(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容される塩ならびに生体内で加水分解可能なエステル：【化１】2005524672.tif 000062（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｐは、記載されているとおりである）が記載されている。また、それらの製造方法ならびに医薬（特にヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発現のための医薬）としてのそれらの使用も記載されている。
2005524672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル：
【化１】
2005524672.tif 000053
［式中：
Ｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは０−２であり；ここで各Ｒ１は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより炭素上に置換されていても良く；そしてここで該へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはシクロプロピルメトキシから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【請求項２】
ｐが０である、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり、ここでＲ２が１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い、請求項１または請求項２のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１−３のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項５】
Ｒ４がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項６】
Ｒ５が置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基が１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エチルスルフィニルまたはエチルスルホニルから選択される、請求項１−５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項７】
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は水素、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは１−メトキシプロプ−２−イルであり；あるいは
Ｒ５はメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロピル、イソプロピル、エチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテニル、１−プロペニル、３，３−ジメチルブチル、フェネチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチルまたはイソプロポキシメチルである；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【請求項８】
４−（１，２−ジエチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１，２−ジエチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１，２−ジエチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（アリル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−シクロプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−メチル−２−プロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−エチル−２−プロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−プロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
４−（１−イソプロピル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；および
４−（１−イソプロピル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；
から選択される、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【化２】
2005524672.tif 000054
（式中、Ｌは脱離可能基である）と式（ＩＩＩ）のアニリン：
【化３】
2005524672.tif 000055
との反応；
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2005524672.tif 000056
と式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2005524672.tif 000057
（式中、ＴはＯまたはＳであり、Ｒｘは同一であっても異なっていても良いＣ１−６アルキルである）との反応；
方法ｃ）式（ＶＩ）のピリミジン：
【化６】
2005524672.tif 000058
（式中、Ｘは脱離可能基である）と式（ＶＩＩ）のアミン：
【化７】
2005524672.tif 000059
との反応；または
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）のピリミジン
【化８】
2005524672.tif 000060
と式（ＩＸ）の化合物：
【化９】
2005524672.tif 000061
（式中、Ｙは脱離可能基である）との反応を含み；
そして、しかる後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）の他の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換；
ｉｉ）いずれかの保護基の除去；
ｉｉｉ）薬学的に許容される塩または生体内で加水分解可能なエステルの生成；
を含む該方法（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｐは、特記しない限り、請求項１に記載のものである）。
【請求項１０】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
人体または動物体の治療法における使用のための、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項１２】
医薬としての使用のための、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発現における使用のための医薬の製造における、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
癌（固形癌および白血病）、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼球疾患の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１５】
癌の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１６】
白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌から癌が選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発現における使用のための、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項１８】
癌（固形癌および白血病）、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼球疾患の治療における使用のための、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項１９】
癌の治療における使用のための、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【請求項２０】
白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌の治療における使用のための、請求項１−８のいずれか１つに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、細胞周期阻害活性を有し、それゆえに抗細胞増殖（例えば、抗癌）活性に有用で、したがって人体または動物体の治療法に有用なピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルに関する。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それを含む医薬組成物およびヒトなどの温血動物における抗細胞増殖効果の発現における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
サイクリンと呼ばれる細胞内蛋白質のファミリーは、細胞周期において中心的役割を果たしている。サイクリンの合成および分解は厳密に制御されており、そのため細胞周期の間その発現レベルは変動する。サイクリンはサイクリン依存性セリン−トレオニンキナーゼ（ＣＤＫ）と結合するが、細胞内でＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６など）活性を発現するためにはこの複合体が必須である。これらの各因子がどのようにして結合してＣＤＫ活性を制御するのか、その詳細には不明なところが多いが、細胞が細胞周期を進行させるか否かは、両者のバランスにより決定される。
【０００３】
最近、癌遺伝子および癌抑制遺伝子の研究が集中してなされ、細胞周期の開始の制御が癌の有糸分裂誘発の重要な制御点であることが明らかとなった。そのうえ、ＣＤＫはいくつもの癌遺伝子シグナル経路の下流に位置すると推定されている。サイクリンのアップレギュレーションによるＣＤＫ活性制御の乱れおよび／または内因性阻害剤の欠失は、癌遺伝子シグナル経路および癌細胞の増殖との間の重要な軸であると思われる。
【０００４】
従って、細胞周期キナーゼ阻害剤、特にＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（それぞれＳ期、Ｇ１−SおよびＧ１−Ｓ期で機能する）阻害剤は、哺乳動物癌細胞増殖などの細胞増殖の選択的阻害剤として価値があると認められている。
【０００５】
本発明は、特定のピリミジン化合物が、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に選択的に作用して細胞周期キナーゼの効果を驚く程に阻害する事により、抗細胞増殖作用を発現するという発見に基ずく。このような特性は、異常な細胞周期および細胞増殖に関連した病状の治療、例えば癌（固形癌および白血病）、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、アテローム性硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼球疾患などの治療に価値があると期待される。
【０００６】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを提供する：
【０００７】
【化１】
2005524672.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは０−２であり；ここで各Ｒ１は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより炭素上に置換されていても良く；そしてここで該へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはシクロプロピルメトキシから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【０００９】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
Ｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは０−２であり；ここで各Ｒ１は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより炭素上に置換されていても良く；そしてここで該へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、または置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基は１以上のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、またはシクロプロピルメトキシから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００１０】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
Ｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；
ｐは０−２であり；ここで各Ｒ１は同一であっても異なっていても良く；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたはシクロプロピルメトキシにより炭素上に置換されていても良く；そしてここで該へテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、該窒素は、１以上のメチル、エチル、アセチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはメトキシエチルにより置換されていても良く；
Ｒ３は水素、ハロまたはシアノであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、またはシクロプロピルメトキシから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００１１】
本明細書において”アルキル”という用語は、直鎖および分枝鎖アルキル基を共に含むが、各アルキル基を”プロピル”などと呼ぶ場合は直鎖アルキル基のみに限定する。例えば、”Ｃ１−６アルキル”、”Ｃ２−６アルキル”、”Ｃ１−４アルキル”および”Ｃ１−３アルキル”は、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかしながら各アルキル基を”プロピル”などと呼ぶ場合は直鎖アルキル基に限定し、各分枝鎖アルキル基を”イソプロピル”などと呼ぶ場合は分枝鎖アルキル基に限定する。同様な慣例を他の基にも適用して、例えば、”Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキル”はシクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチルおよび３−シクロプロピルプロピルを含む。”ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１２】
所望の置換基を”１以上の”基から選ぶというとき、この記述は、２以上の特定基から選択された特定基または置換基のひとつから選択されたすべての置換基を含むと解さねばならない。
【００１３】
”ヘテロシクリル”は、窒素、硫黄または酸素から少なくとも１つの原子が選択される、４−６原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、特記しない限り、この環は炭素または窒素と結合することができ、環硫黄原子は、所望により酸化されてＳ−オキシドを形成することができる。”ヘテロシクリル”という用語の例および適切な例は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびイソオキサゾリルである。適切には、”ヘテロシクリル”はテトラヒドロフリルである。
【００１４】
”Ｃ１−３アルコキシ”の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシを含む。”Ｃ２−６アルケニル”および”Ｃ２−４アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。”Ｃ２−４アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。”Ｃ３−６シクロアルキル”の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。”ヘテロシクリルＣ１−３アルキル”の例は、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピルおよび２−ピリミド−２−イルエチルを含む。”Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル”および”Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル”の例はメトキシメチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシプロピルである。
【００１５】
本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩は、例えば、十分な塩基性を有する本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機酸または有機酸を用いた酸付加塩である。加えて、十分な酸性を有する本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土塁金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００１６】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を有する、式（Ｉ）の化合物の、生体内で加水分解可能なエステルは、例えば、人体または動物体中で加水分解されて元の酸またはアルコールを生成する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシに適切な薬学的に許容されるエステルは、メトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、１−シクロカルボニルオキシエチルなどのＣ３−６シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル；１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含み、本発明の化合物におけるいずれのカルボキシ基においても生成することが可能である。
【００１７】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の、生体内で加水分解可能なエステルは、エステルの生体内での加水分解の結果、元のヒドロキシ基を生成する、リン酸エステルなどの無機酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのために選ばれる、生体内で加水分解可能なエステルを生成する基の例は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイル置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。ベンゾイル上の置換基の例は、ベンゾイル環の３位または４位に、メチレン基を介して環窒素原子から結合しているモルホリノおよびピペラジノを含む。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の一部は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することができ、ＣＤＫ阻害活性を有するこれら全ての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を本発明は含むと解されなければならない。
【００１９】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のありとあらゆる互変異性形に関する。特に、Ｒ４が水素の場合、式（Ｉ）に記載のイミダゾール環が互変異性化することを、当業者は理解するであろう。
【００２０】
特定の式（Ｉ）の化合物が、非溶媒和形ばかりではなく、水和形などの溶媒和形で存在できることもまた理解されなければならない。ＣＤＫ阻害活性を有する、かかる溶媒和形の全てを本発明は含むと解されなければならない。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｐに適した基は、以下のとおりである。かかる基は、適切な場合には、前記の定義、請求項または実施態様のいずれにも使用することができる。
Ｒ１はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。
ｐは０である。
ｐは１である。
ｐは２であり；ここで、各Ｒ１は同一であっても異なっていても良い。
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は、１以上のメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い。
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い。
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い。
Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；ここで、Ｒ２は１以上のメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い。
Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；ここで、Ｒ２は１以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い。
Ｒ２は水素、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；ここでＲ２は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良い。
Ｒ２は２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルである
Ｒ２は水素、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルである。
Ｒ３は水素である。
Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルである。
Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピルまたは１−メトキシプロプ−２−イルである。
Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは１−メトキシプロプ−２−イルである。
Ｒ５は置換メチルまたは置換されていても良いＣ２−６アルキルであり；ここで、該置換基は、１以上のメトキシから選択される。
Ｒ５は置換メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニルまたは置換されていても良いＣ２−６アルキルであり；ここで、該置換基は１以上のメトキシまたはヒドロキシから選択される。
【００２２】
Ｒ５は置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基は、１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エチルスルフィニルまたはエチルスルホニルから選択される。
Ｒ５はメトキシメチル、イソプロピル、エチル、ブチルまたは３，３−ジメチルブチルである。
Ｒ５はメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロピル、イソプロピル、エチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテニル、１−プロペニルまたは３，３−ジメチルブチルである。
Ｒ５はメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロピル、イソプロピル、エチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテニル、１−プロペニル、３，３−ジメチルブチル、フェネチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチルまたはイソプロポキシメチルである。
【００２３】
従って、本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良く；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は置換メチルまたは置換されていても良いＣ２−６アルキルであり；ここで、該置換基は１以上のメトキシから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００２４】
従って、本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここでＲ２は１以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良く；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５は置換メチル、Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていても良いＣ２−６アルケニルまたは置換されていても良いＣ２−６アルキルであり；ここで該置換基は１以上のメトキシまたはヒドロキシから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００２５】
従って、本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはヘテロシクリルＣ１−３アルキルであり；ここで、Ｒ２は１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチルにより炭素上に置換されていても良く；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；あるいは
Ｒ５は置換メチル、置換されていても良いＣ２−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ２−６アルケニルであり；ここで該置換基は、１以上のヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エチルスルフィニルまたはエチルスルホニルから選択される；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００２６】
従って、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチル；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピルまたは１−メトキシプロプ−２−イルであり；
Ｒ５はメトキシメチル、イソプロピル、エチル、ブチルまたは３，３−ジメチルブチルである；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００２７】
従って、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは１−メトキシプロプ−２−イルであり；
Ｒ５はメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロピル、イソプロピル、エチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテニル、１−プロペニルまたは３，３−ジメチルブチルである；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００２８】
従って、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（前記）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される
［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は水素、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−メトキシプロピル、ｔ−ブチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはテトラヒドロフル−２−イルメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは１−メトキシプロプ−２−イルであり；あるいは
Ｒ５はメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、プロピル、イソプロピル、エチル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテニル、１−プロペニル、３，３−ジメチルブチル、フェネチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、イソプロピルチオメチル、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチルまたはイソプロポキシメチルである；
但し、該化合物は、４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−イソプロピル−イミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（テトラヒドロフル−２−イルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチル−イミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）アニリノ］ピリミジン；４−（１−メチル−２−エチルイミダゾール−５−イル）−２−［４−（Ｎ−シクロブチル−スルファモイル）アニリノ］ピリミジン；または４−（１−メチル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジンではない］。
【００２９】
本発明のもう１つの側面において、本発明の特別な化合物は、実施例のいずれか１つ、
またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである。
本発明のもう１つの側面において、特別な本発明の化合物は、実施例４、１２、３０、３１、４４、５１、５４、５８、６０または６１の中の１つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルである。
【００３０】
本発明の特別な側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関するものである。
本発明のもう１つの側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの製造方法であって、
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジン：
【００３１】
【化２】
2005524672.tif 000004
【００３２】
（式中Ｌは脱離可能基である）と式（ＩＩＩ）のアニリン：
【００３３】
【化３】
2005524672.tif 000005
【００３４】
との反応；
方法ｂ）式（ＩＶ）の化合物：
【００３５】
【化４】
2005524672.tif 000006
【００３６】
と式（Ｖ）の化合物：
【００３７】
【化５】
2005524672.tif 000007
【００３８】
（式中、ＴはＯまたはＳであり、Ｒｘは同一であっても異なっていても良いＣ１−６アルキルである）との反応；
方法ｃ）式（ＶＩ）のピリミジン：
【００３９】
【化６】
2005524672.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｘは脱離可能基である）と式（ＶＩＩ）のアミン：
【００４１】
【化７】
2005524672.tif 000009
【００４２】
との反応；または
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）のピリミジン
【００４３】
【化８】
2005524672.tif 000010
【００４４】
と式（ＩＸ）の化合物：
【００４５】
【化９】
2005524672.tif 000011
【００４６】
（式中、Ｙは脱離可能基である）との反応を含み；
そして、しかる後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）の他の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換；
ｉｉ）いずれかの保護基の除去；
ｉｉｉ）薬学的に許容される塩または生体内で加水分解可能なエステルの生成；
を含む該方法（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｐは、特記しない限り、式（Ｉ）に記載のものである）を提供する。
【００４７】
Ｌは脱離可能基であり、Ｌに適した基は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４８】
Ｘは脱離可能基であり、Ｘに適した基は、例えばフルオロまたはクロロ基である。好ましくは、Ｘはフルオロである。
Ｙは脱離可能基であり、Ｙに適した基は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばブロモ、ヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００４９】
前記の反応の具体的な反応条件を以下に示す。
方法ａ）式（ＩＩ）のピリミジンおよび式（ＩＩＩ）のアニリンを、
ｉ）例えばアセトンなどのケトンまたはエタノールもしくはブタノールなどのアルコールまたはトルエンもしくはＮ−メチルピロリジンなどの芳香族炭化水素などの適切な溶媒の存在下、所望により例えば塩酸もしくは硫酸などの無機酸、または酢酸、蟻酸などの有機酸（あるいは適切なルイス酸）などの適切な酸の存在下、そして０℃から還流の範囲の温度で、好ましくは還流温度で；あるいは
ｉｉ）標準的なバックウォルド条件（例えばJ. Am. Chem. Soc., 118, 7215； J. Am. Chem. Soc., 119, 8451； J. Org. Chem., 62, 1568 および6066を参照のこと）で、例えば酢酸パラジウムの存在下、トルエン、ベンゼンまたはキシレンなどの芳香族溶媒などの適切な溶媒中、例えば炭酸セシウムなどの無機塩基またはカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基などの適切な塩基を用い、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適切な配位子の存在下、そして２５−８０℃の範囲の温度で、反応させることができる。
【００５０】
Ｌがクロロである式（ＩＩ）のピリミジンは、スキーム１に従って製造できる：
【００５１】
【化１０】
2005524672.tif 000012
【００５２】
式（ＩＩＩ）のアニリンは市販化合物であるか、あるいは文献公知であるか、あるいは当該技術分野において公知の標準法により製造できるものである。
方法ｂ）Ｎ−メチルピロリジノンまたはブタノールなどの適切な溶媒中、１００−２００℃の範囲の温度で、好ましくは１５０−１７０℃の範囲の温度で、式（ＩＶ）の化合物および式（Ｖ）の化合物を反応させる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で行う。
【００５３】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム２：
【００５４】
【化１１】
2005524672.tif 000013
【００５５】
に従って製造できる。
式（ＩＶ）および（Ｖａ）の化合物は、市販化合物であるか、あるいは文献公知であるか、あるいは当該技術分野に公知な標準的な方法により製造される。
方法ｃ）Ｎ−メチルピロリジノンまたはピリジンなどの不活性溶媒の存在下、例えば炭酸セシウム無機塩基などの塩基の存在下、あるいは過剰な（ＶＩＩ）などの有機塩基の存在下、２５から８０℃の範囲の温度で、式（ＶＩ）の化合物および式（ＶＩＩ）のアミンを反応させることができる。
【００５６】
式（ＶＩ）の化合物（式中Ｘはクロロである）は、スキーム３：
【００５７】
【化１２】
2005524672.tif 000014
【００５８】
に従って製造することができる。
式（ＶＩａ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＩＸ）がＲ２ＮＨＳＯ２−により置換されていないと言う条件下で、方法ａ、方法ｂまたは方法ｄに従って製造できる。
方法ｄ）方法ａに記載されているようにして、標準的なバックウォルド条件下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＩＸ）のアミンを反応させることができる。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成を、スキーム１に示す。
式（ＩＸ）の化合物は、市販化合物であるか、あるいは文献公知であるか、あるいは当該技術分野に公知な標準的な方法により製造される。
式（ＶＩ）のアミンは、市販化合物であるか、あるいは文献公知であるか、あるいは当該技術分野に公知な標準的な方法により製造される。
【００６０】
本発明の化合物における種々の環置換基の一部は、前記のプロセスの前かあるいは直後のいずれかで、標準的な芳香族置換反応により導入するか、あるいは通常の官能基修飾により生成することができ、かかる方法は、本発明の方法の側面に含まれることが理解されるであろう。かかる反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。かかる方法のための試薬および反応条件は、化学業界に公知である。芳香族置換反応の特定例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデルクラフツ反応条件でハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）などを用いるアシル基の導入；フリーデルクラフツ反応条件でハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いるアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入を含む。修飾の特定例は、ニッケル触媒を用いる接触水素化または加熱を伴う塩酸の存在下での鉄を用いる処理などによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００６１】
本明細書に記載の反応の一部において、化合物におけるいずれかの活性基を保護することが必要／所望とされる場合があることもまた認識されるであろう。保護が必要であるかまたは所望のかつ適切な保護法である場合の例は、当業者に公知である。通常の保護基は、標準的技法に基づき使用することができる（例えば、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照のこと）。従って、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を反応剤が含む場合、前記の反応の一部において、該基を保護することが所望される場合がある。
【００６２】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、例えばアシル基であり、アセチルなどのアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、またはベンゾイルなどのアロイル基である。前記の保護基の脱保護条件は、選択した保護基により必然的に異なる。従って例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイルなどのアシル基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを含む水酸化アルカリ金属などの適切な塩基を用いる加水分解により、除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアシル基の場合、例えば、塩酸、硫酸、燐酸またはトリフルオロ酢酸などの適切な酸により除去でき、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基などの場合、パラジウム／カーボンなどの触媒による水素化かあるいはトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素などのルイス酸による処理により除去できる。一級アミノ基に適した代替保護基として、例えば、フタロイル基があり、これはジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンによる処理またはヒドラジンによる処理により除去できる。
【００６３】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えばアシル基であり、例えばアセチルなどのアルカノイル基、ベンゾイルなどのアロイル基またはベンジルなどのアリールメチル基である。前記の保護基の適切な脱保護法は、選択した保護基により必然的に異なる。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを例とする水酸化アルカリ金属などの適切な塩基による加水分解により除去できる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、パラジウム／カーボンなどの触媒による水素化により除去できる。
【００６４】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解により除去できるメチルまたはエチル基などのエステル化基であり、あるいは例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸を用いる処理などにより除去できるｔ−ブチル基であり、あるいは例えば、パラジウム／カーボンなどの触媒による水素化により除去できるベンジル基である。
【００６５】
保護基は、合成におけるいずれの好都合な段階においても、化学業界に公知の慣用法を用いて除去できる。
前記のように、本発明に記載の化合物は、化合物のＣＤＫ阻害活性に由来すると考えられる抗癌活性などの抗細胞増殖活性を有する。これらの特質は、例えば、ＷＯ０２／０４４２９に記載の方法を用いて評価できる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は構造の変化に従って変化するが、一般的に、式（Ｉ）の化合物が有する活性は、ＷＯ０２／０４４２９に記載のインビトロアッセイにおいて、２５０μＭから１ｎＭの範囲のＩＣ５０濃度または用量で明らかにすることができる。
【００６７】
本発明の化合物の典型的なＩＣ５０値は、ＷＯ０２／０４４２９に記載のＳＲＢアッセイで試験した場合、１ｍＭから１ｎＭの範囲である。
本発明のさらなる側面によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、前記の、式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００６８】
該組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤での経口投与、滅菌溶液、サスペンジョンまたはエマルジョンでの非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液）、軟膏剤またはクリームでの局所投与あるいは座剤での直腸投与に適した剤形であることができる。
【００６９】
一般的に、前記組成物は、通常の賦形剤を用いて、通常の方法により製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常、動物の体面積１平方メートルあたり５−５０００ｍｇの範囲、即ち、約０．１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位服用量で温血動物に投与され、通常この単位服用量が治療的有効量を提供する。錠剤またはカプセル剤などの単位服用量剤形は、通常、例えば１−２５０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日量を用いる。しかしながら、１日量は、治療受容者、特定の投与経路、および治療する疾患の重篤度によって必然的に変化する。従って、最適投与量は、各患者を治療している医師が決定することができる。
【００７０】
本発明のさらなる側面によれば、人体または動物体の治療法における使用のための、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００７１】
本発明に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルは、効果的な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖剤）であり、その特質がＣＤＫを阻害する性質に起因すると考えられることを本発明者らは見出した。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素により、単独で、または部分的に介在される疾患または症状の治療に有用であると期待される。即ち、該化合物は、このような治療を必用とする温血動物に、ＣＤＫ阻害作用を引き起こさせることに使用できる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害により特徴づけられる、悪性細胞の増殖の治療法を提供する。即ち、該化合物は、ＣＤＫの阻害により単独であるいは部分的に介在される増殖抑制効果を引き起こすために使用できる。ＣＤＫは、白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌および卵巣癌などの多くの通常のヒト癌に関連しているので、かかる本発明の化合物は、広い範囲の抗癌性を有すると期待される。従って、本発明の化合物は、これらの癌に対して抗癌活性を有すると期待される。さらに、本発明の化合物は、広い範囲の、白血病、リンパ球系悪性腫瘍および肝臓、腎臓、前立腺ならびに膵臓などの組織における癌腫および肉腫などの固形癌に対して有効であると期待される。特に、本発明の化合物は、例えば結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌および皮膚癌などの原発性および再発性の固形癌の増殖を抑制することに役立つことが期待される。さらに具体的には、かかる本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルは、ＣＤＫが関与するこれらの原発性および再発性の固形癌、とりわけ、例えば、結腸、乳、前立腺、肺、外陰および皮膚の一部の癌を含む、その増殖および進展がＣＤＫに顕著に依存する癌の増殖を抑制することが期待される。特に、”癌”は白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌および外陰癌から選択される。
【００７２】
白血病、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼球疾患を含む、広い範囲の他の病状における他の細胞増殖疾患に対して、本発明の化合物が活性を有することがさらに期待される。
【００７３】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬としての使用のための、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル；および、ヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発現における使用のための医薬の製造における、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（特にＣＤＫ２）の阻害による、Ｓ期への移行またはＳ期の通過の阻害により阻害作用は発揮される。
【００７４】
本発明のさらなる特徴によれば、癌（固形癌および白血病）、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼球疾患の治療（特に癌の治療）における使用のための医薬の製造における、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００７５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、前記の、有効量の化合物をヒトなどの温血動物に投与することを含む治療を必要とする該動物に、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を発現するための方法が提供される。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（特にＣＤＫ２）の阻害による、Ｓ期への移行またはＳ期の通過の阻害により阻害作用は発揮される。
【００７６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、前記の、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルをヒトなどの温血動物に投与することを含む治療を必要とする該動物に、細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果を発現するための方法が提供される。特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６（特にＣＤＫ２）の阻害による、Ｓ期への移行またはＳ期の通過の阻害により阻害作用は発揮される。
【００７７】
本発明のその側面のさらなる特徴によれば、前記の、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを、ヒトなどの温血動物に投与することを含む治療を必要とする該動物における、癌（固形癌および白血病）、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、テローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼球疾患の治療法が提供される。
【００７８】
特に、前記の、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルをヒトなどの温血動物に投与することを含む治療を必要とする、該動物における癌の治療法が提供される。
【００７９】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における細胞周期阻害（抗細胞増殖）効果の発現における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００８０】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における、癌（固形癌および白血病）、線維増殖性異常、分化異常、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患および網膜血管増殖を伴う眼球疾患の治療における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００８１】
本発明のさらなる側面において、ヒトなどの温血動物における癌の治療における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
ＣＤＫ２による開始などの、本質的なＳ期開始活性の阻害によるＤＮＡ合成期への細胞の移行の阻害は、細胞周期特異的薬剤の毒性から体の正常細胞を保護することにおいて有用であることもできる。ＣＤＫ２または４の阻害は、正常細胞における細胞周期への進行を予防し、これにより、Ｓ期、Ｇ２または有糸分裂において作用する細胞周期特異的薬剤の毒性を制限することができる。これらの保護は、これらの薬剤に通常伴う脱毛の予防に役立つことができる。
【００８３】
従って、本発明のさらなる側面において、細胞保護剤としての使用のための、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００８４】
従って、本発明のさらなる側面において、薬剤を用いる悪性疾患の治療に由来する脱毛の予防における使用のための、前記の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００８５】
脱毛の原因となることが知られている悪性疾患の治療剤は、イホスファミドおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびシタラビンなどの代謝拮抗剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイドおよび類似体；パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン系薬剤；イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシンＤおよびマイトマイシンなどの細胞障害性抗生物質；およびエトポシドおよびトレチノインなどの他の治療剤を含む。
【００８６】
本発明のもう１つの側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルは、上記の薬剤の１以上と共に投与されることができる。この場合において、式（Ｉ）の化合物は、全身性または非全身性の手段により投与されることができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば局所投与などの非全身性の手段により投与されることができる。
【００８７】
従って、本発明のさらなる特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを、ヒトなどの温血動物に投与することを含む、該動物における、薬剤を用いる１以上の悪性疾患の治療中での脱毛の予防法が提供される。
【００８８】
本発明のさらなる特徴において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルを用いる同時、順次または分離投与で、有効量の該薬剤をヒトなどの温血動物に投与することを含む、該動物における、薬剤を用いる１以上の悪性疾患の治療中での脱毛の予防法が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる側面によれば、薬剤を用いる悪性疾患の治療に由来する脱毛の予防における使用のための、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルおよび該薬剤を含む医薬組成物が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル、および脱毛の原因となることが知られている、悪性疾患の治療剤を含んでなるキットが提供される。
【００９１】
本発明のさらなる側面によれば、以下：
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル；
ｂ）第２の単位剤形における、脱毛の原因となることが知られている悪性疾患の治療剤；および
ｃ）前記の第１および第２の剤形を含む包装容器、
を含んでなるキットが提供される。
【００９２】
本発明のもう１つの特徴によれば、薬剤を用いる悪性疾患の治療中での脱毛の予防のための、医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物への悪性疾患の治療のための、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステルの投与と、有効量の薬剤の、同時、順次または分離投与とを含んでなる、脱毛の予防のための併用療法が提供される。
【００９４】
上記のように、特定の細胞増殖疾患の治療または予防処置に必要な投与量は、治療受容者、投与経路および治療される疾患の重篤度によって必然的に変化する。例えば、１−１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位服用量が想定される。
【００９５】
前記のＣＤＫ阻害活性は、単独療法として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて、１以上の他の物質および／または治療を含むことができる。かかる併用療法は、治療の各化合物の同時、順次または分離投与により達成することができる。医療腫瘍学の領域において、各癌患者を治療するために、異なる治療法の組み合わせを用いるのが通常の慣行である。医療腫瘍学において、前記の細胞周期阻害治療に加える、かかる併用療法の他の構成要素は、外科手術、放射線療法または化学療法であることができる。かかる化学療法は、治療剤の３つの主要なカテゴリーを含むことができる：
（ｉ）前記のものと同じまたは異なるメカニズムにより作用する他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン、（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗プロゲストゲン、抗男性ホルモン（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤）および増殖因子機能阻害剤（かかる増殖因子は、たとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子を含み、かかる阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）などの細胞増殖抑制剤；ならびに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えばメトトレキセートなどの葉酸拮抗剤、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、チオテパ）；細胞分裂抑制剤（例えばビンクリスチンなどのビンカアルカロイドおよびタクソール、タクソテレなどのタクソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）、などの医療腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍剤およびそれらの組み合わせ。本発明のこの側面によれば、前記の式（Ｉ）の化合物、および癌の併用療法のための前記の追加の抗腫瘍物質を含んでなる医薬品が提供される。
【００９６】
治療薬におけるそれらの使用に付け加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、新規治療剤の研究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における、細胞周期活性阻害剤の効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【００９７】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載の、本発明の化合物の代替的かつ好ましい実施態様もまた適用される。
【００９８】
（実施例）
以下の実施例において本発明を説明するが、これに限定するものではない。特記しない限り、
（ｉ）温度は摂氏温度（℃）で示し；操作は室温または周囲温度、即ち１８−２５℃の間の温度で行なった；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し；溶媒の溜去は減圧下（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）、６０℃以下の浴槽温度でロータリーエバポレーターを用いて行なった；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレートを用いて行なった；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行はＴＬＣにより確認したが、反応時間をただ例として示す；
（ｖ）最終生成物は満足な核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率はただ例として示すものであり、必ずしも克明に製造法を改良して得られたものではなく；さらに物質が必要な場合、製造を繰返した；
（ｖｉｉ）記載したＮＭＲデータは、特記しない限り、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として用いて３００ＭＨｚで測定し、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万文率（ｐｐｍ）で示した、主要で特徴的なプロトンのデルタ値であり；そしてピーク多重度は以下に示すとおりである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｔｔ、三重の三重線；ｑ、四重線；ｔｑ、三重の四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広い；
（ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有し、；ＳＩ単位およびＳＩ記号を用いる；
（ｉｘ）溶媒比は、容量／容量（ｖ／ｖ）条件で示す；そして
（ｘ）マススペクトルは、ディレクトイクスポージャープローブを用い、化学イオン化（ＣＩ）モードで、７０エレクトロンボルトの電子エネルギーを用いて測定した；ここで、必要とするイオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー法（ＥＳＰ）を用いて行った；ｍ／ｚ値は、一般的に、親イオンを示すイオンのみを報告し；そして特記しない限り、親イオンを（ＭＨ）＋で示す；
（ｘｉ）特記しない限り、不斉置換炭素原子および／または硫黄原子を有する化合物は、分割しなかった；
（ｘｉｉ）合成法が、前の実施例に記載のものと同様であると記載する時、該使用量は、前の実施例で用いたものに対しミリモル比換算量である。
（ｘｖｉ）以下の略語を用いた：
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
エーテル  ジエチルエーテル；
ＭｅＯＨ  メタノール；そして
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ｘｖｉｉ）ＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ−２カラムと記載する時、これは塩基性化合物の吸着のための”イオン交換”抽出カートリッジ、即ち、ベンゼンスルホン酸をベースにした強陽イオン交換吸着体を含むポリプロピレンチューブを意味し、International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ から入手した、製造業者による使用説明書に従って使用した；
ｘｖｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムと記載する時、これは酸性化合物の吸着のための”イオン交換”抽出カートリッジ、即ち、シリカ粒子に共役結合したアミノシランを含むポリプロピレンチューブを意味し、International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ から入手した、製造業者による使用説明書に従って使用した；そして
ｘｉｘ）Ｃｈｅｍｅｌｕｔカラムと記載する時、これは水除去のための抽出カートリッジ、即ち、珪藻土を含むポリプロピレンチューブを意味し、Varian, Harbor City, California, USA から入手した、製造業者による使用説明書に従って使用した。
【００９９】
実施例１
４−（１−メチル−２−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロブチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
０℃に冷却した２−アニリノ−４−（１−メチル−２−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法７１；１５８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３ｍｌ）溶液に、クロロスルホン酸（１５０μｌ，２．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで９０℃で９０分間加熱した。揮発物を溜去し、残渣を高真空下（＜２ｍｍＨｇ）で１時間乾燥した。得られた固体を窒素雰囲気下におき、シクロブチルアミン（１００μｌ，１．０８ｍｍｏｌ）およびジエチルメチルアミン（１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、揮発物を減圧下で溜去した。水を加えて粉末化し、固体を得、これを水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濾過で回収し、減圧下６０℃で乾燥して表題化合物（１５１ｍｇ，６５％）を固体として得た。NMR： 1.24 (d, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.92 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.90 (brs, 1H)； m/z 427.
【０１００】
実施例２−２３
適切な出発物質を用い、実施例１の方法により以下の化合物を製造した。
【０１０１】
【表１】
2005524672.tif 000015
【０１０２】
【表２】
2005524672.tif 000016
【０１０３】
【表３】
2005524672.tif 000017
【０１０４】
【表４】
2005524672.tif 000018
【０１０５】
【表５】
2005524672.tif 000019
【０１０６】
１  塩酸塩として単離した。
２  フラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）により精製した。
３  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムにより精製した。
４  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムとそれに続くフラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）により精製した。
５  ＷＯ０２／２０５１２の実施例２９。
６  ジエチルメチルアミンの代わりにエチルジメチルアミンを用いた。後処理：ＥｔＯＡｃで抽出し、希ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。
７  ジエチルメチルアミンの代わりにエチルジメチルアミンを用いた。フラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９６：４）により生成物を精製した。
【０１０７】
実施例２４
４−（１−メチル−２−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（シクロプロピル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
０℃に冷却した２−アニリノ−４−（１−メチル−２−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法７１；１５８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３ｍｌ）溶液に、クロロスルホン酸（１５０μｌ，２．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで９０℃で９０分間加熱した。揮発物を溜去し、残渣を高真空下（＜２ｍｍＨｇ）で１時間乾燥した。得られた固体を窒素雰囲気下におき、シクロプロピルアミン（５７０μｌ，８．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を加えた。混合物を３０分間撹拌し、揮発物を減圧下で溜去した。水を用いて粉末化し、固体を得、これを水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濾過で回収し、減圧下６０℃で乾燥して表題化合物（２０５ｍｇ，９２％）を固体として得た。NMR： 0.30 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 2.19 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.90 (brs, 1H)； m/z 413. 
【０１０８】
実施例２５−７１
以下の化合物を、適切な出発物質を使用して実施例２４の方法により製造した。
【０１０９】
【表６】
2005524672.tif 000020
【０１１０】
【表７】
2005524672.tif 000021
【０１１１】
【表８】
2005524672.tif 000022
【０１１２】
【表９】
2005524672.tif 000023
【０１１３】
【表１０】
2005524672.tif 000024
【０１１４】
【表１１】
2005524672.tif 000025
【０１１５】
【表１２】
2005524672.tif 000026
【０１１６】
【表１３】
2005524672.tif 000027
【０１１７】
【表１４】
2005524672.tif 000028
【０１１８】
【表１５】
2005524672.tif 000029
【０１１９】
【表１６】
2005524672.tif 000030
【０１２０】
１  塩酸塩として単離した。
２  フラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）により精製した。
３  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムにより精製した。
４  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムとそれに続くフラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）により精製した。
５  フラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）により精製した。
６  Ｉｓｏｌｕｔｅアミンカラムとそれに続くフラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）により精製し、塩酸塩として単離した。
７  ＷＯ０２／２０５１２の実施例２９。
８  フラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）により精製した。
９  フラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８．５：１．５）により精製した。
１０  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２１】
実施例７２
４−［１−（メトキシプロピル−２−イル）−２−（メトキシメチル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
２−アミノ−４−（１−メトキシイソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法８５；１６３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法１；４００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４７ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらナトリウムｔ−ブトキシド（２５８ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、混合物をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ−２カラムに注ぎ、最初ＭｅＯＨ（１０ｘ３０ｍｌ）で溶出し、ついで生成物を５％メタノール性アンモニア（１０ｘ３０ｍｌ）で溶出した。溶媒を溜去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、フォームを得、これをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し１Ｎ塩酸エーテル（３５０μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）で５分間処理した。溶媒を減圧下で溜去して黄色フォームを得、エーテルを用いてこれを粉末化し、濾過して、黄色固体（６３ｍｇ，２０％）の表題化合物を得た。NMR： 1.02 (t, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.65 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 10.20 (brs, 1H)； m/z 505.
【０１２２】
実施例７３−７４
適切な出発物質を用い、実施例７２の方法によって、以下の化合物を製造した。
【０１２３】
【表１７】
2005524672.tif 000031
【０１２４】
実施例７５
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−［１−メチル−２−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン
ＷＯ０２／２０５１２の実施例３５およびアセトンを出発物質として用い、方法８９の方法によって、表題化合物を製造した。NMR： 1.20 (s, 6H), 2.88-2.83 (m, 4H), 3.18-3.15 (m, 5H), 4.0 (s, 3H), 4.78 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)； m/z 461.
【０１２５】
実施例７６
４−［２−（プロプ−１−エニル）−１−（イソプロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
ヨウ化トリフェニルホスホニウム（４３７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（６５６μｌの１．６Ｎヘキサン溶液，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１０５；３００ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。混合物を放置して暖め周囲温度にし、１８時間撹拌した。揮発物を溜去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を溜去し、黄色フォームとして粗生成物（２５４ｍｇ）を得た。粗生成物を、ＤＣＭの３％ＭｅＯＨ溶液）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ−により精製し、得られた半精製生成物（７０ｍｇ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌した。ＴＦＡを溜去し、得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し溶媒を溜去した。アセトニトリル／Ｈ２Ｏ、０．０１％蟻酸緩衝液で溶離する、分取逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。精製分画を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。得られた白色沈殿物を濾過により回収し、乾燥して表題化合物（Ｅ：Ｚ異性体の１：２．５混合物）を白色固体（５ｍｇ，２％）として得た。NMR： Z 異性体 1.51 (d, 6H), 2.09 (d, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 7.1 (br s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)； E 異性体 1.51 (d, 6H), 1.94 (d, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.33 (t, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.1 (br s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)； m/z： 457.
【０１２６】
実施例７７
４−［２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−エチルイミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−［２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−エチルイミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１１１；７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、およびアニソール（９０mｌ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ水溶液（９０％）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。揮発物を溜去し、残渣を水に溶解した。溶液を中和（ＮａＨＣＯ３）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、溶媒を溜去して表題化合物（３０ｍｇ，４１％）を得た。NMR： 1.19 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 4.65 (q, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.85 (s, 1H)； m/z： 457.
【０１２７】
実施例７８
４−［２−（２−メチルプロプ−１−エニル）−１−メチルイミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝−４−［１−メチル−２−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン（実施例７５）を、方法１１０の方法で処理して、表題化合物（３０ｍｇ，１４％）を得た。NMR： 1.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.87 (q, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)； m/z： 443.
【０１２８】
実施例７９
４−［２−（ブト−３−エン−１−イル）−１−プロピルイミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
フッ化セシウム（１８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および４−（２−（ブト−３−エニル）−１−プロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１００；１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れた混合物を、窒素雰囲気下で２４時間、１４０℃に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を溜去した。ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（８ｍｇ，１０％）を得た。NMR： 0.7 (t, 3H), 1.52 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.98 (d, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.95-5.89 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.70 (s, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.80 (s, 1H)； m/z： 471.
【０１２９】
実施例８０
４−［２−（メチルチオメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−［２−（クロロメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１１６；５２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、撹拌しながらナトリウムチオメトキシド（２１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を溜去し、残渣を水およびＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、揮発物を溜去した。エーテルを用いて残渣を粉末化し、濾過により回収した。この固体をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に縣濁し、１．０Ｍエーテル性塩化水素を加えて透明な溶液を得た。揮発物を溜去し、エーテルを用いて残渣を粉末化し、表題化合物（４２ｍｇ，８０％）を塩酸塩として得た。NMR： 0.72 (t, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.88 (q, 2H), 3.35 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.72 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 10.14 (s, 1H)； m/z 491.
【０１３０】
実施例８１−８２
４−［２−（クロロメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１１６）および、遊離塩基生成物を塩酸塩に変換することのない適切な試薬を用いて実施例８０の方法により以下の化合物を製造した。
【０１３１】
【表１８】
2005524672.tif 000032
【０１３２】
実施例８３
４−［２−（エチルスルフィニルメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−［２−（エチルチオメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（実施例８２；７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍｌ）溶液を加え、溶液を１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを溜去し、水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、揮発物を溜去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５から９０：１０へ極性を増加）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エーテルを用いて精製物を粉末化して、表題化合物（３７ｍｇ，５１％）を得た。NMR： 0.68 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 4.31 (d of d, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)； m/z 521.
【０１３３】
実施例８４
４−［２−（エチルスルホニルメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−［２−（エチルチオメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（実施例８２；７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／アセトン／水（１５：５：３）（２ｍｌ）溶液に、０−４℃で撹拌しながらオキソン（１２３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を放置して暖め周囲温度にし、２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して揮発物を溜去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、精製物をエーテルで粉末化して表題化合物（４４ｍｇ，５９％）を得た。NMR： 0.65 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.85 (q, 2H), 3.30 (m, 6H), 4.64 (t, 2H), 4 81 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)；m/z 537.
【０１３４】
実施例８５
４−［２−（イソプロポキシメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−［２−（クロロメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１１６；１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）縣濁液に、撹拌しながらナトリウムイソプロポキシド（８７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で４８時間撹拌し、ついで水（８０ｍｌ）に注ぎＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して揮発物を溜去した。アンモニア水／水／アセトニトリル（５：９０：５から（５：０：９５へ極性を減少）を溶離液とする逆相ＨＬＰＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、表題化合物（１８ｍｇ，１７％）を褐色樹脂として得た。M/z 503.
【０１３５】
実施例８６
４−［２−（フェネチル）−１−（メチル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（メチル）イミダゾール−５−イル｝−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１１７；１１５ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μｌ，０．２４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、３０％パラジウム／カーボン触媒（３０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で３日間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液を溜去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ１５ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥して溶媒を溜去し、表題化合物（６７ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。NMR： 2.88 (q, 2H) 3.05 (s, 4H) 3.16 (s, 3H) 3.28 (t, 3H) 3.90 (s, 3H) 7.21 (d, 1H) 7.28 (m, 5H) 7.69 (s, 1H) 7.70 (d, 2H) 8.44 (d, 1H) 9.94 (s, 1H)； m/z 493.
【０１３６】
出発物質の製造方法
前記実施例の出発物質は、市販のものであるかあるいは公知の物質から標準的な方法により容易に製造できるもののいずれかである。例えば、以下の反応は、前記反応に用いられる出発物質の一部の例であるが、制限ではない。
【０１３７】
方法１
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
２−エトキシエチルアミン（２．１４ｇ，２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これに塩化ピプシル（６．０５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を少量づつ加え、反応物を１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で溜去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎクエン酸（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し減圧下で溜去してオイルを得、これを放置して固化し、表題化合物を黄白色固体（６．９７ｇ，９８％）として得た。NMR： 1.01 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 3.30 (m, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.97 (d, 2H)； m/z 354 (M-H)-.
方法２−５
適切な出発物質を用い、方法１の方法で以下の化合物を製造した。
【０１３８】
【表１９】
2005524672.tif 000033
【０１３９】
方法６−７
以下の化合物を、JOC 1987, 2714-2716. に記載されている方法により、合成した。
【０１４０】
【表２０】
2005524672.tif 000034
【０１４１】
方法８−４９
以下の化合物を、JOC 1987, 2714-2726. に記載のものと同様な方法を用いて製造した。
【０１４２】
【表２１】
2005524672.tif 000035
【０１４３】
【表２２】
2005524672.tif 000036
【０１４４】
【表２３】
2005524672.tif 000037
【０１４５】
【表２４】
2005524672.tif 000038
【０１４６】
【表２５】
2005524672.tif 000039
０
【０１４７】
方法５０
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール
１−イソプロピル−２−メトキシメチル−５−アセチルイミダゾール（方法１２；３．３４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３４ｍｌ）およびＤＭＦ．ＤＥＡ（１１．５ｍｌ，６８ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、還流下、窒素雰囲気下で１８時間、混合物を加熱した。揮発物を溜去した。エーテルを加えて固体を沈殿させ、濾過により回収し、風乾して表題化合物を褐色固体（２．２５ｇ，５３％）として得た。NMR 1.43 (d, 6H), 2.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 7.55 (m, 2H)； m/z 252.
【０１４８】
方法５１−６８
以下の化合物を方法５０の方法で製造した。
【０１４９】
【表２６】
2005524672.tif 000040
【０１５０】
【表２７】
2005524672.tif 000041
【０１５１】
１  ＤＭＦ：ＤＭＦ．ＤＭＡ（１：１）を溶媒として用いた。ＤＣＭ／２％メタノール性アンモニア（１００：０から９５：５へ極性を増加）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
２  ＤＭＦ．ＤＭＡを溶媒として用いた。
３  出発物質（２−メチル−４−アセチルイミダゾール）を、Tetrahedron letters 1985, 26 (29), 3423-3426. に従って合成した。
【０１５２】
方法６９
２−アニリノ−４−（１−イソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール（方法５０；１．２６ｇ，５ｍｍｏｌ）、炭酸水素フェニルグアニジン（１．０９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（５９４ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１０ｍｌ）に縣濁し、混合物を１１０℃で３時間加熱した。揮発物を減圧下で溜去し、残渣を水（５０ｍｌ）に縣濁した。溶液をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄し、乾燥し、揮発物を溜去した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９７：３へ極性を増加）を溶離液とするフラッシュシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を褐色オイルとして得た。NMR： 1.43 (d, 6H), 3.30 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.54 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)； m/z 324.
【０１５３】
方法７０−８４
以下の化合物を、方法６９の方法で製造した。
【０１５４】
【表２８】
2005524672.tif 000042
【０１５５】
【表２９】
2005524672.tif 000043
【０１５６】
【表３０】
2005524672.tif 000044
【０１５７】
方法８５
２−アミノ−４−（１−メトキシイソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
５−（３−ジメチルアミノプロプ−２−エン−１−オイル）−１−メトキシイソプロピル−２−メトキシメチルイミダゾール（方法５６；３．１３，１１．１ｍｍｏｌ）およびグアニジン・塩酸塩（２．６，２７．８ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（２０ｍｌ）に縣濁した。ナトリウムメトキシド（２．４ｇ，４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、還流下、窒素雰囲気下で１８時間、混合物を加熱した。揮発物を溜去した。水（５０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層をあわせ、ＣｈｅｍｅｌｕｔＣＥ１０１０を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で溜去した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５へ極性を増加）を溶離液とするフラッシュシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物をオレンジ色固体（１．８６ｇ，６０％）として得た。NMR： 1.43 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.50 (q, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H)； m/z 278.
【０１５８】
方法86-88
以下の化合物を、方法85の方法で製造した。
【０１５９】
【表３１】
2005524672.tif 000045
【０１６０】
方法８９
２−アニリノ−４−（１−メチル−２−ｎ−ブチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（１，２−ジメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法７４；２ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を、室温、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。ドライアイス／アセトン浴を用いて撹拌溶液を−７０℃に冷却した。温度を＜−６０℃に保ちながら、暗赤色が消えずに残るまで、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（６．３ｍｌ，１０．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、温度を−６０℃以下に保ちながら、さらにもう１当量のｎ−ブチルリチウムのヘキサン（４．７ｍｌ，７．５５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。この時点で、溶液を−７０℃で１０分間撹拌し、そこでヨウ化プロピル（８０９μｌ，８．２９ｍｍｏｌ）を加え、さらにもう１０分間温度を−７０℃に維持し、ついで放置して室温に上昇させた。反応物を室温で１時間撹拌を続け、そこで水（１００ｍｌ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下で溜去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）により精製し、表題化合物（１．０３ｇ，４５％）を純粋な白色固体として得た。NMR： 0.90 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.95 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (t, 2H, 7.65 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)； m/z 308.
【０１６１】
方法９０−１０２
以下の化合物を、方法８９の方法で製造した。
【０１６２】
【表３２】
2005524672.tif 000046
【０１６３】
【表３３】
2005524672.tif 000047
【０１６４】
【表３４】
2005524672.tif 000048
【０１６５】
１  ２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６６】
方法１０３
２−アニリノ−４−（１−メチル−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）イミダゾール−５イル］ピリミジン（方法９０；９８８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解した。これにトリエチルアミン（１．１８ｍｌ，８．４ｍｍｏｌ）を加え、ついで塩化メタンスルホニル（４５８μｌ，５．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１８時間後、揮発物を減圧下で溜去し、残渣をトルエン（２０ｍｌ）に再縣濁した。この溶液に、撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４ｍｌ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。揮発物を減圧下で溜去し、水を用いて残渣を粉末化した。得られた固体を濾過により回収し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥して、表題化合物（８３０ｍｇ，９０％）を得た。NMR 1.15 (s, 9H), 4.04 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.71 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)； m/z 334.
【０１６７】
方法１０４
２−アニリノ−４−［１−メチル−２−（３，３−ジメチルブチルイミダゾール−５−イル］ピリミジン
２−アニリノ−４−（１−メチル−２−（３，３−ジメチルブト−１−エニルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１０３；２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３日撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させて、触媒を除き、濾液を減圧下で溜去した。エーテルを用いて残渣を粉末化し、表題化合物１０５ｍｇ（５３％）を得た。NMR 0.97 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.98 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)； m/z 336.
【０１６８】
方法１０５
４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（方法１０６；１．２２ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、温度を−６５℃以下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎヘキサン溶液３．４８ｍｌ，５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（３４５μｌ，４．４６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を放置して暖め周囲温度にし、１時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をあわせ、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。揮発物を除き、ＤＣＭの３％ＭｅＯＨ溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３０７ｍｇ，２４％）を黄白色フォームとして得た。NMR： 0.02 (s, 9H), 0.83 (dd, 2H), 1.63 (d, 6H), 3.28 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.71 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.78 (d, 1H), 9.91 (s, 1H)； m/z： 573 [MH]-.
【０１６９】
方法１０６
４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
２−アミノ−４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法８８；２．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法１１２；５．１１ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）、ジパラジウム（０）、（６５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４７０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらナトリウムｔ−ブトキシド（１．４２ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で終夜過熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸（２８２μｌ，４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水（７０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２ｘ４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して溜去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ついで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８．５：１．５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（１．９５ｇ，３６％）を得た。NMR： 0.01 (s, 9H), 085 (dd, 2H), 1.53 (d, 6H), 3.26 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.44 (dd, 2H), 3.52 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.80 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)； m/z： 545 [MH]-.
【０１７０】
方法１０７−１０８
以下の化合物を、方法１０６に類似の方法で製造した。
【０１７１】
【表３５】
2005524672.tif 000049
【０１７２】
方法１０９
４−（１−メチル−２−（２−メチルプロピル）イミダゾール−５−イル）−２−アニリノピリミジン
４−（１−メチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イミダゾール−５−イル）−２−アニリノピリミジン（方法１１０；４００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１５０ｍｇ）を、エタノール（５０ｍｌ）中、４０℃、２０ｂａｒで１８時間、水素化した。触媒を濾過により除き、濾過用詰め物をエタノールで洗浄した。溶媒を溜去し、エーテルを用いて残渣を粉末化し、濾過により回収して表題化合物（２８０ｍｇ，７１％）を得た。 M/z： 308.
【０１７３】
方法１１０
４−（１−メチル−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）イミダゾール−５−イル）−２−アニリノピリミジン
２−アニリノ−４−（１−メチル−２−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）イミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法９７；６００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ），およびトリエチルアミン（７７７μｌ，５．５８ｍｍｏｌ）、のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、周囲温度、窒素雰囲気下で塩化メタンスルホニル（１５１μｌ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、ついでシリカゲルに直接吸着させ、ＥｔＯＡｃを溶離液とするクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２３５ｍｇ，４２％）を得た。NMR： 1.98 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.40 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)； m/z： 306.
【０１７４】
方法１１１
以下の化合物を、方法１１０の方法に類似の方法で製造した。
【０１７５】
【表３６】
2005524672.tif 000050
【０１７６】
方法１１２
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法４；１５．８ｇ，４６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（２．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。塩化２−トリメチルシリルエトキシメチル（１０ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜、周囲温度で撹拌した。揮発物を溜去し、残渣をエーテルに溶解し、水とブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を溜去して表題化合物（２２．６ｇ，７４％）を得た。NMR： 0.2 (s, 9H), 0.89 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.84 (d, 2H).
【０１７７】
方法１１３
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔ−ブチル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ｔ−ブチル−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（方法５；５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（７１ｍｇ，１．７７ｍｇ）を加えた。得られた縣濁液を０℃で３０分間撹拌した。ついで、反応温度を０℃に維持しながら、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１６７μｌ，１．７７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２６５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液（周囲温度で１時間予備撹拌したもの）を滴下し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を放置して暖めて周囲温度にし、ついで６０℃で２０時間加熱した。ついで、この混合物に１−ブロモ−２−メトキシエタン（１６７μｌ，１．７７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２６５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液（周囲温度で１時間予備撹拌したもの）を周囲温度で滴下し、反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を溜去した。残渣をエーテル（２５ｍｌ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。揮発物を溜去し、ＤＣＭを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ−により残渣を精製して、表題化合物を透明オイルとして得、これは放置すると結晶化した（１４７ｍｇ，２５％）。NMR： 1.23 (s, 9H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 7.57 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
【０１７８】
方法１１４
４−［２−（３，３−ジメチルブト−１−エン−１−イル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−アニリノピリミジン
４−［２−（３，３−ジメチル−２−ヒドロキシブト−１−イル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−アニリノピリミジン（方法１０１；４８０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に、周囲温度で撹拌しながらトリエチルアミン（０．７４ｍｌ，５．０５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１０３ｍｌ，１．３３ｍｍｏｌ）を順次加え、混合物を２４時間撹拌した。揮発物を溜去し、残渣にトルエン（１０ｍｌ），および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３８ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流条件下で５時間加熱し、放冷し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、溶媒を溜去して表題化合物（２４０ｍｇ，５３％）を得た。NMR： 0.64 (t, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.53 (q, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.62 (d, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.38 (s, 1H)； m/z 362.
【０１７９】
方法１１５
４−［２−（３，３−ジメチルブチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−アニリノピリミジン
１０％パラジウム／カーボン触媒（１００ｍｇ）、４−［２−（３，３−ジメチルブト−１−エン−１−イル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−アニリノピリミジン（方法１１４；２３０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の混合物を、水素雰囲気下で７２時間撹拌した。珪藻土を通過させる濾過により触媒を除き、温ＭｅＯＨで濾過用詰め物を洗浄した。溶媒を溜去して表題化合物（２００ｍｇ，８６％）を得た。M/z 364.
【０１８０】
方法１１６
４−［２−（クロロメチル）−１−（プロピル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−エトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
２−アニリノ−４−（１−プロピル−２−メトキシメチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法７５；１．２９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０ｍｌ）溶液に、０−４℃で撹拌しながらクロロスルホン酸（２．２９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を放置して暖め周囲温度にし、ついで１８時間加熱還流した。混合物を冷却するとオイルが析出した。過剰の塩化チオニルをこのオイルからデカンテーションし、残渣を塩化チオニル（１０ｍｌ）で洗浄し、揮発物を全て溜去した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、０−４℃に冷却し、２−エトキシエチルアミン（３．５６ｇ，４０ｍｍｏｌ）の冷ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を放置して暖め周囲温度にし、１時間撹拌した。混合物を放置し、０−４℃に冷却した。得られた結晶性生成物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して表題化合物（５８７ｍｇ，３１％）を得た。NMR： 0.70 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 4.60 (t, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 9.90 (s, 1H)； m/z 479.
【０１８１】
方法１１７
４−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（メチル）イミダゾール−５−イル｝−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
方法１１６に記載の条件により、４−｛２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（メチル）イミダゾール−５−イル｝−２−アニリノピリミジン（方法１０２）を２−メトキシエチルアミンで処理した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１６４ｍｇ，４８％）をガラス状固体として得た。NMR： 2.88 (q, 2H), 3.02 (s, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.32 (d, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.92 (s, 1H)； m/z 528.
【０１８２】
方法１１８
２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−アニリノ−４−（１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法８４）を、方法１０５に記載されているようにして処理した。粗生成物をＥＡ／ＩｓｏＨｅｘ）（８０：２０）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．０５１ｇ，４８％）を黄色固体として得た。NMR： 0.63 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
【０１８３】
方法１１９
２−アニリノ−４−（２−ジメチルアミノメチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
２−アニリノ４−（２−ホルミル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１１８；２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（３９１μｌの２Ｍ  ＴＨＦ溶液，０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸（４１ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．７１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。揮発物を溜去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、ついで乾燥し、溶媒を溜去して、表題化合物（２１０ｍｇ，９６％）を黄色フォームとして得た。NMR： 0.62 (t, 6H), 1.50 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 4.56 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.62 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)； m/z 337.
【０１８４】
方法１２０
２−アニリノ４−（２−エチルアミノメチル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
方法１１９の方法で、２−アニリノ４−（２−ホルミル−１−プロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（方法１１８）をエチルアミン（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）で処理して、表題化合物（１８５ｍｇ，９３％）を黄色フォームとして得た。M/z 337.
【０１８５】
実施例８７
ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル（以後化合物Ｘと呼ぶ）を含む、代表的な医薬剤形の例を以下に示す。
【０１８６】
【表３７】
2005524672.tif 000051
【０１８７】
【表３８】
2005524672.tif 000052
【０１８８】
注記
上記製剤は、医薬品業界に公知の慣用法により得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は、慣用法により、例えば酢酸フタル酸セルロースコーティングを施した、腸溶性コーティング剤とすることができる。
【国際調査報告】
2005524672.tif 000063
2005524672.tif 000064
2005524672.tif 000065