(57)【要約】  本発明は、ポリ（カルボン酸）、例えばヒアルロン酸、の分解速度をさげるための組成物および方法に関する。本組成物は、少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤、好ましくは有機リン化合物、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）を含む。これらの生物学的適合性組成物は、眼科の分野で特に有用である。眼の手術を実施する方法であって、本発明の組成物を利用するヒアルロン酸材料を使用することを含む方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）約０．３重量％を超える、ポリ（カルボン酸）およびそれらの塩並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のポリマー、
（ｂ）０．０００１〜０．１重量％の量の、少なくとも１個のホスホン酸基を有する少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤、および
（ｃ）水
を含む安定化された溶液。
【請求項２】
前記組成物が、眼科的な適合性を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリ（カルボン酸）が、ヒアルロン酸およびその塩からなる群から選択される、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記溶液が、過酸化水素および過酸化水素の供給源を実質的に含まない、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリ（カルボン酸）の濃度が、少なくとも０．８％である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリ（カルボン酸）の濃度が、少なくとも１％である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記キレート化剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、ヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、アミノトリメチレンホスホネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３記載の組成物。
【請求項８】
前記キレート化剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
約２重量％までの緩衝剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
０．６〜１．２重量％の張性増強剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒアルロン酸が、少なくとも７５０，０００の平均分子量を有する、請求項３記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒアルロン酸が、少なくとも１，２００，０００の平均分子量を有する、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に活性な薬剤が、縮瞳薬、散瞳薬、および麻酔薬からなる群から選択される、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記製薬学的に活性な薬剤が、ピロカルピン、イソピロカルピン、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、塩酸イソピロカルピン、硝酸イソピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、亜硫酸フィゾスチグミン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェート、および塩化アセチルコリンからなる群から選択される縮瞳薬である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
前記縮瞳薬が、ピロカルピンおよびイソピロカルピン系の化合物からなる群から選択される、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に活性な薬剤が、アトロピン、硫酸アトロピン、塩酸アトロピン、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、持続性アトロピン、アトロピンＮ−オキシド、フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、塩酸ヒドロキシアンフェタミン、ヨウ化ヒドロキシアンフェタミン、シクロペントラート、塩酸シクロペントラート、ホマトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、臭化水素酸トロピカミド、および塩酸トロピカミドからなる群から選択される散瞳薬である、請求項１４記載の組成物。
【請求項１８】
前記散瞳薬が、アトロピン系およびフェニレフリン系の化合物からなる群から選択される、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的に活性な薬剤が、リドカイン、プロパラカイン、テトラカイン、フェナカイン、ナエパイン、リドカイン、コカイン、ベトキシカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、カルチカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、エチドカイン、ホルムカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタジン、パレトキシカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、フィロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドカイン、ピロカイン、ロピバカイン、トリルカイン、トリカイン、およびトリメカインからなる群から選択される麻酔薬である、請求項１４記載の組成物。
【請求項２０】
前記麻酔薬が、リドカイン、プロパラカインおよびテトラカインからなる群から選択される、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
ヒアルロン酸組成物を安定化させる方法であって、約１〜１０重量％のヒアルロン酸もしくはそれらの塩またはそれらの混合物、および０．０００１〜０．１重量％の量の少なくとも１種の強力かつ安定なアミノトリ（低級アルキレンホスホン酸）キレート化剤を含む前記ヒアルロン酸組成物を製造する工程を含み、
前記キレート化剤が、遊離触媒金属イオンと錯体形成し、金属イオン錯体を含む組成物を生じ、それによって前記組成物中のヒアルロン酸の分解速度を下げることができる、方法。
【請求項２２】
前記キレート化剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、ヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、アミノトリメチレンホスホネート、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記キレート化剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
眼の手術を実施する際にヒアルロン酸材料を使用することを含む、眼の手術方法において、前記ヒアルロン酸材料として請求項３記載の処方物を使用することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、濃度が０．３％を超えるポリ（カルボン酸）の分解速度を下げるための組成物および方法を提供する。本組成物は、少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤、好ましくは有機リン化合物、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、を含む。これらの生物学的適合性組成物は、眼科の分野で特に有用である。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、広義には、濃度が０．３％を超えるポリ（カルボン酸）またはそれらの塩を安定化させるための組成物および方法に関する。好ましい実施態様では、本発明は、眼科用組成物におけるヒアルロン酸ナトリウムの安定化に関する。
【０００３】
関連技術の説明
ポリ（カルボン酸）およびそれらの塩は、ドライアイ症候群を治療するための点眼薬に有用であることが知られている。例えば、ヒアルロン酸は、この目的のための眼科用液剤または混合物に使用される。市販されているヒアルロン酸ナトリウムの一例は、Fermentechから市販のBS5111である。
【０００４】
典型的には、ポリ（カルボン酸）、例えばヒアルロン酸ナトリウムは、長期間の保存中に分解または変質する。例えば、ヒアルロン酸塩が分解するにつれて、ポリマーの分子量分布が低下する。この成分の分解により、その組成物の効能が、最終的にはその組成物がその意図する用途にもはや十分に有効であるとは思われなくなるまで低下する。そのため、組成物、特にポリ（カルボン酸）を含む緩衝された眼科用組成物には貯蔵寿命の問題がある。したがって、ポリ（カルボン酸）の分解速度を下げ、これらの材料を含む組成物の貯蔵寿命を増加することが求められている。
【０００５】
Martinらの米国特許第５，５７６，０２８号は、過酸化水素の分解速度を低下させる方法を開示している。これらの組成物は、少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤、好ましくは有機リン化合物、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）を含む。これらの生物学的適合性組成物は、眼科の分野で特に有用であることが開示されている。ポリ（カルボン酸）を０．３％よりはるかに低い濃度で含む安定化された過酸化水素溶液が開示されているが、０．３％以上のポリ（カルボン酸）も、そのようなポリ（カルボン酸）が安定化されることも、開示または示唆されていない。
【０００６】
Tsaoの米国特許第５，８５８，９９６号は、ポリ（カルボン酸）ではなく、増粘剤、例えばポリ（アクリル酸）の分解速度低下を開示している。これらの組成物は、少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤、好ましくは有機リン化合物、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）を含む。これらの生物学的適合性組成物は、眼科の分野で特に有用であることが開示されている。
【０００７】
眼科手術で使用するための３種類の市販ヒアルロン酸塩は下記のとおりである。
ａ．HEALON（登録商標）−HEALON各１mlは、ヒアルロン酸ナトリウム１０mg、塩化ナトリウム８．５mg、リン酸二水素二ナトリウム二水和物０．２８mg、リン酸二水素ナトリウム水和物０．０４mg、およびＵＳＰ注射用水ｑ．ｓ．を含む。
ｂ．AMVISC（登録商標）−AMVISC各１mlは、約４０，０００センチストークスになるように調節したヒアルロン酸ナトリウム１０mg、塩化ナトリウム９．０mg、およびＵＳＰ注射用の滅菌水ｑ．ｓ．を含む。
ｃ．VISCOAT（登録商標）−VISCOAT各１ml溶液は、コンドロイチン硫酸ナトリウム４０mg以下、ヒアルロン酸ナトリウム３０mg、リン酸二水素ナトリウム水和物０．４５mg、リン酸水素二ナトリウム２．００mg、塩化ナトリウム４．３mgを含む（ＵＳＰ注射等級の水ｑ．ｓ．を含む）。
【０００８】
これら３種類の製品のいずれも、安定剤、特に強力なキレート化剤、を含まない。これらの安定剤を含まないので、ヒアルロン酸が分解し、それに続いて保護効能が失われる可能性がある。
【０００９】
発明の概要
本発明の一実施態様は、濃度が０．３％を超える少なくとも１種のポリ（カルボン酸）またはそれらの塩、および痕跡量の遊離触媒金属イオンと錯体形成できる、少なくとも１種の強力なキレート化剤（例えばホスホン酸含有キレート化剤）を含む安定化された、緩衝された組成物である。キレート化剤は、痕跡量の金属イオンと錯体形成し、それによって遊離金属イオン濃度を下げると考えられる。この遊離金属イオン濃度の低下により、ポリ（カルボン酸）の分解速度が低下する。これらの、眼科の分野で特に有用な組成物は、貯蔵寿命の増進を示す。
【００１０】
したがって、本発明は、その一態様で、
（ａ）約０．３重量％を超える、ポリ（カルボン酸）およびそれらの塩並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種のポリマー、
（ｂ）０．０００１〜０．１重量％の量の、少なくとも１個のホスホン酸基を有する少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤、および
（ｃ）水
を含む安定化された溶液に関する。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、０．３％を超える濃度にあるポリ（カルボン酸）を安定化させる方法である。本方法は、ポリ（カルボン酸）を含む眼科的に適合性がある組成物を用意すること、この組成物に強力な（例えばホスホン酸を含む）キレート化剤を加えること、およびキレート化剤を組成物中の遊離触媒金属イオンと錯体形成させることを含む。本組成物は、強力なキレート化剤を含まない組成物の分解速度より低い分解速度を示す。したがって、得られる組成物は貯蔵寿命が改良されている。
【００１２】
したがって、本発明の別の態様では、ヒアルロン酸組成物を安定化させる方法であって、約１〜１０重量％のヒアルロン酸もしくはその塩またはそれらの混合物、および０．０００１〜０．１重量％の量の少なくとも１種の強力かつ安定なアミノトリ（低級アルキレンホスホン酸）キレート化剤を含む該ヒアルロン酸組成物を製造する工程を含み、該キレート化剤が、遊離触媒金属イオンと錯体形成し、金属イオン錯体を含む組成物を生じ、それによって該組成物中のヒアルロン酸の分解速度を下げることができる方法に関する。
【００１３】
本発明のさらに別の実施態様は、室温で１年にわたる貯蔵期間でポリ（カルボン酸）の実質的な分解を引き起こすだろう量よりも低い遊離金属イオン濃度を有する組成物である。本発明のさらに別の実施態様は、眼の手術を実施する方法であって、該手術を行う際に本発明のヒアルロン酸組成物を使用することを含む、方法である。
【００１４】
好ましい実施態様の説明
本発明の溶液は、０．３％を超える濃度のポリ（カルボン酸）、緩衝剤、および安定剤を含む。好ましくは、ポリ（カルボン酸）の濃度は０．８％を超える。好ましい溶液の群は、眼科的に許容される溶液、すなわち眼、眼の組織、または周囲の液体と接触した時に実質的な刺激または損傷を与えない溶液である。好ましい眼科用液剤は水性のものである。
【００１５】
ここで使用する、重合体状材料の「分子量」は、他に特別な指示がない限り、または試験条件が他の内容を指示していない限り、数平均分子量を指す。
【００１６】
本発明の好ましい安定剤は、ホスホン酸またはホスホネート基を有する一群のキレート化剤である。好ましいキレート化剤の群は、オルガノホスホネート、特にアミノトリ（低級アルキレンホスホン酸）である。様々なそのようなキレート化剤がMonsanto Company, St. Louis, Mo.からDEQUEST（登録商標）として市販されている。そのような化合物の例としては、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）、ヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）、およびアミノトリメチレンホスホネートが挙げられるが、これらに限定するものではない。特に好ましいキレート化剤は、DEQUEST（登録商標）2060として市販されているジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）である。
【００１７】
本発明のポリ（カルボン酸）は、好ましくはヒアルロン酸からなる群から選択され、好ましくはその塩、最も好ましくはヒアルロン酸ナトリウムである。
【００１８】
ヒアルロン酸（ＨＡ）は、グリコサミノグリカン（ムコ多糖類）と呼ばれる一群の生物学的巨大分子を代表する典型的で重要な物質である。ＨＡは、脊椎生物のすべての結合組織中に同一の分子構造で存在する生物学的ポリマーであり、その局所的レベルが、緊張、栄養性および怪我の場合における組織修復に強く相関するという意味で、構造的および生物学的な役割を果たす。これらの生物学的物質の生理学的な役割に関しては、Phys. Rev. （Comper, Laurent: Physiological Function Of Connective Tissue Polysaccharides, Phys. Rev., 58, （1）, 255-315, 1978）に概観されている。ＨＡの化学的−物理的性質は、交互に重合して長い、分岐していない分子鎖を形成し、分子量が最大で８，０００，０００ダルトンまで変化するサッカライドバイオポリマー（Ｄ−グルクロン酸およびＮ−アセチルグリコサミン）の化学的−物理的性質である（Meyer; Chemical Structure of Hyaluronic Acid. Fed. Proceed. 17, 1075, 1958; Laurent,; Chemistry and Molecular Biology of Intracellular Matrix, 703-732, Academic Press N.Y., 1970）。このバイオポリマーの水溶液中での挙動は、ある種の生物学的液体、例えばＨＡが０．１２〜０．２４％の濃度で存在する滑液および硝子体液、に典型的な、粘弾性と呼ばれる特別な粘度を保証する（Balzasら、Hyaluronic acid and replacement of vitreous and aqueous humor. Mod. Probl. Ophthal., 10, 3-21, 1972）。人間由来の水性体液も、ＨＡを平均濃度１．１４mg/gで含むことが分かっている（Laurent: Hyaluronate In Human Aqueous Humor, Arch. Ophthalmol., 101, 129-130, 1983）。
【００１９】
公開された一連の証拠は、外性ＨＡを局所的に供給することにより、結合組織および上皮組織の非常に様々な病理学的状態における明らかな治療および予防的な有益性、例えば
・非治癒皮膚潰瘍における損なわれた組織の再生
・関節結合組織の関節変性
・眼科手術
が得られることを示している。
【００２０】
ＨＡの粘弾性により与えられる、外科的な処置の際に損傷の危険性にさらされる組織を被覆する可能性が特に高く評価されている。ＨＡを使用したすべての外科医によれば、外傷を与える偶発的な接触に最も多くさらされる組織、例えば角膜、の上に外性ＨＡの粘性層が存在することにより、大きな保護効果が得られ、これは手術の成果に非常に好ましく反映される。
【００２１】
角膜上の外性ＨＡにより与えられる、組織修復に対する保護効果および促進効果は、実験動物（Millerら、Use Of Na-Hyaluronate During Intraocular Lens Implantation In Rabbits.  Ophthalmic Surgery, 8, （6）, 58-61, 1977; Millerら、Use Of Na-Hyaluronate In Autocorneal Transplantation In Rabbits.  Ophthalmic Surgery,. 11, （1）, 19-21, 1980; Graueら、The protective effect of Na-hyaluronate to corneal endothelium.  Exp. Eye Res., 31, 119-127, 1980; Ozakiら、Protective Effect Of Healon-Coated Intraocular Lens On The Corneal Endothelium.  Folia Ophthalmologica Japonica, 32, 1301-1305, 1981）および人間（Norm.: Preoperative Protection Of Cornea And Conjunctiva.  Acta Ophthalmologica, 59, 587-594, 1981; Polack F.M.ら、Sodium hyaluronate （Healon） in keratoplasty and IOL implantation.  Ophthalmology, 88, 425-431, 1981）の両方で示されている。眼を手術する際、ヒアルロン酸は、露出された組織、例えば角膜内皮、を効果的に保護し、手術部位の解剖学的形態を再構築することができる。
【００２２】
眼の前房または後房に外性ヒアルロン酸を導入しても、手術後の眼圧に悪影響を及ぼさないことも、眼内環境に炎症性の続発症を引き起こすこともない。さらに、他の粘弾性物質と異なり、ヒアルロン酸は、生理学的機構により急速に排除されるので、眼の中に残してもよい。この特性は、特に、注入した物質を除去することが技術的に実用的ではない、穿孔角膜移植または他の眼病の際に、非常に有用である。
【００２３】
しかし、ヒアルロン酸は、特に高濃度では、長期間の貯蔵中に、典型的には分解するか、または変質する。ＨＡ分解の影響の一つは、分子量が著しく低下することである。ＨＡの特定画分の分子量は、意図する用途で特別な臨床的重要性を有する。ＨＡ溶液の生物学的活性は、一般的にＨＡ分子の分子量と配座、およびこれらの分子の溶液中濃度の組合せによって異なる。ＨＡ分子量と濃度の間には逆の関係があるので、特定レベルの生物学的活性を達成するには、小さなＨＡ分子の高い濃度が必要である。さらに、分子量の低下は、最終的にはその組成物が眼科手術のような用途にもはや十分に有効ではないと考えられる点まで、組成物の粘度を下げることになる。
【００２４】
治療的活性を有するには、治療的に活性な溶液中のＨＡ濃度は、正常な組織液中に見られる濃度、すなわち０．１〜０．３％、と少なくとも同等であるべきである。しかし、治療溶液中のＨＡ濃度は、正常な組織液中よりも高い、すなわち約０．３％を超えるのが好ましく、より好ましくは約０．５％を超え、最も好ましくは約０．８％を超える。本発明の好ましい組成物は、ＨＡ分子量が少なくとも約７５０，０００，好ましくは少なくとも約１，２００，０００であり、濃度が約１％を超え、より好ましくは約１．５％を超える。
【００２５】
本発明の組成物は緩衝されている。緩衝剤はｐＨを好ましくは望ましい範囲、例えば約４または約５または約６から約８または約９または約１０の生理学的に許容される範囲に維持する。特に、溶液は、好ましくは約５．５〜約８のｐＨを有する。緩衝剤は、無機または有機の塩基、好ましくは塩基性の酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびそれらの混合物から、より好ましくは塩基性のリン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、およびそれらの混合物から選択する。典型的には、緩衝剤は、０．００１％〜２％、好ましくは０．０１％〜１％、最も好ましくは約０．０５％〜約０．３０％の量で存在する。
【００２６】
緩衝剤成分は、好ましくは一種以上のリン酸塩緩衝剤、例えば一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩等、の組合せを含む。特に有用なリン酸塩緩衝剤は、アルカリおよび／またはアルカリ土類金属のリン酸塩から選択される緩衝剤である。好適なリン酸塩緩衝剤の例は、二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、および一塩基性リン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）の一種以上を含む。
【００２７】
本発明の溶液は、好ましくは液体媒体に所望の張性を与える、有効量の張性成分を含む。そのような張性成分は、溶液中に存在してもよく、および／または溶液中に導入してもよい。使用可能な張性調節成分の中で、コンタクトレンズケア製品に通常使用される物質、例えば各種の無機塩、が好適である。塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム等が非常に有用な張性成分である。所望の程度の張性を溶液に与える量の張性成分を配合する。そのような量は、例えば、約０．４〜約１．５％（w/v）でよい。塩化ナトリウムと塩化カリウムの組合せを使用する場合、塩化ナトリウムと塩化カリウムの重量比は約３〜約６または約８であるのが好ましい。好ましい張性成分は、０．５０〜０．９０％の範囲内で存在する塩化ナトリウムである。
【００２８】
本発明で使用する典型的な張性ビルダーは、眼の組織と適合性がある好適な水溶性塩、好ましくはアルカリおよび／またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩、およびリン酸塩、より好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである。張性ビルダーは、５０〜４００mosmol/kg、最も好ましくは２５０〜３５０mosmol/kgの投与計画を与えるのに十分な量で存在する。
【００２９】
したがって、特に好ましい実施態様では、眼科用液剤は、
（ａ）約１重量％を超えるヒアルロン酸、および
（ｂ）約０．０００１〜０．１重量％の、少なくとも１つのホスホン酸基を有するキレート化剤
を含む緩衝された生理食塩水である。
【００３０】
濃度０．３以上の緩衝されたポリ（カルボン酸）溶液を安定化させる本方法は、ポリ（カルボン酸）を含む緩衝された眼科的に適合性がある組成物を用意すること；少なくとも１種の強力かつ安定なキレート化剤（好ましくは少なくとも１つのホスホン酸基を含む）を溶液に加えること；およびキレート化剤を、溶液中に存在する、ポリ（カルボン酸）を分解する恐れがある遊離金属イオン、すなわち「触媒金属イオン」、と錯体形成させることを一般的に含む。本方法は、金属イオン錯体を形成し、痕跡量の遊離触媒金属イオンを含む溶液の分解速度よりも低い分解速度を有するポリ（カルボン酸）処方物を形成させると考えられる。
【００３１】
各成分の混合順序が重要であるとは考えられない。つまり、眼科用液剤成分のそれぞれを個別に、順次、水を含む容器に加えてもよく、または全成分を同時に加えてもよい。好ましくは、各成分を個別に加え、次の成分を加える前に、各個別成分の分散または溶解を達成する。しかし、本安定化方法は、各成分を加える、または接触させる順序により制限されない。本発明の溶液は特に眼科手術に使用することを意図しているので、そのような場合、組成物が眼の内部環境に刺激を与えないことが重要である。そのため、本発明の組成物は、過酸化水素または過酸化水素を発生する化合物、例えば過ホウ酸ナトリウム、を実質的に含まないのが好ましい。
【００３２】
さらに、本発明の組成物は、薬学的に活性な薬剤を含むことができる。分かりやすく説明するために、本発明で使用するのに好適な薬学的に活性な薬剤を下記の区分、すなわち（１）縮瞳薬、（２）散瞳薬、および（３）麻酔薬、に分類するが、これらに限定するものではない。
【００３３】
好適な縮瞳薬としては、ピロカルピン、イソピロカルピン、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、塩酸イソピロカルピン、硝酸イソピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、亜硫酸フィゾスチグミン、臭化デメカリウム、ヨウ化エコチオフェート、および塩化アセチルコリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。好ましい縮瞳薬は、ピロカルピンおよびイソピロカルピン系の化合物である。
【００３４】
好適な散瞳薬としては、アトロピン、硫酸アトロピン、塩酸アトロピン、臭化メチルアトロピン、硝酸メチルアトロピン、持続性（hyperduric）アトロピン、アトロピンＮ−オキシド、フェニレフリン、塩酸フェニレフリン、ヒドロキシアンフェタミン、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン、塩酸ヒドロキシアンフェタミン、ヨウ化ヒドロキシアンフェタミン、シクロペントラート、塩酸シクロペントラート、ホマトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、硝酸メチルスコポラミン、スコポラミンＮ−オキシド、トロピカミド、臭化水素酸トロピカミド、および塩酸トロピカミドが挙げられるが、これらに限定するものではない。好ましい散瞳薬は、アトロピン系およびフェニレフリン系の化合物である。
【００３５】
好適な麻酔薬としては、陽イオン性の（陽イオン性アミン塩）、または潜在的に陽イオン性の（荷電していないアミノ基）麻酔薬であり、そのような薬剤は、リドカイン、プロパラカイン、テトラカイン、フェナカイン、ナエパイン、リドカイン、コカイン、ベトキシカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、カルチカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメトカイン、エチドカイン、ホルムカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、ロイシノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタジン、パレトキシカイン、ピペロカイン、ピリドカイン、フィロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プソイドカイン、ピロカイン、ロピバカイン、トリルカイン、トリカイン、およびトリメカインが挙げられるが、これらに限定するものではない。好ましい麻酔薬は、リドカイン、プロパラカイン、およびテトラカインである。本発明の麻酔薬は、それらの中性の、非荷電形態またはそれらの荷電した、陽イオン形態で使用することができる。
【００３６】
薬学的に活性な薬剤の理想的な濃度は、多くのファクターによって異なるが、濃度は、一般的に０．００１〜１０重量％である。好ましくは、薬学的に活性な薬剤は、約０．０１〜２．０重量％の量で存在する。より好ましくは、薬学的に活性な薬剤の濃度は、約０．１〜１．５重量％である。好ましい薬学的に活性な薬剤は、麻酔薬であり、最も好ましくはリドカインである。
【００３７】
上記の説明により、当業者は本発明を実施することができるであろう。読者が具体的な実施態様およびそれらの優位性をより深く理解できるようにするために、下記の非限定的な例を参照する。
【００３８】
例１
BS5111ヒアルロン酸ナトリウム（Fermentech Medical Limited, Lot #4916）を精製水に、１％ヒアルロン酸ナトリウム溶液を製造するのに十分な量で加えることにより、溶液を調製した。この溶液のｐＨは７．３８４であった。
【００３９】
例２
例１と同様にして、ただし１８０ppmのDEQUEST 2060と共に、溶液を調製した。この溶液のｐＨは７．４５１であった。
【００４０】
例３
BS5111ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に、０．８％ヒアルロン酸ナトリウム溶液を製造するのに十分な量で加えることにより、溶液を調製した。この溶液のｐＨは７．１９０であった。
【００４１】
例４
例３と同様にして、ただし１２０ppmのDEQUEST 2060と共に、溶液を調製した。この溶液のｐＨは７．２８９であった。
【００４２】
例５
すべての溶液に関して、ヒアルロン酸ナトリウム溶液の粘度を最初に、および約１００℃の温度に約４時間曝露した後に測定し、加熱後のヒアルロン酸ナトリウムの相対的な回復を計算した。安定性試験を促進するために、高温を使用した。結果を下記の表１に示し、ヒアルロン酸ナトリウムの安定化におけるDEQUESTの効果を立証する。
【００４３】
【表１】
2005509665.tif 000002
【００４４】
本発明を、その具体的な実施態様に関連して説明したが、無論、さらなる変形が可能であり、本願は、一般的に本発明の原理に従う本発明のすべての変形、使用、または適用を包含し、本発明が関連する技術における公知の、または通常の実施において考えられるような、および上記の、および添付の請求項の範囲内に記載される不可欠な特徴に適合するような、本開示からの発展を包含する。
【国際調査報告】
2005509665.tif 000003
2005509665.tif 000004
2005509665.tif 000005
2005509665.tif 000006
2005509665.tif 000007