(57)【要約】  温血動物の免疫学的、増殖性、または感染性疾患の治療方法を開示する。該方法は、該動物に、治療的反応を誘導するのに十分な、非オメガIFNに関するデータに基づき十分許容されるより高い、治療する病状に対する用量および活性のオメガインターフェロン(IFN)を投与することを含む。オメガIFNは単独または治療的有効量の少なくとも1の補助治療剤と組み合わせて投与される。(1)所望の治療反応を誘導するために治療的有効量のオメガIFNを対象に投与するのに適した形のオメガIFN(2)要望通り、すなわち非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容性であるより高い、オメガIFNを投与するための指示書を含む免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用な製品も開示する。
2005516041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温血動物の免疫学的、増殖性、または感染性疾患の治療方法であって、該動物に、治療的反応を誘導するのに十分な、非オメガIFNに関するデータに基づき十分許容（耐容）されるより高い、治療する病状に対する用量および活性のオメガインターフェロン(IFN)を投与することを含む方法。
【請求項２】
オメガIFNの1マイクログラム(μg)あたりの活性単位が非オメガIFNの1μgあたりの活性単位より1以上〜約3倍大きいものである請求項1記載の方法。
【請求項３】
オメガIFNの1μgあたりの活性単位がアルファIFNの1μgあたりの活性単位より2倍大きいものである請求項2記載の方法。
【請求項４】
オメガIFNの用量が約135-700μg/週であり、オメガIFN活性が約27-420x106国際単位である請求項2記載の方法。
【請求項５】
該疾患がウイルス性疾患であり、動物がヒトである請求項1記載の方法。
【請求項６】
該ウイルス性疾患が肝炎を引き起こす請求項5記載の方法。
【請求項７】
該肝炎がB、C、D、またはG型肝炎である請求項6記載の方法。
【請求項８】
該疾患が肝硬変または肝線維症であり、動物がヒトである請求項1記載の方法。
【請求項９】
ウイルス性疾患が黄熱である請求項5記載の方法。
【請求項１０】
対象が非オメガIFNによる治療に一次または二次耐性を示す請求項1記載の方法。
【請求項１１】
オメガIFNを補助治療薬と共に投与する請求項1記載の方法。
【請求項１２】
該補助治療薬がイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、インターロイキン-2、インターロイキン-2誘導体、ヒスタミン、ヒスタミン誘導体、モノクローナル抗体、C型肝炎ウイルス複製の小分子インヒビター、またはポリクローナル抗体である請求項11記載の方法。
【請求項１３】
イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビターがリバビリンまたはリバビリン類似体である請求項12記載の方法。
【請求項１４】
イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビターがリバビリンであり、約400〜約1200mg/日でヒト対象に投与される請求項13記載の方法。
【請求項１５】
イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビターが、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、アミノチアジアゾール、チオフェンフリン、チアゾフリン、ビラミジン、VX-148、VX-497、およびVX-944からなる群から選ばれる請求項12記載の方法。
【請求項１６】
イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビターを、約200〜約4800mg/日の変化してよい治療的有効量でヒト対象に投与する請求項15記載の方法。
【請求項１７】
オメガインターフェロンの用量を非経口的、経腸的、または局所的に投与する請求項1記載の方法。
【請求項１８】
オメガインターフェロンを非経口的に投与する請求項17記載の方法。
【請求項１９】
オメガインターフェロンを皮下に投与する請求項18記載の方法。
【請求項２０】
オメガインターフェロンを長期にわたり制御された速度で皮下注射する請求項19記載の方法。
【請求項２１】
オメガの用量を用具を用いて投与する請求項17記載の方法。
【請求項２２】
用具がポンプである請求項21記載の方法。
【請求項２３】
用具がゲルである請求項21記載の方法。
【請求項２４】
用具が非ゲルポリマーである請求項31記載の方法。
【請求項２５】
オメガインターフェロンを1週間に3回皮下に投与する請求項19記載の方法。
【請求項２６】
該疾患が増殖性疾患である請求項1記載の方法。
【請求項２７】
該疾患が、ヘアリー細胞白血病、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、基底細胞癌、カルチノイド症候群、表在性膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、喉頭乳頭腫症、光線性角化症、またはカポジ肉腫、または他のインターフェロン感受性癌である請求項26記載の方法。
【請求項２８】
該疾患が、菌状息肉腫、多発性硬化症、慢性肉芽腫症、肺線維症、肝線維症、あらゆる他の器官または組織の線維症、肝硬変、または結核である請求項26記載の方法。
【請求項２９】
該対象が、補助治療剤の使用を伴うか伴わないアルファIFN、ベータIFN、コンセンサスIFN、ガンマIFN、白血球由来IFN、またはタウIFNの投与に対する一次耐性を示す請求項1記載の方法。
【請求項３０】
対象が、アルファIFN、ベータIFN、コンセンサスIFN、ガンマIFN、白血球由来IFN、またはタウIFNに二次耐性を示す、C型肝炎に感染したヒトである請求項1記載の方法。
【請求項３１】
オメガインターフェロンを、そのような動物に、動物がオメガインターフェロンに耐えられる長さの期間、所望により治療的有効量の少なくとも1の補助治療薬と組み合わせて投与し、投与中の動物の疾患マーカーのレベルをモニターし、疾患マーカーのレベルが減少し続ける限りオメガインターフェロンの投与を続ける請求項1記載の方法。
【請求項３２】
該疾患がB、C、またはD型肝炎であり、動物がヒトである請求項31記載の方法。
【請求項３３】
該疾患が肝炎を引き起こさないウイルス性疾患であり、動物がヒトである請求項31記載の方法。
【請求項３４】
該疾患が黄熱である請求項31記載の方法。
【請求項３５】
オメガインターフェロンを補助治療薬と共に投与する請求項31記載の方法。
【請求項３６】
該疾患が増殖性疾患である請求項31記載の方法。
【請求項３７】
該疾患がヘアリー細胞白血病、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、基底細胞癌、カルチノイド症候群、表在性膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、喉頭乳頭腫症、光線性角化症、カポジ肉腫からなる群から選ばれる請求項36記載の方法。
【請求項３８】
該疾患が、菌状息肉腫、多発性硬化症、慢性肉芽腫症、肺線維症、肝線維症、あらゆる他の器官または組織の線維症、肝硬変、または結核である請求項36記載の方法。
【請求項３９】
該疾患が免疫学的疾患である請求項31記載の方法。
【請求項４０】
温血動物対象の免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用な製品であって、該対象に治療的有効量のオメガIFNを投与するのに適したオメガインターフェロン(IFN)を、オメガIFNを非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるであろうより高い治療する病状に対する用量および活性で投与するための指示書と共に含む製品。
【請求項４１】
経腸的、非経口的、または局所的投与に適した請求項40記載の製品。
【請求項４２】
対象に注射するのに適した請求項41記載の製品。
【請求項４３】
オメガIFNの皮下投与に適した請求項42記載の製品。
【請求項４４】
オメガIFNが対象にオメガIFNを約135-700μg/週の速度で制御放出するために皮下注射するのに適したものである請求項43記載の製品。
【請求項４５】
制御された放出速度が少なくとも1カ月延長される請求項44記載の製品。
【請求項４６】
オメガIFNが注射用の無菌水性組成物として製剤化される請求項42記載の製品。
【請求項４７】
温血動物対象の免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用なオメガインターフェロン(IFN)ベースの製品の製造方法であって、オメガIFNを対象に治療的有効量で投与するのに適した組成物として得、
そうして得られたオメガIFNを、非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるであろうより高い治療する病状に対する用量および活性でそのような疾患のために投与するための指示書と組み合わせることを含む方法。
【請求項４８】
オメガIFNが経腸的、非経口的、または局所投与に適した請求項47記載の方法。
【請求項４９】
オメガIFNが対象への非経口投与に適した請求項48記載の方法。
【請求項５０】
オメガIFNが皮下投与に適した請求項49記載の方法。
【請求項５１】
オメガIFNが、約135-700μg/週の速度で対象にオメガIFNを制御放出するための皮下投与に適している請求項50記載の方法。
【請求項５２】
制御された放出速度が少なくとも1カ月延長される請求項51記載の方法。
【請求項５３】
オメガIFNが注射または埋め込みのための無菌水性組成物として製剤化される請求項51記載の方法。
【請求項５４】
オメガIFNが対象への注射に適した請求項51記載の方法。
【請求項５５】
該医薬が、温血動物に治療反応を生じさせるのに十分な、非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるであろうより高い、治療する疾患に対する用量および活性で投与するためのものである、温血動物の免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するための医薬の製造におけるオメガインターフェロン(IFN)の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、オメガインターフェロンを用いるウイルス性、感染性、免疫学的、または増殖性疾患の治療である。
【背景技術】
【０００２】
インターフェロンは、多くの感染性または免疫学的障害に反応して生成される内因性ペプチドの1群である。内因性インターフェロンは、抗ウイルス活性、感染免疫調節活性、または抗増殖活性を有する。アルファおよびベータインターフェロンは、I型インターフェロンとして知られ、共通のレセプター、いわゆるα-βインターフェロンと結合するようである。外因性インターフェロン、例えば組換えアルファ(種々のサブタイプの)または組換えコンセンサスインターフェロンは、例えばウイルス性C型肝炎およびある種の癌の治療に有用であることが示されている。数ヶ月間の期間、アルファまたはコンセンサスインターフェロンで治療される低い割合の患者がC型肝炎ウイルスリボ核酸の血液試験にもはや陽性を示さないことがある。ある種の癌はインターフェロン治療でサイズが安定化または縮小することがある。
【０００３】
そのような治療は、インターフェロンを用いる単独療法のみを含むか、またはインターフェロンを補助薬と併用してよい。外来性組換えベータインターフェロン(種々のサブタイプの)は、多発性硬化症の治療における単独療法として有用であることが示されている。外来性組換えガンマインターフェロンは、慢性肉芽腫症の治療に単独療法として有用であることが示されており、より最近、ある種の肺障害の治療に単独療法として有用であることが示されてきた。ある種のインターフェロンは、ポリエチレンポリマーの添加により化学的に修飾され、結果的に抗ウイルス活性または患者の許容性が増大することがある。
【０００４】
インターフェロンと組み合わせて投与する補助薬は、インターフェロン治療を用いる治療の有効性を増大することがある。例えば、リバビリンは、他の活性ではイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼを阻害し、抗ウイルスおよび免疫調節活性を有する非ペプチド小分子である。リバビリン(またはイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの他のインヒビター)のアルファインターフェロンに対する添加は、例えばC型肝炎患者のある種のサブグループにおいて長期反応率を増すことがある。アルファインターフェロンの他の補助剤、インターロイキン-2、インターロイキン-2類似体もしくは誘導体、ヒスタミン、ヒスタミン類似体もしくは誘導体; モノクローナル抗体；ポリクローナル抗体；またはそのあらゆる組み合わせは、ある種の臨床的場面でも有用であることがある。
【０００５】
しかしながら、これら現在利用可能な抗ウイルスまたは免疫調節療法は制限がないわけではない。例えば、C型肝炎の治療における長期成功率は以下のように推定される：アルファインターフェロン単独(≒10-15%); コンセンサスインターフェロン単独(≒10-15%)；PEG化(ポリエチレングリコール化、pegylated)アルファインターフェロン単独(≒20-25%)；リバビリンとアルファインターフェロンの併用(≒30-40%)；およびアルファインターフェロン+ヒスタミン関連化合物(≒30-40%)。アルファインターフェロンおよびリバビリンもしくはヒスタミン類似体を併用する治療はアルファ単独には完全には反応しないと思われた患者に反応を生じさせることがあるという証拠がある。いくつかの用量レベルのコンセンサスインターフェロンがより低用量のアルファインターフェロンを用いて持続性の結果を達成することができなかった患者に反応をもたらすことが報告されている。
【０００６】
しかしながら、患者の大きな割合で、別の薬剤と併用するしないにかかわらずアルファまたはコンセンサスインターフェロンの投与に有意な反応は見られない(一次ウイルス耐性)。さらに、疾患に最初は反応する患者の有意な割合が、薬物療法中止後に持続反応を示さない(二次耐性)。アルファインターフェロンに反応できないそれら患者のうち大部分はコンセンサスインターフェロンによる続く治療にも反応できない。一次または二次耐性の理由は完全には理解されていないが、インターフェロンの血液レベル、インターフェロンに対する抗体の発現、インターフェロン誘導反応を制限する細胞内変化、またはウイルスもしくは患者またはその両方の遺伝的特徴(または他の変化)の重大な変動が関与するかもしれない。
【０００７】
さらに、すべての患者が、単独または補助剤との併用にかかわらず、副作用のためインターフェロンを用いる療法に耐えうるわけではない。アルファ、ベータ、コンセンサス、ガンマ、白血球、およびタウインターフェロンの投与には明らかな制限がある。インターフェロンの有効性は例えば投与した用量に依存するので、副作用による投与上のあらゆる制限はさらに否定的な臨床的影響があり、インターフェロンの医学的有用性は用量制限副作用のためより高い、より有効な用量を投与することができないことにより減少する。
【０００８】
例えばアルファインターフェロンの副作用には以下のものが含まれる(アルファ-2cに関する最新のFDA標示に記載): 頭痛、発熱、疲労、筋肉痛、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、関節痛、悪寒、神経過敏、悪心、嘔吐。低用量でもインターフェロンにより生じる副作用のいくつかは、重篤、生命を脅かすか、または致死的でさえあり得る。これらには、特に重篤な感染症、発作、および鬱病が含まれる。自殺衝動または実際の自殺には現在市販されているインターフェロンの持続投与も関連がある。
【０００９】
そのような副作用の発生は、しばしばインターフェロン投与の減少をもたらすか、または完全に治療を中止する必要がありうる。いずれの状況においても、医学的有用性は減少するか、全く失われる。例えば、531名の患者におけるPEG化インターフェロンアルファ-2aと非PEG化インターフェロンアルファ-2aを比較したある最近の試験において、各治療群の25%以上の患者で用量の減少または治療中止が必要であった(PEGINTERFERON ALFA-2a IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Zeuzem S、Feinman SV、Rasenack Jら、New Engl J Med 2000;343:1666-72参照)。しかしながら、肝炎患者のこの特定の比較試験において、より良好な薬理動態を有するPEG化アルファによる治療終了時におけるウイルス反応率は約68%であったが、非PEG化アルファでは約27%であったことに注目すべきである。治療終了時におけるウイルス反応および肝臓酵素の減少の両方で判断した反応率はそれぞれ42%および25%と同様に低かった。
【００１０】
すなわち、本インターフェロン投与は、ある種の疾患の有用な治療方法を提供するが、治療の全般的成功および許容性(耐容性)に関する大きな問題が残っている。本発明者らはオメガインターフェロンがこれら問題の解決法をもたらすことをみいだした。
(発明の要約)
【００１１】
本発明のある局面は、温血動物の免疫学的、増殖性、または感染性疾患の治療方法である。本方法は、該動物に、治療的反応を誘導するのに十分な、非オメガIFNに関するデータに基づき十分許容されるより高い、治療する病状に対する用量および活性のオメガインターフェロン(IFN)を投与することを含む。
【００１２】
別の局面は、オメガインターフェロンを、そのような動物に、動物がオメガインターフェロンに耐えられる長さの期間、所望により治療的有効量の少なくとも1の補助治療薬と組み合わせて投与し、投与中の動物の疾患マーカーをモニターし、疾患マーカーのレベルが好都合に減少し続ける限りオメガインターフェロンの投与を続ける方法である。
【００１３】
本発明の別の局面は、温血動物対象の免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用な製品であって、1)所望の治療効果を誘導するために該対象に治療的有効量のオメガIFNを投与するのに適した形のオメガインターフェロン(IFN)、および2)オメガIFNを非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるであろうより高いオメガIFNの用量および活性で治療する病状に対して投与するための指示書を含む製品である。
【００１４】
本発明の別の局面は、温血動物対象の免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用なオメガインターフェロンベースの製品の製造方法であって、オメガIFNを対象に治療的有効量で投与するのに適した組成物として得、そうして得られたオメガIFNをそのような疾患のために投与するための指示書と組み合わせることを含む方法である。
【００１５】
本発明の別の局面は、温血動物の免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するための医薬の製造におけるオメガインターフェロン(IFN)の使用である。該医薬は、該動物に治療効果を生じるのに十分な、非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるであろうより高い、治療する病状に対する用量および活性で投与するためのものである。
(図面の説明)
【００１６】
図1：本図はオメガインターフェロンで治療した遺伝子型1の患者における長期にわたるC型肝炎ウイルス(HCV)リボ核酸(RNA)レベル間の関係を示すプロットを示す。
(詳細な説明)
(定義)
【００１７】
用語「インターフェロンアルファ」(「アルファ」ということがある。)または「アルファインターフェロン」または「α-インターフェロン」は、当該分野で知られている、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する高度にホモローガスな種特異的タンパク質(すなわち、糖タンパク質)のファミリーを意味する。典型的な適切なアルファインターフェロンには、組換えインターフェロンアルファ-2b、例えばIntron-Aインターフェロン(Schering Corporation、Kenilworth、N.J.から入手可能)、組換えインターフェロンアルファ-2a、例えばRoferonインターフェロン(Hoffmann-La Roche、Nutley、N.J.から入手可能)、組換えインターフェロンアルファ-2C、例えばBeroforアルファ2インターフェロン(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical、Inc.、Ridgefield、Conn.から入手可能)、天然アルファインターフェロンの精製混合物であるインターフェロンアルファ-n1、例えばSumiferon(Sumitomo、Japanから入手可能)またはWellferonインターフェロンアルファ-n1(INS)(Glaxo-Wellcome Ltd.、London、Great Britainから入手可能)、またはコンセンサスアルファインターフェロン、例えば米国特許4,897,471および4,695,623に記載のものおよびAmgen、Inc.、Newbury Park、Calif.から入手可能な特定の生成物、または天然アルファインターフェロン混合物のインターフェロンアルファ-n3(Interferon Sciences製造、Purdue Frederick Co.、Norwalk、Conn.から入手可能、商標名Alferon)が含まれる。
【００１８】
用語「インターフェロンベータ」または「ベータ-インターフェロン」または「β-IFN」は、ウイルス抗原に対する抵抗性を生じる能力を有する当該分野で知られたタンパク質(すなわち糖タンパク質)を意味する。例は、米国特許4,820,638および5,795,779に記載されており、その等価物または誘導体が含まれる。
【００１９】
用語「インターフェロンガンマ」または「ガンマインターフェロン」または「γ-IFN」は、米国特許4,727,138、4,762,791、4,845,196、4,929,554、5,005,689、5,574,137、5,602,010、および5,690,925に記載のある種のウイルス抗原に対する抵抗性を生じる能力を有するタンパク質(すなわち、糖タンパク質)、またはその等価物または誘導体を意味する。
【００２０】
用語「インターフェロンタウ」または「タウインターフェロン」またはτ-IFN」は、米国特許5,939,286および6,204,022に記載のある種のウイルス抗原に対する抵抗性を生じる能力を有するタンパク質(すなわち、糖タンパク質)、またはその等価物または誘導体を意味する。
【００２１】
本明細書で用いている用語オメガインターフェロンまたはω-インターフェロンは、米国特許5,120,832および5,231,176に記載の種特異的タンパク質(すなわち糖タンパク質)を意味する。オメガインターフェロンは、アルファインターフェロンが有効でないか、有効性が限られている状況または患者においてもウイルス複製、細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節することができる。オメガインターフェロンはアルファインターフェロンと限られた相同性(約65%)を有し、ベータインターフェロンとはさらに低い相同性(約35%)を有する天然のインターフェロンである。したがって、オメガインターフェロンは構造的に特殊である。それにも関わらず、上記のようにオメガインターフェロンは、in vitro試験により判定したように「α-βレセプター」と結合するようである。組換えオメガインターフェロンは遺伝子操作技術を用いて哺乳類細胞中で製造される。本発明者らは、アルファインターフェロンに曝露した動物中に生じる抗体がオメガインターフェロンと交差反応しない、すなわち、オメガインターフェロンは免疫学的に特殊であることをみいだした。
【００２２】
本明細書および請求の範囲を通して、IFNおよびインターフェロンは互換性に用いる。
【００２３】
非オメガIFNは、オメガIFNでないIFNか、またはオメガIFNでないIFNの組み合わせを表す。非オメガインターフェロンには、アルファIFN、ベータIFN、ガンマIFN、タウIFN、白血球由来IFNなどが含まれよう。
(治療(処置)方法)
【００２４】
本発明のある局面は、オメガIFNを用いる温血動物対象の免疫学的、増殖性、または感染性疾患の治療方法である。オメガIFNは、該動物に治療的反応を生じるのに十分な治療する病状に対する用量および活性で投与される。驚くべきことに、治療する病状に対する投与する用量および活性は、オメガIFNでは非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるより高い。一般的に、オメガIFNの1マイクログラム(μg)あたりの活性単位は、非オメガIFN 1μgあたりの活性単位より1以上〜約3倍、好ましくは約2倍大きい。すなわち、用量を少なくとも1カ月間動物に投与する場合は、オメガインターフェロン投与による副作用は他のインターフェロン製品の使用から予想されるより低い。オメガIFNの好ましい用量は、約135-700μg/週であり、オメガIFN活性は約27-420x106国際単位(x106国際単位=MIU)である。
【００２５】
より具体的には、本発明は、許容性と有効性がともにより大きく、インターフェロン反応性障害の治療に関する治療指数を改善するインターフェロン反応性障害の治療方法である。すなわち、オメガインターフェロンは、望ましくない副作用を同時に好都合に制限しながら、所望の治療的反応を得るのに十分な期間と用量で投与する。オメガインターフェロンは、単独で、または1またはそれ以上の補助治療剤と組み合わせて投与することができよう。
【００２６】
本方法は、以前にインターフェロンによる治療を受けたことがないあらゆる温血動物に用いることができ、(1)副作用が許容できないほど高かった、(2)治療的反応が許容できないほど低い、または(3)(1)および(2)のいくつかの組み合わせの場合に別のインターフェロンを用いる治療に残存する感受性または耐性を示すあらゆる温血動物を治療するのにも有用である。動物は家畜、家庭のペット、またはヒトであってよい。すなわち、本方法は獣医学的およびヒトでの医薬的使用の両方を有する。本方法により治療できる家畜には、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどが含まれる。家庭のペットには、ネコ、イヌ、ウサギ、トリなどが含まれる。しかしながら、好ましくは、本発明の方法は、ヒト(男女とも、老若いずれも)の治療に主たる適用を有する。
【００２７】
本発明の方法により治療できる疾患には、ポピュレーションのいくらかの部分においてインターフェロン投与により治療できることがある感染性(例えばウイルス)、免疫学的、または増殖性起源のものが含まれる。感染性疾患には、寄生性生物またはウイルス性生物の増殖により生じるものがあり、実際の接触を伴うか伴わない感染により伝搬することができる。そのような疾患には、C型肝炎、B型肝炎、D型肝炎、G型肝炎、他のウイルス性肝炎、尖圭コンジローム、ヒト免疫不全ウイルス、黄熱、エボラウイルス、出血熱の病因などが含まれる。ウイルス起源の他の疾患には、Stedman's Medical Dictionary、第26版に記載しているようなウイルスによって生じるものがある。免疫学的疾患には、患者の免疫系が平衡を損なうか、または異常であるものがある。これら疾患には、例えば多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマドーデス、皮膚筋炎、強皮症、CREST症候群、橋本甲状腺炎、川崎病、血管炎などが含まれる。治療に適した他の免疫学的障害はThe Merck Manual(c)の最新版またはHarrison’s The Principles and Practices of Internal Medicine(c)に記載されている。増殖性疾患は、一般に種々のタイプの悪性新生物を含むものがあり、そのほとんどは周囲組織に侵入し、種々の部位に転移することがある。これらはしばしば癌と呼ばれ、例えばヘアリー細胞白血病、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、慢性骨髄性白血病、基底細胞癌、カルチノイド症候群、表在性膀胱癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、喉頭乳頭腫症、光線性角化症、カポジ肉腫、または他のインターフェロン感受性癌が含まれる。増殖性疾患には、非癌性細胞が組織の過形成または肥大を生じ、正常組織の線維症または瘢痕化または過剰増殖をもたらす障害も含まれてよい。とりわけ、そのような状態には、あらゆる物理的、化学的、遺伝的、感染性、または外傷性傷害；あらゆる器官または組織、例えば骨髄、腸、脳、内分泌腺、心臓、腎臓、肝臓、肺、平滑筋または横紋筋、中枢または末梢神経、皮膚、脊髄、またはあらゆる組織の脈管構造などの線維症が含まれよう。これらには、菌状息肉腫、多発性硬化症、慢性肉芽腫症、肺線維症、肝線維症、肝硬変、または結核が含まれる。
【００２８】
示したように、該方法は、以前にIFNで治療されたことがないか、または他の非オメガIFN、例えばアルファIFN、コンセンサスIFN、タウIFN、ベータIFN、ガンマIFN、白血球由来IFNなどに薬剤耐性を有することがわかっている患者の治療に有用である。そのような耐性は、例えば非オメガインターフェロンを単独で投与するかまたは少なくとも1の補助治療剤と組み合わせて投与する(そのような薬剤はインターフェロンの投与前、投与中、または投与後に使用する)場合に、該インターフェロンの治療効果に対する「一次耐性」であってよい。非オメガインターフェロンは、非PEG化、PEG化、または他のいくつかの方法で化学修飾(例えば、別のタンパク質、例えばアルブミンの結合、またはポリエチレングリコール-脂肪酸部分の結合)することができよう。そのような耐性は、例えば非オメガインターフェロンを単独で投与するかまたは少なくとも1の補助治療剤と組み合わせて投与する(この場合も、そのような薬剤はインターフェロンの投与前、投与中、または投与後に使用する)場合に、該インターフェロンの治療的介入に対する「二次耐性」であってもよい。そのような二次耐性は治療の過程で発現し、また例えばアルファまたはコンセンサスインターフェロンに対する反応性を低下させる抗インターフェロン抗体または他の細胞性もしくは液性メカニズムにより生じることがある。そのような耐性はインターフェロン単独、または補助治療剤、すなわち、インターフェロンの活性を補足または補充するためにインターフェロンと共に与えられる活性物質との組み合わせでみられることがある。そのような「耐性」は、事実、インターフェロンの治療的有効量の投与の不足または不能のみによるかもしれない。本発明はこのタイプの「不十分な用量耐性」を予防または排除するのに特に有効である。
【００２９】
本発明の部分として、最大許容用量(MTD)は現在利用可能なインターフェロンをかなり制限することがわかった。例えば、命にかかわる癌の患者では、悪性度が低い癌の患者よりもより高いMTDが許容される。慢性C型肝炎の患者では、MTDは低く、ときとして有意に低い。本発明者らは、多くの異なる臨床環境で多くのインターフェロンに関するMTDデータを分析した(下記表1は代表的試験を集めたものを示す。)。
表1
C型肝炎の治療に用いるための承認されたインターフェロンの最大許容用量療法
【表１】
2005516041.tif 000003
【表２】
2005516041.tif 000004
表の脚注：
*は、PEG化IFNが非PEGと同じ効力と仮定する。**は、コンセンサスがアルファ-2aまたは-2bの約5倍の効力があると仮定する。
【００３０】
上記と同じ試験表示を用い、各投薬管理についてMIUで計算した1月あたりの最大許容用量を以下に示す。体重または体表面積の調整を用量を標準化するために行った。
【００３１】
表1では、MIUは抗ウイルス活性の106国際単位(ある場合には1μg当量である)を示すことに注意すべきである。しかしながら、インターフェロンの相対効力も考慮する必要がある。例えば、PEG化アルファインターフェロンの臨床的活性プロフィールは、ある場合には非PEG化アルファインターフェロンのそれよりよい傾向がある(PEG化は、例えば該分子を循環中により長く保つことにより薬物動態を改善するため)が、PEG化インターフェロンを非PEG化アルファインターフェロンと直接比較するとμg対μgベースで抗ウイルス活性の損失がみられる。PRG化は(in vitro)抗ウイルス活性を犠牲にして薬物動態を改善する。一般に、本発明者らは、すべてのPEG化インターフェロンまたはすべての非PEG化インターフェロンについて抗ウイルス活性のMIUが副作用の優れた代用物または予測値であることに気づいた。MIUが高いと、副作用の割合と重症度は大きく、MTDが低いと、達成できる効力は低い。
表2
4週間における最大許容インターフェロン用量
【表３】
2005516041.tif 000005
【表４】
2005516041.tif 000006
*先に記載のMIU/μgの推定または計算比に依存する。
【００３２】
FDA-approved product labeling(承認製品表示)から導き出されるMTDは、各表示インターフェロンについての多相I、IIおよび/またはIII臨床試験を必要とした。他のリファレンスは単一試験を表す。
【００３３】
本発明者らは、特に第I相試験では小サンプルまたはコホート(cohort)サイズに基づいてMTDを過大評価するという間違いがよくあることを観察した。よい例に、PEG化インターフェロンアルファ-2aを用いた最近の経験がある。1投与群あたり患者3-6名の、患者27名の試験では、450μgが安定な1週間の用量であったと最初に結論づけられた[Motzer RJら、J Clin Oncol 2001;19:1312-9]。(しかしながら、非PEG化インターフェロンの7%のみの推定抗ウイルス活性を示す450μgPEG化アルファ-2aの抗ウイルス活性はin vitroアッセイにより測定した45μgの通常のアルファ-2aの70%しかなかった(Bailon pら、Bioconjug Chem 2001;12:195-202参照)。これらの楽観的推定値にもかかわらず、続くより大規模な試験では一般的に1週間あたり180μgまたはそれ以下に制限された(PEGINTERFERON ALFA-2a IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C. Zeuzem S、Feinman SV、Rasenack Jら、New Engl J Med 2000;343:1666-72参照)。
【００３４】
しかしながら、表2の検討により示されるように、肝炎の治療用に承認されたあらゆるインターフェロンの最大許容用量は4週間で180MIUにすぎない。この最大値は、投与したインターフェロン1μgあたりの抗ウイルスMIU数に関する最も好都合な仮定を認めるものである。アルファ-2a、アルファ-2b、およびコンセンサスインターフェロンに関する示した最大値以上の用量は、許容されない、重篤な、ときとして非可逆的な臨床毒性を生じるか、または患者の治療中止をもたらした。
【００３５】
先に確認された種々のインターフェロンの有効性は、MIU/μgの種々の比を生じる別のアッセイ系により測定される。結果として、種々のインターフェロンに対する累積および平均±SD MIU値は特定のインターフェロンの推定MIU/μgに基づいて異なることがある。そのような仮定は下記の計算値に対応する(表3)。
表3
肝炎および癌に対する平均4週間用量
【表５】
2005516041.tif 000007
【００３６】
少なくとも4週間の連続的MIU曝露の「最もよく許容される(tolerated)」平均MIUは、上記シナリオ3に示す、コンセンサスインターフェロンの試験について非常に高いMIU/μg比が仮定される計算値により示されたものと思われる。平均±SD=108±52であり、平均±SEMは108±26であろう。従って、平均+3SEMを越えるあらゆるMIU/4週間値、すなわち186は、一緒に検討したすべてのインターフェロンについて予期されないであろう。参照した投薬管理はいずれも、PEG化インターフェロンのμg/μg効力が対応非PEG化インターフェロンと同じであると仮定してもこの試験には適合しない。一般に、in vitro試験はこの仮定を立証しない(上記Bailon Pの参考文献参照)。
【００３７】
データがこのようなやり方で示されると、より好都合な効果/副作用プロフィールを有するインターフェロンの必要性が大きいことは明らかである。インターフェロンが許容される臨床的許容性を持ちながらより大きな抗ウイルス効果を達成するより高い濃度で投与されることが望ましい。
【００３８】
C型肝炎または癌を治療する場面において、いくつかの副作用がリバビリン(肝炎)、インターロイキン-2(癌)、または現在使用されているか開発中の他の補助療法(例えばチロシンキナーゼインヒビターのような細胞経路ブロッカー)を加えることにより悪化することがある。
【００３９】
肝炎、癌、または他のインターフェロン反応性障害の不適切な治療も、患者固有の生物学的変動性によりインターフェロンレベルの変動性が高いために起こり得る。しかしながら、おそらくより重要なことに、本発明者らは、インターフェロンの血液レベルがインターフェロン、例えばアルファ、コンセンサス、および潜在的にタウでかなり変動することを観察した。血液レベルのそのような変動は、アルファインターフェロンの投与が例えば毎日(QD)、2日に1回(QOD)、1週間に3回(TIW)、または1週間に1回(QW)である時に重要である。重要な血液レベルの変動性は、修飾インターフェロン、例えばPEG化アルファインターフェロンをQW投与するときでさえ生じる。そのような変動性は、さらに例えば慢性C型肝炎の患者における副作用の発生および予測できない性質の一因となるかも知れない。
【００４０】
抗ウイルス、免疫調節、および/または抗増殖特性を有する安全性、許容性、および有効性がより高いインターフェロンの明らかな医学的必要性がある。特に、C型肝炎の治療において、許容性がより高く、副作用の発現および重症度が低い、より高濃度を投与することができるインターフェロン、すなわち、優れた治療指数を有するインターフェロンの必要性がある。
【００４１】
例えば、肝炎の治療分野において、アルファインターフェロン単独、もしくは例えばリバビリンとの併用が不適切な治療であると判断される患者、特に1またはそれ以上のC型肝炎ウイルス、もしくは例えば、アルファもしくはコンセンサスインターフェロンによる治療に部分的または完全に耐性のウイルスサブタイプに感染した患者において、単独療法、または併用療法の部分として活性な改良された薬物動態プロフィールを持つインターフェロンの必要性もある。
【００４２】
さらに、完全な除去は達成できなくても、数ヶ月間または数年間でさえもウイルス複製を許容できるレベルに安全かつ許容できるほどに抑制することができる有効で安全なインターフェロン療法が必要である。
【００４３】
驚くべきことに、本発明者らは、オメガインターフェロンが例えばC型肝炎ウイルスに慢性的にウイルス感染した患者の治療に有効であるだけでなく、特によく許容されることをみいだした。さらに、オメガインターフェロンは、一例としてアルファまたはコンセンサスインターフェロンのような他のインターフェロンを安全に用いることができるよりはるかに高いμg-およびMIU-用量レベルで許容される。この臨床的許容性は、オメガインターフェロンがアルファインターフェロンおよびコンセンサスインターフェロンも結合するレセプターに結合するにも関わらず得られる。さらに、この驚くべき有効性と許容性は、オメガインターフェロンがアルファインターフェロンより有意に大きな有効性(MIU/μg)を有し、より高用量で使用できないと予測されるにも関わらず生じる。
【００４４】
すなわち、本発明者らは、治療した病状において、オメガIFNの用量および活性が、非オメガIFNを用いるそのような治療で予測される許容性の乏しさを伴うことなく動物に望ましい治療反応をもたらすのに十分なものであることをみいだした。このことは、異なる疾患の治療におけるさらに大きな自由度を医師に与える。例えば、肝硬変で必要とされるのが低用量でありうるのに比べて、C型肝炎の治療ではより高用量のオメガIFNが必要なことがある。しかしながら、いずれの場合も、当業者が非オメガIFNに関する最新データから予期するであろうよりもより高い、より有効で許容性がさらに良好な用量のオメガIFNを用いて該疾患を治療することもありうる。
【００４５】
安全性および許容性プロフィールの種々の好都合な臨床成績の1つとして、本発明者らは、オメガインターフェロンがほとんどのインターフェロン耐性ウイルスサブタイプ、すなわち、HCV遺伝子型1においてC型肝炎ウイルスの複製を抑制できることも示した。同様に驚くべきことに、本発明者らは、適切に選択した用量レベルにおいて非PEG化オメガインターフェロン単独で他の利用可能な療法よりより有効に遺伝子型1のC型肝炎ウイルスの複製を抑制することもみいだした。非PEG化オメガインターフェロンのこの優位性は、オメガインターフェロンを用いた最新の臨床データを、
1.他の非PEG化インターフェロン単独投与、
2.PEG化インターフェロン単独投与、および最も驚くべきことに
3.アルファインターフェロン+リバビリンの高価で、毒性のある2薬剤の抗ウイルス投薬管理
の試験から得た歴史的臨床データと比較すると明白である。
【００４６】
さらに、in vitroで免疫不全ウイルスに感染した細胞において、アルファインターフェロンおよびオメガインターフェロンにより誘導された遺伝子シグナリングのパターンが異なる、すなわち、オメガインターフェロンが機能的に独特であることも示された。オメガインターフェロンはアルファインターフェロンに対する反応が一時的である場合により持続的な抗HIV遺伝子反応を誘導することができる。本発明者らは、オメガインターフェロンが独自に例えば他のインターフェロンができない黄熱ウイルスのウイルス複製を実質的に抑制することができることも示した。
【００４７】
本発明の方法において、オメガIFNを、単独で、または補助療法剤、すなわち、オメガIFNの活性を補完または補足する生理学的または薬理学的活性物質と組み合わせて投与することができよう。肝炎のような疾患の治療に関して、リバビリンまたはリバビリン類似体のようなイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター(IMPDI)がしばしば用いられる。他のイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビターには、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、アミノチアジアゾール、チオフェンフリン、チアゾフリン、ビラミジン、VX-148、VX-497、およびVX-944が含まれる。他の非IMPDI剤には、インターロイキン-2もしくはインターロイキン-2誘導体、ヒスタミン、ヒスタミン誘導体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、またはC型肝炎のウイルス複製の小分子インヒビターが含まれる。そのような抗体の具体例には、HBV-Ab (XTL)-17および-19が含まれる。
【００４８】
リバビリンは化学的に1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4,-トリアゾール-3-カルボキサミドとして知られ、ICN Pharmaceuticals、Inc.、Costa Mesa、Californiaから入手できる。リバビリンはMerck Index、第11版の8199頁に記載されている。その製造および製剤は米国特許4,211,771に記載されている。
【００４９】
VX-497は、化学的に(S)-N-3[3-(3-メトキシ-4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ウレイド]-ベンジル-カルバミン酸 テトラヒドロフラン-3-イルエステルとして知られ、Vertex Pharmaceuticals、Inc.、Cambridge、Massachusettsから入手できる。VX-497はさらにPharmaprojects(登録商標)および米国特許5,807,876に記載されている。
【００５０】
ミコフェノール酸は、化学的に6-(1,3-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-7-メチル-3-オキソ-5-イソベンジルフラニル)-4-メチル-4-ヘキサン酸として知られ、Penicillium brevi-compactum、P-stoloneferum、および関連spp.が産生する。ミコフェノール酸はMerck Index、第11版の6238頁に記載されている。
【００５１】
ミコフェノール酸-ナトリウムは、ミコフェノール酸のナトリウム塩であり、Novartis Corp.、Basel、Switzerlandから入手できる。
【００５２】
ミコフェノール酸モフェチルは、ミコフェノール酸の2-モルホリノエチルエステルであり、CellCept(登録商標)としてRoche Laboratories、Inc.、Nutley、New Jerseyから入手できる。ミコフェノール酸モフェチルはさらにPhysicians Desk Reference、第53版の2657頁に記載されている。
【００５３】
アミノチアジアゾールは、1,3,4-チアジオゾール-1-アミンであり、CAS Registry No.4005-51-0を有する。分子量は101.004755であり、分子式はC2H3N35である。さらなる情報はサービスPharmaprojects、受託番号5433から入手できる。
【００５４】
チオフェンフリンおよびチアゾフリンは、マウスでin vivo活性を有する化合物である。J. Med. Chem.、1995、38、3829、およびPharmaprojects参照。
【００５５】
ビラミジンは、C型肝炎に単独療法またはIFNと組み合わせて用いるリバビリン誘導体である。ICN Pharmaceuticalsは該化合物を追跡している。Pharmaprojectsも参照。
【００５６】
VX-148およびVX-944は、Vertex Pharmaceuticalsが開発中である。さらなる情報はPharmaprojects参照。
【００５７】
CDN-4007はOncor、Incが作った化合物である。さらなる情報はPharmaprojects、受託番号25549に記載されている。
【００５８】
XTL-17およびXTL-19はC型肝炎に対するモノクローナル抗体である。
【００５９】
インターフェロン感受性障害が疑われる患者が確認されたら、患者に、ある量のオメガインターフェロンを単独または補助治療剤とともに、治療のあらゆる副作用を緩和しながら治療反応をもたらすのに十分な時間投与することにより治療する。オメガインターフェロンの量は、例えば年齢、体重および体質、性別、合併する医学的障害、併用する薬物療法、既知または疑われる遺伝的プロフィールなどの因子に応じて患者ごとに投与量を医師が決定するであろう。
【００６０】
治療反応を増大するためのオメガインターフェロンの量は、異なるインターフェロンを用いる使用量(質量または有効性により適切に判断)より大きいことが好ましいであろう。別のインターフェロンを用いる以前の療法に耐性の疾患または病状を有する患者が確認されたら同様のプロセスに従う。
【００６１】
好ましい態様において、オメガインターフェロンを約135-700μg/週または約19-420MIU/週の用量でインターフェロン反応性障害のヒト患者に非経口的(すなわち腸にではなく注射により、例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、または皮下に)投与する。該用量は、少量、例えば15-100μg/用量を単回投与により投与してよい。そのような量は、連続的に、1日に複数回、QD、QOD、TIW、またはQWで投与してよい。そのような量またはより大量も、例えば270-10,000μgを含むデポーまたは持続放出製剤により投与してよい。そのようなデポー投与または持続放出形は1週間に1回以下の頻度で投与され、少なくとも2週間、または1カ月間以上も体内にとどまることを意図している。例えば、175μg/週(約35-105 MIU/週を表す)の比較的一定の速度で制御放出するための12週用量は約2100μgのオメガIFN (12 x 175)を有するが、24週用量は4200μg (24 x 175)を有するなどである。すべての適切な剤形および投与経路を利用してよい。
【００６２】
該方法は慢性C型肝炎のヒト患者を治療するのに特に有用である。
【００６３】
別の態様において、オメガインターフェロンは経腸的に、特に経口的に投与される。そのような投与は1週間に単回用量または複数用量として生じてよい。オメガインターフェロンは実質的に純粋な形で投与するか、または1またはそれ以上の賦形剤と混合してよく、バイオアベイラビリティーを増強するように化学的または物理的に修飾してよい。
【００６４】
例えば、非経口投与(例えば静脈内、筋肉内、腹腔内)に加え、オメガインターフェロンは局所的または吸入により投与してよい。オメガインターフェロンの有効量の投与は、内因性オメガインターフェロンまたはその断片を増加させるか、または特異的もしくは非特異的インデューサーを用いるか、またはオメガインターフェロンを発現するのに必要な遺伝子物質のすべてまたは一部をコードする遺伝子物質(例えば核酸)を投与することにより達成することもできよう。
【００６５】
オメガインターフェロンを含む医薬製剤は、賦形剤、例えば安定化剤(長期保存を助けるため)、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存料、溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗菌剤および亢真菌剤、等張化剤および吸着遅延剤などを含む少なくとも1の医薬的に許容される担体を含んでいてもよい。医薬的活性物質におけるそのような媒質および物質の使用は当該分野でよく知られている。あらゆる常套的媒質または物質がオメガインターフェロンと不適合である範囲を除き、医薬組成物および製剤におけるその使用が予期される。あるいはまた、好ましくは他のインターフェロンと比べて実質的に副作用を増大させることなく有効性を増大するのに十分な量のオメガインターフェロンを産生する、オメガインターフェロンを発現する細胞を投与してもよい。さらに、オメガインターフェロンはリポソームのような非細胞デリバリーシステムにより投与することができよう。
【００６６】
増殖性、免疫学的、または感染性疾患の治療は一般的に長期にわたり行われるので、そのような場合は治療する対象に生体適合性で、長期にわたり規則的にIFNを放出するオメガIFN製剤を有する製品を埋め込みまたは注射することが好ましいかもしれない。該製剤は、バイオエロジブル(bioerodible)、例えばゲル、非ゲル、ポリマー、またはペレット、または非バイオエロジブル、例えばポンプのような機械的装置であってよい。ポンプはカテーテルもしくはチューブなどのみが適切に体外にあってもよい(皮膚を貫通して皮下もしくは筋肉内スペースにある)。
【００６７】
適切な非バイオエロジブル製剤または装置の例には、現在は実質的にチタニウムでできており木のマッチ棒ほどに小さくなり得る小型薬剤分配ポンプであるDUROS(登録商標)システム(ALZA Corporation)を用いるものがある。
【００６８】
DUROS(登録商標)ポンプは、薬剤リザーバーの内部に薬剤を装着した小型シリンジのように操作する。エンジンコンパートメントに存在する塩または他の適切な浸透圧的活性物質による浸透作用により半透膜を通して身体からの水が徐々にポンプ内に浸透する。この水は浸透物質により吸収され、次いで膨潤し、徐々に連続的にピストンを押し、薬剤リザーバーの外および体内に正しい量の薬剤を分配する。浸透圧エンジンは操作するためのバッテリー、スイッチ、または他の電気機械部品を必要としない。該システムにより送達される薬剤の量は、例えば製造に用いる物質、ポンプに入る水の量の膜調節、浸透物質の強度、ピストンの移動に対する摩擦抵抗、リザーバーのサイズと形状、薬剤がポンプから出る穴のサイズ、形状、および長さ、薬剤のタイプと製剤、ならびに製剤が液剤、サスペンジョン剤またはゲルであるかどうか、および薬剤を放出する装置内に生じる圧力もしくはそのような放出に抵抗する組織中に生じる対抗圧力を含む多くに因子により調節される。
【００６９】
他の有用な長期デリバリー製剤は、ALZA Corporationが開発したALZET(登録商標)技術を用いて製造することができよう。これら製剤は外部から送達することができよう。ALZET技術の詳細はwww.alzet.com.で知ることができよう。
【００７０】
本発明の方法およびキットに有用な長期デリバリー装置を製造するのに有用な手引きを提供する特許にはAlkermesに譲渡されたものが含まれる。他の特許には特に「DUROS(登録商標)」技術に関するALZA Corporation (現在、Johnson and Johnson、Inc.の子会社)に譲渡されたものが含まれる。本発明の種々の局面に有用な代表的特許には下記米国特許5,529,914; 5,858,746; 6,113,938; 6,129,761; 5,985,305; 5,728,396; 5,660,847; 5,112,614; 5,543,156; 5,443,459; 5,413,572; 5,368,863; 5,324,280; 5,318,558; 5,221,278; 4,976,966; 4,917,895; および4,915,954が含まれる。すべて本明細書の一部を構成する。
【００７１】
アジュバント治療剤、例えばリバビリン(または他のIMPDI)を投与するときは、リバビリンをオメガインターフェロンと共に患者に投与する。すなわち、リバビリンの用量は患者がオメガインターフェロンを投与されている同じ期間のすべてまたはある間投与される。ほとんどのインターフェロン製剤は、上記のごとく化学的に修飾するか、または腸のペプチダーゼによる分解からある種の他の方法で保護する以外は経口投与したとき有効ではない。したがって、オメガインターフェロンの好ましい投与方法は、非経口的、好ましくは皮下、静脈内、または筋肉内注射による。ポンプのような装置を用いるか用いないデポー形の投与、もしくはオメガインターフェロンの複数週または複数月、連続もしくは断続的送達に適した別の長期剤形の投与がより好ましいであろう。ポンプはあらゆる適切なデザイン、例えば固定送達もしくは可変送達で浸透圧的、電気的、機械的、水圧的、ガス作動式であってよく、皮膚の下に挿入するか、または外部に身につけることができよう。
【００７２】
IMPDI、例えばリバビリンは、オメガインターフェロンの投与と共にカプセルまたは錠剤の形で経口投与してよい。もちろん、例えば鼻スプレー、経皮的、坐剤、持続放出剤形などによる両医薬の他のタイプの投与法も利用可能になるので予期される。活性成分が破壊されることなく適切な用量が送達され、種々の用量レベルの組み合わせの個々の吸収、分布、代謝、および排泄に対する適切な考慮が得られる限り、あらゆる投与の形が機能するかもしれない。
【００７３】
リバビリンは一般にPhysicians Desk Reference(c)が推奨する速度で投与されるが、約400〜約1200mg/日の速度で投与してよい。
【００７４】
本発明の別の局面は、オメガインターフェロンを、それを必要とする対象に、動物がオメガインターフェロンの投与を続けることを許容する限りの期間、所望により治療的有効量の少なくとも1の補助治療剤と組み合わせて投与し、投与中の動物の疾患マーカーレベルをモニターし、該疾患マーカーレベルが減少を続ける限りオメガインターフェロンの投与を続ける方法とみなすことができる。
【００７５】
次に、疾患およびもしあれば副作用の経過を患者を治療している医師がモニターする。これは、疾患の徴候および症状を評価するか、または患者の体液(例えば血液、血漿、尿)の疾患マーカーの存在をモニターすることにより行うことができよう。例えば、慢性C型肝炎ウイルス(「HCV」)感染に罹患したヒトは1またはそれ以上の以下の徴候または症状を示すかもしれない。
(a)アラニンアミノトランスフェラーゼ(「ALT」)の上昇、
(b)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「AST」)の上昇、
(c)ビリルビンの上昇、
(d)抗HCV抗体試験陽性、
(e)疾患マーカーHCV-RNA試験陽性により示されるHCVの存在、
(f)慢性肝臓疾患の臨床徴候、例えば肝臓サイズの異常、腹水、または食道静脈瘤、
(g)組織病理学、臨床検査手段もしくは放射線検査手段により示される肝細胞損傷または機能不全、
(h)肝細胞癌。
【００７６】
重症のHCV感染症の患者では、患者の血清1mlあたりのHCV-RNAコピー数が2x106コピーを越えることがある。本発明方法による治療の成功により、HCV-RNAコピー数は、定量的、マルチサイクル、逆転写酵素PCR方法論で測定したときほぼ検出不能のレベル、すなわち、患者血清1mlあたりHCV-RNA約100〜1000コピー以下に減少させることができよう。
【００７７】
すなわち、本発明の別の局面は温血動物における免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するための医薬の製造にオメガインターフェロン(IFN)を用いることとみなすことができる。該医薬は前記の開示に従って、すなわち動物に治療反応を誘導するのに十分な、非オメガIFNに関するデータに基づいて十分許容されるであろうより高い、治療する疾患に対する用量および活性で動物に投与すべきものである。治療方法の好ましい局面は本発明のこの「使用」の局面にも適用されよう。
製品
【００７８】
本発明の別の局面は、温血動物対象における免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用な製品である。該製品には、非オメガIFNに関するデータに基づいて予測されるより高い用量でオメガIFNを投与するための投与指示書と共に、対象に治療的有効量のオメガIFNを投与するのに適したオメガインターフェロンを含む(ここで、該用量は動物に少なくとも1カ月投与するのが好ましく、オメガインターフェロン投与による副作用は他のインターフェロン製品の使用から予期されるより少ない。)。該製品は上記のごとく経腸、非経口、吸入、または局所投与に適している。好ましくは、該製品は、対象への注射、特に皮下注射用に設計される。該製品は、特に、オメガインターフェロンを、例えば約135-700μg/週(約27-280 MIU/週を意味する)の速度で対象に制御放出的に投与するのに有用なように設計される。制御速度を少なくとも1ヶ月間に延長するのが好ましい。もちろん、オメガIFNを注射用に製剤化する場合は、無菌水性組成物が好ましい。
【００７９】
本発明の別の局面は、長期にわたり比較的一定量のその薬剤を送達するのに有用なキットとみなすことができる(ここで、個々の患者に送達される薬剤の量は約135〜700μg/週である。)。該キットは、薬剤を比較的一定な速度で長期にわたり、一般的には少なくとも1カ月間、好ましくは3〜12カ月間送達するように設計された長期デリバリー製剤を含む。キットには、製剤の投与に有用な他の装置または医薬を含んでもよい。医師または他の医療供給者は、患者に対する投与速度を長期にわたり患者の特性、例えば年齢、性別、サイズ、健康状態など、および疾患の重症度およびタイプに応じて個別に設定することができる。
製造方法
【００８０】
本発明の別の局面は、前記の記載、すなわち温血動物対象における免疫学的、増殖性、または感染性疾患を治療するのに有用なオメガIFNベースの製品の製造方法から生じるものである。該方法には、オメガIFNを治療的有効量で対象に投与するのに適した組成物として提供し、オメガIFNを非オメガIFNに関するデータに基づいて予測されるであろうより高い用量でそのような疾患についてオメガIFNを投与するための指示書と組み合わせること(ここで、オメガIFN投与による副作用は他のインターフェロン製品の使用から予期されるより少ない。)が含まれる。そのような方法は、対象に経腸、非経口、または局所投与、好ましくは注射するのに適したオメガIFNをもたらすであろう。皮下注射、特に約135-700μg(27-280 MIU)/週の速度で患者にオメガIFNを制御放出するのに適したオメガIFNをもたらす方法が好ましい。放出速度の制御は1カ月間またはそれ以上延長することができる。該方法がオメガIFNを注射用組成物として製剤化するために計画される場合は、好ましくは無菌水性溶液として無菌であることが重要である。
【００８１】
本発明の別の局面は、オメガIFNを長期にわたり制御された方法で送達するためのデリバリーシステムの製造方法である。該方法は、オメガIFNを比較的一定な速度(ここで、該速度は、患者に投与する患者の病状を治療するための投与量が約135〜700μg/週であるように決定される。)で長期にわたり送達するように設計された長期デリバリー装置を製造することが含まれる。該システムを製造したら、前記のごとくそれを必要とする対象に投与するための適切な指示書と組み合わせる。該システムは、該システムの投与または送達に有用な他の装置または医薬と組み合わせてもよい。投与指示書は容器に直接は貼り付けることもできる(例えば、担体または賦形剤を含むかまたは含まないインターフェロンを含むバイアルに直接ラベルを貼り付けることによる)。あるいはまた、インターフェロンを保持する容器密閉システムを第二容器、例えば箱に入れることができ、または包装品の挿入物の形の書面を第二容器中にインターフェロンを保持する第一容器密閉システムと一緒に入れることができる。指示書には、オメガIFNを単独療法または補助治療剤との併用療法の部分として処方するための適応症を記載してよい。そのような適応症にはインターフェロン反応性障害(例えばウイルス性C型肝炎)が含まれよう。書面は好ましくは、そのようなインターフェロンを市販する承認を管轄している監督官庁、例えば米国食品医薬品局が要求する形で、処方薬のための包装挿入物の形で提供されよう。書面はインターフェロンを感染性、増殖性、または免液性疾患の患者に用いるために処方されることを表示するであろう。書面には、好ましくは薬剤を投与、例えば製剤を注射または埋め込むための技術を記載する。書面にはキット内に含まれる他の装置または医薬の使用に関する指示も含まれよう。好ましい態様において、書面は、オメガインターフェロンがウイルス性肝炎、特にウイルス性C型肝炎、またはあらゆる臓器の硬変もしくは線維症(特にそのような硬変または線維症がウイルス性C型肝炎により生じるときは肝臓)の治療用であることを表示するであろう。書面は該インターフェロンが一次または二次治療として、または他の治療と組み合わせて有用であることを表示するであろう。該インターフェロンはウイルス性C型肝炎患者の感染肝臓に対する効果を有するが治療効果がないか副作用があるかもしれない他の組織に達することもあることをさらに説明するであろう。
【００８２】
主な毒性も適切ならば説明され、これには例として頭痛、インフルエンザ様症状、痛み、発熱、衰弱、悪寒、感染、腹痛、胸部痛、注射部位反応(適切な)、倦怠感、過敏反応、失神、血管拡張、低血圧、悪心、便秘、下痢、消化不良、拒食症、貧血、血小板減少症、白血球減少症、他の血液ジスクラジア(dyscrasias)、筋肉痛、関節痛、不眠症、目眩、自殺衝動、鬱病、精神集中力の低下、健忘症、意識混濁、神経過敏、不安、あがり(nervousness)、性欲低下、蕁麻疹、脱毛症、その他が含まれよう。
【００８３】
さらに、発熱、悪寒、またはインフルエンザ様症状のような症状が観察される場合は、これらをTylenol(登録商標)、抗ヒスタミン剤、例えばBenadryl(登録商標)で治療することができ、低血圧は液体または昇圧剤の投与に反応することがあり、症状または徴候が十分重症である場合は、用量を減少するか治療を終了すべきであることを書面に記載してよい。
【００８４】
書面には、短期投与を意図するインターフェロン製剤の送達は注射、注入、吸入、経口投与、または経皮投与によることを記載してもよい。好ましい態様は、注射または注入により、最も好ましくは注射による。警告、予防措置、および禁忌を記載すべきである。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例に本発明の製造および使用方法のさらなる手引きを示す。実施例において、慢性C型肝炎の環境における抗ウイルス効果の主な尺度は、C型肝炎ウイルスRNA(HCV RNA)が標準尺度であるウイルス量の測定である。この測定値はオメガインターフェロンの2つの臨床試験で利用した。
【００８６】
肝炎治療の環境において、以下の変化の測定が有用である：
(a) ALTの上昇、
(b) ASTの上昇
(c) ビリルビンの上昇
(d) HBsAg、抗HBc抗体、抗HBe抗体試験陽性、
(e) 慢性肝臓疾患の臨床徴候、
(f) 病理組織学、臨床検査手段、もしくは放射線検査手段により示される肝細胞損傷または機能不全、
(g) 肝細胞癌。
【００８７】
腎細胞癌を治療するためのインターロイキン-2との併用療法の環境において、以下は転移性疾患の程度と変化を決定するのに有用である：
(a) コンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像診断陽性
(b) 骨スキャン陽性
(c) 健康診断による徴候陽性、例えば触診できる塊の存在、
(d) 血液尿検査(urinary test for blood)陽性。
【００８８】
腎細胞癌を治療するためのインターロイキン-2との併用療法の環境において、以下は転移性疾患の程度と変化を決定するのに有用である：
(a) コンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像診断陽性
(b) 骨スキャン陽性
(c) 健康診断による徴候陽性、例えば触診できる塊の存在。
(実施例1)
【００８９】
オメガインターフェロンの安全性、許容性、および抗ウイルス効果を遺伝子型1、2、3、または4のC型肝炎ウイルスに慢性的に感染した以前に治療したことのない90名の患者で試験した。肝機能障害の他の原因は除外した。試験参加の最初のHCV RNAレベルは、ALTレベルの上昇を伴い、>100,000 U/mLであった。
【００９０】
本発明の目的は、HCV RNAレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルに対する種々の用量のオメガインターフェロンの効果を評価することであった。さらなる目的は、増加する用量のオメガインターフェロンの安全性および許容性を、健康診断、副作用、および臨床検査による判定により評価することであった。
【００９１】
本試験は、それぞれ15名またはそれ以上の対象の5コホートにおいて多施設、非盲検、増加する用量(15、30、45、60、および90μgを1週間に3回皮下投与した)で計画した。したがって、5コホートにおけるオメガインターフェロンの1週間の用量は、45、90、135、180、および270μgであった。これら同じ用量のオメガインターフェロンの1週間の累積抗ウイルス活性は、それぞれ18、36、54、72、108、および144MIUであった。これら同じ用量のオメガインターフェロンの4週間の累積抗ウイルス活性は、それぞれ約72、144、216、288、および432 MIUであった。[抗ウイルス活性は、オメガインターフェロンの抗増殖効果を脳心筋炎ウイルスに感染したヒトA549細胞におけるアルファ-2cのそれと比較して測定することにより決定した。このアッセイ系において、オメガインターフェロンの抗ウイルス効果はアルファ-2aの2x108 U/mgに比べて約4x108 U/mgであった。]
【００９２】
用量の適切な投与を保証するため訪問看護婦または他の医療従事者により用量を投与し、血液検査値を適切に求め、副作用を確認し、記録し、速やかに報告した。
【００９３】
オメガインターフェロンを安定化凍結乾燥粉末として製造し、次いで無菌注射用水に溶解した。用量15μgをこの調製物から最初に1週間に3回のスケジュールで、目標投与継続期間3〜12ヶ月間で皮下投与した。その後、オメガインターフェロンの用量を増量した。
【００９４】
C型肝炎ウイルスのRNAレベル(HCV RNA)は、マルチサイクル逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応技術(Amplicor(登録商標)、Hoffmann La Roche)により測定した。HCV RNAレベルを、治療開始前少なくとも2週間間隔で3回、治療第1〜5日、および治療第2、4、8、12、および16週で測定した。患者が治療に反応したら、治療を同じ用量レベルで継続し、HCV RNAレベルをその後3カ月間隔で測定した。ALTレベルを標準的臨床検査技術により治療前、第0日、および治療第2、4、8、12、および16週、ならびに治療を継続する場合はその後3カ月毎に測定した。
【００９５】
安全性は、定期的健康診断、患者に対する定期的な副作用に関する質問、および血液学、化学、肝臓機能検査などを含む標準的臨床検査により測定した。
【００９６】
試験結果を以下に示す。ベースライン特性はすべての投与群で同様であった。大多数の患者はほとんど年齢20〜50歳の男性であった。大多数の患者がHCV RNAで測定すると非常に高いベースラインのウイルスロードを示す遺伝子型1感染症であった。肝臓の炎症は約3x正常値のALTレベルの上昇により判定して示した。
表4. ベースライン特性
【表６】
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【００９７】
オメガインターフェロンによる治療は、驚くほど有効で、許容性が非常に良好であった。治療群1〜5におけるウイルス遺伝子型1のHCV RNAレベルの変化を以下に示す。45、60、および90μg TIW (135、180、270μg/週)において、治療第12週で明確な用量-反応がみられる(図1)。治療に対する優れたウイルス学的反応と明確な用量-反応がみられた(表5)。非常に驚くべきことに、遺伝子型1において完全なウイルスクリアランス(HCV RNAアッセイで検出限界以下)が1および2番目に高用量の群において80%以上であった。遺伝子型2、3、および4の反応はさらに高かった。ALTレベルの変化の生化学的反応により判定した肝臓の炎症的変化の決定を、遺伝子型1ウイルスに感染した患者でも行った(表6)。
表5.  12週間における遺伝子型1に対するウイルス学的反応
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【００９８】
遺伝子型2、3、および4はより高い全体速度でも反応した(遺伝子型1が既に最大100%に達した270μg/週群を除く)。
表6.  12週間における遺伝子型1に対する生化学的反応
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【００９９】
遺伝子型2、3、および4はより高い全体速度でも反応した(もちろん、反応率が既に最大100%であった270μg/週群を除く)。
【０１００】
軽度の一時的または可逆的な副作用がみられた(表7)。有害事象のため投与を中止したのは1名の患者のみであった。
表7.  用量による副作用の発生率
【表７】
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コメント．  歴史的に、アルファインターフェロン単独はC型肝炎患者に利用可能な療法であった。一般に、長期治療では治療に対する反応の機会が増すと認識される。アルファインターフェロンと経口リバビリンの併用の開発は反応率を増加させた。PEG化アルファインターフェロンは、単独療法として非PEG化インターフェロンより利点があるかもしれない。しかしながら、PEG化アルファインターフェロン+リバビリンが併用療法の利益を上回る副作用の増加がないかは明らかでない。
【０１０１】
最近完結した試験において、アルファインターフェロン単独による結果をPEG化アルファインターフェロンまたはアルファインターフェロン+経口リバビリンの併用の結果と比較した。これらの結果を以下に示す(表8)。
表8.  非オメガインターフェロン投薬管理に対するウイルス学的および生化学的反応
【表８】
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VR = ウイルス学的反応； BR = 生化学的反応; “-“ = 適用せず。
参考文献：
1. Zeuzem S、New Engl J Med 2000;343:1666-72…慢性C型肝炎の非硬変患者の試験
2. Heathcote EJ、New Engl J Med 2000;343:1673-80…慢性C型肝炎の硬変患者の試験
3. McHutchison J、New Engl J Med 1998;339:1485-92…慢性C型肝炎の非硬変患者の試験
【０１０２】
Zeuzemらにおいて、副作用による中止または用量の減少はアルファ-2a処置患者でそれぞれ10%および18%であった。PEG化アルファ-2aでは、対応する率は7%および19%であった。Heathcoteらにおいて、アルファ-2aにおける率は、それぞれ8%および14%、PEG化アルファ-2aでは13%および10%であった。McHutchisonらにおいて、該率はアルファ-2a単独で9%および12%、および8%および13%であり、アルファ-2aおよびリバビリンの併用では該率は21%および26%であった。
【０１０３】
実施例1の試験におけるオメガインターフェロンの投与の大きさ(他のインターフェロンを用いる十分許容される用量よりはるかに高い)、オメガインターフェロンによる治療の継続期間(時間依存性の重大な副作用を検出するに十分な)、ウイルス学的反応率(アルファインターフェロン+リバビリンによる多剤療法とくらべても驚くほど高い)を考えると、オメガインターフェロンのウイルス学的反応率、生化学的反応率、および許容性プロフィールがすべて驚くほどよいことは明らかである。
【０１０４】
したがって、オメガインターフェロンの単独療法は、肝炎の治療を単純にするかも知れない：有効性の増大、副作用の低減、副作用の診断および治療に伴う費用の減少、および治療全体の費用の減少。例えばリバビリンおよびより高用量のオメガインターフェロンを用いる併用療法はさらにより大きな治療成績をもたらすであろう。
(実施例2)
【０１０５】
オメガインターフェロンは、黄熱ウイルスに対して比類なく活性がある。生体色素取り込みを用いるCPE(ウイルス性細胞病原性作用)阻害アッセイ法を用い、アフリカミドリザル腎細胞株であるVero細胞を用い黄熱ウイルス株17/Dに対する化合物の抗ウイルス活性を評価する。攻撃ウイルス(この場合は黄熱ウイルス(YFV))に対し、各化合物の6濃度をトリプリケートで試験する抗ウイルスアッセイを計画した。培地のみを含む細胞コントロール、培地とウイルスを含むウイルス感染細胞コントロール、培地と各薬剤濃度を含む薬剤細胞毒性コントロール、培養液のみ(細胞なし)を含む試薬コントロール、および薬剤と培地(細胞なし)を含む薬剤比色分析コントロールを被検試料と同時に操作する。
【０１０６】
プレートを5%CO2を含む加湿大気中、37℃で最大CPEが無処置ウイルスコントロール培養に観察されるまで(第6日)培養した。化合物によるCPE阻害をCell Titer 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferationアッセイにより測定する。該アッセイは生細胞数を測定するための比色分析法である。試薬は新規テトラゾリウム化合物、MTS [(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトジフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内部塩)]、および電子カップリング剤、PMS [フェナジンメトサルフェート]を含む。混合するとMTSとPMSは安定な溶液を形成する。次に、MTSテトラゾリウム化合物を代謝的に活性な細胞中でデヒドロゲナーゼにより生成されるNADPHまたはNADHにより生体還元(bioreduce)し、ホルマザン生成物を得る。測定したホルマザン生成物の量は、培養中の生細胞数に正比例する。
【０１０７】
標準的8x12、96ウェルプレートについて細胞の典型的処置、可変濃度の薬剤、およびコントロールを表9Aおよび9Bに示す。各表は標準96ウェルプレートの半分を示す。表は本PCT出願で求められる書式を満たすためだけにこのように示す。全標準96ウェルプレートは、表9Aを表9Bの左側に並べることでよりよく視覚化されよう(該頁には12段あり、下に8列ある)。ウェルの内容を表中の種々のボックス中に示す。表中の種々の用語は以下の意味を有する：
培地=細胞のみを含まない試薬コントロール
細胞コントロール=細胞および培地
ウイルスコントロール=ウイルス存在下、薬剤非存在下に増殖したVero
Conc=濃度
表9A
【表９】
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表9B
【表１０】
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【０１０８】
ウイルス感染ウェルのCPE減少率と非感染薬剤コントロールウェルの細胞生存率を計算する。CPEを50%減少させる最小阻害薬剤濃度(IC50)および生細胞を50%減少させる最小毒性薬剤濃度(TC50)を片対数曲線フィッティングのための回帰分析プログラムを用いて計算する。各活性化合物の治療指数(TI50)はTC50をIC50で割ることにより決定することができる。
【０１０９】
アルファインターフェロン (アルファ-2b)とオメガインターフェロンの比較試験結果を以下に示す(表9)。
表９.  オメガインターフェロンは黄熱ウイルスの複製を止める
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【０１１０】
アルファインターフェロンは黄熱ウイルスに対し完全に無効であった。測定可能な抗ウイルス効果のみられる濃度はなかった。200IU/mL以上の濃度では有意なアルファ-2b性の直接細胞傷害が生じた。その結果、治療指数を計算することができなかった。これに対して、オメガインターフェロンは有意な抗ウイルス効果を薬剤性細胞毒性を伴わずに生じ、TI50は6300以上であった。
【０１１１】
当業者に明らかなように、本発明の多くの修飾と変更をその精神と範囲から逸脱することなく行ってよい。本明細書に記載の特定の態様は単に例示であって、本発明は明細書の全開示および添付の特許請求の範囲の用語、ならびに該特許請求の範囲に権利を与える等価物の全範囲によってのみ限定されるべきである。
【０１１２】
本明細書に記載のすべての特許文献および他の情報は本明細書の一部を構成する。
【図面の簡単な説明】
【０１１３】
【図１】オメガインターフェロンで治療した遺伝子型1の患者における長期にわたるC型肝炎ウイルス(HCV)リボ核酸(RNA)レベル間の関係を示すプロットを示す。
【図１】
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