(57)【要約】本発明は、活性物質の遅延放出を有し、特別な圧縮法によって得られ得る薬学的組成物に関し、これにより、有機溶媒および水を必要としない。この薬学的組成物は、好ましくは、個々の活性物質コンパートメントの形態で存在するか、または、水性媒体と接触した場合に、この型のコンパートメントに崩壊する。圧縮に用いるローラーの特定の圧縮力を選択し、そして、ローラーの特定の温度を調節することによって、持続性薬物放出を有する複数の単位投薬形態の薬学的組成物が得られ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続性の薬物放出の薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、ここで：
（ａ）薬物と持続性の薬物放出に作用するポリマーとを含む混合物を提供する工程、
（ｂ）４０℃より高い温度を有し、１５ｋＮ／ｃｍより大きく４０ｋＮ／ｃｍまでの範囲のローラー幅の力を該混合物に及ぼす２つのローラーの間に該混合物を通過させることによって圧縮する工程、
（ｃ）該圧縮された混合物を所望の粒子サイズまで減少させる工程、および
（ｄ）必要に応じて、該圧縮され減少された混合物をさらに処理する工程
とを包含する、プロセス。
【請求項２】
前記ローラーが１００℃までの温度を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ローラーが７０〜９０℃の範囲の温度を有する、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ローラーが、１８〜２３ｋＮ／ｃｍの範囲のローラー幅の力を前記混合物に及ぼす、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記混合物が５〜９０重量％の薬物を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記混合物が２〜５０重量％のポリマーを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセスであって、前記薬物が、以下：
αアドレナリン作動薬またはβアドレナリン作動薬、
α抗アドレナリン薬またはβ抗アドレナリン薬、
鎮痛薬、
抗リウマチ薬、
抗関節炎薬、
抗コリン作用薬、
抗痙攣薬、
抗鬱薬、
抗パーキンソン剤、
抗精神病薬、
抗不安薬、
ドパミンレセプターアゴニスト、
抗片頭痛剤、
神経遮断薬、
神経保護薬、
非ステロイド性抗リウマチ薬、
向神経薬、
鎮痛薬および催眠薬
の群のうちの１つから選択される、プロセス。
【請求項８】
前記薬物が、抗痙攣薬、抗欝薬、抗パーキンソン剤、抗精神病薬、抗不安薬またはドパミンレセプターアゴニストである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記薬物がオキシカルバゼピン、バルプロ酸もしくはその塩、スルチアム、カルバマゼピン、ラモトリジンまたはレベチラセタムである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記ポリマーがアクリル酸ポリマーもしくはアクリル酸コポリマーまたはこれらの塩である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記工程（ａ）における混合物が、着色料、流量調節剤、潤滑剤、乾燥結合剤、崩壊剤および安定剤の群からの少なくとも１つの物質を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記工程（ｃ）における混合物が、５０〜１０００μｍの粒子サイズまで減少される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記工程（ｄ）において、前記混合物が分類される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記工程（ｄ）において、前記混合物がカプセルまたはポーチに詰められる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記工程（ｄ）において、前記混合物が、必要に応じて、顆粒化の前後に錠剤に処理される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセスによって得られ得る薬学的組成物。
【請求項１７】
カプセル、ポーチ、針、錠剤またはミニ錠剤の形態で存在する、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の薬学的組成物であって、
（ｉ）薬物を含有し、空間におけるあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の２５重量％より多い粒子を含むか、または
（ｉｉ）水性媒体との接触に際して、薬物を含有し、空間におけるあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の２５重量％より多い粒子へと崩壊させる、
薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（持続性薬物放出を有する薬学的組成物）
本発明は、持続性薬物放出を有する薬学的組成物およびその調製のためのプロセスに関し、この組成物は、特に複数単位投薬形態の形態で存在する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分の持続性放出を有する薬学的組成物の開発において、種々の利点のために、いわゆる複数単位投薬形態（ＭＵＤ）が単一単位投薬形態（ＳＵＤ）よりも好ましい。複数単位投薬形態は、複数の機能的な薬物コンパートメントの形態ですでに存在しているか、または、摂取後にこのような機能的な薬物コンパートメントに分解されるかのいずれかの組成物で経口投与されるものの代表である。従って、複数単位投薬形態は、生物薬学的な局面から最適な治療を可能にする。例えば、複数単位投薬形態からの活性成分の放出は、患者の胃の充填レベルに大いに依存しており、活性成分の本当に均質な放出が、別の患者でさえも達成される。最終的に、いわゆる「用量ダンピング」の徴候が避けられる（例えば、Ｊ．Ｂｕｔｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８、１２２〜１３８頁）。「用量ダンピング」とは、実際に持続性かつ制御された様式の薬物を放出することが意図される薬物用量の全てまたは大部分の制御されていない急速な放出を意味する。
【０００３】
複数単位投薬形態の薬物コンパートメントは、理想的には、空間のあらゆる方向で最大２ｍｍの寸法である。このオーダーの振幅のコンパートメントのみが、摂取された食物の型および量により及ぼされる非常に小さい影響のみを伴う、所望の最適なインビボ放出パターンを達成する。
【０００４】
複数単位投薬形態は、例えば、顆粒、および空間のあらゆる方向で特に最大２ｍｍの粒子サイズのミニ錠剤であり得、また、摂取後に薬物を含有する粒子に分解され、空間のあらゆる方向に特に最大２ｍｍの寸法である錠剤であり得る。
【０００５】
持続性の様式で薬物を放出する複数単位投薬形態は、通常、造粒、ミニ錠剤化もしくはマイクロ錠剤化または湿式造粒法により調製される。薬物は、持続性放出マトリクス中に存在するか、または、薬物コンパートメントが持続性放出フィルムで提供される。しかし、溶剤（例えば、有機溶剤および水）が、全てのこれらの工程に必要である。しかし、有機溶剤は、生態学的にそして毒物学的に容認できない。水の使用はまた、完成した投薬形態が所望の安定性を有さないことを意味し、この理由のために、概して、コストのかかる不経済な乾燥工程が必要となる。また、水の使用は、調製の間にすでに安定性の問題を生じ得る。
【０００６】
溶剤を用いない顆粒の調製のための公知のプロセスは、強制圧縮（コンパクションとも呼ばれる）であり、圧縮された固体の粉砕が後に続く。この変形（乾式造粒とも呼ばれる）の目的は、概して、用いられる粉末状の物質の流動性を改善し、相対的な密度を高めることである。薬物は、２つのローラーの間で、単独または賦形剤と共に圧縮され、より線（ｓｔｒａｎｄ）（リボンとも呼ばれる）を生じ得る。このより線は、次いで、さらに、造粒された物質に粉砕され、この物質は、用いられた粉末混合物と比べて明らかに改善された流動性を有する。
【０００７】
ブリケッティングは、造粒された物質の乾式調製のためのさらなる可能性を表す。このプロセスの間、活性成分は、単独または賦形剤と共に大きなブリケットに錠剤化され、これは、次いで、さらに所望のサイズに粉砕される。
【０００８】
全てのこれらの乾式造粒プロセスの目的は、例えば、その後の錠剤化の間に、これらの流動特性を改善し、または、圧縮率を改善するために、用いられる物質を圧縮することである。
【０００９】
ＷＯ  ００／０８０９２において、２つのローラー間での圧縮によるポリアクリル酸顆粒の調製が記載されている。調製された顆粒状物質は、次いで、薬物としてテオフィリン、および、さらなる錠剤化賦形剤とともに混合されて、活性成分の持続性の放出を有する錠剤に圧縮される。
【００１０】
さらに、ポリマーマトリクス中に高テオフィリン含量を有するマイクロ錠剤が、Ｈ．Ｒｅｙら（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２６，２１−２６（２０００））によって調製された。このマイクロ錠剤は、活性成分の持続性放出を示し、そして、錠剤圧縮で顆粒から調製された。錠剤化の間に用いられた圧縮圧が活性成分の放出挙動がどんなものであれ、影響を及ぼさないこともまた証明された。
【００１１】
Ｐａｕｌ．Ｊ．Ｓｃｈｅｓｋｅｙらは、Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．１１／１１，１８−３５（１９９９）に、ローラーを用いる、テオフィリンとヒドロキシメチルセルロースの混合物の圧縮を記載する。圧縮の間、ローラーの温度は、循環冷却水の補助により２２℃に保たれた。著者らは、圧縮プロセスの種々のパラメーターの影響を試験し、用いられた圧縮圧が、圧縮錠剤からの薬物の放出挙動に極わずかな影響しか及ぼさないことを見出した。
【００１２】
同様の結果が、薬物としてナイアシンアミド、および、メチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロースを有する持続性放出錠剤を試験する際に、Ｐａｕｌ．Ｊ．Ｓｃｈｅｓｋｅｙら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８，１３２−１５０（１９９４））によって達成された。錠剤を調製するために用いられた顆粒は、異なる圧力のローラーを用いる圧縮によって調製された。よりよい流動挙動が達成され得たが、用いられたローラーの圧力と活性成分の放出速度との間には関係が見出されなかった。
【００１３】
さらに、活性成分の持続性放出を有するテオフィリン処方物の乾式造粒の間のプロセスパラメーターが、実験室規模から工業規模にこれらを移す目的で、Ｐ．Ｓｃｈｅｓｋｅｙら（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２４，３０−５２（２０００））によって試験された。２．８、３．１および３．４ｔ／インチのローラー幅の糸尺単位あたりの圧縮力が用いられ、これは、ＳＩ単位では、それぞれ、１０．８ｋＮ／ｃｍ、１２．０ｋＮ／ｃｍおよび１３．２ｋＮ／ｃｍに相当する。
【００１４】
全ての上記の刊行物は、圧縮プロセスの間にローラーにより及ぼされる力は、持続性放出の投薬形態の放出プロフィールに、極わずかな影響しか及ぼさないか、または全く影響を及ぼさないことを示す。あらゆる場合において、圧縮が、制御された放出は達成するためではなく、物理的な固体パラメーターに影響を及ぼすために用いられた。
【００１５】
せいぜい、低持続性のヒドロキシメチルセルロースおよびアセトアミノフェンの混合物のローラー圧縮の場合において、圧縮圧が増す場合、アセトアミノフェンの放出速度が実際に増加したことが見出された（例えば、Ｙ．Ｋａｗａｓｈｉｍａら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、４１、１８２７−１８３１（１９９３））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、持続性の薬物放出を有する薬学的組成物、および、その調製のためのプロセスについての必要性が存在し、このプロセスにおいて、造粒は、有機溶剤または水の補助を伴わずに行われ、特に、持続性放出ポリマーの極少量であるにも関わらず、優秀な持続性放出効果を有する複数単位投薬形態の形態での組成物の調製を可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
この目的は、添付の特許請求の範囲の請求項１〜１５のうちの１項に記載のプロセス、および請求項１６〜１９に記載の薬学的組成物によって達成される。
【００１８】
驚くべきことに、圧縮に用いるローラーの特定の圧縮力を選択し、そして、ローラーの特定の温度を調節することによって、持続性の薬物放出を有する複数の単位投薬形態のまさにその形態で薬学的組成物が得られ得ることが示された。
【００１９】
持続性の薬物放出を有する薬学的組成物の調製のための本発明に従うプロセスは、以下によって特徴付けられる：
（ａ）薬物と持続性の薬物放出に作用するポリマーとを含む混合物が提供される工程、
（ｂ）４０℃より高い温度を有し、１５ｋＮ／ｃｍより大きく４０ｋＮ／ｃｍまでの範囲のローラー幅の力をこの混合物に及ぼす２つのローラーの間に混合物を通過させることによって、混合物が圧縮される工程、
（ｃ）圧縮された混合物が所望の粒子サイズまで減少される工程、および
（ｄ）必要に応じて、圧縮され減少された混合物がさらに処理される工程。
【００２０】
工程（ａ）において、薬物とポリマーの混合物が、持続性の薬物放出に作用するポリマーと共に提供される。薬物として、全範囲の物質が考えられ得、特に、薬物は、以下の群のうちの１つから選択される：
αアドレナリン作動薬またはβアドレナリン作動薬、
α抗アドレナリン薬またはβ抗アドレナリン薬、
鎮痛薬、
抗リウマチ薬、
抗関節炎薬、
抗コリン作動薬、
抗痙攣薬、
抗鬱薬、
抗パーキンソン剤、
抗精神病薬、
抗不安薬、
ドパミンレセプターアゴニスト、
抗偏頭痛剤、
神経遮断薬、
神経保護薬、
向神経薬、
非ステロイド性抗リウマチ薬、
鎮痛薬および催眠薬
活性成分の上記の群の好ましい代表例としては、以下がある：
抗痙攣薬としては特に：
１０−ヒドロキシカルバマゼピン
３−メチル−５−フェニルヒダントイン
４−アミノ−３−ヒドロキシブチル酸
５−メチル−５−（３−フェナントリル）ヒダントイン
アセタゾラミド
アセチルフェネツリド（ａｃｅｔｙｌ  ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）
アルブトイン
アロキシドン
アミノグルテチミド
アミノペンタミド
アトロラクタミド
ベクレミド（ｂｅｃｌｅｍｉｄｅ）
ベンゾジアゼピン
臭素および臭化物
ブラメート（ｂｕｒａｍａｔｅ）
カルバマゼピン
クロバザム
クロメチアゾール
クロナゼパム
デシメミド（ｄｅｃｉｍｅｍｉｄｅ）
ジランチン
ジメタジオン
ジフェニラン
ジフェニルヒダントイン
ドキセニトイン（ｄｏｘｅｎｉｔｏｉｎ）
エテロバーム（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）
エタジオン
エトイン
エトスクシミド
ファモチジン
フェルバメート
フルオレゾン（ｆｌｕｏｒｅｓｏｎｅ）
ホスフェニトイン（ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）
ギャバペンチン
ハコセリド（ｈａｋｏｓｅｒｉｄｅ）
Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンおよびこれら由来の塩、ならびに、これらの複合化合物および混合物
ラモトリジン
レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）
硫酸マグネシウム
メフェニトイン
メフォバルビタール
メタルビタール
メテトイン
メトスクシミド
ナルコバリビタール
ジバルプロックスナトリウム
ニメタゼパム
ニトラゼパム
オキシカルバゼピン
パラメタジオン
フェナセミド
フェネタルビタール（ｐｈｅｎｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）
フェネツリド（ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）
フェノバルビタール
フェンスクシミド
フェニルメチルバルビツール酸
フェニトイン
フェニトインナトリウム
フェテニル酸ナトリウム
プレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）
プリミドン
プロガビド
レボキセチン
レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）
ルフィナミド（ｒｕｆｉｎａｍｉｄｅ）
スクロフェニド（ｓｕｃｌｏｆｅｎｉｄｅ）
スルチアム
タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）
テトラトイン
チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎ）
トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）
トリメタジオン
バルプロ酸ナトリウム
バルプロ酸
バルプロミド
ビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）
ゾニサミド。
【００２１】
抗パーキンソン剤については、特に：
アマンタジン
ベンゼラジド
ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）
ビペリデン
ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）
カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）
カルビドパ
デプレニル
デキセチミド（ｄｅｘｅｔｉｍｉｄｅ）
ジエタジン
ドロキシドパ
エンタカポネ（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）
エトプロパジン
エチルベンズヒドラミン
ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）
レボドパ
メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）
モフェギリン（ｍｏｆｅｇｉｌｉｎｅ）
ピロフェプチン
プラミペキソール
プリジノール
プロジピン
ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）
セレギリン
タリペキソール
テルグリド
チアプリド
チグロイジン（ｔｉｇｌｏｉｄｉｎｅ）
トルカポネ（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）
塩酸トリヘキシフェニジル。
【００２２】
抗精神病薬、神経遮断薬およびについては特に：
アセトフェナジン
アリザプリド
アマンタジン
アミスルプリド
アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）
ベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）
ベンペリドール
ベンセラジド
ベンズキナミド
ビエタナウチン
ビペリデン
ブロモクリプチン
ブロムペリドール
ブジピン
ブラメート
ブタペラジン
ブチロフェノン
カベルゴリン
カルビドパ
カルビプロミン（ｃａｒｂｉｐｒｏｍｉｎ）
カルフェナジン
カルピプラミン
クロルプロエタジン
クロルプロマジン
クロルプロチキセン
クロカプラミン
クロマクラン
クロペンチキソール
クロスピラジン（ｃｌｏｓｐｉｒａｚｉｎｅ）
クロチアピン（ｃｌｏｔｈｉａｐｉｎｅ）
クロザピン
シアメマジン
デキセチミド
ジエタジン
ジキシラジン
ドロペリドール
エタカポネ
エトプロパジン
エチルベンズヒドラミン
フルアニゾン
フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｉｘｏｌｅ）
フルフェナジン
フルスピリレン
ハロペリドール
イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅｓ）
イミクロパジン（ｉｍｉｃｌｏｐａｚｉｎｅ）
ラザベミド
レボドパ
リスリド
メルペロン（ｍｅｌｐｅｒｏｎｅ）
メマンチン
メパジン
メソリダジン
メトキシプロマジン
メトフェナゼート（ｍｅｔｏｆｅｎａｚａｔｅ）
モフェギリン
モリンドン
モペロン
モサプラミン
ネモナプリド
オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）
オピプラモール
オキサフルマジン（ｏｘａｆｌｕｍａｚｉｎｅ）
ペンフルリドール
ペラジン
ペルゴリド
ペリシアジン
ペリメタジン（ｐｅｒｉｍｅｔｈａｚｉｎｅ）
ペルフェナジン
フェノチアジン
ピモジド
ピパンペロン
ピペラセタジン（ｐｉｐｅｒａｃｅｔａｚｉｎｅ）
ピロヘプチン
プラミペキソール
プリジノール
ピロクロルペラジン
プロジピン（ｐｒｏｄｉｐｉｎｅ）
プロマジン
プロチペンジル（ｐｒｏｔｈｉｐｅｎｄｙｌ）
ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）
レモキシプリド（ｒｅｍｏｘｉｐｒｉｄｅ）
レチガビン（ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ）
リスペリドン
ロピニロール
ロチゲンチン（ｒｏｔｉｇｅｎｔｉｎ）
セレギリン
セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）
スピペロン
スルホリダジン（ｓｕｌｆｏｒｉｄａｚｉｎｅ）
スルプリド（ｓｕｌｐｒｉｄｅ）
スルトプリド
タリペキソール
テルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）
テトラベナジン
チオプロパゼート
チオプロペラジン
チオリダジン
チオチキセン
チオキサンテン
チミペロン
トルカポネ
トリフルオペラジン
トリフルペリドール
トリフルプロマジン
塩酸トリヘキシフェニジル
ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）
ゾテピン。
【００２３】
ドパミンレセプターアゴニストついては、特に：
ブロモクリプチン
フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）
リスリド
ナクサゴリド（ｎａｘａｇｏｌｉｄｅ）
ペルゴリド。
【００２４】
神経保護薬については、特に：
βアラニン誘導体
ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）
キサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）。
【００２５】
薬物の組み合わせがまた使用され得る。薬物が、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗パーキンソン剤、抗精神病薬、抗不安薬またはドパミンレセプターアゴニストであることが特に好ましい。
【００２６】
オキシカルバゼピン、バルプロ酸もしくはその塩、スルチアム、カルバマゼピン、ラモトリジンまたはレベチラセタムが特に好ましい。
【００２７】
薬学的組成物中の活性成分の持続性放出のために従来用いられているポリマーが、ポリマーとして考えられるようになった。第一に、ここで名付けられたアクリル酸もしくはアクリル酸誘導体、または、メタクリル酸およびメタクリル酸誘導体のポリマーもしくはコポリマー、セルロースポリマー、ワックスもしくは脂肪が存在し得る。さらに適した物質は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＰ誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ誘導体、デンプン、デンプン誘導体、ポリビニルクロリド、ポリエチレン、酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、セルロース（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣ誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、エチレン−酢酸ビニルコポリマーまたは酢酸ポリビニル−クロトン酸コポリマー）である。
【００２８】
アクリル酸ポリマーもしくはメタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマーもしくはメタクリル酸コポリマー、またはこれらの塩が、特に好ましくポリマーとして用いられる。異なる物質の混合物がまたポリマーとして用いられ得る。
【００２９】
さらに、着色料、流量調節剤、滑沢剤、乾燥結合剤、崩壊剤および安定剤の群からの賦形剤がまた、薬物およびポリマーに添加され得る。
【００３０】
従来のミキサーまたはミルが、混合物を調製するのに用いられる。
【００３１】
混合物が５〜９０重量％（特に、７０〜８５重量％）の薬物を含むことが好ましい。混合物中のポリマーの含量は、好ましくは、２〜５０重量％のポリマーであり、特に、５〜３０重量％のポリマーである。
【００３２】
次いで、混合物は、工程（ｂ）で圧縮される。このプロセスは、特に、混合物が適切な運搬手段（例えば、ウァームコンベヤ）によって、反対方向に回転している２つのローラーに移され、これらの２つのローラーの間を通過させられるプロセスである。このローラーは、４０℃より高い温度を有し、その目的のために、通常、サーモスタット装置を備えている。ローラーの温度が１００℃を超えないことが好ましい。ローラーの温度は、特に好ましくは、７０〜９０℃の範囲である。
【００３３】
ローラーが、１５ｋＮ／ｃｍから４０ｋＮ／ｃｍまでの範囲のローラー幅の力を混合物に及ぼすことがまた重要である。この力は、概して、ワイヤ抵抗歪みゲージを用いて架構の変形を測定することによってか、または、油圧領域の圧力を測定することによって、そしてまた、ローラー間に設置された力測定ヘッドを用いて測定装置を校正することによって、設定される。次いで、この力は、ＳＰＣを介して制御される。この関係において、ローラー幅は、ローラー端間の直接接続ラインの長さを意味する。この定義を本発明によって用いることで、例えば、ローラーが平らでない表面を有する場合において生じ得るような、ローラー幅を決定する際の問題が存在しない。
【００３４】
ローラーは、特に好ましくは、１８〜２３ｋＮ／ｃｍの範囲のローラー幅の力を混合物に及ぼすことが示された。
【００３５】
圧縮される混合物に及ぼす力を本発明に従う範囲に調節し、必要とされる温度までローラーを加熱することを可能にする、特注のローラー圧縮機が、本発明に従うプロセスに適している。例えば、３−Ｗ−Ｐｏｌｙｇｒａｎ機器（Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｐｒｏｃｅｓｓｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｊｏｎａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ製）が適している。
【００３６】
２つのローラーによる混合物の圧縮の結果、混合物は通常、リボンとも呼ばれるより線の形態に見える。
【００３７】
工程（ｃ）において、圧縮された混合物は、所望の粒子サイズ（空間のあらゆる方向で５０〜１０００μｍの粒子サイズが好ましい）まで減らされる。所望の粒子サイズまで減らす工程は、慣習的な手段（例えば、篩いがけ、製粉、または破砕）により行われる。
【００３８】
圧縮、減少された混合物は、この工程の後、既に、複数単位投薬形態（すなわち、機能的な薬物コンパートメントからなる造粒された物質）を表す。
【００３９】
工程（ｄ）において、圧縮され、減少された混合物は、次いで、必要に応じて、さらに処理される。混合物は通常、まず、この目的のために分類され、これは、例えば、振動ふるいの補助により実施され得る。
【００４０】
分類圧縮された物質は、次いで、例えば、カプセルまたはミニパック（すなわち、小さなポーチ（小袋））に詰められ得る。
【００４１】
同様に、分類圧縮された物質は、慣習的な賦形剤と共に錠剤に直接圧縮されることも可能である。
【００４２】
同様に、分類圧縮された物質が、湿式造粒に供され、得られた造粒物質が錠剤に圧縮されることもまた可能である。
【００４３】
得られた錠剤は、水性媒体に接触した際に、空間のあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の粒子に分解され、分類圧縮された物質とちょうど同じような複数単位投薬形態を表すという、有利な特性を有する。
【００４４】
本発明に従って、（ａ）薬物を含有し、空間におけるあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の２５重量％より多くの粒子を含むか、または、（ｂ）水性媒体の存在下で崩壊して、薬物を含有し、空間におけるあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の２５重量％より多い程度の粒子を形成する、複数単位投薬形態が好ましい。
【００４５】
このような小さな粒子の利点は、巨大な投薬形態（例えば、従来の錠剤）とは異なり、幽門の妨害を通過し得ることである。
【００４６】
本発明に従って錠剤を調製する場合、慣習的な添加剤（例えば、滑沢剤、着色料、流動調節剤、崩壊剤、可塑剤、抗付着剤または結合剤）がまた、圧縮された物質に添加され得る。ここで、特に好ましいのは、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ  Ｒ  ９７２、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびクエン酸トリエチルである。
【００４７】
圧縮、減少された混合物の造粒の間、ポリマーで前処理されることによって、活性成分が保護される場合、水性造粒もまた行われ得る。最後に、完成した薬学的組成物はまた、なお、急速に崩壊するフィルムと共に提供され得る。
【００４８】
圧縮、減少された混合物の試験は、ポリマーが干渉性マトリクスを生じ、これが薬物の持続性放出をもたらす、粒子を明らかにする。ＳＥＭ写真は、次第に、均質な構造を有する粒子を示し、開始物質の粒子は、もはや認識されないことを示す。工程（ｂ）において行われた混合物の高度な圧縮、および、ローラーを介して導入された温度の短期間の上昇の結果として、ポリマーが液体凝集状態になることなく、薬物粒子の周りのポリマーの流れを生じると考えられる。
【００４９】
とにかく、当該分野の技術水準に従って、用いられる圧縮は、単に、圧縮された物質の流動性を改善し、濃度を上昇するのに役立つだけであるが、有機溶剤および水を用いなくとも、本発明に従うプロセスにより、薬学的組成物が得られ、この薬物は、持続性の様式で薬学的組成物から放出される。
【００５０】
本発明に従って得られた組成物が、８時間までの時間にわたって薬物を放出したことが示された。しかし、従来の様式で得られた急速放出を有する組成物は、同じ条件下で試験して、１時間以内ですでに薬物を放出した。
【００５１】
最後に、従って、本発明はまた、本発明に従うプロセスにより得られ得る薬学的組成物に関する。
【００５２】
本発明に従う組成物は、好ましくは、カプセル、ポーチ、針、錠剤またはミニ錠剤の形態で存在する。
【００５３】
特に好ましいのは、（ｉ）薬物を含有し、空間におけるあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の２５重量％より多い粒子を含むか、または、（ｉｉ）水性媒体との接触に際して、薬物を含有し、空間におけるあらゆる方向で２ｍｍ未満の寸法の２５重量％より多い粒子に崩壊させる、薬学的組成物である。
【００５４】
同じ薬物の別に圧縮された物質の混合物もまた、この様式で、薬物に対して特定の放出プロフィールを有する本発明に従う組成物に到達するために用いられ得る。
【００５５】
本発明は以下のより詳細な使用実施例に説明される。
【実施例】
【００５６】
（実施例１：持続性放出の圧縮した物質）
（処方）
オキシカルバゼピン                                                ３０  ｋｇ
メタクリル酸アンモニウムコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ）    ９  ｋｇ
オキシカルバゼピンを、高剪断ミキサー（Ｄｉｏｓｎａ  Ｐ  １００）で５分間、メタクリル酸アンモニウムコポリマーと混合する。次いで、混合物を、３−Ｗ−Ｐｏｌｙｇｒａｎという名の圧縮機（Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍａｓｃｈｉｎｅｎ＋Ｐｒｏｃｅｓｓｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｊｏｎａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて圧縮した（ローラー幅＝１０ｃｍ、ローラー速度＝７ｒｐｍ）。１５ｋＮ／ｃｍより大きく４０ｋＮ／ｃｍまでのローラー幅の力を有し、サーモスタットで制御され、ローラーは８０℃まで加熱した。得られたリボンを強制篩い（１ｍｍ篩い盆）によって粉砕し、得られた圧縮物質を振動篩い（０．２５篩い盆を備えるＥｎｇｅｌｍａｎｎ篩いチャネル）を用いて分類した。分類した圧縮物質を、次いで、カプセル充填機器でサイズ３、２、１および０の硬ゼラチンカプセルに詰めた。単一用量あたり１５０〜３００ｍｇの薬物の投薬単位を得た。
【００５７】
分類した圧縮物質をまた、バギング機器で小さなポーチ（ミニパックまたは小袋とも呼ばれる）に詰めた。これにより、単一用量あたり５０〜２４００ｍｇの投薬単位を得た。
【００５８】
（実施例２：持続性放出の造粒した物質）
（処方）
オキシカルバゼピン                                                ３０  ｋｇ
メタクリル酸アンモニウムコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ）    ９  ｋｇ
（第１部）
水中３０％  メタクリル酸アンモニウムコポリマー分散剤            ２．５  ｋｇ
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ）
メタクリル酸アンモニウムコポリマー                              ２．５  ｋｇ
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ）（第２部）
滑石粉                                                          ０．９  ｋｇ
クエン酸トリエチル                                              ０．２  ｋｇ
オキシカルバゼピンを、まず、高剪断ミキサーで５分間、第１部のメタクリル酸アンモニウムコポリマーと混合した。この混合物を、次いで、ローラーが８０℃まで加熱された後に、２０ｋＮ／ｃｍのローラー幅の圧縮機で圧縮した。得られたリボンを、次いで、強制篩いを用いて粉砕し、得られた圧縮物質を、振動篩いを用いて分類した。分類された圧縮物質を、次いで、流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ  ＷＳＧ  ６０）中で、第２部のメタクリル酸アンモニウムコポリマーと混合し、水性メタクリル酸アンモニウムコポリマー分散剤の補助（クエン酸トリエチルおよび滑石粉の添加を伴う）により造粒した。
【００５９】
得られた造粒物質を、カプセル充填機器でサイズ３、２、１および０の硬ゼラチンカプセルに詰めた。これにより単一用量あたり１５０〜３００ｍｇの活性成分の投薬単位を得た。
【００６０】
分類した圧縮物質をさらに、バギング機器でポーチに詰め、これにより、個々の用量あたり５００〜２４００ｍｇの投薬量を得た。
【００６１】
（実施例３：圧縮された物質由来の持続性放出錠剤）
（処方）
オキシカルバゼピン                                                ３０  ｋｇ
メタクリル酸アンモニウムコポリマー                                  ９  ｋｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム                              ０．２  ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ０．５  ｋｇ
微結晶セルロース                                              １０．３  ｋｇ
オキシカルバゼピンを、高剪断ミキサーで５分間、メタクリル酸アンモニウムコポリマーと混合した。次いで、ローラーが８０℃まで加熱された後に、得られた混合物を２０ｋＮ／ｃｍのローラー圧縮機で圧縮した。得られたリボンを、強制篩いを用いて粉砕し、得られた圧縮物質を、振動篩いを用いて分類した。次いで、圧縮された混合物を、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースと混合し、錠剤に詰め、１５０ｍｇと６００ｍｇとの間の投薬量単位を得た。
【００６２】
（実施例４：造粒した物質由来の持続性放出錠剤）
（処方）
オキシカルバゼピン                                                ３０  ｋｇ
メタクリル酸アンモニウムコポリマー（第１部）                        ９  ｋｇ
３０％  メタクリル酸アンモニウムコポリマー分散剤                ２．５  ｋｇ
メタクリル酸アンモニウムコポリマー（第２部）                    ２．５  ｋｇ
滑石粉                                                          ０．９  ｋｇ
クエン酸トリエチル                                              ０．２  ｋｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム                              ０．２  ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ０．５  ｋｇ
微結晶セルロース                                                ５．８  ｋｇ
オキシカルバゼピンを、高剪断ミキサーで５分間、第１部のメタクリル酸アンモニウムコポリマーと混合した。次いで、ローラーが８０℃まで加熱された後に、得られた混合物を２０ｋＮ／ｃｍのローラー幅のローラー圧縮機で圧縮した。得られたリボンを、強制篩いを用いて粉砕し、得られた圧縮物質を、振動篩いを用いて分類した。次いで、分類された圧縮物質を、流動層造粒機中で、第２部のメタクリル酸アンモニウムコポリマーと混合し、水性ポリマー分散剤の補助（クエン酸トリエチルおよび滑石の添加を伴う）により造粒した。
【００６３】
次いで、造粒した混合物を、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースと混合し、錠剤に詰め、１５０ｍｇと６００ｍｇとの間の投薬量単位を得た。
【国際調査報告】
2005528428.tif 000002
2005528428.tif 000003
2005528428.tif 000004
2005528428.tif 000005
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2005528428.tif 000007