(57)【要約】  本発明は、繊維筋肉痛の継続的治療において、ロピニロールまたはその医薬上許容される塩の処方／錠剤からの放出速度を制御することができる、親水性および親油性成分の混合マトリックスを含む剤形または錠剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊維筋肉痛の治療方法であって：
（ａ）（ｉ）活性物質としてのロピニロールまたはその医薬上許容される塩、（ｉｉ）水性流体と接触して、膨張し、および／またはゲル化し、および／または浸食される、親水性ポリマー物質、（ｉｉｉ）親油性物質、および（ｉｖ）アジュバント物質を含有する活性層を含み、該活性層中に含まれる親水性ポリマー物質と親油性物質との重量比が１０：１〜０．５：１の範囲である、一の活性層；および
（ｂ）水性流体と接触して膨張し、および／または、ゲル化し、および／または浸食される、親水性ポリマー物質、親油性物質およびアジュバント物質の１つまたはそれ以上を含有する１つまたはそれ以上のバリア層、
を含む多層制御放出錠剤を投与することを含む方法。
【請求項２】
活性層に含有される親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１の範囲である、請求項１に記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項３】
該親水性ポリマー物質（ｉｉ）が、活性層の重量の１％〜７５％、好ましくは５％〜６５％の割合で含有されている、請求項１または請求項２に記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項４】
該親油性物質（ｉｉｉ）が、該活性層の重量の１％〜７０％、好ましくは５％〜５５％の割合で含有されている、請求項１〜３いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項５】
該アジュバント（ｉｖ）が、該活性層の重量の５％〜５０％、好ましくは１０％〜４０％の割合で含有されている、請求項１〜４いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項６】
活性層中の該活性物質（ｉ）と該アジュバント物質（ｉｖ）の重量比が、０．００１：１〜４：１、好ましくは０．００３：１〜３：１の範囲である、請求項１〜５いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項７】
１つまたはそれ以上の該バリア層が、活性層の片面または両面（底面）に塗布されている、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項８】
バリア層中に含有される、親水性膨張および／またはゲル化および／または浸食ポリマー物質と親油性物質との重量比が、１：１〜７．５：１、適当には１．５：１〜４：１、好ましくは２：１〜３．５：１の範囲である、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項９】
活性物質（ｉ）が、活性層の、０．０１重量％〜７０重量％、好ましくは０．０５重量％〜５０重量％の割合で含有されている、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１０】
活性物質（ｉ）が、活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有されている、請求項９記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１１】
活性層が、低速膨張および／またはゲル化および／または浸食および／または溶解特性を有するポリマー物質を含有する、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１２】
活性層が、さらに親油性のポリマー物質を含有する、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１３】
該親水性ポリマー物質が、医薬上許容される生体適合性および／または生体分解性材料を含み、それかつ、非架橋結合ポリビニルピロリドン、１００，０００〜４，０００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロールナトリウム、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼン共重合体、２，０００〜４，０００，０００の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量２００〜１５，０００のポリエチレングリコール、２０，０００，０００までの分子量を有するポリオキシエチレン、カルボキシビニルポリマー、ポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラギナン、硬化グルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ゲラン、キサンタン、アルギン酸および／またはその誘導体、ポリアミノ酸、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルセルロースおよび／またはその誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース、スターチ、スターチ誘導体、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンおよび／またはデキストリン誘導体を含む、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１４】
該親油性物質が、天然脂肪（例えば、ココナッツ、大豆、カカオ）、例えば、完全にまたは部分的に水素化された、蜜ろう、ポリエトキシ化蜜ろう、モノ、ビまたはトリ置換グリセライド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、モノパルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、ベヘン酸モノまたはジグリセリル、脂肪アルコール、例えばポリエトキシレート脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、飽和または不飽和脂肪酸またはその硬化誘導体、および／または硬化ヒマシ油を含む、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１５】
錠剤調製を、粉末または顆粒混合物を圧搾し、１０００〜５０００Ｋｇ／ｃｍ２を作用させることにより行う、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１６】
活性層に存在する親油性物質が、硬化ヒマシ油およびベヘン酸グリセリルから選択される、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１７】
ロピニロール存在量が、その医薬上許容される塩も含めて、ロピニロール塩基存在量として測定して、１２．０ｍｇまでである、請求項１〜１６いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１８】
ロピニロール存在量が、その医薬上許容される塩も含めて、ロピニロール塩基存在量として測定して、０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇである、請求項１７記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項１９】
活性層が成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなり、ロピニロールが活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有され、アジュバント物質が活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有され、活性層に含有される親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１の範囲である、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２０】
活性層が、本質的に、成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなり、ロピニロールが活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有され、アジュバント物質が活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有され、活性層に含有される親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１の範囲である、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２１】
親水性ポリマー物質が、分子量２，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロールナトリウムまたはカルボキシメチルセルロールカルシウムを含む、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２２】
（ｉ）ロピニロールが、活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有され、（ｉｉ）親水性ポリマー物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロールナトリウムまたはカルボキシメチルセルロールカルシウムを含み、（ｉｉｉ）親油性物質が、硬化ヒマシ油またはベヘン酸グリセリルを含み、（ｉｖ）アジュバント物質が、活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有され、活性層に含有される親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１である、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２３】
ロピニロールが、活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有され、活性層中の親水性ポリマー物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロールナトリウムを含む、前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２４】
活性層が成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなり：
−ロピニロールが、活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で含有され、
−アジュバント物質が、活性層の５重量％〜５０重量％の割合で含有され、
−活性層中の親水性ポリマー物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロールナトリウムを含み、および
−活性層に含有される親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１の範囲である、
前記請求項いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２５】
１つまたはそれ以上のバリア層が：
−活性層の片面または両面（底面）に塗布され、
−請求項１３の記載のように、水性流体に接触して、膨張し、および／またはゲル化し、および／または浸食される親水性ポリマー物質を含有し、
−親油性物質を含有する、
請求項１〜２４いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２６】
１つまたはそれ以上のバリア層が：
−活性層の片面または両面（底面）に塗布され、
−水性流体に接触して、膨張し、および／またはゲル化し、および／または浸食される親水性ポリマー物質ならびに親油性物質を含有し、
−経口投与または液体流体（例えば、水）に浸漬した後１時間の間に、ロピニロールの放出が、実質的に、１つまたはそれ以上のバリア層により被覆されていない、錠剤の表面からのみ生じる、
請求項１〜２４いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２７】
バリア層が、活性層の両面（底面）に塗布される、請求項１〜２６いずれか１項記載の多層錠剤を投与することを含む繊維筋肉痛の治療方法。
【請求項２８】
繊維筋肉痛の治療に有用な医薬の製造における請求項１〜２７いずれか１項記載の多層制御放出錠剤の使用。
【請求項２９】
繊維筋肉痛の治療に用いるための請求項１〜２７いずれか１項記載の多層制御放出錠剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、繊維筋肉痛の継続的治療における処方／錠剤からのロピニロールまたはその医薬上許容される塩の放出速度を制御することができる、親水性および親油性成分の混合マトリックスを含む剤形または錠剤の使用に関する。
【０００２】
繊維筋肉痛は、慢性的な筋骨格のうずきおよび痛み、凝り、一般的な疲労および睡眠第４段階の減少を含む睡眠異常により特徴付けられる、一般的な日常生活に支障を来す障害である。繊維筋肉痛は、一般的な患者において、最も一般的に見られる慢性的な痛みのある障害であるが、専門的なリウマチ、神経および痛みの患者においても見られ、しばしば、筋骨格痛の過程として考えられている。罹患した患者の検診により、「圧痛点」として知られている筋肉および腱画部位での圧痛の増加が示される。繊維筋肉痛患者には、激しい朝の凝りおよび全身機能の全体的な低下が起こり、しばしば、頭痛、記憶および集中力の問題、めまい、しびれおよびうずき、ならびに激しい腹痛または骨盤痛が起こる。繊維筋肉痛は、２〜４％の人々が罹患しており、男性、高齢者および未成年も罹患するが、２０〜５０歳の女性に最も多く見られる。
【０００３】
繊維筋肉痛の診断は、兆候の一般的な性質および対象の診断試験またはＸ線異常がないために、よく見落とされる。該障害は、他の疾患、例えば慢性関節リウマチ、慢性疲労症候群または急性腸疾患を併発し、それにより隠されるか、またはそれと混合される。医師は、全身の筋骨格痛の兆候、および１８カ所の規定された特徴的な「圧痛点」に約４ｋｇの指圧を加えた場合に、その１１カ所より多くの点での痛みを見出すことにより、繊維筋肉痛症候群を明確に診断することができる。１８カ所すべての圧痛点に関する総痛点スコアにより、患者の「圧痛点指数」が示される。患者の圧痛点指数が統計的に有意に改善されていることを観察することにより、特定の繊維筋肉痛治療の効果が示される。
【０００４】
繊維筋肉痛の病因は知られていないが、可能性として、遺伝性、外傷性、感情性および感染性のプロセスまたは恐らくはそれらの組み合わせが考えられる。現在、繊維筋肉痛に利用できる最も良い治療法は、鎮痛剤、睡眠補助剤、ストレッチングおよび心血管フィットネスを重要視した運動プログラム、リラクゼーション法および他の筋肉緊張を減少させる方法、ならびに感情的および身体的ストレスを減少させる教育的および心理的支援プログラムを組み合わせた総合的な手法から成り、その治療により得られる恩恵は、一般的に、期待はずれのものである。セロトニンモジュレーターおよび内因性精神活性剤に対する抗血清での治療を含む多くの薬学的方法が試験されてきた。治療的応答は、圧痛点指標での痛点の減少、ならびに身体機能、疲労、鬱、緊張等のようないくつかの一般的な指標の改善により評価することができる。患者の集団内において、これらの種々の治療に対する応答は変化することが示され、いつくかの兆候を適度には解消することは滅多にない。
【０００５】
過去には、いずれの副作用の危険を引き起こすかもしれない積極的な治療を行うことは不適当であるとする良性の障害として繊維筋肉痛を見る傾向があった。しかしながら、この症状が病気を患っている個人の生活の質に及ぼす影響を考慮すれば、その考えはもはや正当なものではない。米国経済において、繊維筋肉痛に直接かかる一年間の費用は、１６０億ドルと推定されることを考慮すれば、繊維筋肉痛を患っている患者のより効果的な治療法が非常に必要とされている。
【０００６】
米国特許第６，２７７，８７５号には、繊維筋肉痛の治療におけるドーパミンＤ２／Ｄ３受容体アゴニストの使用が開示されており、特に、プラミペキソールおよびロピニロール塩酸塩が、かかる治療用の特に効果的な医薬であることを明示している。しかしながら、この特許は、効果的かつ継続的にそれを緩和するためには２４時間の間に多くの投与量で投与する必要がある、ロピニロール塩酸塩を含有する即時放出処方を投与することを開示している。さらに、睡眠前の投与は、すぐに症状を軽減するだろうが、平均的な睡眠時間（例えば８時間）の間ずっと、繊維筋肉痛の兆候を軽減することはないだろう。この場合、患者は、再発した繊維筋肉痛の兆候として睡眠を妨げられるだろう。かくして、２４時間以上、ロピニロールの投与を一日に一回だけしか必要とせず、繊維筋肉痛の兆候の最適な制御を確実にする、持続または制御放出が可能であるロピニロール塩酸塩を含有する処方が非常に必要とされる。
【０００７】
本発明の第一の態様により、繊維筋肉痛の治療において有用な医薬の製造における：
（ａ）（ｉ）活性物質としてのロピニロールまたはその医薬上許容される塩、（ｉｉ）水性流体と接触して、膨張し、および／またはゲル化し、および／または浸食される、親水性ポリマー物質、（ｉｉｉ）親油性物質、および（ｉｖ）アジュバント物質を含有する活性層を含み、該活性層中に含まれる親水性ポリマー物質と親油性物質との重量比が１０：１〜０．５：１の範囲である、一の活性層；および
（ｂ）水性流体と接触して膨張し、および／またはゲル化し、および／または浸食される、親水性ポリマー物質、親油性物質およびアジュバント物質の１つまたはそれ以上を含有する１つまたはそれ以上のバリア層、
を含む多層制御放出錠剤の使用を提供する。
【０００８】
本発明により製造される多層錠剤は、多層錠剤中の活性物質含有層に異なる量で処方された場合、同じ活性物質に実質的に等価（または同一）の放出速度を与えることができる。本発明の医薬錠剤は、プログラムされた方法で所持しているロピニロールを放出し、好ましくは、投与ダンピングの現象も回避し、したがって、ロピニロールの段階的および制御放出により特定の治療的必要性を満たすことができる利点を有する。
【０００９】
本発明の多層錠剤は、必要に応じて、二層錠剤、三層錠剤またはそれ以上の層の錠剤として調製することができる。少なくとも１つの層は、錠剤から放出されるべきロピニロールを含有し、少なくとも１つの層は、ロピニロール含有層に対するバリアまたは支持層であるだろう。多層錠剤の可能性ある構成を、図１〜９に示す。錠剤は、全体にわたって実質的に円形の断面を有していてもよく、あるいは、より楕円の断面を適用してもよく、あるいは、他の適当な幾何学的な形状、例えば直線的な形状であってもよい。また、錠剤は、カプレット（カプセル型錠剤）として形成されてもよい。多くの多層錠剤の層の可能性ある配置が存在することは理解できるだろう。
ロピニロールを含有する層は、活性層と称することができる。一般的に、ロピニロールを含有していない層は、バリア層または支持層と称することができる。
【００１０】
活性物質含有層（点）の一方の横方向の面がバリア層（斜線）により覆われた単純な二層錠剤を図１に示す。２つのバリア層が、活性物質含有層の両方の横方向の面を覆っているこの構成のバリエーションを図２に示す。図３においては、単一のバリア層が、活性層の１つの横方向の面および側面をコートしている。図４においては、バリア層が、活性コアの周囲に環状の形態で存在していることを示し、図５は、２つの活性層からなる活性コアが、バリア層で環状に囲まれていることを示す。
【００１１】
図６において、底部の横方向の面が露出し、側面も露出している第２の活性層（１）に隣接した、層の両方の横方向の面が覆われ、側面が露出している第２の活性層（２）に隣接した、露出した上部の横方向の面および側面を有する第１のバリア層（３）が存在する、三層錠剤を示す。２つの活性層は、異なる活性物質または異なる量の同じ活性物質を含有していてもよい。図７は、活性物質層（５）が、完全にバリア層（６）および第２の活性物質層（４）内にある、図６の具体例の別の配置を示す。図８においては、バリア層（８）が、２つの活性物質含有層（９）および（８）の間に挟まれた同様の三層錠剤を示す。
また、錠剤が２つの外部バリア層（１０、１２）および該バリア層の間に挟まれた活性物質層（１１）を有する、別の三層錠剤（カプレット）構成を図９に示す。
【００１２】
また、いくつかの錠剤構成において、バリア層はロピニロールを含有し、それは第１の活性物質含有層に対してバリア層として作用するが、それ自体も活性物質含有層である。一般的に、かかる具体例において、ロピニロールが異なる量で別の活性層に存在する配置もまた考えられるが、活性層中のロピニロールは別個の層において異なる。
【００１３】
本発明の所定の実施例において示されるように、バリア層（複数でも可）は、該ロピニロールが、インビトロで、的確な方法に従ってプログラムすることができる動力学に従って、溶解媒体および／または体液と接触して唯一被覆されていない表面から放出されるように、活性表面の放出表面を限定するものを意味する。
【００１４】
ロピニロール、その化学構造、その製造方法およびその治療的使用は、ＥＰ−Ａ−０１１３９６４（実施例を参照のこと）、ＥＰ−Ａ−０２９９６０２、ＥＰ−Ａ−０３００６１４、ＷＯ９１／１６３０６、ＷＯ９２／００７３５およびＷＯ９３／２３０３５により完全に記載されており、その内容は、出典明示により本明細書に組み入れる。本明細書で用いられる場合、「ロピニロール」は、その医薬上許容される塩を含んで定義される。最も好ましくは、錠剤に用いられるロピニロールは、塩酸塩の形態である。ロピニロールは、現在、パーキンソン病の治療用の即時放出錠剤中のＨＣｌ塩として市販されている（ＥＰ−Ａ−０２９９６０２も参照のこと）。ロピニロールは、ＷＯ９１／１６３０６に記載の有利な方法により合成することができる。
【００１５】
その医薬上許容される塩を含むロピニロールの存在量は、いずれのロピニロール塩を形成するために付加した酸（例えば、塩酸、ＨＣｌ）を除く、ロピニロール塩基の存在量として測定して、１２．０ｍｇまで、好ましくは０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇであってもよい。その医薬上許容される塩を含むロピニロールの存在量は、ロピニロール塩基の存在量として測定して、活性層１５０ｍｇあたり、１２．０ｍｇまで、好ましくは０．７５ｍｇ〜１２．０ｍｇであってもよい。下記実施例１〜６を参照のこと。
好ましくは、ロピニロールは、活性層の０．０５重量％〜５０重量％の割合で含有され、ロピニロールのより好ましい範囲は、０．０５％〜４０％、０．０５％〜３０％、０．０５％〜１０％、０．０５％〜２０％である。
【００１６】
天然または合成親水性ポリマー物質は、該活性層の製造に用いることができ、これは、生体適合性および／または生分解性であり、医薬上許容され、例えば、一般的に、ポリビニルピロリドン、特に、非架橋結合ポリビニルピロリドン（例えば、分子量３０，０００〜４００，０００）、分子量１００，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、非架橋結合の、例えば典型的な分子量９０，０００〜７００，０００）、カルボキシメチルスターチ、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼン共重合体、分子量２，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、２０，０００，０００まで（より好ましくは、４００，０００〜７，０００，０００）の分子量の、好ましくは２００〜１５，０００（より好ましくは１０００〜１５０００）の異なる分子量のポリエチレングリコールおよび、カルボキシビニルポリマー、ポロキサマー（ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、ポリビニルアルコール、グルカン、カラギナン、硬化グルカン、マンナン、ガラクトマンナン、ゲラン、キサンタン、アルギン酸および誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、ポリアミノ酸（例えば、ゼラチン）、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルセルロースおよび誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、エチルセルロース、メチルセルロース、スターチおよびスターチ誘導体、アルファ、ベータまたはガンマシクロデキストリンおよびデキストリン誘導体（例えば、デキストリン）である。したがって、親水性ポリマー物質は、制御放出ポリマーとして記載することができるものであるか、または制御放出（ＣＲ）を得ることができるポリマー物質である。
【００１７】
より好ましくは、ロピニロールの有利な制御放出を得るために、活性層中の親水性ポリマー物質は、１つまたはそれ以上の、分子量１００，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルセルロース、分子量２，０００〜４，０００，０００（より好ましくは、１０，０００〜１，５００，０００の分子量、さらにより好ましくは２０，０００〜５００，０００の分子量、最も好ましくは約２５０，０００の分子量）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロースまたはメチルセルロースを含む。最も好ましい制御放出ポリマーは（ＨＰＭＣ）である。
【００１８】
また、増粘剤／ポリマーまたは「ケージ形成」成分として作用する親水性ポリマー物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはカルボキシメチルセルロースカルシウムは、例えば活性層の好ましい成分である。これらの増粘ポリマーを活性層に与えることは、これらがまれに見られるロピニロールの「投与ダンピング」効果を減少させるのを補助し、それにより、経口投与した後の最初の１時間に活性層から、有意に少ないロピニロールを放出することができるので、好ましい。かくして、活性層中の親水性ポリマー物質がカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたは誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、分子量１００，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カラギナン、キサンタン、アルギン酸または誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、エチルセルロース、メチルセルロース、デキストリンおよび／またはマルトデキストリンを含むことが、この目的のために好ましい。カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）（例えば、非架橋結合、例えば、分子量９０，０００〜７００，０００）が、この目的のために最も好ましい。また、本発明は、増粘剤および／または「ケージ形成」成分として作用することができる他の同等のポリマーの使用も包含する。
【００１９】
活性層中の親水性ポリマー物質は、上記した好ましい制御放出ポリマーおよび上記した増粘ポリマーを含むことがより好ましい。かくして、活性層中の親水性ポリマー物質は：
（ａ）１つまたはそれ以上の分子量１００，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルセルロース、分子量２，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロースまたはメチルセルロース；および
（ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、分子量１００，０００〜４，０００，０００を有するヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カラギナン、キサンタン、アルギン酸またはその誘導体（例えば、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール）、エチルセルロース、メチルセルロース、デキストリンおよび／またはマルトデキストリン；
を含むことが好ましい。
【００２０】
かくして、制御放出ポリマー（ａ）、例えばＨＰＭＣが、錠剤の投与後最初の一時間かそこらで、段階的に、膨張し、および／またはゲル化している間、それが、活性層からのロピニロールのような可溶性活性物質の制御放出にあまり効果的でない場合、増粘ポリマー（ｂ）、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）は、活性層からのロピニロールの放出を減少させる。理論に縛られることなく、ＮａＣＭＣのようなイオン増粘剤も、例えばＨＰＭＣのヒドロキシプロピル基と相互作用して、ゲルの強度を増大させるＨＰＭＣの水素化および膨張速度を補助的に増加させることができる。
【００２１】
かくして、最も好ましい組み合わせは、活性層中の親水性ポリマー物質が、ＨＰＭＣおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含むこと（または、それらであること）である。好ましくは、親水性ポリマー物質は、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する（ＨＬＢ値およびその測定に関しては、A. Gennaro and J. Remington, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,  304 (1990)およびW.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chemists, vol. 1, page 311, 1949を参照のこと）。該親水性ポリマー物質は、活性層の１重量％〜７５重量％までを構成するが、好ましくは５重量％〜６５重量％および／または３０〜７５重量％、より好ましくは、４３〜７５重量％または４３〜６７重量％または４３〜６５重量％の割合で存在する。活性層中に存在するいずれのＨＰＭＣは、好ましくは、活性層の約４０〜６３重量％で存在する。上記した増粘ポリマー、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムは、存在する場合、好ましくは、活性層の２０重量％まで、より好ましくは（特にＮａＣＭＣに関しては）３〜２０重量％、５〜２０重量％、７〜１５重量％または約１０重量％で存在する。
【００２２】
異なる化学的、物理的、溶解およびゲル化特性により特徴付けられるすべての異なる型のポリマーが市販されている。特に、これに関して、異なる分子量（分子量１，０００〜４，０００，０００、好ましくは、分子量２，０００〜４，０００，０００、より好ましくは分子量１０，０００〜１，５００，０００、さらにより好ましくは分子量２０，０００〜５００，０００、最も好ましくは分子量約２５０，０００）を有する種々の型のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、異なる置換度で用いることができる。該型のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度およびポリマー鎖に存在する置換度（Ｄ．Ｓ．）に応じて、主に浸食可能またはゲル化可能な異なる特性を有する。ゲル化可能なＨＰＭＣ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋグレード）が、浸食可能なＨＰＭＣ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅグレード）よりも好ましい。ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンは、同一の性質を示す：実際、異なる分子量に応じて、異なる親水性およびゲル化特性を示す。
【００２３】
ポリマーの分子量およびポリマーの２％粘度は、直接制御することができる（The Dow Chemical Company - www.dow.com -により発行された「METHOCELTM in Aqueous Systems for Tablet Coating」, page 12、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）はThe Dow Chemical Company社の登録商標である）。ここに、ポリマーの粘度は、ｍＰａ・秒として測定して、２０℃で、２％の水溶液の粘度として測定される。粘度は、パスカル秒（ＳＩ単位）で測定されるか、ポアズ（センチポアズ＝１０−３Ｐａ・秒）（ｃ．ｇ．ｓ．単位）で測定される。例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍは、約２４６，０００の分子量および対応する１００，０００ｍＰａ・秒の２％粘度（８０，０００〜１２０，０００ｍＰａ・秒の平均粘度に基づいて）を有し；ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ４Ｍは、約８６，０００の分子量および対応する４，０００ｍＰａ・秒の２％粘度を有し；ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００ＬＶは、約２７，０００の分子量および１００ｍＰａ・秒の対応する２％粘度を有する。この理由のために、ポリマー物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの好ましい分子量範囲は、粘度に関しても測定することができる。
【００２４】
上記したヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの一の好ましい粘度範囲は、５０〜１５０，０００ｍＰａ・秒、適当には８０，０００〜１２０，０００ｍＰａ・秒の範囲（例えば、Ｋ１００Ｍ、実施例１〜９の活性およびバリア層中として）であってもよい。このことは、活性層（上記した）またはバリア／支持層（複数でも可）（下記する）の両方に適用される。
【００２５】
別の具体例において、より早い放出速度を得るために、活性層および／またはバリア層（複数でも可）中のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの粘度範囲は、５０〜２５，０００ｍＰａ・秒の範囲であってもよい（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００ＬＶを含む）。この具体例において、好ましくは、いくらかまたはすべてのＨＰＭＣポリマーは、１０００〜２５，０００ｍＰａ・秒の範囲の粘度を有する（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ＭおよびＫ１５Ｍを含むが、Ｋ１００ＬＶまたはＫ１００Ｍは含まない）。より好ましくは、１０００〜２５，０００ｍＰａ・秒の範囲の粘度を有するＨＰＭＣポリマーは、活性層またはバリア層の５〜５０重量％の割合で、活性層またはバリア層に存在する。特に、下記する実施例１０および１１は、バリア層中に、それぞれ、実施例１〜６および７〜９のバリア層中の約４５ｗｔ％のＫ１００Ｍ ＨＰＭＣよりもわずかに速く放出される特性を与え、とりわけ、ロピニロールがバリア層を通りより速く移動する、１０重量％および４０重量％のかかるＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）を有する。好ましくは、活性層またはバリア層に含有される５０から１０００未満のｍＰａ・秒の粘度を有する低粘度のＨＰＭＣ（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶを含む）の割合は、その層の３０重量％未満である−例えば、実施例１０は、２０ｗｔ％のかかるＨＰＭＣ（Ｋ１００ＬＶ）ならびにバリア層中の１０ｗｔ％のＫ４Ｍ ＨＰＭＣを有する。活性またはバリア層中の３０％までの低粘度のＨＰＭＣは、水の吸収を増加させ、ゲル化を補助し、マトリックス粘度を増加させ、溶出速度を減少させることができるが、それ以上の量は好ましくない。
【００２６】
本発明の別の具体例において、活性層が低速膨張および／またはゲル化および／または浸食および／または溶解特性を有するポリマー物質を含有する、上記した錠剤を提供する。
【００２７】
本発明の錠剤の基本的な特徴は、ロピニロールを含有する層およびバリア層の両方の処方に関して、親油性物質、例えば天然油脂（ココナッツ、大豆、カカオ）、例えば完全にまたは部分的に水素化された、蜜ろう、ポリエトキシ化蜜ろう、モノ、ビおよびトリ置換グリセライド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル（トリベヘン酸グリセリル Ｃ６９Ｈ１３４ＣＯ６、例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｒｏｌ ８８８、ベヘン酸＝ドコサン酸＝Ｃ２１Ｈ４３ＣＯＯＨ）、パルミトステアリン酸ジエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、モノパルミトステアリン酸グリコール、パルミチン酸セチル、モノまたはジ−ベヘン酸グリセリル（モノベヘン酸グリセリルまたはジベヘン酸グリセリル）、脂肪アルコール、例えば、ポリエトキシ化脂肪アルコール、セチルアルコール、ステアリン酸、飽和または不飽和の脂肪酸およびそれらの硬化誘導体、硬化ヒマシ油および親油性物質を一般的に利用する。本発明のある種の好ましい具体例において、親油性物質は、硬化ヒマシ油およびベヘン酸グリセリルから選択されるだろう。
【００２８】
好ましくは、親油性物質は、１０未満、好ましくは５未満のＨＬＢ値を有する。
好ましくは、親油性物質は、活性層の重量の１％および７０％を構成するが、好ましくは５％〜５５％、より好ましくは５〜３５％の割合で存在する。
【００２９】
ロピニロールを含有する層における、親水性ポリマー物質と親油性物質の含有量の重量比は、１０：１〜０．５：１（すなわち、１０：１〜０．５：１の範囲）、適当には１０：１〜１：１（すなわち、１０：１〜１：１の範囲）であるが、好ましくは、７：１〜１：１（すなわち、７：１〜１：１の範囲）である。
【００３０】
前記した親水性ポリマーおよび親油性物質に加えて、親油性および／または両親媒性の物質を処方に用いることができ、親水性部は、グリセロール分子または他の多価アルコールまたは１００〜１０，０００の分子量のポリエチレングリコール分子（ＰＥＧ）に置き換えることができ、親油性部は、硬化植物油形態で不飽和および飽和脂肪酸により置き換えることができる。親水性部の脂質鎖との結合は、ＰＥＧ分子もしくはグリセロールまたは他のポリオールによる、硬化植物油のエステル化反応または部分アルコール分解により得ることができる。この方法において、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を測定することにより評価することができる、異なる親水性により特徴付けられる化合物を得る。トリグリセライドは、１〜２のＨＬＢ値で、ジグリセライドは、２〜３のＨＬＢで、モノグリセライドは、３〜４のＨＬＢで、ＰＥＧジエステルは６〜１５のＨＬＢで、ＰＥＧモノエステルは、１０〜１７のＨＬＢで得ることができる。実際には、ＨＬＢ値を増加することにより、親水性が増加し、明らかに、親油性が減少する。したがって、また、本発明による錠剤は、親油性のポリマー物質を含有する。
【００３１】
最終的に、通常薬学的方法に用いられるアジュバント、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および非粘着型、例えば、スターチ、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、タルク、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド用シリカ、マルトデキストリンおよび当該分野で公知の他の賦形剤を用いることができる。
【００３２】
層または核中の水および／または水性流体の浸透を促進するために、親水性希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、異なる起源のスターチ、ソルビトール、キシリトールを導入するか、あるいは、湿潤特性を有する物質および／または一般的に固体中の水の浸透を強めるものが処方に導入される。
【００３３】
さらに、希釈剤、結合剤、滑沢剤、緩衝液、非粘着物質、流動促進剤および可塑化剤が、後で実施例において説明するような該層に所望の特性を付与することができるものと同様に用いることができる。
【００３４】
好ましくは、該アジュバントは、該活性層の重量の、５％〜５０％、好ましくは１０％〜４０％または２０〜５０％または２０％〜３５％の割合で含有される。活性層中におけるロピニロール（ｉ）とアジュバント成分（ｉｖ）の重量比は、０．００１：１〜４：１、適当には０．００３：１〜３：１であり得る。
【００３５】
他のアジュバントと関連してバリア層の調製に用いられるポリマー物質は、１時間〜約２０−２４時間またはそれ以上で変化することができる、その組成に厳密に依存した時間、下にある層に保持されたロピニロールに対して不浸透性を示すバリア（圧搾により塗布される）を提供する。このような場合、一定期間（例えば、経口投与／水性流体中での浸漬後の最初の１時間の間）でのロピニロールの放出は、バリア層により覆われていない錠剤の表面からのみ生じる。「不浸透性」は、しかるべく解釈される。好ましくは、経口投与または水性液体（例えば、水）での浸漬後最初の１時間の間、ロピニロールの放出は、実質的にバリアによりコートされていない錠剤の表面からのみ生じる。
【００３６】
ロピニロールの放出に対するバリア層の不浸透性を試験するために、種々の適当な試験が、医薬上剤処方の当業者により考えられうる。しかしながら、一のかかる試験は、活性層の開放面を、ロピニロールの正常な放出がこれらの表面から生じないように、適当な物質、例えば腸溶コート（例えば、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」）またはワックス物質（例えば、蜜ろう）により選択的にコーティングすることに基づく。ついで、溶解流体を適当な時間点でサンプリングすることができる、インビトロでの溶解試験を行う。この方法において、時間点は、ロピニロールが、バリア層の成分物質と水性環境との相互作用により、バリア層を介して放出される時間点で測定される（バリア層のポリマーが放出を可能にする時間点というべきである）。別法として、バリア層（複数でも可）の開放面を上記のように選択的にコートし、溶解試験を行うことができる。得られた放出特性は、ロピニロールがバリア層に浸透し、コートされていない錠剤から放出された時間点まで、コートされていない錠剤の放出特性と一致するだろう。
【００３７】
上記したように、バリア層は、錠剤の活性層の１つまたはそれ以上の開放面上に重ねることができる。一般的に、バリア層は、活性層の１つまたはそれ以上の横方向の面を覆う層を形成するだろう。本発明の好ましい具体例において、錠剤には、活性層の片面または両面または底面を覆うために用いられる１つまたはそれ以上のバリア層が与えられる。したがって、かかる配置は、二層または三層の錠剤を提供する。
【００３８】
バリア層の形成に用いることができる、天然で合成される親水性ポリマーは、活性層の調製に関して挙げられるものから選択することができる。該ポリマー物質は、該層の総重量に対して、５〜９０％で存在することができるが、好ましくは２５％〜８５％である。
【００３９】
別個に利用されるか、または一緒に混合され、親油性物質と混合された該ポリマー物質は、組成に応じて、１時間〜約２０−２４時間またはそれ以上で変化しうる時間の間、下の層の保持ロピニロールの放出の不浸透性をもたらすことができる。
【００４０】
バリア層の調製に関して、かかる親油性物質は、活性層の調製に関して挙げられるものから選択することができる。該親油性物質は、該層の総重量に対して、５％〜７０％の割合で存在することができるが、好ましくは５％〜５５％である。
【００４１】
バリア層に含有される疎水性膨張および／またはゲル化および／または浸食ポリマー物質と親油性物質との重量比は、１：１〜７．５：１、適当には、１．５：１〜４：１、好ましくは２：１〜３．５：１である。
【００４２】
圧搾により塗布される該バリア層（複数でも可）は、０．１〜４．５ｍｍの厚さを有することができる。マトリックス調製は、粉末または顆粒混合物を圧搾することにより、例えば、混合し、ついで、乾式圧搾または湿式造粒し、圧搾し、好ましくは１０００〜５０００Ｋｇ／ｃｍ２で処理することにより行うことができる。
【００４３】
一般的に、打錠は、直接圧搾により行うことができ、すなわち、乾燥粉末の混合物を圧搾するが、これは、しばしば、質的な問題、例えば分離、低流量等を生じさせうる。これらの問題は、構成混合物のすべてまたは一部に、湿式法を用いることにより改善することができる。
【００４４】
造粒は、粉末粒子を一緒に塊にして顆粒を形成する方法である。これは以下：
１．粉末混合物の流動特性を改善すること、
２．構成粉末の分離を防止すること（均質性の改善）、
３．圧搾特性を改善すること、
４．粉末混合物を緻密にすること、および／または
５．粒子サイズ／形状／親水特性を変更すること、
のために行うことができる。
【００４５】
本発明の錠剤は、乾式造粒法により調製することができる。乾式造粒法は、スラッギングまたはローラー圧縮により粉末を圧搾することによる造粒法である。これは、本質的に、緻密化法である。
【００４６】
スラッギングは、粗成形物（スラッグ）を、所定の直径のスラッグの凝集重さ／厚さに製造することである。ついで、これらのスラッグを、グレーティング（grating）ミルまたはコミューティング（commuting）ミルにより削り、要求粒度／幅の顆粒を製造する。
【００４７】
ローラー圧縮は、粉末混合物を２つのローラーの間のオーガー（平面または溝付きであり得る）により行われる。この物質の圧縮は、ローラーへの流速および一緒に押されるローラーの油圧により制御される。ついで、得られた凝集塊（リボンまたはストリップと称される）を、グレーティングまたはコミューティングすることにより小さくして、必要な粒度／幅の顆粒を生成する。
【００４８】
乾式造粒法を用いる場合、アジュバントは、湿式造粒法と比較して、若干異なる。例えば、ラクトース一水和物（湿式造粒法においてしばしば用いられる）の代わりに、好ましくは、アモルファスラクトース（例えば、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏラクトース、Seppic, Paris, France）を含有するスプレー乾燥ラクトースを用いる。
【００４９】
しかしながら、本発明の錠剤は、好ましくは、湿式造粒法により製造される。湿式造粒法は、最も広範に用いられる造粒法であり、造粒流体／媒体を粉末混合物に組み入れることによる、粉末緻密化および／または凝集を含む。湿式造粒法は、水性ベースまたは溶媒ベース、例えば有機溶媒に基づくものであり得る。剪断力は、粉末を通り抜けるグラニュレーターのパドル／ブレードの速度に依存する。種々のミキサーの型が入手でき、例えば：
湿式高剪断型、（高剪断力で回転する（フィールダー））
湿式低剪断型、（低剪断力で回転する（遊星型ミキサー））
湿式低剪断混転型、（増圧バーを有する／有しない混転ミキサー中にスプレーする）
押し出し型、（分類スクリーンを介して湿った固体を押し出す）
回転式造粒器（球状化−容器のディスクまたは壁を回転させる）
流動床式スプレー造粒型、または
スプレー乾式造粒型。
【００５０】
圧縮により塗布され得る該バリア層の形成に関する、可能性あるアジュバント、特に希釈剤は、固体形態の調製物に慣用的に用いられるものを含む。例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、タルク、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ポリエチレングリコールおよび／またはコロイド状シリカを用いることができる。
【００５１】
希釈剤に加えて、所望の特性を該層に与えることができる、滑沢剤、非粘着物質、流動促進剤および他の物質も用いることができ、下記実施例でさらに説明する。他の可能性ある成分は、多層錠剤に処方した、最終的に調製した錠剤層に色を与えることができる物質、例えば、酸化鉄（黄色の酸化鉄）を含む。
【００５２】
加えて、当業者によく知られたコーティング法および／または他の方法により、該最終錠剤にコーティングを塗布することができる。コーティング剤の例は、「オパドライＯＹ−Ｓ−２８８７６ホワイト」である。オパドライＯＹ−Ｓ−２８８７６ホワイトは、６３％のＨＰＭＣ２９１０６ｃＰ、７％のＰＥＧ４００、３０％のＴｉＯ２である。Ｒｅｄ／ｐｉｎｋ（０．０１〜０．２５％）および／または黄色（０．１〜１．５％）着色剤（酸化鉄）も加えることができ、ＨＰＭＣは６１〜６６％で変化する。別法として、青色コーティングは、３１〜３２％のＨＰＭＣ２９１０３ｃＰおよびＨＰＭＣ２９１０５ｃＰ、８％のＰＥＧ４００、２３〜２４％のＴｉＯ２、１％のポリソルベートおよび４〜５％の青色素としてインジコチンを用いる。
【００５３】
また、錠剤が十二指腸管に到達した後にだけ、系が活性化するように、胃耐性腸溶ポリマー物質の着色層またはフィルムも、該最終錠剤に塗布することができる。後者の型の医薬系は、腸管の後ろの部、すなわち、結腸レベルでロピニロールを放出するように特別に設計された錠剤を得るために用いることができる。胃耐性を得るために、異なる分子量であり、異なるｐＨ値に依存した溶解性を有するポリマー物質、例えばアセトフタル酸セルロース、アセトプロピオン酸セルロース、セルローストリメリテート、ポリマーおよびアクリル酸とメタクリル酸の共重合体を用いることができる。有機溶媒中の溶液または水性分散液を用いて、スプレーおよび流動床式噴霧する、古典的コーティング法により、該物質を、最終医薬形態（活性層およびバリア層（複数でも可））に、塗布することができる。該胃耐性腸溶物質も、同様にリターダーポリマーと関連して用いることができる。
【００５４】
一の画期的な具体例は、使用に際して現在の製造技術を用いることにより、要求する治療系を得ることができること、すなわち、系が容易に工業的規模で設定できることに特徴付けられる。
【００５５】
本発明の錠剤の一の好ましい具体例において、活性層は、ロピニロールが活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在し、アジュバント物質が活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在し、親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１の範囲である、成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなる上記したような錠剤を含む。
【００５６】
別法として、活性層は、本質的に、ロピニロールが活性層の０．０５重量％〜２０重量％の割合で存在し、アジュバント物質が活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在し、親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１の範囲である、成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなる。
【００５７】
ある種の好ましい具体例において、親水性ポリマー物質は、２，０００〜４，０００，０００の分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムを含んでいてもよい。
【００５８】
錠剤は、（ｉ）活性層の０．０５重量％〜２０重量％で存在するロピニロール、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムである親水性ポリマー物質、（ｉｉｉ）硬化ヒマシ油またはベヘン酸グリセリルである親油性物質、および（ｉｖ）活性層の５重量％〜５０重量％の割合で存在するアジュバント物質を、親水性ポリマー物質と親油性物質の重量比が７：１〜１：１である範囲で含むことにより特徴付けることができる。
【００５９】
本発明の使用により、１つまたはそれ以上の多層錠剤を、繊維筋肉痛の治療を必要とするヒトに１日１回投与することができるか、または単一の多層錠剤を１日に一回投与することができる。本発明の制御放出ロピニロール錠剤は、市販のロピニロール即時放出（ＩＲ）処方と比較して、２４時間以上にわたって、より一定で、および／またはより低い全身濃度／Ｃｍａｘであることが可能であり、１日３回ロピニロールを投与するＩＲ錠剤の必要性を回避でき、ＩＲロピニロールを投与した場合に可能性のあるいくつかの副作用を回避することができるので、有利であると考えられる。特に、下記するロピニロール実施例１〜６に示したインビトロでの約２４時間放出の利点を参照のこと。
【００６０】
本発明による多層制御放出錠剤内に用いられるロピニロールの量は、繊維筋肉痛、例えば筋骨格痛の兆候を臨床的に測定できる程度に改善または抑制する量であることは明らかだろう。この兆候の改善は、継続期間の間、筋骨格痛の強度および頻度を減少させること、および筋骨格痛を完全に消滅させることを含む。典型的には、ロピニロールの有効量は、一般的に、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、最も好ましくは、約２ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日の範囲だろう。
【００６１】
患者は、最初に、推奨投与量の下限、例えば１日あたり１回１ｍｇのロピニロールで治療される。ついで、ロピニロールでの繊維筋肉痛の治療に関する典型的な投与計画の例は、患者が治療効果を示すか、または耐えられなくなるまで、一週単位で徐々にロピニロールの量を増加させることを含む。表１は、かかる投与計画の２つの適当な例の詳細を示す。別法として、所望により、より迅速な投与計画を用いてもよい。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
ロピニロールの有効投与量は、一般的には、１日あたり約１ｍｇ〜１日あたり約５０ｍｇである。より一般的には、有効投与量は、１日あたり約３ｍｇ〜約３０ｍｇである。
【００６４】
しかしながら、いずれの特定の患者に対する特定の投与量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび繊維筋肉痛の重症度に依存するだろうことが理解されるだろう。一般的に、ロピニロールの投与量は、１日あたり約１〜２ｍｇのロピニロールの開始投与量から、１〜７日毎に、徐々に１日あたり約３０．０ｍｇの１日あたりの最大投与量まで増加させるべきである。患者に過度の副作用が起こらないように、投与量は、最大限の治療効果を得るように、徐々に増加するべきである。
【００６５】
また、本発明は、繊維筋肉痛の治療方法であって、本明細書に記載の多層制御放出錠剤の投与を含む方法を提供する。
【００６６】
本発明の第２およびそれに続く態様の好ましい特徴は、第１の態様に必要な変更を加えたものである。
【００６７】
さらに、本発明は、この度、下記実施例および図面を参照することにより記載されるだろう。かかる実施例および図面は、本発明を説明するためだけの目的で提供されるものであり、本発明を限定するものではない。いくつかの図面に関して下記する：
図１は、バリア層を斜線により示し、活性物質含有層を点により示す、二層錠剤の横断面図を示す。
図２は、上部および下部にバリア層を有し、中心に活性層を有する、三層錠剤の横断面図を示す。
図３は、バリア層が活性層の横向きの面および側面を覆っている二層錠剤の横断面図を示す。
図４は、バリア層が活性コアの周囲に環状に存在している二層錠剤の横断面図を示す。
【００６８】
図５は、活性コアが異なる２つの活性層からなる図４の錠剤の横断面図を示す。
図６は、バリア層（３）が活性層（２）の上に重ねられ、これが順番に活性層（１）の上に重ねられている三層錠剤の横断面図を示す。
図７は、は、第１の活性層（５）が、バリア層（６）および第２の活性層（４）内に含まれている三層錠剤の横断面図を示す。
図８は、バリア層（８）が、活性層（９）および（７）の間に挟まれた三層錠剤の横断面図を示す。
図９は、活性層（１１）がバリア層（１０、１２）の間に挟まれている、三層カプレットの、平面図、側面図および端面図を示し、Ｘ−−Ｘの線を通る断面図を示す。
【００６９】
図１０は、コーティングが放出に及ぼす影響を調査するための、有効遊離塩基として測定して０．７５ｍｇであるロピニロールの投与量での、レプリケーションバッチでの、溶解特性の比較を示す−結果は、錠剤Ｐ００Ｋ３９Ｅを「白四角」で示し、錠剤Ｐ００Ｋ４０Ｅを「白菱形」で示し、錠剤Ｐ００Ｋ４１Ｅを「白三角」で示し、錠剤Ｃ５１１を「黒四角」で示し、錠剤Ｃ５１９を「黒菱形」で示し、錠剤Ｃ５２９を「黒三角」で示す。結果を、時間（時間）経過後の放出された薬剤の割合（％）として示す。
図１１は、コーティングが放出に及ぼす影響を調査するための、有効遊離塩基として測定して６ｍｇであるロピニロールの投与量での、レプリケーションバッチでの、溶解特性の比較を示す−結果は、錠剤Ｐ００Ｋ４５Ｅを「白四角」で示し、錠剤Ｐ００Ｋ４６Ｅを「白菱形」で示し、錠剤Ｐ００Ｋ４７Ｅを「白三角」で示し、錠剤Ｃ５３０を「黒四角」で示し、錠剤Ｃ５３１を「黒菱形」で示し、錠剤Ｃ５３２を「黒三角」で示す。結果を、時間（時間）経過後の放出された薬剤の割合（％）として示す。
図１２は、コーティングが放出に及ぼす影響を調査するための、有効遊離塩基として測定して１２ｍｇであるロピニロールの投与量での、レプリケーションバッチでの、溶解特性の比較を示す−結果は、錠剤Ｐ００Ｋ４２Ｅを「白四角」で示し、錠剤Ｐ００Ｋ４３Ｅを「白菱形」で示し、錠剤Ｐ００Ｋ４４Ｅを「白三角」で示し、錠剤Ｃ５１２を「黒四角」で示し、錠剤Ｃ５３４を「黒菱形」で示し、錠剤Ｃ５３５を「黒三角」で示す。結果を、時間（時間）経過後の放出された薬剤の割合（％）として示す。
図１３は、遊離塩基として測定して０．７５ｍｇ、６ｍｇおよび１２ｍｇである投与量でのロピニロールの溶解特性の比較として示されたコートされた錠剤に投与量が与える影響を示す（レプリケーションバッチの結果）。結果を、時間（時間）経過後の放出された薬剤の割合（％）として示し、ここに、錠剤Ｃ５１１、Ｃ５１９およびＣ５２９は、「−」で示される０．７５ｍｇのロピニロールであり、錠剤Ｃ５３０、Ｃ５３１およびＣ５３２は、「−―−―」で示される６ｍｇのロピニロールであり、錠剤Ｃ５１２、Ｃ５３４およびＣ５３５は、「−−−−」で示される１２ｍｇのロピニロールである。
【００７０】
実施例１：単一三層錠剤を構成する系−０．７５ｍｇのロピニロール
実施例１において、第１の層は、１３０ｍｇの「バリア」層からなり、第２の層（遅延放出）は、塩基としての０．７５ｍｇと等価である０．８６ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有し、第３の層は、１２０ｍｇの「バリア」層からなる。
【００７１】
１（ａ）塩基としての０．７５ｍｇと等価である０．８６ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する遅延放出底部層の調製に用いられる顆粒の調製
【表２】
2005509630.tif 000003
【００７２】
総量において、活性層は、５１重量％または、それがマルトデキストリンを含む場合、５６ｗｔ％である、ゲル化可能、膨張可能および／または浸食可能な親水性ポリマー（ＨＰＭＣ＋ＮａＣＭＣ）を含む。
ロピニロールおよびラクトースの一部を、適当なミキサーグラニュレーター中で２０分間混合する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、硬化ヒマシ油、マルトデキストリンおよび残りのラクトースを加え、１０分間混合し、水（利用した生成物の約３０重量％）で湿らせる。得られた顆粒を、流体床乾燥器（Ｎｉｒｏ−ＦｉｅｌｄｅｒＴＳＧ２型）中で一定の重量となるまで乾燥させる。グラニュレーターを再び振動させて、０．８００ｍｍメッシュのふるいに通す。シリカを加え、キュービックミキサー中で２０分間混合し、ついで、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに１０分間混合する。この方法において、良好な滑りおよび圧縮特性を有する顆粒（顆粒１３（ａ））が得られる。顆粒を、下記する圧縮段階に付す。
【００７３】
１（ｂ）バリア層を形成する顆粒の調製
【表３】
2005509630.tif 000004
【００７４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリルおよびマンニトールを混合し、注意深く染料を分散させる。５％のポリビニルピロリドンの水溶液で湿らす。２５−メッシュのふるいに付し、オーブン（ストーブ）中３０℃で約２時間乾燥させる。再び２５−メッシュのふるいに付す。一定の重量になるまで乾燥させる。コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムを、得られた顆粒に加え、１５分間撹拌器で混合する。この方法において、良好な滑りおよび圧縮特性を有する顆粒（顆粒１３（ｂ））が得られる。顆粒を、下記する圧縮段階に付す。
【００７５】
１（ｃ）三層系の調製（圧縮による）
上記したようにして得られるか、または当業者によく知られた方法により得られた顆粒を、三層錠剤を製造するのに適したロータリー圧搾器（例えば、Ｍａｎｅｓｔｙ Ｌａｙｅｒ−Ｐｒｅｓｓ ＬＰ３９、Liverpool, UK）の供給ボックスに充填する。特に、セクション１３（ｂ）に記載の顆粒を、第１および第３の供給ボックスに充填し；セクション１３（ａ）に記載の顆粒を第２の供給ボックスに充填する。圧搾器に、わずかに凹んだ９ｍｍの直径の円形パンチを備える。
【００７６】
１３０．０ｍｇの第１の顆粒バリア、ロピニロール（塩基としての０．７５ｍｇと等価である０．８６ｍｇのロピニロールＨＣｌ）を含有する１５０ｍｇの第２の層および１２０．０ｍｇの第３の顆粒バリアからなる三層系を製造するように機械を設定する。上記したように処理して、各々塩基としての０．７５ｍｇと等価である０．８６ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する三層錠剤を平均重量４００．００ｍｇで得る。表２は、実施例１の錠剤からの活性源の放出の根拠に関するデータを含む。
【００７７】
実施例１Ａ−実施例１の変形型
実施例１の別の具体例において、活性層１（ａ）に関する顆粒の調製を以下のように行う：
ＨＰＭＣ、ロピニロール、ラクトース、ＮａＣＭＣ、硬化ヒマシ油およびマルトデキストリンを、適当な混合グラニュレーター（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡ型）中で６分間混合する。水（利用する生成物の重量の約３０％）で湿らせる。得られた顆粒を、流動床式乾燥器（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＴＳＧ２型）で、水含有量が１〜４．５％になるまで乾燥し続ける。円錐状のミルにおいて、１．５７ｍｍメッシュのふるいに付す。シリカを加え、キュービックミキサー中で２０分間混合し、ついで、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに２分間混合する。
【００７８】
この別の具体例において、バリア層１（ｂ）に関する顆粒の調製は以下のように行う：
マンニトール、染料、ベヘン酸グリセリル、ＨＰＭＣおよびＰＶＰを、適当なミキサーグラニュレーター（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＰＭＡ型）中で６分間混合する。水（利用する生成物の重量の約２５％）で湿らす。得られた顆粒を、含水量が１．２〜２．７％になるまで、流動床式乾燥器（Ｎｉｒｏ Ｆｉｅｌｄｅｒ ＴＳＧ２型）で乾燥する。円錐状のミルにおいて１．５７ｍｍメッシュのふるいに付す。シリカを加え、キュービックミキサー中で２０分間混合し、ついで、ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに２分間混合する。
さらに別の具体例において、いずれの実施例１〜１１の成分／処方で変更を与えて、上記別法を用いることができる。
【００７９】
実施例２：単一三層錠剤からなる系−１．００ｍｇのロピニロール
実施例２において、第１の層は１３０ｍｇの「バリア」層、第２の層（遅延放出）は塩基としての１．００ｍｇと等価である１．１４ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有し、第３の層は１２０ｍｇの「バリア」層からなる。
活性源の量を増加し、ラクトース含有量を同量減少させて、顆粒を実施例１のセクション１（ａ）に記載のように調製し、かかる顆粒は三層錠剤の第２の層を構成する。
【００８０】
２（ａ）塩基としての１．００ｍｇと等価である１．１４ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する遅延放出層の調製に利用する顆粒の調製
【表４】
2005509630.tif 000005
【００８１】
第１および第３の層（バリア）に関しては、実施例１のセクション１（ｂ）に記載のものと、質的および量的に同一の顆粒を用いる。圧搾器には、わずかに凹んだ９ｍｍの直径の円形パンチを備える。
機械を、第１の１３０．０ｍｇの顆粒バリア、１．１４ｍｇのロピニロールＨＣｌ（塩基としての１．００ｍｇと等価である）を含有する１５０ｍｇの第２の層および第３の１２０．０ｍｇの顆粒バリアからなる三層系を製造するように設定する。上記したように処理し、塩基としての１．００ｍｇと等価である１．１４ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する、平均重量４００．００ｍｇを有する三層錠剤を得る。表２は、実施例１の錠剤からの活性源の放出の根拠に関するデータを含む。
【００８２】
実施例３：単一三層錠剤からなる系−３．００ｍｇのロピニロール
実施例３において、第１の層は、１３０ｍｇの「バリア」層からなり、第２の層（遅延放出）は、塩基としての３．００ｍｇと等価である３．４２ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有し、第３の層は１２０ｍｇの「バリア」層からなる。
活性源の量を増加し、ラクトース含有量を同量減少させて、顆粒を実施例１のセクション１（ａ）のように調製する。かかる顆粒は三層錠剤の第２の層を構成する。
【００８３】
３（ａ）塩基としての３．００ｍｇと等価である３．４２ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する遅延放出層の調製に利用する顆粒の調製
【表５】
2005509630.tif 000006
【００８４】
第１および第３の層（バリア）に関しては、実施例１のセクション１（ｂ）に記載のものと、質的および量的に同一の顆粒を用いる。圧搾器には、わずかに凹んだ９ｍｍの直径の円形パンチを備える。
機械を、第１の１３０．０ｍｇの顆粒バリア、３．４２ｍｇのロピニロールＨＣｌ（塩基としての３．００ｍｇと等価である）を含有する１５０ｍｇの第２の層および１２０ｍｇの顆粒バリアの第３の層からなる三層系を製造するように設定する。上記したように処理し、塩基としての３．００ｍｇと等価である３．４２ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する、平均重量４００．００ｍｇを有する三層錠剤を得る。表２は、実施例１の錠剤からの活性源の放出の根拠に関するデータを含む。
【００８５】
実施例４：単一三層錠剤からなる系−６．００ｍｇのロピニロール
実施例４において、第１の層は１３０ｍｇの「バリア」層からなり、第２の層（遅延放出）は塩基としての６．００ｍｇと等価である６．８４ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有し、第３の層は１２０ｍｇの「バリア」層からなる。
活性源の量を増加し、ラクトース含有量を同量減少させて、顆粒を実施例１のセクション１（ａ）のように調製する。かかる顆粒は三層錠剤の第２の層を構成する。
【００８６】
４（ａ）塩基としての６．００ｍｇと等価である６．８４ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する遅延放出層の調製に利用する顆粒の調製
【表６】
2005509630.tif 000007
【００８７】
第１および第３の層（バリア）に関しては、実施例１のセクション１（ｂ）に記載のものと、質的および量的に同一の顆粒を用いる。圧搾器には、わずかに凹んだ９ｍｍの直径の円形パンチを備える。機械を、第１の１３０．０ｍｇの顆粒バリア、６．８４ｍｇのロピニロールＨＣｌ（塩基としての６．００ｍｇと等価である）を含有する１５０ｍｇの第２の層および１２０ｍｇの顆粒バリアの第３の層からなる三層系を製造するように設定する。上記したように処理し、塩基としての６．００ｍｇと等価である６．８４ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する、平均重量４００．００ｍｇを有する三層錠剤を得る。表２は、実施例１の錠剤からの活性源の放出の根拠に関するデータを含む。
【００８８】
実施例５：単一三層錠剤からなる系−９．００ｍｇのロピニロール
実施例５において、第１の層は１３０ｍｇの「バリア」層からなり、第２の層（遅延放出）は塩基としての９．００ｍｇと等価である１０．２６ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有し、第３の層は１２０ｍｇの「バリア」層からなる。
活性源の量を増加し、ラクトース含有量を同量減少させて、顆粒を実施例１のセクション１（ａ）のように調製する。かかる顆粒は三層錠剤の第２の層を構成する。
【００８９】
５（ａ）塩基としての９．００ｍｇと等価である１０．２６ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する遅延放出層の調製に利用する顆粒の調製
【表７】
2005509630.tif 000008
【００９０】
第１および第３の層（バリア）に関しては、実施例１のセクション１（ｂ）に記載のものと、質的および量的に同一の顆粒を用いる。圧搾器には、わずかに凹んだ８ｍｍの直径の円形パンチを備える。機械を、第１の１３０．０ｍｇの顆粒バリア、活性源（９．００ｍｇのロピニロール塩基と等価である）を含有する１５０ｍｇの第２の層および１２０ｍｇの顆粒バリアの第３の層からなる三層系を製造するように設定する。上記したように処理し、９．００ｍｇの活性源を含有する、平均重量４００．００ｍｇを有する三層錠剤を得る。表２は、実施例５の錠剤からの活性源の放出の根拠に関するデータを含む。
【００９１】
実施例６：単一三層錠剤を含有する系−１２．００ｍｇのロピニロール
実施例６において、第１の層は１３０ｍｇの「バリア」層からなり、第２の層（遅延放出）は塩基としての１２．００ｍｇと等価である１３．６８ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有し、第３の層は１２０ｍｇの「バリア」層からなる。
顆粒を活性源の量を増加し、ラクトース含有量を同量減少させて、実施例１のセクション１（ａ）のように調製する。かかる顆粒は三層錠剤の第２の層を構成する。
【００９２】
６（ａ）塩基としての１２．００ｍｇと等価である１３．６８ｍｇのロピニロールＨＣｌを含有する遅延放出層の調製に利用する顆粒の調製
【表８】
2005509630.tif 000009
【００９３】
第１および第３の層（バリア）に関しては、実施例１のセクション１（ｂ）に記載のものと、質的および量的に同一の顆粒を用いる。圧搾器には、わずかに凹んだ８ｍｍの直径の円形パンチを備える。機械を、第１の１３０．０ｍｇの顆粒バリア、活性源（１２．００ｍｇのロピニロール塩基と等価である）を含有する１５０ｍｇの第２の層および１２０ｍｇの顆粒バリアの第３の層からなる三層系を製造するように設定する。上記したように処理し、１２．００ｍｇの活性源を含有する、平均重量４００．００ｍｇを有する三層錠剤を得る。表２は、実施例１８の錠剤からの活性源の放出の根拠に関するデータを含む。
【００９４】
実施例１〜６において調製した錠剤の溶解試験
実施例１〜６に記載した三層錠剤からの活性源の放出特性を評価するために、３７℃、１００ｒ．ｐ．ｍ．で稼働し、５００ｍＬのクエン酸の水性緩衝液（ｐＨ４．０）を溶解溶液として用いる、装置２、パドル（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ）を利用する。活性源の放出は、自動サンプリングおよび読み取り系を利用して、２５０ｎｍで、ＨＰＬＣ評価により追跡する。行った実験の結果を表２に示す。
【００９５】
【表９】
2005509630.tif 000010
【００９６】
調製した系からの薬剤の放出は減少し、ほとんどの薬剤の放出には約２４時間かかると指摘することができる。
加えて、放出速度は、錠剤中の活性物質のいずれの含有量でも、実施的に変化しないことが明らかである。かかる性質は、本発明に沿っている。
【００９７】
実施例７：ロピニロール円形錠剤処方の調製
円形錠剤としてのロピニロールの錠剤処方を以下のように調製した。錠剤は、上部支持層またはバリア層（１）、活性層（２）および下部支持層またはバリア層（３）を含んでいた。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの省略である。
【００９８】
【表１０】
2005509630.tif 000011
【００９９】
活性層（２）
有効塩基として測定して０．７５ｍｇ、１ｍｇまたは３ｍｇのロピニロールが錠剤に存在する、３種のロピニロールの錠剤強度処方に関して記載した。
【表１１】
2005509630.tif 000012
【０１００】
【表１２】
2005509630.tif 000013
造粒流体として含まれる精製水は、引用符号「ｂ」により示すように、最終生成物中に残っていない。
【０１０１】
実施例８：ロピニロールカプレット処方の調製
カプレットとしてのロピニロールの錠剤処方を以下のように調製した。錠剤は、図９（ここに、引用数字１０、１２はバリア層を、１１は活性層を意味する）に示すように、上部支持層またはバリア層（１）、活性層（２）および下部支持層またはバリア層（３）を含む。ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの省略である。有効塩基として測定して１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇまたは１２ｍｇのロピニロールが錠剤に存在する、４種のロピニロールの錠剤強度処方に関して記載した。
【０１０２】
【表１３】
2005509630.tif 000014
【０１０３】
【表１４】
2005509630.tif 000015
【０１０４】
【表１５】
2005509630.tif 000016
【０１０５】
【表１６】
2005509630.tif 000017
【０１０６】
造粒流体またはコーティング流体として含まれる精製水は、引用符号「ｃ」により示すように、最終生成物中に残っていない。オパドライＯＹ−Ｓ−２８８７６ホワイトは、６３％のＨＰＭＣ２９１０６ｃＰ、７％のＰＥＧ４００、３０％のＴｉＯ２である。赤色／桃色（０．０１〜０．２５％）および／または黄色（０．１〜１．５％）の着色剤（酸化鉄）も、添加することができ、ＨＰＭＣは６１〜６６％で変化する。別の青色コーティング剤は、各々３１〜３２％のＨＰＭＣ２９１０３ｃＰおよびＨＰＭＣ２９１０５ｃＰ、８％のＰＥＧ４００、２３〜２４％のＴｉＯ２、１％のポリソルベートおよび４〜５％の青色染料を用いる。
【０１０７】
実施例９：ロピニロールカプレット処方の調製
カプレットとしてのロピニロールの錠剤処方を以下のように調製した。錠剤は、実施例８と同様に、上部支持層またはバリア層（１）、活性層（２）および下部支持層またはバリア層（３）を含む。有効塩基として測定して１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇまたは１２ｍｇのロピニロールが錠剤に存在する、４種のロピニロールの錠剤強度処方に関して記載した。この実施例は、実施例８と同じであるが、支持層またはバリア層中の黄色酸化鉄が存在しない。
【０１０８】
【表１７】
2005509630.tif 000018
【０１０９】
【表１８】
2005509630.tif 000019
【０１１０】
【表１９】
2005509630.tif 000020
【０１１１】
【表２０】
2005509630.tif 000021
造粒流体またはコーティング流体として含まれる精製水は、引用符号「ｄ」により示すように、最終生成物中に残っていない。
【０１１２】
実施例１０および１１：ロピニロールカプレット処方の調製
カプレットとしてのロピニロールの錠剤処方を以下のように調製した。錠剤は、実施例８および９のように、上部支持層またはバリア層（１）、活性層（２）および下部支持層またはバリア層（３）を含む。実施例処方１０および１１を、有効塩基として測定して０．７５ｍｇのロピニロール（ＨＣｌ塩として測定して０．８５５ｍｇ）が錠剤に存在する、４種のロピニロールの錠剤強度処方として記載した。この実施例は、実施例８と同じであるが、支持層またはバリア層中の黄色酸化鉄が存在しない。以上のように、実施例１０および１１は、実施例７の０．７５ｍｇのロピニロール活性層と同一の活性層を含むが、実施例７とはバリア層が異なっており、異なる量およびグレードのＨＰＭＣをバリア層に含み、マンニトールをラクトースに置き換え、低容量のベヘン酸グリセリルを含む。以上のように、実施例１０および１１は、それぞれ、そのバリア層中に１０％および４０重量％のＫ４Ｍ ＨＰＭＣを有し、これらは、とりわけ、ロピニロールがバリア層を通って移動するように、実施例１〜６および７〜９のバリア層中に存在する約４５ｗｔ％のＫ１００Ｍ ＨＰＭＣよりもインビトロでわずかに速い放出特性を与える。実施例１０は、２０ｗｔ％のＫ１００ＬＶ ＨＰＭＣならびに１０ｗｔ％のＫ４Ｍ ＨＰＭＣをバリア層中に有する−バリア層中の低粘度（ＬＶ）ＨＰＭＣは、吸水性を増加させ、ゲル化を補助し、マトリックス粘度を増加させ、放出速度を減少させる。
【０１１３】
【表２１】
2005509630.tif 000022
【０１１４】
実施例１０、１１の活性層（２）
有効塩基として測定して０．７５ｍｇのロピニロールが錠剤に存在する、３種のロピニロールの錠剤強度処方に関して記載した。
【表２２】
2005509630.tif 000023
【０１１５】
【表２３】
2005509630.tif 000024
造粒流体またはコーティング流体として含まれる精製水は、引用符号「ｃ」により示すように、最終生成物中に残っていない。
【０１１６】
注：上記した各々の実施例１０および１１の活性層は、遊離塩基存在量として計算して、１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇおよび１２ｍｇのロピニロールを用いる、実施例８および９の活性層に置き換えることができる。
注：すべてのロピニロール実施例１〜６および７〜１１において、１日あたり２４ｍｇまでのロピニロールのより高い投与量は、例えば、２×１２ｍｇの錠剤により投与することができる。他の投与量、例えば、１日あたり４ｍｇの投与量は、１日あたり１×１ｍｇおよび１×３ｍｇの錠剤を用いて投与することができる。また、いずれの実施例１〜１１において、活性層の総重量を一定に保って、ラクトースの量を変化させることにより、ロピニロールの異なる投与量、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇおよび２ｍｇを活性層に用いることができる。
【０１１７】
実施例１２：カプレット調製および薬剤溶解特性のさらなる実験
以下のさらなるカプレット調製の実験は、有効塩基存在量として測定して０．７５ｍｇ、６ｍｇまたは１２ｍｇのロピニロールを含有するロピニロールカプレットに関する薬剤溶解特性を示すために提示する。
【０１１８】
【表２４】
2005509630.tif 000025
【０１１９】
注：
ａ＝最終生成物に残っていない
０．８５５ｍｇのロピニロールＨＣｌは、０．７５ｍｇのロピニロール塩基に相当する。
６．８４０ｍｇのロピニロールＨＣｌは、６．００ｍｇのロピニロール塩基に相当する。
１３．６８０ｍｇのロピニロールＨＣｌは、１２．００ｍｇのロピニロール塩基に相当する。
【０１２０】
薬剤放出特性を、標準的な方法を用いて測定した。結果を下記する（結果は、時間単位での所定の時間間隔で放出された薬剤の割合を与える）：
【表２５】
2005509630.tif 000026
【０１２１】
【表２６】
2005509630.tif 000027
【０１２２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ０１／０１７２６の内容は本明細書に組み入れる。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
（原文に記載なし）
【図１】
2005509630.tif 000028
【図２】
2005509630.tif 000029
【図３】
2005509630.tif 000030
【図４】
2005509630.tif 000031
【図５】
2005509630.tif 000032
【図６】
2005509630.tif 000033
【図７】
2005509630.tif 000034
【図８】
2005509630.tif 000035
【図９】
2005509630.tif 000036
【図１０】
2005509630.tif 000037
【図１１】
2005509630.tif 000038
【図１２】
2005509630.tif 000039
【図１３】
2005509630.tif 000040
【国際調査報告】
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