(57)【要約】本発明は、治療有効量のオクスカルバゼピン（オクスカルバゼピン）を含有し、その活性成分の徐放を有する、薬学的組成物（特に経口組成物）に関する。この組成物は、特徴的なインビトロ放出プロフィールを有する。インビトロで、１５分間にて５５〜８５％、３０分間にて７５〜９５％、４５分間にて８５〜１００％、６０分間にて９０〜１００％の量のオクスカルバゼピンを、米国薬局方パドル方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って放出する組成物は、血漿中で、ゆっくりと上昇する長期持続性の代謝産物ＭＨＤ活性成分レベルをもたらすことが、見出された。
2005528429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オクスカルバゼピンを含有する薬学的組成物であって、該組成物は、
１５分間にて５５〜８５％  
３０分間にて７５〜９５％  
４５分間にて８５〜１００％  
６０分間にて９０〜１００％
の量のオクスカルバゼピンを、インビトロで米国薬局方パドル方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って放出する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載のオクスカルバゼピン含有薬学的組成物であって、該組成物は、
１５分間にて６５〜８０％  
３０分間にて８５〜９５％  
４５分間にて９０〜１００％  
６０分間にて９５〜１００％  
の量のオクスカルバゼピンを、米国薬局方パドル方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従ってインビトロで放出する、組成物。
【請求項３】
請求項１〜請求項２のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、  
１．５〜２時間にて０．２〜０．６ｍｇ／Ｌ
５．５〜６．５時間にて０．１〜０．３ｍｇ／Ｌ
１１〜１３時間にて０．１〜０．２ｍｇ／Ｌ
２３〜２５時間にて０．０〜０．２ｍｇ／Ｌ
の血漿濃度のオクスカルバゼピンを、インビボで、６００ｍｇオクスカルバゼピンが投与される様式での該薬学的組成物の経口摂取後に生成し、そして
１．５〜２時間にて１〜４ｍｇ／Ｌ
５．５〜６．５時間にて３〜５ｍｇ／Ｌ
１１〜１３時間にて３〜５ｍｇ／Ｌ
２３〜２５時間にて２．５〜４．５ｍｇ／Ｌ
の血漿濃度のモノヒドロキシジヒドロカルバゼピンを生成する、組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、インビボで、６００ｍｇオクスカルバゼピンが投与される様式での該薬学的組成物の経口摂取後に、摂取４時間後〜摂取２１時間後の間に、３〜５ｍｇ／ｍＬの平均血漿モノヒドロキシジヒドロカルバゼピンレベルを生成する、組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該組成物は、インビボで、６００ｍｇオクスカルバゼピンが投与される様式での該薬学的組成物の経口摂取後に、３〜５ｍｇ／ｍＬの最高血漿モノヒドロキシジヒドロカルバゼピンレベル（Ｃｍａｘ）を生成する、組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を調製するプロセスであって、その総重量に対し、
ａ．  ６０〜９５重量％のオクスカルバゼピン、
ｂ．  ３〜３０重量％の微結晶性セルロース、
ｃ．  １〜２０重量％のアンモニウムメタクリレートコポリマーおよび／またはポリメタクリル酸ポリマー、
ｄ．  ０．０５〜４重量％の崩壊剤および  
ｅ．  色素
を含有する混合物が調製され、次いで圧縮される、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、その総重量に対し、
ａ．  ８０〜９０重量％のオクスカルバゼピン、
ｂ．  ５〜１５重量％の微結晶性セルロース、
ｃ．  ２〜１０重量％のアンモニウムメタクリレートコポリマーおよび／またはポリメタクリル酸ポリマー、
ｄ．  ０．１〜２重量％の崩壊剤および
ｅ．  色素  
を含有する混合物が調製され、次いで圧縮される、プロセス。
【請求項８】
請求項６または請求項７のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記圧縮された物質が、選別され、そしてカプセル内またはパウチ内に充填され、そのまままたは必要に応じて賦形剤と共に提供される、プロセス。
【請求項９】
請求項６または請求項７のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記圧縮の後、１００重量部の前記圧縮された物質に対して、
ｆ．  ０．２〜５重量部のステアリン酸マグネシウム、および
ｇ．  １０〜５０重量部の微結晶性セルロース
が加えられ、それにより得られた混合物が、さらに錠剤へと処理される、プロセス。  
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物の調製のためのプロセスであって、その総重量に対して、
Ａ．  ６０〜９５重量％のオクスカルバゼピン
Ｂ．  ３〜３０重量％の微結晶性セルロース
Ｃ．  ０．０５〜４重量％の崩壊剤
Ｄ．  １〜２０重量％のポリマー
Ｅ．  ０．２〜５重量％の可塑剤
Ｆ．  ０〜５重量％の固結防止剤
Ｇ．  色素  
を含有する顆粒化物質が、流動床内または高剪断ミキサー内で、水を添加して調製される、プロセス。
【請求項１１】
請求項８に記載のプロセスであって、前記顆粒化物質が、その総重量に対して、
Ａ．  ８０〜９０重量％オクスカルバゼピン
Ｂ．  ５〜１５重量％の微結晶性セルロース
Ｃ．  ０．１〜２重量％の崩壊剤
Ｄ．  ２〜１０重量％のポリマー
Ｅ．  ０．４〜２．５重量％の可塑剤
Ｆ．  ０〜２．５重量％の固結防止剤
Ｇ．  色素（適量）
を含有する、プロセス。
【請求項１２】
請求項１０または請求項１１のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで、１００重量部の前記顆粒化物質に対して、
Ｈ．  ０．２〜０．５重量部の錠剤潤滑剤、および
Ｉ．  １０〜５０重量部の微結晶性セルロース
が加えられ、それにより得られた混合物が、さらに錠剤へと処理される、プロセス。
【請求項１３】
請求項６または請求項７のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記圧縮された物質が、１００重量部に対して、
Ｆ．  ０．５〜１０重量部のポリメタクリル酸コポリマー
Ｇ．  ０．０２５〜２重量部の可塑剤
Ｈ．  ０．０２５〜２重量部の固結防止剤
を使用して、前記高剪断ミキサー内で、水を添加してフィルムでコートされる、プロセス。  
【請求項１４】
請求項１３に記載のプロセスであって、ここで、前記フィルムでコートされた圧縮物質１００重量部に対して、
Ｉ．  ０．２〜０．５重量部の錠剤潤滑剤、および
Ｊ．  １０〜５０重量部の微結晶性セルロース
が加えられ、それにより得られた混合物が、さらに錠剤へと処理される、プロセス。  
【請求項１５】
請求項９に記載のプロセスであって、前記錠剤が、水と前記錠剤１００重量部に対して、
Ｈ．  ０．５〜１０重量部のポリメタクリル酸コポリマー
Ｉ．  ０．０２５〜２重量部の可塑剤
Ｊ．  ０．０２５〜２重量部の固結防止剤、ならびに
Ｋ．  色素および／または顔料
とを使用して、ドラムコーター内でフィルムでコートされる、プロセス。
【請求項１６】
請求項９に記載のプロセスであって、前記錠剤が、水と前記錠剤１００重量部に対して、
Ｈ．  ０．５〜１０重量部のポリメタクリル酸コポリマー
Ｉ．  ０．０〜２重量部の可塑剤
Ｊ．  ０．００５〜２重量部の固結防止剤、および
Ｋ．  色素および／または顔料
を使用して、ドラムコーター内でフィルムでコートされる、プロセス。
【請求項１７】
請求項７〜１６のいずれか１項に記載のプロセスに従って得られ得る、薬学的組成物。
【請求項１８】
二次性全般化を伴うかまたは伴わない、全身性強直間代発作および／または局所発作の予防または処置のための薬物の調製のための、請求項１〜５および請求項１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１９】
神経痛および脳血管性疼痛の予防もしくは処置、またはアルコール中毒治療のための薬物の調製のための、請求項１〜５および請求項１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的組成物に関し、特に、経口摂取される、活性量のオクスカルバゼピンを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オクスカルバゼピンは、癲癇性疾患の処置のためにか、神経痛または脳血管性疼痛を制御するためか、またはアルコール中毒治療のために、使用される。オクスカルバゼピンは、体内で、実際の活性成分であるモノヒドロキシジヒドロカルバゼピン（ＭＨＤ）に変換される。
【０００３】
今日、治療においてオクスカルバゼピンの経口投与のために使用される組成物は、専ら非徐放性の経口投薬形態で入手し得る。インビボでの単回投与の後、これらは、オクスカルバゼピンおよびＭＨＤの血漿レベルの迅速な上昇をもたらす。吸収の終了後、それらの活性成分の血漿濃度における比較的迅速な低下が起こる。
【０００４】
従来組成物の迅速な活性成分上昇は、時々、重大な副作用を伴う。特に、オクスカルバゼピンを投与する場合、血漿ピークの出現は、全身状態の深刻な機能障害（例えば、吐気および気絶するまでの眩暈）をもたらし得る。これを避けるため、患者は、１つ以上の錠剤を、１日に２回〜３回摂取しなければならない。これによってしか、血漿中における、その活性成分レベルの十分に一様なパターンが達成され得ない。
【０００５】
しかし、日中の上述の薬物摂取を服薬遵守する程度と、処置日数１日あたりの摂取頻度との間に、反比例関係が存在する：１日あたりの摂取回数が多いほど（高い摂取頻度）、必要な摂取レジメンを服薬遵守する程度を低下させる（低「服用遵守度」）ことが、長い期間にわたって示される。この原因は、例えば、単純に投与を忘れることに加えて、好ましくない状況において、患者が服薬を嫌がることである。これらの状況としては、代表的には、例えば共に食事を取ること、仕事上の会合、または集団で行われるイベントが挙げられる。これは、この疾患が今日未だに社会的不名誉を引きずっているので、癲癇の患者に特に大きく当てはまる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、従って、１日１回摂取すれば、長期持続する活性成分レベルをもたらし、血漿中の代謝産物ＭＨＤを適切な速度で上昇させるので、上記で挙げた不都合を有さない、経口投与のための薬学的組成物を調製することである。最低限の活性血漿レベル（治療量未満の血漿レベル）は、達成されなければならない。いわゆる血漿ピークはまた、特に最初の吸収期の間、できる限り回避されるべきである。
【０００７】
さらに、本発明の目的は、このような化合物を調製するためのプロセスを提供することである。
【０００８】
この目的は、請求項１に記載の薬学的組成物、および請求項６に記載のプロセスによって達成される。驚くべきことに、
１５分間にて５５〜８５％  
３０分間にて７５〜９５％  
４５分間にて８５〜１００％  
６０分間にて９０〜１００％
の量のオクスカルバゼピンを、インビトロで、米国薬局方パドル（ｐａｄｄｌｅ）方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って放出する組成物は、そして血漿中でゆっくりと上昇する長期持続性の代謝産物ＭＨＤ活性成分レベルをもたらすことが、見出された。
【０００９】
一方、一般に市販される錠剤は、同じ放出方法に従って、以下の量のオクスカルバゼピンを放出し（図３参照）、そして上述の不利益を有する：
１５分間にて約８８〜９０％  
３０分間にて約９５〜１００％  
４５分間にて約９８〜１００％  
６０分間にて約１００％。
【００１０】
この結果は、驚くべきものである。何故なら、本発明に従う組成物のオクスカルバゼピンのインビトロ放出パターンは、市販の錠剤のパターンより僅かに低いだけであり、そのパターンでは、その作用の十分な延長は、通常は期待されないからである。一方、実質的に低いインビトロの放出プロフィール（６０分：約４０％オクスカルバゼピン放出）を有する代表的な徐放処方物は、効果がないことが証明されている。
【００１１】
本発明に従う組成物は、好ましくは、 
１５分間にて６５〜８０％  
３０分間にて８５〜９５％  
４５分間にて９０〜１００％  
６０分間にて９５〜１００％
の量のオクスカルバゼピンを、米国薬局方パドル（ｐａｄｄｌｅ）方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って、インビトロで放出する。
【００１２】
本発明に従う組成物（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）の経口摂取後、好ましくは、以下の血漿オクスカルバゼピン濃度：
１．５〜２時間にて０．２〜０．６ｍｇ／Ｌ
５．５〜６．５時間にて０．１〜０．３ｍｇ／Ｌ
１１〜１３時間にて０．１〜０．２ｍｇ／Ｌ
２３〜２５時間にて０．０〜０．２ｍｇ／Ｌ
および、以下の血漿ＭＨＤ濃度：
１．５〜２時間にて１〜４ｍｇ／Ｌ
５．５〜６．５時間にて３〜５ｍｇ／Ｌ
１１〜１３時間にて３〜５ｍｇ／Ｌ
２３〜２５時間にて２．５〜４．５ｍｇ／Ｌ
が、達成される。
【００１３】
本発明に従う組成物（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）の経口摂取後、特に好ましくは、以下の血漿オクスカルバゼピン濃度：
１．５〜２時間にて０．３〜０．５ｍｇ／Ｌ
５．５〜６．５時間にて０．１〜０．４ｍｇ／Ｌ
１１〜１３時間にて０．１〜０．２ｍｇ／Ｌ
２３〜２５時間にて０．０〜０．１ｍｇ／Ｌ
および、以下の血漿ＭＨＤ濃度：
１．５〜２時間にて１〜３ｍｇ／Ｌ
５．５〜６．５時間にて３．５〜４．５ｍｇ／Ｌ
１１〜１３時間にて３．５〜４．５ｍｇ／Ｌ
２３〜２５時間にて２．５〜４ｍｇ／Ｌ
が、達成される。
【００１４】
本発明に従う薬学的組成物は、インビボで、その組成物（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）の経口摂取の４時間後〜２１時間後の間、好ましくは、３〜５ｍｇ／ｍＬの平均血漿ＭＨＤレベルおよび３〜５ｍｇ／ｍＬの最大血漿ＭＨＤレベル（Ｃｍａｘ）を生成する。
【００１５】
本発明に従う組成物は、その総重量に対し、以下を含有する混合物を調製後、圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）することによって、調製される：
Ａ．  ６０〜９５重量％のオクスカルバゼピン、
Ｂ．  ３〜３０重量％の微結晶性セルロース、
Ｃ．  １〜２０重量％のアンモニウムメタクリレートコポリマーおよび／またはポリメタクリル酸ポリマー、
Ｄ．  ０．０５〜４重量％の崩壊剤および
Ｅ．  色素（ｄｙｅ）。
【００１６】
この混合物は、その総重量に対し、好ましくは以下を含有する：
Ａ．  ８０〜９０重量％のオクスカルバゼピン、
Ｂ．  ５〜１５重量％の微結晶性セルロース、
Ｃ．  ２〜１０重量％のアンモニウムメタクリレートコポリマーおよび／またはポリメタクリル酸ポリマー、
Ｄ．  ０．１〜２重量％の崩壊剤および
Ｅ．  色素。
【００１７】
適切な崩壊剤は、特に、カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムおよびポリビニルポリピロリジンである。
【００１８】
オクスカルバゼピン調製物の場合、色素の使用は、慣習的であり、それは、有色分解産物の形成を可能にするためである。色素としてよく使用される酸化鉄／水酸化鉄は、オクスカルバゼピンからの分解産物の形成を支持し得るので、本発明に従う組成物においては使用されない。オクスカルバゼピンのような高用量薬物の場合に、鉄の摂取はまた、中毒学的に受容不可能でもあり得る。有機化合物および有機化合物由来のレーキ（ｌａｋｅ）が、色素として使用され得る。リボフラビン（Ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）およびイエローオレンジＳレーキ（ｙｅｌｌｏｗ−ｏｒａｎｇｅ  Ｓ  ｌａｋｅ）が、特に適する。
【００１９】
このようにして得られた圧縮物質は、非常によい流動性を有し、従って、さらなる流動調節手段（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００（登録商標）のようなコロイド状ケイ酸）の添加は必要ない。特に、コロイド状ケイ酸は、オクスカルバゼピンからの望ましくない分解産物をもたらし得る。
【００２０】
次いで、このようにして得られた圧縮物質は、分類され、硬質ゼラチンカプセル内に充填されるか、または小さなパウチ（サシェ）内に充填される。しかし、錠剤は、好ましくは、この圧縮物質に、その１００重量部に対して以下：
Ｆ．  ０．２〜５重量部の錠剤潤滑剤、および
Ｇ．  １０〜５０重量部の微結晶性セルロース
を最初に添加し、得られた混合物をさらに錠剤へと形成することによって、上記圧縮物質から調製され得る。
【００２１】
特に、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが、錠剤潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）として使用され得る。
【００２２】
このようにして得られた錠剤は、水と、上記錠剤の１００重量部に対し以下：
Ｆ．  ０．５〜１０重量部のポリメタクリル酸コポリマー
Ｇ．  ０．０２５〜２重量部の可塑剤
Ｈ．  ０．０２５〜２重量部の固結防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）、および
Ｉ．  色素および／または顔料（適量）
とを使用して、ドラムコーター内でフィルムでコートされる。
【００２３】
このようにして得られた錠剤はまた、水と、上記錠剤の１００重量部に対し以下：
Ｆ．  ０．５〜１０重量部のフィルム形成物
Ｇ．  ０．０〜２重量部の可塑剤
Ｈ．  ０．００５〜２重量部の固結防止剤、および
Ｉ．  色素および／または顔料（適量）
とを使用して、ドラムコーター内でフィルムでコートされる。
【００２４】
特に、セルロース誘導体またはポリアクリル酸誘導体が、フィルム形成物として使用され得る。
【００２５】
特に、クエン酸トリメチル、トリアセチンが、可塑剤として使用され得る。
【００２６】
特に、滑石粉、モノステアリン酸グリセリルが、固結防止剤として使用され得る。
【００２７】
圧縮物質はまた、水と、上記錠剤の１００重量部に対し以下：
Ｆ．  ０．５〜１０重量部のポリメタクリル酸コポリマー
Ｇ．  ０．０２５〜２重量部の可塑剤
Ｈ．  ０．０２５〜２重量部の固結防止剤
を使用して、流動床内または高剪断ミキサー（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ）内で水を添加してフィルムでコートされる。
【００２８】
上で挙げた化合物は、それぞれの場合、可塑剤または固結防止剤として使用され得る。
【００２９】
顆粒化物質は、次いで、分類され、硬質ゼラチンカプセル内に充填され得るか、または小さなパウチ（サシェ）内に充填され得る。しかし、錠剤は、好ましくは、顆粒化物質に、これの１００重量部に対して以下：
Ｉ．  ０．２〜０．５重量部の錠剤潤滑剤、および
Ｊ．  １０〜５０重量部の微結晶性セルロース
を最初に添加し、そのようにして得られた混合物をさらに錠剤へと処理することによって、上記圧縮物質から調製され得る。
【００３０】
特に、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが、錠剤潤滑剤として使用され得る。
【００３１】
本発明に従う組成物は、その総重量に対し、以下：
Ａ．  ６０〜９５重量％のオクスカルバゼピン
Ｂ．  ３〜３０重量％の微結晶性セルロース
Ｃ．  ０．０５〜４重量％の崩壊剤
Ｄ．  １〜２０重量％のポリマー
Ｅ．  ０．２〜５重量％の可塑剤
Ｆ．  ０〜５重量％の固結防止剤
Ｇ．  色素  
を含有する顆粒化物質から、流動床内または高剪断ミキサー内で、水を添加して調製され得る。この顆粒化物質は、好ましくは、その総重量に対し、以下：
Ａ．  ８０〜９０重量％のオクスカルバゼピン
Ｂ．  ５〜１５重量％の微結晶性セルロース
Ｃ．  ０．１〜２重量％の崩壊剤
Ｄ．  ２〜１０重量％のポリマー
Ｅ．  ０．４〜２．５重量％の可塑剤
Ｆ．  ０〜０．２５重量％の固結防止剤
Ｇ．  色素  
を含有する。
【００３２】
特に、ポリメタクリル酸エステル、メタクリル酸アンモニウムコポリマーが、ポリマーとして使用され得る。
【００３３】
錠剤の調製に関し、上で挙げた化合物は、好ましくは、可塑剤または固結防止剤として使用され得る。
【００３４】
特に、以下の物質が、崩壊剤として使用され得る：カルボキシメチルデンプンナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムおよびポリビニルポリプロリジン。
【００３５】
特に、有機色素および有機レーキ（ｌａｋｅ）が、色素として使用され得る。
【００３６】
このようにして得られた圧縮物質は、その後硬質ゼラチンカプセル内に充填され得るか、または小さなパウチ（サシェ）内に充填され得る。しかし、錠剤は、好ましくは、その圧縮物質に、その１００重量部に対して以下：
Ｈ．  ０．２〜０．５重量部の錠剤潤滑剤、および
Ｉ．  １０〜５０重量部の微結晶性セルロース
を最初に添加し、得られた混合物を錠剤へとさらに処理することによって、上記圧縮物質から調製され得る。
【００３７】
特に、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムはまた、錠剤潤滑剤として使用され得る。
【００３８】
本発明に従う薬学的組成物はまた、二次性全般化を伴うかまたは伴わない、全身性強直間代発作および／または局所発作の予防または処置のための薬物の調製のために、有利に使用され得る。
【実施例】
【００３９】
（実施例１：圧縮物質の調製）
３０ｋｇのオクスカルバゼピンを、高剪断ミキサー内で、２ｋｇのメタクリル酸アンモニウムコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ（登録商標））、４ｋｇの微結晶性セルロースおよび０．４ｋｇのカルボキシメチルデンプンナトリウムと、５分間混合した。得られた混合物を、圧縮機（Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｐｒｏｃｅｓｓｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ社（Ｊｏｎａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の３−Ｗ−Ｐｏｌｙｇｒａｎｅ）内で圧縮した。得られたリボンを、強制スクリーニングによって破壊し、得られた圧縮物質を、振動スクリーン（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  ｓｃｒｅｅｎ）（１ｍｍスクリーントレイ、Ｅｎｇｅｌｓｍａｎｎ社の振動スクリーン、０．２５ｍｍスクリーントレイを有するスクリーンチャネル）を介して分類した。
【００４０】
分類された圧縮物質の一部を、カプセル充填機上の３、２、１および０の大きさの硬質ゼラチンカプセル内に充填した。１用量につき、１５０〜３００ｍｇのオクスカルバゼピン用量が得られた。
【００４１】
分類された圧縮物質のさらなる一部を、袋詰め（ｂａｇｇｉｎｇ）機上で、小さなパウチ（サシェ）内に充填した。１用量につき、５０〜２４００ｍｇのオクスカルバゼピン用量が得られた。
【００４２】
（実施例２：錠剤の調製）
圧縮物質を、実施例１に従って調製し、そして分類した。この圧縮物質を、０．５ｋｇのステアリン酸マグネシウムおよび８ｋｇの微結晶性セルロースと混合し、次いで、錠剤へと加圧した。ここで、１錠につき、１５０〜６００ｍｇのオクスカルバゼピン用量が得られた。
【００４３】
（実施例３：インビトロ放出パターンの実験）
実施例２に従って調製された錠剤（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）を、インビトロで、米国薬局方パドル方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って試験し、その放出パターンを、市販される錠剤（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＴｒｉｌｅｐｔａｌ）と比較した。本発明に従う錠剤の放出パターンを図１に再現し、そして比較錠剤の放出パターンを、図３に再現する。これは、インビトロでのオクスカルバゼピンの放出が、ごく僅かゆっくり進行することが示される。
【００４４】
（実施例４：血漿レベルの試験）
実施例２に従って調製された錠剤（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）を、被験体に投与し、そしてオクスカルバゼピンおよびＭＨＤの血漿レベルパターンを、記録した。試験の結果（相加平均）を、図２に再現する。図２において、黒三角形はオクスカルバゼピンの値を示し、黒四角はＭＨＤの値を示す。
【００４５】
比較として、６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する市販の錠剤（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＴｒｉｌｅｐｔａｌ）を投与し、そしてオクスカルバゼピンおよびＭＨＤの血漿レベルパターンを、記録した。試験の結果（相加平均）を、図４に再現する。図４において、黒三角形はオクスカルバゼピンの値を示し、黒四角はＭＨＤの値を示す。
【００４６】
これらの図は、本発明に従う組成物の血漿ＭＨＤレベルは、ゆっくりと最高濃度（約３〜５ｍｇ／Ｌ）へ上昇し、そして摂取後約４時間〜摂取後２４時間に渡って、およそ一定のままであることを示す。一方、比較組成物のＭＨＤ血漿レベルは、約７ｍｇ／Ｌの値まで急速に上昇し、その後、再び急速に低下する。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】実施例２に従って調製された錠剤（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）を、インビトロで、米国薬局方パドル方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って試験し、その放出パターンを、市販される錠剤（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＴｒｉｌｅｐｔａｌ）と比較した。本発明に従う錠剤の放出パターンを図１に再現する。
【図２】実施例２に従って調製された錠剤（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）を、被験体に投与し、そしてオクスカルバゼピンおよびＭＨＤの血漿レベルパターンを、記録した。試験の結果（相加平均）を、図２に再現する。図２において、黒三角形はオクスカルバゼピンの値を示し、黒四角はＭＨＤの値を示す。
【図３】実施例２に従って調製された錠剤（６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する）を、インビトロで、米国薬局方パドル方法（米国薬局方２４局、方法７２４、放出媒体としての２重量％のドデシル硫酸ナトリウム溶液１Ｌ中装置２、撹拌速度７５ｒｐｍ）に従って試験し、その放出パターンを、市販される錠剤（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＴｒｉｌｅｐｔａｌ）と比較した。比較錠剤の放出パターンを、図３に再現する。
【図４】６００ｍｇのオクスカルバゼピンを含有する市販の錠剤（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＴｒｉｌｅｐｔａｌ）を投与し、そしてオクスカルバゼピンおよびＭＨＤの血漿レベルパターンを、記録した。試験の結果（相加平均）を、図４に再現する。図４において、黒三角形はオクスカルバゼピンの値を示し、黒四角はＭＨＤの値を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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