(57)【要約】式（Ｉａ）の新規化合物及び循環器病に関する病気のための式（Ｉ）及び（Ｉａ）の可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）阻害薬の使用方法を開示する。
2005501025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
循環器病の治療方法であって、治療上効果的な量の下記式Ｉの化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【化１】
2005501025.tif 000037
（Ｉ）
（式中、
R1とR3は同一又は異なっており、それぞれはCF3、ハロゲン、CN、C1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C2-8アルケニル又はC3-8枝分かれしたアルケニル、C2-8アルキニル又はC3-8枝分かれしたアルキニル、必要に応じてOH、CN又はメトキシで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-8アルキルチオ、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、C1-8ジアルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノアルキル、CO2R5（R5はC1-4アルキル又は必要に応じてカルボシクリル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいC2-4アルケニル）、アリールであり、又はR1とR3は安定な結合を作る任意の位置でピラゾールと連結したヘテロシクリルであり、必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、CN、(CH3)2N、CO2CH3、アルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル又はR5で置換されていてもよく、
R2はH、ハロゲン又はメチルであり、
Lは-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)C(O)-、-NHC(S)-、-NH-、-NHC(O)NH、NHC(S)NH、NHCH2、-NHCH(R6)-（R6はH、CN又はC1-3アルキルである）であり、
R4はC1-8アルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルチオアルキル、C1-4アルキルアミノアルキル、C1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて1又は複数のハロゲン、-CN、-NO2、SO2NH2アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく（R7はフェニル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-6アルキルチオアルキル、C1-6アルキルスルフィニルアルキル又はC1-6アルキルスルホニルアルキルであり、各R7は必要に応じてハロゲン、OH、アルキルオキシ、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい）、
R8はH又はNH2であり、
ただし、R3がアルキル又はCF3であり、R4がピリジルである場合、ピリジルの置換基がハロゲンであってはならないことを除いて、ピリジルは置換されることを条件とし、
また、以下の化合物が除外されることを条件とする：N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-ニコチンアミド、N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-メチルインドール-2-カルボキサミド、4-(3-シアノプロポキシ)-N-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]ベンズアミド、及びN-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-プロポキシ)ベンズアミド）
【請求項２】
式（Ｉ）において：
R1がC1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C3-8アルケニル又は枝分かれしたアルケニル、C3-8アルキニル又は枝分かれしたアルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-3アルキルオキシC1-3アルキル、C1-5アルキルオキシ、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-5アルキルチオ、CF3、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、アルキルオキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
R2がHであり、
R3がハロゲン、メチル、エチル、CF3、CN、シクロプロピル、ビニル、SCH3、メトキシ、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、メトキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
Lが-NHC(O)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(O)NHであり、
R4がC1-6アルキル、カルボシクリル又はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択されるヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて、1つ又は複数のハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、-NO2、SO2NH2又は-R7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、又はC1-6アルキルチオアルキルであり、それぞれ必要に応じて、OH、CN、-COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はこのパラグラフで上述したヘテロシクリルで置換されていてもよく、
R8がH又はNH2である、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
R1がエチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、シクロペンチル、CF3、エトキシ、CH3OCH2-、2-又は3-テトラヒドロフラニル、2-、3-、又は4-ピリジル、2-フラニル、又は2-チアゾリルであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、エチル、SCH3、シクロプロピル、ビニル又は2-フラニルであり、
Lが-NHC(O)-であり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じて1〜3つのハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、OH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい、
請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）において、
R1がイソプロピル、CF3、3-ピリジル又は4-ピリジルであり、
R2がHであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、SCH3又はエチルであり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7から選択される1〜3つの基で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてOH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい、
請求項３記載の方法。
【請求項５】
循環器病の治療方法であって、治療上効果的な量の以下から選択される化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【化２】
2005501025.tif 000038
【化３】
2005501025.tif 000039
【化４】
2005501025.tif 000040
【化５】
2005501025.tif 000041
【化６】
2005501025.tif 000042
【化７】
2005501025.tif 000043
【化８】
2005501025.tif 000044
【化９】
2005501025.tif 000045
【化１０】
2005501025.tif 000046
【化１１】
2005501025.tif 000047
【化１２】
2005501025.tif 000048
【化１３】
2005501025.tif 000049
【化１４】
2005501025.tif 000050
【化１５】
2005501025.tif 000051
【化１６】
2005501025.tif 000052
【請求項６】
化合物が以下の化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体から選択される請求項５記載の方法。
【化１７】
2005501025.tif 000053
【化１８】
2005501025.tif 000054
【化１９】
2005501025.tif 000055
【化２０】
2005501025.tif 000056
【化２１】
2005501025.tif 000057
【化２２】
2005501025.tif 000058
【請求項７】
循環器病が内皮の機能障害を含む請求項１〜５のいずれか1項記載の方法。
【請求項８】
循環器病がタイプ１及びタイプ２糖尿病、インシュリン抵抗症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病から選択される請求項１〜５のいずれか1項記載の方法。
【請求項９】
下記式（Ｉａ）の化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体。
【化２３】
2005501025.tif 000059
（Ｉａ）
（式中、
R1及びR3は同一又は異なっており、それぞれはCF3、ハロゲン、CN、C1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C2-8アルケニル又はC3-8枝分かれしたアルケニル、C2-8アルキニル又はC3-8枝分かれしたアルキニル、必要に応じてOH、CN又はメトキシで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-8アルキルチオ、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、C1-8ジアルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノアルキル、CO2R5（R5は必要に応じてカルボシクリル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいC1-4アルキル又はC2-4アルケニルである）、アリールであり、又はR1とR3は安定な結合を作る任意の位置でピラゾールと連結したヘテロシクリルであり、必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、CN、(CH3)2N、CO2CH3、アルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル又はR5で置換されていてもよく、
R2はH、ハロゲン又はメチルであり、
Lは-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)C(O)-、-NHC(S)-、-NH-、-NHC(O)NH、NHC(S)NH、NHCH2、-NHCH(R6)-であり、R6はH、CN又はC1-3アルキルであり、
R4は、C1-8アルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルチオアルキル、C1-4アルキルアミノアルキル、C1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて1つ又は複数のハロゲン、-CN、-NO2、SO2NH2、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく、R7はフェニル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-6アルキルチオアルキル、C1-6アルキルスルフィニルアルキル又はC1-6アルキルスルホニルアルキルであり、各R7は必要に応じてハロゲン、OH、アルキルオキシ、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、
R8はNH2又はモノ-又はジ-C1-5アルキルアミノである。）
【請求項１０】
R1がC1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C3-8アルケニル又は枝分かれしたアルケニル、C3-8アルキニル又は枝分かれしたアルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-3アルキルオキシC1-3アルキル、C1-5アルキルオキシ、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-5アルキルチオ、CF3、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、アルキルオキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
R2がHであり、
R3がハロゲン、メチル、エチル、CF3、CN、シクロプロピル、ビニル、SCH3、メトキシ、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、メトキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
Lが-NHC(O)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(O)NHであり、
R4がC1-6アルキル、カルボシクリル又はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択されるヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて1つ又は複数のハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、-NO2、SO2NH2又はR7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、又はC1-6アルキルチオアルキルであり、それぞれ必要に応じてOH、CN、-COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はこのパラグラフで先に記載されたヘテロシクリルで置換されていてもよく、
R8がNH2である、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R1がエチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、シクロペンチル、CF3、エトキシ、CH3OCH2-、2-又は3-テトラヒドロフラニル、2-、3-、又は4-ピリジル、2-フラニル又は2-チアゾリルであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、エチル、SCH3、シクロプロピル、ビニル又は2-フラニルであり、
Lが-NHC(O)-であり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じて1〜3つのハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、OH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい、
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
R1がイソプロピル、CF3、3-ピリジル又は4-ピリジルであり、
R2がHであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、SCH3又はエチルであり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7から選択される1〜3つの基で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてOH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式の化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体。
【化２４】
2005501025.tif 000060
【請求項１４】
治療上効果的な量の請求項９記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
循環器病の治療方法であって、治療上効果的な量の請求項９記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
循環器病が内皮の機能障害を含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
循環器病がタイプ１及びタイプ２糖尿病、インシュリン抵抗症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病から選択される請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願データ
本件出願は、2001年6月29日に出願された米国仮出願第60/302,066号の利益を要求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、循環器病に関する病気のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）阻害薬の使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
エポキシドヒドロラーゼは、本質的に同時にいたる所に存在する一群の酵素であり、植物から哺乳動物に及ぶ種で見つかっている。前記酵素のすべてがエポキシドに水を付加してジオールを生じる触媒作用を及ぼす点で、前記酵素は機能上関係づけられる。エポキシドヒドロラーゼは、生物系において重要な代謝酵素である。エポキシドは活性種であり、一度形成されると、求核付加反応を受けることができる。エポキシドは、生体異物の代謝経路での中間生成物としてしばしば見られる。従って、生体異物の代謝経路で、生物学の球核原子への付加を受ける能力がある活性種が形成される。従って、エポキシドヒドロラーゼは、その対応する非活性ジオールへの転換によって、エポキシドの解毒のための重要な酵素である。
哺乳動物において、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）（サイトゾルエポキシドヒドロラーゼとも呼ばれる）、コレステロールエポキシドヒドロラーゼ、LTA4ヒドロラーゼ、ヘポキシリン（hepoxilin）ヒドロラーゼ、及びミクロソームエポキシドヒドロラーゼを含む、いくつかのタイプのエポキシドヒドロラーゼは、特性が示されている（FretlandとOmiecinski、Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)）。エポキシドヒドロラーゼは、心臓、腎臓と肝臓を含む脊椎動物で調査したすべての組織で見つけられた（ボーゲルら, Eur J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladtら, Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986)）。また、エポキシドヒドロラーゼは、リンパ球（例えば、T-リンパ球）、単球、赤血球、血小板及び血漿を含む人の血液構成成分でも見つけられている。血液において、見つけられたほとんどのsEHは、リンパ球に存在した（Seidegardら, Cancer Research, 44: 3654-3660 (1984)）。
【０００４】
エポキシドヒドロラーゼは、エポキシド基質に関して、その特質の点で異なる。例えば、sEHはエポキシド脂肪酸といった脂肪族エポキシドに関して選択的であるが、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ（mEH）は環式及びアレーン酸化物に関してより選択的である。sEHの主要な既知の生理学的基質は、エポキシエイコサトリエン酸又はEETsとして知られている4つのアラキドン酸の位置異性体シスエポキシドである。これらは、5,6-、8,9-、11,12-、及び14,15-エポキシエイコサトリエン酸である。また、ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られているリノール酸のエポキシドは、基質であることが知られている。EETs及びロイコトキシンの両方は、シトクロムP450モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって産生される（Capdevilaら, J. Lipd Res.,41: 163-181 (2000)）。
様々なEETsは、自己分泌及びパラ分泌の両方の役割を果たすかもしれないケミカルメディエーターとして作用するようである。EETsは、結果として生じる血管拡張による血管平滑筋細胞の膜の過分極を引き起こすその能力のために、種々の血管床における内皮誘導過分極化因子（EDHF）として作用することができるようである（ワイントローブら, Circ. Res., 81: 258-267 (1997)）。EDHFは、血管平滑筋に最も近い内皮の細胞で様々なシトクロムP450酵素によってアラキドン酸から合成される（キリーら, Brit. Pharm., 54: 1059 (1997); QuilleyとMcGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000); FlemingとBusse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998)）。血管平滑筋の細胞で、EETsは、BKCa2+チャンネルの活性化（大きいCa2+活性化カリウム・チャンネル）とLタイプのCa2+チャンネルの抑制をもたらすシグナル経路を刺激する。このことは、膜電位の過分極、Ca2+流入と緩和の抑制を生じる（Liら, Circ. Res., 85: 349-356 (1999)）。内皮依存性血管拡張は、異なる形式の実験的な高血圧と同様に人の高血圧において損なわれることが示されている（リンドら, Blood Pressure, 9: 4-15 (2000)）。損なわれた内皮依存性血管緊張低下は、また内皮の機能障害として知られている症候群の特性である（Goligorskyら, Hypertension, 37[part2]: 744-748 (2001)）。内皮の機能障害は、タイプ１及びタイプ２糖尿病、インシュリン抵抗症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病を含む多くの病的な状態において重要な役割を果たす。このことから、内皮の機能障害が原因となる役割を果たす患者において、EETs濃度の増加が有益な治療上の効果を有するようだ。高血圧に影響するかもしれないEETsの他の効果は、腎臓機能に対する効果を含む。様々なEETs及びその加水分解生成物、DHETsのレベルは、自然発生高血圧ラット（SHR）の腎臓（Yuら, Circ. Res. 87: 992-998 (2000)）及び妊娠高血圧に苦しむ女性（Catellaら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990)）の両方で著しく増加する。自然発生高血圧ラット・モデルで、シトクロムP450及びsEH活性の両方が増加することが分かった（Yuら, Molecular Pharmacology, 2000, 57, 1011-1020）。既知のsEH阻害薬の添加は、通常のレベルへ血圧を減少させることが示された。最後に、雄の可溶性エポキシドヒドロラーゼのないマウスは、その野生タイプの対応物よりも低い血圧を特徴とする表現型を表した（Sinalら, J. Biol. Chem., 275: 40504-40510 (2000)）。
【０００５】
EETs、特に11,12-EETは、また抗炎症性を示すことが分かっている（Nodeら, Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); ZeldinとLiao, TIPS, 21: 127-128 (2000)）。Nodeらは、11,12-EETがサイトカイン誘導内皮細胞粘着分子、特にVCAM-1の発現を減少させることを示した。彼らは、さらにEETsが血管壁への白血球粘着を防止し、原因であるメカニズムがNF-κB及びIκBキナーゼの抑制を含むことを示した。血管の炎症は、内皮の機能障害において役割を果たす（Kesslerら, Circulation. 99: 1878-1884 (1999)）。このことから、NF-κBの経路を抑制するEETsの能力は、またこの状態を改善するのを助けるであろう。
sEHのいくつかの基質の生理学的結果に加えて（上述のEETs）、sEHによって産生されるいくつかのジオール、すなわちDHETsは、強力な生物学的結果を有する場合がある。例えば、リノール酸から産生されるエポキシドのsEH代謝（ロイコトキシンとイソロイコトキシン）は、ロイコトキシンとイソロイコトキシンジオールを産生する（Greeneら, Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000)）。前記ジオールは、培養されたラット肺胞上皮細胞への毒性があることを示し、細胞内のカルシウムレベルを増やし、細胞間の結合部浸透性を増やし、上皮の完全性の損失を促進した（Moghaddamら, Nature Medicine, 3: 562-566 (1997)）。それゆえに、前記ジオールは、肺ロイコトキシンレベルが高いことを示している成人呼吸窮迫症候群といった病気の病因学に寄与することができた（Ishizakiら, Pulm. Pharm. ＆ Therap., 12: 145-155 (1999)）。Hammockらは、炎症性の病気、特に成人呼吸窮迫症候群及びその他の脂質代謝産物によって媒介される急性炎症性状態のエポキシドヒドロラーゼの阻害薬の投与による治療を開示している（WO 98/06261; 米国特許第5,955,496号）。
【０００６】
多くのクラスのsEH阻害薬は、明らかにされている。これらの中で、カルコン酸化物誘導体（Miyamonoら, Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987)）及び種々のトランス-3-フェニルグリシドール（Dietzeら, Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietzeら, Comp. Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993)）がある。
より最近、Hammockらは、エポキシドヒドロラーゼのアフィニティー分離及び農業用途で用いる炎症性の病気の治療のためにsEHの特定の生物学的阻害薬を開示した（米国特許第6,150,415号）。Hammockの'415特許は、一般に、開示されたファルマコフォアが反応機能性を触媒部位、例えば、アルキル化剤又はマイケルアクセプターに送達するために使用でき、これらの反応機能性が蛍光性又はアフィニティーラベルを酵素検出用酵素活性部位に送達するために使用できることを記載している（第４欄第６６行〜第５欄第５行）。sEHの特定の尿素及びカーバメート阻害薬は、文献にも記載されている（Morisseauら, Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 8849-8854 (1999); Argiriadiら, J. Biol. Chem., 275(20) 15265-15270 (2000); Nakagawaら, Bioorg. Med. Chem., 8: 2663-2673 (2000)）。
WO 99/62885(A1)は、T-リンパ球におけるIL-2産生を抑制するその能力から生じる抗炎症性活性を有する1-(4-アミノフェニル)ピラゾールを開示するが、それはsEHの効果的な阻害薬である化合物を開示せず、又は示唆しない。WO 00/23060は、sEHの阻害薬の投与によるT-リンパ球によって仲介された免疫学的病気の治療方法を開示する。いくつかの1-(4-アミノフェニル)ピラゾールは、sEHの阻害薬の例として与えられる。
従って、上記の考察で概略されるように、有益な効果を有するsEH基質の分解を防止すること又は逆効果を有する代謝産物の形成を防止することのいずれかによって、内皮の機能障害のような循環器病の治療において、sEHの阻害薬は有用である。本発明者によるさらなる研究は、IL-2産生の抑制とsEHの抑制が多岐にわたる構造-活性関係を有する分離可能な活性であることを示した。sEHの抑制に対して強力であり、選択的である1-(4-アミノフェニル)ピラゾールの新しい実施態様は本明細書に開示される。
上記及び本件出願全体で引用されるすべての引用例はその全内容を参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０００７】
発明の要約
従って、本発明の目的は循環器病の治療方法を提供することであり、前記方法は治療上効果的な量の下記式Ｉの化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
【０００８】
【化１】
2005501025.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
R1とR3は同一又は異なっており、それぞれはCF3、ハロゲン、CN、C1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C2-8アルケニル又はC3-8枝分かれしたアルケニル、C2-8アルキニル又はC3-8枝分かれしたアルキニル、必要に応じてOH、CN又はメトキシで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-8アルキルチオ、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、C1-8ジアルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノアルキル、CO2R5（R5はC1-4アルキル又は必要に応じてカルボシクリル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいC2-4アルケニル）、アリールであり、又はR1とR3は安定な結合を作る任意の位置でピラゾールと連結したヘテロシクリルであり、必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、CN、(CH3)2N、CO2CH3、アルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル又はR5で置換されていてもよく、
R2はH、ハロゲン又はメチルであり、
Lは-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)C(O)-、-NHC(S)-、-NH-、-NHC(O)NH、NHC(S)NH、NHCH2、-NHCH(R6)-（R6はH、CN又はC1-3アルキルである）であり、
R4はC1-8アルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルチオアルキル、C1-4アルキルアミノアルキル、C1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて1又は複数のハロゲン、-CN、-NO2、SO2NH2アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく（R7はフェニル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-6アルキルチオアルキル、C1-6アルキルスルフィニルアルキル又はC1-6アルキルスルホニルアルキルであり、各R7は必要に応じてハロゲン、OH、アルキルオキシ、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい）、
R8はH又はNH2であり、
ただし、R3がアルキル又はCF3であり、R4がピリジルである場合、ピリジルの置換基がハロゲンであってはならないことを除いて、ピリジルは置換されることを条件とし、
また、以下の化合物が除外されることを条件とする：N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-ニコチンアミド、N-[4-(5-エチル-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-1-メチルインドール-2-カルボキサミド、4-(3-シアノプロポキシ)-N-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]ベンズアミド、及びN-[4-(5-シアノ-3-ピリジン-3-イル-ピラゾール-1-イル)フェニル]-4-(3-[1,3]ジオキソラン-2-イル-プロポキシ)ベンズアミド）
【０００９】
発明の詳細な記述
本発明の好ましい実施態様は以下を含む。
上述の最も広い実施態様において記載された方法であって、
式（Ｉ）において、
R1はC1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C3-8アルケニル又は枝分かれしたアルケニル、C3-8アルキニル又は枝分かれしたアルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-3アルキルオキシC1-3アルキル、C1-5アルキルオキシ、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-5アルキルチオ、CF3、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、アルキルオキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
R2はHであり、
R3はハロゲン、メチル、エチル、CF3、CN、シクロプロピル、ビニル、SCH3、メトキシ、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、メトキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
Lは-NHC(O)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(O)NHであり、
R4はC1-6アルキル、カルボシクリル又はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択されるヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて、1つ又は複数のハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、NO2、SO2NH2又は-R7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、又はC1-6アルキルチオアルキルであり、それぞれ必要に応じて、OH、CN、-COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はこのパラグラフで上述したヘテロシクリルで置換されていてもよく、
R8はH又はNH2である。
【００１０】
別の実施態様において、前記実施態様に記載された方法であって、
式（Ｉ）において、
R1がエチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、シクロペンチル、CF3、エトキシ、CH3OCH2-、2-又は3-テトラヒドロフラニル、2-、3-、又は4-ピリジル、2-フラニル、又は2-チアゾリルであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、エチル、SCH3、シクロプロピル、ビニル又は2-フラニルであり、
Lが-NHC(O)-であり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じて1〜3つのハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、OH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい方法が提供される。
【００１１】
更に別の実施態様において、前記実施態様に記載された方法であって、
式（Ｉ）において、
R1がイソプロピル、CF3、3-ピリジル又は4-ピリジルであり、
R2がHであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、SCH3又はエチルであり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7から選択される1〜3つの基で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれOH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい方法が提供される。
【００１２】
更に別の実施態様において、循環器病の治療方法が提供され、前記方法は治療上効果的な量の以下から選択される化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
【００１３】
【化２】
2005501025.tif 000004
【化３】
2005501025.tif 000005
【化４】
2005501025.tif 000006
【化５】
2005501025.tif 000007
【化６】
2005501025.tif 000008
【化７】
2005501025.tif 000009
【化８】
2005501025.tif 000010
【化９】
2005501025.tif 000011
【化１０】
2005501025.tif 000012
【化１１】
2005501025.tif 000013
【化１２】
2005501025.tif 000014
【化１３】
2005501025.tif 000015
【化１４】
2005501025.tif 000016
【化１５】
2005501025.tif 000017
【化１６】
2005501025.tif 000018
【００１４】
更に別の実施態様において、循環器病の治療方法が提供され、前記方法は治療上効果的な量の以下から選択される化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体を、それを必要とする患者へ投与することを含む。
【００１５】
【化１７】
2005501025.tif 000019
【化１８】
2005501025.tif 000020
【化１９】
2005501025.tif 000021
【化２０】
2005501025.tif 000022
【化２１】
2005501025.tif 000023
【化２２】
2005501025.tif 000024
【００１６】
本発明の更に別の実施態様において、下記式（Ｉａ）の新規化合物又は薬剤的に許容されるその誘導体が提供される。
【００１７】
【化２３】
2005501025.tif 000025
（Ｉａ）
（式中、
R1及びR3は同一又は異なっており、それぞれはCF3、ハロゲン、CN、C1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C2-8アルケニル又はC3-8枝分かれしたアルケニル、C2-8アルキニル又はC3-8枝分かれしたアルキニル、必要に応じてOH、CN又はメトキシで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-8アルキルチオ、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、C1-8ジアルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノアルキル、CO2R5（R5は必要に応じてカルボシクリル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいC1-4アルキル又はC2-4アルケニルである）、アリールであり、又はR1とR3は安定な結合を作る任意の位置でピラゾールと連結したヘテロシクリルであり、必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、CN、(CH3)2N、CO2CH3、アルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル又はR5で置換されていてもよく、
R2はH、ハロゲン又はメチルであり、
Lは-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)C(O)-、-NHC(S)-、-NH-、-NHC(O)NH、NHC(S)NH、NHCH2、-NHCH(R6)-であり、R6はH、CN又はC1-3アルキルであり、
R4は、C1-8アルキル、C1-8アルキルオキシ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルアミノ、C1-4アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルチオアルキル、C1-4アルキルアミノアルキル、C1-4ジアルキルアミノアルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて1つ又は複数のハロゲン、-CN、-NO2、SO2NH2、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく、R7はフェニル、ヘテロシクリル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-6アルキルチオアルキル、C1-6アルキルスルフィニルアルキル又はC1-6アルキルスルホニルアルキルであり、各R7は必要に応じてハロゲン、OH、アルキルオキシ、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はヘテロシクリルで置換されていてもよく、
R8はNH2又はモノ-又はジ-C1-5アルキルアミノである。）
【００１８】
式（Ｉａ）の好ましい実施態様は以下を含む。
上述の最も広い実施態様で記載された式（Ｉａ）の化合物であって、
R1がC1-8アルキル又は枝分かれしたアルキル、C3-8アルケニル又は枝分かれしたアルケニル、C3-8アルキニル又は枝分かれしたアルキニル、C3-8シクロアルキル、C1-3アルキルオキシC1-3アルキル、C1-5アルキルオキシ、C1-3アルキルチオC1-3アルキル、C1-5アルキルチオ、CF3、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、アルキルオキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
R2がHであり、
R3がハロゲン、メチル、エチル、CF3、CN、シクロプロピル、ビニル、SCH3、メトキシ、テトラヒドロフラニル、ピリジル、フラニル又はチアゾリルから選択されるヘテロシクリル又は必要に応じてハロゲン、C1-4アルキル、CN、メトキシ又は(CH3)2Nで置換されていてもよいアリールであり、
Lが-NHC(O)-、-NH-、-NHCH2-、-NHC(O)NHであり、
R4がC1-6アルキル、カルボシクリル又はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択されるヘテロシクリルであり、それぞれ必要に応じて1つ又は複数のハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、NO2、SO2NH2又はR7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシアルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノ、又はC1-6アルキルチオアルキルであり、それぞれ必要に応じてOH、CN、-COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル又はこのパラグラフで先に記載されたヘテロシクリルで置換されていてもよい化合物が提供される。
【００１９】
別の実施態様において、前記実施態様に記載された式（Ｉａ）の化合物であって、
R1がエチル、イソプロピル、n-プロピル、t-ブチル、シクロペンチル、CF3、エトキシ、CH3OCH2-、2-又は3-テトラヒドロフラニル、2-、3-、又は4-ピリジル、2-フラニル又は2-チアゾリルであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、エチル、SCH3、シクロプロピル、ビニル又は2-フラニルであり、
Lが-NHC(O)-であり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じて1〜3つのハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、OH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい化合物が提供される。
【００２０】
更に別の実施態様において、前記実施態様に記載された式（Ｉａ）の化合物であって、
R1がイソプロピル、CF3、3-ピリジル又は4-ピリジルであり、
R2がHであり、
R3がCN、CF3、Cl、メチル、SCH3又はエチルであり、
R4がフェニル又はピリジルであり、それぞれ必要に応じてハロゲン、-CN、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル又はR7から選択される1〜3つの基で置換されていてもよく、R7はC1-6アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-5アルキルアミノであり、それぞれ必要に応じてOH、CN、COO-低級アルキル、-CONH-低級アルキル、-CON(低級アルキル)2、ジアルキルアミノ、フェニル、モルホリニル又はピリジルで置換されていてもよい化合物が提供される。
【００２１】
式（Ｉａ）の特に好ましい実施態様は以下の化合物である。
【００２２】
【化２４】
2005501025.tif 000026
【００２３】
1つ又は複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）又は（Ｉａ）の任意の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、1つの鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じる場合がある。すべてのそのような異性体の形式の前記化合物は、明らかに本発明に含まれる。各ステレオジェニック（stereogenic）炭素は、R又はS配置又は配置の組み合わせであってもよい。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の一部は、1つよりも多い互変異性型で存在することができる。本発明は、すべてのこのような互変体の使用を含む。
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定している」と考えられるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有する化合物は、本発明の方法で使用されると考えられる化合物でない。
【００２４】
本明細書で使用されるすべての用語は、特に指定のない限り、当業界において知られるその通常の意味で理解されるべきである。すべてのアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレン基は、特別の定めのない限り、C1-10枝分かれした又は枝分かれしていないものとして理解されるべきである。その他の特定の定義は、以下の通りである。
「薬剤的に許容される誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬剤的に許容される塩又はエステル、又は患者に投与することによって、本発明で使用される化合物、薬理学上活性な代謝産物又は薬理学上活性なその残留物を（直接又は間接的に）提供できる任意のその他の化合物を意味する。
用語「代謝産物」は、当業者によって理解されるように、酵素的に、又は化学的にヒドロキシル化又は酸化され得る式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物のいずれかを意味すると理解されるべきである。
用語「アシル」は、単独で、又は別の基と組み合わせて使用される場合、R-(C=O)-部分を意味すると理解されるべきであり、Rはアルキル基である。Rの例は、飽和又は不飽和の枝分かれした又は枝分かれしていないC1-10アルキルであってもよい。用語「アシルオキシ」は、R-CO2-基を意味すると理解されるべきであり、Rはこのパラグラフで定義される通りである。同様に、「アシルチオ」は、R-C(O)-S-基を意味すると理解されるべきであり、Rは、このパラグラフで定義される通りである。「アルキルオキシ」は、R-O-基を意味すると理解されるべきであり、Rはこのパラグラフで定義される通りである。
用語「アルキレン」は、飽和2価のC1-10炭化水素鎖を意味すると理解されるべきであり、すなわち他の2つの基の間の架橋基として一般に存在する。アルキレン基の例としては、-CH2-（メチレン）、-CH2CH2-（エチレン）、-CH2CH2CH2-（プロピレン）等が挙げられる。
用語「アルケニレン」は、その鎖間に1つ以上の二重結合を有する2価のC1-10炭化水素鎖を意味すると理解されるべきであり、すなわち他の2つの基の間の架橋基として一般に存在する。アルケニレン基の例としては、-CH=CH-（エテニレン）、-CH=CHCH2-（1-プロペニレン）、-CH=CHCH2CH2-（1-ブテニレン）、-CH2CH=CHCH2-（2-ブテニレン）等が挙げられる。
用語「アルキニレン」は、その鎖間に1つ以上の三重結合を有する2価のC1-10炭化水素鎖を意味すると理解されるべきであり、すなわち他の2つの基の間の架橋基として一般に存在する。アルケニレン基の例としては、-C≡C-、-C≡CCH2-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-等が挙げられる。
用語「アリール」は、6-10員芳香族炭素環を意味すると理解されるべきであり、例えば「アリール」としては、フェニルとナフチルが挙げられ、「アリール」を含む他の用語は、アリール成分について同じ定義を有し、これらの部分の例としては、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、C3-10シクロアルキル基を意味すると理解されるべきであり、シクロアルキル環の1つ以上の一重結合は、二重結合で置換される。
用語「シクロアルキレン」及び「シクロアルケニレン」は、それぞれ2価のC4-10シクロアルキル及びC4-10シクロアルケニル基を意味すると理解されるべきであり、すなわち他の2つの基の間の架橋基として一般に存在する。
【００２５】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又は沃素を意味すると理解されるべきである。
用語「ヘテロアリール」は、安定な5-8員（好ましくは、5又は6員）単環式又は8-11員二環式芳香族複素環ラジカルを意味する。各複素環は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子から構成される。複素環は、環の任意の原子で結合してもよく、安定な構造の生成を生じる。「ヘテロアリール」ラジカルの例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル及びインダゾリル、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドール、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンズイミダゾール、シクロヘキサノベンズイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンといった縮合ヘテロアリールが挙げられる。
用語「複素環」は、飽和又は不飽和のいずれであってもよく、かつ非芳香族である安定な5-8員（好ましくは、5又は6員）単環式又は8-11員二環式複素環ラジカルを意味する。各複素環は、炭素原子及び窒素、酸素と硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子から構成される。複素環は、環の任意の原子で主構造に結合していてもよく、安定な構造の生成を生じる。「複素環」ラジカルの例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、及び1,2,3,3a,4,6a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロリルが挙げられる。
【００２６】
本明細書全体を通じて使用される用語「窒素」及び「硫黄」及びその対応する元素記号は、任意の酸化形態の窒素及び硫黄及び4級（quaternized）形態の任意の塩基性窒素を含む。
「必要に応じて環系に1〜3つの二重結合を有してもよいC6-12架橋環状炭素系」は、6〜12個の炭素原子を含み、環系に少なくとも1つの架橋タイプ縮合を有する任意の環状炭素系を意味すると理解されるべきである。例として、必要に応じて系に1又は2つの二重結合を有してもよいC6-10環状炭素環系が挙げられる。前記環系の例としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン及びアダマンタンが挙げられる。
本明細書に記載されるすべての化合物の製造方法は、当業界においてよく知られた方法であり、特にWO 99/62885に記載される方法、及び本明細書で引用される方法は、その全内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明をより完全に理解するために、以下の実施例が記載される。これらの実施例は本発明の好ましい実施態様を示すことを目的とし、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
以下の実施例は実例であり、当業者によって認められるために、特定の試薬及び条件は、過度の実験なしに個々の化合物について必要な修正がなされる。以下のスキームで使用される出発物質は、当業者によって商業的に入手可能であり、又は商業的に入手可能な材料から容易に調製される。
【００２７】
使用方法
本発明によれば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用方法が提供される。本発明で使用される化合物は、有益な効果を有するsEH基質の分解を防止し、又は逆効果を有する代謝産物の形成を防止する。sEHの抑制は、種々の循環器病又は状態、例えば、内皮の機能障害を予防し、治療する魅力的な手段である。このように、本発明の方法は、このような状態の治療に有用である。これらは、これに限定されないが、タイプ１及びタイプ２糖尿病、インシュリン抵抗症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、虚血、虚血性脳卒中、レイノー病及び腎臓病等の病気を含む。
治療上の使用のために、化合物は、どんな従来の方法でどんな従来の投与剤形で投与してもよい。投与のルートとしては、これに限定されないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内（intrasynovially）、注入、舌下、経皮的、経口的、局所的又は吸入によるのもが挙げられる。好ましい投与方法は経口及び静脈内である。
本明細書に記載される化合物は、単独で、又は阻害薬の安定を高め、特定の実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、抑制活性を高め、補助的療法を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与してもよい。都合のよいことに、このような組み合わせ治療は、従来の治療学の少ない一回分の投薬量を利用し、従って前記薬剤が単独療法として使用される場合に招く可能な毒性と逆の副作用を避ける。本発明の化合物は、1つの医薬組成物への従来の治療学又は他のアジュバントを物理的に結合してもよい。都合のよいことに、化合物は、一回の投薬剤形で一緒に投与してもよい。いくつかの実施態様において、化合物のそのような組み合わせを含む医薬組成物は、少なくとも約5％、より好ましくは少なくとも約20％の式（Ｉ）（w/w）の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適割合（w/w）は変化してもよく、当業者の範囲内である。あるいは、化合物は別々に投与してもよい（連続的に、又は平行して）。別々に服用することは、投与計画における自由度をより大きくする。
上述の通り、上述の化合物の投与剤形は、当業者に知られる薬剤的に許容されるキャリヤ及びアジュバントを含む。これらのキャリヤ及びアジュバントとしては、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース・ベース物質が挙げられる。好ましい投与剤形としては、錠剤、カプセル、キャプレット、液体、液剤、懸濁液、乳液、糖錠、シロップ、再構成可能な（reconstitutable）散剤、顆粒剤、坐剤及び経皮貼布が挙げられる。このような投与剤形を調製する方法は知られている（例えば、H.C. AnselとN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)）。投薬量レベル及び要求は、当業界でよく認識されており、特定の患者に適した可能な方法及び技術から当業者が選択してもよい。いくつかの実施態様において、投薬量レベルは、70kgの患者について約1-1000mg/一回の用量で変化する。1日当たり1回の用量が十分であるかもしれないが、1日当たり最大5回の用量は、与えられてもよい。経口の用量について、最大2000mg/日は、必要とされるかもしれない。当業者は理解しているため、少ない又は多い用量は、特定の要因に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特効薬及び投薬計画は、患者の一般の健康プロフィール、患者の病気の重症度及び経過又はその性質、及び主治医の判断のような因子に依存する。
【００２８】
実施例
実施例Ｉ
【００２９】
【化２５】
2005501025.tif 000027
Ｉ                                              II
【００３０】
氷で冷却されたアセトニトリル（25mL）の2-クロロニコチン酸（chloroniotinic acid）（0.78g）の溶液に、EDC（1.1g）を加えた。10分後、アニリンＩ（1.0g）を加えた。混合物を1時間氷上で撹拌し、次いで室温に温めた。固体生成物IIをろ過により回収した（1.2g）。
【００３１】
【化２６】
2005501025.tif 000028
III
【００３２】
ジオキサン（2mL）のII（0.1g）及び5-アミノペンタノール（0.047g）の混合物をシールド管で120℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化した。分離（preparative）層クロマトグラフィによる精製により、固体（0.05g）、mp95-96℃のIIIを得た。
【００３３】
【化２７】
2005501025.tif 000029
IV
【００３４】
II（0.1g）及びベンジルアミン（1.5mL）の混合物をシールド管で120℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化した。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィにより、IV（0.06g）、mp183-184℃を得た。
【００３５】
【化２８】
2005501025.tif 000030
V
【００３６】
ジオキサン（2mL）のII（0.1g）及びアミノエチルモルホリン（0.059g）の混合物をシールド管で120℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化した。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィにより、Ｖ（0.045g）、mp85-87℃を得た。
【００３７】
【化２９】
2005501025.tif 000031
VI                                            VII
【００３８】
塩化メチレン（5mL）のVI（0.3g）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.18mL）を加え、続いて4-モルホリンカルボニルクロリド（0.11mL）を加えた。混合物を3日間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化した。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィにより、VII（0.8g）、mp185-186℃を得た。
【００３９】
【化３０】
2005501025.tif 000032
VIII
【００４０】
氷で冷却したアセトニトリルの2-チオメチルニコチン酸（0.217g）の溶液に、EDC（0.27g）を加えた。10分後、Ｉ（0.30g）をDMAP（触媒量）と一緒に加えた。混合物を氷上で1時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化して（VIII）を得た。
【００４１】
【化３１】
2005501025.tif 000033
IX
【００４２】
氷で冷却された塩化メチレン（7mL）のVIII（0.09g）の溶液に、m-クロロ過安息香酸（0.043g）を加えた。10分後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化した。分離（preparative）層クロマトグラフィによる精製により、（Ｘ）（0.017g）、mp243-244℃を得た。
R8=NH2又はモノ-又はジアルキルアミノを有する化合物は、以下に記載される方法により調製してもよい。
【００４３】
【化３２】
2005501025.tif 000034
【００４４】
3,5-二置換ピラゾールは、塩基の存在下で、ハロゲンのような遊離基により4-位で置換されたジニトロベンゼンと反応させてもよい。次いで、いずれかの方法で生成したニトロフェニルピラゾールは、パラジウムのような触媒の存在下で、SnCl2のような還元剤又は水素又はギ酸アンモニウムのような水素源を用いてジアミノフェニルピラゾールに還元できた。次いで、ジアミノ化合物は、以前に記載した方法によって、式（Ｉ）の化合物（R8=NH2、又はモノ-又はジアルキルアミノ）に変換できた。
【００４５】
【化３３】
2005501025.tif 000035
【００４６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（R8=H）はニトロニウムテトラフルオロボレートのようなニトロ化剤と反応させて、上で示したニトロ化中間体を提供することができる。次いで、パラジウムのような触媒の存在下で、SnCl2のような還元剤又は水素又はギ酸アンモニウムのような水素源を用いるニトロ基の還元は、式（Ｉ）／（Ｉａ）の化合物（R8=NH2）を与える。当業界で知られる方法によるNH2のアルキル化は、R8=モノ、ジアルキルアミンを有する化合物を提供する。例えば、ホルムアルデヒドとギ酸での処理はR8=NMe2を生じる。
【００４７】
実施例II
【００４８】
【化３４】
2005501025.tif 000036
【００４９】
氷で冷却したアセトニトリル（10mL）及び塩化メチレン（3mL）のＸ（0.65g）の溶液に、10分以上で2回に分けてニトロニウムテトラフルオロボレート（0.575g）を加えた。10分後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により停止させた。酢酸エチルを加え、有機相を水で洗浄し、乾燥、ろ過及び固化した。エタノール／塩化メチレンからの生成物の結晶化によりXIを得た（0.597g）。
酢酸（10mL）のXI（0.22g）の溶液に、濃塩酸（5mL）の塩化第一錫（0.73g）の溶液を加えた。追加の酢酸（5mL）を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物をKOH水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥、ろ過及び固化してXII（0.18g）、mp201-203℃を得た。
本発明の好ましい実施態様は、sEH酵素を抑制することで驚くほど効果的であることが分かった特定の阻害薬の使用方法を含む。このような阻害薬を選択するために使用される方法としては、以下に要約される蛍光分極分析が挙げられ、米国仮出願第60/282,575号に記載され、参照によりその全内容は本明細書に組み込まれるものとする。
【００５０】
sEHの抑制を決定する蛍光分極分析：
ステップ１：蛍光プローブの特性
蛍光プローブの最大励起及び放射の波長は、最初に測定されるべきである。そのようなプローブの例は、米国仮出願第60/282,575号に示される化合物（４）であり、前記値は、それぞれ529nm及び565nmである。これらの蛍光波長の値は、分析緩衝剤（20mMのTES、pH7.0、200mMのNaCl、0.05％(w/v)のCHAPS、2mMのDTT）に溶解したプローブについてSLM-8100蛍光計で測定した。
次いで、sEHについてプローブのアフィニティーを滴定実験で決定した。分析緩衝剤中の化合物（４）の蛍光分極値を、上述の励起及び放射最大値を用いてSLM-8100蛍光計で測定した。sEHの一定分量を加え、分極値においてさらなる変化が観測されなくなるまでそれぞれ加えた後、蛍光分極を測定した。非線型最小二乗回帰分析を用いて、化合物（４）と結合するsEHで得られる分極値から化合物（４）の解離定数を計算した。図１はこの滴定実験の結果を示す。
【００５１】
ステップ２：結合するプローブの阻害薬のスクリーニング
多くの化合物をスクリーニングするために、96-ウエルプレートフォーマットを用いて、分析を行った。このようなプレートの例は、Dynex Microfluor 1、低蛋白結合U-ボトムブラック96ウエルプレート（＃7005）である。最初に、組換えヒトsEHとsEHの活性部位と結合する蛍光プローブの間の複合体を形成することによってプレートを調製する。この実施例において、分析緩衝剤（20mMのTES、pH7.0、200mMのNaCl、0.05％(w/v)のCHAPS、1mMのTCEP）で化合物（４）とsEHとの間の複合体を予め形成した。この溶液中のsEHと化合物（４）の濃度を、分析における最終濃度が10nMのsEH及2.5nMの化合物（４）であるように調製した。次いで、試験化合物を96ウエルプレートにわたって分析緩衝剤に連続的に希釈した。次いで、予め形成したsEH-プローブ複合体をすべてのウエルに加え、15分間室温でインキュベートした。次いで、蛍光プローブ（４）の蛍光ラベルに適した波長に設定された蛍光分極プレートリーダーを用いて、蛍光分極を測定した。この実施例において、ローダミン蛍光分極（Ex 530nM、Em 580nM）を記録するためにLJLアナリストを設定した。次いで、非線型最小二乗回帰分析を用いて、試験化合物の存在下でsEHと結合するプローブの分極値からsEHと結合する試験化合物の解離定数を計算した。
試験化合物の存在下で、プローブ-sEH複合体の蛍光分極の減少を示す結果は、この試験化合物がsEH活部位結合に関して蛍光プローブと競合する可溶性エポキシドヒドロラーゼの競合的阻害薬であることの証拠である。
【国際公開パンフレット】
2005501025.tif 000061
2005501025.tif 000062
2005501025.tif 000063
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2005501025.tif 000069
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【国際調査報告】
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2005501025.tif 000104