(57)【要約】本発明は、式（I）の化合物、および医薬、特に、5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状の治療のための医薬としてのその使用に関する：【化１】2005528341.tif 000065［式中、R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；R2およびR3は、（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］。
2005528341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状の治療のための医薬の製造における式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用：
【化１】
2005528341.tif 000059
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］。
【請求項２】
R1およびR4のうちの一方が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項1記載の使用。
【請求項３】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項1または請求項2記載の使用。
【請求項４】
R1およびR4のうちのもう一方が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
【請求項５】
C9-14アリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項６】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項７】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
【請求項８】
R1がC9-14アリール基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
【請求項９】
5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状が消化管の障害である、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
【請求項１０】
治療方法において使用するための式Iの化合物またはその医薬上許容される塩：
【化２】
2005528341.tif 000060
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、R1、R2およびR3がHである場合には、R4は
【化３】
2005528341.tif 000061
ではない］。
【請求項１１】
R1およびR4のうちの一方が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項10または請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R1およびR4のうちのもう一方が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項10〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
C9-14アリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項10〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項10〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項10〜15のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
R1がC9-14アリール基である、請求項10〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項10〜17のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
式Iの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態：
【化４】
2005528341.tif 000062
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、R4がナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルである場合には、R1およびR2は水素であり、R3は水素または
【化５】
2005528341.tif 000063
のいずれでもなく、また、R1、R2およびR3が水素である場合には、R4は
【化６】
2005528341.tif 000064
ではない］。
【請求項２０】
R1およびR4のうちの一方が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項19または請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R1およびR4のうちのもう一方が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項19〜21のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２３】
C9-14アリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項19〜22のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２４】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項19〜22のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項19〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
R1がC9-14アリール基である、請求項19〜25のいずれか1項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は5-HT2B受容体アンタゴニスト、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに種々の疾患を治療するためのそのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンは、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）とも称され、多様かつ複雑な薬理学的特性を有する神経伝達物質である。5-HTは、いくつかの別々の5-HT受容体を介して作用する。現在、14個のセロトニン受容体サブタイプが確認されており、5-HT1〜5-HT7の7つのファミリーに分けられる。5-HT2ファミリーにおいては、5-HT2A、5-HT2Bおよび5-HT2Cサブタイプが存在することが公知である。5-HT受容体の命名および分類はMartinおよびHumphrey, Neuropharm., 33, 261-273 (1994)ならびにHoyerら, Pharm. Rev., 46, 157-203 (1994)に概説されている。
【０００３】
多数の医学的障害における5-HT2B受容体の役割を示唆する証拠が存在するため、5-HT2B受容体アンタゴニストは、これらの障害に罹患した患者に対して有益な効果をもたらすと考えられる。それらには、消化管の障害、特に、運動性の変化を伴う障害、特に過敏性腸管症候群（WO 01/08668）；胃運動性の障害、消化不良、GERD、タキガストリア；片頭痛／神経性疼痛（WO 97/44326）；疼痛（米国特許第5 958 934号）；不安（WO 97/44326）；抑うつ（WO 97/44326）；良性前立腺肥大（米国特許第5 952 331号）；睡眠障害（WO 97/44326）；パニック障害、強迫性障害、アルコール中毒、高血圧、神経性食欲不振および持続勃起症（WO 97/44326）；喘息および閉塞性気道疾患（米国特許第5 952 331号）；失禁および膀胱機能不全（WO 96/24351）；子宮の障害、例えば月経障害、早産、産後リモデリング、子宮内膜症および線維症；肺高血圧（Launay, J.M.ら, Nature Medicine, 8(10), 1129-1135 (2002)）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
WO 97/44326は、アリールピリミジン誘導体および選択的5-HT2Bアンタゴニストとしてのその使用を記載している。しかし、この出願は多数の化合物を開示しているが、好ましくは5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的である5-HT2Bアンタゴニストとして作用する更なるクラスの化合物を見出すことが望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の第1の態様は、治療方法において使用するための式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を提供する：
【化１】
2005528341.tif 000003
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、R1、R2およびR3がHである場合には、R4は
【化２】
2005528341.tif 000004
ではない］。
【０００６】
本発明の第2の態様は、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態を提供する：
【化３】
2005528341.tif 000005
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、R4がナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルである場合には、R1およびR2は水素であり、R3は水素または
【化４】
2005528341.tif 000006
のいずれでもなく、また、R1、R2およびR3が水素である場合には、R4は
【化５】
2005528341.tif 000007
のいずれでもない］。
【０００７】
本発明の第3の態様は、第1の態様において定義された式Iの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の第4の態様は、5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状の治療のための医薬の製造における式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
本発明のもう1つの態様は、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、治療を要する患者に投与することを含んでなる、5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減しうる症状の治療方法を提供する。
【００１０】
5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減しうる症状は前記のとおりであり、特に、消化管の障害を含む。
【００１１】
前記化合物は5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的であることが好ましい。
【００１２】
定義
C1-6 アルキル基：  本明細書中で用いる「C1-6アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜6個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。
【００１３】
飽和C1-6アルキル基の具体例には、メチル (C1)；エチル (C2)；直鎖状（n-プロピル）または分枝状（iso-プロピル）でありうるプロピル (C3)；直鎖状（n-ブチル）または分枝状（iso-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル）でありうるブチル (C4)；直鎖状（n-ペンチル、アミル）または分枝状（iso-ペンチル、neo-ペンチル）でありうるペンチル (C5)；直鎖状（n-ヘキシル）または分枝状でありうるヘキシル (C6)が含まれる。
【００１４】
C1-6アルケニル（それが二重結合を含む場合）またはC1-6アルキニル（それが三重結合を含む場合）基と称されうる不飽和C1-6アルキル基の具体例には、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、エチニル（-C≡CH）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル (C4)、ペンテニル (C5) およびヘキセニル (C6) が含まれる。
【００１５】
C3-7シクロアルキル：  本明細書中で用いる「C3-7シクロアルキル」なる語は、環状基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる、3〜7個の環原子を有する一価部分を意味する。
【００１６】
飽和シクロアルキル基の具体例には、シクロプロパン (C3)、シクロブタン (C4)、シクロペンタン (C5)、シクロヘキサン (C6)およびシクロヘプタン (C7)に由来する飽和シクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
不飽和シクロアルキル基の具体例には、シクロブテン (C4)、シクロペンテン (C5)、シクロヘキセン (C6)およびシクロヘプテン (C7)に由来する不飽和シクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル：  本明細書中で用いる「C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜4個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分（C1-4アルキル）であって、それ自体がC3-7シクロアルキル基により置換されているものを意味する。
【００１９】
C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル基の具体例には、シクロヘキシルエタン (C6-C2) およびシクロペンチルプロペン (C5-C3) に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
フェニル-C1-4アルキル：本明細書中で用いる「フェニル-C1-4アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜4個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分（C1-4アルキル）であって、それ自体がフェニル基（C6H5-）により置換されているものを意味する。
【００２１】
フェニル-C1-4アルキル基の具体例には、ベンジル (フェニル-CH2-)、ならびにフェニルエタン (フェニル-C2) およびフェニルプロペン (フェニル-C3) 基に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
C5-7 ヘテロシクリル：  本明細書中で用いる「C5-7ヘテロシクリル」なる語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる、5〜7個の環原子を有しそのうちの1〜4個が環へテロ原子である一価部分を意味する。特に、R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になってC5-7複素環を形成している場合には、少なくとも1つの環原子は窒素である。
【００２３】
少なくとも1つの窒素原子を有するC5-7ヘテロシクリル基の具体例には、以下のものに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
N1：ピロリジン（テトラヒドロピロール）(C5)、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール） (C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール） (C5)、ピペリジン (C6)、ジヒドロピリジン (C6)、テトラヒドロピリジン (C6)、アゼピン (C7)；
N2：イミダゾリジン (C5)、ピラゾリジン（ジアゾリジン） (C5)、イミダゾリン (C5)、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール） (C5)、ピペラジン (C6)；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール (C5)、ジヒドロオキサゾール (C5)、テトラヒドロイソオキサゾール (C5)、ジヒドロイソオキサゾール (C5)、モルホリン (C6)、テトラヒドロオキサジン (C6)、ジヒドロオキサジン (C6)、オキサジン (C6)；
N1S1：チアゾリン (C5)、チアゾリジン (C5)、チオモルホリン (C6)；
N2O1：オキサジアジン (C6)；
N1O1S1：オキサチアジン (C6)。
【００２４】
C9-14アリール：本明細書中で用いる「C9-14アリール」なる語は、少なくとも2つの縮合環を有する芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる、9〜14個の環原子を有する一価部分を意味する。
【００２５】
該環原子はすべて、「カルボアリール基」（例えば、C9-14カルボアリール）の場合のように炭素原子でありうる。
【００２６】
カルボアリール基の具体例には、ナフタレン (C10)、アズレン (C10)、アントラセン (C14) およびフェナントレン (C14)に由来するカルボアリール基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
縮合環を含みそのうちの少なくとも1つが芳香環であるアリール基の具体例には、インデン (C9)、イソインデン (C9)、テトラリン (C10) およびフルオレン (C13)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
あるいは、該環原子は、「ヘテロアリール基」（例えば、C9-14ヘテロアリール）の場合のように1以上のヘテロ原子を含みうる。
【００２９】
ヘテロアリール基の具体例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
ベンゾフラン (O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール (N1)、イソインドール (N1)、インドリジン (N1)、インドリン (N1)、イソインドリン (N1)、プリン (N4) （例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール (N2)、インダゾール (N2)、ベンゾオキサゾール (N1O1)、ベンゾイソオキサゾール (N1O1)、ベンゾジオキソール (O2)、ベンゾフラザン (N2O1)、ベンゾトリアゾール (N3)、ベンゾチオフェン (S1)、ベンゾチアゾール (N1S1)、ベンゾチアジアゾール (N2S) に由来するC9ヘテロアリール基（2個の縮合環を有するもの）；
クロメン (O1)、イソクロメン (O1)、クロマン (O1)、イソクロマン (O1)、ベンゾジオキサン (O2)、キノリン (N1)、イソキノリン (N1)、キノリジン (N1)、ベンゾオキサジン (N1O1)、ベンゾジアジン (N2)、ピリドピリジン (N2)、キノキサリン (N2)、キナゾリン (N2)、シンノリン (N2)、フタラジン (N2)、ナフチリジン (N2)、プテリジン (N4) に由来するC10ヘテロアリール基（2個の縮合環を有するもの）；
ベンゾアゼピン (N1)、5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン (N1O1) に由来するC11ヘテロアリール基（2個の縮合環を有するもの）；
カルバゾール (N1)、ジベンゾフラン (O1)、ジベンゾチオフェン (S1)、カルボリン (N2)、ペリミジン (N2)、ピリドインドール (N2) に由来するC13ヘテロアリール基（3個の縮合環を有するもの）；および
アクリジン (N1)、キサンテン (O1)、チオキサンテン (S1)、オキサントレン (O2)、フェノキサチイン (O1S1)、フェナジン (N2)、フェノキサジン (N1O1)、フェノチアジン (N1S1)、チアントレン (S2)、フェナントリジン (N1)、フェナントロリン (N2)、フェナジン (N2) に由来するC14ヘテロアリール基（3個の縮合環を有するもの）。
【００３０】
前記のC9-14アリール基には、可能な芳香環原子のいずれかから水素原子を除去することにより形成される基が含まれる。この除去により形成される基は、2以上の可能性がある場合には、水素が除去された環原子の数により表されうる。例えばナフタレン (C10) に由来するカルボアリール基はナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルでありうる。アズレン (C10) に由来するカルボアリール基はアズル-1-イル、アズル-2-イル、アズル-4-イル、アズル-5-イルおよびアズル-6-イルでありうる。例えばイソキノリンに由来するヘテロアリール基はイソキノール-x-イル（x-イソキノリル）（ここで、xは1、3、4、5、6、7または8でありうる）でありうる。
【００３１】
本明細書中で用いる「所望により置換されていてもよい」なる表現は、前記の親基が非置換であっても、あるいは以下の置換基の1つにより置換されていてもよいことを意味する：
C1-20アルキル基：  本明細書中で用いる「C1-20アルキル」なる語は、脂肪族または脂環式でありうる、また、飽和、部分不飽和または完全不飽和でありうる、（特に示されていない限り）1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。したがって、「アルキル」なる語は、後記のアルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルのサブクラスを含む。
【００３２】
この場合、接頭語（例えば、C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7など）は炭素原子の数または炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C1-4アルキル」なる語は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の具体例には、C1-4アルキル（「低級アルキル」）、C1-7アルキルおよびC1-20アルキルが含まれる。
【００３３】
飽和アルキル基の具体例には、メチル (C1)、エチル (C2)、プロピル (C3)、ブチル (C4)、ペンチル (C5)、ヘキシル (C6)、ヘプチル (C7)、オクチル (C8)、ノニル (C9)、デシル (C10)、n-ウンデシル (C11)、ドデシル (C12)、トリデシル (C13)、テトラデシル (C14)、ペンタデシル (C15) およびエイコデシル (C20) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
飽和直鎖状アルキル基の具体例には、メチル (C1)、エチル (C2)、n-プロピル (C3)、n-ブチル (C4)、n-ペンチル（アミル） (C5)、n-ヘキシル (C6) およびn-ヘプチル (C7) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
飽和分枝状アルキル基の具体例には、iso-プロピル (C3)、iso-ブチル (C4)、sec-ブチル (C4)、tert-ブチル (C4)、iso-ペンチル (C5) およびneo-ペンチル (C5) が含まれる。
【００３６】
シクロアルキル：  本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、環状基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる、（特に示さない限り）3〜20個の環原子を有する一価部分を意味する。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有する。
【００３７】
飽和シクロアルキル基の具体例には、シクロプロパン (C3)、シクロブタン (C4)、シクロペンタン (C5)、シクロヘキサン (C6)、シクロヘプタン (C7)、ノルボルナン (C7)、ノルピナン (C7)、ノルカラン (C7)、アダマンタン (C10) およびデカリン（デカヒドロナフタレン） (C10) に由来する飽和シクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書中で「アルキル-シクロアルキル」基とも称される飽和シクロアルキル基の具体例には、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシルおよびジメチルシクロヘキシル、メタン、ツジャン、カラン、ピナン、ボルナン、ノルカランおよびカンフェンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書中で「アルキル-シクロアルケニル」基とも称される不飽和環状アルケニル基の具体例には、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニルおよびジメチルシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
他の親シクロアルキル基に縮合した1以上の他の環を有するシクロアルキル基の具体例には、インデン (C9)、インダン（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン） (C9)、テトラリン（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン）、アセナフテン (C12)、フルオレン (C13)、フェナレン (C13)、アセフェナントレン (C15)、アセアントレン (C16) に由来するものが含まれるがこれらに限定されるものではない。例えば、2H-インデン-2-イルは、縮合した置換基（フェニル）を有するC5シクロアルキル基である。
【００４１】
アルケニル：  本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、1以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の具体例には、C2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルが含まれる。
【００４２】
不飽和アルケニル基の具体例には、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル (C4)、ペンテニル (C5) およびヘキセニル (C6) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書中で「シクロアルケニル」基とも称される不飽和環状アルケニル基の具体例には、シクロプロペニル (C3)、シクロブテニル (C4)、シクロペンテニル (C5) およびシクロヘキセニル (C6) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
アルキニル：  本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、1以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の具体例には、C2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルが含まれる。
【００４５】
不飽和アルキニル基の具体例には、エチニル（-C≡CH）および2-プロピニル（プロパルギル, -CH2-C≡CH）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
C3-20ヘテロシクリル基：  本明細書中で用いる「C3-20ヘテロシクリル」なる語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる、（特に示さない限り）3〜20個の環原子を有しそのうちの1〜10個が環へテロ原子である一価部分を意味する。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個は環へテロ原子である。
【００４７】
この場合、接頭語（例えば、C3-20、C3-7、C5-6など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかには無関係に環原子の数または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C5-6ヘテロシクリル」なる語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基の具体例には、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリルが含まれる。
【００４８】
単環式ヘテロシクリル基の具体例には、以下のものに由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
N1: アジリジン (C3)、アゼチジン (C4)、ピロリジン（テトラヒドロピロール） (C5)、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）(C5)、ピペリジン (C6)、ジヒドロピリジン (C6)、テトラヒドロピリジン (C6)、アゼピン (C7)；
O1: オキシラン (C3)、オキセタン (C4)、オキソラン（テトラヒドロフラン） (C5)、オキソール（ジヒドロフラン） (C5)、オキサン（テトラヒドロピラン） (C6)、ジヒドロピラン (C6)、ピラン (C6)、オキセピン (C7)；
S1: チイラン (C3)、チエタン (C4)、チオラン（テトラヒドロチオフェン） (C5)、チアン（テトラヒドロチオピラン） (C6)、チエパン (C7)；
O2: ジオキソラン (C5)、ジオキサン (C6) およびジオキセパン (C7)；
O3: トリオキサン (C6)；
N2: イミダゾリジン (C5)、ピラゾリジン（ジアゾリジン） (C5)、イミダゾリン (C5)、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール） (C5)、ピペラジン (C6)；
N1O1: テトラヒドロオキサゾール (C5)、ジヒドロオキサゾール (C5)、テトラヒドロイソオキサゾール (C5)、ジヒドロイソオキサゾール (C5)、モルホリン (C6)、テトラヒドロオキサジン (C6)、ジヒドロオキサジン (C6)、オキサジン (C6)；
N1S1: チアゾリン (C5)、チアゾリジン (C5)、チオモルホリン (C6)；
N2O1: オキサジアジン (C6)；
O1S1: オキサチオール (C5) およびオキサチアン（チオキサン） (C6)；ならびに
N1O1S1: オキサチアジン (C6)。
【００４９】
ハロ: -F、-Cl、-Brおよび-I
ヒドロキシ: -OH
エーテル: -OR、ここで、Rは、エーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（後記のとおり、C1-7アルコキシ基とも称される）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）またはC5-20アリール基（C5-20アリールオキシ基とも称される）、好ましくはC1-7アルキル基である。
【００５０】
C1-7アルコキシ: RがC1-7アルキル基である-OR、C1-7アルコキシ基の具体例には、-Ome（メトキシ）、-Oet（エトキシ）、-O(nPr)（n-プロポキシ）、-O(iPr)（イソプロポキシ）、-O(nBu)（n-ブトキシ）、-O(sBu)（sec-ブトキシ）、-O(iBu)（イソブトキシ）および-O(tBu)（tert-ブトキシ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
オキソ（ケト、-オン）: =O
チオン（チオケトン）: =S
イミノ（イミン）: =NR、ここで、Rはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。イミノ基の具体例には、=NH、=NMe、=NEtおよび=NPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキサアルデヒド）:  -C(=O)H
アシル（ケト）: -C(=O)R、ここで、Rはアシル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも称される）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）またはC5-20アリール基（C5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはC1-7アルキル基である。アシル基の具体例には、-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3 （t-ブチル）および-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
カルボキシ（カルボン酸）: -C(=O)OH
チオカルボキシ（チオカルボン酸）: -C(=S)SH
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）: -C(=O)SH
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）: -C(=S)OH
イミド酸: -C(=NH)OH
ヒドロキサム酸: -C(=NOH)OH
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）: -C(=O)OR、ここで、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)Ophが含まれる。
【００５４】
アシルオキシ（逆エステル）: -OC(=O)R、ここで、Rはアシルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。アシルオキシ基の具体例には、-OC(=O)CH3（アセトキシ）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Phおよび-OC(=O)CH2Phが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
オキシカルボイルオキシ: -OC(=O)OR、ここでRはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3 および-OC(=O)OPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）: -C(=O)NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。アミド基の具体例には、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3 および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびにR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルにおける複素環構造を形成しているアミド基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
アシルアミド（アシルアミノ）: -NR1C(=O)R2、ここで、R1はアミド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。アシルアミド基の具体例には、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3および-NHC(=O)Phが含まれるが、これらに限定されるものではない。R1とR2とは一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジルにおける環構造を形成していてもよい。
【化６】
2005528341.tif 000008
【００５８】
チオアミド（チオカルバミル）: -C(=S)NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。チオアミド基の具体例には、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2 および-C(=S)NHCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
ウレイド: -N(R1)CONR2R3、ここで、R2およびR3は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。ウレイド基の具体例には、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2 および-NMeCONEt2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
グアニジノ: -NH-C(=NH)NH2
テトラゾリル: 4個の窒素原子と1個の炭素原子とを有する5員芳香環。
【化７】
2005528341.tif 000009
【００６１】
アミノ: -NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基（C1-7アルキルアミノまたはジC1-7アルキルアミノとも称される）、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基、あるいは「環状」アミノ基の場合には、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基は第1級（-NH2）、第2級（-NHR1）または第3級（-NHR1R2）であることが可能であり、陽イオン形態においては第4級（-+NR1R2R3）となりうる。アミノ基の具体例には、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2および-NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の具体例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
アミジン（アミジノ）: -C(=NR)NR2、ここで、各Rはアミジン置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である。アミジン基の具体例には、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2 および-C(=NMe)NMe2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
ニトロ: -NO2
ニトロソ: -NO
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）: -CN
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）: -SH
チオエーテル（スルフィド）: -SR、ここで、Rはチオエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルチオ基とも称される）、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の具体例には、-SCH3 および-SCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
ジスルフィド: -SS-R、ここで、Rはジスルフィド置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基（本明細書中ではC1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。C1-7アルキルジスルフィド基の具体例には、-SSCH3 および-SSCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）: -S(=O)R、ここで、Rはスルフィン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィン基の具体例には、-S(=O)CH3 および-S(=O)CH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
スルホン（スルホニル）: -S(=O)2R、ここで、Rはスルホン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、例えばフッ素化または過フッ素化C1-7アルキル基を含むC1-7アルキル基である。スルホン基の具体例には、-S(=O)2CH3（メタンスルホニル、メシル）、-S(=O)2CF3（トリフリル）、-S(=O)2CH2CH3（エシル）、-S(=O)2C4F9（ノナフリル）、-S(=O)2CH2CF3（トレシル）、-S(=O)2CH2CH2NH2（タウリル）、-S(=O)2Ph（フェニルスルホニル、ベシル）、4-メチルフェニルスルホニル（トシル）、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル）、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、4-ニトロフェニル（ノシル）、2-ナフタレンスルホナート（ナプシル）および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホナート（ダンシル）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
スルフィン酸（スルフィノ）: -S(=O)OH、-SO2H
スルホン酸（スルホ）: -S(=O)2OH、-SO3H
スルフィナート（スルフィン酸エステル）: -S(=O)OR、ここで、Rはスルフィナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィナート基の具体例には、-S(=O)OCH3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）および-S(=O)OCH2CH3 （エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
スルホナート（スルホン酸エステル）: -S(=O)2OR、ここで、Rはスルホナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホナート基の具体例には、-S(=O)2OCH3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）および-S(=O)2OCH2CH3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
スルフィニルオキシ: -OS(=O)R、ここで、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の具体例には、-OS(=O)CH3 および-OS(=O)CH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
スルホニルオキシ: -OS(=O)2R、ここで、Rはスルホニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の具体例には、-OS(=O)2CH3（メシラート）および-OS(=O)2CH2CH3（エシラート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
スルファート: -OS(=O)2OR、ここで、Rはスルファート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルファート基の具体例には、-OS(=O)2OCH3 および-SO(=O)2OCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）: -S(=O)NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。スルファミル基の具体例には、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2 および-S(=O)NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）: -S(=O)2NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。スルホンアミド基の具体例には、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2および-S(=O)2NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
スルファミノ: -NR1S(=O)2OH、ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。スルファミノ基の具体例には、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
スルホンアミノ: -NR1S(=O)2R、ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の具体例には、-NHS(=O)2CH3 および-N(CH3)S(=O)2C6H5が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
スルフィンアミノ: -NR1S(=O)R。ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の具体例には、-NHS(=O)CH3 および-N(CH3)S(=O)C6H5が含まれるが、これらに限定されるものではない。  
前記の置換基自体は、適当な場合には、それら自体の1以上により更に置換されていてもよい。
【００７７】
他の形態の包含
特に示さない限り、前記のものには、これらの置換基のよく知られたイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（-COOH）に対する言及は、陰イオン（カルボキシラート）形態（-COO-）、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態をも含む。同様に、アミノ基に対する言及は、プロトン化形態（-N+HR1R2）、該アミノ基の塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、およびアミノ基の通常の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、陰イオン形態（-O-）、その塩または溶媒和物、およびヒドロキシル基の通常の保護形態をも含む。
【００７８】
異性体、塩、溶媒和物および保護形態
ある化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体またはアノマーとして存在しうる。それらには、シスおよびトランス型；EおよびZ型；c、tおよびr型；エンドおよびエキソ型；R、Sおよびメソ型；DおよびL型；dおよびl型；（+）および（-）型；ケト、エノールおよびエノラート型；シンおよびアンチ型；シンクリナルおよびアンチクリナル型；αおよびβ型；アキシアルおよびエクアトリアル型；舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子（halfchair）型；ならびにこれらの組合せが含まれ、以下、それらを「異性体」（または「異性型」）と総称することとする。
【００７９】
後記のとおり互変異性体を除き、本明細書中で用いる「異性体」なる語からは、構造異性体（すなわち、空間における原子の位置だけではなく原子間の結合において異なる異性体）は特に除外されることに注目すべきである。例えば、メトキシ基-OCH3に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHに対する言及であると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルに対する言及であると解釈されるべきではない。しかし、構造体のクラスに対する言及は、そのクラスに含まれる構造異性体を含むのはもっともなことである（例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびiso-プロピルを含み、ブチルはn-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み、メトキシフェニルはオルソ-、メタ-およびパラ-メトキシフェニルを含む）。
【００８０】
前記の除外は、互変異性体、例えば以下の互変異性体のペアにおける例えばケト、エノールおよびエノラート型には該当しない：ケト／エノール（以下に示すとおり）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロ。
【化８】
2005528341.tif 000010
【００８１】
「異性体」なる語には、1以上の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに注目すべきである。例えば、Hは、1H、2H (D) および3Hを含む任意の同位体形態でありうる。Cは、12C、13C および14Cを含む任意の同位体形態でありうる。Oは、16O および18Oを含む任意の同位体形態でありうる、などである。
【００８２】
特に示さない限り、個々の化合物に対する言及はすべて、そのラセミ混合物および他の混合物を（全体的または部分的に）含むそのような異性体形態を含む。そのような異性体の製造方法（例えば、不斉合成）および分離方法（例えば、分別晶出およびクロマトグラフィー法）は当技術分野で公知であるか、または本明細書中に教示されている方法もしくは公知方法を公知の様態で応用することにより容易に得られる。
【００８３】
特に示さない限り、個々の化合物に対する言及は、例えば後記のとおりの、そのイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態をも含む。
【００８４】
活性化合物の対応塩、例えば医薬上許容される塩を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。医薬上許容される塩の具体例は、Bergeら, 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【００８５】
例えば、該化合物が陰イオン性である場合または陰イオン性となりうる官能基（例えば、-COOHは-COO-となりうる）を有する場合には、適当な陽イオンと共に塩が形成されうる。適当な無機陽イオンの具体例には、Na+ およびK+のようなアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+のようなアルカリ土類陽イオン、ならびにAl+3のような他の陽イオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な有機陽イオンの具体例には、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換アンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が含まれるが、これらに限定されるものではない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの具体例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第4級アンモニウムイオンの一例としては、N(CH3)4+が挙げられる。
【００８６】
該化合物が陽イオン性である場合又は陽イオン性となりうる官能基（例えば、-NH2は-NH3+となりうる）を有する場合には、適当な陰イオンと共に塩が形成されうる。適当な無機陰イオンの具体例には、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸およびリンに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
適当な有機陰イオンの具体例には、以下の有機酸：2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な高分子有機陰イオンの具体例には、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
該活性化合物の対応溶媒和物を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。「溶媒和物」なる語は、本明細書中では、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を意味する通常の意味で用いられている。溶媒が水である場合には、該溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に称されうる。
【００８９】
該活性化合物を、化学的に保護された形態として製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。「化学的に保護された形態」なる語は、本明細書中では通常の化学上の意味で用いられており、特定された条件（例えば、pH、温度、照射、溶媒など）下の望ましくない化学反応から1以上の反応性官能基が保護された化合物を意味する。実際には、よく知られた化学的方法を用いて、特定された条件下、不活性化しなければ反応性となる官能基を可逆的に不活性化する。化学的に保護された形態においては、1以上の反応性官能基が、保護された又は保護する基（マスクされた若しくはマスクする基または遮蔽された若しくは遮蔽する基としても公知である）の形態となっている。反応性官能基を保護することにより、保護された基に影響が及ぶことなく、他の未保護反応性官能基が関わる反応が生じうる。保護基は通常、該分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく後続の工程で除去されうる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T. GreenおよびP. Wuts; 3rd Edition; John Wiley および Sons, 1999）を参照されたい。
【００９０】
多種多様なそのような「保護」、「遮蔽」または「マスク」方法が有機合成において広く用いられており、よく知られている。例えば、特定された条件下で共に反応性となる2つの非同等な反応性官能基を有する化合物を、該官能基の1つが「保護」され従ってその特定された条件下で未反応性となるように誘導体化することができる。そのように保護された化合物は、有効に一方のみの反応性官能基を有する反応物として使用することができる。（その一方の官能基が関わる）所望の反応が完了した後、該保護基は「脱保護」されて、その元の官能基に戻ることが可能である。
【００９１】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（-OR）またはエステル（-OC(=O)R）として、例えばt-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；あるいはアセチルエステル（-OC(=O)CH3, -OAc）として保護されうる。
【００９２】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール（R-CH(OR)2）またはケタール（R2C(OR)2）として保護されることが可能であり、この場合、カルボニル基（>C=O）は例えば第1級アルコールとの反応によりジエーテル（>C(OR)2）に変換される。該アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に大過剰の水を使用する加水分解により容易に再生される。
【００９３】
例えば、アミン基は、例えばアミド（-NRCO-R）またはウレタン（-NRCO-OR）として、例えばメチルアミド（-NHCO-CH3）；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz）；t-ブトキシアミド（-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc）；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc）、9-フルオレニルメトキシアミド（-NH-Fmoc）、6-ニトロベラトリルオキシアミド（-NH-Nvoc）、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド（-NH-Teoc）、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド（-NH-Troc）、アリルオキシアミド（-NH-Alloc）、2 (-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド（-NH-Psec）として、あるいは適当な場合（例えば、環状アミン）にはニトロオキシドラジカル（>N-O・）として保護されうる。
【００９４】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル）、C1-7ハロアルキルエステル（例えば、C1-7トリハロアルキルエステル）、トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステルまたはC5-20アリール-C1-7アルキエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として、あるいはアミド、例えばメチルアミドとして保護されうる。
【００９５】
例えば、チオール基は、チオエーテル（-SR）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（-S-CH2NHC(=O)CH3）として保護されうる。
【００９６】
症状を治療するという文脈で本明細書中で用いる「治療」なる語は、一般には、例えば該症状の進行の抑制、進行速度の減少、進行速度の停止、該症状の改善および該症状の治癒を含む幾つかの望ましい治療効果が達成される、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的適用におけるもの）の治療および療法を意味する。予防的手段（すなわち、予防）としての治療も含まれる。
【００９７】
本明細書中で用いる「治療的に有効な量」なる語は、所望の治療計画に従い投与された場合に、合理的な利益／危険比に相応した何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効である、活性化合物または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量を意味する。適当な用量範囲は、典型的には0.01〜20mg/kg/日、好ましくは、0.1〜10mg/kg/日である。
【００９８】
組成物およびその投与
組成物は、任意の適当な投与経路および投与手段に適するように製剤化することができる。製薬上許容される担体または希釈剤には、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外）投与に適した製剤に用いられるものが含まれる。該製剤は単位投与形として簡便に提供され、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。そのような方法は、1以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを合する工程を含む。一般には、該製剤は、有効成分を液体担体または微細化固体担体またはそれらの両方と均一かつ十分に合し、ついで必要に応じて該産物を成型することにより製造される。
【００９９】
固体製剤用の通常の無毒性固体担体には、例えば、薬品等級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。前記の活性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、アセチル化トリグリセリドなどを担体として使用して坐剤として製剤化することができる。薬学的に投与されうる液体組成物は、例えば、前記の活性化合物および場合によっては医薬佐剤を担体、例えば水、食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散などさせて溶液または懸濁液を形成させることにより製造することができる。所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンナトリウムアセタート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアートなどをも含有しうる。そのような剤形を製造するための実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975を参照されたい。投与する組成物または製剤は、いずれの場合にも、治療対象の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含有する。
【０１００】
0.25〜95％の範囲の活性成分をバランス量の無毒性担体とともに含有する剤形または組成物を製造することが可能である。
【０１０１】
経口投与用の医薬上許容される無毒性組成物は、通常使用される賦形剤、例えば薬品等級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを含有させることにより形成させる。そのような組成物は、水剤（溶液）、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態をとる。そのような組成物は1％〜95％、より好ましくは2〜50％、最も好ましくは5〜8％の有効成分を含有しうる。
【０１０２】
非経口投与は、一般には、皮下、筋肉内または静脈内の注射により特徴づけられる。注射剤は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態または乳濁液としての通常の形態で製造することができる。適当な賦形剤としては、例えば水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどが挙げられる。また、所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、トリエタノールアミンナトリウムアセタートなどをも含有しうる。
【０１０３】
そのような親組成物中に含有される活性化合物の比率は、その具体的な性質ならびに該化合物の活性および投与対象の要求性に大きく左右される。しかし、溶液中で0.1％〜10％の有効成分比率を用いることが可能であり、該組成物が、後で前記比率に希釈される固体である場合には、該比率はそれより高くなるであろう。好ましくは、該組成物は溶液中に0.2〜2％の活性剤を含む。
【０１０４】
略語
便宜上、多数の化学式の一部は周知の略語を使用して表されており、それには以下のものが含まれる（限定されるものではない）：メチル (Me)、エチル (Et)、n-プロピル (nPr)、iso-プロピル (iPr)、n-ブチル (nBu)、sec-ブチル (sBu)、iso-ブチル (iBu)、tert-ブチル (tBu)、n-ヘキシル (nHex)、シクロヘキシル (cHex)、フェニル (Ph)、ビフェニル (biPh)、ベンジル (Bn)、ナフチル (naph)、メトキシ (MeO)、エトキシ (EtO)、ベンゾイル (Bz)、およびアセチル (Ac)。
【０１０５】
便宜上、多数の化合物は、周知の略語を使用して表されており、それには以下のものが含まれる（限定されるものではない）：メタノール (MeOH)、エタノール (EtOH)、iso-プロパノール (i-PrOH)、メチルエチルケトン (MEK)、エーテルまたはジエチルエーテル (Et2O)、酢酸 (AcOH)、ジクロロメタン (塩化メチレン, DCM)、アセトニトリル (ACN)、トリフルオロ酢酸 (TFA)、ジメチルホルムアミド (DMF)、テトラヒドロフラン (THF)、およびジメチルスルホキシド (DMSO)。
【０１０６】
一般的合成方法
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基であり、R2およびR3の少なくとも一方が水素であり、R1が水素である式Iの化合物は、Cockerill（Cockerill, A.F.ら, Synthesis, 1976, 591-593）により開示されている経路に従い合成することができる。
【化９】
2005528341.tif 000011
【０１０７】
この方法においては、適当なα-ヒドロキシケトンとシアナミドとの縮合により2-アミノオキサゾールを得る。この反応は、水溶液中または無機酸もしくは塩基触媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）の存在下で行うことができる。
【０１０８】
該出発物質においてR1がHでない場合には、該方法の生成物は以下の式IIの化合物である：
【化１０】
2005528341.tif 000012
［式中、R4は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である］。
【０１０９】
理論に束縛されるものではないが、この生成物は出発物質：
【化１１】
2005528341.tif 000013
の互変異性体の反応から生じる。
【０１１０】
該出発物質の2つの互変異性体は平衡状態で存在し、R1がHである場合には、該平衡はほぼ完全に、前記の第1スキームに示したα-ヒドロキシケトンに傾く。R1がHでない場合には、該出発物質は混合物として存在するらしいが、シアナミド／アルキルシアナミドとの反応は、単離されている式IIの化合物のみを与える。
【０１１１】
出発物質のα-ヒドロキシケトンは親ケトンからα-ブロモおよびα-アセトキシ中間体（それらのうちの幾つかは商業的に入手可能である）を経て合成することができる。
【０１１２】
2-アミノ基上の置換は、該シアナミド上の置換基を使用して導入することが可能であり、あるいは再び、必要に応じて該分子中の他の官能基を保護して、該反応スキームにおいて後で導入することが可能である（例えば、後記実施例9および15を参照されたい）。
【０１１３】
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基であり、R2およびR3が共に水素ではない式Iaの化合物は、Gompper（Gompper, R.およびChristmann, O., Chem. Ber. 92, 1944-1949 (1959)）により開示されている経路を修飾したものに従い合成することができる。
【化１２】
2005528341.tif 000014
この方法においては、適当なα-ブロモケトンと1,1-ジアルキル尿素との縮合により2-アミノオキサゾールを得る。この反応は有機溶媒中で行う。
【０１１４】
該オキサゾール環上の5-置換基は、必要に応じて親アルキルアリールケトンから入手可能なα-ブロモアルキルアリールケトンのアルキル鎖として出発物質中に存在する。
【０１１５】
この経路は、R4が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基であり、R2およびR3の少なくとも一方が水素である式Iの化合物に用いることが可能であるが、これらの化合物にはそれほど好ましくはない。
【０１１６】
両経路のための出発ケトンは商業的に入手可能であるか、あるいは例えば対応ニトリル上のグリニャール反応または置換アリールのフリーデル・クラフツ反応により入手可能である。
【０１１７】
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である式Iの化合物を製造するためのもう1つの方法は、2-アミノ-4-置換オキサゾールとアリール ホウ酸（boronic acid）またはその誘導体とのパラジウム触媒カップリング反応によるものである。該オキサゾール環上の4-置換基は典型的にはハロゲン、例えばブロモ、ヨードもしくはクロロ、またはトリフルオロメタンスルホナートもしくはホスファートエステルのような基でありうる。また、該アリールホウ酸は或るマグネシウム、スズまたは亜鉛含有有機金属試薬により置換されうる。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)のようなパラジウム触媒および炭酸ナトリウムのような無機塩基を含有する水性溶媒、例えばエタノール、水およびジメトキシエタンの混合物中、2-アミノ-4-ブロモ-オキサゾールをアリールホウ酸誘導体と反応させることができる。該反応は、約80〜90℃で数時間加熱することにより行う。  
【化１３】
2005528341.tif 000015
【０１１８】
あるいは、該ホウ酸残基または等価体は該オキサゾール環の4位に、該ハロゲンまたは等価体は該アリール基上に存在しうる。
【０１１９】
この経路は、R1が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である式Iの化合物に同様に適用可能であり、この場合、2-アミノ-4-ブロモ-オキサゾールが2-アミノ-5-ブロモ-オキサゾールで置換される。  
【化１４】
2005528341.tif 000016
この経路は、前記と同様に様々に改変することが可能である。
【０１２０】
前記経路のいずれにおいても、C9-14アリール基上のいずれかの置換基は、好ましくは、関連出発物質中に存在するが、必要に応じて、該分子中に存在する他の官能基を適当に保護して、該置換基を該反応スキームにおいて後で導入することが可能であろう（例えば、実施例11A、11B、12、13および14を参照されたい）。  
同様にして、C9-14アリール基ではないR1/R4基を更なる反応に付して、別の置換パターンを得ることが可能である。
【０１２１】
好ましい形態
以下の好ましい形態は互いに組合わされることが可能であり、本発明の各態様ごとに異なりうる。
【０１２２】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基は、好ましくは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（より好ましくはC1-4アルコキシ）、アミノ（より好ましくはNH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ）およびアミド（より好ましくはCONH2、C1-4アルキルアミド、C1-4ジアルキルアミド）から選ばれる。R1は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基であることが好ましい。
【０１２３】
R1およびR4のうちの一方は、好ましくは、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、より好ましくは、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる。特に好ましいのはHおよびC1-4アルキル（例えば、メチル、iso-プロピル）である。いくつかの実施形態においては、該基は置換されていなくてもよいが、該基が置換されている場合には、好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシおよびアミノが含まれる。最も好ましくは、R1およびR4のうちの一方はHまたはメチルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態においては、R2およびR3が共に置換されていることが好ましく、他の実施形態においては、R2およびR3の一方のみが置換されている又はそれらのいずれもが置換されていないことが好ましい。R2およびR3のそれぞれは、好ましくは、独立して、H、R、R'（ここで、RおよびR'は前記と同意義である）から選ばれ、より好ましくは、HおよびRから選ばれる。Rは、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である。RおよびR'の好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびアセチルが含まれる。
【０１２５】
R1およびR4のうちのもう一方は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール、例えばナフタ-1-イル（naphth-1-yl）、ナフタ-2-イル、アントラセン-1-イル、アントラセン-2-イル、アントラセン-9-イル、フェナントレン-1-イル、フェナントレン-2-イル、フェナントレン-3-イルおよびフェナントレン-4-イル、フェナントレン-9-イルである。これらのうち、ナフタ-1-イルおよびナフタ-2-イルが好ましく、ナフタ-1-イルが最も好ましい。他の好ましいR4基には、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イルおよびベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルが含まれる。
【０１２６】
該C9-14アリール基の好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルが含まれ、これらのうち、ヒドロキシおよびC1-4アルコキシが最も好ましい。  
また、該C9-14アリール基はオキソ置換基を含有しないことが好ましい。
【０１２７】
該C9-14アリール基がナフタ-1-イル基である場合には、好ましい置換位置は2、4および7位であり、2位が最も好ましい。2位の好ましい置換基はヒドロキシ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシであり、C1-4アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）が最も好ましい。
【０１２８】
特に好ましい化合物には以下のものが含まれる：2-アミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (1), 2-メチルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (2), 2-アミノ-4-メチル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (3), 2-アミノ-4-(4'-フルオロナフタ-1-イル)オキサゾール (4), 2-アミノ-4-(7'-ブロモナフタ-1-イル)オキサゾール (5), 2-アミノ-4-(2'-メチルナフタ-1-イル)オキサゾール (6), 2-アミノ-4-イソプロピル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (7), 2-ジメチルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (8), 2-アセチルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (9), 4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (10), 4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (11), 4-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (12), 4-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (13), 4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (14), 4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミン (15), 4-ナフタレン-2-イル-オキサゾール-2-イルアミン (16), 4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (17), 4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (18), 4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (19), 4-(7-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (20), 4-(5-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (21), 1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-オール (22), [1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸メチルエステル (23), 8-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-カルボン酸アミド (24), N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イル]-アセトアミド (25), 5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (26), 酢酸 2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イルメチルエステル (28), (2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イル)-メタノール (29), 5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (30) および2-アミノ-4-イソプロピル-5-(4'-フルオロナフタ-1-イル)オキサゾール (31)。
【０１２９】
最も好ましい化合物は、2-アミノ-4-メチル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (3)、2-アミノ-4-(2'-メチルナフタ-1-イル)オキサゾール (6)、2-アミノ-4-イソプロピル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (7)、4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (17)および2-アミノ-4-イソプロピル-5-(4'-フルオロナフタ-1-イル)オキサゾール (31)である。
【０１３０】
5-HT2Aおよび／または5-HR2C受容体よりも5-HT2B受容体を優先して拮抗する該化合物の選択性は、5-HT2BのKi（後記を参照されたい）を5-HT2A/2CのKi（後記を参照されたい）で割り算することにより定量することができる。得られた比率は、好ましくは10以上、より好ましくは100以上である。
【０１３１】
以下の実施例は本発明を例示するものである。  
【実施例１】
【０１３２】
2-アミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (1)の合成
【化１５】
2005528341.tif 000017
【０１３３】
a．1-(α-アセトキシ)アセチルナフタレンの合成
1-(α-ブロモ)アセチルナフタレン (10.3g) および酢酸ナトリウム (3.3g) を無水エタノール (55ml) 中、還流下で16時間沸騰させた。該混合物を冷却し、ジクロロメタン-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の20〜50％ 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (5.4g)として得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.3 (3H, s); 5.3 (2H, s); 7.5-7.7 (3H, m); 7.9 (2H, t); 8.1 (1H, d); 8.65 (1H, d)。
【０１３４】
b．1-(α-ヒドロキシ)アセチルナフタレン (A)の合成
1-(α-アセトキシ)アセチルナフタレン (5.4g)、IMS (60ml) および塩酸 (1M; 50ml)の混合物を還流下で6時間沸騰させた。該混合物を冷却し、酢酸エチル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を油 (4.3g)として得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 3.7 (1H, broad s); 4.95 (2H, s); 7.55-7.9 (5H, m); 8.1 (1H, d); 8.9 (1H, d)。
【０１３５】
c．2-アミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (1)の合成
1-(α-ヒドロキシ)アセチルナフタレン (A)(4.2g) およびシアナミド (1.3g)を無水エタノール中で3日間、還流沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。該残渣を酢酸エチルに溶解し、1M 塩酸で洗浄した。該水層を酢酸エチルで1回逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (1)(0.4g; m.p.155-162℃C) を得た。1H NMR (d6-DMSO, δ): 6.9 (2H, broad s); 7.25 (1H, s); 7.5-7.7 (4H, m); 7.85 (1H, d); 7.95 (1H, m); 8.3 (1H, m)。  
質量スペクトル (m/z): 211 (M+H)+
微量分析: C 予想値 74.27 実測値 73.87; H 予想値 4.79 実測値 5.15; N 予想値 13.32 実測値 12.60
【０１３６】
該水性酸洗浄液を15％ 水酸化ナトリウム溶液でpH 10に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。該残渣をクロロホルムで再結晶して更なる量の表題化合物 (1)(0.6g)を得た。
【実施例２】
【０１３７】
2-メチルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (2)の合成
【化１６】
2005528341.tif 000018
【０１３８】
-10℃〜-20℃に冷却された無水テトラヒドロフラン (16ml)中の臭化シアン (4.5g)および炭酸ナトリウム (9.0g)の懸濁液に、温度を-5℃未満に維持しながら、メチルアミン (テトラヒドロフラン中の2M 溶液; 20ml)を加えた。添加後、該混合物を-15℃で更に90分間撹拌し、ついで5℃に加温し、濾過した。該濾液のアリコート (8ml)を取り出し、1-(α-ヒドロキシ)アセチルナフタレン (A)(1.0g)に加えた。得られた溶液に、水 (8ml)、ついで水酸化ナトリウム溶液 (2M; 0.5ml)を加えた。該混合物を一晩放置し、ブラインに加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。クロロホルム中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびそれに続く酢酸エチルでの結晶化は表題化合物 (2)(0.12g; m.p.164-166℃)を与えた。  
1H NMR (CDCl3, δ): 3.05 (3H, d); 5.1 (1H, broad s); 7.4 (1H, s); 7.5 (3H, m); 7.75 (2H, d); 7.9 (2H, m); 8.4 (1H, m)
質量スペクトル(m/z): 225 (M+H)+
微量分析: C 予想値 74.98 実測値 74.70; H 予想値 5.39 実測値 5.40; N 予想値 12.49 実測値 12.35
【実施例３】
【０１３９】
2-アミノ-4-メチル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (3)の合成
【化１７】
2005528341.tif 000019
【０１４０】
a．2-ブロモ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノンの合成
無水テトラヒドロフラン (50ml)中の1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (4.0g)の溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (8.0g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗2-ブロモ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (5.7g)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.0 (3H, d); 4.9 (1H, q); 7.45-7.7 (3H, m); 7.9 (2H, t); 8.05 (1H, d); 8.45 (1H, d)
【０１４１】
b．2-アセトキシ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノンの合成
2-ブロモ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (2g) および酢酸ナトリウム (0.63g)を無水エタノール (10ml)中、還流下で16時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。該残渣を酢酸エチル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50％ ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (0.75g)として得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 1.5 (3H, d); 2.2 (3H, s); 6.0 (1H, q); 7.5-7.7 (3H, m); 7.85-8.05 (3H, m); 8.4 (1H, d)
【０１４２】
c．2-アミノ-4-メチル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾールの合成
2-アセトキシ-1-(ナフタ-1-イル)-1-プロパノン (2.6g)、IMS (30ml) および塩酸 (1M; 22ml)の混合物を還流下で4時間沸騰させた。該混合物を冷却し、ブラインに加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オンおよび1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (B) を油 (2.2g)として得た。この物質の一部 (0.5g)をテトラヒドロフラン (2ml)に溶解し、これにシアナミド (0.11g)、水 (2ml) および水酸化ナトリウム溶液 (2M; 0.25ml)を加えた。該混合物を激しく16時間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン (10ml)を加えた。該混合物を40℃に30分間加熱し、冷却し、さらに6時間放置した。ブラインを加え、該混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50％ 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (3)(0.13g; m.p.187-189℃)を得た。  
1H NMR (d6-DMSO, δ): 2.0 (3H, s); 6.7 (2H, broad s); 7.5 (4H, m); 7.95 (3H, m)
質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
微量分析: (0.1 molの水に関して) C 予想値 74.38 実測値 74.68; H 予想値 5.44 実測値 5.56; N 予想値 12.39 実測値 12.03
【実施例４】
【０１４３】
2-アミノ-4-(4'-フルオロナフタ-1-イル)オキサゾール (4)の合成
【化１８】
2005528341.tif 000020
【０１４４】
a．1-(α-アセトキシ)アセチル-4-フルオロナフタレンの合成
1-アセチル-4-フルオロナフタレン (2.1g)の無水テトラヒドロフラン (20ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (4.2g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-炭酸ナトリウム水溶液に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗1-(α-ブロモ)アセチル-4-フルオロナフタレン (4.1g)を得た。酢酸ナトリウム (4.0g) および無水エタノール (100ml)を加え、得られた混合物を無水エタノール (100ml)中、還流下で20時間沸騰させた。該混合物を冷却し、水に加え、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。水性IMSでの該残渣の再結晶の後、表題化合物 (1.25g)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.3 (3H, s); 5.3 (2H, s); 7.15 (1H, m); 7.65 (2H, m); 7.9 (1H, m); 8.15 (1H, d); 8.75 (1H, d)
【０１４５】
b．2-アミノ-4-(4'-フルオロナフタ-1-イル)オキサゾールの合成
1-(α-アセトキシ)アセチル-4-フルオロナフタレン (1.1g)、IMS (20ml)および塩酸 (1M; 20ml)の混合物を還流下で20時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50％ クロロホルム中での該残渣のクロマトグラフィーは粗1-(α-ヒドロキシ)アセチル-4-フルオロナフタレン (C)(0.55g)を得た。シアナミド (0.15g) および無水エタノール (5ml)を加え、得られた混合物を還流下で2日間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50％ 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (4)(0.1g; m.p.171-174℃)を得た。  
1H NMR (d6-DMSO, δ): 6.9 (2H, broad s); 7.2 (1H, s); 7.4 (1H, m); 7.6 (1H, m); 7.7 (2H, m); 8.1 (1H, m); 8.35 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 229 (M+H)+
【実施例５】
【０１４６】
2-アミノ-4-(7'-ブロモナフタ-1-イル)オキサゾール (5)の合成
【化１９】
2005528341.tif 000021
【０１４７】
a．1-(α-アセトキシ)アセチル-7-ブロモナフタレンの合成
1-アセチル-7-ブロモナフタレン (5g)の無水テトラヒドロフラン (50ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (8.4g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗1-(α-ブロモ)アセチル-7-ブロモナフタレン (7g)を得た。酢酸ナトリウム (2.35g) および無水エタノール (30ml)を加え、得られた混合物を還流下で20時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、水-クロロホルムに分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルでの該残渣の再結晶の後、表題化合物を得た (1.1g)。石油エーテル中の50％ ジクロロメタン中の蒸発させた母液のシリカゲルカラムクロマトグラフィーは更に2gの表題化合物を与えた。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.25 (3H, s); 5.3 (2H, s); 7.5-8.1 (5H, m); 8.9 (1H, broad s)
【０１４８】
b．2-アミノ-4-(7'-ブロモナフタ-1-イル)オキサゾールの合成
1-(α-アセトキシ)アセチル-7-ブロモナフタレン (3g)、IMS (100ml) および塩酸 (2M; 25ml)の混合物を還流下で70分間沸騰させた。該混合物を冷却し、蒸発させ、該残渣を酢酸エチル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン (4.3g)中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、中間体1-(α-ヒドロキシ)アセチル-7-ブロモナフタレン (D)を得た。
【０１４９】
1-(α-ヒドロキシ)アセチル-7-ブロモナフタレン (D)(2.2g) およびシアナミド (0.44g)を無水エタノール中、還流下で2日間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させた。該残渣をクロロホルム-水に分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。クロロホルム中の4％ メタノール中の該残渣のカラムクロマトグラフィーおよび酢酸エチルでの再結晶の後、表題化合物 (5)(0.35g; m.p. 189-190℃)を得た。  
1H NMR (CDCl3/d6-DMSO, δ): 5.7 (2H, broad s); 7.0 (1H, s); 7.4-7.75 (5H, m); 8.4 (1H, broad s)
質量スペクトル (m/z): 289, 290 (M+H)+
微量分析: C 予想値 54.00 実測値 53.96; H 予想値 3.14 実測値 3.13; N 予想値 9.69 実測値 9.51
【実施例６】
【０１５０】
2-アミノ-4-(2'-メチルナフタ-1-イル)オキサゾール (6)の合成
【化２０】
2005528341.tif 000022
【０１５１】
a．1-(α-ブロモ)アセチル-2-メチルナフタレンの合成
実施例5aと同様にして、2-メチル-1-アセチルナフタレン (4g)から1-(α-ブロモ)アセチル-2-メチルナフタレン (5.7g)を合成した。
【０１５２】
1H NMR (CDCl3, δ): 2.45 (3H, s); 4.45 (2H, s); 7.35-7.9 (6H, m)。
【０１５３】
b．1-(α-アセトキシ)アセチル-2-メチルナフタレンの合成
1-(α-ブロモ)アセチル-2-メチルナフタレン (5.7g) および酢酸ナトリウム (2.5g)を無水ジメチルホルムアミド (20ml)中、110℃で5時間撹拌した。該混合物を冷却し、水に加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (3.7g)として得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.2 (3H, s); 2.4 (3H, s); 5.0 (2H, s); 7.3-7.9 (6H, m)
【０１５４】
c．1-(α-ヒドロキシ)アセチル-2-メチルナフタレン (E)の合成
1-(α-アセトキシ)アセチル-2-メチルナフタレン (3.7g)、IMS (60ml) および塩酸 (2M; 25ml)の混合物を還流下で3時間沸騰させた。該混合物を冷却し、蒸発させ、酢酸エチル-ブラインに分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を油 (2.8g)として得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.4 (3H, s); 3.45 (1H, t); 4.65 (2H, d); 7.35-7.9 (6H, m)
【０１５５】
d．2-アミノ-4-(2'-メチルナフタ-1-イル)オキサゾールの合成
1-(α-ヒドロキシ)アセチル-2-メチルナフタレン (E)(2.8g) およびシアナミド (0.71g)を無水エタノール (10ml)中で16時間、還流沸騰させた。該エタノールを留去し、該残渣を105℃で更に24時間撹拌した。該混合物を冷却し、クロロホルム (15ml)中でトリチュレーションし、濾過した。該クロロホルム溶液を石油エーテル中の50％ 酢酸エチル中のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、表題化合物 (6)を淡黄色固体 (0.36g; 130℃でゆっくり融解する)として得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.45 (3H, s); 4.75 (2H, broad s); 6.8 (1H, s): 7.35-7.9 (6H, s)。
【０１５６】
質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
微量分析: C 予想値 74.98 実測値 74.79; H 予想値 5.39 実測値 5.63; N 予想値 12.49 実測値 11.46
【実施例７】
【０１５７】
2-アミノ-4-イソプロピル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (7)の合成
【化２１】
2005528341.tif 000023
【０１５８】
a．2-アセトキシ-3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オンの合成
3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (20g)の無水テトラヒドロフラン (150ml)溶液にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (35.7g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで石油エーテル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗2-ブロモ-3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オンを得た。酢酸ナトリウム (7.7g) および無水ジメチルホルムアミド (40ml) を加え、得られた混合物を100℃で6時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチル-水に分配させた。該水層を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50％ ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (8.4g)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 1.0 (6H, dd); 2.25 (3H, s); 2.25 (1H, m); 5.8 (1H, d); 7.6 (3H, m); 7.95 (3H, m); 8.4 (1H, d)
【０１５９】
b．2-アミノ-4-イソプロピル-5-(ナフタ-1-イル)オキサゾールの合成
2-アセトキシ-3-メチル-1-(ナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (8.4g)、IMS (200ml) および塩酸 (1M; 100ml)の混合物を還流下で4時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン-ブラインに分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗2-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-1-オンと1-ヒドロキシ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-2-オンとの混合物(F)(7.4g)を得た。シアナミド (1.3g) および無水エタノール (50ml)を加え、得られた混合物を還流下で96時間沸騰させた。冷却後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣を115℃で更に48時間加熱した。該混合物を冷却し、クロロホルム (80ml)でトリチュレーションし、濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の33％ 酢酸エチル中での該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびジクロロメタン／石油エーテルでの再結晶の後、表題化合物 (7)を得た (0.26g; m.p. 127-129℃)。  
1H NMR (CDCl3, δ): 1.25 (6H, d); 2.85 (1H, septet); 5.2 (2H, broad s); 7.5 (4H, m); 7.9 (2H, m); 8.05 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 253 (M+H)+
微量分析: C 予想値 76.16 実測値 76.22; H 予想値 6.39 実測値 6.37; N 予想値 11.10 実測値 11.03
【実施例８】
【０１６０】
2-ジメチルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (8)の合成
【化２２】
2005528341.tif 000024
【０１６１】
1-(α-ブロモアセチル)ナフタレン (5g) および1,1-ジメチル尿素 (6g)を無水ジメチルホルムアミド (20ml)中、105℃で一晩撹拌した。該混合物を冷却し、酢酸エチルに加え、炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ジクロロメタン中での該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た (0.60g; m.p. 30-32℃)。  
1H NMR (CDCl3, δ): 3.15 (6H, s); 7.5 (4H, m); 7.8 (3H, m); 8.45 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 239 (M+H)+
微量分析: C 予想値 75.61 実測値 75.54; H 予想値 5.92 実測値 5.99; N 予想値 11.76 実測値 11.56
【実施例９】
【０１６２】
2-アセチルアミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (9)の合成
【化２３】
2005528341.tif 000025
【０１６３】
無水ジクロロメタン (5ml)中の2-アミノ-4-(ナフタ-1-イル)オキサゾール (1)(0.5g) とトリエチルアミン (0.8ml)との冷却（氷／塩浴）混合物に、塩化アセチル (0.2ml)を1分にわたり滴下した。得られた混合物を室温に加温し、一晩放置した。更なる塩化アセチル (0.1ml)を加え、該混合物を更に1時間放置した。ジクロロメタン (40ml)および数滴のメタノールを加えた。該混合物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。クロロホルム中の2％ メタノール中での該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (9)(0.35g; m.p.188-190℃)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 2.4 (3H, broad s); 7.35 (1H, s); 7.55 (3H, m); 7.75 (1H, d); 7.9 (2H, t); 8.3 (1H, m)
質量スペクトル (m/z):  275 (M+Na)+
微量分析: (0.1 molの水に関して) C 予想値 70.91 実測値 70.93; H 予想値 4.84 実測値 4.86; N 予想値 11.03 実測値 10.99
【実施例１０】
【０１６４】
実施例10A：4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (10)の合成
【化２４】
2005528341.tif 000026
【０１６５】
a．2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン
1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (26 g)の0℃のテトラヒドロフラン (200mL)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (50 g)を加えた。該混合物を0℃で10分間、ついで室温で4.5時間撹拌した。該混合物を水 (200mL)で洗浄し、該水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水 (200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃緑色の粘着性固体を得た。該粘着性固体をジエチルエーテル (100mL)でトリチュレーションし、濾過して2,2-ジブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (12.6 g, 35％)をオフホワイト色の固体として得た。該濾液を蒸発させて濃緑色の油を得、シクロヘキサン中の40％から60％までのジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (15.8 g, 44％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, m), 4.2 (2H, m), 4.5 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.8 (2H, m), 7.9 (1H, m)
【０１６６】
b．酢酸 2-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル
2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (7.0 g)、酢酸ナトリウム (2.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (80 mL)の混合物を80℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン (60 mL)-水 (60 mL)に分配させた。有機層を水 (60 mL)、ブライン (60 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、酢酸 2-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (6.1 g, 94％)を濃赤色の油として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.2 (3H, s), 4.2 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.2 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, m)
【０１６７】
c．1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン
酢酸 2-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (6.1 g)、工業用メチル化エチルアルコール (40 mL) および1M 塩酸 (30 mL)の溶液を還流温度で2時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して褐色の油を得た。シクロヘキサン中の30％から40％までの酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製は1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (3.7 g, 71％)をオレンジ色の固体として与えた。1H NMR (CDCl3): 1.4 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.5 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.2 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.9 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０１６８】
d．4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン
1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (670 mg)、シアナミド (2.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (16 mL)の溶液を8本のマイクロ波 (microwave) バイアルに等分割した。これらのバイアルを250℃で加熱し、マイクロ波照射で600秒間処理した。該バイアルのそれぞれの内容物を丸底フラスコ内に集め、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。該残渣を酢酸エチル (80 mL)-水 (80 mL)に分配させた。有機層を水 (2×80 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃褐色のガムを得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (1.15 g, 28％)を褐色結晶性固体として与えた。1H NMR (DMSO-D6): 1.3 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.2 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (2H, br s), 6.9 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.85 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.6 Hz).  質量スペクトル (m/z): 255 (M+H)+
【０１６９】
実施例10B：4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (11)の合成
【化２５】
2005528341.tif 000027
【０１７０】
a．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから酢酸 2-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルを黄色固体として合成した。
【０１７１】
b．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (830 mg, 52％)をオレンジ色のガムとして合成した。1H NMR (CDCl3): 3.8 (1H, t, J = 4.7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.8 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.4, 7.0, 1.1 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.3 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.1 (1H, d, J = 8.6 Hz)
【０１７２】
c．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (11)を褐色結晶性固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.0 (3H, s), 4.8 (2H, br s), 6.8 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, s) 7.45-7.55 (3H, m), 8.2 (1H, m), 8.3 (1H, m)。質量スペクトル (m/z): 241 (M+H)+
【０１７３】
実施例10C：4-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (12)の合成
【化２６】
2005528341.tif 000028
【０１７４】
a．実施例10A(a)の方法に従い、1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ブロモ-エタノンを白色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 4.7 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.3-7.6 (9H, m), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０１７５】
b．実施例10A(b)の方法に従い、1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ブロモ-エタノンから酢酸 2-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (13.2 g, 100％)を褐色の油として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.1 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.3 (2H, s), 7.3-7.5 (7H, m), 7.6 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.9 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz)
【０１７６】
c．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルから1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (9.3 g, 81％)をオレンジ色の油として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 4.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.3 (2H, s), 5.4 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.25-7.55 (9H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.0 (1H, d, J = 9.0 Hz)
【０１７７】
d．実施例10A(d)の方法に従い、1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノンから4-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミンを褐色固体 (1.2 g, 12％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 5.25 (2H, s), 6.7 (2H, br s), 6.9 (1H, s), 7.25-7.45 (7H, m), 7.5 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.8 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.9 (1H, d = 9.0 Hz), 8.0 (1H, d, J = 9.2 Hz); 質量スペクトル (m/z): 317 (M+H)+
【０１７８】
実施例10D：4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (5) の合成 (実施例5も参照されたい)
【化２７】
2005528341.tif 000029
【０１７９】
a．実施例10A(a)の方法に従い、1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (29.7 g, 96％)をオフホワイト色の固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.55 (2H, s), 7.5 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95-8.0 (2H, m), 8.9 (1H, d, J = 1.3 Hz)
【０１８０】
b．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから酢酸 2-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (26 g, 100％)を淡黄褐色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 2.3 (3H, s), 5.3 (2H, s), 7.5 (1H, d, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.6 (1H, m), 7.7 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.9 (1H, m)
【０１８１】
c．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルから1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (17 g, 79％)を黄色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.85 (2H, s), 7.5 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.9 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.15 (1H, d, J = 2.0 Hz)
【０１８２】
d．実施例10A(d)の方法に従い、1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノンから4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミンを淡黄褐色固体 (6.1 g, 33％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 6.95 (2H, br s), 7.2 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 7.4 Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.9 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.4 (1H, d, J = 1.8 Hz); 質量スペクトル (m/z): 289/291 (M+H)+
【０１８３】
実施例10E：4-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (13)の合成
【化２８】
2005528341.tif 000030
【０１８４】
実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-エタノンから酢酸 2-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル エステル (4.1 g, 90％)を黄色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.15 (3H, s), 2.7 (3H, s), 5.3 (2H, s), 7.45-7.55 (2H, m), 7.95-8.00 (2H, m)
【０１８５】
b．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-エタノン (2.1 g, 65％)を褐色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.65 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.3 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.95-8.00 (2H, m)
【０１８６】
c．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-エタノンから4-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-オキサゾール-2-イルアミンをオレンジ／褐色固体 (308 mg, 28％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.4 (3H, s), 7.0 (2H, br s), 7.05 (1H, s), 7.3 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.7 (1H, m), 7.85 (1H, m), 質量スペクトル (m/z): 231 (M+H)+
【０１８７】
実施例10F：4-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (6)の合成 (実施例6も参照されたい)
【化２９】
2005528341.tif 000031
【０１８８】
a．実施例10A(a)の方法に従い、1-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-エタノンから2-ブロモ-1-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-エタノン (8.1 g, 94％)を褐色の油として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.35 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.4 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 7.90-7.95 (2H, m)
【０１８９】
b．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-エタノンから酢酸 2-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (6.7 g, 93％)をオレンジ色の油として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.15 (3H, s), 2.35 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.4 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.7 (1H, m), 7.9 (2H, m)
【０１９０】
c．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-エタノン (5.2 g, 96％)をオレンジ色の油として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.3 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45-7.50 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m)
【０１９１】
d．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-エタノンから4-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミンをオレンジ色の固体 (1.1 g, 20％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.4 (3H, s), 6.7 (2H, br s), 6.8 (1H, s), 7.4-7.5 (3H, m), 7.75 (1H, m), 7.85 (2H, m); 質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
【０１９２】
実施例10G：4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (14)の合成
【化３０】
2005528341.tif 000032
【０１９３】
実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-エタノンから酢酸 2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-エチル エステル (1.6 g, 89％)を黄色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.45 (3H, s), 4.25-4.35 (4H, m), 5.3 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.45 (2H, m)
【０１９４】
b．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-オキソ-エチル エステルから(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (1.2 g, 97％)を黄色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.25-4.30 (4H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.9 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.9 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35-7.40 (2H, m)
【０１９５】
c．実施例10A(d)の方法に従い、(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシ-エタノンから4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-オキサゾール-2-イルアミンを淡褐色固体 (113 mg, 17％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 4.2 (4H, s), 6.65 (2H, br s), 6.8 (1H, m), 6.9 (2H, m), 6.95 (1H, s); 質量スペクトル (m/z): 219 (M+H)+
【０１９６】
実施例10H：4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミン (15)の合成
【化３１】
2005528341.tif 000033
【０１９７】
a．実施例10A(a)の方法に従い、1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-エタノン（4-ブロモベンゾ[b]チオフェンと1-ビニルオキシ-ブタンとのパラジウムカップリングにより入手可能）から1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-ブロモ-エタノン (6.8 g, 92％)をオレンジ色の油として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.6 (2H, s), 7.4 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.1 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz)
【０１９８】
b．実施例10A(b)の方法に従い、1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-ブロモ-エタノンから酢酸 2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-オキソ-エチル エステル (5.8 g, 97％)を黄色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 2.2 (3H, s), 5.4 (2H, s), 7.4 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.85 (1H, m), 8.0 (1H, m), 8.3 (1H, m)
【０１９９】
c．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-オキソ-エチル エステルから1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-ヒドロキシ-エタノン (4.3 g, 91％)を黄色のガムとして合成した。1H NMR (DMSO-D6): 4.85 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.1 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.0 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz), 8.25 (1H, dt, J = 8.0, 0.9 Hz)
【０２００】
d．実施例10A(d)の方法に従い、1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-ヒドロキシ-エタノンから4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-オキサゾール-2-イルアミンをオレンジ色の粉末 (1.4 g, 30％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 6.9 (2H, br s), 7.35 (2H, m), 7.5 (1H, m), 7.80-7.85 (3H, m); 質量スペクトル (m/z): 216 (M+H)+
【０２０１】
実施例10I：4-ナフタレン-2-イル-オキサゾール-2-イルアミン (16)の合成
【化３２】
2005528341.tif 000034
【０２０２】
a．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-2-イル-エタノン (1.2 g, 67％)を淡黄色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 4.95 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 7.95-8.05 (3H, m), 8.1 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, s)
【０２０３】
b．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-2-イル-エタノンから4-ナフタレン-2-イル-オキサゾール-2-イルアミン (9 mg, 4％)を褐色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 6.9 (2H, br s), 7.3 (1H, s), 7.4 (2H, m), 7.6 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.85 (4H, m); 質量スペクトル (m/z): 211 (M+H)+
【０２０４】
実施例10J：4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (1)の合成 (実施例1も参照されたい)
【化３３】
2005528341.tif 000035
【０２０５】
a．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-エタノンから酢酸 2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステル (5.4 g, 72％)を黄色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 2.2 (3H, s), 5.3 (2H, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.80-7.85 (2H, m), 8.0 (1H, m), 8.6 (1H, m)
【０２０６】
b．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-エタノン (4.6 g, 100％)をオレンジ色の油として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.9 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 7.4 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.6 (1H, ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz), 7.85-7.90 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.7 (1H, m) 
【０２０７】
c．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-エタノンから4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミンをオレンジ色の粉末 (170 mg, 32％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 6.85 (2H, br s), 7.2 (1H, s), 7.45-7.55 (3H, m), 7.6 (1H, m), 7.8 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.90-7.95 (1H, m), 8.25-8.30 (1H, m); 質量スペクトル (m/z): 211 (M+H)+
【０２０８】
実施例10K：4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (17)の合成
【化３４】
2005528341.tif 000036
【０２０９】
a．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (2.7 g, 35％)を黄色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 2.1 (3H, s), 3.95 (3H, s) 5.1 (2H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.5 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.1 (1H, d, J = 9.0 Hz) 
【０２１０】
b．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (2.0 g, 92％)を黄色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 3.9 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.35 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.35-7.50 (4H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.0 (1H, d, J = 9.2 Hz) 
【０２１１】
c．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミンを褐色固体 (400 mg, 37％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 3.9 (3H, s), 6.65 (2H, br s), 6.85 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, m); 質量スペクトル (m/z): 241 (M+H)+
【０２１２】
実施例10L：4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (18)の合成
【化３５】
2005528341.tif 000037
【０２１３】
a．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから酢酸 2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル エステル (530 mg, 53％)を黄色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 2.1 (3H, s), 4.0 (3H, s), 5.35 (2H, s), 7.6-7.8 (4H, m), 8.0 (1H, m), 8.2 (1H, m) 
【０２１４】
b．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-オキソ-エチル エステルから2-ヒドロキシ-1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エタノン (530 mg, 53％)を黄色固体として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 3.95 (3H, s), 4.7 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.1 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.60-7.75 (4H, m), 7.95 (1H, m), 8.15 (1H, m) 
【０２１５】
c．実施例10A(d)の方法に従い、2-ヒドロキシ-1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エタノンから4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-オキサゾール-2-イルアミンを褐色固体 (150 mg, 25％)として合成した。1H NMR (DMSO-D6): 3.8 (3H, s), 6.9 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.6 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.3 Hz); 質量スペクトル (m/z): 241 (M+H)+
【０２１６】
実施例10M：4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (19)の合成
【化３６】
2005528341.tif 000038
【０２１７】
a．実施例10A(d)の方法に従い、1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから2-ブロモ-1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (10.9 g, 100％)をオフホワイト色の固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 4.5 (2H, s), 7.4 (1H, dd, J = 8.9, 7.6 Hz), 7.6 (1H, dd, J = 8.7, 7.1 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 8.5 (2H, m) 
【０２１８】
b．実施例10A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノンから酢酸 2-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステル (6.9 g, 72％)を黄色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 2.2 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.4 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.5 (2H, d, J = 8.8 Hz) 
【０２１９】
c．実施例10A(c)の方法に従い、酢酸 2-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-エチル エステルから1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (340 mg, 39％)を白色固体として合成した。1H NMR (CDCl3): 3.55 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.85 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz), 7.6 (1H, dd, J = 8.6, 7.2 Hz), 7.9 (2H, t, J = 7.8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.6 Hz) 
【０２２０】
d．実施例10A(d)の方法に従い、1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-2-ヒドロキシ-エタノンから4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミンを淡褐色固体 (210 mg, 11％)を合成した。1H NMR (DMSO-D6): 6.95 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 7.5 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.9 (1H, m), 8.0 (1H, m), 8.35 (1H, m); 質量スペクトル (m/z): 289/291 (M+H)+
【実施例１１】
【０２２１】
実施例11A：4-(7-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (20)の合成
【化３７】
2005528341.tif 000039
【０２２２】
4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (5, 0.20 g)、シアン化亜鉛 (81 mg)、パラジウム (0) テトラキス(トリフェニルホスフィン) (57 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.5 mL)の混合物をマイクロ波照射で180℃で5分間処理した。該反応混合物を酢酸エチル (40 mL)-水 (40 mL)に分配させた。該有機相を水 (40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して明黄色固体を得た。ジクロロメタン中の30％ 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製は明黄色固体を与え、これを工業用メチル化エチルアルコールで再結晶して4-(7-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (20)を明黄色固体 (32 mg, 20％)として得た。1H NMR (DMSO-D6): 7.05 (2H, br s), 7.4 (1H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.8 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.1 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, s)。質量スペクトル (m/z): 236 (M+H)+
【０２２３】
実施例11B：4-(5-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (21)の合成
【化３８】
2005528341.tif 000040
【０２２４】
実施例11Aの方法に従い、4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (19)から4-(5-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (21)を褐色固体 (240 mg, 5％)として製造した。1H NMR (DMSO-D6): 7.35 (1H, s), 7.7 (1H, dd, J = 8.8, 7.3 Hz), 7.80-7.85 (2H, m), 8.0 (1H, dd, J = 6.6, 2.7 Hz), 8.2 (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 8.7 (1H, d, J = 8.6 Hz); 質量スペクトル (m/z): 236 (M+H)+
【実施例１２】
【０２２５】
1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-オール (22)の合成
【化３９】
2005528341.tif 000041
【０２２６】
4-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (12, 1.0 g)をエタノールに溶解し、ついでパラジウム (炭素上、10％) (390 mg)を加えた。該混合物を1気圧の水素下で48時間撹拌した。該混合物をハイフロ (hyflo) のパッドで濾過し、工業用メチル化エチルアルコールで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-オール (22)(290 mg, 41％) をガラス状でオレンジ色の泡として得た。1H NMR (DMSO-D6): 6.6 (2H, br s), 6.85 (1H, s), 7.2 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.9 (1H, m), 9.9 (1H, br s)。質量スペクトル (m/z): 227 (M+H)+
【実施例１３】
【０２２７】
[1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (23)の合成
【化４０】
2005528341.tif 000042
【０２２８】
1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-オール (22, 190 mg)をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、ついで水素化ナトリウム (34 mg)を一度に加えて濃オレンジ色の溶液を得た。ついでメチル ブロモアセタート (88μL)を加え、該混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル-水に分配させた。該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去してオレンジ色のガムを得た。該オレンジ色ガムをジエチルエーテルでトリチュレーションし、固体を濾過して[1-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-酢酸 メチル エステル (23)(164 mg, 65％)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 3.65 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.7 (2H, br s), 7.05 (1H, s), 7.35 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.1 (1H, d, J = 8.6 Hz)。質量スペクトル (m/z): 299 (M+H)+
【実施例１４】
【０２２９】
8-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-カルボン酸 アミド (24)の合成
【化４１】
2005528341.tif 000043
【０２３０】
4-(7-カルボニトリル-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (20, 50 mg)、水酸化カリウム (70 mg) および工業用メチル化エチルアルコール(5 mL)の混合物を還流温度で6時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を氷 (5 mL)／濃塩酸 (1 mL)の混合物上に注いだ。溶媒を減圧下で除去し、残留水性残渣を固体炭酸水素ナトリウムでpH 7に調節した。この溶液を酢酸エチル (2 × 10 mL)で抽出した。合わせた有機物を水 (10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。水中の20％ アセトニトリルで流速5mL/分で溶出する分取HPLCにより、この固体を精製して、8-(2-アミノ-オキサゾール-4-イル)-ナフタレン-2-カルボン酸 アミド (24)(10 mg, 19％)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 7.5 (1H, br s), 7.55 (1H, br s), 7.6-7.7 (3H, m), 7.85 (1H, br s), 7.9-8.0 (3H, m), 8.15 (1H, br s), 8.65 (1H, s)。質量スペクトル (m/z): 254 (M+H)+
【実施例１５】
【０２３１】
N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イル]-アセトアミド (25)の合成
【化４２】
2005528341.tif 000044
【０２３２】
4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (17, 450 mg)、トリエチルアミン (0.78 mL) およびジクロロメタン (5 mL)の0℃の溶液に塩化アセチル (0.2 mL)を加えた。該溶液を室温に一晩加温し、該反応をジクロロメタンとメタノールとの混合物の添加によりクエンチした。該溶液をブライン (× 2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中の2 ％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-オキサゾール-2-イル]-アセトアミド (25)(190 mg, 36％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.1 (3H, br s), 3.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.2 (1H, br s)。質量スペクトル (m/z): 283 (M+H)+
【実施例１６】
【０２３３】
実施例16A：4-メチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (3)の合成 (実施例3も参照されたい)
【化４３】
2005528341.tif 000045
【０２３４】
a．2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オンの合成
1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (37.8 g)の0℃の1,2-ジメトキシエタン (350 mL)溶液に、フェニル トリメチルアンモニウム トリブロミド (83 g)を加えた。該混合物を0℃で10分間、ついで室温で24時間撹拌した。該混合物を水 (500 mL)で洗浄し、水相を酢酸エチル (2 × 500 mL)で抽出した。合わせた有機物を水 (2 × 200 mL)、ブライン (500 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去してオレンジ色のガムを得た。該ガムをジエチルエーテルでトリチュレーションし、濾過して2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (39.8 g, 74％)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.35 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.4 (1H, d, J = 7.9 Hz) 
【０２３５】
b．酢酸 1-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 1-メチル-2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステル (2:1 混合物)
2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (20 g)、酢酸ナトリウム (7.8 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (300 mL)の混合物を80℃で18時間加熱した。室温に冷却後、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン (300 mL)-水 (300 mL)に分配させた。有機相を水 (300 mL)、ブライン (300 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して酢酸 1-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 1-メチル-2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステル (2:1 混合物) (9.0 g, 49％)を褐色油として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.2 (3H, s), 5.95 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, s), 7.45-7.60 (7H, m), 7.85-7.90 (4H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.1 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz) 
【０２３６】
c．1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (4:1 混合物)
酢酸 1-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 1-メチル-2-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-エチル エステル (2:1 混合物) (16.7 g)、エタノール (300 mL) ならびに1M 塩酸 (150 mL)の溶液を還流温度で4時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールを減圧下で除去し、水相をジクロロメタン (200 mL)で抽出した。有機相を水 (2 × 150 mL), ブライン (2 × 150 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (4:1 混合物) (12.0 g, 87％)をオレンジ色の油として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.2 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.0 (3H, s), 5.0 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45-8.20 (10H, m) 
【０２３７】
d．4-メチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (3)
1-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (4:1 混合物) (2.0 g)、シアナミド (1.3 g) ならびにN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)の溶液を10本のマイクロ波 (microwave) バイアルに等分割した。これらのバイアルを200℃で加熱し、マイクロ波照射で15分間処理した。該バイアルのそれぞれの内容物を丸底フラスコ内に集め、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。該残渣を酢酸エチル (100 mL)-水 (100 mL)に分配させた。有機層を水 (2×100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して濃褐色のガムを得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は4-メチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (3)(602 mg, 43％)を褐色固体として与えた。1H NMR (DMSO-D6): 1.95 (3H, s), 6.65 (2H, br s), 7.4-7.5 (4H, m), 7.85-7.95 (3H, s)。質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
【０２３８】
実施例16B：5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (26)の合成
【化４４】
2005528341.tif 000046
【０２３９】
a．2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン
実施例16A(a)の方法に従い、(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オンから2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (3.0 g, 93％)を緑色固体として製造した。1H NMR (CDCl3): 1.9 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.9 (3H, s), 5.25 (1H, q, J =6.8 Hz), 7.25 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.9 (1H, d, J = 9.2 Hz) 
【０２４０】
b．酢酸 1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (3:1 混合物)
実施例16A(b)の方法に従い、2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オンから酢酸 1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (3:1 混合物) (1.95 g, 70％)を濃褐色ガムとして製造した。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.0 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.0 (3H, s), 5.25 (1H, s), 5.9 (1H, q, J = 7.2 Hz), 7.2-8.0 (12H, m) 
【０２４１】
c．2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン および1-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-2-オン (4.5:1 混合物)
実施例16A(c)の方法に従い、酢酸 1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-プロピル エステル および酢酸 2-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (3:1 混合物)から2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン および1-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-2-オン (4.5:1 混合物) (580 mg, 59％)をオレンジ色固体として製造した。1H NMR (CDCl3): 1.3 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.0 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.9 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.2 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.0 (1H, m), 5.9 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.6 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90-7.95 (2H, m) 
【０２４２】
d．5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン
実施例16A(a)の方法に従い、1-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-2-オン および2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (4.5:1 混合物)から5-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (26)(35 mg, 5％)を白色固体として製造した。1H NMR (DMSO-D6): 1.9 (3H, s), 3.9 (3H, s), 7.4 (1H, ddd, J = 8.1, 6.8, 1.3 Hz), 7.5 (1H, ddd, J = 8.5, 6.8, 1.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.1 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.1 (2H, br s)。質量スペクトル (m/z): 255 (M+H)+
【実施例１７】
【０２４３】
4-クロロメチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (27)の合成
【化４５】
2005528341.tif 000047
【０２４４】
4-メチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (3, 800 mg)、N-クロロスクシンイミド (480 mg) およびジクロロメタン (30 mL)を還流温度で150W (タングステン／ハロゲン)ランプで8時間照射した。室温に冷却した後、該溶液をジクロロメタン (50 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)、水 (50 mL) およびブライン (50 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して4-クロロメチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (27)(411 mg, 45％)をオレンジ色の泡として得た。1H NMR (DMSO-D6): 4.45 (2H, s), 6.95 (2H, br s), 7.5-7.6 (4H, m), 7.95-8.00 (3H, m) 
【実施例１８】
【０２４５】
酢酸 2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イルメチル エステル (28)の合成
【化４６】
2005528341.tif 000048
【０２４６】
4-クロロメチル-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (27, 80 mg)、酢酸ナトリウム (32 mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (1.75 mL)の混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、得られた残渣をジクロロメタン (10 mL)-水 (10 mL)に分配させた。有機相を水 (10 mL)、ブライン (10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して酢酸 2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イルメチル エステル (28)(35 mg, 40％)を黄色の油として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.95 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.85 (2H, br s), 7.45-7.55 (4H, m), 7.95-8.00 (3H, m)。質量スペクトル (m/z): 283 (M+H)+
【実施例１９】
【０２４７】
2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イル)-メタノール (29)の合成
【化４７】
2005528341.tif 000049
【０２４８】
酢酸 2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イルメチル エステル (28, 20 mg)、エタノール (1.0 mL) および1M 塩酸 (0.5 mL)の溶液を100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールを減圧下で除去し、水相をジクロロメタン (10 mL)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して2-アミノ-5-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-4-イル)-メタノール (29)(8.7 mg, 51％) をオレンジ色の油として得た。1H NMR (DMSO-D6): 4.15 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.9 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.7 (2H, br s), 7.50-7.65 (4H, m), 7.9-8.0 (3H, m)。質量スペクトル (m/z): 241 (M+H)+
【実施例２０】
【０２４９】
5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (30)の合成
【化４８】
2005528341.tif 000050
【０２５０】
a．(5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル
2-アミノ-5-メチル-オキサゾール-4-オン (7.9 g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン (20 mg)、ジ-tert-ブチルジカルボナート (16.6 g)、トリエチルアミン (21 mL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (80 mL)の溶液を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体をジエチルエーテルで洗浄して(5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (8.3 g, 68％)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.4 (9H, br s), 3.0 (1H, s), 4.8 (1H, q, J = 7.0 Hz); 質量スペクトル (m/z): 215 (M+H)+
【０２５１】
b．トリフルオロ-メタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-オキサゾール-4-イル エステル
(5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (4.0 g)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (4.7 mL)、2,6-ルチジン (4.4 mL) およびジクロロメタン (50 mL)の溶液を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色固体をエタノールで洗浄してトリフルオロメエタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-オキサゾール-4-イル エステル (2.0 g, 31％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.5 (9H, s), 2.3 (3H, s), 7.55 (1H, br s); 質量スペクトル (m/z): 347 (M+H)+
【０２５２】
c．5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (30)の合成
トリフルオロメエタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-オキサゾール-4-イル エステル (100 mg)、1-ナフタレンホウ酸 (61 mg) パラジウム (0) テトラキス(トリフェニルホスフィン) (17 mg)、酢酸カリウム (85 mg) および1,4-ジオキサン (5 mL)の混合物を180℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油にジクロロメタン(18 mL) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去し、得られた油を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色の油を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製は5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-オキサゾール-2-イルアミン (30)(9 mg, 14％)を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-D6): 2.15 (3H, s), 6.5 (2H, br s), 7.4-7.5 (4H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.2 (1H, m)。質量スペクトル (m/z): 225 (M+H)+
【実施例２１】
【０２５３】
2-アミノ-5-(4'-フルオロナフタ-1-イル)-4-イソプロピルオキサゾール (31)の合成
【化４９】
2005528341.tif 000051
【０２５４】
a．1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン
氷／塩で冷却された、1-フルオロナフタレン (5.1g)の無水ジクロロメタン (20ml)溶液に、塩化アルミニウム (5.6g)を加えた。5分後、イソバレリル クロリド (4.2g)の無水ジクロロメタン (5ml)溶液を20分にわたり滴下した。該混合物を室温で一晩加温し、ついで、氷水とジクロロメタンとの激しく撹拌された混合物に注意深く加えた。有機層を分離し、メタノールで清澄化し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の20〜40％ ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (7g)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ):  0.95 (6H, d); 2.3 (1H, septet); 2.9 (2H, d); 5.8 (1H, d); 7.05 (1H, dd); 7.6 (2H, m); 7.8 (1H, m); 8.1 (1H, d); 8.65 (1H, d) 
【０２５５】
b．2-アセトキシ-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)-3-メチルブタン-1-オン
3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (7g)の無水テトラヒドロフラン (80ml)溶液に、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド (11.5g)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、石油エーテル-水に分配させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗2-ブロモ-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)-3-メチルブタン-1-オンを得た。酢酸ナトリウム (2.75g) および無水ジメチルホルムアミド (30ml)を加え、得られた混合物を80℃で5時間撹拌した。冷却後、該混合物を酢酸エチル-水に分配させた。水層を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の30〜100％ ジクロロメタン中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (4.8g)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 0.95 (6H, t); 2.2 (3H, s); 2.2 (1H, m); 5.7 (1H, d); 7.2 (1H, dd); 7.65 (2H, m); 7.95-8.2 (2H, m); 8.5 (1H, m) 
【０２５６】
c．2-アミノ-5-(4'-フルオロナフタ-1-イル)-4-イソプロピルオキサゾール (31)
2-アセトキシ-3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-1-オン (4.8g)、IMS (100ml) および塩酸 (1M; 70ml)の混合物を還流下で4時間沸騰させた。該混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、ジクロロメタン-ブラインに分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を石油エーテル中の66〜100％ ジクロロメタン中でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-1-オンと1-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4'-フルオロナフタ-1-イル)ブタン-2-オンとの混合物 (3.2g)を得た。シアナミド (0.65g) および無水エタノール (10ml)を加え、得られた混合物を還流下で48時間沸騰させた。冷却後、揮発物を真空中で除去し、残渣を110℃で更に48時間加熱した。該混合物を冷却し、クロロホルム (100ml)でトリチュレーションし、濾過した。該濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。石油エーテル中の50％ 酢酸エチル中の該残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、表題化合物 (0.25g; m.p. 141℃, 125℃から軟化)を得た。  
1H NMR (CDCl3, δ): 1.2 (6H, d); 2.8 (1H, septet); 4.9 (2H, broad s); 7.15 (2H, dd); 7.4 (2H, dd); 7.6 (2H, m); 7.95 (1H, m); 8.15 (1H, m)
質量スペクトル (m/z): 271.1 (M+H)+
微量分析: C 予想値 71.10 実測値 71.04; H 予想値 5.59 実測値 5.75; N 予想値 10.36 実測値 10.31
【０２５７】
ヒトクローン化5-HT2B受容体結合アッセイ
ヒトクローン化5-HT2B受容体に対する該化合物の結合アフィニティーを、以下のアッセイを用いて測定した。  
クローン化5-HT2B受容体を発現するCHO-K1細胞を、400μg/mlのG418、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、2.5μg/ml フンジゾンおよび 1％ ウシ胎仔血清を含有するUltra-CHO培地内に95/5％ O2/CO2、37℃で維持した。該細胞を、0.25％ トリプシンを使用して集め、800rpmで8分間遠心分離した。Dounceホモジナイザー（20ストローク）を使用して、1mM 二ナトリウムEDTAと1mM PMSFとを含有する450mM HEPESバッファー（pH 7）中で該細胞をホモジナイズした。該ホモジネートを2280rpm (1000g)、4℃で10分間遠心分離し、ついで上清をデカントにより取り出した。ペレットを前記のとおりに再ホモジナイズし、得られた上清を取り出し、既に得られたものと一緒にした。ついで、Sorvall遠心機を使用して、該上清溶液を18300rpm (40000g)、4℃で10分間遠心分離した。上清を取り出し、Ultra-turrax T25 Polytronを使用してペレットをpH 7.4の50mMバッファーに再懸濁させた後、前記のとおりに40000gで再び遠心分離した。この洗浄法を繰り返し、ついで該膜調製物を、使用するまで1mg/mlの濃度で-80℃で保存した。
【０２５８】
該膜を迅速に解凍し、Tris-HCl (50mM, pH 7.4)、アスコルビン酸 (0.1％) および塩化カルシウム (4mM)を含有するアッセイバッファーで希釈した。該膜をホモジナイズしてそれを再懸濁させた後、[3H]LSD (1nM)、パルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファー (50mM Tris、4mM 塩化カルシウムおよび0.1％ アスコルビン酸) および試験化合物 (1×10-10〜1×10-4M) を含有するアッセイウェルに10〜15μgの膜を加えた。100μM 5-HTの存在下で非特異的結合を測定した。37℃で30分間のインキュベーションの後、Brandel細胞収集装置を使用して、1％ ポリエチレンイミンに前浸漬されたGF-C および GF-Bフィルターの組合せで該アッセイ混合物を濾過し、50mM Tris-HClを使用して3回洗浄した。該フィルター上に残留した放射能を液体シンチレーション計数により測定した。各試験化合物について、[3H]LSDの結合を50％阻害する濃度を、曲線フィッティングソフトウェア (Prism)を使用して求めた。ついで、飽和結合研究から求めたKd値（平衡状態の受容体結合部位の50％を占拠するのに要したLSDの濃度）を使用して、以下の式により阻害解離定数（Ki）を計算した。  
【数１】
2005528341.tif 000052
【０２５９】
結果をpKi値として後記表1に示す。このアプローチは、Kenakin, T.P. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction.  Raven Press, New York, 2nd Editionに記載のアプローチによるものである。
【０２６０】
ヒト 5-HT2Aおよび5-HT2C受容体結合アッセイ
ヒト5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対するリガンドの結合アフィニティーを、以下のアッセイを用いて測定した。ついでこれらの結果を用いて、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体よりも5-HT2B受容体を優先する該試験化合物の選択性を測定した。
【０２６１】
クローン化ヒト5-HT2A受容体を発現するCHO-K1細胞からの膜調製物を入手した (Euroscreen)。該膜を迅速に解凍し、Tris-HCl (50mM, pH 7.7)を含有するアッセイバッファーで希釈した。該膜をホモジナイゼーションにより再懸濁させた後、[3H]ケタンセリン (1nM)、パルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファー (50mM Tris、pH 7.4) および試験化合物 (1×10-10〜1×10-4M) を含有するアッセイウェルに15μgの膜を加えた。100μM ミアンセリンの存在下で非特異的結合を測定した。37℃で15分間のインキュベーションの後、Brandel細胞収集装置を使用して、0.05％ Brijに前浸漬されたGF-C および GF-Bフィルターの組合せで該アッセイ混合物を濾過し、氷冷Tris-HClバッファー (50mM)を使用して3回洗浄した。該フィルター上に残留した放射能を液体シンチレーション計数により測定した。各試験化合物について、[3H]ケタンセリンの結合を50％阻害する濃度を、曲線フィッティングソフトウェア (Prism)を使用して求めた。ついで、飽和結合研究から求めたKd値（平衡状態の受容体結合部位の50％を占拠するのに要したケタンセリンの濃度）を使用して、以下の式により阻害解離定数（Ki）を計算した。  
【数２】
2005528341.tif 000053
【０２６２】
クローン化ヒト5-HT2C受容体を発現するCHO-K1細胞からの膜調製物を入手した (Euroscreen)。該膜を迅速に解凍し、Tris-HCl (50mM, pH 7.7)、アスコルビン酸 (0.1％) およびパルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファーで希釈した。該膜をホモジナイゼーションにより再懸濁させた後、[3H]メスレルギン (mesulergine) (1nM)、パルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファー (50mM Tris、pH 7.4および0.1％ アスコルビン酸) および試験化合物 (1×10-10〜1×10-4M) を含有するアッセイウェルに6μgの膜を加えた。100μM ミアンセリンの存在下で非特異的結合を測定した。37℃で30分間のインキュベーションの後、Brandel細胞収集装置を使用して、1％ ウシ血清アルブミンに前浸漬されたGF-C および GF-Bフィルターの組合せで該アッセイ混合物を濾過し、氷冷Tris-HClバッファー (50mM)を使用して3回洗浄した。該フィルター上に残留した放射能を液体シンチレーション計数により測定した。各試験化合物について、[3H]メスレルギンの結合を50％阻害する濃度を、曲線フィッティングソフトウェア (Prism)を使用して求めた。ついで、飽和結合研究から求めたKd値（平衡状態の受容体結合部位の50％を占拠するのに要したメスレルギンの濃度）を使用して、以下の式により阻害解離定数（Ki）を計算した。  
【数３】
2005528341.tif 000054
【０２６３】
結果をpKi値として後記表1に示す。  
【表１】
2005528341.tif 000055
【０２６４】
ヒト5-HT2B受容体組織に基づく機能アッセイ
ヒト組織内の5-HT2B受容体における試験化合物のアフィニティーを測定するために、ヒト結腸平滑筋を使用するin vitro機能アッセイを行った。
【０２６５】
ヒト結腸の切片をその縦軸に沿って切り開いた。該切片を平らに固定し、鋭い解剖鋏を使用して、粘膜を注意深く除去した。粘膜を除去したら、該切片を裏返しにして3つの結腸ヒモ（間膜ヒモ（taenia mesencolica）、大網ヒモおよび自由ヒモ）と、それらの間に位置する筋帯（muscle band）とを露出させた。ついで縦方向の筋肉細片（幅2mm、長さ20mm）を結腸ヒモ間の組織から切断し、酸素化（95％ O2/5％ CO2）クレブス液を含有する器官チャンバー内のステンレス鋼の留め金の間につり下げた。該クレブス液の組成は以下のとおりであった：NaCl (118.2mM)、KCl (4.69mM)、MgSO4.7H2O (1.18mM)、KH2PO4 (1.19mM)、グルコース (11.1mM)、NaHCO3 (25.0mM)、CaCl2.6H2O (2.5mM)。
【０２６６】
組織を、10mNと同等の負荷をかけて配置し、少なくとも60分間、平衡化させた。MacLabインターフェースを介してApple Macintoshコンピューターに接続した等尺性変換器を使用して、応答を記録した。60分後、並列白金線電極およびMultistim D330パルス刺激装置を使用してヒト結腸の縦方向筋肉切片を電気的に刺激した（最大以下の電圧および周波数；連続刺激の間隔は60秒）。電気刺激に際して、ヒト結腸縦方向平滑筋の細片は迅速な収縮を伴って応答した。電気刺激に対する応答が安定化した後（刺激された応答がせいぜい10％しか違わなくなった後）、試験化合物の非存在下または存在下（1×10-7〜1×10-5M、30分間インキュベート）、該細片を漸増濃度の5-HT（1×10-9〜1×10-5M）にさらした。該化合物のアフィニティーを求めるために、試験化合物の非存在下および存在下で半最大効果を得るのに要する5-HTの濃度（EC50）を計算した。アンタゴニストアフィニティーは、アンタゴニストの存在下の5-HTのEC50をアンタゴニストの非存在下のEC50で割り算して濃度比（CR）を得ることにより求めた。
【０２６７】
結果を以下の表2にpKB値として示す。このpKB値は以下のとおりに算出した。  
【数４】
2005528341.tif 000056
【０２６８】
このアプローチは、Kenakin, T.P. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction. Raven Press, New York, 2nd Editionに記載のアプローチに従うものである。
【表２】
2005528341.tif 000057
【０２６９】
ヒトクローン化5-HT2B細胞に基づく機能アッセイ
次に、ヒトクローン化5-HT2B受容体を使用する、該受容体を遮断する化合物の能力を測定するためのin vitro機能アッセイを説明する。
【０２７０】
クローン化5-HT2B受容体を発現するCHO.K1細胞を、400μg/mlのG418、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、2.5μg/ml フンジゾンを含有するUltra-CHO培地内に95/5％ O2/CO2、37℃で維持した。細胞を播く際には、1％ ウシ胎仔血清で更に補足されたUltra-CHO培地を使用し、5時間後に除去した。細胞を、Costar 96ウェル白色・透明底プレート内で50,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、95/5％ O2/CO2、37℃で少なくとも24時間インキュベートした後、該アッセイを実施した。
【０２７１】
培地を該ウェルから除去し、200μlの4μM Fluo-4 AMを加え、これをWallace Victor 2Vワークステーションにおいて37℃で30分間インキュベートした。ついでFluo-4 AMを該ウェルから除去し、ついでそれを200μlのバッファー（カルシウム/マグネシウム/フェノールレッドを含有しないHBSS, 20mM HEPES, 1mM Ca2+, 1mM Mg2+, 2.5mM プロベネシド, pH 〜7.4）で洗浄し、180μlのバッファーまたは試験化合物を該ウェルに加え、30分間インキュベートした。535nmでの10個の0.1秒ベースライン値およびそれらに続く150個の値を得た後、Victor 2V注入器を使用して20μlの5-HTを注入した。
【０２７２】
すべての試験化合物は、10mMで100％ DMSO中でアリコート化し、50％ DMSOで1mMに希釈し、後の希釈は、バッファーを使用して行った。5-HTの希釈にもバッファーを使用した。データは、Microsoft ExcelおよびGraphPad Prismを使用して解析し、後者は、各化合物のS字形用量反応曲線を得るために使用した。5-HTの応答を50％阻害する化合物濃度を得（IC50 - M）、結果をpIC50として表3に示す。pIC50は測定IC50値の（底10の場合の）負のlogである。
【表３】
2005528341.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月21日(2004.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状の治療のための医薬の製造における式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用：
【化１】
2005528341.tif 000066
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、少なくとも2つの融合された環を有する所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれる］。
【請求項２】
R1およびR4のうちの一方が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項1記載の使用。
【請求項３】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項1または請求項2記載の使用。
【請求項４】
R1およびR4のうちのもう一方が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
【請求項５】
C9-14アリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項６】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項７】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
【請求項８】
R1がC9-14アリール基である、請求項1〜7のいずれか1項記載の使用。
【請求項９】
5-HT2B受容体の拮抗作用により軽減される症状が消化管の障害である、請求項1〜8のいずれか1項記載の使用。
【請求項１０】
治療方法において使用するための式Iの化合物またはその医薬上許容される塩：
【化２】
2005528341.tif 000067
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、少なくとも2つの融合された環を有する所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれる］。
【請求項１１】
R1およびR4のうちの一方が、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R1およびR4のうちのもう一方が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項10または11記載の化合物。
【請求項１３】
C9-14アリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項10〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項10〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項10〜14のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
R1がC9-14アリール基である、請求項10〜15のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項10〜16のいずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
式Iの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態：
【化３】
2005528341.tif 000068
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、少なくとも2つの融合された環を有する所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である；
R2およびR3は、独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれる；
ただし、R4がナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルである場合には、R1およびR2は水素であり、R3は水素または
【化４】
2005528341.tif 000069
ではない］。
【請求項１９】
R1およびR4のうちの一方が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項18または請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
C9-14カルボアリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項18〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２２】
C9-14カルボアリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項18〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２３】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項18〜22のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２４】
R1がC9-14カルボアリール基である、請求項18〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
式Iの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態：
【化５】
2005528341.tif 000070
［式中、
R1およびR4のうちの一方は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1およびR4のうちのもう一方は、少なくとも2つの融合された環を有する所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、独立して、H、R、およびR'（ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれる]。
【請求項２６】
R1およびR4のうちの一方が、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R1およびR4のうちのもう一方が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項25または26記載の化合物。
【請求項２８】
C9-14アリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項25〜27のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２９】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項25〜27のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３０】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項25〜29のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３１】
R1がC9-14アリール基である、請求項25〜30のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３２】
治療方法において使用するための式Iの化合物またはその医薬上許容される塩：
【化６】
2005528341.tif 000071
［式中、
R4は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1は、少なくとも2つの融合された環を有する所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である；
R2およびR3は、独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれる]。
【請求項３３】
R4が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項32または請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
R1が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項32〜34のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３６】
C9-14カルボアリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項32〜35のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３７】
C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項32〜35のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３８】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項32〜37のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３９】
請求項32〜38のいずれか1項記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体または希釈剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項４０】
式Iの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態：
【化７】
2005528341.tif 000072
［式中、
R4は、H、ならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1は、少なくとも2つの融合された環を有する所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である；
R2およびR3は、独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNR5R6（ここで、nは1〜4であり、R5およびR6は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれる]。
【請求項４１】
R4が、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選ばれる、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
R2およびR3が、独立して、H、RおよびR'から選ばれる、請求項40または請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
C9-14カルボアリール基の、所望により存在していてもよい置換基が、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルから選ばれる、請求項40〜42のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４４】
C9-14カルボアリール基がオキソ置換基を含有しない、請求項40〜42のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４５】
R1、R2、R3およびR4の、所望により存在していてもよい置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノおよびアミドから選ばれる、請求項40〜44のいずれか1項記載の化合物。
【国際調査報告】
2005528341.tif 000073
2005528341.tif 000074
2005528341.tif 000075
2005528341.tif 000076