(57)【要約】本発明は、患者における組み合わせ療法での癌の診断および処置に有用な、式（Ｉ）：(Ｑ)ｄ−Ｌｎ−Ｃｈ’の新規な化合物を提供する。本発明は、関節リウマチの処置に有用な新規な化合物を提供する。該医薬品は、血管新生の間に上方制御された受容体と結合する標的分子、任意の結合基および治療学的に有効な放射性同位元素または診断的に有効な画像診断可能な分子を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を処置するためのキットであって、
式（Ｉ）の化合物、抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物またはその医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る担体を含み、
該式（Ｉ）の化合物は、
(Ｑ)d−Ｌn−Ｃhまたは(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh)d'
(I)
の化合物およびおよびその医薬的に許容し得る塩であるキット：
［上記式中、
Ｑは、独立して式：
【化１】
2005538030.tif 000098
の群から選ばれるペプチドである。ここで、
各Ｋは独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から独立して選ばれるＬ−アミノ酸である。
各Ｋ’は独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるＤ−アミノ酸である。
各Ｌは独立して、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＤ−アラニンの群から選ばれる。
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸である。
Ｍ’は、Ｄ−アスパラギン酸である。
各Ｒ1は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミンおよびメチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＤ−メチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
但し、各ＱにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、Ｌnとの結合で置換されており；
更に、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫはN−メチルアルギニンであり；
更に、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫおよびＫ’はN−メチルアルギニンである；そして、
更に、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、Ｋ’はN−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ＋ｈ＋ｇ'＋ｋ＋ｈ’＋ｇ''＋ｈ''＋ｇ'''は０以外であるという条件で、Ｌnは、式：
(ＣＲ6Ｒ7)g−(Ｗ)h−(ＣＲ6aＲ7a)g’−(Ｚ)k−(Ｗ)h’−(ＣＲ8Ｒ9)g''−(Ｗ)h"−(ＣＲ8aＲ9a）g'''
を有する連結基である。ここで、
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ (＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれる。
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ10で置換されたアリール；０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10のシクロアルキル；５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aの各々は独立して、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は、Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ11で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ12は、Ｃhとの結合である。
ｋは、０、１および２から選ばれる。
ｈは、０、１および２から選ばれる。
ｈ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｈ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
Ｃhは、式：
【化２】
2005538030.tif 000099
の群から選ばれる式を有する金属との結合単位である。ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒl4、Ｐ(Ｏ)Ｒ15Ｒl6およびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）、並びに電子の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、Ｌnとの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、および５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ (Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ) エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）の群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｐｇは、チオ−ル保護基である。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10の１−アルキレン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23置換されている）および０〜３個のＲ23で置換された不飽和のＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化３】
2005538030.tif 000100
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は独立して、Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ24で置換されている）および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
ａおよびｂは、任意的な二重結合の位置を示す。
ｎは、０または１である。
各Ｒ24は独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ)エトキシの群から選ばれる。そして、
Ｒ25、Ｒ25aおよびＲ26は各々独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる］
【請求項２】
請求項１に記載のキット。
［式中、
Ｌは、グリシンである。
各Ｒ1は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸および１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してバリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸およびＤ−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
ｄは、１、２および３から選ばれる。
各Ｗは独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"および(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｚは、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5シクロアルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は独立して、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ11で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシおよびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０または１である。
ｈは、０または１である。
ｈ’は、０または１である。
ｓは、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’は、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’’は、０、１、２、３、４および５である。
ｔは、０、１、２、３、４および５である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ13、 ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）および電子からなる群から選ばれるか；あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ) エトキシの群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリールおよび不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化４】
2005538030.tif 000101
を形成する。ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、ＨおよびＲ24の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
各Ｒ24は独立して、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｒ25)2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(Ｒ25)2および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選ばれる。そして、
各Ｒ25は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選ばれる］
【請求項３】
請求項１に記載のキット。
［式中、
Ｑは、式：
【化５】
2005538030.tif 000102
の群から選ばれるペプチドである。
Ｒ1は、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＤ−リシン、またはεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ2は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシン、チロシン、または場合によりヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたチロシンである。
Ｒ3は、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニンまたは場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ4は、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたＤ−チロシン、または場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
但し、各ＱにおけるＲ1およびＲ2の一方がＬnとの結合によって置換されており、且つＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるという条件で、ＫはN−メチルアルギニンである。
ｄは、１または２である。
各Ｗは独立して、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’および (ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０である。
ｈ’’は、０、１、２および３から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｓ’は、１または２である。
ｔは、１または２である。
Ｃhは、
【化６】
2005538030.tif 000103
（式中、
Ａ1は、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。
Ｒ17は、＝Ｏである）
であるか；
Ｃhは、
【化７】
2005538030.tif 000104
（式中、
Ａ1は、ＮＨ2またはＮ＝Ｃ(Ｒ20) (Ｒ21）である。
Ｅは、結合である。
Ａ2は、ＮＨＲ13である。
Ｒ13は、Ｒ17で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。
Ｒ17は、Ｌnとの結合、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ18およびＣ(＝Ｏ)Ｒ18から選ばれる。
Ｒ18は、Ｌnとの結合である。
Ｒ24は、−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ25)2の群から選ばれる。
各Ｒ25は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる）
であるか；あるいは、
Ｃhは、
【化８】
2005538030.tif 000105
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ17は、＝０である）
である］
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物は、群：
(ａ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−１８−アミノ−１４−アザ−４,７,１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル)−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｃ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｄ)  シクロ(Arg−Gly−Asp−d−Tyr−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｅ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−d−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｆ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｇ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｈ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｉ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}；
(ｊ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}；
(ｋ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｌ)  {シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｍ)  シクロ{D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｎ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｏ)  シクロ{D−Phe−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｐ)  シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｑ)  シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(r)  ２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(カルボキシメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｓ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys（DTPA)}；
(ｔ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)；
(ｕ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｖ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｗ)  シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｘ)  シクロ{Cys(２−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｙ)  シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｚ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ａａ)  シクロ{Dap(ｂ−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂｂ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ] メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｃｃ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｄｄ)  シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｅｅ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；および
(ｆｆ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載のキット。
【請求項５】
キットは更に１つ以上の付属リガンドおよび還元剤を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項６】
付属リガンドはトリシンまたはＴＰＰＴＳである、請求項５に記載のキット。
【請求項７】
還元剤はスズ（ＩＩ）である、請求項５に記載のキット。
【請求項８】
抗癌剤は、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる、請求項１に記載のキット。
【請求項９】
抗癌剤は、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビンおよびリスリドの群から選ばれる、請求項１に記載のキット。
【請求項１０】
抗癌剤はオキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノールおよびホルメスタンからなる群から選ばれる、請求項１に記載のキット。
【請求項１１】
抗癌剤は、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる、請求項１に記載のキット。
【請求項１２】
放射線増感剤は、２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエチル)アセトアミド、N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モルホリンカルボキサミジン、３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノールからなる群から選ばれる、請求項１に記載のキット。
【請求項１３】
抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる薬物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、並びに放射性医薬品を含む、治療学的な放射性医薬組成物であって、
該放射性医薬品は、
ｄ）放射性同位元素；
ｅ）該放射性同位元素とキレート化することができるキレート因子；および
ｆ）標的分子
を含み、
該標的分子は０〜１個の連結基によって該キレート因子と結合し、
該標的分子は血管新生の間に上方制御される受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態である、該治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項１４】
標的分子は環状ペンタペプチドであって、受容体はαvβ3である、請求項１３に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項１５】
放射性医薬品は、以下の群を含む請求項１４に記載の治療学的な放射性医薬組成物：
ｂ）33Ｐ、125Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198ＡＵ、199ＡＵ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒの群から選ばれる放射性同位元素；並びに、
ｂ）式（Ｉ）：(Ｑ)d−Ｌn−Ｃhもしくは(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh)d'の化合物、
（Ｉ）
およびそれらの医薬的に許容し得る塩：
［上記式中、
Ｑは独立して群：
【化９】
2005538030.tif 000106
から選ばれるペプチドである。ここで、
各Ｋは独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から独立して選ばれるＬ−アミノ酸である。
各Ｋ’は独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるＤ−アミノ酸である。
各Ｌは独立して、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＤ−アラニンの群から選ばれる。
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸である。
Ｍ’は、Ｄ−アスパラギン酸である。
各Ｒ1は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミンおよびメチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＤ−メチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
但し、各ＱにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、Ｌnとの結合で置換されており；
更に、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫはN−メチルアルギニンであり；
更に、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫおよびＫ’はN−メチルアルギニンである；そして、
更に、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、Ｋ’はN−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ＋ｈ＋ｇ'＋ｋ＋ｈ’＋ｇ''＋ｈ''＋ｇ'''は０以外であるという条件で、Ｌnは、式：
(ＣＲ6Ｒ7)g−(Ｗ)h−(ＣＲ6aＲ7a)g’−(Ｚ)k−(Ｗ)h’−(ＣＲ8Ｒ9)g''−(Ｗ)h"−(ＣＲ8aＲ9a）g'''
を有する連結基である。ここで、
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ (＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれる。
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ10で置換されたアリール；０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10のシクロアルキル；５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aの各々は独立して、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は、Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ11で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ12は、Ｃhとの結合である。
ｋは、０、１および２から選ばれる。
ｈは、０、１および２から選ばれる。
ｈ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｈ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
Ｃhは、式：
【化１０】
2005538030.tif 000107
の群から選ばれる式を有する金属との結合単位である。ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒl4、Ｐ(Ｏ)Ｒ15Ｒl6およびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）、並びに電子の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、Ｌnとの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、および５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ (Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ) エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）の群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｐｇは、チオ−ル保護基である。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10の１−アルキレン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）および０〜３個のＲ23で置換された不飽和のＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化１１】
2005538030.tif 000108
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は独立して、Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ24で置換されている）および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
ａおよびｂは、任意的な二重結合の位置を示す。
ｎは、０または１である。
各Ｒ24は独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ)エトキシの群から選ばれる。そして、
Ｒ25、Ｒ25aおよびＲ26は各々独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる］。
【請求項１６】
請求項１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
［式中、
Ｌは、グリシンである。
各Ｒ1は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸および１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してバリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸およびＤ−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
ｄは、１、２および３から選ばれる。
各Ｗは独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"および(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｚは、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5シクロアルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は独立して、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ11で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシおよびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０または１である。
ｈは、０または１である。
ｈ’は、０または１である。
ｓは、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’は、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’’は、０、１、２、３、４および５である。
ｔは、０、１、２、３、４および５である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ13、 ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）および電子からなる群から選ばれるか；あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ) エトキシの群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリールおよび不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化１２】
2005538030.tif 000109
を形成する。ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、ＨおよびＲ24の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
各Ｒ24は独立して、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｒ25)2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(Ｒ25)2および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選ばれる。そして、
各Ｒ25は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選ばれる］
【請求項１７】
放射性同位元素は153Ｓｍである、請求項１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項１８】
放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−153Ｓｍ))；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−153Ｓｍ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(153Ｓｍ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる、請求項１７に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項１９】
放射性同位元素は177Ｌｕである、請求項１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項２０】
放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−177Ｌｕ))；
(DOTA−177Ｌｕ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−177Ｌｕ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(177Ｌｕ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる、請求項１９に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項２１】
放射性同位元素は90Ｙである、請求項１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項２２】
放射性医薬品は、
(DOTA−90Ｙ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys− Arg−Gly−Asp−D−Phe}
である、請求項２１に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項２３】
抗癌剤は、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる、請求項１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項２４】
放射線増感剤は、２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエチル)アセトアミド、N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モルホリンカルボキサミジン、３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノールからなる群から選ばれる、請求項１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項２５】
癌の処置が必要な患者に治療学的な放射性医薬品を投与することを含む患者の癌の処置法であって、該治療学的な放射性医薬品は、
ａ）放射性同位元素；
ｄ）該放射性同位元素１とキレート化することができるキレート因子；および
ｅ）標的分子
（ここで、
該標的分子は０〜１個の連結基によって該キレート因子と結合し、
該標的分子は血管新生の間に上方制御された受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態であり、
該放射性同位元素は、33Ｐ、125Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒの群から選ばれる放射性同位元素である）；並びに
抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる薬物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ
を含む、該処置法。
【請求項２６】
標的分子は環状のペンタペプチドであって、受容体はαvβ3またはαvβ5である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
治療学的な放射性医薬品は、以下の群を含む請求項２５に記載の方法：
ｂ）33Ｐ、125Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198ＡＵ、199ＡＵ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒの群から選ばれる放射性同位元素；並びに、
ｂ）式（Ｉ）：(Ｑ)d−Ｌn−Ｃhもしくは(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh)d'の化合物、
（Ｉ）
およびそれらの医薬的に許容し得る塩：
［式中、
Ｑは独立して群：
【化１３】
2005538030.tif 000110
から選ばれるペプチドである。ここで、
各Ｋは独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から独立して選ばれるＬ−アミノ酸である。
各Ｋ’は独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるＤ−アミノ酸である。
各Ｌは独立して、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＤ−アラニンの群から選ばれる。
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸である。
Ｍ’は、Ｄ−アスパラギン酸である。
各Ｒ1は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミンおよびメチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＤ−メチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
但し、各ＱにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、Ｌnとの結合で置換されており；
更に、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫはN−メチルアルギニンであり；
更に、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫおよびＫ’はN−メチルアルギニンである；そして、
更に、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、Ｋ’はN−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ＋ｈ＋ｇ'＋ｋ＋ｈ’＋ｇ''＋ｈ''＋ｇ'''は０以外であるという条件で、Ｌnは、式：
(ＣＲ6Ｒ7)g−(Ｗ)h−(ＣＲ6aＲ7a)g’−(Ｚ)k−(Ｗ)h’−(ＣＲ8Ｒ9)g''−(Ｗ)h"−(ＣＲ8aＲ9a）g'''
を有する連結基である。ここで、
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ (＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれる。
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ10で置換されたアリール；０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10のシクロアルキル；５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aの各々は独立して、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は、Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ11で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ12は、Ｃhとの結合である。
ｋは、０、１および２から選ばれる。
ｈは、０、１および２から選ばれる。
ｈ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｈ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
Ｃhは、式：
【化１４】
2005538030.tif 000111
の群から選ばれる式を有する金属との結合単位である。ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒl4、Ｐ(Ｏ)Ｒ15Ｒl6およびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）、並びに電子の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、Ｌnとの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、および５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ (Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ) エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）の群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｐｇは、チオ−ル保護基である。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10の１−アルキレン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23置換されている）および０〜３個のＲ23で置換された不飽和のＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化１５】
2005538030.tif 000112
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は独立して、Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ24で置換されている）および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
ａおよびｂは、任意的な二重結合の位置を示す。
ｎは、０または１である。
各Ｒ24は独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ)エトキシの群から選ばれる。そして、
Ｒ25、Ｒ25aおよびＲ26は各々独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる］。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法。
［式中、
Ｌは、グリシンである。
各Ｒ1は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸および１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してバリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸およびＤ−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
ｄは、１、２および３から選ばれる。
各Ｗは独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"および(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｚは、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5シクロアルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は独立して、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ11で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシおよびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０または１である。
ｈは、０または１である。
ｈ’は、０または１である。
ｓは、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’は、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’’は、０、１、２、３、４および５である。
ｔは、０、１、２、３、４および５である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ13、 ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）および電子からなる群から選ばれるか；あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ) エトキシの群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリールおよび不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23置換されている）の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化１６】
2005538030.tif 000113
を形成する。ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、ＨおよびＲ24の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
各Ｒ24は独立して、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｒ25)2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(Ｒ25)2および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選ばれる。そして、
各Ｒ25は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選ばれる］
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法。
Ｑは、式：
【化１７】
2005538030.tif 000114
の群から選ばれるペプチドである。
Ｒ1は、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＤ−リシン、またはεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ2は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシン、チロシン、または場合によりヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたチロシンである。
Ｒ3は、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニンまたは場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ4は、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたＤ−チロシン、または場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
但し、各ＱにおけるＲ1およびＲ2の一方がＬnとの結合によって置換されており、且つＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるという条件で、ＫはN−メチルアルギニンである。
ｄは、１または２である。
各Ｗは独立して、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’および (ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０である。
ｈ’’は、０、１、２および３から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｓ’は、１または２である。
ｔは、１または２である。
Ｃhは、
【化１８】
2005538030.tif 000115
（式中、
Ａ1は、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。
Ｒ17は、＝Ｏである）
であるか；
Ｃhは、
【化１９】
2005538030.tif 000116
（式中、
Ａ1は、ＮＨ2またはＮ＝Ｃ(Ｒ20) (Ｒ21）である。
Ｅは、結合である。
Ａ2は、ＮＨＲ13である。
Ｒ13は、Ｒ17で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。
Ｒ17は、Ｌnとの結合、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ18およびＣ(＝Ｏ)Ｒ18から選ばれる。
Ｒ18は、Ｌnとの結合である。
Ｒ24は、−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ25)2の群から選ばれる。
各Ｒ25は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる）
であるか；あるいは、
Ｃhは、
【化２０】
2005538030.tif 000117
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ17は、＝０である）
である］
【請求項３０】
式Ｉの化合物は、群：
(ａ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−１８−アミノ−１４−アザ−４,７,１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル)−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｃ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｄ)  シクロ(Arg−Gly−Asp−d−Tyr−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｅ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−d−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｆ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｇ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｈ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｉ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}；
(ｊ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}；
(ｋ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｌ)  {シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｍ)  シクロ{D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｎ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｏ)  シクロ{D−Phe−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｐ)  シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｑ)  シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(r)  ２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(カルボキシメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｓ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys（DTPA)}；
(ｔ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)；
(ｕ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｖ)  シクロ{Ｏｒｎ(ｄ−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｗ)  シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｘ)  シクロ{Cys(２−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｙ)  シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｚ)  シクロ{Orn(ｄ−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ａａ)  シクロ{Dap(ｂ−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂｂ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ] メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｃｃ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｄｄ)  シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｅｅ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；および
(ｆｆ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}
の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩形態からなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
放射性同位元素は153Ｓｍである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−153Ｓｍ))；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−153Ｓｍ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(153Ｓｍ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
放射性同位元素は177Ｌｕである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−177Ｌｕ))；
(DOTA−177Ｌｕ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−177Ｌｕ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(177Ｌｕ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
放射性同位元素は90Ｙである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
放射性医薬品は、
(DOTA−90Ｙ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys− Arg−Gly−Asp−D−Phe}
である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
治療学的な放射性医薬品および薬物の投与は同時投与である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
治療学的な放射性医薬品および薬物の投与は連続的である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
癌は、肺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、喉頭癌、食道癌、精巣癌、肝臓癌、耳下腺癌、胆管癌、結腸癌、直腸癌、頚部癌、子宮癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、神経こう腫および神経芽細胞腫の癌腫からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項４０】
抗癌剤は、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
放射線増感剤は、
２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエチル)アセトアミド、
N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モルホリンカルボキサミジン、
３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、
N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、
１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび
１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノール
からなる群から選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
抗癌剤は抗癌薬物の剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項４３】
投与は注射または注入による、請求項２５に記載の癌の処置方法。
【請求項４４】
更に、近接照射療法、外部ビーム放射線療法、レーザー療法または外科的な除去法によって癌を処置することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４５】
包装材料および該包装材料内に含まれる請求項１３に記載の治療学的な放射性医薬組成物を含むキットであって、
該包装材料は該治療学的な放射性医薬組成物が癌を処置するのに使用することができることを示すラベルまたは添付書類を含む、該キット。
【請求項４６】
更に光増感剤を含む、請求項１３に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項４７】
光増感剤は、フォトフリン；ナフタロシアニン光増感剤；テトラピロールベースの光増感剤；ポルフィリン；クロリン；フタロシアニン；ナフタロシアニン；クマリン；ソラレン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンおよび２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンからなる群から選ばれる、請求項４６に記載の治療学的な放射性医薬組成物。
【請求項４８】
更に光増感剤を含む、請求項４５に記載のキット。
【請求項４９】
光増感剤は、フォトフリン；ナフタロシアニン光増感剤；テトラピロールベースの光増感剤；ポルフィリン；クロリン；フタロシアニン；ナフタロシアニン；クマリン；ソラレン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンおよび２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンからなる群から選ばれる、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
更に、光力学的治療法を用いて患者を処置することを含む、請求項２５に記載の癌の処置法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の癌の処置法であって、該光力学的治療法は、
ａ）本発明の治療学的な放射性医薬組成物および光増感剤を患者に投与すること（ここで、該光増感剤は特徴的な光吸収波帯を有し、且つ異常組織によって優先的に吸収される）；
ｂ）複数の光供給源にとって必要であり、且つ内部の処置部位での異常組織を画像診断するのに使用する信号を得る画像診断装置を与えること（ここで、該光供給源は光増感剤に特徴的な光吸収波帯に相当する波帯で光を放射し、そして該波帯は患者の真皮層から内部の処置部位へ浸透するのに十分に長い波長を含む）
ｃ）画像診断装置によって得られる信号に対する応答の際に発生した標的部位での異常組織のイメージを観察することによって、画像診断装置を用いて患者の体内の内部の標的部位での異常組織の位置を決定すること；
ｄ）光供給源にエネルギーを与えて、画像診断装置を用いて決定した位置での内部の標的部位に光療法を投与すること
を含む、該癌の処置法。
【請求項５２】
光増感剤（光反応性剤）と標的組織とを選択的に結合させる結合剤を含有させることによって、該光増感剤は標的組織で特異的に標的化される、請求項４７に記載の癌の処置法。
【請求項５３】
光増感剤は、フォトフリン；ナフタロシアニン光増感剤；テトラピロールベースの光増感剤；ポルフィリン；クロリン；フタロシアニン；ナフタロシアニン；クマリン；ソラレン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロヘリアントロンおよび２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンからなる群から選ばれる、請求項５１に記載の癌の処置法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、癌の診断および処置に有用な新規な医薬品、患者における腫瘍の画像診断法、および患者における癌の処置法を提供する。本発明はまた、新規な医薬組成物および組み合わせ療法にも関するものであって、これらは本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、並びに抗癌剤、光増感剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる薬物の少なくとも１つを含む。本発明はまた、治療学的な血管新生処置および新しい血管新生脈管構造の破壊を追跡するのに有用な新規な医薬品をも提供する。該医薬品は、血管新生の間に上方制御される受容体と結合する標的分子、任意の連結基、および治療学的に有効な放射性同位元素または診断的に有用な画像診断可能な分子を含む。該治療学的に有効な放射性同位元素は、細胞毒性となるのに十分な粒子または電子を放射する。該画像診断可能な分子は、γ線または陽電子を放射する放射性同位元素、核磁気共鳴画像診断造影剤、Ｘ−線造影剤、または超音波造影剤である。
【０００２】
（背景技術）
癌は、米国および世界中での主な公衆の健康の関心事である。百万以上の新規なクラスの浸潤癌が、１９９８年に米国で診断されるであろうと見積もられている。該疾患の最も蔓延している形態は、肺、乳、前立腺、結腸および直腸の固形腫瘍である。癌は、典型的にインビトロ試験および画像診断法を組みあわせることによって診断される。該画像診断法としては、例えばＸ−線コンピュータ断層撮影法、核磁気共鳴画像診断法、超音波画像診断法および放射線核種シンチグラフィー法を含む。造影剤が患者に投与されて、Ｘ−線ＣＴ、ＭＲＩおよび超音波によって得られる画像が増大することが多い。腫瘍に局在化する放射性医薬品の投与は、放射線核種シンチグラフィー法に必要である。
【０００３】
癌の処置は典型的に、該疾患の種類および大きさにより、外部ビーム放射線治療法および化学療法の単独または組み合わせのいずれかの使用を含む。多数の抗癌剤を入手することができるが、通常それらは全て、正常な組織に対する腫瘍特異性が欠如しており、その結果考慮すべき副作用を生じる。これらの処置様式の有効性はまた限られており、このことは多数の癌の種類、特により蔓延している固形腫瘍疾患についての高い死亡率によって証明される。より有効で特異的な処置方法が必要とされ続けている。
【０００４】
様々な画像診断法を癌の診断にために入手することができるにも関わらず、改善された方法についての要求が存在する。特に、癌と他の病理学的な疾患または良性の生理学的な異常症とをよく区別することができる方法が必要とされている。この所望の改善を得るための１つの方法は、腫瘍においてだけ発現するかまたは他の組織中よりも腫瘍中でより有意な大きさにまで発現する受容体と結合させることによって、該腫瘍中で特異的に局在化する金属医薬品を患者に投与することであろう。次いで、該金属医薬品の位置を、ある放射性医薬品の場合には画像診断可能な放射線によるか、または核磁気共鳴画像診断造影剤の場合には直ぐ近傍の水の緩和速度に及ぼすその影響によるかいずれかによって、外部から検出することができる。
【０００５】
この腫瘍特異的な金属医薬品の方法はまた、該金属医薬品が粒子を放射する放射性同位元素を含む場合には、癌の処置に使用することもできる。腫瘍部位での該同位元素の放射能の減衰は、腫瘍細胞にとって毒性となるのに十分な電離放射線を与える。腫瘍に対するこの方法の特異性は、細胞毒性剤に曝露されている正常な組織の量を最小とし、従って副作用がより少ないより有効な処置を与え得る。
【０００６】
癌の画像診断および処置におけるこれらの所望する改善を得るための従来の努力は、腫瘍細胞の表面受容体と結合する放射線核種で標識化したモノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質またはポリペプチド（すなわち、分子量は１０,０００Ｄ以上である）の使用に集中していた。これらの放射性医薬品の特異性は非常に高いが、それらはいくつかの欠点を有することが多い。第１に、それらの高い分子量のために、それらは通常血流からゆっくりと取り除かれ、その結果該画像において長期間の血液バックグラウンドを生じる。また、それらの分子量のために、それらは腫瘍部位で容易に血管外遊出せず、次いで血管外腔から腫瘍細胞表面へほんのわずかに拡散される。このために、非常に限られた量の放射性医薬品が該受容体に達し、その結果画像診断において非常に低い信号の強度および処置のための不十分な細胞毒性効果を生じる。
【０００７】
癌の画像診断および処置ヘの別の方法は、小分子（例えば、腫瘍細胞の表面の受容体と結合するペプチド）を含む。111Ｉｎで標識化したソマトスタチン受容体と結合するペプチドである、lllIn−DTPA−D−Phe1−オクテオチド（octeotide）は、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を画像診断するのに、多数の国において臨床的に使用されている (BakerらによるLife Sci., 1991, 49,1583-91；およびKrenningらによるEur. J. Nucl. Med., 1993,20,716-31)。この放射性医薬品のより高い用量は、これらの種類の癌の潜在的な処置について調べられている（KrenningらによるDigestion, 1996,57,57-61）。いくつかのグループが、画像診断のためにＴｃ−９９ｍで標識化されたlllIn−DTPA−D−Phe1−オクテオチドのアナログ、および療法のためのＲｅ−１８６で標識化されたアナログの使用について調べられている（Flanaganらによる米国特許第5,556,939号；Lyleらによる米国特許第5,382,654号；およびAlbertらによる米国特許第5,650,134号）。
【０００８】
血管新生は、新しい血管が予め存在する毛細血管または毛細血管細動脈から形成することによるプロセスである。そのものは、様々な生理学的なプロセス（これは、排卵、胚発生、創傷修復および心筋での側枝血管の生成を含む）の重要な構成要素である。そのものはまた、多数の病理学的な症状（例えば、腫瘍の増殖および転移、糖尿病網膜症、並びに黄斑変性症）に集中している。該プロセスは、様々なサイトカインおよび成長因子に応答する存在する血管内皮細胞の活性化で開始する。腫瘍遊離性のサイトカインまたは血管新生因子は、該因子についての特定の細胞表面受容体と相互作用することによって血管内皮細胞を刺激する。該活性化された内皮細胞は血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。次いで、該内皮細胞は増殖し、そして腫瘍組織に浸潤する。該内皮細胞は分化して管腔を生成し、予め存在する血管についての新しい血管の支脈を生成する。次いで、該新しい血管は腫瘍に栄養素を与え、更なる増殖および転移経路を与える。
【０００９】
正常な条件下では、内皮細胞の増殖は非常に遅い反応であるが、そのものは胚形成、排卵および創傷治癒の間の短期間で増加する。細胞代謝回転におけるこの一時的な増加は、多数の増殖刺激因子および増殖抑制因子との組み合わせによって支配される。病理学的な血管新生の場合には、この正常なバランスは破壊され、その結果、続けて内皮細胞の増殖が生じる。同定されているいくつかの前血管新生因子（例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）、アンジオゲニン、TGF−α、TGF−βおよび血管内皮増殖因子（VEGF）を含み、一方でインターフェロン−α、インターフェロン−βおよびトロンボスポンジンは血管新生抑制剤の例である。
【００１０】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および転移（migration）は、様々な細胞接着性分子との相互作用によって媒介される（Folkman, J.によるNature Medicine, 1995, 1, 27-31）。インテグリンは、ヘテロ二量体細胞表面受容体の多様なファミリーであって、このものによって内皮細胞は細胞外マトリックスと互いに結合したり、および他の細胞と結合する。インテグリンαvβ3とは、曝露されたトリペプチドであるArg-Gly-Asp分子を有する広範囲にわたる細胞外マトリックスタンパク質に対する受容体であって、このものはそのリガンドであるビトロネクチン、フィブロネクチンおよびフィブリノーゲン等との細胞性接着を媒介する。インテグリンαvβ3は正常な血管で最小限に発現するが、このものは様々なヒトの腫瘍中の血管細胞を有意に上方制御される。αvβ3受容体の機能は、内皮細胞と細胞外マトリックスとの相互作用を媒介し、血管新生シグナル、腫瘍細胞個体群の方向ヘの該細胞の転移を促進することである。bFGFまたはTNF−αによって誘発される血管新生は、インテグリンαvβ3の媒体（agency）に依存し、その一方でVEGFによって誘発される血管新生はインテグリンαvβ5による（ChereshらによるScience, 1995, 270, 1500-2)。内皮細胞の表面におけるインテグリンα1β1およびα2β1の発現の誘発は、VEGFが血管新生を促進することによる別の重要な機構である（SengerらによるProc. Natl. Acad, Sci USA, 1997, 94, 13612-7)。
【００１１】
血管新生因子は、内皮細胞表面受容体（例えば、受容体チロシンキナーゼのEGFR、FGFR、PDGFR、Flk−1／KDR、Flt−1、Tek、Tie、ニューロピリン(neuropilin)−１、エンドグリン(endoglin)、エンドシアリン(endosialin)およびAx1）と相互作用する。該受容体Flk−1／KDR、ニューロピリン−１およびFlt−１はVEGFを認識し、これらの相互作用はVEGF誘発性の血管新生において重要な役割を果たしている。受容体チロシンキナーゼのTieサブファミリーもまた血管新生の間に顕著に発現する。
【００１２】
腫瘍の増殖および転移反応にとって血管新生は重要であるために、多数の抗癌性の方法がこのプロセスを妨害したりまたは防止するために開発されている。これらの方法の１つは、抗血管新生タンパク質（例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン）の使用を含む。アンジオスタチンとはプラスミノーゲンの３８ｋＤａのフラグメントであって、このものは動物モデルにおいて内皮細胞増殖の強いインヒビターであると示されている。（O'ReillyらによるCell, 1994, 79, 315-328）。エンドスタチンとはコラーゲンＸＶＩＩＩの２０ｋＤａのＣ−末端フラグメントであって、このものはまた強いインビイターであると示されている（O'ReillyらによるCell, 1997, 88,277-285）。
【００１３】
エンドスタチンを用いる全身療法は、動物モデルにおいて強い抗腫瘍活性を生じることが示されている。しかしながら、生物学的な起源のこれら２つの抗癌剤のヒト臨床トライアルは利用能の欠如によって阻害されてきた。
【００１４】
抗血管新生療法についての別法は、抗癌剤と結合する血管新生脈管構造において発現する内皮細胞表面受容体と相互作用する標的分子を使用することである。BurrowsおよびThorpe（Proc. Nat. Acad. Sci, USA, 1993, 90, 8996-9000）は、抗体−免疫毒素の接合体を用いて、腫瘍の脈管構造を破壊することによってマウスモデルにおける腫瘍を根絶することを記載している。主な組織適合性複合体の内皮細胞のクラスＩＩ抗原に対する抗体を産生して、次いでこのものを細胞毒性剤である脱グリコシル化リシンＡ鎖と接合させた。同じグループ（Clin. Can. Res., 1995, 1, 1623-1634）は、脱グリコシル化リシンＡ鎖と接合させた、内皮細胞表面受容体、エンドグリンに対して産生させた抗体の使用について調べている。これらの接合体の両方は、マウスモデルにおいて強い抗腫瘍活性を示した。しかしながら、これらは共に通常のヒトの使用に対してはなお欠点を有する。ほとんどの抗体、または他の大きな外来性のタンパク質と同様に、ヒトへの投与を制限したりまたは排除することができる免疫学的な毒性についての考慮すべき危険が存在する。また、標的とする脈管構造は結合した抗癌剤の局所的な濃度を改善し得るが、該薬物は更に該抗体担体から除かれ、そして該細胞にまで運搬されたりまたは該細胞中に拡散されて細胞毒性となるに違いない。
【００１５】
従って、腫瘍の新血管新生の管腔部位を標的とする、血管新生を標的とする治療学的な放射性医薬品と抗癌剤もしくは光増感剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩との組み合わせを提供して、各々の処置様式の単独と比較して驚くべき且つ増大した程度の腫瘍の抑制を示し、有意な副次的な毒性を有しないことが望ましい。
【００１６】
光力学的療法もまた、癌の処置において使用される。光力学的療法は、光増感剤の投与および続いて光を照射して該光増感剤を励起して、その結果、細胞毒性効果を与えることを含む。Spearsによる米国特許第4,512,762号；米国特許第4,566,636号；Kellyらによる米国特許第6,235,767号を参照のこと。
【００１７】
光力学的療法において、使用する光増感剤は、自然の傾向によるかもしくはそれらが具体的な種類の組織を意図的に標的とする理由によるか、またはその両方によって、悪性細胞中に局在化することができる。放射する場合には、それらは蛍光することができ、従って標的組織を検出するのに関連する診断方法において有用ともなり得る。しかしながら、より重要なことには、該光増感剤は、該化合物が吸収する波長での光を放射した場合には、光増感剤が局在化する細胞または他の組織のいずれについても細胞毒性効果を引き起こす能力を有する。
【００１８】
この療法の１つの形態において、特異的な光吸収波帯を有する光増感剤をまず患者に典型的に経口または注射のいずれかによって投与する。体内における異常組織は、正常な組織よりもずっと大きな程度で光増感剤を選択的に吸収することが知られる。より効果的な選択性は、標的とされた細胞における抗原と結合する抗体と結合する光増感剤を用いて達成することができる。次いで、該光増感剤色素を吸収したりまたはそのものと結合する癌腫組織または異常組織は、該光増感剤の吸収波長または波帯に相当する適当な波長または波帯の光を投与することによって破壊される。
【００１９】
フォトフリン、ヘマトポルフィリン誘導体などの光増感剤が、知られる（Dougherty, T. J.による(1987) Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumours. Photochem. Photobiol., 45, 879-889；並びに、Boyle R. W.およびD. Davidによる(1996) Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers. Photochem. Photobiol. 64, 469-485）。また、Rodgersら（米国特許第6,225,333号）は、様々な光増感剤を用いた癌の処置を開示している。該光増感剤は例えば、ナフタロシアニン光増感剤およびテトラピロールベースの光増感剤（このものは、例えばポルフィリン、クロリン(chlorins)、フタロシアニン、ナフタロシアニン、クマリン(coumarins)およびプソラレン(psoralens)を含む）を含む。その上、Mazurら（米国特許第6,229,048号）は、光力学的療法による固体腫瘍の処置法を開示しており、該方法は、以下の群から選ばれる光増感剤を投与することを含む：１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；および２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン。
【００２０】
別の方法において、「緑色ポルフィリン」は波長が６７０〜７８０ｎｍの範囲にわたる光を用いる光力学的療法において使用される。例えば、Levyらによる米国特許第5,399,583号；Levyらによる米国特許第4,920,143号；Levyらによる米国特許第5,095,030号；およびLevyらによる米国特許5,171,749号を参照。
【００２１】
ほとんどの光力学的療法プロトコールにおいて、該光増感剤が局在化されている標的組織にまで放射光が達する方法が見出されなければいけない。例えば、光放射性バルーンカテーテルを使用するか、または「液体光（liquid light）」形態を脈管樹に注射して、該「液体光」が該標的部位での脈管構造を灌流させることができる。Spearsらによる米国特許第4,512,762号。
【００２２】
別法
該標的組織は、ファイバー視覚性システムを用いて該処置部位を画像診断することによって視覚的に局在化され、その結果レーザー供給源からの光が該視覚性ファイバーによって正確に方向づけられて、該異常な組織を破壊することができる。内部処置部位が自然の体内オリフィスから接近することができる場合でさえも、標的組織を視覚化するのに、および該処置部位に投与する光療法を正確に方向付けるために、内視鏡が通常必要である。Chenら（米国特許第6,210,425号）は、光療法の投与および該部位の処置のための患者の体内の内部処置部位を同定するための装置および方法を開示している。
【００２３】
従って、光増感剤（光力学的療法の一部）、血管新生を標的とする治療学的な放射性医薬品、並びに抗癌剤もしくは放射性増感剤またはそれらの医薬的に許容し得る塩の組み合わせを提供し、該組み合わせは腫瘍の新血管新生の管腔部位を標的として、各々の処置様式の単独と比較して驚くべき且つ増大した程度の腫瘍の抑制を示し、有意な副次的な毒性を有しない。
【００２４】
虚血または乏しい灌流となる体内の領域での血流を改善するために、治療学的な血管新生における関心が増大している。数人の研究者は、局在的に投与した成長因子を用いて、肢または心臓のいずれかにおいて新しい脈管構造を形成させている。該成長因子VEGFおよびbFGFはこの使用のための最も一般的なものである。最近の刊行物としては、例えばTakeshita, S.,らによるJ. Clin. Invest., 1994, 93, 662-670；並びに、Schaper, W.およびSchaper, J.によるCollateral Circulation: Heart, Brain, Kidney, Limbs, Kluwer Academic Publishers, Boston, 1993を含む。多数の実験室において調べられている主な利用は、心臓の血流の改善および肢における末梢性血管血流の改善に関するものである。例えば、Henry, T.ら(J. Amer. College Cardiology, 1998, 31, 65A) は、治療学的な血管新生によって心筋の灌流を改善するための患者における組換えヒトVEGFの使用について記載している。患者にrhVEGFの注入を与え、そして処置の３０および６０日後に核灌流画像診断法によって追跡して、心筋の灌流の改善を測定した。約５０％の患者が核灌流画像診断法による改善を示し、一方で５／７が血管造影法によって新しい側枝化（collatoralization）を示した。
【００２５】
従って、核灌流画像診断法、新しい側枝（collatoral）血管の局所結果と同様ではない、新しい側枝血管自身を標的とする心筋血流の改善の追跡法を発見することが望まれる。
【００２６】
（発明の概要）
本発明の１つの目的は、抗血管新生医薬品を提供することであって、該医薬品は腫瘍新血管新生において発現する受容体と結合する標的分子、任意の連結基および電離放射線を放射する放射性金属イオン（例えば、ベータ粒子、アルファ粒子およびオージェ電子またはコスタークローニッヒ電子）を含む。該受容体と結合する化合物は、腫瘍新血管新生に対する放射性同位元素を標的とする。ベータ粒子またはアルファ粒子を放射する放射性同位元素は、細胞毒性量の電離放射線を放射し、そのことにより細胞死を生じる。放射線の透過能力は、該細胞毒性薬が分散したり、または細胞ヘ運搬されて細胞毒性となる必要条件を回避する。
【００２７】
本発明の別の目的は、関節リウマチを処置するための医薬品を提供することである。これらの医薬品は、血管新生の間に上方制御された受容体と結合する標的分子、任意の連結基、および細胞毒性放射線（すなわち、ベータ粒子、アルファ粒子およびオージェ電子またはコスタークローニッヒ電子）を放射する放射性同位元素を含む。関節リウマチの場合に、非常に高い血管を分布したパンヌスの内方成長は、マクロファージ、免疫細胞または炎症性細胞に浸潤することによって血管新生因子の過剰な産生によって生じる。従って、細胞毒性放射線を放射する本発明の放射性医薬品を用いて新しい血管新生脈管構造を破壊し、その結果該疾患を処置することができる。
【００２８】
本発明の別の目的は、組み合わせ療法に使用するためのキットおよび治療学的な放射性医薬品を提供することであって、該医薬品は本発明の放射性医薬品、並びに抗癌剤および放射性増感剤からなる群から選ばれる薬物の少なくとも１つを含む。
【００２９】
本発明の別の目的は、組み合わせ療法に使用するためのキットおよび治療学的な放射性医薬組成物を提供することであって、該組成物は本発明の放射性医薬品および光増感剤を含む。
【００３０】
本発明の別の目的は、癌の処置法を提供することであって、該方法は癌の処置が必要な患者に本発明の治療学的な放射性医薬組成物を光力学的療法と組み合わせて投与することを含む。
【００３１】
本発明の別の目的は、腫瘍画像診断薬を提供することであって、該診断薬は血管新生の間に上方制御された受容体と結合する標的分子、任意の連結基および画像診断可能な分子（例えば、γ線もしくは陽電子を放射する放射性同位元素）、核磁気共鳴画像診断造影剤、Ｘ−線造影剤または超音波造影剤を含む。
【００３２】
本発明の別の目的は、治療学的な血管新生処置の進行および結果を追跡するための画像診断薬を提供することである。これらの薬物は血管新生の間に上方制御された受容体と結合する標的分子、任意の連結基および画像診断可能な分子を含む。増殖因子の投与後に、本発明の画像診断薬を定期的に静脈内投与し、画像診断を患部、心臓または肢について標準的な方法を用いて行なって、治療学的な血管新生処置の進行および結果を追跡する（すなわち、新血管の形成を画像診断する）ことができる。
【００３３】
本発明の別の目的は、本発明の医薬品を製造するのに有用な化合物を提供することである。これらの化合物は、血管新生の間に上方制御された受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態の標的分子であるＱ、任意の連結基であるＬnおよび金属キレート因子または結合分子であるＣhを含む。該化合物は金属キレート因子または結合分子と結合する保護基を１つ以上有し得る。該保護基は、長期の保存のために該試薬の安定性を改善し、そして放射性医薬品の製造の直前または同時のいずれかで除く。別法として、本発明の化合物は血管新生の間に上方制御された受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態の標的分子であるＱ、任意の連結基であるＬnおよび界面活性剤であるＳfを含む。
【００３４】
本発明の医薬品は、診断用および／または治療学的な目的に使用することができる。本発明の診断用放射性医薬品は、診断学的に有用な放射性核種（すなわち、画像診断可能なγ線または陽電子の放射を有する放射性金属イオン）を含む。本発明の治療学的な放射性医薬品は、治療学的に有用な放射性核種、放射性金属イオン（このものは、例えばベータ粒子、アルファ粒子およびオージェ電子またはコスタークローニッヒ電子などの電離放射線を放射する）を含む。
【００３５】
γ線およびまたは陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬品は、γ線シンチグラフィーまたは陽電子放射性断層撮影法によって腫瘍を画像診断するのに有用である。γ線または陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬品はまた、γ線シンチグラフィーまたは陽電子放射性断層撮影法によって治療学的な血管新生を画像診断するのに有用でもある。粒子を放射する放射性金属イオンを含む医薬品は、細胞毒性量の放射線を腫瘍に運搬することによって癌を処置するのに有用である。粒子を放射する放射性金属イオンを含む医薬品は、血管新生脈管構造の形成を破壊することによって、関節リウマチを処置するのに有用でもある。常磁性金属イオンを含む医薬品は、核磁気共鳴画像診断造影剤として有用である。Ｘ−線吸収剤または原子番号が２０以上の「重原子」を含む医薬品は、Ｘ−線造影剤として有用である。生体適合性のガスの小泡、液体キャリアーおよび界面活性なミクロフェアを含む医薬品は、超音波造影剤として有用である。
【００３６】
（詳細な記載）
［１］従って、第１の態様において、本発明は癌を処置するためのキットであって、このものは式（Ｉ）の化合物、抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物またはその医薬的に許容し得る塩、並びに医薬的に許容し得る担体を含む。該式（Ｉ）の化合物は、
(Ｑ)d−Ｌn−Ｃhまたは(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh)d'
(I)
の化合物およびおよびその医薬的に許容し得る塩である。
［上記式中、
Ｑは、独立して式：
【化２１】
2005538030.tif 000002
の群から選ばれるペプチドである。ここで、
各Ｋは独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から独立して選ばれるＬ−アミノ酸である。
各Ｋ’は独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるＤ−アミノ酸である。
各Ｌは独立して、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＤ−アラニンの群から選ばれる。
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸である。
Ｍ’は、Ｄ−アスパラギン酸である。
各Ｒ1は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミンおよびメチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＤ−メチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
但し、各ＱにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、Ｌnとの結合で置換されており；
更に、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫはN−メチルアルギニンであり；
更に、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫおよびＫ’はN−メチルアルギニンである；そして、
更に、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、Ｋ’はN−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ＋ｈ＋ｇ'＋ｋ＋ｈ’＋ｇ''＋ｈ''＋ｇ'''は０以外であるという条件で、Ｌnは、式：
(ＣＲ6Ｒ7)g−(Ｗ)h−(ＣＲ6aＲ7a)g’−(Ｚ)k−(Ｗ)h’−(ＣＲ8Ｒ9)g''−(Ｗ)h"−(ＣＲ8aＲ9a）g'''
を有する連結基である。ここで、
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ (＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれる。
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ10で置換されたアリール；０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10のシクロアルキル；５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aの各々は独立して、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は、Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ11で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ12は、Ｃhとの結合である。
ｋは、０、１および２から選ばれる。
ｈは、０、１および２から選ばれる。
ｈ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｈ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
Ｃhは、式：
【化２２】
2005538030.tif 000003
の群から選ばれる式を有する金属との結合単位である。ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒl4、Ｐ(Ｏ)Ｒ15Ｒl6およびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）、並びに電子の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、Ｌnとの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、および５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ (Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ) エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）の群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｐｇは、チオ−ル保護基である。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10の１−アルキレン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）および０〜３個のＲ23で置換された不飽和のＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化２３】
2005538030.tif 000004
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は独立して、Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ24で置換されている）および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
ａおよびｂは、任意の二重結合の位置を示す。
ｎは、０または１である。
各Ｒ24は独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ)エトキシの群から選ばれる。そして、
Ｒ25、Ｒ25aおよびＲ26は各々独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる］。
【００３７】
［２］別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供する：
［式中、
Ｌは、グリシンである。
各Ｒ1は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸および１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してバリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸およびＤ−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
ｄは、１、２および３から選ばれる。
各Ｗは独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"および(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｚは、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5シクロアルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は独立して、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ11で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシおよびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０または１である。
ｈは、０または１である。
ｈ’は、０または１である。
ｓは、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’は、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’’は、０、１、２、３、４および５である。
ｔは、０、１、２、３、４および５である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ13、 ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）および電子からなる群から選ばれるか；あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ) エトキシの群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリールおよび不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化２４】
2005538030.tif 000005
を形成する。ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、ＨおよびＲ24の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
各Ｒ24は独立して、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｒ25)2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(Ｒ25)2および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選ばれる。そして、
各Ｒ25は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選ばれる］。
【００３８】
［３］  別の実施態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供する：
［式中、
Ｑは、式：
【化２５】
2005538030.tif 000006
の群から選ばれるペプチドである。
Ｒ1は、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＤ−リシン、またはεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ2は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシン、チロシン、または場合によりヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたチロシンである。
Ｒ3は、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニンまたは場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ4は、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたＤ−チロシン、または場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
但し、各ＱにおけるＲ1およびＲ2の一方がＬnとの結合によって置換されており、且つＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるという条件で、ＫはN−メチルアルギニンである。
ｄは、１または２である。
各Ｗは独立して、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’および (ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０である。
ｈ’’は、０、１、２および３から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｓ’は、１または２である。
ｔは、１または２である。
Ｃhは、
【化２６】
2005538030.tif 000007
（式中、
Ａ1は、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。
Ｒ17は、＝Ｏである）
であるか；
Ｃhは、
【化２７】
2005538030.tif 000008
（式中、
Ａ1は、ＮＨ2またはＮ＝Ｃ(Ｒ20) (Ｒ21）である。
Ｅは、結合である。
Ａ2は、ＮＨＲ13である。
Ｒ13は、Ｒ17で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。
Ｒ17は、Ｌnとの結合、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ18およびＣ(＝Ｏ)Ｒ18から選ばれる。
Ｒ18は、Ｌnとの結合である。
Ｒ24は、−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ25)2の群から選ばれる。
各Ｒ25は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる）
であるか；あるいは、
Ｃhは、
【化２８】
2005538030.tif 000009
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ17は、＝０である）
である］。
【００３９】
［４］  別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供する。ここで、式Ｉの化合物は以下の群の化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩から選ばれる：
(ａ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−１８−アミノ−１４−アザ−４,７,１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル)−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｃ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｄ)  シクロ(Arg−Gly−Asp−d−Tyr−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｅ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−d−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｆ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｇ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｈ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｉ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}；
(ｊ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}；
(ｋ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｌ)  {シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｍ)  シクロ{D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｎ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｏ)  シクロ{D−Phe−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｐ)  シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｑ)  シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(r)  ２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(カルボキシメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｓ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys（DTPA)}；
(ｔ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)；
(ｕ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｖ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｗ)  シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｘ)  シクロ{Cys(２−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｙ)  シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｚ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ａａ)  シクロ{Dap(ｂ−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂｂ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ] メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｃｃ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｄｄ)  シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｅｅ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；および
(ｆｆ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}。
【００４０】
［５］別の態様において、本発明はキットが更に１つ以上の付属リガンドおよび還元剤を含む態様１に記載のキットを提供する。
【００４１】
［６］別の態様において、本発明は付属リガンドがトリシンおよびＴＰＰＴＳである態様５に記載のキットを提供する。
【００４２】
［７］別の態様において、本発明は還元剤がスズ（ＩＩ）である態様５に記載のキットを提供する。
【００４３】
［８］別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供するものであって、該抗癌剤は、マイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる。
【００４４】
［９］別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供するものであって、該抗癌剤はマイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビンおよびリスリドの群から選ばれる。
【００４５】
［１０］別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供するものであって、該抗癌剤はオキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノールおよびホルメスタンからなる群から選ばれる。
【００４６】
［１１］別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供するものであって、抗癌剤は、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる。
【００４７】
［１２］別の態様において、本発明は態様１に記載のキットを提供するものであって、放射線増感剤は２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエチル)アセトアミド、N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モルホリンカルボキサミジン、３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノールからなる群から選ばれる。
【００４８】
［１３］別の態様において、本発明は抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる薬物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、並びに放射性医薬品を含む、治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性医薬品は、
ａ）放射性同位元素；
ｂ）該放射性同位元素とキレート化することができるキレート因子；および
ｃ）標的分子
を含み、
該標的分子は０〜１個の連結基によって該キレート因子と結合し、
該標的分子は血管新生の間に上方制御された受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態である。
【００４９】
［１４］別の態様において、本発明は態様１３に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該標的分子は環状ペンタペプチドであって、該受容体はαvβ3である。
【００５０】
［１５］別の態様において、本発明は態様１４に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性医薬品は、
ａ）33Ｐ、125Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198ＡＵ、199ＡＵ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒの群から選ばれる放射性同位元素；並びに、
ｂ）式（Ｉ）：(Ｑ)d−Ｌn−Ｃhもしくは(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh)d'の化合物、
（Ｉ）
およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む：
［上記式中、
Ｑは独立して群：
【化２９】
2005538030.tif 000010
から選ばれるペプチドである。ここで、
各Ｋは独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から独立して選ばれるＬ−アミノ酸である。
各Ｋ’は独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるＤ−アミノ酸である。
各Ｌは独立して、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＤ−アラニンの群から選ばれる。
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸である。
Ｍ’は、Ｄ−アスパラギン酸である。
各Ｒ1は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミンおよびメチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＤ−メチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
但し、各ＱにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、Ｌnとの結合で置換されており；
更に、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫはN−メチルアルギニンであり；
更に、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫおよびＫ’はN−メチルアルギニンである；そして、
更に、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、Ｋ’はN−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ＋ｈ＋ｇ'＋ｋ＋ｈ’＋ｇ''＋ｈ''＋ｇ'''は０以外であるという条件で、Ｌnは、式：
(ＣＲ6Ｒ7)g−(Ｗ)h−(ＣＲ6aＲ7a)g’−(Ｚ)k−(Ｗ)h’−(ＣＲ8Ｒ9)g''−(Ｗ)h"−(ＣＲ8aＲ9a）g'''
を有する連結基である。ここで、
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ (＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれる。
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ10で置換されたアリール；０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10のシクロアルキル；５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aの各々は独立して、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は、Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ11で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ12は、Ｃhとの結合である。
ｋは、０、１および２から選ばれる。
ｈは、０、１および２から選ばれる。
ｈ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｈ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
Ｃhは、式：
【化３０】
2005538030.tif 000011
の群から選ばれる式を有する金属との結合単位である。ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒl4、Ｐ(Ｏ)Ｒ15Ｒl6およびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）、並びに電子の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、Ｌnとの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、および５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ (Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ) エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）の群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｐｇは、チオ−ル保護基である。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10の１−アルキレン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23置換されている）および０〜３個のＲ23で置換された不飽和のＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化３１】
2005538030.tif 000012
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は独立して、Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ24で置換されている）および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
ａおよびｂは、任意の二重結合の位置を示す。
ｎは、０または１である。
各Ｒ24は独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ)エトキシの群から選ばれる。そして、
Ｒ25、Ｒ25aおよびＲ26は各々独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる］。
【００５１】
［１６］  別の態様において、本発明は態様１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供する：
［式中、
Ｌは、グリシンである。
各Ｒ1は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸および１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してバリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸およびＤ−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
ｄは、１、２および３から選ばれる。
各Ｗは独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"および(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｚは、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5シクロアルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は独立して、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ11で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシおよびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０または１である。
ｈは、０または１である。
ｈ’は、０または１である。
ｓは、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’は、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’’は、０、１、２、３、４および５である。
ｔは、０、１、２、３、４および５である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ13、 ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）および電子からなる群から選ばれるか；あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ) エトキシの群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリールおよび不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化３２】
2005538030.tif 000013
を形成する。ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、ＨおよびＲ24の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
各Ｒ24は独立して、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｒ25)2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(Ｒ25)2および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選ばれる。そして、
各Ｒ25は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選ばれる］。
【００５２】
［１７］  別の態様において、本発明は態様１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性同位元素は153Ｓｍである。
【００５３】
［１８］  別の態様において、本発明は態様１７に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−153Ｓｍ))；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−153Ｓｍ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(153Ｓｍ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる。
【００５４】
［１９］  別の態様において、本発明は態様１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性同位元素は177Ｌｕである。
【００５５】
［２０］  別の態様において、本発明は態様１９に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−177Ｌｕ))；
(DOTA−177Ｌｕ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−177Ｌｕ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(177Ｌｕ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる。
【００５６】
［２１］  別の態様において、本発明は態様１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性同位元素は90Ｙである。
【００５７】
［２２］  別の態様において、本発明は態様２１に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射性医薬品は、
(DOTA−90Ｙ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys− Arg−Gly−Asp−D−Phe}
である。
【００５８】
［２３］  別の態様において、本発明は態様１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、抗癌剤はマイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる。
【００５９】
［２４］  別の態様において、本発明は態様１５に記載の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該放射線増感剤は２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエチル)アセトアミド、N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モルホリンカルボキサミジン、３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノールからなる群から選ばれる。
【００６０】
［２５］  別の態様において、本発明は癌の処置が必要な患者に治療学的な放射性医薬品を投与することを含む患者の癌の処置法を提供するものであって、該治療学的な放射性医薬品は、
ａ）放射性同位元素；
ｄ）該放射性同位元素１とキレート化することができるキレート因子；および  ｅ）標的分子
（ここで、
該標的分子は０〜１個の連結基によって該キレート因子と結合し、
該標的分子は血管新生の間に上方制御された受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態であり、
該放射性同位元素は、33Ｐ、125Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒの群から選ばれる放射性同位元素である）；並びに
抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる薬物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ
を含む。
【００６１】
［２６］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該標的分子はペンタペプチドであって、該受容体はαvβ3またはαvβ5である。
【００６２】
［２７］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該治療学的な放射性医薬品は、
ａ）33Ｐ、125Ｉ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198ＡＵ、199ＡＵ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒの群から選ばれる放射性同位元素；並びに、
ｂ）式（Ｉ）：(Ｑ)d−Ｌn−Ｃhもしくは(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh)d'の化合物、
（Ｉ）
およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む：
［上記式中、
Ｑは独立して群：
【化３３】
2005538030.tif 000014
から選ばれるペプチドである。ここで、
各Ｋは独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から独立して選ばれるＬ−アミノ酸である。
各Ｋ’は独立して、アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リシン、ホモリシン、２−アミノエチルシステイン、δ−N−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチンおよびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるＤ−アミノ酸である。
各Ｌは独立して、グリシン、Ｌ−アラニンおよびＤ−アラニンの群から選ばれる。
Ｍは、Ｌ−アスパラギン酸である。
Ｍ’は、Ｄ−アスパラギン酸である。
各Ｒ1は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミンおよびメチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、セリン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミンおよびＤ−メチオニンの群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、０〜１個のＬnとの結合で置換された、独立してグリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニンおよび２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
但し、各ＱにおけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つは、Ｌnとの結合で置換されており；
更に、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫはN−メチルアルギニンであり；
更に、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、ＫおよびＫ’はN−メチルアルギニンである；そして、
更に、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸である場合には、Ｋ’はN−メチルアルギニンである。
ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ＋ｈ＋ｇ'＋ｋ＋ｈ’＋ｇ''＋ｈ''＋ｇ'''は０以外であるという条件で、Ｌnは、式：
(ＣＲ6Ｒ7)g−(Ｗ)h−(ＣＲ6aＲ7a)g’−(Ｚ)k−(Ｗ)h’−(ＣＲ8Ｒ9)g''−(Ｗ)h"−(ＣＲ8aＲ9a）g'''
を有する連結基である。ここで、
各Ｗは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ (＝Ｏ)Ｏ、 ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s'、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"、(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tおよび(ａａ)t'の群から選ばれる。
各ａａは独立して、アミノ酸である。
Ｚは、０〜３個のＲ10で置換されたアリール；０〜３個のＲ10で置換されたＣ3〜10のシクロアルキル；５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aの各々は独立して、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜３個のＲ10で置換されたアリール、０〜３個のＲ10で置換されたベンジル、０〜３個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は、Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０〜３個のＲ11で置換されたアリール、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜5アルコキシおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ11で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０〜１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０〜１個のＲ12で置換されたペプチド（該ペプチドは２〜１０個のアミノ酸を含む）およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ12は、Ｃhとの結合である。
ｋは、０、１および２から選ばれる。
ｈは、０、１および２から選ばれる。
ｈ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｈ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｓ’’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
ｔ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選ばれる。
Ｃhは、式：
【化３４】
2005538030.tif 000015
の群から選ばれる式を有する金属との結合単位である。ここで、
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8の各々は独立して、Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒl4、Ｐ(Ｏ)Ｒ15Ｒl6およびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）、並びに電子の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ15およびＲ16は各々独立して、Ｌnとの結合、−ＯＨ、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキル、０〜３個のＲ17で置換されたヘテロ環−Ｃ1〜10アルキル（該ヘテロ環基は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する５〜１０員のヘテロ環である）、０〜３個のＲ17で置換されたＣ6〜10アリール−Ｃ1〜10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜10アルキル−Ｃ6〜10アリール、および５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれる。
各Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ (Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−(１−モルホリノ) エトキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2〜Ｃ6アルコキシアルキル、０〜２個のＲ18で置換されたアリールおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）の群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハライド、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチルの群から選ばれる。
Ｐｇは、チオ−ル保護基である。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ10の１−アルキレン、０〜３個のＲ23で置換されたアリール、不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23で置換されている）および０〜３個のＲ23で置換された不飽和のＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化３５】
2005538030.tif 000016
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は独立して、Ｈ、Ｒ24、０〜３個のＲ24で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルケニル、０〜３個のＲ24で置換されたＣ2〜Ｃ10アルキニル、０〜３個のＲ24で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ24で置換されている）および０〜３個のＲ24で置換されたＣ3〜10炭素環の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
ａおよびｂは、任意の二重結合の位置を示す。
ｎは、０または１である。
各Ｒ24は独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ25)2、−Ｎ(Ｒ25)2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ)エトキシの群から選ばれる。そして、
Ｒ25、Ｒ25aおよびＲ26は各々独立して、水素およびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる］。
【００６３】
［２８］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものである：
［式中、
Ｌは、グリシンである。
各Ｒ1は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸および１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ2は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してバリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リシン、オルニチン、１,２−ジアミノ酪酸、１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ3は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸およびＤ−１,２−ジアミノプロピオン酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ4は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＤ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リシン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
各Ｒ5は、場合によりＬnとの結合で置換された、独立してＬ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リシン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１,２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１,２−ジアミノプロピオン酸および２−アミノチアゾール−４−酢酸の群から選ばれるアミノ酸である。
ｄは、１、２および３から選ばれる。
各Ｗは独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＯＣ(＝Ｏ)、ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ＳＯ2、(ＯＣＨ2ＣＨ2)s、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’、(ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2)s"および(ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｚは、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ10で置換されている）の群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜Ｃ5シクロアルキル、０〜１個のＲ10で置換されたアリール、０〜１個のＲ10で置換されたベンジル、０〜１個のＲ10で置換されたＣ1〜5アルコキシ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ10は独立して、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、０〜１個のＲ11で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ11で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル、０〜１個のＲ12で置換されたＣ1〜Ｃ5アルコキシおよびＣhとの結合の群から選ばれる。
各Ｒ11は独立して、Ｈ、０〜１個のＲ12で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜１個のＲ12で置換されている）、０〜１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコ−ル、０〜１個のＲ12で置換された炭水化物、０〜１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０〜１個のＲ12で置換されたアミノ酸およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０または１である。
ｈは、０または１である。
ｈ’は、０または１である。
ｓは、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’は、０、１、２、３、４および５である。
ｓ’’は、０、１、２、３、４および５である。
ｔは、０、１、２、３、４および５である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7およびＡ8は各々独立して、ＮＲ13、 ＮＲ13Ｒl4、Ｓ、ＳＨ、Ｓ(Ｐｇ)、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
各Ｅは、結合；ＣＨ；または、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、０〜３個のＲ17で置換されたＣ3〜10シクロアルキルおよび５〜１０員のヘテロ環（該へテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）の群から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14の一方が電子である場合には、他方もまた電子であるという条件で、Ｒ13およびＲ14は各々独立して、Ｌnとの結合、水素、０〜３個のＲ17で置換されたＣ1〜Ｃ10アルキル、０〜３個のＲ17で置換されたアリール、５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ17で置換されている）および電子からなる群から選ばれるか；あるいは
Ｒ13およびＲ14は一緒になって＝Ｃ(Ｒ20)(Ｒ21)を形成する。
Ｒ17は独立して、Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒl8)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ18)2、−Ｎ(Ｒ18)2、−ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈおよび２−(１−モルホリノ) エトキシの群から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18aおよびＲ19は各々独立して、Ｌnとの結合、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルの群から選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、−ＣＯ2Ｒ25、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルケン、０〜３個のＲ23で置換されたＣ2〜Ｃ5の１−アルキン、０〜３個のＲ23で置換されたアリールおよび不飽和の５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有し、且つ０〜３個のＲ23置換されている）の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素基と一緒になって式：
【化３６】
2005538030.tif 000017
を形成する。ここで、
Ｒ22およびＲ23は独立して、ＨおよびＲ24の群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ22およびＲ23は一緒になって、縮合した芳香環または５〜１０員のヘテロ環（該ヘテロ環は独立して、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子の１〜４個を含有する）を形成する。
各Ｒ24は独立して、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｒ25)2、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(Ｒ25)2および−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈの群から選ばれる。そして、
各Ｒ25は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ3アルキルの群から選ばれる］。
【００６４】
［２９］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものである：
［式中、
Ｑは、式：
【化３７】
2005538030.tif 000018
の群から選ばれるペプチドである。
Ｒ1は、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＤ−リシン、またはεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ2は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、２−アミノチアゾール−４−酢酸、場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシン、チロシン、または場合によりヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたチロシンである。
Ｒ3は、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニンまたは場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
Ｒ4は、Ｄ−フェニルアラニン、ヒドロキシ基がＬnとの結合で置換されたＤ−チロシン、または場合によりεアミノ基がＬnとの結合で置換されたＬ−リシンである。
但し、各ＱにおけるＲ1およびＲ2の一方がＬnとの結合によって置換されており、且つＲ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるという条件で、ＫはN−メチルアルギニンである。
ｄは、１または２である。
各Ｗは独立して、ＮＨＣ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ、Ｃ(＝Ｏ)、(ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)s’および (ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ)tの群から選ばれる。
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは各々独立して、Ｈ、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ11およびＣhとの結合の群から選ばれる。
ｋは、０である。
ｈ’’は、０、１、２および３から選ばれる。
ｇは、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｇ’’’は、０、１、２、３、４および５から選ばれる。
ｓ’は、１または２である。
ｔは、１または２である。
Ｃhは、
【化３８】
2005538030.tif 000019
（式中、
Ａ1は、ＯＨおよびＬnとの結合の群から選ばれる。
Ａ2、Ａ4およびＡ6は各々、Ｎである。
Ａ3、Ａ5およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合またはＬnとのＮＨ−結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。
Ｒ17は、＝Ｏである）
であるか；
Ｃhは、
【化３９】
2005538030.tif 000020
（式中、
Ａ1は、ＮＨ2またはＮ＝Ｃ(Ｒ20) (Ｒ21）である。
Ｅは、結合である。
Ａ2は、ＮＨＲ13である。
Ｒ13は、Ｒ17で置換されたヘテロ環であって、該ヘテロ環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。
Ｒ17は、Ｌnとの結合、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲ18およびＣ(＝Ｏ)Ｒ18から選ばれる。
Ｒ18は、Ｌnとの結合である。
Ｒ24は、−ＣＯ2Ｒ25、−ＯＲ25、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｎ(Ｒ25)2の群から選ばれる。
各Ｒ25は独立して、水素およびメチルの群から選ばれる）
であるか；あるいは、
Ｃhは、
【化４０】
2005538030.tif 000021
（式中、
Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は各々、Ｎである。
Ａ5、Ａ6およびＡ8は各々、ＯＨである。
Ａ7は、Ｌnとの結合である。
Ｅは、０〜１個のＲ17で置換されたＣ2アルキルである。そして、
Ｒ17は、＝０である）
である］。
【００６５】
［３０］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものであって、該式（Ｉ）の化合物は以下の化合物またはその医薬的に許容し得る塩形態からなる群から選ばれる：
(ａ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−１８−アミノ−１４−アザ−４,７,１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル)−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｃ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｄ)  シクロ(Arg−Gly−Asp−d−Tyr−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｅ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−d−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｆ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｇ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｈ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｉ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}；
(ｊ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}；
(ｋ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}；
(ｌ)  {シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｍ)  シクロ{D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｎ)  [２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｏ)  シクロ{D−Phe−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}；
(ｐ)  シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｑ)  シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(r)  ２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(カルボキシメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
(ｓ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys（DTPA)}；
(ｔ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)；
(ｕ)  シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｖ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｗ)  シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｘ)  シクロ{Cys(２−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｙ)  シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｚ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ａａ)  シクロ{Dap(b−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}；
(ｂｂ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ] メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｃｃ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}；
(ｄｄ)  シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；
(ｅｅ)  シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}；および
(ｆｆ)  シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}。
【００６６】
［３１］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものであって、該放射性同位元素は153Ｓｍである。
【００６７】
［３２］  別の態様において、本発明は態様３１に記載の方法を提供するものであって、放射性医薬品は、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−153Ｓｍ))；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−153Ｓｍ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(153Ｓｍ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる。
【００６８】
［３３］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものであって、該放射性同位元素は177Ｌｕである。
【００６９】
［３４］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものであって、該放射性医薬品は
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−177Ｌｕ))；
(DOTA−177Ｌｕ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}；
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−177Ｌｕ)；および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(177Ｌｕ)−３−アミノプロピル)−Val)
の群から選ばれる。
【００７０】
［３５］  別の態様において、本発明は態様２７に記載の方法を提供するものであって、該放射性同位元素は90Ｙである。
【００７１】
［３６］  別の態様において、本発明は態様３５に記載の方法を提供するものであって、該放射性医薬品は、
(DOTA−90Ｙ)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys− Arg−Gly−Asp−D−Phe}
である。
【００７２】
［３７］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該放射性医薬品および薬物の投与は同時である。
【００７３】
［３８］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該治療学的な放射性医薬品および薬物の投与は連続的である。
【００７４】
［３９］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該癌は、肺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、喉頭癌、食道癌、精巣癌、肝臓癌、耳下腺癌、胆管癌、結腸癌、直腸癌、頚部癌、子宮癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、黒色腫、神経こう腫および神経芽細胞腫の癌腫からなる群から選ばれる。
【００７５】
［４０］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、抗癌剤はマイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる。
【００７６】
［４１］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該放射線増感剤は、
２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエチル)アセトアミド、
N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モルホリンカルボキサミジン、
３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、
N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、
１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび
１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノール
からなる群から選ばれる。
【００７７】
［４２］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の方法を提供するものであって、該抗癌剤は抗癌薬物の剤である。
【００７８】
［４３］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の癌の処置法を提供するものであって、投与は注射または注入による。
【００７９】
［４４］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の癌の処置法を提供するものであって、該方法は更に近接照射療法、外部ビーム放射線療法、レーザー療法または外科的な除去法によって癌を処置することを含む。
【００８０】
［４５］  別の態様において、本発明は包装材料および該包装材料内に含まれる態様１３に記載の治療学的な放射性医薬組成物を含むキットであって、該包装材料は該治療学的な放射性医薬組成物が癌を処置するのに使用することができることを示すラベルまたは添付書類を含む。
【００８１】
［４６］  別の態様において、本発明は態様１３の治療学的な放射性医薬組成物を提供するものであって、該組成物は更に光増感剤を含む。
【００８２】
［４７］  別の態様において、本発明は態様４６に記載の治療学的な放射線医薬組成物を提供するものであって、該光増感剤は、フォトフリン；ナフタロシアニン光増感剤；テトラピロールベースの光増感剤；ポルフィリン；クロリン；フタロシアニン；ナフタロシアニン；クマリン；ソラレン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンおよび２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンからなる群から選ばれる。
【００８３】
［４８］  別の態様において、本発明は態様４５に記載のキットを提供するものであって、該キットは更に光増感剤を含む。
【００８４】
［４９］  別の態様において、本発明は態様４８に記載のキットを提供するものであって、該光増感剤はフォトフリン；ナフタロシアニン光増感剤；テトラピロールベースの光増感剤；ポルフィリン；クロリン；フタロシアニン；ナフタロシアニン；クマリン；ソラレン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンおよび２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンからなる群から選ばれる。
【００８５】
［５０］  別の態様において、本発明は態様２５に記載の癌の処置法を提供するものであって、該方法は更に光力学的治療法を用いて患者を処置することを含む。
【００８６】
［５１］  別の態様において、本発明は態様５０に記載の癌の処置法であって、該光力学的治療法は、
ａ）本発明の治療学的な放射性医薬組成物および光増感剤を患者に投与すること（ここで、該光増感剤は特徴的な光吸収波帯を有し、且つ異常組織によって優先的に吸収される）；
ｂ）複数の光供給源にとって必要であり、且つ内部の処置部位での異常組織を画像診断するのに使用する信号を得る画像診断装置を与えること（ここで、該光供給源は光増感剤に特徴的な光吸収波帯に相当する波帯で光を放射し、そして該波帯は患者の真皮層から内部の処置部位へ浸透するのに十分に長い波長を含む）
ｃ）画像診断装置によって得られる信号に対する応答の際に発生した標的部位での異常組織のイメージを観察することによって、画像診断装置を用いて患者の体内の内部の標的部位での異常組織の位置を決定すること；
ｄ）光供給源にエネルギーを与えて、画像診断装置を用いて決定した位置での内部の標的部位に光療法を投与すること
を含む。
【００８７】
［５２］  別の態様において、本発明は態様４７に記載の癌の処置法を提供するものであって、該光増感剤（光反応性剤）と標的組織とを選択的に結合させる結合剤を含有することによって、該光増感剤は標的組織で特異的に標的化する。
【００８８】
［５３］  別の態様において、本発明は態様５１に記載の癌の処置法を提供するものであって、光増感剤はフォトフリン；ナフタロシアニン光増感剤；テトラピロールベースの光増感剤；ポルフィリン；クロリン；フタロシアニン；ナフタロシアニン；クマリン；ソラレン；１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロン；１０,１３−ジ(メトキシカルボニル)−１,３,４,６−テトラメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシヘリアントロン；１,６−ジ−N−ブチルアミノ−３,４−ジメトキシ−１０,１３−ジメチルヘリアントロン；１,６−ジ−(N−ヒドロキシエチルアミノ)−３,４−ジメトキシヘリアントロン；２,５−ジブロモ−１,３,４,６−テトラヒドロヘリアントロンおよび２,５−ジブロモ−１０,１３−ジメチル−１,３,４,６−テトラヒドロキシヘリアントロンからなる群から選ばれる。
【００８９】
本発明の別の態様は、癌の画像診断薬としてまたは新しい血管の形成を画像診断するための画像診断薬として有用な放射性医薬品の製造のための診断用キットである。本発明の診断用キットは、減菌で非発熱性の製剤を含有するバイアルを１つ以上含み、該製剤は予め決めた量の本発明の試薬、並びに場合により他の成分（例えば、１個または２個の付属リガンド、還元剤、運搬リガンド、緩衝剤、凍結乾燥剤、安定化剤、可溶化剤および静菌剤）を含む。該製剤における１個以上の任意成分を含有することにより、当該分野の当業者による放射性医薬品の製造の容易さ、キットの製造の容易さ、キットの寿命または該放射性医薬品の安定性および寿命を改善されることが多い。１個または２個の付属リガンドの含有は、ヒドラジンまたはヒドラゾン結合分子を含有する試薬を含む診断用キットにとって必要である。該製剤の全てまたは一部を含む１個以上のバイアルが独立して、減菌な液体または凍結乾燥した固体の形態をとることができる。
【００９０】
本発明の別の態様は、本発明の抗癌剤および血管新生を標的とする治療学的な放射性医薬品の組み合わせを企図し、これは腫瘍の新血管新生の管腔部位を標的として、各々の処置様式の単独と比較して驚くべき且つ増大した程度の腫瘍の抑制を示し、有意な副次的な毒性を有しない。
【００９１】
本発明の別の態様は、本発明の化合物（すなわち、該化合物はキレート因子と結合する標的分子はペプチドまたはペプチド擬態であって、このものは血管新生の間に上方制御された受容体と結合し、該化合物は該標的分子およびキレート因子の間に０〜１つの連結基を有する）を企図する。該化合物は、１つ以上の以下の化合物からなる群から選ばれる抗癌剤の１つ以上の組み合わせ療法で投与する。ここで、抗癌剤はマイトマイシン、トレチノイン、リボムスチン、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリックス、レトロゾール、ラルチトレックスド、ダウノルビシン、ファドロゾール、フォテムスチン、チマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、エリプチニウム酢酸塩、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル、ブトシン、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトル、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン−α、インターフェロン−２α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、コロニー刺激因子−１、コロニー刺激因子−２、デニレウキンジフチトックス、インターロイキン−２および黄体形成ホルモン放出因子の群から選ばれる。
【００９２】
該組み合わせ療法は更に場合により、放射線増感剤またはその医薬的に許容し得る塩を含んで、抗癌剤と一緒になって放射性治療学的な効果を増大する。該放射線増感剤は２−(３−ニトロ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)−N−(２−メトキシエトキシ)アセトアミド、N−(３−ニトロ−４−キノリニル)−４−モリホリンカルボキサミジン、３−アミノ−１,２,４−ベンゾトリアジン−１,４−ジオキシド、N−(２−ヒドロキシエチル)−２−ニトロイミダゾール−１−アセトアミド、１−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)−３−(１−ピペリジニル)−２−プロパノールおよび１−(２−ニトロ−１−イミダゾリル)−３−(１−アジリジノ)−２−プロパノールからなる群から選ばれる。放射線増感剤についての十分な詳細は、Rowinsky-EKによるOncology-Huntingt., 1999年10月13日 (10 Suppl 5): 61-70; CheN−AYらによるOncology-Huntingt. 1999年10月13日(10 Suppl 5): 39-46; Choy-HによるOncology-Huntingt. 1999年10月13日 (10 Suppl 5): 23-38;およびHerscher-LLらによるOncology-Huntingt. 1999年10月13日(10 Suppl 5): 11-22（これらは本明細書の一部を構成する）において提示されている。
【００９３】
本発明の更なる態様は、複数の活性成分を有するキット（これは、担体を有したり、有しなかったりする）を提供するものであって、このものは一緒になって本発明の新規な組み合わせ療法を行なうのに有効に用いることができる。
【００９４】
本発明の別の態様は、新規な医薬組成物を提供するものであって、有利な組み合わせ療法において使用する際に単独でおよび自発的に有効である。その理由は、該医薬組成物は本発明の化合物、および抗癌剤または放射線増感剤を含んでおり、そしてこれらは本発明に従って使用することができるからである。
【００９５】
別の態様において、本発明は処置が必要な患者における癌の処置法を提供するものであって、該方法は本発明の化合物の治療学的に有効な量、および抗癌剤および放射線増感剤を含む群から選ばれる薬物の少なくとも１つの治療学的に有効な量を投与することを含む。
【００９６】
光力学的を行なう方法および使用することができる光増感剤は、当該分野でよく知られる。例えば、それらは、米国特許第6,248,741号、6,248,734、6,248,727、6,248,117、6,245,811、6,238,426、6,238,392、6,233,481、6,229,048、6,232,613、6,225,333、6,223,071、6,219,577、6,219,575、6,217,869、6,217,848、6,216,540、6,212,425、6,211,626、6,208,886、6,207,464、6,207,107、6,198,532、6,194,415および6,186,628（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００９７】
簡潔さのために、別々の態様の内容で記載する本発明のある特徴を、１つの態様において組み合わせとして提供することもできる。逆に言えば、簡潔さのために１つの態様において記載する本発明の様々な特徴を、別々にまたはいずれかの組み合わせで提供することもできる。
【００９８】
（定義）
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。特に断わらなければ、全てのキラル形態、ジアステレオ的な形態およびラセミ形態は本発明に包含する。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物として存在することができ、それらの安定な異性体の全てを本発明に包含する。本発明の化合物は不斉な置換された炭素中心を含んでおり、そして光学的に活性な形態でまたはラセミ形態で単離することができることが認められるであろう。光学活性な形態の製造法（例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの製造）は当該分野で良く知られる。ペプチド結合における２つの別個の異性体（シスおよびトランス）が生じることが知られており、これらは共に本明細書に記載する化合物として存在することもでき、そしてそれらの安定な異性体の全てを本発明に包含する。特定のアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体は、例えばＤ−ＬｅｕまたはＬ−Ｌｅｕによって示す通り、アミノ酸についての一般的な３文字表記を用いて本明細書に示す。
【００９９】
いずれかの置換基またはいずれの式において改変部分が１つ以上ある場合には、各々の定義はあらゆる他の改変時でのその定義から独立している。従って、例えば基が０〜２個のＲ52で置換されている場合には、該基は場合により２個以下のＲ52で置換されており、各Ｒ52は独立して、可能なＲ52について定義した表から選ばれる。また、例えば基：−Ｎ(Ｒ53)2基については、Ｎ上の２つのＲ53置換基の各々は独立して、可能なＲ53について定義した表から選ばれる。組み合わせにより安定な化合物を与える場合においてだけ、置換および／または改変の組み合わせが許容され得る。置換基との結合が環内の２つの原子を連結する結合と交わっていると示す場合には、それらの置換基は該環上のいずれかの原子と結合することができる。
【０１００】
「試薬」とは、本発明の金属医薬品に直接に変換することができる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属医薬品の製造に直接に使用することができたり、あるいは本発明のキット中の成分であり得る。
【０１０１】
用語「結合剤」とは、ビトロネクチン受容体に対するアフィニティーを有したり、および該受容体と結合することができる本発明の金属医薬品を意味する。本発明の結合剤は、Ｋｉが＜１０００ｎＭを有することが好ましい。
【０１０２】
本明細書において使用する金属医薬品は、金属を含有する医薬的に許容し得る化合物を意味し、該化合物は画像診断、核磁気共鳴画像診断、造影画像診断またはＸ−線画像診断に有効である。該金属は診断上の利用において画像診断可能な信号の原因であり、放射性治療学的な利用における細胞毒性放射線の供給源である。放射性医薬品は、金属が放射性同位元素である金属医薬品である。
【０１０３】
本明細書における「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な医薬製剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【０１０４】
本明細書に使用する用語「置換された」とは、示した原子または基の通常の原子価を越えないという条件で、該示す原子または基上の１つ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換わることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２つの水素原子は置き換わっている。
【０１０５】
本明細書において使用する「結合」とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【０１０６】
本明細書で使用する用語「塩」とは、水素イオンまたはヒドロキシルイオンを除くイオンを与えるいずれの物質と同じように、the CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984において定義されている通りに使用する。本明細書において使用する「医薬的に許容し得る塩」とは、酸または塩基の塩を製造することによって改変される開示した化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩としては例えば、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸または有機酸の塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩等を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触の際に過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴わずに使用するのに適当であり、合理的な利点／危険率が釣り合った化合物、物質、組成物および／または用量形態を意味するのに使用する。
【０１０８】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得るプロドラッグ」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織との接触の際に過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答等を伴って使用するのに適当であり、合理的な利点および／危険率が釣り合っており、そしてそれらの目的の用途に有効である化合物のプロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の双性イオンを意味する。用語「プロドラッグ」とは、例えば血液中での加水分解によってインビボで容易に変換されて上記の式の親化合物を与える化合物を意味する。代謝による切断によってインビボで容易に変換することができる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性である基のクラスである。それらは例えば、アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）、無置換および置換のアロイル（例えば、ベンゾイルおよび置換されたベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸と一緒に形成するモノエステル（例えば、スクシニル）等を含むが、これらに限定されない。本発明に従って有用な化合物の代謝的に切断可能な基はインビボで切断することが容易であるために、それらの基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。該代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって、親化合物に与えられている溶解度および／または吸収速度の増大の結果としてバイオアベイラビリティの改善を示すことができるという利点を有する。プロドラッグについての十分な詳細は以下で提示されている：Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widderら編, Academic Press, 42, p. 309-396, 1985 ; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 5章;「Design and Applications of Prodrugs」, p. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgardによる8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeyaらによる32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. HiguchiおよびV. Stellaによる, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series；並びに、Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（これらは本明細書の一部を構成する）。
【０１０９】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容し得る塩」とは、親化合物が酸また塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩としては、例えば塩基残基（例えば、アミン）の無機酸塩または有機酸塩；酸残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩基塩等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、それら通常の非毒性塩としては無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導された塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジフルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造された塩を含む。
【０１１０】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学的な方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から製造することができる。通常、それらの塩はこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を定量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい）反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418（これは本明細書の一部を構成する）において知られる。
【０１１１】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。Ｃ1〜10アルキルとはＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキル基を含むことを意図する。アルキルとは、例えばメチル、エチル、N−プロピル、ｉ−プロピル、N−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、N−ペンチルおよびｓ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有し、１つ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する（例えば、−ＣvＦwであって、ここで、ｖは１〜３であり、ｗは１〜（２ｖ＋１）である）。ハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。「アルコキシ」とは、示した数の炭素原子を有する、酸素結合（bridge）で連結した上で定義するアルキル基を意味する。Ｃ1〜10アルコキシとは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシとは例えば、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、N−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、N−ペントキシおよびｓ−ペントキシを含むが、これらに限定されない。「シクロアルキル」とは、飽和環基（例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）を含むことを意図する。Ｃ3〜7シクロアルキルとは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基を含むことを意図する。「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、且つ１つ以上の不飽和炭素−炭素結合（これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る）の炭化水素鎖（例えば、エテニルおよびプロペニル）を含むことを意図する。Ｃ2〜10アルケニルとは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルケニル基を含むことを意図する。「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、１つ以上の三重炭素−炭素結合（これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る）の炭化水素鎖（例えば、エチニルおよびプロピニル）を含むことを意図する。Ｃ2〜10アルキニルとは、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキニル基を含むことを意図する。
【０１１２】
本明細書で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な３、４、５、６もしくは７員の単環もしくは二環、または７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環もしくは三環であって、それらのいずれも飽和、一部不飽和、または芳香族であり得ることを意味すると意図する。それらの炭素環としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
本明細書で使用する用語「アルカアリール」とは、アルキル基を有する、炭素数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアリール基を意味する。用語「アルアルキル」とは、アリール基を有する、炭素数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルキル基を意味する。用語「アリールアルカアリール」とは、アリール基を有する、炭素数が１〜１０個のアルキル基を有するアリール基を意味する。そして、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ環を有する、炭素数が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアルキル基を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、安定な５、６もしくは７員の単環もしくは二環のヘテロ環、または７、８、９もしくは１０員の二環のヘテロ環であって、飽和、一部不飽和もしくは不飽和（芳香族）であり、炭素原子および１、２、３もしくは４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなり、上で定義したヘテロ環のいずれかはベンゼン環と縮合しているいずれかの二環基を含有する環を意味すると意図する。該窒素原子および硫黄ヘテロ原子は場合により、酸化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与えることができる。本明細書に記載するヘテロ環は、得られた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は場合により四級化され得る。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに近接していないことが好ましい。該ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことが好ましい。本明細書で使用する用語「芳香族性ヘテロ環式」または「ヘテロアリール」とは、安定な５、６もしくは７員の単環もしくは二環のヘテロ環式芳香環、または７、８、９もしくは１０員の二環のヘテロ環式芳香環であって、炭原子および１、２、３もしくは４個のヘテロ原子（これは独立して、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選ばれる）からなる環を意味すると意図する。該芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を越えないことに注意すべきである。
【０１１５】
ヘテロ環とは例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル(chromenyl)、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアアントレニル（thianthrenyl）、チアゾリル、チアニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル（oxindolyl）、ベンゾオキサゾリニルおよびイサチノイルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【０１１６】
「ポリアルキレングリコール」とは、分子量が約５０００より低く、ヒドロキシまたはアルキエーテル部分のいずれかで終結したポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【０１１７】
「炭水化物（carbohydrate）」とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体であって、このものはアセタールタイプの重合連結基を有するポリマーを含む。
【０１１８】
「シクロデキストリン」とは、環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンとは、例えばα−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２,６−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよび硫酸化−γ−シクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書において使用する用語「ポリカルボキシアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。用語「ポリアザアルキル」とは、２〜約１００個の炭素原子を有し、且つ複数のアミン基によって中断されているかまたは置換されている、直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【０１２０】
「還元剤」とは、電子を放射性核種ヘ移動させることによって、比較的に非反応性な高酸化状態の化合物として得られる該放射性核種と反応してその低酸化状態として、その結果より反応性とする化合物である。放射性医薬品の製造においておよび該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、例えば塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィンおよび銅（Ｉ）もしくは鉄（ＩＩ）塩を含むが、これらに限定されない。他の還元剤は、BrodackらによるPCT Application 94/22496（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１２１】
「運搬リガンド」とは、望まない副反応から防止するのに十分に安定であるが、金属医薬品に変換するのに十分に反応活性である金属イオンとの中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の生成は速度論的であることが好ましく、一方で金属医薬品の生成は熱力学的であることが好ましい。金属医薬品の製造において且つ診断用の放射性医薬品に製造に有用なキットにおいて有用な運搬リガンドとは、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、N, N, N', N'−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸およびメチレンジホスホン酸を含むが、これらに限定されない。通常、運搬リガンドは酸素供与原子または窒素供与原子を含む。
【０１２２】
用語「供与原子」とは、化学結合によって金属と直接に結合している原子を意味する。
【０１２３】
「付属リガンド（ancillary）」または「補助リガンド（co-ligand）」とは、製造の間に放射性医薬品に取り込まれるリガンドである。それらは、放射性核種の配位圏を該試薬のキレート因子または放射性核種結合単位で完全なものとするように機能する。２成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品については、総計で２種類のリガンドであるキレート因子または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート因子または試薬由来の結合単位、および１つ以上の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、１つの放射性医薬品は、１つの試薬由来の１つのキレート因子または結合単位、および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの２つを含む。１つもしくは２つの試薬由来の２つのキレート因子または結合単位、および１つの付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬品は、共に２成分のリガンドシステムを含むと考えられる。３成分のリガンドシステムを含む放射性医薬品の場合には、総計で３種類のリガンド、キレート因子または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は１つ以上の試薬由来の１つ以上のキレート因子または結合単位、および１つ以上の２つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、１つの試薬由来の１つのキレート因子または結合単位、および２つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬品は、３成分のリガンドシステムを含むと考えられる。
【０１２４】
放射性医薬品の製造において、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、１つ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、アルシン、セレンおよびテルル供与原子を含む。リガンドは、放射性医薬品の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬品における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬品における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。このことは、放射性核種の配位化学および、試薬のキレート因子または結合単位によって決まる。
【０１２５】
「キレート因子（chelator）」または「結合単位（bonding unit）」とは、１つ以上の供与原子を用いた化学結合を形成することによって金属イオンと結合する試薬上の分子または基である。
【０１２６】
用語「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するインビボまたはインビトロでの部位を意味する。
【０１２７】
「診断用キット」または「キット」とは成分の集合を含み、このものは診断用の放射性医薬品を製造するための臨床的な設定または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される１つ以上のバイアル中での製剤と呼ばれる。該キットは、実施しているエンドユーザーにとって通常入手することができるもの、例えば注射のための水またはサリン、放射性核種の溶液、放射性医薬品の製造の間にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬品を投与するのに必要な装置（例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置）を除いて、診断用放射性医薬品を製造し、使用するのに必要とされる全ての成分を提供する。
【０１２８】
治療学的な放射性医薬品、Ｘ−線造影剤医薬品、超音波造影剤医薬品および核磁気共鳴画像造影剤のための金属医薬品は、典型的に１つのバイアル中に凍結乾燥した固体または水溶液のいずれかとして含まれる製剤の最終形態でエンドユーザーに提供される。該エンドユーザーは、水またはサリンで凍結乾燥したものを再構築し、患者の用量を撤回するか、または提供された水性液体製剤の用量をまさに撤回する。
【０１２９】
「凍結乾燥剤」とは、凍結乾燥のために好ましい物理的な性質（例えば、ガラス転移温度）を有する成分であって、このものは製剤に加えて、凍結乾燥用製剤の全成分の組み合わせの物理的な性質を改善する。
【０１３０】
「安定化剤」とは、金属医薬品を安定化するためかまたは使用する前の該キットの寿命を延ばすかのいずれかのために、該金属医薬品または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕捉剤であり得て、このものは他の成分を分解する種または金属医薬品と優先的に反応させることによって安定性を改善することができる。
【０１３１】
「可溶化剤」とは、製剤化に必要な媒質中での１つ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【０１３２】
「静菌剤（bacteriostat）」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬品を製造後のいずれかの間で、該製剤中での細菌の増殖を抑制する成分である。
【０１３３】
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。該用語は、天然のアミノ酸（例えば、Ｌ−アミノ酸）、改変した非天然アミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ酸）、並びに生物学的に遊離な形態もしくは組み合わさった形態で生成するが、通常タンパク質中では生成しないことが知られるアミノ酸（例えば、Roberts and Vellaccio,  The Peptides, 5: 342-429 (1983)（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されているアミノ酸）を含む。天然のタンパク質を形成しているアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロシン、チロシン、トリプロファン、プロリンおよびバリンを含むが、これらに限定されない。天然の非タンパク質アミノ酸とは、例えばアルギノコハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、３,４−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシステイン、オルニチン、３−モノヨードチロシン、３,５−ジヨードチロシン、３,５,５’−トリヨードチロシンおよび３,３’,５,５’−テトラヨードチロシンを含むが、これらに限定されない。本発明を実施するのに使用することができる改変されたアミノ酸または異常アミノ酸とは、例えばＤ−アミノ酸、ヒドロキシリシン、４−ヒドロキシプロリン、N−Ｃｂｚ−保護したアミノ酸、２,４−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、N−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、ｔｅｒｔ−ロイシン、４−アミノシクロヘキシルアラニン、N−メチルノルロイシン、３,４−デヒドロプロリン、Ｎ,N−ジメチルアミノグリシン、N−メチルアミノグリシン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、６−アミノカプロン酸、トランス−４−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸、２−,３−および４−(アミノメチル)安息香酸、１−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸および２−ベンジル−５−アミノペンタン酸を含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
本明細書で使用する用語「ペプチド」とは、ペプチド結合という形で結合している、２つ以上のアミノ酸（これは、本明細書において定義する通りである）からなる直鎖化合物を意味する。本特許請求の範囲において使用する「ペプチド」とは、分子量が１０,０００ダルトンよりも低い（５,０００ダルトンよりも低いことが好ましく、２,５００ダルトンよりも低いことがより好ましい）分子を意味すると意図する。該用語「ペプチド」はまた、ペプチド成分および非ペプチド成分の両方（例えば、偽ペプチド、ペプチド擬態残基または非アミノ酸成分）を含有する化合物をも意味する。ペプチド成分および非ペプチド成分の両方を含有するそれらの化合物は、「ペプチドアナログ」と呼ぶこともできる。
【０１３５】
「偽ペプチド」または「ペプチド擬態（peptidomimetic）」とは、ペプチド擬態とアミノ酸残基との間でのアミド連結以外の連結基（偽ペプチド結合）を用いるか、並びに／あるいは非アミノ酸置換基および／または改変されたアミノ酸残基を用いることによって、アミノ酸残基またはペプチドの構造を模倣する化合物を意味する。「偽ペプチド残基」とは、ペプチド中に存在する偽ペプチドまたはペプチド擬態の部分を意味する。
【０１３６】
用語「ペプチド結合」とは、アミノ酸のカルボキシル基と第２のアミノ酸のアミノ基の間での１つの水分子の損失によって形成される共有アミド結合を意味する。
【０１３７】
用語「偽ペプチド結合」とは、通常のアミノ結合に対して置換基として置き代えることができるペプチド結合アイソスターを含む。これらの置換基またはアミド「等価性の」結合は、アミド結合の空間的な要件を模倣し、そして該分子が酵素による分解反応に対して安定であるべきであるペプチドまたはタンパク質中に通常見られない原子の組み合わせから形成される結合を意味する。
【０１３８】
以下の略号を本明細書において使用する：
Ａｃｍは、アセトアミドメチルであり；
ｂ−Ａｌａ、ベータ−ＡｌａまたはｂＡｌａは、３−アミノプロピオン酸であり；
ＡＴＡは、２−アミノチアゾール５−酢酸または２−アミノチアゾール５−アセチル基であり；
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり；
ＣＢｚ、ＣｂｚまたはＺは、カルボベンジルオキシであり；
Ｃｉｔは、シトクリン であり；
Ｄａｐは、２,３−ジアミノプロピオン酸であり；
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり；
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＥＯＥは、エトキシエチルであり；
ＨＢＴＵは、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり；
ｈｙｎｉｃは、ｂｏｃ−ヒドラジノニコチニル基または２−[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸であり；
ＮＭｅＡｒｇまたはＭｅＡｒｇは、N−メチルアルギニンであり；
ＮＭｅＡｓｐは、N−メチルアスパラギン酸であり；
ＮＭＭは、N−メチルモルホリンであり；
ＯｃＨｅｘは、Ｏ−シクロヘキシルであり；
ＯＢｚｌは、Ｏ−ベンジルであり；
ｏＳｕは、Ｏ−スクシンイミジルであり；
ＴＢＴＵは、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフラニルであり；
ＴＨＰは、テトラヒドロピラニルであり；
Ｔｏｓは、トシルであり；
Ｔｒは、トリチルである。
【０１３９】
以下の通常の３文字表記のアミノ酸の略号を、本明細書に使用する。通常の１文字アミノ酸表記は、本明細書において使用しない：
Ａｌａは、アラニンであり；
Ａｒｇは、アルギニンであり；
Ａｓｐは、アスパラギン酸であり；
Ｃｙｓは、システインであり；
Ｇｌｎは、グルタミンであり；
Ｇｌｕは、グルタミン酸であり；
Ｇｌｙは、グリシンであり；
Ｈｉｓは、ヒスチジンであり；
Ｉｌｅは、イソロイシンであり；
Ｌｅｕは、ロイシンであり；
Ｌｙｓは、リシンであり；
Ｍｅｔは、メチオニンであり；
Ｎｌｅは、ノルロイシンであり；
Ｏｒｎは、オルニチンであり；
Ｐｈｅは、フェニルアラニンであり；
Ｐｈｇは、フェニルグリシンであり；
Ｐｒｏは、プロリンであり；
Ｓａｒは、サルコシンであり；
Ｓｅｒは、セリンであり；
Ｔｈｒは、トレオニンであり；
Ｔｒｐは、トリプロファンであり；
Ｔｙｒは、チロシンであり；
Ｖａｌは、バリンである。
【０１４０】
本発明の医薬品は、血管新生腫瘍脈管構造において発現するかまたは上方制御された受容体に対する標的分子を含む。ＶＥＧＦ受容体、Ｆｌｋ１／ＫＤＲ、
Ｆｌｔ−１およびニューロピリン−１の場合には、標的分子は該受容体と高いアフィニティーで結合するペプチドまたはペプチド擬態を含む。例えば、ＶＥＧＦとＶＥＧＦＲとの結合を競争的に抑制する、ＶＥＧＦのＣ末端ドメインの２３アミノ酸部分を含むペプチドが製造されている（SokerらによるJ. Biol. Chem., 1997, 272, 31582-8）。塩基性ＦＧＦ受容体（bFGFR）と結合する１１〜２３のアミノ酸残基の直鎖ペプチドがCosicらによるMol. and Cell. Biochem., 1994, 130, 1-9によって記載されている。該ｂＦＧＦＲの好ましい直鎖ペプチド拮抗薬は、１６アミノ酸のペプチド：
Met−Trp−Tyr−Arg−Pro−Asp−Leu−Asp−Glu−Arg−Lys−Gln−Gln−Lys−Arg−Gluである。Ghoら(Cancer Research, 1997, 57, 3733-40)は、内皮細胞の表面でのアンジオゲニン受容体に対して高いアフィニティーで結合する小ペプチドの同定について記載している。好ましいペプチドは、Ala−Gln−Leu−Ala−Gly−Glu−Cys−Arg−Glu−Asn−Val−Cys−Met−Gly−Ile−Glu−Gly−Argであって、ここで２つのＣｙｓ残基は分子内スルフィド結合を形成する。ヤヨン(Yayon)ら(Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1993, 90, 10643-7)は、ランダムファージディスプレイペプチドライブラリーから同定されたＦＧＦＲの他の直鎖ペプチド拮抗薬物を記載している。２つの直鎖オクタペプチドであるAla−Pro−Ser−Gly−His−Tyr−Lys−GlyおよびLys−Arg−Thr−Gly−Gln−Tyr−Lys−Leuは、ｂＦＧＦＲとその受容体との結合を抑制するのに好ましい。
【０１４１】
腫瘍脈管構造において発現するインテグリンについての標的分子としては、αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1およびα2β2と結合するペプチドおよびペプチド擬態を含む。PierschbacherおよびRouslahti (J. Biol. Chem., 1987, 262, 17294-8)は、α5β1およびαvβ3と選択的に結合するペプチドを記載している。米国特許第5,536,814号は、インテグリンα5β1と高いアフィニティーで結合するペプチドを記載している。BurgessおよびLim (J. Med. Chem., 1996,39,4520-6)は、αvβ3と高いアフィニティーで結合する３つのペプチド：シクロ[Arg−Gly−Asp−Arg−Gly−Asp]、シクロ[Arg−Gly−Asp−Arg−Gly−D−Asp]および直鎖ペプチドであるArg−Gly−Asp−Arg−Gly−Aspの製造を記載している。米国特許第5,770,565号および第5,766,591号は、αvβ3と高いアフィニティーで結合するペプチドを開示している。米国特許第5,767,071号および第5,780,426号は、αvβ3に対して高いアフィニティーを有するエキソ環状Ａｒｇアミノ酸を有する環状ペプチドを開示している。Srivatsa et.ら(Cardiovascular Res., 1997,36,408-28)は、αvβ3に対する環状ペプチド拮抗薬であるシクロ[Ala−Arg−Gly−Asp−Mamb]を記載している。Tranら(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7,997-1002)は、αvβ3と高いアフィニティーで結合する環状ペプチドであるシクロ[Arg−Gly−Asp−Val−Gly−Ser−BTD−Ser−Gly−Val−Ala]を開示している。Arapら(Science, 1998,279,377-80)は、αvβ3およびαvβ5と結合する環状ペプチドである、Cys−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cysおよびシクロ[Cys−Asn−Gly−Asp−Cys]を記載している。Corbett etら(Biorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1371-6)は、αvβ3に選択的なペプチド擬態の群を記載している。そして、Haubnerら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 1374-89)は、ペプチドライブラリーから入手したペプチドおよびペプチド擬態のαvβ3拮抗薬を開示している。
【０１４２】
本発明の標的分子は、インテグリンαvβ3に対して１０００ｎＭよりも小さい結合アフィニティーを有することが好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαvβ3に対して１００ｎＭよりも小さい結合アフィニティーを有することがより好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαvβ3に対して１０ｎＭよりも小さい結合アフィニティーを有することがより一層好ましい。
【０１４３】
本発明の超音波造影剤は、生体適合性ガスの小泡、液体担体および界面活性なミクロスフェアと結合したりまたはその中にとり込まれる多数の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含む。このものは、更に該標的分子および該小泡の間に、任意の結合分子のＬnを含む。本明細書において、用語「液体担体」は水溶液を意味する。そして、用語「界面活性剤」とは、溶液中の界面張力の低下を生じるいずれかの両親媒性物質を意味する。界面ミクロフェアを生成するための適当な界面活性剤の表は、EP0727225A2（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されている。用語「界面活性なミクロフェア」とは、例えばナノフェア、リポソーム、ビクルなどを含む。該生体適合性ガスは空気またはフッ化炭素（例えば、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタンまたはペルフルオロペンタンなどのＣ3〜Ｃ5ペルフルオロアルカン）であってよく、これらはエコー発生性が異なり、従って超音波画像処理において造影を与える。該ガスは、場合により結合基によって生物的に関連する（biodirecting）基と結合するミクロフェア中にとり込まれたりまたは含まれる。該結合は共有性、イオン性であってもよく、またはファンデルワールス力によってもよい。それらの造影剤の具体的な例としては、複数の腫瘍新血管新生受容体と結合したペプチドまたはペプチド擬態と一緒に脂質にとり込まれたペルフルオロ炭素を含む。
【０１４４】
本明細書で使用するＳfは、上で定義する式：Ａ1−Ｅ−Ａ2の脂質または化合物のいずれかである界面活性剤である。該界面活性剤は、音波発生気体を含有することができるビヒクル（例えば、ミクロスフェア）を形成することを意図する。本発明の該超音波造影剤の組成物は、得られる生成物が音波造影剤として有用となり得るような方法で、かき混ぜ（例えば、振り混ぜ、撹拌など）時に、ビヒクル中に音波発生ガスをとり込むことができることを意図する。
【０１４５】
「ビヒクル］とは、内部空隙の存在を特徴とする球状の物を意味する。好ましいビヒクルは、脂質（これは、本明細書に記載の様々な脂質を含む）から製剤化される。いずれかのあるビヒクルにおいて、該脂質は単層または二層の形態であり得て、該単層または二層の脂質を用いて、１つ以上の単層または二層を得ることができる。１つ以上の単層または二層の場合には、該単層または二層は通常、短縮性である。本明細書に記載の脂質ビヒクルとしては、例えば通常リポソーム、ミセル、泡、小泡、ミクロスフェア等と呼ばれるものを含む。従って、該脂質を用いて単層ビヒクル（これは、１つの単層または二層を含む）、オリゴ層ビヒクル（これは、約２つまたは約３つの単層または二層を含む）または多重層ビヒクル（これは、約３つよりも大きい単層または二層を含む）を得ることができる。該ビヒクルの内部空隙容量は、所望するならば、脂質（これは例えば、水性脂質、ガス、ガス状の前駆体）および／または固体もしくは溶質物質（これは、例えば生理活性な薬物）を用いて充填することができる。
【０１４６】
「微小胞の組成物」とは、脂質から製剤化されたり、ビヒクルを含む組成物を意味する。
【０１４７】
「ビヒクル組成物」とは、ビヒクルおよび生理活性な試薬を含む組成物を意味する。
【０１４８】
本明細書において使用するミクロフェアは、１０ミクロンよりも小さいかまたは同じである球であることが好ましい。本明細書において使用するリポソームは、１個の脂質層（脂質単層）、２個の脂質層（脂質二重層）または２よりも大きい脂質層（脂質多重層）を含み得る。「リポソーム」とは、通常両親媒性化合物（これは、脂質化合物を含む）の球状クラスターまたは集合体を意味する。これらは典型的に、１つ以上の短縮性の層の形態（例えば、二重層）である。それらは、本明細書において脂質ビヒクルと呼ぶこともある。
【０１４９】
本明細書において使用する用語「泡」とは、通常、ガスまたはその前駆体で満たされた内部空隙で囲まれている１つ以上の膜または壁の存在を特徴とするビヒクルを意味する。典型的な泡としては、例えばリポソーム、ミセル等を含む。
【０１５０】
「脂質」とは、合成または天然に存在する両親媒性の化合物であって、このものは親水性成分および親油性成分を含む。脂質としては、例えば脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコール、ワックス、テルペンおよびステロイドを含む。
【０１５１】
「脂質組成物」とは、脂質化合物を含む組成物を意味する。典型的な脂質組成物とは、例えば懸濁液、乳液および小胞性組成物を含む。
【０１５２】
「脂質製剤」とは、脂質化合物および生理活性な薬物を含む組成物を意味する。
【０１５３】
適当な脂質のクラスおよび具体的で適当な脂質としては、例えば
ホスファチジルコリン（例えば、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）およびジスアロイルホスファチジルコリン）；
ホスファチジルエタノールアミン（例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびN−スクシニルジオレイルホスファチジルエタノールアミン）；
ホスファチジルセリン；ホスファチジルグリセロール；スフィンゴ脂質；糖脂質（例えば、ガングリオシド（ＧＭ１））；グルコ脂質；スルファチド；糖スフィンゴ脂質；ホスファチジル酸（例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ））；パルミチン脂肪酸；ステアリン脂肪酸；アラキドン脂肪酸；ラウリル脂肪酸；ミリスチン脂肪酸；ラウロオレイン（lauroleic）脂肪酸；フィセオレイン（physeteric）脂肪酸；ミリストオレイン（myristoleic）脂肪酸；パルミトオレイン（palmitoleic）脂肪酸；ペトロセリン（petroselinic）脂肪酸）；オレイン脂肪酸； イソラウリル（isolauric）脂肪酸；イソミリスチン（isomyristic）脂肪酸；イソパルミチン（isopalmitic）脂肪酸；イソステアリン（isostearic）脂肪酸；
コレステロールおよびコレステロール誘導体（例えば、コレステロールヘミコハク酸、コレステロール硫酸およびコレステリル−(４’−トリメチルアンモニオ)酪酸）；
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール；ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル；ポリオキシエチル化したソルビタン脂肪酸エステル；グリセロールポリエチレングリコールオキシステアリン酸；グリセロールポリオキシエチレングリコールオキシステアリン酸；グリセロールポリエチレングリコールレシノール酸；エトキシル化大豆ステロール；エトキシル化ヒマシ油；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸高分子；ポリオキシエチレン脂肪酸ステアリン酸；１２−((７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸；N−[１２−((７’−ジエチルアミノクマリン−３−イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカノイル]−２−アミノパルミチン酸；１,２−ジオレオイル−ｓN−グリセロール；１,２−パルミトイル−ｓN−３−スクシニルグリセロール；１,３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロール；および１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン；ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド；セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（ここで、アルキルはＣ12、Ｃ14またはＣ16アルキルである）；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド；ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド；ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド；セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド；セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド；セチルピリジウムブロミド；セチルピリジウムクロリド；N−[１,２,３−ジオレオイルオキシ)プロピル]−Ｎ,Ｎ,N−トリメチルアンモニウムクロリド（DOTMA）；１,２−ジオレオイルオキシ−３−(トリメチルアンモニオ)プロパン（DOTAP）および１,２−ジオレオイル−ｃ−(４’−トリメチルアンモニオ)ブタノイル−ｓN−グリセロール（DOTB）を含む。
【０１５４】
音波発生ガスは、１つのガスまたはガス混合物であり得て、例えばＣＦ4、Ｃ2Ｆ6、Ｃ3Ｆ8、シクロ−Ｃ4Ｆ8、Ｃ4Ｆ10、Ｃ5Ｆ12、シクロ−Ｃ5Ｆ10、シクロ−Ｃ4Ｆ7(１−トリフルオロメチル)、プロパン(２−トリフルオロメチル)−１,１,１,３,３,３−ヘキサフルオロおよびブタン（２−トリフルオロメチル)−１,１,１,３,３,３,４,４,４−ノナフルオロを挙げられる。上記の化合物の対応する不飽和物（例えば、Ｃ2Ｆ4、Ｃ3Ｆ6、Ｃ2Ｆ4の異性体）もまた好ましい。これらのガスの混合物、特に他のペルフルオロ炭素とのペルフルオロ炭素の混合物、および他の不活性ガス（例えば、空気、Ｎ2、Ｏ2、Ｈｅ）とのペルフルオロ炭素の混合物もまた有用である。これらの例は、Quayによる米国特許第5,595,723号（これは、本明細書の一部を構成する）において知ることができる。
【０１５５】
本発明のＸ−線造影剤は、１つ以上のＸ−線吸収剤または原子番号が２０以上の重原子と結合した１つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子とＸ−線吸収原子との間に任意の結合分子、Ｌnを含む。Ｘ−線造影剤において用いられることの多い重原子はヨウ素である。最近、金属キレート因子を含むＸ−線造影剤（Wallace, R.による米国特許第5,417,959号）および複数の金属イオンを含むポリキレート因子（Loveによる米国特許第5,679,810号）が開示されている。より最近では、多重核クラスター複合体がＸ−線造影剤として開示されている（米国特許第5,804,161号、PCT W091/14460およびPCT WO 92/17215）。Ｘ−線薬物の例としては、上記の放射性核種の非放射性アナログまたは天然に存在するアナログと含む（例えば、Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、ＡｇおよびＩｒ）。
【０１５６】
本発明のＭＲＩ造影剤は、１つ以上の常磁性金属イオンと結合した１つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子と該常磁性金属イオンとの間に、任意の結合分子Ｌnを含む。該常磁性金属イオンは、金属複合体または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第5,412,148号および第5,760,191号は、ＭＲＩ造影剤において使用するための常磁性金属イオンに対するキレート因子の例を記載している。米国特許第5,801,228号、第5,567,411号および第5,281,704号は、ｍＭＲＩ造影剤において使用するための１より大きい常磁性金属イオンを複合化するのに有用な１より大きいポリキレート因子の例を記載している。米国特許第5,520,904号は、ＭＲＩ造影剤として使用するための常磁性金属イオンを含む微粒子状の組成物を記載している。
【０１５７】
それらの別の治療学的な薬物と組み合わせた本発明の化合物の投与は、該化合物および薬物の単独の場合よりも有効な利点を与えることができたり、各々のより低い用量の使用を可能としつつ、行なうことができる。より低い用量は副作用を可能性を最少とし、その結果安全性の限度を増大させる。本発明の化合物とそれらの別の治療学的な薬物との組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用（例えば、ChouおよびTalalayによるAdv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)に記載されている）とは、組み合わせて投与した該化合物および薬物の治療学的な効果が単独で投与した場合の該化合物または薬物のいずれかの加成効果よりも大きい場合に生じる。通常、相乗的な効果は、本発明の化合物、抗癌剤、光増感剤または放射線増感剤のいずれかの単独の場合は（治療学的に）任意であるが、組み合わせると非常に有効であるレベルで最も明確に示される。個別的な処置の単独の場合での毒性の実質的な増加を伴わない腫瘍応答の改善の点で、または該個別的な成分と比較して該組み合わせのいくつかの他の有利な効果の点で、相乗作用であり得る。
【０１５８】
組み合わせ療法で用いる本発明の化合物および抗癌剤または放射線増感剤は、別々の製剤もしくは組み合わせた製剤のいずれかで、または異なる時間で（例えば、連続して）同時に投与することができ、その結果該組み合わせ効果が得られる。投与の量およびレジメは、好ましくはそれらの標準的な用量で開始し、次いで得られた結果を滴定（titrating）することによって、当該分野の当業者によって調節されるであろう。
【０１５９】
本発明は、癌を処置するのに有用な２つ以上の活性成分を組み合わせたキットまたは単一パッケージをも提供する。キットは、本発明の化合物、更に抗癌剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも１つの薬物（単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて）および光増感剤を（単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて）提供することができる。
【０１６０】
本発明の医薬品は式：(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh−Ｘ)、(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh−Ｘ1)d’、(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh−Ｘ2)d’’および(Ｑ)d−Ｌn−(Ｃh−Ｘ3)を有する。該式中、Ｑは血管新生腫瘍脈管構造において発現する受容体と結合するペプチドまたはペプチド擬態であり、ｄは１〜１０であり、Ｌnは任意の結合基であり、Ｃhは金属キレート因子または結合分子であり、Ｘは放射性同位元素であり、Ｘ1は常磁性金属イオンであり、Ｘ2は常磁性金属イオンまたは不溶性固体粒子含有の重原子であり、ｄ’’は１〜１００であって、Ｘ3は音波発生ガスの界面活性なミクロフェアである。本発明の好ましい医薬品は標的分子Ｑを含み、このものはビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5と結合するペプチドおよびペプチド擬態である。本発明のより好ましい医薬品は標的分子Ｑを含み、このものはαvβ3と結合するペプチドおよびペプチド擬態である。本発明の最も好ましい医薬品は、αvβ3の標的分子Ｑを含み、このものは独立して治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子と結合した１〜１０個の環状ペンタペプチドまたはペプチド擬態を含み、このものは更に該標的分子と治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子の間での任意の結合分子Ｌnを含む。該環状ペプチドは、αvβ3受容体と結合するトリペプチド配列および２つのアミノ酸（それらのうちのいずれか１つはＬn、Ｃh、Ｘ2、またはＸ3と結合することができる）を含む。該医薬品における環状ペプチドまたはペプチド擬態部分のトリペプチド認識配列と、αvβ3受容体との相互作用により、αvβ3受容体を発現する血管新生腫瘍脈管構造において該医薬品の局在化が生じる。
【０１６１】
本発明の医薬品は、いくつかの方法によって製造することができる。１つの方法は、標的ペプチドまたはペプチド擬態分子であるＱの製造、並びに１つ以上の分子Ｑと、１つ以上の金属キレート因子または結合分子であるＣh、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子、または音波発生ガス小泡との直接的な結合を含む。別の方法は、１つ以上の分子Ｑと結合基Ｌnとの結合、次いでこのものと１つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子であるＣh、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス小泡との結合を含む。ｄが１である医薬品の製造に有用な別の方法は、分子：Ｑ−Ｌnの製造、更に該ペプチドまたはペプチド擬態の製造に、Ｌnを有するアミノ酸またはアミノ酸擬態残基を導入することを含む。次いで、得られた分子Ｑ−Ｌnを１つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ｃh、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生小泡と結合させる。別の方法は、連結基Ｌnのフラグメントを有するペプチドまたはペプチド擬態Ｑの製造を含み、次いで該ペプチドまたはペプチド擬態の１つ以上を該結合基の残りと結合させ、次いで１つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ｃh、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス小泡と結合させる。
【０１６２】
場合により結合基Ｌnまたは該結合基のフラグメントを有するペプチドまたはペプチド擬態は、当該分野の当業者にとって知られる標準的な製造法を用いて製造することができる。好ましい方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
通常、ペプチドおよびペプチド擬態は、Ｃ末端残基のα−アミンを脱保護し、次いで適当に保護したアミノ酸を上記の方法を用いてペプチド結合によってカップリングさせることによって、伸張する。この脱保護法およびカップリング法は、所望する配列を得るまで繰り返す。このカップリング反応は、構成アミノ酸の逐次様式もしくはフラグメント（２〜いくつかのアミノ酸）の縮合、または両方の方法の組み合わせ、あるいは最初にMerrifieldによるJ. Am. Chem. Soc., 85, 2149-2154 (1963)（これは、本明細書の一部を構成する）に記載の方法による固相ペプチド製造によって行なうことができる。
【０１６４】
該ペプチドおよびペプチド擬態はまた、自動合成装置を用いて製造することもできる。上記に加えて、ペプチドおよびペプチド擬態の製造についての方法がStewartおよびYoungによる「Solid Phase Peptide Synthesis」, 2nd ed, Pierce
Chemical Co., Rockford, IL (1984); Gross, Meienhofer, Udenfriend編「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 1,2,3,5,および9, Academic Press, New York, (1980-1987); Bodanszkyによる「Peptide Chemistry: A
Practical Textbook」, Springer-Verlag, New York (1988); およびBodanszky らによる「The Practice of Peptide Synthesis」, Springer-Verlag, New York (1984)（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１６５】
２つのアミノ酸誘導体の、アミノ酸とペプチドもしくはペプチド擬態の、２つのペプチドフラグメントもしくはペプチド擬態フラグメントのカップリング反応、またはペプチドもしくはペプチド擬態の環化反応は、標準的なカップリング反応を用いて行なうことができる。例えば、アジド法、混合カルボン酸無水物（クロロギ酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、ウッドワードＫ試薬法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬（例えば、ＢＯＰ−Ｃ１）法または酸化還元法を挙げられる。これらの方法のいくつか（特に、カルボジミド）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することによって増大することができる。これらのカップリング反応は、溶液（液相）または固相のいずれかで行なうことができる。
【０１６６】
該構成アミノ酸またはアミノ酸擬態の官能基は、所望しない結合が生成するのを避けるために、カップリング反応の間に保護しなければいけない。使用することができる保護基は、Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1981)および「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)（これらは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１６７】
Ｃ末端残基のα−カルボキシル基は、通常エステル（これは、切断してカルボン酸を与えることができる）によって保護する。これらの保護基としては、例えば１）アルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびｔ−ブチルエステル）、２）アリールエステル（例えば、ベンジルエステルおよび置換ベンジルエステル）、または３）弱塩基の処置または温和な還元方法によって切断することができるエステル（例えば、トリクロロエチルエステルおよびフェナシルエステル）を含む。固相の場合には、Ｃ−末端アミノ酸は不溶性の担体（通常は、ポリスチレン）に結合させる。これらの不溶な担体は、カルボキシ基と反応して、伸張条件に対しては安定であるが、後に容易に切断される基を含む。これらの例としては、オキシム樹脂（DeGradoおよびKaiserによる(1980) J. Org. Chem. 45,1295-1300）クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂およびアミノメチル樹脂を挙げられる。所望するＣ−末端アミノ酸が既に包含されているこれらの樹脂の多数は、商業的に入手することができる。
【０１６８】
各々のアミノ酸のα−アミノ基は保護されなければいけない。当該分野で知られるいずれの保護基を使用することができる。これらの例としては、１）アシルタイプ（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニル）；２）芳香族カルバメートタイプ（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換されたベンジルオキシカルボニル、１−(ｐ−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；３）脂肪族カルバメートタイプ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル；４）環状アルキルカルバメートタイプ（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル）；５）アルキルタイプ（例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル）；６）トリアルキルシラン（例えば、トリメチルシラン）；および７）チオール含有タイプ（例えば、メフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル）を挙げられる。好ましいα−アミノ保護基は、ＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかである。ペプチド合成のために適当に保護された多数のアミノ酸誘導体またはアミノ酸擬態誘導体を、商業的に入手することができる。
【０１６９】
α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング反応前に切断する。Ｂｏｃ基を使用する場合には、方法の選択はトリフルオロ酢酸のニートもしくはそのジクロロメタン溶液、またはＨＣｌのジオキサン溶液である。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリング反応前もしくはインシトゥーで塩基溶液（例えば、水性緩衝液または３級アミンのジクロロメタン溶液もしくはそのジメチルホルムアミド溶液）のいずれかを用いて中和する。Ｆｍｏｃ基を使用する場合には、試薬の選択はピペリジンまたは置換されたピペリジンのジメチルホルムアミド溶液であるが、いずれかの２級アミンまたは塩基水溶液を使用することができる。該脱保護反応は、温度が０℃〜室温で行なう。
【０１７０】
側鎖の官能基を有するアミノ酸またはアミノ酸擬態のいずれも、上記の基のいずれかを用いて該ペプチドの製造の間に保護しなければいけない。当該分野の当業者は、これらの側鎖の官能基についての適当な保護基の選択およびその使用がアミノ酸またはアミノ酸擬態、並びに該ペプチドまたはペプチド擬態の他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。それらの保護基の選択は、α−アミノ基の脱保護およびカップリング反応の間に除去する必要がない点で重要である。
【０１７１】
例えば、Ｂｏｃ基をα−アミン保護として選択する場合には、以下の保護基を許容することができる：アルギニンの場合には、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）分子およびニトロ；リシンの場合には、ベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシカルボニル、トシルまたはトリフルオロアセチル；グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合にはベンジルエステルまたはアルキルエステル（例えば、シクロペンチルエステル）；セリンおよびトレオニンの場合には、ベンジルエーテル；チロシンの場合には、ベンジルエーテル、置換されたベンジルエーテルまたは２−ブロモベンジルオキシカルボニル；システインの場合には、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アセタミドメチル、ベンジルまたはｔ−ブチルスルホニル。そして、トリプトファンのインドールは保護しないままであるか、またはホルミル基で保護するかのいずれかであり得る。
【０１７２】
Ｆｍｏｃをα−アミン保護について選択する場合には、通常ｔｅｒｔ−ブチルベースの保護基を許容することができる。例えば、リシンの場合にＢｏｃを、セリン、トレオニンおよびチロシンの場合にｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、グルタミン酸およびスパラギン酸の場合にはｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することができる。
【０１７３】
環状ペプチドもしくはペプチド擬態の伸張、または環状ペプチドもしくはペプチド擬態の伸張および環化反応が完結すれば、全ての保護基を除去する。液相合成の場合には、保護基の選択によって意図するいずれかの方法で該保護基を除去する。これらの方法は、当該分野の当業者にとって良く知られる。
【０１７４】
固相合成を環状ペプチドまたはペプチド擬態を製造するのに使用する場合には、該ペプチドまたはペプチド擬態は環化反応を妨害し得る官能基から保護基を同時に除去することなく、該樹脂から取り出すべきである。従って、ペプチドまたはペプチド擬態を溶液中で環化する場合には、他の保護基を同時に除去することなく遊離なカルボキシレートおよび遊離なアミノ基を得るような切断条件を選択する必要がある。別法として、該ペプチドまたはペプチド擬態をヒドラジノ分解によって該樹脂から取り出し、次いでアジド法によってカップリングさせることができる。別の非常に便利な方法は、オキシム樹脂上でのペプチドまたはペプド擬態の製造、続く該樹脂からの分子内求核置換反応を含み、これにより環状ペプチドまたはペプチド擬態を得る（Osapay, ProfitおよびTaylorによる(1990) Tetrahedron Letters 43, 6121-6124）。オキシム樹脂を使用する場合には、Ｂｏｃ保護様式を通常選択する。そこで、側鎖の保護基を除去するのに好ましい方法は、通常、添加物（例えば、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソールまたはｐ−クレゾール）を含有する無水ＨＦを０℃で用いた処理を含む。該ペプチドまたはペプチド擬態の切断は、他の酸性試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸の混合物）によって達成することもできる。
【０１７５】
本発明で使用する異常アミノ酸は、当該分野の当業者にとって良く知られている標準的な方法によって製造することができる（「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, pp. 342-449, Academic Press, New York (1981))」。N−アルキルアミノ酸は、これまでに記載されている方法（Cheungらによる (1977) Can. J. Chem. 55,906; Freidingerらによる(1982) J. Org. Chem. 48,77 (1982)（これらは、本明細書の一部を構成する））を用いて製造することができる。
【０１７６】
ペプチドおよびペプチド擬態の標的分子を製造するのに当該分野の当業者によって使用することができる別の製造法が、PCT W094/22910（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１７７】
結合基Ｌnと、該ペプチドおよびペプチド擬態Ｑとの結合；キレート因子または結合単位Ｃhと、該ペプチドおよびペプチド擬態Ｑまたは該結合基Ｌnとの結合；および分子(Ｑ)d−Ｌnの組み合わせ製造の場合には、連結基のフラグメントを有するペプチドおよびペプチド擬態と連結基の残りとの結合、次いで分子Ｃhとの結合；の全てを、標準的な方法によって行なうことができる。このものとしては、例えばアミド化、エステル化、アルキル化、並びにウレアまたはチオウレアの形成を含むが、これらに限定されない。これらの結合を行なうための方法は、Brinkley, M.によるBioconjugate Chemistry 1992, 3 (1)（これは、本明細書の一部を構成する）において知ることができる。
【０１７８】
該ペプチドおよびペプチド擬態Ｑと、常磁性金属イオンまたは固体微粒子含有の重原子Ｘ2と結合するために、固体粒子の表面改変の分野における当業者によって、多数の方法を使用することができる。通常、該標的分子Ｑまたは組み合わせ(Ｑ)dＬnは固体粒子の表面の構成成分と反応するカップリング基と結合する。該カップリング基は、同時継続出願U. S. A. N 60/092,360に記載されている通り、固体粒子の表面での表面ヒドロキシ基と反応する多数のシランのいずれかであり得て、そしてこのものはまた、米国特許第5,520,904号に記載されている通り、該固体粒子の表面とカップリングするポリホスホネート、ポリカルボキシレート、ポリホスフェートまたはそれらの混合物を含み得る。
【０１７９】
多数の反応式を、該ペプチドおよびペプチド擬態Ｑを界面活性なミクロスフェアＸ3と結合するのに使用することができる。Ｓfが界面活性なミクロフェアを形成する界面活性分子である、以下の反応式を例示する。
【化４１】
2005538030.tif 000022
【化４２】
2005538030.tif 000023
【化４３】
2005538030.tif 000024
【化４４】
2005538030.tif 000025
これらの反応式において、置換基ＳfおよびＱは同様に、逆転させることができる。
【０１８０】
該連結基Ｌnは、いくつかの機能を果たすことができる。第１に、そのものはＣh−Ｘ、Ｃh−Ｘ2、Ｘ2およびＸ3が認識配列Ｑと血管新生腫瘍脈管受容体との受容体を妨害する可能性を最小限にするために、金属キレート因子または結合分子との間のスペーシング基Ｃh、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子Ｘ2、界面活性なミクロフェアＸ3および１つ以上のペプチドまたはペプチド擬態Ｑを提供する。試薬中に連結基を包含する必要性は、Ｑ、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の性質（identity）による。受容体に対するアフィニティーを実質的に減少させることなく、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2およびＸ3がＱと結合することができない場合に、連結基を使用する。連結基はまた、複数のペプチドおよびペプチド擬態Ｑと、Ｃh−Ｘ、Ｃh−Ｘ1、Ｘ2またはＸ3と結合する１つの基とを独立して結合する手段をも提供する。
【０１８１】
該連結基はまた、本発明の医薬品ヘ薬物動態学的な修飾因子を取り込ませる手段をも提供する。該薬物動態学的な修飾因子は、該標的分子Ｑと該腫瘍新血管新生において発現する受容体との相互作用による以外に、注入された医薬品体内分布（biodistibution）に関して機能する。広範囲な官能基が薬物動態学的な修飾因子として機能することができ、そのものとしては例えば炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸およびシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。該修飾因子を用いて、親水性を増大させたりまたは減少させたり、および血液クリアランスの速度を増大させたりまたは低下させることができる。該修飾因子を、該医薬品の遊離の経路に関して使用することもできる。好ましい薬物動態学的な修飾因子は、弱から速い血液クリアランスおよび肝臓の分泌の増大を生じるものである。
【０１８２】
該金属キレート因子または結合分子のＣhは、特定の利用のために選択した金属イオンとの安定な複合体を形成するように選択する。診断用の放射性医薬品のためのキレート因子または結合分子は、画像診断可能なγ線または陽電子の放射を有する放射性同位元素（例えば、99mＴｃ、95Ｔｃ、1llＩｎ、62Ｃｕ、60Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、68Ｇａ、86Ｙ）と安定な複合体を形成する。
【０１８３】
テクネチウム、銅およびガリウムの同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミン−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選択される。該キレート因子は通常、窒素、酸素および硫黄から選ばれる供与原子を有する四座配位子である。好ましい試薬は、アミン窒素およびチオール硫黄の供与原子を有するキレート因子、並びにヒドラジン結合単位を含む。該チオール硫黄原子および該ヒドラジンは、放射性医薬品を製造するための該試薬の使用前または、好ましくは該放射性医薬品の製造の間のインシトゥーのいずれかに置換され得る保護基を有することができる。
【０１８４】
典型的なチオール保護基は、GreeneおよびWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1991)（これは、本明細書の一部を構成する）を含む。当該分野において知られるいずれかのチオール保護基を使用することができる。チオール保護基の例としては、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、１−エトキシエチル、ベンゾイルおよびトリフェニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【０１８５】
ヒドラジン結合単位についての典型的な保護基はヒドラゾンであり、このものは、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選ばれる置換基を有するアルデヒドまたはケトンのヒドラゾンであり得る。特に好ましいヒドラゾンは、一部継続出願U. S. S. N. 08/476,296（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１８６】
金属放射性核種と結合する場合のヒドラジン結合単位はヒドラジドまたはジアゼニド基と呼ばれ、このものは放射性核種と放射性医薬品の残りとの結合位置として機能する。ジアゼニド基は、末端であるか（該基の１原子だけが該放射性核種と結合している）またはキレート化するかのいずれかである。キレート化するジアゼニド基を有するために、該基の少なくとも１つの他の基もまた、該放射性核種と結合しなければいけない。該金属と結合する原子は、供与原子と呼ばれる。
【０１８７】
111Ｉｎおよび86Ｙについてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選ばれ、このものは例えばＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、Ｄ〇３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−(２−フェネチル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロデカン(tetraazazcyclododecane)−１−酢酸(acetic)−４,７,１０−トリス(メチル酢酸)、２−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、２−ベンジル−６−メチル−ＤＴＰＡおよび６,６’’−ビス[Ｎ,Ｎ,Ｎ’’,Ｎ’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−４’−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−２,２’：６’,２’’−テルピリジンを挙げられる。商業的に入手することができないこれらのキレート因子の製造法は、Brechbiel, M.およびGansow, 0.によるJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 1175; Brechbiel, M.およびGansow, 0.によるBioconjugate Chem. 1991, 2, 187; Deshpande, S.らによるJ. Nucl. Med. 1990, 31, 473; Kruper, J.による米国特許第5,064,956号；並びにToner, J.による米国特許第4,859,777号（これらは本明細書の一部を構成する）において知ることができる。
【０１８８】
金属イオンの配位圏は、該金属と結合している全てのリガンドまたは基を含む。安定である遷移金属放射性核種については、そのものは典型的に４以上で且つ８以下の整数を含む配位数（供与原子の数）を含む。すなわち、金属と結合する４〜８原子が存在し、そのものは完全な配位圏を有すると呼ばれる。安定な放射性核種複合体について必須の配位数は、該放射性核種の性質、その酸化状態および供与原子の種類によって決まる。該キレート因子または結合単位がその配位圏を完全とすることによって、該金属放射性核種を安定化するのに必要な全ての原子を与えない場合には、該配位圏は付属リガンドまたは補助リガンド（このものもまた末端であるかまたはキレート化するかのいずれかであり得る）と呼ばれる他のリガンド由来の供与原子によって完全とされる。
【０１８９】
多数のリガンドが付属リガンドまたは補助リガンドとして機能することができ、その選択は様々な事情によって決まる。該事情は、例えば該放射性医薬品の製造の容易さ、該付属リガンドの化学的および物理的な性質、製造速度、収率および得られる放射性医薬品の異性体の数、患者ヘ有害な生理学的結果を招くことなく該患者に該付属リガンドまたは補助リガンドを投与できる可能性、および凍結乾燥したキット製剤における該リガンドの適合性を挙げられる。該付属リガンドの電荷および親油性は、放射性医薬品の電荷および親油性に影響を及ぼすであろう。例えば、スルホネート基は生理学的な条件下でアニオンであろうという理由で、４,５−ジヒドロキシ−１,３−ベンゼンジスルホネートを使用することにより、別の２つのアニオン性基を有する放射性医薬品を得るであろう。Ｎ−アルキル置換された３,４−ヒドロキシピリジノンを使用することにより、アルキル置換キの大きさによって親油性の程度が変わった放射性医薬品を得る。
【０１９０】
本発明の好ましいテクネチウム放射性医薬品は、ヒドラジドもしくはジアゼニド結合単位および付属リガンドＡL1、または結合単位および２種類の付属リガンドのＡL1およびＡL2、または２つの窒素原子および２つの硫黄原子を含む四座配位キレート因子を含む。付属リガンドであるＡL1は、２つ以上のハードな供与原子（例えば、酸素およびアミン窒素（ｓｐ3混成）を含む。該供与原子は、放射性核種の配位圏における少なくとも２つの部位を占有する。該付属リガンドであるＡL1は、３成分リガンドシステムにおける３つのリガンドの１つとして機能する。付属リガンドのＡL1としては例えば、酸素リガンドおよび官能化されたアミノカルボキシレートを含むが、これらに限定されない。多数のそれらのリガンドを商業的な供給源から入手することができる。
【０１９１】
付属酸素リガンドとしては、金属イオンに少なくとも２つの酸素供与原子で配位するリガンドを含む。例えば、グルコヘプタン酸、グルコン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、乳酸、酒石酸、マンニトール、グルカル酸、マルトール、コウジ酸、２,２−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸、４,５−ジヒドロキシル−１,３−ベンゼンジスルホン酸または置換もしくは無置換の１,２もしくは３,４ヒドロキシピリジノンを含むが、これらに限定されない（これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ）。
【０１９２】
官能化されたアミノカルボキシレートは、アミン窒素供与原子および酸素供与原子の配位を有するリガンドを含む。例えば、イミノジ酢酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ,Ｎ’−エチレンジアミン二酢酸、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−エチレンジアミン三酢酸、およびＮ,Ｎ’−エチレンジアミンビスヒドロキシフェニルグリシンを含むが、これらに限定されない（これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ）。
【０１９３】
官能化されたアミノカルボキシレートの群は、Bridgerらによる米国特許第5,350,837号（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されており、このものはテクネチウム標識のヒドラジノで改変したタンパク質の生成速度を改善する。我々は、これらのアミノカルボキシレートのあるものが本発明の放射性医薬品の収率を改善することを決定した。好ましい付属リガンドであるＡL1で官能化されたアミノカルボキシレートはグリシン誘導体であり、最も好ましいのはトリシン（トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン）である。
【０１９４】
本発明の最も好ましいテクネチウム放射性医薬品は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位、および２種類の付属的に設計されたＡL1およびＡL2またはジアミンジチオールキレート因子を含む。第２のタイプの付属リガンドであるＡL2は、１つ以上のソフト供与原子を含む。このものは、ホスフィンのリン原子、アルシンのヒ素原子、イミンの窒素原子（ｓｐ2混成）、硫黄（ｓｐ2混成）および炭素（ｓｐ混成）；ｐ−酸性を有する原子の群から選ばれる。リガンドＡL2は、単座、二座または三座であり得て、座数（denticity）はリガンドにおける供与原子の数によって決まる。二座リガンドにおける２つの供与原子の１つおよび三座リガンドにおける３個の供与原子の１つは、ソフト供与原子でなければいけない。我々は、一部継続出願U. S. S. N. 08/415,908、U. S. S. N. 60/013360および08/646,886（これらは本明細書の一部を構成する）において、付属リガンドまたは補助リガンドであるＡL2を１つ以上含む放射性医薬品が付属リガンドまたは補助リガンドであるＡL2を１つも含まない放射性医薬品と比較して安定であること；すなわち、それらは最少数の異性体を有し、その相対的な比率は経時で有意に変化せず、希釈時でも実質的に無傷のままであることを開示している。
【０１９５】
ホスフィンまたはアルシンの供与原子を含むリガンドＡL2は、三置換のホスフィン、三置換のアルシン、四置換のジホスフィンおよび四置換のジアルシンを含む。イミン窒素を含むリガンドＡL2は、不飽和または芳香族性で窒素含有の５または６員のヘテロ環である。硫黄（ｓｐ2混成）供与原子を含む該リガンドは、分子Ｃ＝Ｓを含むチオカルボニルである。炭素（ｓｐ混成）供与原子を含むリガンドは、分子ＣＮＲ（ここで、Ｒは有機基である）を含むイソニトリルであある。それらのリガンドの多数は、商業的な供給源から入手することができる。イソニトリルは、欧州特許第0107734号および米国特許第4,988,827号（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１９６】
好ましい付属リガンドであるＡL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族性の５または６員のヘテロ環である。最も好ましい付属リガンドＡL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和な５員のヘテロ環である。
【０１９７】
該付属リガンドであるＡL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アラルキル、アルカアリールおよびアリールアルカアリール基によって置換され得て、それらはヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、リンまたは硫黄）を含む官能基を有していてもまたは有していなくてもよい。それらの官能基としては例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドを含むが、これらに限定されない。該官能基は、該リガンドの親油性および水に対する溶解度（これらは、放射性医薬品の生物学的な性質に影響を及ぼすことができ、例えば非標識の組織、細胞または体液への分配の改変、並びに体内からの遊離の機構および速度の改変が挙げられる）を変えるように選択することができる。
【０１９８】
治療学的な放射性医薬品についてのキレート因子または結合分子は、アルファ粒子、ベータ粒子、オージェもしくはコスタークローニッヒ電子の放射（例えば、186Ｒｅ、188Ｒｅ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、149Ｐｍ、 90Ｙ、212Ｂｉ、103Ｐｄ、109Ｐｄ、159Ｇｄ、140Ｌａ、198Ａｕ、199Ａｕ、169Ｙｂ、175Ｙｂ、165Ｄｙ、166Ｄｙ、67Ｃｕ、105Ｒｈ、111Ａｇおよび192Ｉｒ）を有する放射性同位元素との安定な複合体を形成するように選択する。レニウム、銅、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、銀および金の同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミンジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選ばれる。イッテリウム、ビスマスおよびランタニド同位元素についてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレート（例えば、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−(２−フェネチル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロデカン−１−酢酸−４,７,１０−トリス(メチル酢酸)、２−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、２−ベンジル−１６−メチル−ＤＴＰＡおよび６,６’’−ビス[Ｎ,Ｎ,Ｎ’’,Ｎ’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−４’−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−２,２’：６’,２’’−テルピリジン）から選択される。
【０１９９】
核磁気共鳴画像診断造影剤についてのキレート因子は、常磁性金属イオン（例えば、Ｇｄ(III)、Ｄｙ(III)、Ｆｅ(III)およびＭｎ(II)）と安定な複合体を形成するように選択され、例えば環状および非環状のポリアミノカルボキシレート（例えば、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、２−ベンジル−ＤＯＴＡ、α−(２−フェネチル)−１,４,７,１０−テトラザシクロデカン−１−酢酸−４,７,１０−トリス(メチル酢酸)、２−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン５酢酸、２−ベンジル−１６−メチル−ＤＴＰＡ、６,６’’−ビス[Ｎ,Ｎ,Ｎ’’,Ｎ’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−４’−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)−２,２’：６’,２’’−テルピリジン）から選ばれる。
【０２００】
ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬品は、放射性核種、本発明の試薬、付属リガンドのＡL1、付属リガンドのＡL2および還元剤を、水溶液中、温度が０〜１００℃で混合することによって容易に製造することができる。２つの窒素原子および２つの硫黄原子を有する四座配位キレート因子を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬品は、放射性核種、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が０〜１００℃で混合することによって容易に製造することができる。
【０２０１】
本発明の試薬における結合単位がヒゾラゾン基として存在する場合には、そのものはまずヒドラジン（これはプロトン化されていてもまたはプロトン化されていなくてもよい）に変換され、その後金属放射性核種と複合体を形成する。該ヒドラゾン基の該ヒドラジンへの変換は、該放射性核種との反応前に（該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドを該試薬と一緒ではなく、キレート因子もしくは結合単位を有する試薬の加水分解形態と一緒に組み合わせる場合）、あるいは該放射性核種の存在下で（該試薬そのものを該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドと一緒に組み合わせる場合）起こり得る。後者の場合には、該反応混合物のｐＨを中性または酸性にしなければいけない。
【０２０２】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明の放射性医薬品は、まず放射性核種の塩、付属リガンドのＡL1および還元剤を水溶液中、温度が０〜１００℃で混合して該付属リガンドＡL1との中間体の放射性核種複合体を得て、次いで本発明の試薬および付属リガンドのＡL2を加え、そして更に温度が０〜１００℃で反応させることによって製造することができる。
【０２０３】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む、本発明の放射性医薬品は、まず該放射性核種の塩、付属リガンドのＡL1、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が０〜１００℃で混合して中間体の放射性核種複合体を得て、次いで付属リガンドのＡL2を加え、更に温度が０〜１００℃で反応させることによって製造することができる。
【０２０４】
該テクネチウムおよび過レニウムの放射性核種は、過テクネチウム酸または過レニウム酸の化学形態および医薬的に許容し得るカチオン形態であることが好ましい。該過テクネチウム酸塩は、過テクネチウム酸のナトリウム塩（例えば、商業的なＴｃ−９９ｍ発生装置から得られるもの）であることが好ましい。本発明の放射性医薬品を製造するのに使用する該過テクネチウム酸の量は、０．１ｍＣｉ〜１Ｃｉの範囲であり得て、１〜２００ｍＣｉであることがより好ましい。
【０２０５】
本発明のテクネチウムおよびレニウムの放性医薬品を製造するのに使用する本発明の試薬の量は、０．０１〜１０ｍｇの範囲であり得て、０．５μｇ〜２００μｇであることがより好ましい。該使用量は、他の反応物の量および製造する本発明の放射性医薬品の性質によって決まるであろう。
【０２０６】
使用する付属リガンドＡL1の量は０．１ｍｇ〜１ｇの範囲であり得て、１ｍｇ〜１００ｍｇであることがより好ましい。ある放射性医薬品についての正確な量は、製造する本発明の放射性医薬品の性質、使用方法および他の反応物の性質の量および性質の関数である。非常に多量のＡL1は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したＡL1を含む副生成物、または付属リガンドＡL1を含むが、付属リガンドＡL2を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を生成するであろう。非常に少量のＡL1は、他の副生成物（例えば、付属リガンドＡL2を有するが、付属リガンドＡL2を有しないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子）、または還元されて加水分解されたテクネチウムもしくはテクネチウムコロイドを生成するであろう。
【０２０７】
使用する付属リガンドＡL2の量は０．００１ｍｇ〜１ｇの範囲であり得て、０．０１ｍｇ〜１０ｍｇであることがより好ましい。ある放射性医薬品の正確な量は、製造する本発明の放射性医薬品の性質、使用方法、並びに他の反応物の量および性質の関数である。非常に多量のＡL2は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したＡＬ2を含む副生成物、または付属リガンドＡL2を含むが、付属リガンドＡL1を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を含む副生成物を生成するであろう。１つ以上の置換基を有する試薬が上記の通り、ソフト供与原子を含む置換基を１つ以上含む場合には、式２の試薬に対して少なくとも１０倍モル過剰量の付属リガンドＡL2が、該置換基が該付属リガンドＡL2の金属放射性核種ヘの配位を妨害するのを防止するのに必要である。
【０２０８】
本発明の放射性医薬品の製造に適当な還元剤としては例えば、スズ（ＩＩ）塩、亜ジチオン酸塩または亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩およびホルムアミジンスルフィン酸を含み、該塩はいずれかの医薬的に許容し得る形態である。該好ましい還元剤はスズ（ＩＩ）塩である。使用する還元剤の量は０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であり得て、０．００５ｍｇ〜１ｍｇであることがより好ましい。
【０２０９】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む本発明の放射性医薬品の特異的な構造は、用いる本発明の試薬の性質、付属リガンドであるＡL1の性質、付属リガンドであるＡL2の性質、および放射性核種の性質に依存するであろう。濃度が＜１００μｇ／ｍＬの試薬を用いて製造したヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む放射性医薬品は、１つのヒドラジドまたはジアゼニド基を含むであろう。＞１ｍｇ／ｍＬの濃度を用いて製造したそれらの医薬品は、２つの試薬分子由来の２つのヒドラジド基またはジアゼニド基を含むであろう。ほとんどの使用の場合には、ほんの限られた量の生物学的に活性な分子を注射することができ、そのために所望しない副作用（例えば、化学的な毒性）が生じることはなく、生物学的な反応または該放射性医薬品の体内分布の改変が妨害されることもない。従って、生物学的に活性な分子の一部を含む該試薬のより高濃度を必要とする放射線医薬品は、それらの副作用を避けるために製造後に希釈するか、または精製されなければいけないであろう。
【０２１０】
付属リガンドであるＡL1およびＡL2の性質およびその使用量は、変数ｙおよびｚの値を決めるであろう。ｙおよびｚの値は独立して、１〜２の整数であり得る。組み合わせの場合には、ｙおよびｚの値は少なくとも５で且つ７以下の供与原子からなるテクネチウム配位圏を与えるであろう。単座の付属リガンドであるＡL2の場合には、ｚは１〜２の整数であり得る。二座または三座の付属リガンドであるＡL2の場合には、ｚは１である。単座リガンドについての好ましい組み合わせは、ｙが１または２であって、ｚが１である。二座または三座のリガンドについての好ましい組み合わせは、ｙが１であって、ｚが１である。
【０２１１】
本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、白金、ビスマス、イッテリウムおよびランタニドの放射性医薬品は、放射性核種の塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が０〜１００℃で混合することによって容易に製造することができる。これらの放射性核種は典型的に、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸または硫酸）中の希釈水溶液として得る。該放射性核種は、水溶液に溶解した１〜約１０００当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のｐＨを３〜１０の間に維持するために用いられる。
【０２１２】
本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンの金属放射性医薬品は、常磁性金属イオンの塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が０〜１００℃の範囲で混合することによって容易に製造することができる。これらの常磁性金属イオンは典型的に、鉱酸（例えば、塩酸、硝酸または硫酸）の希釈水溶液として得られる。該常磁性金属イオンは、水溶液に溶解した１〜約１０００当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のｐＨを３〜１０の間に維持するために使用する。
【０２１３】
製造の総時間は、金属イオンの性質、反応物の性質および量、並びに製造に使用する方法によって変わるであろう。該製造は完結して、１分間で放射性医薬品の＞８０％収率を得ることができたり、あるいはより長時間を必要とすることもある。より高純度の金属放射性医薬品を必要したりまたは所望される場合には、該生成物は当該分野の当業者にとってよく知られる多数の方法のいくつか（例えば、液体クロマトグラフィー法、固相抽出法、溶媒抽出法、透析または限外ろ過）によって精製することができる。
【０２１４】
金属医薬品の製造において、および該放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な緩衝液としては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩を含むが、これらに限定されない。より完全なリストは、米国薬局方で知ることができる。
【０２１５】
放射性医薬品の製造に有用な診断用キットの製造に有用な凍結乾燥剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
金属医薬品の製造において、および放射性医薬品の製造に有用な診断用キットにおいて有用な安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチジン酸およびイノシトールを含むが、これらに限定されない。
【０２１７】
金属医薬品の製造において、および放射性医薬品の製造において有用な診断用キットにおいて有用な可溶化剤としては、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレイン酸塩、ソルビタン・モノオレイン酸塩、ポリソリベート、ポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体（プルロニック（Pluronics)）およびレシチンを含むが、これらに限定されない。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニックである。
【０２１８】
金属医薬品の製造において、および放射性医薬品の製造において有用な診断用キットにおいて有用な静菌剤としては、例えばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
診断用キットにおける成分はまた、１つ以上の機能を果たすことができる。還元剤はまた安定化剤として機能することもでき、緩衝液はまた運搬リガンドとして機能することもでき、凍結乾燥剤はまた運搬、付属または補助リガンドなどとして機能することもできる。
【０２２０】
該診断用放射性医薬品は、通常サリン溶液中で、体重７０ｋｇ当たり１〜１００ｍＣｉの用量で静脈内注射によって投与する。画像診断は公知の方法を用いて行なう。
【０２２１】
治療学的な放射性医薬品は、通常サリン溶液中で、体重７０ｋｇ当たり０．１〜１００ｍＣｉの用量で、好ましくは体重７０ｋｇ当たり０．５〜５ｍＣｉの用量で静脈内注射によって投与する。
【０２２２】
本発明の核磁気共鳴画像診断造影剤は、米国特許第5,155,215号；米国特許第5,087,440号；MargerstadtらによるMagn. Reson. Med., 1986, 3, 808；RungeらによるRadiology, 1988, 166, 835；およびBousquetらによるRadiology, 1988, 166, 693に記載されている他のＭＲＩ剤と同様な方法で使用することができる。通常、造影剤の減菌した水溶液は、用量が体重ｋｇ当たり０．０１〜１．０ｍｍｏｌの範囲で患者に静脈内投与される。
【０２２３】
Ｘ−線造影剤として使用する場合には、本発明の組成物は通常、濃度が１ｍＭ〜５Ｍ、好ましくは０．１Ｍ〜２Ｍの重原子を有する。静脈内注射によって投与される用量は典型的に、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１．５ｍｍｏｌ／ｋｇであり、好ましくは０．８ｍｍｏｌ／ｋｇ〜１．２ｍｍｏｌ／ｋｇである。画像診断は、公知の方法を用いて行ない、Ｘ−線コンピューターの断層撮影が好ましい。
【０２２４】
本発明の超音波造影剤は、体重ｋｇ当たり音波発生ガスの１０〜３０μＬの用量で静脈内注射によるか、または速度が約３μＬ／ｋｇ／分での注入によって投与する。画像診断は、断層撮影の公知の方法を用いて行なう。
【０２２５】
本発明の他の特徴は、以下の典型的な態様の記載から明白となるであろうが、これらは本発明を例示するものであって、限定することを意図するものではない。
【０２２６】
実施例
本発明の化合物を製造するのに使用することができる代表的な物質および方法を、以下に記載する。
【０２２７】
マニュアル固相ペプチド合成は、２５ｍＬのポリプロピレンろ過チューブ（BioRad社製）または６０ｍＬの時間−ガラス（hour-glass）反応容器（Peptides International社製）中で行なった。オキシム樹脂（置換レベルは0.96 mmol/g）は、公知の方法（DeGradoおよびKaiserによるJ.Org. Chem. 1980, 45, 1295）に従って製造するか、あるいはNovabiochem社（置換レベルは0.62 mmol/g）から購入した。全ての化学品および溶媒（試薬グレード）は、更に精製することなく、引用した売主から供給されたままで使用した。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）アミノ酸および他の出発アミノ酸は、Bachem Inc., Bachem Biosciences Inc. (Philadelphia, PA)、Advanced ChemTech (Louisville, KY)、Peninsula Laboratories (Belmont, CA）またはSigma (St. Louis, MO）から商業的に入手した。２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）およびＴＢＴＵは、Advanced ChemTech社から購入した。N−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ｍ−クレゾール、Ｄ−２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、トリメチルアセチルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、１,２,４−トリアゾール、塩化スズ（ＩＩ）二水和物およびトリス(３−スルホネートフェニル)ホスフィントリナトリウム塩（ＴＰＰＴＳ）は、Aldrich Chemical Companyから購入した。ビス(３−スルホネートフェニル)フェニルホスフィン二ナトリウム塩（ＴＰＰＤＳ）は、公知の方法（Kuntz, E.による米国特許第4,248,802号）によって製造した。(３−スルホネートフェニル)ジフェニルホスフィン・モノナトリウム塩（ＴＰＰＭＳ）は、TCI America, Inc.から購入した。トリシンは、Research Organic, Inc.から入手した。テクネチウム−９９ｍ過テクネチウム酸塩(99mＴｃＯ4-)は、DuPont Pharma 99Mo/99mTc テクネライト（Technelite）（登録商標）generatorから入手した。Ｉｎ−１１１クロリド（インジクロール（Indichlor）（登録商標））は、Amersham Medi-Physics, Inc.から入手した。Ｓｍ−１５３−クロリドおよびルテチウム−１７７−クロリドは、University of Missouri Research Reactor (MURR)から入手した。イッテリウム−９０−クロリドは、Pacific Northwest Research Laboratoriesから入手した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ピリジンおよび塩酸（ＨＣｌ）は、Bakerから入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、エチルエーテル、トリエチルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは商業的に入手した。無水エタノールは、Quantum Chemical Corporationから入手した。
【０２２８】
環状ペプチドの製造のための、オキシム樹脂上でのＢｏｃ化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した環状ペプチドは、ｐ−ニトロベンゾフェノンオキシム固体支持体（DeGrado, 1982, Scarr and Findeis, 1990)上でＢｏｃ−ティーバッグ（teabag）化学（Houghton, 1985）を用いてマニュアル固相ペプチド固相合成によって製造した。5.0 cm x 5.0 cmのティーバッグは、0.75 mmメッシュのポリプロピレンフィルター（Spectra Filters）から調製し、該オキシム樹脂の０．５g（または、１ｇ）を用いてろ過した。該カップリング反応および脱保護反応の工程は、かき混ぜのためのテーブル−トップ撹拌器（table-top shaker）を用いるポリプレピレン反応器中で行なった。該保護したペンタペプチド樹脂中間体の製造は、まずBoc-Gly-OHをオキシム樹脂（置換は0.69 mmol/gまたは0.95 mmol/g)とカップリングさせた。該オキシム樹脂上へのBoc-Gly-OHの結合は、アミノ酸、ＨＢＴＵおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の各々５当量をＤＭＦ中で用いることによって達成した。第１のアミノ酸のカップリング反応は通常、２〜３日かけて行なった。洗浄後に、置換レベルをピクリン酸アッセイ（StewartおよびMartin）を用いて測定した。次いで、該樹脂上の未反応のオキシム基を、ＤＩＰＥＡおよびトリメチルアセチルクロリドのＤＭＦ溶液を用いてキャップした。該ｂｏｃ基を５０％または２５％のＴＦＡのＤＣＭ溶液を用いて脱保護した（３０分間）。他の保護されたｂｏｃアミノ酸のカップリング反応は、終夜振り混ぜる（１〜２日間）ことによって、同様な方法で行なった。各新たに付加させたアミノ酸についての該カップリング収率は、ピクリン酸アッセイを用いて測定した。
【０２２９】
環状ペプチドの製造のための、HMPB-BHA樹脂上でのＦｍｏｃ−化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した直鎖ペプチド前駆体は、Advanced ChemTech Model 90合成機でのＦｍｏｃ化学および固体支持体としてのHMPB-BHA樹脂を用いた自動固相ペプチド製造によっても製造した。該保護されたペンタペプチド樹脂中間体の製造は、アミノ酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の各々３〜５当量をＤＭＦ中で使用することによって、商業的に入手可能な（Novabiochem 製）Fmoc-Gly-HMPB BHA樹脂（通常２ｇ、置換は０．４７〜０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）ヘ連続してＦｍｏｃ−アミノ酸をカップリングさせる（３時間）ことによって達成した。該Ｆｍｏｃ−基を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて脱保護した（３０分間）。該ペプチドを１％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を用いてＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂から切断し、ピリジンのメタノール溶液（１：１０）中の該ペプチド溶液を集めた。該直鎖の保護されたペプチドは、真空下で溶媒および試薬を除去し、該粗残渣のジエチルエーテルをトリチュレートすることによって単離した。
【０２３０】
商業的に入手することができないいくつかのアミノ酸の製造を、以下の製法において記載する。
【０２３１】
Ｔｆａアミノ酸の製造
Boc−ホモLys (Tfa)−OHおよびBoc−Cys(２−N−Tfa−アミノエチル)−OHは、それぞれBoc−ホモLys−OHおよびBoc−Cys(２−アミノエチル)−OHをＮａＯＨ水溶液中でチオトリフルオロ酢酸エチルと反応させることによって製造し、エタノールから再結晶することによって精製する。
【０２３２】
Boc−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)の製造
Boc−Orn (１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ベンジルイソシアネート（２．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３ｍｍｏｌ）を加える。次いで、該反応混合物を室温で終夜撹拌する。該揮発物を真空下で除去し、該粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的の生成物を得る。
【０２３３】
Boc−Orn(d−N−1−Tos−２−イミダゾリニル)の製造
Boc−Orn−OH (１０ｍｍｏｌ)、１−トシル−２−メチルチオ−２−イミダゾリン（１２ｍｍｏｌ、このものは商業的に入手可能な２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸（hydriodide）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物をトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン（０℃〜ＲＴ）中で反応させることから製造する）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｍｏｌ）の溶液を、終夜還流下で撹拌する。該揮発物を除去し、クロマトグラフィー精製によって目的物を単離する。
【０２３４】
Dap(b−(１−Tos−２−ベンズイミダゾリルアセチル))の製造
１−Ｔｏｓ−２−ベンズイミダゾリル酢酸（１０ｍｍｏｌ、このものはトシルクロリドおよび通常報告されている条件を用いて製造する）およびＮ−メチルモルホリン（１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、クロロギ酸イソブチル（１０ｍｍｏｌ）を加える。氷浴下で５〜１０分間撹拌後に、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨ（１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦを１回で加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空下で除去し、該生成物をクロマトグラフィーによって精製する（別法として、Ｂｏｃ−Ｏｒｎ−ＯＨを使用して、該単離した生成物をＬｉＯＨ水溶液を用いて処理して該酸を得る）。
【０２３５】
使用するＨＰＬＣ分析法を以下に記載する。
プレパラティブＨＰＬＣ（１法）
装置：ＨＰ１０５０
カラム：ビダック（Ｖｙｄａｃ）Ｃ−１８（４．６  ×  ２５０ｍｍ）
検出器：ダイオードアレイ検出器２２０ｎｍ×５００ｒｅｆ
流速：１．０ｍＬ／分
カラムの温度：５０℃
サンプルサイズ：１５μＬ
2005538030.tif 000026
【０２３６】
実施例１
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化４５】
2005538030.tif 000027
Ａ部：シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Arg(Tos)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分）。該樹脂をＤＣＭ（×５）を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７４７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物（４４４．４ｍｇ）を得た。ＥＳＭＳ:（Ｃ51Ｈ63Ｎ9Ｏ12Ｓとして）計算値：１０２５．４３；実測値：１０２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）Ｒt＝１４．３６６分、純度＝７５％。
【０２３７】
Ｂ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
【化４６】
2005538030.tif 000028
シクロ{Arg(Tos−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル）−Val}（０．１５０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ)をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下し、温度を−１０℃に保った。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却して、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得た該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（２９．７ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＭＳ:（Ｃ29Ｈ45Ｎ9Ｏ8として）計算値：６４７．３４；実測値：６４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１０．４３２分、純度＝９１％。
【０２３８】
プレパラティブＨＰＬＣ（１法）
装置：レイニンラビット（Rainin Rabbit）；ダイナマックス（Dynamax）ソフトウェア
カラム：ビダックＣ−１８（２１．２ｍｍ  ×  ２５ｃｍ）
検出器：クナウエル（Knauer）ＶＷＭ
流速：１５ｍＬ／分
カラムの温度：ＲＴ
2005538030.tif 000029
【０２３９】
Ｃ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr（N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２０ｇ、０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた・該反応混合物を７日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ１法によって精製して、凍結乾燥した固体の標題生成物（ＴＦＡ塩）（８．９ｍｇ、３７％）を得た。ＨＲＭＳ:（Ｃ42Ｈ54Ｎ12Ｏ12Ｓ＋Ｈとして）計算値：９５１．３７８３；実測値：９５１．３７６７。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１４．３１７分、純度＝９５％。
【０２４０】
実施例２
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−１８−アミノ−１４−アザ−４,７,１０−オキシ−１５−オキソ−オクタデコイル)−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化４７】
2005538030.tif 000030
Ａ部：３−(N−(３−(２−(２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸の製造
N−(３−(２−(２−(３−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)(ｔｅｒｔ−ブトキシ)ホルムアミド（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた。この溶液に、ピリジン（１５ｍＬ）およびコハク酸無水物（０．４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジメチルアミノピリジン（６２ｍＬ、０．４６８μｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、該残渣を水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２．５とし、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物（１．２４ｇ、６３％）を得た。目的の生成物を更に精製することなく使用した。1H NMR (CDC13) 3.67-3.45 (m, 11H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.80-2.35 (m, 3H), 1.81-1.68 (m, 4H), 1.50-1.35 (s, 9H)；ESMS（Ｃ19Ｈ36Ｎ2Ｏ8として計算）計算値：４２０．２４７１；実測値：４１９．３［Ｍ−Ｈ］−１。
【０２４１】
Ｂ部：３−(N−(３−(２−(２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸スクシンイミドエステルの製造
【化４８】
2005538030.tif 000031
３−(N−(３−(２−(２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸（１．１２ｇ、２．６６ ｍｍｏｌ）、N−ヒドロキシスクシンイミド（０．４０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノピロピル)−３−エチルカルボジイミド（０．６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、酢酸エチル（×３）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水（２×）、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物（１．０ｇ、７３％）を得た。該目的の生成物を更に精製することなく使用した。ESMS（Ｃ23Ｈ39Ｎ3Ｏ10として計算）計算値：５１７．２６３５；実測値：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２４２】
Ｃ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(３−(３−(N−(３−(２−(２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}の製造
【化４９】
2005538030.tif 000032
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val・ＴＦＡ塩（０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、３−(N−(３−(２−(２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸スクシンイミドエステル（０．０２８４ｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ2下で４８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ１法によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（７．４ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ48Ｈ79Ｎ11Ｏ15として計算）計算値：１０４９．５８；実測値：１０５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝２０．４１７分、純度＝１００％。
【０２４３】
Ｄ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(３−(３−(N−(３−(２−(２−(３−(アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(３−(３−(N−(３−(２−(２−(３−((ｔｅｒｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}（６．０ｍｇ、０．００５１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。該溶液を２時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して目的の生成物（６．０ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ43Ｈ71Ｎ11Ｏ13として計算）計算値：９４９．５２；実測値：９５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１４．８２１分、純度＝７３％。
【０２４４】
Ｅ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−１８−アミノ−１４−アザ−４,７,１０−オキシ−１５−オキソオクタデコイル)−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(３−(３−(N−(３−(２−(２−(３−(アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}（５．０ ｍｇ、０．００４２４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．８μＬ、０．０１２７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（２．２ｍｇ、０．００５０９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２４時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（２．２ｍｇ、３８％）を得た。ESMS（Ｃ56Ｈ80Ｎ14Ｏ17Ｓとして計算）計算値：１２５２．６；実測値：１２５３．７［Ｍ＋Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１７．３２８分、純度＝１００％。
【０２４５】
実施例３
[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化５０】
2005538030.tif 000033
Ａ部：Ｂｏｃ−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp} （０．０４０ｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１９．１μＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。Boc−Glu(OSu)−OSu（０．０１０１ｇ、０.０２２９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物をＮ2下で１８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（３８．０ｍｇ、５５％）を得た。ESMS（Ｃ68Ｈ103Ｎ19Ｏ20として計算）計算値：１５０５．７６；実測値：１５０４．９［Ｍ−Ｈ］−１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１９．７９７分、純度＝７３％。
【０２４６】
Ｂ部：Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}・TFA塩の製造
【化５１】
2005538030.tif 000034
Boc−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}（０．０３５ｇ、０．０２３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮し、エーテルを用いてトリチュレートした。得られた生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（３０．７ｍｇ、７６％）を得た。ESMS（Ｃ63Ｈ95Ｎ19Ｏ18として計算）計算値：１４０５．７１；実測値：１４０４．７［Ｍ−Ｈ］−１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１５．９０７分、純度＝７７％。
【０２４７】
Ｃ部：[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
Glu(シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}（０．０２５ｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．０μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００７６ｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（１２．０ｍｇ、４３％）を得た。ESMS（Ｃ76Ｈ104Ｎ22Ｏ22Ｓとして計算）計算値：１７０８．７；実測値：１７１０．１［Ｍ＋Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１７．２１８分、純度＝９４％。
【０２４８】
実施例４
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化５２】
2005538030.tif 000035
Ａ部：シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(z)−Arg(Tos)−Glyオキシム樹脂のN−末端Ｂｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて脱保護した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．８７１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（４７．１μＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を６０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物（６５３．７ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ56Ｈ65Ｎ9Ｏ12Ｓとして計算）計算値：１０８７．４５；実測値：１０８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１７．５５９分、純度＝８２％。
【０２４９】
Ｂ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys}の製造
【化５３】
2005538030.tif 000036
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(Cbz)}（０．２００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下し、温度を−１０℃に保った。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄して高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（１５．２ｍｇ、１０％）を得た。ESMS（Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ8＋Ｈとして）計算値：６２０．３１５６；実測値：６２０．３１４５。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝８．１７９分、純度＝１００％。
【０２５０】
Ｃ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys}・TFA塩（０．０１０ｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、[２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００６２ｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（６．２ｍｇ、４６％）を得た。ESMS（Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ12Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９２３．３４７０；実測値：９２３．３４８６。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１１．９５４分、純度＝１００％。
【０２５１】
実施例５
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化５４】
2005538030.tif 000037
Ａ部：シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(z)−Arg(Tos)−Gly−オキシムのN−末端Ｂｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を続けて、ＤＣＭ（×５）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７０５３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（４３．０μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を６０℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で乾燥して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（５１０．３ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９８１．４０；実測値：９８２．６。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１５．５７４分、純度＝８９％。
【０２５２】
Ｂ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
【化５５】
2005538030.tif 000038
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}（０．２００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解して、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を滴下し、温度を−１０℃に保った。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した。固体の目的生成物（１２１．１ｍｇ、７１％）を得た。HRMS（Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとして計算）計算値：６０４．３２０７；実測値：６０４．３２０６。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１１．１９７分、純度＝１００％。
【０２５３】
Ｃ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩（０．０４０ ｇ、０．０４８１ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（３８．２ｍｇ、７８％）を得た。HRMS（Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９０７．３５２１；実測値：９０７．３５３４。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１４．１２２分、純度＝９１％。
【０２５４】
実施例６
[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化５６】
2005538030.tif 000039
Ａ部．Boc−Glu(OSu)−OSuの製造
【化５７】
2005538030.tif 000040
Boc−Glu−OH（８．０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、N−ヒドロキシスクシンイミド（８．９４ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）の溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（１４．８８ｇ、７７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を０．１Ｎ  ＨＣｌに溶かし、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％のＴＦＡを含有する１８〜９０％のアセトニトリル勾配を使用、Ｒt＝９．４１３分）によって精製して、白色粉末の目的生成物（８．５ｇ、６０％）を得た。1H NMR (CDC13) : 2.98-2.70 (m, 11H), 2.65-2.25 (m, 2H), 1.55-1.40 (s, 9H)；ESMS（Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ10として）計算値：４４１．１３８３；実測値：４５９．２［Ｍ＋ＮＨ4］＋１。
【０２５５】
Ｂ部．Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
シクロ（Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe)（０．０５０ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５．１μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu（０．０１３３ｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ2下で２０時間撹拌して、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物（４３．７ｇ、４４％）を得た。HRMS（Ｃ64Ｈ95Ｎ19Ｏ18として計算）計算値：１４１７．７１；実測値：１４１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１９．５２４分、純度＝７３％。
【０２５６】
Ｃ部：Glu(シクロ［Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}・TFA塩の製造
【化５８】
2005538030.tif 000041
Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}（０．０４０ｇ、０．０２４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的物（３９．９ｍｇ、１００％）を得た。HRMS（Ｃ59Ｈ87Ｎ19Ｏ16として計算）計算値：１３１７．６６；実測値：１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１５．４１０分、純度＝７３％。
【０２５７】
Ｄ部：[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ {Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}（０．０３０ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．６μＬ、０．０５４９ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を５分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００９６ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（１１．０ｍｇ、３２％）を得た。ESMS（Ｃ72Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとして計算）計算値：１６２０．７；実測値：１６２０．１［Ｍ−Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１６．７５３分、純度＝９１％。
【０２５８】
実施例７
[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化５９】
2005538030.tif 000042
Ａ部：Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化６０】
2005538030.tif 000043
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}（２３．４ ｍｇ、０．０１４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。このものに、Boc−Phe−OSu（５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、得られた残渣をＴＦＡ（１．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。該溶液を２時間撹拌し、真空下で濃縮してＴＦＡ塩の目的生成物（３１ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ68Ｈ96Ｎ20Ｏ17Ｓして計算）計算値：１４６４．７；実測値：１４６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１５．４８分、純度＝９５％。
【０２５９】
Ｂ部：[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}（０．０３０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]−ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００９９ｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（７ｍｇ、２２％）を得た。ESMS（Ｃ81Ｈ195Ｎ23Ｏ21Ｓして計算）計算値：１７６７．８；実測値：１７６８．８［Ｍ−Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１７．６８分、純度＝９９％。
【０２６０】
実施例８
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化６１】
2005538030.tif 000044
Ａ部：シクロ{Arg(Mtr)−Gly−Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)} の製造
【化６２】
2005538030.tif 000045
ペプチド：Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)−Arg(Mtr)−Glyは、Ｆｍｏｃ化学を用いた自動固相合成によって得た。丸底フラスコ（１００ｍＬ）をＨＢＴＵ（３４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて満たした。該溶液を６０℃で５分間撹拌した。このものに、Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)−Arg(Mtr)−Gly（０．６８４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、該溶液を窒素下、６０℃で４時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物（５２０ｍｇ、８６％）を得た。ESMS（Ｃ50Ｈ71Ｎ9Ｏ12Ｓして計算）計算値：１０２１．５；実測値：１０２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１５．９１分、純度＝９９％。
【０２６１】
Ｂ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys}・ビスＴＨＦ塩の製造
【化６３】
2005538030.tif 000046
シクロ{Arg(Mtr)−Gly−Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)}（５００ ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の溶液を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し（３時間かけて）、残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、ＴＦＡ塩の目的生成物（４２６ｍｇ、９８％）を得た。ESMS（Ｃ31Ｈ43Ｎ9Ｏ7として計算）計算値：６５３．３；実測値：６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１３．３０分、純度＝９７％。
【０２６２】
Ｃ部：シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([２−[[(５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノメチル]−ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys}・TFA塩（０．０５６ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０３９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４９．３ｍｇ、７２％）を得た。ESMS（Ｃ44Ｈ52Ｎ12Ｏ11Ｓとして計算）計算値：９５６．４；実測値：９５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１６．１９分、純度＝９８％。
【０２６３】
実施例９
[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
【化６４】
2005538030.tif 000047
Ａ部．Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}（０．０５２ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５μＬ）を加えた。５分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu（０．０１３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ2下で２０分間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して粗形態の目的生成物（３５．２ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ72Ｈ99Ｎ19Ｏ18としてｋ計算）計算値：１５１７．７；実測値：７６０．１［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝２１．０７分（６５％）。
【０２６４】
Ｂ部：Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
【化６５】
2005538030.tif 000048
粗Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg− Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}（３５．２ ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗目的の生成物（ＴＨＦ塩）（３４．９ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ67Ｈ91Ｎ19Ｏ16として計算）計算値：１４１７．６９；実測値：１４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１９．１分、純度＝６２％。
【０２６５】
Ｃ部．[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−AspD−Nal}の製造
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}（３４．９ ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（１５．２ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、目的の生成物（ＴＨＦ塩）（３ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ80Ｈ100Ｎ22Ｏ20Ｓとして計算）計算値：１７２０．７；実測値：１７２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１９．７８分、純度＝９２％。
【０２６６】
実施例１０
シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val)の製造
【化６６】
2005538030.tif 000049
Ａ部．シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−Lys(Cbz)−D−Val}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−Lys(z)−D−Val−Arg(Tos)−Gly−オキシムのN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な方法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂をジエチルホルムアミド（１．３２２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（３３．３μＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を６５℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、高真空下で乾燥し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（２法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（９３．０ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ45Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとして計算）計算値：９３３．４１；実測値：９３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１４．０７８分、純度＝８５％。
【０２６７】
プレパラティブＨＰＬＣ（２法）
装置：レイニンラビット；ダイナマックスソフトウェア
カラム：ビダックＣ−１８（２１．２ｍｍ  ×  ２５ｃｍ）
検出器：クナウエル  ＶＷＭ
流速：１５ｍＬ／分
カラムの温度：ＲＴ
2005538030.tif 000050
【０２６８】
Ｂ部．シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys−D−Val}の製造
【化６７】
2005538030.tif 000051
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−Lys(Cbz)−D−Val}（０．０８０ｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解して、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍｌ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４４．２ｍｇ、６６％）を得た。ESMS（Ｃ23Ｈ41Ｎ9Ｏ7として計算）計算値：５５５．３１；実測値：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝８．９５９分、純度＝９２％。
【０２６９】
Ｃ部．シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys−D−Val}（０．０３６ｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１９．２μＬ、０．０１３８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。メチルスルホキシド（０．７ｍＬ）を加え、続いて２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２４３ｇ、０．０５５１ｍｍｏ）を加え、該反応混合物を２０時間撹拌した。該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（１３．９ｍｇ、３１％）を得た。ESMS（Ｃ36Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：８５９．３４４３；実測値：８５９．３５０３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１３．４７９分、純度＝９２％。
【０２７０】
実施例１１
[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化６８】
2005538030.tif 000052
Ａ部．Boc−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}（０．４００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu（１１５ ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ2下で２０時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。その結果得られた該生成物をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによっていくらか精製して、生成物（１２４ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ56Ｈ95Ｎ19Ｏ18として計算）計算値：１３２１．７１；実測値：１３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２７１】
Ｂ部．Ｇｌｕ(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化６９】
2005538030.tif 000053
Boc−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}（０．１２４ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフロオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に、目的の生成物（ＴＨＦ塩）（１６．２ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ51Ｈ87Ｎ19Ｏ16として計算）計算値：１２２１．６６；実測値：１２２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１１．４３分、純度＝９３％。
【０２７２】
Ｃ部．[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}（０．０１６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．２μＬ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００６３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（１法）によって精製して、目的の生成物（ＴＨＦ塩）を得た。ESMS（Ｃ64Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとして計算）計算値：１５２４．７；実測値：１５２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１３．２０分、純度＝９９％。
【０２７３】
実施例１２
{シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化７０】
2005538030.tif 000054
Ａ部．シクロ{Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭ（×８）を用いて洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８〜９０％のアセトニトリル勾配を使用、Ｒt＝１５．２４３分）によって精製して、白色粉末の生成物（３０％）（１０１ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ44Ｈ57Ｎ9Ｏ12Ｓとして計算）計算値：９３５．３８４７；実測値：９３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２７４】
Ｂ部．シクロ{Arg−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化７１】
2005538030.tif 000055
保護された環状ペプチドであるシクロ{Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}（９０ｍｇ、０．０９６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１６ｍｍｏｌ）、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ビダックＣ１８、０．１％ＴＦＡを含有する１８〜９０％勾配のアセトニトリルを使用、Ｒt＝１３．３８３分）によって精製して、標題生成物（１７ｍｇ、２７％）を得た。ESMS（Ｃ29Ｈ45Ｎ9Ｏ8として）計算値：６４７．３３９１；実測値：６４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２７５】
Ｃ部．{シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Arg−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}（１４ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、このものを室温で１０分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノスルホン酸塩（１１ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆粗ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１０〜９０％勾配のアセトニトリルを使用、Ｒt＝１６．２６４分）によって精製して白色粉末の生成物（１０ｍｇ、４９％）を得た。ESMS（Ｃ42Ｈ54Ｎ12Ｏ12Ｓとして計算）計算値：９５０．３７０５；実測値：９５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２７６】
実施例１３
シクロ{D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化７２】
2005538030.tif 000056
Ａ部．シクロ{D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Glyオキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＡＣを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．９３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（７７μＬ）を加え、該反応液を６０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得て、次いでこのものをプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した（収量＝２５２ｍｇ）。ESMS（Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとして計算）計算値：９８１．４０；実測値：９８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１４．５７７分。
【０２７７】
Ｂ部．シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩の製造
【化７３】
2005538030.tif 000057
シクロ{D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}（０．１５２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．５５ｍＬ）に溶解して−１６℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．８６ｍＬ）を温度を−１６℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．３１ｍＬ）を加え、該反応液を−１６℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−３５℃まで冷却し、２０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（６９ｍｇ、〜５３％）を得た。ESMS（Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとして計算）計算値：６０４．３２０７；実測値：６０４．４。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１０．３５分、純度＝９３％。
【０２７８】
Ｃ部．シクロ{D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩の製造
シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩（０．０５６ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２９ｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＨＦ塩）（１４ｍｇ、７８％）を得た。ESMS（Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９０７．３５２１；実測値：９０７．３。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１４．１７分、純度＝９９％。
【０２７９】
実施例１４
[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化７４】
2005538030.tif 000058
Ａ部．Boc−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp− Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
シクロ(D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg)（０．１９０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ2下、２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗形態の目的生成物（１７２ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ64Ｈ95Ｎ19Ｏ18として計算）計算値：１４１７．７１；実測値：１４１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１６．８分。
【０２８０】
Ｂ部．Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化７５】
2005538030.tif 000059
Boc−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}（０．１７２ｇ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を２時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してＲＰ−ＨＰＬＣ後に凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（３８ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ59Ｈ87Ｎ19Ｏ16として計算）計算値：１３１７．６６；実測値：１３１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１３．０６分。純度＝９３％。
【０２８１】
Ｃ部．[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化７６】
2005538030.tif 000060
Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}（０．０２５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．００９２ｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した目的生成物（ＴＦＡ塩）（１２．５ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ72Ｈ96Ｎ22Ｏ20Ｓとして計算）計算値：１６２０．７；実測値：１６２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１４．６２分。純度＝９６％。
【０２８２】
実施例１５
シクロ{D−Phe−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化７７】
2005538030.tif 000061
Ａ部．シクロ{D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６１μＬ）を加え、該反応液を６０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た（収量＝３７０ｍｇ）。ESMS（Ｃ49Ｈ59Ｎ9Ｏ11Ｓとして計算）計算値：９８１．４０；実測値：９８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１４．３２分（純度＝６０％）。
【０２８３】
Ｂ部．シクロ{D−Phe−D−Lys−D−Asp−Gly−Arg}・ビスTFA塩の製造
【化７８】
2005538030.tif 000062
粗シクロ{D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}（０．１４６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）に溶解し、−１６℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．８ｍＬ）を、温度を−１６℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．３ｍＬ）を加え、該反応液を−１６℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−３５℃まで冷却し、２０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（１００ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ27Ｈ41Ｎ9Ｏ7＋Ｈとして計算）計算値：６０４．３；実測値：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１０．２５分、純度＝９０％。
【０２８４】
Ｃ部．シクロ{D−Phe−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}の製造
シクロ{D−Phe−D−Lys−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩（０．０９０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０４８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（１０ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ40Ｈ50Ｎ12Ｏ11Ｓ＋Ｈとして計算）計算値：９０７．４；実測値：９０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１３．４７分、純度＝８９％。
【０２８５】
実施例１６
シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化７９】
2005538030.tif 000063
Ａ部．シクロ{N−Me−Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(z)−N−Me−Arg(Tos)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭ（８×）を用いて洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相ＨＰＬＣ（ビダックＣ１８カラム、０．１％ＴＦＡを含有する１８〜９０％のアセトニトリル勾配を使用、Ｒt＝１４．１２９分）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４２ｍｇ、９％）を得た。ESMS（Ｃ46Ｈ56Ｎ10Ｏ11Ｓ2として計算）計算値：９８８．３５７１；実測値：９８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２８６】
Ｂ部．シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys}の製造
【化８０】
2005538030.tif 000064
シクロ{N−Me−Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(Cbz)}（３６ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．３６４ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４３７ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（７０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、該溶液に冷エーテル（４０ｍＬ）を加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで更に冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥して標題生成物（３５ｍｇ、１００％）を得た。ESMS（Ｃ24Ｈ38Ｎ100Ｏ7Ｓとして計算）計算値：６１０．２６４６；実測値：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２８７】
Ｃ部．シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys}（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−[[[５−[[（２,５−ジオキソ1ピロリジニル)オキシ]カルボニル−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（２７ｍｇ、０．０６１２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（シャンドン（Shandon）ＨＳ−ＢＤＳカラム、３〜１０％のアセトニトリルを使用、Ｒt＝１３．７３５分）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４ｍｇ、８．８％）を得た。ESMS（Ｃ37Ｈ47Ｎ13Ｏ11Ｓ2として計算）計算値：９１３．２９５９；実測値：９１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋１。
【０２８８】
実施例１７
シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化８１】
2005538030.tif 000065
Ａ部．シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}の製造
ペプチド：Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)−Cit−Glyを、Ｆｍｏｃ化学を用いた自動固相ペプチド合成によって得た（一般的な製法を参照）。丸底フラスコ（１００ｍＬ）をＨＢＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で満たした。該溶液を６０℃で５分間撹拌した。このものに、Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)−Cit−Gly（０．４５６ｇ）およびヒューニッヒ塩基（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、該溶液を窒素下、６０℃で４時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル（３×６ｍＬ）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物（３０５ｍｇ、７８％）を得た。ESMS（Ｃ36Ｈ56Ｎ8Ｏ10として計算）計算値：７６０．４；実測値：７６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ａ法）、Ｒt＝１１．８分（純度＝９９％）。
【０２８９】
Ｂ部．シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}の製造
【化８２】
2005538030.tif 000066
シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}（２８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）溶液を、窒素下、室温で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で（３時間）除去し、該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、ろ過し、エーテルを用いて洗浄して目的の生成物（ＴＨＦ塩）（３１５ｍｇ）を得た。ESMS（Ｃ27Ｈ40Ｎ8Ｏ8として計算）計算値：６０４．３；実測値：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝９．６分、純度＝９７％。
【０２９０】
Ｃ部．シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩（０．０４４ｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０３２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下で終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（ＴＦＡ塩）（３７ｍｇ、７０％）を得た。ESMS（Ｃ40Ｈ49Ｎ11Ｏ12Ｓとして計算）計算値：９０７．３；実測値：９０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋１。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１４．１５分、純度＝９９％。
【０２９１】
実施例１８Ａ
トリス(ｔ−ブチル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−四酢酸の製造
【化８３】
2005538030.tif 000067
Ａ部．２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(((ｔｅｒｔ−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル)酢酸フェニルメチルの製造
【化８４】
2005538030.tif 000068
(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７−ビス(((ｔｅｒｔ−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ)、ＴＥＡ（１．８ｍＬ）およびブロモ酢酸ベンジル（０．８６ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）溶液を、窒素下、周囲温度で２４時間撹拌した。該ＤＭＦを真空下で除去し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。この溶液を連続して、水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮してアモルファス固体の標題化合物（１．２６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ６６３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９２】
Ｂ部．２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(((ｔｅｒｔ−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル) 酢酸の製造
上記のＡ部の生成物（１６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、１０％Ｐｄ−炭素（５０ｍｇ）上で２４時間水素添加（６０ｐｓｉ）を行った。該触媒をフィルターを通してろ過することによって除去し、ＥｔＯＨを用いて洗浄した。該ろ液を濃縮してアモルファス固体の標題化合物（１３４ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７３．５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９３】
実施例１８
２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(カルボキシメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化８５】
2005538030.tif 000069
Ａ部．２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化８６】
2005538030.tif 000070
トリス(ｔ−ブチル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−四酢酸（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１４μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（１７ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を５分間撹拌した。このものに、Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}（５４．１ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、該反応混合物を窒素下、室温で４時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥した固体の生成物（ＴＨＦ塩）（１８．３ｍｇ）を得た。ESMS:（Ｃ87Ｈ137Ｎ23Ｏ23として計算）計算値：１８７２．０；実測値：９３７．２［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１９．９８分、純度＝９９％。
【０２９４】
Ｂ部．２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(カルボキシメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
２−(１,４,７,１０−テトラアザ−４,７,１０−トリス(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)−１−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}（１８．３ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）溶液を、窒素下、室温で５時間撹拌した。該反応液を真空下で濃縮し、残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（８ｍｇ、４５％）を得た。ESMS（Ｃ75Ｈ113Ｎ23Ｏ23として計算）計算値：１７０３．８；実測値：８５３．０［Ｍ＋２Ｈ］＋２。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１３．１３分、純度＝９９％。
【０２９５】
実施例１９
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA)}の製造
【化８７】
2005538030.tif 000071
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}（０．０５０ｇ、０．０６０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４１．９μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をジエチレントリアミン五酢酸二無水物（０．１０７４ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）およびメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に４時間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を１６時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（２９．９ｍｇ、４６％）を得た。ESMS（Ｃ41Ｈ62Ｎ12Ｏ16として計算）計算値：９７８．４；実測値：９７７．５［Ｍ−Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１１．９１６分、純度＝１００％。
【０２９６】
実施例２０
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)の製造
【化８８】
2005538030.tif 000072
実施例９のプレパラティブＨＰＬＣ（１法）による精製において得た油状物をまた、凍結乾燥した固体の目的生成物（２１．５ｍｇ、２１％）を得た。ESMS（Ｃ68Ｈ101Ｎ21Ｏ22として計算）計算値：１５６３．７；実測値：１５６２．８［Ｍ−Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１５．１３５分、純度＝９３％。
【０２９７】
実施例２１
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化８９】
2005538030.tif 000073
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}（０．０５０ｇ、０．０５７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３９．８μＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物（０．１０２０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に５時間かけて滴下した。該反応混合物を更に１８時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブＨＰＬＣ（１法）によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物（４１．９ｍｇ、６５％）を得た。ESMS（Ｃ43Ｈ66Ｎ12Ｏ17として計算）計算値：１０２２．５；実測値：１０２１．４［Ｍ−Ｈ+］。ＨＰＬＣ分析（１Ｂ法）、Ｒt＝１５．６９０分、純度＝９６％。
【０２９８】
実施例２２
シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化９０】
2005538030.tif 000074
Ａ部．シクロ{Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl）−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Orn(d−N−1−Tos−2-イミダゾリニル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（例えば、２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×２０分間）。該樹脂を連続して、ＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０２９９】
Ｂ部．シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３００】
Ｃ部．シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３０１】
実施例２３
シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化９１】
2005538030.tif 000075
Ａ部．シクロ[Lys(TFA)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Lys(TFA)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３０２】
Ｂ部．シクロ{Lys(TFA)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Lys(TFA)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却して、３０分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３０３】
Ｃ部．シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Lys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解しした。トリエチルアミン（０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物を２０％ピペリジン／ＤＭＦを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３０４】
実施例２４
シクロ{Cys(２−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化９２】
2005538030.tif 000076
Ａ部．シクロ{Cys(２−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Cys(２−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて脱保護した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（×５）を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【０３０５】
Ｂ部．シクロ{Cys(２−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Cys(２−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍｌ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３０６】
Ｃ部．シクロ{Cys(２−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Cys(２−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を２０％ピペリジンのＤＭＦを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３０７】
実施例２５
シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化９３】
2005538030.tif 000077
Ａ部．シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−ホモLys(Tfa)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（×５）を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【０３０８】
Ｂ部．シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られる粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３０９】
Ｃ部．シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を２０％ピペリジンのＤＭＦを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３１０】
実施例２６
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化９４】
2005538030.tif 000078
Ａ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物を得た。
【０３１１】
Ｂ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}（０．１４６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３１２】
Ｃ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の精製物を得た。
【０３１３】
実施例２７
シクロ{Dap(b−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
【化９５】
2005538030.tif 000079
Ａ部．シクロ{Dap(b−(１−Tos−２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Dap(b−(１−Tos−２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【０３１４】
Ｂ部．シクロ{Dap(b−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Dap(b−(１−Tos−２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−Val}（０．１４６ｍｍｏｌ)をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応混合物を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−３５℃まで冷却し、次いで３０分間撹拌した。該反応混合物を更に−５０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３１５】
Ｃ部．シクロ{Dap(b−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Dap(b−(２−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(３−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩（０．０２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（９．５μＬ、０．０６４８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０１２１ｇ、０．０２７４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１〜２日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を以下に記載の方法によって精製して目的の生成物を得た。
【０３１６】
実施例２８
シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化９６】
2005538030.tif 000080
Ａ部．シクロ{Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Z)−Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を続けて、ＤＣＭ（×５）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３１７】
Ｂ部．シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
シクロ{Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応液を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３１８】
Ｃ部．シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ1ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３１９】
実施例２９
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化９７】
2005538030.tif 000081
Ａ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列：Boc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Z)−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（２５％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて処理した（２×１０分間）。該樹脂を連続してＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂（１．７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（５５．０μＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加え、該反応液を５０℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（２×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【０３２０】
Ｂ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}（０．２０４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を、温度を−１０℃に保ちながら滴下した。アニソール（０．１ｍＬ）を加え、該反応液を−１０℃で３時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−５０℃まで冷却し、１時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３２１】
Ｃ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩（０．０４８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．１μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌後に、２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２５４ｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２０時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、目的の生成物を得た。
【０３２２】
実施例３０
シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化９８】
2005538030.tif 000082
Ａ部．シクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
アミノ配列：Boc−Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（５０％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭを用いて８回洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃で７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３２３】
Ｂ部．シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３２４】
Ｃ部．シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}（０．０２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、油状物を２０％ピペリジンのＤＭＦを用いて処理し、再度真空下で濃縮した。該残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３２５】
実施例３１
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化９９】
2005538030.tif 000083
Ａ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列：Boc-Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbzアミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（５０％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭ（×８）を用いて洗浄した後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３２６】
Ｂ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
該保護した環状ペプチドであるシクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D-Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃まで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３２７】
Ｃ部．シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}（０．２１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３２８】
実施例３２
シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化１００】
2005538030.tif 000084
Ａ部．シクロ{Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列：Boc−Orn(d−N−１−Tos-２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のＢｏｃ−保護基を、標準的な脱保護法（５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて除去した。ＤＣＭ（×８）を用いて洗浄後に、該樹脂を１０％ＤＩＥＡ／ＤＣＭを用いて中和した（２×１０分間）。該樹脂をＤＣＭ（５×）を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂（１．０ｇ、約０．３６ｍｍｏｌ／ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に懸濁した。氷酢酸（６７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５５℃まで７２時間加熱した。該樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３２９】
Ｂ部．シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ{Orn(d−N−１−Tos−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−３−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}（０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−１０℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてアニソール（１９０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を−１６℃で３時間撹拌した。次いで、該ドライアイス／アセトン浴を−３５℃にまで冷却し、冷エーテル（４０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を−３５℃で３０分間撹拌し、次いで−５０℃まで冷却し、更に３０分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水／アセトニトリル（１／１）に再溶解し、凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３３０】
Ｃ部．シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[２−[[[５−[カルボニル]−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Orn(d−N−２−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(３−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}（０．０２１６ｍｍｏｌ)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。２−[[[５−[[(２,５−ジオキソ−１−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−２−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩（０．０２６０ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して目的の生成物を得た。
【０３３１】
放射性医薬品の例
以下の方法（Ａ、Ｂ）は、式：99mＴｃ(ＶｎＡ)(トリシン)(ホスフィン)である本発明の放射性医薬品の製造を記載する。ここで、(ＶｎＡ)はジアゼニド（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド（＝Ｎ−ＮＨ−）部分でＴｃと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。該ジアゼニドまたはヒドラジド部分は該ヒドラジノニコチンアミド基の反応から生成し、これらはＴｃ−９９ｍと一緒に遊離ヒドラジンとして存在するかまたはヒドラゾンとして保護されている。Ｔｃ配位圏における他の２つのリガンドは、トリシンおよびホスフィンである。
【０３３２】
Ａ法
スズ還元剤を用いた、式：99mＴｃ(ＶｎＡ)(トリシン)(ホスフィン)であるＴｃ−９９ｍビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
サリンまたは５０％水性エタノールに溶解した本発明の試薬（１０〜３０μｇ、０．２〜０．４ｍＬ）、トリシン（４０ｍｇ、０．４ｍＬ）の水溶液、水またはエタノールに溶解したホスフィン（１〜７ｍｇ、０．１０〜０．３０ｍＬ）、０．１Ｍ  ＨＣｌに溶解したＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２５μｇ、２５μＬ）、０〜０．２５ｍＬのエタノール、およびサリン中の５０〜１５０ｍＣｉの99mＴｃＯ4-を、１０ｃｃのバイアル中で混合した。該キットを１００℃の水浴中で１０〜２０分間加熱し、次いで試料（５０μＬ）をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣに３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、０〜５容量％のツウィーン８０を含有するサリンに再溶解し、次いでＨＰＬＣ（３法）を用いて再分析した。
【０３３３】
Ｂ法
スズ還元剤を使用しない、式：99mＴｃ(ＶｎＡ)(トリシン)(ＴＰＰＴＳ)であるＴｃ−９９ｍビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
ＴＰＰＴＳ（４．８４ｍｇ）、トリシン（６．３ｍｇ）、マンニトール（４０ｍｇ）およびコハク酸緩衝液（ｐＨ  ４．８、０．２５ｍｍｏｌ）を含有する凍結乾燥したバイアルに、サリンまたは５０％エタノール水溶液に溶解した本発明の試薬（０．２〜０．４ｍＬ、２０〜４０μｇ）、５０〜１００ｍＣｉの99mＴｃＯ4-のサリンを加え、更にサリンを加えて、総量が１．３〜１．５ｍＬを得た。
該キットを、１００℃の水浴中で１０〜１５分間加熱し、次いで該試料をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、０〜５容量％のツウィーン８０を含有するサリンに再溶解し、次いでＨＰＬＣ（３法）を用いて再分析した。
【表１】
2005538030.tif 000085
【０３３４】
以下の実施例は、式：99mＴｃ(ＶｎＡ)(トリシン)(Ｌ)（ここで、Ｌはイミン窒素を含有するヘテロ環である）である本発明の放射性医薬品の製造について記載する。ここで、(ＶｎＡ)はジアゼニド（−Ｎ＝Ｎ−）またはヒドラジド（＝Ｎ−ＮＨ−）部分でＴｃと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。Ｔｃ配位圏における他の２つのリガンドは、トリシンおよびイミン窒素含有のヘテロ環である。
【０３３５】
実施例５１
Ｔｃ−９９ｍビトロネクチン受容体拮抗薬複合体である99mＴｃ(ＶｎＡ)（トリシン)(１,２,４−トリアゾール)の製造
実施例１の試薬（３０μｇ；０．３０ｍＬ  ５０／５０のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ）、トリシン（４０ｍｇ；０．２５ｍＬ／Ｈ2Ｏ）、１,２,４−トリアゾール（８ｍｇ；０．２５ｍＬ／Ｈ2Ｏ）、ＳｎＣｌ2（２５μｇ；２５μＬ／０．１Ｎ  ＨＣｌ）、水（０．５０ｍＬ）および５０±５ｍＣｉの99mＴｃＯ4-（０．２０ｍＬ）を遮蔽した１０ｃｃのバイアル中で混合し、１００℃で１０分間加熱した。該キットの内容物（５０μＬ）を以下の方法を用いるＨＰＬＣ法によって分析した。該生成物は保持時間が８．３３分で溶出し、放射化学純度は８８．１％であった。
【０３３６】
ＤＯＴＡ（実施例１８）、ＤＴＰＡモノアミド（実施例１９および２０）またはＤＴＰＡビスアミドキレート因子（実施例２１）のいずれかを含む本発明のし薬は、元素記号が３１、３９，４９および５８〜７１の金属イオンと容易に複合体を形成する。以下の実施例は、153Ｓｍ、177Ｌｕおよび90Ｙ（これらは、放射性医薬療法において使用するベータ粒子放射性の同位元素である）、並びに111Ｉｎ（これは、放射性医薬造影剤において使用されるガンマ放出性の同位元素である）との複合体の製造を示す。両方のタイプの複合体において、金属イオンは該試薬のＤＯＴＡ、ＤＴＰＡモノアミドまたはＤＴＰＡビスアミドのキレート化部分と結合する。
【０３３７】
実施例５２および５３
Ｙ−９０およびＬｕ−１７７  ＤＯＴＡ含有のビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
透明な封した１０ｍＬバイアルに、実施例１８の試薬（０．５ｍＬ；２００μｇ／ｍＬの０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ７．０）を加え、続いて０．０５〜０．１ｍＬのゲンチシン酸（ナトリウム塩、１０ｍｇ／ｍＬの０．２５Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ７．０）溶液、０．２５Ｍ  酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ７．０、０．３ｍＬ）、および177ＬｕＣｌ3または90ＹＣｌ3（１００〜２００ｍＣｉ／ｍＬ）の０．０５Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。該得られた混合物を１００℃で３５分間加熱した。室温まで冷却後に、得られた溶液の試料について放射性ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣによって分析した。実施例５３の複合体を、質量分析法によって分析した（（Ｃ75Ｈ110Ｎ23Ｏ23Ｌｕとして計算）計算値：１８７７．６。実測値：１８７５．８）。このものは同一であることを確認した。
【０３３８】
実施例５４
111Ｉｎ  ＤＯＴＡを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
鉛で遮蔽したオートサンプラー（３００μＬ）に、ゲンチシン酸（５０μＬ；１０ｍｇ／ｍＬ、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ６．７５）溶液を加え、続いて実施例１８の試薬（１００μＬ；２００μｇ／ｍＬの０．２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ５．０）および111ＩｎＣｌ3（５０μＬ；１０ｍＣｉ／ｍＬ）の０．０４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。該反応混合物のｐＨを約４．０とした。該溶液を１００℃で２５分間加熱した。得られた溶液の試料を放射性ＨＰＬＣおよびＩＴＬＣによって分析した。
表１Ａ：ＤＯＴＡと共役したビトロネクチン受容体拮抗薬のＹ−９０、Ｉｎ−１１１およびＬｕ−１７７複合体についての分析データおよび収率データ
【表２】
2005538030.tif 000086
【０３３９】
実施例５５および５６
Ｉｎ−１１１  ＤＴＰＡ−モノアミドまたはＤＴＰＡ−ビスアミドを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
111ＩｎＣｌ3（０．２ｍＬ、１．７ｍＣｉ）の０．１Ｎ  ＨＣｌ、１．０Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ６．９）および水に溶解した本発明の試薬（０．１ｍＬ）を１０ｃｃのガラスバイアル中で混合し、室温で３０分間反応させた。該反応混合物をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。
表２：111Ｉｎ複合体についての分析データおよび収率データ
【表３】
2005538030.tif 000087
【０３４０】
実施例５７〜５９
Ｓｍ−１５３ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
０．２５ｍＬの153ＳｍＣｌ3ストック溶液（５４ｍＣｉ／μｍｏｌのＳｍ、４０ｍＣｉ／ｍＬ）の０．１Ｎ  ＨＣｌを、１Ｎ酢酸アンモニウム緩衝液に溶解した本発明の試薬（５０倍モル過剰量）と、１０ｃｃのガラスバイアル中で混合した。該反応を室温で〜３０分間進行させて、次いでＩＴＬＣおよびＨＰＬＣ（３法）によって分析した。必要ならば、該複合体をＨＰＬＣ上に３００〜４００μＬを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、サリンに再溶解し、次いでＨＰＬＣ（３法）を用いて再分析した。
表３：153Ｓｍ複合体についての分析データおよび収率データ
【表４】
2005538030.tif 000088
【０３４１】
実施例５９の放射性医薬品の非放射性（天然に存在する）サマリウムアナログは、１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ７、２ｍＬ）に溶解した実施例２１の試薬（３．３ｍｇ、２．９μｍｏｌ）および０．０１Ｍ  ＳｍＣｌ3の０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２９ｍＬ）とを混合することによって製造した。該反応を室温で〜５時間進行させ、次いで該生成物をＨＰＬＣ（３法）によって単離した。該揮発物を凍結乾燥することによって除去した。該複合体の同定は、質量分析（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏl7Ｓｍとして計算；計算値[Ｍ＋２Ｈ+ = 1172.9、実測値1172.4］）によって確認した。該複合体のストック溶液を水中で調製し、その濃度をビトロネクチン受容体αvβ3に対する該複合体の結合アフィニティーを測定するのに使用するためにＩＣＰ分析によって測定した。本発明の代表的なＩｎ−１１１（実施例５６）、Ｙ−９０（実施例５２）およびＳｍ−１５３（実施例５９）の放射性医薬品の構造は、以下に示す通りである。
【化１０１】
2005538030.tif 000089
【０３４２】
実施例６０〜６２
Ｌｕ−１７７ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
５×１０-9ｍｏｌの本発明の試薬を０．１Ｎ  酢酸緩衝液（ｐＨ  ６．８、１．０ｍＬ）に溶解した。０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解した１×１０-9ｍｏｌのＬｕ−１７７（４０μｌ、３ｍＣｉ）を加え、該反応を室温で３０〜４５分間進行させた。該反応混合物をＨＰＬＣ（３法）によって分析した。
表４：177Ｌｕ複合体についての分析データおよび収率データ
【表５】
2005538030.tif 000090
【０３４３】
実施例６３
実施例２１の試薬のガドリニウム複合体を、以下の方法に従って製造した。該試薬（３３．５ｍｇ）を１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ  ７．０、２ｍＬ）に溶解し、それに１当量のＧｄ(ＮＯ3)3溶液（０．０２Ｍの水溶液）を加えた。該反応混合物を室温で３〜５時間放置し、該生成物をＨＰＬＣ（４法）によって単離した。該複合体を含有する画分を凍結乾燥し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＩＣＰ分析によって測定される通り、約２ｍＭのＧｄ溶液を得た。該複合体の同定は、質量分析によって確認した（ＡＰＩ−ＥＳＭＳ：（Ｃ43Ｈ64Ｎ12Ｏ17Ｇｄとして計算）計算値：1176.2  [Ｍ＋２Ｈ+]、実測値：1176.9）。
【０３４４】
以下の実施例は、αvβ3受容体拮抗薬である腫瘍血管新生についての標的分子を含む、本発明の超音波造影剤の製造を記載する。
【０３４５】
実施例６４
Ａ部．１−(１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ)−１２−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)ドデカン−１,１２−ジオンの製造
【化１０２】
2005538030.tif 000091
ドデカン−１,１２−二酸ジスクシンイミジルドデシル（０．４２４ｇ、１ｍｍｏｌ）、１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１．４８９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)・TFA塩（０．８３１ｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【０３４６】
Ｂ部．造影剤組成物の製造
１−(１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−３−ホスホノエタノールアミノ)−１２−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)ドデカン−１,１２−ジオンの製造は、３つの他の脂質、１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル)−１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと相対量で１重量％、６重量％、５４重量％および４１重量％で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物の水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍｇ／ｍＬ）、プロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液（ｐＨ  ６〜７）を２ｃｃガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換えて、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを３０〜４５秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色溶液を得た。
【０３４７】
実施例６５
Ａ部．(ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)の製造
【化１０３】
2005538030.tif 000092
N−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)(１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３４８】
Ｂ部．１−(１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ)−１２−((ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))ドデカン−１,１２−ジオンの製造
【化１０４】
2005538030.tif 000093
ドデカン酸ジスクシンイミジル（１ｍｍｏｌ）、１,２−ジパルミトイル−ｓN−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および(ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)・TFA塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、該粗生成物を精製して標題化合物を得た。
【０３４９】
Ｃ部．造影剤組成物の製造
１−(１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ)−１２−((ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))ドデカン−１,１２−ジオンを、３つの他の脂質：１,２−ジパルミトイル−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル)−１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が１重量％、６重量％、５４重量％、４１重量％で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）およびプロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液（ｐＨ  ６〜７）を、２ｃｃのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。該超音波造影剤組成物は、歯科用アマルガム機中で該封したバイアルを３０〜４５秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色の溶液を得た。
【０３５０】
実施例６６
Ａ部．(ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2の製造
【化１０５】
2005538030.tif 000094
N−Ｂｏｃ−ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル（１ｍｍｏｌ）およびGlu(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解し、４時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、該標題化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３５１】
Ｂ部．１−(１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホノエタノールアミノ)−１２−((ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−Glu−シクロ(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys))2−ドデカン−１,１２−ジオンの製造
【化１０６】
2005538030.tif 000095
ドデカン酸ジスクシンイミジル（１ｍｍｏｌ）、１,２−ジパルミトル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１ｍｍｏｌ）および(ω−アミノ−ＰＥＧ3400−α−カルボニル)−Glu−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2・TFA塩（１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液を５分間撹拌した。炭酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【０３５２】
Ｃ．造影剤組成物の製造
１−(１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミノ)−１２−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2)−ドデカン−１,１２−ジオンを、３つの他の脂質：１,２−ジパルミトイル−ｓN−グリセロ−３−ホスホチジン酸、１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール５０００カルバモイル)−１,２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が１重量％、６重量％、５４重量％および４１重量％で一緒に混合した。この脂質の混合物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩化ナトリウム（７ｍｇ／ｍＬ）、グリセリン（０．１ｍＬ／ｍＬ）、プロピレングリコール（０．１ｍＬ／ｍＬ）の水溶液（ｐＨ  ６〜７)を、２ｃｃのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを３０〜４５秒間振り混ぜることによって完全なものとして乳白色溶液を得た。
【０３５３】
分析法
ＨＰＬＣ（３法）
カラム：ゾルバックスＣ１８（２５ｃｍ  ×  ４．６ｍｍ）または
ビダックＣ１８（２５ｃｍ  ×  ４．６ｍｍ）
カラムの温度：周囲温度
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ  ６）
溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル
検出器：ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）放射測定プローブまたはβ線検出器
【数１】
2005538030.tif 000096
【数２】
2005538030.tif 000097
ＨＰＬＣ（４法）
カラム：ゾルバックスＣ１８（２５ｃｍ  ×  ４．６ｍｍ）
流速：１．０ｍＬ／分
溶媒Ａ：１０ｍＭ  酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：１００％メタノール
勾配：
ｔ（分）    ０      ２３      ２６      ２７
％Ｂ        ８    １００    １００      ８
ＵＶ検出
【０３５４】
ＩＴＬＣ法
ゲルマン(Gelman）ITLC−SGストリップス（strips）（２ｃｍ×７．５ｃｍ）
溶媒系：アセトン：サリン（１：１）
バイオスキャンシステム２００を用いて検出。
【０３５５】
用途
本発明の医薬品は、患者における血管新生の腫瘍脈管構造を画像診断するのに、または患者における癌を処置するのに有用である。γ線を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬品は、血管新生の新生脈管構造を含む病理学的な反応（例えば、癌、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管新生術後の血管の再狭窄、および創傷治癒を含む）の画像診断に有用である。診断的な用途としてはまた、不安定な冠動脈症候群（例えば、不安定な冠動脈プラーク）を画像診断することをも含む。ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬品は、細胞毒性用量の放射線を脈管性新血管新生の部位ヘ運搬することによって、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の処置に有用である。癌の処置は、腫瘍にとって細胞毒性放射用量を与える放射性医薬品を全身投与することによって影響を及ぼす。
【０３５６】
ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンから選ばれる常磁性金属イオンの１つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の核磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）の造影剤として有用である。
【０３５７】
原子番号が２０以上である重原子の１つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応のＸ−線画像診断のためのＸ−線造影剤として有用である。
【０３５８】
界面活性なミクロフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生の含む病理学的な反応の断層撮影のための超音波造影剤として有用である。
【０３５９】
本発明の代表的な化合物は、以下のインビトロおよびインビボのアッセイおよびモデルにおいて調べ、このものが活性であることが分かった。
【０３６０】
固定化されたヒト胎盤αvβ3受容体アッセイ
該アッセイ条件を開発し、［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを用いて確認した。アッセイの確認はスキャッチャード型式（format）分析（ｎ＝３）を含め、受容体の数（Ｂ最大値）およびＫｄ（アフィニティー）を測定した。アッセイ型式は、ＩＣ５０測定前に、最終濃度が１０および１００ｎＭで予備的にスクリーニングするようにする。３つの標準品（ビトロネクチン、抗αvβ3抗体のＬＭ６０９および抗αvβ5のＰ１Ｆ６）および５つの参照ペプチドを、ＩＣ５０測定について評価した。簡単に言えば、該方法は９６ウェルプレート中で予め単離した受容体を固体化すること、および終夜インキュベートすることを含む。該受容体を正常で新しく非感染性の（ＨＩＶ、Ｂ型およびＣ型肝炎、梅毒、並びにＨＴＬＶなし）ヒト胎盤から単離した。組織を溶解し、組織デブリを遠心分離によって除いた。該溶解液をろ過した。該受容体を固定化したαvβ3抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離した。次いで、該プレートを洗浄用緩衝液を用いて洗浄（３×）する。遮断用（blocking）緩衝液を加え、プレートを室温で１２０分間インキュベートする。この間、被験化合物および［Ｉ−１２５］ビトロネクチンを貯蔵プレート中で予め混合する。遮断用緩衝液を除き、化合物の混合物をピペットする。競争反応は室温で６０分間行なう。次いで、非結合物質を除き、ウェルを分離し、ガンマシンチレーションによってカウントする。
【０３６１】
他の受容体との結合アッセイ
VEGF受容体、Flk-1/KDRおよびFlt-1に対する本発明の医薬品の結合アフィニティーの測定のためのホールセルアッセイは、OrtegaらによるAmer. J. Pathol., 1997, 151, 1215-1224およびDougherらによるGrowth Factors, 1997, 14, 257-268に記載されている。bFGF受容体に対する本発明の医薬品のアフィニティーを測定するためのインビトロアッセイは、YayonらによるProc. Natl. Acad. Sci USA, 1993, 90, 10643-10647に記載されている。GhoらによるCancer Research, 1997, 57, 3733-40は、アンジオゲニン受容体結合ペプチドについてのアッセイを記載している。SengerらによるProc. Natl. Acad. Sci USA, 1997, 94, 13612-13617は、インテグリンａ１Ｂ１およびａ２Ｂ１の拮抗薬についてのアッセイを記載している。米国特許第5,536,814号は、インテグリンａ５Ｂｌと結合する化合物についてのアッセイを記載している。
【０３６２】
オンコマウス（Oncomouse）(登録商標)の画像診断
該研究は、c-Neuオンコマウス（登録商標）および同時にコントロールとしてのFVBマウスの使用を含む。該マウスをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけ、約０．５ｍＣｉの放射性医薬品を注射する。注射前に、各オンコマウス（登録商標）における腫瘍の位置を記録し、腫瘍の大きさをノギスを用いて測定する。該動物の前側または後側を画像診断するためにカメラの前方に、動物を位置させる。２５６×２５６マトリックスおよび２×のズームを用いて２時間かけて連続して、５分間の動的な画像を得る。研究の完結時に、目的の標的領域（ＲＯＩ）としての該腫瘍および頚動脈の唾液腺の下方の頚部領域におけるバックグラウンド部位を取り囲む（circumscribing）ことによって、画像を評価する。
【０３６３】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬品の有効性を評価することもできる。該放射性医薬品を適当な量で投与し、該腫瘍における取り込みを非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬品の治療学的な効果は、コントロールマウスにおける腫瘍の増殖速度対本発明の放射性医薬品を投与したマウスにおける該増殖速度を追跡することによって評価することができる。
【０３６４】
このモデルを使用して、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３６５】
このモデルを用いて、Ｘ−線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ−線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なＸ−線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３６６】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における腫瘍を、該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３６７】
ウサギのマトリゲル（Matrigel）モデル
このモデルはマウスにおける血管新生の研究を意図するマトリゲルモデルから適用した。マトリゲル（Becton & Dickinson, USA）は、ラミニン、コラーゲンＩＶ、エンタクチン（entactin）、HSPGおよび他の成長因子が豊富な基底膜である。成長因子（例えば、bFGF [500 ng/ml]またはVEGF [2 μg/ml]）と一緒に組みあわせ、および該マウスにおける中央の腹腔部位に同時注射した場合には、そのものは凝固してゲルとなり、４〜８日以内に注射部位において血管新生を刺激する。該ウサギモデルにおいて、ニュージーランド白色ウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）にマトリゲル（２．０ｍｌ）をbFGF（１μｇ）およびVEGF（４μｇ）と一緒に注射する。次いで、該放射性医薬品を７日後に注射し、画像を得る。
【０３６８】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬品の有効性を評価することもできる。該放射性医薬品を適当な量で投与し、血管新生部位での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬品の治療学的な効果は、コントロールウサギにおける血管新生部位の増殖速度対本発明の放射性医薬品を投与したウサギにおける該速度を追跡することによって評価することができる。
【０３６９】
このモデルを用いて、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与した後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３７０】
このモデルを用いて、Ｘ−線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ−線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３７１】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における血管新生部位を該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３７２】
イヌの自発性腫瘍モデル
自発性の乳腫瘍を有する成体のイヌを、キシラジン（２０ｍｇ／ｋｇ）／アトロピン（１ｍＬ／ｋｇ）を用いて鎮静化する。鎮静時に、該動物を完全な麻酔のためにケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）／ジアゼパム（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を用いて挿管する。化学的な抑制は、ケタミン（３ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）を用いて続け、必要に応じて滴定する。要求されるならば、研究の間、該動物は気管内のチューブによって室内の空気と換気した（１２動作／分、２５ｍＬ／ｋｇ）。末梢性動脈は、２０Ｇの静脈内注射用のカテーテルを用いてカテーテル処理した。該カテーテルは一方を化合物の注入部分として機能させ、他方を血液試料の取り出し部分（exfusion）とした。心拍およびＥＫＧを、心拍タコメーター（Biotech, Grass Quincy, MA）（これは、肢の誘導（lead）によって発生した第ＩＩ誘導の心電図からトリガーする）を用いて追跡した。血液試料を通常、〜１０分（コントロール）、注入の最後、（１分）、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分時に、全血の細胞数のカウントのために、採取する。放射性医薬品の用量は、サリンを流しながら、静脈内ボーラスとして３００μＣｉ／ｋｇとした。紙のスピードが１０ｍｍ／分または１０ｍｍ／秒でポリグラフ記録計（Model 7E Grass）上で、パラメーターを絶え間なく記録した。
【０３７３】
側方の画像診断は、２５６×２５６マトリックス、ズームなしおよび５分間の動的な画像を用いて２時間とした。公知の供給源を、画像場（image field）（２０〜９０μＣｉ）に置き、目的の領域（ＲＯＩ）での取り込みを評価する。注射の２４時間後に、また画像を得て、該化合物の腫瘍における保持率を測定する。ＲＯＩ／供給源についての記した領域における全カウントの画分を採取し、公知のμＣｉを掛けることによって、該取り込みを測定する。該結果は、ＲＯＩについてのμＣｉである。
【０３７４】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬品の有効性を評価することもできる。該放射性医薬品を適当な量で投与し、該腫瘍での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬品の治療学的な効果は経時での腫瘍の大きさを追跡することによって評価することができる。
【０３７５】
このモデルを用いて、ＭＲＩ造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３７６】
このモデルを用いて、Ｘ−線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のＸ−線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なＸ−線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３７７】
このモデルを用いて、音波造影剤としての界面活性なミクロフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の造影剤を投与後に、動物における腫瘍を腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【０３７８】
明らかに、本発明の多数の修飾および改変は上記の教示に照らして可能である。従って、本明細書において特に断らない限り、本発明は本特許請求の範囲内で実施することができると理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005538030.tif 000118
2005538030.tif 000119
2005538030.tif 000120
2005538030.tif 000121
2005538030.tif 000122
2005538030.tif 000123