(57)【要約】化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を、局所的および全身的な癌の標的のために膣に投与することにより癌を治療するための装置、方法及び組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの女性患者における癌を治療し、制御し、維持するために体循環に、化学療法剤及び膜流出システムの阻害剤を経粘膜的に送るための方法であって、ここで前記薬剤と阻害剤は、粘膜粘着性組成物又は前記組成物が入っている経膣装置から膣粘膜を通じて経粘膜的に体循環へ送られ、前記方法は以下の過程；
ａ）経粘膜膣用組成物を提供する過程であって、当該経粘膜膣用組成物は以下の、
ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン及びゲンシタビンからなる群から選択された化学療法剤、又は、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、ビリコダール、キニジン、テルフェナジン、ペルビレインA、GF120918、LY335979、OC144-093、XR9576、プロベネシド、MK571及びその混合物からなる群から選択された膜流出システムの阻害剤を約0.001から約3000mg；
炭素数が8から18の脂肪酸の飽和したモノ−、ジ−又はトリグリセリド、その混合物、分子量が約200から8000の間のポリエチレングリコール、その誘導体及びその混合物からなる群から選択された親油性又は親水性の担体を約30から約95％；
セルロース誘導体、天然ガム、アルギン酸及びペクチンからなる群から選択された粘膜粘着剤を約5から約25％；および
非イオン性グリコールエステル誘導体、グリセロールエステルを有するグリコール誘導体、非イオン性グリコールエーテル誘導体及び分子内エステル化されたストーンオイルからなる群から選択された吸収促進剤を約5から約25％；を必須として含み；
ここで当該組成物は、座薬、クリーム、ゲル、発泡体、軟膏、微粒子を含んでいるカプセル、マイクロカプセル、マイクロ粒子、ナノ粒子、またはリポゾーム懸濁液として製剤されるか、あるいは装置へ入れられる上記過程、；及び
ｂ）当該組成物を投与することにより、又は当該組成物が入っている当該装置を膣内に挿入することにより、当該組成物を膣粘膜に送る過程であって、
ここで前記膣用装置は膣タンポン、膣リング、膣ストリップ、膣カプセル、膣錠、膣ペッサリー、膣カップ又は膣スポンジである上記過程；
からなる上記方法。
【請求項２】
前記吸収促進剤は、ポリエチレングリコールカプリル酸グリセリド、ポリエチレングリコールカプリン酸グリセリド、プロピレングリコールとグリセロールのオレイン酸エステル又はエトキシジグリコールである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記粘膜粘着剤は、セルロース誘導体ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記親油性担体は、炭素数8から18の脂肪酸の飽和したモノ−、ジ−又はトリグリセリド、又はその混合物であり、前記親水性担体はポリエチレングリコール（PEG）8000、PEG6000、PEG4000、PEG3000、PEG2000、PEG1500、PEG400又はそれらの混合物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、前記化学療法剤又は阻害剤を約1から1000mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約10％、親水性薬剤のための脂肪酸の飽和トリグリセリド又は親油性薬剤のためのPEG6000/PEG400を約75％、及びエトキシジグリコールを15％含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記化学療法剤又は阻害剤が約100から約1000mg存在し、且つ前記化学療法剤又は阻害剤は、前記組成物又は前記組成物が入っている装置から、連続的に又は律動的に放出するための制御された放出態様で放出される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
ヒトの女性癌患者における癌の治療、制御および維持のために、化学療法剤と膜流出システムの阻害剤を経粘膜的に体循環へ送るための粘膜粘着性膣用組成物であって、当該組成物は以下の；
ａ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビンからなる群から選択された化学療法剤、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、又はプロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576、ビリコラール、キニジン、テルフェナジン、ペルビレインA、GF120918、LY335979、OC144-093、XR9576、プロベネシド、MK571及びその混合物からなる群から選択された膜流出システムの阻害剤を約0.001から約3000mg、
炭素数が8から18の脂肪酸の飽和したモノ−、ジ−又はトリグリセリド、その混合物、分子量が約200から8000の間のポリエチレングリコール、その誘導体及びその混合物からなる群から選択された親油性又は親水性の担体を約30から約95％、
セルロース誘導体、天然ガム、アルギン酸及びペクチンからなる群から選択された粘膜粘着剤を約5から約25％；および
非イオン性グリコールエステル誘導体、グリセロールエステルを有するグリコール誘導体、非イオン性グリコールエーテル誘導体及び分子内エステル化されたストーンオイルからなる群から選択された吸収促進剤を約5から約25％；
を必須として含み、
ここで当該組成物は、座薬、クリーム、ゲル、発泡体、軟膏、微粒子を含むカプセル、マイクロカプセル、マイクロ微粒子、ナノ微粒子、またはリポゾーム懸濁液として製剤される、上記粘膜粘着性膣組成物。
【請求項８】
前記吸収促進剤は、ポリエチレングリコールカプリル酸グリセリド、ポリエチレングリコールカプリン酸グリセリド、プロピレングリコールとグリセロールのオレイン酸エステルおよびエトキシジグリコールである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記吸収促進剤は、約10から約15％で存在するエトキシジグリコールである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
前記粘膜粘着剤は、約10から約15％で存在するセルロース誘導体ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記親油性担体は、炭素数が8から18の脂肪酸の飽和したモノ−、ジ−又はトリグリセリド又はその混合物であって、前記親水性担体はポリエチレングリコール（PEG）8000、PEG6000、PEG4000、PEG3000、PEG2000、PEG1500、PEG400又はその混合物である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
親油性薬剤のための前記担体は、ポリエチレングリコール（PEG）8000、PEG6000、PEG4000、PEG3000、PEG2000、PEG1500、PEG400又はその混合物からなる群から選択された親水性担体である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
親水性薬剤のための前記担体は、炭素数が8から18の脂肪酸の飽和したモノ−、ジ−又はトリグリセリドからなる群から選択された親油性担体である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、前記化学療法剤又は阻害剤を約1から1000mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約10％、親水性薬剤のための脂肪酸の飽和トリグリセリド又は親油性薬剤のためのPEG6000/PEG400を約75％、及びエトキシジグリコールを15％含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記化学療法剤又は阻害剤が約100から約1000mg存在し、且つ前記化学療法剤又は阻害剤は、前記組成物又は前記組成物が入っている装置から、連続的に又は律動的に放出するための制御された放出態様で放出される、請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
浸透促進剤又は可溶化剤を更に含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
毎日、一日おきに、毎週、毎月又は年４回投与される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
毎日１回又は２回投与される、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
経膣装置の中に入っている、請求項１５記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が経膣装置に入っており、当該装置が、膣タンポン、膣リング、膣ストリップ、膣カプセル、膣錠、膣ペッサリー、膣カップ又は膣スポンジである、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤を経粘膜的に体循環へ送るための薬用の経膣装置であって、
ここで、当該装置は膣タンポン、膣リング、膣ストリップ、膣カプセル、膣錠、膣生粘着性の錠剤、膣ペッサリー、膣カップ又は膣スポンジであって、当該装置には経粘膜組成物が入っており、当該経粘膜組成物は下記の：
ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカンから及びゲンシタビンからなる群から選択された化学療法剤、又は、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、ビリコダール、キニジン、テルフェナジン、ペルビレインA、GF120918、LY335979、OC144-093、XR9576、プロベネシド、MK571及びその混合物からなる群から選択された膜流出システムの阻害剤を約0.001から約3000mg；
炭素数が8から18の脂肪酸の飽和したモノ−、ジ−又はトリグリセリド、その混合物、分子量が約200から8000の間のポリエチレングリコール、その誘導体、及びその混合物からなる群から選択された親油性又は親水性の担体を約30から約95％；
セルロース誘導体、天然ガム、アルギン酸及びペクチンからなる群から選択された粘膜粘着剤を約5から約25％；および
非イオン性グリコールエステル誘導体、グリセロールエステルを有するグリコール誘導体、非イオン性グリコールエーテル誘導体及び分子内エステル化されたストーンオイルからなる群から選択された吸収促進剤を約5から約25％；からなる経粘膜性組成物；
を含み、
ここで当該組成物は、座薬、クリーム、ゲル、発泡体、軟膏、微粒子を含むカプセル、マイクロカプセル、マイクロカプセル、マイクロ微粒子、ナノ微粒子、またはリポゾーム懸濁液として製剤されている、上記装置。
【請求項２２】
前記組成物が入っている前記装置であって、前記組成物は、前記化学療法剤又は前記膜流出システムの阻害剤を約1から1000mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを約10％、親水性薬剤のための脂肪酸の飽和トリグリセリド又は親油性薬剤のためのPEG6000/PEG400を約75％、及びエトキシジグリコールを15％含む、請求項２１記載の装置。
【請求項２３】
前記組成物が入っている前記装置であって、前記組成物は前記化学療法剤又は阻害剤を約100から約1000mg含み、前記装置に入っている前記組成物から前記化学療法剤又は阻害剤が、連続的に又は律動的に放出するための制御された放出態様で放出される、請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
前記装置が膣タンポンである、請求項２３記載の装置。
【請求項２５】
前記装置が膣ストリップである、請求項２３記載の装置。
【請求項２６】
前記装置が膣ペッサリーである、請求項２３記載の装置。
【請求項２７】
前記装置が膣スポンジである、請求項２３記載の装置。
【請求項２８】
前記装置が膣発泡体である、請求項２３記載の装置。
【請求項２９】
前記装置が膣リングである、請求項２３記載の装置。
【請求項３０】
前記装置が膣カプセルである、請求項２３記載の装置。
【請求項３１】
前記装置が膣錠剤である、請求項２３記載の装置。
【請求項３２】
前記装置が膣用の生粘着性錠剤である、請求項２３記載の装置。
【請求項３３】
前記装置が膣カップである、請求項２３記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は癌治療のための化学療法剤及び/又は膜流出システムの阻害剤の膣送達、及び癌の治療方法に関する。特に本発明は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を粘膜及び経粘膜的に送達するための方法、組成物及び装置に関するものであって、直接的に又は膣内を介した薬用装置に入れた粘膜粘着性の組成物を用いて、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣に送達して膣の局所的な及び／又は全身的な癌療法のための方法、組成物及び装置に関する。
【０００２】
本発明の組成物又は本発明の粘膜用組成物の薬剤により医薬が入った経膣装置は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣へ送り、膣粘膜と継続的に接触し、製剤から薬剤を放出し、粘膜を介してそれを体循環に送る。該組成物により、膣壁を介して経粘膜的に治療薬を体循環あるいは膣粘膜へ局所的に送達することが可能となる。該方法は静脈内投与を回避するものであり、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤の長期的で継続的な送達又は律動的な送達が可能となり、その様な薬剤を女性の腫瘍形成部位へより高い濃度で送達することを達成するものである。
【０００３】
該粘膜粘着性組成物は、少なくとも治療剤、粘膜粘着剤、吸収促進剤と担体、及び必要に応じて浸透促進剤からなる。
【０００４】
本発明の粘膜粘着性組成物又は薬用の経膣装置により、全身投与に必要な濃度より低濃度で薬剤を投与することが可能となり、薬剤が膣外へ漏れることを防ぎ、経口投与を行った後と比べて全身的な生体利用効率（バイオアベイラビリティー）がより大きくなるという結果となり、化学療法剤の経粘膜的な吸収を促進する。
【背景技術と関連開示】
【０００５】
癌あるいは細胞の悪性腫瘍においては細胞増殖の正常な制御が失われ、成長が調節されないという結果となり、分化が欠如して局所組織に浸潤しかつ転移する能力を有し、その治療は全医学界にとって大きな課題をもたらす。癌の攻撃性は大きいので、放射線照射及び細胞毒性を有する薬剤を使用した化学療法などの利用可能な治療も一般的には非常に攻撃性が大きい。結果として、癌の治療は多くの副作用と毒性が生じるという結果となる。
【０００６】
成功した癌療法は初期の癌と転移に対して転用されるべきであり、典型的には全身的な主としては静脈注射による薬剤投与が必要となる。それらは攻撃的であって毒性を有するので、その様な静脈注射による投与は静脈炎または血管の崩壊へ至ることが多い。更に、静脈注射をするためには病院または医者の診療所へ運んで治療する必要があり、経過を観察する時間も必要となる。今日まで、それらの薬剤を家庭で投与することを可能とする替わりの治療方法は限られている。
【０００７】
そこで、自己投与を可能とするか、あるいは長期に渡る継続的な監視を介した、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を投与する替わりの経路があれば有利であろう。
【０００８】
米国において毎年５００万人の新たな患者の症例が全身的な化学療法によって治療されるであろうと見積もられている。患者の観点においては経口的な経路が最も好適であり、腸粘膜内で発現している種々のタンパク質システムのために消化管からの吸収は通常は低い。これにはチトクロームP450スーパーファミリーのような代謝活性が高い酵素も含まれ、その酵素は全身的な分布システムへ到達できる前に治療剤を分解する。加えて腸粘膜には高濃度の特異化された輸送蛋白質が含まれ、その輸送タンパク質は体循環に到達する前に構造が関連していない薬剤分子を除去する。ABCトランスポーター・スーパーファミリーに属するその様な膜流出システムの例には、P-糖蛋白質（P-gp）と多剤耐性関連蛋白質（MRP）がある。薬剤代謝酵素と胃腸粘膜内の膜流出システムが協同して働き、両システムについての基質である薬剤の経口における生体利用効率（バイオアベイラビリティー）が低くなるという結果となる。
【０００９】
生化学的に、消化管における流出システムは、Ann. Rev. Cell Biol., 8:67 (1992)において述べられたように、多剤耐性（MDR）の結果として癌患者の化学療法の失敗を引き起こす蛋白質と関連している。癌細胞中でP-gpとMRPのような膜流出システムが過剰発現すると、様々な細胞毒性薬剤の正味の細胞内蓄積が盛んに減少することにより多剤耐性（MDR）となる（J.Biol.Chem., 263:12163 (1998); PNAS (USA), 85:3680 (1988); Semin.Cancer Biol., 2:213 (1991)とJ.Biol.Chem., 270:16167 (1995)）。
【００１０】
薬剤耐性癌細胞の新たな治療には膜流出システムの阻害剤の投与が含まれる。これらの阻害剤により治療すると薬剤耐性癌細胞における化学療法剤の蓄積が顕著に増加し、それによってより低用量でより効率的に化学療法剤の癌療法が行われる。しかしP-gpとMRPは胃腸管粘膜においても発現し、胃腸管粘膜においてP-gpとMRPは環境にある毒に対する重要な生理的な防御壁として作用しているので、膜流出システムの阻害剤を経口投与することの有効性は限られており、重大で有毒な副作用を引き起こす。結果として、癌治療における膜流出システムの阻害剤の投与は、現在では注射あるいは短期の輸液を用いた非経口の経路に限られている。
【００１１】
そこで、これらの腸管膜流出システムを克服する利用可能な替わりの治療方法を有することは有利であり、化学療法剤及び／又は膜流出システムを癌に継続的且つ予測可能に送ることを提供する。これらの薬剤の毒性を減少させるには、その様な送達は消化管以外の粘膜組織を介した吸収を介するものであることが好ましく、経粘膜的に薬剤を一般的な血液循環へ送るべきであり、それによって薬剤を静脈投与する必要性を回避することができる。
【００１２】
そこで本発明の経膣送達システムは、女性において腫瘍の成長を治療するために、治療に必要な量の化学療法剤を送達するための有効な代わりの手段を提供するものである。なぜならば、胃腸管粘膜とは対照的に、膣粘膜内における膜流出システムの発現レベルは顕著に低下している。
【００１３】
抗炎症剤および他の薬剤を膣装置を介して経膣的に送達することは発明者らによって発見され、米国特許番号6,086,909、6,197,327と6,416,779B1において開示され、それらは参照としてこの中に導入される。
【００１４】
そこで、本発明の第１の目的は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を経粘膜的又は局所的な膣送達によって投与するための、装置、組成物および方法を提供することである。本発明の方法は癌の治療、制御又は維持のための化学療法剤を送達する新たな経路を提供し、それによって非経口的に投与する必要性が除かれ、薬剤を長期間に継続的又は律動的に、膣粘膜へ限定的かつ局所的に及び経膣的に該薬剤を一般的な循環へ送ることが可能となる。加えて膜流出システムの阻害剤を膣に送達することは、多剤耐性癌と診断された患者の癌への投与に続いて起こる有毒な副作用の危険性を低下させるものである。癌の治療、制御と維持を行う方法は、化学療法剤と膜流出システムの阻害剤を、経膣的に粘膜へ又は経粘膜的に体循環（systemic circulation）へ投与することからなる。
【００１５】
この中で引用された全ての参考文献、特許および特許出願は全て、参考のために挿入される。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の一つの観点は、化学療法剤及び/又は膜流出システムの阻害剤の有効な用量を、膣粘膜へ又は経粘膜的に一般的な血液循環へ送るための方法、組成物及び装置である。
【００１７】
本発明の他の観点は癌の治療、管理および制御のための方法であり、前記方法は、膣粘膜を、抗癌剤を含んでいる粘膜粘着性組成物又は当該粘膜粘着性組成物が入っている経膣装置と接触させる過程であって、該粘膜粘着性組成物は、抗エストロゲン剤、アンドロゲン阻害剤、抗生物質誘導体、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、ホルモン、ナイトロジェンマスタード誘導体及びステロイド類からなる群から選択された抗癌剤の各々単独から、又は膜流出システムの阻害剤と組み合わせて、あるいは更に他の薬剤あるいは薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせてなる上記過程と、前記組成物又は装置を前記膣粘膜と一定時間のあいだ接触させ、連続的にあるいは律動的に該薬剤を膣粘膜へあるいは膣粘膜を介して送ることを可能とする過程からなり、前記組成物は少なくとも一つの粘膜粘着剤、担体および吸収促進剤を更に含む。
【００１８】
また本発明の他の観点は、癌に罹っているヒトの女性を治療する方法であり、前記方法は膣粘膜を粘膜粘着性組成物又は前記組成物が入っている経膣装置と接触させる過程からなり、該粘膜粘着性組成物は、それに限定されるものではないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビン、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、プロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576からなる化合物の群から選択された化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤の単独から、又は他の薬剤あるいは薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせからなり、前記組成物は少なくとも一つの粘膜粘着剤、親油性又は親水性の担体及び吸収促進剤を更に含む。
【００１９】
また本発明の他の観点は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を単独で、又は他の薬剤あるいは薬学的に許容可能な賦形剤との混合物として含む粘膜用組成物であり、前記組成物は膣へ投与すること、又は薬剤を膣へ送るための又は膣粘膜を通じて一般循環へ薬剤を経粘膜的に膣へ送るための経膣装置へ入れることに適しており、前記薬剤はその治療効果を奏するのに十分な量が存在する。
【００２０】
また本発明の他の観点は、0.001から3000mg、好ましくは1から1000mgの投与単位形態において化学療法剤を含む粘膜粘着性組成物であって、該粘膜粘着性組成物は、それに限定されるものではないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビン、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、プロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576からなる化合物の群から選択された化学療法剤を、単独で又は組み合わせて、あるいは膣前記薬剤をヒトの女性の膣内に又は経膣的に送ることに適した薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてなり、前記組成物は必須として、前記化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤の有効量を、少なくとも該薬剤を膣粘膜へ送達するために該組成物の膣粘膜への粘着を促進する粘膜粘着剤、吸収促進剤、及び該薬剤を膣粘膜を通じて体循環に送達するための親油性又は親水性担体と共に含む。
【００２１】
また本発明の他の観点は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣へ送るための又は経粘膜的に膣に送るための経膣組成物であり、前記組成物は直接に投与され、又は経膣タンポン、経膣リング、経膣ペッサリー、経膣スポンジ、経膣錠又は膣ストリップから選択された装置に入れられ、前記装置には、抗エストロゲン剤、アンドロゲン阻害剤、抗生物質誘導体、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、ホルモン、ナイトロジェンマスタード誘導体及びステロイド類からなる群から選択された化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤が入り、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、座薬、リポゾーム懸濁液、生粘着性マイクロ微粒子、生粘着性ナノ微粒子、溶液又はジェルとして製剤されている。
【００２２】
本発明の他の観点は、少なくとも一つの化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を、粘膜粘着剤、吸収促進剤及び親油性又は親水性担体と組み合わせて含む粘膜粘着性剤が入っており、癌の治療、管理及び制御に適している薬用装置である。
【００２３】
更に本発明の他の観点は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣に又は経粘膜的に膣に送るための経膣装置であり、経膣タンポン、経膣リング、経膣ペッサリー、経膣スポンジ、経膣錠又は膣ストリップから選択された前記装置に、抗エストロゲン剤、アンドロゲン阻害剤、抗生物質誘導体、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、ホルモン、ナイトロジェンマスタード誘導体及びステロイド類からなる群から選択された化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤からなる組成物が、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、座薬、リポゾーム懸濁液、マイクロ乳剤、生粘着性マイクロ微粒子、生粘着性ナノ微粒子、カプセル、マイクロ微粒子を含んでいるカプセル、溶液又はジェルとして製剤されて前記装置内に入っている。
【００２４】
更なる本発明の態様は、粘膜用組成物が投与単位形態で入っている薬用経膣装置であって、該粘膜用組成物は、それに限定されるものでないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビン、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、プロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576からなる群から選択ざれた化学療法剤を、単独で又は組み合わせて、あるいはヒトの女性の膣へ送るのに又は経膣的に送るための他の薬剤又は薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてなり、前記組成物は必須として、治療に有効な量の前記化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を、薬剤を膣粘膜に送るために該組成物の膣粘膜へ接着を促進する少なくとも一つの粘膜粘着剤と共に、あるいは粘膜粘着剤、吸収促進剤及び該薬剤を膣粘膜を通じて体循環に経粘膜的に送るための親水性担体又は親油性担体共に組み合わせてなる。
【００２５】
（定義）
この中で使用される際には：
「抗癌剤」は化学療法剤又は膜流出システムP-糖蛋白質およびMRPの阻害剤を意味する。
【００２６】
「薬物」又は「薬剤」は癌又は他の状態の治療、制御又は維持に適した治療に有効な化合物を意味する。
【００２７】
「医薬薬剤」又は「治療薬剤」は、化学療法剤、膜流出システムの阻害剤、両者の混合物、又は任意の他の薬学的に受容可能であって治療的な活性を有する薬剤を意味する。
【００２８】
「化学療法」は、細胞成長抑制性及び／又は細胞毒性の効果を癌細胞に発揮する化学物質又は薬剤の手段による、典型的には悪性の疾患の治療に関与する薬剤を意味する。
【００２９】
「膜流出システムの阻害剤」は膜流出システムの機能の活性を部分的に又は完全に阻害するのに適した化学物質を意味する。そのような阻害剤は典型的にはP-糖蛋白質およびMRPのような酵素の基質であって流出システムに関与している。
【００３０】
「MRP」は多剤耐性関連蛋白質を意味する。
【００３１】
「MDR」は多剤耐性を意味する。
【００３２】
「連続的な送達」は、製剤又は装置から薬剤を連続的且つ中断なく放出し、その様な薬剤を連続的な態様で送達することを意味する。
【００３３】
「律動的な送達」は、断続的な間隔で薬剤の放出と送達を行なうことを意味する。その様な律動的な送達は、例えば、可溶性被覆の不活性な層が間に挟まった個々の層に製剤することにより、又は異なるように製剤した薬剤を使用することにより提供される。
【００３４】
「分子内エステル化されたストーンオイル」は、植物油中に含まれるグリセリドのグリセロールの一部をポリオキシエチレングリコールによって置換することにより、エトキシル化した植物油を意味する。そのような置換を行なうと親水性となるという結果となる。分子内エステル化したストーンオイルの例としては、ガッテフォッセから市販されているラブラフィル（LABRAFIL：登録商標）、特にラブラフィル（LABRAFIL：登録商標）M 1944 CSがある。
【００３５】
「粘膜性」又は「粘膜粘着性」は、粘膜組織に投与してその様な粘膜組織に粘着するのに適している組成物を意味する。
【００３６】
「吸収促進剤」は、組織の侵入性と浸透性を促進し、組織内に浸透するのみならず、組織内を通り抜ける化合物である。
【００３７】
本発明は癌療法のために化学療法剤と膜流出システムの阻害剤を、局所粘膜的に、および経粘膜的に膣に送るための方法、組成物及び装置に関する。本発明の癌療法は、膣粘膜を粘膜用組成物又は粘膜用組成物が入っている装置と接触させることにより達成され、該粘膜用組成物は化学療法剤と膜流出システムの阻害剤又はそれらの組み合わせからなる。
【００３８】
化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を投与するための装置、組成物及び方法は、体循環（systemic circulation）へ経粘膜的に送る事と、膣粘膜へ局所的に送る事の両者に適している。本発明の方法は、癌を治療し、制御し又は維持するために化学療法剤を送る新たな経路を提供するものであり、本発明の方法は非経口投与の必要性がなく、長期間に渡って継続的又は律動的に薬剤を膣粘膜に限定的かつ局所的に送ること、及び薬剤を体循環へ経粘膜的に送ることが可能になる。加えて、膜流出システム阻害剤を膣送達することは、薬剤耐性癌であると診断された癌患者へ投与することに伴う有毒な副作用の危険性を低下させる。
【００３９】
１．粘膜性及び経粘膜的な膣送達
経粘膜的な及び局所的な粘膜性の膣送達のための方法は、粘膜粘着性の膣用組成物又はその様な組成物が入っている経膣装置を、経膣的に投与することからなる。該組成物又は装置は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣粘膜へ送り、また膣粘膜を通じて体循環へ送る。その様な送達は静脈投与をすることなく起こり、そのために、化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤の静脈投与に典型的に伴う重大な副作用が除かれる。
【００４０】
Ａ．膣送達の利点
現存する全身的な癌療法は、腸粘膜が障壁としての性質を有するためにその殆どが非経口投与のみに限定されている。化学療法剤を経口投与することは、これらの薬剤が治療に適切な濃度で体循環に到達することの妨害となる。更に化学療法剤と膜流出システムの阻害剤の経口投与を試みると、急性の悪心と嘔吐、口内炎、食道炎、胃と大腸の潰瘍形成などの重大な胃腸の副作用をしばしば引き起こすか、あるいは消化器および胃腸粘膜において膜流出システムの活性が低下した結果として感染及び／又は毒性の反応の危険性を増す。上記で議論したように、化学療法剤を長期間に渡って繰り返して非経口投与すると、血管破砕、血管損傷、静脈硬化、血管過敏症および他の合併症を引き起こす可能性がある。
【００４１】
膣経路の送達は、医者の診療所又は病院を訪れる必要なしに、長い期間の継続的な又は律動的な薬物送達を可能とする。本発明の粘膜用の組成物と経膣装置を使用すると、膣送達により消化管をバイパスして静脈投与の全ての副作用と要件が除かれるために、薬物送達の期間を延ばして送達される用量を低下させることができる。
【００４２】
そこで本発明は、化学療法剤と膜流出システムの阻害剤の改善された送達に関するものであり、女性において化学療法剤と膜流出システムの阻害剤を非経口および経口で投与する間に観察される副作用と制限を克服するものであり、それは薬物治療の送達を直接的に膣粘膜に集中させることと、特に製剤された粘膜性の組成物を使用することにより、又は治療剤を適切な用量含んでいる様な特別に製剤された組成物が入っている経膣装置を使用することにより副作用と制限は克服される。その様な組成物は、装置から放出された薬剤を含めて、該組成物の膣粘膜への粘着を促進し、膣粘膜を通じて一般的な循環へ薬剤を経粘膜的に送ることを更に促進する。
【００４３】
本発明による治療は経粘膜的な送達を介した全ての癌の治療に適しており、局所的な膣送達又は経粘膜送達あるいは両者を用いて、卵巣、子宮頸部または子宮癌を治療することにも適している。膣粘膜を、本発明の組成物の中に入っている化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤と接触させると、癌の限定された範囲内において薬剤の濃度が大きく上昇し、且つ消化管送達と静脈内送達が回避される。
【００４４】
化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤を本発明により新たに開発された膣送達する事は、そのために、化学療法剤の送達における重要な改善と癌治療の重要な進歩を表すものである。
【００４５】
Ｂ．経粘膜送達の確認
本発明による粘膜性の又は好ましくは経粘膜的な送達は化学療法剤のみならず、ABCトランスポータースーパーファミリーに属する膜流出システムの阻害剤を送る事にも適している。その様な阻害剤の例には、P糖蛋白質（P-gp）や多剤耐性関連蛋白質（MRP）がある。
【００４６】
生化学的には、消化管における流出システムは多剤耐性（MRP）の結果として癌患者において化学療法の失敗を引き起こす蛋白質と関連している。癌細胞においてP-gpやMRPのような膜流出システムが過剰発現すると、細胞毒性の薬剤の細胞内蓄積が盛んに減少することにより多剤耐性を引き起こす。そのために、膜流出システムの阻害剤は価値のある抗癌剤であり、該阻害剤は薬剤耐性癌細胞において化学療法剤の蓄積を顕著に増加させることができる。これらの阻害剤は、より低濃度の化学療法剤でより有効な癌療法を提供するものである。
【００４７】
阻害剤の経粘膜送達を確認するために、p-糖蛋白質の膜流出システム阻害剤であるベラパミルを用いて研究を行った。上記で議論したように、p-糖蛋白質は消化管粘膜で過剰発現するが、膣粘膜におけるその発現は顕著に低下した。その結果、本発明の経膣送達は、もし実験的に確認されたならば、女性の腫瘍治療のために治療必要量の化学療法剤を送るための有効な手段であることが証明されるであろう。
【００４８】
本研究の目的は、ベラパミルを膣送達すると、ベラパミルの生体利用効率(bioavailability)の顕著な改善に至るかどうかを測定することである。経口投与により、静脈注射投与により、又は膣を通じて経粘膜的に体循環に投与したベラパミルの生体利用効率を比較するように研究を設計した。
【００４９】
ベラパミルを0.15-0.19mg/kgの間の用量で静脈内投与および膣投与した後に、ベラパミルの血漿の薬物動力学を麻酔したメスのホワイトニュージーランドラビットにおいて測定した。解析の目的で各用量に微量の[3H]ベラパミルを添加した。薬物動力学のパラメーターを、ウィンノリン（WinNorin）を使用した非区分的（non-compartmental）解析によって得た。結果を図１と２、および表１において示す。
【００５０】
図１は、単一用量（0.15-0.19mg/kg）で静脈内及び膣投与を行った後のメスのホワイトニュージーランドラビットの血漿中における、p-糖蛋白質の基質ベラパミルの濃度−時間プロファイルを示すグラフである。結果を平均±S.E,M(n=2-3)として示す。
【００５１】
図１に見られる結果は、ベラパミル溶液を静脈投与した後に、ベラパミルは血管系から迅速に消滅し、続いてより遅い消去相となり、平均終末半減期が9.5時間であることを示している。吸収促進剤トランスキュトールを15％（w/w）と共に製剤した座薬の形で膣から送達した時には、血漿中におけるベラパミル濃度は、5.5時間後に最高の21.3±2.3ng/mlの測定値となるまでゆっくりと増加した。
【００５２】
ベラパミルを膣投与及び静脈投与した後の、用量を標準化した濃度曲線下面積（ACU）を比較すると、絶対的な生体利用効率は62.3±25.1％であると判明した。結果を図２に示す。
【００５３】
図２は、メスのホワイトニュージーランドラビットへ静脈内投与及び膣投与（0.15-0.19mg/kg, n=2-3）を行った後の、p-糖蛋白質の基質ベラパミルの絶対的な生体利用効率を示すグラフである。この薬剤のヒトにおける経口の生体利用効率を比較すると（J. Clin. Pharmacol., 40:219-230 (2000)）、ウサギモデルにおける膣の生体利用効率は顕著に大きかった（p<0.001）。
【００５４】
表１は、メスのホワイトニュージーランドラビットへ静脈内投与および膣投与を行った後の、ベラパミルの個々の薬物動力学パラメーターのリストである。
【００５５】
【表１】
2005507874.tif 000002
【００５６】
ウィンノリン（WinNorin）のモデル非依存性解析モジュールを用いて、血漿のベラパミルの薬物濃度から薬物動力学パラメーターを計算した。
【００５７】
表１に示された計算されたベラパミルの終末半減期は、座薬からベラパミルを放出した後の膣粘膜を介した吸収は速度限定的ではないことを示している。
【００５８】
図１、２と表１に示される知見は、ベラパミルはp-糖蛋白質の基質として膣粘膜バリアを容易に浸透することを確認するものである。対照的に20-25％という低い生体利用効率によって示されるようにベラパミルの経口吸収は顕著に低下する。これらの結果はp-糖蛋白質のような膜流出システムの基質を膣送達すると、経口投与と比較して、これらの治療剤における利用可能な画分が全身的に増加することを示す。その結果、膜流出システムのための基質の膣送達は癌の治療に使用された薬剤の治療の利点を改善する。
【００５９】
Ｃ．癌治療の送達のための方法
本発明の方法が開発され、それは化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤の有効量を、膣粘膜に局所的に投与すること又は経粘膜的に全般的な血液循環に非経口的に送ることに特に適している。
【００６０】
癌の治療、管理、制御のために有用である本方法は、膣粘膜を、粘膜粘着性組成物又はそのような組成物が入っている経膣装置と接触させる過程からなる。前記組成物は、抗エストロゲン、アンドロゲン阻害剤、抗生物質誘導体、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、ホルモン、ナイトロジェンマスタード誘導体およびステロイド類からなる群から選択された化学療法剤少なくとも１つ、あるいは膜流出システムの阻害剤少なくとも１つ、単独で、他の化学療法剤又は前記膜流出システムの阻害剤と組み合わせて、又は他の薬剤又は薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせてなり、前記組成物又は装置を前記膣粘膜に一定時間接触させて維持し、該薬剤を膣粘膜へ又は膣粘膜を通じて、該化学療法剤の治療に必要な用量を継続的に又は律動的に送ることを可能とする。その様な時間は典型的には１から数時間である。
【００６１】
その送達経路は、経粘膜的な組成物を直接的に又は経粘膜送達のための経膣装置に入れて使用し、粘膜粘着剤を有する化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤の組み合わせを、可溶化剤、担体及び、必要に応じて経膣送達のための浸透促進剤及び溶解補助剤と共に送達することからなる。
【００６２】
加えて該組成物中に１つ以上の薬剤が存在してもよく、膜流出システムの阻害剤を含む、化学療法剤又は癌治療において薬学的な活性を有する任意の他の薬剤と組み合わせることは、本発明の範囲内であると意図される。
【００６３】
そこで本発明は、抗癌剤を、免疫系を促進する可能性がある薬剤、細菌又はウイルス感染に効く薬剤、鎮痛剤の及びその様な他の治療的な及び／又は薬学的な活性を有する薬剤と組み合わせて送達することを含む。
【００６４】
特に、本方法による送達による送達に適した抗癌化合物は、これらに限定されるものではないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビン、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、プロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576からなる群から選択される。化合物は単独で、又は他の薬剤若しくは薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて投与される。
【００６５】
本方法は、粘膜粘着性組成物を、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、座薬、リポソーム懸濁液、マイクロ乳剤、カプセル、マイクロ微粒子を含むカプセル、生粘着性マイクロ微粒子、生粘着性ナノ微粒子、液体又はゲルとして膣に直接投与するか、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤からなる上記の粘膜粘着性組成物が薬物としてその中に入っている経膣装置を挿入することによって実施される。これらの目的に適した装置は、経膣タンポン、経膣リング、経膣ペッサリー、経膣スポンジ、経膣錠剤、経膣カプセル、経膣カップ及び経膣ストリップからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の癌療法は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤からなる本発明の組成物を、膣粘膜と直接接触させることからなる。そのような直接的な接触により、迅速で持続的であって、継続的な又は律動的な送達、および効果的な治療が可能となる。そのような直接的な治療により、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を、病気に侵された組織の局所的な及び／又は全身的な治療のために、治療として必要とされる用量のみを使用することが可能となる。
【００６７】
癌治療に適した本発明の方法は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤からなる特別に製剤した粘膜用組成物、又は前記組成物が入った経膣装置を提供し、前記組成物又は装置を膣に挿入し、前記粘膜用組成物の治療効果のために必要とされる時間のあいだ前記組成物又は装置を膣の中に維持することからなる。その組成物は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を、癌を治療する標的となる器官へ送達するように製剤されている。それぞれの治療のために薬剤は異なったように製剤されている。
【００６８】
経粘膜的な送達を使用して薬剤を体循環に送る癌治療のための方法は、膣粘膜を通じて該薬剤の吸収及び／又は輸送及び浸透を促進する成分を本発明の組成物に添加することを伴う。その様な成分は、粘膜を通じて一般循環へ送達することを促進するのに十分な用量で添加される。
【００６９】
経粘膜的な治療は、門脈型循環又は静脈およびリンパ管のいずれにせよ、膣上部と子宮は特別な血流特性を有し、それによって薬剤を膣から血流へ直接的に優先して輸送及び送達をすることができるという概念に基づいており、それによって消化管吸収と肝臓の解毒を回避するものである。
【００７０】
膣を経るという概念の最も特異的な実証は、本発明者らによっていくつかの型の薬物について行われており、それは特許6,086,909と6,197,327と6,416,779 B1において述べられており参考文献として示す。化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤を適切に製剤すると、上記の特許において記載されたのと同様に膣壁を介して輸送される。
【００７１】
該組成物は独立した治療剤であるか、又はそれは膣粘膜との接触を保証する適切な経膣送達装置の中に入れられる。
【００７２】
本方法による組成物又は薬用装置が適用されるが、それは即ち、約１０分間、好ましくは半時間から数時間の間、１日又は１週間に１回、２回又は数回、必要に応じて又は治療計画に従って膣に挿入されることである。本装置は典型的には乾燥した又は湿った型式で提供され、あるいは挿入前に湿らせることもできる。
【００７３】
本発明の方法は、この中で記載され且つ実験によって確認された様に、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を経口投与又は静脈投与することに対して、いくつかの利点を有する。
【００７４】
第１に膣粘膜から血液への薬剤の連続的な濃度における送達がある。これにより薬剤の生体利用効率が高くなる。第２に消化管系を回避することにより、腸粘膜と肝臓において薬剤が初回通過除去を受けることが防がれる。第３に本発明の装置は連続的な薬物貯蔵を提供し、それによって膣粘膜へ長い期間の間、薬剤を連則的に中断することなく送ることが可能となる。第４に非常に重要なことは、静脈投与を繰り返すことを回避することにより、又は環境中の毒物から内部環境を保護するための重要な生理学的な障壁として作用する消化管流出システムを阻害することにより、副作用が低減されることである。
【００７５】
II. 粘膜粘着性組成物
経粘膜的に送るための本発明の粘膜粘着性組成物は、典型的には４つの必須の成分からなる。これらの成分は治療の活性を有する薬剤、粘膜粘着剤、親油性又は親水性の担体、及び吸収促進剤である。膣粘膜へ局所的に送るための該組成物は、少なくとも２つの成分である、治療の活性を有する薬剤と粘膜粘着剤からなる。治療の活性を有する薬剤は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤のいずれかである。これらの薬剤は、単独又は他の他の薬剤又は薬学的に受容可能な賦形剤との混合物のいずれかとして製剤される。本組成物の上記の成分の全ては膣へ投与するために又は経膣装置へ入れるのに適したものでなければならず、その経膣装置は、薬物を膣へ送るのに又は膣粘膜を通じて一般循環へ薬剤の経粘膜的な膣送達を行なうためのものである。治療の活性を有する薬剤は、その治療効果を発揮するのに十分な用量で存在しており、典型的にはおよそ0.001からおよそ3000mgであり、好ましくは1から1000mgであり、最も好ましくは100からおよそ500mgである。
【００７６】
粘膜粘着性組成物は典型的には投与単位形態に製剤され、且つ、一般的には抗エストロゲン剤、アンドロゲン阻害剤、抗生物質誘導体、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、ホルモン、ナイトロジェンマスタード誘導体およびステロイド類からなる群から選択された化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤を、単独で、組み合わせて、あるいは他の薬剤又はヒトの女性の膣内に又は経膣的に送るための薬学的に受容可能な成分及び賦形剤と組み合わせて含む。
【００７７】
本組成物は、典型的には0.001からおよそ3000mg、好ましくは1から1000mgの化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を含み、それと共に、少なくとも5-25%の該組成物が膣粘膜に粘着することを促進する粘膜粘着剤、およそ5からおよそ25%の薬剤が粘膜を通じて浸透することを保証する吸収促進剤、およそ40から95％の薬剤のための媒体として作用する親油性又は親水性担体、及び必要に応じておよそ0から30％、好ましくはおよそ1から5％の薬剤を膣粘膜を通じて体循環に送達するための浸透促進剤又は可溶化剤も含む。
【００７８】
上記の組成物を使用した本発明による薬物送達に適した特異的な治療用の抗癌剤は、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビン、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、プロベネシド、MK571、GF120918、LY335979、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレインA及びXR9576の単独、又はその組み合わせである。
【００７９】
本組成物は、クリーム、ローション、発泡体、軟膏、座薬、リポソーム懸濁液、マイクロ乳剤、カプセル、微粒子を含むカプセル、生粘着性マイクロ微粒子、生粘着性ナノ微粒子、カプセル、マイクロ微粒子を含んでいるカプセル、溶液又はゲルとして製剤され、それ自体又は経膣装置中に入れて薬物送達することができる。
【００８０】
代わりに本組成物を経膣装置内に又はその様な装置の被覆（例えばタンポン又はタンポン様装置の被覆）に入れることも可能であり、あるいはスポンジ、発泡体、ストリップ、ペッサリー又は他の材料中に入れることも可能である。その様な装置の吸収性材料又は基質を、液状の溶液、懸濁液ローション、クリーム、マイクロ乳剤又はリポソームの懸濁液、生粘着性ナノ微粒子、又は生粘着性マイクロ微粒子を含む薬剤と共に染み込ませることもできる。本発明の装置について後にセクションIIIにおいてより詳細に述べる。
【００８１】
膣粘膜に又は経膣的に膣粘膜を通じて体循環に抗癌剤を効率的に送ることができるどの様な形の薬物送達システムも、本発明の範囲内に含まれる意図である。
【００８２】
Ａ．抗癌治療薬剤
抗癌治療薬剤は、下記の群及び下記の型の化合物から一般的に選択される化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤であって、その群は：抗エストロゲン剤、アンドロゲン阻害剤、抗生物質誘導体、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、ホルモン、ナイトロジェンマスタード誘導体又はステロイド類である。
【００８３】
特定の化学療法剤は、それに限定されるものではないが、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトザントロン、エトポサイド、テニポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンC、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンD、コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲンシタビン及び現在知られているか又は類似の化学療法上の性質を有すると将来知られることになるであろう、任意の他の化合物を含む化合物の群から選択される。これらの化合物は全て本発明によりカバーされる意図である。
【００８４】
特定の膜流出システムの阻害剤は、一般的には、P-糖蛋白質又はMDRのような膜流出システムの基質及び／又は阻害剤である化合物である。P-糖蛋白質の阻害剤は、これらに限定されるものではないが、シクロスポリン、ベラパミル、バルスポドール、ビリコダール、キニジン、テルフェナジン、ペルビレインAで示される化合物、及び現在コード名GF120918、LY335979、OC144-093（オントゲン）、及びXR9576として知られている治験薬の群から選択される。MRP2阻害剤はプロベネシドとコード名MK571として知られているメルク治験化合物である。現在知られているか、あるいは類似の阻害する性質を有すると将来知られることになるであろう、任意の他の化合物は本発明によりカバーされる意図である。
【００８５】
本発明の化合物は１日あたりおよそ0.001からおよそ3000mg、好ましくは１日あたりおよそ1からおよそ1000mg投与される。個々の化学療法剤及び阻害剤はそれらの活性に応じて、異なった用量と範囲で投与される。用量を例示すると、例えばコルヒチンについてはおよそ4から8mg/１日の範囲内であり、パクリタキセルはおよそ60から100mg/m2であり、トポテカンはおよそ0.5から1.5mg/m2であり、ドキソルビシンはおよそ100から1000mg/１日であり、ビンクリスチンはおよそ1から2mg/用量であり、ベラパミルはおよそ10から125mg/用量であり、シクロスポリンはおよそ60mg/用量である。
【００８６】
化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤は、前記組成物の単独で、２つ又はそれ以上の混合物で、あるいは化学療法剤と阻害剤の混合物で及び／又は他の薬剤又は薬学的に受容可能な成分及び賦形剤と組み合わせて製剤される。
【００８７】
Ｂ．薬剤組成物及び製剤
膣粘膜上で直接に作用するか又は膣壁を通じて経粘膜的に体循環に送られるかのいずれにせよ、それが作用する部位で望みとする薬物を放出させるために、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤はそれが膣粘膜と粘着し、膣粘膜を通じて体循環に吸収することを可能とする他の成分と共に製剤される。得られる組成物は典型的には少なくとも１つの粘膜粘着剤、吸収促進剤、及び非毒性の親油性又は親水性担体、及び必要に応じて浸透促進剤、及び／又は可溶化剤、及び／又は膣送達に適した他の薬学的に受容可能な賦形剤を含み、他の薬学的に受容可能とは緩衝剤、充填剤、安定化剤、乳化剤、及びこれらの目的に有用であると本分野で知られている類似する任意の他の賦形剤である。
【００８８】
本発明の製剤において使用されている如何なる成分及び／又は賦形剤も、ヒトへの使用が認可され、且つ、経口の使用が認可されている全ての賦形剤が膣での使用が認可されている及び／又は適している訳ではないことを理解した上で膣の中での使用が認可されている必要がある。
【００８９】
１．各々の成分
膣の経粘膜な薬物送達のために本発明の製剤は下記の成分を含む。
【００９０】
ａ．抗癌剤
抗癌剤は上記の薬剤から選択ざれ、典型的には重量でおよそ0.01から10％で存在する。その薬剤は典型的には親油性又は親水性のいずれかであり、その親和性により、それには異なった製剤プロトコールが必要となる。
【００９１】
ｂ．粘膜粘着剤
膣の経粘膜送達を行なうために、本組成物は必須の成分として粘膜粘着剤を含む。前記組成物又は薬剤の粘膜への粘着を促進することにより、この粘膜粘着剤は、本組成物又は前記組成物から放出される薬剤が、粘膜表面と密接にかつより長く接触することを可能とする。粘膜粘着剤は、好ましくは重合した化合物であって、それは好ましくはセルロース誘導体などであるが、天然ガム、アルギン酸、ペクチン、又はその様な類似のポリマーでもよい。最も好ましいセルロース誘導体は、メトセル（METHOCEL:登録商標）の商品名で入手可能であってダウケミカル社から市販されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００９２】
粘膜粘着剤は重量でおよそ5からおよそ25％であり、好ましくはおよそ10からおよそ15％、最も好ましくはおよそ10％で存在している。
【００９３】
ｃ，吸収促進剤
粘膜粘着性組成物は更に、重量でおよそ2からおよそ30％の吸収促進剤を含む。吸収促進剤は浸透と侵入を保証し、それは、組織を通じて移動して膣粘膜を通じて薬剤が全身血流循環に入ることである。吸収促進剤には、ガッテフォッセから出ているラブラソール（RABRASOL:登録商標）として知られているポリエチレングリコールカプリル酸／カプリン酸グリセリド等の非イオン性グリコールエステル誘導体、インペリアルケミカルインダストリーから出ているアルラセル（ARLACEL:登録商標）186として知られているプロピレングリコールとグリセロールのオレイン酸エステル等のグリセロールエステルを有するグリコール誘導体が含まれる。特に好ましいのは非イオン性グリコールエステル誘導体であって、例えば最も好ましいのはトランスキュトール（TRANSCUTOL:登録商標）という商品名で知られておりガッテフォッセから市販されているエトキシジグリコール、又はガッテフォッセから市販されているラブラフィル（LABRAFIL）M 1944CS等の分子内エステル化されたストーンオイルである。分子内エステル化されたストーンオイルは、ポリオキシエチレン−グリコールによって植物油中に含まれたグリセリド類のグリセリドの一部を置換することによりエトキシル化された植物油である。
【００９４】
ｄ．親油性及び親水性担体
薬剤の親和性により、本発明の組成物は薬剤に適している親油性又は親水性担体のいずれかを更に含むものである。そのような担体は典型的には、重量でおよそ30からおよそ95％で存在する。
【００９５】
担体は、薬剤が低い親和性を有するような化合物から選択される。そこで、親油性担体は親水性薬剤を製剤するのに適しており、親水性担体は親油性薬剤を製剤するのに適している。
【００９６】
ｉ．親油性担体
親水性薬剤と共に使用する好適な親油性担体には、中くらいの炭素鎖の任意のトリグリセリド及び／又は脂肪酸の飽和したモノ、ジ、又はトリグリセリド、特に８から１８個の炭素鎖を有するもの、あるいはそれらの混合物が含まれる。親油性担体の例には既知の飽和したグリセリド類と、スッポシレ（SUPPOCIRE:登録商標）AS2又はCS2の商品名で知られて市販されているものと、例えばガッテフォッセ、ウエストウッド、NJから市販されている関連化合物がある。
【００９７】
ｉｉ．親水性担体
好適な親水性担体には、分子量がおよそ200と8000の間のポリエチレングリコール類、又はその誘導体あるいは混合物が含まれ、例えばシグマ／アルドリッチ、セントスイス、MOから市販されているPEG6000/PEG1500、又はPEG6000/PEG1500/PEG400、又はPEG6000/PEG400、又はPEG8000/PEG1500等がある。
【００９８】
ｅ．浸透促進剤
浸透促進剤は、薬剤又はそれらの混合物、あるいは薬剤を含んでいる溶液又は懸濁剤の表面性質を変えることにより、薬剤の浸透性を改善する補助となる化合物又はそれらの混合物である。そのためにこれらの化合物はある意味で可溶化剤として作用する。浸透促進剤の例は非イオン性界面活性剤である。
【００９９】
ｆ．可溶化剤
本組成物には必要に応じて可溶化剤も含まれ、それにはクエン酸、エチレンジアミン−４酢酸、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−安息香酸などの複合体形成可溶化剤、又は例えばツイーン80のようなツイーン類とスパン類などのミセル形成可溶化剤がある。本発明の組成物のために有用な他の可溶化剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンn-アルキルエステル、n-アルキルアミンn-オキサイド、ポロキサマー、有機溶媒類、脂肪酸類とシクロデキストリン類がある。
【０１００】
ｆ．付加的な賦形剤
本発明の組成物には、充填剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤などの他の賦形剤を、また必要ならば他のものを更に含んでもよい。これらの賦形剤の例には、イソステアリルステアリン酸、イソプロピルミリスチン酸、グリセリン、鉱油、ポリカーボフィル、カーボマー934P又は940、水素化したパーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸及び精製水がある。
【０１０１】
２．好ましい製剤
上記で述べた範囲内にある本発明の成分を含む全ての及びあらゆる製剤は本発明の範囲内であると意図される。好ましい製剤であるとしてここで述べられた僅かな化合物は例として述べたものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０１０２】
親水性薬剤のための好ましい製剤は、重量においておよそ0.01-10％の間の薬剤、重量でおよそ60-90％の間の親油性担体、重量でおよそ5-25％の間の粘膜粘着剤、重量でおよそ1-25％の間の吸収促進剤、及び必要に応じて重量で通常1-30％存在している浸透促進剤又は可溶化剤からなる。
【０１０３】
親油性薬剤のための好ましい製剤は、重量においておよそ0.01-10％の間の薬剤、重量でおよそ30-90％の間の親水性担体、重量でおよそ1-25％の間の粘膜粘着剤、重量でおよそ1と25％の間の吸収促進剤、及び必要に応じて重量でおよそ1-30％の可溶化剤及び／又は浸透促進剤からなる。
【０１０４】
本発明の他の好ましい態様において、0.01から10％の薬剤を、重量でおよそ60から90％の間の親油性担体、およそ5から20％の粘膜粘着剤、およそ10から20％の間の吸収促進剤、0から30％の間の可溶化剤、及び1から30％の間の浸透促進剤などの他の成分と共に製剤する。
【０１０５】
本発明の他の好ましい態様において、0.01から10％の薬剤を、重量でおよそ60から90％の間の親水性担体、およそ5から20％の粘膜粘着剤、およそ10から15％の間の吸収促進剤、及び必要に応じて0から30％の間の可溶化剤及び/又は1から30％の間の浸透促進剤との混合物として製剤する。
【０１０６】
本発明の他の好ましい態様において本薬剤を、0.01から10％の親水性薬剤、75％の親油性担体スッポシレ（SUPPOCIRE:登録商標）AS2、2％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び15％のエトキシジグリコール（トランスキュトール TRANSCUTOL:登録商標）を含む膣座薬として製剤する。この座薬はそれ自体が装置であってもよく、タンポン又はタンポン様装置へ入れてもよい。
【０１０７】
本発明の他の好ましい態様において本薬剤を、0.01から10％の親油性薬剤、75％の親水性担体PEG6000/PEG1500、2％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び15％のエトキシジグリコール（トランスキュトール TRANSCUTOL:登録商標）を含む膣座薬として製剤する。この座薬はそれ自体が装置であってもよく、タンポン又はタンポン様装置へ入れてもよい。
【０１０８】
３．親水性薬剤又は親油性薬剤を製剤する過程
親水性又は親油性の化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤は、下記の過程を使用して製剤される。
【０１０９】
親水性薬剤の製剤を調製するための一般的な方法においては、加熱した容器の中で親油性担体を45-50℃で溶解する。粘膜粘着剤は攪拌しながら担体へ添加される。好ましい親水性薬剤は、浸透促進剤及び可溶化剤と組み合わせた吸収促進剤中に溶解する。この混合物は担体／粘膜粘着剤の懸濁液中に添加される。最終的な製剤は望みの大きさと形状の鋳型中に注がれるか、又は本発明の装置の中に入れられる。鋳型を4-6℃で冷蔵庫内で貯蔵する。
【０１１０】
親油性薬剤を含む製剤を調製するための一般的な方法においては、製造業者によって推奨された適切な温度で加熱した容器の中で親油性担体を溶解する。粘膜粘着剤は攪拌しながら担体へ添加される。好ましい親油性薬剤は、必要に応じて添加された可溶化剤と組み合わされた吸収促進剤及び浸透促進剤中に溶解する。この混合物は担体／粘膜粘着剤の懸濁液と混合される。最終的な製剤は望みの大きさと形状の鋳型中に注がれるか、又は本発明の装置の中に入れられる。そして鋳型を4-6℃で冷蔵庫内に置く。
【０１１１】
４．持続的な放出
一つの態様において本組成物は、持続的で制御された放出の薬剤システムとして製剤されることが可能である。
【０１１２】
持続的で制御された放出のための薬剤は、持続的な放出又は律動的な送達のいずれかのために製剤される。
【０１１３】
持続的な放出又は送達とは、製剤又は装置から薬剤が持続的及び連続的に放出することを意味し、そこで薬剤は、基質、マイクロカプセル、生粘着性微粒子、リポソームの懸濁液、又はその様な放出のために典型的に使用される任意の他のシステムのいずれかの中に製剤される。
【０１１４】
律動的な放出又は送達とは、断続的な間隔で薬剤を送達することである。その様な律動的な送達は、例えば、持続的な送達で述べた様に、薬剤を基質、マイクロカプセル、生粘着性微粒子、リポソームの懸濁液、又は他のシステム中に、あるいは不活性な層によって空間があけられた個々の層の中に製剤することにより提供され、不活性な層とは不活性な被覆（例えば可溶性の被覆の層）であるか、又は異なった製剤用薬剤を使用することによる不活性な層である。持続的な送達のための方法及び製剤は本技術分野において知られている。
【０１１５】
制御された放出のためには、この薬物送達システムは数時間又はそれ以上に渡って、膣粘膜へ薬剤を制御して放出することが可能でなければならない。これは、本技術分野で知られたハイドロゲル形成ポリマー、非エロディブルな基質（non-errodible matrices）などの時間放出添加剤の添加により達成される。
【０１１６】
加えて月経サイクルの間に膣のpHが変化する時には、薬物送達システムには更に、吸収を促進するためにpHを安定化するための緩衝液が含まれてもよい。
【０１１７】
本発明の持続性放出組成物は、典型的には、クリーム、ローション、発泡体、座薬、錠剤、マイクロ微粒子、ナノ微粒子、マイクロ微粒子を含んでいるカプセル、リポゾーム懸濁液、生粘着性システム、及びマイクロ乳剤の剤型である。
【０１１８】
５．生粘着性システム及びマイクロ乳剤
生粘着性システム及びマイクロ乳剤は膣粘膜を経由した送達のために特に好適である。
【０１１９】
マイクロ乳液は、例えばラブラソール（RABRASOL:登録商標）、プルロール（PLUROL: 登録商標）、イソステアリン酸（ガッテフォッセ）等の薬学的に許容可能な表面活性剤、イソプロパノール又はエタノールの様な共溶媒、及び水を含んでもよい。上記の成分の一つ又はそれ以上を含んでいるマイクロ微粒子は、化学療法剤の生体利用率を改善することが見られている。
【０１２０】
生粘着性マイクロ微粒子又は生粘着性ナノ微粒子は、本発明において使用するのに適している他の経膣薬剤送達システムを更に構成する。
【０１２１】
この生粘着性システムには、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリアクリル酸などのセルロース誘導体が使用される。一旦適切な製剤中に設置されると、それらは細胞毒性剤又は化学療法剤を最大５日間放出する。このシステムは多相液体又は半固体調製物であり、現在の多くの座薬で行なわれているように膣から漏れだすことはない。マイクロ微粒子又はナノ微粒子は膣壁に保持され、数時間にも渡って薬剤を放出する。これらのシステムの多くは、米国特許番号4,756,907と6,200,590に記載されているように鼻に使用するために設計され、それらを参照とするが、膣に使用するために容易に改変をすることができる。この生粘着性システムは、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤が充填されたマイクロ微粒子又はナノ微粒子からなり、溶解性及び／又は薬剤の取り込みを促進するための界面活性剤を含んでもよい。マイクロ微粒子は1-100μmの直径を有し、一方、ナノ微粒子は10-1000nmの直径を有する。マイクロ微粒子及びナノ微粒子は、本技術分野において知られている澱粉、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、又はデキストランから調製することができる。
【０１２２】
生粘着性錠剤は、経粘膜送達に適した他の薬物送達システムである。これらの生粘着性システムにはヒドロキシプロピルセルロース及びポリアクリル酸が使用される。一旦適切な製剤の中に設置されると、それらは薬剤を最大５日間放出する。本発明の錠剤は座薬又はタンポンの形状を有するために膣壁と錠剤の間の接触が最大となるか、あるいは装置内へ入れるのに適した形状を有している。
【０１２３】
生粘着性マイクロ微粒子又はナノ微粒子は、上記で述べた様に、本発明において使用するのに適した他の薬物送達システムもなお構成する。このシステムは多相液体又は半固体調製物であり、現在の多くの座薬が行っているように膣から漏れだすことはない。この物質は膣壁に保持され、薬剤は数時間にも渡って放出するか、あるいは薬剤が装置から放出される。
【０１２４】
薬剤をクリーム、ローション、発泡体、ペースト、軟膏、マイクロ乳剤、リポゾーム懸濁液、及びゲルの中に入れることも可能であり、アプリ−ターを使用してそれらを膣に投与することができる。これらの媒体中に薬剤を調製するためのプロセスは、文献を通じて見つけることができる。
【０１２５】
本発明の組成物中で使用するために適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤は、製剤の分野の当業者にとって明らかであり、REMINGTON: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A.R. Gennaro ed., (2000)において例が述べられている。適切な担体の選択は、特定の望まれる膣投与形態の性質に依り、例えば、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を、クリーム、ローション、発泡体、ペースト、溶液、マイクロ乳剤、リポゾーム懸濁液、マイクロ微粒子、ナノ微粒子又はゲルにいずれに製剤するのかということに依り、また活性成分の物理化学的性質にも依る。
【０１２６】
上記で述べた組成物は典型的には、癌と腫瘍の成長を治療するための化学療法剤又は膜流出システムの阻害剤から選択された薬剤として活性な成分を１つだけ含み、その様な組成物は、他の薬剤又はそれを組み合わせたものを更に含んでも良く、その例には、鎮痛剤、抗ウイルス剤、かゆみ止め、コルチコステロイド類、及び第１薬剤の治療効果を促進するかもしれない他の薬剤がある。
【０１２７】
上記の全ての生粘着性システムは、直接投与してもよく、経膣装置を介して投与してもよい。
【０１２８】
ＩＩ．経膣薬物送達のための装置／及びシステム
経粘膜送達のための本発明の組成物は、膣へ直接に投与されるか、又は経膣装置へ入れて投与されるかのいずれかである。
【０１２９】
本発明の経膣装置は典型的には、タンポン、タンポン様装置、リング、ペッサリー、ストリップ、カップ又は固体の構造を有する発泡体であり、その中に製剤が入り、時機を得た方法でその装置から一定の期間それは放出される。その期間は典型的には数分から24時間に限られ、好ましくは4-8時間であり、それはその装置を設置しておくことを衛生上許容できる期間である。
【０１３０】
この薬用の経膣装置の利点には、予想できる量の薬剤を持続的に送ることが含まれる。本装置は、膣リングやペッサリーのような洗浄と再利用が可能な設計を有してもよい。
【０１３１】
化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣送達又は経粘膜膣送達するための装置は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤からなる組成物を入れた経膣タンポン、経膣リング、経膣ペッサリー、経膣スポンジ、経膣錠剤又は経膣ストリップであり、その化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤はクリーム、ローション、発泡体、軟膏、座薬、リポゾーム懸濁液、マイクロ乳剤、生粘着性マイクロ微粒子、生粘着性ナノ微粒子、溶液又はゲルとして製剤される。
【０１３２】
化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を制御して放出するために本装置を構成してもよく、ここで、上記に述べた様に装置に入れられた薬剤は持続的な放出システムとして製剤される。
【０１３３】
一つの態様において本発明は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を膣粘膜を通じて送達するためのタンポン装置を提供し、そのタンポン装置は近接した端部及び遠位の端部を有する吸収性のある膣タンポンからなる。遠位の端部でカップの形状を有する多孔性の発泡体は体循環の子宮頸部の周囲に適合し、子宮頸部へ送達する薬剤を含む。本装置は、非吸収性の軸方向のチューブを含んでもよく、その非吸収性の軸方向のチューブは遠位の開口部を有し、吸収性材料へ血液を流すために多孔性の発泡体カップを通じてタンポンの中に伸びている。必要に応じて、タンポン装置と結合した回収用の糸又はテープもまた含まれて良い。吸収性の膣タンポンは上記の薬剤の任意のものを含むか、あるいはその薬剤によって被覆されても良く、個々の薬剤の送達又は薬剤を組み合わせて送達するための薬用タンポンとして使用することもできる。
【０１３４】
タンポン装置の他の態様において、遠位の多孔性発泡体カップは子宮頸部を取り囲んでいるリムを有する。リムは高濃度の薬剤を有し、且つ、月経の間に子宮頸部から直接的に出血する場所から離れて設置されている。
【０１３５】
タンポン装置の他の態様において遠位の多孔性発泡体カップは、子宮頸部を取り囲んでいるリムを有する。リムは子宮頸部の周囲の円蓋領域へ伸びているフィンガーを有し、そのフィンガーの先端は高い薬物濃度を有して月経で直接的に出血する場所から離れて設置されている。
【０１３６】
タンポン装置の他の態様において、遠位の多孔性区域はスコップの形状であり、一部分のみ子宮頸部を取り囲んでいる。多孔性の発泡体スコップはペン先様の形状を有し、それ自体を後部円蓋の中へ詰めるように設計されている。多孔性の発泡体スコップは、多孔性の発泡体スコップの全長に渡って膣壁へ薬剤を送達するように設計されている。
【０１３７】
他の態様においてタンポン装置は、プラスティックフィルム又は被覆されたガーゼのような薄く、曲げやすく、非多孔性の材料の層となっており、スカートの様に吸収体タンポン材料を囲み、膣の周囲と接触した時には傘のように開く。ストリップの中に入った薬剤は理想的にはワックスの様な体温で溶解する担体中に懸濁され、層をなしたタンポンを取り囲む。膣の液体や月経の出血と接触するとタンポンは膨潤し、スカートを傘の様に開いて膣壁に対して密接に押圧し、薬剤を膣粘膜と接触させ、その一方で薬剤がタンポン中に吸収されることを効率的に防ぐ。
【０１３８】
タンポン装置の他の態様において、子宮頸部と接触するタンポンの遠位の繊維は高濃度の薬剤を有し、薬剤を子宮頸部組織に送達する。
【０１３９】
タンポン装置の他の態様において、タンポン装置は穿孔を有する外部チュービングを有し、その外部チュービングは軸方向チューブとほぼ同軸である。本装置は遠位の多孔性発泡体領域を有し、それは脱水した状態では外部チュービングの付近で締まっている。ブラダーは多孔性の発泡体の近くに位置しており、液体の薬剤が充填されている。そのブラダーは外部チュービングと接触している。外部シーツがタンポンを覆っている。そのシーツはブラダーの近くにある環状の圧縮された部分を有し、シーツの遠位の末端部分を通じてタンポンを配置することにより、ブラダー中の液体は穴の開いた外部のチュービングを通じて遠位に、多孔性の発泡体へ出される。
【０１４０】
タンポン装置の他の態様において、タンポン装置は遠位の末端の周囲に環状の形をした送達組成物を有する。本組成物は、化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を送るために膣粘膜と接触する。非吸収性の同軸チューブは遠位で開口し、多孔性発泡体の近くにある吸収性材料へ血液を流すためにタンポン中の遠い位置に伸びる。この環状の形をした組成物は、座薬、クリーム、軟膏、発泡体、マイクロ微粒子、ペースト、又はゲルであっても良い。
【０１４１】
本発明の態様には標準的な長さのタンポン装置が含まれ、あるいは標準的なタンポンより長く又は短くしてもよく、癌の位置によってタンポン装置を膣壁又は子宮頸部の近接した位置に置くか又は接触させることを促進することができる。
【０１４２】
本発明を限定するのではなく記載を簡略化する目的で、薬物を送達するための座薬等のタンポン又はタンポン様装置を以下において記載するが、有効な装置システムは全て本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。
【０１４３】
本発明の装置の特定の態様を図３-１７の中でより詳細に述べる。図３Ａと３Ｂは膣、体循環及び他の器官の解剖学的な配置である。図３−１７は膣に挿入された種々の装置を示す。
【０１４４】
図３Ａは、子宮（uterus）２と膣８を直立した方向で含んでいる女性生殖器の一部分を表す断面図である。
【０１４５】
図３Ｂは、その断面を側面図で表したものである。体循環（systemic circulation）２は子宮（womb）４を内包する筋肉器官であり、頸管又は子宮口６を介して子宮頸管５で開口している。膣８は、小陰唇１２と大陰唇１４から子宮頸管５へ至る筋肉管１０によって規定されている。
【０１４６】
図４Ａは、膣８の中に薬物送達システム１６を設置した様子を表す図３Ａの断面図であり、薬剤は膣壁１０へ経膣的に送られるか、あるいは経粘膜的に体循環２へ膣血管とリンパシステムによって導入される。図４Ｂは子宮頸管５の近隣の膣領域を、本発明のタンポン薬物送達システムの最初の態様により表した断面図である。タンポン装置２２は、例えば綿等の多孔性材料からなる吸収性のシリンダー状のタンポン２４を含み、その遠位末端２６の周囲に環状の送達組成物２８を有する。タンポン装置２２には環状の送達組成物２８が置かれ、タンポン装置２２の遠位末端２６の付近で、膣８の上部粘膜１８と後部円蓋２０に対して支持され、それによって環状の組成物２８が接触している膣表面を通じて送達される。環状の組成物２８は適切な送達成分からなる環状の座薬、発泡体、ペースト、ゲル又は上記した任意の他の製剤であってもよく、適切な送達組成物からなる。子宮の排出物はタンポン２４によって吸収され、治療組成物を運び去ることを防ぐ。
【０１４７】
図５−１２は本発明の装置の種々の態様を描くものであり、その装置を使用して、本発明によって生殖器の癌を治療するための化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を送ることができる。
【０１４８】
この装置には本発明の粘膜性の組成物を入れる。その装置に薬剤を入れるための多くの方法が存在する。例えば本薬剤を、本装置の先端にあるゲル様の生粘着性リザーバーの中に入れることができる。代わりに薬剤を、タンポンの先端に位置する粉末状の材料の形とすることもできる。例えば、薬剤を薬学的に許容可能な担体の中に溶解し、その薬剤溶液をタンポン繊維中に吸収させることにより、タンポン又は他の装置の先端にある繊維の中に薬剤を吸収させることも可能である。薬剤を、タンポンの先端に投与される被覆材料中に溶解することも可能である。この配置により、装置の上部から持続的に薬剤を送達し、タンポン又はタンポン様装置の下部の多孔性部位において排出物や月経血を吸収することが可能となる。代わりに薬剤を挿入可能な座薬、錠剤、カプセル等に入れることも可能であり、それらはタンポンの先端と連結させて設置される。
【０１４９】
薬物送達システムを改良する様にタンポン様装置を構築することもできる。例えばタンポンの形状を、後部円蓋と恥骨結合の領域にフィットする形状とすることも、薬物を送るために最大表面領域を持たせるために広げて構築することも可能である。薬剤が装置の表面上にあるリザーバー中にあるならば、装置の形状はリザーバーが膣粘膜に対する方向性を維持するようなものである必要があり、それによって予測できる限り最も良い薬物放出の特性となる。
【０１５０】
本タンポン装置は、可変性の吸収プロファイルを有するように構築することもできる。例えば、タンポン装置の先端にある薬剤領域は、もっと近接した領域としたものとは異なっていることも可能であり、タンポンの吸収性部分へ降りてくるのに反しながら薬剤を組織中に拡散させる。代わりに、月経の出血が薬剤組成物を洗い流す事を最小にするために、子宮頸管の周りから１センチメーターかそこらに非吸収性チャンネルがあってもよい。
【０１５１】
タンポン装置からの薬剤の放出は、タンポン装置を使用する典型的な時間（通常は１から８時間）に渡って、適切な全身的な薬剤濃度を提供するようなタイミングでなければならない。
【０１５２】
図５は、第２の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。この態様においてタンポン装置３２は非多孔性チューブ３４を含み、非多孔性チューブ３４は子宮口６と連通し、それによって子宮口から綿のような繊維から成る吸収性の円筒状タンポン装置３６へ月経の排出物を運ぶ。チューブ３４は排出物が環状の薬物送達組成物３８と接触することを防ぐ。
【０１５３】
図６は、第３の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。図６において、タンポン装置４２は遠位の多孔性発泡体区域４３を含み、多孔性発泡体区域４３は膨張した状態においてカップの形状である。多孔性発体区域４３の中心部の中には非多孔性チューブ４４があり、それは多孔性発泡体区域４３に近接した吸収性タンポン４５へ出血を流すであろう。多孔性発泡体は好ましくは柔軟で、重量が軽く、生理学的に不活性な発泡材料であり、米国特許番号4,309,997で述べられたようなポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、あるいは米国特許番号5,201,326において述べられたようなコラーゲンなどの他の材料であり、両者を参照文献とする。軸方向チューブは、好ましくはゴム又はプラスティック等の、非吸収性の生理学的に非活性の材料であり、その内部表面の上は抗凝固剤で被覆されてもよい。チューブ４４の近位末端４６はプラスティックループ４７を有し、プラスティックループ４７には、タンポン装置４２を除去するひも４８が繋がっている。カップの形状の多孔性区域４３は、体循環２の子宮頸管５の周囲とフィットし、子宮頸部組織へ運ばれるであろう抗腫瘍剤を含む。
【０１５４】
図７は、第４の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。図７においてタンポン装置５２は、遠位の多孔性発泡体カップ５４と近位の吸収性タンポン５６を含む。多孔性発泡体カップ５４は、子宮頸管５を取り囲んでいるリム５８を有し、高濃度の化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を含む。多孔性カップ５４のリム５８領域は直接に出血する場所から離れている。タンポン装置５２はタンポン装置５２を除去するためのひも５９を含む。図７Ａは図７の態様の、図７において７Ａの矢印のラベルで示した方向から見た切断面の図である。図７Ａで示されるように、リム５８領域は高濃度の薬剤を含んでいる環を形成する。さもなければ、図８に描かれたように、まさに子宮頸管５の近くにある環状の先端領域５９の中ではなく、多孔性カップ５５の全体が薬剤を含んでよい。
【０１５５】
図９は、第５の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。図９において、タンポン装置６２は近位の吸収性タンポン６４と遠位区域６６を含み、遠位区域６６は可溶解性座薬又は溶液薬剤で充填されたゲルカプセル６７を含む。本装置は薬剤の溶解又は放出の前に「ドーナツ」型を有するので、出血がタンポン６４の中心を通ることができる。タンポン装置６２は、タンポン装置６２を除去するためのタンポン６４に繋がれたひも６８を有する。図９Ａは図９において見られる態様の断面図であり、図９において９Ａの矢印のラベルで示された方向から見た切断面の図であり、薬剤が充填された座薬又はゲルカプセル６７のドーナツ状の形状を示したものである。
【０１５６】
図１０は、第６の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。図１０において、タンポン装置７２は多孔性発泡体遠位区域７４を含み、それは「フィンガー」７６を有するカップの形状であり、「フィンガー」７６は子宮頸管５の周囲の円蓋領域２０へ伸びている。「フィンガー」７６の先端は高濃度の薬剤を含み、その出血又は排出物はカップの形状をした多孔性発泡体の遠位区域７４に近接した吸収性タンポン７８に移動するので、その薬剤は出血の直接的な血流又は排出物から離れた領域に運ばれる。タンポン装置７２は、タンポン装置７２を除去するためのひも７９を含む。図１０Ａは、多孔性発泡体カップ７４の側面図であり、子宮頸管５の周囲の円蓋領域２０へと伸びるフィンガー７６を表す（図１０）。
【０１５７】
本技術分野の当業者にとって、環状の形状を有するという本薬物送達装置の特性は、シリンダーの周囲に位置して膣壁粘膜と接触している液体又は半固体の薬物送達システム装置により形成される形状を概述するのみであり、膣粘膜と子宮頸部の外部表面に適合する全ての形状は範囲内であり、「環状の」という用語で示される意図であることは理解されるであろう。更に「環状の」という用語を使用することは、本発明を頸部全体（すなわち、360°）を取り囲むような装置を使用することに限定するものではない。角度が360°以下の範囲にあっても、膣粘膜と十分に接触していて十分な量の薬剤を運ぶ装置は本発明の範囲内である。
【０１５８】
環状の薬物送達組成物（図４又は５）は、液体又は体温の存在下で膨潤する吸収性材料であり、タンポン２２、３２及び膣粘膜１８の間の空間を完全に満たすものであるであることができる。
【０１５９】
図１１は、頸部全体を完全には取り囲んでいない環状の形態を有するような薬物送達システムを表すものである。図１１は、スコップの形状を有する多孔性区域８５が入った７番目の態様のタンポン装置８０を設置して、図２を表したものである。図１２はタンポン装置８０の側面図であり、図１３はタンポン装置８０の前面図である。スコップ様の形状の多孔性発泡体区域８５は環状の形状であるが、子宮頸管５を完全には取り囲んではいない。代わりに、スコップ様の形状の多孔性発泡体区域はペン先様形状の先端８１を有し、先端８１はそれ自身が後部円蓋２０へ詰められるように設計されている。スコップ様の形状を有する多孔性発泡体区域８５は、そのスコップ様の形状を有する多孔性発泡体区域８５の全長に渡って薬剤を膣壁へ送るように設計されている。
【０１６０】
図１４は、第８の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。図１４において、タンポン装置８２は吸収性のタンポン８４を含む。タンポン８４の区域８６は子宮頸管５に対面して置かれ、高濃度の薬剤を含む。繊維は液体を吸収するからタンポン８４は子宮頸管５の周囲に膨潤し、薬剤を組織に送る。この領域において繊維の吸収性はより高くなるから、血液はタンポン８４に近接した区域に送られるであろう。タンポン装置８２は、タンポン装置８２を除去するためのひも８８を含む。
【０１６１】
本発明のタンポンシステムの挿入及び貯蔵の助けとなる適切な円筒状カートリッジ容器又は挿入チューブは、タンポン構築の技術分野における当業者にとって明らかとなるであろう。その例は米国特許番号4,3178,447; 3,884,233と3,902,493において述べられ、ここで参照とする。
【０１６２】
一般的な実施において、この中で述べられた薬物送達システムは膣中に置かれ、挿入チューブは除かれる。タンポンの様な装置は膣の内部壁と接触し、そこで粘膜粘着性薬剤は、装置から放出された薬剤が治療効果を奏する膣壁へ粘着することを促進する。
【０１６３】
図１５は、他の態様の本発明のタンポン薬物送達システムと共に、子宮頸管５に隣接している膣領域を表す断面図である。図１５において、タンポン装置９２は遠位の多孔性発泡体区域９３を含み、それは脱水された状態では層をなした状態（sheathed state）であり（図１６）、穴のあいた外部チューブ９４の周りと密着している。穴のあいた外部チューブ９４は、近接して置かれたブラダー９６と接続され、例えば液体の薬剤で充填されている。穴のあいた外部チューブ９４の中には同軸の内部チューブ９５があり、それは多孔性の発泡体区域９３に近接している吸収性タンポン９７へ出血を流すための経路を提供する。挿入する前に、タンポン装置９２はシーツ９８の中に包まれており、それは多孔性発泡体区域９３とブラダー９６の間の部位９９でくびれており、そのためにタンポン装置９２を配置してシーツ９８がブラダー９６の上を移動すると、１０１に見られるような穴があいた外部チューブ９４を通じて多孔性発泡体区域９３へ薬剤を流出させる（図１７）。タンポン装置９２は、タンポン装置９２を除去するためのひも１０２を含む。
【０１６４】
本発明のための適切な制御された薬物放出システムの他の態様は、膣リングである。膣リングは通常は、送達されるべき薬物を含んでいる他のエラストマー層により被覆された不活性なエラストマーリングからなる。リングは容易に挿入することができ、７日までの望みの期間のあいだ配置されてその後に使用者によって除去される。リングは化学療法剤及び／又は膜流出システムの阻害剤を含んでいる固体又は中空であってもよく、あるいはそれから薬剤を放出する多孔性の材料であってもよい。必要に応じてリングは、薬剤を含まない第３の外部の速度調節層を含んでもよい。必要に応じてその第３のリングは二重放出リングのための第２の薬剤を含んでもよい。シリコンエラストマーリングの全体に渡って薬剤をポリエチレングリコール中に入れて、送達される薬剤のリザーバーとして作用させてもよい。
【０１６５】
ペッサリー、カップ、ストリップ、錠剤及び座薬は、本発明で使用することができる薬物送達システムの他の例である。これらのシステムは膣用避妊薬の送達のために使用されており、文献の中において広範に述べられている。
【０１６６】
薬物送達システムの他の例は膣スポンジ及び発泡体である。望みの薬剤を文献中に述べられているように、円筒型の薬剤を含まないポリウレタンの膣スポンジ上を被覆している、シリコン基質中に入れることができる。
【０１６７】
実際には、本発明の組成物又は装置である薬物送達システムは、癌の診断により適用される。典型的には、寛解状態を維持するために又は更に増殖することを防ぐために、癌を治療するのに必要な期間のあいだ治療は継続される。
【実施例】
【０１６８】
実施例１：癌を治療するための薬剤を含んでいる膣タンポン様装置の調製
本実施例において、ドキソルビシンを経膣送達するための座薬として製剤を調製するための過程を述べる。
【０１６９】
塩酸ドキソルビシンは日本の明治製菓株式会社から入手した。膣座薬を処方し、投与する２４時間前に調製した。ドキソルビシン製剤の３つの基本的な成分は、ガッテフォッセ、ウエストウッド、NJから入手した親油性担体スッポシレ（SUPPOCIRE）CS2（75重量％）；粘膜粘着性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ダウケミカル、ミドランドMIから入手したメトセル（METHOCEL）K、HPMC K15M（8重量％））；及び浸透を促進するポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ガッテフォッセから入手したトランスキュトール（TRANSCUTOL：登録商標）（17重量％））である。これらの成分を示したパーセント量で混合した。８つの座薬を作るために、4.5グラムのスッポシレCS2、480mgのHPMC、1020mgのトランスキュトール、及び計算された用量の薬剤（5mgのドキソルビシン塩基当量（base equivalents）／座薬）を計りとった。
【０１７０】
65℃の水浴で親油性担体を100mLのガラスビーカー中で、その担体が完全に液化するまで溶解した。秤量された量のトランスキュトールを、小さな予め秤量した乳鉢と乳棒へ定量的に移した。薬剤を添加し、乳棒でかき混ぜることにより、トランスキュトールを均一に分散させた。均一に懸濁されるまでHPMCを持続的に攪拌し、その後それを攪拌しながら溶融物へ添加した。
【０１７１】
混合物を迅速にTYGONチューブ鋳型の中に注ぎ（フィッシャーサイエンティフィック、ピッツバーグ、PA、寸法2 x 0.5cm）、続いて氷冷したガラススラブ上の真上の位置で冷却した。
【０１７２】
投与するまで座薬を冷蔵保存した。実際の薬物用量を測定するために、各実験の前に座薬を秤量した。
【０１７３】
そして装置の表面から放出時間が持続するような態様で薬剤が放出されるような方法で、調製された座薬を直接に、又は本発明のタンポン様膣装置の中に入れて使用した。
【０１７４】
他の改変においては、塩酸ドキソルビシンを含んでいる製剤にタンポン様の膣装置を浸し、乾燥し、使用するまで厚紙のアプリケーターによって保護した。
【０１７５】
実施例２：阻害剤のための膣タンポン様装置の調製
本実施例において、膜流出システムP-糖蛋白質の阻害剤であるベラパミルを経膣送達するためのタンポン様装置を調製するための過程を述べる。
【０１７６】
塩酸ベラパミルをシグマーアルドリッチ、セントルイス、MOから入手し、放射活性で標識した［3H］ベラパミル（5-8μCi）と混合した。膣座薬を処方し、投与する２４時間前に調製した。ベラパミル製剤の３つの基本的な成分は、ガッテフォッセ、ウエストウッド、NJから入手した親油性担体スッポシレ（SUPPOCIRE）AS2（80重量％）；粘膜粘着性のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ダウケミカル、ミドランドMIから入手したメトセル（METHOCEL）K、HPMC K15M（10重量％））；及び及び浸透を促進するポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ガッテフォッセから入手したトランスキュトール（TRANSCUTOL：登録商標）（10重量％））である。これらの成分を示したパーセント量で混合した。８つの座薬を作るために、4.8グラムのスッポシレAS2、600mgのHPMC、600mgのトランスキュトール、及び計算された用量の薬剤（0.75mgのベラパミル塩基当量（base equivalents）／座薬）を計りとった。50℃の水浴で親油性担体を100mLの使い棄てのポリエチレンビーカー中で、その担体が完全に液化するまで溶解した。秤量された量のトランスキュトールを、小さな予め秤量した乳鉢と乳棒へ定量的に移した。熱いベラパミルと冷えたラパミルの両者を、透明な液体が得られるまで攪拌しながら添加し、それにHPMCを添加した。均一に懸濁されるまで攪拌を継続した。混合物を迅速にTYGONチューブ鋳型の中に注ぎ（フィッシャーサイエンティフィック、ピッツバーグ、PA、寸法2 x 0.5cm）、続いて氷冷したガラススラブ上の真上の位置で冷却した。
【０１７７】
投与するまで座薬を冷蔵保存した。実際の薬物用量を測定するために、各実験の前に座薬を秤量した。
【０１７８】
そして装置の表面から放出時間が持続するような態様で薬剤が放出されるような方法で、調製された座薬を直接に、又は本発明のタンポン様膣装置の中に入れて使用した。
【０１７９】
他の改変においては、塩酸ベラパミルを含んでいる製剤にタンポン様の膣装置を浸し、乾燥し、使用するまで厚紙のアプリケーターによって保護した。
【図面の簡単な説明】
【０１８０】
【図１】図1は、薬剤を単独用量で静脈投与及び膣投与を行った後の、ホワイトニュージーランドラビットの血漿中における、P-糖蛋白質基質ベラパミルの濃度−時間プロファイルを示すグラフである。
【図２】図２は、薬剤をメスのホワイトニュージーランドラビットに静脈投与及び膣投与を行った後の、P-糖蛋白質基質ベラパミルの全体生体利用効率を示すグラフである。
【図３】図３は、女性生殖器を示す図である。図３Ａは、体循環と膣を垂直方向に含む女性生殖器の一部分の断面図である。図３Ｂは、子宮と膣を含む女性生殖器の一部分の側面図である。
【図４】図４は、本発明の薬物送達システムの膣装置を配置した図である。図４Ａは正面図であり、図４Ｂは側面図であり、環状の送達組成物が入っているタンポン装置を設置した様子を示す、頸部と近接している膣領域を表している。
【図５】図５は、本発明のタンポン装置が設置されている様子を示す図３Ｂの図である。
【図６】図６は、遠位の多孔性発泡体区域が入っているタンポン装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。
【図７】図７は、遠位の多孔性発泡体カップが入っているタンポン装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。図７Ａは、図７中の図７Ａで表示した矢印で示された方向から見た、図７に示した態様の断面図である。
【図８】図８は、図７で示されたものの代わりの配置であり、この中で薬剤は多孔性発泡体カップの全体に含まれている。
【図９】図９は、遠位の座薬又はゲルカプセルが入っているタンポン装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。図９Ａは、図９中の図９Ａで表示した矢印で示された方向から見た、図９に示した態様の断面図である。
【図１０】図１０は、「フィンガー」を有する遠位の発泡体カップが入っているタンポン装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。図１０Ａは、遠位の発泡体カップの側面図である。
【図１１】図１１は、スコップの形状を有する遠位の多孔性発泡体区域が入っているタンポン装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。
【図１２】図１２は、図１１で示した態様の側面図である。
【図１３】図１３は、図１１で示した態様の前面図である。
【図１４】図１４は、濃縮された薬剤を含んでいる遠位の繊維が入っているタンポン様装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。
【図１５】図１５は、遠位の開口を有する非吸収性チュービングが入っているタンポン様装置を設置した様子を示す図３Ｂの図である。
【図１６】図１６は、脱水されて層をなした状態にある図１５のタンポン薬物送達システムである。
【図１７】図１７は、タンポンが展開する様子を示す図１６のタンポン薬物送達システムである。
【符号の説明】
【０１８１】
２  体循環    ４  子宮    ５  子宮頸管    ６  子宮口
８  膣    １０  筋肉管（膣壁）    １２小陰唇    １４  大陰唇
１６  薬物送達システム    １８  粘膜    ２０  円蓋    ２２  タンポン装置
２４  タンポン    ２６  遠位末端    ２８  送達組成物    ３２  タンポン装置
３４  非多孔性チューブ    ３６  円筒状タンポン装置    ３４  チューブ
３８  薬物送達組成物    ４２  タンポン装置    ４３  多孔性発泡体区域
４４  非多孔性チューブ    ４５  吸収性タンポン    ４６  近位末端
４７  プラスティックループ    ４８  ひも    ５２  タンポン装置
５４  多孔性発泡体カップ    ５６  吸収性タンポン    ５８  リム    ５９  ひも
６２  タンポン装置    ６４  タンポン    ６６  遠位区域    ６８  ひも
７２  タンポン装置    ７４  遠位区域    ７６  フィンガー    ７８  タンポン
７９  ひも    ８０タンポン装置    ８１  先端    ８２  タンポン装置
８４  タンポン    ８６  区域    ８５  多孔性発泡体区域    ８８  ひも
９２  タンポン装置    ９３  多孔性発泡体区域    ９４  外部チューブ
９５  内部チューブ    ９６ブラダー    ９７  タンポン    ９８  シーツ
１０１  あな    １０２  ひも
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2005507874.tif 000067