(57)【要約】哺乳動物の癌の治療における、ビンブラスチン誘導体、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）の使用を提供する。ＡＨＶＢは、進行癌および転移性癌の治療に有効であることが見出された。有効投与量約２〜約３０ｍｇ／ｍ2を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物の癌の治療における、治療有効量の３’，４’−アンヒドロビンブラスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、前記癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌または軟組織肉腫である使用。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
治療を必要とする哺乳動物の進行癌の治療における、治療有効量の３’，４’−アンヒドロビンブラスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記進行癌が固形腫瘍である請求項３または４に記載の使用。
【請求項６】
前記進行癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌または軟組織肉腫である請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
前記進行癌が、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項３または４に記載の使用。
【請求項８】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記進行癌が転移性癌である請求項３または４に記載の使用。
【請求項１０】
前記転移性癌が、転移性軟組織肉腫または転移性神経内分泌系癌である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記転移性癌が転移性肺癌である請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記転移性肺癌が転移性非小細胞肺癌である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記進行癌が治療不応性癌である請求項３または４に記載の使用。
【請求項１４】
前記治療不応性癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌または軟組織肉腫である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記治療不応性癌が、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記進行癌が腺癌である請求項３または４に記載の使用。
【請求項１８】
前記腺癌が、膵臓癌または前立腺癌である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記腺癌が、乳癌または肺癌である請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳動物の癌の治療における、治療有効投与量の３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用であって、前記治療有効投与量が、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）約２〜約３０ｍｇ／ｍ2である使用。
【請求項２２】
前記投与量が、ＡＨＶＢ約１０〜約２１ｍｇ／ｍ2である請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記哺乳動物がヒトである請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が固形腫瘍である請求項２１から２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
前記癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌、軟組織肉腫、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項２１から２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記癌が進行癌である請求項２１から２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２８】
前記進行癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌、軟組織肉腫、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記癌が転移性癌である請求項２１から２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】
前記転移性癌が、転移性軟組織肉腫、転移性神経内分泌系癌または転移性肺癌である請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記転移性肺癌が転移性非小細胞肺癌である請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌が治療不応性癌である請求項２１から２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
前記治療不応性癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、軟組織肉腫、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記癌が腺癌である請求項２１から２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
前記腺癌が、膵臓癌、前立腺癌、乳癌または肺癌である請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物における膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌または軟組織肉腫の治療薬の製造における、３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用。
【請求項４０】
前記哺乳動物がヒトである請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
哺乳動物における進行癌の治療薬の製造における、３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用。
【請求項４２】
前記哺乳動物がヒトである請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記進行癌が固形腫瘍である請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記進行癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌または軟組織肉腫である請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項４５】
前記進行癌が、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項４６】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記進行癌が転移性癌である請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項４８】
前記転移性癌が、転移性軟組織肉腫または転移性神経内分泌系癌である請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記転移性癌が転移性肺癌である請求項４７に記載の使用。
【請求項５０】
前記転移性肺癌が転移性非小細胞肺癌である請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記進行癌が治療不応性癌である請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項５２】
前記治療不応性癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌または軟組織肉腫である請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記治療不応性癌が、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項５１に記載の使用。
【請求項５４】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記進行癌が腺癌である請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項５６】
前記腺癌が、膵臓癌または前立腺癌である請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記腺癌が、乳癌または肺癌である請求項５５に記載の使用。
【請求項５８】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
哺乳動物における癌の治療薬の製造における、３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用であって、前記治療薬が、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）約２〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるように処方される使用。
【請求項６０】
前記投与量がＡＨＶＢ約１０〜約２１ｍｇ／ｍ2である請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
前記哺乳動物がヒトである請求項５９または６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記癌が固形腫瘍である請求項５９から６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６３】
前記癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌、軟組織肉腫、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項５９から６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６４】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記癌が進行癌である請求項５９から６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６６】
前記進行癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌、軟組織肉腫、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記癌が転移性癌である請求項５９から６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６９】
前記転移性癌が、転移性軟組織肉腫、転移性神経内分泌系癌または転移性肺癌である請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記転移性肺癌が転移性非小細胞肺癌である請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記癌が治療不応性癌である請求項５９から６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７２】
前記治療不応性癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌、腎細胞癌、軟組織肉腫、肺癌、結腸直腸癌または乳癌である請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
前記癌が腺癌である請求項５９から６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７５】
前記腺癌が、膵臓癌、前立腺癌、乳癌または肺癌である請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記肺癌が非小細胞肺癌である請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）、および１つ以上の医薬的に許容される不活性もしくは生理的に活性な担体、希釈剤または補助剤を含む医薬組成物であって、前記ＡＨＶＢが、ＡＨＶＢ約２〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で哺乳動物に投与されるように処方される医薬組成物。
【請求項７８】
前記ＡＨＶＢが、ＡＨＶＢ約１０〜約２１ｍｇ／ｍ2の用量で哺乳動物に投与されるように処方される請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記哺乳動物がヒトである請求項７８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療の分野、特に抗腫瘍薬としてのビンカアルカロイドアンヒドロビンブラスチンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍増殖の抑制は、腫瘍崩壊性ビンカアルカロイドを単独でまたは他の抗腫瘍薬と併用して抗腫瘍薬として使用することによって、癌の化学療法において２０年以上にわたってある程度達成されている。広範囲の薬理学的活性を有する約３０のアルカロイドが、ツルニチニチソウ（ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ  ｐｌａｎｔ）として一般に既知のツルニチニチソウ（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅｕｓ）から抽出されている。これらのうち、ビンレウロシン、ビンロシジン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンのみが、重要な抗腫瘍活性を有する。特に、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは、単独の薬剤として、および他の抗腫瘍薬と併用して、癌化学療法において広く使用されている。天然アルカロイドに加えて、いつくかのビンカアルカロイド類似体が、官能基転位（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）または半合成法によって合成されている（Ｒ．Ｊ．Ｃｅｒｓｏｓｉｍｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：３５９−２７４，１９８３；Ｐ．Ｍａｎｇｅｎｃｙら、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４：３７６５−３７６８，１９７９；Ｒ．Ｍａｒａｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２２：４９−５４，１９８４）。
【０００３】
化学的に、これらのビンカアルカロイドは、炭素−炭素結合によって結合した下記の２つの核を有する不斉二量体構造を有する：ツルニチニチソウに含有されている主要アルカロイドであるジヒドロインドール核（ビンドリン）、およびインドール核カタランチン（図１）。ビンクリスチンとビンブラスチンとの構造の違いはＲ１位置にあり、ビンブラスチンとビンデシンはＲ２およびＲ３置換基に関して異なっている。
【０００４】
抗腫瘍性ビンカアルカロイドの作用機序は、まだ完全には解明されていない。しかし、抗腫瘍活性が、これらの化合物のチューブリン（微小管の塩基性タンパク質サブユニット）への高結合親和性に直接関係していることは確認されている（Ｒ．Ａ．ＢｅｎｄｅｒおよびＢ．Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｃｈａｂｎｅｒ編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｒｉｎｃ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｐｈｉｌ，ＰＡ，ｐ．２５６，１９８２；Ｗ．Ａ．Ｃｒｅａｓｅｙ，Ｈａｈｎ編、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａ，Ｖｏｌ．２，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｐ．４１４，１９７９）。一致した見解は、これらの物質が、微小管を形成するチューブリンの重合を阻害することによって、および解重合を誘発することによって、中期の細胞有糸分裂を阻止することである（Ｒ．Ｊ．ＯｗｅｌｌｅｎおよびＣ．Ａ．Ｈａｒｔｋｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３６：１４９９−１５０４，１９７６；Ｒ．Ｈ．ＨｉｍｅｓおよびＲ．Ｎ．Ｋｅｒｓｅｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３６：３７９８−３８０６，１９７６；Ｒ．Ｓ．Ｃａｍｐｌｅｊｏｈｎ，Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｋｉｎｅｔ，１３：３２７−３３２，１９８０）。このように、ビンカアルカロイドは、細胞周期特異性の抗有糸分裂剤、または紡錘体毒である。ビンカアルカロイドのチューブリンへの結合親和性は、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびビンデシンの細胞増殖阻害の相対的能力にあまり相関していない（Ｒ．Ｓ．Ｃａｍｐｌｅｊｏｈｎ、上記；Ｐ．Ｊ．ＦｅｒｇｕｓｏｎおよびＣ．Ｅ．Ｃａｓｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４５：５４８０−５４８８，１９８５）。従って、これらの物質の抗腫瘍活性の主要な違いは、それらの腫瘍組織保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）に関係していると考えられる（Ｐ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ、上記；Ｊ．Ｋ．Ｈｏｒｔｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：３９９５−４０００，１９８８）。同様に、ビンカアルカロイドの種々の毒性プロフィルも、固有チューブリン結合親和性よりむしろ組織の取込みおよび保持特性に関係していると考えられる。例えば、ビンクリスチンは、神経細胞における急速軸索原形質輸送の遮断において、ビンブラスチンまたはビンデシンより高い能力を有することが研究によって示されている（Ｓ．ＯｃｈｓおよびＲ．Ｗｏｒｔｈ，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１６：７０，１９７５；Ｓ．Ｙ．Ｃｈａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１１：２５１−２６４，１９８０）。さらに、それは、他の薬剤より４倍速く神経に取り込まれ（Ｚ．ＩｑｂａｌおよびＳ．Ｏｃｈｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１１：２５１−２６４，１９８０）、血漿クリアランスの長期終末除去段階（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）を示し、ビンクリスチン暴露が他のビンカアルカロイドより長いことを示唆している（Ｒ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，７：１７−２４，１９８０）。
【０００５】
種々の薬剤によって示される、それらの大きく複雑な分子構造に対して微細な化学的変化を考えると、ビンカアルカロイド間に観察される生体外および生体内差異は著しい。例えば、ビンクリスチンは、ヌードマウスに移植したヒト横紋筋肉腫の治療に極めて有効であるが、ビンブラスチンは、この系において活性でない（Ｎ．Ｂｒｕｃｈｏｖｓｋｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２５：１２３２−１２３８，１９６５）。この違いは、単に、Ｒ１位置のメチル基のアルデヒド基での置換の結果として生じる。さらに、この化学的置換は、毒物学プロフィルの変化を生じ、それによって、抹消神経障害（血液毒性の不存在下）はヒトにおいてビンクリスチンに関して用量制限的であり、貧血および白血球減少は一般に、ビンブラスチンに関して用量制限的である（Ｗ．Ｐ．Ｂｒａｄｓ，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｖｉｎｃａａｌｋａｌｏｉｄ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，９５−１２３，１９８０；Ｓ．Ｓ．Ｌｅｇｈａ，Ｍｅｄ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１：４２１−４２７，１９８６）。特に興味ある治療プロフィルが、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン、５’−ノルアンヒドロブラスチン）と称される新規半合成ビンカアルカロイドに関して観察されている。この化合物は、マウスＰ３８８およびＬ１２１０白血病に関して、ビンブラスチンおよびビンクリスチンほど有効でないが、ヒト肺癌由来の細胞に関しては、他のビンカアルカロイドが不活性であるのに対して活性である。（Ｓ．Ｃｒｏｓら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１６：１５−２０，１９８９）。さらに、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）に関する臨床試験は、非小細胞肺癌の治療におけるその有用性を裏付けている（Ａ．Ｄｅｐｉｅｒｒｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４：１５５−１１９，１９９１；Ａ．Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１１：９５７，１９９２）。この物質の毒性プロフィルは、血液毒性および非神経副作用が用量制限的であるという点で、ビンブラスチンに類似していると考えられる。
【０００６】
ビンクリスチンは、中枢神経系白血病、ホジキン病、リンパ性肉腫、細網肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫およびウィルムス腫瘍を包含する種々の癌の治療において、他の腫瘍崩壊薬と併用した静脈投与腫瘍崩壊薬として特に有用であることが示されている。それは、静脈内（ＩＶ）だけに使用され、髄腔内投与は一様に致命的である。週1回投与後、最も一般的な有害反応は脱毛であり、最も問題なのは元となる神経筋である。薬剤の週1回投与を使用した場合、白血球減少、神経炎痛、便秘および歩行困難の有害反応を生じうる。報告されている他の有害反応は、腹部痙攣、運動失調、垂足、体重減少、失明を伴う眼萎縮（ｏｐｔｉｃａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ  ｗｉｔｈ  ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）、一過性皮質盲、発熱、脳神経発現、足指の感覚異常および麻痺、多尿、排尿障害、口潰瘍形成、頭痛、嘔吐、下痢ならびに腸管の壊死および／または穿孔である。
【０００７】
Ｎｏｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（酒石酸ビノレルビン）は、カテランチン単位が構造修飾部位であるビンカアルカロイドである。その抗腫瘍活性も、主に微小管活性を阻害するその能力によるものであって、それによってチューブリンとの相互作用により中期の有糸分裂を阻害すると考えられる。それは、単独の薬剤として、または他剤と併用して進行非小細胞肺癌の治療に適応があり、静脈内経路によってのみ投与される。その副作用は、それが中度バシカント（ｖａｓｉｃａｎｔ）であるので、静脈炎または溢血損傷を含む。単独の薬剤としてのＮａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）の使用に基づく有害反応の研究は、グランキュロサイトペニア（Ｇｒａｎｃｕｌｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）を主要な用量制限毒性として示しているが、一般に、それは可逆性であり、経時的に蓄積性でない。感覚異常および知覚減退によって現れる軽度〜中等度抹消神経障害は、最も頻繁に報告される神経毒性であり、１０％の患者に発症する。軽度〜中等度の悪心は、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で治療されている患者の約３分の１に発症し、それよりわずかに少ない患者が、便秘、嘔吐、下痢、食欲不振および口内炎を経験する。
【０００８】
親構造に存在する水素／ヒドロキシル基ではなくカランチン核の３’，４’位置に二重結合を有する点でビンブラスチンと異なるビンブラスチン誘導体、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢまたはＡＶＬＢ）が記載されている。この化合物は、ビンクリスチンと比較して減少した毒性を有し、リンパ腫およびある種の固形腫瘍、特に、子宮頚癌、肺癌、乳癌、結腸癌の増殖を阻害することが示されている（米国特許第６，０１１，０４１号および第６，３２６，３７６号参照）。
【０００９】
この背景情報は、本発明に関連している可能性があると本出願人が考える既知の情報を示すものである。いずれの前記情報も本発明に対する先行技術を構成することを必ずしも意図するものではなく、そのように理解すべきでもない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、癌の治療、特に進行癌の治療における、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の１つの態様によれば、治療を必要とする哺乳動物の癌の治療における、治療有効量の３’，４’−アンヒドロビンブラスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用であって、該癌が、膵臓癌、神経内分泌系癌または軟組織肉腫である使用を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様によれば、治療を必要とする哺乳動物の進行癌の治療における、治療有効量の３’，４’−アンヒドロビンブラスチンまたはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、治療を必要とする哺乳動物の癌の治療における、治療有効投与量の３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用であって、該治療有効投与量が、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）約２〜約３０ｍｇ／ｍ2である使用を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様によれば、哺乳動物の膵臓癌、神経内分泌系癌または軟部組織肉腫の治療薬の製造における、３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様によれば、哺乳動物の進行癌の治療薬製造における、３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、哺乳動物の癌の治療薬製造における３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの使用であって、該治療薬が、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）約２〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるように処方される使用を提供する。
【００１７】
本発明の他の態様によれば、３’，４’−アンヒドロビンブラスチン（ＡＨＶＢ）、および１つ以上の医薬的に許容される不活性もしくは生理的に活性な担体、希釈剤または補助剤を含む医薬組成物であって、該ＡＨＶＢがＡＨＶＢ約２〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で哺乳動物に投与されるように処方される医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、哺乳動物の癌の治療におけるＡＨＶＢの使用を提供する。ＡＨＶＢを約２．５ｍｇ／ｍ2〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で患者に投与した第一相臨床試験は、ＡＨＶＢが、転移性癌を含む進行癌の治療に有効であることを示した。
【００１９】
定義
他に定義されない場合、本明細書に使用されている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２０】
３’，４’−アンヒドロビンブラスチンに関する「変異体」という用語は、側基の同類置換によって得られ、しかも３’，４’−アンヒドロビンブラスチンと同じかまたは類似した抗腫瘍特性を示す３’，４’−アンヒドロビンブラスチンの誘導体であるあらゆる化学構造物を意味する。
【００２１】
本明細書において使用される「進行までの時間」または「無進行生存」とは、治療の開始（または場合により、無作為化）から進行までの時間、または原因に関係なく、進行の存在なしに亡くなった患者の死までの時間を意味する。
【００２２】
本明細書において使用される「進行」とは、底（即ち、最良反応）と比較して、測定可能な病変の全体量の少なくとも２５％の増加、および／または新たな病変の出現を意味する。
【００２３】
本明細書において使用される「反応状態」とは、化学療法下の腫瘍または病変の挙動の測定値、即ち、観察される何らかの成長（疾患の進行）、安定性または縮小（完全なまたは部分的な反応）を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される「進行疾患」とは、患者における明白な疾患であって、手術または放射線治療のような局所治療法によって治癒しにくい明白な疾患を意味する。進行疾患は、局所進行癌、または転移性疾患を意味しうる。
【００２５】
本明細書において使用される「転移性疾患」という用語は、体の１つの部分から他の部分へ広がった疾患を意味する。
【００２６】
本明細書において使用される「再発」とは、進行疾患を有する患者の再発を意味する。本明細書において使用される「再発時間」とは、原発癌の初期発現から、化学療法を必要とする進行疾患の発現までの時間を意味する。
【００２７】
本明細書において使用される「侵襲性癌」という用語は、急速成長癌を意味する。「侵襲性癌」という用語は、乳癌または前立腺癌のようないくつかの癌に関して、所定の癌の再発時間のスペクトルの最初のほぼ３分の２以内に再発した進行癌を意味し、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）のような他の種類の癌に関しては、ほぼ全ての症例が侵襲性と考えられる急速成長癌を呈することを当業者は認識するであろう。このように、この用語は、特定の癌種の小区分を含むことができ、または他の癌種の全てを包含する場合もある。
【００２８】
本明細書において使用される、「侵襲性癌を有すると疑われる」という語句は、患者が腫瘍または病変を有し、該腫瘍または病変が、進行疾患の発生に関係した特徴、例えば侵襲性疾患を予測するマーカーを有している状況を意味する。特定の例において、侵襲性乳癌の指標は、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）の腫瘍である。または、腫瘍はＥＲ陽性の場合もあるが、患者は、結節陽性（ｎｏｄｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ）のような侵襲性疾患を予測する他のマーカーを示す場合もある。これらの状況において、補助療法が採用される場合がある。
【００２９】
本明細書において使用される「補助療法」という用語は、一次治療の効果を増大させるために付加される治療を意味する。癌において、補助療法は、全ての癌細胞を死滅させる可能性を高めるために手術（一次治療）後に行われる化学療法、ホルモン療法または放射線療法を一般に意味する。
【００３０】
本明細書において使用される「新補助療法」という用語は、一次治療の前に行われる治療を意味する。新補助療法の例は、化学療法、放射線療法およびホルモン療法である。
【００３１】
本明細書において使用される「ホルモン療法」という用語は、体の天然ホルモンを遮断することによって特定の癌（例えば、前立腺癌および乳癌）の成長を遅らせるかまたは停止させるために、ホルモンまたは抗ホルモン剤を患者に投与する治療法を意味する。
【００３２】
本明細書において使用される「ホルモン耐性癌」という用語は、ホルモン療法に反応しない癌を意味し、「ホルモン反応性癌」という用語は、ホルモン療法に反応する癌を意味する。
【００３３】
本発明によって治療し、安定化し、予防しうる癌の例は、白血病、癌腫、腺癌、黒色腫および肉腫であるがそれらに限定されない。癌腫、腺癌および肉腫は、「固形腫瘍」と呼ばれることも多い。一般に発現する固形腫瘍の例は、脳、胸、子宮頚管、結腸、頭頚部、腎臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃および子宮の癌、非小細胞肺癌ならびに結腸直腸癌であるがそれらに限定されない。
【００３４】
「白血病」という用語は、広義には、造血器官の進行性悪性疾患を意味する。白血病は、骨および骨髄における白血球およびその前駆体の不整な増殖および発生を一般に特徴とするが、未熟赤血球を冒す赤白血病のような他の血液細胞の悪性疾患も意味しうる。白血病は一般に、臨床的に下記に基づいて分類される：（１）疾患の期間および性質（急性または慢性）；（２）関係する細胞の種類（骨髄性（骨髄形成性）、リンパ性（リンパ行性）、または単球性）および（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加（白血性または非白血性（亜白血性））。白血病は、例えば、下記の白血病を包含する：急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、非白血球血症性（ａｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性白血病、血球始原細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈａｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、リンパ行性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、骨髄巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、形質細胞性白血病（ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ）、前骨髄細胞性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病および未分化細胞性白血病。
【００３５】
「肉腫」という用語は、筋肉、骨、軟骨または脂肪のような結合組織において生じ、胚結合組織のような物質から構成され、原線維または均質な物質の中に埋め込まれた緊密充填細胞から一般に成る腫瘍を一般に意味する。肉腫は、下記の肉腫を包含する：軟組織肉腫、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ  ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛上皮腫、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クップファー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨性肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫および血管拡張性肉腫。本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを肉腫患者の治療に使用する。別の態様において、肉腫は軟組織肉腫である。他の態様において、肉腫は、転移性肉腫、または肺への転移性肉腫である。
【００３６】
「黒色腫」という用語は、皮膚および他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するものとする。黒色腫は、例えば、下記の黒色腫を包含する：末端部黒子黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセイ黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫および表在拡大型黒色腫。
【００３７】
「癌腫」という用語は、上皮細胞から構成される悪性新生物であり、そのような新生物は、周辺に浸潤し、転移を生じることが多い。本発明によって治療しうる例示的癌腫は、例えば、下記の癌腫を包含する：細葉細胞癌、小葉癌、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様嚢胞癌（ａｄｅｎｏｉｄ  ｃｙｓｔｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支癌、肺胞細胞癌、気管支癌、大脳様癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌、絨毛癌（ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸癌、膠様癌（ｃｏｌｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、胴甲癌、皮膚癌、円柱細胞癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、円柱細胞癌（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、導管癌、硬性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｄｕｒｕｍ）、胎生期癌、脳様癌（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、類表皮癌、腺様上皮癌、外方増殖性癌、潰瘍癌、線維癌、ゲラチン様癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌（ｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、顆粒膜細胞癌、毛床癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎生期癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌、粘液癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫状癌、鼻咽腔癌、燕麦細胞癌、非小細胞癌、類骨癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、類骨癌（ｏｓｔｅｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳頭状癌、門脈周囲癌、上皮内癌（ｐｒｅｉｎｖａｓｉｖｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、棘細胞癌、粥状癌、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌（ｓｃｉｒｒｈｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、馬鈴薯状癌、球状細胞癌、紡鐘形細胞癌、海綿様癌、扁平上皮細胞癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、扁平上皮細胞癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、単線癌、血管拡張癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、血管拡張癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌および絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｖｉｌｌｏｓｕｍ）。本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを癌腫患者の治療に使用する。
【００３８】
「癌腫」という用語は、腺癌も包含する。腺癌は、腺（分泌）特性を有する器官を作る細胞において発生するか、または中空内臓の内側を覆う細胞、例えば胃腸管または気管支上皮において発生する癌腫である。その例は、乳房、肺、膵臓および前立腺の腺癌であるが、それらに限定されない。本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを、腺癌患者の治療に使用する。別の態様において、腺癌は乳癌である。他の態様において、腺癌は前立腺癌または膵臓癌である。
【００３９】
本発明に含まれるその他の癌は、例えば、下記の癌を包含する：ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、悪性膵島細胞腺腫、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、神経膠腫、精巣癌、甲状腺癌、食道癌、性器尿路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質細胞癌、中皮腫および骨芽細胞腫。
【００４０】
ＡＨＶＢの抗腫瘍活性
ＡＨＶＢは、ヒト癌細胞株パネルに対する有意な細胞毒性潜在性、および、ＳＣＩＤ／Ｒａｇ−２マウスにおけるヒトＨ４６０非小細胞肺癌腫瘍異種移植片に対する有意な活性を示している。７２時間の薬剤暴露を行うＭＴＴ細胞毒性アッセイを使用した生体外細胞毒性アッセイは、ＡＨＶＢが、Ｈ４６０非小細胞肺癌、Ｃ−４ヒト子宮頚癌、Ｋ５６２ヒト白血病およびＡ４３１ヒト類表皮細胞株に対して２０〜２４ｎＭのＩＣ５０値を有する活性細胞毒性薬剤であることを示している。同じ細胞株に対して生体外で試験した場合、ＡＨＶＢはＮａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）より約１０倍低い活性であった。しかし、驚くことに、ＡＨＶＢを固形腫瘍効力試験において生体外で試験した場合、それはＮａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）より高い効力であることがわかった。雄ＳＣＩＤ／Ｒａｇ−２マウスにＨ４６０細胞を皮下接種し、１２日間の腫瘍増殖後に、ＡＨＶＢおよびＮａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）を１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの投与量で１日目、５日目および９日目にＩＶ投与した。このモデルにおいて、ＡＨＶＢは、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）より高い腫瘍増殖阻害を生じ、より低い毒性であった（米国特許第６，０１１，０４１号および第６，３２６，３７６号）。これらの結果は、ＡＨＶＢが治療適用に望ましい薬理特性を有することを示しているが、ヒトにおける癌の治療に関するＡＨＶＢの効力および適切な投与量は判定されなかった。
【００４１】
癌患者における臨床試験
ヒトにおける癌の治療に関するＡＨＶＢの効力および適切な投与量を判定するために、ＡＨＶＢを臨床試験において試験することができる。当分野において既知であるように、臨床試験は、第一相、第二相、第三相および第四相と称される試験段階を経て進められる。
【００４２】
初めに、ＡＨＶＢを第一相試験において評価した（実施例参照）。一般に、第一相試験は、最良の投与方法（例えば、丸剤または注射）、投与頻度および化合物の毒性を判定するために使用される。第一相試験は、患者の体内における化合物の作用を評価する血液検査および生体組織検査のような検査室検査を含む場合が多い。第一相試験に関しては、小癌患者群を特定投与量のＡＨＶＢで治療する。この試験の間に、化合物に関する最大耐用量（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）を判定するために、一般に、患者群ごとに投与量を増加させる。この過程は、次の第二相試験に使用するのに適した投与量を判定するものである。
【００４３】
第二相試験は、ＡＨＶＢの有効性および安全性をさらに評価するために行われる。第二相試験において、第一相試験で有効であることがわかった投与量を使用して、ＡＨＶＢを特定の種類の癌または関連した癌の患者群に投与する。
【００４４】
第三相試験は、化合物が、標準的かまたは最も広く認められている治療にどの程度比肩するかを判定することに焦点を当てる。第三相試験において、患者を２つ以上の「群」の１つにランダムに割り付ける。例えば２群での試験において、１群は標準治療（対照群）を受け、他群はＡＨＶＢ治療（被験群）を受ける。
【００４５】
第四相試験は、化合物の長期的な安全性および有効性をさらに評価するために使用される。第四相試験は、第一相、第二相および第三相試験ほど一般的でなく、ＡＨＶＢが標準使用を承認された後に行われる。
【００４６】
臨床試験に関する患者の適性
参加者適性基準は、一般基準（例えば、年齢、性別、癌の種類）から、特定基準（例えば、過去の治療の種類および数、腫瘍の特徴、血球数、器官機能）に及ぶ。適性基準は、試験相によっても変化しうる。例えば、第一相および第二相試験において、基準は、異常な器官機能または他の要因により試験治療によるリスクがあると考えられる患者を除外することが多い。第二相および第三相試験において、疾患のタイプおよび段階、ならびに過去の治療の数および種類に関する付加的な基準を含むことが多い。
【００４７】
第一相癌試験は、他の治療選択肢が有効でなかった参加者１５〜３０名から一般に構成される。第二相試験は、化学療法、手術または放射線治療を既に受けたが、その治療が有効でなかった参加者最大１００人から一般に構成される。第二相試験の参加者は、過去に受けた治療に基づいて限定されることが多い。第三相試験は、数百〜数千の参加者から一般に構成される。この多数の参加者は、ＡＨＶＢと標準治療との事実上の有効性の差異があるかどうかを判定するために必要である。第三相は、疾患連続性をカバーするために、新たに癌と診断された患者から、広範囲な疾患を有する患者に及ぶ患者から構成しうる。
【００４８】
より狭く限定した集団におけるのと同じ程度に治療が有効であるかどうかを判定できないほど試験集団を多様にせずに、できる限り包括的であるように臨床試験を設計すべきことを当業者は理解しよう。特に第三相試験において、試験に含まれる集団が多様であるほど、結果を一般集団により適用することができる。各臨床試験相における適切な参加者の選択は、当業者の通常の理解の範囲と考えられる。
【００４９】
治療前の患者の評価
試験の開始前に、当分野で既知のいくつかの尺度を使用して、患者を先ず分類することができる。例えば、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）尺度を使用して、患者を先ず評価することができる。ＥＣＯＧ  ＰＳは、患者の機能障害によって測定される患者の疾患の進行を評価する、広く認められている基準であり、ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０は、機能障害がないことを示し、ＥＣＯＧ  ＰＳ  １および２は、患者が徐々に悪化する機能障害を有するがまだ歩行可能であることを示し、ＥＣＯＧ  ＰＳ  ３および４は、進行性障害および可動性欠如を示す。
【００５０】
患者の全体的な生活の質は、例えば、ＭｃＧｉｌｌ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＱＯＬ）（Ｃｏｈｅｎら（１９９５）Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ９：２０７−２１９）を使用して評価することができる。ＭＱＯＬは、身体的症状、身体的・心理的および実存的健康、扶養および全体的な生活の質を評価する。悪心、気分、食欲、不眠、可動性および疲労のような症状を評価するために、ＭｃＣｏｒｋｌｅおよびＹｏｕｎｇ（（１９７８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  １：３７３−３７８）によって開発されたＳｙｍｐｔｏｍ  Ｄｉｓｔｒｅｓｓ  Ｓｃａｌｅ（ＳＤＳ）を使用することができる。
【００５１】
患者は、疾患のタイプおよび／または段階、および／または腫瘍の大きさによって分類することもできる。
【００５２】
臨床試験におけるＡＨＶＢの投与
ＡＨＶＢは、試験参加者に一般に非経口投与される。１つの態様において、ＡＨＶＢを静脈注入によって投与する。静脈内注入による薬剤投与法は、当分野において既知である。一般に、静脈内注入は、ある時間、例えば６０分間にわたって行われる。
【００５３】
ＡＨＶＢの投与量範囲を試験することができる。前記に概説した試験は、ＡＨＶＢを、ビンブラスチンに一般に使用される投与量の１０倍までの濃度で安全に投与できることを示している。この情報および当分野で既知のビンブラスチンの有効投与量により、専門知識を有する医師は、臨床試験における使用に適したＡＨＶＢの適切な投与量を容易に決めることができる。ＡＨＶＢ治療の例示的投与量は、２．５ｍｇ／ｍ2〜３０ｍｇ／ｍ2の投与量範囲を含む。
【００５４】
薬物動態モニタリング
第一相基準を満たすために、一定の間隔で採取した試料、例えば血液または尿の化学分析によって、ＡＨＶＢの分布をモニターする。例えば、注入の開始後約７２時間まで、一定の間隔で試料を採取することができる。１つの態様において、ＡＨＶＢの各注入の開始後、０、０．３３、０．６７、１、１．２５、１．５、２、４、６、８、１２、２４、４８および７２時間で試料を採取する。
【００５５】
すぐに分析を行わない場合は、採取後に試料をドライアイス上に置き、次に、冷凍器に移し、分析が行えるまで−７０℃で保存する。当分野で既知の標準法を使用して、試料を分析用に調製し、存在するＡＨＶＢの量を、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量できる。
【００５６】
薬物動態データを得、臨床薬理学者と共同して分析し、そのデータを使用して、例えば、クリアランス、半減期および最大血漿濃度を判定することができる。
【００５７】
患者の転帰のモニタリング
臨床試験の評価項目は、評価されている化合物の有効性を示す測定可能な結果である。評価項目は、試験の開始前に設定され、臨床試験のタイプおよび相に依存して変化する。評価項目の例は、下記のものである：腫瘍反応率（腫瘍の大きさが特定量縮小した試験参加者の比率であって、一般にパーセントで示される）；無病生存率（癌の発生または再発なしに参加者が生存した期間であって、一般に月数で測定される）；生存率（参加者が生存した期間であって、一般に、臨床試験の開始から死亡までの期間）。進行癌および／または転移性癌に関しては、疾患安定化（疾患が安定化した試験参加者、例えば、腫瘍が増殖および／または転移を停止した試験参加者の比率）を評価項目として使用しうる。他の評価項目は、毒性および生活の質を包含する。
【００５８】
腫瘍反応率は、第二相試験に典型的な評価項目である。しかし、治療が参加者の腫瘍の大きさを縮小させ、無病生存期間を延ばしたとしても、生存期間を延ばさない場合もある。そのような場合、副作用および生存期間を延ばすことができないことのほうが、長い無病生存の利益より重大である場合がある。または、無腫瘍期間中の参加者の生活の質の向上が、他の要因より重大である場合もある。このように、腫瘍反応率は一時的であることが多く、参加者の長期生存利益を意味しない場合があるので、反応率は、第二相試験における治療有効性の妥当な尺度であり、参加者の生存および生活の質は、第三相試験における評価項目として一般に使用される。
【００５９】
医薬組成物
本発明は、１つ以上の医薬的に許容される、不活性もしくは生理的に活性な担体、希釈剤または補助剤と組み合わせてＡＨＶＢを含有する医薬組成物も提供する。ＡＨＶＢは、凍結乾燥し、所望であれば、他の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて、投与用の製剤を調製しうる。所望であれば、ＡＨＶＢを含有する医薬組成物は、１つ以上の他の活性成分、例えば、癌治療に有用な他の化学治療薬をさらに含んでよい。これらの組成物は、予想される投与経路に適した形態で提供される。本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを非経口投与用に処方する。別の態様においては、ＡＨＶＢを静脈内投与用に処方する。
【００６０】
注射可能な組成物として処方する場合、医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性の液剤または懸濁剤の形態にしうる。この液剤／懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および下記のようなＡＨＶＢ溶解または懸濁用の薬剤を使用して、既知の方法によって処方しうる。
【００６１】
水性懸濁剤は、好適な賦形剤と混合したＡＨＶＢを含有し、該賦形剤の例は下記のものである：懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；天然ホスファチドのような分散剤もしくは湿潤剤、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタ−デカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートも含有しうる。油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤシ油のような植物油または流動パラフィンのような鉱油に、活性成分を懸濁させることによって処方しうる。
【００６２】
滅菌注射可能製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用しうる許容される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル溶液、乳酸加リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液を包含するがそれらに限定されない。他の例は、溶媒または懸濁媒体として一般に使用されている滅菌固定油、および種々の無刺激固定油、例えば合成モノ−またはジグリセリドである。その他に、オレイン酸のような脂肪酸も、注射可能物質の調製に使用しうる。ＡＨＶＢを滅菌媒体または担体において非経口投与する場合、使用される担体および濃度に依存して、ＡＨＶＢを担体に懸濁しうるかまたは溶解しうる。都合のよいことに、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のような補助剤も、担体に溶解させることができる。
【００６３】
医薬組成物は、経口使用に適した剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤（前記）、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってもよい。経口使用される組成物は、医薬組成物に関して当分野で既知の方法によって製造でき、医薬的に洗練された口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤の群から選択される１つ以上の薬剤を含有しうる。錠剤は、下記賦形剤を包含する好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する：例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような粒状化剤および分解剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤。錠剤は被覆しなくてもよいし、または既知の方法によって被覆して、胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それによってより長時間の持続作用を与えることができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延物質を使用しうる。
【００６４】
経口使用される医薬組成物は、活性成分を、炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合するハードゼラチンカプセルであってもよく、または活性成分を、水、または落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような油性媒体と混合するソフトゼラチンカプセルであってもよい。
【００６５】
ＡＨＶＢを含有する水性および油性懸濁剤は、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、または１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有しうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールをさらに含有しうる。前記のような甘味剤および／または香味剤を添加することによって、口当たりのよい経口製剤を提供しうる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することによって保存できる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、水中油滴型乳剤の剤形であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンであってよく、あるいはこれらの油の混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム；天然ホスファチド、例えば大豆レシチン；あるいは脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導したエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。乳剤は、甘味剤および香味剤も含有しうる。
【００６７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを使用して処方しうる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤および／または香味剤と着色剤も含有しうる。
【００６８】
ＡＨＶＢは、薬剤の直腸投与用の坐剤の剤形で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製できる。そのような物質は、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールを包含する。
【００６９】
他の医薬組成物および医薬組成物の製造法は、当分野で既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（２０００）（前「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」）に記載されている。
【００７０】
本発明は、特定の投与量単位へのＡＨＶＢの処方も提供する。臨床試験によって決定されるＡＨＶＢの好適な投与量は、約２ｍｇ／ｍ2〜約３０ｍｇ／ｍ2である。従って、ＡＨＶＢ約２〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるように処方した医薬組成物が、本発明によって考えられる。医薬組成物は、単一用量単位または多重用量単位として提供しうる。１つの態様において、ＡＨＶＢ約５〜約２５ｍｇ／ｍ2の用量で投与されるように処方した単一用量単位を提供する。他の態様において、ＡＨＶＢ約１０〜約２１ｍｇ／ｍ2の用量で投与される単一用量単位を提供する。
【００７１】
ＡＨＶＢの投与
ＡＨＶＢは、生体の局所治療を必要とするかまたは全身治療を必要とするかに依存して、多くの方法で投与しうる。投与は、肺投与、例えば、噴霧器等による散剤またはエーロゾル剤の吸引または吹送；気管内投与；鼻腔内投与；表皮投与または経皮投与；経口投与または非経口投与であってよい。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射もしくは注入、あるいは頭蓋内、例えば髄腔内または脳室内投与を包含する。非経口注射については、ＡＨＶＢまたはＡＨＶＢを含有する医薬組成物を、他の溶質（例えば、前記のような溶液を等張性にするのに充分な食塩水またはグルコース）を含有する滅菌溶液の剤形で使用する。本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを非経口注入によって投与する。他の態様においては、ＡＨＶＢを静脈内（ＩＶ）注入によって投与する。
【００７２】
ＡＨＶＢは、例えば黒色腫の治療のために皮膚に適用されるローション剤またはクリームとして局所投与しうる。または、前記の錠剤、カプセル剤等のような剤形で、ＡＨＶＢを経口投与してもよい。全ての場合において、いずれの固体および液体組成物においても、活性成分の比率は、少なくとも、経口投与によって治療を受けている患者に所望の活性を与えるのに充分な比率である。吸入または吹送による投与については、ＡＨＶＢまたはＡＨＶＢを含有する医薬組成物を、水性または部分的に水性の溶液に処方することができ、次に、それをエーロゾル剤の剤形で使用できる。
【００７３】
投与されるＡＨＶＢの用量は、単一用量、多重用量または日用量のいずれにおいても変化し、用法は特に化合物の効力、使用される特定の組成物、投与経路、患者の体格、患者の症状の種類および重症度などのような要因に基づいて設計される。投与される用量は限定されるものではなく、それは一般に有効量である。それは一般に、モルベースにおいて、所望の薬理的および生理的作用を達成するための、活性遊離薬剤の代謝放出時に投与製剤から生じる薬理的に活性な遊離形態の当量でもある。
【００７４】
投薬必要条件は、当業者に既知の標準臨床法によって決めることができる。一般に、ＡＨＶＢの適量より少ない投与量で治療を開始する。その後、その条件下で至適作用が得られるまで、投与量を増加する。一般に、ＡＨＶＢまたはＡＨＶＢを含有する医薬組成物は、有害または有毒な副作用を最小限にしながら有効な結果を一般に生じる濃度で投与される。投与は単一単位用量として行うか、または所望であれは、投与量を都合のよいサブユニットに分け、１日のうちの適切な時機に投与することもできる。癌治療分野に精通する腫瘍学者は、過剰な実験を行わずに、ビンブラスチンおよびその誘導体についての以前の研究を参考にして、本発明化合物の有効投与に適したプロトコルを確かめることができよう。
【００７５】
本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを約２ｍｇ／ｍ2〜約３０ｍｇ／ｍ2の用量で投与する。別の態様において、ＡＨＶＢを約２．５ｍｇ／ｍ2〜約２５ｍｇ／ｍ2の用量で投与する。他の態様において、ＡＨＶＢを、約５ｍｇ／ｍ2〜約２５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2〜約２５ｍｇ／ｍ2、約１０ｍｇ／ｍ2〜約２１ｍｇ／ｍ2、および約１６．５ｍｇ／ｍ2〜約２１ｍｇ／ｍ2の用量で投与する。
【００７６】
ＡＨＶＢを静脈内注入によって投与する場合、ＡＨＶＢ投与量を、一般に、約３０分〜約９０分間で患者に投与する。本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを約６０分間で静脈内注入によって投与する。
【００７７】
治療プログラムは一般に、ＡＨＶＢを患者に周期的に投与するように設計される。本発明によるＡＨＶＢでの治療は、１サイクルの投与を含む治療プログラムの一部であってもよく、または治療プログラムが複数のサイクルを含んでもよい。一般に、治療プログラムは約２〜約１０サイクルを含む。本発明の１つの態様において、治療プログラムは約４〜約８サイクルを含む。別の態様において、治療プログラムは約６サイクルを含む。一般に、１サイクルは約１〜約４週間である。１つの態様において、１サイクルは約３週間である。
【００７８】
本発明は、１つ以上の化学治療薬と組み合わせた治療プログラムにおける、ＡＨＶＢの使用（併用療法）も含む。そのようなプログラムにおいて、１つ以上の他の化学治療薬の投与前または投与後にＡＨＶＢを患者に投与することもでき、または同時に投与することもできる。
【００７９】
１つ以上の他の化学治療薬の前にＡＨＶＢを投与する場合、ＡＨＶＢと他の化合物との投与間隔は、投与法および患者の体格に依存する。一般に、他の化学治療薬を投与する約３０分〜約９０分前に、ＡＨＶＢを患者に投与する。または、ＡＨＶＢおよび他の化学療法薬を同時に投与する場合、化学治療薬の投与は、ＡＨＶＢの投与開始と同時か、または開始後の適切な時点で開始しうる。一般に、他の化学治療薬の投与は、ＡＨＶＢの投与開始から約３０分〜約９０分後に開始される。
【００８０】
広範囲の癌化学治療薬が当分野において既知である。併用療法においてＡＨＶＢと共に使用するのに好適な薬剤は、特定タイプの癌の治療に特異的な化学治療薬、ならびにある範囲の癌に適用しうる化学療法薬、例えば、ドキソルビシン、ミトザントロン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）を包含する。乳癌治療に好適な化学治療薬の例は、シクロホスファミド、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ならびに種々のアントラサイクリン、例えばドキソルビシンおよびエピ−ドキソルビシン（エピルビシンとしても既知）を包含するが、それらに限定されない。標準的な癌化学治療薬を使用する併用療法も、ＡＨＶＢと共に使用してよく、当分野においてよく知られており、その例は、エピルビシンとパクリタキセルまたはドセタキセルとの併用、あるいはドキソルビシンまたはエピルビシンとシクロホスファミドとの併用であり、それらは乳がん治療に使用されている。多剤併用化学療法プログラムも有用であり、例えば、ドキソルビシン／シクロホスファミド／５−フルオロウラシルまたはシクロホスファミド／エピルビシン／５−フルオロウラシルから構成しうる。シクロホスファミド、ミトザントロンおよびエストラムスチンは前立腺癌の治療に適していることが知られている。シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびエトポシドは、エトポシドとシスプラチンまたはカルボプラチンとの併用と同様に、小細胞肺癌の治療に使用されている。胃癌または食道癌の治療においては、ドキソルビシンまたはエピルビシンとシスプラチンおよび５−フルオロウラシルとの併用が有用である。結腸直腸癌の場合、単独かまたは５−フルオロウラシルに基づく薬剤と併用したＣＴＰ−１１、または５−フルオロウラシルに基づく薬剤と併用したオキサリプラチンを使用することができる。他の例は、非ホジキンリンパ腫の治療における、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾンの併用；ホジキン病の治療における、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチンおよびＤＴＩＣの併用；および、非小細胞肺癌の治療における、シスプラチンまたはカルボプラチンと、ゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンまたはエトポシドのいずれか１つまたはそれらの組み合わせとの併用を含む。
【００８１】
治療的使用
臨床試験において、ＡＨＶＢは、ヒトにおける癌、特に進行した転移性癌を安定化するのに活性であることが示された。ＡＨＶＢを、６０分の静脈内輸液として、３週間に１度で６コースまで、１０ｍｇ／ｍ2の用量で患者に投与した第一相臨床試験は、肺への転移性肉腫を有する１人の患者において安定病態を示した。２１および２５ｍｇ／ｍ2の投与レベルにおいて、転移性ＮＳＣＬＣの患者３人において安定病態が示された。これらの結果は、癌治療において、ＡＨＶＢがヒトにおいて有意な作用を有することを示している。
【００８２】
本発明によれば、ＡＨＶＢは、新補助療法（一次療法に対する）の一環として、補助療法プログラムの一環として、および／または局所的に進行した、もしくは転移性の疾患の治療用に使用しうる。ＡＨＶＢは、治療不応性および／または進行した腫瘍の治療にも使用しうる。過去に１つ以上の化学療法を受けた患者を治療するのにＡＨＶＢを使用することも考えられる。
【００８３】
一次療法は、患者における癌の初期診断後の、第一選択治療を包含するものと理解される。例示的一次治療は、手術、広範囲の化学療法および放射線療法を含みうる。
【００８４】
補助療法は、手術のような一次療法後に、再発リスクのある患者になされるあらゆる療法を包含するものと理解される。補助的全身治療は、再発を遅らせるか、生存期間を延ばすか、または疾患を治癒させるために、一次療法後すぐに開始される。ＡＨＶＢは、単独か、または１つ以上の他の化学治療薬と併用して、補助療法の一環として使用できることが考えられる。
【００８５】
癌療法の適用において、患者の反応状態をモニターして、療法の有効性を判定する。そのようなモニタリングから、患者における再発が観察される場合があり、それは、進行疾患を有する患者の再発を意味しうる。
【００８６】
本発明の１つの態様において、ＡＨＶＢを、単独か、または１つ以上の他の化学治療薬と併用して、癌患者における進行疾患の治療に使用する。別の態様において、進行疾患は固形腫瘍である。別の態様において、進行疾患は転移性疾患である。他の態様において、進行疾患は転移性肉腫である。他の態様において、進行疾患は、転移性神経内分泌系癌または転移性非小細胞肺癌である。
【００８７】
「治療不応性」癌または腫瘍は、治療に反応しなかった癌または腫瘍を意味する。本発明によれば、治療不応性癌を治療するために、ＡＨＶＢを、単独か、または１つ以上の他の化学治療薬と併用して使用することができる。１つの態様において、治療不応性非小細胞肺癌を治療するためにＡＨＶＢを使用する。別の態様において、治療不応性結腸直腸癌を治療するためにＡＨＶＢを使用する。別の態様において、治療不応性軟組織肉腫を治療するためにＡＨＶＢを使用する。別の態様において、治療不応性膵臓癌を治療するために、ＡＨＶＢを使用する。別の態様において、治療不応性乳癌を治療するためにＡＨＶＢを使用する。
【００８８】
本発明のさらに他の態様において、ホルモン耐性癌の患者のような、侵襲性癌が疑われる患者を治療するために、ＡＨＶＢを、単独か、または１つ以上の他の化学治療薬と併用して使用することができる。別の態様において、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）腫瘍を有する乳癌患者を治療するために、ＡＨＶＢを、単独か、または１つ以上の他の化学治療薬と併用して使用する。
【実施例】
【００８９】
１：第一相臨床試験
概要
目的：進行した治療不応性固形腫瘍患者に３週間に１回で１時間静脈内輸液として投与したＡＨＶＢの、最大耐用量（ＭＴＤ）、用量制限毒性（ＤＬＴ）および薬物動態を決定するために、第一相試験を行った。
【００９０】
患者および方法：正常な骨髄、肝機能および腎機能を有する患者２４人が試験に参加し、このうち２１人を評価できた。年齢中央値６０歳（２７〜７５歳の範囲）の男性１２人および女性１２人が参加した。診断は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（１１人）、結腸直腸癌（５人）、軟組織肉腫（４人）、およびその他（膵臓癌、乳癌、転移性神経内分泌系癌および腎細胞癌を含む：４人）であった。患者は、過去に中央値で３つ（１〜６の範囲）の化学療法を受けていた。合計５１コースを、２．５、５、１０、１６．５、２１、２５および３０ｍｇ／ｍ2の投与量で、１人、３人、１人、３人、６人、６人および１人の患者にそれぞれ投与した。
【００９１】
結果：グレード２の輸液性（ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌ）高血圧、貧血および眩暈感が、１６．５ｍｇ／ｍ2において示された。２５ｍｇ／ｍ2において、評価可能な患者６人中２人がＤＬＴを有していた。ＤＬＴは、グレード４の便秘、好中球減少およびグレード３の悪心／嘔吐であった。２１ｍｇ／ｍ2において、評価可能な患者６人中１人が、ＤＬＴ（グレード３の悪心／嘔吐）を有していた。この投与量はＭＴＤであった。安定病態が、肺への転移性肉腫を有する患者１人、および転移性ＮＳＣＬＣを有する患者３人において示された。ＡＨＶＢの薬物動態は、線形であり、２区分モデルによって充分に特徴づけられ、平均クリアランス２６．４Ｌ／時／ｍ2、平均終末半減期（ｍｅｄｉａｎ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）１８時間であった。
【００９２】
患者および方法
適性
組織学的に記録され、従来療法に治療不応性の進行した固形悪性疾患を有する患者、または有効な治療法が存在しない患者が参加した。参加基準は下記を包含する：年齢≧１８歳、Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓ０〜２、および期待余命≧１２週；試験に参加する以前の４週間以内に化学療法または放射腺療法を受けていないこと（ニトロソ尿素類、マイトマイシンＣ、または２０％を超える骨髄に対する放射線治療については６週間以内）；ＡＮＣ≧１５００／μＬ、血小板数≧１００，０００／μＬ、総血清ビリルビン≦１．３ｍｇ／ｄＬ、ＡＳＴ・ＡＬＴ≦研究所標準の上限の２．５倍、および血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬ、もしくはクレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／分；非抑制脳転移または全般的内科的疾患がないこと、ならびに米国国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）共通毒性基準（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＮＣＩ  ＣＴＣ））グレード２より高い過去の治療からの神経毒性がないこと。全ての患者は、治療前に、連邦および施設のガイドラインに基づく書面でのインフォームドコンセントを提示した。
【００９３】
投与量および薬剤投与
カナダ国バンクーバーのプレシェント・ニューロファーマ社（Ｐｒｅｓｃｉｅｎｔ  ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍａ）が、単一用量バイアル中のＡＨＶＢを供給した。ＡＨＶＢを、水中５％のデキストロース２５０ｍＬにおいて希釈から８時間以内に１時間にわたって静脈内注入した。薬剤を、準備投薬なしに３週間ごとに投与した。開始投与量は２．５ｍｇ／ｍ2であった（ラットにおけるＭＴＤの７分の１、被験種の中では比較的高い感受性）。投与量の段階的増加は、予め設定された投与量レベル（Ｏ’Ｑｕｉｇｌｅｙら、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，４６：３３（１９９０））による、Ｆａｒｉｅｓによって改変された連続再評価法（ＣＲＭ）（Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｓｔａｔ  ４：１４７（１９９４））に基づいた。毒性は、ＮＣＩ  ＣＴＣバージョン２．０によって等級付けした。１人の患者を、各非毒性または最小毒性投与量レベルで治療した。グレード１またはそれ以上の毒性が認められた場合、用量制限毒性（ＤＬＴ）が認められなければ、コホートを患者３人に広げた。ＤＬＴを次のように規定した：グレード４の７日間を超える好中球減少、熱性好中球減少またはグレード４の血小板減少、抑制可能な悪心／嘔吐または下痢を除くグレード３の非血液毒性。次のレベルへの投与量の段階的増加のために、第一サイクルにおいてのみＤＬＴを規定した。蓄積毒性が全てのサイクルにおいて示された。患者内段階的増加はなかった。非適性でなかった患者、および／または第一サイクルの間に毒性について評価できなかった患者を交替させた。週単位の評価を行った。各投与量レベルにおいて含まれる最後の患者の第一サイクルの第４週評価の前に、投与量の段階的増加を行わなかった。ＭＴＤ（６人中多くて１人の患者がＤＬＴを示した最も高い用量）を、標準的方法（Ｓｉｍｏｎら、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，８９：１１３８（１９９７））で定量した。
【００９４】
治療前検査および追跡調査
病歴、理学的検査および日常実験室評価を、治療前、および治療期間中に週単位で行った。実験室評価は、ＣＢＣ、化学的作用および尿検査を含んでいた。治療前検査は、胸部Ｘ線写真、および疾患の全ての部位を評価する放射線医学検査も含んでいた。画像検査を１コースおきに繰り返した。進行疾患（少なくとも１つの、二次元的または一次元的に測定可能な基準を超える病変の大きさの２５％増大として定義される）、または新たな病変の発現の非存在下で、患者は治療を継続することができた。
【００９５】
血漿採取およびアッセイ
ＡＨＶＢを１時間にわたって静脈内投与した。薬物動態学（ＰＫ）用の血液（７ｍＬ）を、事前に、注入の間の０．２５、０．５および１時間において、ならびに注入終了後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４，４８および７２時間において、採取した。試料をすぐに遠心分離し、血漿を採取し、検定するまで−２０℃で凍結保存した。有効な液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）アッセイによって、試料を検定した。器具の構成は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  １０９０  ＨＰＬＣおよびＩｎｓｅｒｓｉｌカラムＯＤＳ  ２、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）モードのＦｉｓｏｎｓ  ＶＧ  Ｑｕａｔｔｒｏ  １Ｂ質量分析計ｎｏ．５７６３、ならびにＰｉｅｒｃｅ  「ｒｅａｃｔｉ−Ｔｈｅｒｍ」モジュールエバポレーターを含んでいた。アッセイは、１０〜２０００ｎｇ／ｍＬにおいて線形であり、定量下限は１０ｎｇ／ｍＬ、最小ＲＳＱは０．９９９８７であった。精度管理試料の日間％ＲＳＤは、２．１％〜１０．４％であった。ビンクリスチンを内部標準として使用し、ＡＨＶＢは、約１０分の滞留時間を有していた。全ての試料を、任意の順序で二重に検定した。
【００９６】
薬理
ＡＨＶＢ  ＰＫと、胃腸毒性および血液毒性との関係を評価した。悪心／嘔吐および便秘を、分析のために１つのカテゴリーに入れ、血液毒性を、白血球減少／好中球減少または貧血／血小板減少に分類した。サイクル１の毒性だけを評価し、等級付けした毒性は分類変量として考え、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよび投与量は連続変量として考えた。再帰的分割（木に基づくモデリング（Ｔｒｅｅ−ｂａｓｅｄ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ）、ＳＹＳＴＡＴ  １０）を使用して、毒性の罹患率とＰＫパラメーターとの有意な区切り点（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔｓ）を同定した。ノンパラメトリック法（Ｋｒｕｓｋａｌ−ＷａｌｌｉｓまたはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）を使用して、グループ間の統計的に有意な差異について試験した。
【００９７】
結果
全般的
合計２４人の患者を、７つの投与量レベルによって、５１コースのＡＨＶＢで治療した。患者３人は評価できなかった（１人は脳転移、１人は早期の疾患に関連した死亡、１人は急性薬物反応後に中止）。全ての患者は、過去に化学療法を受けており、タキサンを以前に投与されていた１３人、ビンカを投与されていた３人、ならびに放射線および化学治療を受けていた１３人を含んだ。過去の化学療法数の中央値は３（１〜６コース）であった。開始投与量は、２．５ｍｇ／ｍ2であった。患者３人は、最初の投与量がグレード２毒性（グレード２の食欲不振、高アミラーゼ血症および血清クレアチン増加の形態）を有していたので５ｍｇ／ｍ2で参加させた。患者５人は１６．５ｍｇ／ｍ2で参加させた（２人は評価不能）。輸液性高血圧、貧血および眩暈感を含むグレード２毒性が確認された。患者６人は２５ｍｇ／ｍ2で参加させた。入院を必要とするＤＬＴが患者２人で確認され、グレード４便秘およびグレード３悪心／嘔吐を含んでいた。この投与量レベルはＭＴＤを超えていた。重度の毒性が１６．５ｍｇ／ｍ2において認められず、２５ｍｇ／ｍ2への増加は５０％の増加であったので、評価可能な患者６人を２１ｍｇ／ｍ2で参加させた；６人中１人はＤＬＴ（グレード３悪心／嘔吐）およびグレード２便秘を有し、短期入院、緩下薬および静脈内液の投与を必要とした。患者７人を２１ｍｇ／ｍ2投与量レベルで参加させたが、患者１人が注入開始時にグレード２の高血圧、頭痛、悪心および嘔吐を発症した（これらは再挑戦の際にも再発した）ので、６人だけが毒性評価可能であった。この１人の患者は、薬剤溶液１５ｍＬのみを投与され、従って、毒性を評価できなかった。２５ｍｇ／ｍ2におけるグレード３悪心／嘔吐が薬剤に関係していることが確認される前に３０ｍｇ／ｍ2で参加していた患者１人は、グレード３白血球減少および好中球減少ならびにグレード１貧血を有していた。
【００９８】
血液毒性
２１および２５ｍｇ／ｍ2の投与量レベルで治療した患者４人は、グレード３（患者３人）およびグレード４（患者１人）好中球減少を示した。グレード４好中球減少の期間は２日間であった；この患者はグレード３貧血も有していた。好中球減少の開始は一般に遅らされた；最低血算値までの期間の中央値は１４日間（２〜２２日間）であった。好中球減少に二次的な治療遅延はなかった。最低好中球血小板数を表３に示す。
【００９９】
非血液毒性
ＡＨＶＢの最も一般的な非血液作用は、用量制限的悪心／嘔吐および便秘であった（表４）。評価可能な患者２１人のうち、１３人（６１％）は、グレード１〜２悪心／嘔吐を有していた。２５ｍｇ／ｍ2において、患者２人はＤＬＴを有していた。２人とも、プロクロルペラジンのような外来抗嘔吐薬によって抑制されないグレード３悪心／嘔吐を有し、１人は、グレード４便秘（麻痺性イレウス）およびグレード４血液毒性（熱性好中球減少）も有していた。２１ｍｇ／ｍ2において、患者１人はＤＬＴ（悪心／嘔吐）を有していた。
【０１００】
蓄積毒性
患者２人に２サイクルより多いＡＨＶＢを投与した。２５ｍｇ／ｍ2で１４サイクルを受けた患者１人は、サイクル７および１０で一過性のグレード３白血球減少および好中球減少を示し、サイクル８でグレード３悪心／嘔吐および脱水症も示した。
【０１０１】
抗腫瘍活性
患者４人（１０ｍｇ／ｍ2における肉腫患者１人、２１および２５ｍｇ／ｍ2におけるＮＳＣＬＣ患者３人）は、２コースのＡＨＶＢ後に評価した際に、安定病態を有していた。患者１人（２５ｍｇ／ｍ2におけるＮＳＣＬＣ）は、１４サイクルを通して安定病態を有し、進行の証拠を示さなかった。進行までの期間の中央値は１０２日（８７〜６３９＋数日）であった。
【０１０２】
薬物動態
ＡＨＶＢについての血漿濃度データが、患者２０人において得られた。Ｃｍａｘは、２．５ｍｇ／ｍ2における２８．２ｎｇ／ｍＬから、３０ｍｇ／ｍ2における５７１ｎｇ／ｍＬの範囲であった。データは、２区分ＰＫモデルに適合し、中央（範囲）γ2は０．８９（０．７８〜０．９６）であった。中央ｔ１／２αおよびｔ１／２βは、０．１７および１７．６時間であった（中央値：ｔ１／２α  ０．１９時間；ｔ１／２β  ２０．８時間）。ＡＨＶＢの平均クリアランス（ＣＶ％）および分布容量（ＣＶ％）は、それぞれ２６．４Ｌ／時／ｍ2（４９％）および４５Ｌ／ｍ2（３４％）であった。図２Ａ〜図２Ｇは、２区分線形薬物動態モデルによって適合させた、各患者のＡＨＶＢ血清濃度の時間経過プロットを示す。図３は、各投与量レベルでの各患者のＡＨＶＢのクリアランスを示す。少数の患者は、特性決定できない第三除去段階の証拠を示した。ＡＨＶＢは、試験した投与量範囲において線形ＰＫを示し、投与量の増加に伴う有意なクリアランス変化はなかった（Ｐ＞０．０５、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）（図８）。同様に、ＡＵＣも投与量と共に線形に増加した（γ2０．８２、Ｐ＜０．０５、線形回帰による）（図４）。同様の線形関係が、Ｃｍａｘと投与量との間にも認められた（図５）。予測モデル対実測ＡＨＶＢ濃度を示す適合度プロットを図７に示す。
【０１０３】
薬理
サイクル１毒性と、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよび投与量との関係を評価した。Ｃｍａｘは、投与量またはＡＵＣより優れたＡＨＶＢ毒性の予測変数であった。Ｃｍａｘは、胃腸毒性および好中球減少の発現の両方に関連していた（Ｐ＜０．０５）。再帰的分割は、両毒性に関して約２５０ｎｇ／ｍＬの有意なＣｍａｘ区切り点を同定した。ＡＨＶＢ  Ｃｍａｘ＞２５０ｎｇ／ｍＬを有する患者８人のうち４人が、有意な胃腸毒性（グレード２が１人、グレード３が２人、グレード４が１人）を示し、これに対してＣｍａｘ＜２５０ｎｇ／ｍＬを有する患者１２人はひとりも示さなかった（Ｐ＜０．０５）。同様に、Ｃｍａｘ＞２５０ｎｇ／ｍＬを有する患者８人のうち４人が、サイクル１好中球減少（グレード３が３人、グレード４が１人）を示し、これに対してＣｍａｘ＜２５０ｎｇ／ｍＬを有する患者１２人はひとりも示さなかった（Ｐ＜０．０５）。
【０１０４】
摘要：ＡＨＶＢは、３週間ごとに２１ｍｇ／ｍ2の用量で安全に投与することができる。ＤＬＴは悪心／嘔吐であり、それは早い場合もあり遅い場合もある。５ＨＴ３拮抗薬の予防的使用を考えるべきである。ＡＨＶＢを投与される麻酔薬使用患者において、緩下薬の予防的使用を考えるべきである。ＡＨＶＢのＰＫは、２．５〜３０ｍｇ／ｍ2において線形であり、２区分モデルによってよく示される。ヒトＰＫはビンブラスチンのそれと類似していると考えられ、ビンブラスチンは、約２０〜２５時間の終末除去半減期（Ｆａｉｒｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｓｔａｔ  ４：１４７（１９９４）；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ  ７：１７（１９８０）；Ｏｗｅｌｌｅｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ３７：２５９７（１９７７））、およびボーラス投与後に約３３Ｌ／時／ｍ2のクリアランス（Ｒａｔａｉｎら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ４１：６１（１９８７））を有する。前記のデータは、毒性がＣｍａｘに最もよく相関し、従って、代替の週単位投与計画を立てうる。
【０１０５】
以上のように本発明の態様を記載したが、そのような記載は多くの方法で変更しうることが明らかである。そのような変更は、本発明の意図および範囲を逸脱するものと理解すべきでなく、全てのそのような変更は、当業者に明らかであり下記の請求の範囲に含まれるものとする。
【０１０６】
【表１】
2005528404.tif 000002
【０１０７】
【表２】
2005528404.tif 000003
【０１０８】
【表３】
2005528404.tif 000004
【０１０９】
【表４】
2005528404.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】いくつかのビンカアルカロイドの化学構造を示す。
【図２Ａ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図２Ｂ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図２Ｃ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図２Ｄ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図２Ｅ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図２Ｆ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図２Ｇ】ＡＨＶＢの第一相臨床試験における各患者についての、０〜７２時間枠の測定ＡＨＶＢ血清濃度を示す。
【図３】第一相臨床試験における患者についての、各投与量レベルでのＡＨＶＢのクリアランスを示す。
【図４】ＡＨＶＢの第一相臨床試験に参加した患者についての、投与量に伴うＡＵＣの線形増加を示す。
【図５】ＡＨＶＢの第一相臨床試験に参加した患者についての、投与量に伴う半減期の増加を示す。
【図６】ＡＨＶＢの第一相臨床試験に参加した患者についての、投与量に伴う最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の線形増加を示す。
【図７】ＡＨＶＢの薬物動態特性を予測する２区分薬物動態モデルの能力を示す適合度プロットを示す。
【図８】ＡＨＶＢの第一相臨床試験からのＡＨＶＢ濃度−時間プロフィルを示す。データは、平均値±標準誤差として示されている。
【図１】
2005528404.tif 000006
【図２Ａ】
2005528404.tif 000007
【図２Ｂ】
2005528404.tif 000008
【図２Ｃ】
2005528404.tif 000009
【図２Ｄ】
2005528404.tif 000010
【図２Ｅ】
2005528404.tif 000011
【図２Ｆ】
2005528404.tif 000012
【図２Ｇ】
2005528404.tif 000013
【図３】
2005528404.tif 000014
【図４】
2005528404.tif 000015
【図５】
2005528404.tif 000016
【図６】
2005528404.tif 000017
【図７】
2005528404.tif 000018
【図８】
2005528404.tif 000019
【国際調査報告】
2005528404.tif 000020
2005528404.tif 000021
2005528404.tif 000022
2005528404.tif 000023