(57)【要約】【課題】生物活性物質とＮ−ビニルピロリドン・コポリマーとの適合性を、簡単な方法で予測することの可能な試験系を提示することにある。【解決手段】生物活性物質とＮ−ビニルピロリドン・コポリマーとの適合性を評価する試験溶液剤、試験系および評価方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体混合物であって、
ａ）１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン、および
ｂ）式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物
【化１】
2005528591.tif 000011
（式中、ＱはＣＨ２−Ｚ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＺまたはＣＨＺ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；また、
Ｚ基はＣ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルまたはトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルである）
を含有してなる液体混合物。
【請求項２】
成分ｂ）が１，４−ジアセトキシブタンである請求項１記載の混合物。
【請求項３】
成分ａ）およびｂ）が１０：１〜１：１０の重量比で存在する請求項１または２記載の混合物。
【請求項４】
試験系であって、
請求項１〜３のいずれかに記載の液体混合物および少なくとも１種の生物活性物質とを含み、かつ
生物活性物質と、以下に示すコポリマー；Ｎ−ビニルピロリドン単位および式（ＩＩ）
【化２】
2005528591.tif 000012
で示される少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマー単位（式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｚ′は請求項１にてＺについて示したと同じ意味を有する）とを含むコポリマーとの、適合性を評価するための試験系。
【請求項５】
１０〜７０重量％の生物活性物質を含んでなる請求項４記載の試験系。
【請求項６】
少なくとも１種の製剤助剤をさらに含んでなる請求項４または５記載の試験系。
【請求項７】
評価方法であって、
ａ）１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンをＸＶＰの重量比で、また、式（Ｉ）：
【化３】
2005528591.tif 000013
で示される化合物（式中、ＱはＣＨ２−Ｚ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＺまたはＣＨＺ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；ｎは０、１、２または３であり；また、Ｚ基はＺ′基に同一かつ相当する）をＸＭの重量比で含んでなる試験溶媒を調製する工程；
ｂ）生物活性物質を該試験溶媒と接触させる工程；および
ｃ）混合物の相挙動および／または該試験溶媒の生物活性物質の溶解度を測定する工程；からなり、
生物活性物質と、以下に示すＮ−ビニルピロリドン・コポリマー；Ｎ−ビニルピロリドン単位をＸＶＰの重量比で含みかつ少なくとも１種の式（ＩＩ）：
【化４】
2005528591.tif 000014
（式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｚ′はＣ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルまたはトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルである）で示されるエチレン性不飽和モノマー単位をＸＭの重量比で含むＮ−ビニルピロリドン・コポリマーとの、適合性を評価する評価方法。
【請求項８】
該混合物の相挙動を目視により、分光学的に、および／または熱分析により調べる請求項７記載の評価方法。
【請求項９】
生物活性物質と試験溶媒との混合物を１４０℃までの温度に加熱する請求項７または８記載の評価方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は試験溶媒として役立つ液体混合物に関し、また、生物活性物質とＮ−ビニルピロリドン・コポリマーとの適合性を該液体混合物の使用により評価する試験系および評価方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体分散系、すなわち、２種以上の固形物の均一なミクロ分散相および特別な場合としてのいわゆる固溶体（分子分散系）、および製剤技術におけるその使用が一般的に知られている（非特許文献１参照）。
【０００３】
固溶体は溶融方法によるか、または溶液法により製造することができる。かかる固体分散系または固溶体を製造するためのポリマー賦形剤として特に適当なのは、Ｎ−ビニルピロリドン・コポリマー、すなわち、Ｎ−ビニルピロリドンとさらにエチレン性不飽和を有するモノマーとのコポリマーである。かかるコポリマーにもとづく生物学的に活性な物質の固溶体は、特に有利に、例えば溶融押出しにより製造し得る（特許文献１参照）。
【０００４】
しかし、溶融押出し物を産生するために使用する量には、最小限にという要件がある。比較的少量の活性成分しか利用し得ない場合には、活性成分が選択したコポリマーと固溶体を形成するかどうかの確度を予測することができない。しかし、新規の活性成分にもとづいて医薬品を開発しようとする場合、多くの場合に比較的少量の活性成分しか利用し得ないというのがまさに現実であり、そのため、簡単な試験系により予測可能であることが切に要望されている。
【０００５】
同様に、固溶体または固体分散系の安定性に関しても、予測し得ることが望ましい。これは活性成分とコポリマーとの適合性によっては、当初均一な分散相であったものが不均一となるか、または活性成分が再結晶化する可能性があるからである。かかる相分離または再結晶化は、均一性の変化およびそれと関連する放出特性の故に望ましくない。
【０００６】
また、特許文献２は固体分散系における生物学的活性成分とポリビニルピロリドンとの適合性を評価する試験系を開示している。
【０００７】
【特許文献１】欧州特許公開ＥＰ−Ａ２４０９０４号公報
【特許文献２】欧州特許公開ＥＰ−Ａ０９８７５４９号公報
【非特許文献１】Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６０，  １２８１−１３００  （１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、生物活性物質とＮ−ビニルピロリドン・コポリマーとの適合性を、簡単な方法で予測することの可能な試験系を提示することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
驚くべきことに、Ｎ−ビニルピロリドン・コポリマーの溶解性は、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンと、コポリマーに存在するコモノマー単位に構造的類似性を有するある種化合物との、液体混合物により模擬化し得ることが判明した。
【００１０】
従って、本発明は液体混合物であって、
ａ）１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン、および
ｂ）式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物
【００１１】
【化５】
2005528591.tif 000002
【００１２】
（式中、ＱはＣＨ２−Ｚ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＺまたはＣＨＺ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
ｎは０、１、２または３であり；また、
Ｚ基はＣ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルまたはトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルである）
を含有してなる液体混合物に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の試験系により、コポリマー・マトリックス中の第一の生物活性物質の溶解度に対する賦形剤の影響、または該溶解度に対する第二のもしくはさらなる生物活性物質の存在の、溶解度増大効力もしくは溶解度低下効力について検討することが可能である。この目的のために、試験すべき生物活性物質に加えて、これらの賦形剤、例えば、可溶化剤、またはさらなる生物活性物質を加える。次いで、熱力学的飽和溶解度および／または最大溶解度を再度測定することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
式（Ｉ）に存在するＺ基はすべて同一であることが好ましい。「液体混合物」は本発明の目的として、該混合物が少なくとも僅かな上昇温度、例えば、４５℃で、さらに好ましくは室温においても液体の形状にあることを意味するものとする。
【００１５】
該液体混合物はＮ−ビニルピロリドン・コポリマーの溶解性を模擬化する試験溶媒として役立つ。該液体混合物は通常成分ａ）とｂ）を含み、その比は重量で１０：１〜１：１０、好ましくは５：１〜１：５である。
【００１６】
本発明はさらに、請求項１〜３のいずれかに記載の液体混合物および少なくとも１種の生物活性物質とを含み、かつ
生物活性物質と、以下に示すコポリマー；Ｎ−ビニルピロリドン単位および式（ＩＩ）
【００１７】
【化６】
2005528591.tif 000003
【００１８】
で示される少なくとも１種のエチレン性不飽和モノマー単位（式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｚ′は請求項１にてＺについて示したと同じ意味を有する）とを含むコポリマーとの、適合性を評価するための試験系に関する。
【００１９】
本発明はさらに、
ａ）１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンをＸＶＰの重量比で、また、式（Ｉ）：
【００２０】
【化７】
2005528591.tif 000004
【００２１】
で示される化合物（式中、ＱはＣＨ２−Ｚ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＺまたはＣＨＺ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；ｎは０、１、２または３であり；また、Ｚ基はＺ′基に同一かつ相当する）をＸＭの重量比で含んでなる試験溶媒を調製する工程；
ｂ）生物活性物質を該試験溶媒と接触させる工程；および
ｃ）混合物の相挙動および／または該試験溶媒の生物活性物質の溶解度を測定する工程；からなり、
生物活性物質と、以下に示すＮ−ビニルピロリドン・コポリマー；Ｎ−ビニルピロリドン単位をＸＶＰの重量比で含みかつ少なくとも１種の式（ＩＩ）：
【００２２】
【化８】
2005528591.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｚ′はＣ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルまたはトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルである）で示されるエチレン性不飽和モノマー単位をＸＭの重量比で含むＮ−ビニルピロリドン・コポリマーとの、適合性を評価するための評価方法に関する。
【００２４】
ＸＶＰは一般に１０〜９０重量％、通常３０〜７０重量％である。ＸＭは一般に９０〜１０重量％、通常７０〜３０重量％である。式（ＩＩ）で示されるモノマーが１種を超えて存在する場合、種々モノマーＸＭ１、ＸＭ２、…の個々の寄与はＸＭで表す。
【００２５】
基ＺおよびＺ′は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルまたはＣ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキルオキシカルボニルである。ＺまたはＺ′がトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルである場合、それらは１当量の医薬的に許容し得るアニオン、例えば、水酸化物、硫酸化物、重硫酸化物、炭酸化物、重炭酸化物、ハロゲン化物（取分け、塩化物）イオン、また有機酸アニオン、例えば、酢酸、乳酸、フマル酸イオンなどを伴う。ＺまたはＺ′がカルボキシルである場合、該カルボキシル基は全体として、または部分的に中和されていてもよく、その場合の適切な電荷平衡維持カチオンは医薬的に許容し得るカチオン、例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属、または置換もしくは非置換のアンモニウムイオン、例えば、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエタノールアンモニウムなどである。
【００２６】
１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンは、Ｎ−ビニルピロリドンを酸性反応条件下に二量化させ、次いで生成する１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブテンを水素化して１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンとすることにより得られる（参照：Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ  ４２，  ９５５，  １５５；  ４４０）。１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンは無色油状の液体で、その沸点は２０５〜２１５℃（０．２ミリバール）である。
【００２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物は市販品として入手し得るか、または簡単な方法で製造し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物として１，３−ジアセトキシブタンと、取分け１，４−ジアセトキシブタンの使用が成功につながった。一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオールまたは１，３，５−ペンタントリオールなどのポリオールを、酢酸またはその誘導体でエステル化するか、またはグルタール酸またはアジピン酸などのポリカルボン酸を適切なアルコールでエステル化することにより入手し得る。
【００２８】
生物活性物質との適合性を本発明の試験系により評価し得る適切なコポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンと式（ＩＩ）：
【００２９】
【化９】
2005528591.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｚ′はＣ１−Ｃ２０−アルキルカルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ２０−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキルオキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルまたはトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム−Ｃ２−Ｃ４−アルキルオキシカルボニルである）
で示されるエチレン性不飽和モノマーとのコポリマーである。
【００３１】
列挙し得る式（ＩＩ）のモノマーは、酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルといったＣ１−Ｃ２０−アルカンカルボン酸のビニルエステル；アクリル酸もしくはメタクリル酸；アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチルといったアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１−Ｃ２０−アルキルエステル；アクリル酸ヒドロキシエチルなどの（メタ）アクリル酸Ｃ２−Ｃ４−ヒドロキシアルキル；アクリル酸ジメチルアミノプロピルといった（メタ）アクリル酸ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル；または塩化アクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムといった（メタ）アクリロイルオキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキルトリ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アンモニウム塩などである。
【００３２】
好適なコポリマーはＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのもの、取分けその重量比が７０：３０〜３０：７０のもの；およびＮ−ビニルピロリドンとメタクリル酸メチルとのコポリマーであって、その重量比が２０：８０〜５５：４５のものである。
【００３３】
該コポリマーは一般に１０〜１１０、特に２０〜８０のフィッケントシャー（Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ）Ｋ値をもつ。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物における基Ｚは模擬化するコポリマーのコモノマーにおける基Ｚ′に従って選択する。従って、例えば、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンと１，４−ジアセトキシブタンとの混合物は、Ｎ−ビニルピロリドン／酢酸ビニル・コポリマーの溶解性を模擬化する役割を果たす。勿論、模擬化するコポリマーが式（ＩＩ）で示される２種以上の異なるモノマーを含有することも可能である。次いで、成分ｂ）として適切に選択した基Ｚの式（Ｉ）で示される２種以上の異なる化合物を用いて試験溶媒を調製する。
【００３５】
適合性とは、本願の目的上、Ｎ−ビニルピロリドン・コポリマーと均一で安定な固体分散系を形成する物質の能力を意味するが、この固体分散系は取分け固溶体、すなわち互いの成分の分子分散系である。該試験系は原理的にすべての活性な医薬成分、作物保護剤、食物補助剤または化粧料活性成分に適している。そのコポリマーとの適合性のについては洗剤または色素についても検討し得る。それ自体は生物活性をもたない製剤助剤、例えば、糖類、糖アルコール、界面活性剤などの溶解剤、またはその他のポリマー助剤の影響についても検討し得る。
【００３６】
本発明の評価方法は、先ず試験溶媒を調製することにより実施する。試験溶媒は１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンと式（Ｉ）の化合物とを含んでなり、その重量比は模擬化するコポリマー中のＮ−ビニルピロリドンとコモノマーとの比に対応する。次いで、該液体混合物中の検討すべき生物活性物質の溶解性を規定温度、通常室温で評価する。該溶解性は定量的に、例えば、試験溶媒と生物活性物質の重量にもとづき、重量％で測定し得る。多くの場合、溶解度が特定の値よりも大きいか小さいかを示すことで十分である。この目的のために、既定量の生物活性物質を試験溶媒と接触させる。原則的に、定量比は任意に選択することができる。しかし、試験系の濃度範囲は、押出し形状に典型的な活性成分含有量、すなわち、一般には試験系の全重量にもとづき生物活性物質が０．１〜７０重量％、好ましくは１０〜３０重量％に対応するように選択するのが得策である。
【００３７】
該生物活性物質は通常重量測定し、試験溶媒と混合し、好ましくは混和、例えば、実験用マグネチックスターラーにより５〜２０００ｒｐｍで撹拌するか、または超音波もしくはボルテックスホモジナイザーにより処理する。溶解は試験系を加熱することによっても加速することができる。加熱は、好ましくは、加熱速度が溶融形成の速度、すなわち、０．５〜５℃／分の速度におよそ相当するような方法で行われる。試験系は、好ましくは、最大１４０℃、例えば、４５〜１４０℃の範囲、または１１０〜１４０℃の範囲の温度に加熱する。しかし、液体混合物を沸騰点まで加熱することも個々の場合に可能である。次いで、試験系を規定の温度、通常は室温に放冷する。
【００３８】
次いで、該混合物の相挙動を評価する；すなわち、生物活性物質が液体混合物と均一相を形成し得るかどうか、生成した混合物を目視により、分光学的におよび／または熱分析により検討して確立する。
【００３９】
目視観察は、例えば、通常の光学顕微鏡などの顕微鏡を使用して行われる。この場合、澄明な溶液が形成されたかどうかを確立する。目視観察の外に、試験系の分光学的検討も適している。例えば、該試験系は共焦点ラマンスペクトル法によってその無定形特性を検討することができる。また、示差走査熱量測定法も適している。均一相の存在から、生物活性物質の溶解度が、溶解試験における物質の濃度よりも大きいと結論することができる。逆に、溶解度の低いことは相分離の発生で結論し得る。
【００４０】
溶解度の定量的測定は、例えば、以下の方法により可能である：
ａ）並行試験において種々濃度の生物活性物質を一定量の試験溶媒と接触させることにより濃度系列を調製する。所定の温度で一定時間以上、好ましくは混和しながら、例えば、２４時間撹拌するか、または３０分間超音波処理することにより平衡とした後、澄明な溶液の得られる最高濃度を見出す。生物活性物質の溶解度は、その濃度で澄明な溶液が得られるが、次の濃度では澄明な溶液の得られないその濃度の間にある。
ｂ）完全溶解には不十分な試験溶媒量をある量の生物活性物質に加えるか、またはさらなる量の生物活性物質を、添加した量が完全には溶解しなくなるまで加える。所定の温度で一定時間以上、好ましくは混和しながら、例えば、２４時間撹拌するか、または３０分間超音波処理することにより平衡化時間を経た後、澄明な上清のサンプルを採る。この目的には、予め混合物を、例えば、遠心分離機により８，０００〜１２，０００ｒｐｍで遠心分離する。澄明な上清のサンプルの生物活性物質濃度を、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定する。測定値は生物活性物質の溶解度に相当する。
【００４１】
上記の方法により、平衡条件にもとづき、熱力学的飽和溶解度または最大（動力学的）溶解度を測定することが可能である。
【００４２】
室温（２２℃±２℃）２４時間後に認められる溶解度は、本質的に生物活性物質の熱力学的飽和溶解度に相当する。この溶解度値は室温におけるコポリマー・マトリックス中での、生物活性物質の熱力学的飽和溶解度の測定値である。生物活性物質の固溶体は、活性成分負荷がマトリックス中での生物活性物質の熱力学的飽和溶解度を下回る場合、熱力学的に安定である。
【００４３】
しかし、固溶体中の活性成分負荷（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ ｌｏａｄｉｎｇ）はエネルギーの供給により大きく増加し得る。所定のコポリマー・マトリックス中で達成し得る最大活性成分負荷は、上記方法ａ）またはｂ）のいずれかに従い、生物活性物質の溶解度を測定することによる本発明の試験系により予測可能である；その場合の平衡化は、例えば、１４０℃の温度、特に１１０〜１４０℃に加熱するか、または超音波処理により実施する。
【００４４】
本発明の試験系は、再結晶挙動の予測も可能とする。特に、熱力学的飽和溶解度よりも高い活性成分負荷がエネルギー供給により、例えば、加熱または超音波処理により設定されている試験系では、エネルギー供給停止後または室温冷却後の再結晶挙動が重要な指標となる。生物活性物質が直ぐには再結晶しない試験系は、長期安定性について検討する。そのためには、例えば、以下の条件を使用することが可能である：
−  ２４時間室温に放置する；
−  １ヶ月、３ヶ月、６ヶ月の間、気候帯２（２５℃、６０％相対湿度）もしくは気候帯４（２０℃、７０％相対湿度）に保存する；または
−  ４０℃、７５％相対湿度で、最大６ヶ月までの間ストレス保存する。
【実施例】
【００４５】
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
【００４６】
実施例１：Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニル（６０：４０）のコポリマーのマトリックスにおけるロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）の熱力学的飽和溶解度
【００４７】
６：４重量比の１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンと１，４−ジアセトキシブタンの混合物によりコポリマーを模擬化した。
【００４８】
方法ａ）
並行試験において、活性成分をガラス瓶に秤量し、試験溶媒により下記表に示した濃度に調整した（濃度はすべて重量／重量）。７種のサンプルすべてに磁気撹拌バーを入れ、室温で２４時間撹拌した。活性成分が２４．１％までは澄明溶液を形成したことを目視観察により確定した；２６．０％での試験は溶解が不完全であることを示した。従って、飽和溶解度は２４．１重量％と２６．０重量％の間にあった。
【００４９】
【表１】
2005528591.tif 000007
【００５０】
方法ｂ）
代替定量法においては、ロピナビル１５０ｍｇを試験溶媒３５０ｍｇと混合し、室温で２４時間撹拌した。次いで、サンプルを１２，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。澄明な上清をＨＰＬＣにより検討した。溶解度は２４．９重量％であることが判明した。
【００５１】
方法ｃ）
最大溶解度は、ロピナビル６０ｍｇと試験溶媒１４０ｍｇとを混合し、室温で３０分間超音波処理することにより決定した。次いで、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。澄明な上清のサンプルをＨＰＬＣにより検討した。最大溶解度は３９．７２重量％であることが判明した。残量のサンプルは室温で４週間貯蔵した。次いで、さらなる上清サンプルを採り、ＨＰＬＣにより検討した。濃度は２８．８７重量％であることが判明した。
【００５２】
実施例２：トリヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレングリセロール（クレモホア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０；登録商標）影響下でのロピナビルの熱力学的飽和溶解度
【００５３】
下記表に示した濃度を用い、また５重量％のクレモホアＲＨ４０を含有する試験溶媒を用いる以外は同じ条件で、実施例１ａ）を繰り返した。飽和溶解度は２２．０％と２６．０％の間にあることが判明した。
【００５４】
【表２】
2005528591.tif 000008
【００５５】
５重量％のクレモホアＲＨ４０を含有する試験溶媒を用いる以外は同じ条件で実施例１ｂ）を繰り返した。溶解度は２２．８％であることが判明した。
本発明の試験系により、クレモホアＲＨ４０がロピナビルの熱力学的飽和溶解度を低下させることを示すことができた。
【００５６】
実施例３：リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）影響下でのロピナビルの熱力学的飽和溶解度
【００５７】
予め４：１の重量比で混合した上記２種類の活性成分の混合物を調製した。この活性成分混合物を用いて、実施例１ａ）を繰り返した；濃度は下記表のとおりである。
【００５８】
【表３】
2005528591.tif 000009
【００５９】
上記の活性成分事前混合物を用いて、実施例１ｂ）を繰り返した。ＨＰＬＣにより澄明上清中に２１．３重量％のロピナビルを確認した。本発明の試験系により、リトナビルの存在がロピナビルの熱力学的飽和溶解度を低下させることを示すことが可能であった。
【００６０】
実施例４：リトナビルおよびクレモホアＲＨ４０の影響下におけるロピナビルの熱力学的飽和溶解度
【００６１】
下記表に示した濃度を用い、１０重量％のクレモホアＲＨ４０含有の試験溶媒を用いて、実施例３ａ）を繰り返した。濃度系列の目視判定により活性成分混合物の熱力学的飽和溶解度が２３．６％と２８．０％の間であることが示された。ＨＰＬＣ測定はロピナビルについて２１．７％であるとの結果を示した。
【００６２】
【表４】
2005528591.tif 000010
【００６３】
実施例５：溶融押出し
【００６４】
１８．７重量部のロピナピル、４．７重量部のリトナビル、１０．０重量部のクレモホアＲＨ４０および１００重量部のＮ−ビニルピロリドン／酢酸ビニル・コポリマー（６０：４０）を含有する製剤を溶融押出し用に調製した。加熱した双スクリュー押出機によりこの製剤を溶融押出した結果、安定な固溶体を得た。押出し物を室温に８ヶ月間貯蔵した後、Ｘ線による検討に付した。両活性成分はＸ線上無定形、すなわち、活性成分の再結晶化は起こらなかった。試験系の予測によると、活性成分の安定な固溶体が存在する。
【国際調査報告】
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