(57)【要約】  本発明は新規ベンズアミド誘導体およびその製薬学的に許容され得る酸付加塩、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物、該化合物および組成物の調製法ならびに胃腸管運動疾患の処置における薬剤としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005514458.tif 000005
の化合物およびその立体化学的異性体および製薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
シスの立体配置を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
トランスの立体配置を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が（１：１）水和物である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
製薬学的に許容され得る担体および治療に活性な量の請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
治療に活性な量の請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物を製薬学的に許容され得る担体と完全に混合する、請求項５に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物を適当なオキシドを用いて反応に不活性な溶媒中で酸化することによる、式（Ｉ）の化合物の調製法。
【化２】
2005514458.tif 000006
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規ベンズアミド誘導体およびその製薬学的に許容され得る酸付加塩、該新規化合物を含んでなる製薬学的組成物、該新規化合物および組成物の調製法、ならびに胃腸管運動疾患の処置における薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９１年９月１１日に公開された特許文献１には、胃腸管の運動刺激特性を有するＮ−（４−ピペリジニル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体が開示されている。
【０００３】
１９９６年５月３０日に公開された特許文献２は、一般に「プルカロプライド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）」として知られている化合物４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラン−カルボキサミドを具体的に開示する。
【特許文献１】欧州特許出願公開第０，４４５，８６２号明細書
【特許文献２】国際公開第９６／１６０６０号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の化合物は、それらが必ず１−ピペリジンオキシド部分を含むという事実および改善された薬理学的特性から、従来の化合物とは異なる。
【０００５】
本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2005514458.tif 000002
【０００７】
の化合物およびその立体化学的異性体および製薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
【０００８】
本明細書でこれまでに使用した用語「立体化学的異性体」とは、式（Ｉ）の化合物が保有することができるすべての可能な異性体と定義する。特に言及もしくは示さない限り、化合物の化学的命名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より詳細にはピペリジン部分上の置換基は、シスまたはトランスのいずれかの立体配置を有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
上に挙げた製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形を含んでなることを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、そのような適当な酸を用いて塩基形を処理することにより都合良く得ることができる。適当な酸にはハロ化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、リン酸等の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パーム酸等の酸のような有機酸を含んでなる。
【００１０】
逆に該塩形を適当な塩基で処理することにより遊離塩基形に転換することができる。
【００１１】
これまで使用した付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコーラート等である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形に転換するために技術的に知られている手順に従い調製することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（ＩＩ）の化合物を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム；適当な有機ペルオキシドは例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼン−カルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸のようなペルオキシ酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【００１３】
【化２】
2005514458.tif 000003
【００１４】
これまでに記載した方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、既知の分割法に従い互いに分離することができるシスおよびトランスの立体異性体の形態に合成してもよい。あるいは酸化反応の反応条件に依存して、該酸化反応はシス−立体異性体またはトランス−立体異性体のいずれかを生じることができる。
【００１５】
式（ＩＩ）の化合物は既知の化合物であり、そして国際公開第９６／１６０６０号パンフレットに記載されている手順に従い調製することができる。
【００１６】
経口投与で本発明の式（Ｉ）のＮ−オキシド化合物はバクテリアにより、または酵素的還元により式（ＩＩ）の化合物に転換される。さらに予期せずに式（ＩＩ）の化合物への全身的暴露は、運動強化効果を維持しながらも等モル量の式（ＩＩ）の化合物経口投与に比べると式（Ｉ）のＮ−オキシド化合物の経口投与でより低いことが分かった。より低い全身的暴露は潜在的な副作用を減らす点で有利である。
【００１７】
一般にプルカロプライドとして知られている式（ＩＩ）の化合物は、コリン作用性および非コリン作用性非アドレナリン作用性（ＮＡＮＣ）の両方の興奮性神経伝達を促進し、そして動物における結腸の運動および排便を刺激する。５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ３Ａレセプターに対する親和性は無いが、５−ＨＴ４レセプターの有力かつ選択的なアゴニストである。プルカロプライドはぜん動性の波として結腸の全長に伝わる結腸における大きな収縮を誘導し、それ故に大腸に有意な運動強化効果を有する。さらにプルカロプライドは胃食道の逆流のような上部ＧＩ管運動疾患の処置にも有用であると考えられている。
【００１８】
この消化管運動特性の観点から、プルカロプライドは例えば胃不全麻痺、消化不良、便秘症、偽牲腸閉塞症、腸アトニー、術後の腸アトニー、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および薬剤が誘導するディレイド  トランジット（ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒａｎｓｉｔ）のような腸系の運動障害の処置に有用である。主題の化合物は大腸の浄化を促進し、または挿管法および／または内視鏡を使用し易くするためにも使用することができる。該方法は有効な運動刺激量のプルカロプライドをヒトを含む温血動物に全身投与することを含んでなる。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の用途の観点では、本発明は腸系の運動障害に罹患しているヒトを含む温血動物（本明細書では一般に患者と呼ぶ）の処置法も提供することになる。最終的に処置法は例えば、便秘症、偽牲腸閉塞症、腸アトニー、術後の腸アトニー、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および薬剤が誘導するディレイド  トランジット、大腸浄化のような状態に罹患している患者を救済するために提供される。
【００２０】
したがって薬剤として式（Ｉ）の化合物の使用、そして特に上部および下部胃腸管の障害がある運動または移動が関与する状態を処置する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００２１】
本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として有効量の特定の化合物を塩基または酸付加形で、製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物で合わせ、この担体は投与を望む調製物の形態に依存して広い種々の形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、経口で、直腸に、または非経口注射による投与に適する単位剤形である。例えば経口剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体の場合に例えば水、グリコール、油、アルール等の任意の通常の製薬学的媒質を；または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を使用することができる。製剤の投与のし易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物には担体は通常、少なくとも大量の滅菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助ける目的で他の成分を含んでもよい。例えば注射用溶液も調製でき、ここで担体は塩溶液、糖溶液または塩および糖溶液の混合物を含んでなる。注入用懸濁液も調製でき、この場合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。経皮的投与に適する組成物では、担体は場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせた浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を場合により含んでなり、この添加剤は皮膚に有意な副作用を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進し、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は様々な様式、例えば経皮的パッチとして、スポット添加（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。対応する塩基形よりも上昇した水溶性のために、式（Ｉ）の酸付加塩は水性組成物の調製に明らかにより適している。
【００２２】
前述の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬用量の均一性のために単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適する物理的に別れた単位を称し、各単位が必要な製薬学的担体と会合して所望する治療効果を生じるために算出された予め定めた量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（刻み目が付いた、またはコート錠剤）、カプセル、ピル、粉末小包、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、注射可能な溶液もしくは懸濁液、茶サジ一杯分等、およびそれらの分割された多数である。
【００２３】
経口投与には、製薬学的組成物は通例の手段により結合剤（例えば糊化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；重点剤（例えばラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉またはグリココール酸ナトリウム澱粉）；あるいは湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬学的に許容され得る賦形剤を用いて調製した固体剤形、例えば錠剤（嚥下可能−のみ、およびチュワブル形）、カプセルまたはゲルカップの形態を取ることができる。錠剤は当該技術分野で周知な方法によりコートしてもよい。
【００２４】
経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとることができ、またはそれらは使用前に水または他の適当なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提示することができる。そのような液体調製物は、場合により沈殿防止剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水素化可食脂肪）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような製薬学的に許容され得る添加剤を用いて通例の手段により調製することができる。
【００２５】
製薬学的に許容され得る甘味料は、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラメイトナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドまたはスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトシュクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウムのような少なくとも１つの強力な甘味料、および場合によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、シュクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたはハチミツのような嵩高の甘味料を含んでなる。
【００２６】
強力な甘味料は通常、低濃度で使用される。例えばサッカリンナトリウムの場合、濃度は最終的な製剤の総容量に基づき０．０４％〜０．１（重量／容量）％の範囲でよく、そして好ましくは低−投薬用量製剤中に約０．０６％、そして高−投薬用量製剤中に約０．０８％である。嵩高の甘味料はより大量の約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜約１５（重量／容量）の範囲で効果的に使用することができる。
【００２７】
低−投薬用量製剤における苦い味を遮蔽することができる製薬学的に許容され得る風味剤は、好ましくはチェリー、ラズベリー、ブラックカラントまたはストロベリー風味のような果実風味である。２種以上の風味を組み合わせて、大変良好な結果を得ることができる。高−投薬用量製剤ではキャラメルチョコレート風味、ミントクール風味、ファンタジー風味等の製薬学的に許容され得る強い風味のような、より強い風味が必要になるかもしれない。各風味剤は約０．０５％〜１（重量／容量）％の範囲の濃度で最終組成物中に存在することができる。該強力な風味剤の組み合わせは、有利に使用される。好ましくは風味剤は製剤の酸性条件下で任意の変化または味の損失を受けないように使用される。
【００２８】
本発明の化合物は貯蔵調製物として配合することもできる。そのような長期に作用する製剤は、移植（例えば皮下に、もしくは筋肉内に）により、または筋肉内注射により投与することができる。すなわち例えば化合物は適当なポリマー性もしくは疎水性材料（例えば許容され得る油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはあまり可溶性ではない誘導体、例えばあまり可溶性ではない塩として配合することができる。
【００２９】
本発明の化合物は注射、都合よくは静脈内、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射によるか、または連続的な静脈内注入により非経口的投与用に配合することができる。注射用の製剤は例えばアンプルに単位剤形として、または多用量容器に保存剤を加えて提示される。本組成物は油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形態を取ることができ、そして張性調節剤、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤のような配合剤を含むことができる。あるいは有効成分は適当なビヒクル、例えば滅菌された発熱物質を含まない水で使用前に構成するために粉末形でもよい。
【００３０】
本発明の化合物は、座薬または滞留浣腸（例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通例の座薬基材を含む）のような直腸用組成物に配合することもできる。
【００３１】
本発明の製剤は場合によりシメチコーン、アルファ−Ｄ−ガラクトシダーゼ等のような抗−鼓腸性剤を含んでもよい。さらに製剤は場合により他の有効成分、例えばナルトリンドール（ｎａｌｔｒｉｎｄｏｌｅ）のようなδ−アヘン剤（ｏｐｉａｔｅ）アンタゴニストを含んでもよい。
【００３２】
一般に治療に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重となることを企図する。処置法は必要に応じて１日あたり２から４回の間の摂取処方で有効成分を投与することも含むことができる。
【００３３】
処置において毎日の用量として必要なプルカロプライド−Ｎ−オキシドまたはその製薬学的に許容され得る酸付加塩の量は、投与経路、処置する状態の性質ならびに患者の年齢、体重および状態で変動するだけでなく、最終的には担当医師の裁量による。しかし一般には適当な１日の用量は約０．０５〜約２００ｍｇ／日、特に約０．１〜２０ｍｇ／日、より特別には約０．５〜１０ｍｇ／日の範囲になるだろう。予防に使用するために適当な１日の用量は、一般に同じ範囲である。必要な用量を２、３、４回以上の副用量として、１日を通して適切な間隔で投与することが適当かもしれない。投与は食物の摂取前または後に行うことができる（すなわち食前または食後）。
【実施例】
【００３４】
Ａ．調製
幾つかの化学品については、例えばアセトニトリルについてはＣＨ３ＣＮ、ジクロロメタンについてはＣＨ２Ｃｌ２、酢酸アンモニウムについてはＮＨ４ＯＡｃ、そしてメタノールについてはＣＨ３ＯＨの化学式を使用した。  
実施例Ａ．１
４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラン−カルボキサミド（０．０１２モル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、そして３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０１５モル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をアンモニア水で希釈し、そして生成した沈殿物を濾過し、そしてＣＨ３ＣＮ／２−プロパノールから再結晶した。沈殿物を濾過して乾燥させ、２．１５ｇのシス−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−オキシド１水和物（化合物（１）、融点１７９．８℃）を得た。
実施例Ａ．２
４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフラン−カルボキサミド（０．０５モル）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解し、そして３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−オキサジリジン（Ｄａｖｉｓの試薬）（０．０５５モル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を約２００ｍｌの容量に濃縮し、そして生成した沈殿物を濾過し、乾燥させ、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）により精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させ、そしてＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（溶出液：（水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ  ８５／１５  容量／容量）により精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中でトリチュレートし、濾過し、そして乾燥させて、１．２６ｇのトランス−４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−オキシド１水和物（化合物（２）、融点２３０℃）を得た。
Ｂ．薬理学的実施例
実施例Ｂ．１
２匹のオスのビーグル犬に、２．５ｍｇ／ｋｇの４−アミノ−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピペリジニル］−７−ベンゾフランカルボキサミド（「プルカロプライド」）を含んでなる１ｍｌの試験製剤を経口投与した。
【００３５】
４週間の洗いだし期間の後、同じ２匹の犬に２．６１ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を含んでなる１ｍｌの試験製剤を経口投与した。
【００３６】
血液サンプルは頸静脈から投与直前（ブランクサンプル）および投与から０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に採血した。１０ｍｌのアリコーとをＥＤＴＡ試験管に集めた。血液サンプルを集めた直後に、血漿サンプルを約１，７００×ｇで約１０分間遠心することにより調製した。
【００３７】
血漿サンプル中のプルカロプライドの濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。プルカロプライドの定量限界は５．０ｎｇ／ｍｌであった。
【００３８】
個々の血漿濃度−時間データに基づき、実際のサンプリング時間を使用してプルカロプライドに関する以下の薬物動態学的パラメーターを、プルカロプライドおよび化合物（１）の経口投与後に決定し、そして表１にまとめた。
Ｃｍａｘ  データの視覚的観察により決定されたピーク血漿濃度
Ｔｍａｘ  データの視覚的観察により決定されたピーク血漿濃度に達するまでの時間
ＡＵＣ０−∞  無限大に外挿した血漿濃度−時間下の面積
【００３９】
【表１】
2005514458.tif 000004
【００４０】
表１から分かるように、化合物（１）の経口投与はプルカロプライドのより低いピーク血漿濃度Ｃｍａｘを与え、そして該Ｃｍａｘに達するための時間はより遅い。したがって化合物（１）の経口投与後のプルカロプライドへの全身暴露は、プルカロプライド自体を経口投与した後よりも実質的に低い。
【国際調査報告】
2005514458.tif 000007
2005514458.tif 000008
2005514458.tif 000009
2005514458.tif 000010
2005514458.tif 000011
2005514458.tif 000012
2005514458.tif 000013