(57)【要約】  本発明は、式１：【化６２】2005509028.tif 000064で表わされる新規ジアゾケトン誘導体に関し、ここで、Ｒ１、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ５、ｎおよびｐは、本出願で所定の意味を有する。本発明はまた、これらのジアゾケトン誘導体を同族体化する方法に関する。これらの方法は、カスパーゼ阻害剤である化合物を調製するのに有用である。本発明は、カスパーゼ阻害剤を合成する従来技術の難点および欠点を解決し、キラルに富んだアスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体、およびキラルに富んだアスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体を生成する方法を提供する。
2005509028.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１により表わされる化合物：
【化１】
2005509028.tif 000035
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2005509028.tif 000036
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項６】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005509028.tif 000037
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部であり、そして
Ｒ２が、アセテートである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部であり、そして
Ｒ２が、シリル保護基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
式１の化合物から
【化４】
2005509028.tif 000038
式２の化合物を生成する方法：
【化５】
2005509028.tif 000039
該方法は、化合物１および有機溶媒の混合物を提供する工程、および該混合物を、化合物１から化合物２への転位を引き起こす条件に晒す工程を包含する；
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
方法。
【請求項１４】
さらに、以下の工程を包含する、請求項１３に記載の方法：
ａ）化合物１および有機溶媒の混合物を提供する工程；
ｂ）工程ａ）で生成した該混合物に、以下のｉ）およびｉｉ）を加える工程：
ｉ）塩基；および
ｉｉ）Ａｇ２ＯおよびＡｇＯ２ＣＰｈから選択される銀塩；
ｃ）得られた溶液を、約１分間と約４８時間の間の時間にわたって、−５０℃と約１５０℃の範囲の温度に調節して、化合物２を提供する工程。
【請求項１５】
化合物Ｒ４Ｈが、前記工程ｂ）の前に、前記工程ａ）の混合物に加えられる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物２を精製する追加工程を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式２の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式２の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
式２の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
式１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
式１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
以下の式２ａまたは２ｂの化合物を生成するための、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法：
【化６】
2005509028.tif 000040
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項１３で定義したとおりである、
方法。
【請求項２４】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項１３で定義したとおりである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ４が、ＯＲである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒが、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ５が、Ｆである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
ｎが、０または１である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
ｐが、０である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記銀塩が、ＡｇＯ２ＣＰｈである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
式１の化合物から
【化７】
2005509028.tif 000041
式２の化合物を生成する方法：
【化８】
2005509028.tif 000042
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）化合物１および有機溶媒の混合物を提供する工程；
ｂ）工程ａ）で形成した該混合物を加熱して、化合物２を提供する工程；該方法は、必要に応じて、以下の追加工程を包含する：
ｃ）化合物２を精製する工程；
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
方法。
【請求項３２】
式２の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式２の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
式２の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
式１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
式１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
式１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
式２ａまたは２ｂの化合物を生成するための、請求項３１に記載の方法：
【化９】
2005509028.tif 000043
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項３１で定義したとおりである、
方法。
【請求項３９】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項３１で定義したとおりである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４が、ＯＲである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒが、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ５が、Ｆである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
ｎが、０または１である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
ｐが、０である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
式１の化合物から
【化１０】
2005509028.tif 000044
式２の化合物を生成する方法：
【化１１】
2005509028.tif 000045
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）化合物１および有機溶媒の混合物を提供する工程；および
ｂ）工程ａ）で形成した該混合物をＵＶ光に暴露して、２を提供する工程；
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
方法。
【請求項４６】
式２の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式２の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
式２の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
式１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
式１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
式１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
式２ａまたは２ｂの化合物を生成するための、請求項４５に記載の方法であって：
【化１２】
2005509028.tif 000046
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項４５で定義したとおりである、
方法。
【請求項５３】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項４５で定義したとおりである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ４が、ＯＲである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒが、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ５が、Ｆである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
ｎが、０または１である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
ｐが、０である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
式１の化合物から
【化１３】
2005509028.tif 000047
式３の化合物を生成する方法であって：
【化１４】
2005509028.tif 000048
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式１の化合物から式２の化合物を生成する工程：および
【化１５】
2005509028.tif 000049
ｂ）ここで、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、アルコール保護基であり、Ｒ２を水素に変換する工程；および
ｃ）ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒にされ、必要に応じて、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−を−ＣＨ（ＯＨ）−に変換する工程；および
ｄ）ここで、Ｒ１は、アミン保護基であり、Ｒ１を水素に変換する工程；
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
方法。
【請求項６０】
さらに、化合物３を精製する工程を包含する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
式３の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６２】
式３の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６３】
式３の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６４】
式１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６５】
式１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６６】
式１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６７】
式３ａまたは３ｂの化合物を生成するための、請求項５９または６０に記載の方法であって：
【化１６】
2005509028.tif 000050
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項５９で定義したとおりである、
方法。
【請求項６８】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項５９で定義したとおりである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ４が、ＯＲである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒが、Ｈである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ５が、Ｆである、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７３】
ｎが、０または１である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７４】
ｐが、０である、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項７５】
式４の化合物を生成する方法であって：
【化１７】
2005509028.tif 000051
該方法は、式３の化合物を酸化して化合物４を提供する工程を包含する；
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘおよびＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
方法。
【請求項７６】
請求項７５に記載の方法であって、式１の化合物から
【化１８】
2005509028.tif 000052
式４の化合物を生成する工程をさらに包含する方法であり：
【化１９】
2005509028.tif 000053
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）化合物１から式２の化合物を生成する工程：
【化２０】
2005509028.tif 000054
ｂ）ここで、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、アルコール保護基である；該アルコール保護基Ｒ２を除去して、式３の化合物を生成する工程：
【化２１】
2005509028.tif 000055
および
ｃ）化合物３のアルコール部分を酸化して、式４の化合物を生成する工程：
【化２２】
2005509028.tif 000056
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項７０で定義したとおりである、方法。
【請求項７７】
さらに、化合物４を精製する工程を包含する、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
式４の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
式４の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
式４の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
式１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
式１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
式１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
式４ａまたは４ｂの化合物を生成するための、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法であって：
【化２３】
2005509028.tif 000057
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項７５で定義したとおりである、
方法。
【請求項８５】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項７５で定義したとおりである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ４が、ＯＲである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒが、Ｈである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
Ｒ５が、Ｆである、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
ｎが、０または１である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
ｐが、０である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
式１の化合物を生成する方法であって：
【化２４】
2005509028.tif 000058
該方法は、式１１の化合物を式１の化合物に変換する工程を包含し：
【化２５】
2005509028.tif 000059
ここで、
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ３は、酸活性化基である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環原子は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である、
方法。
【請求項９３】
さらに、式９の化合物から式１の化合物を生成する工程を包含する、請求項９２に記載の方法であって：
【化２６】
2005509028.tif 000060
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）ここで、９は、遊離アミンを含有し、９をアミン保護基Ｒ１で保護する工程；
ｂ）該遊離アルコールを−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−に変換して、式１０の化合物を生成する工程：
【化２７】
2005509028.tif 000061
ｃ）化合物１０のカルボン酸部分を活性化して、式１１の化合物を生成する工程：
【化２８】
2005509028.tif 000062
および
ｄ）化合物１１をジアゾ化合物と反応させることにより、化合物１を生成する工程；
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項９２で定義したとおりである、
方法。
【請求項９４】
式１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９５】
式１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９６】
式１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９７】
式１１の前記化合物が、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９８】
式１１の前記化合物が、約９５％より高く鏡像異性過剰である、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項９９】
式１１の前記化合物が、約９８％より高く鏡像異性過剰である、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１００】
式１ａまたは１ｂの化合物を生成するための、請求項９２または９３に記載の方法であって：
【化２９】
2005509028.tif 000063
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項９２で定義したとおりである、
方法。
【請求項１０１】
Ｒｘが、Ｈであり、そしてＲｙが、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、請求項９２で定義したとおりである、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１０２】
Ｒ３が、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３またはＣｂｚである、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１０３】
化合物１１が、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンと反応されて、化合物１を形成する、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１０４】
ｎが、０または１である、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項１０５】
ｐが、０である、請求項９２または９３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６０／３２８，０６５号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、新規なジアゾケトン誘導体に関する。本発明はまた、これらのジアゾケトン誘導体を同族体化する方法に関する。これらの方法は、カスパーゼ阻害剤である化合物を調製するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アポトーシス、すなわち、プログラム化された死は、生物が不要な細胞を排除する主な機構である。アポトーシスの調節解除（過剰なアポトーシスまたはそれを受けないことのいずれか）は、多数の疾患（例えば、癌、急性炎症疾患および自己免疫疾患、虚血疾患および特定の神経変性疾患）に関係している［一般に、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，ｐｐ．１２８３〜１３１２（１９９８）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７，ｐｐ．６６３（１９９１）を参照のこと］。
【０００４】
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解の情報伝達経路における重要な媒介物である一群のシステインプロテアーゼ酵素である［Ｎ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，５，ｐｐ．Ｒ９７〜Ｒ１０３（１９９８）］。これらの情報伝達経路は、細胞型および刺激に依存して変わるが、全てのアポトーシス経路は、重要なタンパク質のタンパク質分解を引き起こす共通エフェクター経路に集中すると思われる。カスパーゼは、この情報伝達経路のエフェクター段階およびその開始におけるさらに上流の両方に関与している。開始事象に関与している上流カスパーゼは、活性化し、順に、アポトーシスの後の段階で関与している他のカスパーゼを活性化する。
【０００５】
細胞アポトーシスの増大に関連した種々の哺乳動物の疾患状態を治療するカスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチドカスパーゼ阻害剤を使用して、立証されている。例えば、齧歯類モデルにおいて、カスパーゼ阻害剤は、心筋梗塞後の梗塞の大きさを小さくし心筋細胞のアポトーシスを阻止すること、脳卒中から生じる病変の容量および神経欠損を少なくすること、外傷性脳傷害における外傷後アポトーシスおよび神経欠損を少なくすること、劇症肝臓破壊を効果的に治療すること、および内毒素ショック後の生存率を高めることが明らかとなっている。［Ｈ．Ｙａｏｉｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７，ｐｐ．２７６〜２８１（１９９８）；Ｍ．Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１８，ｐｐ．２３８〜２４７，（１９９８）；Ｙ．Ｃｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，ｐｐ．１９９２〜１９９９（１９９８）；Ａ．Ｇ．Ｙａｋｏｖｌｅｖら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７，ｐｐ．７４１５〜７４２４（１９９７）；Ｉ．Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４，ｐｐ．２０６７〜２０７２（１９９６）；Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，５，ｐ．５８５（１９９９）］。しかしながら、それらのペプチドの性質が原因で、このような阻害剤は、典型的には、望ましくない薬理学的特性（例えば、乏しい細胞貫通および乏しい細胞活性、乏しい経口吸収、乏しい安定性および急速な代謝）により、特徴付けられる。［Ｊ．Ｊ．ＰｌａｔｔｎｅｒおよびＤ．Ｗ．Ｎｏｒｂｅｃｋ，「Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ」，Ｃ．Ｒ．ＣｌａｒｋおよびＷ．Ｈ．Ｍｏｏｓ著（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９０），ｐｐ．９２〜１２６］。このことにより、それらから有効な薬物を開発することが妨げられている。ペプチドカスパーゼ阻害剤の研究および他の研究から、カスパーゼ酵素との重要な相互作用にアスパラギン酸残基が関与していることが立証されている［Ｋ．Ｐ．Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３７０，ｐｐ．２７０〜２７５（１９９４）；Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔｕｒｅ，３７１，ｐ．３４６（１９９４）］。
【０００６】
従って、カスパーゼ阻害剤の合成では、非ペプチドアスパラギン酸模倣物が有用である。ＷＯ９６／０３９８２は、インターロイキン−１β転換酵素（「ＩＣＥ」）阻害剤として有効なアザアスパラギン酸類似物を報告している。フルオロメチルケトン類似物もまた、ＩＣＥ阻害剤の成分として、報告されている［Ｗ０９９／４７１５４；Ｗ０９９／１８７８１；Ｗ０９３／０５０７１］。
【０００７】
酵素活性部位は、キラルであり、反応を立体特異的に触媒することが周知である。基質は、その酵素と相互作用するために、この活性部位内に正確に嵌らなければならない。この原理に従って、キラル化合物は、多くの場合、その対応する鏡像異性体またはジアステレオマー混合物よりも向上した阻害活性を示すことができる。
【０００８】
カスパーゼ阻害剤またはカスパーゼ阻害剤中間体としてのアスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体ならびにそれらの類似物を合成する既存の方法は、限られた成功しか収めておらず、原子の空間的配置を殆ど制御できない。［Ｌ．Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３５，ｐｐ．９６９３〜９６９６（１９９４）；Ｗ０９１／１５５７７；Ｄ．Ｒａｓｎｉｃｋ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１４９，ｐ．４６１（１９８５）］。これらの変換の結果、鏡像異性混合物が形成され、これには、鏡像異性的に純粋なアスパラギン酸またはグルタミン酸模倣物を得るために、面倒な分離工程が必要である。結果的に、アスパラギン酸またはグルタミン酸成分を有する化合物の阻害活性の研究は、一般に、鏡像異性混合物またはジアステレオマー混合物に関し、これらは、酵素阻害剤としての有効性が限られ得る。従って、合理的な収率でキラルに富んだ誘導体を得るために、カスパーゼ阻害剤用の中間体として有用なアスパラギン酸およびグルタミン酸類似物およびそれらの誘導体を合成する方法が必要とされている。
【０００９】
キラルジアゾケトンが関与している合成は、β−アミノ−α−ケトエステルを形成するために、文献で報告されている［Ｄａｒｋｉｎｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍ．，５，ｐｐ．１９５〜１９８（１９９４）］，Ｎ−保護化アリルアミン誘導体［Ｎｉｓｈｉら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２９，ｐｐ．１８３５〜１８４２（１９８９）］、おおよびβ−ホモアミノ酸［Ｏｎｄｅｔｔｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８，ｐｐ．７６１〜７６３（１９７５）］。これらの手順は、ジアゾケトン変換工程におけるキラル中心の検出可能なラセミ化を殆どまたは全く報告していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、カスパーゼ阻害剤を合成する従来技術の難点および欠点を解決し、キラルに富んだアスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体、およびキラルに富んだアスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体を生成する方法を提供する。これらのアスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体に対する出願人のアプローチは、そのアミンに隣接するキラル中心のラセミ化の問題、アスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体を合成する既存の方法で時に遭遇する問題を克服することにある。
【００１１】
本発明は、式１の化合物を提供することにより、上記問題を解決する：
【００１２】
【化３０】
2005509028.tif 000003
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、ｎおよびｐは、下記のとおりである。式１の化合物は、アスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体の合成における中間体として、有用である。
【００１３】
本発明の方法は、式１のジアゾケトン誘導体を、１の再配列を引き起こす条件に晒して、対応する同族体化生成物２を形成する工程を包含する：
【００１４】
【化３１】
2005509028.tif 000004
同族体化は、例えば、塩基および銀塩の存在下にて、式１の化合物を反応させることにより、達成され得る。有利なことに、この方法は、その同族体生成物において、出発物質のキラリティーを維持する。
【００１５】
この方法は、カスパーゼ阻害剤および／または中間体（これは、引き続いて、当該技術分野で公知の追加工程により、カスパーゼ阻害剤に変換され得る）を生成するのに、特に有用である。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本明細書（化学式を含めて）全体にわたって使用される略語の一部は、以下である：
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル
Ａｃ＝アセチル
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル
本発明は、α−アミノ酸誘導体を対応するβ−アミノ酸誘導体に同族体化して、それにより、キラル中心（＊）の非対称性が実質的に維持される方法を提供する。これは、等式１で示されており、ここで、Ｇは、α−アミノ酸の側鎖を表わす：
【００１７】
【化３２】
2005509028.tif 000005
この方法は、アスパラギン酸およびグルタミン酸誘導体を提供するのに、特に有用であり、ここで、そのアミノ保持炭素上のカルボン酸は、置換α−メチルケトンで置き換えられ、そしてＲ１は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分である。これは、等式２で示され、ここで、Ｒ５は、メチルケトン上の置換基である。
【００１８】
【化３３】
2005509028.tif 000006
高い光学純度を有する多くのα−アミノ酸誘導体が文献で知られており、現在の方法で有用な出発物質である。本発明の方法では、α−炭素のラセミ化は、殆どまたは全くないので、それにより、出発物質の光学純度と類似の光学純度を有するβ−アミノ酸誘導体を得ることができる。
【００１９】
この方法は、カスパーゼ阻害剤の有用な合成中間体の調製で例示される：
【００２０】
【化３４】
2005509028.tif 000007
ここで、Ｒ１は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分である；Ｒｘは、Ｈである；Ｒｙは、ＯＲ２；Ｒ２は、Ｈまたはアルコール保護基である；またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、式−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏである；ｙは、２〜３である；ｐは、０〜６である；そしてｎは、０〜６である；但し、ＲｘおよびＲｙが一緒になって＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである。
【００２１】
「＊」との記号は、不斉炭素を意味する。本発明の好ましい実施態様では、この方法は、不斉炭素の立体化学形状の１つが他の立体化学形状よりも約５０％過剰で存在している化合物を提供する。
【００２２】
１つの実施態様によれば、本発明は、式１で表わされる化合物を提供する：
【００２３】
【化３５】
2005509028.tif 000008
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換される；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換される；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換される；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換される；または、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有し、ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である。
【００２４】
好ましい実施態様によれば、式１の化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である。
【００２５】
さらに好ましい実施態様によれば、式１の化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰である。
【００２６】
さらにより好ましい実施態様によれば、式１の化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰である。
【００２７】
好ましい実施態様によれば、式１ａまたは１ｂの化合物：
【００２８】
【化３６】
2005509028.tif 000009
が提供される。
【００２９】
好ましい１実施態様によれは、Ｒ１は、カーバメート保護基である。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸アダマンチルまたはＡｌｌｏｃである。
【００３０】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＣｂｚである。
【００３１】
最も好ましくは、Ｒ１は、ＢｏｃまたはＣｂｚである。
【００３２】
別の好ましい実施態様によれば、Ｒ１は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部である。
【００３３】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。
【００３４】
別の好ましい実施態様では、Ｒ２は、エステルまたはエーテル保護基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、フェニルアセテート、プロピオネート、ピバロエート、ベンゾエート、置換ベンゾエート、ベンジル、アリルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００３５】
最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、アセテートである。
【００３６】
別の好ましい実施態様によれば、Ｒ２は、シリル保護基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳである。
【００３７】
最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、ＴＢＤＭＳである。
【００３８】
別の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、Ｆである。
【００３９】
好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセトアミドまたはフタロイルである。
【００４０】
好ましい実施態様によれば、ｎは、０または１である。さらに好ましくは、ｎは、０である。
【００４１】
好ましい実施態様によれば、ｐは、０である。
【００４２】
さらに好ましい実施態様では、化合物１は、以下からなる群から選択される：
【００４３】
【化３７】
2005509028.tif 000010
【００４４】
【化３８】
2005509028.tif 000011
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記実施態様のいずれかで定義されたとおりである。
【００４５】
最も好ましい実施態様では、化合物１は、以下からなる群から選択される：
【００４６】
【化３９】
2005509028.tif 000012
ここで、Ｒ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはカスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部である；そしてＲ２は、アセテート保護基またはシリル保護基である。
【００４７】
本発明はまた、化合物１を化合物２に変換する方法を提供する：
【００４８】
【化４０】
2005509028.tif 000013
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成する場合、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；あるいはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である；
該方法は、以下の工程を包含する：
化合物１および有機溶媒の混合物を提供する工程、および該混合物を、化合物１から化合物２への転位を引き起こす条件に晒す工程。
【００４９】
好ましい実施態様では、前記方法は、以下の工程を包含する：
ａ）化合物１および有機溶媒の混合物を提供する工程；
ｂ）工程ａ）で生成した該混合物に、以下のｉ）およびｉｉ）を加える工程：
ｉ）塩基；および
ｉｉ）Ａｇ２ＯおよびＡｇＯ２ＣＰｈから選択される銀塩；
ｃ）工程ｂ）で生成した該混合物を、約１分間と約４８時間の間の時間にわたって、−５０℃と約１５０℃の範囲の温度に調節して、化合物２を提供する工程。
【００５０】
別の実施態様では、化合物Ｒ４Ｈは、必要に応じて、前記工程ｂ）の前に、前記工程ａ）の混合物に加えられる。
【００５１】
好ましくは、本発明の方法のいずれかは、さらに、化合物２を精製する追加工程を包含する。
【００５２】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。
【００５３】
一般に、１から２への変換は、Ｒ１が、アミン保護基、あるいはカスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部であり、そしてＲ２が、アルコール保護基である条件下にて、実行される。
【００５４】
好ましい実施態様によれば、式２の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、そして、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【００５５】
より好ましい実施態様では、式２の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【００５６】
さらにより好ましい実施態様によれば、式２の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【００５７】
好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である。
【００５８】
さらに好ましい実施態様では、式１の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰である。
【００５９】
さらにより好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰である。
【００６０】
好ましい実施態様によれば、前記方法は、式２ａまたは２ｂの化合物を提供する：
【００６１】
【化４１】
2005509028.tif 000014
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、上で定義したとおりである。
【００６２】
好ましい実施態様によれば、Ｒ１は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部である。
【００６３】
好ましい実施態様によれは、Ｒ１は、カーバメート保護基である。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸アダマンチルまたはＡｌｌｏｃである。
【００６４】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＣｂｚである。
【００６５】
最も好ましくは、Ｒ１は、ＢｏｃまたはＣｂｚである。
【００６６】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。
【００６７】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ２は、エステル保護基またはエーテル保護基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、フェニルアセテート、プロピオネート、ピバロエート、ベンゾエート、置換ベンゾエート、ベンジル、アリルまたはＴＨＰである。
【００６８】
最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、アセテートである。
【００６９】
別の好ましい実施態様によれば、Ｒ２は、シリル保護基である。より好ましくは、Ｒ２は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳである。
【００７０】
別の最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、ＴＢＤＭＳである。
【００７１】
好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、ＯＲである。
【００７２】
より好ましい実施態様では、Ｒは、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである。
【００７３】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、Ｆである。
【００７４】
好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセトアミドまたはフタロイルである。
【００７５】
好ましい実施態様によれば、ｎは、０または１である。より好ましい実施態様では、ｎは、０である。
【００７６】
好ましい実施態様によれば、ｐは、０である。
【００７７】
好ましい実施態様によれば、前記有機溶媒は、プロトン性溶媒である。
【００７８】
より好ましい実施態様では、前記有機溶媒は、メタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールまたは水である。
【００７９】
最も好ましくは、前記有機溶媒は、メタノール、ｔ−ブタノールまたはベンジルアルコールである。
【００８０】
前記方法がＲ４Ｈ（ここで、Ｒ４Ｈは、アルコールである）の存在下にて行われる場合、官能化エステルが提供され得る。
【００８１】
前記方法がアンモニアまたは第一級または第二級アミンの存在下にて行われる場合、それぞれ、第一級、第二級または第三級アミドが提供され得る。
【００８２】
好ましい実施態様によれば、前記塩基は、芳香族または第三級脂肪族アミンである。より好ましくは、前記塩基は、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピロリジン、ピリジンまたはコリジンである。
【００８３】
最も好ましい実施態様によれば、前記塩基は、トリエチルアミンである。
【００８４】
別の好ましい実施態様によれば、前記銀塩は、ＡｇＯ２ＣＰｈである。
【００８５】
別の好ましい実施態様では、前記混合物は、０℃〜室温の範囲の温度で、反応される。
【００８６】
さらに別の好ましい実施態様では、前記混合物は、１〜２４時間反応される。
【００８７】
あるいは、別の実施態様によれば、化合物１は、前記有機溶媒またはＲ４Ｈ以外の化学試薬を使用することなく、工程ａ）で生成した混合物を加熱することにより、化合物２に変換される。
【００８８】
さらに別の実施態様によれば、化合物１は、工程ａ）で生成された混合をＵＶ光に暴露することにより、化合物２に変換できる。前記有機溶媒またはＲ４Ｈ以外の化学試薬が必要に応じて存在し得るが、必須ではない。
【００８９】
別の実施態様によれば、本発明は、式１の化合物から式３の化合物を生成する方法を提供する：
【００９０】
【化４２】
2005509028.tif 000015
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
またはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成する場合、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；またはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）化合物１を化合物２に変換する工程；
ｂ）ここで、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、アルコール保護基であり、Ｒ２を水素に変換する工程；
ｃ）ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒にされ、必要に応じて、−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−を−ＣＨ（ＯＨ）−に変換する工程；および
ｄ）ここで、Ｒ１は、アミン保護基であり、Ｒ１を水素に変換する工程。
【００９１】
当業者は、工程ｂ）および工程ｄ）または工程ｃ）および工程ｄ）が任意の順序で実行できることを認識している。
【００９２】
当業者は、工程ｃ）が式２の化合物を還元する工程を包含し得ることを認識しており、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、遊離アルコールを生成する。これは、例えば、式２の化合物を還元剤に晒す工程を包含し得る。
【００９３】
好ましい実施態様では、前記工程は、さらに、化合物３を精製する工程を包含する。
【００９４】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。
【００９５】
一般に、１から２への変換は、そのアミンおよびアルコールが保護される条件下、すなわち、Ｒ１が、アミン保護基、またはカスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部であり、そしてＲ２が、アルコール保護基である条件下にて、実行される。
【００９６】
好ましい実施態様によれば、式３の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【００９７】
より好ましい実施態様によれば、式３の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【００９８】
さらにより好ましい実施態様によれば、式３の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【００９９】
好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である。
【０１００】
より好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰である。
【０１０１】
さらにより好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰である。
【０１０２】
好ましい実施態様によれば、前記方法は、式３ａまたは３ｂの化合物を提供する：
【０１０３】
【化４３】
2005509028.tif 000016
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、上で定義したとおりである。
【０１０４】
好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、ＯＲである。
【０１０５】
さらに好ましい実施態様では、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである。
【０１０６】
別の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、Ｆである。
【０１０７】
好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセトアミドまたはフタロイルである。
【０１０８】
好ましい実施態様によれば、ｎは、０または１である。さらに好ましい実施態様では、ｎは、０である。
【０１０９】
好ましい実施態様によれば、ｐは、０である。
【０１１０】
他の実施態様によれば、本発明は、式１の化合物から式４の化合物を生成する方法を提供する：
【０１１１】
【化４４】
2005509028.tif 000017
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
あるいはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ４は、ＯＲ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＮ（Ｒ７）２である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；あるいはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環原子は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である；
該方法は、化合物３を酸化して化合物４を提供する工程を包含する。
【０１１２】
好ましい実施態様では、前記方法は、以下の工程を包含する：
ａ）化合物１を化合物２に変換する工程；
ｂ）ここで、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２であり、ここで、Ｒ２は、アルコール保護基であり、Ｒ２を水素に変換する工程；
ｃ）工程ｂ）混合物に、酸化剤を加える工程；および
ｄ）工程ｃ）で生成された混合物を、−７８℃と１５０℃の範囲の温度で、１分間〜４８時間反応させる工程。
【０１１３】
好ましい実施態様では、前記工程は、さらに、化合物４を精製する工程を包含する。
【０１１４】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。
【０１１５】
一般に、１から２への変換は、そのアミンおよびアルコールが保護される条件下、すなわち、Ｒ１が、アミン保護基、またはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、あるいはそれらの一部であり、そしてＲ２が、アルコール保護基である条件下にて、実行される。
【０１１６】
好ましい実施態様によれば、式４の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【０１１７】
より好ましい実施態様によれば、式４の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【０１１８】
さらにより好ましい実施態様によれば、式４の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【０１１９】
好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である。
【０１２０】
より好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰である。
【０１２１】
さらにより好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰である。
【０１２２】
好ましい実施態様によれば、前記方法は、式４ａまたは４ｂの化合物を提供する：
【０１２３】
【化４５】
2005509028.tif 000018
ここで、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、上で定義したとおりである。
【０１２４】
好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、ＯＲである。
【０１２５】
さらに好ましい実施態様では、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎまたはｔ−ブチルである。
【０１２６】
別の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、Ｆである。
【０１２７】
好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセトアミドまたはフタロイルである。
【０１２８】
好ましい実施態様によれば、ｎは、０または１である。さらに好ましい実施態様では、ｎは、０である。
【０１２９】
好ましい実施態様によれば、ｐは、０である。
【０１３０】
好ましい実施態様によれば、前記酸化剤は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰ、ＤＭＳＯ／塩化オキサリルまたはピリジン／ＳＯ３である。
【０１３１】
他の好ましい実施態様では、工程ｃ）で生成された混合物は、−７８℃と室温の範囲の温度で、反応される。
【０１３２】
さらに他の好ましい実施態様では、前記混合物は、１〜２４時間反応される。
【０１３３】
式１の化合物の合成はまた、本発明の範囲内である。従って、本発明の他の実施態様は、化合物１１から化合物１を生成する方法を提供する：
【０１３４】
【化４６】
2005509028.tif 000019
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；あるいはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
あるいはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ３は、酸活性化基である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；あるいはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環原子は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である；
該方法は、化合物１１を化合物１に変換する工程を包含する。
【０１３５】
当業者は、化合物１１の化合物１への変換が、化合物１１を、ジアゾ誘導体が形成される条件に晒す工程を包含し得ることを認識している。
【０１３６】
好ましい実施態様では、化合物９から化合物１を生成する方法が提供される：
【０１３７】
【化４７】
2005509028.tif 000020
ここで：
Ｒ１は、水素；アミン保護基；あるいはカスパーゼ阻害剤のＰ２〜Ｐ４部分、またはそれらの一部である；
Ｒｘは、Ｈである；
Ｒｙは、ＯＲ２である；
あるいはＲｘまたはＲｙは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−または＝Ｏを形成する；ｙは、２〜３である；但し、ＲｘまたはＲｙが、一緒になって、＝Ｏを形成するとき、Ｒ１は、Ｈ以外のものである；
各Ｒ２は、別個に、水素またはアルコール保護基である；
Ｒ３は、酸活性化基である；
Ｒ５は、電気陰性脱離基、ハロ、ＯＲまたはＳＲである；
各Ｒは、別個に、水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族；またはＡｒである；ここで、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ａｒ、Ａｒ１、Ｏ−ＡｒまたはＯ−Ａｒ１で置換されている；
Ａｒは、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
ここで、Ａｒは、１個またはそれ以上の環原子にて、必要に応じて、以下から別個に選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている：ハロ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；シアノ；ニトロ；オキソ；ＯＲ２；ＯＲ７；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ６）２；Ｎ（Ｒ７）２；Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７；ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７；ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；ＮＲ７ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２；Ａｒ１；Ｏ−Ａｒ１；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；あるいはＯ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ＯＲ２、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）で置換されている；
Ａｒ１は、飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；
各Ｒ６は、別個に、水素またはアミン保護基である；
各Ｒ７は、別個に、以下である：水素；Ｃ１〜Ｃ６脂肪族であって、該Ｃ１〜Ｃ６脂肪族は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、オキソまたはヒドロキシで置換されている；あるいは飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式の環構造であり、ここで、各環は、５個〜７個の環原子を含有し、そして各環は、必要に応じて、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する；ここで、各環原子は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよびヒドロキシから選択される；
ｎは、０〜６である；そして
ｐは、０〜６である；
該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）ここで、Ｒ１は、Ｈであり、Ｈをアミン保護基に変換する工程；
ｂ）該遊離アルコールを−Ｃ（Ｒｘ）（Ｒｙ）−に変換する工程；
ｃ）該カルボン酸を活性化する工程；
ｄ）工程ｃ）で形成された活性化カルボン酸を、対応するジアゾケトンに変換する工程。
【０１３８】
当業者は、工程ａ）および工程ｂ）が任意の順序で実行できることを認識している。
【０１３９】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。他の好ましい実施態様によれば、Ｒ２は、アルコール保護基である。
【０１４０】
一般に、１の生成に関与している操作工程は、そのアミンおよびアルコールが保護される条件、すなわち、Ｒ１が、アミン保護基、またはカスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、あるいはそれらの一部であり、そしてＲ２が、アルコール保護基である条件下にて、実行される。
【０１４１】
式９の化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み得る。これらの化合物は、商業的な供給源から得られ得るか、または当業者に公知の文献方法またはそれらの改良により得られ得る。例えば、好ましい実施態様では、化合物９は、フルオロスレオニン１０１または他の光学的に富んだアミノ酸誘導体（これは、当該技術分野で公知の手順により、得られる）であり得る：
【０１４２】
【化４８】
2005509028.tif 000021
。これらの化合物の高い光学純度は、リパーゼを使用することにより［Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，４，ｐｐ．８３５〜８３８（１９９３）］、または立体配置的に安定な環状中間体を利用するエナンチオ選択的合成を使用することにより達成され得る［Ａｍｉｎら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５，ｐｐ．１４７１−１４７２（１９９７）；Ｓｃｈｏｌａｓｔｉｃｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９，ｐｐ．８５０−８５５（１９８５）］。式９の化合物の光学純度は、その化合物の旋光、１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆ  ＮＭＲ、ＧＣ、ＨＰＬＣまたは他の関連した特性を分析することにより、決定され得る。
【０１４３】
好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、そして、約５０％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【０１４４】
さらに好ましい実施態様では、式１の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【０１４５】
さらにより好ましい実施態様によれば、式１の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰で生成される。
【０１４６】
好ましい実施態様によれば、式１１の前記化合物は、約５０％より高くジアステレオマー過剰であり、また、約５０％より高く鏡像異性過剰である。
【０１４７】
さらに好ましい実施態様では、式１１の前記化合物は、約９５％より高く鏡像異性過剰である。
【０１４８】
さらにより好ましい実施態様によれば、式１１の前記化合物は、約９８％より高く鏡像異性過剰である。
【０１４９】
好ましい実施態様によれば、前記方法は、式１ａまたは１ｂの化合物を提供する：
【０１５０】
【化４９】
2005509028.tif 000022
ここで、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ５、ｎおよびｐは、上記のとおりである。
【０１５１】
好ましい実施態様によれば、Ｒ１は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部である。
【０１５２】
好ましい実施態様によれは、Ｒ１は、カーバメート保護基である。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸アダマンチルまたはＡｌｌｏｃである。
【０１５３】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ１は、Ｂｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＣｂｚである。
【０１５４】
最も好ましくは、Ｒ１は、ＢｏｃまたはＣｂｚである。
【０１５５】
好ましい実施態様によれば、Ｒｘは、Ｈであり、そしてＲｙは、ＯＲ２である。
【０１５６】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ２は、エステル保護基またはエーテル保護基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、フェニルアセテート、プロピオネート、ピバロエート、ベンゾエート、置換ベンゾエート、ベンジル、アリルまたはＴＨＰである。
【０１５７】
最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、アセテートである。
【０１５８】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ２は、シリル保護基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ＴＢＤＭＳまたはＴＢＤＰＳである。
【０１５９】
他の最も好ましい実施態様では、Ｒ２は、ＴＢＤＭＳである。
【０１６０】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ３は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３またはＣｂｚである。
【０１６１】
他の好ましい実施態様によれば、Ｒ５は、Ｆである。
【０１６２】
好ましい実施態様によれば、Ｒ６は、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセトアミドまたはフタロイルである。
【０１６３】
好ましい実施態様によれば、ｎは、０または１である。さらに好ましい実施態様では、ｎは、０である。
【０１６４】
好ましい実施態様によれば、ｐは、０である。
【０１６５】
好ましい実施態様によれば、化合物１１は、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンと反応されて、ジアゾケトン１を形成する。
【０１６６】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する場合、以下の定義が適用される。また、置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。
【０１６７】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、直鎖、分枝または環状炭化水素を意味し、これらは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含む。好ましい脂肪族基は、１個〜１２個の炭素原子を有する。例えば、適当な脂肪族基には、置換または非置換で直鎖、分枝または環状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル（ａｋｌｅｎｙｌ））アルキルおよび（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられる。「アルキル」および「アルコキシ」との用語は、単独で使用されるか、それより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の両方を意味する。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で使用されるか、それより大きい部分の一部として使用されるが、直鎖または分枝鎖の両方を含む。好ましいアルケニルおよびアルキニルは、２個〜１２個の炭素原子を含有する。「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。「ヘテロ原子」との用語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。
【０１６８】
本発明の１実施態様では、α−置換メチルケトンアスパラギン酸誘導体およびグルタミン酸誘導体を調製するのに使用され得る方法が提供される。このような化合物の例には、カスパーゼ阻害剤が挙げられる。カスパーゼ阻害剤は、例えば、ＰＣＴ特許公報ＷＯ  ９９／４７５４５、ＷＯ  ９９／４６２４８、ＷＯ  ９８／２４８０５、ＷＯ  ９８／２４８０４、ＷＯ  ９７／２２６１９、ＷＯ  ９５／３５３０８、ＷＯ  ９１／１５５７７、ＷＯ  ９３／０５０７１、ＷＯ９５／３３７５１、ＷＯ  ９６／０３９８２、ＷＯ  ９５／２６９５８およびＷＯ  ９５／２９６７２、およびヨーロッパ特許公報ＥＰ  ６２３６０６、ＥＰ  ６４４１９７、ＥＰ  ６２８５５０、ＥＰ  ６４４１９８、ＥＰ  ６２３５９２で記述されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。カスパーゼ阻害剤の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１６９】
【化５０】
2005509028.tif 000023
【０１７０】
【化５１】
2005509028.tif 000024
。
【０１７１】
本明細書中で使用する「カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分、またはそれらの一部」との用語は、アスパラギン酸またはアスパラギン酸誘導体残基に結合したカスパーゼ阻害剤の部分を意味する。例えば、以下のカスパーゼ阻害剤では、
【０１７２】
【化５２】
2005509028.tif 000025
そのＰ２−Ｐ４部分は、以下である：
【０１７３】
【化５３】
2005509028.tif 000026
。
【０１７４】
カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分の一部とは、それらの誘導体または前駆体である。
【０１７５】
カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分の誘導体とは、何とかして改変されたＰ２−Ｐ４部分である。一例として、上記Ｐ２−Ｐ４部分については、以下のような構造は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分の誘導体であり得る：
【０１７６】
【化５４】
2005509028.tif 000027
。Ｐ２−Ｐ４部分の前駆体とは、カスパーゼ阻害剤の合成での中間体またはカスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分として有用な化合物である。再度、上で挙げたＷＯ  ９７／２２６１９の例を考慮すると、以下のような化合物は、カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分の前駆体であり得る：
【０１７７】
【化５５】
2005509028.tif 000028
。
【０１７８】
カスパーゼ阻害剤のＰ２−Ｐ４部分の一部は、具体的には、当該技術分野において、Ｐ２、Ｐ３またはＰ４部分または部位と呼ばれている。これらのＰｘとの用語は、特定のカスパーゼ基質のアスパルチル開裂部位の次のアミノ酸配列を参照する。Ｐ１は、天然基質において、カスパーゼで誘発した開裂が起こる基質のアスパルチル残基を意味する。新しい非ペプチドカスパーゼ阻害剤の設計では、Ｐｘとの名称は、しばしば、そのアミノ酸配列のどの部分が非ペプチド部分で置き換られたかを示すために、使用し続けられる。本明細書中で使用する「Ｐ２−Ｐ４部分」との用語は、カスパーゼ基質（特に、ＩＣＥ基質）とする目的のために、上記アミノ酸配列か、このような上記配列を置き換えることが公知の化学部分か、いずれかを意味する。
【０１７９】
非ペプチド部分であるＰ２−Ｐ４部分の例は、米国特許第５，９１９，７９０号（Ａｌｌｅｎら）；米国特許第５，８７４，４２４号（Ｂａｔｃｈｅｌｏｒら、）；米国特許第５，８４７，１３５号（Ｂｅｍｉｓら、）；米国特許第５，８４３，９０４号（Ｂｅｍｉｓら、）；米国特許第５，７５６，４６６号（Ｂｅｍｉｓら、）；米国特許第５，７１６，９２９号（Ｂｅｍｉｓら、）；米国特許第５，６５６，６２７号（Ｂｅｍｉｓら、）；ＷＯ  ９９／３６４２６（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）；Ｄｏｌｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１９４１（１９９７）；ＷＯ  ９８／１０７７８（Ｉｄｕｎ）；ＷＯ  ９８／１１１０９（Ｉｄｕｎ）；ＷＯ  ９８／１１１２９（Ｉｄｕｎ）およびＷＯ  ９８／１６５０２（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）で記述されており、これらの全ての内容は、参考として援用されている。
【０１８０】
本明細書中で使用する「酸活性化基」との用語は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２を参照）。酸活性化基の例には、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、混合無水物およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書中で使用する「電気陰性脱離基」との用語は、当業者に公知の定義を有する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９２を参照のこと）。電気陰性脱離基の例には、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、アリール−およびアルキル−スルホニルオキシ基、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本明細書中で使用する「有機溶媒」との用語は、当業者が容易に選択し得る任意の適当な溶媒を意味する。有機溶媒は、所望の反応を促進するのに必要な任意の量で存在し得、必ずしも、所望の反応の基質および／または試薬を溶解しなくてもよい。適当な有機溶媒には、ハロゲン化溶媒、炭化水素溶媒、エーテル溶媒、プロトン性溶媒および非プロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、ベンゼンおよびＤＭＦが挙げられるが、これらに限定されない。プロトン性溶媒の例には、メタノール、ｔ−ブタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒の混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【０１８３】
本明細書中で使用する「塩基」との用語は、任意の有機塩基または無機塩基を意味する。適当な塩基は、有機合成の当業者が容易に選択し得る。
【０１８４】
本明細書中で使用する「アミン保護基」との用語は、化合物中のアミン反応性部位を一時的に遮断する部分を意味する。一般に、これは、化学反応が多官能性化合物中の他の反応性部位で選択的に実行できるか、そうでなければ、そのアミンを安定化するように、行われ得る。アミン保護基は、好ましくは、化学反応により、選択的に除去可能である。アミン保護基は、カーバメート保護基であり得る。カーバメート保護基には、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル、カルバミン酸アダマンチルおよびＡｌｌｏｃが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
本明細書中で使用する「アルコール保護基」との用語は、化合物中のアルコール反応性部位を一時的に遮断する部分を意味する。一般に、これは、化学反応が多官能性化合物中の他の反応性部位で選択的に実行できるか、そうでなければ、そのアルコールを安定化するように、行われ得る。アルコール保護基は、好ましくは、化学反応により、選択的に除去可能である。アルコール保護基は、エステル保護基であり得る。エステルアルコール保護基には、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、フェニルアセテート、プロピオネート、ピバロエート、ベンゾエートおよび置換ベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されない。アルコール保護基はまた、シリル保護基であり得る。シリルアルコール保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本明細書中で使用する「酸化剤」との用語は、酸化反応を引き起こすことができる任意の試薬または試薬のセットを意味する。これらの試薬は、通例、当業者に公知であり、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＤＭＳＯ／塩化オキサリル、ＴＲＡＰ、ＳＯ３／ピリジン、ＣｒＯ３／ピリジン、Ｊｏｎｅｓ試薬、二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウム、ＰＣＣ、ＰＤＣおよび次亜塩素酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本明細書中で使用する「還元剤」とは、還元反応を引き起こすことができる任意の試薬または試薬のセットを意味する。これらの試薬は、通例、当業者に公知であり、例えば、ＮａＢＨ４が挙げられ、その化合物に存在している他の官能基を考慮して、選択され得る。
【０１８８】
特に明記しない限り、特定のキラリティーを指定することなく示される構造は、その構造の全ての立体化学的構造（すなわち、各不斉中心のＲおよびＳ立体配置）を含むことを意味する。従って、このような化合物の単一の立体異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。
【０１８９】
特に明記しない限り、本明細書中で示した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を二重水素または三重水素で置き換えたことあるいは炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１９０】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１９１】
【化５６】
2005509028.tif 000029
。
【実施例】
【０１９２】
（実施例１）
（Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン（１０２））
（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン１０１（０．１００ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍｌ）攪拌溶液（これは、炭酸ナトリウムを使用して、ｐＨ９に調節した）に、Ｎ−カルボキシベンジルオキシスクシンイミド（０．３０８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１８時間攪拌した後、減圧中で溶媒を除去して、白色残留物を得た。この残留物を、酢酸エチル（５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。その有機層を分離し、水層を、さらに、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、この有機相を捨てた。この水層のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、３に調節した。この水層を酢酸エチル（４×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で溶媒を除去して、淡黄色オイル（１１０ｍｇ、収率７０％）として、Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン１０２を得た；
【０１９３】
【化５７】
2005509028.tif 000030
（Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン（１０３））
Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン１０２（０．０６０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．０７３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０３３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、８０℃で、１８時間にわたって、穏やかに加熱した。その溶液を室温まで冷却させた後、この溶液をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３×１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で溶媒を除去して、黄色オイルを得た。その残留物を１：１のＴＨＦ／メタノール溶液（４ｍｌ）に再溶解し、攪拌して、５０％酢酸（２ｍｌ）を加えた。この溶液を４時間にわたって激しく攪拌した後、減圧中で溶媒を除去して、黄色オイルを得た。酢酸エチル（５ｍｌ）中の残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理することにより、痕跡量の酢酸を除去した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で溶媒を除去して、淡黄色オイルとしてＮ−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン１０３（０．０７３ｇ、収率８６％）を得た；
【０１９４】
【化５８】
2005509028.tif 000031
（Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニンジアゾケトン（１０４））
Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニン１０３（０．４５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（０．１９２ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．２１２ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１５分間攪拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。この懸濁液を濾過し、その濾液を、０℃で、ジアゾメタン（４．９０ｍｍｏｌ；これは、Ｄｉａｚａｌｄから調製した）と反応させた。この溶液を一晩放置した後、減圧中で溶媒を除去して、淡黄色残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル６０〜８０℃／酢酸エチル）で精製すると、淡黄色固形物（０．２７７ｇ、収率５８％）として、Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニンジアゾケトン１０４が得られた；Ｒｆ０．４８（３：１石油エーテル６０〜８０℃／酢酸エチル，ＵＶ光）；
【０１９５】
【化５９】
2005509028.tif 000032
（Ｎ−（３Ｓ）−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５））
Ｎ−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル−（２Ｓ，３Ｓ）−４−フルオロスレオニンジアゾケトン１０４（０．２７７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）攪拌溶液に、安息香酸銀（１５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．０９４ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、その懸濁液をセライトで濾過した。その濾液の溶媒を減圧中で除去して、褐色残留物を得た。その残留物をジエチルエーテル（１５ｍｌ）に再溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中で溶媒を除去して、黄色オイルを得た。カラムクロマトグラフィー（６：１の石油エーテル６０〜８０℃／酢酸エチル）で精製すると、淡黄色オイル（０．１６６ｇ、収率５４％）として、Ｎ−（３Ｓ）−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０５が得られた；Ｒｆ０．５９（６：１石油エーテル６０〜８０℃／酢酸エチル，ニンヒドリン染色）；
【０１９６】
【化６０】
2005509028.tif 000033
（Ｏ−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０６）
炭素上１０％パラジウム（２ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の酢酸エチル（２ｍｌ）攪拌溶液に、酢酸エチル（２ｍｌ）中のＮ−（３Ｓ）−カルボキシベンジルオキシ−Ｏ−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０５（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、そして水素雰囲気下に置いた。室温で４時間攪拌した後、その懸濁液をセライトで濾過した。その濾液の溶媒を減圧中で除去して、無色オイル（７ｍｇ、収率１００％）として、Ｏ−（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５−フルオロペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０６を得た。
【０１９７】
【化６１】
2005509028.tif 000034
本発明者は、本発明の多数の実施態様を先に記述しているものの、本発明者の基本的な構成は、他の実施態様（これらは、本発明の化合物を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施態様（これらは、一例として、先に提示されている）よりもむしろ、添付の請求の範囲で規定され得ることが理解できるはずである。
【国際調査報告】
2005509028.tif 000065
2005509028.tif 000066