(57)【要約】治癒を促進し、痛みを緩和する口内パッチで口内炎を治療する方法が開示されている。唾液の局所的流れを阻害し、薬剤を少なくとも３０分間放出する口内パッチを１日に２時間以上使用すると、通常では１０日から１４日かかる治癒が２日まで短縮される。利用する薬剤はペニシリンやアモキシシリン等の口内炎治療促進剤でよい。本発明は脱グリシルジン甘草抽出物（ＤＧＬ）でも利用できる。ＤＧＬの場合には口内炎の痛みが迅速に緩和され、食事前にパッチを使用すると食事中の痛みはない。本発明はそのような口内パッチも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口内炎治療法であって、
(a)接着箇所で唾液の流れを局所的に阻害し、唾液と接触して３０分間以上にわたって口内炎治癒を速める薬剤を放出する口内パッチを提供するステップと、
(b)パッチの使用者に対して、口内炎症患部に該パッチを１日に２時間以上接着させておくように指示するステップと、
を含んでいることを特徴とする治療法。
【請求項２】
薬剤は甘草根抽出物であることを特徴とする請求項１記載の治療法。
【請求項３】
薬剤はＤＧＬであることを特徴とする請求項２記載の治療法。
【請求項４】
薬剤は抗病原菌剤であることを特徴とする請求項１記載の治療法。
【請求項５】
薬剤は抗生物質であることを特徴とする請求項４記載の治療法。
【請求項６】
薬剤は抗菌剤であることを特徴とする請求項４記載の治療法。
【請求項７】
薬剤はペニシリンであることを特徴とする請求項５記載の治療法。
【請求項８】
薬剤はアモキシシリンであることを特徴とする請求項５記載の治療法。
【請求項９】
薬剤はプロポリスまたはプロポリス抽出物であることを特徴とする請求項１記載の治療法。
【請求項１０】
パッチは唾液内で溶解するゴムを含んでいることを特徴とする請求項１記載の治療法。
【請求項１１】
ゴムはキサンタンゴムであることを特徴とする請求項１０記載の治療法。
【請求項１２】
ゴムはコニャックゴムであることを特徴とする請求項１０記載の治療法。
【請求項１３】
ゴムはゼラチンであることを特徴とする請求項１０記載の治療法。
【請求項１４】
ゴムはローカストビーンゴムであることを特徴とする請求項１０記載の治療法。
【請求項１５】
口内炎の治療法であって、
(a)接着箇所で唾液の流れを局所的に阻害し、唾液と接触して３０分間以上にわたって口内炎治癒を速める薬剤を放出する口内パッチを入手するステップと、
(b)口内炎症患部に該パッチを１日に２時間以上接着させておくステップと、
を含んでいることを特徴とする治療法。
【請求項１６】
薬剤は甘草根抽出物であることを特徴とする請求項１５記載の治療法。
【請求項１７】
薬剤はＤＧＬであることを特徴とする請求項１６記載の治療法。
【請求項１８】
薬剤は抗病原菌剤であることを特徴とする請求項１５記載の治療法。
【請求項１９】
薬剤は抗生物質であることを特徴とする請求項１８記載の治療法。
【請求項２０】
薬剤は抗菌剤であることを特徴とする請求項１８記載の治療法。
【請求項２１】
薬剤はペニシリンであることを特徴とする請求項１９記載の治療法。
【請求項２２】
薬剤はアモキシシリンであることを特徴とする請求項１９記載の治療法。
【請求項２３】
薬剤はプロポリスまたはプロポリス抽出物であることを特徴とする請求項１５記載の治療法。
【請求項２４】
パッチは唾液内で溶解するゴムを含んでいることを特徴とする請求項１５記載の治療法。
【請求項２５】
ゴムはキサンタンゴムであることを特徴とする請求項２４記載の治療法。
【請求項２６】
ゴムはコニャックゴムであることを特徴とする請求項２４記載の治療法。
【請求項２７】
ゴムはゼラチンであることを特徴とする請求項２４記載の治療法。
【請求項２８】
ゴムはローカストビーンゴムであることを特徴とする請求項２４記載の治療法。
【請求項２９】
口内炎の治療法であって、
(a)接着箇所で唾液の流れを局所的に阻害し、唾液と接触して３０分間以上にわたって周囲組織を麻痺させずに口内炎の痛みを緩和させる薬剤を放出する口内パッチを提供するステップと、
(b)パッチの使用者に対して、口内炎症患部またはその周辺に該パッチを接着させておくように指示するステップと、
を含んでいることを特徴とする治療法。
【請求項３０】
薬剤は甘草根抽出物であることを特徴とする請求項２９記載の治療法。
【請求項３１】
薬剤はＤＧＬであることを特徴とする請求項３０記載の治療法。
【請求項３２】
パッチは唾液内で溶解する結合成分を含んでいることを特徴とする請求項２９記載の治療法。
【請求項３３】
結合成分はキサンタンゴムであることを特徴とする請求項３２記載の治療法。
【請求項３４】
結合成分はコニャックゴムであることを特徴とする請求項３２記載の治療法。
【請求項３５】
結合成分はゼラチンであることを特徴とする請求項３２記載の治療法。
【請求項３６】
結合成分はローカストビーンゴムであることを特徴とする請求項３２記載の治療法。
【請求項３７】
口内炎の治療法であって、
(a)接着箇所で唾液の流れを局所的に阻害し、唾液と接触して３０分間以上にわたって周囲組織を麻痺させずに口内炎の痛みを緩和させる薬剤を放出する口内パッチを入手するステップと、
(b)口内炎の痛みを緩和するために該パッチを口内に保持するステップと、
を含んでいることを特徴とする治療法。
【請求項３８】
薬剤は甘草根抽出物であることを特徴とする請求項３７記載の治療法。
【請求項３９】
薬剤はＤＧＬであることを特徴とする請求項３７記載の治療法。
【請求項４０】
パッチは唾液内で溶解する結合成分を含んでいることを特徴とする請求項３７記載の治療法。
【請求項４１】
結合成分はキサンタンゴムであることを特徴とする請求項４０記載の治療法。
【請求項４２】
結合成分はコニャックゴムであることを特徴とする請求項４０記載の治療法。
【請求項４３】
結合成分はゼラチンであることを特徴とする請求項４０記載の治療法。
【請求項４４】
結合成分はローカストビーンゴムであることを特徴とする請求項４０記載の治療法。
【請求項４５】
口内で保持されると１体物として口内に残り、口内の他の複数箇所に分散せず、甘草根のＤＧＬ抽出物を放出するパッチ。
【請求項４６】
パッチは口内でＤＧＬを３０分以上放出することを特徴とする請求項４５記載のパッチ。
【請求項４７】
少なくとも１種の結合成分をさらに含んでいることを特徴とする請求項４５記載のパッチ。
【請求項４８】
結合成分はゴムであることを特徴とする請求項４７記載のパッチ。
【請求項４９】
ゴムはアラビアゴムであることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【請求項５０】
ゴムはカラゲエニンであることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【請求項５１】
ゴムはキサンタンゴムであることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【請求項５２】
ゴムはコニャックゴムであることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【請求項５３】
ゴムは寒天であることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【請求項５４】
ゴムはゼラチンであることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【請求項５５】
ゴムはローカストビーンゴムであることを特徴とする請求項４８記載のパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治癒を促進し、痛みを緩和させるパッチによる口内炎治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
口内あるいは喉内の炎症を時間をかけて治療するための口内薬投与用口内パッチが開発されている。典型的には口内パッチは、アンソニ他が発明し、米国特許５７１３８５２で紹介したもののごとき完全には溶解消滅することのないフレキシブルな層状で提供される。別例の口内パッチはノーベン製薬会社が販売するデンチパッチ(DentiPatch)であり、不溶性熱可塑層とヨードカインとを含んでいる。
【０００３】
ここで使用する“パッチ”とは口内で１箇所に留まらずに動き回る、咳ドロップや喉ドロップ等を含まない。また、粉末、液体、ペースト、粘液ゲル、錠剤またはトローチ等も含まない。しかし、ソフトで粘着性があって、溶解性を有した口内パッチのごときゲル状水性コロイド形態物は含まれる。このようなものは本発明者の２００２年１１月５日出願の米国特許で開示されている。
【０００４】
ここで使用する口内パッチと他の薬剤形態物との大きな相違点は、口内パッチが３０分程度の比較的に長時間をかけて薬剤を放出し、唾液の流れを局所的に阻害して薬剤濃度の低下を防止し、薬剤を他の正常部位に拡散させないことである。
【０００５】
甘草根が胃潰瘍の治癒を促進する成分を含有していることは知られている。しかし甘草根のどの成分が効き目を提供しているかは解っていない。だがグリシルジン酸やグリシレチン酸ではない。それらは血圧上昇等の生理的効果を引き起こす。米国特許第３０４６１９５号で解説されている方法等でそれら酸成分が取り除かれても、得られた脱グリシルジン甘草（ＤＧＬ:de-glycyrrhizinated licorice）は胃の潰瘍の治療に有効である。近年、胃潰瘍の大部分はヘリコバクター・ピロリと呼ばれるバクテリアにより発症し、大部分の胃潰瘍は薬剤抗生物質で治療が可能であることが発見された。このことはＤＧＬの活性成分に殺菌作用があり、ヘリコバクター・ピロリ菌あるいはバクテリアと胃組織との反応を阻害することを暗示している。
【０００６】
胃の潰瘍治療のため、粉末ＤＧＬがゼラチンカプセル形態で摂取されることがある。しかし、ＤＧＬは唾液と共に摂取されるとさらに効果が上がることが実験で確認された。よって、噛み砕くことができるＤＧＬ錠剤とドロップが開発された。ＤＧＬ粉末は噛み砕かれると粉末やペースト状に素早く変化するように錠剤やドロップの形態に加工される。噛み砕かれなくとも唾液と接触して素早く溶解する。全てのＤＧＬ錠剤とドロップは噛み砕かれ、得られたペーストが飲み込まれるようになっている。ＤＧＬを口内パッチの形態で提供することは知られていない。
【０００７】
インドの医者達は臨床実験により、水中のＤＧＬが１日あたり数回口内に噴射されるとＤＧＬが口内炎（アフタ性潰瘍）の治療効果を高めることを発見した。Das SK, Gulati AK, Singh VP; De-glycyrrhizinated Licorice in Aphthous Ulcers; J Assoc Physicians India, 1989; 367:647。また、周囲組織を痺れさせることなく口内炎の痛みを素早く和らげる。
【０００８】
他の医者達（Weil）は殺菌作用を有すると考えられている蜂により提供されるプロポリスを使用して口内炎の治療効果を高めることに成功した。口内炎の治療薬として近年にＦＤＡに認可されたアムレキサノクス(amlexanox)は未知な作用を発揮する。
【０００９】
標準的な医学雑誌で報告されているように、テトラサイクリンやペニシリン等の薬剤抗生物質の局部適用は１日に数回液状で口内に噴霧すると口内炎の治癒速度を速める。あるいは、抗生物質は１日に数回、粉末、ペースト、粘液ゲルとして口内炎に適用できる。または、口内に錠剤またはトローチとして投与できる（米国特許第６２４８７１８号）。テトラサイクリンやペニシリンに加えて、アモキシシリン(amoxicillin)等の他の抗生物質も局所的に同様に適用されると効果を現わす。他の有効な物質は過酸化水素、過酸化カルバミド、グルコン酸クロールヘキシジン及び抗ヒスタミンジフェンヒドラミン等の殺菌薬である。
【００１０】
コルチコステロイドのごとき抗炎症薬は口内炎を軽減させるが、治癒を促進しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
実験を通して、アモキシシリン薬剤抗生物質またはＤＧＬ薬草抽出物を口内炎の治療に利用する際、口内パッチを使用して唾液との接触を防止し、可能限り長時間、患部あるいはその周囲に薬剤を保持させておくことが効果的であることが発見されている。トローチ、ゲル、ペーストまたは液体を２日、１日あたり数回使用するかわりにパッチを利用して、２日にわたって１日に１２時間程度口内炎に局所的に薬剤を保持させておくと効果が期待できる。よって、口内炎の治癒は治療せずに放置した場合の典型的には１０から１４日から、昼と夜の半日間ＤＧＬまたはアモキシシリンをパッチに沁み込ませて使用した場合の典型的には２日間に短縮される。よって口内炎の治癒は効果的な殺菌剤が沁み込んだ口内パッチによって加速される。それら治療薬には抗生物質、殺菌剤、抗バクテリア剤等が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
説明理論としては、口内炎は口内組織のバクテリア等の通常菌または病原菌が傷等で粘膜が冒された組織に接触したときなどに病原菌により排出された化学物質に対する反応で引き起こされる。口内組織が病原菌に敏感な人または免疫機能が病原菌を有効に撃退しない人は口内炎を発症する可能性が高いが、大部分の人はそうではない。炎症反応が関与する。さらにアレルギー（ヒスタミン系）反応あるいは自己免疫反応もあり、炎症反応と相助的な場合も相助的でない場合もある。
【００１３】
この理論は口内炎の治癒を促進する前述の薬剤がアムレキサノックス以外は全て“抗病原菌”であることでも理解されよう。その作用は知られていないが抗病原菌であり、抗ヒスタミン作用である可能性がある。しかし、その抗ヒスタミン作用は病原菌に対するヒスタミン反応を抑制し、または粘膜の損傷部で口内組織と接触した排出物に対するヒスタミン反応を抑制すると考えると、その抗ヒスタミン反応はここで言う“抗病原菌反応”と分類することもできる。この“抗病原菌反応”とは以下の作用のいずれかで病原菌に対する組織反応を停止させる薬剤のことである。（１）潰瘍中の病原菌を阻害する作用；（２）病原菌の排出物を中和する作用；（３）病原菌またはその排出物に対する組織の反応を阻害する作用；（４）病原菌の存在により活性化する酵素の反応を抑制する作用；（５）その他の作用；または（６）それらの組み合わせ。
【００１４】
この理論は次の観測でさらに補強される。（１）口内炎と胃潰瘍は多くの類似点を共有する胃腸の粘膜部分の潰瘍であること；（２）ＤＧＬは口内炎と胃潰瘍の両方の治癒促進に効果を有すること；（３）胃潰瘍はバクテリアで発症すること。これらの事実はＤＧＬが胃潰瘍と口内炎の両方の病原菌による疾患を解消させることを暗示している。その意味でＤＧＬ内の活性成分はいずれにしろ“抗病原菌剤”である。
【００１５】
この理論は、唾液を阻止する口内パッチでの長時間にわたるアフタ性潰瘍に対するＤＧＬまたはアモキシシリンの適用が、たとえ薬剤が口内または他の身体部位で病原菌を殺傷または阻害するほど充分な濃度を有していなくとも効果的であることを示している。
【００１６】
口内の他の部位の同一病原菌を大きく阻害せずに潰瘍内の病原菌コロニーの比較的に弱い阻害でも潰瘍を治癒させるのに充分であろう。この阻害は唾液をブロックし、効果を高めるためには、長時間薬剤を放出するパッチを毎日、長時間にわたって保持することで提供される。
【００１７】
甘草根の抽出物は口内炎に対して口内パッチで１５分以上保持されると、口内炎の痛みは消失し、周囲の組織の麻痺をい発生させないことが発見されている。甘草根の脱グリシルジン酸抽出物（ＤＧＬ）はグリシルジンの副作用を防止すること、及び甘草根抽出物の形態が痛みを和らげるのに有効であるために好ましい。痛みなく食事を完了させる間、無痛状態は継続する。
【００１８】
本発明の別な特徴は口内で唾液と接触したときに３０分以上薬剤を放出するパッチを利用して口内炎を治療する方法である。この際、患者にはパッチを１日に少なくとも２時間、口内に保持するように指示する。その薬剤はＤＧＬのごとき甘草根抽出物でよい。薬剤は薬剤抗生物質や抗菌剤のごとき抗病原菌でもよい。薬剤はプロポリスまたはその抽出物でもよい。パッチは薬剤を保持して放出させる結合成分を含むことができる。結合成分は唾液内で溶解するキサンタンゴム、コニャックゴム、ゼラチン、ローカストビーン等のゴム類でよい。
【００１９】
別な特徴によれば本発明は、口内で唾液と接触したときに口内炎を治療する薬剤を３０分以上放出するパッチを利用し、周囲の組織を麻痺させずに口内炎の痛みを取り除く方法である。利用者にはパッチを口内炎患部あるいはその周辺で使用するように指示する。薬剤はＤＧＬのごとき甘草根の抽出物でよい。パッチは唾液と接触して溶解する結合成分を含有することができる。そのような結合成分は、キサンタンゴム、コニャックゴム、ゼラチンまたはローカストビーンゴム等のゴムでよい。
【００２０】
別な特徴によれば本発明は、口内で複数の場所に拡散せず、甘草根のＤＧＬ抽出物を放出する口内パッチを提供する。ＤＧＬの放出は３０分以上継続する。パッチは唾液内で溶解するアラビアゴム、キサンタンゴム、コニャックゴム、寒天、ゼラチンまたはローカストビーンのごときゴムの結合成分を含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
図１は完全溶解する口内パッチを示す。これはガムキャンディのような口当たりである。この口内パッチはゆっくりと溶解する水性コロイドで製造され、典型的には少なくとも１時間から６時間口内に留まる。パッチは錠剤またはドロップあるいはウェハ等の形態で提供できる。好適な形状は図１aで示すように凸レンズ状である。このパッチの詳細な説明とその製造方法は２００２年１１月５日に出願した本発明者の米国特許願において記載されている。
【００２２】
パッチを唾液内でゆっくりと溶解させるために唾液内でゆっくりと溶解する結合剤が使用される。有効な結合剤はカラゲニン（好適にはカッパ）、コニャックゴムと組み合わされたキサンタンゴム及び寒天である。他の利用できるゴムはアラビアゴムである。コニャックゴムに類似した特性を有するローカストビーンゴムのごとき他のゴムやグアゴムも利用できる。
【００２３】
パッチを口内でゆっくりと溶解させるのに加えて、結合剤は長時間かけて存在する可能性がある刺激的な風味を分散放出させることができる。その結果、少量の甘味剤やアニス等の風味の使用を好む利用者もいようが、甘味剤や刺激的な風味を抑える他の物質は不要となる。
【００２４】
図１のパッチの好適な製造方法は、ゴムドロップ製造装置を使用してゲル溶解温度以上に加熱した水和混合物をノズルからコーンスターチ型内に噴出し、パッチを冷却してゲル化させ、その後にパッチを乾燥させて型内から取り出すステップを含んでいる。パッチは好適には水活性レベルが０.８以下となり、パッチにカビや他の有機物が成長しないように乾燥させる。パッチは気密状態に保たれて空中からの水分の吸収が防止される。
【００２５】
あるいは、コーンスターチ型内に水和混合物を吹付ける代わりに、混合物を高温プラスチックまたはコーティング紙上に加熱粘性液の滴下物として提供することもできる。この滴下液体は冷却され、液体が載せられたプラスチックシートまたはコーティング紙は水活性レベルが０.８以下となるまで乾燥室またはオーブン内で乾燥される。
【００２６】
図２は浸透性スポンジ層１と非浸透性外層２とを含んだ普及タイプの非溶解性口内パッチを示す。口内パッチは人の頬４の口内炎症患部３をカバーする。スポンジ層１は繊維質で提供し、表面からは小繊維を飛び出させて頬内粘膜と係合させることもできる。この繊維は綿マットや親水性合成繊維等の合成繊維マットのごとき不織マットを含むことができる。外層２は好適には滑らかで、パッチの落下を最低限度に抑えるものであり、フレキシブルな熱可塑性樹脂で形成できる。薬剤はスポンジからゆっくりと染み出す高粘性液体薬を使用するか、ゼラチン等の前述のゴム剤の遅溶解性結合剤でスポンジ１と結合されてスポンジ１で保持される。水に溶解したゴムの加熱混合物はスポンジに揉み込まれ、冷却によってゲル化される。好適なパッチサイズは２４ｍｍｘ１８ｍｍであり、パッチの１層または両層に赤系顔料を含ませて口内の色彩に合わせることもできる。
【００２７】
あるいは、従来の他の口内パッチも使用できよう。
【００２８】
パッチに染み込ませる薬剤とは前述の抗病原菌剤あるいは同様な抗病原菌剤でよい。ＤＧＬの使用は薬剤抗病原菌に勝る利点を有している。なぜなら現実的な摂取量の範囲では副作用がないからである。各パッチの好適なＤＧＬ量は１時間から６時間継続するもので、９５ｍｇである。ＤＧＬ１ｇを摂取するには１０枚以上のパッチを要する。それでも胃潰瘍の治療用としては少量である。いずれにしろＤＧＬは口内炎症患部で濃縮され、唾液の流れが局所的に制限されるので、治療は効果的である。
【００２９】
以下はソフトで接着性があり、溶解する９５ｍｇのＤＧＬを含んだ口内パッチのテスト結果である。
【００３０】
ひりひり感の緩和：ＤＧＬ適用後の最初の１０分から１５分間は口内炎症部はひりひりするであろう。やがてそのひりひり感は収まり、炎症部の痛みはなくなるであろう。ＤＧＬパッチが使用されたときにひりひり感がなく、ＤＧＬが口内炎に適用されてから４時間以上経過していれば、口内炎は存在していないか治癒開始したことを示す。
【００３１】
痛みの緩和：ＤＧＬパッチを１０分から１５分間食事前に使用すると、炎症の痛みは緩和される。食事の開始時点まで使用されていれば食事中の痛みはない。周囲組織の麻痺はない。
【００３２】
パッチ使用量：使用時間は長ければ長いほどよい。１日に２枚以下のＤＧＬパッチ（それぞれ１時間から４時間の効き目継続）の場合は効果がないことがある。１日に４枚から９枚の場合に効果が高い。炎症当初では１枚から４枚のパッチで有効であろう。
【００３３】
パッチ継続使用期間：結論は出ていない。ＤＧＬパッチを使用してひりひり感が消滅し、使用後４時間以上経過していれば使用が停止できよう。使用を停止すると炎症がぶり返す場合がある。炎症の痛みがなくなってから２４時間使用を継続すると痛みはぶり返さなかった。
【００３４】
早期治療：口内炎を早期に治療開始すれば治療期間は短い。炎症はしばしば小さな傷口から始る。１枚のＤＧＬパッチを口内炎の痛みが開始する前に傷口に１時間から４時間使用すると、その傷口からの炎症の発症を抑えることができよう。他の場合、口内炎症は口内粘膜層が薄くなった感触後に痛み出す。１枚のＤＧＬパッチをその炎症部位に適用すると口内炎症の発症を抑えることができるであろう。口内炎が非常に小さいときには２４時間の治療で充分であろうが、トマトの種程度の大きさになると治癒開始前に４８時間は必要となろう。
【００３５】
舌の治療：舌の治療のためにはＤＧＬを両側で放出するＤＧＬパッチを患部に最も近い歯に接着させる場合が多い。この方法は夜間に特に有効である。
【００３６】
固定具着用者：固定具を着用した患者はパッチを口内炎に対面させて固定具に取り付け、パッチを患部と接触状態にて歯と固定具に接着させておく。パッチが軟化するに連れて固定具内に浸透する。パッチは３時間から９時間で完全に溶解する。その間、患部にＤＧＬ薬剤を供給する。
【００３７】
抗生物質、抗菌剤及び他の薬剤抗病原菌剤はＤＧＬよりも副作用が大きいため、これら薬剤を使用した人体実験は制限された。しかし、普及品パッチを使用してアモキシシリンの効果が確認された。口内サスペンション剤を製造するための通常アモキシシリン粉末が使用された。その中には糖と他の補形薬が含有されていた。糖は口内パッチのスポンジへの薬剤結合剤として作用する。口内サスペンション剤はパッチに揉み込まれて乾燥された。好適にはアモキシシリン粉末はパッチに添加される前に通常液よりも濃度が高い液体と混合される。
【００３８】
本発明の特定実施例を説明したが、本発明範囲内でのそれらの変更は可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
図１aは完全溶解性の口内パッチの側面図である。
図１bはその口内パッチの平面図である。
図２は口内炎をカバーする普及タイプの非溶解性口内パッチを示す。
【図１ａ】
2005508980.tif 000002
【図１ｂ】
2005508980.tif 000003
【図２】
2005508980.tif 000004
【国際調査報告】
2005508980.tif 000005