(57)【要約】眼の病気を治療するためのロフルミラストを含有する製薬製剤が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の病気を予防または治療する製薬製剤を製造するためのロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストまたはその塩のピリジン残基のＮ−酸化物からなる群から選択される化合物の使用。
【請求項２】
ロフルミラストが、式Ｉ：
【化１】
2005529928.tif 000003
（式中、
Ｒ１はジフルオロメトキシであり、
Ｒ２はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ３は３，５−ジクロロピリド−４−イルである）の化合物である請求項１記載の使用。
【請求項３】
眼の病気が眼瞼炎、一般的な眼瞼の非感染性皮膚病、一般的な眼瞼の皮膚病（アレルギー性、湿疹性、接触）、円板状慢性紅斑、霰粒腫、眼瞼の慢性的炎症、流涙、慢性涙嚢炎、管炎、結膜炎（アレルギー性、急性）、角結膜炎、慢性結膜炎、眼瞼結膜炎、結膜充血、結膜浮腫、偽性翼状片、眼天疱瘡または結膜天疱瘡、上強膜炎、強膜炎、強膜および上強膜の炎症、ぶどう腫、角膜炎（輪紋状、慢性フィラミン性、乾性壊死、デセメ膜、星状、線状）、光線角膜炎、日光および光線眼症、角結膜炎（神経麻痺、フリクテン、暴露による）、結膜炎を伴う表面性角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、眼炎、モーレン潰瘍、瘢痕、不透明角膜、介在性および深部角膜炎、角膜血管新生（変性およびびらん）、サルコイドーシスまたはベクテレフ病による虹彩毛様体炎、急性および慢性虹彩毛様体炎、虹彩炎、前部ぶどう膜炎、虹彩萎縮、角膜上の沈積、眼内レンズ移植後の炎症状態、網膜浮腫、（外科手術後の）斑浮腫、肉芽腫ぶどう膜炎、外科手術後の炎症の合併症の予防、緑内障、慢性虹彩毛様体炎による白内障、色素性網膜炎またはアッシャー症候群、糖尿病網膜症、黄班変性、眼の球後視神経炎、神経脊髄炎、硝子体網膜症、眼内レンズ移植後の炎症状態、および網膜浮腫の群から選択される請求項１記載の使用。
【請求項４】
製薬製剤が眼科的製薬製剤である請求項１記載の使用。
【請求項５】
製薬製剤がアイバス、アイローション、アイインサート、眼軟膏、アイスプレー、点眼剤、眼内適用のための製剤および眼瞼軟膏の群から選択される請求項４記載の使用。
【請求項６】
製薬製剤が全身的適用に適している請求項１記載の使用。
【請求項７】
ＰＤＥ４阻害剤の使用により治療可能または予防可能であるとみなされる眼の病気にかかっている人間を含めた哺乳動物を処理する方法において、化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストおよびその塩のＮ−酸化物の群から選択される活性製薬成分の治療に有効であり、製薬的に適当な量を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物を処理する方法。
【請求項８】
病気が眼瞼炎、一般的な眼瞼の非感染性皮膚病、一般的な眼瞼の皮膚病（アレルギー性、湿疹性、接触）、円板状慢性紅斑、霰粒腫、眼瞼の慢性的炎症、流涙、慢性涙嚢炎、管炎、結膜炎（アレルギー性、急性）、角結膜炎、慢性結膜炎、眼瞼結膜炎、結膜充血、結膜浮腫、偽性翼状片、眼天疱瘡、結膜天疱瘡、上強膜炎、強膜炎、強膜および上強膜の炎症、ぶどう腫、角膜炎（輪紋状、慢性フィラミン性、乾性壊死、デセメ膜、星状、線状）、光線角膜炎、日光および光線眼症、角結膜炎（神経麻痺、フリクテン、暴露による）、結膜炎を伴う表面性角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、眼炎、モーレン潰瘍、瘢痕、不透明角膜、介在性および深部角膜炎、角膜血管新生（変性およびびらん）、サルコイドーシスまたはベクテレフ病による虹彩毛様体炎、急性および慢性虹彩毛様体炎、虹彩炎、前部ぶどう膜炎、虹彩萎縮、角膜上の沈積、眼内レンズ移植後の炎症状態、網膜浮腫、（外科手術後の）斑浮腫、肉芽腫ぶどう膜炎、外科手術後の炎症の合併症の予防、緑内障、慢性虹彩毛様体炎による白内障、色素性網膜炎またはアッシャー症候群、糖尿病網膜症、黄班変性、眼の球後視神経炎、神経脊髄炎、硝子体網膜症、眼内レンズ移植後の炎症状態、および網膜浮腫の群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項９】
１種以上の製薬的に認容される担体および／または付形剤と一緒に化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストおよび塩のＮ−酸化物の群から選択される活性製薬成分の治療に有効であり、製薬的に適当な量を含有する眼科用製薬製剤。
【請求項１０】
アイバス、アイローション、アイインサート、眼軟膏、アイスプレー、点眼剤、眼内適用のための製剤および眼瞼軟膏の群から選択される眼科用製薬製剤。
【請求項１１】
担体および／または付形剤中の活性製薬成分の懸濁液を含有する請求項１０記載の製薬製剤。
【請求項１２】
点眼剤の形で存在し、活性製薬成分の９０％の粒度が１０μｍ未満である請求項１１記載の製薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰＤＥ４阻害剤を含有する眼の病気を治療するための製薬製剤、前記製薬製剤を製造する方法および眼の病気を治療する方法に関する。
【０００２】
従来の技術
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（特にタイプ４のもの）は炎症性疾患、特に喘息または気道閉塞（例えばＣＯＰＤ＝慢性的閉塞性肺疾患のような）のような気道疾患を治療するための新しい世代の活性成分として現在特に注目されている。多くのＰＤＥ４阻害剤は活性成分Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト、ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）を含有する経口投与のための投与形を含む進歩した臨床試験を現在受けている。ベンズアミド構造を有するこの化合物および他の化合物およびこれらの化合物の病気を治療するための環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤としての使用はＷＯ９５／０１３３８号に記載されている。
【０００３】
発明の説明
意想外にもＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストを含有する製薬製剤が眼の病気を治療する際にきわめて良好な作用および他の有利な特性を示すことが見出された。
【０００４】
従って、１つの構成において、本発明は、眼の病気を予防または治療する製薬製剤を製造するためのロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストまたはその塩のピリジン残基のＮ−酸化物からなる群から選択される化合物の使用に関する。
【０００５】
ロフルミラストは式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005529928.tif 000002
（式中、
Ｒ１はジフルオロメトキシであり、
Ｒ２はシクロプロピルメトキシであり、
Ｒ３は３，５−ジクロロピリド−４−イルである）の化合物に関するＩＮＮである。
【０００７】
この化合物は化学的名称Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ロフルミラスト、ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）を有する。ロフルミラストのＮ−酸化物は化学的名称３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル１−オキシド）ベンズアミドを有する。
【０００８】
式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−酸化物、その塩およびこれらの化合物のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤としての使用は国際特許明細書ＷＯ９５／０１３３８号に記載されている。
【０００９】
式Ｉの化合物の適当な塩は置換基に依存してすべての酸付加塩であるが、特に塩基を有するすべての塩である、製薬技術に通常使用される無機酸および有機酸および塩基の製薬的に認容される塩が特に記載される。例えば工業的規模で本発明の化合物を製造する方法の開始生成物であってもよい製薬的に認容されない塩は当業者に知られた方法により製薬的に認容される塩に変換される。これらは一方で例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸を有する水溶性および水不溶性酸付加塩が適しており、酸は酸が一塩基性であるか多塩基性であるかおよびどの塩を所望するかに依存して、等モルの量の比でまたはこれと異なる量の比で塩を製造するために使用される。
【００１０】
他方で塩基を有する塩が特に適している。記載できる塩基の塩の例はリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、またはグアニジウム塩であり、これらの塩基は再び等モルの量比でまたはこれと異なる量比で塩を製造するために使用される。
【００１１】
眼の病気を治療するためのロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストまたはその塩のピリジン残基のＮ−酸化物を含有する製薬製剤は公知であり、当業者に知られた方法により製造することができる。製薬製剤として本発明の活性成分はそのまままたは有利に適当な製薬助剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、座薬、パッチ、エマルジョン、懸濁液、ゲル、または溶液の形で使用することができ、活性化合物の含量は有利に０.１〜９５％である。当業者はその知識により所望の製薬製剤に適している助剤を熟知している。溶剤のほかにゲル形成剤、軟膏ベースおよび他の活性化合物付形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、または浸透促進剤を使用することができる。記載できる他の例は、錠剤、エマルジョン、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、油状軟膏、クリーム、ペースト、ゲル、フォーム、または溶液を製造するために適した担体および／または付形剤および経皮治療系である。
【００１２】
本発明の１つの有利な実施態様において眼の病気を治療するための製薬製剤は眼の中に、上にまたは眼の近くに投与するために適した眼科用製薬製剤である。
【００１３】
もう１つの実施態様において本発明による眼の病気を治療する製薬製剤は全身的適用のための投与形である。
【００１４】
従って本発明のもう１つの対象は１種以上の製薬的に認容される担体および／または付形剤と一緒に化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストおよび塩のＮ−酸化物の群から選択される活性製薬成分の治療に有効であり、製薬的に適当な量を含有する眼科用製薬製剤である。
【００１５】
眼科用製薬製剤と関係して記載することができる例はアイバス、アイローション、アイインサート、眼軟膏、アイスプレー、点眼剤、眼内適用のための製剤（たとえば硝子体内適用、眼内注入）および眼瞼軟膏である。
【００１６】
本発明の１つの実施態様において眼科用製薬製剤は１種以上の製薬的に認容される担体および／または付形剤と一緒に化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストおよび塩のＮ−酸化物の群から選択される活性製薬成分の治療に有効であり、製薬的に適当な量を含有する眼の上にまたは眼の近くに投与するために適している局所的製薬製剤である。
【００１７】
本発明のもう１つの実施態様において眼科用製薬製剤は１種以上の製薬的に認容される担体および／または付形剤と一緒に化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストおよび塩のＮ−酸化物の群から選択される活性製薬成分の治療に有効であり、製薬的に適当な量を含有する硝子体内および／または眼内の適用に適している製薬製剤である。
【００１８】
本発明の１つの有利な実施態様において眼科用製薬製剤は結膜または瞼の投与に適している。
【００１９】
１つの有利な実施態様において本発明の投与形は眼軟膏または点眼剤である。点眼剤は有利に本発明により活性成分の水性または油性懸濁液からなる。この関係で使用される活性成分の粒度の９０％が１０μｍ未満であることが有利である。
【００２０】
水性懸濁液の場合に、例えば置換されたセルロース（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンのような懸濁安定剤、更に保存剤（例えばクロロクレゾール、フェニル水銀化合物、フェニルエタノール、塩化ベンザルコニウム、または個々の成分の混合物）および適当な場合は等張性を調節するために塩化ナトリウムが有利に使用される。油性点眼剤の場合に、ヒマシ油、落花生油または中鎖長トリグリセリドが本発明により有利に使用される。眼軟膏の場合に本発明により以下の特性を有する軟膏基材を使用することができる；無菌性、またはきわめて少ない微生物含量、非刺激性、良好な活性、活性成分の良好な分散、または軟膏への良好な溶解、適合性、眼球上の微細な膜としての速い分散、眼に対する良好な付着、良好な安定性、および見ることの少ない障害。従って炭化水素またはコレステロール含有基材が本発明により眼軟膏に有利に使用される。ワセリンの場合に、コンシステンシーの理由から液体パラフィンが有利に添加される。良好な広がりを達成するために、本発明により限定された粘度の組成物を製造することが有利である。３２℃の粘度は有利に１０００ｍＰａｓ未満であり、降伏点は有利に３００ｍＰａ未満である。懸濁液軟膏の場合に本発明により有利に活性成分の粒子の９０％が１０μｍ未満であり、９０μｍより大きい粒子は生じない。水／油エマルジョン軟膏の場合に本発明により塩化ベンザルコニウム、チオメルサルまたはフェニルエチルアルコールのような保存剤を添加することが有利である。
【００２１】
全身的適用のための本発明の製薬製剤は経皮治療システム（ＴＴＳ）、例えばＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ：Ｍｏｄｅｒｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９９７，８１頁以降に記載されるシステムであってもよい。ＴＴＳは原則的に皮膚への医薬物質の決められた供給、ＴＴＳ、全領域および医薬物質の放出のために場合によりこれと異なる領域内の医薬物質の全体的配量、医薬物質を透過しないカバーシート（裏張り層）、医薬物質リザバー、皮膚への医薬物質の供給を調節する調節部品、（感圧性）付着層、および分離可能な保護層により特徴付けられる。場合により１つおよび同じ部品により１個より多い機能を満たす、例えば適当な付着マトリックスによりリザバー、調節および付着の機能を満たすことが可能である。製薬技術の観点からＴＴＳは調節機能が達成される方法、皮膚への医薬物質の供給をいかに調節するかにより特徴付けられる。この場合に記載できる例は膜浸透により調節される放出を伴うＴＴＳ（膜調節ドラッグデリバリー）、マトリックス拡散により調節される放出を伴うＴＴＳおよびミクロリザバー溶液により調節される放出を伴うＴＴＳである。
【００２２】
膜浸透により調節された放出を有するＴＴＳはレザバーから皮膚への医薬物質の浸透を調節するＰＶＡ−ＶＡコポリマー（Ｃｈｒｏｎｏｍｅｒ（登録商標））からなるポリマー膜により特徴付けられる。医薬物質は最初に固体粒子の形でまたはレザバー中の分散液または溶液として存在する。ポリマー膜は種々の方法（押出、封入、マイクロカプセル化）でレザバーに結合することができる。マトリックス拡散により調節される放出を有するＴＴＳはかなり簡単な構造を有する。ＴＴＳは別の調節部品を有しない。医薬物質の放出は親油性または親水性ポリマーマトリックスおよび／または付着層により調節される。マトリックスの特性によりゲルの形のマトリックスを有するＴＴＳと固体ポリマー積層を表すＴＴＳを区別することが可能である。医薬物質レザバーはマトリックス（モノリス系）に溶解した医薬物質または固体の医薬物質粒子の均一な分散液により形成される。マトリックスＴＴＳは医薬物質粒子を粘性の液体または半固体ポリマーと室温で混合し、引き続きポリマー鎖を架橋することにより製造できる。他の１つの可能性は医薬物質を高温で柔軟にされたポリマーと混合する（ホットメルト技術）かまたは２つの成分（有機溶剤に溶解した）を一緒に混合し、引き続き溶剤を真空で除去する（溶剤蒸発）ことである。適当な型に注入し、特定の装置（ナイフ）で広げるかまたは押出による成形が可能である。マイクロレザバー溶液により調節される放出（マイクロシールドドラッグデリバリー、ＭＤＤ原理）を伴うＴＴＳの場合に、活性成分を含有し、大きさが１０〜２００μｍである多くのマイクロコンパートメントをレザバーおよびデリバリー調節部品であるマトリックスに埋め込む。マトリックスのために、これらのＴＴＳは実際にマトリックス系に割り当てられる。製造のために、医薬物質を最初に水および浸透促進剤として作用するイソプロピルパルミテート中の４０％ポリエチレングリコール４００と一緒に分散する。得られた分散液を特定の高エネルギー分散技術を使用することにより粘性のシリコーンエラストマーに配合し、エラストマーが同時に接触重合する。医薬物質含有マトリックスを具体的にメルト技術または押出技術により成形し、その後すでに記載された方法で担体と結合することができる。医薬物質の物理化学的特性および意図する放出に依存して、マトリックスを生体適合性ポリマーの層で被覆し、メカニズムおよび放出速度を調節することが可能である。
【００２３】
本発明の他の実施態様において、全身的投与のための製薬製剤は経口投与のための投与形、有利に錠剤である。
【００２４】
本発明の経口投与のための投与形に使用することができる適当な製薬的付形剤は充填剤、付加的結合剤、錠剤崩壊剤、または滑剤および離型剤のような製薬的付形剤である。存在することができる他の適当な付形剤は例えば香味剤（調味料または甘味料）、緩衝剤、保存剤、着色剤（酸化鉄黄または赤のような）または乳化剤である。風味剤は一般に０.０５〜１質量％の割合で添加される。例示される他の風味剤はクエン酸のような酸、サッカリン、アスパルタム、シクラメートナトリウムまたはマルトールのような甘味料であり、これらは所望の結果により添加される。
【００２５】
本発明の１つの有利な実施態様において、経口投与のための錠剤は結合剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用する。本発明により使用されるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は特に２０００より多い、有利に２００００より多い平均分子量を有する水溶性ＰＶＰである。記載できる例はＫｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦ（分子量２０００〜３０００）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（分子量７０００〜１１０００）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５（分子量２８０００〜３４０００）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０（分子量４４０００〜５４０００）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆ（分子量１００００００〜１５０００００）である。高い分子量を有するＰＶＰ、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ２５，Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０およびＫｏｌｌｉｄｏｎ９０Ｆが有利であると記載される。
【００２６】
場合によりＰＶＰのほかにポリ酢酸ビニル（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ゼラチン、トウモロコシ澱粉糊、予め膨張した澱粉（Ｓｔａｒｃｈ１５００）、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のような他の結合剤を使用することが可能である。
【００２７】
本発明により適当な充填剤は例えば炭酸カルシウム（例えばＭａｇＧｒａｎ（登録商標）ＣＣまたはＤｅｓｔａｂ（登録商標）９５）および炭酸ナトリウム、糖アルコール、例えばマンニトール（例えばＰｅｒｌｉｔｏｌ（登録商標）またはＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ）、ソルビトール（例えばＫａｒｉｏｎ（登録商標））、キシリトールまたはマルチトール、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉および小麦澱粉、微結晶セルロース、糖類、例えばグルコース、ラクトース（例えばラクトース一水和物）、レブロース、スクロースおよびデキストロースのような充填剤である。場合によりこれらの混合物を使用することも可能である。トウモロコシ澱粉、微結晶セルロースおよびラクトースが有利であると記載される。
【００２８】
記載できる適当な滑剤および離型剤の例はステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルクおよびコロイダル無水シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ）である。
【００２９】
本発明により適当な崩壊剤は特に不溶性ポリビニルピロリドン（不溶性ＰＶＰ、クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（＝ナトリウム澱粉グリコラート）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸および崩壊剤の機能を果たすことができる澱粉（例えばＳｔａｒｃｈ１５００）である。
【００３０】
本発明の投与形中のＰＤＥ４阻害剤の割合（完成した投与形にもとづく質量％での）は一般にＰＤＥ４阻害剤の特性に応じて０.０１〜５０質量％である。ＰＤＥ４阻害剤の割合は有利に２０質量％までである。
【００３１】
結合剤（ＰＶＰおよび適当な場合は他の結合剤）の割合（完成した投与形にもとづく質量％での）は有利に本発明により０.５〜２０質量％であってもよい。ＰＶＰの割合は有利に１〜５質量％、特に有利に２〜３質量％である。
【００３２】
本発明の錠剤中の充填剤の割合（完成した投与形にもとづく質量％での）は有利に４０〜９９質量％である。充填剤の割合は有利に６０〜９７質量％である。
【００３３】
急速に崩壊する錠剤中の崩壊剤の割合（完成した投与形にもとづく質量％での）は一般に３５質量％までであってもよい。崩壊剤の割合は有利に２〜２０質量％である。崩壊剤の割合は特に有利に５〜１０質量％である。
【００３４】
急速に崩壊する錠剤中の滑剤または離型剤の割合（完成した投与形にもとづく質量％での）は一般に０.１〜５質量％である。滑剤または離型剤の割合は有利に０.３〜３質量％である。滑剤または離型剤の割合は特に有利に０.５〜２質量％である。
【００３５】
本発明の１つの有利な実施態様において、投与形は錠剤である。錠剤が活性成分およびＰＶＰのほかに他の製薬的付形剤として少なくとも１種の充填剤および少なくとも１種の滑剤または離型剤を含有することが有利である。
【００３６】
本発明の製薬製剤は当業者に知られた錠剤およびペレットを製造する方法により製造できる。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、担体として結合剤ＰＶＰ中の活性成分の固溶体を製造することにより本発明の製薬製剤を製造する。これは例えば溶剤法により行うことができ、この場合にＰＶＰ、活性成分および適当な場合は他の製薬的付形剤を適当な溶剤に溶解し、引き続き溶剤を噴霧乾燥、通常の乾燥、真空乾燥または凍結乾燥により再び除去する。意想外にも活性成分および適当な場合は他の製薬的付形剤をＰＶＰと互いに激しく混合する混合法により固溶体の製造が可能であることが見出された。
【００３８】
固溶体を錠剤またはペレットにする他の処理の場合に、固溶体を活性成分として充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤成分と一緒に当業者に周知の製造方法により処理し、本発明の経口投与形を生じることができる。担体としての結合剤ＰＶＰ中の活性成分の固溶体は本発明により活性成分が分子分散液の形で担体材料中に存在する非晶質構造を有する固溶体を意味する。
【００３９】
製薬製剤は、工程：
（ａ）活性成分のＰＶＰ中の固溶体の形の活性成分の製剤を製造し、
（ｂ）活性成分の製剤および製薬的付形剤の混合物を製造し、
（ｃ）（ｂ）で得られた混合物をＰＶＰの水溶液を用いて造粒する
ことからなる活性成分を経口投与するための、錠剤またはペレットの形の投与形を製造する方法により製造することができる。
【００４０】
顆粒の形の本発明の投与形の場合に、（ｃ）で得られた錠剤を乾燥し、滑剤または離型剤と混合した後に錠剤プレス機で圧縮することができる。ペレットの形の本発明の投与形の場合に、（ｃ）で得られた湿った顆粒を押出機／回転楕円体により適当なペレットに処理することができる、選択的に活性成分の製剤の分散液／懸濁液を適当な溶剤中の活性成分のＰＶＰ中の固溶体の形でペレット状の担体に被覆することができる（例えばノンパレイユまたはＨＰＭＣ含有ペレット）。
【００４１】
本発明の投与形は活性成分と製薬的付形剤の混合物を水性ＰＶＰ溶液と一緒に造粒し、顆粒を乾燥し、場合により他の製薬的付形剤と混合することにより製造することができる。造粒後に得られる湿った製剤を引き続きペレットに更に処理し、引き続きカプセルに充填することができる。乾燥した顆粒は場合により他の製薬的付形剤を混合した後に、離型剤と混合した後に、錠剤プレス機で圧縮することができる。造粒は有利に流動床増粒機で適当な条件下で行う。更に場合により活性成分を粉末の形の他の製薬的付形剤に製薬的付形剤（特に充填剤）と一緒に混合することが可能である。これは投与形中の活性成分の含量が５質量％未満である場合が特に有利である。この粉末は一般的に活性成分を製薬的付形剤（特に充填剤）と一緒に粉砕することにより取得できる。
【００４２】
従って製薬製剤は、以下の工程：
（ａ）活性成分および製薬的付形剤の混合物を製造し、かつ
（ｂ）（ａ）で得られた混合物をＰＶＰの水性溶液と一緒に造粒する
ことからなる、活性成分の経口投与のための錠剤またはペレットの形の投与形を製造する方法により製造することができる。
【００４３】
製薬製剤は、
（ａ）活性成分、または活性成分とトウモロコシ澱粉との粉末、
（ｂ）トウモロコシ澱粉および
（ｃ）ラクトース一水和物
の混合物をＰＶＰ水溶液と一緒に造粒し、顆粒を乾燥し、顆粒を離型剤と混合し、錠剤プレス機で圧縮することにより製造することができる。
【００４４】
選択的に製薬製剤は、
（ａ）活性成分、または活性成分とトウモロコシ澱粉の粉末、
（ｂ）トウモロコシ澱粉、
（ｃ）微結晶セルロースおよび
（ｄ）カルボキシメチル澱粉ナトリウム
の混合物をＰＶＰ水溶液と一緒に造粒し、顆粒を乾燥し、顆粒を離型剤と混合し、錠剤プレス機で圧縮することにより製造することができる。
【００４５】
製薬製剤は製薬的付形剤の混合物をＰＶＰ水溶液中の活性成分の懸濁液と一緒に造粒し、顆粒を乾燥し、場合により他の製薬的付形剤を混合することにより製造することができる。こうして得られた製剤を引き続き離型剤と混合した後に錠剤プレス機で圧縮することができる。造粒は有利に流動床増粒機で適当な条件下で行う。
【００４６】
製薬製剤は以下の工程：
（ａ）製薬的付形剤の混合物を製造し、かつ
（ｂ）（ａ）で得られた混合物をＰＶＰ水溶液中の活性成分の懸濁液と一緒に造粒する
ことからなる方法により製造することができる。
【００４７】
製薬製剤はトウモロコシ澱粉とラクトース一水和物の混合物をＰＶＰ水溶液中の活性成分の懸濁液と一緒に造粒し、顆粒を乾燥し、顆粒を離型剤と混合し、錠剤プレス機で圧縮することにより製造することができる。
【００４８】
本発明による製薬製剤の製造を以下の例に記載されている。以下の例により本発明を詳細に説明するが、例に限定されない。
【００４９】
例
本発明の製薬製剤の製造
例１
眼軟膏の組成物（１０００ｇに対する量）
ロフルミラスト            １ｇ
セチルアルコール          ４ｇ
高粘性パラフィン      ２００ｇ
白ワセリン            ７９５ｇ
製造：セチルアルコール、高粘性パラフィンおよび白ワセリンの透明な溶融物を約７０℃で製造する。微粉状ロフルミラスト（１０μｍ未満の粒子９０％）を撹拌して入れ、ウルトラツラックスを使用して均一な分散液を製造する。懸濁液を撹拌しながら室温に冷却し、適当な管を満たすために使用する。
【００５０】
例２
エマルジョンの形の点滴溶液の組成物（１０００ミリリットルに対する量）
ロフルミラスト                    １.５ｇ
中鎖長トリグリセリド          １００.０ｇ
レシチン                        １２.０ｇ
グリセリン                      ２５.０ｇ
チオメルサル                      ０.１ｇ
純水                  合わせて１０００ｍｌ
製造：まずロフルミラストおよびその後レシチンを中鎖長トリグリセリドおよびグリセリンに３０〜４０℃で溶解する。激しく撹拌しながら純水を添加し、引き続き分散相の液滴の大きさが５００ｎｍ未満になるまで均一にする。チオメルサルを撹拌により溶解する。０.４５μｍフィルターによりエマルジョンを濾過し、適当な容器に分散する。
【００５１】
例３
エマルジョンの形の液滴溶液の組成物（１０００ミリリットルに対する量）
ロフルミラスト                            １.５ｇ
レシチン                                  １.５ｇ
チオメルサル                              ０.１ｇ
ポリビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ１７）      １０.０ｇ
０.９％塩化ナトリウム溶液    合わせて１０００ｍｌ
激しく撹拌しながらレシチン、チオメルサルおよびポリビドンを０.９％塩化ナトリウム溶液に溶解する。微粉状ロフルミラスト（１０μｍ未満の粒子９０％）を撹拌して入れ、均一に分散する。
【００５２】
本発明の錠剤の製造
例Ａ
ロフルミラスト０,１ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト（微粉状）              ０.１００ｍｇ
２.ラクトース一水和物                  ４９.６６０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                    １３.３９０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                      １.３００ｍｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）      ０.６５０ｍｇ
合計                                  ６５.１００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.１ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５３】
例Ｂ
ロフルミラスト０.１２５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                        ０.１２５ｍｇ
２.ラクトース一水和物                  ４９.６６０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                    １３.３９０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                      １.３００ｍｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）      ０.６５０ｍｇ
合計                              ６５.１２５ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.１２５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５４】
例Ｃ
ロフルミラスト０.２５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                        ０.２５０ｍｇ
２.微結晶セルロース                    ３３.９００ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                      ２.５００ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                      ２.２５０ｍｇ
５.カルボキシメチル澱粉ナトリウム（タイプＡ）２０.０００ｍｇ
６.ステアリン酸マグネシウム（植物）      ０.６００ｍｇ
合計                                ５９.５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）、（５）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（６）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で５９.５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５５】
例Ｄ
ロフルミラスト０.２５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ０.２５０ｍｇ
２.ラクトース一水和物              ４９.６６０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                １３.３９０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                  １.３００ｍｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）  ０.６５０ｍｇ
合計                          ６５.２５０ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.２５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５６】
例Ｅ
ロフルミラスト０.５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ０.５００ｍｇ
２.ラクトース一水和物              ４９.６６０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                １３.３９０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                  １.３００ｍｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）  ０.６５０ｍｇ
合計                          ６５.５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.５００ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５７】
例Ｆ
ロフルミラスト０.５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ０.５００ｍｇ
２.ラクトース一水和物              ９９.３２０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                ２６.７８０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                  ２.６００ｍｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）  １.３００ｍｇ
合計                        １３０.５００ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で１３０.５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５８】
例Ｇ
ロフルミラスト２.５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ２.５００ｍｇ
２.微結晶セルロース                ３３.９００ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                  ２.５.００ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                  ２.２５０ｍｇ
５.カルボキシメチル澱粉ナトリウム（タイプＡ）２０.０００ｍｇ
６.ステアリン酸マグネシウム（植物）  ０.６００ｍｇ
合計                          ６１.７５０ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）、（５）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（６）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６１.７５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００５９】
例Ｈ
活性成分としてロフルミラスト０.１ｍｇを含有する錠剤の製造（７００００個の錠剤のバッチに関する質量）
１.ロフルミラスト（微粉状）              ７.０００ｇ
２.ラクトース一水和物              ３４７６.２００ｇ
３.トウモロコシ澱粉                  ９３７.３００ｇ
４.ポリビドンＫ９０                    ９１.０００ｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）    ４５.５００ｇ
合計                          ４５５７.０００ｇ
製造：（１）を（３）７０ｇと混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧する。（噴霧圧力３バール、生成物温度２８〜３３℃、噴霧工程の１／３での空気の流動速度１００ｍ３／ｈ、噴霧工程中の引き続く空気流動速度１５０ｍ３／ｈ、流入空気温度４０〜７０℃、噴霧速度３０〜４０ｇ／分）。噴霧が終了後、生成物温度が３４℃に達するまで乾燥する。顆粒をメッシュ幅０.８ｍｍを有するステンレススチールシーブに通過させ、相対表面湿度を測定し、２０〜５０％の値に調節する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.１ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００６０】
例Ｉ
活性成分としてロフルミラスト０.２５ｍｇを含有する錠剤の製造（７００００個の錠剤のバッチに関する質量）
１.ロフルミラスト（微粉状）            ３５.０００ｇ
２.ラクトース一水和物              ３４７６.２００ｇ
３.トウモロコシ澱粉                  ９３７.３００ｇ
４.ポリビドンＫ９０                    ９１.０００ｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）    ４５.５００ｇ
合計                          ４５８５.０００ｇ
製造：（１）１９.２５ｇを（３）１９２.５ｇと混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）の５％顆粒溶液を噴霧する。（噴霧圧力３バール、生成物温度２８〜３３℃、噴霧工程の１／３での空気の流動速度１００ｍ３／ｈ、噴霧工程中の引き続く空気流動速度１５０ｍ３／ｈ、流入空気温度４０〜７０℃、噴霧速度３０〜４０ｇ／分）。噴霧が終了後、生成物温度が３４℃に達するまで乾燥する。顆粒を、メッシュ幅０.８ｍｍを有するステンレススチールシーブに通過させ、相対表面湿度を測定し、２０〜５０％の値に調節する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００６１】
例Ｊ
活性成分としてロフルミラスト０.１ｍｇを含有する錠剤の製造（７００００個の錠剤のバッチに関する質量）
１.ロフルミラスト（微粉状）              ７.０００ｇ
２.ラクトース一水和物              ３４７６.２００ｇ
３.トウモロコシ澱粉                  ９３７.３００ｇ
４.ポリビドンＫ９０                    ９１.０００ｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）    ４５.５００ｇ
合計                          ４５５７.０００ｇ
製造：（１）を純水中の（４）の顆粒溶液に均一に懸濁させる。（２）および（３）を適当な流動床造粒機の生成物容器に入れ、前記顆粒懸濁液と一緒に造粒し、その後乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.１ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００６２】
例Ｋ
活性成分としてロフルミラスト０.２５ｍｇを含有する錠剤の製造（７００００個の錠剤のバッチに関する質量）
１.ロフルミラスト（微粉状）            ３５.０００ｇ
２.ラクトース一水和物              ３４７６.２００ｇ
３.トウモロコシ澱粉                  ９３７.３００ｇ
４.ポリビドンＫ９０                    ９１.０００ｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）    ４５.５００ｇ
合計                          ４５８５.０００ｇ
製造：（１）を純水中の（４）の顆粒溶液に均一に懸濁させる。（２）および（３）を適当な流動床造粒機の生成物容器に入れ、前記顆粒懸濁液と一緒に造粒し、その後乾燥する。（５）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.２５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００６３】
例Ｌ
ロフルミラスト０.２５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ０.２５０ｍｇ
２.ラクトース一水和物              ４９.６６０ｍｇ
３.ジャガイモ澱粉                  １０.０００ｍｇ
４.トウモロコシ澱粉                  ３.５９０ｍｇ
４.ＰＶＰ２５                        １.５００ｍｇ
５.ステアリン酸マグネシウム（植物）  ０.６５０ｍｇ
合計                          ６５.６５０ｍｇ
製造：（４）および水から分散液を製造し、（１）をこれに均一に懸濁させる。（５）を水に溶解し、分散液に添加する。（２）および（３）を適当な流動床造粒機中で適当な条件下で分散液と一緒に造粒する。この混合物に（６）を添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６５.６５０ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００６４】
例Ｍ
ロフルミラスト０.２５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ０.２５０ｍｇ
２.ラクトース一水和物              ４９.６６０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                １３.３９０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                  １.３００ｍｇ
５.ゼラチン                          １.３００ｍｇ
６.ステアリン酸マグネシウム（植物）  ０.６５０ｍｇ
合計                          ６６.５５０ｍｇ
製造：（１）を（３）の一部と混合し、遊星ミル中で粉末を製造する。粉末を（２）および（３）の残りの量と一緒に流動床造粒機の生成物容器に入れ、純水中の（４）および（５）の５％顆粒溶液を噴霧し、適当な条件下で乾燥する。（６）を顆粒に添加し、混合後に得られた混合物を錠剤プレス機で６６.５５ｍｇの平均質量を有する錠剤に圧縮する。
【００６５】
例Ｍ１
小児科的使用のための製剤
ロフルミラスト０.１２５ｍｇを含有する錠剤にもとづく質量
１.ロフルミラスト                    ０.１２５ｍｇ
２.ラクトース一水和物              ４９.６６０ｍｇ
３.トウモロコシ澱粉                １３.３９０ｍｇ
４.ポリビドンＫ９０                  １.３００ｍｇ
５.マンニット                      ３２.２３８ｍｇ
６.香味料（Ｔｕｔｔｉ  Ｆｒｕｔｔｉ）０.３２９ｍｇ
７.ＰＶＰ（不溶性）                １２.８９５ｍｇ
８.ステアリン酸マグネシウム（植物）  １.６４９ｍｇ
合計                        １１１.５８６ｍｇ
前記方法により製剤を製造する。
【００６６】
産業的適用性
本発明の製薬製剤はＰＤＥ４阻害剤の使用により治療可能または予防可能とみなされるすべての眼の病気の治療および予防に使用できる。本発明による製薬製剤は眼瞼炎、一般的な眼瞼の非感染性皮膚病、一般的な眼瞼の皮膚病（アレルギー性、湿疹性、接触）、円板状慢性紅斑、霰粒腫、眼瞼の慢性的炎症、流涙、慢性涙嚢炎、管炎、結膜炎（アレルギー性、急性）、角結膜炎、慢性結膜炎、眼瞼結膜炎、結膜充血、結膜浮腫、偽性翼状片、眼天疱瘡または結膜天疱瘡、上強膜炎、強膜炎、強膜および上強膜の炎症、ぶどう腫、角膜炎（輪紋状、慢性フィラミン性、乾性壊死、デセメ膜、星状、線状）、光線角膜炎、日光および光線眼症、角結膜炎（神経麻痺、フリクテン、暴露による）、結膜炎を伴う表面性角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、眼炎、モーレン潰瘍、瘢痕、不透明角膜、介在性および深部角膜炎、角膜血管新生（変性およびびらん）、サルコイドーシスまたはベクテレフ病による虹彩毛様体炎、急性および慢性虹彩毛様体炎、虹彩炎、前部ぶどう膜炎、虹彩萎縮、角膜上の沈積、眼内レンズ移植後の炎症状態、網膜浮腫、（外科手術後の）斑浮腫、肉芽腫ぶどう膜炎、外科手術後の炎症の合併症の予防、緑内障、慢性虹彩毛様体炎による白内障、色素性網膜炎またはアッシャー症候群、糖尿病網膜症、黄班変性、眼の球後視神経炎、神経脊髄炎、硝子体網膜症、眼内レンズ移植後の炎症状態、および網膜浮腫の群から選択される眼の病気の治療に適している。
【００６７】
本発明は更に前記の病気の１つにかかっている人間を含めた哺乳動物を治療する方法に関する。この方法は、化合物ロフルミラスト、ロフルミラストの塩、ロフルミラストおよびその塩のＮ−酸化物の群から選択される活性製薬成分の治療に有効であり、製薬的に適当な量を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００６８】
他の有利な実施態様において、本発明はＰＤＥ４阻害剤の使用により治療可能または予防可能とみなされる、眼の病気にかかっている人間を含めた哺乳動物の治療に関する。
【００６９】
本発明の１つの実施態様において、前記方法は製薬製剤の全身的または局所的適用により投与を行うことを特徴とする。この場合に眼の病気は有利に眼瞼炎、一般的な眼瞼の非感染性皮膚病、一般的な眼瞼の皮膚病（アレルギー性、湿疹性、接触）、円板状慢性紅斑、霰粒腫、眼瞼の慢性的炎症、流涙、慢性涙嚢炎、管炎、結膜炎（アレルギー性、急性）、角結膜炎、慢性結膜炎、眼瞼結膜炎、結膜充血、結膜浮腫、偽性翼状片、眼天疱瘡または結膜天疱瘡、上強膜炎、強膜炎、強膜および上強膜の炎症、ぶどう腫、角膜炎（輪紋状、慢性フィラミン性、乾性壊死、デセメ膜、星状、線状）、光線角膜炎、日光および光線眼症、角結膜炎（神経麻痺、フリクテン、暴露による）、結膜炎を伴う表面性角膜炎、ドライアイ症候群（乾性角膜炎）、眼炎、モーレン潰瘍、瘢痕、不透明角膜、介在性および深部角膜炎、角膜血管新生（変性およびびらん）、サルコイドーシスまたはベクテレフ病による虹彩毛様体炎、急性および慢性虹彩毛様体炎、虹彩炎、前部ぶどう膜炎、虹彩萎縮、角膜上の沈積、眼内レンズ移植後の炎症状態、網膜浮腫の群から選択される。
【００７０】
本発明の他の実施態様において、前記方法は製薬製剤の全身的または眼内および／または硝子体内の投与により投与を行うことを特徴とする。この場合に眼の病気は有利に（外科手術後の）斑浮腫、肉芽腫ぶどう膜炎、外科手術後の炎症の合併症の予防、緑内障、慢性虹彩毛様体炎による白内障、色素性網膜炎またはアッシャー症候群、糖尿病網膜症、黄班変性、眼の球後視神経炎、神経脊髄炎、硝子体網膜症、眼内レンズ移植後の炎症状態、および網膜浮腫の群から選択される。
【００７１】
本発明の製薬製剤は具体的な病気の治療に一般的な用量で活性製薬成分を含有する。活性成分の投与量はＰＤＥ阻害剤に一般的な大きさの程度を有し、１個以上の投与量単位で１日の用量を投与することが可能である。一般的な投与量は例えばＷＯ９５／０１３３８号に記載されている。全身的治療（経口）での通常の用量は１ｋｇおよび一日当たり０.００１〜３ｍｇである。局所的投与のための本発明により有利な製薬製剤は投与量単位当たりロフルミラスト０.００５〜５ｍｇ、有利に０.０１〜２.５ｍｇ、特に有利に０.１〜０.５ｍｇを含有する。本発明の製薬製剤の例は投与量単位当たりロフルミラスト０.０１ｍｇ、０.１ｍｇ、０.１２５ｍｇ、０.２５ｍｇおよび０.５ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
2005529928.tif 000004
2005529928.tif 000005
2005529928.tif 000006
2005529928.tif 000007
2005529928.tif 000008