(57)【要約】アスパラギン酸またはその前駆体分子に基づくコポリマーおよびそれらの作製方法が開示される。このコポリマーは、幅広い範囲の組成および分子量にわたって水溶性である。これらの調製は、ポリスクシンイミドの、規定された組成のコポリマー（アスパルテートおよびスクシイミド残基および／またはアスパラギンの残基を含む）への変換を含む。特に、このコポリマーは、アスパルテート、アスパラギン、およびスクシイミドの水溶性ターポリマーを含む。
2005524746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスパルテートコポリマーであって、以下（ａ）側鎖カルボキシルで置換され得るアスパルテート残基、ならびに少なくとも１つの型の残基であって、（ｂ）側鎖窒素で置換され得るアスパラギン残基および（ｃ）スクシンイミド残基から選択される少なくとも１つの型の残基を含み、そして
（ｉ）５０００ダルトンより大きい分子量、または
（ｉｉ）実質的に線形の形態および６００ダルトンより大きな分子量、または
（ｉｉｉ）水溶性および２０００ダルトンより大きな分子量、
またはこれらの任意の組み合わせ、
によって、特徴付けられる、アスパルテートコポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載のコポリマーであって、以下：
（ｉ）約５０００〜約１００，０００ダルトンの分子量、または
（ｉｉ）実質的に線形の形態および約６００〜約１００，０００ダルトンの分子量、または
（ｉｉｉ）水溶性および約２０００〜約１００，０００ダルトンの分子量、
またはこれらの任意の組み合わせ、
によって、特徴付けられる、コポリマー。
【請求項３】
請求項１に記載のコポリマーであって、水溶性および約５０００〜約１００，０００ダルトンの分子量によって、特徴付けられる、コポリマー。
【請求項４】
請求項３に記載のコポリマーであって、実質的に線形の形態を有する、コポリマー。
【請求項５】
請求項１に記載のコポリマーであって、前記アスパラギン残基が非置換である、コポリマー。
【請求項６】
請求項１に記載のコポリマーであって、前記アスパルテート残基が非置換である、コポリマー。
【請求項７】
請求項６に記載のコポリマーであって、前記アスパルテート残基が金属対イオンを有する、コポリマー。
【請求項８】
請求項１に記載のコポリマーであって、線形形態および約５０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、コポリマー。
【請求項９】
請求項８に記載のコポリマーであって、線形形態および約３０，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、コポリマー。
【請求項１０】
請求項１に記載のコポリマーであって、分枝形態および約５０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、コポリマー。
【請求項１１】
請求項１０に記載のコポリマーであって、分枝形態および約３０，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する、コポリマー。
【請求項１２】
アスパルテートコポリマーを合成する方法であって、該方法が、以下：
（ａ）ポリスクシンイミドの水性スラリーに、約８〜１２のｐＨで、アスパルテート残基およびアスパラギン残基を含む生成物コポリマーを生成するのに有用な、（ｉ）水酸化アンモニウムおよび（ｉｉ）水酸化アンモニウムおよび金属水酸化物の混合物から選択される試薬を添加する工程；および
（ｂ）該コポリマーを非加水分解条件下で乾燥する工程、
を包含する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記生成物コポリマーが、アンモニウムアスパルテート残基を含み、そして前記乾燥工程は、該アンモニウムアスパルテート残基の少なくとも一部をアスパラギン酸残基に変換するのに有効である、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、さらに、以下の工程：
（ｃ）前記アスパラギン酸残基の少なくとも一部をスクシンイミド残基に変換するのに有効に、前記コポリマーを加熱する工程、
を包含する、方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法であって、前記金属水酸化物が、水酸化ナトリウムである、方法。
【請求項１６】
請求項１２に記載の方法であって、前記非加水分解条件が、約９０℃未満の温度を含む、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法であって、前記加熱が、約１８０〜３５０℃においてである、方法。
【請求項１８】
請求項１２に記載の方法であって、前記試薬が、（ｉ）水酸化アンモニウムである、方法。
【請求項１９】
請求項１２に記載の方法であって、前記乾燥工程（ｂ）の前に、前記コポリマーの溶液のｐＨを約２〜６に調整する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記調整に続いて、前記ポリスクシンイミド中のスクシンイミド残基のモル量未満のモル量で、アルカリ金属塩を前記溶液に添加する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記塩が、ナトリウム塩であり、そして該モル量の塩が、前記ポリスクシンイミド中のスクシンイミド残基のモル量の約２５〜５０％である、方法。
【請求項２２】
請求項１４に記載の方法であって、スクシンイミドカルボニル基、アスパラギンアミド側鎖基、アスパルテートカルボキシル側鎖基、またはこれらの組み合わせにおける、１つ以上の誘導体化試薬の反応によって、前記コポリマーを誘導体化する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記誘導体化工程が、水性環境で実施される、方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法であって、前記誘導体化工程が、前記コポリマーをポリマー性ヒドロキシル含有化合物と反応させる工程を包含する、方法。
【請求項２５】
アスパルテートコポリマーとポリマー性ヒドロキシ含有化合物との結合体であって、ここで、前記アスパルテートコポリマーが、（ａ）アスパルテート残基、ならびに（ｂ）アスパラギン残基および（ｃ）スクシンイミド残基から選択される少なくとも１つの型の残基を含み、そして、以下：
（ｉ）５０００ダルトンより大きい分子量、または
（ｉｉ）実質的に線形の形態および６００ダルトンより大きな分子量、または
（ｉｉｉ）水溶性および２０００ダルトンより大きな分子量、
またはこれらの任意の組み合わせ、
によって、特徴付けられる、結合体。
【請求項２６】
請求項２５に記載の結合体であって、少なくとも１種の前記ポリマー性ヒドロキシ含有化合物が、側鎖エステル連結を介して、前記アスパルテートコポリマーの骨格に結合される、結合体。
【請求項２７】
請求項２５に記載の結合体であって、凝集剤としての活性によってさらに特徴付けられる、結合体。
【請求項２８】
アスパラギン酸およびスクシンイミド残基を有するコポリマーを調製する方法であって、以下：
透析またはイオン交換によって、カチオン性非水素対イオンを有するポリアスパルテートポリマーの溶液を処理して、該対イオンを水素で置換する工程、および
該得られた溶液を凍結乾燥する工程、
を包含する、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記ポリアスパルテートポリマーが、ナトリウムポリアスパルテートである、方法。
【請求項３０】
凝集剤、土壌保持剤、生分解性パッケージング、酵素安定剤、粉末コーティングのための架橋剤、除去可能コーティングにおける使用のための添加剤、および有機結合剤と鉱物または繊維の複合剤にける使用のための添加剤から選択される製品の製造における、請求項１に記載のアスパルテートコポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、規定された組成のアスパルテートコポリマー、およびポリスクシンイミドからのその製造方法に関する。より具体的には、本発明は、水溶性のアスパルテート／スクシンイミドコポリマーおよびアスパルテート／アスパラギンコポリマー、ならびに水溶性の、アスパルテートと、アスパラギンと、スクシンイミドとのターポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
（参考文献）
【０００３】
【数１】
2005524746.tif 000003
【０００４】
【数２】
2005524746.tif 000004
【０００５】
【数３】
2005524746.tif 000005
【０００６】
【数４】
2005524746.tif 000006
【０００７】
【数５】
2005524746.tif 000007
【０００８】
【数６】
2005524746.tif 000008
【０００９】
（発明の背景）
アスパラギン酸およびアスパラギン酸前駆体（例えば、マレイン酸およびアンモニア）を重合して、まずポリスクシンイミドを生成し、次いでイミド環の穏やかなアルカリ加水分解によって、ポリアスパルテートを生成することは、２０年より長くにわたって、商業的研究開発の主題であった。この努力の多くは、Ｓｉｋｅｓおよび共同研究者に対する米国特許第５，９８１，６９１号および６，４９５，６５８号（１９９９，２００２）に要約されている。
【００１０】
これらのポリアニオンポリマーは、すでに生分解性であること、および良好な生体適合性という利点を有する。ポリスクシンイミドおよびポリアスパルテートの大規模な研究開発は、この期間にわたって多数の会社においてなされたにもかかわらず、これらの分子の首尾よい商業化は、数種の技術的困難によって、制限されてきた。
【００１１】
Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙは、マレイン酸プラスアンモニアの経路を使用して、低分子量（約２０００〜３０００Ｄａ）の分子を生成した。さらに、これらの分子は、形態が直鎖ではなく分枝しており、これは、環境分解性を妨げる傾向がある。これらの分子は、多数の製品（界面活性剤が挙げられる）に導入されており、ここで、ポリアスパルテートは、分散性、および無機沈着物の再沈着に対する保護を提供する。
【００１２】
しかし、マレイン酸プラスアンモニアの経路は、低分子量の範囲を超えて拡張可能ではない。この問題、およびポリマー製品の分枝した形態は、多くの市場における、これらの分子の有用性および性能を制限する傾向がある。
【００１３】
他の会社（例えば、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ、Ｓｏｌｕｔｉａ、およびＤｏｎｌａｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、アスパラギン酸自体の重合に焦点を当てた。アスパラギン酸の乾式熱重合は、まず、ポリスクシンイミドを生じ、次いで、穏やかなアルカリ処理を解する開環に続いて、ポリアスパルテートを生じ、これは、上記のものよりいくらか大きさが大きく（分子量約３，０００〜５，０００）、そしてまた、分枝が少ない。Ｄｏｎｌａｒは、この型のポリアスパルテートを、いくつかの界面活性剤市場、およびまた、石油を使用する適用に導入し、そしてポリアスパラギン酸を、土壌添加物および成長促進剤として、農業市場に導入する努力をしてきた。
【００１４】
Ｍｕｋｏｕｙａｍａは、米国特許第６，３８０，３５０号（２００２）において、水中で、オートクレーブ内での熱および圧力によるアスパラギン酸の重合を教示する。この生成物は、ポリアスパラギン酸であり、中間体であるポリスクシンイミドの生成なしで、直接得られる。低Ｍｗ（２〜６．５ｋＤａ）のポリアスパラギン酸の合理的に高い収率が報告された。
【００１５】
ほとんどではなければ多くの市場が、しばしば、より高い分子量を必要とし、多くの場合に、よりずっと大きい分子量（１０，０００〜１００，０００の範囲、またはそれより大きい分子量）を必要とする。この問題に対する主要なアプローチは、迅速な重合を促進する薬剤としての、酸触媒（代表的に、リン酸またはポリリン酸）の、アスパラギン酸モノマーの３０重量％まで、またはそれより多くの使用であった。このアプローチにおいて、ポリマーは、鎖伸張が終結する前に、より大きいサイズを獲得する。このような終結は、一般に、アミノ末端の熱分解に起因し、これは、鎖伸張の完了の際に熱的に生成するポリアスパラギン酸において、まったく存在しない。
【００１６】
３０，０００Ｄａおよびいくらか高い範囲の分子は、酸触媒作用を介して達成される。このアプローチのさらなる利点は、色の形成がこれらの条件下で抑制され、好ましい淡褐色またはオフホワイトの色のポリマーを生じることである。しかし、酸触媒の使用および引き続く除去は、費用をかなり増加させる。
【００１７】
アスパルテートとスクシンイミドとのコポリマーを、ポリスクシンイミドのイミド残基の不足当量でのマイルドなアルカリ開環によって生成する試みは、失敗した（Ｗｏｌｋら、１９９４）。例えば、ポリスクシンイミド粒子残留物の水性スラリーの、ＮａＯＨでの処理は、完全に開環したポリアスパルテートを含有する可溶性相、およびスクシンイミドポリマーの不溶性相を生じた。アルカリ攻撃は、表面のポリスクシンイミド分子を溶液にするようであり、この溶液において、これらの分子は、迅速に、完全に開環され、不溶性ポリスクシンイミドの残留粒子を残す。このアプローチを介して生成されるコポリマーの存在は、本質的に存在しない。
【００１８】
ポリスクシンイミドの開環のための水酸化アンモニウムの使用が、ＫｏｓｋａｎおよびＭｅａｈによって、米国特許第５，２１９，９５２号において報告された；しかし、ポリアスパルテートのみが、生成物として記載された。加圧下で大過剰の液体アンモニアが、ポリスクシンイミドの開環のために使用された場合、アスパラギンのホモポリマーが生成した（Ｍａ，２００２；米国特許第６，３６５，７０６号）。
【００１９】
規定されないレベルのアスパラギン残基を含む、アスパラギン酸とスクシンイミドとのコポリマーは、大過剰のアンモニアの使用から生じる低Ｍｗの分枝ポリスクシンイミドへの、マレイン酸プラスアンモニアのルートの反応生成物として記載された。さらに、重合温度が低すぎるか、または反応条件がスクシンイミド残基の閉環を完全に行うためには他に不十分である場合（例えば、加熱時間が短すぎる）、アスパラギン酸残基が、生成物コポリマー中に存在することが報告された（例えば、Ｇｒｏｔｈら、米国特許第５，４０３，００４号、同第５，５９４，０７７号、同第５，７１４，５５８号、および同第６，０５４，５５３号；Ｋｒｏｎｅｒら、米国特許第５，５４８，０３６号、および同第５，６３９，８３２号を参照のこと）。これらの報告は、本明細書中に開示される、規定されたアスパルテート−アスパラギン−スクシンイミドコポリマーではなく、生成したコポリマーを、望ましくない規定されない副生成物として報告する。
【００２０】
（誘導体化）
ポリスクシンイミドの別の有用な特徴は、イミド環の、誘導体化のための反応性である。求核試薬（例えば、アミノ化合物）は、イミド窒素へのイミド結合を攻撃することによって、カルボニル炭素におけるアミド結合を介して、ポリマー骨格に容易に共有結合を形成する。しかし、これらの化合物の低い水溶性およびぬれ性に起因して、この経路（すなわち、ポリスクシンイミドの誘導体化、引き続く未反応スクシンイミド残基のアルカリ開環）を介してポリアスパルテートの誘導体を生成するための大部分の努力は、ポリスクシンイミドおよび通常、求核試薬添加剤が両方可溶性である有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタン）中で実施された。このような溶媒の使用は、費用がかかり、そしてまた、多くの市場（例えば、パーソナルケアおよび生物医薬の市場）（ここでは、微量の有機溶媒でさえも許容されない）における製品における使用に不利に作用する。これらの理由、およびホモポリマー自体に関して既に記載された理由により、ポリスクシンイミドおよびポリアスパルテートの誘導体は、現在まで、商業化可能な適用を見出していない。
【００２１】
水中で、ポリスクシンイミドの水性スラリーに対するアミノ化合物の求核付加を介して、ポリスクシンイミドを官能基化するための試みがなされた。ポリイミンに求核剤が付加するにつれて、ポリイミンが次第に可溶化され、次いで、水中で、なおより容易にさらに官能基化され得る。このアプローチに関する問題としては、不均一な分子の生成（ポリスクシンイミド粒子の表面のポリスクシンイミドは、過剰に誘導体化される傾向があり、そして他は、誘導体化が不足する傾向がある）、ならびにこのプロセスの全体的な遅延および非効率性が挙げられる。その結果、これらのアプローチの多くは、継続されていない。
【００２２】
（第一世代のアミノ酸の水溶性コポリイミド）
アスパルテートとスクシンイミドとのコポリマーは、Ｓｉｋｅｓおよび共同研究者によって開示された（１９９９、米国特許第５，９８１，６９１号；米国特許第６，４９５，６５８号；両方が、本明細書中に参考として援用される）。これらのアプローチにおいて、コポリマーは、アスパラギン酸およびアスパラギン酸ナトリウムの熱共重合を介して生成され、イミド含有コポリマーを直接生じ、そしてポリスクシンイミドの中間体生成物を防いだ。このコポリマーは、非常に水溶性であり、従って、水中での求核付加を介して容易に誘導体化され、好ましい環境プロフィールを有する高性能の誘導体の経済的な生成を可能にする。
【００２３】
しかし、いくつかの固有の問題が残った。例えば、この方法によるコポリマーの合成は、非常に分枝した、低分子量の、中程度〜高度に着色した（淡褐色〜深赤色）の生成物を生じる。いくらかより高いＭｗを達成するための唯一開示された方法は、架橋および鎖伸張コモノマー（例えば、リジン）を含めること、および予め形成されたポリアスパルテートを、コモノマーアスパラギン酸とアスパラギン酸ナトリウムとの重合混合物に含めることであった。
【００２４】
さらに、開示された合成プロセスは、熱重縮合の前の反応溶液のｐＨおよびイオン含有量が、狭い制限内に制御されることを必要とする。この制限は、より高分子量形態のポリスクシンイミドおよびポリアスパルテートの生成を促進するための、酸触媒作用のようなストラテジーの利用を妨げる。酸触媒作用はまた、上記のような淡色（淡褐色〜クリーム色）のポリスクシンイミドを生成する利点を提供する。
【００２５】
従って、水溶性アスパルテート−スクシンイミドコポリマーを生成する現在利用可能な方法は、ほんの低いＭｗの、分枝形態のコポリマーの生成を可能にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
１つの局面において、本発明は、以下から選択されるモノマー残基を含む、アスパルテート酸含有コポリマーを提供する：（ａ）側鎖カルボキシルで置換され得る、アスパルテート残基、（ｂ）側鎖窒素で置換され得る、アスパラギン残基、および（ｃ）スクシンイミド残基。このコポリマーは、残基（ａ）、ならびに（ｂ）および（ｃ）から選択される少なくとも１つの型の残基を含み、そして以下によって特徴付けられる：
（ｉ）５０００ダルトンより大きい分子量、または
（ｉｉ）実質的に直鎖の形態および６００ダルトンより大きい分子量、または
（ｉｉｉ）水溶性および２０００ダルトンより大きい分子量、
あるいはこれらの組み合わせ。
【００２７】
１つの実施形態において、このコポリマーは、約１００，０００ダルトンまでの分子量を有する。好ましくは、このコポリマーは水溶性であり、そして約５０００〜１００，０００ダルトンの分子量を有する。１つの実施形態において、このようなコポリマーはまた、実質的に直鎖の形態を有する。
【００２８】
他の実施形態において、このコポリマーは、直鎖の形態および約５０００〜約１００，０００ダルトン、または約３０，０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する。なおさらなる実施形態において、このコポリマーは、分枝した形態を有し、そして約５０００〜約１００，０００ダルトン、または約３０，００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００２９】
本発明のコポリマーにおいて、上記アスパルテート残基、アスパラギン残基、およびスクシンイミド残基は、例えば、約５〜９５モル％のアスパルテート、０〜約８０モル％のアスパラギン、および０〜約９５モル％、より好ましくは、約５〜９５モル％のスクシンイミドを含み得る（しかし、アスパラギンおよびスクシンイミドのモル百分率は、同時に０ではない）。さらなる実施形態において、このコポリマーは、約３０〜５０モル％のアスパルテート、０〜約５モル％のアスパラギン、および約４５〜６５モル％のスクシンイミドを含む。さらなる実施形態において、このコポリマーは、約５〜９５モル％のアスパルテート、約５〜約９５モル％のアスパラギン、および０〜約６０モル％のスクシンイミドを含む。
【００３０】
１つの実施形態において、このコポリマーは、アスパラギン残基を含まない（０モル％）。別の実施形態において、このコポリマーは、スクシンイミド残基を含まない（０モル％）。
【００３１】
好ましくは、このコポリマーの少なくとも５０モル％は、上記アスパルテート残基、アスパラギン残基、およびスクシンイミド残基から選択されるモノマー残基からなる。これらの残基はまた、例えば、このコポリマーの６０モル％、７０モル％、８０モル％、９０モル％、または９５モル％より多くを構成し得る。約５０モル％までのレベルでこのコポリマーに含まれ得る他のモノマー残基としては、例えば、他のアミノ酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、アルキルアミン、アルキルジアミン、アルキルポリアミン、アミノ糖、およびアミノサッカリドから誘導される残基が挙げられる。
【００３２】
１つの実施形態において、アスパラギン残基は、非置換である；他の実施形態において、１つ以上のアスパラギン残基は、その側鎖窒素において、例えば、スルホネート、ホスホネート、シロキサン、サッカリド、ポリオキシアルキレン、脂肪アルキル、脂肪アルケニル、および脂肪アシルから独立して選択される基で置換される。
【００３３】
別の実施形態において、アスパルテート残基は、非置換であり、そして中和された（酸）形態であるか、またはこれらは、金属対イオン（好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、バリウム、銅、モリブデン、ニッケル、コバルト、およびマンガンから選択される）を有する。１つの実施形態において、この対イオンは、ナトリウムである。他の実施形態において、１つ以上のアスパルテート残基は、その側鎖カルボキシル基において、例えば、エステルまたはアミンとして置換される。
【００３４】
関連する局面において、本発明は、アスパルテートコポリマーを合成する方法を提供し、この方法は、以下を包含する：
（ａ）ポリスクシンイミドの水性スラリーに、約８〜１２のｐＨで、アスパルテートとアスパラギン残基とを含有する生成物コポリマーを生成するために有効な、（ｉ）水酸化アンモニウム、および（ｉｉ）水酸化アンモニウムと金属水酸化物との混合物、から選択される試薬を添加する工程；ならびに
（ｂ）この生成物コポリマーを、非加水分解条件下で乾燥させる工程。
【００３５】
この生成物コポリマーがアスパラギン酸アンモニウム残基を含有する場合、乾燥工程（ｂ）は、これらのアスパラギン酸アンモニウム残基の少なくとも一部、そしていくつかの場合には全てを、アスパラギン酸残基に転換するために有効である。
【００３６】
スクシンイミド残基を含有するコポリマーを形成するためには、この方法は、（ｃ）（ｂ）からの生成物コポリマーを、アスパラギン酸残基の少なくとも一部、そしていくつかの場合には全てを、スクシンイミド残基に転換するために有効に加熱する工程をさらに包含する。
【００３７】
一般に、約９〜１１のｐＨが、工程（ａ）において使用され、そして金属水酸化物は、存在する場合、代表的に、水酸化ナトリウムである。工程（ｂ）の乾燥の条件は、好ましくは、約９０℃未満の温度を含む。加熱する工程（ｃ）は、一般に、約１６０〜３５０℃、例えば、約１８０〜２２０℃で実施される。
【００３８】
この方法のさらなる実施形態において、穏やかなアルカリ開環（ａ）を介してポリスクシンイミドから形成されるコポリマーの溶液は、酸の添加によって、２〜６．５の範囲のｐＨに調整される。次いで、ｐＨを調整されたコポリマー溶液は、（ｂ）好ましくは非加水分解条件下で乾燥されて、水を除去され、次いで、（ｃ）加熱されて、アスパラギン酸アンモニウム残基およびアスパラギン酸残基の少なくともいくらか、そしていくつかの場合には全てが、スクシンイミド残基に転換される。ｐＨ調整工程を包含するこの手順は、この工程を使用しない手順より、一般に高レベルのスクシンイミドおよび低レベルのアスパルテート残基を有するコポリマーを生成するために効果的である。
【００３９】
本発明はまた、アスパラギン酸とスクシンイミドとのコポリマーを、予め形成されたポリアスパラギン酸またはポリアスパルテートから生成するための方法を提供する。これらのポリマーの溶液は、２〜６．５のｐＨに調整され、好ましくは非加水分解条件下で乾燥され、次いで、加熱されて、アスパラギン酸残基の閉環を行う。不揮発性のカチオン性対イオン（例えば、ナトリウム）を有する、アニオン性のアスパルテート残基は、閉環からブロックされ、従って、アニオン性アスパルテート残基として残る。あるいは、カチオン性の非水素対イオンを有するポリアスパルテートポリマー（例えば、ポリアスパラギン酸ナトリウム）の溶液は、透析またはイオン交換によって処理され、この対イオンを水素と交換し、そして得られた溶液が凍結乾燥される。
【００４０】
本発明はまた、いくつかの実施形態において、加熱工程（ｃ）の後に得られたコポリマーを、１種以上の誘導体化試薬の、スクシンイミドカルボニル基、アスパラギンアミン側鎖、アスパルテートカルボキシル側鎖、またはこれらの組み合わせにおける反応によって、誘導体化する工程を包含する。好ましい実施形態において、この誘導体化は、水性環境で実施され得る。
【００４１】
生成物コポリマーおよびその誘導体は、多くの実用的用途を有し、そして以下にさらに議論されるように、さらに誘導体化され得、そして／または種々の生成物に組み込まれ得る。従って、本発明はまた、上記アスパルテートコポリマー（（ａ）側鎖カルボキシルで置換され得る、アスパルテート残基、（ｂ）側鎖窒素で置換され得る、アスパラギン残基、および（ｃ）スクシンイミド残基；このコポリマーは、残基（ａ）、ならびに（ｂ）および（ｃ）から選択される少なくとも１つの型の残基を含み、そして（ｉ）５０００ダルトンより大きい分子量、または（ｉｉ）実質的に直鎖の形態および６００ダルトンより大きい分子量、または（ｉｉｉ）水溶性および２０００ダルトンより大きい分子量、あるいはこれらの組み合わせによって特徴付けられる）の、このような製品（特に、凝集剤、土壌保持剤、生分解性パッケージ、酵素安定剤、粉末コーティングの架橋剤、除去可能なコーティングにおいて使用するための添加剤、および複合材料（例えば、有機結合剤を含む鉱物／繊維）において使用するための添加剤から選択される製品）の製造における使用を包含する。
【００４２】
例えば、有用な誘導体としては、本発明のイミド含有コポリマーの、ポリマー性ヒドロキシル含有化合物（例えば、デンプン、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、セルロース、ポリグリコール、ポリアルコール、およびゴム多糖類から選択される）との結合体の生成物が挙げられる。これらの生成物は、例えば、水の処理およびスエージ処理における清澄剤として、または農業における土壌保持剤および水保護剤として、使用され得る。
【００４３】
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、以下の発明の詳細な説明が添付の図面と組み合わせて研究される場合に、より十分に明らかになる。
【００４４】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の定義を有する：
ポリマーの「分子量」とは、ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって、好ましくは、市販のポリアスパルテートポリマーを標準として決定された場合の、重量平均分子量をいう。
【００４５】
ポリマー骨格に関して「実質的に直鎖」とは、この骨格が、６個のモノマー残基あたり多くとも１つ、好ましくは、１２個の残基あたり多くとも１つ、そして最も好ましくは、２０個の残基あたり多くとも１つの分枝点を、一般にはランダムな基礎で有することを示す。
【００４６】
「水溶性」とは、コポリマーが、室温で水中に９５％より多く、そして好ましくは、９９％より多く可溶性であることを示す。
【００４７】
「アスパルテート残基」とは、本明細書中で使用される場合、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＲ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（それぞれ、β形態およびα形態）の形態の骨格残基を含み、ここで、Ｒは、水素、カチオン性対イオン、または誘導体化コポリマーにおいては、置換基である。従って、この用語は、アスパラギン酸残基およびアスパラギン酸金属残基またはアスパラギン酸アンモニウム残基を包含する。
【００４８】
「アスパルテート／スクシンイミドコポリマー」は、本明細書中で定義される場合、アスパルテートおよびスクシンイミドの残基を含み、そしてまた、アスパラギンの残基を含み得、そしてさらに、５０モル％、好ましくは、１０モル％までの、他のモノマー残基を含み得る。同様に、「アスパルテート／アスパラギンコポリマー」は、本明細書中で定義される場合、アスパルテートおよびアスパラギンの残基を含み、そしてまた、スクシンイミドの残基を含み得、そしてさらに、５０モル％、好ましくは、１０モル％までの、他のモノマー残基を含み得る。これらの用語の両方が、本明細書中で使用される場合の用語「アスパルテートコポリマー」または「アスパルテート含有コポリマー」に包含される。上記のように、「アスパルテート」は、アスパラギン酸およびその塩を包含し得る。
【００４９】
「ポリスクシンイミド」とは、一般に、スクシンイミドホモポリマーをいう。しかし、この用語はまた、スクシンイミドの、好ましくは、１つ以上のコモノマー（アミノ酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、アルキルアミン、アルキルジアミン、アルキルポリアミン、アミノ糖、およびアミノサッカリドから選択される）とのコポリマーをいい得る。好ましくは、このコモノマーは、アミノ酸であり、そして最も好ましくは、アスパラギン酸またはアスパルテートである。このようなコポリマーは、代表的に、少なくとも５０モル％のスクシンイミド残基を含む。
【００５０】
「他のアミノ酸」としては、例えば、天然に存在するアミノ酸、その立体化学改変体（すなわち、Ｄ異性体またはＤ，Ｌ混合物（ラセミ混合物を含む））、および１炭素ホモログまたは２炭素ホモログが挙げられる。「ジカルボン酸」および「トリカルボン酸」とは、好ましくは、脂肪酸をいい、好ましくは、１２個まで、より好ましくは、６個までの炭素原子を有し、これは、炭素−炭素の二重結合または三重結合を含み得る。アルキルアミン、アルキルジアミン、およびアルキルポリアミンにおけるような「アルキル」とは、好ましくは１２個まで、より好ましくは６個までの炭素原子を有する、分枝鎖または直鎖の炭素鎖をいう。
【００５１】
（ＩＩ．コポリマーの調製：反応順序）
発明の背景において上に記載されたような、アスパルテートおよびスクシンイミドを含むコポリマーの現在の生成における、Ｍｗ、色、ポリマー形態および／または水溶性に関する制限は、本明細書中に開示される組成物および方法によって克服される。生成物のコポリマーは、大いに拡張された範囲のＭｗ、淡色、直鎖の形態、所望であれば高い水溶性、およびアスパラギンの残基の任意の存在という利点において、従来技術のアスパルテート／スクシンイミドコポリマーとは異なる。
【００５２】
一般に、以下にさらに記載されるように、これらのコポリマーの調製は、ポリスクシンイミドの、アスパルテート残基およびスクシンイミド残基を含み、そしてまた、代表的に、アスパラギン残基を含む、水溶性コポリマーへの転換を包含する。あるいは、アスパルテート／アスパラギンコポリマーが調製され得る。モル残基組成は、所望に応じて、または必要に応じて、正確に調節され得る。
【００５３】
本明細書中で開示されるように、アスパルテート（ａｓｐａｒｔａｔｅ）とスクシンイミドおよび／またはアスパラギンとのコポリマーは、温和なアルカリのイミド開環処理を介してこれらの残基の制御されたモル比で生成され得る。図１は、本発明の選択された実施形態を例示する反応スキームである。
【００５４】
そこに示されるように、ポリスクシンイミド（これは、示されるように、アスパラギン酸の重合を含む、任意の公知の方法によって調製され得る）が、水中でスラリーにされ、次いで、このポリスクシンイミドを、アスパラギン：アスパラギン酸アンモニウム／ナトリウムコポリマーの透明溶液に完全に変化させるために十分な、水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウム（または他の金属水酸化物）での処理によって、温和な温度でアルカリ開環に供される（図１、ライン２）（「水酸化アンモニウム」または「アンモニア水溶液」は、遊離アンモニアをいくらか含み得ることにも留意のこと）。
【００５５】
他の金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）は、水酸化ナトリウムに代えて、または水酸化ナトリウムに加えて、アルカリ加水分解において使用され得る。同様に、他のカチオン性対イオン（例えば、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、バリウム、銅、モリブデン、ニッケル、コバルト、またはマンガン）が、使用され得る。
【００５６】
水、および以下に説明されるようにアンモニアの除去は、アスパラギン酸およびアスパラギン酸ナトリウムの両方が豊富な（そして一般的には、いくらか残りのアスパラギン酸アンモニウムを含む）固体コポリマーを生じる（図１、ライン３）。
【００５７】
所望であれば、この材料は、次いで、アスパラギン酸残基を、スクシンイミドの残基へと変換するために十分な加熱処理によって閉環される（図１、ライン４）。この生成物は、容易な誘導体化のためのイミド特性およびアスパルテート残基の形態にあるアニオン特性の両方を有し、広範な組成および分子量にわたる水溶性、ならびにポリアニオン官能性を提供するコポリマーである。この反応の中間体および生成物コポリマーの分子量は、出発ポリスクシンイミドの分子量によって決定される。このスクシンイミドのポリマーは、以下で議論されるように、１００，０００Ｄａ以上の分子量までで利用可能である。
【００５８】
アスパラギン残基は、アルカリ開環の間に形成される。アンモニア水溶液の場合、強力な求核試薬であるＮＨ３自体が、イミド窒素に隣接したカルボニル炭素に付加されて、その残基のペンダントＲ基の分離できないアミン末端を形成する。重要なことには、アスパラギン残基の相対モル割合は、アスパルテートおよび残りのイミド残基のモル割合のように操作されて、アスパルテート、アスパラギン、およびスクシンイミドの規定可能かつ官能性のターポリマー、ならびにアスパルテートおよびスクシンイミドもしくはアスパラギンのコポリマーのクラスを生成し得る。
【００５９】
例えば、その組成は、水酸化アンモニウムまたは水酸化アンモニウム＋水酸化ナトリウムのアルカリ加水分解溶液の相対的求核性がｐＨの関数であるという事実によって制御され得る。このポリマーの残基の比はまた、処理されるイミド残基の数と比較して、使用される水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウムの相対量の関数である。
【００６０】
例示するために、その加水分解がｐＨ９以下で行われる場合、アンモニア水溶液は、主にアンモニウムＮＨ４＋の形態にあり、その解離
【００６１】
【数７】
2005524746.tif 000009
【００６２】
のｐＫは、約９．２５である。アンモニウムイオンは、求核試薬でないので、ポリマーに共有結合的に付加されず、水酸化イオンＯＨ−にほぼ完全に求核攻撃させ、このことにより、イミド窒素に隣接したカルボニル基における攻撃の際に、アスパルテート残基を生成する。これらの条件下で、最終ポリマー中のアスパラギン残基の割合は、最小にされる。
【００６３】
あるいは、その加水分解は、ｐＨ１０〜１１以上で行われ得る。このｐＨにおいて、アンモニア水溶液は、主にＮＨ３として存在し、漸増数のスクシンイミド残基を、アスパルテートではなくアスパラギンに変換させる。しかし、ｐＨが増すにつれて、ＯＨ−イオンの量も増し、このＯＨ−イオンの量は、イミド環の攻撃の部位においてアンモニア分子と首尾よく競合する。結論として、濃アンモニア水溶液の存在下ですら、アスパラギンではなくアスパルテートに変換されるスクシンイミド残基のかなりのモル割合が、常に生じる。
【００６４】
より高いｐＨ条件下（約１１．５まで、これは、代表的には、ＮＨ４ＯＨ水溶液の事実上の上限である）では、アスパラギン酸アンモニウム残基から生じる、最終ポリマー中のスクシンイミド残基の割合は、すぐ下で議論されるように、最小にされる（あるいは、スクシンイミド残基を有さないコポリマーが、閉環反応を単に省略することによって調製され得る）。
【００６５】
水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウムの適切なモル濃度の混合アルカリ溶液の、ポリスクシンイミドの調節されたｐＨレベル（例えば、以下の実施例５〜６で示されるように、約ｐＨ１０）での開環のための使用によって、対イオンとしてのアンモニウムおよびナトリウム両方を有するポルアスパルテートの溶液が生じる。乾燥する際に、アンモニアの大部分は、以下の平衡が強引に左へ進められることに起因して、水溶液から大気（または反応器中の気相）へと失われる：
【００６６】
【数８】
2005524746.tif 000010
【００６７】
従って、アンモニウムカチオンの多くまたは全ては、アスパルテート残基のカルボン酸基に対して対イオンとして作用し、揮発する。アンモニウム塩のこの一般反応は、ときおり、「逃亡アミン効果（ｆｕｇｉｔｉｖｅ  ａｍｉｎｅ  ｅｆｆｅｃｔ）」（例えば、ＧｕｔｈらのＵＳ  ６，１７４，９８８，２００１）といわれる。
【００６８】
そのプロセスにおいて、定義による酸（Ｈ＋）の増加と付随して、塩基（ＯＨ−）が消費される。水素カチオンであるＨ＋は、次いで、溶液が乾燥するにつれて、アスパルテート残基に対する対イオンになり、アスパラギン酸残基に変換するが、ただしＮａＯＨに由来するナトリウムイオンの量は、アスパルテート残基のカルボキシレート基を中和するには不十分である。（従って、ＮａＯＨの絶対量は、全ての残基がアスパラギン酸として残しておくべき場合、アスパルテート残基の数に対して化学量論的未満であるべきである）。
【００６９】
水の除去は、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、およびアスパラギン残基を含む固体コポリマーをもたらす。乾燥が非加水分解条件下で（例えば、対流または約８０℃の強勢空気によって）達成される場合、いくつかのアンモニウム対イオン、ならびに残りの水が、代表的には残る（図１、ライン３）。しかし、これらは、閉環工程の早期段階の間に運び出される。この工程の間、このアスパラギン酸残基は、例えば、２２０℃で、４時間加熱することによって、イミド残基へと熱的に変換される（図１、ライン４）。この最終生成物は、アスパルテート、アスパラギン、およびスクシンイミド残基を含むコポリイミドであり、各々のモル割合は、上記のように、ｐＨの反応条件および開環手順の間に使用されるアンモニウムおよび水酸化ナトリウムの相対量に依存して選択可能である。
【００７０】
（選択されたバリエーション）
上記反応の生成物の組成は、反応条件または試薬組成を変化させることによって、制御された様式でさらに変化され得る。反応のバリエーションにおいて、例えば、開環の際に生成されたコポリマー溶液のｐＨは、乾燥および閉環の前に、約２〜６、代表的には、約３〜５に調節される（実施例７〜１１）。この改変は、色形成を抑制し、後の加熱工程の間に閉環を促進することが見出された。実施例７〜１１に示されるように、溶液のｐＨが低くなるほど、閉環生成物における（アスパルテート残基に対する）スクシンイミド残基の量は多くなる。ＨＣｌおよび一般的な無機酸は、ｐＨ調節に適していることが見出された。
【００７１】
反応の別のバリエーション（実施例１２〜１３）において、ポリスクシンイミドの最初の開環は、金属水酸化物なしで、濃水酸化アンモニウム中で行われる（図２を参照のこと）。アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンのコポリマーの溶液が、生成される（図２、ライン２）。乾燥に際して、溶液は、代表的には、約３：２の残基比の、アスパラギンおよびアスパラギン酸のコポリマーを生じる（図２、ライン２）。以下の実施例１２〜１３に示されるように、アスパラギン富化ターポリマーを、水酸化アンモニウムでポリスクシンイミドを処理し、従って、アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンの中間コポリマーを生成することによって調製した。閉環により、アスパラギン酸アンモニウム、アスパラギン、およびスクシンイミドのターポリマーが生じた（図２、ライン４）。
【００７２】
逆に、生成物中のアスパラギンのモル％は、図１の温和なアルカリ加水分解手順において（または、上記で議論されるように、アンモニアの解離のｐＫ未満のｐＨでこの工程を行うことによって）金属水酸化物に対する水酸化アンモニウムの量を低下させることによって、低下され得る。
【００７３】
実施例１４〜１５は、これらの改変を組み合わせる反応を例示する。ここで開環は、水酸化アンモニウム単独で行われ、この溶液のｐＨは、乾燥および閉環の前に調節される（図２において、任意の工程としても例示される）。閉環によって、アスパラギン酸（および／またはアスパラギン酸アンモニウム）、アスパラギン、およびスクシンイミドのターポリマーが生じる。
【００７４】
アスパラギン酸残基の存在または非存在は、従って、始めの開環反応の間に使用されるＮａＯＨ（または他の金属水酸化物）の存在および量、または乾燥前の得られる溶液のｐＨのような要因によって制御され得る。
【００７５】
あるいは、アスパラギン酸残基（および従って閉環生成物中のスクシンイミド残基）の量は、ナトリウムまたは他のカチオン性対イオンの塩を乾燥前にポリアスパラギン酸アンモニウムの溶液に添加することによって、低下され得る。実施例１６〜１７に示されるこの手順を使用して、アスパルテート残基の数、従って、実施例１４〜１５の手順によって調製される高アスパラギンポリマーの溶解度を増加した。このアプローチを使用するにあたって、その溶液のｐＨは、アスパルテート残基（α形態およびβ形態の両方）の解離可能なカルボン酸基のｐＫの範囲に維持されるべきである。従って、カルボキシル基のいくつかは、会合した形態（ＣＯＯＨ）でなければならない。この状況において、任意の過剰なナトリウムイオンは、固体の非アルカリ塩として沈澱し、乾燥ポリマーのアスパラギン酸残基の閉環を妨害しない。
【００７６】
本発明のプロセスはまた、実施例１８で示されるように、スクシンイミドコポリマー（例えば、スクシンイミドおよびアスパルテートのコポリマー）で行われる。この実施例において、１：１の残基比を有するこのようなコポリマーの水溶液を、濃水酸化アンモニウムで処理し、その生成物を、８０℃で一晩乾燥し、このことにより過剰なアンモニアを除去した。次いで、この生成物を、水中に再溶解し、ｐＨを４．０に合わせ、その溶液を８０℃で再び乾燥した。次いで、この生成物を、閉環のために、減圧下で、１８０℃で加熱した。得られた生成物は、０．５６：０．９４：１のモル比のアスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン、およびスクシンイミドの水溶性ターポリマーであった。１：２の残基比（アスパルテート：スクシンイミド）を有する出発物質の対応する反応により、０．５３：１：０．９７のモル比を有する水溶性ターポリマーが生じた。
【００７７】
上記説明から明らかなように、本発明は、アスパルテート（金属、アンモニウム、またはアスパラギン酸）、アスパラギン、およびスクシンイミドの、これらの残基の種々の比を有するターポリマーを生成する方法を提供する。この方法は、そのプロセスの異なるパラメーター（例えば、金属水酸化物の存在または量、乾燥前のポリマー溶液のｐＨ、塩の存在、閉環の条件など）によって制御され得る。例示するために、以下の表は、実施例７〜１８に記載される例示的反応によって調製されたターポリマー中のアスパルテート（ナトリウムまたはアンモニウム）、アスパラギンおよびスクシンイミドのモル比を示す（モル比の範囲は、例示にすぎず、限定することを意図しない）。
【００７８】
【表１】
2005524746.tif 000011
【００７９】
（イオン交換によるアスパルテートおよびスクシンイミドのコポリマー）
本発明はさらに、アスパルテートおよびスクシンイミドの（すなわち、アスパラギン残基を有さない）コポリマーを生成する方法を提供する。このように調製されたコポリマーは、先行技術の生成物と比較して、非常に広い範囲のＭｗ、直線状形態（所望であれば）、および優れた色（所望であれば）を有する。
【００８０】
例えば、アスパラギン酸ナトリウムおよび他のアスパルテート富化ポリマーのホモポリマーはまた、ポリマーの溶液を、アスパラギン酸のカルボン酸基の解離のｐＨ範囲に調節し、続いて、アスパラギン酸残基の加熱閉環によってイミド含有ポリマーに変換され得る（実施例１９を参照のこと）。従って、いくつかのアスパラギン酸ナトリウムポリマーを、上記のように、そのポリマーの水溶液をｐＨ３〜５に調節し、乾燥し、加熱して閉環をもたらすことによってアスパラギン酸ナトリウムおよびスクシンイミドを含有するポリマーに変換した。
【００８１】
あるいは、上記のようにポリスクシンイミドの開環（例えば、水酸化ナトリウムを用いて、６０℃でｐＨ１０で１〜２時間）によって調製されるポリアスパラギン酸ナトリウムの溶液は、化学量論的量未満の不溶性カチオン交換材料（例えば、商標名Ｄｏｗｅｘ（登録商標）またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）の下で販売されている）を添加することによって、ポリアスパラギン酸残基に部分的に変換され得る。放出されるナトリウムイオン（または他のカチオン性対イオン）は、交換材料に結合され、次いで、スクリーニングまたは濾過によって除去され、ポリ（アスパラギン酸−アスパラギン酸ナトリウム）の溶液を残す。この溶液は、次いで、乾燥されて固体ポリマーを形成する。この乾燥した材料は、例えば、２２０℃で１〜４時間（アスパラギン酸残基をスクシンイミド残基に縮合するために効果的である）、熱処理される。
【００８２】
あるいは、上記にように調製されるポリアスパラギン酸ナトリウムの溶液は、交換膜によって分離された、向流チャネルを有するカチオン交換デバイスを通してポンプ輸送され得る。ここで１つのフローチャネルは、交換されるべきポリアスパラギン酸ナトリウムを含み、向流は、無機酸を含み、フローパラメーターおよびｐＨは、部分的にナトリウム（または他の対イオン）を除去するように設定される。電解透析膜フローシステムはまた、ポリアスパルテートの溶液からカチオン性対イオンを部分的に除去するように設定され得る。各場合において、このアウトフローは、アスパラギン酸およびアスパラギン酸ナトリウムのコポリマーを含む。その水は、コポリマー溶液から除去され、得られた固体は、熱処理によって、アスパルテート／スクシンイミドコポリマーに変換される。
【００８３】
別のバリエーション（実施例１９）において、ポリアスパラギン酸ナトリウムの溶液（３０ｋＤａポリスクシンイミドの温和なアルカリ開環によって調製され、次に、これは、実施例２に従って、アスパラギン酸の熱処理によって生成された）を、大過剰量の０．１Ｎ  ＨＣｌに対して透析して、ポリアスパラギン酸ナトリウムをポリアスパラギン酸に変換し、ナトリウム対イオンを除去した。次いで、この溶液を、さらに２回、０．０１Ｎ  ＨＣｌに対して透析して、過剰なＨＣｌを除去し、ポリアスパラギン酸を含む透析物を凍結乾燥し、残りのＨＣｌを除去し、アスパラギン酸／スクシンイミドコポリマーの微細な粉末状フレークを生成した（図８）。これは、温和な酸透析および凍結乾燥の条件下で、アスパラギン酸残基からスクシンイミドへの変換を初めて示したと考えられる。
【００８４】
（ＩＩＩ．コポリマーの調製：例示的生成方法）
（Ａ．出発ポリスクシンイミド）
本発明の方法によって、その反応を、予め形成したポリスクシンイミド（例えば、いくつかの化学製品業者から入手可能）で始めてもよいし、ポリスクシンイミドを、例えば、アスパラギン酸またはその前駆体を重合することによって調製してもよい。当該分野で任意の公知の方法によって生成されるポリスクシンイミドは、本発明のイミド含有コポリマーに変換され得、従って、例えば、リン酸触媒によって生成されるように、高分子量形態の選択を可能にし得る。さらに、低い色形態のポリスクシンイミド（例えば、酸触媒から、ビスルフェートが添加物として使用される重合から、または溶液重合から生じる）が選択され得る。
【００８５】
従来のポリスクシンイミドおよびポリアスパルテートを暗くする呈色添加物（ｃｏｌｏｒｅｄ  ａｄｄｕｃｔ）は、ジケトピペラジン（アミノ酸の環状ダイマー）形成に関すると考えられ、重合の初期に存在する。一旦ポリスクシンイミドが形成されるかまたは部分的にでも形成されると、さらに加熱しても、その色が顕著に濃くなるまたは変化することはないが、ただし、その生成物は、過熱に起因して、燃えない。従って、本発明の変換されたコポリイミドの色は、出発ポリスクシンイミドの色に依存し、出発ポリスクシンイミドは、色が非常に明るくてもよい。従って、ポリスクシンイミドについて当該分野で現在公知のＭｗの全範囲の、直線状の、色が薄い、水溶性のコポリイミドは、本発明によって提供される。
【００８６】
ポリスクシンイミドの合成は、１００年にもわたって、文献で当該分野で記載されている。ポリスクシンイミドの生成の任意の方法は、出発ポリスクシンイミドを作製するために使用され得る。確立された方法の要旨は、Ｓｉｋｅｓおよび共同研究者らの以前の米国特許（１９９９、米国特許第５，９８１，６９１号；２００２、米国特許第６，４９５，６５８号）に提供されており、これらの米国特許は、本明細書中に参考として援用される。さらに、より最近になって記載されたアプローチを、表２にまとめる；そこに引用された特許は、同様に、本明細書中に参考として援用される。
【００８７】
【表２】
2005524746.tif 000012
【００８８】
ポリスクシンイミドはまた、炭水化物のフマル酸への醗酵、その後、フマル酸のアスパラギン酸アンモニウムの溶液への酵素的変換を介して生成される。アスパラギン酸アンモニウム溶液は、次いで、乾燥され（アンモニアとして、蒸気相へアンモニウムイオンを喪失する）、得られた固体は、熱重縮合によってポリスクシンイミドへ重合される（ＭｕｋｏｕｙａｍａおよびＹａｓｕｄａ，２００１，米国特許第６，３００，１０５号；Ｅｙａｌら，２００２，米国特許第６，３４４，３４８号）。他の研究者らは、化学的および酵素的に生成されるこれらの場合においてアスパラギン酸アンモニウム溶液を使用したが、熱重合によってポリスクシンイミドを調製するために醗酵を介する場合には使用しなかった（Ｗａｎｇ，２０００，ＣＮ１２６７６７３；Ｃａｍｉら，２００１，ＵＳ６，２７４，６９８）。
【００８９】
得られたポリスクシンイミドは、色が白から濃赤色の範囲であり得る。それらは、分子形状が分枝または非分枝であり得る。それらの分子量は、オリゴマー（数百ダルトン）から約１００，０００ダルトン以上までの範囲であり得る。
【００９０】
ポリスクシンイミドの生成のための出発材料としては、無水マレイン酸、マレイン酸、アンモニア、グルコース（醗酵経路）、または任意の他のアスパラギン酸前駆体が挙げられ得る。アスパラギン酸自体は、ポリスクシンイミドの生成のための好ましいモノマー供給材料である。
【００９１】
市販のポリスクシンイミドは、合成方法に依存して、内部にまたは末端基としてのいずれかで、スクシンイミド以外の低レベル（＜１０モノマー％）の残基を含み得ることが認識される。特に、マレイン酸＋アンモニア経路は、イミノスクシニル単位、ならびにリンゴ酸、マレイン酸、およびフマル酸単位のいくらかの測定可能な組み込みをもたらす（Ｇｒｏｔｈら，２０００，米国特許第６，０５４，５５３号）。同様に、微量（＜１モノマー％）のマレイミド末端基、フマラミック（ｆｕｍａｒａｍｉｃ）末端基、マレイン酸末端基、およびフマル酸末端基は、アスパラギン酸の熱縮合によって生成されるポリスクシンイミドの成分として報告されている（Ｍａｔｓｕｂａｒａら，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ  ３７（１），６９９−７００，ＡＣＳ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，１９９６；Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ３０（８），２３０５−２３１２，１９９７）。
【００９２】
アスパラギン酸およびその前駆体以外の多くのコモノマーが、スクシンイミドが豊富であるが、他の残基もまた含むポリイミドを形成する共重合のために企図されていることが重要である。このようなコモノマーとしては、アミノ酸の全て、多くのジカルボン酸およびトリカルボン酸（例えば、アジピン酸、マロン酸、およびクエン酸）；多くの他のモノアミノ化合物、ジアミノ化合物、およびポリアミノ化合物（例えば、アミノカプロン酸、カプロラクタム、ジアミノヘキサン、トリアミノプロパンなど）；アミノ糖およびアミノ多糖；ならびに多数の他のコモノマーが挙げられる。
【００９３】
（Ｂ．開環）
一旦ポリスクシンイミドまたはポリスクシンイミドの生成方法が、Ｍｗ、色、および分子形態に対する詳細に従って選択されると、このように得られたポリスクシンイミドは、代表的に、得られたポリアスパルテートの４０〜４５重量％まで水中にスラリーにされる。任意の適切なタンクまたは反応容器が使用され得る。
【００９４】
次に、そのｐＨは、最終生成物中に所望されるアスパルテートおよび／またはスクシンイミド残基の相対量に依存して、８〜１２、好ましくは、９〜１１の範囲内に調節される。この工程で使用されるアルカリは、水酸化アンモニウムまたは水酸化アンモニウムおよび金属水酸化物、好ましくは、最終生成物中に所望されるスクシンイミド残基およびアスパルテート残基の相対量に従って選択される、２つのものの比の水酸化ナトリウム（または水酸化カリウム）の共溶液（ｃｏ−ｓｏｌｕｔｉｏｎ）であり得る。例えば、スクシンイミドおよびアスパルテート残基の得られたコポリマーにおいてほぼ等モルレベルであるが、なおおそらくアスパルテート残基の残りのレベルを含むに対して、アルカリは、水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウムの１：１モル溶液として設定される。
【００９５】
開環反応は、約６５〜９０℃の範囲の温度（例えば、約８０℃）で行われる。そのｐＨは、好ましくは、自動化ｐＨ−スタット滴定デバイスの使用によって、標的値に維持される。
【００９６】
上記で議論されるように、この反応の有用な特徴に従って、水酸化アンモニウム成分は、水性アンモニウムイオンの解離のｐＫ（約９．２５）にｐＨを調節することによって、より求核性にされ得るか、あまり求核性でないようにされ得るか、または本質的に非求核性であるようにされ得る。結論として、１０モル％以下のアスパラギン残基（スクシンイミド環へのアンモニアの付加から生じる）を有するコポリマーを生成するために、開環反応をｐＨ９以下で（約ｐＨ７まで低下させて）行うことが好ましい。対照的に、５０％以上までのアスパラギン残基を有するコポリマーを生成するために、この反応を、好ましくは、ｐＨ１１以上で行い得る（約ｐＨ１２まで）。
【００９７】
全てポリスクシンイミドに対する場合のように、開環の間に、得られるポリマーのアスパルテート残基は、どのカルボニル炭素が攻撃の部位であるかに依存して、α形態またはβ形態のいずれかであり得ることにも注意のこと。先行技術および専門文献は、開環の条件に起因して、そのβ形態がある程度、ときおり８０％まで都合がよいことを示す。
【００９８】
（Ｃ．水の除去）
得られるコポリマー溶液は、ほぼ完全にまたは完全に乾燥されて、水溶性コポリマーの濃縮生成物が生成される。水酸化アンモニウム単独が、開環工程に使用される場合、アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンのコポリマーが生じる。乾燥工程が、アンモニウム対イオンのいくらかまたは全てを除去するために十分である場合、アスパラギン酸残基もまた、存在し得る。水酸化アンモニウムおよび金属水酸化物の共溶液が使用される場合、アスパラギン酸アンモニウム、アスパラギン酸ナトリウム、およびアスパラギンのコポリマーが生じる。繰り返すと、アスパルテート残基をアスパラギン残基に変換することにおける乾燥工程の有効性に依存して、アスパラギン酸残基もまた、存在し得る。
【００９９】
任意の適切なオーブン、ドライヤー、エバポレーター、スプレードライヤー、蒸留、溶媒抽出または他の水の除去方法が、濃縮および乾燥のこの工程で使用され得る。乾燥工程は、当該分野で公知の任意の方法（例えば、対流による簡単な加熱、強制空気による穏やかな加熱、スプレー乾燥、凍結乾燥など）によって達成され得る。コポリマーは、ｐＨを下げることによって、水溶液から沈殿し、濾過または遠心分離によって単離され、無水溶媒（例えば、イソプロパノール）で洗浄され、次いで、室温または高温で乾燥され得る。
【０１００】
より高いＭｗのポリマーのポリマー鎖は、高温での乾燥によって部分的に加水分解され得、従って、より低いＭｗのポリマーに変換され得る。結果的に乾燥（例えば、スプレー乾燥）または溶媒沈殿の非加水分解的方法は、生成物のコポリマーの分子サイズを維持するために好ましい。９０℃より下の乾燥温度、好ましくは、８０℃の範囲の乾燥温度を維持することもまた望ましい。代替の乾燥方法（例えば、不完全真空および低温法）または溶媒法が使用され得る。
【０１０１】
例えば、有機溶媒（水と混和性かまたは不混和性のいずれか）が、コポリマーを沈殿させるために添加され得、次いで、再び、濾過または遠心分離され、次いで上記のように乾燥される。このような用途のための水混和性溶媒の例は、とりわけ、イソプロパノールおよび酢酸エチルである。コポリマーを沈殿させるための水不混和性溶媒としては、とりわけ、エーテル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）およびデカノールが挙げられる。
【０１０２】
水の使用はまた、Ｍａｒｔｉｎ（米国特許第５，８５９，１４９号）のアプローチと類似の様式で、最小限にされ得るか、または実質的に排除され得る。すなわち、ポリスクシンイミドが、有機溶媒（例えば、ドデカン）中にスラリー化され、このスラリーに、化学量論量以下（ポリスクシンイミド中のスクシンイミド残基の量に対して）の粉末ＮａＯＨが添加される。この混合物に、イミド環の加水分解を完了するのに十分な量のアンモニアまたは水酸化アンモニウムがさらに添加される。あるいは、乾燥スクシンイミド＋粉末ＮａＯＨ＋水蒸気中のアンモニアの混合物が、差次的加水分解を達成するのに適切な量で使用され得る。
【０１０３】
より高いＭｗのコポリマーの場合、溶液は、乾燥されるにつれて、より高い粘性になり得る。このような場合、以下に記載される完全な乾燥および閉環の最終工程に、高粘度反応器（例えば、Ｌｉｓｔ反応器、押出し成形機）を使用することが必要である。
【０１０４】
乾燥前に溶液が酸性であるほど（好ましくは、ｐＨ３〜６）、閉環の間のポリマー生成物が安定であることもまた見出されている。さらに、閉環自体は、低い値のｐＨで有利である。
【０１０５】
（Ｄ．閉環）
スクシンイミド残基を含むコポリマーを生じる閉環反応は、十分な時間間隔、例えば、１６０℃〜２２０℃で１時間〜４時間、好ましくは、１８０℃で３時間、の十分な熱を提供することによって達成される。アスパラギン残基は、アスパラギン酸残基よりも、酸化および熱分解に対して不安定である。従って、より低い範囲（１６０℃〜１９０℃）で閉環反応を実施して、アスパラギン残基を保存することが特に有用かつ有効である。酸素は、アスパラギン残基を保存し、生成物のコポリマーの着色を抑制するために除かれるべきである。初期乾燥工程の間の、低ｐＨ溶液の使用に加えたこれらの低温の使用および酸素の除去により、アスパラギン残基の熱分解も、目に見えるほどの発色も伴うことなく、アスパラギンリッチなコポリマーが閉環し得る。アスパラギンを含まないコポリマーは、一般に、ｐＨ調節なしで溶液から乾燥され、そして約１９０℃〜２４０℃の温度で、対流オーブン中で効率的に閉環し得る。
【０１０６】
撹拌および熱交換の条件に依存して、はるかに短い滞留時間ではるかに高い温度で反応器を運転して閉環を達成することもまた可能である。例えば、３５０℃ほどの高い温度で、５分以下の滞留時間が意図される。
【０１０７】
（ＩＶ．本発明のコポリマーの例示的な組成および特性）
本発明のコポリマーの％残基−モル組成は、５〜９０％の範囲のアスパラギン酸ナトリウム、０〜８０％の範囲のアスパラギン、および０〜９０％の範囲のスクシンイミである（ここで、モル％アスパラギンおよびスクシンイミドは同時に０ではない）。生成物のコポリマーの好ましい％残基組成は、５０％アスパラギン酸ナトリウム：５０％スクシンイミドである。別の好ましい％残基組成は、５０％アスパラギン酸ナトリウム、５％アスパラギン、および４５％スクシンイミドである。別の好ましい％残基組成は、３０％アスパラギン酸ナトリウム、５％アスパラギン、および６５％スクシンイミドである。別の好ましい％残基組成は、２０％アスパラギン酸ナトリウム、６０％アスパラギン、および２０％スクシンイミドである。多くの他の有用な％残基組成が意図される。
【０１０８】
好ましい実施形態は、１０：１〜１：１０の範囲の残基比を有するアスパラギン酸とスクシンイミドとのコポリマーを包含する。特に好ましい実施形態は、４：１〜１：４、より好ましくは１：２〜２：１、最も好ましくは１：１の残基比を有するアスパラギン酸とスクシンイミドとのコポリマーである。他の好ましい実施形態は、１０：０．５：０．５（約９１／４．５／４．５）〜４：０．７５：０．２５（８０／１５／５）または１：０．０５：０．９５（５０／２．５／４７．５）〜０．２：０．０５：１（１６／４／８０）の残基比を有するアスパラギン酸とアスパラギンとスクシンイミドとのコポリマーである。アスパラギン酸とアスパラギンとスクシンイミドとの好ましいコポリマー（スクシンイミド官能基に重点を置く）は、１：０．０５：３．９５（２０／１／７９）〜１：０．０５：９．９５（９／０．５／９０．５）の残基比を有する。アスパラギン酸とアスパラギンとスクシンイミドとの好ましいコポリマー（これはアスパラギン官能基に重点を置く）は、０．２：１：０．２（１４／７２／１４）〜１：４：１（１７／６６／１７）の残基比を有する。
【０１０９】
コポリマーの好ましい分子量は、６００〜約１００，０００ダルトン以上の範囲である。より好ましくは、Ｍｗは、２０００〜１００，０００の間の範囲である。最も好ましくは、Ｍｗの範囲は、３０００〜１００，０００であり；さらなる実施形態において、分子量は、１０，０００〜１００，０００である。特に好ましいＭｗとしては、コポリマーの用途に依存して、６００，１５００、３０００、５０００、１０，０００、３０，０００、７０，０００および１００，０００、ならびにこれらの間の範囲が挙げられる。例えば、スケール制御および腐食防止に最も好ましいＭｗは、３，０００〜５，０００である。界面活性剤の添加剤に最も好ましいＭｗは、１０，０００〜２０，０００である。ローションおよびシャンプーにおける濃化剤に最も好ましいＭｗは、６０，０００〜７５，０００である。架橋してゲル化剤を形成するのに最も好ましいＭｗは、７５，０００〜１００，０００以上である。
【０１１０】
コポリマーの分子形態は、高度に分枝から非分枝の範囲である。分枝コポリマーの好ましい形態は、残基１つ毎、３つ毎、４つ毎、または５つ毎に、代表的には、ランダムベースで、分枝点を有する。平均して１つおきの残基に分枝点を有するコポリマーが特に好ましい。
【０１１１】
比較的〜完全に非分枝のコポリマーの好ましい形態は、平均で６残基毎に１分枝点を有する〜分枝点を有さない（言い換えると形態が完全に直鎖かつ非分枝である）という範囲である。比較的非分枝から完全に非分枝のコポリマーの好ましい形態は、６残基毎、７残基毎、８残基毎、９残基毎、１０残基毎、１５残基毎、２０残基毎に、代表的にはランダムベースで、分枝点を示す。ポリマー骨格に沿って分枝点を有さない形態が特に好ましい。
【０１１２】
固体形態のコポリマーの色は、白色〜暗赤色の範囲である。好ましい色は、黄褐色〜白色の範囲である。特に好ましい色は、非常に明るい黄色、クリーム色、および白色である。
【０１１３】
コポリマーの濃縮水溶液（約４０〜５０重量％）の色は、暗赤色〜淡黄色〜透明（「無色透明」）の範囲である。この溶液の好ましい色は、淡黄色〜透明の範囲である。最も好ましくは、この溶液の色は、透明（「無色透明」）である。
【０１１４】
本発明のコポリマーは、しばしば、広範な組成および分子量にわたって高度に水溶性である。この水溶性は、例えば、以下にさらに記載されるように、水溶液中のコポリマーの容易な誘導体化を可能にするという点で非常に有利である。好ましいコポリマーは、室温で、９５％以上、好ましくは９９％以上の水溶性を有するコポリマーである。
【０１１５】
一般に、水溶性は、イミド残基のモル分率が増加するにつれて増加し、そしてアスパラギン残基のモル分率が減少するにつれて、低下する。水溶性の小さい（高いモル分率のこれらの残基を有する）コポリマーが、例えば、特定の溶媒および溶媒処方物中の反応性中間体として、または特定の生成物処方物（これは優勢に水性特性を有しても有さなくてもよい）の活性な混和性成分として、使用され得る。
【０１１６】
コポリマーに関与する反応および使用に好ましい溶媒は、水である。いくつかの場合、特定のコポリマーまたはこのポリマーが配合される生成物の特定の特性に起因して、好ましい溶媒は、アルコール、特に、イソプロパノールである。非極性溶媒が特定の場合に好ましくあり得る；例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよびＮ−メチルピロリドンは、好ましい有機溶媒である。これらの溶媒の各々２つ以上の混和性溶液もまた、特定の生成物および反応、特に水性アルコール溶液に好ましい。
【０１１７】
（Ｖ．本発明のコポリマーの誘導体化）
上記のように、従来のポリスクシンイミドを越える本発明のコポリマーの主要な利点は、その高い水溶性、従って、水性環境において容易に求核誘導体化し得ることである。従って、本発明のコポリマーの主要な用途の１つは、多くの付加価値のある官能性誘導体の合成のためのポリマー骨格またはプラットフォームとして働くことである。
【０１１８】
この概念のバリエーションは、本発明のコポリマーをポリサッカリドおよびタンパク質の様な他のポリマー骨格と結合体化することである。従って、本質的に不活性な大量に利用可能な安価なポリマー骨格（例えば、デンプンまたはセルロース）を「修飾（ｄｅｃｏｒａｔｅ）」および官能化し得る。タンパク質および酵素の場合、これらは、タンパク質および酵素の性能の有効期間を延ばすために、本発明のコポリマーの結合によって安定化または被覆され得る。
【０１１９】
本発明のポリマーの別の有益な特徴は、アスパラギン残基（これ自体は官能性でありかつ誘導体化可能である）のＲ基の非解離性アミドＮＨ２の存在である。ポリアスパラギンは、例えば、スケールインヒビターとして中程度に活性である。さらに、アスパラギン残基は、従来のビニルポリマーのアクリルアミド残基と類似している。ポリアクリルアミドおよびアクリル酸とアクリルアミドとのコポリマー（ＰＡＭ）は、広く市販されている。例えば、コポリ（アクリル、アクリルアミド）は、腐食の防止における使用のための土壌保持剤として導入されている（Ｓｏｊｋａ，Ｌｅｎｔｚおよび共同研究者、１９９３、１９９７、１９９８、２０００；Ｏｒｔｓら、２００１）。本発明のコポリマー（コポリ（アスパラギン酸、アスパラギン）の分子の簡単なサブセットを含む）は同様に、農業におけるこのような用途を見出し得る。
【０１２０】
これを越えて、このようなアクリル酸／アクリルアミドコポリマーの骨格に沿ったペンダントアミド窒素は、例えば、アミド転移反応によって、スルホネート基およびホスホネート基で首尾良く誘導体化された（Ｆｏｎｇ，１９８７、米国特許第４，７０３，０９２号）。アクリル酸とアクリルアミドとリン酸化アクリルアミドまたはスルホン酸化アクリルアミドのターポリマーは、とりわけ、ミネラルスケール制御、分散性および腐食防止のための商業的用途を見出している。同様に、アスパラギン酸とアスパラギンとスクシンイミドとの類似のターポリマーが、このようにさらに官能化されそして使用され得る。
【０１２１】
アミド化反応が、同様に、アスパラギン酸残基のカルボン酸基を官能化するために使用され得る（Ｆｏｎｇ，１９９１；米国特許第５，０３５，８０６号）。これは、別々に実施され得るか、またはイミド残基およびアスパラギン残基のいずれかまたは両方の官能化と組み合わせて実施され得る。
【０１２２】
求核試薬が、コポリマー中のスクシンイミド残基のカルボニル炭素に付加して、コポリマー骨格への結合を形成し得る。一般的な求核剤としては、例えば、アミン、ヒドロキシルおよびチオール基が挙げられる。例えば、アミノ化合物は、イミド環のカルボニル炭素の１つのカルボニル炭素と反応して、側鎖アミド結合（以下に示す）を形成する。あるいは、アルコールまたは他のヒドロキシ含有化合物（例えば、炭化水素または多糖）の場合、側鎖エステル結合がカルボニル炭素において形成され得る。
【０１２３】
【数９】
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【０１２４】
【数１０】
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【０１２５】
アミノ化合物は、目的のアミノ化合物の解離可能アミン基のｐＫの１ｐＨ単位上のｐＨ、代表的には、ｐＨ８〜１２、好ましくは、１０．５〜１１．５で、最も効率的にイミド環に付加する。求核剤としてのヒドロキシル含有化合物はまた、求核範囲のｐＨで、最もよく付加する。適切に混合した場合、このような反応は、一般に、室温で、１時間以上にわたって起こる。高温（例えば、６０℃）で、この反応は加速され、反応条件の最適化に依存して、数分以内または数秒以内でさえも生じる。
【０１２６】
上記のように、誘導体化反応は、好ましくは、水性環境において実施される。この意味において、「水性環境」とは、水性溶媒中の水性懸濁液または好ましくは溶液をいう。好ましくは、水性溶媒は、水である；しかし、この用語はまた、水と共溶媒（好ましくは、水混和性共溶媒（例えば、低級アルキルケトン（例えば、アセトン、ＭＥＫ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール）またはエーテル（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエタノール）、Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリドン、スルホラン、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、またはプロピレンカルボネート））との混合物を含む。コポリマーが水中で完全に可溶性ではない場合、懸濁液またはエマルジョンが使用され得る。多くの場合において、ポリマーは、反応が進行するとともに溶解する。
【０１２７】
コポリマーが可溶性であるかまたは分散性である他の溶媒はまた、もちろん、コポリマーの誘導体化のために使用され得る。いくつかの場合において、特定のコポリマーまたはコポリマーが処方される製品の特定の特徴に起因して、好ましい溶媒は、アルコール、特にイソプロパノールである。非極性溶媒もまた、特定の状況において好ましくあり得る；例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、およびＮ−メチルピロリドンが好ましい有機溶媒である。これらの溶媒の各々の２つ以上の混和性溶液もまた、特定の生成物および反応物（特に、水性、アルコール性溶液）について好ましい。
【０１２８】
合成中間体としてのコポリマーの汎用性を考慮すると、可能な誘導体の数は、非常に大きい。好ましい誘導体のいくつかの例（多くの中から選択されたほんのわずかであり、いかなるようにも制限として考えられない）としては、アミノポリオキシアルキレン官能基を有する分散剤；アミノシロキサン基を有する柔軟剤および緩和薬；アミノホスフェートまたはアミノスルホネートペンダント追加基を有する水処理誘導体；接着、強化および結合剤のためのカチオン化官能基；および他のものが挙げられる。他の好ましい例としては、炭水化物および糖（例えば、デンプン、セルロース、またはリグニン）のエステルが挙げられる。同様に、アルコール、脂肪アルコール、グリコール、ポリグリコール、および脂質とエステルを形成するために誘導体化されたコポリマーが好ましい。
【０１２９】
特に、本発明は、本発明のスクシンイミド含有コポリマーをヒドロキシ含有ポリマー（例えば、デンプン、セルロースポリマー、ポリグリコール、ポリアルコール、ガムポリサッカリド、またはプルランの）と共有結合させる方法を提供する。コーンスターチおよびジャガイモデンプンを使用する種々の実施形態が、実施例２０〜２３に記載される。一般的に、イミド含有コポリマーは、水中でヒドロキシ含有ポリマーに添加される。ｐＨは、求核範囲（好ましくは、９〜１２の範囲、最も好ましくは、１０．５〜１１．５の範囲）に調節される。これらの条件下において、２つのポリマーのグラフトが形成される。実施例２１〜２３に示されるように、このような生成物は、特に、スクシンイミド含有コポリマーがアスパラギンを豊富に含む場合、および／または比較的低いＭｗコポリマーが使用される場合、凝集剤として有用であり得る。
【０１３０】
（ＶＩ．本発明のコポリマーの使用）
アスパルテートコポリマーは、当該分野において公知のアスパルテートコポリマーの多くの適用において使用され得る。このような適用は、多様であり、例えば、界面活性剤添加剤、コーティング、コーティングに対する添加剤、腐食阻害剤、スケール（ｓｃａｌｅ）阻害剤、および個人医療製品（例えば、シャンプー、コンディショナー、およびローション）のための添加剤が挙げられる。特に好ましい使用としては、高吸収剤および徐放ビヒクルとしてのゲル化材料、農業添加剤（徐放処方物および腐食制御／水保存剤を含む）、デンプンおよび他の多糖のための可塑剤（例えば、生分解性パッケージングにおける使用のため）、デンプンおよび他の多糖（例えば、セルロース）の機能的改変剤、美容的使用、ナノスフェアおよび粒子、生物学的分子および表面（酵素および細胞の被覆を含む）のための改変剤（例えば、酵素安定剤）、ならびに薬物、局所的な薬剤、および他の治療的処置に関連する種々の生物医用適用が挙げられる。コポリマーはまた、粉末コーティングのための架橋剤、除去可能コーティングにおける添加剤、および複合材（例えば、有機結合剤を有する鉱物／繊維）中の添加剤として使用され得る。
【０１３１】
上記および実施例２１〜２３に記載されるように、本発明のコポリマーは、凝集剤を調製するために使用され得る。このような材料の特定の適用としては、水処理およびスエージ処理における清浄化剤、ならびに農業における土壌保持および水保存剤としての使用が挙げられる。
【０１３２】
ポリアスパルテートおよびその誘導体の１００を超える確立された使用は、Ｓｉｋｅｓおよび共同研究者に対する米国特許第６，４９５，６５８号に要約され、これらの使用は、本明細書中において参考として援用される。本発明のコポリイミドは、同様に、引用される使用において適用され得る。より一般的使用のいくつかの例としては、界面活性剤添加剤（日用品および専門品の両方）；水処理化学薬品（とりわけ、スケールコントロール、腐食阻害、分散性を含む）；ならびに個人医療製品（例えば、ローションおよびシャンプー）のための添加剤が挙げられる。
【０１３３】
さらに、より最近、アスパラギン含有ポリマーについて記載されたいくつかの他の使用は、表３に示される。本発明のポリマーはまた、これらの教示に従って使用され得、その全体が本明細書中において参考として援用される。
【０１３４】
アスパルテートコポリマーを使用して、本明細書中に開示される使用のための組成物を処方または調製する方法は、当業者に公知であり、入手可能であり、この節に引用された参考文献に記載される方法を含む。上記のように、本発明のアスパルテートコポリマーの使用は、コポリマーの高分子量、良好な色、水溶性、および組成物の制御のような利点を与える。
【０１３５】
【表３】
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【０１３６】
（実施例）以下の実施例は、本発明を制限しない方法で、説明するために企図される（方法）
（分子量）  コポリマーの分子量を、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により決定し、標準として市販のポリアスパルテートおよびポリアクリレートを使用した。さらに、特異的なコポリマーの分子量を質量分析器（飛行時間検出器を備えるマトリックス支援レーザ脱離（ＭＡＬＤＩ  ＭＳ）により測定し、上記コポリマーをＧＰＣの決定のために標準として使用した。
【０１３７】
（色）  コポリマーの色は、固体および水溶液ともに、市販品から入手可能な色の標準物質（ＡＳＴＭ）と視覚的な比較をして評価した。さらに、コポリマーの標準水溶液の紫外線および可視光線を比較して、特有の波長で色の顕色強度を表示させた。
【０１３８】
（分子形態）  コポリマーの分枝対直線性を２つの方法で評価した。第１に、原子間力顕微鏡の進んだ方法を利用した。第２に、ポリスクシンイミド分子のＣ末端である、カルボキシル末端基の定量的な滴定を利用した。各分枝が１つの末端基を有するとき、上記分子の公知の分子量と比較すると、末端基の数から分枝の数の表示が提供され得る。
【０１３９】
（原子間力顕微鏡）  第１に、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）の新しい方法を使用して、ナノメーターおよびオングストロームレベルで分子の外観を視覚的に調査した。方法は、最初にコポリマーの官能基を結晶表面の格子部位に配置することによって、コポリマーを成長する結晶表面に部分的に、包理させることにより、方解石の結晶表面に上記のポリマーを固定する。上記のポリマーは、原子的に平らな表面に固定および堅く保持され、溶液中、接触形式の（ｃｏｎｔａｃｔ−ｍｏｄｅ）ＡＦＭを介してイメージされる。分枝対非分枝分子の間で視覚的に明白な相違は、明らかだった。
【０１４０】
（赤外顕微鏡）  上記のポリマーの赤外スペクトルを、全反射を備えた、常用のＩＲスペクトル分光器を使用して決定した。スペクトルは、典型的なアミドおよびイミドのピークを表し、スクシンイミド残基ならびにアスパルテート残基、アスパラギンおよび別の残基の存在の有無を示した。スペクトルは、誘導体化ポリマーのさらなる官能基の存在も明らかにした。
【０１４１】
（ポリマー生成物の滴定可能な基の評価を介した、残基の割合）  ｐＨ範囲が７〜２．５にわたって、ポリマーの定量的な酸−塩基滴定を、デジタル式のピペッターを使用し、自動式の滴定器を使用して、手動で行った。標準量の物質を典型的に１００ｍｇ量り、典型的に５０ｍｇの蒸留水を含むビーカーに入れて、上記の工程を始めた。最初のｐＨを測り、１ＮのＮａＯＨまたは１ＮのＨＣｌ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  標準試薬およびｐＨ緩衝液）のいずれかを添加してｐＨを７にした。滴定を、ｐＨ７〜２．５で、滴定量（１Ｎ  ＨＣｌ）対ｐＨの記録をして行った。ＮａＯＨのμｍｏｌ量が、もとのサンプルに、滴定可能な基のμｍｏｌ量に相当する範囲を、越えて消費された。コントロールは、蒸留水と標準化合物の滴定からなり、標準化合物には、試薬グレードのアスパラギン酸、精製されたポリアスパラギン酸ナトリウム、精製されたポリアスパラギン酸、精製されたポリスクシンイミドおよび精製されたポリアスパラギン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）が挙げられる。上記の範囲を越えて消費される酸または塩基の量は、ポリマーの単位重量あたりのアスパラギン酸の滴定可能な基の量を示す。
【０１４２】
上記の物質を、１ＮのＮａＯＨを使用してｐＨ７まで戻しの滴定をして、下の方の滴定での比較およびチェックとして、ｐＨ１０．０まで滴定を続けた。溶液を６０〜６５℃まで温め、もし存在するならスクシンイミド残基の穏やかな、アルカリ性の開環を促進させた。
【０１４３】
開環を伴う下の方のｐＨの移動（ＯＨ−分子が消費されるので）がおこるまで、１ＮのＮａＯＨの量を加え、ｐＨを１０に維持した。この量は、スクシンイミド残基が、アスパルテート残基に変換される量を示すものとして、記録された。
【０１４４】
溶液中の新しいアスパルテート残基の外観の、さらに定量的な測定として、下の方のｐＨ滴定を繰り返した。ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌの添加を介してｐＨ７に調製した。滴定を、再び滴定量対ｐＨの記録をしながら、ｐＨ２．５まで続けた。新鮮なポリマー物質によってｐＨ７〜２．５で消費される、もとのμｍｏｌ量のＨＣｌと比較して、開環の工程後、ｐＨ７〜２．５で滴定するのに必要とされるμｍｏｌ量のＨＣｌの間での相異から、ある特定のポリマーの生成物中のスクシンイミド残基の、μｍｏｌ量の数値を決定した。
【０１４５】
次にアスパルテート残基およびスクシンイミド残基のマイクロモル量の数値を、ミリグラム量に変えた。もとのサンプル量とアスパルテート残基およびスクシンイミド残基の量の間の相違は、もとのサンプル中の滴定不可能な質量の量に相当する。アスパルテート、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマーについて、滴定不可能な物質の質量は、アスパラギン残基の量と同一である。滴定または添加の余分な質量が、乾燥したバルクポリマーサンプル中に存在した場合、適切な収集を行った。
【０１４６】
（アミノ酸の分析）  ポリマーを、酸処理を介して加水分解し、単量体の構造物質を生成させた。これらを、フェニルイソチオシアネートの使用によって、処理をしてフェニルチオカルバミル誘導体を形成させた。誘導したアミノ酸を次に逆相液体クロマトグラフィーを介して分離して、標準アミノ酸、またそのように処理されたアミノ酸のクロマトグラムと比較して同定した。この方法は、共重量体のアミノ酸の組成物の定量的なデータを生成した。
【０１４７】
（土凝集（Ｓｏｉｌ  ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｏｎ）アッセイ）  土は、米国農業省の農業研究事業のアイダホ試験場から得た。（ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）凝集アッセイには、異なる用量で添加物の存在する、または存在しない蒸留水中の土サンプルの懸濁を伴った。水は、０．１モルの２価のカチオン（カルシウムおよび／またはマグネシウム）を含み、制限される有意な変数として示された（例えば、Ｄｏｎｔｓｏｖａ  ａｎｄ  Ｎｏｒｔｏｎ、１９９９）。種々の計画が可能であるけれども、規定の測定には、２０ｍｌ用のバイアルまたは試験管内の１０ｍｌの水中に２５ｍｇの土サンプルを置くことを伴う。添加物の典型的な有効用量は、１０μｇ／ｍｌ（ｐｐｍ）だった。土の懸濁液をボルテックスまたは他の方法で混合し、沈降させて、分光測光器または光の分散を観察するための別の装置を、例えば、４５０ｎｍで使用した。コントロールシステムには、添加物またはＰＡＭをいずれも含まなかった。ＰＡＭ処理した土の懸濁液は、数秒以内に顕著に沈降し始め、１分程度で透明な上澄液を生じるが、未処理のコントロールは、アッセイを通して、ときにはかなり長い間濁ったままである。
【０１４８】
（実施例１−２．ポリスクシンイミド出発物質の調製）
（実施例１）  分子量約３〜５ｋＤａの中程度に分枝したポリスクシンイミドの調製。
【０１４９】
６００ｍｌのビーカー中、０．１モル量のアスパラギン酸（１３．３ｇ）を、２２０℃で４時間、減圧オーブン（ｖａｃｕｕｍ  ｏｖｅｎ）内で熱重合化をした。生じるポリスクシンイミドは、９．７ｇの本質的に定量的な収量で得られ、ゲル透過（重量平均）により示されたように、３０００〜５０００ダルトン（以後、５ｋＤａと記載される）の分子量を有した。カルボン酸基の滴定で示されたように、中程度に分枝し、おおよそ１０残基に１つ分枝点を示した。固体の生成物の色は、明るい黄褐色だった。ＩＲスペクトル（図３）は、１７０５ｃｍ−１に典型的なイミドのピーク、１５２４ｃｍ−１にアミドのシグナルを示し、分枝点（２９４９ｗ、１７０５ｓ、１５２４ｗ、１３９０ｍ、１３５９ｍ、１２８７ｗ、１２５８ｗ、１２１２ｍ、１１６２ｍ）で起るときの開環した残基を示した。
【０１５０】
（実施例２）  優れた色を有する分子量約３０ｋＤａの分枝していないポリスクシンイミドの調製。
【０１５１】
６００ｍｌのビーカー中、０．１モル量のアスパラギン酸（１３．３ｇ）および４ｇのポリリン酸（３０％重量のアスパラギン酸）の混合物を攪拌しながら１２０℃に加熱し、触媒およびアスパラギン酸の均一なペーストを形成させた。この混合物を１９０℃で４．５時間、減圧オーブン（ｖａｃｕｕｍ  ｏｖｅｎ）内で加熱による重合化をした。
【０１５２】
生成物を洗浄し、洗浄物が中性のｐＨになるまで触媒を除去した。ポリスクシンイミド生成物は、ほぼ定量的な収量で得られ、明るいクリーム色であり、水に不溶で、約３０ｋＤａのゲル透過（重量平均）分子量を有した。カルボキシル基について滴定データは、ほとんど分枝点の存在を示さず（１０残基あたり１未満）、またＩＲスペクトルで１５２０ｃｍ−１でのアミドのピークの欠如によっても示された。（３６２２、２９４６、１７０４、１３９０、１３６９、１２９７、１２５８、１２１０、１１５９、６３３ｃｍ−１）。
【０１５３】
上記のポリスクシンイミドから調製した、ポリアスパラギン酸ナトリウムの赤外スペクトル（図４）は、１５００〜１６００ｃｍ−１の領域で特徴的なアミドのダブレットを、１３９５ｃｍ−１で鋭く、および３２００〜３３００ｃｍ−１の領域で幅広く、カルボキシレートのシグナルを示した。（３２７８ｓ、１５８２ｓ、１５２０ｓ、１３９５ｓ、１３１６ｗ）。
【０１５４】
（実施例３〜６）水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウムの等モル溶液を使用したポリスクシンイミドの開環、続いて加熱処理を介するイミド環の回復による、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのコポリマーの調製。
（実施例３）  ｐＨ８、５ｋＤａの出発物質：実施例１（９．７ｇ、０．１残基−モル）に従って調製されたポリスクシンイミドを、２５０ｍｌのビーカー中、１００ｍｌの蒸留水でスラリー化して、混合物を攪拌しながら８０℃に加熱した。スラリーを、ＮＨ４ＯＨおよびＮａＯＨの１：１モルの溶液（５ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨあたり３．１４ｍｌの濃ＮＨ４ＯＨ、両方試薬グレード）を使用して、手動でｐＨ８まで滴定した。このｐＨで、ほとんどのアンモニア水はＮＨ４＋の求核性のない形で存在する。
【０１５５】
ポリスクシンイミドのスラリーを、ポリアスパラギン酸アンモニウム／ナトリウムの溶液に完全に変換するまで、攪拌および加熱を続けた。溶液を、１２０℃で一晩加熱乾燥して、その後１８０℃で３時間、１０〜２５ｍｍＨｇの圧力で減圧オーブン内に入れた（酸素を除去し、色の形成を抑制するため）。生成物から、赤外スペクトルおよび滴定データによって示されるように、アスパラギン酸ナトリウムおよびアスパラギンの残基を含むことが、示された。それは、金色であり、ｐＨが６の完全に水溶性であった。
【０１５６】
イミド環の形成を導くため、２２０℃で１０時間以内の間で閉環を行う以外、上記の操作を繰り返した。これにより、アスパルテート、アスパラギンおよびスクシンイミドのコポリマーを生じた。この生成物は、水溶性で（ｐＨ＝４．７９）、暗い赤みかかった色であった。
【０１５７】
１８０℃で３時間加熱後、得られた生成物のＩＲスペクトルは、アスパルテートのポリマーに関したピークを示した。例えば、１３９１（カルボキシレート）、１５３３および１５８９（一級アミドのダブレット）および３３００ｃｍ−１（カルボキシレート）、ならびに１６４８ｃｍ−１および３０７２ｃｍ−１にアスパラギン残基の典型的なシグナル（側鎖の−ＣＯＮＨ２Ｒ−基）（３３００ｓ、３０７２ｍ、１６４８ｓ、１５８９ｓ、１５３３ｓ、１３９１ｓ、１１９６ｗ）。２２０℃で４．５時間加熱後、アスパラギン酸アンモニウム残基がスクシンイミドに変換された結果として、１７０４ｃｍ−１でイミドのシグナルが現われ始めた（３２９２ｓ、３０５７ｗ、２９３３ｗ、１７０４ｓｈ、１６５１ｓ、１５８５ｓ、１３９２ｍ、１２９０ｗ、１１９７ｗ）。２２０℃で１０時間加熱後、１７０４ｃｍ−１でイミドのシグナルが、顕著になった（図６）（３３００ｓ、１７０４ｓ、１６６４ｍ、１５３０ｓ、１３８３ｍ、１３５５ｍ、１２９６ｗ、１１９４ｍ）。
【０１５８】
（実施例４）  ｐＨが９、３０ｋＤａの出発物質：反応条件および手順は、実施例３に記載されたように行われ、出発物質として実施例２に従って調製されたポリスクシンイミドを使用した。さらに、乾燥の工程は、乾燥中にポリマー鎖の加水分解を避けるため、１２０℃で対流オーブンではなく、８０℃で強制エアオーブンの使用を介して完了させた。閉環は、２２０℃、４．５時間で行われた。
【０１５９】
生じる生成物のコポリマーは、約３０ｋＤａのＭｗを有する場合、最小限に分枝し、出発物質に比べて暗い色であり、赤外スペクトルおよび滴定データによって示されたように、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドを含むと再び示された。
【０１６０】
（実施例５）  ｐＨが１０、５ｋＤａの出発物質：反応条件および手順は、実施例３の記載通りに行われ、例外として、アルカリ性の開環のｐＨを１０にセットした。これにより、主に遊離した水中のＮＨ３分子として存在するように、アンモニウムイオンの解離が生じる。この場合、求核剤であるＮＨ３対ＯＨ−の間の競合がアンモニア優位に高まり、結果としてアスパラギン残基の生成が高まる。
【０１６１】
閉環は、２２０℃、２時間で行われた。生成物のコポリマーは、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドを含むことが、再び示された。これは、水溶性であり、暗色で、Ｍｗ約５ｋＤａで、適度に分枝していた。
【０１６２】
（実施例６）  ｐＨが１０、３０ｋＤａの出発物質：実施例２のポリスクシンイミドおよび実施例４の乾燥条件を使用したことを除いて、実施例５の反応条件および手順を行った。
【０１６３】
生成物のコポリマーは、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマーであることを示した。生成物は、水溶性であり、暗色で、Ｍｗ約３０ｋＤａで、最小限に分枝していた。
【０１６４】
（実施例７〜１１）乾燥および閉環の前のｐＨ調製。  ポリスクシンイミドの閉環による、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのコポリマーの生成物は、スクシンイミド残基のモルに関して各０．５：０．５の当量で、水酸化アンモニウムおよび水酸化ナトリウムの２つの溶液を使用し、続いて乾燥および閉環より前の下の方へのｐＨ調製を行った。
【０１６５】
６リットルのビーカー中、１．４リットルの蒸留水に実施例２のポリスクシンイミドの３１３ｇのスラリー（スクシンイミド残基として３．２３ｍｏｌ、１ｍｏｌあたり９７ｇ）を、攪拌しながら６０〜６５℃まで加熱した。１６１ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；１．６１ｍｏｌ）に１０１ｍｌの濃．ＮＨ４ＯＨ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５．９Ｍ；１．６１ｍｏｌ）を加えて調製された、ＮＨ４ＯＨおよびＮａＯＨの水溶液を、ポリスクシンイミドのスラリーに、ｐＨを約１０に維持しながら、ピペットで手動で加えた。試薬を１０分以上かけて滴下し、その後もう１０分以上かけて速く滴下し、７．７４の最終ｐＨを有する溶液を作った。
【０１６６】
溶液を２リットルまで希釈し、４つの５００ｍｌのアリコートを、それぞれＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４またはＨＮＯ３で処理し、乾燥および閉環より先に指定のｐＨ値を得た。さらに各ｐＨを調製した溶液の補足サンプルを、異なる温度で異なる時間間隔に閉環反応をさせるために取り出した。
【０１６７】
以下の実施例７〜１１は、示されたｐＨにＨＣｌで処理した反応混合物を、１０〜２５ｍｍ  Ｈｇの減圧下、１８０℃で３時間かけて閉環をさせた結果を記載した。これらは、明るい金色だった。ＧＰＣで測定された生成物ポリマーのＭｗは、出発ポリスクシンイミドのＭｗとよく相関した。
【０１６８】
（実施例７）  ｐＨ５のＨＣｌ処理；１８０℃、３時間の閉環。
【０１６９】
ｐＨを調製した溶液の２５ｍｌのアリコートを、２００ｍｌのパイレックス（登録商標）皿にピペットで取り、強制エアオーブン中８０℃で、一晩乾燥した。これらのサンプルは、減圧オーブン中１８０℃で３時間かけて閉環をさせた。生じる生成物であるターポリマーから、定量的な滴定によって、１：０．６７：０．３（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有することが示された。ＩＲスペクトルは、実施例４および６の生成物に見られるより、さらにはっきりと１７０６ｃｍ−１でイミドのピークを特徴づけた。アスパラギン側鎖のアミド（Ｒ基）のシグナルは、１６００ｃｍ−１付近の肩および３０６０ｃｍ−１でピークとして見られた。（３２５９、３０６２、１７０６、１５９１、１５３１、１３９３、１１９６、６３５ｃｍ−１）。
【０１７０】
（実施例８）  ｐＨ４．５のＨＣｌ処理；１８０℃、３時間の閉環。
【０１７１】
ｐＨ４．５に調製した溶液のアリコートを、実施例７の記載通りに処理した。生じる生成物であるターポリマーは、１：１：０．４（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有した。ＩＲスペクトル（図７）は、１７０５ｃｍ−１で規定されたイミドのピークおよび１６５０ｃｍ−１でアスパラギン側鎖のアミドのシグナルの発現を示した。（３２５０ｓ、３０５３ｍ、１７３５ｗ、１７０５ｍ、１５９５ｓ、１５３７ｓ、１３８３ｓ、１２６７ｗ、１２０１ｗ）。
【０１７２】
（実施例９）  ｐＨ４．０のＨＣｌ処理；１８０℃、３時間の閉環。
【０１７３】
ｐＨ４．０に調製した溶液のアリコートを、実施例７の記載通りに処理した。生じる生成物であるターポリマーは、０．７５：１：０．６３（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有した。ＩＲスペクトルでは、多くのアスパルテート残基がスクシンイミド残基に変換されるにつれて、１７０５ｃｍ−１でイミドのピークが優勢になり始め、１６５３ｃｍ−１でアスパラギンの側鎖アミドのシグナルが充分に定義され、一級アミドのダブレット（１５９８，１５４０ｃｍ−１）は、より明確でなくなった。（３２６２ｓ、３０５６ｍ、１７０５ｓ、１６５３ｓ、１５９８ｓ、１５４０ｍ、１３９３ｓ、１３５６ｍ、１２０７ｗ、１１８９ｗ）。
【０１７４】
（実施例１０）  ｐＨ３．５のＨＣｌ処理；１８０℃、３時間の閉環。
【０１７５】
ｐＨ３．５に調製した溶液のアリコートを、実施例７の記載通りに処理した。生じる生成物であるターポリマーは、０．４３：０．６９：１（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有した。ＩＲスペクトルでは、イミドのシグナル（１７０４ｃｍ−１）が、別のシグナルに重なりはじめ、しかしアスパラギンおよびアスパルテートの二級および一級アミドのシグナルは、まだ明白であった。
【０１７６】
（実施例１１）  ｐＨ３．０のＨＣｌ処理；１８０℃、３時間の閉環。
【０１７７】
ｐＨ３．５に調製した溶液のアリコートを、実施例７の記載通りに処理した。生成物であるターポリマーは、０．２１：０．８０：１（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有した。ＩＲスペクトルは、ポリスクシンイミドのスペクトルに似てきた；しかし、二級および一級アミドのシグナルは、はっきりと維持した。
【０１７８】
実施例７〜１０の生成物コポリマーは、中性のｐＨで完全に水溶性だった。もっともスクシンイミド残基が豊富だった実施例１１の生成物は、約ｐＨ７で部分的にだけ可溶だった。全ての生成物であるコポリマーは、ｐＨ３．０より下の値で沈殿し始め、スクシンイミド残基のｍｏｌ％が増えるにつれてますます沈殿し始めた。
【０１７９】
同様の結果が、上記に記載された別の３つの酸で処理された、溶液の乾燥および熱処理（閉環）において得られた。
【０１８０】
生成物コポリマーのスクシンイミドの多少高いｍｏｌ％が、加熱時間を延長または温度を上げることによって得られた；しかし、これは、生成物を暗くすることによって典型的に付随して生じた。暗色化は、１９０℃までの温度で７時間以内の処理で、穏やかだった。しかし、これより高い温度で長い反応時間では、生成物はしばしば著しく暗色化した。
【０１８１】
（実施例１２〜１７）  水酸化アンモニウムを利用した反応（金属の水酸化物ではない）
（実施例１２）  １〜３当量（スクシンイミド残基の当量あたり）の濃縮された水酸化アンモニウム（金属の水酸化物ではない）を用いたポリスクシンイミドの開環による、アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンのコポリマーの調製。
【０１８２】
実施例２（Ｍｗ３０ｋＤａ）のポリスクシンイミドの０．９７ｇのサンプル（１０残基−ｍｍｏｌ）を、各３つの２０ｍｌのバイアル管に入れて量った。各々に１０ｍｌの水を加えた。最初のｐＨ＝５．０７〜５．２９。
【０１８３】
バイアル１（１当量  ＮＨ４ＯＨ）：濃．ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、０．６７６ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨ１１．２６にした。バイアルは堅くキャップされ、内容物を、磁気的に攪拌した。ポリマーを、２．５時間室温で充分に溶解し、溶液はｐＨ８．８５を有した。
【０１８４】
バイアル２（２当量  ＮＨ４ＯＨ）：濃．ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、１．３５ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨ１１．４０にした。２０分間室温で攪拌後、反応は完結し、透明な琥珀溶液を生成した。最終のｐＨ＝１０．４３。
【０１８５】
バイアル３（３当量  ＮＨ４ＯＨ）：濃．ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、２．０３ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）を加えて、ｐＨ１１．７４にした。２３℃下、１５分でポリマーの完全な溶解があった。最終のｐＨ＝１０．７５。
【０１８６】
バイアルの内容物を、２００ｍｌのパイレックス（登録商標）皿に注ぎ入れ、強制エアオーブン内に８０℃で一晩置いた。収量を記録した：バイアル１、１．２２４ｇ；バイアル２、１．２２８ｇ；バイアル３、１．２２７ｇ。アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンの１：１のコポリマーは、アスパラギン酸アンモニウム（１３２）のＭｗとアスパラギン（１１４）のＭｗの間の中間の残基Ｍｗを有する；つまり、１２３Ｄａの平均残基Ｍｗである。
増加した残基の重量についてポリスクシンイミドのもとの量を修正した結果、１：１のポリマーの場合、理論的収量として（１２３／９７）（０．９７ｇ）＝１．２３ｇとなった。
【０１８７】
実験的な収量を理論的な収量（アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンの１：１のコポリマーの場合、１．２３ｇ）と比べると、生成物コポリマーは、約５０％のアスパラギンだったことが示唆された。これらのコポリマーにおける滴定データは、上記の示唆を支持したが、水酸化アンモニウムの量の増加につれて、アスパラギンのｍｏｌ％の多少の増加を伴った。１：１のスクシンイミド：水酸化アンモニウムの処理の場合、滴定データから、残基の４２％がアスパラギン；１：２の処理の場合、５１％がアスパラギン；１：３の処理の場合、５３％がアスパラギンと示された。
【０１８８】
実施例１および２のポリスクシンイミドを、１：２のスクシンイミド：水酸化アンモニウムの比で使用した同様の反応では、アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンのコポリマーが、残基の７０％までアスパラギンとして得られた。コポリマーは、水溶性で、約ｐＨ６の透明な明るい黄色溶液を形成した。しかし、水中の特性において、多少の顕著な違いがあったが、Ｍｗの大きいコポリマーほど、滴定上ｐＨ４〜５の範囲で白色沈殿を形成し始め、ｐＨ値が下がるほど沈殿を続け、粘着性の固体を形成した。
【０１８９】
１：２の処理を使用して調製されたコポリマーのＩＲスペクトル（図５）は、Ｒ基の側鎖アミド結合に対応する、１６４２ｃｍ−１および３０６２ｃｍ−１に典型的なアスパラギンのシグナルを示した。（３１９９ｓ、３０６２ｍ、１６４２ｓ、１５２７ｓ、１３９１ｓ、１２７６ｍ、１１９５ｗ、１１２６ｗ）。
【０１９０】
（実施例１３）  アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギンの中間体コポリマーからのアスパラギン酸アンモニウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマーの調製。
【０１９１】
Ａ．中間体コポリマーの調製。
【０１９２】
実施例１（５ｋＤａ）および実施例２（３０ｋＤａ）のポリスクシンイミドの１６ｇ（０．１６５ｍｏｌスクシンイミド残基）の試料を５００ｍｌのポリボトル中、１１０ｍｌの水でサラリー化した。各々に、２０ｇ（０．３３６ｍｏｌ）の濃縮された、反応試薬グレードの水酸化ンモニウム（１４．８Ｍ、０．８８ｇ／ｍｌ）を加えた。ボトルをキャップし、サラリーを手動で攪拌した。両サンプルは、６分以内に充分に溶解し、わずかに温まった。    
【０１９３】
サンプルを、パイレックス（登録商標）皿に注ぎ入れ、８０℃で一晩乾燥した。実施例２のより高いＭｗのポリスクシンイミドから得られたコポリマーの収量は、１９．７ｇであり、全サンプルは、明るい琥珀色のガラスとして乾燥した皿から簡単に取り出せた。低いＭｗのポリスクシンイミドから得られた別のコポリマーは、ガラスに非常に粘着性があった。アスパラギン酸アンモニウム／アスパラギンのコポリマーにおける滴定データから、５ｋＤａの物質の場合、６１．４ｍｏｌ％がＡｓｎ、３０ｋＤａの物質の場合、６８．９ｍｏｌ％がＡｓｎと示された。
【０１９４】
（Ｂ．閉環）
閉環のために減圧オーブンに、１０〜２５ｍｍＨｇで、試料を１７０℃下３時間置いた。（１８０℃以上の温度は、生成物を暗色化させた）。収量は、１６．８ｇ（３０ｋＤａの物質）および、１６．５ｇ（５ｋＤａの物質）だった。
【０１９５】
ターポリマーの滴定から、アスパラギン酸アンモニウム：アスパラギン：スクシンイミドの残基比が、３０ｋＤａの物質の場合、０．２２：１：０．２９と示され、５ｋＤａの物質の場合、０．２２：１：０．２５と示された。
【０１９６】
３０ｋＤａの物質は、ｐＨ５．６８の水に部分的にだけ可溶だった；上の方への滴定では、物質はｐＨ９．５付近で充分に可溶になった。５ｋＤａのターポリマーは水に充分に可溶で、ｐＨ４．９で明るい黄色の溶液を形成した。
【０１９７】
（実施例１４〜１５）  実施例１３Ａのアスパラギン豊富なコポリマーの、乾燥および閉環の前のｐＨの調製。
【０１９８】
（実施例１４）  蒸留水（最初のｐＨ６．３９）中、実施例１３Ａの５ｋＤａのアスパラギン酸アンモニウム／アスパラギンのコポリマー１００ｇの溶液を、機械的に攪拌し、１５ｍｌの濃塩酸（１２．１Ｎ）を加え、ｐＨを３．９９にした。この溶液を、大きなパイレックス（登録商標）皿に注いで洗浄し、強制エアで、８０℃下２日間乾燥した。皿を、減圧下に１８０℃で３時間置いた。生成物（８７．２ｇ）は、顕著に暗色化せず、ガラスに強く粘着したが、こすって外し得た。滴定データは、０．２２：１：０．６８（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有するポリマーを示した。
【０１９９】
したがって、ｐＨ処理により、実施例１３Ｂの生成物に関して、スクシンイミド残基の相対量が増加した。さらに、アスパラギン残基（ａｓｐａｒｔｉｃ）は、酸の形で存在した。物質の溶解は遅かったが、ｐＨ＝４．４６で黄色の溶液を形成した。上の方へのｐＨを調製すると、ポリマーはさらに容易に溶解した。
【０２００】
（実施例１５）  もとのポリスクシンイミドは、実施例２の３０ｋＤａのポリマーだったことを除いて、実施例１４のように同じ手順を行った。
【０２０１】
生成物の滴定から、０．１２：０．８５：１の残基比（アスパラギン酸ナトリウム：アスパラギン：スクシンイミド）を持つターポリマーが示された。上記のように、物質は、アスパラギンおよびスクシンイミドの両方が豊富だった。生じたターポリマーは、容易に水に溶解せず、ｐＨ４．６６でわずかの、部分的な、薄黄色の溶液を生成した。この物質を、温め、攪拌し、ｐＨ９で２０分間穏やかなアルカリ性処理をするだけで溶解性にし得た。
【０２０２】
（実施例１６〜１７）ナトリウムの対イオンの包含による、より水溶性の高い実施例１４〜１５のアスパラギンおよびスクシンイミドの豊富なターポリマーの生成。
【０２０３】
実施例１のポリスクシンイミドの３２．３３ｇのサンプル（５ｋＤａ、スクシンイミドの０．３３残基−ｍｏｌ）を、５００ｍｌのポリボトル内で、２１５ｍｌの蒸留水でスラリー化し、４０ｇ（０．６７ｍｏｌ）の濃．ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｍ、０．８８ｇ／ｍｌ）を加えた。ポリマーは、約６分で完全に溶解し、ｐＨ１０．４５の溶液を生じた。
【０２０４】
溶液を大きなパイレックス（登録商標）皿に移し、８０℃で強制エアを介して、２日間乾燥した。生じたアスパラギン酸アンモニウム／アスパラギンのコポリマーの滴定は、５４％ｍｏｌアスパラギンを示した。
【０２０５】
物質を２００ｍｌの水に再溶解させ、ｐＨ５．６９の溶液を得た。溶液を２．４ｍｌの１２．１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４．４８まで滴定した。この溶液に、４．７８ｇのＮａＣｌ（０．０８２５ｍｏｌ、もとのスクシンイミド残基の２５％当量）を加えた。
【０２０６】
溶液をパイレックス（登録商標）皿に注ぎ入れ、８０℃で一晩乾燥した。これを、次に減圧オーブンに置き、物質を１０〜２５ｍｍＨｇ下、３時間、１７０℃で閉環を行った。生成物のターポリマーの収量は、３８．７ｇだった。物質は、パイレックス（登録商標）表面から簡単に取り外せた。滴定データから、０．３７５：１：０．４３８（２０．７％：５５．２％：２４．１％の残基−ｍｏｌ％と当量）の残基比（ＮａＡｓｐ：Ａｓｎ：Ｓｕｃ）が示された。（収量が、理論的な収量にとても近かったので、この残基比に基づき、反応の間に加えられた大量のＨＣｌおよびＮａＣｌは、塩化アンモニウム塩として加熱工程の間に昇華したと考えられる。
【０２０７】
物質は、環の開環後、温かい金色で、出発ポリマーの色にぴったりと調和した。物質は、非常に水溶性で、ｐＨ４．９〜５．０の溶液を生成した。下の方へのｐＨの滴定で、物質は、クリーム色の沈殿を形成し；ｐＨ７の調製で、完全に溶解した。
【０２０８】
（実施例１７）  実施例１６の反応および手順を行い、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマーを生成させた。この場合、アスパラギン酸ナトリウムおよびアスパラギンのコポリマーの溶液のｐＨを、乾燥および閉環の前のｐＨ４．０まで下の方に調製した。
【０２０９】
ターポリマーは、比例してより多くのスクシンイミド残基が存在したことを除いて、実施例１６の生成物に類似した。残基比は、０．３１：１：０．５４（ＮａＡｓｐ：Ａｓｎ：Ｓｕｃ）だった。
【０２１０】
（実施例１８）  アスパラギン酸ナトリウム／スクシンイミドのコポリマーの出発物質。
【０２１１】
Ａ  アスパラギン酸ナトリウム／スクシンイミドのコポリマーの調製。
【０２１２】
アスパラギン酸ナトリウムおよびスクシンイミドのコポリマーを、Ｓｉｋｅｓおよび共同研究者の方法に従って形成した（米国特許第５，９８１，６９１号および同第６，４９５，６５８号）。これらのコポリマーは、ＧＰＣ測定に基づくと、１０残基（１２００付近のＭｗ）の範囲でオリゴマーになる傾向がある。
【０２１３】
１３．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）のアスパラギン酸のサンプルを、攪拌しながら１００ｍｌの蒸留水で、スラリー化させ、アスパラギン酸を、５ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）で部分的に中性にした。濃．ＮＨ４ＯＨ（３．３８ｍｌ、１４．８Ｎ、５０ｍｍｏｌ）を、ピペットでビーカーに加え、アスパラギン酸を充分に中性にし、溶解させた。ビーカーを、１２０℃で一晩、乾燥オーブンに置き、透明なわずかに黄色のガラス状の共単量体である、アスパラギン酸（加えて、残基のアスパラギン酸アンモニウム）およびアスパラギン酸ナトリウムを生成した。ビーカーを減圧オーブン内２００℃で、２５ｍｍＨｇ、４時間加熱し、物質をアスパラギン酸ナトリウムおよびスクシンイミドのコポリマーに変換させた。滴定データから、１：１の残基比が確認された。
【０２１４】
（Ｂ  アスパルテート：アスパラギン：スクシンイミドのターポリマーの調製）
アスパラギン酸ナトリウムおよびスクシンイミドの１：１のコポリマーの１．１７５ｇ（イミド残基の５ｍｍｏｌと当量）のサンプルを、１０ｍｌの蒸留水に溶かし、ｐＨ＝５．６１の溶液を得た。この溶液に、１ｍｌの濃．ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｍ；約１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、溶液を１５分間攪拌し、その後、ｐＨは、１０．８４と測定された。内容物を、２００ｍｌのパイレックス（登録商標）皿に注ぎ入れ、８０℃で、強制エアでオーブン内に置き、一晩乾燥した。この処理は、無関係なアンモニアを除去した。
【０２１５】
物質を、１０ｍｌの蒸留水で再び溶かし、２０ｍｌのバイアルに移し、リンスした。０．３６ｍｌの濃塩酸（１２．１Ｎ）を加えて、ｐＨ（６．１８）を４．０に調製した。溶液を、２００ｍｌのパイレックス（登録商標）皿に注ぎ入れ、リンスし、８０℃で一晩、強制エア乾燥した。次いで、皿を１８０℃で２５ｍｍＨｇ、３時間減圧オーブン内で加熱した。
【０２１６】
生成物（１．２８８ｇ）は、滴定データにより、アスパラギン酸ナトリウム：アスパラギン：スクシンイミドのターポリマーであると示され、０．５６：０．９４：１の残基比（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比だった。ターポリマーは、水溶性だった。
【０２１７】
上記の実施例の反応および工程をアスパラギン酸ナトリウムおよびスクシンイミドの１：２のコポリマーを生成するように、アスパラギン酸アンモニウムおよびアスパラギン酸ナトリウムのポリマー比を調製した（パートＡで）ことを除いて、繰り返した。このコポリマーの溶液をｐＨ４．０まで滴定し、上記のように閉環を行った。アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドの、生じるターポリマーは、０．５３：１：０．９７（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比を有した。このターポリマーも、水溶性だった。
【０２１８】
（実施例１９）ポリアスパラギン酸ナトリウムの出発物質。
【０２１９】
幾つかのアスパラギン酸ナトリウムのポリマーを、上記に記載した一般的な工程と同様に、溶液を下の方に滴定してｐＨ３〜５の範囲にし、乾燥および閉環を行うことによって、アスパラギン酸ナトリウム：スクシンイミドのコポリマーに変換した。
【０２２０】
別の変化（実施例１９）で、ポリアスパラギン酸ナトリウムの溶液（実施例２に従ってし、次いでアスパラギン酸の熱処理によって、３０ｋＤａのポリスクシンイミドの穏やかなアルカリ性の環の開環によって生成された）を透析バック内に置き、ポリアスパラギン酸ナトリウムをポリアスパラギン酸に変換して、ナトリウムの対イオンを除去した。ここで、透析バックは３ｋＤａのＭｗカットオフを有し、０．１Ｎ  ＨＣｌの大量の過剰量（２〜３リットル）に対して透析する。溶液をさらに２回０．０１Ｎ  ＨＣｌに対して透析し、過剰なＨＣｌを除去し、ポリアスパラギン酸を含む透析物を凍結乾燥して残りのＨＣｌを除去し、細かいパウダー状の薄片のアスパラギン酸／スクシンイミドのコポリマーを生成させた。図８は、生成物コポリマーの赤外線スペクトルであり、１７２０ｃｍ−１で明らかなイミドのシグナルを有した。解離していないカルボン酸基（ＣＯＯＨ）の吸収は、カルボキシレート基から生じるシフトより多少上の方にシフトされる（例えば、図３）。（３３１３ｓ、３０７８ｍ、２９４４ｍ、１７２０ｓ、１６４５ｓ、１５２６ｓ、１４０７ｍ、１１８５ｓ）。
【０２２１】
（実施例２０〜２３）  アスパルテート、アスパラギンおよびスクシンイミドのデンプングラフト化ターポリマー；土の凝集物の活性についてのアッセイ。
【０２２２】
（実施例２０）  水中での求核的付加による、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマーのコーンスターチグラフト化。
【０２２３】
Ａ  水中に市販のコーンスターチ（Ｓａｆｅｗａｙ）の０．１％重量の懸濁液を調製した。ここで、１０ｍｌの水に、１００ｍｇのコーンスターチを使用した。グルコースの１残基ｍｍｏｌあたり１６２ｍｇで、これは、グルコースの０．６１７ｍｍｏｌを表す。本明細書中に記載された通りに調製された（約１：１：１のモル比；約０．６ｍｍｏｌのスクシンイミド残基）、２１５ｍｇのアスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマーのサンプルを攪拌しながら加え、これが溶解したとき、溶液層は琥珀色を呈した。デンプン−ターポリマー懸濁液のｐＨを調製し、８０μｌの１０Ｎ  ＮａＯＨを加えてｐＨ１１に維持した。
【０２２４】
水酸化物イオンを消費するスクシンイミドのアルカリ性の環の開環と比較すると、反応過程の間、下の方へのｐＨシフトが相対的にないことは、求核的付加の徴候として働いた。生成物は、グラフト化したデンプン−ターポリマーの組成物とみなされ、ゲル状の薄片を含んでおり、同様に処理した（スラリー化し、ｐＨ１１にしてさらに加熱した）デンプンのコントロールと異なった。ここで、コントロールは、冷えた状態で顆粒の白いスラリーを維持した。ターポリマーによって幾つかのデンプンの架橋結合が起こり、デンプンをポリアニオン性の性質を有するゲル様の物質に換える傾向があったと予期される。したがって、本発明のターポリマーは、架橋結合剤および官能基化剤として使用され得る（この場合、別のデンプンを架橋結合し水吸収性を与える間に、幾つかのデンプン分子を可溶化し、アニオン性にすること）。
【０２２５】
（実施例２１）  水中の求核付加による、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドの５ｋＤａのターポリマーのジャガイモデンプンへのグラフト化。
【０２２６】
ジャガイモデンプンは、高い割合のアミロース鎖を有し、コーンスターチと対照的に、直鎖で非分枝の８００ｋＤａ以上の範囲のグルコースのポリマーであり、コーンスターチは、高いＭｗ（数百万ｋＤａの範囲に充分）（Ｗｅｌｌ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｍｉｌｌｉｏｎｓ  ｏｆ  ｋＤａ）のアミロペクチン鎖を主に含有しており、著しく分枝し、難溶解性である。従って、ジャガイモデンプンのグラフトは、実施例２０のコーンスターチのグラフトよりも水溶性が大きくなると予期された。
【０２２７】
５０ｍｇのジャガイモデンプン（ＫＭＣ、Ｄｅｎｍａｒｋ）を、２０ｍｌのバイアル内、１０ｍｌの水に置き、磁気的に攪拌しながら８０℃まで温めた。これは、０．３０８５ｍｍｏｌのグルコース残基（１ｍｍｏｌのグルコースあたりの１６２ｍｇのうち、５０ｍｇ）に相当した。ジャガイモデンプンは透明で、攪拌可能な、コロイド状の懸濁液を形成した。
【０２２８】
０．３７５：１：０．４３８（Ａｓｐ：Ａｓｎ：Ｓｕｃ、１００ｍｇあたり１８０：４５０：２１０μｍｏｌと当量）の残基比を持つ実施例１６のターポリマーのサンプル２５、５０、７５および１００ｍｇを、各７ｍｌの水に溶かし、必要ならばアルカリでｐＨを調製した。次いで、各々を上記ジャガイモデンプンコロイド状懸濁液の１つにピペットで移した。各反応のｐＨは、１０Ｎ  ＮａＯＨを添加してすぐにｐＨ１１．５に調製された。各処理において、反応の全過程で、ｐＨは安定していた。攪拌して３０分後、１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを７に調製し、バイアルをキャップして、サンプルを室温まで冷ました。
【０２２９】
土凝集アッセイは、上記の溶液を使用し、デンプングラフト化物質の５、１０、２０および５０ｐｐｍ（μｇ／ｍｌ）レベルで行った。このアッセイにおいて、標準土懸濁液の光の散乱が、時間にわたって観察された。凝集剤は、懸濁液が清澄になる時間を減らし、一方分散剤は、清澄な時間を増やす。
【０２３０】
各サンプルは、ポリマー添加剤のないコントロール処理および分散剤を添加した処理と比べると、全濃度で凝集活性を示した。活性は、５ｐｐｍから１０ｐｐｍおよび、さらにわずかに後ろに進むにつれて著しく増加した。異なるターポリマー−デンプングラフト化を比較したとき、上記の物質のもっとも効果的なデンプン：ターポリマーの比は、重量あたり１：１だと分った。
【０２３１】
（実施例２２）  水中の求核付加による、アスパラギン酸アンモニウム、アスパラギンおよびスクシンイミドの３０ｋＤａのターポリマーのジャガイモデンプンへのグラフト化。
【０２３２】
５０ｍｇのＫＭＣジャガイモデンプン（グルコース残基の０．３０８５ｍｍｏｌ）のサンプルを２０ｍｌのバイアルに量り、１０ｍｌの水を加え、攪拌しながらバイアルを８０℃まで温めた。これに、５０ｍｇのアスパラギン酸アンモニウム、アスパラギンおよびスクシンイミドのターポリマー（実施例１３）を水に溶かした溶液を、攪拌しながら加えた。ｐＨは、１０Ｎ  ＮａＯＨで１１．４７に調製され、反応の全過程で、ｐＨは安定していた。１５分後、バイアルをホットプレートから外し、１５分以上かけて冷ました。バイアルの内容物は、明るい琥珀溶液に変わり、物質の明るい沈殿物の小さな残基を含んだ。溶液を、１．５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７．２５まで中性にした。
【０２３３】
土凝集アッセイを、１０および２０μｇ／ｍｌ（１０、２０ｐｐｍ）で行った。デンプングラフト化物質は、凝集剤として活性があり、２０ｐｐｍで高い活性があった；しかし、より低いＭｗのターポリマーを利用した実施例２１の生成物よりも効果的でなかった。
【０２３４】
（実施例２３）  水中の求核付加による、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギンおよびスクシンイミドの低いＭｗのターポリマーのジャガイモデンプンへのグラフト化。
【０２３５】
１００ｍｇのジャガイモデンプン（ＫＭＣ）のサンプルを、１００ｍｇの実施例１８のターポリマーと反応させた。ここで、ターポリマーは０．５３：１：０．９７（ａｓｐ：ａｓｎ：ｓｕｃ）の残基比および約１２００ｋＤａのＭｗで、本質的に、実施例２２の工程に従った。この物質は、土凝集アッセイ（１０および２０ｐｐｍで測定した）において、より高いＭｗのターポリマーを形成した実施例２１および２２の物質よりも、高い活性を有した。
【図面の簡単な説明】
【０２３６】
【図１】図１は、本発明の選択された実施形態に従う、開環のために金属水酸化物および水酸化アンモニウムを使用する、任意のｐＨ調整工程を包含する、アスパルテート−アスパラギン−スクシンイミドコポリマーの調製を示す、反応スキームである。
【図２】図２は、本発明のさらなる選択された実施形態に従う、開環のために水酸化アンモニウムを使用する、任意のｐＨ調整工程を包含する、アスパルテート−アスパラギン−スクシンイミドコポリマーの調製を示す、反応スキームである。
【図３】図３は、実施例１の５ｋＤａのポリスクシンイミドの赤外線スペクトルであり、１７０５ｃｍ−１における特徴的なイミドピークおよび１５２４ｃｍ−１におけるアミドシグナルを示す。このアミドシグナルは、分枝点に存在する開環残基を示す。
【図４】図４は、実施例２の３０ｋＤａのポリスクシンイミドから調製されたポリアスパラギン酸ナトリウムの赤外線スペクトルであり、１５００〜１６００ｃｍ−１の領域内の特徴的なアミド二重線、ならびに１３９５ｃｍ−１における鋭利なカルボキシレートシグナル、および３２００〜３３００ｃｍ−１の領域における幅広なカルボキシレートシグナルを示す。
【図５】図５は、実施例１２において、出発材料中で１ｍｍｏｌのスクシンイミド残基あたり２ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＨを使用して調製された場合の、アスパラギン酸アンモニウムとアスパラギンとのコポリマーの赤外線スペクトルであり、１６４２ｃｍ−１および３０６２ｃｍ−１における特徴的なアスパラギンシグナルを示し、これらは、側鎖Ｒ基のアミド結合に対応する。
【図６】図６は、実施例３に記載されるように調製された、アスパラギン酸アンモニウム／アスパラギン酸ナトリウム／アスパラギンコポリマーの、２２０℃で１０時間加熱した後の赤外線スペクトルであり、１７０４ｃｍ−１において、顕著なイミドシグナルを示す。
【図７】図７は、実施例８のアスパラギン酸ナトリウム／アスパラギン／スクシンイミドターポリマーの赤外線スペクトルであり、１７０５ｃｍ−１における規定されたイミドピーク、および１６５０ｃｍ−１におけるアスパラギン酸側鎖アミドシグナルの出現を示す。
【図８】図８は、実施例１９の、ポリアスパラギン酸ナトリウムの透析および凍結乾燥による酸性化によって調製された、アスパラギン酸／スクシンイミドコポリマーの赤外線スペクトルであり、１７２０ｃｍ−１における明瞭なイミドシグナルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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