(57)【要約】  本発明は、気道疾患治療用のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬の複合投与に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することのできる疾患の有効な治療における、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ又は抗関節炎薬の複合使用。
【請求項２】
慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎又は変形性関節炎の有効治療における、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬の複合使用。
【請求項３】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を同時に含有する製薬組成物から成る、請求項１又は２に記載の複合使用。
【請求項４】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を別個の分離投薬形として含有する薬剤パックから成る、請求項１又は２に記載の複合使用。
【請求項５】
両方のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を別個の分離投薬形として含有し、両方の別個の分離投薬形の同時、遂時又は別々の投与に関する説明書を含有する、薬剤パックから成る、請求項１又は２に記載の複合使用。
【請求項６】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することのできる疾患の有効な治療で、その必要がある患者に対する、ｉ）第１の量のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤又は各々の阻害剤の製薬的に認容性の誘導体；及びｉｉ）第２の量の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬は抗関節炎薬又は各々の薬剤の製薬的に認容性の誘導体の同時、遂時又は別々の投与から成り、その際、第１及び第２の量の合計は治療上有効な量である、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することのできる疾患の有効な治療法。
【請求項７】
その必要がある患者に対する、ｉ）第１の量のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤又は各々の阻害剤の製薬的に認容性の誘導体；及びｉｉ）第２の量の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬は抗関節炎薬又は各々の薬剤の製薬的に認容性の誘導体の同時、遂時又は別々の投与から成り、その際、第１及び第２の量の合計は治療上有効な量である、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎又は変形性関節炎の有効な治療法。
【請求項８】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びこのＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬と一緒に投与することができると記載した説明文書を含有する薬剤パックから成る、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬及びこの疾患修飾性リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬をＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤と一緒に投与することができると記載した説明文書を含有する薬剤パックから成る、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピロジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［研究コード：ＢＡＹ−１９−８００４］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１１】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１２】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、７α−クロロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＡＬＣＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、９−フルオロ−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−シクロペンタノンアセタール−２１−アセテート（ＡＭＣＩＮＯＮＩＤＥ）、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＢＥＴＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、（１１β，１６α）−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＢＵＤＥＳＯＮＩＤＥ）、（１１β，１６β）−２１−［［［４−（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ−９−クロロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＩＣＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、１６α，１７−ジメチルメチレンジオキシ−６α，９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−２１−イル−シクロプロパンカルボキシレート（ＣＩＰＲＯＣＩＮＯＮＩＤＥ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、（１１β，１６β）−２１−（アセチルオキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６ｄ］オキサゾール−３，２０−ジ��ン（ＤＥＦＬＡＺＡＣＯＲＴ）、９−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＤＥＳＯＸＩＭＥＴＡＳＯＮＥ）、９α−フルオロ−１６α−メチル−１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＤＥＸＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、６α，９−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート−１７−ブチレート（ＤＩＦＬＵＰＲＥＤＮＡＴＥ）、（１１β）−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＤＲＯＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＤＲＯＸＹＣＯＲＴＩＤＥ）、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＮＩＳＯＬＩＤＥ）、（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチル−エチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＩＮＯＬＯＮＥ  ＡＣＥＴＯＮＩＤＥ）、（６α，１１β，１６α）−２１−（アセチルオキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス［オキシ］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＩＮＯＮＩＤＥ）、６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−酸（ＦＬＵＯＣＯＲＴＩＮ）、（６α，１１β，１６α）−６−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＯＲＴＯＬＯＮＥ）、（６α，１１β）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−６−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＲＯＭＥＴＨＯＬＯＮＥ）、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＰＲＥＤＮＩＤＥＮＥ）、（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデンビス（オキシ）］−２０−オキソプレグナ−３，５−ジエン−６−カルボキシアルデヒド（ＦＯＲＭＯＣＯＲＴＡＬ）、２１−クロロ−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＨＡＬＣＩＮＯＮＩＤＥ）、２−クロロ−６α，９−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＨＡＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＭＥＤＲＹＳＯＮＥ）、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＭＥＴＨＹＬＰＲＥＤＮＩＳＯＬＯＮＥ）、９，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプ���グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−フロエート（ＭＯＭＥＴＡＳＯＮＥ  ＦＵＲＯＡＴＥ）、６α−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＡＲＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、６α−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（ＰＡＲＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ ＡＣＥＴＡＴＥ）、１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ジエチルアミノ−アセテート（ＰＲＥＤＮＩＳＯＬＡＭＡＴＥ））、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＬＯＮＥ）、１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，１０−トリオン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ）、１６−メチレン−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＲＥＤＮＹＬＩＤＥＮＥ）、１７β−メトキシ−３−プロポキシエストラ−１，３，５，（１０）−トリエン（ＰＲＯＭＥＳＴＲＩＥＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）及び２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１３】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１４】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾールカルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）及びＮ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）及びそれらの製薬学的に認容性の誘導体から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１５】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬がＮ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）及びその製薬学的に認容性の誘導体である、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１６】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びその薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１７】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１８】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びその薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及びその薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）及びそれらの薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］及びその薬理学的に認容性の誘導体から成る群から選択し、かつ疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）及びその薬理学的に認容性の誘導体からから選択する、請求項１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９に記載の複合使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、病気の治療で使用するための製薬的活性物質の複合薬に関する。
【０００２】
本発明による複合薬中に使用される物質は、一方ではＰＤＥ４及びＰＤＥ３／４阻害剤の種類からの公知活性化合物及び他方ではいわゆるＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｙｆｙｉｎｇ  Ａｎｔｉ−Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ）又は類似薬である。
【０００３】
公知技術背景
慢性関節リウマチは、種々の経過を有する慢性炎症疾患である。最大限の治療努力にも拘わらす、非常に多くの症例でこの疾患は、進行性の関節破壊及び身体障害を伴う抵抗性経過を示す。
【０００４】
慢性関節リウマチを治療するために使用される薬剤中で、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ（ＩＮＮ＝国際登録商標名）が、その素早い作用発現及び優れた効力と耐性によって、ますますファーストチョイスの薬剤と見なされている。
【０００５】
ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥは毒性作用を有する恐れがあり、患者を注意深くモニターする必要があるにも拘わらす、大抵のリウマチ学者は利益がリスクより優ると考える。ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥは慢性関節リウマチの活動を減弱させるが、多くの患者はＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥで治療してさえ、持続性疾患を有する。これが起こる場合には、リウマチ学者はその他のＤＭＡＲＤを付け加える。
【０００６】
慢性関節リウマチの病因における腫瘍壊死因子αの中心的役割に関する証拠が山ほどあり、腫瘍壊死因子αは慢性関節リウマチ治療用の分子標的として現れる。
【０００７】
慢性関節リウマチで評価されたこのような最初の薬剤は、キメラヒト−マウスモノクローナル抗体であり、腫瘍壊死因子αの特異的阻害剤であるＩＮＦＬＩＸＩＭＡＢ（ＩＮＮ）であった。少数の患者における最近の試験で、固定低用量（１週間当たり７．５ｍｇ）のＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥと組み合わせたＩＮＦＬＩＸＩＭＡＢが、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ治療にも拘わらず活性疾患を有する慢性関節リウマチ患者で、増強した効力の程度及び持続を示した［Ｍａｉｎｉ、ＲＮその他、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．１９９８、９月；４１（９）：１５５２〜６３］。ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ及び腫瘍壊死因子−受容体−ＩｇＧ１融合タンパク質（ＩＮＮ：ＥＴＡＮＥＲＣＥＰＴ）の組合せも、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ単独に反応しない慢性関節リウマチの患者で効果がある［Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ、ＭＥその他、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．１９９９  Ｊａｎ２８；３４０（４）：２５３−９］。
【０００８】
これら二つの抗腫瘍壊死因子α物質（ＩＮＦＬＩＸＩＭＡＢ及びＥＴＡＮＥＲＣＥＰＴ）の主要欠点は、経口形で投与することができないことである。ＩＮＦＬＩＸＩＭＡＢは全８週間注入溶液の形で投与し：ＥＴＡＮＥＲＣＥＰＴは１週間に２回皮下注射として投与する。
【０００９】
治療目的用の本発明によるＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びＤＭＡＲＤの複合使用は、先行技術にまだ記載されていない。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、下記条件を満たす、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することができる疾患のより有効な治療法を提供することである：
−良好な経口有効性
−僅かな副作用
−長期治療用の良好な適性
−数々の炎症性メディエーターに対する有利な同時作用
さて、意外にもＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬との複合投与が、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬単独からの単独の活性成分の投与に比して、ヒトと相関すると考えられているモデルである、ＣＩＡ−マウスモデル（コラーゲン誘発関節炎マウスモデル）で発症を遅らせ、慢性関節炎リウマチの症状の重度を減少させることを見出した。従って、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬の組合せ使用は、前記条件を極めて良好に満たす。
【００１１】
従って本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）び又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することのできる疾患、特に関節炎タイプの疾患の治療における、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ又は抗関節炎薬との組合せ使用に関する。
【００１２】
本発明で“組合せ使用”とは、一方でＰＥＤ４及びＰＥＤ３／４阻害剤及び他方で疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬の同時、遂時又は別々の投与を意味する。
【００１３】
同時投与には、−一つの投薬形式のＰＥＤ４又はＰＥＤ３／４阻害剤及びもう一つの投薬形式の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を含有する２つの別々の投薬形式の同時摂取は別にして−両方の活性成分を一つの単一投薬形式（固定１回服用形）で含有する製薬組成物が含まれる。従って本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することができる疾患の効果的な治療、特に関節炎タイプの疾患の治療用の、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を同時に含有する製薬組成物に関する。本発明の製薬組成物は、第１活性成分を第２活性成分と混合することによって製造することができる。従って本発明は、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤である第１活性成分を疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬である第２活性成分と混合することから成る製薬組成物の製法にも関する。同時投与には、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬の静脈内投与（例えば注入による）中のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤の経口投与も含まれる。
【００１４】
本発明で遂時投与とは、一方ではＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び他方では疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を別個の投薬形式で１２時間以内、有利には１時間以内、極めて有利には５分以内又は未満に投与することを意味する。
【００１５】
本発明で別々の投与とは、一方ではＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び他方では疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を別個の投薬形式で１２時間以内又はそれ以上で投与することを意味し、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を例えば１日に１又は２回投与し、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を例えば一日おき又は二日おき又は１週間に１回投与することも含まれる。
【００１６】
遂時及び別々の投与には、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤の経口投与及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬の静脈内投与（例えば注入による）も含まれる。
【００１７】
本発明で“組合せ使用”には、別々の固体投薬単位で、有利には一緒に服用すべきであるか又は１日以内に服用すべきである投薬単位が患者に便利であるように一まとめにしてある形式で、両方の種類の薬剤を含有する別々の容器又は例えばブリスター中で、別個の分離投薬形式として両方のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬から成る薬剤パックも含まれる。前記薬剤パックは、それを必要とする患者に対する別個の分離投薬単位の同時、遂時又は別々の投与に関する説明書を含有する。
【００１８】
もう一つの態様で本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することのできる疾患の有効な治療法、特に関節炎タイプのの有効な治療法を提供するが、これは、治療を必要とする患者にｉ）第１の量のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤又はそのどちらかの阻害剤の製薬的に認容性の誘導体；及びｉｉ）第２の量の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬又はそのどちらかの薬剤の製薬的に認容性の誘導体の同時、遂時又は別々の投与から成り、その際、第１及び第２の量の合計は治療上有効な量である。前記方法には、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び、このＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬と一緒に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することの出来る疾患の治療用に、特に関節炎タイプの疾患の治療用に、投与することができると記載した説明文書を含有する薬剤パックが含まれる。同様に前記方法には、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬及び、この疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬をＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤と一緒に、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することの出来る疾患の治療用に、特に関節炎タイプの疾患の治療用に、投与することができると記載した説明文書を含有する薬剤パックが含まれる。
【００１９】
もう一つの態様で本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することの出来る疾患の有効な治療、特に関節炎タイプの疾患の有効な治療法を提供するが、この方法は、これらの疾患の発症を遅らせ、症状の重症度を軽減するものであり、これは治療を必要とする患者に有効量のＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は抗リウマチ薬又は抗関節炎薬と一緒に投与することから成る。
【００２０】
用語“ＰＤＥ４阻害剤”は、ホスホジエステラーゼの公知のその他の型、例えば１、２、３、５等の型に比較して、４型ホスホジエステラーゼを優先的に抑制する選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤を意味し、その際、化合物は４型ホスホジエステラーゼに関してより低いＩＣ５０（より強い）を有し、例えばＰＤＥ４阻害剤に関するＩＣ５０は例えば１、２、３、５型等のその他の公知ホスホジエステラーゼ型の抑制に関するＩＣ５０に比して約１０倍低い。
【００２１】
同様に、用語“ＰＤＥ３／４”も定義される。ホスホジエステラーゼ阻害剤の活性及び選択性を決定する方法は、当業者に公知である。これに関して、例えばＴｈｏｍｐｓｏｎその他（Ａｄｖ  Ｃｙｃｌ  Ｎｕｃｌ  Ｒｅｓ  １０：６９〜９２、１９７９）、Ｇｉｅｍｂｙｃｚその他（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１８：１９４５〜１９５８、１９９６）により記載の方法及びアマシャムファルマシアバイオテクのホスホジエステラーゼ        シンチレーション  プロキシミティ  アッセイが挙げられる。
【００２２】
本発明で可能なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４としては例えば下記特許明細書及び特許に記載されているか又は特許請求されているようなＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤（以下では“代表的ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤”と称する）が挙げられる：ＤＥ１５４５６８７、ＤＥ２０２８８６９、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ３９００２３３、ＥＰ０１０３４９７、ＥＰ０１３９４６４、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４４９２１６、ＥＰ０４５９５０５、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０５５３１７４、ＥＰ０５５７０１６、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＥＰ０７３１０９９、ＥＰ０７３６５３２、ＥＰ０７３８７１５、ＥＰ０７４８８０５、ＥＰ０７６３５３４、ＥＰ０８１６３５７、ＥＰ０８１９６８８、ＥＰ０８１９６８９、ＥＰ０８３２８８６、ＥＰ０８３４５０８、ＥＰ０８４８０００、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、ＪＰ９８０７２４１５、ＪＰ９８１４７５８５、ＵＳ５７０３０９８、ＵＳ５７３９１４４、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１３３８、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２０５７８、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８３、ＷＯ９５３５２８４、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０６８４３、ＷＯ９６０３３９９、ＷＯ９６１１６９０、ＷＯ９６１１９１７、ＷＯ９６１２７２０、ＷＯ９６３１４８６、ＷＯ９６３１４８７、ＷＯ９６３５６８３、ＷＯ９６３６５９５、ＷＯ９６３６５９６、ＷＯ９６３６６１１、ＷＯ９６３６６２５、ＷＯ９６３６６２６、ＷＯ９６３６６３８、ＷＯ９６３８１５０、ＷＯ９６３９４０８、ＷＯ９６４０６３６、ＷＯ９７０３９６７、ＷＯ９７０４７７９、ＷＯ９７０５１０５、ＷＯ９７０８１４３、ＷＯ９７０９３４５、ＷＯ９７１２８９５、ＷＯ９７１８２０８、ＷＯ９７１９０７８、ＷＯ９７２０８３３、ＷＯ９７２２５８５、ＷＯ９７２２５８６、ＷＯ９７２３４５７、ＷＯ９７２３４６０、ＷＯ９７２３４６１、ＷＯ９７２４１１７、ＷＯ９７２４３５５、ＷＯ９７２５３１２、ＷＯ９７２８１３１、ＷＯ９７３０９９９、ＷＯ９７３１０００、ＷＯ９７３２８５３、ＷＯ９７３５８５４、ＷＯ９７３６９０５、ＷＯ９７４００３２、ＷＯ９７４３２８８、ＷＯ９７４４０３６、ＷＯ９７４４３２２、ＷＯ９７４７６０４、ＷＯ９７４８６９７、ＷＯ９８０４５３４、ＷＯ９８０５３２７、ＷＯ９８０６６９２、ＷＯ９８０６７０４、ＷＯ９８０７７１５、ＷＯ９８０８８２８、ＷＯ９８０８８３０、ＷＯ９８０８８４１、ＷＯ９８０８８４４、ＷＯ９８０９９４６、ＷＯ９８０９９６１、ＷＯ９８１１１１３、ＷＯ９８１４４４８、ＷＯ９８１８７９６、ＷＯ９８２１２０７、ＷＯ９８２１２０８、ＷＯ９８２１２０９、ＷＯ９８２２４５３、ＷＯ９８３１６７４、ＷＯ９８４０３８２、ＷＯ９８４５２６８、ＷＯ９８５５４８１、ＷＯ９８５６７５６、ＷＯ９９０５１１１、ＷＯ９９０５１１２、ＷＯ９５０５１１３、ＷＯ９９０６４０４、Ｗ０９９１８０９５、ＷＯ９９３１０７１、ＷＯ９９３１０９０、ＷＯ９９４７５０５、ＷＯ９９５７１１５、ＷＯ９９５７１１８、ＷＯ９９６４４１４、ＷＯ０００１６９５、ＷＯ００１２５０１、ＷＯ００４２０１７、ＷＯ００４２０１８、ＷＯ００４２０１９、ＷＯ００４２０２０、ＷＯ００４２０３４、ＷＯ０１１９８１８、ＷＯ０１３０７６６、ＷＯ０１３０７７７、ＷＯ０１５１４７０、ＷＯ０２０６２３９、ＷＯ０２０６２７０、ＷＯ０２０５６１６及びＷＯ０２０６２３８。
【００２３】
ＰＤＥ阻害剤の例は、国際特許出願ＷＯ０１１３９５３にそれらの式と共に記載されており、これらは参照までに本発明に含まれる。
【００２４】
強調されるＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤（以下で“精選ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤”と称する）は、例えば特許出願又は特許ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４８２３０２、ＥＰ０４９９２１６、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５２８９２２、ＥＰ０５５３１７４、ＥＰ０７３１０９９、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１３３８、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０３３９９、ＷＯ９６１１６９０、ＷＯ９６３６６２５、ＷＯ９６３６６２６、ＷＯ９７２３４５７、ＷＯ９７２８１３１、ＷＯ９７３５８５４、ＷＯ９７４００３２、ＷＯ９７４３２８８、ＷＯ９８０９９４６、ＷＯ９８０７７１５、ＷＯ９８０８８４１、ＷＯ９８２１２０７、ＷＯ９８２１２０８、ＷＯ９８２１２０９、ＷＯ９８２２４５３、ＷＯ９８３１６７４、ＷＯ９８４０３８２、ＷＯ９８５５４８１、ＷＯ９９０５１１１、ＷＯ９９０５１１２、ＷＯ９９０５１１３、ＷＯ９９３１０７１、ＷＯ９９３１０９０、ＷＯ９９４７５０５、ＷＯ９９５７１１５、ＷＯ９９５７１１８、ＷＯ９９６４４１４、ＷＯ０００１６９５、ＷＯ００１２５０１、ＷＯ００４２０１７、ＷＯ００４２０１８、ＷＯ００４２０１９、ＷＯ００４２０２０、ＷＯ００４２０３４、ＷＯ０１１９８１８、ＷＯ０１３０７６６、ＷＯ０１３０７７７、ＷＯ０１５１４７０、ＷＯ０２０６２３９、ＷＯ０２０６２７０、ＷＯ０２０５６１６及びＷＯ０２０６２３８に例として挙げられているもの及び／又は一般的に特許請求されているようなもの及び下記研究コード（コードは制作者により付けられた）：ＣＤＣ−９９８、Ｄ−４３９６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ−４４９０を有する化合物が強調される。ここで良好な経口有効性を有する物質が有利である。
【００２５】
有利なＰＤＥ３／４阻害剤は下記化合物であり、これらは部分的に研究コードにより確認されているだけであり、以下で“有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤”と称する：ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及び３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［研究コード：Ｖ−１１２９４Ａ］、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［研究コード：Ｃｌ−１０１８］、４−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−カルボキサミドオキシム［研究コード：ＯＲＧ−２０２４１］、３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ  ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ］、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−メタノール、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−２８１］、Ｎ−（３，５−ジクロロピロジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［研究コード：ＡＷＤ−１２−３４３］、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン［ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ］、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ］、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［研究コード：ＣＤＣ−８０１］、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［研究コード：ＢＡＹ−１９−８００４］、（Ｚ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−イミダゾチアゾリジン−４−オン［ＩＮＮ：ＤＡＲＢＵＦＥＬＯＮＥ］、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ］及び３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］。
【００２６】
特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤（以下で“特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤”と称する）は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ、１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ］である。
【００２７】
用語“典型的な疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及びその他の抗リウマチ薬及び抗関節炎薬”は、慢性関節リウマチの治療に有用であるような化合物を意味する。これらの中で、下記の化合物（以下で“ＤＭＡＲＤ化合物”と称する）を、一部ＩＮＮ付きで挙げる：Ｎ−［４−［２，４−ジアミノ−６−プテリジル）エチル］ベンゾイル］Ｌグルタミン酸（１０−ＤＥＺＡＡＭＩＮＯＰＴＥＲＮＩＮ）、２−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン（ＡＴＩＰＲＩＭＯＤ）、Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、２−メルカプト−２−メチルプロパノイル−Ｌ−システイン（ＢＵＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−ジアザアデノシン、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、２−［８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］酢酸、４−アセトキシ−２−（４−メチルフェニル）ベンゾチアゾール、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、（１Ｓ，３Ｒ）−シス−９−（３−ヒドロキシシクロペンチル）アデニン、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、５−ヒドロキシ−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＭＩＺＯＲＩＢＩＮＥ）、２（Ｓ）−［４−（２，４−ジアミノプテリジン−６−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イルカルボキサミド］アジピン酸、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸、（Ｅ）−５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−エチルイソチアゾリジン−１，１−ジオキシド、５−［［ｐ−（６−メトキシ−３−ピリダジニル）スルファモイル］フェニル］−アゾサリシル酸、２−［８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジル−２−イルエトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアセピン−４−（Ｓ）−イル］酢酸、Ｎ−［３−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−エチル］−イソキサゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボキサミジン、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、３−（ホルミルアミノ）−７−（メチルスルホンアミド）−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、シス−２−（４−クロロフェニル）−４，５−ジフェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−クロトンアミド、Ｎ−［１−［４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルメチル］フェニル］−シクロプロピル］−アセトアミド、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、７α−クロロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＡＬＣＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、９−フルオロ−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−シクロペンタノンアセタール−２１−アセテート（ＡＭＣＩＮＯＮＩＤＥ）、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＢＥＴＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、（１１β，１６α）−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＢＵＤＥＳＯＮＩＤＥ）、（１１β，１６β）−２１−［［［４−（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ−９−クロロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＩＣＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、１６α，１７−ジメチルメチレンジオキシ−６α，９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−２１−イル−シクロプロパンカルボキシレート（ＣＩＰＲＯＣＩＮＯＮＩＤＥ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、（１１β，１６β）−２１−（アセチルオキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオン（ＤＥＦＬＡＺＡＣＯＲＴ）、９−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＤＥＳＯＸＩＭＥＴＡＳＯＮＥ）、９α−フルオロ−１６α−メチル−１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＤＥＸＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、６α，９−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート−１７−ブチレート（ＤＩＦＬＵＰＲＥＤＮＡＴＥ）、（１１β）−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＤＲＯＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＤＲＯＸＹＣＯＲＴＩＤＥ）、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＮＩＳＯＬＩＤＥ）、（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチル−エチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＩＮＯＬＯＮＥ  ＡＣＥＴＯＮＩＤＥ）、（６α，１１β，１６α）−２１−（アセチルオキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス［オキシ］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＩＮＯＮＩＤＥ）、６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−酸（ＦＬＵＯＣＯＲＴＩＮ）、（６α，１１β，１６α）−６−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＯＲＴＯＬＯＮＥ）、（６α，１１β）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−６−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＲＯＭＥＴＨＯＬＯＮＥ）、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＰＲＥＤＮＩＤＥＮＥ）、（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデンビス（オキシ）］−２０−オキソプレグナ−３，５−ジエン−６−カルボキシアルデヒド（ＦＯＲＭＯＣＯＲＴＡＬ）、２１−クロロ−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＨＡＬＣＩＮＯＮＩＤＥ）、２−クロロ−６α，９−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＨＡＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＭＥＤＲＹＳＯＮＥ）、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＭＥＴＨＹＬＰＲＥＤＮＩＳＯＬＯＮＥ）、９，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−フロエート（ＭＯＭＥＴＡＳＯＮＥ  ＦＵＲＯＡＴＥ）、６α−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＡＲＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、６α−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（ＰＡＲＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ ＡＣＥＴＡＴＥ）、１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ジエチルアミノ−アセテート（ＰＲＥＤＮＩＳＯＬＡＭＡＴＥ））、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＬＯＮＥ）、１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，１０−トリオン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ）、１６−メチレン−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＲＥＤＮＹＬＩＤＥＮＥ）、１７β−メトキシ−３−プロポキシエストラ−１，３，５，（１０）−トリエン（ＰＲＯＭＥＳＴＲＩＥＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミ���−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）及び２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）。
【００２８】
選択される疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び抗リウマチ薬及び抗関節炎薬（以下では“精選ＤＭＡＲＤ化合物”と称する）としては例として下記化合物が挙げられる：Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、７α−クロロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＡＬＣＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、９−フルオロ−１１β，１６α，１７，２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−シクロペンタノンアセタール−２１−アセテート（ＡＭＣＩＮＯＮＩＤＥ）、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＢＥＴＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、（１１β，１６α）−１６，１７−［ブチリデンビス（オキシ）］−１１，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＢＵＤＥＳＯＮＩＤＥ）、（１１β，１６β）−２１−［［［４−（アセチルアミノ）メチル］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ−９−クロロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＩＣＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、１６α，１７−ジメチルメチレンジオキシ−６α，９−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン−２１−イル−シクロプロパンカルボキシレート（ＣＩＰＲＯＣＩＮＯＮＩＤＥ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、（１１β，１６β）−２１−（アセチルオキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオン（ＤＥＦＬＡＺＡＣＯＲＴ）、９−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＤＥＳＯＸＩＭＥＴＡＳＯＮＥ）、９α−フルオロ−１６α−メチル−１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＤＥＸＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、６α，９−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート−１７−ブチレート（ＤＩＦＬＵＰＲＥＤＮＡＴＥ）、（１１β）−９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＤＲＯＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＤＲＯＸＹＣＯＲＴＩＤＥ）、６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＮＩＳＯＬＩＤＥ）、（６α，１１β，１６α）−６，９−ジフルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチル−エチリデン）ビス（オキシ）］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＩＮＯＬＯＮＥ  ＡＣＥＴＯＮＩＤＥ）、（６α，１１β，１６α）−２１−（アセチルオキシ）−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス［オキシ］プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＩＮＯＮＩＤＥ）、６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−酸（ＦＬＵＯＣＯＲＴＩＮ）、（６α，１１β，１６α）−６−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＣＯＲＴＯＬＯＮＥ）、（６α，１１β）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−６−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＯＲＯＭＥＴＨＯＬＯＮＥ）、９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチレン−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＦＬＵＰＲＥＤＮＩＤＥＮＥ）、（１１β，１６α）−２１−（アセチルオキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデンビス（オキシ）］−２０−オキソプレグナ−３，５−ジエン−６−カルボキシアルデヒド（ＦＯＲＭＯＣＯＲＴＡＬ）、２１−クロロ−９−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α，１７−イソプロピリデンジオキシ−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＨＡＬＣＩＮＯＮＩＤＥ）、２−クロロ−６α，９−ジフルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン（ＨＡＬＯＭＥＴＡＳＯＮＥ）、１１β−ヒドロキシ−６α−メチル−４−プレグネン−３，２０−ジオン（ＭＥＤＲＹＳＯＮＥ）、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＭＥＴＨＹＬＰＲＥＤＮＩＳＯＬＯＮＥ）、９，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−フロエート（ＭＯＭＥＴＡＳＯＮＥ  ＦＵＲＯＡＴＥ）、６α−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＡＲＡＭＥＴＨＡＳＯＮＥ）、６α−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−２１−アセテート（ＰＡＲＡ��ＥＴＨＡＳＯＮＥ ＡＣＥＴＡＴＥ）、１１β，１７，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−ジエチルアミノ−アセテート（ＰＲＥＤＮＩＳＯＬＡＭＡＴＥ）、１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＬＯＮＥ）、１，４−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，１１，１０−トリオン（ＰＲＥＤＮＩＳＯＮＥ）、１６−メチレン−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＰＲＥＤＮＹＬＩＤＥＮＥ）、１７β−メトキシ−３−プロポキシエストラ−１，３，５，（１０）−トリエン（ＰＲＯＭＥＳＴＲＩＥＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）及び２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）。
【００２９】
第１群の有利な疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び抗リウマチ薬及び抗関節炎薬（以下では“有利なＤＭＡＲＤグループ１化合物”と称する）としては、下記化合物が挙げられる：Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）及び２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）。
【００３０】
第２群の有利な疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び抗リウマチ薬及び抗関節炎薬（以下では“有利なＤＭＡＲＤグループ２化合物”と称する）としては、下記化合物が挙げられる：Ｓ−トリエチルホスフィン金２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＡＵＲＡＮＯＦＩＮ）、６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン（ＡＺＡＴＨＩＯＰＲＩＮＥ）、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）−キノリン（ＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、７−クロロ−４−［４−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−メチルブチルアミノ］−キノリン（ＨＹＤＲＯＸＹＣＨＬＯＲＯＱＵＩＮＥ）、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］−アゾ］安息香酸（ＳＵＬＦＡＳＡＬＡＺＩＮＥ）、Ｎ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）、１７，２１−ジヒドロキシ−４−プレグネン−３，１１，２０−トリオン（ＣＯＲＴＩＳＯＮＥ）、［（１，２−ジカルボキシエチル）チオ］金二ナトリウム塩（ＳＯＤＩＵＭ ＡＵＲＯＴＨＩＯＭＡＬＡＴＥ）、α−アミノ−β−メルカト酪酸（ＰＥＮＩＣＩＬＬＡＭＩＮＥ）、［ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−サイクリック−（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシルＮ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オセンチル−Ｌ−２−アミノブチリル−Ｎ−メチルグリシル−Ｎ−メチルＬ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル（ＣＹＣＬＯＳＰＯＲＩＮ）及び２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサゾホスホリン−２−オキシド一水和物（ＣＹＣＬＯＰＨＯＳＰＨＡＭＩＤＥ）。
【００３１】
第１群の特に有利な疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び抗リウマチ薬及び抗関節炎薬（以下では“特に有利なＤＭＡＲＤグループ１化合物”と称する）としては、下記化合物が挙げられる：５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド、Ｎ−（ｐ｛［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−（＋）−グルタミン酸（ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ）及びＮ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）。
【００３２】
第２群の特に有利な疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）及び抗リウマチ薬及び抗関節炎薬（以下では“特に有利なＤＭＡＲＤグループ２化合物”と称する）としては、下記化合物が挙げられる：５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−イソキサゾール−カルボキサミド及びＮ２−Ｌ−メチオニルインターロイキン１受容体拮抗物質（ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｆｏｒｍ×ｒｅｄｕｃｅｄ）（ＡＮＡＫＩＮＲＡ）。
【００３３】
本発明では、他に記載のない限り、前記化合物はそのまま又は製薬学的に認容性の誘導体の形で使用することができる。製薬学的に認容性の誘導体は、特に製薬学的に認容性の塩又は溶媒化合物（例えば水和物）、このような塩の製薬学的に認容性の溶媒化合物、製薬学的に認容性のＮ−オキシド又は後者の製薬学的に認容性の塩又は後者の溶媒化合物を意味する。
【００３４】
ここで、好適な製薬学的に認容性の塩は一方では、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、スクシン酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の特に水溶性及び水に不溶性の酸付加塩であり、これらの酸は塩製造で−一塩基性酸又は多塩基性酸であるかにより及びどの塩が所望されるのかにより−等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。更に、前記活性化合物は、純粋な鏡像異性体として存在してもよいし、任意の混合比の鏡像異性体混合物として存在してもよい。
【００３５】
他方では、塩基との塩も好適である。塩基との塩の例としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタニウム、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩が挙げられるが、その際、ここでも塩基は塩製造で当モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３６】
本発明で使用される活性成分の若干は、立体異性体形で存在することができる。本発明は、活性成分の全ての立体異性体及びその混合物をラセミ体を含めて包含する。活性成分の互変異性体及びその混合物も本発明の一部である。
【００３７】
本発明で、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥの製薬学的に認容性の誘導体は、製薬学的に認容性の塩又は溶媒化合物（例えば水和物）又はこのような塩の製薬学的に認容性の溶媒化合物を意味する。これに関してＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥの二ナトリウム塩が特に有利である。
【００３８】
これらの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬で治療することができる疾患を下記に要約する。特に挙げられる関節炎タイプの疾患は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎及び変形性関節炎である。
【００３９】
本発明の態様の一つは、前記疾患の治療における代表的ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びＤＭＡＲＤ化合物の複合使用である。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、前記疾患の治療における精選ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び精選ＤＭＡＲＤ化合物の複合使用である。
【００４１】
本発明の有利な態様は、前記疾患の治療における有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び有利なＤＭＡＲＤ化合物の複合使用である。
【００４２】
本発明の第２の有利な態様は、前記疾患の治療における特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及びＤＭＡＲＤ化合物の複合使用である。
【００４３】
本発明の第３の特に有利な態様は、前記疾患の治療における特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び精選ＤＭＡＲＤ化合物の複合使用である。
【００４４】
本発明の第４の有利な態様は、前記疾患の治療における特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び有利なＤＭＡＲＤグループ１化合物の複合使用である。
【００４５】
本発明の第５の有利な態様は、前記疾患の治療におけるＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ又はその製薬学的に認容性の誘導体及び有利なＤＭＡＲＤグループ１化合物の複合使用である。
【００４６】
本発明の第６の有利な態様は、前記疾患の治療におけるＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ又はその製薬学的に認容性の誘導体及び有利なＤＭＡＲＤグループ２化合物の複合使用である。
【００４７】
本発明の特に有利な態様は、前記疾患の治療における特に有利なＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び特に有利なＤＭＡＲＤグループ１化合物の複合使用である。
【００４８】
本発明の第２の特に有利な態様は、前記疾患の治療におけるＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ又はその製薬学的に認容性の誘導体及び特に有利なＤＭＡＲＤグループ１化合物の複合使用である。
【００４９】
本発明の第３の特に有利な態様は、前記疾患の治療におけるＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ又はその製薬学的に認容性の誘導体及び特に有利なＤＭＡＲＤグループ２化合物の複合使用である。
【００５０】
態様、有利な態様及び特に有利な態様中で、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤を経口投与することを特記しておく。
【００５１】
産業上の利用可能性
本発明によるＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗チウマチ薬又は抗関節炎薬の複合薬は、それらの特性により、ヒト及び動物の薬剤及び治療で、例えば下記疾患の治療及び予防のために使用することができる：種々の起源の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルギー誘発）気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚病（特に増殖性、炎症性及びアレルギータイプの）例えば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、小胞状及び広域膿皮症、内因性及び外因性アクネ、酒さ性アクネ及びその他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、特に関節炎タイプの（慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎及びその他の関節炎症状、例えば乾癬性及び若年性関節炎）、免疫系の疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主病反応、移植拒絶反応、ショック症状［敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］及び胃腸部の全身性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上部気道部（咽頭、鼻）及び隣接部（副鼻腔、眼）のアレルギー及び／又は慢性、欠陥免疫反応、例えば慢性鼻炎／副鼻腔炎。
【００５２】
ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬を単独又は固定複合で含有する薬剤は、自体公知であり、当業者に公知である方法により製造する。薬剤として、薬理学的に活性化合物（＝活性化合物）をそのまま又は有利には好適な製薬的賦形剤又は添加物と一緒に、錠剤、コーティング錠、カプセル、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤又は溶液の形で使用するが、活性化合物含量は有利には０．１〜９５％であり、賦形剤及び添加物を適切に選択することによって活性化合物及び／又は所望の作用発現及び／又は作用の持続に正確に適合させた製薬的投与形を得ることが出来る（例えば徐放形又は腸溶形）。本発明で有利な投与形は、少なくともＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤に関しては、錠剤、コーティング錠、カプセルなどの形の経口投与である。本発明で特に有利な投与形は、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬及び抗関節炎薬の両方に関して経口投与である。
【００５３】
当業者は、その専門的知識に基づき、所望の製薬的調剤に好適である添加剤又は賦形剤について熟知している。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及びその他の活性化合物賦形剤の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、保存剤、可溶化剤、着色料又は特に浸透促進剤及び錯生成剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００５４】
本発明で、“複合使用”、“複合投与”及び“複合”は、個々の成分［即ち、一方ではＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤及び他方では疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又はその他の抗リウマチ薬又は抗関節炎薬］を自体公知で慣用の方法で同時に（複合薬の形で）、多少の差はあれ同じ時間に（別々のパック単位で）又は遂時（比較的長い時間間隔で直接次々に）という方法で投与することができるという意味と解されたい。
【００５５】
個々の成分を多少の差はあれ同じ時間に別々のパック単位から投与する場合及び個々の成分を次々に投与する場合には、所望により異なる投与形を選択することができる。例えば一つの成分を経口で投与し、もう一つの成分を静脈内投与することができる。
【００５６】
前記治療上の使用に関して、投与される用量は、もちろん使用される第１及び第２活性成分、投与法、所望の治療及び指示される疾患により変化する。通常は、活性成分はこれらの慣用の用量で投与する。
【００５７】
例えば、第１の活性成分、ＰＤＥ４又はＰＤＥ３／４阻害剤の合計の一日用量が経口摂取の場合に体重１ｋｇ当たり１〜２０００μｇである場合に満足な結果が得られる。特に有利なＰＤＥ４阻害剤ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴの場合には、１日の用量は体重１ｋｇ当たり１〜２０μｇである。特に有利なＰＤＥ３／４阻害剤ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥの一日の用量は、体重１ｋｇ当たり３００〜１５００μｇの範囲である。
【００５８】
薬理学
要約：
ＤＢＡ／１マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）：マウスをフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）中のＩＩ型（ＣＩＩ）牛コラーゲン２００μｇ／マウスで皮内免疫接種し、２１日後食塩水中のＣＩＩ２００μｇ／マウスで腹膜内攻撃誘発した。次いでマウスに３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］１ｍｇ／ｋｇ／日、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩［ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩］３ｍｇ／ｋｇ／日、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ１ｍｇ／ｋｇ／日又はＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ及びＰＥＤ阻害剤の複合薬を、攻撃誘発注射２日後に開始して連続１０日間経口投与した。対照マウスはＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ単独（１ｍｇ／ｋｇ／日）又は賦形剤単独を摂取した。
【００５９】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］及び（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩］は、対照マウスと比較して、両方の化合物は同じ効果を示すが、関節炎の重症度の軽減に有効であると判明した。更に、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥと複合使用する場合に、両方の治療群で有意に高い治療効果が観察された。
【００６０】
反対に、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ単独は使用した用量で、対照マウスと比較して有意な治療改善は生じなかった。
【００６１】
経口投与する場合に、ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ＋ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ又はＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩＋ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥを用いる治療がＤＢＡ／１マウスでＣＩＡの発症の遅延及び重症度の減少において少なくとも付加的な有意な効果を有すると結論される。
【００６２】
実験プロトコル：
実験プロトコルを図１で概略図により表す。
【００６３】
ＤＢＡ／１マウスは、Ｈａｒｌａｎ  Ｏｌａｃ（Ｂｉｃｅｓｔｅｒ、英国）から入手し、８週を使用した。ＣＩＡを前記したようにして誘発した（Ｒｕｃｈａｔｚ、Ｈ．その他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８８、１６０（１１）：５６５４〜６０）。マウスをフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ、Ｄｉｆｃｏ、ＭＩ、ＵＳＡ）中に乳化させた酸性化ＩＩ型コラーゲン（Ｓｉｇｍａ、Ｐｏｏｌｅ、英国）２００μｇの皮内注射により免疫にした。コラーゲン（ＰＢＳ中２００μｇ）を２１日目に腹腔内に注射した（攻撃誘発）。マウスを確認用に各々耳に印を付けた。マウスを毎日モニターし、下記のように関節炎の徴候に関して１日置きに評価した：０＝正常、１＝紅斑、２＝紅斑＋膨潤、３＝伸展／機能減損及び合計点数＝４肢の合計。足厚をダイアルキャリパー（Ｋｒｏｅｐｌｉｎ、ミュンヘン、ドイツ）で測定した。化合物３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］（１ｍｇ／ｋｇ）、（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩］（３ｍｇ／ｋｇ、ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥに関して計算）、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ（１ｍｇ／ｋｇ）又は複合薬を胃管により連続１０日間毎日経口投与した。化合物懸濁液は正確に投与前に毎日新しく製造した。このために化合物を下記賦形剤中に懸濁した（Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘを使用）：２％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００、Ｓｉｇｍａ）を含有する４％ヒドロキシメチルセルロース（Ｓｉｇｍａ）水溶液。対照マウスには賦形剤のみ投与した。治療を３３日目に中止し、引き続き８日間マウスをモニターした。平均臨床指数、関節炎足及び足厚に対する薬剤治療の影響を一元ＡＮＯＶＡにより３１、３５及び３９日目に分析した。関節炎の発病率をカイ二乗検定により分析した。
【００６４】
結果：
詳細な結果は、図２及び３に表す。
【００６５】
賦形剤対照マウスは関節炎を発症し、これは平均足厚の著しい増加で明らかとなった（図２及び３）。同様に関節炎は、平均臨床評点、関節炎の足の平均数及び発病率により明らかであった（記載してない）。疾患は攻撃注射後２〜３日後に最初に現れた。３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−ベンズアミド［ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ］又は（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−６−（４−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル）−ベンゾ−［ｃ］［１，６］ナフチリジン塩酸塩［ＩＮＮ：ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩］で治療したマウスは、対照マウスと比較して３５及び３９日目に生じた症状の重症度は有意に低かったが、両方の化合物は同様の効果を示した。更にＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥと複合して使用する場合に、有意に高い治療効果が、両方の治療群で評価した全ての臨床パラメーターに対して観察された（３１、３５、３９日目；図２及び３に足厚のみ記載する）。最後に、使用した用量（１ｍｇ／ｋｇ）でＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ単独では対照と比較して臨床上の改善はなにも生じなかった。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】実験プロトコル及び治療方針。
【図２】マウスＣＩＡにおける足厚に対するＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ（ＭＴＸ、１ｍｇ／ｋｇ）、ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ（１ｍｇ／ｋｇ）又は複合薬の抗関節炎効果。＊＊Ｐ＜０．０１対賦形剤対照；＃Ｐ＜０．０５対ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ単独；＃＃Ｐ＜０．０１対ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ単独。
【図３】マウスＣＩＡにおける足厚に対するＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ（ＭＴＸ、１ｍｇ／ｋｇ）、ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩（Ｐｕｍａｆｅｔｒｉｎｅ、３ｍｇ／ｋｇ）又は複合薬の抗関節炎効果。＊＊Ｐ＜０．０１対賦形剤対照；＃Ｐ＜０．０５対ＰＵＭＡＦＥＮＴＲＩＮＥ塩酸塩単独。
【図１】
2005508983.tif 000002
【図２】
2005508983.tif 000003
【図３】
2005508983.tif 000004
【国際調査報告】
2005508983.tif 000005