(57)【要約】本発明は、可溶化剤を用いて、油および／または脂質にカルベジロールを可溶化したカルベジロールの医薬処方および高血圧、鬱血性心不全および狭心症を治療するためのこれらの処方の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベジロールまたはその医薬上許容される塩を溶解度増強剤と含む医薬処方。
【請求項２】
溶解度増強剤がファーマソルブ（登録商標）である、請求項１記載の処方。
【請求項３】
さらに構造的に類似した医薬賦形剤を含む、請求項２記載の処方。
【請求項４】
構造的に類似した医薬賦形剤が、ポリビニルピロリドンまたはＮ−ビニル−２−ピロリドン／酢酸ビニルである、請求項３記載の処方。
【請求項５】
カルベジロールとファーマソルブ（登録商標）の比が１：２である、請求項２記載の処方。
【請求項６】
０．５％〜１０％（ｗ／ｗ）のカルベジロール、１％〜２０％（ｗ／ｗ）のファーマソルブ（登録商標）および０．２５％〜２０％（ｗ／ｗ）の構造的に類似した医薬賦形剤を含む、医薬処方。
【請求項７】
５％〜１０％（ｗ／ｗ）のカルベジロール、１０％〜２０％（ｗ／ｗ）のファーマソルブ（登録商標）および２．５％〜２０％（ｗ／ｗ）の構造的に類似した医薬賦形剤を含む、請求項６記載の処方。
【請求項８】
構造的に類似した医薬賦形剤が、ポリビニルピロリドンまたはＮ−ビニル−２−ピロリドン／酢酸ビニルである、請求項６または７記載の処方。
【請求項９】
高血圧、鬱血性心不全または狭心症の治療方法であって、該治療を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の処方を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、カルベジロールの新規処方、および治療における処方の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
化合物、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールは、カルベジロールとして知られている。該化合物は下記構造式：
【化１】
2005524701.tif 000002
を有し、１９８５年３月５日に発行された、米国特許第４，５０３，０６７号(ドイツのBoehringer Mannheim, GmbH, Mannheim-Waldhof, Fed. Rep.に譲渡された)に記載されている。
【０００３】
カルベジロールは、現在、市販されている医薬中に配合するための遊離塩基として合成されている。これは、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、非選択的β−アドレナリン受容体遮断活性は、Ｓ（−）エナンチオマーに存在し、α−アドレナリン遮断活性は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの両方に存在する。この独自の特性は、２つの相補的な薬理作用：静脈性および動脈性血管拡張ならびに非心選択的ベータ−アドレナリン作用遮断に寄与する。
【０００４】
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療に用いられる。現在入手できる製品は、米国において１日に２回投与する医薬として処方される慣用的な錠剤である。
【０００５】
カルベジロールは、７．８のｐＫａを有する、α−ヒドロキシ二級アミンを含有する。これは、中性またはアルカリ性培地において予想される溶解性を示し、すなわちｐＨ９．０以上で、溶解度は相対的に低かった（＜１μｇ／ｍＬ）。その溶解度は、ｐＨの減少と共に増加し、ｐＨ５付近で一定になり、すなわち、飽和溶解度は、室温、ｐＨ７で約２３μｇ／ｍＬであり、ｐＨ５で約１００μｇ／ｍＬである。より低いｐＨ値（緩衝液系においてｐＨ１〜４）では、カルベジロールのプロトン化形態または系内で形成されるその塩の溶解度により制限される。酸性培地、例えば疑似胃液の系内で形成される塩酸塩は、プロトン化カルベジロールそれ自体よりも、この培地において溶解度は低い。
【０００６】
胃腸管での吸収を維持することにより、全身系で長期間薬剤レベルを付与するカルベジロール処方が必要とされている。
【０００７】
意外にも、この度、カルベジロールのかかる新規処方を調製することができることが見出された。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、カルベジロールの新規処方を提供する。
また、本発明は、高血圧、鬱血性心不全および狭心症の治療における、これらのカルベジロール処方の使用を提供する。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明により、意外にも、カルベジロールが、吸収性を増加させるための溶解度増強剤と処方することができることが見出された。
【００１０】
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（’０６７特許）で特許請求されている。化合物の調製方法および使用方法を含む、その全ての開示に関しては該特許を参照すべきである。’０６７特許の全開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
【００１１】
本発明は、インビボでの溶解およびインビボでの吸収を増加させるための溶解度増強剤が存在するカルベジロールの新規処方に関する。特に、本発明は、構造的に類似した医薬賦形剤、限定するものではないが、ピロリドン、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）共重合体、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）トリブロック共重合体と併用する、ファーマソルブ（Pharmasolve）（登録商標）の使用に関する。かかる系を用いる医薬の適用は、薬剤層ビーズ、顆粒、溶液、軟膏、クリームおよび懸濁液である。経口、局所、直腸、経膣、経皮、静脈内、ボーラス注射または吸入の経路でのデリバリー形態であってもよい。
【００１２】
ファーマソルブ（登録商標）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、現在、International Specialty Productsにより製造されており、臨床前評価および剤形のための広範囲にわたる薬剤可溶化剤と考えられている。溶解度、可溶化率および水溶液における薬剤安定性を増加させることが示されている。
【００１３】
構造的に類似した医薬賦形剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン／酢酸ビニル（Copolyvidonum  Plasdone（登録商標）Ｓ−６３０）およびポロキサマー（poloxamer）は、溶解性に乏しい医薬上活性な化合物、例えばカルベジロールの溶解度を増加させることが示されている。ファーマソルブ（登録商標）と併用するこれらの成分は、潜在的に溶解度を増加させ、さらに、貯蔵における安定性をも増強する。
【００１４】
処方は、カプセルに充填され、続いてフィルムコートされる、液−固顆粒、または外部賦形剤と一緒にまたは無しで混合し、打錠し、ついで、フィルムコートされる液−固顆粒から構成されていてもよい。これらの処方は、構造的に類似した医薬成分と組み合わせたファーマソルブ（登録商標）を含むだろう。液−固顆粒は、例えば１９８８年１月１２日に公開された米国特許第４，７１９，２２８号および１９８９年８月２２日に公開された米国特許第４，８５９，７０９号に記載のように調製することができる。
【００１５】
また、処方は、続いて液体または固体のいずれかとしてカプセルに充填される、担体中に溶解させたカルベジロールからなる。ファーマソルブ（登録商標）、構造的に類似した医薬成分およびカルベジロールは、他の担体または賦形剤と一緒に、１９９９年６月３日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／２６６２５に記載のように調製することができる。
【００１６】
典型的には、カプセルは、担体中の溶液の、遊離塩基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物としてのカルベジロールを含有するカプセル殻を含む。担体は液体であっても固体であってもよい。
【００１７】
「医薬上許容される塩」なる語は、親化合物および過剰の酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から、適当な溶媒中、標準的な方法で調製される、カルベジロールの酸付加塩を意味する。
【００１８】
液体担体は、流動性の液体として、粘性の液体または半固体として、またはゲルとして、カプセル中に存在する溶媒であってもよい。また、担体は、固体または半固体、例えば、油脂およびワックスとして、またはフィルム形成または熱可塑性ポリマーであってもよい。活性成分の充填量を増加させる可能性があるので、過飽和溶液を形成することができる溶媒が有利である。
【００１９】
担体が固体もしくは半固体またはゲルである場合、カルベジロール含有担体は、カプセル化なしにそれ自体支持することができる。したがって、前もって形成したカプセル殻に充填する以外の方法、例えば、カプセル化物質でコーティングすることにより、自己支持処方をカプセル化した。また、自己支持処方を、カプセル化することなく、剤形として用いることもできる。
【００２０】
他の態様により、本発明は、固体、半固体またはゲル担体に溶解したカルベジロールを含有する経口飲み込み剤形を提供する。
典型的には、固体剤形は、重合体担体中の固溶体としてカルベジロールを与える、錠剤、ペレット、スフェロイド、顆粒、ロゼンジまたはゲルを含む。
【００２１】
活性成分の投与を補助するために、本発明のカプセルおよび固体剤形を、例えば、腸溶コーティング物質を用いてコートして胃でのカルベジロールの放出を防止し、カルベジロールの放出を遅延または制御するようにコーティングし、味マスキング剤のコーティングを施す。別法として、かかる物質を担体中に組み入れて同様の効果を得ることができる。
【００２２】
各々のカプセルに用いられるカルベジロールの量は、好ましくは、単回投与量において、治療的に有効な量のカルベジロールが存在するように調製される。適当には、単回投与量は、３．１２５〜５０ｍｇのカルベジロール、好ましくは、５０ｍｇのカルベジロールを含有し、１日に１または２回、好ましくは１日に１回投与される。
【００２３】
担体の溶液中に存在するカルベジロールの所望の単回用量を得るために、カルベジロールは、選択したカプセル容量に所望の単位用量を含有させることができる有意な濃度を許容する程度の、担体への可溶性が必要とされる。カルベジロールを溶解できることに加えて、溶媒は、カプセル物質と適合し、患者に投与するために医薬上許容されなければならない。
【００２４】
本発明の適当なカプセルは、最大容量０．８６ｍｌを有する。本発明の好ましいカプセルは、約０．４５ｍｌの最大容量を有し、より特別には、０．２〜０．４ｍｌの範囲であるが、０．１４ｍｌほどのカプセルも本発明により提供される。医薬的用途に適した大きさの上限である典型的なカプセル（ソフトゲルの大きさ、長楕円型（Oblong）１４）は、０．８６ｍｌ容量であった。
【００２５】
本発明者らは、カルベジロールを、液体、半固体または固体担体に、特に、油および脂質に溶解させる、特に有効な手段が、可溶化剤、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ファーマソルブ、International Speciality Products, Texas, USA）を共溶媒として用いることであることを見出した。
【００２６】
したがって、本発明の好ましい具体例において、遊離塩基または医薬上許容される塩としてのカルベジロールを可溶化剤に溶解し、ついで、油または脂質と混合して、カプセルに充填する。
【００２７】
また、本発明は、新規処方として、可溶化剤および脂質および／または油のブレンド中の、所望により、その遊離塩基または医薬上許容される塩としての、カルベジロールの溶液を提供する。
【００２８】
カプセル殻は、液体担体および溶質に適したいずれの慣用的な物質、例えばハードおよびソフトゼラチンカプセルおよびスターチカプセルであってもよい。液体担体の溶媒作用に対する耐性に加えて、カプセル内の液体のｐＨに注意を払わなければならない。例えば、ソフトゲルは、２．５〜７．５を限度とするｐＨを有する。
【００２９】
本発明のさらなる態様により、カルベジロールが胃の酸性条件下において放出されないように、カプセルは、腸溶耐性コーティングを有するか、またはカプセル殻に腸溶耐性物質を含有させる。この態様により、溶液からのカルベジロールのいずれの所望しない非制御沈殿を防止し、その吸収特性を、要すれば、それを非水性溶液中の腸粘液に与えることにより修飾することができる。
【００３０】
粘性液体または半固体もしくはゲルとしての、液体担体は、流動性液体としてカプセルに与えることができる。粘度特性は、溶媒の初期選択または共溶媒もしくは増粘剤の適用により変化しうる。
【００３１】
加熱することにより軟化し、流動性になった、溶解したカルベジロールを有する液体担体または固体もしくは半固体担体は、慣用的なカプセル化技法を用いてカプセルに充填することができる。
【００３２】
また、本発明は、重合体担体にカルベジロールを溶解した経口飲み込み用のカルベジロールの固体剤形を提供した。これらの形態は、固溶体中にカルベジロールを含有する、錠剤、ペレット、スフェロイド、顆粒、ロゼンジおよびゲルを含む。
【００３３】
例えば、カルベジロールが重合体担体中に溶解されている融解押し出し錠剤中の所望の投与量を得るために、カルベジロールは、選択された錠剤の大きさおよび容量で、所望の単位投与量を含有できるように、重合体担体に、あるいは、十分な濃度を可能にする重合体担体中に可溶性である溶媒／共溶媒中に可溶性であることを必要とする。カルベジロールを溶解することができることに加えて、溶媒／共溶媒は、重合体担体物質に適合し、患者への投与に関して医薬上許容されなければならない。
【００３４】
固体剤形が顆粒またはペレットである場合、顆粒またはペレットの多数は、アグリゲーションにより回収され、全体として単位容量を構成する。顆粒またはペレットは、カプセルに充填して、または所望により結合剤または賦形剤と一緒に圧縮された錠剤形態として用いられる。
【００３５】
一般的に、半固体／固溶体系を生産するための本発明における重合体の使用は、非常に柔軟性のある使用を提供する。ハード／ソフトゼラチンカプセルに充填することに加え、これらは融解押し出し系、例えば、押し出し鋳型の形状に応じて錠剤、ペレット、スフェロイドおよび他のいずれかの形態を形成するために用いられ、異なる形態に射出成形し、および／または融解造粒してペレットまたは顆粒を生産することができる。別法として、顆粒は製粉して、圧縮鋳型の形状およびデザインに応じて錠剤および他の形状に圧縮することができる。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、固体剤形は、カルベジロールが胃の酸性条件において放出しないように、腸溶耐性コーティングを有していてもよい。この目的は、溶液からのカルベジロールのいずれの望ましくない非制御沈殿を防止して、要すれば、これに水溶液で腸粘膜に与えることにより、吸収特性を修飾することを可能にすることである。
【００３７】
また、半固体またはゲル処方は、所望によりカプセル化することもできる。半固体またはゲルの粘度特性は、溶媒の初期選択および量または共溶媒または増粘剤の適当な使用により変化させることができる。
【００３８】
溶解カルベジロールを有する半固体またはゲル担体は、慣用的なカプセル化技法を用いてカプセルに充填することができる。
カルベジロール溶液の自己支持固体は、Solan E, Gelucire高分子量ＰＥＧをおよび異なる共溶媒構成を有するゼラチン型ゲル用いて、錠剤、ペレット、スフェロイド、顆粒に調製することができる。
【００３９】
本発明のカルベジロール処方の治療的使用は、鬱血性心不全、高血圧および狭心症の治療を含む。
【００４０】
実施例
本発明を以下の実施例により説明する：
処方を、ファーマソルブ（登録商標）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはプラスドン（Plasdone）（登録商標）Ｓ−６３０（International Speciality Products社製）のいずれかを用いて、以下の方法により液−個顆粒として調製した：
１．流動層造粒器または高剪断湿式造粒器のいずれかを用いるための以下の標準的なプロシージャ。液−固造粒は、調製の間にバッチ中に含まれる、全量のファーマソルブ（登録商標）（溶媒和物）を保護するための乾燥を必要としない。
２．スプレー溶液を調製するための所望の成分の適当な量を計測すること。ファーマソルブ（登録商標）および構造的に類似した賦形剤を３０℃〜３５℃に加熱すること。
３．医薬上活性な化合物をファーマソルブ混合物にゆっくりと加え、すべての物質が造粒の前に溶解することを確実にすること。
【００４１】
４．充填賦形剤の個々の量を測定して、バッチを調製し、造粒ボウルに加えること。
５．流動床造粒バッチに関して、ポンプスプレーを調製して、適量の溶液を充填成分に供給すること。造粒および溶液を完全に添加する工程まで、生成物の温度を３５℃またはそれ以下に維持すること。
６．高剪断造粒バッチに関して、充填賦形剤を適当な推進速度で３分間混合すること。バランスの風袋を引き、溶液／懸濁液を、高剪断グラニュレーター中の充填成分上に低速で注ぐ。溶液／懸濁液の添加、チョッパーおよびインペラーのセットポイントおよび物質の特性をモニタリングすることによりプロセスを開始する。
７．造粒の完了に近づくと、液−固顆粒を＃１２−＃１８メッシュスクリーンでふるいにかける。含水量を測定して、所望の量のファーマソルブが顆粒バッチに含まれているかどうかを測定する。
【００４２】
液−固顆粒の例を以下に示す：
【表１】
2005524701.tif 000003
【００４３】
【表２】
2005524701.tif 000004
【００４４】
【表３】
2005524701.tif 000005
【００４５】
【表４】
2005524701.tif 000006
【００４６】
液−固造粒の圧縮特性を、標準的な１０ｍｍの表面が平らなツールを備えた、Ｍａｎｄ圧縮シミュレーターを用いて測定した。造粒に含まれるより高いレベルの構造的に類似した医薬賦形剤は、有意に高い錠剤強度を与え、柔軟性を増加させることが測定された。造粒後の外部充填剤を添加することが、頑丈な固体経口剤の製造のために推奨される。また、より多くの固体系を製造するために、高剪断または流動床造粒後に乾燥することが許容されることが示されている。
【００４７】
可溶化能力
構造的に類似した医薬賦形剤を、ファーマソルブ（登録商標）およびカルベジロールと一緒に含むことの重要性を確かめるために、溶解度に乏しい化合物を中性ｐＨで、パーセントラベルクレイムに関してアッセイし、５００ｍｌの０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）を用い、ドデシル硫酸ナトリウムを用いずに、装置２（５０ＲＰＭのパドル）での溶解としての溶解度試験を行った。市販されているコレッグ（Ｃｏｒｅｇ）圧縮混合物を、特性の比較の対照として用いる。
【００４８】
【表５】
2005524701.tif 000007
【００４９】
溶解：
プロシージャ：約１００ｍｇカルベジロール
ｐＨデータ：培地のｐＨ＝６．８  ４時間後の培地のｐＨ：
バッチ１１１＝６．７８    バッチ１０７＝６．７８
バッチ１１２＝６．７９
バッチ０１０＝６．７５  
【００５０】
【表６】
2005524701.tif 000008
【００５１】
溶解度研究から、溶解性に乏しい化合物、例えばカルベジロールを含有する処方に、ファーマソルブ（登録商標）および構造的に類似した医薬賦形剤を組み入れることより、ｐＨ６．８で、インビボでの溶解度が増加した。
【００５２】
インビボでの動物試験
３匹の絶食したビーグル犬に、１０ｍｇの投与量のカルベジロールを、インテリサイト（InteliSite）（登録商標）により投与した。伴カプセルを、インジウム−１１１で放射性標識化した。カプセルを水約２０ｍＬと一緒に投与した。放射性標識化を、胃腸管におけるカプセルの進路位置に施し、その数を確認した。カプセルの開放は、十二指腸ループを通過した後に起こり、血液試料の「０」時とした。
【００５３】
ファーマソルブ（登録商標）造粒を、所望の量のカルベジロールおよびプラスドンＳ−６３０をファーマソルブ（登録商標）（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）溶媒に溶解することにより調製した。充填成分を、小規模グラニュレーターで３分間混合した。ついで、３分間チョッパーおよびインペラー速度を測定しながら、カルベジロール、プラスドンＳ−６３０およびファーマソルブ（登録商標）の混合物を充填成分に加えた。混合物の添加が完了した後、成分をさらに数分混合した。完成した顆粒は、最終的に液：固生成物に形成するために乾燥せず、乾燥による損失を測定した結果、１９．０９％の含水量が損なわれた（すなわち、主に、試験の間の溶媒の損失が原因である）。インテリサイト（登録商標）伴カプセルに１０ｍｇの投与量を収容するために、１０４．２ｍｇの顆粒をカプセルあたりに必要とした。処方の組成を表２に示す。
【００５４】
【表７】
2005524701.tif 000009
【００５５】
市販のコレッグ圧縮混合物を、ＧＩ管の下部で放出させる場合、ｐＨ６．８で溶解度の増加を示す処方は暴露が増加するという仮説を試験するための対照として用いた。
処方の溶解を、１００ｍｇのカルベジロールと等しくするために十分な処方を用いて行った。物質を、装置２（５０ＲＰＭのパドル）中の５００ｍｌの０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に分散させた。溶解度を、表３および図２に示すように種々の時点で測定した。
【００５６】
【表８】
2005524701.tif 000010
【００５７】
一連の薬物動態学的データを得て、表４および図３に示した。
【表９】
2005524701.tif 000011
【００５８】
意外にも、ファーマソルブ（登録商標）、構造的に同様の医薬賦形剤およびカルベジロールを含有する処方は、ＧＩ管の下部における吸収を増加させるだけでなく、動物間での変動を減少させることが示された。ファーマソルブ（登録商標）処方に関するインビボＰＫデータのインビボ溶解度データに対する比較は、意外にも、カルベジロールのｐＨ６．８での溶解度の増加は、ＧＩ管の下部で放出される場合カルベジロール暴露を増加させるという仮説が支持された。本発明は、経口での適用に限定するものではないが、経口投与されることが好ましい。
【００５９】
本発明は、上記に説明される具体例に限定されるものではなく、特許請求の範囲内にあるすべての修飾する権利も保存されていると理解すべきである。本明細書に引用される種々の刊行物、特許および他の出版物は現状を構成し、仮に十分に開示されているとしても、出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
（原文に記載なし）
【図１】
2005524701.tif 000012
【図２】
2005524701.tif 000013
【図３】
2005524701.tif 000014
【国際調査報告】
2005524701.tif 000015