(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)：【化１】2005508933.tif 000184[Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、およびＺは、明細書に記載した通りである]を有する化合物を提供する。【表１】2005508933.tif 000185
2005508933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005508933.tif 000170
[ここで、式中、
ＺはＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である；
各Ｒ１は独立して水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、ＲａＳ(＝Ｏ)２−、−Ｎ＝ＮＲａ、または−ＯＰＯ２Ｒａである；
各Ｒ２は独立して水素、ハロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；または
Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲｃである；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、環内の非ペルオキシドオキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、スルフィニル(−ＳＯ−)、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２−)またはアミン(−ＮＲａ−)から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を任意に含んでなる３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する飽和または部分的不飽和の単環、ビシクロまたは芳香環を形成する；
ここで、Ｒ４およびＲ５を含む環は１ないし１４個のＲ６基で置換されている；ここで、各Ｒ６は独立してハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−ＮＮＲａ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか、または２個のＲ６基とそれらが結合する原子とがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓを形成するか、または２個のＲ６基とそれらが結合する１個または複数の原子とが一緒になって炭素環状またはヘテロ環状環を形成し得る；
Ｒ３は水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、ＲａＳ(＝Ｏ)２−、−ＮＮＲａ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか；またはＣＲ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールであるかまたは部分的に不飽和である場合には、Ｒ３は存在しなくともよい；
Ｒ７はそれぞれ独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；
Ｘは−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ(Ｓ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｓ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｓ)ＲａまたはＣ(Ｓ)ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)である；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール基はその炭素上に、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環もしくはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)ｐ−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)ｐ−、Ｎ＝ＮＲａおよび−ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される１個以上(例えば、１、２、３、または４個)の置換基が任意に置換している；
ここで、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、またはヘテロ環のいずれかは任意に部分的に不飽和である；
各ＲａおよびＲｂは独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、もしくは１〜３個の(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシで置換された(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；また
Ｒｃは水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
ｍは０ないし約８であり、ｐは０ないし２である；
ただし、ＣＲ４Ｒ５が炭素環状環である場合、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の中の少なくとも１個は水素以外の基であるか、または少なくとも１個のＲ６基は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＲａＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２−またはＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−以外の基である；
ただし、ｍは、ＺがＮＲ４Ｒ５である場合、少なくとも１である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２または−ＮＨＡｃである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２または−ＮＨＡｃである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−ＮＨ２である請求項１、２、または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２である請求項１、２、または３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素または−ＯＨである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素、メチル、エチルまたはプロピルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはメチルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合する炭素原子がカルボニル(Ｃ＝Ｏ)である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２またはＮＨＡｃである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素、ＯＨ、またはＮＨ２である 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素またはＯＨである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環がシクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ−ピリジン、テトラヒドロ−ピリジン、ピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピラジン、ピラジン、ジヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリミジン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ−イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロ−ピラゾールまたはピラゾリジンである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環がシクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ−ピリジン、テトラヒドロ−ピリジン、ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロ−ピラジン、ジヒドロ−ピラジン、ピラジン、ジヒドロ−ピリミジン、テトラヒドロ−ピリミジン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ−イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロ−ピラゾールまたはピラゾリジンである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環がシクロヘキサン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ８)アルキルもしくは置換(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がメチル、エチル、ブチル、ＯＨ、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂまたはフェニルである請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔまたはＮ(Ｅｔ)２である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がメチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または−(＝Ｏ)ＣＲａである請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６がメチル、エチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、またはＯＡｃである請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が−(ＣＨ２)１−２ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＨＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＲａＲｂ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲａ、または−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、または−(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＯ２ＣＨ３−ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、または−(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４Ｒ５環上に置換するＲ６基の数が１ないし約４である請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲａおよびＲｂが水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲａおよびＲｂが水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒａが(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒａがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒａがメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチルである請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲａおよびＲｂが環である請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７が水素、アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ７が水素、メチルまたはエチル、フェニルまたはベンジルである請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ７がＨまたはメチルである請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｎ(Ｒ７)２がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｎ(Ｒ７)２がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ジエチルアミノまたはベンジルアミノである請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ(Ｒ７)２がアミノまたはメチルアミノである請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘが−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘが−ＣＨ２ＯＲａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｘが−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３である請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｍが０、１、または２である請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが０または１である請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環が下記式からなる群より選択されるものである請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物：
【化２】
2005508933.tif 000171
【請求項４７】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環が下記式からなる群より選択されるものである請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物：
【化３】
2005508933.tif 000172
【請求項４８】
−Ｃ(Ｒ３)Ｒ４Ｒ５を含む環が、２−メチルシクロヘキサン、２,２−ジメチルシクロヘキサン、２−フェニルシクロヘキサン、２−エチルシクロヘキサン、２,２−ジエチルシクロヘキサン、２−tert−ブチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、３,３−ジメチルシクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサン、４−エチルシクロヘキサン、４−フェニルシクロヘキサン、４−tert−ブチルシクロヘキサン、４−カルボキシメチルシクロヘキサン、４−カルボキシエチルシクロヘキサン、３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサン、２,４−ジメチルシクロペンタン、４−シクロヘキサンカルボン酸、４−シクロヘキサンカルボン酸エステル、または４−メチルオキシアルカノイル−シクロヘキサンである請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
−Ｃ(Ｒ３)Ｒ４Ｒ５を含む環が、４−ピペリジン、４−ピペリデン(piperidene)−１−カルボン酸、４−ピペリジン−１カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペリデン(piperidene)−１−カルボン酸、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１,４−ピペラジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１,３−ピペラジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸プロピルエステルまたは１−ピペリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルである請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４およびＲ５を含んでなる環が、２−メチルシクロヘキサン、２,２−ジメチルシクロヘキサン、２−フェニルシクロヘキサン、２−エチルシクロヘキサン、２,２−ジエチルシクロヘキサン、２−tert−ブチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、３,３−ジメチルシクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサン、４−エチルシクロヘキサン、４−フェニルシクロヘキサン、４−tert−ブチルシクロヘキサン、４−カルボキシメチルシクロヘキサン、４−カルボキシエチルシクロヘキサン、３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキサン、２,４−ジメチルシクロペンタン、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−ピペリジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、または１−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルである請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化４】
2005508933.tif 000173
【請求項５２】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化５】
2005508933.tif 000174
【請求項５３】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化６】
2005508933.tif 000175
【請求項５４】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化７】
2005508933.tif 000176
【請求項５５】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化８】
2005508933.tif 000177
【請求項５６】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化９】
2005508933.tif 000178
【請求項５７】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化１０】
2005508933.tif 000179
【請求項５８】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化１１】
2005508933.tif 000180
【請求項５９】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化１２】
2005508933.tif 000181
【請求項６０】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化１３】
2005508933.tif 000182
【請求項６１】
下記式で示される請求項１記載の化合物。
【化１４】
2005508933.tif 000183
【請求項６２】
炎症性応答を阻害するための治療方法であって、当該治療を必要とする哺乳動物に、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の抗炎症有効量を投与することを含む方法。
【請求項６３】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容し得る担体との組合わせで含有してなる治療用組成物。
【請求項６４】
さらにIＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを含有してなる請求項６３記載の組成物。
【請求項６５】
該インヒビターがロリプラムである請求項６４記載の組成物。
【請求項６６】
該担体が液状担体である請求項６３〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６７】
非経口、エーロゾルまたは経皮投与に適合する請求項６３〜６６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６８】
哺乳動物における病理学的病態または症候の予防または処置方法であって、Ａ２Ａアデノシンレセプターの活性が関係するとされ、またかかる活性のアゴニズムが望まれる場合に、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物の有効量を当該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６９】
該哺乳動物がヒトである請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
医学的治療においてさらにIＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを使用することを含む請求項６８または６９記載の方法。
【請求項７１】
医学的療法に使用する請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
医学的治療が炎症性応答を阻害することである請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
該炎症性応答が哺乳動物における病理学的病態または症候によるものであり、Ａ２Ａアデノシンレセプターの活性が関係するとされ、またかかる活性のアゴニズムが望ましい場合の請求項７２記載の化合物。
【請求項７４】
炎症性応答の処置に有用な医薬の調製における請求項１〜６１に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
該医薬がIＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターを含有してなる請求項７４記載の使用。
【請求項７６】
該ホスホジエステラーゼインヒビターがロリプラムである請求項７５記載の使用。
【請求項７７】
該医薬が液状担体を含有してなる請求項７６記載の使用。
【請求項７８】
該医薬が非経口、エーロゾルまたは経皮投与に適合する請求項７４〜７７のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[関連出願クロス・リファレンス]
本出願は２００１年１０月１日出願の米国仮特許出願番号６０／３２６,５１７および２００１年５月２４日出願の米国仮特許出願番号６０／３８３,２００(両出願を参照により本明細書の一部とする)の優先権を請求する。
【０００２】
[政府基金]
本明細書に記載された発明は、国立科学財団により授与された助成金番号(ＲＯ１−ＨＬ３７９４２)の政府支援に基づきなされたものである。米国政府は本発明に一部権利を有する。
【０００３】
[発明の背景]
炎症応答は身体から有害な作用因子を除去する目的をもつ。感染、アレルゲン、自己免疫刺激などの炎症性応答、移植組織、有害化学物質および毒素、虚血／再灌流、低酸素症、機械的および熱損傷に対する免疫応答などに始まる広範な病因による損傷が存在する。炎症は通常非常に狭い局所的反応であって、その反応が傷害性作用因子の排除、希釈による減弱、および隔離に役割を果たす。身体の応答が標的の作用因子を除去する過程で、または傷害による損傷に応答する過程で、ホストの組織に不適切な傷害をもたらす場合、それが疾患の作用因子となる。
【０００４】
例示として、炎症は数種の血管系疾患または傷害の発生機序の一要素であり、以下の例を包含する：虚血／再灌流傷害(N.G. Frangogiannis et al., Myocardial Ischemia: Mechanisms, Reperfusion, Protection (心筋虚血：メカニズム、再灌流、予防), M. Karmazyn, ed., Birkhuser Verlag (1996), 236-284; H.S. Sharma et al., Med. of Inflamm., 6, 175 (1987))、アテローム性動脈硬化症(R. Ross, Nature, 362, 801 (1993))、炎症性大動脈瘤(N. Girardi et al., Ann. Thor. Surg., 64, 251 (1997); D.I. Walker et al., Brit. J. Surg., 59, 609 (1972);R.L. Pennell et al., J. Vasc. Surg., 2, 859 (1985))、およびバルーン血管形成術後の再狭窄(上記引用、R. Ross 参照)。炎症が関る細胞は白血球(すなわち、免疫系細胞−好中球、好酸球、リンパ球、単球、好塩基球、マクロファージ、樹状細胞、および肥満細胞)、血管内皮、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、および筋細胞などである。
【０００５】
白血球による腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦα)など炎症性サイトカインの放出は、免疫系が感染などの病原侵入と闘う一つの手段である。ＴＮＦαは白血球および内皮細胞上での接着因子の発現と活性化を刺激し、炎症性応答の高まりが好中球に二次的刺激の引き金を引き、接着好中球の酸化活性を増強する。上掲のシャーマ(Sharma)ら参照。さらに、マクロファージ／樹状細胞はリンパ球に対し提示する抗原を処理する補助細胞として作用する。リンパ球はそれによって刺激され、前炎症傷害性細胞として作用する。
【０００６】
一般に、サイトカインは好中球を刺激し、酸化性(例えば、スーパーオキシドおよび二次産物)および非酸化性(例えば、ミエロペルオキシダーゼおよびその他の酵素)炎症性活性を増強する。サイトカインが不適切かつ過度に放出されると、組織損傷性酸化的および非酸化的産物を介して逆効果となる誇張された作用を生じることとなる(K.G. Tracey et al., J. Exp. Med., 167, 1211 (1988); and D.N. Maennel et al., Rev. Infect. Dis., 9 (suppl.5), S602-S606 (1987))。例えば、ＴＮＦαは好中球が血管壁に接着し、血管を通して傷害部位に移動し、その酸化的および非酸化的炎症性産物を放出するのを誘発することができる。
【０００７】
単球は炎症病巣にゆっくりと集まるが、条件が適えば、長期間滞留する補助細胞とマクロファージに成長する。炎症の引き金により刺激を受けると、単球／マクロファージは、組織を改造し、周辺組織の機能を調節する一連のサイトカイン(ＴＮＦαを含む)、補体、脂質、活性酸化種、プロテアーゼおよび成長因子を産生し、分泌する。
【０００８】
例えば、炎症性サイトカインは以下の疾患の病因であることが示されている：関節炎(C.A. Dinarello, Semin. Immunol., 4, 133 (1992))；虚血(A. Seekamp et al., Agents-Actions-Supp., 41, 137 (1993))；敗血症ショック(D.N. Maennel et al., Rev. Infect. Dis., 9(suppl. 5), S602-S606 (1987))；喘息(N.M. Cembrzynska et al., Am. Rev. Respir. Dis., 147, 291 (1993))；臓器移植拒絶(D.K. Imagawa et al., Transplantation, 51, 57 (1991))；多発性硬化症(H.P. Hartung, Ann. Neurol., 33, 591 (1993))；ＡＩＤＳ(T. Matsuyama et al., AIDS, 5, 1405 (1991));およびアルカリ熱傷眼(F. Miyamoto et al., Ophthalmic Res., 30, 168 (1997))。さらに、白血球中スーパーオキシドの形成はヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)複製の促進に関与するとされている(S. Legrand-Poels et al., AIDS Res. Hum. Retroviruses, 6, 1389 (1990))。
【０００９】
アデノシンおよびアデノシンレセプター・サブタイプを非選択的に活性化するある種アデノシン類似体が、好中球による炎症性酸化産物の産生を低下させることはよく知られている(B.N. Cronstein et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 451, 291 (1985); P.A. Roberts et al., Biochem. J., 227, 669 (1985); D.J. Schrier et al., J. Immunol., 137, 3284 (1986); B.N. Cronstein et al., Clinical Immunol. and Immunopath., 42, 76 (1987); M.A. Iannone et al., in Topics and Perspective in Adenosine Research, E. Gerlach et al., eds., Springer-Verlag, Berlin, p.286 (1987); S.T. McGarrity et al., J. Leukocyte Biol., 44, 411421 (9188); J. De La Harpe et al., J. Immunol., 143, 596 (1989); S.T. McGarrity et al., J. Immunol., 142, 1986 (1989); and C.P. Nelson et al., Br. J. Pharmacol., 97, 882 (1989))。例えば、アデノシンは細菌性ペプチドの合成模擬体、ｆ−met−leu−phe(ｆＭＬＰ)などの誘引物質および補体成分Ｃ５ａにより刺激を受けた好中球からのスーパーオキシドを阻害することが示されている(B.N. Cronstein et al., J. Immunol., 135, 1366 (1985))。アデノシンは、ＴＮＦ−αが最初の引き金を引き、次いでｆ−met−leu−pheなどの二次刺激により刺激を受けたＰＭＮ(好中球)の大きく上昇した酸化的バーストを低下させることができる(G.W. Sullivan et al., Clin. Res., 41, 172A (1993))。さらに、アデノシンはＴ細胞株におけるＨＩＶ増殖率を低下させ得るとの報告がある(S. Sipka et al., Acta. Biochim. Biopys. Hung., 23, 75 (1988))。しかし、アデノシンがインビボで抗炎症性作用を有するという証拠はない(G.S. Firestein et al., Clin. Res., 41, 170A (1993); and B.N. Cronstein et al., Clin. Res., 41, 244A (1993))。
【００１０】
好中球上にはアデノシンレセプターの１種を超えるサブタイプが存在し、それがスーパーオキシド放出に対し逆の作用を有することが示唆されている(B.N. Cronstein et al., J. Clin. Invest., 85, 1150 (1990))。好中球上にＡ２Ａレセプターの存在することは、バン・コーカーら(D.Van Calker et al., Eur. J. Pharmacology, 206, 285 (1991))が最初に証明した。
【００１１】
Ａ２Ａアデノシンレセプター(ＡＲ)のアゴニストとして益々強力、かつ／または選択的である化合物について、放射性リガンド結合アッセイおよび生理的応答に基づき、その開発が進行していた。当初は、Ａ２Ａレセプターに対し選択性が小さいかまたは選択性をもたない化合物、例えば、アデノシンそれ自体またはアデノシンの５'−カルボキサミド、例えば、５'−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン(ＮＥＣＡ)が開発された(B.N. Cronstein et al., J. Immunol., 135, 1366 (1985))。後に、２−アルキルアミノ置換基を付加すると(例えば、ＣＶ１８０８およびＣＧＳ２１６８０)、効力と選択性の上昇することが示された(M.F. Jarvis et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 251, 888 (1989))。２−アルコキシ置換アデノシン誘導体、例えば、ＷＲＣ−００９０は冠状動脈Ａ２Ａレセプターにおけるアゴニストとしてさらにより強力かつ選択的である(M. Ueeda et al., J. Med. Chem., 34, 1334 (1991))。２−アルキルヒドラジノアデノシン誘導体、例えば、ＳＨＡ２１１(ＷＲＣ−０４７４とも呼称)は冠状動脈Ａ２Ａレセプターにおけるアゴニストとしても評価されている(K. Niiya et al., J. Med. Chem., 35, 4557 (1992))。
【００１２】
比較的非特異的なアデノシン類似体、Ｒ−フェニルイソプロピルアデノシン(Ｒ−ＰＩＡ)および２−クロロアデノシン(Ｃl−Ａdo)と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビターとの組合せが好中球の酸化活性を低下させるという報告がある(M.A. Iannone et al., Topics and Perspectives in Adenosine Research, E. Garlach et al., eds., Springer-Verlag, Berlin, pp.286-298 (1987))。しかし、Ｒ−ＰＩＡおよびＣl−Ａdo類似体は、実際には、Ａ２Ａアデノシンレセプターの活性化因子であるよりもＡ１アデノシンレセプターのより強力な活性化因子であり、従って、“心ブロック”などの作用の原因となる心筋および他の組織上のＡ１レセプターの活性化に起因する副作用を引き起こす可能性がある。
【００１３】
オルソンら(R.A. Olsson et al.)(米国特許第５,２７８,１５０)は下記式で示される選択的アデノシンＡ２レセプターアゴニストを開示している：
【化１】
2005508933.tif 000003
【００１４】
(式中、Ｒibはリボシルであり、Ｒ１がＨ、Ｒ２がシクロアルキルであり得る)。該化合物は高血圧、アテローム性動脈硬化症の処置に、また血管拡張剤として有用であると開示されている。
【００１５】
オルソンら(Olsson et al.)(米国特許第５,１４０,０１５)は下記式で示されるある種のアデノシンＡ２レセプターアゴニストを開示する：
【化２】
2005508933.tif 000004
(式中、Ｃ(Ｘ)ＢＲ２はＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１はアルキル−またはアルコキシアルキルであり得る)。該化合物については、血管拡張剤または抗高血圧剤として有用であることが開示されている。
【００１６】
リンデンら(Linden et al.)の米国特許第５,８７７,１８０は、ある種の炎症性疾患、例えば、関節炎および喘息はＡ２Ａアデノシンレセプターの選択的アゴニストである化合物を、好ましくはIＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターと組合せて投与することにより有効に処置し得るという発見に基づいている。リンデンらの発明の態様は、下記式で示されるＡ２Ａアデノシンレセプターの有効量を投与することにより炎症性疾患を処置する方法を提供する：
【化３】
2005508933.tif 000005
(式中のＲおよびＸは該特許に記載のとおりである)。
【００１７】
一態様において、リンデンらの発明はIＶ型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビターをＡ２Ａアデノシンレセプターアゴニストと組合わせて投与することからなる。IＶ型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビターは下記式で示されるラセミおよび光学活性の４−(ポリアルコキシフェニル)−２−ピロリドンである：
【化４】
2005508933.tif 000006
(式中のＲ'、Ｒ１８、Ｒ１９およびＸは米国特許第４,１９３,９２６に開示、記載のとおりである)。ロリプラム(Rolipram)は上記式に包含されるIＶ型ＰＤＥインヒビターの一例である。
【００１８】
クリスタリ(G. Cristalli)(米国特許第５,５９３,９７５)は２−アリールエチニル、２−シクロアルキルエチニルまたは２−ヒドロキシアルキルエチニル誘導体を開示しているが、その場合のリボシド残基にはカルボキシアミノまたは置換カルボキシアミノ(Ｒ３ＨＮＣ(Ｏ)−)が置換している。２−アルキニルプリン誘導体が宮坂ら(Miyasaka et al.)の米国特許第４,９５６,３４５に開示されているが、この場合の２−アルキニル基には(Ｃ３−Ｃ１６)アルキルが置換している。'９７５特許化合物は血管拡張剤であること、また血小板凝集を阻害すること、従って、抗虚血剤、抗アテローム性動脈硬化剤および高血圧用剤として有用であると開示している。
【００１９】
最近、リンデンらが米国特許第６,２３２,２９７に下記一般式で示される化合物を開示した：
【化５】
2005508933.tif 000007
(式中、各ＲはＨであり、Ｘはエチルアミノカルボニルであり、またＲ１は４−カルボキシシクロヘキシルメチル(ＤＷＨ−１４６ａ)、４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル(ＤＷＨ−１４６ｅ)または４−アセトキシメチルシクロヘキシルメチル(ＪＭＲ−１９３)である)。これらの化合物はＡ２Ａアゴニストであると報告している。
しかし、治療での使用に有用な副作用の少ない選択的Ａ２Ａアデノシンレセプターアゴニストについてはなおその必要性が存在する。
【００２０】
[発明の要約]
本発明は哺乳動物組織における炎症活性処置用の化合物およびその使用方法からなる。炎症性組織活性は病理学的作用因子によるものであるか、または物理的、化学的もしくは熱的傷害によるもの、または医療手技による損傷、例えば、臓器、組織もしくは細胞移植、血管形成術(ＰＣＴＡ)など、虚血／再灌流後の炎症、または移植によるものである。本発明化合物は新しいクラスの２−アルキニルアデノシン誘導体からなり、エチン−２−イル位置に置換シクロアルキルおよびヘテロ環(ヘテロ環状)部分が置換している。好ましくは、リボシド残基には５'位置にＮ−アルキル−(またはシクロアルキル)カルボキシアミノ(“アミノカルボニル”)部分(“Ｘ”)が置換している。従って、本発明は１種以上の本発明化合物の有効量を投与することにより、哺乳動物、例えば、ヒト対象などの炎症性応答を阻害し、該応答に対し組織対象を保護する方法を提供する。
【００２１】
本発明は一般式(Ｉ)：
【化６】
2005508933.tif 000008
[ここで、式中、
ＺはＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である；
各Ｒ１は独立して水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、ＲａＳ(＝Ｏ)２−、−Ｎ＝ＮＲａ、または−ＯＰＯ２Ｒａである；
各Ｒ２は独立して水素、ハロ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；または
【００２２】
Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲｃである；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、環内の非ペルオキシドオキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、スルフィニル(−ＳＯ−)、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２−)またはアミン(−ＮＲａ−)から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を任意に含んでなる３、４、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する飽和または部分的不飽和の単環、ビシクロまたは芳香環を形成する；
【００２３】
ここで、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環には１ないし１４個のＲ６基が置換している；ここで、各Ｒ６は独立してハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−ＮＮＲａ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか、または２個のＲ６基とそれらが結合する原子とがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓを形成するか、または２個のＲ６基とそれらが結合する１個または複数の原子とが一緒になって炭素環状またはヘテロ環状環を形成し得る；
【００２４】
Ｒ３は水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、ＲａＳ(＝Ｏ)２−、−ＮＮＲａ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか；またはＣＲ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールであるかまたは部分的に不飽和である場合には、Ｒ３は存在しなくともよい；
各Ｒ７は独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；
【００２５】
Ｘは−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ(Ｓ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｓ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｓ)ＲａまたはＣ(Ｓ)ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)である；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリール基はその炭素上に、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環もしくはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリールオキシ、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)ｐ−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)ｐ−、Ｎ＝ＮＲａおよび−ＯＰＯ２Ｒａからなる群より選択される１個以上(例えば、１、２、３、または４個)の置換基が任意に置換している；
【００２６】
ここで、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、またはヘテロ環のいずれかは任意に部分的に不飽和である；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、もしくは１〜３個の(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシの置換した(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；また
Ｒｃは水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
ｍは０ないし約８であり、ｐは０ないし２である；
ここで、ＣＲ４Ｒ５が炭素環状環である場合、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の中の少なくとも１個は水素以外の基であるか、または少なくとも１個のＲ６基は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＲａＣ(＝Ｏ)ＯＣＨ２−またはＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−以外の基である；
ただし、ｍは、ＺがＮＲ４Ｒ５である場合、少なくとも１である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
【００２７】
本発明は医療において使用する化合物、好ましくは炎症の処置または哺乳動物の組織を炎症性応答(例えば、アレルギー、損傷または虚血／再灌流傷害)などの炎症から保護する際に使用する式Ｉで示される化合物を提供するものであり、また、ヒトなどの哺乳動物における炎症と関連する病理学的症状または症候による炎症性応答の処置用医薬品の製造に式Ｉで示される化合物を使用することに関る。
【００２８】
ある種のＡ２Ａアデノシンレセプターアゴニストは血管拡張剤であること、従って、高血圧、血栓、アテローム性動脈硬化などを直接処理するために有用であると報告されているが、式(Ｉ)で示される化合物の組織保護抗炎症性作用について、先行技術は示唆していない。
また、本発明は、好ましくは、白血球が介在する炎症性応答の相乗的低下を導き出すために、これらの化合物とIＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターとを組合せ使用することも包含する。
【００２９】
また、本発明は、有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩と、医薬的に許容し得る賦形剤または担体とを組合わせてなる医薬組成物、また選択肢としては、IＶ型ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)インヒビターとを組合せなる医薬組成物を提供する。好ましくは、該組成物は単位用量の形態で提供される。
【００３０】
さらに、本発明はヒトなどの哺乳動物における病理学的病態または症候を予防または処置する治療方法であって、Ａ２Ａアデノシンレセプターの活性が関係するとされ、また当該レセプターのアゴニズムが望まれる場合に、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効量をかかる治療の必要な哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。Ａ２Ａアデノシンレセプターを活性化すると、好中球、肥満細胞、単球／マクロファージ、血小板、Ｔ細胞および／または好酸球に影響を与えることにより炎症を阻害すると信じられる。これら炎症性細胞の阻害は組織損傷後の組織を保護する。
【００３１】
炎症性応答の内、式Ｉで示される化合物により、選択肢としてはIＶ型ＰＤＥインヒビターにより処置(予防的処置を含む)し得る炎症は以下に起因する炎症である：
(ａ)自己免疫刺激(自己免疫疾患)、例えば、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、子宮内膜症による不妊症、Ｉ型糖尿病(膵島破壊からの糖尿病および下腿潰瘍など糖尿病の炎症性帰結を含む)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗しょう症およびリウマチ様関節炎；
(ｂ)喘息、枯草熱、鼻炎、ツタウルシ(poison ivy)、春季結膜炎およびその他の好酸球介在症状などのアレルギー性疾患；
(ｃ)乾癬、接触性皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創、蜂織炎；
【００３２】
(ｄ)敗血症、敗血症ショック、脳炎、感染性関節炎、内毒素ショック、グラム陰性ショック、ヤリッシュ−ヘルクスハイマー反応、炭疽、ペスト、野兎病、エボラ、帯状疱疹、毒素ショック、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、ライム病、ＨＩＶ感染症、(ＴＮＦα−増強ＨＩＶ増殖、逆転写酵素阻害活性のＴＮＦα阻害)などの感染性疾患；
(ｅ)せきそう病：癌およびＨＩＶの二次的悪疫質；
(ｆ)移植片拒絶反応を伴う臓器、組織または細胞の移植(例えば、骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島)、移植片対宿主反応；
【００３３】
(ｇ)薬物療法による副作用、例えば、アンホテリシンＢ処置による副作用、免疫抑制処置(例えば、インターロイキン−２処置)による副作用、ＯＫＴ３処置、対比色素、抗製剤による副作用、ＧＭ−ＣＳＦ処置による副作用、シクロスポリン処置による副作用、およびアミノグリコシド処置による副作用、免疫抑制に起因する口内炎と粘膜炎；
【００３４】
(ｈ)心血管系病態、例えば、炎症性応答が誘発するかまたは悪化する循環系疾患、例、虚血、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、血管形成術後の再狭窄、炎症性大動脈瘤、脈管炎、発作、脊髄損傷、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血／再灌流傷害、くも膜下出血後の血管痙攣、脳血管事故後の血管痙攣、胸膜炎、心膜炎、および糖尿病の心臓血管系合併症；
(ｉ)腹膜透析による心膜炎を伴う透析；
(ｊ)痛風；および
(ｋ)やけど、酸、アルカリなどによる化学的または熱による損傷。
【００３５】
本発明化合物の使用が特に有利であり、効果的であるのは、虚血／再灌流傷害が血管系施術または血栓崩壊により引き起こされた場合である。さらに、本発明化合物の使用が特に有利であり、効果的であるのは、臓器、組織または細胞の移植、すなわち、同種または異種組織を哺乳動物受容者に移植すること、循環系病理による自己免疫疾患と炎症性病態およびその処置、例えば、血管形成術、ステント配置、シャント配置または組織移植接木などによる炎症性応答を制限することである。予想外に、式(Ｉ)で示される１種以上の化合物の投与が、炎症性応答の発生後、例えば、被験者が炎症性応答を起こす病態または傷害に侵された後に有効であることが判明した。
【００３６】
リガンド結合レセプター部位を含む組織または細胞は、特異的レセプターのサブタイプに対するテスト化合物の選択性測定、血中または他の生理的体液中の生物活性化合物量の測定に使用可能であるか、あるいはレセプター部位活性化と関連する疾患または病態処置のための可能性のある治療薬剤の同定手段として、当該薬剤と当該リガンド−レセプター複合体とを接触させ、リガンドの置換度合いおよび／または薬剤の結合度合い、または当該薬剤に対する細胞応答(例えば、ｃＡＭＰ蓄積)を測定することにより、使用することができる。
【００３７】
[図面の簡単な説明]
図１は化合物ＡＴＬ−１４６ｅおよびＪＲ４００７を１００μｇ／ｋｇで使用し、ラットの血圧降下を比較した結果を説明する。
図２は化合物ＪＲ４００７を１、１０、および１００μｇ／ｋｇの濃度で使用た、ラットの血圧降下についての用量−応答実験の結果を説明する。
図３は試験化合物を１μｇ／ｋｇで使用したラットの血圧降下の比較結果を説明する。
図４はラットを２匹として試験化合物ＪＲ３２２３を用い、血圧降下を比較した結果を説明する。
図５はＪＲ４０５１を濃度１および１０μｇ／ｋｇで使用した、ラットの血圧降下についての用量−応答実験の結果を説明する。
図６は本発明化合物を使用した、ラットの血圧降下の比較結果を説明する。
図７〜１６はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
図１７は肝虚血／再灌流傷害の結果を説明する。
【００３８】
[発明の詳細な説明]
特に説明のない限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは直鎖および分枝アルキル基の両方を意味する；ただし、“プロピル”などと個々の基をいうときは直鎖の基のみを意味し、“イソプロピル”などの分枝鎖異性体は具体的に示す。アリールとはフェニルであるか、または約９ないし１０個の環内原子を有し、その少なくとも１つの環が芳香環であるオルト縮合双環炭素環基をいう。ヘテロアリールは、炭素と、それぞれ非ペルオキシド酸素、イオウ、およびＮ(Ｘ)(ただし、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、フェニルまたはベンジルである)からなる群より選択される１個ないし４個のヘテロ原子からなる５個または６個の環原子を含む単環状芳香環の環内炭素を介して結合した基、ならびに、約８個ないし１０個の環原子のそこから誘導されるオルト縮合双環へテロ環、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基がそれに融合すことにより誘導される基を包含する。
【００３９】
式(Ｉ)で示される化合物が１個以上のキラル中心をもち、光学活性体およびラセミ体の形状で単離し得ることは当業者の認識し得ることである。好ましくは、式(Ｉ)のリボシド部分はＤ−リボースから誘導される、すなわち、３',４'−ヒドロキシ基が糖環に対してアルファであり、２'および５'基がベータである(３Ｒ、４Ｓ、２Ｒ、５Ｓ)。シクロヘキシル基上の２つの基が１位および４位にある場合、それらは好ましくはトランスとなる。一部の化合物は多形性を示し得る。理解すべきことは、本発明が本発明化合物のラセミ体、光学活性体、多形性形状、または立体異性体の形状、またはその混合物を包含し、それらが本明細書記載の有用な性質を保持する；光学活性体の調製法(例えば、ラセミ体の分割を再結晶技法または酵素による技法により、光学活性出発原料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相によるクロマトグラフ分離により実施)は技術上周知であり、また本明細書記載の試験法によるか、または他の技術上周知の同様の試験法によるアデノシンアゴニスト活性の決定法も技術上周知である。
【００４０】
基、置換基、および範囲について以下に例示する具体的かつ好適な意味は説明のためのみのものである；その意味は他の定義された意味または基および置換基について定義された範囲内での他の意味を除外するものではない。
【００４１】
具体的に、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり得る。本明細書にて使用する場合、“シクロアルキル”という用語はビシクロアルキル(ノルボルニル、２,２,２−ビシクロオクチルなど)およびトリシクロアルキル(アダマンチルなど)を包含し、選択肢として１〜２個のＮ、ＯまたはＳを含んでなる。シクロアルキルはまた(シクロアルキル)アルキルをも包含する。従って、(Ｃ３−Ｃ６)シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり得る。
【００４２】
(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る；(Ｃ２−Ｃ６)アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであり得る；(Ｃ２−Ｃ６)アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、または５−ヘキシニルであり得る；(Ｃ１−Ｃ６)アルカノイルとは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルであり得る；ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルとは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得る；ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシヘキシル、または６−ヒドロキシヘキシルであり得る；(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル(ＣＯ２Ｒ２)とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る；(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得る；(Ｃ２−Ｃ６)アルカノイルオキシとは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得る；アリールとは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る；また、ヘテロアリールとは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル(oxazoyl)、イソオキサゾイル(isoxazoyl)、チアゾリル、イソチアゾリル(isothiazoyl)、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル(またはそのＮ−オキシド)、チエニル(thientyl)、ピリミジニル(またはそのＮ−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのＮ−オキシド)、またはキノリル(またはそのＮ−オキシド)であり得る。
【００４３】
アリールはフェニル基を意味するか、または約９ないし１０個の環原子を有するオルト双環炭素環状基であって、その少なくとも１個の環が芳香環である基を意味する。ヘテロアリールは、炭素と、それぞれ非ペルオキシド酸素、イオウ、およびＮ(Ｙ)(ただし、Ｙは存在しないか、またはＨ、Ｏ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、フェニルまたはベンジルである)からなる群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５個または６個の環原子を含む単環状芳香環の基、ならびに、約８個ないし１０個の環原子のそこから誘導されるオルト縮合双環へテロ環、特に、ベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基がそれに融合すことにより誘導される基を意味する。
【００４４】
“ヘテロ環”という用語は一般に非芳香族へテロ環状基を表し、３ないし約１０個の環原子を有し、飽和または部分的飽和であって、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子(例えば、１、２または３個)を含む基である。具体的には“ヘテロ環”基は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環状、二環状または三環状基である。“ヘテロ環”基はまた環原子に結合した１個以上のオキソ基(＝Ｏ)を含んでいてもよい。ヘテロ環状基の例としては、制限はないが、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキソラン、１,４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キノイリジン、チオモルホリンなどである。
【００４５】
“アルキレン”という用語は二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖(例えば、エチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−)をいう。
“アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン”という用語は、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどである。
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分の炭素原子の最少数および最大数を指定する接頭辞により示す；すなわち、接頭辞Ｃｉ−Ｃｊとは整数“ｉ”ないし整数“ｊ”のそれらの末端数値を含む炭素原子数からなる部分を示す。従って、例えば、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルは炭素原子がその数値も含めて１個ないし８個からなるアルキルをいう。
【００４６】
本発明の化合物は一般にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法システムに従って命名する。略号は当業者周知のものを使用し得る(例えば、“Ｐh”はフェニル、“Ｍｅ”はメチル、“Ｅt”はエチル、“ｈ”は時間、“ｒｔ”は室温を意味する)。
基、置換基、および範囲について以下に例示する具体的かつ好適な意味は説明のためのみのものである；その意味は他の定義された意味または基および置換基について定義された範囲内での他の意味を除外するものではない。
【００４７】
具体的に、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルであり得る；(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、１−メチルヘキシルオキシ、またはヘプチルオキシであり得る；アリールとは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得る；また、ヘテロアリールとは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル(oxazoyl)、イソオキサゾイル(isoxazoyl)、チアゾリル、イソチアゾリル(isothiazoyl)、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル(またはそのＮ−オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのＮ−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのＮ−オキシド)、またはキノリル(またはそのＮ−オキシド)であり得る。
【００４８】
Ｒ１の具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２または−ＮＨＡｃである。
Ｒ１のさらに具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２または−ＮＨＡｃである。
Ｒ１のさらに具体的な意味は、水素、−ＯＨ、−ＯＭｅ、または−ＮＨ２である。
Ｒ１のさらに具体的な意味は、水素、−ＯＨ、または−ＮＨ２である。
Ｒ１のさらに具体的な意味は、水素または−ＯＨである。
【００４９】
Ｒ１、Ｒ２およびそれらが結合する炭素原子の具体的な意味はカルボニル(Ｃ＝Ｏ)である。
Ｒ２の具体的な意味は水素であるか、または(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはベンジルである。
Ｒ２のさらに具体的な意味は水素、メチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ２のさらに具体的な意味は水素またはメチルである。
Ｒ２のさらに具体的な意味は水素である。
【００５０】
Ｒ３の具体的な意味は、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＡｃ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２またはＮＨＡｃである。
Ｒ３のさらに具体的な意味は、水素、ＯＨ、ＯＭｅ、またはＮＨ２である。
Ｒ３のさらに具体的な意味は、水素、ＯＨ、またはＮＨ２である。
Ｒ３のより具体的な意味は、水素またはＯＨである。
【００５１】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する炭素原子を含んでなる環の具体的意味は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、デカリン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、およびピラゾリジンである。
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する炭素原子を含んでなる環のさらに具体的意味は、シクロヘキサン、ピペリジンまたはピペラジンである。
【００５２】
Ｒ６の具体的意味は、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、または置換基を有する(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである。
Ｒ６のさらに具体的な意味は、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、またはアリールである。
Ｒ６のさらに具体的な意味は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)−、ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂまたはフェニルである。
Ｒ６のさらに具体的な意味は、ＯＨ、ＯＭｅ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＯＡｃ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔまたは−Ｎ(Ｅｔ)２である。
【００５３】
Ｒ６のさらに具体的な意味は、−(ＣＨ２)１−２ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２Ｃ(＝Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＨＲａ、−(ＣＨ２)１−２ＮＲａＲｂ、−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨＲａまたは−(ＣＨ２)１−２ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲａＲｂである。
Ｒ６のさらに具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)、または −(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である。
Ｒ６のさらに具体的な意味は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フェニル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、またはＲａＣ(＝Ｏ)−である。
Ｒ６のさらに具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＣＯ２ＣＨ３−ＯＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ(ＣＨ３)または−(ＣＨ２)１−２Ｎ(ＣＨ３)２である。
Ｒ６のより具体的な意味は、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、またはＲａＣ(＝Ｏ)−である。
Ｒ４Ｒ５環上に置換するＲ６基の数は１ないし４個である。
【００５４】
ＲａおよびＲｂの具体的な意味は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである。
ＲａおよびＲｂの具体的な意味は、独立して、水素、メチル、エチル、フェニルまたはベンジルである。
Ｒａのより具体的な意味は(Ｃ１−Ｃ８)アルキルである。
Ｒａのさらに具体的な意味は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
Ｒａのより具体的な意味は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチルまたはtert−ブチルである。
ＲａおよびＲｂの他の具体的な意味は環である。
【００５５】
Ｒ７の具体的な意味は、水素、アルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである。
Ｒ７のさらに具体的な意味は、水素、メチルもしくはエチル、フェニルまたはベンジルである。
Ｒ７のより具体的な意味は、Ｈまたはメチルである。
−Ｎ(Ｒ７)２の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ジエチルアミノまたはベンジルアミノである。
−Ｎ(Ｒ７)２の具体的な意味は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、ペンチルアミノまたはベンジルアミノである。
−Ｎ(Ｒ７)２の具体的な意味は、アミノまたはメチルアミノである。
【００５６】
Ｘの具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである。
Ｘのさらに具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＲａまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂである。
Ｘのより具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
ｍの具体的な意味は、０、１、または２である。
ｍのより具体的な意味は、０または１である。
【００５７】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環の具体的な例は、以下のとおりである：
【化７】
2005508933.tif 000009
(式中、ｑは０ないし１４であり、Ｒｄは水素である；ただし、ｑが０のとき、Ｒｄは水素ではない)。
【００５８】
Ｒ４、Ｒ５およびそれらが結合する原子を含んでなる環のより具体的な例は、以下のとおりである：
【化８】
2005508933.tif 000010
【００５９】
−Ｃ(Ｒ３)Ｒ４Ｒ５を含む環の具体的な意味は、２−メチルシクロへキサン、２,２ジメチルシクロへキサン、２−フェニルシクロへキサン、２−エチルシクロへキサン、２,２−ジエチルシクロへキサン、２−tert−ブチルシクロへキサン、３−メチルシクロへキサン、３,３−ジメチルシクロへキサン、４−メチルシクロへキサン、４−エチルシクロへキサン、４−フェニルシクロへキサン、４−tert−ブチルシクロへキサン、４−カルボキシメチルシクロへキサン、４−カルボキシエチルシクロへキサン、３,３,５,５−テトラメチルシクロへキサン、２,４−ジメチルシクロペンタン、４−シクロへキサンカルボン酸、４−シクロへキサンカルボン酸エステル、または４−メチルオキシアルカノイルシクロへキサンである。
【００６０】
−Ｃ(Ｒ３)Ｒ４Ｒ５を含む環の具体的な意味は、４−ピペリジン、４−ピペリジン−１−カルボン酸、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸プロピルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペリジン−１−カルボン酸、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１,４−ピペラジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、４−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１,３−ピペラジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、３−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸プロピルエステルまたは１−ピペリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルである。
【００６１】
Ｒ４およびＲ５を含んでなる環の具体的な意味は、２−メチルシクロへキサン、２,２−ジメチルシクロへキサン、２−フェニルシクロへキサン、２−エチルシクロへキサン、２,２−ジエチルシクロへキサン、２−tert−ブチルシクロへキサン、３−メチルシクロへキサン、３,３−ジメチルシクロへキサン、４−メチルシクロへキサン、４−エチルシクロへキサン、４−フェニルシクロへキサン、４−tert−ブチルシクロへキサン、４−カルボキシメチルシクロへキサン、４−カルボキシエチルシクロへキサン、３,３,５,５−テトラメチルシクロへキサン、２,４−ジメチルシクロペンタン、４−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−ピペリジン、４−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル、または１−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、３−ピペリジン、３−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル、３−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル、１−ピペリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルである。
【００６２】
もう一つの態様において、本発明は一般式(Ｉ)：
【化９】
2005508933.tif 000011
[ここで、式中、
ＺはＣＲ３Ｒ４Ｒ５またはＮＲ４Ｒ５である；
各Ｒ１は独立して水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−Ｎ＝ＮＲａ、または−ＯＰＯ２Ｒａである；
【００６３】
各Ｒ２は独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−である；または
Ｒ１およびＲ２およびそれらが結合する原子はＣ＝ＯまたはＣ＝ＮＲｃである；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する原子と一緒になって、環内のオキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、スルフィニル(−ＳＯ−)、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２−)またはアミン(−ＮＲａ−)から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を任意に含んでなる３、４、５、６、７または８個の環原子を有する飽和または不飽和の単環状、ビシクロまたは芳香環を形成し得る；
【００６４】
ここで、Ｒ４およびＲ５を含んでなる環には１ないし１４個のＲ６基が置換している；ここで、各Ｒ６は独立してハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ１−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−ＮＮＲａまたは−ＯＰＯ２Ｒａである；
【００６５】
Ｒ３は水素、ハロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｃ１−８アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン−、−ＣＯ２Ｒａ、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲａＣ(＝Ｏ)−、−ＯＣＯ２Ｒａ、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｏ−、ＲｂＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)−、ＲａＲｂＮ−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−、ＲａＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)−、ＲａＲｂＮＣ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒｂ)−、−ＯＰＯ３Ｒａ、ＲａＯＣ(＝Ｓ)−、ＲａＣ(＝Ｓ)−、−ＳＳＲａ、ＲａＳ(＝Ｏ)−、−Ｎ＝ＮＲａ、−ＯＰＯ２Ｒａであるか；またはＣＲ４Ｒ５から形成される環がアリールまたはヘテロアリールであるかまたは部分的に不飽和である場合には、Ｒ３は存在しなくともよい；
Ｒ７はそれぞれ独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたはアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンである；
Ｘは−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２ＳＲａ、−Ｃ(Ｓ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｓ)Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ(Ｓ)ＲａまたはＣ(Ｓ)ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｎ(Ｒａ)(Ｒｂ)である；
【００６６】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６のいずれもが、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイルオキシ、ＲａＳ(＝Ｏ)ｐ−、ＲａＲｂＮＳ(Ｏ)２−、ＲａＲｂＮ−、またはＲａＲｂＮＣ(＝Ｏ)−により任意に置換されていている；
ここで、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１２)ビシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ８)アルカノイル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、またはヘテロ環のいずれかは任意に部分的に不飽和である；
【００６７】
各ＲａおよびＲｂは独立して水素、(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、もしくは１〜３個の(Ｃ１−Ｃ８)アルコキシの置換した(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ８)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(Ｃ１−Ｃ８)アルキレンであるか；またはＲａおよびＲｂはそれらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成する；また、Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキルである；
ｍは０ないし約８であり、ｐは０ないし２である；ただし、ｍが０であるか、存在するＲ１およびＲ２基のすべてが水素である場合、Ｒ３は水素ではない；ただし、ｍは、ＺがＮＲ４Ｒ５である場合、少なくとも１である]
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む。
【００６８】
式(Ｉ)で示される具体的化合物は、各Ｒ７がＨ、Ｘがエチルアミノカルボニルであって、Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２が水素、またＺが４−カルボキシシクロヘキシルである場合のＲａが水素である(４)の化合物；Ｚが４−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルで、Ｒａがメチルである(５)の化合物；Ｒ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが４−カルボニルシクロヘキシル基である場合に、Ｒａがメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロピル、イソプロポキシ、イソブチル、tert−ブチル、アミン、メチルアミンまたはジメチルアミンである(６)の化合物である。
【化１０】
2005508933.tif 000012
【化１１】
2005508933.tif 000013
【００６９】
式(Ｉ)で示されるもう一群の具体的化合物は、各Ｒ７がＨ、Ｘがエチルアミノカルボニルであって、Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２が水素、またＺが置換基を有する４−(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基である場合のＲａがメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミンまたはジメチルアミンである(７)の化合物；またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが置換基を有する−(メチレンオキシカルボニル)シクロヘキシル基である場合のＲａがメチル、エチル、プロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミンまたはジメチルアミンである(８)の化合物である。
【００７０】
【化１２】
2005508933.tif 000014
【化１３】
2005508933.tif 000015
【００７１】
式(Ｉ)で示されるもう一群の具体的化合物は、各Ｒ７がＨ、Ｘがエチルアミノカルボニルであって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｚが１−ピペリジル−４−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである(９)の化合物；Ｒ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが１−ピペリジル−４−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである(１０)の化合物；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｚが４−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−４−イル基であって、Ｒａがメチル、エチル、プロピルまたはｔ−ブチル、アミン、メチルアミンまたはジメチルアミンである(１１)の化合物；またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが４−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−４−イルであって、Ｒａがメチル、エチル、プロピルまたはｔ−ブチル、アミン、メチルアミン、ジメチルアミンである(１２)の化合物；Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｚが４−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシであって、Ｒａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１３)の化合物；またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが４−(メチレンオキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシであって、Ｒａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１４)の化合物である。
【００７２】
【化１４】
2005508933.tif 000016
【化１５】
2005508933.tif 000017
【００７３】
【化１６】
2005508933.tif 000018
【化１７】
2005508933.tif 000019
【００７４】
【化１８】
2005508933.tif 000020
【化１９】
2005508933.tif 000021
【００７５】
式(Ｉ)で示されるもう一群の具体的化合物は、各Ｒ７がＨ、Ｘがエチルアミノカルボニルであって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｚが４−ピペリジル−１−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１５)の化合物；Ｒ１がヒドロキシ、Ｒ２が水素であり、Ｚが４−ピペリジル−１−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１６)の化合物；またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが４−ピペリジル−１−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１７)の化合物である。
【００７６】
【化２０】
2005508933.tif 000022
【化２１】
2005508933.tif 000023
【化２２】
2005508933.tif 000024
【００７７】
式(Ｉ)で示されるもう一群の具体的化合物は、各Ｒ７がＨ、Ｘがエチルアミノカルボニルであって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素であり、Ｚが４−ピペラジン−１−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａがメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１８)の化合物；またはＲ１およびＲ２が一緒になってオキソであり、Ｚが４−ピペラジン−１−カルボン酸またはエステル基であって、Ｒａがメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、またはｔ−ブチルである(１９)の化合物である。
【００７８】
【化２３】
2005508933.tif 000025
【化２４】
2005508933.tif 000026
【００７９】
本発明のさらなる化合物を以下の表１、２、３、４、５、６および７に開示する。
【表１】
2005508933.tif 000027
【００８０】
【表２】
2005508933.tif 000028
【００８１】
【表３】
2005508933.tif 000029
【００８２】
【表４】
2005508933.tif 000030
【００８３】
【表５】
2005508933.tif 000031
【００８４】
【表６】
2005508933.tif 000032
【００８５】
【表７】
2005508933.tif 000033
【００８６】
【表８】
2005508933.tif 000034
【００８７】
【表９】
2005508933.tif 000035
【００８８】
【表１０】
2005508933.tif 000036
【００８９】
【表１１】
2005508933.tif 000037
【００９０】
【表１２】
2005508933.tif 000038
【００９１】
【表１３】
2005508933.tif 000039
【００９２】
【表１４】
2005508933.tif 000040
【００９３】
【表１５】
2005508933.tif 000041
【００９４】
本明細書では以下の略号を使用する：
【表１６】
2005508933.tif 000042
【００９５】
【表１７】
2005508933.tif 000043
【００９６】
【表１８】
2005508933.tif 000044
【００９７】
本発明化合物は一般に下記反応工程図１Ａおよび１Ｂに図示した方法に従い製造し得る。出発原料はこれら工程図に記載した手法、下記一般法に記載の手法により、または有機化学分野の当業者周知の手法に従って製造し得る。反応工程図１Ａおよび１Ｂに使用した変動記号は本明細書または請求項に記載のとおりである。
【００９８】
アルキニルシクロアルカノール類の製造につき、反応工程図１Ａに説明する。適切なシクロアルカノン(ｊが０〜５の場合)の溶液をＴＨＦなどの溶媒で調製する。溶媒中の適切なハロゲン化エチニルマグネシウム化合物の溶液を該シクロアルカノンに加える。添加後に、この溶液を約２０℃で約２０時間撹拌する。反応は出発原料が消尽するまでＴＬＣによりモニターする。反応を水で停止させ、砂とシリカの栓上で濾過し、ＥｔＯＡｃなどの溶媒で洗浄し、蒸発させて生成物を得る。一般に、２種の生成物が形成されるが、これはアルキン(ｍが上記定義のとおりであり、ｍ１とｍ２の合計が０ないし約７である)がケトンに対してアキシャル／エクアトリアル付加したことにより形成される異性体である。この化合物はＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物とする。
【００９９】
工程図１Ａ
アルキン前駆体の一般的合成経路
【化２５】
2005508933.tif 000045
【０１００】
２−アルキニルアデノシン類の製造につき、反応工程図１Ｂに説明する。火炎乾燥丸底容器に、５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＮＥＣＡ２−ヨードアデノシン)とＤＭＦなどの溶媒を容れる。適切なアルキン(Ｒが−(ＣＲ１Ｒ２)ｍＺ基の場合)をアセトニトリルに溶解し、ＴＥＡ、５モル％Ｐｄ(ＰＰh３)４およびＣuＩを加える。溶媒はすべて完全に脱気する。
【０１０１】
この溶液を室温で２４時間撹拌し、ＨＰＬＣにて完結するまでモニターする。もしこの時間内で反応が完結しない場合には、追加の触媒、ＣuＩおよびＴＥＡを加える。反応完結後に、溶媒を高真空下に除去し、残渣を少量のＤＭＦに採る。この生成物は調製用シリカＴＬＣにて単離する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１０２】
工程図１Ｂ
２−アルキンアデノシン合成用一般的結合反応工程図
【化２６】
2005508933.tif 000046
【０１０３】
医薬的に許容し得る塩の例は、生理的に許容し得るアニオンを形成する酸により形成される有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタール酸塩、およびα−グリセロリン酸塩などである。適切な無機塩を形成することも可能であり、その例は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩などである。
【０１０４】
医薬的に許容し得る塩は技術的に周知の標準的手法により、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理的に許容し得るアニオンを生じる適当な酸とを反応させることにより入手し得る。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も調製し得る。
【０１０５】
式Ｉで示される化合物は医薬組成物として製剤化し、ヒト患者などの哺乳動物対象に、選択した投与経路に適合する様々な形態で、すなわち、経口または非経口的に、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路で投与し得る。
【０１０６】
従って、本発明化合物は全身的に、例えば、経口的に、不活性な賦形剤または吸収可能な可食担体などの医薬的に許容し得る媒体と組合わせて投与し得る。該化合物は硬もしくは軟殻ゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または患者の食事に際し食源に混入してもよい。経口治療投与のためには、活性化合物を１種以上の添加剤と組合せ、摂食可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤などの形態で使用し得る。かかる組成物および製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を含有すべきである。該組成物および製剤のパーセントは、勿論、変更可能であるが、便利さの点で、一定の単位投与量形態重量の約２％ないし約６０％とし得る。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるようにする。
【０１０７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは以下のものを含有してもよい：結合剤、例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；添加剤、例えば、リン酸ニカルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または着香料、例えば、ペパーミント、冬緑油、またはチェリー香料などを添加し得る。単位投与量形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、液状担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールなどを含有し得る。種々の他の材料がコーティング剤として、または固体の単位投与量形態の物理的形状を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセル剤はゼラチン、ロウ、セラックまたは糖などにより被覆し得る。シロップまたはエリキシルは活性化合物と、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香料などの着香料を含有し得る。勿論、単位投与量形態の調製に使用する材料は医薬的に許容し得るものであり、かつ使用した量で実質的に無毒であるべきである。さらに、該活性化合物は持続性放出製剤およびディバイスに取り込ませてもよい。
【０１０８】
活性化合物はまた静脈内または腹腔内に注入または注射により投与することもできる。該活性化合物の溶液は水溶液として、必要により非毒性界面活性剤と混合して調製することができる。分散液もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中で、また油中で調製し得る。通常の保存および使用条件下に、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
【０１０９】
注射または注入に適する医薬投与形態は、有効成分を含有する無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の粉末剤であり、これらは用時調製に適した無菌の注射または注入可能な溶液または分散液、選択肢としてリポソームに封入したものである。すべての事例において、最終の投与形態は、製造と保存条件下で無菌、液状かつ安定でなければならない。液状担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびその適当な混合物からなる溶媒または液状分散媒体である。適当な流動度は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗かび剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより実施し得る。多くの場合に、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムなどを含ませることが好ましい。注射用組成物の長時間吸収は吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することにより達成し得る。
【０１１０】
無菌の注射用溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙した他の成分と共に取り込み、次いで無菌濾過することにより調製する。無菌の注射用溶液調製のための無菌粉末の場合、好適な調製法は真空乾燥と凍結乾燥技法であり、これにより先に無菌濾過した溶液中に存在する有効成分と他の必要な成分とからなる粉末を生じる。
【０１１１】
局所投与用には、本発明化合物が液状である場合、純粋な形状で使用する。しかし、一般には、皮膚治療上許容し得る担体と組合わせた組成物または製剤として、皮膚に投与することが望ましいが、それらは固体であっても、液体であっても、あるいは皮膚用パッチであってもよい。
【０１１２】
有用な固体担体は微粉末化した固体、例えば、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどである。有用な液体担体は水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコール混合物などであるが、これらに本発明化合物を有効なレベルで溶解または分散し、選択肢として非毒性界面活性剤を補助に使用する。芳香剤およびさらなる抗微生物剤などの佐剤を加えて、所定用途の性質を最適化することができる。得られる液体組成物は吸収性パッドから供給するか、包帯と他の手当て用品に染み込ませて使用するか、またはポンプ式もしくはエーロゾル式噴霧器により罹患領域に噴霧することができる。
【０１１３】
粘稠化剤、例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩とエステル、脂肪アルコール、改質セルロースまたは改質鉱物材料などを液状担体と共に使用し、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成し、使用者の皮膚に直接適用する。
有用な皮膚科用組成物の例は、式Ｉで示される化合物を皮膚に送達するために使用し得るものであり、以下の米国特許に記載されている：Jacquet et al., 米国特許第４,６０８,３９２号；Geria, 米国特許第４,９９２、４７８号；Smith et al., 米国特許第４,５５９,１５７号；およびWortzman, 米国特許第４,８２０,５０８号。
【０１１４】
式Ｉで示される化合物の有用な投与量はそのインビトロ活性と、動物モデルでのインビボ活性を比較することにより決定し得る。マウスおよびその他の動物における有効投与量のヒトについての外挿法は技術上既知である；例えば、米国特許第４,９３８,９４９号参照。IＶ型ＰＤＥインヒビターの有用な投与量は技術上既知である。例えば、米国特許第５,８７７,１８０号、第１２欄参照。
【０１１５】
一般に、ローションなどの液状組成物中の式Ｉで示される化合物の濃度は、約０.１〜２５重量％、好ましくは、約０.５〜１０重量％である。ゲル剤または粉末剤など準固体または固体組成物中の濃度は約０.１〜５重量％、好ましくは、約０.５〜２.５重量％である。
【０１１６】
処置使用に必要な化合物の量、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択した特定の塩によるだけでなく、投与経路、処置すべき病状、および患者の年齢と症状により変わり、最終的には主治医または臨床医の裁量による。
【０１１７】
しかし、一般に、適切な用量は１日当たり、体重につき約０.５ないし１００μｇ／ｋｇの範囲、例えば、約１０ないし約７５μｇ／ｋｇの範囲であり、さらには１日当たり受容者の体重１ｋｇにつき、３ないし約５０μｇ、好ましくは、６〜９０μｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０μｇ／ｋｇ／日の範囲である。
該化合物は便益上単位投与量形態で投与する；例えば、単位投与量形態当たり有効成分を５〜１０００μｇ、便益的には１０〜７５０μｇ、最も便益的には５０〜５００μｇ含有する。
【０１１８】
理想的には、有効成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０.１ないし約１０ｎＭ、好ましくは、約０.２ないし約１０ｎＭ、最も好ましくは、約０.５ないし約５ｎＭとなるように投与すべきである。このことは有効成分の０.０５〜５％溶液、選択肢として塩溶液として静脈内注射するか、または有効成分約１〜１００μｇを含有するボーラス剤として経口投与することにより達成し得る。所望の血中レベルは、約０.０１〜５.０μｇ／ｋｇ／ｈｒとする連続的注入によるか、または有効成分約０.４〜１５μｇ／ｋｇを含有する断続的注入により維持し得る。
【０１１９】
所望の用量は、単回投与量で、または適切な間隔、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の準用量で投与する分割投与量として便益的に表し得る。準用量それ自体はさらに分割して、例えば、個々にゆるやかな間隔とした多くの投与回数とすることができる；例えば、空気吸入器からの多回数吸入、または目に対する複数滴の投与による。例えば、炎症を生じている損傷に従って、長期間、本発明組成物を静脈内投与することが望ましい。
【０１２０】
Ａ２Ａアデノシンレセプター・アゴニスト(またはアンタゴニスト)として作用する本発明所定化合物の能力は、技術上周知の薬理学モデルを用いるか、または下記の試験法を用いて決定し得る。
以下の詳細な実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらは本発明を説明するためのものであって、制限することを意図するものではない。
【０１２１】
[好適な態様の説明]
融点はすべてトマス・フーバー(Thomas Hoover)キャピラリー融点測定装置により測定し、未補正である。核磁気共鳴スペクトルはプロトンについて(１Ｈ−ＮＭＲ)３００ＭＨzＧＥ分光光度計にて記録した。化学シフト値はテトラメチルシランを基準としてｐｐｍ(parts per million)で表わす。データの記録は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、およびｍ＝マルチプレットとする。質量分析はフィンニガン(Finnigan)ＬcＱクラッシックにて測定した。高分解能質量分析(ＨＲＭＳ)データはネブラスカ質量分析センターが提供した。分析用ＨＰＬＣはウオーターズ・シンメトリーＣ８(２.１×１５０ｍｍ)カラムによるウオーターズ２６９０セパレーション・モジュール上、室温にて実施した。化合物は０.５％酢酸含有７０：３０アセトニトリル：水により２００μＬ／分で溶出し、ウオーターズ４８６チューナブル・デテクターにより２１４ｎｍでＵＶ検出した。調製用ＨＰＬＣは島津ディスカバリーＨＰＬＣ上シム−パックＶＰ−ＯＤＳ Ｃ１８(２０×１００ｍｍ)カラムにより室温で操作実施した。化合物は２０〜８０％水(０.１％ＴＦＡ)／メタノール勾配により１５分にわたり３０ml／分で溶出し、ＳＰＤ１０Ａ ＶＰチューナブル・デテクターにより２１４ｎｍでＵＶ検出した。ここで提示した最終化合物はすべてＨＰＬＣにより９８％を超える純度であると判定した。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリシル(Silicyle)６０Ａゲル(２３０−４００メッシュ)上、またはＲＴサイエンティフィック、マンチェスターＮＨの再使用可能クロマトグラフィーカラムとシステムを使用して実施した。分析用薄層クロマトグラフィーはメルク・キーゼルゲル６０Ｆ２５４アルミナシート上で実施した。調製用薄層クロマトグラフィーはシリカゲルによる１０００ミクロンのアナルテック・ユニプレート(Analtech Uniplate)上で実施した。反応はすべて特に断りのない限り、火炎乾燥ガラス器具中、窒素気流下に行った。
【０１２２】
一般法１：アルキニルシクロヘキサノールの調製
【化２７】
2005508933.tif 000047
約１０ミリモルの適切なシクロヘキサノンを約５０mlのＴＨＦに溶かした溶液に、０.５Ｍ臭化エチニルマグネシウム／ＴＨＦ溶液６０ml(３００mmol)を加える。この溶液を約２０℃で約２０時間撹拌する。ＴＬＣでモニターし、出発原料が消尽した後に反応を５mlの水で停止させ、砂とシリカの栓上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄、蒸発させて黄色油を得る。通常、この油はＴＬＣ(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)上、バニリンで可視化すると２つのスポットを含む。通常、これら２つの生成物はアルキンがケトンに対してアキシャル／エクアトリアル付加したことにより形成される異なる異性体である。これらの化合物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、約５０〜８０％収率で澄明な油または白色固体として得る。
【０１２３】
一般法２：プロパルギル・ピペリジン／ピペラジンの調製
【化２８】
2005508933.tif 000048
適切なピペりジン／ピペラジン(約１０.０mmol)を約２０mlのアセトニトリルに溶かした溶液に、約１２.０mmolの臭化プロパルギル(８０％トルエン中安定化)および約５０.０mmolの無水炭酸カリウムを加える。反応混合物を濾過し、蒸発乾固する。残渣を約５０mlのジクロロメタン／水に採り、有機層を除く。水層をさらにジクロロメタン(３×２５ml)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得る；これをカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２４】
一般法３：修飾ピペリジン／ピペラジンの調製
【化２９】
2005508933.tif 000049
適切なＢoc−保護ピペリジン／ピペラジン約１００mgに２〜４mlの正味のＴＦＡを加える。この溶液を６時間撹拌する。減圧下にＴＦＡを除去し、黄色油を得る。この油を約１０mlのジクロロメタンに採り、これに１０倍量のＴＥＡと３当量の適切な塩化アシルを加える。黄色溶液を室温で約１２時間撹拌し、その後、溶媒を除去し、生成物はロバート・トンプソン・サイエンティフィック(Robert Thompson Scientific)からのカラム(１.１×３０ｃｍ；１４ｇ)を用い、５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配により精製する。
【０１２５】
一般法４：２−ＡＡs(２−アルキニルアデノシン)の調製
【化３０】
2005508933.tif 000050
火炎乾燥２５ml丸底容器に５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(２−ヨードアデノシン)(約４０mg)(Ｘ＝ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)−)を容れ、約２mlのＤＭＦに溶解する。次いで、適切なアルキン(約０.１ml)を加え、さらに約４mlのアセトニトリルと約０.１mlのＴＥＡを加える。これら３種の溶媒は少なくとも２４時間、窒素で脱ガスした。この溶液に５モルパーセントのＰd(ＰＰh３)４および６モル％ヨウ化銅を加える。黄色溶液を室温で２４時間撹拌するか、またはＨＰＬＣにより完結するまで撹拌する。この時点で反応が完結しない場合には、追加の触媒、ＣuＩおよびＴＥＡを加える。反応完了後、溶媒を高真空下に除去し、赤色／黒色残渣を少量のＤＭＦに取り込む。この溶液を調製用シリカＴＬＣプレート(アナルテック１０００ミクロン、２０ｃｍ×２０ｃｍ)に載せ、１２０mlの４０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で先ず溶出し、次いで再び４０mlのＭｅＯＨを加えて溶出する。プレートの中点にあるＵＶ活性バンド(通常黄色)を集め、４×２５mlの２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でゆっくりと洗い、濃縮する。次いで、この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
【０１２６】
製造例１：酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−オキソヒドロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.２)
【化３１】
2005508933.tif 000051
１１３ｇ(０.４mol)の乾燥グアノシン(６.１)、無水酢酸(２４０ml、２.５mol)、乾燥ピリジン(１２０ml)および乾燥ＤＭＦ(３２０ml)からなる懸濁液を７５℃で３.７５時間加熱し、この間温度が８０℃を超えないようにした。次いで、澄明な溶液を３Ｌエルレンマイヤーフラスコに移し、２−プロパノールを入れた。溶液を室温に下げると、結晶化が始まり、この結晶化を４℃で一夜進行させた。白色固体を濾取し、２−プロパノールで洗い、２−プロパノールから再結晶して化合物(６.２)(９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ３)８.２０(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、６.１７(ｄ、Ｊ＝５.４１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.７５(ｔ、Ｊ＝５.３９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.５６(ｔ、Ｊ＝５.０、Ｈ−３)、４.４１(ｍ、３Ｈ、Ｈ−４、５)、２.１４(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)、２.１１(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)、２.１０(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)１７１.０、１７０.３、１７０２、１５７.７、１５４.８、１５２.４、１３６.７、１１７.７、８５.５、８０.４、７３.０、７１.３、６４.０、３１.３、２１.２、２１.０。
【０１２７】
製造例２：酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.３)
【化３２】
2005508933.tif 000052
１Ｌフラスコに８０ｇ(０.１９５mol)の酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−オキソヒドロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.２)、塩化テトラメチルアンモニウム(４４ｇ、０.４mol)、無水アセトニトリル(４００ml)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(２５ml)を容れた。このフラスコを氷浴に入れ、２℃に冷却した。この溶液にＰＯＣl３(１０７ml、１.１５mol)を、温度が５℃以下に維持される速度で滴下した(４５分間)。次いで、フラスコを氷浴から取り出し、冷却管を装着し、油浴に入れて１０分間還流させた。溶液は赤／褐色に変化した。減圧下に溶媒を除去して油状残渣を得、これを１０００ｇの氷と４００mlのＣＨＣl３を容れたビーカーに移し、１.５時間撹拌して残存するＰＯＣl３を分解した。有機相を除き、水相をＣＨＣl３(３×５０ml)で抽出し、該有機相と一緒にした。一緒にした有機相を５０mlの水で抽出し戻し、２００mlの飽和ＮaＨＣＯ３と共に撹拌した。有機層は水性抽出液が中性となるまでさらにＮaＨＣＯ３で抽出した(２×)。最後に、有機層を塩溶液で抽出し、ＭgＳＯ４上で１６時間乾燥した。この溶液に２−プロパノール８００mlを加え、その後に溶液を減圧下に濃縮した。油状の固体に２−プロパノール２００mlを加え、一夜冷蔵庫に保存した。結晶性生成物を濾取し、洗浄し、一夜乾燥して化合物(６.３)(７７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)８.３１(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、７.００(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)６.０６(ｄ、J＝５.８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.８３(ｔ、J＝６.１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.６７(ｍ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.２９(ｍ、３Ｈ、Ｈ−４,５)、２.０７(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)、１.９９(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)、１.９８(ｓ、３Ｈ、Ａｃ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ)１７１.０、１７０.４、１７０.２、１６０.８、１５４.６、１５０.８、１４２.２、１２４.５、８５.８、８０.６、７２.８、７１.２、６３.９、２１.４、２１.３、２１.１。
【０１２８】
製造例３：酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.４)
【化３３】
2005508933.tif 000053
酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.３)(５.１２ｇ、１２mmol)、Ｉ２(３.０４ｇ、１２mmol)、ＣＨ２Ｉ２(１０ml、１２４mmol)およびＣuＩ(２.４ｇ、１２.６mmol)からなるＴＨＦ(６０ml)中の混合物に、亜硝酸イソアミル(５ml、３７mmol)を添加した。この混合物を４５分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。この溶液に１００mlの飽和Ｎa２Ｓ２Ｏ３を加えた。この段階で赤色味を除いた。水層をクロロホルムで３回抽出し、それぞれを一緒にして、ＭｇＳＯ４上乾燥し、減圧下に濃縮した。生成物を次いでシリカゲルカラム上、ＣＨＣl３−ＭｅＯＨ(９８：２)で精製し、酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.４)(ＥｔＯＨから結晶化、８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)８.２０(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、６.１７(ｄ、J＝５.４１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.７５(ｔ、J＝５.３９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.５６(ｔ、J＝５.４０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.３８(ｍ、３Ｈ、Ｈ−４,５)、２.１４(ｓ、１Ｈ、Ａｃ)、２.１１(ｓ、１Ｈ、Ａｃ)、２.１０(ｓ、１Ｈ、Ａｃ)。
【０１２９】
製造例４：(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール(６.５)
【化３４】
2005508933.tif 000054
酢酸 [(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−３,４−ジアセチルオキシ−５−(６−クロロ−２−ヨードプリン−９−イル)オキソラン−２−イル]メチル(６.４)(６.０ｇ、１１.１mmol)を容れたフラスコに、１００mlの液体ＮＨ３を−７８℃で加え、その溶液を６時間撹拌した。その後、溶液を一夜で室温に戻し、同時にＮＨ３を蒸発させて褐色油を得た。この生成物を熱イソプロパノールから結晶化し、化合物(６.５)を得た(８０％)。
m.p.１４３〜１４５℃、r.f.＝０.６(２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣl３)。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６)８.２４(ｓ、１Ｈ)、７.６８(ｓ、２Ｈ)、５.７５(ｄ、J＝６.１６、１Ｈ)、５.４２(ｄ、J＝５.４０Ｈｚ、１Ｈ)、５.１６(ｄ、J＝４.６２Ｈｚ、１Ｈ)、４.９９(ｔ、J＝５.３９Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｄ、J＝４.８１Ｈｚ、１Ｈ)、４.０６(ｄ、J＝３.３７Ｈｚ、１Ｈ)、３.８９(ｍ、１Ｈ)、３.５４(ｍ、２Ｈ)。
【０１３０】
製造例５：[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ[３.３.０]オクタン−２−イル]メタン−１−オール(６.６)
【化３５】
2005508933.tif 000055
アセトン１００ml中、(４Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ)−２−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−５−(ヒドロキシメチル)オキソラン−３,４−ジオール(６.６)(２.０ｇ、５.０８mmol)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸９.６ｇおよびジメトキシプロパン５mlを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。固体のＮaＨＣＯ３(１５ｇ)をこの溶液に加えた。スラリーをさらに３時間撹拌した。残渣を濾取し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。濾液を次いで減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上ＭｅＯＨ−ＣＨＣl３(１：９９)でのクロマトグラフィーに付し、化合物(６.６)を固体として得た(７２％)。
m.p.１８５〜１８７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.２２(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、７.６９(ｓ、２Ｈ)、ＮＨ２)、６.００(ｄ、J＝２.７０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.２１(ｍ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.０７(ｂｓ、１Ｈ、ＯＨ)、４.８８(ｍ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.１３(ｍ、１Ｈ、Ｈ−４)、３.４７(ｍ、２Ｈ、Ｈ−５)、１.４９および１.２８(ｓ、３Ｈ、Ｃ(ＣＨ３)２)。
【０１３１】
製造例６：(２Ｓ,１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸(６.７)
【化３６】
2005508933.tif 000056
[(１Ｒ,２Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ[３.３.０]オクタン−２−イル]メタン−１−オール(６.６)(１.６ｇ。３.７mmol)を２００mlのＨ２Ｏに溶かした撹拌溶液に、０.６０ｇのＫＯＨを加え、１.７０ｇ(１０.８mmol)のＫＭnＯ４を５０mlのＨ２Ｏに溶かした溶液を滴下した。この混合物を室温で暗所に２〜４日間放置した。次いで、反応混合物を５〜１０℃に冷却し、３０％Ｈ２Ｏ２(４ml)／水(１６ml)の溶液で脱色した；その間、温度は氷−塩浴にて１０℃以下に維持した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に約１０mlまで濃縮し、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨ４の酸性とした。生成する沈殿を濾取し、エーテルで洗って乾燥、化合物(６.７)を白色固体として得た(７０％)。
m.p.１８７〜１９０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.１１(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、７.６２(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)、７.４６(ｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ)、６.２２(ｓ、１Ｈ、Ｈ−１)、５.４２(ｄ、J＝５.７１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２)、５.３４(ｄ、J＝６.１６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３)、４.６３(ｓ、１Ｈ、Ｈ−４)、１.４６および１.３０(ｓ、３Ｈ、Ｃ(ＣＨ３)２)。
【０１３２】
製造例７：(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸(６.８)
【化３７】
2005508933.tif 000057
(２Ｓ,１Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)−４−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−７,７−ジメチル−３,６,８−トリオキサビシクロ[３.３.０]オクタン−２−カルボン酸(６.７)(１.７２ｇ、３.８５mmol)を８０mlの５０％ＨＣＯＯＨに溶かした溶液を８０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に留去し、Ｈ２Ｏに溶かし、溶媒を再び蒸発させた。この操作は残渣にギ酸臭がなくなるまで繰り返した。水から再結晶して化合物(６.８)１.３３ｇ(８５％)を白色固体として得た。
m.p.２２１〜２２３℃(分解)。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.３１(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、７.６８(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)、５.９０(ｄ、J＝６.５５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、４.４２(ｍ、１Ｈ、Ｈ−２)、４.３５(ｄ、J＝２.３１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４)、４.２２(ｍ、１Ｈ、Ｈ−３)。
【０１３３】
製造例８：[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル]−Ｎ−エチルカルボキサミド(６.９)
【化３８】
2005508933.tif 000058
無水エタノール１５０mlに(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)−５−(６−アミノ−２−ヨードプリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシオキソラン−２−カルボン酸(６.８)(１.２９ｇ、３.１７mmol)を溶かし、この溶液に冷却(５℃)撹拌下、１.１５mlの氷冷したＳＯＣl２を滴下した。この混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、飽和のＮaＨＣＯ３水溶液でｐＨ８とした。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して白色固体を得た。これを乾燥し、２０mlの乾燥エチルアミンに再溶解し、−２０℃にて３時間、次いで室温で一夜放置した。反応混合物を無水エタノールで希釈し、沈殿物を濾取して乾燥エーテルで洗い、化合物(６.９)５３０mg(７２％)を純粋固体として得た。
m.p.２３２〜２３４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６)８.３４(ｓ、１Ｈ、Ｈ−８)、８.１２(ｔ、１Ｈ、ＮＨ)、７.７３(ｓ、２Ｈ、ＮＨ２)、５.８５(ｄ、J＝６.９３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１)、４.５４(ｍ、１Ｈ、Ｈ−２)、４.２５(ｄ、J＝１.９２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４)、４.１３(ｍ、１Ｈ、Ｈ−３)、３.２８(ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３)、１.００(ｔ、J＝７.２Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３)。
【０１３４】
製造例９：[４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシル]−メタノール(８３)
【化３９】
2005508933.tif 000059
化合物(７９)(４.０ｇ、２７.８mmol)をＤＭＦ(４０ml)に溶かして容れた１００mlフラスコに、ＴＢＤＭＳＣｌ(３.５６ｇ、２３.６mmol)およびイミダゾール(３.７９ｇ、５５.６mmol)を加えた。反応物を２５℃にて１６時間撹拌した後、飽和ＬiＢr水溶液(５０ml)を加え、エーテル(２×５０ml)で抽出した。エーテル層を一緒にしてＬiＢr(２×３５ml)で再度抽出した。エーテル層は澄明となった。次いで、エーテル層を減圧濃縮し、生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル(１：２)で溶出し、化合物(８３)(３.８０ｇ、６２％)を均一な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ３.４６(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.３９(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ)、１.９５〜１.７２(ｍ、４Ｈ)、１.６５(ｍ、１Ｈ)、１.４０(ｍ、１Ｈ)、１.０３〜０.８９(ｍ、４Ｈ)、０.８８(ｓ、９Ｈ)、０.０４(ｓ、６Ｈ)；
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ６９.２、６９.１、４１.２、４１.１、２９.５、２６.５、１８.９、−４.８。ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)２５９(ＭＨ＋、１００)。
【０１３５】
製造例１０：トルエン−４−スルホン酸・４−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−シクロヘキシルメチル・エステル(８４)
【化４０】
2005508933.tif 000060
化合物(８３)(３.４ｇ、１３.２mmol)をＣＨＣl３(３０ml)に溶かして容れた１００mlフラスコに、塩化トシル(３.２６ｇ、１７.１mmol)およびピリジン(３.２ml、３９.６mmol)を加えた。反応物を２５℃にて１４時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、湿潤白色固体を得た。この固体にエーテル(５０ml)を加え、固体を濾取し、引き続きさらにエーテル(２×５０ml)で洗った。エーテル層を一緒にして減圧下に濃縮し、澄明な油を得た；これをシリカゲルカラム上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル(１：４)で溶出し、化合物(８４)(４.５ｇ、８３％)を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ７.７８(ｄ、Ｊ＝７.７、２Ｈ)、７.３３(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、２Ｈ)、３.８１(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ)、３.３７(ｄ、Ｊ＝６.２、２Ｈ)、２.４４(ｓ、３Ｈ)、１.９５〜１.７２(ｍ、４Ｈ)、１.６５(ｍ、１Ｈ)、１.４０(ｍ、１Ｈ)、１.０３〜０.８９(ｍ、４Ｈ)、０.８８(ｓ、９Ｈ)、０.０４(ｓ、６Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １４５.１、１３３.７、１３０.３、１２８.４、７５.８、６８.９、４０.７、３８.０、２９.１、２６.５、２２.１、１８.９、−４.９。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４１３(ＭＨ＋、１００)。
【０１３６】
製造例１１：(４−(２−プロピニル)−シクロヘキシル)−メタノール(８６)
【化４１】
2005508933.tif 000061
ガス導入管とドライアイス冷却管を備えた２５０ml容三頚フラスコを−７８℃に冷却し、液体アンモニア(４０ml)を入れた。リチウムワイヤ(６００mg、８６.４mmol)を反応系に加えると、深青色溶液となった。この混合物を１時間撹拌した。炭乾燥管を通過させたアセチレンを、リチウムが反応して、溶液が無色となるまでアンモニア中に加え、この時点でアセチレンの流入を止め、アセチレン導入管と冷却管を取り去り、フラスコに温度計を取り付けた。ＤＭＳＯ(２０ml)を加えて、加温水浴によりアンモニアを蒸発させ、反応混合物を３０℃まで昇温した。溶液をこの温度で発泡が収まるまで２時間撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、化合物(８４)(１１.２５ｇ、２７.３mmol)をＤＭＳＯ(１０ml)に溶かし、添加した。温度は５℃に維持した。次いで、この溶液を次第に室温に昇温させ、さらに１８時間撹拌した。褐色／黒色の反応混合物をゆっくりと氷上(３００ｇ)に注ぎ、エーテルで抽出し(４×１００ml)、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮して黄色油を得た。この油を次いでＴＨＦ(２００ml)に溶かし、ＴＢＡＦ水和物(１１.２０ｇ、３５.５mmol)を添加すると褐色に変わった。この溶液をＮ２気流下に２４時間撹拌した。撹拌後に、反応を水(２００ml)で停止させ、エーテルで抽出した(３×１００ml)。エーテル抽出物を併合し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル(１：１)で溶出し、化合物(８６)(３.９１ｇ、９３％)を黄色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ３.４５(ｄ、Ｊ＝６.２、２Ｈ)、２.１０(ｄ、Ｊ＝６.２、２Ｈ)、１.９(ｓ、１Ｈ)、１.９４〜１.６９(ｍ、４Ｈ)、１.５２〜１.３４(ｍ、２Ｈ)、１.１６〜０.８３(ｍ、４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ８３.８、６９.５、６９.０、４０.８、３７.７、３２.３、２９.７、２６.５。
【０１３７】
製造例１２：酢酸(４−(２−プロピニル)−シクロヘキシル)メチル(８７)
【化４２】
2005508933.tif 000062
ＤＭＦ６mlに溶かした化合物(８６)９６０mg(６.３１mmol)の溶液に、ピリジン０.６２ml(７.５７mmol)および無水酢酸０.７８ml(８.２７mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。１６時間後、出発原料は未だ残っていた。反応混合物を７５℃で３時間加熱した。減圧下に溶媒を除去し、黄色油を得て、これをシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／石油エーテル(１：３)で溶出し、化合物(８７)１.１２ｇ(９１％)を油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ３.８７(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、２Ｈ)、２.０６(ｄ、Ｊ＝４.３Ｈｚ、２Ｈ)、２.０３(ｓ、３Ｈ)、１.９８〜１.９３(ｍ、１Ｈ)、１.９２〜１.８３(ｍ、２Ｈ)、１.８３〜１.７４(ｍ、２Ｈ)、１.６３〜１.３６(ｍ、２Ｈ)、１.１２〜０.９０(ｍ、４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １７１.７、８３.７、６９.９、６９.６、３７.４、３７.３、３２.１、２９.７、２６.５、２１.４。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)１９５(Ｍ＋、３０)、１５３(Ｍ＋、７０)、１３５(Ｍ＋、１００)。
【０１３８】
製造例１３：４−(２−プロピニル)−シクロヘキサンカルボン酸(８８)
【化４３】
2005508933.tif 000063
三酸化クロム(６００mg、６.０mmol)と１.５Ｍ−Ｈ２ＳＯ４(２.６ml、１５０mmol)からなる溶液を５℃に冷却し、化合物(８６)(２８０mg、１.８４mmol)とアセトン(１５ml)からなる溶液に加えた。この混合物を室温とし、一夜撹拌した。イソプロパノール(４ml)をこの緑／黒色溶液に加えると、１時間後に淡青色に変わった。水(１５ml)を加えた後、この溶液をＣＨＣl３(６×２５ml)で抽出した。有機層を併合し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。この固体をエーテル(５０ml)に溶かし、１Ｍ−ＮａＯＨで抽出した(２×３０ml)。塩基性の抽出液を併合して１０％ＨＣｌで酸性とし、エーテルで再抽出した(３×３０ml)。エーテル層を併合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して白色固体を得た。生成物をアセトン／水から再結晶して化合物(８８)(２２２mg、７３％)を白色針状晶として得た。
m.p.８４〜８５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ２.３０〜２.２３(ｍ、１Ｈ)、２.１７〜２.１１(ｍ、２Ｈ)、２.０７〜２.０３(ｍ、２Ｈ)、１.９７〜１.９１(ｍ、３Ｈ)、１.５１〜１.３９(ｍ、３Ｈ)、１.１３〜１.０１(ｍ、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １８２.５、８３.８、６９.６、４０.７、３７.７、３２.３、２９.６、２６.５。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)１６５(Ｍ−、１００)。
【０１３９】
製造例１４：４−(２−プロピニル)−シクロヘキサンカルボン酸メチル(８９)
【化４４】
2005508933.tif 000064
化合物(８８)(２４０mg、１.４５mmol)とＣＨ２Ｃl２：ＭｅＯＨ(７：３)(１０ml)からなる溶液に、ＴＭＳジアゾメタン(２.０Ｍ／ヘキサン)を０.２mlずつ、黄色が存続するまで添加した。反応物を室温でさらに０.２５時間撹拌した。撹拌後、溶液が無色となるまで氷酢酸を滴下した。反応物を減圧下に濃縮して油状とし、エーテル／石油エーテル(１：９)を用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物(８９)(２１０mg、８０％)を澄明な油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ３.６０(ｓ、３Ｈ)、２.２５〜２.１３(ｍ、１Ｈ)、２.０８〜１.９４(ｍ、３Ｈ)、１.９５〜１.９０(ｍ、２Ｈ)、１.４９〜１.３１(ｍ、３Ｈ)、１.１０〜０.９３(ｍ、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １７６.７、８３.３、６９.８、５１.９、４３.４、３６.７、３１.９、２９.２、２６.３。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)１８１(ＭＨ＋、１００)。
【０１４０】
製造例１５：トランス[４−(１−プロパルギル)シクロヘキシルメチル] メチル炭酸エステル(９０)
【化４５】
2005508933.tif 000065
収量：３４５mg、８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ０.９８〜１.０７、１.４０〜１.５２、１.５７〜１.７０、１.７８〜１.９３(４×ｍ、１０Ｈ、シクロヘキシル)、１.９６(ｔ、１Ｈ、アセチレン)、２.１０(ｄｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２ＣＣＨ)、３.７８(ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３)、３.９６(ｄ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２Ｏ−)。
【０１４１】
製造例１６：トランス[４−(１−プロパルギル)シクロヘキシルメチル] iso−ブチル炭酸エステル(９１)
【化４６】
2005508933.tif 000066
収量：４３３mg、８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ０.９５(ｄ、４Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、０.９８〜１.０９、１.４０〜１.５１、１.５７〜１.７０、１.７８〜１.９３(４×ｍ、１０Ｈ、シクロヘキシル)、１.９４〜２.０４(ｍ、１Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、１.９６(ｔ、１Ｈ、アセチレン)、２.１０(ｄｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２ＣＣＨ)、３.９１、３.９５(２×ｄ、４Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２Ｏ−)。
【０１４２】
製造例１７：トランス[４−(１−プロパルギル)シクロヘキシルメチル] ベンジル炭酸エステル(９２)
【化４７】
2005508933.tif 000067
収量：３４０mg、６９％。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ０.９７〜１.０８、１.４０〜１.４９、１.５５〜１.６９、１.７７〜１.９３(４×ｍ、１０Ｈ、シクロヘキシル)、１.９６(ｔ、１Ｈ、アセチレン)、２.１０(ｄｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２ＣＣＨ)、３.９８(ｄ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２Ｏ−)、５.１５(ｓ、２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ)、７.３３〜７.４０(ｍ、５Ｈ、Ａｒ)。
【０１４３】
製造例１８：４−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル(ＪＲ３２１５)
【化４８】
2005508933.tif 000068
Ｎ−Ｂoc−４−ピペリジンメタノール５.０ｇ(２３.２mmol)およびクロロホルム５０mlからなる溶液を調製した。ピリジン５.６ml(６９.６mmol)中の塩化トルエンスルホニル５.７５ｇ(３０.２mmol)を加えた。この溶液を窒素気流下に２４時間撹拌した。常法どおりに後処理し、クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。収量：６.０ｇ。
【０１４４】
製造例１９： (Ｒ)−１−エチニル−(Ｒ)−３−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３２１７Ａ)および (Ｓ)−１−エチニル−(Ｒ)−３−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３２１７Ｂ)
【化４９】
2005508933.tif 000069
(Ｒ)−(＋)−３−メチル−シクロヘキサノン１.０ｇ(８.９mmol)とＴＨＦ５０mlからなる溶液に、０.５Ｍ−臭化エチニルマグネシウム／ＴＨＦ５４ml(２６.７mmol)を加えた。この溶液を２０℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣでの分析結果は出発原料が消尽したことを示した。反応を５mlの水で停止させ、砂とシリカの栓で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させて、１.１５ｇの黄色油を得た；この油はバニリンで可視化すると２つのスポット(ｒｆ＝０.３３(少量、ＪＲ３２１７Ａ)およびｒｆ＝０.２５(主生成物、ＪＲ３２１７Ｂ)；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を含む。この化合物は１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ＪＲ３２１７ＡおよびＪＲ３２１７Ｂを得た。
【０１４５】
製造例２０：１−(２−プロピニル)ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ３２４９)
【化５０】
2005508933.tif 000070
一般法２に従い、ピペコリン酸メチル塩酸塩４.０ｇ(２２.３mmol)を出発原料として標題化合物を製造した。
【０１４６】
製造例２１：１−(２−プロピニル)ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ３２４５)
【化５１】
2005508933.tif 000071
イソニペコチン酸メチル３.５ｇ(２４.４mmol、３.３０ml)およびジクロロメタン１００mlからなる溶液に、ＴＥＡ(１.５eq、３６.６mmol、５.１ml)と臭化プロパルギル(３.０eq、７３.２mmol、６.５ml)を加え、３６時間室温に放置した。反応を水３５mlで停止させ、澄明溶液を得た。この溶液をジクロロメタンで抽出し(２×２５ml)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色油を得た。r.f.(４０％ＥｔＯＡｃ／へキサン)は０.２６で、バニリンにより淡い白に染まるが、出発原料はr.f.０.０５で、バニリンにより黄色に染まる。抽出後の生成物は純粋と思われた。
【０１４７】
製造例２２：１−(２−プロピニル)ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２７１)
【化５２】
2005508933.tif 000072
一般法２に従い、イソニペコチン酸エチル２.０ｇ(１２.７mmol)を出発原料として標題化合物を製造した。
【０１４８】
製造例２３：４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＪＲ３２７５)
【化５３】
2005508933.tif 000073
１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１０.０ｇ(５４.８mmol)とアセトニトリル６０mlからなる溶液に、臭化プロパルギル５.２０ml(６０.４mmol)と無水炭酸カリウム３７.９ｇ(２７４mmol)を加えた。室温で３６時間撹拌した後、追加の臭化プロパルギル１.５mlを加えた。蒸発乾固して残渣を得、これにジクロロメタン５０mlと水５０mlを加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃl２で抽出し(４×４０ml)、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。この油をジクロロメタンに溶かし、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるＲＴサイエンティフィックシステムにより精製して黄色油５.５ｇ(４６％)を得た；このものは放置すると最終的に結晶化した。
【０１４９】
製造例２４：４−シアノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２８７)
【化５４】
2005508933.tif 000074
Ｎ−ピペラジンカルボン酸エチル３ｇ(１９.０mmol)と２５mlのＣＨ３ＣＮからなる溶液に、２−クロロアセトニトリル１.５７ｇ(１.３２ml、２０.１mmol)および１５.６ｇ(９５mmol)のＫ２ＣＯ３・１.５Ｈ２Ｏを加えた。この懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応はＴＬＣ(３５％酢酸エチル／ヘキサン、生成物のr.f.０.３８に対し出発原料のr.f.０.０２)により分析した。分析結果は反応が完結したことを示した。黄金色の溶液を蒸発乾固した。残渣をＣＨ２Ｃl２／Ｈ２Ｏにより抽出し、ＭgＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
【０１５０】
製造例２５：５−(２−プロピニル)−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＪＲ４０１３)
【化５５】
2005508933.tif 000075
一般法２に従い、２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル５００mg(２.５２mmol)を出発原料として標題化合物を製造した。
【０１５１】
製造例２６：１−シクロヘキシル−４−(２−プロピニル)ピペラジン(ＪＲ４０１９)
【化５６】
2005508933.tif 000076
一般法２に従い、１−シクロピペラジン３ｇ(１７.９mmol)を出発原料として標題化合物を製造した。
【０１５２】
製造例２７：１−(２−プロピニル)ピペラジン(ＪＲ４０２９)
【化５７】
2005508933.tif 000077
火炎乾燥２５ml丸底フラスコに窒素気流下、４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２.１ｇを加えた。この固体に９８％ＴＦＡ５mlを１mlに分けて添加した。溶液はワインレッドに変わり、発泡、発煙した。この活動が収まった段階で追加部分のＴＦＡを加えた。３回目のＴＦＡを添加した後は、わずかな発泡のみが起こった。この溶液を窒素気流下に室温でさらに１時間撹拌し、減圧下に蒸発させて濃厚な赤いシロップ様の生成物を得た。想定される定量的収量は１.１６ｇ。残渣をジクロロメタン２０mlに懸濁し、さらに精製することなく直ちに化合物ＪＲ４０３１、ＪＲ４０３３およびＪＲ４０３５の製造に使用した。
【０１５３】
製造例２８：４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ４０３１)
【化５８】
2005508933.tif 000078
一般法３に従い、３８５mg(３.１mmol)のＪＲ４０２９を出発原料として、クロロ炭酸メチルを用いて標題化合物を製造した。
【０１５４】
製造例２９：４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル(ＪＲ４０３５)
【化５９】
2005508933.tif 000079
一般法３に従い、３８５mg(３.１mmol)のＪＲ４０２９を出発原料として、クロロ炭酸イソブチルを用いて標題化合物を製造した。
【０１５５】
製造例３０：３,３−ジメチル−１−(４−(２−プロピニル)ピペリジン−１−イル)ブタン−１−オン(ＪＲ４０４１)
【化６０】
2005508933.tif 000080
一般法３に従い、tert−ブチルエステル(ＪＲ３２５７)を出発原料として、塩化tert−ブチルアセチルを用いて標題化合物を製造した。
【０１５６】
製造例３１：１−(４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−イル)エタノン(ＪＲ４０４３)
【化６１】
2005508933.tif 000081
一般法３に従い、３８５mg(３.１mmol)のＪＲ４０２９を出発原料として、塩化アセチルを用いて標題化合物を製造した。
【０１５７】
製造例３２：ピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
【化６２】
2005508933.tif 000082
ピペリジン−４−ジカルボン酸(１０ｇ、７７.５mmol)、炭酸カリウム(２１.４ｇ、１５５mmol)および水１５０mlからなる溶液を調製した。ジ炭酸ジ−tert−ブチル(１６.９ｇ、７７.５mmol)とＴＨＦ４０mlからなる溶液を滴下漏斗より０℃にて滴下した。反応温度は３０分を要してゆっくりと室温まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。減圧下にＴＨＦを除去し、水相をエーテル５０mlで抽出した。次いで、水相を１０％ＨＣｌにてｐＨ２とし、ＥtＯＡｃで抽出した(４×５０ml)。併合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮してＪＲ３１８３を白色固体(１７.２ｇ；９７％)として得た。
Ｒf＝０.２(３５％ＥtＯＡｃ／へキサン、バニリン染色)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １１.８３(ｓ、１Ｈ)、３.９８(ｄ、Ｊ＝１１.８Ｈｚ、２Ｈ)、２.８３(ｔ、Ｊ＝１１.８、２Ｈ)、２.４６(ｍ、１Ｈ)、１.８８(ｄ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.２(ｍ、２Ｈ)、１.４２(ｓ、９Ｈ)。
１３Ｃ―ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ １０.０、１５４.８、７９.８、４２.９、４０.８、２８.３、２７.７。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)Ｍ−２２８.２(１００)。
【０１５８】
製造例３３：
以下の中間体化合物は、本明細書記載の一般法１および適切な出発原料を用いて製造した。
(Ｒ)−１−エチニル−３−tert−ブチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３２５５Ａ)および(Ｓ)−１−エチニル−３−tert−ブチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３２５５Ｂ)
【化６３】
2005508933.tif 000083
【０１５９】
トルエン−４−スルホン酸４−(２−プロピニル)シクロヘキシルメチルエステル(ＪＲ３０７７)
【化６４】
2005508933.tif 000084
【０１６０】
１−エチル−４−(２−プロピニル)シクロヘキサン(ＪＲ３０８３)
【化６５】
2005508933.tif 000085
【０１６１】
１−(４−(２−プロピニル)シクロヘキシル)エタノン(ＪＲ３１１５)
【化６６】
2005508933.tif 000086
【０１６２】
１,１−ジシクロヘキシル−２−プロピン−１−オール(ＪＲ３１２７)
【化６７】
2005508933.tif 000087
【０１６３】
１−シクロヘキシル−２−プロピン−１−オール(ＪＲ３１２９)
【化６８】
2005508933.tif 000088
【０１６４】
４−エチル−１−エチニル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１４３)
【化６９】
2005508933.tif 000089
【０１６５】
１−エチニル−３−メチル−シクロヘキサノール
【化７０】
2005508933.tif 000090
【０１６６】
１−エチニル−３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１５１)
【化７１】
2005508933.tif 000091
【０１６７】
１−エチニル−４−フェニル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１５３)
【化７２】
2005508933.tif 000092
【０１６８】
１−エチニル−２−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１６７Ｂ)
【化７３】
2005508933.tif 000093
【０１６９】
４−tert−ブチル−１−エチニル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１９１)
【化７４】
2005508933.tif 000094
【０１７０】
１−エチニル−３,３−ジメチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１９３)
【化７５】
2005508933.tif 000095
【０１７１】
ピペリジン−１,４−ジカルボン酸・１−tert−ブチルエステル・４−メチルエステル(ＪＲ３１９５)
【化７６】
2005508933.tif 000096
【０１７２】
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル(ＪＲ３１９９)
【化７７】
2005508933.tif 000097
【０１７３】
４−(２−プロピニル)ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２１１)
【化７８】
2005508933.tif 000098
【０１７４】
４−(２−プロピニル)ピペリジン−１−カルボン酸・tert−ブチルエステル(ＪＲ３２５７)
【化７９】
2005508933.tif 000099
【０１７５】
４−(２−プロピニル)ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２６７Ｂ)
【化８０】
2005508933.tif 000100
【０１７６】
２−(４−(２−プロピニル)−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン(ＪＲ３２７７)
【化８１】
2005508933.tif 000101
【０１７７】
１−(４−(２−プロピニル)−ピペリジン−１−イル)−エタノン(ＪＲ４０３７)
【化８２】
2005508933.tif 000102
【０１７８】
２,２−ジメチル−１−(４−(２−プロピニル)−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン(ＪＲ４０３９)
【化８３】
2005508933.tif 000103
【実施例１】
【０１７９】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−シクロへキサンカルボン酸(１０９)
【化８４】
2005508933.tif 000104
ＴＨＦ／水中、化合物(１１０)と５当量のＬiＯＨとの６時間の反応により化合物(１０９)(７mg、７２％)を白色固体として得た；これを逆相ＨＰＬＣにより精製した後、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)から結晶化した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６) δ ８.７０(ｓ、１Ｈ)、８.４１(ｓ、１Ｈ)、７.６２(ｓ、２Ｈ)、５.８９(ｄ、Ｊ＝７.２５Ｈｚ、１Ｈ)、４.５３(ｍ、１Ｈ)、４.２７(ｓ、１Ｈ)、４.０８(ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、１Ｈ)、２.２９(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１５〜１.９９(ｍ、１Ｈ)、１.９２〜１.７６(ｍ、４Ｈ)、１.５２〜１.３８(ｍ、１Ｈ)、１.３８〜１.１９(ｍ、２Ｈ)、１.０２(ｔ、Ｊ＝６.３Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)１７６.７、１６９.２、１５５.６、１４８.９、１４５.２、１４１.６、１１９.０、８７.７、８５.０、８４.６、８１.６、７３.１、７１.９、４３.２、３５.９、３３.３、３１.２、２８.３、２５.６、１５.０。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｚ４７４.２１９６[(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ６Ｏ６についての計算値：４７４.２１８２]。
【実施例２】
【０１８０】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−シクロへキサンカルボン酸メチルエステル(１１０)
【化８５】
2005508933.tif 000105
上記の一般的条件下に、化合物(８９)と２−ヨードＮＥＣＡとを反応させることにより化合物(１１０)(７４mg、６０％)を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ ８.２３(ｓ、１Ｈ)、５.９２(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.６９〜４.６５(ｄｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、４.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｓ、１Ｈ)、４.２４(ｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.５９(ｓ、３Ｈ)、３.４９〜３.３１(ｍ、２Ｈ)、２.３１(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、２Ｈ)、２.１０〜２.０９(ｍ、１Ｈ)、２.０１〜１.８９(ｍ、４Ｈ)、１.６１〜１.３２(ｍ、５Ｈ)、１.１３(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ １７７.１、１７１.１、１５６.３、１４９.３、１４６.７、１４２.４、１１９.７、８９.６、８６.０、８５.５、８１.６、７４.０、７２.２、５１.２、４３.２、３６.８、３４.２、３１.８、２８.９、２６.２、１４.４。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｚ４８７.２３２５[(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６Ｏ６についての計算値４８７.２３０５]。
【実施例３】
【０１８１】
酢酸・４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−シクロへキシルメチルエステル(１１１)
【化８６】
2005508933.tif 000106
上記の一般的条件下に、化合物(８７)と２−ヨードＮＥＣＡとを反応させることにより化合物(１１１)(７８mg、６２％)を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ ８.２２(ｓ、１Ｈ)、５.９２(ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０〜４.６６(ｄｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、４.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５〜４.２３(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.８３(ｄ、Ｊ＝６.５、２Ｈ)、３.５３〜３.３１(ｍ、２Ｈ)、２.２９(ｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、１.９７(ｓ、３Ｈ)、１.９３〜１.８９(ｍ、２Ｈ)、１.７９〜１.７５(ｍ、２Ｈ)、１.６４〜１.４２(ｍ、２Ｈ)、１.１２(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.０９〜０.９１(ｍ、４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ １７２.０、１７１.２、１５６.２、１４９.３、１４６.７、１４２.５、１１９.７、８９.６、８６.３、８５.５、８１.５、７４.０、７２.２、６９.６、３７.４、３７.２、３４.２、３２.１、２９.４、２６.４、１９.９、１４.５。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｚ５０１.２４６９[(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ６についての計算値５０１.２４６２]。
【実施例４】
【０１８２】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(１１２)
【化８７】
2005508933.tif 000107
上記の一般的条件下に、化合物(８６)(３０mg、０.２mmol)と２−ヨードＮＥＣＡ(２８mg、０.０７mmol)とを反応させることにより化合物(１１２)(７mg、２４％)を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ ８.２２(ｓ、１Ｈ)、５.９２(ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、１Ｈ)、４.７０〜４.６６(ｄｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４０(ｄ、Ｊ＝１.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.２５〜４.２３(ｄｄ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１.２Ｈｚ、１Ｈ)、３.５１〜３.３７(ｍ、２Ｈ)、３.３１(ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ)、２.３０(ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ)、１.９４〜１.８９(ｍ、２Ｈ)、１.８３〜１.７８(ｍ、２Ｈ)、１.６４〜１.４２(ｍ、２Ｈ)、１.１２(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.０９〜０.９１(ｍ、４Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ １７０.３、１５５.４、１４８.５、１４６.０、１４１.６、１１８.８、８８.７、８５.５、８４.６、８０.６、７３.１、７１.３、６６.８、３９.６、３６.９、３３.３、３１.５、２８.６、２５.６、１３.５。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：ｍ／ｚ４５９.２３７３[(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ５についての計算値４５９.２３５６]。
【実施例５】
【０１８３】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−エチルカルバモイル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３０３７)
【化８８】
2005508933.tif 000108
新たに蒸留したエチルアミン５mlを容れた封管に１０mg(０.０２mmol)のＡＴＬ１４６ｅを加えた。容器を封じ、６０℃で８０時間撹拌した。ＨＰＬＣによると、この時点で反応は約５０％終了していた。容器を０℃に冷やし、開封して減圧下にエチルアミンを除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、４.５mg(７３％)のＪＲ３０３７を白色固体として得、出発原料４.０mgを回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)５００.８(ＭＨ＋、１００)、３２７.４(３)。
【実施例６】
【０１８４】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−カルバモイル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３０５５)
【化８９】
2005508933.tif 000109
飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３溶液１０mlを容れた封管に５mg(０.０１mmol)のＡＴＬ１４６ｅを加えた。容器を封じ、２５℃で４８時間撹拌した。容器を０℃に冷やし、開封して１時間Ｎ２を吹き込むことによりアンモニアを除去した。次いで、残りの溶媒を減圧下に除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、４.０mg(８３％)のＪＲ３０５５を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４１(ｓ、１Ｈ)、５.９８(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、１Ｈ)、４.６５(ｄｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４１(ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.２８(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、２.０Ｈｚ、１Ｈ)、３.３５(ｍ、２Ｈ)、２.３７(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、２Ｈ)、２.１０(ｍ、１Ｈ)、１.９０(ｍ、Ｈ)、１.５３(ｍ、Ｈ)、１.２３(ｍ、Ｈ)、１.１２(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４７２.３(ＭＨ＋、１００)、２９９.４(１０)。
【実施例７】
【０１８５】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−メチルカルバモイル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３０６５)
【化９０】
2005508933.tif 000110
２.０Ｍメチルアミン／メタノール１０mlを容れた封管に１６.５mg(０.０３mmol)のＡＴＬ１４６ｅを加えた。容器を封じ、７０℃で１２０時間撹拌した。容器を０℃に冷やし、開封して減圧下に溶媒を除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、８.０mg(４８％)のＪＲ３０６５を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４８６.３(ＭＨ＋、１００)、３１３.４(３５)。
【実施例８】
【０１８６】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１３５)
【化９１】
2005508933.tif 000111
本明細書に記載の適切な出発原料と手法を用いて標題化合物を製造した。結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４８(ｓ、１Ｈ)、６.０４(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７２(ｄｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３３(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、２.０４(ｍ、４Ｈ)、１.８３(ｍ、４Ｈ)、１.１６(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ １７１.９、１５５.３、１５０.０、１４４.３、１２０.６、９５.４、９０.６、８９.５、８６.２、７９.９、７４.９、７４.０、７０.５、４２.９、３５.３、２４.４、１５.３。ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４１７.２(ＭＨ＋、１００)、３９９.４(８５)、２４４.３(１５)、２６.５(２５)。
ＨＲＭＳ Ｍ＋:計算値４１７.１８８６４；実測値４１７.１８８８０。
【実施例９】
【０１８７】
５−[６−アミノ−２−(３,３−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１３９)
【化９２】
2005508933.tif 000112
本明細書に記載の適切な出発原料と手法を用いて標題化合物を製造した。結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.５７(ｓ、１Ｈ)、６.０９(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄｄ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.３７(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、１.８０(ｍ、１３Ｈ)、１.２８(ｍ、９Ｈ)、１.１３(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)５２７.３(ＭＨ＋、６０)、５０９.５(１００)、３５４.４(５)、３３６.５(５)、２７９.５(８)。
ＨＲＭＳ Ｍ＋：計算値５２７.２９８１９；実測値５２７.２９８３０。
【実施例１０】
【０１８８】
５−[６−アミノ−２−(４−エチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１４９)
【化９３】
2005508933.tif 000113
本明細書に記載の適切な出発原料と手法を用いて標題化合物を製造した。結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.５１(ｓ、１Ｈ)、６.０６(ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｄｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、２.１２(ｄ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.８０(ｄ、Ｊ＝１１.９Ｈｚ、２Ｈ)、１.５８(ｔ、Ｊ＝１２.１Ｈｚ、２Ｈ)、１.２８(ｍ、４Ｈ)、１.１５(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.９１(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ １７１.９、１５５.４、１５０.０、１４４.２、１４３.８、１２０.６、９４.５、９０.５、８６.１、８１.８、７４.９、７４.１、７０.３、４０.５、３９.８、３５.３、３１.０、３０.２、１５.２、１２.０。ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４５９.４(ＭＨ＋、１００)、４４１.４(６０)、２６８.４(１０)。
ＨＲＭＳ Ｍ＋：計算値４５９.２３５５９；実測値４５９.２３５５０。
【実施例１１】
【０１８９】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１６１)
【化９４】
2005508933.tif 000114
本明細書に記載の適切な出発原料と手法を用いて標題化合物を製造した。結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４５(ｓ、１Ｈ)、７.２６(ｍ、４Ｈ)、７.１４(ｍ、１Ｈ)、６.０５(ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ)、４.８０(ｄｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、Ｊ＝４.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、Ｊ＝１.８Ｈｚ、１Ｈ)、３.４４(ｍ、２Ｈ)、２.５８(ｍ、１Ｈ)、２.２３(ｄ、Ｊ＝１１.７Ｈ、２Ｈ)、１.９２(ｍ、４Ｈ)、１.７８、(ｍ、２Ｈ)、１.１５(ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)５０７.３(ＭＨ＋、１００)４８９.４(７０)、３３４.３(５)、３１６.５(８)。
ＨＲＭＳ Ｍ＋：計算値５０７.２３５５９；実測値５０７.２３５８０。
【実施例１２】
【０１９０】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−３,３,５,５−テトラメチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１６３)
【化９５】
2005508933.tif 000115
本明細書に記載の適切な出発原料と手法を用いて標題化合物を製造した。結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.５４(ｓ、１Ｈ)、６.０４(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７４(ｄｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、３.４４(ｍ、２Ｈ)、１.７４(ｓ、４Ｈ)、１.１３(ｍ、１７Ｈ)。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４８７.３(ＭＨ＋、７５)、４６９.４(１００)、２９６.４(１０)。
【実施例１３】
【０１９１】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１７７Ａ；ＪＲ３１７７Ｂ)
【化９６】
2005508933.tif 000116
一般的結合条件下に、１−エチニル−２−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１６９Ｂ)(１００mg、０.７２mmol)と２−ヨード−ＮＥＣＡ(２５mg、０.０６mmol)とを反応させ、シリカ栓とＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、白色固体としてＪＲ３１７７Ａ(８.０mg)およびＪＲ３１７７Ｂ(８.２mg)(通算収率６５％)を得た。
ＪＲ３１７７Ａ：
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４７(ｓ、１Ｈ)、６.０５(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７７(ｄｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.４１(ｍ、２Ｈ)、２.１３(ｄ、Ｊ＝１２.７Ｈｚ、２Ｈ)、１.６５(ｍ、５Ｈ)、１.３２(ｍ、２Ｈ)、１.１４(ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ)、１.１３(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４４５.３(ＭＨ＋、１００)、４２７.４(８０)、２５４.４(１４)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４９(ｓ、１Ｈ)、６.０５(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７８(ｄｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４５(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.６Ｈｚ、Ｊ＝１.６Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、２.１２(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.６５(ｍ、４Ｈ)、１.３５(ｍ、４Ｈ)、１.１４(ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.１２(ｄ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４４５.７(ＭＨ＋、１００)、４２７.３(３５)、２５４.４(３.５)。
【実施例１４】
【０１９２】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１７９)
【化９７】
2005508933.tif 000117
一般的結合条件下に、１−エチニル−３−メチル−シクロヘキサノール(ＪＲ３１４９Ｂ)(１００mg、０.７２mmol)と２−ヨード−ＮＥＣＡ(２５mg、０.０６mmol)とを反応させ、シリカ栓とＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した後、白色固体としてＪＲ３１７９(１５.０mg、５９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４９(ｓ、１Ｈ)、６.０６(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.７５(ｄｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.４６(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３４(ｄｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、Ｊ＝２.１Ｈｚ、１Ｈ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)、２.０９(ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ、２Ｈ)、１.７３(ｍ、４Ｈ)、１.４６(ｍ、１Ｈ)、１.２３(ｍ、１Ｈ)、１.１６９(ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ)、０.９５(ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、３Ｈ)、０.８９(ｍ、１Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)４４５.３(ＭＨ＋、１００)、４２７.４(４０)、２５４.４(４)。
【実施例１５】
【０１９３】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２１３)
【化９８】
2005508933.tif 000118
本明細書に記載の適切な出発原料と手法を用いて標題化合物を製造した。結果は以下のとおりである。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ ８.４８(ｓ、１Ｈ)、６.００(ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.６７(ｄｄ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、１Ｈ)、４.４２(ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.３９(ｓ、２Ｈ)、４.３５(ｄｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ)、４.１３(ｑ)、３.４２(ｍ、２Ｈ)。
１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ−ｄ４) δ。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ(相対強度)５０３.４(ＭＨ＋、１００)、３３０.３(６)。
【実施例１６】
【０１９４】
５−[６−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−２−オキソ−アゼパン−３−イルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２４３Ａ、ＪＲ３２４３Ｂ)
【化９９】
2005508933.tif 000119
３５mg(０.０８１mmol)ヨードＮＥＣＡ(６２mgアルキン、０.４１mmol)、２mlのＤＭＦ、４mlのアセトニトリル、０.２mlのＴＥＡ、ｄ(ＰＰＨ３)４、ＣｕＩ。一夜室温で撹拌(１１／２９／０１)。反応混合物は黄褐色となり、褐色沈殿を生じる。ＴＬＣ(２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃl２)は反応の完結を示す(r.f.ＩＮＥＣＡ＝０.６７；r.f.生成物＝０.４５)。混合物をセライトで濾過し、ＤＭＦ(３×２ml)で洗浄し、減圧下に蒸発させて褐色油を得る。(ＭｅＯＨを添加すると固体が沈殿するため、ＤＭＦを用いて、調製用プレート上に負荷した)。
本明細書記載の一般法４に従い、また本明細書記載の適切な中間体化合物を用い、以下の化合物を製造し得る。
【実施例１７】
【０１９５】
Ｎ−エチル・２−｛３−[トランス−４−(メトキシカルボニルオキサメチル)シクロヘキシル]−１−プロピン−１−イル｝アデノシン−５'−ウロナミド(ＡＴＬ２１４)：
【化１００】
2005508933.tif 000120
収量：３.４mg(１０％)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ １.１８(ｔ、３Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、１.０３〜１.２０、１.５１〜１.７０、１.７９〜１.８５、１.９４〜２.０１(４×ｍ、１０Ｈ、シクロヘキシル)、２.３５(ｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２ＣＣ−)、３.４６(ｍ、２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、３.７３(ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ３)、３.９４(ｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２Ｏ−)、４.２９(ｄｄ、１Ｈ、３'−Ｈ)、４.４５(ｄ、１Ｈ、４'−Ｈ)、４.７２(ｄｄ、１Ｈ、２'−Ｈ)、５.９７(ｄ、１Ｈ、１'−Ｈ)、８.２７(ｓ、１Ｈ、８−Ｈ)。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ５１７.４(Ｍ＋Ｈ＋)。
【実施例１８】
【０１９６】
Ｎ−エチル・２−｛３−[トランス−４−(イソブトキシカルボニルオキサメチル)シクロヘキシル]−１−プロピン−１−イル｝アデノシン−５'−ウロナミド(ＡＴＬ２１５)：
【化１０１】
2005508933.tif 000121
収量：８.５mg(３０％)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ ０.９４(ｄ、４Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、１.１８(ｔ、３Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、１.０４〜１.２４、１.５４〜１.７２、１.７９〜２.０３(３×ｍ、１１Ｈ、シクロヘキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２.３８(ｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２ＣＣ−)、３.４３(ｍ、２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、３.８９、３.９４(２×ｄ、４Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、４.３０(ｄｄ、１Ｈ、３'−Ｈ)、４.４６(ｄ、１Ｈ、４'−Ｈ)、４.７１(ｄｄ、１Ｈ、２'−Ｈ)、６.００(ｄ、１Ｈ、１'−Ｈ)、８.３７(ｂｒ ｓ、１Ｈ、８−Ｈ)。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ５５９.５(Ｍ＋Ｈ＋)。
【実施例１９】
【０１９７】
Ｎ−エチル・２−｛３−[トランス−４−(ベンゾキシカルボニルオキサメチル)シクロヘキシル]−１−プロピン−１−イル｝アデノシン−５'−ウロナミド(ＡＴＬ２１６)：
【化１０２】
2005508933.tif 000122
収量：１.０mg(３％)。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ １.１７(ｔ、３Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、１.０３〜１.２３、１.５２〜１.７１、１.７８〜１.８６、１.９３〜２.０２(４×ｍ、１０Ｈ、シクロヘキシル)、２.３５(ｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２ＣＣ−)、３.４５(ｍ、２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３)、３.９７(ｄ、２Ｈ、−Ｃ６Ｈ１０ＣＨ２Ｏ−)、４.２９(ｄｄ、１Ｈ、３'−Ｈ)、４.４５(ｄ、１Ｈ、４'−Ｈ)、４.７２(ｄｄ、１Ｈ、２'−Ｈ)、５.１３(ｓ、２Ｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ)、５.９７(ｄ、１Ｈ、１'−Ｈ)、７.３３〜７.３７(ｍ、５Ｈ、Ａｒ)、８.３０(ｂｒ ｓ、１Ｈ、８−Ｈ)。
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ５９３.３(Ｍ＋Ｈ＋)。
【実施例２０】
【０１９８】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−シクロヘキサンカルボン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル
【化１０３】
2005508933.tif 000123
【実施例２１】
【０１９９】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ２０２３)
【化１０４】
2005508933.tif 000124
【実施例２２】
【０２００】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−シクロヘキサンカルボン酸２−アミノエチルエステル(ＪＲ３０３３)
【化１０５】
2005508933.tif 000125
【実施例２３】
【０２０１】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(ＪＲ３０６７Ａ)
【化１０６】
2005508933.tif 000126
【実施例２４】
【０２０２】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(ＪＲ３０６７Ｂ)
【化１０７】
2005508933.tif 000127
【実施例２５】
【０２０３】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−エチル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３０８７)
【化１０８】
2005508933.tif 000128
【実施例２６】
【０２０４】
５−｛２−[３−(４−アセチル−シクロヘキシル)−１−プロピニル]−６−アミノプリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１１９)
【化１０９】
2005508933.tif 000129
【実施例２７】
【０２０５】
５−(６−アミノ−２−｛３−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−シクロヘキシル]−１−プロピニル｝−プリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド
【化１１０】
2005508933.tif 000130
【実施例２８】
【０２０６】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３１８１Ａ；ＪＲ３１８１Ｂ)
【化１１１】
2005508933.tif 000131
【実施例２９】
【０２０７】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−３,３−ジメチルシクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２０１Ｂ)
【化１１２】
2005508933.tif 000132
【実施例３０】
【０２０８】
５−[６−アミノ−２−(４−tert−ブチル−１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２０３)
【化１１３】
2005508933.tif 000133
【実施例３１】
【０２０９】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２２１)
【化１１４】
2005508933.tif 000134
【実施例３２】
【０２１０】
５−[６−アミノ−２−(１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２２３)
【化１１５】
2005508933.tif 000135
【実施例３３】
【０２１１】
５−[６−アミノ−２−(２−tert−ブチル−１−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２２７)
【化１１６】
2005508933.tif 000136
【実施例３４】
【０２１２】
１−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ３２５１)
【化１１７】
2005508933.tif 000137
【実施例３５】
【０２１３】
１−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ３２５３)
【化１１８】
2005508933.tif 000138
【実施例３６】
【０２１４】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＪＲ３２５９)
【化１１９】
2005508933.tif 000139
【実施例３７】
【０２１５】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２６９)
【化１２０】
2005508933.tif 000140
【実施例３８】
【０２１６】
１−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(ＪＲ３２７９)
【化１２１】
2005508933.tif 000141
【実施例３９】
【０２１７】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＪＲ３２８１)
【化１２２】
2005508933.tif 000142
【実施例４０】
【０２１８】
５−｛６−アミノ−２−[３−(４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−１−プロピニル]−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２８３)
【化１２３】
2005508933.tif 000143
【実施例４１】
【０２１９】
５−[６−アミノ−２−(３−ピペラジン−１−イル−１−プロピニル)−プリン−９−イル]−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ３２８９)
【化１２４】
2005508933.tif 000144
【実施例４２】
【０２２０】
１−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸(ＪＲ３２９１)
【化１２５】
2005508933.tif 000145
【実施例４３】
【０２２１】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル(ＪＲ４００７)
【化１２６】
2005508933.tif 000146
【実施例４４】
【０２２２】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル(ＪＲ４００９)
【化１２７】
2005508933.tif 000147
【実施例４５】
【０２２３】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル(ＪＲ４０１１)
【化１２８】
2005508933.tif 000148
【実施例４６】
【０２２４】
５−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＪＲ４０１５)
【化１２９】
2005508933.tif 000149
【実施例４７】
【０２２５】
５−(６−アミノ−２−｛３−[１−(３,３−ジメチル−ブチリル)−ピペリジン−４−イル]−１−プロピニル｝プリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ４０４７)
【化１３０】
2005508933.tif 000150
【実施例４８】
【０２２６】
５−(６−アミノ−２−｛３−[１−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−ピペリジン−４−イル]−１−プロピニル｝プリン−９−イル)−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ４０５１)
【化１３１】
2005508933.tif 000151
【実施例４９】
【０２２７】
４−｛３−[６−アミノ−９−(５−エチルカルバモイル−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−２−プロピニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル(ＪＲ４０４９)
【化１３２】
2005508933.tif 000152
【実施例５０】
【０２２８】
５−｛２−[３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−１−プロピニル]−６−アミノ−プリン−９−イル｝−３,４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルアミド(ＪＲ４０５３)
【化１３３】
2005508933.tif 000153
【実施例５１】
【０２２９】
本明細書記載の一般法に従い、また本明細書記載の適切な中間体化合物を用い、以下の化合物を製造し得る。
【化１３４】
2005508933.tif 000154
【化１３５】
2005508933.tif 000155
【０２３０】
【化１３６】
2005508933.tif 000156
【化１３７】
2005508933.tif 000157
【０２３１】
【化１３８】
2005508933.tif 000158
【化１３９】
2005508933.tif 000159
【化１４０】
2005508933.tif 000160
【実施例５２】
【０２３２】
細胞培養と膜調製
１０％ウシ胎児血清、２.５μｇ／mlアンホテリシンＢおよび５０μｇ／mlゲンタマイシンを補足したグレース培地中、Ｓf９細胞を５０％Ｎ２／５０％Ｏ２気流内で培養した。ウイルス感染は２.５×１０６細胞／mlの密度で行い、それぞれ用いたウイルスにつき２回感染させた。感染細胞は感染の３日後に採集し、昆虫ＰＢＳ(ＰＢＳ ｐＨ６.３)で２回洗浄した。次いで、細胞をリジンバッファー(２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.５、１５０ｍＭ−ＮaＣl、３ｍＭ−ＭgＣl２、１ｍＭ−β−メルカプトエタノール(ＢＭＥ)、５μｇ／mlロイペプチン、５μｇ／mlペプスタチンＡ、１μｇ／mlアプロチニン、および０.１ｍＭ−ＰＭＳＦ)に再懸濁し、−８０℃での保存のためにスナップ凍結した。細胞を氷上で解凍し、リジンバッファーにて総容量３０mlとし、Ｎ２キャビテーション(６００ｐｓｉ、２０分間)によりバーストさせた。低速遠心分離を行って未溶解細胞を除去し(１０００×ｇ、１０分間)、次いで高速遠心分離(１７,０００×ｇ、３０分間)を行った。最終遠沈からのペレットを、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ８)、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、１％グリセロール、２μｇ／mlロイペプチン、２μｇ／mlペプスタチンＡ、２μｇ／mlアプロチニン、０.１ｍＭ−ＰＭＳＦおよび１０μＭ−ＧＤＰ含有のバッファー中に、小型ガラスホモジェナイザーにより乳濁化し、２６ゲージ針を通過させた。膜を分割し、液体Ｎ２中でスナップ凍結し、−８０℃に保存した。ヒトＡ１ＡＲ(ＣＨＯ Ｋ１細胞)またはＡ３ＡＲ(ＨＥＫ２９３細胞)を安定に発現する細胞からの膜を記載(Robeva et al., 1996)どおりに調製した。
【実施例５３】
【０２３３】
放射性リガンド結合アッセイ
Ｓf９細胞膜における組換えヒトＡ２Ａレセプターに対する放射性リガンド結合は、放射標識アゴニスト１２５Ｉ−ＡＰＥ(Luthin et al., 1995)または放射標識アンタゴニスト１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５(１２５Ｉ−ＺＭ)のいずれかを使用して実施した。高親和性ＧＴＰγＳ−感受性状態のＡ１およびＡ３ＡＲを検出するために、我々はアゴニスト１２５Ｉ−ＡＢＡ(Linden et al., 1985; Linden et al., 1993)を使用した。結合実験は５μｇ(Ａ２Ａ)または２５μｇ(Ａ１およびＡ３)膜タンパク質により、５０μＭ−ＧＴＰγＳの存在下または不存在下に、１Ｕ／mlアデノシンデアミナーゼおよび５ｍＭ−ＭgＣl２含有の総容量０.１mlのＨＥバッファー(２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ−ＥＤＴＡ)中で、３回を一組として実施した。ミリポア・マルチスクリーン(登録商標)９６穴プレート中、膜と放射性リガンドとを室温で３時間(アゴニストの場合)または２時間(アンタゴニストの場合)インキュベートした；アッセイは細胞採取器(ブランデル(Brandel)、ゲティスバーク、メリーランド)上、迅速濾過して終了し、次いで、氷冷１０ｍＭトリス−ＨＣl(ｐＨ７.４)、１０ｍＭ−ＭgＣl２により３０秒間、４×１５０μlで洗浄した。非特異結合は５０μＭ−ＮＥＣＡの存在下に測定した。競合結合アッセイは記載(Robeva et al., 1996)どおりに、０.５〜１ｎＭ１２５Ｉ−ＡＰＥ、１２５Ｉ−ＺＭ２４１３８５、または１２５Ｉ−ＡＢＡを用い実施した。我々は各段階希釈の後、高活性の疎水性化合物がピペットチップを通して移行するのを防止するために、チップを交換するのが場合により重要であることを見出した。単一部位に結合する競合化合物に対するＫi値は、すでに記載(Linden, 1982)された放射性リガンドと競合化合物の消尽に対して補正したＩＣ５０値から導いた。
【０２３４】
リンデン(Linden J, 1982)：非標識化合物の５０％が放射性標識に置換わるために必要な濃度から解離定数を計算；J Cycl Nucl Res 8: 163-172。
リンデンら：[１２５Ｉ]アミノベンジルアデノシン、心臓においてアデノシンレセプターに対する特異的結合を改善した新しい放射性リガンド；Linden J, Patel A and Sadek S, Circ Res 56: 279-284 (1985)。
リンデンら：広範囲に組織分布するヒツジＡ３アデノシンレセプターの分子クローニングと機能的発現；Linden J, Taylor HE, Robeva AS, Tucker AL, Stehle JH, Rivkees SA, Fink JS and Reppert SM, Mol Pharmacol 44: 524-532 (1993)。
【０２３５】
ルーチンら：新しい放射性リガンド、２−[２−(４−アミノ−３−[１２５Ｉ]ヨードフェニル)エチルアミノ]アデノシンとアデノシンＡ２Ａレセプターとの２つの親和状態の特性化；Luthin DR, Olsson RA, Thompson RD, Sawmiller DR and Linden J, Mol Pharmacol 47: 307-313 (1995)。
ロベバら：ヘキサヒスチジンとＦＬＡＧエピトープをもつ二重タグ化組換えＡ１−およびＡ２Ａ−アデノシンレセプター。効率的一般タンパク質精製手法の開発；Robeva AS, Woodard R, Luthin DR, Taylor HE and Linden J, Biochem Pharmacol 51: 545-555 (1996
)。
【０２３６】
化学発光法：好中球酸化活性の測定法であるルミノール増幅化学発光は、顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生と動態化に依存する。光は次亜塩素酸や活性化した好中球が生成する一重項酸素などの不安定な高エネルギー酸素種から放出される。
【０２３７】
０.１％ヒト血清アルブミン(ＨＡ)、アデノシンデアミナーゼ(１Ｕ／ml)およびロリプラム(１００ｎＭ)を含有するハンクス平衡塩溶液に懸濁した精製ヒト好中球(２×１０６／ml)を水浴中、rhＴＮＦ(１０Ｕ／ml)の存在下または不存在下に１５分間(３７℃)インキュベートした。インキュベーションに次いで、５０ＬのＨＡとルミノール(最終濃度１００Ｍ)を容れたウエル(白壁透明底部９６穴組織培養プレート、コースター＃３６７０；２ウエル／条件)に、アデノシンアゴニスト(最終アゴニスト濃度０.０１〜１０００ｎＭ)の存在下または不存在下に、ＰＭＮ１００Ｌ部分を移した。プレートを５分間(３７℃)インキュベートし、次いでｆＭＬＰ(ＨＡ中５０Ｌ；最終濃度１Ｍ)をすべてのウエルに加えた。
【０２３８】
ピーク化学発光はビクター１４２０マルチラベル・カウンターにより、ワラック(Wallac)ワークステーション・ソフトウエアを用い、化学発光モードで測定した。データはアデノシンアゴニスト不存在下の活性パーセントとしてのピーク化学発光として表す。ＥＣ５０はＰＲＩＳＭソフトウエアにより決定した。すべての化合物につき、３種の別個の供与体からのＭＰＮにより試験した。結果を表８に要約する。
【０２３９】
【表１９】
2005508933.tif 000161
【０２４０】
【表２０】
2005508933.tif 000162
【０２４１】
【表２１】
2005508933.tif 000163
【０２４２】
【表２２】
2005508933.tif 000164
【０２４３】
【表２３】
2005508933.tif 000165
【０２４４】
【表２４】
2005508933.tif 000166
【０２４５】
【表２５】
2005508933.tif 000167
【０２４６】
【表２６】
2005508933.tif 000168
【０２４７】
【表２７】
2005508933.tif 000169
【実施例５４】
【０２４８】
好中球酸化活性に対するＡ２Ａアゴニストの作用
Ａ.材料
ｆ−met−leu−phe(ｆＭＬＰ)、ルミノール、スーパーオキシドジスムターゼ、シトクロムＣ、フィブリノーゲン、アデノシンデアミナーゼ、およびトリパンブルーはシグマ・ケミカルから入手した。フィコール−ハイパックはＩＣＮ(オーロラ、オハイオ)から、またカーディナル・サイエンティフィック(Cardinal Scientific)(サンタフェ、ニューメキシコ)およびアキュレート・ケミカルズ・アンド・サイエンティフィック(Accurate Chemicals and Scientific)(ウエスターバリー、ニューヨーク)から購入した。エンドトキシン(リポポリサッカリド；大腸菌Ｋ２３５)はリスト・バイオロジカルス(List Biologicals)(キャンプベル、カリフォルニア)から入手した。ハンクス平衡塩溶液(ＨＢＳＳ)およびカブトガニアメーバ様細胞溶解物アッセイキットはバイオウイッテイカー(BioWittaker)(ウオーカーズビル、メリーランド)から入手した。ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)はカッター・バイオロジカル(Cutter Biological)(エルクハート、インディアナ)から入手した。組換えヒト腫瘍壊死因子−アルファは大日本製薬(株)(大阪、日本)から供給を受けた。ＺＭ２４１３８５(４−(２−[７−アミノ−２−(２−フリル)[１,２,４]トリアゾロ[２,３−ａ][１,３,５]トリアジン−５−イルアミノ]エチル)フェノール)はサイモン・パウチャー(Simon Poucher)(ゼネカ製薬、チェシャー、英国)から恵与頂いた。原液(１ｍＭと１０ｍＭ／ＤＭＳＯ)を調製して、−２０℃で保存した。
【０２４９】
Ｂ.ヒト好中球調製
５個好中球当たり＜１個の血小板と＜５０ｐｇ／mlのエンドトキシン(カブトガニアメーバ様細胞溶解物アッセイ)含有の精製好中球(好中球が約９８％であり、その＞９５％がトリパンブルー排除により生存し得る)は、１工程フィコール−ハイパック分離手法により、正常ヘパリン添加(１０Ｕ／ml)静脈血から入手した(A. Ferrante et al., J. Immunol. Meth., 36, 109 (1980))。
【０２５０】
Ｃ.感作刺激ヒト好中球からの炎症反応性酸素種の放出、化学発光
ルミノール増幅化学発光、好中球酸化活性の測定は、リソソームの顆粒酵素ミエロペルオキシダーゼのスーパーオキシド産生と動態化の両方に依存する。光は活性化した好中球が生成する不安定な高エネルギー酸素種から放出される。精製した好中球(５〜１０×１０５／ml)は、０.１％ヒト血清アルブミン含有ハンクス平衡塩溶液(１ml)中、テストＡ２Ａアゴニストと共に、ロリプラムの存在下または不存在下、また腫瘍壊死因子アルファ(１Ｕ／ml)の存在下または不存在下に、３７℃で３０分間、振盪水浴中でインキュベートした。次いで、ルミノール(１×１０−４Ｍ)増幅ｆ−met−leu−phe(１ｍｃＭ)刺激化学発光をクロノログ(Chronolog)(登録商標)フォトメータ(クロノ−ログ・コープ(Crono-log Corp.)、ヘイバータウン、ペンシルベニア)により、３７℃、２〜４分間で読み取った。化学発光は、腫瘍壊死因子アルファ存在下のサンプルに比較して、またアゴニストまたはロリプラム不存在下のサンプルと比較して、相対的ピーク発光(＝曲線の高さ)として記録する。
【実施例５５】
【０２５１】
インビボでのラット血圧実験
スプラグ−ドーリー系ラット(平均体重２５０〜３００ｇ)を麻酔し、頚静脈および頚動脈カテーテルを同側に埋め込み、該動物を２４〜４８時間意識回復させた。各実験に先立ち、ベースラインとなる血圧読取りを３０分間で確立し、各薬物注射は媒体対照により始める。薬物は２００μｌ容量の塩溶液とし、頚静脈カテーテルからボーラスＩ.Ｖ.として注入し、カテーテルはさらに３００μｌの塩溶液にて洗い込む。血圧測定のために、頚動脈カテーテルの中心線にディジ−メッド(Digi-Med)血圧計の圧力変換器を取り付ける。心収縮期圧、拡張期圧、平均圧、および心拍数のすべてを同時に３０〜６０秒間隔で記録する。データは平均血圧がベースラインに戻り、それが２０分間一定となるまで記録する。データは薬物注入直前の１０分間平均した平均血圧の関数として表す。血圧は化合物の力価ならびに生物学的半減期を決定する手段として経時的に記録し、プロットする。
結果を図１〜６に示す。
【実施例５６】
【０２５２】
インビボ冠流についてのイヌでの実験
絶食した雑種成犬(平均体重２４.８±０.６ｋｇ；範囲２０.９〜２８.２ｋｇ)をナトリウムペントバルビタール(３０mg／ｋｇ)で麻酔し、気管内挿管して、レスピレーター(モデル６１３、ハーバード・アパレイタス)により、正の内部呼気圧５ｃｍＨ２Ｏとし、機械的に室内空気を通気した。動物の外科手術準備および器具使用についてはすでに総括的な記載がある(Glover D.K. et al., Circulation 1996, 94, pages 1726-1732)。各実験を通して、心拍数、平均動脈圧および左心房圧、超音波測定ＬＣｘフロー、およびｄＰ／ｄｔを連続的にモニターし、１６チャンネル熱アレイ・チャート記録計(Ｋ２−Ｇ；アストロ−メッド(Astro-med))に記録し、デジタル化してＩＢＭ可変パーソナルコンピューターに保存した。実験はすべてバージニア大学、動物保護使用委員会の承認のもとに実施し、研究動物の使用に関するアメリカ心臓学会の見解に従った。試験化合物はボーラス注射により静脈内投与し、上記のパラメータを測定し、記録した。
結果を図７〜１６に示す。
【実施例５７】
【０２５３】
肝臓Ｉ／Ｒ傷害プロトコール
マウスをケタミン１００mg／ｋｇおよびキシラジン１０mg／ｋｇの腹腔内注射により麻酔した。グリコピロレート(ロビヌル−Ｖ(Robinul-V))０.０５mg／ｋｇを手術前に皮下投与した。外気温を２４℃ないし２６℃の範囲で調節した。マウスを３７℃のヒートパッド上に置き、そのコア温度をＴＨ−８サーマラート(Thermalert)モニターリング・サーモメータ(フィジテンプ(Physitemp))によりモニターし、全工程、ＴＣＡＴ−１Ａ温度制御アラームユニット(フィジテンプ)により３６〜３７℃に維持した。中線開腹術の後、毛細血管クリップを肝臓三つ組み構造の分岐上に使用し、肝動脈、門脈、および胆道を締め付けた。加温塩溶液２００μｌを注ぎかけた後、腹膜を閉鎖した。虚血６０分後に腹膜を再度開き、毛細血管クリップを取り除いた。再灌流開始直後に、各マウスに２００μＬ加温塩溶液中の負荷用量のＡＴＬ−１４６ｅ(１μｇ／ｋｇ)または媒体を投与し、予め感作したアルゼット(Alzet)浸透ポンプを腹腔内に入れた。外科手術創を金属ホチキスで閉鎖した。マウスをヒートパッド上に保持し、麻酔が減弱するまで体温をモニターし、維持した。
【０２５４】
薬物投与
アルゼット(Alzet)浸透ポンプ(モデル１００３Ｄ；アルザコープ(Alza Corp.)、パロアルト、カリフォルニア、米国)は、植え込み後直ぐに化合物を放出させるために、製造業者の指示書に従ってセットした。ＡＴＬ１４６ｅ含有溶液を標準塩溶液で調製し、浸透ミニポンプに入れて１０ｎｇ／ｋｇ／分で送達した。媒体またはＡＴＬ１４６ｅ含有ミニポンプは手術の際に埋め込んだ。
【実施例５８】
【０２５５】
血清酵素定量
血清ＧＰＴ(ＡＬＴ)レベルをトランスアミナーゼキット(５０５、シグマ)により測定した。簡単に説明すると、血清サンプル２０μＬを１００μＬの予め加熱したアラニン−αＫＧ基質と混合し、３７℃の水浴中で３０分間インキュベートした。次いで、我々は１００μＬのシグマ発色剤を反応物に加え、室温に２０分間放置した。我々は１.０mlの０.４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で反応を停止した。各サンプルの吸光度を５０５ｎｍで測定し、ＳＦ単位／mlに変換した。
【実施例５９】
【０２５６】
組織ミエロペルオキシダーゼ測定
マウス肝臓を２４時間の再灌流後に取り出した。この組織を直ちに１０容量の氷冷５０ｍＭ−ＫＰＯ４バッファー(ｐＨ７.４)に浸漬し、テクマー(Tekmar)組織磨砕器で乳濁化した。ホモジェネートを１５,０００×ｇにて４℃、１５分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを２回洗浄し、０.５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムを含む１０容量の氷冷５０ｍＭ−ＫＰＯ４バッファー(ｐＨ７.４)に再懸濁した。この懸濁液を３回凍結／融解に付した。サンプルを１０秒間超音波処理し、１５,０００×ｇにて４℃、１５分間遠心分離した。上清を、ｏ−ジアニシジン(１０mg／ml)、０.３％Ｈ２Ｏ２および５０ｍＭ−ＫＰＯ４(ｐＨ６.０)からなる等容量の溶液に加えた。吸光度は５分間にわたり４６０ｎｍで測定した。
【０２５７】
図１７は虚血／再灌流(Ｉ／Ｒ)傷害後の肝組織保護において、対照化合物とＡＴＬ１４６ｅに対し、ＪＲ３２２３の作用がより長期間であることを示す。試験化合物はＩ／Ｒ傷害６時間前に投与した。組織保護は２４時間後の血清サンプル中に存在する血清ＧＰＴの量により測定し、ＧＰＴ濃度が低いほど肝機能がより良好であることを示す。
【０２５８】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、参照により個々に取り込まれたものとして、参照により本明細書の一部とする。本発明は様々な具体的かつ好適な態様と技法を参照して記載してある。しかし、本発明の精神と範囲を維持しつつ、多くの改変と修飾をなし得ることも理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
【図１】図１は化合物ＡＴＬ−１４６ｅおよびＪＲ４００７を１００μｇ／ｋｇで使用し、ラットの血圧降下を比較した結果を説明する。
【図２】図２は化合物ＪＲ４００７を１、１０、および１００μｇ／ｋｇの濃度で使用た、ラットの血圧降下についての用量−応答実験の結果を説明する。
【図３】図３は試験化合物を１μｇ／ｋｇで使用した、ラットの血圧降下の比較結果を説明する。
【図４】図４はラットを２匹として試験化合物ＪＲ３２２３を用い、血圧降下を比較した結果を説明する。
【図５】図５はＪＲ４０５１を濃度１および１０μｇ／ｋｇで使用した、ラットの血圧降下についての用量−応答実験の結果を説明する。
【図６】図６は本発明化合物を使用したラットの血圧降下の比較結果を説明する。
【図７】図７はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図８】図８はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図９】図９はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１０】図１０はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１１】図１１はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１２】図１２はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１３】図１３はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１４】図１４はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１５】図１５はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１６】図１６はイヌにおける試験化合物の冠血流の結果を説明する。
【図１７】図１７は肝虚血／再灌流傷害の結果を説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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