(57)【要約】本発明は、腫瘍および他の病変の二重光線治療のための、染料−アジド誘導体およびそれらのバイオコンジュゲートを開示する。本発明の化合物は、１型および２型剤の混合物、または両ユニットを同じ分子内に組込む単一の物質のいずれかを含有し得る。化合物は、目的の病変において一重項酸素およびナイトレンを産生する二重の波長の光源を使用して、１型および２型の両光線治療効果を同時にもたらすように設計される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
Ｅ----Ｌ----ＤＹＥ----Ｘ-----Ｎ３
式中、ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料およびインドレニウム染料からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅは、水素原子であるか、または、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｅＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｆＮＲ６ＣＯ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘは、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１ないしＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてａないしｌは、独立して０ないし１０の範囲で変動する、
を有する有機アジドを含む化合物。
【請求項２】
式中、ＤＹＥがシアニン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、ＤＹＥがフタロシアニン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、ＤＹＥがローダミン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、ＤＹＥがポルフィリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、ＤＹＥがベンゾポルフィリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、ＤＹＥがコリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式中、ＤＹＥがフェノチアジン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中、ＤＹＥがハイポクレリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、ＤＹＥがインドレニウム染料から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物、脂質、アルブミン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、受容体、封入化合物、受容体結合分子、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アボロール、デンドリマーおよびアプタマーからなる群から選択される生体分子を伴う、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）式
Ｅ----Ｌ----ＤＹＥ----Ｘ-----Ｎ３
式中、ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料およびインドレニウム染料からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅは、水素原子であるか、または、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｅＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｆＮＲ６ＣＯ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘは、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１ないしＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてａないしｌは、独立して０ないし１０の範囲で変動する、
を有する有機アジド光増感剤の有効量を動物内の標的組織に投与すること；および、
（ｂ）該標的組織を、十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝し、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすこと、
の段階を含む、光線治療手法の実施方法。
【請求項１３】
該光増感剤を該標的組織に蓄積させる段階をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式中、ＤＹＥがシアニン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式中、ＤＹＥがフタロシアニン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
式中、ＤＹＥがローダミン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
式中、ＤＹＥがポルフィリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
式中、ＤＹＥがベンゾポルフィリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
式中、ＤＹＥがコリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
式中、ＤＹＥがフェノチアジン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
式中、ＤＹＥがハイポクレリン化合物から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
式中、ＤＹＥがインドレニウム染料から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌが、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択され；Ｘが、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ８が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてｂ−ｅおよびｇ−ｊが、独立して０ないし６の範囲で変動する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
Ｅが、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物、脂質、アルブミン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、受容体、封入化合物、受容体結合分子、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アボロール、デンドリマーおよびアプタマーからなる群から選択される生体分子を伴う、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
標的組織に投与される有機アジド光増感剤の有効量が、約０.１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
標的組織に投与される有機アジド光増感剤の有効量が、約０.５ｍｇ／ｋｇ体重ないし約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機アジド光増感剤が、有機アジド光増感剤、並びに医薬的に許容し得る緩衝剤、乳化剤、界面活性剤および電解質からなる群から選択される物質を含む製剤において、非経腸的に標的組織に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
製剤が約１ｎＭないし約０.５Ｍの範囲の濃度で非経腸的に標的組織に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
有機アジド光増感剤が、有機アジド光増感剤、並びに緩衝剤、界面活性剤、乳化剤およびチキソトロープ剤からなる群から選択される物質を含む製剤において、経腸的に標的組織に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２９】
有機アジド光増感剤が、有機アジド光増感剤、並びに液体の賦形剤および半固体の賦形剤からなる群から選択される物質を含む製剤において、局所的に標的組織に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項３０】
有機アジド光増感剤が、エーロゾルスプレー、クリーム、ゲルおよび溶液からなる群から選択される形態で投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項３１】
（ａ）２つまたはそれ以上の１型剤からなる同種光増感混合物を調製すること、
（ｂ）該光増感混合物を動物内の標的組織に投与すること；および、
（ｃ）該標的組織を、十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝し、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすこと、
の段階を含む、光線治療手法の実施方法。
【請求項３２】
該光増感混合物がアジドを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該光増感混合物を該標的組織に蓄積させる段階をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ａ）２つまたはそれ以上の２型（ＰＤＴ）剤からなる同種光増感混合物を調製すること、
（ｂ）該光増感混合物を動物内の標的組織に投与すること；および、
（ｃ）該標的組織を、十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝し、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすこと、
の段階を含む、光線治療手法の実施方法。
【請求項３５】
該光増感混合物がフタロシアニン化合物およびポルフィリン化合物を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該光増感混合物を該標的組織に蓄積させる段階をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
（ａ）１つまたはそれ以上の１型剤および１つまたはそれ以上の２型剤からなる異種光増感混合物を調製すること、
（ｂ）該光増感混合物を動物内の標的組織に投与すること；および、
（ｃ）該標的組織を、十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝し、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすこと、
の段階を含む、光線治療手法の実施方法。
【請求項３８】
該光増感混合物が、アジド、フタロシアニン化合物およびポルフィリン化合物を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
該光増感混合物を該標的組織に蓄積させる段階をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、二重光線治療手法に有用な新規化合物に、そして特に染料−アジド化合物を使用する光線治療手法に関するものである。
【０００２】
背景技術
臨床現場における可視および近赤外（ＮＩＲ）光の使用は、急速に成長している。電磁スペクトルの可視もしくはＮＩＲ、または長波長（ＵＶ−Ａ、＞３５０ｎｍ）領域で吸光または発光する化合物は、光学的断層撮影、内視鏡的可視化および光線治療に潜在的に有用である。しかしながら、生物医学光学の主要な利点は、その治療的潜在能力にある。光線治療は、内外両側の各種表面病変の処置に安全かつ効果的な手法であると立証されてきた。その有効性は、放射線療法に類似するが、それは、有利なことに、重大な非標的器官に対する有害な放射性毒性を欠く。
【０００３】
光線治療は多世紀に渡り存在し、様々な皮膚表面の病気の処置に使用されてきた。インドでは早くも紀元前１４００年に、植物抽出物（ソラレン）が太陽光と組合せて白斑の処置に使用された。１９０３年、Von Tappeiner と Jesionek は、皮膚癌、皮膚の狼瘡および女性性器の湿疣を処置するために、光増感剤としてエオシンを使用した。長年に渡り、ソラレンと紫外線Ａ（低エネルギー）照射の組合せは、乾癬、類乾癬、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、湿疹、白斑、円形脱毛症（areata）および新生児ビリルビン血症を含む幅広い皮膚科学的疾患および症状の処置に使用されてきた。癌の光線治療の可能性は１９００年代初頭から認識されてきたが、安全性と有効性を立証する系統的な研究は、乳癌腫の処置で１９６７年にようやく始まった。１９７５年、Dougherty らは、光力学的治療（ＰＤＴ）による長期治癒が可能であることを決定的に確立した。現在、光線治療的方法は、アテローム性動脈硬化症や血管再狭窄などのいくつかの心血管障害の処置、リウマチ性関節炎の処置、およびクローン病などのいくつかの炎症性疾患の処置のためにも研究されている。
【０００４】
光線治療の手法は、高い吸光性を有する光増感剤（即ち、発色団）を必要とする。好ましくは、これらの化合物は、化学的に不活性であり、適切な波長の光による照射の際にのみ活性化されるべきである。光増感剤が直接的に、または生体活性担体への付着を介して標的組織に結合すると、選択的組織傷害が光で誘導できる。さらに、光増感剤が化学療法剤でもあるならば（例えば、アントラサイクリン系抗腫瘍剤）、増強された治療効果を達成できる。効果的な光線治療剤を設計するための重要な必要条件は：（ａ）大きいモル吸光係数、（ｂ）長い三重項寿命、（ｃ）高収率の一重項酸素および／または他の反応性中間体、即ち、フリーラジカル、ナイトレン（nitrene）、カルベン、またはカボニウム（cabonium）イオンなどの開殻（open-shell）イオン種など、（ｄ）細胞成分への効率的なエネルギーまたは電子伝達、（ｅ）水性環境で凝集を形成する傾向が低いこと、（ｆ）効率的かつ選択的な病変標的化、（ｇ）血液および非標的組織からの迅速なクリアランス、（ｈ）低い全身的毒性、および（ｉ）変異原性の欠如、である。
【０００５】
光増感剤は、１型および２型と称する２つの別個のメカニズムを介して作用する。１型のメカニズムは、次のスキームで示される。
【化１】
2005503364.tif 000002
１型メカニズムは、光増感剤から細胞成分への直接的なエネルギーまたは電子伝達を伴い、それにより細胞死を引き起こす。２型メカニズムは、次のスキームで示されるように２つの別個の段階を伴う：
【化２】
2005503364.tif 000003
第１段階で、三重項励起状態の光増感剤から組織周辺の酸素分子へのエネルギー伝達により、一重項酸素が生成される。第２段階で、一重項酸素と組織の衝突が組織損傷を進める。１型と２型の両メカニズムにおいて、増感剤の最低の三重項状態を介して光反応が進行する。故に、効果的な光線治療には、比較的長い三重項寿命が必要とされる。対照的に、光増感剤に起因する組織への光損傷を避けるには、比較的短い三重項寿命が必要とされる。
【０００６】
腫瘍光線治療剤によりもたらされる組織傷害の生物学的根拠は、集約的研究の対象であった。これらの研究で採用された光増感剤のタイプと数は比較的少ないとはいえ、組織損傷についての各種の生化学的メカニズムが仮定されてきた。これらの生化学的メカニズムは、以下の通りである：ａ）癌細胞は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体の発現を上方調節し、光力学的治療（ＰＤＴ）剤はＬＤＬとアルブミンに選択的に結合する；（ｂ）ポルフィリン様物質は、増殖性新生血管構造に選択的に取込まれる；（ｃ）腫瘍はしばしば数が増えた脂質体を含有し、従って疎水性光増感剤に結合できる；（ｄ）「漏れ易い」腫瘍血管構造とリンパ排液の減少の組合せは、ポルフィリン蓄積をもたらす；（ｅ）腫瘍細胞は、ポルフィリン凝集体の食作用または飲作用について、増大した能力を有し得る；（ｆ）腫瘍関連マクロファージは、腫瘍における光増感剤濃縮の大部分を担い得る；そして（ｇ）癌細胞は光増感剤に誘導されるアポトーシスを受け得る。これらのメカニズムの中で、（ｆ）と（ｇ）は最も一般的であり、これら２つの選択肢の中で、（ｆ）がそれによりポルフィリン様化合物の光線治療効果が誘導される、一番もっともらしいメカニズムであるという一般的同意がある。
【０００７】
現在知られている光増感剤の殆どは、一般に光力学的治療（ＰＤＴ）剤と呼ばれ、２型メカニズムを介して作用する。例えば、Photofrin II（ヘマトポルフィリン誘導体）は、米国食品医薬品局により、膀胱、食道および後期肺癌の処置に最近承認された。しかしながら、Photofrin II は、いくつかの欠点を有すると示されてきた：低モル濃度の吸光度（ε＝３０００Ｍ−１）、低い一重項酸素収量（Φ＝０.１）、化学的不均一性、凝集および長時間の皮膚感光性。故に、より安全かつ効果的な光増感剤の開発において、Photofrin II と比較して改善された吸光特性、より良好なクリアランスおよび低減された皮膚感光性を示すＰＤＴのために、相当な努力があった。これには、単量体ポルフィリン誘導体、コリン、シアニン、フタロシアニン、フェノチアジン、ローダミン、ハイポクレリンなどが含まれる。しかしながら、これらの光線治療剤も、主に２型メカニズムを介して作用する。
【０００８】
驚くべきことに、本来１型メカニズムは２型メカニズムよりも効率的であると思われるにも関わらず、１型光増感剤の開発に向けられた注意はあまり大きくなかった。第一に、２型と異なり、１型光増感剤は、細胞傷害を引き起こすのに酸素を必要としない。第二に、１型メカニズムは２段階（光励起と直接的エネルギー伝達）を伴い、一方２型メカニズムは３段階（光励起、一重項酸素生成およびエネルギー伝達）を伴う。さらに、ある種の腫瘍は、２型メカニズムを無効にする低酸素領域を有する。しかしながら、２型メカニズムに付随する欠点にも関わらず、１型メカニズムを介して作用する化合物は、少数しか開発されてこなかった（例えば、アントラサイクリン抗腫瘍剤）。
【０００９】
従って、効果的な光線治療剤を開発する必要がある。もし１型と２型の両ユニットが単一の組成物に組込まれれば、光線治療効果は実質的に改良できる。これは、３つのタイプの製剤を使用して達成できる：（ａ）１型または２型剤単独の同種混合物、（ｂ）１型および２型剤の異種混合物、または（ｃ）１型と２型の両機能性を含有する単一分子物質。
【００１０】
発明の概要
本発明は、腫瘍および他の病変の光線治療のための、有機アジドを含む新規化合物を開示する。ことさらに、本発明は、式
Ｅ----Ｌ----ＤＹＥ----Ｘ-----Ｎ３
を有する化合物を開示する。式中、ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物（phenoselenazines）、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン（squaraines）、コリン化合物、クロコニウム化合物（croconiums）、アゾ染料、メチン染料およびインドレニウム（indolenium）染料からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である。Ｅは、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子からなる群から選択される。Ｌは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｅＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｆＮＲ６ＣＯ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択される。Ｘは、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択される。Ｒ１ないしＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される。Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。そしてａないしｌは、独立して０ないし１０の範囲で変動する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物を使用する光線治療手法の実施方法を開示する。式
Ｅ----Ｌ----ＤＹＥ----Ｘ-----Ｎ３
を有する有機アジド光増感剤の有効量を、対象に投与する。式中、ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料およびインドレニウム染料からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である。Ｅは、水素原子であるか、または、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子からなる群から選択される。Ｌは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｅＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｆＮＲ６ＣＯ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−からなる群から選択される。Ｘは、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択される。Ｒ１ないしＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈおよび−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択される。Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択される。そしてａないしｌは、独立して０ないし１０の範囲で変動する。投与に続き、光増感剤は、標的組織に蓄積されるようになり、３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝される。この光は、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすのに十分な力とフルエンス率を有する。
【００１２】
本発明の方法の別の実施態様では、本発明の化合物を以下の段階を含む光線治療手法を実施するために使用し得る。２つまたはそれ以上の１型剤からなる同種光増感混合物を調製する。この光増感混合物は、標的組織に蓄積されるようになり、それは該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすのに十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝される。
【００１３】
本発明の方法のもう１つの別の実施態様では、本発明の化合物を以下の段階を含む光線治療手法を実施するために使用し得る。２つまたはそれ以上の２型（ＰＤＴ）剤からなる同種光増感混合物を調製する。この光増感混合物は、標的組織に蓄積されるようになり、それは該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすのに十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝される。
【００１４】
本発明の方法のさらに別の実施態様では、本発明の化合物を以下の段階を含む光線治療手法を実施するために使用し得る。１つまたはそれ以上の１型剤および１つまたはそれ以上の２型剤からなる異種光増感混合物を調製する。この光増感混合物は、標的組織に蓄積されるようになり、それは該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすのに十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝される。
【００１５】
本発明の化合物および方法のこれらおよびその他の利点および実施態様は、以下の図面、説明および実施例に照らし明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明化合物の活性化の図解メカニズムである。
【図２】図２は、フタロシアニン誘導体の合成の図解メカニズムである。
【図３】図３は、シアニン誘導体の合成の図解メカニズムである。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、腫瘍および他の病変の光線治療のための、染料−アジド誘導体およびそれらのバイオコンジュゲート（bioconjugate）を開示する。化合物は、一般式
Ｅ----Ｌ----ＤＹＥ----Ｘ-----Ｎ３
式中、ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料およびインドレニウム染料などからなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅは、水素原子であるか、または、抗体、ペプチド、ペプチド模倣物（peptidomimetic）、炭水化物、糖模倣物（glycomimetic）、薬剤、ホルモンまたは核酸を含む群から選択され；Ｌは、−（ＣＨ２）ａ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯ（ＣＨ２）ｃ−、−ＯＣＯ（ＣＨ２）ｄ−、−（ＣＨ２）ｅＣＯ２−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＯＣＯ２−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ３（ＣＨ２）ｅＣＯＮＲ４−、−ＣＯＮＲ５（ＣＨ２）ｆＮＲ６ＣＯ−および−ＮＲ７ＣＯ（ＣＨ２）ｇＣＯＮＲ８−を含む群から選択されるリンカー単位であり；Ｘは、単結合であるか、または、−（ＣＨ２）ｈ−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＨＮＣＯ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯ−および−（ＣＨ２）ｊＯＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１ないしＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｈまたは−（ＣＨ２）ｌＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールまたはＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてａないしｌは、独立して０ないし１０の範囲で変動する、
を有する。
【００１８】
ある実施態様では、本発明によるアジドは、ＤＹＥが、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノチアジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物およびコリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン（ＳＴ）受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子からなる群から選択され；Ｌは、−ＨＮＣＯ−、−ＣＯＮＲ１−、−ＨＮＣＯＮＨ−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１−、−ＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ａＮＲ２ＣＯ−および−ＮＲ１ＣＯ（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ２−からなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてａ、ｂおよびｃは、独立して０ないし６の範囲で変動する、上記一般式１を有する。
【００１９】
別の実施態様では、本発明によるアジドは、ＤＹＥが、シアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物およびコリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｅが、オクトレオチドおよびオクトレオテート（octreotate）ペプチド、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合ペプチド、癌胎児性抗原抗体（抗ＣＥＡ）、ボンベシン受容体結合ペプチド、ニューロテンシン受容体結合ペプチド、コレシストキニン受容体結合ペプチドおよびエストロゲンステロイドからなる群から選択され；Ｌは、−ＨＮＣＯ−、−ＣＯＮＲ１−、−ＨＮＣＳＮＨ−、−ＨＮＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ａＣＯＮＲ１−、−ＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ａＮＲ２ＣＯ−からなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ５ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてａ、ｂおよびｃは、独立して０ないし６の範囲で変動する、上記一般式１を有する。
【００２０】
これらの化合物は、図１に示すように、二重のメカニズムにより作用する。Ｎ３は、光活性化に際してナイトレンを産生するアジド部分であり、ＤＹＥは、ＰＤＴのために、光増感を受け、一重項酸素を産生する芳香族発色団である。脂肪族アジド化合物も光線治療に使用できるが、アジド部分が結合したポリエン系に付着していない限り、活性化に高エネルギーの光を必要とし得る。Ｌは、発色団とエピトープとの間のリンカーである。エピトープ（Ｅ）は、細胞上の標的部位により認識され、そしてそれに結合する、分子の特定領域である。エピトープは通常、常にとは限らないが、生体分子と関連する。生体分子には、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物、脂質、アルブミン、モノおよびポリクローナル抗体、受容体、シクロデキストリンなどの封入化合物および受容体結合分子が含まれる。生体分子の特定の例には、乳房および前立腺病変の処置用のステロイドホルモン、神経内分泌腫瘍の処置用のソマトスタチン、ボンベシンおよびニューロテンシン受容体結合分子、肺癌の処置用のコレシストキニン（ＣＣＫ）受容体結合分子、結腸直腸癌の処置用の熱感受性バクテリオエンドトキシン（ＳＴ）受容体および癌胎児性抗原（ＣＥＡ）結合分子、黒色腫用のジヒドロキシインドールカルボン酸および他のメラニン産生生合成中間体、血管疾患の処置用のインテグリン受容体およびアテローム性動脈硬化症斑結合分子、および脳病変の処置用のアミロイド斑結合分子が含まれる。本発明で使用するための生体分子には、合成ポリマーも含まれ得る。合成ポリマーの例には、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アボロール（aborol）、デンドリマー（dendrimer）およびアプタマー（aptamer）が含まれる。診断および放射線治療剤の生体分子への結合は、Hnatowich et al., Radioactive Labeling of Antibody:  A simple and efficient method.  Science, 1983, 220, 613-615; A. Pelegrin et al., Photoimmunodiagnosis with antibody-fluorescein conjugates: in vitro and in vivo preclinical studies.  Journal of Cellular Pharmacology, 1992, 3, 141-145; および米国特許第５,７１４,３４２号（これらは各々全体を出典明示により本明細書の一部とする）に開示のように、当分野で周知の方法により達成できる。腫瘍の診断イメージングのために、抗体およびペプチドを使用して、蛍光染料を腫瘍へ成功裡に特異的に標的化したことは、例えば、S.A. Achilefu et al., Novel receptor-targeted fluorescent contrast agents for in vivo tumor imaging, Investigative Radiology, 2000, 35(8), 479-485; B. Ballou et al., Tumor labeling in vivo using cyanine-conjugated monoclonal antibodies, Cancer Immunology and Immunotherapy, 1995, 41, 247-263; および K. Licha et al., New contrast agent for optical imaging: acid-cleavable conjugates of cyanine dyes with biomolecules, In Biomedical Imaging: Reporters, Dyes, and Instrumentation, D.J. Bornhop, C. Contag, and E.M. Sevick-Muraca (Eds.), Proceedings of SPIE, 1999, 3600, 29-35（これらは各々全体を出典明示により本明細書の一部とする）において、我々および他の人々により立証されてきた。従って、本発明の受容体標的化光線治療剤は、様々な病変の処置に有効であると予想される。
【００２１】
本発明では、反応性中間体前駆体を常套のＰＤＴ染料に組込み、二重の波長の光源を使用して反応性中間体の生成並びに一重項酸素の生成をもたらすことにより、１型および２型の両メカニズムを伴う二重の光線治療効果が達成できる。いくつかの場合では、同じ波長の光を使用して１型と２型の両メカニズムを活性化することが可能であり得る。アジド基を含有する染料は、S. Sunthankar et al., Reactive disperse dyes.  1.  Reactivity involving nitrene intermediate from azido group.  Indian Journal of Chemistry, 1973, 11(5), 503-504（出典明示により全体を本明細書の一部とする）のように、以前に調製された。
【００２２】
図１で概説する過程において、芳香族発色団の光励起は、アジド基への迅速な分子内エネルギー伝達をもたらし、結合破断並びにナイトレンおよび分子窒素の産生に至る。放出される窒素は振動励起状態であり、さらなる細胞傷害を引き起こし得る。
【００２３】
標的化のためにエピトープの外部付着が使用される。しかしながら、もし芳香族アジド化合物自体が選択的に標的組織に蓄積するならば、付加的結合基が必要とされないことがある。例えば、Ａｒがアントラサイクリン部分であるならば、それは癌細胞に直接結合し、標的化のためにエピトープを必要としない。
【００２４】
本発明の染料−アジド誘導体は、対象の様々な器官または組織へ選択的に送達されるように、様々なタイプの生体分子、合成ポリマーおよび有機的凝集体を付着させるのに使用できる付加的な官能性を含有する。フタロシアニンおよびシアニン誘導体をベースとする、１型と２型の両メカニズムを組込む典型的な二重光線治療剤の合成を、それぞれ図２および３に示す。図２を参照して、J.E. van Lier and J.D. Spikes, The chemistry, photophysics, and photosensitizing properties of phthalocyanines, In Photosensitizing Compounds:  Their Chemistry, Biology, and Clinical Use (Ciba Foundation Symposium 146), G. Bock and S. Harnett (Eds.), J. Wiley & Sons, 1989, pp. 17-32（出典明示により全体を本明細書の一部とする）に以前に記載されたフタロシアニン自体と類似の方法により、二酸１を調製できる。二酸１を対応する二活性エステルに変換でき、その活性エステルの一方はアジドと縮合でき（１型部分による）、他方の活性エステルは対象の生体分子と縮合でき、フタロシアニン誘導体２を得る。図３を参照して、Ｎ−スクシニミジルブロモ酢酸塩による２−メチルベンゾチアゾールのアルキル化、続くマロンアルデヒドテトラメチルアセタールとの縮合により、シアニン染料３を調製する。シアニン染料３の活性エステルの一方を１型部分に付着させ、そして他方のエステルを生体分子に付着させ、二重光線治療剤４を得ることができる。ことさらに、生体分子は、結腸直腸、子宮頸、卵巣、肺および神経内分泌系の腫瘍に結合する。生体分子には、ソマトスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、ニューロエンドクリンおよび熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合化合物が含まれる。他方の活性エステルを、励起に望まれる波長に応じて、芳香族または脂肪族アジドに結合させることが可能である。
【００２５】
本発明の新規組成物は、企図する適用に応じて幅広く変動し得る。腫瘍には、生体分子は、ソマトスタチン、ボンベシン、ニューロテンシン、コレシストキニン、熱感受性バクテリオエンドトキシン、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体結合化合物を含むがこれらに限定されるわけではない腫瘍マーカーのクラスから選択される。血管の病変には、生体分子は、インテグリン、セレクチン、血管内皮増殖因子、フィブリン、組織プラスミノゲン活性化因子、トロンビン、ＬＤＬ、ＨＤＬ、シアリルルイス（Sialyl Lewis）Ｘおよびその模倣物並びにアテローム性動脈硬化症斑結合化合物のクラスから選択され得る。
【００２６】
本発明の化合物を用いる治療手法の実施方法も開示される。医薬的に許容し得る製剤中の本発明化合物の有効量を、患者に投与する。例えば、非経腸投与には、約１ｎＭないし約０.５Ｍの範囲の濃度で、光増感剤の滅菌水性溶液または懸濁液を含有するのが有利である。好ましい非経腸製剤は、１μＭないし１０ｍＭの光増感剤の濃度を有する。かかる溶液はまた、医薬的に許容し得る緩衝剤、乳化剤、界面活性剤、および場合により塩化ナトリウムなどの電解質を含有し得る。経腸投与用製剤は、当分野で周知のように幅広く変動し得る。一般に、かかる製剤は、複合体の有効量を水性溶液または懸濁液中に含む液体である。かかる経腸製剤は、場合により緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、チキソトロープ剤などを含み得る。経口投与用化合物は、官能的な品質を高めるために、着香料および他の成分も含有し得る。局所送達用製剤はまた、光増感剤の浸透を助けるために、液体または半固体の賦形剤を含有し得る。化合物はまた、エーロゾルスプレーで送達され得る。光増感剤の用量は、０.１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.５ないし２ｍｇ／ｋｇ体重で変動し得る。光増感剤は対象の領域に蓄積されるようになり、続いて病変部位に３００ないし１２００ｎｍ、好ましくは３５０ないし８５０ｎｍの波長の光を照射する。病変が皮膚表面にあるならば、光増感剤を直接照射できる。そうでなければ、光源を備えた内視鏡カテーテルを採用して光線治療効果を達成し得る。照射の強度、力、期間および光の波長は、病変の位置および部位に応じて幅広く変動し得る。フルエンス率は、常にとは限らないが、好ましくは、熱的効果を最小限にするために２００ｍＷ／ｃｍ２より低く維持される。適する力は、病変の大きさ、深度および病理に依存する。本発明の化合物は、腫瘍、炎症過程および障害された血管構造の光線治療を含むが、これらに限定されるわけではない、広範な臨床有用性を有する。
【００２７】
本発明の化合物は、経腸、非経腸、局所または皮膚投与のための診断または治療化合物に製剤できる。光増感剤の局所または皮膚送達はまた、エーロゾル製剤、クリーム、ゲル、溶液などを含み得る。化合物は所望の診断または治療効果を達するのに効果的な用量で投与される。かかる用量は、採用される特定の複合体、検査される器官または組織、臨床手法で採用される設備、達成される処置の効力などに応じて幅広く変動し得る。これらの化合物は、企図する投与タイプに適する常套の医薬担体および賦形剤と共に、有効量の光線治療剤を含有する。これらの化合物はまた、安定剤および皮膚浸透促進剤を含んでもよい。
【００２８】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を例示説明する。これは、生体活性ペプチドであるボンベシン；１型発色団である４−アジド−２,３,５,６−テトラフルオロフェニルベンゾイルヒドラジド；およびＰＤＴ発色団であるカルボキシメチルシアニン染料に由来する典型的なバイオコンジュゲートの調製および特性に関する。上記に列挙した化合物は、当業者に周知であり、化合物の一般的説明およびそれらの合成は、米国特許第６,１８０,０８５号; Jori, G., Far-red-absorbing photosensitizers: their use in the photodynamic therapy of tumours, J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 62, (1992), 371-378; Patonay, G. and M. Antoine, Near-Infrared Fluorogenic Labels: New Approach to an Old Problem, Anal. Chem., 63:6, (1991) 321A-327A; および Jori, G. and E. Reddi, Second Generation Photosensitizers for the Photodynamic Therapy of Tumours, in Light in Biology and Medicine, Volume 2 (ed. R.H. Douglas et al.), Plenum Press, New York, (1991), 253-266（これらの開示を出典明示により全体的に本明細書の一部とする）に記載されている。
【００２９】
当業者に明らかなように、様々な変更および改変が可能であり、記載した発明の範囲内で企図されている。明細書中に示し、記載した本発明の実施態様は、当業者である発明者のある特定の実施態様にすぎず、どのようにも限定的ではないことが理解されるべきである。従って、発明の精神および以下の特許請求の範囲から逸脱することなく、これらの実施態様に対する様々な改変、修正または変更を為し得、あるいは再分類し得る。例えば、本発明の化合物は主として治療を対象としているが、多環式芳香族発色団を含有する化合物の殆どは、光学的診断イメージング目的にも使用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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