(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規β２アドレナリン作用性レセプタアゴニスト化合物を提供する：ここで、Ｒ１〜Ｒ１３およびｗは、本明細書中で記述した値のいずれかを有する。本発明はまた、このような化合物を含有する製薬組成物、このような化合物を使用してβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患を治療する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用な方法および中間体を提供する。ここで：Ｒ１〜Ｒ５の各々は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびＲａからなる群から選択される。
2005509024.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
2005509024.tif 000193
ここで：
Ｒ１〜Ｒ５の各々は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびＲａからなる群から選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、共に結合して、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−（ＣＲｄＲｄ）ｐ−、−Ｓ（ＣＲｄＲｄ）ｑ−、−（ＣＲｄＲｄ）ｑＳ−、−Ｓ（ＣＲｄＲｄ）ｒＯ−、−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ−および−ＮＨＣ（Ｒｊ）＝Ｃ（Ｒｋ）−からなる群より選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアルコキシである；
Ｒ７は、水素またはアルキルである；
Ｒ８は、水素またはアルキルである；あるいはＲ８は、Ｒ９と一緒になって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ９は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびＲａからなる群から選択されるか、あるいはＲ９は、Ｒ８と一緒になって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ１０は、水素またはアルキルである；
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択される；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、該ベンゾ環は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のＲｃで置換できる；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成する；
ここで、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＲｌｌ〜Ｒｌ３について、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｒｍで置換されているか、あるいはＲｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＲｌｌ〜Ｒｌ３について、各アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され、そしてＲ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＲｌｌ〜Ｒｌ３について、各シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、ＲｂおよびＲｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されている；
各Ｒａは、別個に、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（＝Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である；
各Ｒｂは、別個に、Ｒａ、オキソまたは＝Ｎ−ＯＲｅである；
各Ｒｃは、別個に、Ｒａ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである；ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｒｂから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；
各ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；あるいはＲｄおよびＲｅは、それらが結合する原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、該複素環は、必要に応じて、１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウまたは窒素から選択される；
各ＲｆおよびＲｇは、別個に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである；ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；あるいはＲｆおよびＲｇは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウまたは窒素から選択される；
各Ｒｈは、別個に、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、アリール、（アリール）−Ｃ１〜６アルキル、（アリール）−Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）−Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）−Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、カルボキシ、ニトロ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である；
ＲｊおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し、該フェニル環は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のＲｃで置換されている；
各Ｒｍは、別個に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒｃからなる群から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、各シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、必要に応じて、Ｒｂから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；
ｍは、０、１または２である；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である；
ｐは、３、４または５である；
ｑは、２、３または４である；
ｒは、１、２または３である；そして
ｗは、０、１、２、３または４である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、水素であり、そして
ｗが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ４の各々が、別個に、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯからなる群から選択され、そしてＲ５が、水素であるか、あるいは
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、そしてＲ４およびＲ５が、共に、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ５が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ｒ４が、−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ５が、水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、そしてＲ４およびＲ５が、共に、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１〜Ｒ５が、別個に、水素、アルキルおよびＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｒａが、別個に、−ＯＲｄ、ハロ、ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２、またはＲ４およびＲ５が、共に結合して、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−からなる群より選択される基を形成し、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２の各々が、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１〜Ｒ５、ＲｌｌおよびＲｌ２について、各アルキルは、必要に応じて、Ｒｍで置換されているか、Ｒｂから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、Ｒ１１およびＲ１２について、各アリールおよびヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され、そしてＲｌｌおよびＲｌ２について、各シクロアルキルおよびヘテロサイクリルが、必要に応じて、ＲｂおよびＲｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ１３が、水素であり、
−ＮＲ１０を含む基が、Ｒ７を含む基に対してメタまたはパラであり、そして
ｗが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１およびＲ１２の各々が、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、各アルキルが、必要に応じて、Ｒｂから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、各アリールが、必要に応じて、Ｒｃから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして各ヘテロサイクリルが、必要に応じて、ＲｂおよびＲｃから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、そしてｍが、０または２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、水素であり、Ｒ１１およびＲ１２の各々が、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリニル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
ｗが、０であり、そして
ＲｄおよびＲｅが、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＦ３およびＣ１〜３アルキル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニルおよびピラゾリニルからなる群から選択され、ここで、各フェニルが、必要に応じて、ハロ、−ＣＦ３およびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ピリミジニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして各ピラゾリニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルおよびカルボキシから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジノである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、−ＳＲｄであり、そしてＲ１２が、水素であるか、またはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＳＲｄであり、ここで、
Ｒｄが、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、−ＳＲｄであり、そしてＲ１２が、水素であるか、またはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＳＲｄであり、ここで、
Ｒｄが、Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ここで、各フェニルが、必要に応じて、ハロおよびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ピリミジニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルで置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅであり、そしてＲ１２が、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１１が、水素またはアルキルであり、そしてＲ１２が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅであり、ここで、
Ｒｄが、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲｅが、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、該複素環が、必要に応じて、１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウおよび窒素から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅであり、そしてＲ１２が、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１１が、水素またはアルキルであり、そしてＲ１２が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅであり、ここで、
ＲｄおよびＲｅが、別個に、水素、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ここで、各フェニルが、必要に応じて、ハロおよびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個の置換基で置換されており、各ピリミジニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジノである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が、−ＳＯ２Ｒｄであり、そしてＲ１２が、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１１が、水素またはアルキルであり、そしてＲ１２が、−ＳＯ２Ｒｄであり、ここで、Ｒｄが、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が、−ＳＯ２Ｒｄであり、そしてＲ１２が、水素であるか、またはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＳＯ２Ｒｄであり、ここで、Ｒｄが、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、各フェニルが、必要に応じて、ハロおよびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が、−ＯＲｄであり、そしてＲ１２が、水素であるか、またはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＯＲｄであり、ここで、Ｒｄが、アルキルであり、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のハロ置換基で置換されており、また、必要に応じて、１個または２個のフェニル置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１が、−ＯＲｄであり、そしてＲ１２が、水素または−ＯＲｄであるか、あるいはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＯＲｄであり、ここで、Ｒｄが、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１２の一方が、アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２の他方が、水素、アルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択され、ここで、各アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個、２個、３個または４個のハロで置換されているか、あるいは１個または２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１が、Ｃ１〜３アルキルであり、そしてＲ１２が、水素またはＣ１〜３アルキルであるか、あるいはＲ１１が、シクロヘキサンであり、そしてＲ１２が、ヒドロキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が、フェニルであり、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のアルキル、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（＝Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、そしてＲ１２が、水素および−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、必要に応じて、アリールで置換されているか、あるいは１個、２個、３個または４個のハロで置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１１が、水素またはフェニルであり、そしてＲ１２が、−ＯＣ１〜３アルキルであるか、またはＲ１１が、フェニルであり、そしてＲ１２が、水素である、請求項１〜７および９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化２】
2005509024.tif 000194
ここで：
Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ５は、水素であるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｒ１１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、各フェニルは、必要に応じて、ハロ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅおよびＣ１〜３アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｃ１〜３アルキルは、必要に応じて、カルボキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素またはＣ１〜３アルキルである；ここで、各ヘテロアリールは、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜３アルキル置換基で置換されている；そして
Ｒ１２は、水素または−ＯＣ１〜６アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１が、フェニルであり、必要に応じて、ハロ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｄおよびＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で置換されており、ここで、Ｃ１〜３アルキルが、必要に応じて、カルボキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲｄが、水素またはＣ１〜３アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イソキサゾリルまたはインドリルであり、それらの各々が、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜３アルキル置換基で置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１が、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、ここで、各フェニルが、必要に応じて、クロロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており、そしてＲ１２が、水素、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１１が、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルが、必要に応じて、クロロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており、そしてＲ１２が、水素、−ＯＣＨ３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、立体異性体の混合物であり、ここで、キラル中心で水酸基が結合した（Ｒ）配向を有する該立体異性体の量が、キラル中心で水酸基が結合した（Ｓ）配向を有する立体異性体の量よりも多い、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、キラル中心で水酸基が結合した（Ｒ）配向を有する立体異性体である、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物：
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（２−クロロフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（２−メトキシフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（チオフェン−３−イル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量および薬学的に受容可能な担体を含有する、製薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、吸入で投与するように処方されている、請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、さらに、治療有効量のステロイド抗炎症薬を含有する、請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、さらに、ムスカリンレセプタアンタゴニスト剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫グロブリン抗体、ロイコトリエンアンタゴニスト剤、サイトカインアンタゴニスト剤、タンパク質分解酵素阻害剤、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウムおよびクロモグリク酸ナトリウムからなる群から選択される化合物の治療有効量を含有する、請求項３０に記載の製薬組成物。
【請求項３４】
医学的治療で使用するための、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
哺乳動物でのβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を治療する医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物または請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の製薬組成物の使用。
【請求項３６】
肺疾患である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記疾患または状態が、前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患または状態が、早産分娩、神経障害、心臓障害および炎症からなる群から選択される、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
哺乳動物でのβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１に記載の製薬組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
治療有効量のステロイド抗炎症薬を投与する工程をさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ムスカリンレセプタアンタゴニスト剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫グロブリン抗体、ロイコトリエンアンタゴニスト剤、サイトカインアンタゴニスト剤、タンパク質分解酵素阻害剤、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウムおよびクロモグリク酸ナトリウムからなる群から選択される化合物の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
β２アドレナリン作用性レセプターの活性を変調させる方法であって、β２アドレナリン作用性レセプターを、請求項１に記載の化合物の変調量と接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規β２アドレナリン作用性レセプタアゴニストに関する。本発明はまた、このような化合物を含有する製薬組成物、このような化合物を使用してβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患を治療する方法、およびこのような化合物を調製するのに有用な方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β２アドレナリン作用性レセプタアゴニストは、肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含めて））を治療するのに有効な薬物であることが認められている。β２アドレナリン作用性レセプタアゴニストはまた、早産分娩を治療するのに有用であり、そして神経障害および心臓障害を治療するのに有用である可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ある種のβ２アドレナリン作用性レセプタアゴニストを使って成果が達成されているにもかかわらず、現在の薬剤は、所望の効力、選択性、開始速度および／または作用持続時間には達していない。それゆえ、特性を改良したさらなるβ２アドレナリン作用性レセプタアゴニストが必要とされている。好ましい薬剤は、特に、改良された作用持続時間、効力、選択性および／または開始を有し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプタアゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【０００５】
【化３】
2005509024.tif 000003
【０００６】
ここで：
Ｒ１〜Ｒ５の各々は、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびＲａからなる群から選択される；または
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−（ＣＲｄＲｄ）ｐ−、−Ｓ（ＣＲｄＲｄ）ｑ−、−（ＣＲｄＲｄ）ｑＳ−、−Ｓ（ＣＲｄＲｄ）ｒＯ−、−Ｏ（ＣＲｄＲｄ）ｒＳ−および−ＮＨＣ（Ｒｊ）＝Ｃ（Ｒｋ）−からなる群から選択される基を形成する；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはアルコキシである；
Ｒ７は、水素またはアルキルである；
Ｒ８は、水素またはアルキルである；またはＲ８は、Ｒ９と一緒になって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ９は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルおよびＲａからなる群から選択されるか、またはＲ９は、Ｒ８と一緒になって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である；
Ｒ１０は、水素またはアルキルである；
各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択される；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、該ベンゾ環は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のＲｃで置換できる；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成する；
ここで、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＲｌｌ〜Ｒｌ３について、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｒｍで置換されているか、またはＲｂから別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されている；Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＲｌｌ〜Ｒｌ３について、各アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され、そしてＲ１〜Ｒ６、Ｒ９およびＲｌｌ〜Ｒｌ３について、各シクロアルキルおよび複素環は、必要に応じて、ＲｂおよびＲｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；
各Ｒａは、別個に、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（＝Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である；
各Ｒｂは、別個に、Ｒａ、オキソまたは＝Ｎ−ＯＲｅである；
各Ｒｃは、別個に、Ｒａ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである；ここで、各アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、Ｒｂから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；
各ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである；ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されている；またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合する原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、該複素環は、必要に応じて、１個または２個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、酸素、イオウまたは窒素から別個に選択される；
各ＲｆおよびＲｇは、別個に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである；ここで、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する環を形成し、ここで、該環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、酸素、イオウまたは窒素から別個に選択される；
各Ｒｈは、別個に、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、アリール、（アリール）−Ｃ１〜６アルキル、（アリール）−Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）−Ｃ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）−Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、カルボキシ、ニトロ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である；
ＲｊおよびＲｋは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニル環を形成し、該フェニル環は、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のＲｃで置換されている；
各Ｒｍは、別個に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒｃからなる群から選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、各シクロアルキルおよびヘテロサイクリルは、必要に応じて、Ｒｂから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている；
ｍは、０、１または２である；
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である；
ｐは、３、４または５である；
ｑは、２、３または４である；
ｒは、１、２または３である；そして
ｗは、０、１、２、３または４である。
【０００７】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
【０００８】
【化４】
2005509024.tif 000004
【０００９】
ここで：
Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ５は、水素であるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｒ１１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、各フェニルは、必要に応じて、ハロ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅおよびＣ１〜３アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｃ１〜３アルキルは、必要に応じて、カルボキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素またはＣ１〜３アルキルである；ここで、各ヘテロアリールは、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜３アルキル置換基で置換されている；そして
Ｒ１２は、水素または−ＯＣ１〜６アルキルである。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する製薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物でのβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産分娩、神経障害、心臓障害または炎症）を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物でのβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産分娩、神経障害、心臓障害または炎症）を治療する方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、本発明の治療有効量の製薬組成物を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、β２アドレナリン作用性レセプターを変調させる方法を提供し、該方法は、β２アドレナリン作用性レセプターを、本発明の化合物の変調量で刺激する工程を包含する。
【００１４】
別の異なる局面では、本発明はまた、合成方法および新規中間体を提供し、これらには、本明細書中で記述した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物が挙げられ、これらの化合物は、本発明の化合物を調製するのに有用である。
【００１５】
本発明はまた、医学的治療で使用するための本明細書中で記述した本発明の化合物だけでなく、哺乳動物でのβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早産分娩、神経障害、心臓障害または炎症）を治療する処方物または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物および方法を記述するとき、以下の用語は、他に明記しない限り、以下の意味を有する。
【００１７】
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝あるいはこれらの組み合わせであり得るものを意味する。このようなアルキル基は、好ましくは、１個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１個〜８個の炭素原子、なおより好ましくは、１個〜４個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００１８】
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、典型的には、１個または２個の炭素−炭素二重結合を含むものを意味し、これは、直鎖または分枝あるいはそれらの組合せであり得る。このようなアルケニル基は、好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜８個の炭素原子、なおより好ましくは、２個〜４個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテ−２−エニル、ｎ−ペンテ−２−エニル、ｎ−ヘキセ−２−エニル、ｎ−ヘプテ−２−エニル、ｎ−オクテ−２−エニル、ｎ−ノネ−２−エニル、ｎ−デセ−４−エニル、ｎ−デク−２，４−ジエニルなどが挙げられる。
【００１９】
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合、典型的には、１個の炭素−炭素三重結合を含むものを意味し、これは、直鎖または分枝あるいはそれらの組合せであり得る。このようなアルキニル基は、好ましくは、２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、２個〜８個の炭素原子、なおより好ましくは、２個〜４個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、プロパルギル、ブチ−２−イニルなどが挙げられる。
【００２０】
「アルコキシ」との用語は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したアルキル基である。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式基を意味し、これは、一環式または多環式であり得る。このようなシクロアルキル基の各環は、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を含有する。この用語はまた、アリール基またはヘテロアリール基に縮合したシクロアルキル基を包含し、ここで、その結合点は、その基の非芳香族（シクロアルキル）部分にある。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、デカヒドロナフチル、インダン−１−イル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２２】
「アリール」との用語は、一価炭素環式基を意味し、これは、一環式または多環式（すなわち、縮合した）であり得、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である。このようなアリール基は、好ましくは、６個〜２０個の炭素原子、より好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含有する。この用語は、その結合点が芳香環にあるという条件で、１個またはそれ以上の環が芳香族ではない多環式炭素環系を包含する。代表的なアリール基には、例として、フェニル、ナフチル、アズレニル、インダン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルなどが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子）を含有するものを意味し、これは、一環式または多環式（すなわち、縮合した）であり得る。このようなヘテロアリール基は、好ましくは、５個〜２０個の原子、より好ましくは、５個〜１０個の原子を含有する。この用語はまた、シクロアルキル基またはアリール基に縮合したヘテロアリール基を包含し、ここで、その結合点は、その基の芳香族（ヘテロアリール）部分にある。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（または、同等に、ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。
【００２４】
「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、これは、一環式または多環式（すなわち、縮合または架橋した）であり得、Ｎ（Ｘ）、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜４個のヘテロ原子）を含有し、ここで、各Ｘは、別個に、水素またはアルキルである。このようなヘテロサイクリル基は、好ましくは、３個〜２０個の原子、より好ましくは、３個〜１０個の原子を含有する。この用語はまた、１個またはそれ以上のシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基に縮合したこのようなヘテロサイクリル基を包含する。このヘテロサイクリル基の結合点は、その基のヘテロサイクリル部分、シクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分にある任意の炭素原子または窒素原子であり得る。代表的なヘテロサイクリル基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリル−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、２−オキソベンゾピランなどが挙げられる。
【００２５】
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２６】
「オキソ」との用語は、式＝Ｏの基を意味する。
【００２７】
「治療有効量」との用語は、治療が必要な患者に投与したとき、治療を起こすのに十分な量を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用する「治療」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態の治療を意味し、これには、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的治療）；
（ｂ）疾患または病態を回復すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその後退を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を回復すること。
【００２９】
「β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態」との語句は、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連していることが現在認識されているか将来発見されるであろう全ての疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅ）および／または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を含む。このような疾患状態には、気管支収縮疾患または肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含めて））だけでなく、神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されない。β２アドレナリン作用性レセプター活性は、早産分娩（例えば、米国特許第５，８７２，１２６号を参照）およびある種の炎症（例えば、ＷＯ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照）に関連していることが知られている。
【００３０】
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩基または酸から調製した塩を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機または有機塩基および薬学的に受容可能な無機または有機酸から誘導できる。
【００３１】
塩が誘導される薬学的に受容可能な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）などが挙げられる。フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から誘導された塩は、特に好ましい。
【００３２】
塩が誘導される薬学的に受容可能な無機塩基には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミンおよび天然に生じるアミンなどを含めて）の塩が挙げられ、これらの有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３３】
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれ以上の分子と溶媒の１個またはそれ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、典型的には、実質的に一定のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００３４】
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において他の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
【００３５】
「アミノ保護基」との用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）および第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））など。
【００３６】
「ヒドロキシ保護基」との用語は、水酸基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル基（例えば、メチル、エチルおよび第三級ブチル）；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）および第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））など。
【００３７】
ラジカル、置換基および範囲について以下で列挙した具体的で好ましい値は、例示にすぎない；それらは、これらのラジカルおよび置換基について、他の定義した値または定義した範囲内の他の値を除外するものではない。
【００３８】
Ｒ１の特定値は、水素である。
【００３９】
Ｒ２の特定値は、水素である。
【００４０】
Ｒ３の特定値は、水素である。
【００４１】
Ｒ４の特定値は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯである
Ｒ５の特定値は、水素である。
【００４２】
一緒にされたＲ４およびＲ５の特定値は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００４３】
Ｒ６の特定値は、水素である。
【００４４】
Ｒ７の特定値は、水素である。
【００４５】
Ｒ８の特定値は、水素である。
【００４６】
ｗの特定値は、０である。
【００４７】
ｗの他の特定値は、１または２である。
【００４８】
Ｒ８と一緒にしたＲ９の特定値は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４９】
Ｒ１０の特定値は、水素である。
【００５０】
Ｒ１０の他の特定値は、アルキルである。
【００５１】
Ｒ１１の特定値は、水素である。
【００５２】
Ｒ１１の他の特定値は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００５３】
Ｒ１１の他の特定値は、水素、アルキル、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００５４】
Ｒ１１の他の特定値は、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００５５】
Ｒ１１の他の特定値は、−ＯＲｄである。
【００５６】
Ｒ１１の他の特定値は、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄである。
【００５７】
Ｒ１２の特定値は、水素である。
【００５８】
Ｒ１２の他の特定値は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００５９】
Ｒ１２の他の特定値は、水素、アルキル、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００６０】
Ｒ１２の他の特定値は、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００６１】
Ｒ１２の他の特定値は、−ＯＲｄである。
【００６２】
Ｒ１２の他の特定値は、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄである。
【００６３】
Ｒ１２の他の特定値は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００６４】
Ｒ１３の特定値は、水素である。
【００６５】
Ｒ１３の他の特定値は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００６６】
Ｒ１３の他の特定値は、水素、アルキル、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００６７】
Ｒ１３の他の特定値は、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅである。
【００６８】
Ｒ１３の他の特定値は、−ＯＲｄである。
【００６９】
Ｒ１３の他の特定値は、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄである。
【００７０】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１〜Ｒ４の各々が、別個に、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯからなる群から選択され、そしてＲ５が、水素であるか、またはＲ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、そしてＲ４およびＲ５が、共に、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物である。
【００７１】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、クロロであり、Ｒ３が、アミノであり、Ｒ４が、クロロであり、そしてＲ５が、水素である化合物である。
【００７２】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシであり、そしてＲ５が、水素である化合物である。
【００７３】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、ヒドロキシであり、Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、ヒドロキシであり、そしてＲ５が、水素である化合物である。
【００７４】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、クロロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ｒ４が、水素であり、そしてＲ５が、水素である化合物である。
【００７５】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ｒ４が、−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ５が、水素である化合物である。
【００７６】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ｒ４が、−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ５が、水素である化合物である。
【００７７】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、そしてＲ４およびＲ５が、共に、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【００７８】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、ヒドロキシであり、そしてＲ４およびＲ５が、共に、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物である。
【００７９】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、水素であり、Ｒ１２が、−ＳＲｄであり、Ｒ１３が、水素であり、そしてＲｄが、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。
【００８０】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、−ＳＲｄであり、Ｒ１２が、水素であり、Ｒ１３が、水素であり、そしてＲｄが、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである化合物である。
【００８１】
−ＳＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、アルキルである。
【００８２】
−ＳＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄの他の特定値は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００８３】
−ＳＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄの他の特定値は、Ｃ１〜３アルキルである。
【００８４】
−ＳＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄのさらに他の特定の値は、アリールであり、該アリールは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ニトロ、−ＣＮおよび−ＣＦ３から別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００８５】
−ＳＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄのさらに他の特定値は、フェニルであり、該フェニルは、必要に応じて、フルオロおよびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００８６】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、メチルチオ、２−メチルフェニルチオ、４−メチル−２−ピリジルチオ、４−フルオロフェニルチオまたは４−メチルフェニルチオである化合物である。
【００８７】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、水素またはアルキルであり、Ｒ１２が、−ＳＯ２ＮＲｄＮｅであり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【００８８】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、−ＳＯ２ＮＲｄＮｅであり、Ｒ１２が、水素またはアルキルであり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【００８９】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲｅの特定値は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で置換されているか、あるいはＲｄおよびＲｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する複素環であり、ここで、該複素環は、必要に応じて、１個または２個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、酸素、イオウまたは窒素から別個に選択される。
【００９０】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部であるとき、ＲｄおよびＲｅの特定値は、別個に、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、必要に応じて、Ｒｈから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００９１】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部としての置換基として、Ｒｈの特定の値は、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、カルボキシ、ニトロ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【００９２】
上記の状況におけるＲｈの他の特定の値は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたは−ＣＦ３である。
【００９３】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部であるとき、ＲｄおよびＲｅの特定値は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５個〜７個の環原子を有する複素環であり、ここで、該複素環は、必要に応じて、１個または２個の追加ヘテロ原子を含有し、該追加ヘテロ原子は、酸素、イオウまたは窒素から別個に選択される。
【００９４】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部であるとき、ＲｄおよびＲｅの特定値は、別個に、アルキルである；ここで、各アルキルは、必要に応じて、１個または２個のアルコキシ置換基で置換されている。
【００９５】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部であるとき、ＲｄおよびＲｅの特定値は、フェニルまたはナフチルである；ここで、各フェニルおよびナフチルは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＣＦ３からなる群から別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【００９６】
−ＳＯ２ＮＲｄＮｅ基の一部であるとき、ＲｄおよびＲｅの特定値は、ヘテロアリールである；ここで、各ヘテロアリールは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＣＦ３からなる群から別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジルまたはチアゾリルである。
【００９７】
好ましい群の化合物は、Ｒ１１またはＲｌ２が、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅであり、ここで、Ｒｄが、４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジル、５−メトキシ−２−ピリミジル、２−ピリジル、フェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−チアゾリル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは３，５−ジクロロフェニルであり、そしてＲｅが、水素またはエチルである化合物である。
【００９８】
他の好ましい群の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅが、それらが結合する原子と共に、ピペリジノまたはモルホリノである本発明の化合物である。
【００９９】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、水素またはアルキルであり、Ｒ１２が、−ＳＯ２Ｒｄであり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１００】
他の特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、−ＳＯ２Ｒｄであり、Ｒ１２が、水素またはアルキルであり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１０１】
−ＳＯ２Ｒｄ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１０２】
−ＳＯ２Ｒｄ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、アリールであり、該アリールは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよび−ＣＦ３から別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【０１０３】
−ＳＯ２Ｒｄ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルであり、該置換基は、ハロおよびＣ１〜６アルキルから別個に選択される。
【０１０４】
好ましい群の本発明の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、−ＳＯ２Ｒｄであり、ここで、Ｒｄが、フェニル、４−クロロフェニル、メチルまたは４−フルオロフェニルである化合物である。
【０１０５】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個が、−ＯＲｄであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個の各々が、別個に、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、あるいは１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロ置換基で置換されている化合物である。
【０１０６】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、−ＯＲｄである化合物である。
【０１０７】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１２が、−ＯＲｄである化合物である。
【０１０８】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１３が、−ＯＲｄである化合物である。
【０１０９】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、水素であり、Ｒ１２が、−ＯＲｄであり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１１０】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、−ＯＲｄであり、Ｒ１２が、水素であり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１１１】
−ＯＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、アルキルであり、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロ置換基で置換されており、また、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のアリール置換基で置換されており、ここで、各アリールは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、カルボキシ、ニトロ、−ＣＮまたは−ＣＦ３から別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されている。
【０１１２】
−ＯＲｄ基の一部であるとき、Ｒｄの特定値は、アルキルであり、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロ置換基で置換されており、また、必要に応じて、１個または２個のフェニル置換基で置換されており、ここで、各フェニルは、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＮおよび−ＣＦ３から別個に選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１１３】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、飽和または不飽和の５員、６員または７員環を形成し、該環が、１個またはそれ以上の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、別個に、酸素、イオウまたは窒素から選択され、そしてＲ１３が、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、あるいは１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロ置換基で置換されている化合物である。
【０１１４】
さらに特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、共に、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である化合物である。
【０１１５】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３が、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシまたはイソプロポキシである化合物である。
【０１１６】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３が、各々水素である化合物である。
【０１１７】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個が、アルキルであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個の各々が、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個もしくはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、あるいは１個もしくは２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されているか；あるいは、ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と共に、飽和または不飽和の５員、６員または７員炭素環を形成する化合物である。
【０１１８】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個が、アルキルであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個の各々が、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、あるいは１個または２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている化合物である。
【０１１９】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と共に、飽和または不飽和の５員、６員または７員炭素環を形成し；そしてＲ１３が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、あるいは１個または２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている化合物である。
【０１２０】
Ｒ１３の特定値は、水素である。
【０１２１】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、水素であり；Ｒ１２が、アルキルであり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１２２】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、アルキルであり；Ｒ１２が、水素であり、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１２３】
好ましい群の本発明の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルであるか；あるいはＲ１１またはＲ１２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である化合物である。
【０１２４】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個が、アリールであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個の各々が、別個に、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個もしくはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、あるいは１個もしくは２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている化合物である；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と共に、縮合ベンゾ環を形成し、該ベンゾ環が、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のＲｃで置換基でき、そしてＲ１３が、別個に、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、あるいは１個または２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている化合物である。
【０１２５】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個が、アリールであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個の各々が、別個に、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、あるいは１個または２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている化合物である。
【０１２６】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、フェニルであり、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のアルキル、−ＯＲｄ、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＣＲｄ（＝Ｎ−ＯＲｅ）、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり、Ｒ１２が、水素および−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、必要に応じて、アリールで置換されているか、あるいは１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されており、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１２７】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１が、フェニルであり、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のアルキル、−ＯＲｄ、ハロ、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３で置換されており、Ｒ１２が、水素および−Ｏ−アルキルからなる群から選択され、必要に応じて、アリールで置換されているか、あるいは１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されており、そしてＲ１３が、水素である化合物である。
【０１２８】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、フェニルである化合物である。
【０１２９】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、縮合ベンゾ環を形成する化合物である。
【０１３０】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の少なくとも１個が、ヘテロサイクリルであり、そしてＲ１１、Ｒ１２およびＲ１３の他の２個の各々が、別個に、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のハロで置換されているか、１個または２個の−Ｏ−アルキルで置換されているか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、複素環を形成する化合物である。
【０１３１】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と共に、飽和または不飽和の５員、６員または７員環を形成し、該環が、炭素原子および必要に応じて１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、別個に、酸素、イオウまたは窒素から選択され、ここで、該環が、必要に応じて、炭素上で、１個または２個のオキソ（＝Ｏ）で置換でき、ここで、該環が、ベンゾ環に縮合され、該ベンゾ環が、必要に応じて、１個、２個、３個または４個のＲｃで置換でき、そしてＲ１３が、水素、アルキル、−Ｏ−アルキルおよびハロからなる群から別個に選択され、ここで、任意のアルキルまたは−Ｏ−アルキルが、必要に応じて、アリールで置換されているか、１個またはそれ以上のハロで置換されているか、あるいは１個または２個の−Ｏ−アルキル置換基で置換されている化合物である。
【０１３２】
特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−オキソ−１−ピラゾリルであるか、ここで、Ｒ１１およびＲ１２が、それらが結合する原子と一緒になって、２−オキソベンゾピラン環を形成する化合物である。
【０１３３】
他の特定の群の本発明の化合物は、Ｒ１１またはＲ１２が、アニリノ、トリフルオロメトキシまたはメトキシカルボニルである化合物である。
【０１３４】
下位群の本発明の化合物は、各Ｒ１〜Ｒ５が、別個に、水素、アルキルおよびＲａからなる群から選択され、ここで、各Ｒａが、別個に、−ＯＲｄ、ハロ、ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２、またはＲ４およびＲ５が、共に結合して、−Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒｄ）＝Ｃ（Ｒｄ）−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＣＲｄＲｄ−ＣＲｄＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−からなる群より選択される基を形成し、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ、水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２の各々が、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＮＯ２、ハロ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、−ＮＲｄ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄ−Ｎ＝ＣＲｄＲｄ、−Ｎ（ＮＲｄＲｅ）Ｒｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１〜Ｒ５、ＲｌｌおよびＲｌ２について、各アルキルは、必要に応じて、Ｒｍで置換されているか、Ｒｂから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、Ｒ１１およびＲ１２について、各アリールおよびヘテロアリールが、必要に応じて、Ｒｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換され、そしてＲｌｌおよびＲｌ２について、各シクロアルキルおよびヘテロサイクリルが、必要に応じて、ＲｂおよびＲｃから別個に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、
Ｒ１３が、水素であり、
−ＮＲ１０を含む基が、Ｒ７を含む基に対してメタまたはパラであり、そして
ｗが、０、１または２である式（Ｉ）の化合物である。
【０１３５】
好ましくは、上記下位群の化合物のうち、Ｒ１１およびＲ１２の各々が、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、各アルキルが、必要に応じて、Ｒｂから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、各アリールが、必要に応じて、Ｒｃから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして各ヘテロサイクリルが、必要に応じて、ＲｂおよびＲｃから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、そしてｍが、０または２である。
【０１３６】
さらに好ましくは、このような化合物について、Ｒ７が、水素であり、
Ｒ１１およびＲ１２の各々が、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ピラゾリニル、−ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、
ｗが、０であり、そして
ＲｄおよびＲｅが、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＦ３およびＣ１〜３アルキル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニルおよびピラゾリニルからなる群から選択され、ここで、各フェニルが、必要に応じて、ハロ、−ＣＦ３およびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ピリミジニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、そして各ピラゾリニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルおよびカルボキシから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジノである。
【０１３７】
さらに好ましい下位群のうちでは、１つの最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１１が、−ＳＲｄであり、そしてＲ１２が、水素であるか、あるいはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＳＲｄであり、ここで、Ｒｄが、Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ここで、各フェニルが、必要に応じて、ハロおよびＣ１〜３アルキルから別個に選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ピリミジニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルで置換されている化合物である。
【０１３８】
他の最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅであり、そしてＲ１２が、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ１１が、水素またはアルキルであり、そしてＲ１２が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅが、別個に、水素、Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリルおよびピリミジニルからなる群から選択され、ここで、各フェニルが、必要に応じて、ハロおよびＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で置換されており、各ピリミジニルが、必要に応じて、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で置換されているか、あるいはＲｄおよびＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジノである化合物である。
【０１３９】
他の最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１１が、−ＳＯ２Ｒｄであり、そしてＲ１２が、水素であるか、あるいはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＳＯ２Ｒｄであり、ここで、Ｒｄが、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、各フェニルが、必要に応じて、ハロおよびＣ１〜３アルキルから選択される１個の置換基で置換されている化合物である。
【０１４０】
他の最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１１が、−ＯＲｄであり、そしてＲ１２が、水素または−ＯＲｄであるか、あるいはＲ１１が、水素であり、そしてＲ１２が、−ＯＲｄであり、ここで、Ｒｄが、Ｃ１〜３アルキルである化合物である。
【０１４１】
他の最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１１が、Ｃ１〜３アルキルであり、そしてＲ１２が、水素またはＣ１〜３アルキルであるか、あるいはＲ１１が、シクロヘキサンであり、そしてＲ１２が、ヒドロキシである化合物である。
【０１４２】
他の最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１１が、水素またはフェニルであり、そしてＲ１２が、−ＯＣ１〜３アルキルであるか、あるいはＲ１１が、フェニルであり、そしてＲ１２が、水素である化合物である。
【０１４３】
上で規定したさらに好ましい下位群のうちでは、さらに他の最も好ましい下位群の化合物は、Ｒ１２が、水素であり、そしてＲ１１が、ＳＯ２ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジノである化合物である。
【０１４４】
他の好ましい群の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：
【０１４５】
【化５】
2005509024.tif 000005
【０１４６】
ここで：
Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ５は、水素であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｒ１１は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、各フェニルは、必要に応じて、ハロ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅおよびＣ１〜３アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｃ１〜３アルキルは、必要に応じて、カルボキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており、各ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素またはＣ１〜３アルキルである；ここで、各ヘテロアリールは、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜３アルキル置換基で置換されている；そして
Ｒ１２は、水素または−ＯＣ１〜６アルキルである。
【０１４７】
さらに好ましくは、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１１は、フェニルであり、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換され、該置換基は、ハロ、−ＯＲｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｄおよびＣ１〜３アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１〜３アルキルは、必要に応じて、カルボキシ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲｄは、水素またはＣ１〜３アルキルである；あるいはＲ１１は、ピリジル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イソキサゾリルまたはインドリルであり、それらの各々は、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜３アルキル置換基で置換されている。
【０１４８】
以下の式（ＩＩ）の化合物が、最も好ましい：Ｒ１１が、フェニル、ピリジルまたはチオフェニルであり、ここで、各フェニルが、必要に応じて、クロロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており、そしてＲ１２が、水素、−ＯＣＨ３または−ＯＣ２Ｈ５である。最も好ましい化合物のうち、以下の式（ＩＩ）の化合物が、特に好ましい、ここで、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１１が、フェニルまたはピリジルであり、ここで、各フェニルが、必要に応じて、クロロ、−ＯＣＨ３、−ＣＮおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されており、そしてＲ１２が、−ＯＣＨ３である。
【０１４９】
好ましい化合物は、以下の実施例で示した化合物１〜１０２のいずれか１種である。
【０１５０】
本発明の最も好ましい化合物には、以下が挙げられる：
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（２−クロロフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（２−メトキシフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（４−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；
Ｎ−｛２−［４−（３−（チオフェン−３−イル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；および
Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン。
【０１５１】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含有する。従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、個々の鏡像異性体またはジアステレオマー）、およびこのような異性体の立体異性体に富んだ混合物を含む。特定の異性体が示されているとき、本発明の組成物中にて、特に明記しない限り、その組成物全体としての有用性が他の異性体の存在によってなくならないという条件で、少量のこのような他の立体異性体が存在し得ることは、当業者に理解される。特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）にて、水酸基が結合したアルキレン炭素でキラル中心を含有する。立体異性体の混合物が使用されるとき、水酸基を有するキラル中心で（Ｒ）配向を備えた立体異性体の量は、対応する（Ｓ）立体異性体の量よりも多いことが有利である。同じ化合物の立体異性体を比較するとき、（Ｒ）立体異性体は、（Ｓ）立体異性体よりも好ましい。
【０１５２】
（一般合成手順）
本発明の化合物は、本明細書中で記述した方法および手順を使用して、または類似の方法および手順を使用して、調製できる。典型的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の条件もまた使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変えられ得るが、このような条件は、通常の最適化手順によって、当業者により決定できる。
【０１５３】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、通常の保護基が使用され得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該技術分野で周知である。アミノ保護基およびヒドロキシ保護基の代表例は、上で示されている。それらを除去する典型的な手順には、以下が挙げられる。アシルアミノ保護基またはヒドロキシ保護基は、通常、例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、除去され得る。アリールメチル基は、好都合には、適切な金属触媒（例えば、炭素担持パラジウム）で水素化分解することにより、除去され得る。シリルヒドロキシ保護基は、好都合には、フッ素イオン源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理することにより、または酸（例えば、塩酸）で処理することにより、除去され得る。
【０１５４】
それに加えて、多数の保護基（アミノ保護基およびヒドロキシ保護基を含めて）およびそれらの導入および除去は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９９１，ａｎｄ  ｉｎ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，１９７３で記述されている。
【０１５５】
本発明の化合物を調製する方法は、本発明のさらに他の実施形態として提供され、そして以下の手順により、例示される。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を脱保護することにより、調製できる：
【０１５７】
【化６】
2005509024.tif 000006
【０１５８】
ここで、Ｒ１５は、アミノ保護基である。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を脱保護する工程を包含し、ここで、Ｒ１５は、アミノ保護基（例えば、１，１−（４−メトキシフェニル）メチルまたはベンジル）である。
【０１５９】
Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＯＰｇ１である（ここで、Ｐｇ１は、ヒドロキシ保護基である）対応する式（Ｉ）の化合物を脱保護することにより、調製できる。従って、本発明は、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、Ｒ３が−ＯＰｇ１である（ここで、Ｐｇ１は、ヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル）である対応する式（Ｉ）の化合物を脱保護する工程を包含する。
【０１６０】
Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ１５がアミノ保護基でありかつＲ３が−ＯＰｇ１である（ここで、Ｐｇ１は、ヒドロキシ保護基である）対応する式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護することにより、調製できる。従って、本発明は、Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、Ｒ１５がアミノ保護基（例えば、ベンジル）でありかつＲ３が−ＯＰｇ１である（ここで、Ｐｇ１は、ヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル）である）対応する式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護する工程を包含する。
【０１６１】
本発明はまた、Ｒ１５がアミノ保護基（例えば、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルまたはベンジル）である式（ＩＩＩ）の中間体化合物、ならびにＲ３が−ＯＰｇ１である（ここで、Ｐｇ１は、ヒドロキシ保護基である）式（Ｉ）の中間体化合物；およびＲ１５がアミノ保護基（例えば、ベンジル）でありかつＲ３が−ＯＰｇ１である（ここで、Ｐｇ１は、ヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル）である）る式（ＩＩＩ）の中間体化合物を提供する。
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（Ｖ）のアミンと式（ＩＶ）の化合物とを反応させることにより調製でき、ここで、Ｒ１６は、水素またはヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）であり、そしてＸは、適切な脱離基（例えば、ブロモ）である。
【０１６３】
【化７】
2005509024.tif 000007
【０１６４】
従って、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、遷移金属触媒の存在下にて、式（Ｖ）の対応するアニリンと、式（ＩＶ）の対応する化合物（ここで、Ｘは、適切な脱離基（例えば、ブロモ）であり、そしてＲ１５は、アミノ保護基である）とを反応させる工程を包含する。Ｒ１６がヒドロキシ保護基のとき、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応により形成される中間体は、引き続いて、脱保護されて、式（ＩＩＩ）の中間体を形成する。この反応に適切な条件および適切な脱離基は、実施例で説明され、また、当業者に公知である。
【０１６５】
式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＶＩＩ）のアミンと、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）の化合物とを反応させることにより、調製できる：
【０１６６】
【化８】
2005509024.tif 000008
【０１６７】
ここで、Ｒ１４は、水素であり、そしてＲ１５は、アミノ保護基（例えば、ベンジルである）。
【０１６８】
【化９】
2005509024.tif 000009
【０１６９】
ここで、Ｒ１６は、水素またはヒドロキシ保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）であり、そしてＺは、脱離基である。
【０１７０】
従って、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩＩ）の対応するアミン（ここで、Ｒ１４は、水素であり、そしてＲ１５は、アミノ保護基である）と、式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の対応する化合物（ここで、Ｒ１６は、水素またはヒドロキシ保護基であり、そしてＺは、適切な脱離基（例えば、ブロモ）である）とを反応させる工程を包含する。Ｒ１６が水素またはヒドロキシ保護基であるとき、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応により形成される中間体は、引き続いて、脱保護されて、式（ＩＩＩ）の中間体を形成する。
【０１７１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、−ＯＰｇ１であり、そしてＰｇ１は、ヒドロキシ保護基である）を調製する方法を提供し、該方法は、式（ＶＩＩ）の対応する化合物（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、水素である）と、式（ＶＩ）の対応する化合物（ここで、Ｒ３は、ＯＰｇ１であり、そしてＰｇ１は、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲ１６は、ヒドロキシ保護基である）とを反応させる工程を包含する。
【０１７２】
これらの置換基の特定値に依存して、上記合成図式のバリエーションは、特に、カップリング反応および脱保護反応の順序で使用でき、本発明の化合物を生成する。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、ヒドロキシであり、そしてＲ１２およびＲ１３は、水素である）は、式（Ｉ）の中間体（ここで、Ｒ３は、ＯＰｇ１であり、そしてＰｇ１は、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲ１１は、適切な脱離基（例えば、ブロモ）である）と、適切に置換したボロン酸とを反応させて中間体を形成することにより調製でき、これは、実施例６５〜１０２で説明しているように、引き続いて、脱保護される。
【０１７３】
さらに、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１４は、水素であり、そしてＲ１５は、アミノ保護基である）を調製するのに有用な中間体は、式（ＶＩＩ）の対応する化合物（ここで、Ｒ１４は、アミノ保護基であり、これは、Ｒ１５の存在下にて、除去できる）である。式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１４は、水素であり、そしてＲ１５は、アミノ保護基である）は、それ自体、また、式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１４およびＲ１５の両方は、水素である）を調製するのに有用な中間体である。それゆえ、本発明はまた、式（ＶＩＩ）の新規中間体またはそれらの塩を提供し、ここで、Ｒ１４は、水素またはアミノ保護基であり、Ｒ１５は、水素またはアミノ保護基であり、そしてＲ７〜Ｒ１３およびｗは、本明細書中で定義した値のいずれかを有する。
【０１７４】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ１４およびＲ１５の両方が水素である化合物である。式（ＶＩＩ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１４が、アルコキシカルボニル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり、そしてＲ１５が、アリールメチル保護基（例えば、ベンジル）である化合物である。式（ＶＩＩ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１４が、水素であり、そしてＲ１５が、アルコキシカルボニル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である化合物である。
【０１７５】
（薬学的組成物）
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。従って、この化合物（これは、好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形態である）は、任意の適切な投与形態（例えば、経口投与もしくは非経口投与または吸入による投与）に処方できる。
【０１７６】
例として、この化合物は、通常の薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤と混合され、そして粉剤、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で、使用できる。このような薬学的組成物は、約０．０５〜約９０重量％、さらに好ましくは、約０．１〜約３０重量％の活性化合物を含有する。これらの薬学的組成物は、通例のキャリアおよび賦形剤（例えば、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）を含有し得る。本発明の処方物で通例使用される崩壊剤には、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびアルギン酸が挙げられる。
【０１７７】
液状組成物は、一般に、必要に応じて、懸濁剤、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色剤と共に、適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、オイルまたは水）中のこの化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液体処方物は、再構成可能な粉剤から調製され得る。
【０１７８】
例えば、活性化合物、懸濁剤、ショ糖および甘味料を含有する粉剤は、水で再構成され、懸濁液を形成できる；シロップは、活性成分、ショ糖および甘味料を含有する粉剤から調製できる。
【０１７９】
錠剤の形態の組成物は、固形組成物を調製するのに通常使用される任意の適切な薬学的キャリアを使用して、調製できる。このようなキャリアの例には、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。この錠剤はまた、着色フィルム被覆を備え付けることができるか、または色は、そのキャリアの一部として含まれる。それに加えて、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含有する錠剤として、徐放剤形で処方できる。
【０１８０】
カプセル形態の組成物は、例えば、硬質ゼラチンに活性化合物および賦形剤を組み込むことにより、通常のカプセル化手順を使用して、調製できる。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが調製でき、硬質ゼラチンカプセルに充填できる；または活性化合物のポリエチレングリコール溶液または食用油（例えば、液状パラフィンまたは分取やし油）懸濁液が調製され、そして軟質ゼラチンカプセルに充填できる。
【０１８１】
含有できる錠剤には、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、デンプンおよびメチルセルロースがある。使用できる潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン液体、タルク、ワックス、オイルおよびコロイドシリカが挙げられる。
【０１８２】
香料（例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料など）もまた、使用できる。さらに、投薬形態の外観をより魅力的にするか生成物の確認を助けるために着色剤を加えることが望まれ得る。
【０１８３】
非経口的に投与して活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、くも膜下腔内投与または静脈内投与に処方できる。
【０１８４】
筋肉内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、活性成分のオイル（例えば、落花生油またはゴマ油）溶液または懸濁液からなる。静脈内投与またはくも膜下腔内投与に典型的な組成物は、無菌等張水溶液からなり、これは、例えば、活性成分と、ブドウ糖または塩化ナトリウム、またはブドウ糖および塩化ナトリウムの混合物からなる。他の例には、乳酸加リンガー溶液の注射、乳酸加リンガー溶液＋ブドウ糖の注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、アシル化リンガー溶液の注射などがある。この処方物には、必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；および抗酸化剤（例えば、メタ亜硫酸水素ナトリウム）が含有され得る。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に、適切な溶媒で再構成される。
【０１８５】
局所投与時に活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮組成物または経皮送達装置（「パッチ」）として、処方できる。このような組成物は、例えば、裏打ち、活性化合物レザバ、制御膜、ライナーおよびコンタクト接着剤を含む。このような経皮パッチは、本発明の化合物が制御量で連続注入または非連続注入されるように、使用され得る。薬剤を送達する経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照。このようなパッチは、薬剤を連続送達、脈動送達または応需送達するように、構成され得る。
【０１８６】
本発明の化合物を投与する１つの好ましい様式は、吸入である。吸入は、気道に薬剤を直接送達する有効な手段である。３つの一般的な形式の薬剤吸入装置が存在している：噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および計量用量吸入器（ＭＤＩ）。噴霧装置は、高速の空気流れを生じ、これは、ミストとして治療剤を噴霧し、このミストは、患者の気道内に運ばれる。この治療剤は、液体形態（例えば、吸入可能サイズの微粉化粒子の溶液または懸濁液）に処方され、この場合、微粉化は、典型的には、その粒子の約９０％以上が約１０μｍ未満の直径を有するとして、定義される。通常の噴霧装置で使用するのに典型的な処方は、約０．０５μｇ／ｍＬと約１０ｍｇ／ｍＬの間の活性成分の濃度で、その活性剤の医薬塩の等張水溶液である。
【０１８７】
ＤＰＩは、典型的には、自由流動性粉末（これは、吸気時に患者の気流に分散できる）の形態で、治療剤を投与する。自由流動性粉末を得るために、この治療剤は、適切な賦形剤（例えば、ショ糖またはデンプン）と処方できる。乾燥粉末処方は、例えば、約１μｍと約１００μｍとの間の粒径を有する乾燥乳糖と活性剤の医薬塩の微粉化粒子とを混ぜ合わせることにより、そして乾燥ブレンドすることにより、製造できる。あるいは、この薬剤は、賦形剤なしで処方できる。その処方は、乾燥粉末ディスペンサに装填されるか、または乾燥粉末送達装置と併用するために、吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
【０１８８】
商業的に得られるＤＰＩ送達装置の例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照）が挙げられる。適切なＤＰＩ装置のさらに他の例は、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号および本明細書中の参考文献で記述されている。
【０１８９】
ＭＤＩは、典型的には、圧縮した推進ガスを使用して、測定した量の治療剤を放出する。ＭＤＩ投与のための処方は、活性成分の液化推進剤溶液または懸濁液を含有する。従来、推進剤として、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）が使用されていたが、このような試薬がオゾン層に悪影響を与える懸念があるために、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）を使用する処方が開発された。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ処方のさらに別の成分には、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照）。
【０１９０】
それゆえ、ＭＤＩ投与に適当な処方は、約０．０１重量％〜約５重量％の活性成分の医薬塩、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有でき、残りは、ＨＦＡ推進剤である。１つのアプローチでは、この処方を調製するために、活性化合物の医薬塩、エタノール（もし存在するなら）および界面活性剤（もし存在するなら）を含有するバイアルには、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンが加えられる。懸濁液を調製するためには、この医薬塩は、微粉粒子として提供される。その処方は、エアロゾルキャニスターに装填され、これは、ＭＤＩ装置の一部をなす。ＨＦＡ推進剤と併用するように特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６，００６，７４５号および第６，１４３，２７７号で提供されている。
【０１９１】
別の製剤では、活性化合物の医薬塩の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方が調製される。（例えば、ＷＯ  ９９／５３９０１およびＷＯ  ００／６１１０８を参照）。吸入可能粒子を調製する方法および吸入投薬に適当な処方および装置の別の例については、米国特許第６，２６８，５３３号、第５，９８３，９５６号、第５，８７４，０６３号および第６，２２１，３９８号、およびＷＯ  ９９／５５３１９およびＷＯ  ００／３０６１４を参照。
【０１９２】
上述の製薬組成物では、特定の投与様式に適当な任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、医薬塩または溶媒和物）が使用できることが分かる。
【０１９３】
この活性化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり、一般に、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、関連した状況（治療する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度など）を考慮して、医師により決定されることが分かる。
【０１９４】
吸入投与に適当な用量の治療剤は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約５００μｇ／日の一般的な範囲である。ある化合物は、定期用量で、投与できる：毎週、１週間に複数回、毎日または１日に複数回。その治療レジメンでは、長期間（例えば、数週間または数ヶ月）にわたる投与、すなわち、長期投与が必要であり得る。経口投与に適当な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的な範囲である。
【０１９５】
本発明の活性剤はまた、１種またはそれ以上の他の治療剤と同時投与できる。例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患を治療するためには、本発明の薬剤は、ムスカリンレセプタアンタゴニスト剤（例えば、臭化イプラトロピウムまたはチオトロピウム）またはステロイド抗炎症薬（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニドまたはトリアムシノロン）と共に、投与できる。さらに本発明の活性剤は、抗炎症活性および／または気管支拡張活性または他の有益な活性を有する薬剤と同時投与でき、これには、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラストまたはロフルミラスト）；免疫グロブリン抗体（αＩｇＥ抗体）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；サイトカインアンタゴニスト療法（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ  抗体）、具体的には、αＩＬ−４療法およびαＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ）；タンパク質分解酵素阻害剤（例えば、エラスターゼまたはトリプターゼ阻害剤）；クロモリンナトリウム；ネドクロミルナトリウム；およびクロモグリク酸ナトリウムが挙げられる。さらに、本発明の薬剤は、抗感染薬または抗ヒスタミン薬と同時投与できる。本発明の化合物と組み合わせて投与される他の治療剤の適当な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
【０１９６】
従って、本発明の組成物は、必要に応じて、本発明の化合物だけでなく、上記の他の治療剤も含有する。
【０１９７】
本発明の活性化合物の処方に適当な追加担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００で見られる。以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な製薬組成物を例示する。
【０１９８】
（処方実施例Ａ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な製薬組成物を例示する。
【０１９９】
成分                            錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性化合物                                      ２
乳糖（噴霧乾燥）                                １４８
ステアリン酸マグネシウム                        ２
上記成分を混合し、そして硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０２００】
（処方実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための他の代表的な製薬組成物を例示する。
【０２０１】
成分                        錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性化合物                                      ４
コーンスターチ                                  ５０
乳糖                                            １４５
ステアリン酸マグネシウム                        ５
上記成分を十分に混合し、そしてプレスして、単一の錠剤にする。
【０２０２】
（処方実施例Ｃ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な製薬組成物の調製を例示する。
【０２０３】
以下の組成を有する経口懸濁液を調製する。
【０２０４】
成分
活性化合物                                          ０．１ｇ
フマル酸                                            ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                      ２．０ｇ
メチルパラベン                                      ０．１ｇ
グラニュー糖                                        ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液）                          １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ  Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．）    １．０ｇ
香料                                                ０．０３５ｍＬ
着色剤                                              ０．５ｍｇ
蒸留水                                            十分量〜１００ｍＬ
（処方実施例Ｄ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を例示する。以下の組成で、ｐＨ４に緩衝化した注射可能製剤を調製する：
成分
活性化合物                                          ０．２ｇ
酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ）                    ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（１Ｎ）                                      十分量〜ｐＨ４
水（蒸留、滅菌）                                    十分量〜２０ｍＬ
（処方実施例Ｅ）
本実施例は、本発明の化合物を注射するための代表的な製薬組成物の調製を例示する。
【０２０５】
本発明の化合物１ｇに滅菌水２０ｍＬを加えることにより、再構成溶液を調製する。次いで、使用前に、この溶液を静脈液（これは、その活性化合物と相溶性である）２００ｍＬで希釈する。このような液体は、５％ブドウ糖溶液、０．９％塩化ナトリウム、または５％ブドウ糖と０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択する。他の例には、乳酸加リンガー溶液、乳酸加リンガー溶液＋ブドウ糖の注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよび５％のブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅおよびアシル化リンガー溶液の注射がある。
【０２０６】
（処方実施例Ｆ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を例示する。以下の組成で、以下の組成を有する注射可能製剤を調製する：
成分
活性化合物                                        ０．１〜５．０ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン        １〜２５ｇ
５％ブドウ糖溶液（滅菌）                          十分量〜１００ｍＬ
上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを使用して、３．５±０．５に調整する。
【０２０７】
（処方実施例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を局所適用する代表的な製薬組成物の調製を例示する。
【０２０８】
成分                                            グラム
活性化合物                                      ０．２−１０  
Ｓｐａｎ  ６０                                  ２
Ｔｗｅｅｎ  ６０                                ２
鉱油                                            ５
ペトロラタム                                    １０
メチルパラベン                                  ０．１５
プロピルパラベン                                ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）          ０．０１
水                                              十分量〜１００
水以外の上記成分の全てを混ぜ合わせ、そして攪拌しつつ、６０℃まで加熱する。次いで、６０℃で、激しく攪拌しつつ、十分な量の水を加えて、それらの成分を乳化し、次いで、水を加える（十分量１００ｇ）。
【０２０９】
（処方実施例Ｈ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を例示する。
【０２１０】
活性化合物の医薬塩０．１ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶液（これは、クエン酸で酸性化した）に溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。その混合物を攪拌し、その活性塩が溶解するまで超音波処理する。ＮａＯＨを徐々に加えることにより、この溶液のｐＨを、３〜８の範囲の値に調節する。
【０２１１】
（処方実施例Ｉ）
本実施例は、吸入カートリッジで使用するための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方の調製を例示する。
【０２１２】
ゼラチン吸入カートリッジを、以下の成分を有する製薬組成物で満たす：
成分                                    ｍｇ／カートリッジ
活性化合物の医薬塩                            ０．２
乳糖                                          ２５
活性化合物の医薬塩を、乳糖とブレンドする前に、微粉化する。これらのカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。
【０２１３】
（処方実施例Ｊ）
本実施例は、粉末吸入装置で使用するための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方の調製を例示する。
【０２１４】
１：２００の微粉化医薬塩：乳糖のバルク処方比を有する製薬組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置（これは、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇの間の活性薬剤成分を送達できる）に充填する。
【０２１５】
（処方実施例Ｋ）
本実施例は、計量用量吸入器で使用する本発明の化合物を含有する処方の調製を例示する。
【０２１６】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物５ｇを、コロイド溶液（これは、脱イオン水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成した）に分散することにより、活性化合物の医薬塩５％、レシチン０．５％およびトレハロース０．５％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
【０２１７】
（処方実施例Ｌ）
本実施例は、計量用量吸入器で使用する本発明の化合物を含有する処方の調製を例示する。
【０２１８】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物１０ｇを、溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散することにより、活性化合物の医薬塩５％およびレシチン０．１％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンと共に、キャニスターに装填する。
【０２１９】
（生物学的アッセイ）
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、生物学的活性を示し、そして医学的処置のために有用である。この化合物がβ２アドレナリン作用性レセプターに結合する能力、およびその選択性、アゴニスト能力、および固有の活性は、以下のインビトロでの試験Ａ〜Ｃ、以下のインビボでの試験Ｄを使用して実証され得るか、または当該分野において公知の他の試験を用いて実証され得る。
【０２２０】
（略語）
％Ｅｆｆ  ％効力
ＡＴＣＣ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ  アデノシン３’：５’−環式一リン酸
ＤＭＥＭ  ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ  最大効力
ＦＢＳ    胎児ウシ血清
Ｇｌｙ    グリシン
ＨＥＫ−２９３  ヒト胚性腎臓−２９３
ＰＢＳ    リン酸緩衝化生理食塩水
ｒｐｍ    １分間あたりの回転
Ｔｒｉｓ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（ヒトβ１アドレナリン作用性レセプターまたはヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製）
それぞれ、クローン化ヒトβ１アドレナリン作用性レセプターまたはクローン化ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを安定して発現するＨＥＫ−２９３由来細胞株を、５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎの存在下で、１０％の透析したＦＢＳを有するＤＭＥＭ中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞単層を、細胞スクレーパーを用いてＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で取り上げた。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離でペレット化し、そして細胞ペレットを−８０℃で冷凍貯蔵するか、または膜をすぐに調製するかのいずれかをした。調製のために、細胞ペレットを、溶解緩衝液（４℃の１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣＬ  ｐＨ７．４、５０ｍＬの緩衝液あたり１錠の「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｗｉｔｈ  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ」（Ｒｏｃｈｅ  カタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ））中に再懸濁し、そして氷上でタイトフィッティングＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（２０ストローク）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを、２０，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、上記のような再懸濁および遠心分離により溶解緩衝液を用いて一回、洗浄した。最終的なペレットを、膜緩衝液（２５℃の７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＭＭ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６、７２、２４８−５４）により決定した。膜を−８０℃で、アリコートで冷凍貯蔵した。
【０２２１】
（試験Ａ）
（ヒトβ１アドレナリン作用性レセプターおよびヒトβ２アドレナリン作用性レセプターに対する放射性リガンド結合アッセイ）
結合アッセイを、アッセイ緩衝液（２５℃の、７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に、ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを含む膜について５μｇの膜タンパク質を用いてか、またはヒトβ１アドレナリン作用性レセプターを含む膜について２．５μｇの膜タンパク質を用いて１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。放射性リガンドのＫｄ値の決定のための飽和結合研究を、［３Ｈ］ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．０１ｎＭ〜２００ｎＭの範囲の１０の異なる濃度で用いて実施した。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、１ｎＭの［３Ｈ］ジヒドロアルプレノロールおよび４０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１０の異なる濃度の化合物を用いて行った。化合物を、溶解緩衝液（５０％のＤＭＳＯを有する２５ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０）中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、次いで、５０ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０に１ｍＭまで希釈し、そしてそこから、段階的にアッセイ緩衝液に希釈した。非特異的結合を、１０μＭの非標識アルプレノロールの存在下で決定した。アッセイを、室温で、９０分間、インキュベートし、結合反応を、０．３％のポリエチレンイミン中に予め浸漬させたＧＦ／Ｂガラス繊維プレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を通す迅速ろ過により終結させた。フィルタープレートを、ろ過緩衝液（４℃の７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３回洗浄して、結合していない放射活性を除去した。プレートを乾燥し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を添加し、そしてプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）において計数した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、一部位競合（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）についての３パラメーターモデルを用いて非線形回帰分析により分析した。曲線の最小値を、１０μＭのアルプレノロールの存在下で決定されるような非特異的結合についての値に固定した。化合物についてのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ、およびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７３、２２、２３、３０９９〜１０８）を用いて、ＩＣ５０の測定値および放射性リガンドのＫｄ値から算出した。レセプターサブタイプの選択性を、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比率として算出した。試験した全ての化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターで、β１アドレナリン作用性レセプターより高い結合を示した（すなわち、Ｋｉ（β１）＞Ｋｉ（β２））。本発明の最も好ましい化合物は、約２０より高い選択性を示した。
【０２２２】
（試験Ｂ）
（ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを異種発現する細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
アゴニスト能力を決定するために、クローン化ヒトβ２アドレナリン作用性レセプター（クローンＨ２４．１４）を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、１０％のＦＢＳおよび５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したＤＭＥＭから構成される培地中で、コンフルーエンシーまで増殖させた。アッセイの前日に、抗生物質を、増殖培地から除去した。
【０２２３】
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを有するＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を製造者の指示に従って用い、放射性イムノアッセイフォーマットにおいて実施した。
【０２２４】
アッセイの日に、細胞を、ＰＢＳで一回リンスし、Ｖｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で取り上げ、そして計数した。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、そして３７℃まで予め加熱した刺激緩衝液中に８００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。細胞を、アッセイ中、４０，０００細胞／ウェルの最終濃度で用いた。化合物を、溶解緩衝液（５０％のＤＭＳＯを有する２５ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０）中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、次いで、５０ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０中に１ｍＭまで希釈し、そしてそこからアッセイ緩衝液（２５℃の７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に段階的に希釈した。化合物を、２．５μＭ〜９．５ｐＭの範囲の１０の異なる濃度でのアッセイにおいて試験した。反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μｌの氷冷検出緩衝液の添加により停止させた。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして次の朝にトップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）中で計数した。反応物１ｍＬあたりの生成されたｃＡＭＰの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察されたカウント数に基づき算出した。データを、変動可能なスロープを有するＳ字状の用量応答についての４パラメーターモデルを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。アゴニスト能力を、ｐＥＣ５０値として表した。試験した全ての化合物は、このアッセイにおいて、ｐＥＣ５０値により証明される約５より大きいβ２アドレナリン作用性レセプターでの活性を示した。本発明の最も好ましい化合物は、約７より大きいｐＥＣ５０値を示した。
【０２２５】
（試験Ｃ）
（ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを内生的に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
内因性レベルのβ２アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞株におけるアゴニスト能力および効力（固有の活性）を決定するために、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を用いた（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ  Ｂら、Ｂｒｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、１２３、４、７０１〜１１）。細胞を、完全な無血清培地（エピネフリンおよびレチノイン酸を含むＬＨＣ−９  ＭＥＤＩＵＭ、カタログ番号１８１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）中で、７５〜９０％のコンフルーエンシーまで増殖させた。アッセイの前日に、培地を、ＬＨＣ−８（エピネフリンもレチノイン酸も含まない、カタログ番号１４１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）に切り換えた。
【０２２６】
ｃＡＭＰアッセイを、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを有するＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を製造者の指示に従って用い、放射性イムノアッセイフォーマットにおいて実施した。
【０２２７】
アッセイの日に、細胞を、ＰＢＳでリンスし、ＰＢＳ中の５ｍＭのＥＤＴＡを用いてスクレーパーにより取り上げ、そして計数した。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、そして３７℃まで予め加熱した刺激緩衝液中に６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。細胞を、アッセイ中、３０，０００細胞／ウェルの最終濃度で用いた。化合物を、溶解緩衝液（５０％のＤＭＳＯを有する２５ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０）中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、次いで、５０ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０中に１ｍＭまで希釈し、そしてそこからアッセイ緩衝液（２５℃の７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に段階的に希釈した。
【０２２８】
化合物を、１０μＭ〜４０ｐＭの範囲の１０の異なる濃度でのアッセイにおいて試験した。最大応答が、１０μＭのイソプロテレノールの存在下で測定された。反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μｌの氷冷検出緩衝液の添加により停止させた。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして次の朝にトップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）中で計数した。反応物１ｍＬあたりの生成されたｃＡＭＰの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察されたカウント数に基づき算出した。データを、変動可能なスロープを有するＳ字状の用量応答についての４パラメーターモデルを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約７より大きいｐＥＣ５０値を示した。
【０２２９】
化合物の効力（％Ｅｆｆ）を、Ｅｍａｘ（フィッティングした曲線の最高点）の測定値と１０μＭのイソプロテレノールについて得られた最大応答との比率から算出し、そしてイソプロテレノールに対する％Ｅｆｆとして表した。試験された化合物は、約２０より大きい％Ｅｆｆを示した。
【０２３０】
（試験Ｄ）
（モルモットモデルにおけるアセチルコリン誘導性気管支痙攣に対する気管支保護のアッセイ）
２５０ｇ〜３５０ｇの間の体重の６匹の雄のモルモットの群（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、個々に、ケージカードにより識別した。研究を通して、動物を、制約無しに食物および水にアクセス可能にした。
【０２３１】
試験化合物を、全身曝露投与チャンバー（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）中で、吸入を介して１０分間にわたり投与した。中央のマニフォールドから６個の個々のチャンバーにエアロゾルが同時に送達されるように、投与チャンバーを構成した。６０分間の順化時間および１０分間の噴霧化注射用水（ＷＦＩ）への曝露の後、モルモットを、試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルを、ＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）を用いて水溶液から作製し、２２ｐｓｉの圧力での混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、およびＮ２＝７４％）により押し流した。この操作圧力でのネブライザを通るガスの流れは、約３Ｌ／分であった。作製されたエアロゾルを、陽圧によりチャンバーへと押し流した。希釈空気を、エアロゾル化溶液の送達の間に用いなかった。１０分間の噴霧化の間、約１．８ｍＬの溶液を噴霧化した。これを、充填されたネブライザのエアロゾル前の重量とエアロゾル後の重量とを比較することによって、重力測定により測定した。
【０２３２】
吸入を介して投与された化合物の気管支保護効果を、投与の１．５時間後、２４時間後、４８時間後、および７２時間後に、全身プレチスモグラフィを用いて評価した。肺の評価の開始の４５分前に、各々のモルモットを、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋内注射により麻酔した。手術部位を剃り、７０％のアルコールで洗浄した後、頸部の腹側局面の２〜５ｃｍの正中切開を行った。次いで、頸静脈を単離し、そして生理食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を用いてカニューレ挿入して、生理食塩水中のアセチルコリン（Ａｃｈ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の０．１ｍｇ／ｍＬの溶液の静脈内注射を可能にした。次いで、気管を切開して自由にし、そして１４Ｇテフロン（登録商標）チューブ（番号ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ、Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ、ＦＬ）でカニューレ挿入した。必要とされる場合、前述の麻酔カクテルの追加の筋内注射により麻酔状態を維持した。麻酔状態の深さをモニタリングし、そしてその動物が足のピンチングに応答した場合またはその呼吸速度が１００呼吸／分より多くなった場合に調節した。
【０２３３】
一旦、カニューレ挿入が完了すると、この動物を、プレチスモグラフ（番号ＰＬＹ３１１４、Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ）中に置き、そして食道圧力カニューレを挿入して、肺の押し流し圧力（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｒｉｖｉｎｇ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定した。テフロン（登録商標）気管チューブを、プレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットが、チャンバーの外側から室内の空気を呼吸することを可能にした。次いで、このチャンバーを密封した。加熱ランプを用いて、体温を維持し、そしてこのモルモットの肺を、１０ｍＬの較正シリンジ（番号５５２０  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ、ＭＯ）を用いて４ｍＬの空気で３倍に膨張させ、より低い気道が虚脱しないことおよびこの動物が換気亢進に罹患しないことを確実にした。
【０２３４】
一旦、ベースライン値がコンプライアンスに対して０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲内であり、かつ抵抗に対して、１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬの範囲内になると、肺の評価が開始された。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムは、肺の値の収集および誘導を可能にした。このプログラムを開始することで、実験プロトコルおよびデータ収集を開始した。各息に伴って血量計内に生じた時間について圧力変化を、Ｂｕｘｃｏ圧力変換器を介して測定した。時間についてこのシグナルを積分することによって、「フロー（ｆｌｏｗ）」の測定値を各息について算出した。このシグナルは、肺が推し進める「圧力」変化を伴い、これらは、Ｓｅｎｓｙｍ圧力変換器（ＴＲＤ４１００）を使用して収集され、この圧力変換器は、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ２２７０）前置増幅器を介してデータ収集インターフェイス（ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続されている。他の全ての肺のパラメータを、これらの２つの入力から誘導した。
【０２３５】
ベースライン値を５分間収集し、その後、モルモットをＡｃｈに曝露した。Ａｃｈを、投与後および実験の開始から以下の規定された時間に、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）から１分間にわたって静脈内注射した：１．９μｇ／分（５分）、３．８μｇ／分（１０分）、７．５μｇ／分（１５分）、１５．０μｇ／分（２０分）、３０μｇ／分（２５分）、および６０μｇ／分（３０分）。抵抗またはコンプライアンスが各Ａｃｈ投与の３分後にベースライン値に戻らない場合、モルモットの肺を、１０ｍＬの較正シリンジからの４ｍＬの空気で３度膨らませた。記録された肺のパラメータは、呼吸頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりの、ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）（Ｇｉｌｅｓら、１９７１）を含む。一旦、肺機能の測定値をこのプロトコルの３５分で完了させると、モルモットを血量計器から取り出し、ＣＯ２で窒息させることによって安楽死させた。
【０２３６】
ＰＤ２量は、ベースラインの肺抵抗の倍化を引き起こすのに必要なＡｃｈ量として定義され、これは、以下の式を使用して、Ａｃｈ曝露の範囲にわたる「フロー」および「圧力」から誘導される肺の抵抗値を使用して算出された。これは、病院においてＰＣ２０値を算出するのに使用される式から誘導した（Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃ，２０００）。
【０２３７】
【化９Ａ】
2005509024.tif 000010
【０２３８】
ここで：
Ｃ１＝最後に対して２番目のＡｃｈ濃度（Ｃ２に先行する濃度）
Ｃ２＝Ａｃｈの最終濃度（肺抵抗（ＲＬ）の２倍の増加を生じる濃度）
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値。
【０２３９】
このデータの統計学的解析を、分散の１元解析（Ｏｎｅ−Ｗａｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉａｎｃｅ）を使用し、その後、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ試験を使用するｈｏｃ後解析（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して実施した。Ｐ値＜０．０５を、有意であるとみなした。
【０２４０】
投与応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）３．００バージョン（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して４つのパラメータロジスティック式とフィッティングした。
【０２４１】
Ｙ＝最小＋（最大−最小）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＥＤ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ）。
【０２４２】
ここで、Ｘは、容量の対数であり、Ｙは、応答（ＰＤ２）であり、そしてＹは最小で開始しそしてＳ字型で、最大まで漸近的に到達する。
【０２４３】
本発明の代表的な化合物は、投与後２４時間を超えた時点において、有意な気管保護活性を有することが見出された。
【０２４４】
以下の合成実施例は、本発明を例示するために提供され、本発明の範囲を限定する任意の方法として解釈されない。
【実施例】
【０２４５】
以下の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏（℃）である。
【０２４６】
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝第三級ブトキシカルボニル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ４＝無水硫酸マグネシウム
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｂｏｃ＝第三級ブトキシカルボニル
ＴＢＳ＝第三級ブチルジメチルシリル
一般：特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ  ＢｕｒｄｉｃｋおよびＪａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，ＭＩ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ＴＣＩ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、Ｍａｂｙｂｒｉｄｇｅ  ｐｌｃ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）、Ｐｅａｋｄａｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅａｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，ＵＫ）およびＢｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）から購入し、さらに精製することなく、使用した；反応は、窒素雰囲気下にて、実行した；反応混合物は、薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）または質量分析により、モニターした；反応混合物は、下記のように、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または分取ＨＰＬＣにより、精製した；ＮＭＲ試料を重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、スペクトルは、特に明記しない限り、列挙した溶媒の残留プロトンを内部標準として使用して、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００  ＭＨｚ）で獲得した；そして質量スペクトルの同定は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を使って、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）により、実行した。
【０２４７】
（実施例１：化合物１の合成）
【０２４８】
【化１０】
2005509024.tif 000011
【０２４９】
トルエン０．１５ｍＬ中の化合物ｂｂ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミン（０．１ｍｍｏｌ）（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）に、トルエン０．１５ｍＬ中のラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスホノ）−１，１’−ビナフチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）９．３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）、トルエン０．１ｍＬ中のトリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、およびトルエン０．４ｍＬ中でスラリー化したナトリウム第三級ブトキシド２９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を振盪し、そして８０℃で、５時間加熱した。酢酸（８０％水溶液、０．６ｍＬ）を加え、この混合物を振盪し、そして８０℃で、５時間加熱した。その粗反応物を、ＤＭＦで、２ｍＬの全容量まで希釈し、濾過し、そして質量誘発自動化収集装置を使用して、逆相ＨＰＬＣで精製した。画分を含有する生成物を分析用ＬＣ−ＭＳで分析し、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物１のＴＦＡ塩を得た。
【０２５０】
以下のようにして、中間体化合物ｂｂを調製した。
【０２５１】
ａ．化合物ｘｘの合成
【０２５２】
【化１１】
2005509024.tif 000012
【０２５３】
２，２−ジメトキシプロパン２．０Ｌ中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（９３ｇ、０．４６ｍｏｌ；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）に、アセトン７００ｍＬを加え、続いて、ＺｎＣｌ２（１７０ｇ）を加えた。１８時間攪拌した後、その水相が塩基性になるまで、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加えた。そのスラリーに、ジエチルエーテル１．５Ｌを加え、その有機相を分液漏斗にデカントした。この有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルとして、化合物ｘｘを得た。
【０２５４】
【化１２】
2005509024.tif 000013
【０２５５】
ｂ．化合物ｙｙの合成
【０２５６】
【化１３】
2005509024.tif 000014
【０２５７】
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の化合物ｘｘ（１１０ｇ、０．４６ｍｏｌ）に、−７８℃で、滴下漏斗を経由して、ヘキサン中の２．１４Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２３６ｍＬ、０．５１ｍｏｌ）を加えた。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（これは、ＴＣＩから入手できる）７１ｇ（０．６９ｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反応を水でクエンチし、１．０Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）２．０Ｌで希釈し、そしてジエチルエーテルで１回抽出した。そのジエチルエーテル相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルを得た。このオイルを最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで希釈し、その生成物を結晶化して、白色固形物として、化合物ｙｙを得た。
【０２５８】
【化１４】
2005509024.tif 000015
【０２５９】
ｃ．化合物ｚｚの合成
【０２６０】
【化１５】
2005509024.tif 000016
【０２６１】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の化合物ｙｙ（２３．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（１３５ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。１時間後、ＴＭＳＣｌ（１５．８ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、臭素５．８２ｍＬ（０．１１３ｍｏｌ）を加えた。最後の１０分後、その反応を、ジエチルエーテルで希釈して５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液（これは、５％ＮａＨＣＯ３水溶液５００ｍＬと予め混合した）上に注ぐことにより、クエンチした。相分離し、その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡橙色オイルとして、化合物ｚｚを得、これは、冷蔵庫にて、固化した。
【０２６２】
【化１６】
2005509024.tif 000017
【０２６３】
ｄ．化合物ａａの合成
【０２６４】
【化１７】
2005509024.tif 000018
【０２６５】
塩化メチレン３００ｍＬ中の化合物ｚｚ（３２ｇ、０．１１３ｍｏｌ）に、０℃で、トリエチルアミン３１．６ｍＬ（０．２３ｍｏｌ）を加えたのに続いて、４−ブロモフェネチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１６．０ｍＬ（０．１０ｍｏｌ）を加えた。２時間後、４，４’−ジ−メトキシクロロジフェニルメタン２７ｇ（０．１０ｍｏｌ）を加えた。３０分後、スラリーを、５０％ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、相分離した。その有機相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして橙色オイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１４００ｍＬ、シリカゲル；これは、３アセトニトリル／０．５トリエチルアミン／９６．５塩化メチレンで溶出した）で精製して、淡橙色発泡体として、化合物ａａを得た。
【０２６６】
【化１８】
2005509024.tif 000019
【０２６７】
ｅ．化合物ｂｂの合成
【０２６８】
【化１９】
2005509024.tif 000020
【０２６９】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の化合物ａａ（４１ｇ、６５ｍｍｏｌ）に、メタノール２００ｍＬを加えたのに続いて、ホウ水素化ナトリウム２．４６ｇ（６５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、その溶液を、１．０Ｍリン酸緩衝水溶液（ｐＨ＝７．０）とジエチルエーテルとの間で分配し、そして相分離した。そのジエチルエーテル相をブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１２００ｍＬ、シリカゲル；これは、１８アセトン／０．５トリエチルアミン／８１．５ヘキサンで溶出した）で精製して、白色発泡体として、化合物ｂｂを得た。
【０２７０】
【化２０】
2005509024.tif 000021
【０２７１】
（実施例２：化合物２の合成）
【０２７２】
【化２１】
2005509024.tif 000022
【０２７３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをＮ１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）スルファニルアミド（スルファメーター；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ６Ｓの計算値５６６．２；実測値５６６．２。
【０２７４】
（実施例３：化合物３の合成）
【０２７５】
【化２２】
2005509024.tif 000023
【０２７６】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをＮ１−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）スルファニルアミド（スルファメタジン；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値５６４．２；実測値５６４．２。
【０２７７】
（実施例４：化合物４の合成）
【０２７８】
【化２３】
2005509024.tif 000024
【０２７９】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを２−スルファニルアミドピリミジン（スルファピリジン；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値５３５．２；実測値５３５．２。
【０２８０】
（実施例５：化合物５の合成）
【０２８１】
【化２４】
2005509024.tif 000025
【０２８２】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを５−アミノ−オルト−トルエンスルホンアニリド（ｐ−トルイジン−ｏ−スルファにリド；これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物５のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５４８．２；実測値５４８．２。
【０２８３】
（実施例６：化合物６の合成）
【０２８４】
【化２５】
2005509024.tif 000026
【０２８５】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−アミノトルエン−２−スルフェチルアニリド（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物６のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５７６．３；実測値５７６．２。
【０２８６】
（実施例７：化合物７の合成）
【０２８７】
【化２６】
2005509024.tif 000027
【０２８８】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（ピペリジノスルホニル）アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物７のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５２６．２；実測値５２６．２。
【０２８９】
（実施例８：化合物８の合成）
【０２９０】
【化２７】
2005509024.tif 000028
【０２９１】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（モルホリンスルホニル）アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物８のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓの計算値５２８．２；実測値５２８．２。
【０２９２】
（実施例９：化合物９の合成）
【０２９３】
【化２８】
2005509024.tif 000029
【０２９４】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをＮ１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−アミノベンゼン−１−スルホンアミド（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物９のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５６２．２；実測値５６２．２。
【０２９５】
（実施例１０：化合物１０の合成）
【０２９６】
【化２９】
2005509024.tif 000030
【０２９７】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをＮ１−（２−チアゾリル）スルファニルアミド（スルファチアゾール；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１０のＴＦＡ塩を調製した。
【０２９８】
（実施例１１：化合物１１の合成）
【０２９９】
【化３０】
2005509024.tif 000031
【０３００】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをＮ１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−アミノベンゼン−１−スルホンアミド（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１１のＴＦＡ塩を調製した。
【０３０１】
（実施例１２：化合物１２の合成）
【０３０２】
【化３１】
2005509024.tif 000032
【０３０３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをＮ１−（３，５−ジクロロフェニル）−４−アミノベンゼン−１−スルホンアミド（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１２のＴＦＡ塩を調製した。
【０３０４】
（実施例１３：化合物１３の合成）
【０３０５】
【化３２】
2005509024.tif 000033
【０３０６】
メタノール４ｍＬ中の粗化合物ｅｅ（０．６９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム７０ｍｇを加え、その反応物を、５０ｐｓｉのＨ２下にて、２日間振盪した。この反応物を濾過し、その残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％のアセトニトリルの勾配）で精製した。純粋生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物１３のＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値５４１．２；実測値５４１．５。
【０３０７】
以下のようにして、中間体化合物ｅｅを調製した。
【０３０８】
ａ．化合物Ａの合成
【０３０９】
【化３３】
2005509024.tif 000034
【０３１０】
トルエン１００ｍＬ中の４−ブロモフェネチルアミン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）１０．７ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒド６．８０ｇ（６４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、その曇った混合物を、減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエンから２回再濃縮し、その透明オイルをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解した。その溶液に、ホウ水素化ナトリウム２．０ｇ（５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、メタノール２０ｍＬを加え、そのフラスコを、水浴中にて、室温で、１時間攪拌した。そのｐＨが１未満になるまで、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えた。そのスラリーを、氷浴にて、３０分間攪拌し、固形物を濾過で単離し、冷水でリンスし、そして空気乾燥して、無色固形物として、化合物Ａの塩酸塩を得た。
【０３１１】
【化３４】
2005509024.tif 000035
【０３１２】
ｂ．化合物Ｂの合成
【０３１３】
【化３５】
2005509024.tif 000036
【０３１４】
メタノール１００ｍＬ中の化合物Ａ（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン１．７０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷／水浴で冷却し、そしてジ−第三級ブチルジカーボネート３．６６ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、この溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、相分離した。そのジエチルエーテル相を水で洗浄し、続いて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色オイルとして、化合物Ｂ（６．１ｇ、９３％）を得た。
【０３１５】
【化３６】
2005509024.tif 000037
【０３１６】
ｃ．化合物ｄｄの合成
【０３１７】
【化３６Ａ】
2005509024.tif 000038
【０３１８】
化合物Ｂ（３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４−（モルホリノスルホニル）アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）２．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）０．４１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．８３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド１．１ｇ（１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン４０ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、６時間加熱した。この混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液の１００ｍＬ部分で２回洗浄し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬで洗浄した。そのジエチルエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黒色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜４０％酢酸エチルの勾配）で精製して、黄色発泡体（２．５ｇ、５１％）として、化合物ｄｄを得た。
【０３１９】
ｄ．化合物ｅｅの合成
【０３２０】
【化３７】
2005509024.tif 000039
【０３２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物ｄｄ（０．５６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。１５分後、その溶液を濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、そして１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。その酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、オイルに濃縮し、そして１：１のメタノール：ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。ブロモヒドリンＧＧ（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１．５時間攪拌した。この反応物を濃縮し、その残留物を水３０ｍＬで希釈し、そしてトルエンの３０ｍＬ部分で２回抽出した。これらのトルエン抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を１２０℃まで加熱した。１３時間後、その反応物を室温まで冷却し、粗生成物ｄｄを、さらに精製することなく、次の工程に進めた。
【０３２２】
中間体ブロモヒドリンＧＧは、米国特許第６，２６８，５３３  Ｂ１号；およびＲ．Ｈｅｔｔら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２，９６−９９で記述されているように、調製できる。中間体ブロモヒドリンＧＧはまた、Ｈｏｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，６６３１で記述されたものと類似の手順；または米国特許第５，４９５，０５４号で記述されたものと類似の手順を使用して、調製できる。
【０３２３】
（実施例１４：化合物１４の合成）
【０３２４】
【化３８】
2005509024.tif 000040
【０３２５】
エタノール２５ｍＬ中の化合物ｉｉ（０．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム２００ｍｇを加え、その反応物を、Ｈ２下にて、大気圧で、５日間攪拌した。この反応物を濾過し、その残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％のアセトニトリルの勾配）で精製した。純粋生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物１４のＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値５４８．２；実測値５４８．３。
【０３２６】
中間体ｉｉは、以下のようにして調製した。
【０３２７】
ａ．化合物ｈｈの合成
【０３２８】
【化３８Ａ】
2005509024.tif 000041
【０３２９】
化合物Ｂ（実施例１３、ｂ部；３．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、スルファピリジン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）２．０ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）０．３７ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．７５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド２．３１ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン４０ｍＬを加え、その混合物を、９０℃で、窒素雰囲気下にて、１８時間加熱した。この混合物を塩化メチレン２００ｍＬで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬで洗浄し、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍＬで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜５％メタノールの勾配）で精製して、橙色固形物として、化合物ｈｈを得た。
【０３３０】
ｂ．化合物ｉｉの合成
【０３３１】
【化３９】
2005509024.tif 000042
【０３３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物ｈｈ（８．１ｍｍｏｌ）４．５ｇに、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。１時間後、その溶液を濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、そして塩化メチレンで２回抽出したのに続いて、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２〜１０％メタノールの勾配）で精製した。精製した生成物を１：１のメタノール：ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ブロモヒドリンＧＧ（実施例１３、ｄ部）（３６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１．５時間攪拌した。この反応物を濃縮し、その残留物を水３０ｍＬで希釈し、そしてトルエンの３０ｍＬ部分で２回抽出した。これらのトルエン抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物を１２０℃まで加熱した。２時間後、この反応物を室温まで冷却し、その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の５〜１０％メタノールの勾配）で精製して、褐色固形物として、化合物ｉｉを得た。
【０３３３】
（実施例１５：化合物１５の合成）
【０３３４】
【化４０】
2005509024.tif 000043
【０３３５】
酢酸５．０ｍＬ中の化合物ｆｆ（０．８２ｍｍｏｌ）６１０ｍｇに、炭素担持１０％パラジウム９２ｍｇを加えた。その反応混合物を、４０ｐｓｉのＨ２下にて、２０時間振盪した。この混合物を濾過し、その濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜４０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物１５のＴＦＡ塩を得た：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓの計算値５６５．２；実測値５６５．３。
【０３３６】
中間体化合物ｆｆは、以下のようにして調製した。
【０３３７】
ａ．化合物ｆｆの合成
【０３３８】
【化４１−１】
2005509024.tif 000044
【０３３９】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の化合物ｄｄ（１．６ｍｍｏｌ、実施例１３、ｃ部）０．９１ｇに、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。１５分後、その溶液を濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、そして１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。その酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色オイルを得た。このオイルをイソプロパノール６．０ｍＬに溶解し、そしてエポキシドＰ（３７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を７０℃まで加熱した。２４時間後、この溶液を濃縮し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノール）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して、黄色発泡体として、化合物ｆｆを得た。
【０３４０】
中間体エポキシドＰは、国際出願公開番号ＷＯ９５／２５１０４で記述されているように、また、ＥＰ  ０  １４７  ７１９  Ａ２およびＥＰ  ０  １４７  ７９１  Ｂで記述されているように、調製できる。
【０３４１】
（実施例１６：化合物１６の合成）
【０３４２】
【化４１−２】
2005509024.tif 000045
【０３４３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−（メチルチオ）アニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１６のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４２５．２；実測値４２５．１。
【０３４４】
（実施例１７：化合物１７の合成）
【０３４５】
【化４２】
2005509024.tif 000046
【０３４６】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（メチルチオ）アニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１７のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４２５．２；実測値４２５．１。
【０３４７】
（実施例１８：化合物１８の合成）
【０３４８】
【化４３】
2005509024.tif 000047
【０３４９】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（ｍ−トリルチオ）アニリン（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１８のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値；実測値５０１．２。
【０３５０】
（実施例１９：化合物１９の合成）
【０３５１】
【化４４】
2005509024.tif 000048
【０３５２】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−［（４−メチルピリミジン−２−イル）チオ］ベンゼンアミン（これは、Ｐｅａｋｄａｌｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１９のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値５０３．２；実測値５０３．１。
【０３５３】
（実施例２０：化合物２０の合成）
【０３５４】
【化４５】
2005509024.tif 000049
【０３５５】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アニリン（これは、Ｂｉｏｎｅｔから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２０のＴＦＡ塩を調製した。
【０３５６】
（実施例２１：化合物２１の合成）
【０３５７】
【化４６】
2005509024.tif 000050
【０３５８】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アニリン（これは、Ｂｉｏｎｅｔから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２１のＴＦＡ塩を調製した。
【０３５９】
（実施例２２：化合物２２の合成）
【０３６０】
【化４７】
2005509024.tif 000051
【０３６１】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−アミノジフェニルスルホン（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２２のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５１９．２；実測値５１９．２。
【０３６２】
（実施例２３：化合物２３の合成）
【０３６３】
【化４８】
2005509024.tif 000052
【０３６４】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−フェニルアミン（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２３のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓの計算値５５３．２；実測値５５３．１。
【０３６５】
（実施例２４：化合物２４の合成）
【０３６６】
【化４９】
2005509024.tif 000053
【０３６７】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（メチルスルホニル）アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２４のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値４５７．２；実測値４５７．１。
【０３６８】
（実施例２５：化合物２５の合成）
【０３６９】
【化５０】
2005509024.tif 000054
【０３７０】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（フェニルスルホニル）アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２５のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値５１９．２；実測値５１９．２。
【０３７１】
（実施例２６：化合物２６の合成）
【０３７２】
【化５１】
2005509024.tif 000055
【０３７３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２６のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５Ｓの計算値５３７．２；実測値５３７．１。
【０３７４】
（実施例２７：化合物２７の合成）
【０３７５】
【化５２】
2005509024.tif 000056
【０３７６】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３，４−エチレンジオキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２７のＴＦＡ塩を調製した。
【０３７７】
（実施例２８：化合物２８の合成）
【０３７８】
【化５３】
2005509024.tif 000057
【０３７９】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−メトキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２８のＴＦＡ塩を調製した。
【０３８０】
（実施例２９：化合物２９の合成）
【０３８１】
【化５４】
2005509024.tif 000058
【０３８２】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−エトキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２９のＴＦＡ塩を調製した。
【０３８３】
（実施例３０：Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（３０）の合成）
【０３８４】
【化５５】
2005509024.tif 000059
【０３８５】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを１−アミノ−４−エトキシベンゼン（ｐ−フェネチジン；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３０のＴＦＡ塩を調製した。
【０３８６】
（実施例３１：化合物３１の合成）
【０３８７】
【化５６】
2005509024.tif 000060
【０３８８】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−クロロ−４−メトキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３１のＴＦＡ塩を調製した。
【０３８９】
（実施例３２：化合物３２の合成）
【０３９０】
【化５７】
2005509024.tif 000061
【０３９１】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３，４，５−トリメトキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３２のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ６の計算値４６９．２；実測値４６９．２。
【０３９２】
（実施例３３：化合物３３の合成）
【０３９３】
【化５８】
2005509024.tif 000062
【０３９４】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−ベンジルオキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３３のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値４８５．２；実測値４８５．２。
【０３９５】
（実施例３４：化合物３４の合成）
【０３９６】
【化５９】
2005509024.tif 000063
【０３９７】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３，４−ジメトキシアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３４のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の計算値４３９．２；実測値４３９．２。
【０３９８】
（実施例３５：化合物３５の合成）
【０３９９】
【化６０】
2005509024.tif 000064
【０４００】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３，４−（トリメチレンジオキシ）アニリン（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３５のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の計算値４５１．２；実測値４５１．２。
【０４０１】
（実施例３６：化合物３６の合成）
【０４０２】
【化６１】
2005509024.tif 000065
【０４０３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−イソプロポキシアニリン（これは、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３６のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値４３７．２；実測値４３７．２。
【０４０４】
（実施例３７：Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（３７）の合成）
【０４０５】
【化６２】
2005509024.tif 000066
【０４０６】
エタノール７０ｍｌ中の化合物Ｆ（これは、下記ｃ部で調製した）３．０ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、炭素担持１０％パラジウム１．０ｍｇを加えた。フラスコに、水素ガスバルーンを取り付け、その反応物を、１．５時間にわたって、激しく攪拌した。この反応物をセリットで濾過し、メタノールを使用してリンスし、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その残留物を１／１のイソプロパノール／メタノール４０ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２．７４ｍｌ）を加え、この溶液を大容量のＥｔＯＡｃに加えることにより、その二塩酸塩として、その生成物を沈殿させた。濾過によりその固形物を単離して、白色固形物として、化合物３７の二塩酸塩を得た。
【０４０７】
【化６３】
2005509024.tif 000067
【０４０８】
中間体Ｆは、以下のようにして調製した。
【０４０９】
ａ．化合物Ｃの合成
【０４１０】
【化６４】
2005509024.tif 000068
【０４１１】
化合物Ｂ（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、パラ−フェネチジン（４−エトキシアニリン；これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）１．２６ｇ（９．１ｍｍｏｌ、実施例１３、ｂ部）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）０．３２ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．６５ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド０．８８ｇ（９．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン３５ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、５．５時間加熱した。この混合物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、相分離した。そのジエチルエーテル相を１容量のヘキサンで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黒色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１５％ＥｔＯＡｃ／８５％ヘキサンを使用する）で精製して、黒橙色オイルとして、化合物Ｃ（２．５２ｇ、７３％）を得た。
【０４１２】
【化６５】
2005509024.tif 000069
【０４１３】
ｂ．化合物Ｅの合成
【０４１４】
【化６６】
2005509024.tif 000070
【０４１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の化合物Ｃ（２．９３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸１５ｍｌを加えた。４０分後、その溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を、１Ｍ  ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相分離し、そのＥｔＯＡｃ相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルをイソプロパール２０ｍｌに溶解し、このエポキシド１．８６ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、一晩攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイルとして、化合物Ｅを得、これを、次の工程で、精製することなく使用した。
【０４１６】
ｃ．化合物Ｆの合成
【０４１７】
【化６７】
2005509024.tif 000071
【０４１８】
テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の化合物Ｅ（これは、先の工程から得た）６．５６ｍｍｏｌに、０℃で、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム１６．４ｍＬ（１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えることにより、その反応をクエンチした。そのスラリーをジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンを使用する）で精製して、灰白色固形物として、化合物Ｆを得た。
【０４１９】
【化６８】
2005509024.tif 000072
【０４２０】
この中間体エポキシドａは、Ｒ．Ｈｅｔｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｚ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９３５７〜９３７８で記述されているようにして、調製できる。
【０４２１】
（実施例３８：Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（３８）の合成）
【０４２２】
【化６９】
2005509024.tif 000073
【０４２３】
化合物Ｑ（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール５．０ｍＬ溶液に、炭素担持１０％パラジウム４５ｍｇを加えた。その反応物を１ａｔｍのＨ２ガス下に置いた。２０時間後、追加の炭素担持１０％パラジウム２５ｍｇを加え、その反応物を、１ａｔｍのＨ２ガス下にて、さらに２４時間攪拌し、その後、この反応物を濾過した。その濾液を濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中の１５〜５０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物６のＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩（３９．７ｍｇ）の試料をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、水（２．０ｍＬ）で希釈し、次いで、０．１ＮＨＣｌ（５．０ｍＬ）で希釈した。この溶液を凍結し、そして凍結乾燥して、黄色粉末として、化合物３８の塩酸塩（３８．３ｍｇ）を得た。
【０４２４】
【化７０】
2005509024.tif 000074
【０４２５】
中間体化合物Ｑは、以下のようにして調製した。
【０４２６】
ａ．化合物Ｘの合成
【０４２７】
【化７１】
2005509024.tif 000075
【０４２８】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモフェネチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）７．０３ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）に、ジ−第三級ブチルジカーボネート８．６ｇ（３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を、飽和炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。その酢酸エチル相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、化合物Ｘを得た。
【０４２９】
ｂ．化合物Ｙの合成
【０４３０】
【化７２】
2005509024.tif 000076
【０４３１】
化合物Ｘ（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、パラ−フェネチジン（４−エトキシアニリン；これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）０．７２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ニパラジウム（０）０．１９ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．３８ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド０．５１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン３５ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、１６時間加熱した。この混合物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、相分離した。そのジエチルエーテル相を飽和ＮａＨＣＯ４水溶液およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして黒色オイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１５％ＥｔＯＡｃ／８５％ヘキサンを使用する）で精製して、黒橙色オイルとして、化合物Ｙを得た。
【０４３２】
ｃ．化合物Ｑの合成
【０４３３】
【化７３】
2005509024.tif 000077
【０４３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物Ｙ（２．８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。１５分後、その溶液を濃縮し、酢酸イソプロピル５０ｍＬで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。その酢酸イソプロピル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色オイルを得た。このオイルをイソプロパノール５．０ｍＬに溶解し、そしてエポキシドＰ（実施例１５、ａ部）３９０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を７０℃まで加熱した。３６時間後、この溶液を濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中の２０〜７０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、アセトニトリルを除去した。その水性残留物をブラインで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体として、化合物Ｑを得た。
【０４３５】
（実施例３９：化合物３９の合成）
【０４３６】
【化７４】
2005509024.tif 000078
【０４３７】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３，４−ジメチルアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３９のＴＦＡ塩を調製した。
【０４３８】
（実施例４０：化合物４０の合成）
【０４３９】
【化７５】
2005509024.tif 000079
【０４４０】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを５−アミノインダン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４０のＴＦＡ塩を調製した。
【０４４１】
（実施例４１：化合物４１の合成）
【０４４２】
【化７６】
2005509024.tif 000080
【０４４３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをｍ−トルイジン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４１のＴＦＡ塩を調製した。
【０４４４】
（実施例４２：化合物４２の合成）
【０４４５】
【化７７】
2005509024.tif 000081
【０４４６】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−アミノジフェニルアミン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４２のＴＦＡ塩を調製した。
【０４４７】
（実施例４３：化合物４３の合成）
【０４４８】
【化７８】
2005509024.tif 000082
【０４４９】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−エチルアニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４３のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値４０７．２；実測値４０７．２。
【０４５０】
（実施例４４：化合物４４の合成）
【０４５１】
【化７９】
2005509024.tif 000083
【０４５２】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−メチル−４−イソプロピルアニリン（これは、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４４のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ３の計算値４３５．３；実測値４３５．２。
【０４５３】
（実施例４５：化合物４５の合成）
【０４５４】
【化８０】
2005509024.tif 000084
【０４５５】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−（トリフロオロメトキシ）アニリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４５のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値４６３．２；実測値４６３．２。
【０４５６】
（実施例４６：化合物４６の合成）
【０４５７】
【化８１】
2005509024.tif 000085
【０４５８】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−アミノ−２−シクロヘキシルフェノール（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４６のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の計算値４７７．３；実測値４７７．２。
【０４５９】
（実施例４７：化合物４７の合成）
【０４６０】
【化８２】
2005509024.tif 000086
【０４６１】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを２−ナフチルアミン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４７のＴＦＡ塩を調製した。
【０４６２】
（実施例４８：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（４８）の合成）
【０４６３】
【化８３】
2005509024.tif 000087
【０４６４】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−アミノビフェニル（これは、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４８のＴＦＡ塩を調製した。
【０４６５】
（実施例４９：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（４９）の合成）
【０４６６】
【化８４】
2005509024.tif 000088
【０４６７】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを３−フェニル−ｐ−アニシジン塩酸塩（これは、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４９のＴＦＡ塩を調製した。
【０４６８】
（実施例５０：化合物５０の合成）
【０４６９】
【化８５】
2005509024.tif 000089
【０４７０】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを６−アミノ−３，４−ベンゾクマリン（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物５０のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値４９７．２；実測値４９７．１。
【０４７１】
（実施例５１：化合物５１の合成）
【０４７２】
【化８６】
2005509024.tif 000090
【０４７３】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドを４−アミノビフェニル（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物５１のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３の計算値４５５．２；実測値４５５．２。
【０４７４】
（実施例５２：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（５２）の合成）
【０４７５】
【化８７】
2005509024.tif 000091
【０４７６】
エタノール５０ｍＬ中の化合物Ｈ（２．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム０．７０ｇを加えた。フラスコに、水素ガスバルーンを取り付け、その反応物を、１．５時間にわたって、激しく攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、メタノールを使用してリンスし、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その残留物をイソプロパノール２０ｍＬに溶解し、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ（１．６５ｍＬ）を加え、この溶液を大容量のジエチルエーテルに加えることにより、その生成物を沈殿させた。濾過により固形物を単離して、白色固形物として、化合物５２の塩酸塩１．４３ｇ（８０％）を得た。
【０４７７】
【化８８】
2005509024.tif 000092
【０４７８】
中間体化合物Ｈは、以下のようにして調製した。
【０４７９】
ａ．化合物Ｄの合成
【０４８０】
【化８９】
2005509024.tif 000093
【０４８１】
化合物Ｂ（実施例１３、ｂ部）３．９１ｇ（１０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩（ＴＣＩ製）３．０６ｇ（１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）０．４６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．９３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．２１ｇ（２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン５０ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、５．５時間加熱した。この混合物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、相分離した。そのジエチルエーテル相を１容量のヘキサンで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、暗色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１２％ＥｔＯＡｃ／８８％ヘキサンを使用する）で精製して、黄色発泡体として、化合物Ｄを得た。
【０４８２】
【化９０】
2005509024.tif 000094
【０４８３】
ｂ．化合物Ｇの合成
【０４８４】
【化９１】
2005509024.tif 000095
【０４８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物Ｄ（２．６０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸１５ｍＬを加えた。４０分後、その溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相分離し、そのＥｔＯＡｃ相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして橙色残留物に濃縮した。この残留物をイソプロパール１５ｍＬに溶解し、エポキシドａ（実施例３７、ｂ部）１．４５ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイルとして、化合物Ｇを得、これを、次の工程で、精製することなく使用した。
【０４８６】
ｃ．化合物Ｈの合成
【０４８７】
【化９２】
2005509024.tif 000096
【０４８８】
テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の粗化合物Ｇ（これは、先の工程から得た）５．１１ｍｍｏｌに、０℃で、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム１２．７ｍＬ（１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えることにより、その反応をクエンチした。そのスラリーをジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルをクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、化合物Ｈ（２．０ｇ、６１％、２段階）を得た。
【０４８９】
【化９３】
2005509024.tif 000097
【０４９０】
（実施例５３：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（５３）の合成）
【０４９１】
【化９４】
2005509024.tif 000098
【０４９２】
エタノール１５ｍＬ中の化合物Ｎ（８２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム２６０ｍｇを加えた。このフラスコに、水素ガスバルーンを取り付け、その反応物を、３時間にわたって、激しく攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、メタノールを使用してリンスし、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その残留物をイソプロパノール１０ｍＬに溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．６７ｍＬ）を加え、この溶液を大容量のＥｔＯＡｃに加えることにより、その生成物を沈殿させた。濾過により固形物を単離して、白色固形物として、化合物５３の塩酸塩を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３２Ｎ２Ｏ４の計算値４９９．３；実測値４９９．３。
【０４９３】
中間体化合物Ｎは、以下のようにして調製した。
【０４９４】
ａ．化合物Ｊの合成
【０４９５】
【化９５】
2005509024.tif 000099
【０４９６】
４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩（これは、ＴＣＩから入手できる）４．８４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテルと１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液との間で分配し、そして相分離した。そのジエチルエーテル相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして褐色固形物に濃縮した。その固形物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、そして三臭化ホウ素２１．２ｇ（８４．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、その反応物を氷５００ｍＬに注ぎ、その混合物を一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回洗浄して、酸化物質を除去し、そのＥｔＯＡｃ相を捨てた。その酸性相を固形ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色固形物として、化合物Ｊ（２．４８ｇ）を得た。
【０４９７】
【化９６】
2005509024.tif 000100
【０４９８】
ｂ．化合物Ｋの合成
【０４９９】
【化９７】
2005509024.tif 000101
【０５００】
ジメチルホルムアミド４５ｍＬ中の化合物Ｊ（２．２８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）に、０℃で、オイル中の６０％ＮａＨ（７３４ｍｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードエタン１．９０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、その溶液をジエチルエーテルと５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液との間で分配し、相分離した。そのジエチルエーテル相を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、暗褐色オイルとして、化合物Ｋを得た。
【０５０１】
【化９８】
2005509024.tif 000102
【０５０２】
ｃ．化合物Ｌの合成
【０５０３】
【化９８ａ】
2005509024.tif 000103
【０５０４】
化合物Ｂ（実施例１３、ｂ部）３．９７ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、化合物Ｋ（２．２７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）０．４６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．９５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．２７ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン４８ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、５．５時間加熱した。この混合物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液とジエチルエーテルとの間で分配し、相分離した。そのジエチルエーテル相を１容量のヘキサンで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、暗色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンを使用する）で精製して、黄色発泡体として、化合物Ｌ（４．１３ｇ、７７％）を得た。
【０５０５】
【化９８ｂ】
2005509024.tif 000104
【０５０６】
ｄ．化合物Ｍの合成
【０５０７】
【化９９】
2005509024.tif 000105
【０５０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物Ｌ（１．４０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸１５ｍＬを加えた。４０分後、その溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相分離し、そのＥｔＯＡｃ相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして橙色残留物に濃縮した。この残留物をイソプロパノール１５ｍＬに溶解し、エポキシドａ（実施例３７、ｂ部）１．４５ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイルを得、それを、分析することなく、取り出した。
【０５０９】
ｅ．化合物Ｎの合成
【０５１０】
【化１００】
2005509024.tif 000106
【０５１１】
テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の粗化合物Ｍ（２．６８ｍｍｏｌ）に、０℃で、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム７．０ｍＬ（７．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えることにより、その反応をクエンチした。そのスラリーをジエチルエーテルで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、化合物Ｎ（８３５ｍｇ）を得た。
【０５１２】
【化１０１】
2005509024.tif 000107
【０５１３】
（実施例５４：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（５４）の合成）
【０５１４】
【化１０２】
2005509024.tif 000108
【０５１５】
エタノール３０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬ中の化合物Ｉ（１．２４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム４００ｍｇを加えた。フラスコに、水素ガスバルーンを取り付け、その反応物を、１．５時間にわたって、激しく攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、メタノールを使用してリンスし、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その残留物をイソプロパノール２０ｍＬに溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．２１ｍＬ）を加え、この溶液を大容量のＥｔＯＡｃに加えることにより、その生成物を沈殿させた。濾過により固形物を単離して、白色固形物として、化合物５４の塩酸塩４４７ｍｇを得た。
【０５１６】
【化１０３】
2005509024.tif 000109
【０５１７】
中間体化合物Ｉは、以下のようにして調製した。
【０５１８】
ａ．化合物Ｉの合成
【０５１９】
【化１０４】
2005509024.tif 000110
【０５２０】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物Ｄ（実施例５２、ａ部）９４４ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）に、０℃にてトリフルオロ酢酸６ｍＬを加えた。４０分後、その溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相分離し、そのＥｔＯＡｃ相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして橙色オイルに濃縮した。
【０５２１】
上で得た残留物をイソプロパノール５ｍＬに溶解し、エポキシドｂ（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０ＥｔＯＡｃ／５０ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、化合物Ｉ（８２５ｍｇ、６６％）を得た。
【０５２２】
【化１０５】
2005509024.tif 000111
【０５２３】
中間体エポキシドｂは、米国特許第６，２６８，５３３  Ｂ１号、およびＲ．Ｈｅｔｔ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２，９６〜９９で記述されているようにして、調製できる。
【０５２４】
（実施例５５：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（５５）の合成）
【０５２５】
【化１０６】
2005509024.tif 000112
【０５２６】
エタノール１５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５ｍＬ中の化合物Ｏ（７４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム２６０ｍｇを加えた。このフラスコに、水素ガスバルーンを取り付け、その反応物を、３時間にわたって、激しく攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、メタノールを使用してリンスし、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その残留物をイソプロパノール２０ｍＬに溶解し、ジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．５８ｍＬ）を加え、この溶液を大容量のＥｔＯＡｃに加えることにより、その生成物を沈殿させた。濾過により固形物を単離して、オフホワイトの固形物として、化合物５５の塩酸塩を得た。
【０５２７】
【化１０６ａ】
2005509024.tif 000113
【０５２８】
2005509024.tif 000114
【０５２９】
中間体化合物Ｏは、以下のようにして調製した。
【０５３０】
ａ．化合物Ｏの合成
【０５３１】
【化１０７】
2005509024.tif 000115
【０５３２】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の化合物Ｌ（実施例５３、ｃ部）１．４ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）に、０℃にてトリフルオロ酢酸６ｍＬを加えた。４０分後、その溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相分離し、そのＥｔＯＡｃ相を水およびブラインでそれぞれ１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして橙色残留物に濃縮した。この残留物をイソプロパノール５ｍＬに溶解し、エポキシドｂ（実施例５４、ａ部）７２１ｍｇ（２．６８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、７８℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイルを得た。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、５０ＥｔＯＡｃ／５０ヘキサンを使用する）で精製して、白色発泡体として、化合物Ｏ（７５６ｍｇ）を得た。
【０５３３】
【化１０８】
2005509024.tif 000116
【０５３４】
（実施例５６：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（５６）の合成）
【０５３５】
【化１０９】
2005509024.tif 000117
【０５３６】
化合物Ｓ（８４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１：１メタノール：ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１０％炭素担持パラジウム１７０ｍｇを加えた。その反応物を、３５ｐｓｉのＨ２の雰囲気下にて、振盪した。２４時間後、この反応物を濾過し、その濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜７０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物５６のＴＦＡ塩を得た。
【０５３７】
このＴＦＡ塩（７５ｍｇ）の試料をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶解し、そして水（２．０ｍＬ）で希釈し、続いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で希釈した。この溶液は、濁った。アセトニトリル１．５ｍＬを加えると、透明な溶液が得られ、これを凍結し、そして凍結乾燥した。その残留物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に再溶解し、そして水（２．０ｍＬ）で希釈したのに続いて、０．１Ｎ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）で希釈した。その溶液は、濁った。アセトニトリル１．０ｍＬを加えると、透明な溶液が得られ、これを凍結し、そして凍結乾燥した。灰色固形物として、化合物５６の塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。
【０５３８】
【化１１０】
2005509024.tif 000118
【０５３９】
中間体化合物Ｓは、以下のようにして調製した。
【０５４０】
ａ．化合物Ｓの合成
【０５４１】
【化１１１】
2005509024.tif 000119
【０５４２】
化合物Ｄ（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例５２、ａ部）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。２０分後、その反応物を濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、続いて、水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮した。このオイルをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてブロモケトンＲ（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４０℃まで加熱した。１時間後、この反応物を冷却し、そしてメタノール５ｍＬで希釈した。ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、１０分間にわたって、激しく攪拌した。その懸濁液を急速に攪拌した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬに滴下することにより、この反応をクエンチした。化合物Ｓが沈殿し、そしてこれを濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【０５４３】
中間体であるブロモケトンＲは、実施例６１Ｂ、ａ〜ｄ部で記述したようにして、調製できる。また、ＥＰ  ０  １４７  ７９１  Ｂを参照。
【０５４４】
（実施例５７：化合物５７の合成）
【０５４５】
【化１１２】
2005509024.tif 000120
【０５４６】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミドをメチル−４−アミノベンゾエート（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物５７のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値４３７．２；実測値４３７．２。
【０５４７】
（実施例５８：化合物５８の合成）
【０５４８】
【化１１３】
2005509024.tif 000121
【０５４９】
Ｎ１−（４−ヘプチル−６−メチル−２−ピリミジニル）スルファニルアミド（ｓｕｌｆａｎｉｓａｍｉｄｅ）を２−（４−アミノフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン（これは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）で置き換えたこと以外は、実施例１で記述したものと類似のカップリング手順を使用して、化合物５８のＴＦＡ塩を調製した。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値４７５．２；実測値４７５．２。
【０５５０】
（実施例５９：化合物５９の合成）
【０５５１】
【化１１４】
2005509024.tif 000122
【０５５２】
６ｍＬ  ＤＭＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中の化合物ｊｊ（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％炭素担持パラジウム５０ｍｇを加えた。その反応物を、Ｈ２下にて、４０ｐｓｉで、８時間攪拌した。そのスラリーを濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、化合物５９を得た。このＴＦＡ塩生成物をアセトニトリル／水（１：１、２ｍＬ）に可溶化し、そこに、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．５ｍＬを加えた。この溶液を凍結し、そして凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として、化合物５９を得た：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値５７２．７；実測値５７２．３。
【０５５３】
中間体ｊｊは、以下のようにして調製した。
【０５５４】
ａ．化合物ｊｊの合成
【０５５５】
【化１１５】
2005509024.tif 000123
【０５５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の化合物ＨＨ（４．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）（実施例１４、ａ部）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。１時間後、その溶液を濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出したのに続いて、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてオイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２〜１０％メタノールの勾配）で精製した。精製した生成物（０．４２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、エポキシドＰ（実施例１５、ａ部）（０２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（４１０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを７０℃で攪拌した。均一な溶液が得られるまで、塩化メチレンを加えた。４０時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして減圧下にて、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノール）で精製して、化合物ｊｊを得た。
【０５５７】
（実施例６０：化合物６０の合成）
【０５５８】
【化１１６】
2005509024.tif 000124
【０５５９】
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物ｐｐ（０．３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％炭素担持パラジウム１００ｍｇを加えた。その反応物を、Ｈ２下にて、４０ｐｓｉで、１８時間かき混ぜた。この反応物を濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、化合物６０を得た。このＴＦＡ塩生成物をアセトニトリル／水（１：２、１００ｍＬ）に可溶化し、そこに、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液６ｍＬを加えた。この溶液を凍結し、そして凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として、化合物６０を得た：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値４８８．６；実測値４８８．３。
【０５６０】
中間体化合物ｐｐは、以下のようにして調製した。
【０５６１】
ａ．化合物ｃｃの合成
【０５６２】
【化１１６Ａ】
2005509024.tif 000125
【０５６３】
化合物Ｂ（実施例１３、ｂ部）（３．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）−３−メチル−３−ピラゾリン−５−オン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）（これは、Ｓｉｇｍａ−  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｒａｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（２．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン５０ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、６時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液の１００ｍＬ部分で２回洗浄し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。そのジエチルエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして暗色オイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中で３０〜４０％酢酸エチルの勾配）で精製して、橙色発泡体として、化合物ｃｃを得た。
【０５６４】
ｂ．化合物ｐｐの合成
【０５６５】
【化１１７】
2005509024.tif 000126
【０５６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物ｃｃ（０．９９ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、その溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層を集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再度洗浄し、続いて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨの勾配）で精製して、オイル（２．１ｇ）を得た。この生成物の一部（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１：１メタノール：ＴＨＦ（１０ｍＬ）に可溶化した。ブロモヒドリンＧＧ（実施例１３、ｄ部）（０．４２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、そのスラリーを、室温で、１．５時間攪拌した。その反応物を濃縮し、その残留物を水３０ｍＬで希釈し、そしてトルエン３０ｍＬ部分で２回抽出した。これらのトルエン抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を１２０℃まで加熱した。２時間後、その反応物を室温まで冷却し、その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で５〜１０％ＭｅＯＨの勾配）で精製して、褐色固形物（０．７ｇ）として、化合物ｐｐを得た。
【０５６７】
（実施例６１Ａ：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（６１）の合成）
【０５６８】
【化１１７Ａ】
2005509024.tif 000127
【０５６９】
酢酸４ｍＬ中の化合物Ｔ（０．２８ｍｍｏｌ）２００ｍｇに、１０％炭素担持パラジウム１００ｍｇを加えた。その反応混合物を、４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で、振盪した。１７時間後、この反応物を濾過し、その濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜７０％アセトニトリルの勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、粉末として、化合物６１を得た。
【０５７０】
中間体化合物Ｔは、以下のようにして調製した。
【０５７１】
ａ．化合物Ｔの合成
【０５７２】
【化１１８】
2005509024.tif 000128
【０５７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物Ｄ（２．２ｍｍｏｌ、実施例５２、ａ部）１．１３ｇに、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。３０分後、その溶液を濃縮し、酢酸エチル２０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈した。６．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、そのｐＨを１１まで上げ、層分離した。その酢酸エチル層を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして褐色オイルに濃縮した。このオイルをイソプロパノール７．０ｍＬに溶解し、そしてエポキシドＰ（実施例１５、ａ部）６００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を７０℃まで加熱した。３４時間後、この溶液を濃縮し、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で１〜２％メタノールの勾配）で部分的に精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、黄色オイルとして、Ｔを得た。
【０５７４】
（実施例６１Ｂ：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（６０）の合成）
Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）（４．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（１６ｍＬ）溶液に、１０％炭素担持パラジウム（８００ｍｇ）を加えた。その反応物を、１気圧の水素下にて、６．５時間にわたって、激しく攪拌した。それらの固形物を濾過により除き、そしてテトラヒドロフラン（４×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、５０％メタノール／テトラヒドロフラン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして凍結乾燥した。数回の実施から得た生成物を合わせて、４．６８ｇを得、これを、アセトニトリル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎ  ＨＣｌ（１８．７ｍＬ）を加え、その溶液を凍結乾燥した。その残留物をアセトニトリル（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）に再度溶解した。１．０Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を凍結乾燥して、灰白色粉末として、化合物６１の塩酸塩を得た。
【０５７５】
【化１１９】
2005509024.tif 000129
【０５７６】
中間体ＰＰは、以下のようにして調製した：
ａ．８−アセトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＣＣ）の合成
【０５７７】
【化１２０】
2005509024.tif 000130
【０５７８】
８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシド（１６０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）および無水酢酸（８００ｍＬ、８．４ｍｏｌ）を、１００℃で、３時間加熱し、次いで、氷中で冷却した。その生成物をブフナー漏斗で集め、無水酢酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、黄褐色固形物として、８−アセトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＣＣ）（１４４ｇ）を得た。
【０５７９】
ｂ．５−アセチル−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＤＤ）の合成
【０５８０】
【化１２１】
2005509024.tif 000131
【０５８１】
塩化アルミニウム（８５．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２８０ｍＬ）スラリーを氷中で冷却し、そして化合物ＣＣ（５６．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで暖め、次いで、８５℃で加熱した。３０分後、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに６０分間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、そして０℃で、よく攪拌しつつ、１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｌ）に加えた。２時間攪拌した後、それらの固形物をブフナー漏斗で集め、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。数バッチ（１３５ｇ）から単離した粗生成物を集め、そしてジクロロメタン（４Ｌ）で、６時間粉砕した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして減圧下にて乾燥して、５−アセチル−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＤＤ）（１２１ｇ）を得た。
【０５８２】
ｃ．５−アセチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＥＥ）の合成
【０５８３】
【化１２２】
2005509024.tif 000132
【０５８４】
５−アセチル−８−ヒドロキシ−２−キノリノン（３７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、臭化ベンジル（３１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２．２５時間攪拌し、次いで、０℃で、飽和塩化ナトリウム（３．５Ｌ）に注ぎ、そして１時間よく攪拌した。その生成物をブフナー漏斗で集め、そして１時間乾燥し、得られた固形物をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液をセリットのパッドで濾過し、そしてジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、得られた固形物を、２時間にわたって、エーテル（５００ｍＬ）で粉砕した。その生成物をブフナー漏斗で集め、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、灰白色粉末として、５−アセチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＥＥ）（４４ｇ）を得た。
【０５８５】
ｄ．５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）の合成
【０５８６】
【化１２３】
2005509024.tif 000133
【０５８７】
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＥＥ）（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。注射器を経由して、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで暖めて、濃厚懸濁液を得た。その懸濁液を４５℃（油浴）で加熱し、そして４０分間にわたって、臭素（１１．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、４５℃で、さらに１５分間保持し、次いで、室温まで冷却した。その混合物を減圧下にて濃縮し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で、１時間粉砕した。それらの固形物をブフナー漏斗で集め、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。２回の作業の生成物を、精製するために合わせた。その粗生成物（５２ｇ）を、クロロホルム中の５０％メタノール（５００ｍＬ）で、１時間粉砕した。この生成物をブフナー漏斗で集め、そしてクロロホルム中の５０％メタノール（２×５０ｍＬ）およびメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その固形物を減圧下にて乾燥して、灰白色粉末として、５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）（３４．１ｇ）を得た。
【０５８８】
ｅ．５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＦＦ）の合成
【０５８９】
【化１２４】
2005509024.tif 000134
【０５９０】
Ｍａｔｈｒｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，７５１〜７６２で記述された手順を使用して、以下のようにして、触媒を調製した。トルエン（２００ｍＬ）中にて、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニルプロリノール（１０．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（３．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を合わせて、室温で、３０分間攪拌した。その混合物を１５０℃油浴に入れ、そして液体１５０ｍＬを留去した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、さらに５０ｍＬの留出物を集めた。トルエンの他の部分（５０ｍＬ）を加え、さらに、留出物５０ｍＬを集めた。ポットに残っている物質の１．００ｍＬアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、そして秤量して（２４１．５ｍｇ）、触媒の濃度が０．８７Ｍであることを決定した。
【０５９１】
５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）（３０．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）に懸濁し、上で得た触媒（１３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、氷／イソプロパノール浴中にて、−５℃まで冷却し、そして３時間にわたって、ボラン（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、９７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−５℃で、さらに４５分間撹拌し、次いで、メタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。その混合物を減圧下にて濃縮して、５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＦＦ）を得た。
【０５９２】
ｆ．５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＨＨ）の合成
【０５９３】
【化１２５】
2005509024.tif 000135
【０５９４】
化合物ＦＦ（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（９．３ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタンに懸濁した。第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１８．５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ塩酸で２回洗浄し、次いで、ブラインで３回洗浄した。それらの有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、体積を１００ｍＬまで減らした。これらの有機物をシリカゲルカラム（これは、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで平衡化した）に適用し、その生成物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出した。減圧下にて溶媒を除去すると、５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＨＨ）（１０．３ｇ）を得た。未反応出発物質（化合物ＦＦ、２ｇ）もまた、回収した。
【０５９５】
ｇ．Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−［４−（３−［フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチルアミン（ＬＬ）の合成
【０５９６】
【化１２６】
2005509024.tif 000136
【０５９７】
窒素下にて、化合物Ｘ（実施例３８、ａ部から得た）（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）と混合し、そして４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩（４．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えて、スラリーを形成した。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、最後に、ナトリウム第三級ブトキシド（５．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、１５０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（１５０ｍＬ）を加え、続いて、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えて、相分配した。その水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、０．５Ｍ硫酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で３回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で１回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。これらの有機物を硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥し、減圧下にて揮発性物質を除去して、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−２−［４−（３−［フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチルアミン（ＬＬ）（８．４ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０５９８】
ｈ．２−［４−（３−［フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチルアミン（ＭＭ）の合成
【０５９９】
【化１２７】
2005509024.tif 000137
【０６００】
窒素下にて、化合物ＬＬ（９４．６ｇ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）で処理し、そして氷浴で冷却した。２０分間わたって、１０回に分けて、塩化水素（ジオキサン中で４Ｍ、１２５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１３０分間保持し、その間、その生成物を沈殿させた。この固形物を濾過し、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）で洗浄し、そして暗所で、減圧下にて乾燥して、２−［４−（３−［フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチルアミン（ＭＭ）の二塩酸塩（３７．１ｇ）を得た。
【０６０１】
【化１２８】
2005509024.tif 000138
【０６０２】
ｉ．Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−第三級ブチルジメチルシリル−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＮＮ）の合成
【０６０３】
【化１２９】
2005509024.tif 000139
【０６０４】
化合物ＭＭの二塩酸塩を酢酸イソプロピルと１．０Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、暗色オイルとして、その遊離塩基を得た。
【０６０５】
ヨウ化ナトリウム（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、化合物ＨＨ（９．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を秤量して、フラスコに入れた。窒素下にて、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の化合物ＭＭ（７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１４０℃（油浴）で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。酢酸エチルを加え（２００ｍＬ）、その混合物を１Ｎ塩酸で３回洗浄し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、最後に、飽和塩化ナトリウムで洗浄した（それぞれ、２００ｍＬ）。それらの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−第三級ブチルジメチルシリル−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＮＮ）（１３．９ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０６０６】
ｊ．Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の合成
【０６０７】
【化１３０】
2005509024.tif 000140
【０６０８】
化合物ＮＮ（１３．９ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）と混ぜ合わせ、そして少しずつ、濃塩酸（１７０ｍＬ）を加えた（発熱）。添加後、その溶液は橙色に変わり、濁った。透明な溶液が得られるまで、さらに多くのメタノール（１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、その時点で、褐色粘性物質が形成された。減圧下にて溶媒を除去し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を氷浴中にて冷却し、そして１０Ｎ水酸化ナトリウムで中和した（ｐＨ７）。次いで、そのｐＨを１Ｍ水酸化ナトリウムで１０に上げて、透明な二相混合物を得た。相分離し、その水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇ、ジクロロメタン中で０〜１０％メタノール）で精製して、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）（５．６ｇ）を得た。
【０６０９】
（実施例６１Ｃ：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の合成）
中間体化合物ＰＰは、以下のようにして調製した：
ａ．５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＦＦ）の合成
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニルプロリノール（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（１１．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中にて混ぜ合わせて、室温で、３０分間攪拌した。その混合物を１５０℃油浴に入れて、液体を留去した。２０ｍＬアリコートでトルエンを加え、蒸留を４時間継続した。全部で３００ｍＬのトルエンを加えた。最後に、その混合物を室温まで冷却した。５００μＬアリコートを乾燥状態まで蒸発させ、秤量して（２４６ｍｇ）、触媒の濃度が１．８Ｍであることを決定した。
【０６１０】
５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）（９０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を窒素下に置き、テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を加え、続いて、上で得た触媒（トルエン中で１．８Ｍ、１５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、氷／イソプロパノール浴中にて、−１０±５℃まで冷却した。４時間にわたって、ボラン（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−１０℃で、さらに４５分間攪拌し、次いで、メタノール（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を、減圧下にて濃縮した。その残留物を沸騰アセトニトリル（１．３Ｌ）に溶解し、熱い間に濾過し、そして室温まで冷却した。結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＦＦ）（７２．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率８１％、９５％ｅｅ、ＨＰＬＣ面積比による９５％純度）を得た。
【０６１１】
ｂ．５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＨＨ）の合成
化合物ＦＦ（７０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）で処理し、そして氷浴中で、窒素下にて、冷却した。５分間にわたって、２，６−ルチジン（４０．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、その温度を２０℃未満に保持しつつ、第三級ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９９．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、４５分間にわたって、室温まで暖めた。この混合物に、１０分間にわたって、メタノール（４５ｍＬ）を滴下し、その混合物を、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１、５００ｍＬ）と水／ブライン（１：１、５００ｍＬ）との間で分配した。それらの有機物を、水／ブライン（１：１、各５００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。合わせた有機物を減圧下にて蒸発させて、淡黄色オイルを得た。このオイルに、２個の別々の部分のシクロヘキサン（４００ｍＬ）を加え、濃厚な白色スラリーが形成されるまで、蒸留を継続した。このスラリーにシクロヘキサン（３００ｍＬ）を加え、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−第三級ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＨＨ）（７５．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８０％、９８．６％ｅｅ）を得た。
【０６１２】
ｃ．Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル｝−（Ｒ）−２−第三級ブチルジメチルシロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＪＪ）の合成
【０６１３】
【化１３１】
2005509024.tif 000141
【０６１４】
化合物ＨＨ（１３６．５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェネチルアミン（１２３ｇ、６１５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１８０ｍＬ）を、室温で、窒素下にて、混合した。さらに４０ｍＬのジメチルスルホキシドを加えた。その混合物を、５時間にわたって、８５℃まで加熱した。その反応物を、酢酸エチル水溶液（１Ｌ）と１０％酢酸（５００ｍＬ）との間で分配した。それらの有機物を１０％酢酸水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×５００ｍＬ）で洗浄した。最後の洗浄物をセリット（１００ｇ）で濾過した。その有機層を３００ｍＬまで濃縮し、シクロヘキサン（２×５００ｍＬ）を加え、その溶液を３００ｍＬまで濃縮した。十分なシクロヘキサンを加えて、１．８Ｌの最終容量を形成し、これを、セリット（５０ｇ）で濾過した。その粗生成物に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（これは、１０℃（内部）で、イソプロパノール（１８０ｍＬ）に濃ＨＣｌ（２３．５ｍＬ）をゆっとりと加えることにより、調製した）を加え、この反応混合物を５時間攪拌し、シクロヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて、２４時間乾燥して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル｝−（Ｒ）−２−第三級ブチルジメチルシロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＪＪ）塩酸塩（１４５ｇ、８０ｍｏｌ％、１０６ｗｔ％、ＨＰＬＣ純度９７．９％）。
【０６１５】
（ｄ．Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−第三級ブチルジメチルシリル−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＮＮ）の合成）
化合物ＪＪ塩酸塩（７３．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩（３２．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）に、穏やかに攪拌しつつ、５分間にわたって、トルエン（３８０ｍＬ）を加え、続いて、１分間にわたって、少しずつ、ナトリウム第三級ブトキシド（４９．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）を加え、最後に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０．６５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム（０）（５．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、そして２．５時間にわたって、８５〜８９℃（内部）まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）を加え、この混合物を５分間攪拌し、セリット（８０ｇ）で濾過し、そしてトルエン（１００ｍＬ）で分配した。その有機層を集め、そして４０℃浴中で、減圧下にて濃縮して、黒色粘稠オイルとして、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−第三級ブチルジメチルシリル−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＮＮ）を得た。
【０６１６】
（ｅ．Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の合成）
前記工程から得た化合物ＮＮを、ＴＨＦ（２８０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素塩（２７．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、追加ＴＨＦ（２０ｍＬ）を使用して、残留試薬をリンスし、その反応物を、２５℃で、窒素下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を、２５℃浴中で、減圧下にて濃縮して、黒色粘稠オイルを得、これに、ジクロロメタン（４００ｍＬ）を加え、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、５時間攪拌した。その上層を捨て、その有機層を粘稠オイルに濃縮した。
【０６１７】
このオイルをジクロロメタンに溶解して、６３０ｍＬの全容量を得た。６０ｍＬアリコートを取り出し、そして３０ｍＬまで濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を加え、続いて、濃塩酸（２．７ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）の混合物を加えて、自由流動液体中で覆われた濃厚ペーストを得た。この液体を注意深く除去し、そのペーストをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。この粘性物質をジクロロメタン（４０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）との間で分配し、その有機溶媒を、減圧下にて除去した。その残留物をシリカ（これは、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの勾配を使用する）でクロマトグラフィー精製して、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）を得た。
【０６１８】
（実施例６２：化合物６２の合成）
【０６１９】
【化１３２】
2005509024.tif 000142
【０６２０】
化合物ｎｎ（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の氷酢酸５ｍＬ溶液に、１０％炭素担持パラジウム２１ｍｇを加えた。その反応物を、Ｈ２雰囲気下にて、４０ｐｓｉで振盪した。１８時間後、この反応物を濾過し、その濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配）で精製して、そのＴＦＡ塩として、化合物６２（１０ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２１】
【化１３３】
2005509024.tif 000143
【０６２２】
中間体化合物ｎｎは、以下のようにして調製した。
【０６２３】
（ａ．化合物ｋｋの合成）
【０６２４】
【化１３４】
2005509024.tif 000144
【０６２５】
化合物Ｂ（実施例１３、ｂ部）（４．５１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、４−（ピペリジノスルホニル）アニリン（３．６１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（これは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから入手できる）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）（０．５３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．１９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（１．４５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トルエン６０ｍＬを加え、その混合物を、９５℃で、窒素雰囲気下にて、６時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、そして１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液の１００ｍＬ部分で２回洗浄し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。そのジエチルエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして黒色オイルに濃縮した。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中で３０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、橙色発泡体として、化合物ｋｋを得た。
【０６２６】
（ｂ．化合物ｍｍの合成）
【０６２７】
【化１３４−１】
2005509024.tif 000145
【０６２８】
化合物ｋｋ（２．８８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。２０分後、その反応物を濃縮し、その残留物を酢酸イソプロピルに溶解した。この酢酸イソプロピル溶液を１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄し、続いて、水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オイルを得た。このオイルをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、中間体ＡＡ（３３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジエチルイソプロピルアミン（１７９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物を冷却し、そして激しく攪拌した氷水に加えた。沈殿した化合物ｍｍを濾過で単離し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、固形物５４４ｍｇを得た。
【０６２９】
（ｃ．化合物ｎｎの合成）
【０６３０】
【化１３５】
2005509024.tif 000146
【０６３１】
化合物ｍｍ（８３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素塩（３１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、攪拌した。１８時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、続いて、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、化合物ｎｎ（７０ｍｇ）を得た。
【０６３２】
（実施例６３：化合物６３の合成）
【０６３３】
【化１３６】
2005509024.tif 000147
【０６３４】
化合物ｒｒ（７３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の氷酢酸１０ｍＬ溶液に、１０％炭素担持パラジウム１００ｍｇを加えた。その反応物を、Ｈ２雰囲気下にて、攪拌した。６５時間後、この反応物を濾過し、その濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配）で精製して、そのＴＦＡ塩９０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を得た。このＴＦＡ塩生成物をアセトニトリル／水（１：２、１０ｍＬ）に可溶化し、そこに、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液３ｍＬを加えた。この溶液を凍結し、そして凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として、化合物６３を得た：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４の計算値５１２．６；実測値５１２．３。
【０６３５】
中間体ｒｒは、以下のようにして調製した。
【０６３６】
（ａ．化合物ｑｑの合成）
【０６３７】
【化１３７】
2005509024.tif 000148
【０６３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物ｃｃ（実施例６０、ａ部）０．９９ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。１時間後、その溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層を集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で再度洗浄し、続いて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜１０％ＭｅＯＨの勾配）で精製して、オイルとして、中間体ｑｑを得た。
【０６３９】
（ａ．化合物ｒｒの合成）
【０６４０】
【化１３８】
2005509024.tif 000149
【０６４１】
化合物ｑｑ（２．０６、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液に、ブロモケトンＲ（実施例５６、ａ部から得た）（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を５０℃まで加熱した。１時間後、その反応物を室温まで冷却して、そのＫ３ＣＯ３を濾過により除いた。その濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄し、続いて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮して、オイルを得た。その生成物（１．１４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（１２ｍＬ）で可溶化し、そしてＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間激しく攪拌した後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（これは、その反応混合物の沸騰が終わるまで加えた）でクエンチした。この反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、続いて、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中で２％ＭｅＯＨ）で精製して、２３０ｍｇの中間体ｒｒを得た。
【０６４２】
（実施例６４：Ｎ−｛２−［４−（４−エトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（６４）の合成）
【０６４３】
【化１３８−２】
2005509024.tif 000150
【０６４４】
エタノール２５ｍＬ中の化合物Ｖ（５８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素流下にて、１０％炭素担持パラジウム１７３ｍｇを加えた。フラスコに、水素ガスバルーンを取り付け、その反応物を、４日間にわたって、激しく攪拌した。この反応物を濾過し、その濾液を、減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（これは、０．１％ＴＦＡ水溶液中の１０〜５０％アセトニトリルの勾配を使用する）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、灰白色粉末として、化合物６４のＴＦＡ塩を得た。
【０６４５】
化合物６４のＴＦＡ塩の試料（１５０ｍｇ）をアセトニトリル（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に溶解した。０．１Ｎ  ＨＣｌ（７．０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた沈殿物を、アセトニトリルを加えることにより、再溶解した。得られた溶液を凍結乾燥して、固形物を得、これを、アセトニトリル（５．０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）に再度溶解した。０．１Ｎ  ＨＣｌ（７．０ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、灰白色粉末として、化合物６４の塩酸塩を得た。
【０６４６】
【化１３９】
2005509024.tif 000151
【０６４７】
中間体化合物Ｖは、以下のようにして得た。
【０６４８】
（ａ．化合物Ｖの合成）
【０６４９】
【化１４０】
2005509024.tif 000152
【０６５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物Ｃ（実施例３７、ａ部）０．６０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）に、０℃で、トリフルオロ酢酸２．０ｍＬを加えた。１時間後、この溶液を減圧下にて濃縮し、その残留物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相分離し、そのＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、オイルに濃縮し、そして１：１のメタノール：ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ブロモヒドリンＧＧ（実施例１３、ｄ部）（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１．５時間攪拌した。この反応物を水３０ｍＬで希釈し、そしてトルエンの３０ｍＬ部分で２回抽出した。これらのトルエン抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を１２０℃まで加熱した。２時間後、この残留物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％の勾配）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして濃縮して、黄褐色固形物として、化合物Ｖを得た。
【０６５１】
（実施例６５：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニルフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（６５）の合成）
【０６５２】
【化１４１】
2005509024.tif 000153
【０６５３】
化合物Ｗ（５５．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１３．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（これは、ジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ）である）（５．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を小さい圧力チューブ内で混ぜ合わせ、そしてＮ２でパージした。１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）および２．０Ｎ炭酸セシウム（１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。このチューブを封止し、次いで、油浴中にて、９０℃で、４時間置いた。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）を加え、この溶液を、１．５時間にわたって、５０℃まで加熱した。この時点で、水：アセトニトリル（１：１）およびＴＦＡ（２００μＬ）を加え、その溶液を濾過して、触媒を除去した。その濾液を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、化合物６５を得た。
【０６５４】
【化１４２】
2005509024.tif 000154
【０６５５】
（ａ．化合物Ｕの合成）
【０６５６】
【化１４２−２】
2005509024.tif 000155
【０６５７】
化合物ＨＨ（実施例６１Ｂ、ｆ部）（９．１ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）、４−アミノフェネチルアミン（９．８ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４．２ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、そして、窒素でパージした。メチルスルホキシド（２５ｍＬ）を加え、その溶液を、油浴（これは、１４０℃で加熱した）中に置いた。この溶液を、１４０℃で、２０分間攪拌した。その反応物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。相分配し、その有機層を水（４×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（４×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、化合物Ｕ（１０．５ｇ）を得た。
【０６５８】
（ｂ．化合物Ｗの合成）
【０６５９】
【化１４３】
2005509024.tif 000156
【０６６０】
化合物Ｕ（５．１８ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１．８３ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）をフラスコ内で混ぜ合わせ、そして窒素でパージした。１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（２．０ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを再度パージした。ｏ−キシレン（５０ｍＬ）を加え、その溶液を、還流状態で、窒素下にて、２．５時間加熱し、その時点で、ＨＰＬＣ分析により、反応が完結したことが明らかとなった。このｏ−キシレンを、加熱しつつ、減圧下にて除去し、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。一旦、その残留物が溶解すると、セリット（３０ｇ）を加え、その混合物を濾過し、濾過ケークを、全ての生成物が集められるまで、ジクロロメタンで洗浄した。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）再溶解し、そして窒素でパージした。注射器を経由して、フッ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１８時間攪拌した。次いで、ＴＨＦを除去し、その残留物をＤＣＭに溶解し、そして水（１×２００ｍＬ）および半飽和塩化ナトリウム（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、ジクロロメタン中で０〜１０％ＭｅＯＨ）にかけて、黄色固形物として、化合物Ｗを得た。
【０６６１】
（式（Ｘ）の化合物−化合物６６〜９３の合成）
【０６６２】
【化１４４】
2005509024.tif 000157
【０６６３】
（実施例６６〜６９：化合物６６〜６９の合成）
フェニルボロン酸を適当な置換フェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例６５で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物６６〜６９のＴＦＡ塩を調製した。
【０６６４】
化合物６６：Ｎ−｛２−［４−（３−（２−クロロフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、２−クロロフェニルである））：
【０６６５】
【化１４５】
2005509024.tif 000158
【０６６６】
化合物６７：Ｎ−｛２−［４−（３−（２−メトキシフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、２−メトキシフェニルである））：
【０６６７】
【化１４６】
2005509024.tif 000159
【０６６８】
化合物６８：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−ヒドロキシメチルフェニルである）：
【０６６９】
【化１４７】
2005509024.tif 000160
【０６７０】
化合物６９：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−メトキシフェニルである）：
【０６７１】
【化１４８】
2005509024.tif 000161
【０６７２】
（実施例７０：化合物７０の合成）
化合物７０：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−クロロフェニルである）
化合物Ｗ（８４．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２７．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（これは、ジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ）である）（５．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を小さい圧力チューブ内で混ぜ合わせ、そしてＮ２でパージした。１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）および２．０Ｎ炭酸セシウム（１５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。このチューブを封止し、次いで、油浴中にて、９０℃で、４時間置いた。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を濾過し、そして乾燥状態まで濃縮した。その残留物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）および１０％炭素担持パラジウム（１０ｍｇ）を加え、この反応物を、１気圧の水素下にて、４時間攪拌した。この時点で、水：アセトニトリル（１：１）およびＴＦＡ（２００μＬ）を加え、その溶液を濾過して、触媒を除去した。その濾液を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、化合物７０を得た。
【０６７３】
【化１４９】
2005509024.tif 000162
【０６７４】
（実施例７１〜７２：化合物７１〜７２の合成）
４−クロロフェニルボロン酸を適当な置換フェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例７０で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物７１〜７２のＴＦＡ塩を調製した。
【０６７５】
化合物７１：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、５−インドリルである）：
【０６７６】
【化１５０】
2005509024.tif 000163
【０６７７】
化合物７２：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−ピリジルである）：
【０６７８】
【化１５１】
2005509024.tif 000164
【０６７９】
（実施例７３：化合物７３の合成）
化合物７３：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、水素である）：化合物７３のＴＦＡ塩を調製した：
【０６８０】
【化１５２−１】
2005509024.tif 000165
【０６８１】
【化１５２−２】
2005509024.tif 000166
【０６８２】
（実施例７４：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（７４）の合成）
化合物７４：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３−シアノフェニルである）
化合物Ｗ（実施例６５、ｂ部）（５８．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１７．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（これは、ジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ）である）（約６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を小さい圧力チューブ内で混ぜ合わせ、そしてＮ２でパージした。１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）および２．０Ｎ炭酸セシウム（２００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。このチューブを封止し、次いで、油浴中にて、９０℃で、５時間置いた。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を３０分間乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濾過し、そして減圧下にて乾燥した。その残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、三塩化ホウ素（ＤＭＣ中で１．０Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、化合物７４を得た。
【０６８３】
【化１５３】
2005509024.tif 000167
【０６８４】
（実施例７５〜９３：化合物７５〜９３の合成）
３−シアノフェニルボロン酸を適当な置換ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例７４で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物７５〜９３のＴＦＡ塩を調製した。
【０６８５】
化合物７５：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、トランス−２−フェニルビニルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３の計算値５１８．２５；実測値５１８．３。
【０６８６】
化合物７６：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３−ピリジルである））：
【０６８７】
【化１５４】
2005509024.tif 000168
【０６８８】
化合物７７：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−シアノフェニルである）：
【０６８９】
【化１５５】
2005509024.tif 000169
【０６９０】
化合物７８：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値５１１．２４；実測値５１１．５。
【０６９１】
化合物７９：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、２−フラニルである）：
【０６９２】
【化１５６】
2005509024.tif 000170
【０６９３】
化合物８０：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、チオフェン−２−イルである）：
【０６９４】
【化１５７】
2005509024.tif 000171
【０６９５】
化合物８１：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３−ニトロフェニルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５の計算値５３７．２２；実測値５３７．３。
【０６９６】
化合物８２：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−ホルミルフェニルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４の計算値５２０．２３；実測値５２０．５。
【０６９７】
化合物８３：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、２−ピロリルである））
３−シアノフェニルボロン酸を適当な１−（第三級ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例７４で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物８３のＴＦＡ塩を調製した。そのＢｏｃ基の脱保護は、反応条件下にて、起こった。
【０６９８】
【化１５８】
2005509024.tif 000172
【０６９９】
2005509024.tif 000173
【０７００】
化合物８４：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−カルボキシフェニルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ５の計算値５３６．２２；実測値５３６．３。
【０７０１】
化合物８５：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−メチルスルホニルフェニルである）：
【０７０２】
【化１５９】
2005509024.tif 000174
【０７０３】
化合物８６：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−ヒドロキシフェニルである）：３−シアノフェニルボロン酸を４−ベンジルオキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例７４で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物８６のＴＦＡ塩を調製した。
【０７０４】
【化１６０】
2005509024.tif 000175
【０７０５】
化合物８７：Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−（アミノメチル）フェニルである））：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３の計算値５２１．２６；実測値５２１．３。
【０７０６】
化合物８８：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、４−エトキシフェニルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３３Ｎ３Ｏ４の計算値５３６．２６；実測値５３６．３。
【０７０７】
化合物８９：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、チオフェン−３−イルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値４９８．１９；実測値４９８．３。
【０７０８】
化合物９０：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、２−インドリルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値５３１．２４；実測値５３１．３。
【０７０９】
化合物９１：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）フェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３−クロロフェニルである））：
【０７１０】
【化１６１】
2005509024.tif 000176
【０７１１】
化合物９２：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３−メトキシフェニルである）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の計算値５２２．２４；実測値５２２．０。
【０７１２】
化合物９３：式（Ｘ）（ここで、Ｒ１１は、３−フルオロフェニルである）：
【０７１３】
【化１６２】
2005509024.tif 000177
【０７１４】
（式（ＸＩ）の化合物の合成−化合物９４〜１０１）
【０７１５】
【化１６３】
2005509024.tif 000178
【０７１６】
（実施例９４：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（９４）の合成）
化合物９４：式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、３−ピリジルである）
ａ．４−ヨードフェネチルアミンの合成
４−ヨードフェニルアセトニトリル（４．８０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、そして注射器を経由して、テトラヒドロフラン（２９．６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍボランを加えた。その反応物を、還流状態で、１時間加熱し、次いで、氷中で冷却して、メタノール（１００ｍＬ）を加えることにより、過剰のボランをクエンチした。水素の発生が止まると、減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン（６．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、続いて、エーテル（７５ｍＬ）を加えた。ブフナー漏斗にて、４−ヨードフェネチルアミンの塩酸塩を集め、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥した。その遊離塩基を発生させるために、その固形物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。その水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、無色オイルとして、４−ヨードフェネチルアミン（４．５２ｇ）を得た。
【０７１７】
ｂ．化合物ＱＱの合成
【０７１８】
【化１６４】
2005509024.tif 000179
【０７１９】
４−ヨードフェネチルアミン（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（１３ｍＬ）溶液に、窒素下にて、化合物ＨＨ（これは、実施例６１Ｂ、ｆ部から得た）（７．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１４０℃で、油浴中にて、２５分間加熱した。室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物を、２個のロットで、シリカゲル（７５ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、０．５％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中の０〜５％メタノールで溶出する）で精製した。暗黄色オイルとして、化合物ＱＱ（６．１ｇ）を単離した。
【０７２０】
ｃ．４−アミノ−２−ブロモアニソールの合成
２−ブロモ−４−ニトロアニソール（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、エタノール（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物に、粉末化した鉄（４．８ｇ、８６ｍｍｏｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を、還流状態で、２０分間加熱した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、熱い間に、セリットのパッドで濾過し、次いで、エタノール（２×５０ｍＬ）でリンスした。減圧下にてエタノールを除去し、その残留物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（７５ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタンで溶出する）で精製して、淡黄褐色固形物として、４−アミノ−２−ブロモアニソールを得た。
【０７２１】
ｄ．化合物ＲＲの合成
【０７２２】
【化１６５】
2005509024.tif 000180
【０７２３】
化合物ＱＱ（０．９６６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−ブロモアニソール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０９２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびナトリウム第三級ブトキシド（０．５６９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを窒素でフラッシュし、次いで、無水ｏ−キシレン（３０ｍＬ）を加えた。その混合物を、１１５℃で、油浴中にて、２時間加熱した。この時点で、その反応物を室温まで冷却し、減圧下にて溶媒を除去した。その茶色がかった残留物をジクロロメタンに再溶解し、そしてセリットのベッドで濾過した。その濾液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして窒素でパージした。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｎ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１８時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で１〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、化合物ＲＲを得た。
【０７２４】
ｅ．化合物９４の合成
【０７２５】
【化１６６】
2005509024.tif 000181
【０７２６】
窒素パージした試験管（これは、ねじ込み口金を備えている）に、化合物ＲＲ（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）および３−ピリジルボロン酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）を加え、続いて、２．０Ｎ炭酸セシウム（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、４時間加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。この溶液を３０分間乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濾過し、濃縮し、そして減圧下にて乾燥した。その残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中で１．０Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、そして凍結乾燥して、Ｎ−｛２−［４−（３−（３−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（９４）のＴＦＡ塩を得た。
【０７２７】
【化１６７】
2005509024.tif 000182
【０７２８】
このＴＦＡ塩の試料（２５ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、続いて、１Ｎ  ＨＣｌ（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）に溶解した。その溶液を粉末に凍結乾燥し、これを、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に再溶解した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。凍結乾燥すると、灰白色粉末として、化合物９４の塩酸塩が得られた。
【０７２９】
【化１６８】
2005509024.tif 000183
【０７３０】
（実施例９５：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（９５）の合成）
化合物９５：式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、３−シアノフェニルである）
窒素パージした試験管（これは、ねじ込み口金を備えている）に、化合物ＲＲ（これは、実施例９４、ｄ部から得た）（１００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０ｍｇ）および３−シアノフェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。ジメトキシエタン（３ｍＬ）を加え、続いて、２．０Ｎ炭酸セシウム（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９０℃で、４時間加熱した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして減圧下にて乾燥した。その残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却し、次いで、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中で１．０Ｎ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、そして凍結乾燥して、化合物９５のＴＦＡ塩を得た。
【０７３１】
【化１６９】
2005509024.tif 000184
【０７３２】
（実施例９６〜１０２：化合物９６〜１０２の合成）
３−シアノフェニルボロン酸を適当な置換フェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例９５で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物９６〜１０２のＴＦＡ塩を調製した。
【０７３３】
化合物９６：Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、４−（アミノメチル）フェニルである））：
【０７３４】
【化１７０】
2005509024.tif 000185
【０７３５】
化合物９７：Ｎ−｛２−［４−（３−（４−ピリジル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、４−ピリジルである））：
【０７３６】
【化１７１】
2005509024.tif 000186
【０７３７】
化合物９８：式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、４−ホルミルフェニルである）：
【０７３８】
【化１７２】
2005509024.tif 000187
【０７３９】
化合物９９：式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、４−メチルスルホニルである）：
【０７４０】
【化１７３】
2005509024.tif 000188
【０７４１】
2005509024.tif 000189
【０７４２】
化合物１００：Ｎ−｛２−［４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、４−ヒドロキシフェニルである））：３−シアノフェニルボロン酸を適当な４−ベンジルオキシフェニルボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例９５で記述した手順と類似の手順を使用して、化合物１００のＴＦＡ塩を調製した。
【０７４３】
【化１７４】
2005509024.tif 000190
【０７４４】
化合物１０１：Ｎ−｛２−［４−（３−（チオフェン−３−イル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、チオフェン−３−イルである））：
【０７４５】
【化１７５】
2005509024.tif 000191
【０７４６】
化合物１０２：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１１は、３−クロロフェニルである））：
【０７４７】
【化１７６】
2005509024.tif 000192
【０７４８】
（実施例１０３：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（９５）の合成）
４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩を、実施例６１Ｃ、ｄ部にて、３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシアニリンで置き換えたこと以外は、実施例６１Ｃで記述の手順および実施例６１Ｂの脱保護工程と類似の手順を使用して、化合物９５を調製した。
【０７４９】
中間体化合物である３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシアラリンは、以下のようにして調製した：
ａ．２−（３−シアノフェニル）−４−ニトロアニソールの合成
２．０Ｎ炭酸セシウム（９２．７ｍＬ、１８５．４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍＬ）中の３−シアノフェニルボロン酸（１０．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１４．３５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（これは、ジクロロメタンとの錯体（１：１）である）（１．４３ｇ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、そして９０℃（油浴）で、４時間加熱した。その混合物を、一晩にわたって、室温まで冷却し、その間、溶液から生成物を沈殿させた。ブフナー漏斗で固形物を集め、水で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、２−（３−シアノフェニル）−４−ニトロアニソール（１５．７ｇ）を得た。
【０７５０】
ｂ．３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシアニリンの合成
２−（３−シアノフェニル）−４−ニトロアニソール（１５．７ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１９．４８ｇ、３１０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、５分間にわたって、亜鉛粉（２０．２６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応が完結した。得られた混合物を濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）を使用して精製して、黄色オイルとして、３−（３−シアノフェニル）−４−メトキシアニリン（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５１】
（実施例１０４：Ｎ−｛２−［４−（３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（９６）の合成）
４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩を、実施例６１Ｃ、ｄ部にて、３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシアニリンで置き換えたこと以外は、実施例６１Ｃで記述の手順および実施例６１Ｂの脱保護工程と類似の手順を使用して、化合物９６を調製した。
【０７５２】
中間体化合物である３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシアラリンを、以下のようにして調製した：
ａ．２−（４−アミノメチルフェニル）−４−ニトロアニソールの合成
２−ブロモ−４−ニトロアニソール（５．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（４．９６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、１−プロパノール（５０ｍＬ）にスラリー化した。トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２．０Ｎ炭酸ナトリウム（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、９５℃（油浴）で、窒素下にて、３時間加熱し、その時点で、その反応は、ＴＬＣにより、完結したと判断した。水（２５ｍＬ）を加え、その混合物を、空気中で、室温で、２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてオイルに濃縮し、それを、シリカゲル（１００ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜４％メタノール／０．５％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶出する）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して、黄色固形物として、２−（４−アミノメチルフェニル）−４−ニトロアニソール（４．６ｇ）を得た。
【０７５３】
ｂ．３−（４−アミノメチルフェニル）−４−メトキシアニリンの合成
２−（４−アミノメチルフェニル）−４−ニトロアニソール（４．５０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、１０％炭素担持パラジウム（２００ｍｇ）で処理した。その反応混合物を、１気圧の水素雰囲気下にて、２．５時間攪拌した。この反応混合物をセリットで濾過し、その濾過ケークをメタノール（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を乾燥状態まで濃縮し、その残留物をシリカゲル（８０ｇ）フラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜６％メタノール／０．５％トリエチルアミン／ジクロロメタンで溶出する）で精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮して、灰白色粉末として、３−（４−アミノメチルフェニル）−４−ニトロアニソールを得た。
【０７５４】
（実施例１０５：Ｎ−｛２−［４−（３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１０２）の合成）
４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩を、実施例６１Ｃ、ｄ部にて、３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシアニリンで置き換えたこと以外は、実施例６１Ｃで記述の手順および実施例６１Ｂの脱保護工程と類似の手順を使用して、化合物１０２を調製した。
【０７５５】
中間体化合物である３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシアニリンを、以下のようにして調製した：
ａ．２−（３−クロロフェニル）−４−ニトロアニソールの合成
エチレングリコールジメチルエーテル（１８７．５ｍＬ）および２．０Ｎ炭酸セシウム水溶液（９７ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ニトロアニソール（１５．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（１２．１ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の混合物を含有する二相のフラスコに、１−１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（これは、ジクロロメタンとの錯体（１：１）である）（１．５ｇ）を加えた。その混合物を、還流状態で、窒素雰囲気下にて、４時間攪拌した。その粗反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）とブライン（２５０ｍＬ）との間で分配し、次いで、ブフナー漏斗で濾過した。層分離し、その有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして黒色オイルに濃縮した。その粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタンを使用する）で精製して、黄色固形物（１３．９ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）として、２−（３−クロロフェニル）−４−ニトロアニソールを得た。
【０７５６】
ｂ．３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシアニリンの合成
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の２−（３−クロロフェニル）−４−ニトロアニソール（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、酸化パラジウム（ＩＶ）（１ｍｇ）を加えた。その反応物を、室温で、１気圧の水素下にて、４．５時間攪拌した。そのスラリーをセリットで濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色オイル（４０５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）として、３−（３−クロロフェニル）−４−メトキシアニリンを得た。
【０７５７】
本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、組成物、方法、方法工程を、本発明の客観的な精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本願で引用した全ての出版物、特許および特許文献の内容は、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として詳細に援用されている。
【国際調査報告】
2005509024.tif 000195
2005509024.tif 000196
2005509024.tif 000197