(57)【要約】本発明は、いくつかの場合において、新脈管形成を制限または防止することにより癌を処置または予防する際に有用な組成物に関する。癌または新脈管形成を処置または予防するのに有用な他の組成物には、本発明のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体またはそれらの機能的に等価な組成物が挙げられる。本発明の組成物は、キットに包装できる。本発明はまた、癌に特徴的な症状に影響されやすいか癌の症状を示す患者（例えば、固形腫瘍を有する患者）を処置するのに有用な組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化１】
2005501887.tif 000025
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして
Ａｋは、アルキルを含む、
組成物。
【請求項２】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化２】
2005501887.tif 000026
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含む、
組成物。
【請求項３】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化３】
2005501887.tif 000027
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして
Ｅは、イオウ原子を含む、
組成物。
【請求項４】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化４】
2005501887.tif 000028
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして
Ｊは、化学結合または原子を含む、
組成物。
【請求項５】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化５】
2005501887.tif 000029
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含む、
組成物。
【請求項６】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化６】
2005501887.tif 000030
ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｅは、少なくとも２個の環式基を含み、そして
Ｚは、少なくとも２個の縮合環式構造を含む、
組成物。
【請求項７】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化７】
2005501887.tif 000031
ここで、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基を含み、
Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、原子を含み、そして
Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立して、化学結合または原子を含む、
組成物。
【請求項８】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化８】
2005501887.tif 000032
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして
Ｊは、化学結合または原子を含む、
組成物。
【請求項９】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化９】
2005501887.tif 000033
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ５０は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、
Ａｋは、アルキルを含み、そして
Ｅは、イオウ原子を含む、
組成物。
【請求項１０】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む、組成物：
【化１０】
2005501887.tif 000034
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８およびＧ９は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして
Ｅは、イオウ原子を含む、
組成物。
【請求項１１】
以下の工程を含む、方法：
固形腫瘍に影響されやすいか固形腫瘍を示すヒト患者に、新脈管形成を阻止することにより該腫瘍を阻害する組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を処置する工程であって、該組成物は、以下を含む：
【化１１】
2005501887.tif 000035
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、原子を含み、
Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして
該患者は、それ以外は、該組成物による処置が指示されていない、
方法。
【請求項１２】
前記組成物が、ビトロネクチンを標的にする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、α−Ｖ−β−３レセプターを標的にする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者を、少なくとも１種の他の活性剤と併用して、請求項１１に記載の組成物で処置する工程を包含する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の他の活性剤が、新脈管形成を阻止することにより前記腫瘍を阻害するように選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本非仮出願は、２００１年９月５日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６０／３１７，３１４号（これは、Ｃ．Ｂａｍｄａｄらによる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の表題であり、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）から、米国連邦法典の第３５章の第１１９（ｅ）条に基づいて、優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、癌を処置する組成物および方法、特に、新脈管形成インヒビターを使用して癌を処置する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
新脈管形成とは、新しい血管形成のインビボプロセスに対して与えられる名前である。新脈管形成インヒビターは、この新脈管形成プロセスを妨害できる種類の分子である。多くの形態の癌は、腫瘍への血液供給をなくすか少なくすることにより有効に処置できると考えられている。腫瘍は、それ自身の血管系を発生させることなしでは、約５〜７ｍｍの直径より大きく成長できない。従って、血管形成または新脈管形成により、腫瘍は、栄養源への手近なアクセスが可能となり、それにより、成長でき、かつ転移する可能性がある。新脈管形成は、典型的には、創傷治癒に伴う場合以外は、成人では起こらないので、新脈管形成インヒビターは、多くの副作用をできるだけ少なくしつつ、癌に対する有効な処置であり得ることが示唆されている。
【０００４】
最近では、大きい原発腫瘍を持った患者は、アンジオスタチンおよびエンドスタチンと呼ばれる２種のタンパク質を産生することが発見された。原発腫瘍を手術で除去した後、活発な転移をしばしば引き起こし得る場合、一部の患者は、これらのタンパク質の産生を止めることが分かった。アンジオスタチンおよびエンドスタチンは、それ以来、新脈管形成を阻止することが明らかとなっている。癌性腫瘍を持った動物にこれらのタンパク質を投与すると、おそらく、腫瘍への血液供給を除くことにより、腫瘍の成長を抑制できるという証拠が提示されている。これらの知見を説明するのに提案されている１つの理論には、原発腫瘍が、新脈管形成後、これらのタンパク質の産生に対して、体内の残りの部分における新たな新脈管形成を遮断するという信号を送ることがある。それゆえ、原発腫瘍は、それ自身のための栄養物を「貯蔵し」、それにより、遠くの転移腫瘍を休眠状態にし得る。原発腫瘍を除去すると、アンジオスタチンおよびエンドスタチンの産生が少なくなり、それにより、遠くの転移腫瘍は、新脈管形成、成長または転移することが可能となり得る。
【０００５】
しかしながら、癌の治療薬としてアンジオスタチンおよびエンドスタチンを使用することの１つの潜在的な欠点には、それらが投与し難く、体内で簡単に分解され得、または製造コストが高くなり得ることがある。これらの理由のために、新脈管形成を阻止するように作用できる新しい化合物（例えば、合成化合物）を見つけ出す迅速な方法があれば、有利となる。
【０００６】
血管形成の生物過程がよく理解されていないので、従来、新しい新脈管形成インヒビターを同定することは困難であった。薬物スクリーニングの際に使用するのに利用できる規定された分子標的は、殆どなかった。さらに、新しい新脈管形成インヒビターを同定するのに使用される多くのアッセイは、機能的な細胞ベースのアッセイであり、高い処理速度を容易に達成できない。
【０００７】
細胞表面レセプターであるα−Ｖ−β−３（αｖβ３）は、転移および新脈管形成を促進することに関与している（Ｌｉ，Ｘ．，Ｒｅｇｅｚｉ，Ｊ．，Ｒｏｓｓ，Ｆ．Ｐ．，Ｂｌｙｓｔｏｎｅ，Ｓ．，Ｌｌｉｃ，Ｄ．，Ｌｅｏｎｇ，Ｓ．Ｐ．，ａｎｄＲａｍｏｓ，Ｄ．Ｍ．，「Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３  ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｋ１７３５  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１１４（１４）：２６６５〜２６７２）。このレセプターは、細胞接着分子であるビトロネクチンとの相互作用により新脈管形成を媒介することが示唆されている（Ｈｙｎｅｓ，Ｒ．Ｏ．，１９８７，Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．４８：５４９〜５５４）。具体的には、α−Ｖ−β−３レセプターが結合すると考えられているのは、ビトロネクチンに由来のＧＲＧＤＳモチーフである（Ｓｔａｎｄｋｅｒ，Ｌ．，Ｅｎｇｅｒ，Ａ．，Ｓｃｈａｌｚ−Ｋｎａｐｐｅ，Ｐ．，Ｗｏｈｎ，Ｋ．，Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｇ．，Ｒａｉｄａ，Ｍ．，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ，Ｗ．，ａｎｄ  Ｐｒｅｉｓｓｎｅｒ，Ｋ．Ｔ．，１９９６，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２４１：５５７〜５５４）。ＧＲＧＤＳモチーフの直列繰り返しを含むペプチドは、α−Ｖ−β−３レセプター（これは、新脈管形成を促進することが明らかとなっている）とのビトロネクチンの結合を阻止し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、１局面では、癌（特に、固形腫瘍）の症状に影響されやすいか癌の症状を示す患者を処置する方法に関する。この方法は、例えば、新脈管形成インヒビターの投与を包含し得る。
【０００９】
本願の主題は、ある場合には、相関した生成物、特定の問題に対する代替解決法、および／または単一のシステムもしくは物品の複数の異なる用途を包含する。
【００１０】
１局面では、本発明は、組成物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的調製物を提供する。１実施形態では、この組成物は、組成物１〜３１のいずれか１種であり得る。他の実施形態では、この組成物は、組成物１〜３１のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能的に等価な組成物を包含する。
【００１１】
本明細書中の全ての構造では、原子の位置は、もし表示されていないなら、適切な水素を有する炭素である。
【００１２】
本発明の１実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００１３】
【化１２】
2005501887.tif 000002
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そしてＡｋは、アルキルを含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００１５】
【化１３】
2005501887.tif 000003
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含む。−Ｃｌは、描写しているように、それが発する環の利用できる点のいずれかに結合できる。この解釈は、本明細書中において他の同様に描写した構造にも適用される。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００１７】
【化１４】
2005501887.tif 000004
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そしてＥは、イオウ原子を含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００１９】
【化１５】
2005501887.tif 000005
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そしてＪは、化学結合または原子を含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、以下の構造を含む：
【００２１】
【化１６】
2005501887.tif 000006
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含む。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００２３】
【化１７】
2005501887.tif 000007
ここで、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｅは、少なくとも２個の環式基を含み、そしてＺは、少なくとも２個の縮合環式構造を含む。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００２５】
【化１８】
2005501887.tif 000008
ここで、Ａｋは、非ヘテロ原子アルキル基を含むか、または非末端ヘテロ原子を含まず、Ｒ２１、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、それぞれ独立して、原子を含み、そしてＪ１およびＪ２は、それぞれ独立して、化学結合または原子を含む。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００２７】
【化１９】
2005501887.tif 000009
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ５０およびＲ５１は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そしてＪは、化学結合または原子を含む。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００２９】
【化２０】
2005501887.tif 000010
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ５０は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、Ａｋは、アルキルを含み、そしてＥは、イオウ原子を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、以下の構造を含む：
【００３１】
【化２１】
2005501887.tif 000011
ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８およびＧ９は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そしてＥは、イオウ原子を含む。
【００３２】
１局面では、本発明は、方法を包含する。１実施形態では、該方法は、少なくとも一部には、以下の工程により規定される：固形腫瘍に影響されやすいか固形腫瘍を示すヒト患者に、新脈管形成を阻止することにより該腫瘍を抑制する組成物の治療有効量を投与することにより、該患者を処置する工程であって、該組成物は、以下を含む：
【００３３】
【化２２】
2005501887.tif 000012
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｈおよびハロゲンからなる群から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、原子を含み、Ｇｌ、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ６は、それぞれ独立して、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子を含み、そして該患者は、それ以外は、該組成物による処置が指示されていない。
【００３４】
本発明は、選択された患者群の処置方法を包含する。本明細書中に記載されるすべての組成物が、各々の記載された方法のために有用であることが理解されるべきである。１つのセットの実施形態において、この患者は、癌（例えば、固形腫瘍）の疾患に対して感受性であるが、そのような癌の疾患の症状は示さない。別のセットの実施形態において、この患者は、このような癌の症状を示す。
【００３５】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される任意の実施形態を作製する方法に関する。さらに別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される任意の実施形態を使用する方法に関する。
【００３６】
本発明の他の利点、新規な特徴および目的は、添付の図面と合わせて考慮される場合に、本発明の非限定的な実施形態に関する以下の詳細な説明から明らかとなる。この添付の図面は、概略的であり、そして一定比の縮尺で描かれていることは意図されない。この図面において、種々の図で示される同一かまたはほぼ同一の各構成要素は、代表的には、１つの数字によって提示される。明瞭化の目的のために、すべての構成要素がすべての図面において標記されているわけではなく、当業者が本発明を理解するのを可能とするために例示が必要ではない場合には、本発明の各実施形態のすべての構成要素が示されるわけでもない。本明細書と参考として援用された文書とが矛盾する開示を含む場合には、本明細書が優先するものとする。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
新脈管形成の機構の１つの特徴は、細胞外マトリクスへの脈管細胞の細胞接着を含む。従って、本発明の１つの局面は、例えば、このような接着を阻害することによって、そしてそれにより、新たな血管の生成を開始し得る構造のような構造の形成を阻害することによって、新脈管形成のインヒビターとして機能し得る組成物を提供する。１つのセットの実施形態において、これらの組成物は、その組成物の存在下において、エンドスタチンがタンパク質（ビトロネクチン）の一部分に結合する能力を試験するアッセイによって選択され得る。別のセットの実施形態では、これらの組成物は、その組成物に曝露された細胞（例えば、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ））が、血管形成に特徴的な細管形成に関与する能力を試験するアッセイによって、選択または確認され得る。
【００３８】
別のセットの実施形態において、本発明は、特に、本発明の特定の方法に従って有用な組成物によって、かつては処置されることがなかった患者集団（細胞増殖、癌または腫瘍（特に、固形腫瘍）に罹患していない患者またはそれらに対する感受性を示していない患者を含む）に向けられる。言い換えれば、この処置は好ましくは、本発明に従って有用な任意の組成物による処置を必要とする症状をさもなくば有さない患者集団に向けられる。
【００３９】
本発明の１つの局面は、新脈管形成のインヒビターとして機能し得る組成物を含む。例えば、この組成物は、ビトロネクチン由来のα−Ｖ−β−３レセプターまたはＧＲＧＤＳモチーフに結合する能力を有する。ビトロネクチンは、Ｂａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４６２２１（１１／１５／０１付けで出願され、０５／２３／０２付けでＷＯ  ０２／３９９９９として公開され、Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎの発明の名称である）およびＢａｍｄａｄらによる米国特許出願番号１０／００３，６８１（１１／１５／０１付けで出願され、「Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」の発明の名称である）（各々は、本明細書中で参考として援用される）においてさらに考察されるように、既知の新脈管形成インヒビターであるエンドスタチンの生物学的標的であると考えられている。本発明の組成物は、ビトロネクチンと、新脈管形成を促進するために必要とされる他のネイティブ種との間の相互作用を妨害し得る。
【００４０】
Ｂａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／１２４８４（０４／１２／０１付けで出願され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」の発明の名称である（国際特許公開ＷＯ  ０１／７８７０９（２００１年１０月２５日付け公開）））、Ｂａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０１９９７（０１／２５／００付けで出願され、「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」の発明の名称である（国際特許公開ＷＯ  ００／４３７９１（２０００年７月２７日付け公開）））、およびＢａｍｄａｄらによる国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０１５０４（０１／２１／００付けで出願され、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ−Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｎ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」の発明の名称である（国際特許公開ＷＯ  ００／３４７８３（２０００年７月２７日付け公開）））はすべて、本明細書中で参考として援用される。また、以下を本明細書中で参考として援用する：国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４４７８２（１１／２７／０１付けで出願（公開ＷＯ０２／０５６０２２（０７／１８／０２付けで公開））；米国特許出願番号０９／６３１，８１８（０８／０３／００付けで出願され、「Ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ」の発明の名称である）；米国仮特許出願番号６０／２１３，７６３（０６／２３／００付けで出願され、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」の発明の名称である）；Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／２４８，８６６（１１／１５／００付けで出願され、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」の発明の名称である）；Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／２４８，８６５（１１／１５／００付けで出願され、「Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」の発明の名称である）；およびＣ．Ｂａｍｄａｄらによる米国仮特許出願番号６０／３１７，３１４（２００１年９月５日付けで出願され、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の発明の名称である）。Ｃ．Ｂａｍｄａｄらによる「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」の発明の名称である、本明細書と同日付で出願された出願もまた参考として援用される。
【００４１】
「コロイド」は、本明細書中で使用される場合、ナノ粒子（すなわち、非常に小さく自己懸濁可能な粒子（無機粒子、ポリマー性粒子および金属粒子を含む））を意味する。代表的に、コロイド粒子は、あらゆる次元の断面が２５０ｎｍ未満のもの、より代表的には、あらゆる次元の断面が１５０または１００ｎｍ未満のもの、そして好ましくは、１０〜３０ｎｍのものであり、そして金属（例えば、金コロイド粒子）、非金属、結晶またはアモルファスであり得る。本明細書中で使用される場合、この用語は、生化学の分野で通常使用される定義を含む。
【００４２】
用語「癌」は、本明細書中で使用される場合、以下を含み得るがこれらに限定されない：胆管癌；膀胱癌；脳の癌（グリア芽細胞腫および髄芽細胞腫を含む）；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；多発性骨髄腫；上皮内新形成（ボーエン病およびパジェット病を含む）；肝臓癌；肺癌；神経芽細胞腫；口腔癌（扁平上皮癌を含む）；卵巣癌（上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉細胞から生じる癌を含む）；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含む）；皮膚癌（黒色腫、カポージ肉腫、基底細胞癌（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、および扁平上皮癌を含む）；精巣癌（セミノーマ、非セミノーマ（奇形腫、絨毛癌）、間質腫瘍、および生殖細胞腫瘍のような、胚の腫瘍を含む）；甲状腺癌（甲状腺癌および髄様癌を含む）；ならびに腎臓癌（腺癌およびウィルムス腫を含む）。通常遭遇される癌としては、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、および脳の癌が挙げられる。
【００４３】
用語「癌の処置」は、本明細書中で使用される場合、化学療法、放射線療法、アジュバント治療、または前述の方法の任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。変動し得る処置の局面としては、以下が挙げられ得るが、これらに限定されない：投薬量；投与のタイミングまたは持続期間または治療；そして、他の処置（これもまた、投薬量、タイミングまたは持続期間が変動し得る）と組み合わせられてもそうでなくともよい。癌に対する別の処置は外科手術であり、これは、単独で、または前述の任意の処置方法との組み合わせのいずれかにおいて利用され得る。医学分野の当業者は、患者に適切な処置を決定し得る。
【００４４】
「被験体」または「患者」は、本明細書中で使用される場合、任意の哺乳動物（好ましくは、ヒト）をいい、そして好ましくは、ＭＵＣ１の異常発現に関連した腫瘍形成または癌に感受性であり得る哺乳動物をいう。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはげっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、またはモルモット）が挙げられる。当然ながら、一般に本発明は、ヒトでの使用に関する。
【００４５】
「サンプル」は、本明細書中で使用される場合、被験体から得られた任意の細胞、体組織、または体液のサンプルである。好ましくは体液であり、この体液としては、例えば、リンパ、唾液、血液、尿などが挙げられる。本明細書中に記載される種々の方法において使用される組織および／または細胞のサンプルは、組織生検（パンチ生検および細胞切屑、針生検を含む）；または吸引もしくは他の適切な方法による血液もしくは他の体液の収集を含むがこれらに限定されない標準的な方法を通して、獲得され得る。
【００４６】
本発明を理解するために必要な任意のさらなる定義は、上記で参照された国際特許公開番号ＷＯ０２／０５６０２２から得られ得る。
【００４７】
本発明の１つの局面は、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアと共に、以下に示される組成物（１〜３１の番号を振られる）のいずれかを含む組成物を含む薬学的調製物を提供する：
【００４８】
【化２３】
2005501887.tif 000013
2005501887.tif 000014
2005501887.tif 000015
１実施形態では、この組成物は、組成物１〜３１のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能的に等価な組成物を包含する。本発明の他の局面は、癌および腫瘍（特に、固形腫瘍）に伴う新脈管形成を阻止することにより、これらの腫瘍を処置するための前記組成物のいずれかの使用を包含する。１実施形態では、特に好ましい組成物は、組成物３、１６、１８、２０、２２および２６である。
【００４９】
１局面では、本発明は、以下でさらに記述するように、少なくとも部分的には、特定の構造を有する組成物により規定される。これらの構造では、「化学結合」との用語は、任意の種類の化学結合（例えば、共有結合、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス結合、金属配位子結合、供与結合、疎水性相互作用など）を意味する。共有結合が好ましい。これらの構造では、少なくとも３個の共有結合を形成できる原子には、炭素族の原子（例えば、炭素、ケイ素またはゲルマニウム）、窒素族の原子（例えば、窒素、リンまたはヒ素）またはホウ素族の原子（例えば、ホウ素、アルミニウムまたはガリウム）が挙げられる。ある実施形態では、本発明の構造内で見られる少なくとも３個の共有結合を形成できる原子は、炭素、窒素、ケイ素およびリンであり、ある実施形態では、これらの原子は、炭素および窒素である。
【００５０】
「ハロゲン」または同等に「ハロゲン原子」との用語は、化学分野で使用される通常の意味を有する。ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンが挙げられる。好ましくは、本発明で使用されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の1種以上が挙げられる。本発明のある実施形態では、この構造内で見られるハロゲン原子は、フッ素、塩素および臭素；フッ素および塩素；塩素および臭素、または１種類のハロゲン原子である。
【００５１】
本明細書中で使用する「飽和」結合とは、化学分野で使用される通常の意味を有する。飽和部分は、一般的には、その構造内に、いずれの二重結合、三重結合またはそれより高次の化学結合も有さない。飽和部分は、その部分が原子間で単結合だけを含む限り、任意の立体配置で、任意の数または種類の原子（例えば、酸素原子、炭素原子、窒素原子、水素原子またはハロゲン原子）を含有できる。例えば、飽和部分は、脂肪族構造または環式構造であり得る。飽和部分は、1つ以上の点で、親構造に結合され得る。飽和部分の例には、以下が挙げられる：
【００５２】
【化２４】
2005501887.tif 000016
各々は、１つの点で、親構造に結合される、または：
【００５３】
【化２５】
2005501887.tif 000017
これは、１つより多い点で、親構造に結合される（この例では、エーテル連鎖を使用する）。これらの構造では、「Ａｋ」とは、下記のような、アルキル基を意味する。一例として、これらの構造内のアルキル基は、二重結合または三重結合が存在しない限り、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し得、そして直鎖または分枝であり得る。このアルキル基はまた、水素原子だけを含有し得るか、ハロゲン原子も同様に含有し得る。
【００５４】
逆に、「不飽和」部分とは、その構造内で、少なくとも１個の高次化学結合、すなわち、その構造内の２個の原子間で、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する部分である。不飽和部分は、ある場合には、例えば、アルカジエンまたはアルケニンのように、その構造内で、１個より多い二重結合および／または三重結合を含有し得る。
【００５５】
本明細書中で使用する「アルキル」とは、有機化学分野で使用される通常の意味を有する。アルキル基または脂肪族基は、典型的には、任意数の炭素原子（例えば、１個と２０個の間の炭素原子、１個と１５個の間の炭素原子、１個と１０個の間の炭素原子、または１個と５個の間の炭素原子）を含有する。ある実施形態では、このアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子、少なくとも２個の炭素原子、少なくとも３個の炭素原子、少なくとも４個の炭素原子、少なくとも５個の炭素原子、少なくとも６個の炭素原子、少なくとも７個の炭素原子、または少なくとも８個の炭素原子を含有する。典型的には、アルキル基は、非環式構造である。ある実施形態では、このアルキル基は、メチル基またはエチル基である。
【００５６】
これらの炭素原子は、そのアルキル部分内にて、任意の立体配置（例えば、直鎖（すなわち、ｎ−アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルまたはウンデシル））または分枝鎖（例えば、ｔ−ブチル基またはイソアルキル基（例えば、イソプロピル、イソブチル、イソペンタニルまたはイソヘキシル）））で配列され得る。このアルキル部分は、例えば、アルケン、アルキン、アルカジエン、アンカジイン、アルケニンなどのように、その構造内で、任意数の二重結合または三重結合を含有し得るか、または二重結合または三重結合を含有し得ない。
【００５７】
このアルキル基は、任意数の置換基を含有し得る。例えば、このアルキル基は、置換基として、ハロゲン、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなど）、アミン（例えば、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン、例えば、ジメチルアミンエチル基）、または水酸化物を含有し得る。一例として、もし、このアルキル基がメチル基であるなら、そのメチル基は、置換されて、例えば、ハロゲン化メチル基（例えば、クロロメチル、ブロモメチルまたはヨードメチル）を形成し得る。本発明のある実施形態では、１個より多い置換基が存在し得る。例えば、このアルキル基は、２個以上のハロゲン原子（例えば、２個の塩素原子、または塩素原子と臭素原子）、１個のハロゲンおよび１個のアルコキシ基などを有し得る。
【００５８】
本発明のある実施形態では、このアルキル基はまた、そのアルキル基内で置換された1個以上のヘテロ原子（例えば、窒素原子（例えば、アミン（例えば、第一級アミン、第二級アミンまたは第三級アミン）にあるもの）または酸素原子（例えば、エーテル部分にあるもの））を含有し得る。しかしながら、本発明の他の実施形態では、このアルキル基の主鎖は、ヘテロ原子を含有せず、炭素原子を含む。本明細書中で使用する「ヘテロ原子」との用語は、アルキル基の結合性に影響を与えることなく、そのアルキル基内の炭素原子を置き換えることができる原子を意味する；これらには、典型的には、酸素原子および窒素原子が挙げられる。ハロゲン原子および水素原子は、ヘテロ原子とは見なされない；例えば、塩素原子は、アルキル基の結合性に影響を与えることなく、そのアルキル基内の水素原子を置き換えることができる。本明細書中で使用する「非ヘテロ原子アルキル基」とは、その炭素位置において炭素以外のいずれの原子も含有しないアルキル基である。ある構造は、非末端ヘテロ原子を含まないとして定義される。本明細書中で使用する「非末端」原子とは、ある構造内において、１より多い原子価を有する少なくとも２個の異なる原子に結合された原子である（例えば、この原子は、２個の非水素原子および非ハロゲン原子に結合される）。例えば、−ＣＨ２−ＯＨ内の酸素および−ＣＨ２−ＮＨ２内の窒素原子は、１より多い原子価を有する２個の異なる原子に結合されず、それゆえ、非末端ヘテロ原子ではない。
【００５９】
同様に、本明細書中で使用する「環式」構造とは、有機化学分野で使用される通常の意味を有し、すなわち、少なくとも１個の原子環を含有しかつ１個より多い原子環を含有し得る構造である。言い換えれば、環構造は、末端を有さない少なくとも１個の原子鎖を有する。この鎖は、例えば、環を形成するために配列された３個、４個、５個、６個、７個またはそれ以上の原子を有し得る。この鎖内の原子は、炭素原子、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、または少なくとも２個の異なる原子に結合できる任意の他の原子であり得る。
【００６０】
本発明のある実施形態では、この環構造には、1個以上の置換基が存在し得る。これらの置換基は、アルキル部分に関連して先に記述したように、任意の置換基（例えば、ハロゲン、アルコキシ、アミン、水酸化物など）であり得る。ある実施形態では、これらの置換基はまた、先に記述したように、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基など）であり得る。
【００６１】
この環式構造は、ある実施形態では、1個以上のヘテロ原子を有し得る。例えば、この環式構造には、1個以上のヘテロ原子を有するシクロヘキサン環またはシクロペンタン環（例えば、以下のもの）が挙げられ得る：
【００６２】
【化２６】
2005501887.tif 000018
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。このシクロヘキサン環内で置換された原子は、少なくとも３個の共有結合を形成でき、もし、４個の共有結合を形成できるなら、第四の共有結合は、任意の原子に結合され得る。
【００６３】
この環式構造は、飽和環式構造（例えば、シクロヘキシル構造またはシクロペンチル構造）または不飽和環式構造（例えば、シクロヘキセニル構造または芳香族構造）であり得る。芳香族構造の例には、例えば、フェニル、ナフタレニル、アンタセニル（ａｎｔｈａｃｅｎｙｌ）、トリル、ピリジニル、フラニル、ピロリルなどが挙げられる。「非芳香族環式構造」とは、その環式構造の芳香族性が存在しない構造である（例えば、飽和環式構造、シクロアルケニル部分など）
一組の実施形態では、この芳香族構造には、ベンゼン環が挙げられる。もし、ベンゼン環に置換基（例えば、先に述べたように、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基など）が存在しているなら、それらは、そのベンゼン環の結合点に対して、任意の位置（すなわち、任意のオルト、メタまたはパラ位置）に位置し得る。もし、１個より多い置換基が存在しているなら、これらの置換基は、そのベンゼン環内の任意の利用できる点で位置し得る。例えば、もし、２個の置換基が差存在しているなら、それらは、オルト位置とメタ位置（すなわち、２，３または２，５位置）、オルト位置とパラ位置、２個のオルト位置、２個のメタ位置、またはメタ位置とパラ位置で位置し得る。
【００６４】
一組の実施形態では、この芳香族基は、非置換芳香族基（例えば、フェニル基またはナフチル基）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、ハロフェニル基またはジハロフェニル基（例えば、３−クロロ−４−フルオロ；ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニルまたはｐ−クロロフェニル；２，４−ジフルオロフェニル；またはｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニルまたはｐ−ブロモフェニル）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、メチルフェニル基またはジメチルフェニル基（例えば、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニルまたはｐ−メチルフェニル；２，３−ジメチルフェニル；２，４−ジメチルフェニル；２，５−ジメチルフェニル）である。他の組の実施形態では、この芳香族基は、アルキルフェニル基（例えば、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニルまたはｐ−メチルフェニル；ｏ−エチルフェニル、ｍ−エチルフェニルまたはｐ−エチルフェニル；２−フェニルエチルまたはベンジル）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、ハロメチルフェニル基（例えば、３−クロロ−２−メチルフェニル）である。他の組の実施形態では、この芳香族構造は、アルコキシフェニル基またはジアルコキシフェニル基（例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロポキシフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル；ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル；または２，４−ジメトキシフェニル）である。一組の実施形態では、この芳香族基は、他の原子の環と縮合される。第二の環は、芳香族または非芳香族であり得る。例には、以下が挙げられる：
【００６５】
【化２７】
2005501887.tif 000019
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。
【００６６】
もし、この環式構造が１個より多い原子環を有するなら、これらの環は、その部分内にて、任意の様式で分布され得る。例えば、２個の環は、共通の原子を共有しなくても、１個だけの共通の原子を共有しても（例えば、スピロ構造）、または１個より多い原子を共有してもよい（例えば、二環式構造またはプロペラン（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｅ）構造）。もし、２個の環が２個の原子間で少なくとも１個の共通の化学結合を共有するなら、これらの環は、「縮合している」と見なされ得る。
【００６７】
縮合環系の一例には、以下の構造がある：
【００６８】
【化２８】
2005501887.tif 000020
ここで、５員環は、二環式配列で、６員環に縮合され、そしてＧは、先に述べたように、それぞれ少なくとも３個の共有結合を有する原子を表わす。ある実施形態では、一方または両方の環は、芳香族であり得る。一例として、両方の環が芳香族であるとき、５員環上への単一の窒素置換により、インドール部分（例えば、以下のもの）が生じ得る：
【００６９】
【化２９】
2005501887.tif 000021
さらに、この構造には、同様に、他の置換基または環式環（例えば、シクロヘキシル部分）が置換され得る。
【００７０】
もし、数個の環が互いに共に縮合されるなら、これらの環は、「多縮合された」と見なされ得る。多縮合化合物の一例には、以下のアダマンタン構造がある：
【００７１】
【化３０】
2005501887.tif 000022
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。
【００７２】
本明細書中で使用するように、２個の環式基が「分枝立体配置」であるとき、これらの２個の環式基は、共通部分の異なる分枝上にある。言い換えれば、これらの２個の環式基は、互いに対して連続して配列されない。すなわち、その部分内の環式構造のいずれかを除去しても、自動的に、他の環式構造がその部分の残りから連絡切断される訳ではない。この一例は、以下のジフェニルメチル部分により図示される：
【００７３】
【化３１】
2005501887.tif 000023
ここで、Ｒは、追加の原子または置換基の存在を意味する。
【００７４】
一組の実施形態では、この組成物は、置換尿素部分を含有する。この置換尿素部分は、少なくとも７員の少なくとも１個の環式構造を含む。ある場合には、この環式構造は、置換環式構造であり得、例えば、その構造は、アゼパン部分またはシクロペンタン構造を含み得るか、シクロアルコン（ｃｙｃｌｏａｌｋｏｎｅ）部分（すなわち、その環式環の要素に二重結合した酸素原子）を含み得る。
【００７５】
「アミノ酸」とは、生化学分野で使用される通常の意味を有する。アミノ酸は、典型的には、以下の構造を有する：
【００７６】
【化３２】
2005501887.tif 000024
この構造では、Ｒは、任意の適切な部分であり得る。例えば、Ｒは、水素原子、メチル基またはイソプロピル基であり得る。本明細書中で使用する「天然アミノ酸」は、自然に通例見られる２０種のアミノ酸（すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）である。同様に、非天然アミノ酸とは、そのＲ基が天然アミノ酸の１つに相当しないアミノ酸である。
【００７７】
１セットの実施形態において、この組成物は、本発明の組成物のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体またはそれらの機能的に等価な組成物を含む。これらの組成物のこのようなホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体またはそのような機能的に等価な組成物は、脈管形成の阻害による、癌の処置のために用いられ得る。
【００７８】
親組成物とほぼ同程度に効果的か、または親組成物より効果的であるホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体または機能的に等価な組成物は、本発明の方法における使用を企図される。そのような組成物はまた、例えば癌、細胞増殖、および脈管形成の、好ましくは副作用が限定された、処置または予防における効力または特異性を増大させるために、本明細書中に記載のアッセイによってスクリーニングされ得る。そのような組成物の合成は、当該分野で通常行われるような、代表的な化学的改変方法によって達成され得る。本明細書中で用いられる場合、「機能的に等価」とは、一般に、癌患者または癌感受性の患者を処置し得る組成物のことをいう。当業者は、そのようなホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能的に等価な組成物を調製する様式でその条件を操作し得ることが理解される。
【００７９】
本発明の別の局面は、本発明の組成物、およびそのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体または機能的に等価な組成物のいずれか１つを含む組成物を提供し、この組成物は、脈管形成に影響を及ぼし得る。
【００８０】
別の局面は、本発明の組成物のいずれか１つを提供する工程、およびその組成物に対して組合せ合成を実施して、好ましくは、その組成物のホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体およびそれらの機能的に等価な組成物を得ル工程を包含する方法を提供する。ホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体または機能的に等価な組成物を用いてアッセイを行い、脈管形成インヒビターとしての機能におけるその有効性が決定され得る。組合せの合成は、本明細書中に記載される複数の組成物をこの組合せ合成に供する工程を包含し得る。
【００８１】
別の局面は、本発明の任意の組成物を被験体に投与する方法を提供する。投与される場合、本発明のこれらの組成物は、薬学的に受容可能な量で、そして薬学的に受容可能な組成物として適用される。このような調製物は、塩、緩衝剤、保存剤、適合性のキャリアまたは他の治療的成分を、慣習的に含み得る。周知のキャリアの例としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然セルロースおよび改変セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースならびに磁鉄鉱が挙げられる。キャリアの性質は、可溶性または不溶性のいずれかであり得る。当業者は、慣習的な実験のみを用いて、他の適切なキャリアを識別するか、またはそのような適切なキャリアを判断し得る。
【００８２】
ある場合に、本発明は、本発明の組成物を、１種類以上の補助的な成分からなり得る適切なキャリアと会合または接触させる工程を包含する。最終的な組成物は、任意の適切な技術、例えば、組成物を均一かつ親密に液体キャリア、最終的には分割した固体キャリアまたは両方、必要に応じて１つ以上の処方物成分（例えば、緩衝剤、乳化剤、希釈剤、賦形剤、乾燥剤、抗酸化剤、保存剤、結合剤、キレート剤、または安定剤）と会合させ、次いで必要であれば、生成物を形成することによって調製され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に受容可能な塩として提示され得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、調製した組成物の塩（例えば、その組成物内に見出される特定の置換基および望ましい処理様式に依存して、酸または塩基を有する）のことをいう。薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩）；またはアルカリ土類塩（例えば、ベリリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。塩の形成に使用され得る適切な塩基の例としては、アンモニウム塩、またはミネラル塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）が挙げられる。塩の形成に用いられ得る適切な酸の例としては、無機酸またはミネラル酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、カルボン酸、モノ炭化水素酸、リン酸、モノリン酸水素、ジリン酸水素、硫酸、モノ亜硫酸水素、亜リン酸など）が挙げられる。他の適切な酸としては、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、スクシニル酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、サリチル酸、ギ酸、ナフタレン−２−スルホン酸など）が挙げられる。なお他の適切な酸としては、アミノ酸（例えば、アルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など）が挙げられる。
【００８４】
一般に、薬学的に受容可能はキャリアは、当業者に周知である。本明細書で用いられる場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、活性成分の生物学的活性の効果をほとんど妨害しない、非毒性の物質のことをいう。薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、希釈剤、乳化剤、充填剤、塩類、緩衝剤、賦形剤、乾燥剤、抗酸化剤、保存剤、結合剤、バルク剤、キレート剤、安定剤、溶解剤、および他の当該分野で周知の物質が挙げられる。適切な処方物成分の例としては、例えば、希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、カオリン、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および粉砕剤（例えば、コーンスターチまたはアルギニン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ））；結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）；時間遅延物質（例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロール）；懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン）；分散剤または加湿剤（例えば、レシチンまたは他の天然に存在するリン脂質）；または濃化剤（例えば、セチルアルコールまたは密蝋）が挙げられる。本発明の組成物は、固体形態、半固体形態、液状形態またはガス状形態（例えば、錠剤、カプセル、エリキシル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬（ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ）、吸入剤または注射可能剤）で処方物中に処方され得る。本発明の組成物は、任意の適切な送達方法（例えば、経口投与、非経口投与または外科的投与）で送達され得る。本発明はまた、本発明の組成物の局所的投与（例えば、移植）を含む。
【００８５】
調製物としては、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル（ｅｔｈｙｌｏｌｉａｔｅ））である。水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁物が挙げられ、生理食塩水および緩衝化媒体を含む。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸化リンガー油、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体補填剤および栄養補填剤、電解質補助剤（例えば、リンガーブドウ糖ベースのビヒクル）などが挙げられる。保存剤および他の添加物はまた、例えば、抗菌薬、抗酸化剤、キレート剤、および不活性気体なを提示し得る。当業者は、これらの薬学的組成物の調製のための多様なパラメータを、過度の実験を使わずに容易に決定し得る。
【００８６】
本発明の組成物は、単独で投与されても本発明の他の組成物または他の組成物と組合せて投与されても良い。例えば、１つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、細胞表面レセプター（例えば、α−Ｖ−β−３細胞表面レセプター）を標的化またはブロックすることによって脈管形成を阻害する薬剤と組合せて投与される。
【００８７】
本発明の方法に従って、本発明の組成物は、長時間にわたって漸次の注入によって注射することによって、または任意の他の医療的に受容可能な様式で投与され得る。任意の医療的に受容可能な方法は、組成物の患者への投与に用いられ得る。選択した特定の様式は、もちろん、要因（例えば、選択した特定の薬物、処置される被験体の状態の重篤度、または治療的効果のために必要とされる用量）に依存する。本発明の方法は、一般的にいうと、医療的に受容可能な投与の任意の様式を用いて実施され得、これは臨床学的に受容不可能な有害な効果を生じることなく、活性組成物の有効レベルを生じる任意の様式を意味する。
【００８８】
投与は、処置する状態に依存して、局所性（すなわち、特定の領域、特定の生理学的系、特定の組織、特定の器官、または特定の細胞型）または全身性であり得る。例えば、組成物は、非経口注射投与、移植投与、経口投与、膣内投与、直腸投与、頬側投与、肺投与、局所的投与、経鼻投与、経皮的投与、外科的投与、またはこの組成物によって標的へのアクセスが達成される任意の他の投与方法によって投与され得る。本発明に用いられ得る非経口様式の例としては、静脈内、皮内、皮下、膣内、筋肉内、腹腔内、硬膜外またはくも膜下腔内が挙げられる。移植様式の例としては、任意の移植可能または注射可能な薬物送達系が挙げられる。経口投与は、いくつかの処置のために好ましくあり得る。なぜならば、患者および投与スケジュールにとって都合が良いからである。経口投与に適切な組成物は、分散単位（例えば、カプセル、丸薬、カシェー剤、錠剤、またはトローチ剤）として提示され得、各々、所定量の活性組成物を含む。他の経口組成物としては、水性懸濁物または非水性液体懸濁物（例えば、シロップ、エリキシルまたはエマルジョン）が挙げられる。
【００８９】
本発明の組成物は、一般に、何らかの潜在的に有害な副作用を回避するかまたは最少にしながらも、最大の量の投薬量で与えられ得る。この組成物は、単独で、または他の化合物（例えば、癌または腫瘍形成を処置するために用いられ得る他の化合物）とのカクテルにおいて、有効量で投与され得る。有効量は一般に、被験体内の腫瘍の新脈管形成を阻害するに充分な量である。
【００９０】
当業者は、本明細書中に記載されるアッセイのうちのいずれかを使用してこの組成物の能力をスクリーニングすることによって、この組成物の有効量がどれほどであるかを決定し得る。この有効量はもちろん、以下のような要因に依存する：処置される状態の重篤度；個々の患者のパラメーター（年齢、身体状態、サイズおよび体重を含む）；並行して行われる処置；処置頻度；または投与形態。これらの要因は、当業者に周知であり、そして単なる慣用実験にすぎない実験を用いて扱われ得る。最大用量が使用されること、すなわち、堅実な医療判断による最大の安全用量が使用されることが一般に好ましい。
【００９１】
投薬量は、必要に応じて本発明のアッセイの結果と組合わせた、実験モデルの結果に基づいて評価され得る。一般に、活性化合物の日経口予防用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日である。１日あたり１回または数回の投与での１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量は、適切な結果を生じ得る。特定の被験体の応答がこのような用量では不充分である場合には、さらにより多い用量（または異なる、より局在した送達経路による、有効な、より多い用量）が、患者の耐性が許容する程度まで用いられ得る。１日あたり複数の用量もまた、この組成物の適切な全身レベルを達成するために、いくつかの場合には意図される。
【００９２】
本発明の組成物を被験体へと投与する際に、投与量、投与スケジュール、投与経路などは、これらの組成物の他の既知の活性に影響を与えるように選択され得る。例えば、量、投与スケジュールおよび投与経路は、本明細書中に記載されるように選択され得、それによって、新脈管形成阻害についての治療有効レベルが提供されるが、代替処置についてのなお治療有効レベルは提供されない。
【００９３】
本発明についての使用に適切な他の送達系としては、時間放出送達系、遅延放出送達系、持続放出送達系または制御放出送達系が挙げられる。このような系は、多くの場合、本発明の活性化合物の反復投与を回避し得、被験体および医師に対して便宜を増す。多くの型の放出送達系が入手可能である、そして当業者に公知である。これらとしては、例えば、以下が挙げられる：ポリマーベースの系（例えば、ポリ乳酸および／またはポリグリコール酸、ポリ無水物、およびポリカプロラクトン）；脂質ベースである非ポリマー系（ステロール（例えば、コレステロール、コレステロールエステル）、および脂肪酸または中性脂肪（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド）を含む）；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠；または部分融合移植物。特定の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：この組成物が、マトリクス内にある形態で含まれる腐食系または活性成分が放出速度を制御する拡散系。この処方物は、例えば、マイクロスフェア、ヒドロゲル、ポリマーレザバ、コレステロールマトリクス、またはポリマー系として存在し得る。いくつかの実施形態では、この系は、活性化合物の持続放出または制御放出が、例えば、この処方物の拡散または腐食／分解速度の制御を通して生じるのを可能にし得る。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系もまた、本発明のいくつかの実施形態で用いられ得る。
【００９４】
長期放出移植物の使用は、いくつかの場合、特に適切であり得る。「長期放出」とは、本明細書中で用いられる場合、この移植物が、治療レベルのこの組成物を少なくとも３０日間または少なくとも４５日間にわたって、好ましくは少なくとも６０日間または少なくとも９０日間にわたって、あるいはいくつかの場合にはさらにより長期にわたって、送達するように構築および配置されることを意味する。長期放出移植物は、当業者に周知であり、そして上に記載の放出系のいくつかを包含する。
【００９５】
本発明はまた、癌の処置のためのこの組成物の使用についての指示書を必要に応じて備えるキット中に包装された、固形腫瘍の処置に有用な上記の組成物のうちのいずれかを提供する。すなわち、このキットは、癌または腫瘍形成に関連して本明細書中に開示された任意の生物学的機構または化学的機構における関与についてのこの組成物の使用の説明を含み得る。このキットは、本明細書中で考察されるような組成物の使用の説明を含み得る。このキットはまた、本発明の２以上の組成物の組合わせの使用についての指示書を含み得る。薬物を任意の適切な技術（例えば、経口、静脈内、脊髄点滴、ポンプもしくは移植可能な送達デバイスを介して脳脊髄液へと直接的に、または別の公知の薬物送達経路を介して）によって投与することについての指示書もまた、提供され得る。本発明はまた、本明細書中に記載の技術および組成物および組成物の組合わせのうちのいずれかによる、固形腫瘍の処置の促進を包含する。
【００９６】
本発明の組成物は、いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖、癌、または腫瘍（特に固形腫瘍）の処置を促進し得るか、または上記のように、付随する細胞増殖、癌、または腫瘍（特に固形腫瘍）の処置についての指示書を包含する。別の局面では、本発明は、本発明の組成物、ならびに、それらのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能的に等価な組成物のいずれか１つの投与を介して癌の予防または処置を促進することを包含する方法を提供し、ここで、この組成物は、新脈管形成インヒビターとして機能し得る。本発明の組成物は、新脈管形成に影響を与えるように促進され得る。本発明はまた、新脈管形成を阻害することによる癌の処置についての指示書を含み得る。本明細書中で使用される場合、「促進される」とは、細胞増殖、癌または腫瘍の処置に関して本発明の組成物に関連した、教育方法、病院指示書および他の臨床的指示書、製薬産業活動（薬品販売を包含する）、ならびに任意の宣伝活動または他の促進活動（任意の形態の書面による連絡、口頭による連絡および電子的連絡を含む）を包含するビジネスを行う全ての方法を包含する。「指示書」は、促進の構成要素を規定し得、そして代表的には、本発明の組成物の包装上の、またはこの包装に関連した、書面による指示書を包含し得る。指示書はまた、任意の様式で提供される、任意の口頭の指示書または電子的指示書を包含し得る。「キット」は代表的に、本発明の組成物、またはそれらのホモログ、アナログ、誘導体、鏡像異性体および機能的に等価な組成物の任意の１つまたは組合わせ、ならびに指示書を包含する包装を規定するが、本発明の組成物およびこの指示書がこの特定の組成物と関連させられるべきであると臨床専門家が明確に認識するような様式でこの組成物に関連して提供される任意の形態の指示書もまた包含し得る。このキットは、癌または腫瘍形成に関連する任意の新脈管形成機構における関与についてこの組成物の使用の説明を包含し得る。本発明のこれらの実施形態および他の実施形態はまた、本明細書中に記載される技術および組成物および組成物の組合わせのうちのいずれかによる癌または腫瘍形成の処置の促進を包含し得る。
【００９７】
本明細書中に記載されるキットはまた、１以上の容器を備え得、この容器は、化合物（例えば、記載されるような、種、シグナル伝達実体、生体分子および／または粒子）を含み得る。このキットはまた、この化合物を混合、希釈および／または投与することについての指示書を含み得る。このキットはまた、１以上の溶媒、界面活性剤、保存剤および／もしくは希釈剤（例えば、正常生理食塩水（０．９％  ＮａＣｌ）または５％デキストロースを含む他の容器）ならびにこれらの成分を混合するため、希釈するため、またはサンプルに対してもしくはこのような処置の必要な患者に対して投与するための容器を備え得る。
【００９８】
このキットの組成物は、任意の適切な形態として（例えば、液体の溶液として、または乾燥粉末として）提供され得る。提供される組成物が乾燥粉末である場合、この粉末は、適切な溶媒（これもまた提供され得る）の添加によって再構成され得る。液体形態の組成物が使用される実施形態では、この液体形態は、濃縮物であり得るかまたはそのまま使用され得る。この溶媒は、この化合物およびその使用形態または投与形態に依存する。薬物組成物についての適切な溶媒は、周知であり、そして文献において利用可能である。この溶媒は、この化合物およびその使用形態または投与形態に依存する。
【００９９】
このキットは、１セットの実施形態では、１以上の容器手段（例えば、バイアル、チューブなど）を密封して収容するように区画分けされた搬送手段を含み得、この容器手段の各々は、この方法において用いられるべき別個の要素のうちの１つを含む。例えば、この容器手段のうちの１つは、アッセイにおけるポジティブコントロールを含み得る。さらに、このキットは、他の成分（例えば、このアッセイにおいて有用な緩衝剤）についての容器を含み得る。
【０１００】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態の機能および利点は、以下の実施例から、より充分に理解される。以下の実施例は、本発明の利点を例示することを意図しているが、本発明の完全な範囲を例示していない。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１）
本実施例では、新脈管形成インヒビターエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）を、Ｈｉｓタグ化ビトロネクチン由来ＧＲＧＤＳモチーフペプチド（ＨＨＨＨＨＨＳＳＳＳＧＳＳＳＳＧＳＳＳＳＧＧＲＧＤＳＧＲＧＤＳ）に対して特異的に結合させ、一方、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）は結合していない。
【０１０２】
２００μｌのＮＴＡ−Ｎｉ２＋アガロースを、１００μｌのｄｄＨ２Ｏで２回洗浄し、次いで、５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、および１０ｍＭ  イミダゾール（ｐＨ８．０）を含有する「緩衝液Ａ」で洗浄した。
【０１０３】
合成ペプチド（ＨＨＨＨＨＨＳＳＳＳＧＳＳＳＳＧＳＳＳＳＧＧＲＧＤＳＧＲＧＤＳ（ビトロネクチンに由来する）、本明細書中以後「ＧＲＧＤＳペプチド」という）を、ジメチルスルホキシド中に溶解し、次いで、１ｍＭの最終濃度になるまでリン酸緩衝液中で希釈した。１００μｌのこのペプチド溶液を、ＮＴＡ−Ｎｉ２＋樹脂とともに室温にて２０分間インキュベートし、これによって、このＮＴＡ−Ｎｉ２＋樹脂へのヒスチジンタグ化ペプチドの結合を生じさせた。次いで、この樹脂を、ペレット化し（ｐｅｌｌｅｔｅｄ）、そして上清を取り除いた。次いで、この樹脂を、緩衝液Ａで洗浄した。次いで、そのペプチド結合樹脂を、２つのアリコートに分けた。
【０１０４】
１つのアリコートを、１００μｌのヒト組換えエンドスタチン（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中０．１ｍｇ／ｍＬ、１００ｍＭ  塩化ナトリウム（ｐＨ７．４）、エンドスタチンのストック溶液から希釈した）と混合した。２つ目のアリコートを、１００μｌのヒトアンジオスタチン（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中０．１ｍｇ／ｍＬ、１００ｍＭ塩化ナトリウム（ｐＨ７．４））と混合した。ビーズおよび新脈管形成インヒビターを、氷上で１５〜２０分間インキュベートし、ビーズに固定されたペプチドへの結合を生じさせた。次いで、樹脂をペレット化した。上清を取り除き、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥによる分析用（フロースルー）に保存した。次いで、このビーズを１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液で２回洗浄した。ヒスチジンタグ化ペプチドおよび任意の固定化薬物を、イミダゾール（２５０ｍＭ）洗浄液の４つのアリコートを添加することによって溶出させた。
【０１０５】
次いで、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによるこの溶出液およびフロースルーの分析を行った。この分析により、エンドスタチンはＧＲＧＤＳモチーフペプチドと共溶出するが、アンジオスタチンおよび他のコントロールタンパク質はＧＲＧＤＳモチーフペプチドと共溶出しないことが示された。
【０１０６】
（実施例２）
この実施例は、ビトロネクチンが、エンドスタチンのＧＲＧＤＳペプチドへの結合を阻害することを例示する。
【０１０７】
４０μＭ  ＮＴＡ金コロイドを調製した。このコロイドは、Ｈｉｓタグ化ＧＲＧＤＳペプチドを提示した。これらのコロイドを、エンドスタチン（０．１ｍｇ／ｍＬ）と混合した。これは青色になり、このことは、エンドスタチンのＧＲＧＤＳペプチドへの結合を示している（図１のＡ１およびＡ２）。非関連性のＦＬＲペプチド（ＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＰＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＨＨＨＨＨＨ）を掲示するコントロールコロイドは、ピンク色のままであった（図１のウェルＡ３およびＡ４）。最高濃度（０．１ｍｇ／ｍｌ）のビトロネクチンにおいて、エンドスタチン−ＧＲＧＤＳ相互作用を破壊した。そのウェルは、ピンク色のままである（ウェルＢ１）。より低濃度のビトロネクチンにおいて、エンドスタチン−ＧＲＧＤＳ相互作用は影響を受けなかった。そのウェルは、青色になる（ウェルＢ２〜Ｂ５）。
【０１０８】
図１は、比色定量ナノ粒子実験のデジタル写真の写真複写（原本は色付きであり、原本の色を標識する）であり、これは、ＧＲＧＤＳ含有ペプチドが二量体エンドスタチンと相互作用し（ウェルＡｌおよびＡ２）、そしてこの相互作用が全長ビトロネクチンの添加によって競合的に阻害されること（ウェルＢ１）を示している。
【０１０９】
（実施例３）
この実施例は、ビトロネクチンの一部とネイティブタンパク質（これは、さもなければ新脈管形成を促進し得る）との間の相互作用をブロックすることによって機能する新脈管形成インヒビターについての薬物スクリーニングを例示する。
【０１１０】
タンデム反復ＧＲＧＤＳモチーフを含有するヒスチジンタグ化ペプチドを提示する４０μＭ  ＮＴＡコロイドを、２．１ｍＬ  コロイドを２１０μｌの１００μＭヒスチジン−ＧＲＧＤＳとともに、コロイドをペレット化する１０分間にわたってインキュベートすることによって調製し、未結合の過剰なペプチドを取り除くためにペレット化し、そしてこのコロイドを、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁した。
【０１１１】
ネガティブコントロールコロイドを、非関連性のＨｉｓタグ化ＦＬＲペプチド（ＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＰＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＨＨＨＨＨＨ）を代用することによって調製した。２５μｌのＧＲＧＤＳ−コロイド（または、ネガティブコントロールとして、ランダムペプチド−コロイド）を、１ウェルあたり６５μｌのリン酸ナトリウム緩衝溶液とともに、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。ジメチルスルホキシドを、薬物の代わりに、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールに加えた。５μｌの０．１ｍｇ／ｍｌエンドスタチンを、各ウェルに加えた。次いで、このプレートを室温にてインキュベートし、そして色の変化を観察した。
【０１１２】
約２０分後、ポジティブコントロールは、エンドスタチンがＧＲＧＤＳペプチドに結合するにつれて、ピンク色から青色に変色した。しかし、ネガティブコントロールウェルは、エンドスタチンがランダムペプチドに結合しないので、ピンク色のままであった。薬物候補を含有するウェルでの、ピンク色から青色への色の変化は、この薬物が、ＧＲＧＤＳにエンドスタチンを結合に影響しなかったことを示している。ピンク色から青色への色の変化がないこと（すなわち、ウェルが、長期にわたってピンク色のままである）は、この薬物候補が、ＧＲＧＤＳペプチドまたはエンドスタチンのいずれかに結合し、それによってエンドスタチンとＧＲＧＤＳペプチドとの間の結合相互作用が破壊されたことを示している。この様式で同定された薬物は、新脈管形成インヒビターとして有用である。
【０１１３】
図２は、薬物スクリーニングプレートのデジタル写真の写真複写であり、ここで、薬物候補を、複数ウェルプレートのウェルで、それらがエンドスタチン−ＧＲＧＤＳ含有ペプチド相互作用を妨げる能力について別個に試験した。例えば、ピンク色のウェルＣ９は、このウェルがエンドスタチンを模倣する薬物を含有することを示している。
【０１１４】
（実施例４）
この実施例は、新脈管形成インヒビターを試験するためのインビトロアッセイを例示する。この例において、機能的アッセイは、実施例３において上記される、高スループットアッセイにおいて選択される化合物が、新脈管形成阻害アッセイにおいて以下のように試験した場合、細管形成のプロセスを効果的に阻害することを実証している。この例において、特定の組成物を、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）誘導キャピラリーチューブ形成を阻害する能力（これは、血管の形成を示す）についてスクリーニングした。このアッセイを、一般に、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）（Ｅｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍマウス肉腫から抽出された基底膜マトリクス）の製造業者によって記載される方法に従って行った。
【０１１５】
この膜マトリクスを、冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて４ｍｇ／ｍＬに希釈し、そして各ウェル中２００μｌの総容量で、２４ウェルプレートに加えた。このプレートを、３７℃にて３０分間静置して、ゲル層を形成した。ゲルの形成後、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（増殖内皮細胞に特異的な培地中、約２×１０５個の細胞）、試験すべき候補組成物またはコントロール（例えば、ジメチルスルホキシド）を、各ウェルに適用した。このプレートを、３７℃にて２４時間、５％  ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、この細胞を洗浄し、そして２％グルタルデヒド（ｇｌｕｔａｌｄｅｈｙｄｅ）中で１０分間固定した。
【０１１６】
この細胞を、倒立型位相差顕微鏡（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｃｏｎｔｒａｓｔ−ｐｈａｓｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）に供し、写真撮影した。首尾よい候補組成物は、キャピラリーチューブ形成を示さない細胞を生じた。図３は、本発明の数種の組成物のこのアッセイにおける細管形成を阻害する能力を示した棒グラフである。図４は、コントロールおよび公知の新脈管形成インヒビターと比較した、本発明の選択された組成物の活性を示した一連の写真の写真複写である。これらの細管構造の形成を阻害する薬物を、新脈管形成インヒビターとしてスコア付けした。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施形態が、本明細書中で記載および例示されてきたが、当業者は、種々の他の手段および構造を、その機能を果たしかつ／または本明細書中に記載される結果もしくは利点を得るために容易に想定し、そしてこのような変更または改変の各々は、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、当業者は、本明細書中に記載される全てのパラメータ、寸法、材料、および配置が例示であることを意味し、そして実際のパラメータ、寸法、材料、および配置が、本発明の教示が使用される特定の適用に依存していることを容易に理解する。当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または、もはや日常的に過ぎない実験を使用して、それらを確認することができる。従って、前出の実施形態は例のみによって示され、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で、本発明は、詳細に記載された場合以外にも、実施され得ることが理解されるべきである。本発明は、本明細書中で記載される各個々の特徴、システム、材料および／または方法に関する。さらに、このような特徴、システム、材料および／または方法が相互に矛盾していない場合、このような特徴、システム、材料および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせが、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１８】
特許請求の範囲（および上記明細書）において、全ての他動詞句（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ  ｐｈｒａｓｅ）（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」など）は、開放形である（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）（すなわち、含むが限定されないことを意味する）ことが、理解されるべきである。他動詞句「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」および「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」のみが、米国特許審査基準の２１１１．０３節に記載されるように、それぞれ、閉鎖他動詞句または半閉鎖他動詞句である。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
本発明の非限定的な実施形態を、添付の図面を参照しながら、一例として記載する。
【図１】図１は、比色定量ナノ粒子実験のデジタル写真の写真複写物である（写真複写において表示される原色）。
【図２】図２は、薬物スクリーニングプレートのデジタル写真の写真複写物である。
【図３】図３は、アッセイにおいて使用された本発明の特定の化合物を示す棒グラフである。
【図４Ａ】図４（セクションＡ）は、新脈管形成アッセイにおいて使用された細胞のデジタル写真の写真複写物である。
【図４Ｂ】図４（セクションＢ）は、新脈管形成アッセイにおいて使用された細胞のデジタル写真の写真複写物である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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