(57)【要約】  増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置を目的とし、所望により１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を含む、薬剤送達システムが提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化を必要とする対象の血管において易破綻性プラークを安定させるか、糖尿病患者における再狭窄を予防または処置するか、または透析を必要とする対象において内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全を予防または低減化させる医薬組成物であって、１種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と一緒にラパマイシンまたはｍＴＯＲ特性を有するその誘導体を含む組成物。
【請求項２】
安定化を必要とする対象の血管における易破綻性プラークを安定させるか、糖尿病患者における再狭窄を予防または処置するか、または透析を必要とする対象において内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全を予防または低減化することを目的とする医薬製造のためのラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するその誘導体の使用。
【請求項３】
１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的に使用される、請求項１または２記載の使用または組成物。
【請求項４】
ｉ）中空管での局所適用または投与用に適合化された医療デバイスおよびii）リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−受容体アゴニスト、ｃｏｘ−２阻害剤、ピメクロリムス、サイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、抗増殖剤、スタチン、管腔内皮の内皮再生を促進するタンパク質、成長因子または成長因子生産を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ソマトスタチン類似体、アルドステロンシンテターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体遮断薬およびレニン‐アンギオテンシン系を阻害する化合物から選択される１種またはそれ以上の有効併用成分の治療用量と連係的に、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシンの治療用量を含み、各々が薬剤送達デバイスまたはシステムにはずせる形で付加されている、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項５】
ｉ）中空管での局所適用または投与用に適合化された医療デバイスおよびii）カルシニューリン阻害剤およびミコフェノール酸またはその塩またはそのプロドラッグから選択される１種またはそれ以上の有効併用成分の治療用量と連係的に、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療用量を含み、各々が薬剤送達デバイスまたはシステムにはずせる形で付加されている、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項６】
予防または処置を必要とする対象において中空管での平滑筋細胞増殖および遊走、または細胞増殖の増大またはアポトーシス減少またはマトリックス沈積の増加を予防または処置する、請求項４または５記載の薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項７】
血管において易破綻性プラークを安定させるか、糖尿病患者における再狭窄を予防または処置するか、または透析患者において内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全を予防または低減化させることを目的とする、請求項４または５記載の薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項８】
ｉ）中空管での局所適用または投与用に適合化された医療デバイスおよびii）ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシンの治療用量を含み、各々がカテーテルに基づく送達デバイスまたはシステムにはずせる形で付加されており、血管において易破綻性プラークを安定させるか、糖尿病患者における再狭窄を予防または処置するか、または透析患者において内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全を予防または低減化させることを目的とする、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【請求項９】
ピメクロリムス、アルドステロンシンテターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体遮断薬、またはレニン‐アンギオテンシン系を阻害する化合物とラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の組合せ。
【請求項１０】
予防または処置を必要とする対象において中空管での平滑筋細胞増殖および遊走、または細胞増殖の増大またはアポトーシス減少またはマトリックス沈積の増加を予防または処置する方法であって、リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−受容体アゴニスト、ｃｏｘ−２阻害剤、ピメクロリムス、サイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、抗増殖剤、スタチン、管腔内皮の内皮再生を促進するタンパク質、成長因子または成長因子生産を刺激する化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ソマトスタチン類似体、アルドステロンシンテターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体遮断薬およびレニン‐アンギオテンシン系を阻害する化合物から選択される１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的な、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシンの治療有効量の局所投与を含む方法。
【請求項１１】
安定化を必要とする対象の血管において易破綻性プラークを安定させる方法であって、所望により１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量を薬剤送達デバイスまたはシステムから制御された形で送達することを含む方法。
【請求項１２】
糖尿病患者における再狭窄を予防または処置する方法であって、所望により１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量を患者に投与するか、または所望により１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的でもよい、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量の薬剤送達デバイスまたはシステムからの制御式送達を含む方法。
【請求項１３】
内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全を、必要とする対象において予防または低減化させる方法であって、所望により１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を対象に投与するか、または所望により１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的でもよい、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量の薬剤送達医療デバイスまたはシステムからの制御式送達を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患、特に血管疾患の予防および処置用の薬剤送達システムに関するものである。
【０００２】
多くの人々が、心臓および他の主要臓器を灌流する血管の進行的阻害により誘発される循環系疾患に罹患している。かかる人たちにおける血管の重度阻害は、虚血性損傷、高血圧、卒中または心筋梗塞を誘発することが多い。冠状動脈または末梢血流を制限または閉塞するアテローム性動脈硬化病変は、冠状動脈および卒中を含む虚血性疾患に関連した病的状態および死亡の主因である。病気の進行を止め、心筋または他の臓器が損なわれるさらに進行した病状を阻止するため、医療的血管再生術、例えば経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、アテレクトミー、バイパス移植術または他のタイプの血管移植術が使用される。
【０００３】
様々な血管再生術後のアテローム性動脈硬化冠状動脈の狭窄再発（再狭窄）は、使用された血管再生術および動脈部位により、この処置を受けた患者の１０〜８０％で発生する。アテローム性動脈硬化症により閉塞された動脈を広げること以外に、血管再生術はまた、血管壁内の内皮細胞および平滑筋細胞を損傷することにより、血栓および炎症応答を開始させる。細胞由来の成長因子、例えば血小板由来増殖因子、浸潤性マクロファージ、白血球または平滑筋細胞は、それら自体平滑筋細胞において増殖および遊走応答を誘発する。局所的増殖および遊走と同時に、炎症細胞はまた、血管損傷部位に浸潤し、血管壁のさらに深い層へと遊走し得る。増殖／遊走は、通常損傷後１〜２日以内に始まり、使用された血管再生術によっては、数日間および数週間続く。
【０００４】
アテローム性動脈硬化病変内の細胞および中膜内の細胞は両方とも、遊走し、増殖し、および／またはかなりの量の細胞外マトリックスタンパク質を分泌する。増殖、遊走および細胞外マトリックス合成は、増殖が内膜内で減速する時点で損傷を被った内皮層が修復されるまで続く。新たに形成された組織は、再生内膜、内膜肥厚または再狭窄的病変と呼ばれ、通常血管内腔の狭窄をもたらす。さらなる内腔狭窄は、構造的リモデリング、例えば血管リモデリングにより起こり得、さらなる内膜肥厚または過形成に至り得る。
【０００５】
さらに、血管血流を制限または閉塞することはないが、いわゆる「易破綻性プラーク」を形成するアテローム性動脈硬化病変も存在する。上記アテローム性動脈硬化病変または易破綻性プラークは、破裂または潰瘍化し易く、血栓症を誘発するため、不安定な狭心症、心筋梗塞または突然死をまねく。炎症を起したアテローム性動脈硬化プラークは、サーモグラフィーにより検出され得る。
【０００６】
別法として、血管アクセス処置に伴う合併症は、多くの病的状態における発現の主因である。例えば、血液透析患者における血管アクセス機能不全は、一般に静脈循環における流出狭窄により誘発される（Schwam S.J.,et al.,Kidney Int.３６：７０７−７１１、１９８９）。血管アクセス関連罹患率は、進行した腎臓病患者についての全入院の約２３パーセントを占め、上記患者についての入院費用全体の半分ほどにもなる（Feldman H.I.,Am.Soc.Nephrol.７：５２３−５３５、１９９６）。
【０００７】
さらに、化学療法患者における血管アクセス機能不全は、一般的に静脈循環における流出狭窄により誘発され、癌患者への薬剤投与の可能性を減少させる。流出狭窄は介入を必要とするほど重症であることが多い。
【０００８】
さらに、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）患者における血管アクセス機能不全は、一般的に静脈循環での流出狭窄により誘発され、これらの患者についての医療可能性を低下させることになる。
【０００９】
現時点まで、哺乳類、特にヒト患者における静脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、好ましくは大型内腔カテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全を予防または低減化するための有効な薬剤は全く存在しなかった。
【００１０】
慢性腎不全患者の生存は、透析の最適な調節性能に依存している。これが可能ではない場合（例えば血管アクセス機能不全または失敗の結果として）、急速な臨床的悪化に至り、状況が改善されなければ。これらの患者は死亡する。血液透析は、循環系へのアクセスを必要とする。血液透析血管アクセスの理想形態は、循環系への反復アクセスを可能にし、高い血流速度を提供し、合併症は最小限にとどめるべきである。現時点で、血管アクセスの３形態は、天然動静脈フィステル（ＡＶＦ）、合成移植体および中央静脈カテーテルである。移植体は、最も一般的にはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはゴアテックスでできている。アクセスの各タイプは、それ自体の利点および不利点を有する。
【００１１】
血管アクセス機能不全は、血液透析集団における病的状態および入院加療の最も重要な誘因である。狭窄および後続の血栓を特徴とする静脈新生内膜過形成は、透析移植失敗をもたらす病理の圧倒的多数を占めている。米国における慢性血液透析患者において行なわれた血管アクセス術の最も一般的な形態は、動静脈ＰＴＦＥ移植であり、全血液透析アクセスの約７０％を占める。
【００１２】
Dr.Bumett S.Kellyおよび共同研究者（Kidney International、第６２巻、６号；２２７２頁−２００２年１２月）などは、動静脈血液透析移植体の設定における静脈新生内膜過形成（ＶＮＨ）が、平滑筋細胞、新生内膜および外膜微細血管および細胞外マトリックス成分を特徴とすることを以前に示している。しかしながら、ＶＮＨの病理について論理的には判っているが、血液透析血管アクセス機能不全の予防または処置についての有効な介入は依然として存在しない。血液透析移植体の設定におけるＶＮＨは、末梢バイパス移植体で生じるより一般的な動脈新生内膜過形成と比べてはるかに攻撃的な病変であると思われるため、これは特に不運なことである。ＰＴＦＥ透析アクセス移植体における５０％１年一次開通性を、大動脈回腸動脈移植体についての８８％５年開通性および大腿‐膝窩移植体についての７０〜８０％１年開通性と比較されたい。また、透析アクセス移植体の設定における静脈狭窄は、動脈狭窄の場合と比べて血管形成術に対する応答性が乏しい（血栓症に罹患している場合４０％３ヶ月生存および血栓症に罹患していない場合５０％６ヶ月生存）。彼らは、透析移植体、例えばＰＴＦＥ透析移植体におけるＶＮＨおよび静脈狭窄についての有効な治療法を欠くのは、（ａ）静脈狭窄が移植体‐動脈吻合術でのより一般的な動脈狭窄とは非常に異なり得るという事実の認識が欠如していること、および（ｂ）新規介入を実地に試みるためのＶＮＨの実証された大型動物モデルが存在しないことに起因すると考えている。
【００１３】
問題の重大さおよび損害の莫大さにもかかわらず、透析移植体における静脈新生内膜過形成（venous neointimal hyperplasia）の予防または処置についての有効な治療法は全く現時点では存在しない。
【００１４】
従って、例えば同じく心臓または他の移植体における、例えば外科的損傷、例えば血管再生術誘発損傷を含む損傷、例えば血管損傷後に生じる内膜肥厚および再狭窄を例えば予防および処置する血管再生術、易破綻性プラークの安定化術、または血管アクセス機能不全の予防または処置を目的とする、有効な治療および薬剤送達系が要望されている。
【００１５】
所望により他の活性化合物、例えば抗増殖性化合物と連係させた、ラパマイシンおよびｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体は、上記障害、疾患または機能不全に対して有益な効果を有することが見出された。
【００１６】
ラパマイシンは、ｍＴＯＲを阻害する、ストレプトマイシス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）により生産される既知マクロリド抗生物質である。ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体とは、置換ラパマイシン、例えば４０−置換ラパマイシンまたは１６−置換ラパマイシン、または３２−水素化ラパマイシン、例えば式（Ｉ）
【化１】
2005514411.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ,Ｈ）または（Ｈ,ＯＨ）であり、
ただし、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である］
の化合物、またはＲ２がＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えばその生理学的に加水分解可能なエーテルを包含する。
【００１７】
式（Ｉ）の代表的なラパマイシン誘導体は、例えば３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９とも呼ばれる）または４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）である。好ましい化合物は、例えば国際公開第９４／０９０１０号の実施例８に開示された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、または国際公開第９６／４１８０７号に開示された３２−デオキソラパマイシンまたは１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンである。
【００１８】
ラパマイシン誘導体はまた、例えば国際公開第９８／０２４４１号および国際公開第０１／１４３８７号に開示された、いわゆるラパログ（rapalog）、例えばＡＰ２３５７３を含み得る。
【００１９】
本発明によると、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体は、単独有効成分として、または下記のものから選択される１種またはそれ以上の有効併用成分と連係的に適用され得る：
ａ）免疫抑制剤、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ ｔｘ２４７またはＦＫ５０６、
【００２０】
ｂ）リンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１,３−ジオールの遊離形態または医薬上許容される塩形態、例えば塩酸塩）または類似体、例えば国際公開第９６／０６０６８号または国際公開第９８／４５２４９号に記載されたもの、例えば２−アミノ−２−｛２−［４−（１−オキソ−５−フェニルペンチル）フェニル］エチル｝プロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノ−４−（４−ヘプチルオキシフェニル）−２−メチル−ブタノールの遊離形態または医薬上許容される塩形態、
【００２１】
抗炎症剤、例えばステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾン、ＮＳＡＩＤ、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばｃｏｘ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブまたはバルデコキシブ、アスコマイシン、例えばＡＳＭ９８１（またはピメクロリムス）、サイトカイン阻害剤、例えばリンホカイン阻害剤、例えばＩＬ−１、−２または−６阻害剤、例えばプラルナカサンまたはアナキンラ、またはＴＮＦ阻害剤、例えばエタネルセプト、またはケモカイン阻害剤、
【００２２】
ｄ）抗血栓症薬または抗凝固薬、例えばヘパリンまたは糖タンパク質IIｂ／IIIａ阻害剤、例えばアブシキシマブ、エプチフィバチドまたはチロフィブラン、
【００２３】
ｅ）抗増殖剤、例えば
微小管安定または脱安定剤、例えば限定されるわけではないが、タキサン類、例えばタキソール、パクリタキセルまたはドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特にビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、特にビンクリスチンサルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモリド（discodermolide）またはエポチロンまたはその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体、
【００２４】
プロテインチロシンキナーゼ阻害剤、例えばプロテインキナーゼＣまたはＰＩ（３）キナーゼ阻害剤、例えばスタウロスポリンおよび関連小分子、例えばＵＣＮ−０１、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン、リモフォシン、ミドスタウリン、ＣＧＰ５２４２１、ＲＯ３１８２２０、ＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１、ＬＹ３７９１９６、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＡＧ１２９６、イマチニブ等、
【００２５】
ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＰＤＧＦに結合するかまたはＰＤＧＦ受容体の発現を低減化する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＣＴ５２９２３、ＲＰ−１７７６、ＧＦＢ−１１１、ピロロ［３,４−ｃ］−ベータ−カルボリン−ジオン等、
【００２６】
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＥＧＦに結合するかまたはＥＧＦ受容体、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４の発現を低減化する化合物またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合し、特に、包括的および具体的に国際公開第９７／０２２６６号、例えば実施例３９の化合物、または欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４号、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５７４７４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号および特に国際公開第９６／３０３４７号（例、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例、化合物ＺＤ１８３９、イレッサ）および国際公開第９５／０３２８３号（例、化合物ＺＭ１０５１８０）に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であるもの、例えばトラスツズマブ（ヘルペチン（Herpetin、登録商標））、セツキシマブ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、レチノイン酸、アルファ‐、ガンマ‐またはデルタ‐トコフェロールまたはアルファ‐、ガンマ‐またはデルタ‐トコトリエノール、またはＧＲＢ２、ＩＭＣ−Ｃ２２５に作用する化合物、または
【００２７】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＶＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦに結合する化合物、例えば国際公開第９８／３５９５８号、例１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬上許容される塩、例えばコハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号、国際公開第００／３７５０２号、国際公開第９４／１０２０２号および欧州特許第０７６９９４７号に包括的および具体的に開示されたタンパク質、小分子またはモノクローナル抗体、M.Prewett et al、Cancer Research ５９（１９９９）５２０９−５２１８、F.Yuan et al、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、第９３巻、１４７６５〜１４７７０頁、１９９６年１２月、Z.Zhu et al、Cancer Res. ５８、１９９８、３２０９−３２１４、J.Mordenti et al、Toxicologic Pathology、第２７巻、１号、１４−２１頁、１９９９に記載されたもの、アンギオスタチン（登録商標）、M.S.O'Reilly et al、Cell ７９、１９９４、３１５−３２８に記載されたもの、エンドスタチン（登録商標）、M.S.O'Reilly et al、Cell ８８、１９９７、２７７−２８５に記載されたもの、アントラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８または抗ＶＥＦＧ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ、
【００２８】
ｆ）例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有するスタチン、例えばフルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはニバスタチン、
【００２９】
ｇ）管腔内皮の内皮再生を促進する化合物、タンパク質、成長因子または成長因子生産を刺激する化合物、例えばＥＧＦ、ＩＧＦ、
【００３０】
ｈ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチミスタット、マリミスタット、トロケード、ＣＧＳ２７０２３、ＲＳ１３０８３０またはＡＧ３３４０、
【００３１】
ｋ）キナーゼのモジュレーター（すなわちアンタゴニストまたはアゴニスト）、例、ＪＮＫ、ＥＲＫ１／２、ＭＡＰＫまたはＳＴＡＴ、
【００３２】
ｌ）（ＮＯ）の放出を刺激する化合物またはＮＯ供与体、例えば、ジアゼニウムジオレート、Ｓ−ニトロソチオール、メゾイオン性オキサトリアゾール、イソソルビドまたはその組合せ、例えばモノニトレートおよび／またはジニトレート、
【００３３】
ｍ）ソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド、ランレオチド、バプレオチドまたはソマトスタチンアゴニスト特性を有するシクロヘキサペプチド、例えばシクロ［４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）Ｐｒｏ−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］、またはＰＥＧに化学結合した修飾ＧＨ類似体、例えばペグビソマント、
【００３４】
ｎ）アルトステロンシンテターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体遮断薬、例えばエプレレノン、またはレニン−アンギオテンシン系を阻害する化合物、例えば、レニン阻害剤、例えばＳＰＰ１００、ＡＣＥ阻害剤、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ラミプリル、イミダプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリルまたはモエキシプリル、またはＡＣＥ受容体遮断薬、例えばロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタンまたはオルメサルタンメドキソミル、
【００３５】
ｏ）ミコフェノール酸またはその塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム、またはそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル。
【００３６】
医薬上許容される塩類、対応するラセミ体、ジアステレオマー、鏡像体、互変異性体並びに上記で開示した化合物の対応する結晶性修飾体（存在する場合）、例えば溶媒和物、水和物および多型もまた上記リストに含まれる。
【００３７】
抗体とは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成された多特異性抗体、および所望の生物活性を呈する場合には抗体フラグメントをも包含する。
【００３８】
ｉ）ラパマイシンまたはｍＴＯＲ特性を有するラパマイシン誘導体およびii）ピメクロリムスを含む医薬組合せもまた、本発明の一部を形成する。
【００３９】
本発明によると、ラパマイシンは、好ましくは局所投与されるかまたは上記のｂ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｋ）、ｍ）、ｎ）、ｏ）、ｃｏｘ−２阻害剤、サイトカイン阻害剤またはケモカイン阻害剤から選択される１種またはそれ以上の併用成分と連係的に送達される。
【００４０】
本発明の特定の発見によると、以下のものが提供される：
１.１  予防または処置を必要とする対象において中空管での平滑筋細胞増殖および遊走、または細胞増殖の増大またはアポトーシス減少またはマトリックス沈積の増加を予防または処置する方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量を局所投与することを含む方法。
【００４１】
１.２  血管壁における内膜肥厚を予防または処置する方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００４２】
好ましくは、血管壁における内膜肥厚は、狭窄、血管再生または新生血管形成後の再狭窄、および／または炎症および／または血栓症である。
【００４３】
１.３  中空管における炎症性疾患、例えばＴ細胞誘導炎症の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００４４】
１.４  安定化を必要とする対象の血管壁における易破綻性プラークの安定化方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００４５】
１.５  １.１〜１.４記載の方法は、治療有効量のラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するその誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物の投与に、同時または連続的に随伴し得る。好ましくは、例えば式（Ｉ）で示される、ラパマイシンまたはその誘導体は、経口投与される。
【００４６】
別法として、１.１〜１.４記載の方法は、治療有効量の併用成分の投与に、同時または連続的に随伴し得る。
【００４７】
１.６  糖尿病患者における再狭窄の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量を患者に投与することを含む方法。
【００４８】
１.７  糖尿病患者における再狭窄の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００４９】
１.８  上記１.６および１.７記載の方法手順の組合せを含む方法。
【００５０】
１.９  静脈または動脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテル、好ましくは大型内腔カテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管アクセス機能不全を、必要とする対象において予防または低減化させる方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示されているものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を対象に投与するか、または所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示されているものと連係的でもよい、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量の薬剤送達医療デバイスまたはシステムからの制御式送達を含む方法。
【００５１】
好ましくは、本発明は、血液透析における血管アクセス機能不全の予防または低減化に関するものである。
【００５２】
１.１０  対象における動脈性または静脈性血管瘤の安定化または修復方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００５３】
１.１１  対象における吻合（anastomic）過形成の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００５４】
１.１２  対象における動脈、例えば大動脈バイパス吻合の予防または処置方法であって、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものと連係的に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の治療有効量をカテーテルに基づくデバイス、管内医療デバイスまたは外膜医療デバイスから制御された形で送達させることを含む方法。
【００５５】
１.１３  １.９〜１.１２記載の方法は、治療有効量のラパマイシンまたはその誘導体、例えば式（Ｉ）の化合物の投与に、同時または連続的に随伴し得る。好ましくは、例えば式（Ｉ）で示される、ラパマイシンまたはその誘導体は、経口投与される。
【００５６】
別法として、１.９〜１.１２記載の方法は、治療有効量の併用成分の投与に、同時または連続的に随伴し得る。
【００５７】
２.１  ｉ）中空管における局所適用または投与に適合化させた医療デバイス、例えばカテーテルに基づく送達デバイスまたは管内または中空管外側の医療デバイス、例えば移植体または外膜内に設置されるシース、およびii）ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体またはラパマイシンの治療用量を、所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分、例えば上記で開示したものの治療用量と連係的に含み、各々が送達デバイスまたはシステムに外せる形で付加されている、薬剤送達デバイスまたはシステム。
【００５８】
２.２  １.１〜１.１２項記載のいずれかの方法で使用される本明細書記載のデバイス。
【００５９】
３.１  所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分と連係的でもよい、１.４、１.６または１.９項記載の方法のいずれかにおける、または所望により１種またはそれ以上の他の有効併用成分と連係的でもよい、１.４、１.６または１.９項記載の方法のいずれかで使用される医薬の製造における、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の使用。
【００６０】
３.２  １.１〜１.１２項記載のいずれかの方法で使用される本明細書に記載されたデバイスの製造における、所望により本明細書記載の有効併用成分と組合せてもよい、ｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体の使用。
【００６１】
３.３  血管アクセス機能不全の予防または低減化を必要とする対象における、静脈または動脈への内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化用医薬の製造を目的とする、本明細書に記載されたラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体によりコーティングされているか、含浸されているかまたはそれを組込んでいる（すなわち、医療デバイスにはずせる形で付加されている）内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの使用。
【００６２】
４.  １種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ（阻害）特性を有するその誘導体、例えばＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ラパログまたは式（Ｉ）の化合物を含む、１.４、１.６または１.９項記載のいずれの方法で使用される医薬組成物。
【００６３】
本発明による局所送達デバイスまたはシステムは、冠状動脈、頚動脈、腎動脈、末梢動脈、大脳動脈または他の動脈または静脈位置を含む血管箇所で施された血管再生、バイパスまたは移植術についての補助手段として狭窄または再狭窄を低減化し、例えば、ＰＴＦＥまたは例えばゴアテックス移植手段を用いるかまたは用いず、またステント留置を伴うか伴わない動脈−静脈透析アクセスの場合、または他の心臓または移植手術、または先天的血管介入と関連した、吻合（anastomic）狭窄または過形成を低減化するのに使用され得る。
【００６４】
好ましい実施態様において、本発明はまた、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＰＤＧＦに結合するかまたはＰＤＧＦ受容体の発現を低減化する化合物、例えば上記で開示されているもの、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＥＧＦに結合するかまたはＥＧＦ受容体の発現を低減化する化合物、例えば上記で開示されているもの、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物または抗体またはＶＥＧＦ受容体またはＶＥＧＦに結合する化合物、例えば上記で開示されているものの治療用量を送達する供給源をさらに含み、各々がカテーテルに基づく送達デバイスまたは医療デバイスへはずせる形で付加されている、上記で開示されている薬剤送達システムまたはデバイスを提供する。
【００６５】
ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を、以後「有効成分」と称す。「薬剤（複数も可）」とは、有効成分またはその有効成分および有効併用成分を意味する。
【００６６】
局所投与は、好ましくは病変部位、例えば血管病変部位またはその付近で行なわれる。
【００６７】
局所投与は、以下の通り、カテーテルまたは他の血管内送達システム、鼻腔内、気管支内、腹腔内または食道（eosophagal）を介するか、または筋系で使用される送達バルーンを介する経路の一つまたはそれ以上によるものであり得る。中空管は、天然体内脈管または管路、例えば循環系脈管、例えば血管（動脈または静脈）、組織管腔、リンパ経路、栄養管路を含む消化管、例えば食道または胆管、気道、例えば気管、排泄系管、例えば腸、尿管または尿道−前立腺、生殖系管および管路、体腔管等を包含する。薬剤（複数も可）の局所投与または適用は、上記薬剤（複数も可）を集中送達させ得るため、他の投与経路を介した他の方法では達成され得ない標的組織での組織レベルを達成し得る。さらに、局所投与または適用は、遠隔または全身毒性の危険性を低減化させ得る。好ましくは、平滑筋細胞増殖または遊走は、局所処置またはステント留置領域の極めて近位または遠位で本発明により阻害または低減化される。
【００６８】
中空管への薬剤（複数も可）の局所送達手段は、中空管への外部的または内部的な薬剤（複数も可）の物理的送達によるものであり得る。局所薬剤（複数も可）送達は、カテーテル送達系、局所注入デバイスまたはシステムまたは内在型デバイスを含む。上記デバイスまたはシステムには、限定されるわけではないが、ステント、コーティングしたステント、管腔内スリーブ、ステント−移植体、シース、バルーン、リポソーム、放出制御マトリックス、ポリマー管腔内ペービング、または他の血管内デバイス、塞栓送達粒子、細胞ターゲッティング、例えばアフィニティーに基づく送達、中空管周囲内部パッチ、中空管周囲外部パッチ、中空管カフ、外部ペービング、外部ステントスリーブなどが含まれる。Eccleston et al.（１９９５）Interventional Cardiology Monitor １：３３−４０−４１、Slepian,N.J.（１９９６）Interventional Cardiol.１：１０３−１１６、またはRegar E,Sianos G,Serruys PW,ステント開発および局所薬剤送達、Br Med Bull ２００１、５９：２２７−４８参照（これらの開示は出典明示により援用する）。
【００６９】
好ましくは、送達デバイスまたはシステムは、薬理学的、薬物動力学的および機械的必要条件を満たす。好ましくは、それはまた滅菌にも適切である。
【００７０】
本発明によるステントは、自己拡張性ステント、またはバルーンを膨張させることにより放射状に拡張され得るかまたは拡張成分により拡張されるステント、またはステントのサイズ変化を誘発する電子加熱の使用により拡張されるステントを含む、あらゆるステントであり得る。ポリマーまたは他の生体適合材料、例えば多孔質セラミック、例えばナノ多孔質セラミックでできているかまたはそれによりコーティングされており、それに薬剤（複数も可）が含浸または組込まれているステントが使用され得る。ステントは、生体分解性であり得るかまたは金属または合金、例えばＮｉおよびＴｉ、または永続的使用が意図されている場合は別の安定した物質で製造され得る。薬剤（複数も可）はまた、微小孔または導管を含むように修飾されたステントまたは移植体の金属中へ包括され得る。また、ポリマーまたは他の生体適合材料、例えば下記で開示されているものでできた管腔および／または管腔コーティングまたは外部スリーブもまた、局所送達に使用され得る。
【００７１】
「生体適合（性）」とは、例えば血栓形成および／または炎症を含む陰性組織反応を全くまたは最小限にしか起さない材料についていう。
【００７２】
ステントは、閉塞を軽減するために管腔内側に留置される管状構造として常用され得る。それらは、非拡張形態で管腔中へ挿入され得、次いで自律的に（自己拡張型ステント）または第二デバイス、例えば狭窄した管または体内通路内で膨張することにより、血管壁成分に随伴する閉塞を破砕または破壊し、管腔を拡大させるカテーテルに取付けた血管形成用バルーンの助けによりその場で拡張される。別法として、低温で容易に変形し、中空管に挿入されるステントが使用され得る。部位に配置後、上記ステントは、もともとの形状を回復し、中空管、例えば食道または気管の内壁に対して穏やかな保持力を発揮する。
【００７３】
薬剤（複数も可）は、若干の方法により、生体適合材料を用いてステント中へ組込まれるかまたは付加され得る。それは、例えばポリマーまたはポリマーマトリックス中へ組込まれるかまたはステントの外部表面に噴霧され得る。薬剤（複数も可）およびポリマー材料の混合物は、溶媒または溶媒混合物中で調製され、同じくディップ‐コーティング、ブラシコーティングおよび／またはディップ／スピンコーティングによりステントの表面に適用され、溶媒（複数も可）を蒸発させることにより、薬剤（複数も可）が包括されたフィルムが残され得る。薬剤（複数も可）が微小孔、ストラットまたは導管から送達されるステントの場合、ポリマーの溶液をさらに外層として適用することにより、薬剤（複数も可）放出を制御し得る。別法として、有効成分を、微小孔、ストラットまたは導管に含ませ得、活性併用成分を外層に組込ませるか、またはその逆もあり得る。また、有効成分をステントの内層に付加し、有効併用成分を外層に付加するか、またはその逆もあり得る。薬剤（複数も可）はまた、共有結合、例えばエステル、アミドまたは無水物により、ステント表面に結合され、化学的誘導体化を伴い得る。薬剤（複数も可）はまた、生体適合性多孔質セラミックコーティング、例えばナノ多孔質セラミックコーティング中に組込まれ得る。本発明医療デバイスは、有効成分の放出と同時またはその後に有効併用成分を放出するように形成される。
【００７４】
ポリマー材料の例には、親水性、疎水性または生体適合性、生物分解性材料、例えばポリカルボン酸；セルロースポリマー；澱粉；コラーゲン；ヒアルロン酸；ゼラチン；ラクトンに基づくポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド；ポリグリコリド；ポリラクチド‐グリコリド；ポリカプロラクトン；ポリカプロラクトン‐グリコリド；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリヒドロキシ（ブチレート‐コ‐バレレート）；ポリグリコリド‐コ‐トリメチレンカーボネート；ポリ（ジアキサノン）；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリアミノ酸；多糖類；ポリホスホエーテル；ポリホスホエーテル‐ウレタン；ポリシアノアクリレート；ポリホスファゼン；ポリ（エーテル‐エステル）コポリマー、例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ、フィブリン；フィブリノーゲン；またはその混合物；および生体適合性非分解性材料、例えばポリウレタン；ポリオレフィン；ポリエステル；ポリアミド；ポリカプロラクタム；ポリイミド；ポリビニルクロリド；ポリビニルメチルエーテル；ポリビニルアルコールまたはビニルアルコール／オレフィンコポリマー、例えばビニルアルコール／エチレンコポリマー；ポリアクリロニトリル；オレフィンとビニルモノマーのポリスチレンコポリマー、例えばスチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメチルメタクリレートコポリマー；ポリジメチルシロキサン；ポリ（エチレン‐ビニルアセテート）；アクリレートに基づくポリマーまたはコポリマー、例えばポリブチルメタクリレート、ポリ（ヒドロキシエチルメチルメタクリエート）；ポリビニルピロリジノン；フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオエチレン；セルロースエステル、例えば酢酸セルロース、硝酸セルロースまたはプロピオン酸セルロース；またはそれらの混合物がある。
【００７５】
ポリマーマトリックスを使用するとき、それは２層、例えば薬剤（複数も可）が組込まれる基底層、例えばエチレン‐コ‐ビニルアセテートおよびポリブチルメタクリレート、および薬剤（複数も可）不含有であり、薬剤（複数も可）の拡散制御手段として作用するトップコート、例えばポリブチルメタクリレートを含み得る。別法として、有効成分は基底層に含まれ得、有効併用成分は、外層に組込まれ得、またはその逆であり得る。ポリマーマトリックスの全厚みは約１〜２０μまたはそれより大であり得る。
【００７６】
本発明方法によると、または本発明デバイスまたはシステムにおいては、薬剤（複数も可）は、受動的、能動的または活性化、例えば光活性化のもとで溶離し得る。
【００７７】
薬剤（複数も可）は、ポリマー材料またはステントから時間経過とともに溶離し、例えば約１ヶ月〜１年までで周囲組織に侵入する。本発明による局所送達により、疾患部位では薬剤（複数も可）を高濃度にし、循環している化合物が低濃度にすることができる。局所送達適用に使用される薬剤（複数も可）の量は、使用される化合物、処置される状態および所望の効果により変化する。本発明の目的の場合、治療有効量が投与される。例えば、薬剤送達デバイスまたはシステムは、０.００１〜２００μｇ／日の速度で有効成分および／または有効併用成分を放出するように形成されている。治療有効量とは、細胞増殖を阻害することにより、病的状態の予防および処置を行うのに十分な量をいうものとする。具体的には、例えば血管再生後の再狭窄の予防または処置、または抗癌治療の場合、局所送達は、全身投与より少ない化合物ですむ。
【００７８】
本発明の血管アクセス機能不全の予防または低減化用に考えられる治療期間は、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴うもので約８５、例えば７０、好ましくは５０、例えば２８、さらに好ましくは２８日である。
【００７９】
血管アクセス機能不全の予防または低減化で使用される好ましい方法は、透析患者における、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型アクセス凝固シャント、フィステルまたはカテーテルから血餅を除去する必要性の予防または低減化方法である。
【００８０】
血管アクセス機能不全の予防または低減化で使用される好ましい方法は、癌患者における、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルからの血餅除去の必要性の予防または低減化方法である。
【００８１】
血管アクセス機能不全の予防または低減化で使用される好ましい方法は、完全非経口栄養法（ＴＰＮ）患者における、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置に伴う血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルからの血餅除去の必要性の予防または低減化方法である。
【００８２】
本明細書で使用されている「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化」とは、観察期間にわたって収集された本発明により処置された患者における、血管血栓症および／またはフィステル失敗および／またはシャント失敗および／または血管アクセス凝固および／または狭窄および／または再狭窄および／または内在型血管アクセスシャント、フィステルまたはカテーテルからの血餅除去の必要性の発生が、未処置患者と比較して予防または低減化されていることをいう。
【００８３】
本明細書で使用されている「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う」とは、本発明による処置が、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置、例えば透析治療の直後、例えば４〜８時間以内に、内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置、例えば透析治療後、数日、例えば約７日、好ましくは約１または２日以内に、または内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復、または実際の処置、例えば透析治療前に数日間、例えば約３０日間、好ましくは約１４日間、好ましくは約７日間において始まり得ることをいう。また、「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う」のフレーズには、１回の投与または数回の投与が例えば挿入、修復または処置の朝または当日には省かれる投薬プロトコールが含まれるものとする。また、「内在型シャント、フィステルまたはカテーテルの挿入または修復に伴う」のフレーズには、薬剤処置の一日または薬剤処置の数日が省かれる投薬プロトコールが含まれるものとする。
【００８４】
本明細書で外科的手順をいうのに使用されているときの「処置（治療）」の語には、アクセス手術、フィステルまたはシャントの設置、カテーテル挿入、実際の病気治療、例えば透析治療、およびアクセスシャント、フィステルまたはカテーテルからの血餅除去から選択される手順が含まれる。さらに、挿入アクセス処置はまたアクセスの修復／修正を含む。例えば、透析アクセスシャントにおける失敗を経験した患者は、例えば血管形成術によりアクセスが修復される。
【００８５】
本明細書で使用されている「観察期間にわたって収集された」の語は、約１２ヶ月またはそれ以下、好ましくは１２ヶ月の期間をいう。
【００８６】
本発明に従って、例えば血管アクセス機能不全の予防または低減化で、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を全身投与するか、または全身適用により追加投与するとき、本発明方法の実施に必要とされる一日用量は、例えば使用される化合物、宿主、投与方式および処置される状態の重症度により異なる。好ましい一日用量範囲は、単一用量または分割用量として約０.１〜２５ｍｇである。患者に適切な一日用量は、例えば０.１〜２５ｍｇ（経口）程度である。化合物は、任意の慣用的経路、特に腸溶的、例えば錠剤、カプセル剤、飲用液形態で経口的、経鼻的、肺経路（吸入による）または例えば注射可能溶液または懸濁液の形態で非経口的に投与され得る。経口投与に適切な単位用量形態は、１種またはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に、約０.０５〜１２.５ｍｇ、通常０.２５〜１０ｍｇの化合物を含む。
【００８７】
本発明による好ましい組合せは、式（Ｉ）の化合物、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンまたは３２−デオキソラパマイシン、またはＣＣＩ−７７９、ＡＢＴ５７８またはパラログを、抗増殖特性を有する化合物、例えばタキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばプロテインキナーゼＣまたはＰＩ（３）キナーゼ阻害剤、例えばスタウロスポリンまたは関連小分子、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、ＰＤＧＦに結合する化合物、例えばイマチニブ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、ＶＥＧＦに結合する化合物、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、ｃｏｘ−２阻害剤、アスコマイシン、例えばピメクロリムス、またはカルシニューリン阻害剤、例えばＣｙｓＡ、ＩＳＡ ｔｘ２４７またはＦＫ５０６と連係的またはそれを随伴して含むものである。抗炎症特性を有する化合物、ピメクロリムス、またはリンパ球枯渇特性を有するＥＤＧ−受容体アゴニストと上記ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の組合せは、糖尿病患者における再狭窄の処置または予防で使用されるとき、特に有益な効果を有する。スタチンまたはアルドステロンシンテターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体遮断薬、またはレニン‐アンギオテンシン系を阻害する化合物と上記ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体の組合せもまた、有益な特性を有する。上記組合せもまた、本発明の一部を形成する。
【００８８】
ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体はまた、例えば０.５重量％以下、好ましくは０.２重量％の量で、酸化防止剤、例えば２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールと混合した状態で薬剤送達デバイスまたはシステムに適用され得る。
【００８９】
薬剤（複数も可）の有益性は、例えば後記方法に従って、動物試験方法および臨床において立証され得る。
【００９０】
Ａ１．２８日ラット頚動脈バルーン損傷モデルにおける末期新生内膜病変形成の阻害
非常に多くの化合物が、ラットバルーン拡張頚動脈モデルにおいて２週間で内膜病変形成を阻害することが示されており、少数の化合物についてのみ４週間で有効であることが判明している。式（Ｉ）の化合物を以下のラットモデルで試験する。
【００９１】
ラットに偽薬または式（Ｉ）の化合物を経口投与する。手術の３日前に毎日の投薬を開始し、３１日間続行する。Clowes et al. Lab.Invest.１９８３；４９；２０８−２１５に報告された方法を用いてラット頚動脈にバルーン損傷を加える。バルーン損傷の２８日後に殺した後、頚動脈を摘出し、組織学的および形態計測学的評価にかける。この検定において、式（Ｉ）の化合物、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンは、０.５〜２.０ｍｇ／ｋｇの用量で投与された場合、バルーン損傷後２８日で新生内膜病変形成を著しく低減化している。例えば、０.５、１.０および２.０ｍｇ／ｋｇで投与された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンの場合、阻害パーセントは、３用量とも全て類似している。阻害率は、最低用量（０.５ｍｇ／ｋｇ）では３１％および最高用量（２.０ｍｇ／ｋｇ）では３９％である。式（Ｉ）の化合物、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンは、バルーン損傷後４週間で病変の阻害に有益な効果を示す。
【００９２】
Ａ２．ウサギ腸骨ステントモデルにおける２８日目再狭窄の阻害
ニュージーランド白ウサギ腸骨動脈において、血管形成術およびステント配備を合わせて実施する。動脈の中間部分で３.０×９.０ｍｍの血管形成バルーンを膨張させた後、カテーテルを１バルーン長の分「引き戻す」ことにより、腸骨動脈バルーン損傷を加える。バルーン損傷を２回反復し、３.０×１２ｍｍのステントを腸骨動脈において３０秒間６ａｔｍで配備する。次いで、バルーン損傷およびステント設置を同じ要領で対側腸骨動脈にも実施する。ステント設置後の血管造影を実施する。全動物に抗血小板物質療法として経口アスピリン４０ｍｇ／日を毎日与え、標準低コレステロールラビットフードを飼料として与える。ステント配備の２８日後、動物に麻酔をかけ、安楽死させ、動脈樹枝状分岐を１００ｍｍＨｇで乳酸リンゲル液により数分間灌流し、次いで１５分間１００ｍｍＨｇで１０％ホルマリンにより灌流する。遠位大動脈および近位大腿動脈間の血管断片を摘出し、外膜周囲組織を取り除く。動脈のステント設置断片をプラスチックに埋封し、各ステントの近位、中間および遠位部分から断片を取る。全断片をヘマトキシリン‐エオシンおよびモヴァットペンタクロム色素で染色する。コンピューターで面積測定することにより、内弾性板（ＩＥＬ）、外弾性板（ＥＥＬ）および管腔の面積を測定する。新生内膜および新生内膜厚みを、ステントストラットの場所およびその間の両方で測定する。血管面積をＥＥＬ内の面積として測定する。データを平均±ＳＥＭとして表す。１動物につき２本のステント設置動脈を測定し、１動物当たりの平均を出すという事実故に、組織学的データの統計分析を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施する。Ｐ＜０.０５は、統計的に有意であると見なされる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンを、ステント設置の一日前に１.５ｍｇ／ｋｇのローディング用量で胃管栄養法により経口投与し、次いでステント設置の日からステント設置後２７日目まで０.７５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投薬する。このモデルでは、式（Ｉ）の化合物で処置することにより、再狭窄病変形成範囲が著しく低減化された。例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンで処置することにより、新生内膜厚み（４０％縮小）、新生内膜面積（２４％縮小）、および動脈狭窄パーセント（２６％低下）において顕著な（Ｐ＜０.０３）低減化がもたらされ、管腔面積が著しい３２％増加を示した。偽薬処置動物では、２８日目には広範な新生内膜形成が存在しており、病変はプロテオグリカン／コラーゲンマトリックスにおける多数の平滑筋細胞により構成され、見かけ上完全な内皮治癒を伴う。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンで処置した動物からの動脈断片の大多数においては、内膜は、ステントストラット全体およびストラット間の両方で平滑筋細胞および内皮細胞から成るコンパクトな新生内膜を特徴としており、十分に治癒している。走査型電子顕微鏡分析は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンで処置した動物からのステント設置動脈（ｎ＝４動脈）は８４％内皮化したことを示している。
【００９４】
Ａ３．ラット頚動脈ステントモデルにおける１４日目での再狭窄の阻害
体重２５０〜５００ｍｇの雄スプラーグ・ドーリーラットを、個々に収容し、手術前に新しい環境に順応させる。全動物に標準ラットフードおよび水を制約無しに与える。群の大きさは１群につき１２動物である。
【００９５】
薬剤（複数も可）投与は脈管周囲に行う。バルーン処置頚動脈の切片を、１ｃｍ長さのシラスティック管（０.２５インチ内径、０.４７インチ外径）で取り囲み、そこにカテーテルを連結し、化合物または賦形剤を含む浸透ポンプへ送り込む。この送達システムは、覆われた血管部分の外膜への連続局所送達を提供する。局所薬剤（複数も可）投与は、個々の化合物に特有な溶解度により、１日当たり局所的に５μｇ〜１０ｍｇの範囲である。
【００９６】
以前に報告された要領（Prescott Am.J.Pathol.（１９９１）１３９：１２９１−１２９６、Clowes et al.（１９８３）Lab Invest.４９：３２７−３３３）で、２Ｆフォガーティーカテーテルを用いて、左総頚動脈から内皮を削剥する。簡単に述べると、ラットにケタミン（５０ｍｇ／ｌ）およびロンプン（１０ｍｇ／ｍｌ）を１.５ｍｌ／ｋｇの用量で腹腔内投与して麻酔をかける。頚部を中線切開して左外頚および総頚動脈を露出させる。バルーンを左外枝から総頚動脈へ挿入し、食塩水で膨張させ、回転運動により管腔を通して３回引き戻すことにより最大内皮剥脱を確実にする。次いで、カテーテルを除去し、外頚動脈を結紮し、創傷を閉じる。手術直後、各動物に抗生物質バチリン（２００.０００単位／ｋｇ）および鎮痛薬ブプレノフィン（０.０６ｍｇ／ｋｇ）の注射をする。
【００９７】
動物をバルーン創傷後１４日目に殺す。終末の半時間前、血液を集め、遠心分離し、化合物の循環レベルの分析用に−２０℃で貯蔵する。次いで、組織学的処理の時点で再内皮化領域を区別できるように、５％エバンス・ブルーを静脈注射する。ケタミンおよびロンプンの致死量投与により動物を殺し、浸透ポンプを回収し、残存内容物の量を記録することにより、ポンプの失敗が起こらなかったことを確実にする。
【００９８】
頚動脈を摘出し、浸漬固定し、次いでリンゲル液に移す。各左頚動脈の対照青色領域からの２試料をパラフィンに埋封する。最小限６の頚動脈断片、別個に２０μＭを１動物につき切りとり、バーホフエラスチック染料で染色することにより、修飾バーホフ染料を製造する。コンピューターのイメージングシステムにより、内膜および中膜の面積測定を実施する。内弾性板、外弾性板および血管／管腔中間面の測定により、内膜病変面積および中膜面積を測定する。
【００９９】
この検定では、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンは、上記で開示されている通り１０〜２００μｇ／日の用量で局所投与されると、バルーン挿入後１４日目には新生内膜病変形成を低減化している。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンをデキサメタゾン（１０〜２５０μｇ／日）またはチロシンキナーゼ阻害剤または抗炎症剤、例えばピメクロリムスと連係的に投与しても、同様の良好な結果が得られる。
【０１００】
Ａ４．狭心症患者の処置
２５名の狭心症患者を、本発明による、例えばｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を送達するステントで処置する。ステント（１５ｍｍ）を患者（３.０〜３.５ｍｍの血管内径）に送達し、臨床的合併症を伴わない患者を退院させる。４ヶ月および１年目の血管造影およびＩＶＵＳ追跡調査では、顕著な新生内膜過形成は全く検出されなかった。
【０１０１】
この試験において、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するその誘導体をピメクロリムスまたはミドスタウリンと連係的に送達するステントを使用すると、有益な効果が得られる。
【０１０２】
Ａ５．患者の静脈への内在型カテーテルの挿入に伴う血管アクセス機能不全の予防または低減化
内在型大型内径カテーテルが静脈にうまく挿入されている、１５０名の予想的透析患者を試験用に選択する。これらの患者を２群に分け、両群とも、性別、挿入後の血管状態または病変状態の分布があまり異ならないものとする。一方の群（５０患者）には、ラパマイシンまたはｍＴＯＲ阻害特性を有するラパマイシン誘導体を０.７５〜２０ｍｇの一日用量で投与し（以後、群１として識別する）、別の群（約１００患者）には試験すべき化合物を投与しない（以後、群Ｈとして識別する）。さらに、患者はまた、カルシウムアンタゴニスト、硝酸塩および／または抗血小板薬剤を投与され得る。これらの薬剤は、カテーテル挿入後連続３ヶ月投与される。
【０１０３】
比較臨床データを６ヶ月の全観察期間にわたって収集すると、カテーテル挿入後の患者における血管アクセス機能不全の予防または低減化についてのラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンによる３ヶ月処置の効果が立証される。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の実例であって、これを制限するものではない。
実施例１
ステントは、医療用３１６ＬＳステンレス鋼から製造され、共通の縦軸に沿って円筒状に向きを定めて整列させた一連のリングにより構成されている。各リングは、３本の連結バーおよび６本の膨張エレメントから成る。ステントを送達システムに予め取付ける。有効成分、例えば４０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン（０.５０ｍｇ／ｍｌ）を所望により２,６−ジ−ｔｅｒｔ−４−メチルフェノール（０.００１ｍｇ／ｍｌ）と一緒に、半晶質エチレン‐ビニルアルコールコポリマーに基づいたポリマーマトリックス中へ組込む。ステントをこのマトリックスでコーティングする。
【０１０５】
実施例２
ステントを秤量し、次いでコーティングするため取付ける。ステントを回転させながら、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に溶かしたポリラクチドグリコリド、０.７５ｍｇ／ｍｌの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、０.００１５ｍｇ／ｍｌの２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールおよび１ｍｇ／ｍｌのチロシンキナーゼＣ阻害剤の溶液をそれに噴霧する。コーティングされたステントを噴霧器から外し、そのまま風乾する。最終秤量後、ステント上のコーティングの量を測定する。
【０１０６】
チロシンキナーゼ阻害剤Ｃは、タキソール、パクリタキセル、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、ＶＥＧＦに結合する化合物、アルドステロンシンテターゼ阻害剤またはアルドステロン受容体遮断薬、またはレニン‐アンギオテンシン系を阻害する化合物により置き換えられ得る。
【０１０７】
実施例３
上記要領でコーティングされたステントの２ｃｍ片４本を、ｐＨが７.４である１００ｍｌのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中に入れる。各系列からの別の４片を、１００ｍｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）／水溶液（４０／６０ｖ／ｖ、ＰＥＧの分子量＝４００）中に入れる。ステント片を振とう器中３７℃でインキュベーションする。緩衝液およびＰＥＧ溶液を毎日交換し、溶液について種々の検定を実施することにより、放出された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン濃度を測定する。上記検定法は、４５日間より長いコーティングされたステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンの安定した放出を立証し得る。「４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンの安定した放出」とは、薬剤放出の変化が１０％未満であることをいう。当業者により使用される放出制御技術により、要求される薬剤放出速度が予想外に容易に適合化され得る。すなわち、コーティング混合物において反応物の適量を選択することにより、ラパマイシンまたはラパマイシン誘導体コーティングステントの生体有効性を容易に制御することができる。
【国際調査報告】
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