(57)【要約】本発明は、有効量のサリドマイドと組み合わせた有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を投与することによる新生物の治療、予防または阻害のための組成物と方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該組成物。
【請求項２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２の組成物。
【請求項４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項３の組成物。
【請求項５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１の組成物。
【請求項６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項５の組成物。
【請求項７】
前記対象が動物である、請求項１の組成物。
【請求項８】
前記対象がヒトである、請求項７の組成物。
【請求項９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が、１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１の組成物。
【請求項１０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１の組成物。
【請求項１１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１の組成物。
【請求項１２】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１の組成物。
【請求項１３】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
悪性腫瘍増殖が、神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１３の組成物。
【請求項１５】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項１３の組成物。
【請求項１６】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項１５の組成物。
【請求項１７】
良性腫瘍増殖が、神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１３の組成物。
【請求項１８】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫(fibroid tumor)、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項１７の組成物。
【請求項１９】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための組成物であって、第１の量の置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類、およびジヒドロナフタレン類からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該組成物。
【請求項２０】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド、代謝物またはサリドマイド前駆体であり、そしてここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（Ｉ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該組成物：
【化１】
2005531543.tif 000024
（式中：
ＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａはアルキルであり；
ＲｌはＨまたはアリールであり；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により所望によりかつ独立して置換されているアリールであり；
ｎは１、２、３、または４の整数であり；そして
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノまたはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１以上の基により所望によりかつ独立して置換されており；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）。
【請求項２１】
ＧがＯまたはＳであり；
Ｒ２がカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、およびアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオからなるグループから選択される１以上の基により所望によりかつ独立して置換されているフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項２０の組成物。
【請求項２２】
Ｒ２がカルボキシルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項２１の組成物。
【請求項２３】
前記低級ハロアルキルＲ３がフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項２２の組成物。
【請求項２４】
Ｒ３がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
Ｒ３がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、またはフェニルである、請求項２４の組成物。
【請求項２６】
前記第１の量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項２０の組成物。
【請求項２７】
前記第１の量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２６の組成物。
【請求項２８】
前記第１の量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が、前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２７の組成物。
【請求項２９】
前記対象が動物である、請求項２０の組成物。
【請求項３０】
前記対象がヒトである、請求項２９の組成物。
【請求項３１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項２０の組成物。
【請求項３２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項２０の組成物。
【請求項３３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項２０の組成物。
【請求項３４】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項２０の組成物。
【請求項３５】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項３４の組成物。
【請求項３６】
悪性腫瘍増殖が、神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項３５の組成物。
【請求項３７】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項３５の組成物。
【請求項３８】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項３７の組成物。
【請求項３９】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項３５の組成物。
【請求項４０】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項３９の組成物。
【請求項４１】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための組成物であって、第１の量の三環性Ｃｏｘ−２阻害剤からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該組成物。
【請求項４２】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該組成物：
【化２】
2005531543.tif 000025
（式中：
Ｄは部分不飽和もしくは飽和ヘテロシクリル環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり；
Ｒ１３はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、ここでＲ１３はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ１４はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである）。
【請求項４３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項４２の組成物。
【請求項４４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項４３の組成物。
【請求項４５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項４４の組成物。
【請求項４６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項４２の組成物。
【請求項４７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項４６の組成物。
【請求項４８】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項４２の組成物。
【請求項４９】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項４８の組成物。
【請求項５０】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項４９の組成物。
【請求項５１】
前記対象が動物である、請求項４２の組成物。
【請求項５２】
前記対象がヒトである、請求項５１の組成物。
【請求項５３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項４２の組成物。
【請求項５４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項４２の組成物。
【請求項５５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項４２の組成物。
【請求項５６】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項４２の組成物。
【請求項５７】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項５６の組成物。
【請求項５８】
悪性腫瘍増殖が、神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項５７の組成物。
【請求項５９】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項５７の組成物。
【請求項６０】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項５９の組成物。
【請求項６１】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項５７の組成物。
【請求項６２】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項６１の組成物。
【請求項６３】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための組成物であって、第１の量のフェニル酢酸誘導体からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該組成物。
【請求項６４】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該組成物：
【化３】
2005531543.tif 000026
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒｌ７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒｌ７、Ｒｌ８、Ｒ１９およびＲ２０は全てがフルオロということはない））。
【請求項６５】
Ｒｌ６がエチルであり；Ｒｌ７およびＲｌ９がクロロであり；Ｒｌ８およびＲ２０が水素であり；かつＲ２１がメチルである、請求項６４の組成物。
【請求項６６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項６４の組成物。
【請求項６７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項６６の組成物。
【請求項６８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約ｌμｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項６７の組成物。
【請求項６９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項６４の組成物。
【請求項７０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項６９の組成物。
【請求項７１】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項６４の組成物。
【請求項７２】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項７１の組成物。
【請求項７３】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項７２の組成物。
【請求項７４】
前記対象が動物である、請求項６４の組成物。
【請求項７５】
前記対象がヒトである、請求項７４の組成物。
【請求項７６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項６４の組成物。
【請求項７７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項６４の組成物。
【請求項７８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項６４の組成物。
【請求項７９】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項６４の組成物。
【請求項８０】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項７９の組成物。
【請求項８１】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項８０の組成物。
【請求項８２】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項８０の組成物。
【請求項８３】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項８２の組成物。
【請求項８４】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項８０の組成物。
【請求項８５】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項８４の組成物。
【請求項８６】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＶ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該組成物：
【化４】
2005531543.tif 000027
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３はＨ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）。
【請求項８７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がニメスリド（Ｂ−２１２）、フロスリド（Ｂ−２１３）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）である、請求項８６の組成物。
【請求項８８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項８６の組成物。
【請求項８９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項８８の組成物。
【請求項９０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約ｌμｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項８９の組成物。
【請求項９１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項８６の組成物。
【請求項９２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項９１の組成物。
【請求項９３】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項８６の組成物。
【請求項９４】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項９３の組成物。
【請求項９５】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項９４の組成物。
【請求項９６】
前記対象が動物である、請求項８６の組成物。
【請求項９７】
前記対象がヒトである、請求項９６の組成物。
【請求項９８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が、１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項８６の組成物。
【請求項９９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項８６の組成物。
【請求項１００】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項８６の組成物。
【請求項１０１】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項８６の組成物。
【請求項１０２】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項１０１の組成物。
【請求項１０３】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１０２の組成物。
【請求項１０４】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項１０２の組成物。
【請求項１０５】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項１０４の組成物。
【請求項１０６】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１０２の組成物。
【請求項１０７】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項１０６の組成物。
【請求項１０８】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための組成物であって、第１の量のジアリールメチルデンフランおよびジアリールメチルデンフラン誘導体からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該組成物。
【請求項１０９】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（Ｖ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該組成物：
【化５】
2005531543.tif 000028
（式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５−６員を含みかつ１−４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１−６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；かつ
少なくとも１つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２はパラ位に存在し、かつ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ここで
ｎは０、１、または２であり、Ｒは１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ２ＮＨ２である）であり；または
ＱｌおよびＱ２はメチレンジオキシであり；または
ＬｌおよびＬ２はメチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり；または
Ｒ２５およびＲ２６はＯであり；または
Ｒ２７およびＲ２８はＯであり；または
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する）。
【請求項１１０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、または（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１０９の組成物。
【請求項１１１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１０９の組成物。
【請求項１１２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１１１の組成物。
【請求項１１３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１１２の組成物。
【請求項１１４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１０９の組成物。
【請求項１１５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１１４の組成物。
【請求項１１６】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項１０９の組成物。
【請求項１１７】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項１１６の組成物。
【請求項１１８】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項１１７の組成物。
【請求項１１９】
前記対象が動物である、請求項１０９の組成物。
【請求項１２０】
前記対象がヒトである、請求項１１９の組成物。
【請求項１２１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１０９の組成物。
【請求項１２２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１０９の組成物。
【請求項１２３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１０９の組成物。
【請求項１２４】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１０９の組成物。
【請求項１２５】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項１２４の組成物。
【請求項１２６】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１２５の組成物。
【請求項１２７】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項１２５の組成物。
【請求項１２８】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項１２７の組成物。
【請求項１２９】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１２５の組成物。
【請求項１３０】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項１２９の組成物。
【請求項１３１】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤がＢ−ｌ、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含み；そして、
【請求項１３２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がセレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、およびその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１３１の組成物。
【請求項１３３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がセレコキシブ（Ｂ−１８）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）である、請求項１３２の組成物。
【請求項１３４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がパレコキシブナトリウムである、請求項１３３の組成物。
【請求項１３５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１３１の組成物。
【請求項１３６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１３５の組成物。
【請求項１３７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１３６の組成物。
【請求項１３８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１、μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１３１の組成物。
【請求項１３９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１３８の組成物。
【請求項１４０】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項１３１の組成物。
【請求項１４１】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項１４０の組成物。
【請求項１４２】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項１４１の組成物。
【請求項１４３】
前記対象が動物である、請求項１３１の組成物。
【請求項１４４】
前記対象がヒトである、請求項１４３の組成物。
【請求項１４５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１３１の組成物。
【請求項１４６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１３１の組成物。
【請求項１４７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１３１の組成物。
【請求項１４８】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１３１の組成物。
【請求項１４９】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項１４８の組成物。
【請求項１５０】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１４９の組成物。
【請求項１５１】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項１４９の組成物。
【請求項１５２】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項１５１の組成物。
【請求項１５３】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１４９の組成物。
【請求項１５４】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項１５３の組成物。
【請求項１５５】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含む、該方法。
【請求項１５６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１５５の方法。
【請求項１５７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１５６の方法。
【請求項１５８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１５７の方法。
【請求項１５９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１５５の方法。
【請求項１６０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１５９の方法。
【請求項１６１】
前記対象が動物である、請求項１５５の方法。
【請求項１６２】
前記対象がヒトである、請求項１６１の方法。
【請求項１６３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１５５の方法。
【請求項１６４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１５５の方法。
【請求項１６５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１５５の方法。
【請求項１６６】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１５５の組成物。
【請求項１６７】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項１６６の方法。
【請求項１６８】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１６７の方法。
【請求項１６９】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項１６７の方法。
【請求項１７０】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項１６９の方法。
【請求項１７１】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１６７の方法。
【請求項１７２】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項１７１の方法。
【請求項１７３】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量の置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類、およびジヒドロナフタレン類からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含む、該方法。
【請求項１７４】
新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、そしてここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（Ｉ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法：
【化６】
2005531543.tif 000029
（式中：
ＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
Ｒａはアルキルであり；
Ｒ１はＨまたはアリールであり；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により所望によりかつ独立して置換されているアリールであり；
ｎは１、２、３、または４の整数であり；そして
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノまたはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１以上の基により所望によりかつ独立して置換されており；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）。
【請求項１７５】
ＧがＯまたはＳであり；
Ｒ２がカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、およびアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオからなるグループから選択される１以上の基により所望によりかつ独立して置換されているフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項１７４の方法。
【請求項１７６】
Ｒ２がカルボキシルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項１７５の方法。
【請求項１７７】
前記低級ハロアルキルＲ３がフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項１７６の方法。
【請求項１７８】
Ｒ３がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項１７７の方法。
【請求項１７９】
Ｒ３がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、またはフェニルである、請求項１７８の方法。
【請求項１８０】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項１７４の方法。
【請求項１８１】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項１８０の方法。
【請求項１８２】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項１８１の方法。
【請求項１８３】
前記対象が動物である、請求項１７４の方法。
【請求項１８４】
前記対象がヒトである、請求項１８３の方法。
【請求項１８５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１７４の方法。
【請求項１８６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１７４の方法。
【請求項１８７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１７４の方法。
【請求項１８８】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１７４の方法。
【請求項１８９】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項１８８の組成物。
【請求項１９０】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１８９の方法。
【請求項１９１】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項１８９の方法。
【請求項１９２】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項１９１の方法。
【請求項１９３】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項１８９の方法。
【請求項１９４】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項１９３の方法。
【請求項１９５】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量の三環性Ｃｏｘ−２阻害剤からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該方法。
【請求項１９６】
新生物疾患の治療を必要とする対象における新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法：
【化７】
2005531543.tif 000030
（式中：
Ｄは部分不飽和もしくは飽和ヘテロシクリル環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり；
Ｒ１３はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、ここでＲ１３はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ１４はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである）。
【請求項１９７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１９６の方法。
【請求項１９８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１９７の方法。
【請求項１９９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１９８の方法。
【請求項２００】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１９６の方法。
【請求項２０１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２００の方法。
【請求項２０２】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項１９６の方法。
【請求項２０３】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２０２の方法。
【請求項２０４】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２０３の方法。
【請求項２０５】
前記対象が動物である、請求項１９６の方法。
【請求項２０６】
前記対象がヒトである、請求項２０５の方法。
【請求項２０７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１９６の方法。
【請求項２０８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１９６の方法。
【請求項２０９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１９６の方法。
【請求項２１０】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１９６の方法。
【請求項２１１】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項２１０の方法。
【請求項２１２】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２１１の方法。
【請求項２１３】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項２１１の方法。
【請求項２１４】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項２１３の方法。
【請求項２１５】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２１１の方法。
【請求項２１６】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項２１５の方法。
【請求項２１７】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量のフェニル酢酸誘導体からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該方法。
【請求項２１８】
新生物疾患の治療を必要とする対象における新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であって、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法：
【化８】
2005531543.tif 000031
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒｌ７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒｌ９およびＲ２０はすべてがフルオロという事は無い））。
【請求項２１９】
Ｒ１６がエチルであり；Ｒｌ７およびＲｌ９がクロロであり；Ｒ１８およびＲ２０が水素であり；かつＲ２１がメチルである、請求項２１８の方法。
【請求項２２０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項２１８の方法。
【請求項２２１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２２０の方法。
【請求項２２２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約ｌμｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２２１の方法。
【請求項２２３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２１８の方法。
【請求項２２４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２２３の方法。
【請求項２２５】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項２１８の方法。
【請求項２２６】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２２５の方法。
【請求項２２７】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２２６の方法。
【請求項２２８】
前記対象が動物である、請求項２１８の方法。
【請求項２２９】
前記対象がヒトである、請求項２２８の方法。
【請求項２３０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項２１８の方法。
【請求項２３１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項２１８の方法。
【請求項２３２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項２１８の方法。
【請求項２３３】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項２１８の組成物。
【請求項２３４】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項２３３の組成物。
【請求項２３５】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２３４の方法。
【請求項２３６】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項２３４の方法。
【請求項２３７】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項２３６の方法。
【請求項２３８】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２３４の方法。
【請求項２３９】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項２３８の方法。
【請求項２４０】
新生物疾患の治療を必要とする対象における新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＶ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法：
【化９】
2005531543.tif 000032
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３はＨ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）。
【請求項２４１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がニメスリド（Ｂ−２１２）、フロスリド（Ｂ−２１３）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）である、請求項２４０の方法。
【請求項２４２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０である、請求項２４０の方法。
【請求項２４３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２４２の方法。
【請求項２４４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２４３の方法。
【請求項２４５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２４０の方法。
【請求項２４６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２４５の方法。
【請求項２４７】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項２４０の方法。
【請求項２４８】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２４７の方法。
【請求項２４９】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２４８の方法。
【請求項２５０】
前記対象が動物である、請求項２４０の方法。
【請求項２５１】
前記対象がヒトである、請求項２５０の方法。
【請求項２５２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項２４０の方法。
【請求項２５３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項２４０の方法。
【請求項２５４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項２４０の方法。
【請求項２５５】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項２４０の方法。
【請求項２５６】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項２５５の方法。
【請求項２５７】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２５６の方法。
【請求項２５８】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項２５６の方法。
【請求項２５９】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項２５８の方法。
【請求項２６０】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２５６の方法。
【請求項２６１】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項２６０の方法。
【請求項２６２】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量のジアリールメチルデンフランおよびジアリールメチルデンフラン誘導体からなるグループから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該方法。
【請求項２６３】
新生物疾患の治療を必要とする対象における新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（Ｖ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法：
【化１０】
2005531543.tif 000033
（式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５−６員を含みかつ１−４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１−６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；かつ
少なくとも１つのＱ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２はパラ位に存在し、かつ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ここで
ｎは０、１、または２であり、Ｒは１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ２ＮＨ２である）であり；または
ＱｌおよびＱ２はメチレンジオキシであり；または
ＬｌおよびＬ２はメチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１−６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり；または
Ｒ２５およびＲ２６はＯであり；または
Ｒ２７およびＲ２８はＯであり；または
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３−７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する）。
【請求項２６４】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、または（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項２６３の方法。
【請求項２６５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項２６３の方法。
【請求項２６６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２６５の方法。
【請求項２６７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２６６の方法。
【請求項２６８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２６３の方法。
【請求項２６９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２６８の方法。
【請求項２７０】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項２６３の方法。
【請求項２７１】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２７０の方法。
【請求項２７２】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２７１の方法。
【請求項２７３】
前記対象が動物である、請求項２６３の方法。
【請求項２７４】
前記対象がヒトである、請求項２７３の方法。
【請求項２７５】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項２６３の方法。
【請求項２７６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項２６３の方法。
【請求項２７７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項２６３の方法。
【請求項２７８】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項２６３の方法。
【請求項２７９】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項２７８の方法。
【請求項２８０】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２７９の方法。
【請求項２８１】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項２７９の方法。
【請求項２８２】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項２８１の方法。
【請求項２８３】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項２７９の方法。
【請求項２８４】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項２８３の方法。
【請求項２８５】
新生物疾患の治療を必要とする対象における新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体であり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤がＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−ｌｌ、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｂ−２２、Ｂ−２３、Ｂ−２４、Ｂ−２５、Ｂ−２６、Ｂ−２７、Ｂ−２８、Ｂ−２９、Ｂ−３０、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３３、Ｂ−３４、Ｂ−３５、Ｂ−３６、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−３９、Ｂ−４０、Ｂ−４１、Ｂ−４２、Ｂ−４３、Ｂ−４４、Ｂ−４５、Ｂ−４６、Ｂ−４７、Ｂ−４８、Ｂ−４９、Ｂ−５０、Ｂ−５１、Ｂ−５２、Ｂ−５３、Ｂ−５４、Ｂ−５５、Ｂ−５６、Ｂ−５７、Ｂ−５８、Ｂ−５９、Ｂ−６０、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６３、Ｂ−６４、Ｂ−６５、Ｂ−６６、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７２、Ｂ−７３、Ｂ−７４、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−７９、Ｂ−８０、Ｂ−８１、Ｂ−８２、Ｂ−８３、Ｂ−８４、Ｂ−８５、Ｂ−８６、Ｂ−８７、Ｂ−８８、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９１、Ｂ−９２、Ｂ−９３、Ｂ−９４、Ｂ−９５、Ｂ−９６、Ｂ−９７、Ｂ−９８、Ｂ−９９、Ｂ−１００、Ｂ−１０１、Ｂ−１０２、Ｂ−１０３、Ｂ−１０４、Ｂ−１０５、Ｂ−１０６、Ｂ−１０７、Ｂ−１０８、Ｂ−１０９、Ｂ−１１０、Ｂ−１１１、Ｂ−１１２、Ｂ−１１３、Ｂ−１１４、Ｂ−１１５、Ｂ−１１６、Ｂ−１１７、Ｂ−１１８、Ｂ−１１９、Ｂ−１２０、Ｂ−１２１、Ｂ−１２２、Ｂ−１２３、Ｂ−１２４、Ｂ−１２５、Ｂ−１２６、Ｂ−１２７、Ｂ−１２８、Ｂ−１２９、Ｂ−１３０、Ｂ−１３１、Ｂ−１３２、Ｂ−１３３、Ｂ−１３４、Ｂ−１３５、Ｂ−１３６、Ｂ−１３７、Ｂ−１３８、Ｂ−１３９、Ｂ−１４０、Ｂ−１４１、Ｂ−１４２、Ｂ−１４３、Ｂ−１４４、Ｂ−１４５、Ｂ−１４６、Ｂ−１４７、Ｂ−１４８、Ｂ−１４９、Ｂ−１５０、Ｂ−１５１、Ｂ−１５２、Ｂ−１５３、Ｂ−１５４、Ｂ−１５５、Ｂ−１５６、Ｂ−１５７、Ｂ−１５８、Ｂ−１５９、Ｂ−１６０、Ｂ−１６１、Ｂ−１６２、Ｂ−１６３、Ｂ−１６４、Ｂ−１６５、Ｂ−１６６、Ｂ−１６７、Ｂ−１６８、Ｂ−１６９、Ｂ−１７０、Ｂ−１７１、Ｂ−１７２、Ｂ−１７３、Ｂ−１７４、Ｂ−１７５、Ｂ−１７６、Ｂ−１７７、Ｂ−１７８、Ｂ−１７９、Ｂ−１８０、Ｂ−１８１、Ｂ−１８２、Ｂ−１８３、Ｂ−１８４、Ｂ−１８５、Ｂ−１８６、Ｂ−１８７、Ｂ−１８８、Ｂ−１８９、Ｂ−１９０、Ｂ−１９１、Ｂ−１９２、Ｂ−１９３、Ｂ−１９４、Ｂ−１９５、Ｂ−１９６、Ｂ−１９７、Ｂ−１９８、Ｂ−１９９、Ｂ−２００、Ｂ−２０１、Ｂ−２０２、Ｂ−２０３、Ｂ−２０４、Ｂ−２０５、Ｂ−２０６、Ｂ−２０７、Ｂ−２０８、Ｂ−２０９、Ｂ−２１０、Ｂ−２１１、Ｂ−２１２、Ｂ−２１３、Ｂ−２１４、Ｂ−２１５、Ｂ−２１６、Ｂ−２１７、Ｂ−２１８、Ｂ−２１９、Ｂ−２２０、Ｂ−２２１、Ｂ−２２２、Ｂ−２２３、Ｂ−２２４、Ｂ−２２５、Ｂ−２２６、Ｂ−２２７、Ｂ−２２８、Ｂ−２２９、Ｂ−２３０、Ｂ−２３１、Ｂ−２３２、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを含む該方法。
【請求項２８６】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がセレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、およびその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２８５の方法。
【請求項２８７】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がセレコキシブ（Ｂ−１８）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、パレコキシブ（Ｂ−２４）、ＡＢＴ−９６３（Ｂ−２５）、またはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）である、請求項２８６の方法。
【請求項２８８】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤がパレコキシブナトリウムである、請求項２８７の方法。
【請求項２８９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項２８５の方法。
【請求項２９０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１．５の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２８９の方法。
【請求項２９１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが約１μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項２９０の方法。
【請求項２９２】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２８５の方法。
【請求項２９３】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤、その異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項２９２の方法。
【請求項２９４】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項２９３の方法。
【請求項２９５】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２９４の方法。
【請求項２９６】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２９５の方法。
【請求項２９７】
前記対象が動物である、請求項２８５の方法。
【請求項２９８】
前記対象がヒトである、請求項２９７の方法。
【請求項２９９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項２８５の方法。
【請求項３００】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項２８５の方法。
【請求項３０１】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項２８５の方法。
【請求項３０２】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項２８５の方法。
【請求項３０３】
腫瘍増殖が悪性腫瘍増殖または良性腫瘍増殖である、請求項３０２の方法。
【請求項３０４】
悪性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項３０３の組成物。
【請求項３０５】
悪性腫瘍増殖がウイルス性癌である、請求項３０３の方法。
【請求項３０６】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含む、請求項３０５の方法。
【請求項３０７】
良性腫瘍増殖が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する、請求項３０３の方法。
【請求項３０８】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項３０７の方法。
【請求項３０９】
血管新生を阻害する方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体をを含んでなる組成物を投与することを含んでなる該方法であり、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって血管新生の治療、予防または阻害のための療法有効量を含む該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年４月３０日に出願した、米国特許出願第１０／１３５，７９３号に基づく優先権を主張します。
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよびサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含んでなる組成物であって、新生物疾患(neoplasia disorder)の治療、予防または阻害のために有用である該組成物に関する。さらに、前記組成物を用いる新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
現在、癌は米国における死因の第２位であり、８００万以上の人間が何らかの癌を有すると診断されている。１９９５年において、米国における全死亡数の２３．３％が癌に起因するものであった（U. S. Dept. of Health and Human Services、National Center for Health Statistics、Health United States 1996-97 and Injury Chartbook 117 (1997) を参照のこと)。
【０００３】
癌は分子レベルにおいて充分に理解されていない。特定のウイルス、化学物質または放射線などの発癌物質に細胞を暴露することにより、”抑制”遺伝子を不活性化し、または”癌遺伝子”(oncogene)を活性化するDNA変異が導かれることが知られている。抑制遺伝子は、増殖調節遺伝子であり、これは変異によりもはや細胞増殖を調節できなくなる。癌遺伝子は、最初は正常遺伝子（プロトオンコジーンと呼ばれる）であり、これは変異または発現の情況変化により形質転換遺伝子となる。形質転換遺伝子の産物は不適切な細胞増殖を引き起こす。２０種類以上の異なる正常細胞遺伝子が、遺伝的異常により癌遺伝子になる可能性がある。形質転換細胞は、細胞形態学、細胞間相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現および死亡率(形質転換細胞は際限なく増殖することができる)を含む多くの点で正常細胞とは異なる。
【０００４】
新生物、即ち腫瘍は、異常で、調製されておらず、無秩序な細胞増殖による増殖物である。新生物は、破壊的増殖性、侵襲性および転移性を示す場合、悪性、即ち癌性である。侵襲性は、一般的に、組織の境界を定めている基底膜を突破し、その際しばしば身体の循環系に侵入することのある、周辺組織の破壊的浸潤による新生物の局所進展のことを言う。
【０００５】
転移は、一般的に、リンパ管または血管を介する腫瘍細胞の播種のことを言う。あるいはまた、転移は、漿膜腔またはクモ膜下または他の空間を経由する直接の伸長による腫瘍細胞の移動のことを言う。転移の過程を経て、身体の他の領域へ腫瘍細胞が移動することにより、最初に出現した部位から離れた領域に新生物が定着する。
【０００６】
血管新生は、固形癌の形成および転移において顕著である。血管新生因子は、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、および骨肉腫などのいくつかの固形癌と関連することが見出されている。腫瘍は、栄養素を供給し細胞廃棄物を除去するための血液供給無しに増大することはできない。血管新生が重要な腫瘍には、固形癌、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマおよび膿原性肉芽腫などの良性腫瘍が含まれる。血管新生は白血病などの血液由来の腫瘍、白血球の無制限の増殖が起こり、通常貧血症が伴う、骨髄の、種々の急性または慢性の新生物形成疾患のいずれか、血液凝固能の低下、ならびにリンパ節、肝臓、および脾臓の肥大と関連付けられている。血管新生は、白血病様腫瘍の原因となる骨髄における異常において役割を果たしていると考えられている。血管新生の予防により、癌性腫瘍の増殖及び腫瘍の存在に起因する動物への損傷を中断させることが可能となる。米国特許第５，８４３，９２５号は、７−［置換アミノ］−９−［（置換グリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを用いる、血管新生および内皮細胞の増殖を阻害するための方法を記載している。米国特許第５，８６１，３７２号は、凝集内皮阻害薬であるアンギオスタチンの使用および血管新生の阻害におけるその使用を記載している。米国特許第５，８８５，７９５号は、精製アンギオスタチンまたはアンギオスタチン誘導体の投与による、所望されずかつ調節されない血管新生により介在される疾患の治療のための方法および組成物を記載している。ＰＣＴ／ＧＢ９７／００６５０は、抗血管新生および／または血管透過性阻害効果の発揮における使用のためのシンノリン(cinnoline)誘導体の使用を記載している。ＰＣＴ／ＵＳ９７／０９６１０は、腫瘍および血管新生関連疾患の治療における使用のための少なくとも１つの血管新生阻害剤または抗腫瘍剤に結合させた抗エンドジン(antiendogin)モノクローナル抗体またはその断片の投与を記載している。PCT/US97/20116および米国特許第６，２３５，７５６号は、サリドマイドを用いる血管新生の阻害のための組成物および方法を記載している。
【０００７】
サリドマイドは、最初、１９５０年代に鎮静剤として合成され、市販された。１９６１年に、妊娠女性へのサリドマイドの投与により、先天性奇形の異常発生がみられた。その結果、サリドマイドが市場から追放された。
【０００８】
しかしながら、サリドマイドのさらなる研究により、移植片対宿主疾患(Lim et al., Lancet, 1： 117,1988)、潰瘍性大腸炎(Waters et al., Brit. Med. J., 1： 792, 1979）、およびアフタ性潰瘍(Jenkins etal., Lancet、2： 1424-6, 1984)などの多くの疾患の治療にサリドマイドが安全に用いることができることが示された。サリドマイドは、らい性結節性紅斑患者におけるTNF-α産生(Sarno et al., 1991)、およびインビトロで刺激した単球(Sampaio et al., J.Exp.Med., 173： 699-703, 1991)を阻害することが示された。Shannon ら(Amer. Soc. for Microbiology Ann. Meeting, Abst. U-53,1990) は、サリドマイドがインビトロでIL-1βの産生を阻害することを指摘した。さらにD'Amato ら(Proc.Natl. Acad.Sci. (USA), 91 ： 4082-5, 1994) は、ウサギの角膜使用したマイクロポケットアッセイにおいて、サリドマイドがbFGFにより誘発される血管新生の効果的な阻害剤であることを実証した。このように、IL-1β、TNF-αおよびbFGFなどの血管新生関連サイトカインへの阻害活性を発揮するサリドマイドの能力により、サリドマイドが抗血管新生剤として用いうるということが示唆された。
【０００９】
現在、癌は、主として３種類の療法（外科療法、放射線療法、および化学療法）のうちの１種類またはその組み合わせを用いて治療されている。外科療法は、病変組織の大量切除を伴う。例えば、胸部、結腸、および皮膚などの特定に部位に位置する腫瘍の切除において、外科手術は時により有効ではあるが、背骨などの他の部位に存在する腫瘍の治療または白血病などの播種性新生物形成疾患の治療に用いることはできない。
【００１０】
化学療法は細胞複製または細胞代謝の破壊を伴う。ほとんどの場合、この療法は乳癌、肺癌、および精巣癌の治療に用いられる。しかしながら、新生物形成疾患の治療に用いられる全身化学療法の不都合な作用は、癌の治療を行っている患者により最も怖がられるものである。これらの不都合な作用の中で、吐き気および嘔吐が良く知られかつ重篤な副作用である。他の不都合な副作用は、血球減少、感染、カヘキシー(cachexia)悪液質、骨髄救済を伴う高用量の化学療法または放射線治療を受けている患者における粘膜炎；脱毛（抜け毛）；掻痒感、じんま疹、および血管浮腫などの皮膚合併症(M. D. Abeloff, et al.： Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755-56. In Abeloff、M. D., Armitage、J.O. Lichter, A. S., and Niederhuber、J. E. (eds) Clinical , Onclogy. Churchill Livingston, New York, 1992, for cutaneous reactions to chemotherapy agentsを参照のこと）；神経合併症；放射線療法または化学療法を受けている患者における肺および心臓の合併症；および生殖機能および内分泌機能の合併症を含む。
【００１１】
化学療法が引き起こす副作用は、患者のクオリティ・オブ・ライフに著しく影響を与え、治療に伴う患者のコンプライアンスに劇的に影響を与える可能性がある。
さらに、化学療法剤に伴う不都合な副作用は、一般的に、これらの薬剤の投与における主要な用量制限毒性（ＤＬＴ）である。例えば、粘膜炎は、代謝拮抗性細胞毒剤５−ＦＵ、メトトレキセート、およびドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質を含むいくつかの抗癌剤に関する主要な用量制限毒性の１つである。これらの化学療法が引き起こす副作用の多くは重篤であり、入院を必要とするか、または痛みの治療のために鎮痛薬を用いる治療を必要とする可能性がある。
【００１２】
化学療法剤および放射線治療により引き起こされる不都合な副作用は、癌患者の臨床管理にとって大変重要なものになった。
プロスタグランジンはほとんど全ての哺乳動物組織で生産されるアラキドン酸代謝物であり、血管収縮、血管拡張、血小板凝集の刺激または阻害、および免疫制御（主に免疫抑制）を含む広範な生物学的能力を有する（Moskowitz and Coughlins, Stroke 1981； 12： 882-86 ； Leung and Mihich. Nature 1980 ； 597-600； Brunda et al., J. Imnzunol. 1980； 124： 2682-7)。さらに、プロスタグランジンは、悪性腫瘍の発達と増殖の促進に関連している(Honn et al., Prostaglandins 1981 ； 21 ： 833-64； Furuta et al., Cancer Res. 1989, 48, 3002-7； Taketo； J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1609-20)。プロスタグランジンはまた、電離放射線などの細胞毒に対する腫瘍および正常組織の応答にも関与している(Milas and Hanson, Eur. J. Cancer 1995, 31A, 1580-5)。プロスタグランジン産生には、２つのシクロオキシゲナーゼ酵素（Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２）が介在する。シクロオキシゲナーゼ−１（Ｃｏｘ−１）は、構成的に発現され、いたるところに存在する。シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）は種々の炎症刺激により誘導される(Isakson et al., Adv. Pros.Throm. Leuk Res. 1995, 23, 49-54)。
【００１３】
微小環境および細胞レベルの両方におけるプロスタグランジン介在性作用は、かかる応答の制御に関連している。プロスタグランジンＥ２およびプロスタグランジンＩ２は、空腸クリプト細胞を、そしてプロスタグランジンＩ２はＢ１６メラノーマを放射線障害から守る。プロスタグランジン合成阻害はまた、電離放射線に対して最も感受性が高いと一般的に考えられているＧ２＋Ｍ期の細胞周期における細胞の集積を誘発する。プロスタグランジン合成阻害により、プロスタグランジンによって引き起こされる免疫抑制作用は減少し、抗腫瘍免疫反応は、放射線に対する腫瘍の反応を増強することができる。最後に、プロスタグランジンは血管作動性剤であり、従って腫瘍の血流及び灌流を制御すると思われる。
【００１４】
シクロオキシゲナーゼにより合成されるプロスタグランジンは癌のイニシエーションおよびプロモーションにおいて重要な役割を果たしていることが研究により示されている。  異常なＣｏｘ−２発現は、結腸直腸の癌腫および腺腫において最初報告され、現在、乳癌を含む種々のヒト癌において検出されている。さらに、結腸、胸部、肺、前立腺、食道、膵臓、腸、子宮頚、卵巣、膀胱および頭頸部の腫瘍性病変においてＣｏｘ−２は過剰発現している。マウス乳腺におけるＣｏｘ−２の過剰発現は、腫瘍形成の原因となりうる。Howe et al., Endocr.Relat.Cancer (2001)8 (2)： 97-114. を参照のこと。種々のインビトロおよび動物のモデルにおいて、Ｃｏｘ−２阻害剤は腫瘍増殖および転移を阻害した。
【００１５】
癌それ自体に加えて、過形成病変および新生物形成病変内または近傍の新生血管においてもまたＣｏｘ−２は発現しており、これはＣｏｘ−２が血管新生において重要な役割を果たしていることを示している。マウスおよびラットの両方において、Ｃｏｘ−２阻害剤はｂＦＧＦ誘発性血管新生を顕著に阻害した。化学予防剤、抗血管新生剤および化学療法剤としてのＣｏｘ−２阻害剤の有用性については、文献に記載されている(Koki et al., Potential utility of Cox-2inhibitors in chemoprevention and chemotherapy, Exp. Opin, Invest. Drugs (1999) 8 (10) pp. 1623-1638, 本願に引用して援用する)。
【００１６】
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は、非選択的に両方のシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害し、それによってプロスタグランジンの効果を予防、阻害または停止することができる。NSAIDsが、実験動物およびヒトにおける癌の発生を阻害し、定着腫瘍の大きさを減少し、そして細胞障害性癌化学療法剤の効果を増大させることができることを示す証拠が増えている。我々自身の研究により、放射線療法後のマウスにおいてインドメタシンが腫瘍増殖の遅延を長引かせ、腫瘍治癒率を上昇させることが示された(Milas et al., Cancer Res. 1990, 50, 4473-7)。子宮頚癌に関するオキシフェニルブタゾンおよび放射線治療の影響が研究された(Weppelmann and Monkemeier, Gyn.Onc., 1984, 47, 196-9)。しかしながら、NSAIDsを用いる治療は、正常組織への毒性、とりわけＣｏｘ−１の阻害に原因が帰せられる、消化管における潰瘍形成および出血により制限を受ける。最近開発されたＣｏｘ−２選択的阻害薬は、強力な抗炎症作用を発揮するが副作用は少ししか示さない。シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許第５，３８０，７３８号；第５，３４４，９９１号；第５，３９３，７９０号；第５，４３４，１７８号；第５，４７４，９９５号；第５，５１０，３６８号ならびに国際公開公報ＷＯ９６／０６８４０、ＷＯ９６／０３３８８、ＷＯ９６／０３３８７、ＷＯ９６／１９４６９、ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９４／１５９３２、ＷＯ９４／２７９８０、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９４／１３６３５、ＷＯ９４／２０４８０、およびＷＯ９４／２６７３１に記載されている。
【００１７】
さらなるＣｏｘ−２阻害剤が、癌の治療（Ｗ０９８／１６２２７）、および腫瘍の治療（ＥＰ９２７，５５５）に関して記載されている。Ｃｏｘ−２特異的阻害剤であるセレコキシブ(cerecoxib)は、ラットにおいて、線維芽細胞増殖因子に誘発される角膜の血管新生の強力な阻害を発揮した(Masferrer et al., Proc. Am.Assoc. Cancer Research 1999,40,396)。
【００１８】
癌、腫瘍および新生物の治療に関していくつかのＣｏｘ−２阻害剤が記載されている。ＦＲ２７７１００５は、癌および他の疾患の治療に使用されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）アンタゴニストを含む組成物を記載している。ＷＯ９９／１８９６０は、結腸直腸癌および乳癌の治療に用いることができるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤(iNOS)を含んでなる組み合わせを記載している。ＷＯ９８／４１５１１は、癌の治療に用いる５−（４−スルフニル−フェニル）−ピリダジノン誘導体を記載している。ＷＯ９８／４１５１６は、癌の治療に用いることができる（メチルスルホニル）フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン誘導体を記載している。ＷＯ９８／１６２２７は、新生物の治療または予防におけるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の使用を記載している。ＷＯ９７／３６４９７は、癌の治療に有用な、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および５−リポオキシゲナーゼ阻害剤を含んでなる組み合わせを記載している。ＷＯ９７／１１７０１は、結腸直腸癌の治療に有用なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびロイコトリエンＢ４受容体アンタゴニストを含んでなる組み合わせを記載している。ＷＯ９７／２９７７４は、癌の治療に有用なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびプロスタグランジンまたは抗潰瘍剤の組み合わせを記載している。ＷＯ９６／０３３８５は、癌の治療に有用な可能性のある、単独でまたは、ＮＳＡＩＤs、ステロイド、５−ＬＯ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、またはＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤との組み合わせで投与される３，４，−ジ置換ピラゾール化合物を記載している。ＷＯ９８／１６２２７は、新生物の治療および予防においてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を用いる方法を記載している。
【００１９】
Ｃｏｘ−２特異的阻害剤は、実験動物において血管新生および腫瘍増殖を阻害するが(Rozic JG et al., 2001, Int J Cancer, 93： 497-506； Liu XH et al., 2000, J. Urol, 164： 820-5)、サリドマイドとの組み合わせで用いる場合の、新生物および腫瘍の治療に関するＣｏｘ−２選択的阻害剤の有効性は示されていない。
【００２０】
血管新生は、それが特定の順番で起こる多段階プロセスであり、それにより薬物作用のためのいくつかの可能な標的を提供するため、魅力的な治療標的である。血管新生は、腫瘍転移の２つのステージにおいて重要である。血管新生刺激が重要な第１のステージは、腫瘍細胞が血流に入り全身を循環することを可能にする腫瘍の脈管化にある。腫瘍細胞が最初の部位を離れて、第２の、転移部位に定着した後、新しい腫瘍が増殖し増大する前に、血管新生が起こらなければならない。従って、血管新生の予防は、結果として腫瘍の転移の予防および、おそらくは最初の部位における新生物増殖の予防をもたらす可能性がある。これらのステップのいくつかを阻害するいくつかの薬剤の例は、トロンボスポンジン−１、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンα、ならびに新生血管の経路をきれいにし形成する酵素の作用を阻止するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤などの化合物；開放血管と腫瘍間を架橋するために血管細胞が用いる分子を妨害するανβ３阻害剤などの化合物；新しい血管を形成する細胞の増殖を阻害する特異的Ｃｏｘ−２阻害剤などの薬剤；およびこれらの標的のいくつかを同時に阻害するタンパク質ベースの化合物を含む。
【００２１】
抗血管新生療法は、癌の治療に関して、化学療法および放射線療法に伴う有毒な副作用を回避することを含む、従来の化学療法以上のいくつかの利点を提供することができる。
抗血管新生剤は、前臨床試験において低い毒性を示し、薬剤耐性の発達は観察されなかった(Folkman, J., Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston 333 (26)： 1757-1763, 1995)。血管新生は、内皮細胞の浸潤、増殖および移動を含む多くのステップから構成される複雑なプロセスなので、プロセスの異なるステップを標的とする組み合わせ療法が最も効果的であると期待できる。KumarおよびArmstrongは、化学療法、放射線治療または外科療法に対する補助的な療法としての、抗血管新生療法の使用を記載している(Kumar, C. C. and Armstrong, L., Tumor-induced Angiogenesis： A Novel Target for Drug Therapy?, Emerging Drugs, (1997) 2,175- 190)。
【００２２】
従って、本発明の発見は、癌などの新生物類を予防または治療するための、サリドマイドと組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用に関する。さらに具体的には、本発明の発見は、血管新生を予防するための、サリドマイドと組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその誘導体、もしくは薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００２３】
発明の概要：
本発明のいくつかの側面のうちの１つは、新生物疾患の治療、予防、または阻害のために有用な組成物であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２(Cox-2)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって、新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである該組成物を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量の、サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を対象に投与することを含み、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって、前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである該方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、血管新生の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を投与することによる方法であり、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって、血管新生の治療、予防または阻害のための療法有効量を含む該方法を提供する。本発明に記載の方法において、好ましくは、対象は動物であり、さらに好ましくは、対象はヒトである。１つの実施態様において、本明細書に記載の方法および組成物に用いられるＣｏｘ−２阻害剤は、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンからなるグループから選択される、一般式（Ｉ）を有するか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ：
【００２６】
【化１】
2005531543.tif 000002
【００２７】
（式中、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ここでＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ここでＲａはアルキルであり；
ここでＲ１はＨおよびアリールからなるグループから選択され；
ここでＲ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
ここでＲ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびに、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により置換されていても良いアリールからなるグループから選択され；そして
ここで各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択される１以上の基からなるグループから独立して選択され；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成し；
またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグである）。
【００２８】
もう１つの実施態様において、本明細書に用いられるＣｏｘ−２阻害剤は、一般式（ＩＩ）を有するか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである：
【００２９】
【化２】
2005531543.tif 000003
【００３０】
（式中：
Ｄは、部分不飽和または飽和ヘテロシクリルおよび部分不飽和または飽和炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１３はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１３はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ１４はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである）。
【００３１】
もう１つの実施態様によれば、本発明はまた、新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための新規組成物であって、、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤および第２の量のサリドマイドを投与することを含み、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって、療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤および前記サリドマイドであり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤がフェニル酢酸誘導体を含み、一般式（ＩＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該組成物に関する：
【００３２】
【化３】
2005531543.tif 000004
【００３３】
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒｌ７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒｌ７、Ｒｌ８、Ｒ１９およびＲ２０は全てがフルオロということはない））。
【００３４】
もう１つの実施態様において、本発明の組成物と方法に有用なＣｏｘ−２阻害剤は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグである：
【００３５】
【化４】
2005531543.tif 000005
【００３６】
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３はＨ、ＮＯ２、またはＦであり；および
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）。
【００３７】
もう１つの実施態様によれば、本明細書に記載のＣｏｘ−２阻害剤は、構造式（Ｖ）を有するか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである：
【００３８】
【化５】
2005531543.tif 000006
【００３９】
（式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含みかつ１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；および
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２のうち少なくとも１つはパラ位に存在し、かつ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ここで
ｎは０、１、または２であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ２ＮＨ２である）であり；または
ＱｌおよびＱ２はメチレンジオキシであり；または
ＬｌおよびＬ２はメチレンジオキシであり；および
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり；または
Ｒ２５およびＲ２６はＯであり；または
Ｒ２７およびＲ２８はＯであり；または
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する）。
【００４０】
もう１つの実施態様において、サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体と組み合わせた全てのＣｏｘ−２阻害剤は、新生物疾患の治療、予防または阻害のために本明細書に記載の方法に使用できる。
【００４１】
もう１つの実施態様において、新生物疾患は腫瘍増殖を含む。腫瘍増殖は悪性または良性のいずれをも含む。
他の側面および特徴は、以下において一部明らかにされ、一部指摘されるであろう。
【００４２】
発明の詳細な説明：
”ヒドリド”および”Ｈ”という用語は、単一の水素原子を指す。このヒドリド基は、たとえば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成しても良く、または２つのヒドリド基が炭素原子と結合してメチレン基（−ＣＨ２−）を形成することもできる。
【００４３】
単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”などの他の用語中で用いられる場合、”アルキル”という用語は、１から約２０までの炭素原子もしくは好ましくは１から約１２までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。さらに好ましいアルキル基は基１から約１０までの炭素原子を有する”低級アルキル”基である。最も好ましいアルキル基は、１から約６までの炭素原子を有する低級アルキル基である。かかる基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどを含む。
【００４４】
”アルケニル”という用語は、２から約２０までの炭素原子もしくは、好ましくは、２から約１２までの炭素原子の、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝鎖の基を含む。さらに好ましいアルケニル基は、２から約６までの炭素原子を有する”低級アルケニル”基である。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルを含む。
【００４５】
”アルキニル”という用語は、２から約２０までの炭素原子もしくは、好ましくは、２から約１２までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を指す。さらに好ましいアルキニル基は２から約１０までの炭素原子を有する”低級アルキニル”基である。最も好ましいアルキニル基は、２から約６までの炭素原子を有する低級アルキニルである。かかる基の例は、プロパルギル、ブチニルなどを含む。”アルケニル”、”低級アルケニル”という用語は、”シス”および”トランス”配置、または”Ｅ”および”Ｚ”配置を有する基を含む。
【００４６】
”シクロアルキル”という用語は、３から１２までの炭素原子を有する飽和炭素環式基を含む。さらに好ましいシクロアルキル基は３から約８までの炭素原子を有する”低級シクロアルキル”基である。かかる基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。”シクロアルケニル”という用語は、３から１２までの炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を含む。さらに好ましいシクロアルケニル基は、４から８までの炭素原子を有する”低級シクロアルケニル”基である。かかる基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含む。
【００４７】
”ハロ”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンである。”ハロアルキル”という用語は、いずれか１つ以上のアルキル炭素原子が前記のハロにより置換された基を含む。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。１例として、モノハロアルキル基は、基の中に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれか１つを含む。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。”低級ハロアルキル”は、１から６の炭素原子を有する基を含む。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。
【００４８】
”ヒドロキシアルキル”という用語は、炭素のいずれか１つが１以上のヒドロキシル基により置換されることができる、１から約１０までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。さらに好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６までの炭素原子および１以上のヒドロキシル基を有する”低級ヒドロキシアルキル”基である。かかる基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルを含む。
【００４９】
”アルコキシ”および”アルキルオキシ”という用語は、１から約１０までの炭素原子のアルキル部分をそれぞれが有する直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を含む。さらに好ましいアルコキシ基は、１から６までの炭素原子を有する”低級アルコキシ”基である。かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。”アルコキシアルキル”という用語は、アルキル基に結合した１以上のアルコキシ基を有するアルキル基（例えば、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル）を含む。”アルコキシ”基は、さらに、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子によりさらに置換されてハロアルコキシ基を提供することができる。さらに好ましいハロアルコキシ基は、１から６までの炭素原子および１以上のハロ基を有する”低級ハロアルコキシ”基である。かかる基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。
【００５０】
”アリール”という用語は、単独でまたは組み合わせで、ペンダント風に互いに結合しているかまたは縮合していても良い、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。”アリール”という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を含む。アリール部位はまた、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから独立して選択される１以上の置換基により置換可能部位で置換されていても良い。
【００５１】
”ヘテロシクロ”、”ヘテロシクリル”、および”複素環”という用語は、ヘテロ原子を窒素、硫黄および酸素から選択できる、飽和、部分不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形基を含む。飽和複素環基の例は、１〜４窒素原子を含む飽和３〜６員へテロ単環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、など）；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員へテロ単環式基（例えばモルホリニルなど）；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む飽和３〜６員へテロ単環式基（例えばチアゾリジニルなど）を含む。部分不飽和複素環基の例は、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールを含む。
【００５２】
”ヘテロアリール”という用語は、不飽和複素環基を含む。”ヘテロアリール”基とも呼ばれる不飽和複素環基の例は、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）などの１〜４窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、べンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）などの１〜５窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基；例えば、ピラニル、フリルなどの酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、チエニルなどの硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；１〜２酸素原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど）；例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）などの１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環式基；１〜２硫黄原子および１〜３窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど）などを含む。本用語はまた、複素環基がアリール基と縮合している場合を含む。かかる縮合２環式基の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピランなどを含む。前記”複素環基”は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノなどの１〜３の置換基を有することが出来る。
【００５３】
”アルキルチオ”という用語は、二価硫黄原子に結合した１から約１０までの炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を含む。さらに好ましいアルキルチオ基は、１〜６炭素原子のアルキル基を有する”低級アルキルチオ”基である。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。”アルキルチオアルキル”という用語は、二価硫黄原子を介して１から約１０までの炭素原子のアルキル基へ結合しているアルキルチオ基を含む基を含む。さらに好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６炭素原子のアルキル基を有する”低級アルキルチオアルキル”基である。かかる低級アルキルチオアルキル基の例はメチルチオメチルを含む。
【００５４】
”アルキルスルフィニル”という用語は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合している１−１０炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を含む。さらに好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６炭素原子のアルキル基を有する”低級アルキルスルフィニル”基である。かかる低級アルキルスルフィニル基の例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルを含む。
【００５５】
”スルホニル”という用語は、単一であっても、アルキルスルホニルなどの他の用語と結びついた他の用語であってもそれぞれ二価の基−ＳＯ２−を示す。”アルキルスルホニル”は、アルキルが前記のものである、スルホニル基に結合したアルキル基を含む。さらに好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６炭素原子を有する”低級アルキルスルホニル”基である。かかる低級アルキルスルホニル基の例は、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルを含む。”アルキルスルホニル基”は、ハロアルキルスルホニル基を提供するフルオロ、クロロまたはブロモなどの１以上のハロ原子によりさらに置換されていても良い。
【００５６】
”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホンアミジル”という用語は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を示す。
”アシル”という用語は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残部により提供される基を示す。かかるアシル基の例は、アルカノイル基およびアロイル基を含む。かかる低級アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルを含む。
【００５７】
”カルボニル”という用語は、単一でも”アルコキシカルボニル”などの他の用語と共にもちいられる場合でも、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。”アロイル”という用語は、前記のカルボニル基を伴うアリール基を含む。アロイルの例は、ベンゾイル、ナフトイルなどを含み、前記アロイル中のアリールは、さらに置換されていても良い。
【００５８】
”カルボキシ”または”カルボキシル”という用語は、単独で用いられるかまたは他の用語（例えば”カルボキシアルキル”）と共に用いられるかに関わらず、−ＣＯ２Ｈを示す。”カルボキシアルキル”という用語は、カルボキシ基により置換されているアルキル基を含む。さらに好ましいカルボキシアルキルは、上記の低級アルキル基を含み、かつハロにより該アルキル基上でさらに置換されていても良い、”低級カルボキシアルキル”である。かかる低級カルボキシアルキル基の例は、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルを含む。
【００５９】
”アルコキシカルボニル”という用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、上記のアルコキシ基を含む基を意味する。さらに好ましいアルコキシカルボニルは、１〜６炭素を有するアルキル部分を有する”低級アルコキシカルボニル”基である。かかる低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例は、置換または非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルを含む。
【００６０】
”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”という用語は、カルボニル基に結合した、前記のアルキル、アリールおよびアラルキル基を有する基を含む。かかる基の例は、置換または非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルを含む。
【００６１】
”アラルキル”という用語は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を含む。前記アラルキルにおけるアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていても良い。ベンジルおよびフェニルメチルは、同義である。
【００６２】
”ヘテロシクロアルキル”という用語は、ピロリジニルメチルなどの飽和および部分不飽和複素環置換アルキル基ならびにピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルなどのヘテロアリール置換アルキル基を含む。前記ヘテロアラルキルにおけるヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシによりさらに置換されていても良い。
【００６３】
”アラルコキシ”という用語は、酸素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を含む。”アラルコキシアルキル”という用語は、酸素原子を介してアルキル基に結合しているアラルコキシ基を含む。”アラルキルチオ”という用語は、硫黄原子に結合しているアラルキル基を含む。”アラルキルチオアルキル”という用語は、硫黄原子を介してアルキル基に結合しているアラルキルチオ基を含む。
【００６４】
”アミノアルキル”という用語は、１以上のアミノ基により置換されているアルキル基を含む。さらに好ましいアミノアルキルは、”低級アミノアルキル”基である。かかる基の例は、アミノメチル、アミノエチルなどを含む。”アルキルアミノ”という用語は、１または２のアルキル基により置換を受けたアミノ基を指す。好ましいアルキルアミノは、１〜６炭素原子を有するアルキル部分を有する”低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノまたはジアルキルアミノであることができる。”アリールアミノ”という用語は、Ｎ−フェニルアミノなどの１または２のアリール基により置換されているアミノ基を指す。”アリールアミノ”基は、基のアリール環部分がさらに置換されていても良い。”アラルキルアミノ”という用語は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合しているアラルキル基を含む。”Ｎ−アリールアミノアルキル”および”Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル”という用語は、それぞれ１つのアリール基または１つのアリールおよび１つのアルキル基に置換され、かつアルキル基に結合しているアミノ基を有するアミノ基を指す。かかる基の例は、Ｎ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルを含む。
【００６５】
”アミノカルボニル”という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。”アルキルアミノカルボニル”という用語は、アミノ窒素原子において１または２のアルキル基により置換されているアミノカルボニル基を指す。好ましいアミノカルボニル基は”Ｎ−アルキルアミノカルボニル”および”Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。さらに好ましいアミノカルボニル基は、前記の低級アルキル部分を有する”低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”および”低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。”アミノカルボニルアルキル”という用語は、カルボニル炭素原子がアミノ基により置換されているカルボニルアルキル基を指す。
【００６６】
”アルキルアミノアルキル”という用語は、アミノアルキル基に結合している１以上のアルキル基を有する基を含む。”アリールオキシアルキル”という用語は、二価酸素原子を介してアルキル基に結合しているアリール基を有する基を含む。”アリールチオアルキル”という用語は、二価硫黄原子を介してアルキル基と結合しているアリール基を有する基を含む。
【００６７】
本明細書においては、”炭素環”という用語は、炭化水素環基を意味する。炭素環式環は、単環式であるか、または、縮合、架橋もしくはスピロ多環式環である。特記しない限り、単環式環は３から約９までの原子、好ましくは約４から約７までの原子、そして最も好ましくは５から６までの原子を含む。多環式環は、約７から１７までの原子、好ましくは約７から約１４までの原子、そして最も好ましくは９から１０までの原子を含む。炭素環式環（炭素環）は、置換されていても、置換されていなくても良い。
【００６８】
”Ｍｅ”という記号は、メチルまたはＣＨ３を意味する。
”Ｅｔ”という記号は、エチルまたはＣＨ３ＣＨ２を意味する。
”Ａｃ”という記号は、アセチルまたはＣＯＣＨ３を意味する。
”ＯＡｃ”という記号は、ＯＣＯＣＨ3を意味する。
【００６９】
本明細書においては、”新生物”という用語は、新生物に関連する疾患と共に、新規なまたは異常な細胞増殖のいずれをも言う。従って、本発明の方法、化合物および組成物により治療できる疾患は、良性腫瘍増殖および悪性腫瘍増殖を含む腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖、転移、末端黒子型メラノーマ、日光角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底細胞癌、芽細胞腫、胸部における良性腫瘍を含む乳癌、気管支腺癌、毛細血管、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状、胆管癌、軟骨肉腫、神経叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、嚢胞、卵巣嚢胞、卵黄嚢腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、類内膜腺癌、上衣、類上皮、ユーイング肉腫、層状線維性、線維腫、子宮筋腫、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝線維症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内腫瘍、扁平上皮癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、子宮平滑筋肉腫、悪性黒子型メラノーマ、脂肪腫、悪性メラノーマ、悪性中皮細胞腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、髄膜癌、中皮細胞癌、転移癌、粘表皮癌、子宮筋腫、神経芽細胞腫、神経上皮性腺腫結節性メラノーマ、燕麦細胞癌、オリゴデンドログリア、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭奨液腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、ポリープ、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟部腫瘍、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮内癌、扁平上皮癌、中皮下、表在拡大型メラノーマ、未分化癌、ぶどう膜メラノーマ、疣贅癌、ＷＤＨＡ症候群(Vipoma)、高分化癌、およびウイルムス腫瘍を含むが、これに限定されない。
【００７０】
本発明の１つの実施態様において、悪性腫瘍増殖は、神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する。悪性腫瘍増殖は、子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を非限定的に含むウイルス性癌を含むこともできる。
【００７１】
もう１つの実施態様において、良性腫瘍増殖は、神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する。もう１つの実施態様において、良性腫瘍増殖は、子宮筋腫、子宮内膜症、または嚢胞である。
【００７２】
本明細書においては、”精製された”は、部分精製されたおよび／または完全精製されたを意味する。従って、”精製された組成物”は、部分精製されたまたは完全精製されたもののいずれであっても良い。新生物疾患の治療のための発明の方法に有用な、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）もサリドマイドも、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドの組み合わせが薬学的に許容されるような、任意の純度および質のものであることができる。
【００７３】
本明細書においては、”サリドマイド”という用語は、文脈により除外される場合を除き、類似体、加水分解生成物、代謝物およびそれらの前駆体を含む。サリドマイド類似体、加水分解生成物、代謝物、または前駆体、およびかかる化合物の合成法は、ＰＣＴ／ＵＳ９７／２０１１６および米国特許第６，２３５，７５６号に開示されている。
【００７４】
本開示は、新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象におけるかかる治療、予防または阻害の方法を提供する。該方法は、サリドマイドと組み合わせた、療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはそのプロドラッグ、エステルもしくは薬学的に許容される塩を対象へ投与することを含む。
【００７５】
特定の理論には拘束されないが、有効量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物、またはサリドマイドの前駆体の投与は、好ましくは、内皮細胞の細胞増殖および管腔の形成を阻害し、それにより新規毛細血管の形成を防止する作用を有し、このようにして血管新生を阻害する。毛細血管および付随する血管の内部成長は固形腫瘍の増殖に必須であり、従ってこれは、悪性組織の広まりおよび転移を容易にする望ましくない生理的応答である。従って、血管新生およびそれによって起こる毛細血管および血管の増殖の阻害は、悪性腫瘍の効果的な治療の構成要素である。
【００７６】
本方法に用いられる、アラキドン酸代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、種々のメカニズムを介して酵素活性を阻害することができる。一例として、かつ制限なく、本明細書に記載の方法に用いられる阻害剤は、サリドマイドを用いる治療に対する腫瘍応答力を高める。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の使用は、サリドマイドの血管新生の阻害における有効性を改善し、それにより癌性腫瘍増殖を減らすという点で本発明の方法において大変好都合である。
【００７７】
本発明の１つの実施態様において、下記の基準に合致する任意のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、本発明の主題の方法において、下記のように、サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体と共に使用することができる。
【００７８】
本明細書においては、”シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤”という用語は、シクロオキシゲナーゼ1以上にシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、かつそれらの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００７９】
実際には、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、試験される阻害剤および試験が実施される条件に従って変化する。しかしながら、本明細書の目的のためには、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１阻害のインビトロまたはインビボＩＣ５０値をＣｏｘ−２阻害のＩＣ５０値により割った比率（Ｃｏｘ−１  ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２  ＩＣ５０）として測定できる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１  ＩＣ５０に対するＣｏｘ−２  ＩＣ５０の比率が１以上、好ましくは１．５以上、さらに好ましくは２以上、よりさらに好ましくは５以上、よりさらに好ましくは１０以上、よりさらに好ましくは５０以上、そしてさらに好ましくは１００以上である任意の阻害剤のことを言う。
【００８０】
本明細書においては”ＩＣ５０”という用語は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を発揮するのに必要とされる化合物の濃度のことを言う。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約５μｍ未満、さらに好ましくは約１μ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有する。
【００８１】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、約１μｍ以上、そしてさらに好ましくは、２０μｍ以上のシクロオキシゲナーゼＩＣ５０を有する。かかる好ましい選択性は、通常のNSAID誘引性副作用の発生率を減少させる能力を示すことができる。
【００８２】
もう１つの実施態様において、好ましいＣｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグは、少なくとも約１．５、さらに好ましくは、少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する。
【００８３】
本発明の範囲にはまた、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に関して、本明細書においては、”プロドラッグ”という用語は、体内の代謝過程により活性Ｃｏｘ−２選択的阻害剤に変換される化学化合物のことを言う。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のためのプロドラッグの１例はパレコキシブ(parecoxib)であり、これは３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のバルデコキシブ(valdecoxib)の療法上有効なプロドラッグである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害剤プロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。
【００８４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、例えば、式Ｂ−１の構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害剤［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］酢酸またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることができる：
【００８５】
【化６】
2005531543.tif 000007
【００８６】
本発明のもう１つの実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）の構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害剤ＲＳ５７０６７、即ち６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−ｌＨ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、またはその異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであることができる：
【００８７】
【化７】
2005531543.tif 000008
【００８８】
本発明の好ましい実施態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造クラスであり、そしてさらに好ましくは、以下の一般式Ｉに示される構造を有する置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類、またはジヒドロナフタレン類からなるグループから選択され、例ではあるが制限ではない表1に開示される構造を有し、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびそれらのプロドラッグを含む、、。
【００８９】
さらに、本発明の実施に有用なベンゾピランＣｏｘ−２選択的阻害剤は、米国特許第６，０３４，２５６号および第６，０７７，８５０号に記載されている。
式（Ｉ）は以下であるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである：
【００９０】
【化８】
2005531543.tif 000009
【００９１】
（式中、ｎは０、１、２、３または４の整数であり；
ここでＧはＯ、ＳまたはＮＲａであり；
ここでＲａはアルキルであり；
ここでＲ１はＨおよびアリールからなるグループから選択され；
ここでＲ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
ここでＲ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびにアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により置換されていても良いアリールからなるグループから選択され；そして
ここで各Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなるグループから独立して選択され；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）。
【００９２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであって良い；
式中：
ｎは、０，１，２，３または４の整数であり；
ここで：
ＧはＯ、ＳまたはＮＲｂであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒｂはアルキルであり；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなるグループから選択され；
Ｒ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールのそれぞれは、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなるグループから選択される１以上の基により独立して置換されていても良く；そして
各Ｒ４はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルからなるグループから独立して選択され；またはここでＲ４は環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する。
【００９３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもできる；ここで：
ｎは０，１，２，３または４の整数であり；
Ｇは酸素または硫黄であり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
各Ｒ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；または
ここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子と共にＥ環の残りの部分とナフチル基を形成する。
【００９４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）んお化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることができる；ここで：
Ｒ２はカルボキシルであり；
Ｒ３は低級ハロアルキルであり；そして
各Ｒ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；またはここでＲ４は環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する。
【００９５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもできる；式中：
ｎは０，１，２，３または４の整数であり；
Ｒ３はフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；そして
各Ｒ４はＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであり；またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子とＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する。
【００９６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグであることもできる；式中：
ｎは０，１，２，３または４の整数であり；
Ｒ３はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している炭素原子とＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する。
【００９７】
本発明の方法（単数または複数）と関連して用いるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもできる：
式中：
ｎ＝４であり；
ＧはＯまたはＳであり；
ＲｌはＨであり；
Ｒ２はＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３は低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第１のＲ４はヒドリドまたはハロであり；
Ｒ１０に対応する第２のＲ４はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、または６員窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第３のＲ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、またはアリールであり；そして
Ｒ１２に対応する第４のＲ４は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、およびアリールであり；
ここで式（Ｉ）は式（Ｉａ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである：
【００９８】
【化９】
2005531543.tif 000010
【００９９】
。
本発明の方法（単数または複数）と関連して用いられるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであることもできる；式中：
Ｒ８はトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９はＨ、クロロ、またはフルオロであり；
Ｒ１０はＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニル；
ＲｌｌはＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、またはフェニルであり；そして
Ｒ１２はＨ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、またはフェニルである。
【０１００】
本発明は、ＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）、ＡＢＴ９６３（Ｂ−２５）、ＮＳ−３９８（Ｂ−２６）、Ｌ−７４５３３７（Ｂ−２１４）、ＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）、またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）を含んでなる療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、新生物疾患の治療を必要とする対象に投与することを含んでなる、新生物疾患の新規な治療法にも関する。
【０１０１】
表１Ａに記載したＣｏｘ−２阻害剤の中で、表１Ｂに記載したものは、以下に示すようにクロメンＣｏｘ−２阻害剤である。
【０１０２】
【表１Ｂ−１】
2005531543.tif 000011
【０１０３】
【表１Ｂ−２】
2005531543.tif 000012
【０１０４】
【表１Ｂ−３】
2005531543.tif 000013
【０１０５】
【表１Ｂ−４】
2005531543.tif 000014
【０１０６】
本発明のさらに好ましい実施態様において、サリドマイドと組み合わせて用いられる場合のシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）の一般構造で表される３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスまたはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグから選択することができる：
【０１０７】
【化１０】
2005531543.tif 000015
【０１０８】
（式中：
Ｄは、部分不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分不飽和または不飽和の炭素環式環からなるグループから選択され；
Ｒ１３は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなるグループから選択され、ここでＲ１３は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ１４は、メチルまたはアミノからなるグループから選択され；そして
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基からなるグループから選択される）。
【０１０９】
本発明のよりさらに好ましい実施態様において、本発明の方法（単数または複数）と関連して、およびサリドマイドと組み合わせて使用するための、３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（単数または複数）は、前記式（ＩＩ）で表され、及びセレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ(deracoxib)（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ(rofecoxib)（Ｂ−２１）、エトリコキシブ(etricoxib)（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）からなる、表２に図示した化合物のグループ、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグから選択される。
【０１１０】
【表２−１】
2005531543.tif 000016
【０１１１】
【表２−２】
2005531543.tif 000017
【０１１２】
本発明のよりさらに好ましい実施態様において、サリドマイドと組み合わせて用いる場合のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなるグループから選択される。
【０１１３】
本発明のもう１つの好ましい実施態様において、３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（Ｂ−１９）の療法上有効なプロドラッグであるパレコキシブ（Ｂ−２４）は、本発明における方法（単数または複数）と関連したシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＵＳ５，９３２，５９８を参照のこと）の供給源として好便に用いることができる。
【０１１４】
【化１１】
2005531543.tif 000018
【０１１５】
好ましいパレコキシブの形は、パレコキシブナトリウムである。
本発明のもう１つの好ましい実施態様において、国際公開第ＷＯ００／２４７１９号に既に記載されている式（Ｂ−２５）を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、本発明の方法（単数または複数）と関連して好便に用いることができる、もう１つの３環性シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
【０１１６】
【化１２】
2005531543.tif 000019
【０１１７】
本発明の方法（単数または複数）と関連して有用なもう１つの好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、以下のＢ−２６の構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。本化合物の使用は、例えば、Yoshimi、N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90 (4) ： 406-412 (1999)； Falgueyret、J.-P. et al., in Science Spectra, available at： http：//www. gbhap.com/Science Spectra/20-1-article. htm (06/06/2001)；および Iwata、K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75 (2) ： 191-194 (1997) に記載されている。
【０１１８】
【化１３】
2005531543.tif 000020
【０１１９】
本発明の方法（単数または複数）と関連してシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に有用な他の化合物は：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（ｌ−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］  スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オンまたはＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
4−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−ＩＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ＩＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］  ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−ｌｌｌ）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−ＩＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
4−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ｌ−（２−フェニルエチル）−ｌＨ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［ｌ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ｌＨ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸またはＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドまたはニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドまたはフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−ｌＨ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩またはＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミドまたはＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オンまたはＬ−７８４５１２またはＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンまたはダルブフェロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミドまたはＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，ｌ０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸またはＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたはＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイヒ酸（Ｂ−２３１）；または
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグをそれぞれ含むが、これに限定されない。
【０１２０】
本発明のさらに好ましい実施態様において、本発明の方法（単数または複数）と関連して用いるシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の一般構造で表されるフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤のクラスまたはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグシクロオキシゲナーゼ−２から選択することができる：
【０１２１】
【化１４】
2005531543.tif 000021
【０１２２】
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒｌ７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒｌ７、Ｒｌ８、Ｒ１９およびＲ２０は全てがフルオロということはない））。
【０１２３】
本発明の方法（単数または複数）と関連して用いる特に好ましいフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）の名称を有する化合物および式（ＩＩＩ）で示される構造を有する化合物、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中：
Ｒｌ６はエチルであり；
Ｒｌ７およびＲｌ９はクロロであり；
Ｒ１８およびＲ２０は水素であり；そして
そしてＲ２１はメチルである。
【０１２４】
もう１つの実施態様によれば、本発明は、新生物疾患の治療を必要とする対象における新生物疾患の治療のための方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害剤および第２の量のサリドマイドを対象に投与することを含んでなる方法であり、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって療法有効量の前記Ｃｏｘ−２阻害剤およびサリドマイドであり、かつここで前記Ｃｏｘ−２阻害剤が式（ＩＶ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである該方法に関する：
【０１２５】
【化１５】
2005531543.tif 000022
【０１２６】
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３はＨ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
Ｒ２４はＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）。
【０１２７】
式Ｂ−２６に示す構造を有する、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８，ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）の使用に関するさらなる情報は、例えば、Yoshimi, N. et al., in Japanese J. Cancer Res., 90 (4) ： 406-412 (1999)； Falgueyret, J. -P. et al., in Science Spectra, http：//www.gbhap. com/Science Spectra/20-l-article.htm (06/06/2001)で入手可能； および Iwata、K. et al., in Jpn. J. Pharmacol., 75(2) ： 191-194 (1997). に記載されている。
【０１２８】
炎症のイヌモデルにおけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤であるＲＷＪ６３５５６の抗炎症性活性の評価は、Kirchner et al., in J Pharmacol Exp Ther 282, 1094-1101 (1997).に記載されている。
【０１２９】
もう１つの実施態様によれば、サリドマイドと組み合わせて用いるCox-2阻害剤は、構造式（Ｖ）を有するか，またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである：
【０１３０】
【化１６】
2005531543.tif 000023
【０１３１】
（式中：
ＴおよびＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含みかつ１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の少なくとも１つはパラ位に存在し、かつ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（ここでｎは０、１、または２であり、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基若しくは１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基または−ＳＯ２ＮＨ２である）であり；または
ＱｌおよびＱ２はメチレンジオキシであり；または
ＬｌおよびＬ２はメチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなるグループから選択される芳香基であり；または
Ｒ２５およびＲ２６はＯであり；または
Ｒ２７およびＲ２８はＯであり；または
Ｒ２５、Ｒ２６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；または
Ｒ２７、Ｒ２８はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する）。
【０１３２】
本ファミリーの化合物に含まれ、かつ本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用できる特定の物質は、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドを含む。
【０１３３】
本発明は、血管新生の治療、予防または阻害の新規な方法であって、第１の量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含んでなる組成物を投与することを含み、ここで前記第１の量と前記第２の量が一緒になって、血管新生の治療、予防または阻害のための療法有効量を含む該方法に関する。
【０１３４】
既に記載したシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ここではまとめてＣｏｘ−２選択的阻害剤またはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と呼ぶことができる。
本発明において有用なシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤もサリドマイドも、薬剤の組み合わせが薬学的に許容される限りは、いずれの原料を用いても提供できる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤およびサリドマイドは、自然源から単離精製することもでき、または合成することもできる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドの組み合わせは、医薬品として通常市販されているものの質および純度のものでなければならない。
【０１３５】
本方法において、新生物疾患の治療を必要とする対象は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤の量とサリドマイドの量が一緒になって前記新生物疾患を治療するための療法有効量を構成するのに十分である、ある量の少なくとも１つのＣｏｘ−２選択的阻害剤およびある量のサリドマイドで治療される。
【０１３６】
本明細書においては、”有効量”または”療法有効量”は、公知の技術を用いることにより、そして類似の条件で得られる観察結果により、当該技術分野における通常の技術の１つを用いて容易に決定できる、療法効果を得るために十分な、患者へ投与される投与量または有効量および対象への投与頻度を意味する。患者に投与される投与量または有効量および対象への投与頻度は、公知の技術の使用および類似の条件において得られる観察結果により、当該技術分野における通常の技術の１つを用いて容易に決定できる。有効量または投与量の決定において、用いた化合物の作用強度および作用持続時間；性別、年齢、体重、一般健康状態および治療される患者の個別の反応性と共に疾患の性質および疾患の重篤度、ならびに他の関連する条件を非限定的に含む、多くの要素が担当の診断医により考慮される。
【０１３７】
”療法上有効な”という用語は、代替療法に一般的に伴う不都合な副作用を防ぐ一方で、疾患またはその不快な症状またはその重篤度を減らす薬剤の組み合わせの能力を示す。
当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711 およびGoodman &Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition (2001), Appendix II, pp. 475-493. を手引きとして投与量を決定することができることを理解するであろう。
【０１３８】
本主題の方法に使用されるＣｏｘ−２選択的阻害剤およびサリドマイドの量は、一緒になって、新生物の治療、予防または阻害のための有効量を構成するのに十分な量であることができる。本方法において、新規治療法に用いられるＣｏｘ−２選択的阻害剤の量は、好ましくは、対象１日当たり対象の体重１ｋｇあたり（ｍｇ／日・ｋｇ）約０．００１〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約０．０５〜約５０ｍｇ／日・ｋｇ、よりさらに好ましくは約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇの範囲内である。
【０１３９】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、用量は約０．１５〜約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、そしてよりさらに好ましくは約０．１８〜約０．４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが好ましい。
【０１４０】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、用量は約０．５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてよりさらに好ましくは約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが好ましい。
【０１４１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、用量は約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇ、よりさらに好ましくは約１．４〜約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、そしてよりさらに好ましくは約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが好ましい。
【０１４２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む場合、用量は約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、よりさらに好ましくは約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが好ましい。
【０１４３】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合、用量は約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、よりさらに好ましくは約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内であることが好ましい。
絶対１日量に関して言えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がロフェコキシブを含む場合、用量は約１０〜約７５ｍｇ／日、さらに好ましくは約１２．５〜約５０ｍｇ／日であることが好ましい。
【０１４４】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がエトリコキシブを含む場合、用量は約５０〜約１００ｍｇ／日、さらに好ましくは約６０〜約９０ｍｇ／日であることが好ましい。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブを含む場合、用量は約１００〜約１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは約２００〜約８００ｍｇ／日であることが好ましい。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がバルデコキシブを含む場合、用量は約５〜約１００ｍｇ／日、さらに好ましくは約１０〜約６０ｍｇ／日であることが好ましい。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がパレコキシブを含む場合、用量は約１０〜約１００ｍｇ／日、さらに好ましくは約２０〜約８０ｍｇ／日の範囲内であることが好ましい。
【０１４５】
治療の単回投与のためのＣＯＸ−２選択的阻害剤と組み合わせて用いられるサリドマイドの量は、１日当たり約１〜約６００ｍｇ（ｍｇ／日）、好ましくは約１００〜約５００ｍｇ／日、そしてさらに好ましくは約２００〜約４００ｍｇ／日の範囲内であることが好ましい。投与頻度は、サリドマイドまたはその類似体、加水分解生成物、代謝物もしくは前駆体の半減期によって決まる。サリドマイドまたはその類似体、加水分解生成物、代謝物もしくは前駆体が短い半減期（例えば約２〜１０時間）を有する場合、１日１回以上投与することが必要である可能性がある。またはまた、サリドマイドまたはその類似体、加水分解生成物、代謝物もしくは前駆体が長い半減期（例えば約２〜約１５日まで）を有する場合、１日当たり、１週あたり１回、または１もしくは２ヶ月あたり１回だけ投与する必要があるだけである可能性がある。好ましい投与速度は、１日当たり１回対象に前述の投与量を投与することである。本方法の実施において、投与の種々の回数および方法を組み合わせることが可能であり、そしておそらくは望ましいことが当業者に明らかであろう。
【０１４６】
もう１つの実施態様において、サリドマイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤の併用療法は、単独で、または、化学療法または放射線治療などの標準的腫瘍療法と共に投与することができる。サリドマイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤の併用療法は、標準的な癌治療、好ましくは、化学療法または放射線治療と組み合わせて投与することが好ましい。いずれの理論にも捕らわれるものではないが、好ましくは、腫瘍を阻害または阻害することにより新生物を阻害するためのサリドマイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤を含んでなる医薬化合物の投与の効果は、内皮細胞増殖を阻害する医薬化合物の能力、かつそれによる血管新生の能力の阻害に関連する。かかる血管の供給の阻害は、標準的な化学療法または放射線治療後に腫瘍量が顕著に減少した場合に最も良く作用する。
【０１４７】
従って、好ましい実施態様において、本発明の医薬化合物は標準的な抗癌療法と共に投与され、そしてさらに標準的な抗癌療法後に継続的に投与できる。このように、患者が標準療法の副作用から回復している一方で腫瘍の増殖が鈍化する。ついで、サリドマイドおよびＣＯＸ−２選択的阻害剤を含んでなる化合物の投与の継続と共に、化学療法または放射線治療を繰返すことができる。好ましくは、併用療法のこの継続の有効性は、医薬化合物が、腫瘍が完全に根絶するまで既に衰弱した腫瘍への血管供給を鈍化させるのに有効であることである。
【０１４８】
前述のＣｏｘ−２選択的阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドは、その好ましい量が、例えば、単一カプセルのような単一投与剤、または４までのもしくはそれ以上の単一剤形を用いて投与できるような治療用組成物で提供できる。
【０１４９】
本発明の１つの実施態様において、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体は実質的に同時に投与することができ、これは例えば、薬剤を混合し混合物を単一カプセルへ入れることによる単一投与剤で両方の薬剤が提供できることを意味する。別のやり方では、例えば５分またはそれ以下の短い時間間隔で分離投与剤による投与を用いてＣｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドを実質的に同時に投与することができる。またはまた、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドは逐次投与するすることができ、これは、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドをずれたタイミングではあるが同一回数投与することにより、異なる投与剤そしておそらくはＣｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドの分離剤形を、異なる時間に投与できることを意味する。もちろん、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）を、サリドマイドより回数多く、または回数少なくのいずれかで投与することも可能である。いずれの場合においても、例えば１日などの充分な長さの継続する期間内に、投与されるサリドマイドの重量比に対する投与されるＣｏｘ−２阻害剤（単数または複数）の重量比が一定であることが好ましい。
【０１５０】
”薬理学的有効量”という用語は、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的反応を引き出す薬剤または薬物の量を意味する。この量は療法有効量であることができる。
【０１５１】
本明細書に使用されている”薬学的に許容される”という用語は、修飾される名詞が、医薬品に使用するために適していることを意味する。薬学的に許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。さらに好ましい金属イオンは、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むがこれに限定されない。典型的なイオンは、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含む。好ましい有機イオンは、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを一部分に含むプロトン化三級アミンおよび四級アンモニウムカチオンを含む。典型的な薬学的に許容される塩は、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、などを制限なく含む。
【０１５２】
本発明の方法（単数または複数）と関連して使用するものは、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の異性体、互変異性体および薬学的に許容される塩もまた含む。Ｃｏｘ−２阻害剤の異性体は、その構造的異性体と共に、そのジアステレオマー、エナンチオマー、およびラセミ体を含む。薬学的に許容される塩の例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン酸（パモ酸）(emboic(pamoic) acid)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から製造される。
【０１５３】
本発明の方法（単数または複数）と関連して用いる化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。さらに好ましい金属イオン塩は、適切なアルカリ金属（グループＩａ）塩、アルカリ土類金属（グループＩＩａ）塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含むがこれに限定されない。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩から製造できる。好ましい有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを部分的に含む三級アミンおよび四級アンモニウム塩から製造できる。全ての上記の塩は、本発明の対応する化合物から慣用法を用いて当業者により製造できる。薬学的に許容されるエステルは、Ｃｏｘ−２阻害剤のアルキルエステルを含むがこれに限定されない。
【０１５４】
”治療する”または”治療すること”という用語は、症状の緩和し、一次的または恒久的のいずれかで原因を除去し、または症状の発現を予防もしくは緩和することを意味する。”治療”という用語は、新生物疾患に伴う不快な症状の緩和、原因の除去または予防を含む。ヒトの治療に有用であるばかりでなく、これらの組み合わせはウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含む哺乳動物の治療にもまた有用である。
【０１５５】
治療の目的のための”対象”という用語は、新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とするヒトまたは動物対象のいずれもを含む。対象は、一般的にヒト被検者である。
予防の目的のためには、対象はヒトまたは動物対象のいずれもであり、そして好ましくは、新生物疾患の予防および／または治療を必要とする対象である。対象は、新生物のリスクのあるヒト被検者であることができる。対象は、遺伝的素因、生活様式、食餌療法、疾患の原因となる薬剤への暴露、病原体への暴露などによる新生物のリスクのあるものであることができる。
【０１５６】
本発明の方法と関連して、Ｃｏｘ−２医薬組成物（単数または複数）およびサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体は経腸および非経口で投与できる。非経口投与は、当該技術分野に公知な皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および他の投与法を含む。経腸投与は液剤、錠剤、徐放性カプセル剤、腸溶カプセル剤、およびシロップ剤を含む。投与される場合、医薬組成物は体温付近であることができる。
【０１５７】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤およびサリドマイドの両方の使用を定義する”投与”という用語は、薬剤併用療法の有益な効果を提供する方法および処方計画における各薬剤の投与を含むことを意味し、そして、これらの活性成分の固定した比率を有する単一カプセル剤もしくは投与デバイスまたは各薬剤に関して複数の分離したカプセル剤もしくは投与デバイスなどを用いて、実質的に同時に２以上のＣｏｘ−２薬剤および／または実質的に同時に２以上のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体の同時投与をも含むことを意味し、ここで分離したカプセル剤もしくは投与デバイスは同時にまたは、組み合わせに用いられるＣｏｘ−２薬およびサリドマイド成分から有益な効果を得るために十分な時間内で服用することができる。
【０１５８】
”療法上有効な”および”治療、予防、または阻害に有効な”という用語は、代替療法に一般的に伴う不都合な副作用を避けながら、新生物関連症状の重篤度および／または発生の頻度の減少の目的を達成するＣｏｘ−２療法における使用のためのＣｏｘ−２薬剤およびサリドマイドの量を限定することを意味する。
【０１５９】
特に、本発明の方法（単数または複数）と関連した１以上のＣｏｘ−２阻害剤医薬組成物およびサリドマイドは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、飴錠剤、ガム(gum)、水性または油性サスペンジョン、分散性粉剤または顆粒剤、エマルジョン、硬または軟カプセル剤、もしくはシロップ剤またはエリキシル剤として経口投与することができる。経口投与のための組成物は、当該技術分野に公知な医薬組成物の製造のために知られているいずれの方法によっても製造でき、そしてかかる組成物は、薬学的に適格なかつ味の良い製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなるグループから選択される１以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切で無毒な薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの造粒および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であることができる。錠剤はコーティングされていなくても良く、または消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続作用を提供するための公知の技術によりコーティングされたものであって良い。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。
【０１６０】
経口投与のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分がそのままであるいは落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性媒体または水と混合された形で存在する軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【０１６１】
水性サスペンジョンの製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む水性サスペンジョンを製造することができる。かかる賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの縣濁化剤であり；分散剤または保湿剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、またはステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物であることができる。
【０１６２】
水性サスペンジョンは、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルなどの１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の風味剤、またはショ糖またはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含むこともできる。
【０１６３】
油性サスペンジョンは、ω３脂肪酸、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を縣濁化することにより製剤化することができる。油性サスペンジョンは、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。上記に示したような甘味剤および風味剤は、味の良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存することができる。
【０１６４】
水の添加による水性サスペンジョンの製造に適した分散性粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、縣濁化剤および１以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および縣濁化剤は、既に上記のものにより例をあげることができる。甘味剤、風味剤および着色剤などの追加の賦形剤を存在させることもできる。
【０１６５】
新規組み合わせを含むシロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を用いて製剤化できる。かかる製剤は、粘滑剤、保存剤および風味剤ならびに着色剤を含むことができる。
【０１６６】
本発明の方法と関連したＣｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドの主題医薬組成物は、皮下、または静脈内、または筋肉内、または胸骨内、または滅菌注射用水性または油性サスペンジョンの形の輸液技術のいずれかにより非経口的に投与することもできる。かかるサスペンジョンは、前記の適切な分散剤および湿潤剤ならびに縣濁化剤または他の許容される薬剤を用いて、公知の技術により製剤化できる。滅菌注射剤は、例えば、1，3−ブタンジオール溶液などの、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液もしくは縣濁液であることもできる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または縣濁化剤として通常用いることができる。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれのブランドの不揮発性油も使用することができる。さらにｎ−３ポリ不飽和脂肪酸は、注射剤の製造に使用することができる。
【０１６７】
本発明の方法と組み合わせたＣｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドの主題医薬組成物は、噴霧器のためのエアゾールまたは液剤の形で吸入により投与することができ、または、常温では固体であるが直腸温では液体であり、従って直腸で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合して製造する座剤の形で直腸内投与することもできる。かかる物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１６８】
本発明の方法と組み合わせるＣｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドの医薬組成物は、パッチ、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、点眼剤、液剤、またはサスペンジョンの形で局所投与することもできる。もちろん、本発明の組成物は、局所投与以外の投与経路により投与することができる。また、前記の様に、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）およびサリドマイドは、任意の前記の投与経路によりそれぞれの薬剤を投与することにより、分離して投与することができる。例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤（単数または複数）は、前記の任意の形（例えばカプセル剤形で）経口投与され、一方でサリドマイドが局所投与（例えばクリームで）されることができる。
【０１６９】
１日量は、広い範囲内で変化することができ、それぞれの場合の個別な必要に応じて調整することができる。一般的に、成人への投与には、好ましいとして特定された制限は必要に応じて越えることができるが、適切な１日量は前記の量である。１日量は、単一投与剤または分割投与剤で投与することができる。
【０１７０】
種々なデリバリーシステムは、例えば、カプセル剤、錠剤、およびゼラチンカプセル剤を含む。
本明細書の実施態様の範囲内の他の実施態様は、明細書の考察または本明細書に記載の発明の実施から当業者に明らかになるであろう。明細書は例としてのみ考慮されるべきであり、本発明の趣旨と範囲が実施態様により示されることを意図するものである。
【０１７１】
本明細書における全ての引用文献、全ての論文、出版、特許、特許出願、発表、教科書、カタログ、本、インターネットポスティング、学術雑誌記事、年誌などはその全体を本明細書に参照として制限されることなく包含される。本明細書における引用の説明は、単にその著者によりなされた主張を要約することを意図したものであり、いずれの引用も従来の技術を形成することの承認を得たものではない。出願人は、引用文献の正確性と妥当性に関して異議を申し立てる権利を保持する。
【０１７２】
前記を考慮すれば、本発明のいくつかの利点が達成され、他の好都合な結果が得られることが理解されるであろう。
本発明の範囲の範囲から逸脱しないで、前記の方法と組成物において種々の変更が可能なことから、本出願に含まれる全ての事柄は、例として説明されるべきで、制限の意味で説明されることを意図するものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月28日(2004.6.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
新生物疾患の治療、予防または阻害を必要とする対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための組成物であって、第１の量のクロメン、三環性もしくはフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および第２の量のサリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体を含み、ここで前記第１の量が前記第２の量と一緒になって前記対象における新生物疾患の治療、予防または阻害のための療法有効量を含むものである、該組成物。
【請求項２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が置換ベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類およびジヒドロナフタレン類からなるグループから選択されるクロメン化合物である、請求項１の組成物。
【請求項３】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が式（Ｉ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項２の組成物：
【化１】
2005531543.tif 000034
（式中：
ＧはＯ、ＳまたはＮＲａ（ここでＲａはアルキルである）であり；
ＲｌはＨまたはアリールであり；
Ｒ２はカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される１以上の基により所望によりかつ独立して置換されているアリールであり；
ｎは１、２、３、または４の整数であり；そして
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノまたはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１以上の基により所望によりかつ独立して置換されており；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する）。
【請求項４】
式（Ｉ）において：
ＧがＯまたはＳであり；
Ｒ２がカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、あるいはアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオからなるグループから選択される１以上の基により所望によりかつ独立して置換されているフェニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項３の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）において：
Ｒ２がカルボキシルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていても良いフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり；
またはここでＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項４の組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）において：
前記低級ハロアルキルＲ３がフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルまたはフェニルであり；
またはＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項５の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）において：
Ｒ３がトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；そして
１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり；
またはＲ４は、Ｒ４が結合している複数の原子およびＥ環の残りの部分と一緒になってナフチル基を形成する、請求項６の組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）において、１以上のＲ４のそれぞれが、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノまたはフェニルである、請求項７の組成物。
【請求項９】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が三環性化合物である、請求項１の組成物。
【請求項１０】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が式（ＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項９の組成物：
【化２】
2005531543.tif 000035
（式中：
Ｄは部分不飽和もしくは飽和ヘテロシクリル環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり；
Ｒ１３はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはアリールであり、ここでＲ１３はアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオである１以上の基により置換可能部位で置換されていても良く；
Ｒ１４はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ１５はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルである）。
【請求項１１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がフェニル酢酸誘導体化合物である、請求項１の組成物。
【請求項１２】
Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が式（ＩＩＩ）で表されるか、またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである、請求項１１の組成物：
【化３】
2005531543.tif 000036
（式中：
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒｌ７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルである
（ただしＲ１６がエチルでありかつＲ１９がＨである場合、Ｒｌ７、Ｒｌ８、Ｒ１９およびＲ２０は全てがフルオロということはない））。
【請求項１３】
Ｒｌ６がエチルであり；Ｒｌ７およびＲｌ９がクロロであり；Ｒｌ８およびＲ２０が水素であり；かつＲ２１がメチルである、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが約５μｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０を有する、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項１５】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、約ｌμｍｏｌ／Ｌ未満のＣｏｘ−２  ＩＣ５０および少なくとも約１００の、Ｃｏｘ−１阻害に対するＣｏｘ−２阻害の選択性比率を有する、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤あるいはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグが、少なくとも約１μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項１７】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも約２０μｍｏｌ／ＬのＣｏｘ−１  ＩＣ５０を有する、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項１８】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が１日１回以上経腸投与または非経口投与される、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項１９】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が実質的に同時に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２０】
前記Ｃｏｘ−２阻害剤またはその異性体、薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグおよび前記サリドマイド、サリドマイド類似体、サリドマイド加水分解生成物、サリドマイド代謝物またはサリドマイド前駆体が逐次投与される、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２１】
新生物疾患が腫瘍増殖である、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２２】
新生物疾患が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する悪性腫瘍増殖である、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２３】
新生物疾患がウイルス性癌である、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２４】
ウイルス性癌が子宮頚癌、Ｔ細胞白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫からなるグループから選択される、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
新生物疾患が神経系、心血管系、循環系、気道、リンパ系、肝系、筋骨格系、消化管、腎系、男性生殖器系、女性生殖器系、尿路、鼻系、胃腸管、および真皮からなるグループから選択される部位に存在する良性腫瘍増殖である、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２６】
良性腫瘍増殖が子宮筋腫(fibroid tumor)、子宮内膜症、または嚢胞である、請求項２５の組成物。
【請求項２７】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約６００ｍｇ／日である、請求項１〜１３のいずれか１項の組成物。
【請求項２８】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約０．５〜約５０ｍｇ／日であり、かつ前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１００〜約５００ｍｇ／日である、請求項２７の組成物。
【請求項２９】
前記第１の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２０ｍｇ／日であり、前記第２の量が前記対象の体重１ｋｇあたり約２００〜約４００ｍｇ／日である、請求項２８の組成物。
【請求項３０】
前記対象がヒトである、請求項１〜２９のいずれか１項の組成物。
【請求項３１】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がセレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ＪＴＢ−５２２、パレコキシブ、ＡＢＴ−９６３またはＢＭＳ−３４７０７０である、請求項１の組成物。
【請求項３２】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害剤がパレコキシブナトリウムである、請求項３１の組成物。
【請求項３３】
新生物疾患の治療、予防または阻害のための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項の組成物の使用。
【請求項３４】
血管新生の治療、予防または阻害のための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか１項の組成物の使用。
【国際調査報告】
2005531543.tif 000037
2005531543.tif 000038
2005531543.tif 000039
2005531543.tif 000040