(57)【要約】  本発明は次式（I）；2005514397.tif 000152（式中、Ａ、Ｙ、R1、R2、R3及びR4は種々の可変基を表わす）の新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物はGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）拮抗剤活性を有する。本発明はまた医薬を製造するのに該化合物を含有する製薬組成物に関する。
2005514397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ形、鏡像体又はこれらの形態の何れかの組合せでの式（I）
2005514397.tif 000142
〔式中、Ａは−CH2−又は−C(O)−を表わし；
Ｙは−S−又は−NH−を表わし；
R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基、１個又はそれ以上の同一の又は相異なる（C1〜C6）アルキル基で随意に置換された（C5〜C9）ビシクロアルキル基あるいは式−(CH2)n−Xの基（但しＸはアミノ基、（C1〜C6）アルキル基、ジ（(C1〜C6)アルキル）アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
2005514397.tif 000143
を表わし、該（C3〜C7）シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、次の置換基；−(CH2)n’−X’−Y’−、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
Ｘ’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし；
Ｙ’は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された（C1〜C6）アルキル基；次の置換基；（C1〜C6）アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、（C1〜C6）アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし；
ｎは0〜6の整数を表わし、ｎ’は0〜2の整数を表わす）を表わし；
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基あるいは次式の基；
2005514397.tif 000144
を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する基は次の置換基；−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
Ｘ”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし；
Ｙ”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルあるいは次の置換基；(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基；あるいは次式の基
2005514397.tif 000145
を表わし；
ｎ”は0〜4の整数を表わし；
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし；
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基；
2005514397.tif 000146
を表わし、該アリール基は次の置換基；−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし；
Y3は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし；
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし；
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、
但しR” 4は少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル又はアラルキルによって随意に置換されたヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されたヘテロアリール基；又は次式の基−NW4W’ 4を表わし、
但しW4は水素原子、(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルを表わし；
W’ 4は次式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t’−[CH2]t”−又は−C(O)−O−を表わし；
t、t’及びt”は個々に0又は1を表わし；
Z4は水素原子、次の置換基；(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ及びヒドロキシから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル； (C2〜C6)アルケニル；(C2〜C6)アルキニル；次の置換基；(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)ヒドロキシアルキルから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C3〜C7)シクロアルキル；シクロヘキセン；アダマンチル；ヘテロアリール；次の置換基；式−(CH2)q”−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし；
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし；
Y4はジ((C1〜C6)アルキル)アミノによって又は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基；アミノ基；(C1〜C6)アルキルアミノ；ジ((C1〜C6)アルキルアミノ；アラルキル；ヘテロシクロアルキル基を表わし
q”は0〜4の整数を表わし；あるいは
Z4は次式の基
2005514397.tif 000147
を表わし、
s及びs’は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項２】
Ａは−C(O)−を表わすことを特徴とする請求項１記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項３】
Ｘにより表わされるシクロアルキル基はシクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり、
Ｘにより表わされるヘテロシクロアルキル基はピペリジン、モルホリン、ピロリジン、チアゾリジン及びテトラハイドロチオフェンから選ばれ；
Ｘにより表わされるアリール基はフェニル、ナフチル又はフルオレニル基であり；
Ｘにより表わされるアリールカルボニル基のアリール基はフェニル基であり；
Ｘにより表わされるヘテロアリール基はピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、カルバゾール及びイソキノリンから選ばれ；
Y’により表わされるヘテロアリール基はオキサゾール及びイミダゾールから選ばれ；
Y’により表わされるアリール基はフェニル基であり；
Y’により表わされるヘテロシクロアルキル基はピペラジン基であり；
R1及びR2がこれら結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、チアゾリジン及びモルホリンから選ばれ；
Y”によって表わされるシクロアルキル基はシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり；
Ｙ”によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン及びモルホリンから選ばれ；
Y”によって表わされるアリールアルキル及びアリール基はそれぞれベンジル基及びフェニル基であり；
Y”によって表わされるヘテロアリール基はピリジン、ピラジン、フラン及びチオフェンから選ばれることを特徴とする請求項１又は２の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項４】
Z3によって表わされるアリール基はフェニル又はナフチル基であり；
Z3によって表わされるヘテロアリール基はベンゾ[b]チオフェン及びベンゾ[b]フラン基から選ばれ；
Y3によって表わされるヘテロシクロアルキル及びアリール基はそれぞれピロリジン及びフェニル基を表わすことを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項５】
R”4によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びピロリジン基から選ばれ；
R”4によって表わされるヘテロシクロアルキル基を随意に置換するアラルキル基はベンジル基であり；
R”4によって表わされるヘテロアリール基はイミダゾール基であり；
Z4によって表わされる(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり；
Z4によって表わされるヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、インドール及びフラン基から選ばれ；
Z4によって表わされるアリール基はフェニル又はナフチル基であり；
Y4によって表わされるアラルキル基はベンジル基であり；
Y4によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピロリジン基であり；
W4及びW’ 4によって互いに形成したヘテロシクロアルキル基上に置換されるアラルキル基はベンジル基であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項６】
Ａは−C(O)−を表わし、R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基又は式−C(CH2)n−Xの基を表わし；但し
Ｘはアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アダメンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、フェニル、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されているカルバゾール、次式の基；
2005514397.tif 000148
を表わし、ピペリジン、ピロリジン及びフェニル基は次の置換基；−(CH2) n’−X’−Y’；ハロ；オキソ；アミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
X’は−O−、−S−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし；
Y’は(C1〜C6)アルキル、オキサゾール、(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたフェニル又は(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたピペラジン基を表わし；あるいは
R1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン及びジアゼパン、チアゾリジン、モルホリン又は次式の環式基；
2005514397.tif 000149
を形成し、R1及びR2によって互いに形成される基は、−(CH2)n”−X”−Y”から選んだ１個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており；但し
X”は−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし；
Y”は(C1〜C6)アルキル基を表わすか；置換基：(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル及びハロ基から選んだ１個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたジ(アルキル)アミノ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ベンジル、ピリジン、ピラジン、フラン、チオフェン又はフェニル基を表わすかあるいはY”は次式の基；
2005514397.tif 000150
を表わすことを特徴とする請求項１〜５の何れかに記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項７】
Ａは−C(O)−を表わし、R3は−(CH2)P−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし；
Z3は(C1〜C6)アルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラニル基又は次式の基
2005514397.tif 000151
を表わし、該フェニル基は−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ１個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし；
Y3は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基；アミノ；ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ；フェニルカルボニルメチル；ピロリジン又はフェニル基を表わし；
p、p’及びp”は個々に0〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項１〜６の何れかに記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項８】
Ａは−C(O)−を表わし、R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし、但しR”4はベンジルによって随意に置換されたピペリジン環、ベンジルによって随意に置換されたピペラジン環、ピペラジン環又は式−NW4W’4の基を表わし、但し
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；
W’ 4は式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−、−CH2−CH (OH)−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−、−CH2−CH(OH)−CH2−O−CH2−又は−C(O)−O−を表わし；
Z4は水素原子、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ又は１個又は２個のヒドロキシ基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基；(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基；アルコキシ        カルボニルによって随意に置換されたシクロプロピル基；ヒドロキシアルキルによって随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル基；１個又はそれ以上のアルキルによって随意に置換されたシクロヘキシル基；シクロヘプチル、シクロヘキセン、アダマンチル、ピリジン、チオフェン、インドール、フラン、ナフチル基；置換基：−(CH2)q”−X4−Y4、ヒドロキシ、ハロ及びシアノから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし；
X4は−O−又は共有結合を表わし；
Y4は(C1〜C6)アルキル、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ又はピロリジン基を表わすことを特徴とする請求項１〜７の何れかに記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項９】
Ａは−C(O)−を表わし、Ｙは−NH−を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし；
R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p’−Z3を表わし、但し
W3は共有結合を表わし；Z3は−(CH2)p"−V3−Y3及びハロから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし、V3は−O−又は−S−を表わし；Y3は(C1〜C6)アルキル基を表わし；p、p’及びp”はOを表わし；
R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし、但し
R”4は式−NW4W’ 4の基を表わし、W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合を表わし；
Z4は水素原子、ヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、式−(CH2)q”−V4−Y4から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし；
V4は−O−又は共有結合を表わし；
Y4は(C1〜C6)アルキル又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし；
q”はOを表わし；sは2〜4の整数を表わし、s’は1〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項１〜８の何れかに記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項１０】
(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わすことを特徴とする請求項９記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項１１】
Ａは−C(O)−を表わし、Ｙは硫黄原子を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし；
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし；但し
W3は共有結合又は−C(O)−を表わし；Z3は−(CH2)p”−V3−Y3及びハロから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし；V3は−O−又は共有結合を表わし；Y3は(C1〜C6)アルキル又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし；pは1を表わし、p’及びp”は0を表わし；
R4は式−(CH2) s−R”4の基を表わし、但し
R”4は−NW4W’4の基を表わし；
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；
W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合を表わし；
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アリール基を表わし；
sは2〜4の整数を表わし、s’は1〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項１〜８の何れかに記載の式（I）の化合物の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項１２】
ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わすことを特徴とする請求項11記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項１３】
Ａは−CH2−、Yは−NH−を表わし、R1及びR2は個々に(C1〜C6)アルキル基を表わし；R3は１個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルコキシ置換基によって置換されたフェニル基を表わし；
R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし；R”4は式−NW4W’4の基を表わし；W4は(C1〜C8)アルキル基を表わし、W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし；Q4は共有結合を表わし、Z4はピリジン基を表わすことを特徴とする請求項１記載の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
【請求項１４】
医薬として、請求項1〜13の何れかに定義した式（I）の化合物並びに該化合物と製薬上許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩。
【請求項１５】
製薬上許容し得る担体と組合せて請求項14に定義した如き少なくとも1種の医薬を活性成分として含有する製薬組成物。
【請求項１６】
女性における子宮内内膜症、線維腫、多のう胞性卵巣症候群、乳ガン、卵巣ガン及び子宮内膜ガン、医学的に補助した出産プロトコル中の性腺刺激の下垂体脱感作の処置に医薬を製造するために請求項1〜13の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
男性における良性前立腺の過形成及び前立腺ガンの処置用医薬を製造するために請求項1〜13の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
男性又は女性の早発青春期の処置用医薬を製造するため請求項1〜13の何れかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なベンズイミダゾール誘導体（アミノ−及びチオ−ベンズイミダゾール）に関する。これらの化合物はGnRH（ゴナドトロピン−放出ホルモン）の拮抗剤活性を有する。本発明はまた該化合物を含有する製薬組成物及び医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
LHRH（黄体化ホルモン−放出ホルモン）とも呼ばれるGnRH（ゴナドトロピン−放出ホルモン）は、脊椎動物における生殖系を調節する視床下部デカペプチド（pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−Gly−Leu−Arg−Pro−Gyl−NH2）である。GnRHは中央隆起の及び漏斗部茎の視床下部−下垂体門脈系の毛管中に放出される。この回路によりGnRHは下垂体前葉に到達し且つ別の毛管回路を介してゴナドトロピン目標細胞に到達する。GnRHは、細胞内カルシウム流量の増大を生起するＧタンパク質を介してホスホリパーゼＣに結合した７種のトランスメンブランセグメントと共にレセプターを介して、標的細胞の細胞膜のレベルで作用する。GnRHの作用はゴナドトロピンホルモンFSH（卵胞刺激ホルモン）及びLH（黄体化ホルモン）の生合成及び放出を誘発する。GnRH作用剤及び拮抗剤は、女性における子宮内膜症、腺維腫、多のう胞性卵巣症候群、乳ガン、卵巣ガン及び子宮内膜ガン、医学的に補助した出産プロトコル中に性腺刺激の下垂体脱感作の処置に；男性における良性の前立腺過形成及び前立腺ガンの処置に；及び男性又は女性の早発青春期の処置に有効であることが判明した。
【０００３】
現在用いているGnRH拮抗剤はそれらの不十分な経口生体利用適性の故に静脈内又は皮下方式によって一般に投与しなければならないペプチド化合物である。経口方式に投与し得るという利点を生ずるGnRHの非ペプチド拮抗剤は多数の研究努力の主題である。例えば、非ペプチドGnRH拮抗剤化合物はJ. Med. Chem. 41, 4190〜4195（1998）及びBioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2597〜2602（2001）に記載されている。
【非特許文献１】J. Med. Chem. 41, 4190〜4195（1998）
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2597〜2602（2001）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は新規な一群の強力な非ペプチドGnRH拮抗剤化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
それ故、本発明はラセミ形、鏡像体又はこれらの形態の何れかの組合せでの式（I）
2005514397.tif 000003
〔式中、Ａは−CH2−又は−C(O)−を表わし；
Ｙは−S−又は−NH−を表わし；
R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基、１個又はそれ以上の同一の又は相異なる（C1〜C6）アルキル基で随意に置換された（C5〜C9）ビシクロアルキル基あるいは式−(CH2)n−Xの基（但しＸはアミノ基、（C1〜C6）アルキル基、ジ（(C1〜C6)アルキル）アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
2005514397.tif 000004
を表わし、該（C3〜C7）シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、次の置換基；−(CH2)n’−X’−Y’−、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
Ｘ’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし；
Ｙ’は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された（C1〜C6）アルキル基；次の置換基；（C1〜C6）アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、（C1〜C6）アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし；
ｎは0〜6の整数を表わし、ｎ’は0〜2の整数を表わす）を表わし；
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基あるいは次式の基；
2005514397.tif 000005
を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する基は次の置換基；−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
Ｘ”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし；
Ｙ”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルあるいは次の置換基；(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基；あるいは次式の基
2005514397.tif 000006
を表わし；
ｎ”は0〜4の整数を表わし；
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし；
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基；
2005514397.tif 000007
を表わし、該アリール基は次の置換基；−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし；
Y3は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし；
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし；
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、
但しR” 4は少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル又はアラルキルによって随意に置換されたヘテロシクロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されたヘテロアリール基；又は次式の基−NW4W’ 4を表わし、
但しW4は水素原子、(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルを表わし；
W’ 4は次式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t’−[CH2]t”−又は−C(O)−O−を表わし；
t、t’及びt”は個々に0又は1を表わし；
Z4は水素原子、次の置換基；(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ及びヒドロキシから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル； (C2〜C6)アルケニル；(C2〜C6)アルキニル；次の置換基；(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)ヒドロキシアルキルから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C3〜C7)シクロアルキル；シクロヘキセン；アダマンチル；ヘテロアリール；次の置換基；式−(CH2)q”−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし；
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし；
Y4はジ((C1〜C6)アルキル)アミノによって又は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基；アミノ基；(C1〜C6)アルキルアミノ；ジ((C1〜C6)アルキルアミノ；アラルキル；ヘテロシクロアルキル基を表わし
q”は0〜4の整数を表わし；あるいは
Z4は次式の基
2005514397.tif 000008
を表わし、
s及びs’は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩を提供する。
【０００６】
前述した定義において、ハロなる表現はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基好ましくはクロロ、フルオロ又はブロモ基を表わす。但し書きがなければアルキルなる表現は好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、ペンチル又はアミル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチル−プロピル、ヘキシル、イソヘキシル又は1,2,2−トリメチル−プロピル基を表わす。用語(C1〜C8)アルキル基は1〜8個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基例えば前述した1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基且つまたヘプチル、オクチル、1,1,2,2−テトラメチル−プロピル、1,1,3,3−テトラメチル−ブチル基を表わす。用語アルキルカルボニル基はアルキル基が前述の如くである基例えばメチルカルボニル及びエチルカルボニル基を表わすのが好ましい。用語ヒドロキシアルキル基はアルキル基が前述の如くである基例えばヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル基を表わす。
【０００７】
アルケニル基とは但し書きがなければ1〜6個の炭素原子を含有し且つ少なくとも1個の不飽和（二重結合）を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル又はペンテニル基を意味する。アルキニル基とは但し書きがなければ1〜6個の炭素原子を含有し且つ少なくとも1個の二重不飽和（三重結合）を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル基を意味する。
【０００８】
用語アルコキシ基はアルキル基が前述の如くである基例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシ基且つまた直鎖、第二級又は第三級ブトキシ、ペンチルオキシ基を表わす。用語アルコキシカルボニル基は好ましくは、アルコキシ基が前述の如くである基例えばメトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基を表わす。用語アルキルチオ基はアルキル基が前述の如くである基例えばメチルチオ又はエチルチオ基を表わす。用語アルキルジチオ基は好ましくはアルキル基が前述の如くである基例えばメチルジチオ（CH3−S−S−）、エチルジチオ又はプロピルジチオ基を表わす。
【０００９】
用語（C3〜C7）シクロアルキル基は3〜7個の炭素原子を含有する飽和した炭素単環式系を表わし、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を表わす。用語ヘテロシクロアルキル基は2〜7個の炭素原子と少なくとも1個の異原子とを含有する縮合した単環式又は二環式の飽和系を表わす。この基は幾つかの同一の又は相異なる異原子を含有できる。異原子は酸素、硫黄又は窒素から選ばれるのが好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例として、少なくとも1個の窒素原子を含有する環例えばピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、モルホリン、デカヒドロイソキノリンを挙げ得るが窒素原子を含有しない環例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオフェンを挙げ得る。
【００１０】
用語(C5〜C9)ビシクロアルキル基は5〜9個の炭素原子を含有する非縮合飽和炭化水素二環式系例えばビシクロヘプタン例えばビシクロ[2,2,1]ヘプタン又はビシクロオクタン例えばビシクロ[2,2,2]オクタン又はビシクロ[3,2,1]オクタン基を表わす。用語ヘテロビシクロアルキル基は5〜8個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選んだ少なくとも1個の異原子とを含有する非縮合飽和炭化水素二環式系を表わす。ヘテロビシクロアルキル基の例としてアザビシクロヘプタン及びアザビシクロオクタン例えば7−アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、2−アザビシクロ[2,2,2]オクタン又は6−アザビシクロ[3,2,1]オクタンを挙げ得る。
【００１１】
アリール基なる表現は1個又はそれ以上の縮合した環によって構成された芳香族基例えばフェニル、ナフチル又はフルオレニル基を表わす。ヘテロアリール基なる表現は、硫黄、窒素又は酸素から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる異原子を含有する少なくとも1個の環と共に1個又はそれ以上の縮合した環によって構成される芳香族基を表わす。ヘテロアリール基の例として、少なくとも1個の窒素原子を含有する基例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、カルバゾリル基を挙げ得るが窒素原子を含有しない基例えばチエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル又はピラニル基も挙げ得る。
【００１２】
用語アラルキル（アリールアルキル）基は好ましくはアリール基及びアルキル基が前述の如くである基を表わし；アリールアルキル基の例としてはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル及びフェニルブチル基を挙げ得る。用語アリールカルボニル基は好ましくはアリール基が前述の如くである基、例えばフェニルカルボニル基を表わす。
【００１３】
用語アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基は好ましくはアルキル基が前述の如くである基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ又は(メチル)(エチル)アミノ基を表わす。
【００１４】
本願明細書において(CH2)i基（ｉは前述の如くn、n’、n”、p、p’、p”、s、s’、s”及びq’’’’を表わし得る整数である）はｉ個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素連鎖を表わす。
【００１５】
本発明はまた、ラセミ形、鏡像体形又はこれらの形態の何れかの組合せでの次式（I'）
2005514397.tif 000009
〔式中、Aaは−CH2−又は−C(O)−を表わし；
Yaは−S−又は−NH−を表わし；
R’1及びR’2は個々に、水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基によって随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基、あるいは式−(CH2)n−Xの基（但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキルアミノ基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
2005514397.tif 000010
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は次の置換基：−(CH2) n−X’−Y’、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ(C1〜C8)アルキル)アミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし；
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基；次の置換基：(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし；ｎは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし；あるいはR’ 1及びR’ 2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基又は次式の基；
2005514397.tif 000011
を形成し、R’ 1及びR’ 2が一緒になって形成する基は次の置換基；−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし；
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、あるいは次の置換基：(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基；あるいは次式の基
2005514397.tif 000012
を表わし；
n”は0〜4の整数を表わし；
R’3は−(CH2) p−W3−(CH2) p’−Z3を表わし；
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし；
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基：
2005514397.tif 000013
を表わし、該アリール基は次の置換基：−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2又は共有結合を表わし；
Y3は１個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし；
p、p’及びp”は個々に0〜４の整数を表わし；
R'4は式−(CH2)Ｓ−R"4の基を表わし、
但しR"4は少なくとも1個の窒素原子を含有しかつ(C1〜C6)アルキル又はアラルキル基によって随意に置換されたヘテロアルキル基；少なくとも１個の窒素原子を含有し且つ(C1〜Ｃ6)アルキル基によって随意に置換されたヘテロアリール基又は次式の基−NＷ4W'4を表わし、但しW4は水素原子(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキル基を表わし；
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4を表わし；
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t'−[CH2]t"−又は−C(O)−O−を表わし；
t、t'及びt"は個々に0又は１を表わし；
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基；ヘテロアリール基；次の置換基：式−(CH2)q"−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ１個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール基を表わし；
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし；
Y4はジ((C1〜C6)アルキルアミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基；アミノ基；(C1〜C6)アルキルアミノ基；ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基；アラルキル基；ヘテロシクロアルキル基を表わし；
q"は0〜4の整数を表わし；
あるいはZ4は次式の基
2005514397.tif 000014
を表わし、
s及びs'は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩を提供する。
【００１６】
本発明のより特定の要旨は、Aが−C(O)−を表わす前述の式（I）又は（I'）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩である。
【００１７】
本発明のより特定の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の基を有するものである；
Ｘを表わすシクロアルキル基はシクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり；
Ｘを表わすヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン、チアゾリジン、モルホリン及びテトラヒドロチオフェン基から選ばれ；
Ｘを表わすアリール基はフェニル、ナフチル又はフルオレニル基であり；
Ｘを表わすアリールカルボニル基のアリール部分はフェニル基であり；
Ｘを表わすヘテロアリール基はピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、カルバゾール及びイソキノリン基から選ばれ；
Ｙ'を表わすヘテロアリール基はオキサゾール及びイミダゾール基から選ばれ；
Ｙ'を表わすアリール基はフェニル基であり；
Ｙ'を表わすヘテロシクロアルキル基はピペラジン基であり；
Ｒ1及びＲ2がこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、チアゾリジン及びモルホリン基から選ばれ；
Ｙ"を表わすシクロアルキル基はシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり；
Ｙ"を表わすヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン及びモルホリン基から選ばれ；
Ｙ"を表わすアリールアルキル及びアリール基はそれぞれベンジル基及びフェニル基であり；
Ｙ"を表わすヘテロアリール基はピリジン、ピペラジン、フラン及びチオフェン基から選ばれる。
【００１８】
本発明のより特定の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の基を有するものである；
Ｚ3を表わすアリール基はフェニル又はナフチル基であり；
Ｚ3を表わすヘテロアリール基はベンゾ[b]チオフェン及びベンゾ[b]フランから選ばれ；
Y3を表わすヘテロシクロアルキル及びアリール基はそれぞれピロリジン基及びフェニル基である。
【００１９】
本発明のより特定の要旨は、前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容しうる塩であって以下の基を有するものである；
Ｒ"4を表わすヘテロシクロアルキル基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びピロリジン基から選ばれ、
Ｒ"4を表わすヘテロシクロアルキル基を場合によっては置換するアラルキル基はベンジル基を表わし；
Ｒ"4を表わすヘテロアリール基はイミダゾール基であり；
Ｚ4を表わす(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり；
Z4を表わすヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、インドール及びフラン基から選ばれ；
Ｚ4を表わすアリール基はフェニル又はナフチル基であり；
Ｙ4を表わすアラルキル基はベンジル基であり；
Ｙ4を表わすヘテロシクロアルキル基はピロリジン基であり；
Ｗ4及びＷ'4を一緒に形成するヘテロシクロアルキル基上に置換されたアラルキル基はベンジル基である。
【００２０】
好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の置換基を有するものである；
Ａは−C(O)−を表わし、R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基又は次式−(CH2)n−Xの基を表わし、但しＸはアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アダメンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、フェニル、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されているカルバゾールあるいは次式の基
2005514397.tif 000015
を表わし、該ピペリジン、ピロリジン及びフェニル基は−(CH2) n'−X'−Y'、ハロ、オキソ、アミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており、
Ｘ'は−O−、−S−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし；
Ｙ'は(C1〜C6)アルキル基、オキサゾール基、(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたフェニル基又は(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたピペラジン基を表わし；
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン及びジアゼピン、チアゾリジン、モルホリン又は次式
2005514397.tif 000016
の環式基を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する前記の基は−(CH2) n"−X"−Y"から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
Ｘ"は−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし；
Ｙ"は(C1〜C6)アルキル基、ジ(アルキル)アミノ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン基、ピロリジン基、モルホリン基、ベンジル基、ピリジン基、ピラジン基；フラン基、チオフェン基を表わすか又は次の置換基：(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−カルボニル及びハロ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わすか；あるいはＹ'は次式の基
2005514397.tif 000017
を表わす。
【００２１】
好ましくは本発明の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の置換基を有するものである；
Ａは−C(O)−を表わし、R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし；
Z3は(C1〜C6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンゾ[b]チオフェン基、ベンゾ[b]フラニル基又は次式の基
2005514397.tif 000018
を表わし、該フェニル基は次の置換基：−(CH2) p"−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており；
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし；
Ｙ3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基；アミノ基；ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基；フェニルカルボニルメチル基；ピロリジン又はフェニル基を表わし；
p、p'及びp"は個々に0〜2の整数を表わす。
【００２２】
好ましくは本発明の要旨は、A3が−C(O)−を表わし、基R'1、R'2、R'3及びR'4がそれぞれ前述の基R1、R2、R3及びR4の定義を有する前述の式（I'）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩である。
【００２３】
好ましくは本発明の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の置換基を有するものである；
Ａは−C(O)−を表わし、R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、但し
Ｒ"4はベンジル基によって随意に置換されピペリジン環、ベンジル基によって随意に置換されピペラジン環あるいは次式−NW4W'4の基を表わし、但し
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし；但し
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−、−CH2−CH(OH)−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−、−CH2−CH(OH)CH2−O−CH2−又は−C(O)−O−を表わし；
Z4は水素原子、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ又は1個又は2個のヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基；(C2〜C6)アルケニル基；(C2〜C6)アルキニル基；アルコキシカルボニルによって随意に置換されたシクロプロピル基；ヒドロキシアルキルによって随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル基；1個又はそれ以上のアルキルによって随意に置換されたシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセン基、アダマンチル基、ピリジン基、チオフェン基、インドール基、フラン基、ナフチル基；次の置換基：−(CH2)q"−X4−Y4、ヒドロキシ、ハロ及びシアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし；
X4は−O−又は共有結合を表わし；
Y4は(C1〜C6)アルキル、ジ((C1〜C6))アルキルアミノ又はピロリジン基を表わす。
【００２４】
きわめて好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の置換基を有するものである；
Ａは−C(O)−を表わし、Ｙは−NH−を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし；
R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合を表わし；Z3は次の置換基：−(CH2) p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし；
V3は−O−又は−S−を表わし；Y3は(C1〜C6)アルキル基を表わし；p、p'及びp"は0を表わし；
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし；但し
R"4は式−NW4W'4の基を表わし；
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合を表わし；
Z4は水素原子、ヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、式−(CH2)q"−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし；
V4は−O−又は共有結合を表わし；
Y4は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし；
q"は0を表わし、sは0〜4の整数を表わし、s'は1〜2の整数を表わし；
きわめて好ましくは(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わす。
【００２５】
好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I'）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の置換基を有するものである；
Aaは−C(O)−を表わし、Yaは−NH−を表わし、基R'1、R'2及びR'3はそれぞれ前述の基R1、R2及びR3の定義を有し、R'4は式−(CH2) s−R"4の基を表わし、
Ｒ"4は式−NW4W'4の基を表わし；
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合を表わし；
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、式−(CH2)q"−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし；
V4は−O−又は共有結合を表わし；
Y4は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし；
q"は0を表わし；sは2〜4の整数を表わし；s'は1〜２の整数を表わし、
きわめて好ましくは(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし；アリール基はフェニル基を表わす。
【００２６】
きわめて好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって以下の置換基を有するものである；
Ａは−C(O)−を表わし、Ｙは硫黄原子を表わし；
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし；
R3は式−(CH2) p−W3−(CH2)p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合又は−C(O)−を表わし；Z3は次の置換基：−(CH2)p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし；V3は−O−又は共有結合を表わし；Y3は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし；pは１を表わし；p'及びp"は0を表わし；
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし；
R"4は式−NW4W'4の基を表わし；
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし；
W'4は式−(CH2)s'−Q4−Z4の基を表わし；
Q4は共有結合を表わし；
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、ヘテロアリール基又はアリール基を表わし；
sは2〜4の整数を表わし、s'は1〜2の整数を表わし；
きわめて好ましくはヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わす。
【００２７】
好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I'）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であって、Aaが−C(O)−を表わし、Yaが硫黄原子を表わし、基R'1、R'2、R'3及びR'4はそれぞれ前述の基R1、R2、R3及びR4の定義を表わす（但しＡは−C(O)−を表わし、Ｙは硫黄原子を表わす時）化合物である。
【００２８】
好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であってＡが−CH2−を表わし、Ｙが−NH−を表わし、R1及びR2が個々に(C1〜C6)アルキル基を表わし；R3が1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルコキシ置換基によって置換されたフェニル基を表わし；R4が式−(CH2)S−R"4の基を表わし；R"4が式−NW4W'4の基を表わし；W4が(C1〜C8)アルキル基を表わし；W'4が式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし；Q4が共有結合を表わし、Z4がピリジン基を表わす化合物である。
【００２９】
好ましくは、本発明の要旨は前述の式（I'）の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩であってAaが−CH2−を表わし、Yaが−NH−を表わし、基R'1、R'2、R'3及びR'4はそれぞれ、Ａが−CH2−を表わしＹが−NH−を表わす時の前述した基R1、R2、R3及びR4の定義を有する化合物である。
【００３０】
本明細書において、記号→*は基の結合地点に相当する。結合部位が基の上で特定されていない時は、結合はこの基のかかる結合に利用し得る部位の１つで行われることを意味する。
【００３１】
種々の基Ａ、Ｙ、R1、R2、R3及びR4の定義により、本発明の化合物は以下に記載した種々の方法Ａ〜Ｈにより液相で製造し得る。
【００３２】
Ａ．反応図式Ａによる製造
Ｙが−NH−を表わし、Ａが−C(O)−を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ａにより製造できる：
2005514397.tif 000019
反応図式Ａに記載される如く、対応のアミド（2）を製造するのにジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）と共に又はこれなしにメチレンクロリド、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で3〜24時間室温で4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸（1）を第１級又は第２級アミンと結合させ得る。炭酸セシウム又は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下にジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で2〜16時間フッ素化誘導体（2）を第１級アミンで処理すると誘導体（3）を得る。化合物（3）のニトロ官能基は、酢酸エチル又はジメチルホルムアミドの如き不活性溶剤中で60〜80℃の温度で3〜15時間塩化錫二水和物での処理により、あるいはメタノール、エタノール、酢酸エチルの如き不活性溶剤又はこれの溶剤の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間炭素上の10％パラジウムの存在下に接触水添により還元してジアニリン（4）を製造する。次いでテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド  N−メチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持したカップリング剤又は樹脂担持されていないカップリング剤の存在下にイソチオシアネートで誘導体（4）を処理して誘導体（5）を製造する。別法として、誘導体（4）をテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中でイソチオシアネートで処理でき、次いで得られるチオ尿素をエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体（5）を製造できる。
【００３３】
実施例A1  N，N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
2005514397.tif 000020
工程１：  4−フルオロ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド
ジイソプロピルカルボジイミド（13.8ml、1.2当量）を、THF（150ml）に溶解してある4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸（15ｇ、1当量）に添加する。該混合物を大体20℃の温度で3時間攪拌し次いでジイソブチルアミン（12.9ml、1当量）を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をジクロメタン（200ml）及び水（70ml）に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ヘプタン／酢酸エチル  8：2）により該化合物を精製すると黄色固体の形で所期化合物（13.8ｇ；63％の収率）を製造する。
【００３４】
MS／LC：MW計算値＝296.3：m／z＝297.2(MH+) 融点247℃
工程２：  N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド
アセトニトリル（70ml）に溶かした4−フルオロ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド（2.07ｇ、1当量）とN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミン（1.6ｇ、1.2当量）と炭酸セシウム(4.5ｇ、2当量)との混合物を還流下に3時間加熱し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン（100ml）及び水（40ml）に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン100〜ジクロロメタン／メタノール  8：2）により残渣を精製すると黄色油の形で所期化合物（3.1ｇ；92％の収率）を製造する。
【００３５】
MS／LC：MW算出した＝469.6；m／z＝470.3（MH+）
NMR(1H, 400MHz, DMSO-d6)：δ0.79(m,12H), 1.75(m,2H),1.90(m,2H), 2.23(s,3H), 2.48(t,3H, 3J＝6Hz), 2.71(t,2H, 3J=7Hz), 2.87(t,2H, 3J=7Hz), 3.19(d,4H, 3J=7Hz), 3.33(m,2H), 7.01(d,1H), 7.10(m,1H), 7.23(d,1H), 7.50(m,1H), 7,60(m,1H), 7.99(s,1H), 8.41(m,1H), 8.59(t,1H, 3J=5Hz).
工程３  3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンズアミド
酢酸エチル／エタノール混合物（100ml）に溶解してあるN,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド（2.9ｇ）及び炭素上の10％パラジウム（290mg）を一緒にオートクレーブに添加する。水素雰囲気下（3バール）で7時間攪拌した後に、触媒をセライト上での濾過により除去し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形の所期化合物（2.5ｇ、92％の収率）を生成する。
【００３６】
MS／LC：MW算出した＝439.6；m／z＝440.3（MH+）
NMR(1H, 400MHz, DMSO-d6)：δ0.77(m,12H), 1.71(m,2H), 1.90(m,2H), 2.22(s,3H), 2.47(m,3H), 2.70(t,2H, 3J＝7Hz), 2.87(t,2H, 3J=7Hz), 3.0(m,2H), 3.17(d,4H, 3J＝7.5Hz), 4.62(s,2H), 4.71(s,1H), 6.33(d,1H), 6.50(d,1H), 6.57(s,1H), 7.15(m,1H), 7.25(d,1H), 7.63(m,1H),8.45(m,1H).
工程４  N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
3,4,5−トリメトキシフェニルイソチオシアネート（27mg、1.2当量）及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド−N−メチル−ポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手；装填量1.69ミリモル／g、236mg、4当量）を、テトラヒドロフラン（2ml）中の3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンズアミド（48mg、１当量）の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手；2当量）を添加する。室温で4時間攪拌後に、該混合物をフリット上で濾過し、濾液を減圧下に40℃で濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中の1N HClの溶液を滴加して塩酸塩の形で所期化合物（80 mg、89％の収率）を生成する。
【００３７】
MS／LC：MW算出した＝630.8；m／z＝631.4（MH+）
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.66(m,6H), 0.91(m,6H), 1, 71-2.03(m,2H), 2.49(m,2H), 2.86(s,3H), 3.01-3.72(m, 10H), 3.81 (s,3H), 3.88 (s, 6H), 4.58(t, 2H, 3J= 7 Hz), 6.93(s,2H), 7.30(m,2H), 7.60(m,1H), 7.70(m,1H), 7.82 (d,1H), 8.12(m,1H), 8.67(d,1H), 11.2(s,1H), 11.7(s,1H), 13.0(s, 1H).
実施例Ａ２  1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−W−5−カルボキサミド塩酸塩
2005514397.tif 000021
工程１  3−アミノ−4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチルベンズアミド
塩化錫二水和物（3.58ｇ、5当量）を、酢酸エチル（40ml）に溶かした4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド（1.44ｇ、実施例A1に記載した方法により調製した）の溶液に添加する。該混合物を7時間加熱還流し、次いで大体20℃の温度に冷却し、NaHCO3の飽和溶液にそそぐ。傾シャし且つ酢酸エチルで抽出した後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  ジクロロメタン／メタノール  95：5）により精製するとフォームの形で化合物（1.06ｇ、78％の収率）を生成する。
【００３８】
MS／LC：MW算出した＝424.3；m／z＝425.3（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.77(m,12H), 1.78(m,2H), 1.90(m,2H), 2.12(s,3H), 2.49(m,3H), 3.06(t,2H, 3J=7 Hz), 3.17(d,4H, 3J= 7.5 Hz), 3.48(s,2H), 4.61(s,2H), 4.72(s,1H), 6.38(d,1H), 6.51(m,1H), 6.59(s,1H), 7.19-7.30(m,5H).
工程２  1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
3,4−ジメトキシフェニルイソチオシアネート（35mg、1.2当量）及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド−N−メチル−ポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手；装填量1.69ミリモル／g、355mg、4当量）を、テトラヒドロフラン（2ml）に溶かした3−アミノ−4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチルベンズアミド（65mg、１当量）の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手；２当量）を添加する。室温で4時間攪拌した後に、該混合物をフリット上で濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中のHClの1N溶液を滴加して塩酸塩の形で所期化合物（81mg、92％の収率）を生成する。
【００３９】
MS／LC：MW算出した＝585.3；m／z＝586.5（MH+）
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.85(m,6H), 0.92(m,6H), 1.85(m,1H), 2.05(m,1H), 2.28(m,2H), 2.86(s,3H), 3.08-3.3(m,6H), 3.78(s,6H), 4.20-4.40(m,2H), 4.50 (m,2H), 6.42(s,1H), 6.90(m,2H), 7.22(m,1H), 7.22-7.64(m,8H), 10.98(m,1H).
次の化合物を、反応図式ＡによりしかもN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド又は1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した：
2005514397.tif 000022
前記の式においてR1R2Nは以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000023
R3は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000024
しかもR4は以下の基の１つを表わし（R4が第２級アミン末端を含有する基例えばプロピルアミノメチル基を表わす時、該化合物は炭素上にパラジウムの存在下に対応のN−ベンジル誘導体の接触水添により得られ；R4が第１級アミン末端を含有する基例えばエチルアミノ基を表わす時、該化合物は第３級ブトキシカルボニル基で保護された対応の誘導体の酸処理によって得られる）：
2005514397.tif 000025
2005514397.tif 000026
Ｂ  反応図式Ｂによる製造
Ｙが−S−を表わしＡが−C(O)−を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ｂにより製造し得る：
2005514397.tif 000027
反応図式Ｂに記載した通り、ジアニリン（4）はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な有機溶剤中で2〜17時間室温でチオカルボニルジイミダゾール（TCD）又はチオホスゲンで処理して誘導体（6）を生成できる。化合物（6）は次いでトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第３級塩基の存在下に又はモルホリノメチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持した第３級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル又は塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン誘導体との反応によりアルキル化される。得られるチオベンズイミダゾール（7）はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは反応混合物に例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤あるいは例えば4−ブロモメチルフェノキシメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し、続いて濾過し、濾液を蒸発させることにより単離し得る。
【００４０】
実施例Ｂ１  N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
2005514397.tif 000028
工程１  N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
THF（30ml）に入れた3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミン]プロピル}アミノ)ベンズアミド（1.52ｇ、１当量）とチオカルボニルジイミダゾール（0.74ｇ、1.2当量）との混合物を大体20℃で15時間攪拌する。40℃で減圧下に濃縮した後に、得られた残渣をジクロロメタン（80ml）及び水（30ml）に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤；100％のジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール8：2)により精製すると明るいベージュ色のフォームの形で所期化合物（1.2g、72％の収率）を生成する。
【００４１】
MS／LC：MW算出した＝481.7；m／z＝482.3（MH+）
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6); δ0.64(m, 6H). 0.91(m, 6H), 1.79-2.03(m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.37(t, 3H, 3J= 6.5 Hz), 2.66(t, 2H, 3J= 7 Hz), 2.83(t, 2H, 3J= 7 Hz), 3. 19(m, 2H), 3,24(m, 2H), 4.16(t, 2H, 3J= 7 Hz), 7.05-7.65(m, 6H), 8.43(d, 1H), 12.79 (s. 1H).
工程２  N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
モルホリノメチルポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手；2当量）及び2−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノンを、テトラヒドロフランに入れたN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの溶液に連続的に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン、アミノメチルポリスチレン樹脂（2当量、ノババイオケム社から入手）及び4−ブロモメチルフェノキシメチル−ポリスチレン樹脂（3当量、ノババイオケム社から入手）を添加する。6時間攪拌した後に、該混合物をフリット上で濾過する。次いで濾液を40℃で減圧下に濃縮乾固させて所期の化合物を生成する。
【００４２】
MS／LC：MW算出した＝689.9；m／z＝690.5（MH+）
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.61(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.71-2.03(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.35(t, 3H, 3J= 6.5 Hz), 2.67(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.85(t, 2H, 3J= 7 Hz), 3.08-3.30(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3,84(s, 6H), 4.15(t, 2H, 3J=7 Hz), 5.09(s, 2H), 7.11-7.67(m, 8H), 8.45(d, 1H).
次の化合物を反応図式ＢによりしかもN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した。
【００４３】
2005514397.tif 000029
前記の式において、R1R2Nは以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000030
R3は以下の基の１つを表わす。
【００４４】
2005514397.tif 000031
2005514397.tif 000032
及びR4は以下の基の１つを表わす。
【００４５】
2005514397.tif 000033
Ｃ．反応図式Ｃによる製造
Ｙが−NH−を表わし、Ａが−C(O)−を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ｃにより製造できる；
2005514397.tif 000034
反応図式Ｃに記載した通り、4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸は、室温で30分〜２時間テトラヒドロフランの如き不活性な有機溶剤中で水酸化リチウム二水和物又は炭酸セシウムの如き無機塩基を用いてカルボキシレート塩の形成により続いて室温でジメチルサルフェートを添加し5〜15時間還流下に攪拌することによりメチルエステル（8）に転化できる。フッ素化誘導体（8）は炭酸セシウム又は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下にジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で2〜16時間第１級アミンで処理して誘導体（9）を生成できる。化合物（9）のニトロ官能基は酢酸エチル又はジメチルホルムアミドの如き不活性溶剤中で60〜80℃の温度で3〜15時間塩化錫二水和物での処理によりあるいはメタノール、エタノール、酢酸エチルの如き不活性溶剤又はこれらの溶剤の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間炭素上の10％パラジウムの存在下に接触水添により還元してジアニリン（10）を生成する。次いで誘導体（10）はジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下にテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間イソチオシアネートで処理して誘導体（11）を生成する。別法として、誘導体（10）はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な溶剤中でイソチオシアネートで処理し、次いで得られるチオ尿素をエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体（11）を生成できる。該メチルエステル（11）は次いで水酸化リチウム二水和物の如き無機塩基の存在下に水及びテトラヒドロフランの如き極性溶剤の混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化できる。得られる酸（12）はジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしに塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で室温で3〜24時間第１級又は第２級アミンと結合させ得る。対応のアミド（13）はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは反応混合物に例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤あるいは例えばメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し、続いて濾過及び濾液の蒸発の何れかにより単離できる。
【００４６】
実施例Ｃ１  1−(2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オン
2005514397.tif 000035
工程１  メチル  4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート
水酸化リチウム一水和物（4.5ｇ、1当量）を、テトラヒドロフラン（100ml）中の4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸（20ｇ、1当量）の溶液に少量ずつ添加する。大体20℃で1時間攪拌した後に、ジメチルサルフェート（10.2ml）を黄色沈殿物に滴加する。次いで反応混合物を8時間加熱還流し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン及びNa2CO3飽和水中に希釈する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。得られた黄色固体をジエチルエーテル／石油エーテル混合物から再結晶して淡黄色粉末の形で所期化合物（16.7g、78％の収率）を生成した。融点＝59℃
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6)：δ3.99(s, 3H) 7.39(m, 1H), 8.33(s, 1H) 8.74(s, 1H).
工程２  メチル  4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンゾエート
アセトニトリルに入れたメチル  4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート（5.08ｇ、1当量）とN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミン（5.4ｇ、1.2当量）と炭酸カリウム（7.0ｇ、2当量）との混合物を3時間加熱還流し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン（150ml）及び水（60ml）に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。該化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  9：1）により精製すると橙色油の形で所期化合物（9.2ｇ、97％の収率）を生成した。
【００４７】
MS／LC：MW算出した＝372.4；m／z＝373.3（MH+）
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.75(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.48(t, 3H, 3J= 6 Hz), 2.71(t, 2H 3J=7.8 Hz), 2.86(t, 2H, 3J= 7.8 Hz), 3.35(m, 2H), 3.81(s, 3H), 7.05(d, 1H), 7.10(m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.40(d, 1H), 8.59(s, 1H), 8.87(t, 1H, 3J= 5 Hz).
工程３  メチル  3−アミノ−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート
酢酸エチル／メタノール混合物に溶解してあるメチル  4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンゾエート（9.1ｇ）及び炭素上の10％パラジウム（910mg）を一緒にオートクレーブに添加する。水素圧（3バール）下に4時間攪拌した後に、触媒はセライト上での濾過により除去し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形で所期化合物（8.2ｇ、98％の収率）を生成する。
【００４８】
MS／LC：MW算出した＝342.4；m／z＝343.3（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.71(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.46(t, 3H, 3J=6.8 Hz), 2.68(t, 2H, 3J= 7 Hz), 2.86(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.05(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.70(s, 2H), 5.23(t, 1H, 3J =7 Hz), 6.37(d, 1H), 7.14-7.26(m, 4H), 7.64(m, 1H), 8.45(m, 1H).
工程４  メチル−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
3,5−ジメトキシフェニルイソチオシアネート（571mg、1当量）及びイソプロピルカルボジイミド（1.35ml、4当量）を、テトラヒドロフラン（10ml）に溶かしたメチル  3−アミノ−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート(1.0ｇ、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル（100ml）及び水（40ml）に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  99：1〜98：2）により精製するとベージュ色のフォームの形で所期化合物(1.12ｇ、76％の収率)を生成する。
【００４９】
MS／LC：MW算出した＝503.6；m／z＝504.3（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3):δ2.08(m, 2H), 2.40(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.45(s, 3H), 2.99(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.09(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.82(s, 6H), 3.93(s, 3H), 4.01(t, 2H, 3J= 6 Hz), 6.15(m, 1H), 6,92-7.54(m, 6H), 7.87(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.51(m, 1H), 9.37(s,1H)。
【００５０】
工程５  2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
水酸化リチウム（0.350ｇ、４当量）を、テトラヒドロフラン（10ml）と水（5ml）との混合物に入れたメチル−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート（1.05ｇ、1当量）の溶液に添加する。該混合物を18時間65℃で攪拌し、次いで室温に冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。酢酸エチル及び水を残渣に添加する。該混合物は酢酸の添加によりPh５に酸性化する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ジクロロメタン〜ジクロロメタン／エタノール95／5〜70／30）により精製すると白色フォームの形で所期化合物(0.93ｇ、91％の収率)を生成する。
【００５１】
MS／LC：MW算出した＝489.6；m／z＝490.1（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.88(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.31(t, 2H, 3J= 6.5 Hz), 2,74(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.91(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.72(s=6H), 4.14(t, 2H, 3J= 6.5 Hz), 6.14(m, 1H), 7,09-7.72(m. 8H), 7.93(s, 1H), 8.44(m, 1H), 9.21(s, 1H).
工程６  1−(2−[3,5−ジメトキシフェニル]アミノ)−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オン
クロロホルム（0.2ml）に溶解してあるカルボニルジイミダゾール（10.5mg、1.3当量）を、ジメチルホルムアミド（0.2ml）とテトラヒドロフラン（0.4ml）との混合物に入れた2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸（24mg、1当量）の溶液に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(0.1ml)に溶かしたチオフェン−2−エチルアミン（13mg、2当量）を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂（2当量）、TBD−メチルポリスチレン樹脂（2当量）及びメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂（4当量）を、ジクロロメタンに希釈した該混合物に添加する。大体20℃で6時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形の所期化合物（27mg、90%の収率）を生成する。
【００５２】
MS／LC：MW算出した＝598.8；m／z＝599.2（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.87(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.48(t, 2H, 3J=6.5 Hz), 2.78(m, 2H), 2.93(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.08(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.50(m, 2H), 3.72(s, 6H), 4.14(t, 2H, 3J=6.5 Hz), 6.14(m, 1H), 6.92-7.93(m, 12H), 8.45(m, 1H), 9.16(s, 1H).
次の化合物を反応図式Ｃによりしかも1−(2−[3,5−ジメトキシフェニル]アミノ)−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した；
2005514397.tif 000036
前記の式においてR1R2Nは以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000037
2005514397.tif 000038
R3は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000039
及びR4は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000040
Ｄ．反応図式Ｄによる製造
Ｙが−S−を表わし、Ａが−C(O)−を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ｄにより製造できる；
2005514397.tif 000041
反応図式Ｄに記載した通り、ジアニリン（10）はテトラヒドロフランの如き不活性な有機溶剤中で室温で2〜17時間チオカルボニルジイミダゾール（TCD）又はチオホスゲンで処理して誘導体（14）を生成できる。化合物（14）は、次いでトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第３級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル、又は塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン化誘導体と反応させることによりアルキル化されてチオベンズイミダゾール誘導体（15）を生成する。次いでメチルエステル（15）は水酸化リチウム一水和物の如き無機塩基の存在下に水及びテトラヒドロフランの如き極性溶剤の混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化し得る。得られる酸（16）は、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）と共に又はこれなしに塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で室温で3〜24時間第1級又は第２級アミンと結合させ得る。対応のアミド（17）は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤又は例えばメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を反応混合物に添加し、続いて濾過及び濾液の蒸発の何れかにより単離し得る。
【００５３】
実施例Ｄ１  3−(2−[(3−ブロモベンジル)スルファニル]−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1−プロパンアミン
2005514397.tif 000042
工程１  メチル  1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（100ml）に入れたメチル  3−アミノ−4−({3−[メチル−(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート（4.0ｇ、１当量）とチオカルボニルジイミダゾール（2.77g、1.3当量）との混合物を大体20℃で15時間攪拌する。40℃で減圧下に濃縮した後に、得られた残渣をジクロロメタン（150ml）及び水（50ml）に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；100％のジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  9：1）により精製するとフォームの形で所期化合物（3.94ｇ、85％の収率）を生成する。
【００５４】
MS／LC：MW算出した＝384.5；m／z＝385.2（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.86(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.37(t, 3H, 3J=6.8 Hz), 2.65(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.84(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.85(s, 3H), 4.16(t, 2H, 3J=7 Hz), 7.16-7.81(m, 6H), 8.44(m, 1H), 12.95(s, 1H).
工程２  メチル  2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
トリエチルアミン（0.82ml、1.6当量）及び3−ブロモベンジルブロミド（0.97ｇ、１当量）を、テトラヒドロフラン（30ml）に入れたメチル  1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート（1.5ｇ）の溶液に連続的に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル及び水に希釈する。傾シャ及び抽出後に、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ジクロロメタン／メタノール  95／5〜90／10）により精製すると無色油の形で所期化合物（1.5ｇ、70％の収率）を生成する。
【００５５】
MS／LC：MW算出した＝553.5；m／z＝553.3（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ1.76(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.27(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.62(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.81(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.86(s, 3H), 4.06(t, 2H, 3J=7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7.15-7.82(m, 9H), 8,13(s, 1H), 8.43(d, 1H).
工程３  2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
水酸化リチウム（0.315ｇ、3当量）を、テトラヒドロフラン（10ml）と水（5ml）との混合物に入れたメチル  2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート（1.03ｇ、１当量）の溶液に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。酢酸エチル及び水を残渣に添加する。該混合物は酢酸の添加によりpH 5に酸性化する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ジクロロメタン／メタノール  95／5〜80／20）により精製するとフォームの形で所期化合物（0.85ｇ、85％の収率）を生成する。
【００５６】
MS／LC：MW算出した＝539.5；m／z＝539.2（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.76(m, 2H), 2. 14(s, 3H), 2.29(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.62(t, 2H, 3J =7 Hz), 2.82(t, 2H, 3J=7 Hz), 4.04(t, 2H, 3J =7 Hz), 4.61(s, 2H), 7.15-7.82(m, 9H), 8.10(s, 1H), 8.43(d, 1H).
工程４  3−(2−[3−ブロモベンジル]スルファニル)−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1−プロパンアミン
クロロホルム（0.2ml）に溶解してあるカルボニルジイミダゾール（10.5mg、1.3当量）を、ジメチルホルムアミド（0.2ml）とテトラヒドロフラン（0.4ml）との混合物に入れた2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸（27mg、１当量）の溶液に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いで4−(1−ピロリジニル)ピペリジン（15mg、2当量）を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)、TBD−メチルポリスチレン樹脂（２当量、ノババイオケム社から入手）及びメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂（４当量、ノババイオケム社から入手）を、ジクロロメタンに希釈した混合物に添加した。大体20℃で6時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形で所期化合物（28mg、84％の収率）を生成する。
【００５７】
MS／LC：MW算出した＝675.7；m／z＝674.2（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3): δ1.4-1.98(m, 10H), 2.26(s, 3H), 2 32(m, 5H) 2.60-3.15(m, 8H), 3.81(m, 1H), 4.01(t, 2H, 3J=7 Hz), 4.50(m, 1H), 4.57(s, 2H), 7.08-7.72(m, 10H), 8.51(d, 1H).
次の化合物を反応図式Ｄによりしかも3−(2−[(3−ブロモベンジル)スルファニル]−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリミジニル)エチル]−1−プロパンアミンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した；
2005514397.tif 000043
前記の式において、R1R2Nは以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000044
2005514397.tif 000045
2005514397.tif 000046
2005514397.tif 000047
2005514397.tif 000048
R3は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000049
しかもR4は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000050
Ｅ．反応図式Ｅによる製造
Ａが−(CH2)−を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式ＥによりＡが−C(O)−を表わす化合物から製造できる；
2005514397.tif 000051
反応図式Ｅに記載した通り、反応図式Ａ又はＢにより製造したアミド（18）はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き非プロトン溶剤中で0〜70℃の温度で1〜6時間ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いて対応のアミン（19）に還元できる。
【００５８】
実施例Ｅ１  5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−1−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2005514397.tif 000052
テトラヒドロフランに入れた水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液（0.83ml、5当量）を、テトラヒドロフラン（3ml）に溶かした且つ0℃に冷却したN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド（105mg、１当量、実施例Ａ１により製造した）の溶液に滴加した。0℃で15分間攪拌した後に、該混合物を3時間60℃に加熱し、次いで0℃に冷却し、加水分解した。酢酸エチルを添加し、傾シャし、抽出した後に、合した有機相を塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；100％のジクロロメタン乃至ジクロロメタン／メタノール  9：1）により精製するとフォームの形で所期化合物（63mg、62％の収率）を生成する。
【００５９】
MS／LC：MW算出した＝616.8；m／z＝617.4（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.81(d, 12H), 1.77(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(d, 4H), 2.24(s, 3H), 2.49(t, 2H, 3J=6 Hz), 2.74(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.91(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.4S(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.78(s, 6H), 4.05(m, 2H), 6.97(d, 1H), 7.13-7.24(m, 5H), 7.63(m, 1H), 8.43(d, 1H), 8.94(s, 1H)．
Ｆ．反応図式Ｆによる製造
Ｙが−S−及び−NH−を表わし、ＡがCH2−を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ｆにより製造できる；
2005514397.tif 000053
反応図式Ｆに記載した通り、誘導体（3）はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き非プロトン溶剤中で0〜70℃の温度で18〜24時間ボランを用いて化合物（20）に還元できる。次いでジアニリン（20）は、樹脂担持した又は樹脂担持されていないカップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド  N−メチルポリスチレン樹脂の存在下にテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間イソチオシアネートで処理して誘導体（21）を生成できる。別法として、誘導体（20）はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中でイソチオシアネートで処理でき、次いで得られるチオ尿素はエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体（21）を生成できる。
【００６０】
反応図式Ｂ及び実施例Ｂ１にも記載した通り、ジアニリン（20）はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性有機溶剤中で室温で2〜17時間チオカルボニルジイミダゾール（TCD）又はチオホスゲンで処理して誘導体（22）を生成できる。次いで化合物（22）は、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第３級塩基の存在下にあるいはモルホリノメチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持した第３級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル、塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン化誘導体と反応させることによりアルキル化される。得られるチオベンズイミダゾール誘導体（23）はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤又は例えば4−ブロモメチルフェノキシメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し続いて濾過し濾液を蒸発させることの何れかにより単離できる。
【００６１】
実施例Ｆ１  5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−1−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
2005514397.tif 000054
工程１  4−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−N−{3−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル}−1,2−ベンゼンジアミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１モル溶液（6.25ml、15当量）を、0℃に冷却したテトラヒドロフラン（3 ml）中のN,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド（200 mg）、１当量）の溶液に滴加する。該混合物を20時間加熱還流し次いで0℃に冷却し、塩類の6N水溶液（12ml）で加水分解する。還流下に１時間30分後に、該混合物を0℃に冷却し、ソーダの6N水溶液により塩基性のpHにさせる。酢酸エチルを添加し、傾シャし、抽出した後に、有機相を合し、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；100％のジクロロメタン乃至ジクロロメタン／メタノール  8：2）により精製すると油状物の形で所期化合物（92mg、51％の収率）を生成する。
【００６２】
MS／LC：MW算出した＝425.6；m／z＝426.4（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6), δ0.83(d, 12H), 1.72(m, 4H), 2.03(d, 4H, 3J=7 Hz), 2.23(s, 3H), 2.48(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.60(t, 2H, 3J=7 Hz), 2,75(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.96(m, 2H), 3.38(s, 2H), 4.30(m, 3H), 6.30(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(s, 1H), 7,25(d, 1H), 7.45(m, 1H), 8.41(m, 2H).
工程２  5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−1−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
3,4,5−トリメトキシフェニルイソチオシアネート（57mg、1.2当量）及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド、N−メチルポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手、装填量1.69ミリモル／g、501mg、4当量）を、テトラヒドロフラン（2ml）に入れた４−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−N−(3−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,2−ベンゼンジアミン（90mg、１当量）の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂（ノババイオケム社から入手、2当量）を添加する。室温で4時間攪拌した後に、該混合物をフリットで濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；100％のジクロロメタン乃至ジクロロメタン／メタノール  9：1）により精製するとベージュ色のフォームの形で所期化合物（92mg、83％の収率）を生成する。
【００６３】
MS／LC：MW算出した＝616.8；m／z＝617.4（MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6); δ0.81(d, 12H), 1.77(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(d, 4H), 2.22(s, 3H), 2.31(t, 2H, 3J=6 Hz), 2,55(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.71(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.49(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77(s, 6H), 4,11(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.13-7.25(m, 6H), 8.39(d, 2H). 8.90(s, 1H).
Ｇ．反応図式Ｇによる製造
Ａが−C(O)−を表わし、R4が−NW4W'4を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ｇにより製造できる；
2005514397.tif 000055
反応図式Ｇに記載した通り、反応図式Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤにより製造したベンズイミダゾール誘導体（24）は、ジクロロメタン又は酢酸エチルの如き非プロトン溶剤中で0〜20℃の温度で0.5〜5時間トリフルオロ酢酸又は塩化水素（水性形又はガス状形）の如き有機酸又は無機酸で処理してアミン（25）を生成できる。次いでアミン（25）はメタノール、エタノール又はアセトニトリルの如きプロトン又は非プロトン極性溶剤中で過塩素酸リチウム又はイッテルビウム  トリフレートの存在下に又は不在下に20〜80℃の温度で4〜48時間エポキシドで処理して化合物（26）を生成できる。アミン（25）はまたジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールの如きプロトン又は非プロトン溶剤中で1〜15時間0〜50℃の温度でアルデヒドと反応させ得る。次いで得られるイミンは、樹脂担持した又は樹脂担持されていない還元剤好ましくは樹脂担持したナトリウム  トリアセトキシボロハイドライド、ナトリウム  シアノボロハイドライド又はボロハイドライドにより酢酸の如き酸の存在と共に又はこれなしに20〜50℃の温度で0.2〜5時間その場で還元すると化合物（27）を生成する。
【００６４】
s＝3の化合物27はまた次の反応図式Ｇ'により製造できる。
【００６５】
2005514397.tif 000056
反応図式Ｇ'に記載した通り、反応図式Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤにより製造した誘導体（30）は、アセトンの如き非プロトン溶剤中で水の存在下に20〜70℃の温度で2〜12時間ピリジニウムトシレート又はパラトルエンスルホン酸の如き有機酸で処理するかあるいはテトラヒドロフランの如き非プロトン溶剤中で0〜20℃の温度で6〜18時間塩化水素水溶液の如き無機酸で処理して化合物（31）を生成できる。該アルデヒド（31）は次いでジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールの如きプロトン又は非プロトン溶剤中で1〜18時間20℃の温度でアミンで処理できる。次いで得られるイミンは還元剤好ましくはナトリウム  トリアセトキシボロハイドライド又はナトリウム  シアノボロハイドライドにより酢酸の如き酸の存在下に又は不在下に20〜50℃の温度で0.2〜6時間の期間その場で還元して化合物（27'）を生成する。
【００６６】
実施例Ｇ１  1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
2005514397.tif 000057
工程１  1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボジイミド塩酸塩
TLCが原料化合物の完全な消失を示すまで、乾燥HClの流れを0℃に冷却した酢酸エチル（100ml）(100％の酢酸エチル)中の第３級ブチル  2−{5−[(ジイソブチル)カルボニル]−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチルカルバメート（2.56ｇ、実施例Ａ１、反応図式Ａに記載した方法により製造した）の溶液に通送する。得られる混合物を次いで減圧下で蒸発する。得られた固体をジエチルエーテル中で研和し、濾過して白色結晶の形で所期化合物（2.25ｇ、97％の収率）を生成する。
【００６７】
MS／LC：MW算出した＝497.6；m／z＝498.3(MH+）
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.67(m, 6H). 0.92(m, 6H), 1.84-2.03(m, 2H), 3.10-3.17(m, 4H), 3.38(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.76(m, 2H), 6.93(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7,81(d, 1H), 8.56(m, 3H).
工程２  1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
メタノール（0.7ml）に入れた1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド（30mg、1当量）とシクロヘキサンカルボキサアルデヒド（5mg、0.8当量）との溶液を大体20℃の温度で4時間攪拌する。ボロハイドライド樹脂（48mg、2.5ミリモル／g、アンバーライト（商標名）IRA−400）を添加し、該混合物を18時間攪拌し次いでジクロロメタン（0.5ml）及びベンジルオキシベンズアルデヒド  ワング（Wang）樹脂（37mg、3.22ミリモル／g、ノババイオケム社から入手）を添加する。一夜攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させてベージュ色の形の所期化合物（18mg、65％の収率）を生成する。
【００６８】
MS／LC：MW算出した＝593.8；m／z＝594.4(MH+)
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3)：δ0.65-1.80(m, 23H), 2.60(d, 2H), 3.13(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.10(m, 2H), 6.91(s, 2H). 7.07; 7.16(AB, 2H), 7.53(s, 1H), 10.1(s, 1H) .
次の化合物を反応図式Ｇによりしかも1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド（シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより最終的な精製をも行ない得る）の合成に記載した方法と同様な要領で製造する；
2005514397.tif 000058
前記の式において、R4は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000059
2005514397.tif 000060
実施例Ｇ２  1−{2−[(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
2005514397.tif 000061
過塩素酸リチウム（16mg、3当量）次いで5分後に1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド（25mg、1当量）を大体20℃の温度でアセトニトリル（0.5ml）中の2,3−エポキシプロピルベンゼン（7mg、1当量）の溶液に添加する。該混合物を24時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、飽和炭酸水素水及びジクロロメタンを添加する。傾シャ及び抽出後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；100％のジクロロメタン乃至ジクロロメタン／メタノール  80：20）により得られた油状物を精製すると油状物の形で所期化合物（31mg、55％の収率）を生成する。
【００６９】
MS／LC：MW算出した＝631.8；m／z＝632.4(MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.83(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.81-2.10(m, 2H), 2.57-2.65(m, 3H). 2.91(m, 2H), 3.21(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.75(m, 7H), 4.22(m, 2H), 4.74(d, 1H), 6.97-7.33(m, 10H).
次の化合物を反応図式Ｇによりしかも1−{2−[(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した；
2005514397.tif 000062
前記の式においてR4は以下の基の１つを表わす；
2005514397.tif 000063
Ｈ．反応図式Ｈによる製造
Ａが−C(O)−を表わし、Ｙが−S−を表わし、R3が−(CH2) p−CH(OH)−(CH2)p'−Z3を表わす本発明の式（I）の化合物は次の反応図式Ｈにより製造できる；
2005514397.tif 000064
反応図式Ｈに記載した通り、反応図式Ｂ又はＤにより製造したチオベンズイミダゾール誘導体（28）は、メタノールの如きプロトン溶剤中で0〜20℃の温度で0.2時間〜1時間ナトリウムボロハイドライドの如き還元剤で処理して対応のアルコール（29）を生成できる。
【００７０】
実施例H１  2−{[2−ヒドロキシ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
2005514397.tif 000065
ナトリウム  ボロハイドライド（8mg、2当量）を、メタノール（2ml）に入れたN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド（69mg、1当量）の容器に0℃で添加する。0℃で10分間攪拌した後に、該混合物を大体20℃の温度に生起させ、この温度で30分間攪拌する。次いで該混合物を40℃で減圧下に濃縮し、次いで塩化アンモニウム飽和水及びジクロロメタンを添加する。傾シャ及び抽出後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に蒸発させる。得られた油状物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；100％のジクロロメタン乃至ジクロロメタン／メタノール  80：20）により精製すると油状物の形で所期化合物（61mg、88％の収率）を生成する。
【００７１】
MS／LC：MW算出した＝691.9；m／z＝692.4(MH+)
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.61(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.71-2.03(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.65(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.85(t, 2H, 3J=7 Hz), 3,08-3.30(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.75(s, 6H), 4.05(t, 2H, 3J =7 Hz), 4.86(m, 1H), 5.87(d. 1H), 6.75(s, 2H), 7.11-7.65(m, 6H), 8.43(d, 1H).
合成反応剤の製造
N−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3,−ジアミン
アクリロニトリル（10.1ml、1.1当量）を、メタノール（200ml）に入れた2−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリジン（19.5ml、1当量）の大体4℃に冷却した溶液に徐々に添加する。反応媒質を次いで大体20℃で3時間攪拌し、次いで40℃で減圧下に濃縮して黄色油の形で3−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロパンニトリル（25.6ｇ、96％の収率）を生成する。
【００７２】
アンモニアで飽和したメタノール（250ml）に溶かしたこの油状物（15.3ｇ）の溶液を大体20℃で15時間ラネーニッケル(1.5ｇ)の存在下に水添する。次いで反応混合物をセライト上で濾過する。濾液を大体40℃で減圧下に濃縮して緑がかった油状物の形で所期化合物（15.5ｇ、97％の収率）を生成する。
【００７３】
次の化合物をN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した；
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2−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノン
樹脂担持したピリジン  ハイドロブロマイド  パーブロマイド（23ｇ、1当量）をメタノール（150ml）に入れた3,4,5−トリメトキシ−アセトフェノン（10ｇ、1当量）の溶液に添加する。大体20℃で3時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤；ヘプタン／酢酸エチル  8／2次いで7／3）により精製すると、白色粉末の形で所期化合物（8.2ｇ、60％の収率）を生成する。融点＝66℃。
【００７４】
3,4,5−トリメトキシベンゾイル  イソチアネート
カリウム  チオシアネートを、アセトニトリル（40ml）中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（2.3ｇ）の溶液に添加する。大体20℃で15分間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してベージュ色の粉末の形で所期化合物（2.4ｇ、96％の収率）を生成する。融点＝101℃。
【００７５】
本発明の化合物（I）又は（I'）は有用な薬理特性を有する。このようにして、本発明の化合物（I）又は（I'）はGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）の拮抗剤活性（antagonist activity）を有することが見出された。
【００７６】
本発明の化合物はかくして種々の治療用途に用い得る。該化合物は女性において子宮内膜症、線維腫、多のう胞性卵巣症候群、乳ガン、卵巣ガン及び子宮内膜ガン、医療補助した出産プロトコル中の性腺刺激下垂体脱感作の処置に；男性においては良性の前立腺過形成及び前立腺ガンの処置に；及び男性及び女性の早発青春期の処置に有利に用い得る。
【００７７】
本発明の要旨は、医薬として前述の式（I）又は（I'）の生成物並びに式（I）又は（I'）の該生成物の製薬上許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩並びに製薬上許容し得る担体と組合せて活性成分として前述の医薬の少なくとも1種を含有する製薬組成物である。
【００７８】
製薬組成物は固体の形であることができ、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル又は座薬の形であり得る。適当な固体担体は例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム  カルボキシメチル  セルロース、ポリビニルピロリドン及びワックスであり得る。
【００７９】
本発明の化合物を含有する製薬組成物は液体形でも呈示でき、例えば溶液、乳液、懸濁液又はシロップで呈示できる。適当な液体担体は例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール、製薬上許容し得る油脂を添加しながら水に種々の割合で配合したそれらの混合物であり得る。殺菌した液体組成物は筋肉内注射、腹腔内注射又は皮下注射に用いることができ、殺菌組成物は静脈内にも投与できる。
【００８０】
本明細書で用いた全ての技術用語及び科学用語は当業者に既知の意味を有する。更には全ての特許（又は特許出願）並びに他の関係書誌は参考のためここに組入れてある。
【００８１】
実験部分
先の実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨの方法により得られた本発明の化合物を以下の表に記載する。
【００８２】
該化合物はそれらの保持時間（rt＝分）及び質量分析法により測定したそれらの分子ピーク（MH+）によって特徴付けられる。
【００８３】
質量分析法については、電子スプレー供給源を備えた単一の四極質量分析計（マイクロマス、プラットホームモデル）を50％バレー（valley）で0.8Daの解像力で用いる。検量は、イソプロパノール／水混合物（1／1容量）に溶解してあるヨウ化ナトリウムとヨウ化ルビジウムとの検量混合物を用いて80Daと1000Daとの質量の間で毎月行なう。
【００８４】
液体クロマトグラフィーについては、インライン脱ガス剤を含有するウォーターズ  システム（Waters system）、ウォーターズ600四期ポンプ、ギルソン（Gilson）233プレートサンプリング注射器及びウォーターズ996 PDA UV検出器を用いる。
【００８５】
用いた溶出条件は次の通りである；
溶離剤      Ａ  水＋0.04％トリフルオロ酢酸
Ｂ  アセトニトリル
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速；1ml／分
注入量；10μl
カラム；ウプチスフィア（Uptisphere）ODS 3μm 75* 4.6 mm i.d
これらの実施例は前述の方法を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものと何ら考えるべきでない。基R1、R2、R3及びR4の各々の説明において、X1、X2、X3及びX4はそれぞれ式（I）の化合物の残留部分を表わす。
【００８６】
実施例1〜253、254〜255及び256〜538はそれぞれＡが−C(O)−を表わし、Ｙが−S−を表わす化合物、Ａが−CH2、Ｙが−NH−を表わす化合物及びＡが−C(O)−、Ｙが−NH−を表わす化合物を例示する。
【００８７】
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【００８８】
薬理学的研究
本発明の化合物のGnRHの拮抗剤活性を次の指示書により測定する：
ヒトのLHRHレセプターにより感染した安定な細胞系統の確立
ヒトのLHRHレセプターのcDNAを哺乳類の発現ベクターpCDNA3.1（インビトロゲン社）中のEcoRI部位にクローン化する。このプラスミド構造体を、ヒトの胚の腎臓から誘導した細胞系統HEK−293（ATCC）中に、生産者の推奨（Qiagen）によりエフェクテン（Effectene）を用いて感染させ、選択は0.5mg／mlのゲネチシン（geneticin）を含有するDMEM培地で行なう。次いでLHRHレセプターに対する発現ベクターを含有する細胞を限界希釈によりクローン化し且つ培養中に増殖する。これらの細胞クローンを、結合の競合阻害試験及びイノシトール  ホスフェートの測定によりヒトのLHRHレセプターの発現に対して試験する。
【００８９】
細胞培養及び膜の製造
前記の如くヒトのLHRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞を10％の仔牛胎児血清の存在下にDMEM培地中で培養し、0.4mg／mlのゲネチシン（G418、シグマ  ケミカル社）を補充する。該細胞をEDTA 0.5mMで培地から分離し、4℃で10分間500ｇで遠心分離する。細胞ペレットをTris 50mM pH 7.4で洗浄し、10分間500ｇで２回遠心分離する。該細胞を超音波処理により最終的に溶解し、次いで４℃で10分間39000ｇで遠心分離する。細胞ペレットをTris 50mM（pH 7.4）に再懸濁させ、4℃で10分間50000ｇで遠心分離して膜ペレットを得、これを数分量ずつに分割し、使用前に−80℃で貯蔵した。
【００９０】
ヒトのLHRHレセプターに対する親和性の研究
ヒトのLHRHレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、ヒトのLHRHレセプターのcDNAによって感染させたヒトの細胞における[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRHの結合を阻害する測定によって決定される。
【００９１】
[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRHの結合の競合阻害試験はポリプロピレン製の96個の凹み板で二通り行なう。ヒトのLHRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞の膜（20μgのタンパク質／凹み）を4℃で60分間[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRH(0.2nM)の存在下にTris／HCl  50mM（pH 7.4）とバシトラシン0.1mg／mlとBSA 0.1％（1mg／ml）とを含有する培地中で培養する。
【００９２】
結合した[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRHはフィルターメイト（Filter Mate）96（パッカード社）を用いて、ポリエチレンイミン0.１％を含浸させたガラス繊維GF／Cにより構成されたフィルター板（ユニフィルター、パッカード社）に通して濾過することにより遊離の[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRHから分離する。次いで該フィルターをTris／HCl 50mM緩衝剤で4℃で4秒間洗浄し、放射能はシンチレーション計数器（パッカード社、トップカウント）を用いて計数する。
【００９３】
特異結合は全結合量から非特異結合（DTrp6−LHRH 0.1μMの存在下に測定した）を差し引くことにより算出する。非直線状の回帰分析によって得られた結合に関するデータ及び阻害定数値（Ki）を測定する。
【００９４】
本発明の化合物の作用剤又は拮抗剤分布の測定は以下に記載した方法により行なう。
【００９５】
機能検査；  細胞内イノシトール  ホスフェートの生産の阻害
ヒトのGnRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞は、24時間10％の仔牛胎児血清と0.4mg／mlのゲネチシンとの存在下にDMEM培地中で、ポリ−D−リシン（ファルコン  バイオコート社）で被覆した24個の凹みの板で1個の凹み当り200,000個の細胞の割合で培養する。
【００９６】
次いで培地を、37℃で16〜18時間10％の仔牛胎児血清と1μCi／mlの[3H]ミオ−イノシトール（アメルシャム社）との存在下でイノシトールを含有しないDMEM培地と置換する。
【００９７】
細胞は10mMの塩化リチウムの存在下にイノシトールを含有しないDMEMで洗浄し、次いで37℃で30分間培養する。
【００９８】
イノシトール  ホスフェートの生産は、37℃で45分間に亘ってDTrp6−LHRH 0.5nMの添加により促進される。
【００９９】
化合物の作用剤の作用はDTrp6−LHRH 0.5nMと種々の増大する濃度（例えば10-10M〜10-5M）での供試化合物との同時添加によって測定する。
【０１００】
反応培地を取出し、1mlの0.1Mギ酸を添加し、4℃で5分間培養（インキュベート）した。
【０１０１】
凹み板を次いで−80℃で凍結し、次いで室温で解凍した。次いでイノシトール  ホスフェートは1Mのギ酸アンモニウム及び0.1Mのギ酸で溶離することによりイオン交換樹脂（バイオラド社）上で細胞内イノシトールの全てから分離する。
【０１０２】
イオン交換カラムから出るイノシトール  ホスフェートの量をシンチレーション液の存在下に最後に測定する。
【０１０３】
結果；
前記の指示書により行なった試験は、本明細書で定義した式（I）の化合物がLHRHレセプターに対して良好な親和性を有することを示すことができ、このレセプター上の阻害定数Kiは例示した化合物の或るものについてはマイクロモル以下である。
【国際調査報告】
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