(57)【要約】本発明は、アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した際に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む、胃内ラフト組成物に関する。ペクチンは、好ましくは、高エステルペクチン、たとえばメチルエステルペクチンであり、アルギン酸もしくはその塩は、好ましくは、高グルロネート含量を有し、たとえばアルギン酸ナトリウムもしくはアルギン酸カリウムである。ガス生成物質は、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムから選択され得、該組成物は、さらに、制酸剤である薬学的に許容される成分を含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
・アルギン酸もしくはその塩；
・ペクチン；および
・水性の酸と接触した際に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質；
を含む医薬組成物であって、該組成物が低ｐＨに暴露された場合に浮遊性胃内ラフト(floating gatric raft)を形成し得る組成物。
【請求項２】
生体高分子鎖に対して５０％以上のエステル含量を有する高エステルペクチンから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
高エステルペクチンが、メチルエステルペクチンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
アルギン酸もしくはその塩が、高グルロネート含量を有する、請求項１から３に記載の組成物。
【請求項５】
アルギン酸もしくはその塩が、非解離酸、アルギン酸ナトリウム、またはアルギン酸カリウムから選択される、請求項１から４に記載の組成物。
【請求項６】
アルギン酸が用いられている、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ガス生成物質が、アルカリ金属またはカルシウムを除くアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩から選択される、請求項１から６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
ガス生成物質が、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムから選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ガス生成物質が重炭酸ナトリウムである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
さらに制酸剤である薬学的に許容される成分を含む、請求項１から９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
アルギン酸もしくはその塩のペクチンに対する比が１：１である、請求項１から１０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
アルギン酸もしくはその塩が、単位用量当たり５０ｍｇから５００ｍｇで、かつ２から２０％ｗｔ．の含量で存在し、高エステルペクチンが、単位用量当たり５０から５００ｍｇで、または２から２０％ｗｔ．の含量で存在し、重炭酸アルカリ金属もしくは重炭酸アルカリ土類金属（カルシウムを除く）が５０から４００ｍｇで、かつ２から１６％ｗｔ．で存在する、請求項１から３に記載の組成物。
【請求項１３】
制酸剤成分を適切な量でさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
２５０ｍｇのアルギン酸、２５０ｍｇの高メトキシペクチン（比１：１）、および２００ｍｇのＮａＨＣＯ３を含む組成物。
【請求項１５】
治療における、請求項１から１４のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項１６】
胃腸管逆流疾患の処置における、請求項１から１４のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項１７】
胃腸管逆流疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１から１４のいずれか１つに記載の組成物の使用。
【請求項１８】
治療が必要な患者を処置する方法であって、請求項１から１４のいずれか１つに記載の組成物を、治療上効果的な量で該患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規の生体高分子胃内ラフト(gastric raft)組成物およびその使用に関する。
【０００２】
本発明の背景
アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した場合に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む新規医薬組成物であって、該組成物が服用時に浮遊性胃内ラフト(floating gastric raft)を形成し得る組成物を提供する。
【０００３】
胃食道逆流疾患(ＧＯＲＤ)は、少量の胃液および／または胆汁酸が食道下部に流入する際に食道への刺激が起こって生じる。典型的には、浮遊性ラフトは、この状態を処置するのに使用され、浮遊性ラフトが全身性作用様式を有さず、一般に安全な成分と認められている(ＧＲＡＳ)成分であるため、特に妊娠中の女性および幼児におけるＧＯＲＤの処置に有用である。胃内ラフト組成物を服用すると、ラフトが形成され、そして胃内容物の表面において、酸と食物の食道への逆流を防ぐための物理的障壁として作用する。逆流がより激しい場合においては、ラフトは、食道粘膜を低いｐＨの胃液によるさらなる刺激から保護する。
【０００４】
胃内ラフト組成物は、通常胃酸と反応して、胃内容物上に浮くために十分に浮遊性であるゲルを形成する生体高分子を含む。浮遊性は、しばしば、水性の酸と接触した際に非毒性のガスを生成し得る物質の組成物への混入によって達成される。ガスは、通常二酸化炭素であり、典型的には重炭酸アルカリ金属塩もしくは重炭酸アルカリ土類金属塩の、胃内水性酸との反応によって生成する。
【０００５】
現在市販されている胃内ラフト組成物、例えば市場をリードしている組成物である Gavisone (登録商標) (Marion Laboratories) は、アルギン酸塩生体高分子をベースとしている。Gavison (登録商標) 製剤においては、アルギン酸ナトリウム(５％ w/v)が、組成物中に存在する炭酸カルシウム(１.６％ w/v)から、低いｐＨで遊離したカルシウムイオンと相互作用した際にゲルを形成する。生体高分子ペクチンをベースとした Boots Company の浮遊性ラフト組成物もまた知られている。この製剤もまた、生体高分子と遊離カルシウムイオンとの相互作用に依存して、ゲルを形成する。開示されている別の浮遊性ラフト組成物は、当業界において、ゲル形成成分としてキサンゴムを用いている (米国特許第 5,360,793号)。
【０００６】
一連の胃内ラフト組成物が既知であるが、我々は、さらに有益で改善された製剤を目標としている。市販のアルギン酸塩組成物である Gavisone (登録商標)液体は、in vitro で、塩酸の狭い範囲のｐＨ(ｐＨ １〜１．４)でラフトを形成することが示されている。より高いｐＨ(ｐＨ １．７以上)では、in vitro で、ゲルを形成しない。ヒトの胃液のｐＨは、高度に可変性で、一般的に、健康的なボランティアで１.４〜２.１であることが知られている (Dressman et al., Pharmaceutical Research, Vol 7, No 7, 1998)。従って、広い範囲のｐＨに亘って、ラフトを形成し得る組成物を製剤化することは有益である。
【０００７】
ペクチンをベースとした組成物は、アルギン酸塩をベースとした組成物と同様に、カルシウムイオンの存在に依存するが、糖の濃度にも依存する。最適ゲル強度は、高濃度の糖の存在に高度に依存しており、これは胃腸管で常に充足されている条件ではない。従って、低いｐＨに暴露された際に形成されたゲルの強度が、糖濃度に依存しない組成物を製造することは、さらに有益である。
【０００８】
本発明によって、アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した際に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む組成物であって、より広いｐＨ範囲にわたって胃内ラフトを形成し、そのゲル強度が胃腸管の糖濃度に依存しない組成物が提供される。該組成物の使用もまた提供される。
【０００９】
本発明の要約
アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した場合に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む胃内ラフト組成物が提供される。
治療における、アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した場合に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む胃内ラフト組成物の使用もまた提供される。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明によれば、アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した場合に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む医薬組成物であって、低いｐＨで浮遊性胃内ラフトを形成する組成物が提供される。該組成物の治療における使用もまた提供される。
【００１１】
本発明は、胃内ラフト製剤技術に存在する幾つかの問題点の解決をもたらす。本発明は、従って、既知のアルギン酸塩をベースとした組成物よりも広いｐＨ範囲に亘って浮遊性胃内ラフトを形成し得ると同時に、現行のペクチンをベースとした浮遊性胃内ラフト組成物と同様に、最適ゲル強度が胃腸管における糖含量と無関係である組成物を提供することに関する。
【００１２】
我々は、驚くべきことに、本質的にアルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した場合に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質からなる胃内ラフト組成物が、服用時に、より広いｐＨ範囲に亘って浮遊性胃内ラフトを形成し、その強度が胃腸管における特別の糖濃度を要求しないことを見出した。
【００１３】
本発明の組成物のゲル形成は、アルギン酸塩とペクチンの相互作用に基づいている。アルギン酸塩とペクチンの混合物が、低ｐＨ条件下に、カルシウムまたは高濃度の糖が存在しない状態で、相互協力的に結合し、強い弾力性ゲルを形成する。酸性化時における本混合物中のカルシウムイオンの存在は、ゲル化相互作用に有害であり得ることが報告されている (Thom et al., Prog. Fd. Nutr. Sci., Vol 6 pp97-108, 1982)。
【００１４】
本発明は、従って、アルギン酸もしくはその塩、ペクチン、および水性の酸と接触した際に非毒性ガスを生成し得るガス生成物質を含む医薬組成物であって、低ｐＨ(すなわち酸性の)環境で浮遊性胃内ラフトを形成する組成物を提供する。本発明は、カルシウムイオンがゲル化過程に対して有害であり得るため、酸性化に際してカルシウムイオンの不存在下に、極めてよく最適化される。従って、本組成物の成分は、低いｐＨ環境に暴露された場合に、カルシウムイオンを遊離させないことが望ましい。
【００１５】
ペクチンは、生体高分子鎖に対して約５０％以上のエステル含量を有する高エステルペクチンであることが望ましい。より好ましくは、高エステルペクチンは、メチルエステルペクチンである。
【００１６】
アルギン酸もしくはその塩は、高グルロネート含量であることが望ましい。アルギン酸もしくはその塩が、非解離酸、アルギン酸ナトリウム、またはアルギン酸カリウムから選択されることもまた望ましい。好ましくは、アルギン酸が用いられる。最も好ましくは、高グルロネート含量を有するアルギン酸が用いられる。
【００１７】
ガス生成物質は、アルカリ金属またはカルシウムを除くアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩から選択されることが望ましい。より好ましくは、ガス生成物質は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属(カルシウムを除く)の重炭酸塩から選択される。さらにより好ましくは、ガス生成物質は、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムから選択される。最も好ましくは、重炭酸ナトリウムである。
【００１８】
我々は、さらに、薬学的に活性な成分の本組成物への添加を提供する。この成分は、酸の中和に有効なもの(制酸剤)であってもよい。
【００１９】
望ましい具体的態様において、アルギン酸もしくはその塩とペクチンは、約１：１の比で本組成物中に存在する。
【００２０】
望ましい具体的態様において、組成物は、アルギン酸もしくはその塩を、単位用量当たり５０から５００ｍｇで、かつ２から２０％ｗｔ．で、高エステルペクチンを、単位用量当たり５０から５００ｍｇで、または２から２０％ｗｔ．で、重炭酸アルカリ金属または重炭酸アルカリ土類金属(カルシウムを除く)を、５０から４００ｍｇで、かつ２から１６％ｗｔ．で、そして薬学的に活性な成分を適切な量で含む。薬学的に活性な成分は、制酸剤または制酸剤の混合物であることが望ましい。
【００２１】
望ましい組成物は、２５０ｍｇのアルギン酸、２５０ｍｇの高メトキシペクチン(比１：１)、および２００ｍｇのＮａＨＣＯ３を含む。
【００２２】
本発明の組成物は、胃腸管の処置に有用である。さらに、我々は、治療における該組成物の使用；胃腸逆流疾患を処置するための医薬の製造における該組成物の使用；および治療の必要な患者を処置する方法であって、該患者に治療上効果的な量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本組成物は、錠剤、カプセル剤、または粉剤サシェの形態で、経口で投与され得る。
【実施例】
【００２４】
実施例１
【表１】
2005507409.tif 000002
を含む胃内ラフト組成物。上記の組成物は、in vivo で、ｐＨの範囲１から１．７に亘ってラフトを形成した(１００mlのＨＣｌ中１０mlの製剤)。
【００２５】
実施例２
2005507409.tif 000003
を含む胃内ラフト組成物。上記の組成物は、in vivo で、ｐＨの範囲１から２．０に亘ってラフトを形成した(１００mlのＨＣｌ中１０mlの製剤)。
【００２６】
実施例３
実施例１と実施例２の組成物が、ｐＨ１．６の塩酸中でラフトを形成し得た。それぞれの組成物において、粘弾性構造を測定した。粘弾性構造は、Carri-med CSL 100 rheometer で行うクリープ・レオロジー測定を用いて特性付けられる。両方の製剤のゲルは、アルギン酸塩のみの Gaviscon liquid liquid(登録商標) 製剤と比較して、粘弾性が増大した構造を示した。
【００２７】
実施例４
実施例１と２の組成物が、ヒトのボランティアに経口で投与された。浮遊性胃内ラフトは、磁気共鳴造影（ＭＲＩ） によって、４５分の試験時間に亘って、胃内容物の表面上に観測された。ラフトの形成は、服用後２分以内で起る程早い。全てのラフトは、試験時間を通じて、胃内容物の表面上に存続した。
【国際公開パンフレット】
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2005507409.tif 000007
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2005507409.tif 000009
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2005507409.tif 000011
2005507409.tif 000012
2005507409.tif 000013
2005507409.tif 000014
2005507409.tif 000015
【国際調査報告】
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2005507409.tif 000018
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