(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｊ１、Ｊ２、Ｘ、及びＺが本出願で定義する通りである式（Ｉ）の化合物を使用することによって、哺乳動物においてアルツハイマー病及び他の疾患を治療し、かつ／又はβセクレターゼ酵素を阻害し、かつ／又はＡβペプチドの沈着を抑制する方法が開示される。【化１】2005508940.tif 000366
2005508940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療又は予防する方法であって、治療有効量の次式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法：
【化１】
2005508940.tif 000116
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化２】
2005508940.tif 000117
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化３】
2005508940.tif 000118
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化４】
2005508940.tif 000119
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、又ははＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている、炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化５】
2005508940.tif 000120
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化６】
2005508940.tif 000121
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化７】
2005508940.tif 000122
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化８】
2005508940.tif 000123
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化９】
2005508940.tif 000124
【化１０】
2005508940.tif 000125
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化１１】
2005508940.tif 000126
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化１２】
2005508940.tif 000127
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化１３】
2005508940.tif 000128
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化１４】
2005508940.tif 000129
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化１５】
2005508940.tif 000130
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化１６】
2005508940.tif 000131
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化１７】
2005508940.tif 000132
で置換されているもの、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化１８】
2005508940.tif 000133
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化１９】
2005508940.tif 000134
である）、
【化２０】
2005508940.tif 000135
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化２１】
2005508940.tif 000136
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化２２】
2005508940.tif 000137
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化２３】
2005508940.tif 000138
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化２４】
2005508940.tif 000139
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化２５】
2005508940.tif 000140
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項２】
アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３】
βアミロイド変換酵素の活性を調節することによってアルツハイマー病を治療する方法であって、その処置を必要とする対象に、請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤又は薬剤として許容されるその塩を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、起こり得る潜在的な障害、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するため、からなる群から選択された疾患若しくは症状を有する対象を治療し、又は対象がそのような疾患若しくは症状に罹るのを予防する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法：
【化２６】
2005508940.tif 000141
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化２７】
2005508940.tif 000142
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化２８】
2005508940.tif 000143
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化２９】
2005508940.tif 000144
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、若しくは
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化３０】
2005508940.tif 000145
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化３１】
2005508940.tif 000146
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化３２】
2005508940.tif 000147
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化３３】
2005508940.tif 000148
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化３４】
2005508940.tif 000149
【化３５】
2005508940.tif 000150
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化３６】
2005508940.tif 000151
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化３７】
2005508940.tif 000152
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化３８】
2005508940.tif 000153
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化３９】
2005508940.tif 000154
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化４０】
2005508940.tif 000155
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化４１】
2005508940.tif 000156
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化４２】
2005508940.tif 000157
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である。〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化４３】
2005508940.tif 000158
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化４４】
2005508940.tif 000159
である）、
【化４５】
2005508940.tif 000160
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化４６】
2005508940.tif 000161
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化４７】
2005508940.tif 000162
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化４８】
2005508940.tif 000163
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化４９】
2005508940.tif 000164
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化５０】
2005508940.tif 000165
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル（４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−（２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モリホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）ペンタンアミド、及び
（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２−（Ｓ）Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド
からなる群から選択される請求項１から５の何れかに記載の方法。
【請求項８】
アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療又は予防する方法であって、
１種又は複数の薬剤として許容される担体と次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩とを治療有効量含む組成物を投与することを含む方法：
【化５１】
2005508940.tif 000166
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化５２】
2005508940.tif 000167
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化５３】
2005508940.tif 000168
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化５４】
2005508940.tif 000169
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化５５】
2005508940.tif 000170
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化５６】
2005508940.tif 000171
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化５７】
2005508940.tif 000172
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化５８】
2005508940.tif 000173
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化５９】
2005508940.tif 000174
【化６０】
2005508940.tif 000175
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化６１】
2005508940.tif 000176
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化６２】
2005508940.tif 000177
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されているもの
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化６３】
2005508940.tif 000178
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化６４】
2005508940.tif 000179
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化６５】
2005508940.tif 000180
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化６６】
2005508940.tif 000181
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化６７】
2005508940.tif 000182
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化６８】
2005508940.tif 000183
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化６９】
2005508940.tif 000184
である）、
【化７０】
2005508940.tif 000185
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化７１】
2005508940.tif 000186
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化７２】
2005508940.tif 000187
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化７３】
2005508940.tif 000188
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化７４】
2005508940.tif 000189
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化７５】
2005508940.tif 000190
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項９】
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害；血管性変性混合型痴呆を含む変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択される症状を治療又は予防する医薬を製造するための次式（Ｉ）の化合物の使用：
【化７６】
2005508940.tif 000191
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化７７】
2005508940.tif 000192
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化７８】
2005508940.tif 000193
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化７９】
2005508940.tif 000194
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化８０】
2005508940.tif 000195
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化８１】
2005508940.tif 000196
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化８２】
2005508940.tif 000197
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化８３】
2005508940.tif 000198
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化８４】
2005508940.tif 000199
【化８５】
2005508940.tif 000200
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化８６】
2005508940.tif 000201
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化８７】
2005508940.tif 000202
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化８８】
2005508940.tif 000203
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化８９】
2005508940.tif 000204
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９［Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化９０】
2005508940.tif 000205
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化９１】
2005508940.tif 000206
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化９２】
2005508940.tif 000207
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化９３】
2005508940.tif 000208
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化９４】
2005508940.tif 000209
である）、
【化９５】
2005508940.tif 000210
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化９６】
2005508940.tif 000211
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化９７】
2005508940.tif 000212
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化９８】
2005508940.tif 000213
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化９９】
2005508940.tif 000214
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化１００】
2005508940.tif 000215
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項１０】
βセクレターゼ活性を阻害する方法であって、阻害に有効な量の次式（Ｉ）の化合物を接触させることを含む方法：
【化１０１】
2005508940.tif 000216
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化１０２】
2005508940.tif 000217
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化１０３】
2005508940.tif 000218
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化１０４】
2005508940.tif 000219
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化１０５】
2005508940.tif 000220
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化１０６】
2005508940.tif 000221
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化１０７】
2005508940.tif 000222
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化１０８】
2005508940.tif 000223
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化１０９】
2005508940.tif 000224
【化１１０】
2005508940.tif 000225
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化１１１】
2005508940.tif 000226
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化１１２】
2005508940.tif 000227
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化１１３】
2005508940.tif 000228
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化１１４】
2005508940.tif 000229
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化１１５】
2005508940.tif 000230
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化１１６】
2005508940.tif 000231
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化１１７】
2005508940.tif 000232
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化１１８】
2005508940.tif 000233
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化１１９】
2005508940.tif 000234
である）、
【化１２０】
2005508940.tif 000235
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化１２１】
2005508940.tif 000236
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化１２２】
2005508940.tif 000237
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化１２３】
2005508940.tif 000238
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化１２４】
2005508940.tif 000239
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化１２５】
2005508940.tif 000240
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項１１】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）アイソタイプが、前記ＡＰＰアイソタイプ中の切断を受けやすい部位で切断されるのを阻害する方法であって、前記ＡＰＰアイソタイプと、有効な切断阻害量の次式（Ｉ）の化合物とを接触させることを含む方法：
【化１２６】
2005508940.tif 000241
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化１２７】
2005508940.tif 000242
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化１２８】
2005508940.tif 000243
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化１２９】
2005508940.tif 000244
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、又ははＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化１３０】
2005508940.tif 000245
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化１３１】
2005508940.tif 000246
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化１３２】
2005508940.tif 000247
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化１３３】
2005508940.tif 000248
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化１３４】
2005508940.tif 000249
【化１３５】
2005508940.tif 000250
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化１３６】
2005508940.tif 000251
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化１３７】
2005508940.tif 000252
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化１３８】
2005508940.tif 000253
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化１３９】
2005508940.tif 000254
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化１４０】
2005508940.tif 000255
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化１４１】
2005508940.tif 000256
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化１４２】
2005508940.tif 000257
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化１４３】
2005508940.tif 000258
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化１４４】
2005508940.tif 000259
である）、
【化１４５】
2005508940.tif 000260
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化１４６】
2005508940.tif 000261
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化１４７】
2005508940.tif 000262
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化１４８】
2005508940.tif 000263
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化１４９】
2005508940.tif 000264
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化１５０】
2005508940.tif 000265
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項１２】
細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法であって、前記細胞に有効な抑制量の次式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法：
【化１５１】
2005508940.tif 000266
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化１５２】
2005508940.tif 000267
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化１５３】
2005508940.tif 000268
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化１５４】
2005508940.tif 000269
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化１５５】
2005508940.tif 000270
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化１５６】
2005508940.tif 000271
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化１５７】
2005508940.tif 000272
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化１５８】
2005508940.tif 000273
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化１５９】
2005508940.tif 000274
【化１６０】
2005508940.tif 000275
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化１６１】
2005508940.tif 000276
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化１６２】
2005508940.tif 000277
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されているもの、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化１６３】
2005508940.tif 000278
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化１６４】
2005508940.tif 000279
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化１６５】
2005508940.tif 000280
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化１６６】
2005508940.tif 000281
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化１６７】
2005508940.tif 000282
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化１６８】
2005508940.tif 000283
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化１６９】
2005508940.tif 000284
である）、
【化１７０】
2005508940.tif 000285
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化１７１】
2005508940.tif 000286
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化１７２】
2005508940.tif 000287
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化１７３】
2005508940.tif 000288
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化１７４】
2005508940.tif 000289
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化１７５】
2005508940.tif 000290
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項１３】
前記細胞が動物細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記動物細胞が哺乳動物細胞である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物細胞がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
次式Ｉの化合物との複合体にしたβセクレターゼを含む組成物：
【化１７６】
2005508940.tif 000291
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化１７７】
2005508940.tif 000292
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化１７８】
2005508940.tif 000293
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化１７９】
2005508940.tif 000294
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化１８０】
2005508940.tif 000295
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化１８１】
2005508940.tif 000296
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化１８２】
2005508940.tif 000297
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化１８３】
2005508940.tif 000298
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化１８４】
2005508940.tif 000299
【化１８５】
2005508940.tif 000300
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化１８６】
2005508940.tif 000301
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化１８７】
2005508940.tif 000302
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化１８８】
2005508940.tif 000303
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化１８９】
2005508940.tif 000304
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化１９０】
2005508940.tif 000305
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化１９１】
2005508940.tif 000306
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化１９２】
2005508940.tif 000307
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化１９３】
2005508940.tif 000308
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化１９４】
2005508940.tif 000309
である）、
【化１９５】
2005508940.tif 000310
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化１９６】
2005508940.tif 000311
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化１９７】
2005508940.tif 000312
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化１９８】
2005508940.tif 000313
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化１９９】
2005508940.tif 000314
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化２００】
2005508940.tif 000315
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項１７】
請求項１６の組成物を含むβセクレターゼ複合体の作製方法。
【請求項１８】
動物中でβアミロイド斑の生成を抑制する方法であって、前記動物に有効な抑制量の次式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法：
【化２０１】
2005508940.tif 000316
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化２０２】
2005508940.tif 000317
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化２０３】
2005508940.tif 000318
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化２０４】
2005508940.tif 000319
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化２０５】
2005508940.tif 000320
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化２０６】
2005508940.tif 000321
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化２０７】
2005508940.tif 000322
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化２０８】
2005508940.tif 000323
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化２０９】
2005508940.tif 000324
【化２１０】
2005508940.tif 000325
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化２１１】
2005508940.tif 000326
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化２１２】
2005508940.tif 000327
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化２１３】
2005508940.tif 000328
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化２１４】
2005508940.tif 000329
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化２１５】
2005508940.tif 000330
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化２１６】
2005508940.tif 000331
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化２１７】
2005508940.tif 000332
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化２１８】
2005508940.tif 000333
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化２１９】
2005508940.tif 000334
である）、
【化２２０】
2005508940.tif 000335
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化２２１】
2005508940.tif 000336
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化２２２】
2005508940.tif 000337
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化２２３】
2005508940.tif 000338
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化２２４】
2005508940.tif 000339
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化２２５】
2005508940.tif 000340
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項１９】
前記動物がヒトである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
脳上又は脳中のβアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする対象に、有効治療量の次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法：
【化２２６】
2005508940.tif 000341
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されている、アリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化２２７】
2005508940.tif 000342
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化２２８】
2005508940.tif 000343
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化２２９】
2005508940.tif 000344
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化２３０】
2005508940.tif 000345
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化２３１】
2005508940.tif 000346
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化２３２】
2005508940.tif 000347
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化２３３】
2005508940.tif 000348
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化２３４】
2005508940.tif 000349
【化２３５】
2005508940.tif 000350
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化２３６】
2005508940.tif 000351
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、又は
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化２３７】
2005508940.tif 000352
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されているもの
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化２３８】
2005508940.tif 000353
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環
である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されているベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニル
であり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化２３９】
2005508940.tif 000354
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）
であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化２４０】
2005508940.tif 000355
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化２４１】
2005508940.tif 000356
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化２４２】
2005508940.tif 000357
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である。］、或いは
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、或いは
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化２４３】
2005508940.tif 000358
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化２４４】
2005508940.tif 000359
である）、
【化２４５】
2005508940.tif 000360
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化２４６】
2005508940.tif 000361
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化２４７】
2005508940.tif 000362
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化２４８】
2005508940.tif 000363
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化２４９】
2005508940.tif 000364
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化２５０】
2005508940.tif 000365
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【請求項２１】
抗酸化薬、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害薬、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン、Ｐ−ｇｐ阻害薬、Ａβペプチド、及び抗Ａβペプチドからなる群から選択された１種又は複数の治療剤の投与をさらに含む、請求項１から５の何れかに記載の治療方法。
【請求項２２】
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害；血管性変性混合型痴呆を含む変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択された症状を治療又は予防する医薬を製造するためのの式（Ｉ）の化合物の使用であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル（４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−（２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モリホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）ペンタンアミド、及び
（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２−（Ｓ）Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド
からなる群から選択される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１０月５日出願の米国特許仮出願第６０／３２７，２４３号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患の治療に関するものであり、より具体的には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病を罹患した対象の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドをもたらす酵素を阻害する化合物のそのような治療方法での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連する、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語の能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、最終的には４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、このような病変は、より少数でより限定された解剖学的分布で見られる。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この代替的な経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号にある。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種子のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ対象のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、まずは、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又はこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の緩慢化を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療して、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、起こり得る潜在的な障害、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するため、からなる群から選択される疾患若しくは症状を有する対象を治療し、又はそのような疾患若しくは症状を予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の米国特許第５，４１３，９９９号に記載の化合物、すなわち次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法に関する：
【化１】
2005508940.tif 000003
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されているアリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、
【化２】
2005508940.tif 000004
によって任意選択で置換されている複素環、
【化３】
2005508940.tif 000005
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化４】
2005508940.tif 000006
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、又はＢｏｃで置換されている複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、又はＣ１〜４アルコキシで置換されている炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化５】
2005508940.tif 000007
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化６】
2005508940.tif 000008
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化７】
2005508940.tif 000009
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化８】
2005508940.tif 000010
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化９】
2005508940.tif 000011
【化１０】
2005508940.tif 000012
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化１１】
2005508940.tif 000013
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されたＣ１〜３アルコキシ、
【化１２】
2005508940.tif 000014
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化１３】
2005508940.tif 000015
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化１４】
2005508940.tif 000016
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化１５】
2005508940.tif 000017
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している。）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化１６】
2005508940.tif 000018
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、又は−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化１７】
2005508940.tif 000019
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、
【化１８】
2005508940.tif 000020
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化１９】
2005508940.tif 000021
である）、
【化２０】
2005508940.tif 000022
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化２１】
2005508940.tif 000023
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化２２】
2005508940.tif 000024
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化２３】
2005508940.tif 000025
、Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化２４】
2005508940.tif 000026
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化２５】
2005508940.tif 000027
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕
である］。
【００１４】
本発明の方法で使用する化合物の調製方法については、式（Ｉ）の化合物、及びＨＩＶ向けのプロテアーゼ阻害薬としてのその使用を開示する米国特許第５，４１３，９９９号を参照されたい。この文書の開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１５】
本発明はまた、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するため、及びＡ−βペプチドの病的形態と関連がある、ヒト又は獣の疾患又は症状を治療又は予防するために有効である。
【００１６】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を患うヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して単発性及び再発性皮質下出血などの可能性の潜在的な障害を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するために有用である。
【００１７】
本発明の方法で使用する化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の方法で使用する化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
米国特許第５，４１３，９９９号は、様々な次式Ｉの化合物が開示されている：
【化２６】
2005508940.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｊ１、Ｊ２、Ｘ、及びＺは、上で定義した通りである］。
これらの化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するのに有用である。
【００１９】
米国特許第５，４１３，９９９号は、上記の化合物の作製法、及びＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するためのその使用法を開示している。このような化合物の作製法については、米国特許第５，４１３，９９９号の必要な部分を参照により本明細書に組み込む。
【００２０】
一の態様において本発明は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するため、からなる群から選択された疾患若しくは症状を有する対象を治療し、又はそのような疾患若しくは症状が発生するのを予防する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法に関する：
【化２７】
2005508940.tif 000029
［式中、
Ｘは、−ＯＨ又は−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｏ、−Ｓ、又は−ＮＨであり；
Ｒは、水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、
１）水素、
２）−Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のＣ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはアリールで置換されている、アリール
ｅ）−Ｗ−アリール又は−Ｗ−ベンジル（Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）、
ｆ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｇ）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル；
【化２８】
2005508940.tif 000030
によって任意選択で置換されている、複素環、
【化２９】
2005508940.tif 000031
ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
ｋ）−ＮＲ２、
ｌ）−ＣＯＯＲ、又は
ｍ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＲ（ｍは２〜５であり、ｎは０、１、２、又は３である）
で置換されている、−Ｃ１〜４アルキル、或いは
３）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２又は−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化３０】
2005508940.tif 000032
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、アリール；或いは
４）非置換であるか、又は１個若しくは複数のヒドロキシ、オキソ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ；ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、若しくはＢｏｃで置換されている、複素環；或いは
５）非置換であるか、又は１個若しくは複数のハロ、アミノ、ヒドロキシ、若しくはＣ１〜４アルコキシで置換されている、炭素環
であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ、
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｄ）アリール、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、又は
ｉｖ）アリール
で置換されている、５〜７員シクロアルキル基、
ｆ）複素環、又は
ｇ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル、
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化３１】
2005508940.tif 000033
６）−ＮＨ−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、
７）複素環、
８）−Ｗ−アリール、又は
【化３２】
2005508940.tif 000034
（式中、Ｗは上で定義した通りである）
で置換されており；或いは、
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化３３】
2005508940.tif 000035
〔式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化３４】
2005508940.tif 000036
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である〕、
【化３５】
2005508940.tif 000037
【化３６】
2005508940.tif 000038
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
【化３７】
2005508940.tif 000039
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
５）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、又は２である）、又は
６）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換若しくは置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式の飽和環系を形成するように結合することができ、この系は、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系は、フェニル環に縮合し、前記フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）ハロ、
２）Ｃ１〜３アルコキシ、
３）ヒドロキシ、
４）Ｃ１〜４アルキル、
５）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）、又は
６）−ＮＨ−複素環
で置換されており；
Ｒ３は、
１）−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ４（ｒは０から５である）
２）Ｃ１〜４アルケニル−Ｒ４、
３）Ｃ１〜４アルキニル−Ｒ４
であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１〜４アルキル、
３）ヒドロキシによって任意選択で置換されているＣ５〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）Ｃ６〜Ｃ１０アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されている、Ｃ１〜３アルコキシ、
【化３８】
2005508940.tif 000040
ｍ）アリールＣ１〜３アルコキシ、
ｎ）アリール、
ｏ）−ＮＲＳＯ２Ｒ、
ｐ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
ｑ）以下で規定する−Ｒ５
で置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、或いは
５）単環式若しくは二環式の複素環であって、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子を含み、非置換であるか、又はＲ５、さらに任意選択で１個若しくは複数の
ａ）ハロ、
ｂ）Ｃ１〜４アルキル、又は
ｃ）Ｃ１〜３アルコキシ
によって置換されている、複素環
であり；
ＲＸは、Ｈ又はアリールであり；
Ｒ５は、
１）−Ｗ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｗは上で定義した通りであり、ｍは２〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、
ａ）水素、
ｂ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｉｉ）−ＯＨ、若しくは
ｉｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、
ｃ）同じ若しくは異なるものであり、一緒になって、
【化３９】
2005508940.tif 000041
から選択された、最高で２個の追加のヘテロ原子を含む、モルホリノなどの５〜７員複素環を形成し、前記複素環が、Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されているもの、又は
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）Ｃ１〜４アルキル、若しくは
ｉｉ）−ＮＲ２
で置換されている、芳香族複素環である〕、
２）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは１〜５であり、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６又はＲ７がＨ又は非置換のＣ１〜６アルキルではないことを除き、上で定義した通りである）、或いは
３）非置換又はＣ１〜４アルキルで置換されている、ベンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７〜１１シクロアルキル、又はベンゾピペリジニルであり；
Ｂは、存在しないか、又は
【化４０】
2005508940.tif 000042
（式中、Ｒ８は、１）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
２）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は
３）−フェニルである）であり；
Ｊ１及びＪ２は、それぞれ独立に、
１）−ＹＲ９〔Ｙは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ９は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜６アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）−ＮＲ２、
ｉｉ）−ＯＲ、
ｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、
ｉｖ）ＮＨＳＯ２アリール又は−ＮＨＳＯ２（ジアルキルアミノアリール）、
【化４１】
2005508940.tif 000043
（式中、Ｒ１３は、
Ａ）−Ｈ、
Ｂ）−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ）−アリール、
Ｄ）−複素環、又は
Ｅ）−ＮＨ−、−Ｏ−、若しくは−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０、１、２、若しくは３である）であって、
Ｉ）非置換又は１個若しくは複数のアリール若しくは複素環で置換された−Ｃ１〜４アルキル、又は
ＩＩ）非置換又は複素環で置換されたアリール
で置換されているものである。）、
ｘｉ）−ＮＲ３＋Ａ−（Ａ−は、対イオンである）、
ｘｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、同じ又は異なるＣ１〜５アルキルであり、直接結合し合って、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−から選択された１個までの追加のヘテロ原子を含む５〜７員複素環を形成している）、
ｘｉｉｉ）アリール、
【化４２】
2005508940.tif 000044
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、若しくは−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ、若しくは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、
【化４３】
2005508940.tif 000045
で置換されている、Ｃ１〜６アルキル、又は
ｃ）−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＣＨ３又は−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎＨ（ｍ及びｎは、上で定義した通りである）である〕、
２）−Ｎ（Ｒ９）Ｘ、
３）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義した通りである）、或いは
【化４４】
2005508940.tif 000046
〔式中、Ｙ、Ｒ９、及びｎは、上で定義した通りであり、
Ｒ１２は、
１）水素、
２）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｒ１４（Ｒ１４は、
【化４５】
2005508940.tif 000047
である）、
【化４６】
2005508940.tif 000048
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２
で置換されている、アリール、
３）イソクロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、ベンズイミダゾール、ベンゾチオピラン、オキソベンゾチオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾチオピラニルスルホキシドなどの複素環であって、１個若しくは複数の前記環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＯＣ１〜４アルケニル、
ｃ）フェニル−Ｃ１〜４アルキル、
【化４７】
2005508940.tif 000049
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されているアルキル、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＸ）２、又は
【化４８】
2005508940.tif 000050
で置換されているもの、或いは
４）シクロペンタン、シクロヘキサン、インダン、ノルボルナン、ナフタレン、チオピラン、イソチオピラン、ベンゾピランなどの５〜７員炭素環又は７〜１０員二環式炭素環であって、前記炭素環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）上で定義したＲ１４、
ｂ）−ＣＨ２ＯＲ、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、Ｃ５〜Ｃ１６アルキル、ピリジン、
【化４９】
2005508940.tif 000051
Ｒで置換されたキヌクリジニウミル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｉｕｍｙｌ）、１個若しくは複数のＲで置換されたピペラジン−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、又はモルホリノ−Ｃ１〜４アルキル−ベンジル、
【化５０】
2005508940.tif 000052
、１個若しくは複数のアミン若しくは第４級アミンで置換されたアルキル、−ＯＰ（ＯＲＸ）２、又は
【化５１】
2005508940.tif 000053
又は
ｆ）−Ｃ１〜４アルキル−フェニル
で置換されているものである〕。
である］。
【００２１】
一の態様においてこの治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００２２】
他の態様においてこの治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【００２３】
他の態様においてこの治療方法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００２４】
他の態様においてこの治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００２５】
他の態様においてこの治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００２６】
他の態様においてこの治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００２７】
他の態様においてこの治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００２８】
他の態様においてこの治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００２９】
他の態様においてこの治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００３０】
他の態様においてこの治療方法は、上に記載したものなどの現存罹っている疾患を治療することができる。
【００３１】
他の態様においてこの治療方法は、上に記載したものなどの疾患が発生又は進行するのを予防することができる。
【００３２】
本発明の方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
【００３３】
好ましい態様において、経口投与の治療有効量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与の治療有効量は１日約５〜約５０ｍｇである。
【００３４】
より好ましい態様において、経口投与の治療有効量は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
【００３５】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療するため、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して可能性のある潜在的な障害、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するため、からなる群から選択される疾患若しくは症状を有する対象を治療又は対象におけるそのような疾患若しくは症状の予防するために、そのような治療を必要とする対象の治療に使用する医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の使用を含む。
【００３６】
一の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００３７】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００３８】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００３９】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００４０】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００４１】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００４２】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【００４３】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００４４】
他の態様において式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００４５】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物のこのような使用は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨからなる群から選択される酸の薬剤として許容可能な塩を用いる。
【００４６】
本発明の別の好ましい態様において、対象又は患者は、好ましくはヒト対象若しくは患者である。
【００４７】
本発明はまた、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプのＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し；細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し；動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し；脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防するために、β−セクレターゼ活性を阻害する方法を含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【００４８】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを、有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００４９】
一の態様においてこの方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００５０】
他の態様においてこの方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【００５１】
他の態様においてこの方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００５２】
他の態様においてこの方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００５３】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００５４】
一の態様においてこの方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプのＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプのＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を使用する。
【００５５】
他の態様においてこの方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【００５６】
他の態様においてこの方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００５７】
他の態様においてこの方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００５８】
他の態様においてこの方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００５９】
本発明はまた、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法を含む。
【００６０】
一の実施形態においてこの方法は、動物に投与することを含む。
【００６１】
一の実施形態においてこの方法は、ヒトに投与することを含む。
【００６２】
本発明はまた、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法を含む。
【００６３】
本発明の態様の一の実施形態においてこの方法は、ヒトに投与することを含む。
【００６４】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、対象に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００６５】
一の態様においてこの方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６６】
他の態様においてこの方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６７】
他の態様においてこの方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６８】
他の態様においてこの方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６９】
他の態様においてこの方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００７０】
他の態様においてこの方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物を含む。
【００７２】
本発明はまた、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法を含む。
【００７３】
一の実施形態においてこの方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００７４】
一の実施形態においてこの方法は、反応混合物として細胞を使用する。
【００７５】
本発明はまた、少なくとも１の構成成分として、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含む、組み合わせ可能な構成成分を含むコンポーネントキットを含む。
【００７６】
一の実施形態においてこのコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含む少なくとも１種の他の構成成分とを含む。
【００７７】
本発明はまた、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいるコンテナキットも含む。
【００７８】
一の実施形態においてこのコンテナキットは、経口送達向けにできた各容器を含み、錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【００７９】
一の実施形態においてこのコンテナキットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【００８０】
一の実施形態においてこのコンテナキットは、局所送達向けにできた各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【００８１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットを含む。
【００８２】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、及びＡβペプチドの病的形態と関連がある、ヒト又は獣の疾患又は症状を治療又は予防するのに有効である。
【００８３】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を患うヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する対象を治療するため、それ以外の場合にＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される対象のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のある潜在的障害を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、パーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するのに有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【００８５】
本発明は、βセクレターゼ酵素の活性を阻害し、Ａβペプチドの産生を抑制するキット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害すると、ＡＰＰからのＡβの産生が停止又は低減し、脳のβアミロイド沈着の形成が減少又は消失する。
【００８６】
本発明の方法における一の態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ；
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｃ）アリール、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、若しくは
ｉｖ）アリール
で置換されている５〜７員シクロアルキル基、
ｅ）複素環、又は
ｆ）−ＮＲ２、
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
３）Ｃ１〜６アルコキシ、
【化５２】
2005508940.tif 000054
［式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である。］
で置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化５３】
2005508940.tif 000055
［式中、Ｖは存在しないか、又は
【化５４】
2005508940.tif 000056
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である。］、
【化５５】
2005508940.tif 000057
（非置換であるか、又はアリールで置換されている）
３）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、若しくは２である）、又は
４）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換又は置換されたヘテロ原子とからなり；或いは
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、前記飽和環系が、フェニル環に縮合し、前記フェニル環が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
１）Ｃ１〜３アルコキシ、
２）ヒドロキシ、
３）Ｃ１〜４アルキル、又は
４）−ＮＨＲ１（Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときには上記のように定義される）
で置換されている。
【００８７】
他の態様においてこの方法は、
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
１）ヒドロキシ；
２）Ｃ１〜４アルキルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）Ｃ１〜３アルコキシ、
ｃ）アリール、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ｉ）ハロ、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）Ｃ１〜３アルコキシ、若しくは
ｉｖ）アリール
で置換されている５〜７員シクロアルキル基、
ｅ）複素環、又は
ｆ）−ＮＲ２、
で置換されている、Ｃ１〜４アルキル；
３）Ｃ１〜３アルコキシ、
【化５６】
2005508940.tif 000058
［式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である。］
で置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化５７】
2005508940.tif 000059
［式中、Ｖは存在しないか、又は
【化５８】
2005508940.tif 000060
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である。］、
２）−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ｐは、０、１、若しくは２である）、又は
３）−Ｏ−
から選択された１個若しくは複数の非置換又は置換されたヘテロ原子とからなり；
Ｒ３が、ベンジルであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）ヒドロキシ、
ｂ）−ＮＯ２若しくは−ＮＲ２、
ｃ）Ｃ１〜４アルキル、
ｄ）非置換であるか、又は１個若しくは複数の−ＯＨ若しくはＣ１〜３アルコキシで置換されているＣ１〜３アルコキシ、
【化５９】
2005508940.tif 000061
で置換されているベンジルであり、
Ｂが存在しない、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００８８】
他の態様においてこの方法は、
Ｘが−ＯＨであり；
Ｚが−Ｏであり；
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と２〜９個の炭素原子とからなり、非置換であるか、又は
【化６０】
2005508940.tif 000062
で置換されており；或いは
Ｒ１及びＲ２が、Ｒ１が結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式若しくは二環式飽和環系を形成するように結合し、その環系が、Ｒ１が結合している窒素と、１〜８個の炭素原子と、
【化６１】
2005508940.tif 000063
［式中、Ｖは、存在しないか、又は
【化６２】
2005508940.tif 000064
であり、
Ｒ１は、Ｒ１がＲ２から独立してＲ２と結合していないときは上記のように定義され、Ｑは、存在しないか、又は−Ｏ−、−ＮＲ−；若しくは−Ｃ１〜４アルキルによって任意選択で置換されている複素環である。］
の１つとからなり；
Ｒ３が、非置換であるか、又は１個若しくは複数の（１）ヒドロキシ、（２）１個若しくは複数の−ＯＨで置換されているＣ１〜３アルコキシ、又は（３）
【化６３】
2005508940.tif 000065
で置換されているベンジルであり、
Ｊ１が、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｊ２が、
【化６４】
2005508940.tif 000066
である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００８９】
他の態様においてこの方法は、以下に示す化合物ＡからＨ、及びＪからなる群から選択された式（Ｉ）の化合物を含む。
【化６５】
2005508940.tif 000067
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
【化６６】
2005508940.tif 000068
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル（４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
【化６７】
2005508940.tif 000069
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
【化６８】
2005508940.tif 000070
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
【化６９】
2005508940.tif 000071
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）ペンタンアミド、
【化７０】
2005508940.tif 000072
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
【化７１】
2005508940.tif 000073
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
【化７２】
2005508940.tif 000074
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−（２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
【化７３】
2005508940.tif 000075
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
別名
［１Ｓ−［１α［αＳ＊、γＲ＊、δ（Ｒ＊）］、２α］］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］−γ−ヒドロキシ−α−（フェニルメチル）−４−（３−ピリジニルメチル）−１−ピペラジンペンタンアミド、又は
Ｎ−（１（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１Ｈ−インデニル）  −４）Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニル−メチル−５−［４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバモイル）ピペラジニル］ペンタンアミド。
【００９０】
本発明の新規な方法で使用する化合物には、以下の化合物、すなわち、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モリホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド、
Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）ペンタンアミド、又は
（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２−（Ｓ）Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド
も含まれるが、これだけに限らない。
【００９１】
本発明の方法で使用する化合物は、不斉中心をもち、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオオマー若しくは鏡像異性体として存在するものでもよく、異性体のすべての形態が本発明に含まれる。
【００９２】
任意の成分又は式Ｉにおいて可変基（たとえば、アリール、複素環、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ−、ｎ、Ｚなど）が１度ならず出現するとき、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時のその定義と無関係である。また、その組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基及び／又は可変基を組み合わせて差し支えない。
【００９３】
定義
本発明の方法で使用する化合物は、説明的な名称、及び様々な化学的部分を有する構造の参照による２通りの方法で同定される。また次の用語を使用することがあるので、それを以下で定義する。
【００９４】
用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」とは、化合物がβアミロイドの変換酵素の活性部位を少なくとも部分的にブロックし、それによって、酵素の代謝回転速度を低下させ、又は抑制できることを指す。
【００９５】
本願明細書では、別段の指示がない限り、「アルキル」には、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとし（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」は、酸素の架橋によって結合している、表示された炭素原子数のアルキル基を表し；「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）、シクロヘプチルなど、飽和した環の基が含まれるものとする。「アルケニル」には、エテニル、プロピニル、ブテニル、ペンテニルなど、鎖に沿って任意の安定な位置に１個若しくは複数の炭素−炭素二重結合を持つ直線又は分枝のどちらかの立体配置の炭化水素基が含まれるものとする。「アルキニル」には、エテニル、プロピニル、ブテニル、ペンテニルなど、鎖に沿って任意の安定な位置に１個若しくは複数の炭素−炭素三重結合を持つ直鎖又は分枝のどちらかの立体配置の炭化水素基が含まれるものとする。「ハロ」とは、本願明細書では、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味し；「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、半酒石酸塩（ｈｅｍｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩など、負の電荷をもつ小さな単一の物質（ｓｐｅｃｉｅｓ）を表すのに使用する。
【００９６】
本願明細書では、別段の指示がない限り、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味するものとする。「炭素環」とは、任意の安定な５〜７員の炭素環又は７〜１０員の二環式炭素環を意味するものとし、いずれの環も、飽和でも不飽和でもよい。
【００９７】
複素環又は複素環式という用語は、本願明細書では別段の指示がない限り、安定な５〜７員の単環式若しくは二環式、又は安定な７〜１０員二環式の複素環系を表し、いずれの環も、飽和でも不飽和でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１個から３個のヘテロ原子とからなり、前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、また前記窒素へテロ原子は、任意選択で４級化されていてもよく、上で定義したいずれかの複素環がベンゼン環に縮合している二環式基もこれに含まれる。複素環は、安定な構造を生じさせるどのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。そのような複素環式要素の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００９８】
式Ｉの化合物の（水溶性、油溶性、又は分散性生成物の形態の）薬剤として許容される塩には、従来の非毒性の塩、又はたとえば無機若しくは有機の酸又は塩基から形成された第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸の付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸が含まれる。塩基の塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等で４級化してもよい。他の薬剤として許容される塩には、硫酸塩エタノール和物及び硫酸塩が含まれる。
【００９９】
本出願中で見られる略語は、以下のとおりである。
（略語）
呼称 保護基
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）          ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）          ベンジルオキシカルボニル（カルボ−ベンゾキシ）
ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）      ｔ−ブチル−ジメチルシリル
活性化基
ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
呼称 結合剤
ＢＯＰ試薬                    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−
（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃ１                  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸塩化物
ＥＤＣ                        塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）カルボジイミド
その他
（ＢＯＣ）２Ｏ（ＢＯＣ２Ｏ）      ジ−ｔ−ブチル  ジカルボナート
ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−                フッ化テトラブチルアンモニウム
ｎＢｕＬｉ（ｎ−Ｂｕｌｉ）      ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ                        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ                        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                          ジメトキシエタン
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
アミノ酸
Ｉｌｅ                          Ｌ−イソロイシン
Ｖａｌ                          Ｌ−バリン
【０１００】
投与及び組成物
臨床業務では、本発明の方法で使用する化合物は、通常、薬剤として許容される担体と共に、遊離の酸、又は前掲のタイプのものなど、薬剤として許容される非毒性の塩基の付加塩とした活性成分を含む医薬製剤の形態で、経口、直腸経由又は注射によって投与される。治療する対象への使用及び投与については、医師若しくは薬剤師、又は当分野の技術者には容易に明白となろう。
【０１０１】
本発明は、１種又は複数の薬剤として許容される非毒性の担体と共に処方した１種又は複数の上記式Ｉの化合物を含む薬剤組成物も提供する。この薬剤組成物は、固体若しくは液体の形態で経口投与向け、非経口的注射向け、又は直腸投与向けに特別に製剤することができる。
【０１０２】
本発明の方法で使用する薬剤組成物は、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口（すなわち、静脈内、筋肉内、又は皮下）、大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、（たとえば粉末、軟膏、又は滴剤による）局所、若しくは頬側投与することもでき、又は経口若しくは経鼻スプレーとして投与することもできる。
【０１０３】
本発明の方法で使用するための非経口注射用の薬剤組成物は、薬剤として許容される無菌の水溶液若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、並びに使用直前に無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又は賦形剤の例には、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの）ポリオール、及びこれらの適切な混合物、（オリーブ油などの）植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。たとえば、レシチンなどのコーティング材料を使用したり、分散液の場合では求められる粒径を維持したり、界面活性剤を使用することによって、適度な流動性を保つことができる。
【０１０４】
このような組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの補助剤を含ませることができる。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール  ソルビン酸などを含有させて、微生物の活動を確実に防止することもできる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アンモニウムやゼラチンなど、吸収を遅れさせる物質を含有させて、注射可能な薬剤形態の吸収を長引かせることもできる。
【０１０５】
所望されるならば、またより有効に分布させるため、この化合物を、ポリマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフィアなどの制御放出送達系又は標的送達系に組み入れることができる。
【０１０６】
注射可能な製剤は、たとえば、細菌を保持するフィルターを通す濾過によって、或いは使用直前に無菌の水又は他の注射可能な無菌媒質中に溶解又は分散させることのできる無菌固体組成物の形態に滅菌剤を混ぜることによって滅菌することができる。
【０１０７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなど、少なくとも１種の薬剤として許容される不活性な賦形剤若しくは担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）たとえばセチルアルコールやモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、これらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでいて差し支えない。
【０１０８】
ラクトースや乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する、軟及び硬ゼラチンカプセル中で、同様のタイプの固体組成物を充填剤として使用することもできる。
【０１０９】
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングや製薬の分野でよく知られている他のコーティングなど、コーティング及び外皮を付けて調製することができる。これらは、任意選択で不透明化剤を含んでいてもよく、又は活性成分を、腸管のある部分においてのみ、又はそこで優先的に、任意選択で遅らせて放出する組成物の剤形とすることもできる。使用できる封埋組成物の例には、重合体物質及びワックスが含まれる。
【０１１０】
活性化合物は、適切であれば上述の１種又は複数の賦形剤を加えた、マイクロカプセル化された形態にすることもできる。
【０１１１】
経口投与用の液体剤形には、薬剤として許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、たとえば、水又は他の溶媒；エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、これらの混合物などの可溶化剤や乳化剤など、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含んでいてもよい。
【０１１２】
経口用組成物は、不活性な希釈剤の他、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに着香剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１１３】
懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンのソルビトールエステル及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、及びこれらの混合物のような懸濁化剤を含有していてもよい。
【０１１４】
直腸又は経膣投与用の組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが体温では液体となり、したがって直腸若しくは膣の腔内で融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールなど、非刺激性の適切な賦形剤若しくは担体、又は座剤用ワックスとを混合することによって調製できる座剤であることが好ましい。
【０１１５】
本発明の化合物の局所投与用剤形には、粉末、スプレー剤、軟膏、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、薬剤として許容される担体及び必要な保存剤、緩衝剤、又は必要に応じて噴霧剤と混合される。眼科用製剤、眼の軟膏、粉末、及び溶液も、本発明の範囲内にあるものと考える。
【０１１６】
本発明の薬剤組成物における実際の活性成分投与レベルは、活性化合物の量が特定の対象、組成物、及び投与方式について所望の治療応答を得るのに有効となるように変更することができる。選択された投与レベルは、その特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重症度、及び治療する対象の状態及び既往歴に応じて変わることになる。しかし、化合物の用量を所望の治療効果を得るのに必要となるのより低いレベルで始めて、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増やすことは、当業者の技量の範囲内である。一般に、活性化合物は、体重１キログラムあたり１日約０．１〜約２００ｍｇ、より好ましくは約０．５〜約１５０ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１２５ｍｇの投与量レベルで哺乳動物に経口投与される。所望であれば、有効な１日用量を、投与する目的のために複数回分に分けて、たとえば１日２〜４回分に用量を分けてもよい。
【０１１７】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病的形態を特徴とする症状に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような症状の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得る潜在的な症状、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の進行を治療し、予防し、又は緩慢化するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、対象又は患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
【０１１８】
こうした疾患については、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、現に疾患に罹っているヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患に罹っている対象に必ずしも治癒をもたらさないが、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、更なる進行を予防し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
【０１１９】
「予防する」という用語は、その時点では疾患に罹っていないが、通常なら疾患を発症し、又は疾患に罹る危険性の高い者に本発明の化合物を投与した場合、その対象者が疾患を発症しないことを意味する。さらに、「予防する」は、加齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常のため、及び／又は脳の組織若しくは体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異など、その疾患の１種又は複数の生物マーカーが存在するために、最終的に疾患を発症し、又は疾患に罹る危険性の高いと思われる個体において疾患の発症を遅らせることも含む。本発明の化合物は、個人が最終的に疾患に罹る時期に至るまで本発明の化合物を投与すれば、疾患の発生を遅らせることによって、個体が通常なら疾患に罹っているはずの期間中にその個体が疾患に罹らないようにし、或いは疾患が発生する速度、又はその影響を低減する。予防するには、疾患の素因があると考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含む。
【０１２０】
好ましい態様において、本発明の化合物は、疾患症状の進行を緩慢にするのに有用である。
【０１２１】
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、疾患症状の更なる進行を予防するのに有用である。
【０１２２】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１２３】
上記の状態のいずれかが診断されている対象の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる対象の治療では、医師は、好ましくは、対象が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病を予見できるＡＰＯＥ４や他の生物学的指標など、遺伝的マーカーの検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される対象も存在する。そのような状況では、対象に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１２４】
（定義）
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰの変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０１２５】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０１２６】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の終端で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０１２７】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０１２８】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０１２９】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１３０】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１３１】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形態で処方する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示した範囲内の適切な用量が得られるような量とする。組成物は、剤形単位中において、個々に活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有する用量を処方することが好ましい。「単位剤形」という用語は、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１３２】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体とを混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製すればよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１３３】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何れかの担体が含まれる。活性物質はその上、所望の作用を弱めない他の活性物質、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性物質と混合させてもよい。
【０１３４】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１３５】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１３６】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する対象への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定することができる。
【０１３７】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、使用に際して集められた各構成成分を含むキットの形態で提供することができる。たとえば、凍結乾燥した形態の阻害化合物と適切な希釈剤とを、使用前に合わせるために別々の成分として提供することができる。キットは、同時投与するため、阻害化合物及び第２の治療薬を含むものとすることができる。阻害剤及び第２治療物質を別々の構成成分として提供することができる。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１３８】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１３９】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データから推定して決定できることは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１４０】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１４１】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１４２】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンなどの結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなどの賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料などの着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１４３】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１４４】
活性物質は、所望の作用を弱めない他の活性物質又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１４５】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１４６】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製することができる。
【０１４７】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの制御放出製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１４８】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１４９】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１５０】
対象への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１５１】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。対象は同じ用量から始めてよいが、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１５２】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散製剤の形態で送達すると有利である。そのような製剤の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性製剤は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１５３】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の対象は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１５４】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１５５】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１５６】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０１５７】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１５８】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込剤によって投与することができる。本発明の化合物を植込剤によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０１５９】
ここで、本発明とは、本発明の新規化合物及び本発明の化合物を使用する新規方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０１６０】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した対象を治療して、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるため、ダウン症候群を治療する又は予防するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して、可能性のある潜在的な障害、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、並びに血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路による同じ方式で使用される。
【０１６１】
本発明の諸化合物は、互いに、又は前掲の症状を治療又は予防するのに使用される他の薬品と併用することができる。そのような薬品には、γセクレターゼ阻害薬；塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ錠）、塩酸タクリン（ＣＯＧＮＥＸカプセル）、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などの抗アミロイドワクチン及び薬剤、さらに将来の直接若しくは間接的な向神経薬が含まれる。
【０１６２】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される濃度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０１６３】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用である。
【０１６４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込剤によって投与することができる。
【０１６５】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。対象はある用量から開始されるにしても、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０１６６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、対象に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回投与することがより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１６７】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０１６８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０１６９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているような、非経口剤形とすることができる。
【０１７０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０１７１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０１７２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規な点はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０１７３】
本発明で使用する各化合物は、互いに組み合わせ、或いは上記で挙げた症状を治療若しくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤などの抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０１７４】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与される本発明の特定の化合物、治療する特定の状態、治療する状態の重症度、その対象の年齢、体重、体調全般、及び及びその個体が受けるであろう他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、それは、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られている。
【０１７５】
（ＡＰＰ切断の阻害）
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。阻害活性は、阻害化合物の存在下でのＡＰＰ基質の切断を、β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下で、β−セクレターゼ酵素の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで実証される。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と相関する。本発明の化合物阻害剤の薬効を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０１７６】
天然、変異、かつ／又は合成のＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成の酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成のＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０１７７】
（β−セクレターゼ）
さまざまな形態のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形態の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形態の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０１７８】
好ましい方法では、約５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である化合物を使用する。
【０１７９】
（ＡＰＰ基質）
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他の変異体を含む、既知のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０１８０】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰ、たとえば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）を含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有し、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合させたβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などである。
【０１８１】
（抗体）
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及び米国特許第５，５９３，８４６号に記載されているような、βアミロイド・ペプチドの結合領域（ｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｒｅｇｉｏｎ）、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているような、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０１８２】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０１８３】
（細胞未使用アッセイ）
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞を使用しないインキュベート形態、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形態で実施できる。
【０１８４】
ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位を含有するＡＰＰ基質、たとえば、完全なＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又は、ＫＭ−ＤＡ若しくはＮＬ−ＤＡのアミノ酸配列を含む組換え型若しくは合成のＡＰＰ基質を、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下で、酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、インキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０１８５】
細胞を使用しないｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０１８６】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基体上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０１８７】
（細胞アッセイ）
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の阻害化合物の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０１８８】
一の実施形態において、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成のＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用使用することができる。ただし、発現させたＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性を分析できるものである。
【０１８９】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０１９０】
阻害化合物の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０１９１】
神経細胞と非神経細胞のどちらもが、Ａβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体型のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０１９２】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に阻害化合物を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０１９３】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０１９４】
（ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル）
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の阻害化合物を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替的な方法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０１９５】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０１９６】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触のために、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すると、本発明の化合物によって、効果的に動物脳組織でのＡβ沈着が低減され、βアミロイド斑の数が減少し、かつ／又はその大きさが縮小される。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある対象においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０１９７】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０１９８】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０１９９】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０２００】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２０１】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、対象の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から対象に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０２０２】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０２０３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」との用語を含む組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（あるいは、若しくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（あるいは、若しくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０２０４】
上述のように、本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するかどうかに応じて、異性体の混合物、特にラセミ体として存在しても、又は純粋な異性体、特に光学対掌体の形で存在してもよい。
【０２０５】
塩形成基を有する化合物の塩は、詳細には、酸の付加塩、塩基との塩であり、塩形成基がいくつか存在する場合では、混合塩（ｍｉｘｅｄ  ｓａｌｔ）又は分子内塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）とすることもできる。
【０２０６】
塩は、詳細には、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩、又は非毒性の塩である。
【０２０７】
そのような塩は、たとえばカルボキシ基又はスルホ基などの酸性の基を有する式Ｉの化合物によって形成され、そのような酸性の基の適切な塩基との塩、たとえば、元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、及びＩＩｂ族の金属に由来する非毒性の金属塩、たとえば、アルカリ金属の塩、具体的にはリチウム、ナトリウム、若しくはカリウムの塩、又はアルカリ土類金属の塩、たとえばマグネシウム若しくはカルシウムの塩に加え、亜鉛の塩若しくはアンモニウム塩、並びに非置換又はヒドロキシによって置換されたモノ、ジ、若しくはトリアルキルアミン、特にモノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミンなどの有機アミンと共に形成される塩、又は第４級アンモニウム塩基、たとえばメチル、エチル、ジエチル、若しくはトリエチルアミン；エタノール、ジエタノール、若しくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミンなどのモノ、ビス、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの第４級水酸化アンモニウムと共に形成された塩である。塩基の基、たとえばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、たとえば、適切な無機の酸、たとえば、塩化水素酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、一方又は両方のプロトンが置換されている硫酸、１個若しくは複数のプロトンが置換されているリン酸、たとえば１個若しくは複数のプロトンが置換されているオルトリン酸、メタリン酸、若しくはピロリン酸との酸の付加塩、或いは有機のカルボン酸、スルホン酸、スルホ（ｓｕｌｆｏ）酸、若しくはホスホン酸、又はＮ−置換されたスルファミン酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、又はイソニコチン酸に加えて、前述のαアミノ酸などのアミノ酸、またメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、グリセリン酸２−若しくは３−リン酸、グルコース−６−リン酸、（シクラミン酸塩を形成する）Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸との酸の付加塩、又はアスコルビン酸など、他の酸性の有機化合物との酸の付加塩を形成することができる。酸の基と塩基の基を有する式Ｉの化合物は、分子内塩を形成することもできる。
【０２０８】
単離及び精製の目的のためには、薬剤として許容されない塩を使用することも可能である。
【０２０９】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【０２１０】
（生物学的実施例）
［実施例Ａ］
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質、ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０２１１】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、完全なＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０２１２】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、化合物を１：１で連続希釈して６段階の濃度勾配（１濃度につき２ウェル）に稀釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０２１３】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０２１４】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べて、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。
【０２１５】
［実施例Ｂ］
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                                                    ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                            ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                    ［配列番号５］が含まれる。
【０２１６】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの阻害化合物、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。阻害化合物の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２１７】
［実施例Ｃ］
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０２１８】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０２１９】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０２２０】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０２２１】
［実施例Ｄ］
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０２２２】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０２２３】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。阻害化合物が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０２２４】
［実施例Ｅ］
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０２２５】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。阻害化合物の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２２６】
［実施例Ｆ］
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルとすることができる。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０２２７】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０２２８】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の阻害化合物を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０２２９】
本発明の阻害化合物を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０２３０】
［実施例Ｇ］
ヒト対象でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した対象は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２３１】
阻害化合物を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２３２】
［実施例Ｈ］
ＡＤのリスクのある対象でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある対象を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害化合物を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２３３】
阻害化合物を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２３４】
（化合物の調製）
以下に、本発明の方法で使用する化合物を調製するためのスキームＩ〜ＩＩＩを示す。スキームの後の表Ｉ及びＩＩは、スキームＩ〜ＩＩＩによって合成できる化合物を例示するものである。但し、スキームＩ〜ＩＩＩは、この表の化合物や、例示目的でスキーム中に用いた特定の置換基によって限定されるものではない。実施例は、以下のスキームを特定の化合物に適用した例を具体的に例示するものである。
【０２３５】
本発明の化合物の生成に利用されるアミド結合は、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって実現される。アミド結合又はペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物酸アジド混合無水物又は活性化エステルを経由する合成経路が含まれるがこれだけに限らない。通常、液相アミド結合を行うが、その代わりに古典的なメリフィールド法による固相合成を使用してもよい。１種又は複数の保護基の付加及び除去も典型的な習慣である。
【０２３６】
合成の基礎環境についての追加の関連情報は、ＥＰＯ０３３７７１４に含まれている。
【０２３７】
式Ｉの化合物を生成する一方法がスキームＩである。ジヒドロ−５（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノン（以下の化合物１）は、市販のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシ−メチル）−２（３Ｈ）−フラノンから、当技術分野の標準の方法によって調製される。化合物１をアルキル化して、化合物２を生成した後、水性ＨＦを用いてラクトン２の保護基を除去して、化合物３を得る。
【０２３８】
トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、２，６ルチジンなど、拘束されたアミン塩基の存在下、アルコールを塩化スルホニル、又は無水トリフルオロメタンスルホン酸などの無水スルホン酸で処理することにより、３のアルコール基をメシラート、トシラート、トリフラートなどの脱離基に変換することによって活性化して、化合物４などの化合物を得る。化合物４のこの脱離基は、ＤＭＦやキシレンなどの激しく沸騰した溶媒中で、Ｎ’−ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミドなどのアミン５によって置換されて、６などの化合物が生成される。トリフルオロメタンスルホニルオキシ基は、イソプロパノールなどの溶媒中、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンでの処理によってアミン置換することができる。
【０２３９】
化合物６は、水酸化リチウム若しくはナトリウム水溶液を用いて加水分解し、得られるヒドロキシ酸７を保護されたヒドロキシ酸８に変換する。ヒドロキシル基は、ｔ−ブチルジメチルシリルやｔ−ブチルジフェニルシリルなどの標準的なシリル保護基で保護するのが好都合である。
【０２４０】
次いで、保護されたヒドロキシ酸８を所望のＲ１２アミンに結合させて、化合物９を生成し、フッ化物イオンを用いてシリル保護基を除去すると、化合物１０となる。
【０２４１】
【化７４】
2005508940.tif 000076
【０２４２】
一般式Ｉの生成物を生成する第２の方法をスキームＩＩに示す。スキームＩＩでは、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いて１１の脱保護を行う第１のステップと、（臭化アリルなどの）ハロゲン化アルキルを加える次の第２のステップとによる１１のアルキル化を行って１２を得る。
【０２４３】
四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を用い、１２のオレフィンのジヒドロキシル化を行うと、ジオールのジアステレオマー混合物１３が生成される。塩化メタンスルホニルとトリエチルアミン若しくはピリジンを用い、第１級アルコール１３の選択的なメシル化を行うと、メシラート１４が得られる。
【０２４４】
炭酸カリウムを過剰に含む、メタノールやイソプロパノールなどのアルコール系溶媒中で溶媒を還流させながらメシラート１４をアミンと共に加熱すると、化合物１５などのアミノアルコールが生成される。当分野の技術者によく知られている標準の技術によって、このステップでジアステレオ異性体を分離することができる。或いは、ケタールを除去した後に分離を行ってもよい。
【０２４５】
メタノール存在下での酸処理によって、又は水性の酸若しくはＴＨＦ中１Ｎ  ＨＣｌによって、化合物１５のケタールを除去して、化合物１６を生成する。
【０２４６】
【化７５】
2005508940.tif 000077
【化７６】
2005508940.tif 000078
【０２４７】
一般式Ｉの生成物を生成する第３の方法をスキームＩＩＩに示す。ＢＯＣ無水物及びジメチルアミノピリジンを用い、化合物１７のピロリジン−ＮＨ−基の保護を行って、保護された化合物１８を得る。リチウムヘキサメチルジシラミド（ＬＨＭＤＳ）やリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの強塩基を用い、１８の脱保護を行う第１のステップと、（臭化ベンジルなどの）ハロゲン化アルキルを加える次の第２のステップとによって、１８のアルキル化を実施して、化合物１９を得る。
【０２４８】
アセトニトリル中での水性ＨＦ処理によって１９のＴＢＳ保護基及びＢＯＣ保護基を除去して、アルコール２０を得る。塩化メタンスルホニルとトリエチルアミン若しくはピリジンを用い、２０の第１級アルコールをメシル化すると、メシラート２１が得られ、これを、炭酸カリウムを過剰に含む、メタノールやイソプロパノールなどのアルコール系溶媒中で溶媒を還流させながらアミンと共に加熱して、化合物２２などのアミノピロリジノンを生成する。２２のピロリジン−ＮＨ−基を前のとおりにＢＯＣ基として再度保護し、得られる化合物２３を水酸化リチウム若しくはナトリウムなどの塩基で加水分解して開き、酸２４を得る。次いで、標準的な要領で化合物２４をＮＨ２Ｒ１２アミンに結合させ、気体のＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸を用いてＢＯＣを除去し、化合物２５によって例示される所望の生成物を得る。
【０２４９】
【化７７】
2005508940.tif 000079
【０２５０】
【化７８】
2005508940.tif 000080
【０２５１】
次式２６の化合物
【化７９】
2005508940.tif 000081
［式中、Ｐは、−ＢＯＣや−ＣＢＺなど、窒素の保護基である。］は、好ましくは５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル類似体であるラクトン４を使用する、スキームＩに記載の方法に従って調製することが好ましい（実施例１５ステップ１を参照のこと）。
【０２５２】
次式２７の化合物
【化８０】
2005508940.tif 000082
は、次の化合物２８
【化８１】
2005508940.tif 000083
から、様々な経路によって得られ、化合物２８は、当技術分野でよく知られている方法、たとえば触媒作用による水素化を利用してＣＢＺ基を除去し、或いはＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、約０℃で、トリメチルシリルトリフラート及び２，６ルチジンで処理してＢＯＣ基を除去して、２６の窒素保護基を除去した後に得られる。
【０２５３】
たとえば、Ｅｔ３Ｎ存在下、ＤＭＦなどの溶媒中で、化合物２８の４位のピペラジニル窒素を、式Ｒ１−Ｘ（式中、Ｘは、−Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）の化合物を用いて室温でアルキル化することができ、或いは、同様の条件下、２８を式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニル化合物で処理することによって、スルホンアミド基を形成することもできる。また、標準のアミド結合技術を使用して、ピペラジニルの４位にアミド基を形成することもできる。このような手順のための技術は、当分野の技術者によく知られている。Ｒ１−Ｘ又はＲ１ＳＯ２ＣｌのＲ１基は、Ｒ１が、水素、又はヒドロキシで置換された−Ｃ１〜４アルキルなど、遊離のヒドロキシ置換基を有する基になり得ないこと、さらにＲ１が、ヒドロキシル基で置換されたアリールになり得ることを除き、Ｒ１がＲ２と無関係であり、かつそれに結合していない式Ｉの化合物の定義において上記で規定している。
【０２５４】
本発明の方法で使用する化合物を、以下の表Ｉ〜ＩＶによって例示する。
【０２５５】
【表１−１】
2005508940.tif 000084
【表１−２】
2005508940.tif 000085
【表１−３】
2005508940.tif 000086
【表１−４】
2005508940.tif 000087
【表１−５】
2005508940.tif 000088
【表１−６】
2005508940.tif 000089
【表１−７】
2005508940.tif 000090
【０２５６】
【表２−１】
2005508940.tif 000091
【表２−２】
2005508940.tif 000092
【表２−３】
2005508940.tif 000093
【表２−４】
2005508940.tif 000094
【表２−５】
2005508940.tif 000095
【０２５７】
【表３−１】
2005508940.tif 000096
【表３−２】
2005508940.tif 000097
【０２５８】
【表４】
2005508940.tif 000098
【０２５９】
［実施例１］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−３−フェニルプロパンアミドの調製：
２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダン（７５０ｍｇ、５．０ミリモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ミリモル）を含有する冷却した（０℃の）塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）に、塩化ヒドロシンナモイル（８４３ｍｇ、５．０ミリモル）を５ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液を加えた。２時間後、反応液を、塩化メチレン５０ｍｌを含む分液漏斗に注ぎ、１０％のクエン酸溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。
【０２６０】
ステップ２：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−３−フェニル−プロパンアミドの調製：
上記ステップ１からの粗製白色固体を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、ジメトキシプロパン５ｍｌを加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで、分液漏斗に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて油を得、これを最終的に結晶化した。
【０２６１】
ステップ３：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−ペンタ−４−エンアミドの調製：
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−３−フェニル−プロパンアミド（１．０３ｇｍ、２．９ミリモル）を−７８℃に冷却したＴＨＦ２０ｍｌに溶かした溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．４０ｍｌ、３．５ミリモル）を加えた。２０分後、臭化アリル（０．４８ｇｍ、３．９ミリモル）を加え、反応液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍｌを加えて、反応を失活させた。
【０２６２】
この反応液を、５０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）での抽出にかけ、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルによって精製して、標題化合物を得た。
【０２６３】
ステップ４：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ），５−ジヒドロキシ）−ペンタンアミドの調製：
８００ｍｇ（２．２ミリモル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−ペンタ−４−エンアミドをアセトン／水の９：１混合物４０ｍｌに溶解させたものに、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの６０％水溶液０．８ｍｌを加えた後、四酸化オスミウムの２．５％ｔ−ＢｕＯＨ溶液４ｍｌを加えた。１８時間後、固体重硫酸ナトリウムを過剰に加え、反応液を２時間攪拌し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍｌの水で希釈し、塩化メチレン（２×５０ｍｌ）での抽出にかけ、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を泡として得た。
【０２６４】
ステップ５：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−４（ＲＳ）−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−ペンタンアミドの調製：
２００ｍｇ（０．５２７ミリモル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−（４（ＲＳ），５−ジヒドロキシ）−ペンタンアミドを０℃の塩化メチレン７ｍｌに溶かしたものに、トリエチルアミン（５９ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた後、塩化メタンスルホニル（６６ｍｇ、０．５７９ミリモル）を加えた。４時間後、反応液を１０％のクエン酸溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄して後処理し、有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルコール類の混合物としてのモノメシラートを得た。
【０２６５】
ステップ６：Ｎ’−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミドの調製：
Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシプロリン（２．００ｇ）の０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．９８７ｇ）、ＨＯＢｔ（１．４０１ｇ）、ｔ−ブチルアミン（１．０９ｍＬ）、及びトリエチルアミン（２．４１ｍＬ）を加えた。１８時間後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄した。次いで、溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た。
【０２６６】
ステップ７：Ｎ，−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの調製：
Ｎ’−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンアミド（０．６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、フェノール（０．２９５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．８２４ｇ）、次いでジエチルアゾ−ジカルボキシラート（０．４９５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮すると、黄色の油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１、３０ｍｍカラム）によって精製した。
【０２６７】
ステップ８：Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製：
Ｎ’−ｔ−ブチル−Ｎ−Ｂｏｃ−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミド（０．５９６ｇ）の０℃の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。３０分後、反応液を室温に温め、２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、わずかに黄色の油を得た。
【０２６８】
ステップ９：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製：
Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩（０．３６ｇ）及びＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２（Ｓ）−フェニルメチル−４（ＲＳ）−ヒドロキシ−５−メタンスルホニルオキシ−ペンタンアミド（０．２２６ｇ）を３ｍＬのイソプロパノールに溶かした溶液に、炭酸カリウム（０．４４１ｇ）を加え、反応液を８０℃に温めた。１８時間後、この反応液を室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトを別の分のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、得られる油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０２６９】
ステップ１０：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１Ｓ）−インダニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製：
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダン−Ｎ，Ｏ−イソプロピリデン−イル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド（０．１３ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、周囲温度のカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（０．０７０ｇ）を加えた。５時間後、さらにＣＳＡ（０．０２５ｇ）を加え、反応液を合計１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を用いて反応を失活させ、溶媒を除去して、体積を４ｍＬにした。水層をＥｔＯＡｃでの入念な抽出にかけ、有機層は、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中で溶媒を除去した後、得られる油をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色の泡として得た。この泡をＥｔＯＡｃ：ヘキサンに溶解させ、油の母液をデカントして除いた。次いで、この油を高真空デシケーター中で乾燥させて、白色の泡を得た。
【０２７０】
［実施例２］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製：
実施例１のステップ６から８で概略を述べたＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成とほぼ同じ手順に従い、そこで使用したフェノールの代わりに２−ナフトールを用いて、２−ナフチルオキシプロリンアミドを生成した。
【０２７１】
ステップ２：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製：
標題化合物は、実施例１のステップ９及び１０に概略を述べたほぼ同じ手順に従い、そのステップ９で使用したＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の代わりにＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩を用いて生成した。
【０２７２】
［実施例３］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：Ｎ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の調製：
実施例１のステップ６から８で概略を述べたＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の合成とほぼ同じ手順に従い、そこで使用したフェノールの代わりに１−ナフトールを用いて、１−ナフチルオキシプロリンアミドを生成した。
【０２７３】
ステップ２：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミドの調製：
標題化合物は、実施例１のステップ９及び１０に概略を述べた手順に従い、ステップ９で使用したＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩の代わりにＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロ酢酸塩を用いて生成した。
【０２７４】
［実施例４］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチル−カルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：ジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
１０ｍｌのＴＨＦ中に入れた０．５５ｍｌ（３．９ミリモル）のジイソプロピルアミンに−７８℃で１．５５ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加えることによって、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の溶液を生成した。３０分後、ジヒドロ−５−（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノン（１．３８ｇ、３．８９ミリモル）を５ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を加えた。さらに３０分間攪拌した後、臭化ベンジル（０．６８ｇ、３．９ミリモル）を加え、３時間攪拌し続け、その後１０％のクエン酸水溶液を加えて反応を失活させた。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）での抽出にかけ、それをブラインで逆洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２７５】
ステップ２：ジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシ−メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
５．２６ｇのジヒドロ−５（Ｓ）−（（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを４０ｍｌのアセトニトリルに入れたものに、１．３４ｍｌの４９％ＨＦ水溶液を加えた。室温で１８時間経過後、反応液を濃縮して乾燥させ、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄褐色の固体として得た（融点６９〜７２℃）。
【０２７６】
ステップ３：ジヒドロ−５（Ｓ）（（メタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
２．９３ｇ（１４ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの０℃に冷却した塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン（１．９８ｍｌ、１５．６ミリモル）を加えた後、塩化メタンスルホニル（１．２０ｍｌ、１５．６ミリモル）を加えた。０℃で１時間経過した後、反応液を１０％のクエン酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、それを水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で逆洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を蝋様の褐色固体として得た。
【０２７７】
ステップ４：ジヒドロ−５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
７０ｍｇのジヒドロ−５（Ｓ）−（（メタンスルホニル）−オキシメチル）−３（Ｒ）フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノン（０．２５ミリモル）を１００ｍｇの炭酸カリウムを含む１０ｍｌのキシレン中に入れたものに、６５ｍｇ（０．２７ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミドを加え、反応液を１４０℃に加熱した。６時間後、この反応液を冷却し、３０ｍｌの水の中に注ぎ、それを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、それをクロマトグラフィー（５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて生成物を得た。
【０２７８】
ステップ５：２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタン酸の調製：
１３０ｍｇ（０．３０５ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３−（２Ｈ）フラノンを２ｍｌのＤＭＦ中に入れたものに、１ｍｌの水酸化リチウム溶液を加えた。室温で４時間経過後、反応液を濃縮して乾燥させ、トルエンと共沸させて（３回）、余分な水を除去した。残渣を５ｍｌのＤＭＥに溶解させ、イミダゾール４１４ｍｇ（６．１０ミリモル）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４６５ｍｇ（３．０５ミリモル）を加えた。室温で２日間経過後、反応液にメタノール１ｍｌを加え、１時間後、溶液を蒸発にかけて乾燥させた。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で分配し、酢酸エチルで洗浄し、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得たが、これは生成物とフラノン出発材料の混合物であった。この粗製のままの材料を次の反応に持ち込んだ。
【０２７９】
ステップ６：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製：
上記ステップ５の粗生成物を、ＥＤＣ４７ｍｇ（０．２４６ミリモル）、ＨＯＢＴ３３ｍｇ（０．２４６ミリモル）、及び２（Ｒ）−ヒドロキシル−１（Ｓ）−アミノインダン３７ｍｇと共に３ｍｌのＤＭＦに溶解させた。トリエチルアミンを用いて溶液のｐＨを８．５〜９．０に調整し、１８時間後、濃縮乾燥し、残渣を１０％のクエン酸水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで洗浄することによって後処理を行った。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた油をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、表題化合物を得た。
【０２８０】
ステップ７：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製：
上記ステップ６からの生成物を１ｍｌのＴＨＦに溶解させ、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液１ｍｌを加えた。室温で１８時間経過後、反応液を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルへの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して泡を得た。得られた材料を分取プレートによるクロマトグラフィー（０．５ｍｍ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）にかけ、通常の方式で、表題生成物を融点が１０５〜１０７℃の固体として単離した。
【０２８１】
［実施例５］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：５（Ｓ）−（（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノンの調製：
５（Ｓ）−（（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）メチル）−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノン（４００ｍｇ、１．２６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶かした溶液を、リチウムヘキサメチルジシラジド（１．３ｍｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かした１Ｍの予冷した（−７８℃の）溶液に加えた。４５分後、臭化ベンジル０．１５ｍｌ（１．３ミリモル）を加え、攪拌し続けた。５時間後、１０％のクエン酸水溶液３０ｍｌを含む分液漏斗に注ぐことによって、反応液に後処理を施した。水層を抽出（２×３０  ｍｌのＥｔＯＡｃ）にかけ、それをブライン（５０ｍｌ）で逆洗し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油とした。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物を油として得た。
【０２８２】
ステップ２：５（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３（Ｒ）−フェニルメチル−２−ピロリジノンの調製：
１３０ｍｇ（０．３４ミリモル）の５（Ｓ）−（（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノンを５ｍｌのアセトニトリル中に入れたものに、４８％のＨＦ水溶液０．１ｍｌを加えた。室温で３時間経過後、反応液を濃縮乾燥し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液３０ｍｌで希釈した。これをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）での抽出にかけ、乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。
【０２８３】
ステップ３：５（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）−メチル−３（Ｒ），フェニルメチル−２−ピロリジノンの調製：
ステップ２の粗生成物を５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、０℃に冷却した溶液に、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４１ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（４７ｍｇ、０．４１ミリモル）を加えた。反応液がゆっくりと室温に温まるようにし、１８時間攪拌し、その後ｍｌの塩化メチレンで希釈し、３０ｍｌの１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油として得た。
【０２８４】
ステップ４：５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）−メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−２−ピロリジノンの調製：
３８０ｍｇ（１．３４ミリモル）の５（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３（Ｒ）−フェニルメチル−２−ピロリジノンを２０ｍｌのイソプロパノールに溶かした溶液に、炭酸カリウム３５０ｍｇ及びＮ−ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミド３６０ｍｇを加え、反応液を８５℃に加熱した。１８時間後、冷却した反応液をセライトで濾過し、蒸発乾燥し、残渣を水に溶解させ、これをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）での抽出にかけた。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトフラフィー（ＳｉＯ２、５０／５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、生成物を油として得た。
【０２８５】
ステップ５：５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）−メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−Ｎ−ＢＯＣ−２−ピロリジノンの調製：
上記ステップ４からの生成物（２６０ｍｇ、０．６１１ミリモル）を１０ｍｌの塩化メチレンに溶かした溶液に、ジメチルアミノピリジン（７４ｍｇ、０．６ミリモル）及び無水ＢＯＣ１３３ｍｇ（０．６１ミリモル）を加えた。室温で時間経過させた後、塩化メチレン３０ｍｌで希釈して反応液の後処理を行い、有機物を１０％クエン酸溶液３０ｍｌ、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、表題化合物が得られた。
【０２８６】
ステップ６：５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−４（Ｓ）−［（１’，１’）−（ジメチルエトリカルボニル）−アミノ］−２（Ｒ）−フェニルメチル−ペンタン酸の調製：
上記ステップ５の生成物（２６０ｍｇ、０．４９５ミリモル）を３ｍｌのジメトキシエタンに溶解させた溶液に、水酸化リチウムの１Ｍ溶液（１．５ミリモル）１．５ｍｌを加えた。２時間後、濃縮乾燥し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解させることによって反応液の後処理を行い、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の酸を得た。
【０２８７】
ステップ７：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−［（１’，１’）−（ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製：
上記ステップ６の生成物（２６０ｍｇ、０．４９ミリモル）の塩化メチレン溶液に、ＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９ミリモル）、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ミリモル）、２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダン（７３ｍｇ、０．４９ミリモル）を加え、トリエチルアミンを用いて反応液のｐＨを８．５〜９．０に調整した。室温で５時間経過後、塩化メチレン５０ｍｌで希釈し、有機物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄することによって反応液の後処理を行った。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を泡として得た。
【０２８８】
ステップ８：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製：
上記ステップ７の生成物（１８０ｍｇ、０．２８ミリモル）を５ｍｌの塩化メチレンに溶かし、０℃に冷却した溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。４時間後、濃縮乾燥して反応液に後処理を施し、残渣を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得、それをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて表題化合物を得た。融点＝９２〜９５℃。
【０２８９】
［実施例６］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製〕
実施例１で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ９で使用したＮ−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの代わりにＮ−ｔ−ブチル−４−ＣＢＺ−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを用いて表題化合物を得た。
【０２９０】
［実施例７］
〔Ｎ”−（Ｎ−（２−ピリジル）−バリル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−（Ｎ’−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミドの調製〕
実施例４で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ６で使用した２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）アミノインダンの代わりにＮ−２−ピリジルバリンを用いて表題化合物を得た。
【０２９１】
［実施例８］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２（Ｓ）−（Ｎ，−ｔ−ブチル−３−フェニル−プロピオンアミド）アミノ）−ペンタンアミドの調製〕
実施例１で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ９で使用したＮ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドの代わりにＮ−ｔ−ブチル−フェニルアラニンアミドを用いて表題化合物を得た。
【０２９２】
［実施例９］
〔Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（Ｚ−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミドの調製：
実施例４で使用したほぼ同じ手順を利用し、そのステップ６で使用した２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−アミノインダンの代わりに４（Ｓ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピランを用いて表題化合物を得る。
【０２９３】
ステップ２：Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製：
上記ステップ１からの化合物をメタノールと水の１：１混合物に溶解させる。これに、１０当量のＯＸＯＮＥを加え、反応液を室温で攪拌する。反応完了時に、反応液を濃縮乾燥し、水を加え、酢酸エチルでの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得る。
【０２９４】
［実施例１０］
〔Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：ジヒドロ−５（Ｓ）−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
実施例４のステップ４で使用したほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したＮ’−ｔ−ブチル−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）−３（Ｓ）−カルボキサミドの代わりに４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジンを用いて表題化合物を生成する。
【０２９５】
ステップ２：２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン酸の調製：
実施例４のステップ５で使用したほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したジヒドロ−５（Ｓ）−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−（デカヒドロイソキノリン）イル）−メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）フラノンの代わりにジヒドロ−５（Ｓ）−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを用いて表題化合物を生成する。
【０２９６】
ステップ３：Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製：
粗製の２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタン酸を、１当量のＥＤＣ、１当量のＨＯＢＴ、及び１当量の４（Ｓ）−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾチオピランと共に、３ｍｌのＤＭＦに溶解させる。トリエチルアミンを用いて溶液のｐＨを８．５〜９．０に調製し、１８時間後、濃縮乾燥し、残渣を１０％のクエン酸水溶液に溶解させ、水層を酢酸エチルで洗浄することによってその後処理を行う。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られる残渣をクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得る。
【０２９７】
ステップ４：Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１ベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ）−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミドの調製：
上記ステップ３からの生成物を１ｍｌのＴＨＦに溶解させ、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液１ｍｌを加える。室温で１８時間経過後、反応液を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルへの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得る。その残渣をクロマトグラフィーにかけて生成物を得る。
【０２９８】
ステップ５：Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミドの調製：
上記ステップ４からの化合物をメタノールと水の１：１混合物に溶解させる。これに１０当量のＯＸＯＮＥを加え、反応液を室温で攪拌する。反応完了時に、これを濃縮乾燥し、水を加え、酢酸エチルでの抽出にかけ、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得る。
【０２９９】
［実施例１１］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１  （Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−アリルオキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド：
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）  −インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、６当量の臭化アリル及び６当量の炭酸セシウムを加える。反応液を９０℃に加熱する。反応完了時に、沈殿を濾別し、ジオキサンを濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、それを酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得る。
【０３００】
ステップ２：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製
上記ステップ１からの生成物をメタノールに溶解させ、１当量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、反応液を−７８℃に冷却する。青色が定着するまで反応液を過剰のオゾンでバブルする。フラスコを窒素でパージしてオゾンを除去し、水素化ホウ素ナトリウム溶液を過剰に加える。反応液を室温に温め、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。回転式蒸発装置（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｅｒ）上でメタノールを濃縮除去し、水性残渣を酢酸エチルで洗浄し、それを乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
【０３０１】
［実施例１２］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）−フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製〕
実施例１１で使用したほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの代わりにＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（−（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタンアミドを用いて標題化合物を得る。
【０３０２】
［実施例１３］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドの調製〕
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、６当量のクロロエチルモルホリン及び６当量の炭酸セシウムを加える。反応液を９０℃に加熱する。反応完了時に、沈殿を濾別し、ジオキサンを濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、それを酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
【０３０３】
［実施例１４］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製〕
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタンアミドのジオキサン溶液に、６当量のクロロエチルモルホリン及び６当量の炭酸セシウムを加える。反応液を９０℃に加熱する。反応完了時に、沈殿を濾別し、ジオキサンを濃縮乾燥し、残渣を水で希釈し、それを酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。
【０３０４】
［実施例１５］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製〕
ステップ１：ジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
１８．４ｇ（８９．２ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを３５０ｍＬの塩化メチレンに溶かし、０℃に冷却した溶液に、１３．５１ｍＬの２，６−ルチジン（１１５．９８ミリモル）を加えた後、１６．５１ｍＬの無水トリフルオロメタンスルホン酸（９８．１ミリモル）を滴下した。０℃で１．５時間経過後、反応液を３００ＭＬの氷／ブライン混合物中に注ぎ、０．５時間攪拌した。次いで、水層を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を１０％ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ＭＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０×１５０ｍｍカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１〜３：１のグラジエント溶離）によって精製すると、標題化合物が得られた。融点５３〜５４℃。
【０３０５】
ステップ２：４−（１，１−ジメチルエチル）−１−（フェニルメチル）−１，２（Ｓ），４−ピペラジントリカルボキシラートの調製：
標題化合物は、Ｂｉｇｇｅ，Ｃ．Ｆ．、Ｈａｙｓ，Ｓ．Ｊ．、Ｎｏｖａｋ，Ｐ．Ｍ．、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ，Ｊ．Ｔ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．、Ｂｏｂｏｖｓｋｉ，Ｔ．Ｐ．のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９年、第３０巻、５１９３ページの手順に従い、２（Ｓ）−ピペラジンカルボン酸から出発して調製した。Ｆｅｌｄｅｒ，Ｅ．、Ｍａｆｆｅｉ，Ｓ．、Ｐｉｅｔｒａ，Ｓ．、Ｐｉｔｒｅ，Ｄ．のＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９６０年、第１１７巻、８８８ページを参照のこと。
【０３０６】
ステップ３：Ｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−１−（フェニルメチルカルボニルアミノ）−ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドの調製：
９．９０ｇ（２７．１６ミリモル）の４−（１，１−ジメチルエチル）−１−（フェニルメチル）−１，２（Ｓ），４−ピペラジントリカルボキシラートを７５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０℃に冷却した溶液に、５．７３ｇ（２９．８８ミリモル）のＥＤＣ、４．０３ｇ（２９．８８ミリモル）のＨＯＢｔ、３．１４ｍＬ（２９．８８ミリモル）のｔ−ブチルアミン、最後に４．１６ｍＬ（２９．８８ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を１８時間攪拌し、反応液の体積を半分に濃縮した。次いで、混合物を６００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×７５ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して固体とした。この固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で摩砕し、濾過して、標題生成物を白色の固体として得た。融点１３４〜１３５℃。
【０３０７】
ステップ４：Ｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドの調製：
１．２０ｇ（２．８６ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−１−（フェニルメチルカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミド及び１．１ｇ（０．０８６ミリモル）の１０％Ｐｄ／Ｃに、１５ｍＬのメタノールを加えた。容器に水素を満たし、反応液を数時間攪拌し、セライトで濾過し、エタノールで洗浄した。真空中で溶媒を除去して、標題生成物を泡として得た。
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【０３０８】
ステップ５：ジヒドロ−５（Ｓ）−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンの調製：
２２．４０ｇ（０．０６６２モル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノン（ステップ１で調製）及び１８．０ｇ（０．０６３モル）のｎ−ｔ−ブチル−４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペラジン−２（Ｓ）−カルボキサミドを１８０ｍＬのイソプロパノールに溶解させた溶液に、１１．５３ｍＬ（０．０６６２モル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。２．５時間後、別のジヒドロ−５（Ｓ）−（（トリフルオロメタンスルホニル）オキシメチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノン１．２ｇを加えた。３．５時間後に薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）にかけて反応を完了すると、反応液が濃縮されて濃厚な油になった。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２、２００ｍＬ）で摩砕すると、白色の固体が得られ、これを濾別した。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０×１５０ｍｍカラム、１：１、２：１、３：１のＥｔｏＡｃ：ヘキサンからＥｔＯＡｃのみへのグラジエント溶離）によって精製して、標題化合物を得た。
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【０３０９】
ステップ６：２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製：
２５．５０ｇ（５２．５０ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）メチル）−３（Ｒ）−フェニルメチル−３（２Ｈ）−フラノンを１２０ｍＬのＤＭＥに溶解させ、０℃に冷却したものに、水６０ｍＬ及び水酸化リチウム１．５１２ｇ（６３．０１ミリモル）を加えた。０．５時間後、ｐＨが６になるまで１０％ＨＣｌを加えて反応を失活させ、真空中で溶液を濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を水（１×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層は、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）での逆抽出にかけ、各有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して黄色の固体を得た。この粗生成物を１００ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１７．８７ｇ（０．２６２モル）のイミダゾールを加え、０℃に冷却し、次いで３１．５０ｇ（０．２１モル）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを加えた。これを０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温めた。２０時間後、反応を１０ｍＬのメタノールで失活させ、反応液を半分の体積に濃縮した。ｐＨ７の緩衝剤処理水１００ｍＬを加え、水性物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を合わせ、１０％ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標題化合物を得た。この材料を次のステップで直接使用した。
【０３１０】
ステップ７：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製：
ステップ６からの粗製材料２７．０ｇ（０．０４４６モル）を１８０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、０℃に冷却したものに、ＥＤＣ８．９８ｇ（０．０４６８モル）、ＨＯＢｔ６．３２ｇ（０．０４６８モル）、及びアミノヒドロキシインダン７．３１ｇ（０．０４９モル）を加えた。トリエチルアミン（６．５２ｍＬ、０．０４６８モル）を加え、反応液を０℃で２時間、室温で１６時間攪拌し、５００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて反応を失活させた。有機層を１０％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）、水（３×１５０ｍＬ）、ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を泡として得た。
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【０３１１】
ステップ８：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１  （Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製：
３２．２０ｇ（０．０４３７モル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドに、４３７ｍＬ（０．４３７モル）のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応液を１８時間攪拌し、次いで２００ｍＬに濃縮し、７００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これを水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）での逆抽出にかけた。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して油とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０×１５０ｍｍカラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３／ＮＨ３で飽和させたもの：メタノールによるグラジエント溶離、メタノールを１％から、１．５％、２％へと増加させる）によって精製すると、標題化合物が白色の泡として得られた。
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【０３１２】
ステップ９：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタンアミドの調製：
２１．１５ｇ（０．０３４モル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−（ヒドロキシ）−５−（１−（４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）））−２（Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドを３５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、０℃に冷却したものに、２，６−ルチジン２２．４３ｍＬ（０．２０４モル）、次いでトリメチルシリルトリフラート３２．８５ｍＬ（０．１７０モル）を５分間かけて加えた。０．５時間後、１０％ＨＣｌ（８０ｍＬ）を用いて反応を失活させ、反応液を０．５時間攪拌した。これに、飽和ＮａＨＣＯ３１００ｍＬを加え、次いでｐＨが８になるまで固体ＮａＨＣＯ３を加えた。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を合わせ、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０×１５０ｍｍカラム、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨＣｌ３／ＮＨ３で飽和させたもの：ＭｅＯＨによるグラジエント溶離、メタノールを２％から、３％、４％、５％、６％、１０％へとゆっくりと増加させる）によって精製した。これによって、標題化合物が白色の泡として得られた。
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【０３１３】
ステップ１０：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドの調製：
１０．０ｇ（０．０１９モル）のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ）−５−（１（−２（Ｓ）  −Ｎ−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタンアミド及び３．４５ｇ（０．０２１モル）の塩化３−ピコリルを４０ｍＬのＤＭＦに溶解させたものに、トリエチルアミン５．８５ｍＬ（０．０４２モル）を加えた。３時間後、追加の塩化３−ピコリル０．３１３ｇを加えた。さらに２時間後、反応液を４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×７５ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで摩砕し、得られる白色の沈殿を収集した。さらにＥｔＯＡｃからの再結晶にかけると、標題生成物が得られた（融点１６７．５〜１６８℃）。
【０３１４】
［実施例１６］
実施例１５に記載のものとほぼ同じ手順を利用し、そこで使用したＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（以下の化合物（ｉ））を、そのステップ１０で使用した塩化３−ピコリルの代わりに以下に示すアルキル化剤（ｉｉ）で処理して、式（ｉｉｉ）によって規定される以下の各生成物を生成した。
【０３１５】
【化８２−１】
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【化８２−２】
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【化８２−３】
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【化８２−４】
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【化８２−５】
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【化８２−６】
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【化８２−７】
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【化８２−８】
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【０３１６】
［実施例１７］
〔ジヒドロ−５（Ｓ）−（ｔ−ブチルジメチルシリル−オキシメチル）−３（２Ｈ）−フラノンの調製〕
３．００ｇ（２５．８ミリモル）のジヒドロ−５（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２（３Ｈ）−フラノンを２５ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、イミダゾール３．５１ｇ（５１．６ミリモル）、次いで塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４．６７ｇ（３１．０ミリモル）を加えた。反応液を室温で８時間攪拌し、２ｍＬのメタノールを用いて反応を失活させた。混合物を濃縮して油とし、次いで１５０ｍＬのエーテルで希釈し、５０％ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０×１５０ｍｍカラム、グラジエント溶離、ヘキサン：エチルアセタート  ５：１〜４：１）によって精製して、生成物を透明の油として得た。
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【０３１７】
［実施例１８］
〔Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（４−ブロモ−２−チオフェンメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミドの調製〕
【化８３】
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実施例１５ステップ９のＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド５０ｍｇ（０．０９６ミリモル）を０．４ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、４−ブロモ−２−チオフェンカルボンアルデヒド２７．５ｍｇ（０．１４４ミリモル）、シアノホウ素ナトリウム９．０ｍｇ（０．１４４ミリモル）を加え、次いでｐＨが６になるまで酢酸（２０μＬ）を加えた。反応液を室温で８時間攪拌し、０．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応を失活させた。混合物を濃縮して白色の固体とし、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５  ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５×１５０ｍｍカラム、６９：３０：１〜６７：３０：３の塩化メチレン：ＮＨ３で飽和させたクロロホルム：メタノール中でのグラジエント溶離）によって精製して、生成物４０．３ｍｇ（収率６０％）を透明な油として得た。酢酸エチル及びヘキサンを用いて滴定することによって分析試料を得た。
Ｃ３５Ｈ４５Ｎ４Ｏ４ＢｒＳ  ０．４モルＨ２Ｏに対して算出した分析値：Ｃ、５９．６３；Ｈ、６．５５；Ｎ、７．９５。実測値  Ｃ、５９．６６；Ｈ、６．４５；Ｎ、７．８６。
【０３１８】
［実施例１９］
実施例１８に記載のものとほぼ同じ手順を利用し、別のアルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ）を代わりに用いることによって、以下の化合物が調製される。
【０３１９】
【化８４】
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【０３２０】
実施例１８の還元的なアミノ化反応は、２（Ｒ）−フェニルメチル基がピリジルメチル基に変更されている以下の化合物の合成にも使用される。
【０３２１】
【化８５】
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【０３２２】
別段の規定がない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【０３２３】
本明細書が言及する特許及び刊行物はすべて、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２４】
本発明は、詳細で好ましい様々な実施形態及び技術に則して記載している。しかし、本発明の意図及び範囲内に留まりつつ、多くの変形及び変更を添えてよいことを理解されたい。
【国際調査報告】
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