(57)【要約】本発明は、肺気腫、癌および皮膚科疾患を治療または予防する新規化合物、方法、肺気腫、癌および皮膚科疾患の治療または予防に適する医薬組成物、ならびに肺気腫、癌および皮膚科疾患に罹患した哺乳動物の肺に製剤を送達する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2005503411.tif 000028
［式中、
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｘは、Ｓ、０またはＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＯ2Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＳＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成するが；ただし
Ｒ3が水素であるときは、Ｒ1は、水素又はアルキルではない］
で示される化合物、または薬学的に利用できるその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ａ−Ｙが下式：
【化２】
2005503411.tif 000029
［式中、Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−である］
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、Ｒ2が水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ−である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｒ3が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、アリールアルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、ヘテロアリールアルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、アルコキシアルキルまたはアリールアルコキシアルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項１３】
特に肺気腫、癌または皮膚科疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１４】
肺気腫、癌または皮膚科疾患の処置用医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物と、治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
肺気腫、癌または皮膚科疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物に基づく医薬。
【請求項１７】
局所または全身的適用のための、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
本明細書に記載されている通りの発明。
【請求項１９】
哺乳動物における肺気腫、癌または皮膚科疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２０】
肺気腫および関連する疾患、癌または皮膚科疾患を処置する方法であって、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの製剤を、哺乳動物の肺内に送達することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規レチノイド作用薬、およびその合成の方法に関するものである。本発明は、新規レチノイド作用薬、およびその医薬組成物の使用にも関するものである。
【０００２】
レチノイドは、ビタミンＡの構造類似体であり、天然および合成化合物の双方を包含する。全transレチノイン酸（「ＡＴＲＡ」）、９−cis−レチノイン酸、trans−３，４−ジヒドロレチノイン酸、４−オキソレチノイン酸、１３−cis−レチノイン酸およびレチノールのようなレチノイド化合物は、多向性制御化合物であって、数多くの炎症性、免疫性および構造性細胞に影響を及ぼす。
【０００３】
たとえば、レチノイドは、上皮細胞増殖、肺の形態形成、および分化を、ステロイド／甲状腺受容体スーパーファミリーに属する、一連のホルモン核受容体を介して調整する。レチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）およびレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）に分類され、それぞれは、明確に区別される３つのサブタイプ（α、βおよびγ）からなる。
【０００４】
ＡＴＲＡは、レチノイン酸受容体に対する天然のリガンドであり、α、βおよびγサブタイプに類似の親和性で結合する。定量的構造−活性相関は、多数の合成ＲＡＲα、βおよびγレチノイド作用薬について確定されていて、各ＲＡＲサブタイプに対する選択的な親和性を与える、主要な電子的および構造的特徴性を解明させた［Douget et al., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999］。
【０００５】
ＡＴＲＡは、９−cis−レチノイン酸がその天然リガンドである、ＲＸＲには結合しない。当分野では、多数の合成ＲＸＲおよびＲＡＲα、βおよびγレチノイド作用薬も記載されている［たとえば、Billoniら、米国特許第5,962,508号明細書；Belloniら、WO 01/30326（2001年５月３日刊行）；Klausら、米国特許第5,986,131号明細書；およびBernardonら、WO 92/06948（1992年４月30日）を参照されたい］。
【０００６】
肺組織以外の組織では、レチノイドは、典型的には、抗炎症効果を有し、上皮細胞の分化の進行を変えることができ、間質細胞基質の産生を阻害し得る。レチノイドのこれらの生物学的効果が、乾癬、座瘡および肥厚性皮膚瘢痕のような、皮膚科疾患に対する多くの局所用作用剤の開発へと導いている。レチノイドは、光および加齢によって損傷した皮膚、たとえば外科手術および火傷によって生じた創傷の処置に［Mustoe et al., Science 237, 1987；Sprugel et al., ］、また関節炎の処置のための抗炎症剤として用いられている。レチノイドのその他の医学的適用は、急性前骨髄球性白血病、腺および扁平上皮細胞癌、ならびに肝線維症の抑止を包含する。レチノイドは、前癌性上皮病変、および上皮起源の悪性腫瘍（癌）の処置にも広く用いられている［Bollagら、米国特許第5,248,071号明細書；Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332；Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630］。しかしながら、多くの公知のレチノイドは、選択性を欠き、その結果、有害な多向性効果を発揮して、治療有効量で用いられたとき、患者の死亡を生じることがある。したがって、レチノイドを癌以外の疾病に治療のために用いることは、有害な副作用によって限定されている。レチノイドの一般的な総説は、GoodmanおよびGilmanの「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第９版、第６３〜６３章、1996年、McGraw-Hillに見出すことができる。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）は、正常呼吸を妨げる、大きい一群の肺疾患を意味する。米国の人口のおよそ１１％がＣＯＰＤであり、入手できるデータは、ＣＯＰＤの発生率が増加していることを示唆している。現在、ＣＯＰＤは、米国における死亡率の第４位の主導的な原因である。
【０００８】
ＣＯＰＤは、喘息、肺気腫、および慢性気管支炎から選ばれる、少なくとも一つの疾病の存在に起因して肺が閉塞される疾病である。用語「ＣＯＰＤ」は、これらの条件が共存することが多く、個々の症例では、どの疾病が肺の閉塞症を生じる原因であるかを確認するのが困難であり得ることから導入された［1987 Merck Manual］。臨床的には、ＣＯＰＤは、数カ月一定であり、慢性気管支炎の場合は連続した２年またはそれ以上持続する、肺からの呼吸流の減少によって診断される。ＣＯＰＤの最も重篤な発現は、代表的には、肺気腫に特徴的な症状を包含する。
【０００９】
肺気腫は、肺のガス交換構造（例えば、肺胞）が破壊される疾病であって、能力障害および死亡へと導くこともある、不十分な酸素化を生じる。解剖学的には、肺気腫は、遠位ないし末端の細気管支（例えば、呼吸管）の、肺の弾性の低下、肺胞表面積およびガス交換の減少、ならびに呼吸の低下を招く肺胞の破壊を特徴とする、永続的気腔拡張によって定義される。したがって、肺気腫の特徴的な生理学的異常は、ガス交換および呼吸気流量の減少である。
【００１０】
タバコの喫煙は、肺気腫の最も一般的な原因であるが、他の環境的毒素も、肺胞破壊に寄与し得る。これらの有害な作用物質中に存在する損傷性の化合物は、たとえば、正常な防御機構、たとえば肺に存在するプロテアーゼ阻害剤を圧倒する過剰量のプロテアーゼの放出を包含する、破壊的な過程を活性化し得る。肺に存在するプロテアーゼとプロテアーゼ阻害剤との間の平衡失調は、エラスチン基質の破壊、弾性反跳の損失、組織損傷、および継続的な肺機能衰弱へと導き得る。肺傷害の速度は、肺中の毒素の量を低下させることによって（すなわち、禁煙によって）低下させ得る。しかし、損傷を受けた肺胞構造は、修復されず、肺機能も回復しない。二次小葉のその位置に応じて、少なくとも４種類の異なる肺気腫：汎肺葉性肺気腫、中心小葉性肺気腫、遠位小葉性肺気腫および擬似瘢痕性肺気腫（paracicatrical emphysema）が記載されている。
【００１１】
肺気腫の主な症状は、慢性の息切れである。肺気腫のその他の重要な症状は、慢性の咳嗽、酸素欠乏によって生じる皮膚の着色、最小量の身体的活動での息切れと喘鳴音を包含するが、これらに限定されない。肺気腫に付随し得る追加的な症状は、視覚異常、眩暈感、呼吸の一時的な休止、不安、膨化、疲労感、不眠症、および記憶喪失を包含するが、これらに限定されない。肺気腫は、代表的には、低下した、かつ異常な呼吸音、喘鳴音、および長引く呼気を示す、身体検査によって診断される。肺機能検査、減少した血中酸素レベル、および胸部Ｘ線を、肺気腫の診断を確認するのに用いてもよい。
【００１２】
肺気腫の臨床的指標を逆転させる効果的な方法は、現在、当分野では皆無である。場合により、吸入器または噴霧装置によって肺に送達される気管支拡張剤、β作用薬、テオフィリン、抗コリン作動薬、利尿剤およびコルチコイドのような薬物は、肺気腫によって損なわれた呼吸を改善し得る。酸素投与は、肺の機能が極めて重度に損なわれた結果、空気から充分な酸素を吸収することができない状況で頻用される。肺縮小手術を用いて、重篤な肺気腫の患者を処置してもよい。ここでは、肺の損傷した部分を除去して、肺の正常な部分が、より充分に拡張し、増大した通気の恩恵に浴するのを可能にする。最後に、肺移植は、肺気腫の個体にとって利用できるもう一つの外科的代替策であって、生活の質を向上させるが、平均余命を有意に改善することはない。
【００１３】
肺胞は、発生の間に、未熟な肺のガス交換要素を構成する肺胞嚢の分割によって形成される。隔壁の形成、およびそれらの間隔取りを支配する正確な機構は、霊長類では現在も未知のままである。ＡＴＲＡのようなレチノイドは、細胞外基質の代謝と正常な上皮分化との双方を変え得る、細胞の挙動の多機能性モジュレーターであって、ラットのような哺乳動物では、決定的な調節性の役割を有する。たとえば、ＡＴＲＡは、時間的にも空間的にも選択的に発現される、特異的なレチノイン酸受容体との結合を通じて、肺の分化の決定的な局面を調整する。異なったレチノイン酸受容体サブタイプの協調的活性化は、ラット新生児における肺の分枝化、肺胞形成／隔壁形成、およびトロポエラスチンの遺伝子活性化を伴っている。
【００１４】
肺胞の隔壁形成の際に、レチノイン酸貯蔵顆粒は、肺胞壁を囲む繊維芽細胞性の間葉を増加させ［Liu et al., Am. J. Physiol., 1993, 265, L430；McGowan et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463］、肺の先端におけるレチノイン酸受容体発現を増加させる［Ong et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1976, 73, 3956；Grummer et al., Pediatr. Pulm., 1994, 17,234］。
新たなエラスチン基質の沈着および隔壁形成は、これらのレチノイン酸貯蔵顆粒の枯渇に並行する。レチノイン酸の生後投与は、ラットにおける肺胞数を増加させることが示されていて、ＡＴＲＡその他のレチノイドが、肺胞形成を誘導し得るとの概念を裏付ける［Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996］。ラット新生児へのデキサメタゾン、すなわちある種のグルココルチコステロイドの投与は、隔壁形成を妨げ、レチノイン酸受容体のいくつかのサブタイプの発現を低下させる。補足的量のＡＴＲＡは、肺胞形成のデキサメタゾン阻害を妨げることが示されている。さらに、ＡＴＲＡは、発生中のラット肺で、減少するレチノイン酸受容体発現からのデキサメタゾン、およびその後の肺胞隔壁形成を妨げる。
【００１５】
ＡＴＲＡは、肺気腫の動物モデルで、新たな肺胞の形成を誘導し、肺内の弾性反跳をほぼ正常値まで回復させることが報告されている［Massaro et al., Nature Med., 1997, 3, 675; "Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung and Blood Institute, RFA; HL-98-011, 1998；Massaroら、米国特許第5,998,486号明細書］。しかし、これらの研究におけるＡＴＲＡの作用機構は、定義されないままであるが、Massaroは、ＡＴＲＡが新たな肺胞を形成を発生すると報告している。より重要なことに、ＡＴＲＡの使用は、何らかの毒性または有害作用の懸念を提示している。
【００１６】
したがって、皮膚科疾患、肺気腫および癌を、ＡＴＲＡその他のレチノイドの毒性の問題なしに処置するのに役立つ、新規なレチノイド作用薬は、非常に望ましい。
【００１７】
本発明は、新規なレチノイド作用薬、肺気腫、癌および皮膚科疾患を治療または予防するための治療活性物質としてのその使用、肺気腫、癌および皮膚科疾患の治療または予防に適する医薬組成物を提供する。
【００１８】
一実施態様では、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
2005503411.tif 000002
【００２０】
［式中、ｎは、０〜２の整数であり；
Ｘは、Ｓ、０またはＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＯ2Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＳＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成するが；ただし
Ｒ3が水素であるときは、Ｒ1は、水素又はアルキルではない］
で示される化合物、または薬学的に利用できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳動物、特にタバコを喫煙しているか、または喫煙していたヒトにおける慢性気管支炎、肺気腫および喘息を包含する、一定の慢性閉塞性気道疾患、具体的には慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための薬学的活性物質としての、本発明の化合物の使用も包含する。好ましい実施態様では、本発明は、本発明の無害かつ治療上有効な用量の化合物を用いた、哺乳動物における汎肺葉性肺気腫、中心小葉性肺気腫、遠位小葉性肺気腫の治療または予防を包含する。
【００２２】
本発明は、肺気腫、癌または皮膚科疾患を治療もしくは予防するための本発明の化合物の使用を包含する。さらに、本発明は、肺気腫、癌または皮膚科疾患を治療もしくは予防するための、本発明の化合物からなる医薬組成物の使用を包含する。その上、本発明は、本発明の化合物の製剤を、肺気腫、癌または皮膚科疾患に罹患しているか、もしくはその危険がある哺乳動物の肺に送達させるための、電気流体力学式エアゾル装置、エアゾル装置および噴霧器の使用を包含する。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物の全身的使用はもとより局所的使用、または組み合わせての両使用法を包含する。いずれかまたは双方とも、経口、経粘膜または非経口的な投与方式によって達成することができる。上に列挙したとおり、噴霧器、吸入器その他の公知の送達装置によって本発明の化合物を肺内に直接送達する手段は、本発明に包含される。本発明の化合物を一つまたはそれ以上の追加的治療法と組み合わせることによって肺気腫、癌または皮膚科疾患を治療する方法も、本発明に包含される。
【００２４】
本明細書に用いられる限りで、用語「本発明の化合物」は、本明細書に開示されたような式内の特定の化合物を包含するが、これらに限定されない、包括的な式（Ｉ〜VII）の化合物を意味する。本発明の化合物は、本明細書では、その化学構造および／または化学名によって特定される。ある化合物が、化学構造と化学名との双方によって参照され、かつ該化学構造と化学名とが相克する場合は、化学構造が、該化合物の同一性の決定要因となる。本発明の化合物は、一つまたはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を有する可能性があり、立体異性体、たとえば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在し得る。本発明によれば、本明細書に描出された化学構造、したがってまた本発明の化合物は、対応する化合物の鏡像異性体および立体異性体のすべて、すなわち、立体異性体として純粋な形態（たとえば、幾何学的に純粋な、鏡像異性体として純粋な、またはジアステレオ異性体として純粋な）、および鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物も包含する。鏡像異性体および立体異性体の混合物は、当分野に公知の分離手法またはキラル合成手法を用いて、その成分の鏡像異性体へと分割することができる。
【００２５】
「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびアリールアルキルが本明細書に定義されたとおりである、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。代表的な例は、ホルミル、アセチル、シクロへキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００２６】
「アシルアミノ」は、Ｒ′が、水素またはアルキルであり、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、およびアリールアルキルが本明細書に定義されたとおりである、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。代表的な例は、アルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子からなる一価の直鎖飽和炭化水素の基、または３〜６個の炭素原子からなる一価の分枝鎖飽和炭化水素の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどを意味する。
【００２８】
「アルコキシ」は、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を表す、基−ＯＲ、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを意味する。
【００２９】
「アルコキシアルキル」は、Ｒ′がアルキレン基を表し、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を表す、基−Ｒ′−Ｏ−Ｒ、たとえばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチルを意味する。
【００３０】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシが本明細書に定義されたとおりである、基アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３１】
「アルキルアミノ」は、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す、基−ＮＨＲを意味する。代表的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、１−メチルエチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子からなる二価の直鎖飽和炭化水素の基、または３〜１０個の炭素原子の二価の分枝鎖飽和炭化水素の基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニル」は、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどを意味する。
【００３４】
「アルキルスルフィニル」は、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ、たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどを意味する。
【００３５】
「アルキルチオ」は、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である、基−ＳＲ、たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００３６】
「アミノ」は、基−ＮＨ2を意味する。
【００３７】
「アリール」は、アシル、アルキル、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、エチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、ニトロおよびチオからなる群から好ましくは選ばれる、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で場合により置換された、一価の単環もしくは二環式芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、用語「アリール」は、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の一つがアリール基に置き換えられた、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味する。代表的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３９】
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである、−Ｏ−アリール基を意味する。
【００４０】
「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキルが本明細書に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキルアリール基を意味する。
【００４１】
「アリールアルコキシアルキル」は、アルキルおよびアルキルアリールが本明細書に定義されたとおりである、基−アルキル−Ｏ−アルキルアリールを意味する。
【００４２】
「カルバモイル」は、Ｒ基が、それぞれ独立して、水素、本明細書に定義されたとおりのアルキルまたはアリールである、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2を意味する。
【００４３】
「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。
【００４４】
「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の一価の環状飽和炭化水素基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどを意味する。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒaが本明細書に定義されたとおりのアルキレン基であり、Ｒbが同じくシクロアルキル基である、基−ＲaＲb、たとえばシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４７】
「置換シクロアルキル」は、１、２または３個（好ましくは１個）の水素原子が、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｒ［式中、Ｙは、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒは、水素、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アジド、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ニトロまたはチオである］で置き換えられた、本明細書に定義されたとおりのシクロアルキル基を意味する。
【００４８】
「ジアルキルアミノ」は、ＲおよびＲ′が、独立して、本明細書に定義されたとおりのアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す、基−ＮＲＲ′を意味する。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノなどを包含するが、これらに限定されない。
【００４９】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００５０】
「ハロアルキル」は、同じであるか、または異なる１個もしくはそれ以上のハロ原子で置換されたアルキル基、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
【００５１】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１、２もしくは３個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子がＣである、少なくとも一つの芳香環を有する、５〜１２個の環原子からなる一価の単環もしくは二環の基を意味するが、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあると理解するものとする。ヘテロアリール環は、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、シアノ、ジアルキルアミノ、エチレンジオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、ニトロおよびチオから選ばれる、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、独立して、場合により、置換されている。より具体的には、用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、およびそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の一つがヘテロアリール基で置き換えられた、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
【００５３】
「ヘテロアルキル」は、１個またはそれ以上の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd［式中、ｎは０〜２の整数である］からなる群から、独立して、選ばれる置換基で置換されている、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味するが、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介すると理解するものとし、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、ＲbおよびＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが０のとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヘテロアルキルアミノ」は、Ｒが、本明細書に定義されたとおりのヘテロアルキルを表す、基−ＮＨＲを意味する。
【００５５】
「ヘテロアルキルオキシ」は、ヘテロアルキルが本明細書に定義されたとおりである、−Ｏ−ヘテロアルキル基を意味する。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）n［式中、ｎは、０〜２の整数である］から選ばれるヘテロ原子であり、残余の環原子がＣである、３〜８個の環原子からなる非芳香族飽和または不飽和環の基を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、ハロ、ニトロ、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノから選ばれる１、２もしくは３個の置換基で、独立して置換されていてよい。より具体的には、用語「ヘテロシクリル」は、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、およびそれらの誘導体を包含するが、これらに限定されない。
【００５７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒaが前記に定義されたとおりのアルキレン基であり、Ｒbが同じくヘテロシクリル基である基−ＲaＲbであり、Ｒbが、ヘテロシクリル環の炭素原子を介してＲaに結合していると理解するものであり、たとえばテトラヒドロピラン−２−イルメチルまたは３−ピペリジニルメチルなどを意味する。
【００５８】
「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味する。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」は、一つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換された、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味するが、同じ炭素原子は、一つより多くのヒドロキシル基を担持しないものとする。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを包含するが、これらに限定されない。したがって、本明細書に用いられる限りで、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基の一サブセットを定義するのに用いられる。
【００６０】
「離脱基」は、合成有機化学でそれに慣用的に付随する意味、すなわち、求核基によって置き換えることができる原子または基の意味を有し、ハロ（たとえばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを包含する。
【００６１】
「ニトロ」は、基−ＮＯ2を意味する。
【００６２】
「オキソ」は、基（＝Ｏ）を意味する。
【００６３】
「カルボキシル」は、二価の基（＞Ｃ＝Ｏ）を意味する。
【００６４】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、概して安全かつ無害であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない、医薬組成物を製造するのに役立つ賦形剤を意味し、薬学上の使用に許容され得る賦形剤を包含する。本明細書およびクレームに用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、１種類の賦形剤の場合も１種類を越える賦形剤の場合もともに包含する。
【００６５】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とで形成されるか、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸とで形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基で配位されたときに形成される、塩を包含する。
【００６６】
用語「プロ・ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書では相互可換的に用いられ、in vivoで構造式（Ｉ〜VII）による活性親薬物を放出するいかなる化合物も意味する。構造式（Ｉ〜VII）の化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて、親化合物を遊離する構造式（Ｉ〜VII）の化合物中に存在するようなやり方で、一つまたはそれ以上の官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグは、構造式（Ｉ〜VII）中のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基が、それぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生成するようin vivoで切断され得る、いかなる基とも結合されている、構造式（Ｉ〜VII）の化合物を包含する。プロドラッグの例は、構造式（Ｉ〜VIII）の化合物のヒドロキシル官能基のエステル（たとえば酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸エステル（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを包含するが、これらに限定されない。
【００６７】
「保護基」は、分子マスク中の反応基に結合したときに、その反応性を低減または阻害する一群の原子を意味する。保護基の例は、T.W. Green & P.G. Futs, "Protective Groups in Organic Synthesis", (Wiley, 2nd Ed. 1991)、およびHarrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを包含するが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基がベンジルのようにアシル化またはアルキル化されているもの、およびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルを包含するが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書に用いられる用語「哺乳動物」は、ヒトを包含する。用語「ヒト」および「患者」は、本明細書では相互可換的に用いられる。
【００６９】
肺気腫、癌または皮膚科疾患の「処置すること」または「処置」は、疾病を予防すること（すなわち、疾病に接触するか、またはその素因があり得るが、まだ疾病を経験していないか、またはその症状を示していない哺乳動物に、疾病の少なくとも一つの臨床的症状を発現させないこと）、疾病を抑制すること（すなわち、疾病の進展、または臨床的症状の少なくとも一つを停滞もしくは低下させること、または疾病を軽減すること（すなわち、疾病の、または臨床的症状の少なくとも一つの緩解を生じさせること）を包含する。予防することまたは予防は、疾病または疾患の発現以前の手当を包含する。
【００７０】
「治療有効量」は、疾病を処置するために哺乳動物に投与されたとき、疾病に対するそのような処置が効果を示すのに充分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重等に応じて変動する。
【００７１】
ここで、本発明の好適な実施態様を詳細に述べる。
【００７２】
本発明は、肺気腫、癌および皮膚科疾患を効果的に処置するための新規化合物、ならびに薬学的活性物質としてのその新規化合物の使用を包含する。本発明は、肺気腫および関連する疾患、癌、ならびに皮膚科疾患を処置しつつ、治療レベルで用いたときに天然および合成レチノイドに付随する、有害作用を軽減または回避することを包含する。治療レベルでのレチノイドに付随する有害作用は、ビタミンＡ過剰症の毒性作用、たとえば頭痛、発熱、皮膚および膜の乾燥、骨痛、悪心および嘔吐、精神疾患ならびに胃腸疾患を包含するが、これらに限定されない。
【００７３】
一実施態様では、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００７４】
【化４】
2005503411.tif 000003
【００７５】
［式中、ｎは、０〜２の整数であり；
Ｘは、Ｓ、０またはＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであるか、または場合により、それらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成し；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙは、ＣＯ2Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＳＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ1およびＲ3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはオキソであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクリルアルキルアルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル環を形成するが；ただし
Ｒ3が水素であるときは、Ｒ1は、水素又はアルキルではない］
で示される化合物、または薬学的に利用できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００７６】
好適な実施態様では、ＹはＣＯＯＨである。
【００７７】
好適な実施態様では、−Ａ−Ｙは、下式：
【００７８】
【化５】
2005503411.tif 000004
【００７９】
［式中、Ｚは、Ｎまたは−ＣＨ−である］
であるが、ＣＨであるＺが特に好ましい、すなわちＡ−Ｙは、４−カルボキシフェニルである。
【００８０】
一実施態様では、ｎは１である。
【００８１】
もう一つの実施態様では、Ｒ2は水素である。
【００８２】
もう一つの実施態様では、Ｒ3は水素である。
【００８３】
さらにもう一つの実施態様では、Ｒ1は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルである。好ましくは、Ｒ3は水素である。
【００８４】
一つの好適な実施態様では、ＸはＯである。
【００８５】
一つの好適な実施態様では、ｎは１であり、Ｒ2は水素であり、ＸはＯである。好ましくは、この実施態様で、Ｚは、−ＣＨ−であり、Ｒ3は水素であり、ＹはＣＯＯＨである。好ましくは、Ｒ1は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。
【００８６】
本発明の化合物は、下記の表１に示された化合物を包含する。
【００８７】
【表１】
2005503411.tif 000005
2005503411.tif 000006
2005503411.tif 000007
【００８８】
本発明の化合物は、スキーム１〜３に描かれた合成の方法論を通じて入手し得る。本発明の化合物を製造するのに役立つ出発材料、およびその中間体は、商業的に入手可能であるか、または周知の合成方法によってか、もしくは本明細書に記載された方法によって製造することができる。本発明の化合物を合成する、スキーム１〜３に示されたもの以外の方法も、当業者には直ちに明白であると思われる。したがって、本明細書でスキームに示された方法は、例示的であって、包括的ではない。
【００８９】
【化６】
2005503411.tif 000008
【００９０】
スキーム１に示したとおり、芳香族アミン１０１を、トリフルオロアセチル化して（たとえば無水トリフルオロ酢酸、塩基）、トリフルオロアミド１０３を与える。第二級のトリフルオロアミド１０３のアルキル化（たとえば、塩基、ハロゲン化アルキル）は、第三級トリフルオロアミン１０５を与えて、次いで、これを脱保護（たとえば水性水酸化物）して、モノアルキルアミン１０７を与える。ホスゲンまたはホスゲン等価体による１０７の処理は、クロロギ酸塩１０９を生じて、これを適切な芳香族アミンＹ−Ａ−ＮＨ2の添加によって、式（II）の尿素へと転換してよい。代表的には、Ｙは、Ｒ6がアルキル基であるＣＯ2Ｒ6である。ＹがＣ（Ｏ）ＳＲ7またはＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9である化合物は、酸へと加水分解した後、対応するチオエステルまたはアミドへと転換することによって、容易に入手することができる。
【００９１】
【化７】
2005503411.tif 000009
【００９２】
スキーム２に示したとおり、芳香族アミン１０１を、当業者に公知の非常に様々な方法によってアシル化して、アミド１１１を得てよい。還元（たとえば水素化アルミニウムリチウム）は、第一級アミン１０７を与えて、これを、上記のとおり、クロロギ酸塩１０９および式（II）の尿素へと転換してよい。
【００９３】
【化８】
2005503411.tif 000010
【００９４】
これに代えて、スキーム３に示したとおり、第一級芳香族アミン１０１を、金属化（たとえばｎ−ブチルリチウム）し、たとえばハロゲン化アルキルで、直接アルキル化して、第二級アミン１０７を与えてよくて、これを、上に前記したとおり、式（II）の尿素へと転換することができる。第一級アミンから第二級アミンを製造するその他の方法は、当業者に公知であり、本発明の化合物を製造するのに用いてよい。
【００９５】
本明細書に開示された本発明の化合物は、損傷した肺胞の修復、および肺胞の隔壁形成を促進するのに役立つ。そのため、本発明の方法は、肺気腫のような肺の疾病を処置するのに用い得る。本明細書に開示された本発明の化合物を用いる処置の方法は、癌および皮膚科疾患を処置するのに用いてもよい。
【００９６】
本発明の化合物のレチノイン酸受容体作用薬選択性は、当業者に公知のリガンド結合アッセーを用いることによって、決定し得る［Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129；Teng et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2445；Bryceら、米国特許第5,807,900号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）］。ＲＡＲ作用薬、特にＲＡＲγ作用薬による処置は、肺気腫の処置に重要である、肺胞基質の修復および隔壁形成を促進し得る。好ましくは、本発明の化合物は、約５nM〜約５，０００nMの親和性でγ受容体に結合する、γ選択的作用薬である。注目すべきことに、γ選択的でないＲＡＲ作用薬は、肺気腫を処置するのに有効であり得る。
【００９７】
トランス活性化は、試験対象特定のレチノイン酸受容体とのリガンドの結合によって、遺伝子転写が開始されたときに、レチノイドが遺伝子転写を活性化できる能力であって、当分野で記載された方法を用いることによって決定し得る［Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129；Bernard et al., Biochem, Biophys. Res. Comm., 1992, 186,977（参照によって本明細書に組み込まれる）］。代表的には、本発明の化合物についてのトランス活性化値は、約５nM〜約１，０００nMの範囲にわたる。
【００９８】
光または加齢によって生じた皮膚科疾患の処置、および創傷治癒の促進に本発明の化合物が適していることは、当分野で記載された方法によって決定し得る［Mustoe et al., Science, 237, 1333, 1987；Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987（参照によって本明細書に組み込まれる）］。当分野で記載された方法は、本発明の化合物が座瘡または乾癬のような皮膚科疾患を処置するのに役立つことを決定するために用い得る［Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989、およびその中の参考文献；Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990（参照によって本明細書に組み込まれる）］。最後に、本発明の化合物が癌を処置できることも、当分野で記載された方法によって決定し得る［Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332；Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630（参照によって本明細書に組み込まれる）］。
【００９９】
肺気腫もしくは関連する疾病、癌または皮膚科疾患を治療もしくは予防するのに用いたとき、本発明の化合物は、単独でか、または他の薬剤と併用して投与もしくは適用してよい。本発明の化合物は、単独でか、または本発明の他の化合物を包含する、他の薬学的活性薬剤と併用して投与もしくは適用してもよい。本発明の化合物は、それ自体でか、または医薬組成物として投与することができる。具体的な医薬製剤は、望みの投与方式に依存し、当業者には明白であると思われる。レチノイド作用薬の局所または全身投与向けの多数の組成物が、当分野で公知である。これらの組成物のいずれも、本発明の化合物とともに製剤化してよい。
【０１００】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の方法によって製造してよい。医薬組成物は、慣用の方式で、薬学的に用いることができる製剤へと本発明の化合物を加工するのを促進する、生理学的に許容され得る１種類またはそれ以上の担体、希釈剤、賦形剤もしくは左剤を用いてよい。適正な製剤は、選ばれる投与経路に依存する。
【０１０１】
局所投与向けには、本発明の化合物を、当分野で周知であるとおりの溶液、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、懸濁液等として製剤化してよい。
【０１０２】
全身用製剤は、注射、たとえば皮下、静脈内、筋内、髄腔内または腹腔内注射による投与向けに設計されたものおよび経皮、経粘膜、経口または肺内投与向けに設計されたものも包含する。全身用製剤は、気道粘液の粘液繊毛性清掃率を向上させるか、または粘液粘度を低下させる、その他の活性薬剤と併用して調製してよい。これらの活性薬剤は、ナトリウムチャンネル遮断剤、抗生物質、Ｎ−アセチルシステイン、ホモシステインおよびリン脂質を包含するが、これらに限定されない。
【０１０３】
注射用には、本発明の化合物を、水溶液、好ましくはハンク液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合する緩衝液中に製剤化してよい。該溶液は、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化用薬剤を含有してよい。
【０１０４】
これに代えて、本発明の化合物は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば発熱物質を含まない滅菌水で構成してから用いるための、散剤形態にしてもよい。
【０１０５】
経粘膜投与向けには、浸透させようとする障壁に適した浸透剤を製剤に用いる。そのような浸透剤は、当分野で広く公知である。
【０１０６】
経口投与向けには、本発明の化合物を、当分野で周知の薬学的に許容され得る担体との併用によって容易に製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を、処置しようとする患者が経口摂取するように、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などとして製剤化するのを可能にする。たとえば、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤用に、適切な賦形剤は、糖類、たとえば乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールのような充填剤；トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、バレイショ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース製剤、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース調製物；造粒剤、ならびに結合剤を包含する。望みであれば、崩壊剤、たとえば架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩を加えてもよい。望みであれば、固形剤型を、標準的手法を用いて糖衣錠化または腸溶錠化してもよい。レチノイド作用薬を経口投与用に製剤化する方法は、当分野で記載されている［たとえば、Accutane（登録商標）の製剤、Physician's Desk Reference第５４版2,610ページ、2000年を参照されたい］。
【０１０７】
たとえば懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤用には、適切な担体、賦形剤または希釈剤は、水、食塩水、アルキレングリコール（たとえばプロピレングリコール）、ポリアルキレングリコール（たとえばポリエチレングリコール）、油、アルコール、pH４〜６のやや酸性の緩衝液（たとえば約５．０mM〜約５０．０mMの酢酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩）等を包含する。加えて、香味剤、保存剤、着色剤、胆汁酸塩、アシルカルニチンなどを加えてもよい。
【０１０８】
口腔投与用には、この組成物は、慣用の方式で製剤化された錠剤、トローチ剤等の形態をとってよい。
【０１０９】
本発明の化合物は、癌、肺気腫または皮膚科疾患の処置のために、吸入によって肺に直接投与してもよい［たとえば、Tongら、ＰＣＴ出願WO 97/39745；Clarkら、ＰＣＴ出願WO 97/47196（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい］。吸入による投与用には、本発明の化合物を、好都合には、多数の様々な装置によって肺に送達させてよい。たとえば、適切な低沸点噴射剤、たとえば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の適切な気体を含む缶（キャニスター）を利用する定量噴霧分吸入器（「ＭＤＩ」）を、本発明の化合物を肺に直接送達するのに用いてよい。ＭＤＩ装置は、3M Corporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、Schering PloughおよびVecturaのような、多数の供給者から入手可能である。
【０１１０】
これに代えて、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）という装置を用いて、本発明の化合物を肺に投与してもよい［たとえば、Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい］。ＤＰＩ装置は、代表的には、容器内に乾燥粉末の雲（cloud）を生成させ、次いで患者が吸入し得るための、気体の破裂のような機構を用いる。ＤＰＩ装置も、当分野で周知であり、たとえば、Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale Therapeutic Systems、ML Laboratories、QdoseおよびVecturaを包含する、多数の販売者から購入し得る。好評な変形は、多用量ＤＰＩ（「ＭＤＤＰＩ」）システムであって、一治療用量を超える送達を許す。ＭＤＤＰＩ装置は、AstraZeneca、Glaxo-Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharmaおよびVecturaのような企業から入手可能である。たとえば、吸入器または通気器に用いるためのゼラチンのカプセルまたはカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物と、これらのシステム向けの乳糖または澱粉のような、適切な散剤基剤とを含有するよう製剤化してよい。
【０１１１】
本発明の化合物を肺に送達させるために用い得る、別の形式の装置は、たとえばAradigm Corporationが供給する液体噴霧装置である。液体噴霧システムは、極めて小さいノズル孔を用いて、液体薬物製剤をエアゾル化し、そうして肺に直接吸入させてよい。
【０１１２】
一つの好適な実施態様では、ネブライザー装置を用いて、本発明の化合物を肺に送達させる。ネブライザーは、たとえば超音波エネルギーを用いて、容易に吸入され得る微粒子を形成することによって、液体薬物製剤からエアゾルを生成する［たとえば、Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい］。ネブライザーの例は、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.［Armerら、米国特許第5,954,047号明細書；van der Lindenら、米国特許第5,950,619号明細書；van der Lindenら、米国特許第5,970,974号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい］、Aventis and Batelle Pulmonary Therapeuticsが供給する装置を包含する。
【０１１３】
もう一つの好適な実施態様では、電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エアゾル装置を用いて、本発明の化合物を肺に送達させる。ＥＨＤエアゾル装置は、電気エネルギーを用いて、液体の薬物製剤または懸濁液をエアゾル化する［たとえば、Noakesら、米国特許第4,765,539号明細書；Coffee、米国特許第4,962,885号明細書；Coffee、ＰＣＴ出願のWO 94/12285；Coffee、ＰＣＴ出願のWO 94/14543；Coffee、ＰＣＴ出願のWO 95/26234；Coffee、ＰＣＴ出願のWO 95/26235；Coffee、ＰＣＴ出願のWO 95/32807（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい］。本発明の化合物の製剤の電気化学的特性は、この化合物をＥＨＤエアゾル装置で肺に送達させるときに最適化するための、重要なパラメーターになる可能性があり、そのような最適化は、当業者によってルーチンに実施される。ＥＨＤエアゾル装置は、既存の肺送達技術より効率的に薬物を肺に送達し得る。本発明の化合物の肺内送達のその他の方法は、当業者には公知であり、本発明の範囲内にあると思われる。
【０１１４】
ネブライザーおよび液体噴霧装置ならびにＥＨＤエアゾル装置による使用に適する液体薬物製剤は、代表的には、薬学的に許容され得る担体とともに本発明の化合物を包含することになる。好ましくは、薬学的に許容され得る担体は、アルコール、水、ポリエチレングリコールまたはペルフルオロカーボンのような液体である。場合により、別の材料を加えて、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアゾル特性を変えてもよい。好ましくは、この材料は、アルコール、グリコール、ポリグリコールまたは脂肪酸のような液体である。エアゾル装置に用いるのに適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化するその他の方法は、当業者に公知である［たとえば、Biesalski、米国特許第5,112,598号明細書；Biesalski、米国特許第5,556,611号明細書（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照されたい］。
【０１１５】
本発明の化合物は、たとえば、カカオバターその他のグリセリドのような慣用の座薬基剤を含有する、座薬または保留浣腸剤のような経直腸もしくは経膣組成物に製剤化してもよい。
【０１１６】
前記の製剤に加えて、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化してもよい。そのような長期作用性製剤は、移植（たとえば皮下または筋内に）、または筋内注射によって投与してよい。したがって、たとえば、本発明の化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性材料（たとえば、許容され得る油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいはやや溶けにくい誘導体、たとえばやや溶けにくい塩として製剤化してよい。
【０１１７】
これに代えて、その他の医薬送達系を用いてもよい。リポソームおよびエマルションは、本発明の化合物を送達するのに用いてよい、送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシドのような一定の有機溶媒も、通常はより強い毒性と引き換えにではあるが、用い得る。本発明の化合物は、放出制御系として送達させてもよい。一つの実施態様では、ポンプを用いてもよい［Sefton, CRC Crit. Rev. Biomed. Eng., 1987, 14, 201；Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507；Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574］。別の実施態様では、ポリマー材料を用いることができる［Medical Applications of Controlled Release, Langer & Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)；Ranger & Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61を参照されたい；Levy et al., Science 1985, 228, 190；During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351；Howard et al., 1989, J. Neurosurg., 71, 105も参照されたい］。さらに別の実施態様では、放出制御系は、本発明の化合物の標的、たとえば肺の近傍に定置することができるため、全身用用量の一少量のみを必要とするにすぎない［たとえば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release、前掲、vol. 2, pp. 115 (1984)を参照されたい］。他の放出制御系を用いてもよい［たとえば、Langer, Science, 1990, 249, 1527を参照されたい］。
【０１１８】
本発明の化合物が酸性であるときは、上記の製剤のいずれにも遊離酸、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物として含ませてよい。薬学的に許容され得る塩は、実質的に、遊離酸の活性を保持し、塩基との反応によって製造し得る。薬学的に許容され得る塩は、哺乳動物に投与するための、当分野で公知のレチノイン酸の公知のいかなる適切な塩も包含する。薬学的な塩は、水性その他のプロトン性溶媒に、対応する遊離酸の形態より可溶性である傾向がある。同様に、本発明の化合物は、上記の製剤のいずれにも、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして含ませ得る。好適なプロドラッグは、芳香族エステル、ベンジルエステル、およびエチル、シクロペンチル等のような低級アルキルエステルのような、加水分解できるエステル誘導体を包含する。その他のプロドラッグは、医薬業界の当業者には公知である。
【０１１９】
本発明の化合物またはその組成物は、一般的には、意図される目的を達成するのに有効な量で用いられることになる。当然、用いられる量は、投与の方法に依存することになることを理解しなければならない。
【０１２０】
肺気腫、癌または皮膚科疾患を治療または予防するのに用いるには、本発明の化合物またはその組成物を、治療有効量で投与または適用する。本発明の化合物の全身投与向けの治療有効量は、本明細書に与えられた詳細な開示中に見出され得る。
【０１２１】
本発明の化合物の薬物速度論的プロファイルは、予測可能であり、線形薬物速度論の理論を用いることによって記載することができる。重要なことに、本発明の化合物のヒトにおける薬物速度論は、当業者が容易に決定し得る。当業者は、当分野で記載された手順を用いた本発明の化合物の単回経口投与後に、ある範囲の標準的薬物速度論的パラメーターを決定し得る［たとえば、Khoo et al., J. Clin. Pharm., 1982, 22, 395；Colburn et al., J. Clin. Pharm., 1983, 23, 534；Colburn et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 23, 689を参照されたい］。当業者は、本発明の化合物の誘導または蓄積がこれらの状況下で生じるか否かを決定するために、当分野で記載された手順に従って、複数回投与後にこれらの薬物速度論的パラメーターの値を測定してもよい［Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm, 1983, 24, 695；Luck et al., Clin. Pharmacokinetics, 1985, 10, 38］。当業者は、哺乳動物（好ましくはヒト）における肺気腫、癌または皮膚科疾患を処置するのに必要な、本発明の化合物の適切な全身投与分レベルを、上記の手順によって、動物モデルの投薬データと結び付けて決定された薬物速度論的パラメーターを用いて、推計してよい。
【０１２２】
投薬の量および間隔は、本発明の化合物の、治療効果を維持するのに充分である血漿レベルを与えるよう、個別に調整してよい。注射による投与向けの通常の患者への投薬は、０．１μg〜約１０．０mg、好ましくは約１．０μg〜約１．０mg、より好ましくは約１０．０〜約３００．０μg、最も好ましくは約５０．０〜２００．０μgにわたる。治療有効血清レベルは、単回日次用量または複数回用量を毎日投与することによって達成し得る。
【０１２３】
投与される本発明の化合物の量は、当然、その他の因子のうちでも、処置しようとする対象者、対象者の体重、苦痛の重症度、投与の様式、および処方医の判定に依存することになる。たとえば、投薬は、医薬組成物として、単回投与、複数回適用または放出制御によって送達し得る。投与は、間欠的に反復してよく、単独でか、または他の薬物と併用して与えてよく、肺気腫の有効な処置に要する限り長期に継続することになる。
【０１２４】
好ましくは、本明細書に記載された本発明の化合物の治療有効用量は、実質的な毒性を伴わずに、治療的利益を与えることになる。本発明の化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定してよく、当業者が容易に確認し得る。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数である。本発明の化合物は、好ましくは、肺気腫、癌または皮膚科疾患を処置するのに、他のレチノイド作用薬と比較したとき、特に高い治療指数を示す。本明細書に記載された本発明の化合物の投薬は、好ましくは、毒性を僅かしか、または全く伴わずに有効用量を包含する、血中濃度の範囲内にあると思われる。この投薬は、用いられた剤型、および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選ぶことができる［たとえば、Fingl et al., 1975, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1を参照されたい］。たとえば、本発明の化合物の治療有効用量は、経口的にまたは直接的に肺内にも投与し得る。
【０１２５】
実施例
本発明の化合物および組成物の製造を詳述する、下記の実施例を参照して、本発明をさらに規定する。当業者には、材料および方法の双方に対する多くの変更が、本発明の対象範囲からの逸脱なしに実施し得ることが明らかであると思われる。
【０１２６】
例１：５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（１）の合成
【０１２７】
【化９】
2005503411.tif 000011
【０１２８】
０℃の無水酢酸８５ml中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２０．０g、１０６．２mmol）の溶液を、酢酸１２．２ml、次いで硝酸（７０％）１１．１mlで処理し、室温まで暖まるに任せた。２４時間後、反応混合物を、氷水３００mlに注ぎ、エーテル１５０ml部分で３回抽出した。併せた有機抽出物を、１５％の水酸化ナトリウム水溶液各１００mlで４回、水各２００mlで２回、飽和塩化ナトリウム水溶液各２００mlで１回洗浄した。有機相を、乾燥、濾過かつ真空下で濃縮して、６−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（３）２３．９３g（９７％）を淡黄色の固体として得た。
【０１２９】
Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．４gを、エタノール１L中の６−ニトロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（３）（２３．９３g、１０６．２mmol）の溶液に加えた。得られた懸濁液を、１気圧下に１５時間保った。混合物を、セライト（２Ｘ）で濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、エーテル２００mlに溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過、および真空下での濃縮によって、明褐色の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜２０％、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（１）１７．６４１g（８５％）を淡黄色の固体として得た。融点：６８〜６９℃。
【０１３０】
例２：４−［３−フェネチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（５）の合成
【０１３１】
【化１０】
2005503411.tif 000012
【０１３２】
ジクロロメタン２０ml中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（１）（０．５g、２．４６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．５当量）０．５１ml、およびフェニルアセチルクロリド（１当量）０．３３mlで逐次処理し、室温で２時間撹拌し、次いで追加のジクロロメタン２０mlで希釈した。有機溶液を、水各５０mlで２回、飽和塩化ナトリウム水溶液各５０mlで１回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、フェニル酢酸（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミド（７）７９０mg（１００％）を淡黄色の泡状物として得た。
【０１３３】
ジエチルエーテル（エーテル）２０ml中のフェニル酢酸（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミド（７）（７９０mg、２．４６mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）４００mgで処理し、還流にて９０分間加熱した。反応フラスコを０℃まで冷却した後、反応混合物を、水０．４ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．４ml、および水１．２mlの逐次添加によって反応を停止した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＭｇＳＯ4を加えた。濾過した後、混合物を真空下で濃縮して、淡黄色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、フェネチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（９）６１９mg（８２％）を淡黄色の油として得た。
【０１３４】
トルエン１０ml中のフェネチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（９）（６１９mg、２．０１mmol）の溶液を、トルエン中２０％のホスゲン溶液１．５mlで処理し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、残渣を、ピリジン１５mlで希釈し、次いでｐ−アミノ安息香酸エチル６６５mg（２当量）で処理した。混合物を４０℃に１５時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、橙色の油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５％酢酸エチル／ヘキサン、乾燥充填）によって精製して、４−［３−フェネチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸エチル（１１）を淡黄色の泡状物として得た。
【０１３５】
エタノール８ml中の４−［３−フェネチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸エチル（１１）（４４１mg、０．８８mmol）の溶液を、水５ml中の水酸化カリウム９９２mgで処理し、ＴＨＦ４mlを加え、反応混合物を４５℃で２時間加熱した。反応混合物を水２０mlで希釈し、濃ＨＣｌでpHを２．０に調整し、次いで酢酸エチル各２５mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色固体を得た。生成物を、ペンタン／エーテル中の摩砕によって、４−［３−フェネチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（５）３７０mg（８９％）を淡黄色固体として得た。融点：２２３．０〜２２４．９℃。
【０１３６】
例３：４−［３−（２−メトキシエチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１３）の合成
例２に記載した手順を追うが、第１工程で、フェニルアセチルクロリドをメトキシアセチルクロリドに置き換えて、４−［３−（２−メトキシエチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１３）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ-−１）；４２３。
【０１３７】
例４：４−［３−（３−メトキシプロピル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１５）の合成
第１工程で、フェニルアセチルクロリドをメトキシプロパノイルクロリドに置き換えて、４−［３−（３−メトキシプロピル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１５）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：（Ｍ+＋１）４３９。
【０１３８】
例５：４−［３−ベンジル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１７）の合成
例２に記載した手順を追うが、第１工程で、フェニルアセチルクロリドを塩化ベンゾイルに置き換えて、４−［３−ベンジル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１７）を得た。Ｍ-−１）４５５。
【０１３９】
例６：４−［３−（４−フルオロベンジル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１９）の合成
例２に記載した手順を追うが、第１工程で、フェニルアセチルクロリドを４−フルオロベンゾイルクロリドに置き換えて、４−［３−（４−フルオロベンジル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（１９）を得た。融点：１４３．１〜１４５．９。
【０１４０】
例７：４−［３−（４−クロロベンジル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（２１）の合成
例２に記載した手順を追うが、第１工程で、フェニルアセチルクロリドを４−クロロベンゾイルに置き換えて、４−［３−（４−クロロベンジル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸を得た。融点：１２６．０〜１３３．１℃。
【０１４１】
例８：４−［３−（４−メトキシベンジル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（２３）の合成
例２に記載した手順を追うが、第１工程で、フェニルアセチルクロリドを４−メトキシベンゾイルクロリドに置き換えて、４−［３−（４−メトキシベンジル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（２３）を得た。融点：１１６．８〜１２０．８℃。
【０１４２】
例９：４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−チオフェン−２−イルメチルウレイド］安息香酸（３１）の合成
例２に記載した手順を追うが、第１工程で、フェニルアセチルクロリドをチオフェン−２−カルボニルクロリドに置き換えて、４−［３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−チオフェン−２−イルメチルウレイド］安息香酸（３１）を得た。融点：１６７．１〜１７０．１℃。
【０１４３】
例１０：４−［３−（２−エトキシエチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（３３）の合成
ジクロロメタン２５ml中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（１）（０．５g、２．４６mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、エトキシ酢酸（０．２６ml、１．１当量）、ジメチルアミノピリジン（３０mg、０．１当量）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（５６０mg、１．１当量）で逐次処理した。反応混合物を、０℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌し、水２５mlで希釈し、酢酸エチル各２５mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。得られた固体／油をエーテル中で摩砕し、固体を除去し、揮発物を真空下で除去して、２−エトキシ−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（３５）６７４mg（９５％）を淡黄色固体として得て、これを精製することなく用いた。
【０１４４】
エーテル２０ml中の２−エトキシ−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（３５）（６７４mg、２．３３mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム４００mgで処理し、３．５時間加熱還流した。反応混合物を、０℃まで冷却し、水０．４ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．４ml、水１．２mlで逐次処理し、室温で、白色沈澱が形成されるまで撹拌した。ＭｇＳＯ4を加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、淡褐色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（２−エトキシエチル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（３７）４８４mg（７５％）を淡黄色の油として得た。
【０１４５】
トルエン５ml中の（２−エトキシエチル）−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（３７）（４８４mg、１．７６mmol）の溶液を、トルエン中２０％のホスゲン溶液０．９６mlで処理し、室温で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ピリジン７．２mlで希釈し、ｐ−アミノ安息香酸メチル５３０mg（２当量）で処理し、４０℃で１５時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、橙色の油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５％酢酸エチル／ヘキサン、乾燥充填）によって精製して、４−［３−（２−エトキシエチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸メチル（３９）５２０mg（４４％）を無色の油として得た。
【０１４６】
水酸化リチウム水和物（０．５g）を、ＴＨＦ２０ml、メタノール５mlおよび５mlに溶解した４−［３−（２−エトキシエチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸メチル（３９）（５２０mg）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水２０mlで希釈し、濃ＨＣｌでpHを２に調整し、酢酸エチル各２５mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−［３−（２−エトキシエチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（３３）を無色の油として得て、ヘキサンを加えて晶出させた。融点：８２〜８５℃。
【０１４７】
例１１：４−［３−（４−ベンジルオキシブチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（４１）の合成
【０１４８】
【化１１】
2005503411.tif 000013
【０１４９】
例１０に記載した手順を追うが、第１工程で、エトキシ酢酸をベンジルオキシ酪酸に置き換えて、４−［３−（４−ベンジルオキシブチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（４１）を得た。融点：１５８〜１６２℃。
【０１５０】
例１２：４−［１ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（４２）の合成
【０１５１】
【化１２】
2005503411.tif 000014
【０１５２】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６ml中のｐ−アミノ安息香酸メチル（０．４５g、３．０mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、２．５Mのｎ−ブチルリチウム溶液（１．３２ml）を滴加して処理した。反応混合物を、１時間にわたって０℃まで暖まるに任せた。ヨードペンタン（０．７８ml）を−４０℃で導入し、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５ml中に注ぎ、エーテル各５０mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−ペンチルアミノ安息香酸メチル（４３）１４０mg（２３％）を淡黄色の油として得た。
【０１５３】
ＴＨＦ５ml中の４−ペンチルアミノ安息香酸メチル（４３）の溶液を、トリホスゲン９５mg（０．３５当量）で処理し、還流にて３時間撹拌し、次いで氷水５０ml上に注ぎ、抽出物を酢酸エチル各５０mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−メトキシカルボニルフェニル−ペンチルカルバモイルクロリド（４５）２５０mgを得て、これを精製せずに用いた。
【０１５４】
ピリジン５ml中の４−メトキシカルボニルフェニル−ペンチルカルバモイルクロリド（４５）（１８０mg、０．６３mmol）の溶液を、５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン１３０mg（１．０５当量）で処理し、４０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、橙色の油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４−［１−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸メチル（４７）１９０mg（６７％）を無色の油として得た。
【０１５５】
ＴＨＦ２０ml、メタノール５ml、水５ml中の４−［１−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸メチル（１９０mg）の溶液を、水酸化リチウム水和物（０．３g）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を水２０mlで希釈し、濃ＨＣｌでpHを２に調整し、酢酸エチル各２５mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、４−［１−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（４２）７５mgを白色固体として得た。融点：２０１〜２０２℃。
【０１５６】
例１３：６−［３−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］ニコチン酸（４９）の合成
【０１５７】
【化１３】
2005503411.tif 000015
【０１５８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１２ml中の５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（１）（１．０g、４．９３mmol）の溶液を、−７８℃まで冷却し、２．５Mのｎ−ブチルリチウム溶液（２．２ml）を滴加して処理し、１時間にわたって−２０℃まで暖まるに任せた。−２０℃でヨードペンタン（１．２８ml）を導入し、混合物を、室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０mlに注ぎ、エーテル各５０mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の油を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（５１）１．１g（８２％）を無色の油として得た。
【０１５９】
トルエン２ml中のペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミン（５１）（２００mg、０．７３mmol）の溶液を、トルエン中２０％のホスゲン溶液０．４mlで処理し、室温で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、ペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイルクロリド（５３）０．２４gを淡黄色固体として得た。
【０１６０】
ピリジン３ml中のペンチル−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバモイルクロリド（５３）（０．２４g、０．７３mmol）の溶液を、６−アミノニコチン酸メチル（Bionet）０．２２gで処理し、４０℃で３日間撹拌した。揮発性材料を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、６−［３−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］ニコチン酸メチル（５５）３７mgを得た。
【０１６１】
ＴＨＦ５ml、メタノール２mlおよび水２ml中の６−［３−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］ニコチン酸メチル（５５）（３７mg）の溶液を、水酸化リチウム水和物（５０mg）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水５mlで希釈し、濃ＨＣｌでpHを２に調整し、酢酸エチル各１０mlで３回抽出した。併せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色固体を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した後、ヘキサン中で摩砕して、６−［３−ペンチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］ニコチン酸（４９）１７mgを白色固体として得た。融点：１７５〜１７９．５℃。
【０１６２】
例１４：４−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（５７）の合成
例１３に記載した手順を追うが、第１工程で、ヨードペンタンを３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾールに置き換え、第３工程で、６−アミノニコチン酸メチルをｐ−アミノ安息香酸メチルに置き換えて、４−［３−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（５７）を得た。融点：１８８．２〜１９３．０℃。
【０１６３】
例１５：４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（７１）の合成
【０１６４】
【化１４】
2005503411.tif 000016
【０１６５】
１０％の木炭担持パラジウム８０mgを含有する、酢酸エチル５０ml中の４−［３−（４−ベンジルオキシブチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（４１）（０．５１g、０．９６mmol）の溶液を、１気圧の水素下に終夜保った。混合物をセライトで濾過し、揮発性材料を真空下で除去した。ヘキサン中の摩砕によって、４−［３−（４−ヒドロキシブチル）−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（７１）３８０mg（９０％）を白色固体として得た。融点：１２４〜１２５℃。
【０１６６】
例１６：４−［１，３−ジエチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸（７３）の合成
【０１６７】
【化１５】
2005503411.tif 000017
【０１６８】
４−［１，３−ジエチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸の合成
工程１
ＴＨＦ８ml中のＮ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（１．５g、６．１mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１M）２．５mlで処理した。反応混合物を還流下で３．５時間加熱した。混合物を、０℃まで冷却し、水０．９５ml、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．９５ml、および水３．０mlで処理した。混合物を、白色沈澱が形成されるまで、室温で撹拌した。ＭｇＳＯ4を加え、混合物を、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン１．２g（８６％）を無色の油として得た。
【０１６９】
工程２
トルエン３８ml中のＮ−エチル−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミン（１．２０g、５．１９mmol）の溶液を、トルエン中２０％のホスゲン溶液２．９１mlで処理した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ピリジン１５mlで希釈し、ｐ−アミノ安息香酸メチル１．３２gで処理した。混合物を４０℃に１５時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、橙色の油を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン、乾燥充填）によって精製して、４−［３−エチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸メチル１．１g（５５％）を淡黄色固体として得て、放置して固化した。
【０１７０】
工程３
ＤＭＦ１５ml中の４−［３−エチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸メチル（０．２５g、０．６mmol）の溶液を、水素化ナトリウム２２mg（０．９２mmol）を滴加して処理した。５分後、ヨウ化エチル（０．０６２ml）を加え、反応混合物を、１５０℃に３日間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル２５ml中に希釈した。有機相を、水各１０mlで２回、および１ＮＨＣｌ１０mlで１回洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、４−［１，３−ジエチル−３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ウレイド］安息香酸９０mgを淡褐色固体として得た。融点：１６９〜１７２℃。
【０１７１】
例１７：本発明の化合物によるラット肺の肺胞修復の測定
本発明の化合物は、エラスターゼで誘導した肺気腫のラットモデルで、肺胞修復に対するその効果について評価し得る［Massaro et al., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675；Massaroら、米国特許第5,998,468号明細書］。好ましくは、動物を、ほぼ８匹の処置群に分割する。肺の炎症、および肺胞の損傷は、体重１gあたり約２単位の膵エラスターゼ（ブタ由来、Calbiochem）の単回点滴注入によって、雄のSprague-Dawley系ラットに誘導し得る。
【０１７２】
動物には、好都合な経口投薬範囲（好ましくは約１０．０〜０．０００１mg/kg）でMiglyol中に調製した本発明の化合物を与えてよく、傷害２１日後に開始して、１日１回経口投与することになる。対照群は、エラスターゼで攻撃し、２１日後にビヒクル（Miglyol溶液）を１４日間与えた。最終投与の２４時間後に、深麻酔下での放血によって、屠殺した。血液は、分析のために、放血の時点で採集した。
【０１７３】
肺は、一定速度（１ml／体重g／分）での気管内点滴注入によって、１０％中性緩衝ホルマリンで膨張させた。肺を切除し、固定液に２４時間浸漬してから処理した。標準的方法を用いて、５μmパラフィン切片を調製した。切片は、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。肺胞測定は、コンピューター化形態測定分析によって、肺／ラットの４領域で実施した。平均値／処置群は、８匹のラットのすべて／処置群についての平均面積／ラットを合計することによって決定してよく、エラスターゼ損傷の修復は、下記の計算から、エラスターゼ＋ビヒクル処置群に対する修復の百分率として表した。
肺胞修復の％：
【０１７４】
【数１】
2005503411.tif 000018
【０１７５】
いくつかの事例で、処置群内のラット間の変動が過大であったため、群平均が統計的に有意であり得なかった。
【０１７６】
ラット血漿に含まれるトリグリセリドの定量は、確立された手順を用いて実施し得る。略述すると、血漿トリグリセリドは、トリグリセリド／ＧＰＯキットの製造者（Boehringer Mannheim、#1488872）が記載した指示に従って、リパーゼおよびグリセロキナーゼによる血漿の逐次処理によってジヒドロキシアセトンおよび過酸化水素へと転換し得る。過酸化水素は、日立９１１化学分析装置内で比色分析によって定量し得る。ラットにおいて、正常なトリグリセリドレベルは、約７５〜約１７５mg/dlである。トリグリセリド値は、毒性の簡便な尺度である。
【０１７７】
例１８：本発明の化合物の経口製剤
表２は、本発明の化合物の錠剤投与分形態向けの成分を示す：
【０１７８】
【表２】
2005503411.tif 000019
【０１７９】
活性成分（すなわち本発明の化合物）を、均一な混合物が形成されるまで、乳糖と混合した。残余の成分は、この乳糖混合物と十分に混合し、次いで単刻線錠剤へと圧縮した。
【０１８０】
５．１９．例１９：本発明の化合物の経口製剤
肺気腫の処置に適する本発明の化合物のカプセル剤は、表３に示した成分を用いて製造し得る。
【０１８１】
【表３】
2005503411.tif 000020
【０１８２】
上記の成分を、十分に混合し、硬殻ゼラチンカプセル中に装荷した。
【０１８３】
例２０：本発明の化合物の懸濁液製剤
【０１８４】
【表４】
2005503411.tif 000021
【０１８５】
表４に列挙した上記の成分を混合して、経口投与向けの懸濁液を形成した。
【０１８６】
例２１：本発明の化合物の注射用製剤
【０１８７】
【表５】
2005503411.tif 000022
【０１８８】
表５に列挙した上記の成分を混合して、注射用製剤を形成した。
【０１８９】
例２２：本発明の化合物の注射用製剤
【０１９０】
【表６】
2005503411.tif 000023
【０１９１】
上記の成分を混合して、注射可能製剤を形成した。
【０１９２】
例２３：本発明の化合物の経鼻製剤
【０１９３】
【表７】
2005503411.tif 000024
【０１９４】
上記の成分を混合物して、経鼻投与向け懸濁液を形成した。
【０１９５】
例２４：１３−cis−レチノイン酸の吸入用製剤
【０１９６】
【表８】
2005503411.tif 000025
【０１９７】
本発明の化合物を、注意深く、いかなる溶媒の蒸発もなしに１，１，２−トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタンに溶解し、得られた溶液を濾過し、密封した容器に貯蔵した。得られた溶液と噴射剤ガスとを、当業者に公知の方法を用いて、表８に示したパーセンテージで分散用のエアゾル缶に導入し得る。１回の噴射あたり１００〜３００μgの放出のために設計された計量弁を用いて、本発明の化合物の正確な投薬分を送達し得る。
【０１９８】
例２５：本発明の化合物の吸入用製剤
【０１９９】
【表９】
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【０２００】
Cremaphor RH40は、BASFという会社から購入し得る。その他の乳化剤または可溶化剤は、当業者に公知であり、Cremaphor RH40に代えて水性溶媒に加えてもよい。本発明の化合物、乳化剤、１，２−プロピレングリコールおよび水を、一緒に混合して、溶液を形成する。上記の液体製剤は、たとえば、適切な担体ガス（たとえば窒素または二酸化炭素）とともに加圧されたガスのエアゾルに用い得る。
【０２０１】
例２６：本発明の化合物のＥＨＤ製剤
【０２０２】
【表１０】
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【０２０３】
本発明の化合物、乳化剤、ポリエチレングリコールおよび水を、一緒に混合して、溶液を形成する。上記の液体製剤は、当分野で公知の代表的なＥＨＤ装置に用い得る。
【０２０４】
例２７：レチノイド受容体との結合親和力およびそのトランス活性化
C. Apfelら、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 89: 7129-7133 (1992)に記載されたリガンド結合アッセイによって、本発明の化合物のＲＡＲ結合親和力を決定した。化合物は、このアッセイで活性を示した。
【０２０５】
当分野［Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1992, 89, 7129；Bernard et al., Biochem. Biophys. Res. Comm, 1992, 186, 977］に記載された方法を用いることによって、試験しようとする個別のレチノイン酸受容体（α、βおよびγ）のそれぞれのトランス活性化を決定した。本発明の化合物は、このアッセイで活性を示した。
【０２０６】
上記の本発明の実施態様は、単に例示的であるにすぎないものとし、当業者は、これ以上の定型的な実験を用いることなしに、本明細書に記載された具体的な手順に対する無数の等価体を認識するか、または確認することができると思われる。そのような等価体は、すべて、本発明の対象範囲内にあると見なされ、付記されたクレームに包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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