(57)【要約】本発明は自己免疫疾患の治療方法を提供する。特に、それは、その必要のある患者に治療的に有効な量のインターフェロンガンマに対する抗体を投与することを含む、クローン病又は乾癬の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
前記患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者におけるクローン病の治療方法。
【請求項２】
前記治療はクローン病の重篤さを減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記治療は前記患者のＣＤＡＩスコアを減少させる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤＡＩスコアは７０ポイント超減少される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤＡＩスコアは１００ポイント超減少される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記治療は１５０ポイント未満まで減少されたＣＤＡＩスコアとして示されるクローン病の寛解を引き起こす、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体はインターフェロンγを中和する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体はヒト化抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ヒト化抗体はＨｕＺＡＦである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体はＨｕＺＡＦと同じエピトープに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体はキメラ抗体又は完全にヒト抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体は少なくとも１０8Ｍ-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体は少なくとも１０9Ｍ-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
上記抗体は静脈内に、筋内に又は皮下に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
上記患者はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療的に有効な量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療的に有効な量は０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体は毎日〜６ヶ月毎の頻度で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体は毎日、週に２若しくは３回、隔週で又は毎月、６週毎に又は２若しくは３ヶ月毎に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体は少なくとも１回前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与は前記抗体の第一の用量及び前記抗体の第二の用量の投与を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記第二の用量は第一の用量より後に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二の用量は前記第一の用量より少ない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第二の用量は前記第一の用量の５０％である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記第一の用量は０．１、１、４又は１０ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一の用量は約１．０ｍｇ／ｋｇである及び前記第二は約０．１ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記第一の用量は約１．０ｍｇ／ｋｇである及び前記第二の用量は約１．０ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の用量は約４．０ｍｇ／ｋｇである及び前記第二の用量は約０．１ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記第一の用量は約４．０ｍｇ／ｋｇである及び前記第二の用量は約１．０ｍｇ／ｋｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記第一の用量は静脈内融合をとおして投与される及び前記第二の用量は皮下注入をとおして投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記第二の用量の投与は少なくとも１回繰り返す、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体は毎日、週に２若しくは３回、隔週で又は毎月、６週毎に又は２若しくは３ヶ月毎に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二の用量は４週毎に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者における乾癬の治療方法。
【請求項３５】
前記治療は前記患者のＰＡＳＩスコアを減少させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
上記ＰＡＳＩスコアは少なくとも５０％減少される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
上記ＰＡＳＩスコアは少なくとも７５％減少される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療を受ける患者の少なくとも２５％が少なくとも５０％のＰＡＳＩスコアの減少を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
上記患者はヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体はインターフェロンγを中和する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体はヒト化抗体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト化抗体はＨｕＺＡＦである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体はＨｕＺＡＦと同じエピトープに結合する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体は少なくとも１０8Ｍ-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗体は少なくとも１０9Ｍ-1のヒトインターフェロンγについての結合アフィニティを有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
上記抗体は静脈内に、筋内に又は皮下に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】
前記治療的に有効な量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
前記治療的に有効な量は０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗体は毎日〜６ヶ月毎の頻度で投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗体は毎日、週に２若しくは３回、隔週で又は毎月、６週毎に又は２若しくは３ヶ月毎に投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗体は少なくとも１回前記患者に投与される、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は自己免疫疾患の治療に関する。特に、それは抗インターフェロンγ抗体の投与によるクローン病及び／又は乾癬の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
乾癬は世界人口の２パーセントまでに影響する、最もよく知られる皮膚病の１である。それは銀色のきらめく鱗屑により覆われた紅斑性の、鋭く分画された丘疹及び丸くなったプラークにより臨床的に特徴付けられる慢性炎症性皮膚障害である。乾癬の皮膚損傷は不定にかゆみ性である。損傷を受けた領域はしばしば乾癬の損傷を発展する（ケブナー又は同形現象）。さらに、感染、ストレス、及び投薬（例えば、リチウム、ベータブロッカー、及び抗マラリア投薬）を含む他の外部因子は乾癬を悪化させうる（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．  ３００（１９９８））。
【０００３】
乾癬の治療は疾患の型、位置及び程度に因る。局在したプラーク型乾癬を有するほとんどの患者は中程度の効能の局所的な糖質コルチコイドでやっていくことができる。しかしながら、これらの剤の長期使用はしばしば効果の損失を伴う。紫外線は広がった乾癬を有する患者に有効な治療である。しかし、紫外線の長期使用は皮膚の扁平上皮細胞癌の増大した発病に関連しうる（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．  ３００（１９９８））。
【０００４】
さまざまな他の剤が、広がった乾癬疾患を治療するために使用されうる。例えば、メソトレキセートは特に関連する乾癬性関節炎を有する患者において有効な剤である。しかしながら、肝臓毒性のために、その長期使用は、より弱い治療様式に反応性でない、広がった疾患を有する患者に制限される。同様に、合成レチノイドである、エトレチネートは重篤な乾癬を有する何人かの患者において有効であることが示されているが、それは非常に長い組織半減期を有する潜在性催奇物質であり、したがって、妊娠可能性を有する女性におけるその使用を排除する（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ）。シクロスポリンもまた有効であるが、その使用はその毒性により制限される。
【０００５】
クローン病は食道、胃、結腸、並びに他の器官及び組織にも影響しうる、主に小腸の炎症である。米国における上記疾患の有病率は１００，０００人当たり約１００ケースに見積もられる。クローン病の症状は熱、腹痛、下痢、体重減少、及び一般的な疲れやすさを含む。再発はよくあり、及び予想不可能である、及び患者の生活の質に重篤に影響する。クローン病の最近の薬物治療はＲｅｍｉｃａｉｄｅ（商標）の如きＴＮＦ−αのアンタゴニストを含む抗炎症性及び免疫抑制性剤を含む。しかしながら、これらの剤への応答はしばしば時間にわたり減少し、及び上記疾患はしばしば慢性になり、多くの場合、繰り返される手術介入をもたらす（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １４th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｐ．  １６４３（１９９８））。
【０００６】
現存の治療アプローチの欠陥の観点において、クローン病及び乾癬の両方の新規治療方法を追うことは大きな意味がある。クローン病又は乾癬の正確な原因はいまだ知られていないが、両疾患は、少なくとも部分的には、自己免疫疾患であるように見える。
【０００７】
インターフェロン−γは免疫系の制御において機能する、及び自己免疫疾患に典型的な免疫応答の型を引き起こしうるサイトカインである。インターフェロン−γの増大した生成はクローン病患者の損傷の粘膜固有層に由来するＴ−細胞において示されているが、潰瘍性大腸炎を有する腸組織においては示されておらず、及びインターフェロン−γに対する抗体はクローン病の動物モデルにおいて有効であることが示されている（Ｐｏｗｒｉｅ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １：５５３−５６２（１９９４））。インターフェロンγの血清値は正常な被験者に比較して乾癬患者において顕著に高い（Ｃｈｏｄｏｒｏｗｓｋａ  Ｇ．  Ｊ．  Ｅｕｒ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  １０：  １４７−１５１（１９９８）；Ｇｏｍｉ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２７：８２７−８３０（１９９１））。乾癬皮膚は上昇した数のインターフェロンγ生成Ｔ−細胞を含む（Ｓｚａｂｏ  Ｓ．  Ｋ．，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１１（６）：１０７２−１０７８（１９９８））。上昇したインターフェロンγ値は疾患の重篤さと相互関係があるように見える（Ｇｏｍｉ  Ｔ．，  ｅｔ．  ａｌ．）。抗インターフェロンγ抗体は乾癬の動物モデルにおいていくつかの症状を緩和することが示されている（Ｅｈｒｈａｒｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許第６，４１０，８２４号を参照のこと。この及び他の米国特許／特許出願はそれらを全体として本明細書中に援用する）。米国特許第６，０３６，９５６号はインターフェロンγに特異的なポリクローナル又はモノクローナル抗体を投与することによる全身性エリテマトーデスの治療方法を開示する。米国特許第６，３３３，０３２号及び米国特許第６，３２９，５１１号は自己免疫疾患の治療のためのインターフェロンγの可能性のある臨床適用を議論する。
【０００８】
上記研究はインターフェロンγ及び自己免疫疾患の間の可能性のある相互関係を示唆しうるが、これまでは抗インターフェロンγ抗体を用いることによるクローン病又は乾癬のいずれかの治療計画を確立するために臨床研究は行われていない。本発明は乾癬及び／又はクローン病の治療のためのいくつかの臨床研究を開示する。独自の及び臨床的に有効な治療計画が本発明において提供される。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は自己免疫疾患の如き、免疫系疾患の治療方法を提供する。
本発明は、患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者におけるクローン病の治療方法を提供する。前記治療は、例えば、前記患者のクローン病活性指標（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ））スコア（表１を参照のこと）により計測される、疾患の症状を減少させる。好ましくは、上記抗体は中和性である、すなわち、インターフェロンγの１以上の又は全ての生物学的活性を中和する。好ましくは、上記抗体はヒト化又はヒト抗体である。最も好ましくは、上記抗体はＨｕＺＡＦ（米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）又はＨｕＺＡＦと同じエピトープを認識する抗体である。
【００１０】
本発明はまた、患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者における乾癬の治療方法をも提供する。上記治療は、例えば、前記患者の乾癬領域及び重篤さ指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＳＩ））（表２を参照のこと）スコアにより計測される、疾患の症状を減少させる。好ましくは、上記抗体は中和性である、すなわち、インターフェロンγの１以上の又は全ての生物学的活性を中和する。好ましくは、上記抗体はヒト化又はヒト抗体である。最も好ましくは、上記抗体はＨｕＺＡＦ又はＨｕＺＡＦと同じエピトープを認識する抗体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
好ましい態様の詳細な説明
定義：
本明細書中で使用されるとき、上記用語「抗体」又は「免疫グロブリン」はポリクローナル及びモノクローナル抗体の両方を含むと意図される。好ましい抗体はインターフェロンγと反応性のモノクローナル抗体である。上記用語「抗体」はまたインターフェロンγと反応性の１超の抗体の混合物（例えば、インターフェロンγと反応性の異なる型のモノクローナル抗体のカクテル）をも含むと意図される。上記用語「抗体」はさらに抗体全体、その生物学的に機能的な断片、単鎖抗体、及び１超の種からの部分を含むキメラ抗体、二機能性抗体及び抗体結合物並びにヒト化又はヒト抗体を含むと意図される。また使用されうる生物学的に機能的な抗体断片はインターフェロンγに結合するのに十分な抗体由来のそれらのペプチド断片である。
【００１２】
「治療的に有効な」量の薬物又は薬理学的に活性な剤又は医薬調剤により、所望の効果を提供するのに十分な量の薬物、剤又は調剤が意味される。
「患者（被験者）（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「個体」又は「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は本明細書中で相互変換可能に使用され、それは脊椎動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトをいう。
【００１３】
上記用語「エピトープ」は免疫グロブリン又は抗体に特異的に結合することができるタンパク質決定基を含む。エピトープ決定基は通常アミノ酸又は糖側鎖の如き分子の活性表面配置から成り、及び通常特異的な電荷特性に加えて、特異的な三次元構造特性を有する。１の抗体の結合を減少させる又は除去するタンパク質中のアミノ酸突然変異がまた他の抗体の結合を減少させる又は除去する場合、及び／又は上記抗体がタンパク質への結合について競合する、すなわち、１の抗体のタンパク質への結合が他の抗体の結合を減少させる又は除去する場合、２の抗体はタンパク質の同じエピトープに結合すると言われる。
【００１４】
上記用語「に由来する」は「から得られる」又は「により生成される」を意味する。
上記用語「遺伝的に変えられた抗体」はアミノ酸配列がネイティブ抗体のそれとは変えられている抗体を意味する。本発明への組換えＤＮＡ技術の関連性のために、天然の抗体に見られるアミノ酸配列に制限される必要はない；抗体は所望の特性を得るように再設計されうる。可能性のある変化は多くあり、及び１又は数アミノ酸のみの変化から例えば、可変若しくは定常領域の完全な再設計にまで及ぶ。定常領域における変化は、一般的に、補完固定、膜との相互作用及び他のエフェクター機能の如き特性を改善する又は変えるためになされるであろう。可変領域における変化は抗原結合特性を改善するためになされるであろう。
【００１５】
上記用語「ヒト化抗体」又は「ヒト化免疫グロブリン」はヒトフレームワーク、非ヒト抗体からの少なくとも１の及び好ましくは全ての相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を含み、及び存在する定常領域はヒト免疫グロブリン定常領域と実質的に同一である、すなわち、少なくとも約８５〜９０％、好ましくは少なくとも９５％同一である、免疫グロブリンをいう。したがって、ヒト化免疫グロブリンの全ての部分は、可能性としてＣＤＲｓを除いては、１以上のネイティブヒト免疫グロブリン配列の対応する部分と実質的に同一である。例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許第５，２２５，５３９号；Ｑｕｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許第５，５３０，１０１号、第５，５８５，０８９号、及び第６，１８０，３７０号を参照のこと（そのそれぞれをそれらを全体として本明細書中に援用する）。
【００１６】
上記用語キメラ抗体は定常領域が１の種（典型的にヒト）の抗体に由来し、及び可変領域が他の種（典型的にげっ歯類）の抗体に由来する抗体をいう。
本発明は、抗インターフェロンγ抗体を用いることによる、免疫系疾患、特に自己免疫疾患を予防する又は治療する方法を提供する。自己免疫疾患は、非限定的に、アディソン病、耳の自己免疫疾患、ブドウ膜炎の如き眼の自己免疫疾患、自己免疫肝炎、クローン病、糖尿病（Ｉ型）、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーヴズ病、ギヤン−バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、乾癬、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、甲状腺炎、潰瘍性大腸炎及び脈管炎を含む。
【００１７】
本発明は、患者に治療的に有効な量のインターフェロンγを認識する抗体を投与することを含む、その必要のある患者におけるクローン病及び潰瘍性大腸炎の如き他の炎症性腸疾患の治療方法を提供する。上記治療は、例えば、前記患者のＣＤＡＩスコアの減少により明示される、クローン病の重篤さを減少させる。上記ＣＤＡＩスコアは表１中に示される。好ましくは、上記ＣＤＡＩスコアは本発明により開示される治療をとおして少なくとも７０ポイント減少される（「応答」）。より好ましくは、本発明に係るクローン病の治療はクローン病患者のＣＤＡＩを少なくとも１００ポイント減少させる（「高められた応答」）。さらにより好ましくは、クローン病患者のＣＤＡＩスコアは１５０ポイント以下の絶対スコアまで減少される（「寛解」）。クローン病患者の集団に適用されるとき、抗インターフェロンγ抗体での治療は少なくとも２０％又は３０％、しかし好ましくは４０％又は５０％又は６０％でさえ、より好ましくは７０％又は８０％及び最も好ましくは９０％以上の患者において応答、高められた応答又は寛解を引き起こすであろう。好ましくは、この効果は、臨床試験、例えば、フェーズＩＩ又はフェーズＩＩＩ臨床試験において示されるべきであり、及びコントロール群（抗インターフェロンγ抗体で処置されない）と比較した応答、高められた応答又は寛解における増大は統計的に顕著であるべきである。ＣＤＡＩスコアは治療の開始若しくは終わり後約２８日若しくは１、２、３、４若しくは６ヶ月で又は他の便利な時に計測されうる。
【００１８】
本発明はまた、患者に治療的に有効な量のインターフェロンγに対する抗体を投与することを含む、上記治療の必要のある患者における乾癬の治療方法をも提供する。上記治療は前記患者のＰＡＳＩスコアの減少を引き起こすはずである。ＰＡＳＩスコアは皮膚疾患の治療における当業者に周知であり、及び表２中に定義される。抗体での治療はＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも５０％（ＰＡＳＩ５０）又は７５％（ＰＡＳＩ７５）の減少又は乾癬損傷の完全な若しくは完全に近い除去でさえも引き起こすはずである。乾癬患者の集団に適用されるとき、抗インターフェロンγ抗体での治療は少なくとも２０％又は３０％、しかし好ましくは４０％又は５０％又は６０％でさえ、より好ましくは７０％又は８０％及び最も好ましくは９０％以上の患者におけるＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５又は除去を引き起こすであろう。好ましくは、この効果は臨床試験、例えば、フェーズＩＩ又はフェーズＩＩＩ臨床試験において示されるべきであり、及びコントロール群（抗インターフェロンγ抗体で処置されない）に比較したＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５又は除去における増大は統計的に顕著であるべきである。ＰＡＳＩスコアは治療の開始若しくは終わり後約２８日若しくは１、２、３、４若しくは６ヶ月で又は他の便利な時に計測されうる。
【００１９】
本発明における使用のための抗インターフェロンγ抗体はインターフェロンγのいかなるエピトープに結合する抗体をも含む。それらは全ての種起源の天然の及び遺伝的に変えられた抗インターフェロンγ抗体を含む。非限定的な例示的な天然抗インターフェロンγ抗体はヒト、ニワトリ、ヤギ、及びヒト抗体を生成するよう遺伝子工学で作り変えられたトランスジェニックげっ歯類を含む、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、ハムスター及びウサギ）に由来する抗インターフェロンγ抗体を含む（例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ９３／１２２２７；米国特許第５，５４５，８０６号；及びＫｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ９１／１０７４１；米国特許第６，１５０，５８４号を参照のこと。それらはそれらを全体として本明細書中に援用する）。本発明において有用な抗体はまたファージディスプレイ法を用いても作出されうる（例えば、Ｄｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ９１／１７２７１及びＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ９２／０１０４７、米国特許第５，９６９，１０８号を参照のこと。それらはそれらを全体として本明細書中に援用する）。ヒト患者における使用のために、上記抗体はヒトインターフェロンγに結合しなければならない。上記抗体は少なくとも１０7Ｍ-1、しかし好ましくは少なくとも１０8Ｍ-1、より好ましくは少なくとも１０8Ｍ-1、最も好ましくは１０9Ｍ-1及び理想的には１０10Ｍ-1以上のインターフェロンγについての結合アフィニティを有するべきである。上記抗体のアフィニティはファージディスプレイ若しくは他の方法を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異により増大されうる（例えば、Ｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  米国特許第５，７１４，３５０号を参照のこと。それはそれらを全体として本明細書中に援用する）。好ましくは、上記抗体は中和性であろう、すなわち、それらはインターフェロンγの少なくとも１のしかし最も好ましくは全ての生物学的特性、例えば、好適な細胞上のＭＨＣ発現の刺激、マクロファージの活性化、Ｔｈ１細胞発達の刺激、及び抗ウイルス活性を中和するであろう。上記抗体は一般的にインターフェロンγのその細胞受容体への結合を阻害する又はブロックするであろう。これらの抗体のポリクローナル形はヒトインターフェロンγでの免疫化により非ヒト宿主動物において作出されうる。モノクローナル抗体は免疫化及びハイブリドーマ法により作出されうる。ハイブリドーマ法及び免疫化手順は本分野において周知である。
【００２０】
組換えＤＮＡ技術は、また本発明に含まれる組換え抗インターフェロンγ抗体を作出するために使用されうる。上記組換え抗体のアミノ酸配列は天然抗体において見られるアミノ酸配列と同一でありうる。あるいは、それは、アミノ酸配列がネイティブ抗体のそれとは異なるように遺伝的に変えられうる。組換え抗インターフェロンγ抗体は原核生物及び真核生物発現系の両方を含む発現系により作出される抗体を含む。例示的な原核生物系は典型的に外因性の導入配列を大量に発現することができる細菌系である。例示的な真核生物発現系は、当業者に周知の真菌発現系、昆虫細胞、植物細胞及び特に（ＣＨＯ細胞並びにＮＳ０及びＳＰ２／０の如き骨髄腫細胞の如き）哺乳類細胞の如き真核生物細胞を含むウイルス発現系を含む。抗体はまた化学合成によっても作出されうる。しかしながら、それらは作出され、上記抗体はろ過、クロマトグラフィー（例えば、タンパク質Ａによるようなアフィニティクロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、及びゲルろ過）の如き本分野において知られる方法により精製されるであろう。医薬調剤における使用のための上記抗体の最低限許容可能な純度は９０％、好ましくは９５％、より好ましくは９８％及び最も好ましくは９９％以上であろう。
【００２１】
好ましくは、本発明において使用される遺伝的に変えられた抗インターフェロンγ抗体はインターフェロンγに結合する及び中和するヒト化抗体を含む。これらのヒト化抗体の例は、それらを全体として本明細書中に援用する、米国特許第６，３２９，５１１号中に開示される。例示的な、好ましいヒト化抗インターフェロンγ抗体は、そのアミノ酸配列が配列ＩＤ番号１のアミノ酸２１〜１２８である、成熟軽鎖可変領域、及びそのアミノ酸配列が配列ＩＤ番号２のアミノ酸２０〜１３６である、成熟重鎖可変領域を含むＨｕＺＡＦである。他の好ましい抗体はＨｕＺＡＦと同じインターフェロンγのエピトープに結合するもの、特に米国特許第６，３２９，５１１号中に示されるＡＦ２抗体の他のヒト化形を含む。上記抗体は認識されるイソ型のいずれのものでもありうるが、４のＩｇＧイソ型が好ましく、ＩｇＧ１は特に好ましい。減少されたエフェクター機能を有するよう突然変異された定常領域を有する抗体、例えば、米国特許第５，８３４，５９７号（それらを全体として本明細書中に援用する）中に示されるＩｇＧ２ｍ３及び他のＩｇＧ２突然変異体は他の好ましい選択である。
【００２２】
遺伝的に変えられた抗インターフェロンγ抗体はまたインターフェロンγに結合する及び中和するキメラ抗体をも含む。好ましくは、キメラ抗体はマウス又はラット由来の可変領域及びヒト由来の定常領域を含むので、上記キメラ抗体はより長い半減期を有し、及びヒト患者に投与されるときあまり免疫原性でない。キメラ抗体の作出方法は本分野において知られる。
【００２３】
インターフェロンγへの結合特性を保持する、上記に示される抗インターフェロンγ抗体の断片もまた本発明に含まれる。例は、非限定的に、重鎖、軽鎖、及び可変領域、並びに本明細書中に示される抗体のＦａｂ及び（Ｆａｂ’）2を含む。
【００２４】
遺伝的に変えられた抗体はまた上記抗体及び抗体断片に機能的に相当する、改変された抗インターフェロンγ抗体をも含む。改善された安定性及び／又は治療的有効性を提供する改変された抗体は好ましい。改変された抗体の例は、抗原結合有用性を顕著に有害に変えない、アミノ酸残基の保存的置換、及びアミノ酸の１以上の欠失又は追加を有するものを含む。置換は、治療的有用性が維持される限りは、１以上のアミノ酸残基の変化又は改変から領域の完全な再設計に及びうる。本発明に係る抗体は翻訳後に改変されうる（例えば、アセチル化、及びリン酸化）又は合成的に改変されうる（例えば、標識基の結合）。結合特性を保持するこれらの改変された抗体の断片もまた使用されうる。
【００２５】
本発明は本明細書中に示される抗体を含む医薬調剤を提供する。抗体の医薬調剤は、凍結乾燥させた又は水性の溶液の形態で、所望の程度の純度を有する抗体を場合による生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤と混合することにより貯蔵のために調製される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は使用される用量及び濃度で受容者に非毒性であり、及びリン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸の如き緩衝液；抗酸化剤、保存剤、低分子量ポリペプチド、タンパク質、親水性重合体、アミノ酸、炭水化物、キレート化剤、糖、及び当業者に知られる他の標準の成分を含む（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６th  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｏｓｏｌ，  Ａ．  Ｅｄ．  １９８０）。
【００２６】
本明細書中における調剤はまた処置される特定の適応症に必要とされる１超の活性化合物、好ましくは互いに悪く影響しない相補的な活性を有するものをも含みうる。上記分子は意図される目的のために有効な量で組み合わせで好適に存在する。
【００２７】
上記医薬調剤の活性成分はまたマイクロカプセル中、コロイド状薬物デリバリー系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルジョン、ナノ−粒子及びナノカプセル）中、マクロエマルジョン中又は維持された放出調製物中に閉じ込められうる。上記技術は当業者に知られる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【００２８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与のために使用されるべき調剤は通常２〜８℃で貯蔵される。上記調剤はしばしば保存剤を含まず、及びバイアルからの引き抜き及び塩水への希釈の４、１２又は２４時間以内に使用されるべきである。上記調剤は好ましくはろ過あり又はなしで静脈内に又は皮下に投与される。好ましくは、ヒト化抗インターフェロンγ抗体、ＨｕＺＡＦはｐＨ６でヒスチヂン、グリシン、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の等張緩衝液中の５０ｍｇ／ｍＬの濃度の１．０ｍＬのＨｕＺＡＦを含む単回使用ガラスバイアル中に貯蔵される。しかしながら、１〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、１、２、５又は１０）、２０〜５０ｍｇ／ｍＬ（例えば、２０、３０、４０又は５０）又は６０〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、６０、７０、８０、９０又は１００）の濃度もまた可能である。
【００２９】
医薬調剤中に調製された抗体は、経口、直腸、鼻、（経皮、エーロゾル、頬及び舌下を含む）局所、（皮下、筋内、静脈内及び皮内を含む）非経口を含む、好適な経路により又は吸入治療により投与されうる。また好ましい経路は受容者の状態及び年齢と共に変化しうることも理解されるであろう。
【００３０】
好ましくは、治療的に有効な量の前記組成物が体系吸収及び循環を介してデリバリーされるように、上記医薬調剤は例えば、３０又は６０分間にわたる静脈内融合を介してデリバリーされる。あるいは、治療的に有効な量の前記組成物が体系吸収及び循環を介してデリバリーされるように、上記医薬調剤は皮下注入を介してデリバリーされる。上記調剤はまた静脈内ボーラスとしてもデリバリーされうる。
【００３１】
上記調剤の治療的に有効な量はクローン病又は乾癬の重篤さ、患者の病歴及び応答、並びに主治医の裁量に因る。上記組成物は一度に又は治療の連続にわたり患者に好適に投与される。はじめの候補用量が患者に投与されうる。適切な用量及び治療計画は当業者に知られる慣用の技術を用いて治療の進行をモニターすることにより確立されうる。
【００３２】
単一の投与形態を作出するために担体材料と混合されうる活性成分の量は処置される患者及び特定の投与様式に因り変化するであろう。しかしながら、特定の患者についての特定の用量値は、使用される特定の組成物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾患の重篤さを含む、さまざまな因子に因るであろう、及び当業者により決定されうる。
【００３３】
特に、クローン病又は乾癬の治療のための例示的な有効な用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及びより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの間に及ぶ。上記用量は動物及びヒトにおける前臨床試験研究に基づいて十分許容されると予想される。好ましい用量値は０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇを含む。はじめのより高い「ローディング用量」の抗体に、より低い維持用量が続きうる、例えば、２、４、５又は１０ｍｇ／ｋｇに０．１、０．５、１又は２ｍｇ／ｋｇが続きうる。上記ローディング用量は静脈内に投与され、続いて維持用量は皮下に投与されうる。例えば、５０、１００又は２００ｍｇの固定された単位用量もまた投与されうる。
【００３４】
治療における進行及び患者の身体的状態に因り、クローン病及び乾癬の治療の計画は顕著に変化しうる。クローン病及び乾癬の両方について、患者は少なくとも単一の用量の前記医薬調剤を投与される。追加の用量は、例えば、毎日、週に２若しくは３回、隔週で又は毎月、６週毎に又は２若しくは３ヶ月毎に、複数回（例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６〜１０回以上）投与されうる。複数の用量が投与されるとき、治療の期間は例えば、１、２、４若しくは６週間又は２、３、４、６若しくは１２ヶ月間又は無期限でありうる。上記疾患が再発した場合は、上記患者は２、３、４以上の過程の治療を受けうる。
【００３５】
クローン病のための好ましい治療計画として、単一の用量の抗インターフェロンγ抗体は静脈内融合により患者に投与される。４週間後、上記治療を受けた患者のＣＤＡＩスコアが評価される。７０ポイント超の減少が観察された場合、上記患者は４週毎に１用量の計画ではじめの単一用量の５０％の用量を受けるであろう。上記５０％用量はＨｕＺＡＦの２〜３週間の半減期のために薬物蓄積を避けるために必要とされる。上記はじめの用量は０．１、１、４又は１０ｍｇ／ｋｇでありうる。
【００３６】
あるいは、上記抗体の静脈内融合及び皮下注入の組み合わせはクローン病の治療のために使用される。患者は上記抗体を皮下に注入され及び（好ましくは、３０分間にわたり）静脈内に融合される。好ましくは、患者は抗体を１日目にＩＶ融合として受ける。２９日目にはじまって、上記患者は３用量について４週毎に１のＳＣ用量を受ける（２９日目、５７日目、及び８５日目）。ＣＤＡＩ評価は２８日目及びそれぞれの処置日及び１１３日目に行われる。患者は、追加のＳＣ投与が応答を維持するために必要とされるかどうかを決定するためにモニターされる。治療計画の例は、非限定的に、（１）約１．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、続いて約０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；（２）約１．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、続いて約１．０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；（３）約４．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、続いて約０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；（４）約４．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ、続いて約１．０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣを含む。
【００３７】
クローン病の治療の有効性のために、患者はＣＤＡＩについて及びクローン病重篤さ内視鏡指標（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＤＥＩＳ；表３を参照のこと））について内視鏡検査によりスコアを付けられる。Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターフェロン−γ−誘導可能タンパク質−１０（ＩＰ−１０）、及びインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）の循環値もまた決定される。生検は許可される活性損傷から取られる。生検材料は炎症性活性について評価される。
【００３８】
乾癬のために、皮膚生検は抗インターフェロンγ抗体の活性の機構を評価するために選択された患者について行われる。乾癬領域重篤さ指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＳＩ））スコアは時間にわたり疾患活性における変化を評価するために集められる。
【００３９】
以下の実施例は例示のために提供され、及び制限のためではない。本明細書中の全ての引用の開示は全ての目的のために本明細書中に援用する。
【実施例】
【００４０】
実施例
実施例１
この実施例は動物モデル（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅｓ）における抗インターフェロンγ抗体の前臨床研究を示す。
ＨｕＺＡＦの記述
本発明の指名された者により開発された特定のヒト化抗ＩＦＮ−γ抗体に与えられる任意の名称である、ＨｕＺＡＦは組換えヒトＩＦＮ−γに対して方向付けられたマウス抗ヒトＩＦＮ−γ抗体（ＡＦ２）のヒト化形である。ＨｕＺＡＦはＩＦＮ−γがその細胞受容体に結合することを妨げ、それにより、ＭＨＣクラスＩＩ分子発現の誘導、ウイルス保護、及びある細胞の増幅の阻害を含む、ＩＦＮ−γ仲介活性を中和する。ＨｕＺＡＦ重鎖のイソ型はヒトＩｇＧ１である；軽鎖はヒトカッパーである。
【００４１】
チンパンジーにおける単回投与研究
ＨｕＺＡＦは大型類人猿のＩＦＮ−γとクロス反応するのみであるので、安全性及びＰＫ研究はチンパンジーに限定されている。健康なチンパンジーにおける単回投与の、用量変化研究は、２ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ（それぞれの用量でｎ＝４）の単一の静脈内融合後に悪い臨床効果を全く示さなかった。分布半減期についての及び消去半減期についての集団典型値はそれぞれ、２１．１時間及び３４９時間（１４．５日）であった。２０ｍｇ／ｋｇで処置された４動物のうちの３が４２日間の研究期間の間に好中球対リンパ球の割合における不明な減少を示した。高用量群の動物はコントロールよりもかなり歳をとっていたことに注意せよ。高用量の回における１の動物は好酸球のパーセント及び絶対数における増加を示した。免疫原性分析において、陽性応答は２．０ｍｇ／ｋｇ  ＨｕＺＡＦを投与された４のチンパンジーのうち２において検出され（上記動物の１からの応答は投与前サンプルにおいて検出された）、及び一過性の陽性応答は２０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦを投与された４のチンパンジーのうち２において検出された。これらの動物におけるＨｕＺＡＦのＰＫプロファイルは陽性応答により影響されなかったので、それらは真の抗ＨｕＺＡＦ応答であるようには見えなかった。
【００４２】
実施例２
この実施例は抗インターフェロンγ抗体の臨床研究の全体の計画を示す。「ＺＡＦ  ｘｘｘ」の名称はそのさまざまなＨｕＺＡＦ抗体臨床研究を示すために本発明の指定された者により考案された任意のナンバリングシステムである。
【００４３】
・健康なヴォランティア
−ＺＡＦ  ７０１：フェーズＩ非盲検、単回ＩＶ投与、用量上昇研究
−ＺＡＦ  ７０４：フェーズＩ盲検、プラセボ−コントロール、単回ＳＣ投与、用量上昇研究
【００４４】
・クローン病
−ＺＡＦ  ７０２：軽い〜重篤なＣＤ患者におけるフェーズＩ／ＩＩ二重盲検、プラセボ−コントロール、単回及び複数回ＩＶ投与、用量上昇研究
−ＺＡＦ  ７０７：ローディング用量として静脈内に投与されたＨｕＺＡＦ、及び続く複数のＳＣ維持用量のフェーズＩＩ、二重盲検（現場の薬剤師を除いて）、ランダム化、プラセボ−コントロール研究
−ＺＡＦ  ７０８：軽い〜重篤なクローン病を有する患者におけるＨｕＺＡＦの安全性及び有効性を決定するためのフェーズＩＩ、ランダム化、二重盲検、プラセボ−コントロール研究
【００４５】
・乾癬
−ＺＡＦ  ７０５：プラーク乾癬を有する患者におけるフェーズＩ二重盲検、プラセボ−コントロール、単回ＩＶ投与、用量上昇研究
−ＺＡＦ  ７０６：プラーク乾癬を有する患者におけるフェーズＩ／ＩＩ二重盲検、プラセボ−コントロール、複数回ＳＣ投与、用量上昇研究
【００４６】
実施例３
この実施例は健康なヴォランティアにおける臨床研究（ＺＡＦ−７０１及びＺＡＦ−７０４）を示す。ＺＡＦ−７０１は２２人の健康なヴォランティア（１８人男性及び４人女性）に静脈内融合として投与されたＨｕＺＡＦの安全性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力（ＰＤ）効果を評価するために設計された単回投与、フェーズＩ研究であった。６用量値のＨｕＺＡＦを試験した：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、及び４ｍｇ／ｋｇ。２の被験者を含んだ０．０３ｍｇ／ｋｇ群を除いては、それぞれの用量群は４の被験者を含んだ。この研究において報告された死又は重篤な悪い事件はなかった。おそらく又は決定的にＨｕＺＡＦに関連していると考えられる悪い事件は全く報告されなかった。頭痛（７患者）、傾眠（５）、及び注入部位での局所的皮膚反応（赤み、膨張）（５）が最もしばしば挙げられたＡＥであった。頭痛は０．０１、０．１、０．３、１．０、４．０ｍｇ／ｋｇ用量値で；傾眠は０．０３、０．１及び１．０ｍｇ／ｋｇ用量値で；及び皮膚反応は０．１、１．０及び４．０ｍｇ／ｋｇ用量値で報告された。
【００４７】
薬物動態分析は、投与の初日内に観察されたＨｕＺＡＦの最高濃度は０．１６〜７８μｇ／ｍＬの平均であり、及び投与されたそれぞれの用量（０．０１〜４ｍｇ／ｋｇ）に比例して増大したことを示した。ＨｕＺＡＦは低い血清クリアランス（０．１４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ）を有する二相性消去を示した。消去半減期は長く、及び用量依存性であり、３３０〜５９３時間（約１３．８〜２４．７日間）に及び、より少ない用量に関連してより長い半減期を有した。
【００４８】
ヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）応答及び総ＩＦＮ−γ濃度を計測した。免疫原性応答は試験されたサンプルのいずれにおいても検出されなかった。０．３ｍｇ／ｋｇ以上で投与されたＨｕＺＡＦは後の時点（投与後８時間）で総血清ＩＦＮ−γのわずかな増大をもたらした。しかしながら、全ての被験者において観察された最大総ＩＦＮ−γ血清濃度は全ての時点で６６ｐｇ／ｍＬ未満であった。
【００４９】
ＨｕＺＡＦのＰＤ効果をムンプス及びＣａｎｄｉｄａ抗原に対する抗原チャレンジを用いて計測した。被験者をＨｕＺＡＦの投与前にこれらの抗原に対する遅延型過敏性（ＤＴＨ）応答について事前スクリーニングした。投与後４８時間で、減少されたＤＴＨ応答がほとんどの試験された被験者において、彼らのスクリーニングＤＴＨ応答が激しかった場合は特に、見られた。０．０３ｍｇ／ｋｇ以上の用量を受けた被験者において、ＤＴＨ応答は２９の評価可能試験のうち２３（７９％）におけるスクリーニングで観察されたものの半分の大きさ未満であった。
【００５０】
処置後損傷サイズの中央値はスクリーニングサイズの９％であり、それは損傷サイズにおける９１％減少を示す。この結果は特に乾癬の如き皮膚の炎症モデルにおける抗インターフェロンγ抗体の有効性を示す。
【００５１】
実施例４
この実施例は軽い〜重篤なクローン病を有する患者におけるヒト化抗インターフェロン−γ抗体（ＨｕＺＡＦ）のフェーズＩ／ＩＩ、二重盲検、プラセボ−コントロール、単回−及び複数回−投与、用量上昇研究を示す。
【００５２】
プロトコル番号：ＺＡＦ−７０２
フェーズ：Ｉ／ＩＩ
研究薬物：ＨｕＺＡＦ（ｐＨ６．０でＬ−ヒスチヂン、グリシン、及びＴｗｅｅｎ  ８０から成る等張緩衝液中）
比較薬物：プラセボ：活性薬物と同じバイアル外形の緩衝液のみ
用量：プラセボ（０用量）又は０．１、１若しくは４ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦ
投与形態及び濃度：１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調合された５．０ｍＬのＨｕＺＡＦ溶液を含む単回使用ガラスバイアル
経路：６０分間にわたる静脈内融合
希釈剤：投与されるべき容積が＜５０ｍＬである場合、上記薬物を０．９％塩水中に５０ｍＬまで希釈せよ。容積が５０ｍＬである場合、希釈なしに融合せよ。
貯蔵及び投与：２〜８℃の制御された、冷却された状態下で貯蔵せよ。上記調剤は保存剤を含まず、及びバイアルからの引き抜き及び（場合により）塩水への希釈の１２時間以内に使用される。上記調剤はろ過なしに静脈内に投与されなければならない。
【００５３】
概要：
プロトコルＺＡＦ−７０２は２の段階において１０までの調査場所で行われた、フェーズＩ／ＩＩ、二重盲検、ランダム化、プラセボ−コントロール、単回−及び複数回投与、用量上昇研究であった。段階Ａにおいて、１８〜６５歳の軽い〜重篤なクローン病を有する４８人までの患者は３の用量値（０．１、１、４ｍｇ／ｋｇ）の１又はプラセボの静脈内融合により単一の用量のＨｕＺＡＦを受けた。臨床関係の治療に関連した悪い事件（ＡＥ）がある用量値で止めるよう用量上昇を引き起こした場合、８人までの追加の患者（最高で５６人の患者）がＨｕＺＡＦ／プラセボを受けうる。上記患者をＨｕＺＡＦ又はプラセボを受けるよう３：１の割合でランダム化した。患者は少なくとも６ヶ月間クローン病の診断を受けなければならず、及び≧２５０及び≦４５０のクローン病活性指標（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ））スコアで彼らのＣＤ（治療未経験の患者を除いて）について事前治療を受けていなければならない。
【００５４】
ＣＤＡＩスコアの≧７０ポイント減少がＨｕＺＡＦを受けた患者において４週間で見られた場合、及び患者がＨｕＺＡＦに帰することができる臨床関係の治療関連ＡＥを有しなかった場合、上記患者は研究の段階Ｂに入りうる。段階Ｂにおいては、上記患者を４週毎に１用量の計画で、研究の段階Ａにおいて受けた単回投与の５０％の値で３の用量のＨｕＺＡＦ又は３の用量のプラセボを受けるよう再ランダム化した。５０％用量は先行するＨｕＺＡＦの２〜３週間の半減期のために薬物蓄積を避けるために必要とされた。上記患者をＨｕＺＡＦ又はプラセボを３：１の割合で受けるようランダム化した。患者が研究の段階Ｂの間に段階Ａ前の基礎の又はより悪いＣＤＡＩスコアに戻った場合、上記患者は研究から離れ、及び適切な救済治療を受けうる。段階Ａにおいてプラセボを受けた患者は別の研究における非盲検基礎でＨｕＺＡＦを受ける選択権を有しうる（プロトコルＺＡＦ−７０３）。
【００５５】
ＺＡＦ−７０２臨床研究の一般結果
段階Ａについて、フェーズＩ／ＩＩ、二重−盲検、プラセボ−コントロール、用量上昇研究は軽い〜重篤な活性クローン病（ＣＤ）を有する患者においてＨｕＺＡＦの単回ＩＶ融合の安全性及び有効性を計測するために行われた。２５０超の及び４５０未満のＣＤＡＩスコアを有する、ＣＤを有する４５人の患者（そのうち４２人は評価可能であった）をＨｕＺＡＦの３の用量値（０．１、１．０又は４．０ｍｇ／ｋｇ）の１又はプラセボの単一の用量を受けるようランダム化した。投与後４週目の研究終点は（１）臨床応答（基礎値から７０ポイント以上のＣＤＡＩスコアの減少）、（２）寛解（１５０以下のＣＤＡＩスコア）、（３）高められた応答（１００ポイント以上のＣＤＡＩスコアの減少）、及び（４）安全性であった。上記結果は人口統計及び基礎の疾患特性は４群について同等であったことを示した。悪い事件は４群の間に分布された；３はＳＡＥｓが疾患に関連すると考えられると報告した。増大した用量のＨｕＺＡＦはより高い割合の臨床応答及びより多数の寛解に関連した。そのように、高められた応答を有する患者のパーセントは、用量値が増大するほど高かった（表４）。結果として、上記結果は、軽い〜重篤な活性ＣＤを有する患者への単回ＩＶ投与として投与されたＨｕＺＡＦは優れた安全性プロファイルで十分許容されることを示す。増大する用量のＨｕＺＡＦはより高い臨床応答の割合及びより多数の寛解を産出し、ＨｕＺＡＦはクローン病の治療に有効であることを示した。
【００５６】
段階Ｂで、段階Ａにおいて応答した患者を３の用量について４週毎に段階Ａの用量の５０％又はプラセボを受けるよう再ランダム化した。研究１１３日目に、彼らがＨｕＺＡＦ又はプラセボの追加の用量を受けるかどうかに関わらず、ほとんどの患者は彼らの応答又は寛解を維持し、ＨｕＺＡＦにより誘導される応答及び寛解は一般的に長く続くことを示した。
表４中に示されるように、ＨｕＺＡＦの最も低い用量（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６）で、５０％の患者が応答し、及び寛解を達成した者はいなかった。１．０ｍｇ／ｋｇの用量（ｎ＝１２）で、６７％の患者が応答し、及び２５％は寛解を達成した、及び試験された最も高い容量、４．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１４）で、７１％の患者が応答し、及び５０％は寛解を達成した。プラセボ群（ｎ＝１０）において、６０％の患者は応答し、及び４０％は寛解を達成した。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
実施例５
この実施例はプラーク乾癬を有する患者における、ＨｕＺＡＦ、ヒト化抗インターフェロン−ガンマ抗体の安全性、許容可能性、及び薬物動態を評価するためのフェーズＩ、二重盲検、プラセボ−コントロール、単回−投与、用量上昇研究を示す。
プロトコル番号：ＺＡＦ−７０５
フェーズ：フェーズＩ
国：米国（カナダ）
適応症：プラーク乾癬
研究薬物：ＨｕＺＡＦ
比較薬物：プラセボ、ｐＨ６．０でヒスチヂン、グリシン、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から成る等張緩衝液
【００５９】
用量：０（プラセボ）、０．１、１．０、３．０、１０．０ｍｇ／ｋｇ
投与形態及び濃度：ｐＨ６．０で２０ｍＭヒスチヂン、２７５ｍＭグリシン、及び０．０１％Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の等張緩衝液中に調合された５０ｍｇ／ｍＬの濃度の１．０ｍＬのＨｕＺＡＦを含む単回−使用ガラスバイアル
経路：３０分間にわたる静脈内融合
希釈剤：塩水０．９％
貯蔵、ろ過、及び投与：２〜８℃の制御された、冷却された条件下で貯蔵せよ。上記調剤は保存剤を含まず、及びバイアルからの引き抜きの１２時間以内に使用されなければならない。上記調剤はろ過なしに静脈内に投与されなければならない。
【００６０】
概要：
ＺＡＦ−７０５は米国（ＵＳ）及びカナダにおいて３までの中心機関で行われた、ＨｕＺＡＦのフェーズＩ、二重−盲検（しかしスポンサー及び現場の薬剤師にはそうでない）、ランダム化、単回投与、用量上昇試験であった。１８歳以上のプラーク乾癬を有する３５人までの患者は静脈内融合により０（プラセボ）、０．１、１．０、３．０又は１０．０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦの単回投与を受けた。上記研究の目的はＨｕＺＡＦの単回静脈内投与の安全性、許容可能性、及び薬物動態（ＰＫ）並びにＨｕＺＡＦの疾患活性を減少させる能力を評価することであった。
【００６１】
患者を以下の用量値でＨｕＺＡＦ又はプラセボを受けるようランダム化した：０．１、１．０、３．０及び１０．０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦ、それらは０．００２、０．０２、０．０６、及び０．２ｍＬ／ｋｇのプラセボに対応した。臨床関係の治療に関連した悪い事件（ＡＥ）がある用量値で止めるよう用量上昇を引き起こした場合、５人までの追加の患者がＨｕＺＡＦ／プラセボを受けうる。患者は研究参加前３０日以内に彼らの乾癬について体系的な治療（認可された又は調査中のいずれも）を受けてはいけない。局所的な剤を使用する患者は研究参加前少なくとも２週間は安定した用量に置かれなければならない。新規局所剤は、頭皮、顔面又は股間上の損傷が悪くなった場合にのみ許されうる。８５日後、彼らの疾患状態において≧５０％改善を経験しなかったプラセボを受けた患者は彼らの元の割り当てられた用量値でＨｕＺＡＦを提供された。
治療及び追跡は８５日をとおして続けられ、長期追跡は６ヶ月であった。
【００６２】
ランダム化、用量上昇、及び毒性管理
患者を以下の用量値でＨｕＺＡＦ／プラセボを受けるようランダム化した：０（プラセボ）、０．１、１．０、３．０、及び１０．０ｍｇ／ｋｇ。それぞれの用量値で、５人の患者を４のＨｕＺＡＦ患者：１のプラセボ患者の割合でランダム化した。
【００６３】
研究計測及び分析
血液サンプルを薬物動態（ＰＫ）及びヒト抗ヒト化抗体（ＨＡＨＡ）値の決定のために研究をとおして特定された時に集めた。完全なＰＫプロファイルは全ての用量値で得られた。
【００６４】
安全性を研究の治療及び追跡期間をとおして評価した。全ての患者の臨床状態及び研究値（血液学及び化学）をモニターした。悪い事件を記録し、及び彼らの重篤さ及びＨｕＺＡＦ／プラセボへの関係にしたがって特徴付けた。本研究に含まれた全ての患者をＨｕＺＡＦ／プラセボを受けた後３ヶ月間ＡＥについて、及び６ヶ月間感染及び悪性腫瘍について追跡した。
【００６５】
皮膚生検をＨｕＺＡＦの活性の機構を評価するために選択された患者において行った。乾癬領域重篤さ指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＳＩ））（表２）を時間にわたり疾患活性における変化を評価するために集めた。
【００６６】
要約統計はＰＡＳＩスコアの基礎値からの変化を計算することにより計測される、疾患状態における平均、中央値、標準偏差、及び最小及び最大変化を含んだ。薬物動態結果を表及びグラフで用量値により示した。悪い事件並びに臨床及び研究評価を表中に示した。
【００６７】
表５中に示されるように、試験された患者のＰＡＳＩスコアは用量依存様式でＨｕＺＡＦでの処置後改善された。例えば、Ｄ１５では、ＨｕＺＡＦで処置された約２５％の患者がＰＡＳＩスコアの５０％及び７５％超の減少を達成した。３ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦでの処置はＰＡＳＩスコアにおける３１．９％の平均減少まで上昇を与え、一方、０．１ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦでの処置はＰＡＳＩスコアにおける４．３％の平均減少まで上昇を与えた。１の患者は７６．５％ものＰＡＳＩスコアの減少を有した。Ｄ２９では、ＨｕＺＡＦで処置された約２５％の患者がＰＡＳＩスコアの５０％超の減少を達成した。３ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦでの処置はＰＡＳＩスコアにおける２１．９％の平均減少まで上昇を与え、一方、０．１ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦでの処置はＰＡＳＩスコアにおける８．３％の平均減少まで上昇を与えた。
【００６８】
実施例６
この実施例はプラーク乾癬を有する患者におけるヒト化抗インターフェロン−γモノクローナル抗体（ＨｕＺＡＦ）の安全性、許容可能性、薬物動態、及び生物学的活性を評価するためのフェーズＩ／ＩＩ、二重−盲検、プラセボ−コントロール、複数回−投与、用量上昇研究を示す。
【００６９】
プロトコル番号：ＺＡＦ−７０６
フェーズ：フェーズＩ／ＩＩ
国／制御番号：カナダ  ＣＴＡ  ＃：０７４５１２
試験薬物：ＨｕＺＡＦ
比較薬物：プラセボ
用量：０．１、０．５、１．０ｍｇ／ｋｇ
用量形態及び濃度：液体、５０ｍｇ／ｍＬ
投与経路：皮下注入
貯蔵、ろ過、及び投与：２〜８℃で貯蔵されること。バイアルからの引き抜きの３時間以内に使用されなければならない。
用量間隔／上昇：はじめの１５人の患者について２週毎に６の皮下注入。拡張された１ｍｇ／ｋｇ用量群に含まれた追加の２０人の患者について１２用量について毎週ＳＣ注入。
【００７０】
概要：
ＺＡＦ−７０６はカナダにおいて４までの中心機関で行われるＨｕＺＡＦのフェーズＩ／ＩＩ、二重−盲検（スポンサー及び現場の薬剤師にはそうでない）、ランダム化、複数回−投与、用量上昇試験である。１８歳以上の軽い〜重篤なプラーク乾癬を有する３５人までの患者をプラセボ又はＨｕＺＡＦ（０．１、０．５又は１．０ｍｇ／ｋｇ）の皮下（ＳＣ）注入を受けるようランダム化する。臨床関係の治療に関連した悪い事件（ＡＥ）がある用量値で止めるよう用量上昇を引き起こす場合、５までの追加の患者がＨｕＺＡＦ又はプラセボを受けうる。上記研究の目的は複数回のＳＣ注入として投与されるときのＨｕＺＡＦの安全性、許容可能性、及び薬物動態（ＰＫ）を評価することである。ＨｕＺＡＦの疾患活性を減少させる能力が研究される。
【００７１】
患者は研究参加前３０日以内に彼らの乾癬について体系的な治療（認可された又は調査中のいずれも）を受けてはいけない。患者は６ヶ月以内に事前抗体治療を受けてはいけない。局所剤を使用する患者は研究参加前少なくとも２週間は安定した用量に置かれなければならない。新規局所剤は、頭皮、顔面又は股間上の損傷が悪くなった場合のみ許される。胸部ｘ−線及びツベルクリン皮膚試験は潜伏性結核を排除するために研究の開始前に行われる；陽性を示す患者は上記研究から除外される。
【００７２】
治療及び追跡は１３１日をとおして続き、長期追跡は最終用量の投与後４及び６ヶ月である。
【００７３】
ランダム化、用量上昇、及び毒性管理
患者を以下の用量値でプラセボ又はＨｕＺＡＦを受けるようランダム化する：０．１、０．５、及び１．０ｍｇ／ｋｇ。それぞれの用量値で、５人の患者を４のＨｕＺＡＦ患者対１のプラセボ患者の割合でランダム化する。ある用量値での４のＨｕＺＡＦ患者のうちの３がはじめの投与を受けた後７日以内に臨床関係の研究関連ＡＥを経験しない場合、次の用量値への上昇が起こるであろう。４のＨｕＺＡＦ患者のうちの２がはじめの投与の７日以内に臨床関係の研究関連ＡＥを経験する場合、３の追加の患者がその同じ用量値で２：１の割合（ＨｕＺＡＦ：プラセボ）でランダム化されるであろう。２のＨｕＺＡＦ患者のいずれかが投与の７日以内に臨床関係のＡＥを経験する場合、用量上昇は終わるであろう、及び５のさらなる患者がその用量値の安全性プロファイルを確証するために前の用量値に含まれるであろう。総数６の用量は２週毎に投与される（研究１、１５、２９、４３、５７、及び７１日）。１ｍｇ／ｋｇ群を追加の２０の患者を含むよう拡張する。５患者のうちの１はプラセボを受ける。総数１２の用量は毎週投与される（研究１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、及び７８日）。
【００７４】
研究計測及び分析
血液サンプルをＰＫ及び抗−抗体（抗−Ａｂ）値の決定のために研究をとおして特定された時に集める。完全なＰＫプロファイルが全ての用量値で得られる。
【００７５】
安全性を上記研究の治療及び追跡期間をとおして評価する。全ての患者の臨床状態及び研究値（血液学及び化学）を感染の発展に特別な注意を払ってモニターする。繰返しの胸部ｘ−線を試験薬物の最終投与２ヶ月後に行う。悪い事件を記録し、及び彼らの重篤さ及びＨｕＺＡＦ又はプラセボへの関係にしたがって特徴付ける。上記研究に含まれる全ての患者をＨｕＺＡＦ又はプラセボの最終投与を受けた後３０日間ＡＥについて追跡する。患者を、結核を含む感染、及び悪性腫瘍についてＨｕＺＡＦ又はプラセボの最終投与を受けた後６ヶ月間追跡する。皮膚生検をＨｕＺＡＦの活性の機構を評価するために（同意した）全ての患者について行う。乾癬領域重篤さ指標（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ａｒｅａ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＰＡＳＩ））及び医師の全体評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ））スコアを時間にわたり疾患活性における変化を評価するために集める。
【００７６】
要約統計はＰＡＳＩ及びＰＧＡスコアの基礎値からの変化を計算することにより計測される、疾患状態における平均、中央値、標準偏差、及び最小及び最大変化を含む。薬物動態結果は表及びグラフ中で用量値により示される。悪い事件並びに臨床及び研究評価を表中に示す。
【００７７】
本研究において処置された少なくとも３０％又は５０％又は７０％の患者は、特に０．５及び／又は１ｍｇ／ｋｇ用量値で、ＰＡＳＩ５０又はＰＡＳＩ７５に達するであろう、及びこのパーセントはプラセボ群におけるより大きく、ＨｕＺＡＦは乾癬の治療に有効であることを示すであろうということが期待される。
【００７８】
実施例７
この実施例は軽い〜重篤なクローン病を有する患者に投与されるヒト化抗インターフェロン−γモノクローナル抗体（ＨｕＺＡＦ）の安全性及び有効性を決定するためのフェーズＩＩ、二重−盲検、プラセボ−コントロール研究を示す。
【００７９】
プロトコル番号：ＺＡＦ−７０７
フェーズ：フェーズＩＩ
国／制御番号：米国  ＩＮＤ  ＃：１０２９８
ＨＣ  ＩＮＤ  ＃：０７５９３２
試験薬物：ＨｕＺＡＦ（ｐＨ６．０でヒスチヂン、グリシン、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から成る等張緩衝液中）
比較薬物：プラセボ（ｐＨ６．０でヒスチヂン、グリシン、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０から成る等張緩衝液）
【００８０】
投与（ＩＶ及びＳＣ）：ＩＶ：プラセボ（０用量）、１．０又は４．０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦ
ＳＣ：プラセボ（０用量）、０．１又は１．０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦ
投与形態及び濃度：ｐＨ６．０でヒスチヂン、グリシン、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の等張緩衝液中の５０ｍｇ／ｍＬの濃度の１．０ｍＬのＨｕＺＡＦを含む単回−使用ガラスバイアル
投与経路（ＩＶ及びＳＣ）：ＩＶ：３０分間にわたる静脈内融合
ＳＣ：≦５秒間にわたる皮下注入
希釈剤（ＩＶ及びＳＣ）：ＩＶ：試験物を０．９％塩水中に５０ｍＬまで希釈せよ
ＳＣ：プラセボ
【００８１】
貯蔵、ろ過、及び投与：上記調剤は保存剤を含まず、及びろ過なしに投与されなければならない。
ＩＶ：上記調剤はバイアルからの引き抜き及び塩水への希釈の１２時間以内に使用されるべきである。
ＳＣ：上記調剤はバイアルからの引き抜きの３時間以内に使用されなければならない。
【００８２】
概要：
ＺＡＦ−７０７は米国、カナダ、及びヨーロッパにおいて２５までの調査場所で行われる、ローディング用量として静脈内に投与されるＨｕＺＡＦ、及び続く複数のＳＣ維持用量のフェーズＩＩ、二重−盲検（現場の薬剤師を除いて）、ランダム化、プラセボ−コントロール研究である。上記研究の目的は、２９日目のクローン病活性指標（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ（ＣＤＡＩ））スコアにおける≧１００ポイントの減少として定義される、臨床応答の誘導のためのＨｕＺＡＦのＩＶローディング用量の安全性及び有効性を評価することである。追加のＣＤＡＩ評価をまたＩＶローディング用量及び１のＳＣ維持用量の投与後４３日目に行う。ＨｕＺＡＦの、続くＳＣ投与で応答を維持する能力もまた評価する。
【００８３】
１８〜７０歳の軽い〜重篤なクローン病（ＣＤ）を有する１７５人までの患者を５処置群のうちの１にランダム化する：（１）ＨｕＺＡＦ  １．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ続いて０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；（２）ＨｕＺＡＦ  １．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ続いて１．０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；（３）ＨｕＺＡＦ  ４．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ続いて０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；（４）ＨｕＺＡＦ  ４．０ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ続いて１．０ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ；及び（５）プラセボＩＶ続いてプラセボＳＣ。患者は少なくとも６ヶ月間ＣＤの診断を有しなければならず、及び２５０〜４５０のＣＤＡＩスコアで、（治療未経験患者及び彼らの唯一のＣＤ治療として５−ＡＳＡ及び抗生物質を受けた者を除いて）彼らのＣＤについて事前処置を受けていなければならない。
【００８４】
患者は１日目にＩＶ融合としてＨｕＺＡＦ（１．０又は４．０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボを受ける。２９日目にはじまって、患者は３の用量について４週毎に１のＳＣ用量を受ける（２９、５７、及び８５日目）。処置の失敗である又はＣＤ合併症のために手術が必要である患者はいつでも上記研究を離れるであろう。
【００８５】
研究計測及び分析
血液サンプルを薬物動態（ＰＫ）及び抗−抗体（抗−Ａｂ）値の決定のために研究をとおして特定された時に集める。完全なＰＫプロファイルは選択された患者についての全ての用量値で得られる。有効性のために、患者はＣＤＡＩ及び炎症性腸疾患アンケート（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＩＢＤＱ））を用いてスコアを付けられる。Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の循環値を決定する。臨床応答は、上記疾患のための治療としての付随する投薬の用量における付随の増大又は新規投薬の追加なしに、基礎値からのＣＤＡＩスコアにおける≧１００ポイントの減少として定義される。はじめの終点は２９日目の臨床応答である。ＣＤＡＩスコアを、応答の維持を評価するために上記研究をとおして特定された時点で評価する。ＩＢＤＱスコアを患者の生活の質を評価するために使用する。
【００８６】
安全性を研究の治療及び追跡期間をとおして評価する。患者を抗核抗体及び抗−二重鎖ＤＮＡ抗体の発達についてモニターする。全ての患者の臨床状態及び研究値（血液学及び化学）を感染の発展に特に注意を払って、モニターする。胸部ｘ線写真を結核の潜在性発展をモニターするために定期的に行う。悪い事件（ＡＥ）を記録し、及び彼らの重篤さ及びＨｕＺＡＦ又はプラセボへの関連にしたがって特徴付ける。上記研究に含まれる全ての患者をＨｕＺＡＦ又はプラセボの最終投与を受けた後９０日間重篤な悪い事件（ＳＡＥ）及び研究異常について追跡する。全ての患者に、結核を含む重篤な感染、及び悪性腫瘍について調べるために試験物の最終投与を受けた６ヶ月後に接触する。
【００８７】
全ての患者の人口統計及び基礎特性を集合的に及び処置群により要約する。患者は処置群により分割されるとき場所にわたり集められ、及び場所により比較されるとき処置群にわたり集められる。問題の特性は年齢、性別、民族性、基礎ＣＤＡＩ及びＩＢＤＱスコア、ＣＲＰ値、疾患期間、及び喫煙状態を含む。
要約統計は応答状態及び関連する９５％信頼区間、並びにＣＤＡＩ及びＩＢＤＱスコアにおける平均、標準偏差（適切なように、又は誤差）、中央値、最小及び最大変化、及び適切な来診についてのそれぞれの基礎値からのＣＲＰの血清値を含む。上記変化の大きさ及び方向を処置群の間で比較する。
【００８８】
抗−Ａｂサンプルを全ての患者から集め、及び全てのサンプルを分析するであろう。ＰＫサンプルを奇数番号の患者のみから集める；プラセボ患者から集められたＰＫサンプルはＰＫについて分析されず又は他の目的のために使用される。
活性ＩＶ処置群における７０％応答率及びＩＶプラセボ群における３５％応答を仮定して、上記研究ははじめの終点についてそれぞれ活性ＩＶ処置群について７０の患者及びプラセボ群について３５の患者で、３５パーセントポイントの差、α＝０．０５を検出する９１％パワーを有するであろう（患者の総数＝１７５）。寛解（絶対ＣＤＡＩ≦１５０）を達成する患者のパーセントもまたプラセボ及び活性処置群の間で比較されるであろう。上記研究は５のＩＶ〜ＳＣ投与計画の間の統計的に顕著な差を検出するためには作動されない。非応答者の予想された損失のために、部門当たり３０人未満の患者はそうである。
【００８９】
実施例８
この実施例はヨーロッパで２５までの調査場所で行われるフェーズＩＩ、二重−盲検（現場の薬剤師を除いて）、ランダム化、プラセボ−コントロール研究を示す。軽い〜重篤なＣＤを有する１２０人までの患者は静脈内にプラセボ又は４若しくは１０ｍｇ／ｋｇの用量のＨｕＺＡＦを受けるであろう。
【００９０】
上記研究に含まれる全ての患者を１：１：１（ＨｕＺＡＦ：ＨｕＺＡＦ：プラセボ）の割合でプラセボ又は４若しくは１０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦを受けるようランダム化する。上記ランダム化は疾患の重篤さについて予想して階層ごとに分けられる。特に、≧２５０〜＜３５０のＣＤＡＩスコアは１の階層であろう、一方≧３５０及び≦４５０のスコアは他の階層である。最少３０人の患者を研究０日目にプラセボ又は４若しくは１０ｍｇ／ｋｇのＨｕＺＡＦの単回融合を受けるよう上記研究にランダム化する（１群）。ＣＤＡＩスコアを研究２８日目に評価し、及び安全性データを集める。独立のデータ安全性モニタリングボード（Ｄａｔａ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｂｏａｒｄ（ＤＳＭＢ））は全ての臨床的に顕著な安全性情報を概略し、及び評価する、及び２８日間離れて投与される２の用量について投与計画を増大するよう推奨をなしうる。次の患者をＤＳＭＢ概略の間に試験物の１の融合を受けるようランダム化する。遭遇されるＡＥの程度及び型についての大きな関心が起こらず、及び次の群の患者に進む推奨が成される場合、残りの患者は試験物の２の用量を受けるようランダム化されるであろう（ＩＩ群）。ｅメール及び成文書がそれぞれの研究現場にＩＩ群への登録をはじめることを通知するために送られるであろう。この通知を受ける前に、上記現場は患者をＩ群へ登録することを続けるべきである。
【００９１】
ＩＩ群の患者は研究０日目にプラセボ又はＨｕＺＡＦ（４又は１０ｍｇ／ｋｇ）のはじめのＩＶ融合を受ける。研究２８日目に、全ての必要とされる研究評価を完了した後、患者はプラセボ又はＨｕＺＡＦ（４又は１０ｍｇ／ｋｇ）の彼らの第二のＩＶ融合を受ける。処置の失敗である（以下に定義される）患者は上記研究を離れ、適切な救済投薬を受け、及び安全性について追跡されるであろう。
処置の失敗は彼らのＣＤＡＩスコアがいつでも最も低いＣＤＡＩスコアから≧１００ポイント増大する（絶対ＣＤＡＩスコアは１５０ポイント超でなければならない）又は≧４５０ポイントのスコアまで増大する患者として定義される。
【００９２】
研究概要：
軽い〜重篤なクローン病を有する患者における、ＨｕＺＡＦ、ヒト化抗インターフェロン−γモノクローナル抗体の安全性及び有効性を決定するためのフェーズＩＩ、ランダム化、二重−盲検、プラセボ−コントロール研究
【００９３】
プロトコル番号：ＺＡＦ−７０８
フェーズ：ＩＩ
試験薬物：ＨｕＺＡＦ（フォントリズマブ）
適応症：クローン病
制御状態／臨床試験適用場所：ベルギー、クロアチア、ハンガリー、ロシア、スロヴァキア、英国
研究設計：ランダム化、二重−盲検、プラセボ−コントロール研究
患者集団：彼らのＣＤについて事前治療を受けた、軽い〜重篤な活性クローン病（ＣＤ）を有する患者。以前にＨｕＺＡＦで処置された患者を除く。
包含基準：患者が１８〜７０歳であり、研究参加前に少なくとも６ヶ月間ＣＤについて治療を受けており、軽い〜重篤な活性ＣＤ（ＣＤＡＩスコア≧２５０〜≦４５０）を有すると診断されており、適切な避妊法を使用することに同意し、研究参加時に陰性妊娠試験を有し（妊娠の可能性のある女性のみ）、上記研究の目的及び危険性を理解し、及びインフォームドコンセントを提供する場合、包含に適格である。
投与計画／投与経路：Ｉ群：最少３０人の患者は３０分間にわたり静脈内に与えられるプラセボ又はＨｕＺＡＦ（４又は１０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を受ける。
ＩＩ群：残りの患者は２の投与について２８日毎に１回３０分間にわたり静脈内に与えられるプラセボ又はＨｕＺＡＦ（４又は１０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を受ける。
【００９４】
投与形態及び濃度／調剤：ｐＨ６．０でヒスチヂン、グリシン、及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の等張緩衝液中の５０ｍｇ／ｍＬの濃度で１．０ｍＬのＨｕＺＡＦを含む単回−使用ガラスバイアル。プラセボは調合緩衝液から成る。
貯蔵、ろ過：上記調剤は保存剤を含まず、及びろ過なしに投与されなければならない。上記調剤は引き抜き及び塩水への希釈の１２時間以内に使用されるべきである。
治療及び追跡の期間：Ｉ群：それぞれの患者は上記研究の間に８回の来診を有する：１の基礎来診、１の処置来診、４の研究来診、１の追跡来診、及び電話呼び出しの形でありうる１の長期追跡来診。
ＩＩ群：それぞれの患者は上記研究期間の間に９回の来診を有する：１の基礎来診、２の処置来診、４の研究来診、１の追跡来診、及び電話呼び出しの形でありうる１の長期追跡来診。
【００９５】
それぞれの患者についての上記研究の総合的な期間は約７ヶ月である。
サンプルサイズ：１２０人までの患者
場所数：ヨーロッパ内の２５までの調査場所
統計方法：開始された融合及び妥当な基礎評価を有する全てのランダム化された患者を完了される融合の数に関わらず、分析する（“ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ”アプローチ）。発生率をＦｉｓｈｅｒ’ｓ正確性試験又はＣｏｃｈｒａｎ  Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｚｅｌ試験を用いて比較する。連続する変数（ＣＤＡＩスコア及びＣＲＰ値）の基礎からの変化をＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−試験又は分散分析の技術を用いて比較する。時間関連変数については、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット及びログ−ランク試験を使用しうる。
活性処置群の７０％の応答率及びプラセボ群の３５％応答を仮定して、上記研究は、それぞれ活性処置群について４０の患者及びプラセボ群について４０の患者で、終点について３５パーセントポイント（α＝０．０５で）の差を検出する８５％パワーを有するであろう。上記研究についての患者の総数は１２０である。上記研究は２の活性投与計画の間の統計的に顕著な差を検出するために作動されない。
【００９６】
第一の目的：１）軽い〜重篤なクローン病（ＣＤ）を有する患者に投与されるＨｕＺＡＦの１又は２の用量の安全性及び許容可能性を評価すること
２）はじめの投与後２８日目の臨床応答及び寛解の発生により評価されるＨｕＺＡＦの有効性を評価すること
【００９７】
第二の目的：１）さまざまな時点で応答を誘導することにおけるＨｕＺＡＦの有効性を評価すること
２）さまざまな時点で寛解を誘導することにおけるＨｕＺＡＦの有効性を評価すること
３）疾患の臨床及び炎症性計測（ＣＤＥＩＳ、ＣＤＡＩ、ＣＲＰ）についてのＨｕＺＡＦの効果を評価すること
４）軽い〜重篤なＣＤを有する患者におけるＨｕＺＡＦの薬物動態（ＰＫ）を評価すること
５）ＨｕＺＡＦを受ける患者における抗−抗体（抗−Ａｂ）形成の発生を評価すること
６）薬力（ＰＤ）マーカー（［ＩＰ−１０及びＭＩＧの如き］ＩＦＮ−γ−誘導可能ケモカイン／サイトカイン及びＣＸＣＲ３＋リンパ球）についてのＨｕＺＡＦの効果を評価すること
有効性計測：１）２８日目に臨床応答を経験する患者の割合、ここで、臨床応答は基礎からのＣＤＡＩスコアの≧１００ポイントの減少として定義される
２）２８日目に臨床寛解を経験する患者の割合、ここで、臨床寛解はＣＤＡＩスコア≦１５０として定義される
３）２８日目に加えて、時点（１４、４２、５６、８４、及び１１２日目）での臨床応答及び寛解率
４）臨床応答の期間、ここで臨床応答の期間は、ＣＤＡＩスコアが基礎から１００ポイント以上改善する及び後に基礎の５０ポイント以内に悪化する来診により範囲を定められる
【００９８】
安全性計測：１）日和見性感染及び悪性腫瘍を含む、悪い事件（ＡＥ）及び重篤な悪い事件（ＳＡＥ）
２）抗−Ａｂ形成の発生
３）身体検査所見、生命徴候、及び研究値における変化
【００９９】
薬力計測：内視鏡検査を選択された場所で行いうる。ＣＤＥＩＳスコアをＣＤの内視鏡の改善を評価するために使用する。探査ＰＤマーカーを選択された場所で評価する。血清中の（ＩＰ−１０及びＭＩＧの如き）ＩＦＮ−γ−誘導可能ケモカイン／サイトカイン及び末梢血中のＣＸＣＲ３＋リンパ球の分析を行う。
薬物動態計測：血液サンプルを選択された場所でＰＫ分析のために患者から集める。
抗−Ａｂ評価：血液サンプルを抗−Ａｂ値の計測のために全ての患者から集める。
本発明は現在好ましい態様について示されているが、さまざまな改変が本発明の精神から離れることなくなされうることが理解されるべきである。
【０１００】
全ての出版物、特許、特許出願、及びウェブサイトは、それぞれ個々の特許、特許出願又はウェブサイトがそれらを全体として援用されると特に及び個々に示されるのと同程度に、それらを全体として本明細書中に援用する。
【０１０１】
【表２】
2005529152.tif 000003
【０１０２】
【表３】
2005529152.tif 000004
【０１０３】
【表４】
2005529152.tif 000005
【０１０４】
【表５】
2005529152.tif 000006
【０１０５】
【表６】
2005529152.tif 000007
【０１０６】
【表７】
2005529152.tif 000008
【０１０７】
【表８】
2005529152.tif 000009
【０１０８】
【表９】
2005529152.tif 000010
【０１０９】
【表１０】
2005529152.tif 000011
【０１１０】
【表１１】
2005529152.tif 000012
【０１１１】
【表１２】
2005529152.tif 000013
【配列表】
2005529152000001.app
【国際調査報告】
2005529152.tif 000014