(57)【要約】  リドカインを含有するリポソームを含む組成物であって、本組成物においてリドカインの質量濃度は、10%より大きい。本組成物は、リドカイン、C14-C20アルコール、脂肪酸のアルキルエステル、プロピレングリコール、及びポリアルキルステアレートを含む油相に水を混合することにより調製する。非水相は、ホスファチジルコリンのようなリン脂質も含んでよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポソームを含む局所麻酔剤を含む組成物であって、前記組成物中の前記局所麻酔剤の質量濃度が、10%より大きい組成物の調製方法であって、以下の工程、
（１）局所麻酔剤、
C14-C20アルコール、
脂肪酸のアルキルエステル、
プロピレングリコール、
ポリアルキルステアレート
を含む非水性組成物を提供する工程、
（２）水を含む水性組成物を提供する工程、及び
（３）前記水性組成物と前記非水性組成物とを混合して、リポソームの構造を形成する工程であって、前記リポソームが、前記水性組成物中で配置され、かつ前記組成物中のリドカインの濃度が10%より大きい工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記局所麻酔剤が、リドカインである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非水性組成物が、リン脂質をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記リン脂質が、ホスファチジルコリンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記非水性組成物が、ベンジルアルコールをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記非水性組成物が、ポリソルベート、ビタミンE、コレステロール、及び乳化剤の１種以上をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記C14-C20アルコールが、C16-C18アルコールから成る請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記C14-C20アルコールが、セトステアリルアルコールから成る請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪酸のアルキルエステルが、C8-C18脂肪酸のC1-C4エステルから成る請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪酸のアルキルエステルが、イソプロピルミリステートから成る請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリアルキルステアレートが、ステアリン酸のポリオキシエチレン誘導体から成る請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記リドカインが、前記非水相の質量の20-30%である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記C14-C20アルコールが、前記非水相の質量の10-30%である請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記脂肪酸のアルキルエステルが、前記非水相の質量の5-15%である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記プロピレングリコールが、前記非水相の質量の10-30%である請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリアルキルステアレートが、前記非水相の質量の0.5-5%である請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記リン脂質が、前記非水相の質量の10-20%である請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
前記非水性組成物と前記水性組成物とを混合する前記工程が、同質量の前記水性組成物と前記非水性組成物とを混合することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
請求項２に記載の方法に従って調製された組成物。
【請求項２０】
リポソーム中にリドカインを含む組成物であって、前記組成物中のリドカインの濃度が、10%より大きいことを特徴とする組成物。
【請求項２１】
前記リドカインの濃度が、少なくとも12%である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
リドカイン含有リポソームを含む組成物であって、前記組成物中のリドカインの質量濃度が、10%より大きい組成物の調製方法であって、以下の工程、
（１）質量に基づき、4%のベンジルアルコール、11.5%のイソプロピルミリステート、0.6%のコレステロール、2.0%のポリオキシエチレンステアレート、20%のセトステアリルアルコール、20%のプロピレングリコール、0.6%のビタミンEアセテート、3.0%のポリソルベート、14.64%のホスファチジルコリン、及び25%のリドカインを含む非水性組成物を調製する工程、
（２）水を含む水性組成物を提供する工程、及び
（３）約同質量の前記非水性組成物と前記水とを混合し、かつ前記組成物を攪拌して、前記リポソームを形成する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
質量に基づき、10%以上のリドカインを含む組成物であって、前記リドカインが、リポソーム中でカプセル化された非水性ビヒクル中に配置されていることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に皮膚状態の局所的治療に対する組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、リドカイン含有組成物に関する。最も具体的には、本発明は、リドカインの濃度が10質量%以上のリドカイン含有組成物及びそのような組成物の製造方法に関する。
（本発明の背景）
局所麻酔剤、例えばリドカイン、ベンゾカインなどは、虫刺され、日焼け、接触皮膚炎に関連する、及び肛門-直腸状態、例えば痔、裂け傷及び感染症に関連する痛み及び掻痒の治療に広く用いられている。最も好ましくは、局所麻酔剤は、クリーム、ローション又はジェルの担体に配置され、また多くの場合においてリポソーム構造は特に有利な担体である。当業界で公知なように、リポソーム構造はリン脂質又は類似物質から形成された壁を有する小胞を含む。
一般的に、麻酔剤を含有する組成物の有効性は、その中での麻酔剤の濃度によって直接決まる。従来、リドカイン含有組成物、特に局所適用として処方され及び/又はリポソームにカプセル化された組成物は、約2-5%のリドカインの濃度まで制限されてきた。そのような組成物は、米国特許第4,937,078号及び同第6,045,824号に示される。本発明より前には、当技術は、安定なリドカイン含有組成物であって、皮膚への局所適用には好適であり、かつリドカインの濃度が10%より大きい組成物を調製することは出来なかった。
【０００２】
以下に詳細が説明されているように、本発明は、少なくとも10%の質量%のリドカインを有するリドカイン組成物を含有する。本発明の組成物は、一般的に、リポソームをベースとする組成物として調製され、その組成物においては、リドカインはリポソーム中にカプセル化された非水相中に配置され、またリポソームは連続的な水相に配置されている。組成物中のリドカインの全濃度は10質量%以上であり、好ましくは12%以上である。本発明の組成物は、容易に調製され、保存上安定である。本組成物の調製方法も本発明の範囲内である。
（本発明の概要）
リドカイン含有リポソームを含む製剤がここに開示され、この製剤中のリドカインの質量濃度は10%より大きい。この製剤は、リポソーム構造を形成するために、水性組成物と非水性組成物とを混合することによって調製される。この非水性組成物は、リドカイン、C14-C20アルコール、脂肪酸のアルキルエステル、プロピレングリコール及びポリアルキルステアレートからなる。水性組成物は、水を含んでよく、また着色剤、芳香剤などをさらに含んでよい。非水性組成物は、ホスファチジルコリンのようなリン脂質をさらに含んでよい。非水性組成物は、ベンジルアルコール、ポリソルベート、ビタミンE、コレステロール及び/又は乳化剤をさらに含んでよい。
特別な態様において、C14-C20アルコールは、セトステアリルアルコールのようなC16-C18アルコールから成る。ある態様において、リドカインは、非水相の20-30質量%である。
【０００３】
（本発明の詳細な説明）
本発明に従って、リドカイン及び類似の局所麻酔剤物質の高濃度リポソーム調製物が、リドカインが非水性組成物に混和される方法で調製され、この製剤のこの一部は、しばしば“油相”と意味される。その後、この油相を、リポソーム形成を生じる条件の下で水相と混合する。
油相は、リドカインを、典型的に油相の20〜30質量%の濃度で含む。（ここで全ての割合は、他で示されない限り質量に基づく。）この相は、脂肪酸のアルキルエステル、最も好ましくはC8-C18酸のC1-C4エステルを含む溶媒物質をさらに含む。一つの特に好ましい溶媒物質は、イソプロピルミリステートを含むが、類似の物質が同じように使用されることが理解されている。この溶媒物質は、典型的には油相の5-20質量%である。この油相は、約10-30質量%のC14-C20アルコールを含む。この脂肪アルコールは、粘性ビルダーとして機能する。一つの特に好ましい脂肪アルコールは、セトステアリルアルコールとして当業界で公知の物質であり、この物質は、C16-C18アルコールの混合物を含む。油相は、エマルション形成剤(emulsion former)を油相の0.5-5質量%の量でも含む。エマルション形成剤の一つの特別に好ましい群は、ポリアルキルステアレートを含む。特に好ましいポリアルキルステアレートは、ステアリン酸のポリオキシエチレン誘導体であって、そのような物質は、表示MyrjとしてICI社から市場において入手可能である。等価な物質を、同じように使用してよい。油相は、好ましくは典型的には油相の10〜30質量%の量で存在するプロピレングリコールのような水混和性溶媒を含む。
【０００４】
油相は、好ましくは、小胞壁の形成を促進すべく機能するリン脂質を含み、また一つの特に好ましいリン脂質は、ホスファチジルコリンを含み、このリン脂質は、アメリカンレシチンコーポレーションからPhospholipion（登録商標）の表示で入手可能である。使用される場合、この物質は油相に対し10-20質量%の量で典型的に存在する。乳化剤も、本発明の製剤で使用されてよく、また一つの好ましい乳化剤の群は、油相に対して0.3-6質量%のポリソルベートを含んでよい。いくつかの例において、ビタミンEのような抗酸化剤が本組成物中に含まれる。コレステロールが有利な添加剤であることも分かり、リポソーム構造を安定化させると確信されている。使用される場合、コレステロールは典型的に油相の0.1-3%である。
本発明の組成物を調製するために、先述の油相成分を、均一な混合物の形成を促進するために好ましくは高温ですべて渾然一体とする。典型的に、この物質を80℃の温度で、1/4〜1/2時間攪拌する。最も好ましくは、リドカインを他の全ての成分が溶解した後に、添加する。
もっとも基本的な形態において本組成物の水相は水を含むが、追加成分、例えば着色剤、芳香剤などを水相に添加してもよい。リポソーム構造を調製するために、約同量の油相と水相とを、最も好ましくは60-70℃の温度で混合する。この混合物を、リポソーム構造の形成のため当業界で公知でありかつ、用いられているホモジナイザーに入れる。この混合物をホモジナイザー中で、典型的には2000〜5000rpmで5〜20分間攪拌し、この手順によって、リポソーム内部にリドカイン物質が配置されたリポソーム構造を有するクリーム状の物質が得られる。この物質中のリドカインの全濃度は、全組成物の質量に対し10〜15%の範囲であるが、本方法は、より高濃度の製剤の調製に適応できる。
【０００５】
上記リドカイン組成物は、局所的治療としての使用に好適な、均一のクリーム状の風合いを有する。この組成物は、長期保存に安定であり、また相分離又はリドカインの晶出又は他の分解を生じさせないことは意味がある。従来、10%より大きいリドカイン濃度を有する安定な組成物は達成し得なかった。
本発明に従って調製された第一の具体的な組成物は、質量に基づき、
2.0%ベンジルアルコールNF
5.75%イソプロピルミリステートNF
0.3%コレステロールUSP
1.0%ポリオキシル40ステアレート(Myrj)
10.0%セトステアリルアルコール
10.0%プロピレングリコールUSP
0.3%ビタミンEアセテートUSP
1.5%ポリソルベート80NF
7.32%Phospholipion（登録商標）80H
12.5%リドカイン
49.33%水
を含む。
最初の10成分は、油相の調製に使用され、これは次いで、水と混合してリポソームを形成する。混合時において、油相は68℃の温度で、水相は68.4℃の温度であった。混合を、3396rpmで運転されるMokon温度制御ホモジナイザーにおいて、10分間実施した。均質化が完了すると、この物質を静かに40分間混合する。上記操作によって安定なリポソームのクリーム組成物が形成した。
【０００６】
本発明に従って調製した第二の具体的な組成物は、質量に基づき、
2.0%ベンジルアルコールNF
5.75%イソプロピルミリステートNF
0.30%コレステロールUSP
1.0%ポリオキシル40ステアレート(Myrj)
7.5%セトステアリルアルコール
10.0%プロピレングリコールUSP
0.30%ビタミンEアセテートUSP
1.50%ポリソルベート80NF
7.32%Phospholipion（登録商標）80H
12.5%リドカイン
51.83%純水
を含む。
先の例においては、最初の10成分を用いて油相を調製し、この油相を、その後水と混合して、上に記載されたリポソームを形成した。この手順によって、安定なリポソームクリーム組成物が形成した。
本方法及びここでの教示に従ってさらに他の組成物を調製してもよい。その点に関して、本組成物及び具体的な物質はここに示す範囲内で変動し得る。また、本発明が主にリドカインをベースとした組成物の調製に関連して説明されているが、その本質は本点において制限されず、また他の局所的麻酔剤、例えばベンゾカインなどを含む組成物の調製に用いられうる。本発明の組成物及び方法のさらに他の改良及び変化は、ここで述べられている教示を考慮して当業者であれば直ちに明白となるであろう。
本発明の本質に従って、他の類似の組成物が調製できることが理解される。先述の考察、説明及び実施例は、本発明の具体的な態様の例証となるが、その実施において制限を意味しない。以下の請求の範囲は、すべての等価物を含み、発明の範囲を明示する。
【国際調査報告】
2005508994.tif 000002
2005508994.tif 000003