(57)【要約】  心血管の状態、例えば高血圧、虚血性心疾患、心房細動、うっ血性心不全、狭心症、および不整脈を、ビソプロロールの高含量の（Ｓ）立体異性体を用いて、すなわち高含量の（Ｓ）ビソプロロールを含む組成物および製剤として使用して、治療し、予防し、および／または管理する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の心血管の状態を治療する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、同量のビソプロロールのラセミ混合物の投与と比較して、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の投与が１つ以上の副作用を低減する、前記方法。
【請求項２】
心血管の状態が、高血圧、虚血性心疾患、心房細動、うっ血性心不全、狭心症、および不整脈から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
心血管の状態が、うっ血性心不全、狭心症、および高血圧から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを医薬製剤中に提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤が固体の剤形である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
固体の剤形が、拡散制御システム、マトリックスタイプシステム、浸透圧制御システム、およびイオン交換システムから選択される少なくとも１つのシステムを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
固体の剤形が拡散制御システムを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
拡散制御システムが、水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーから選択される少なくとも１つのポリマーを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つのポリマーがｐＨ依存性の溶解度を示す、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
固体の剤形がマトリックスタイプの剤形を含み、そのマトリックスタイプの剤形が水溶性ポリマーおよび非水溶性ポリマーから選択される少なくとも１つのポリマーを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
剤形が、拡散およびエロージョンの少なくとも１つに基づく放出メカニズムを示す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
固体の剤形が浸透圧タイプのシステムを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
浸透圧タイプのシステムが選択的透過性の膜を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの投与量が約０．１ｍｇから約５０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの投与量が約１ｍｇから約２０ｍｇの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを、１つ以上の付加的な医薬的活性化合物と組み合わせて投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
剤形が放出制御剤形である、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
放出制御製剤が１つ以上のポリマーを含むコーティングを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
１つ以上のポリマーが、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
水溶性のポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
非水溶性のポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、およびそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
高含量の（Ｓ）ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量、および１つ以上の医薬的に受容可能な賦形剤を含む組成物。
【請求項２３】
高含量の（Ｓ）ビソプロロールを約０．１、０．５、１、１．２５、２、２．５、３、３．７５、４、５、７．５、１０、または１５ｍｇ含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
高含量の（Ｓ）ビソプロロールを約１．２５、２．５、５、または７．５ｍｇ含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
固体の剤形である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
経口投与、経鼻投与、非経口投与、大槽内投与、口腔内投与、舌下投与、または局所投与に適する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
経口投与に適する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
タブレット、カシェー、カプレット、またはカプセルとして提供される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
１つ以上の賦形剤が、スターチ、糖質、セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、分解剤、加湿剤、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、香料、保存剤、抗酸化剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、固定剤、懸濁剤、界面活性剤、加湿剤、担体、安定剤、およびそれらを組み合わせたものから選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３０】
１つ以上の付加的な医薬的活性化合物をさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３１】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールが放出制御製剤中に提供される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３２】
Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）１型装置（バスケット）により、最初の２時間を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃および５０ｒｐｍで測定し、続いて残りの測定時間をｐＨ６．８以上のリン酸バッファーに移して測定する場合、放出制御製剤が実質的に以下に対応するｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性を示す請求項３１に記載の組成物；
（ａ）該装置における測定の２時間後に（Ｓ）−ビソプロロールの総量の約０％から約１０％が放出されている；
（ｂ）該装置における測定の４時間後に（Ｓ）−ビソプロロールの総量の約５０％未満が放出されている；および
（ｃ）該装置における測定の２２時間後に（Ｓ）−ビソプロロールの総量の約５０％以上が放出されている。
【請求項３３】
ＵＳＰ１型装置（バスケット）により、最初の２時間を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中、３７℃および１００ｒｐｍで測定し、続いて残りの測定時間をｐＨ７．２のリン酸バッファー中に移して測定する場合、放出制御製剤が実質的に以下に対応するｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性を示す、請求項３１に記載の製剤。
【表１】
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【請求項３４】
ヒトに投与する場合、（ｉ）第１段階で（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が投与後少なくとも約２時間から約１０時間、該ヒトにおける治療レベル以下に維持され；続いて（ｉｉ）第２段階で（Ｓ）−ビソプロロールが製剤から放出されて被験者の血流中の（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が、投与から測定した２４時間のうちの残りの時間、最低治療レベル以上に維持される２つの段階を示す、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
第１段階の間、（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が約０から約５ｎｇ／ｍｌの範囲である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
第１段階の間、（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が約１ｎｇ／ｍｌである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
第２段階の間、（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が約２から約５０ｎｇ／ｍｌの範囲である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
１つ以上の心血管の状態を治療する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、該被験者が、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの投与に起因する治療の有益性を得、しかも高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の量が、同じ治療の有益性を達成するために必要なラセミ体ビソプロロールの量より少ない、前記方法。
【請求項３９】
ラセミ体ビソプロロールに伴う１つ以上の副作用を低減する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、等量のラセミ体ビソプロロール投与に起因する副作用に比して、１つ以上の副作用が低減する、前記方法。
【請求項４０】
ラセミ体ビソプロロール投与に伴う１つ以上の薬剤相互作用を低減する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、等量のラセミ体ビソプロロール投与に起因する薬剤相互作用に比して、１つ以上の薬剤相互作用が低減する、前記方法。
【請求項４１】
ラセミ体ビソプロロールに伴うチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６による酸化的代謝を低減する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、等量のラセミ体ビソプロロールを投与している被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６による酸化的代謝量に比して、被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６による酸化的代謝量が低減する、前記方法。
【請求項４２】
ラセミ体ビソプロロールにより治療可能な１つ以上の心血管の状態を予防する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、ビソプロロールのラセミ混合物に比して、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の投与が１つ以上の副作用を低減する、前記方法。
【請求項４３】
１つ以上の心血管の状態を管理する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、ビソプロロールのラセミ混合物に比して、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の投与が１つ以上の副作用を低減する、前記方法。
【請求項４４】
１つ以上の心血管の状態の治療の治療効果を持続する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、等量のラセミ体ビソプロロール投与により達成される治療効果に比して、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の投与により治療効果がより長く持続する、前記方法。
【請求項４５】
チトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６の多型発現に伴うラセミ体ビソプロロールの代謝多様性を低減する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、等量のラセミ体ビソプロロールを投与している被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６による代謝多様性に比して、被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６による代謝多様性が低減する、前記方法。
【請求項４６】
チトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６の誘発剤または阻害剤の効果を低減する方法であって、それを必要とする被験者に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を投与することを含み、等量のラセミ体ビソプロロールを投与している被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６の誘発剤または阻害剤の効果に比して、被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６の誘発剤または阻害剤の効果が低減する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は２００２年８月２２日に申請された米国特許出願シリーズ第１０／２２５，５４３号に継続するものであり、２００１年１１月１５日に申請された米国仮特許出願６０／３３５，８８４号に対する優先権を主張する。前述の各出願の全開示内容を本願明細書において参照として援用する。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ体の形のビソプロロール（１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］−メチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２プロパノール）は、β−アドレナリン遮断薬（アンタゴニスト）として作用する市販薬である。この薬剤はβアドレナリン受容体で神経伝達作用を遮断することにより作用し、その結果交感神経系の伝達を妨げる。βアドレナリン遮断の効果は広範におよび、全身を通して分布するこれら受容体に反映される。それは、心臓および心血管系、消化管、呼吸器管、目、肝臓、ならびに尿生殖器系への影響を含むが、これに限定されない。これらおよびその他の影響については、例えばＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（治療学の薬理学的基礎）（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，１９９６）およびＲａｎｇ，ＤａｌｅおよびＲｉｔｔｅｒのＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（薬理学）（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９９９）のような教科書に記載されている。
【０００３】
βアドレナリンアンタゴニストは、高血圧、虚血性心疾患、心房細動、うっ血性心不全、末梢動脈閉塞症、狭心症、不整脈、心不全、緑内障、偏頭痛、甲状腺疾患の影響、および不安の症状、例えば動悸を含む（ただしこれに限定されない）多数の症状に適用される。このアンタゴニストは最も一般的には、心血管系の疾患の治療に使用される。
【０００４】
ビソプロロールを含むβアドレナリンアンタゴニストの臨床的有用性にもかかわらず、それらの用量を限定するまたはそれらの使用を制限する副作用がかなり報告されている。一部の副作用、例えば心拍数の低下もしくは不規則化、または倦怠感は、これらの薬剤の一次的効果に起因する。他の副作用、例えば気管支狭窄、四肢への循環障害、低血糖および糖尿病における高血糖認知の鈍化は、βアドレナリン受容体の他のサブタイプ、例えばβ−２アドレナリン受容体を薬剤が遮断することに起因する、二次的効果に含まれる。さらにそれ以外の副作用、例えば発疹は、βアドレナリン受容体系に関する薬剤のいかなる特定の作用にも特異的ではないと考えられている。
【０００５】
例えばラセミ体ビソプロロールは、ぜん鳴および息切れを含む気管支狭窄の影響（Ｄｏｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１（２）：１４３−７：１９８６）、末梢循環への有害な副作用（Ｂａｌｌｉａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ；８  Ｓｕｐｐｌ  Ｍ：８７−９３：１９８７）、および糖尿病の患者に有害な炭水化物の代謝への影響（Ｊａｎｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；８  Ｓｕｐｐｌ  １１：Ｓ９６−９：１９８６）の原因となることが報告されている。
【０００６】
高血圧、狭心症および心不全の主な臨床的適応は、β−１受容体を介している。しかし上述のように所望されない効果の一部、例えば気管支狭窄、末梢血管狭窄、および低血糖は、主としてβ−２受容体を介している。
【０００７】
ラセミ体ビソプロロールはβ−１アドレナリン受容体に対する（β−２および／またはβ−３アドレナリン受容体を上まわる）選択性を示し、一般に使用される他のβ遮断薬、例えばアテノロールおよびプロプラノロールの示す選択性より２倍から３倍高い（Ｓｃｈｌｉｅｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２３（２）：２５３−６１，１９８６；Ｗｅｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，８（Ｓｕｐｐｌ．Ｍ）：３−８，１９８７；Ｓｃｈｎａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６（４）：４６６−７１，２０００；Ｋｌｏｃｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，３６（２）：１９７−２００，１９８６）。例えばラセミ体ビソプロロールのβ−１アドレナリン受容体に対する選択性は、β−１受容体に対する選択性として一般に認識されているアテノロールの値の少なくとも２倍である（Ｋｌｏｃｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，同上；Ｗｅｌｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，同上）。しかしより高い投与量では、β−１アドレナリン受容体に対するラセミ体ビソプロロールの選択性は報告によれば低下する（Ｈａｆｆｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｕｍ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，６（５）：３９７−４００，１９９２）。
【０００８】
この全体としての選択性にもかかわらず、ラセミ体ビソプロロールで治療を行う患者によっては、治療効能に必要な用量でも好ましくない副作用を経験する。したがって望ましい臨床的有用性を達成できると同時に、望ましくない副作用は最小限とする、より安全でより有効なβ−アドレナリン遮断薬および／または製剤が当該技術分野において必要とされている。
【０００９】
多くの薬剤化合物はキラル中心を含み、少なくとも２つの異なる立体異性体が存在する。これらの立体異性体の一部は、重ね合わすことのできないエナンチオマーとして知られる鏡像形に関連する。各エナンチオマーはまたラセミ化合物としても知られている。ラセミ化合物の１：１の混合物はラセミ混合物としても知られている。エナンチオマーの一方が他方より多量に存在するエナンチオマーの混合物を、エナンチオマー的に高含量の（enriched）（以後「高含量の」）混合物という。一般に薬剤として使用するキラル中心を含む化合物は、エナンチオマーの１：１の混合物、換言すればラセミ混合物の形で提供される。例えばビソプロロールは、２つのエナンチオマーである（Ｒ）−ビソプロロールおよび（Ｓ）−ビソプロロールをほぼ等量含むラセミ混合物として通常提供される。
【００１０】
分子モデルの研究は、他のβ−１アドレナリン受容体遮断薬のように、ビソプロロールの（Ｓ）−エナンチオマーが、その芳香環基、アミノ基およびβ−ヒドロキシル基がβ−１アドレナリン受容体の特定のアミノ酸側鎖と相互作用すると考えられる立体配座であると推定されることを示唆している（Ｎａｎｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，３２（４）；２０７−２１２，１９９５およびＮａｎｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，３６（１）：２９−３５，１９９９）。ラセミ体ビソプロロールの投与後、血漿濃度と時間との曲線の下の面積および排出の半減期は、（Ｒ）−ビソプロロールより（Ｓ）−ビソプロロールの方がわずかに高い（Ｈｏｒｉｋｉｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８７（３）：２８９−２９４，１９９８）。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む新規組成物およびその使用法を示す。特定の理論に関連付けようとする意図は全くないが、（Ｒ）−ビソプロロールがβ−１およびβ−２受容体のサブタイプの双方に非特異的に相互作用することから、ラセミ体ビソプロロール中の（Ｒ）−ビソプロロールの存在が、薬剤の全体の選択性を低減すると考えられる。この非特異的相互作用が、ラセミ体ビソプロロールの投与に伴う望ましくない副作用の原因であると考えられる。（Ｓ）−ビソプロロールはβ−１受容体に対して比較的選択的であると考えられている。したがって高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの投与は、ラセミ混合物を投与される患者に比して、この薬剤を投与されている患者の副作用をより低減する原因となり得る。したがって、本発明の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物は、ラセミ体ビソプロロール組成物ならびにその他のβ−アドレナリンアンタゴニストに比して、いくつかの重要な利点を提供する。
【００１２】
例えば、所望の治療効果を達成するために必要な薬剤製造物の総量は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを使用する場合には、ラセミ化合物に比してより低くすることができる。例えば高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの量は、同じ効果を達成するために必要なラセミ体ビソプロロールの量の９０％未満、８０％未満、７０％未満、または５０％未満とすることができる。したがってより少量の薬剤製造物総量を、最終的な製剤中に使用することができる。薬剤製造物総量がより少量であることは、患者の生体異物への暴露を最小とすることができ、それにより多くの副作用を低減し安全性を高めることができる。非特異的な副作用、例えば皮膚の発疹の潜在性をより低減することもまたできる。加えて最終製剤、例えば錠剤をより小さく製造でき、そのためより飲みやすくすることができる。
【００１３】
等量のラセミ混合物と比較して、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを使用するもう一つの利点は、治療効果の延長である。（Ｒ）−ビソプロロールは（Ｓ）−ビソプロロールに比して、チトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６により、より速い速度で酸化的に代謝されると考えられている。加えて腎クリアランス速度は（Ｓ）−ビソプロロールに対してより、（Ｒ）−ビソプロロールに対する方がより速い。そのため等用量のラセミ体ビソプロロールを投与されている患者と比較して、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む組成物を投与されている患者の方が、治療効果の延長が期待できる。
【００１４】
加えて本発明は、有害な薬剤相互作用を低減することができる。上述のように（Ｒ）−ビソプロロールは、Ｐ４５０のＣＹＰ２Ｄ６アイソフォームにより、より徹底的に代謝される。その結果、患者の体からの代謝およびクリアランスのためにこの同じ酵素のアイソフォーオムに対して競合する薬剤が、血中に蓄積されて有害な薬剤の相互作用の可能性を高める可能性がある。
【００１５】
加えてＣＹＰ２Ｄ６アイソフォームの多型による発現差が、特に（Ｒ）−異性体のクリアランスにおいて有意な多様性を生じ、全身の暴露において患者間に有意な差をきたし得る。同じ考え方に沿って、ＣＹＰ２Ｄ６アイソフォームの活性を誘発または阻害することが知られている薬剤があるが、これらをラセミ体のベラパミルと併用した場合には、全身への暴露のさらなる多様性を生じる。
【００１６】
本発明の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物はまた、より安全でより有効な剤形として、例えば化合物の血漿濃度のピークから谷値までの変動がより少ない１日１回の放出制御された剤形を製造することもできる。この剤形により顕著なピーク濃度を避けて、（Ｓ）−ビソプロロールのβ−１アドレナリン受容体選択性の至適範囲内に血漿濃度を保持することが可能となる。この至適範囲を維持することにより、β−２受容体アンタゴニストによる副作用の潜在性が低減される。
【００１７】
適切な剤形はあらゆる方法で製造することができ、以下に詳述する時間療法の製剤を含む放出遅延製剤として製造することができる。このような製剤は様々な心血管の状態の患者に報告される早朝の病理を軽減するようにデザインする。このような患者では朝の数時間に突然死、心筋梗塞、および急性脳血管イベントのリスクが増大することが、十分に立証されている。さらにこれらの患者は、目覚める直前および目覚めた後の最初の数時間に不快感をしばしば経験している。これらの症状を回避または軽減するため、本発明の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤を、目覚める直前、早朝数時間、および１日を通して、ビソプロロールの治療有効レベルで患者に提供するようにデザインすることができる。
【００１８】
本発明の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物によるこうした固有の特長があれば、この組成物は心血管の状態、例えば高血圧、狭心症、および／または心不全の治療、予防、および／または管理において有意な利点を提供する。この組成物はまた、ラセミ体ビソプロロールの使用に伴う望ましくない副作用を最小とする。
【００１９】
したがって本発明は、１つ以上の心血管の状態をビソプロロールの立体特異的形態を用いて予防、治療、および／または管理するための、新規組成物およびその方法に関する。この組成物および方法は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールが（Ｒ）−ビソプロロールの投与に比して心血管系の構成要素により大きな効果を示す、という発見に基づいている。さらに高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤は、ラセミ体混合物の投与に比してβ−１アドレナリン受容体へのより高い選択性を示す。したがって高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤は、上述の利点ならびにラセミ混合物に優るより高い安全性および有効性という特性を提供する。
【００２０】
本願明細書で使用する場合「医薬的に受容可能な賦形剤」という用語は、医薬製剤中の他の成分と適合でき、治療的有効量で投与した場合に被験者に有害でない化合物を含む。
本願明細書で使用する場合「医薬的に受容可能な塩」という用語は、生理学的に患者の耐えられる塩を含む。このような塩は典型的には無機酸または有機酸から製造される。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含むが、これらに限定されない。有機酸は、脂肪族の酸、芳香族の酸、カルボン酸、および／またはスルホン酸とすることができる。適切な有機酸として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、ショウノウ酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロ酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メエタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベジラート、besylate）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸等を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
「ラセミ体」という用語は本願明細書で使用する場合、（Ｒ）−および（Ｓ）−ビソプロロールのいずれの異性体も他方から実質的に精製されていない、両者の混合物を意味する。
【００２２】
「高含量の（Ｓ）−ビソプロロール」という用語は本願明細書で使用する場合、（Ｓ）−ビソプロロールが（Ｒ）−ビソプロロールより多量に存在する組成物をいう。
１つの態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物は、（Ｒ）−ビソプロロールより多い一定量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む。例えば高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物は、ビソプロロールの総重量に対して約５０重量％以上の範囲の（Ｓ）−ビソプロロールを含むことができる。
【００２３】
他の態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物は、ビソプロロールの総重量に対して、約５０〜６０重量％範囲の（Ｓ）−ビソプロロールを含む。
他の態様において、（Ｓ）−ビソプロロールは、ビソプロロールの総重量に対して、少なくとも約５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、もしくは１００重量％、またはそれらのあらゆる端数（すなわち９０．１重量％、９０．２重量％等）とすることができる。これらの用語および範囲はまた、医薬的に受容可能なビソプロロールの塩の量にも適用される。
【００２４】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの「治療有効量」という用語は本願明細書で使用する場合、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、後述する１つ以上の状態の予防、治療、および／または管理において何らかの治療の有益性を提供する、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール（または医薬的に受容可能なその塩）の量をいい、その状態はラセミ体ビソプロロールを用いて容易に予防、治療、および／または管理できるものとする。１つの態様において治療の量は、これらの状態に対して治療の有益性を達成するのに十分な量であると同時に、ラセミ体ビソプロロールの投与に典型的に伴う先に列記した好ましくない副作用の１つ以上を低減または回避することができる。一部の態様において、先に限定した状態の１つ以上の治療、予防、および／または管理に使用する高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの治療の量は、同じ状態を予防、治療、および／または管理するためのラセミ体の形の薬剤を使用する場合に必要な治療の量に比して、等しいかまたはより低量である。
【００２５】
本発明は、ラセミ体ビソプロロールを用いて予防、治療、および／または管理することのできる心血管性の状態を、予防、治療、および／または管理するための組成物および方法を示す。この方法は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、このような予防、治療、および／または管理を必要とする被験者に投与することを含む。本発明の組成物および方法を用いて予防、治療、および／または管理することのできる心血管の状態は、高血圧、虚血性心疾患、心房細動、不整脈、うっ血性心不全、狭心症、偏頭痛、および不安による心血管性症状の発現、例えば動悸を含むが、これらに限定されない。また、本発明の組成物および方法は、甲状腺機能亢進症の補助治療として使用することもできる。異常な心血管の活性を含むその他の状態もまた、本発明で開示した組成物および方法を用いて治療、予防または管理することができる。
【００２６】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールは、ビソプロロールのラセミ混合物から得ることができる（例えば、本願明細書に援用されるＫｉｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２４（５）：４０２−６，２００１を参照されたい）。この物質は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の分離により、またはあらゆる手段、例えば光学活性を分解する酸（optically active resolving acid）を用いたエナンチオマーの分離により、ラセミ混合物から得ることができる。加えて、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールは、あらゆる適当な立体選択的な方法論を用いて合成することができ、その例は当業者に周知である（例えば、本願明細書に援用されるＫｉｔａｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９（２０），３１７３−３１７６，１９９８を参照されたい）。立体選択的な合成法を付加的な分離技術と組み合わせて、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物のエナンチオマーの純度をさらに高めることができる。高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを得るためにラセミ体ビソプロロールを分離する方法の例は、当業者に周知である。
【００２７】
本発明はまた、１つ以上の心血管の状態を予防、治療、および／または管理する上での、組成物およびそれらの使用法を含む。したがって本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、心血管の状態の治療、予防、および／または管理を必要とする被験者に投与することにより、少なくとも１つの同状態を予防、治療、および／または管理する方法を含む。１つの態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の投与は、ビソプロロールのラセミ混合物の投与後に認められる副作用に比して、１つ以上の副作用を低減する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、このような予防、治療、および／または管理を必要とする被験者に投与することを含む、ラセミ体ビソプロロールの投与に伴う副作用を低減する方法に関し、その際、等量のラセミ体ビソプロロールの投与に起因する副作用に比して、１つ以上の副作用を低減する。
【００２９】
本発明はまた、ラセミ混合物を使用する場合に必要な量と比較して同じ治療効果を達成する、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの組成物およびその使用法も含む。したがって本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、予防、治療、および／または管理を必要とする被験者に投与することを含む、１つ以上の心血管の状態を予防、治療、および／または管理する方法を含み、その際、被験者は高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの投与に起因する治療の有益性を得ることができ、しかも高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の量は、ビソプロロールのラセミ混合物を使用して同じ治療の有益性を達成するのに必要な量より少ない。
【００３０】
本発明はまた、製剤を投与されている被験者における薬剤の相互作用を低減する、組成物およびその使用法を含む。したがって本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、このような治療、予防、および／または管理を必要とする被験者に投与することを含む、ラセミ体ビソプロロールに伴う薬剤相互作用を低減する方法を含み、その際、等量のラセミ体ビソプロロールの投与に起因する薬剤相互作用に比して、１つ以上の薬剤相互作用が低減する。
【００３１】
更に他の１つの態様において、本発明は、チトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２Ｄ６に関与する酸化的代謝を低減する、組成物およびその使用法を含む。したがって本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、このような予防、治療、および／または管理を必要とする被験者に投与する方法を含み、その際、被験者におけるチトクロームＰ４５０アイソフォームＣＹＰ２による酸化的代謝量が、等用量のラセミ体ビソプロロールを投与されている被験者のＣＹＰ２による酸化的代謝量に比して低減する。
【００３２】
本発明はまた、１つ以上の心血管の状態に対する治療の治療効果を持続する、組成物およびそれらの使用法を含む。したがって本発明は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の治療有効量を、このような治療を必要とする被験者に投与することを含む、ビソプロロール治療の治療効果を持続する方法を含み、その際、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩の投与が、等量のラセミ体ビソプロロールの投与後に達成される場合より長く持続する治療効果を提供する。
【００３３】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩を、本発明による使用のための医薬組成物中に提供することができる。このような組成物は所望により、１つ以上の医薬的に受容可能な賦形剤を含む。適切な賦形剤は当業者に公知であり、例えばｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬賦形剤のハンドブック）（Ｋｉｂｂｅ（編），第３版（２０００），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（医薬科学）（Ｇｅｎｎａｒｏ（編），第２０版（２０００），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。賦形剤および剤形に関するそれらの開示に関し、これらの文献を本願明細書に援用する。
【００３４】
適切な賦形剤は、スターチ、糖質、微細結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、分解剤、加湿剤（wetting agents）、乳化剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、香料、保存剤、可塑剤、ゲル化剤、増粘剤、硬化剤、固定剤（setting agents）、懸濁剤、界面活性剤、保湿剤（humectants）、担体、安定剤、抗酸化剤、およびそれらを組み合わせたものを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、典型的には、所望の経路による被験者への投与に適する剤形で提供される。多数の適切な剤形を以下に記述するが、この記述は可能な選択肢すべてを含むことを意味するものではない。当業者は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（医薬科学）（同書の一部は援用されている）に記載されているような、本発明の使用に適する様々な剤形を熟知している。与えられたあらゆる症例における最も適切な経路は、予防、治療、および／または管理する状態の本質および重症度に依存することになる。本発明の医薬的組成物は、経口、経鼻、直腸から、膣内、非経口、大槽内、および局所（口腔内および舌下を含む）の投与用に製剤化することができる。
【００３６】
経口投与に適する製剤は、カプセル、カシェー、ピル、タブレット、ロゼンジ（香味基材、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒、溶液、水溶液または非水溶液の懸濁液、水中油滴型または油中水滴型液体エマルジョン、エリキシル、シロップ、トローチ（不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）、口内洗浄剤、ペースト等を含むが、これらに限定されない。各製剤は高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの予め決定された量を含み、１回以上の用量中に薬剤の治療量を提供する。
【００３７】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールは、経口投与用の固体剤形（カプセル、タブレット、ピル、粉末、顆粒等）の製造において、典型的には１つ以上の医薬的に受容可能な賦形剤と共に混合する。適切な賦形剤は、担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；フィラーまたは増量剤、例えばスターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸；結合剤、例えばヒドロキシメチル−セルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースまたはアカシア；加湿剤、例えばグリセロール；分解剤、例えばアガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のシリカート、または炭酸ナトリウム；溶液遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；加湿剤、例えばセチルアルコールまたはグリセロールモノステアラート；吸収剤、例えばカオリン粘土およびベントナイト粘土；滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；バッファー剤；分散剤；保存剤；ならびに希釈剤を含むが、これらに限定されない。前述の賦形剤は例としてのみ挙げたものであり、可能な選択肢すべてを含むことを意味するものではない。固体の組成物はまた、賦形剤、例えばラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、ソフトおよびハードの充填型ゼラチンカプセル中のフィラーとして利用することもできる。これらの剤形はいずれも所望により、コーティングおよび殻、例えば溶腸性コーティングおよび放出速度を修飾するためのコーティングを用いて刻み目をつけたり（score）製造したりすることができ、これらの例は医薬製剤の技術分野で周知である。
【００３８】
経口投与用に高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを、液体剤形中に製剤化することができる。適切な製剤には、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含む。これらの製剤は所望により、当該技術分野で一般に使用される希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤を含み、これらの例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。加えて液体製剤は所望により、アジュバント、例えば加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、および保存剤を含む。適切な懸濁剤は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微細結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガーおよびトラガカント、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。液体製剤はそのままで送達でき、または例えばハードカプセルもしくはソフトカプセル中にて提供することができる。
【００３９】
直腸または膣内投与用に、組成物を座剤として提供することができる。座剤は所望により１つ以上の刺激のない賦形剤、例えばポリエチレングリコール、座剤用ワックス、またはサリチル酸塩を含む。このような賦形剤は望ましい生理学的特性に基づいて選択することができる。例えば室温では固体だが体温では液体の化合物は、直腸または膣の腔内で溶けて活性化合物を放出する。あるいは直腸送達用に浣腸として製剤を提供することもできる。膣内投与用に適する製剤はまた、このような担体（この例は当該技術分野で公知である）を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーの製剤を含む。
【００４０】
局所または経皮投与に適する製剤は、パウダー、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤を含む。このような製剤は所望により賦形剤、例えば動物性脂肪および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含む。また、パウダーおよびスプレーは賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミドパウダーを含むことができる。加えてスプレーは圧縮不活性ガス、例えばクロロフルオロ−炭化水素、および揮発性の置換されていない炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含むことができる。
【００４１】
経皮用パッチは、本発明の混合物の、体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体、例えばエラストマーのマトリックス材中に、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む医薬組成物を溶解、分散、またはそれ以外の方法で混合することにより製造することができる。皮膚を通しての混合物の流動を増加させるために吸収増強剤も使用することができる。このような流動速度は、制御速度膜を提供することにより、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにより、制御することができる。
【００４２】
非経口投与、例えば注射による投与（皮下、ボーラス注入、筋肉内、腹腔内、および静脈内への注射を含むが、これらに限定されない）のために、医薬組成物を油性または水性担体中の等張の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして製剤化することができ、製剤化用の物質、例えば懸濁剤、安定化剤、または分散剤を含むことができる。あるいはこの組成物は、滅菌した発熱物質を含まない水または等張生理食塩水で使用前に再調製するための、乾燥した形、例えばパウダー、結晶、または凍結乾燥した固体として提供することができる。これらは例えば滅菌したアンプルまたはバイアル中に製造することができる。
【００４３】
適切な水溶性および非水溶性の賦形剤の例として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、オイル、注射可能な有機エステル、およびそれらの混合物が挙げられる。適当な流動度は、例えば界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【００４４】
これらの組成物はアジュバント、例えば保存剤、加湿剤、乳化剤、および分散剤を含むこともできる。微生物の作用を予防するには、様々な抗生物質および／または抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことにより達成することができる。組成物中に等張剤、例えば糖質、塩化ナトリウム等を含むことが望ましい可能性もある。さらに注入可能な医薬剤形の吸収を延長させるには、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンを含むことによりもたらすことができる。
【００４５】
薬剤の治療効果を延長または持続させるために、皮下注および筋注からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましいこともあり得る。これは溶解度の低い結晶材またはアモルファス材の懸濁液を使用することにより達成することができる。その際、薬剤の吸収速度は一般にその溶解速度に依存し、溶解度は結晶のサイズおよび結晶の形に依存し得る。あるいは非経口投与用剤形の吸収の遅延は、薬剤をオイル担体中に溶解または懸濁することにより達成することができる。
【００４６】
上述の一般的剤形に加えて、医薬組成物は、放出制御送達装置により達成することもでき、その例は当業者に周知である。様々な製剤の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に提供されており、その医薬製剤の考察に関するこれらの開示を本明細書において援用する。放出制御製剤の利点には、薬剤の活性の持続、投与頻度の低減、および患者の遵守の増加を含むことができる。放出制御製剤に使用するための適切な成分（例えばポリマー、賦形剤等）およびその製造法も、例えば米国特許第４，８６３，７４２号に記載されており、同文献をこれらの目的に関して援用する。
【００４７】
放出制御製剤または持続放出製剤は、拡散制御システム、マトリックスシステム、浸透圧システム、およびイオン交換システムを含むが、これらに限定されない。これらは単一の（一体の）または複数ユニットの剤形の形をとることができる。拡散を制御する持続放出剤形に関しては、目的の活性物質、すなわち（Ｓ）−ビソプロロールを含む製剤を、半透過性の膜で覆うことができる。半透過性の膜は、水および溶質双方までの範囲以上または以下を透過できるものを含む。この膜は非水溶性および／または水溶性のポリマーを含むことができ、ｐＨ依存性および／またはｐＨ非依存性の溶解度特性を示すことができる。これらのタイプのポリマーについては以下に詳述する。一般にポリマー膜の特性（例えば膜の組成）が剤形からの放出の本質を決定することになる。
【００４８】
浸透圧による放出システムにおいて選択的透過性の膜は、目的の物質、すなわち（Ｓ）−ビソプロロールの貯蔵スペースを、閾値以上の浸透圧を提供するのに十分な濃度で包む。選択的透過性の膜は、水に対しては透過性であるが溶質は透過しないものを含む。選択的透過性の膜の細孔またはオルフィスのサイズは様々に設定することができ、その結果膜の細孔またはオルフィスを通っての物質分子の透過が、剤形の外部を取り囲む環境への物質の分散における律速因子となる。あるいは物質の貯蔵スペースには、活性成分に加えて不活性物質、例えば閾値以上の浸透圧を提供するのに十分な濃度で存在する浸透圧調節物質を含むこともできる。目的の活性物質は剤形内に固体または液体として含まれて存在することができる。
【００４９】
マトリックスタイプシステムは目的の活性物質、すなわち（Ｓ）−ビソプロロールを、水溶性、例えば親水性ポリマー、または非水溶性、例えば疎水性ポリマーと混合して含む。一般に放出を加減する剤形に使用するポリマーの特性が、放出のメカニズムに影響を与えることになる。例えば親水性ポリマーを含む剤形からの活性成分の放出は、表面からの拡散および／またはエロージョンの双方により進行し得る。医薬システムからの放出メカニズムは当業者に周知である。マトリックスタイプシステムも一体型または複数ユニットとすることができ、水溶性および／または非水溶性のポリマー膜でコートすることができるが、その例は先に述べている。
【００５０】
本発明の持続放出製剤は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの放出をイオン交換樹脂に依存することができる。このような製剤では薬剤がイオン交換樹脂と結合し、摂取された時に消化管内のイオン環境により薬剤の放出が決定されることになる。
【００５１】
特定の必要性に応じて、本発明の製剤をタブレット、ペレット、ミニタブレット、カプレット、またはあらゆる所望の剤形とすることができる。いかなる所望の剤形もコートしてもしなくてもよく、コーティングはｐＨ依存性の溶解でもｐＨ非依存性の溶解を示してもよい。剤形は所望の最終用途に依存し、その選択は医師に委ねられる。
【００５２】
ペレットの剤形は、例えばカプセル化し、タブレットとして製造し、または食品または飲用水中に投与することができる。カプセル化したペレット製品の利点の１つは、吸収の開始が、胃内が空であることに影響を受けにくいことである。小腸内にペレットが入ることで、非分解性の持続放出タブレット製剤を用いるより、より均一とすることができる。
【００５３】
例えば所望の放出特性を提供する様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性の膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア等、またはそれらを組み合わせたものを使用することにより、（Ｓ）−ビソプロロールの放出を遅延させまたは制御することができる。放出を制御、遅延、および／または持続させる適切な製剤の例は、当業者に公知であり、本発明の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物を使用するために容易に選択することができる。したがって放出制御に適合するタブレット、カプセル、ゲルカップ、カプレット等を、本発明に開示した方法に従って使用することができる。活性成分の放出制御は、様々な誘因、例えばｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物により引き起こされ、または刺激され得る。
【００５４】
本発明の方法で使用する放出制御製剤は、あらゆる種類の医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。適切な賦形剤は、担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；フィラーまたは増量剤、例えばステアラート、シリカ、石膏、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、タルクまたはケイ酸；結合剤、例えばヒドロキシメチル−セルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースまたはアカシア；加湿剤、例えばグリセロール；分解剤、たとえばアガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のシリカート、または炭酸ナトリウム；溶液遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；加湿剤、例えばセチルアルコールまたはグリセロールモノステアリン酸；吸収剤、例えばカオリン粘土およびベントナイト粘土；滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム；安定剤；例えばフマル酸；着色剤；バッファー剤；分散剤；保存剤；有機酸；ならびに有機塩基を含むが、これに限定されない。前述の賦形剤は例としてのみ挙げたものであり、可能な選択肢すべてを含むことを意味するものではない。さらに多くの賦形剤は１つ以上の役割を担う、または１つ以上の群に分類され得る；分類は説明のみのためであり、特定の賦形剤のいかなる使用を限定する意図もない。
【００５５】
適切な有機酸の例として、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、およびそれらの混合物を含むが、これに限定されない。適切な有機塩は、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、コハク酸カリウム、およびそれらの混合物を含むが、これに限定されない。適切な希釈剤は、ラクトース、タルク、微結晶セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、乾式（fumed）シリカ、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００５６】
１つの態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの放出制御製剤を、以下を提供する時間治療の製剤としてデザインする：すなわち
（ｉ）第１段階、すなわち薬剤の放出を最小限とし、それにより被験者の血流中の（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が、投与後少なくとも約２時間から約１０時間、治療レベル以下に維持される；続いて
（ｉｉ）第２段階、すなわち（Ｓ）−ビソプロロールが製剤から放出され、それにより被験者の血流中の（Ｓ）−ビソプロロールの血漿濃度が、約６時間から約１８時間、または２４時間の残りの時間、最低の治療レベル以上に維持される。
【００５７】
このような製剤は、被験者が眠っている間の放出の遅延（すなわち治療レベル以下の薬剤）およびその後の起床前または起床時の治療濃度を提供する。放出制御製剤は、（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩、およびポリマー材のコアを含むことができる。
【００５８】
第１段階の間、本発明の放出制御製剤は（Ｓ）−ビソプロロールの放出を制限するようにデザインすることができ、その結果その血漿濃度を治療有効レベル以下に維持することができる。治療有効濃度は、被験者の反応を決定して、必要とするように用量を滴定することにより経験的に決定することができる。
【００５９】
治療有効レベルは、治療する状態に依存して変化し得る。例えば１つの状態に対する薬剤の治療有効レベルを提供する血漿濃度は、他の状態に対しては治療上有効ではないかもしれない。投与の開始時としては、所望の効果を達成するため、同じ効果が認められるために必要なラセミ体ビソプロロールの用量と比較して、約半量の高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの用量を使用して、所望の効果を達成することができる。
【００６０】
１つの態様において、第１段階の間血液の血漿濃度を約０から約５ｎｇ／ｍｌ、またはこの間のあらゆる値、例えば１ｎｇ／ｍｌに維持することができる。この製剤は（Ｓ）−ビソプロロールの治療濃度の放出を製剤の投与後、約２から約１０時間、約３から約８時間、約３から約６時間、またはこの間のあらゆる時間または端数の時間、遅延させることができる。例えば本発明の放出制御製剤は、（Ｓ）−ビソプロロールの治療量の放出を投与後約２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０時間、またはこれらの間のあらゆる時間もしくは端数の時間、遅延させることができる。
【００６１】
第２段階の間、治療を受ける被験者における最低の治療レベルを超えるために十分な量で、この薬剤を提供する。先に考察したようにこの治療レベルは治療する状態に依存して変化し得る。当業者は経験的に、投与した用量に対する血液の血漿濃度を測定し、得られた治療の有効性を評価し、所望の効果を達成するために必要な用量を増減することができる。１つの態様において、血液の血漿濃度は約２から約５０ｎｇ／ｍｌ、またはこの間のあらゆる値である。この治療レベルを、所望の治療結果を達成するために必要な時間、例えば第１段階後の２４時間の残りの時間の間維持する。典型的には（Ｓ）−ビソプロロールを治療レベルまたはそれ以上のレベルで、約６時間から約２２時間、約６時間から約１８時間、約６時間から約１２時間、約６時間から約１５時間、約８時間から約２２時間、約８時間から約１８時間、約８時間から約１５時間、約８時間から約１２時間、約１０時間から約２２時間、約１０時間から約１８時間、または約１０時間から約１５時間、またはその間のあらゆる時間または端数の時間、維持する。したがって（Ｓ）−ビソプロロールを治療レベルまたはそれ以上のレベルで、第１段階の終了時から測定して約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１もしくは２２時間、またはその間のあらゆる時間もしくは端数の時間、維持する。このように本発明の製剤は、１日を通して（Ｓ）−ビソプロロールの治療有効量を提供する。
【００６２】
本発明の放出制御製剤は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩を含むことができる。適切な医薬的に受容可能な塩は上に列記している。１つの態様において塩は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールのフマル酸塩または高含量の（Ｓ）−ビソプロロールのヘミフマル酸塩（hemihumarate）（（Ｓ）−ビソプロロールフマルラート２：１ともいう）。
【００６３】
１つの態様において、本発明の放出制御製剤を多粒子の製剤として提供する。高含量の（Ｓ）−ビソプロロールは、典型的には約０．４から約１．１ｍｍまたは約０．８５から約１．００ｍｍの範囲の平均直径を有するノンパレイルシード（non pareil seed）に、化合物を付着させることによる活性なコア中の形をとる。高含量の（Ｓ）−ビソプロロールは、不活性なコア表面に付加的な賦形剤と共に、または賦形剤を含まずに付着させることができ、流動層コーター（例えばＷｕｒｓｔｅｒコーティング）またはパンコーティング法を用いて溶液または懸濁液からスプレーすることができる。あるいはコア表面で（Ｓ）−ビソプロロールと結合する結合剤を用いて、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを不活性コア表面にパウダーとして付着させることができる。活性なコアはまた、適切な可塑剤（以下に述べる）および必要な他のあらゆる加工補助剤を用いてコアの押し出し成型により、形成することができる。
【００６４】
本発明の放出制御製剤は、少なくとも１つのポリマー材を含む。適切な水溶性ポリマーとして、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリエチレングリコール、および／またはそれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００６５】
適切な非水溶性ポリマーとして、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（酸化エチレン）、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、ポリウレタン、および／またはそれらの混合物を含むが、これに限定されない。
【００６６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ポリマー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａより入手可能）は、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルを基本とするポリマーのラッカー物質である。活性成分および水を自由に透過させることのできる適切なポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬである。活性成分および水をわずかだけ透過させることのできる適切なポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳである。活性成分および水をわずかに透過させることができ、ｐＨ依存性の透過性を示すその他の適切なポリマーとして、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅを含むが、これに限定されない。
【００６７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＲＳは、第４級アンモニウム基を低量含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを含むアクリル樹脂である。アンモニウム基は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性を増加させる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬおよびＲＳは、各々自由に（ＲＬ）およびわずかに（ＲＳ）透過させることができ、ｐＨ非依存性である。これらのポリマーは、水および消化性のジュースの中でｐＨに依存せずに膨張する。膨張した状態で、これらは水および溶解した活性化合物に対して透過性を有する。
【００６８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌは、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成される陰イオンポリマーである。これは酸および純粋な水には溶けない。中性および弱アルカリ性の状態で溶解するようになる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌの透過性はｐＨ依存性である。ｐＨ５．０以上でこのポリマーは透過性が増加する。
【００６９】
１つの態様において、ポリマー材はメタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリラートコポリマー、またはそれらの混合物を含む。メタクリル酸コポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、本発明の放出制御製剤における使用に特に適する。これらのポリマーは胃での耐性があり、腸で溶解するポリマーである。ポリマーフィルムは純粋な水および希薄な酸には不溶性である。これらのポリマーは、そのカルボン酸の含有量に依存してより高いｐＨで溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓは、ポリマーコーティングにおける単独成分として、またはあらゆる比率で組み合わせて使用することができる。これらのポリマーを組み合わせて使用することにより、ポリマー材は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＬおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓが別々に溶解するｐＨの間のｐＨでの溶解度を示すことができる。
【００７０】
コアは、１つ以上の医薬的に受容可能な水溶性ポリマーを主な比率（すなわち総ポリマー含有量の５０％以上）、および所望により１つ以上の医薬的に受容可能な非水溶性ポリマーを少ない比率（すなわち総ポリマー含有量の５０％未満）で含む、ポリマー材を含むことができる。
【００７１】
あるいはコアは、１つ以上の医薬的に受容可能な非水溶性ポリマーを主な比率（すなわち総ポリマー含有量の５０％以上）で、および所望により１つ以上の医薬的に受容可能な水溶性ポリマーを少ない比率（すなわち総ポリマー含有量の５０％未満）で含む、ポリマー材を含むことができる。この製剤は所望によりコアを部分的にまたは完全に覆うコーティング膜を含むことができ、その際、コーティング膜は、１つ以上の医薬的に受容可能なフィルムを形成する非水溶性ポリマーを主な比率で、そして所望により１つ以上の医薬的に受容可能なフィルムを形成する水溶性ポリマーを少ない比率で含むものとする。非水溶性のポリマーは、（Ｓ）−ビソプロロールに対して高いまたは低い透過性を有する、不溶性のマトリックスを形成することができる。
【００７２】
１つの態様においてポリマー材は、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリラートコポリマー、またはそれらの混合物を含む。メタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、本発明の放出制御製剤における使用に特に適する。これらのポリマーは胃での耐性があり腸で溶けるポリマーである。このポリマーフィルムは純粋な水および希薄酸中では不溶性である。これらはより高いｐＨで、カルボン酸の含有量に依存して溶ける。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌは、ポリマーコーティングの単独成分として、またはあらゆる比率で組み合わせて使用することができる。これらのポリマーを組み合わせて使用することにより、ポリマー材は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓが別々に溶解するｐＨの間のｐＨでの溶解度を示すことができる。
【００７３】
アンモニオメタクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）もまた、本発明の放出制御製剤における使用に特に適する。これらのポリマーは純粋な水、希薄酸、バッファー溶液、または生理学的ｐＨの全範囲の消化液に不溶性である。ポリマーは水（およびｐＨに依存せずに消化液）中で膨張する。その後膨張した状態で、これらは水および溶解した活性物質を透過することができようになる。ポリマーの透過性は、ポリマー中のアクリル酸エチル（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、およびトリメチルアンモニオメタクリラートクロリド（ＴＡＭＣｌ）の群の比率に依存する。ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣＩ比、１：２：０．２（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ）を有するこれらのポリマーは、１：２：０．１の比率のもの（ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ）に比して、より透過性が高い。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬのポリマーは高い透過性の不溶性ポリマーである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳのポリマーは低い透過性の不溶性フィルムである。
【００７４】
アンモニオメタクリラートコポリマーは、所望のあらゆる比率で組み合わせることができる。例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）の比率を使用することができる。この比率を調製して薬剤の放出の遅延を提供することができる。例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬの比率は約１００：０から約８０：２０、約１００：０から約９０：１０、またはその間のあらゆる比率とすることができる。このような製剤においてより低い透過性のポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳが、一般にポリマー材の主要部分として含まれている。
【００７５】
アンモニオメタクリラートコポリマーは、所望の薬剤放出の遅延を達成するために、ポリマー材中でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１から約２０：８０の範囲の、アンモニオメタクリラートコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）のメタクリル酸コポリマーに対する比率を、使用することができる。この２つのタイプのポリマーはまた、同じポリマー材中で組み合わせる、またはコアに付着させる別々のコート剤として提供することもできる。
【００７６】
上述のＥｕｄｒａｇｉｔ  ポリマーに加えて、多数の他のこのようなコポリマーを使用して、薬剤の放出の遅延を作製することができる。これらには、メタクリル酸エステルコポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ）を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ポリマーに関するさらなる情報は、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（医薬剤形のための水溶性ポリマーのコーティング）Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｇ１０９−１１４の「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ポリメタクリラートーティングシステムの化学および付着特性）」に記述されている。
【００７７】
ポリマー材は、ポリマー材の透過性を高めるように、典型的には１つ以上の可溶性賦形剤を含む。適切には可溶性賦形剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖質、および糖アルコールから選択される。このような可溶性賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、界面活性剤  例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート、有機酸  例えば酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、および酒石酸、ならびに糖質  例えばデキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトースおよびスクロース、ならびに糖アルコール  例えばラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール、キサンタンガム、デキストリンおよびマルトデキストリンを含む。一部の特定の態様において、ポリビニルピロリドン、マンニトールおよび／またはポリエチレングリコールは可溶性賦形剤である。可溶性賦形剤は典型的には、ポリマーの総乾燥重量を基本として約１％から約１０％の量で使用する。
【００７８】
ポリマー材はまた、１つ以上の補助剤、例えばフィラー、可塑剤および／または消泡剤を含むことができる。フィラーの代表的な例として、タルク、乾式シリカ、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイド状シリカ、ギプサム、微粒子状シリカおよび三ケイ酸マグネシウムを含むことができる。典型的には重量で約２％から約３００％の範囲で使用するフィラーの量は、ポリマーの総乾燥重量を基本として約２０％から約１００％の範囲とすることができる。１つの態様においてタルクはフィラーである。
【００７９】
コーティング剤また、ポリマーの加工を改善する材料を含むことができる。このような材料は一般に可塑剤といい、例えばアジピン酸エステル、アゼライン酸エステル、安息香酸エステル、クエン酸エステル、isoebucates、フタル酸エステル、セバシン酸エステル、ステアリン酸エステルおよびグリコールを含む。代表的な可塑剤として、アセチル化モノグリセリド、グリコール酸ブチルフタリルブチル、酒石酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジメチル、グリコール酸エチルフタリルエチル、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリアセチン、トリアセチン、トリプロピノイン（tripropinoin）、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、カスター油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、酢酸エステル、グリセロール三酢酸、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タラート、トリメリト酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリト酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、モノカプリル酸グリセリル、およびモノカプリン酸グリセリルを含む。１つの態様において可塑剤はセバシン酸ジブチルである。ポリマー材に使用する可塑剤の量は、乾燥ポリマーの重量を基本として典型的には約１０％から約５０％の範囲、例えば約１０、２０、３０、４０、または５０％である。
【００８０】
１つの態様において消泡剤はシメチコンである。使用する消泡剤の量は、典型的には最終的な製剤の約０％から約０．５％を含む。
放出制御製剤に使用するポリマーの量は典型的には、送達される薬剤の量、薬剤の送達速度および送達される場所、薬剤放出の遅延時間、および製剤中の多粒子のサイズを含む、所望の薬剤送達特性を達成するように調製する。付着させるポリマーの量は、典型的にはコアに対して約１０％から約１００％の増量を提供する。１つの態様において、ポリマー材による増量は約２５％から約７０％とする。
【００８１】
コポリマー、フィラー、可塑剤、および所望による賦形剤および加工補助剤を含むポリマー材のすべての固形成分を組み合わせて、典型的にはコア表面に約１０から約４５０％の増量を提供する。１つの態様において増量は約３０％から約１６０％とする。
【００８２】
ポリマー材はあらゆる公知の方法、例えば流動層コーター（例えばＷｕｒｓｔｅｒコーティング）またはパンコーティング法を用いてスプレーすることにより、付着させることができる。
【００８３】
コートしたコアはポリマー材を付着させた後、典型的には乾燥または硬化させる。硬化は、安定な放出速度を提供するのに十分な時間の間、制御された温度で多粒子を保持することを意味する。硬化は、例えばオーブン中または流動層ドライヤー中で行うことができる。硬化は室温以上のあらゆる温度で行うことができる。
【００８４】
シール剤（sealant）または遮断剤（barrier）をポリマーのコーティングに適用することができる。シール剤または遮蔽剤の層はまた、ポリマー材を付着させる前にコアに付着させることができる。シール剤または遮蔽剤は高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの放出を顕著に修飾することはない。適切なシール剤または遮蔽剤の層は、透過性または可溶性の物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、およびキサンタンガムである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはこの点に関して特に有用である。
【００８５】
他の薬剤を加えて、シール剤または遮蔽剤の層の加工能を改善することができる。このような薬剤はタルク、コロイド状シリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粒子状シリカ、乾式シリカ、グリセロールモノステアラート、トリケイ酸マグネシウム、もしくはステアリン酸マグネシウム、またはそれらの混合物を含む。シール剤または遮蔽剤の層は、公知のあらゆる方法、例えば流動層コーター（例えばＷｕｒｓｔｅｒコーティング）またはパンコーティング法を用いて、溶液（例えば水溶液）または懸濁液から付着させることができる。適切なシール剤または遮蔽剤は、例えばＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  Ｙ−１−７０００およびＯＰＡＤＲＹ  ＯＹ／Ｂ／２８９２０  ＷＨＩＴＥを含み、これらは各々Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国より入手可能である。
【００８６】
本発明はまた、本明細書にて先に定義した多粒子の高含量の（Ｓ）−ビソプロロールをカプレット、カプセル、懸濁液の投与前調製用の微粒子、カシェーまたはタブレット中に含む経口投与剤形を提供する。剤形をタブレットの形にする場合、タブレットは例えば分解するタブレット、すばやく溶解するタブレット、発泡性タブレット、すばやく溶けるタブレット、および／またはミニタブレットとすることができる。剤形は、薬剤の経口投与に適するあらゆる形、例えば回転楕円体（spheroidal）、角ばったタマゴ形（cube-shaped oval）、または楕円形（ellipsoidal）とすることができる。剤形は、当該技術分野の公知の方法で多粒子から製造し、所望の場合は付加的な医薬的に受容可能な賦形剤を含むことになる。
【００８７】
製剤のポリマーの厚さ、ポリマーの量およびタイプ、ならびに放出制御製剤中の非水溶性ポリマーに対する水溶性ポリマーの比率を一般に選択して、（Ｓ）−ビソプロロールの所望の放出特性を達成する。例えば、水溶性ポリマーに対する非水溶性ポリマーの量を増加することにより、薬剤の放出を遅延、または緩徐とすることができる。
【００８８】
１つの態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤は最初は薬剤の放出を遅らせる。遅延の後、製剤は急速に薬剤を放出する、または所望により限定された時間の間、放出を制御することができる。ある程度の時間にわたって放出を制御することは、例えば夜投与した後、翌朝の時間帯に治療薬のレベルで被験者に提供するために有用である。結果として被験者は夜の就寝前に薬剤を摂取して、翌朝の時間帯に治療の有益性を得ることができる。このことは特に心血管の状態に問題のある被験者に認められる朝の病理を治療、予防、および／または管理する上で、特に有用である。
【００８９】
あるいは製剤は、投与後直ちに（Ｓ）−ビソプロロールを放出することができる。このような製剤は、急速なおよび／または即効性の治療効果を被験者に提供することになる。これらの製剤は限定された期間にわたり薬剤の放出を制御する、あるいは薬剤を急速に放出することができる。
【００９０】
１つの態様において高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを、以下の特性に実質的に対応するｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解特性を提供するようにデザインされた放出制御製剤中に提供するが、その際、該製剤は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒａｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰ）Ｔｙｐｅ１  Ａｐｐａｒａｔｕｓ（１型装置）（バスケット）により最初の２時間を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で３７℃および５０ｒｐｍまたはそれ以上で、続いて測定の残りの時間をｐＨ６．８またはそれ以上のリン酸バッファー中に移して測定するものとし、その特性として；前記装置における測定の
（ａ）２時間後に（Ｓ）−ビソプロロールの総量の約０％から約１０％が放出されている；
（ｂ）４時間後に（Ｓ）−ビソプロロールの総量の約５０％未満が放出されている；および
（ｃ）前記装置の測定の２２時間後に（Ｓ）−ビソプロロールの総量の約５０％以上が放出されている、ものとする。
【００９１】
当業者は、その他のこのような溶解特性を決定するために使用する技術を熟知している。Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａに述べられているこの標準的な方法論（この目的に関して本願明細書において参照として援用する）を使用することができる。例えば溶解特性は、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）１型装置（バスケット）またはＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）２型装置（パドル）のいずれかにおいて測定することができる。ｐＨ非依存性の製剤については、ｐＨ６．８のリン酸バッファーにおいて３７℃、および５０ｒｐｍまたはそれ以上で製剤を検査することができる。ｐＨ依存性の製剤については、最初の２時間を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で、３７℃および５０ｒｐｍまたはそれ以上で、続いて検査の残りの時間をｐＨ６．８またはそれ以上のリン酸バッファーに移して製剤を検査することができる。ｐＨ依存性およびｐＨ非依存性の製剤の溶解特性の測定に適する他のバッファー系は、当業者に公知である。
【００９２】
一部の態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤の溶解特性は、以下に提供する特性：
【００９３】
【表１】
2005514351.tif 000002
【００９４】
の１つ以上を実質的に模倣することができるが、その際、同製剤は、ＵＳＰ１型装置（バスケット）により、最初の２時間を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で、３７℃、および１００ｒｐｍで、続いて検査の残りの時間をｐＨ７．２のリン酸バッファーに移して測定するものとする。
【００９５】
投与する用量、ならびに投与頻度は、投与に使用する特定の剤形および投与経路に依存して多様となる。投与量および投与頻度はまた、個々の被験者の年齢、体重、および反応により多様となる。有能な医師は典型的な投与計画を、不適切な実験を行うことなく容易に決定することができる。臨床医または治療に当たる医師は、個々の被験者の反応に関連してどのようにそしていつ治療を中断、調整、または終了すべきかを理解するだろう、ということもまた特に言及しておく。
【００９６】
一般に本願明細書に述べた心血管の状態を治療、予防、および／または管理するための１日の総投与量は、約０．１ｍｇから約１００ｍｇの高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩である。１日の用量は約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、または約０．５ｍｇから約７５ｍｇ、または約１ｍｇから約６０ｍｇ、または約１ｍｇから約５０ｍｇ、または約１ｍｇから約３０ｍｇ、または約１ｍｇから約２５ｍｇ、または約１ｍｇから約２０ｍｇ、または約２ｍｇから約２０ｍｇ、または約１ｍｇから約１０ｍｇ、または約２ｍｇから約１０ｍｇの範囲とすることができる。１回の用量は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、３．７５、４、４．５、５、５、６、７、７．５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ含むように製剤化することができる。１つの態様において、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールまたは医薬的に受容可能なその塩は、製剤の総重量の約０．５から約２０％、約０．５から約８％、約０．５から約４％を含む。
【００９７】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む医薬的組成物は、１日１回または１日に１、２、３、４回またはそれ以上に分与して投与することができる。あるいは用量は、２、３、４、５日またはそれ以上の隔日に１回送達することができる。１つの態様において、医薬組成物は１日１回投与する。
【００９８】
本願明細書に述べた医薬組成物および剤形のいずれも、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール以外の１つ以上の医薬的活性化合物をさらに含むことができる。このような化合物を含むことで、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールにより治療、予防、および／または管理する同じ状態、または異なる状態を治療、予防、および／または管理することができる。例えば当業者は、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む組成物中に付加的な活性成分を組み入れる技術の実施例を熟知しているだろう。あるいはこのような付加的な医薬化合物を別の製剤中に提供し、本発明による高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物と共に被験者に併用させることができる。このような別の製剤は、本発明の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール組成物の投与の前、後、または同時に投与することができる。１つの態様において高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤は、以下に示す１つ以上の他の化合物を含む、および／または併用することができる：その化合物として、利尿薬、得にチアジド利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド）；変力作用薬；抗血小板薬；スタチン系薬剤；血管拡張薬；ＡＣＥ阻害薬；アンギオテンシン受容体阻害薬；カルシウムチャネル遮断薬（カルシウムアンタゴニストとしても知られている）；および／またはニトロ化合物を含むが、これに限定されない。
【００９９】
本発明はさらに以下の実施例を参照して説明する。材料および方法の双方に対して、本発明の目的および範疇から逸脱せずに多くの修飾を行うことができることは、当業者には明らかであろう。
【実施例１】
【０１００】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールを含む速放性多粒子製剤の製造
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１の溶液を以下のように製造する：１８０ｇの高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を純水５２９．２ｇに加える；混合液を１０分間撹拌し薬剤を溶解させる；１０．８ｇのタルクＵＳＰ（Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｄａｎｉｅｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）をこの溶液に加え、混合液を２０分間撹拌する。得られた懸濁液を０．８５−１．００ｍｍのノンパレイルシード（ＮＰ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ，フランス）表面に、流動層装置（ＧＰＣＧ−３、Ｇｌａｔｔ）中でＷｕｒｓｔｅｒコーティングを用いてスプレーする。薬剤をノンパレイルシード表面にレイヤーリングさせ、薬剤の増量が５％となるようにする。薬剤のレイヤーリングのスプレー速度は１．５−３．６ｇ／分／ｋｇとし、注入（inlet）温度は５０℃とし、ノンパレイルは３７−４２℃に維持する。薬剤を付着させた速放性多粒子をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で１０分間冷却する。この多粒子をスクリーニングし、サイズの大き過ぎるビーズおよび微細な材料を除去する。
【実施例２】
【０１０１】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＲＬ（９０：１０）のコートの製造
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）水溶性分散物を以下のように製造する：０．５ｇのＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  エマルジョンＵＳＰ（ＯＳＩ  Specialties，ベルギー）および３００ｇのタルクＵＳＰを純水１１３９．５ｇに混合しながら加える；混合液を１５分間撹拌する；９００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄおよび１００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ３０Ｄ（水溶性分散物の形のアンモニオメタクリラートコポリマー、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を混合液に加え、２０分間撹拌する；６０ｇのセバシン酸ジブチル（Ｍｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を混合液に加えて２０分間撹拌する。水溶性分散物を５００μｍのふるいを通してスクリーニングする。
【０１０２】
得られた分散物を、実施例１により製造された速放性多粒子表面に実施例１で用いた流動層装置を用いてスプレーする。スプレー速度は３−１０ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は４５−５０℃とする。速放性多粒子は３０−４０℃に維持し、空気量を１５０−１９０ｍ3／時間とする。４０％のポリマー増量とするポリマーコーティングを速放性多粒子表面に行う。コートした多粒子を、コーティング後３０分間Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で冷却した後、以下のように乾燥／硬化させる。
【０１０３】
第１段階：温度を５０℃として１１時間２５分間の後、１時間３５分間にわたり最低４０℃まで下げる（スチーマーを下げる）；温度を４０−５６℃の間で３０分間変動させる；次にさらに３４時間３０分間５０℃に維持する；
第２段階：２時間２５分間にわたり温度を３５℃まで下げる；次に３５℃でさらに２９時間９分間維持する。
【０１０４】
多粒子をスクリーニングし、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。
【実施例３】
【０１０５】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ（９０：１０）のコートの製造
ビソプロロール速放性多粒子（実施例１により製造）をＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ（９０：１０）水溶性分散物（実施例２により製造）でコートし、５０％の増量となるようにする。多粒子を以下のように硬化させる：
温度は５０℃で８時間４５分間の後、５時間５５分間にわたり最低３０℃まで下げる（スチーマーを下げる）。オーブンをリセットしさらに２４時間２５分間５０℃を維持する。オーブンを再びリセットする（スチーマーを下げたときの時間のロスを考慮する）。温度を３８℃と５３℃との間で１時間４５分間変動させる；その後５０℃で１５時間３８分間維持する。次の５時間３０分にわたり、温度を２９℃まで傾斜的に下げる。多粒子を、実施例２に記載したようにスクリーニングする。
【実施例４】
【０１０６】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌノコートの製造
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの速放性多粒子（実施例１により製造）をＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）水溶性分散物（実施例２により製造）でコートし、ポリマーの増量が３０％となるようにする。多粒子を実施例２に述べたように硬化させ、スクリーニングする。
【０１０７】
次にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌポリマー溶液を以下のように製造する：１２０ｇの純水、１７０５ｇのイソプロピルアルコールおよび５０ｇのセバシン酸ジブチルを合わせて混合し、１０分間撹拌する；１２５ｇのタルクＵＳＰを混合液に加え、１５分間撹拌する；２０００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １２．５（メタクリルラートコポリマーの溶液  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を加えて１５分間撹拌する。
【０１０８】
上述のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）ポリマーコートにより３０％のポリマー増量となるようにコートした、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール多粒子表面に、得られたポリマー溶液をスプレーする。その際Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ溶液を、流動層装置（Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３）で、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングを用いて付着させる。スプレー速度は６−１６ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は３５−４０℃とする。コーティング中、多粒子は３０−３２℃に維持し、空気量は１２０−１４０ｍ3／時間とする。２０％のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌの増量とするポリマーコーティングを、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）をコートした多粒子表面に行う。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌコートした多粒子を、コーティング後６０分間、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で硬化させる。多粒子をスクリーニングし、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。
【実施例５】
【０１０９】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓのコートの製造
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ溶液を以下のように製造する：３００ｇの純水および４２６２．５ｇのイソプロピルアルコールを合わせて５分間撹拌する；１２５ｇのセバシン酸ジブチルを加え、混合液を５分間撹拌する；３１２．５ｇのタルクＵＳＰを混合液に加えて、１５分間撹拌する；５０００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ  １２．５（メタクリルラートコポリマー溶液  Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を加えて３０分間撹拌する。実施例１に従って製造した速放性多粒子表面に、実施例１で使用したように流動層装置を用いて、得られた溶液をスプレーする。スプレー速度は３−１２ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は３８−４０℃とする。速放性多粒子は３０−３５℃に維持し、空気量は１３０−１６０ｍ3／時間とする。３５％のポリマー増量とするポリマーコーティングを、速放性多粒子表面に行う。コートした多粒子を、コーティング後１０分間、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で冷却した後、以下のように乾燥／硬化させる：
４０℃で１５時間；１時間４５分にわたり３４℃まで冷却；３４−３５℃で７時間１５分間保持する
多粒子をスクリーニングし、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。
【実施例６】
【０１１０】
多粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解
先の実施例２から５に述べたように製造した多粒子の溶解特性を決定する。実施例２および３に述べたように製造した多粒子は、ｐＨ６．８のリン酸バッファー中でＵＳＰ２型装置でパドルを用いて５０ｒｐｍで検査する。実施例４および５に述べたように製造した多粒子は、０．０１Ｎ  ＨＣｌ中に２時間の後、検査の残りの時間をｐＨ６．８またはそれ以上のリン酸バッファーに移して検査する。実施例４および５の製剤では、パドルではなくむしろバスケット付のＵＳＰタイプ１装置を１００ｒｐｍで使用する。
【０１１１】
上記の実施例２から６に述べた製剤に加えて、異なるポリマーのコーティングの組み合わせを、ＧＰＣＧ−３またはＵｎｉ−Ｇｌａｔｔを用いて、実施例１に述べたように製造した速放性多粒子表面にコートする。さらなる製剤の製造の実施例を以下に述べる。
【実施例７】
【０１１２】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ（９７．５：２．５）のコートの製造
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９７．５：２．５）水溶性分散物を以下のように製造する：０．８ｇのＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  エマルジョンＵＳＰ（ＯＳＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，ベルギー）および４８０ｇのタルクを１８２３．２ｇの純水に混合しながら加える；混合液を１５分間撹拌する；１５６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄおよび４０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ３０Ｄ（水溶性分散物の形のアンモニオメタクリラートコポリマー、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を混合液に加え、１０分間撹拌する；９６ｇのセバシン酸ジブチル（Ｍｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を混合液に加えて、１５分間撹拌する。
【０１１３】
得られた化合した分散物を、実施例１により製造された速放性多粒子表面にスプレーするが、流動層装置（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ）およびＷｕｒｓｔｅｒコーティングを用いて製造する。スプレー速度は３．２−８．６ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は３４−４６℃とする。Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔの空気の排出のフラップの設定は５０の設定を維持する。２０％のポリマー増量とするポリマーコーティングを速放性多粒子表面に行う。コートした多粒子を、コート後３０分間Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ中で冷却した後、オーブン中で５０℃で８６時間乾燥／硬化させる。多粒子をスクリーニングし、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。
【実施例８】
【０１１４】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ（９５：５）のコートの製造
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：  Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９５：５）水溶性分散物を以下のように製造する：０．６ｇのＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  エマルジョンＵＳＰ（ＯＳＩ  Specialties，ベルギー）および３６０ｇのタルクを１３６７．４ｇの純水に混合しながら加える；混合液を１５分間撹拌する；１１４０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄおよび６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ３０Ｄ（水溶性分散物の形のアンモニオメタクリラートコポリマー、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を混合液に加え、１０分間撹拌する；７２ｇのセバシン酸ジブチル（Ｍｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を混合液に加えて１５分間撹拌する。
【０１１５】
得られた分散物を、実施例１により製造された速放性多粒子表面にスプレーするが、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングを用いて流動層装置（Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ）を用いて製造する。スプレー速度は１．４−１０．７ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は３８−５２℃とする。Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔの空気の排出のフラップの設定は５０の設定を維持する。２０％のポリマー増量とするポリマーコーティングを速放性多粒子表面に行う。コートした多粒子を、コート後３０分間Ｕｎｉ−Ｇｌａｔｔ  中で冷却した後、オーブン中で５０℃で４８時間乾燥／硬化させる。多粒子をスクリーニングし、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。
【実施例９】
【０１１６】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含む多粒子のＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ：ＰＶＰ  Ｋ−３０（９５：５）のコートの製造
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：ＰＶＰ  Ｋ−３０（９５：５）水溶性分散物を以下のように製造する：０．６ｇのＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  エマルジョンＵＳＰ（ＯＳＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，ベルギー）および１８ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ３０（ＢＡＳＦ）を１４０９．４ｇの純水中に混合しながら加える；混合液を１０分間撹拌する；混合液に３６０ｇのタルクＵＳＰを加えて１５分間撹拌する；１１４０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄ（水溶性分散物の形のアンモニオメタクリラートコポリマー、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を混合液に加え、１０分間撹拌する；７２ｇのセバシン酸ジブチル（Ｍｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を混合液に加えて１５分間撹拌する。
【０１１７】
得られた分散物を、実施例１により製造された速放性多粒子表面に、実施例１で使用したような流動層装置を用いてスプレーする。スプレー速度は４．２−１５．２ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は４８−５４℃とする。速放性の多粒子は３７−４４℃に維持し、空気量は１４７−２３１ｍ3／時間とする。２０％のポリマー増量とするポリマーコーティングを速放性多粒子表面に行う。コートした多粒子を、コート後３０分間Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で冷却した後、オーブン中で５０℃で４６時間乾燥／硬化させる。多粒子をスクリーニングし、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。
【実施例１０】
【０１１８】
多粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶解
実施例７から９に述べたように製造した多粒子の溶解特性を決定する。検査は、ｐＨ６．８のリン酸バッファー中でＵＳＰ２型装置（パドル）を用いて５０ｒｐｍで行う。
【実施例１１】
【０１１９】
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールおよびシール剤を含む多粒子の製造
高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの溶液を以下のように製造する：１８０ｇの高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を純水５２９．２ｇに加え、１０分間撹拌して薬剤を溶解させる；１０．８ｇのタルクＵＳＰ（Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｄａｎｉｅｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）をこの溶液に加え、混合液を２０分間撹拌する。
【０１２０】
懸濁液を０．８５−１．００ｍｍのノンパレイルシード（ＮＰ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ，フランス）表面に、流動層装置（ＧＰＣＧ−３、Ｇｌａｔｔ）中でＷｕｒｓｔｅｒコーティングを用いてスプレーする。薬剤をノンパレイルシード表面にレイヤーリングさせ、５％の薬剤の増量となるようにする。薬剤のレイヤーリングのスプレー速度は１．５−３．６ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は５０℃とし、ノンパレイルシードは３７−４２℃に維持する。薬剤を付着させた速放性多粒子をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で１０分間冷却する。この多粒子をスクリーニングし、サイズの大き過ぎるビーズおよび微細な材料を除去する。
【０１２１】
次にシール剤をこの速放性多粒子表面にコートする。水へのＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  の懸濁液を次のように製造する：１００ｇのＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  Ｙ−１−７０００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｔｄ．，英国）を９００ｇの純水に撹拌しながら加える；混合液をさらに４５分間撹拌してＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを分散させる。懸濁液を５００μｍのふるいを通してスクリーニングし、速放性の高含量の（Ｓ）−ビソプロロール多粒子（上述のように製造）表面に、流動層装置（ＧＰＣＧ−３、Ｇｌａｔｔ）中でＷｕｒｓｔｅｒコーティングを用いてスプレーする。Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅを２．２Ｋｇの速放性多粒子表面にレイヤーリングさせ、２％の固体の増量となるようにする。Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ懸濁液によるコーティングのスプレー速度は１．７−２．５ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は４４−４７℃とし、ノンパレイルシードは３６−３９℃に維持する。Ｏｐａｄｒｙをコートした多粒子をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で１０分間冷却する。この多粒子をスクリーニングし、サイズの大き過ぎるビーズおよび微細な材料を除去する。
【０１２２】
シール剤をコートした多粒子を次に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）コート調製物を用いてコートする。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ−Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）水溶性分散物は次のように製造する：１．６２ｇのＳｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ  エマルジョンＵＳＰ（ＯＳＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，ベルギー）および９６０ｇのタルクＵＳＰを純水３６４６．４ｇ中に混合しながら加える；この混合液を１５分間撹拌する；２８８０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄおよび３２０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ  ３０Ｄ（水溶性分散物の形のアンモニオメタクリラートコポリマー、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，ドイツ）を混合液に加え、２０分間撹拌する；１９２ｇのセバシン酸ジブチル（Ｍｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を混合液に加えて２０分間撹拌する。水溶性分散物を５００μｍのふるいを通してスクリーニングする。
【０１２３】
得られた分散物を、流動層装置を用いて上記のように製造した２％Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅをコートした多粒子表面にスプレーする。スプレー速度は２．７−１０．９ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は４５−４８℃とする。Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅをコートした多粒子は２８−４０℃に維持し、空気量は１４９−１６９ｍ3／時間とする。３０％のポリマー増量とするポリマーコーティングをＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ多粒子表面に行う。コートした多粒子をさらにコーティング後３０分間、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で冷却する。Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で１Ｋｇの３０％ポリマーコートした多粒子表面に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（９０：１０）水溶性分散物のコーティングを続けて行うことにより、さらに１０．６５％のポリマーを増量する。スプレー速度は７．７−１１．３ｇ／分／ｋｇとし、注入温度は４６−４９℃とする。３０％のポリマーをコートした多粒子は３２．９−４０．４℃に維持し、空気量は１２６−１３６ｍ3／時間とする。この過程の最終段階でのＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅコートした多粒子に付着させた総ポリマーコーティングは、４０％のポリマーの増量となる。コーティング後３０分間、コートした多粒子をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３中で冷却する。コートした多粒子をオーブン中で以下の温度と時間で、乾燥／硬化させる：すなわち
第１段階：５０℃で３３時間２５分間、その後２時間温度を最低３２℃まで低下させ；温度を５０℃に戻してさらに１２時間３５分間；その後３０時間４５分間にわたり３５℃まで低下させる。
【０１２４】
多粒子をスクリーニングして、サイズの大きすぎる多粒子および微細な材料を除去する。この製剤の溶解特性をｐＨ６．８のリン酸バッファー中で、パドルによるＵＳＰ２型装置を用いて５０ｒｐｍで検査する。
【実施例１２】
【０１２５】
２．５ｍｇの高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１を含むカプセルの製造
実施例２−５に述べたように製造したコートした多粒子を、サイズ２ゼラチンカプセルに封入し、２．５ｍｇの高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１に均等な量を含む剤形を作製する。次にカプセル化した製剤の溶解特性を決定する。実施例２および３のカプセル化製剤は、ｐＨ６．８のリン酸バッファー中で、ＵＳＰ２型装置（パドル）中で５０ｒｐｍで検査する。実施例４および５のカプセル化製剤は、ＵＳＰ１型装置（バスケット、１００ＲＰＭにて）中で最初の２時間を０．０１Ｎ  ＨＣｌ中で、その後検査時間の残りの時間をｐＨ６．８またはそれ以上のリン酸バッファーに移して検査する。すべての検査は３７℃で行う。
【実施例１３】
【０１２６】
生物学的研究
オープンラベル、単独投与、５治療、５期間、バランスをとった、無作為抽出、クロスオーバーの試験をデザインし、ラセミ体ビソプロロールを含む参照とする製剤、例えばＣｏｎｃｏｒ（Ｍｅｒｋ，５ｍｇ）に比して、実勢例１２に従ってカプセル化した場合（２．５ｍｇの高含量の（Ｓ）−ビソプロロールフマラート２：１）の実施例２−５に記載した製剤のバイオアベイラビリティーを比較する。１５名の健常な男性ボランティアを１群として投与し、各ボランティアには各投与間に少なくとも７日間のウォシュアウトを伴う５通りの投与を行う。ボランティアは各治療期間中、投与前の少なくとも４時間は水以外の食物および飲料は絶食とし、投与前１時間および投与後１時間は水を禁止する。ボランティアには夕食（約１７：００）を与え；その夜（約２２：００）投与を行い、その後の少なくとも１０時間は絶食とする。静脈血検体を各投与後一定の時間間隔でボランティアから採血する。
【０１２７】
ボランティアの（Ｓ）−ビソプロロールの平均血漿濃度を決定し、ラセミ体ビソプロロールの従来の製剤と比較する。
【実施例１４】
【０１２８】
ラセミ体ビソプロロールおよび高含量の（Ｒ）−ビソプロロールと、高含量の（Ｓ）−ビソプロロールとの比較
ラセミ体、高含量の（Ｒ）−ビソプロロールおよび高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの心血管の効果を比較するため、運動試験を行った。健常な被験者を選択し４つの治療群に分ける。１群の被験者には高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの０．５から５０ｍｇの範囲の用量を与えるものとする；２群の被験者には高含量の（Ｒ）−ビソプロロールの０．５から５０ｍｇの範囲の用量を与えるものとする；３群の被験者にはラセミ体ビソプロロールの０．５から５０ｍｇの範囲の用量を与えるものとする；４群の被験者にはプラセボを与えるものとする。
【０１２９】
試験の被験者は規定の運動を行う；各被験者は４０から５０ｃｍの高さの踏み台昇降を１分当たり３０ステップの速度で３から５分間行う。規定の運動終了後５秒以内に、１回目の心拍（Ａ）を測定する。１−２時間の休息期間後、被験者をそれぞれの群によりビソプロロールまたはプラセボで処置する。２−３時間の２回目の休息期間後、被験者は個々の規定の運動を再度行う。規定の運動終了後５秒以内に、２回目の心拍（Ｂ）を測定する。
【０１３０】
投与する薬剤の様々な量により達成される心拍の阻害率を１００*［Ａ−Ｂ］／Ａとして算出する。投与反応曲線を作成し比較する。
【実施例１５】
【０１３１】
高血圧の患者を治療するための高含量の（Ｓ）−ビソプロロール経口剤形の使用
実施例２−５に述べたように、高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤を製造する。本態性高血圧と診断され降圧を必要とする被験者に、薬剤約２．５ｍｇを含む高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤の毎日の投与を行う。被験者の血圧をモニターし、約１から約４週の間の２．５ｍｇの用量の血圧への効果を評価する。典型的には最初の急激な降圧が観察され、続いて第２の降圧が起こる。２．５ｍｇの用量の効果が一度確認された後、所望の降圧が達成されるより高いレベルまで、数日または数週間にわたって高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの量を増加することにより、用量を安全に設定することができる。
【０１３２】
この実施例の製剤は、従来のラセミ体の製剤に使用する薬剤の量より少量を含むが、均等なまたはより高い治療効果を達成でき、しかも副作用をより低減することができる。
【実施例１６】
【０１３３】
狭心症の患者を治療するための高含量の（Ｓ）−ビソプロロール経口剤形の使用
実施例２−５に述べたように高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤を製造する。症状によって制限する運動負荷試験にポジティブであり、症状の軽減を必要とする狭心症と診断された被験者に、約５ｍｇの薬剤を含む高含量の（Ｓ）−ビソプロロール製剤の毎日の投与を行う。この被験者の運動の耐性をモニターして、約４週間後の５ｍｇの用量の効果を評価する。典型的には運動時間およびＳＴ部分が１ｍｍ低下するまでの時間が増加する。５ｍｇの用量の効果が一度確認された後、狭心症の症状の所望の軽減が達成されるレベルまで、数日または数週間にわたって高含量の（Ｓ）−ビソプロロールの量を増減することにより、用量を安全に設定することができる。
【０１３４】
この実施例の製剤は、従来のラセミ体の製剤に使用する薬剤の量より少量を含むが、均等なまたはより高い治療効果を達成でき、しかも副作用をより低減することができる。
【国際調査報告】
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