(57)【要約】本発明は、架橋ポリ（エチレンオキサイド）に基づく膜の新規の調製方法に関する。この方法は、ａ）上記エチレンオキサイドの重合体又は共重合体を、単独で又は水溶性ポリマーと混合して、光開始剤又は架橋剤の有効量の存在下で、水、有機溶剤、又はあらゆる比率の水及び有機溶剤の混合物からなる溶剤系に溶解させること、ｂ１）この溶剤系が有機溶剤のみから構成されている場合、得られた溶液を溶剤系が蒸発するまで乾燥して乾燥膜を得、得られた膜を、ポリマーの重量に対して１０〜１００重量％の量の水を吸収することを可能にする条件下で処理するか、ｂ２）または、この溶剤系が水又は水と有機溶剤の混合物から構成されている場合、得られた溶液を溶剤系が蒸発するまで乾燥して、ポリマーの重量に対して１０〜１００重量％の量の水を含む膜を得ること、ｃ）得られた膜を、架橋を可能にするための充分な期間、２００〜４００ｎｍの波長の紫外線を用いて照射することからなる工程から構成される。用途：特に薬学又は化粧分野において有用な生体材料【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ポリ（エチレンオキサイド）に基づいた膜を調製する方法であって、
ａ）前記エチレンオキサイドの重合体又は共重合体を、単独で又は水溶性ポリマーと混合して、光開始剤又は架橋剤の有効量の存在下で、水、有機溶剤、又はあらゆる比率の水及び有機溶剤の混合物からなる溶剤系に溶解させること、
ｂ１）この溶剤系が有機溶剤のみから構成されている場合、得られた溶液を溶剤系が蒸発するまで乾燥して乾燥膜を得、得られた膜を、ポリマーの重量に対して１０〜１００重量％の量の水を吸収することを可能にする条件下で処理するか、
ｂ２）または、この溶剤系が水又は水と有機溶剤の混合物から構成されている場合、得られた溶液を溶剤系が蒸発するまで乾燥して、ポリマーの重量に対して１０〜１００重量％の量の水を含む膜を得ること、
ｃ）得られた膜を、架橋を可能にするための充分な期間、２００〜４００ｎｍの波長の紫外線を用いて照射すること
からなる工程から構成されることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記水溶性ポリマーが多糖であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記多糖がセルロースポリマー、ペクチン、カラゲナン、及びアルギン酸塩、特にアルギン酸ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記セルロースポリマーが
四級化ヒドロキシエチルセルロース等のカチオン性セルロースエーテル；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース等の非イオン性セルロースエーテル；並びに
カルボキシメチルセルロース等のアニオン性セルロースエーテル
からなる群から選択されるポリマーであることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ１）における水の吸収を可能にする膜の処理が、得られた乾燥膜を水蒸気に、好ましくは水蒸気の制御された雰囲気下の閉鎖された室内で、曝すことにより行うことを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリ（エチレンオキサイド）が１００，０００〜８，０００，０００の分子量を有することを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記光開始剤が、ベンゾフェノン及びベンゾフェノンの誘導体等の芳香族ケトン、及び、ショウノウキノン等のキノンからなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記架橋剤が、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールトリメタクリレート、単糖ジアクリレート、エチレングリコールアクリレート、及びトリアシルグリセロールから選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、架橋ポリ（エチレンオキサイド）に基づいた膜を調製する新規の方法、得られた膜、及び、特に生体材料としてのそれらの使用に関する。
本発明は、特に薬学、化粧品、形成外科及び食品工業の分野で用いることができる。
【０００２】
ヒドロゲルは、充分な量の水溶液を保持する３次元高分子網状構造であり、特別な物理化学的性質のため、食品工業、製薬工業、又は化粧品工業といった様々な分野において、数多くの用途に用いられて来たということが知られている。
これらのヒドロゲルの中でも、ポリ（エチレンオキサイド）に基づいたものは、特に製薬的用途への確かな可能性により、重要な最近の開発の主題とされている。
【０００３】
今日に至るまで、ポリ（エチレンオキサイド）に基づいた網状構造を調製するために、３つの主要な手順がある：
−水素結合の形成、疎水的相互作用又はイオン的相互作用による物理的架橋；
−３次元網状構造を誘導し得る多官能基を添加することによる化学的架橋；及び
−再配列により３次元網状構造を形成し得るフリーラジカルの発生が可能な条件下で、エネルギーの供給、特にガンマ線又は紫外線の照射による架橋。
【０００４】
ガンマ線によるポリ（エチレンオキサイド）の架橋は、特に、純粋なポリ（エチレンオキサイド）に関して特許文献１及び特許文献２に記載されており、ポリ（エチレンオキサイド）、及び、天然又は合成の水溶性ポリマーの混合物に関して、特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６に記載されている。
紫外線によるポリ（エチレンオキサイド）の乾燥膜の架橋は、高エネルギーバッテリーの分野において用い得る塩化錯体の調製に関する非特許文献１に記載されている方法において言及されている。
【０００５】
より具体的には、この先行技術文献に記載されている方法は、
ａ）ポリ（エチレンオキサイド）を、単独で又はポリ（メチレンオキサイド）と混合して、光開始剤の存在下で、極性有機溶剤に溶解させること、
ｂ）０．５ｍｍ未満の厚さを有する膜を得るため、得られた溶液を６０℃、減圧下で１２時間乾燥すること、
ｃ）得られた乾燥膜を、架橋を可能にするための充分な期間、１９０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長の紫外線に曝すこと
からなる工程で構成される。
【０００６】
この先行技術文献に記載されている方法は、相対的に劣る架橋性質をもたらすことが認められており、得られた膜の不充分な機械的性質によりそのことが明らかになる。
より具体的には、架橋は試料の非晶質部分で優先的に起こるので、架橋の不均質な分布が認められ、特にポリ（エチレンオキサイド）の高い結晶性が原因である。
【０００７】
このように、非特許文献１に記載されている方法は、ポリ（エチレンオキサイド）に基づいた膜の制御不能かつ不均質な架橋をもたらし、結果として、機械的強度又は伸びの性質のような物理的性質を不充分にして、単純な架橋樹脂ではなく、とりわけ、水中で均一に膨張したハイドロゲルを必要とする分野において、その適用の可能性を制限する。
【特許文献１】米国特許ＵＳ３，２６４，２０２
【特許文献２】米国特許ＵＳ３，４１９，００６
【特許文献３】米国特許ＵＳ３，８９８，１４３
【特許文献４】米国特許ＵＳ３，９９３，５５１
【特許文献５】米国特許ＵＳ３，９９３，５５２
【特許文献６】米国特許ＵＳ３，９９３，５５３
【非特許文献１】ＵＳ  Ｈ  １６６６
【０００８】
このような状況下で、本発明の目的は、制御され均一な架橋を可能にして、従来技術の教示に従って得られる生産物と比べて機械的性質、及び特に強度の機械的性質が改善された膜を与える、架橋ポリ(エチレンオキサイド)に基づいた膜を調製する新規の方法を提供することからなる技術的問題を解決することである。
【０００９】
この技術的課題は、ポリ（エチレンオキサイド）マトリックスの結晶度を少なくし、または少なくとも微結晶の大きさを減少させることができるよう照射の前に膜の吸水を制御することにより、特に容易かつ効果的で工業的規模において用いることができる方法で解決することが可能であったことが発見され、このことが本発明の基礎を構成している。
【００１０】
この方法は、ポリ（エチレンオキサイド）膜の調製の範囲内だけでなく、エチレンオキサイドの共重合体、特にエチレンオキサイドとプロピレンオキサイド（ＰＯ）との共重合体、又は、更に、エチレンオキサイドとブチレンオキサイド（ＢｕＯ）との共重合体に基づいた膜の調製の範囲内にも適用することができる。
このような共重合体は、ブロック共重合体、ランダム共重合体又はグラフト共重合体であってもよい。
【００１１】
更に、ポリ（エチレンオキサイド）以外の更なるポリマーの存在が、得られたハイドロゲルの性質の範囲を相当大きくすることを可能にする、ということが言及されている。
【００１２】
このように、第一の側面によると、本発明は、架橋ポリ（エチレンオキサイド）に基づいた膜の調製方法に関し、
ａ）上記エチレンオキサイドの重合体又は共重合体を、単独で又は水溶性ポリマーと混合して、光開始剤又は架橋剤の有効量の存在下で、水、有機溶剤、又はあらゆる比率の水及び有機溶剤の混合物からなる溶剤系に溶解させること、
ｂ１）この溶剤系が有機溶剤のみから構成されている場合、得られた溶液を溶剤系が蒸発するまで乾燥して乾燥膜を得、得られた膜を、ポリマーの重量に対して１０〜１００重量％の量の水を吸収することを可能にする条件下で処理するか、
ｂ２）または、この溶剤系が水又は水と有機溶剤の混合物から構成されている場合、得られた溶液を溶剤系が蒸発するまで乾燥して、乾燥膜の重量に対して１０〜１００重量％の量の水を含む膜を得ること、
ｃ）得られた膜を、架橋を可能にするための充分な期間、２００〜４００ｎｍの波長の紫外線を用いて照射すること
からなる工程で構成されることを特徴とするものである。
【００１３】
本発明の範囲内で用いられるポリ（エチレンオキサイド）は、特定のタイプのポリ（エチレンオキサイド）に限定されない。しかしながら、好ましい実施態様によると、１００，０００〜８，０００，０００の分子量を有する。
【００１４】
同様に、本発明の方法は、様々な共重合体、特に、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイド（ＰＯ）の共重合体、又は、エチレンオキサイド及びブチレンオキサイド（ＢｕＯ）の共重合体を用いて行うことができる。
【００１５】
一般的に、これらの共重合体は、１００，０００〜４，０００，０００、好ましくは２００，０００〜２，０００，０００の分子量を有する。共重合体中のエチレンオキサイドの割合は、有利には、共重合体の重量に対してほぼ９０重量％程度である。
【００１６】
ポリ（エチレンオキサイド）とともに任意で用いる水溶性ポリマーは、当業者によく知られているいかなる水溶性ポリマーであってもよい。好ましくは、上記水溶性ポリマーは、多糖である。
有利に用いられる多糖の例としては、セルロースポリマー、ペクチン、カラゲナン、及びアルギン酸塩が挙げられる。
【００１７】
セルロースポリマーの例としては、
四級化ヒドロキシエチルセルロース等のカチオン性セルロースエーテル；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロース等の非イオン性セルロースエーテル；並びに
カルボキシメチルセルロース等のアニオン性セルロースエーテル
が挙げられる。
アルギン酸塩の例は、アルギン酸ナトリウムである。
【００１８】
ベンゾフェノン及びベンゾフェノンの誘導体等の芳香族ケトン、及び、ショウノウキノン等のキノンは、水素供与性分子から水素原子を取り出す能力があり、工程ａ）において用いることができる光開始剤の中から列挙することができる。
【００１９】
ペンタエリスリトールトリアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールトリメタクリレート、単糖のジアクリレート、エチレングリコールアクリレート、及び、トリアシルグリセロールは、工程ａ）において用いることができる架橋剤の中から列挙することができる。
【００２０】
ある実施態様によると、水なしの有機溶剤を溶剤系として用いた場合、工程ｂ１）における水の吸収を可能にする膜の処理は、上記溶剤を乾燥することにより得られる乾燥膜を水蒸気に、好ましくは水蒸気の制御された雰囲気下の閉鎖された室内で曝すことにより行われる。
典型的には、乾燥膜のポリ（エチレンオキサイド）の結晶度は、７０％程度であり、水の吸収後に減少する。
【００２１】
上述の乾燥工程は、溶剤系が有機溶剤からなる場合（工程ｂ１）、一般的に室温で行われ、溶剤系が水又は水−有機溶剤混合物からなる場合（工程ｂ２）、減圧下、３５℃のオーブンで４時間行われる。
【００２２】
本発明は、以下の実施例の補助により、より理解することができ、これらの実施例は決して本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例において得られた膜の性質は、以下の方法により決定された：
ゲル画分（ＧＦ）：照射された試料の重量を測定し、次いで、抽出するため、適切な溶剤、未架橋ポリマーの一部とともに、ソックスレー内に２４時間置く。次いで、残りの溶剤を除去するため減圧下で試料を乾燥し、更に乾燥する。ゲル画分は、抽出を経た試料の重量と、試料の最初の重量との比として定義される。
【００２３】
膨潤平衡（ＳＥ）：室温で、可溶部分があらかじめ取り出されている架橋ゲルの乾燥ディスクを、任意の溶剤中に７２時間置く。次いでハイドロゲルディスクを溶剤から取り出し、重量を測定し、次いで、一定の重量に到達するまで再び減圧下で乾燥し、そして、最終的に、再び重量を測定する。これら２つの重量（溶媒和したディスクの質量／乾燥したディスクの質量）の比が膨潤平衡の割合である。
【００２４】
ＤＳＣ結晶度（αＤＳＣ）：固体状のポリマーの微細構造は、これらのポリマーが一般に完全な結晶ではなく、結晶部分と非晶部分の混合形態であることを示している。それらをより詳しく特徴付けるため、結晶の概念は、分析する物質の融解エンタルピーと完全に結晶している参照ポリマーの融解エンタルピーとの比と定義された（Ｂ．Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈ、高分子物理学、Ｖｏｌ．３、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４）。
【００２５】
引張り強さ（σ）：試料を破壊するのに必要な力は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＥＮ  ＩＳＯ  ５２７−１に従って測定される（変形率：２５０ｍｍ／分、試料の直径：３０／６ｍｍ、作用させる力：４０Ｎ）。
【００２６】
伸び：破壊する前の試料の最大長さと、延ばす前の試料の最初の長さとの比であり、Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＥＮ  ＩＳＯ  ５２７−１に従って測定される。
含水率：試料中に含まれる水の質量と、試料の最初の質量との比である。
エンタルピー（ΔＨｍ）：ポリマーの融解エネルギーをＪ／ｇで表わし、示差走査熱量測定法により測定される。
【００２７】
実施例１：本発明に従ったポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）膜の調製
分子量１，０００，０００のポリ（エチレンオキサイド）３ｇを、勢いよく攪拌した状態のペンタエリスリトールトリアクリレート０．１５ｇを含むＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌに添加した。２２０μｍの最大膜厚が得られるまで均一な粘着性の溶液をガラスシャーレに注ぎ、自由大気中に溶剤を蒸発させることが可能な充分な期間、溶液を暗い状態で維持した。
得られた試料を、１時間、減圧下、室温で更に乾燥させた。
試料を長方形に切断し、ポリエステルシート型支持体に固定し、重量を測定し、下部に水を含む、閉鎖された容器（乾燥器）内に設置した。
全ての試料は、所望の含水量を得るための期間、３０℃で乾燥器内に保持した。吸収された水の量は、重量を測定することにより測定した。
２５℃で３０分間、放射エネルギーの２８％が紫外線領域のものである白い光を発する１５０Ｗ水銀ランプを用いて試料に照射させた。
膜の全ての範囲が、架橋の前に予め水和され、調製された。
【００２８】
これらの膜の膨潤平衡特性及びゲル画分特性を測定し、得られた結果を下記の表１に示した。
更に、これらの膜の熱的性質を測定し、得られた結果を下記の表２に示し、表２から、結晶度の割合の進展も、試料の最初の含水量の機能として確認することができる。
【００２９】
【表１】
2005513224.tif 000002
【００３０】
【表２】
2005513224.tif 000003
【００３１】
本発明の原型を明らかにするために、本発明に従って得られた、照射前に２７％の含水率を有する膜の特性を、非照射、又は、従来技術に従って照射された、水を含まないポリ（エチレンオキサイド）の膜のものと比較した。
得られた結果を下記の表３に示す。
【００３２】
【表３】
2005513224.tif 000004
【００３３】
表３が示すように、従来技術に従って乾燥状態で照射されたＰＥＯの膜（表の３行目）と、本発明に従って２５％及び６０％の水の存在下で照射された膜（表の４、５行目）とを比較した場合、ゲル画分は僅かに減少するのみであり、膨潤平衡の割合は明らかに改善され（４．２から１１．３を経て２０．７に変わった）、一方、引張り強さ及び伸びは、同じ程度（抵抗値が約２５０で、伸びが約６００）のままであることが明確に現れる。
この時、乾燥状態で非照射のＰＥＯ膜（表の２行目）を用いて比較を行うと、水の存在下で照射された膜は、引張り強度に関して非常に優れた性能を有し、より低い伸びによりそれが必然的に現れることが明らかである。更に、未処理の、つまり未架橋のＰＥＯ膜は、水の存在下で用いる方法がない。
【００３４】
このように、本発明の方法が、膨潤比及び／又は引張り強度のような、現在公知である生産物より改善された、かなり興味深い特性を有する新規の生産物を導く。
これらの結果は、上記表２を読むことで気付くように、水の存在が最初に存在するＰＥＯの結晶の割合を低くすることを可能にする、という事実と関連付けることができる。
【００３５】
実施例２：本発明に従ったポリ（エチレンオキサイド）（ＰＥＯ）／多糖膜の調製
分子量１，０００，０００のポリ（エチレンオキサイド）と多糖の混合物（合計量３ｇ）を、例えば、多糖がヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール（１：１）に基づき、かつ、ペンタエリスリトールトリアクリレート０．１５ｇを含む溶剤を用いるように、多糖の性質に依存する勢いよく攪拌した状態の１５０ｍｌの溶剤系に添加する。
均一な粘着性の溶液をガラスシャーレに注ぎ（膜厚２２０μｍ）、溶剤を自由大気中に蒸発させることができる充分な期間、溶液を暗い状態で維持した。
【００３６】
膜は、質量比が９：１、７：３及び５：５の混合物から調製され、１５０〜２５０μｍの膜厚を有する。
試料を、１時間、減圧下、室温で更に乾燥させた。
試料を長方形に切断し、ポリエステルシート型支持体に固定し、重量を測定し、下部に水を含む、閉鎖された容器（乾燥器）内に設置した。
全ての試料は、所望の含水量を得るための期間、３０℃で乾燥器内に保持した。吸収された水の量は、重量を測定することにより測定した。
２５℃で３０分間、試料から１ｃｍの位置に置かれた、全ての紫外線領域を放射する１５０Ｗ水銀ランプを用いて試料に照射した。
比較として、水を吸収導入する工程を除いて、上記で示した実験方法を利用することより、ポリ（エチレンオキサイド）及び多糖に基づいた膜を調製した。
【００３７】
本発明に従って調製された膜、及び比較のために調製されたものの特性を測定し、得られた結果を示す：
表４Ａでは、多糖がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である膜に関し、
表４Ｂでは、多糖がアルギン酸ナトリウム（Ａｌｇ）である膜に関し、
表４Ｃでは、多糖がキトサンである膜に関し、
表４Ｄでは、多糖がエチルセルロース（ＥＣ）である膜に関し、
表４Ｅでは、多糖がカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である膜に関し、
表４Ｆでは、多糖がカラゲナンである膜に関する。
これらの結果は、従来技術に記載されている方法に従って得られた膜と比較して、本発明に従って得られた膜が優れていることを示す。用いた多糖の種類がどのようなものであっても、これらの結果を比較できることが注目される。
【００３８】
【表４−１】
2005513224.tif 000005
【００３９】
【表４−２】
2005513224.tif 000006
【００４０】
【表４−３】
2005513224.tif 000007
【００４１】
【表４−４】
2005513224.tif 000008
【００４２】
【表４−５】
2005513224.tif 000009
【００４３】
【表４−６】
2005513224.tif 000010
【００４４】
実施例３：予め吸収された水分２５％の存在下における、架橋剤の機能に関するＰＥＯ膜の架橋の性質
【００４５】
【表５】
2005513224.tif 000011
【００４６】
ゲル画分に関する結果は、光開始及び架橋に関して、メタクリレートはアクリレート程有効ではない、という事実を明らかにする。
【００４７】
実施例４：本発明に従ったポリ（エチレンオキサイド）の共重合体の膜の調製
様々なポリ（エチレンオキサイド）／ポリ（プロピレンオキサイド）比の、ランダム及びブロックで両親媒性の共重合体を、従来から知られている技術に従って調製した。
特性を調べた後、本発明に従って架橋される膜の調製に、これらの共重合体を用いた。
定義された組成を有するポリ（エチレンオキサイド）共重合体３ｇを、勢いよく攪拌した状態のペンタエリスリトールトリアクリレート０．１５ｇを含むＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌに添加した。２２０μｍの最大膜厚が得られるまで、均一な粘着性の溶液をガラスシャーレに注ぎ、溶剤を自由大気中に蒸発させることが可能な充分な期間、溶液を暗い状態で維持した。
得られた試料を、１時間、減圧下、室温で更に乾燥させた。
試料を長方形に切断し、ポリエステルシート型支持体に固定し、重量を測定し、下部に水を含む、閉鎖された容器（乾燥器）内に設置した。
全ての試料は、所望の含水量を得るための期間、３０℃で乾燥器内に保持した。吸収された水の量は、重量を測定することにより測定した。
２５℃で３０分間、放射エネルギーの２８％が紫外線領域のものである白い光を発する１５０Ｗ水銀ランプを用いて試料に照射させた。
ポリ（エチレンオキサイド）含有量を変えた様々な種類の膜が調製された。
【００４８】
これらの膜の膨潤平衡特性及びゲル画分特性を測定し、得られた結果を下記の表６及び表７に示すが、機械的及び熱的な研究の結果も追加されている。
【００４９】
【表６】
2005513224.tif 000012
【００５０】
【表７】
2005513224.tif 000013
【国際調査報告】
2005513224.tif 000014
2005513224.tif 000015
2005513224.tif 000016
2005513224.tif 000017
2005513224.tif 000018
2005513224.tif 000019