(57)【要約】本発明は、糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置において有用な新規な化合物に関する。本発明は、該化合物を含む製薬学的組成物、該化合物の製造において有用な中間体及び製造法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）                            
【化１】
2005529160.tif 000025
［式中、                   
Ｒ1は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ1はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2は−ＮＲ2-1Ｒ2-2又は−ＳＲ2-3であり；
Ｒ2-1は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ2-1はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ2-1及びＲ2-2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-3は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ2-3はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜３個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ3は水素、ハロゲン及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ5-1及び−ＮＲ5-2Ｒ5-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-2は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-3は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ6は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ6-1及び−ＮＲ6-2Ｒ6-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ6はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ6-1は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ6-2は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ6-3は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ7は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ7-1及び−ＮＲ7-2Ｒ7-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ7はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7-1は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7-2は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7-3は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれる］
の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2であり；
Ｒ2-1が１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ2-1がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2が水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ2-1及びＲ2-2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ3が水素、ハロゲン及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ5-1及び−ＮＲ5-2Ｒ5-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5-2が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5-3が水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ6が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び−ＯＲ6-1より成る群から選ばれ；
Ｒ6-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び−ＯＲ7-1より成る群から選ばれ；
Ｒ7-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる
請求項１に従う化合物及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ1がフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2であり；
Ｒ2-1がフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2が水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ5が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び−ＯＲ5-1より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5がモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ；
Ｒ6が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル及び１〜６個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ7が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル及び１〜６個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれる
請求項１に従う化合物及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ1がフェニルであり、ここで該フェニルは場合によりニトロ、ニトリル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個までの置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2であり；
Ｒ2-1がフェニルであり、ここで該フェニルは場合によりニトロ、ニトリル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2が水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ5が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル及び−ＯＲ5-1より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5がフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ；
Ｒ6が水素及びメチルから選ばれ；
Ｒ7が水素及びメチルから選ばれる
請求項１に従う化合物及びその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ1がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2又は−ＳＲ2-3であり、ここでＲ2-1、Ｒ2-2及びＲ2-3は請求項１で定義されたとおりである
請求項１に従う化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の有効量を製薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の有効量を製薬学的に許容され得る担体及び１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン、抗−肥満薬、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）、フィブリン酸誘導体及び血圧降下薬より成る群から選ばれる請求項７の製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の有効量を不活性担体と組み合わせて含んでなる組成物。
【請求項１０】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１１】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ｌａｔｅｎｔ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｄｕｌｔ）及び妊娠性糖尿病より成る群から選ばれる請求項１０の方法。
【請求項１２】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与する段階を含んでなるシンドロームＸの処置方法。
【請求項１３】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項１４】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害、空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項１３の方法。
【請求項１５】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病の処置方法。
【請求項１６】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項１５の方法。
【請求項１７】
該糖尿病が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症の成人型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病及び妊娠性糖尿病より成る群から選ばれる請求項１６の方法。
【請求項１８】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなるシンドロームＸの処置方法。
【請求項１９】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項１８の方法。
【請求項２０】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項２１】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項２０の方法。
【請求項２２】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、異常脂肪血症、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項２１の方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体及び血圧降下薬より成る群から選ばれる１種もしくはそれより多い薬剤と組み合わせて、必要のある患者に投与する段階を含んでなる、糖尿病、シンドロームＸ又は糖尿病−関連障害の処置方法。
【請求項２４】
該糖尿病−関連障害が高血糖症、高インスリン血症、耐糖能障害、空腹時グルコース障害、異常脂肪血症、高トリグリセリド血症及びインスリン抵抗性より成る群から選ばれる請求項２３の方法。
【請求項２５】
請求項１の化合物及び１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤を単一の製薬学的投薬調剤として投与する請求項１５〜２４のいずれか１つの方法。
【請求項２６】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病の二次的原因の処置又は予防方法。
【請求項２７】
該二次的原因がグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病より成る群から選ばれる請求項２６の方法。
【請求項２８】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を１種もしくはそれより多い製薬学的薬剤と組み合わせて投与する段階を含んでなる糖尿病の二次的原因の処置又は予防方法。
【請求項２９】
該製薬学的薬剤がＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬より成る群から選ばれる請求項２８の方法。
【請求項３０】
必要のある患者に請求項１の化合物の製薬学的に有効な量を投与することを含んでなる、インスリン分泌促進薬に対する膵臓β−細胞の感受性を向上させる方法。
【請求項３１】
該インスリン分泌促進薬がＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣレセプターアゴニスト、セクレチン、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）より成る群から選ばれる請求項３０の方法。
【請求項３２】
障害の処置及び／又は予防のための請求項１に従う化合物。
【請求項３３】
請求項１に従う少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容され得る製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて含有する薬剤。
【請求項３４】
糖尿病の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１に従う化合物の使用。
【請求項３５】
糖尿病の処置及び／又は予防のための請求項３４に従う薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年５月３１日に申請された米国暫定出願第６０／３８４，５９５号明細書の利益を請求し、その記載事項は引用することによりその全体が本明細書の内容となる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置において有用な新規な化合物に関する。本発明は、該化合物を含んでなる製薬学的組成物、該化合物の製造において有用な中間体及び製造法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
糖尿病は損なわれたグルコース代謝を特徴とし、他の症状の中でも糖尿病患者における高い血液グルコースレベルにより顕症する。基となる欠陥から、糖尿病は２つの主な群に分類される：１型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、患者にその膵腺中でインスリン−生産性β−細胞が欠けている場合に起こる。２型糖尿病又は非−インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、損なわれたβ−細胞機能及びインスリン作用における変調を有する患者において起こる。
【０００４】
１型糖尿病患者のための現在の処置は注射によるインスリンの投与であるが、２型糖尿病患者の大部分は、β−細胞機能を刺激する薬剤又はインスリンに対する患者の組織感受性を強化する薬剤を用いて処置される。２型糖尿病の処置のために現在用いられている薬剤には例えばアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬及びメツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）が含まれる。
【０００５】
時間を経ると、２型糖尿病患者のほとんど半分がこれらの薬剤への彼らの応答を失う。食事、運動及び経口的薬剤投与が血液グルコースを適切に抑制するのに失敗した後、インスリン処置が始められる。インスリン処置の欠点は、薬剤注射の必要性、低血糖の可能性及び体重増加である。
【０００６】
現在の処置に伴う問題のために、２型糖尿病の処置のための新規な治療が必要である。特に、正常な（グルコース−依存性）インスリン分泌を維持するための新規な処置が必要である。そのような新規な薬剤は、以下の特性を有していなければならない：インスリン分布の促進のためのグルコースへの依存性（すなわち高いグルコースの存在においてのみインスリン分泌を刺激する化合物）；低い一次及び二次失敗率（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｅｓ）；ならびに島細胞機能の保存。本明細書に開示される新規な治療の開発のための戦略は、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）シグナリング機構及びインスリン分泌へのその効果に基づく。
【０００７】
グルコースの代謝はＡＴＰ−依存性Ｋ+チャンネルの閉鎖を促進し、それは細胞脱分極及び続くＣａ++チャンネルの開放に導く。これが今度はインスリン顆粒のエキソサイトーシスを生ずる。ｃＡＭＰは、グルコース−刺激インスリン分泌の主な調節物質である。しかしながらそれはグルコースがないか又は低いグルコース濃度において、もしあったとしても小さいインスリン分泌への効果しか有していない（非特許文献１）。インスリン分泌へのｃＡＭＰの効果は、タンパク質キナーゼＡ経路により媒介されると考えられる。
【０００８】
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ＶＩＰ（バソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチド）及びＧＬＰ−１（グルカゴン−様ペプチド−１）のような内在性分泌促進薬は、グルコース−依存的様式でｃＡＭＰシステムを介してインスリン分泌を調節する（非特許文献２）。また、ホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）もｃＡＭＰシステムの調節に含まれることが知られている。
【０００９】
ＰＡＣＡＰは膵臓β−細胞からのグルコース−依存性インスリン分泌の有力な刺激物質である。３種のＰＡＣＡＰレセプター型（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３）が記載されている（非特許文献３）。ＰＡＣＡＰの向インスリン作用はＧＴＰ結合タンパク質、Ｇｓにより媒介される。細胞内ｃＡＭＰの堆積は、今度はβ−細胞中の非選択的カチオンチャンネルを活性化し、［Ｃａ++］ｉを向上させ、インスリン−含有分泌顆粒のエキソサイトーシスを促進する。
【００１０】
バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（ＶＩＰ）は、ブタの上部小腸から最初に単離された２８アミノ酸ペプチドである（非特許文献４；特許文献１）。このペプチドは、ヘロデルミン、セクレチン、ソマトスタチン類及びグルカゴンを含む構造的に関連した小さいポリペプチドの群に属する。ＶＩＰの生物学的効果は、細胞内ｃＡＭＰシグナリングシステムに共役した膜−結合レセプタータンパク質の活性化により媒介される。これらのレセプターは最初ＶＩＰ−Ｒ１及びＶＩＰ−Ｒ２として知られていたが、後にそれらはＰＡＣＡＰ−Ｒ２及びＰＡＣＡＰ−Ｒ３と同じレセプターであることが見出された。
【００１１】
ＧＬＰ−１は食後に腸Ｌ−細胞から放出され、インクレチンホルモンとして機能する（すなわちそれは膵臓β−細胞からのグルコース−誘導インスリン放出に力を与える）。それは、組織型に依存して種々にグルカゴン遺伝子により発現される３７−アミノ酸ペプチドである。β−細胞中のｃＡＭＰレベルを向上させる有益な効果を支持する臨床的データが、ＧＬＰ−１を用いて確立された。抑制が劣った２型糖尿病におけるＧＬＰ−１の輸液は、それらの空腹時血液グルコースレベルを正常化し（非特許文献５）、より長期間の輸液はベータ細胞機能を正常人（ｎｏｒｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ）のそれと比較して向上させた（非特許文献６）。最近の報告は、耐糖能障害を有する患者において、グルコースに応答するβ−細胞の能力をＧＬＰ−１が向上させることを示した（非特許文献７）。しかしながら、これらの効果のすべては、ペプチドの短い半減期のために短命である。
【非特許文献１】Ｗｅｉｎｈａｕｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１９９８年，１４２６−１４３５
【非特許文献２】Ｋｏｍａｔｓｕ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１９９７年，１９２８−１９３８
【非特許文献３】Ｈａｒｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５０：１９９８年，２６５−２７０
【非特許文献４】Ｓａｉｄ  ａｎｄ  Ｍｕｔｔ著，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６９：１９７０年，１２１７−１２１８
【特許文献１】米国特許第３，８７９，３７１号明細書
【非特許文献５】Ｇｕｔｎｉａｋ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３２６：１９９２年，１３１６−１３２２
【非特許文献６】Ｒａｃｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１９９６年，１５２４−１５３０
【非特許文献７】Ｂｙｒｎｅ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１９９８年，１２５９−１２６５
【発明の開示】
【００１２】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2005529160.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ1は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルはニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ1はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2は−ＮＲ2-1Ｒ2-2又は−ＳＲ2-3であり；
Ｒ2-1は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
Ｒ2-1はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ2-1及びＲ2-2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-3は１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ2-3はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜３個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ3は水素、ハロゲン及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ5-1及び−ＮＲ5-2Ｒ5-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-2は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-3は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ6は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ6-1及び−ＮＲ6-2Ｒ6-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ6はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ6-1は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ6-2は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ6-3は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ7は水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ7-1及び−ＮＲ7-2Ｒ7-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ7はフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7-1は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7-2は１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7-3は水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれる］
の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１５】
他の態様において本発明は、
Ｒ1がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2であり；
Ｒ2-1が１〜６個の炭素原子のアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール又は３〜８個の炭素原子のシクロアルキルで置換されていることができ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ2-1がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2が水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ2-1及びＲ2-2が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ3が水素、ハロゲン及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、−ＯＲ5-1及び−ＮＲ5-2Ｒ5-3より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5がフェニル、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリール、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル及び３〜８個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5-2が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ5-3が水素及び１〜６個の炭素原子のアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ6が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び−ＯＲ6-1より成る群から選ばれ；
Ｒ6-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ7が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び−ＯＲ7-1より成る群から選ばれ；
Ｒ7-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル及び３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロアリールより成る群から選ばれ、ここで該フェニル及びヘテロアリールは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができる
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１６】
他の態様において本発明は、
Ｒ1がフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル、ヒドロキシ及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2であり；
Ｒ2-1がフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2が水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ5が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル及び−ＯＲ5-1より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5がモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のハロアルキル及び１〜４個の炭素原子のアルコキシより成る群から選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1が１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ；
Ｒ6が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル及び１〜６個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ7が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキル及び１〜６個の炭素原子のハロアルキルより成る群から選ばれる
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１７】
他の態様において本発明は、
Ｒ1がフェニルであり、ここで該フェニルは場合によりニトロ、ニトリル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個までの置換基で置換されていることができ；
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2であり；
Ｒ2-1がフェニルであり、ここで該フェニルは場合によりニトロ、ニトリル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ2-2が水素であり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ5が水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル及び−ＯＲ5-1より成る群から選ばれるか、
あるいは
Ｒ5がフェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ、ここで該フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは場合によりニトロ、ニトリル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びエトキシより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ5-1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれ；
Ｒ6が水素及びメチルから選ばれ；
Ｒ7が水素及びメチルから選ばれる
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１８】
他の態様において本発明は、必要のある患者に式（Ｉ）の化合物の製薬学的に有効な量を投与する段階を含んでなる糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置の方法、障害の処置及び／又は予防のためのそのような化合物；少なくとも１種のそのような化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容され得る製薬学的に安全な担体もしくは賦形剤と組み合わせて含有する薬剤；糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のためのそのような化合物の使用；糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置及び／又は予防のためのそのような薬剤；ならびにそのような化合物の向インスリン的に（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）有効な量の投与による人間及び動物における糖尿病の抑制のための方法に関する。
【００１９】
発明の詳細な記述
一般的製造法
既知の化学反応及び手順の使用により本発明の化合物を製造することができる。それにかかわらず、本発明の化合物の合成において当該技術分野における熟練者を助けるために、以下の一般的合成スキームを提示し、作業例を説明する実験部分において下記にもっと詳細な特定の実施例を示す。
【００２０】
一般に式（Ｉ）の化合物は、適切に置換されたニコチン酸又はニコチン酸エステルから、反応スキームＩ〜ＩＩＩにまとめられるいくつかの経路を介して製造することができる。出発ニコチン酸又はニコチン酸エステルは商業的に購入できるか、あるいは当該分野における文献に従って製造することができる（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１９８２年，１２５７；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４：１９７６年，２６９９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５：１９７２年，２０６；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：１９９７年，１８０９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８：１９９６年，２２２１−２２２６；米国特許第５，９６２，４８１号明細書；米国特許第５，５７１，７７５号明細書；米国特許第５，６１４，４６９号明細書及び国際公開第００／６４４４９号パンフレットを参照されたい）。
【００２１】
【化２】
2005529160.tif 000003
【００２２】
【化３】
2005529160.tif 000004
【００２３】
【化４】
2005529160.tif 000005
【００２４】
式（Ｉ）の化合物をさらに処理し、より多様に置換された化合物に導くことができた。これらの処理には芳香族求核置換、金属−媒介カップリング、アルキル化などが含まれる。反応スキームＩＶは、式（Ｉ）中のＲ3における変換を例示する。反応スキームＶは、式（Ｉ）中のＲ5における変換を例示する。これらの変換をＲ6及びＲ7に適用することもできる。反応スキームＶＩは、式（Ｉ）中のＲ6における変換を例示する。これらの変換をＲ7に適用することもできる。
【００２５】
【化５】
2005529160.tif 000006
【００２６】
【化６】
2005529160.tif 000007
【００２７】
【化７】
2005529160.tif 000008
【００２８】
新規な化合物の別の形態
本発明の化合物中に、（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬学的に許容され得る塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護酸及び共役酸ならびに（ｅ）そのプロドラッグも含まれる。
立体異性体
これらの化合物の立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組み合わせが含まれ得るがこれらに限られない。通常の方法を用いて、エナンチオマー的出発材料を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、そのような立体異性体を製造及び分離することができる。異性体には幾何異性体も含まれ得る。幾何異性体の例には、二重結合を横切るシス異性体又はトランス異性体が含まれるがこれらに限られない。他の異性体は本発明の化合物の中に包含される。異性体を純粋な形態で、又は上記の化合物の他の異性体との混合物において用いることができる。
製薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩には、遊離の酸もしくは遊離の塩基のアルカリ金属塩の形成又は付加塩の形成に通常用いられる塩が含まれる。塩の性質は重要ではなく、但しそれは製薬学的に許容され得る。適した製薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適した有機酸は、脂肪族酸、環状脂肪族酸、芳香族酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸の種類の有機酸から選ばれることができる。有機酸及びスルホン酸の種類の有機酸の例にはギ酸、酢酸、フロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸及びガラクツロン酸ならびにそれらの組み合わせが含まれるがこれらに限られない。
互変異性体
本発明の化合物の互変異性体は、本発明により包含される。かくして例えばカルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を含む。
保護酸及び共役酸
保護酸には、エステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミド及びスルホンアミドのような保護酸が含まれるがこれらに限られない。
プロドラッグ
本発明はプロドラッグ及びプロドラッグの塩も含む。プロドラッグの形成は、親化合物の性質を強化するために当該技術分野において周知であり；そのような性質には溶解性、吸収性、生物学的安定性及び放出時間が含まれる（例えば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（第６版），Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５年，２７−２９頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。通常用いられるプロドラッグは、主な薬剤生物変換を利用するように設計され、且つそれも本発明の範囲内であると考えられるべきである。主な薬剤生物変換反応にはＮ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化及びアセチル化が含まれる（例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９６年，１１〜１３頁を参照されたく、それは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる）。
溶媒和物
本発明は溶媒和物及び塩の溶媒和物を含む。本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子と配位して固体もしくは液体状態における錯体を形成している化合物の形態である。水和物は溶媒和物の特別な形態であり、その場合、配位は水とである。これらには一水和物及び半水和物が含まれるがこれらに限られない。
定義
当該技術分野における通常の熟練した有機化学者が用いる略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１の発行物にあり；このリストは、典型的にはＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓの表題の表中に示されている。該リスト中に含有される略語及び当該技術分野における通常の熟練した有機化学者が用いるすべての略語は、引用することにより本明細書の内容となる。
【００２９】
本発明の目的のために、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７頁に従って同定される。
【００３０】
本発明の目的のために、他にことわらなければ、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、一般的に１〜８個（「１〜８個の炭素原子の」）、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を示す。「アルキル」基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００３１】
ハロアルキルは、ハロゲンで、好ましくは塩素又はフッ素でペルハロレベルまで置換された直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す。「ハロアルキル」基の例にはトリフルオロメチルなどが含まれる。
【００３２】
アルコキシは、酸素原子を介して第２の基に結合したアルキル基を示す。「アルコキシ」基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００３３】
シクロアルキルは、上記で定義したような３〜８個の炭素原子を有するアルキル基の単環式類似体を示す。「シクロアルキル」基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００３４】
ヘテロアリールは、３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子の芳香族単環式基を示す。「ヘテロアリール」基の例にはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルなどが含まれる。
【００３５】
３〜５個の炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜２個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキルは、４〜７個、好ましくは５もしくは６個の原子を有し、ここで炭素原子の１個もしくはそれより多くが窒素、酸素又は硫黄原子から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い原子により置き換えられている単環式シクロアルキル基を示す。他にことわらなければヘテロシクロアルキル環は、安定な構造を生ずるいずれの炭素原子又はヘテロ原子において結合していることもでき、且つ置換されている場合、安定な構造を生ずるいずれの適した炭素原子又はヘテロ原子において置換されていることもできる。「ヘテロシクロアルキル」基の例にはモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラノなどが含まれる。
【００３６】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００３７】
「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記述される事柄又は状況が起こっても又は起こらなくても良いことならびに事柄又は状況が起こる場合ならびにそれが起こらない場合を記述が含むことを意味する。例えば「場合により置換されていることができるアルキル」は、アルキル基が置換されてもされなくても良いことならびに記述が置換されたアルキル基及び置換を有していないアルキル基の両方を含むことを意味する。
略語及び頭字語
本開示を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＣＨ2Ｃｌ2            塩化メチレン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｅｔ3Ｎ               トリエチルアミン
ＨＣｌ                塩酸
1Ｈ  ＮＭＲ           プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ              高性能液体クロマトグラフィー
Ｋ2ＣＯ3              炭酸カリウム
ＮＨ4Ｃｌ             塩化アンモニウム
ＬＣ／ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＯＨ              メタノール
ＲＴ                  保持時間
ｈ                    時間
ｍｉｎ                分
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＢｕＬｉ              ブチルリチウム
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＡｃＯＨ              酢酸
実験法
すべての反応は、他にことわらなければ乾燥アルゴン又は乾燥窒素の正の圧力下で行なわれ、磁気攪拌された。敏感な液体及び溶液はシリンジを介して移され、ゴムの隔壁を介して反応容器中に導入された。商業銘柄の試薬及び溶媒は、さらなる精製なしで用いられた。
【００３８】
他にことわらなければ、「減圧下における濃縮」という用語は、約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉ回転蒸発器の使用を指す。すべての温度は修正されずに度摂氏（℃）において報告される。他にことわらなければ、すべての部及びパーセンテージは容量による。
【００３９】
プロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ（３００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）分光計を用い、標準としてＭｅ4Ｓｉ（δ  ０．００）又は残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3  δ  ７．２６；ＭｅＯＨ  δ  ３．３０；ＤＭＳＯ  δ  ２．４９）を用いて測定された。合成される実施例のＮＭＲデータのいくつかは以下の詳細な実施例において開示されず、それらはそれらの対応する構造的帰属（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ）と一致する。
【００４０】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ及び電子スプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析器を用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％ＣＨ3ＣＮ及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むＣＨ3ＣＮ中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％から９５％Ｂの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった。
【００４１】
ＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／ＩＬａｂ  Ｗｅｂサービスを用いて得た。
【００４２】
本明細書に記載される本発明を例示するために以下の特定の実施例を示すが、それらは全く本発明の範囲を制限するとみなされてはならない。本発明の精神又は範囲から逸脱せずに本発明に変更及び修正を成し得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかなはずである。
中間体及び代表的化合物：
中間体１
３−（３−アニリノ−４−ピリジニル）−３−オキソプロパン酸エチル
【００４３】
【化８】
2005529160.tif 000009
【００４４】
３−アニリノイソニコチン酸（４１３ｍｇ，１．９２ミリモル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１４：１９４９年，９７−１０１に従って製造）及び１滴のＤＭＦをＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中に懸濁させた。得られる混合物に、塩化オキサリル（０．８４ｍＬ，９．６５ミリモル）を０℃においてゆっくり加えた。１時間の攪拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮して酸クロリドを得た。−４０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中にマロン酸水素エチル（０．５３ｍＬ，４．４９ミリモル）を含有する別のフラスコに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ，０．５３ｍＬ，８．８９ミリモル）を加えた。溶液は白色の懸濁液となり、それを−４０℃で２時間攪拌してから−７８℃に冷却した。上記の混合物に、−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の酸クロリドを加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温に温め、さらに１時間攪拌し、水でクエンチングした。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＢｉｏｔａｇｅカラムにより精製し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離させ、３−（３−アニリノ−４−ピリジニル）−３−オキソプロパン酸エチルを黄色の油として得た（８０ｍｇ，１５％）。ＲＴ（ＨＰＬＣ）：２．３４分；ＭＨ+：２８５．
中間体２
２−（メチルスルファニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【００４５】
【化９】
2005529160.tif 000010
【００４６】
３−（３−アニリノ−４−ピリジニル）−３−オキソプロパン酸エチル（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液にＣｓ2ＣＯ3（２２８ｍｇ，０．７ミリモル）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌してからＣＳ2（０．０４４ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。反応物を−１０℃においてさらに２時間攪拌し、その時点にＭｅＩ（０．０４４ｍＬ，０．７ミリモル）を加えた。さらに４時間の攪拌の後、反応混合物にさらにＣｓ2ＣＯ3（９１ｍｇ，０．２１ミリモル）を加え、反応物を終夜攪拌した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗生成物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、２−（メチルスルファニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを褐色の個体として得た（３０ｍｇ，２８％）
：ＲＴ（ＨＰＬＣ）：２．４５分，ＭＨ+：３４１。
【００４７】
中間体３
２−アニリノ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【００４８】
【化１０】
2005529160.tif 000011
【００４９】
−４０℃におけるＴＨＦ（２ｍＬ）中のアニリン（２２ｍｇ，０．１８ミリモル）の溶液にＬｉＨＭＤＳを加えた。１時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（メチルスルファニル）−４−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．０８８ミリモル）の溶液を滴下した。２０分後、ブラインを用いて反応をクエンチングし、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗生成物を調製的逆−相ＨＰＬＣにより精製し、２−アニリノ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを黄色の固体として得た（１５ｍｇ，４４％）。ＲＴ（ＨＰＬＣ）：２．２４分；ＭＨ+：３８６。
【実施例１】
【００５０】
２−アニリノ−１−フェニル−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【００５１】
【化１１】
2005529160.tif 000012
【００５２】
ＨＣｌ／ＨＯＡｃの２：１混合物（３ｍＬ）を２−アニリノ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１３ｍｇ，０．０３４ミリモル）に加え、反応物を１２０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２０％）を用いて中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、Ｅｔ2Ｏを用いて残留物を磨砕し、２−アニリノ−１−フェニル−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを得た（５ｍｇ，４７％）。ＲＴ（ＨＰＬＣ）：１．７７分；ＭＨ+：３１４。
【００５３】
中間体及び実施例に関する上記の方法ならびに反応スキームＩ〜ＶＩを単独で、又は組み合わせて用い、多様な式（Ｉ）の化合物を、適した出発材料を用いて製造することができる。代表的化合物を表１に挙げる。
【００５４】
【表１】
2005529160.tif 000013
【００５５】
【表２】
2005529160.tif 000014
【００５６】
【表３】
2005529160.tif 000015
【００５７】
【表４】
2005529160.tif 000016
【００５８】
【表５】
2005529160.tif 000017
【００５９】
【表６】
2005529160.tif 000018
【００６０】
【表７】
2005529160.tif 000019
【００６１】
【表８】
2005529160.tif 000020
【００６２】
本出願は、式（ＩＩ）
【００６３】
【化１２】
2005529160.tif 000021
【００６４】
［式中、Ｒxはアルキル基、例えばメチル又はエチル、好ましくはエチルを示し、Ｒ1〜Ｒ7は上記で定義された通りである］
の化合物を、例えば酢酸中の塩酸のような酸性媒体中における反応により、脱カルボキシル化する本発明の化合物の製造法にも関する。
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物は、最初に式（ＩＩＩ）
【００６６】
【化１３】
2005529160.tif 000022
【００６７】
［式中、Ｒx及びＲ1〜Ｒ7は上記で定義された通りである］
の化合物を塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下で二硫化炭素と反応させ、続いて中間体を式（ＩＶ）
Ｘ−Ｒ2-3        （ＩＶ）
［式中、Ｘは離脱基、例えばハロゲン、好ましくはヨウ素及び臭素を示し、Ｒ2-3は上記で定義された通りである］
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、最初に式（Ｖ）
【００６９】
【化１４】
2005529160.tif 000023
【００７０】
［式中、Ｒ1及びＲ5〜Ｒ7は上記で定義された通りである］
の化合物を、例えば塩化オキサリルとの反応により酸クロリドに転換し、続いて塩基、好ましくはｎ−ＢｕＬｉの存在下で式（ＶＩ）
【００７１】
【化１５】
2005529160.tif 000024
【００７２】
［式中、Ｒxは上記で定義された通りである］
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００７３】
あるいはまた、式（Ｖ）の化合物の代わりに３−アニリノイソニコチン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１４：１９４９年，９７−１０１に従って製造）を用い、非置換環系を得ることができ、それを後の段階に置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で置換する。
【００７４】
Ｒ2が−ＮＲ2-1Ｒ2-2を示し、ここでＲ2-1及びＲ2-2は上記の通りである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）
ＨＮＲ2-1Ｒ2-2          （ＶＩ）
［式中、Ｒ2-1及びＲ2-2は上記の通りである］
の化合物と反応させ、続いて脱カルボキシル化を行なうことにより製造することができる。
【００７５】
式（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は文献から既知であるか、又は文献から既知の方法に従って製造することができる。式（Ｖ）のニコチン酸は、当該分野における文献に従って製造することができた（例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０：１９８２年，１２５７；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２４：１９７６年，２６９９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５：１９７２年，２０６；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：１９９７年，１８０９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８：１９９６年，２２２１−２２２６；米国特許第５，９６２，４８１号明細書；米国特許第５，５７１，７７５号明細書；米国特許第５，６１４，４６９号明細書及び国際公開第００／６４４４９号パンフレットを参照されたい）。
使用法
本発明は、糖尿病ならびに関連する疾患及び状態の処置のための方法も含む。１つのそのような方法は、必要のある患者に１種もしくはそれより多い本発明の化合物の治療的に有効な量を投与する段階を含んでなる。
【００７６】
本発明の化合物を糖尿病、例えば１型及び２型糖尿病を含む糖尿病の処置のための本発明の方法において用いることができる。そのような方法は糖尿病及び糖尿病合併症の発症を遅らせることもできる。本発明の方法において本発明の化合物を用いて処置もしくは予防され得る他の疾患及び状態には：若年発症の成人型糖尿病（Ｍａｔｕｒｉｔｙ−Ｏｎｓｅｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｙｏｕｎｇ）（ＭＯＤＹ）（Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：１９９４年，４０）；成人潜在性自己免疫性糖尿病（Ｌａｔｅｎｔ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｄｕｌｔ）（ＬＡＤＡ）（Ｚｉｍｍｅｔ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１１：１９９４年，２９９）；耐糖能障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）（ＩＧＴ）（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）；空腹時グルコース障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（ＩＦＧ）（Ｃｈａｒｌｅｓ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４０：１９９１年，７９６）；妊娠性糖尿病（Ｍｅｔｚｇｅｒ著，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４０：１９９１年，１９７）；及び代謝性シンドロームＸが含まれる。
【００７７】
さらに本発明の化合物は、肥満のような障害において、ならびにアテローム性動脈硬化疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心臓血管病（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患及び高血圧を含む）、脳血管病及び末梢血管病の処置において；ならびに狼瘡、多嚢胞性卵巣症候群、発ガン及び過形成の処置において有効であり得る。本発明の化合物は、例えば脂質堆積細胞を生ずる細胞分化、例えば異常な膵臓ベータ細胞機能、インスリン分泌腫瘍及び／又はインスリンに対する自己抗体、インスリンレセプターに対する自己抗体又は膵臓ベータ細胞に刺激性の自己抗体の故の自己免疫低血糖に含まれるインスリン感受性及び血液グルコースレベルの調節、アテローム性動脈硬化斑の形成に導くマクロファージ分化、炎症応答、発ガン、過形成、脂肪細胞遺伝子発現、脂肪細胞分化、膵臓β−細胞質量の減少、インスリン分泌、インスリンに対する組織の感受性、脂肪肉腫細胞成長、多嚢胞性卵巣疾患、慢性無排卵、高アンドロゲン症、プロゲステロン生産、ステロイド生成、細胞におけるレドックス電位及び酸化的ストレス、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）生産、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、カタラーゼ、血漿トリグリセリド、ＨＤＬ及びＬＤＬコレステロールレベルの向上などに関連する生理学的障害の処置のためにも有用であり得る。
【００７８】
糖尿病の二次的原因の処置のための本発明の方法において本発明の方法を用いることもできる（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２（Ｓｕｐｐ．１）：Ｓ５，１９９９年）。そのような二次的原因にはグルココルチコイド過剰、成長ホルモン過剰、褐色細胞腫及び薬剤−誘導糖尿病が含まれる。糖尿病を誘導し得る薬剤には、ピリミニル（ｐｙｒｉｍｉｎｉｌ）、ニコチン酸、グルココルチコイド、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、甲状腺ホルモン、β−アドレナリン作用薬、α−インターフェロン及びＨＩＶ感染の処置に用いられる薬剤が含まれるがこれらに限られない。
【００７９】
本発明の方法及び化合物を単独で、又は糖尿病及び関連障害の処置において当該技術分野における熟練者に既知の追加の治療及び／又は化合物と組み合わせて使用することができる。あるいはまた、本明細書に記載される方法及び化合物を、部分的に又は完全に、組み合わせ治療において用いることができる。
【００８０】
本発明の化合物を、ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニルウレア薬、非−スルホニルウレア分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インスリン分泌促進薬、肝臓グルコース排出量低下性化合物、インスリン及び抗−肥満薬を含む、糖尿病の処置のための他の既知の治療と組み合わせて投与することもできる。そのような治療を本発明の化合物の投与の前に、それと同時に又はそれに続いて施すことができる。インスリンは長期及び短期作用形態の両方ならびにインスリンの調剤を含む。ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲサブユニットのいずれか又はそれらの組み合わせのアゴニストを含むことができる。例えばＰＰＡＲアゴニストはＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ又はＰＰＡＲのサブユニットの２種もしくは３種のいずれかの組み合わせのアゴニストを含むことができる。ＰＰＡＲアゴニストは、例えばロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を含む。スルホニルウレア薬は例えばグリブリデ（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリデ（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含む。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るα−グルコシダーゼ阻害剤にはアカルボース、ミグリトール及びボグリボースが含まれる。式（Ｉ）の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るインスリン感作物質にはチアゾリジンジオン類及び非−チアゾリジンジオン類が含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得る肝臓グルコース排出量低下性化合物にはメツフォルミン、例えばグルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）及びグルコファージ  ＸＲが含まれる。本発明の化合物と一緒に投与されると糖尿病の処置に有用であり得るインスリン分泌促進薬にはスルホニルウレア及び非−スルホニルウレア薬：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣ／ＶＰＡＣレセプターアゴニスト、セクレチン、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）が含まれる。ＧＬＰ−１には、本来のＧＬＰ−１より長い半減期を有するＧＬＰ−１の誘導体、例えば脂肪酸誘導体化ＧＬＰ−１及びエキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）が含まれる。本発明の１つの態様において、インスリン分泌促進薬への膵臓β−細胞の感受性を向上させるために、本発明の化合物はインスリン分泌促進薬と組み合わせて用いられる。
【００８１】
本発明の化合物を抗−肥満薬と組み合わせて本発明の方法において用いることもできる。抗−肥満薬にはβ−３アゴニスト、ＣＢ−１アンタゴニスト、食欲抑制剤、例えばシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）（メリディア（Ｍｅｒｉｄｉａ））及びリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ））が含まれる。
【００８２】
糖尿病患者における脂質障害の処置に通常用いられる薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を本発明の方法において用いることもできる。そのような薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸封鎖剤（ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）及びフィブリン酸誘導体が含まれるがこれらに限られない。血圧降下薬、例えばβ−遮断薬及びＡＣＥ阻害剤と組み合わせて本発明の化合物を用いることもできる。
【００８３】
そのような共−治療を２種もしくはそれより多くの薬剤のいずれかの組み合わせ（例えばインスリン感作物質及び抗−肥満薬との組み合わせにおける本発明の化合物）において施すことができる。そのような共−治療を上記のように製薬学的組成物の形態で施すことができる。
用語
本明細書で用いられる場合、種々の用語は下記に定義される。
【００８４】
本発明又はその好ましい態様の要素を導入する場合、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び「該」は、１つもしくはそれより多くの要素があることを意味することが意図されている。「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する」という用語は包含的であり、且つ挙げられている要素以外の追加の要素があり得ることを意味することが意図されている。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は哺乳類（例えば人間及び動物）を含む。
【００８６】
「処置」という用語は、患者の状態を直接又は間接的に向上させるか、あるいは患者における状態もしくは障害の進行を遅らせる目的で、人間を含む患者に医学的助力を与えるいずれかのプロセス、作用、適用、治療などを含む。
【００８７】
「組み合わせ治療」又は「共−治療」という用語は、糖尿病状態及び／又は障害の処置のための２種もしくはそれより多くの治療薬の投与を意味する。そのような投与は、実質的に同時のやり方における、例えば固定された比率の活性成分を有する単一のカプセルにおける、あるいは各阻害剤のための複数の個別のカプセルにおける２種もしくはそれより多くの治療薬の共−投与を包含する。さらにそのような投与は、逐次的なやり方におけるそれぞれの型の治療薬の使用を包含する。
【００８８】
「治療的に有効な」という句は、与えられる治療処置に伴う副作用を避けるか又は最小にしながら、糖尿病状態又は障害の重度における向上の目的を達成するであろう、投与されるそれぞれの薬剤の量を意味する。
【００８９】
「製薬学的に許容され得る」という用語は、被修飾項（ｓｕｂｊｅｃｔ  ｉｔｅｍ）が製薬学的製品中での使用に適していることを意味する。
【００９０】
「プロドラッグ」という用語は、患者への投与及び続く吸収の後に、生体内で活性種に転換される薬剤前駆体である化合物を含む。生体内における活性種への転換は、典型的にはいくつかのプロセス、例えば代謝的転換を介する。プロドラッグの例は活性化合物のアシル化形態である。
【００９１】
化合物の評価
当該技術分野で周知の試験管内、生体外及び生体内アッセイを介して本発明の化合物の活性の立証を行なうことができる。例えば糖尿病及び関連障害、例えばシンドロームＸ、耐糖能障害、空腹時グルコース障害及び高インスリン血症の処置のための製薬学的薬剤の有効性を立証するために、以下のアッセイを用いることができる。
９６−ウェルプレートにおける偽島の調製
４匹のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットからの膵臓を、寸法が約１ｍｍ2又はそれより小さい小片に分割した。次いで組織をＨａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１２７ｍＭ  ＮａＣｌ，５．４ｍＭ  ＫＣｌ，０．３４ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4，４．４ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸），１．２ｍＭ  ＣａＣｌ2／５ｍＭ  グルコース）で３回濯ぎ、コラゲナーゼ（Ｌｉｂｅｒａｓｅ，０．２５ｍｇ／ｍｌ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用い、水浴振盪機中で３７℃において１０分間消化した。
【００９２】
消化された膵臓組織を５０ｍＬのＨａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液で３回濯ぎ、コラゲナーゼを除去した。次いで２５０μｍのフィルターを介して組織ペレットを濾過し、濾液をＨａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液中の２７％  Ｆｉｃｏｌｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）ｗ／ｖの１６ｍｌと混合した。次いで３種のＦｉｃｏｌｌの層（それぞれ２３％、２０．５％及び１１％；８ｍＬの各濃度）を、２７％  Ｆｉｃｏｌｌ中の島組織の混合物の上に乗せ、勾配を形成した。
【００９３】
次いでＦｉｃｏｌｌ勾配を１，６００ｒｐｍで室温において１０分間遠心した。ランゲルハンス島は、島のサイズに依存して１１％と２０．５％の間及び２０．５％と２３％の間の界面に濃縮された。２つの界面から島を集め、Ｃａ++−非含有Ｈａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液で２回濯いだ。次いで１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５ｍｌのＣａ++−非含有Ｈａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に島を懸濁させ、室温で８分間インキュベーションした。
【００９４】
島懸濁液にトリプシン及びＤＮＡｓｅ  １をそれぞれ２５μｇ／ｍＬ及び２μｇ／ｍＬの最終的濃度まで加えた。この懸濁液を３０℃で１０分間、振盪しながらインキュベーションした。１０％  ＦＢＳを含む４０ｍｌのＲＰＭＩ  １６４０（ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を加えることにより、トリプシン消化を停止させた。トリプシン消化された島細胞を次いで６３μｍのナイロンフィルター（ＰＧＣ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）を介して濾過し、大きな細胞クラスターを除去した。
【００９５】
分散された島細胞を次いで洗浄し、顕微鏡下で血球計を用いて計数し、Ｖ−底９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり２，５００個の細胞）。分散された島細胞懸濁液を次いで１，０００ｒｐｍで５分間遠心した。Ｈａｎｋｓ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液を除去し、１０％  ＦＢＳ、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する２００μＬのＲＰＭＩ  １６４０培地で置き換えた。次に９６−ウェルプレートを１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底に濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで、５％  ＣＯ2を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜培養し、次いでアッセイのために用いた。
３Ｔ３−Ｌ１細胞と一緒の偽島インキュベーション
分散された島細胞（上記の方法により調製）を、１０％  ＦＢＳを含む通例のＲＰＭＩ  １６４０培地で洗浄し、顕微鏡下で血球計を用いて計数し、３Ｔ３−Ｌ１細胞と一緒にＶ−底９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり２，５００個の島細胞及び１，２５０個の３Ｔ３−Ｌ１細胞）。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底に濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで５％  ＣＯ2を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜、３Ｔ３−Ｌ１細胞と共−培養し、次いでアッセイのために用いた。
偽島の凍結及び解凍
分散された島細胞（実施例１に記載した方法により調製）を上記の通りに計数し、１０％  ＦＢＳ及び１０％  ＤＭＳＯを含む通例のＲＰＭＩ  １６４０倍地中でｍＬ当たり２ｘ１０5個の細胞の濃度に希釈した。アリコート（１ｍＬ）をクライオ管（ｃｒｙｏｔｕｂｅ）に移し、クライオ管を液体窒素タンク内の蒸気相中の棚内に置いてから液体窒素中で凍結させた。
【００９６】
細胞を解凍し、次いで通例の培地で洗浄し、Ｖ−底９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり５，０００個の細胞）。次に９６−ウェルプレートを１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底に濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで５％  ＣＯ2を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜培養し、次いでアッセイのために用いた。
インスリン放出アッセイのための静置偽島インキュベーション
上記の方法により偽島を調製した。終夜のインキュベーションに続き、ＲＰＭＩ  １６４０培地を除去し、１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５．０ｍＭ  ＫＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ3，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ2，１ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．２５％  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン），０．００２％  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ，ｐＨ  ７．３５−７．４０）により置き換えた。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、分散された島細胞をペレット化した。
【００９７】
３０分間の予備−インキュベーションのために、９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を継続的に通気して（ｇａｓｓｅｄ）インキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、種々の試験基質を含有する５０μＬのインキュベーション緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．３５−７．４０）で置き換えた。
【００９８】
９６−ウェルプレートを再度１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、偽島を形成した。これらの９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を継続的に供給し、静置して６０分間インキュベーションした。６０−分間のインキュベーションの後、インキュベーション緩衝液（２５μＬ）を集め、インスリン含有量アッセイのために用いた（ＥＬＩＳＡアッセイ，ＡＬＰＣＯ，ＮＨ，ＵＳＡ）。
インスリン生合成のための静置偽島インキュベーション
上記の通りに偽島を調製した。終夜の培養の後、３ｍＭ  グルコースを含有するＫＲＢＨ（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，１３５ｍＭ  ＮａＣｌ，３．６ｍＭ  ＫＣｌ，１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3，０．５ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4，０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１．５ｍＭ  ＣａＣｌ2，０．１％  ＢＳＡ）中で３７℃において３０分間、偽島を予備インキュベーションし、次いで試験化合物及び２μＭ  3Ｈ−ロイシン（１００μＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）と一緒に３７℃で９０分間インキュベーションした。次いで偽島を１ｍＭ  ロイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＫＲＢＨで３回洗浄し、２ｍＭ  酢酸（１００μＬ）中でライシスし、１５秒間音波処理し、１０Ｎ  ＮａＯＨ（２０μＬ）を用いて中和した。０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を含有するＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）を加えて体積を１ｍＬとし、試料を１７５０ｘｇで１０分間、高速回転させた。プロテイン  Ａ  アガロース（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ  Ａｇａｒｏｓｅ）（試料当たり５０μＬ）を抗−インスリン抗体（Ｌｉｎｃｏ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）（試料当たり１００μＬ）と一緒に２時間予備インキュベーションし、２回洗浄した。７５０μＬの試料に抗体ビーズ混合物（５０μＬ）を加え、４℃で終夜インキュベーションした。０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）を用いて免疫沈降物を３回洗浄した。次いでシンチレーションカウンターにおいてビーズを計数した。
グルカゴン放出のための静置偽島インキュベーション
上記の通りに偽島を調製した。終夜のインキュベーションに続き、ＲＰＭＩ  １６４０培地を除去し、１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５．０ｍＭ  ＫＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ3，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ2，１ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．２５％  ＢＳＡ，０．００２％  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ，ｐＨ  ７．３５−７．４０）により置き換えた。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、分散された島細胞をペレット化した。
【００９９】
３０分間の予備−インキュベーションのために、９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を継続的に供給してインキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、種々の試験化合物を含有する５０μｌのインキュベーション緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．３５−７．４０）で置き換えた。
【０１００】
９６−ウェルプレートを再度１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、偽島を形成した。これらの９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を継続的に供給し、静置して６０分間インキュベーションした。６０−分間のインキュベーションの後、インキュベーション緩衝液（２５μＬ）を集め、グルカゴン含有量アッセイのために用いた（Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ＲＩＡキット；Ｌｉｎｃｏ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）。
向インスリン性化合物の同定のためのアッセイ
上記の通りに偽島を調製した。分散された島細胞を次いで洗浄し、血球計を用いて計数し、１０％  ＦＢＳ、１％  ペニシリン−ストレプトマイシン及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する２００μＬのＲＰＭＩ  １６４０培地と一緒にＶ−底９６−ウェルプレート中に播種した（ウェル当たり２，５００個の細胞）。次に９６−ウェルプレートを１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、プレートのＶ−底に濃縮されて偽島を形成する分散された島細胞を集めた。これらの偽島を次いで、５％  ＣＯ2を有する３７℃における細胞培養インキュベーター中で終夜培養した。
【０１０１】
終夜のインキュベーションに続き、ＲＰＭＩ  １６４０培地を除去し、３ｍＭのグルコースを含む１００μＬのＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１１５ｍＭ  ＮａＣｌ，５．０ｍＭ  ＫＣｌ，２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ3，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ2，１ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．２５％  ＢＳＡ，０．００２％  Ｐｈｅｎｏｌ  Ｒｅｄ，ｐＨ  ７．３５−７．４０）により置き換えた。次いで細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、分散された島細胞をペレット化した。
【０１０２】
３０分の予備−インキュベーションのために、９６−ウェルプレート中の偽島を３７℃における水浴中で、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を継続的に供給してインキュベーションした。予備−インキュベーション緩衝液を除去し、試験化合物を含有する５０μＬのインキュベーション緩衝液（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ７．３５−７．４０）で置き換えた。９６−ウェルプレートを再度１，０００ｒｐｍで５分間遠心し、偽島を形成した。これらの偽島を次いで３７℃における水浴中で、９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を継続的に供給し、静置して３０分間インキュベーションした。３０−分間のインキュベーションの後、インキュベーション緩衝液（２５μＬ）を集め、インスリン含有量アッセイのために用いた。
【０１０３】
本発明の化合物を上記のアッセイにおいて、基礎レベルを超えるインスリン放出を刺激するそれらの能力に関して試験管内で調べることができる。
【０１０４】
本発明に従う化合物の生体内効果を以下のアッセイにおいて立証することができる：
痩せたラット（Ｗｉｓｔａｒ，雄，２５０〜３００ｇ）を終夜断食させ、２つのグループ：ビヒクル及び化合物処置（グループ当たり８匹のラット）に分ける。経口的強制飼養を介してビヒクル又は化合物を投与する（１．５ｍＬ／ラット）。２時間後、グルコース（３０％，体重のｋｇ当たり２ｇ）を腹腔内に注入する。グルコース注入から０、１５、３０及び６０分後に尾の血液試料を集め、Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍｉｓｈａｗａｋａ，ＩＮ）を用いて血液グルコースを測定する。
製薬学的組成物
上記の試験又は哺乳類における上記で同定された状態の処置のための有効性を決定するために用いられる他の周知のアッセイに基づき、且つこれらの結果をこれらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量を、それぞれの所望の適応症の処置に関して容易に決定することができる。これらの状態の１つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬量単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【０１０５】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日当たり体重の１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは体重の１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であることができる。単位投薬量は約０．０５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日に１回もしくはそれより多く投与されることができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための毎日の投薬量は、約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇであることができる。毎日の直腸的投薬量管理は、合計体重の１ｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであることができる。経皮的濃度は、０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの毎日の投薬量を保持するのに必要な濃度であることができる。
【０１０６】
もちろん、それぞれの患者のための特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の食事、投与の時間、投与の経路、薬剤の排泄の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。所望の処置の様式及び本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の投薬の回数は、通常の処置試験を用いて当該技術分野における熟練者により突き止められ得る。
【０１０７】
必要のある患者に適切に調製された製薬学的組成物において投与することにより、本発明の化合物を所望の薬理学的効果を達成するために用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要がある人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又はエステルの製薬学的に有効な量を含む製薬学的組成物を包含する。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の状態に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。本明細書に記載される方法により同定される化合物は製薬学的に許容され得る担体と一緒に、例えば即時及び時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物、経口用、非経口用、局所用などを含む有効な通常の投薬単位形態を用いて投与され得る。
【０１０８】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造のための技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【０１０９】
他の態様において、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム；錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛；色素；着色剤；ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明の化合物を錠剤化することができる。経口的液体投薬形態において用いるのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていない希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、砂糖又は両方でコーティングすることができる。
【０１１０】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【０１１１】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレートならびに（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【０１１２】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油；あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【０１１３】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【０１１４】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液又は関連する糖溶液；アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール；グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００；油；脂肪酸；脂肪酸エステル又はグリセリド；あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【０１１５】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【０１１６】
本発明の非経口用組成物は、典型的には約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有することができる。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【０１１７】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【０１１８】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【０１１９】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【０１２０】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１２１】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【０１２２】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【０１２３】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。本発明の組成物のいずれをも、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により、又は他の適した防腐剤により防腐することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。
【０１２４】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：酸性化剤、例えばこれらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸；ならびにアルカリ性化剤、例えばこれらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる。
【０１２５】
他の製薬学的成分には、例えば吸着剤（例えば粉末セルロース及び活性炭）；エアゾールプロペラント（例えば二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2及びＣＣｌＦ3）；空気置換剤（例えば窒素及びアルゴン）；抗菌・カビ性防腐剤（例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム）；抗微生物性防腐剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサル（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ））；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム）；結合材料（例えばブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン及びスチレン−ブタジエンコポリマー）；緩衝剤（例えばメタリン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物）；保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水）；キレート化剤（例えばエデテート二ナトリウム及びエデト酸）；着色剤（例えばＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤）；透明化剤（例えばベントナイト）；乳化剤（これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレート）；カプセル封入剤（例えばゼラチン及び酢酸フタル酸セルロース）；風味剤（例えばアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリン）；保湿剤（例えばグリセリン、プロピレングリコール及びソルビトール）；研和剤（例えば鉱油及びグリセリン）；油（例えばアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油）；軟膏基剤（例えばラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏及びバラ水軟膏）；浸透増進剤（経皮送達）（例えばモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレア）；可塑剤（例えばフタル酸ジエチル及びグリセリン）；溶媒（例えばアルコール、コーン油、��実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水）；堅練化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋）；座薬基剤（例えばココアバター及びポリエチレングリコール（混合物））；界面活性剤（例えばベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテート）；懸濁化剤（例えば寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴム）；甘味剤、例えばアスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロース）；錠剤抗−接着剤（例えばステアリン酸マグネシウム及びタルク）；錠剤結合剤（例えばアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及び予備ゼラチン化デンプン）；錠剤及びカプセル希釈剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプン）；錠剤コーティング剤（例えば液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラック）；錠剤直接圧縮賦形剤（例えば二塩基性リン酸カルシウム）；錠剤崩壊剤（例えばアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプン）；錠剤滑り剤（例えばコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルク）；錠剤滑択剤（例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛）；錠剤／カプセル不透明化剤（例えば二酸化チタン）；錠剤研磨剤（例えばカルナバワックス及び白蝋）；増粘剤（例えば密蝋、セチルアルコール及びパラフィン）；等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例えばデキストロース及び塩化ナトリウム）；粘度向上剤（例えばアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカント）；ならびに湿潤剤（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）が含まれるがこれらに限られない。
【０１２６】
本明細書に記載される方法により同定される化合物は、単独の製薬学的薬剤として、又は１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与され得、ここで組み合わせは許容され得ない不利な影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−肥満薬と、又は既知の抗糖尿病薬もしくは他の指示薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などとならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１２７】
本明細書に記載される方法により同定される化合物を、遊離の塩基の形態もしくは組成物中で、研究及び診断において、あるいは分析の参照標準などとして用いることもできる。従って本発明は、不活性担体及び本明細書に記載される方法により同定される化合物又はその塩もしくはエステルの有効量を含む組成物を包含する。不活性担体は、担持されるべき化合物と相互作用せず且つ支持、輸送の手段、かさ、追跡可能な材料などを担持されるべき化合物に与えるいずれかの材料である。化合物の有効量は、行なわれている特定の方法に結果を生ずるか又は影響を及ぼす量である。
【０１２８】
皮下、静脈内、筋肉内などのために適した調剤；適した製薬学的担体；ならびに調製及び投与のための方法は、当該技術分野において周知の方法のいずれかにより準備され得る（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第２０版，２０００年を参照されたい）。
【０１２９】
以下の実施例は、本明細書に記載される発明を例示するために示されるが、全く本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。
カプセル調剤
カプセル調剤を：
本発明の化合物              ４０ｍｇ
デンプン                    １０９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
から調製する。
【０１３０】
成分を配合し、適したメッシュ篩に通過させ、硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
錠剤調剤
錠剤を：
本発明の化合物                      ２５ｍｇ
セルロース、微結晶性                ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素                １０ｍｇ
ステアリン酸                        ５．０ｍｇ
から調製する。
【０１３１】
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにし、優雅さ及び安定性を向上させるか又は吸収を遅らせることができる。
無菌静脈内（ＩＶ）溶液
所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。投与のために、無菌の５％デキストロースを用いて溶液を１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
筋肉内用懸濁剤
以下の筋肉内用懸濁剤を調製する：
本発明の化合物                            ５０ｍｇ／ｍｌ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース      ５ｍｇ／ｍｌ
ＴＷＥＥＮ  ８０                          ４ｍｇ／ｍｌ
塩化ナトリウム                            ９ｍｇ／ｍｌ
ベンジルアルコール                        ９ｍｇ／ｍｌ
懸濁液を筋肉内に投与する。
硬質殻カプセル
標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル
大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
即時放出錠剤／カプセル
これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口的投薬形態である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
【０１３２】
本明細書に示される本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を成し得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかなはずである。
【国際調査報告】
2005529160.tif 000026
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2005529160.tif 000028