(57)【要約】本発明は、選択的なエストロゲン受容体モジュレーターとしての、トリフェニルエチレン誘導体、例えば３−(４−[６−(３−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル)−アクリル酸を提供する。本発明はまた、哺乳動物におけるエストロゲン刺激性疾患（これは、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨粗しょう症、循環器疾患、および良性の増殖性疾患を含む）の治療および／または予防のための方法、並びに本発明の化合物の医薬組成物をも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005528320.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、式：
【化２】
2005528320.tif 000094
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよびハロからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキレニル、ハロおよびＣＮからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって、環を形成する原子の１つ以上が酸素であり得る６または７員環構造を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキルおよびハロからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキルおよびハロからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１〜８アルキル、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの群から選ばれ；
Ｒ７は、Ｈ、アリール、Ｃ１〜８アルキル、ＯＨおよびＯＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は、アリール、Ｃ１〜８アルキル、ＯＨおよびＯＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ、ここで該Ｒ８は場合によりハロ、ニトロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３から選ばれる置換基の１〜２個で置換され；
Ｘは、ＯまたはＮＨからなる群から選ばれ、ここでＸがＯである場合には、Ｒ６はＯＨ以外であり；そして、
破線は、任意の二重結合である］
の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１は式：
【化３】
2005528320.tif 000095
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は式：
【化４】
2005528320.tif 000096
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は式：
【化５】
2005528320.tif 000097
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は式：
【化６】
2005528320.tif 000098
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって６員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３はＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３はＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３はＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物：
ａ）３−{４−[６−(３−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｂ）３−{4−[６−(４−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｃ）３−{4−[６−(３−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｄ）３−{4−[６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｅ）５−{２−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−ビニル}−１Ｈ−テトラゾール；
ｆ）３−[４−(６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｇ）３−[４−(２−ヒドロキシ−６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｈ）３−{４−[２−ヒドロキシ−６−(３−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｉ）３−{４−[２−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｊ）５−{２−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−ビニル}−１Ｈ−テトラゾール；
ｋ）５−{２−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−ビニル}−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール；
ｌ）５−(２−{４−[６−(３−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−ビニル)−１Ｈ−テトラゾール；
ｍ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｎ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｏ）３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−プロピオン酸；
ｐ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｑ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｒ）３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｓ）３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｔ）３−[４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｕ）３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｖ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｗ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル]−ベンゼンスルホンアミド；
ｘ）Ｎ−３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
ｙ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニルブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ｚ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ａａ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｂ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｃ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｄ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
ａｅ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｆ）４−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｇ）４−シアノ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｈ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｉ）２−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｊ）３−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｋ）Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｌ）Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｍ）Ｎ−{３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｎ）Ｎ−{３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｏ）４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル；
ａｐ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｑ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｒ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｓ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｔ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−トロフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｕ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｖ）Ｎ−(２−シアノ−エチル)−３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリルアミド；
ａｗ）Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｘ）Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｙ）Ｃ−フェニル−Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｚ）Ｃ−フェニル−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｂａ）３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｂ）(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｂｃ）３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−フタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｄ）４−アミノ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ｂｅ）エタンスルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｆ）２−ジメチルアミノ−Ｎ−(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスファモイル}−フェニル}−アセトアミド；
ｂｇ）プロパン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｈ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−(４−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド；
ｂｉ）４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−安息香酸；
ｂｊ）Ｎ−(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−フェニル)−アセトアミド；
ｂｋ）２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｌ）３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｍ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｂｎ）３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
ｂｏ）３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−Ｎ−メトキシ−アクリルアミド；
ｂｐ）３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｑ）Ｃ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｂｒ）チオフェン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)ーフェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｓ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド；および
ｂｔ）４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬的に許容し得る担体を、治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
調節の必要な患者におけるエストロゲン受容体を調節する方法であって、該患者に治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む、該方法。
【請求項１５】
療法において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１６】
エストロゲン受容体を調節するための薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１７】
乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨粗しょう症、循環器疾患、子宮内膜症、子宮類線維腫、アルツハイマー疾患、黄斑変性症、尿失禁、ＩＩ型糖尿病または良性増殖性疾患の処置のための薬物の製造のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１８】
式（ＩＩ）：
【化７】
2005528320.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、式：
【化８】
2005528320.tif 000100
からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの群から選ばれ；
Ｒ７は、アリールおよびＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ、これらは場合により１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同じかまたは異なり、これらは独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アリール、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１〜８アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ハロおよびＣＮからなる群から選ばれ、ここで該Ｒ８は場合により、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３から選ばれる置換基の１〜２個で置換される］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、選択的なエストロゲン受容体モジュレーターとしての、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、３−{４−[６−(３−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸）に関する。本発明はまた、哺乳動物におけるエストロゲン刺激性疾患（これは、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨粗しょう症、循環器疾患、および良性の増殖性疾患を含む）の治療および／または予防のための方法、並びに本発明の化合物の医薬組成物をも提供する。
【０００２】
（背景技術）
約１８０，０００人の女性が米国において毎年乳癌と診断されている。これらの女性のほとんどは、手術および局部的な放射線治療によってそれらの疾患が治癒される。しかしながら、ほぼ６０，０００人の女性が毎年、転移性乳癌を発症し、そしてこれらの患者のうちの４５，０００人はそれらの悪性が原因で結局死亡している。転移性乳癌が根治できることは稀であるが、そのものは患者の生存を引き伸ばしたりおよび転移性病変に関係する該羅患率を低下させる最近の医薬を用いて処置することができる。これらの療法における主要なものはホルモン処置であり、これは選択的なエストロゲン受容体モディファイヤー（ＳＥＲＭｓ）を含む。ＳＥＲＭｓは、受容体の広範囲な立体配座の変化を誘起して、その結果様々な別個の生物学的なプロフィルを導き出すことができるエトロゲン受容体の小リガンドである。ＳＥＲＭｓは、乳癌組織の増殖に影響を及ぼすだけでなく、他の生理学的なプロセスにも影響を及ぼす。乳癌において最も広く使用されるＳＥＲＭはタモキシフェンであって、このものは該患者の約５０％において客観的な反応を与える部分的なエストロゲン受容体の作動薬／拮抗薬である。残念ながら、タモキシフェンを摂取する患者の１００％が最終的に、タモキシフェン耐性腫瘍を再発する。タモキシフェン処置が失敗した患者の約５０％は、その後のホロモン処置療法（例えば、性腺摘除、アロマターゼインヒビターまたは他のＳＥＲＭｓ）に応答するであろう。転移性乳癌のホロモン処置療法についての第２ラインの療法は実質的な未だ対処されていない要求であり、その理由は単一の薬物がタモキシフェン療法が失敗した患者にとって選択の処置とならないからである。理想的な薬物は、以前にタモキシフェン療法に応答していた女性における転移性乳癌の病変の退行を誘発する薬物であろう。本発明は、化合物：３−[４−[(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリル酸の新規で高い可溶性の塩形態に関するものであって、このものは米国特許第５,６８１,８３５号（このものは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０００３】
ＳＥＲＭｓは、子宮組織の増殖、骨格の骨密度および循環器の健康（これは、血漿中コレステロールレベルを含む）を調節する。通常、エストロゲンは乳房および子宮内膜の組織の増殖を刺激し、骨密度を増大し、そして血漿中コレステロールを低下させる。多数のＳＥＲＭｓが、それらはこれらの機能のいくつかを拮抗する一方で、他のものを刺激する点で、二機能性である。例えば、タモキシフェン（これは、エストロゲン受容体での部分的な作動薬／拮抗薬である）は、エストロゲン誘発性の乳癌細胞の増殖を抑制するが、子宮内膜組織の増殖を刺激し、そして骨の損失を防止する。エストロゲンは、ヒトにおける基本的な性別の特徴の発生および維持を刺激する、ステロイド性ホルモンの重要なクラスである。過去に、エストロゲンは、ある医学的な病気および疾患の処置において有用であることが分かっている。例えば、エストラジオール（このものは、卵巣によって産生されるステロイド性ホルモンである）は、骨粗しょう症、循環器病、月経前症候群、閉経に関係する血管運動性症候群、萎縮性膣炎、萎縮症産卵口、女性性機能不全症、一次卵巣不全症、過剰な毛の増殖および前立腺癌の処置において有用である。
【０００４】
エストロゲンを用いるホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、閉経後の女性の骨粗しょう症に対する臨床的に有効な処置であると測定されている。しかしながら、適格な女性の１５％足らずは、臀部の骨折の５０％の減少および循環器病の３０％の減少を実証する臨床治験にも関わらず、現在ＨＲＴを用いて処方されている。エストロゲンを単独で使用するＨＲＴを用いた場合に観察される子宮体癌の危険の２倍の増大、並びにエストロゲン療法と乳癌の間との関係についての患者および医師の懸念から、非服薬遵守が生じる。臨床的には証明されていないが、乳癌のこの疑われる危険から、ＨＲＴは閉経後の女性の有意な割合で禁忌となっている。プロゲスチンとの同時療法は癌から子宮を防止し、一方でエストロゲンの骨保護効果を保持することが分かっているが、しかしながら、該プロゲスチンは他の副作用（例えば、出血(bleeding)の禁断、乳房の痛み、および気分のスウィング）を引き起こす。
【０００５】
エストロゲン療法に関係するより重大な副作用（このものは、例えば心筋梗塞、血栓塞栓症、脳血管性疾患、および子宮体癌を含む）について見れば、有効な非ステロイド性のエストロゲンおよび抗エストロゲン性化合物を同定するための多くの研究が行なわれている。通常、それらの化合物は、エストロゲンおよび抗エストロゲン性の両方であると特徴付けることができる。その理由はそれらは全てエストロゲン受容体と結合する一方で、それらは該受容体の位置によりエストロゲン性または抗エストロゲン性の効果を引き起こし得るからである。過去に、様々な非ステロイド性のエストロゲンおよび抗エストロゲン性の化合物とエストロゲン受容体との結合は、共通のファルマコフォア（以下、反応式Ａに示す）（このものは、これらの化合物の化学構造中によく見られる）の存在に起因する、と仮定されている。
【化１】
2005528320.tif 000002
このファルマコフォアは後に構造上の骨格となり、そのあたりで非ステロイド性のエストロゲンおよび抗エストロゲン性化合物が構築された。様々な化合物（例えば、ヘキセストール、タモキシフェン、クロマン、トリフェニルエチレン、ＤＥＳ、クロミフェン、セントクロマン(centchroman)、ナホキシデン(nafoxidene)、トロキシフェン(trioxifene)、トレミフェン、ジンドキシフェン(zindoxifene)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ＤＡＢＰ、ＴＡＴ−５９および他の構造的に関連する化合物）の構築物中のその存在は、エストロゲン受容体結合性の特異性にとっての分子的なキーとして当該分野において認められている。
【０００６】
エストロゲンはまた、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌細胞においてマイトジェンとして機能することも分かっている。従って、抗エストロゲン薬、エストロゲンの作用に対抗する合成化合物を含む処置レジメは、該疾患の進行を停止させたりまたは遅延させる際に臨床的に有効である（JordanおよびMurphyによるEndocrine Reviews 11: 578-610 1990）; ParkerによるBreast Cancer Res. Treat. 26: 131-137 (1993)）。これらの合成ＥＲモジュレーターの利用可能性、およびそれに続くそれらの作用機構の吟味は、ＥＲ作用に対する有用な洞察を与えている。
【０００７】
ヒトエストロゲン受容体（ＥＲ）は、転写因子の核受容体スーパーファミリーの一員である（EvansによるScience 240: 889-895 (1988)）。ホルモンが存在しない場合に、そのものは転写的に不活性な状態である標的細胞の核中に残る。リガンドと結合する際に、ＥＲは最終的に標的遺伝子内の特異的な調節領域との会合となる事象のカスケードを開始するための立体配座的な変化を受ける（O'MalleyらによるHormone Research 47: 1-26 (1991)）。転写に及ぼす後に続く効果は、ＤＮＡと結合した受容体の細胞およびプロモーターの状況によって影響を受ける（ToraらによるCell 59: 471-487 (1989); TassetらによるCell 62: 1177-1181 (1990); McDonnellらによるMol. Endocrinol. 9: 659-669 (1995); TzukermanらによるMol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)）。本様式で、該生理学的なＥＲ−作動薬、エストラジオールは、生殖系、骨格系および心臓血管系においてその生物学的な活性を発揮する（ClarkおよびPeckによるFemale Sex Steroids: Receptors and Function (eds) Monographs Springer-Verlag, New York (1979); ChowらによるJ. Clin. Invest. 89: 74-78 (1992); EakerらによるCirculation 88: 1999-2009 (1993)）。
【０００８】
この観点で最も研究されている化合物の１つはタモキシフェン（ＴＡＭ）、(Ｚ)−１,２−ジフェニル−１−[４−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]−１−ブテン（JordanおよびMurphyによるEndocrine Reviews 11: 578-610 (1990)）（このものは、トリフェニルエチレン誘導体である）である。タモキシフェンは乳房および卵巣のほとんどのＥＲ−陽性腫瘍において拮抗薬として機能するが、骨および心臓血管系においては逆説的な作動薬活性、並びに子宮においては部分的な作動薬活性を示す（KedarらによるLancet 343: 1318-1321 (1994); LoveらによるNew Engl. J. Med. 326: 852-856 (1992); LoveらによるAnn. Intern. Med. 115: 860-864 (1991)）。従って、ＥＲ−タモキシフェン複合体の作動薬／拮抗薬の活性は細胞の状況によって影響を受ける。この重要な観察は、ＥＲだけが活性または不活性な状態の細胞中に存在すると考える長年にわたるモデルに対する顕著な矛盾である（ClarkおよびPeckによるFemale Sex Steroids: Receptors and Functions (eds) Monographs on Endocrinology, Springer-Verlag, New York(1979)）。代わりに、そのことは、同じ受容体によって作用する異なるリガンドが異なる細胞中で異なる生物学を現し得ることを示す。この選択性の機構の定義は、ほとんどのＥＲ含有乳癌（おこでは、ＥＲ情報伝達の異常が関与する）において観察されるプロセス（例えば、タモキシフェン耐性）の理解を前進させるであろう（TonettiおよびJordanによるAnti-Cancer Drugs 6: 498-507 (1995)）。
【０００９】
タモキシフェン、並びにラロキシフェンとして知られる構造的に似た化合物が、骨粗しょう症、循環器病および乳癌の治療および／または予防、加えて様々な他の疾患状態の治療および／または予防のために開発されている。両方の化合物が、骨無機質密度における骨保護効果、合わせて血漿中コレステロールレベルにおける正の効果、並びに乳癌および子宮癌の発症率の大きな低下を示すことが分かっている。残念ながら、タモキシフェンおよびラロキシフェンは共に、重篤な副作用（例えば、子宮体癌および肝臓癌）の容認できないレベルを有する。
【００１０】
タモキシフェンの細胞選択的な作動薬／拮抗薬の活性についてのありそうな機構が、インビトロ方法を用いて実証されている（ToraらによるCell 59: 477-487 (1989); TassetらによるCell 62:1177-1187 (1990); McDonnellらによるMol. Endocrinol. 9: 659-669 (1995); TzukermanらによるMol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)）。重要なことに、タモキシフェンはエストラジオールによって誘起される場合とは区別される、ＥＲ内の立体配座の変化を誘起することが分かっている（McDonnellらによるMol. Endocrinol. 9: 659-669 (1995); BeekmanらによるMolecular Endocrinology 7: 1266-1274 (1993)）。その上、転写活性に必要とされるＥＲの配列の測定は、これらの特異的なリガンド−受容体の複合体が細胞転写機構によってどのように差動的に認識されるかということを示している。具体的には、ＥＲは２つの活性化ドメイン、ＡＦ−１（活性化機能(activation function)−１）およびＡＦ−２を含み、これらは転写装置と相互作用することが許容されることが分かっている。ＥＲ効力全体に対するこれらＡＦの相対的な寄与は、細胞間で異なる（ToraらによるCell 59: 477-487 (1989); McDonnellらによるMol. Endocrinol.9＠65-9-669 (1995); TzukermanらによるMol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)）。エストラジオールは、ＡＦ−１およびＡＦ−２作動薬の両方として機能すると測定されており、その点で、そのものはＡＦがある細胞環境において優位であるにも関わらず、最大活性を示すことが分かっている、一方で、タモキシフェンは、ＡＦ−２拮抗薬として機能し、このことはＡＦ−２が必要とされたりまたはそのものが優勢なアクチベーターである細胞中でのＥＲ活性を抑制する（ToraらによるCell 59: 477-487 (1989); McDonnellらによるMol. Endocrinol. 9: 659-669 (1995); TzukermanらによるMol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)）。逆に、タモキシフェンはＡＦ−１のみが必要とされる場合には、作動薬として機能する（McDonnellらによるMol. Endocrinol. 9: 659-669 (1995); TzukermanらによるMol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)）。その後、それらの相対的なＡＦ−１／ＡＦ−２活性に基づいて、４つの機構的に別個のＥＲモジュレーター群：完全作動薬（すなわち、エストラジオール）、２つの別個なクラスの部分作動薬（これは、タモキシフェンおよびラロキシフェンによって示される）および純粋な拮抗薬（ICI182,780が代表的な一員である）が定義されている（McDonnellらによるMol. Endocrinol. 9: 659-669 (1995); TzukermanらによるMol. Endocrinol. 8: 21-30 (1994)）。これらの結果は、いくつかのＥＲ−モジュレーターの生物学的な活性において観察される違いについての機構的な説明を提供し、そしてＥＲが異なる組織中で作動する機構が同一でないことを示す。
【００１１】
興味深いことに、インビトロシステムにおけるこれらのＥＲモジュレーター（例えば、エストロゲンおよびタモキシフェン）によって示される作動薬活性は、全動物の生殖器官におけるそれらの活性に影響を及ぼす。しかしながら、この相関は骨にまでは拡張されず、エストラジオール、タモキシフェンおよびラロキシフェンは全て（これらは、ＡＦ−１／ＡＦ−２作動薬活性の異なる大きさを示す）、卵巣切除したラットモデルにおける骨損失を有効に防止する。従って、ステロイド性の純粋な抗エストロゲン薬（すなわち、ICI182, 780）を除いて、全ての公知のクラスのＥＲモジュレーターはヒトおよび関連動物モデルにおける骨損失を防止すると考えられるが、一方でそれらは他の組織中での異なる大きさのエストロゲン性活性を示す（ChowらによるJ. Clin. Invest. 89: 74-78 (1992); LoveらによるNew Engl. J. Med. 326: 852-856 (1992); DraperらによるBiochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women. In C. ChristiansenおよびB. Biis (編) Proceedings 1993. Fourth International Symposium on Osteoporosis and Consensus Development Conference, Handelstrykkeriet, Aalborg; WagnerらによるProc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8739-8744 (1996); BlackらによるJ. Clin. Invest 93: 63-69 (1994)）。
【００１２】
いずれかの所望し得ない副作用を最小とする一方で、有利な性質（例えば、骨保護活性）を保持する非ステロイド性化合物群が最も有利であろう。上記のファルマコフォア骨格はエストロゲン受容体結合の特異性に関与することは現在認められているが、今回、新規なエストロゲン結合性リガンドを本明細書に記載する通り構築することができ、このものはそれらのファルマコフォアベースの化合物上に特定の部分を含み、その結果所望し得ない性質（例えば、癌の危険の増大）を最小にする一方で、有利な性質（例えば、骨保護機能）を最大とすることを発見した。
【００１３】
本発明は、所望し得ない副作用（例えば、癌の危険の増大）を最小にする一方で、有利な性質を保持する、選択的なエストロゲン受容体モジュレーターを提供する。
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2005528320.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は以下に定義する通りである）
によって示される化合物を記載する。
【００１５】
本発明はまた、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【００１６】
加えて、本発明はエストロゲン刺激性疾患（これは、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨粗しょう症、循環器疾患、および良性増殖性疾患を含む）の治療および／または予防のための方法に関するものであって、該方法はそれらの処置の必要な宿主に、治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００１７】
本発明は更に、患者におけるエストロゲン受容体を調節する方法を提供し、該方法は該患者に治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【００１８】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００１９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、選択的なエストロゲン受容体モジュレーターとしての式（Ｉ）：
【化３】
2005528320.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、式：
【化４】
2005528320.tif 000005
からなる群から選ばれ；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルおよびハロからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、ハロおよびＣＮからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する原子と一緒になって、環を形成する原子の１つ以上が酸素であり得る６または７員環構造を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキルおよびハロからなる群から選ばれ；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜８アルキル、ＯＣ１〜８アルキルおよびハロからなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＣ１〜８アルキル、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの群から選ばれ；
Ｒ７は、Ｈ、アリール、Ｃ１〜８アルキル、ＯＨおよびＯＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ８は、アリール、Ｃ１〜８アルキル、ＯＨおよびＯＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ、ここで該Ｒ８は場合によりハロ、ニトロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３から選ばれる置換基の１〜２個で置換され；
Ｘは、ＯまたはＮＨからなる群から選ばれ、ここでＸがＯである場合には、Ｒ６はＯＨ以外であり；そして、
破線は、任意の二重結合である］
の化合物に関する。
【００２０】
ある実施態様によれば、Ｒ３はＣＨ３であるか、Ｒ３はＣＮであるか、またはＲ３はＣＨ＝ＣＨ２である。更なる実施態様において、Ｒ２はＨである。
【００２１】
本発明の別の更なる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の化合物を含む：
ａ）３−{４−[６−(３−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｂ）３−{4−[６−(４−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｃ）３−{4−[６−(３−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｄ）３−{4−[６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｅ）５−{２−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−ビニル}−１Ｈ−テトラゾール；
ｆ）３−[４−(６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｇ）３−[４−(２−ヒドロキシ−６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｈ）３−{４−[２−ヒドロキシ−６−(３−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｉ）３−{４−[２−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−アクリル酸；
ｊ）５−{２−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−ビニル}−１Ｈ−テトラゾール；
ｋ）５−{２−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−ビニル}−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール；
ｌ）５−(２−{４−[６−(３−メトキシ−フェニル)−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル]−フェニル}−ビニル)−１Ｈ−テトラゾール；
ｍ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｎ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｏ）３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−プロピオン酸；
ｐ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｑ）３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｒ）３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｓ）３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｔ）３−[４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｕ）３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸；
ｖ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｗ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル]−ベンゼンスルホンアミド；
ｘ）Ｎ−３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
ｙ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニルブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ｚ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ａａ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｂ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｃ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｄ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
ａｅ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｆ）４−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｇ）４−シアノ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｈ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｉ）２−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｊ）３−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｋ）Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｌ）Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｍ）Ｎ−{３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｎ）Ｎ−{３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｏ）４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−安息香酸メチルエステル；
ａｐ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｑ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｒ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｓ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｔ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−トロフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；
ａｕ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
ａｖ）Ｎ−(２−シアノ−エチル)−３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリルアミド；
ａｗ）Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｘ）Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ａｙ）Ｃ−フェニル−Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ａｚ）Ｃ−フェニル−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｂａ）３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｂ）(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｂｃ）３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−フタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｄ）４−アミノ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド；
ｂｅ）エタンスルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｆ）２−ジメチルアミノ−Ｎ−(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスファモイル}−フェニル}−アセトアミド；
ｂｇ）プロパン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｈ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−(４−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド；
ｂｉ）４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−安息香酸；
ｂｊ）Ｎ−(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−フェニル)−アセトアミド；
ｂｋ）２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｌ）３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｍ）Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｂｎ）３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
ｂｏ）３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−Ｎ−メトキシ−アクリルアミド；
ｂｐ）３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｑ）Ｃ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド；
ｂｒ）チオフェン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)ーフェニル]−アクリロイル}−アミド；
ｂｓ）Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド；および
ｂｔ）４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
【００２２】
本発明はまた、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨粗しょう症、循環器疾患、および良性増殖性疾患の治療および／または予防のための医薬組成物をも提供する。本発明の医薬組成物は、上記の化合物のいずれかおよび医薬的に許容し得る担体を含む。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨粗しょう症、循環器疾患、子宮内膜症、子宮類線維腫、アルツハイマー疾患、黄斑変性症、尿失禁、ＩＩ型糖尿病、および良性増殖性疾患の処置方法を提供し、該方法はそれらの処置の必要な宿主に治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００２４】
本発明は更に、患者におけるエストロゲン受容体を調節する方法を提供し、該方法は該患者に治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【００２５】
本発明はまた、式（ＩＩ）：
【化５】
2005528320.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、式：
【化６】
2005528320.tif 000007
からなる群から選ばれ；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの群から選ばれ；
Ｒ７は、アリールおよびＣ１〜８アルキルからなる群から選ばれ、これらは場合により１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は同じかまたは異なり、これらは独立してＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アリール、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１〜８アルキル、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ハロおよびＣＮからなる群から選ばれ、ここで該Ｒ８は場合により、ハロ、ニトロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３から選ばれる置換基の１〜２個で置換される］
の化合物をも含む。
【００２６】
（定義）
本発明の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含むことができ、そしてこのものは光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割による方法または光学的に活性な出発物質からの合成法）は当該分野においてよく知られている。具体的な立体化学または異性体形態を具体的に示す場合を除いて、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、および全ての幾何異性体形態を意図する。
【００２７】
用語「アルキル」とは、炭素原子の具体的に示す数を有する、分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。加えて、該用語は無置換および置換の両方のアルキル基を含み、後者はハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール（これらに限定されない）によって置き換えられる、水素原子の置換基の１つ以上を有するアルキル部分を意味する、と意図する。該置換された部分そのものは適宜、同様に置換され得ることもまた、当該分野の当業者によって理解されるであろう。本明細書で使用する用語「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルを意味する。
【００２８】
用語「直鎖および環状のヘテロアルキル」は、ある他の原子（例えば、窒素または硫黄）による炭素の適当な置換を有する（これにより、化学的に安定な種を与えるであろう）該用語「アルキル」に従って定義する。
【００２９】
本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語「アリール」とは、５〜１３個の環内原子を含有する芳香族性の環構造または二環構造を意味し、このものは例えばフェニル、インダニルおよびナフチルなどの化合物を含む。加えて、該用語「アリール」は、無置換および置換の両方のアリール基を含み、そして後者は例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、ケト、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロおよび／またはヘテロシクロによって置き換えられる、水素原子の置換基の１つ以上を有するアリール部分を意味する、と意図する。本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、ハロゲン原子でモノ、ジまたはトリ置換されたアリールを意味する。
【００３０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」、「炭素環」または「炭素環残基」とは、いずれかの安定な３〜７員の単環もしくは二環、または７〜１３員の二環もしくは三環を意味し、これらのいずれかは飽和、部分的に不飽和または芳香族であり得る、と意図する。それらの炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン（デカリン）、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環系」または「ヘテロサイクリル」とは、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる、安定な５〜７員の単環もしくは二環または７〜１０員の二環のヘテロ環を意味し、このものは上で定義するヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合したいずれの二環基を含む、と意図する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により、酸化されてもよい。該ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素上でそのぶら下がり基と結合して、その結果安定な構造を与えることができる。本明細書に記載する該ヘテロ環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換され得る。具体的に記載する場合には、該ヘテロ環内の窒素は場合により４級化され得る。該ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。本明細書で使用する用語「芳香族性のヘテロ環系」または「ヘテロアリール」とは、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子からなる、安定な５〜７員の単環もしくは二環または７〜１０員の二環のヘテロ環式芳香環を意味すると意図する。該芳香族ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。
【００３２】
ヘテロ環の例としては、例えば１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフタリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェンアルサジニル、フェンアジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、キサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環は、例えばピリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニルまたはイサチノイル(isatinoyl)を含むが、これらに限定されない。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は更に、場合により縮合ベンゼン環を有し得たり、また無置換または置換であり得る、５員または６員のヘテロ環芳香族基を含む。
【００３４】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物がその酸または塩基の塩を作ることによって改変される、該開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例としては、例えば塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩基塩などを含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、通常の非毒性塩、または例えば非毒性の無機酸もしくは有機酸から形成する親化合物の４級アンモニウム塩を含む。例えば、それらの通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、メグルミン、リシン、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から製造される塩を含む。
【００３５】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学的な方法によって、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から製造することができる。通常、それらの塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を化学量論的な量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒またはそれら２つの混合物中で反応させることによって製造することができ；通常、非水性媒質（例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなど）が好ましい。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p.1445（これは、本明細書の一部を構成する）中に記載されている。
【００３６】
用語「医薬的に許容し得る」とは、本明細書中、健全な医学的な判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または合理的な利益／危険の比率と釣り合う他の問題もしくは合併症がなしで、ヒトおよび動物の組織と接触させる際に使用するのに適当である、それら化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するのに使用する。
【００３７】
本明細書において使用する用語「プロドラッグ」とは、それらのプロドラッグを哺乳動物被験者に投与する場合にインビボで本発明の活性な親薬物を放出する、いずれかの共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグは医薬品の多数の所望し得る性質（すなわち、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造化など）を増大させることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で運搬することができる。従って、本発明は本特許請求する化合物のプロドラッグ、そのものを運搬する方法、およびそのものを含有する組成物を包含することを意図する。本発明のプロドラッグは、改変が通常の操作またはインビボのいずれかで切断されて親化合物を与えるような様式で、該化合物中に存在する官能基を改変することによって製造する。プロドラッグは、本発明のプロドラッグを哺乳動物被験者に投与する場合に、そのものが切断されて遊離のヒドロキシル基、遊離のアミノ基または遊離のスルフヒドリル基をそれぞれ与えるようないずれかの基と、ヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「置換（された）」とは、示した原子の正常な原子価を越えず且つ該置換により安定な化合物を与えるという条件で、「置換（された）」を用いる表現の際に示す原子上の１つ以上の水素原子が、示した群からの選択物で置き換えられていることを示すと意図する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基である場合には、該原子上の２つの水素原子は置き換えられる。
【００３９】
本発明の目的のために、用語「置換基」とは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７、または−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、アルコキシ、ケト、−ＳＯ２、ハロゲン、水素、−ＣＮおよびアリールからなる群から選ばれるいずれかの基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する用語「抗がん性」薬物または「抗増殖性」薬物とは、アルトレタミン(altretamine)、ビスルファン、クロランブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン(cladribine)、フルオロウラシル、フルオウリジン(floxuridine)、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン(oxaliplatin)、イプロプラチン(iproplatin)、テトラプラチン(tetraplatin)、ロバプラチン(lobaplatin)、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン(fludarabine)、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロールアセテート、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメサゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン(doxirubicin)、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン(losoxantrone)、マイトマイシン−Ｃ、プリカマイシン(plicamycin)、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン(topotecan)、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン(camptothecan)、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド(teniposide)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン(vinorelbine)、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパラーゼ(pegaspargase)、オクトレオチド、エストラムスチン、ヒドロキシ尿素、および米国特許第5,681,835号（Timothy Wilsonにより1999年3月2日に発行）中に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。ＴＨＦは、テトラヒドロフランの略号である。ＤＭＥは、エチレングリコールジメチルエーテルの略号である。
【００４１】
本発明の目的のために、用語「宿主」とは、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００４２】
（用量および製剤化）
本発明の選択的なエストロゲン受容体調節化合物は、該活性薬物と、哺乳動物の身体における薬物性の作用部位との接触を生じるいずれかの方法によって癌または他の疾患状態の治療または予防として投与することができる。それらは、個々の治療学的な薬物として、あるいは本発明に記載の他の化合物および／または他の治療学的な薬物（例えば、抗癌性薬物または抗増殖性薬物）と組み合わせるかのいずれかで、医薬品と組み合わせた使用に利用可能ないずれかの通常の方法によって投与することができる。組み合わせて使用する場合には、該治療学的な薬物は、該治療学的な薬物またはそれらの活性な代謝産物が重なり時間の間に宿主中に存在する限りは、一緒にまたは別個に投与することができる。該治療学的な薬物は単独で投与することができるが、選択した投与経路および標準的な薬務に基づいて選択した医薬的な担体と一緒に投与することが好ましい。
【００４３】
当然に、投与する用量は、公知の因子（例えば、ある薬物の薬力学的性質、並びにその投与の様式および経路；レシピエントの年齢、健康および体重；該症状の性質および大きさ；併用処置の種類；処置の回数；および所望する効果）に応じて変わるであろう。活性成分の１日用量は、体重のｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ミリグラムであると期待され得るが、好ましい用量は約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【００４４】
投与にとって適当な組成物の剤形は、単位当たり活性成分の約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含む。これらの医薬組成物中、該活性成分は通常、該組成物の総重量基準で約０．５〜９５重量％の量で存在するであろう。該活性成分は、固体の剤形（例えば、カプセル剤、錠剤および散剤）で、または液体剤形（例えば、エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤）で経口投与することができる。そのものはまた、減菌した液体剤形で非経口的に投与することもできる。
【００４５】
ゼラチンカプセル剤は、該活性成分および粉末状の担体（例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸など）を含む。同様な希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤は共に、徐放性製品として製造することができ、長時間にわたって薬物の連続的な放出を与える。圧縮錠剤は、いずれの不快な味をマスクしそして該錠剤を外気から保護するために糖衣もしくはフィルムコーティングであり得たり、または胃腸管中での選択的な崩壊のために腸溶であり得る。経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを増大するために着色剤および芳香剤を含み得る。
【００４６】
通常、水、適当な油状物、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、並びに関連する糖溶液およびグリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は、非経口的な液剤のための適当な担体である。非経口投与のための液剤は、好ましくは該活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含む。抗酸化剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウムまたはアスコルビン酸を単独でまたは組み合わせて）は、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムをも使用する。加えて、非経口的な液剤は、保存剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノール）を含むことができる。適当な医薬的な担体は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990（このものは、本分野における標準的な教科書であって、本明細書の一部を構成する）において記載されている。
【００４７】
（製造）
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者にとってよく知られる多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野において知られる合成法または当該分野の当業者によって認められるそれらの改変法と併せて、製造することができる。好ましい方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。本明細書において引用する全ての刊行物は、本明細書の一部を構成する。
【００４８】
本発明の新規な化合物は、本項目において記載する反応および技術を用いて製造することができる。該反応は、使用しそして有効とされる変換反応にとって適当である、試薬および物質にとって適当な溶媒中で行なう。また、以下に記載する合成法の記載において、全ての提案される反応条件（これは、溶媒の選択、反応温度、実験およびワークアップの期間を含む）は該反応にとって標準的な条件であるように選択されることは理解されるべきであり、このことは当該分野の当業者によって容易に認められるべきである。該分子の様々な部分に存在する官能基は提案される試薬および反応と適合し得なければいけないことは、有機合成の分野における当業者によって理解されるであろう。該反応条件と適合し得る置換基の制限は当該分野の当業者にとって容易に明白であり、そしてその場合には別法を使用しなければいけない。本発明の目的の化合物の単離は、当該分野の当業者にとって知られる標準的なクロマトグラフィー法を用いて達成することができる。
【００４９】
最終生成物の構造によって、保護基または所望の基に変換することができる前駆性官能基を所望することができることは、当該分野の当業者によって認められるであろう。合成における保護基およびそれらの使用は、グリーン(Green)およびワッツ(Wuts)によるProtective Groups in Organic Synthesis, (Wiley 1991)に記載されている。
【００５０】
反応式１：アシルスルホンアミドＩＩの一般的な製造法
【化７】
2005528320.tif 000008
置換されたアクリル酸ＩのアシルスルホンアミドＩＩへの変換は、スルホンアミドＲ２ＳＯ２ＮＨ２とのカップリング反応を使用する（反応式１）。該カップリング反応は、ＤＭＡＰおよび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）の存在下で行なう。このカップリング反応において使用することができるＥＤＣ以外の他の試薬としては、例えばＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ｐｙＢＯＰ、ＥＤＣ、ＣＤＩおよびＤＣＣを含む。該カップリング反応に適当な溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２を含む。
【００５１】
反応式２：アシルスルホンアミドＶＩＩＩの一般的な製造法
【化８】
2005528320.tif 000009
アシルスルホンアミドＶＩＩＩは、置換された１,２−ジヒドロナフタレンＩＩＩまたは置換されたジヒドロベンゾシクロヘプテンＩＩＩから５工程：１）ヘックカップリング反応、２）ハロゲン化、３）スズキカップリング反応、４）加水分解および５）スルホニル化反応で製造する。
【００５２】
１．ヘックカップリング反応
置換された１,２−ジヒドロナフタレンＩＩＩまたは置換されたジヒドロベンゾシクロヘプテンＩＩＩ（Ｘ＝ハロ、トシレート、メシレートまたはトリフレート）を、パラジウム触媒および塩基の存在下でアクリル酸メチルエステルと一緒にカップリング反応させて、ベンゾシクロヘキセンまたはジヒドロベンゾシクロヘプテンＩＶを得る。
【００５３】
該ヘック反応における溶媒は当該分野でよく知られており、そしてこのものは例えば、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、エーテル（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）および炭化水素（例えば、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）を含む。
【００５４】
該ヘックカップリング反応に適当なパラジウム触媒としては、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、ＰｄＣｌ２(ＣＨ３ＣＮ)２またはＰｄ２(ｄｂａ)３を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
該ヘック反応に有用な塩基としては、アルカリ金属の炭酸塩および炭酸水素塩、アルカリ金属の酢酸塩、アルカリ金属のリン酸塩、並びに３級アミンを含む。該ヘックカップリング反応のための塩基の例としては、ＴＥＡ、ＰＭＰ(１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン）、Ｎａ２ＣＯ３、Ａｇ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３を含む。好ましい塩基は、３級アミンである。
【００５６】
該反応が完結後に、該触媒を固体として得て、そしてこのものをろ過によって分離除去することができる。該粗生成物について該溶媒を除き、引き続いて当該分野の当業者によって知られる方法（例えば、クロマトグラフィー法）によって精製する。
【００５７】
ジヒドロベンゾシクロヘプテンＩＶの製造例については、J. Chem. Soc. B, 1969, 638-643を参照。
【００５８】
２．ハロゲン化
ベンゾシクロヘキセンまたはジヒドロベンゾシクロヘプテンＩＶのハロゲン化は、様々な求電子性ハロゲン化試薬（例えば、ピリジニウムブロミドペルブロミドまたはＮＢＳ）を用いることによって行なって、ハロベンゾシクロヘキセンおよびハロジヒドロベンゾシクロヘプテンＶを得ることができる。ハロゲン化反応は、当該分野の当業者にとってよく知られており、そしてこのものは化学文献中に記載されている。例えば、ラロック(Larock), R. C.によるComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989を参照。
【００５９】
３．スズキカップリング反応
パラジウム触媒および塩基の存在下で、ハロベンゾシクロヘキセンまたはハロジヒドロベンゾシクロヘプテンＶと、ボロン酸（Ｒ６−Ｐｈ)Ｂ(ＯＨ)２とのスズキカップリング反応により、ビスアリール置換のベンゾシクロヘキセンまたはビスアリール置換のジヒドロベンゾシクロヘプテンＶＩを与える。このカップリング反応にとっての適当な溶媒としては、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ＤＭＦ、ジオキサンおよびエタノール、ｉ−ＰｒＯＨ、またはこれらの溶媒の２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。該反応は、パラジウム触媒（例えば、[(Ｃ６Ｈ５)３Ｐ]４Ｐｄ、[(Ｃ６Ｈ５)３Ｐ]２ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、またはＰｄ(ＯＡｃ)２）の存在下で行なう。該スズキカップリング反応にとって適当な塩基としては、ＴＥＡ、ＫＯＨ、ＴｌＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３を含む。例えば、ミヤウラ(Miyaura), N., スズキ(Suzuki) A.による Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Suzuki, A.によるJ. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; およびSuzuki, Aによるin Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions、Diederich, F.およびStang, P. J.による編、Wiley-VCH: New York, 1998, pp. 49-97を参照。
【００６０】
４．加水分解
ビス−アリール置換のベンゾシクロヘキセンまたはビスアリール置換のジヒドロベンゾシクロヘキセンＶＩの、対応する置換アクリル酸ＶＩＩへの変換は、標準的な加水分解反応を用いて行なう。適当な塩基としては例えば、エーテル、アルコールまたは水性アルコールもしくは水性エーテルの溶媒系中の水酸化物または炭酸塩を含む。Larock, R. C.によるComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989を参照。
【００６１】
５．スルホニル化
置換されたアクリル酸ＶＩＩのアシルスルホンアミドＶＩＩへの変換は、スルホンアミドＲ２ＳＯ２ＮＨ２とのカップリング反応を使用する。反応式１の実験項を参照。
【００６２】
反応式３：ベンゾピランＸＩＩＩの一般的な製造法
【化９】
2005528320.tif 000010
ベンゾピランＸＩＩＩは、いくつかの改変を伴う、反応式２の反応順序と同様な反応順序を用いて、置換された２Ｈ−クロメンＩＸから製造することができる。１改変は、置換基Ｒ６を有するフェニルは既に、出発物質の２Ｈ−クロメンＩＸ中に存在するので、ハロゲン化およびスズキカップリングの工程はベンゾピランＸＩＩＩの製造において必要とされない点である。第２の改変は、２Ｈ−クロメンＩＸのＯＨ基をトシレート、メシレートまたはトリフレートに変換するための反応は、続くカップリング反応のために必要とされる点である。置換された２Ｈ−クロメンＩＸからのベンゾピランＸＩＩＩの製造は、４工程：１）続くヘック反応のためのアリール−Ｘカップリングパートナー（例えば、トリフルオロ−メタンスルホニルエステル）の製造、２）ヘックカップリング反応、３）加水分解、および４）スルホニル化、を要する。フェノールＩＸからのトリフルオロメタンスルホニルエステルＸの製造（工程１）は、文献中でよく知られる。Larock, R. C.によるComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989を参照。アリール−ＯＴｆ  ＸのベンゾピランＸＩＩＩへの続く変換は、反応式２に記載する方法を用いて達成することができる。
【００６３】
反応式４：テトラゾールＸＶの製造のための一般的な方法
【化１０】
2005528320.tif 000011
テトラゾールＸＶは、ベンズアルデヒドＸＩＩＩから２工程で製造する。第１の工程は、ベンズアルデヒドＸＩＩＩへのアセトニトリルの１,２−付加、続く水の脱離によって、シンナモニトリルＸＩＶを得る。塩基（例えば、ＫＯＨ）を用いて、この反応におけるアセトニトリルのメチル基の水素を脱プロトン化する。該第２の工程は、ルイス酸触媒の存在下でシンナモニトリルＸＩＶへのアジドの付加によって、テトラゾールＸＶを得ることを含む。場合により、化合物ＸＶを更に、該テトラゾール基のメチル化によって官能化することができる。それらＮ−メチル化は、当該分野においてよく知られる。
【００６４】
反応式５：ジヒドロベンゾシクロへプテニルテトラゾールＸＩＸの製造法
【化１１】
2005528320.tif 000012
ジヒドロベンゾシクロヘプテニルテトラゾールＸＩＸは、ジヒドロベンゾシクロヘプテニルフェノールＸＶＩから３工程で製造することができる。工程１）トリフレートＸＶＩＩの製造；工程２）ヘックカップリング反応、および工程３）テトラゾール形成。テトラゾールＸＩＸの製造は、ルイス酸触媒の存在下でシンナモニトリルＸＶＩＩＩへのアジドの添加を含む。場合により、化合物ＸＩＸは更に、該テトラゾール基のメチル化によって官能化することができる。反応式４を参照。
【００６５】
反応式６：テトラヒドロナフタレンおよびテトラヒドロベンゾシクロヘプテンの一般的な製造法
【化１２】
2005528320.tif 000013
【００６６】
（実施例）
本発明は更に、以下の実施例によって理解することができる。本発明の他の特徴は、以下の記載および典型的な実施態様（これらは、例示のために示すものであって、それらに限定することを意図するものではない）中、当該分野の当業者にとって明白となろう。
【００６７】
実施例Ｉ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド１ｂの製造
【化１３】
2005528320.tif 000014
製法１、方法Ａ．
３−[４−(Ｚ)−(１,２−ジフェニルブタ−１−エニル)フェニル]−アクリル酸（１ａ、化合物Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（６６６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（７１１ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）（５４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３４４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後に、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去して、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なって、白色固体のアシルスルホンアミド（１ｂ）（６９５ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.39-7.09 (m, 12H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI m/z: 430 (M-H−, 100%)。
【００６８】
実施例ＩＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド１ｃの製造
【化１４】
2005528320.tif 000015
製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａ（化合物Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）およびベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（７６％）；1H NMR (CDCl3)δ 8.41 (br. s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.07 (m, 16H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI m/z: 492 (M-H−, 100%)。
【００６９】
実施例ＩＩＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド１ｄの製造
【化１５】
2005528320.tif 000016
製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａ（化合物Ｉ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）および−トルエンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（６１％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.39-7.10 (m, 17H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI m/z: 506 (M-H−, 100%)。
【００７０】
実施例ＩＶ
中間体の３−[４−(８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル２ｂの製造
【化１６】
2005528320.tif 000017
９−(４−ブロモフェニル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（２ａ、化合物ＩＩＩ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝２）（１２．３８ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アクリル酸メチル（３８．２ｇ、４４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９．０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（７．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を耐圧容器中に置き、そして１００℃で４日間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、７．５〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体のエステル（２ｂ）（１１．４ｇ、９０％）を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7. 69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 6. 52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H); APcI m/z: 346 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００７１】
実施例Ｖ
中間体の３−[４−(６−ブロモ−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル２ｃの製造
【化１７】
2005528320.tif 000018
オレフィン（２ｂ）（５．４４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、０℃でピリジニウムブロミドぺルブロミド（９０％、７．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて０．５時間かけて加えた。１時間撹拌後に、該溶液を水、飽和ＮａＨＳＯ３および水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去して、油状物のブロミド（２ｃ）（６．８５ｇ、１００％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (m, 5H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (m, 2H); APcI m/z: 424 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００７２】
実施例ＶＩ
中間体の３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル２ｄの製造
【化１８】
2005528320.tif 000019
ブロミド（２ｃ）（６．８５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２５ｍＬ）溶液に、ベンゼンボロン酸（３．２５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１３．５ｍＬ）を加えた。終夜還流後に、該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃを使用）を行ない、続いて再結晶（ＥｔＯＡｃから）を行なって、白色固体の（２ｄ）（４．２４ｇ、６２％）を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 10H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H); APcI m/z: 422 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００７３】
実施例ＶＩＩ
３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸２ｅの製造
【化１９】
2005528320.tif 000020
エステル（２ｄ）（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３７０ｍＬ）およびＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＫＯＨ（１８８ｍＬ）を加えた。終夜撹拌後に、該混合物を５０℃まで０．５時間加熱し、そしてｒｔまで冷却した。２時間撹拌後に、該溶媒を減圧下で一部除去し、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とし、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をトリチュレート（ＥｔＯＡｃ）して、白色固体の酸（２ｅ）（３．８６ｇ，９６％）を得た。1H NMR(CD30D) δ 7.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.08 (m, 8H), 6.89 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H); ESI m/z: 365 (M−H−, 100%)。
【００７４】
実施例ＶＩＩＩ
Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド２f
【化２０】
2005528320.tif 000021
製法１、方法Ａに記載の方法によって、２ｅおよびメチルスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（６８％）;1H NMR(CDCl3) δ 7.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.18 (m, 10H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H); ESI m/z: 442 (M−H−, 100%)。
【００７５】
実施例ＩＸ
Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド２ｇ
【化２１】
2005528320.tif 000022
製法１、方法Ａに記載の方法によって、２ｅおよびベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（７０％）；1H NMR(d6-DMSO) δ 12.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.34-7.14 (m, 10H), 6. 88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.09 (m, 2H); ESI m/z: 504 (M−H−, 100%)。
【００７６】
実施例Ｘ
Ｃ−フェニル−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド２ｈ
【化２２】
2005528320.tif 000023
製法１、方法Ａに記載の方法によって、２ｅおよび−トルエンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（５８％）； ESI m/z: 518(M−H−, 100%)。
【００７７】
実施例ＸＩ
中間体の３−[４−(３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル}−アクリル酸メチルエステル２ｊの製造
【化２３】
2005528320.tif 000024
実施例２ｂについて記載の一般的な方法（J. Chem. Soc. B, 1969, 638-643）によって、４−(４−ブロモフェニル)−１,２−ジヒドロ−ナフタレン（２ｉ、化合物ＩＩＩ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｂｒ、ｎ＝１）およびアクリル酸メチルのヘックカップリング反応から製造した。収率７４％；APcI m/z: 332 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００７８】
実施例ＸＩＩ
中間体の３−[４−(２−ブロモ−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル}−アクリル酸メチルエステル２ｋの製造
【化２４】
2005528320.tif 000025
実施例２ｃについて記載の一般的な方法による、２ｊのブロモ化によって製造した。収率  １００％；ApcI m/z: 410 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００７９】
実施例ＸＩＶ
中間体の３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル}−アクリル酸メチルエステル２ｌの製造
【化２５】
2005528320.tif 000026
実施例２ｄについて記載の一般的な方法によって、２ｋおよびベンゼンボロン酸、(Ｒ６−Ｐｈ)Ｂ(ＯＨ)２（Ｒ６＝Ｈ）のカップリング反応から製造した。収率５０％。APcI m/z: 408 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００８０】
実施例ＸＶ
中間体の３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル}−アクリル酸２ｍの製造
【化２６】
2005528320.tif 000027
実施例２ｅについて記載の一般的な方法によって、エステル２ｌのけん化から製造した。収率７７％；1H NMR (DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.23-7.00 (m, 10H), 6.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.91 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.71 (br t, J = 7.9 Hz, 2H); ESI m/z: 351 (M−H−, 100%)。
【００８１】
実施例ＸＶＩ
{Ｎ−３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル}−アクリロイル}−メタンスルホンアミド２ｎの製造
【化２７】
2005528320.tif 000028
製法１および方法Ａに記載の方法によって、２ｍおよびメチルスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率５７％。ESI m/z: 428 (M−H−, 100%)。
【００８２】
実施例ＸＶＩＩ
{Ｎ−３−[４−(２−フェニル−３,４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル}−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド２ｏの製造
【化２８】
2005528320.tif 000029
製法１および方法Ａに記載の方法によって、２ｍおよびベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率６５％。ESI m/z: 490 (M−H−, 100%)。
【００８３】
実施例ＸＶＩＩＩ
中間体のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニルエステル３ｂの製造
【化２９】
2005528320.tif 000030
４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェノール（Justus Liebigs Ann. Chem. 1971, 744, 164-177）（３ａ、化合物ＩＸ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（３．１８ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（２．０９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．６８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を１５分間撹拌し、そしてこのものをｒｔまで冷却した。２時間撹拌後に、該混合物を水を用いて希釈し、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体のトリフレート３ｂ（化合物Ｘ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（４．０ｇ、８８％）を得た。; 1H NMR(CDCl3) δ 7.18 (m, 8H), 6.93 (m, 3H), 6.86 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ −73.15。
【００８４】
実施例ＸＩＸ
中間体の３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル３ｃの製造
【化３０】
2005528320.tif 000031
実施例２ｂについて記載の一般的方法によって、３ｂおよびアクリル酸メチルのヘックカップリング反応から製造した。収率９４％。APcI m/z: 410 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【００８５】
実施例ＸＸ
中間体の３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリル酸３ｄの製造
【化３１】
2005528320.tif 000032
実施例２ｅについて記載の一般的方法によって、エステル３ｃのけん化（加水分解）から製造した。収率８６％；ESI m/z: 353 (M−H−, 100%)。
【００８６】
実施例ＸＸＩ
Ｎ−{３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミド３ｅの製造
【化３２】
2005528320.tif 000033
製法１、方法Ａに記載の方法によって、エステル３ｄおよびメチルスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率３５％；ESI m/z: 430 (M−H−, 100%)。
【００８７】
実施例ＸＸＩＩ
Ｎ−{３−[４−(３−フェニル−２Ｈ−クロメン−４−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミド３ｆの製造
【化３３】
2005528320.tif 000034
製法１、方法Ａに記載の方法によって、エステル３ｄおよびベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率４６％；ESI m/z: 492 (M−H−, 100%)。
【００８８】
実施例ＸＸＩＩＩ
中間体の３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロニトリル４ｂの製造
【化３４】
2005528320.tif 000035
水酸化カリウム（８５％、２６０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）懸濁液を還流還流し、そして(Ｚ)−１,２−ジフェニル−(４−ホルミルフェニル)−１−ブ点（４ａ、化合物ＸＩＩＩ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（WillsonによるJ. Med. Chem. 1994, 37, 1550-1552）（１．０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。５分間還流後に、該混合物を水を用いて希釈し、そしてこのものをＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶液を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体のニトリル（４ｂ、化合物ＸＩＶ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（６１６ｍｇ、５７％）を得た。：1H NMR (CDCl3)δ 7.39-7.07 (m, 13H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HRMS（C25H21Nとして計算）(M＋H＋) 計算値：335.1674；実測値：335.1679。
【００８９】
実施例ＸＸＩＶ
５−{２−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−ビニル}−１Ｈ−テトラゾール４ｃの製造
【化３５】
2005528320.tif 000036
塩化アルミニウム（１．８２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で、アジ化ナトリウム（１．７７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、次いでニトリル（４ｂ）（８８８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、そして加熱還流した。終夜還流後に、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて希釈し、そしてこのものをＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０〜２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なって、白色固体のテトラゾール（４ｃ、化合物ＸＶ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ（７００ｍｇ、７０％）を得た。：1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.39-7.11 (m, 12H), 6.98 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ; ESI m/z: 377 (M−H−, 100%)。
【００９０】
実施例ＸＸＶ
中間体のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニルエステル５ｂの製造
【化３６】
2005528320.tif 000037
６,７−ジヒドロ−８−フェニル−９−(４−ヒドロキシフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（J. Med. Chem. 1986, 29, 2053-2059）（５ａ、化合物ＸＶＩ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に０℃で、ピリジン（３１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を３０分間撹拌し、水を用いて希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体のトリフレート（５ｂ、化合物ＸＶＩＩ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（６６５ｍｇ、９４％）を得た。：1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.09 (m, 12H), 6.82 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H)。
【００９１】
実施例ＸＸＶＩ
中間体の３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロニトリル５ｃの製造
【化３７】
2005528320.tif 000038
トリフレート（５ｂ）（５６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、アセトニトリル（２．１０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．９０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)クロリド（７００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を耐圧容器中に置き、そしてこのものを１００℃で４日間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、白色固体のニトリル（５ｃ、化合物ＸＶＩＩＩ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（１９９ｍｇ、４６％）を得た。：1H NMR(CDCl3) δ 7.30-7.13 (m, 11H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H)。
【００９２】
実施例ＸＸＶＩＩ
５−{２−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−ビニル}−１Ｈ−テトラゾール５ｄの製造
【化３８】
2005528320.tif 000039
塩化アルミニウム（１７５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に０℃で、アジドナトリウム（１７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、次いでニトリル（５ｃ）（１３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０分間撹拌し、そして加熱還流した。５時間還流後に、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて希釈し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機層を合わせて水洗し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０〜２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なって、白色固体のテトラゾール（５ｄ、化合物ＸＩＸ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝Ｈ）（８４ｍｇ、５６％）を得た。：1H NMR (CDCl3)δ 7.49 (d, J= 16. 8 Hz, 1H), 7.34-7.06 (m, 12H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H) ; ESI m/z : 389 (M−H−, 100%)。
【００９３】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの製造
【化３９】
2005528320.tif 000040
実施例１ｅ：１ａ（０．２０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロエタンスルホンアミド（０．２３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１０４ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．１６２ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後に、ＰＳ−トリサミン(Trisamine)樹脂（０．６００ｍｇ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。該樹脂を真空ろ過によって集め、そして５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗浄した。該樹脂を５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を用いて処理し、真空ろ過によって集めた。該ろ液を真空下で濃縮して、淡黄色固体の化合物１（０．０４１ｍｇ、１５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.09 (m, 13H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.29 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ApcI m/z = 484.2 (M−H−)。
【００９４】
実施例ＸＸＩＸ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−１−アクリロイル}−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４０】
2005528320.tif 000041
実施例１ｆ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび２−ニトロベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（２２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.44-7.08 (m, 13H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 539 (M＋H＋)。
【００９５】
実施例ＸＸＸ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４１】
2005528320.tif 000042
実施例１ｇ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび３−ニトロベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（１４％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.59 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38-7.07 (m, 13H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 537 (M−H−)。
【００９６】
実施例ＸＸＸＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４２】
2005528320.tif 000043
実施例１ｈ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび４−ニトロベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（３２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m, 13H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 538 (M＋)。
【００９７】
実施例ＸＸＸＩＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４３】
2005528320.tif 000044
実施例１ｉ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび２−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（１４％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.49 (br s, 1H), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.39-7.08 (m, 13H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M＋H＋)。
【００９８】
実施例ＸＸＸＩＩＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４４】
2005528320.tif 000045
実施例１ｊ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（３５％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.22-8.08 (m, 3H), 7.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M＋H＋)。
【００９９】
実施例ＸＸＸＩＶ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４５】
2005528320.tif 000046
実施例１ｋ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（１８％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.46 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 562 (M＋H＋)。
【０１００】
実施例ＸＸＸＶ
４−シアノ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４６】
2005528320.tif 000047
実施例１ｌ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび４−シアノベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（２１％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.09-8.03 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.07 (m, 12H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 519 (M＋H＋)。
【０１０１】
実施例ＸＸＸＶＩ
２−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４７】
2005528320.tif 000048
実施例１ｍ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび２−クロロベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（１９％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 7.39-7.08 (m, 13H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 528 (M＋H＋)。
【０１０２】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
３−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４８】
2005528320.tif 000049
実施例１ｎ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび３−クロロベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（２５％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 527 (M−H−)。
【０１０３】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
４−クロロ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４９】
2005528320.tif 000050
実施例１ｏ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび４−クロロベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（２２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.31 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 527 (M−H−)。
【０１０４】
実施例ＸＸＸＩＸ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５０】
2005528320.tif 000051
実施例１ｐ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよびｏ−トルエンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（３７％）；1H NMR (CD3OD) δ 11.63 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.39-7.09 (m, 15H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.02-2.73 (s, 3H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 508 (M＋H＋)。
【０１０５】
実施例ＸＬ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５１】
2005528320.tif 000052
実施例１ｑ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよびｍ−トルエンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（２４％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.42-7.07 (m, 14H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 508 (M＋H＋)。
【０１０６】
実施例ＸＬＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５２】
2005528320.tif 000053
実施例１ｒ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよびｐ−トルエンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（４２％）；1H NMR (CD3OD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37-7.08 (m, 15H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 508 (M＋H＋)。
【０１０７】
実施例ＸＬＩＩ
４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−安息香酸メチルエステルの製造
【化５３】
2005528320.tif 000054
実施例１ｓ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよびｐ−カルボキシベンゼンスルホンアミドメチルエステル（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（２５％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 552 (M＋H＋)。
【０１０８】
実施例ＸＬＩＩＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５４】
2005528320.tif 000055
実施例１ｔ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび４−メトキシベンゼンホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（２４％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.04 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m, 15H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 525 (M＋H＋)。
【０１０９】
実施例ＸＬＩＶ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５５】
2005528320.tif 000056
実施例１ｕ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび３−メトキシベンゼンホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（２７％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.18 (br s, 1H), 7.53-7.07 (m, 17H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 522 (M−H−)。
【０１１０】
実施例ＸＬＶ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５６】
2005528320.tif 000057
実施例１ｖ：ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で三臭化ホウ素（３当量）を用いて処理することによって１ｔから製造した。収率（２９％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.95 (br s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m, 13H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 6.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 510 (M＋H＋)。
【０１１１】
実施例ＸＬＶＩ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５７】
2005528320.tif 000058
実施例１ｗ：ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で三臭化ホウ素（３当量）を用いて処理することによって１ｕから製造した。収率（５７％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.15 (br s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.41-7.02 (m, 17H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 510 (M＋H＋)。
【０１１２】
実施例ＸＬＶＩＩ
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化５８】
2005528320.tif 000059
実施例１ｘ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび３−クロロプロパンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（８０％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.82 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.52 (t, 2H),  2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.07 (p, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 492 (M−H−)。
【０１１３】
実施例ＸＬＶＩＩＩ
(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化５９】
2005528320.tif 000060
実施例１ｙ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび４−ＢＯＣ−スルファニルアミド（Heterocycles, 1996, 2741; Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（６７％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.02 (br s, 1H), 9.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.08 (m, 13H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 607 (M−H−)。
【０１１４】
実施例ＸＬＩＸ
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化６０】
2005528320.tif 000061
実施例１ｚ：テトラヒドロフラン中、還流下で１ｘおよびピペリジン（１５当量）のカップリング反応から製造した。該生成物のＨＣｌ塩を、酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌの混合物から沈降させた。収率（６０％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.90 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.08 (br, 2H), 2.95 (br, 1H), 2.81 (br, 2H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (br, 2H), 1.71 (br, 6H), 1.62 (br, 1H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 541 (M−H−)。
【０１１５】
実施例Ｌ
４−アミノ−Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化６１】
2005528320.tif 000062
実施例１ａａ：１ｙをトリフルオロ酢酸（５０％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）を用いて処理することから製造した。収率（９２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.71 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m, 13H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H),  6.37 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 507 (M−H−)。
【０１１６】
実施例ＬＩ
エタンスルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化６２】
2005528320.tif 000063
実施例１ｙ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよびエタンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（２５％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.67 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 444 (M−H−)。
【０１１７】
実施例ＬＩＩ
４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化６３】
2005528320.tif 000064
実施例１ｃｃ：４−ジメチルアミノピリジン（１．５当量）および１−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．５当量）を用いてＣＨ２Ｃｌ２中、室温で、１ａａおよびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン（２．８当量）のカップリング反応から製造した。該生成物を、塩酸塩として単離した。収率（２８％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 10.26 (br s, 1H), 7.76 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.38-7.08 (m, 13H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.35 (br s, 2H), 2.39-2.35 (m, 8H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 594 (M＋H＋)。
【０１１８】
実施例ＬＩＩＩ
プロパン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化６４】
2005528320.tif 000065
実施例１ｄｄ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよびイソプロピルスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（１３％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.60 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 12H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 460 (M＋H＋)。
【０１１９】
実施例ＬＩＶ
プロパン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化６５】
2005528320.tif 000066
実施例１ｅｅ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび[(４−フルオロフェニル)メチル]スルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（３２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.63 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 16H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 526 (M＋H＋)。
【０１２０】
実施例ＬＶ
４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−安息香酸の製造
【化６６】
2005528320.tif 000067
実施例１ｆｆ：ジオキサン／メタノール（４：１）中、室温で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２当量）を用いて、１ｓを加水分解することから製造した。収率（８２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 13.48 (br s, 1H), 12.36 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.7 Hz, 3H); APcI m/z: 538 (M＋H＋)。
【０１２１】
実施例ＬＶＩ
Ｎ−(４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−フェニル)−アセトアミドの製造
【化６７】
2005528320.tif 000068
実施例１ｇｇ：還流テトラヒドロフラン中、塩基としてトリエチルアミン（２．６当量）を用いて、１ａａをアセチルクロリド（１．３当量）を用いてアシル化することによって製造した。収率（８１％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.06 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); APcI m/z: 551 (M＋H＋)。
【０１２２】
実施例ＬＶＩＩ
２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化６８】
2005528320.tif 000069
実施例１ｈｈ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（３４％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 7.39-7.01 (m, 13H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI m/z: 498 (M−H−)。
【０１２３】
実施例ＬＶＩＩＩ
チオフェン−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化６９】
2005528320.tif 000070
実施例１ｉｉ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび２−チオフェンスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（２７％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 12.34 (br s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.39-7.08 (m, 14H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 500 (M＋H＋)。
【０１２４】
実施例ＬＩＸ
Ｎ−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−Ｃ−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホンアミドの製造
【化７０】
2005528320.tif 000071
実施例１ｊｊ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、１ａおよび[(４−トリフルオロメチルフェニル)メチル]スルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（１１％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.69 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.09 (m, 15H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 576 (M＋H＋)。
【０１２５】
実施例ＬＸ
４−{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイルスルファモイル}−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
【化７１】
2005528320.tif 000072
実施例１ｋｋ：ＢＯＰ試薬（２．２当量）および４−メチルモルホリン（１．５当量）の存在下、溶媒としてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、１ｆｆおよびメチルアミン塩酸塩（２．５当量）のカップリング反応から製造した。収率（３２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 13.48 (br s, 1H), 8.63 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.37-7.07 (m, 13H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.35 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.7 Hz, 3H); APcI m/z: 549 (M−H−)。
【０１２６】
実施例ＬＸＩ
ベンゾチアゾール−２−スルホン酸{３−[４−(１,２−ジフェニル−ブタ−１−エニル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化７２】
2005528320.tif 000073
実施例１ｌｌ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、１ａおよび２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（J Org Chem, 1958, 1768）のカップリング反応から製造した。収率（５２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53-7.05 (m, 15H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APcI m/z: 551 (M＋H＋)。
【０１２７】
実施例ＬＸＩＩ
３−クロロ−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化７３】
2005528320.tif 000074
実施例２ｉ：製法１、方法Ａに記載の方法によって、２ｅおよび３−クロロプロパンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（６５％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.34-7.09 (m, 10H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H); APcI m/z: 504 (M−H−)。
【０１２８】
実施例ＬＸＩＩＩ
Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミドの製造
【化７４】
2005528320.tif 000075
実施例２ｊ：製法１、方法Ｂに記載の方法によって、２ｅおよびトリフルオロメタンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（１２％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 8.93 (br s, 2H), 7.31-7.07 (m, 9H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H); APcI m/z: 496 (M−H−)。
【０１２９】
実施例ＬＸＩＶ
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−スルホン酸{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−アミドの製造
【化７５】
2005528320.tif 000076
実施例２ｋ：テトラヒドロフラン中、還流下で２ｉおよびピペリジン（１５当量）のカップリング反応から製造した。該生成物を、塩酸塩として単離した。収率（７０％）；1H NMR (d6-DMSO) δ 11.90 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.34-7.10 (m, 12H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (br, 2H), 2.77 (br m, 4H), 2.26 (br t, 2H), 2.08 (br, 4H), 1.71 (br, 5H); APcI m/z: 555 (M＋H＋)。
【０１３０】
実施例ＬＸＶ
Ｃ−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ−{３−[４−(６−フェニル−８,９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミドの製造
【化７６】
2005528320.tif 000077
製法１、方法Ａに記載の方法によって、２ｅおよび４−(フルオロフェニル)メチルスルホンアミド（Synlett, 1997, 375）のカップリング反応から製造した。収率（６１％）； 1H NMR (d6-DMSO) δ 11.64 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.33-7.11 (m, 14H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H); APcI m/z: 538 (M＋H＋)。
【０１３１】
実施例ＬＸＶＩ
４−(６−メトキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェノールの製造
【化７７】
2005528320.tif 000078
化合物６ａを、J. Med. Chem 1966（9巻、172〜176頁）に記載の方法に従って製造した。４−(４−ヒドロキシフェニル)−７−メトキシ−３−フェニル−１,２−ジヒドロナフタレン６ａ（８２９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ（５００ｍｇ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下で２日間撹拌した。該混合物をセライトを通してろ過し、そして該溶媒を減圧下で除去して、白色固体のシス−テトラヒドロナフタレン６ｂ（８３４ｍｇ、１００％）を得た。：ESI m/z: 329 (M−H−)。
【０１３２】
実施例ＬＸＶＩＩ
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−(６−メトキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニルエステルの製造
【化７８】
2005528320.tif 000079
実施例３ｂについて記載する一般的な方法によって、テトラヒドロナフタレン６ｂから製造した。収率（８１％）；19F NMR (CDCl3) δ −73.21。
【０１３３】
実施例ＬＸＶＩＩＩ
３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステルの製造
【化７９】
2005528320.tif 000080
実施例２ｂについて記載の一般的な方法によって、６ｃおよびアクリル酸メチルのヘックカップリング反応によって製造した。収率（８３％）；APcI m/z: 440 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【０１３４】
実施例ＬＸＩＸ
３−[４−(６−メトキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸の製造
【化８０】
2005528320.tif 000081
実施例２ｃについて記載の一般的な方法によってエステル６ｄのけん化（加水分解）から製造した。収率（９３％）；APcI m/z: 426 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【０１３５】
実施例ＬＸＩＸ
３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸の製造
【化８１】
2005528320.tif 000082
エーテル６ｅ（１２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に０℃で、１Ｍ三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を室温で１．５時間撹拌し、そしてこのものを氷／Ｈ２Ｏを用いてクエンチした。２時間撹拌後に、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該有機層を合わせて水洗し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。該溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（シリカゲル、１０〜２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なって、白色固体のフェノール６ｆ（４５ｍｇ、３９％）を得た：ESI m/z: 369 (M−H−, 100%)。
【０１３６】
実施例ＬＸＸ
３−[４−(６−ヒドロキシ−２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸の分割
【化８２】
2005528320.tif 000083
実施例ＬＸＩＸの６ｆの分割：２個のエナンチオマー、６ｇおよび６ｈを、６ｆのプレパラティブキラルＨＰＬＣによって単離した（キラルセルＯＤカラム、溶出液：トリフルオロ酢酸／ＣＨ３ＣＮ（１／１０００））。
【０１３７】
実施例ＬＸＸ
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニルエステルの製造
【化８３】
2005528320.tif 000084
化合物７ａを、J. Med. Chem 1967（10巻、138〜144頁）に記載の方法に従って製造する。次いで、化合物７ｂを、実施例３ｂについて記載の一般的な方法によって、４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェノール（７ａ）から製造する。収率（９５％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.28-6.75 (m, 11H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 1H)。
【０１３８】
実施例ＬＸＸＩ
３−[４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステルの製造
【化８４】
2005528320.tif 000085
実施例２ｂについて記載の一般的な方法によって、７ｂおよびアクリル酸メチルのヘックカップリング反応によって製造した。収率（７６％）；APcI m/z: 410 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【０１３９】
実施例ＬＸＸＩ
３−[４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリル酸の製造
【化８５】
2005528320.tif 000086
実施例２ｅについて記載の一般的な方法によって、エステル７ｃのけん化（加水分解）から製造した。収率（８６％）；ESI m/z: 353 (M−H−, 100%)。
【０１４０】
実施例ＬＸＸＩ
Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−メタンスルホンアミドの製造
【化８６】
2005528320.tif 000087
製法１、方法Ａに記載の方法によって、７ｄおよびメチルスルホンアミドのカップリング反応から製造した。収率（５６％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 8H), 6.83 (m, 3H), 6.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.88 (m, 1H); ESI m/z: 430 (M−H−, 100%)。
【０１４１】
実施例ＬＸＸＩＩ
Ｎ−{３−[４−(２−フェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル)−フェニル]−アクリロイル}−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化８７】
2005528320.tif 000088
製法１、方法Ａに記載の方法によって、７ｄおよびベンゼンスルホンアミドのカップリング反応から製造した。ESI m/z: 492 (M−H−, 100%)。
【０１４２】
実施例ＬＸＸＩＩＩ
４−(６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェノールの製造
【化８８】
2005528320.tif 000089
化合物８ａを、J. Med. Chem 1986（29巻、2053〜2059頁）に示す製造法に従って製造する。実施例６ｂについて記載の一般的な方法によって、６,７−ジヒドロ−８−フェニル−９−(４−ヒドロキシフェニル)−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン（８ａ）から製造した。収率（９１％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.29-6.98 (m, 9H), 6.63 (m, 4H), 4.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.75 (m, 1H)。
【０１４３】
実施例ＬＸＸＩＶ
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−(６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニルエステルの製造
【化８９】
2005528320.tif 000090
実施例３ｂについて記載の一般的な方法によって、８ｂから製造した。収率（８９％）；1H NMR (CDCl3) δ 7.31-6.84 (m, 13H), 4.70 (br s, 1H), 3.53 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H)。
【０１４４】
実施例ＬＸＸＶ
３−[４−(６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステルの製造
【化９０】
2005528320.tif 000091
実施例２ｂについて記載の一般的な方法によって、８ｃおよびアクリル酸メチルのヘックカップリング反応によって製造した。収率（１４％）；APcI m/z: 424 (M＋H＋CH3CN＋, 100%)。
【０１４５】
実施例ＬＸＸＶＩ
３−[４−{６−フェニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル)−フェニル]−アクリル酸の製造
【化９１】
2005528320.tif 000092
実施例２ｅについて記載の一般的な方法によって、エステル８ｄのけん化（加水分解）から製造した。収率（３０％）；ESI m/z: 367 (M−H−, 100%)。
【０１４６】
全ての上記の特許出願、特許および他の刊行物は、本明細書の一部を構成する。
【国際調査報告】
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2005528320.tif 000102
2005528320.tif 000103
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