(57)【要約】式（Ｉ）の化合物【化１】2005531584.tif 000073〔式中、置換基はすべてこの中で定義される。〕その薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物はキナーゼ阻害剤として有用である。
2005531584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2005531584.tif 000069
〔式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲl−、−ＮＲ1ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ1−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＣＯ2−であり；
Ｂはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1−の場合は、Ｂはまた−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9および−ＣＯ2Ｒ8から選択されても良い。
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキルまたは置換Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、メチル、パーフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ2またはＮＨ(ＣＨ3)であり
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
Ｒ5は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ3Ｒ12、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、ＮＲ11ＣＯ2Ｒ12、−ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ａ1−Ｒ13、−Ａ1−Ｏ−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−Ｓ−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＯＣ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−Ｓ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＳＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＣＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ13−Ａ2−Ｒ14、−Ａ1−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15ＣＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15ＳＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15ＳＯ2ＮＲ16−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＳＯ2ＮＲ15−Ａ2−Ｒ13、および−Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15−Ａ2−Ｒ13から選択され；
Ａ1は、−（ＣＲ17Ｒ18）r−であり；
Ａ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）s−であり；
Ｒ8およびＲ9は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され、または同じ窒素原子に結合した場合一緒になってヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され、または、もしも、Ｒ12とＲ13がスルホニル基に結合した場合〔−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ3Ｒ12、−Ａ1−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ13、−Ａ1−ＳＯ2Ｒ13、および−Ａ1−ＳＯ3Ｒ13のように〕、Ｒ12およびＲ13は水素ではないならば、これらは同じ窒素原子に結合した場合一緒になってヘテロアリール環またはヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ15とＲ16は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキルおよびアミノＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびアミノＣ1-4アルキルから選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｒおよびｓは０、１、２、３、および４から選択される。〕
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項２】
下式（Ｉａ）で表される請求項１の化合物、
【化２】
2005531584.tif 000070
〔式中、Ｒ6は水素であり、Ｙは−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）−ではなく；
Ｒ5aおよびＲ5bはそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、および任意で置換されたＣ3-7シクロアルキル、５員環若しくは６員環ヘテロアリール、４員環若しくは６員環ヘテロシクロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシおよびベンジルオキシから選択される。〕
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項３】
請求項２の化合物、
〔式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、または−ＳＯ2ＮＨ−であって、Ｒ6が水素の場合Ｙは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ではなく；
Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、または任意で置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ4はアルキル、置換アルキル、任意で置換されたアリール若しくはヘテロアリール；
Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ａl−Ｏ−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13−Ａ2Ｒ14、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、Ｂが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−の場合はＲ6は水素ではなく；
Ａ1は−（ＣＨ2）r；
Ａ2は−（ＣＨ2）s；
Ｒ13およびＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、同一の窒素原子に結合した場合は一緒になって任意で置換されたヘテロアリール環若しくはヘテロシクロ環を形成する。〕
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ3が水素である、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ4が任意で置換されたアリール若しくはヘテロアリールである、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ5aがハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ5bが水素である、請求項２の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ6が、−Ｏ−Ａ2−Ｒ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13−Ａ2Ｒ14、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；Ｒ13およびＲ14がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、または一緒になってヘテロシクロ環若しくはヘテロアリール環を形成する、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ6が、アルキル、−Ｏ−Ｒ13、−ＮＲ13Ｒ14、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはジアゼピニルであり；Ｒ13およびＲ14が、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノ、シアノアルキル、モルホリニル、モルホリニルアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニル、ピペラジニルアルキルから選択され、または一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはジアゼピニルを形成し、ここでＲ13およびＲ14はそれぞれ任意で、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、低級アミノアルキル、および低級アルキルアミノから選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｂが−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ2）n−（ヘテロシクロ）、および−（ＣＨ2）n−フェニルから選択され、ここでＢは１個から３個のＲ7で任意に置換され、非芳香環の場合は更に１個から２個のＲ7で置換されてもよく、Ｂはまたケト基（＝Ｏ）で置換されてもよく；Ｒ7はＣ1-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員環若しくは６員環ヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；ｎは０、１、２、または３である、請求項１の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１２】
下式（Ｉｂ）の化合物、
【化３】
2005531584.tif 000071
〔式中、Ｂはヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ8、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、−（ＣＨ2）n−ヘテロシクロ、および−（ＣＨ2）n−フェニルから選択され、環状のＢはそれぞれ任意で１個から３個のＲ7で置換されていてもよく；
Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、またはシアノであり；
Ｒ6は、アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ13、−ＮＲ13Ｒ14、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールの場合、Ｒ6はまた、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、およびベンジルオキシよりなる群から選択される１個から３個の置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ7とＲ21は独立して、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ3-7シクロアルキル、および５員環若しくは６員環ヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；
Ｒ8およびＲ9は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、同じ窒素原子に結合した場合はヘテロアリール環若しくはヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ13およびＲ14は、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロから選択され、または一緒になってヘテロシクロ環若しくはヘテロアリール環を形成し；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｎは０、１、２、３または４である。〕
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ6が、(i)−ＯＲ13若しくは−ＮＲ13Ｒ14；または(ii)アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、およびアルキルアミノより選択される１個から３個の置換基で任意に置換されたアルキル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、若しくはジアゼピニルであり；Ｒ13とＲ14が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、モルホリニルアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルアルキル、ピロリジニル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニル、およびピペリジニルアルキルより選択され、または一緒にピロリジニル、ピペリジニル、またはジアゼピニルを形成してもよく、ここでＲ13とＲ14は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、およびＣ1-6アルキルアミノから選択される１個から２個の置換基で任意に置換されてもよい、請求項１２の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１４】
Ｂは、１個から２個のＲ7で任意に置換されたフェニル、（ケトおよび／または１個から２個のＲ7で任意に置換された）シクロアルキル、または、
【化４】
2005531584.tif 000072
の一つより選択され；Ｒ7は水素、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、若しくはベンジルオキシであり、あるいは隣接する炭素原子または隣接する炭素原子と窒素原子に結合した２個のＲ7は一緒になって縮合ヘテロシクロ環若しくは縮合炭素環を形成し、該縮合環は、１個または２個のＣ1-4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、若しくはベンジルオキシで任意に置換され；ｔは２または３である、請求項１２の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物。
【請求項１５】
少なくともひとつの請求項１の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤よりなる、薬学的組成物。
【請求項１６】
少なくともひとつの請求項１２の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤よりなる、薬学的組成物。
【請求項１７】
そのような処置を必要とする患者に対して請求項１５の薬学的組成物を投与することよりなる、炎症性疾患の治療方法。
【請求項１８】
喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、乾癬、移植片対宿主病、アテローム性動脈硬化、および（関節リウマチ、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、痛風関節炎、変形関節炎）を含む関節炎から選択される炎症性疾患を治療する、請求項１７の治療方法。
【請求項１９】
そのような処置を必要とする哺乳類に対して少なくとも一つの請求項１の化合物を投与することよりなる、哺乳類におけるｐ３８キナーゼを阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はピラゾロピリミジン化合物、特に、ｐ３８キナーゼ関連疾患の治療に有用なアニリンが置換したピラゾロピリミジン化合物に関する。本発明は更に、本発明によればｐ３８キナーゼ関連疾患の治療に有用な化合物を少なくとも一つ含む薬学的組成物、および哺乳類においてｐ３８キナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αを含む数多くのサイトカインが炎症性反応に関与している。ＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインの過剰生成が炎症性腸疾病、リュウマチ性関節炎、乾癬、多発性硬化症、エンドトキシンショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全等々を含む多種の疾病に関わり合っている［Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354(1999); Salituro et al., Curr.Med.Chem., 6:807-823(1999)］。人患者において、サイトカインの蛋白性アンタゴニスト、例えばＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体(Enbrel) [Rankin et al., Br.J.Rheumatol., 34:334-342(1995)]や可溶性ＴＮＦ−α受容体−Ｆｃ融合蛋白(Etanercept) [Moreland et al., Ann.Intern.Med., 130:478-486(1999)]、が慢性炎症性疾病の治療に有効であることが証明されている。
【０００３】
ＴＮＦ−αの生合成が、例えば分裂促進剤、感染性微生物あるいは外傷等の外部刺激に対する反応として、多くのタイプの細胞中で生起する。ＴＮＦ−α生産の重要な媒体は分裂促進剤で活性化された蛋白（ＭＡＰ）であり、特にｐ３８キナーゼがそうである。これらのキナーゼは、前駆炎症性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線、浸透圧衝撃等を含む種々の外圧刺激に反応して活性化される。ｐ３８の活性化には、ｐ３８アイソザイムに特有のＴｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフ範囲内のスレオニンおよびチロシン上のＭＡＰ上流キナーゼキナーゼ（ＭＫＫ３およびＭＫＫ６）による二重リン酸エステル化が必要とされる。
【０００４】
ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γおよびｐ３８−δという４種のｐ３８イソフォームが知られている。αアイソフォームとβアイソフォームは炎症性細胞中で発現されＴＮＦ−α産生の重要媒体である。細胞中のｐ３８αおよびβ酵素の阻害はＴＮＦ−α発現レベルの減少をもたらす。また、炎症疾病モデル動物へのｐ３８αおよびβ阻害剤の投与により、このような阻害剤がこれら疾病の治療に有効であることが証せられている。このように、ｐ３８酵素はＩＬ−１やＴＮＦ−αにより媒介される炎症プロセスに重要な役割を果たしている。ｐ３８キナーゼやＩＬ−１やＴＮＦ−αのようなサイトカインを阻害し、炎症性疾病の治療に使用されると報告されている化合物は、Scios, Inc所有のUS Pats. No.6,277,989および6,130,235；Vertex Pharmaceuticals Inc所有のUS Pats No.6,147,080および5,945,418；Smith-Kline Beecham Corp所有のUS Pats No.6,251,914、5,977,103および5,658,903；G.D.Searle & Co.所有のUS Pats. No.5,932,576および6,087,496；Astra Zeneca所有のWO 00/56738およびWO 01/27089；Johnson & Johnson所有の WO 01/34605、WO 00/12497(ｐ３８阻害剤としてのキナゾリン誘導体)、WO 00/56738(同目的のピリジンおよびピリミジン誘導体)、WO 00/12497(論説 ｐ３８阻害剤間の関連性)およびWO 00/12074(ｐ３８阻害剤として有用なピペラジンおよびピペリジン化合物)に開示されている。
【０００５】
本発明は、ピラゾロピリミジン化合物、特に、キナーゼ（特にキナーゼｐ３８−αおよびβ）阻害剤として有用なピラゾロピリミジンアニリン化合物に関する。ｐ３８キナーゼ関連疾患を治療する方法は、同目的のために有用なピロロトリアジン化合物と同様に米国特許出願10/036,293に記載されている。該出願は本願の所有者に譲渡され共通の発明者を有し、米国仮出願60/249,877（2000年11月17日出願）および60/310,561（2001年８月７日出願）の優先権を主張する。米国出願60/374,907および60/374,938（いずれも2002年４月23日出願）は、また本願の所有者に譲渡され共通の発明者を有している。各特許出願、特許および刊行物は参考までにここで援用する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明はｐ３８キナーゼ阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2005531584.tif 000003
その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物に関する。
【０００７】
式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）ＮＲl−、−ＮＲ1ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ1−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または−ＣＯ2−であり；
Ｂはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1−の場合は、Ｂはまた−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8Ｒ9および−ＣＯ2Ｒ8から選択されてもよく；
Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキルまたは置換Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ2は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、水素、メチル、パーフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ハロゲン、シアノ、ＮＨ2またはＮＨ(ＣＨ3)であり
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり；
【０００８】
Ｒ5は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＣＯ2Ｒ11、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ3Ｒ12、−ＯＲ11、−ＳＲ11、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＮＲ11Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、ＮＲ11ＣＯ2Ｒ12、−ＮＲ11ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ6は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ａ1−Ｒ13、−Ａ1−Ｏ−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−Ｓ−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＯＣ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−Ｓ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＳＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＣＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ13−Ａ2−Ｒ14、−Ａ1−
ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15ＣＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15ＳＯ2−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ15ＳＯ2ＮＲ16−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＳＯ2ＮＲ15−Ａ2−Ｒ13、および−Ａl−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15−Ａ2−Ｒ13から選択され；
【０００９】
Ａ1は、−（ＣＲ17Ｒ18）r−であり；
Ａ2は、−（ＣＲ19Ｒ20）s−であり；
Ｒ8およびＲ9は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され、または同じ窒素原子に結合した場合一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成してもよく；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロから選択され、または、もしも、Ｒ12とＲ13がスルホニル基に結合した場合〔−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＳＯ2Ｒ12、−ＳＯ3Ｒ12、−Ａ1−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ13、−Ａ1−ＳＯ2Ｒ13、および−Ａ1−ＳＯ3Ｒ13のように〕、Ｒ12およびＲ13は水素ではないならば、これらは同じ窒素原子に結合した場合一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成してもよく；
【００１０】
Ｒ15とＲ16は、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキルおよびアミノＣ1-4アルキルから選択され；
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノおよびアミノＣ1-4アルキルから選択され；
ｍは０、１、または２であり；
ｒおよびｓは０、１、２、３、および４から選択される。
【００１１】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、哺乳類に対して薬学的に許容される量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる、ｐ３８キナーゼ（αおよびβ）活性関連疾患を治療する方法に関する。
以下に掲げたのは本発明を記述するのに用いられる種々の術語の定義である。他に特定の例への限定がなければ、これら定義は独立しておよびより大きな基の一部として、本明細書中で使用される。
【００１２】
「アルキル」という語は炭素原子数１から１２好ましくは１から８の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいい、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが例示される。低級アルキル、即ち、炭素原子数１から４のアルキル基が最も好ましい。
【００１３】
「置換アルキル」の語は、ハロゲン、シアノ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲb、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＳＯ2ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒd、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ3Ｒd、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択される１個、２個若しくは３個の基が置換したアルキル基をいう。ここで、Ｒa、Ｒb、およびＲcは、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｏ(アルキル)、ハロアルコキシ、Ｏ(フェニル)、Ｏ(ベンジル)、ニトロ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ2アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）シクロアルキル、−ＣＯ2シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2フェニル、−ＮＨ2，−ＮＨ(アルキル)、−Ｎ(アルキル)2、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロシクロ）、−ＳＨ、−Ｓ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、ＳＯ2（アルキル）、フェニル、ベンジル、Ｃ3-7シクロアルキル、４員から７員環ヘテロシクロおよび／若しくは５員若しくは６員環ヘテロアリールが１個、２個または３個置換した）Ｃ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルから選択される。Ｒd基はＲa、ＲbおよびＲcの場合と同じ群から選択されるが、水素ではない。或いは、ＲaおよびＲbは一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成してもよい。置換アルキル基がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロで置換された場合、該環は以下で定義されるとおりであり、以下に記載される定義において１個から３個の置換基を有することができる。
【００１４】
「アルキル」の語が、例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、のように他の具体的な置換基の名前の接尾語として使用される場合、その術語は、置換アルキルが含むことのできる、少なくともひとつの置換基をより具体的に定義する。例えば、アリールアルキルはアルキル基を介して結合するアリールをいい、換言すると炭素数１から１２の置換アルキル基であって、少なくとも一つの置換基がアリール（例えば、ベンジル、ビフェニル等）であるものをいう。「低級アリールアルキル」は炭素数１から４の置換アルキルであって少なくとも一つのアリール置換基を有するものをいう。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルに言及する場合、環状部分は以下に定義されるとおりであって定義に従い任意に置換基を有することができ、そしてアルキル基は任意で、上記に掲げられた１個または２個の他の置換基を有することができる。
【００１５】
Ｃ1-4アルキルのように置換基に併せて下付き文字が用いられた場合は、当該下付き文字は、その置換基がヘテロ原子に加えて含むことのできる炭素数を表す。こうして、ヒドロキシＣ1-4アルキルまたはＣ1-4ヒドロキシアルキルは、一つの炭素原子上に１個のヒドロキシ基を有する、炭素数１から４のアルキル基をいう。別の例として、Ｃ1-2アルキルアミノの語は１個若しくは２個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、即ち、-ＮＨＣＨ3、-Ｎ(ＣＨ3)2、または-ＮＨＣＨ2ＣＨ3をいう。
「アルケニル」の語は、少なくとも一つの二重結合を有する、炭素数２から１２の直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素をいう。炭素数が２から６で一つの二重結合を有するものが最も好ましい。
【００１６】
「アルキニル」の語は、少なくとも一つの三重結合を有する、炭素数２から１２の直鎖若しくは分枝鎖の炭化水素をいう。炭素数が２から６で一つの三重結合を有するものが最も好ましい。「置換アルケニル」または「置換アルキニル」の語は、アルキル基について上記で定義した１個、２個または３個の置換基を含む。
「アルキレン」の語は、二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素であって炭素数は１から１２、好ましくは１から８であり、例えば、｛ＣＨ2｝ｎの場合、ｎは１から１２、好ましくは１から８である。低級アルキレン、即ち、炭素数１から４のアルキレンが最も好ましい。「アルケニレン」および「アルキニレン」の語は、それぞれ上記で定義したアルケニルおよびアルキニルの二価の基をいう。置換アルキレン、置換アルケニレンおよび置換アルキニレンは一価の基について上記で定義した置換基を有することができる。
【００１７】
「アルコキシ」の語は、ＯＲe基をいい、ここでＲeはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルをいう。その結果、アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、ピロリジニルオキシ、等が含まれる。「アリールオキシ」の語は、-Ｏ（アリール）および-Ｏ（ヘテロアリール）をいい、アリールおよびヘテロアリールは以下で定義するとおりである。
「アルキルチオ」の語は上記で定義したアルキルまたは置換アルキルで１個以上の硫黄原子（-Ｓ-）を介して結合するものをいい、例えば、-Ｓ（アルキル）、-Ｓ（置換アルキル）等が示される。
「アルキルアミノ」の語は、ＮＨＲfまたはＮＲfＲgをいい、ここでＲfおよびＲgは上記で定義したアルキルまたは置換アルキルである。「アミノアルキル」は、アルキルを介して結合したアミノ基をいい、例えば-(ＣＨ2)x-ＮＨ2である。「アルキルアミノアルキル」はアルキルを介して結合したアルキルアミノ基（即ち、-ＮＨＲfまたはＮＲfＲg）をいい、例えば、-(ＣＨ2)x-ＮＨＲfまたは-(ＣＨ2)x-ＮＲfＲgである。
【００１８】
「アシル」の語は、１個以上のカルボニル基｛-Ｃ(=Ｏ)-｝を介して結合したアルキルまたは置換アルキルである。アシルの語が他の置換基と結合して、アシルアミノのように使用される場合は、二番目の名の置換基に結合したカルボニル基｛-Ｃ(=Ｏ)-｝をいう。例えば、アシルアミノは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2をいい、アシルアリールは−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）をいう。
「ハロ」または「ハロゲン」の語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
カルバミルの語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲhＲiをいい、ＲhおよびＲiは水素、アルキル、および置換アルキルから選択される。
「カルボキシ」の語は単独で用いられた場合、ＣＯ2Ｈ基をいう。「カルボキシアルキル」はＣＯ2Ｒf基をいい、ここでＲfは上記で定義されたアルキルまたは置換アルキルである。
【００１９】
「スルホンアミド」または「スルホンアミジル」の語は、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲhＲiをいい、ＲhＲiはカルバミルにつき定義されたのと同様である。
「スルホニル」の語は、-Ｓ（Ｏ）1-2ＮＲfをいい、Ｒfは上記で定義されたアルキルまたは置換アルキルである。
「シクロアルキル」の語は、炭素数３から９の単環性または二環性炭化水素をいい、それぞれ完全に飽和または一部不飽和である。
「シクロアルキル」の語は、そのような飽和若しくは一部不飽和の炭素環であって、炭素数３から４の炭素-炭素架橋または１個若しくは２個の縮合芳香環若しくはヘテロシクロ環を含む。こうして「シクロアルキル」の語は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等、および
【００２０】
【化２】
2005531584.tif 000004
等が含まれる。
【００２１】
加えて、特に断らない限り「シクロアルキル」の語には、上記で定義されたシクロアルキルであって、(i)Ｒj、(ii)ケト(＝Ｏ)、および(iii)１個から３個のＲjで任意に置換されたＣ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたものを包含し、ここでＲｊはハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ−Ａ−Ｒk、−Ｓ−Ａ−Ｒk、−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ−Ｒi、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｒk、−Ｓ（＝Ｏ）−Ａ−Ｒk、−ＳＯ2−Ａ−Ｒk、−ＣＯ2−Ａ−Ｒk、−ＮＲj−Ａ−Ｒk、−ＮＲmＣ（＝Ｏ）−Ａ−Ｒk、−ＮＲmＣ（＝Ｏ）ＮＲn−Ａ−Ｒk、−ＮＲmＣＯ2−Ａ−Ｒk、−ＮＲmＳＯ2−Ａ−Ｒk、−ＮＲmＳＯ2ＮＲn−Ａ−Ｒk、−ＳＯ2ＮＲm−Ａ−Ｒk、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲm−Ａ−Ｒk；１個から２個のＲpで置換されたフェニル若しくはベンジル；ケト（＝Ｏ）および／または１個から２個のＲpで置換されたＣ3-7シクロアルキル；ケト（＝Ｏ）および／または１個から２個のＲpで置換された４員環から７員環の単環ヘテロシクロ若しくは７員環から１１員環の二環性ヘテロシクロ；または、１個から２個のＲpで置換された５員環から６員環の単環ヘテロアリール若しくは９員環から１０員環の二環性ヘテロアリールであり；Ａは−（ＣＲmＲn）W−であって、ｗは０から４、ＲmおよびＲnは水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アミノおよびアミノアルキルから選択され；
【００２２】
Ｒkは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４員環から７員環の単環ヘテロシクロ若しくは７員環から１１員環の二環性ヘテロシクロ、および５員環から６員環の単環ヘテロアリール若しくは９員環から１０員環の二環性ヘテロアリールから選択され、各Ｒkは１個から２個のＲpで任意に置換され、ＲpはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−ＯＣ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、-ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、-ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、-Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、-Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、および／または１個から２個のヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ2-4アルケニル）、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｃ1-4アルキル）、−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）で置換された低級アルキルから独立して選択される。
【００２３】
「アリール」の語は、フェニル、1-ナフチルおよび2-ナフチルをいうが、フェニルが好ましく、またこれらがシクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロ環、またはヘテロアリール環と縮合したものも同様である。アリールの例としては、次の
【００２４】
【化３】
2005531584.tif 000005
および同様の環状体が包含されるがこれらに限定はなされず、式中Ｘはそれぞれ酸素、窒素、硫黄から選択される。
【００２５】
加えて、「アリール」の語は（i）Ｒj、および（ii）１個から２個のＲjおよび/またはケト（＝Ｏ）で任意に置換されたＣ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニル、から選択される１個、２個または３個の置換基を有する環状体を含み、ここでＲｉは上記シクロアルキルに対して定義されたものでシクロアルキルで定義された任意の置換基を有する。フェニルのような特別なアリールについて一般に言及された場合には、特に指定がない限り、アリールに対して定義された１個、２個または３個の置換基を同様に有してもよいと理解すべきである。
「炭素環」の語は、環構成原子がすべて炭素の環状基をいい、ここで定義される飽和もしくは不飽和のシクロアルキルおよびアリール基も含まれる。
【００２６】
「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリック」の語は、３員環から７員環の単環性、７員環から１１員環の二環性および１０員環から１５員環の三環性の非芳香族性環状体であって少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を少なくとも一つの環構成原子として含む。各環のヘテロ原子の総数が４個以下で、さらに環構成原子として炭素原子を少なくとも一つ含むと仮定すると、ヘテロ原子を含む各ヘテロシクロ環は１個若しくは２個の酸素若しくは硫黄、および/または１個から４個の窒素を含む。隣接するヘテロ原子は窒素および酸素から同時に選択されないことが有利である。二環性および三環性をなす環状体は炭素原子のみで構成されてもよく、飽和、一部飽和または不飽和であってもよい。また、縮合、架橋および/または一つ以上のスピロ形式で結合していてもよい。窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロはいずれの置換可能な窒素若しくは炭素上で結合してもよい。ヘテロシクロの例としては、限定はされないが
【００２７】
【化４】
2005531584.tif 000006
等がある。
【００２８】
「ヘテロシクロ」の語は、定義された「ヘテロシクロ」であって、置換可能な任意の炭素上若しくは窒素上に、Ｒｊ、ケト（＝Ｏ）、および〔１個から２個のＲjおよび／またはケト（＝Ｏ）で任意に置換された〕Ｃ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルより選択される１個、２個または３個の置換基を有するものを包含し、ここでＲjは上記シクロアルキルに対して定義されていてシクロアルキルで定義された任意の置換基を有する。
【００２９】
「ヘテロアリール」の語は、５員環から６員環の単環性、９員環から１０員環の二環性および１１員環から１４員環の三環性の芳香族性環状体であって、少なくとも一つの環構成原子として少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。各環のヘテロ原子の総数が４個以下で、さらに環構成原子として炭素原子を少なくとも一つ含むと仮定すると、ヘテロ原子を含む各ヘテロシクロ環は１個若しくは２個の酸素若しくは硫黄、および/または１個から４個の窒素を含む。二環性および三環性をなす縮合体は炭素原子のみで構成されてもよく、飽和、一部飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。二環性または三環性のヘテロアリールは完全な芳香環を少なくともひとつ有しなければならないが、他の縮合環は芳香族であってもなくてもよい。ヘテロアリールはいずれの置換可能な窒素若しくは炭素上で結合してもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定はされないが
【００３０】
【化５】
2005531584.tif 000007
【００３１】
【化６】
2005531584.tif 000008
等がある。
【００３２】
さらに「ヘテロアリール」の語は上記で定義された環状体であって、置換可能な任意の炭素上若しくは窒素上に、（i）Ｒj、および（ii）１個から２個のＲｊおよび／またはケト（＝Ｏ）で任意に置換されたＣ1-6アルキル若しくはＣ2-6アルケニルから選択される１個、２個または３個の置換基を有し、ここでＲｉは上記シクロアルキルに対して定義されていてシクロアルキルで定義された任意の置換基を有する。チエニルやベンゾチエニルのような特別なヘテロアリールについて一般に言及された場合、特に指定がない限り、ヘテロアリールに対して定義された１個、２個または３個の置換基を同様に有してもよいと理解すべきである。
「ヘテロ原子」の語は、酸素、硫黄および窒素を含むものとする。
【００３３】
「ハロアルキル」の語は、１個以上のハロ置換基を有するアルキル基を意味する。従って、例えばトリフルオロメチルが含まれる。「パーフルオロメチル」の語は、２個または３個のフッ素置換基を有するメチル基を意味する。
「ハロアルコキシ」の語は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば「ハロアルコキシ」は−ＯＣＦ3を含む
ここで「不飽和」の語が環または置換基について用いられた場合、その環または置換基は完全に不飽和でもよいし一部不飽和でもよい
全明細書を通して、原子団や置換基は当業者により安定な部分構造または化合物が提供されるように選択されることができる。
式（Ｉ）の化合物はまた本発明の範囲内において塩を形成してもよい。薬学的に許容される（即ち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩であっても本発明化合物の単離や精製上有用である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムのようなアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよび（アルギニン、リシンのような）アミノ酸のような有機塩基と塩を形成してもよい。そのような塩は当業者により製造される。
式（Ｉ）の化合物は、種々の有機酸および無機酸と塩を形成してもよい。そのような塩としては、塩酸、塩化臭素酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、その他多くの酸（例えば、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、サリチル酸、等）との塩が含まれる。そのような塩は当業者により製造される。
化合物の塩の形態は化合物の溶解速度や経口の生物学的利用率向上のために有利である。
【００３５】
加えて、両性イオン（「内部塩」）を形成してもよい。
本発明化合物の全ての立体異性体は、混合物、精製物、および実質上の精製物のいずれであっても考慮される。本発明の化合物の定義は全ての可能な立体異性体およびその混合物を包含する。ラセミ体も、特異的活性を有する単離された光学活性体も含まれる。ラセミ体は物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離若しくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーにより分割することができる。ラセミ体から慣用的方法、例えば光学活性な酸と塩形成の後結晶化する等により個々の光学活性体を得ることができる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグとすることができる。in vivoで変換されて、生物活性な薬物（即ち、式Ｉの化合物）を与える化合物はすべてプロドラッグとして本発明の範囲に包含される。
種々のプロドラッグが当業者に知られている。例えば、
a)Design of Prodrugs, H.Bundgaard編集(Elsevier,1985) and Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K.Widder, et al.編集(Acamedic Press, 1985); 
b)A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard Larsen、H.Bundgaard編集、Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs,"by H.Bundgaard, p.113-191(1991);
c)H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38(1992),
を参照することが可能であり、参考までに本発明において援用する。
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。溶媒和の手法は一般に当業者に知られている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
好ましい化合物
好ましい化合物は式（Ｉａ）
【化７】
2005531584.tif 000009
【００３８】
〔式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ2−、または−ＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｂは、ヒドロキシ、アルコキシ、または任意で置換基を有するアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル；
Ｒ4はアルキル、置換アルキル、または任意で置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、およびＮ（Ｃ1-4アルキル）2から選択され；
Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ａl−Ｏ−Ａ2−Ｒ13、−Ａ1−ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13−Ａ1Ｒ14、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され；
Ａ1は（ＣＨ2）r；
Ａ2は（ＣＨ2）s；
【００３９】
Ｒ13およびＲ14は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロから選択され、または同じ窒素原子に結合した場合は任意に置換されたヘテロアリール環若しくはヘテロシクロ環を形成してもよく；
ｒおよびｓは０、１、２、３、および４から選択される。〕
の化合物である。
有利には、化合物（Ｉ）〔式（Ｉａ）を含む〕においてＹは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。特に、Ｒ6が水素の場合、Ｙが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−以外の置換基または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−が好ましい。
有利には、化合物（Ｉ）〔式（Ｉａ）を含む〕において、Ｂはアルコキシ、−（ＣＨ2）n−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−（ヘテロアリールまたはヘテロシクロ）、および−（ＣＨ2）n−フェニルから選択され、ここで各Ｒ6は任意で１個から２個のＲ7で置換され、および／または非芳香環の場合ケト（＝Ｏ）で任意に置換される；Ｒ7はＣ1-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、シクロペンチル、シクロヘキシル、または５員環若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；ｎは０、１、２または３、好ましくは０である。
【００４０】
有利には、化合物（Ｉ）〔式（Ｉａ）を含む〕において、Ｒ4は任意で置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり、より好ましくは任意で置換されたフェニルである。
有利には、化合物（Ｉ）〔式（Ｉａ）を含む〕において、Ｒ5aおよびＲ5bは、独立して水素、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、およびＮ（Ｃ1-4アルキル）2から選択される。より好ましくは、Ｒ5aは、ハロゲン、低級アルキル、より好ましくはクロロまたはメチルであり、Ｒ5bは水素である。
【００４１】
有利には、化合物（Ｉ）〔式（Ｉａ）を含む〕において、Ｒ6は水素でないのが好ましい。好ましい化合物は、Ｒ6がアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）rＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、モルホリニル、またはジアゼピニルの化合物であり、Ｒ13とＲ14は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、モルホリノアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルアルキル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、または一緒になってピロリジニル若しくはピペリジニルを形成し、Ｒ6は任意でアルキル、置換アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、低級アミノアルキルおよび低級アルキルアミノから選択される１個から２個の置換基を有し、ｒは０、１、２、または３である。
【００４２】
式（Ｉｂ）の化合物もまた好ましく、
【化８】
2005531584.tif 000010
【００４３】
ここで式中、Ｂは−（ＣＨ2）n−Ｃ3-7シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−（５員環若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロ）および−（ＣＨ2）n−フェニルから選択され；各Ｒ6は１個から２個のＲ7で任意に置換され、さらに非芳香環の場合は１個から２個のＲ7に加えてケト（＝Ｏ）基で任意に置換され；Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、またはシアノであり；Ｒ6は、（i）−Ｏ−（ＣＨ2）r−Ｒ13若しくは−ＮＲ13−（ＣＨ2）ｓ−Ｒ14、または（ii）アルキル、置換アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノから選択される１個から２個の置換基で任意に置換されたアルキル、モルホリニル若しくはジアゼピニルであり；Ｒ7とＲ21は独立して、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、およびＮ（Ｃ1-4アルキル）2、シクロペンチル、シクロヘキシル、または５員環若しくは６員環のヘテロアリール若しくはヘテロシクロから選択され；Ｒ13とＲ14は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、モルホリニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ピロリジニル、およびピペリジニルから選択され、または一緒にピロリジニル若しくはピペリジニルを形成してもよく；ｒとｓは０、１、２または３；ｎは０、１または２である。
【００４４】
有用性
本発明の化合物はｐ３８キナーゼ活性、特に、アイソフォームｐ３８αおよびｐ３８βに対する選択的阻害剤である。従って、式（Ｉ）の化合物はｐ３８キナーゼ関連症状を処置するという用途を有している。このような症状にはｐ３８を介する細胞内信号の結果としてのサイトカインレベルの変調が見られる疾病、そして特にＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α等のサイトカインの過剰産生を伴う疾病が含まれる。ここで使用する「処置する」あるいは「処置」という用語は対症処置と予防の一方または両方を含み、例えばこのような疾病または障害の発現の防止ないし遅延、症状あるいは疾病の完全ないし部分的軽減、および／または疾病、障害および／または症状の緩和、改善、軽減あるいは治療のための手段が挙げられる。ここでいうｐ−３８α／βキナーゼ阻害というのは、ｐ３８αおよび／またはｐ３８βキナーゼの何れか一つが阻害されるという意味である。かくして、ｐ−３８α／βキナーゼ阻害ＩＣ50値というのはその化合物がｐ３８αキナーゼとｐ３８βキナーゼの少なくも一つまたは両方を阻害する効果を有することを意味する。
【００４５】
ｐ−３８α／βキナーゼの阻害剤としての活性を有することから、式（Ｉ）の化合物は、ｐ−３８に関連する症状を処置するのに有用であり、これらには炎症性疾病、自己免疫性疾病、破壊性骨障害、増殖性障害、血管形成疾病、感染性疾病、神経変性疾病およびウイルス性疾病等が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００４６】
より詳しくは、本発明化合物によって処置できる特定の症状あるいは疾病には以下のものが含まれるがこれに限定されるものではない；膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人性呼吸窮迫症状、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病，乾癬症、移植片対宿主疾病、エンドトキシン誘導炎症性疾病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、悪液症、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾病、塊状好中性浸潤を特徴とする疾病、リューマチ性脊髄炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾病、珪肺症、肺ザルコイド症、骨吸収疾病、移植片拒絶症、感染による発熱と筋肉痛、感染による二次悪液症、メロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性ミエローマ関連骨疾病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性ミエローマ、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷起因脳虚血症または神経変形疾病、固形種、眼血管新生および乳児性血管種を含む血管形成疾病、急性感染性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ，ＡＲＣまたは悪性腫瘍、庖疹を含むウイルス性疾病；卒中、心筋性虚血症、心発作における虚血症、臓器ハイポシア(organ hyposia)、血管過形成、心および腎再灌流障害、血栓症、心過栄養症、血栓誘導血小板凝固症、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２関連症状。
【００４７】
加えて、本発明のｐ３８阻害剤はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）とも言われているプロスタグランジンエンドパーオキシダーゼシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）のような誘導性前炎症性蛋白の発現を阻害する。従って、その他のｐ３８関連症状として浮腫、痛覚脱失症、発熱および例えば神経筋痛、頭痛，癌による痛み、歯痛および関節痛のような痛みが含まれる。本発明化合物は、更に例えば馬感染性貧血ウイルス等を含むレンチウイルス感染症、あるいは猫免疫不全ウイルス、牛免疫不全ウイルス、および犬免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症等の動物ウイルス感染症の処置にも使用することができる。
【００４８】
ここでｐ３８関連症状あるいはｐ３８関連疾病または障害という用語を使用するとき、それは上に数多く列挙・定義したすべての症状や更にはｐ３８キナーゼ活性により影響を受けるその他の症状をも含むものとする。
かくして本発明はこのような症状を処置する方法を提供するものであり、それは処置を必要とする対象体に有効量の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することからなる。ｐ３８キナーゼ関連症状の処置方法は式（Ｉ）の化合物を一種または二種以上併用しておよび／またはこれとこのような症状の処置に有効である他の適切な医薬成分と併用して投与することからなっていてもよい。
【００４９】
「他の適切な医薬成分」としては、限定はされないが、免疫抑制剤、抗癌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、抗血管性過剰増殖化合物、抗不整脈剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、血管新生調節剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、および／または抗感染症剤が包含される。本発明の方法においては、そのような他の治療剤は本発明化合物投与前、同時にまたは投与後に投与することができる。
【００５０】
本発明化合物とともに使用することのできる、他の適切な抗炎症剤としては、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ；イブプロフェンやナプロキソン等）、ＴＮＦ−α阻害剤（テニダップやラパマイシンまたはその誘導体）、ＴＮＦ−α拮抗剤（例えば、インフリキシマブ、OR1384）、プレドニゾン、デキサメサゾン、エンブレル（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、ヴィオックス（登録商標）のようなＣＯＸ-１および／またはＣＯＸ-２阻害剤）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬／拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ミコフェノール酸〔セルセプト（登録商標）〕のようなＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリン拮抗剤、α-４β-７インテグリン拮抗薬、細胞接着阻害剤、インターフェロンγ拮抗剤、ＩＣＡＭ-１、プロスタグランディン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ-１４９３、ＣＤ４拮抗剤（例えば、プリリキシマブ）、その他のｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、過敏性大腸症候群治療のための療法〔例えば、米国特許6,184,231B1に開示されたようなゼルマック（登録商標）およびマキシＫ（登録商標）チャネル開孔薬〕、またはコルチコステロイド、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤ、米国特許4,200,750に開示されたような4-置換イミダゾ[1,2-A]キノキサリンのようなＮＦ−κＢ阻害剤；インターロイキン-１０、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素、およびその他の免疫抑制剤；デオキシスパガリン（ＤＳＧ）のような核転移阻害剤等が含まれる。
【００５１】
本発明化合物とともに使用することのできる、他の適切な抗生物質としては、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、ＣＴＬＡ４-Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ-３、抗ＩＬ-２受容体（抗-Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ-３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６のような抗体、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０とＣＤ１５４（「ｇｐ３９」としても知られる）間の相互作用を阻止する薬剤、例えばＣＤ４０および／またはＣＤ１５４に対する特異抗体、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４／ｇｐ３９より構成される融合タンパク（例えばＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）；β-ラクタム（例えば、ペニシリン、セファロスポリンおよびカルボペナム）；β-ラクタムとβ-ラクタマーゼ阻害剤（オーグメンチン）；アミノグリコシド（例えば、トブラマイシン、ストレプトマイシン）；マクロライド（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン）；キノロン（例えば、シプロ、テクイン）；ペプチドおよびデプトペプチド（例えば、バンコマイシン、シナシッド、ダプトマイシン）；代謝に基づく抗生剤（例えば、スルホンアミド、トリメトプリム）；多環系（例えば、テトラサイクリン、リファンピシン）；タンパク合成阻害剤（例えば、ザイボックス、クロロフェニコール、クリンダマイシン）；窒素系抗生剤（例えば、ニトロフラン、ニトロイミダゾール）等が含まれる。
【００５２】
本発明化合物とともに使用することのできる、他の適切な抗真菌剤としては、真菌の細胞壁阻害剤（例えば、カンジダ）、アゾール（例えば、フルオコナゾール、ヴェリコナゾール）、膜かく乱剤（アムホテリシンＢ）等が含まれる。
本発明化合物とともに使用することのできる、他の適切な抗ウィルス剤としては、ヌクレオシドに基づく阻害剤、プロテアーゼに基づく阻害剤、ウィルスの会合阻害剤、その他アバカビルのような抗ウィルス剤が含まれる。
【００５３】
その他本発明化合物とともに使用することのできる、他の適切な治療剤としては、プロブコール、ＢＯ-６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびＡＧＩ-１０６７のような抗酸化剤および／または脂質過酸化阻害剤；アレンドロネートやラロキシフェンのような抗骨粗鬆症薬；ヌクレオシドに基づく阻害剤、プロテアーゼに基づく阻害剤、ウィルスの会合阻害剤のような抗ウィスル剤；アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンド拮抗剤、カルシウム検出受容体拮抗剤、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）およびＡＰ-１阻害剤のような抗骨粗鬆症薬；レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）のようなステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体作動薬（ＰＲＡ）；ジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、ロリプラム、デンブチリン、テオフィリン（1,2-ジメチルキサンチン）およびアリフロ（商標）（cis-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸）を含む、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの加水分解を阻止するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、または抗血小板剤と組み合わせたＰＤＥ阻害剤；タキソールおよび／またはシスプラチンのような抗ガン剤と化学療法；パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンのような抗腫瘍剤等が含まれる。
【００５４】
上記その他の医薬は、本発明の化合物と併用するとき、Physicians'Desk Reference (PDR)に示されているような量あるいは当該技術分野の当業者が定める量で使用することができる。本発明の方法においては、他の治療薬は本発明化合物の投与前、投与後または同時に投与することができる。
本発明は、また、上記のＴＮＦ−α、ＩＬ−１および/またはＩＬ−８が仲介する症状を包含するｐ３８キナーゼ関連症状を処置することのできる医薬組成物を提供する。本発明の組成物は上に述べたようなその他の医薬を含んでいてもよく、例えば、医薬処方分野で周知の技法に従って、慣用の固体または液体担体または希釈剤ならびに意図する投与方法に適した医薬添加剤（例：付形剤、結合剤、保存剤、安定剤，香味料、等）を用いて製
剤化することができる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は処置すべき症状に適した任意の方法で投与することができ、それは必要とされる投与箇所あるいは投与されるべき医薬の量に応じて定められる。皮膚関連疾病に対しては局所投与が好ましく、癌性あるいは前癌性症状に対しては全身投与が好ましいが、その他の投与方法も考慮に入れられる。例えば、この化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末あるいはシロップを含む液状剤型のような剤型で経口投与してもよく、溶液、懸濁液、ゲルあるいは軟膏のような剤型で局所投与してもよく、舌下投与でも口腔投与でもよく、皮下、静脈、筋肉あるいは胸骨用注射剤あるいは輸液（例えば、滅菌注射用水溶液、非水溶液または懸濁液）による非経口投与でもよく、吸入スプレイによる経鼻投与でもよく、クリームあるいは軟膏による局所投与でもよく、坐剤による経直腸投与でもよく、更にはリポソームを用いてもよい。
【００５６】
非毒性で医薬的に許容される担体あるいは希釈剤を含む投与単位量の製剤が投与される。当該化合物は即時にまたは徐々に放出されるのに適した剤型で投与することができる。即時にまたは徐々に放出させることは、それに見合った医薬組成物を用いて、特に徐々に放出するためには、皮下埋込体や浸透ポンプのような器具を用いて達成することができる。
経口投与用の組成物としては、例えばPLASTIBASE（登録商標）（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）のような担体を含むものが挙げられる。
【００５７】
経口投与用の組成物としては、例えば増量用の微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ソーダ、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当業界で周知の甘味料または香味料を含有する懸濁剤；例えば微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/またはその他の当業界で公知の付形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤等を含む即時放出型錠剤等が挙げられる。本発明の化合物はまた例えば成型、圧縮あるいは凍結乾燥錠剤を使用する舌下および/口腔投与によって経口的に投与してもよい。この組成物は例えばマンニトール、ラクトース、シュクロースおよび/またはシクロデキストリンのような急速溶解性希釈剤を含有していてもよい。更にこれはセルロース（AVICEL：登録商標）あるいはポエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＳＣＭＣ）および/または無水マレイン酸共重合体（例えばＧＡＮＴＲＥＺ：登録商標）のような粘膜接着促進付形剤およびポリアクリル酸共重合体（例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４：登録商標）のような放出調整剤を含有していてもよい。更に、成型や使用の便宜のために潤滑剤、滑沢剤、香味料、着色剤および安定剤を添加してもよい。
【００５８】
経鼻エアロゾル若しくは吸入投与のための組成物の例としては、例えばベンジルアルコールその他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用可能性を向上させる吸収促進剤、および／またはその他の当業者に知られた可溶化剤、分散剤等を含む溶液が含まれる。
非経口投与用組成物の例としては注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは例えば例えば１，３−ブタノール，水、リンゲル液、等張食塩水等の適当な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいはその他の適当な分散剤または合成モノまたはジグリセライドのような湿潤ならびに懸濁剤およびオレイン酸のような脂肪酸を含有してもよい
。
【００５９】
直腸投与用の組成物の例としては、例えば常温で固体であるが直腸管内で液化および/または溶解するココアバター，合成グリセライドエステルあるいはポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する坐剤が挙げられる。
本発明の化合物の有効量は当業者によって定めることができ、例えば哺乳動物の体重１ｋｇ当たり活性化合物約０．０５から１００ｍｇ／ｄａｙが一例として挙げられ、これは単一投与量の型で投与してもよく、あるいは例えば１日当たり１から４回分に分けた型で投与してもよい。特定の対象に対する特定の投与量値および投与頻度は適宜変更することができ、例えば使用する特定化合物の活性度，その化合物の代謝安定性や作用期間、対象体の種，年齢，体重，一般的健康状態、性別および常食、投与の形態と時間、排泄速度、医薬品の併用および特定症状の重篤度等の様々な要因によって左右されるものであることが理解できよう。好ましい処置対象は動物、最も好ましいそれは人のような人類種および犬，猫，馬等の家畜である。かくしてここで患者という用語が使用されるとき、それはｐ３８酵素量によって影響を受けるこれらすべての対象体、最も好ましくは人類種を含むことを意図している。
ここでの実施例に記載される化合物を含む式（Ｉ）の化合物が下記の試験法の一つまたはそれ以上によって試験され、ｐ３８α/β酵素およびＴＮＦ−αの阻害剤として有効な
活性を示している。
【００６０】
生物試験
ｐ３８キナーゼの生成
ヒトｐ３８α、βおよびγアイソザイムのｃＤＮＡをＰＣＲによりクローン化した。これらのｃＤＮＡはｐＧＥＸ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でサブクローン化した。ＧＳＴ−ｐ３８融合タンパクを大腸菌で発現しバクテリアペレットからグルタチオンアガロース使用のアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。ｐ３８融合タンパクは常時活性型ＭＫＫ６の接種により活性化した。活性ｐ３８はアフィニティークロマトグラフィーによりＭＫＫ６から分離した。常時活性型ＭＫＫ６はRaingeaud et al. [Mol.Cell.Biol., 1247-1255(1996)]に従って生成した。
【００６１】
ＬＰＳ−刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産
ヘパリン化ヒト全血を健康ボランティアから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からFicoll-Hypaque密度勾配遠心沈殿法で精製し試験媒体（１０％ＲＰＭＩ牛胎児血清含有媒体）中に５×１０6／ｍｌの濃度で再懸濁した。９６ウェル組織培養プレート中で５０μlの細胞懸濁液に５０μlの試験化合物（０．２％ＤＭＳＯ含有試験媒体中４Ｘ濃度）を接種し室温で５分間培養した。次いで１００μlのＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍｌストック）をこの細胞懸濁液に加えてプレートを３７℃で６時間培養した。培養後、培養液を集めて−２０℃で保存した。この培養液中のＴＮＦ−α濃度を標準ＥＬＩＳＡキット（PHARMINGEN-SAN Diego, CA）を用いて定量した。ＴＮＦ−α濃度および試験化合物のＩＣ50値（ＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α生産を５０％阻害する化合物濃度）を線形回帰分析によって算出した。
【００６２】
ｐ３８試験
試験はＶ底９６ウェルプレートで実施した。最終試験容量は６０μlであり、２０μlの添加酵素３回分、基質（ＭＢＰとＡＴＰ）及び試験バッファー中（50mMトリスpH7.5、10mMＭｇＣｌ2、50mMＮａＣｌおよび１mMＤＴＴ）の試験化合物から調製した。バクテリアで発現され、活性化されたｐ３８を試験化合物に１０分間予備接種し次いで基質との反応を開始した。反応は２５℃で４５分間培養して行い、各サンプルに５μｌの0.5MＥＤＴＡを添加することにより終了させた。反応混合物をSkatron Micro 96 Cell Harvester（Skatron, Inc）を用いる予め湿らした濾紙マット上に吸い上げ、次いでPBSで洗浄した。濾紙マットを次いでマイクロウエーブで１分間乾燥し、MeltiLex Aシンチレーションワックス（Wallac）で処理してMicrobetaシンチレーションカウンターModel 1450(Wallac)で計算した。阻害データをPrim (GraphPadSoftware)を用いて非線形最小二乗法により分析した。試験における試薬の最終濃度は以下の通りである: ATP,1μM；[γ-33Ｐ]ATP,3nM；MBP(Sigma, #M1891),2μg/well；p38,10nM；およびDMSO,0.3％。
【００６３】
ＬＰＳ-誘発マウスによるＴＮＦ−αの産生
マウス（Balb/c雌性、６−８週齢、Harlan Labs;n=８/処理群）に滅菌食塩水に懸濁させた５０μg/ｋｇのリポポリサッカライド（LPS;大腸菌株0111:B4、Sigma）を腹腔内注射した。９０分後、マウスをＣＯ2：Ｏ2吸入で眠らせ血液サンプルを取得した。血清を分離し製造者（R&D Systems,Mineneapolis,MN）の指示に従って市販のＥＬＩＳＡ試験によりＴＮＦ−α濃度を分析した。
試験化合物はＬＰＳ注射前に種々の回数で経口投与した。これら化合物は種々の媒体あるいは溶解剤中懸濁液あるいは溶液の何れか形で投与した。
【００６４】
略号
続く調製方法および実施例を含めて、参照を容易にするためにここで以下の略号を使用する。
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｚ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
Iso−Ｐ＝イプロピル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
【００６５】
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ＝ジメチルフォルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルフォキサイド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトロヒドロフラン
ＨＡＴＵ＝０-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルユロニムヘキサフルオロフォスフェート
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｋ2Ｃ０3＝炭酸カリウム
【００６６】
ＰＯＣ１3＝リン酸オキシクロライド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ＝1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
m-ＣＰＢＡ＝m-クロロ過安息香酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
min＝分
L＝リッター
mL＝ミリリッター
μL＝マイクロリッター
g＝グラム
mg＝ミリグラム
【００６７】
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｒｅｔ．ｔ．＝ＨＰＬＣ保持時間（分）
ｓａｔまたはｓａｔ'ｄ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄膜クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
mp＝融点
【００６８】
調製方法
本発明化合物は一般に以下のスキームに従って調製され、当業者の知識および/または米国特許出願No.10/036,293および/または09/573,829に記載された方法を参考のために援用する。スキームにおいて、Ｂ、Ｒ3−Ｒ6およびｍは式（Ｉ）の化合物について記載されたものと同じである。
【００６９】
スキーム１
【化９】
2005531584.tif 000011
【００７０】
市販品として入手可能な化合物（１）を加熱してオキサリルクロリドと反応させ減圧下で濃縮後、ＤＣＭのような有機溶媒中でジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、アミンＢ−ＮＨ2と反応させると化合物（２）が得られる。化合物（２）をＥｔＯＨのようなアルコール中でＰｄのような触媒の存在下、水素と室温で反応させて化合物（３）を得る。化合物（３）はスキーム２で化合物（７）を製造するのに用いられる。
【００７１】
スキーム２
【化１０】
2005531584.tif 000012
【００７２】
文献〔J.Org.Chem., Vol.21, p.1240(1956)〕記載の方法に従って調製されるピラゾール（４ａ）を０℃から周囲の温度下で濃硫酸と処理すると化合物（４）が得られる。ホルムアミド中、化合物（４）を加熱して化合物（５）を得、これをオキシ塩化リンと反応させると化合物（６）が得られる。化合物（６）は、化合物（３）と加熱すると化合物（7）を与える。
化合物（３）は、1）市販品として入手できる4-アミノ-3-メチル安息香酸とN-(tert-ブトキシカルボニル)無水物をＴＨＦ中で反応させてBoc保護アニリン中間体を調製し、2）該アニリン中間体を(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩、ＨＯＢｔおよびＤＭＦと反応させ、メトキシアミン・塩酸塩とＤＩＰＥＡを加えてBoc保護Ｎ-メトキシアミド中間体とし、3）そのメトキシアミド中間体をジオキサン中ＨＣｌと反応させて化合物（３）の塩酸塩を調製する。或いは、化合物（３）はスキーム１に示されるように調製される。
【００７３】
スキーム３
【化１１】
2005531584.tif 000013
【００７４】
ピラゾール（４）を加熱するとウレアと反応して化合物（８）を与え、これはＰＣｌ5の存在下若しくは非存在下でＰＯＣｌ3と反応して化合物（９）を与える。化合物（９）は化合物（３）と加熱すると化合物（１０）を与える。化合物（１０）は有機溶媒の存在下若しくは非存在下でアミンＲＲＮＨと加熱すると反応して化合物（１１）を与える。或いは、化合物（１０）をナトリウム若しくはカリウムアルコキシド、ナトリウム若しくはカリウムビストリメチルシラジドまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下でアルコールＲＯＨと加熱して処理すると（１１）が得られる。化合物（１１）および（１２）の調製は同一条件を用いた超音波条件下で実施できる。
【００７５】
スキーム４
【化１２】
2005531584.tif 000014
【００７６】
置換ヒドロキサム酸エステル（１３）を無水ＭｅＯＨ中ＨＣｌのような酸で処理すると化合物（１４）が得られる。化合物（１４）をＫＯＨのような水性塩基で加熱して反応させると化合物（１５）が調製できる。化合物（１５）は、Ｎ-メチルピロリジノンのような有機溶媒中、ジイソプロピルアミンのような塩基と、ＨＡＴＵのような縮合剤の存在下アミンＢ−ＮＨ2と反応して化合物（１６）が得られる。ヒドロキサム酸エステル（１３）はスキーム１に示された概略に従い、および／または米国特許出願10/036,293に示されたように調製される。
【００７７】
スキーム５
【化１３】
2005531584.tif 000015
【００７８】
クロロピラゾロピリミジン（６ａ）（スキーム２および３参照）を無水ＤＭＦ中室温でアニリン（１７）（例えば、スキーム３参照）と反応させると化合物（１８）が得られる。化合物（１８）をＭｅＯＨのような有機溶媒中Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で水素と反応させて化合物（１９）が得られる。化合物（１９）をＤＣＥのような有機溶媒中でイソシアネートと反応させ化合物（２０）を得る。Ｒ6が水素でない化合物（６ａ）を調製する方法は当該分野でよく知られており、例えば、スキーム３に示されたように化合物（９）から調製するか、当該分野および文献に知られた方法に従って調製される。
【００７９】
スキーム６
【化１４】
2005531584.tif 000016
【００８０】
市販品として入手できる化合物（１７）をＤＣＥのような有機溶媒中でカルボニルジイミダゾールおよびアミンＢ−ＮＨ2と反応させて化合物（２１）を得る。化合物（２１）をＥｔＯＨのようなアルコール性溶媒中Ｐｄのような触媒の存在下で水素と反応させると化合物（２２）を与える。化合物（２２）をＤＭＦのような有機溶媒中でクロリド（６）と反応させると化合物（２３）を与える。
【００８１】
スキーム７
【化１５】
2005531584.tif 000017
【００８２】
市販品として入手できる化合物（１７）を、ＤＣＭのような有機溶媒中ＴＥＡのような塩基の存在下でスルホニルクロリドと反応させると化合物（２４）が得られる。化合物（２４）をＭｅＯＨのような溶媒中でＰｄのような触媒の存在下水素と反応させると化合物（２５）が得られる。化合物（２５）をＤＭＦのような有機溶媒中クロリド（６ａ）と室温で反応させると化合物（２６）が得られる。
加えて、式（Ｉ）の他の化合物は当業者に一般に知られた方法、および／または種々の特許出願および刊行物に示された方法により製造される。これらは、参考のために本願で援用する。例として、以下の実施例は本発明化合物の製造について追加的な方法を提供する。
以下の実施例によって本発明のより好ましい態様が記述されるであろう。これら実施例は説明のためであり、限定的ではない。添付したクレームの範囲内に包含される他の態様が存在し得る。
【実施例】
【００８３】
実施例１
【化１６】
2005531584.tif 000018
【００８４】
工程Ａ
【化１７】
2005531584.tif 000019
【００８５】
市販品として入手できる4-アミノ-3-メチル安息香酸(100g、0.66mol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)無水物(150g、0.68mol)およびＴＨＦ(1000mL)の混合物をゆっくり50℃に終夜加熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し、溶媒を回転式エバポレーターで除去した。得られた固体をヘキサン中で粉砕し、減圧下で乾燥してＢｏｃ保護アニリン中間体の粗生成物を淡い桃色の固体として得た(151g、収率91%)。
上記のアニリン中間体に、ＥＤＣＩ(127g、0.66mol)、ＨＯＢｔ(90g、0.66mol)およびＤＭＦ(1000ml)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌してからメトキシアミン・塩酸塩(55g、0.66mol)を一度に加えた。10分間撹拌してから、混合物を氷冷し内部温度が25℃以下を保つような速度でＤＩＰＥＡ(250ml、1.4mol)を加えた。添加が完了したら氷浴を除去し反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(0.5L)とＥｔＯＡｃ(1.5L)で分配し、二層を分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し有機層を集めて水(300mLx3)、0.5N塩酸(400mLx2)次いで水(500mL)で洗浄した。次に、生成物を冷0.5N水酸化ナトリウム水溶液で抽出し(300mLx3)、塩基性水溶液を集めて冷0.5N塩酸をゆっくり加えてpHを8に中和した。生成した固体を濾過して集め冷水で洗浄した。湿った固体を熱ＥｔＯＨと活性炭で脱色し、Ｂｏｃ保護N-メトキシアミド中間体を白色固体として得た(106g)。
【００８６】
上記固体(91g、0.32mol)と1,4-ジオキサン(400mL)のスラリーに対して室温で4NＨＣｌ/ジオキサン(400mL)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ジエチルエーテル(1000mL)を加えて沈殿した固体を濾過して集め、これを熱ＥｔＯＨ/Ｈ2Ｏ(4:1 v/v)中で粉砕した。得られた固体を減圧下で乾燥し化合物1Aを白色固体として得た(53g)。
1Ｎ−ＮＭＲ(d6-DMSO):δ 9.5-9.9(br.s,1H), 7.75(s,1H), 7.55(d,1H), 7.36(d,1H), 3.70(s,3H), 2.38(s,3H).
【００８７】
工程Ｂ：
【化１８】
2005531584.tif 000020
【００８８】
4,6-ジヒドロキシ-l-フェニルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(600mg、2.63mmol)(J.Ors.Chem., Vol.23,1958, p.852参照)および五塩化リン(2.5g)をオキシ塩化リン(25mL)に溶解し、3時間加熱還流した。溶液を減圧下に濃縮した。残渣を最小量のＤＣＭに溶解し砕いた氷の上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し(25mLx2)、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し濃縮して4,6-ジクロロ-l-フェニルピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(化合物1B、648mg、93%)を黄色固体として得た。
【００８９】
工程Ｃ：
【化１９】
2005531584.tif 000021
【００９０】
化合物1B(132mg、0.5mmol)、化合物1A(108mg、0.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(420μL、3mmol)を無水ＥｔＯＨ(20mL)に溶解し、60℃で4時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し濃縮した。残渣をＤＣＭ(50 mL)で希釈し1N塩酸で洗浄し(20mLx2)、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し濃縮した。残渣をエーテル-ヘキサン混合物(20mL、3:1)中で粉砕し、固体を濾取してエーテル-ヘキサン混合物(3:1)で洗浄し減圧下で乾燥して題記の化合物1Cを黄色固体として得た(122mg、収率60%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=4.13min;
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=409.21.
【００９１】
工程Ｄ：実施例１
化合物1CおよびN-メチルホモピペラジン(57mg、0.5mmol)をイソプロパノールに溶解し、100℃で３時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣで精製して〔カラム: YMC30x100mm、溶出：グラディエント10min/保持5min、流速：20mL/min、検出：220nm、溶媒：開始90%溶媒A(10%MeOH-90%H20-0.1%CF3COOH)および10%溶媒B(90%MeOH-10%H20-0.1%CF3COOH)、最終90%溶媒Bおよび10%溶媒A〕生成物を含む画分をSpeedVacで濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し減圧下で濃縮して実施例1の化合物を黄色固体として得た(78mg、収率65%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=2.60min.
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=487.00.
【００９２】
実施例２
【化２０】
2005531584.tif 000022
【００９３】
工程Ａ
【化２１】
2005531584.tif 000023
【００９４】
3-アミノ-4-メチル安息香酸(5.0g、33.1mmol)、ＥＤＣ(12.7g、66.2mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.37g、39.72mmol)、メチルアミンのＴＨＦ溶液(2M、66mL、132.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(22.7mL、132.4mmol)をＴＨＦ(85mL)およびＤＭＦ(15mL)に溶解し、54℃で２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。最初は20%ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで、続いてＥｔＯＡｃ、および2%ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃで溶出することにより化合物2Aをクリーム色の固体として得た(5.14g、収率95%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=0.356min.
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=165.2.
【００９５】
工程Ｂ：
【化２２】
2005531584.tif 000024
【００９６】
4-ヒドロキシ-1-フェニル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(1.1g、5mmol) (J.Org.Chem., Vol.21,1240[1956]参照)をオキシ塩化リン(20mL)に懸濁し、３時間90℃に加熱した。溶液を室温にまで冷却し、濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、砕いた氷の上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し(30mLx2)、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して減圧下に濃縮し化合物2Bを白色固体として得た(975mg、収率85%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=2.957min ; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=231.00. 
【００９７】
工程Ｃ：実施例２
化合物2B(115mg、0.5mmol)および化合物2A(164mg、1mmol)を最小量のＭｅＯＨ中で混合し、開放した丸底フラスコ中で１時間140℃に加熱した。混合物を室温にまで冷却し固体を1N塩酸(25 mL)とともに１時間撹拌した。固体を濾取し水、エーテルで洗浄し減圧下50℃で乾燥して実施例２の化合物を白色固体として得た(165mg、収率84%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=2.74min; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=359.29.
【００９８】
実施例３
【化２３】
2005531584.tif 000025
【００９９】
工程Ａ：
【化２４】
2005531584.tif 000026
【０１００】
3-アミノ-4-メチル安息香酸(5.0g、33.1mmol)、ＥＤＣ(12.65g、66mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.35g、39.6mmol)、シクロプロピルアミン(9.1mL、132mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(22.3mL、132mmol)をＴＨＦ(85mL)およびＤＭＦ(15mL)に溶解し、54℃で110分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。最初は5％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン、続いて1%ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡｃ、およびＥｔＯＡｃ-ＭｅＯＨ-ＮＨ4ＯＨ混合物(98:1:1)で溶出し、化合物3Aを淡いピンク色の固体として得た(6.34g、収率100%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=0.56min; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=191.02.
【０１０１】
工程Ｂ：
【化２５】
2005531584.tif 000027
【０１０２】
4-ヒドロキシ-6-メチル-1-フェニル-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(350mg、1.55mmol)(Ind.J.Chem.31B,163(1992)参照)をオキシ塩化リン(10mL)に懸濁し、９時間90-95℃に加熱した。混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。残渣を砕いた氷の上にゆっくりと注いだ。沈殿した固体を濾取し、水洗し、風乾して4-クロロ-6-メチル-1-フェニル-ピラゾロ[3, 4-d]ピリミジン(化合物3B)(335mg、収率89%)を灰白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ret.t=3.70min;
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=245.13.
【０１０３】
工程Ｃ：実施例３
化合物3B(73mg、0.3mmol)および化合物3A(95mg、0.5mmol)をＭｅＯＨ(5mL)に懸濁し、開放した丸底フラスコ中で1時間130℃に加熱した。混合物を室温にまで冷却し、ＭｅＯＨで希釈して10分間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、ＭｅＯＨ(5mLｘ2)、およびエーテル(5mLx4)で洗浄し減圧下に乾燥して実施例３の化合物を白色固体として得た(47mg、収率36%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=2.90min; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=399.32.
【０１０４】
実施例４
【化２６】
2005531584.tif 000028
【０１０５】
工程Ａ
【化２７】
2005531584.tif 000029
【０１０６】
化合物1B(480mg、1.81mmol)、化合物2A(320mg、1.99mmol)およびジイソプロピルアミン(930μL、5.43mmol)を無水ＥｔＯＨ(36mL)に溶解し、9.5時間62℃に加熱した。溶液を室温にまで冷却し濃縮した。残渣を水で希釈し、数分間超音波照射した後固体を濾取し水洗して減圧下で乾燥し、得られた単黄色固体をエーテル-ＥｔＯＡｃ（9:1）混合物中で粉砕し化合物4Aを単黄色固体(273mg)として得た。濾液をエーテル処理して二次固化体を取得し、総収量397mgで目的物を得た（収率56％）。
ＨＰＬＣ：ret.t=4.08min;
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=393.43.
【０１０７】
工程Ｂ：実施例４
化合物4A(40mg、0.10mmol)、2-ヒドロキシエチルピロリジン(120μL、1mmol)およびヘキサメチルジシラジドナトリウムのＴＨＦ溶液（1M、0.5mL、0.5mmol)をＤＭＦ(2mL)に溶解し、超音波条件下で30分間165℃に加熱した。混合物を室温にまで冷却し、4N ＨＣｌ/ジオキサン溶液(0.5mL)で反応を停止させ濃縮した。残渣を調製用逆層ＨＰＬＣ〔カラム：YMC S5 ODS 30x250mm、溶出：30minグラディエント、流速：25mL/min、検出波長：220nm、溶出開始溶媒：80%溶媒Ａ(10%MeOH-90%H20-0.1%CF3COOH)および20%溶媒Ｂ(90%MeOH-10%H20-0.1%CF3COOH)、最終溶媒：100%溶媒Ｂ〕で精製した。目的物を含む画分をSpeedVac中で濃縮し化合物4を黄褐色固体として得た(41mg、収率70%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=3.00min; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=472.54. 
【０１０８】
実施例５−４６
上記実施例１−４の記載と同じまたは類似の方法に従って実施例５−４６の化合物を調製した。
【表１】
2005531584.tif 000030
【０１０９】
【表２】
2005531584.tif 000031
【０１１０】
【表３】
2005531584.tif 000032
【０１１１】
【表４】
2005531584.tif 000033
【０１１２】
【表５】
2005531584.tif 000034
【０１１３】
【表６】
2005531584.tif 000035
【０１１４】
【表７】
2005531584.tif 000036
【０１１５】
【表８】
2005531584.tif 000037
【０１１６】
実施例４７
【化２８】
2005531584.tif 000038
【０１１７】
工程Ａ：
【化２９】
2005531584.tif 000039
【０１１８】
2-フルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩(10.73g、66mmol)を無水エタノール(200mL)中に懸濁し、トリエチルアミン(6.67g、66mmol)を滴下した。10分後にエトキシリデンマロノニトリル(8.05g、66mmol)を30分間で少しずつ加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。同じ反応を同一スケールで同時に行った。両方の反応液をあわせて濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)で希釈し1N塩酸で洗浄した(100mL、2x)。水溶液を合一してジクロロメタンで抽出した(100mL、2x)。ジクロロメタン溶液をあわせて食塩水で洗浄し(100mL、2x)、乾燥して（ＭｇＳＯ4）濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、固体を濾取してエーテル-ヘキサン（1:1）混合物(40 mL)で洗浄し化合物1(19g、HPLC純度90%)を得た。これをエーテル-ヘキサン（1:4）混合物(200mL)中で16時間撹拌し標記化合物47Aを得た(17.84g、収率67%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=0.89min; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=202.94.
【０１１９】
工程Ｂ：
【化３０】
2005531584.tif 000040
【０１２０】
濃硫酸(86mL)を氷水浴中で冷却しながら撹拌しシアノピラゾール47A(17.84g、88.3mmol)を1時間かけて少しずつ加えた。冷却浴を除き溶液を室温で2.5時間撹拌した。濃硫酸溶液を砕いた氷上に注意深く注ぎ、濃アンモニア水で中和した。中和作業中の温度は0-5℃に維持した。沈殿した固体を濾取し何度か水洗して乾燥した。固体をエーテルで数回洗浄し減圧下で乾燥して標記化合物47Bを得た(16.06g、収率80%、淡黄色固体、HPLC純度98.7%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=0.70min ; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=221.02.
【０１２１】
工程Ｃ：
【化３１】
2005531584.tif 000041
【０１２２】
化合物47B(12g、54.5mmol)をホルムアミド(218mL)に溶解し、3時間191℃（油浴温度）に加熱した。溶液を室温に冷却し水(880mL)で希釈した。混合物を冷蔵庫内で終夜冷却した。固体を濾取し数回水洗して減圧下五酸化リン上で乾燥し標記化合物47Cを得た(9.14g、収率73%、黄褐色粉末、HPLC純度100%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=0.96min; 
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=231.02.
【０１２３】
工程Ｄ：
【化３２】
2005531584.tif 000042
【０１２４】
化合物47C(8.93g、38.8mmol)をオキシ塩化リン(148mL)に溶解し95℃（油浴温度）で16時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し、オキシ塩化リンの大部分を減圧蒸留で除去した。残渣を氷水浴中で冷却し、ジクロロメタン(107mL)で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(491mL)とジクロロメタン(268mL)の混合物を0-5℃で撹拌し、これに上記ジクロロメタン溶液をゆっくりと注いだ。ジクロロメタン層を分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液をあわせて食塩水で洗浄し乾燥（Ｎａ2Ｓ０4）して濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物47Dを淡黄褐色固体として得た(9.22g、収率96%、HPLC純度98%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=1.24min;
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=248.98
【０１２５】
工程Ｅ：
【化３３】
2005531584.tif 000043
【０１２６】
化合物47D(6g、24.1mmol)および化合物3A(5.98g、31.4mmol、遊離塩基)をジメチルホルムアミド(54mL)に溶解し78℃（油浴温度）で110分間加熱した。溶液を室温にまで冷却しジメチルホルムアミドの大部分を減圧蒸留により除去した。残渣をジクロロメタン-メタノール(19:1)混合液(250mL, 19: 1)および1N塩酸と食塩水(2:l混合物、60mL)で希釈した。ジクロロメタン層を分液し、水層をジクロロメタン(60mL)で抽出した。ジクロロメタン溶液をあわせて1N塩酸と食塩水(2:l混合物、60mL)および食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2Ｓ０4）濾過し、減圧下に濃縮して黄褐色個体を得た。これをエーテル-ＡｃＯＥｔ混合物中で懸濁して終夜撹拌した。固体を濾取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で懸濁し2,3分間超音波処理して撹拌した。固体を濾取して水洗し減圧下で乾燥して灰白色の固体を得た(8.72g)。i-ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ混合溶媒から結晶化して白色の結晶性固体を得た(4.44g、HPLC純度98.7%)。濾液をi-ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨから再結晶して純度の低い(97.6%)化合物を追加的に得た。化合物47(8.38g、HPLC純度98.7%)をi-ＰｒＯＨ(42mL)と濃塩酸(2.1mL)中に懸濁し超音波処理して撹拌しながら加熱して濁った溶液を調製した。溶液を室温にまで冷却し16時間撹拌した。結晶性固体を濾取してイソプロパノールで洗浄し減圧下で乾燥して化合物47(塩酸塩)を白色固体として得た(8.93g)。これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(50mL)中で懸濁し10分間超音波処理をして濾過した。固体を数回水洗し減圧下で乾燥して標記化合物47(7.54g)を遊離塩基として得た(HPLC純度98.96%)。
【０１２７】
実施例４８
【化３４】
2005531584.tif 000044
【０１２８】
工程Ａ：
【化３５】
2005531584.tif 000045
【０１２９】
2-ヒドラジノピリミジン (2.87g、26mmol)を無水エタノール(13mL)中に懸濁し、エトキシリデンマロノニトリル(3.2g、26.2mmol)を10分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して減圧下で乾燥し標記化合物48Aを得た(4.06g、収率84)。
【０１３０】
工程Ｂ：
【化３６】
2005531584.tif 000046
濃硫酸(19mL)を氷水浴中で冷却し撹拌しながらシアノピラゾール48A(4.06g、21.8mmol)を40分間かけて少しずつ加えた。冷却浴を除いて溶液を室温で１時間撹拌した。濃硫酸溶液を砕いた氷上に注意深く注いで濃アンモニア水で中和した。中和作業中の温度は0-5℃に維持した。沈殿した固体を濾取し、数回水洗して減圧下Ｐ2Ｏ5上で乾燥して標記化合物48Bを淡黄褐色の粉末として得た(4.45g、収率定量的)。
【０１３１】
工程Ｃ：
【化３７】
2005531584.tif 000047
化合物48B(1.02g、4.99mmol)および氷酢酸(0.36mL)をオルト蟻酸エチル(56.1mL)に溶解し、60℃（油浴温度）で１時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し16時間撹拌した。固体を濾取し、数回エーテルで洗浄して減圧下で乾燥して標記化合物48Cを淡黄色の粉末として得た(796mg、収率74%)。
【０１３２】
工程Ｄ：
【化３８】
2005531584.tif 000048
化合物48C(350mg、1.63mmol)をオキシ塩化リン(6.3mL)に溶解し93℃（油浴温度）で20時間加熱した。溶液を短時間114℃にまで加熱して均一溶液としてから室温にまで冷却し、オキシ塩化リンの大部分を減圧蒸留で除去した。残渣を砕いた氷の上に注ぎクロロホルムで抽出した(27mL、3x)。有機抽出層を合一して水洗し乾燥（Ｎａ2Ｓ０4）して濾過し、減圧濃縮して標記化合物を淡黄色固体として得た(270mg、収率71%)。
【０１３３】
工程Ｅ：
【化３９】
2005531584.tif 000049
化合物48D(35mg、0.15mmol)および化合物3A (51.4mg、0.27mmol、遊離塩基)を無水エタノール(0.8mL)中に懸濁し、142℃（油浴温度）で9分間加熱した。溶液を室温にまで冷却し、逆層の自動調製用ＨＰＬＣ〔カラム: YMC 20x100mm、流速:20mL/min、溶出:グラディエント時間10minで保持時間5min、検出波長:220nm、溶出開始溶媒:100%溶媒Ａ(10%MeOH-90%H20-0.1%TFA)、最終溶媒:溶媒Ｂ(90%MeOH-10%H20-0.1%TFA〕で精製し、目的物を含む画分をSpeed Vacで濃縮し、標記化合物48をトリフルオロ酢酸塩として得た(59mg、収率79%、白色固体)。
【０１３４】
実施例４９−１０７
上記実施例１−４８に記載された方法に従って、実施例４９−１０７の化合物を調製した。
【表９】
2005531584.tif 000050
【０１３５】
【表１０】
2005531584.tif 000051
【０１３６】
【表１１】
2005531584.tif 000052
【０１３７】
【表１２】
2005531584.tif 000053
【０１３８】
【表１３】
2005531584.tif 000054
【０１３９】
【表１４】
2005531584.tif 000055
【０１４０】
【表１５】
2005531584.tif 000056
【０１４１】
【表１６】
2005531584.tif 000057
【０１４２】
【表１７】
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【０１４３】
【表１８】
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【０１４４】
【表１９】
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【０１４５】
【表２０】
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【０１４６】
【表２１】
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【０１４７】
実施例１０８
【化４０】
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【０１４８】
工程Ａ：
【化４１】
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【０１４９】
2-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルボキシアルデヒド(300mg、1.56mmol)およびtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(390mg、3.13mmol)をＴＨＦ(15mL)およびトリエチルアミン(0.44mL、3.13mmol)中で懸濁し室温で5分間撹拌した後40分間64℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、０℃で水を加えて希釈した。固体を濾取し水洗してＰ2Ｏ5上で減圧下に乾燥し標記化合物108Aを得た(240mg、収率68%)。
ＨＰＬＣ：ret.t=2.11min;
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=226.10．
【０１５０】
工程Ｂ：
【化４２】
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【０１５１】
化合物108A(40mg、0.18mmol)および化合物2A(37.8mg、0.23mmol)をＤＭＦ(1.7mL)に溶解し、140℃(油浴温度)で3.5時間加熱した。溶液を室温にまで冷却しＤＭＦの大部分を減圧蒸留で除いた。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール混合溶媒で希釈し濾過した。濾液を逆層の自動調製用ＨＰＬＣ〔カラム: YMC 30x100mm、流速:20mL/min、溶出:グラディエント時間10minで保持時間5min、検出波長:220nm、溶出開始溶媒:90%溶媒Ａ(10%MeOH-90%H20-0.1%TFA)-10%溶媒Ｂ、最終溶媒:溶媒Ｂ(90%MeOH-10%H20-0.1%TFA)-10%溶媒Ａ〕で精製した。目的物を含む画分をSpeed Vac（商標）で濃縮し標記化合物108をトリフルオロ酢酸塩として得た(8.6mg、収率10%、オレンジ色固体)。
ＨＰＬＣ：ret.t=1.17min;
ＬＣ／ＭＳ：(M+H)+=354.24.
【０１５２】
実施例１０９−１１８
上記実施例１０８に記載された方法に従って、実施例１０９−１１８の化合物を調製した。
【表２２】
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【０１５３】
【表２３】
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【０１５４】
【表２４】
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【国際調査報告】
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