(57)【要約】  本発明は、４−ヒドロキシピペリジンと１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンの混合物を、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、適切な圧力で水素化することを含む、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005509614.tif 000008
[式中、Ｂｏｃがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである] の化合物の製造方法であって、４−ヒドロキシピペリジン および式(II)：
【化２】
2005509614.tif 000009
の化合物の混合物を、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、適切な圧力で水素化することを含む方法。
【請求項２】
該溶媒が、脂肪族アルコール、エーテル、またはこれらの溶媒の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該触媒が、パラジウム または 白金触媒である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
該触媒が、５％ パラジウム−炭素 または １０％ パラジウム−炭素である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
４−ヒドロキシピペリジンに関する、１０重量％から４０重量％の間の触媒を負荷した触媒が、該製造方法で用いられる、請求項１、３、または４に記載の方法。
【請求項６】
適切な酸が、該方法において存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該酸が酢酸である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該圧力が１から５barの間である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
該方法が、１０〜３０℃で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式(III)：
【化３】
2005509614.tif 000010
の化合物の製造方法であって、
ａ. ４−ヒドロキシピペリジンと、式(II)：
【化４】
2005509614.tif 000011
の化合物の混合物を、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下、適切な圧力で水素化し、式(Ｉ)：
【化５】
2005509614.tif 000012
の化合物を形成する；そして
ｂ. 式(Ｉ)の化合物を、３,４−ジクロロフルオロベンゼンと、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、昇温で反応させる
段階を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを製造する方法に関する。
[１,４']ビピペリジニル−１'−イル誘導体は、WO 01/77101 (PCT/SE01/00751) において、ＣＣＲ３ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして開示されている。４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは、幾つかのこのような化合物の製造に用いられ得る。
【０００２】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005509614.tif 000002
[式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである]を有する４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造方法であって、４−ヒドロキシピペリジンと、式(II)：
【化２】
2005509614.tif 000003
の化合物の混合物を、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下で、適切な圧力で、水素化することを含む製造方法を提供する。
【０００３】
式(Ｉ)の化合物は、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルと命名され得、一方、式(II)の化合物は、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンと命名され得る。
【０００４】
水素化の水素のソースは、外部ソース(例えば水素のシリンダー)由来、あるいは、水素は反応工程中(in situ)で生産され得る(移動水素化(transfer hydrogenation)；例えば蟻酸の分解によって水素と二酸化炭素となる)ものであり得る。
【０００５】
適切な溶媒は、例えば、脂肪族アルコール(例えばＣ１−６ 炭素脂肪族アルコール、例えばエタノール)、またはエーテル(例えばテトラヒドロフラン)、または該溶媒の混合物(例えばエタノールとテトラヒドロフランの混合物)である。脂肪族アルコールの炭素鎖は、直鎖もしくは分枝鎖である。溶媒は、好ましくは、Ｃ１−６ 炭素脂肪族アルコール、特にエタノールである。
【０００６】
適切な触媒は、例えば、パラジウム触媒もしくは白金触媒であり、特に炭素に担持させたパラジウムまたは白金である。適切な触媒は、好ましくは、２−１５％(特に４−１２％)の金属を含み、そして５％ パラジウム−炭素(例えば Johnson Matthey types 437, 440, 331, 38H, 39, 398, 472, 58 および 87L；または Engelhard type 5214)、１０％ パラジウム−炭素(例えば Johnson Matthey type 87L)、５％ 白金−炭素(例えば Johnson Matthey type 117)、またはパラジウム−炭素と 白金−炭素の混合物を含み、例えば２.５％ パラジウム−炭素、２.５％ 白金−炭素(例えば Johnson-Matthey 触媒 5R/121)である。１０重量％ と ４０重量％の間(４−ヒドロキシピペリジンに関して)の触媒を負荷した触媒が望ましい。
適切な圧力は、例えば、１と５barの間の圧力(特に２と５barの間の圧力)である。
【０００７】
本発明の方法は、適切な酸(例えばＣ１−６ 炭素酸 (例えば蟻酸または酢酸)、ここで、酸の炭素鎖は直鎖または分枝である)の存在下で行われ得る。望ましい酸は酢酸である。  本方法は、環境温度 (例えば１０〜３０℃)で行われることが望ましい。
【０００８】
式 (III)：
【化３】
2005509614.tif 000004
の化合物は、式(Ｉ)：
【化４】
2005509614.tif 000005
の化合物を、３,４−ジクロロフルオロベンゼンと、適切な塩基(例えばアルカリ金属(特にカリウム) ｔｅｒｔ−ブトキシド)の存在下、適切な溶媒(例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン)中で、昇温で(例えば５０〜１００℃、例えば約７０℃または用いた溶媒の沸点)で、反応することによって、製造され得る。
【０００９】
従って、さらなる態様において、本発明は、式(III)の化合物を製造する方法であって
１) ４−ヒドロキシピペリジンを、式(II)の化合物と、上記の方法によって反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る；そして
２) 式(Ｉ)の化合物を、３,４−ジクロロフルオロベンゼンと、上記の方法を用いて反応させる；
ことを含む製造方法を提供する。
【００１０】
本発明は、下記の非限定的実施例によって例示される。下記の実施例において、別記しない限り、以下が適用される。
(i) １Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンにおけるδの値の形態で、内部標準としたテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対してｐｐｍで示し、３００MHzまたは４００MHzで測定し、別記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いる。
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接暴露プローブを用いて行う；ｍ／ｚの値は、一般的に親マスを示すイオンのみ報告し、別記しない限り、記載のマス・イオンは、正側のマス・イオン、すなわち(M+H)+である。
(iii) 下記の略号を用いる。
【表１】
2005509614.tif 000006
【実施例】
【００１１】
実施例１
この実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(５５ｇ, ０.２７６mol, １.１５当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(２４.３ｇ, ０.２４mol, １当量)を、室温で、エタノール(１６０ml)と酢酸(１６ml)中で、２５分間撹拌した。溶液に、２.４ｇの５％ パラジウム−炭素 type 87L Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応物を、３.５barの圧力で、室温で７２時間水素化した。触媒を濾過して除き、混合物を水(３２０ml)と酢酸イソプロピル(３６０ml)の層間に分配した。水相を集め、さらに酢酸イソプロピル(２×３６０ml)で２回洗浄した。次に、水相を塩基性にし(１０Ｍ 水性の水酸化ナトリウム, ２５ml)、水相をＭＴＢＥ(２×１９４ml)で２回洗浄した。溶媒(１９４ml)を、真空下での蒸留(〜０.７bar, ６５℃ 油浴)によって除去した。ＴＨＦ(７７７ml)を加え、溶液を、再度 溶媒の除去(７７７ml, 〜０.７bar, ６５℃ 油浴)によって濃縮した。ＴＨＦ(４８５ml)を溶液に加え、溶媒(４８５ml)を、真空蒸留(〜０.７bar, ７０℃)によって除去した。この段階で溶液の半量を蒸発させ、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを、灰白色の固体として得た(２５.３１ｇ, 収率７４％；ＨＰＬＣ エリア％純度 ９９.６％)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.34-1.48 (11H, m), 1.52-1.66 (3H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 2.26-2.45 (3H, m), 2.64-2.85 (4H, m), 3.64-3.72 (1H,m), 4.10-4.25 (2H, d).
MS: m/z (M+H)+ 285.
【００１２】
(約２５.３ｇの４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを含む)の残りの半分の溶液を、ＴＨＦ(８０ml)で希釈した。ＴＨＦ(８８ml)中のカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２当量, ２６.９ｇ)の懸濁液を加え、反応物を室温で２０分間撹拌した。３,４−ジクロロフルオロベンゼン(１.２当量, １７ml(全体積))を加え、次にＴＨＦ(８０ml)を加えた。反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１０分間保った。次に、反応混合物を、１５０分間 還流(温度６８℃)し、その後、それを室温まで冷却し、水(１３６ml)を加えた。層を分離し、有機物を集めた。溶媒(２２１ml)を、有機層から蒸留(〜０.７bar, ３２℃ 蒸留)によって除去し、残留物を室温まで冷却した。ヘプタン(３７４ml)を加え、層を分離した。有機物を集めた。溶媒(３７４ml)を、蒸留(〜０.８bar, ４０℃ 蒸留)によって除去した。ヘプタン(１８７ml)を加え、次に、溶媒(１３６ml)を、真空蒸留(〜０.８bar, ４４℃ 蒸留)によって除去した。反応混合物を室温まで冷却し、この温度で１８時間撹拌し、次に０〜５℃で３時間撹拌した。固体が分離した。固体を濾過し、冷ヘプタン(５０ml)で洗浄した。固体を真空で４０℃で１８時間乾燥させ、表題化合物を、白色の固体として得た(２８.６ｇ, 収率５５.５％(２段階に渡って), ＨＰＬＣによる純度 ９４.６％)。
1H NMR (300MHz CDCl3) δ 1.33-1.49 (11H, m), 1.76-1.84 (4H, m), 1.95-2.0 (2H, m), 2.40-2.47 (3H, m), 2.69-2.83 (4H, m), 4.13-4.28 (3H,m), 6.73-6.77 (1H,d), 6.99-7.00 (1H,s), 7.29-7.32 (1H,d).
MS: m/z (M+H)+ 430.
【００１３】
実施例２
この実施例は、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
４−ヒドロキシピペリジン(０.２５４ｇ, ２.５１mmol)と、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン(０.５ｇ, ２.５１mmol, １当量)を、エタノール(５ml)に溶解した。室温で５分間撹拌した。この溶液に、撹拌しながら、１０％ パラジウム−炭素(０.５ｇ)と蟻酸(０.５ml, ５当量)を加え、反応物を室温で１０２時間撹拌した。反応を停止させ、セライト(商標)で濾過した。触媒をエタノール(５０ml)で洗浄し、ろ液を蒸発させ、表題化合物を、黄色の油状物として得た(０.６９ｇ, 収率９７％；ＨＰＬＣ エリアによる純度 ７６％)。
【００１４】
実施例３
この実施例は、５％ Ｐｄ／Ｃ(Type 437)触媒を用いた、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(４.０２ｇ, ０.０２１７mol, １.３当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(１.５７ｇ, ０.０１５５mol, １当量)を、室温で、エタノール(１８ml)と酢酸(２ml)中で、１０分間撹拌した。溶液に、０.６２ｇの５％ パラジウム−炭素 type 437 Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応物を、４barと４.５barの間の圧力で、室温で２６時間水素化した。触媒をセライト(商標)で濾過して除き、エタノール(４０ml)で洗浄し、真空で蒸発させ、油状物を得た。油状物に酢酸(１ml)を加え、油状物を水(２０ml)とジクロロメタン(３０ml)の層間に分配した。水相を集め、塩基性にし(５Ｍ  水性の水酸化ナトリウム, ５ml)、水相をジクロロメタン(２×２０ml)で２回洗浄した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。溶液を濾過し、真空で蒸発させ、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを、黄色の油状物として得た(２.０３ｇ, 収率４６％；ＨＰＬＣ エリア％による純度 ９２.１％)。
【００１５】
実施例４
本実施例は、５％ Ｐｄ−Ｃ (Type 38H) 触媒を用いた、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(３.９４ｇ, ０.０１９８mol, １当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(２ｇ, ０.０１９８mol, １当量)を、室温で、エタノール(２０ml)と酢酸(４ml)中で、３時間撹拌した。溶液に、０.６ｇの５％ パラジウム−炭素 type 38H Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応物を、４barの圧力下で、室温で６８時間水素化した。触媒をセライト(商標)で濾過して除き、エタノール(６０ml)で洗浄し、真空で蒸発させ、油状物を得た。油状物に、１０％ クエン酸(７ml)と、水(１０ml)と、ジクロロメタン(４０ml)を加えた。水相を集め、塩基性にし(５Ｍ 水性の水酸化ナトリウム, １２ml)、水相をジクロロメタン(２×３０ml)で２回洗浄した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を濾過し、真空で蒸発させ、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを、黄色の油状物として得た(４.３５ｇ, 収率７７％；ＨＰＬＣ エリア％による純度 ９０％)。
【００１６】
実施例５
本実施例は、５％ Ｐｄ−Ｃ (Type 440) 触媒を用いた、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(４ｇ, ０.０２０１mol, １.３当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(１.５６ｇ, ０.０１５４mol, １当量)を、室温で、エタノール(２０ml)と酢酸(２ml)中で、３時間撹拌した。溶液に、０.５６ｇの５％ パラジウム−炭素 type 440 Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応物を、３barの圧力下で、室温で１６時間水素化した。触媒をセライト(商標)で濾過して除き、エタノール(４０ml)で洗浄し、真空で蒸発させ、油状物を得た。油状物を水(２５ml)に溶解し、水相をジクロロメタン(２×２０ml)で２回洗浄した。水相を塩基性にし(５Ｍ 水性の水酸化ナトリウム, １２ml)、水相をジクロロメタン(２×３０ml)で２回洗浄した。合わせた有機物を乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を濾過し、真空で蒸発させ、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを、黄色の油状物として得た(３.１３ｇ, 収率７１.５％, ＨＰＬＣ エリア％による純度９５.４％)。
【００１７】
実施例６
本実施例は、５％ Ｐｄ−Ｃ Engelhard 触媒 (Type 5214) 触媒を用いた、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(６.８７ｇ, ０.０３４５mol, １.１５当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(３.０３ｇ, ０.０３mol, １当量)を、室温で、エタノール(２５ml)と酢酸(２ml)中で、２時間撹拌した。溶液に、０.３ｇの５％ パラジウム−炭素 type 5214 Engelhard 触媒を加えた。次に、反応物を３.５barの圧力下で室温で２４時間水素化した。さらに触媒(０.３ｇ)を加え、反応物を３.５barの圧力下で、さらに１９時間水素化した。触媒をセライト(商標)で濾過して除き、エタノール(１０ml)で洗浄し、真空で蒸発させ、油状物とした。油状物に、２０％ クエン酸(１０ml)と酢酸イソプロピル(２０ml)を加えた。水相を集め、塩基性にし(１０Ｍ 水性の水酸化ナトリウム, ３ml)、次に水相をＭＴＢＥ(２×２５ml)で２回洗浄した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶液を濾過し、真空で蒸発させ、４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルを、黄色の油状物として得た(６.８ｇ, 収率７９.８％；ＨＰＬＣ エリア％による純度９６.３％)。
【００１８】
実施例７
本実施例は、５％ Ｐｔ−Ｃ(Type 117)触媒を用いた４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(３ｇ, ０.０１５１mol, １当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(１.５６ｇ, ０.０１５４mol, １当量)を、室温でエタノール(１０ml)と酢酸(１ml)中で、３０分間撹拌した。溶液に、０.４ｇの５％ 白金−炭素 type 117 Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応物を、３barの圧力下で室温で６時間水素化した。反応物をセライト(商標)で濾過し、エタノール(４０ml)で洗浄した。４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(ＨＰＬＣ エリア％による純度 １３.７％)を単離しなかった。
【００１９】
実施例８
本実施例は、５％ Ｐｄ−Ｃ(Type 87L)触媒を用いた４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(３.４３ｇ, ０.０１７１mol, １.１５当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(１.５１ｇ, ０.０１４９mol, １当量)を、室温で、ＴＨＦ(２０ml)とエタノール(３ml)と酢酸(０.４ml)中で、４時間撹拌した。溶液に、０.４ｇの５％ パラジウム−炭素 type 87L Johnson Matthey 触媒を加えた。反応物を、２.５barの圧力下で室温で１９時間水素化した。触媒をセライト(商標)で濾過して除き、エタノール(２０ml)で洗浄した。４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(ＨＰＬＣ エリア％による純度 ５０％)を単離しなかった。
【００２０】
実施例９
本実施例は、５％ Ｐｄ−Ｃ(Type 87L)触媒を用いた４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(２.２９ｇ, ０.０１１４mol, １.１５当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(１ｇ, ０.００９９mol, １当量)を、室温で、ＴＨＦ(１０ml)と酢酸(０.６ml)中で、２０時間撹拌した。溶液に、０.１７ｇの５％ パラジウム−炭素 type 87L Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応物を、３barの圧力下で室温で２４時間水素化した。触媒をセライト(商標)で濾過して除き、ＴＨＦ(２０ml)で洗浄した。４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(ＨＰＬＣ エリア％による純度 １８.８％)を単離しなかった。
【００２１】
実施例１０
本実施例は、様々な５％と１０％ Ｐｄ−Ｃ触媒を用いた４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルの製造を説明している。
【００２２】
一般的な方法
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(０.５ｇ, ０.００２５mol, １当量)と、４−ヒドロキシピペリジン(０.２５４ｇ, ０.００２５mol, １当量)を、室温で、エタノール(５ml)と酢酸(０〜０.５ml(表１参照))中で、２時間撹拌した。溶液に、０.１ｇの ５または１０％ パラジウム−炭素 type Johnson Matthey 触媒を加えた。次に、反応混合物を３〜４barの圧力下で、室温で２３時間水素化し、次にＨＰＬＣによって分析した。
結果を表１に示す。４−(ヒドロキシ)−[１,４']ビピペリジニル−１'−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(表１における生成物)は単離されなかった。
【表２】
2005509614.tif 000007
【国際調査報告】
2005509614.tif 000013
2005509614.tif 000014