(57)【要約】疼痛の治療のための局所用組成物および方法を提供する。本発明は、抗うつ薬、NMDA受容体拮抗薬、親油性成分、水、および界面活性剤を含む水中油型エマルジョンを提供する。この組成物は無傷の皮膚に局所投与したとき、局所麻酔効果をもたらし、それによって例えば神経障害性疼痛などの疼痛を治療または予防する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) NMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、
を含む、水中油型のエマルジョン。
【請求項２】
平均油滴サイズが約0.01ミクロンから約100ミクロンの範囲内である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項３】
平均油滴サイズが約0.1ミクロンから約10ミクロンの範囲内である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項４】
抗うつ薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、5-HT1A受容体作動薬、5-HT1A受容体拮抗薬、5-HT1A受容体部分的作動薬、非定型抗うつ薬、もしくはその他の抗うつ薬、または薬学上許容されるそれらの塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項５】
抗うつ薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、または薬学上許容されるその塩である、請求項４に記載のエマルジョン。
【請求項６】
抗うつ薬が、三環式抗うつ薬、または薬学上許容されるその塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項７】
三環式抗うつ薬が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリンオキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモル、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、もしくはチアネプチン、または薬学上許容されるその塩である、請求項６に記載のエマルジョン。
【請求項８】
抗うつ薬が、アミトリプチリン、または薬学上許容されるその塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項９】
抗うつ薬の量が、エマルジョンの総重量の約0.1重量%から約10重量%の範囲内である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１０】
NMDA受容体拮抗薬が、グリシン結合部位、グルタミン酸結合部位、PCP結合部位、ポリアミン結合部位もしくは亜鉛結合部位でNMDA受容体に結合するもの、または薬学上許容されるその塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１１】
NMDA受容体拮抗薬が、PCP結合部位でNMDA受容体に結合するもの、または薬学上許容されるその塩である、請求項１０に記載のエマルジョン。
【請求項１２】
NMDA受容体拮抗薬が、ケタミン、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、デキソキサドロル、ジゾシルピン、レマセミド、チエニルシクロヘキシルピペリジン、N-アリルノルメタゾシン、シクラゾシン、エトキサドロル、(1,2,3,4,9,9a-ヘキサヒドロ-フルオレン-4a-イル)-メチル-アミン、(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2H-フェナントレン-4a-イル)-メチル-アミン、PD 138558、チレタミン、キヌレン酸、7-クロロ-キヌレン酸、メマンチン、6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオンもしくは6,7-ジニトロ-キノキサリン-2,3-ジオン、または薬学上許容されるそれらの塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１３】
NMDA受容体拮抗薬が、ケタミンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１４】
NMDA受容体拮抗薬の量が、エマルジョンの総重量の約0.1重量%から約10重量%の範囲内である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１５】
NMDA受容体拮抗薬がケタミンまたは薬学上許容されるその塩であって、抗うつ薬がアミトリプチリンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１６】
親油性成分がワセリンを含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１７】
親油性成分が硬化剤を含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項１８】
硬化剤がセチルアルコールである、請求項１７に記載のエマルジョン。
【請求項１９】
親油性皮内浸透促進剤をさらに含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項２０】
親油性皮内浸透促進剤が、イソプロピルミリステート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルリノレート、イソプロピルミリステート/脂肪酸モノグリセリド配合物、イソプロピルミリステート/エタノール/L-乳酸配合物、イソプロピルパルミテート、メチルアセテート、メチルカプレート、またはメチルラウレートである、請求項１９に記載のエマルジョン。
【請求項２１】
保湿剤または消泡剤をさらに含む、請求項１に記載のエマルジョン。
【請求項２２】
(a) 抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) NMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、
を含むパッチであって、エマルジョンが水中油型エマルジョンである、上記パッチ。
【請求項２３】
NMDA受容体拮抗薬がケタミンまたは薬学上許容されるその塩であって、抗うつ薬がアミトリプチリンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項２２に記載のパッチ。
【請求項２４】
哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、これを必要とする哺乳動物の皮膚に、
(a) 治療上有効な量の抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) 治療上有効な量のNMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、
を含む水中油型のエマルジョンを局所投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
エマルジョンが約0.01ミクロンから約100ミクロンの範囲内の平均油滴サイズを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
エマルジョンが約0.1ミクロンから約10ミクロンの範囲内の平均油滴サイズを有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
抗うつ薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、5-HT1A受容体作動薬、5-HT1A受容体拮抗薬、5-HT1A受容体部分的作動薬、非定型抗うつ薬、もしくはその他の抗うつ薬、または薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
抗うつ薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、または薬学上許容されるその塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗うつ薬が、三環式抗うつ薬、または薬学上許容されるその塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
三環式抗うつ薬が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリンオキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモル、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、もしくはチアネプチン、または薬学上許容されるその塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗うつ薬が、アミトリプチリンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
抗うつ薬の量が、エマルジョンの総重量の約0.1重量%から約10重量%の範囲内である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
NMDA受容体拮抗薬が、グリシン結合部位、グルタミン酸結合部位、PCP結合部位、ポリアミン結合部位もしくは亜鉛結合部位でNMDA受容体に結合するもの、または薬学上許容されるその塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
NMDA受容体拮抗薬が、PCP結合部位でNMDA受容体に結合するもの、または薬学上許容されるその塩である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
NMDA受容体拮抗薬が、ケタミン、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、デキソキサドロル、ジゾシルピン、レマセミド、チエニルシクロヘキシルピペリジン、N-アリルノルメタゾシン、シクラゾシン、エトキサドロル、(1,2,3,4,9,9a-ヘキサヒドロ-フルオレン-4a-イル)-メチル-アミン、(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2H-フェナントレン-4a-イル)-メチル-アミン、PD 138558、チレタミン、キヌレン酸、7-クロロ-キヌレン酸、メマンチン、6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオンもしくは6,7-ジニトロ-キノキサリン-2,3-ジオン、または薬学上許容されるそれらの塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
NMDA受容体拮抗薬が、ケタミンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
NMDA受容体拮抗薬の量が、エマルジョンの総重量の約0.1重量%から約10重量%の範囲内である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
NMDA受容体拮抗薬がケタミンまたは薬学上許容されるその塩であって、抗うつ薬がアミトリプチリンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
エマルジョンが親油性皮内浸透促進剤をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
親油性皮内浸透促進剤が、イソプロピルミリステート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルリノレート、イソプロピルミリステート/脂肪酸モノグリセリド配合物、イソプロピルミリステート/エタノール/L-乳酸配合物、イソプロピルパルミテート、メチルアセテート、メチルカプレート、またはメチルラウレートである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物において局所麻酔を誘発する方法であって、これを必要とする哺乳動物の皮膚に、
(a) 治療上有効な量の抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) 治療上有効な量のNMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、
を含む水中油型のエマルジョンを局所投与することを含む、上記方法。
【請求項４２】
エマルジョンが約0.01ミクロンから約100ミクロンの範囲内の平均油滴サイズを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
エマルジョンが約0.1ミクロンから約10ミクロンの範囲内の平均油滴サイズを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
抗うつ薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、コルチコトロピン放出因子拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、5-HT1A受容体作動薬、5-HT1A受容体拮抗薬、5-HT1A受容体部分的作動薬、非定型抗うつ薬、もしくはその他の抗うつ薬、または薬学上許容されるそれらの塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
抗うつ薬が、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、または薬学上許容されるその塩である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
抗うつ薬が、三環式抗うつ薬、または薬学上許容されるその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
三環式抗うつ薬が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリンオキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモル、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、もしくはチアネプチン、または薬学上許容されるその塩である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗うつ薬が、アミトリプチリンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
抗うつ薬の量が、エマルジョンの総重量の約0.1重量%から約10重量%の範囲内である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
NMDA受容体拮抗薬が、グリシン結合部位、グルタミン酸結合部位、PCP結合部位、ポリアミン結合部位もしくは亜鉛結合部位でNMDA受容体に結合するもの、または薬学上許容されるその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
NMDA受容体拮抗薬が、PCP結合部位でNMDA受容体に結合するもの、または薬学上許容されるその塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
NMDA受容体拮抗薬が、ケタミン、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、デキソキサドロル、ジゾシルピン、レマセミド、チエニルシクロヘキシルピペリジン、N-アリルノルメタゾシン、シクラゾシン、エトキサドロル、(1,2,3,4,9,9a-ヘキサヒドロ-フルオレン-4a-イル)-メチル-アミン、(1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2H-フェナントレン-4a-イル)-メチル-アミン、PD 138558、チレタミン、キヌレン酸、7-クロロ-キヌレン酸、メマンチン、6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオンもしくは6,7-ジニトロ-キノキサリン-2,3-ジオン、または薬学上許容されるそれらの塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
NMDA受容体拮抗薬が、ケタミンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
NMDA受容体拮抗薬の量が、エマルジョンの総重量の約0.1重量%から約10重量%の範囲内である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
NMDA受容体拮抗薬がケタミンまたは薬学上許容されるその塩であって、抗うつ薬がアミトリプチリンまたは薬学上許容されるその塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
エマルジョンが親油性皮内浸透促進剤をさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５７】
親油性皮内浸透促進剤が、イソプロピルミリステート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルリノレート、イソプロピルミリステート/脂肪酸モノグリセリド配合物、イソプロピルミリステート/エタノール/L-乳酸配合物、イソプロピルパルミテート、メチルアセテート、メチルカプレート、またはメチルラウレートである、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ. 発明の分野
本発明は、無傷の皮膚に適用したときに局所麻酔効果を誘発する局所製剤によって疼痛を治療または予防するための方法に関する。この組成物は抗うつ薬およびN-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬を含む。
【背景技術】
【０００２】
II. 発明の背景
疼痛は神経末端の有害性刺激の結果である。侵害受容性疼痛は侵害受容器の(例えば針または皮膚をつねることによる)有害刺激が原因となるもので、侵害受容器は次に神経経路によってインパルスを脊髄ニューロンに、その後脳に伝達する。神経障害性疼痛は、末梢神経末端または侵害受容器の損傷などの、神経構造の損傷が原因となるものであって、これらが刺激に対して非常に感受性になり、刺激がなくてもインパルスを生成し得るようになる(例えば、発疹が治癒した後の帯状ヘルペス痛)。末梢神経損傷から病的状態へと導かれることがあり、その場合、疼痛閾値の低下(すなわち異痛症)、有害刺激に対する応答の増大(痛覚過敏)、または応答期間の増加(持続疼痛)となる。 [GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 529 (Joel G. Hardmanら編, 第9版, 1996); HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 53-58 (Anthony S. Fauciら編, 第14版, 1998)]
全身用剤による疼痛治療に対して、痛みの強い部位に直接局所麻酔薬を局所投与して侵害受容器経路をブロックすることによって、疼痛を局部的に治療することができる。局所麻酔薬は侵害受容神経インパルスの生成および伝導を抑制する。こうして、例えば局所麻酔薬を皮内注射(皮膚内の非全身的注射)するか、疼痛部位に局所適用することができる。疼痛緩和剤の全身的投与に対する局所麻酔薬の局所投与の利点として、副作用の減少もしくは排除、患者のコンプライアンスの改善、および可逆性作用(すなわち、麻酔薬を適用部位から除去することによって作用を逆向させることができる)、が含まれる。[TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 33-112 (Tapash K. Ghoshら編, 1997)]
多様な薬物クラスが局所麻酔特性を持ち、局所製剤として投与することができる。従来からの局所麻酔薬またはヨードカインなどのナトリウムチャネルブロッカーは、興奮性膜のNa+に対する透過性の多大な一時的増加を減少または抑制することによって、神経インパルスの生成および伝導を抑制する。局所麻酔特性を持つその他の薬剤として、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)などの鎮痛剤(例えば、TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 87-93 (Tapash K. Ghoshら編, 1997)参照)、およびモルヒネなどのオピオイド(例えば、米国特許第5,948,389号(1999年9月7日発行); Christoph Stein及びAlexander Yassouridis 71 Pain 119 (1997)参照)がある。
【０００３】
ケタミンなどのN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬は局所麻酔特性を持ち、その局所投与は有効な神経障害性疼痛治療法である。例えば、米国特許第5,817,699号(1998年10月6日発行)を参照されたい。別の例では、アミトリプチリンなどの抗うつ薬の局所投与が神経障害性疼痛治療にとって有効であることが報告されている。例えば、米国特許第6,211,171号(2001年4月3日発行); J. Sawynokら, 82 PAIN 149 (1999)を参照されたい。その外、三環式抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬の併用局所投与が、局所適用した場合に局所麻酔薬としての優秀な特性を持ち、神経障害性疼痛の治療に有用であることが報告されている(米国特許第6,197,830号(2001年5月6日発行))。
【０００４】
しかし、局所麻酔薬の無傷の皮膚への局所投与は微弱な症候を治療するためには日常的に使用されているが、より重篤な侵害受容性疼痛および神経障害性疼痛の治療のための有意な使用例は知られていない。なぜならば、皮膚バリアを介して有意な濃度を獲得するのが困難だからである。皮膚の薬物透過抵抗性によって、局所製剤中の薬物のわずかに約1パーセントおよび通常は多くとも約15パーセントのみが生体利用性となる(TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 7 (Tapash K. Ghoshら編, 1997))。疼痛緩和剤の局所投与に伴うまた別の問題は、組成物の安定性である。局所麻酔薬エマルジョン組成物は本来不安定であり、輸送および保存中に相分離が生じ得る。さらに、多くの局所用局所麻酔薬組成物には酸化による不安定性の問題がある。レシチン組成物が局所用局所麻酔薬の基剤として常套的に使用されるが、これは酸化に対して高度に不安定である(AM. PHARM. ASSOC., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 292-294, 292 (Arthur H. Kibbe編, 第3版, 2000))。例えば、米国特許第6,197,830号(2001年5月6日発行)には、NMDA受容体拮抗薬および三環式抗うつ薬の併用局所投与のためのレシチンを基剤とする組成物が記載され、米国特許第5,817,699号(1998年10月6日発行)および米国特許第6,017,961号(2000年1月25日発行)には、プルロニックレシチンオルガノゲル中のケタミンの局所投与が記載されている。
【０００５】
要するに、局所麻酔薬の局所投与は疼痛緩和薬の全身性投与よりも有益である。残念ながら、局所用局所麻酔薬組成物は不安定性および低度皮膚浸透性の問題があり、これによって重篤度が低い疼痛にその使用が限定される。必要なのは、良好な皮膚浸透性を持つ安定な局所用局所麻酔薬組成物である。特に、抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬の組み合わせを含む安定な皮膚浸透性組成物が必要とされている。
【０００６】
本出願の「背景」の節中のどの参考文献の引用または確認も、これらの文献を本発明の先行技術として承認するものではない。
【発明の開示】
【０００７】
III. 発明の概要
本発明は疼痛の治療または予防のための方法および局所用組成物を提供する。本発明の組成物を無傷の皮膚に局所投与して、局所麻酔効果をもたらし、それによって例えば神経障害性疼痛などの疼痛を治療または予防することができる。１実施形態において、本発明は抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬の組み合わせを含む局所投与用の安定な皮膚浸透性組成物を提供する。
【０００８】
第２の実施形態において、本発明は以下を含むエマルジョンを提供する:
(a) 抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) NMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、この際、エマルジョンは水中油型エマルジョンである。
【０００９】
好ましくは、平均油滴サイズは約0.01ミクロンから約100ミクロンの範囲内、さらに好ましくは約0.1ミクロンから約10ミクロンの範囲内である。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は以下を含むパッチを提供する：
(a) 抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) NMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、この際、エマルジョンは水中油型エマルジョンである。
【００１１】
さらに別の実施形態において、本発明は哺乳動物の疼痛を治療または予防する方法であって、これを必要とする哺乳動物の皮膚に以下を含むエマルジョンを局所投与することを含む方法を提供する：
(a) 治療上有効な量の抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) 治療上有効な量のNMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、この際、エマルジョンは水中油型エマルジョンである。
【００１２】
さらに別の実施形態において、本発明は哺乳動物の局所麻酔を誘発する方法であって、これを必要とする哺乳動物の皮膚に以下を含むエマルジョンを局所投与することを含む方法に関する：
(a) 治療上有効な量の抗うつ薬または薬学上許容されるその塩;
(b) 治療上有効な量のNMDA受容体拮抗薬または薬学上許容されるその塩;
(c) 親油性成分;
(d) 水; および
(e) 界面活性剤、この際、エマルジョンは水中油型エマルジョンである。
【００１３】
本発明は以下の図面、詳細な説明および例示的実施例を参照することによって、さらに完全に理解することができる。これらは本発明の限定するわけではない実施形態を例示することを意図している。
【００１４】
IV. 定義
本明細書中で使用する語句「本発明の組成物」は、以下を含む、平均液滴サイズが約 0.01ミクロンから100ミクロンの範囲内の水中油型エマルジョンを意味する:
(1) 治療上有効な量の抗うつ薬、薬学上許容されるその塩、その複合体(例えば水和物、溶媒和物、および包接化合物)、そのプロドラッグ、またはその任意の立体異性体形態もしくは立体異性体形態の混合物(例えば、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物);
(2) 治療上有効な量のNMDA受容体拮抗薬、薬学上許容されるその塩、その複合体(例えば水和物、溶媒和物、および包接化合物)、そのプロドラッグ、またはその任意の立体異性体形態もしくは立体異性体形態の混合物(例えば、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物);
(3) 親油性成分;
(4) 水; および
(5) 界面活性剤。
【００１５】
本明細書で使用する抗うつ薬またはNMDA受容体拮抗薬の「治療上有効な量」は、哺乳動物中の疼痛を治療または軽減するのに十分な局所麻酔効果を誘発するために本発明の組成物中に必要とされる抗うつ薬またはNMDA拮抗薬の量を意味する。
【００１６】
本発明で使用する用語、哺乳動物はあらゆる哺乳動物を意味し、限定するわけではないが例えば以下のものがある：ヒト; ペット、例えばイヌおよびネコ; 飼育哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ; ならびに実験動物、例えばサル、モルモット、ラットおよびマウスなど。好ましくは「哺乳動物」はヒトである。
本明細書で使用する用語「皮内投与」は、哺乳動物、好ましくはヒトの皮膚に医薬を投与して、投与部位の下および周囲の局部組織にその医薬を送達することを意味する。好ましくは、皮内投与は医薬の哺乳動物血流内への吸収を伴わないで実行される。皮内投与の目的は局部効果を誘起するものであり、その目的が全身的効果のために皮膚を経由して血流中に医薬を移動させる経皮投与とは対照的である。
【００１７】
本明細書で使用する用語「局所投与」または「局所送達」は、医薬または医薬を含む組成物の無傷の皮膚への投与による、医薬の皮内投与を意味する。例えば、本発明の組成物を無傷の皮膚の１部位に塗りこむか、本発明の組成物を含む皮内パッチを無傷の皮膚の１部位に貼ることによる。
【００１８】
用語「局所用組成物」は、局所投与用に設計された、医薬を含有する医薬組成物を意味する。
【００１９】
本明細書で使用する語句「皮内に許容される」は、哺乳動物での皮内または局所投与について安全であるかまたは承認されている、局所製剤中のいずれかの医薬、賦形剤、または成分を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される語句「薬学上許容される塩(群)」には、限定するわけではないが、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩が含まれる。本来塩基性の本発明の化合物は各種の無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。こうした塩基性化合物の薬学上許容される塩を調製するために使用することができる酸は、限定するわけではないが以下のような、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム, カムシレート(camsylate), 炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩, エジシレート(edisylate), エストレート(estolate), エシレート(esylate), フマール酸、グルセプテート(gluceptate), グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate), ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate), ヒドラバミン(hydrabamine), ヒドロキシナフチル酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート(mesylate), メチル硫酸塩、ムスケート(muscate), ナプシレート(napsylate), 硝酸塩、パントテン酸塩, リン酸/二リン酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate), トリエチオダイド(triethiodide),およびパモエート(pamoate)(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))。アミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸の他に、各種のアミノ酸と薬学上許容される塩を形成することもできる。本来酸性の本発明の化合物は各種の薬理学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。こうした塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は揮発性、非毒性、かつ/またはヒトへの局所投与用に許容されるものである。
【００２２】
本明細書で使用する用語「水和物」は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００２３】
用語「包接化合物」は、外来分子(例えば溶媒または水)が中に捕捉されている空隙(例えばチャネル)を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００２４】
用語「プロドラッグ」は、哺乳動物中に投与後、生物変換によってin vivoで抗うつ薬またはNMDA受容体拮抗薬に転換する化合物を称する。プロドラッグは以下に記載されているような周知の方法で合成することができる：1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編, 第5版, 1995)。
【００２５】
本明細書で使用する「エマルジョン」は、少なくとも２つの非混和相(親油相と親水もしくは水相)を含む分散系であって、一方の非混和相が他方中に液滴の形態で分散しているものを意味する。エマルジョンは液滴の表面に関係する過剰のフリーエネルギーの結果として熱力学的に不安定である。安定なエマルジョンは少なくとも３成分、すなわち分散媒、分散相、および乳化剤を含有しなければならない。本明細書で使用する「水中油型エマルジョン」は、水相が分散媒で親油性成分が分散相である、安定なエマルジョンである。あるエマルジョンが水中油型エマルジョンか油中水型エマルジョンかを判定するためには、いくつかの試験を利用することができる。例えば、希釈試験、電気伝導度試験、および色素溶解度試験があり、これらの試験は以下に記載されている：1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995)。これを参照により明確に本明細書中に組み入れる。
【００２６】
V. 発明の詳細な説明
本発明の組成物はコロイド分散物(エマルジョン)中の抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬を含む。コロイド分散物は水相、親油相および界面活性剤系を含み、この際親油相が水相内に分散し(水中油型エマルジョン)、平均液滴サイズは約0.01ミクロンから約100ミクロン、好ましくは約0.1ミクロンから約10ミクロンの範囲内である。好ましい１実施形態において、本発明の組成物はさらに硬化剤および疎水性界面活性剤を含む。哺乳動物に局所投与したとき、本発明の組成物は無傷の皮膚を介して高流速で抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬の配合物を送達して、局所麻酔を誘発し、それによって神経障害性疼痛を治療、緩和または予防することができる。さらに、本発明の組成物は物理的(液滴の合体およびオストワルト熟成に抵抗性)および化学的(例えば、酸化に抵抗性)の両方で安定であり、そして投与したとき、鎮静感を与える。
【００２７】
A. 疼痛の症候
本発明の組成物および方法を使用して、末梢侵害受容器の有害刺激の結果である何らかの症候を治療または予防することができる。本発明の組成物および方法は局所麻酔を誘発するため、そして神経障害性疼痛の治療のために有効である。本明細書で使用する用語「神経障害性疼痛」は、神経障害性疼痛症候群、すなわち神経系の損傷または機能不全による疼痛の意味である。本発明の組成物および方法を使用して、以下の疾病、外傷、もしくは容態に関係するか、またはこれらによって誘発される疼痛を治療または予防することができる：全般的神経障害症状、例えば抹消神経障害、幻想痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギー、脊髄空洞症、および有痛瘢痕; 身体のあらゆる部位の特異的神経痛; 背痛; 糖尿病性神経障害; アルコール性神経障害; 代謝性神経障害; 炎症性神経障害; 化学療法誘発神経障害、ヘルペス性神経痛; 外傷性歯痛; 歯内歯痛; 胸郭出口症候群; 神経圧迫を伴う子宮頚管、胸郭または腰部神経根障害; 神経浸潤を伴うがん; 外傷性裂離傷害; 乳房切除、開胸手術痛; 脊髄傷害; 卒中; 腹部皮神経絞扼；神経組織の腫瘍; くも膜炎; 断端痛; 線維筋痛症; 局所捻挫または裂離; 筋膜疼痛; 乾癬性関節障害; 結節性多発動脈炎；骨髄炎; 火傷が関与する神経損傷; AIDS-関連疼痛症候群; 結合組織障害、例えば全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、および皮膚筋炎; ならびに炎症性症状、例えば急性炎症(例えば外傷、手術および感染)または慢性炎症(例えば関節炎および痛風)。
【００２８】
B. 抗うつ薬
用語「抗うつ薬」は、標準的in vivoまたはin vitroアッセイにしたがって試験したときに、臨床上承認された抗うつ薬に関係する受容体結合特性またはその他の機構的特性を表示することが知られているか、これから発見される任意の化合物もしくは組成物、あるいはヒトのうつを治療するために承認されている化合物および組成物を含む、哺乳動物のうつを治療するのに臨床上の効力が証明された、既知のまたはこれから発見される任意の化合物もしくは組成物を意味する。
【００２９】
抗うつ薬のクラスとして、以下が含まれる：ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(NRI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAOI)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNFI); コルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗薬、αアドレナリン受容体拮抗薬; NK1受容体拮抗薬、5-HT1A受容体作動薬、拮抗薬および部分的作動薬、非定型抗うつ薬、ならびにその他の抗うつ薬。
【００３０】
抗うつ薬は１以上のキラル中心および/または二重結合を含むことがあり、したがって二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。本明細書で使用する用語「抗うつ薬」は、こうした鏡像体および立体異性体の全部、すなわち立体的に同質の形態(例えば幾何学的に同質、鏡像学的に同質、またはジアステレオマーとして同質) ならびに鏡像体および立体異性体混合物、例えばラセミ体、の両方を包含する。用語「抗うつ薬」はさらに抗うつ薬のすべての薬学上許容される塩、すべての複合体(例えば水和物、溶媒和物および包接化合物)、ならびにすべてのプロドラッグを包含する。
【００３１】
注目すべきことであるが、本発明の方法には局所投与が関与するので、毒性またはその他の理由によって哺乳動物への全身投与には不適切な「抗うつ薬」でも、本発明の組成物および方法にしたがうNMDA受容体拮抗薬と組み合わせた局所投与に好適なことがある。本発明での使用に好適な抗うつ薬は、標準的疼痛モデルにしたがって局所麻酔および抗末梢侵害受容特性について抗うつ薬化合物を試験することによって、同定することができる。例えば、J. Sawynokら, 82 PAIN 149 (1999); J. Sawynokら, 80 PAIN 45 (1999)を参照されたい。これらの引用の両方を、参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【００３２】
好ましくは、抗うつ薬はノルエピネフリン再取り込み阻害薬、より好ましくは三環式抗うつ薬、最も好ましくはアミトリプチリン、さらに好ましくは塩酸アミトリプチリンである。
【００３３】
1. ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
本明細書で使用する用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、ノルエピネフリン再取り込みを阻害する(「ノルエピネフリン再取り込み阻害薬」)か、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したときノルエピネフリン再取り込み阻害薬に関係した受容体結合特性またはその他の機構的特性を表示する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にノルエピネフリン再取り込み阻害薬を同定することができる。例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬を、以下に記載されたin vitro試験法を適合させることによって、同定することができる：Wongら, 61 J. PHARM. EXP. THERAP. 222 (1982); P. Skolnickら, 86 BR. J. PHARMACOLOGY 637-644 (1985)。これらを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。ノルエピネフリン再取り込み阻害薬の例として、限定するわけではないが、以下が含まれる：アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、トリミプラミン；アジナゾラム、アミルトリプチリンオキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモル、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、チアネプチン、および薬学上許容されるこれらの塩。その他のノルエピネフリン再取り込み阻害薬として、米国特許第6,211,171号(2001年4月30日発行)第9欄、第30-65行に開示された一般式に包含される三環式化合物および薬学上許容されるその塩が含まれる。これを参照により本明細書に明確に組み入れる。
【００３４】
2. セロトニン再取り込み阻害薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、セロトニン再取り込みを阻害する(「セロトニン再取り込み阻害薬」)か、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したときセロトニン再取り込み阻害薬に関係した受容体結合特性またはその他の機構的特性を表示する化合物も含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にセロトニン再取り込み阻害薬を同定することができる。例えば、セロトニン再取り込み阻害薬を、以下に記載されたin vitro試験法を適合させることによって、同定することができる：Wongら, 8 NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 337 (1993); 米国特許第6,225,324号(2001年5月1日発行)、第20欄、第20-67行; および米国特許第5,648,396号(1997年7月15日発行)、第15欄、第33行〜第16欄、第44行。これらを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。セロトニン再取り込み阻害薬の例として、限定するわけではないが、以下が含まれる： ビネダリン、m-クロロピペルジン、シタロプラム、ジュロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フルオキセチン、フラボキサミン、インダルピン、インデルオキサジン、ミルナシプラン、ネファゾドン、オキサフラゾン、パロキセチン、プロリンタン、リタンセリン、セルトラリン、タンドスピロン、ベンラファキシンおよびジメルジン、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００３５】
3. モノアミンオキシダーゼ阻害薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、モノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAOI)として作用するか、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したとき、モノアミンオキシダーゼを阻害する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にMAOIを同定することができる。例えば、MAOIを、以下に記載されたモノアミンオキシダーゼ阻害アッセイを適合させることによって、同定することができる：12 Biochem. Pharmacol. 1439 (1963)；Kinemuchiら, 35 J. NEUROCHEM. 109 (1980); 米国特許第6,096,771号(2000年8月1日発行)。これらの引用の全部を参照により明確に本明細書中に組み入れる。
【００３６】
非選択的MAO阻害薬の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：アミフラミン、バノキセリン(ボキセプラジン)、AGN 2253 (Nicholas Kiwi)、イプロニアジド、イソカルボキサジド、M-3-PPC (Draxis)、ニアラミド、フェネルジン、パルギリン、およびトラニルシプロミン、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００３７】
選択的MAO A阻害薬の例として、限定するわけではないが以下が含まれる：クロルギリン、シモキサトン、ベフロキサトン、ブロファロミン、バジナプリン、BW-616U (Burroughs Wellcome)、BW-1370U87 (Burroughs Wellcome)、CS-722 (RS-722) (三共)、E-2011 (エーザイ)、ハルミン、ハルマリン、モクロベミド、PharmaProjects 3975 (Hoechst)、RO 41-1049 (Roche)、RS-8359 (三共)、T-794 (田辺製薬)、トロキサトン、K-Y 1349 (Kalir and Youdim)、LY-51641 (Lilly)、LY-121768 (Lilly)、M&B 9303 (May & Baker)、MDL 72394 (Marion Merrell)、MDL 72392 (Marion Merrell)、セルクロレミン、およびMO 1671、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００３８】
その他のMAO A阻害薬として以下が含まれる：ブジピン、カロキサゾン、D-1711 (Biocodex)、フェゾラミン、FLA-334 (RAN-113) (Astra)、FLA-289 (FLA-299, FLA-365, FLA-384, FLA-463, FLA-727) (Astra)、K-1566 (Pharmacia Upjohn, Farmitalia)、K-1829 (Pharmacia Upjohn, Farmitalia)、メトラリンドール、MPCPAM (Yissum)、PharmaProjects 227 (Syntex/Roche)、PharmaProjects 2806 (Fournier)、PharmaProjects 1122、PharmaProjects 3311 (Roche)、PharmaProjects 4433 (Roche)、RS-2232 (三共)、およびUP-614-04 (Bristol-Myers)、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００３９】
その他のMAO阻害薬として以下が含まれる：ビフェメラン、ブロファロミド、ハイペリシン、イプロクロジド、メジフォキサミン、ニアラミド、オクタモキシン、フェノキシプロパジン、ピバリルベンズヒドラジン、プロジピン、セレギリン、およびベンモキシン、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００４０】
4. セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、セロトニンおよびノルアドレナリン阻害薬(SNRI)として作用するか、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したときセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬に関係した受容体結合特性またはその他の機構的特性を表示する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にSNRIを同定することができる。例えば、SNRIを、以下に記載されたin vitro試験法を適合させることによって、同定することができる：米国特許第6,172,097号(2001年1月9日発行)。これを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。SNRIの例として、限定するわけではないが、ミルタザピン、およびベンラファキシン、ならびに薬学上許容されるこれらの塩、が含まれる。
【００４１】
5. コルチコトロピン放出因子拮抗薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、コルチコトロピン放出因子拮抗薬(CRF拮抗薬)として作用するか、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したときCRF拮抗薬に関係した受容体結合特性またはその他の機構的特性を表示する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にCRF拮抗薬を同定することができる。例えば、CRF拮抗薬を、以下に記載されたin vitro試験法を適合させることによって、同定することができる：米国特許第6,218,391号(2001年4月17日発行)。これを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。
【００４２】
CRF拮抗薬の例として、限定するわけではないが、以下に記載されたものが含まれる：米国特許第6,191,131号(2001年2月20日発行); 米国特許第6,174,192号(2001年1月16日発行); 米国特許第6,133,282号(2000年10月17日発行); PCT特許出願公開番号 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676および WO 94/13677、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。これらの特許および刊行物のすべてを参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【００４３】
6. αアドレナリン受容体拮抗薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、αアドレナリン受容体拮抗薬として作用するか、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したとき、αアドレナリン受容体拮抗薬として作用する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にαアドレナリン受容体拮抗薬を同定することができる。例えば、αアドレナリン受容体拮抗薬を、以下に記載されたin vitro試験法を適合させることによって、同定することができる：米国特許第6,150,389号(2000年11月21日発行)。これを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。
【００４４】
αアドレナリン受容体拮抗薬の例として、限定するわけではないが、米国特許第6,150,389号に記載されたもの、および薬学上許容されるこれらの塩が含まれる。
【００４５】
7. NK1受容体拮抗薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、NK1受容体拮抗薬(ニューロキニン1物質P受容体拮抗薬)として作用するか、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したとき、NK1受容体拮抗薬として作用する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易にNK1受容体拮抗薬を同定することができる。例えば、NK1受容体拮抗薬を、以下に記載されたin vitro試験法を適合させることによって、同定することができる：米国特許第6,117,855号(2000年9月12日発行)。これを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。
【００４６】
NK1拮抗薬の例として、限定するわけではないが、以下に記載されたものが含まれる：PCT特許出願公開番号 WO 95/16679, WO 95/18124, WO 95/23798、および欧州特許明細書第0 577 394号、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。これらの刊行物および特許のすべてを参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【００４７】
8. 5-HT1A受容体作動薬、拮抗薬および部分的作動薬
用語「抗うつ薬」には、哺乳動物に全身投与したとき、5-HT1A受容体作動薬、拮抗薬および部分的作動薬(5-HT1A薬)として作用するか、標準in vivoまたはin vitroアッセイで試験したとき、5-HT1A受容体作動薬、拮抗薬および部分的作動薬として作用する化合物が含まれる。当業者はin vivoおよびin vitroアッセイによって、容易に5-HT1A薬を同定することができる。例えば、5-HT1A薬を、以下に記載された5-HT1A受容体結合アッセイを適合させることによって、同定することができる：米国特許第6,255,302号(2001年7月3日発行)または米国特許第6,239,194号(2001年5月29日発行)。これらの特許を参照により、本明細書中に明確に組み入れる。
【００４８】
5-HT1A薬の例として、限定するわけではないが、ブスピロン、フレジノキサン、ゲピロン、およびイプサピロン、ならびに薬学上許容されるこれ等の塩、さらに以下に記載されたものが含まれる：米国特許第6,255,302号; 第6,245,781号(2001年6月12日発行); 第6,242,448号(2001年6月5日発行)。5-HT1A受容体拮抗薬/部分的作動薬活性を持つ化合物の１例はピンドロールである。
【００４９】
9. 非定型抗うつ薬
用語「抗うつ薬」には、非定型抗うつ薬も含まれる。非定型抗うつ薬の例として、限定するわけではないが、以下のものが含まれる：ブプロピオン、ジメタザン、フェンカミン、フェンペンタジオール、レボフアセトペランス、メトラリンドン、ミアンセリン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、ネフォパム、リチウム、トラゾドン、ビロキサジン、およびシブトラミン、ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００５０】
10. その他の抗うつ薬
用語「抗うつ薬」には、限定するわけではないが、抗うつ活性を持つと考えられる、以下のような多様なその他の薬物も含まれる：ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、チアゼシン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブタセチン、ジオキサドロル、フェバルバメート、ヘマトポルフィリン、ミナプリン、ピベラリン、ピリスクシデアノール、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルプリド、トザリノン、トフェナシン、l-トリプトファン、アラプロクレート、アミトリプチリン-クロルジアゼポキシド複合薬、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビノダリン、ビペナモル、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、クレメプロル、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、エネフェキシン、エスタゾラム、フェゾラアミン、フルオトラセン、イダゾキサン、レボプロチリン、リトキセチン、モンチレリン、ネブラセタム、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、セチプチリン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、チモリベリン、チフルカルビン、トフィソパム、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジン、およびゾメタピン、ならびに薬学上許容されるこれらの塩、さらにオトギリソウもしくはhypericum perforatum、またはこれらの抽出物。
【００５１】
11. 本発明の組成物中の抗うつ薬の濃度
本発明の組成物中の抗うつ薬の量は、抗うつ薬のタイプおよび個性、NMDA受容体拮抗薬の濃度および個性、ならびに治療する疼痛の症候によって、変更されることとなる。特定の抗うつ薬についての投薬量および濃度は、例えば以下に記載されているような周知の疼痛モデルを使用する常套的実験によって、最適化することができる： J. Sawynokら, 82 PAIN 149 (1999) および J. Sawynokら, 80 PAIN 45 (1999)。
【００５２】
一般的に、本発明の組成物中の抗うつ薬の量は組成物の総重量の約0.1％から約10％、より好ましくは組成物の総重量の約0.5％から約8％、さらに好ましくは約1％から約5％の範囲内である。
【００５３】
C. N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬
NMDA受容体は哺乳動物中枢神経系に広く分布し、イオン向性グルタミン酸受容体のクラスに属する、細胞表面タンパク質複合体である。これは興奮性シナプス伝達およびニューロン成長の調節に関与する。その構造はリガンドゲート/電圧感受性イオンチャネルを含む。NMDA受容体は非常に複雑で、少なくとも以下の５つの別種の結合(活性化)部位を含むと信じられている: グリシン結合部位、グルタミン酸結合部位(NMDA結合部位)、PCP結合部位、ポリアミン結合部位および亜鉛結合部位。一般的に受容体拮抗薬とは受容体を活性化するための作動薬をブロックするかその能力を低下させる分子である。本明細書で使用する「NMDA受容体拮抗薬」は、NMDA受容体とin vivoまたはin vitroで接触させたとき、NMDA受容体イオンチャネルを介したイオンの流れを阻害することが知られているかこれから発見される、あらゆる化合物または組成物を意味する。
【００５４】
NMDA受容体拮抗薬は１以上のキラル中心および/または二重結合を持つことができ、したがって二重結合異性体(すなわち幾何異性体)、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。本明細書で使用する用語「NMDA受容体拮抗薬」は、こうした鏡像異性体および立体異性体のすべて、すなわち立体的に同質な形態(例えば、幾何異性体として同質、鏡像異性体として同質、もしくはジアステレオマーとして同質)および鏡像異性体および立体異性体の混合物、例えばラセミ体の両方を包含する。用語「NMDA受容体拮抗薬」はさらにNMDA受容体拮抗薬のすべての薬学上許容される塩、すべての複合体(例えば、水和物、溶媒和物、および包接化合物)、ならびにすべてのプロドラッグを包含する。
【００５５】
本発明での使用に好適なNMDA受容体拮抗薬は、標準的疼痛モデルにしたがって局所麻酔および抗末梢侵害受容特性についてNMDA受容体拮抗薬を試験することによって、同定することができる。例えば、J. Sawynokら, 82 PAIN 149 (1999); J. Sawynokら, 80 PAIN 45 (1999)を参照されたい。
【００５６】
好ましくは、NMDA受容体拮抗薬は非競合的NMDA受容体拮抗薬、より好ましくはケタミン、さらに好ましくは塩酸ケタミンである。
【００５７】
1. グリシン結合部位でNMDA受容体をブロックするN-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬
本明細書で使用する語句「NMDA受容体拮抗薬」の意味には、グリシン部位に結合することによってNMDA受容体と拮抗する、どんな化合物または組成物も包含される。グリシン部位NMDA受容体拮抗薬の総説について、以下を参照されたい：LEESON, P. D., GLYCINE SITE N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR ANTAGONISTS, Chapter 13 in DRUG DESIGN FOR NEUROSCIENCE, (Kozikowski, A. P.編, 338-381, 1993)。グリシン部位NMDA受容体拮抗薬は、標準的in vitroおよびin vivoアッセイによって同定することができる。例えば以下に記載されたアッセイを参照されたい：米国特許第6,251,903号(2001年6月26日発行); 米国特許第6,191,165号(2001年2月20日発行); Grimwoodら, 4 MOLECULAR PHARMACOLOGY 923 (1992); Yonedaら, 62 J. NEUROCHEM. 102 (1994); およびMayerら, J. NEUROPHYSIOL. 645 (1988)。これらの引用の全部を参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【００５８】
グリシン部位NMDA受容体拮抗薬として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：グリシンアミド、トレオニン、D-セリン、フェルバメート、5,7-ジクロロキヌレニン酸、および3-アミノ-1-ヒドロキシ-2-ピロリドン(HA-966)、ジエチレントリアミン、 1,10-ジアミノデカン、1,12-ジアミノドデカン、およびイフェンプロジル、ならびに以下の特許に記載されたもの：米国特許第6,251,903号; 第5,914,403号(1999年6月22日発行); 米国特許第5,863,916号(1999年1月26日発行); 米国特許第5,783,700号(1998年7月21日); および米国特許第5,708,168号(1998年1月13日発行)。これらの特許の全部を参照により、本明細書中に明確に組み入れる。
【００５９】
2. グルタミン酸結合部位でNMDA受容体をブロックするN-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬
本明細書で使用する語句「NMDA受容体拮抗薬」の意味には、グルタミン酸部位に結合することによってNMDA受容体と拮抗する、本明細書で「競合的NMDA受容体拮抗薬」とも称される、どんな化合物または組成物も包含される。例えば以下を参照されたい：Olney & Farber, 13 NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 335 (1995)。
【００６０】
競合的NMDA拮抗薬として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：3-((-)-2-カルボキシピペラジン-4-イルプロピル-1-ホスフェート(CPP); 3-(2-カルボキシピペリジン-4-イル)-プロペニル-1-ホスホネート(CPP-ene); 1-(シス-2-カルボキシピペリジン-4-イル)メチル-1-ホスホン酸(CGS 19755), D-2-アミノ-5-ホスホノペンタン酸(AP5); 2-アミノ-ホスホノヘプタノエート(AP7); D,L-(E)-2-アミノ-4-メチル-5-ホスホノ-3-ペンテン酸カルボキシエチルエステル(CGP39551); 2-アミノ-4-メチル-5-ホスホノ-ペント-3-エン酸(CGP 40116); (4-ホスホノ-ブト-2-エニルアミノ)-酢酸(PD 132477); 2-アミノ-4-オキソ-5-ホスホノ-ペンタン酸(MDL 100,453); 3-((ホスホニルメチル)-スルフィニル)-D,L-アラニン; アミノ-(4-ホスホノメチル-フェニル)-酢酸(PD 129635); 2-アミノ-3-(5-クロロ-1-ホスホノメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-プロピオン酸; 2-アミノ-3-(3-ホスホノメチル-キノキサリン-2-イル)-プロピオン酸; 2-アミノ-3-(5-ホスホノメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸(SDZ EAB 515); 2-アミノ-3-[2-(2-ホスホノ-エチル)-シクロヘキシル]-プロピオン酸(NPC 17742); 4-(3-ホスホノ-プロピル)-ピペラジン-2-カルボン酸(D-CPP); 4-(3-ホスホノ-アリル)-ピペラジン-2-カルボン酸(D-CPP-ene); 4-ホスホノメチル-ピペリジン-2-カルボン酸(CGS 19755); 3-(2-ホスホノ-アセチル)-ピペリジン-2-カルボン酸(MDL 100,925); 5-ホスホノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸(SC 48981); 5-(2-ホスホノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸(PD 145950); 6-ホスホノメチル-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸(LY 274614); 4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-ピペリジン-2-カルボン酸(LY 233053および235723); 6-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-デカヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸(LY 233536)。その他の競合的NMDA受容体拮抗薬、ならびに競合的NMDA受容体拮抗薬を同定するためのアッセイを開示している参照文献として以下のものが含まれる：Jia-He Liら, 38 J. MED. CHEM. 1955 (1995); Steinbergら, 133 NEUROSCI. LETT. 225 (1991); Meldrumら, 11 TRENDS PHARMACOL. SCI., 379 (1990); Willettsら, 11 TRENDS PHARMACOL. SCI. 423 (1990); Fadenら, 13 TRENDS PHARMACOL. SCI. 29 (1992); Rogawski 14 TRENDS PHARMACOL. SCI. 325 (1993); Albersら, 15 CLINICAL NEUROPHARM. 509 (1992); Wolfeら, 13 AM. J EMERG. MED., 174 (1995); 及びBigge, 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993)。これらの全部を参照により、本明細書中に明確に組み入れる。
【００６１】
3. PCP結合部位でNMDA受容体をブロックするN-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬
本明細書で使用する語句「NMDA受容体拮抗薬」の意味には、PCP(フェンシクリジン)部位に結合することによってNMDA受容体と拮抗する、本明細書で「非競合的NMDA受容体拮抗薬」とも称される、どんな化合物または組成物も包含される。例えば以下を参照されたい：Bigge 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993)。
【００６２】
非競合的NMDA拮抗薬は、例えば以下に記載されている常套的アッセイを使用して同定することができる：米国特許第6,251,948号(2001年6月26日発行); 米国特許第5,985,586号(1999年11月16日発行)、および米国特許第6,025,369号(2000年2月15日発行); Jacobsonら, 110 J. PHARMACOL. EXP. THER. 243 (1987); ならびにThurkaufら, 31 J. MED. CHEM. 2257 (1988),Bigge 45 BIOCHEM. PHARMACOL. 1547 (1993)。これらの引用の全部を参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【００６３】
PCP部位で結合する非競合的NMDA受容体拮抗薬の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：ケタミン、フェンシクリジン、デキストロメトルファン、デキストロファン、デキソキサドロル、ジゾシルピン(MK-801)、レマセミド、チエニルシクロヘキシルピペリジン(TCP)、N-アリルノルメタゾシン(SKF 10,047)、サイクラゾシン、エトキサドロル、(1,2,3,4,9,9a-ヘキサヒドロ-フルオレン-4a-イル)-メチル-アミン(PD 137889); (1,3,4,9,10,10a-ヘキサヒドロ-2H-フェナントレン-4a-イル)-メチル-アミン(PD 138289); PD 138558、チレタミン、キヌレン酸、7-クロロ-キヌレン酸、およびメマンチン; ならびに6-シアノ-7-ニトロキノキサリン-2,3-ジオン(CNQX)および6,7-ジニトロ-キノキサリン-2,3-ジオン(DNQX)などのキノキサリンジオン類。
【００６４】
4. ポリアミンまたは亜鉛結合部位でNMDA受容体をブロックするN-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬およびその他のNMDA受容体拮抗薬
本明細書で使用する「NMDA受容体拮抗薬」の意味には、ポリアミン結合部位または亜鉛部位でNMDA受容体をブロックする化合物、および特定の結合部位によって本明細書中で分類されないか、または別の機序によってNMDA受容体をブロックする、その他のNMDA受容体拮抗薬が包含される。ポリアミン部位に結合するNMDA受容体拮抗薬の例として、限定するわけではないが、スペルミン、スペルミジン、プトレシン、およびアルカインが含まれる。亜鉛またはポリアミン結合部位で作用するNMDA受容体拮抗薬を同定するのに有用なアッセイの例が、米国特許第5,834,465号(1998年11月10日発行)に開示されている。これを参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【００６５】
その他のNMDA受容体拮抗薬として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：アマンタジン、エリプロジル、イアモトリギン、リルゾール、アプチガネル、フルピルチン、セルフォテル、レベモパミル、1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-(4-フェニルスルファニル-ピペリジン-1-イル)-プロパン-1-オン; 2-[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-1-ナフタレン-2-イル-エタノン(E 2001); 3-(1,1-ジメチル-ヘプチル)-9-ヒドロキシメチル-6,6-ジメチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール(HU-211); 1-{4-[1-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸アミド(CGP 31358); 酢酸10-ヒドロキシ-7,9,7',9'-テトラメトキシ-3,3'-ジメチル-3,4,3',4'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5']ビ[ベンゾ[g]イソクロメニル]-4-イルエステル(ES 242-1); 14-ヒドロキシ-11-イソプロピル-10-メチル-5-オクチル-10,13-ジアザ-トリシクロ[6.6.1.04,15]ペンタデカ-1,4,6,8(15)-テトラエン-12-オン; および4,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[g]インドール-2,7,9-トリカルボン酸(PQQ)ならびに薬学上許容されるこれらの塩。
【００６６】
5. 本発明の組成物中のNMDA受容体拮抗薬の濃度
本発明の組成物中のNMDA受容体拮抗薬の量はNMDA受容体拮抗薬のタイプおよび個性、抗うつ薬の濃度および個性、ならびに治療する有痛症候によって変更されることとなる。特定のNMDA受容体拮抗薬についての投薬量および濃度は、例えば以下に記載されているような周知の疼痛モデルを使用する常套的実験によって、最適化することができる： J. Sawynokら, 82 PAIN 149 (1999) および J. Sawynokら, 80 PAIN 45 (1999)。
【００６７】
一般的に、本発明の組成物中のNMDA受容体拮抗薬の量は組成物の総重量の約0.1％から約5％、より好ましくは組成物の総重量の約0.3％から約0.5％の範囲内である。
【００６８】
D. 親油性成分
本発明の組成物中の親油性成分は、皮内投与に好適な、抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬を含む安定なエマルジョンを形成することができる、あらゆる水不溶性(疎水性)有機物質または物質の混合物が可能である。好ましくは、親油性成分は組成物総重量の約15から約40重量%、さらに好ましくは約20重量%である。
【００６９】
好適な親油性成分には当分野で周知であり、限定するわけではないが以下のものが含まれる：植物油、ナッツ油、および種子油、例えばアーモンド油、カスター油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、ホホバ油、亜麻仁油、ブドウ種子油、菜種油、マスタード油、オリーブ油、パームおよびパーム核油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ種子油、ハマナ油、小麦胚芽油、およびカカオバター；動物油および脂肪、例えばラノリン、タロー、ラード、牛脂、バター脂、ミンク油、および魚油；炭化水素および石油、例えばワセリン、鉱油、および液体パラフィン；ならびに高級脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、12-ヒドロキシステアリン酸、ウンデシレン酸、トール酸、ラノリン脂肪酸、イソステアリン酸、リノール酸、およびリノレン酸。好ましくは親油性成分はワセリン、鉱油または液体パラフィンなどの石油、さらに好ましくはワセリンである。
【００７０】
好ましくは、本発明の組成物にクリーミーな感触を与えるために、親油性成分はさらに「硬化剤」(すなわち、室温では固体であるが、約40℃から約80℃の範囲内で溶融する疎水性物質)を含む。硬化剤の好ましい量は組成物の総重量の約1から約10重量%である。好適な硬化剤の例として限定するわけではないが、以下が含まれる：セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミラクルアルコール、セトステアリルアルコール、ホワイトワックス、イエローワックス、蜜蝋、カンデリラワックス、綿ワックス、カルナウバワックス、ヤマモモワックス、米ぬかワックス。セチルアルコールが好ましい硬化剤である。
【００７１】
好ましくは、親油性成分はさらに、本明細書中で「親油性皮内浸透促進剤」と称する、抗うつ剤およびNMDA受容体拮抗薬の皮膚内への吸収を促進する疎水性物質を含む。親油性皮内浸透促進剤の好ましい量は、組成物の総重量の約1から約15重量%である。好適な親油性皮内浸透促進剤として、以下が含まれる：イソプロピルミリステート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノリノレート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルリノレート、イソプロピルミリステート/脂肪酸モノグリセリド配合物、イソプロピルミリステート/エタノール/L-乳酸配合物、イソプロピルパルミテート、メチルアセテート、メチルカプレート、およびメチルラウレート。
【００７２】
好ましくは、親油相はさらに疎水性(水不溶性)界面活性剤を含む。疎水性界面活性剤の量は組成物の総重量の約2から約8 重量%である。疎水性界面活性剤は当分野で周知であり、限定するわけではないが、例えば以下のものがある：乳化ワックス、ポリオキシエチレン酸、ポリオキシエチレンアルコール、グリセロールモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノパミテート、ソルビタンセスキルオレエート、およびその他のソルビタン脂肪酸エステル。
【００７３】
E. 界面活性剤系
本発明の組成物は、エマルジョンを安定させるために、界面活性剤を含む。界面活性剤はカチオン性、非イオン性、アニオン性、または両性であり得る。界面活性剤およびエマルジョンについての詳細な考察については、以下を参照されたい：Gillian M. Eccleston, Emulsions in 5 ENCYCLOPEDIA OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY 137-184 (James C. Swarbrick及びJames C. Boylan編, 1988)。本発明での使用については、界面活性剤は水中油型エマルジョンを安定化することができる、皮内で許容されるあらゆる親水性もしくは疎水性物質または混合物が可能である。当業者は界面活性剤および親油性成分の親水性親油性比(HLB)に基づいて、好適な界面活性剤または界面活性剤混合物を容易に選定することができる。好ましい界面活性剤の量は組成物の総重量の約2から約15重量%、より好ましくは約10%である。
【００７４】
語句「親水性親油性比」または「HLB」は周知のように、エマルジョンの調製前の界面活性剤の選択を容易にする目的で、Griffinの方法に従って界面活性剤に指定された数値を称する。HLB系および数値の表についての詳細な考察は、以下を参照されたい：Griffin 1 J. SOC. COSMET. CHEM. 311 (1949); 1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 286-289 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995); TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 542-546 (Tapash K. Ghoshら編, 1997)。これらの全部を参照により本明細書に明確に組み入れる。
【００７５】
エマルジョンの調製は基本的には試行錯誤の作業であるが、一般的に、水中油型エマルジョンを所望する場合、調製者はHLB値が約8〜18(±2)の範囲内の界面活性剤系で調製を開始すべきである。他方、油中水型エマルジョンを所望する場合、調製者はHLB値が約4〜6(±2)の範囲内の界面活性剤系で調製を開始すべきである。
【００７６】
エマルジョン中の疎水性成分として普通使用される物質は「必要HLB値」が指定される。必要HLB値とは、界面活性剤または界面活性剤系が特定の物質を効果的に乳化するのに必要なHLB値である。例えば、必要HLB値が10.5である親油性物質の水中油型エマルジョンを調製するためには、HLBが約10.5(±2)の界面活性剤系を使用すべきである。
【００７７】
8〜18 (±2)のHLB値を持つ好適な界面活性剤として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：ソルビタンモノラウレート、グリセロールモノステアレート、PEG 20ソルビタンモノラウレート、PEG 20ソルビタンモノパルミテート、PEG 20ソルビタンモノステアレート、PEG 20ソルビタンモノオレエート、PEG 20ソルビタントリオレエート、PEG 8ステアレート、PEG 40ステアレート、PEG-100ステアレート、およびその他のPEGステアレート；PEG 4ラウリルエーテル、PEG 21ステアリルエーテル、PEG 2オレイルエーテル。
【００７８】
その上、本発明での使用には界面活性剤の混合物が好適である。一般的規準として、界面活性剤の混合物を使用する場合、界面活性剤の混合物のHLB値は親油性成分についての必要HLB値(典型的には8〜18 (±2))の±2以内とすべきである。HLB値は代数相加数であるので、こうした計算は比較的簡単になる。好適な界面活性剤混合物として限定するわけではないが以下のものが含まれる：ソルビタントリステアレートおよびPEG 20ソルビタンモノステアレート；ソルビタンモノパルミテートおよびPEG 20ソルビタンモノパルミテート；ならびにソルビタンセスキオレエートおよびPEG 20ラウリルエーテル。
【００７９】
F. 保存剤
好ましい実施形態において、本発明の組成物はさらに保存剤を含む。一般的に、局所製剤は製剤の安定性に影響を与え、また使用者に感染し得る、微生物の混入を防止する必要がある。本発明の組成物中に存在させる場合、保存剤の量は好ましくは組成物の総重量の約0.001から約1重量%、より好ましくは約0.01から約0.5重量%である。いくつかの例中、局所製剤中に存在する医薬および賦形剤を保存するための抗酸化剤を含ませることも有益である。いくつかの医薬および賦形剤は酸素不安定性であって、酸化されることがある。本発明の組成物中に存在させる場合、抗酸化剤の量は好ましくは組成物の総重量の約0.001から約1重量%、より好ましくは約0.01から約0.5重量%である。
【００８０】
保存剤の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：第4級アミン類、例えばクオーテルニウム15、ベンザルコニウムクロライド、セトリミド、ベンゼトニウムクロライド；およびイミジゾリジニル尿素; 有機酸類、例えばソルビン酸、p-ヒドロキシ安息香酸および安息香酸；パラベン類、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン；アルコール類、例えばベンジルアルコール、およびイソプロピルアルコール；フェノール類、例えばトリクロサン、クロルヘキシジン、およびチメロザール；ヒダントイン誘導体；クロロメチルチアゾリン；メチルイソチアゾリン；フェニオキシエトール；ヘキセチジン；クロロヘキシジングルコネート；ならびにイミダゾリジニル尿素。好ましくは保存剤はメチルパラベン、プロピルパラベン、またはその混合物である。
【００８１】
抗酸化剤の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸アルキル、ならびにEDTAおよびクエン酸などのキレート剤。
【００８２】
G. 消泡剤
好ましい１実施形態において、本発明の組成物は生産を容易にするためにさらに消泡剤を含む。消泡剤は気-液界面の不安定化による泡を消して、液体をエアポケットから排出できるようにする。本発明の組成物中に存在させる場合、消泡剤の量は好ましくは組成物の総重量の約0.01から約1重量%、より好ましくは約0.1から約0.5重量%である。
【００８３】
消泡剤の例として、シメチコン、ジメチコン、エタノール、およびエーテルが含まれる。好ましくは消泡剤はシメチコンである。
【００８４】
H. 皮膚軟化剤、保湿剤および皮膚保護剤
好ましい１実施形態において、本発明の組成物は皮膚を鎮静し、水和するためにさらに皮膚軟化剤、保湿剤または皮膚保護剤、好ましくは保湿剤を含む。本発明の組成物中に存在させる場合、保湿剤、皮膚保護剤、または皮膚軟化剤の量は好ましくは組成物の総重量の1から約10重量%、より好ましくは約2から約5重量%である。
【００８５】
保湿剤の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、エタノール、およびイソプロパノール。好ましい１実施形態において、保湿剤はソルビトール、好ましくは70%水性ソルビトール溶液である。皮膚軟化剤の例として、限定するわけではないが、コレステロールおよびグリセロールが含まれる。皮膚保護剤の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：ビタミンEオイル、アラトイン、グリセリン、酸化亜鉛、ビタミンA、B(例えばビオチンおよびパントテン酸)、C、E、F、H、およびP、ならびにそれらのエステル。
【００８６】
I. 浸透促進剤
別の実施形態において、本発明の組成物はさらに浸透促進剤を含む。本発明の組成物中に存在させる場合、浸透促進剤の量は好ましくは組成物の総重量の約1から約10重量%、より好ましくは約2から約5重量%である。
【００８７】
浸透促進剤を本発明の組成物中に含ませることによって、局部効果を与えるように、角質層を通して皮膚内への抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬の移動を最適化することができる。局所製剤中での浸透促進剤の使用についての考察は、全般的に以下を参照されたい：PERCUTANEOUS PENETRATION ENHANCERS (Eric W. Smith及びHoward I. Maibach編, 1995); Ghosh, T. K.ら, 17 PHARM. TECH. 72 (1993); Ghosh, T. K.ら, 17 PHARM. TECH. 62 (1993);Ghosh, T. K.ら, 17 PHARM. TECH. 68 (1993)。これらの引用の全部を、参照により本明細書中に組み入れる。浸透促進剤は薬理学的に不活性、非毒性、および非アレルゲン性、作用の迅速かつ可逆的開始、そして本発明の組成物に適合性でなければならない。
【００８８】
浸透促進剤の例として、限定するわけではないが、以下のものが含まれる：transcutol-P、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ラウリルアルコール、サリチリ酸、オクトリフェニルポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、N-デシルメチルスルホキシド、DMSOおよび以下に開示されたアザシクロ化合物：米国特許第4,755,535; 4,801,586; 4,808,414; および4,920,101号。これらの特許の全部を参照により明確に本明細書中に組み入れる。好ましくは浸透促進剤はtranscutol-Pである。
【００８９】
J. その他の局所麻酔薬
本発明の組成物に、抗うつ薬およびNMDA受容体拮抗薬の他に、１種以上の別の局所麻酔薬を含ませることができる。本明細書で使用する用語「局所麻酔薬」は、局部無感覚もしくは無痛覚を与える任意の化合物または組成物、あるいは侵害受容経路(求心性および/もしくは遠心性)の部分的ブロックを与える任意の薬物を意味する。局所麻酔薬は知られているか開発されるあらゆる局所麻酔薬が可能である。本発明の組成物中に存在させる場合、局所麻酔薬の量は好ましくは組成物の総重量の約0.1から約10重量%である。
【００９０】
本発明での使用に好適な局所麻酔薬の例としてナトリウムチャネルブロッカーが含まれる。リドカインなどのナトリウムチャネルブロッカーはNa+に対する興奮性膜の透過性の大きな一時的増加を低下させるか妨害することによって、神経インパルスの生成および伝達を妨害する。ナトリウムチャネルブロッカーの例として、限定するわけではないが、以下のものが含まれる：アンブカイン、アモラノン、アミルカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジクロニン、エコゴニジン、エコゴニン、エウプロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテテラカイン、イソブチルp-アミノベンゾエート、ロイシノカイン、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、メチルクロライド、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレントキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピオカイン、プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、または薬学上許容されるこれらの塩、あるいはこれらの混合物。好ましいナトリウムチャネルブロッカーとして、リドカイン、プロカイン、ブピバカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、ロピバカイン、ジブカイン、および薬学上許容されるこれらの塩ならびにこれらの混合物が含まれる。最も好ましい局所麻酔薬はリドカインおよび薬学上許容されるその塩である。
【００９１】
モルヒネなどのオピオイド類は哺乳動物に局所投与したとき局所麻酔特性を持つことが知られている。例えば、米国特許第5,948,389号(1999年9月7日発行)およびChristoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119 (1997)、を参照されたい。
【００９２】
本明細書で使用する用語「オピオイド」は、オピオイド受容体、例えばミュー(μ)、カッパ(κ)、およびデルタ(δ)オピオイド受容体およびこれらのサブタイプなど、のすべての作動薬および拮抗薬を意味する。オピオイド受容体およびサブタイプの考察については、以下を参照されたい：GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 521-525 (Joel G. Hardmanら編, 第9版, 1996)。これを参照により、明確に本明細書中に組み入れる。オピオイドは既知またはこれから開発されるどんなオピオイド受容体作動薬または拮抗薬でもよい。好ましいオピオイドはμオピオイド受容体、κオピオイド受容体、または両方と相互作用する。好ましくは、オピオイドはオピオイド受容体作動薬である。
【００９３】
好適なオピオイドの例として、限定するわけではないが、以下のものが含まれる：アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、ノルビナルトルフィミン、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、CTOP、DAMGO、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェニルブチレート、ジピパノン、ジプレノルフィン、DPDPE、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルケトシクラゾシン、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾカイン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ、ナルブヒネ、ナルトリンドール、ベンゾイルヒドラゾン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、パパベリン、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピルトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スピラドリン、スフェンタニル、チリジン、U50,488、およびU69,593、アミフェナゾール、シクラゾシン、レバロルファン、ナルメフェン、ナロルフィネ、ナロキソン、およびナルトレキソン、または薬学上許容されるこれらの塩、あるいはこれらの混合物。
【００９４】
ペプチドオピオイドの例として限定するわけではないが以下のものが含まれる：Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu([Leu5]エンケファリン)、Tyr-Gly-Gly-Phe-Met([Met5]エンケファリン)、Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln(ダイノルフィン A)、Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr(ダイノルフィン B)、Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(α-ネオエンドルフィン)、Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lsy-Tyr-Pro(β-ネオエンドルフィン)、Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu(βh-エンドルフィン)、[D-Ala2,MePhe4Gly(オール)5]エンケファリン(DAMGO)、[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン(DPDPE)、[D-Ser2,Leu5]エンケファリン-Thr6(DSLET)、[D-Ala2,D-Leu5]エンケファリン(DADL)、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP)、[D-Ala2,N-MePhe4,Met(O)5-オール]エンケファリン(FK-33824)、Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH2 ([D-Ala2 ]デルトルフィン 1)、Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2 ([D-Ala2Glu4]デルトルフィン (デルトルフィン II))、Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2(モルフィセプチン)、Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH2 (PL-017)、[D-Ala2,Leu5,Cys6]エンケファリン(DALCE)または薬学上許容されるこれらの塩、あるいはこれらの混合物。好ましいオピオイドとしてモルヒネ、ロペラミド、および以下に開示されたようなロペラミド誘導体：米国特許第5,763,445; 5,981,513; 5,869,521; 5,744,458; 5,760,023; 5,798,093; 5,849,762; 5,811,078; 6,004,964; 5,962,477; 5,688,955; 5,888,494; 5,646,151; および5,667,773号または薬学上許容されるこれらの塩、あるいはこれらの混合物が含まれる。これらの特許の全部を参照により本明細書中に明確に組み入れる。最も好ましいオピオイドはモルヒネまたは薬学上許容されるその塩である。
【００９５】
局所麻酔特性を持つその他の薬剤として、非ステロイド抗炎症薬などの鎮痛薬(NSAID)が含まれる。例えば、TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 87-93 (Tapash K. Ghoshら編, 1997)、を参照されたい。局所麻酔特性を持つ非麻薬性鎮痛薬の例として、限定するわけではないが、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ピロキシカム、ジクロフェナク、インドメタシン、およびケトロラクが含まれる。
【００９６】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明の組成物中に、グルココルチコステロイドなどの局所麻酔効果を持続させるための薬剤(例えば米国特許第5,922,340号参照、これを参照により本明細書中に組み入れる)、またはカテコールアミンなどの血管収縮剤を含ませてもよい。
【００９７】
K. その他の賦形剤
本発明の組成物に、さらに以下のような1種以上の添加成分を含ませることができる：１種以上の濃化剤、医療用薬品もしくは医薬製剤、生体粘着性ポリマー、不活性担体、脂質吸収剤、粘性安定剤、キレート剤、バッファー、抗退色剤、安定剤、水分吸収剤、香料、着色剤、フィルム形成物質、および再肥剤(refatting agents)、その他。当業者は、最終の局所製剤に必要とされる物理的および化学的特性に基づいて、こうした追加の賦形剤を容易に選定することができるはずである。もちろん、単一の賦形剤が複数の機能および特性を持つこともある。
【００９８】
1. 濃化剤
本発明の組成物にさらに１種以上の濃化剤を含ませることができる。濃化剤は粘性を増加させ、生体粘着性を改善するために使用する。本発明の組成物中に存在させる場合、濃化剤の料は好ましくは組成物の総重量の約1から10重量%、より好ましくは約2から約5重量%である。
【００９９】
濃化剤の例として限定するわけではないが、以下のものが含まれる：セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキサイド、キサンタンガム、グアヤガム、アガー、カラギーナンガム、ゼラチン、カラヤ、ペクチン、およびローカストビーンガム、アルギン酸、ベントナイトカルボマー、ポビドン、およびトラガカント。
【０１００】
2. 医療用薬品
本発明の組成物に医療用薬品またはそれらの薬学上許容される塩を含ませることができる。当業者は、症候および所望の効果に応じて、本発明の組成物に組み入れる医薬品およびその適切な濃度を容易に選定することができる。医療用薬品の例として限定するわけではないが以下のものが含まれる：抗菌薬、例えばシクロピロックス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコノゾール、およびアンフォテリシンB; 抗生物質、例えばムピロシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、およびスルファジアジン銀;防腐剤、例えばヨード、ポビジンヨード、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラゾン、ベンゾイルペルオキシド、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール、および塩化セチルピリジニウム; ならびに抗炎症薬、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、トリアムシロロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン。
【０１０１】
3. 生体粘着性ポリマー
本発明の組成物に１種以上の生体粘着性ポリマーを含ませることができる。生体粘着性ポリマーは本発明では皮膚を水和させ、その透過性を増強するためにも有用である。生体粘着性ポリマーは濃化剤としても機能することができる。生体粘着性ポリマーの例として、限定するわけではないが、以下のものが含まれる：ペクチン、アルギン酸、キトサン、ヒアルロン酸、ポリソルベート類、例えばポリソルベート-20, -21, -40, -60, -61, -65, -80, -81, -85; ポリ(エチレングリコール)、例えばPEG-7, -14, -16, -18, -55, -90, -100, -135, -180, -4, -240, -6, -8, -9, -10, -12, -20, または-32; オリゴ糖類および多糖類、例えばゲラン、カラギーナン、キサンタンガム、アラビアガム、およびデキストラン; セルロースエステルおよびセルロースエーテル類; 修飾セルロースポリマー類、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース; ポリエーテルポリマー類およびオリゴマー類、例えばポリオキシエチレン; ポリ(エチレンオキサイド)と疎水性長鎖(例えば約12〜20炭素原子の脂肪族鎖)を持つ各種の反応性水素含有化合物との縮合産物、例えばポリ(エチレンオキサイド)と脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪族アミド、ポリヒドロアルコールとの縮合産物; ポリエーテル化合物、例えば10反復単位未満のポリ(メチルビニルエステル)、ポリオキシプロピレン; ポリエーテル化合物、例えばエチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマー; エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーとその他の賦形剤、例えばプルロニックレシチンオルガノゲルの混合物(1 INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDING 71 (1997)参照); ポリ(ビニルアルコール); ポリアクリルアミド; 加水分解ポリアクリルアミド; ポリ(ビニルピロリドン); ポリ(メタクリル酸); ポリ(アクリル酸)または架橋ポリアクリル酸、例えばカルボマー、すなわち、ペンタエリスリトールのアリルエーテル、ショ糖のアリルエーテル、またはプロピレンのアリルエーテルのいずれかで架橋したアクリル酸のホモポリマー(例えばAcrisint(登録商標)400, 410, or 430、3V Inc. Weehawkin, N.J.より市販); Orabase(登録商標)(すなわち、可塑化炭化水素ゲル中のゼラチン、ペクチンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、Hoyt laboratories, Needham, Mass.より市販); Carafate(登録商標)(硫酸化ショ糖および水酸化アルミニウム、Marion Laboratories, Inc., Kansas City, Mo.より市販)。エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのコポリマーが特に好ましい。
【０１０２】
L. 製造方法
本発明の組成物は、局所投与用の水中油型エマルジョンを調製するための、当分野で周知の標準的方法にしたがって調製される。例えば、1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 289 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995)中で説明されている方法を使用することができる。これを参照により本発明中に明確に組み入れる。また例示の調製物を下記の実施例の節で説明する。
【０１０３】
例えば、成分を水溶性および油溶性成分に分離する。水溶性成分を１つの容器中で一緒に混合して溶液を形成させ、油溶性成分を別の容器中で混合して加熱(例えば70℃〜80℃)して溶液を形成させる。次にこの２つの溶液を混合し、その混合物を冷却させる。この方法は２つのビーカーおよび加熱装置以外は何も必要としない。均質化は高せん断速度ブレンダーまたはその他の好適な装置を使用して達成される。適切な液滴は、以下に記載された高速混合中のせん断速度の標準的調節、およびその後の液滴サイズの分析によって、達成される：1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-283 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995) および Allen & Terence, PARTICLE SIZE MEASUREMENT 483 (第4版, 1990)。この両方またはその引用を参照により本明細書中に明確に組み入れる。本発明のエマルジョンおよび組成物を調製するための、好適な設備および方法、例えば高せん断速度ブレンダーなど、は以下に記載されている：2 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1509-1515 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995)。これを参照により明確に本明細書中に組み入れる。本発明の組成物を調製するのに好適な、局所投与用のエマルジョンの調製方法も、以下に記載されている：Bernard Idson, Pharmaceutical Emulsions in 1 PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: DISPERSE SYSTEMS 199 (Herbert A. Liebermanら編, 1988)。これを参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【０１０４】
次に本発明の組成物を周知の方法にしたがって包装および保存する。例えば、以下に記載された包装操作法を参照されたい：1 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 390-391 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995)。これを参照により、本明細書中に組み入れる。所望ならば、本発明の組成物を、例えば以下に記載された方法のような周知の方法にしたがって、殺菌することができる：2 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1463-1486 (Alfonso R. Gennaro編, 第19版, 1995)。これを参照により本明細書中に組み入れる。
【０１０５】
M. 投与の方法
1. 局所適用
本発明の組成物を、適用部位に単純に機械的に塗りつけることによって、医療専門家または患者が無傷の皮膚に局所投与することができる。これらの組成物を皮膚に適用する場合、最大の効果および吸収の増大のために、組成物を投与する部分を最初に収斂剤、例えば標準的な市販の消毒薬またはアルコール、で清潔にする。その後この部分を２，３秒乾燥させる。次に、本発明の組成物を皮膚の標的部分全体(有痛部分)に塗りつけ、目に見えるゲルまたはクリームがすべて吸収されるまで、指先で穏やかに、しかし確実に擦り込む。
【０１０６】
本発明の組成物の適用後、適用部位をドレッシングで覆うことができる。用語「ドレッシング」は、本明細書で使用する場合、それ以前に適用した薬物製剤を保護するために設計された被覆物を意味する。「ドレッシング」として、多孔質もしくは非孔質の包帯、および各種の不活性被覆物、例えばプラスチックフィルムの覆い、もしくはその他の非吸収性フィルムが含まれる。用語「ドレッシング」は、熱および蒸気の輸送を可能にする、不織もしくは織製被覆物、特にエラストマー被覆物も包含する。これらのドレッシングは疼痛部位の冷却を可能にし、これはより大きな快適性を提供する。別の実施形態において、本発明の組成物をドレッシング中に組み込んで、次にそのドレッシングを皮膚または有痛部位に適用することができる。
【０１０７】
2. 経皮パッチによる投与
本発明の１実施形態において、本発明の組成物をパッチ中に含ませて、これを治療する皮膚の部分に隣接させて適用する。本明細書で使用する「パッチ」は、本発明の組成物を少なくとも１種、および治療する皮膚の部分の上に置くことができるようにした被覆層を含む。好ましくは、パッチは、角質層を通した表皮または真皮中への薬物の送達を最大にし、また循環系中への吸収を最少にし、遅滞時間（lag time）を短縮し、均一な吸収を促進し、そして機械的擦り落ちを減少させるように、設計される。
【０１０８】
好ましくは、パッチ成分は皮膚の粘弾性に類似させて、運動中の皮膚に順応させ、過度のせん断および薄層分離を防止する。
【０１０９】
本発明の組成物を含むパッチは、従来からの投与方法よりも利点がある。利点の１つは、パッチの表面積によって用量を調節することである。パッチのその他の利点は、一定速度の投与、より長期間の作用(1, 3, 7日もしくはそれより長期の皮膚への粘着能力); 患者のコンプライアンスの改善、非観血投与、および可逆性作用(すなわち、パッチを単純に除去することができること)、である。
【０１１０】
本発明の組成物について使用するのに好適なパッチの例として、以下のものが含まれる：(1) マトリックスタイプパッチ；(2) レザバータイプパッチ；(3) 多層式薬物配合粘着剤タイプパッチ；(4) 一体式薬物配合粘着剤タイプパッチ；および (5) ヒドロゲルパッチ。全般的には以下を参照されたい：Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297。これを参照により、本明細書中に明確に組み入れる。これらのパッチは当分野で周知であり、市販されている。
【０１１１】
１実施形態において、本発明の組成物をレザバータイプパッチ中に含ませる。レザバータイプパッチは、粘着剤でコーティングした支持体フィルムと本発明の組成物を含むレザバー区域を特徴とする(例えば、米国特許第4,615,699号を参照されたい。これを参照により本明細書中に明確に組み入れる)。粘着剤をコーティングした支持体層はレザバーとの境界を取り囲んで、皮膚の同心円性密閉を提供して、レザバーを皮膚に隣接させて保持する。
【０１１２】
１実施形態において、本発明の組成物を薬物配合粘着剤またはヒドロゲルパッチ中に含ませる。一体式薬物配合粘着剤パッチデザインは、皮膚に接触する粘着層中への薬物製剤の封入、支持体フィルム、および好ましくは剥離ライナーを特徴とする。粘着剤は麻酔薬の放出と麻酔薬マトリックスの皮膚への粘着の両方の機能を持つ。薬物配合粘着剤システムは粘着剤の重層を必要としないので、パッチサイズが最少になる。また、薬物配合粘着剤タイプパッチは薄くて快適である(例えば、米国特許第4,751,087号、参照により本明細書中に組み入れる)。
【０１１３】
多層式薬物配合粘着剤パッチデザインはさらに、一枚の支持体フィルムの下の２つの別異の薬物配合粘着剤層または多層の薬物配合粘着剤層の間に別の半透過性膜を組み入れる(Peterson, T. A. and Dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 21: 477-478、参照により本明細書中に組み入れる)。
【０１１４】
レザバーまたは多層式パッチに有用な半透過性膜として、微小薄層固形レザバーパッチ中に使用する、薄い非孔質エチレン酢酸ビニルフィルムまたはポリエチレンの薄い微小多孔質フィルムが含まれる。
【０１１５】
薬物配合粘着剤タイプパッチでの使用のための粘着剤は当分野で周知であり、その選択は普通の実務者が容易に成し得るものである。普通使用される３つの基本的タイプが、ポリイソブチレン、シリコーン、アクリル類、およびヒドロゲルである。本発明で有用な粘着剤は広範囲の条件、例えば高および低湿度、冠水、発汗その他、の下で機能することができるものである。好ましくは、粘着剤は以下に基づく組成物である：天然もしくは合成ゴム、ポリアクリレート、ポリビニルアセテート、ポリブチルアクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリジメチルシロキサン、およびヒドロゲル(例えば、高分子量ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイドオリゴマー、またはその混合物)。最も好ましいのはポリアクリレートおよびヒドロゲルである。最も好ましい粘着剤はヒドロゲルおよびポリアクリレートである。１実施形態において、ヒドロゲルは電子ビーム架橋したポリビニルピロリドン(PVP)であり、この場合、PVPは平均分子量が約500,000ダルトンから約2,000,000ダルトン、好ましくは約900,000ダルトンから約1,500,000ダルトンである。本発明で使用するための代表的なPVP-ヒドロゲルが以下に記載されている：WO 93/10163 (1993年5月27日公開)12ページ24行〜13ページ3行; 米国特許第4,989,607号、13欄10-25行; EP 0 107 376 (1984年2月5日公開)19ページ10-30行; D. Darwis 42 RADIAT. PHYS. CHEM. 907 (1993); およびOlgun Guven & Murat Sen 32 POLYMER 2491 (1991)。これらの引用の全部を参照により本明細書中に明確に組み入れる。
【０１１６】
好適な剥離ライナーとして限定するわけではないが、感圧性剥離ライナーの薄いコーティングをした閉鎖性、不透明または透明ポリエステルフィルムが含まれる(例えば、シリコーン-フルオロシリコーン、およびパーフルオロカーボンを基礎とするポリマー)。
【０１１７】
支持体フィルムは閉鎖性または透過性で、以下のものから誘導される：ポリオレフィンオイルポリエステル、ポリエチレン、ポリビニリジンクロライド、およびポリウレタンなどの合成ポリマー、または綿、ウールその他などの天然材料。合成ポリエステルなどの閉鎖性支持体フィルムは角質層の外層の水和をもたらし、一方非閉鎖性支持体はその部分の呼吸を可能にする(すなわち、皮膚表面からの水蒸気の伝播を促進する)。より好ましくは、支持体フィルムは閉鎖性ポリオレフィンホイル(Alevo, Dreieich, Germany)である。ポリオレフィンホイルは好ましくは厚さが約0.6から約1 mmである。
【０１１８】
一般的に、本発明の組成物はパッチの約0.5から約40重量%、好ましくは約10から約30重量%、より好ましくは約15から約25%、最も好ましくはパッチ重量の約18から約22重量%含まれる。
【０１１９】
本発明の組成物に使用するためのパッチは標準的操作法にしたがって製造、包装、保存および標示することができる。例えば以下に記載された操作法を参照されたい：Bovaら, Product Development and Technology Transfer for Transdermal Therapeutic Systems in TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 379-396 (Y. W. Chien編, 1987); J. W. Dohner, Development of Processes and Equipment for Rate Controlled Transdermal Therapeutic Systems in TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 349-364 (Y. W. Chien編, 1987); H-M Wolfら, Development of Processes and Technology for Adhesive-Type Transdermal Therapeutic Systems in TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 365-378 (Y. W. Chien編, 1987)。これらの引用の全部を参照により本明細書中に組み入れる。
【０１２０】
3. 投薬量
適用部位について適切な投薬量の選択は重要な考慮事項である。局所製剤またはパッチからの皮内麻酔薬投与速度は皮膚透過性の関数であり、この皮膚透過性は角質層の厚さに応じて解剖学的部位間で差異があることが示されている。例えば、一般的に、透過性は足底弓から順に、外側くるぶし、掌、腹側前腕、背側前腕、背中、胸、大腿、腹、頭皮、腋窩、額および陰嚢へと増加していく。R. C. Wester. & H. I. Maibach Regional variation in Percutaneous Absorption in PERCUTANEOUS ABSORPTION, MECHANISM, METHODOLOGY, DRUG DELIVERY 111-119 (R. L. Bronaugh及びH. I. Maibach編, 第2版, 1989)を参照されたい。これを参照により本明細書に明確に組み入れる。もちろん、投薬量および投与頻度は訓練された医療専門家によって決定されるもので、また適用部位およびサイズ、ならびに症候の重篤度などの、多数の要因に応じて決められる。
【０１２１】
ゲル、クリームまたは軟膏については、典型的には１日に1〜4回の適用を必要とする。一般的に、約0.5 g/cm2皮膚面積から約5 g/cm2、好ましくは1 g/cm2から約2 g/cm2の本発明の組成物を適用部位およびその周囲に投与する。投与後、所望ならば、その部分をドレッシングで被覆することができる。
【０１２２】
本発明の組成物を投与するのにパッチを使用する場合、疼痛の除去を達成するための投薬量は、皮膚と直接接触させるパッチの医薬部分の有効な表面積によって決定される。創傷の重篤度に応じて、いくつかの投薬量力価が有利になる。一般的に、実務医は低力価または中間力価のパッチから開始して、その後効力に応じて、より高いか低い有効濃度のパッチ、またはより大きいか小さい表面積のパッチ、あるいは場合によっては複数のパッチを処方することによって、投薬量の多少を調整することができる。一般的に、本発明の組成物はパッチの約0.5から約20重量%、好ましくはパッチの約5から約25重量%含まれることとなる。マトリックス(粘着剤中薬物)タイプパッチについては、本発明の組成物はパッチの約0.5から約20重量%含まれることとなる。ヒドロゲルを含むパッチについては、本発明の組成物はパッチの約0.5から約10重量%含まれることとなる。新しいパッチを１日に数回適用することができるが、好ましくは新しいパッチを約18時間から約48時間毎、より好ましくは毎日適用する。
【０１２３】
本発明およびそれに付随する多くの利点は前記の説明から理解されるものであって、そして本発明の精神および範囲から離れることなく、またはその物質の利点のすべてを犠牲にすることなく、それらの部分の形態、構造および編成の多様な変更を行うことができることが明らかである。本明細書の前記の形態はこれらの単なる代表的な例である。
【０１２４】
VI. 実施例
下記の実施例で使用する全試薬は例えば以下などの標準的出所から市販されている：Spectrum Laboratory Products, Inc. Gardena, Calif. Amitriptyline hydrochloride was purchased from Spectrum Laboratory Products, Inc. Ketamine hydrochloride was purchased from Medisca, Inc., Plattsburg, N.Y.。実施例全体で使用する「高力価組成物」とは、約2%のケタミンと約4%のアミトリプチリンを含む組成物を意味し、「低力価組成物」とは、約0.5%のケタミンと約1%のアミトリプチリンを含む組成物を意味する。
【実施例１】
【０１２５】
アミトリプチリンおよびケタミンを含む本発明の組成物AおよびB
組成物AおよびBは本発明にしたがう組成物である。塩酸アミトリプチリンおよび塩酸ケタミンを含む局所用アミトリプチリン-ケタミンクリーム組成物AおよびBを、表１に列挙する成分重量を使用する以下の操作にしたがって製剤化した。油相成分の詳細を表２に示す。
【表１】
2005501844.tif 000002
【表２】
2005501844.tif 000003
【０１２６】
水相溶液: ソルビトール溶液、水、およびPEG-100ステアレートをGroenケトル(Model "TDB/8-20 CFC", Groen Division, Dover Corporation, Elk Grove Village, Ill.)に入れた。このケトルには内蔵型のウォータージャケットがある。温度は約70℃〜約80℃の範囲内に維持した。ケトルにふたをし、混合物を加熱および撹拌した。溶液が生成したとき、メチルパラベン、塩酸ケタミンおよび塩酸アミトリプチリンを添加した。全成分が溶解するまで、撹拌および加熱を続けた。
【０１２７】
油相溶液：セチルアルコール、イソプロピルミリステート、グリセロールステアレートおよびワセリンを、熱水浴中に浸漬したステンレススチール製容器に添加した。加熱板を使用して、水浴温度を70℃〜80℃の範囲に維持した。均質液が生成するまで、溶液を加熱および撹拌した(Lab-Stirrer, Model LR 400 C, Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, Pa.)。次にプロピルパラベンを添加し、プロピルパラベンが完全に溶解するまで、撹拌および加熱を続けた。
【０１２８】
油相(70℃)を水相(70℃)に徐々に注ぎいれ、ケトル撹拌装置を使用して10分間、生成した混合物を撹拌した。次にケトル撹拌装置を取り外し、高せん断ホモジナイザー(PowerGen Homogenizer, Model 700D, Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, Pa.)を使用して15分間、混合物を乳化した。次にケトル撹拌装置を再び取り付けて、生成したエマルジョンを撹拌し、この間エマルジョンを冷却するため、ケトルジャケット内の熱水を冷水に交換した。エマルジョンの温度が40℃未満に下がった後、シメチコンを添加し、次にケトル撹拌装置を使用して、エマルジョンをさらに15分混合した。Grisona MA充填機(NAG Nahma AG, Unterageri, Austria)を使用して、エマルジョンを60グラムアルミニウムチューブ(Peerless Tube Company, Bloomfield, N.J.)中に充填した。
【０１２９】
油相液滴直径(重量平均直径)をレーザー光回折(Malvern Mastersizer S Laser Diffractor, Malvern Instruments Ltd, Malvern, UK)によって測定した。分析の前に、エマルジョンサンプルを純水中のPEG-100ステアレートの6.5%溶液中に分散させた。サンプル屈折率および担体液屈折率をそれぞれ1.5295および1.33にセットした。Presentation and Analysis Modelのためのデフォルトセッティングは「0HD」および「Polydisperse」とした。液滴サイズは0.2ミクロン〜100ミクロンの範囲、平均液滴サイズは0.34ミクロンであると判定された。
【実施例２】
【０１３０】
アミトリプチリンおよびケタミンならびに透過促進剤としてTranscutol-Pを含む本発明の組成物CおよびD
上記実施例1に記載した操作法を使用して、アミトリプチリン-ケタミンエマルジョン組成物CおよびDを調製した。これには透過促進剤 Transcutol-P(エトキシジグリコール、例えばGattefosse, Westwood, N.J.、から市販されている)をさらに含有させた。Transcutol-Pは水相の調製中に水、ソルビトール溶液、およびPEG-100ステアレートとともに混合した。
【表３】
2005501844.tif 000004
【実施例３】
【０１３１】
アミトリプチリンおよびケタミンとともに透過促進剤(Transcutol-P)を含む局所用プルロニックゲル製剤EおよびF
本発明の組成物A-Dとの皮膚透過率の比較のために、局所用プルロニックゲル組成物EおよびFを調製した。組成物EおよびFの製剤および成分重量を表4に示す。
【０１３２】
塩酸アミトリプチリンおよび塩酸ケタミンをガラスビーカー中の水に溶解した。別のビーカー中でメチルパラベンおよびプロピルパラベンをTranscutol-Pと混合した。メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含有するTranscutol-P溶液を塩酸アミトリプチリン/塩酸ケタミン溶液中に注ぎ入れた。次に上記の溶液を含有するガラスビーカーを氷浴器内に入れて、溶液を約5℃に冷却した。プルロニックF127をこの溶液に、約12時間連続撹拌しながら(Lab-Stirrer, Model LR 400 C, Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, Pa.)、透明な溶液が生成するまで、添加した。 温度を約10℃の少し下に維持しながら、透明溶液をアルミニウムチューブに充填した。溶液温度が室温と平衡化したとき、これは透明ゲルに転換した。
【表４】
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【実施例４】
【０１３３】
アミトリプチリンおよびケタミンとともに透過促進剤(Transcutol-P)を含む局所用プルロニック-レシチンゲル製剤GおよびH
本発明の組成物A-Dとの皮膚透過率の比較のために、透過促進剤Transcutol-Pをさらに含む局所用プルロニック-レシチンゲル(PLO)組成物GおよびHを調製した。組成物GおよびHの製剤および成分重量を下記表5に示す。
【０１３４】
塩酸アミトリプチリン、Transcutol-P、塩酸ケタミン、およびプルロニック溶液を200 mlガラスビーカー中に入れ、氷浴を使用して約5℃に維持し、溶液が生成するまで、機械的ミキサー(Lab-Stirrer, Model LR 400 C, Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, Pa.)を使用して撹拌した。
【０１３５】
メチルパラベン、プロピルパラベン、ビタミンE、レシチン、およびイソプロピルミリステートを別の容器中、ガラス乳鉢および乳棒を使用する摩砕によって、溶液が生成するまで混合した。２つの溶液をガラス乳鉢中で一緒にし、約5分間激しく摩砕しながら混合した。最終生成物は黄色味を帯びた滑らかなゲルとなった。
【表５】
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【実施例５】
【０１３６】
ケタミン-アミトリプチリンクリームおよびゲル製剤(組成物A-J)のヒト死体皮膚を通したin vitro透過
透過の研究のため、1.767 cm2の拡散面積を持つ改良されたFranz拡散セル(FDC-400, Crown Glass Company, Somerville, N.J.)6個を利用するシステムを使用した。レセプター相容積は13 mlでレセプター温度をウォータージャケットで37±0.5℃に維持した。レセプター媒体としてPEG 400/水(40/60)を使用した。375μmに採皮したヒト死体皮膚(New York Firefighters Skin Bank, New York, N.Y.)を標準生理食塩水中、室温で15分、水和させた。皮膚サンプルをセルのドナーおよびレセプターコンパートメントの間に置き、皮膚側がレセプター媒体と接触するように留めた。角質層側に組成物A-Jを約150 mg適用した。レセプター液のサンプル(1 ml)を2, 4, 6, 8, および24時間目に取り出し、各サンプルの取得後に同じ容量のレセプター媒体を補充した。各製剤についての実験を複数回実施した(n=3)。サンプルを下記のHPLCアッセイ操作法によって、ケタミンおよびアミトリプチリン濃度について分析した。皮膚の単位表面積について透過したケタミンおよびアミトリプチリンの累積量を時間に対してプロットし、ケタミンおよびアミトリプチリンについての透過率(流動率=μg/cm2/時間)を決定した。
【０１３７】
Platinum EPS column .COPYRGT. 18, 100 A, 5u, 150 x 4.6 mm, Part No. 32214( Alltech Associates, Inc., Deerfield, Ill.)を使用し、市販のHPLC装置を使用して、HPLCを実施した。移動相Aは10/90 (v/v) アセトニトリル/40 mMリン酸カリウムバッファー(pH 2.5)とし、イオン対形成剤として10 mMヘプタンスルホン酸ナトリウム塩を含ませた。移動相Bは50/50 (v/v) アセトニトリル/40 mMリン酸カリウムバッファー(pH 2.5)とし、イオン対形成剤として10 mMヘプタンスルホン酸ナトリウム塩を含ませた。グラジエントプログラムは以下の通りである：0分、70% Aおよび30% Bの溶液を使用; 10分、100% B; 17分、100% B; 18分、70% Aおよび30% B; 22分、70 % Aおよび30% B。流速、1.0 ml/分; カラム温度、40℃; サンプル温度、室温; 注入量、25μl; 波長、260 nm; 背圧、約40 kg/cm2。上記の条件下での１回の操作22分について、保持時間は以下の通りだった: メチルパラベン、5.3分; 塩酸ケタミン、7.6分; プロピルパラベン、10.3分; 塩酸アミトリプチリン、14.5分。
【表６】
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【表７】
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【０１３８】
本発明の代表的な組成物である、組成物A-Dは、標準的局所製剤E-Hに比較して、ケタミンおよびアミトリプチリンの強化された透過率を提供する。その効果は低力価濃度でより強調される。
【実施例６】
【０１３９】
化学的および物理的安定性の研究
本発明の代表的な組成物である、組成物Aの物理的および化学的安定性を、International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines for Stability Testing of New Drug Substances and Products (Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on Oct. 27, 1993 by the ICH Steering Committee)(参照により本明細書中に明確に組み入れる)にしたがって、評価および比較した。本発明の組成物のサンプルを、Stability oven, Model No. ES2000, Environmental Specialties, Inc., Raleigh, NC. を使用して、保存用チャンバー中に、制御された温度および相対湿度(RH)で維持した。この研究で、３つの異なる保存条件、25℃/60% RH、30℃/60% RH、および40℃/75% RHを使用した。１ヶ月および２ヶ月目に、アリコートを取り出し、アミトリプチリン、ケタミン、メチルパラベン、およびプロピルパラベンをメタノールで抽出した。抽出物をHPLCによって分析し、組成物中に残存するアミトリプチリン、ケタミン、メチルパラベン、およびプロピルパラベンのパーセンテージを決定し、それによって、組成物が分解その他によって活性を喪失したかどうかを判定した。抽出およびHPLC分析は以下のように実施した。
【０１４０】
本発明の組成物またはこれと比較するゲル1 gをガラスビーカーに入れた。低力価サンプルについては、抽出溶媒としてメタノールを約30 ml添加した。サンプルを熱水浴中、70±10℃で5分間撹拌し、その後熱水道水(60±10℃)中で5分間音波処理した。メタノール 10 mlを添加して、蒸発した分を補充し、サンプルを上記のように撹拌および音波処理した。次にビーカーを水浴から取り出し、室温まで冷却する間、撹拌した。その後サンプルをメスフラスコに移した。ビーカーをメタノールで洗い、この洗浄溶媒をメスフラスコに添加し、メタノールを添加して50 mlとした。高力価サンプルについては、抽出に約4倍の量のメタノールを使用した以外は、同一の操作を使用した。次にサンプルを0.2μm PTFEシリンジフィルターを通してろ過した。ろ液の最初の2 mlを廃棄し、残りをHPLCバイアルに移した。
【０１４１】
その後、高圧液体クロマトグラフィーを使用して、抽出溶媒中のアミトリプチリン、ケタミン、メチルパラベン、およびプロピルパラベンの量を測定した。エマルジョン組成物A(実施例1にしたがって調製)中の活性成分および保存剤の両方の化学的安定性を、残存する活性成分のパーセンテージとして、表8に示す。この数値を、保存前にHPLC法にしたがって算出した活性成分のパーセンテージと比較することができる。
【表８】
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【０１４２】
上記の安定性試験は、本発明の代表的組成物である、組成物Aが、保存条件下で、温度が上昇しても、少なくとも2ヶ月間化学的に安定であることを示している。このように、本発明の組成物は優れた化学的安定性を示している。
【０１４３】
上記の条件下でのサンプルの保存後、粘性および油相液滴サイズを測定することによって、サンプルの物理的安定性を評価した。Brookhaven(登録商標)粘度計(Model RVT, Helipath stand setting, Brookhaven Engineering laboratories, Inc., Middleboro, Mass.)を使用して、組成物Aの粘性を分析した。Tスピンドルを5 rpm回転速度で使用した。分析中、サンプル温度を25℃に維持した。エマルジョンの粘性に対する保存の影響を表9に示す。
【０１４４】
油相液滴直径(「D」重量平均直径)をレーザー光回折(Malvern Mastersizer S Laser Diffractor, Malvern Instruments Ltd., Malvern, UK)によって測定した。分析の前に、エマルジョンサンプルを純水中のPEG-100ステアレートの6.5%溶液に浸漬した。サンプルの屈折率および担体液の屈折率をそれぞれ1.5295および1.33にセットした。Presentation and Analysis Modelのためのデフォルトセッティングを「OHD」および「Polydisperse」とした。液滴サイズ分布に対する保存の効果を表9に示す。
【０１４５】
同一の実験をプルロニック-レシチンゲルGおよびHについて実施したとき、保存中にサンプルが黄色に変化し、また相分離が生じ、物理的および化学的不安定性が示された。
【表９】
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【０１４６】
表9のデータは、保存条件下で2ヶ月後、本発明の代表的組成物である組成物Aが、粘性および内部液滴サイズの最少の変化を示したことを示している。このように、本発明の組成物は優れた物理的安定性を示す。
【実施例７】
【０１４７】
本発明のその他の組成物
実施例1の操作法を使用して、以下の組成の本発明の組成物(組成物I)を調製した。Brij 721、ステアリルアルコール、および軽鉱油が油相に含まれた。
【表１０】
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本発明は実施例中に開示した特定の実施形態によって範囲を限定すべきものではない。これらは本発明のいくつかの態様の説明を意図するものであって、機能的に等価な実施形態のいずれも本発明の範囲内である。実際、本明細書に示し、また説明したものの他に、本発明の各種の改変が当業者には明らかになるはずであり、それらは添付する特許請求の範囲内に入ることを想定している。
【０１４８】
すべての引用文献はその全部を参照により本明細書中に組み入れる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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