(57)【要約】  本発明は、グラフト試薬、及び、支持体表面、特に多孔質支持体表面の上に、その表面の所望の特性（多孔性等）を提供及び／又は維持する形式で、ポリマー層を形成するためにその試薬を使用する関連方法を提供する。その試薬及び方法は、特に多孔質のポリマー基材の表面上に、所望の特性を有する、薄くて、適合性のある、均一な、架橋していないコーティングを提供するために使用され得る。その方法は、a）多孔質の支持体表面を供給する工程、b）光開始剤基を含む非ポリマー性グラフト試薬を供給する工程、c）該グラフト試薬の存在下で、該表面と接触されるように、及び該光開始剤の活性化で重合されるように適合した1種以上の重合可能なモノマーを供給する工程、及びd）該表面を該グラフト試薬でコートするため、及び該グラフト試薬の活性化で該モノマーの重合を該表面に生じさせるために適した方法および条件で、該グラフト試薬及びモノマーを該表面に適用する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体表面上にポリマーコーティングを形成する方法であって、
a）支持体表面を供給する工程；
b）少なくとも1種の光開始剤基を含む非ポリマー性グラフト試薬を供給する工程；
c）該グラフト試薬の存在下で、該表面と接触されるように、及び該光開始剤の活性化で重合されるように適合した少なくとも1種の重合可能なモノマー溶液を供給する工程；及び
d）該表面を該グラフト試薬でコートするため、及び該グラフト試薬の活性化で該モノマーの重合を該表面に生じさせるために適した方法および条件で、該グラフト試薬及びモノマー溶液を該表面に適用する工程
を含む方法。
【請求項２】
該支持体表面が多孔質支持体表面を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該試薬が、潜在的反応基の活性化で、該グラフト試薬を該表面自体に共有結合させるために活性化されるように適合した1種以上の該潜在的反応基を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該表面上に約１００nm未満の厚さのポリマーコーティングを形成するために使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該支持体表面が、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類（ＰＧＡ）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せからなる群から選ばれる材料を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該表面が、身体及びバイオメディカル装置の中又はその上での使用のためのメディカル装置類から選ばれる装置の表面によって供給される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該メディカル装置類が、グラフト類、ステント類、ステント／グラフトの組合せ類、弁類、心臓補助装置類、シャント類、及び吻合装置類からなる群から選ばれる長期装置類；カテーテル類；関節インプラント類、破損修復用装置類及び人工腱類からなる群から選ばれる整形外科用装置類；歯科インプラント類及び歯破損修復用装置類からなる群から選ばれる歯科用装置類；眼内レンズ類；縫合類及びパッチ類からなる群から選ばれる手術用装置類；合成プロテアーゼ類； 人工の肺、腎臓、及び心臓装置類からなる群から選ばれる人工臓器類および脈管装置類からなる群から選ばれる短期装置類；急性及び慢性の血液透析用カテーテル類、冷却／加熱用カテーテル類および経皮経管冠動脈流張衡（ＰＴＣＡ）用カテーテル類からなる群から選ばれるカテーテル類；及びコンタクトレンズ及び緑内障ドレインシャント類からなる群から選ばれる眼科装置類から選ばれるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該バイオメディカル装置が、遺伝子チップ類、ＤＮＡチップアレイ類、ミクロアレイ類、蛋白質チップ類、及び蛍光インシトウハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）スライド類からなる群から選ばれる診断用スライド類；ｃＤＮＡアレイ類及びオリゴヌクレオチドアレイ類からなる群から選ばれるアレイ類；血液サンプリング及び検査配合剤類；機能化された微小球類；管及び膜類；血液バッグ類、膜類、細胞培養装置類、クロマトグラフィーサポート部材類、及びバイオセンサー類から選ばれるものである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
該表面が、該装置自体の成形加工の前、間及び／又は後にポリマーコーティングを備え、該光開始剤及び潜在的反応基が同時に活性化されて、該モノマー類を重合させて該表面に該試薬を結合させる、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
該グラフト試薬が、
a）テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体、
b）４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩；及び
c）エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Tetraquat)；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物類から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該重合可能なモノマーが、
a）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート、及びグリセロールモノアクリレートから選ばれる中性親水性モノマー類；
b）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸から選ばれる負に帯電した親水性官能性モノマー類；及び
c）３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートから選ばれる正に帯電したモノマー類、
及びそれらの組合せから選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
該重合可能なモノマーが、ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）モノアクリレート、メタクリルアミドポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリルアミド−コ−３−メタクリルアミドプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）メタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）アクリレート、及びポリ（ビニルアルコール）ジメタクリレートから選ばれるマクロマー性の重合可能な分子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該ポリマーコーティングが、達成されるポリマーの結合によって形成される比較すべきポリマーコーティングに比較して、透過性、抗血栓性、減摩性、血液適合性、湿潤性／親水性、該表面への結合の耐久性、生体適合性、及びバクテリア付着抑制から選ばれる特性類の改良された組み合わせを供給する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
該光開始剤及び潜在的反応基が、同時に活性化されて、該モノマー類を重合させて該表面に該試薬を結合させる、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
支持体表面上にポリマーコーティングを形成する方法であって、
a）多孔質の支持体表面を供給する工程、
b）少なくとも1種の光開始剤基を含み、非ポリマー性グラフト試薬を該表面自体に共有結合させるために活性化されるように適合した１種以上の潜在的反応基をさらに含む該非ポリマー性グラフト試薬を供給する工程、
c）該グラフト試薬の存在下で、該表面と接触されるように、及び該光開始剤の活性化で重合されるように適合した少なくとも1種の重合可能なモノマー溶液を供給する工程、及び
d）該表面を該グラフト試薬でコートするため、及び該グラフト試薬の活性化による該表面への該モノマーの重合と該試薬の該表面への共有結合を該表面に生じさせるために適した方法および条件で、該グラフト試薬及びモノマー溶液を該表面に適用する工程、
を含む方法。
【請求項１６】
該表面上に約１００nm未満の厚さのポリマーコーティングを供給するため、該光開始剤及び潜在的反応基が、同時に活性化されて、該モノマー類を重合させ、そして該表面に該試薬を結合させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該支持体表面が、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類（ＰＧＡ）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せからなる群から選ばれる材料であり、
該グラフト試薬が、
a）テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体、
b）４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩；及び
c）エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Tetraquat)；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物類から選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
該表面が、身体及びバイオメディカル装置の中又はその上での使用のためのメディカル装置類から選ばれる装置の該表面によって供給される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
a）該メディカル装置が、グラフト類、ステント類、ステント／グラフトの組合せ類、弁類、心臓補助装置類、シャント類、及び吻合装置類からなる群から選ばれる長期装置類；カテーテル類；関節インプラント類、破損修復用装置類及び人工腱類からなる群から選ばれる整形外科用装置類；歯科インプラント類及び歯破損修復用装置類からなる群から選ばれる歯科用装置類；眼内レンズ類；縫合類及びパッチ類からなる群から選ばれる手術用装置類；合成プロテアーゼ類； 人工の肺、腎臓、及び心臓装置類からなる群から選ばれる人工臓器類および脈管装置類からなる群から選ばれる短期装置類；急性及び慢性の血液透析用カテーテル類、冷却／加熱用カテーテル類および経皮経管冠動脈流張衡（ＰＴＣＡ）用カテーテル類からなる群から選ばれるカテーテル類；及びコンタクトレンズ及び緑内障ドレインシャント類からなる群から選ばれる眼科装置類から選ばれるものであり、そして
b）該バイオメディカル装置が、遺伝子チップ類、ＤＮＡチップアレイ類、ミクロアレイ類、蛋白質チップ類及び蛍光インシトウハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）スライド類からなる群から選ばれる診断用スライド類；ｃＤＮＡアレイ類及びオリゴヌクレオチドアレイ類からなる群から選ばれるアレイ類；血液サンプリング及び検査配合剤類；機能化された微小球類；管及び膜類；血液バッグ類、膜類、細胞培養装置類、クロマトグラフィーサポート部材類、及びバイオセンサー類から選ばれるものである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該重合可能なモノマーが、
a）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート、及びグリセロールモノアクリレートから選ばれる中性親水性構造のモノマー類；
b）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸から選ばれる負に帯電した親水性官能性モノマー類；及び
c）３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートから選ばれる正に帯電したモノマー類、
及びそれらの組合せから選ばれる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法によって製造されたポリマーコーティングを有する支持体表面。
【請求項２２】
該支持体表面が多孔質支持体表面を含み、そして該コーティングが該グラフト試薬で供給される１種以上の潜在的反応性（例えば光反応性）基の残基によって該表面に共有結合される、請求項２１に記載の表面。
【請求項２３】
該ポリマーコーティングが約１００nm未満の厚さである、請求項２１に記載の表面。
【請求項２４】
該表面が、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類（ＰＧＡ）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せからなる群から選ばれる材料によって供給される、請求項２１に記載の表面。
【請求項２５】
該表面が、グラフト類、ステント類、ステント／グラフトの組合せ類、弁類、心臓補助装置類、シャント類、及び吻合装置類からなる群から選ばれる長期装置類；カテーテル類；関節インプラント類、破損修復用装置類及び人工腱類からなる群から選ばれる整形外科用装置類；歯科インプラント類及び歯破損修復用装置類からなる群から選ばれる歯科用装置類；眼内レンズ類；縫合類及びパッチ類からなる群から選ばれる手術用装置類；合成プロテアーゼ類； 人工の肺、腎臓、及び心臓装置類からなる群から選ばれる人工臓器類および脈管装置類からなる群から選ばれる短期装置類；急性及び慢性の血液透析用カテーテル類、冷却／加熱用カテーテル類および経皮経管冠動脈流張衡（ＰＴＣＡ）用カテーテル類からなる群から選ばれるカテーテル類；及びコンタクトレンズ及び緑内障ドレインシャント類からなる群から選ばれる眼科装置類から選ばれるメディカル装置によって供給される、請求項２４に記載の表面。
【請求項２６】
該グラフト試薬が、
a）テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体、
b）４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩；及び
c）エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Tetraquat)；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物類から選ばれる、請求項２１に記載の表面。
【請求項２７】
該ポリマーが、
a）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート及びグリセロールモノアクリレートから選ばれる中性親水性構造のモノマー類；
b）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸から選ばれる負に帯電した親水性官能性モノマー類； 
c）３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートから選ばれる正に帯電したモノマー類、及び
d）ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）モノアクリレート、メタクリルアミドポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリルアミド−コ−３−メタクリルアミドプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）メタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）アクリレート、及びポリ（ビニルアルコール）ジメタクリレートから選ばれるマクロマー性の重合可能な分子、
及びそれらの組合せから選ばれる、重合可能なモノマー類の重合によって形成される、請求項２１に記載の表面。
【請求項２８】
該ポリマーコーティングが、達成されるポリマーの結合によって形成される比較すべきポリマーコーティングを有する表面に比較して、透過性、抗血栓性、減摩性、血液適合性、湿潤性／親水性、該表面への結合の耐久性、生体適合性、及びバクテリア付着抑制から選ばれる特性類の改良された組み合わせを供給する、請求項２１に記載の表面。
【請求項２９】
請求項１５に記載の方法によって製造されたポリマーコーティングを有する多孔質支持体表面。
【請求項３０】
該支持体表面が、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類（ＰＧＡ）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せからなる群から選ばれる材料を含み、
該グラフト試薬が、
a）テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体、
b）４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩；及び
c）エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Tetraquat)；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物類から選ばれ、そして
そこでは該ポリマーが、
a）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート及びグリセロールモノアクリレートから選ばれる中性親水性構造のモノマー類；
b）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸から選ばれる負に帯電した親水性官能性モノマー類；及び
c）３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートから選ばれる正に帯電したモノマー類、
から選ばれる重合可能なモノマー類の重合によって形成される、請求項２９に記載の多孔質表面。
【請求項３１】
少なくとも1種の潜在的反応性（例えば光反応性）基の残基によって該試薬が該表面に結合され、そして該試薬によって供給される光開始剤の活性化で該モノマーが重合されるのに適した条件下で、該多孔質支持体表面の接触されるように適合した形で、試薬および重合可能なモノマーの両方を含む、請求項３に記載の方法の実施に使用するためのグラフトシステム。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法によって形成されたポリマーコーティングを有する表面を含む装置。
【請求項３３】
該装置が、グラフト類、ステント類、ステント／グラフトの組合せ類、弁類、心臓補助装置類、シャント類、及び吻合装置類からなる群から選ばれる長期装置類；カテーテル類；関節インプラント類、破損修復用装置類及び人工腱類からなる群から選ばれる整形外科用装置類；歯科インプラント類及び歯破損修復用装置類からなる群から選ばれる歯科用装置類；眼内レンズ類；縫合類及びパッチ類からなる群から選ばれる手術用装置類；合成プロテアーゼ類； 人工の肺、腎臓、及び心臓装置類からなる群から選ばれる人工臓器類および脈管装置類からなる群から選ばれる短期装置類；急性及び慢性の血液透析用カテーテル類、冷却／加熱用カテーテル類および経皮経管冠動脈流張衡（ＰＴＣＡ）用カテーテル類からなる群から選ばれるカテーテル類；及びコンタクトレンズ及び緑内障ドレインシャント類からなる群から選ばれる眼科装置類から選ばれるメディカル装置を含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
該装置が、遺伝子チップ類、ＤＮＡチップアレイ類、ミクロアレイ類、蛋白質チップ類及び蛍光インシトウハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）スライド類からなる群から選ばれる診断用スライド類；ｃＤＮＡアレイ類及びオリゴヌクレオチドアレイ類からなる群から選ばれるアレイ類；血液サンプリング及び検査配合剤類；機能化された微小球類；管及び膜類；血液バッグ類、膜類、細胞培養装置類、クロマトグラフィーサポート部材類、及びバイオセンサー類から選ばれるバイオメディカル装置を含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３５】
先端保護装置を含む、請求項３３に記載の装置。
【請求項３６】
該支持体表面が多孔質支持体表面を含み、そして該コーティングが該グラフト試薬で供給される１種以上の潜在的反応性（例えば光反応性）基の残基によって該表面に共有結合される、請求項３２に記載の装置。
【請求項３７】
該ポリマーコーティングが約１００nm未満の厚さである、請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
該コートされた表面が、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せからなる群から選ばれる材料によって供給される、請求項３３に記載の装置。
【請求項３９】
該グラフト試薬が、
a）テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体、
b）４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩；及び
c）エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Tetraquat)；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物類から選ばれる、請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
該ポリマーコーティングが、
a）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート及びグリセロールモノアクリレートから選ばれる中性親水性構造のモノマー類；
b）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸から選ばれる負に帯電した親水性官能性モノマー類；及び
c）３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートから選ばれる正に帯電したモノマー類、及び
d）ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）モノアクリレート、メタアクリルアミドポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリルアミド−コ−３−メタクリルアミドプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）メタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）アクリレート、及びポリ（ビニルアルコール）ジメタクリレートから選ばれるマクロマー性の重合可能な分子、
及びそれらの組合せから選ばれる重合可能なモノマー類の重合によって形成される、請求項３８に記載の装置。
【請求項４１】
該ポリマーコーティングが、達成されるポリマーの結合によって形成される比較すべきポリマーコーティングに比較して、透過性、抗血栓性、減摩性、血液適合性、湿潤性／親水性、該表面への結合の耐久性、生体適合性、及びバクテリア付着抑制から選ばれる特性類の改良された組み合わせを供給する、請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】
請求項１５に記載の方法によって形成されたポリマーコーティングを有する表面を含む装置であって、該支持体表面が、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類（ＰＧＡ）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せからなる群から選ばれる材料を含み、そして
該グラフト試薬が、
a）テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエートエステル）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体、
b）４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩；及び
c）エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Tetraquat)；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物類から選ばれ、そして
そこでは、該ポリマーが、
a）アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート及びグリセロールモノアクリレートから選ばれる中性親水性構造のモノマー類；
b）アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸から選ばれる負に帯電した親水性官能性モノマー類；及び
c）３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレートから選ばれる正に帯電したモノマー類、
及びそれらの組合せから選ばれる重合可能なモノマー類の重合によって形成されるものである、装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、工業的におよび医学的に重要な基材の表面特性の化学的及び／又は物理的な改質に関する。そのような一つの側面において、本発明は、血液濾過における使用のための先端保護装置のような小さな気孔又は開口を有する材料の表面改質に関する。関連する側面では、本発明は、親水性及び減摩性のような所望の性質を有する表面を提供する目的のための表面特性の改質に関する。特別な側面では、本発明は、化学的誘導化及び光開始重合のような表面改質技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
所望の化学的及び／又は物理的性質を達成するための表面の化学的改質は、これまでに開示されてきている。しばしば、種々のコーティングおよび上記した技術が、身体中への一時的又は永続的な設置を意図された材料（例えば医療装置）の表面をコートするために使用される。また逆に、結果的に得られるコーティングが、通常、減摩性のような所望の機能又は特徴を提供し、ある意味では、血液適合性、耐久性及び無菌性のような他の特性の所望の組合せを提供するようにしなければならない。
【０００３】
多くの特許が、生体分子及び合成ポリマーのような薬剤の種々の基材への共有結合を達成するための潜在的反応基を使用することによる表面改質に一般的に関係している。例えば、本出願人の米国特許第４，７２２，９０６号、第４，８２６，７５９号、第４，９７３，４９３号、第４，９７９，９５９号、第５，００２，５８２号、第５，０７３，４８４号、第５，２１７，４９２号、第５，２５８，０４１号、第５，２６３，９９２号、第５，４１４，０７５号、第５，５１２，３２９号、第５，５１２，４７４号、第５，５６３，０５６号、第５，６３７，４６０号、第５，７１４，３６０号、第５，７４１，５５１号、第５，７４４，５１５号、第５，７８３，５０２号、第５，８５８，６５３号、第５，９４２，５５５号、第６，００７，８３３号、第６，０２０，１４７号、第６，０７７，６９８号、第６，０９０，９９５号、第６，１２１，０２７号、第６，１５６，３４５号、第６，２１４，９０１号、及び公開された国際出願ＵＳ８２／０６１４８号、ＵＳ８７／０１０１８号、ＵＳ８７／０２６７５号、ＵＳ８８／０４４８７号、ＵＳ８８／０４４９１号、ＵＳ８９／０２９１４号、ＵＳ９０／０５０２８号、ＵＳ９０／０６５５４号、ＵＳ９３／０１２４８号、ＵＳ９３／１０５２３号、ＵＳ９４／１２６５９号、ＵＳ９６／０７６９５号、ＵＳ９６／０８７９７号、ＵＳ９６／１７６４５号、ＵＳ９７／０５３４４号、ＵＳ９８／１６６０５号、ＵＳ９８／２０１４０号、ＵＳ９９／０３８６２号、ＵＳ９９／０５２４４号、ＵＳ９９／０５２４５号、ＵＳ９９／０８３１０号、ＵＳ９９／１２５３３号、ＵＳ９９／２１２４７号、ＵＳ００／００５３５号、ＵＳ００／０１９４４号、ＵＳ００／３３６４３号、及びＵＳ０１／４０２５５号（各々が通常ここに記載された発明の譲受人によって所有され、各々の開示が参考のためにここに含まれる）を参照されたい。好ましい潜在的反応基は、しばしば光化学的に反応性の官能基（光反応性基（photoreactive group））として記載される。ある適当なエネルギー源に曝された場合に、潜在的反応性（例えば光反応性）基が、不活性の状態（すなわち基底状態）から適当な物質と共有結合を形成し得る反応性中間体への転位を受ける。
【０００４】
そのような潜在的反応基は、例えば、標的分子を最初に誘導化し、次いでその誘導化された標的分子を表面に光化学的に結合させるために使用され得る。そのような逐次的なアプローチは、多くの場合に適するが、特に、最初に誘導化するのが本来的に困難な標的分子と共に使用されるとき、又は所望の（例えば生物学的な）活性の喪失に終わるような条件で使用されることが必要な場合に、速度、融通の利き易さ及び使用のし易さのような特質を欠き得る。
【０００５】
もうひとつのアプローチでは、表面そのものが、潜在的反応基を備える（例えば誘導化または下塗される(primed)）ことが可能で、標的分子が充分に近づきその表面に結合するようになる間に、活性化され得る。例えば、本出願人の米国特許第５，４１４，０７５号は、表面に光活性化可能な基を提供するために表面を下塗するためのカップリング剤の使用を記載している。この特許は、支持体表面を下塗するため、又は支持体に標的分子を同時に適用するために有用な制限された多機能試薬を記載する。
【０００６】
対照的に、例えばグラフトによって表面上に現場でポリマーの形成によって提供される表面コーティングの比較的新しい例があるようである。例えば、タズケらは、増感剤（例えばベンゾフェノン）及び基礎ポリマー上にグラフトされるべき選択されたポリマーを含む反応溶液で基礎ポリマー（例えばポリプロピレン）を処理することを含むグラフト技術の利用によるポリマー表面の改質を議論している（「A Novel Modification of Polymer Surface by Photografting」タズケ（Tazuke）ら、２１７−２４１頁、Modification of Polymers, ACS シンポジウムシリーズ１２１ American Chemical Society  1980年）。重合を開始するための重合性光増感剤の利用も、すでに開示されている（例えば「Radical Polymerization」バンフォード(C.H. Bamford)  ９４０−９５７頁 Kroschwitz, ed. Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering  1990年  参照）。
【０００７】
さらに、本出願人の米国特許第５，７４１，５５１号は、反応性化学単位の分子が潜在的反応基の活性化によって表面に結合され得る方法を記載している。また逆に、異なるモノマー、オリゴマー又はポリマーが、反応性化学単位に、そしてまた逆に、例えば双方の間の重合反応によって支持体表面に、共有結合し得る。
【０００８】
関連する方法において、本出願人の米国特許第５，７１４，３６０号は、ジ−又はそれ以上の官能性光活性化可能な帯電化合物を含む化学カップリング剤を記載している。そのカップリング剤は、上記の特許’０７５の試薬に比較して増強された親水性を有する。本出願人が先に出願した国際出願ＵＳ９９／２１２４７号は、特許’３６０に記載のタイプの試薬を、グラフト重合によって表面上にポリマー層を形成するためのコーティング剤として使用する方法をさらに提供している。背景に関する記載において、その国際出願は、
支持体表面にポリマーを付着させ、予備形成されたポリマーの表面への付着を含めさせて、そしてポリマーを表面にグラフトさせる通常の方法を記載している。
【０００９】
国際公開第９９／１５９１７号（バロン(Baron), Novartis AG）は、シロキサン含有ヒドロゲルコンタクトレンズの表面の処理方法を記載している。その国際公開は、予備形成されたポリマーが、光増感剤として光基（photogroup）（ベンゾフェノンのような）を用いて表面上にグラフトされる方法を記載する。最初の処理において、光増感剤を含有する溶剤溶液中に浸漬して、その表面が官能基化される。その後、その官能基化された表面は、紫外線の適用でその表面にグラフトされるマクロマーを含有した溶液と接触される。
【００１０】
国際公開第０１／１７５７５号（STS Biopolymers, Inc.）は、基材表面のグラフト重合の方法を記載する。その国際公開は、基材上のグラフト重合反応を開始し得る開始剤に基材を曝して、基材の表面上に反応性のラジカル部位を生成する工程、基材と異なる親水性を有する媒体中でその基材を1種以上のモノマーを含む組成物と接触させる工程、および基材表面上の反応性ラジカル部位でモノマー分子と基材間に共有結合を形成させて基材上にモノマー分子をグラフトする工程を含む、基材のコーティング方法を記載している。
【００１１】
ポリマー基材の表面を親水性にするプロセスを記載する、アンダース（Anders）らの米国特許第６，０９６，３６９号も参照されたい。そのプロセスは、その表面を「マクロ開始剤」（macroinitiator）の溶液でコーティングする工程を含み、表面にモノマーのフリーラジカル重合を提供するために、その工程の後に親水性ビニルモノマー溶液が適用されて、そしてその系が活性化される。
【００１２】
別の主題について、多孔質基材上にコーティングを施す際に使用される種々のアプローチが開示されている。例えば、本出願人の米国特許第５，７４４，５１５号は、生体内に設置されたキャピラリーの内皮化を促進するために脈管移植片のような多孔質材料が接着性分子でコートされることが可能な方法を記載している。一つの実施態様において、その分子が表面と接触されて光反応性基の活性化で固定されるように、接着性分子そのものが光反応性基を有する。
【００１３】
比較的新しいタイプの医療装置は、介入処置（interventional procedure）が実施されている部位から下流の血液を現場で濾過する際の使用のための「先端保護装置」(distal protection device)と呼ばれる。そのような装置の例は、例えば米国特許第６，２４５，０８９号に記載される。但し、特にそれらの所望の性能特性を実質上変えることなく、そのような装置にポリマーコーティングを提供し得ること又はその要求に関する教示は見当たらない。
【００１４】
実際には、本出願人が、誘導化されたポリマーを結合するため、又はポリマーを表面にグラフトするための上記のアプローチと試薬が、それらの目的での使用の際に開いたままで詰まりのないことが意図されている、特に小さな気孔、隙間または開口を有する表面についてかなり使用しにくい傾向にある。そのような細孔等は、開口の上に「編み掛け」（web）し易い比較的親水性のコーティング剤の使用で、特に詰まりやすい傾向になり得て、それがこのようにコートされた物の均一性及び／又は有用性を損なう。
【００１５】
本出願人の知るかぎりでは、表面から光重合を開始するために、物品の多孔質表面にそれ自体結合されるような非ポリマーコーティング剤の製造及び用途を含む商業的な製品は、当業界で教示されず、存在もしていない。更には、比較的疎水性の表面、特に比較的小さな気孔、隙間又は開口を提供するような表面をコートするのに使用され得るコーティング剤についての要求が残っている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、グラフト試薬、及び、支持体表面好ましくは多孔質支持体表面の上に、その表面の所望の特性を充分に維持及び／又は提供、例えば表面の所望の多孔性を維持する形で、ポリマーコーティングを形成するためにその試薬を使用する方法を提供する。もう一つの側面では、本発明は、グラフトによってポリマーコーティングの形成をするのに適合した形式で、グラフト試薬自体で支持体表面を下塗する方法を提供する。本発明は、また、そのような方法で形成されたグラフトされたポリマーコーティングを備えた多孔質表面をも提供する。更に本発明は、ここに述べるようなグラフト試薬と重合可能な化合物類を含むグラフトシステムを提供する。
【００１７】
その試薬及び方法は、予備成形されたそして特に多孔質のポリマー基材の表面上に、所望の特性（例えば、減摩性、血液適合性及び湿潤性のような特性の所望の組み合わせ）を有する、薄い、適合性のある、均一な、架橋していないコーティングを形成するのに特に有用である。「多孔質」（porous）の語は、この関連で使用される場合、一般にここで記載されるグラフト方法によって現場で形成されるタイプの予備成形されたポリマーでコートされるときに実質上塞がれる（例えばウエッビングにより）ような大きさ／又は形態の細孔、隙間の空間、または他の開口またはボイドを言うために用いられる。この関連において「実質上塞がれる」（substantially occluded）によって、その細孔の表面をもはや意図される用途に適さなくする程に細孔が冒される（例えば充填される、または締め付けられる）ことが意味される。
【００１８】
一つの側面では、本発明は、支持体表面上にポリマーコーティングを形成する方法であって、
a）支持体表面、好ましくは多孔質支持体表面を供給する工程；
b）少なくとも1種の光開始剤基を含み、そして好ましくは、該表面自体に非ポリマー性グラフト試薬を共有結合させるために活性化されるように適合した1種以上の潜在的反応性（例えば光反応性）基を更に含む、非ポリマー性グラフト試薬を供給する工程、
c）該グラフト試薬の存在下で、該表面と接触されるように、及び該光開始剤の活性化で重合されるように適合した少なくとも1種の重合可能なモノマー溶液を供給する工程、及び
d）該表面を該グラフト試薬でコートするため、及び該グラフト試薬の活性化で該モノマー重合を該表面に生じさせるため、そして任意に該潜在的反応性（例えば光反応性）基の活性化で該表面に該グラフト試薬を結合させるために、適した方法および条件で、該グラフト試薬及びモノマー溶液を該表面に適用する工程、
を含む方法を提供する。
【００１９】
光開始剤及び潜在的反応性（例えば光反応性）基を供給するために使用される部分は、同じか異なるものであり得る。例えば、好ましい態様において、その試薬は、各々がいずれかの機能を供するのに適合している、多数のアリールケトン基を含む。そのような態様では、いずれの特定基を実際に使用するかが、使用時にそして使用条件下で決定される。代わりの態様では、カルベン類およびニトレン類のような基が、試薬の光反応性基として供し得るが、ここに記載されるタイプのモノマーを光開始するのに適合しない。そのような代わりの態様では、それ故、少なくとも1種の光開始剤基が追加して含められる。
【００２０】
本発明による方法は、コーティングプロセスの改良された（例えば、予備成形されたコーティングポリマーに比較して）制御を提供し、そして特に小さな細孔サイズを提供する表面（例えば「微孔性」（microporous）表面）と共に使用する際の、従来法における多くの非効率性を減少させ、又は避ける。本発明は、潜在的反応性（例えば光反応性）の光開始基の濃縮を装置の表面上に直接提供し、かくしてこれらの基の効率を最大にして、そして線状ポリマー鎖の形成を促進（例えば、予備成形された潜在的反応性（例えば光反応性）ポリマーの使用から得られる架橋マトリックスに比較して）する。
【００２１】
結果として生じるポリマーコーティングは、その製造または使用中に、または一旦生体内に配置され及び／又は体外で使用される際に、透過性、抗血栓性、減摩性、血液適合性、湿潤性／親水性、その表面への結合の耐久性、生体適合性、及びバクテリア付着抑制を含む所望の特徴を有する表面を提供するように、選択されそして適合され得る。
【００２２】
特に好ましい態様において、その方法および組成物は、その開示を文献でここに含める米国特許第６，２４５，０８９号に記載されるタイプのエンボリキャッチング（emboli catching）（「先端保護」（distal protection）としても知られている）装置のような装置の表面をコートするために使用される。その組成物は、多孔質材料の表面を的確にコートでき、そして、それらを意図された目的に適さなくするような形に細孔を過度に詰まらせることなく、それによってそれらの物理−化学的特長を所望の、制御可能なタイプに変えることによる特別な利点を提供する。
【００２３】
本方法の種々の工程は、いかなる適当な形式、順番、好ましくは逐次的に遂行され得る。これらは、重合可能なモノマーを供給する工程、及びグラフト試薬を照明して重合を開始させる工程に加えて、表面にグラフト試薬を結合するための照明工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の方法で有用な支持体表面は、多孔性、疎水性／親水性、強度、可撓性、透過性、伸び、耐磨耗性、及び引裂抵抗のような物理的及び機械的性質の最適な組合せを提供する。
【００２５】
適当な支持体表面を提供するために使用される材料の例は、ポリオレフィン類、ポリスチレン類、ポリ（アルキル）メタクリレート類およびポリ（アルキル）アクリレート類、ポリアクリロ二トリル類、ポリ（ビニルアセテート）類、ポリ（ビニルアルコール）類、ポリビニルクロリドのような塩素含有ポリマー類、ポリオキシメチレン類、ポリカーボネート類、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリウレタン類、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）、フェノール樹脂類、アミノ−エポキシ樹脂類、ポリエステル類、シリコーン類、ポリエチレンテレフタレート類（ＰＥＴ）、ポリグリコール酸類（ＰＧＡ）、ポリ−（ｐ−フェニレンテレフタルアミド）類、ポリフォスファゼン類、ポリプロピレン類、パリレン類、シラン類、及びシリコーンエラストマー類、加えてそれらのコポリマー類及び組合せ、加えてセルロースをベースとするプラスチック類、及びゴムのようなプラスチック類を含む。一般には、その開示が文献でここに含められる、「Plastics」４６２〜４６４頁、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering，Kroschwitz, ed., John Wiley and Sons 1990年を参照されたい。パリレンは、多くのユニークなポリマー（ポリ−ｐ−キシレン）シリーズの総称であって、そのうちのいくつかは、商業的に入手できる（例えば、Union Carbideから「Parylene C」、「Parylene D」及び「Parylene N」の形で）。例えば、「Parylene C」は、置換された塩素原子を含むポリ−ｐ−キシレンであり、メディカル装置の表面上に防湿層を生成するために使用され得る。Parylene Cは、ガス状の重合可能なモノマーとして減圧された環境下において低圧で送出されることによってコートされ得る。そのモノマーは、メディカル装置の表面上にマトリックスを形成する基材上に室温で凝縮して重合する。不活性で非反応性障壁層を形成するために、コーティング厚さが、圧力、温度及び使用されるモノマーの量によって制御される。さらに追加して、熱分解カーボンで出来たもののような支持体及びガラス、セラミックまたは金属のシリル化された表面が、表面改質のために適する。
【００２６】
そのような材料は、本発明によるポリマーコーティングで成形加工を行う前、途中及び／又は後のいずれかに、提供され得る多くの装置を加工するために使用され得る。そのような装置は、永続的又は一時的なベースのいずれかで、そして体内又はその上のいずれかで使用されるように通常適合する。そのような装置は、本試薬で全体的にコートされることが可能で、又は特別な部分又は構成部品をコートされることが出来る。
【００２７】
体内又はその上で使用のために適合する物を含めて、長期使用のために体内に永続的に植込まれた物、又は体内で一時的に使用される物のいずれかを含むメディカル装置は、好適な装置の一つの一般的なクラスであり、そして限定されるものではない次ののものを含む。
【００２８】
グラフト類、ステント類、ステント／グラフトの組合せ類、弁類、心臓補助装置類、シャント類及び吻合装置類を含む長期装置類；中心静脈アクセスカテーテルのようなカテーテル類；関節インプラント類、破損修復用装置類及び人工腱類のような整形外科用装置類；歯科インプラント類及び歯破損修復用装置類；眼内レンズ類；縫合類及びパッチ類のような手術用装置類；合成プロテアーゼ類；人工の肺、腎臓、心臓装置類のような人工臓器類。
【００２９】
先端保護装置類のような脈管装置類を含む短期装置類；急性及び慢性の血液透析用カテーテル類、冷却／加熱用カテーテル類および経皮経管冠動脈流張衡（ＰＴＣＡ）用カテーテル類のようなカテーテル類；コンタクトレンズ及び緑内障ドレインシャント類のような眼科装置類。  
【００３０】
同様に、非植込みのバイオメディカル装置が、それに限定されないが以下のものを含む本発明の試薬を使用して、全体的または部分的にコートされ得る。すなわち、遺伝子チップ類、ＤＮＡチップアレイ類、ミクロアレイ類、蛋白質チップ類及び蛍光インシトウハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）スライド類のような診断用スライド類；ｃＤＮＡアレイ類及びオリゴヌクレオチドアレイ類を含むアレイ類；血液サンプリング及び検査配合剤類；機能化された微小球類；例えば透析又は血液酸素化装置における使用のための管及び膜類；血液バッグ類、膜類、細胞培養装置類、クロマトグラフィーサポート部材類、バイオセンサー類、及びこれらに類するもの。
【００３１】
本発明の方法及び試薬は、例えばここではその開示が文献で含められる米国特許第６，２４５，０８９号に記載されるタイプの先端保護装置（エンボリキャッチング装置としても知られている）のような装置をコートするのに特に良く適している。
【００３２】
本発明は、潜在的反応性（例えば光反応性）基（表面に試薬を共有結合させるのに充分な）及び光開始剤（例えば重合を開始させるための光開始基）の両方として供し得る潜在的反応性（例えば光反応性）種の使用によって、現場での（in situ）重合プロセスに渡る改良された制御を提供する。ここで記載させるように、光開始基は、別に溶液中に提供される代わりに（又は任意に追加的に）グラフト試薬自体によって、又は支持体表面に結合されるべきポリマーによって、提供され得る。本発明の光開始基は、再生的にその重合プロセスに関与するように適合する。
【００３３】
特に好ましい態様では、潜在的反応性（例えば光反応性）種が、可逆的な光分解活性化を受けるように適合し、それによって潜在的反応性（例えば光反応性）種が支持体表面への結合において消費されることなく不活性又は「潜在的」（latent）状態にもどることが可能になる。これらの潜在的反応性（例えば光反応性）種は、遊離基重合を開始するための光開始剤基として供するために、その後で活性化され得る。かくして、光開始剤の励起は可逆的であり、その基はエネルギー源の除去で基底状態のエネルギーレベルにもどり得る。特に好ましい光開始剤は、適当な（通常水性の）系中で多重の活性化を受けやすい基類であり、そのために高められたコーティング効率を提供する。
【００３４】
もう一つの好ましい態様では、光開始種が、カルボニル基と隣接炭素原子間のホモリティックアルファ開裂反応（homolytic alpha cleavage reaction）を受けるように適合する。このタイプの反応は、一般にノリッシュ（Norrish）タイプＩの反応と言われる。
【００３５】
もう一つの態様では、光開始種が光増感剤である。光増感剤は、一般に光還元性又は光酸化性染料である。大部分の例では、光還元性染料が、還元体、通常は第三アミンと共に使用される。その還元体は、染料のラジカル陰イオンと還元体のラジカル陽イオンを生成する誘導されたトリプレットを妨害する
【００３６】
通常の遊離基重合は、開始、成長、停止及び連鎖移動の四つの工程を含む。開始工程において、開始剤から誘導された遊離基がモノマー分子に付加して、活性中心を形成する。他の開始反応は、その分子頭部への付加又は水素引抜きを含み、そしてその反応機構はラジカル及びモノマーの構造による。成長反応は、モノマー分子のラジカル種への急速な付加から成る。成長の最も一般的な機構は、頭−尾形式で生じる。但し、成長は、頭−頭、尾−頭及び尾−尾のモードでも生じるかもしれない。停止では、成長しているラジカルの破壊によって、ポリマー鎖が成長を止める。通常、ラジカルを破壊する種が無い場合には、ラジカルの２分子相互作用（例えばラジカル結合又は不均化）によって、連鎖停止反応が生じる。
【００３７】
好ましい態様では、グラフト試薬が、抑制された多機能性のグラフト試薬を含む。その製造は、その全体の開示がここに文献で含められる本出願人の米国特許第５，４１４，０７５号に記載されている。そのような試薬は、表面を重合可能なモノマーに接触させる前に、支持体表面を最初に誘導化するために使用され得る。
【００３８】
この好ましいタイプのグラフト試薬は、化学的な非ポリマー性コア−分子を含み、その分子は、１種以上の第１の潜在的反応性基と１種以上の第２の潜在的反応性基を結合しており、各第１、第２の潜在的反応性基が、支持体表面の近傍での潜在的反応性基の活性化で、次のような形式で主鎖に結合される。
a）第１潜在的反応性基が支持体表面に共有結合することが出来て、そして
b）第１潜在的反応性基が表面へ結合する際に、第２潜在的反応性基が、
i）スペーサ又は支持体表面のいずれかとの反応から制限されて、
ii）それらの不活性状態にもどることが出来て、そして
iii）それらの不活性状態にもどった場合に、後にモノマーの重合を開始してそれによって表面上にポリマーを形成するために再活性化されることができる。
【００３９】
その第１、第２の潜在的反応性基は、同じタイプ又は異なるタイプであり得て、そして前記のように、二つの間の差異は、使用の条件でおよび使用の時に決定され得る。一般に、第１潜在的反応性基が、表面自体に結合するようになるものとして定義（最初に存在するそれらの中から）され、それがまた逆に、第２潜在的反応性基を、結合せずに残りそのために活性化可能な形にもどるものとして定義するのに供する。本発明において、本出願には、これらの第２潜在的反応性基が重合反応のための光開始剤として特に良く適していることを見出した。理論によってまとめるつもりは無いが、そのような試薬のグラフトでの活用が、試薬の極性溶剤中での溶解性の無さによっても改善されるように思われる。特に好ましい態様では、本発明のグラフト試薬が、テトラキス（４−ベンゾイルベンジルエーテル）、ペンタエリスリトールの該テトラキス（４−ベンゾイルベンゾエート）、及びテトラフェニルメタンのアシル化誘導体からなる群から選ばれる。
【００４０】
代わりの態様では、本発明は、負に帯電した基を含む１種以上の置換基、及び２種以上の潜在的反応種を直接的又は間接的に結合した非ポリマー性コア−分子を含むコーティング剤を提供する。そこでは、潜在的反応種は別々の潜在的反応性基として提供される。そのような態様において、潜在的反応種は、表面にコーティング剤を結合するのに適合した１種以上の第１の潜在的反応種、および光重合を開始するのに適合した１種以上の第２の潜在的反応（例えば光反応）種を含む。このタイプの好適な試薬が、例えば、その開示がここに文献で含められる、本出願人の国際出願ＵＳ９９／２１２４７号に記載される。
【００４１】
一つのそのような態様において、コーティング剤は、負に帯電した基を含む１種以上の置換基を直接的又は間接的に結合した共役環状ジケトンを含み、そこではジケトンの各ケトン基が、遊離基を供給するために活性化されることが出来る光反応性部分として供するのに適合する。好ましくは、共役環状ジケトンが、置換および非置換のベンゾキノン、カンファーキノン、ナフトキノン、及びアントラキノンから選ばれるキノンである。
【００４２】
そのような試薬は、通常、負に帯電した基を含む１種以上の置換基、及び２種以上の潜在的反応種を直接的又は間接的に結合した非ポリマー性コア−分子を含み、そこでは、潜在的反応種が別々の光反応性基として提供される。好ましい態様では、そのようなコーティング剤が、４，５−ビス（４−ベンジルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、２，５−ビス（４−ベンジルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）、ハイドロキノンモノスルホン酸誘導体、アントラキノンスルホン酸塩、及びカンファーキノン誘導体から選ばれる。最適には、コーティング剤が、ＤＢＤＳ、ＤＢＨＱ、及び２，５−ビス（４−ベンジルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノ（又はジ−）ナトリウム塩から選ばれる。
【００４３】
このタイプの特に好ましいグラフト試薬は、４，５−ビス（４−ベンジルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＤＳ）、及び２，５−ビス（４−ベンジルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジカリウム塩（ＤＢＨＱ）から選ばれる。
【００４４】
もう一つの代わりの態様では、本発明のグラフト試薬が、一般式
Ｘ−Ｙ−Ｘ
そこでは、各Ｘが、独立して、潜在的反応性（例えば光反応性）基を含むラジカルであり、Ｙが、１種以上の帯電した基を含むラジカルである、
の試薬の形で供給され得る。そのような試薬は、例えば、その開示がここに文献で含められる、本出願人の米国特許第５，７１４，３６０号に記載されている。
【００４５】
このタイプの試薬は、１種以上の帯電した基、及び任意に、「Ｙ」としてその実験式で特定されるラジカルに含まれる１種以上の追加の潜在的反応性（例えば光反応性）基を含む。「帯電した」（charged）基は、この関連で使用される場合、イオンの形で存在する、すなわち使用の条件（例えばｐＨ）下で電荷を運ぶ基を言う。帯電した基は、部分的に、所望の水溶性を持つ化合物を供給するために在る。
【００４６】
好ましいＹ基は、非ポリマー性であり、すなわちいかなる組合せのモノマー類の重合によっても形成されないものである。非ポリマー性剤は、それらが低分子量を持つ傾向があり、またそのことが逆に、それらが一般に単位量当たりで潜在的反応性基の高い濃度を有するように製造され得ることを意味するので、好ましい。また逆に、それらは一般に、比較され得る潜在的反応性のポリマー性剤よりも、高いコーティング密度の潜在的反応性基を提供し得る。
【００４７】
好ましい薬剤における帯電した基のタイプ及び数は、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの水溶性（室温、最適のｐＨで）を有する薬剤を供給するのに充分である。表面コーティングプロセスの特質を与えるならば、カップリング剤の少なくとも約０．１ｍｇ／ｍｌなる溶解度レベルは、一般に、表面上に標的分子の有用なコーティングを供給するのに充分である。
【００４８】
適当な帯電した基の例は、それらに限定されるものではないが、有機酸の塩類（スルホン酸塩、ホスホン酸塩、及びカルボン酸塩類のような）、オ二ウム化合物類（第四アンモニウム、スルホ二ウム、及びホスホ二ウム基類）、及びプロトン化アミン、加えてそれらの組合せが含まれる。第四アンモニウム化合物類以外の帯電した基を使用する薬剤の例は、その開示がここに文献で含められる、米国特許’３６０における表Ｉの式Ｘで提供される。
上記の実験式に関連して、式Ｘ中のＲ3は、第三アミン基を提供するために孤立電子対であり、Ｒ2は、式−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｎａのラジカル中の帯電したスルホネート基を含む。その化合物を水溶性にするために充分な全電荷は、離れたスルホネート基の負の電荷によって供給される。
【００４９】
本発明の化合物を製造するのに使用される好ましい帯電した基は、第四アンモニウム基である。「第四アンモニウム」（quaternary ammonium）は、ここで使用されるように、その中の水素原子がそれぞれラジカルによって取り替えられ、それによってそのラジカルに正味の正の電荷を与える、ＮＨ4+の有機誘導体を言う。残っているカウンターイオンは、塩素、臭素、ヨウ素または硫酸イオンのようないかなる好適な陰イオン種によっても供給され得る。
【００５０】
好ましい態様において、２種以上の光反応性基が、中央のＹラジカルに結合したＸ基で供給される。適当な光源に曝されて、各光反応性基が活性化を受けやすい。「光反応性基」（photoreactive group）の語は、ここで用いられるように、活性種を生成するために外部から適用される紫外線または可視光線源に応答して、結果的に隣接の化学構造に共有結合（引抜き可能な水素を介して）する化学基を言う。
【００５１】
このタイプの好ましい試薬は、上記の米国特許’３６０の化合物IIから化合物Ｘにそれぞれ対応する、エチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；へキサメチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（Diphoto-Diquat）；１，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）−１，４−ジメチルピペラジンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス（４−ベンゾイルベンジル）へキサメチレンテトラミンディウムジブロミド（Diphoto-Diquat）；ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル]−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウムトリブロミド（Triphoto-Triquat）；４，４−ビス（４−ベンゾイルベンジル）モルフォリニウムブロミド（Diphoto-Monoquat）；エチレンビス[（２−（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニオ）エチル）−４−ベンゾイルベンジルメチルアンモニウム]テトラブロミド（Tetraphoto-Diquat）；１，１，４，４−テトラキス（４−ベンゾイルベンジル）ピペラジンディウムジブロミド（Tetraphoto-Diquat）；及びＮ，Ｎ−ビス[２−（４−ベンゾイルベンジルオキシ）エチル]−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム塩（Diphoto-Monosulfonate）、及びそれらの類似物（代わりのカウンターイオンを有するものを含む）から選ばれる。「Diphoto-Diquat」のような語は、ここでは、多くの各々の基（例えば光基、第四アンモニウム基等）を試薬分子毎にまとめるために使用される。
【００５２】
「潜在的反応性基」（latent reactive group）は、ここで使用されるように、活性種を生成するために外部から適用されるエネルギー源に応答して、結果的に隣接の化学構造に共有結合（引抜き可能な水素を介して）する化学基を言う。好ましい基は、その性質を維持する条件下で保存されるのに充分に安定なものである。その開示がここに文献で含められる、米国特許５，００２，５８２号を参照されたい。電磁スペクトルの種々の部分に応答する潜在的反応性基が選択され得て、特に紫外及び可視部のスペクトルに応答するもの（ここでは「光反応性」と言う）が好ましい。
【００５３】
例えば、同一または異なる分子によって提供されるように、隣接の化学構造への結果的な共有結合を有する活性種を生成するために、光反応性種が外部から適用された特定の紫外線または可視光線源に応答する。光反応性種は、保存条件下で変化しない共有結合を保持するが、外部から適用された特定の紫外線または可視光線源による活性化で他の分子と共有結合を形成するような、分子中の原子類の基である。
【００５４】
潜在的反応性（例えば光反応性）種は、遊離基及び特にカルベン類およびニトレン類のような活性種、及び電磁エネルギーの吸収でのケトン類の励起状態を生成する。潜在的反応性（例えば光反応性）種は、電磁スペクトルの種々の部分に応答するように選ばれ得て、そしてそのスペクトルの紫外および可視部に応答する光反応性種が好ましく、ここでは時々「光化学基」（photochemical group）又は「光基」（photogroup）と呼ばれ得る。
【００５５】
潜在的反応性（例えば光反応性）アリールケトン類中、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン、及びアントロン類似の複素環（すなわち第１０の位置にＮ、Ｏ又はＳを有するもののようなアントロンの複素環類似物）、又はそれらの置換（例えば環置換）誘導体のような潜在的反応性（例えば光反応性）種が好ましい。好ましいアリールケトン類の例は、アクリドン、キサントン、及びチオキサントンを含むアントロンの複素環式誘導体、及びそれらの環置換誘導体を含む。チオキサントン及び約３６０ｎｍより大きい励起エネルギーを有するその誘導体が特に好ましい。
【００５６】
そのようなケトン類の官能基は、ここに記載される活性化／不活性化／再活性化のサイクルを受けることが既に可能なものであるので、好ましい。ベンゾフェノンは、三重項状態への項間交差を受ける励起された一重項状態の最初の形成と共に光化学的に励起可能であるので、特に好ましい潜在的反応性（例えば光反応性）部である。その励起された三重項状態は、水素原子の引抜き（例えば支持体表面から）によって炭素−水素結合に入り込むことが可能で、かくしてラジカル対を生成する。ラジカル対のその後の崩壊が、新しい炭素−炭素結合の形成に至る。反応性の結合（例えば炭素−水素結合）が得られない場合には、ベンゾフェノン基の紫外線で誘導された励起が可逆的であり、そしてエネルギー源の除去でその分子が基底状態のエネルギーレベルにもどる。ベンゾフェノン及びアセトフェノンのような光活性化可能なアリールケトン類は、これらの基が水中で多様な再活性化を受けやすく高められたコーティング効率をもたらすので、特に重要である。
【００５７】
本発明の方法は、上記されたグラフト試薬を使用することによる、重合可能な化合物の支持体表面への結合を含む。以下に更に議論されるように、グラフト試薬は所望の結果を達成するために多くの異なる方法で使用され得る。
【００５８】
一つの態様において、本発明は、ここで記載されるように、グラフト試薬及び、各々が１種以上の重合可能な基を有する多数の分子を含むシステムを提供する。この態様に応じて、光開始剤が、重合可能な基の重合を開始するのに供し、それによって、例えばグラフト試薬によって所望の物品の支持体表面に共有結合した層の形で、ポリマーコーティングを形成する。ここで使用されるように、「重合可能な基」（polymerizable group）は一般に、遊離基の生成による開始によって、より好ましくは可視又は長波長の紫外線照射により活性化された光開始剤によって、重合されるように適合した基を言う。
【００５９】
好適な重合可能な化合物が、本来的に親水性の、又は適当な反応条件（例えばｐＨ）で親水性を提供するように既に改質されていることが可能な重合生成物（例えば遊離基重合から得られるポリマーコーティング）を提供するために使用され得る。更に、そのような化合物の重合可能な基は、遊離基重合に加わるように適合したものを含み得る。好ましい化合物は、少なくとも１種の遊離基重合可能な化合物（例えばビニル基）、及び水に対する高い親和性を持った少なくとも１種の官能基を含む。本発明によって意図されるように、水に対する高い親和性を持った基は、負に帯電され、正に帯電され、又は電気的に中性であり得る。
【００６０】
好適な重合可能な化合物は、重合可能なモノマー分子（例えば有機モノマー）、及び重合可能なマクロマー分子（例えば有機マクロマー）から選ばれる。ここで使用されるように、「マクロマー」（macromer）は、約２５０〜約２５，０００、好ましくは約１，０００〜約５，０００の分子量を持った高分子モノマーを言う。本発明の目的のために、そして他に特定しないかぎりは、「モノマー」（monomer）は、この観点で使用される場合、モノマーの及び／又は重合可能なマクロマーの分子を言う。
【００６１】
好適な重合可能な化合物は、中性の親水性官能単位、例えばアクリルアミド及びメタクリルアミドの誘導体類を含み得る。電気的に中性の親水性構造単位を含む好適なモノマーの例は、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド又はメタクリルアミド）、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート又はメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート及びグリセロールモノアクリレートを含む。
【００６２】
一方、帯電された親水性官能単位を含む好適な重合可能な化合物は、水に対する強化された親和性を持った生成物を供給するために、一旦形成されたそのポリマーが改質（例えば加水分解）され得るような分子を含む。このタイプの好適なモノマーの例は、そのポリマーが水に対する高い親和性を持ったグリコール構造を提供するために加水分解され得るエポキシ基を有するような、グリシジルアクリレート又はメタクリレートを含む。適当なｐＨレベルで負に帯電している重合可能なモノマー分子の好適な例は、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、ＡＭＰＳ（アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸）、ビニルホスホン酸、ビニル安息香酸、その他同様のものを含む。
【００６３】
また、適当なｐＨレベルで負に帯電している好適な重合可能なモノマー分子は、一旦形成されたそのポリマーが水に対する高められた親和性を持った生成物を提供するために改質され得るような分子を含む。適当なｐＨレベルで正に帯電している好適なモノマー分子の例は、３−アミノプロピルメタクリルアミド（ＡＰＭＡ）、メタクリルアミドプロピルトリメチル塩化アンモニウム（ＭＡＰＴＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレート、その他同様のものを含む。
【００６４】
一方、正に帯電した重合可能な好適なモノマー分子は、水に対する高められた親和性、加えて正の電荷を持った生成物を提供するために改質され得るような分子、例えば、そのポリマー生成物がアミン類（例えばエチルアミン）と反応して、ヒドロキシアミノ化合物を提供し得るグリシジルメタクリレートを含む。ある場合には、これらの材料は、例えば充分に四級化されたアンモニウム構造を持った固有の正電荷を有する構造を含む。他の場合には、正に帯電した構造単位が、あるｐＨ値で、特に酸性のｐＨ値で存在する。
【００６５】
またもう一つの態様では、本発明の重合可能なモノマー化合物は、重合可能なマクロマー分子を含む。好適なマクロマー類は、上記で説明されたものようなモノマー類から合成され得る。本発明によって、マクロマーの重合可能な官能性成分（例えばビニル基）が、ポリマー鎖の末端で、又はポリマー鎖に沿って１個所以上の点で、ランダムな又は非ランダムな構造様式で配置され得る。
【００６６】
分子当りの遊離基重合可能な基の数は、用途に応じて変化し得る。例えば、たった１個の遊離基重合可能な単位を持ったマクロマーを採用することが好ましい。但し他の例では、マクロマー当りに１個より多い、例えば２個又は３個の重合可能な単位を持ったマクロマーを採用することが好ましい。加えて、本発明のマクロマーは、小さな分子構造（例えば親水性のポリ（エチレングリコール）材料）では通常得られない形で、水に対する改良された親和性を提供するための構造的特長を含み得る。好適な重合可能なマクロマー化合物の例は、メタクリレート誘導体類、モノアクリレート誘導体類、及びアクリルアミド誘導体類を含む。特に好ましい重合可能なマクロマー化合物は、ポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、メトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）モノアクリレート、メタクリルアミドポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリルアミド−コ−３−メタクリルアミドプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）メタクリレート、ポリ（ビニルアルコール）アクリレート、ポリ（ビニルアルコール）ジメタクリレート、及びその他同様のものを含む。
【００６７】
そのようなマクロマーは、例えば、まず所望の分子量の親水性ポリマーを合成して、次いで重合可能な（例えばビニル）官能性単位の所望のレベルを導入するためのポリマー改質工程によって製造され得る。例えば、アクリルアミドが、特定量の３−アミノプロピルメタアクリルアミドコモノマーで共重合されることが出来て、その得られるコポリマーが次いでメタアクリルアミド官能性基を導入するためにメタアクリル酸無水物との反応で改質されることが出来、それによって本発明の目的のために有用なマクロマーを製造する。
【００６８】
所望の分子量のポリ（エチレングリコール）は、合成または商業的ソースから購入され、そして、末端のメタアクリレートエステル単位を導入して、本発明のプロセスにおいて有用なマクロマーを生成するために、改質（例えばメタアクリリルクロリド又はメタアクリル酸無水物との反応により）され得る。ある用途は、ポリマー鎖の末端に、又はその近くに重合可能な単位を有するマクロマーの使用によって利益を受け得るが、他の用途は、重合可能な単位を親水性ポリマーの主鎖に沿って配置させることによって利益を受け得る。
【００６９】
そのような重合可能なモノマー分子及びマクロマー分子は、単独で、又は、例えばマクロマー類の他のマクロマー類との組合せ、マクロマー類の他のモノマー類との組合せ、又は水との所望の親和性を持ったポリマー生成物を提供し得る１種以上の低分子モノマー類と組合せたマクロマー類を含めて、互いに組合わせて使用され得る。更に、上記の重合可能な化合物は、両性化合物（例えば両性イオン）の形で提供され得て、それによって正及び負の電荷の両方を提供する。
【００７０】
本発明の好ましい方法は、好ましくは細孔を含む表面をコートするのに好適な方法及び条件で、グラフト試薬及びモノマー溶液を表面に適用する工程を含む。その方法は、その表面を、通常溶剤又は他の溶液の形の重合可能なモノマー類と接触させる工程、及び、グラフト試薬の活性化で表面にモノマーの重合を生じさせるために、表面を照明する工程をも含む。
【００７１】
本発明のグラフト試薬は、例えばグラフト試薬と重合可能なモノマー類の支持体表面への同時の又は逐次的な結合のような、いかなる好適な方法でも使用され得る。好ましい態様では、本発明の方法は、グラフト試薬がまず表面に結合され、その後で結合された薬剤の光開始剤を使用して化合物がその上で重合される、逐次的工程を含んだ２工程プロセスを含む。逐次的アプローチの一つの利点は、この種の光重合が支持体表面上での薄いポリマーコーティングの生成を可能にすることである。得られたポリマーコーティングは、通常高い粘着性であり、厚さが均一で、そして高い耐久性を有する。更に、ポリマーコーティングの形成に使用される溶液は、いかなる表面形態のいかなる好適な支持体表面にも適用（例えば溶液中での適用、浸漬、スプレーコーティング、ナイフコーティング、及びローラーコーティングによって）され得る。
【００７２】
ここで記載されたようなグラフト試薬は、いかなる好適な表面を改質するためにも使用され得る。その薬剤の潜在的反応性基が好ましいタイプの潜在的反応性（例えば光反応性）基である場合、コートされるべき支持体表面が好ましくは、活性化された基と共有結合させ得るのに適した引抜き可能な水素原子を提供する。もう一つの態様では、表面上に引抜き可能な水素原子を提供するために、その表面が改質（例えば好適な試薬で処理することによって）され得る。
【００７３】
その方法の工程は、いかなる好適な順序でも達成され得る。例えば、上記の如き多官能性のグラフト試薬自体が、疎水性相互作用によって好適な支持体表面に物理的に付着し得る。照明で、光反応性基（例えばベンゾフェノン基）が、後記の機構による支持体表面での共有結合の形成を受ける。残存する未結合の光反応性基の近傍に引抜き可能な水素がなく、照明源が除去された場合、励起状態のベンゾフェノンは基底状態のエネルギーにもどる。これらの残存する基は、その後、固定化を意図した重合可能化合物が存在するとき、及び処理表面がもう一つのラウンドの照明に曝されるときに、再活性化され得る。この方法は、２工程アプローチとして記載され得るが、そこでは光反応性グラフト試薬が、潜在的反応性表面を生成するために第１工程において適用されて、そして第２工程において、活性化された表面への結合のために重合可能性化合物が添加される。
【００７４】
本発明は、次の非限定の実施例に関して更に記載される。本発明の範囲から離れることなく、記載された態様において多くの変更がなされ得ることは、当業者にとって明らかであろう。それ故、本発明の範囲は、本願で記載される態様に限定されるべきものではなく、請求項の文言で記載される態様、及びその態様に均等なものによってのみ限定されるべきである。他に示されないかぎり、全ての％は重量によるものである。
【実施例】
【００７５】
構造
【化１】
2005514192.tif 000002
【００７６】
【化２】
2005514192.tif 000003
【００７７】
【化３】
2005514192.tif 000004
【００７８】
実施例１
化合物Ｉと共にアクリルアミド／アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）の適用によるポリウレタン（ＰＵ）の表面改質
化合物Ｉが、米国特許第５，４１４，０７５号の実施例１に記載される方法によって準備された。コーティング溶液が、化合物Ｉを１ｇ／リットルの量で１００％のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶解することによって調整された。棒状のポリウレタン（長さ５ｃｍ（２インチ）、Thermedics）が、糸屑の無い布に浸透されたＩＰＡ（純度９９％）で擦られて、そして乾燥された。そのきれいなポリウレタン棒が、次いで、上記のように前もって調整された化合物Ｉの溶液中に浸漬され、一定の速度（約２ｃｍ／秒）でその溶液から取り出され、そして少なくとも５分間乾燥された。
【００７９】
化合物Ｉを棒へ適用した後、その棒が、脱イオン（ＤＩ）水にモノマー混合物を含有（容積に対する重量で、それぞれ３％又は７％のアクリルアミドと７％又は３％のＡＭＰＳ）した溶液中に据えられた。約８ｍｌのそのモノマー混合物が、溶液が出るのを防ぐための活栓を底部に有するガラス注射器（１０ｍｌ、Micro-mateTM、レバーロック付きの互換可能な皮下注射器、Popper and Sons, Inc.）の中に据えられた。そのポリウレタン棒が、モノマー溶液を含む注射器中に置かれて、その溶液中の酸素を除去するために、窒素ガスが少なくとも１０分間溶液中に泡立てられた。脱酸素化の後、ポリウレタン棒を含む溶液が、紫外線（EFOS light-Ultracure 100 SS Plus systems、導光器付き、EFOS USA Inc.３２０〜５００ｎｍの波長範囲で１５０秒間）に曝された。放射計（SEL005/NS335/W付きのIL 1400A、International Light）で測定して、その紫外線の強さは、光源の端部から２．５〜３ｃｍの距離のところで測定された３２０〜３４０ｎｍの波長において、約２０ｍｗ／ｃｍ2であった。紫外線への曝露後、そのサンプルは、モノマー溶液から取出されて、いかなる未結合の残留モノマーをも除去するために完全に洗浄された。
【００８０】
減摩性及び耐久性
コーティングの後、そのポリウレタン棒が、以下に記載する垂直挟持法（Vertical Pinch Method）（図１）を使用して摩擦測定により減摩性／耐久性について評価された。コートされたポリウレタン棒が、注射器の水または塩水中に浸漬されたピンチテスターの二つのかみ合い部間に置かれた棒ホルダーの端部に挿入された。サンプルが垂直方向に引っ張られるように、ピンチテスターのかみ合い部が閉じられて、そのコートされたサンプルが元の位置に戻されたときに開かれた。サンプル棒が挟持されたかみ合い部を通して引抜かれるように、３００重量ｇ（３Ｎ）（荷重）が適用された。コートされた棒が０．５ｍｍ／秒の移動速度で３ｃｍ移動した１５サイクルについて、平均の摩擦力が決定された。表１に示されたその結果は、コートされなかった対照と比較して、適用されたコーティングが棒の減摩性を改善したことを示している。その結果はまた、そのコーティングが１５サイクルに渡って減摩性を維持したことも示しており、それはそのコーティングが耐久性をも有していたことを示すものである。
【００８１】
【表１】
2005514192.tif 000005
【００８２】
【表２】
2005514192.tif 000006
【００８３】
バクテリア付着の評価
得られたコートされたポリウレタン棒に関するバクテリア付着の評価が次のように実施された。シュードモナスミラビリス（Pseudomonas mirabilis）（ＡＴＣＣ  ３５５０６）、スタフィロコカスエピデルミディス（Staphylococcus epidermidis ）（ＡＴＣＣ  ＲＰ６２Ａ）及びカンジダアルビカンス（Candida albicans）（ＡＴＣＣ  ６４５５０）の三つのバクテリア種が、そのコートされた棒で試験された。サンプルが、個々にスナップキャップチューブ内に置かれ、そこで、１×１０7ＣＦＵ／ｍｌが調整された各バクテリアの懸濁液３ｍｌが添加された。チューブが、１５０ｒｐｍに設定されたオービタルシェーカ上の台に２時間置かれた。次いで、サンプルがチューブから取出されて、４０ｍｌの燐酸緩衝塩水（ＰＢＳ、ｐＨ６．８）と共に５０ｍｌのスクリュ−キャップ遠心チューブ中に室温でグループのように入れられた。キャップが閉じられて、サンプルが２００ｒｐｍでオービタルシェーカ上に２分間置かれた。燐酸緩衝塩水が汚染除去されて、この工程が３回以上繰り返られた。洗浄工程の完了後、０．００１％のＴＴＣ（２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド、Difco）と共に溶解した（５５℃）Tryptic Soy Agar  中に埋め込まれる前に、そのサンプルが、１００％ＩＰＡ処理されたKimwipes（登録商標）上に置かれて、そしてKimwipes（登録商標）上の層流フード中で乾燥された。凝固された寒天のプレートが３７℃の培養器中に一晩置かれて、次の日にコロニーが数えられた。各サンプルが、ぺトリ皿の上でサンプル上に直接線を書いて、手で８個のパイ片に区分された。立体鏡とハンドトリーカウンターを用いて、各セクションが単位を形成しているコロニーについて数えられて、コートされなかったサンプルに比較した減少％が決定された。表２に示されるように、コートされた棒は、コートされなかった表面に比べて、試験された三種の生物に対して有意に低い付着性を有していた。
【００８４】
実施例２
化合物Ｉと共にアクリルアミド／ＡＭＰＳの適用によるポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ）の表面改質
実施例１に記載されるように化合物Ｉを溶解することによって、コーティング溶液が調整された。ＰＥＢＡＸ棒（５ｃｍ、Ｏ．Ｄ．１１８、Light Blue、２０％Barium Sulfate、Medical Profiles Inc.）が、化合物Ｉのコーティング溶液に３０分間浸漬しておかれることを除いて、実施例１に記載されるようにコートされた。減摩性／耐久性及びバクテリア付着についての結果が、表１と表２にそれぞれ示される。表１に示される結果は、コートされなかった対照に比して、適用されたコーティングが棒の減摩性を改善したことを示している。表２に示される結果は、対照の棒が、コートされなかった棒に比して、三種の生物に対して付着性を示さなかったことを示した。
【００８５】
実施例３
化合物Ｉと共にアクリルアミド／ＡＭＰＳの適用によるシリコーンゴム（ＳＲ）の表面改質
化合物Ｉを含有するコーティング溶液が、実施例１に記載されるように調整された。ＳＲ棒（５ｃｍ、SSF-19ETD-750、Specialty Silicone Fabricators）が、次のことを除いて、実施例１と同様な手順でコートされた。コートされるべきＳＲ棒が、ＩＰＡ溶液中で少なくとも１０分間音波処理された。音波処理の後、その棒は、２〜３時間乾燥に付された。その棒は、化合物Ｉコーティング溶液でコートする前に、ＩＰＡを浸透した糸屑の無い布でも洗浄された。ＳＲ棒は、化合物Ｉコーティング溶液中に約３０分間浸漬しておかれた。減摩性／耐久性及びバクテリア付着特性の両方についての実験結果が、表１と表２にそれぞれ示される。表１と表２に示される結果は、コートされなかった対照に比して、コートされた棒が高い減摩性および三種の生物に対して有意に低い付着性を有したことを示ししている。  
【００８６】
実施例４
化合物Ｉと共にアクリルアミド／ＡＭＰＳの適用による低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の表面改質と解析
低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）が化合物Ｉを含有する溶液で予備コートされた。ポリエチレン基材が、平坦なシート（厚さ０．３ｍｍ）として得られて、直径０．５インチ（１．３ｃｍ）のディスクとして使用された。化合物Ｉのコーティング溶液が、実施例１に記載されたようにＬＤＰＥ表面にコートされた。予備コートの後、ＬＤＰＥディスクが前に記載した（実施例１）ようにアクリルアミド／ＡＭＰＳでコートされ、その後に、そのコートされたＬＤＰＥ片が０．１％のToluidine Blue（Sigma, PN:T3260）中に約６０秒間着色処理された。目視試験が、コートされたＬＤＰＥ材料が均等に、すなわちむら無く一様に、青に着色されたことを示した。コートされたサンプルは、それから以下に記載されるプロトコールを使って血液適合性についての試験がなされた。
【００８７】
血小板結合及び多血小板血漿からの活性化
上記の表面改質された材料の種々のサンプルが、多血小板血漿（Platelet Rich Plasma）（ＰＲＰ）で培養され、蛍光鏡検法で観察され、そして血小板の活性化と結合に対する表面化学の影響を決定するために、デジタルカメラで像を映された。血液が志願者から、血液の凝固防止剤に対する比を９：１として、３．８％（ｖ／ｖ）クエン酸ナトリウム溶液を含むチューブに新たに採取された。その血液は、血液からＰＲＰを分離するために、１２００ｒｐｍで１５分間遠心分離された。そのＰＲＰが集められて、使用するときまで（１時間未満）室温に維持された。
【００８８】
試験サンプル（１．５ｃｍ×１．５ｃｍ）が、１ウエル当り１サンプルで１２ウエルプレート中に据えられた。各サンプルの全体の表面が覆われるまで、ＰＲＰ溶液がそのサンプル（１５０μｌ）に添加され、次いでそのサンプルが攪拌無しで室温下で１時間培養された。培養の後、そのＰＲＰが、吸引によって注意深く取出されて、そして３ｍｌのタイロード（Tyrode）緩衝液（１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．９ｍＭのＫＣｌ、１２ｍＭの重炭酸ナトリウム、１％（ｖ／ｖ）グルコース、ｐＨ７．４）が各ウエルに静かに添加された。そのプレートは、オービタルシェーカ上で少し攪拌されて、その溶液が交換され、そして洗浄が繰り返された。その洗浄溶液が吸引されて、燐酸緩衝塩水（ＰＢＳ）（２ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、８ｍＭのＫ2ＨＰＯ4、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中の３．７％（ｖ／ｖ）ホルムアルデヒド溶液２ｍｌが各ウエルに添加された。そのプレートは、オービタルシェーカ上で少し攪拌されながら室温で２０分間培養された。
【００８９】
ホルムアルデヒド溶液が吸引除去されて、サンプルが脱イオン水で一度リンスされた。
ＰＢＳ中の１％（ｖ／ｖ）Triton-X 100（ｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、Sigma 9002-93-1）の溶液１ｍｌを添加することによって、その血小板の細胞膜が透過可能にされ、そしてオービタルシェーカ上で室温で１５分間培養された。そのサンプルのTriton-X 100溶液が吸引除去されて、そのサンプルがそれぞれ３ｍｌのＰＢＳで３回リンスされた。Phalloidin-Texas Red ストック（T-7471、Molecular Probes）がＰＢＳ中に１：８０に希釈されて、４００μｌが各サンプルに添加された。プレートは、暗闇でオービタルシェーカ上で少し攪拌されながら室温で２０分間培養された。サンプルは、それぞれ３ｍｌのＰＢＳで３回リンスされて、脱イオン水で１回リンスされた。サンプルは、それらが蛍光顕微鏡で見られるまで、脱イオン水中に保存された。各サンプルの代表的な像を与えるために、デジタルカメラを使って５００Ｘの倍率でサンプルの異なる位置の映像が取られた。Image-Pro-Plus ソフトウエア（Media Cybernetics）を使用して像を解析することによって、血小板カバーパーセントが測定された。表３を参照されたい。
【００９０】
【表３】
2005514192.tif 000007
【００９１】
少血小板血漿（Platelet Poor Plasma）（ＰＰＰ）からのフィブリノーゲン吸着 
ＥＬＩＳＡ技術を用いてフィブリノーゲン吸着が定量化された。第１に、フィブリノーゲンがサンプル（コートされていないものおよび表面改質されたもの）に人血漿から吸着された。第２に、吸着されたフィブリノーゲンがポリクローナル抗ヒトフィブリノーゲン−ＨＲＰ（ホーセラディシュペルオキシダーゼ）結合物と交換された。その抗体結合物は、発色基質の添加で色を生じた。更に吸光度が、分光光度計を使って測定された。発色の量は、吸着されたフィブリノーゲンの量に比例していた。
【００９２】
サンプルが、１２×７５ｍｍのガラス試験管（３サンプル／試験管）中に据えられた。ヒト少血小板血漿（プールされた正常血漿、George King Bio-Medical Inc.）の１ｍｌが各試験管に添加された。サンプルが、オービタルシェーカ上で攪拌されながら室温で２時間培養された。その血漿がサンプルから吸引されて、そしてそのサンプルがＴＮＴ洗浄溶液（５０ｍＭのトリス（Tris）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）のツイ−ン（Tween）２０、ｐＨ７．５）で２回洗浄された。１ｍｌのポリクローナル抗ヒトフィブリノーゲン−ＨＲＰ（BioDesignの製品番号Ｋ９００５６Ｐ）が、トリス−塩水（ＴＮ）緩衝溶液（５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ））中で１：１０，０００に希釈して各試験管に加えられた。サンプルが、オービタルシェーカ上で攪拌されながら室温で３０分間培養された。その抗体溶液が吸引されて、そのサンプルがＮＴＮ洗浄溶液で３回洗浄された。
【００９３】
サンプルが、きれいな１２×７５ｍｍのガラス試験管（１サンプル／試験管）に移され、１ｍｌのテトラメチルベンジジン（TMB）基質溶液と過酸化水素が各試験管に添加された。そのサンプルは、オービタルシェーカ上で攪拌されながら室温で１５分間培養された。その上澄液が９６ウエルのミクロタイタープレートに移されて、次いで６５０ｍｍでの吸光度が、色原体を含むがブランクとして用いられた結合物は含まない負の対照溶液（negative control solution）を使って分光光度計（Thermomax ミクロプレートリーダ、Molecular Devices）上で読み取られた。その吸光度は、HRPの表面濃度に直接比例しており、それ故、材料の表面に結合したフィブリノーゲンの表面濃度にも比例している。その結果は、表４に示される。
【００９４】
【表４】
2005514192.tif 000008
【００９５】
第XIIa因子の生成−接触活性化の測定
コート無しの及び表面改質された低密度ポリエチレン（LDPE）のサンプルが、第XIIa因子（活性化された第XII因子）の生成、内因性凝固カスケードの接触活性化の測定のために評価された。ヒト血漿がサンプル上で１時間培養された。その血漿のサンプルが除去されて、９６ウエルプレートに移された。第XIIa因子に特異的な色原体基質がそのウエルに添加された。分光光度計を使って、吸光度が測定され、第XIIa因子の生成が色の生成量に比例していた。
【００９６】
ヒト少血小板血漿（プールされた正常血漿、George King Bio-Medical Inc.）が、２５％の血漿を得るために、トリス−緩衝塩水（TBS）（５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中に４倍に希釈された。サンプル（２５ｍｍ直径のコート無しのLDPEディスク、表面改質されたLDPEディスク、及びガラスディスク）が、６ウエルのプレート（１ディスク／ウエル）に置かれた。第XII因子が負に帯電した表面によって大いに活性化されるので、ガラスディスクが正の対照（positive control）として供した。６ウエルプレートではなくて、ディスクのみに血漿を接触させるために、２５％血漿のアリコート５００μｌが、ディスク上に注意深く配置された。サンプルが、攪拌されることなく室温で２時間培養された。培養された血漿が取り出され、評価が実施されるときまで−８０℃で保存された。
【００９７】
評価のための基質、Z-Lys-Phe-Arg-pNA・2HCl（Calbiochem製品番号０３−３２−００７３）がTBS中に溶解され、１ｍｇ／ｍｌのアリコートで−８０℃で保存された。冷凍血漿サンプルが溶解され、TBSで５倍に希釈された。その５倍希釈の血漿サンプルから、５０μｌの血漿が９６ウエルプレートに移された。５０μｌの血漿を含有するウエル中に、５０μｌの８００KIU／ｍｌアプロチニン（Calbiochem製品番号６１６３９８）が、カリクレインによる基質開裂を抑制するために添加された。次いで、全血漿サンプルが４０倍に希釈され、１００μｌの容積を有した。さらに希釈された血漿サンプルが、TBSで希釈された基質と１：１で混合された。
【００９８】
黄色のｐNAの放出を含む、３７℃での培養中に生成した第XIIa因子の蛋白分解活性の量が、４０５ｎｍで３０分間隔で３０秒間記録された（Thermomax ミクロプレートリーダおよびSoftMax-Proソフトウエア、Molecular Devices）。結果は、mO.D.／分で表現された。正の対照が、カオリンとの血漿の培養によって得られた。１ｍｌの希釈（２５％（ｖ／ｖ））された血漿に対して、１０ｍｇのカオリン（Sigma製品番号K−７３７５）が加えられ、全体で１０秒間振とうされ、そしてオービタルシェーカ上で攪拌されながら３７℃で５分間培養された。培養の後、その血漿は３，０００Gで３０秒間遠心分離された。その血漿がきれいなマイクロ遠心分離機試験管に移されて、第XIIa因子の活性測定が実施されるまで、−８０℃で保存された。その結果が表５に示される。
【００９９】
【表５】
2005514192.tif 000009
【０１００】
表３〜５に示された結果は、前に記載された生体外評価を用いて、化合物Iで予備処理されたLDPEディスク上でのアクリルアミド／ＡＭＰＳのコーティングが血液適合性を有していることを示した。
【０１０１】
実施例５
化合物IIと共にアクリルアミド／ＡＭＰＳの適用によるPUの表面改質
上記で化合物IIとして示された構造の試薬が、米国特許第６，２７８，０１８号の実施例１に記載された方法で準備された。
【０１０２】
コーティング溶液が、脱イオン水中に化合物IIを５ｍｇ／ｍｌ含有させて調整された。PU棒（５ｃｍ、Pellethane、EG-60D、Thermedics）が、糸屑の無い布を用いてＩＰＡ（９９％より高い純度）で洗浄され、そして乾燥された。そのきれいな棒が、化合物IIの溶液を含むきれいなガラス管中に据えられた。との棒は、その溶液中において室温で約５分間培養された。
【０１０３】
培養に続いて、化合物IIの溶液中の基材が、化合物IIに存在する光反応性基を活性化し、べースコートとして棒表面にそれを結合させるために、ドープされた水銀蒸気灯を含むDymax投光器（モデル番号２０００EC、Dymax Corporation、Torrington、コネチカット州）で照明された。その棒が、棒の位置において３３０〜３４０ｎｍの波長範囲で１〜１．５ｍW／ｃｍ2の強度で３分間照明された。紫外線硬化の後、その棒が、グラフト重合の前に、脱イオン水中で約３０秒間リンスされた。
【０１０４】
化合物IIのベースコートでの棒のコーティングに続いて、その棒は、
１０ｍｌがラス注射器（Micro-mateTM、ルアーロック付きの互換可能な皮下注射器、Popper and Sons, Inc.）中に含まれたアクリルアミド（０〜１０％、Aldrich）およびAMPS（０〜１０％、AMPS 2405モノマー、塩溶液、Lubrizol）の混合物８．０ｍｌに据えられた。モノマー混合物と基材が、注射器の底部から発泡する窒素ガスを使って１０分間脱酸素化された。モノマー溶液の窒素による１０分間の散気の後、EFOS紫外線灯が注射器の頭頂部に据えられた。
【０１０５】
窒素ガスがモノマー溶液を通過して泡立てられた間に、溶液がEFOS灯で照明された。その溶液が、ライトガイドの端部から３．０ｃｍの距離のところで３３０〜３４０ｎｍの波長範囲で放射計（SEL005/NS335/W付きのIL 1400A、International Light）で測定して、１０ｍW／ｃｍ2の強度で１５０秒間照明された。UV照明への曝露後、その棒がグラフト溶液から取り出されて、いかなる未結合のモノマーも除去するためにDI水で洗浄された。
【０１０６】
減摩性及び耐久性
コーティングの後、その棒は実施例１で記載されたように摩擦測定によって減摩性／耐久性について評価された。表６に示された結果は、そのコーティングがコートされなかった基材よりも基材の減摩性を改善したことを示した。その結果は、そのコーティングが耐久性のあるコーティングであることを示す１５サイクルに渡る減摩性を維持したことも示していた。
【０１０７】
【表６】
2005514192.tif 000010
【０１０８】
バクテリア付着
モノマーグラフトされたPU棒についてのバクテリア付着試験が、実施例１に記載されたように評価された。表７におけるバクテリア付着の結果は、得られたグラフトコーティングが、コートされなかった表面に比較して、試験された３種の生物に対して有意に低い付着性を有したことを示している。
【０１０９】
【表７】
2005514192.tif 000011
【０１１０】
実施例６
化合物IIと共にアクリルアミド／ＡＭＰＳの適用によるPEBAXの表面改質
PEBAX棒（Medical Profiles, Inc.）が実施例５に記載されたようにコートされた。減摩性／耐久性及びバクテリア付着性についての結果が表６及び表７にそれぞれ示されている。PEBAX上でのグラフトコーティングが減摩性／耐久性の両方を改善し、バクテリア付着性を有意に低下させた。
【０１１１】
実施例７
化合物IIと共にアクリルアミド／ＡＭＰＳの適用によるシリコーンゴム（SR)の表面改質
シリコーンゴム（SR)の棒が得られて、実施例５に記載されたようにコートされた。減摩性／耐久性及びバクテリア付着性についての検討の結果が表６及び表７にそれぞれ示されている。SR上でのコーティングの結果が、コートされなかった基材よりも改良された減摩性／耐久性を再度示し、そして得られたグラフトコーティングがコートされなかった表面に比較して試験された３種の生物に対して有意に低い接着性を有していた。  
【０１１２】
実施例８
アクリルアミド／ＡＭＰＳと化合物IIでコートされたLDPEの表面改質と血液適合性の解析
低密度ポリエチレンディスクが、実施例５に記載されたように化合物IIで予備コートされ、そしてアクリルアミド／ＡＭＰＳでグラフトコートされた。コーティングの後、そのディスクは、前（実施例４）に記載されたように、血小板付着、フィブリノーゲン結合、及び第XIIa因子の生成を含む生体外での血液適合特性について評価された。表８〜１０に示された結果は、化合物IIで予備コートされたポリエチレン上のアクリルアミド／ＡＭＰＳでのグラフトが、生体外評価で血液適合特性を有していたことを示している。
【０１１３】
【表８】
2005514192.tif 000012
【０１１４】
【表９】
2005514192.tif 000013
【０１１５】
【表１０】
2005514192.tif 000014
【０１１６】
実施例９
化合物I又は化合物IIで予備処理されアクリルアミド／ＡＭＰＳでコートされたLDPEの表面改質と血液適合性の解析
低密度ポリエチレン棒が、実施例４及び実施例８において前に記載されたように化合物I又は化合物IIでそれぞれ予備コートされた。予備処理の後、その棒が実施例５に記載されたようにアクリルアミド／ＡＭＰＳでグラフトコートされ、そして以下に記載されるように血小板付着と活性化血凝固について評価された。  
【０１１７】
放射線標識された血小板付着と活性化凝固時間の評価
新鮮な牛血が公設畜殺場から入手されて、ヘパリンを含有する折畳式容器に収集された。ヘパリンの最終濃度は１．５Ｕ／ｍｌであった。各実験毎に、１０リットルの血液が集められて、３．３リットルの部分３個に分けられた。試験サーキットは、試験棒が挿入された３／８インチ（１ｃｍ）試験管を含み、エポキシで密封された。１実験当り４個の棒と８個の反復試験片があった。１実験当り４個の棒のうちで、３個がコートされたサンプルであり、１個がコートされない対照であった。その棒は、再循環導管内に据えられて、３７℃に維持された。バイパスローラーポンプの補助で、ループ内の血液流れが行われた。その流れの速度は、１５ｃｍ／秒の平均速度を与える６４０ｍｌ／分であった。同一の試験条件下で、三つの試験サーキットが同時に作動された。三つのサーキットにおける血液循環は７５分間維持された。実験が停止された時、その棒が試験サーキットから注意深く回収され、試験されて、そしてデジタルカメラで撮影された。棒上における血栓症が評価された。
【０１１８】
血栓症を評価するために、実験の開始前に、自己血液からの血小板が111インジウムで放射線ラベルされた。１０リットルプールから採取された２５５ｍｌの血液に４５ｍｌのacid citrate dextrose（ＡＣＤ）を添加した後、その血液が３５０Ｇで１５分間遠心分離された。これは遠心分離管の底部の赤い細胞の沈降を生じた。ピペットを使用して、多血小板血漿（ＰＲＰ）を含む上澄が、沈降赤色細胞から他の空の遠心分離管中に分離された。分離されたＰＲＰが次いで８５０Ｇで１５分間遠心分離された。これで、ペレットを形成するための試験管の底に血小板が沈降した。血小板の無い上澄血漿のデカンテーション後、試験管の底にある血小板が、２ｍｌのＡＣＤ塩水溶液（５％ＡＣＤ（ｖ／ｖ））中に血小板ペレットをゆっくりスワーリングすることによって懸濁された。放射性ラベル−111インジウムオキシムが次いでその懸濁した血小板に加えられて、３７℃で３０分間培養された。放射性ラベルされた血小板が血液に戻して加えられた。回収された棒は、写真撮影の後、小さい部分（各々２〜３ｃｍ）に切断されて、ガンマカウントのための小びんに据えられた。
【０１１９】
【表１１】
2005514192.tif 000015
【０１２０】
これらの結果は、化合物Ｉ及び化合物ＩＩの両方がアクリルアミドとＡＭＰＳのモノマー混合物でグラフトに好結果の先駆体として貢献したことを示している。得られたコーティングは、血液適合性能においてコートされなかったＰＥ材料より統計的な改良を示した。
【０１２１】
実施例１０
アクリルアミド又はメトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００モノメチルメタクリレート（ＭＭＡ）の化合物IIIでの適用によるシリコーンゴム（ＳＲ）の表面改質
化合物IIIの構造による試薬が、米国特許第５，７１４，３６０号の実施例２に記載された方法で準備された。
【０１２２】
コーティング溶液が、ＤＩ水中に化合物IIIを０．５ｍｇ／ｍｌで溶解して調整された。シリコーンのコンタクトレンズが、２ｍｌの化合物IIIコーティング溶液を含むアルミニウム蓋付き小びん内に据えられた。そのレンズが化合物IIIコーティング溶液中で約５分間培養された。培養に引き続いて、化合物III溶液中のシリコーンが、そのレンズの位置において１〜１．５ｍW／ｃｍ2（３３０〜３４０ｎｍの波長）のＵＶ出力を有するDymax（登録商標）投光器の下に置かれた。そのシリコーンはＵＶ灯のもとに１分間置かれた。次いでそのシリコーンがＵＶ灯から取り出されて、軽くたたかれて、そしてＵＶ灯のもとに戻されさらに１分間追加された。そのレンズはリンスされ、アクリルアミド又はＰＥＧ１０００でグラフトする前にＤＩ水中に据えられた。
【０１２３】
化合物IIIのベースコートの後、そのシリコーンが、２０ｍｌのFortunaブランド注射器中の、１２％メトキシＰＥＧ１０００ＭＭＡ溶液（ＤＩ水中）又は１０％アクリルアミド溶液（ＤＩ水中）８ｍｌの中に据えられた。グラフト溶液中のシリコーン装置が、注射器の底部から泡立つ窒素ガスを使用して１０分間脱酸素化された。窒素使用の１０分間の散気の後、ＥＦＯＳ紫外線灯が注射器の頭頂部に据えられた。窒素ガスがまだ溶液を通って発泡している最中にＥＦＯＳ灯が１〜１０分間点灯された。ＥＦＯＳ灯のＵＶ強度は、溶液面において３２０〜３９０ｎｍのフィルターを使用して、４〜６ｍW／ｃｍ2であった。
【０１２４】
脱イオン水下でのレンズの広範囲な洗浄、及び親指と人差し指の間でその表面を擦る（約３０秒間）ことが、ＰＥＧとアクリルアミドの両方をグラフトされたレンズにおける強い接着性と減摩性層を示した（表１２参照）。
【０１２５】
【表１２】
2005514192.tif 000016
【０１２６】
実施例１１
化合物II／アクリルアミド−ＡＭＰＳでグラフトコートされたＰＥＢＡＸ棒と光架橋可能な光ポリマーでグラフトコートされたＰＥＢＡＸ棒のコーティング厚みの変化の比較
ＰＥＢＡＸ棒（Medical Profiles, Inc.）が、実施例６で記載されたように化合物IIとアクリルアミド／ＡＭＰＳでグラフトコートされ、または、光ポリビニルピロリドン（SurModics Product PV05）、ポリビニルピロリドン（Kollidon 90F, BASF）、光ポリアクリルアミド（SurModics Product PA05）、及びエチレンビス（４−ベンゾイルベンジルジメチルアンモニウム）ジブロミド（SurModics Product PR03）からなる「PhotoLink」カクテルでコートされた。コートされなかった基材のサンプルと共に、コートされたサンプルは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）と原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）で試験された。    
【０１２７】
ＳＥＭ解析は、電界放射型電子銃を備えた機器日立Ｓ−８００を使って実施された。ＰＥＢＡＸのコートされた棒は、棒の端部に鋭い先端を設けるために、先ずかみそり刃によって４５度の角度で薄切りにされた。その先端の面は、次いでダイアモンドナイフを備えたLeica Ultramicrotomeを使って９０度で薄切りにされた。このプロセスは薄切りプロセスにおけるせん断応力を低減させて、コーティングと基材の両方を含んだ先端部上に平坦な面を形成した。そのサンプルが５ｎｍの白金でスパッターコートされた後、ミクロト−ムで切断された面の像がＳＥＭで形成された。
【０１２８】
このプロセスを使って、PhotoLinkコーティングが、約５００ｎｍ（０．５μｍ）のコーティング厚みで、目に見えるようになった。その結果は、厚みが０．２〜１μｍの範囲にある他のPhotoLinkコーティングと一致する。但し、グラフトコーティングはこのプロセスを使用して見えはしなかった。グラフトコーティングのコーティング厚みが、ここに記載された特定の方法の解決策より下に沈んでいるに違いないと結論付けられた。経験によれば、この方法は５０〜１００ｎｍよりも厚いコーティングを像に出来るが、５０〜１００ｎｍよりも薄いコーティングを像に出来ない。それ故、控えめな推定としては、グラフトコーティングが約１００ｎｍよりも薄かった。
【０１２９】
原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）の結果はＳＥＭの結果を立証している。表面粗さについてのＡＦＭ解析が、Digital Instruments ３１００ＡＦＭを使って、コートされなかったサンプル、グラフトコートされたサンプル、及びPhotoLinkコートされたサンプルについて実施された。ＰＥＢＡＸ棒がＡＦＭに設置され、解析中にコーティングが破損されるのを防ぐために、各サンプル上の２５μｍ2の面が「タッピングモード」（tapping mode）を使って試験された。
【０１３０】
未コートＰＥＢＡＸ棒は、最も高いピークと最も低いくぼみの間の差が約２００ｎｍである粗さを有する。グラフトコーティングでコートすると、小さい粗さが見えなくなり、大きな粗さのならされた形だけが残る。言い換えれば、グラフトコーティングでのコートで、表面の凹凸模様がより滑らかになり「砂丘地」（sand dune）型の凹凸模様のように見える。その結果は、コーティング厚みが１０ｎｍより厚いが、２００ｎｍのくぼみの測定に対するピークよりも目立って薄いことを示唆している。かくして、ＡＦＭの結果は電子顕微鏡の結果（１００ｎｍより薄いコーティング厚み）を立証している。PhotoLinkコーティングでのコートでは、PhotoLinkコーティングが基材の最も粗い部分（２００ｎｍ）よりも厚く、ＰＥＢＡＸ表面の粗さを覆い尽すので、ＰＥＢＡＸ基材で現れた粗さの全てが見えなくなった。
【０１３１】
グラフトコートされた表面が減摩性と血液適合性の両方を呈するので、そのコーティングが非常に薄く１００ｎｍ以下の厚さを示すと考えられ得る。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
図１は、ここに記載された垂直挟持法による摩擦測定を実施するための装置の概略図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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