(57)【要約】  下記の式Iで示される化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、N-オキシドおよびプロドラッグを開示する。該化合物は医療に有用である。    【化１】2005508859.tif 000006［式中、  R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-6炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく；  Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C1-12炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく；  Yは、結合、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)またはNHC(O)を表し；  Zは、5〜12個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、または直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-4炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよく；  R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする］。
2005508859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Iで示される化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、N-オキシドおよびプロドラッグ：
【化１】
2005508859.tif 000005
［式中、
R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-6炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく；
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C1-12炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく；
Yは、結合、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)またはNHC(O)を表し；
Zは、5〜12個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、または直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-4炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよく；
R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする］。
【請求項２】
R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-4炭化水素基を表し；
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C4-12炭化水素基を表し；
Yは、OまたはC(O)を表し；
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1は、水素を表し；
Xは、直鎖二価C5-10炭化水素基を表し；
Yは、Oを表し；
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Zは、ピリジル、イミダゾリル、キノリルまたはピリミジニルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
N−［6−（3−ピリジル−オキシ）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（1−イミダゾリル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（2−キノリル−オキシ）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（3−ピリジル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（3−キノリル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（5−ピリミジニル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医療に使用する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、場合により他の薬理活性成分と共に、場合により医薬的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
投薬単位形態である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
他の薬理活性成分は、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファランおよびセオカルシトールからなる群から選択される請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患の処置方法であって、その必要のある患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。
【請求項１１】
増殖性疾患は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍、頸部癌、尿路癌、腎癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌または膵癌からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
炎症性疾患の処置方法であって、その必要のある患者に、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。
【請求項１３】
増殖性疾患処置用の医薬の製造における、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ピリジルシアノグアニジン薬および医薬組成物へのそれらの配合ならびに医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピナシジル（N-1,2,2-トリメチルプロピル-N'-シアノ-N''-（4-ピリジル）グアニジン）などのピリジルシアノグアニジン類は、最初は、カリウムチャネル開口薬であることが見いだされたため、抗高血圧剤として開発された。ピナシジルの側鎖をより長鎖のアリール含有側鎖で置換すると抗高血圧活性は失われるが、その一方で、そのような化合物は吉田腹水腫瘍を持つラットモデルに経口投与すると抗腫瘍活性を示すことがわかった。
【０００３】
抗増殖活性を持つさまざまな種類のピリジルシアノグアニジン類が、例えばEP660823、WO98/54141、WO98/54143、WO98/54144、WO98/54145、WO00/61559およびWO00/61561などに開示されている。そのような化合物の構造活性相関（SAR）はC.Schouら, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7(24), 1997, p.3095-3100で論じられており、そこでは、さまざまなヒト肺癌および乳癌細胞株ならびに正常ヒト線維芽細胞に対して、多くのピリジルシアノグアニジン類の抗増殖作用が、インビトロで試験された。
【０００４】
P-J V Hjarnaaら, Cancer Res. 59, 1999, p.5751-5757には、あるシアノグアニジン化合物、すなわちN-（6-（4-クロロフェノキシ）ヘキシル）-N'-シアノ-N''-（4-ピリジル）グアニジンをインビトロおよびインビボ試験でさらに調べた結果が報告されている。この化合物は、インビトロで、基準細胞分裂抑制剤ダウルビシンおよびパクリタキセルに匹敵する効力を示したが、正常ヒト内皮細胞に対する抗増殖活性はかなり低かった。ヒト腫瘍細胞を移植したヌードマウスを使ったインビボ試験では、パクリタキセルなどの従来の抗癌薬に対して耐性な腫瘍細胞にも、この化合物はかなりの抗腫瘍活性を示した。
【０００５】
薬物として成功するには、シアノグアニジン系薬物に改善をもたらす、活性、生物学的利用率、毒性、副作用のレベル、溶解度などの因子間の微妙なバランスが必要である。
【発明の開示】
【０００６】
本発明者は、複素環式基を含む新規ピリジルシアノグアニジン化合物が驚くほど高い抗増殖活性を示すことを見いだした。すなわち、本発明は下記の式Iで示される化合物、ならびに医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、N-オキシドおよびプロドラッグに関する：
【化１】
2005508859.tif 000003
［式中、
R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-6炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく；
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C1-12炭化水素基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルホ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニルオキシ、ジヒドロキシホスフィノイルオキシまたはホスホノによって置換されていてもよく；
Yは、結合、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2、C(O)O、NH、C(O)NH、OC(O)またはNHC(O)を表し；
Zは、5〜12個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表し、該基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、アミノアルキル、または直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-4炭化水素基（該炭化水素基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミルまたはアミノアルキルによって置換されていてもよい）によって置換されていてもよく；
R1は、ピリジル環の窒素原子に結合していないものとする］。
【０００７】
本発明は、医療における式Iの化合物の使用、および式Iの化合物を含んで成る医薬組成物にも関する。
本発明は、有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含んで成る疾患の治療法または予防法にも関する。
さらに、本発明は、薬剤の製造における式Iの化合物の使用にも関する。
【０００８】
本発明に関して、「炭化水素」という用語は、水素および炭素のみから成り、好ましくは1〜18個、例えば1〜12個、例えば1〜6個の炭素原子を含んで成る成分を意味するものとする。そのような炭化水素の例は、メタン、エタン、エテン、エチン、ブタン、ブテン、ブチン、イソ−ブタン、tert−ブタン、ヘキサン、1,3−ジメチルヘキサン、オクタン、オクテン、ノニン、ドデカン、ドデセン等を包含する。対応する基または二価基は、それぞれ1個または2個の水素原子を炭化水素から除去することによって得られる成分である。
【０００９】
「複素環式基」という用語は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する単環式環、および前記から選択されるヘテロ原子1〜4個を有する縮合二環式環を意味するものとする。その例は、チエニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、キノリル、ナフチリジニル、シノニリル、クロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾフラニルを包含する。
【００１０】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味するものとする。
「医薬的に許容される塩」という用語は、酸基または塩基性基を含む式Iの化合物を、それぞれ好適な塩基または酸と反応させることによって生成される塩を意味するものとする。そのような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、燐酸、乳酸、マレイン酸、フタル酸、クエン酸、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、琥珀酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸およびフマル酸である。そのような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニアおよびアミンである。
【００１１】
「溶媒和物」という用語は、化合物、この場合は式Iの化合物と、溶媒、例えば、アルコール、グリセロールまたは水との相互作用によって形成される固体形態の種を意味するものとする。水が溶媒である場合、その溶媒和物は水和物と称される。
【００１２】
「N-オキシド」という用語は、例えば、本発明化合物のピリジルN-オキシド誘導体を意味するものとする。そのような化合物は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好適な酸化剤、例えば3−クロロ過安息香酸によって、ピリジルNを酸化することによって生成しうる。
【００１３】
「アルキル」という用語は、好ましくは1〜8個の炭素原子を有するアルカンから得られる一価基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルを意味するものとする。
「アルコキシ」という用語は、式−OR［Rは前記のアルキルである］の基を意味するものとする。
【００１４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、式−C(O)−OR［Rは前記のアルキルである］の基を意味するものとする。
「アルキルカルボニル」という用語は、式−C(O)−R［Rは前記のアルキルである］の基を意味するものとする。
【００１５】
「アミノアルキル」という用語は、式−R−NR'2［Rは前記のアルキルであり、各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す］の基を意味するものとする。
「アミノカルボニル」という用語は、式−C(O)−NR'2［各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す］の基を意味するものとする。
【００１６】
「アミノスルホニル」という用語は、式−S(O)2−NR'2［各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す］の基を意味するものとする。
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、式N(R')−S(O)2−R［Rは前記のアルキルであり、各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す］の基を意味するものとする。
「アミノ」という用語は、式−NR'2［各R'は独立に前記のアルキルまたは水素を表す］の基を意味するものとする。
【００１７】
「プロドラッグ」という用語は、活性化合物の生理活性を示さないかまたは必ずしも示さないが、プロドラッグの投与後に生体内で加水分解のような酵素的分解を受けて活性化合物を放出しうる、活性化合物の誘導体を意味するものとする。本発明化合物のプロドラッグの製造は、国際特許出願PCT／DK01／00750に開示されている。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、
R1は、水素、ハロゲン、または1個またはそれ以上の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1-6炭化水素基を表し；
Xは、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和二価C1-12炭化水素基を表し；
Yは、OまたはC(O)を表し；
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表す。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様において、
R1は、水素を表し；
Xは、直鎖二価C5-10炭化水素基を表し；
Yは、Oを表し；
Zは、5〜10個の環原子を有する芳香族または非芳香族複素環式基を表す。
【００２０】
さらに他の好ましい態様において、Zは、ピリジル、イミダゾリル、キノリルまたはピリミジニルから成る群から選択される。
【００２１】
式Iの化合物の特定の例は、下記の化合物を包含する：
N−［6−（3−ピリジル−オキシ）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（1−イミダゾリル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（2−キノリル−オキシ）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（3−ピリジル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（3−キノリル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン；
N−［6−（5−ピリミジニル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン。
【００２２】
さらに、下記から成る群から選択される化合物は、式Iの化合物の製造に特に有用であることが分かった：
3−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン；
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン、ヒドロクロリド；
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン；
1−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル］−イミダゾール；
1−（6−アミノ−1−ヘキシル）−イミダゾール、ヒドロクロリド；
1−（6−アミノ−1−ヘキシル）−イミダゾール；
2−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−キノリン；
2−（6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ）−キノリン。
【００２３】
一般製造法
式Iの化合物は、式II［R1は式Iと同様に定義される］の化合物と、式III［X、YおよびZは式Iと同様に定義される］の化合物とを反応させることによって製造しうる（反応式参照）。
【００２４】
その反応は、ピリジンのような好適な溶媒中で、任意に、トリエチルアミンのような第三級アミンおよび4−（N,N−ジメチルアミノ）−ピリジンのような触媒の存在下に、室温〜100℃の温度で行うことができる。反応の間に、R1、X、YおよびZは、好適な保護基を一時的に含有しうる。式IIの化合物および式IIIの化合物は、文献から既知であるか、または当業者によく知られている方法によって製造しうる。
【００２５】
他の態様において、式IV［置換基は、式Iと同様に定義され、必要であれば一時的に保護される］のチオウレアと、1またはそれ以上の当量のN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCD）およびシアナミドとを、アセトニトリルのような不活性溶媒中で、室温またはそれより高い温度で反応させて、式Iの化合物を得る（反応式参照）。式IVの化合物は、当業者によく知られている方法によって製造しうる。
【００２６】
【化２】
2005508859.tif 000004
【００２７】
医薬製剤
もう一つの側面として、本発明は式Iの化合物の医薬製剤に関する。本発明の製剤は、動物医療用もヒト医療用も、活性成分を医薬的に許容できる担体と共に含み、さらに要すれば、他の治療成分を含んでもよい。担体は、その製剤の他の成分と適合し、その受容者にとって有害でないという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００２８】
活性成分は製剤の0.1〜100wt％を占めるとよい。1投薬単位の製剤は0.07mg〜1gの式Iの化合物を含むとよい。
【００２９】
「投薬単位」という用語は、活性物質そのものまたは活性物質と固形もしくは液状の医薬希釈剤もしくは医薬担体との混合物から構成される物理的化学的に安定な単位用量であって、容易に取り扱い、包装することができる、患者に投与することが可能な単位量、1回量を意味する。
【００３０】
製剤には、例えば経口投与（徐放性または持効性を含む）、経直腸投与、非経口投与（皮下、腹腔内、筋肉内、関節内および静脈内投与を含む）、経皮投与、経眼投与、局所投与、経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した形状を持つものなどが包含される。
【００３１】
製剤は投薬単位形で提供するとよく、例えばRemington「The Science and Practice of Pharmacy」第20版、2000年に開示されているような、薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。どの方法にも、1つまたは複数の補助成分を構成する担体と活性成分とを混合する工程が含まれる。一般に製剤は、活性成分を液状担体もしくは微細固形担体またはその両者と均一かつ充分に混合した後、必要であればそれを所望の製剤に造形することによって製造される。
【００３２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含むカプセル剤、分包剤、錠剤または口中錠などの個々の単位の形、または散剤もしくは顆粒剤の形、または水性もしくは非水性液体（例えばエタノールまたはグリセロール）中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形、または水中油型エマルションもしくは油中水型エマルションの形をとることができる。これらの油は例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油であることができる。水性懸濁液剤用の好適な分散または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えばトラガカント、アルギナート、アラビアゴム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーおよびポリビニルピロリドンなどがある。活性成分はボーラス、舐剤またはペースト剤の形で投与することもできる。
【００３３】
錠剤は、活性成分を、要すれば1つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性活性成分を、要すれば結合剤（例えばラクトース、グルコース、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ポリエチレングリコール、ロウなど）、滑沢剤（例えばオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなど）、崩壊剤（例えばデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）または分散剤（例えばポリソルベート80など）と混合して、適切な機械で圧縮することによって製造することができる。湿製錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分と適切な担体との混合物を、適切な機械で成形することによって製造することができる。
【００３４】
経直腸投与用の製剤は、本発明の化合物が低融点の水溶性または水不溶性固体、例えばカカオ脂、水素化植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混合されている坐剤の形をとることができ、一方、エリキシル剤はパルミチン酸ミリスチルを使って製造することができる。
【００３５】
非経口投与に適した製剤は活性成分の滅菌油性または水性調製物からなるとよく、これは受容者の血液と等張性であること、すなわち等張食塩水、等張グルコース溶液または緩衝溶液などが好ましい。製剤は、例えば細菌保持膜を通した濾過、製剤への滅菌剤の添加、製剤の放射線照射、または製剤の加熱などによって、便利に滅菌することができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第9巻, 1994などに開示されているリポソーム製剤も非経口投与に適している。
もう一つの選択肢として、式Iの化合物は、使用直前に滅菌溶媒に容易に溶解する滅菌固体調製物、例えば凍結乾燥粉末として提供することもできる。
【００３６】
経皮製剤は硬膏またはパッチ剤の形をとることができる。
経眼投与に適した製剤は、微結晶型をとりうる活性成分の滅菌水性調製物の形、例えば水性微結晶懸濁液剤の形を取ることができる。例えば「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」第2巻, 1989などに開示されているリポソーム製剤または生分解性ポリマー系も、活性成分を経眼投与するために使用することができる。
【００３７】
局所投与または経眼投与に適した製剤としては、液状または半液状の製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏もしくはペースト剤など、または溶液剤もしくは懸濁液剤、例えば滴剤などが挙げられる。
【００３８】
経鼻投与または経口腔粘膜投与に適した製剤には、散剤、自噴式製剤、およびスプレー製剤、例えばエアロゾルおよびアトマイザーなどがある。
【００３９】
式Iの化合物の製剤は、上述した成分の他に、1つまたは複数の追加成分、例えば希釈剤、緩衝剤、着香剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、ヒドロキシ安息香酸メチルなどの保存剤（酸化防止剤を含む）、乳化剤などを含むことができる。
【００４０】
本発明を使った全身的処置では、体重1kgあたり0.001〜500mg、好ましくは0.002〜100mg/kg-哺乳動物体重、例えば式Iの化合物0.003〜20mg/kgまたは0.003〜5mg/kgの日用量を投与する。これは成人の場合、通例、0.01〜37000mgの日用量に相当する。しかし本発明は、もっと長い間隔で、例えば1週間おき、3週間おき、または1ヶ月おきに投与するための化合物および組成物も提供する。皮膚障害の局所処置では、0.1〜750mg/g、好ましくは0.1〜500mg/g、例えば0.1〜200mg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、クリーム剤またはローション剤を投与する。眼科での局所使用には、0.1〜750mg/g、好ましくは0.1〜500mg/g、例えば0.1〜200mg/gの式Iの化合物を含有する軟膏、滴剤またはゲル剤を投与する。経口組成物は、好ましくは、1投薬単位につき0.07〜1000mg、好ましくは0.1〜500mgの式Iの化合物を含有する錠剤、カプセル剤または滴剤として製剤化される。
【００４１】
シアノグアニジン誘導体はIκBキナーゼ（以下、IKKと略記する）の活性を調整する能力を持つことが見いだされた。細胞内のIKK活性を調整することにより、細胞内の活性型NFκBのレベルを制御することができる。したがって、そのようなシアノグアニジン類は、増殖性疾患、および活性型NFκBのレベルによる影響を受けると考えられる他の状態、例えば炎症などの処置に役立つと考えられる。
【００４２】
NFκBは、動物細胞中に遍在するRel転写因子ファミリーのメンバーである。Relタンパク質は二量体を形成することができ、そのうち最も一般的なものがNFκBと呼ばれている。NFκBは、適切なκB結合部位を持つ遺伝子の転写を活性化することができるp50/p65ヘテロ二量体である。非刺激細胞では、NFκBは、NFκB阻害タンパク質IκBとの相互作用によって、細胞質中にとどまっている。IκBキナーゼ複合体（IKK）は、例えば抗増殖薬または電離放射線などの細胞刺激に応答して迅速に活性化され、IκBのNFκB結合ドメイン中の2つのセリン残基をリン酸化する。次に、リン酸化IκBは26Sプロテアソームによって分解されるが、NFκBは分解を免れ、核内に移行する［Wang, Science, 274, 784-787, 1996、Cusak, Cancer Research, 60, 2323-2330, 2000、Karin, Immunology, 12, 2000, 85-98］。NFκBはこのように常に細胞中に存在するが、非刺激細胞では不活性型になっている。核内に移行した後、NFκBは、とりわけ、アポトーシスに対する耐性を細胞にもたらす抗アポトーシス遺伝子c-IAP1、c-IAP2、TRAF1、TRAF2、Bfl-1/A1、Bcl-XLおよびMn-SODを誘導する［Platel, Oncogene, 19, 2000, 4159-41699］。この作用はNFκBの抗アポトーシス作用と呼ばれる。抗増殖薬および電離放射線は、その処置に対する耐性を細胞に誘導し、その結果、無効になる。したがって活性型NFκBは例えば癌細胞などに誘導される抗増殖薬耐性および／または電離放射線耐性にとって重要な因子である。このことは、構成的に活性化されたNFκBが耐性癌腫瘍由来の細胞中に見いだされるという事実によって、さらに裏付けられる［Patel, Oncogene, 19, 4159-4169, 2000］。処置に対する耐性の低下は別としても、例えばIKKの活性を制御することなどによって細胞中の活性型NFκBのレベルを低下させると、抗アポトーシス因子をコードする遺伝子の発現レベルが低下して、その細胞におけるアポトーシスが誘導されることになる［Schwartz, Surgical Oncology. 8, 1999, 143-153］。
【００４３】
活性型NFκBの役割はアポトーシスの防止だけではない。NFκBは炎症および免疫に関与する遺伝子の重要な活性化因子でもある。活性型NFκBは炎症誘発性プロスタグランジンの合成を触媒するシクロオキシゲナーゼ2（COX2）をコードする遺伝子を誘導する。さらに、炎症エピソードの後期では、COX2は抗炎症性シクロペンテノンプロスタグランジンの合成を触媒する。COX2は抗ウイルス作用を持つことも知られていることから、NFκBは炎症性疾患およびウイルス性疾患の処置における標的にもなりうることが示唆される［Rossi, Nature, 403, 2000, 103-108］。NFκBは生命維持に不可欠な他の多くの細胞プロセスにとって重要な遺伝子の転写調節も担っている。例えばNFκBはサイトカインおよび成長因子、接着分子、急性期応答物質、受容体および化学誘引物質をコードする遺伝子を調節する［Schwartz, Surgical Oncology, 8, 1999, 143.153］。これはRossiのNature, 403, 103-108, 2000によってさらに裏付けられる。このRossiの論文では、もう一つのタイプの化合物、すなわちシクロペンテノン型プロスタグランジンが、IκBキナーゼを阻害すること、そしてそれゆえに、シクロペンテノン型プロスタグランジンは癌、炎症およびウイルス感染の処置に有益である可能性があることが、開示されている。
【００４４】
IκBはNFκBに非共有結合して、その核局在化シグナルを遮蔽し、よって核内への移行を防止する。さまざまなIκBが同定されている。例えばIκBαおよびIκBβはほとんどの細胞で発現し、その細胞内でp65 Relタンパク質、すなわちNFκBに結合する。異なるIκBは異なる因子によってリン酸化されて、NFκBの活性化が異なる刺激に応答して起こることを可能にする。
【００４５】
IκBキナーゼ複合体は3つのサブユニット、すなわちIKKα、IKKβおよびIKKγからなり、合わせて900kDaの分子量を持っている。IKKαとIKKβがどちらもIκBキナーゼ活性を示してIκBをリン酸化するのに対して、IKKγは調節サブユニットである。IKKαは85kDaタンパク質、IKKβは87kDaタンパク質であり、これら2つのサブユニットは高い相同性を示す。IKKαとIKKβとはどちらも触媒活性を示すが、意外にも、IκBのIKKリン酸化にはIKKβだけが必須であることが明らかにされている。
【００４６】
上述のように、IKKの活性を制御することによって活性型NFκBのレベルを制御することは、増殖性疾患、例えば癌、特に耐性型の癌などを処置する際の医療的介入として役立ちうる。IKKの活性を制御することは、炎症性疾患またはウイルス性疾患の処置にも役立ちうる。IKK活性の制御は単剤療法として行ってもよいし、他の処置との組み合わせ処置の一部として行ってもよい。
【００４７】
アポトーシスは、遺伝子にコードされている細胞死プログラムであり、細胞がその環境、自分自身の内部代謝、その発生歴などからの情報に基づいて、死ぬことを「能動的に決定」する点を特徴とする。壊死を起こしている細胞とは異なり、アポトーシスに入るように刺激された細胞は生き残る能力を持つ場合も多いが、その生物総体の利益のために死ぬことを選ぶ。壊死が多くの場合、組織の外傷および細胞の破裂を伴うのに対して、アポトーシスの過程では細胞が凝縮し、細胞内での分解が制御された形で起こる点でも、アポトーシスは壊死とは異なっている［Tran, Science and Medicine, 6, 18-27, 1999、Williams, Trends Cell Biol., 2, 263-267, 1992］。
【００４８】
好ましい態様として、本発明は、式Iの化合物と、増殖性疾患の処置に使用される1つまたは複数の他の薬理活性化合物とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物と一緒に使用することができる、増殖性疾患の処置に使用される化合物の例には、アルトレタミンなどのS-トリアジン誘導体；アスパラギナーゼなどの酵素；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、エピルビシンおよびプリカマイシンなどの抗生剤；ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロルエタミン、メルファラン、プロカルバジンおよびチオテパなどのアルキル化剤；クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキセート、ゲムシタビン、ペントスタチンおよびチオグアニンなどの代謝拮抗物質；エトポシド、パクリタキセル、テニポシド、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなどの有糸分裂阻害剤；ホルモン剤、例えばアミノグルテチミドなどのアロマターゼ阻害剤、デキサメタゾンおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ならびに黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）など；タモキシフェン、フォルメスタンおよびレトロゾールなどの抗エストロゲン剤、フルタミドなどの抗アンドロゲン剤；生物学的応答調節剤、例えばアルデスロイキンなどのリンホカインおよび他のインターロイキン；インターフェロンαなどのインターフェロン；エリスロポエチン、フィルグラスチムおよびサルグラモスチムなどの成長因子；ビタミンD類似体、例えばセオカルシトール、および全トランスレチノイン酸などの分化誘導剤；レバミソールなどの免疫調整剤；モノクローナル抗体、腫瘍壊死因子α、ならびに血管新生阻害剤などがある。最後に、電離放射線は、化合物とは定義しにくいが、新生物疾患の処置はこれに依存するところが大きく、これを本発明の化合物と併用することができる。抗新生物処置を受けている患者はしばしば重篤な副作用を体験するので、それ自体は抗新生物薬ではないが副作用を軽減するのに役立つ処置薬をも投与することがしばしば望ましい。そのような化合物には、アミフォスチン、ロイコボリンおよびメスナなどがある。
【００４９】
本発明の組み合わせ組成物では、パクリタキセル、フルオロウラシル、エトポシド、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、ビノレルビン、クロラムブシル、ドキソルビシン、メルファランおよびセオカルシトールなどの抗増殖化合物は、特に有益であると考えられる。
【００５０】
本発明の組み合わせ組成物は、化合物の混合物として、または同時投与もしくは逐次投与用の個別化合物として、提供することができると考えられる。医師または獣医師であれば、逐次投与療法での間隔を決定することができる。
【００５１】
特に、本方法によって処置される増殖性の疾患または状態としては、種々の癌および新生物疾患または状態、例えば白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、脊髄形成異常、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌または非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、頭部癌、脳腫瘍、頸部癌、尿路癌、腎癌または膀胱癌、悪性黒色腫、肝癌、子宮癌または膵癌などを挙げることができる。
【００５２】
また、本発明は、式Iの化合物を、要すれば上述した他の抗新生物化合物と共に、医薬の製造に使用することに関する。特に、前記医薬は、例えば上述した癌などの増殖性疾患の処置に使用するためのものである。
【００５３】
製造法
1H核磁気共鳴（NMR）スペクトル（300MHz）および13C NMR（75.6MHz）に関して、化学シフト値は、内部テトラメチルシラン（δ＝0.00）またはクロロホルム（δ＝7.25）またはジュウテリオクロロホルム（13C NMRに関してδ＝76.81）基準に対して示す。特定された（一重線（s）、二重線（d）、三重線（t）、四重線（q））または特定されていない（ブロード（br））多重線の値は、範囲を示していない場合には、およその中点で示す。使用した有機溶媒は無水であった。
【００５４】
製造例1
3−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド（5mL）中の60％水素化ナトリウム（128mg）の懸濁液に、3−ヒドロキシピリジン（262mg）を添加し、混合物を60℃で30分間撹拌した。氷中で冷却した後、N,N−ジメチルホルムアミド（3mL）中のN−（tert−ブトキシカルボニル）−6−ブロモ−ヘキシルアミン（770mg）（Helv. Chim. Acta 76 891（1993））の溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状物を得、ジエチルエーテルを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって該油状物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 8.29(bs, 1H), 8.20(m, 1H), 7.18(m, 2H), 4.53(bs, 1H), 4.00(t, 2H), 3.13(q, 2H), 1.80(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.60-1.30(m, 6H)
【００５５】
製造例2
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン、ヒドロクロリド
3−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン（180mg）を、撹拌しながら45分間にわたってジエチルエーテル中の大過剰の塩化水素で処理し、次に、真空蒸発させた。ジエチルエーテルでトリチュレーションし、デカンテーションし、蒸発させて、標記化合物を無色粉末状物として得た。
1H NMR(DMSO)δ= 8.64(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.08(m, 1H), 8.08(bs, 3H), 7.88(dd, 1H), 4.20(t, 2H), 2.74(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.41(m, 4H)
【００５６】
製造例3
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン
水中の3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン、ヒドロクロリドの溶液を、水酸化ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルムで2回抽出した。有機相を乾燥し、真空蒸発させて、油状物を得、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【００５７】
製造例4
1−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル］−イミダゾール
イミダゾール（70mg）および1.4Mナトリウムメトキシド（1mL）を、N,N−ジメチルホルムアミド（3mL）に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド（1mL）中のN−（tert−ブトキシカルボニル）−6−ブロモ−ヘキシルアミン（280mg）の溶液を添加し、80〜90℃で30分間加熱した後に、室温で一晩撹拌した。真空蒸発し、次に、アセトンと共に撹拌し、濾過して、濾液を得、該濾液を蒸発させた後に、酢酸エチル／メタノール（4：1）を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 7.46(t, 1H), 7.05(t, 1H), 6.90(t, 1H), 4.60(bs, 1H), 3.92(t, 2H), 3.08(q, 2H), 1.76(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.44(m, 2H), 1.32(m, 4H)
【００５８】
製造例5
1−（6−アミノ−1−ヘキシル）−イミダゾール、ヒドロクロリド
3−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジンの代わりに、1−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル］−イミダゾールを使用して、製造例2に記載したように製造した。無色結晶。
1H NMR(DMSO)δ= 14.99(bs, 1H), 9.31(t, 1H), 8.23(bs, 3H), 7.86(t, 1H), 7.71(t, 1H), 4.22(t, 2H), 2.73(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.36(m, 2H), 1.23(m, 2H)
【００５９】
製造例6
1−（6−アミノ−1−ヘキシル）−イミダゾール
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン、ヒドロクロリドの代わりに、1−（6−アミノ−1−ヘキシル）−イミダゾール、ヒドロクロリドを使用して、製造例3に記載したように製造した。無色油状物。
【００６０】
製造例7
2−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−キノリン
この化合物は、3−ヒドロキシピリジンの代わりに2−ヒドロキシキノリンを使用して、製造例1に記載したように製造した。酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 7.66(d, 1H), 7.56(m, 2H), 7.35(bd, 1H), 7.22(m, 1H), 6.70(d, 1H), 4.57(bs, 1H), 4.28(m, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.35(m, 6H)
【００６１】
製造例8
2−（6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ）−キノリン
2−［6−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−1−ヘキシル−オキシ］−キノリン（480mg）を、室温で1時間にわたって撹拌しながらジエチルエーテル中の大過剰の塩化水素で処理した。結晶質生成物を濾過によって分離し、水に再溶解し、次に、溶液を水酸化ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルムで2回抽出した。有機相を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標記化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ= 7.66(d, 1H), 7.56(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.69(d, 1H), 4.29(m, 2H), 2.70(t, 2H), 1.76(m, 2H), 1.65(bs, 2H), 1.45(m, 6H)
【００６２】
実施例1
N−［6−（3−ピリジル−オキシ）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジン（150mg）、S−メチル−N−シアノ−N'−4−ピリジル−イソチオウレア（123mg）、トリエチルアミン（0.18mL）、4−（N,N−ジメチルアミノ）−ピリジン（3.5mg）およびピリジン（5mL）の混合物を、60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ピリジンを、真空においてトルエンと共に2回蒸発させて除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得、酢酸エチル／メタノール／アンモニア水（40：10：2.5）を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。純粋画分を集め、蒸発させ、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物を得た。
1H NMR(DMSO)δ= 9.40(bs, 1H), 8.38(bs, 2H), 8.28(d, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.86(bt, 1H), 7.37(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22(bs, 2H), 4.04(t, 2H), 3.28(q, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.40(m, 4H)
【００６３】
実施例2
N−［6−（1−イミダゾリル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジンの代わりに1−（6−アミノ−1−ヘキシル）−イミダゾールを使用して、実施例1に記載したように製造した。
1H NMR(DMSO)δ= 9.35(bs, 1H), 8.39(m, 2H), 7.86(bt, 1H), 7.61(t, 1H), 7.22(m, 2H), 7.14(t, 1H), 6.88(t, 1H), 3.94(t, 2H), 3.26(q, 2H), 1.70(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.27(m, 4H)
【００６４】
実施例3
N−［6−（2−キノリル−オキシ）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジンの代わりに2−（6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ）−キノリンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
1H NMR(DMSO)δ=9.39(bs, 1H), 8.38(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.87(bt, 1H), 7.73(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.55(bd, 1H), 7.30-7.10(m, 3H), 6.61(d, 1H), 4.23(m, 2H), 3.27(q, 2H), 1.61(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.39(m, 4H)
【００６５】
実施例4
N−［6−（3−ピリジル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジンの代わりに3−（6−アミノ−1−ヘキシル）−ピリジンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
13C NMR(DMSO)δ= 157.0, 150.1, 149.5, 146.9, 145.8, 137.4, 135.6, 123.3, 116.4, 114.5, 41.7, 31.9, 30.4, 28.5, 28.1, 25.8
【００６６】
実施例5
N−［6−（3−キノリル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジンの代わりに3−（6−アミノ−1−ヘキシル）−キノリンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
13C NMR(DMSO)δ= 157.0, 151.9, 150.1, 146.2, 145.7, 135.0, 133.7, 128.5, 128.4, 127.7, 127.5. 126,4, 116.4, 114.5, 41.7, 32.1, 30.3, 28.5, 28.1, 25.8
【００６７】
実施例6
N−［6−（5−ピリミジニル）−1−ヘキシル］−N'−シアノ−N''−（4−ピリジル）−グアニジン
3−［6−アミノ−1−ヘキシル−オキシ］−ピリジンの代わりに5−（6−アミノ−1−ヘキシル）−ピリミジンを使用して、実施例1に記載したように製造した。
13C NMR(DMSO)δ= 157.1, 156.6, 156.2, 149.9, 145.5, 135.3, 116.3, 114.4, 41.7, 29.9, 29.2, 28.4, 28.0, 25.7
【国際調査報告】
2005508859.tif 000007
2005508859.tif 000008
2005508859.tif 000009
2005508859.tif 000010
2005508859.tif 000011
2005508859.tif 000012