(57)【要約】ゴナドトロピン放出ホルモンの作用を阻害することができる非ペプチドＧｎＲＨ剤について記載する。このような化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、ならびに活性代謝産物は、ゴナドトロピン放出の抑制が適応とされる哺乳類の生殖障害およびステロイドホルモン依存性腫瘍の治療、ならびに妊孕性の調節に適している。化合物およびそれらの調製において有用な中間体を合成する方法についても記載する。
2005538064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩
【化１】
2005538064.tif 000176
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないＣ３〜Ｃ１０アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、または−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（ここで、Ａ１およびＡ２は、各々独立して水素、または非置換アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはハロアルキル基である）；Ｎ（Ａ３）（ここで、Ａ３は、水素、または非置換アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはハロアルキル基である）；Ｏ；Ｓ；ＳＯ；およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり、
Ａｒ１は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換シクロアルキル（ここで、Ｒｃは水素または非置換アルキルである）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていない、ハロゲン、＝Ｏ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、および−Ｏ−アリール基からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＨ２またはＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素またはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１は、ハロゲン、ならびに非置換アルキル、非置換シクロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基もしくはヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換シクロアルキル（ここで、Ｒｃは水素または非置換アルキルである）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていない、ハロゲン、＝Ｏ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−アリールからなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素またはアルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩによって表される化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩
【化２】
2005538064.tif 000177
［式中、
Ｒ４は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないＣ３〜Ｃ１０アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ａ４）（Ａ５）（ここで、Ａ４およびＡ５は、各々独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される）；Ｎ（Ａ６）（ここで、Ａ６は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはハロアルキルである）；Ｓ；ＳＯ；およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは、Ｃ（Ａ７）（Ａ８）（ここで、Ａ７およびＡ８は、各々独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される）；Ｎ（Ａ９）（ここで、Ａ９は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはハロアルキルである）；およびＳからなる群から選択され、
Ａｒ２は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群から選択される］。
【請求項８】
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換シクロアルキル（ここで、Ｒｃは水素または非置換アルキルである）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていない、ハロゲン、＝Ｏ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、および−Ｏ−アリール基からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは、ＣＨ２またはＯである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素またはアルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２は、ハロゲン；ならびに非置換アルキル、非置換シクロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基もしくはヘテロアリール基である請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換シクロアルキル（ここで、Ｒｃは水素または非置換アルキルである）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていない、ハロゲン、＝Ｏ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および−Ｏ−アリールからなる群から選択され、
Ｙは、ＣＨ２またはＯであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素またはアルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下式からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【化３−１】
2005538064.tif 000178
【化３−２】
2005538064.tif 000179
【化３−３】
2005538064.tif 000180
【化３−４】
2005538064.tif 000181
【化３−５】
2005538064.tif 000182
【化３−６】
2005538064.tif 000183
【化３−７】
2005538064.tif 000184
【化３−８】
2005538064.tif 000185
【化３−９】
2005538064.tif 000186
【化３−１０】
2005538064.tif 000187
【化３−１１】
2005538064.tif 000188
【化３−１２】
2005538064.tif 000189
【化３−１３】
2005538064.tif 000190
【化３−１４】
2005538064.tif 000191
【請求項１４】
治療有効量の請求項１、７、または１３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１、７、または１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ゴナドトロピン放出ホルモン由来の障害に苦しむ患者においてゴナドトロピン放出ホルモンにアンタゴナイズする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ヒトゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の作用に影響を与える化合物に関する。より具体的には、本発明は、ある種の非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストまたはアゴニスト、およびそれらの調製に関する。これらの非ペプチドＧｎＲＨ剤は、脳下垂体−性腺系の変調により媒介される疾患または状態にとって有用な薬物である。また、本発明は、ＧｎＲＨの治療的調節を必要とする対象を治療する方法、すなわち、ＧｎＲＨ調節により媒介される疾患および状態を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）としても知られているゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、生殖の生物学において中心的役割を果たす。様々な類縁体が、ますます多くの臨床適応症に用いられている。ＧｎＲＨデカペプチド（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２すなわちｐ−ＥＨＷＳＹＧＬＲＰＧ−ＮＨ２）は、内側基底視床下部のニューロンにおいて、酵素的プロセシングによってより大きな前駆体から産生される。このデカペプチドは、脈動的に下垂体門脈循環系内に放出され、そこでＧｎＲＨは、脳の基底部に位置する脳下垂体前葉内の高親和性受容体（７回膜貫通型Ｇ−タンパク質共役型受容体）と相互作用する。下垂体において、ＧｎＲＨは、２種類の性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）、すなわち、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を誘発する。精巣および卵巣において、ＬＨは、それぞれテストステロンおよびエストラジオールの産生を刺激する。ＦＳＨは、女性においては卵胞成長を刺激し、男性においては精子生成を刺激する。正しく機能している場合、ＧｎＲＨの脈動的（ｐｕｌｓｅ−ｔｉｍｅｄ）放出および濃度レベルは、性腺ステロイド産生の維持、ならびに成長および性的発育に関連する生殖の正常な機能にとって重要である。
【０００３】
ＧｎＲＨに対する下垂体の反応は、一生を通じて大きく変化する。ＧｎＲＨおよびゴナドトロピンは、胎児において、妊娠の約１０週目に最初に出現する。ＧｎＲＨに対する感受性は、最初の生後３カ月間の間わずかに上昇した後、思春期が始まるまで減少する。思春期前においては、ＧｎＲＨに対するＦＳＨの反応は、ＬＨの反応よりも大きい。思春期が始まると、ＧｎＲＨに対する感受性が増加し、脈動的ＬＨ分泌が起こる。思春期後期および生殖可能な間を通して、ＧｎＲＨの脈動的放出が１日中起こり、また、ＬＨの反応性がＦＳＨの反応性よりも高い。脈動的ＧｎＲＨ放出は、下垂体からの脈動的なＬＨおよびＦＳＨ放出をもたらし、それにより性腺からテストステロンおよびエストラジオールが放出される。閉経後には、ＦＳＨおよびＬＨの濃度が上昇し、また、閉経後のＦＳＨレベルは、ＬＨのレベルよりも高い。
【０００４】
動物またはヒトに対するＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストの慢性投与は、ＬＨおよびＦＳＨ双方の循環レベルの減少をもたらす。ＧｎＲＨアゴニストは、内因性ＧｎＲＨを模倣して下垂体の受容体を刺激し、ＬＨおよびＦＳＨの放出をもたらす化合物である。ＧｎＲＨアゴニストの慢性投与は、性腺ホルモン産生における一過性の上昇すなわち「フレア」反応の後に、ＧｎＲＨ受容体のダウンレギュレーションをもたらす。ＧｎＲＨ受容体ダウンレギュレーションおよび下垂体の脱感作は、ＬＨおよびＦＳＨの循環レベルの低下をもたらす。症状を悪化させるホルモンのフレアが起きるにもかかわらず、ＧｎＲＨアゴニストは、性ステロイド依存性病態生理にとって最適な治療とされてきた。例えば、ＧｎＲＨアゴニストは、テストステロン産生を減少させ、それにより、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）において前立腺の体積を減らし、前立腺癌における腫瘍成長を遅らせるために用いられている。また、これらの化合物は、乳癌および卵巣癌を治療するために用いられている。
【０００５】
近年、ＧｎＲＨアンタゴニストを臨床評価に用いることができるようになった。ＧｎＲＨアンタゴニストは、アゴニストに関して観察されるフレアを起こすことなく、下垂体に対する即時効果がある。乳癌、卵巣癌、および前立腺癌の治療に関する文献中に、ＧｎＲＨアンタゴニスト（例えば、デカペプチド）の使用法が報告されている。アゴニストと同様、アンタゴニストの他の使用法には、子宮内膜症（痛みを伴う子宮内膜症を含む）、子宮筋腫、卵巣および乳房の嚢胞性疾患（多嚢胞性卵巣疾患を含む）、前立腺肥大、無月経（例えば、続発性無月経）、子宮筋腫、および思春期早発症が含まれる。これらの化合物は、月経前症候群（ＰＭＳ）の症状軽減、妊娠調節、不妊治療、または月経調節にも有用である可能性がある。さらに、アンタゴニストは、雄性哺乳類においてゴナドトロピンの分泌を調節して精子形成を停止させるため（例えば、男性用避妊薬として）、および男性性犯罪者の治療に有用である可能性がある。重要なことに、ＧｎＲＨアンタゴニスト（およびアゴニスト）は、脳下垂体−性腺系の可逆的抑制が望まれる治療および睡眠障害（例えば、無呼吸）の治療において有用性が見いだされている。
【０００６】
５０年以上の間、アンドロゲン除去が、前立腺の転移性癌を治療するための最も有効な体系的療法であった。その理論的根拠は単純であり、適切な成長、維持、および機能に前立腺はアンドロゲンを必要とするからである。しかしながら、前立腺癌および良性前立腺肥大は、男性で主に見られ、継続的なアンドロゲン暴露の環境で発症する。したがって、ＧｎＲＨアンタゴニストを利用して脳下垂体−性腺系を遮断することは、アンドロゲン産生を減少させ、腫瘍成長の変調をもたらす。さらに、ＧｎＲＨアンタゴニストは、腫瘍細胞上の受容体を遮断することにより、腫瘍成長に対する直接的効果を有する可能性がある。これらの２つのメカニズムにより、アンタゴニストは、性ホルモンとＧｎＲＨの双方に直接反応するタイプの癌の場合、腫瘍成長を遅らせる際に有効なはずである。ＧｎＲＨ受容体は多くの前立腺癌細胞および乳癌細胞上に存在することから、最近、ＧｎＲＨアンタゴニストがホルモン非依存性腫瘍の治療においても有効ではないかと考えられている。最近の文献例は、多くの癌細胞系上にＧｎＲＨ受容体が存在することを示しており、そのような癌細胞系には、
・前立腺癌：ＧｎＲＨアゴニストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏとｉｎ  ｖｉｖｏの双方で、アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌細胞系（ＬＮＣａＰ）とアンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞系（ＤＵ１４５）双方の成長に直接的阻害作用を発揮する［Ｍｏｎｔａｇｎａｎｉ他、Ａｒｃｈ．Ｉｔａｌ．Ｕｒｏｌ．Ａｎｄｒｏｌ．、６９巻（４号）、２５７〜２６３ページ、１９９７年；Ｊｕｎｇｗｉｒｔｈ他、「ＧｎＲＨ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＰＣ−３  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  Ｎｕｄｅ  Ｍｉｃｅ」、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、３２巻（３号）、１６４〜１７２ページ、１９９７年］；
・卵巣癌：ヒト卵巣癌におけるＧｎＲＨ受容体の実証は、この悪性腫瘍においてＧｎＲＨ類縁体に基づく治療的アプローチを用いることに対する理論的根拠を提供する［Ｓｒｋａｌｏｖｉｃ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．、１２巻（３号）、４８９〜４９８ページ、１９９８年］；
・乳癌：乳癌は、４０才を超える女性において最も一般的なタイプの癌であり、女性における癌関連死の主要原因である。全身的な内分泌介入は、進行性乳癌の管理、特にエストロゲン依存性癌の管理用の主要な治療選択肢に相当する。ゴナドトロピン放出ホルモンおよびその受容体の遺伝子は、線維嚢胞性疾患および癌に罹病しているヒトの乳房において発現される［Ｋｏｔｔｌｅｒ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、７１巻（４号）、５９５〜５９９ページ、１９９７年］が含まれる。
【０００７】
また、ＧｎＲＨ剤は、胸腺再成長の発生と、それによる新たなＴ細胞の発育の誘発を介して癌を治療する際に有用である可能性がある。２００１年３月５日付けのＮｏｒｗｏｏｄ  Ａｂｂｅｙのプレスリリース；Ｎｏｒｗｏｏｄ  Ａｂｂｅｙ  Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ  Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照されたい。胸腺において発育するこれらの白血球細胞は、ウイルス感染、移植器官拒絶反応、癌、および自己免疫疾患を含む一連の疾患に関連する免疫系の基本要素である。したがって、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は優先的にＴ細胞に感染して破壊するので、ＧｎＲＨ剤は、ＨＩＶ感染または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用である可能性がある。さらに、ＧｎＲＨ剤は、Ｔ細胞を取り除く免疫抑制剤が移植された組織の拒絶反応を相殺するために投与されている組織移植患者における感染と戦う際に有用である可能性がある。同様に、十分かつ有効なＴ細胞は癌を防御するのを助け、化学療法および放射線レジメンはＴ細胞に悪影響を与えるため、ＧｎＲＨ剤は、癌治療における化学療法剤または放射線レジメンと併用して有用である可能性がある。さらに、ＧｎＲＨ剤は、神経細胞を囲む分子に対して反応するＴ細胞が産生される多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患を治療するのに有用である可能性がある。
【０００８】
また、ＧｎＲＨ剤は、ＨＡＡＲＴを伴う免疫回復の可能性が低いと分かっている患者のためになる可能性がある。ＡＩＤＳ、１５巻、１５７６〜１５７８ページ、２００１年を参照されたい。
【０００９】
これまで、利用可能なＧｎＲＨアンタゴニストには、ＧｎＲＨのペプチド類縁体が含まれていた。例えば、国際公開ＷＯ９３／０３０５８、ＷＯ９９／５０２７６、ＷＯ００／１２５２１、およびＷＯ００／１２５２２；Ｋｏｐｐａｎ他、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、３８巻（２号）、１５１〜１５８ページ、１９９９年；ならびにＮａｇｙ他、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９７巻（２号）、８２９〜８３４ページ、２０００年を参照されたい。ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストは非常に有効であることが多いが、ペプチドは生理的酵素により分解され、治療されている生物体内に分布されにくいことが多いため、ペプチドアンタゴニストの使用法には通常問題点が伴う。
【００１０】
ヒト黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）受容体の最初の非ペプチドアンタゴニストは、Ｃｈｏ他（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、４１巻（２２号）、４１９０ページ、１９９８年）により報告された。それ以来、他の非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストが文献に報告されている。例えば、ある種のキノロン−６−カルボキサミドが、Ｗａｌｓｈ他によりＢｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｔｒｓ．、１０巻、４４３〜４４７ページ、２０００年に報告された。ある種の三環式ジアゼピンおよび環式ペンタペプチドが、それぞれ国際公開報ＷＯ９６／３８４３８およびＷＯ９６／３４０１２に報告された。ある種のテトラヒドロイソキノリン誘導体が、米国特許第５，９８１，５２１号に報告された。非ペプチドＧｎＲＨアンタゴニストのさらなる例については、国際公開ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ９９／４４９８７、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／１２５２２、ＷＯ００／１２５２１、ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ００／６８９５９、ＷＯ０１／２９０４４、およびＷＯ００／２０３５８を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
近年の進歩にもかかわらず、望ましい特性を有するペプチドホルモンＧｎＲＨの非ペプチドアンタゴニストの必要性が引き続き存在する。例えば、有利な物理学的、化学的、および生物学的特性を有し、脳下垂体−性腺系を介し、および腫瘍細胞上の受容体を直接標的にすることにより媒介される疾患を治療するのに有用な薬物である非ペプチドＧｎＲＨ剤の必要性が存在する。さらに、望ましい活性、溶解性、および／または代謝特性を有する非ペプチドＧｎＲＨ剤の必要性が存在する。また、これらの受容体上で作用してホルモン依存性癌とホルモン非依存性癌の双方を治療するＧｎＲＨ剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１つの一般的態様において、本発明は、以下の式Ｉによって表される化合物を対象とし、
【００１３】
【化１】
2005538064.tif 000003
式中、Ｒ１は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないＣ３〜Ｃ１０アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（Ａ１）（Ａ２）（ここで、Ａ１およびＡ２は、各々独立して水素、または非置換アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはハロアルキル基である）；Ｎ（Ａ３）（ここで、Ａ３は、水素、または非置換アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、もしくはハロアルキル基である）；Ｏ；Ｓ；ＳＯ；およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり；Ａｒ１は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、および−ＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００１４】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換シクロアルキル（ここで、Ｒｃは水素または非置換アルキルである）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていない、ハロゲン、＝Ｏ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、および−Ｏ−アリール基からなる群から選択され；Ｘは、ＣＨ２またはＯであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素またはアルキルであり；Ａｒ１は、ハロゲン、ならびに非置換アルキル、非置換シクロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基もしくはヘテロアリール基であることが好ましい。
【００１５】
別の一般的態様において、本発明は、以下の式ＩＩによって表される化合物を対象とし、
【００１６】
【化２】
2005538064.tif 000004
式中、Ｒ４は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないＣ３〜Ｃ１０アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｙは、Ｃ（Ａ４）（Ａ５）（ここで、Ａ４およびＡ５は、各々独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される）；Ｎ（Ａ６）（ここで、Ａ６は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはハロアルキルである）；Ｓ；ＳＯ；およびＳＯ２からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ６は、水素、または非置換アルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−Ｏ−アリール基、−ＮＨ−アリール基、−Ｏ−ヘテロアリール基、−ＮＨ−ヘテロアリール基、−Ｏ−シクロアルキル基、−ＮＨ−シクロアルキル基、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基、もしくは−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは、Ｃ（Ａ７）（Ａ８）（ここで、Ａ７およびＡ８は、各々独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される）；Ｎ（Ａ９）（ここで、Ａ９は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはハロアルキルである）；およびＳからなる群から選択され、
Ａｒ２は、ハロゲン；＝Ｏ；＝Ｓ；−ＣＮ；および−ＮＯ２；ならびにハロゲン、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｚ−ＣＮ（ここで、ｚは０〜４の整数である）、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＯＲｃ、−ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＳＲｃ、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、および非置換ヘテロアリール（ここで、Ｒｃは、水素、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換アルキニル、非置換アリール、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、または非置換ヘテロアリールであり、あるいは２個以上のＲｃ基が一緒になって環化し、非置換アルキル基で置換されている、または置換されていないヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の一部を形成する）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、アルケニル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキニル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｚＣＮ基（ここで、ｚは０〜４の整数である）、＝ＮＨ基、−ＮＨＯＨ基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＯＨ基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２基、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨ２基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＯＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＯＳＨ基、−ＳＣ（Ｏ）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ基、−ＮＨＳＨ基、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｈ基、−ＮＨＳＯ２Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）ＳＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ２）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）Ｈ基、−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ）ＯＨ基、−Ｃ（ＳＯ２）ＯＨ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）Ｈ基、−ＯＣ（Ｓ）ＯＨ基、−ＯＣ（ＳＯ２）Ｈ基、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＳＮＨ２基、−ＮＨＣＳ（Ｏ２）Ｈ基、−ＮＨＣ（ＳＯ）Ｈ基、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｈ基、およびＳＨ基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００１７】
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、非置換アルキル、非置換アリール、および非置換シクロアルキル（ここで、Ｒｃは水素または非置換アルキルである）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていない、ハロゲン、＝Ｏ基、アルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、および−Ｏ−アリール基からなる群から選択され；Ｙは、ＣＨ２またはＯであり；Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、水素またはアルキルであり；Ａｒ２は、ハロゲン、ならびに非置換アルキル、非置換シクロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、および−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２基からなる群から独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、または置換されていないアリール基もしくはヘテロアリール基であることが好ましい。
【００１８】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物に加え、本発明は、そのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できるプロドラッグ、および薬学的に活性な代謝産物、ならびに薬学的に許容できるそのような代謝産物の塩も対象とする。本明細書において、そのような化合物、塩、プロドラッグ、および代謝産物を、総称的に「ＧｎＲＨ剤」と称する。
【００１９】
また、本発明は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と組み合わせて治療有効量の本発明のＧｎＲＨ剤を各々含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、治療有効量の本発明のＧｎＲＨ剤を投与することを含む、哺乳類においてゴナドトロピンの分泌を調節する方法に関する。
【００２０】
本発明の他の態様、特徴、および利点は、発明の詳細な説明および好ましい実施形態から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において開かれた非限定的な意味で用いられる。
【００２２】
用語「アルキル」は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例示的アルキル基には、メチル（Ｍｅ、構造式において「／」で表されることがある）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが含まれる。
【００２３】
用語「ヘテロアルキル」は、鎖内に２〜１２個の原子を有し、そのうち１個または複数は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例示的ヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第２級および第３級アルキルアミン、硫化アルキルなどが含まれる。
【００２４】
用語「アルケニル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。例示的アルケニル基には、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニルなどが含まれる。
【００２５】
用語「アルキニル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。例示的アルキニル基には、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニルなどが含まれる。
【００２６】
用語「ハロアルキル」は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有し、１個または複数の水素がハロゲンで置換されている直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。例示的ハロアルキル基には、トリフルオロメチル、２−ブロモプロピル、３−クロロヘキシル、１−ヨード−イソブチルなどが含まれる。
【００２７】
用語「アリール」（Ａｒ）は、１個の環につき３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式芳香族炭素環（環原子がすべて炭素原子である環構造）を意味する。アリール基の実例には、以下の部分などが含まれる。
【００２８】
【化３】
2005538064.tif 000005
【００２９】
用語「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）は、１個の環につき３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式芳香族複素環（炭素原子、ならびに窒素、酸素、およびイオウヘテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を意味する。アリール基の実例には、以下の部分などが含まれる。
【００３０】
【化４】
2005538064.tif 000006
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、１個の環につき３〜１２個の環原子を有し、飽和もしくは部分的に飽和され、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の炭素環を意味する。シクロアルキル基の実例には、以下の部分などが含まれる。
【００３２】
【化５】
2005538064.tif 000007
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分的に飽和され、１個の環につきＣ原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ原子から選択される３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の実例には、下式などが含まれる。
【００３４】
【化６】
2005538064.tif 000008
【００３５】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００３６】
用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、１個または複数の置換基を有する特定の基または部分を意味する。用語「非置換（ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、置換基を有していない特定の基を意味する。用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、１個または複数の置換基で置換されている、または置換されていない特定の基を意味する。
【００３７】
本発明の好ましいＧｎＲＨ剤には、約１０μＭ以下のＫｉ値を有するＧｎＲＨ剤が含まれる。特に好ましいＧｎＲＨ剤は、約１０ｎＭ以下のＫｉ値を有するＧｎＲＨ剤である。
【００３８】
本発明の好ましい化合物には、後述の実施例が含まれる。
【００３９】
ある化合物は、互変異性の現象を示す可能性があるが、本明細書中の式図面は、可能な互変異性体の１種類のみを明示するものと理解されたい。したがって、ある式は、示された化合物の任意の互変異性体を表すことを意図しており、その構造式によって示される特定の化合物形態のみに限定されないものと理解されたい。
【００４０】
また、式Ｉの化合物は、「Ｅ」もしくは「Ｚ」立体配置異性体、またはＥおよびＺ異性体の混合物として存在する可能性があることも理解されたい。したがって、ある式は、示された化合物の任意の立体配置形態を表すことを意図しており、その式図面によって示される特定の化合物形態のみに限定されないものと理解されたい。
【００４１】
本発明の化合物の一部は、単一立体異性体（すなわち、他の立体異性体を基本的に含まない）、ラセミ化合物、および／または鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物として存在する可能性がある。このような単一立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれることを意図している。１つの好ましい実施形態では、光学的に活性である本発明の化合物は、光学的に純粋な形態で使用される。
【００４２】
当業者によって一般的に理解されているように、１個のキラル中心（すなわち、１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、基本的に２種類の可能な鏡像異性体のうち１種類からなる（すなわち、鏡像異性的に純粋な）化合物であり、２個以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性的に純粋で、かつ鏡像異性的に純粋な化合物である。本発明の化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である形態、すなわち、単一異性体を少なくとも９０％（８０％の鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）含有する形態で使用されることが好ましく、少なくとも９５％（９０％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）であることがより好ましく、さらに少なくとも９７．５％（９５％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）であることがより好ましく、少なくとも９９％（９８％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）であることが最も好ましい。
【００４３】
上述のように、本発明によるＧｎＲＨ剤には、当技術分野において知られている技法を用いて容易に得ることができる式Ｉの化合物の活性な互変異性体および立体異性体も含まれる。例えば、立体特異的合成を介し、例えば、キラルなシントンおよびキラルな試薬を用いて光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体を調製するか、ラセミ混合物を従来の技法を用いて分割することができる。
【００４４】
さらに、式Ｉは、該当する場合、化合物の溶媒和ならびに非溶媒和形態を包含することを意図している。したがって、各式には、水和形態ならびに非水和形態を含む示された構造を有する化合物が含まれる。
【００４５】
本発明のＧｎＲＨ剤には、式Ｉの化合物に加えて、そのような化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および活性な代謝産物、ならびに薬学的に許容できるそのような代謝産物の塩が含まれる。「薬学的に活性な代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内における代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物である。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野において知られているルーチンな技法を用いて同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、２０１１〜２０１６ページ、１９９７年；Ｓｈａｎ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８６巻（７号）、７６５〜７６７ページ、１９９７年；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４巻、２２０〜２３０ページ、１９９５年；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１３巻、２２４〜３３１ページ、１９８４年；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；Ｌａｒｓｅｎ、Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ他、編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）；Ｄｅａｒ他、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ、７４８巻、２８１〜２９３ページ、２０００年；Ｓｐｒａｕｌ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＆  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、１０巻（８号）、６０１〜６０５ページ、１９９２年；およびＰｒｏｘ他、Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．、３巻（２号）、１０３〜１１２ページ、１９９２年を参照されたい。
【００４６】
用語「薬学的に許容できる塩」は、ＧｎＲＨ剤が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、実質的に無毒である塩形態を意味する。薬学的に許容できる塩には、適当な無毒の有機もしくは無機酸または無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。例示的酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン−ジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、およびフマル酸などの有機酸から誘導される塩が含まれる。例示的塩基付加塩には、水酸化アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第４級水酸化アンモニウム）から誘導される塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウム）水酸化物などの無機塩基から誘導される塩、ならびにアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、およびピロリジンなどの有機塩基から誘導される塩が含まれる。
【００４７】
本発明の化合物が塩基である場合、当技術分野において利用可能な任意の適当な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸により処理することによって、望ましい薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【００４８】
本発明の化合物が酸である場合、任意の適当な方法、例えば、遊離酸を、アミン（第１級、第２級、または第３級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基により処理することによって、望ましい薬学的に許容できる塩を調製することができる。適当な塩の実例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００４９】
固体である薬剤の場合、当業者は、本発明の化合物、薬剤、および塩が、様々な結晶または多形形態で存在する可能性があり、それらはすべて、本発明および特定の式の範囲内に含まれることを意図していることを理解されよう。
【００５０】
様々な知られているアッセイおよび技法を用い、様々な形態の本発明の化合物のＧｎＲＨ系における活性レベルを測定することができる。リガンド−結合アッセイを用い、関心のある受容体との相互作用を測定する。結合に関心がある場合、標識した受容体を用いることができ、その場合、標識は、受容体と結合して定量化することができる変化を残す蛍光剤、酵素、放射性同位体などである。あるいは、当業者は、受容体に対する抗体を提供することができ、その場合、抗体は標識され、シグナルの増幅を可能にすることができる。また、受容体に結合しているリガンド（リガンドは、検出可能な標識で標識されている）の競合的置換により結合を測定することができる。アゴニストおよび／またはアンタゴニストに関心がある場合、インタクトな生物体または細胞を検討し、関心のある化合物の結合に反応する生物体または細胞機能の変化を測定することができる。細胞反応を検出するため、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａから入手可能なマイクロフィジオメーター（ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ）などの様々な装置が利用可能である。ＧｎＲＨアンタゴニスト活性を測定する際に有用なｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイは、当技術分野において知られている。例えば、Ｂｏｗｅｒｓ他、「ＬＨ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｒａｔ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｃｅｌｌ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  １  ｎｇ  ｏｆ  ＬＨＲＨ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１０６巻、６７５〜６８３ページ、１９８０年（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）およびＣｏｒｂｉｎ他、「Ａｎｔｉｏｖｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（ＡＯＡ）ｉｎ  ｒａｔｓ」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２巻、１〜２３ページ、１９７５年を参照されたい。使用することのできる具体的な試験プロトコルを以下に記載する。
【００５１】
例えば、細胞外酸性化速度の変化を以下のとおり測定することにより、ＧｎＲＨ−受容体アンタゴニストを機能的に評価することができる。ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞においてＧｎＲＨにより媒介される酸性化の細胞外速度を遮断する化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける化合物のアンタゴニスト活性の尺度として測定される。約１００，０００細胞／チャンバーをアガロース懸濁培地（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中に固定化し、サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を利用して非緩衝ＭＥＭ培地により灌流する。基礎酸性化速度が安定した状態を保つまで（約１時間）、細胞を平衡化させる。ＧｎＲＨ（１０−１１Ｍ〜１０−７Ｍ）に対して、対照の用量−反応曲線を実施する。ＧｎＲＨによる刺激の１５分前に化合物をインキュベートさせ、アンタゴニスト活性について評価する。試験化合物とのインキュベーション後、種々の濃度の試験化合物の存在下または非存在下での反復用量−反応曲線を得る。シルド回帰分析を化合物に対して実施し、化合物が、ＧｎＲＨ受容体との競合的相互作用を介してＧｎＲＨ媒介性の細胞外酸性化速度の増加をアンタゴナイズするか否かを決定する。
【００５２】
別の試験では、細胞からのギ酸抽出と、続くＤｏｗｅｘカラム上でのリン酸塩の分離により、総イノシトールリン酸の蓄積を測定することができる。トリプシンを用いて細胞を２個の１２−ウェルプレートに分け、イノシトールを含まない培地中で３Ｈ−ミオイノシトール（１ｍＬ当たり０．５Ｃｉ〜２ｍＣｉ）により１６〜１８時間、前標識する。次いで、培地を吸引し、細胞を１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）か、または試験化合物を含有する無血清ＤＭＥＭ、１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で洗浄し、次いで２０ｍＭ−ＬｉＣｌを加え、細胞を望ましい時間インキュベートする。培地を吸引し、細胞脂質を抽出する役目も果たす氷冷した１０ｍＭギ酸の添加により反応を停止させる。Ｄｏｗｅｘカラムによるイオン交換クロマトグラフィーによってイノシトールリン酸を分離し、次いで１０ｍＭミオイノシトールおよび１０ｍＭギ酸５ｍＬで洗浄する。次いで、６０ｍＭギ酸ナトリウムおよび５ｍＭホウ砂１０ｍＬで洗浄し、１Ｍギ酸アンモニウム、０．１Ｍギ酸４．５ｍＬにより総イノシトールリン酸を溶出する。
【００５３】
当然のことながら、本発明の薬剤の実際の用量は、使用される特定の薬剤、製剤化された特定の組成物、投与の方法、ならびに治療される特定の部位、宿主、および疾患に従って変化する。所与の状況にとって最適な用量は、所与の化合物の実験データに鑑み、従来の用量決定試験を用いて当業者が確認することができる。経口投与の場合、一般的に用いられる例示的１日量は、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１０００ｍｇであり、適切な間隔を置いて一連の治療が繰り返される。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の重量レベルと化学的に等しい重量レベルで投与することができる。
【００５４】
ＧｎＲＨのアゴニズムまたはアンタゴニズムにより媒介される疾患または状態を治療するため、本発明の医薬組成物は、治療有効量（すなわち、治療効果を得るのに有効なＧｎＲＨを変調、調節、または阻害する量）の少なくとも１種類の本発明のＧｎＲＨ剤（活性成分として）を、最終的な医薬調製物への活性化合物のプロセシングを容易にする希釈剤、賦形剤、および助剤から選択することができる１種類または複数の薬学的に適当な担体と組み合わせることにより調製される適当な製剤として投与される。場合により、第２のＧｎＲＨ剤などの１種類または複数の追加活性成分を本発明による医薬組成物において用いることができる。
【００５５】
用いられる医薬担体は、固体または液体であってもよい。例示的固体担体には、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。例示的液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、本発明の医薬組成物には、単独またはワックスを含むモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどの当技術分野において知られている時間遅延材料または持続放出材料が含まれる。他の添加剤または賦形剤を加え、望ましい製剤特性を得ることができる。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅなどのバイオアベイラビリティエンハンサー、またはＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などのフォームレータ（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）を加えることができる。光、湿気、および酸化から活性成分を保護する半固体媒であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えばカプセル製剤を調製する場合に加えることができる。
【００５６】
固体担体を使用する場合、調製物は、錠剤化され、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルに入れられ、または口内錠（ｔｒｏｃｈｅ）もしくはトローチ錠（ｌｏｚｅｎｇｅ）の形態であった。固体担体の量は、変化することができるが、一般的には、約２５ｍｇ〜約１ｇである。液状担体を使用する場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中の無菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性液体懸濁液の形態であってもよい。半固体担体を使用する場合、調製物は、硬質および軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。本発明の組成物は、投与の方法、例えば、非経口または経口投与に適した単位剤型で調製される。
【００５７】
安定な水溶性剤型を得るため、本発明の薬剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸または無機酸の水溶液に溶かすことができる。可溶性塩形態が得られない場合、適当な共溶媒または共溶媒の組合せに薬剤を溶かすことができる。適当な共溶媒の例には、全体積の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。例示的実施形態では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。また、組成物は、水または等張食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性媒体中の塩形態の活性成分の溶液の形態であってもよい。
【００５８】
適切な製剤は、選択される投与経路によって異なる。注射の場合、本発明の薬剤を、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液に製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透される障壁に適している浸透剤を製剤化に使用する。このような浸透剤は、当技術分野において一般的に知られている。
【００５９】
経口投与の場合、化合物は、当技術分野において知られている薬学的に許容できる担体と活性化合物を組み合わせることにより容易に製剤化された。このような担体は、本発明の化合物を、治療すべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤として製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性成分（薬剤）と混合された固体賦形剤を使用し、場合により得られた混合物を粉砕し、望ましい場合、適当な助剤の添加後に顆粒の混合物をプロセシングして錠剤または糖衣剤核を得ることにより得られた。適当な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの増量剤；およびセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。
【００６０】
糖衣剤核には、適当なコーティングが提供される。この目的には、濃縮された糖溶液を用いることができる。糖溶液は、場合により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適当な有機溶媒または溶媒混合液を含有することができる。錠剤または糖衣剤コーティングに染料または顔料を添加し、活性剤の識別または活性剤の様々な組合せの特徴付けをすることができる。
【００６１】
経口的に使用される医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュ−フィットカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟質密閉カプセルが含まれる。プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合により安定剤と混合された本発明の活性成分を含有することができる。軟質カプセルでは、活性薬剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【００６２】
鼻腔内または吸入による投与の場合、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスを用い、加圧パックからのエアゾールスプレー提供またはネブライザの形態で、本発明に従って使用するための化合物を便利に送達することができる。加圧エアゾールの場合、定量を送達するためのバルブを設けることにより、用量単位を決定することができる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）などにおいて用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉体混合物を含有するように製剤化することができる。
【００６３】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加された保存剤と一緒に、例えば、アンプル中またはマルチドーズ容器中、単位剤型で存在することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤、または乳剤の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含有することができる。
【００６４】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適当な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有することができる。場合により、懸濁剤は、適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させて高度に濃縮された液剤を調製することを可能にする薬剤も含有することができる。
【００６５】
あるいは、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば、発熱物質を含まない無菌の水による構成のための粉末形態であってもよい。
【００６６】
前述の製剤に加えて、化合物は、デポ調製物として製剤化することもできる。このような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適当な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容できる油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂により、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【００６７】
疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水−相溶性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノール中の体積が、ベンジルアルコール（３％ｗ／ｖ）、非極性界面活性剤ポリソルベート８０（８％ｗ／ｖ）、およびポリエチレングリコール３００（６５％ｗ／ｖ）の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物を良く溶かし、それ自体は、全身投与に際して低い毒性しか持たない。共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を損なうことなく適当に変化させることができる。さらに、共溶媒成分の同一性も変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させることができ、他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンはポリエチレングリコールと置き換わることができ、他の糖または多糖はデキストロースと置き換わることができる。
【００６８】
あるいは、疎水性医薬化合物のために他の送達システムを用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達媒体または担体の知られている例である。また、通常はより大きな毒性を犠牲にするが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も用いることができる。さらに、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放システムを用いて化合物を送達することができる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者に知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間から１００日以上もの間、化合物を放出することができる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いることができる。
【００６９】
また、医薬組成物は、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含有することができる。これらの担体および賦形剤は、難溶性薬物のバイオアベイラビリティにおける著しい改善を提供することができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤または賦形剤を使用することができる。さらに、医薬組成物は、皮膚上に直接薬物を送達するため、皮膚パッチに組み入れることができる。
【００７０】
本発明の化合物の一部は、薬学的に適合性の対イオンとの塩として提供することができる。薬学的に適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などの多くの酸によって形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶けやすい傾向がある。
【００７１】
ＧｎＲＨ試薬および化合物の合成
本発明の薬剤は、容易に入手可能な出発材料を用いる当技術分野において利用可能な技法を用い、後述の反応経路および合成スキームを用いて調製することができる。本発明の好ましい化合物の調製は、以下の実施例において詳細に説明するが、当業者であれば、記載されている化学的反応を、本発明の他の多くのＧｎＲＨ剤に容易に適合させることができることが分かるであろう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者に明白な変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当技術分野において知られている他の適当な試薬に変えることにより、または反応条件のルーチンな変更を行うことによりうまく実施することができる。あるいは、本明細書に開示されている、または当技術分野において知られている他の反応は、本発明の他の化合物の調製に適用可能であると認識されるであろう。
【００７２】
化合物を合成するのに有用な試薬は、当技術分野において知られている技法に従って入手または調製することができる。例えば、一般的な塩形態からの遊離アミンおよび試薬原液の調製は、小スケール反応に有用であった。Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ他、「Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  Ｋｅｔｏｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１巻、３８４９ページ、１９９６年も参照されたい。
【００７３】
遊離塩基がメタノール中に可溶である場合、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、または他の塩から、遊離塩基のメタノール性溶液を調製した。この手順では、アミン遊離塩基、特に、第一アミンは、空気から二酸化炭素を吸収して塩を形成するため、ナトリウムメトキシドを加えた後は、空気への暴露を防ぐように注意しなければならない。遊離塩基の０．１Ｍメタノール溶液１０ｍＬ量は、以下の通り調製することができる。攪拌棒を入れて風袋を計ったエルレンマイヤーフラスコ中に一塩酸塩１．０ｍｍｏｌを秤量し、メタノール７ｍＬを加える。攪拌されたスラリーに、メタノールに溶かしたナトリウムメトキシド（２５重量％、４．３７Ｍ）２２９ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、フラスコに栓をし、混合物を２時間激しく攪拌する。スラリーは、より微細な乳白色の塩化ナトリウムの沈殿が形成されるため、外観がたまに変化するはずである。スラリーを、１５ｍＬの中型フリットガラス漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをメタノール１〜２ｍＬで洗浄し、濾液を２０ｍＬのバイアルに移し、メタノールで１０ｍＬに希釈する。塩化ナトリウムの理論的収量は約５９ｍｇであるが、メタノールにわずかに可溶性のために、回収量は、通常定量的ではない。二塩酸塩の場合、２当量のナトリウムメトキシド（４５８ｍＬ）が必要である。
【００７４】
水素化ホウ素ナトリウムの０．５Ｍエタノール溶液は、以下の通り調製することができる。純粋な（非変性の）無水エタノール（２５ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を約２〜３分間攪拌する。懸濁液は、中型フリットガラス漏斗を通してろ過し、少量の溶けていない固体（通常、水素化ホウ素の全量の約５％、すなわち２５ｍｇ）を除去する。濾液は、ごくわずかな水素を放出する無色溶液のように見えるはずである。この溶液は、数時間の間に著しく分解し、ゼラチン状沈殿物を生成するので、直ちに使用しなければならない。水素化ホウ素ナトリウムは吸湿性であるため、固体の秤量後は、直ちに溶液を製造することにより空気への暴露を避ける。水素化ホウ素ナトリウムは、室温においてエタノールに約４％の溶解度を有する。これは、０．８Ｍをわずかに上回るモル数に相当する。しかしながら、調製される濃度とは無関係に、５分間以上攪拌した後であってもほんのわずかな固体が溶けないままであることがある。
【実施例】
【００７５】
後述の実施例では、特に断らない限り、以下の記載におけるすべての温度は摂氏であり、特に断らない限り、すべての部および％は、重量部および重量％である。
【００７６】
様々な出発材料および他の試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの民間供給業者から購入し、特に断らない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＳｕｒｅＳｅａｌ（登録商標）ボトル入りのものをＡｌｄｒｉｃｈから購入し、提供された状態で使用した。特に断らない限り、すべての溶媒は、当技術分野における標準的な方法を用いることによって精製した。
【００７７】
後述の反応は、陽圧の窒素、アルゴンガス中、または乾燥管を用い、周囲温度（特に断らない限り）において無水溶媒中で実施した。反応フラスコには、注射器を介する基質および試薬の導入用のゴム製セプタムを取り付けてある。ガラス器具類は、オーブン乾燥および／または熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラスに支持されたシリカゲル６０°Ｆ２５４プレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ（０．２５ｍｍ））上で実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。反応はＴＬＣによりアッセイし、出発材料の消費により判断して終了させた。
【００７８】
ＴＬＣプレートは、ＵＶ吸収により、または加熱によって活性化されるｐ−アニスアルデヒドのスプレー式試薬もしくはリンモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、２０重量％エタノール溶液）で可視化した。ワークアップ（Ｗｏｒｋ−ｕｐ）は、通常、反応溶媒または抽出溶媒で反応体積を２倍にし、次いで抽出体積の２５体積％（特に断らない限り）を用いて、指示した水溶液で洗浄することによって行った。生成物溶液は、濾過に先だって無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーター上の減圧下とし、真空中で除去される溶媒が観察された。フラッシュカラムクロマトグラフィー［Ｓｔｉｌｌ他、Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３巻、２９２３ページ、１９７８年］は、特に断らない限り、Ｂａｋｅｒ級フラッシュシリカゲル（４７〜６１ｍｍ）および約２０：１〜５０：１のシリカゲル：粗製材料比を用いて実施した。水素化分解は、指示した圧力または周囲圧力において行った。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで動作するブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）機器に記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで動作させて記録した。ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告する）として、参照基準としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４および４．８ｐｐｍおよび４９．３ｐｐｍ）、または適切な場合、内部標準テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて取得した。他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて用いた。ピーク多重度を報告する場合には、以下の略語を用いる。ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝広幅化した（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ）、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線。カップリング定数を示す場合には、ヘルツで報告する。
【００８０】
赤外スペクトルは、ニート（ｎｅａｔ）オイルとして、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液としてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製ＦＴ−ＩＲ分光計に記録した。報告する場合には、波数（ｃｍ−１）で行う。質量スペクトルは、ＬＣ／ＭＳまたはＡＰＣＩを用いて取得した。すべての融点は未補正である。
【００８１】
すべての最終生成物は、９５％を超える純度を有していた（波長２２０ｎｍおよび２５４ｎｍにおけるＨＰＬＣによる）。
【００８２】
後述の化合物以外の追加化合物は、以下に記載の反応スキームまたは適切なその変形形態もしくは修正形態を用いて調製することができる。
【００８３】
【化７】
2005538064.tif 000009
【００８４】
酸塩化物、８（１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、無水ヒドラジン、９（１ｍＬ）に加える。溶液を室温において終夜攪拌し、次いで反応混合物を濃縮して油状残渣とする。生成物１０は、溶出溶媒として酢酸エチル／塩化メチレンの混合物（１／１）を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。ヒドラジド、１０（１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶かす。この溶液に、アルデヒド成分、１１（１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、アルゴン雰囲気中で１６時間、室温において攪拌する。生成物イミン、１２を濾過によって集める。水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）および上記からのイミン生成物、１２（０．１ｍｍｏｌ）を含有するエタノール性溶液（２ｍＬ）を、アルゴン中で終夜、室温において攪拌する。水を加え、次いで反応混合物を濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶かし、有機層を食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、固体残渣とする。生成物を、酢酸エチル／塩化メチレンの混合物（１／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、化合物１３が得られる。下記実施例の非最適化全収率は、２８〜３０％であった。
【００８５】
（実施例Ａ１）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−２−フロヒドラジド
【００８６】
【化８】
2005538064.tif 000010
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２，４，６−メトキシである化合物Ａ１は、前述のように示されたスキームＡに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｄ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【００８７】
化合物８の合成について以下に概要を述べる。
【００８８】
【化９】
2005538064.tif 000011
【００８９】
２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン、２（１０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２７０ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、１５分かけて三塩化アルミニウム（５．４７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を固体のままゆっくりと加えた。ヘキサンのＴＬＣによってアッセイすると、反応は１０分後に終了した。未反応の三塩化アルミニウムを、１０分かけて水でゆっくりとクエンチした。追加のトルエン（２５０ｍＬ）を加え、水層から生成物を抽出した。有機層を、シリカゲル（４０ｇ）の詰め物を通過させ、トルエンで溶出した。有機層を真空中で蒸発乾固させると、１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、４（１１ｇ、収率９７％）が得られた。
【００９０】
１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、４（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−２−フロ酸メチル、５（１７．２８ｇ、９９ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（５００ｍＬ、０．２Ｍ）溶液に、還流温度において三塩化アルミニウム（１６．４６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を固体のままゆっくりと加えた。溶液をさらに２時間還流した。反応は、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液のＴＬＣによってモニターした。反応物を室温まで冷却し、未反応の三塩化アルミニウムを、１５分かけて水でクエンチした。粗生成物は、塩化メチレンで抽出し、シリカゲル（８０ｇ）を通過させ、塩化メチレンで溶出した。溶媒を真空中で蒸発させ、シロップとした。粗生成物は、プラグ濾過カラムを介し、シリカゲル（３００ｇ）で精製した。５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロ酸メチル、６を２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると、１５．４ｇ（収率４６％）が得られた。
【００９１】
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロ酸メチル、６（１５．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３．５３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の水（２９ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温において終夜攪拌した。ＴＬＣにより判断されるように終了後、溶液を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。粗生成物を、酢酸エチルを用いて有機層に抽出して濃縮すると、５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロ酸、７（１５．０ｇ、収率９９％）が得られた。
【００９２】
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロ酸、７（２０．１５ｇ、６１．７７ｍｍｏｌ）を含有する塩化メチレン（３１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４５ｍＬ、６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流下５時間加熱し、さらに一バッチの塩化チオニル（４５ｍＬ、６１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において終夜攪拌した。溶液を濃縮してシロップとし、シリカゲル（５０ｇ）の詰め物を通過させ、ヘキサンに溶かした３％酢酸エチルで溶出し、真空中で濃縮すると、塩化５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロイル、８（１７ｇ、収率８０％）が得られた。
【００９３】
（実施例Ａ２）
Ｎ’−（２，６−ジメトキシベンジル）−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【００９４】
【化１０】
2005538064.tif 000012
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が２，６−ジメトキシである化合物Ａ２は、上記に示されたスキームＡによって合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
【化１１】
2005538064.tif 000013
【００９６】
６４（１６．８８ｇ、９７．７５ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−２−フロ酸メチル、６５（１４．２２ｇ、８１．４６ｍｍｏｌ）を含有するニトロメタン（３００ｍＬ、０．３Ｍ）溶液に、三塩化アルミニウム（９．５６ｇ、９７．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。溶液を室温において４時間攪拌する。反応は、１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液のＴＬＣによってモニターする。未反応の三塩化アルミニウムを水でクエンチする（０℃）。粗生成物を酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６６（２１．５６ｇ、収率８５．８％）が得られる。
【００９７】
６６のメタノール（７５ｍＬ）溶液に、２０％ＮａＯＨ水溶液を加える。反応混合物を終夜攪拌する。ＴＬＣにより判断されるように終了後、溶液をジエチルエーテルで洗浄する。水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化する。粗製混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮すると、６７（８．２７ｇ、収率８６．６６％）が得られる。６７の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）１０ｍＬ溶液を作る。反応物を３０分間、１００℃まで加熱する。粗製混合物を濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させると、６８  １．０５ｇが得られる。
【００９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）に溶かした化合物６８（０．２００ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を、フラスコ中の１６０（０．１２２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）に加える。この溶液にトリエチルアミン（０．１２９ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温において終夜攪拌する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｂ（４２．６ｍｇ、収率１４％）が得られる。
【００９９】
あるいは、化合物を、ＨＢＴＵを用いる化合物６７と化合物１６０のカップリング反応により合成し、Ｂを得ることができる。手順は以下の通りである。６７（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、Ｅｔ３Ｎ０．５ｍＬを加える。混合物を室温（ｒｔ．）において３０分間攪拌し、化合物１６０、１ｍｍｏｌを上記溶液に加え、混合物を終夜攪拌する。ＥｔＯＡｃ５０ｍＬを加え、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮すると粗生成物が得られ、これをＨＰＬＣにより精製する。以下に列挙される化合物以外の追加化合物は、上記の反応スキームＢまたはその変形形態もしくは修正形態を用いて調製した。
【０１００】
以下に列挙される化合物以外の追加化合物は、上記の反応スキームＢまたはその変形形態もしくは修正形態を用いて調製することができる。
【０１０１】
（実施例Ｂ１）
Ｎ’−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１０２】
【化１２】
2005538064.tif 000014
化合物Ｂ１は、化合物６４が下式であり、
【０１０３】
【化１３】
2005538064.tif 000015
化合物１６０が下式である上記に示されるスキームＢにより合成した。
【０１０４】
【化１４】
2005538064.tif 000016
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２、１．３６（２ｓ，各６Ｈ）、１．７５（ｓ，４Ｈ）、１．９（ｂｒ  ｓ，Ｈ２Ｏ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（実施例Ｂ２）
Ｎ’−（３，５−ジメチルフェニル）−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１０６】
【化１５】
2005538064.tif 000017
化合物Ｂ２は、化合物６４が下式であり、
【０１０７】
【化１６】
2005538064.tif 000018
化合物１６０が下式である上記に示されるスキームＢに従って合成した。
【０１０８】
【化１７】
2005538064.tif 000019
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２４，１．２８（２ｓ，各６Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
（実施例Ｂ３）
５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンジル］−Ｎ’−（２−キノリニル）−２−フロヒドラジド
【０１１０】
【化１８】
2005538064.tif 000020
化合物Ｂ３は、化合物６４が下式であり、
【０１１１】
【化１９】
2005538064.tif 000021
化合物１６０が下式であるスキームＢに従って合成した。
【０１１２】
【化２０】
2005538064.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．８０〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．４６  ９ｄ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ１７．９７、３０．７８、３２．５、３４．１、１０９．２７、１１１．０４、１１７．９７、１１８．３２、８９、１２４．２１、１２６．２７、１２６．４８、１２９．１８、１３０．２４、３３．４１、１３４．５９、１３６．２８、１４４．６０、１４９．３２、１５５．１１、１５９．４１、１６０．１０、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
（実施例Ｃ１）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６イル）−２−フロヒドラジド
【０１１４】
【化２１】
2005538064.tif 000023
塩化５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロイル、８（１．０当量、２．９ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）の酢酸エチル溶液に、６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１５（３．０当量、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。過剰のトリエチルアミン（６．０当量、１７．４ｍｍｏｌ）で溶液を塩基性とし、３時間にわたり攪拌させた。溶液を蒸発乾固させ、５０／５０ＤＭＳＯ／アセトニトリル混合物に溶かした。混濁溶液を濾過し、逆相カラムでＨＰＬＣ（方法：１２０分にわたるアセトニトリル／０．０１Ｍ水性酢酸アンモニウム２０〜８５％グラジエント）に注入すると、１６、５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６イル）−２−フロヒドラジド（３３３ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、６．３２（１Ｈ，ｓ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、２．５９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、１．６８（４Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．２７（６Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。元素分析：計算値：Ｃ（７２．１２）、Ｈ（７．４６）、Ｎ（１４．０２）；実測値：Ｃ（７２．０３）、Ｈ（７．４０）、Ｎ（１３．９３）。
【０１１５】
（実施例Ｃ２）
５−［（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６イル）−２−フロヒドラジド
【０１１６】
【化２２】
2005538064.tif 000024
化合物Ｃ２は、出発試薬８の代わりに塩化５−［（５，５，８，８−テトラメチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロイルを使用することを除いては上記実施例Ｃ１に記載のスキームにより製造した。あるいは、化合物Ｃ２は、ナフチル部分の３位においてメチルをメトキシと交換することにより、化合物Ｃ１から合成することができる（回収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；４．０１（２Ｈ，ｓ）；３．９２（３Ｈ，ｓ）；７．０６（１Ｈ，ｓ）；６．８０（１Ｈ，ｓ）；１．２４（６Ｈ，ｓ）；１．３１（６Ｈ，ｓ）；１．６８（４Ｈ，ｓ）；６．３３（１Ｈ，ｓ）；２．５６（３Ｈ，ｓ）；２．５８（３Ｈ，ｓ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
（実施例Ｃ３）
５−［（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６イル）−２−フロヒドラジド
【０１１８】
【化２３】
2005538064.tif 000025
化合物Ｃ３は、出発試薬８の代わりに塩化５−［（５，５，８，８−テトラメチル−３−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロイルを使用することを除いては上記実施例Ｃ１に記載のスキームにより製造した。あるいは、化合物３Ｃは、ナフチル部分の３位においてメチルをイソプロピルと交換することにより、化合物Ｃ１から合成することができる（回収率３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ７．２９（１Ｈ，ｓ）；７．１９（１Ｈ，ｓ）；７．０８（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．３１（１Ｈ，ｓ）；６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；４．０７（２Ｈ，ｓ）；３．７７（３Ｈ，ｓ）；３．２３（１Ｈ，ｍ）；２．５４（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；１．６９（４Ｈ，ｓ）；１．２８（６Ｈ，ｓ）；１．２５（６Ｈ，ｓ）；１．２０（３Ｈ，ｓ）；１．１８（３Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
（実施例Ｃ４）
５−［（３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６イル）−２−フロヒドラジド
【０１２０】
【化２４】
2005538064.tif 000026
化合物Ｃ４は、出発試薬８の代わりに塩化５−［（５，５，８，８−テトラメチル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロイルを使用することを除いては上記実施例Ｃ１に記載のスキームにより製造した。化合物８の合成について以下に概要を述べる。
【０１２１】
【化２５】
2005538064.tif 000027
【０１２２】
クロロベンゼン、化合物３２９（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロ−２，５−ジメチルヘキサン（８．２ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温において１時間攪拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、６−クロロ−１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、化合物３３０（８．２ｇ）が油として得られた。
【０１２３】
化合物３３０および６をジクロロエタン、０．５Ｍに加えた。３０分かけてＡｌＣｌ３をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応混合物を終夜５０℃まで加熱した。次いで、反応物を冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、濃縮し、５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物３３１が得られた。
【０１２４】
化合物３３１をＴＨＦ、１Ｍに溶かし、最少量のＨ２Ｏに溶かしたＮａＯＨ１０当量を加えた。反応混合物を終夜還流し、冷却して１Ｍ  ＨＣｌでクエンチすると酢のｐＨが得られた。次いで、反応物をジクロロメタンで抽出して濃縮すると、化合物３３２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２４（ｓ，６Ｈ）、１，２７（ｓ，６Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
（実施例Ｃ５）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（２−キノリニル）−２−フロヒドラジド
【０１２６】
【化２６】
2005538064.tif 000028
化合物Ｃ５は、出発試薬１５が以下に示すキノリンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１２７】
【化２７】
2005538064.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．６１（ｓ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．８９〜６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．７１〜７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒｄ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
（実施例Ｃ６）
Ｎ’−（４−アミノ−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１２９】
【化２８】
2005538064.tif 000030
化合物Ｃ６は、化合物１５が以下に示す置換トリアジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１３０】
【化２９】
2005538064.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５〜０．９２（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、６．１９〜６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７６（Ｓｂｒｄ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
（実施例Ｃ７）
５−［（３−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（４−［（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル）−２−フロヒドラジド
【０１３２】
【化３０】
2005538064.tif 000032
化合物Ｃ７は、出発試薬８の代わりに塩化５−［（５，５，８，８−テトラメチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロイルを使用し、化合物１５が以下に示す置換ピリミジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を用いて合成した。
【０１３３】
【化３１】
2005538064.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｓ，９Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、１２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
（実施例Ｃ８）
Ｎ’−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１３５】
【化３２】
2005538064.tif 000034
化合物Ｃ８は、化合物１５が以下に示す置換ピリジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１３６】
【化３３】
2005538064.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，２Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
（実施例Ｃ９）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２−フロヒドラジド
【０１３８】
【化３４】
2005538064.tif 000036
化合物Ｃ９は、化合物１５が以下に示す置換ピリジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１３９】
【化３５】
2005538064.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４、１．２７（２ｓ，各６Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．０５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
（実施例Ｃ１０）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−（２−ピリジニル）−２−フロヒドラジド
【０１４１】
【化３６】
2005538064.tif 000038
化合物Ｃ１０は、化合物１５が以下に示すピリジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１４２】
【化３７】
2005538064.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ１．２７、１．２９（２ｓ，各６Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．８５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
（実施例Ｃ１１）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−２−フロヒドラジド
【０１４４】
【化３８】
2005538064.tif 000040
化合物Ｃ１１は、化合物１５が以下に示す置換ピリジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１４５】
【化３９】
2005538064.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７、１．２９（２ｓ，各６Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６７および７．５５Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例Ｃ１２）
Ｎ’−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１４７】
【化４０】
2005538064.tif 000042
化合物Ｃ１２は、化合物１５が以下に示す置換ピリジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１４８】
【化４１】
2005538064.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４、１．２７（２ｓ，各６Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１（Ｍ＋２）、５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例Ｃ１３）
Ｎ’−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１５０】
【化４２】
2005538064.tif 000044
化合物Ｃ１３は、化合物１５が以下に示す置換ピリジンヒドラジドで置き換えられた実施例Ｃ１に記載のスキームの修正版を利用し、前述のナフチルビルディングブロックから合成した。
【０１５１】
【化４３】
2005538064.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３、１．２７（２ｓ，各６Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例Ｄ１）
５−［（４−ベンジルフェノキシ）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１５３】
【化４４】
2005538064.tif 000046
５−（クロロメチル）−２−フロ酸メチル、１２（５．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ）を含有するＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．３２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）と一緒に４−ベンジルフェノール、１７（５．２７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温において１２時間攪拌した。次いで、溶液を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。溶媒の蒸発後、粗製混合物を１０％酢酸エチルヘキサン中の再結晶により精製すると、１３（４．３ｇ、４７％）が得られた。エステル、１３（３．７１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えた。１２時間攪拌した後、濃塩酸で反応物をｐＨ２まで酸性化した。次いで、生成物を酢酸エチルに抽出し、蒸発乾固させた。次いで、シロップを５０％酢酸エチルヘキサン中結晶化すると、酸２．１２ｇ（６０％）が得られた。酸塩化物２０に変換後、化合物２０をヒドラジン２１とカップリングすると、化合物Ｄ１が得られた。以下に列挙される化合物以外の追加化合物は、上記の反応スキームＤまたはその変形形態もしくは修正形態を用い、これらの反応条件下で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３０〜７．１４（８Ｈ，ｍ）；６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．２３（１Ｈ，ｓ）；５．０９（２Ｈ，ｓ）；３．８７（２Ｈ，ｓ）；３．７０（３Ｈ，ｓ）；２．４９（３Ｈ，ｓ）；２．４６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例Ｅ１）
５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１５５】
【化４５】
2005538064.tif 000047
無水物、化合物２２をメタノールおよび１％Ｈ２ＳＯ４に溶かし、終夜還流した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、濃縮し、１：１０酢酸エチル：ヘキサンのプラグカラムを通し、ＭｇＳＯ４で乾燥するとジエステル、２３が得られた。ジエステル、化合物２３を無水ＴＨＦ、１Ｍに溶かし、０℃まで冷却した。ヨウ化メチルマグネシウム６当量を０℃においてジエステルの溶液にゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を終夜室温まで温めた。次いで、反応混合物を４時間還流した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。混合物をメタノールに加え、触媒のＨ２ＳＯ４を加え、３０分間５０℃まで加熱した。生成物、化合物２５は、１バール（１００ｋＰａ）で沸点８７℃の蒸留により精製した。生成物、化合物２５、およびフラン、化合物２６の混合物をジクロロエタン、０．５Ｍに加え、３０分かけてＡｌＣｌ３をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を終夜５０℃まで温めた。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、濃縮し、５％酢酸エチル：ヘキサンのプラグカラムを通すと、エステルが得られた。エステルをＴＨＦ、１Ｍに溶かし、最少量のＨ２Ｏに溶かしたＮａＯＨ１０当量を加えた。反応混合物を終夜還流した。１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酸性ｐＨとした。ＤＣＭで抽出して濃縮すると、酸が得られた。酸１当量、ＨＡＴＵ１．５当量、およびＴＥＡ４．５当量の混合物に、ＤＭＦ（０．５Ｍ）を加え、３０分間０℃まで冷却した。混合物にヒドラジン化合物１．５当量を加え、混合物を終夜室温まで温めた。最終生成物は分取ＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：１．４７（６Ｈ，ｓ）、１．４９（６Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３  ．８６（３Ｈ，ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｓ）、６．０３〜６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例Ｅ２）
Ｎ−（５−アセチル−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６イル）−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１５７】
【化４６】
2005538064.tif 000048
化合物Ｅ２は、化合物２９の代わりに５−アセチル化された６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを用い、化合物Ｅ１と類似した方法で合成した。あるいは、化合物Ｅ２は、ピリジン部分の５位にアセチル基を付加することにより、化合物Ｅ１から合成することができる（回収率５２％）。望ましい生成物と一致するＮＭＲは以下の通りであった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ１．４２（６Ｈ，ｓ）、１．４７（６Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６１（３Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、６．１４〜６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、７．２２〜７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）。
【０１５８】
（実施例Ｅ３）
Ｎ’−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メチル］−２−フロヒドラジド
【０１５９】
【化４７】
2005538064.tif 000049
化合物Ｅ３は、化合物Ｅ１を合成するために使用される手順に類似した方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．４６（１２Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例Ｅ４）
５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−キノリン−２−イル−ヒドラジド
【０１６１】
【化４８】
2005538064.tif 000050
化合物Ｅ４は、化合物Ｅ１を合成するために使用される手順に類似した方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．４８（１２Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例Ｅ５）
５−（１，１，３，３，６−ペンタメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
【０１６３】
【化４９】
2005538064.tif 000051
化合物Ｅ５は、化合物Ｅ１を合成するために使用される手順に類似した方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．６１（１２Ｈ，ｓ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｍ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（実施例Ｆ１）
５−｛［−３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−Ｎ’−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１６５】
【化５０】
2005538064.tif 000052
１−［３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］エタノン、３１（１０．３２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（９．８６ｇ、約７０％、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において６時間攪拌し、水性重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）でクエンチした。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。淡黄色のシロップをメタノール（３００ｍｌ）に溶かし、２５％ナトリウムメトキシド（１３ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）で１時間処理した。希塩酸を用いて反応混合物を中和した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル−水（１：１、３００ｍｌ）ですり砕いた。酢酸エチル層を分離し、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をヘキサン−酢酸エチルで結晶化すると、白色の固体（６．３２ｇ、収率６８％）が得られた。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かした３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール、３２（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フロ酸エステル、３３（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００〜１１０℃において１６時間攪拌し、室温（約２５℃）まで冷却した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で蒸発させた。残渣のシリカゲルによる素早いクロマトグラフィーにより、５−｛［−３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−２−フロ酸メチル、３４（２７２ｍｇ、収率７６％）が無色のシロップとして得られた。
【０１６６】
５−｛［３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−２−フロ酸メチル、３４（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７：５：５、７ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において４時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル−水（５０ｍｌ、１：１）ですり砕き、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ５．０とした。有機抽出液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルのプラグを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、淡褐色のシロップ、３５（２１２ｍｇ、収率８８％）が得られた。
【０１６７】
ジメチルホルムアミド（５．６ｍｌ）に溶かした５−｛［３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］オキシ｝−２−フロ酸、３５（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−６−イルヒドラジン、３６（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において１６時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル−水（５０ｍｌ、１：１）ですり砕き、酢酸エチル層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカプラグを通して濾過し、蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル（７：３、３回の展開）を用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製した。Ｒｆ０．３のバンドを単離し、同じ溶媒を用いて結晶化させると、融点１６９〜１７０℃のＮ’−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−｛［（６Ｓ）−３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフタレニル］オキシ｝−２−フロヒドラジド（４４ｍｇ、収率３１％）が淡褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）、１．２２、１．２４、１．３２（３ｓ，各３Ｈ）、１．３〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ）、１．８〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５、２．４６、２．５５、３．８８（４ｓ，各３Ｈ）、５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋予測値５１６．２９７４０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋  ５１６．２９７。
【０１６８】
（実施例Ｆ２）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１６９】
【化５１】
2005538064.tif 000053
化合物Ｆ２は、化合物３１の代わりに１−［３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］エタノンを用い、化合物Ｆ１を合成するために使用される手順に類似した方法で合成した。化合物３１は、以下のスキームに従って合成した。
【０１７０】
【化５２】
2005538064.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｓ，６Ｈ）、１２１（ｓ，６Ｈ）、１．６１（ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．２８（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
（実施例Ｆ３）
４−ブロモ−５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１７２】
【化５３】
2005538064.tif 000055
化合物Ｆ３は、化合物３１の代わりに１−［５，５，８，８−テトラメチル−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］エタノンを用い、化合物Ｆ１を合成するために使用される手順に類似した方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９，１．２７（ｓ，各６Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例Ｆ４）
５−［（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１７４】
【化５４】
2005538064.tif 000056
化合物Ｆ４は、化合物３１の代わりに１−［５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］エタノンを用い、化合物Ｆ１を合成するために使用される手順に類似した方法で合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，１２Ｈ）、１．６９（ｓ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
【化５５】
2005538064.tif 000057
クロロホルム（８００ｍＬ）に溶かしたメチルヒドロキノン（４９．６ｇ、４００ｍｍｏｌ）、メチルビニルケトン（９５％、２９．５ｇ、４００ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１０．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、室温まで冷却して蒸発させた。残渣は、両生成物約５０％および出発材料５０％を有していた。素早いシリカプラグ濾過によって出発材料から生成物を分離した。粗生成物をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１３．４８ｇ、８９．４８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．０９ｇ、８９．０８ｍｍｏｌ）で６時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチル（５００ｍＬ、１：１）に分配した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグを通して濾過した。収量は、１９．３ｇ（回収された出発材料に基づいて７０％）であった。
【０１７６】
ヨウ化メチルマグネシウムの３．０Ｍジエチルエーテル溶液（４５．８ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶かした４−（４−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルフェノキシ）−２−ブタノン、３９および４−（４−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェノキシ）−２−ブタノン、４０の混合物（１９．３ｇ、６２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温において３０分間攪拌した後、水および希塩酸でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグを通して濾過した。無色シロップ１６．４４ｇ（収率８１％）。
【０１７７】
ニトロメタン１１５ｍＬに溶かした塩化アルミニウム（１１．５ｇ、８６．２３ｍｍｏｌ）に、ニトロメタン１００ｍＬに溶かした４−（４−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−メチルフェノキシ）−２−ブタノールおよび４−（４−｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルフェノキシ）−２−ブタノールの混合物（１４．０ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル−水混合物（１：１、５００ｍＬ）ですり砕いた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカプラグを通して濾過することにより精製した。無色シロップ７．５ｇ（収率９０％）。ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした４，４，７−トリメチル−６−クロマノール、４，４，８−トリメチル−６−クロマノール（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フロ酸メチル４５（１６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（０．５０８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃において１６時間攪拌した。蒸発乾固させ、酢酸エチル−水（１：１、１００ｍＬ）ですり砕いた。有機層に対する通常のワークアップ、およびプラグ濾過により、混合物１６７ｍｇ（クロマノールに基づいて６８％）が得られた。
【０１７８】
ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（７：５：５、５ｍＬ）に溶かした５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］−２−フロ酸メチル４６および５−［（４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］−２−フロ酸メチル４７（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム一水和物（１０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において４時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、酢酸エチル３０ｍＬおよび水５０ｍＬで希釈した。希塩酸による酸性化後、酢酸エチル層を分離し、乾燥して蒸発させると、対応する酸の混合物１４３ｍｇ（収率９１％）が得られた。この酸は、カラムクロマトグラフィーおよび結晶化を用いても分離できなかった。
【０１７９】
ＤＭＦ（１．１５ｍＬ）に溶かした酸の混合物（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−６−イルヒドラジン４８（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において１６時間攪拌し、蒸発させた。ＨＰＬＣを用いて残渣を精製すると、化合物Ｇ１（１５ｍｇ）および化合物Ｇ２（４．５ｍｇ）が得られた。以下に列挙される化合物以外の追加化合物は、上記のスキームＧまたはその変形形態もしくは修正形態を用い、これらの反応条件下で調製した。
【０１８０】
（実施例Ｇ１）
５−［（４，４，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ）、２．２０、２．６０、２．６３（３ｓ，各３Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ，Ｈ２Ｏ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（実施例Ｇ２）
５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．８６（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．５９、２．６２（２ｓ，各３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ）、５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ）、８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋予測値４７６．２２９８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋  ４７６．２２９４。
【０１８２】
（実施例Ｈ１）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−メチル−３−［（５−｛［２−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４，−ｂ］ピリジン−６−イル）ヒドラジノ］カルボニル｝−２−フリル）オキシ］ベンズアミド
【０１８３】
【化５６】
2005538064.tif 000058
４９（０．８３１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン５０（５．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を室温において終夜攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。油状残渣を酢酸エチルに溶かし、水性１０％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させると、黒ずんだ油５１（．９１ｇ、収率９０％）が得られた。５１（０．６８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）をドライアイス／アセトン浴で冷却した。
【０１８４】
この冷却溶液に、ＢＢｒ３の１ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液（６．２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温まで温めた。室温において２時間後、メタノール（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。混合物を水性１０％ＨＣｌ、および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。５２の収率はほぼ定量的であった。ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした５２（０．６８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、５３（０．３３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気中８５℃において終夜攪拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水性１０％ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。生成物５４は、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した：０．５３４ｇ。メチルエステル５４（０．５２４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を標準的条件下（メタノール性ＫＯＨ）でケン化して酸５５とした。反応は、ＴＬＣによりモニターした。単離した粗製カルボン酸５５の一部（０．１２ｇ、．３７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。
【０１８５】
この溶液に、ＨＡＴＵ（０．４１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１３ｍｍｏｌ）、および５６（０．０８０ｇ、．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において終夜攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸に取り、１０％ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。生成物、化合物Ｈ１（１０ｍｇ）は、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７〜１．１５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．６５（ｂｒ  ｄ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
【化５７】
2005538064.tif 000059
【０１８７】
水酸化カリウム（２．５５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）および適切なフェノール、５７（５２．９ｍｍｏｌ）の混合物を１５０〜１５５℃において１〜２時間、油浴中で加熱する。次いで、黒ずんだ液体を１３０〜１４０℃において真空にし、水を除去する。残渣を真空中で終夜乾燥すると、化合物５８が得られる。あるいは、フェノキシド５８は、テトラヒドロフランに溶かしたカリウムｔ−ブトキシドとの反応によって調製することができる。
【０１８８】
縮合：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かしたカリウムフェノキシド、５８（７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フロ酸メチル、５９（５．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気中、８５℃において加熱する。次いで、反応混合物を水で希釈し、水性混合物を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出液を濃縮し、生成物、化合物６０を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：５〜１：１ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。収率は、５０〜８０％の範囲であった。
【０１８９】
ケン化：上記から得られるメチルエステル、６０をメタノールに溶かし（溶媒１５ｍＬに４ｍｍｏｌ）、水性水酸化ナトリウム（水５ｍＬに０．７ｇ）を加える。反応の終了はＴＬＣによってモニターする。濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、固体残渣が得られる。必要ならば、生成物５−置換−２−フロ酸、化合物６１をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。収率は、一般的に９０％を超える。酸６１あるいは酸ハライド試薬６２から、様々なヒドラジド用の様々なカップリング手順により、望ましい生成物が得られる。
【０１９０】
（実施例Ｉ１）
５−（１−アセチル−７−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０１９１】
【化５８】
2005538064.tif 000060
化合物Ｉ１はスキームＩに従って合成し、ここで化合物５７は以下の通り合成した。
【０１９２】
【化５９】
2005538064.tif 000061
【０１９３】
１０７（１１ｇ）およびトリエチルアミン（８．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温において塩化アセチル（６．６ｇ）をゆっくりと加えた。溶液を１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して濃縮すると、化合物１０８が得られた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした粗生成物にＬＤＡ（１．３当量）を加え、続いて室温において臭化アリル（１１．３ｇ）を加えた。溶液を終夜攪拌した。
【０１９４】
化合物１０９（１２．４ｇ）は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２／１）により単離した。化合物１０９（９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（９．１ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＮＯ２１００ｍＬに溶かした。溶媒を蒸発させ、残渣を１３５℃において１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＮＯ２に溶かし、氷冷水に注加してＥｔＯＡｃで抽出した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：２：１）により、収率８７％で１１０（７．８ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ）、１．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、３．６３（２，３Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例Ｉ２）
５−（３−イソプロピル−１，１，２，６−テトラメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０１９６】
【化６０】
2005538064.tif 000062
化合物Ｉ２は、化合物５７が下式であるスキームＩに従って合成した。
【０１９７】
【化６１】
2005538064.tif 000063
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．９５（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４および９．８２Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５５、２．５７（２ｓ，各３Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５８および５．６６Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３６、６．９２、７．０６（３ｓ，各１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例Ｉ３）
５−（３−クロロ−２−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４０ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０１９９】
【化６２】
2005538064.tif 000064
出発試薬５７として２−イソプロピル、３−クロロ、５−メチルフェノールを用い、前述のように得られる酸をカップリングさせることによる化合物Ｉ３の合成用にスキームＩを合わせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（七重線，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
（実施例Ｉ４）
５−（２−メチルフェノキシ）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０２０１】
【化６３】
2005538064.tif 000065
出発試薬５７としてｏ−クレゾールを用い、前述のように得られる酸６１をカップリングさせることによる化合物Ｉ４の合成用にスキームＩを合わせた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
（実施例Ｉ５）
５−［（６−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０２０３】
【化６４】
2005538064.tif 000066
出発試薬５７としてインデンフェノールを用い、前述のように得られる酸６１をカップリングさせることによる化合物Ｉ５の合成用にスキームＩを合わせた。フェノールは、以下のスキームに従って合成した。
【０２０４】
【化６５】
2005538064.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．４０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，４Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
【０２０５】
（実施例Ｉ６）
５−（２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２０６】
【化６６】
2005538064.tif 000068
化合物Ｉ６は、以下のフェノールを用い、スキームＩに従って合成した。
【０２０７】
【化６７】
2005538064.tif 000069
【０２０８】
２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノール、化合物１３１：３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１３０）（１９９．７ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（７５ｍＬ）溶液に、臭素（２０１ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（３５ｍＬ）溶液を０℃において滴加し、次いで室温まで温めた。臭化水素酸副生物を水酸化ナトリウム水溶液によって中和した。内容物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３×５０ｍＬ）、食塩水（３×５０ｍＬ）および水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固させた。この反応により、２種類の生成物、すなわち６−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールおよび４，６−ジブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（９：１）が得られた、化合物１３１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．４７（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例Ｉ７）
５−（３，３，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２１０】
【化６８】
2005538064.tif 000070
化合物Ｉ７はスキームＩに従って合成し、ここでフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【０２１１】
【化６９】
2005538064.tif 000071
【０２１２】
５−ヒドロキシ−３，３，６−トリメチル−１−インダノン（１３４）の合成：ｏ−クレゾール（８．２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルアクリル酸（９．７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１１９６．２ｇ）を、冷却器が取り付けられた二口フラスコ中で混ぜた。内容物を窒素中４０℃において１時間機械的に攪拌し、次いで２時間で１１０℃まで徐々に加熱した。内容物を４０℃まで冷却した後、水をゆっくり加えることにより反応をクエンチした。内容物を、連続抽出器を用い酢酸エチル（１Ｌ）で２日間抽出した。有機層を中和し、水および食塩水で洗浄した。酢酸エチル：ヘキサン（１：５次いで２：５）によるカラムクロマトグラフィーにより、化合物１３３および１３４の淡黄色の固体が得られた。５−ヒドロキシ−３，３，６−トリメチル−１−インダノンは、酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶した。（白色の固体２．６ｇ、収率１５％）Ｒｅｆ．Ｑｄ４１９１５０、Ａｎａｓｔａｓｉｓ、Ｐ．；Ｂｒｏｗｎ、Ｐ．Ｅ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２０１３ページ、１９８２年。
【０２１３】
３，３，６−トリメチル−５−インダノール（１３５）：化合物１３５は、メタノール（１３ｍＬ）に溶かした５−ヒドロキシ−３，３，６−トリメチル−１−インダノン（１３４）（１．５４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の接触水素化（４０ｐｓｉ．（約２７５ｋＰａ））と、続く硫酸（１６９μｌ）の添加によって調製した。パラジウム炭素（１０％）を加える前に、内容物を窒素で数回脱気した。水素化は、水素圧力下で終夜反応させた。セライトを通して反応内容物を濾過し、次いで乾固させた。残渣をジエチルエーテルに再度溶かし、重炭酸ナトリウム（１０％）で中和し、水および食塩水で洗浄した。３，３，６−トリメチル−５−インダノールを酢酸エチルおよびヘキサン（３％、１０％および３０％）で精製すると、淡黄色の固体０．９１ｇが得られた。（収率６４％）Ｒｅｆ．Ｑｄ４１９−１６１、Ｗｉｌｔ、Ｊ．Ｗ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｃ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６巻、４１９６ページ、１９６１年。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３７，６．９９Ｈｚ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、８．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
（実施例Ｉ８）
５−（１−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２１５】
【化７０】
2005538064.tif 000072
化合物Ｉ８はスキームＩに従って合成し、ここでフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【０２１６】
【化７１】
2005538064.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ）、１．６７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１７】
（実施例Ｉ９）
５−（１，３，５，５，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２１８】
【化７２】
2005538064.tif 000074
化合物Ｉ９はスキームＩに従って合成し、ここでフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【０２１９】
【化７３】
2005538064.tif 000075
【０２２０】
一口丸底フラスコに、２，６−ジメチルフェノール（１３．８８ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロ−ジメチルヘキサンと、続いてニトロメタン４６０ｍＬを加えた。透明な淡黄色溶液を水浴で冷却した。フラスコに、塩化アルミニウム（１５．２ｇ、１１３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。塩化アルミニウムの添加中に、反応混合物は淡黄色から緑色、次いで褐色へと変色した。反応物を室温において終夜攪拌し、水でクエンチした。内容物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルのプラグ５：９５酢酸エチル：ヘキサンにより精製すると、１，３，５，５，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール１９．３ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
（実施例Ｉ１０）
５−（１−メトキシ−３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２２２】
【化７４】
2005538064.tif 000076
化合物Ｉ１０はスキームＩに従って合成し、ここでフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【０２２３】
【化７５】
2005538064.tif 000077
【０２２４】
ＭｅＯＨ５０ｍｌに溶かした１２２（６．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（５Ｍメタノール溶液、５１ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を終夜加熱還流した。化合物１２３（３．２ｇ）は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１５：１〜９：１）により単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．２３（ｓ，６Ｈ）、１．６８（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，６Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０２２５】
（実施例Ｉ１１）
５−（１−ブロモ−３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２２６】
【化７６】
2005538064.tif 000078
化合物Ｉ１１はスキームＩに従って合成し、ここでフェノールは以下の手順に従って合成した。
【０２２７】
【化７７】
2005538064.tif 000079
【０２２８】
ＭｅＯＨ５０ｍｌに溶かした１２２（６．８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（５Ｍメタノール溶液、５１ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を終夜加熱還流した。化合物１２３（３．２ｇ）は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１５：１〜９：１）により単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．１６（ｓ，６Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．７６ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（実施例Ｉ１２）
５−（２，４−ジブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２３０】
【化７８】
2005538064.tif 000080
化合物Ｉ１２は、フェノールが以下のスキームに従って合成されるスキームＩに従って合成した。
【０２３１】
【化７９】
2005538064.tif 000081
【０２３２】
３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において終夜攪拌した。翌日、アスコルビン酸でクエンチした。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固させた。ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：１０）によるカラムクロマトグラフィーにより、白色固体の生成物（０．４２ｇ、１４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
（実施例Ｉ１３）
Ｎ’−（４−アミノ−６−シクロプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−［（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−２−フロヒドラジド
【０２３４】
【化８０】
2005538064.tif 000082
化合物Ｉ１３はスキームＩに従って合成し、ここでフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【０２３５】
【化８１】
2005538064.tif 000083
【０２３６】
５−ヒドロキシ−３，３，６−トリメチル−１−インダノン（１３４）の合成：ｏ−クレゾール（８．２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルアクリル酸（９．７ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１１９６．２ｇ）を、冷却器が取り付けられた二口フラスコ中で混ぜた。内容物を窒素中４０℃において１時間機械的に攪拌し、次いで２時間で１１０℃まで徐々に加熱した。内容物を４０℃まで冷却した後、水をゆっくり加えることにより反応をクエンチした。内容物を、連続抽出器を用い酢酸エチル（１Ｌ）で２日間抽出した。有機層を中和し、水および食塩水で洗浄した。酢酸エチル：ヘキサン（１：５次いで２：５）によるカラムクロマトグラフィーにより、化合物１３３および１３４の淡黄色の固体が得られた。５−ヒドロキシ−３，３，６−トリメチル−１−インダノンは、酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶した。（白色の固体２．６ｇ、収率１５％）Ｒｅｆ．Ｑｄ４１９１５０、Ａｎａｓｔａｓｉｓ、Ｐ．；Ｂｒｏｗｎ、Ｐ．Ｅ．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２０１３ページ、１９８２年。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）および１．３７（ｓ，６Ｈ）。ｇｃｍｓ  １９１．１および保持時間１０．１７。
【０２３７】
３，３，６−トリメチル−５−インダノール（１３５）：化合物１３５は、メタノール（１３ｍＬ）に溶かした５−ヒドロキシ−３，３，６−トリメチル−１−インダノン（１３４）（１．５４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の接触水素化（４０ｐｓｉ．（約２７５ｋＰａ））と、続く硫酸（１６９μｌ）の添加によって調製した。パラジウム炭素（１０％）を加える前に、内容物を窒素で数回脱気した。水素化は、水素圧力下で終夜反応させた。セライトを通して反応内容物を濾過し、次いで乾固させた。残渣をジエチルエーテルに再度溶かし、重炭酸ナトリウム（１０％）で中和し、水および食塩水で洗浄した。３，３，６−トリメチル−５−インダノールを酢酸エチルおよびヘキサン（３％、１０％および３０％）で精製すると、淡黄色の固体０．９１ｇが得られた。（収率６４％）Ｒｅｆ．Ｑｄ４１９−１６１、Ｗｉｌｔ、Ｊ．Ｗ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｃ．Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２６巻、４１９６ページ、１９６１年。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｔ，２Ｈ）および１．２１（ｓ，６Ｈ）。ＧＣＭＳ  １７６および保持時間７．９１。
【０２３８】
化合物１６０は下式である。
【０２３９】
【化８２】
2005538064.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｂｍ，２Ｈ）、１．０６（ｂｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｂｍ，１Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．６１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
（実施例Ｉ１４）
４−（２−｛５−［（３，３，６−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）オキシ］−２−フロイル｝ヒドラジノ）ベンゼンスルホンアミド
【０２４１】
【化８３】
2005538064.tif 000085
化合物Ｉ１４は、化合物５７が下式であり、
【０２４２】
【化８４】
2005538064.tif 000086
化合物１６０が下式であるスキームＩに従って合成した。
【０２４３】
【化８５】
2005538064.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
（実施例Ｉ１５）
５−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ヒドラジド
【０２４５】
【化８６】
2005538064.tif 000088
化合物Ｉ１５は、５７が下式であり、
【０２４６】
【化８７】
2005538064.tif 000089
化合物１６０が下式であるスキームＩに従って合成した。
【０２４７】
【化８８】
2005538064.tif 000090
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８、１．１３、１．１５、１．２４（４ｓ，各３Ｈ）、１．３１〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．７０〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例Ｉ１６）
５−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ヒドラジド
【０２４９】
【化８９】
2005538064.tif 000091
化合物Ｉ１６は、５７が下式であり、
【０２５０】
【化９０】
2005538064.tif 000092
化合物１６０が下式であるスキームＩに従って合成した。
【０２５１】
【化９１】
2005538064.tif 000093
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９８、１．１３、１．１５、１．２４（４ｓ，各３Ｈ）、１．２５〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．７０〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．８５（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例Ｉ１７）
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フェノキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−キノリン−２−イル−ヒドラジド
【０２５３】
【化９２】
2005538064.tif 000094
化合物Ｉ１７は、スキームＦに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＣＨ３ＯＨ）δ１．２３（ｓ，９Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、７．８４〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
（実施例Ｉ１８）
５−（３−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２５５】
【化９３】
2005538064.tif 000095
化合物Ｉ１８はスキームＩに従って合成し、ここで化合物５７は以下のスキームに従って合成した。
【０２５６】
【化９４】
2005538064.tif 000096
【０２５７】
４００（３ｇ）、４０１（４．５ｇ）およびＡｌＣｌ３（５．６ｇ）の溶液を室温において終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。化合物４０２（１．５ｇ）は、カラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）により精製した。化合物４０２（１．３ｇ）のＴＦＡ（５ｍｌ）溶液に、０℃において（ＣＨ３ＣＨ２）３ＳｉＨを加えた。溶液を２時間攪拌した。溶液を室温まで温め、終夜攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮すると、化合物４０３（１．２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、２３９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｔ，１Ｈ）、５．６（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例Ｉ１９）
５−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フェノキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２５９】
【化９５】
2005538064.tif 000097
化合物Ｉ１９は、スキームＩに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
（実施例Ｉ２０）
５−（３，５，５，６，８，８−ヘキサメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−キノリン−２−イル−ヒドラジド
【０２６１】
【化９６】
2005538064.tif 000098
化合物Ｉ２０は、スキームＩに従って合成した。１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０６、１．２２、１．２４、１．３３（４ｓ，各３Ｈ）、１．３７〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．８０〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．９３．（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例Ｉ２１）
Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］−２−フロヒドラジド：
【０２６３】
【化９７】
2005538064.tif 000099
化合物Ｉ２１は、スキームＩに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；７．３２（１Ｈ，ｓ）；７．２２（１Ｈ，ｓ）；６．６２（１Ｈ，ｓ）；５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；４．０７（３Ｈ，ｓ）；２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ）；２．８３（３Ｈ，ｓ）；２．８１（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．１０〜１．８９（４Ｈ，ｍ）；１．４９（６Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（実施例Ｉ２２）
５−（４−ブロモ−３，３，６−トリメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２６５】
【化９８】
2005538064.tif 000100
化合物Ｉ２２はスキームＩに従って合成し、ここで化合物５７は以下のスキームに従って合成した。
【０２６６】
【化９９】
2005538064.tif 000101
【０２６７】
２５ｍＬの一口丸底フラスコで、３，３，６−トリメチルインダン−５−オールを酢酸（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を０℃まで冷却し、続いて臭素（２９０μＬ、５．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を室温までゆっくりと温めた。３時間攪拌した後、反応を終了させた。過剰の酢酸をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をアスコルビン酸溶液でクエンチした。内容物を重炭酸ナトリウムおよび食塩水で抽出した。シリカゲル５：９５酢酸エチル：ヘキサンによるプラグカラムにより無色の油、４−ブロモ−３，３，６−トリメチルインダン−５−オール（収率８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１１，７．５５Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０）、８．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
（実施例Ｉ２３）
５−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２６９】
【化１００】
2005538064.tif 000102
化合物Ｉ２３の合成は、化合物５７が５−（４−クロロ−５−イソプロピル−２−メチルフェノキシ）−フロ酸であるスキームＩに従って合成し、生成物（７０．７ｍｇ、５０．５％、スキーム８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、０．３８（ｓ，３Ｈ）、０．４０（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２７０】
（実施例Ｉ２４）
５−（４−ブロモ−３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２７１】
【化１０１】
2005538064.tif 000103
化合物Ｉ２４は、スキームＩに従って合成した。１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．５９、１．６１（２ｓ，各３Ｈ）、２．３１、２．５８、２．５６、３．８３（４ｓ，各３Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．２  Ｍ＋、５４２．１（Ｍ＋２Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例Ｉ２５）
５−（３−メトキシ−１，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２７３】
【化１０２】
2005538064.tif 000104
化合物Ｉ２５はスキームＩに従って合成し、ここで化合物５７は以下のスキームに従って合成した。
【０２７４】
【化１０３】
2005538064.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．３８７（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｄ，１Ｈ）、６．４１（Ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｂｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ．  １Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
（実施例Ｉ２６）
５−（７−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２７６】
【化１０４】
2005538064.tif 000106
化合物Ｉ２６は、以下の反応により化合物Ｉ１から合成した。
【０２７７】
【化１０５】
2005538064.tif 000107
【０２７８】
Ｉ１（１．０ｇ）の２０％ＮａＯＨ−ＥｔＯＨ溶液を終夜加熱還流すると、化合物Ｉ２６（６３５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．７４（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．３２（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
（実施例Ｉ２７）
５−（７−クロロ−１，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２８０】
【化１０６】
2005538064.tif 000108
化合物Ｉ２７はスキームＩに従って合成し、ここで化合物１０７は以下のスキームに従ってアルキル化した。
【０２８１】
【化１０７】
2005538064.tif 000109
【０２８２】
化合物１０７（６００ｍｇ）、ＭｅＩ（１ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（２当量）のＤＭＦ５ｍｌ溶液を５時間８０℃まで加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮した有機層を、２０％ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１：１）の混合溶媒により室温において３時間処理した。化合物１０８  ３００ｍｇが得られた。化合物１０８（１００ｍｇ）を、ＤＭＦ中、ＨＢＴＵ（１７１ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（６１ｍｇ）により室温において６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５８ｍｇ）とカップリングさせると、化合物Ｉ２７（３２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．０７（ｓ，６Ｈ）、１．５８（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋１）。
【０２８３】
（実施例Ｉ２８）
５−（１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２８４】
【化１０８】
2005538064.tif 000110
化合物Ｉ２８はスキームＩに従って合成し、ここで化合物５７の合成は以下に示す。
【０２８５】
【化１０９】
2005538064.tif 000111
【０２８６】
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（１０．２ｇ、４６．７２ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍＬに溶かした。この溶液に臭素（８．２ｇ、５１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において２０分間攪拌した。反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物を、ヘキサンで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（１２．８ｇ、収率９２％）が得られた。
【０２８７】
１−ブロモ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（１２．８ｇ、４３．０６ｍｍｏｌ）およびメタノールに溶かしたナトリウムメトキシド（５．０Ｍ）の溶液に、ＣｕＢｒ（１．２４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）と、続いて酢酸エチル（２．５ｍＬ）を加えた。反応物を攪拌し、１６時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水に注加し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレノール（９．５８ｇ、収率８９．５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、１．６３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋１）。
【０２８８】
（実施例Ｉ２９）
５−（１−ヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０２８９】
【化１１０】
2005538064.tif 000112
化合物Ｉ２９は、以下のスキームに従い、化合物Ｉ２８から合成した。
【０２９０】
【化１１１】
2005538064.tif 000113
【０２９１】
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−［（１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド（２００ｍｇ、．３７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ナトリウムエタンチオラート１２４ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜１００℃まで加熱した。反応混合物を水に注加し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物を、アセトニトリル／水で溶出するＨＰＬＣにより精製すると、５−［（１−ヒドロキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジドが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ１．１９（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．５５〜１５７（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．３（Ｍ＋１）。
【０２９２】
（実施例Ｉ３０）
ＡＸＣ０８７１６−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−３−｛５−［Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジノカルボニル］−フラン−２−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド
【０２９３】
【化１１２】
2005538064.tif 000114
化合物Ｉ３０は、化合物５７が以下のスキームに従って合成され、最終生成物がＨＢＴＵを用いるカップリング反応によって合成されるスキームＩに従って合成した。
【０２９４】
【化１１３】
2005538064.tif 000115
【０２９５】
３０７（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を終夜水素化（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））すると、３０８（８ｇ、９７．６％）が得られた。３０８（６．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．７ｇ、４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ溶液に、０℃においてＡｃＣｌ（３．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において１５分間攪拌した。水で希釈し、ヘキサンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ヘキサンを除去すると、３０９が５．５ｇ（６７％）得られた。
【０２９６】
３０９の無水ＴＨＦ溶液にＮａＨ（８５％）１．５当量を加えた。混合物を５分間攪拌した。ＭｅＩ２当量を加え、続いて終夜攪拌した。水で希釈し、ヘキサンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ヘキサンを除去した後、残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＴＨＦに溶かしたＢＨ３１．５当量を０℃において加えた。終夜攪拌し、水１００ｍＬを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗生成物３１０が得られ、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｓ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３。
【０２９７】
【化１１４】
2005538064.tif 000116
【０２９８】
６４（１６．８８ｇ、９７．７５ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−２−フロ酸メチル、６５（１４．２２ｇ、８１．４６ｍｍｏｌ）を含有するニトロメタン（３００ｍＬ、０．３Ｍ）溶液に、三塩化アルミニウム（９．５６ｇ、９７．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。溶液を室温において４時間攪拌する。反応を水でクエンチし（０℃）、粗生成物を酢酸エチルで抽出する。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６６（２１．５６ｇ、収率８５．８％）が得られる。
【０２９９】
６６のメタノール（７５ｍＬ）溶液に、２０％ＮａＯＨ水溶液を加える。反応混合物を終夜攪拌する。ＴＬＣにより判断されるように終了後、溶液をジエチルエーテルで洗浄する。水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化する。粗製混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮すると、６７（８．２７ｇ、収率８６．６６％）が得られる。
【０３００】
６７の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）１０ｍＬ溶液を作る。反応物を３０分間、１００℃まで加熱する。粗製混合物を濃縮し、トルエンと一緒に蒸発させると、化合物６８  １．０５ｇが得られる。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３Ｍ）に溶かした化合物６８（０．２００ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を、６９（０．１２２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（０．１２９ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）に加える。反応物を室温において終夜攪拌する。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、Ｊ（４２．６ｍｇ、収率１４％）が得られる。
【０３０１】
あるいは、化合物を、ＨＢＴＵを用いる化合物６７と化合物６９のカップリング反応により合成することができる。手順は以下の通りである。６７（０．３３ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液に、Ｅｔ３Ｎ０．５ｍＬを加える。混合物を室温において３０分間攪拌する。１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリド−６−イルヒドラジン（３０５、０．１９１ｇ、１ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を終夜攪拌する。ＥｔＯＡｃ５０ｍＬを加え、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する。濃縮すると粗生成物が得られ、これをＨＰＬＣにより精製する。
【０３０２】
（実施例Ｊ１）
５−（３−クロロ−６−メトキシ−２，４−ジエチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル−２−フロヒドラジド
【０３０３】
【化１１５】
2005538064.tif 000117
化合物Ｊ１はスキームＪに従って合成し、ここで化合物６４は以下のスキームに従って合成した。
【０３０４】
【化１１６】
2005538064.tif 000118
【０３０５】
１Ｌの丸底フラスコに、４−クロロ−３，５−ジメチルフェノール６３（２０ｇ、１２７．７ｍｍｏｌ）およびアセトン（５００ｍＬ、０．２Ｍ）を入れた。この溶液に、炭酸カリウム（３５．３ｇ、２５５．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６３．４４ｇ、４４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌し、３時間加熱還流した。反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。ヘキサンにより溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、４−クロロ−３，５−ジメチルフェニルメチルエーテル６４（１６．８８ｇ、７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒｄ，１Ｈ）、１０．３１（ｂｒｄ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例Ｊ２）
５−（３−ブロモ−２，４，６−トリメチルベンジル−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３０７】
【化１１７】
2005538064.tif 000119
化合物Ｊ２は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例Ｊ３）
５−（メシチルメチル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３０９】
【化１１８】
2005538064.tif 000120
化合物Ｊ３は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．２７（ｍ，９Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例Ｊ４）
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ’−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３１１】
【化１１９】
2005538064.tif 000121
化合物Ｊ４は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｓ）；６．６８（１Ｈ，ｓ）；６．２６（１Ｈ，ｓ）；６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；３．９５（２Ｈ，ｓ）；３．８６（６Ｈ，ｓ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；２．２６（３Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例Ｊ５）
５−（２，３，４，５，６−ペンタメチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３１３】
【化１２０】
2005538064.tif 000122
化合物Ｊ５は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３〜２．０６（ｍ，１５Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例Ｊ６）
５−（２，５−ジメトキシ−ベンジル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ヒドラジド：
【０３１５】
【化１２１】
2005538064.tif 000123
化合物Ｊ６は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．０７，（ｓ，１Ｈ）、６．６５〜６．７４（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
（実施例Ｊ７）
５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルベンジル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３１７】
【化１２２】
2005538064.tif 000124
化合物Ｊ７は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ）；６．２４（１Ｈ，ｓ）；５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；３．９９（２Ｈ，ｓ）；３．６９．（３Ｈ，ｓ）；２．４６（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；２．１９（３Ｈ，ｓ）；１．２０（９Ｈ，ｓ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例Ｊ８）
５−（２，３，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３１９】
【化１２３】
2005538064.tif 000125
化合物Ｊ８は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例Ｊ９）
５−（２，３，６−トリメトキシベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３２１】
【化１２４】
2005538064.tif 000126
化合物Ｊ９は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例Ｊ１０）
５−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３２３】
【化１２５】
2005538064.tif 000127
化合物Ｊ１０は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．７３（ｍ，１２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．０２〜６．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
（実施例Ｊ１１）
５−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３２５】
【化１２６】
2005538064.tif 000128
化合物Ｊ１１は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例Ｊ１２）
５−（２，３，５，６−テトラメチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３２７】
【化１２７】
2005538064.tif 000129
化合物Ｊ１２は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２．１９〜２．２３（ｍ，１２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例Ｊ１３）
５−［２−メトキシ−５−（ｔｅｒｔ−ペンチル）ベンジル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３２９】
【化１２８】
2005538064.tif 000130
化合物Ｊ１３は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）、１．５９（ｑ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、８．５７（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１４（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例Ｊ１４）
５−（２，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３３１】
【化１２９】
2005538064.tif 000131
化合物Ｊ１４は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３，９１（ｍ，９Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
（実施例Ｊ１５）
５−［（１，１，３，３，６−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０３３３】
【化１３０】
2005538064.tif 000132
化合物Ｊ１５は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（６Ｈ，ｓ）、１．２９（６Ｈ，ｓ）、１．９０（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、６．０６〜６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、７．１１〜７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例Ｊ１６）
５−（５−シクロヘキシル−２−メチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３３５】
【化１３１】
2005538064.tif 000133
化合物Ｊ１６は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８〜１．２（ｍ，７Ｈ）、１．４９〜１．６１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．７９〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例Ｊ１７）
５−（２，５−ジメチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３３７】
【化１３２】
2005538064.tif 000134
化合物Ｊ１７は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ２．０１〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．３３〜２．３４（ｍ，６Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７４〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例Ｊ１８）
５−［（４，６−ジメチル［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３３９】
【化１３３】
2005538064.tif 000135
化合物Ｊ１８は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ１．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０４〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（実施例Ｊ１９）
５−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシベンジル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３４１】
【化１３４】
2005538064.tif 000136
化合物Ｊ１９は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．５９（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１７〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．５０（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
（実施例Ｊ２０）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛４−メチル−３−［（５−｛［２−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ヒドラジノ］カルボニル｝−２−フリル）メチル］フェニル｝シクロプロパンカルボキサミド：
【０３４３】
【化１３５】
2005538064.tif 000137
化合物Ｊ２０は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．７６（ｔ，３Ｈ）、１．０４〜１．１３（ｍ，５Ｈ）、１．３６（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｑ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
（実施例Ｊ２１）
５−（４−ヒドロキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３４５】
【化１３６】
2005538064.tif 000138
化合物Ｊ２１は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１８、２．４４、２．４７、３．６９（４ｓ，各３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、６．４５〜６．６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（実施例Ｊ２２）
５−［（４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３４７】
【化１３７】
2005538064.tif 000139
化合物Ｊ２２は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ）、２．２２、２．５９、２．６０（３ｓ，各３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ）、４．４７（ｂｒ  ｓ，Ｈ２Ｏ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
（実施例Ｊ２３）
５−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）オキシ］−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−ピリジンカルボヒドラジド：
【０３４９】
【化１３８】
2005538064.tif 000140
化合物Ｊ２３は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０、１．２８（ｓ，各６Ｈ）、１．６６（ｓ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｒ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例Ｊ２４）
５−（３−クロロ−５−イソプロピル−６−メトキシ−２−メチルベンジル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド：
【０３５１】
【化１３９】
2005538064.tif 000141
化合物Ｊ２４は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例Ｊ２５）
化合物Ｊ２５：５−｛［（２，６−ジメチルフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０３５３】
【化１４０】
2005538064.tif 000142
化合物Ｊ２５は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．９８（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
（実施例Ｊ２６）
５−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ヒドラジド
【０３５５】
【化１４１】
2005538064.tif 000143
化合物Ｊ２６は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．２３（２ｓ，各３Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３６、６．８３（２ｓ，各１Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
（実施例Ｊ２７）
５−（２−フェニルエチニル）−Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フロヒドラジド
【０３５７】
【化１４２】
2005538064.tif 000144
化合物Ｊ２７は、スキームＪに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３６（２ｓ，各６Ｈ，メタノールと重なった）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．３５〜７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＨＲＭＳ  Ｍ／Ｚ予測値３８６．１６１７、実測値３８６．１６０７。
【０３５８】
（実施例Ｊ２８）
５−（２，４，４，７，７−ペンタメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ヒドラジド
【０３５９】
【化１４３】
2005538064.tif 000145
化合物Ｊ２８はスキームＪに従って合成し、ここで化合物６６は以下に示すように合成した。
【０３６０】
【化１４４】
2005538064.tif 000146
【０３６１】
１１６（３．０ｇ）および１１７（５．６ｇ）のＣＨ３ＮＯ２（１５０ｍｌ）溶液に、ＡｌＣｌ３（４．１ｇ）を加えた。溶液を室温において終夜攪拌し、氷水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、化合物１１８（７．３ｇ、粗製）が得られた。ＣＨ３ＮＯ２（１２０ｍｌ）に溶かした粗製混合物（３ｇ）にＡｌＣｌ３（２．９ｇ、１．５当量）を室温において加えた。溶液を終夜攪拌した。化合物１１９（２．３ｇ）は、カラムクロマトグラフィーにより単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２０（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．６５（ｓ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、６．０１．（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例Ｊ２９）
３−（２，３，４，６−テトラメチル−５−｛５−［Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジノカルボニル］−フラン−２−イルメチル｝−ベンジル）−フラン−１−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０３６３】
【化１４５】
2005538064.tif 000147
化合物Ｊ２９は、カルボン酸類縁体１９６．７ｍｇから出発してスキームＪに類似した方法で合成し、生成物９．０ｍｇ（２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：δ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２９（ｔ，１２Ｈ）、２．５３（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、４．１３（ｓ，４Ｈ）、５．８９（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３６４】
（実施例Ｊ３０）
５−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−４，６−ジメチル−ベンジル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０３６５】
【化１４６】
2005538064.tif 000148
化合物Ｊ３０はスキームＪおよびＨＡＴＵの使用が含まれるカップリングの手順に従って合成し、ここで化合物６７は以下のスキームに従って合成した。
【０３６６】
【化１４７】
2005538064.tif 000149
【０３６７】
３０１（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５０ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）と、続いてＭｅＩ（４．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において終夜攪拌し、水１００ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると、白色の固体５．４ｇ（９５％）が得られた。
【０３６８】
３０２（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および５−クロロメチルフロ酸メチル（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２１００ｍＬ溶液に、ＡｌＣｌ３（３．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温において終夜攪拌し、冷水１００ｍＬで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶かし、２Ｎ  ＫＯＨ１５ｍＬを加えた。混合物を室温において２時間攪拌し、未反応の出発材料をジエチルエーテルで抽出した。水層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液により酸性化した。ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、生成物４．７ｇ（全収率６０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，９Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｄ，６Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ，ｐｏｓ．）：５０２（Ｍ＋１）。
【０３６９】
【化１４８】
2005538064.tif 000150
ＮａＯＥｔ（１．１２ｍＬ、９ｍｍｏｌ、２１重量％ＥｔＯＨ溶液）に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした化合物１００（１ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分間攪拌した後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かした化合物１０１（０．４６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を２０分以内に加えた。反応物を終夜攪拌し、次いで蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＳＯ４で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。ＤＣＭによるカラムクロマトグラフィーにより化合物１０２が透明な油として得られた（４５０ｍｇ、５３％）。
【０３７０】
化合物１０２（０．６８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、アニリン（０．３３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３５℃において７時間加熱し、ディーンスターク管に水を集めた。溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーにより化合物１０３が黄色の油として得られる（５９６ｍｇ、６９％）。化合物１０３（５９６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（２ｍＬ）溶液をシリコン油浴で２５０℃において１５分間加熱した。反応物を冷却し、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。生じた固体を濾過によって集めると、化合物１０４が褐色の固体として得られた（４４０ｍｇ、８５％）。
【０３７１】
化合物１０４（４２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍＬ、２Ｍ）を加えた。溶液を室温において１．５時間攪拌し、５％ＮａＨＳＯ４でクエンチすると、化合物１０５が沈殿した（３２ｍｇ、８４％）。化合物１０５（１３２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）にＯＣｌ３（２．５ｍＬ）を加え、２時間還流し、次いで氷に注加した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し乾固させると、化合物１０６が得られた。化合物１０５（４２．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２６．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１μｌ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜攪拌した。ＨＰＬＣ精製により、Ｋ１が黄色の固体として得られた（１９ｍｇ、３０％）。化合物１０６（４８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７μｌ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を終夜攪拌した。ＨＰＬＣ精製により、Ｋ２が黄色の固体として得られた（６０．１ｍｇ、７８％）。
【０３７２】
（実施例Ｋ１）
５−（４−クロロ−２−メチル−キノリン−３−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
（１Ｈ  ＮＭＲ  ３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
（実施例Ｋ２）
５−（４−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−３−イルメチル）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
（１Ｈ  ＮＭＲ  ３００Ｈｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ２．５４（ｓ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（実施例Ｌ１）
５−（７−クロロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０３７５】
【化１４９】
2005538064.tif 000151
化合物１０９（１０ｇ）および１１０（７．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＥｔＮ３（６．５ｇ）を加えた。溶液を室温において終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥して濃縮すると、１１１が褐色の油として１６ｇ得られた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに溶かした。この溶液にＡｌＣｌ３（３３ｇ）を加えた。溶液を濃縮した。混合物を、Ｎ２中１３０℃において油浴で終夜加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。化合物１１２は、ＣＨ３ＣＮで沈殿した（７．３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（実施例Ｌ２）
５−（７−クロロ−１，４，４−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０３７７】
【化１５０】
2005538064.tif 000152
化合物Ｌ２は、化合物１１３が以下に示すようにアルキル化され、化合物１１４が得られる、実施例Ｌ１と同様の方法で合成した。
【０３７８】
【化１５１】
2005538064.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．６５（ｄ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，２Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
【化１５２】
2005538064.tif 000154
【０３８０】
ケト−インダン、化合物２０８をＤＣＭ：水、１：１に溶かし、重炭酸ナトリウムを加える。ＭＣＰＢＡを加え、反応混合物を終夜還流し、ＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮する。混合物をメタノールに溶かし、色が変化するまでナトリウムメトキシドを加える。酸性ｐＨまで酸性化し、プラグカラムを用いて精製する。フェノール１当量、臭化物、化合物２１０  １当量、およびＣｓ２ＣＯ３２．５当量をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かし、終夜加熱還流する。溶媒を除去し、ヘキサンに溶かした２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製する。精製エステルをＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶かし、ＮａＯＨａｑ１０当量を加える。混合物を終夜還流しながら攪拌する。ＴＨＦを除去し、水層を酸性化する。化合物２１２は、結晶化により精製する。酸１当量、ＨＡＴＵ１．５当量、およびトリエチルアミン４．５当量をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かし、３０分間０℃まで冷却する。ヒドラジン２１３  １．５当量を混合物に加え、混合物を終夜室温まで徐々に温める。最終生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０３８１】
（実施例Ｍ１）
５−（１，１，２，３，３，６−ヘキサメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（クロロ−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
【０３８２】
【化１５３】
2005538064.tif 000155
化合物Ｍ１は、スキームＭに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、１．０７（３Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
（実施例Ｍ２）
５−（１，１，２，３，３，６−ヘキサメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
【０３８４】
【化１５４】
2005538064.tif 000156
化合物Ｍ２は、スキームＭに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ）、１．００（３Ｈ，ｓ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｍ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
（実施例Ｍ３）
５−（１，１，２，３，３，６−ヘキサメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−キノリン−２−イル−ヒドラジド
【０３８６】
【化１５５】
2005538064.tif 000157
化合物Ｍ３は、スキームＭに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、１．０２（３Ｈ，ｓ）、１．０３（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（実施例Ｍ４）
５−（１，１，２，３，３，６−ヘキサメチル−インダン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０３８８】
【化１５６】
2005538064.tif 000158
化合物Ｍ４は、スキームＭに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ，ｓ）、１．０７（３Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
【化１５７】
2005538064.tif 000159
【０３９０】
３−メトキシ、４−メチル、安息香酸、化合物２００  １当量、パラホルムアルデヒド１０当量およびＨＣｌ  １５当量を終夜加熱還流する。溶液を室温まで冷却し、濾過する。生成物は白色で、融点１４４〜１４５℃である。ＧＣＭＳは、１０．１分にｍ／ｚ１７８、１４９の生成物を示す。
【０３９１】
この生成物、化合物２０１をＴＨＦ（０．３Ｍ）に取り、０℃まで冷却する。臭化メチルマグネシウム３当量を３０分かけて加え、溶液を２時間かけて室温まで温める。次いで、混合物を約１時間加熱還流する。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮する。ＭｅＯＨに溶かしたＨ２ＳＯ４を加え、３０分間攪拌する。溶媒を除去し、水層を酢酸エチルで抽出する。生成物は、ヘキサンに溶かした１０％酢酸エチルによるカラムによって精製する。
【０３９２】
ＤＭＦに溶かしたＮａＨ２．５当量を使用することによりフェノールを脱保護する。エタンチオール２．５当量を２時間かけて混合物にゆっくりと加える。基質をゆっくりと加え、反応混合物を６５℃まで温め、終夜攪拌する。混合物を２Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去し、生成物を熱ヘキサンから結晶化すると、フェノール、化合物２０３が得られる。
【０３９３】
フェノール１当量、臭化物、化合物２０４  １当量、およびＣｓ２ＣＯ３２．５当量をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かし、終夜加熱還流する。溶媒を除去し、ヘキサンに溶かした２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製する。
【０３９４】
精製エステルをＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶かし、ＮａＯＨａｑ１０当量を加える。混合物を終夜還流しながら攪拌する。溶媒を除去し、酸性化する。化合物２０６は、結晶化により精製した。
【０３９５】
酸１当量、ＨＡＴＵ１．５当量、およびトリエチルアミン４．５当量をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶かし、３０分間０℃まで冷却する。ヒドラジン化合物、２０７  １．５当量を混合物に加え、混合物を終夜室温まで温める。最終生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０３９６】
（実施例Ｎ１）
５−（３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（クロロ−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
【０３９７】
【化１５８】
2005538064.tif 000160
化合物Ｎ１は、スキームＮに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．４５（６Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
（実施例Ｎ２）
５−（３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ヒドラジド
【０３９９】
【化１５９】
2005538064.tif 000161
化合物Ｎ２は、スキームＮに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（６Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ，ｓ）、６．８１（３Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
（実施例Ｎ３）
５−（３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−キノリン−２−イル−ヒドラジド
【０４０１】
【化１６０】
2005538064.tif 000162
化合物Ｎ３は、スキームＮに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（６Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
（実施例Ｎ４）
５−（３，３，６−トリメチル−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルオキシ）−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
【０４０３】
【化１６１】
2005538064.tif 000163
化合物Ｎ４は、スキームＮに従って合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（６Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
生物学的試験および酵素アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
マイクロフィジオメトリーを用いるＧｎＲＨ受容体活性の評価
後述するようなアッセイを実施することにより、ＧｎＲＨアンタゴニストとしての本発明の化合物の機能を確認することができる。
【０４０５】
材料および方法
ＧｎＲＨ、Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ−ｐ−クロロ−Ｄ−Ｐｈｅ−β−（３−ピリジル）−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｄ−Ｌｙｓ（ニコチノイル）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（イソプロピル）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（アンチド）、およびスーパーアゴニストペプチド［Ｄ−Ａｌａ６、ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０］プロエチルアミド９−ＬＨＲＨ（ＧｎＲＨ−Ａ）は、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）から購入することができる。細胞培養液およびフォルスコリンは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入することができる。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）およびペニシリン／ストレプトマイシンは、Ｏｍｅｇａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．（Ｔａｒｚａｎａ、ＣＡ）から入手することができる。Ｇ４１８は、Ｇｅｍｉｎｉ（Ｃａｌａｂａｓａｓ、ＣＡ）から入手することができる。
【０４０６】
総イノシトールリン酸の測定
最初に、総イノシトールリン酸の蓄積を測定するアッセイを利用し、様々なＧｎＲＨペプチドアゴニストの活性を評価する。ＤＭＥＭ培地を用い、２４ウエル組織培養プレート上に１ウエル当たり約２００，０００個のＧＧＨ３細胞を置く。翌日、イノシトールを含まない培地中で、細胞に［３Ｈ］ミオイノシトール（０．５Ｃｉ／ｍｌ）を１６〜１８時間導入する。培地を吸引し、血清を含まないＤＭＥＭで細胞を洗浄する。細胞を、３７℃において４５分間、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含有する全体積１ｍＬのＤＭＥＭ培地に溶かしたＧｎＲＨ（０．１ｎＭ〜１μＭ）またはスーパーアゴニスト、ＧｎＲＨ−Ａ（０．０１ｎＭ〜１００ｎＭ）で刺激する。培地を氷冷１０ｍＭギ酸１ｍＬに置き換え、反応を停止させ、細胞脂質を抽出するためにも役立てる。Ｄｏｗｅｘカラム上のイオン交換クロマトグラフィーによりイノシトールリン酸を分離し、これを、１０ｍＭミオイノシトールおよび１０ｍＭギ酸２．５ｍＬで洗浄する。次いで、６０ｍＭギ酸ナトリウムおよび５ｍＭホウ砂５ｍＬでカラムを洗浄し、１Ｍギ酸アンモニウム、０．１Ｍギ酸５ｍＬにより総イノシトールリン酸を溶出する。カラム溶出液を、シンチレーションカクテル１５ｍｌが入っている液体シンチレーションバイアルに加え、液体シンチレーション計数によりカウントする。
【０４０７】
１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ放射性リガンドの調製
ＧｎＲＨの放射性ヨウ素化アゴニスト類縁体、１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａを放射性リガンドとして用いる。０．１Ｍ酢酸で希釈したＧｎＲＨ−Ａ１μｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４〜７．６）３５μｌおよびのＮａ［１２５Ｉ］１ｍＣｉが入っているＩｏｄｏｇｅｎ（登録商標）被覆ホウケイ酸ガラス管（Ｐｉｅｒｃｅ）に加える。反応混合物をボルテックスし、室温において１分間インキュベートする。反応管に０．５Ｍ酢酸２ｍｌを加え、混合物をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加える。カートリッジを、Ｈ２Ｏ５ｍｌおよび０．５Ｍ酢酸５ｍｌの連続洗浄で洗浄し、次いで、６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％０．５Ｍ酢酸５×１ｍｌで溶出する。溶出液を３倍量のＨＰＬＣ緩衝液Ａ（Ｈ２Ｏに溶かした０．１％ＴＦＡ）で希釈し、Ｃ１８カラム上に装填する。ヨウ素化生成物は、０．１％ＴＦＡを含有する２５〜１００％ＣＨ３ＣＮのグラジエントにより２０〜２５分にかけて溶出された。１０％ＢＳＡ１００μｌが入っているきれいなポリプロピレン管に放射性分画（７５０μｌ／分画）を集める。放射性リガンド結合により、分画の生物活性を評価する。
【０４０８】
マイクロフィジオメトリー
サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメーター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）は、様々な刺激物に対する細胞反応をモニターするための、リアルタイムな非侵襲性非放射性の半導体ベースのシステムである。このシステムは、ｐＨ感受性シリコンセンサー、すなわち、培養細胞が固定化される微小体積のフローチャンバーの一部を形成する光アドレス可能ポテンショメトリックセンサーに基づいている（１４、１５、１７）。細胞カプセルカップ（ｃｅｌｌ  ｃａｐｓｕｌｅ  ｃｕｐ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）のポリカーボネート膜（空隙率３μｍ）上に、５００，０００細胞／カプセルの密度で、２５ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡを含有する低緩衝化最小基本培地（ＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ）中に、ＧＧＨ３細胞を播種する。カプセルカップをセンサーチャンバーに移し、センサーチャンバー内のシリコンセンサーに細胞を密接させ、センサーチャンバーの微小体積におけるｐＨの小さな変化を測定する。２個の液体リザーバの一方から約１００μｌ／分の速度で細胞全体に、低緩衝化培地を連続的にポンプで送る。選択バルブは、どちらのリザーバからどちらの液体を細胞上に灌流させるかを決定する。
【０４０９】
サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメーターは、刻々と、ｐＨの一次関数である電圧信号を生じる。酸性化速度を測定するため、細胞が入っているセンサーチャンバーへの流れを定期的に遮断し、排出された酸性代謝産物を細胞の細胞外液中に蓄積させる。細胞が８０秒間培地で灌流され、続いて４０秒間培地の流れを停止する２分間の流れサイクルで、３７℃において細胞を維持する。この４０秒間のインターバルの間に、インターバルの３０秒をかけて、酸性化速度を測定する。このようにして、１つの酸性化速度は２分毎に計算される。サイトセンサー（商標）マイクロフィジオメーター装置は、８個のこのようなセンサーユニットを使用しており、８件の実験を同時に実施することができる。各ユニットは、このシステムに連結されたコンピュータを利用した個別にプログラミングされる。
【０４１０】
最初に、ＧＧＨ３細胞を、低緩衝化ＭＥＭ培地中で３０〜６０分間平衡化させ、この間に、一切の刺激物が存在しない状態で、基礎酸性化速度（μＶ／秒として測定される）をモニターする。酸性化の基礎速度の変化が、２０分間にわたり１０％未満である場合、実験を開始する。時間経過実験を実施し、酸性化速度測定前のアゴニスト暴露に最適な時間、および様々なアゴニストに対する最大酸性化反応を得るのに必要な暴露期間を決定する。これらの時間経過実験から、酸性化速度データ収集の少なくとも１分前に、細胞をＧｎＲＨペプチドアゴニストに暴露すべきであることが決定されている。最大酸性化速度は、通常、最初の２分間暴露サイクルで現れる。様々な阻害物質の作用を測定する場合、最終濃度で１％ＤＭＳＯを含有する低緩衝化ＭＥＭで希釈された試験化合物で２０分間細胞を前処理した後、阻害物質の存在下で適切な濃度のＧｎＲＨまたはＰＭＡを含有する溶液に細胞を４分間暴露する。
【０４１１】
データ分析
サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメーターのデータは、Ｃｙｔｏｓｏｆｔ（登録商標）ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて正規化する。コンピュータグラフィックスおよび統計プログラムであるＰｒｉｓｍ（商標）（バージョン２．０１、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を利用し、アゴニストのＥＣ５０値および阻害物質のＩＣ５０値を得る。複数の実験の値は、少なくとも３回の実験の平均±ＳＥとして表す。
【０４１２】
細胞培養
前述のようにマウスまたはヒトＧｎＲＨ受容体を安定に形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を、０．２％Ｇ４１８、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、および１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを添加したダルベッコの高グルコース改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させる。ラットＧｎＲＨ受容体を安定に形質移入されたＧＨ３細胞（ＧＧＨ３）は、Ｄｒ．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｃｈｉｎ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）により提供された。これらの細胞は、既に、広範囲にわたって特徴付けされている（Ｋａｉｓｅｒ他、１９９７年）。この細胞を、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．６％Ｇ４１８、および１０％熱不活化ＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭ中で増殖させる。
【０４１３】
細胞膜調製
マウスもしくはヒト受容体を含むＨＥＫ２９３細胞、またはラット下垂体（Ｐｅｌ  Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｒｏｇｅｒｓ、ＡＲ）は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、０．３２Ｍスクロース、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌアプロチネン（ａｐｒｏｔｉｎｅｎ）、５μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、および１μｇ／ｍｌロイペプチンを含有する緩衝液Ａ中でホモジナイズする。ホモジナイズした細胞を４℃において２５分間２０，０００×ｇで遠心分離し、緩衝液Ａ中に再懸濁し、さらに４℃において２５分間２０，０００×ｇで再び遠心分離する。全膜タンパク質は、ＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）で測定した。最終的な膜タンパク質濃度約５ｍｇ／ｍｌで、−７０℃において膜を保存する。
【０４１４】
薬物動態学
Ｈａｒｍｓ他、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、３６巻、３９１〜３９８ページ、１９７４年に記載のように、頚静脈カニューレを留置したラット（雄性または雌性、２００〜２２５ｇ）を準備し、標準的な飼育場の固形飼料および水を自由に摂取できるようにして終夜回復させる。雌性ラットには、化合物を、５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．、および１０％ＤＭＳＯ＋１０％クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）＋８０％食塩水または１０％クレモホール＋９０％食塩水の溶液として１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で投与する。雄性ラットには、表３に定められている媒体により５０ｍｇ／ｋｇで経口投与する。規定時間に血液サンプルを採取し、直ちに血漿を分離し、酢酸エチルで化合物を抽出する。サンプルは、５０ｍＭ酢酸アンモニウムに溶かしたＡＣＮの３０〜９０％グラジエントを用いるＬＣ−ＭＳにより分析する。
【０４１５】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｉｎｃ．）を用いて、薬物動態学的パラメータを計算する。バイオアベイラビリティは、ＡＵＣｐ．ｏ．／ＡＵＣｉ．ｖ．として計算する。ＡＵＣｐ．ｏ．およびＡＵＣｉ．ｖ．は、それぞれ、経口投与およびｉ．ｖ．投与後の血漿濃度−時間曲線下面積である。
【０４１６】
放射性リガンドの調製
ＧｎＲＨの放射性ヨウ素化アゴニスト類縁体、［ｄｅｓ−Ｇｌｙ１０，Ｄ−Ａｌａ６］ＧｎＲＨエチルアミド（１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａ）を放射性リガンドとして用いる。０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈したＧｎＲＨ−Ａ１μｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４〜７．６）３５μｌおよびＮａ［１２５Ｉ］１ｍＣｉが入っているＩｏｄｏｇｅｎ（登録商標）被覆ホウケイ酸ガラス管（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）に加える。反応混合物をボルテックスし、室温において１分間インキュベートする。１分後、混合物をボルテックスし、さらに１分間インキュベートさせる。反応管に０．５Ｍ酢酸／１％ＢＳＡ２ｍｌを加え、混合物をＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジに加える。カートリッジを、Ｈ２Ｏ５ｍＬおよび０．５Ｍ酢酸５ｍＬの連続洗浄により洗浄し、次いで６０％ＣＨ３ＣＮ／４０％０．５Ｍ酢酸５×１ｍｌで溶出する。溶出液を３倍量のＨＰＬＣ緩衝液Ａ（Ｈ２Ｏに溶かした０．１％ＴＦＡ）で希釈し、Ｃ１８カラム上に装填する。ヨウ素化生成物は、０．１％ＴＦＡを含有する２５〜１００％ＣＨ３ＣＮのグラジエントで２０〜２５分にわたり溶出される。放射性分画（７５０μｌ／分画）を、１０％ＢＳＡ１００μｌが入っているきれいなポリプロピレン管に集める。分画の生物活性は、放射性リガンド結合により評価する。放射性リガンドの比活性は、約２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。
【０４１７】
放射性リガンド結合アッセイ
膜は、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１％ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液で（受容体の分子種に応じて）０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌまで希釈する。膜（各アッセイ間で同じ受容体数を利用するように希釈される）を、競合剤（０．１〜１０，０００ｎＭ）の存在下または非存在下、９６ウエルポリプロピレンプレート中、室温において１時間、全体積２００μｌで約０．０４〜０．０６ｎＭ１２５Ｉ−ＧｎＲＨ−Ａとインキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ９６ウエルセルハーベスターを利用し、０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に浸漬した９６ウエルＧＦ／Ｃフィルター上への迅速濾過によりアッセイを停止する。氷冷ＰＢＳ（５０ｍＭ  ＮａＰＯ４、０．９％ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．０２％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）でフィルターを３回洗浄する。各フィルターウェルにシンチレーションカクテル３５μｌを加え、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔでフィルターをカウントする。各競合結合実験において、ＧｎＲＨ（０．１ｎＭ〜１００ｎＭ）に対し、コントロールの用量−反応曲線を作製する。ＧｎＲＨ剤の結合阻害定数（Ｋｉ）を計算し、下表１に示す。Ｃｈｅｎｇ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２巻、３０９９〜３１０８ページ、１９７３年に従い、ＩＣ５０値からＫｉ値を計算した。
【０４１８】
【数１】
2005538064.tif 000164
【０４１９】
前述の手順に従い、表１に要約される以下の結果を得た。
【０４２０】
【表１−１】
2005538064.tif 000165
【０４２１】
【表１−２】
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【０４２２】
【表１−３】
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【０４２３】
【表１−４】
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【０４２４】
【表１−５】
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【０４２５】
【表１−６】
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【０４２６】
【表１−７】
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【０４２７】
【表１−８】
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【０４２８】
【表１−９】
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【０４２９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝
分画遠心法により、ヒト、ラット、イヌ、およびサルの肝臓ミクロソームを単離する。ヒト肝臓の標本は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｓｃｒａｎｔｏｎ、ＰＡ）から入手した。５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４に溶かした化合物５ｕＭ、ミクロソームタンパク質０．５ｍｇ／ｍｌ、およびＮＡＤＰＨ２ｍＭを含有する混合物中で、親化合物の消失を検討する。３７℃において３０分間サンプルをインキュベートする。アセトニトリルの添加により反応を終了させ、前述のようにＬＣ−ＭＳにより化合物を分析する。
【０４３０】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ＧｎＲＨアンタゴニストの活性を評価するための動物モデル。
【０４３１】
モデル番号１：去勢雄性ラットモデル
去勢雄性ラットは、ＧｎＲＨアンタゴニストを評価するための高感度かつ特異的なモデルである（Ｈｅｂｅｒ、１９８２年、Ｐｕｅｎｔｅ、１９８６年）。精巣の除去は、循環ＬＨのＧｎＲＨ媒介性上昇を有するモデルを作り出す。視床下部−下垂体−性腺系のこの作用機序は、はっきりしている（Ｅｌｌｉｓ  ａｎｄ  Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ、１９８４年）。ＧｎＲＨアンタゴニスト投与後のこのモデルにおけるＬＨの抑制は、ＧｎＲＨ受容体の遮断を反映している。
【０４３２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２００〜２２５ｇ）ラットは、ハロタン麻酔下、陰嚢アプローチを介して去勢する。試験に先立ち、動物に１４日間の術後回復を行う。去勢から１３日後、動物をハロタンで麻酔し、留置頚静脈カニューレを取り付ける。カニューレ挿入手順の詳細は、以前に報告されており、ＨａｒｍｓおよびＯｊｅｄａ、１９７４年を参照されたい。試験日に、動物をホームケースに置きながら処置室に馴化させる。基礎血液サンプルをすべての動物から採取する。基礎的サンプル採取の直後に、媒体（１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモホールＥＬおよび８０％生理食塩水）または試験化合物を静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、筋肉内（ｉｍ）、または経口（ｏｐ）経路により投与する。試験化合物は、１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモホールＥＬおよび８０％生理食塩水に製剤化する。処置後に複数回、ヘパリン含有チューブに血液サンプルを採取する。直ちに血液を遠心分離し、血漿を集め、アッセイするまで−２０℃のフリーザーに保存する。血漿サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｔｅｘａｓ）製のＤＳＬ−４６００  ＡＣＴＩＶＥ  ＬＨ被覆管免疫放射線アッセイを用いて分析する。クレモホールＥＬはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手する。
【０４３３】
モデル番号２：インタクトな雄性ラットモデル
テストステロンは、視床下部−下垂体−性腺系により調節されるホルモンである。ＧｎＲＨは、視床下部から脈動的に分泌され、脳下垂体前葉を刺激し、性腺刺激ホルモンである黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を放出させる。テストステロンは、精巣がＬＨによって刺激された場合に産生される。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨによるＬＨ放出の刺激を阻害することによりテストステロンレベルを減少させることが期待される。
【０４３４】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（２５０〜２７５ｇ）ラットは、一匹ずつ飼育し、試験の１週間前から馴化させた。試験日に、動物を媒体（１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモホールＥＬおよび８０％生理食塩水）または試験化合物で処置した。処置後の所定の時点でハロタン麻酔下、心臓穿刺により血液サンプルを得た。血液サンプルは、ヘパリン含有チューブに採取した。直ちに血液を遠心分離し、血漿を集め、アッセイするまで−２０℃のフリーザーに保存した。血漿サンプルは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｂｓｔｅｒ、ＴＸ製のＤＳＬ−４０００  ＡＣＴＩＶＥ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ被覆管ラジオイムノアッセイキットを用いて分析した。
【０４３５】
表２に示す以下の結果は、前述の精巣から得た。
【０４３６】
【表２−１】
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【０４３７】
【表２−２】
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【０４３８】
医薬組成物
前述の例示的化合物は、以下の一般例に従って医薬組成物に製剤化することができる。
【０４３９】
非経口組成物
注射による投与に適している非経口医薬組成物を調製するため、式ＩまたはＩＩの化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶かし、次いで０．９％無菌食塩水１０ｍＬと混ぜる。混合物を、注射による投与に適している単位剤型に組み入れる。
【０４４０】
経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するため、式ＩまたはＩＩの化合物１００ｍｇをラクトース７５０ｍｇと混ぜる。混合物を、経口投与に適している硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み入れる。
【０４４１】
眼内組成物
眼内送達用の徐放性医薬組成物を調製するため、式ＩまたはＩＩの化合物を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶かしたヒアルロン酸（濃度１．５％）の中性等張液に懸濁し、眼内投与に適している１％懸濁液を作製する。
【０４４２】
上記の説明は事実上、例示的かつ説明的であり、本発明および本発明の好ましい実施形態を例示することを意図していると理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明によって規定されないが、以下の特許請求の範囲およびそれらの等価体によって規定されるものと理解されるべきである。
【国際調査報告】
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