(57)【要約】本発明は、一般式I：【化１】2005531530.tif 000011［式中、R1はC1-C8アルキル；シクロヘキシル；フェニル；C1-C6アルキル、ハロ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルメルカプト、若しくはCF3により置換されたフェニル基；ナフチル；又はC1-C6アルキル、ハロ、ニトロ、C1-C6アルコキシ若しくはCF3により置換されたナフチル基を表し、R2はC1-C8アルキル；C1-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はニトロ、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ若しくはCF3基により置換されていてもよいフェニル-C1-C6アルキル基を表し、R3はC1-C12アルキル；C1-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はC1-C6アルキル、ハロ、ニトロ、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ、ジアルキルアミン若しくはCF3により置換されたフェニル基を表す。］のキラルイミダゾリジン-2-オンを製造する方法であって、一般式II（式中、R1、R2、及びR3は上記の通りの意味である）の化合物又はその塩を、不揮発性のアンモニウム塩の存在下で尿素と反応させることからなり、上記の反応を非プロトン性極性有機溶媒の存在下で実施する前記方法に関する。
2005531530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2005531530.tif 000009
［式中、
R1は、C1-C8アルキル；シクロヘキシル；フェニル；C1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、C1-C6アルキルメルカプト-若しくはCF3-置換フェニル基；ナフチル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-若しくはCF3-置換ナフチル基であり、
R2は、C1-C8アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はフェニル-C1-C6アルキル基（ニトロ、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ若しくはCF3基により置換されていてもよい）であり、
R3は、C1-C12アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、メチレンジオキシ-、ジアルキルアミノ-若しくはCF3-置換フェニル基である。］
のキラルイミダゾリジン-2-オンを、
一般式II
【化２】
2005531530.tif 000010
［式中、R1、R2及びR3は、上記の通りの意味である。］
の化合物又はその塩と尿素とをアンモニウム塩の存在下で反応させることにより製造する方法であって、上記反応を極性有機溶媒の存在下で行う前記製造方法。
【請求項２】
非プロトン性溶媒を用いる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒としてN-メチルピロリドンを使用する、請求項１又は２のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項４】
R1がフェニルで、R2及びR3がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
反応をプロトン供与体の存在下で行う、請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
プロトン供与体として3以下のpKaを有する酸を用いる、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
プロトン供与体としてp-トルエンスルホン酸を使用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
プロトン供与体としてスルファミン酸を使用する、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項９】
プロトン供与体を、一般式IIの化合物に対して0.05〜0.6当量の量で使用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式IIの化合物として、(1S,2R)-エフェドリン又はその塩を使用する、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式IIの化合物として、(1R,2S)-エフェドリン又はその塩を使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１２】
反応を170〜190℃の温度の溶液中で行う、請求項１〜１１のいずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式I
【化１】
2005531530.tif 000003
【０００２】
［式中、
R1は、C1-C8アルキル；シクロヘキシル；フェニル；C1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、C1-C6アルキルメルカプト-若しくはCF3-置換フェニル基；ナフチル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-若しくはCF3-置換ナフチル基であり、
R2は、C1-C8アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はフェニル-C1-C6アルキル基（ニトロ、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ若しくはCF3基により置換されていてもよい）であり、
R3は、C1-C12アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、メチレンジオキシ-、ジアルキルアミノ-若しくはCF3-置換フェニル基である。］
のキラルイミダゾリジン-2-オンを、
一般式II 
【化２】
2005531530.tif 000004
【０００３】
の化合物又はその塩と尿素とをアンモニウム塩の存在下で反応させることにより製造するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
不斉合成の重要な中間体であるキラルイミダゾリジン-2-オン、特にその生物活性化合物の製造方法それ自体は公知である。
【０００５】
これに関して特に重要なのは、エフェドリンと尿素との縮合により得られるフェニル置換誘導体である。
【０００６】
たとえば、Closeは、J. Org. Chem., 15, 1131-1134 (1950)に、D,L-エフェドリン塩酸塩及びプソイドエフェドリンと尿素の溶融物中での縮合による、1,5-ジメチル-4-フェニルイミダゾリジン-2-オンの合成について記載している。Drewesら、Chem. Ber., 126, 2663-2673 (1993)には、同様に、L(−)-エフェドリンと尿素の溶融物中での縮合による対応する(4R,5S)エナンチオマーの合成が記載されている。
【０００７】
けれども、この方法の欠点は、副生成物のオキサゾリジノンの割合が比較的高く、それに対応してイミダゾリジノンの収率が不十分であることである。
【０００８】
WO01/04098には、β-アミノアルコールと尿素を不揮発性のアンモニウム塩の存在下で縮合することにより、キラルイミダゾリジン-2-オンを製造する方法が開示されている。これによれば、たとえば、下記の反応式に記載されるように、L-エフェドリンを対応する4-フェニルイミダゾリジン-2-オンに変換することができる。
【化３】
2005531530.tif 000005
【０００９】
これには、まずトルエンを混合補助剤として用いて出発物質を混合した後、トルエンを蒸留により除去し、溶融物中でアンモニアの発生を伴う反応を行うことが含まれる。
【００１０】
この場合の欠点は、とりわけ、多量のアンモニアの発生である。この方法で得られる粗生成物は、純度及び収率に関してなお不十分である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、簡単な方法で純度の高い生成物を良い収率で得るための改良された製造方法を見いだすことである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
我々は、この目的が、一般式Iのキラルイミダゾリジン-2-オンを製造するための以下の方法により達成されることを見いだした。すなわち、一般式I
【化４】
2005531530.tif 000006
【００１３】
［式中、
R1は、C1-C8アルキル；シクロヘキシル；フェニル；C1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、C1-C6アルキルメルカプト-若しくはCF3-置換フェニル基；ナフチル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-若しくはCF3-置換ナフチル基であり、
R2は、C1-C8アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はフェニル-C1-C6アルキル基（ニトロ、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ若しくはCF3基により置換されていてもよい）であり、
R3は、C1-C12アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、メチレンジオキシ-、ジアルキルアミノ-若しくはCF3-置換フェニル基である。］
のキラルイミダゾリジン-2-オンを、
一般式II
【化５】
2005531530.tif 000007
【００１４】
［式中、R1、R2及びR3は、上記の通りの意味である。］
の化合物又はその塩と尿素とをアンモニウム塩の存在下で反応させることにより製造する方法であって、上記反応を極性有機溶媒の存在下で行う前記製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましくは非プロトン性極性溶媒を使用し、特に好ましくはN-メチルピロリドンを使用する。
【００１６】
さらに好ましい実施形態において、反応はプロトン供与体の存在下で行う。
【００１７】
R1がフェニルで、R2及びR3がメチルであるのが好ましい。すなわち、好ましくは、1R,2S-エフェドリン、1S,2R-エフェドリン、1R,2R-プソイドエフェドリン又は1S,2S-プソイドエフェドリン又はそれらの塩を使用する。好ましい塩は、特に、塩酸塩である。1R,2S-エフェドリン、1S,2R-エフェドリン及び対応する塩酸塩が特に好ましい。
【００１８】
上記反応はアンモニウム塩の存在下で行う。好ましいアンモニウム塩は鉱酸の塩、スルファミン酸のような鉱酸誘導体の塩、又は飽和C1-C6カルボン酸のアンモニウム塩である。
【００１９】
適当なアンモニウム塩の例は、スルファミン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム又は酢酸アンモニウムである。無機アンモニウム塩が好ましく、スルファミン酸アンモニウムが特に好ましい。アンモニウム塩は、0.5〜３当量、好ましくは0.9〜1.1当量の量で使用する。
【００２０】
尿素は１〜５当量、好ましくは2.5〜3.5当量の量で使用する。
【００２１】
好ましくは、反応はプロトン供与化合物の存在下で行う。適当なプロトン供与体は、好ましくは３以下のpKaを有する強酸で、例としては、鉱酸、たとえば、硫酸、リン酸、塩酸又はスルファミン酸のような硫酸誘導体、及びスルホン酸又はカルボン酸のような有機酸、たとえばトリクロロ酢酸又はトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。混合物を用いることも可能である。
【００２２】
特に好ましく使用されるプロトン供与体は、p-トルエンスルホン酸又はスルファミン酸又はこれらの混合物である。
【００２３】
プロトン供与体は、化合物IIに対して0.05〜0.6当量、好ましくは0.1〜0.5当量の量で使用できる。
【００２４】
反応は極性有機溶媒の存在下で行われる。適当な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン及びエチレングリコールであって、非プロトン性極性溶媒が好ましい。N-メチルピロリドン(NMP)が特に好ましい溶媒として用いられる。
【００２５】
要求される生成物が、反応混合物を濃縮するために前もって蒸留により溶媒を除去する必要がなく、良い収率及び高い純度で反応混合物から直接結晶化し得るような量で溶媒を使用すると良い。
【００２６】
好ましくは、１モルの化合物II当たり150〜250mlの溶媒を加える。
【００２７】
固体の出発物質を反応容器に導入した後に溶媒を加えてもよい。
【００２８】
次いで、混合物を170〜190℃、好ましくは175〜180℃の範囲の温度に加熱する。これにより透明な溶液が得られる。
【００２９】
上記製造方法は一般的に大気圧で行われる。けれども、高圧で行ってもよい。
【００３０】
反応時間は使用する量に依存する。反応の終結はHPLC分析により決定することができる。
【００３１】
次に、反応混合物を130℃程度の温度に冷却し、反応混合物に水を加える。これにより２つの相が形成される。次いで、90〜100℃で相の分離を行う。
【００３２】
加える水の量は、反応混合物と共に２つの相が形成されるように選択する。量は使用される有機溶媒によって異なる。
【００３３】
NMPの場合、好ましくは、NMP対水の比が1:1.5〜1:3、特に好ましくは1:1.8〜1:2.3となるように水を加えるとちょうど良い。
【００３４】
上相をさらに冷却すると、65℃程度で結晶の形成が始まる。10±5℃の温度まで冷却を続ける。結晶の固まりを撹拌することが望ましい。
【００３５】
次に、結晶を吸引濾過により取り出し、冷水で洗浄する。次いで、結晶化した生成物を減圧乾燥する。
【００３６】
この方法により得られた粗生成物は、一般的に重量で90%よりも大きい純度を有する。
【００３７】
より高い純度が要求される場合には、生成物を適当な溶媒（混合物）から再結晶することができる。適当な溶媒の例はアセトニトリル/水混合物である。
【００３８】
修正された製造方法により、イミダゾリジノンは、きわめて簡単な方法を用いて、改善された純度及び収率で合成される。
【００３９】
とりわけ、アンモニアの発生が実質的に完全になくなったことが有利である。同様に、溶融物中での反応において生じる尿素の昇華が著しく減少する。
【００４０】
粗生成物が高純度であることは、通常それ以上の再結晶が不必要であることを意味する。
【実施例】
【００４１】
一般的方法
1,5-ジメチル-4-フェニルイミダゾリジン-2-オンの合成
1molのエフェドリン、1.025molのスルファミン酸アンモニウム、3molの尿素及びプロトン供与化合物を、200mlのNMPに加えた。反応混合物を175〜180℃に加熱し、この温度で2.5時間撹拌した。次に、これを130℃に冷却し、この温度で反応混合物に水を滴下した。２つの相が形成された。下相を95℃で除去した。上相を、まず65℃までさらに冷却した。この温度で結晶が形成された。これをさらに10℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。結晶を吸引濾過し、冷水で２回洗浄した。固体を室温で一晩減圧乾燥した。
【００４２】
結晶生成物の純度をHPLCにより測定した。
【００４３】
詳細については下の表に記載する。
【表１】
2005531530.tif 000008
【００４４】
比較例１（WO 01/04098に開示されたもの）
１当量の(−)-エフェドリン、３当量の尿素及び1.025当量のスルファミン酸アンモニウムを、撹拌した反応容器中の0.410 lのトルエンに加えた。混合物を加熱還流し、溶媒を蒸留により除去した。次に、残った溶融物を175〜180℃で1.5時間加熱した。著しいアンモニアの発生及び尿素の昇華が観察された。反応混合物を105℃に冷却して0.31 lの水を加えた。これをさらに57℃まで冷却し、反応混合物に0.034 lのエタノールを加えた。次にこれを室温で４時間撹拌した後、固体を濾過した。上記固体を再び水で洗浄した後、室温、15mbar未満の減圧で14時間乾燥した。粗生成物を69%の収率で得た。粗生成物の純度は重量で84%であった。
【００４５】
粗生成物を水/アセトニトリル混合物から再結晶した。それにより、重量で98%より大きい純度が得られた。再結晶の収率は75%で、全体の収率は49%に相当した。
【００４６】
比較例２
(+)-エフェドリン塩酸塩を比較用実施例１と同様に反応させた。粗生成物の収率は59%で、純度は重量で78%であった。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月17日(2004.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2005531530.tif 000012
［式中、
R1は、C1-C8アルキル；シクロヘキシル；フェニル；C1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、C1-C6アルキルメルカプト-若しくはCF3-置換フェニル基；ナフチル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-若しくはCF3-置換ナフチル基であり、
R2は、C1-C8アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はフェニル-C1-C6アルキル基（ニトロ、C1-C6アルコキシ、メチレンジオキシ若しくはCF3基により置換されていてもよい）であり、
R3は、C1-C12アルキル；C2-C8アルケニル；シクロヘキシル；フェニル；又はC1-C6アルキル-、ハロ-、ニトロ-、C1-C6アルコキシ-、メチレンジオキシ-、ジアルキルアミノ-若しくはCF3-置換フェニル基である。］
のキラルイミダゾリジン-2-オンを、
一般式II
【化２】
2005531530.tif 000013
［式中、R1、R2及びR3は、上記の通りの意味である。］
の化合物又はその塩と尿素とをアンモニウム塩の存在下で反応させることにより製造する方法であって、上記反応を極性有機溶媒の存在下で行い、上記反応を170〜190℃の温度の溶液中で行う前記製造方法。
【請求項２】
非プロトン性溶媒を用いる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒としてN-メチルピロリドンを使用する、請求項１又は２のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項４】
R1がフェニルで、R2及びR3がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
反応をプロトン供与体の存在下で行い、プロトン供与体として3以下のpKaを有する酸を用いる請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
プロトン供与体としてp-トルエンスルホン酸を使用する、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
プロトン供与体としてスルファミン酸を使用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
プロトン供与体を、一般式IIの化合物に対して0.05〜0.6当量の量で使用する、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項９】
一般式IIの化合物として、(1S,2R)-エフェドリン又はその塩を使用する、請求項１〜８のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式IIの化合物として、(1R,2S)-エフェドリン又はその塩を使用する、請求項１〜９のいずれか１項記載の製造方法。
【国際調査報告】
2005531530.tif 000014
2005531530.tif 000015
2005531530.tif 000016
2005531530.tif 000017