(57)【要約】化学構造の知識から、ポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応する分子構造の３次元モデルを構築する方法に関し、最良の構造を求めるため構造空間を探索する相互直交ラテン方格を使用し、計算時間の短縮を図る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子構造のポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応するものとして最良の構造を定める新規なアルゴリズムを使用し、３次元分子構造のモデル構築に有用な分子構造のポテンシャルエネルギー関数の最低値を決定する方法であって、
ａ）既知の方法により、分子を包含する原子の座標により分子を表し、
ｂ）前記分子の構造パラメータに基づき構成された、組合せ配列ｎのＮ次の相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）であって、前記分子の構造を定めるパラメータの数をｎとし、構造パラメータについてサンプリングされた値の数をｍとし、ｎ又はｍのいずれか大きいほうに等しいものをＮとし、且つ、パラメータの範囲をＲとしたとき、その各組にそれぞれが分子の可能性のある構造に対応するとともに、ステップサイズをＲ／ｍとするＮ２個の副方格が含まれるＭＯＬＳを用いて、可能性ある全ての構造から構造の組を選択し、
ｃ）前記ＭＯＬＳの副方格であって、それぞれが副方格の構造パラメータの値により表される１つの構造がある副方格を前記分子の構造で埋め、
ｄ）θr,s（ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ）が構造パラメータの値の入力組合せとして特定されるように、前記パラメータの数ｎと、該ｎ個のパラメータのそれぞれの範囲と、各パラメータの値が、各パラメータについて合計ｍ個のステップにわたりサンプリングされるステップサイズとを特定することにより、副方格の構造パラメータの値を選択し、
ｅ）ｕ及びｔを整数として（ｕ＝１〜Ｎ、ｔ＝１〜Ｎ）、ある副方格（ｕ，ｔ）のｒ番目のねじれ角の値が値θr,s（θｒu,t=θr,s）の入力組合せから選択され、且つ、ｕがｕ＝｛（ｔ−１）（ｒ−１）＋（ｓ−１）｝ｍｏｄｕｌｏ（Ｎ）で与えられるとき、前記ＭＯＬＳの副方格に指数（ｕ，ｔ）を付し、
ｆ）ｕを逐次請求項４で与えられる式により計算しながら、ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ及びｔ＝１〜Ｎの全ての値から選択したパラメータの値で副方格を埋める処理を繰り返し、これにより当該処理終了時には前記ＭＯＬＳのＮ２個の副方格が、ｎ個の構造パラメータの１つにそれぞれ対応するｎ個の値の組合せで埋められ、さらに、各副方格のｎ個の値の組合せが前記分子の１つの構造を定めるとともに、Ｎ２個の構造ができ、
ｇ）前記ＭＯＬＳの組のＮ２個の副方格において表される前記分子のＮ２個の構造のそれぞれについて既知の方法によりＶu,t＝Ｖ（θｒu,t）で表されるポテンシャルエネルギー関数を計算し、
ｈ）各構造パラメータの最良値を決定するためにポテンシャルエネルギー関数のＮ２個の値を解析し、
ｉ）構造パラメータの値が構造を決定する際に用いられるとして、Ｎ個の構造の全てにおけるポテンシャルエネルギー関数の平均値を取ることにより、パラメータのそれぞれの値についてポテンシャルエネルギー関数の値の平均値を決定することによって解析し、これによりｎ×ｍ個の次式で表される平均値が求められ、
【数１】
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ｊ）前記ポテンシャルエネルギー関数のｎ×ｍ個の平均値を走査し、構造パラメータのそれぞれについてポテンシャルエネルギー関数の最低平均値に対応するパラメータの値を得るとともに、次いで各パラメータに１つの値が対応しているｎ個の構造パラメータのｎ個の値を用いて、ポテンシャルエネルギー関数の最低値を有する前記分子の最良の構造を決定し、
ｋ）結果を確認し、又は必要であれば、構造パラメータの値を異なった方法で配列するとともに、前記ｅ〜ｋのステップを繰り返すことによって他の最適な構造を探索することを特徴とする方法。
【請求項２】
パラメータの範囲における単一の既知の最適値をそれぞれ有する複数の単純な非線型関数の最適値を得ることを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
異なる種類の多変数関数の最適値を見出すことにより行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記分子がペプチド又はヌクレオチドから選択された小分子であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記分子がタンパク質又は核酸から選択された生化学高分子であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
複数のコンピュータを同時に並行して作動させることにより計算時間をさらに短縮することを特徴とする請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学構造の知識からポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応する分子構造の３次元モデルを構築する方法に関する。本発明は、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、核酸、抗生物質、糖類などに限らず、これらを含むすべての分子の３次元構造モデル構築に用いる方法を明記する。本システムは相互直交ラテン方格を使用し構造空間（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｐａｃｅ）を探索して最良の構造（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を得る。本システムは生物分子構造に関するものに限らずすべての関数の最適化を得るのに使用することも可能である。本方法はコンピュータに組込まれ、このシステムも本発明を形成する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１はモデルタンパク質の３次元構造をモデル化するコンピュータシステムの方法を開示している。このモデル化は、テンプレートタンパク質の３次元構造とテンプレートタンパク質及びモデルタンパク質のアミノ酸配列とに基づいている。モデルタンパク質の各アミノ酸に対して、テンプレートタンパク質がモデルタンパク質のアミノ酸と一致する配列のアミノ酸を有するとき、モデルタンパク質のアミノ酸と一致するアミノ酸のバックボーンの原子位置が、テンプレートタンパク質のアミノ酸配列のバックボーンの原子に位相的に対応する位置に基づいて確定される。しかしながら、この方法はモデルタンパク質の構造が既に知られているときにのみ使用できる。そのため、オリゴペプチドのような小さな分子や、核酸、糖類、抗生物質及び他の有機分子のような化学的に異なる分子には適用できない。タンパク質の構造の場合でさえ、この方法は始めてのタンパク質、即ち、最初にモデル構造のない場合、の構造の決定には適用できない。
【０００３】
特許文献２は定量的にタンパク質の設計及び最適化を行う装置と方法に関する。この方法は既知のタンパク質バックボーン構造を受け取り、Ｄｅａｄ−Ｅｎｄ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄを用いて側鎖の構造を構築する。この方法も上述のようにモデルタンパク質の構造が既に知られているときにのみ使用できる。それゆえ、オリゴペプチドのような小さな分子や、核酸、糖類、抗生物質及び他の有機分子のような化学的に異なる分子には適用できない。タンパク質の構造の場合でさえ、この方法は始めてのタンパク質構造の決定には適用できない、即ち、最初にモデル構造のない場合は既知なバックボーン構造のタンパク質を必要とするこの方法は使用できない。
【０００４】
文献１は相互直交ラテン方格の定義をそれを構成する方程式と共に教示する組合せ理論数学のテキストブックである。しかしながら、その方程式をいかにコンピュータプログラムに組入れるかについては説明がない。また、ポテンシャルエネルギー関数を含むすべての関数の最良値を見出すために相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）を使用する方法についても述べておらず、分子構造の三次元構造を決定する方法についても述べていない。ＭＯＬＳを構成するためにいかに記号を配分するかを記すのみで、記号を関数を定義するパラメータの値に置換する方法に付いては記載していない。更に、ＭＯＬＳを構成した後の解析する計算についても記載していない。
【０００５】
文献２も相互直交ラテン方格の定義とそれを構成する方程式とを教示する組合せ理論数学の他のテキストブックである。しかしながら、方程式をコンピュータプログラムにする方法に付いては記載がない。また、ポテンシャルエネルギー関数を含むすべての関数の最良値を見出すために相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）を使用する方法についても述べていず、分子構造の三次元構造を決定する方法についても述べていない。ＭＯＬＳを構成するためにいかに記号を配分するかを記すのみで、記号を関数を定義するパラメータの値に置換する方法に付いては記載していない。更に、ＭＯＬＳを構成した後の解析する計算についても記載していない。
【０００６】
文献３は農業や製薬の実験に相互直交ラテン方格を用いる方法を教示する実験計画に関するテキストブックである。しかしながら、これにはいかにＭＯＳＬを構成するかの記載はなく、それを行うコンピュータプログラムの明記もなく、分子構造の決定へのいかなる応用に関しても、関数の最良値を見出すための応用に関しても記載はない。このテキストブックに述べられている各副方格の解析計算は本発明に使用されるものより複雑である。
【０００７】
文献４はタンパク質分子構造を予言する遺伝子アルゴリズムの応用について記載している。しかしながら、この方法は始めての分子構造の予言については記載がない。即ち、２次的構造についての先駆情報がない場合はこの方法は使用できない。更に、この方法は如何なる形式のＭＯＬＳをも計算に用いていない。文献５は構造の予言にＭＯＬＳを使用する可能性についての極めて予備的な報告書である。しかしこの方法は未成熟であり適切に系統だてられてはいない。ＭＯＬＳを予言する如何なる方程式も具体化されておらず、ＭＯＬＳの記号をいかにして変数の値と関連させるかについての説明もない。副方格における計算値の解析に用いる方法についても説明はない。ペンタペプチドに応用していない。
【０００８】
文献６はタンパク質の構造を予言する構築方法を開示している。この方法は近範囲の相互作用の優勢に関連して近似探索を行う。このように徹底的なエネルギー最小化方法によって短鎖のｌｏｃａｌ  ｍｉｎｉｍａを見出す。エネルギー最小化されるべく、各ステップにおいてストアされる鎖の構造の数は指数関数的に増加する。この方法では２０のアミノ酸残基のポリペプチド鎖については収拾不能になってしまう。更に、この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。文献７は、ペプチド類の生来の構造における双極子は全分子とそれを取り巻く溶媒とにより発生する電界にほぼ最適の配向を有するという思想に基づくハートリーの方法(Ｓｅｌｆ−Ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄ)の使用について開示している。この方法は他のすべてのエネルギー条件は使用しない。静電界についてのみ説明している。これはペプチドのような小さい分子に適用することはできない。更に、この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。
【０００９】
文献８は、ｌｏｃａｌ  ｍｉｎｉｍａを見出す従来のエネルギー最小化と全組合せ最適化におけるメトロポリス・モンテ・カルロ法とを結合した、ポリペプチドとタンパク質の全最適化への確率的アプローチを開示している。これは決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はなく、本発明の方法とは異なる。文献９はポリペプチドの構造の超曲面を探索する反復方法を開示する。これも決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。  
【００１０】
文献１０は、次第に消失する浅いウエルを生成し一方そのために他のポテンシャルウエルが成長するような方法でポテンシャルエネルギーを表す多変数関数を変形した拡散方程式法の基本思想を使用することを開示している。この方法は複雑な構造には実際上容易に適用できない。これも決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。
【００１１】
文献１１はＤｉｓｔａｎｃｅ  Ｓｃａｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄを開示し、この方法はポテンシャルエネルギー超曲面を変形する方法であり、拡散方程式法を拡張したもので、同様の欠点を有する。これも決定的な探索方法ではなく、常に最良の構造を保証しない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。
【００１２】
文献１２は先の構築法と遺伝子アルゴリズムの基本的局面を結合したもの開示している。これは初期段階で全体の構造空間を探索し、次いで低エネルギーの小領域の探索に局限する。しかしながら、全体の構造空間の探索にはかなり大量のコンピュータの時間を必要とする。それゆえ、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。
【００１３】
文献１３は最近開発された二つの方法、ｕｎｉｔｅｄ‐ｒｅｓｉｄｕｅｆｉｅｌｄ（ＵＮＲＥＳ）とＣＳＡ法とに基づく階層的アプローチを使用している。広範囲な構造探索はＵＮＲＥＳ界を用いたＣＳＡ法により行われる。この方法は構造空間アニ−ル法と同様の欠点を有する。即ち、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。
【００１４】
文献１４はＴａｂｏｏ  Ｓｅａｒｃｈ法（ＴＳ）記載する。ＴＳは、連続関数のｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｉｎｉｍａ問題を解く離散関数のグローヴァのタブー探索に基づく。この方法は分子構造の決定に関する応用については何も示唆していない。更に、多大な計算を必要とし計算機の使用時間において非常に高価となる。この方法におけるＭＯＬＳの使用については如何なる形式においてもまったく記載はない。
【００１５】
文献１５は連続的な全体最適問題を解くＴＲＵＳＴ(Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｒｅｐｅｌｌｅｒ Ｕｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ Ｓｕｂ−ｅｎｅｒｇｙ Ｔｕｎｎｅｌｉｎｇ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ)によるアプローチを示唆している。しかしながら、この方法は分子構造への応用は示しておらず、計算が極めて大変である。そのためコンピュータの時間において高価であり、この方法にもＭＯＬＳを使用する示唆はない。
【特許文献１】ＵＳＰ５８８４２３０  “Ｍｅｔｈｏｄ ＡＮＤ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ”
【特許文献２】ＵＳＰ６１８８９５６“Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＡＮＤ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｓｉｇｎ”
【非特許文献１】Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ｂｙ Ｈ. Ｊ.  Ｒｙｓｔｅｒ
【非特許文献２】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ  ｂｙ Ｃ. Ｌ. Ｌｉｕ
【非特許文献３】Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ＡＮＤ Ｉｔｓ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ  ｂｙ D. Ｊ.  Ｆｉｎｎｅｙ
【非特許文献４】Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ (Ｄ Ｗｅｂｓｔｅｒ, ｅｄ.)２０００, Ｓ. Ｓｃｈｕｌｚｅ−Ｋｒｅｍｅｒ “Ｇｅｎｅｔｉｃ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ＡＮＤ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｌｄｉｎｇ”
【非特許文献５】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２, Ｎ. Ｇａｕｔｈａｍ, Ｚ.Ａ. Ｒａｆｉ “Ｇｌｏｂａｌ Ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｕｓｉｎｇ Ｍｕｔｕａｌｌｙ Ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｌａｔｉｎ Ｓｑｕａｒｅｓ”
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８７, Ｋ.Ｄ. Ｇｉｂｓｏｎ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ  “Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｏｒ ｂｕｉｌｄ−ｕｐ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｅｎｅｒｇｙ ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ”
【非特許文献７】Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １９８７, Ｌ. Ｐｉｅｌａ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ  “Ｏｎ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｎｉｍａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ １. Ｂａｃｋｂｏｎｅ ｄｅｇｒｅｅｓ ｏｆ ｆｒｅｅｄｏｍ ｆｏｒ ａ ｐｅｒｔｕｒｂｅｄ α−ｈｅｌｉｘ”
【非特許文献８】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９８７, Ｚ. Ｌｉ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ  “Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ Ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｎｉｍａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｌｄｉｎｇ”
【非特許文献９】Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １９９８, Ｄ.Ｒ. Ｒｉｐｏｌｌ, Ａ. Ｌｉｗｏ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ  “Ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃａｌｌｙ ｄｒｉｖｅｎ Ｍｏｎｔｅ Ｃａｒｌｏ ｍｅｔｈｏｄ - Ｔｅｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｂｏｕｎｄ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌｉｔｔｉｎ”
【非特許文献１０】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８９, Ｌ. Ｐｉｅｌａ, Ｊ.  Ｋｏｓｔｒｏｗｉｃｋｉ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ “Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｎｉｍａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ−Ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｈｙｐｅｒｓｕｒｆａｃｅ ｂｙ ｔｈｅ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ”
【非特許文献１１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９５, Ｊ.  Ｐｉｌｌａｒｄｙ, Ｌ. Ｐｉｅｌａ “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｎ ｄｅｆｏｒｍｅｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｈｙｐｅｒｓｕｒｆａｃｅ”
【非特許文献１２】Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ １９９８, Ｊ.  Ｌｅｅ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ “Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ２０−ｒｅｓｉｄｕｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｂｏｕｎｄ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌｉｔｔｉｎ ｂｙ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｓｐａｃｅ ａｎｎｅａｌｉｎｇ”
【非特許文献１３】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９, Ａ. Ｌｉｗｏ, Ｄ.Ｒ. Ｒｉｐｏｌｌ, Ｊ.  Ｐｉｌｌａｒｄｙ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ “Ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｃａｎ ｂｅ ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｂｙ ｇｌｏｂａｌ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｅｒｇｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ”
【非特許文献１４】Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５, Ｄ. Ｃｖｉｊｉｏｖｉｃ, Ｊ.  Ｋｌｉｎｏｗｓｋｉ  “Ｔａｂｏｏ Ｓｅａｒｃｈ: Ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｉｎｉｍａ Ｐｒｏｂｌｅｍ”
【非特許文献１５】Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７, Ｊ.  Ｂａｒｔｈｅｎ, Ｖ. Ｐｒｏｔｏｐｏｐｅｓｃｕ, Ｄ. Ｒｅｉｓｔｅｒ “ＴＲＵＳＴ:  Ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｓｔｉｃ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”
【非特許文献１６】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ. ８４, ６６１１−６６１５  Ｚ. Ｌｉ, Ｈ.Ａ. Ｓｃｈｅｒａｇａ
【非特許文献１７】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ. ８３, ３２７２−３２７６  Ｇｒｉｆｆｉｎ
【非特許文献１８】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｖｏｌ.１０４, ２４３７−２４４４ Ｂｅｎｅｄｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ
【非特許文献１９】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ, Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １９７８, ９９６  Ｓｈａｍａｌａ ｅｔ ａｌ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の主たる目的は、化学的構造の知識から分子構造の最適な３次元モデルを構築するための、上述の問題点を解決した方法を提供するにある。
【００１７】
本発明の他の目的は、タンパク質や核酸のような生物高分子の最小エネルギー構造を構築する方法及びシステムを提供するにある。
【００１８】
本発明の他の目的は、本発明による方法を関数の最良値を見出すために適用することにある。
【００１９】
本発明の他の目的は、本発明による方法を分子のポテンシャルエネルギー関数の最良値を見出すために適用することにある。
【００２０】
本発明の他の目的は、構造の決定方法をコンピュータの使用条件において簡単で単純であり且つ安価なものとすることにある。
【００２１】
本発明の他の目的は、本発明による方法を、複数のパラメータからなる関数で定義される物理的または化学的システムにおける種々の問題に適用し、前記関数の最良値であるパラメータの最良の値を見出すことにより、本発明をこれらシステムにおける最良の構成の発見に使用することにある。
【００２２】
本発明の他の目的は、傾斜探索やシミュレーションアニールなどのような既知の方法と容易に結合できる方法を提供するにある。
【００２３】
本発明の他の目的は、前記方法を容易にプログラム化でき、並列のコンピュータを作動して貴重な時間を節約できるものとすることにある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
分子構造のポテンシャルエネルギー関数の最低値に対応するものとして最良の構造を定める新規なアルゴリズムを使用し、３次元分子構造のモデル構築に有用な分子構造のポテンシャルエネルギー関数の最低値を決定する方法であって、
ａ）既知の方法により、分子を包含する原子の座標により分子を表し、
ｂ）前記分子の構造パラメータに基づき構成された、組合せ配列ｎのＮ次の相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）であって、前記分子の構造を定めるパラメータの数をｎとし、構造パラメータについてサンプリングされた値の数をｍとし、ｎ又はｍのいずれか大きいほうに等しいものをＮとし、且つ、パラメータの範囲をＲとしたとき、その各組にそれぞれが分子の可能性のある構造に対応するとともに、ステップサイズをＲ／ｍとするＮ２個の副方格が含まれるＭＯＬＳを用いて、可能性ある全ての構造から構造の組を選択し、
ｃ）前記ＭＯＬＳの副方格であって、それぞれが副方格の構造パラメータの値により表される１つの構造がある副方格を前記分子の構造で埋め、
ｄ）θr,s（ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ）が構造パラメータの値の入力組合せとして特定されるように、前記パラメータの数ｎと、該ｎ個のパラメータのそれぞれの範囲と、各パラメータの値が、各パラメータについて合計ｍ個のステップにわたりサンプリングされるステップサイズとを特定することにより、副方格の構造パラメータの値を選択し、
ｅ）ｕ及びｔを整数として（ｕ＝１〜Ｎ、ｔ＝１〜Ｎ）、ある副方格（ｕ，ｔ）のｒ番目のねじれ角の値が値θr,s（θｒu,t=θr,s）の入力組合せから選択され、且つ、ｕがｕ＝｛（ｔ−１）（ｒ−１）＋（ｓ−１）｝ｍｏｄｕｌｏ（Ｎ）で与えられるとき、前記ＭＯＬＳの副方格に指数（ｕ，ｔ）を付し、
ｆ）ｕを逐次請求項４で与えられる式により計算しながら、ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ及びｔ＝１〜Ｎの全ての値から選択したパラメータの値で副方格を埋める処理を繰り返し、これにより当該処理終了時には前記ＭＯＬＳのＮ２個の副方格が、ｎ個の構造パラメータの１つにそれぞれ対応するｎ個の値の組合せで埋められ、さらに、各副方格のｎ個の値の組合せが前記分子の１つの構造を定めるとともに、Ｎ２個の構造ができ、
ｇ）前記ＭＯＬＳの組のＮ２個の副方格において表される前記分子のＮ２個の構造のそれぞれについて既知の方法によりＶu,t＝Ｖ（θｒu,t）で表されるポテンシャルエネルギー関数を計算し、
ｈ）各構造パラメータの最良値を決定するためにポテンシャルエネルギー関数のＮ２個の値を解析し、
ｉ）構造パラメータの値が構造を決定する際に用いられるとして、Ｎ個の構造の全てにおけるポテンシャルエネルギー関数の平均値を取ることにより、パラメータのそれぞれの値についてポテンシャルエネルギー関数の値の平均値を決定することによって解析し、これによりｎ×ｍ個の次式で表される平均値が求められ、
【数１】
2005524129.tif 000003
ｊ）前記ポテンシャルエネルギー関数のｎ×ｍ個の平均値を走査し、構造パラメータのそれぞれについてポテンシャルエネルギー関数の最低平均値に対応するパラメータの値を得るとともに、次いで各パラメータに１つの値が対応しているｎ個の構造パラメータのｎ個の値を用いて、ポテンシャルエネルギー関数の最低値を有する前記分子の最良の構造を決定し、
ｋ）結果を確認し、又は必要であれば、構造パラメータの値を異なった方法で配列するとともに、前記ｅ〜ｋのステップを繰り返すことによって他の最適な構造を探索することを特徴とする。
【００２５】
本発明の一実施の形態においては、前記方法は、パラメータの範囲における単一の既知の最適値をそれぞれ有する複数の単純な非線型関数の最適値を得ることを含む。
【００２６】
本発明の他の実施形態においては、前記方法は、異なる種類の多変数関数の最適値を見出すことにより行われる。
【００２７】
本発明の更なる実施の形態においては、前記方法は、ペプチド又はヌクレオチドといった小分子の最良の構造を得ることにより行われる。
【００２８】
本発明の更なる実施の形態においては、前記方法は、タンパク質又は核酸といった生化学高分子最良の構造を得ることにより行われる。
【００２９】
本発明の他の実施形態においては、前記方法は、複数のコンピュータを同時に並行して作動させることにより計算時間をさらに短縮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
図１は本発明による方法を説明するための直交相互ラテン方格（ＭＯＬＳ）の一例である。図のダイアグラムは次数７の３ＭＯＬＳの例、即ちｎ＝３、ｍ＝７、Ｎ＝７である。第１のラテン方格の記号はａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６、ａ７で、これら各記号は７回繰り返され計４９の記号が与えられてラテン方格内に配列される。第２ラテン方格の記号はｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７で、第２ラテン方格は第１に直交している。第１方格からの記号と第２からの記号との各対は正確に１回のみである。第３方格の記号はｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ７でこれも他の二つの方格に直交している。この図から明らかなように記号Ｎの異なる組合せが用いられている。一つは記号のＮが同一の組合せと次数ＮのＮ−１のＭＯＬＳが構成される。ＭＯＬＳ組合せの副方格の一つにハイライトを当てると、その記号は第１方格のａ７、第２方格のｂ１及び第３方格のｃ５である。本発明においては、このような各副方格が分子の可能な構造を表す。このＭＯＬＳ法においては、構造空間におけるこれらＮ２のすべての点を評価するポテンシャル関数が必要となる。
【００３１】
図２ａは実施例１に記載した本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の構造を示す。この分子構造のポテンシャルエネルギー関数の値は−１３．６１ｋｃａｌ／ｍｏｌである。図２ｂは比較のため文献１６に報告された同一分子の構造を示す。この構造との比較から二つの分子構造は同一であり、本ＭＯＬＳ法が正確な分子構造を成功裡に特定したことが明らかである。本ＭＯＬＳ法はこの分子構造及び９９の他の構造をペンチアムIIIプロセッサを６５０ＭＨｚで作動させ総計６５秒の計算時間で特定した。この時間は文献１６の方法による時間より遥かに短時間である。
【００３２】
図３ａは実施例１に記載した本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の他の構造を示す。この分子構造のポテンシャルエネルギー関数の値は−８．５３ｋｃａｌ／ｍｏｌである。図３ｂは文献１７に報告された同一分子の実験的に決定された構造を示す。この構造との比較から二つの分子構造は同一であり、本ＭＯＬＳ法が正確な分子構造を成功裡に特定したことが明らかである。本ＭＯＬＳ法はこの分子構造及び図２に示す構造を含めた９９の他の構造をペンチアムIIIプロセッサを６５０ＭＨｚで作動させ総計６５秒の計算時間で特定した。
【００３３】
図４は異なる組合せの入力値について本方法を繰り返すことにより得られた図２、３の構造を含む１００の異なる構造のＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットを示す。これら構造のすべてがＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップの許容領域に対応しており、すべての構造がコンフォメーション的に最良の構造であることがＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップのテストにより図から明らかである。
【００３４】
図５ａ、ｂは本ＭＯＬＳ法によって得られたペンタペプチド（Ａｉｂ）５の二つの最小エネルギー構造（緑色）を示す。これら構造のポテンシャルエネルギー関数の値は５．１９ｋｃａｌ／ｍｏｌ、９．４１ｋｃａｌ／ｍｏｌである。比較のため、文献１８，１９に報告されている同分子の実験的に得られた構造（赤色）を重ね合わせた。この比較から本ＭＯＬＳ法が正確な分子構造を与えることが判る。これら二つの構造は他の９８の異なる分子とともに、６５０ＭＨｚのペンチアムIIIプロセッサを使用して６０分以下のトータル時間内に特定された。
【００３５】
図６は異なる入力値の組合せについて本方法を繰り返すことにより本特許による方法で得られた、図５に示した分子を含む１０００の種々の分子構造に対するＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットである。これらすべての構造はＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップの許容領域に対応していることから、この図はこれらすべての分子構造がＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎマップのテストによるコンホメーショナリーにベストの構造であることを明らかに示している。これら１０００の分子構造は６５０ＭＨｚのペンチアムIIIプロセッサを使用して６０分以下のトータル時間内に得られたものである。
【００３６】
本発明による方法を説明するには一連のステップとして説明したほうが良い。ＭＯＬＳの組の構成は記号Ｎの組で定まる次数Ｎのラテン方格（ＬＳ）をＮ×Ｎ方格に配列したものからなり、各記号は正確に各列に１個、各行に１個出現する。２つのＬＳは直交しており、これらを重ね合わせると、第１方格の各記号は第２方格の各記号とただ一度だけ共に出現する。ＭＯＬＳの組はＬＳの組合せであり各対は直交している（図１）。Ｎがｐｒｉｍｅ  ｐｏｗｅｒの場合、下記のように次数ＮのＮ−１のＭＯＬＳが構成出きることは従来知られている。記号Ｎ（ガロア域に属する）はｂｉ、ｉ＝１〜Ｎと表す。ＬＳの（ｉ，ｊ）ｔｈ要素にｅを付すと
【数２】
2005524129.tif 000004
（１）
ここでｉ＝１〜Ｎ、ｊ＝１〜Ｎ、ｅ＝１，Ｎ−１である。
【００３７】
本アルゴリズムにおいては、記号ｂと分子の構造パラメータとの間に対応がなされる。例えば、これらをオリゴペプチドの構造を特徴付けるねじれ角度θｉ，ｉ＝１〜ｎとすることができる。分子の最良の構造は一つに定義され、それは構造パラメータの関数であるポテンシャルエネルギー関数の最小値を有する。言葉を代えて言えば、ポテンシャルエネルギー関数に最小値を与える構造パラメータの組を見出すと、その構造パラメータの組が分子の最良の構造である。各構造パラメータは特定の範囲において種々の値ｍをとる可能性があるものとして説明できる。これら構造パラメータに指標ｒを付し、各パラメータのとる値に指標ｓを付すと、θｒ、ｓ、ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜ｍ、は入力する値の組であり、これら値のｎｍの組合せの中から最良の構造の探索が遂行される。このようにして、例えば、第１のパラメータの第１値がθ１，１、第１パラメータの第２値がθ１，２、第２のパラメータの第１値がθ２，１、第２のパラメータの第２値がθ２，２、そして最終パラメータの最終値θｎ，ｍまで継続される。入力値はｍ×ｎの組み合わせであることは明らかである。
【００３８】
ＭＯＬＳの組を構成するため、各構造パラメータは一つのＬＳに対応して配置され、構造パラメータの指標に対して式（１）が適用される。指標ｒ、ｓは各々が要素ｍを伴うｎのガロア組合わせと考えられる。即ち、指標対（ｒ、ｓ）はｒ番組のｓ番要素を形成する。ＭＯＬＳの副方格は指標対（ｕ，ｔ）、ｕ及びｔは１〜Ｎの整数値、が付され、副方格（ｕ，ｔ）のｒ番目のねじれ角の値は値θｒ、ｓの入力値組から選択される。
【数３】
2005524129.tif 000005
【００３９】
式で指標ｕは、ｕ＝｛（ｔ−１）（ｒ−１）＋（ｓ−１）｝ｍｏｄｕｌｏ（Ｎ）で与えられる。Ｎの値は（i）Ｎ−１≧最大（ｍ，ｎ）（ii）Ｎはｐｒｉｍｅ  ｐｏｗｅｒとして選択される。最後の条件は、実際におけるサンプリンググリッドのステップサイズがＲ／Ｎとなるように選択されることが要求される。ここでＲは構造パラメータの特定範囲である。ｒ＝１〜ｎ、ｓ＝１〜Ｎ及びｔ＝１〜Ｎのすべての値にこの方法を適用することは次数Ｎのｎ組のＭＯＬＳに帰する。これらのＭＯＬＳは、重ねると、Ｎ２個の副方格を与え、各副方格はｎ個の構造パラメータの値の組を含む（図１）。パラメータの各値の組合せは、指標（ｕ，ｔ）が付され、ポリペプチド鎖の可能性ある構造の一つ、故に、ｎ次元の構造空間の一点を表す。
【００４０】
本発明による方法は、可能性あるｎｍのなかから、副方格で特定されたＮ２の点で分子のポテンシャル面をサンプリングすれば全空間のマップを構築するに充分であり、このマップを最適を求める早い探索を遂行するために用いることが出きることを示す。この仮説はＭＯＬＳの組が暗示的にｎ次元空間のすべての２次元投射を含む事実によって支持される。
【００４１】
次のステップは、構造空間におけるエネルギー超表面のサンプリングである。これはＮ２の点の各々についてポテンシャルエネルギー
【数４】
2005524129.tif 000006
を計算することにより行われる。ここでｕ＝１〜Ｎ、ｔ＝１〜Ｎである。このステップが完了し、ポテンシャルエネルギー関数のＮ２値が計算された後、次のタスクは構造空間のエネルギーマップを再生することである。これを行うため、各構造パラメータのポテンシャルエネルギー関数Ｖの偏差の１次元表示を構築する。特定の値に特定の構造パラメータをセットする効果はＭＯＬＳに出現するパラメータの値のＮ点についてＶの平均値を取ることにより推定される。即ち、
【数５】
2005524129.tif 000007
ここで、ｋはボルツマン定数、Ｔは温度である。
【００４２】
再度式（２）を用いて各値ｒ、ｓ及びｔに対するｕの値を計算する。各パラメータのステップ数ｍはＮに等しくセットしてあるので、ｒ＝１〜ｎの各構造パラメータの平均値はＮある。所与のパラメータに対するＮの平均値はかかるパラメータの関数としてポテンシャルＶの作用の表示を形成する。最終ステップは各１次元表示の検査である。これはそれぞれのめじれに対する最適値を表す。かくして、
【数６】
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（３）
であれば、θｒ,ωｒはパラメータｒに対する最適値である。最適値θｒ,ωｒ、ｒ＝１〜ｎ、は分子の最適構造を定義する。これで本方法は完了する。
【００４３】
ＭＯＬＳの構成で使用された指標ｒ及びｓは異なる方法（ｍ！）ｎにおけるパラメータの数ｎの値ｍに割り当てることができる。本発明によれば割り当ての方法が如何になされようと、本方法は最適構造に帰結する。それゆえ、角度の異なる割当を選択することにより、得られた結果と同一となるかをチェックするために計算を繰り返すこともできる。
【００４４】
本発明の従来技術に対する新規性は下記の通りである。
・  相互直交ラテン方格（ＭＯＬＳ）は従来生物分子構造の最良構造を見出すために用いられたことはない。
・  ＭＯＬＳは従来関数の最良値を見出すために用いられたことはない。
・  ＭＯＬＳは従来関数の大域的最良値を見出すために用いられたことはない。
・  式（２）は従来記載されたことも、使用されたこともない。
・  式（３）の平均を求める方法は従来使用されたことがない。
【実施例】
【００４５】
以下に示す実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の技術範囲を限定するものではない。
実施例１
例として本発明による方法をペンタペプチド［Ｍｅｔ５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）に適用した。文献に見出される値に固定されている側鎖のねじれ角を無視すると、８つのバックボーンねじれ角がある。これらは０と３６０°の範囲に亘る構造パラメータと考えられる。これらを１０°の間隔でサンプリングすると各ディメンションに沿って３６点が必要となる。かくして全サーチ空間は３６８または２．８×１０１２点となり、最適構造を求める徹底的な探索には、最良の一つを求めるためこれら各点毎にエネルギーの計算を行う必要がある。本発明による方法においては、３６２点のみのエネルギーを計算すればよい。しかしながら、ＭＯＬＳの次数は常に主要数であり、３６は主要数ではないので、実際には３７２の点が探索された。第１ステップとして、考慮されるべき各ねじれ角の値の組が特定された。第１ねじれ角の値は０°、１０°、２０°、３０°、３６０°のように特定され、同様に第２ねじれ角が値０°、１０°、３６０°の値で考慮された。同じ様に他のねじれ角のサンプリング点が特定された。かくして、ｒ＝１、８、ｓ＝１、３７に対する値θｒ，ｓが特定される。３７２の副方格のうち８のねじれ角それぞれの３７の値を割当てるため式（２）を使用し、次数８の８の相互直交ラテン方格を形成する。各副方格の８の値は分子の可能性ある構造を形成する。これらの構造の幾つかは原子が互いに貫通するという意味で不可能な構造であることに注意されたい。しかしながら、本発明は３７２の構造の組から最適構造を導くためこれを許容する。
【００４６】
本方法における次のステップは、これら３７２点のポテンシャルエネルギーを半経験的に計算することである。一度これらのエネルギーが計算されると、次のステップは各ねじれ角の各値に対する平均エネルギーを確認することである。例えば、第１ねじれ角°０°の第１の値に対しては、第１ねじれ角を０°にセットした値に分子の３７の構造があり、これらすべての構造のポテンシャルエネルギーの値が上記方法により決定された。これら３７のエネルギー値のボルツマン重みつけ平均がとられ、この角をこの値にセットした効果、即ち、第１ねじれの値を０°にセットした効果を特定する単一の数値が得られる。同様にして第１ねじれを１０°、２０°等々にセットしたときの平均エネルギーが得られる。３７回（あるいはＮ回、ここでＮはＭＯＬＳの次数）各セッティングが繰り返されることがＭＯＬＳの特性であることを注視する事が重要である。ねじれに対して３７のセッティングがあるので、３７の平均エネルギーがある。
【００４７】
次のステップは３７の平均を検査し、最低の平均エネルギーを生み出すこのねじれの一つのセッティングを特定することである。これがこのねじれ角に対する最適値である。次のねじれ角に対しても１回目と全く同様の方法を繰り返してそのねじれ角に対する最適値を求める。ＭＯＬＳの特性により第２のねじれ角に対する値も３７回繰り返して求める必要がある。他のねじれ角についても同じ方法が繰り返される。このステップ終了時に、本発明は８のねじれ角それぞれの最良のセッティングを決定する。これら８のねじれ角を用いて分子を構築する。これが本発明により特定された、［Ｍｅｔ５］エンケファリンの最適構造（コンフォメーション）である。異なる方法で選択されたθｒ，ｓによって上述のすべての方法が繰り返される。θ１，１＝０．０、θ１，２＝１０．０などの特定に代えて、θ１，１＝１０．０、θ１，２＝０．０などに対して値を特定する。これらの割当は乱数表を用いて行う。このステップを繰り返すことによりこの分子についてのもう一つの最適構造が生成される。これを再度繰り返し必要なだけの多くの最適構造を生成する。本実施例においては、１００の最適構造を生成した。これら各構造は、ねじれ角の値に対して指標の種々の割当によって得られたねじれ角θｒ，ｓの種々の入力組について上記方法を適用した結果である。この割当は乱数表を用いて選択された。これらすべての分子構造に対応するエネルギーは低く、最も高いものが７２．３ｋｃａｌ／ｍｏｌで最低が−１４．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ、１００すべての平均が−７．３４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。最良の構造を図２、図３に示し、１００すべての構造のコンフォメーショナルＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットを図４に示した。
【００４８】
実施例２
本発明の他の実施例として、構造パラメータに基づくポテンシャルエネルギー関数ではなく、任意の関数に適用する例を示す。下記のような最小値の既知の人為的な関数に本方法を適用する。
Ｆ＝２（ａ−５）×３｜ｂ−２｜×４｜ｃ−９｜×５｜ｄ−６｜×６｜ｅ−８｜×６（ｆ−８）×５（ｇ−６）
×４（ｈ−９）×３（ｉ−２）×２｜ｊ−５｜×（ｋ−７．１）４ 
この関数は１１の変数ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｈ，ｉ，ｊ，ｋ，を有し、１ステップでこれらは１．０〜１３．０の範囲でサンプリングされる。この空間においてａ＝１．０、ｂ＝２．０、ｃ＝９．０、ｄ＝６．０、ｅ＝８．０、ｆ＝１．０、ｇ＝１．０、ｈ＝１．０、ｉ＝１．０、ｊ＝５．０、ｋ＝７．０のとき関数の最小となる。各１１の変数に対する値の範囲、１．０、２．０、．．．１３．０の値を用いて次数１３の１１ＭＯＬＳの組合せを構成した。１３×１３の副方格で特定される各点において関数が評価された。平均をとり最小は１．０、１．０、８．０、５．０、８．０、２．０、１．０、１．０，１．０、５．０、７．０と特定された。この結果は先に記した理論的最小に極めて近似している。
【００４９】
実施例３
本実施例においては、ペンタペプチド（Ａｉｂ）５から選択した分子について本方法を適用した。実施例１のように、この分子の自由ねじれ角の数を８とした。これらは構造パラメータとして０〜３６０°の範囲から選択した。１０°のステップにおいて、各ディメンションにつき３７の点があり、ＭＯＬＳの次数として３７を選択した。実施例１に記載したように、３７２の構造の点がＭＯＬＳを用いて特定し、ポテンシャルエネルギー関数を計算し、平均をとり、最適構造を特定した。これを１０００回繰り返し、１０００すべての構造に対するコンピュータ計算のトータル時間は約１時間であった。これらのすべては低エネルギー値に見るようによい構造であった。これらの幾つかはα螺旋または回転のようなよく知られた構造に相当した。図５に最良の二つの構造を、図６に１０００の構造すべてのＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎコンフォメーションプロットを示す。
【００５０】
本発明は異なる形式の関数にもよく対応した。特に、分子の構造解析において、本発明は全構造空間を合理的な時間内で画成する一手段であり、物理的に合理的な構造を特定する一手段である。
【００５１】
〔本発明の効果〕
・  本発明の主たる効果は、化学構造の知識から分子構造の３次元モデルを構築する従来の方法の欠点を解消した方法を提供することである。
・  本発明の他の効果は、タンパク質や核酸のような生化学高分子の最小エネルギー構造を構築する方法及びシステムを提供することである。
・  本発明の他の効果は、関数の最良値を見出すために適用できることである。
・  本発明の他の効果は、分子のポテンシャルエネルギー関数の最良値を見出すために適用できることである。
・  本発明の他の効果は、簡単で、回りくどくない方法であり、使用するコンピュータの時間が短く安価である。
・  本発明の他の効果は、パラメータの関数として定義される物理的または化学的システムにおける広く多様な問題に適用でき、関数の最良値を与えるパラメータの最良の値の組合せを見出すことにより、システムの最良の形態を見出すことに用いられることである。
・  本発明の他の効果は、傾斜サーチやアニールシミュレーションのような他の知られた方法と結合できることである。
８．本発明の他の効果は、並置するコンピュータで計算できるように容易にプログラム出きることである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は本発明による方法を説明するための直交相互ラテン方格（ＭＯＬＳ）の一例である。
【図２】図２ａは本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の構造を示す。図２ｂは比較のため文献１６に報告された同一分子の構造を示す。
【図３】図３ａは本ＭＯＬＳ法を適用して得られたペンタペプチド［Ｍｅｔ５］エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）分子の他の構造を示す。図３ｂは文献１７に報告された同一分子の実験的に決定された構造を示す。
【図４】図４は異なる組合せの入力値について本方法を繰り返すことにより得られた図２、３の構造を含む１００の異なる構造のＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットを示す。
【図５】図５ａ，ｂは本ＭＯＬＳ法によって得られたペンタペプチド（Ａｉｂ）５の二つの最小エネルギー構造（緑色）及び比較のため、文献１８，１９に報告されている同分子の実験的に得られた構造（赤色）を示す。
【図６】図６は異なる入力値の組合せについて本方法を繰り返すことにより得られた、図５に示した分子を含む１０００の種々の分子構造に対するＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎプロットである。
【図７】図７ａは本特許による方法を説明する詳細なフローチャートである。
【図８】図７ｂは本特許による方法を説明する詳細なフローチャートである。
【図９】図７ｃは本特許による方法を説明する詳細なフローチャートである。
【符号の説明】
【００５３】
なし。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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