(57)【要約】  本発明は置換フェニル化合物をハロスルホン酸およびトリフルオロ酢酸と接触させることによる芳香族スルホニルハロゲン化物の製造方法に関する。本発明は更に、シクロオキシゲナーゼ−２関連障害の治療に有用である４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005509608.tif 000015
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を製造する方法であって、式２および式３
【化２】
2005509608.tif 000016
からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
および該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項２】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アンモニア源は水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アンモニア源は水酸化アンモニウムである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アンモニア源は無水アンモニアである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式１ａ
【化３】
2005509608.tif 000017
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を製造する方法であって、式２および式３
【化４】
2005509608.tif 000018
からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１
【化５】
2005509608.tif 000019
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
および該［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項８】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
アンモニア源は水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
アンモニア源は水酸化アンモニウムである請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
アンモニア源は無水アンモニアである請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物、ハロゲン化プロピオニル、プロピオニルトリエステル、炭酸プロピオニルおよびＮ−プロピオニルイミダゾールからなる群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
プロピオニル化剤はハロゲン化プロピオニルである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
プロピオニル化剤は塩化プロピオニルである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
プロピオン酸の酸無水物はプロピオン酸無水物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
式１ｂ
【化６】
2005509608.tif 000020
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩を製造する方法であって、式２および式３
【化７】
2005509608.tif 000021
からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１
【化８】
2005509608.tif 000022
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａ
【化９】
2005509608.tif 000023
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップ；
および式１ａの化合物をナトリウム塩基と接触させて式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項１９】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
アンモニア源は水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
アンモニア源は水酸化アンモニウムである請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
アンモニア源は無水アンモニアである請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物、ハロゲン化プロピオニル、プロピオニルトリエステル、炭酸プロピオニルおよびＮ−プロピオニルイミダゾールからなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
プロピオニル化剤はハロゲン化プロピオニルである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
プロピオニル化剤は塩化プロピオニルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物である請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
プロピオン酸の酸無水物はプロピオン酸無水物である請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
ナトリウム塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
ナトリウム塩基は水酸化ナトリウムである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式１
【化１０】
2005509608.tif 000024
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノン化合物をヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム誘導体化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
および該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項３２】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンを含む水溶液である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと弱酸とを含む水溶液である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
弱酸はカルボン酸である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
カルボン酸はアルキルカルボン酸である請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
アルキルカルボン酸はギ酸、酢酸およびプロピオン酸からなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
アルキルカルボン酸は酢酸である請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと弱酸の共役塩基とを含む水溶液である請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
弱酸の共役塩基は酢酸ナトリウムである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミン塩と脱プロトン化塩基を含む請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ヒドロキシルアミンからなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミンである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
脱プロトン化塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび酢酸ナトリウムからなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
脱プロトン化塩基は酢酸ナトリウムである請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと酢酸とを含む請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
強塩基はリチウムジアルキルアミド、アリールリチウム、アリールアルキルリチウムおよびアルキルリチウムからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項４７】
強塩基はリチウムジアルキルアミドである請求項３１に記載の方法。
【請求項４８】
強塩基はリチウムジイソプロピルアミドである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
強塩基はＣ１〜約Ｃ１０アルキルリチウムである請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
強塩基はブチルリチウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項５１】
強塩基はヘキシルリチウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項５２】
強塩基はヘプチルリチウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項５３】
強塩基はオクチルリチウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項５４】
アセチル化剤は酢酸アルキル、無水酢酸、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアセトアミドおよびハロゲン化アセチルからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項５５】
アセチル化剤はＣ１〜約Ｃ６の酢酸アルキルである請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
アセチル化剤は酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
酢酸アルキルは酢酸エチルである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アセチル化剤はハロゲン化アセチルである請求項３１に記載の方法。
【請求項５９】
ハロゲン化アセチルは塩化アセチルである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
アセチル化剤は無水酢酸である請求項３１に記載の方法。
【請求項６１】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項６２】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項３１に記載の方法。
【請求項６３】
アンモニア源は水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項６４】
アンモニア源は水酸化アンモニウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項６５】
アンモニア源は無水アンモニアである請求項３１に記載の方法。
【請求項６６】
式１ａ
【化１１】
2005509608.tif 000025
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノン化合物をヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体を生成するステップ；該オキシムを強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１
【化１２】
2005509608.tif 000026
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
および式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項６７】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンを含む水溶液である請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと弱酸とを含む水溶液である請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
弱酸はカルボン酸である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
カルボン酸はアルキルカルボン酸である請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
アルキルカルボン酸はギ酸、酢酸およびプロピオン酸からなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
アルキルカルボン酸は酢酸である請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと弱酸の共役塩基とを含む水溶液である請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
弱酸の共役塩基は酢酸ナトリウムである請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミン塩と脱プロトン化塩基を含む請求項６６に記載の方法。
【請求項７６】
ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ヒドロキシルアミンからなる群から選択される請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミンである請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
脱プロトン化塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび酢酸ナトリウムからなる群から選択される請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
脱プロトン化塩基は酢酸ナトリウムである請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと酢酸とを含む請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
強塩基はリチウムジアルキルアミド、アリールリチウム、アリールアルキルリチウムおよびアルキルリチウムからなる群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項８２】
強塩基はリチウムジアルキルアミドである請求項６６に記載の方法。
【請求項８３】
強塩基はリチウムジイソプロピルアミドである請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
強塩基はＣ１〜約Ｃ１０アルキルリチウムである請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
強塩基はブチルリチウムである請求項６６に記載の方法。
【請求項８６】
強塩基はヘキシルリチウムである請求項６６に記載の方法。
【請求項８７】
強塩基はヘプチルリチウムである請求項６６に記載の方法。
【請求項８８】
強塩基はオクチルリチウムである請求項６６に記載の方法。
【請求項８９】
アセチル化剤は酢酸アルキル、無水酢酸、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアセトアミドおよびハロゲン化アセチルからなる群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項９０】
アセチル化剤はＣ１〜約Ｃ６の酢酸アルキルである請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
アセチル化剤は酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項９２】
酢酸アルキルは酢酸エチルである請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
アセチル化剤はハロゲン化アセチルである請求項６６に記載の方法。
【請求項９４】
ハロゲン化アセチルは塩化アセチルである請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
アセチル化剤は無水酢酸である請求項６６に記載の方法。
【請求項９６】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項９７】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項６６に記載の方法。
【請求項９８】
アンモニア源は水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項９９】
アンモニア源は水酸化アンモニウムである請求項６６に記載の方法。
【請求項１００】
アンモニア源は無水アンモニアである請求項６６に記載の方法。
【請求項１０１】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物、ハロゲン化プロピオニル、プロピオニルトリエステル、炭酸プロピオニルおよびＮ−プロピオニルイミダゾールからなる群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項１０２】
プロピオニル化剤はハロゲン化プロピオニルである請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
プロピオニル化剤は塩化プロピオニルである請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物である請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
プロピオン酸の酸無水物はプロピオン酸無水物である請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
式１ｂ
【化１３】
2005509608.tif 000027
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノン化合物をヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体を生成するステップ；該オキシム化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１
【化１４】
2005509608.tif 000028
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
該［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａ
【化１５】
2005509608.tif 000029
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップ；
および該Ｎ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物をナトリウム塩基と接触させて式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項１０７】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンを含む水溶液である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと弱酸とを含む水溶液である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０９】
弱酸はカルボン酸である請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
カルボン酸はアルキルカルボン酸である請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１１】
アルキルカルボン酸はギ酸、酢酸およびプロピオン酸からなる群から選択される請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１２】
アルキルカルボン酸は酢酸である請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１３】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと弱酸の共役塩基とを含む水溶液である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１４】
弱酸の共役塩基は酢酸ナトリウムである請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミン塩と脱プロトン化塩基を含む請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１６】
ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ヒドロキシルアミンからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１１７】
ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミンである請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
脱プロトン化塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび酢酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１９】
脱プロトン化塩基は酢酸ナトリウムである請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２０】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと酢酸とを含む請求項１１５に記載の方法。
【請求項１２１】
強塩基はリチウムジアルキルアミド、アリールリチウム、アリールアルキルリチウムおよびアルキルリチウムからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２２】
強塩基はリチウムジアルキルアミドである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２３】
強塩基はリチウムジイソプロピルアミドである請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
強塩基はＣ１〜約Ｃ１０アルキルリチウムである請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
強塩基はブチルリチウムである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２６】
強塩基はヘキシルリチウムである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２７】
強塩基はヘプチルリチウムである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２８】
強塩基はオクチルリチウムである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１２９】
アセチル化剤は酢酸アルキル、無水酢酸、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアセトアミドおよびハロゲン化アセチルからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３０】
アセチル化剤はＣ１〜約Ｃ６の酢酸アルキルである請求項２４０に記載の方法。
【請求項１３１】
アセチル化剤は酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３２】
酢酸アルキルは酢酸エチルである請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
アセチル化剤はハロゲン化アセチルである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３４】
ハロゲン化アセチルは塩化アセチルである請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
アセチル化剤は無水酢酸である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３６】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３７】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３８】
アンモニア源は水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１３９】
アンモニア源は水酸化アンモニウムである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１４０】
アンモニア源は無水アンモニアである請求項１０６に記載の方法。
【請求項１４１】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物、ハロゲン化プロピオニル、プロピオニルトリエステル、炭酸プロピオニルおよびＮ−プロピオニルイミダゾールからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１４２】
プロピオニル化剤はハロゲン化プロピオニルである請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
プロピオニル化剤は塩化プロピオニルである請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
プロピオニル化剤はプロピオン酸の酸無水物である請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４５】
プロピオン酸の酸無水物はプロピオン酸無水物である請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
ナトリウム塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１０６に記載の方法。
【請求項１４７】
ナトリウム塩基は水酸化ナトリウムである請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
式４
【化１６】
2005509608.tif 000030
（式中Ｘはハロゲン原子であり、またＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルからなる群から独立に選択されるが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルは各々所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキル、被保護ヒドロキシメチル、アリールアルコキシメチルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の基を置換基としてもつ。）
の構造を有するハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物を製造する方法であって、式５
【化１７】
2005509608.tif 000031
の構造を有する置換フェニル化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させ、もって式４の構造を有するハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物を生成するステップを含む方法。
【請求項１４９】
ハロスルホン酸はブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択される請求項１４８の方法。
【請求項１５０】
ハロスルホン酸はクロロスルホン酸である請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキル、被保護ヒドロキシメチル、アリールアルコキシメチルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基を所望によりもつヘテロサイクリルであり、またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５２】
Ｒ３はイソオキサゾリルとピラゾリルからなる群から選択され、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキル、被保護ヒドロキシメチル、アリールアルコキシメチルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基を所望によりもち、またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
ハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物が式６
【化１８】
2005509608.tif 000032
の構造を有する４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホニル塩化物である請求項１５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は芳香族スルホニル塩化物およびイソオキサゾリル＝ベンゼンスルホンアミドの製造方法に関する。この方法は特にバルデコキシブ、パレコキシブ、パレコキシブナトリウムおよび４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホニル塩化物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症治療に有用な置換イソオキサゾリル化合物は米国特許第５，６３３，２７２号明細書で開示されている。置換イソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホンアミド化合物の製造方法は米国特許第５，８５９，２５７号明細書で開示されている。ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグの製造方法は米国特許第５，９３２，５９８号明細書で開示されている。Ulmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，5th Edition，Vol. Ａ３，ｐ．５１３には過剰クロロスルホン酸を使用する芳香族スルホニル塩化物の製造が開示されている。同書では芳香族スルホニル塩化物からの芳香族スルホンアミドの製造も開示されている。
【０００３】
クロロスルホン化反応では、米国特許第５，１３６，０４３号明細書に開示の要領で大過剰量のクロロスルホン酸を使用して、溶媒で希釈することにより、又はスルホン基形成阻害物質を加えることにより、スルホン基の形成やポリ−クロロスルホン化などの二次反応を極力抑えることができる。塩化チオニルなど塩素化剤の追加量の添加（欧州特許第１１５，３２８号明細書）は工程を複雑にする。というのは追加の操作が必要になり、また廃液の処理が複雑になる一方で、反応物の不溶性に起因する反応性の問題はなおざりにされるからである。四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メチレンなどの塩素化溶媒を使用すれば若干の不溶性対策にはなるものの、二相反応マスが生成するため工程の操業が複雑になり、これらの溶媒が揮発性、有害性であることから従業員の健康問題が生じかねないし、また塩素化溶媒は新たな廃液になる。日本特許出願ＪＰ０６−１４５２２７号明細書では高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）を塩化スルフリルと、トリフルオロ酢酸中でＡＩＢＮ（ラジカル発生剤）の存在下に反応させて、ゴム製造用のクロロスルホン化ポリエチレンを与える方法が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
芳香族スルホンアミド合成と炎症治療へのイソオキサゾリル＝ベンゼンスルホンアミド化合物の効用をめぐる現行の研究は、これらの化合物の経済的、実用的な、環境上許容しうる製造方法が引き続き求められていることを示唆する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ハロゲン化芳香族スルホニル化合物一般および対応するイソオキサゾリル＝ベンゼンスルホンアミド化合物、Ｎ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物およびＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物の新規な製造方法を提供する。本発明の態様としては、ハロゲン化芳香族スルホニル化合物の製造方法の提供；
［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物、Ｎ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物およびＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物の製造方法が特筆されよう。本発明は一態様で、式１
【０００６】
【化１】
2005509608.tif 000002
【０００７】
の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を製造する方法であって、式２および式３
【０００８】
【化２】
2005509608.tif 000003
【０００９】
からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
および該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物（バルデコキシブ）を生成するステップを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明は他の態様で、式１ａ
【００１１】
【化３】
2005509608.tif 000004
【００１２】
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド（パレコキシブ）を製造する方法であって、式２および式３からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを生成するステップ；
および該スルホンアミドをプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は他の態様で、式１ｂ
【００１４】
【化４】
2005509608.tif 000005
【００１５】
の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩（パレコキシブナトリウム）を製造する方法であって、式２および式３からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを生成するステップ；
該スルホンアミドをプロピオニル化剤と接触させてＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドを生成するステップ；
および該プロパンアミドをナトリウム塩基と接触させて式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は他の態様で、式１の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］スルホンアミドを製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノンをヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体化合物を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体化合物をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
および該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明は他の態様で、式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドを製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノンをヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム誘導体化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体化合物を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体化合物をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
および該スルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明は他の態様で、式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノンをヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム誘導体化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド１を生成するステップ；
該スルホンアミドをプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップ；
および該プロパンアミド化合物をナトリウム塩基と接触させて式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は他の態様で、式４
【００２０】
【化５】
2005509608.tif 000006
【００２１】
（式中Ｘはハロゲン原子であり、またＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルからなる群から独立に選択されるが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルは各々所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の基を置換基としてもつ。）
の構造を有するハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物を製造する方法であって、式５
【００２２】
【化６】
2005509608.tif 000007
【００２３】
の構造を有する置換フェニル化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させ、もってハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明は他の態様で、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホニルハロゲン化物を製造する方法であって、４，５−ジフェニルイソオキサゾール化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させ、もって式６
【００２５】
【化７】
2005509608.tif 000008
【００２６】
の構造を有する５−フェニルイソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホニルハロゲン化物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明の更なる適用範囲は下記の詳細な説明から明らかとなろう。しかし以下の詳細な説明および実施例は、本発明の好ましい態様を示唆するとはいえ、もっぱら説明が目的であるものとする。当業者には、本発明の趣旨と範囲に沿った種々の変化や変更態様が以下の詳しい説明から自明となるからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下の詳細な説明は当業者による本発明の実施に役立てようとするものである。とはいえ、この詳細な説明は本発明を不当に限定するものと解してはならない。当業者には、本明細書に記載する態様の変更や変化を本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく加えうるからである。
【００２９】
本明細書で引用する各参考文献の内容は孫引きの内容を含めて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
ａ．  用語の意味
以下の定義は読者による本発明の詳細な説明の理解に役立てようとするものである。
【００３１】
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は本発明では特に断らない限り各々、炭素原子数をアルキル基の場合には１〜約２０とし、またアルケニルおよびアルキニル基の場合には２〜約２０とする直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素基をいい、それぞれたとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基を、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル基を、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル基を、またそれらの異性体を意味する。
【００３２】
「シクロアルキル」は単環又は多環系炭素環であって、各環が３〜１０個の炭素原子を含み、またいずれの環も１つ又は複数の二重又は三重結合を含みうるような単環又は多環系炭素環である。例はシクロプロピル、シクロブチニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニルおよびシクロヘプチル基などである。
【００３３】
「アリール」は置換又は非置換フェニル、ナフチル又はアントラセニル基を非限定的に含む完全不飽和の単環又は多環系炭素環である。
【００３４】
「ヘテロサイクリル」は１個又は複数個の炭素をＮ、Ｓ、Ｐ又はＯで置換した飽和又は不飽和単環又は多環系炭素環である。これには次の構造が含まれる：
【００３５】
【化８】
2005509608.tif 000009
【００３６】
（式中Ｚ、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３はＣ、Ｓ、Ｐ、Ｏ又はＮである。ただしＺ、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３のうちの１つはＣ以外であるが、二重結合で別のＺ原子に結合するとき又は別のＯ又はＳ原子に結合するときは非Ｏ又は非Ｓである。またＺ、Ｚ１、Ｚ２又はＺ３に随意置換基が結合するのは各々がＣの場合に限られるものとする。当該分子との結合点は環内のヘテロ原子でも他原子の位置でもよい。）
【００３７】
「アルコキシ」は酸素原子に結合したアルキル基を有する基、たとえばメトキシ基をいう。より好ましいのは炭素原子数１〜１０の「低級アルコキシ」基であり、例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシなどである。
【００３８】
「アルキルアミノ」は窒素原子に結合したアルキル基、たとえばＮ−メチルアミノ基などをいう。より好ましいのは炭素原子数１〜１０の「低級アルキルアミノ」基であり、例はＮ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノなどである。
【００３９】
「アルキルチオ」は硫黄原子に結合したアルキル基を有する基、たとえばメチルチオ基などをいう。より好ましいのは炭素原子数１〜１０の「低級アルキルチオ」基であり、例はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオなどである。
【００４０】
「アシル」はカルボキシル基に結合したアルキル又はアリール基を有する基、カルボキシメチル基などをいう。より好ましいのは炭素原子数１〜１０の「低級カルボキシアルキル」基、およびカルボキシフェニル基であり、例はカルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルなどである。
【００４１】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基をいう。
【００４２】
「ハロアルキル」は１つ又は複数のハロゲンで置換したアルキルをいう。例はクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジクロロメチルおよびトリクロロメチルなどである。
【００４３】
以上の個別の用語を組み合せて「ハロアルキルアリール」、「アルコキシアリール」又は「アルコキシハロアルキル」などのように使用するとき、個別の用語の意味は前記のとおりとする。
【００４４】
本明細書ではＭｅはメチルを、Ｅｔはエチルを、Ｐｒはプロピルを、ｉ−Ｐｒ又はＰｒｉはイソプロピルを、Ｂｕはブチルを、ｔ−Ｂｕ又はＢｕｔはｔ−ブチルを、それぞれ意味する。
【００４５】
弱酸は、ジフェニルエタノン化合物との反応によりジフェニルエタノンオキシム誘導体化合物を生成するに足るプロトン化ヒドロキシルアミンを生成するような強さの酸である。
【００４６】
強塩基は、オキシム誘導体化合物との接触によりアセチル化剤と更に反応するに足るジアニオンを生成するような塩基である。
【００４７】
脱プロトン化塩基は、ヒドロキシルアミン塩と反応して、ジフェニルエタノン化合物と更に反応するに足るヒドロキシルアミンを生成する塩基であって、その更なる反応からジフェニルエタノンオキシム誘導体化合物が生成する結果となるような塩基である。
【００４８】
プロピオニル化剤は、式１の構造を有するベンゼンスルホンアミド化合物との接触によりスルホニルプロパンアミド化合物を生成する試剤である。プロピオニル化剤にはプロピオン酸無水物（propionyl anhydride）、プロピオン酸混合無水物（propionyl mixed anhydride）、プロピオニルチオエステル、炭酸プロピオニルなどの活性エステルを含めることができる。プロピオニル化剤にはまたハロゲン化プロピオニル好ましくは塩化プロピオニル、それにＮ−プロピオニルイミダゾール、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシプロピオンアミドなどの活性アミドも含まれる。他にも多数の活性プロピオニル化剤がM. Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis １４−６１ (second revised edition,Springer Verlag  １９９３）で開示されている。
【００４９】
アシル化剤は、強塩基の存在下１，２−ジフェニルエタノン誘導体オキシムとの接触により、式２および／又は式３の構造を有するイソオキサゾリル化合物又はイソオキサゾール化合物を生成する試剤である。アシル化剤には酢酸無水物好ましくは二酢酸無水物を含めることができる。アシル化剤にはまた、ハロゲン化アシル好ましくは塩化アセチルを含めることができる。アシル化剤にはまた、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択されるＣ１〜約Ｃ６の酢酸アルキル好ましくは酢酸エチルを含めることができる。
【００５０】
ナトリウム塩基は、式１ａの構造を有するベンゼンプロパンアミド化合物との接触によりスルホニルプロパンアミド＝ナトリウム塩化合物を生成する塩基である。ナトリウム塩基の例は水酸化ナトリウムや、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドなどのナトリウムアルコキシドである。これに水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウムを含めてもよい。
【００５１】
保護基は、分子がある位置で化学反応をこうむる際に、それとは異なる位置の官能基を保護する役目を果たす化学構造部分である。保護基は化学反応後に元の官能基が現れるように除去しうるのが好ましい。たとえばヒドロキシル保護基はヒドロキシル基を保護することができる。被保護ヒドロキシメチル基はヒドロキシル基が保護基によって保護された状態にあるヒドロキシメチル基である。有用な保護基は化学反応次第で大きく異なる可能性がある。多数のヒドロキシル保護基がTheodora W. Greene and Peter G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry  ８６−９７  Third Edition，John Wiley & Sons，１９９９）で開示されている。被保護ヒドロキシメチル基の例は不活性化されたベンジルオキシメチル基などである。
【００５２】
ｂ．  方法の詳細
本発明により、ベンゼンスルホニル誘導体の製造方法、特に式６の構造を有する４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホニル塩化物、式１の構造を有する４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブ）、式１ａの構造を有するＮ−［［４−（５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド（パレコキシブ）および式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（５−メチル−４−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド＝ナトリウム塩（パレコキシブナトリウム）の製造方法が提供される。
【００５３】
本発明は一態様で、式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を製造する方法であって、式２および式３からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
および該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。本発明の種々の態様に役立つハロスルホン酸は任意のハロスルホン酸でよい。ハロスルホン酸は好ましくはブロモスルホン酸とクロロスルホン酸からなる群から選択され、より好ましくはクロロスルホン酸である。本発明の種々の態様に役立つアンモニア源はたとえば水酸化アンモニウムと無水アンモニアからなる群から選択することができる。より好ましいアンモニア源は水酸化アンモニウムである。他の態様では、アンモニア源は無水アンモニアを含む。
【００５４】
本発明は他の態様で、式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を製造する方法であって、式２および式３からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
および該［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。本発明の種々の態様に役立つプロピオニル化剤はたとえばプロピオン酸の無水物（ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｏｆ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ハロゲン化プロピオニル、プロピオニルチオエステル、炭酸プロピオニルおよびＮ−プロピオニルイミダゾールからなる群から選択することができる。プロピオニル化剤は好ましくはプロピオン酸の無水物、なお好ましくはプロピオン酸無水物（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、更になお好ましくはハロゲン化プロピオニル、更になお好ましくは塩化プロピオニルである。
【００５５】
本発明は他の態様で、式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩を製造する方法であって、式２および式３からなる群から選択される前駆体化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップ；
および式１ａの構造を有する化合物をナトリウム塩基と接触させて式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を生成するステップを含む方法を提供する。本発明の種々の態様に役立つナトリウム塩基はたとえば水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムからなる群から選択される。ナトリウム塩基は好ましくはナトリウムメトキシドであり、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００５６】
本発明は他の態様で、式１の構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］スルホンアミド化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノンをヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム誘導体化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
および該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。本発明の種々の態様に役立つヒドロキシルアミン源はたとえばヒドロキシアミンを含む水溶液とすることができる。ヒドロキシルアミン源は好ましくはヒドロキシルアミンと弱酸とを含む水溶液であって、該弱酸がカルボン酸好ましくはアルキルカルボン酸、更になお好ましくはギ酸、酢酸およびプロピオン酸からなる群から他選択されるアルキルカルボン酸であり、なお好ましくは酢酸であることを特徴とする水溶液である。ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンと酢酸とを含む水溶液であるのが最も好ましい。
【００５７】
ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミン塩と脱プロトン化塩基とを含んでもよい。ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ヒドロキシルアミンからなる群から選択される。ヒドロキシルアミン塩は塩酸ヒドロキシルアミンであるのが好ましい。脱プロトン化塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび酢酸ナトリウムからなる群から選択される。脱プロトン化塩基は酢酸ナトリウムであるのが好ましい。別の好ましいヒドロキシルアミン源は塩酸ヒドロキシルアミンと酢酸ナトリウムとを含む。
【００５８】
本発明の種々の態様に役立つ、オキシム誘導体化合物に接触させる強塩基はたとえばリチウムジアルキルアミド、アリールリチウム、アリールアルキルリチウムおよびアルキルリチウムからなる群から選択するのが好ましい。強塩基はリチウムジアルキルアミド好ましくはリチウムジイソプロピルアミドとすることができる。強塩基はＣ１〜約Ｃ１０アルキルリチウムであるのが好ましく、またブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ヘプチルリチウムおよびオクチルリチウムからなる群から選択するのがなお好ましく、またブチルリチウム又はヘキシルリチウムであるのがなお好ましい。
【００５９】
本発明の種々の態様に役立つアセチル化剤はたとえば酢酸アルキル、酢酸無水物、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアセトアミドおよびハロゲン化アセチルからなる群から選択することができる。アセチル化剤は酢酸無水物とすることができ、酢酸無水物であるのが好ましいし、またハロゲン化アセチルとすることができ、塩化アセチルであるのが好ましいが、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチルからなる群から選択されるＣ１〜約Ｃ６の酢酸アルキルであるのがなお好ましく、酢酸エチルであるのがなお好ましい。
【００６０】
本発明は他の態様で、式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノン化合物をヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム誘導体化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
および該［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００６１】
本発明は他の態様で、式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を製造する方法であって、１，２−ジフェニルエタノン化合物をヒドロキシルアミン源と接触させてジフェニルエタノン＝オキシム誘導体化合物を生成するステップ；該オキシム誘導体化合物を強塩基およびアセチル化剤と接触させてジフェニルイソオキサゾリン誘導体を生成するステップ；該ジフェニルイソオキサゾリン誘導体をトリフルオロ酢酸およびハロスルホン酸と接触させてハロスルホン化生成物を生成するステップ；
該ハロスルホン化生成物をアンモニア源と接触させて式１の構造を有する  ［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物を生成するステップ；
該［イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド化合物をプロピオニル化剤と接触させて式１ａの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド化合物を生成するステップ；
および該式１ａ化合物をナトリウム塩基と接触させて式１ｂの構造を有するＮ−［［４−（３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドのナトリウム塩化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明は他の態様で、式４
【００６３】
【化９】
2005509608.tif 000010
【００６４】
（式中Ｘはハロゲン原子であり、またＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルからなる群から独立に選択されるが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルは各々所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキル、被保護ヒドロキシメチル、アリールアルコキシメチルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の基を置換基としてもつ。）
の構造を有するハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物を製造する方法であって、式５
【００６５】
【化１０】
2005509608.tif 000011
【００６６】
の構造を有する置換フェニル化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させ、もってハロゲン化ベンゼンスルホニル化合物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００６７】
本発明のより好ましい態様の方法では、Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、被保護ヒドロキシメチル、アリールアルコキシメチルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基を所望によりもつヘテロサイクリルであり、またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である。更になお好ましい方法では、Ｒ３はイソオキサゾリルとピラゾリルからなる群から選択され、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシル、ハロ、ハロアルキルアリール、アルコキシアリール、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、被保護ヒドロキシメチル、アリールアルコキシメチルおよびアルコキシハロアルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基を所望によりもち、またＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【００６８】
本発明は他の態様で、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホニルハロゲン化物を製造する方法であって、４，５−ジフェニルイソオキサゾール化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在下に接触させ、もって式６
【００６９】
【化１１】
2005509608.tif 000012
【００７０】
の構造を有する５−フェニルイソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホニルハロゲン化物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００７１】
本発明は他の態様で、５−フェニルイソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホニルハロゲン化物を製造する方法であって、式２および式３からなる群から選択される化合物をハロスルホン酸と、トリフルオロ酢酸の存在に接触させ、もって式６の構造を有する５−フェニルイソオキサゾール−４−イル＝ベンゼンスルホニルハロゲン化物を生成するステップを含む方法を提供する。
【００７２】
本願明細書で規定するように、トリフルオロ酢酸は芳香族化合物のハロスルホン化により対応するハロゲン化アリールスルホニルを生成するための有用な溶媒である。トリフルオロ酢酸を使用すると数多くの固体基質が可溶化される。トリフルオロ酢酸は塩化メチレンよりも沸点が高いため、より高温でのハロスルホン化反応が可能になるが、それは反応時間の短縮につながる。加えて、トリフルオロ酢酸を使用すると固体芳香族基質を予め溶解することができるので、基質をろ過装置からハロスルホン化反応器に、より容易に、より安全に移しやすくなるし、また排気や廃液から塩素化炭化水素を一掃することにもなる。
【００７３】
化合物２、３および５が反応して構造４および６の芳香族スルホニル塩化物を生成させるハロスルホン化反応はトリフルオロ酢酸の存在下に行う。
【００７４】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の使用比率と反応時間は次の表に示すように変化する可能性がある。
【００７５】
【表１】
2005509608.tif 000013
【００７６】
１アセトニトリル、水および水酸化アンモニウムの混合物でクエンチしたインプロセス試料からの終点ｍｏｌ％値。
【００７７】
流体反応マスを確保するには十分な量のトリフルオロ酢酸を使用するのが好ましい。２および３の６への変換では、トリフルオロ酢酸量は２および３に対し約１．５〜約４当量の範囲とすることができる。好ましい一態様では、トリフルオロ酢酸の当量は２および３の重量に等しい。
【００７８】
ハロスルホン化反応はある温度範囲で行うことができるが、好ましくは−２０℃〜１００℃、なお好ましくは約３０℃〜７０℃、更になお好ましくは約５５℃〜６５℃で行う。ハロスルホン化反応は大気圧又は加圧下で行うことができるが、好ましくは大気圧下、トリフルオロ酢酸の沸点下で行う。クロロスルホン化は更に高い温度で、揮発損を防ぐに足る圧力を加えて行うことができる。
【００７９】
ｃ．  製造方法の詳細
【００８０】
本発明の製造方法に使用する出発原料は周知であるか、又は技術上周知の常法又は類似の方法により製造することができる。以下の実施例は本発明の多数の態様を説明するものであって、範囲を限定するものではない。
【００８１】
一般に、本発明の製造方法は次のとおり実行することができる。製造のスケールアップはたとえば成分量を比例的に増加することで実現することができる。
【実施例】
【００８２】
実施例１  ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブ、１）の製造
【００８３】
【化１２】
2005509608.tif 000014
【００８４】
ステップ１：  １，２−ジフェニルエタノン、オキシム７の製造
【００８５】
デオキシベンゾイン（２．３ｋｇ，１１．７ｍｏｌ）、酢酸（６６９ｍＬ，１１．７ｍｏｌ）およびエタノール３Ａ（８．０５Ｌ，１９０プルーフ）の７０℃溶液に、添加用漏斗を使用して５０重量％のヒドロキシルアミン（８００ｍＬ，１３．３ｍｏｌ）を加えた。添加用漏斗を水（４６０ｍＬ）ですすぎ洗いし、反応混合物を７０℃に１時間保った。反応系をＨＰＬＣでモニターして反応の完了を確認した。反応器に水（２．７８Ｌ）を加えて温度を５０℃に下げた。反応器から混合物を２５０ｍＬ分取し、冷却し、結晶化させた。バッチへの種晶添加と育晶を目的にこの混合物を反応器に再び導入した。種晶添加は必ずしも必要ではないが、これを行うとオキシム生成物のかさ密度を高めるのに役立ち、ひいては生成するオキシムのハンドリング特性の改善になる。１時間撹拌後、水（８．７８Ｌ）を２．５時間かけて加え、混合物を２０℃に冷却した。混合物を加圧ろ過し、ケーキを２：１水：エタノール３Ａ  （１０．８Ｌ）と水（４．５Ｌ）で順次洗った。ケーキを一晩Ｎ２で風乾して白色固形物（２．３４ｋｇ、収率９５％、９６：４  Ｅ／Ｚオキシム異性体）を得た。高分解能ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値２１２．１０７５；
実測値２１２．１０８５。
【００８６】
ステップ１（代替法）：  １，２−ジフェニルエタノン、オキシム７の製造
【００８７】
デオキシベンゾイン（７５ｇ，０．３８２ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３４．５ｇ，０．４２０ｍｏｌ）およびエタノール３Ａ  （２６７ｍＬ，１９０プルーフ）の７０℃溶液に、シリンジポンプを使用して３５重量％の塩酸ヒドロキシルアミン（７２．０ｍＬ，０．４２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に１時間保った。反応系をＨＰＬＣでモニターして反応の完了を確認した。反応器に水（７５．０ｍＬ）を加えて温度を５０℃に下げた。反応器から混合物を０．５ｍＬ分取し、冷却し、結晶化させた。バッチへの種晶添加と育晶を目的にこの混合物を反応器に再び導入した。種晶添加は必ずしも必要ではないが、これを行うとオキシム生成物のかさ密度を高めるのに役立ち、ひいては生成するオキシムのハンドリング特性の改善になる。１時間撹拌後、水（２７４ｍＬ）を１時間かけて加え、混合物を２０℃に冷却した。混合物をろ過し、ケーキを２：１水：エタノール３Ａ  （１８８ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で順次洗った。ケーキを真空乾燥機に入れ５０℃で１６時間乾燥させて白色固形物（７６．３９ｇ、収率９５％、９７：３  Ｅ／Ｚオキシム異性体）を得た。
【００８８】
ステップ２：  ４，５−ジヒドロ−５−メチル−３，４−ジフェニル−５−イソオキサゾロール、２の製造
【００８９】
メカニカルスターラー、熱電対および正圧窒素注入口を備えたジャケット付５００ｍＬ反応器に１，２−ジフェニルエタノン、オキシム（３１．４ｇ）を投入した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍＬ）を撹拌しながら加え固形物を溶解させた。ジャケット温度を−１５℃にして反応系を冷却した。温度を１０℃未満に保ちながらｎ−ヘキシルリチウム／ヘキサン（１３１ｍＬ，２．３Ｍ）を反応器に加えた。添加完了後、ジャケット温度を−１５℃にして混合物を３０分間撹拌した。温度を１０℃未満に保ちながら酢酸エチル（１２０ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物をカニューレ経由で塩化ナトリウム（１４．０ｇ）／水（１６０ｍＬ）溶液に導入した。反応容器をＴＨＦ  ４０ｍＬですすぎ、この混合物もクエンチフラスコに移した。クエンチ混合物を２０℃に温め分液した。有機層を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（ＮａＨＣＯ３  ９．６ｇ／水１６０ｍＬ）で洗った。有機層にトルエン（１２０ｍＬ）を加え、混合物を容器温度が９０．２℃に達するまで蒸留した。ヘプタン（４３９ｍＬ）を加え、混合物を０．５℃／分の降温速度で５℃まで徐冷すると、その間に結晶が形成された。混合物をポリプロピレンメッシュでろ過し、ケーキを５０：５０（容積比）ヘプタン：トルエン１００ｍＬで洗った。固形物を窒素ブリード付真空オーブンに入れ５０℃で一晩減圧乾燥させ、白色固形物を得た（１９．７５ｇ、収率５２％）。Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ２の高分解能質量分析計算値：２５４．１１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値２５４．１１８１。
【００９０】
ステップ２（代替法）：  ４，５−ジヒドロ−５−メチル−３，４−ジフェニル−５−イソオキサゾロール、２の製造
【００９１】
メカニカルスターラー、熱電対および正圧窒素注入口を備えたジャケット付５００ｍＬ反応器に１，２−ジフェニルエタノン、オキシム（３１．４ｇ）を投入する。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０９ｍＬ）を撹拌しながら加え固形物を溶解させる。バッチ温度が−１５℃になるまで反応系を冷却する。温度を１０℃未満に保ちながらｎ−ヘキシルリチウム／ヘキサン（１３１ｍＬ，２．３Ｍ）を反応器に加える。添加完了後、バッチ温度−１５℃まで混合物を冷却する。酢酸エチル（８０ｍＬ）を可能な限り急速に加える。反応混合物を０℃に調整し、カニューレ経由で塩化ナトリウム（１４．０ｇ）／水（１６０ｍＬ）溶液に導入し、＜５℃に冷却する。混合物を１５℃未満に保ちながら、クエンチする。反応容器を酢酸エチル４０ｍＬですすぎ、この混合物もクエンチフラスコに移す。クエンチ混合物を２０℃に温め分液する。有機層を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）溶液（ＮａＨＣＯ３  ９．６ｇ／水１６０ｍＬ）で洗う。有機層にトルエン（１２０ｍＬ）を加え、混合物を容器内容物の６７％が除去されるまで蒸留する（温度〜９０−９３℃）。ヘプタン（４３９ｍＬ）を加え、混合物を０．５℃／分の降温速度で５℃まで徐冷すると、その間に結晶が形成される。混合物をろ過しケーキを５０：５０（容積比）ヘプタン：トルエン１００ｍＬで洗う。固形物を窒素ブリード付真空オーブンに入れ５０℃で一晩減圧乾燥させ、白色固形物を得る（代表的な収率：  ５９％）。Ｃ１６Ｈ１６ＮＯ２の高分解能質量分析計算値：２５４．１１９３（Ｍ＋Ｈ）＋、実測値２５４．１１８１。
【００９２】
ステップ３：  ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（バルデコキシブ、１）の製造
【００９３】
４，５−ジヒドロ−５−メチル−３，４−ジフェニル−５−イソオキサゾロール（５０．０ｇ，０．１９７ｍｏｌ）を、予め５℃に冷却しておいて５００ｍＬ反応器に投入した。トリフルオロ酢酸（３８．３ｍＬ，０．４９６ｍｏｌ）を撹拌しながら反応器に投入し、３５℃溶液を〜５℃に冷却した。クロロスルホン酸（２３２ｇ，１．９９ｍｏｌ）を徐々に加えた。これは添加時に塩化水素の発生を抑えると同時に＜２５℃を保つためである。次いで反応液を６０℃に加熱し同温に２．５時間保った。反応液を０℃に冷却した後、２〜２５℃の撹拌トルエン（１７２ｍＬ）＋水（１５０ｍＬ）混合物に徐々に加えた。反応器をトルエン（１８．４ｍＬ）＋水（５０ｍＬ）混合物ですすぎ、それもクエンチ混合物に加えた。トルエン層を水（５０ｍＬ）で抽出し、０．２℃に冷却した。〜１０−１５℃を維持するように冷却しながら濃水酸化アンモニウム（６２ｍＬ，１．６０ｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を徐熱し３５℃とし、そのまま〜４０分間保った。イソプロパノール（２４０ｍＬ）を加え、混合物を３５℃に再加熱し、同温に９０分間保った。結晶質混合物を２０℃へと徐冷し、粗生成物をろ取し、イソプロパノール（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗った。含水ケーキを５００ｍＬ晶析装置に移し、〜５８℃でメタノール（３５０ｍＬ）に溶解した。メタノール溶液に水（９２ｍＬ）を加え、溶液を〜７０℃に加熱した。この溶液を５０℃に徐冷し、６０分間保った後、５℃に冷却した。５℃に１時間保った後、結晶生成物をろ取し、ケーキを７５％メタノール−水（１００ｍＬ）で洗い、〜７０℃で減圧乾燥させた。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で融点が１７１〜１７４℃と判明した（１０℃／分の昇降温速度で測定）。
【００９４】
実施例２  Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］−プロパンアミド（パレコキシブ、１ａ）の製造
【００９５】
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）とプロピオン酸無水物（４０ｍＬ，０．３１ｍｏｌ）を５００ｍＬ反応器に投入した。この懸濁液を撹拌し５０℃に加熱した。硫酸（４０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。固形物をすべて溶解させ、添加後１０分間以内に５５．５℃に加熱した。次いで反応混合物を８０℃に加熱し、ほぼ１０分間保った。加熱をやめて混合物を５０℃に放冷し約６０分間保ったが、約６５℃で反応混合物から固形物が晶出し始めた。混合物を０℃に徐冷し、約６０分間０℃に保った。固形物を真空ろ過で回収した。含水ケーキをメチルｔ−ブチルエーテルで洗い（２×４５ｍＬ）、周囲温度で約１５分間、吸引脱水した。固形物を窒素ブリード付真空オーブンに入れ５０℃で１８時間乾燥させて固形生成物を得た（８．７２ｇ、収率７５％）。高融点パレコキシブのＤＳＣ吸熱ピーク温度は１６８．９５℃である。低融点パレコキシブのＤＳＣ吸熱ピーク温度は１４７．４４℃である。
【００９６】
実施例３    Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］−プロパンアミドのナトリウム塩（パレコキシブナトリウム、１ｂ）の製造
【００９７】
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］−プロパンアミド（１０．０ｇ，０．０２６ｍｏｌ）と無水エタノール（１６０ｍＬ）を５００ｍＬ反応器に投入した。懸濁液を４５℃に加熱し、３０分間保った後、４５℃で約５重量％の水酸化ナトリウム／エタノール溶液（２２．４ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を反応器に加えた。添加完了後、溶液にＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］−プロパンアミドのナトリウム塩を種晶として添加し、育晶した。反応混合物の温度を５０℃に高め、３０分間保った。混合物を０℃に徐冷し、約６０分間保った。固形物を真空ろ過で回収した。含水ケーキをエタノールで洗い（２×２０ｍＬ）、ハウスバキュームを使用して窒素パージ下に吸引乾燥させた。固形物を窒素ブリード付真空オーブンに入れ１２０℃で一晩乾燥させて固形生成物を得た（９．１１ｇ、収率８５％）。Ｉ型パレコキシブナトリウムのＤＳＣ吸熱ピークは２７４．２８℃である。
【００９８】
実施例４  ５−メチル−３，４−ジフェニルイソオキサゾール、３の製造
【００９９】
４，５−ジヒドロ−５−メチル−３，４−ジフェニル−５−イソオキサゾロール（１５．０ｇ，０．０５９ｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに投入した。撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１０．５ｍＬ）を加え、４４℃への発熱を観測した。溶液を４４〜５７℃の間で６０分間加熱し、室温に冷まし、トリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣をトルエン１００ｍＬに溶解し、減圧蒸留した。この操作を再度繰り返し、半結晶質の濃縮物を得た。濃縮物を熱ヘプタン２５０ｍＬに溶解し、５００ｍＬフラスコにデカントし、室温に冷却して１８時間保った。結晶質ケーキを粉砕し、結晶をろ取した。ケーキを乾燥させて目的の生成物１０．１９ｇ（収率７３重量％）を得た。ＤＳＣ融点：  非密封パンを使用し１０℃／分の昇降温速度で測定して９５．５５〜９６．２４℃。
【０１００】
実施例５  ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾール）ベンゼンスルホニル塩化物、６の製造
【０１０１】
４，５−ジヒドロ−５−メチル−３，４−ジフェニル−５−イソオキサゾロール（１３．０ｇ，０．０５１３ｍｏｌ）をジャケット付２００ｍＬフラスコに投入し、０．２℃ジャケット流体で冷却した。３８．６℃で固形物にトリフルオロ酢酸（９．１ｍＬ，０．１１８ｍｏｌ）を加えて溶液とした。溶液を２．１℃に冷却し、温度を１４℃未満に維持しながらクロロスルホン酸（３４．７ｍＬ，０．５２２ｍｏｌ）を徐々に加えた。溶液を６０℃に加熱し、２．５時間保ち、２０℃に冷却し、１２５ｍＬ添加用漏斗に移した。トルエン（５２ｍＬ）と水（５２ｍＬ）をジャケット付２００ｍＬ反応器に投入し、４℃に冷却した。このジャケット付２００ｍＬ反応器に、温度を２０℃未満に維持しながら反応溶液を徐々に加えた。得られた多相混合物を２０℃に温め、２５０ｍＬ分液漏斗に移した。トルエン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え混合物を振った。混合物が沈降して２つの濁った相が形成された。トルエン相を水で洗い（２×１５ｍＬ）、２５０ｍＬフラスコにすすぎ液のトルエン２０ｍＬと共に移し減圧蒸留して１７．４ｇの油を得た。ガラス棒による育晶と冷却の後、結晶質マスにヘプタン（２０ｍＬ）を加え、粉砕し粉末とした。オフホワイトの粉末をろ取した。固形物をフィルターに移し易くするためにヘプタン５０ｍＬを小分けして使用した。ケーキを真空オーブン（３５℃）で乾燥させ、塩化スルホニル１３．６ｇ（７９．４重量％）をパラおよびメタ異性体の８５：１５混合物として得た。Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３Ｃｌに関するＨＲＭＳ：  計算値（Ｍ＋１）  ３３４．０３０５；  実測値（Ｍ＋１）  ３３４．０３０９。
【０１０２】
実施例６  ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホニル塩化物、６の製造
【０１０３】
５−メチル−３，４−ジフェニルイソオキサゾール（５．０ｇ，０．０２１３ｍｏｌ）をジャケット付１００ｍＬフラスコに投入し、０．２℃ジャケット流体で冷却した。３℃で固形物にトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ，０．０４５ｍｏｌ）を加えて溶液とした。反応系の温度を２０℃未満に維持しながらクロロスルホン酸（１３．３ｍＬ，０．２０１ｍｏｌ）を徐々に加えた。溶液を６０℃に加熱し、２．２時間保った。次いで溶液を６℃に冷却し、６０ｍＬ添加用漏斗に移した。トルエン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）をジャケット付１００ｍＬ反応器に投入し、６℃に冷却した。ジャケット付１００ｍＬ反応器に、温度を１６℃未満に維持しながら反応溶液を徐々に加えた。得られた多相混合物を１２５ｍＬ分液漏斗に移した。トルエン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え混合物を振った。混合物が沈降し２つの濁った相が形成された。トルエン相を水で洗い（２×５ｍＬ）、１２５ｍＬフラスコにすすぎ液のトルエン１７ｍＬと共に移し、減圧蒸留して半結晶質の濃縮物を得た。濃縮物をトルエン１００ｍＬに溶解し、減圧蒸留して油を得た。ガラス棒による育晶と冷却の後、ヘプタン（１１ｍＬ）を加え、マスを粉砕してオフホワイトの粉末とした。固形物をろ取した。固形物をフィルターに移し易くするためにヘプタン２５ｍＬを小分けして使用した。ケーキを乾燥させて塩化スルホニル７．０７ｇ（１００重量％）をパラおよびメタ異性体の８５：１５混合物として得た。Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ３Ｃｌに関するＨＲＭＳ：  計算値（Ｍ＋１）  ３３４．０３０５；  実測値（Ｍ＋１）  ３３４．０２９９。
【０１０４】
実施例７  ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾール）ベンゼンスルホン酸の製造
【０１０５】
４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキソゾール）ベンゼンスルホニル塩化物（３９．６ｇ，０．１１ｍｏｌ）、水（９９．５ｍＬ，５．５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５５８ｍＬ）を１Ｌフラスコに投入し、一晩加熱還流した。周囲温度に冷ました後、溶媒を加圧留去した。残渣の黄色油を高真空下で更に乾燥させた。得られた固形物をトルエン（５００ｍＬ）に浸し、加熱還流した。約３０分後、固形物が融解しフラスコの底に集まった。混合物を還流温度で４時間撹拌し、室温に冷まし、一晩撹拌した。固形物をろ取し、ざっと風乾し、粉砕して粉末にした。粉末をトルエン（５００ｍＬ）に懸濁させ、還流温度に加熱し、室温に戻す際に再凝固させた。固形物をろ取し、乾燥させて融点１７４〜１７６℃の生成物２３．８ｇを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は式１の構造を有する４−［５−メチル−３−フェニルオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造方法を示す。
【図２】図２は式１の構造を有する化合物からの、式１ａおよび１ｂの構造を有する化合物の製造方法を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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