(57)【要約】本発明は患者の下部食道の粘膜下組織部位の中に、生体適合性キャリアー中の生体適合性粒子を注射することによって、下部食道を調整する方法を提供する。この方法は、下部食道括約筋の閉鎖機能を顕在化することにより、胃食道逆流症を治療するために使用されうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子及び生体適合性キャリアーを含む調整剤を、患者の下部食道の粘膜下組織部位に注射することを含む、患者の下部食道を調整する方法。
【請求項２】
前記粘膜下組織部位が患者の下部食道括約筋の周辺に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記生体適合性粒子がセラミック粒子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記生体適合性粒子が酸化ジルコニウム粒子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
前記生体適合性粒子がＰＴＦＥ-フリーポリマー粒子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記生体適合性粒子が炭素の露出面を有する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記炭素の露出面が、等方性熱分解炭素の露出面を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記生体適合性粒子が、炭素コーティングされたセラミック粒子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
前記生体適合性粒子がグラファイトを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
前記生体適合性粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされた酸化ジルコニウムを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
前記生体適合性粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされたグラファイトを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記生体適合性粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされたポリマー粒子を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記生体適合性粒子が、約10から1000ミクロンの平均横断面寸法を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記生体適合性粒子が、約80から300ミクロンの平均横断面寸法を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
生体適合性キャリアーが、液体又はゲルである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記生体適合性キャリアーが、β-グルカン又はコラーゲンを含む、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記調整剤が硬化可能な高分子物質を更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記調整剤が、約10から75,000センチポアズの粘度を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記調整剤が、約5から85V/V％の生体適合性粒子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記調整剤が、約20から60V/V％の生体適合性粒子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記調整剤が、約30から50V/V％の生体適合性粒子を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記生体適合性粒子を検出することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記検出工程が注射工程の間に行われる、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
生体適合性液体を粘膜下組織部位に注射して、前記調整剤の注射のための内部空間を準備することをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
100ミクロンより大きい平均横断面寸法を有する生体適合性粒子、及び生体適合性キャリアーを含む調整剤を、患者の下部食道粘膜下組織部位に注射することを含む、患者の下部食道の調整方法。
【請求項２６】
生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子を含み、生体適合性キャリアーを有する有効量の調整剤を、患者の下部食道粘膜下組織部位に注射して、胃内容物の食道への逆流を防ぐことを含む、胃食道逆流症の処理方法。
【請求項２７】
前記粘膜下組織部位が患者の下部食道括約筋の周辺に存在する、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記粘膜下組織部位が下部食道のひだを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記調整剤を、患者の下部食道括約筋の周辺の多数の別個の粘膜下組織部位に注射することを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
多数の粘膜下組織部位が下部食道の多数のひだを含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
多数の粘膜下組織部位が下部食道の周辺に円周状に配置されている、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
更なる量の調整剤を、前記粘膜下組織部位に注射して、更に胃内容物の食道への逆流を防ぐことをさらに含む、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
胃食道逆流症、即ちＧＥＲＤは、胃から食道への食物および消化液の繰りかえしのバックアップ又は逆流により起こる病状である。ＧＥＲＤを示唆する最も共通の病状は、胸焼け又は胃酸過多である。ＧＥＲＤは食道組織にダメージを与える可能性があり、食道がんなどの深刻な病気のリスクを引き起こす。アメリカ人では10％が日常的にＧＥＲＤで苦しんでいると見積もられている。
【背景技術】
【０００２】
ＧＥＲＤは、下部食道括約筋（「ＬＥＳ」）といわれる筋肉の小さいリングが適切に機能しない場合に起こる。例えば、安静時に、ＬＥＳは、胃内圧より大きい10から30mmHgの間の高圧のゾーンを維持しうる。しかしながら、ＧＥＲＤで苦しんでいる患者のある者は、たった5mmHgのＬＥＳ閉鎖圧しか有さない。弱い又は異常なＬＥＳは、食道への酸性胃内容物の逆流を起こしてしまう。胃内容物が食道へ逆流するので、食道の上皮は炎症を起こし、胸に火傷の感覚を生ずる。未処置のＧＥＲＤは、たびたび、胸焼け、難儀な嚥下、咳、嗄声及び食道狭窄、出血及びバレット食道（Barrett’s esophagus）といわれる前癌状態などの、より深刻な合併症を引き起こす可能性がある。
【０００３】
さまざまなＧＥＲＤの治療法が存在する。最も一般的な治療は、ライフスタイルの変化を伴う。例えば、喫煙、飲酒、肥満、過食、及び高脂肪食、及びコーヒーはすべてＧＥＲＤの可能性を高める。ＧＥＲＤに関連した症状を治療する、非常にさまざまな薬剤も存在する。例えば、制酸剤は、食道の炎症を減らすために胃の中の過剰な酸を中和する。Ｈ-２レセプターブロッカーは、体が生産する消化酸の量を減らす。比較的新しいクラスの薬剤の例として、胃酸分泌の最終経路に作用することにより酸の生産を減らすというプロトンポンプインヒビターが存在する。もう一つのクラスの薬剤は、運動促進剤である。運動促進剤は、消化時間を短くして、ＬＥＳが食道に掛ける圧力を高めることによってＧＥＲＤを治療する。不幸なことにこれらの薬剤の多くは、吐き気、便秘、下痢、激しい腹痛、及び他の薬剤との潜在的有害相互作用を含む副作用を伴う。更に、これらの薬剤の大部分はＧＥＲＤの内在要因である異常なＬＥＳを治療しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の治療は、いくらかの患者には効く可能性があるが、安心できなければ手術の必要がありうる。ＬＥＳの機能を回復して消化の間で閉じておくことが、しばしば手術の目的となる。外科的手段の一例としては、腹腔鏡胃底ひだ形成がある。ガスを使用する腹部膨張のあと、外科医が切開し腹腔鏡をいれる。モニターの上に内部の画像を映し出す小さなカメラが取り付けられる。この画像を使って、外科医は、食道の下部あたりの胃の上部をラッピングすることによってＬＥＳを強化する。
【０００５】
手術に代わるものは、現在認識されており、下部食道の粘膜下層は、さまざまなインプラント材料（ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ペースト及びコラーゲンゲルを含む）のうち一つで、肥厚されている。例えば、Rupp,「Endoscopic Antireflux Technique」は、ＰＴＦＥ，コラーゲン及びハイラン(hylan)ゲルが下部食道粘膜下層に注射される、ＧＥＲＤ治療を報告している。Shafik、「Intraesophageal Poltytef Injection for the Treatment of Reflux Esophagitis」及び「Tissue Reaction to PTFE Pastes - A Review of the Literature」も、ＰＴＦＥが粘膜下部食道組織部位に注射される、ＧＥＲＤ治療を報告している。しかしながらRupp、Shafik及び刊行物のレビューは、注射部位からの移行と、注射部位と移行部位の肉芽種の反応を含む、ＰＴＦＥペーストに伴う問題を報告している。従って、ＰＴＦＥ-フリー粒子物質を使用する、下部食道粘膜下組織部位を肥厚する方法のための技術が必要である。
【特許文献１】米国特許出願No.10/084,240
【非特許文献１】Rupp,「Endoscopic Antireflux Technique」
【非特許文献２】Shafik、「Intraesophageal Polytef Injection for the Treatment of Reflux Esophagitis」
【非特許文献３】「Tissue Reaction to PTFE Pastes - A Review of the Literature」
【非特許文献４】Abelら著「Stimulation of Human Monocyte B-glucan Receptors by Glucan Psrticles Inguces Production of TNF-∂ and 1L-B」Int.J.Immunopharmacol.,14(8):1363-1373,1992
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施態様では、本発明は、下部食道粘膜下組織部位の中に、生体適合性キャリアーに懸濁された生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子を注射することによって、下部食道を調整する方法を提供する。前記粒子は、下部食道括約筋の周辺の一以上の粘膜下組織部位に注射してもよい。もう一つの実施態様では、本発明は、生体適合性キャリアーに懸濁された１００ミクロンより大きい平均横断面寸法を有する生体適合性粒子を、下部食道粘膜下組織部位に注射することにより、下部食道を調整する方法を提供する。前記粒子は下部食道括約筋周辺の一以上の粘膜下組織部位に注射してもよい。
【０００７】
更なる実施態様では、本発明は胃食道逆流症、すなわちＧＥＲＤの治療方法を提供する。
生体適合性キャリアーに懸濁された生体適合性のＰＴＦＥ-フリー粒子からなる組織調整剤は、患者の下部食道の粘膜下組織部位に注射される。前記組織部位は、下部食道括約筋、即ちＬＥＳの近接又は周辺にあるかもしれない。前記粒子は、一度注射されたら、ＬＥＳの機能又は能力を改善、増強又は最適化するために食道を調整し又は肥厚しうる。例えば、注射された調整剤はLES閉鎖圧を、約15mmHg、より好ましくは約20から30mmHgに上昇させる可能性がある。
【０００８】
本発明は他のＧＥＲＤ治療に現れない反応特性を有する。例えば、一般的な薬剤治療とは異なり、本発明の方法は、副作用及び薬剤相互作用を避けうる。さらに、調整剤を注射する方法は、胃底ひだ形成などの手術方法より低侵襲性で、及び/又は外傷が少ない。さらに、調整剤は食道の粘膜下層に注射され、食道の筋肉層に注射するより良い結果が得られうる。さらに、本発明のＰＴＦＥ‐フリーの実施態様は、粘膜下注射を使用した従来のＰＴＦＥペーストより、生体適合性がありうる。
【０００９】
本発明は下部食道の粘膜下組織部位への調整剤の注射による下部食道の調整方法を提供する。注射可能な調整剤は、生体適合性ＰＴＦＥ−フリー粒子及び生体適合性キャリアーを含む。本発明は胃食道逆流症、すなわちＧＥＲＤの治療に使用されうる。
【００１０】
食道は、筋肉が発達しており、気官の後ろにある折りたたみ式のチューブである。
食道は23から25ｃｍの長さで咽喉頭の終わりから始まり、背骨を通り抜け、隔膜を貫通しており、胃の特定部位で終わる。嚥下の時の食道段階の間、食べ物はぜん動と呼ばれる自発的でない筋肉運動により食道を通じて押される。隔膜の位置の真上の食道はわずかに狭くなっている。狭窄は、下部食道括約筋（即ち、ＬＥＳ）として知られる食道の下の部分にある、生理学的な括約筋に由来すると考えられている。ＬＥＳは、嚥下の間弛緩しており、食道から胃への食物の通過を助ける。食物が胃に入った後、正常機能のＬＥＳは下部食道への胃の内容物の逆流及びリターンを防ぐためのバルブのような役目をしている。
【００１１】
食道は、粘膜、粘膜下、筋層及びしょう膜の４層の組織からなる。粘膜、即ち食道の内側は、内臓筋の薄い層に結合した粘性の膜である。粘膜下は、筋層へ粘膜を結合している、ゆるい結合組織からなる。粘膜下は、血管が多く及びＧＩ管の分泌を制御するという重要性がある。筋層は2つのシート（環状の繊維の内部の環及び長い繊維の外側のシート）に一般的に見られる平滑筋からなる。しょう膜は、結合組織及び上皮からなるしょう液の膜である。
【００１２】
一つの実施態様では、本発明の方法は胃食道逆流症、すなわち、ＧＥＲＤの治療に使用することができる。この実施態様では、調整剤は、食道の粘膜下層の中に、又は粘膜及び粘膜下の間の近接組織平面の結合面に、注射することができる。
【００１３】
もう一つの実施態様では、本発明の調整剤は、残りのＬＥＳ活性を最適化し及びＬＥＳのあらゆる残りの閉鎖圧を増幅するために、ＬＥＳを横切る又はＬＥＳに近接している、粘膜下組織部位に注射することができる。特に、調整剤は、下部食道の粘膜下食道のひだに注射することができ、ひだを肥厚して、下部食道中で、より閉じることができる。ＬＥＳが開いているかリラックス状態にある場合、調整剤は食物及び液体を食道通過させることができる。しかしＬＥＳが閉じているとき、調整剤は十分に軸方向にそって閉鎖圧を増し、ＬＥＳの収縮と協調して、胃の内容物の逆流を妨げ又は防ぐ。例えば、一実施態様では、注射された調整剤は約16mmHgより下から約18から30mmHgのＬＥＳ閉鎖圧に増加しうる。この方法で、本発明の調整剤はLESの周辺で注射されたとき食道中のバルブのようなメカニズムの作用をする。
【００１４】
ＬＥＳに対する調整剤の正確な位置決めは、患者の生体組織及びＧＥＲＤの重症度に大きく依存する。ＬＥＳ機能障害の程度に依存して、調整剤はLESの近接又は周辺の多数の別個の粘膜下組織部位に注射しうる。一つの実施態様では、下部食道の反対側の二つの組織部位に調整剤を注射することができる。別の実施態様では、ＬＥＳの周りの組織を調整するために多数の別個の組織部位の円周状に調整剤を注射しうる。これらの実施態様では、調整剤は別の部位の間で接触がないので、食道が速く広がって、食物の通過ができるようにすることができる。他の実施態様では、調整剤は、食道の周りの連続的又は非連続的な環又は塊の形態の粘膜下層の中に注射することができる。
【００１５】
さらにもう一つの実施態様では、本方法は、ＬＥＳのバルブのような機能の能力を増強又は増加することができる。食物が食道を通過して胃に入った後、胃は膨らみ、食道の粘膜層は伸びて、筋肉層に対して胃へのスライドが起こる。この粘膜の下方への縦の動きは、粘膜をＬＥＳ（及び調整剤）の周辺によりしっかり配置するだけでなく、調整剤の外側及び内側の回転を起こす。順番に、これは内部で筋肉層を引っ張って、調整剤のバルブのような機能を増強する。従って、本発明の実施態様では、ＬＥＳの抑制作用の能力を増強または増加することによって、胃での加圧又は膨張に反応しうる。
【００１６】
ほとんどの適切なＰＴＦＥ-フリー生体適合性粒子は、本発明に従って使用することができる。一つの実施態様では、粒子又は粒子材料は一般的に丈夫な生体適合性材料（例えば、酸化ジルコニウム又は酸化アルミニウムのようなセラミック、金、チタン、銀、ステンレススチール、グラファイト、等方性熱分解炭素、酸化物、ＰＴＦＥ-フリーポリマー、合金及び/又はそれらの混合物）からなる。他の実施態様では、粒子は炭素コーティングされた粒子基材であってもよい。適切な粒子基材は、上記の粒子又は粒子基材などの、炭素コーティングをしてもよい粒子を一般的に含む。粒子基材は、例えば、従来技術により、熱分解炭素、ガラス質の炭素、ダイアモンド様の炭素又はグラファイトで炭素コーティングされてもよい。任意に、粒子基材は放射線不透性であってもよい。一実施態様では、粒子は、グラファイトまたはセラミック粒子基材にコーティングした等方性熱分解炭素を含む。
【００１７】
熱分解及びガラス質の炭素の原子構造は、グラファイトに似ているが、原子の六角形の平面間の配置はグラファイトほど規則的ではない。熱分解炭素はより無秩序状態の原子構造で及び層平面間でより結合している特徴がある。炭素コーティングは組織部位への注射のために比較的滑らかな表面を提供する。
【００１８】
熱分解炭素は既知の方法によって、粒子基材の表面に供給されコーティングされる。
一つの技術において、炭化水素及び合金化ガスは粒子基材の上の熱分解炭素コーティングを準備するため分解される。粒子基材は、粒子基材表面の上に熱分解された炭素の蒸着を起こすのに十分な温度で典型的に1200から1500℃で、流動又は浮遊床において、炭化水素及び合金化ガスに接触させられる。不活性ガス流は、任意に不活性混合溶媒を含む、粒子基材の床を流動するために使用される。炭化水素熱分解は、粒子基材の上に材料の固体層として蒸着している高炭素で低水素含量の炭素材料を生ずる。
【００１９】
代わりに、炭素コーティング（場合により、「超低温等方性炭素」といわれる）は、蒸着している炭素のための、他のさまざまなコーティング工程（真空蒸着工程など）の一つを使用して、粒子基材に適用されうる。このような方法は、さまざまな既知の工程（ＣＯ２分解、グローディスチャージ（glow discharge）の結果として炭化水素の真空での反作用分解、グラファイト源の昇華、またはグラファイト源の陰極スパッタリングなど）のいずれかの結果として生じたイオンビームを使用する。金は、真空蒸着炭素に特に適した粒子基材であると発見されている。他の粒子基材（ニッケル、銀、ステンレススチール、ジルコニウム、グラファイト又はチタンなどを含むがこれらに限られない）にも、このタイプのコーティング工程は適用しうる。
【００２０】
等方性の炭素は物理的蒸着技術を使用して温度に過敏な基材にも適用されうる。物理的蒸着は、低温で、熱分解炭素ターゲットから所望の基材に炭素原子の群の移行を含む。前記工程は化学反応を防ぐため高真空条件で行われうる。この技術は温度に敏感なポリマー及び合金などのさまざまな基材のコーティングに適しうる。
【００２１】
コーティングされた炭素表面の高い強度、耐破壊性又は耐腐食性、耐久性は、組織調整適用におけるコーティング粒子の効果、長期間の機能を確実にする。熱分解及びガラス質炭素コーティングなどの炭素コーティングにより確立された生体適合性は、上記の粒子を組織調整適用に特に適したものにする。粒子基材は炭素表面によって完全に覆われていてもよい。これは、粒子表面に露出した基材を全く使用せず、均一にコーティングされた粒子を生じる。望ましい炭素コーティングは、粒子基材の表面を覆う、１インチの数千分の１のフラクションの範囲（例えば、平均で、約１インチの1000分の１の半分（0.0005インチ））でありうる。
【００２２】
コーティングされた又はされていない粒子は、成形され、皮下注射で通過しやすいサイズであり、一度注射された組織部位で実質的に維持されるものが好ましい。注射された粒子の形及びサイズは、注射の間粒子を流れやすくする様々なものでよい。しかし、粒子が小さすぎれば、粒子は白血球（ファゴサイト）によって飲み込まれ、体の遠い組織に運ばれ又は微小血管系に運び去られ、及び更なる移動を防ぐ十分狭い部位に達するまで移動する。粒子は平均で10から1000ミクロンのサイズであり、より好ましくは100から300ミクロンの範囲のサイズの横断面寸法でありうる。粒子は、洗浄され、磨かれ、及びふるいにかけられ汚染物質を取り除き、粒子表面を滑らかにして望ましいきめにして、より小さいまたは大きい望ましいサイズの範囲の粒子に分離される。
【００２３】
生体適合性粒子は適切な生体適合性キャリアーで組織部位に運ばれる。粒子を組織部位に運びうるいかなる生体適合性キャリアーも本発明に従って使用しうる。キャリアーは生物学的に適合する溶液であってよい。適したキャリアーの例として、グルカン、コラーゲン、生理食塩水、デキストラン、グリセロール、ポリエチレングリコール、コーン油、又はヒマワリ油、他のポリサッカライド、又は生体適合性ポリマー、メチルセルロース、アガロース、又はこれらの混合物を含む溶液を含む。ある実施態様では、硬化可能な(curable)ポリマー（ＰＭＭＡなど）はキャリアーに追加され更なる硬化特性を与える。キャリアーは、約10から75,000センチポアズの粘度を有する。
【００２４】
β-グルカン及びコラーゲンを含む水溶液は本発明のキャリアーに特に適している。β‐グルカンは植物、酵母、最近及び哺乳類の系を含むすべての生態系に不可欠な細胞膜にもともと存在する成分である。生態系におけるその影響及び調節作用は、Abelら著「Stimulation of Human Monocyte B-glucan Receptors by Glucan Psrticles Induces Production of TNF-∂ and 1L-B」Int.J.Immunopharmacol.,14(8):1363-1373,1992によって報告されている。実験研究で投与されるとき、β-グルカンは、治癒を促進するため必要とされる工程を含むホスト防御機構を引き出し及び増強し、その結果ホストシステムの修復工程を刺激する。β-グルカンは、マクロファージのファゴサイトシスを通じて又はしょう液酵素による酵素分解により組織部位から除去される。β-グルカンの分解又は除去、並びにβ-グルカンをその利用できる粘度及び滑らかな性質と同様に、それと組織調整適用で粒子のための有用なキャリアーにする。
【００２５】
β-グルカンの水溶液は、組織調整適用で粒子のためのキャリアーとして好ましい物理的性質を有するよう製造されうる。粘度は薄い液体から硬くて自立できるゲルに変わりうる。粘度にかかわりなく、βグルカン溶液は優れた潤滑性を有し、それにより、小さな穴の針を通じて予め決められた体の部位に運ぶことにより容易に投与される、粒子−キャリアー組成物をつくる。有用なβ-グルカン組成物は4-O-結合-β-グリコピラノシルユニット及び3-O-結合-β-グリコピラノシルユニット、又は5-O-結合-β-グリコピラノシルユニット及び3-O-結合-β-グリコピラノシルユニットを含むβ‐D‐グルカンを含む。
キャリアーは、注射手順を遂行するための十分な時間、粒子を懸濁できることを保証する十分な粘度を有してよい。
【００２６】
コラーゲンという、他の適当なキャリアーは、皮膚、関節、骨及び靭帯を含む、人体の様々な部位を支持する自然に存在するタンパクである。McGhan Medical Corporation, Santa Barbara, CA製で、ZYDERM、及びZYPLASTの商品名で販売されている、一つの適当な注射可能なコラーゲンは、精製された牛のコラーゲンからできている。精製工程により、ヒトのコラーゲンと似た製品が作られる。コラーゲン溶液は、個々の患者の必要に応じた広い粘度範囲内で製造でき、患者に注射するために粒子物質と混合される。
【００２７】
適したキャリアー材料のもう一つの例は、メチルセルロース又はもう一つの直鎖状で分岐していないポリサッカライドを含む溶液である。適当なキャリアー材料の更なる例は、
アガロース、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン又はこれらのヒドロゲル誘導体、デキストラン又はそれのヒドロゲル誘導体、グリセロール、ポリエチレングリコール、オイルベースエマルション（コーン又はヒマワリなど）、又は他のポリサッカライド又は生体適合性有機ポリマー(単体、又は一以上の上記溶液との組み合わせてのいずれか)を含む。
【００２８】
調整剤の粒子の量は、流動的で注射できる調整剤を提供し、及び望ましい量の粒子を組織部位に運ぶことができるいかなる量でもよい。組織調整剤中の粒子の量は、約5から85V/V％、好ましくは、約20から60V/V％、より好ましくは、約30から50V/V％の範囲でありうる。
【００２９】
使用時に、調整剤は、一般的に、スラリー、懸濁液、又はエマルションとして注射針を通じて組織部位に注射されるであろう。組織部位に沈着した際、キャリアーは体内に運び去られ、次いで分散又は分解される。粒子のいくらかは、調整のための組織部位への運搬の際に実質的に固定されるのが好ましい。本発明に係る組織調整に使われる粒子は、実質的に永続的な組織調整適用に使用されるため実質的に固定的でありうる。粒子が組織部位への運搬後に完全に移動する傾向があれば、粒子はそれらを注射するのに使われた針の経路に沿って一般的に運ばれるであろう。
【００３０】
調整剤は、好ましくはキャリアー中に含まれ又は懸濁されて、皮膚又は粘膜を通じて下部食道の所望の粘膜下組織に、ある量の粒子を注射するのに使用されうるいかなる装置又は器具を使用して組織部位に運ばれてもよい。一つの実施態様では、適当な器具又は医療装置は光学的に可視的な装置を有するプローブを含む。従来の又は他の適当なガストロスコープ又はエンドスコープは、プローブとして使用できる。針の集合は、調整剤の注射のためプローブによって運ばれうる。従来のシリンジもまた、針の中に調整剤を導くのに使用しうる。任意で2以上の更なるシリンジは、生理食塩水などの他の生体適合性の液体を運ぶのに使用されうる。運搬に使用される特定の器具は、その部品が調整剤に適合できることを条件に重要ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
一実施態様では、プローブの遠位末端部は患者の口を通じて導入され、治療される組織部位の周辺の食道に下ろされる。光学可視的装置は、プローブの進行において外科医を助ける。次いで、針はプローブを通じて導入され、プローブの遠位末端部の周辺に進行される。光学可視的装置のガイダンスの下、プローブは治療される組織の部位の上の位置に導かれる。例えば、プローブは下部食道括約筋の近接部又は周辺に導かれうる。
【００３２】
次いで、針は、粘膜又は粘膜下層などの、選択された組織平面の中又は間に挿入される。
任意で、本発明の一実施態様では、生理食塩水などの生体適合性液体は、調整剤を注射するための大きい空洞を提供するため組織平面に最初に注射されうる。注射される液体の量は、0.25から10ccであってよい。次いで、針は抜かれて生体適合性液体で洗浄される。
【００３３】
次いで、針は調整剤を入れてから、所望の組織層の中又は間に再び入れることができる。
その後、予め決めた量の調整剤は、組織部位へ針を通じてゆっくり注射される。検出可能な実施態様では、調整剤は、適切な配置を確実にするため注射の間と後でモニターされうる。
【００３４】
他の実施態様では、参照としてここに組み込まれている米国特許出願No.10/084,240で報告された器具が、本発明の実施態様を輸送するために使用されうる。報告された器具は、シリンジ、及び直線状及びアーチ状セグメントの双方を持つ皮下注射針を含む。皮下注射針は、直線状及びアーチ状のセグメントを維持できるよう十分硬直しているが、組織への針の適切な挿入及び位置決めを助ける最低限の屈曲率を有する。
【００３５】
組織の調整に導入される粒子の量は、要望どおり組織部位を調整するのに十分などんな量でもよい。運ばれた量は、粒子のサイズ、必要な調整の度合、治療する組織の条件及び特定患者に適した他の要素、などの要素に応じて変えることができる。このような要素は、医療技術分野の当業者の範囲内にあり、このような当業者は、下部食道組織部位に運ぶために有用な量の粒子がどれくらいか理解できるであろう。
【００３６】
本発明の調整剤の一つの特性は、追加部位の組織に注射することができる点である。この方法において、調整剤の必要最小限の量のみが加えられる。これは、食道の機能が調整剤による逆効果を招くという可能性を大幅に減らしている。ある実施態様では、調整剤は検出でき好ましくは放射線不透過性の粒子を含みうる。これらの実施、注射された調整剤は、組織内の粒子の位置、及び調整剤の全体の効果を測定するために、施術の間又は後で可視化されてもよい。最初の注射の後、組織が十分に調整されなければ追加の適当な量の調整剤を組織部位に注射しうる。本発明は要望どおり下部食道の調整のための多数の別個の組織部位に注射されてもよい。
【００３７】
本発明は上記に詳述したすべてのものに限られるものではなく、本発明の修正又はバリエーションは、本発明の精神又は範囲から離れることはなく実施してよい。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月13日(2004.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子及び生体適合性キャリアーを含む、胃食道逆流症治療剤。
【請求項２】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子がセラミック粒子を含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項３】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が酸化ジルコニウム粒子を含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項４】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子がＰＴＦＥ-フリーポリマー粒子を含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項５】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が炭素の露出面を有する、請求項1記載の治療剤。
【請求項６】
前記炭素の露出面が、等方性熱分解炭素の露出面を含む、請求項５記載の治療剤。
【請求項７】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が、炭素コーティングされたセラミック粒子を含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項８】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子がグラファイトを含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項９】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされた酸化ジルコニウムを含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項１０】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされたグラファイトを含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項１１】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が、等方性熱分解炭素でコーティングされたポリマー粒子を含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項１２】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が、約10から1000ミクロンの平均横断面寸法を有する、請求項1記載の治療剤。
【請求項１３】
前記生体適合性ＰＴＦＥ-フリー粒子が、約80から300ミクロンの平均横断面寸法を有する、請求項1記載の治療剤。
【請求項１４】
前記生体適合性キャリアーが、液体又はゲルである、請求項1記載の治療剤。
【請求項１５】
前記生体適合性キャリアーが、β-グルカン又はコラーゲンを含む、請求項1記載の治療剤。
【請求項１６】
硬化可能な高分子物質を更に含む、請求項１記載の治療剤。
【請求項１７】
約10から75,000センチポアズの粘度を有する、請求項１記載の治療剤。
【請求項１８】
約5から85V/V％の生体適合性粒子を含む、請求項１記載の治療剤。
【請求項１９】
約20から60V/V％の生体適合性粒子を含む、請求項１記載の治療剤。
【請求項２０】
約30から50V/V％の生体適合性粒子を含む、請求項１記載の治療剤。
【請求項２１】
患者の下部食道粘膜下組織部位に注射するための請求項１記載の治療剤。
【請求項２２】
患者の下部食道括約筋の周辺に存在する粘膜下組織部位に注射するための請求項２１記載の治療剤。
【請求項２３】
下部食道のひだを含む前記粘膜下組織部位に注射するための請求項２１記載の治療剤。
【請求項２４】
患者の下部食道括約筋の周辺の多数の別個の粘膜下組織部位に注射するための請求項２１記載の治療剤。
【請求項２５】
下部食道の多数のひだを含む多数の粘膜下組織部位に注射するための請求項２４記載の治療剤。
【請求項２６】
下部食道の周辺に円周状に配置されている多数の粘膜下組織部位に注射するための請求項２４記載の治療剤。
【国際調査報告】
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