(57)【要約】本発明は式Ｉ：【化１】2005508382.tif 000016［式中、Ａｒは部分構造式Ｉａ：【化２】2005508382.tif 000017（式中、ＲａはＨまたは低級アルキルである）で示される；Ｒ１はＨまたはペルフルオロ低級アルキルを示し；そしてＲ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル, Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；またはＡｒは部分構造式Ｉb：【化３】2005508382.tif 000018で示され；そしてＲ１はペルフルオロ低級アルキルを示し；そしてＲ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す；か、あるいはＲ１はＨを示す；Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］で示されるアントラニル酸アミド誘導体、そのＮ−オキシドおよび互変異性体；およびそのアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドおよび互変異性体の塩；その製造法；ヒトまたは動物体の処置における適用；−−単独でまたは他の医薬的活性化合物１種またはそれ以上と配合して−−特に新生物疾患、たとえば腫瘍または網膜炎または加齢関連角膜変性を処置するための使用；動物におけるそのような疾患の処置方法；および新生物疾患、網膜炎または加齢関連角膜変性の処置用医薬調製物を製造するためのその化合物−−単独でまたは他の医薬的活性化合物１種またはそれ以上と配合して−−の使用；に関する。
2005508382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005508382.tif 000010
［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉａ；
【化２】
2005508382.tif 000011
（式中、ＲａはＨまたは低級アルキルである。）
で示され；そして
Ｒ１はＨまたはペルフルオロ低級アルキルを示し；そして
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；または
Ａｒは部分構造式Ｉb：
【化３】
2005508382.tif 000012
で示され；そして
Ｒ１はペルフルオロ低級アルキルを示し；そして
Ｒ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；あるいは
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］
で示されるアントラニル酸アミド
またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、
あるいはそのアントラニル酸アミドの塩、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体。
【請求項２】
式Ｉ［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉａ（式中ＲａはＨまたは低級アルキルである。）で示され；そして
Ｒ１はＨまたはトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；または
Ａｒは部分構造式Ｉbで示され；そして
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；あるいは
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］
で示されるアントラニル酸アミド
またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体
あるいはそのアントラニル酸アミドの塩、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体
である請求項１に記載のアントラニル酸アミド。
【請求項３】
式Ｉ［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉａ（式中、ＲａはＨまたは低級アルキルを示す。）で示される；
Ｒ１はＨまたはトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］
で示されるアントラニル酸アミド
またはその互変異性体
あるいはそのアントラニル酸アミドの塩またはその互変異性体
である請求項１または２に記載のアントラニル酸アミド。
【請求項４】
式Ｉ［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉbで示される；
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；または
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］
で示されるアントラニル酸アミド
またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体
あるいはそのアントラニル酸アミドの塩またはそのＮ−オキシドまたはその互変異性体
である請求項１または２に記載のアントラニル酸アミド。
【請求項５】
式Ｉ［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉｂで示される；
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、プロピル、プロぺニルまたはプロピニルを示すか；あるいは
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフルオロ、臭素、プロぺニルまたはプロピニルを示す；
で示されるアントラニル酸アミド
またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体
あるいはそのアントラニル酸アミドの塩またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体
である請求項４に記載のアントラニル酸アミド。
【請求項６】
式Ｉ［式中、
Ａｒは部分構造式ＩｂのＮ−オキシドで示される；
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、プロピル、プロぺニルまたはプロピニルを示す；
で示されるアントラニル酸アミド
またはその互変異性体
あるいはそのアントラニル酸アミドの塩またはその互変異性体
である請求項４に記載のアントラニル酸アミド。
【請求項７】
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−ベンズアミド、
２−［［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−フェニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェニル］−ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−［（Ｚ）−１−プロぺニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド塩酸塩、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、および
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
から選択される式Ｉで示されるアントラニル酸アミド
またはそのＮ−オキシドまたはその互変異性体
あるいはこのアントラニル酸アミドの塩、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体
である請求項１に記載のアントラニル酸アミド。
【請求項８】
ヒトまたは動物体の処置法に使用する式Ｉで示されるアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはこの化合物の医薬的に許容される塩である請求項１〜７のいずれかに記載のアントラニル酸アミド。
【請求項９】
式Ｉで示されるアントラニル酸アミド［式中、残基および記号は請求項１〜７のいずれかで定義した意味を有する。］またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体またはそのような化合物の医薬的に許容される塩の新生物疾患の処置用医薬品を製造するための使用。
【請求項１０】
式Ｉで示されるアントラニル酸アミド［式中、残基および記号は請求項１〜７のいずれかで定義した意味を有する。］またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体またはそのような化合物の医薬的に許容される塩の網膜症または加齢関連角膜変性の処置用医薬品を製造するための使用。
【請求項１１】
ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する新生物疾患の処置法であって、該疾患に対して有効な量の式Ｉ［式中、残基および記号は請求項１〜７のいずれかで定義した意味を有する。］で示されるアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドまたは互変異性体またはそのようなアントラニル酸アミドの医薬的に許容される塩、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体をその処置を要する温血動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで示されるアントラニル酸アミドまたはそのＮ−オキシドまたは互変異性体またはその化合物の医薬的に許容される塩またはその水和物または溶媒和物および医薬的に許容される担体少なくとも１種を含んでなる医薬調製物。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化４】
2005508382.tif 000013
［式中、Ｒ２は水素またはハロゲンを示す；残りの記号Ｒ１およびＡｒは請求項１で定義の通りである。］
で示されるアントラニル酸アミドの製法であって、
式ＩＩ：
【化５】
2005508382.tif 000014
［式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉについて前記定義した通りである。］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
【化６】
2005508382.tif 000015
［式中、Ａｒは式Ｉで示される化合物について前記に定義した通りである。］
で示されるカルボニル化合物とを還元剤の存在下に反応させる工程；ただし
ここに、式ＩＩおよびＩＩＩで示される出発化合物は必要なら官能基が保護された形で存在していてもよくおよび／または塩形成基が存在し、および塩型での反応が可能であれば塩型であってもよいものとする；なお
ここに、式Ｉで示される化合物が保護誘導体であればどの保護基も除去する工程；および
所望であれば、
式Ｉで示される化合物を式Ｉで示される別な化合物またはＮ−オキシドに変換する工程；
式Ｉで示される遊離化合物を塩に変換する工程；
式Ｉで示される化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換する工程；
および／または
式Ｉで示される化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離する工程；
を含む式Ｉで示されるアントラニル酸アミドの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規アントラニル酸アミド誘導体、その製法、ヒトまたは動物体を処置するためのプロセスにおけるその適用、特に腫瘍のような新生物疾患の処置のためおよび網膜症および加齢関連角膜変性の処置への本化合物−−単独でまたは医薬活性化合物の１種またはそれ以上と組合せて−−の使用；動物、特にヒトの疾患の処置法；および新生物疾患の処置および網膜症または加齢関連角膜変性の処置に用いる本化合物−−単独でまたは医薬活性化合物１種またはそれ以上との組合せで−−の医薬調製物（薬剤）を製造するための使用に関する。
【０００２】
ある種の疾患は無制御な血管形成、例えば眼内新血管形成に起因する疾患、たとえば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢関連角膜変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、たとえばリューマチ様またはリューマチ性炎症性疾患、特に関節炎、たとえばリューマチ様関節炎、またはその他の慢性炎症性疾患（たとえば慢性喘息）、動脈または移植後動脈硬化症、子宮内膜症および、特に新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍および体液性腫瘍（liquid tumours、たとえば白血病）に関連することが知られている。
【０００３】
胚発育の間、正常な発育の間および多数の病理学的異常および疾患においては、血管系およびその成分の増殖および分化を制御するネットワークの中心に「血管内皮増殖因子」（ＶＥＧＦ）と称するジスルフィド結合二量体の４６ｋＤａ糖蛋白質の血管形成因子がその細胞受容体と共に存在する（Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] 参照）。
【０００４】
ＶＥＧＦ受容体は膜貫通受容体チロシンキナーゼである。様々な型のＶＥＧＦ受容体、たとえばＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３などが知られている。
【０００５】
ヒトの腫瘍の多数、特に神経膠腫および癌腫は高いレベルでＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これは腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦは毛細血管の増殖および腫瘍内皮のパラ分泌様式での増殖を刺激し、そこで血液供給の改善によって腫瘍増殖を加速するという仮説を導いた。生体内での腫瘍血管形成因子としてのＶＥＧＦの役割に関する直接的証拠がＶＥＧＦの作用を抗体で阻害する研究から得られている。
【０００６】
血管形成は最大直径約１〜２ｍｍを超えて増殖する腫瘍では絶対的必要条件であると見られている；この限界までは酸素と栄養は拡散によって腫瘍細胞に供給されるかもしれない。
【０００７】
腫瘍阻害剤における血管形成の作用には基本的な機序３種が重要な役割を演じている：１）脈管休止腫瘍に向けた血管、特に毛細血管増殖の阻害：アポトーシスと増殖との間に達成される釣合いの結果全体として腫瘍増殖が存在しないため；２）腫瘍細胞の移動の防止：腫瘍からおよび腫瘍に向けた血流が不在であるため；および３）内皮細胞増殖の阻害：その結果、通常は血管内面を覆う内皮細胞が周辺組織に及ぼすパラ分泌増殖刺激効果を回避する。
【０００８】
アントラニル酸アミドに属する化合物がＷＯ ００／２７８２０に記載されており、その化合物はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの作用、腫瘍の増殖およびＶＥＧＦ依存性細胞の増殖を阻害することが報告されている。
【０００９】
驚くべきことに、今回下記の式Ｉで示されるアントラニル酸アミド誘導体が有益な医薬的性質を示し、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの作用、腫瘍の増殖およびＶＥＧＦ依存性細胞の増殖を阻害することが発見された。
【００１０】
この式Ｉで示されるアントラニル酸アミド誘導体は例えば疾患の処置に使うために、特に、血管形成の阻害および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害が有益な効果を示す疾患の処置および予防のために適当である。
【００１１】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2005508382.tif 000003
［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉａ：
【化２】
2005508382.tif 000004
（式中、ＲａはＨまたは低級アルキルを示す。）
で示される］
Ｒ１はＨまたはペルフルオロ低級アルキルを示し；そして
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；または
Ａｒは部分構造式Ｉｂ：
【化３】
2005508382.tif 000005
で示される；
Ｒ１はペルフルオロ低級アルキルを示し；そして
Ｒ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；あるいは
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］
で示されるアントラニル酸アミド、そのＮ−オキシドおよび互変異性体、および
そのアントラニル酸アミドの塩、そのＮ−オキシドおよび互変異性体に関する。
【００１２】
本明細書で使用する一般的用語は、好ましくは開示の文脈内で、別段の指摘がない限り下記の意味を有する：
【００１３】
接頭辞「低級」は最大７個および７個まで、特に最大４個および４個までの炭素原子を持つ基を示し、この基は直線状であるかまたは一重または多重な分枝している。
【００１４】
化合物、塩、その他について複数形を使用する時は、これは単数の化合物、塩、その他をも意味する。
【００１５】
不斉炭素（例えば式Ｉで示される化合物、式中、Ｒ９は低級アルキルである、の中の）はいずれも（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ,Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在することもある。この化合物はそこで異性体混合物または純異性体、好ましくは鏡像純ジアステレオマーとして存在することもある。
【００１６】
本発明は存在しうるならば式Ｉで示される化合物の互変異性体にも関する。
【００１７】
好適な態様では、アルキルは最大１２個までの炭素原子を持ち、特に低級アルキルである。
【００１８】
低級アルキルは好ましくは炭素原子数１またはそれ以上で７またはそれ以下、好ましくは１またはそれ以上で４またはそれ以下のアルキルであって直線状または分枝状である；好ましくは、低級アルキルはブチル、たとえばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、たとえばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは、好ましくはメチルである。
【００１９】
本明細書で使用する用語「ペルフルオロ低級アルキル」は水素原子が全てフッ素原子で置換された低級アルキル基を意味する。
【００２０】
ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素である。
【００２１】
例えば塩基性窒素原子を有する式Ｉで示される化合物からは好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩などの塩、特に医薬的に許容される塩が形成される。適当な無機酸は、例えばハロゲン酸、たとえば塩酸、硫酸または燐酸などである。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸などであって、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、たとえばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸、たとえばアスコルビン酸である。
【００２２】
単離または精製の目的には医薬的に許容されない塩、例えばピクレートまたは過塩素酸などの使用も可能である。治療的使用には医薬的に許容される塩または遊離化合物を採用するが（適用できれば医薬製剤の形で）、いずれも好適である。
【００２３】
例えばこの新規化合物の精製または確認における中間体として使用できる塩を含め、遊離型と塩型おける本新規化合物の近縁性のため、遊離化合物への言及は本明細書では適当で役に立つ対応する塩にも言及していると理解すべきである。
【００２４】
式Ｉで示される化合物およびそのＮ−オキシドは本明細書に記載するように価値のある医薬的性質を有する。
【００２５】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明化合物の効果は以下のとおりにして証明できる：
【００２６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する作用の試験：この試験はＦｌｔ−１ ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを使用して行う。操作の詳細は次の通り：３０μＬキナーゼ溶液（Ｆｌｔ−１のキナーゼドメインShibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990]）１０ｎｇ、２０ｍＭ−トリスＨＣｌ−ｐＨ７.５、３ｍＭ−塩化マンガン（ＭｎＣｌ２）、３ｍＭ−塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、１０μＭ−バナジン酸ナトリウム、０.２５ｍｇ／ｍＬポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００００、１ｍＭ−ジチオスレイトールおよび３μｇ／μＬポリ（Ｇｌｕ,Ｔｙｒ）４：１（Sigma, Buchs, Switzerland）、８μＭ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ（０.２μＣｉ）、１％ジメチルスルホキシド、０〜１００μＭ−被験化合物）を室温で１０分間インキュベーションする。次に０.２５Ｍ−エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）ｐＨ７−１０μＬを加えて反応を終結させる。多重チャネルディスペンサー（LAB SYSTEMS, USA）を用いて２０μＬ量をMillipore microtiter filter manifoldでＰＶＤＦ（＝ポリ二フッ化ビニル）Immobilon P membrane（Millipore, USA）に適用し、真空源に連結する。液体を完全に除去した後、膜を０.５％燐酸（Ｈ３ＰＯ４）含有浴で順次４回およびエタノールで１回洗浄し、毎回振盪しながら１０分間インキュベーションし、次にHewlett Packard TopCount Manifoldに装着し、Microscint（登録商標）（β―シンチレーションカウンター液）１０μＬを添加した後、放射能を測定する。ＩＣ５０値は各化合物３濃度（通常０.０１、０.１および１μＭ）における阻害百分率の線状回帰分析によって判定する。式Ｉで示される化合物に見られるＩＣ５０値は０.００１〜１μＭの範囲内、好ましくは０.００１〜０.１μＭの範囲内にある。
【００２７】
本発明化合物の抗腫瘍効果は生体内で次のようにして証明できる：
【００２８】
ヌードマウス異種移植モデルでの生体内活性：雌性ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（８〜１２週令、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland）を無菌状態に維持し、水および食餌は自由摂取させる。腫瘍はマウスへの腫瘍細胞（例えばＤｕ１４５前立腺癌細胞系統（ＡＴＣＣ ＨＴＢ８１；Cancer Research 37, 4049-58 (1978)）の皮下注射によって、またはForene（登録商標）麻酔（Abbott, Switzerland）下に１３ゲージトロカール針を用いるマウス左脇腹への腫瘍断片（約２５ｍｇ）皮下移植によって誘導する。被験化合物による処置は腫瘍平均容積が１００ｍｍ３に達した直後に開始する。腫瘍増殖は１週２回〜３回前回の処置後２４時間に直交軸２本の長さを判定することによって測定する。腫瘍容積は文献記載の方法（Evans et al., Brit. J. Cancer, 45, 466-8［1982］）に従って算出する。抗腫瘍効果は処置動物の腫瘍容積増加平均値を未処置動物（対照）の腫瘍容積増加平均値で割算したのち、１００倍したＴ／Ｃ％値として判定する。腫瘍の退行率（％で示す）は最小平均腫瘍容積を処置開始時の平均腫瘍容積との比較で報告する。被験化合物は毎日に胃管よって投与する。
【００２９】
別法として、他の細胞系列を同様にして使用することもある。例えば：
−ＭＣＦ−７乳腺癌細胞系列（ＡＴＣＣ No. ＨＴＢ２２； J. Natl. Cancer Inst. （Bethesda） 51, 1409-16 [1973]も参照）；
−ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳腺癌細胞系列（ＡＴＣＣ No. ＨＴＢ１３２； In Vitro 14, 911-15 [1978] も参照）；
−ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳腺癌細胞系列（ＡＴＣＣ No. ＨＴＢ ２６； J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974] も参照）；
−Ｃｏｌｏ２０５結腸癌細胞系列（ＡＴＣＣ No. CCL２２２； Cancer Res. 38, 1345-55 [1978] も参照）；
−ＨＣＴ１１６結腸癌細胞系列（ＡＴＣＣ No. CCL２４７； Cancer Res. 41, 1751-6 [1981] も参照）；
−ＤＵ１４５前立腺癌細胞系列ＤＵ１４５（ＡＴＣＣ No. ＨＴＢ８１； Cancer Res. 37, 4049-58 [1978] も参照）；および
−ＰＣ−３前立腺癌細胞系列ＰＣ−３（ＡＴＣＣ No. CRL１４３５； Cancer Res. 40, 524-34 [1980] も参照）。
【００３０】
ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲ−受容体自己燐酸化の阻害は別な細胞における試験管内実験で確認できる；ヒトＶＥＧＦ受容体（ＫＤＲ）を永続的に発現するようにトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加）に植菌し、５％ＣＯ２下に約８０％密集成長まで３７℃でインキュベーションする。次に被験化合物は培養培地（ＦＣＳ不含、０．１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、細胞に加える（対照は被験化合物不含培地）。２時間３７℃でインキュベーションした後、組換えＶＥＧＦを加える；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍＬである）。さらに５分間３７℃でインキュベーションした後、細胞を氷冷ＰＢＳ（燐酸緩衝食塩水）で２回洗浄し、直ちにウェル当り溶解緩衝液１００μＬで溶菌する。次に溶菌液を遠心分離して細胞核を除き、上清液のプロテイン濃度を商業的プロテイン検定法（BIORAD）を用いて判定する。溶解液は直ちに使用するか、必要なら−２０℃で貯蔵することができる。
【００３１】
ＫＤＲ受容体の燐酸化を測定するサンドイッチＥＬＩＳＡ試験：ＫＤＲに対するモノクローナル抗体（たとえば、Mab 1495.12.14; H. Towbin製造品）を黒色ＥＬＩＳＡプレート（OptiPlate（商標） HTRF-96、Packard）上に固定化する。プレートを洗浄して、残留する遊離のプロテイン結合部位を１％ＢＳＡ添加ＰＢＳで飽和する。次に細胞溶解物（ウェル当りプロテイン２０μｇ）をプレート中で、アルカルホスファターゼ（PY20: AP from Transduction Laboratories）と組合せた抗ホスホチロシン抗体とともに一夜４℃でインキュベーションする。次に（プレートを再洗浄後）抗ホスホチロシン抗体と捕捉された燐酸化受容体との結合をルミネッセンスＡＰ基質（CDP-Star, ready to use, with Emerald II；TROPIX）を使用して証明できる。ルミネッセンスをPackard Top Count MicroPlate Scintillation Counter（Top Count）で測定する。陽性対照（ＶＥＧＦ刺激）と陰性対照（ＶＥＧＦ刺激なし）とのシグナルの差はＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体の燐酸化（＝１００％）に対応する。被験物質の活性はＶＥＧＦ誘導ＫＤＲ受容体燐酸化の阻害百分率として算出するが、ここに、最大阻害の半分を誘導する物質濃度をＥＤ５０（５０％有効阻害濃度）と定義する。
【００３２】
式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドは栄養因子が介在するシグナル変換に関与する他のチロシンキナーゼ、例えばＳｒｃ族（特にｃ−Ｓｒｃキナーゼ、Ｌｃｋ、およびＦｙｎ）からのキナーゼ；ＥＧＦ族のキナーゼ、例えばｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；インスリン様成長因子受容体キナーゼ（ＩＧＦ−１キナーゼ）、特にＰＤＧＦ−受容体チロシンキナーゼ族メンバー（たとえばＰＤＧＦ−受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１−受容体キナーゼ、Ｋｉｔ−受容体キナーゼおよびＶＥＧＦ−受容体キナーゼ、およびセリン／スレオニンキナーゼを様々な程度に阻害する；これらは全てヒト細胞を含む哺乳類細胞での増殖制御および形質変換に役割を演じている。
【００３３】
これらの研究に基づいて、本発明による式Ｉで示される化合物は特にプロテインキナーゼに依存する疾患に治療効果を示し、特に増殖性疾患に対して治療効果を示す。
【００３４】
炎症性リューマチ性またはリューマチ様疾患の例として、関節炎の処置における式Ｉで示される化合物の有用性は以下のようにして証明できる：
【００３５】
式Ｉで示される化合物またはその塩の抗関節炎作用を試験するために、よく知られているラットのアジュバント関節炎モデル（Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. 91, 95-101 [1956]）を使用する。アジュバント関節炎は異なる投与計画２種：（ｉ）アジュバントでの免疫開始時点からの投与（予防的投与）；または関節炎反応が樹立している１５日目からの投与（治療的投与）のいずれかで処置することができる。好ましくは治療的投与計画を使用して処置する。比較のために、たとえば５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チオフェンまたはジクロフェナクのようなサイクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤を別の群に投与する。
【００３６】
詳細に述べれば、雄性Wistarラット（一群５匹、体重約２００ｇ、Iffa Credo, France）の尾基部に加熱殺菌Mycobacterium tuberculosis凍結乾燥品０.６ｍｇ含有鉱油０.１ｍＬをｉ.ｄ.（皮内）注射する。ラットを被験化合物（日用量３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ経口投与）または媒体（水）で１５日〜２２日目に処置する（治療的投与計画）。実験終了後、足根骨関節の腫脹を微小カリパスで測定する。脚腫脹の阻害百分率は媒体処理関節炎動物（０％阻害）および媒体処理正常動物（１００％阻害）を参照して算出する。
【００３７】
この研究によれば、式Ｉで示される化合物は驚くべきことに炎症性疾患、特にリューマチ性またはリューマチ様疾患の処置に適する。
【００３８】
ＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての有効性に基づいて、式Ｉで示される化合物は第一に血管の成長を阻害し、そこで例えば特に眼内新血管形成に起因する疾患、特に網膜炎、たとえば糖尿病性網膜炎または加齢関連角膜変性、乾癬、血管芽腫、たとえば血管腫、糸球体間質細胞増殖性疾患、たとえば慢性または急性腎臓病、たとえば糖尿病性腎炎、悪性腎硬化症、血栓形成性微細脈管障害症候群または移植拒絶、または特に炎症性腎臓病、たとえば糸球体腎炎、特に糸球体間質増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎臓病、高血圧性腎硬化症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、線維症（たとえば肝硬変など）、糖尿病、子宮内膜炎、慢性喘息、動脈または移植後の動脈硬化症、神経変性疾患および、特に新生物疾患、たとえば白血病、特に急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、「体液性腫瘍（liquid tumours）」、特にｃ−ｋｉｔ、ＫＤＲまたはｆｌｔ−１を発現するもの、および固形癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌（特に小細胞性肺癌）、前立腺癌、カポジ肉腫などの無統制な血管形成に関連する疾患多数に対して有効である。式Ｉで示される化合物（またはそのＮ−オキシド）は腫瘍の増殖を阻害し、特に腫瘍の転移拡散および微細転移増殖の予防に適している。
【００３９】
式Ｉで示される化合物は単独でまたは他の治療剤１種またはそれ以上と組合せて投与できる。可能な組合せ治療は固定的配合の型であるか、または本発明化合物の投与と他の治療剤１種またはそれ以上の投与が交互であるか、または互いに独立であるか、または固定配合と他の治療剤１種またはそれ以上の投与の型である。式Ｉで示される化合物はその他にまたはそれに加えて特に腫瘍治療では化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的施術、またはこれらの組合せとともに投与できる。長期治療も、同様にアジュバント療法も前記処置策の文脈内で可能である。可能性ある他の処置には腫瘍退行後に患者の状態を維持するための療法または予防的化学療法、例えば罹患が疑われる患者などがある。
【００４０】
配合可能な治療剤は、特に抗増殖性、分裂抑制性または細胞傷害性のある化合物１種またはそれ以上、例えば化学療法剤またはこれに限定するものではないがポリアミン生合成の阻害剤、プロテインキナーゼ（特にセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、たとえばプロテインキナーゼＣ、またはチロシンプロテインキナーゼ、たとえばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、たとえばＰＫＩ１６６、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、たとえばＰＴＫ７８７）の阻害剤、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼたとえばＳＴＩ５７１の阻害剤、サイトカイン、負の増殖制御剤たとえばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤たとえばレトロゾールまたはアナストロゾール、ＳＨ２ドメイン−燐酸化プロテイン間相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤たとえばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤たとえばパクリタキセル、ディスコデルモリドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物抗代謝物、たとえばゲムシタビンまたはカペシタビン、白金化合物たとえばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネートたとえばAREDIA（登録商標）またはZOMETA（登録商標）およびトラスツズマブを含む群から選択される数種の薬剤である。ここにコード番号、一般名、商品名で記載する活性薬剤の構造は、標準的概論「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）などから確認されることもある。これらの対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。
【００４１】
本明細書に後記する式Ｉで示される化合物の好適な群およびそのＮ−オキシドにあっては、本明細書に前記一般的定義からの置換基の定義を合理的に使用してもよく、例えば広義のものを狭義のものまたは特に好適であると特徴付けできる定義に置換してもよい。
【００４２】
さらに、本発明は、残基および記号が前記の通りである式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩の網膜症または加齢関連角膜変性の処置用の医薬調製物を製造するための使用に関する。
【００４３】
さらに、本発明は、残基および記号が前記の通りである式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩をその疾患に対して有効な量をその処置を要する温血動物に投与することを含んでなるＶＥＧＦ−受容体チロシンキナーゼ活性の阻害に応答する新生物疾患の処置法に関する。
【００４４】
さらに、本発明は、残基および記号が前記の通りである式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたは医薬的に許容される塩をその疾患に対して有効な量をその処置を要する温血動物に投与することを含んでなる網膜症または加齢関連角膜変性の処置法に関する。
【００４５】
本発明は特に式Ｉで示される化合物［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉａ（式中、ＲａはＨまたは低級アルキルである。）で示され；そして
Ｒ１はＨまたはトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；または
Ａｒは部分構造式Ｉｂで示され；そして
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；あるいは
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］、
そのＮ−オキシドまたは互変異性体；
またはアントラニル酸アミドの塩、そのＮ−オキシドまたはその互変異性体；に関する。
【００４６】
好適なものは式Ｉで示される化合物［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉａ（式中、ＲａはＨまたは低級アルキルを示す。）で示される；
Ｒ１はＨまたはトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２はＨ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］である。
【００４７】
また好適なものは式Ｉで示される化合物［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉｂで示される；
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、ヨウ素、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示すか；または
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフッ素、臭素、ヨウ素、エチル、Ｃ５〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニルまたは低級アルキニルを示す。］である。
【００４８】
より好適なものは式Ｉで示される化合物［式中、
Ａｒは部分構造式Ｉｂで示される；
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、プロピル、プロぺニルまたはプロピニルを示すか；あるいは
Ｒ１はＨを示し；そして
Ｒ２はフルオロ、臭素、プロぺニルまたはプロピニルを示す。］である。
【００４９】
本発明の一態様は式Ｉで示されるアントラニル酸アミド［式中、
Ａｒは部分構造式ＩｂのＮ−オキシドで示される；
Ｒ１はトリフルオロメチルを示し；そして
Ｒ２は臭素、プロピル、プロぺニルまたはプロピニルを示す。］に関する。
【００５０】
より特定的には、以下の式Ｉで示される化合物に優先性が与えられる：
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−ベンズアミド、
２−［［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−フェニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェニル］−ベンズアミド、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−［（Ｚ）−１−プロぺニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド塩酸塩、
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、および
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
およびその互変異性体
またはその化合物の塩またはその互変異性体。
【００５１】
本発明の化合物は本発明の新規化合物には今まで適用されたことはないが、それ自体は知られている製法、特に次の式Ｉで示される化合物［式中、Ｒ２は水素またはハロゲンを示し；そして残りの記号Ｒ１およびＡｒは式Ｉで示される化合物で定義した通りである。］の合成を特徴とする製法、すなわち式ＩＩ：
【化４】
2005508382.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである。］
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化５】
2005508382.tif 000007
［式中、Ａｒは式Ｉで示される化合物について定義した通りである。］
で示されるカルボニル化合物と還元剤の存在下に反応させる工程；
ここに、出発物質である式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物では官能基は、必要であれば保護した型で存在してもよく、および／または塩形成基が存在し、塩型での反応が可能であれば塩型であってもよく；
ここに、式Ｉで示される化合物の保護誘導体にあるどの保護基も除去する；
および所望であれば、
製造可能な式Ｉで示される化合物を他の式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドに変換する工程；
式Ｉで示される遊離化合物を塩に変換する工程；
得られる式Ｉで示される化合物の塩を遊離化合物または他の塩に変換する工程；
および／または
式Ｉで示される化合物の異性体混合物に変換して個々の異性体を分離する工程；
によって製造してもよく、
あるいは、式ＩＩで示される化合物を式ＩＩＩで示される化合物と酸、たとえばカンファー−１０−スルホン酸の存在下、適当な溶媒、たとえばトルエンまたはベンゼン中、還流温度で約１５分〜６時間反応させて式ＩＶ：
【化６】
2005508382.tif 000008
［式中、Ｒ２は水素またはハロゲンを示し；そして残りの記号Ｒ１およびＡｒは式Ｉで示される化合物に関する前記定義の通りである。］
で示される双環性化合物を得ることができ、この式ＩＶで示される双環性化合物をさらに適当な溶媒中でトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸と温度６０℃〜９０℃で４時間〜１２時間反応させて、式Ｉで示される化合物［式中、Ｒ２は水素またはハロゲンを示しおよび残りの記号Ｒ１およびＡｒは式Ｉで示される化合物に関する前記定義の通りである。］を得る工程；によって製造してもよい。
【００５２】
還元的アルキル化の詳細な記載：
下記工程の詳細な記述において、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは別段の指摘がない限り式Ｉで示される化合物について定義した通りである。
【００５３】
式ＩＩＩで示されるカルボニル化合物は反応性誘導体の形で存在することもある；しかし、遊離のアルデヒドまたはケトンが好適である。
【００５４】
式ＩＩＩで示される化合物の反応性誘導体は、例えば対応するビサルファイト付加物または特に式ＩＩＩで示される化合物とアルコール、例えば低級アルカノールとのヘミアセタール、アセタール、セミケタールまたはケタール；または式ＩＩＩで示される化合物とメルカプタン、例えば低級アルカンスルフィドとのチオアセタールまたはチオケタール、その他である。
【００５５】
還元的アルキル化は、好ましくは触媒、特に貴金属触媒、たとえば白金または特にパラジウムであって、好ましくは担体物質、たとえば炭素に結合したものの存在下での水素化；または重金属触媒、たとえばラネーニッケルの存在下、常圧でまたは０.１〜１０メガパスカル（ＭＰａ）の圧力での水素化；または水素化物複合体、たとえば水素化ホウ素類、特に水素化シアノホウ素アルカリ金属類、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムによる適当な酸、好ましくは比較的弱い酸、たとえば低級アルカンカルボン酸、特に酢酸、またはスルホン酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下での還元を通常の溶媒、例えばアルコール類、たとえばメタノールまたはエタノールまたはエーテル類、例えば環状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、中で水存在下または水不在下に実施する。
【００５６】
保護基
式ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物で官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトなどの１個またはそれ以上を反応に関与させないために保護するか、保護する必要があれば、保護基はペプチド化合物およびセファロスポリンおよびペニシリン化合物ならびに核酸誘導体および糖類の合成で通常に使用される基である。
【００５７】
保護基は前駆体のうちから存在させてもよく、またはたとえばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様な反応のような望ましくない副反応から目的とする官能基を保護するものでなければならない。典型的には加溶媒分解、還元、光分解によってまた例えば生理学的条件に類似の条件下の酵素活性によって望ましくない副反応なしに容易に除去されるようになっていることおよびその基は最終産物には存在しないことが保護基の特性である。専門家はどの保護基が本明細書に記載する反応に適しているかを知っているかまたは容易に判定できる。
【００５８】
保護基による官能基の保護、保護基自体およびその除去は、たとえばJ. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981; "The Peptides"、Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" (有機化学の方法), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (炭水化物：モノサッカライドおよび誘導体の化学), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などのような標準的著作に記載されている。
【００５９】
追加工程
塩形成基を持つ式Ｉで示される化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造することもある。そこで式Ｉで示される化合物の酸付加塩を酸または適当なアニオン交換試薬で処置することによって製造することもある；化合物当り酸二分子との塩（例えば式Ｉで示される化合物のジハロゲニド）を化合物当り酸一分子との塩（例えばモノハロゲニド）に変換することもあり、これは加熱溶融するかまたは例えば固体を加熱して高圧、例えば温度１３０〜１７０℃に昇温下、式Ｉで示される化合物一分子当り酸一分子を駆逐することによって実施することもある。
【００６０】
塩は通常、たとえば適当な塩基性試薬（例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属など、典型的には炭酸カリウム、水酸化ナトリウム）で処理して遊離化合物に変換できる。
【００６１】
Ｒ２がハロゲン、好ましくは臭素である式Ｉで示されるアントラニル酸アミドは、さらに下記の工程に従って反応させることができる：
【００６２】
Ｒ２がハロゲンである式Ｉで示されるアントラニル酸アミドは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当な芳香族溶媒に溶かし、式ＶＩＩ：
【化７】
2005508382.tif 000009
［式中、Ｒ３はＨまたは低級アルキルである。］
で示されるスタナンと適当な触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との存在下に、温度９０℃〜１５０℃で、好ましくはアルゴン雰囲気下、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当な芳香族溶媒中で１２〜３６時間反応させる。
【００６３】
得られたＲ２がアルキニル残基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３である式Ｉで示される化合物は当技術分野で知られている反応によって対応するアルケニルまたはアルキル基に変換できる。
【００６４】
例えばＲ２がアルキニル残基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３である式Ｉで示される化合物は、メタノール中、常圧でラネーニッケルを用いて温度１５℃〜３０℃で水素化でき、Ｒ２がＣ２〜７アルケニルである式Ｉで示される化合物を得る。得られるＲ２がＣ２〜７アルケニルである式Ｉで示される化合物はさらに、メタノール中、常圧で５％白金―炭を使用して温度１５℃〜３０℃で水素化でき、Ｒ２がＣ２〜７アルキルである式Ｉで示される化合物を得る。
【００６５】
略号：
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＭＳ        質量スペクトル
ＲＴ        室温
ＴＬＣ      薄層クロマトグラム
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を説明するものである。温度は摂氏（℃）で示す。別段の指摘がない限り、反応は室温で行う。
【００６７】
実施例１
（参考例）２−［［６-メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４-ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（非請求）
酢酸（３.８ｍＬ）、６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（Fluka, Buchs, Switzerland；７.８０ｇ、５７ミリモル）および２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（工程１.２；１３.６５ｇ、３８ミリモル）とメタノール（３８０ｍＬ）の混合物を攪拌しつつこれに２５℃で水素化シアノホウ素ナトリウム（８.８０ｇ、９５％、１３３ミリモル）を少量ずつ３０分間かけて加える。この混合物を１６時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発して残渣を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）水溶液で処理し、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出する。抽出物を集め、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して、標記化合物をベージュ色の結晶性固体として得る。ｍｐ.１０１〜１０３℃。
【００６８】
工程１.１：２−ニトロ−Ｎ−（４-ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
３−アミノ−６−ブロモベンゾトリフルオリド（Fluka, Buchs, Switzerland；２４.０ｇ、１００ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（１１０ｍＬ、１Ｍ）の攪拌水溶液に室温で加える。次にこの攪拌溶液に３０分間にわたって２−ニトロベンゾイルクロリド（Fluka, Buchs, Switzerland；１４.５ｍＬ、１１０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を滴下する。得られる混合物を次に３０分間常温で攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を集めて塩酸（２×１００ｍＬ、２Ｍ）、水（２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水（１×１００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発して粗製物を得、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶で精製して標記化合物をベージュ色の結晶性固体として得る。ｍｐ.１５７〜１５８℃。
【００６９】
工程１.２：２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド
２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（中間体１ａ；３２ｇ、８２ミリモル）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液を常圧下にラネーニッケル（６ｇ）上、２１℃で水素化する。７時間後に計算量の水素が吸収される。混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発して粗製物を得、これをジエチルエーテル−ヘキサンからの再結晶で精製して標記化合物を無色結晶性固体として得る。ｍｐ.１４２〜１４４℃。
【００７０】
実施例２
２−［４-ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４-ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は工程１.２からの中間体と４−ピリジンカルボキシアルデヒドとを利用して実施例１の記載と類似の方法で製造する。ｍｐ.１２３〜１２４℃。
【００７１】
実施例３
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド
標記化合物は工程３.２からの中間体と４−ピリジンカルボキシアルデヒドとを利用して実施例１の記載と類似の方法で製造する。ｍｐ.１３６〜１３７℃。
【００７２】
工程３.１：２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド
標記化合物は４−ブロモアニリン（Fluka, Buchs, Switzerland）を利用して工程１.１と類似の方法で製造する。ｍｐ.２０２〜２０５℃。
【００７３】
工程３.２：２−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド
標記化合物は２−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ベンズアミド（工程３.１）を利用して工程１.２と類似の方法で製造する。ｍｐ.１３９〜１４４℃。
【００７４】
実施例４
２−［［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−フェニル］メチル］アミノ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は工程４.２からの中間体と３−ホルミル−Ｎ−メチル−ベンズアミド（ＷＯ ９８/１４４４９に記載の方法に従って製造）とを利用して実施例１の記載と同様な方法で製造する。ｍｐ. １６６ - １６７℃。
【００７５】
工程４.１：２−ニトロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（Aldrich, Buchs, Switzerland）を利用して工程１.１と同様にして製造する。ｍｐ.１３４〜１３５℃。
【００７６】
工程４.２：２−アミノ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は２−ニトロ−Ｎ−［（３−トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（工程２.１）を利用して工程１.２と同様にして製造する。ｍｐ.１３２〜１３３℃。
【００７７】
実施例５
（参考例）２−［（６−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（非請求）
２−［［６−メトキシ−３−ピリジニル］メチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例１、３.９８ｇ、８.３ミリモル）の乾燥トルエン（２００ｍＬ）攪拌溶液をアルゴンにより２５℃で２０分間パージする。次にトリブチル−１−プロピニルスタナン（４.１ｇ、８０％、９.９６ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６０ｍｇ）とを加え、得られる混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃に１７時間加熱する。次に混合物を冷却し、水酸化ナトリウム（８５ｍＬ、０.１Ｍ）水溶液で処理後、空気で２時間パージする。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を水（２×４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水（１×４０ｍＬ）で順次に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して標記化合物を淡黄色結晶性固体として得る。ｍｐ.１２３〜１２４℃。
【００７８】
実施例６
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例２）を利用して実施例５の記載と同様な方法で製造する。ｍｐ.１６５〜１６６℃。
【００７９】
実施例７
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェニル］ベンズアミド
標記化合物は２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−ブロモフェニル］ベンズアミド（実施例３）を利用して実施例５の記載と同様な方法で製造する。ｍｐ.１４７〜１５５℃。
【００８０】
実施例８
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−［（Ｚ）−１−プロぺニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例６、０.１３ｇ、０.３２ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）溶液を常圧でラネーニッケル（５０ｍｇ）上、２２℃で水素化する。７時間後に水素吸収を終了する。次に混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶離して生成物を油状物として得る。この油状物をエタノールに溶解し、塩化水素のＥｔＯＡｃ（２Ｍ）溶液で酸性とし、ジエチルエーテルで希釈する。得られる沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、ジエチルエーテル−エタノールからの再結晶で精製して標記化合物をベージュ色の固体として得る。
【００８１】
実施例９
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−（１−プロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド
２−［４−ピリジニルメチル］アミノ−Ｎ−［４−［（Ｚ）−１−プロぺニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（実施例８、０.８０ｇ、１.７５ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を大気圧で５％白金−炭（０.２ｇ）上、２２℃で水素化する。計算量の水素は１２時間後に吸収される。次に混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２０％ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃで溶離し、ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して標記化合物を無色結晶性固体として得る。ｍｐ.１３４〜１３５℃。
【００８２】
実施例１０
Ｎ−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
Ｎ２雰囲気下、ｒａｃ.３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン０.５０ｇ（１.２ミリモル）を氷冷１,２−ジクロロエタン８ｍＬに懸濁し、トリエチルシラン０.４７ｍＬ（３.０ミリモル）を加え、５分後にトリフルオロ酢酸０.５６ｍＬ（７.２ミリモル）を加える。得られる溶液を８０℃で７時間攪拌し、室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈する。次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回および食塩水で洗浄する。水層はＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、生成物が結晶化するまで部分的に減圧濃縮する。濾過とＥｔＯＡｃ洗浄で標記化合物を得る。ｍｐ.２１３〜２１４℃。濾液のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８：２））によって追加的生成物を得ることができる。
【００８３】
工程１０.１：ｒａｃ.３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
水分離装置を装着した容器内に２−アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−トリフルオロメチル］フェニル］−ベンズアミド（製法はＷＯ ００/２７８２０を参照；中間体２ｆ）１０.０４ｇ（３１.９ミリモル）のトルエン８０ｍＬ懸濁液を作製する。１−オキシ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド３.９３ｇ（３１.９ミリモル）とカンファー−１０−スルホン酸２３ｍｇを添加する。混合物を１２０℃に１時間加熱する。室温まで放冷後、反応混合物を濾過し、得られる残渣をトルエンおよびジエチルエーテルで洗浄して標記化合物を得る。ｍｐ.２６１-２６２℃。
【００８４】
実施例１１
Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
Ｎ２雰囲気下、ｒａｃ.３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン１.５０ｇ（３.７ミリモル）を氷冷ジクロロメタン２５ｍＬに懸濁する。次にトリエチルシラン０.８３ｍＬ（５.２ミリモル）を加え、続いてトリフルオロ酢酸１.７９ｍＬ（２３ミリモル）を加える。得られる溶液を室温で７２時間攪拌し、さらにトリエチルシラン０.４２ｍＬを追加する。室温で合計１３８時間後に、溶液をＥｔＯＡｃ３００ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍＬで希釈する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、ＳｉＯ２を加え、混合物を濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ２）に入れる。アセトン／ＥｔＯＨ３：１で溶離して標記化合物を得る。ｍｐ.１８２〜１８４℃。
【００８５】
工程１１.１：ｒａｃ.３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−アミノ−Ｎ−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチル］フェニル］−ベンズアミド（製造はＷＯ ００/２７８２０を参照；中間体２ｈ）２.４２ｇ（８.１ミリモル）と１−オキシ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド９８０ｍｇ（７.９６ミリモル）とをトルエン２０ｍＬおよびカンファー−１０−スルホン酸５ｍｇの存在下に工程１０.１と同様にして縮合させて、標記化合物を得る。ｍｐ.２５７〜２５８℃。
【００８６】
実施例１２
軟カプセル
前記各実施例に示す式Ｉで示される化合物１種を活性成分として各々０.０５ｇ含有する軟ゼラチンカプセル５０００個を次のとおりにして製造する：
組成
活性成分      ２５０ｇ
Lauroglykol（登録商標）      ２Ｌ
製造方法：粉末化した活性成分をLauroglykol（登録商標）（プロピレングリコールラウリン酸エステル、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿式粉砕機で摩砕して粒径約１〜３μｍとする。次にカプセル充填機を使用して、各軟ゼラチンカプセルに混合物０.４１９ｇを充填する。
【国際公開パンフレット】
2005508382.tif 000019
2005508382.tif 000020
2005508382.tif 000021
2005508382.tif 000022
2005508382.tif 000023
2005508382.tif 000024
2005508382.tif 000025
2005508382.tif 000026
2005508382.tif 000027
2005508382.tif 000028
2005508382.tif 000029
2005508382.tif 000030
2005508382.tif 000031
2005508382.tif 000032
2005508382.tif 000033
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2005508382.tif 000045
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2005508382.tif 000047
【国際調査報告】
2005508382.tif 000048
2005508382.tif 000049
2005508382.tif 000050
2005508382.tif 000051