(57)【要約】本発明は新規な式（Ｉ）のイミダゾリジン系の化合物に関し、ここでＲ１からＲ７は請求の範囲で開示された意味を有している。これらの化合物はナトリウム／水素交換体（ＮＨＥ）、特にＮＨＥ３の有効な阻害剤である。これらの新規な化合物は、中枢神経系、脂肪代謝、外部病原体の侵襲、胆嚢の機能不全の治療又は予防、及び、呼吸気道の改善のための医薬品を製造するために使用される。そのため、この発明の化合物は下記の臨床状況及び疾患における呼吸系の病状の治療のために使用される。これらの状況及び疾患とは、即ち、中枢性呼吸調整機構の障害（例えば、睡眠時無呼吸、乳児突発性死亡、手術後低酸素症）、筋原生呼吸障害、長期にわたる肺ガス交換処置後の呼吸障害、高山地帯で適応時の呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸および混合型睡眠時無呼吸、急性および慢性肺疾患で低酸素症および高炭酸症を伴うものである。  当該化合物は、また、上記呼吸器気道の筋肉の緊張を高めて、いびきを抑える。  【化１】2005516947.tif 000017
2005516947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
【化１】
2005516947.tif 000016
ここで式中、
R1及びR2は、
それぞれ独立して、CN、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、又は、(C4−C6)−シクロアルケニルであり、
ここで、全ての炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、それぞれ独立して、１〜１１個のフッ素原子で置換されているか又は、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
又は、
R1及びR2は、
それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜８員環の飽和又は不飽和炭素環であり、
ただし、R1とR2が結合している２個の炭素原子の間には二重結合はなく、そして、
この環は非置換であるか又は、１〜１２個のフッ素原子で置換されているか、又は、CH3及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
R3は、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、Ｏ−フェニル、CN、NO2、又はNH2であり；
ここで、フェニルは非置換であるか、又は、CH3、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；そして
ここで、炭素鎖又は炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
R4からR6は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、CN、NO2、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、又は、(C1−C4)−ジアルキルアミノであり；
ここで、炭素鎖又は炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
R7は、
Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、CN、NO2、又はNH2であり；
ここで、炭素鎖又は炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
で示されるイミダゾリジン、並びに、その医薬として受容可能な塩、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２】
R1及びR2は、
それぞれ独立して、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、又は、(C4−C6)−シクロアルケニルであり、
ここで、全ての炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、それぞれ独立して、１〜１
１個のフッ素原子で置換されているか又は、NHCH3、N(CH3)2、及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
又は、
R1及びR2は、
それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜８員環の飽和又は不飽和炭素環であり、
ただし、R1とR2が結合している２個の炭素原子の間には二重結合はなく、そして
この環は非置換であるか又は、１〜１２個のフッ素原子で置換されているか、又は、CH3及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
R3は、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、Ｏ−フェニル、CN、NO2、又はNH2であり；
ここで、フェニルは非置換であるか、又は、CH3、Ｆ、Cl、Br、OH及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；そして
ここで、炭素鎖又は炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
R4からR6は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CH3、OH、OCH3、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2であり；
ここで、メチル基は非置換であるか、又は、１〜３個のフッ素原子で置換されている；
R7は、
Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3〜C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、CN、NO2、又はNH2であり；
ここで、炭素鎖又は炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
である請求項１記載の式Ｉ化合物、並びにそれらの医薬として受容可能な塩、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
トランス−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミン塩酸塩、
(S,S)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
(R,R)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
トランス−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)−(2−フェノキシフェニル)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジイソプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジエチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジメチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン硝酸
塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(ヘキサヒドロシクロペンタイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
からなるグループから選ばれる、請求項１又は２に記載された式Ｉの化合物。
【請求項４】
(S,S)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)
アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
(R,R)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジイソプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジエチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジメチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン硝酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(ヘキサヒドロシクロペンタイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
からなるグループから選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
呼吸駆動障害の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項６】
呼吸器障害、特に睡眠時無呼吸のような、睡眠に関連している呼吸器障害の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項７】
いびきの治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項８】
急性及び慢性の腎疾患、特に急性腎不全及び慢性腎不全の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項９】
腸機能障害の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１０】
胆嚢機能障害の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１１】
末梢及び中枢神経系の虚血状態ならびに脳卒中の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１２】
末梢器官及び手足の虚血状態の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１３】
ショック状態の治療用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１４】
外科手術及び臓器移植における医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１５】
外科処置における移植体を保存し貯蔵するための医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１６】
細胞増殖が原発性又は二次性の原因である疾患の治療用医薬の製造のための請求項１の
化合物Ｉの使用。
【請求項１７】
脂質代謝障害の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１８】
外部寄生体による感染の治療又は予防用医薬の製造のための請求項１の化合物Ｉの使用。
【請求項１９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物Ｉの有効量を含んでいる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたイミダゾリジン、その製造方法、その医薬又は診断薬としての使用、及び置換されたイミダゾリジンを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日まで知られているNHE3阻害剤はアシルグアニジン系（EP−A 825 178、HOE96／F226）、ノルボルニルアミン系（DE 199 60 204.2−HMR99／L073）、２−グアニジノクアゾリン系（WO 01 79 186 A1）又はベンザミジン系（WO 01 21582 A1、WO 01 72 742 A1）の化合物から誘導されたものである。スクアラミン、これもまたNHE3阻害剤として記載されたものであるが（M. Donowits等、Am. J. Physiol.、276巻 (Cell Physiol. 45) ：C136-C144）、式Ｉの化合物とは異なって、直ぐには効果はなく、１時間後になってようやく最大活性に達するようなものである。
【０００３】
クロニジンは、本発明の化合物に似ているが、弱いNHE阻害剤として知られている。しかしながら、ラットのNHE3に対する作用は、IC50値が620μMと極めて控えめである。反対に、この化合物は、NHE2に対してはIC50値が42μMと、ある程度の選択性がみられる（J. Orlowski等、J. Biol. Chem.、268巻、25536頁）。それゆえ、クロニジンはNHE2阻害剤とよぶほうがより正確であろう。その弱いNHE作用に加えて、クロニジンはアドレナリン性α2受容体及びイミダゾリンI1受容体に高い親和性を有し、強い血圧降下作用を仲介している（Ernsberger等、Eur. J. Pharmacol.、134巻、1頁、1987年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、次の式Ｉで示される置換したイミダゾリン化合物、
【化１】
2005516947.tif 000003
（ここで式中、
R1及びR2は、
それぞれ独立して、CN、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、又は、(C4−C6)−シクロアルケニルであって、
ここで、全ての炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、それぞれ独立して、１〜１１個のフッ素原子で置換されているか又は、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、及びOCH3、からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
又は、
【０００５】
R1及びR2は、
それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜８員環の飽和又は不飽和炭素環であり、
ただし、そのR1とR2が結合している２個の炭素原子の間には二重結合はなく、そして、
この環は非置換であるか又は、１〜１２個のフッ素原子で置換されているか、又は、CH
3及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
R3は、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、Ｏ−フェニル、CN、NO2、又はNH2であって；
ここで、フェニルは非置換であるか、又は、CH3、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；そして
ここで、炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
【０００６】
R4からR6は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、CN、NO2、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、又は、(C1−C4)−ジアルキルアミノであって；
ここで、炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
R7は、
Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、CN、NO2、又はNH2であって；
ここで、炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている）
並びに、それらの医薬として受容可能な塩、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
【０００７】
好ましい化合物は、式Ｉにおいて、
式中、
R1及びR2は、
それぞれ独立して、(C1−C5)−アルキル、(C2−C5)−アルケニル、(C2−C5)−アルキニル、(C3−C6)−シクロアルキル、又は、(C4−C6)−シクロアルケニルであって、
ここで、全ての炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、それぞれ独立して、１〜１１個のフッ素原子で置換されているか又は、NHCH3、N(CH3)2、及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
又は、
R1及びR2は、
それらが結合している２個の炭素原子と一緒になって５〜８員環の飽和又は不飽和炭素環であり、
ただし、そのR1とR2が結合している２個の炭素原子の間には二重結合はなく、そして
この環は非置換であるか又は、１〜１２個のフッ素原子、又は、CH3及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；
【０００８】
R3は、
Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、Ｏ−フェニル、CN、NO2、又はNH2であって；
ここで、フェニルは非置換であるか、又は、CH3、Ｆ、Cl、Br、OH及びOCH3からなるグループから選ばれた２個までの基で置換されている；そして
ここで、炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
R4からR6は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CH3、OH、OCH3、CN、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2；
ここで、メチル基は非置換であるか、又は、１〜３個のフッ素原子で置換されている；
R7は、
Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルケニル、(C3−C6)−シクロアルキル、OH、(C1−C4)−アルコキシ、CN、NO2、又はNH2であって；
ここで、炭素鎖及び炭素環は非置換であるか、又は、１〜１１個のフッ素原子で置換されている；
であるもの並びに、それらの医薬として受容可能な塩、及びそのトリフルオロ酢酸塩である。
【０００９】
特に好ましくは、以下の式Ｉの化合物である：
トランス−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミン塩酸塩、
(S,S)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
(R,R)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
トランス−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)−(2−フェノキシフェニル)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジイソプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジエチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジメチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン硝酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(ヘキサヒドロシクロペンタイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩。
【００１０】
極めて好ましくは、以下の式Ｉの化合物である：
(S,S)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
(R,R)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジイソプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩、
シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジシクロプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジエチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩、
(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジメチルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン硝酸塩、
トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(ヘキサヒドロシクロペンタイミダゾール−2−
イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩。
【００１１】
適切な酸付加塩は、全ての薬学的に受容可能な塩であって、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩、及びパモ酸塩があげられる。このグループは、また、生理学的に受容可能な陰イオンにも相当するが、またトリフルオロ酢酸塩もこれら塩に含まれる。
【００１２】
もし、式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含むときは、化合物はＳ−配置及びＲ−配置をとりうる。この化合物は、光学的異性体として、ジアステレオーマとして、ラセミ体として、又は、それらの混合物として存在することができる。
【００１３】
式Ｉの化合物は、さらに互変異性体として、又は、互変異性体構造の混合物として存在することもできる。
【００１４】
これには特に下記の互変異性体があげられる。
【化２】
2005516947.tif 000004
【００１５】
もし、R1及びR2が異なって、もし窒素−炭素二重結合が充分な配置安定性を有するならば、２個の二重結合異性体が存在することもまた可能である：
【化３】
2005516947.tif 000005
【００１６】
ここで述べた炭素基、又は部分的にかもしくは完全にフッ素化されているかもしくは置換されている炭素基は直鎖であっても、分枝状であってもいい。
【００１７】
使用する化合物の製造方法もまた記載される。
【００１８】
すなわち、式Ｉで記載された物質は、当業者に知られた方法で、イソチオシアネートII親化合物及び適当なジアミンIIIから製造することができる。
【化４】
2005516947.tif 000006
【００１９】
中間体として形成されるチオ尿素誘導体は、ヨウ化メチル（Synthesis、1974年、41-41頁）又はカルボジイミド（Synthesis、1977年、864-865頁）を用いて環化され、対応するイミダゾリジンＩが得られる。もし、ここで用いられたイソチオシアネートIIが市販品として入手できなければ、それらは文献から知られたやり方で、対応するアニリンから、当業者に知られた方法、例えばチオホスゲン（J. Med. Chem.、1975年、18巻、90-99頁）又はチオカルボニルジイミダゾール（Justus Liebigs Ann. Chem.、1962年、657巻、104頁）による処理で、製造することができる。
【００２０】
上記のイソチオシアネートIIに加えて、イソシアネートIVと式IIIのタイプのアミンとをうまく反応させて式Ｉの化合物を得ることもまた可能である。ここでは、尿素誘導体が中間体として形成され、オキシ塩化リンを用いて環化させ、対応する式Ｉのイミダゾリジンが得られる。
【化５】
2005516947.tif 000007
【００２１】
本発明において、驚くべきことに、記載された化合物がナトリウム／水素交換輸送体（NHE）、特にNHE3の有効な阻害剤であることを証明することができた。
【００２２】
式Ｉの化合物は、増大したNHE3活性を有し、そして減少したI1及びα2活性を有する。
【００２３】
NHE3は様々な動物種の体内に見出され、特に、胆嚢、腸及び腎臓に多く見られ（Larry Fliegel等、Biochem. Cell. Biol.、76巻：735-741頁、1998年）、また脳でも検出される（E. Ma等、Neuroscience、79巻：591-603頁）。
【００２４】
この予想外の性質によって、式Ｉの化合物は酸素欠乏に起因する障害の治療に適している。それらの薬理的性質から、この化合物は心臓保護作用を持つ抗不整脈剤としての使用、梗塞の予防及び梗塞の治療、並びに狭心症の治療に非常に適しており、また、これらの化合物は予防的に、虚血により誘発される障害の原因となる病理生理学的プロセス、特に、虚血誘発性心不整脈のひきがねとなるそうしたプロセスを防止するか、又は著しく減少させる。その病的低酸素症及び虚血状態に対する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構の阻害剤として、全ての虚血による急性もしくは慢性障害、又はこの障害によって原発的にもしくは二次的に誘発される疾患を治療する医薬品として使用することができる。このことは、外科治療用医薬としての使用にも関係しており、この化合物は、例えば、臓器移植において、ドナーにおいて臓器を取り外す前及び取り外している間の保護のため、取り外された臓器の保護のため、例えば直接に処置又は生理的保存溶液での保存のため、及び、レシピエントの身体に移植する間にも、使用することができる。この化合物は、血管形成外科手術の間、例えば心臓のみならず末梢の血管においても、保護作用を持つ有用な医薬である。虚血的に誘導される障害に対する保護作用により、これらの化合物はまた神経系の虚血を治療する医薬としてこれらが用いられる、特に中枢神経系で、例えば脳卒中や脳浮腫の治療のための使用に好適している。さらに、本発明により使用できる式Ｉの化合物は、ショック状態、例えば、アレルギー性、心臓性、血液量減少性及び細菌性ショック、の治療のためにも好適している。
【００２５】
さらに、これらの化合物は呼吸駆動（respiratory drive）の改善を誘導し、それゆえに、下記の臨床症状及び疾患における呼吸器の病状の治療のために用いることができる；即ち、障害を受けた中枢性呼吸駆動（例えば、中枢性睡眠時無呼吸、幼児突然死、手術後低酸素症）、筋関連呼吸障害、長期にわたる補助呼吸後の呼吸障害、高山地帯への適応時の呼吸障害、閉塞性及び混合型の睡眠時無呼吸、急性及び慢性の低酸素症及び高炭酸症を伴った肺疾患。
【００２６】
この化合物はさらに上部気道の筋肉の緊張を増加することで、いびきを抑制する。
【００２７】
NHE阻害剤とカルボアンヒドラーゼ阻害剤（例えば、アセタゾールアミド）との組み合わせは、後者が代謝性酸性血症をもたらして呼吸活性を増加させ、結果として作用増強及び活性化合物使用量の低減をもたらす利点を有することが明らかにされている。
【００２８】
本発明にしたがって使用できる式Ｉの化合物は、ゆるやかな緩下作用も有し、したがって緩下剤として都合よく使用でき、又、腸閉塞（intestinal blockage）の危険が迫っている場合や、腸領域の閉塞（blockage）に伴う虚血性障害の予防に特に利点を有する。
【００２９】
さらに、胆石の形成を防止することも可能である。
【００３０】
さらにまた、本発明にしたがって使用できる式Ｉの化合物は、細胞の増殖に対して強力な抑制作用を発揮し、この細胞の増殖とは、例えば、繊維芽細胞の増殖、及び血管平滑筋細胞の増殖である。式Ｉの化合物はそれゆえに細胞増殖が原発性又は二次的な原因である疾患の有効な治療剤として好適であり、したがって、動脈硬化症の治療剤、並びに、糖尿病後期合併症、癌、繊維過多症、例えば、肺繊維症、肝繊維症、又は腎繊維症、器官の肥大及び過剰増殖、特に前立腺肥大又は前立腺過増殖の治療剤として用いることができる。
【００３１】
本発明の化合物は細胞ナトリウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ／Ｈ交換体）の効果的な阻害剤であって、このＮａ／Ｈ交換体は数多くの障害（本態性高血圧症、動脈硬化症、糖尿病等）で活性化し、測定のため容易にアクセスできる細胞、例えば赤血球、血小板、又は白血球のような細胞においてもこの活性化はみられる。本発明にしたがって使用するこの化合物は、そのために、とりわけ優れてかつ簡便な科学的ツールとして、例えば、ある種の高血圧だけでなく動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等の確定及び分類のための診断薬としても有用である。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧症の進行を抑える予防的治療剤として有用である。
【００３２】
さらに、NHE阻害剤は血清リポタンパク質に好ましい影響を示すことが見出された。一般的に認められているのは、動脈硬化における血管の変質の生起は、特に冠状性心疾患に関してだが、過剰に高い血液の脂質値を示す「高リポタンパク質血症」がその本質的な危険因子である。増加した血清リポタンパク質を低下させることは、それゆえに、動脈硬化
性変化の予防または退縮のために著しく重要である。本発明により用いられる化合物は、したがって、その原因となる危険因子を除去することで、動脈硬化性変化の予防及び退縮小のために使用することができる。式Ｉの化合物は、その内皮性機能不全の症候群に対する血管保護作用により、冠状動脈性発作、アテローム発生、動脈硬化症、左心室拡大症、拡張性心筋症、及び血栓障害等の治療及び予防のための価値のある医薬である。
【００３３】
上記の化合物は、したがって、睡眠時無呼吸及び筋関連呼吸障害の予防治療用医薬製造のため；いびきの予防治療用医薬製造のため；血圧を低下させる医薬の製造のため；腸閉塞の防止および治療のための緩下作用を有する医薬の製造のため；虚血及び中枢性及び末梢性器官の虚血又は再還流により誘発される障害、例えば急性腎障害、脳卒中、ショックの内因性病状、腸障害等の予防治療用医薬製造のため；高コレステロール血症の治療用医薬製造のため；アテローム発生及び動脈硬化症の予防用医薬の製造のため；増加したコレステロール濃度により誘発される疾患の予防治療用医薬の製造のため；内皮性失調により誘発される疾患の予防治療用医薬の製造のため；外部寄生虫の攻撃からの治療用の医薬の製造のため；血圧降下性物質、好ましくは、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤及びアンジオテンシン受容体拮抗剤と組み合わせて、上記の疾患の治療のために用いる医薬の製造のため、有利に使用される。式ＩのNHE阻害剤と組み合わせる、血液脂質濃度を低下させる活性物質、好ましくはHMG−CoA還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン又はプラバスタチン）は血液脂肪低下作用を呈し、そのために、式ＩのNHE阻害剤の血液脂肪低下の性質を増強し、それにより、作用増強及び活性物質の使用量を減少させる好ましい組み合わせであることが明らかにされている。
【００３４】
式Ｉのナトリウム／プロトン交換体阻害剤を、増加した血液脂質濃度を減少させる新規な医薬品して投与すること、及びナトリウム／プロトン交換体阻害剤と血圧低下及び／又は血液脂質低下作用を有す医薬品とを組み合わせることが本出願で特許請求されている。
【００３５】
化合物Ｉを含む医薬品はこの場合は経口、非経口、注射、直腸投与、又は吸入法により投与することができ、好ましい投与は疾患の特定の臨床症状の如何によっている。化合物Ｉはこの場合それ自体で又は医薬添加物と組み合わせて、獣医用及び人間の医薬として使用することができる。
【００３６】
当業者は、自分の専門的な知識に基づき、必要とされる医薬製剤に適合した添加物に関して周知である。溶媒、ゲル形成物質、坐薬基材、錠剤用添加物及びその外の活性化合物担体に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、香味矯正剤、保存剤、溶解補助剤、又は発色剤を使用することができる。
【００３７】
経口製剤剤形に関しては、この活性物質はそれに適した添加剤、例えば添加物、安定剤、又は不活性希釈剤と混合され、ついで慣用の方法により適切な投与形態、例えば、錠剤、コーテイング錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液にされる。使用できる不活性担体は、例えば、アラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース又は澱粉であり、特にとうもろこし澱粉である。この場合、製造は乾式で、又は湿式顆粒で行われる。可能な油性添加物又は溶媒は、例えば、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油である。
【００３８】
皮下又は静脈内注射のためには、この活性化合物は溶液、懸濁液又は乳濁液として製造され、必要ならば、そのための慣用の物質、例えば溶解補助剤、乳化剤又はその他の添加物と組み合わせて用いられる。適した溶媒は、例えば、水、生理食塩水もしくはアルコール（エタノール、プロパノール、グリセロール等）であり、それに加えてグルコース又はマンニトール溶液のような糖溶液、又は、別法としてこれらとは異なった溶媒の混合物であってもいい。
【００３９】
エアロゾール又はスプレーの形態で投与するために適した医薬製剤は、式Ｉの活性化合物を製薬的に無害の溶媒、特に例を挙げればエタノール又は水もしくはその混合物中で、例えば、溶液、懸濁液又は乳濁液としたものである。
【００４０】
もし必要ならば、この製剤は、さらに他の添加物、例えば界面活性剤、乳化剤、及び安定剤、並びに推進剤を含むこともできる。そうした製剤は、一般に、活性物質を約0.1から10質量％、特に好ましくは0.3から３質量％含んでいる。
【００４１】
式Ｉの活性化合物の投与すべき用量及び投与回数は、使用される化合物の作用の強さと持続性に依存しており、さらに治療すべき疾患の性質及び重篤度、並びに、性、年齢、体重及び治療される哺乳類動物の個別の感受性にも依存している。
【００４２】
式Ｉの化合物の一日用量は、平均して、体重が約75kgの患者の場合は少なくとも0.001mg／kg体重、好ましくは0.1mg／kg体重であり、上限は30mg／kg体重、好ましくは１mg／kg体重である。疾患の急性のエピソードの場合、例えば心筋梗塞の発生直後にはさらに高用量で、特に投与回数を増やすこと、例えば一日４回投与もまた必要になるかもしれない。特に、静脈内注射の場合、例えば集中治療室の梗塞患者の場合、一日200mg／kgまでの投与が必要になるかもしれない。
【００４３】
実験及び実施例の記載
使用された短縮語の一覧表
Rt      保持時間
TFA     トリフルオロ酢酸
LCMS    液体クロマトグラフィー質量分析
MS      質量分析
Cl+     化学的イオン化、ポジテイブモード
ES+     電子スプレー、ポジテイブモード
【００４４】
全般的な条件：
下記の保持時間（Rt）は以下のパラメーターによるLCMS測定を基にしている：
方法Ａ：
固定相：  Merck Purospher ３μ ２×55mm
移動相：  95％水（0.05％TFA）→95％アセトニトリル；４分；95％アセトニトリル；1.5分→５％アセトニトリル；１分；0.5ml／分。
方法Ｂ：
固定相：  YMC J'sphereODS H80 ２×33mm
移動相：  95％水（0.05％TFA）→95％アセトニトリル；2.3分；95％アセトニトリル；１分→５％アセトニトリル；0.1分；１ml／分。
【００４５】
分取HPLCは以下の条件で行われた：
固定相：  Merck Purospher RP18 (10μM) 250×25mm
移動相：  90％水（0.05％TFA）→90％アセトニトリル；40分；25ml／分。
【００４６】
もし、この化合物が鏡像異性体として純粋なものであれば、立体配置及び／又は旋光度の表示が与えられる。もしそうしたデータがない場合は、その化合物はラセミ体か又は光学的に不活性である。
【００４７】
実施例１：(S,S)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩
【化６】
2005516947.tif 000008
2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネート（600mg）、及び、(1S,2S)−(＋)−1,2−ジアミノシクロヘキサン（336mg）をトルエン（30ml）に溶解し、70℃で３時間攪拌した。混合物を終夜静置しておき、ついで溶媒を減圧下で除去し残留物にエーテルを加えた。生成したチオ尿素を、ついで、吸引濾過で分別し、目的の生成物840mgを単離した。
【００４８】
このようにして得られたチオ尿素画分（420mg）を、ついでトルエン（15ml）と混合し、還流下短時間加熱した。N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（226mg）をトルエン（５ml）に溶解した溶液を、次に、滴下で加え、混合物を70℃で５時間攪拌した。混合物は終夜静置し、ついで生成した沈殿物を濾過で分け、濾過液を濃縮乾燥させた。残留物を次に分取HPLCで精製した。純粋画分を合体し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水相を凍結乾燥した。この結果、目的の化合物70mgを得た。
LCMS−Rt：3.69分、（Ａ）
MS（ES+、M+H+）：284.2
【００４９】
実施例２：シス−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩
【化７】
2005516947.tif 000009
2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネート（600mg）及びシス−1,2−ジアミノシクロヘキサン（336mg）を反応させ、後の操作は実施例１に記載のとおり行った。最初の工程で得られたチオ尿素900mgの内454mgをさらに次の工程の反応に進めた。この結果、目的の化合物112mgを得た。
LCMS−Rt：3.65分、（Ａ）
MS（Cl+、M+H+）：284.1
【００５０】
実施例３：(R,R)−(2,6−ジクロロフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミントリフルオロ酢酸塩
【化８】
2005516947.tif 000010
2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネート（50mg）及び(R,R)−(−)−1,2−ジアミノ
シクロヘキサン（28mg）を最初にトルエン（1.5ml）に溶解し、還流下で15分間加熱した。N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（76mg）を次に加えて、混合物をさらに還流下で保持した。混合物は終夜静置し、ついでトルエンを除去し、残留物を分取HPLCで精製した。最初の精製では、夾雑物が混じった画分しか得られなかったので、クロマトグラフィーを別のカラム（MN Nucleosil 100−5−C18 250×25mm；流速20ml／分）で、他の条件は同じにして繰り返した。純粋画分を合体し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水相を凍結乾燥した。この結果、目的とする化合物10mgが得られた。
LCMS−Rt：3.70分、（Ａ）
MS（Cl+、M+H+）：284.0
【００５１】
実施例４：トランス−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)−(2−フェノキシフェニル)アミン塩酸塩
【化９】
2005516947.tif 000011
【００５２】
ａ）２−フェニルオキシフェニルイソチオシアネート
チオカルボニルジイミダゾール1.96ｇ（0.011モル）を、２−フェノキシアニリン1.85ｇ（0.01モル）をTHF 50mlに溶解した溶液に加え、混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を蒸留で除去した後、褐色不定形の生成物を得た。
【００５３】
ｂ）N−(トランス−2−アミノシクロヘキシル)−N'−(2−フェノキシフェニル)チオ尿素
2−フェノキシフェニルイソチオシアネート1.6ｇをTHF 10mlに溶解した溶液を、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン0.8ｇをTHF 30mlに溶解した溶液に加え、ついで混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を留去し、続いて残留物をシリカゲル上で酢酸エチル10部、ｎ−ヘプタン５部、塩化メチレン５部、メタノール５部、及び濃アンモニア水溶液１部からなる混合物を用いてカラムクロマトグラフィーに付し、その結果、目的の化合物を不定形油性生成物として得た。
【００５４】
ｃ）トランス−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)−(２−フェノキシフェニル)アミノ塩酸塩
ヨウ化メチル3.4ｇをN−(トランス−2−アミノシクロヘキシル)−N'−(2−フェノキシフェニル)チオ尿素1.03ｇをエタノール30mlに溶解した溶液に加え、ついで混合物を還流下5時間保持した。混合物は終夜静置し、ついで溶媒を留去した後、残留物を水で処理し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、ついで有機抽出相を留去し、得られた油性残留物についてシリカゲル上で酢酸エチル10部、ｎ−ヘプタン５部、塩化メチレン５部、メタノール５部、及び濃アンモニア水溶液１部からなる混合物を用いてクロマトグラフィーを行った。こうして油性生成物が得られ、これを酢酸エチルに溶解し、ついでこれをジエチルエーテル中に塩酸ガスを飽和させた溶液を用いて酸性化した。溶媒を留去し、ついで残留物を水に溶解し、次に凍結乾燥した。この結果、融点が110℃の固形物0.49ｇを得た。
MS（ES+、M+H+）：308.2
【００５５】
実施例５：トランス−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミン塩酸塩
【化１０】
2005516947.tif 000012
【００５６】
ａ）N−(トランス−2−アミノシクロヘキシル)−N'−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル)尿素
トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン0.46ｇをTHF 10mlに溶解した溶液を、2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート1.6ｇをTHF 30mlに溶解した溶液に加え、ついで、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を終夜静置し、溶媒を留去し、目的の化合物0.57ｇを黄色の半固形の生成物として得た。
【００５７】
ｂ）トランス−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−(オクタヒドロベンゾイミダゾール−2−イリデン)アミン塩酸塩
N−(トランス−2−アミノシクロヘキシル)−N'−(2−クロロ−6−トリフルオロメチルフェニル)尿素0.57ｇをオキシ塩化リン（POCl3）20mlに溶解した溶液を還流下４〜５時間沸騰させた。POCl3を留去し、水を残留物に加え、pHを２Ｎ NaOHで７〜８に調整した。この混合物を次に酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を留去した後、残留物についてシリカゲル上で酢酸エチル20部、ｎ−ヘプタン10部、氷酢酸３部からなる混合物を用いてクロマトグラフィーを行った。溶離液を留去した後、白色残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、これをジエチルエーテル中に塩酸ガスを飽和させた溶液を用いて酸性化した。溶媒を留去し、ついで残留物をジイソプロピルエーテルで処理し、目的とする生成物0.4ｇを融点が160〜165℃の固形物として得た。
MS（ES+、M+H+）：318.3
【００５８】
実施例６：トランス−(4.5−ジ−tert−ブチルイミダゾリジン−2−イリデン)−(2,6−ジクロロフェニル)アミン塩酸塩
【化１１】
2005516947.tif 000013
2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネート（150mg）及びトランス−2,2,5,5−テトラメチルヘキサン−3,4−ジアミン（127mg）―Synthesis 1999年、2巻、228頁と同様に；ラセミ体として―を最初にトルエン（1.5ml）に加え、還流下で15分間加熱した。ついで、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（126mg）をトルエン２mlに溶解した溶液を加え、混合物を還流下保持した。終夜静置した後、トルエンを減圧下除去し、残留物を分取HPLCで精製した。精製物を含む画分を回収し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水相を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、ついで酢酸エチルで三回抽出した。回収した酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、混合物を濃縮し残留物をついで水に回収し、２Ｎ塩酸を加え、混合物を凍結乾燥した。こうして、目的とする化合物111mgを得た。
LCMS−Rt：4.43分、（Ａ）
MS（Cl+、M+H+）：342.2
【００５９】
実施例７：トランス−(2,6−ジクロロフェニル)−(4,5−ジイソプロピルイミダゾリジン−2−イリデン)アミン塩酸塩
【化１２】
2005516947.tif 000014
トランス−2,5−ジメチルヘキサン−3,4−ジアミン（226mg）―Synthesis 1999年、2巻、228頁と同様に；ラセミ体として―を最初にTHF（2.5ml）に加え、室温で、若干量の2,6−ジクロロフェニルイソチオシアネートを１面当り少しずつ（150、80及び40mg部）を加えた。N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（324mg）をついで加えて、混合物をさらに室温で攪拌した。反応を終えるために、さらに若干量のN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。混合物を終夜静置した後、生成した沈殿物を吸引下濾別し、濾過液を濃縮した。残留物を分取HPLCで精製した。精製物を含む画分を回収し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、水相を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、ついで酢酸エチルで三回抽出した。合体した酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続けて硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、混合物を濃縮し残留物をついで水に回収し、２Ｎ塩酸を加え、混合物を凍結乾燥した。こうして、目的とする化合物220mgを得た。
LCMS−Rt：1.93分、（Ｂ）
MS（ES+、M+H+）：314.1
【００６０】
以下の表に記載されている化合物は、それぞれの場合に記載された実施例に従って合成された。
【表１】
2005516947.tif 000015
【００６１】
薬理学的データ：
試験要項：
本実験において、NHEが重炭酸を欠く条件下であっても機能する時の酸性化反応後の細胞内pH（pHi）の回復の開始を測定する。この目的のために、pHiは、pH−感受性蛍光色素BCECF（Calbiochem、前駆体であるBCECF−AMを用いた）を使用して測定した。細胞は最初にBCECFを負荷された。このBCECF蛍光を「比蛍光分光計」（Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA）を用いて、励起波長505及び440nm、並びに、放射波長535nmで測定し、ついで、換算用プロットを用いてpHiに値を変換した。細胞はNH4Cl緩衝液（pH7.4）（NH4Cl 緩衝液：115 mM NaCl、20mM NH4Cl、５mM KCl、１mM CaCl2、１mM MgSO4、20mM Hepes、５mM グルコース、１mg／ml BSA；１Ｍ NaOHでpH 7.4 に調整した。）中で、BCECFを加えながら、培養した。細胞内酸性化は、NH4Clを含まない緩衝液（下記参照）975μlを、NH4Cl緩衝液中で培養した細胞の一部分25μlに加えて、誘導した。続いて生じるpHの回復速度を、NHE1の場合は２分間、NHE2の場合は５分間、及びNHE3の場合は３分間、それぞれ記録した。被験化合物の阻害活性を算出するために、細胞は最初、完全な又はpHの回復が全く生じない緩衝液中で調べられた。完全pH回復（100％）のためには、細胞はNa+含有緩衝液（133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97 mM Na2HPO4、0.23mM NaH2 PO4、５mM Hepes、５mM グルコース、１Ｍ NaOHでpHを7.0に調整した。）で培養した。０％値を測定するために、細胞はNa+欠失緩衝液（133.8mM 塩化コリン、4.7mM KCl、1.25mM CaCl2、1.25mM MgCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、５mM Hepes、５mM グルコース、１Ｍ KOHでpHを7.0に調整した。）で培養した。試験する物質は、Na+含有緩衝液中で調製された。物質の試験された濃度での細胞内pHの回復は、最大回復値に対する百分率（％）で表現した。Sigma−Plotプログラムを用いて、試験している物質のIC値を、個々のNHEサブタイプに関して、pH回復百分率を用いて計算した。
【００６２】
結果：
検体 IC50 [μM] (rNHE3)
５             １９
７               １.１ 
12             〜３ 
【国際調査報告】
2005516947.tif 000018
2005516947.tif 000019
2005516947.tif 000020
2005516947.tif 000021