非天然アミノ酸の側鎖を含む。
【００７８】
「アリール」との用語は、０個〜４個のヘテロ原子を含有し得る５員および６員の単一環芳香族基を含む基、例えば、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどを含む。さらに、「アリール」との用語は、多環式（例えば、三環式、二環式）アリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。その環構造内にヘテロ原子を有するアルキル基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも呼ばれ得る。この芳香環は、１個またはそれ以上の環位置で、上記のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分）で置換できる。アリール基はまた、多環（例えば、テトラリン）を形成するために、脂環族または複素環式の環（これは、芳香族ではない）と縮合または架橋できる。
【００７９】
「アルケニル」との用語は、長さおよび可能な置換の点で上記アルキルと類似するが、少なくとも１個の二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。
【００８０】
例えば、「アルケニル」との用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環族）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を含有するアルケニル基を含む。ある実施形態では、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有する。同様に、シクロアルケニル基は、それらの環構造内に、３個〜８個の炭素原子、さらに好ましくは、それらの環構造内に、５個または６個の炭素原子を有し得る。Ｃ２〜Ｃ６との用語は、２個〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【００８１】
さらに、アルケニルとの用語は、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルケニル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【００８２】
「アルキニル」との用語は、長さおよび可能な置換の点で上記アルキルと類似するが、少なくとも１個の三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。
【００８３】
例えば、「アルキニル」との用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルとの用語は、さらに、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換えた酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を含有するアルキニル基を含む。ある実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格内に、６個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分枝鎖についてＣ３〜Ｃ６）を有する。Ｃ２〜Ｃ６との用語は、２個〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。
【００８４】
さらに、アルキニルとの用語は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、後者は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素上の水素を置換基で置き換えたアルキニル部分を意味する。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。
【００８５】
炭素数を特に明記しない限り、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、その骨格構造内に２個〜５個の炭素原子を有する上で定義したアルキルを意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば、２個〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００８６】
「アシル」との用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。「置換アシル」との用語は、１個またはそれ以上の水素原子を、例えば、以下のもので置き換えたアシル基を含む：アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分。
【００８７】
「アシルアミノ」との用語は、アシル部分をアミノ基に結合した部分を含む。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基を含む。
【００８８】
「アロイル」との用語は、カルボニル基に結合したアリールまたはヘテロ芳香族部分を備えた化合物および部分を含む。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【００８９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」との用語は、その炭化水素骨格の１個またはそれ以上の炭素を置き換える酸素原子、窒素原子またはイオウ原子をさらに含有する上記アルキル基を含む。
【００９０】
「アルコキシ」との用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基は、以下のような基で置換できる：アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「アミン」または「アミノ」との用語は、窒素原子を少なくとも１個の炭素またはヘテロ原子に共有結合した化合物を含む。「アルキルアミノ」との用語は、窒素を少なくとも１個の追加アルキル基に結合した基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」との用語は、窒素原子を少なくとも２個の追加アルキル基に結合した基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」との用語は、それぞれ、窒素を少なくとも１個または２個のアリール基に結合した基を含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」との用語は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合したアミノ基を意味する。「アルカミノアルキル」との用語は、アルキル基にも結合した窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する。
【００９２】
「アミド」または「アミノカルボキシ」との用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または部分を含む。この用語は、「アルカミノカルボキシ」基を含み、これは、カルボキシ基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む。それは、アリールアミノカルボキシ基を含み、これは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」との用語は、それぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分を窒素原子に結合した部分を含み、この窒素原子は、順に、カルボニル基の炭素に結合される。
【００９３】
「カルボニル」または「カルボキシ」との用語は、二重結合で酸素原子に連結された炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【００９４】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」との用語は、二重結合でイオウ原子に連結された炭素を含有する化合物および部分を含む。
【００９５】
「エーテル」との用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または部分を含む。例えば、この用語は、「アルコキシアルキル」を含み、これは、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味する。
【００９６】
「チオエーテル」との用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合したイオウ原子を含有する化合物および部分を含む。チオエーテルの例には、アルキチオアルキル、アルキチオアルケニルおよびアルキチオアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキチオアルキル」との用語は、アルキル基に結合したイオウ原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を備えた化合物を含む。同様に、「アルキチオアルケニル」および「アルキチオアルキニル」との用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基がイオウ原子（これは、アルキニル基に共有結合している）に結合した化合物または部分を意味する。
【００９７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を備えた基を含む。
【００９８】
「ハロゲン」との用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「過ハロゲン化」（例えば、過フッ素化）との用語は、一般に、例えば、全ての水素をハロゲン原子（例えば、フッ素）で置き換えた部分（例えば、過フッ化炭素）を意味する。
【００９９】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」との用語は、２個またはそれ以上の炭素原子が２個の隣接環と共通している２個またはそれ以上の環状環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を意味する（例えば、これらの環は、「縮合環」である）。非隣接原子を介して結合した環は、「架橋」環と呼ばれている。この多環の各環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めて）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めて）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分で置換できる。
【０１００】
「ヘテロ原子」との用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子には、窒素、酸素、イオウおよびリンがある。
【０１０１】
ある実施形態では、このエステル基は、その治療化合物の生体活性に実質的に影響を与えない。あるいは、他のある実施形態では、このエステル基は、この治療化合物の生体活性に著しく影響を与える。本発明の１実施形態では、このエステル基は、この治療化合物の生体活性を向上させる。
【０１０２】
このエステルがメチルエステルまたはエチルエステルであるとき、この治療化合物の処方物は、標的疾患を十分に治療するように処方される。それに加えて、この治療化合物の処方物は、不連続な時間にわたる治療化合物の制御したインビボ吸着を与えるように使用できる。
【０１０３】
本発明のある実施形態では、この薬剤活性変調基（例えば、エステル基、カルボン酸基またはアルコール基）を含有する化合物は、この基を持たない対応する化合物よりも、望ましくないレセプターと対比して、所望のレセプターに対する改良された薬物選択性を有する。本発明のある実施形態では、この薬剤活性変調基（例えば、エステル基、カルボン酸基またはアルコール基）を含有する化合物は、障害を治療する治療剤として、この基を持たない対応する化合物よりも、活性が高い。特定の実施形態では、このエステルは、障害を治療する治療剤として、このエステルの対応する酸よりも活性が高い。特定の実施形態では、このエステルの対応する酸は、障害を治療する治療活性剤ではない。代替実施形態では、エステルの対応する酸は、障害を治療する治療剤として、その酸の対応するエステルよりも活性が高い。特定の実施形態では、このカルボン酸薬剤活性変調基は、アミンとの内部塩を与え、血液脳関門の通過を促進する。
【０１０４】
当業者は、これらのエステル基が、上記のように、チオエステルに拡張できることを認識する。このエステル基に代えて、不安定アミドもまた使用され得、ここで、そのインビボ加水分解は、ＣＮＳにあるペプチダーゼにより、実行される。
【０１０５】
「生体活性」との用語は、本発明の化合物の目的生体機能（例えば、ＣＮＳ障害の治療）に関連した活性を含む。
【０１０６】
「標的を変調する」または「標的の変調」との用語は、標的障害のレセプターまたはレセプター群をアゴナイズまたはアンタゴナイズする作用を含む。それゆえ、レセプターまたはレセプター群をアゴナイズまたはアンタゴナイズする化合物は、本明細書中では、標的モジュレータ（例えば、ＣＮＳ障害標的モジュレータ）と呼ばれている。「標的モジュレータ」との用語は、標的（例えば、ＣＮＳ障害標的（例えば、睡眠障害標的））を変調するのに使用される化合物または組成物（例えば、医薬組成物）を含む。
【０１０７】
「変性」または「変性する」との用語は、その薬剤活性変調部分（例えば、エステル基）の１つまたはそれ以上の因子（例えば、親油性、電子特性および／または立体的サイズ）を変えることにより、インビボでのこの治療化合物の物理的または化学的パラメータ（例えば、半減期）を制御または調節することを含む。
【０１０８】
「スペーサー分子」または「ＳＰ」との用語は、この化合物がその目的機能を果たすことができるように化合物内に位置付けられた分子または部分を含む。ある実施形態では、このスペーサー分子は、存在し得る。あるいは、他のある実施形態では、このスペーサー分子は、存在しないかもしれない。ある実施形態では、このスペーサー分子は、（ＣＨ２）ｍであり得、ここで、ｍは、１〜２０から選択される整数である。それに加えて、このスペーサー分子（例えば、エステル基またはカルボン酸基に対する（ＣＨ２）ｍリンカー）は、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。１実施形態では、このスペーサー分子は、一置換されている。本発明の他の実施形態では、このスペーサー分子は、二置換されている。特定の実施形態では、本発明のリンカーは、ジェミナルにジアルキル化（例えば、ｇｅｍ−ジメチル化）されているか、単独で、非環式アルキル基以外の置換基（例えば、ヘテロ原子）または環式置換基で置換されており、ここで、このスペーサー分子の炭素の１個またはそれ以上は、この環（例えば、複素環（例えば、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフラン）または環状アルキル（例えば、シクロプロピル））に含有されている。しかしながら、このスペーサー分子の置換は、その分子内の他の箇所での置換とは無関係である。
【０１０９】
「標的」との用語は、治療化合物に有用な作用点として確認されているレセプターまたはレセプター群（例えば、ＣＮＳ標的（例えば、睡眠障害標的（例えば、ヒスタミンレセプタ）））を含む。
【０１１０】
「レセプター」との用語は、標的障害の活性に関連したまたはその原因となる被験体内の特定の結合部位または作用部位（例えば、ヒスタミンレセプターまたはアデノシンレセプタ）を含む。
【０１１１】
「レセプター群」との用語は、２個またはそれ以上のレセプターを含み、これらは、同じレセプター型を含有し得るか、または２個またはそれ以上のレセプター型を含有し得る。
【０１１２】
特に、本発明の治療化合物は、次式を含み得る：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を変調する化合物であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０１１３】
ある実施形態では、このＣＮＳ障害は、睡眠障害である。本発明の特定の実施形態（ここで、このＣＮＳ障害は、睡眠障害である）では、本発明の治療化合物は、次式の１つを含み得る：
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする化合物であり、ＡＤは、アデノシンレセプタまたはアデノシンレセプタ集合をアゴナイズする化合物であり、ＤＡは、薬剤活性変調部分であり、該薬剤活性変調部分は、該治療化合物の活性を変調する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を変調し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０１１４】
レセプターを「アゴナイズする化合物」（例えば、アデノシンレセプタをアゴナイズする）との用語は、そのレセプターの活性を誘発する化合物およびレセプターの合成または生成を上方制御（すなわち、誘発）する試薬を含むと解釈される。
【０１１５】
レセプタ（例えば、ヒスタミンレセプタ）を「アンタゴナイズする化合物」との用語は、そのレセプターの活性を阻害する化合物およびレセプターの合成または生成を下方制御（すなわち、阻害）する試薬を含むと解釈される。
【０１１６】
「アデノシンレセプタアゴニスト」との用語は、当該技術分野で認められたアロステリックおよび非アロステリックアデノシンレセプタアゴニストを含むと解釈され、これには、シクロヘキシルアデノシン、ペントスタチン、コンホマイシンおよびプリン、およびアデノシン合成の増大にアデノシン前駆体として有用なアデニル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。アデノシンは、心保護特性および神経保護特性を有することが報告されている。それは、酸素の供給または要求の変化に応答して細胞から放出されると報告されており、強力な血管拡張薬であると言われ、血流の代謝制御に関与していると考えられている。しかしながら、アデノシンは、ヒトの血液内では、半減期が短く（＜１秒）、従って、有効なレベルを達成するには、高いレベルのアデノシンを連続的に投与する必要がある。しかしながら、高い用量のアデノシンは、毒性であることが報告されており、それゆえ、その治療可能性を制限する。また、局所的に（すなわち、標的組織内の標的部位で）アデノシン濃度を高めることにより、アデノシンの有益な効果が得られ、その毒性全身作用が最小にされると考えられている。本発明のある実施形態では、上記式［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］の治療化合物は、局所アデノシン濃度を高めるために、本発明の方法で使用され得る。
【０１１７】
「ヒスタミンアンタゴニスト」、「抗ヒスタミン剤」および「［ＡＨ］」との用語は、交換可能に使用され、ヒスタミンまたはヒスタミンレセプター群をアンタゴナイズする任意の化合物を含むと解釈される。ある実施形態では、本発明の化合物は、約１００μＭ未満（例えば、約１０μＭ未満）の親和性で、ヒスタミンレセプターに結合する。１実施形態では、本発明の抗ヒスタミン剤は、塩基性窒素原子から２個〜５個の原子で分離された少なくとも２個のアリール環を含有する。特定の実施形態では、これらの２個のアリール環は、同じ原子に連結されている。「ヒスタミンアンタゴニスト」との用語は、当該技術分野で認められた抗ヒスタミン剤を含むと解釈され、これには、第一世代および第二世代の両方の抗ヒスタミン剤が挙げられる。例えば、本発明の抗ヒスタミン剤には、エチレンジアミン、エタノールアミン、アルキルアミン、フェノチアジン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）、ケトチフェン、エバスチン、テルフェナジン、アクリバスチン、トリプロリジン、ドキセピン、アミトリプチリン、トリミプラミン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、メキタジン、シプロヘプタジン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アリメマジン、メピラミン、メタピラリン、ペロキサチン、トラゾドン、ネファゾドン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラチジン、アゼラスチン、レボカバスチン、セチリジン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン、ミルタザピンおよびアステミゾールのような抗ヒスタミン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の抗ヒスタミン剤の種類には、また、フェニラミン様化合物、ドキセピン様化合物、ジフェンヒドラミン様化合物、トリプロリジン様化合物、フェニラミン類似物およびアクリバスチン類似物が挙げられる（例えば、表２および３を参照）。抗ヒスタミン剤の種類は、置換または非置換であり得ることが理解できるはずである。それに加えて、その置換基は、この化合物がその目的機能を果たすことができるように選択され、その分子内で位置付けられる。これらの置換基の特定の例および位置は、以下で述べる。
【０１１９】
「フェニラミン様化合物」との用語は、同じ原子に結合した２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介して連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈される。それに加えて、フェニラミン様化合物は、炭素原子（これは、そのアリール基に結合される）をピペリジン環に連結する酸素原子を欠いていることで、ジフェンヒドラミン様化合物と区別される。ある実施形態では、フェニラミン様化合物は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表わされる：
【０１２０】
【化１８】
2005529840.tif 000003
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物がＣＮＳへの浸透を促進して該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０１２１】
「ジフェンヒドラミン様化合物」との用語は、同じ原子に結合した２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介して連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈され、これは、炭素原子（これは、そのアリール基に結合される）を、ピペリジン環に連結する酸素原子が存在していることで、区別される。ある実施形態では、ジフェンヒドラミン様化合物は、式（ＩＩＩ）で表わされる：
【０１２２】
【化１９】
2005529840.tif 000004
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物に対してＣＮＳの浸透を促進し、該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０１２３】
「ドクサピン様化合物」との用語は、三環式の環系、例えば、７員環（すなわち、これは、ドクサピンのものと類似している）を介して同じ原子に連結された２個のアリール基を含有するドクサピンまたは抗ヒスタミン剤の類似物を含むと解釈される。それに加えて、ドクサピン様化合物は、ピペリジン環を有し得るか、またはその環は、直鎖構造、例えば、アルキレン基（すなわち、これは、ドクサピンのものと類似している）により置き換えることができる。ある実施形態では、ドクサピン様化合物は、式（ＶＩ）により表わされる：
【０１２４】
【化２０】
2005529840.tif 000005
ここで、該点線は、単結合または二重結合を表わす；Ｒ１およびＲ２は、この化合物がその目的機能を果たすように選択された置換基（例えば、抗ヒスタミン剤について記述された置換基）である；Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＨまたはＣＨ２であり、そしてｎは、１〜６である。１実施形態では、ｎは、１〜４である。特定の実施形態では、ｎは、１、２または３である。
【０１２５】
「トリプロリジン様化合物」との用語は、同じ原子に連結された２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介しては連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈されるが、これは、ピロリジン環が存在することで区別される。ある実施形態では、トリプロリジン様化合物は、式（ＩＶ）により表わされる：
【０１２６】
【化２１】
2005529840.tif 000006
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、ｇ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲおよびＲ１は、別個に、Ｈ、または該治療化合物に対してＣＮＳへの浸透を促進し、該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基であり、ｐおよびｑは、０または１である。ある実施形態では、ｐおよびｑは、共に１になることはない。このエステルまたはカルボン酸基への（ＣＨ２）ｍリンカーは、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。
【０１２７】
「アクリバスチン類似物」との用語は、式（ＩＶ）の特定の実施形態を含むと解釈され、ここで、ＣＯ２Ｒを含む側鎖は、（図式１で描写しているように）、アクリレート、例えば、アクリル酸である。
【０１２８】
「フェニラミン類似物」との用語は、同じ原子に連結された２個のアリール基（これらは、三環式の環系を介しては連結されていない）を含有する抗ヒスタミン剤を含むと解釈される。それに加えて、フェニラミン類似物は、ジメチルアミン部分が存在することにより、区別される。ある実施形態では、フェニラミン類似物は、式（Ｖ）により表わされる：
【０１２９】
【化２２】
2005529840.tif 000007
ここで、ｆ＝０〜５であり、ｈ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲおよびＲ１は、別個に、Ｈ、または前記治療化合物に対してＣＮＳへの浸透を促進し、該化合物の前記半減期を変える特性を与える任意の基であり、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、そしてｒおよびｔは、０または１である。ある実施形態では、ｒおよびｔは、共に１になることはない。このエステルまたはカルボン酸基への（ＣＨ２）ｍリンカーは、１個またはそれ以上の置換基で置換できる。
【０１３０】
本発明の抗ヒスタミン剤は、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、これらは、この化合物がその目的機能を果たすことができるように選択され、その分子内で位置付けられる。例えば、この置換基は、任意の利用可能な位置（例えば、そのアリール環、スペーサー分子、薬剤活性調節部位、任意の分枝部分または他の置換基）で設置できる。代表的な置換基には、本明細書中で定義した置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、および芳香族、すなわち、アリール部分が挙げられる。特に、本発明の抗ヒスタミン剤は、以下を含む置換基（これらに限定されないが）で置換され得る：水素；ハロゲン、例えば、臭素、塩素またはフッ素；ジメチルアミノカルボニル；フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル；ヒドロキシ；アルキル、例えば、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチルまたはエチル；アルコキシ、例えば、Ｃ１〜６アルコキシ、例えば、メトキシまたはプロポキシ；カルボン酸；メチルヒドロキシ；メチルカルボニル；シアノ；アミノメチル；（アミノアルキル）；エトキシカルボニルメトキシ；シアノメチルオキシ；（アセトキシエチル）オキシ；（ヒドロキシオキシエチル）オキシ；モルホリノエチルオキシ；（テトラゾール−５−イル）メチルオキシ；カルボキシメチルオキシ；ジメチルアミノカルボニルメチルオキシ；モルホリノカルボニルメチルオキシ；（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）オキシ；（１−カルボキシ−ｌメチルエチル）オキシ；（２−メトキシエチル）オキシ；（１−ジメチルアミノカルボニル−１−メチルエチル）オキシ；（１−エトキシカルボニル）シクロブトキシ；（１−カルボキシ）シクロブトキシ；（１；１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシ；（２；２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）オキシ；アシルオキシ；シクロアルキル；アリールアルキル；アルコキシカルボニル；および置換または非置換アミン。
【０１３１】
ある実施形態では、これらのアリール環は、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、それらの各々は、同一または異なり得、例えば、以下が挙げられる：水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、および他の置換基、例えば、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＲ５Ｒ６または−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−Ｒ４（ここで：ｔは、整数（例えば、０〜約３の整数）であり、そしてメチレン基−−（ＣＨ２）ｔ−−は、置換または非置換であり得る；そしてＲ４、Ｒ５またはＲ６は、別個に、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基または非芳香族複素環基である）。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成できる。
【０１３２】
脂肪族基、芳香族基（炭素環およびヘテロアリール）、非芳香族複素環またはベンジル基上の適切な置換基には、例えば、以下が挙げられる：電子求引基、ハロゲン、アジド、シアノ、フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、カルボン酸、ヒドロキシ、−−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−−ＮＲ８Ｒ９、−−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、スルホン酸、スルホンアミド、グアニジノ、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＲ５Ｒ６、−−（Ｏ）ｕ−−（ＣＨ２）ｔ−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−Ｒ４、−−Ｑ−−Ｈ、−−Ｑ−（脂肪族基）、−−Ｑ−（置換脂肪族基）、−−Ｑ−（アリール）、−−Ｑ−（芳香族基）、−−Ｑ−（置換芳香族基）、−−Ｑ−−（ＣＨ２）ｐ−（置換または非置換芳香族基）、−−Ｑ−（非芳香族複素環基）または−−Ｑ−−（ＣＨ２）ｐ−（非芳香族複素環基）ここで：ｐは、１〜５の整数である；Ｒ４、Ｒ５またはＲ６は、別個に、−−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複素環基、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−Ｏ−（脂肪族基）、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−Ｏ−（芳香族基）または−−ＮＨＣ（Ｏ）−−Ｏ−（非芳香族複素環基）である；Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成し得る；ｔは、０〜約３の整数である；メチレン基、−−（ＣＨ２）ｔ−−は、置換または非置換であり得る；そしてＱは、−−Ｏ−−、−−Ｓ−−、−−Ｓ（Ｏ）−−、−−Ｓ（Ｏ）２−−、−−ＯＳ（Ｏ）２−−、−−Ｃ（Ｏ）−−、−ＯＣ（Ｏ）−−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−−、−−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−−Ｏ−−、−−Ｏ−−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−、−−ＮＨＣ（Ｏ）−−、−−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−−、−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−−、−−ＮＨ−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＨ−−、−−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−−、−−ＮＨＳ（Ｏ）２−−、−−Ｎ（Ｒ７）−−、−−Ｃ（ＮＲ７）ＮＨＮＨ−−、−−ＮＨＮＨＣ（ＮＲ７）−−、−−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−−または−−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−−であり、ここで：Ｒ７は、水素、脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である；Ｒ８およびＲ９は、別個に、水素、ヒドロキシ、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、アリール基または非芳香族複素環基である；そしてｕは、０または１である。
【０１３３】
置換非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基はまた、置換基として、脂肪族基または置換脂肪族基を有し得る。それに加えて、置換脂肪族基はまた、置換基として、オキソ基、エポキシ基、非芳香族複素環、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基を有し得る。置換非芳香族複素環はまた、置換基として、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ（脂肪族基、芳香族基または置換芳香族基）を有し得る。置換脂肪族基、置換芳香族基、置換非芳香族複素環または置換ベンジル基は、１個より多い置換基を有し得る。アシル基には、置換および非置換脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルが挙げられる。適切な電子求引基には、例えば、アルキルイミン、アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボン酸アルキルエステル、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンが挙げられる。
【０１３４】
本発明のある実施形態では、この治療化合物は、好ましい生体特性を有する。本発明の１実施形態では、本発明は、睡眠障害を治療する方法である。この方法は、有効量の抗ヒスタミン剤化合物を投与して睡眠障害を治療する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン剤化合物は、好ましい生体特性（ＦＢＰ）を有する。
【０１３５】
「好ましい生体特性（ＦＢＰ）」との用語は、この化合物が機能強化した様式でその目的機能を果たすことができる１つまたはそれ以上の生体特性を含む。好ましい生体特性の例には、不連続な睡眠または催眠状態の誘発、不連続な時間にわたる治療化合物の活性、血液脳関門を通るＣＮＳへの浸透（これは、例えば、置換基の親油性または立体配置的親油性（すなわち、特定の立体配置（例えば、カルボキシレートアニオンとプロトン化アミンとの間の内部塩形成）の結果としての親油性）から生じる）、治療化合物の半減期の調節、ＣＮＳでの前記治療化合物の隔絶を可能にするエステラーゼによるエステルのインビボ加水分解、電荷の変化、薬理動態の変化、１またはそれ以上のｌｏｇ  Ｐの変化、レセプター選択性の増加、末梢半減期の短縮、投薬量を高める性能、末梢除去の増加、抗ムスカリン活性の減少、抗コリン作動性の減少、およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。「ＦＰＢ」との用語は、単一の特性または２つまたはそれ以上の特性の組合せを含むと解釈することが理解できるはずである。本発明の特定の実施形態では、この治療化合物は、ＣＮＳに浸透することにより、不連続な睡眠または催眠状態を誘発する。本発明のある実施形態では、このＦＢＰには、末梢と比較したＣＮＳ内のインビボエステラーゼ活性による対応するカルボン酸への遅い変換速度の結果として、不連続な時間にわたるＣＮＳ内での高い濃度が挙げられる。本発明の他の実施形態では、このＦＢＰには、イオン結合（これは、対応するカルボン酸のカルボキシレートイオンを含む）の存在（例えば、その化合物内での窒素原子との双性イオン種形成または塩架橋形成）の結果として、不連続な時間にわたるＣＮＳ内での高い濃度が挙げられる。
【０１３６】
その治療化合物が不連続な時間にわたって活性である特定の実施形態では、この前記ＦＢＰは、被験体が治療化合物に対して耐性を形成する能力の低下である。「耐性」との用語は、特定の治療化合物に繰り返し晒すことが原因で、その化合物の連続投与により被験体が効果を受けにくくなる自然な傾向を含む。耐性は、典型的には、化合物が被験体内でその活性状態で存在している時間の増加と同時増加することが理解できるはずである。耐性が低いと、治療有効性が高くなる。
【０１３７】
「不連続な睡眠または催眠状態」との用語は、規定時間にわたって本発明の活性治療化合物の存在により誘発される意識状態を含む。これは、既存の治療法（例えば、抗ヒスタミン剤−これは、末梢において長期間にわたって活性薬剤濃度を維持する鎮静効果に使用される）から生じる長引くハングオーバー効果とは対照的である。
【０１３８】
「不連続な時間」との用語は、その治療化合物が活性である規定時間を含み、これは、そのエステル基の物理的特性および反応特性に依存している。本発明の１実施形態では、この治療化合物の半減期は、１〜８時間である。好ましい実施形態では、この治療化合物の半減期は、６時間である。
【０１３９】
「隔絶」との用語は、ＣＮＳでの高い濃度および末梢からのより急速な除去を有することを含む。加水分解の生成物は、おそらく、末梢よりも遅い速度で、種々のカルボキシレート排出機構により、脳で存在し得、規定時間、すなわち、不連続な時間にわたって、そのカルボキシレートのＣＮＳ隔絶を生じる。本発明の１実施形態では、加水分解したカルボキシレート含有代謝物の除去は、主に、その代謝物の高い極性が原因で、遊離カルボキシレートとして、または第ＩＩ段階後のさらなる代謝として、いずれかで、腎臓を通る排出として、起こる。他の実施形態では、除去は、主に、肝臓での代謝により、例えば、そのエステルの加水分解に続いたグルクロン酸抱合および胆汁への排出により、起こる。ある実施形態では、脳は、この除去を助ける。
【０１４０】
本発明の他の実施形態は、睡眠障害標的を調節する方法であって、該方法は、被験体に、有効量の治療化合物を投与して、該治療化合物をＣＮＳに浸透し該睡眠障害標的を調節する工程を包含し、ここで、該治療化合物は、上記のとおりであり、次式のいずれか１つを含む：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
［ＡＤ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を調節する部分であり、ＡＤは、アデノシンレセプタまたはアデノシンレセプタ集合をアゴナイズする部分であり、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を調節する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を調節し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０１４１】
追加実施形態では、本発明は、次式を含むＣＮＳ障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を調節する部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を調節する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を調節し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０１４２】
本発明の他の実施形態は、次式を含む睡眠障害標的モジュレータである：
［ＣＡ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］、
ここで、ＣＡは、活性ＣＮＳ標的レセプターまたは活性ＣＮＳ標的レセプター集合を調節する部分であり、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を調節し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０１４３】
本発明の特定の実施形態では、睡眠障害標的モジュレータは、次式を含む：
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＤＡ］、または
［ＡＨ］−（ＳＰ）ｎ−［ＥＧ］
ここで、ＡＨは、ヒスタミンレセプターまたはヒスタミンレセプター集合をアンタゴナイズする部分であり、ＤＡは、薬剤活性調節部分であり、該薬剤活性調節部分は、該治療化合物の活性を調節する性能を提供し、ＥＧは、エステル基であり、該エステル基は、該治療化合物の半減期を調節し、ＳＰは、スペーサー分子であり、そしてｎは、０または１である。
【０１４４】
本発明によれば、ＣＮＳ障害（例えば、睡眠障害）を治療するのに使用されるフェニラミン様治療化合物の特定の実施形態は、以下である：
【０１４５】
【化２３】
2005529840.tif 000008
ここで、ａ＝０〜５であり、ｂ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物に対してＣＮＳへの浸透を促進し、該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。障害を治療するのに使用される治療化合物の他の実施形態では、このジフェンヒドラミン様化合物は、以下である：
【０１４６】
【化２４】
2005529840.tif 000009
ここで、ｃ＝０〜５であり、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物に対してＣＮＳへの浸透を促進し、該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０１４７】
障害を治療するのに使用される治療化合物の他の実施形態では、このトリプロリジン様化合物は、以下である：
【０１４８】
【化２５】
2005529840.tif 000010
ここで、ｄ＝０〜５であり、ｅ＝０〜４であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物に対してＣＮＳへの浸透を促進し、該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０１４９】
障害を治療するのに使用される治療化合物の他の実施形態では、このフェニラミン類似物治療化合物は、以下である：
【０１５０】
【化２６】
2005529840.tif 000011
ここで、ｆ＝０〜５であり、該点線は、単結合または二重結合を表わし、そしてＲは、Ｈ、または前記治療化合物に対してＣＮＳへの浸透を促進し、該化合物の半減期を変える特性を与える任意の基である。
【０１５１】
本発明の好ましい実施形態では、ａ＝０または１である；ｂ＝０または１である；ｃ＝０または１である；ｄ＝１または２である；ｅ＝１または２である；そしてｆ＝１または２である。（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（ＶＩ）の特定の実施形態では、Ｒは、嵩張ったエステルである。
【０１５２】
１実施形態では、本発明の化合物は、ドクサピン、フェニラミン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジンまたはアクリバスチンである。
【０１５３】
本発明の追加実施形態は、ドクサピンおよびアクリバスチンのいくつかの類似物の組成物である。いくつかの化合物の構造、ならびにそれらの活性は、図式１で示されている。これらの化合物は、本発明の他の抗ヒスタミン剤化合物に関連した抗−Ｈ１活性を示した。
【０１５４】
【化２７】
2005529840.tif 000012
本発明の特定の実施形態では、このドキセピン様治療化合物は、次式により表される：
【０１５５】
【化２８】
2005529840.tif 000013
ここで、該点線は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１＝Ｈ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ２＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒであり；そして
ｎは、１、２または３である。
【０１５６】
特定の実施形態において、これらのＲ１置換基は、この薬剤のインビボ半減期を変える。特定の実施形態において、これらのＲ２置換基は、そのＨ１レセプター結合親和性を高める。それに加えて、このスペーサー分子（例えば、カルボン酸基に対する（ＣＨ２）ｍリンカー）は、１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。１実施形態において、このスペーサー分子は、一置換されている。本発明の他の実施形態において、このスペーサー分子は、二置換されている。特定の実施形態において、本発明のリンカーは、ジュミナルにジアルキル化（例えば、ジュミナルジメチル化）されているか、単独で、非環式アルキル基以外の置換基（例えば、ヘテロ原子）または環式置換基で置換されており、ここで、このスペーサー分子の炭素の１個またはそれ以上は、この環（例えば、複素環（例えば、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン）または環状アルキル（例えば、シクロプロピル））に含有されている。しかしながら、このスペーサー分子の置換は、Ｒ１位置およびＲ２位置での置換とは無関係である。
【０１５７】
ドキセピン様化合物に関する本発明の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２が共にＨであるとき、このアルキルスペーサー分子は、そのカルボン酸に対して、単一または二重に、アルキルで置換されており、これには、ジュミナルジアルキル化（例えば、ジュミナルジメチル化）が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖ）のドキセピン様化合物ではなく、ここで、このアルキレンスペーサー分子は、置換されておらず、そしてＲ１およびＲ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択される。別の実施形態において、このアルキレンスペーサー分子が置換されていない場合、Ｒ１およびＲ２は、共にＨになることはない。１実施形態において、このスペーサー分子が置換されていない場合、ｎは、２または３ではない。
【０１５８】
本発明の別の実施形態は、本発明の方法に従って調製される治療化合物および薬学的に受容可能なキャリアとを含有する医薬組成物である。
【０１５９】
本発明の特定の実施形態において、ＣＮＳ障害（例えば、睡眠障害）を治療する本発明の治療化合物は、表２から選択される。特定の実施形態において、ＣＮＳ障害（例えば、睡眠障害）を治療する本発明の治療化合物は、表３から選択される。
【０１６０】
【化２９−１】
2005529840.tif 000014
【０１６１】
【化２９−２】
2005529840.tif 000015
【０１６２】
【化２９−３】
2005529840.tif 000016
【０１６３】
【化２９−４】
2005529840.tif 000017
【０１６４】
【化２９−５】
2005529840.tif 000018
他の実施形態では、本発明は、任意の新規化合物を含むと解釈され、これには、本明細書中で記述した中間体として調製される化合物が挙げられる。本発明の範囲はまた、本発明の化合物内の立体中心の存在を含むと解釈され、これには、それらのラセミ体に富んだ形態および立体異性体に富んだ形態の両方の化合物が挙げられる。さらに、上記化合物は、類似物がその意図される機能を果たす性能に著しく影響を与えない当該技術分野で認められた置換基を含有する類似物を含むと解釈される。さらに、本明細書中で記述した本発明の化合物の任意の新規合成もまた、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
【０１６５】
アッセイは、本発明の範囲内で有用な化合物を設計および／または選択するのに使用できる。ＳＣＯＲＥ方法は、実施例９で記述しているが、このようなアッセイの一例である。複数のアッセイ要素（例えば、全睡眠時間、累積ノンレム睡眠プロフィール、最大ノンレム睡眠期間長さ、平均ノンレム睡眠期間長さ、ノンレム睡眠時間、行動プロフィールのノンレム睡眠開始、睡眠潜時、レム睡眠時間、レム睡眠期間長さ、累積レム睡眠プロフィール、最大覚醒期間長さ、平均覚醒期間長さ、歩行運動活動、歩行運動活動強度、体温および飲酒）は、本発明で有用な治療化合物を規定するのに使用される。例えば、鎮静薬または覚醒促進化合物として有用な化合物を決定する際に、上で列挙した成分の全ては、好ましい治療化合物を決定する際に、使用される。抗欝治療化合物は、好ましい治療化合物を決定するために、全睡眠時間、累積ノンレム睡眠プロフィール、最大ノンレム睡眠期間長さ、レム睡眠時間、レム睡眠期間長さ、歩行運動活動、歩行運動活動強度、および体温の要素を使用する。
【実施例】
【０１６６】
（発明の例示）
本発明は、さらに、以下の実施例で説明するが、これらは、限定するものと解釈するべきではない。
【０１６７】
（合成の準備）
本発明の化合物およびその中間体の数個の合成プロトコルを以下で示し、適切な図式でさらに描写する。これらの化合物は、関連化合物の標識番号を直接参照して、本明細書中では、シリーズと呼ぶ。
【０１６８】
（実施例１）
（抗ヒスタミン剤中間体の合成）
本発明の化合物の数個の合成プロトコルを以下で示し、そして図式２でさらに描写する。
【０１６９】
（４−［ジフェニル（ヒドロキシ）メチル］−１−メチルピペリジン（９））
ベンゾフェノン（６０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、２０分間にわたって、グリニヤール試薬（これは、ＴＨＦ（１Ｌ）中にて、新たに蒸留した４−クロロ−１−メチルピペリジン、Ｍｇ（１．３ｍｏｌ）（５９ｇ（０．４４ｍｏｌ））から調製した）に滴下した。一晩攪拌した後、その反応混合物をクエンチし（Ｈ２Ｏに次いで希ＨＣ１）、そして酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートして、アルコール９（８９．５ｇ）を得た。このアルコールを、さらに精製することなく、使用した。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０１７０】
（４−（ジフェニルメチリデン）−１−メチルピペリジン（１０））
アルコール９（２７．３ｇ、９７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３６０ｍＬ）に懸濁し、そして還流状態（９６℃を超える油浴温度）で、２時間加熱した。その混合物を氷浴で冷却したのに続いて、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。この酸性混合物に、そのｐＨが１４になるまで、水酸化ナトリウム（２００ｇ）の水（４００ｍＬ）溶液（これは、１０℃まで冷却した）を滴下した。次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、その有機層を分離し、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色オイルとして、２３ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、この生成物の構造を確認した。
【０１７１】
（４−（ジフェニルメチル）−１−メチルピペリジン（１２））
水素化ホウ素ナトリウム（６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および固形アルコール９（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、スパチュラを使用して、かなり均一な固形混合物に混合した。その系を通る急速なＮ２流れと共に、この固形混合物を、攪拌したトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）（これは、０℃まで冷却した）に、断続的に（４５分間にわたって、慎重かつ少しずつ）加えた。加熱が偏り圧力が急速に蓄積して非常に可燃性のＨ２が発生することを防止するために、このＮａＢＨ４混合物の添加中には、特別な注意を払った。この添加が完了した後、その反応混合物を乾燥状態までエバポレートした。５．２ｇの９およびそれに比例した量の他の試薬を使用して、上記手順を繰り返した。２つの実験から合わせた残留物をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で希釈したのに続いて、ＮａＯＨ水溶液を加え、次いで、その水層が１１のｐＨを維持するまで、固形ＮａＯＨを加えた。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして固化したオイルまでエバポレートした。ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ／１０％Ｅｔ３Ｎを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色結晶性固形物として、６．７５ｇの１２を得た。
【０１７２】
（１−エトキシカルボニル４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン（１９））
アルケン−アミン１０（２３ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁し、そこで、無水炭酸カリウム（１３ｇ）を加えた。次いで、この混合物を１５分間攪拌し、濾過し、その濾液を濃縮して、１８．５ｇの精製１−メチル４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジンを得た。この精製した物質を無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、そこで、無水炭酸カリウム（３８ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら、クロロギ酸エチル（２６．７ｇ、２４５ｍｍｏｌ、３．５当量）をゆっくりと加え、その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、その混合物を濾過した。反応容器および濾過ケークをトルエン（５０ｍＬ）で引き続いて洗浄し、次いで、濾過した固形物を水（１２５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。この固形物内の炭酸カリウムを溶解するには、攪拌が必要であり、引き続いて、層分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．９ｇの出発物質アミンを得た。この反応容器および濾過ケークを洗浄することから得たトルエン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１１．４７ｇ（５１％）の１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、この生成物および出発物質アミンの構造を確認した（カーバメート２１は、同様に調製した）。
【０１７３】
（４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン（２０））
水（３０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５．８５ｇ、３９６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）に溶解したカーバメート１−エトキシカルボニル４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン１９（１１．４７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を一晩加熱還流した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。この混合物を攪拌して、その固形物を溶解し、そして層分離した。その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、別の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この黄色オイルを高真空により乾燥して、黄白色ワックス状固形物として、６．７ｇ（７５％）の２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲを使用して、この生成物の構造を確認した（アミン２２は、同様に調製した）。
【０１７４】
（図式２）
【０１７５】
【化３０】
2005529840.tif 000019
（中間体からの抗ヒスタミン剤の合成）
実施例１で記述した合成中間体から抗ヒスタミン剤を調製する数個の合成プロトコルを、実施例２〜５にて、以下で示し、そして図式３でさらに描写する。
【０１７６】
（実施例２）
（フェニラミン様シリーズ１１実験）
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソブチル（１１ｅ））
２０（０．７８２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、アクリル酸イソブチル（０．５６ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）の溶液を、７５℃で、２時間振盪し、次いで、乾燥状態までエバポレートして、粘稠な黄色オイルとして、１．０４ｇの１１ｅを得、これを、さらに精製することなく、使用した。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル１１ｂ、１１ｃおよび１１ｆは、同様に調製した（図式６におけるアクリル酸シクロペンチルの合成を参照））。
【０１７７】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソブチル（１１ｄ））
１１ｂ（１．２０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１５ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、約１５ｍｇ）を加えた。１時間後、不溶な固形物がなくなった後、ＴＬＣにより、酸１１ａの分解の証拠が明らかとなり、次いで、その混合物を、さらに４８時間攪拌した。この混合物を濃縮し、少量の１：１のヘプタン：酢酸エチルに懸濁し、濾過して不溶な固形物（３２３ｍｇ、１１ａ）を除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５６０ｍｇ（４３％）の１１ｄを得た。これらの構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。（プロパン酸エステル１１ｆは、同様に調製した（この手順は、１１ｆを調製する第二の方法に相当する））。
【０１７８】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸シクロペンチルシュウ酸塩（１１ｆ−Ｏｘ））
１１ｆ（８８５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の温エタノール（５．５ｍＬ）攪拌溶液に、１個のアリコートで、シュウ酸（１９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物は、１０秒間攪拌した後、固体になった。この固体塊を壊し、１．５時間攪拌した後、その固形物を吸引濾過により集め、そしてエタノールで洗浄した。乾燥した後、白色粉末（９６１ｍｇ、９６％）として、シュウ酸塩１１ｆ−Ｏｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析は、この生成物の構造と一致していた。（１１ｄのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０１７９】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチル、ＨＣｌ塩（１１ｃ−ＨＣｌ））
１１ｃ（８１２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）攪拌溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１．４５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、そして沸騰Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で再結晶して、クリーム白色粉末として、６０８ｍｇの１１ｃ−ＨＣｌ塩酸塩を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１１ｅのＨＣｌ塩は、同様に調製した）。
【０１８０】
カルボン酸１１ａのＨＣｌ塩は、１６ａ−ＨＣｌを調製するのに使用した様式と同じ様式で、調製した（１６シリーズに関する実験を参照）。
【０１８１】
（実施例３）
（フェニラミン様シリーズ１３実験）
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸メチル（１３ｂ））
２２（１．９９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（６９９ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。７５℃で３時間振盪した後、その反応混合物を、乾燥状態までエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、無色粘稠オイルとして、２．５４ｇの１３ｂが得られ、これは、放置すると、結晶化した。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル１３ｃおよび１３ｅは、同様に調製した）。
【０１８２】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソプロピル（１３ｄ））
１３ｂ（７９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨの分散液（約２０ｍｇの６０％オイル分散液）を加えた。得られた混合物を、直ちに、しっかりと栓をし、そして室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を乾燥状態までエバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、無色の粘稠オイルとして、０．７５ｇの１３ｄを得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル１３ｅおよび１３ｆは、それぞれ、イソブタノールおよびシクロペンタノールを使用して、同様に調製した（上で言及したように、１３ｅはまた、アクリル酸イソブチルを使用して、先の方法により調製した））。
【０１８３】
（３−［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソブチルシュウ酸塩（１３ｅ−オキサレート））
１３ｅ（５８３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（３ｍＬ）攪拌溶液に、シュウ酸（１３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えたが、沈殿物は形成されなかった。乾燥状態までエバポレートさせると、固形物が得られ、これを、沸騰イソプロピルアルコールから再結晶して、白色結晶性固形物として、６２２ｍｇの１３ｅシュウ酸塩（１３ｅ−オキサレート）を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１３ｃ、１３ｄおよび１３ｆのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０１８４】
カルボン酸１３ａは、１６ａを調製するのに従った様式と同じ様式で、調製した（１６シリーズについての実験を参照）。
【０１８５】
（実施例４）
（フェニラミン様シリーズ１５実験）
（［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソプロピル（１５ｄ））
アミン２０（７７９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸イソプロピル（５７５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、３当量）およびアセトニトリル（２８ｍＬ）の混合物を、還流状態で、一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、乾燥状態までエバポレートさせ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、オイルとして、０．７８ｇの１５ｄが得られ、これは、放置すると、結晶化した。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（酢酸エステル１５ｂおよび１５ｃは、同様に調製した）。
【０１８６】
（［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］エタン酸シクロペンチル（１５ｅ））
イソブチルアルコール（１０ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％オイル分散液２５８ｍｇ）の混合物に、（Ｎ２下にて）、１５ｂ（１．０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、その反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配したが、ここで、少量のブラインを加えて、乳濁液の形成を防止した。次いで、その有機層を除去し、その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、オイルとして、０．８ｇの１５ｅが得られた。（酢酸エステル１５ｆは、同様に調製した）。
【０１８７】
（［４−（ジフェニルメチリデン）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソプロピルシュウ酸塩（１５ｄ−オキサレート））
１５ｄ（９１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）攪拌溶液に、シュウ酸（２３４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、１５分間にわたって、−１５℃まで冷却した後、その固形物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥して、白色結晶固形物として、８９１ｍｇの１５ｄ−オキサレートを得た。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１５ｃ、１５ｅおよび１５ｆのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０１８８】
（実施例５）
（フェニラミン様シリーズ１６実験）
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸メチル（１６ｂ））
２２（２．１８ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．４４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５．５４ｇ、４．６当量）の混合物を、還流状態で、一晩攪拌し、乾燥状態までエバポレートし、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、白色固形物として、１．３ｇの１６ｂを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（１６ｃおよび１６ｄの酢酸エステルは、同様に調製した）。
【０１８９】
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソブチル（１６ｅ））
１６ｂ（７００ｍｇ）、イソブチルアルコール（１０ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％オイル分散液１５ｍｇ）の混合物を、密封バイアル中で調製し、そして７５℃で、３時間振盪し、引き続いて、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ二相混合物に注いだ。その水層を除去し、そしてＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、５：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、無色オイルとして、６６５ｍｇの１６ｅを得た。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（１６ｆの酢酸エステルは、同様に調製した）。
【０１９０】
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸イソブチルシュウ酸塩（１６ｅ−オキサレート））
シュウ酸（１６０ｍｇ）、１６ｅ（６５０ｍｇ）およびイソプロピルアルコールの混合物を、乾燥状態までエバポレートした。得られた固形物を、沸騰イソプロピルアルコールから再結晶して、白色結晶性固形物として、６７２ｍｇの１６ｅシュウ酸塩（１６ｅ−オキサレート）を得た。その生成物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（１６ｃ、１６ｄおよび１６ｅのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０１９１】
（［４−（ジフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］エタン酸、ＨＣｌ塩（１６ａ−ＨＣｌ））
水酸化ナトリウム（６．１ｇ）、水（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）の混合物を振盪した。１６ｂ（７４７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）に、得られた二相混合物の下層および上層の両方の４分の１を加えた。一晩攪拌した後、その反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、濃ＨＣｌで酸性化した。その有機層を除去した後、その水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥状態までエバポレートし、エタノールで水分を除去して、ガラス状固形物として、８０１ｍｇの１６ａ−ＨＣｌを得、これを、擦り落として、粉末にした。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにより、この固形物がＨＣｌおよび１６ａ酢酸塩の９：１混合物からなっていることが明らかとなった。
【０１９２】
（図式３）
【０１９３】
【化３１】
2005529840.tif 000020
（抗ヒスタミン剤の合成）
シリーズ６および１８の抗ヒスタミン剤を調製するための合成プロトコルは、それぞれ、実施例６および７にて、以下で示し、それぞれ、図式４および５でさらに描写する。
【０１９４】
（実施例６）
（ジフェンヒドラミン様シリーズ６実験）
（４−（ジフェニルメトキシ）−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン（４ａ））
４−（ジフェニルメトキシ）−１−（メチル）ピペリジン（これは、その市販のＨＣｌ塩を中和することにより調製した；４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）を、無水トルエン（２０ｍＬ）中にて、室温で、窒素下にて、攪拌した。５分間にわたって、クロロギ酸エチル（４．６６ｇ、４３ｍｍｏｌ、４．１ｍＬ、３当量）を滴下すると、相当な泡立ちが認められた。その混合物を、油浴（浴温１０４℃）を使って、１時間のうちに、還流状態まで加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そこで、さらにクロロギ酸エチル（４ｍＬ）を加えた。この混合物を、還流状態（浴温＝１０４℃）で、７時間加熱し、再度、室温まで冷却した。冷却した混合物を濃縮し、その残留物を乾燥カラムクロマトグラフィー（４×８．５ｃｍシリカ床；２：１のヘプタン：酢酸エチル）で精製して、僅かに黄色のオイルとして、３．４９ｇ（７２％）の４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致していた。
【０１９５】
（４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（５））
（４−（ジフェニルメトキシ）−１−（エトキシカルボニル）ピペリジン（４ａ）（１１．４５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（７２ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（８．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）の冷水（１２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えると、僅かな程度の加熱が検出された。その混合物を、還流状態で、１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を、引き続いて、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．５時間攪拌して、得られた固形物を溶解した。それらの有機層および水層を分離し、その有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。別の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粘稠な黄色オイルとして、７．８８ｇ（８７．５％）の５を得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０１９６】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸メチル（６ｂ））
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（５）（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（９．５ｍＬ）の溶液を、予め加熱した環状振盪機に、７５℃で、３時間置いた。その黄色溶液を濃縮して、黄色オイルとして、１．８ｇ（９８％）の６ｂを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（プロパン酸エステル６ｃおよび６ｅは、同様に調製した）。
【０１９７】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソプロピル（６ｄ））
６ａ−ＨＣｌ（１．１４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の予め冷却した（氷浴）無水ＴＨＦ溶液に、攪拌しつつ、１個のアリコートで、塩化オキサリル（７．２７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を加えた。一旦、その初期の泡立ちが止まると、フラスコを窒素下にて密封し、その混合物を１．７５時間攪拌した。その磁気攪拌棒を、この溶液混合物から除去するとすぐに無水ＴＨＦで洗浄し、次いで、この混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色−白色固形物を得た。この固形物を、高真空下にて、１時間乾燥した。次いで、その固形物を２−プロパノール（１５ｍＬ）に懸濁し、そして４−エチルモルホリン（４４０ｍｇ、４００μＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．２８当量）を加えた。この懸濁液の上には、蒸気が形成され、そのスラリーは、約２分後、橙色−黄色溶液になった。２．５日間攪拌した後、この反応混合物を濃縮した。その残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＫＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。層分離し、その水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。両方の有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、９７６ｍｇ（８４％）の暗橙色−黄色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（２：１のヘプタン：酢酸エチル）で精製して、黄色オイルとして、７７４ｍｇ（６７％）の６ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより、その構造を確認した。（６ｆのプロパン酸エステルは、同様に調製した）。
【０１９８】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸イソプロピル（６ｄ）、代替手順）
６ｂ（３８４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８ｍＬ）攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、約１５ｍｇ）を加えた。僅か１時間後、不溶性固形物は存在していなかったものの、ＴＬＣにより、酸６ａの分解の証拠が明らかとなった。その反応が完結したことをＴＬＣで確認した後、その混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー用に、少量の２：１のヘプタン：酢酸エチルに溶解した。この不溶性固形物を濾過により単離すると（５８ｍｇ）、６ａであることが分かった。その溶液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、３００ｍｇ（７２％）の６ｄを得た。純度（ＬＣ／ＭＳ）：９９．６％（ｍ／ｚ＝３８１）。（プロパン酸エステル６ｆもまた、この代替手順により、調製した）。
【０１９９】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸塩酸塩（６ａ−ＨＣｌ））
６ｂ（５．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５８ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、水素化ナトリウム（１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１．９８当量）の水（１６ｍＬ）溶液をゆっくりと加えると、温度が僅かに上昇した。その溶液を、還流状態で、１．２５時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、そのｐＨを濃ＨＣｌ（約２．５ｍＬ）で２に調節した。次いで、その濃厚混合物をクロロホルム（３×８０ｍＬ；６ａ−ＨＣｌは、クロロホルムに溶解性である）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。それらの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色針状物（５．３ｇ、８６％）として、６ａ−ＨＣｌを得た。その構造は、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０２００】
（３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチルシュウ酸塩（６ｃ−Ｏｘ））
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸エチル６ｃ（５３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）攪拌溶液に、１個のアリコートで、シュウ酸（１３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。その混合物は、この添加が終わると、固体になり、そこで、さらに多くのエタノール（２ｍＬ）を加えて、攪拌を促進した。１時間攪拌した後、この固形物を吸引濾過により集め、そしてエタノール（２ｍＬ）で洗浄した。乾燥した後、白色粉末（５９５ｍｇ、９０％）として、シュウ酸塩６ｃ−Ｏｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析は、その構造と一致していた。（６ｄ、６ｅおよび６ｆのシュウ酸塩は、同様に調製した）。
【０２０１】
（図式４）
【０２０２】
【化３２】
2005529840.tif 000021
（実施例７）
（フェニラミン類似物シリーズ１８実験）
（４−（３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）プロピル）安息香酸（１８ａ））
（＋／−）−ブロモフェニラミン１７（これは、そのマレイン酸塩を中和することにより得た；３８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、無水ＴＨＦに溶解し、その溶液を、ドライアイス／アセトン浴にて、冷却した。その反応混合物に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン、９０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下して、赤色溶液を得た。２時間攪拌した後、その浴をゆっくりと室温まで暖めつつ、この溶液に、二酸化炭素を通気した。得られた混合物を一晩攪拌し、その反応を水（５００ｍＬ）でクエンチした。その水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を捨て、この水層を黄色ペーストになるまで濃縮した。このペーストを水酸化ナトリウム（１Ｎ、１５０ｍＬ）およびクロロホルム（２００ｍＬ）に温浸し、そして層分離した。その水層をクロロホルム（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。そのクロロホルム層を濃縮して、未反応１７（１７ｇ、４４％）を得た。その酢酸エチル層を濃縮して、１．４ｇの複雑な混合物を得、これを捨てた。その水層を粘性オイルに濃縮し、濾過して不溶性固形物を除去し、そしてエタノール（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解した。そのｐＨを、濃ＨＣｌ（約１７ｍＬ）を慎重に加えることにより、２に調節した。得られた溶液を濃縮し、１：１のメタノール：エタノールに溶解し、濾過して不溶なＮａＣｌを除去し、そして褐色オイル（１３ｇ）に濃縮した。このオイルをカラムクロマトグラフィー（８．５／１／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン）で精製して、白色固形物（３ｇ、８％）として、１８ａを得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析で確認した。
【０２０３】
（４−［３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）プロピル］安息香酸エチル（１８ｃ））
酸１８ａ（９２７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（５ｍＬ）中にて、室温で、２分間攪拌し、そして無水トルエン（４ｍＬ）を加えて、攪拌を促進した。１時間後、その混合物を濃縮した。エタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．３５ｍＬ）を加え、その暗黄色混合物を一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルとして、１８ｃを得た。フラッシュクロマトグラフィー（４／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、１８ｃ（１３６ｍｇ）が得られた。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。（エステル１８ｄ、１８ｅおよび１８ｆを、同様に調製した）。
【０２０４】
（４−（３−ジメチルアミノ−１−（２−ピリジル）プロピル）安息香酸エチル、シュウ酸塩（１８ｃ−Ｏｘ））
１８ｃ（１８５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、１個のアリコートで、シュウ酸（５２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この混合物は、３０秒間攪拌した後、固体になった。この固体塊を壊し、エタノール（０．７５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌した後、その固形物を吸引濾過により集め、引き続いて、エタノールで洗浄した。乾燥した後、白色粉末（１６７ｍｇ、７２％）として、シュウ酸塩１８ｃ−Ｏｘを得た。１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析は、この生成物の構造と一致していた。（１８ｅのシュウ酸塩を、同様に調製した）。
【０２０５】
【化３３】
2005529840.tif 000022
（トリプロリジンシリーズの合成）
トリプロリジンシリーズの調製のための合成プロトコルを、実施例８にて、以下で示し、スキーム６でさらに描写する。
【０２０６】
（実施例８）
（トリプロリジン様シリーズ７実験）
（６−ブロモ−２−ピリジル４−トリルケトン（３））
１．６  Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１３２ｍＬ）の攪拌冷却（−７８℃）溶液に、１時間２０分間にわたって、１（５０．０２ｇ、０．２１１ｍｏｌ）の溶液を加えた。−７８℃でさらに１５分後、ｐ−トルニトリル（２５．６４ｇ、０．２１９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を迅速に（４分間）加え、その反応混合物を、さらに４．７５時間攪拌した。この間、その温度が−７８℃から−２０℃へとゆっくりと上昇するように制御した。その反応系を、室温で、一晩攪拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして固形物になるまでエバポレートした。沸騰エタノールから再結晶すると、灰白色結晶性固形物として、３６．７４ｇのケトン３が得られた。その生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２０７】
（アクリル酸シクロペンチル）
シクロペンタノール（８８ｇ、１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）攪拌溶液に、その反応系の過熱を防止するのに十分に遅い速度で、塩化アクリロイル（７５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩放置し、セライトのパッドで濾過し、オイルになるまでエバポレートし、そして蒸留して、無色液体（沸点７４〜７９／約６０ｍｍＨｇ）として、アクリル酸シクロペンチルを得た。その生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２０８】
（（Ｅ）−３−［６−（４−トルオイル）−２−ピリジル］アクリル酸エチル（５ｃ））
ケトン３（１６．９０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（１５ｍＬ）およびアクリル酸エチル（１６ｍＬ）の混合物を攪拌し、そして７時間加熱した（１２５〜１３５℃の温浴）。４時間および６時間で、アクリル酸エチルの２個の追加アリコート（各７ｍＬ）を加えた。その反応系を室温まで冷却した後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注いだ。その水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８：１で開始）を使用する）にかけると、黄色結晶性固形物として、１５．４９ｇの５ｃを得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（ケト−アクリレート５ｅおよび５ｆは、それぞれ、アクリル酸イソブチルおよびアクリル酸シクロペンチルを使用して、同様に調製した）。
【０２０９】
（（２−ピロリジノエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド）
２−フェノキシエチルブロマイド（９０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１９．２ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびフェノール（８５４ｇ）の混合物を、溶融物になるまで加熱し、次いで、温油浴（１０７〜１１４℃）で、約２４時間攪拌した。その反応混合物を６：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）、９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３×０．５Ｌ）およびヘプタン（３００ｍＬ）で抽出して、オイルを得、これは、凝固した。この反応混合物をＤＭＳＯに溶解した後、その混合物を暖め、ピロリジン（１５０ｍＬ）で処理し、そして温油浴（５０〜５５℃）で、１．５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、結晶化のために種結晶を入れ、そして結晶化が完結したことが明らかとなるまで、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の量を増やして、ゆっくりと断続的に処理した。その固形物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、次いで、ヘプタンで洗浄し、そして減圧乾燥して、９０．２７ｇの所望生成物を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２１０】
（トリプロリジンＥ，Ｅ−７ｃ）
（２−ピロリジノエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（１７．２４ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）攪拌冷却（０℃）懸濁液に、約４分間にわたって、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン２５ｍＬの溶液を加えた。このイリド形成反応混合物を、０℃で、さらに１０分間攪拌し、続いて、５ｃ（４．５２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液の１個のアリコートを加えた。０℃で２分間だけ攪拌した後、その反応混合物を、水（１００ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５％ＭｅＯＨで開始）を使用する）にかけると、黄色結晶性固形物として、１．４２ｇ（２５％）のＥ，Ｅ−７ｃが得られ、また、２．４２ｇ（４２％）のＥ，Ｚ−７ｃが得られた。これらの生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳで確認した。（トリプロリジンエステルＥ，Ｅ−７ｅを、同様に調製した）。
【０２１１】
（トリプロリジンＥ，Ｅ−７ｆ）
Ｅ，Ｅ−７ｃ（１．１１６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のシクロペンタノール（１０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル分散２５ｍｇ）を加えた。反応フラスコに栓をした後、その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして飽和ブライン（３０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態までエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２％ＭｅＯＨで開始）を使用する）にかけると、粘稠オイルとして、１．０４ｇの所望生成物が得られた。その生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。（トリプロリジンエステルＥ，Ｅ−７ｄを、同様に調製した）。
【０２１２】
（トリプロリジンＥ，Ｅ−７ｅ−オキサレート）
Ｅ，Ｅ−７ｅ（１．６３ｇ）のＥｔＯＨ攪拌溶液に、シュウ酸（３６２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液を加えた。乾燥状態までエバポレートした後、得られたオイルをＥｔＯＡｃに溶解し、再度、乾燥状態までエバポレートすると、固形物が生成した。沸騰ＥｔＯＡｃから再結晶すると、灰白色粉末として、１．５９ｇのそのシュウ酸塩が得られた。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析で確認した。（７ｃ、７ｄおよび７ｆのＥ，Ｅ−異性体のシュウ酸塩を、同様に調製した）。
【０２１３】
【化３４】
2005529840.tif 000023
トリプロリジン酸Ｅ，Ｅ−７ａは、上記酸１１ａ、１３ａ、１５ａおよび１６ａを調製するのに使用した様式と類似の様式で、調製した。
【０２１４】
（実施例９）
（ドキセピン様シリーズ実験）
【０２１５】
【化３５】
2005529840.tif 000024
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２７．８ｍＬ、０．１８５３ｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、−７８℃まで冷却した。その温度を−６５℃〜−７８℃の間で維持しつつ、ｓ−ブチルリチウム（０．２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた（４０分間）。さらに２０分間攪拌した後、その温度を−６５℃〜−７８℃の間で維持しつつ、６０分間にわたって、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した４−クロロ安息香酸（１１．６０ｇ、０．０７４１ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。２時間後、ヨードメタンを加え、攪拌を１時間継続し、その時点で、冷却浴を外した。水（１６４ｍＬ）をゆっくりと加え、その反応混合物を室温まで昇温させた。次いで、層分離し、その水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＨＣｌで、ｐＨ１〜２まで酸性化した。引き続いて、その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下にて、６０℃で、乾燥して、化合物２（１０．６３ｇ、８４．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致していた。
【０２１６】
【化３６】
2005529840.tif 000025
化合物２（１０．６２ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（１１．３ｍＬ、１５５．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。その反応溶液を５時間還流し、溶媒を除去し、そのオイルを塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解した。その有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして乾燥して、化合物３（１０．８６ｇ、９４．４％）を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２１７】
【化３７】
2005529840.tif 000026
化合物４（１０．８６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−ブロモスクシンイミド（１５．７ｇ、８８．２ｍｍｏｌ．、１．５当量）を加え、続いて、過酸化ベンゾイル（０．０５ｇ）を加えた。その混合物を一晩還流した。次いで、この反応混合物を濾過し、その固形物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機濾液を濃縮し、そして乾燥して、化合物４（７．１ｇ、４５．８％）を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２１８】
【化３８】
2005529840.tif 000027
フェノール（２．７９ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を２−ブタノン（７５．０ｍＬ）に溶解し、そして炭酸カリウム（１１．１７ｇ、８０．８２ｍｍｏｌ．、３．０当量）を加え、続いて、化合物４（７．１ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ．、１．０当量）を２−ブタノン（７５．０ｍＬ）に溶解した。触媒量のヨウ化カリウム（０．０５ｇ）を加え、その混合物を一晩還流した。冷却した反応混合物を濾過し、それらの固形物を２−ブタノンで洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（７５ｍＬ）に入れて、そして５％ＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を濃縮し、そしてシリカゲルで精製して、化合物５（９．３２ｇ）を得た。その生成物の構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２１９】
【化３９】
2005529840.tif 000028
ＮａＯＨ（４．０ｇ、３．０当量）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した化合物５（９．３２ｇ、１．０当量）に加え、そして４５分間還流した。冷却後、溶媒を除去し、Ｈ２Ｏを加え（１００ｍＬ）、そして水層（水性抽出物−１）を酢酸エチルで洗浄した。その生成物を酢酸エチル層に抽出した。次いで、その有機相を水／５％ＮａＯＨ（３×７５ｍＬ）で抽出した（水性抽出物−２）。水性抽出物１および２の各々（これらは、合わせなかった）を、ＨＣｌで、ｐＨ１〜２まで酸性化した。得られた白色沈殿物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）に溶解した。溶媒を除去し乾燥した後、水性抽出物−１からは、一部は生成物であるが殆ど化合物１を含有する固形物１．６１ｇが得られ、また、水性抽出物−２からは、生成物（化合物６）５．６８ｇが得られた。それらの構造を、１Ｈ  ＮＭＲで確認した。
【０２２０】
【化４０】
2005529840.tif 000029
化合物６（６．０ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ．、１．０当量）をジクロロメタン（７５．０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（７．２ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ．、１．５当量）を加え、続いて、触媒量の三フッ化ホウ素エーテル錯体（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、４０℃まで４時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム（これは、勾配溶離液であるヘプタン／酢酸エチルを使用する）で精製して、化合物７（３．６９ｇ、６６．０％）を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０２２１】
【化４１】
2005529840.tif 000030
ケトン７をＭｃＭｕｒｒａｙ反応にかけた。従って、０℃で、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の亜鉛粉（５．３１ｇ、８１．２ｍｍｏｌ．、５．４当量）の混合物に、塩化チタン（４．０５ｍＬ、３６．８５ｍｍｏｌ．）をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を２．５時間還流した。Ｎ−カルベトキシ−４−ピペリドン（５．５ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ．、２．４当量）およびケトン７（３．６９ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ．、１．０当量）を無水ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に溶解し、このチタン（０）混合物に加え、その反応混合物を６時間還流した。次いで、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（１０％水溶液１５０ｍＬ）を加え、そして３０分間攪拌した。引き続いて、この混合物をセライトのパッドで濾過し、その固形物を酢酸エチルで洗浄した。層分離し、その有機相を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物８（８．１５ｇ、ＨＰＬＣで８０．０％の純度）を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０２２２】
【化４２】
2005529840.tif 000031
化合物８をエタノール（６０．０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化ナトリウム（１０．２ｇ、２５４．７６ｍｍｏｌ．、１２．０当量）のＨ２Ｏ（１５．０ｍＬ）中の水溶液を加え、一晩還流した。それらの固形物を濾過により除き、次いで、エタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、その油性残留物をジクロロメタン（１５５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に入れた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）て抽出し、その有機層と合わせた。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３．９５ｇの粗製化合物９を得た、化合物９の構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認し、その粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【０２２３】
【化４３】
2005529840.tif 000032
化合物９（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ．、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ．、２．０当量）、ハライド（５．２８ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ．、５．０当量）およびＤＭＦ（２５．０ｍＬ）を合わせ、そして一晩、１００℃まで加熱した。その粗反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）と混合した。有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカカラムで精製して、化合物１０（１．２ｇ）を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０２２４】
【化４４】
2005529840.tif 000033
化合物９（２．０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、アルデヒド（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を、窒素下にて、フラスコに入れ、そして０℃まで冷却した。制御したアリコートで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．６ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．９当量）を加え、そして０℃で、３０分間攪拌した。その反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、引き続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を１０分間攪拌した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、その粗製物質をシリカカラムで精製して、化合物１１（１．７２ｇ）を得た。その構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで確認した。
【０２２５】
【化４５】
2005529840.tif 000034
化合物１１（１．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（４０．０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ．、１３．０当量）のＨ２Ｏ（９．０ｍＬ）中の水溶液を加え、そして一晩還流した。その固形物を濾過により除き、次いで、溶媒を留去した。その残留物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そして２０分間攪拌した。得られた固形物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、化合物１２（１．５９ｇ）を得た。化合物１２の構造を、１Ｈ  ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよび元素分析で確認した。
【０２２６】
以下で示したスキーム７〜１５は、置換の度合いを変えて（すなわち、スペーサー分子上のＲ１およびＲ２位置での種々の置換基およびそれらの組合せ）、本発明の数種のドキセピン様化合物の合成を描写している。
【０２２７】
【化４６】
2005529840.tif 000035
【０２２８】
【化４７】
2005529840.tif 000036
【０２２９】
【化４８】
2005529840.tif 000037
【０２３０】
【化４９】
2005529840.tif 000038
【０２３１】
【化５０】
2005529840.tif 000039
【０２３２】
【化５１】
2005529840.tif 000040
【０２３３】
【化５２】
2005529840.tif 000041
【０２３４】
【化５３】
2005529840.tif 000042
【０２３５】
【化５４】
2005529840.tif 000043
【０２３６】
【化５５】
2005529840.tif 000044
（実施例１０）
睡眠−覚醒状態、運動活動および体温を、本発明の３つの抗ヒスタミン分類化合物の１１ｆ、１５ｆおよび６ｆを個々に含む３つの化学処方物で処置した雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいてモニタリングした。処置物を、ＣＴ−１８（概日時間、消灯後６時間）に投与し、増加したｎｏｎＲＥＭ睡眠時間、増加した睡眠持続により特徴付けられるが、ＲＥＭ睡眠阻害または反跳不眠の証拠がない、強い催眠剤効果を生じた。本発明の上で列挙された化合物を試験する際に利用される一般的な実験条件は、以下に記載される。
【０２３７】
（Ｉ．動物および外科的処置）
成体の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（外科的処置の時点で２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を麻酔（ネンブタール、６２ｍｇ／ｋｇ）し、そして慢性脳波（ＥＥＧ）記録および筋電図（ＥＭＧ）記録を可能にする頭蓋インプラントで外科的に調製した。体温および運動活動を、腹部に外科的に配置された小型送信機（Ｍｉｎｉｍｉｔｔｅｒ）を介してモニタリングした。頭蓋インプラントは、ＥＥＧ記録のためのステンレス鋼ネジ（２つの前頭部［ブレグマから＋３．２ＡＰ、±２．０ＭＬ］および２つの後頭部［−６．９ＡＰ、±５．５ＭＬ］）から成った。２つのテフロン（登録商標）コーティングされたステンレス鋼ワイヤを、ＥＭＧ記録のために項部菱形筋下に位置付けした。すべてのリード線を、外科的処置の前に小型コネクタにハンダ付けし、エチンオキシド中でガス殺菌した。インプラントアセンブリを、歯科用アクリルで頭蓋骨に取り付けた。最少３週間で、外科的処置の回復が可能であった。
【０２３８】
（ＩＩ．記録環境）
各ラットを、特注設計のステンレス鋼キャビネットの別個の、換気された区画内に配置された、その個体の個々の記録ケージ内に持続的に収容した。各Ｎａｌｇｅｎｅマイクロ隔離飼育器ケージをフィルタートップライザーおよび低トルク回転コミュテイター（ｌｏｗ−ｔｏｒｑｕｅ  ｓｗｉｖｅｌ−ｃｏｍｍｕｔａｔｏｒ）で強化した。食餌および水を自由に与えた。ケージから５ｃｍの４ワット蛍光灯を使用して、研究の間、２４時間の明暗周期（１２時間明期、１２時間暗期）を維持した。処置の前および後の少なくとも４８時間は、動物を平静にした。
【０２３９】
（ＩＩＩ．自動化生理学的モニタリング）
睡眠と覚醒状態を、「ＳＣＯＲＥ−２０００ＴＭ」−インターネットベースの睡眠−覚醒および生理学的モニタリングシステムを使用して決定した。このシステムにより、増幅されたＥＥＧ（帯域通過１−３０Ｈｚ；デジタル化速度４００Ｈｚ）、統合されたＥＭＧ（帯域通過１０−１００Ｈｚ）、遠隔測定を介した体温および非特異的運動活動（ＬＭＡ）、ならびに飲水活動を、連続的および同時にモニタリングした。覚醒状態を、ＥＥＧ特徴抽出およびパターンマッチングアルゴリズムを使用して１０秒ごとに、ＮＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠、覚醒またはθ優勢覚醒にオンライン分類した。分類アルゴリズムは、個々に教示されたＥＥＧ覚醒状態テンプレート、およびθ優勢覚醒からＲＥＭ睡眠を区別するためのＥＭＧ、および行動に依存する前後関係の規則（例えば、動物が飲水している場合、その動物は、覚醒している）を使用した。飲水および運動活動（ＬＭＡ）を１０秒ごとに別個の事象として記録し、一方、体温を１分ごとに記録した。運動活動を、ケージの下の遠隔測定受信器（Ｍｉｎｉｍｉｔｔｅｒ，Ｓｕｎｒｉｖｅｒ，Ｏｒｅｇｏｎ）により検出した。遠隔測定の測定値（ＬＭＡおよび体温）は、スコアリングアルゴリズムの一部ではなかった；従って、睡眠−スコアリングおよび遠隔測定データは、独立した測定値だった。
（ＩＶ．処置および研究計画）
（Ａ．処置のタイミング）  （ｉ）前の覚醒が、催眠薬の効果とポジティブに十分に相互作用したことおよび（ｉｉ）点灯前（処置後６時間）の処理効果の時間経過を見ることを可能にする時間が十分であることを裏付けるために、化合物をＣＴ−１８（活動優勢期間のピーク）で投与した。
【０２４０】
（Ｂ．投与のビヒクルおよび経路）  化合物を、滅菌した０．２５％または０．５％のメチルセルロース（２ｍｌ／ｋｇ）中に懸濁した。処置物を、腹腔内ボーラスとして投与した。
【０２４１】
（Ｃ．研究設計およびコントロール）  平行群研究設計を使用した。ビヒクルコントロールを、大きいプール（Ｎ＞２００）から引き出した：プールされたビヒクルコントロールのサブセットを、活性処置群の処置２４時間前のベースラインとの計算された一致に基づいて、選択した。
【０２４２】
（Ｄ．試験薬物）  本発明の３つの抗ヒスタミン性新規化学化合物（１１ｆ（３０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）および６ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）および１５ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ））を、基本研究のこの証拠について試験した。
【０２４３】
（試験化合物の結果）
１１ｆは、３０ｍｇ／ｋｇ処置および１０ｍｇ／ｋｇ処置（それぞれ、Ｎ＝１１および９（ここで、Ｎは、用量群当たりの動物数である））の両方の後、処置後３時間にわたり、総睡眠時間を有意に増加させ、そして睡眠時間長によって評価されるように、睡眠持続性を増大させた。処置後の最初の５時間の睡眠時間の間の、最大睡眠時間長（睡眠持続性の測定値）に対する効果  対  用量は、図１（ｃ）に示される。１１ｆは、ビヒクルコントロールに対して、１０ｍｇ／ｋｇ用量および３０ｍｇ／ｋｇ用量の両方で、睡眠持続性を増大した。Ｚｏｌｐｉｄｅｍの処置効果もまた、比較のために示される。
【０２４４】
運動活性における同時の低下は、１１ｆの睡眠誘導効果と平行した。これらの効果は、鎮静−催眠（ｈｙｐｎｏｔｉｃ）／催眠（ｓｏｐｏｒｉｆｉｃ）剤について原型的であり、そして鎮静催眠市場において先導的なＡｍｂｉｅｎ（登録商標）（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）の治療用量と比較して、同等またはより良好である。しかし、１１ｆは、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで、ＲＥＭ睡眠阻害も不眠症のリバウンドも生じなかった。ＲＥＭ睡眠阻害および不眠症のリバウンドは、現在市販される処方鎮静催眠剤において一般に観察される、所望でない副作用である。１１ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）、鎮静催眠のポジティブコントロール標準（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ、１０ｍｇ／ｋｇ）およびビヒクルコントロールから生じる、その用量の投与からの時間の関数としての総睡眠時間の比較は、図１（ａ）において、時系列プロットとして示される。この時系列プロットは、処置前後の睡眠パターンを示し、ここで、矢印は、１１ｆの主な催眠効果を示す。
【０２４５】
１１ｆ（ＨＹ２３２５）、Ｚｏｌｐｉｄｅｍおよびビヒクルコントロールについての、処置後最初の５時間の間の、ベースライン（ＢＬ）と比較した総睡眠時間（ＴＳＴ）に対する累積効果は、図１（ｂ）に示される。１１ｆ（３０ｍｇ／ｋｇ）は、Ｚｏｌｐｉｄｅｍ（１０ｍｇ／ｋｇ）よりも、より長いＴＳＴを誘導することが明らかである。
【０２４６】
ＨＹ２３２５−０１に関する本発明の化合物６ｆ（Ｎ＝５）および１５ｆ（Ｎ＝５）もまた、ビヒクルコントロール動物と比較して、処置後２〜３時間にわたって、非ＲＥＭ睡眠時間を増大させた。さらに、６ｆおよび１５ｆは、研究条件下で、ＲＥＭ睡眠阻害も不眠症のリバウンドも生じなかった。
【０２４７】
１１ｆ、６ｆおよび１５ｆは、本発明の代表的な新規抗ヒスタミン性催眠化学化合物である。１１ｆは、睡眠（例えば、睡眠時間および睡眠持続性（睡眠時間長））を、用量依存的様式で、実験ラットにおいて増大させた。６ｆおよび１５ｆの単一用量もまた、実験ラットにおいて睡眠を増大させた。
【０２４８】
本発明のさらなる化合物を、上記方法論を用いて試験し、その結果を、以下の表４に示す。
【０２４９】
【化５６】
2005529840.tif 000045
【０２５０】
【化５７】
2005529840.tif 000046
（実施例１１）
（１１系化合物についてのＨ１結合アッセイ）
（Ｉ．導入）
以下の結合アッセイは、上記の１１系化合物においてＨ１、Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３レセプターから公知の標準物質の置換によって実行され、ここで、Ｈ１は、ヒスタミンレセプターであり、そしてＭ１、Ｍ２、およびＭ３は、ムスカリンレセプターである。
【０２５１】
ヒスタミンレセプターであるＨ１に対する結合研究は、結合親和性を示し、従って、結合アッセイの結果は、この化合物の活性の指標である。
【０２５２】
さらに、ムスカリンレセプターに対する結合研究は、これらの化合物が、この化合物の抗コリン作用性活性を引き起こすムスカリンレセプターに結合する程度を示す。ムスカリンレセプターへの結合は、多数の公知の抗ヒスタミンのいくつかの所望されない副作用（例えば、口内乾燥）をもたらす。Ｍ１−Ｍ３レセプターへの化合物の結合の減少は、化合物のヒスタミンレセプターに対する特異性が、ムスカリンレセプターに対する特異性よりも高いという指標である。さらに、ヒスタミンレセプターに対して増大した特異性を有する薬物は、より小さい抗コリン作用性副作用を有する。
【０２５３】
【化５８】
2005529840.tif 000047
【０２５４】
【化５９】
2005529840.tif 000048
【０２５５】
【化６０】
2005529840.tif 000049
【０２５６】
【化６１】
2005529840.tif 000050
【０２５７】
【化６２】
2005529840.tif 000051
【０２５８】
【化６３】
2005529840.tif 000052
【０２５９】
【化６４】
2005529840.tif 000053
（３．結果）
上記に記載するように、表５におけるデータは、１１系組成物で実行されるアッセイの結果を示す。
【０２６０】
【化６５】
2005529840.tif 000054
（４．結論）
Ａ、表４におけるデータによって示される興味深い傾向は、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランエステルが、非酸素置換エステルよりもＨ１レセプターに対してより大きな親和性を示すように見えることを示す。
【０２６１】
この増加した親和性は、水溶性が増す兆候であり得、あるいは、その変化した環状配座は、立体性質上にエステルのカルボニルに任意の影響を有し得る（例えば、酸素の存在に起因する環状配座における有益な変化）。あるいは、酸素の存在が、他の方法においてそれ自身に分子の物理的性質の変化を引き起こし得（例えば、電気的性質は、エステルの切断の調節を援助する）、あるいは、酸素の存在が、レセプターとの結合相互作用の増加を通してレセプターの親和性を加える。
【０２６２】
Ｂ、さらに、このデータは、組成物が、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３レセプターと比較して、Ｈ１レセプターに対してより強い親和性を有することを示し、上記に記載のように、これらの薬物は、抗コリン作用性の副作用の軽減において生じるべきであることを示す。
【０２６３】
Ｃ、また、表４は、鏡像異性の化合物に関する結合データを示し、１１時間および１１ｇで、Ｈ１レセプターに対する結合親和性の十分な違いを生じないが、ムスカリン様レセプターに対する結合親和性の十分な違いは示す。これは、ムスカリン様レセプターが立体化学の特性を有し得ることを示し、従ってレセプターの選択性は、副作用の軽減を提供する治療的化合物の選択における補助に使用され得る。
【０２６４】
Ｄ、さらに、表４のデータから治療的なエステル化合物に相補的な酸が、ムスカリン様レセプターに対する検出可能な親和性を失うようであり得る。上記に記載されるように、この特性は、この治療的化合物の抗コリン作用性の副作用の軽減のために使用され得る。
【０２６５】
（実施例１２）
（付加的化合物系に関するＨ１結合アッセイ）
（１．導入）
以下の結合アッセイは、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３レセプターからの公知の標準の置換によって上記に記載の付加的化合物に関して実行され、ここでＨ１は、ヒスタミンレセプターであり、そしてＨ１、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３はムスカリンレセプターである。
【０２６６】
ヒスタミンレセプターＨ１に対する結合研究は、結合親和性を示し、従って、結合アッセイの結果は、化合物の活性の同定である。
【０２６７】
さらに、ムスカリンレセプターに対する結合研究は、組成物の抗コリン作用性の活性による組成物が、ムスカリンレセプターに結合する程度を示す。ムスカリンレセプターへの結合で、多くの公知である抗ヒスタミンの、いくつかの所望しない副作用（例えば、口内乾燥症）が生じる。化合物のＨ１レセプターへの結合と比較して、化合物のＭ１〜Ｍ３レセプターへの結合の減少は、化合物のヒスタミンレセプターに対する特異性が、ムスカリンレセプターに対する特異性よりも高いという兆候である。さらに、ヒスタミンレセプターに対する特異性が増した薬物は、低下した抗コリン作用性の副作用を有する。
【０２６８】
（２．結合アッセイ）
Ｈ１に関する結合アッセイは、実施例１０に記載のものと同じであり、そしてＭ１、Ｍ２およびＭ３結合アッセイは、ヒト組み換え発現細胞に関する実施例１０に記載のこれらと同じである。
【０２６９】
（３．結果）
上記に記載のように、表６におけるデータは、本発明の種々の化合物で実行されるアッセイの結果を示す。
【０２７０】
【化６６】
2005529840.tif 000055
（４．結論）
このデータは、化合物が、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３レセプターと比較して、Ｈ１レセプターに対して強い親和性を有することを示し、上記に記載のように、これらの薬物は、抗コリン作用性の副作用の軽減において生じるべきであることを示す。
【０２７１】
（実施例１３）
（レセプター選択性の決定）
本発明の一実施形態において、Ｈ１の選択性は、関連の他のレセプターを増加させる（すなわち、アドレナリン作用の、ムスカリン作用の、ステロール作用の、そして他のレセプターでの結合由来の所望しない少数の副作用を伴い、高い催眠性の化合物が生じる）。      
【０２７２】
このことについて、ドキセピン様化合物である（８ａ）の比較アッセイを、レセプター選択性を決定するために、表７に示される種々のレセプター型を使用して実行した。以下に示す結果由来の証拠のように、Ｈ１に対する（８ａ）の選択性は、前駆分子ドキセピンを越えて劇的に改善された。
【０２７３】
【化６７】
2005529840.tif 000056
（参考文献）
１．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２（１１），２２７６〜２２８４および２２８５〜２２９０．
２．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７６、１７２〜１７６．
３．Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  １９９５，３６（１０）、９７３から９７９．
４．Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．１９８４，７３（１０）、１３３９〜１３４４．
（参考文献による組み込み）
全ての特許の全体内容、公開された特許出願および上記に記載の参考文献は、この結果、参考文献に従い、それらの全てにおいて明白に上記に組み込まれた。
（等価物）
過度の単調な実験を行うことなく、これら当業者が認識しあるいは、確認することが可能である、本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を特に上記に記載した。このような等価物は、以下の特許請求の範囲の見地において包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０２７４】
【図１】図１Ａ〜１Ｃは、睡眠障害に関連したパラメータに対する本発明の化合物の効果を描写しているグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｄ】図２Ｄは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｅ】図２Ｅは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｆ】図２Ｆは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図２Ｇ】図２Ｇは、表示したレセプターへの参照化合物の結合を描写しているグラフである。
【図１】
2005529840.tif 000073
【図２Ａ】
2005529840.tif 000074
【図２Ｂ】
2005529840.tif 000075
【図２Ｃ】
2005529840.tif 000076
【図２Ｄ】
2005529840.tif 000077
【図２Ｅ】
2005529840.tif 000078
【図２Ｆ】
2005529840.tif 000079
【図２Ｇ】
2005529840.tif 000080
【国際調査報告】
2005529840.tif 000081
2005529840.tif 000082
2005529840.tif 000083
2005529840.tif 000084