(57)【要約】本発明は、バソプレシン受容体の拮抗薬として用いるに有用な橋かけ二環状アミノ酸誘導［１，４］ベンゾジアゼピン化合物、これらの中間体および薬剤組成物、そしてバソプレシン介在障害を治療する方法に向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005507939.tif 000022
｛式中、
Ａは、結合部の窒素原子とＥを伴って形成された炭素原子数が４から７の橋かけビシクロアルキル環系であり、
Ｅは、ａ）前記結合部の窒素原子および前記橋かけビシクロアルキル環系の２個の炭素原子と結合している結合部の−Ｃ−原子およびｂ）前記結合部の窒素原子および前記橋かけビシクロアルキル環系の１個の炭素原子と結合している結合部の−ＣＨ−原子から成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ｒ２は、−ＮＲ４ＣＯＡｒ、−ＮＲ４ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、−ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＣｌ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＦ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＣｌ−ヘテロアリール、−ＯＣＨ２−Ａｒ、−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、−ＳＣＨ２−Ａｒおよび−ＮＲ４ＣＨ２Ａｒから成る群から選択され、
Ａｒは、場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、チオ［Ｃ１−８アルキルおよび（ハロ）１−３Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている］、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ４は、水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択され、
Ｙは、ＣＨおよびＮから成る群から選択され、そして
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から成る群から選択される｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子が（ハロ）１−３から選択される置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、塩素およびフッ素から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が−ＮＲ４ＣＯＡｒ、−ＮＲ４ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、−ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＣｌ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＦ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＣｌ−ヘテロアリールおよび−ＮＲ４ＣＨ２Ａｒから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＮＲ４ＣＯＡｒから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨＣＯＡｒから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが場合によりＣ１−４アルキル、フェニル、ハロゲンおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、フェニルが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が水素から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【化２】
2005507939.tif 000023
｛式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ａｒは、場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、チオ［Ｃ１−８アルキルおよび（ハロ）１−３Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている］、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｙは、ＣＨおよびＮから成る群から選択され、
ｍは、１または２から選択される整数であり、そして
ｎは、０、１または２から選択される整数である｝
で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーから成る群から選択される化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子が（ハロ）１−３から選択される置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が水素、塩素およびフッ素から成る群から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒが場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基が場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒが場合によりＣ１−４アルキル、フェニル、ハロゲンおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、フェニルが場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１８記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が水素、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１８記載の化合物。
【請求項２８】
ＹがＣＨである請求項１８記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが１または２から選択される整数である請求項１８記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１である請求項１８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｎ−［４−［（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル）カルボニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−２−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−５−フルオロ−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−２−クロロ−ベンズアミド；および
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド；
から成る群から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に受け入れられる担体と請求項１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体の混合で作られた薬剤組成物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物の製造方法。
【請求項３５】
バソプレシン介在障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
前記バソプレシン介在障害が高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血、発作、血栓症ならびに水異常停滞から成る群から選択される請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記バソプレシン介在障害がうっ血性心不全である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
請求項１記載の化合物の治療有効量が約０．００１から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
バソプレシン介在障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に請求項３２記載の薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４０】
前記バソプレシン介在障害が高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血、発作、血栓症ならびに水異常停滞から成る群から選択される請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記バソプレシン介在障害がうっ血性心不全である請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
請求項３２記載の薬剤組成物の治療有効量が約０．００１から約３００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１０月２９日付けで提出した出願（仮出願でない）である出願番号６０／３４１，０４９（引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は新規な特定化合物、これらの合成そしてこれらをバソプレシン受容体の拮抗薬として用いることに向けたものである。より詳細には、本発明は、バソプレシン受容体の拮抗薬として用いるに有用な橋かけ二環状アミノ酸誘導［１，４］ベンゾジアゼピン化合物そしてバソプレシン介在障害を治療する方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００３】
バソプレシンは、下垂体後葉から主に分泌されるノナペプチドホルモンである。このホルモンは血管のＶ１ａおよびＶ１ｂ受容体サブタイプおよび腎のＶ２受容体サブタイプを通して作用する。バソプレシンの機能には、子宮、膀胱および平滑筋の収縮、肝臓におけるグリコーゲン分解の刺激、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出、血小板凝固の誘発、そして挙動およびストレス反応の中枢神経系調節が含まれる。Ｖ１ａ受容体はバソプレシンが示す平滑筋収縮効果および肝臓糖原分解効果および中枢神経系効果を媒介する。Ｖ２受容体（これは恐らくは腎臓のみに存在する）は、アデニレートシクラーゼを刺激することでバソプレシンが示す抗利尿作用に影響を与える。
【０００４】
血漿のバソプレシン濃度が高くなることがうっ血性心不全の病因にある役割を果たしていると見られる（非特許文献１）。うっ血性心不全の治療に向けた進展として、うっ血性心不全を伴う意識のあるイヌにおいて、ペプチドではないバソプレシンＶ２受容体拮抗薬によって低重量オスモル濃度アクアレシス（ｌｏｗ  ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ  ａｑｕａｒｅｓｉｓ）が誘導されかつ末梢抵抗が低下した（非特許文献２）。特定の病理状態では、所定の重量オスモル濃度で血漿のバソプレシン濃度が不適切に高くなる結果として腎の水異常停滞（ｒｅｎａｌ  ｗａｔｅｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）および低ナトリウム血症がもたらされる可能性がある。水腫状態（肝硬変、うっ血心不全、腎不全）に関連した低ナトリウム血症は、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）を伴い得る。ＳＩＡＤＨを伴うラットをバソプレシンＶ２拮抗薬で処置すると現存の低ナトリウム血症が補正された（非特許文献３）。バソプレシンＶ１ａ拮抗薬は効力のある高血圧治療薬として血圧も同様に下げるが、これはある程度ではあるが血管系の中でバソプレシンがこれのＶ１ａ受容体の所で示す収縮作用によるものである。従って、バソプレシン受容体の拮抗薬は、高血圧、うっ血性心不全／心不全、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血、発作、血栓症および水異常停滞の状態の治療薬として用いるに有用であり得る。
【０００５】
特許文献１は、式：
【０００６】
【化１】
2005507939.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ１は、水素、または隣接炭素原子と結合しているメチレンジオキシ、または低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシおよびベンジルオキシから成る群の１から３員であり、Ｒ２は、水素、ヒドロキシメチルまたは低級アルカノイルオキシメチルから成る群の１員であり、Ｒ３は、低級アルキル、低級アルカノイル、α−低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル、ベンゾイル、ベンジル、または隣接する炭素原子と結合しているメチレンジオキシで置換されているベンゾイルもしくはベンジル、または低級アルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまたはヒドロキシから成る群の１から３員であり、そしてＹは、群：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ４）−、ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ４）ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または
【０００８】
【化２】
2005507939.tif 000003
【０００９】
（即ちｏ−フェニレン）（ここで、Ｒ４は水素または低級アルカノイルである）の１つである］
で表されるヘテロシクロ［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体に関する。
【００１０】
特許文献２は、式：
【００１１】
【化３】
2005507939.tif 000004
【００１２】
［式中、Ａは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を表し、Ｂは、単結合または基−ＣＨ２−を表し、Ｒ１は、水素原子、−ＯＨ、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素原子または炭素原子数が１から４のアルキル基を表す）、−ＯＣＯＣＨ３またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子を表すか、或はＲ１とＲ２が一緒になって＝Ｏを表し、Ｒ３は、水素原子または炭素原子数が１から４のアルキル基を表すが、但しａ位の所の絶対的形態がＳまたはＲのいずれであってもよいことを条件とする］
で表されるビフェニル誘導体およびこれらの薬学的に受け入れられる塩に関する。
【特許文献１】
米国特許第３，８６０，６００号
【特許文献２】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ  ０９８７２６６  Ａ１
【非特許文献１】
Ｐ．Ａ．Ｖａｎ  Ｚｗｉｅｔｅｎ、「Ｐｒｏｇｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９０、７、４９
【非特許文献２】
Ｈ．Ｏｇａｗａ、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９６、３９、３５４７
【非特許文献３】
Ｇ．Ｆｕｊｉｓａｗａ、「Ｋｉｄｎｙ  Ｉｎｔ．」、１９９３、４４（１）、１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の１つの目的は、バソプレシン受容体の拮抗薬である橋かけ二環状アミノ酸誘導［１，４］ベンゾジアゼピン化合物を提供することにある。本発明の１つの目的は、バソプレシン介在障害を治療する目的で本発明の化合物を用いる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】
2005507939.tif 000005
【００１６】
｛式中、
Ａは、結合部の窒素原子とＥを伴って形成された炭素原子数が４から７の橋かけ（ｂｒｉｄｇｅｄ）ビシクロアルキル環系であり、
Ｅは、ａ）前記結合部の窒素原子および前記橋かけビシクロアルキル環系の２個の炭素原子と結合している結合部の−Ｃ−原子およびｂ）前記結合部の窒素原子および前記橋かけビシクロアルキル環系の１個の炭素原子と結合している結合部の−ＣＨ−原子から成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ｒ２は、−ＮＲ４ＣＯＡｒ、−ＮＲ４ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、−ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＣｌ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＦ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＣｌ−ヘテロアリール、−ＯＣＨ２−Ａｒ、−ＯＣＨ２−ヘテロアリール、−ＳＣＨ２−Ａｒおよび−ＮＲ４ＣＨ２Ａｒから成る群から選択され、
Ａｒは、場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、チオ［Ｃ１−８アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている］、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｒ４は、水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択され、
Ｙは、ＣＨおよびＮから成る群から選択され、そして
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ２−から成る群から選択される｝
で表される橋かけ二環状アミノ酸誘導［１，４］ベンゾジアゼピン化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーに向けたものである。
【００１７】
本発明の態様は、バソプレシン介在障害を治療する方法を包含し、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に受け入れられる担体の混合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００１８】
本発明の態様は、バソプレシン介在障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明の好適な態様は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子が（ハロ）１−３から選択される置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２０】
より好適には、Ｒ１は水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００２１】
最も好適には、Ｒ１を水素、塩素およびフッ素から成る群から選択する。
【００２２】
本発明の好適な態様は、Ｒ２が−ＮＲ４ＣＯＡｒ、−ＮＲ４ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ４Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、−ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＣｌ−Ａｒ、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＦ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝ＣＣｌ−ヘテロアリールおよび−ＮＲ４ＣＨ２Ａｒから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２３】
より好適には、Ｒ２を−ＮＲ４ＣＯＡｒから成る群から選択する。
【００２４】
最も好適には、Ｒ２を−ＮＨＣＯＡｒから成る群から選択する。
【００２５】
本発明の好適な態様は、Ａｒが場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２６】
より好適には、Ａｒは場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基は場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
最も好適には、Ａｒは場合によりＣ１−４アルキル、フェニル、ハロゲンおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、フェニルは場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の好適な態様は、Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００２９】
より好適には、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００３０】
最も好適には、Ｒ３は水素、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００３１】
本発明の好適な態様は、Ｒ４が水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３２】
より好適には、Ｒ４を水素から選択する。
【００３３】
本発明の好適な態様は、ＹがＣＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３４】
本発明の好適な態様は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３５】
本発明の固定態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【００３６】
【化５】
2005507939.tif 000006
【００３７】
｛式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ａｒは、場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、チオ［Ｃ１−８アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で置換されている］、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、カルボキシル、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシおよびニトロから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素、Ｃ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｙは、ＣＨおよびＮから成る群から選択され、そして
ｍは、１または２から選択される整数であり、そして
ｎは、０、１または２から選択される整数である｝
で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーから成る群から選択される化合物に向けたものである。
【００３８】
本発明の好適な態様は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子が（ハロ）１−３から選択される置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で表される化合物から成る群から選択される化合物を包含する。
【００３９】
より好適には、Ｒ１は水素、メチル、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００４０】
最も好適には、Ｒ１を水素、塩素およびフッ素から成る群から選択する。
【００４１】
本発明の好適な態様は、Ａｒが場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアリール、ヘテロアリール、アミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がアリール、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフチルから成る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリールそして前記置換基のいずれのアリールおよびヘテロアリール部分も場合によりＣ１−８アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−８アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルチオ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で表される化合物から成る群から選択される化合物を包含する。
【００４２】
より好適には、Ａｒは場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリール置換基は場合によりＣ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
最も好適には、Ａｒは場合によりＣ１−４アルキル、フェニル、ハロゲンおよびトリフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから成る群から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、フェニルは場合によりＣ１−４アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の好適な態様は、Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル［場合により末端の炭素原子がアミノ（場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい）、ヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、Ｃ１−４アルコキシ［場合により末端の炭素原子がヒドロキシおよび（ハロ）１−３から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい］、アミノ［場合によりＣ１−４アルキルから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい］、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で表される化合物から成る群から選択される化合物を包含する。
【００４５】
より好適には、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００４６】
最も好適には、Ｒ３は水素、メトキシ、塩素、フッ素およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である。
【００４７】
本発明の好適な態様は、ＹがＣＨである式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で表される化合物から成る群から選択される化合物を包含する。
【００４８】
本発明の好適な態様は、ｎが１または２から選択される整数である式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
【００４９】
より好適には、ｎは１である。
【００５０】
本発明の典型的な化合物は下記の式（ＩＩａ）で表される化合物を包含する：
【００５１】
【表１】
2005507939.tif 000007
【００５２】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００５３】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００５４】
本発明に従う化合物はキラル中心を少なくとも１つ有する可能性があり、従ってエナンチオマーとして存在する可能性がある。加うるに、本発明の化合物はまたキラル中心を２つ以上有する可能性もあり、従ってまたジアステレオマーとしてか或はエキソまたはエンド異性体として存在する可能性もある。本化合物を製造する工程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。従って、本化合物をラセミ混合物として調製してもよいか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割で個々のエナンチオマーとして調製することも可能である。例えば、標準的技術を用いてラセミ混合物からこれらの個々の成分であるラセミ体を生じさせることでそのように化合物を分割することも可能であり、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、ジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでラセミ混合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。そのような異性体およびこれらの混合物は全部本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００５５】
本発明の化合物を調製する過程の如何なる過程中でも、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００５６】
その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５７】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、炭素原子を１から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝鎖を指す。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル置換基を指し、ここで、アルキルはこの上で定義した通りである。同様に、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、炭素原子を２から８個またはこの範囲内のいずれかの数で有する直鎖および分枝炭素鎖を指し、ここで、アルケニル鎖は鎖中に二重結合を少なくとも１個有し、そしてアルキニル鎖は鎖中に三重結合を少なくとも１個有する。
【００５８】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数が３から８の分枝もしくは未分枝の環状脂肪族炭化水素鎖を指す。そのような環状アルキル環の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００５９】
本発明の橋かけビシクロ環系は、ベンゾジアゼピン環上の結合部の窒素原子とベンゾジアゼピン環上の結合部の炭素原子を伴って形成された炭素原子数が４から７の橋かけ二環状環系（例えば２．２．２、２．１．２、２．１．１．または２．２．１環系）を指す。そのような橋かけ二環状環系のブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ）部分は、この橋かけ二環状環系内の炭素原子またはベンゾジアゼピン環上の結合部の炭素原子との結合によって形成され得る。
【００６０】
用語「アリール」は、炭素数が６の単芳香環または炭素数が１０の二環状芳香環を指す。そのようなアリール環の例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は５員もしくは６員の芳香環を指し、この環は炭素原子で構成されておりかつヘテロ原子員を少なくとも１個有する。適切なヘテロ原子には窒素、酸素または硫黄が含まれる。５員環の場合のヘテロアリール環は窒素、酸素または硫黄の中の１員を含有しかつ加うるに追加的窒素を２個以下の数で含有し得る。６員環の場合のヘテロアリール環は窒素原子を１から３個含有し得る。６員環が窒素原子を３個有する場合、隣接して位置する窒素原子は多くて２個である。ヘテロアリール環の例にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルが含まれる。このようなヘテロアリール環は場合によりベンゼン環、５員もしくは６員のヘテロアリール環（Ｏ、ＳまたはＮの中の１個を含有しかつ場合により追加的窒素を１個含有する）、５員から７員の脂環式環もしくは５員から７員のヘテロシクロ環（この上で定義した通りであるが、任意のさらなる縮合環は存在しない）と縮合していてもよい。縮合ヘテロアリール環の例には、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルが含まれる。
【００６２】
用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基（例えばベンジル、フェネチル）を意味する。同様に、用語「アリールアルコキシ」は、アリール基で置換されているアルコキシ基（例えばベンジルオキシ）を示す。
【００６３】
本明細書で用いる如き用語「カルボキシル」は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または置換基−ＣＯＯＨ（相当して用いる場合）を指す。
【００６４】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭辞根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔｓ）のいずれかが置換基の名称に現れる場合（例えばアリールアルキル、アルキルアミノ）にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示した炭素原子数（例えばＣ１−Ｃ６）は、独立して、アルキル部分またはアルキルが接頭辞根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。「場合により１から５個の置換基で置換されていてもよい」部分と結合している置換基の量は、置換で利用可能な開放原子価（前記部分が有する）の量に限定される。
【００６５】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、一般に、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミドＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式：
【００６６】
【化６】
2005507939.tif 000008
【００６７】
で表される基を指す。
【００６８】
分子中の個々の位置の如何なる置換基または変数（例えばＲ８）の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００６９】
本発明の実例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の実例は、また、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明のさらなる実例は薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る。本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。
【００７０】
本発明の橋かけ二環状ベンゾジアゼピン化合物は有効なバソプレシン受容体拮抗薬（特にＶ１ａおよびＶ２の阻害剤）であり、これはバソプレシン介在障害の治療で用いるに有用である。バソプレシン介在障害には、これらに限定するものでないが、血管抵抗が高まることを伴う状態、高血圧、うっ血性心不全、心不全、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫、脳虚血、発作、血栓症ならびに水異常停滞が含まれる。
【００７１】
本発明の１つの態様は、バソプレシン介在障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。本発明は、また、バソプレシン介在障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることも包含する。本明細書で用いる如き用語「治療」は、バソプレシン介在障害の治療を必要としている被験体におけるそれを改善するか、休止させるか、遅らせるか或は一時的に和らげる方法を指す。そのような治療方法は全部が本発明の範囲内であることを意図する。
【００７２】
本発明の方法に従い、また、本明細書に記述する薬剤組成物の個々の成分を分割した形態または組み合わせた単一形態で治療過程中のいろいろな時間に個別または同時に投与することも可能である。従って、本発明はそのような同時または交互治療の管理全部を包含すると理解されるべきであり、用語「投与」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７３】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００７４】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００７５】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００７６】
本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を活性材料として薬学的担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）と一緒に通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる調剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な薬学的に受け入れられる担体は本技術分野で良く知られている。そのような薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版した「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見ることができる。
【００７７】
薬剤組成物を調合する方法はいろいろな出版物、例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻、Ａｖｉｓ他が編集した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、１−２巻、そしてＬｉｅｂｅｒｍａｎ他が編集してＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が出版した「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１−２巻などに記述されている。
【００７８】
本発明の薬剤組成物を経口、局所、吸入／通気および非経口投与用の液状投薬形態で調製する時、通常の薬学的媒体または賦形剤のいずれも使用可能である。このように、液状投薬形態、例えば懸濁液（即ちコロイド、乳液および分散液）および溶液の場合の適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、薬学的に受け入れられる湿潤剤、分散剤、凝集剤、増粘剤、ｐＨ調節剤（即ち緩衝剤）、浸透剤、着色剤、風味剤、香料、防腐剤（即ち微生物の増殖などを制御する）が含まれ、そして液状の媒体を用いることができる。この上に挙げた成分は必ずしも全部が液状投薬形態の各々で必要であるとは限らない。
【００７９】
固体状の経口調剤、例えば粉末、顆粒、カプセル、カプレット、ゲルカップ、ピルおよび錠剤（各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる）などの場合に適切な担体および添加剤には、これらに限定するものでないが、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことから最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖被覆、ゼラチン被覆、膜被覆または腸被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。
【００８０】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、腸、膣、吸入または通気手段による投与に適した単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置（ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適したデポット調剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。
【００８１】
固体状の薬剤組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤およびグライダントなどと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（菓子製造人の糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、ポリサッカライドアシッド（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切なグライダントには、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態に添加または付着させてもよい。このような担体を薬学的活性剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｅ）と一緒に調合することで正確で適切な用量の前記薬学的活性剤に治療放出プロファイル（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を持たせる。
【００８２】
一般的には、そのような担体を薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の薬学的活性剤またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備調合物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）または二重放出製品（ｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていてもよく、後者をこれが前者を封じ込めている形態にする。この２つの成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に活性材料を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長期もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で活性材料の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【００８３】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、オクトキシノール−９（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９）、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８（ｐｏｌｙｏｘａｍｅｒ  １８８）、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には薬剤品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは調合物の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ  ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［ヒドロフィル−リポフィルバランス（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト（ｓｔｅａｒａｌｋｏｎｉｕｍ  ｈｅｃｔｏｒｉｔｅ）、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のあ���液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合の懸濁液および溶液は無菌であることが望まれる。非経口投与で用いるに有効な液状形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を含有する等張性調剤を用いる。
【００８４】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いるか或は経皮皮膚パッチを用いることによる鼻孔内投薬形態でも投与可能であり、それの組成は本分野の通常の技術者に良く知られている。これを経皮搬送システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬管理の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【００８５】
また、本発明の化合物を鼻孔内または吸入治療に適した形態で投与することも可能である。そのような治療の場合、本発明の化合物を便利には溶液または懸濁液の形態で圧縮またはポンプ輸送されるポンプスプレー容器から輸送するか或は適切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を用いて加圧容器または噴霧器（例えば１回分を計量する吸入器、乾燥粉末吸入器、または吸入による搬送に適した他の通常または非通常様式もしくは装置など）からエーロゾルスプレーとして搬送する。加圧エーロゾルの場合には、計量した量を送り込むバルブを設けることで投薬単位を決定してもよい。そのような加圧容器または噴霧器に活性化合物の溶液または懸濁液を入れてもよい。吸入器または通気器で用いるに適したカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンで作られたそれら）の配合では、これらに本発明の化合物と適切な粉末基材、例えばラクトースまたは澱粉などの粉末混合物が入るように配合してもよい。
【００８６】
本発明の化合物をまたリポソーム搬送システム、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。リポソームはいろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどで生成可能である。
【００８７】
本発明の化合物の搬送をまたモノクローナル抗体を個々の担体（これに本化合物の分子を結合させておく）として用いて行うことも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ）としての可溶重合体と結合させておくことも可能である。そのような重合体には、これらに限定するものでないが、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリシンなどが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばラクチド（乳酸のｄ−、ｌ−およびメソラクチドが含まれる）のホモ重合体および共重合体（これは、２種以上の化学的に区別可能な繰り返し単位を含有する重合体を意味する）、グリコリド（グリコール酸を包含）、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン（１，４−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネート（１，３−ジオキサン−２−オン）、トリメチレンカーボネートのアルキル誘導体、δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、１，４−ジオキセパン−２−オン（これの二量体である１，５，８，１２−テトラオキサシクロテトラデカン−７，１４−ジオンを包含）、１，５−ジオキセパン−２−オン、６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体、そしてこれらのブレンド物などと結合させておいてもよい。
【００８８】
ある化合物またはこれの薬剤組成物の治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約３００ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。好適には、治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約１００ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。より好適には、治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約５０ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。最も好適には、治療有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／１回分から約３０ｍｇ／ｋｇ／１回分であり得る。従って、本明細書に記述した如き投薬単位（例えば錠剤、カプセル、粉末、注入、座薬、茶サジ一杯など）当たりに含める活性材料の治療有効量は、被験体、例えば平均体重が７０ｋｇの被験体一人当たり約１ｍｇ／日から約２１，０００ｍｇ／日の範囲であろう。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本活性材料の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で投与する。
【００８９】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投薬の様式、調剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。有利には、本発明の化合物を日に１回のみの用量で投与するか或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分けた用量で投与してもよい。
【００９０】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Ｃｐｄ＝化合物
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキサイド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＰＫ＝１キログラム当たりのミリグラム
Ｐｈ＝フェニル
ｐｐｔ＝沈澱（した）
ｒｔ＝室温
ｓａｔ’ｄ＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
本発明の特に好適な化合物には表１に示した化合物が含まれる。文字「Ｒ」および「Ｓ」を示す場合、これらは、＊を付けた炭素原子の絶対的形態を示す（Ｃａｈｎｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法則）。
【００９１】
一般的合成方法
以下に記述する一般的合成方法に従って本発明の代表的な化合物を合成することができ、それらを以下のスキームにより詳細に示す。これらのスキームは例示であることから、示す化学反応および条件で本発明を制限するとして解釈されるべきでない。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の充分に範囲内である。
【００９２】
スキームＡＡは、化合物ＡＡ１と化合物ＡＡ２を塩基、例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、重合体に担持されている第三級アミンまたは本分野の技術者に知られている他の塩基などの存在下で反応させて化合物ＡＡ３を生じさせることを通して本発明の化合物を製造する一般的方法の例示である。化合物ＡＡ３のニトロ基を除去することでアミン化合物ＡＡ４を生じさせた。いろいろな酸クロライドのアリール官能基を化合物ＡＡ４と反応させることで、目標の化合物ＡＡ５を生じさせる。
【００９３】
【化７】
2005507939.tif 000009
【００９４】
スキームＡＢは、化合物ＡＢ１と化合物ＡＢ２を塩基、例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、重合体に担持されている第三級アミンまたは本分野の技術者に知られている他の塩基などの存在下で反応させることで目標の化合物ＡＡ５を直接生生じさせる代替の一般的方法の例示である。
【００９５】
【化８】
2005507939.tif 000010
【００９６】
スキームＡＣは、化合物ＡＣ５［化合物ＡＣ１からＡＣ５を生じさせる目的で、Ｐ．Ｈａｍｌｅｙ、Ａ．Ｂ．Ｈｏｌｍｅｓ、Ａ．Ｋｅｅ、Ｔ．ＬａｄｄｕｗａｈｅｔｔｙおよびＤ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｓｙｎｌｅｔｔ．」、１９９１、２９−３０に記述されているようにして調製］とＨＢｒを酢酸中で反応させて化合物ＡＣ６を生じさせた後にそれを化合物ＡＣ７と反応させて化合物ＡＣ８を生じさせることを通して、ｍが整数２でありそしてｎが整数１である式（ＩＩ）で表される目標化合物を合成するための中間体化合物ＡＣ１０を製造する方法の例示である。化合物ＡＣ８にＦｅによる処理をＡｃＯＨ中で受けさせることでベンゾジアゼピノン化合物ＡＣ９を生じさせた後、これに還元をＬＡＨを用いて受けさせることで目標の化合物ＡＣ１０生じさせた（それによって、スキームＡＡに示した化合物ＡＡ１の代わりに化合物ＡＣ１０を用いる）。
【００９７】
【化９】
2005507939.tif 000011
【００９８】
スキームＡＤは、化合物ＡＤ５［Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎ、Ｆ．Ｋｏｒｂｅｒ、Ａ．ＲｅｅｄおよびＲ．Ｄ．Ｗｉｌｓｏｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」、１９９１、２（１２）、１２６３−１２８２に記述されているようにして調製］と化合物ＡＤ６を反応させてアミド化合物ＡＤ７を生じさせた後にそれを環化させてラクタム化合物ＡＤ８を生じさせることを通して、ｍが整数２でありそしてｎが整数１である式（ＩＩ）で表される目標化合物を製造するためのキラリティーを持つ中間体化合物ＡＤ９を合成する方法の例示である。前記ラクタム化合物ＡＤ８にＬＡＨを用いた還元をＴＨＦ中で受けさせることで目標の化合物ＡＤ９を生じさせた（それによって、スキームＡＡに示した化合物ＡＡ１の代わりに化合物ＡＤ９を用いる）。
【００９９】
【化１０】
2005507939.tif 000012
【０１００】
スキームＡＥは、化合物ＡＥ６［化合物ＡＥ１からＡＥ６を生じせる目的でＰ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ、Ｒ．Ｄ．ＷｉｌｓｏｎおよびＧ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎ、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」、１９８９、３０（４８）、６７８１−６７８４に記述されているようにして調製］と化合物ＡＥ７を反応させて化合物ＡＥ８を生じさせた後にそれにＦｅによる処理をＡｃＯＨ中で受けさせることで環状のベンゾジアゼピノン化合物ＡＥ９を生じさせることを通して、ｍおよびｎが整数１である式（ＩＩ）で表される目標化合物を合成するための中間体化合物ＡＥ１０を製造する方法の例示である。化合物ＡＥ９にＬＡＨを用いた還元をＴＨＦ中で受けさせることで中間体化合物ＡＥ１０を生じさせた。
【０１０１】
【化１１】
2005507939.tif 000013
【０１０２】
スキームＡＦは、スキームＡＥに示した化合物ＡＥ６の代わりに中間体化合物ＡＦ４［Ｐ．ＨｕｇｈｅｓおよびＪ．Ｃｌａｒｄｙ、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８８、５３、４７９３−４７９６に記述されているようにして調製］を用いて式（ＩＩＩ）で表される目標の化合物を生じさせる方法の例示である。
【０１０３】
【化１２】
2005507939.tif 000014
【０１０４】
スキームＡＧは、化合物ＡＧ６［化合物ＡＧ１からＡＧ６を生じさせる目的でＪ．Ａ．ＣａｍｐｂｅｌｌおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９６、６１、６３１３−６３２５に記述されているようにして調製］に加水分解をＭｅＯＨ中で受けさせて化合物ＡＧ７を生じさせた後にそれを更に化合物ＡＧ８と反応させて化合物ＡＦ９を生じさせることを通して、式（ＩＶ）で表される目標化合物を合成するための中間体化合物ＡＧ１１を製造する方法の例示である。化合物ＡＧ９にＦｅを用いた処理をＡｃＯＨ中で受けさせてベンゾジアゼピノン化合物ＡＧ１０を生じさせた後、それにＬＡＨを用いた還元をＴＨＦ中で受けさせることで中間体化合物ＡＧ１１を生じさせる（それによって、スキームＡＡに示した化合物ＡＡ１の代わりに化合物ＡＧ１１を用いる）。
【０１０５】
【化１３】
2005507939.tif 000015
【実施例】
【０１０６】
具体的な合成実施例
本発明の代表的な化合物である具体的な化合物を下記の実施例および反応順に従って調製し、この反応順を示す実施例および図を本発明の理解の補助で例として示すが、本明細書に示す請求の範囲に挙げる本発明を決して限定すると解釈されるべきでない。この示した中間体を次の実施例で用いてまた本発明の追加的化合物を生じさせることも可能である。反応のいずれで得た収率も最適にする試みを全く行わなかった。本分野の技術者は反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規に従って変えることでどのようにすればそのような収率を高めることができるかを認識するであろう。
【０１０７】
反応体を商業的給源から購入した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３６分光測定装置を３６０ＭＨｚで用いて高場１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録し、そしてカップリング定数をヘルツで示す。Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ融点装置を用いて融点を測定し、補正を行わない。ミクロ分析（ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｅｓ）を全分子量当たりの各元素の重量パーセントで表す。あらゆるケースで、遊離塩基にＨＣｌによる処理をエーテル中で受けさせることで生成物を塩として得た。水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの測定では、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）分光測定装置を用い、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて、示した溶媒の中で測定を行った。値をＴＭＳから下方場のｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で表す。質量スペクトル（ＭＳ）の測定では、エレクトロスプレー（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）技術が用いられているＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光測定装置を用いて（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）として測定を行った。立体異性体化合物の特徴付けでは、Ｘ線結晶学および本分野の技術者に公知の他の方法を用いてラセミ混合物またはそれらの個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーとして特徴付け可能である。本実施例で用いた材料は、特に明記しない限り、容易に利用できる商業的供給業者から得たか或は化学合成の技術を持つ如何なる技術者にも公知の標準的方法を用いて合成した材料である。実施例と実施例の間で変わる置換基は特に明記しない限り水素である。本発明の化合物の代表的な名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（トロント、オンタリオ州、カナダ）が供給しているＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥ（商標）Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．５ソフトウエア命名プログラムを用いて引き出した名称である。
【０１０８】
実施例１
Ｎ−［４−［（６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル）カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（化合物２）
スキームＡＣの方法に従い、ｐ−トルエンスルホニルイソシアネートが１５．２５ｇでトルエン中５０％のグリオキザル酸エチル溶液が２０ｍＬでトルエンが５０ｍＬの混合物を還流下に３６時間加熱した後、１０ｍＬの１，３−シクロヘキサジエンを一度に加えた。この反応物を更に８時間加熱した後、冷却した。生成物をトルエンから沈澱させた後、ヘキサンと酢酸エチルから再結晶化させることで、環状付加体（スキームＡＣの化合物ＡＣ４を参照）を融点が１４０−１４２℃の白色結晶として１３．０ｇ（５０％収率）得た。この環状付加体を２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび１５０ｍＬのエタノールと混合することで、それに水添を室温で２４時間受けさせた。この反応混合物をセライトに通して濾過した後、それに蒸発を受けさせた。残存する材料をヘキサンと酢酸エチルから再結晶化させることで、トシレートを白色結晶として１２．０ｇ得た（スキームＡＣの化合物ＡＣ５を参照）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）。このトシレート（２．０ｇ）をフェノールを含有（６．０ｇ）させておいた５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた後、ＡｃＯＨ中３０％のＨＢｒ溶液を１００ｍＬ滴下した。この反応物を４８時間撹拌した後、減圧下でＥｔＯＡｃおよびＡｃＯＨの大部分を蒸発させた。その残留物を水に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３で中性にした後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機溶液をＨＣｌで飽和状態にした後、それに蒸発を受けさせることで、固化する黄色の油を０．８５ｇ得た（スキームＡＣの化合物ＡＣ６を参照）。
【０１０９】
この油をＥｔ３Ｎを０．２ｇ含有させておいた１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に、０．７９ｇの２−ニトロベンゾイルクロライドを用いた処理を受けさせた（スキームＡＣの化合物ＡＣ７を参照、この場合、Ｒ１＝Ｈ）。この反応物を４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで、黄色の油を１．０３ｇ（８０％）得た（スキームＡＣの化合物ＡＣ８を参照）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３．１（ＭＨ＋）。還流コンデンサを装備した５０ｍＬのフラスコに前記油を１．０ｇ（０．００３Ｍ）、鉄粉を１５０ｍｇおよびＡｃＯＨを３０ｍＬ充填した。この反応物を４時間還流させ、反応しなかった鉄を分離し、そしてＡｃＯＨを減圧下で蒸発除去した。その残留物を１５０ｍＬの水と混合し、撹拌を２０分間行った後、沈澱してきた白色固体を濾過し、多量の冷水で洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで、ジオン中間体である６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１２（５Ｈ，８Ｈ）−ジオンを白色固体（０．５７ｇ、０．００２３Ｍ、７５％）として得た（スキームＡＣの化合物ＡＣ９を参照）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝６、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝３、１Ｈ）、２．６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５７（ＭＨ＋）。
【０１１０】
０．５７ｇの前記ジオン中間体を３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ溶液を７ｍＬ（３当量）用いた処理を受けさせた。この反応物を１時間撹拌した後、４時間還流させた。この反応物を冷却した後、これに０．１ｍＬのＨ２Ｏ、０．３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨそして０．１ｍＬのＨ２Ｏを用いたクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、それを５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、セライトに通して濾過した後、蒸発させることで、ベンゾアゼピン中間体である５，６，６ａ，７，８，９，１０，１２−オクタヒドロ−７，１０−エタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンを固化する黄色油（０．３５ｇ、７０％）として得た（スキームＡＣの化合物ＡＣ１０を参照）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９（幅広ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）、２．０−１．２（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３０（ＭＨ＋）。
【０１１１】
エタノピリド−ベンゾジアゼピン中間体（スキームＡＡの化合物ＡＡ１を参照、この場合、Ｒ１＝Ｈ、ｍ＝２およびｎ＝１）（０．３５ｇ、０．００１５Ｍ）とＥｔ３Ｎ（０．２ｇ）を２０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を０．４ｇの２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロライド（スキームＡＡの化合物ＡＡ２を参照、この場合、Ｙ＝ＣＨ、Ｚ＝ＯおよびＲ３＝Ｃｌ）で処理した。この溶液を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製することで、固化する黄色発泡体（スキームＡＡの化合物ＡＡ３を参照、この場合、Ｒ１＝Ｈ、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｙ＝ＣＨおよびＲ３＝Ｃｌ）（０．３８ｇ、６０％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８（ＭＨ＋）。
【０１１２】
この固化する黄色発泡体（０．３８ｇ、０．０００９Ｍ）をＺｎ（０．６ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３ｇ）および１００ｍＬのＭｅＯＨと混合した後、２時間還流させ、セライトに通して濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を１ＮのＨＣｌに溶解させ、重炭酸ナトリウムで中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）で精製することで、アミド中間体（スキームＡＡの化合物ＡＡ４を参照）を固化する白色発泡体（０．２８ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８（ＭＨ＋）。
【０１１３】
２−ビフェニル安息香酸（Ａｒ置換酸クロライドを参照、この場合、ＣｌＣＯ−Ａｒ＝ＣｌＣＯ−１，１’−ビフェニル、スキームＡＡ）（０．１７５ｇ）とＤＭＦ（５０μＬ）と１０ｍＬのＤＣＭの混合物にＤＣＭ中２Ｎの塩化オクザリル溶液を２ｍＬ用いた処理を受けさせ、これを室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を５ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解させた後、前記アミド中間体（０．２８ｇ、０．０００７Ｍ）を２００μＬのＴＥＡに入れることで生じさせた溶液に加えた。この反応物を５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製した。次に、高純度の化合物２が入っている画分に蒸発を受けさせ、それを少量のＤＣＭに溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌ溶液を加えた。化合物２の塩酸塩が沈澱し、それを濾過した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで、白色固体状材料を０．３５０ｇ（８１％、０．０００５７Ｍ）得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２（ＭＨ＋）。分析；Ｃ３５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（６１５．２）として計算した値：Ｃ：６６．２４、Ｈ：５．８８、Ｎ：６．６２、Ｃｌ：１１．１７。測定値：Ｃ：６６．１９、Ｈ：５．９１、Ｎ：６．４４、Ｃｌ：１１．３１、ＫＦ：４．８５。
【０１１４】
実施例１の手順に従い、適切な出発材料、化合物および反応体を代わりに用いることで、本発明の下記の化合物もまた調製した：
【０１１５】
【表２】
2005507939.tif 000016
【０１１６】
実施例２
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（化合物４）
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（スキームＡＤの化合物ＡＤ１を参照）（２４．２ｇ、０．２Ｍ）を、トルエン中５０％のグリオキザル酸エチル溶液（スキームＡＤの化合物ＡＤ２を参照）（４０ｍＬ、０．２Ｍ）と混合した後、トルエンを真空下で除去した。その結果として得た残留物（スキームＡＤの化合物ＡＤ３を参照）を１５０ｍＬのＤＭＦと５０ｍＬの新しく蒸留したシクロペンタジエンと１１０μＬの水と１４ｍＬのＴＦＡに入れることで生じさせた溶液を室温で２４時間撹拌した。この混合物に５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）によるクエンチを受けさせた後、４００ｍＬの食塩水を用いた希釈を受けさせた。次に、この溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９）で精製することで、黄色油として単離した［スキームＡＤの化合物ＡＤ４、即ちエキソ−（Ｒ）−異性体を参照］（２１ｇ、４０％）。２１ｇの前記黄色油と２００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２をＥｔＯＨに入れることで生じさせた混合物の水添を２４時間行った後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせ、エーテル中１ＮのＨＣｌ（水溶液）による処理を受けさせた後、濃縮を受けさせた。その残留物をＤＣＭ−エーテルから結晶化させることで生成物（スキームＡＤの化合物ＡＤ５を参照）を白色結晶（１２．０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９−１．６（ｍ、７Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）。
【０１１７】
この白色結晶（０．２０５ｇ）をＥｔ３Ｎを０．２ｇ含有させておいた１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を０．２ｇの２−ニトロベンゾイルクロライド（スキームＡＤの化合物ＡＤ６を参照、この場合、Ｒ１＝Ｈ）で処理した。この反応物を４時間撹拌した。その生成物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発で除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製することで、生成物を黄色油（０．２５０ｇ、７８％）として得た（スキームＡＤの化合物ＡＤ７を参照）。還流コンデンサを装備した５０ｍＬのフラスコに前記黄色の油を０．５ｇ（０．００１５６Ｍ）、鉄粉を１５０ｍｇおよびＡｃＯＨを３０ｍＬ充填した。この反応物を４時間還流させ、反応しなかった鉄を分離し、そしてＡｃＯＨを減圧下で蒸発させた。その残留物を１５０ｍＬの水と混合し、撹拌を２０分間行った後、白色固体が沈澱し、それを濾過し、多量の冷水で洗浄した後、真空オーブンに入れて乾燥させることで、生成物（スキームＡＤの化合物ＡＤ８を参照）を白色固体（０．２６４ｇ、０．００１１Ｍ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、２．０−１．３（ｍ、６Ｈ）。
【０１１８】
０．２４２ｇの前記白色固体を３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液にＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ溶液を３ｍＬ（３当量）用いた処理を受けさせた。この反応物を１時間撹拌した後、４時間還流させた。この反応物を冷却した後、これに０．１ｍＬのＨ２Ｏ、０．３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨそして０．１ｍＬのＨ２Ｏを用いたクエンチを受けさせ、それを５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、セライトに通して濾過した後、蒸発させることでメタノピリド−ベンゾジアゼピン中間体生成物（スキームＡＤの化合物ＡＤ９を参照）を黄色油（０．２５ｇ、８７％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２９（ＭＨ＋）。実施例１に記述した方法に従い、エタノピリド−ベンゾジアゼピン中間体の代わりにここで生じさせたメタノピリド−ベンゾジアゼピン中間体生成物を用いて、化合物４（Ｓ−エナンチオマーとして、スキームＡＡの化合物ＡＡ５を参照、この場合、Ｒ１＝Ｈ、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｙ＝ＣＨ、Ｒ３＝ＣｌおよびＡｒ＝１，１’−ビフェニル）の合成を実施した。分析；Ｃ３４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２Ｃｌ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（６０１．１９）として計算した値：Ｃ：６７．７７、Ｈ：５．５２、Ｎ：６．９２、Ｃｌ：１１．７７。測定値：Ｃ：６８．０６、Ｈ：５．２４、Ｎ：６．９７、Ｃｌ：１１．５５。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例２の手順に従い、適切な出発材料、化合物および反応体を代わりに用いることで、本発明の下記の化合物もまた調製した：
【０１２０】
【表３】
2005507939.tif 000017
【０１２１】
実施例３
Ｎ−［４−［［（６ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］−３−クロロフェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（化合物５）
実施例２に記述した方法に従い、（Ｓ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いて化合物４のＲ−エナンチオマーの調製を行った。分析；Ｃ３４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（６０１．１９）として計算した値：Ｃ：６７．７７、Ｈ：５．５２、Ｎ：６．９２、Ｃｌ：１１．７７。測定値：Ｃ：６７．９０、Ｈ：５．３６、Ｎ：６．９１、Ｃｌ：１１．９９。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４８（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例４
Ｎ−［４−［［（６ａＳ）−２−クロロ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−メタノピリド［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（１２Ｈ）−イル］カルボニル］フェニル］−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（化合物６）
実施例１に示したエタノピリド−ベンゾジアゼピン中間体の代わりに化合物６を調製する目的で、実施例２の方法に従い、適切な出発材料、化合物および反応体を代わりに用いることで、メタノピリド−ベンゾジアゼピン中間体生成物を調製した。
【０１２３】
ベンゾジアゼピノン中間体（スキームＡＤの化合物ＡＤ８を参照、この場合、Ｒ１＝Ｃｌ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（２、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）、２．０−１．３（ｍ、６Ｈ）。次に、ベンゾジアゼピンのＨＣｌ塩（スキームＡＤの化合物ＡＤ９を参照）を白色固体として結晶化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：７．０５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１４、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１−３．９（ｍ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１６、１Ｈ）、２．４８（幅広ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）、１．９−１．２（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４９（ＭＨ＋）。実施例１の方法に従って化合物６（Ｓ−エナンチオマーとして、スキームＡＡの化合物ＡＡ５を参照；この場合、Ｒ１＝Ｃｌ、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｙ＝ＣＨ、Ｒ３＝ＨおよびＡｒ＝４’−メチル−１，１’−ビフェニル）の合成を実施した。分析；Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ（６３４．５９）として計算した値：Ｃ：６６．２４、Ｈ：５．８８、Ｎ：６．６２、Ｃｌ：１１．１７。測定値：Ｃ：６６．０７、Ｈ：６．２８、Ｎ：６．７５、Ｃｌ：１１．００；ＫＦ：５．３６。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５６２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例４の手順に従い、適切な出発材料、化合物および反応体を代わりに用いることで、本発明の下記の化合物もまた調製した：
【０１２５】
【表４】
2005507939.tif 000018
【０１２６】
実施例５
（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（スキームＡＤの化合物ＡＤ１を参照）（１２．１ｇ）を、トルエン中５０％のグリオキザル酸エチル溶液（スキームＡＤの化合物ＡＤ２を参照）（２０ｍＬ）と混合した。この反応物を３０分間撹拌した後、それに蒸発を真空下で受けさせることで粘性のある黄色油（スキームＡＤの化合物ＡＤ３を参照）を得た。この油を３００ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解させた後、ドライアイス／アセトン浴で冷却した（Ｎ２雰囲気）。ＴＦＡ（６ｍＬ、８．８１ｇ）に続いてＢＦ３ジエチルエーテラート（１２ｍＬ、１３．５ｇ）を滴下した。この反応混合物を１０分間撹拌した後、１，３−シクロヘキサジエン（１５ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この反応物を冷却用浴の中に３時間保持し、室温になるまで温めた後、２４時間撹拌した。その結果として得た混合物を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）にかけることで、無色の油を得た［スキームＡＤの化合物ＡＤ４を参照］（１５．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、６．２６（ｔ、Ｊ＝５、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝３、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝３、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７、３Ｈ）、１．３−１．０（ｍ、２Ｈ）。
【０１２７】
前記無色油（スキームＡＤの化合物ＡＤ４を参照）（１５．１ｇ）と１０％Ｐｄ／炭素（２００ｇ）を２００ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた懸濁液の水添を２４時間実施した（３０ｐｓｉ、室温）。この反応混合物をセライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで無色の油（スキームＡＤの化合物ＡＤ５を参照）（１１．５ｇ）を得た。
【０１２８】
実施例５の手順に従い、実施例１の生成物（同様に、スキームＡＣの化合物ＡＣ６を参照）の代わりに本発明の下記の化合物もまた調製した：
【０１２９】
【表５】
2005507939.tif 000019
【０１３０】
生物学的実施例
バソプレシン介在障害、特にＶ１ａまたはＶ２受容体の阻害によって介在するバソプレシン障害の治療で化合物が示す有用性を下記の手順を用いて測定した。
【０１３１】
（実施例１）
インビトロ組換え型バソプレシン受容体結合検定
ＨＥＫ−２９３細胞の中でヒトＶ１ａまたはＶ２受容体から３Ｈ−アルギニンバソプレシンを追い出す能力を有するか否かに関する評価を化合物に受けさせた。検定用緩衝液はＴｒｉｓ−Ｃｌが５０ｍＭでＭｇＣｌ２が５ｍＭでＢＳＡが０．１％であり（ｐＨ７．５）、これにアプロチニン（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）を５μｇ／ｍＬ、ロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ）、ペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）を５０μｇ／ｍＬおよびＰｅｆａｂｌｏｃを１ｍＭ含有させる。３Ｈ−バソプレシンは３Ｈ−アルギニン−８−バソプレシン（６８．５Ｃｉ／ミリモル、検定における最終濃度は０．６５−０．７５ｎＭ）である。丸底のウエルが９６個備わっているポリプロピレン製プレートのウエルの中に緩衝液、試験化合物、膜（クローン化したヒトＶ１ａまたはＶ２受容体を含有）および３Ｈ−バソプレシンを入れた。この反応用プレートを室温に１時間放置した。サンプルをＵｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃプレート（予め０．３ポリエチレンイミンの中に浸漬）に通して濾過した。前記プレートをＴｗｅｅｎ  ２０含有量が０．０５％の冷生理学的食塩水で５回洗浄した。前記フィルタープレートを乾燥させた後、それの下部を密封して、各フィルターにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を０．０２５ｍＬ加えた。前記プレートの上部を密封した後、前記プレートに計数測定を受けさせた。前記ウエルに１．２５μＭのアルギニン−８−バソプレシンを添加することを通して、非特異的結合を測定し、それを表２に示す。
【０１３２】
【表６】
2005507939.tif 000020
【０１３３】
（実施例２）
利尿検査
本発明の化合物を経口投与した後の急性利尿効果を本明細書に記述する手順に従って試験した。
【０１３４】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．から入手した２００−３００グラムの成熟したオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを齧歯類用部屋の中でケージ１個当たり１匹のラットでケージに入れた。部屋の温度を６４−７９℃に維持しかつ湿度を３０−７０％に維持した。部屋の明かりを１２時間明／１２時間暗サイクルにした。ラットに実験室齧歯類用食餌＃５００１［Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ（セントルイス、ＭＯ）がＷ．Ｆ．Ｆｉｓｈｅｒ（Ｂｏｕｎｄ  Ｂｒｏｏｋ、ＮＪ）を通して供給］を与えた。
【０１３５】
試験化合物を異なる４種類の濃度で調製した。均一な懸濁液を確保する目的で水浴音波装置を用いて化合物を各用量毎に０．５％のメチルセルロース媒体中の均一な懸濁液として調製した後、２ｍｌ／ｋｇの量で与えた。
【０１３６】
あらゆる動物を１８時間に渡って絶食させ、各動物の体重を測定して記録した。栄養用針を用いて動物に薬剤を経口投与した。経口投与後の動物を代謝用ラック（ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｒａｃｋｓ）の中に４時間入れた。尿を採取して体積を測定した。０．５ｍＬの一定分量を４℃で貯蔵して、後で分析を行った。
【０１３７】
表３に、水が与えられている意識のあるオスラットにおいて本化合物が尿の体積および重量オスモル濃度に対して示した効果を示す。各値は平均±ＳＥを示す。Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｅｓｔを用い、＊データが媒体に対して示したｐ値は＜０．０５である。＊＊データが媒体に対して示したｐ値は＜０．０１である。ａ括弧の中の動物の数は重量オスモル濃度値を得る時に用いた動物の数を示している（尿体積値を得る時に用いた動物の数と異なる場合）。
【０１３８】
【表７】
2005507939.tif 000021
【０１３９】
説明の目的で与えた実施例を伴わせてこの上に示した明細で本発明の原理を教示したが、本発明の実施は添付請求の範囲の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形そしてそれらの相当物の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
2005507939.tif 000024
2005507939.tif 000025
2005507939.tif 000026
2005507939.tif 000027
2005507939.tif 000028
2005507939.tif 000029
2005507939.tif 000030
2005507939.tif 000031
2005507939.tif 000032
2005507939.tif 000033
2005507939.tif 000034
2005507939.tif 000035
2005507939.tif 000036
2005507939.tif 000037
2005507939.tif 000038
2005507939.tif 000039
2005507939.tif 000040
2005507939.tif 000041
2005507939.tif 000042
2005507939.tif 000043
2005507939.tif 000044
2005507939.tif 000045
2005507939.tif 000046
2005507939.tif 000047
2005507939.tif 000048
2005507939.tif 000049
2005507939.tif 000050
2005507939.tif 000051
2005507939.tif 000052
2005507939.tif 000053
2005507939.tif 000054
2005507939.tif 000055
2005507939.tif 000056
2005507939.tif 000057
2005507939.tif 000058
2005507939.tif 000059
2005507939.tif 000060
2005507939.tif 000061
2005507939.tif 000062
2005507939.tif 000063
2005507939.tif 000064
2005507939.tif 000065
2005507939.tif 000066
2005507939.tif 000067
2005507939.tif 000068
2005507939.tif 000069
2005507939.tif 000070
2005507939.tif 000071
2005507939.tif 000072
2005507939.tif 000073
2005507939.tif 000074
2005507939.tif 000075
2005507939.tif 000076
2005507939.tif 000077
2005507939.tif 000078
2005507939.tif 000079
2005507939.tif 000080
2005507939.tif 000081
2005507939.tif 000082
2005507939.tif 000083
2005507939.tif 000084
2005507939.tif 000085
【国際調査報告】
2005507939.tif 000086
2005507939.tif 000087
2005507939.tif 000088