(57)【要約】本発明は、受容体型と非受容体型両方のチロシンキナーゼの阻害、モジュレーションおよび／またはシグナル変換が可能な化合物に関する。本発明の化合物は、ベンズアゾシン部分を含む中核構造を有する。本発明は、これらの化合物の医薬適合性の塩、水和物および立体異性体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005528392.tif 000182
（式中、
Ｒ１ａは、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および
３）ＯＲ４
から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、
１）Ｈ、および
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
Ｘは、
１）結合
２）Ｃ（Ｏ）、
３）Ｏおよび
４）ＮＲ４
から選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、
２）ハロ、
３）ＯＲ４、
４）ＮＯ２、
５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
６）ＣＮ、
７）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
８）非置換または置換アリール、
９）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
１０）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
１１）非置換または置換アルキニル、
１２）非置換または置換複素環、
１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
１６）−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）２、および
１７）Ｎ（Ｒ４）２
から独立して選択され；
Ｖは、
１）Ｈ、
２）ＣＦ３、
３）アリール、
４）複素環、および
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）−（ＣＲ１ｂ）ｔＯＲ４、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＮＯ２、
７）ＣＦ３、
８）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮ（Ｒ４）２、
９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
１２）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮＲ４（ＣＲ１ｂ）ｔＲ５、
１３）−（ＣＲ１ｂ）ｔＳ（Ｏ）ｍＮＲ４、
１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｒ５、
１５）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１６）非置換または置換アリール、および
１７）非置換または置換複素環
から独立して選択され；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、および
６）ＣＦ３
から独立して選択され；
Ｒ５は、
１）非置換または置換アリール、および
２）非置換または置換複素環
から独立して選択され；
ｍは、独立して、０、１または２であり；
ｎは、０から６であり；
ｐは、０から６であり；
ｑは、０から６であるが、但し、Ｖが、ＨまたはＣＦ３である時には、ｑは、０であることを条件とし；
ｓは、０から１６であり；
ｔは、独立して、０から６である）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５ならびに変数ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔが、請求項１において定義されているとおりであり；
Ｒ１ａが、
１）Ｈ、および
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
Ｘが、
１）結合、および
２）Ｃ（Ｏ）
から選択され、
Ｒ１が、
１）Ｈ、
２）ハロ、
３）ＯＲ４、
４）Ｎ（Ｒ４）２、
５）ＮＯ２、および
６）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
から独立して選択され；
Ｖが、
１）Ｈ、
２）ＣＦ３、
３）アリール、および
４）複素環
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）−（ＣＲ１ｂ）ｔＯＲ４、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＮＯ２、
７）ＣＦ３、
８）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮ（Ｒ４）２、
９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１０）−（ＣＲ１ｂ）ｔＳ（Ｏ）ｍＮＲ４、
１１）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮＲ４（ＣＲ１ｂ）ｔＲ５、
１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｒ５、および
１３）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
から独立して選択され；
ｓが、０から６である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ならびに変数ｍ、ｓおよびｔが、請求項２において定義されているとおりであり；
Ｒ１ａが、
１）Ｈ、および
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
Ｖが、
１）アリール、および
２）複素環
から選択され；
ｎが、０から３であり；
ｐが、０から３であり；
ｑが、０から３である、
請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−４−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−ブロモチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４，５−ジブロモチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチルチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］アニリン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール；
１２−（３−ブロモベンジル）−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（チエン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−アミン；
２−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニルアミン；
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１−アミン；
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−オール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−６−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−７−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（イソキノリン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル；
１−｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタナミン；
１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−オール；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−２−メトキシフェノール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−８−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フリルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−３−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−４−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（２−クロロキノリン−３−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニルアミン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（５−フェニルペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−フリルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−フェニルブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−フェニルブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１２−（３−ブロモベンジル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（イソキノリン−１−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（８−メトキシキノリン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
Ｎ−｛３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝アセトアミド；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（５−フェニルペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジルアミン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−ヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
５−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル；
Ｎ−｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルエタナミン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ノニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（５−メチルヘキシル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−フェニルブタノイル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
Ｎ−｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルエタナミン；
１２−（フェニルアセチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−エチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸；
１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１−｛２−クロロ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−イソペンチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸２−モルホリン−４−イルエチル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
から選択される化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン；
【化２】
2005528392.tif 000183
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化３】
2005528392.tif 000184
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化４】
2005528392.tif 000185
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項８】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化５】
2005528392.tif 000186
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化６】
2005528392.tif 000187
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１０】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化７】
2005528392.tif 000188
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１１】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化８】
2005528392.tif 000189
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１２】
下に示すとおり：
（６Ｓ，９Ｒ）−４−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
【化９】
2005528392.tif 000190
の請求項４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体から成る医薬組成物。
【請求項１４】
プロテインキナーゼを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、その必要がある哺乳動物においてプロテインキナーゼの触媒活性をモジュレートする方法。
【請求項１５】
前記プロテインキナーゼが、ＲＴＫである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＲＴＫが、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲＲから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、その必要がある哺乳動物においてＰＫ関連疾患を治療または予防する方法。
【請求項１８】
前記ＰＫ関連疾患が、
１）癌、
２）糖尿病、
３）自己免疫疾患、
４）高増殖性障害；
５）老化；
６）先端巨大症、および
７）クローン病
から選択されるＩＧＦ−１Ｒ関連疾患である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、そうした治療が必要な哺乳動物において癌を治療する方法。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物をそうした治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、網膜血管新生を治療する方法。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、
１）エストロゲン受容体モジュレータ、
２）アンドロゲン受容体モジュレータ、
３）レチノイド受容体モジュレータ、
４）細胞毒性剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）血管新生抑制剤
から選択された第二化合物と併用で投与することを含む癌の治療方法。
【請求項２２】
前記第二化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されたエストロゲン受容体モジュレータである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
放射線療法との併用で、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２４】
放射線療法も施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
【請求項２７】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬が、タイロフィバンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＣＯＸ−２阻害剤との併用で、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この見かけは単純な活性の結果は、驚異的であり、細胞の成長、分化および増殖、すなわち細胞周期の事実上すべての側面が、何らかの点でＰＫ活性に依存している。さらに、ＰＫ活性異常は、乾癬などの比較的生命に対する危険性がない疾病から神経グリア芽細胞腫（脳の癌）などの極めて悪性の疾病にわたる疾患の宿主に関係している。ＰＫは、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）とセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という二つのクラスに分けることができる。
【０００２】
ＰＫ活性を示す一定の成長因子受容体は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られている。それらは、多様な生物学的活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを構成している。現在、ＲＴＫの少なくとも１９の異なるサブファミリーが、確認されている。一つのＲＴＫサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）を含む。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒは、インスリン、ＩＧＦ−ＩおよびＩＦＧ−ＩＩと相互作用して、二つの完全細胞外グリコシル化αサブユニットと、細胞膜を横断し、チロシンキナーゼドメインを含有する二つのβサブユニットから成る異種四量体を活性化する。インスリン様成長因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）、ならびにそのリガンド、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２は、胸部、前立腺、甲状腺、肺、ヘパトーム、結腸、脳、神経内分泌系およびその他を含む（しかし、これらに限定されない）非常に多くの腫瘍において異常発現される。
【背景技術】
【０００３】
既知ＲＴＫサブファミリーのさらに完全なリストは、Ｐｌｏｗｍａｎら，ＫＮ＆Ｐ，１９９４，７（６）：３３４−３３９に開示されている。この文献は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、一切の図面を含めて参照として組み込まれている。
【０００４】
ＲＴＫに加えて、「非受容体型チロシンキナーゼ」または「細胞型チロシンキナーゼ」と呼ばれる完全細胞内ＰＴＫのファミリーも存在する。この後者の呼称（「ＣＴＫ」と略記する）を本明細書では用いる。ＣＴＫは、細胞外ドメインおよび膜貫通型ドメインを含有しない。現在、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ）で２４を越えるＣＴＫが確認されている。前記Ｓｒｃサブファミリーは、これまでのところ、ＣＴＫの最も大きなグループであると思われ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。ＣＴＫのさらに詳細な考察については、Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９３，８：２０２５−２０３１を参照のこと。この文献は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、一切の図面を含めて参照として組み込まれている。
【０００５】
ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫは、すべて、殊に癌を含む病態の宿主に関係していた。ＰＴＫと関係があった他の病態には、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、血管形成、最狭窄、眼病、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患、自己免疫疾患ならびに様々な腎障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、受容体型および非受容体型両方のチロシンキナーゼのシグナル変換を阻害、モジュレートおよび／または調節することができる化合物に関する。本発明の化合物は、ベンズアゾシン部分を含む中核構造を有する。本発明は、これらの化合物の医薬適合性の塩および立体異性体にも関する。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、キナーゼの阻害に有用であり、  下記式Ｉ：
【０００８】
【化１０】
2005528392.tif 000002
（式中、
Ｒ１ａは、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および
３）ＯＲ４
から独立して選択され；
Ｒ１ｂは、
１）Ｈ、および
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
Ｘは、
１）結合
２）Ｃ（Ｏ）、
３）Ｏおよび
４）ＮＲ４
から選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、
２）ハロ、
３）ＯＲ４、
４）ＮＯ２、
５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
６）ＣＮ、
７）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
８）非置換または置換アリール、
９）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
１０）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
１１）非置換または置換アルキニル、
１２）非置換または置換複素環、
１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
１６）−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ４）２、および
１７）Ｎ（Ｒ４）２
から独立して選択され；
Ｖは、
１）Ｈ、
２）ＣＦ３、
３）アリール、
４）複素環、および
５）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）−（ＣＲ１ｂ）ｔＯＲ４、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＮＯ２、
７）ＣＦ３、
８）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮ（Ｒ４）２、
９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１１）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、
１２）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮＲ４（ＣＲ１ｂ）ｔＲ５、
１３）−（ＣＲ１ｂ）ｔＳ（Ｏ）ｍＮＲ４、
１４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｒ５、
１５）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
１６）非置換または置換アリール、および
１７）非置換または置換複素環
から独立して選択され；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
４）非置換または置換アリール、
５）非置換または置換複素環、および
６）ＣＦ３
から独立して選択され；
Ｒ５は、
１）非置換または置換アリール、および
２）非置換または置換複素環
から独立して選択され；
ｍは、独立して、０、１または２であり；
ｎは、０から６であり；
ｐは、０から６であり；
ｑは、０から６であるが、但し、Ｖが、ＨまたはＣＦ３である時には、ｑは、０であることを条件とし；
ｓは、０から１６であり；
ｔは、独立して、０から６である）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体により示される。
【０００９】
本発明の第二の実施態様は、
Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５ならびに変数ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｔが、上で定義したとおりであり；
Ｒ１ａが、
１）Ｈ、および
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
Ｘが、
１）結合、および
２）Ｃ（Ｏ）
から選択され、
Ｒ１が、
１）Ｈ、
２）ハロ、
３）ＯＲ４、
４）Ｎ（Ｒ４）２、
５）ＮＯ２、および
６）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
から独立して選択され；
Ｖが、
１）Ｈ、
２）ＣＦ３、
３）アリール、および
４）複素環
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）−（ＣＲ１ｂ）ｔＯＲ４、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＮＯ２、
７）ＣＦ３、
８）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮ（Ｒ４）２、
９）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
１０）−（ＣＲ１ｂ）ｔＳ（Ｏ）ｍＮＲ４、
１１）−（ＣＲ１ｂ）ｔＮＲ４（ＣＲ１ｂ）ｔＲ５、
１２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｒ５、および
１３）−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
から独立して選択され；
ｓが、０から６である、
上に記載したような式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００１０】
前記第二の実施態様のさらなる実施態様は、
Ｒ１ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ならびに変数ｍ、ｓおよびｔが、上で定義したとおりであり；
Ｒ１ａが、
１）Ｈ、および
２）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から独立して選択され；
Ｖが、
１）アリール、および
２）複素環
から選択され；
ｎが、０から３であり；
ｐが、０から３であり；
ｑが、０から３である、
上に記載したような式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩もしくは立体異性体である。
【００１１】
本発明の化合物の例には、
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−４−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−ブロモチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４，５−ジブロモチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチルチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］アニリン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール；
１２−（３−ブロモベンジル）−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（チエン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−アミン；
２−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニルアミン；
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１−アミン；
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−オール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−６−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−７−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（イソキノリン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル；
１−｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタナミン；
１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−オール；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−２−メトキシフェノール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−８−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フリルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−３−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−４−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（２−クロロキノリン−３−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニルアミン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（５−フェニルペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−フリルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−フェニルブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−フェニルブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル；
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１２−（３−ブロモベンジル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（イソキノリン−１−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（８−メトキシキノリン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
Ｎ−｛３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝アセトアミド；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（５−フェニルペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジルアミン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−ヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
５−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル；
Ｎ−｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルエタナミン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ノニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（５−メチルヘキシル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−フェニルブタノイル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
Ｎ−｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルエタナミン；
１２−（フェニルアセチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−エチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸；
１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
１−｛２−クロロ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−イソペンチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸２−モルホリン−４−イルエチル；
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン；
またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体が挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物の具体的な例には、
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン
【００１３】
【化１１】
2005528392.tif 000003
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００１４】
【化１２】
2005528392.tif 000004
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００１５】
【化１３】
2005528392.tif 000005
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００１６】
【化１４】
2005528392.tif 000006
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００１７】
【化１５】
2005528392.tif 000007
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００１８】
【化１６】
2005528392.tif 000008
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００１９】
【化１７】
2005528392.tif 000009
（６Ｓ，９Ｒ）−４−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【００２０】
【化１８】
2005528392.tif 000010
またはそれらの医薬適合性の塩もしくは立体異性体が挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０頁に記載されているような）不斉中心、キラル軸およびキラルプレートを有することがあり、また、ラセミ体、ラセミ混合物として、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することがあり、光学異性体を含む可能なすべての立体異性体およびそれらの混合物が、本発明に包含される。加えて、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、片方の互変異性構造しか描かれていなかったとしても、両方の互変異性型が本発明の範囲に包含されるものと解釈される。
【００２２】
いずれかの可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒａなど）がいずれかの置換基の中に一回以上出現する時、各出現時のその定義は、他のいずれの出現時のものとも無関係である。また、置換基および可変項の組み合わせは、そうした組み合わせが結果的に安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００２３】
（Ｒ２、Ｒ３などからのような）置換基から環構造の中へと描かれている線は、示されている結合が、置換可能な環炭素原子またはヘテロ原子（結合点である炭素原子または複素原子を含む）のいずれにも結合可能であることを示している。その環構造が、
【００２４】
【化１９】
2005528392.tif 000011
などの多環式である場合、その結合は、いずれの環のいずれの適する炭素原子またはヘテロ原子に結合していてもよいと解釈される。
下記式Ｉ：
【００２５】
【化２０】
2005528392.tif 000012
で示されるような部分Ａは、下記：
【００２６】
【化２１】
2005528392.tif 000013
のように表すこともできると解釈される。
【００２７】
部分Ａに関する上記表現は、いずれも、下記：
【００２８】
【化２２】
2005528392.tif 000014
のように、さらに示すことができるとも解釈される。
下記部分Ａ：
【００２９】
【化２３】
2005528392.tif 000015
は、下記：
【００３０】
【化２４】
2005528392.tif 000016
のエナンチオマーであり、従って、部分Ａおよび部分Ｂは、立体異性体であることに留意されるべきである。部分Ｂは、下記：
【００３１】
【化２５】
2005528392.tif 000017
のように表すこともでき、部分Ａについて説明したのと同様の様式で置換され得ることに留意されるべきである。
【００３２】
加えて、下記構造：
【００３３】
【化２６】
2005528392.tif 000018
は、部分Ａと部分Ｂのラセミ混合物を表す。
【００３４】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られている技術ならびに下に記載する方法により容易に合成することができる化合物を生じるように、通常の当業者が選択できるとものと理解される。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖、直鎖および環状飽和脂肪族炭化水素基をいずれも包含するものと解釈される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」の場合のようなＣ１〜Ｃ１０は、直鎖または分枝鎖配列で炭素原子を１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、架橋していてもよいし、していなくともよく、構造的に拘束されいてもよいし、されていなくてもよい、指定された数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を包含するものと解釈される。そうしたシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書中で用いられる場合、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、
【００３７】
【化２７】
2005528392.tif 000019
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている指示された炭素原子数のアルキル基を表す。
【００３９】
炭素原子数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、一つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つ以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在し得る。故に、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、炭素原子を２から６個有するアルケニルラジカルを意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルに関して上に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を含有していてもよく、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アルキニル」は、炭素原子を２から１０個と炭素−炭素三重結合を少なくとも一つ含む、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素ラジカルを指す。三つ以下の三重結合が存在できる。故に、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、炭素原子を２から６個有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。アルキルに関して上に記載したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、三重結合を含有していてもよく、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族である、各環の原子数が７以下のあらゆる安定な単環式または二環式の炭素環を意味するものと解釈される。そうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インダノニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００４２】
当業者に理解できるように本明細書中で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含するものと解釈される。
【００４３】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一方の環が芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択されたヘテロ原子を１から４個含有する、各環の原子数が７以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチフラニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリンおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、飽和であるか、不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択された１から４個のへテロ原子とから成る安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環を表し、この場合、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合している一切の二環式の基を包含する。複素環は、結果として安定な構造の生成をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。従って、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、上述のヘテロアリールならびにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノキサリニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびこれらに類するもの。好ましくは、複素環は、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジアザピノニル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニルおよびチエニルから選択される。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、「アラルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルリンカー（この場合のアルキルは、上で定義したとおりである）によって結合されている、上で定義したようなアリール部分を意味するものと解釈される。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルリンカー（この場合のアルキルは、上で定義したとおりである）によって結合されている、下で定義するような複素環部分を意味するものと解釈される。ヘテロシクリルアルキルの例には、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、用語「置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」および「置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、指定された炭素原子数の分枝鎖または直鎖アルキル基を包含するものと解釈され、この場合、炭素原子は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ハローアリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む（しかし、これらに限定されない）群から選択された置換基で置換されていてもよい。本明細書中で用いられる場合、用語「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換アラルキル」および「置換ヘテロシクリルアルキル」は、その化合物の残部への結合点に加えて置換基を１から３個含有する環状の基を包含するものと解釈される。
【００４８】
好ましくは、前記置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１〜２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハローアリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを含む（しかし、これらに限定されない）群から選択される。
【００４９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＯＲ４、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＯＲ４およびハロから独立して選択される。
【００５０】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＲ１ｂ）ｔＯＲ４、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−（ＣＲ１ｂ）ｔＮ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ１ｂ）ｔＮＲ４（ＣＲ１ｂ）ｔＲ５、−（ＣＲ１ｂ）ｔＳ（Ｏ）ｍＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｒ５、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４から独立して選択される。
【００５１】
好ましくは、Ｖは、アリールまたは複素環から選択される。さらに好ましくは、Ｖは、アリールである。最も好ましくは、Ｖは、フェニルである。
【００５２】
好ましくは。Ｘは、結合、Ｃ（Ｏ）またはＯから選択される。最も好ましくは、Ｘは、結合である。
【００５３】
好ましくはは、ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３または４である。さらに好ましくは、ｎは、０または１である。
【００５４】
分子内の特定の位置にあるいずれの置換基または可変項（例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、ｎなど）の定義も、その分子内のほかの位置にあるその定義とは無関係であると解釈される。故に、−Ｎ（Ｒ４）２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５などを表す。本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定な化合物であって、容易に入手可能な出発原料から当該技術分野において知られている技術ならびに下に記載する方法により容易に合成することができる化合物を生じるように、通常の当業者が選択できるとものと理解される。
【００５５】
医薬品用には、式Ｉの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、他の塩も、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物が酸性である時、適する「医薬適合性の塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導された塩には、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。そうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００５７】
上に記載した医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈｒａｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９により、さらに充分に記載されている。
【００５８】
式Ｉの化合物の遊離形ならびにその医薬適合性の塩および立体異性体も、本発明に包含される。本明細書に例示されている特定の化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形」は、塩でない形のアミン化合物を指す。包含される医薬適合性の塩には、本明細書に記載されている特定の化合物を例示する塩ばかりでなく、式Ｉの化合物の遊離形のすべての典型的な医薬適合性の塩も含まれる。記載されている特定の塩化合物の遊離形は、当該技術分野において知られている技術を使用して単離することができる。例えば、前記遊離形は、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウム希薄水溶液などの適する塩基希薄水溶液で前記塩を処理することにより、再生することができる。遊離形は、極性溶媒への溶解度などの一定の物理的性質においては多少それらそれぞれの塩の形態と異なることがあるが、本発明の意図として、他の点では、それらの酸性および塩基性の塩は、それぞれの遊離形と製薬学的に等価である。
【００５９】
本発明の化合物は、生理条件下では本化合物の脱プロトン化される酸の部分（カルボキシル基など）がアニオン性であるので、分子内塩または両性イオンである可能性があり、この電子電荷は、その後、第四級窒素原子などのプロトン化またはアルキル化された塩基性部分のカチオン電荷に対して内的にバランスを失うことがあることにも留意されるべきである。
【００６０】
後続の化学の説明および実施例において使用されることがある略記には、次のものが挙げられる：
Ａｃ２Ｏ    無水酢酸；
ＡｃＯＨ    酢酸；
ＡＩＢＮ    ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
Ｂｎ    ベンジル；
ＢＯＣ／Ｂｏｃ    ｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン；
ＣＡＮ    アンモニア性硝酸セリウム；
ＣＢｚ    カルボベンジルオキシ；
ＣＩ    化学イオン化；
ＤＢＡＤ    アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル；
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン；
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ    メチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ    アジ化ジフェニルホスホリル；
ＤＴＴ    ジチオトレイトール；
ＥＤＣ    塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド；
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸；
ＥＳ    エレクトロスプレー；
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化；
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＥｔＯＨ    エタノール；
ＦＡＢ    高速原子衝撃；
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＯＡｃ    酢酸；
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＯＯＢＴ    ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ    高分解能質量分析；
ＫＯｔＢｕ    カリウムｔ−ブトキシド；
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム；
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析；
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭＣＰＢＡ    ｍ−クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ    メチル；
ＭｅＯＨ    メタノール；
Ｍｓ    メタンスルホニル；
ＭＳ    質量分析；
ＭｓＣｌ    塩化メタンスルホニル；
ｎ−Ｂｕ    ｎ−ブチル；
ｎ−Ｂｕ３Ｐ    トリ−ｎ−ブチルホスフィン；
ＮａＨＭＤＳ    ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）２    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｈ    フェニル；
ＰＭＳＦ    フッ化α−トルエンスルホニル；
Ｐｙまたはｐｙｒ    ピリジン；
ＰＹＢＯＰ（またはＰｙＢＯＰ）    ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム；
ＲＰＬＣ    逆相液体クロマトグラフィー；
ＲＴ    室温；
ｔ−Ｂｕ    ｔ−ブチル；
ＴＢＡＦ    フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＳＣｌ    塩化ｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳ    トリイソプロピルシリル；
ＴＭＳ    テトラメチルシラン；
Ｔｒ    トリチル；および
Ｔｓ    トシル。
【００６１】
有用性
もう一つの側面において、本発明は、その必要がある哺乳動物においてＰＫ（プロテインキナーゼ）の触媒活性をモジュレートする方法に関し、この方法は、ＰＫを式Ｉの化合物と接触させることを含む。
【００６２】
本明細書中で用いられる場合、用語「モジュレーション」または「モジュレートすること」は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、細胞型チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性の変調を指す。特に、「モジュレートすること」は、ＰＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化；好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫが暴露される化合物もしくは塩の濃度に依存して、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害；またはさらに好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【００６３】
本明細書中で用いられる場合、用語「触媒活性」は、ＲＴＫおよび／もしくはＣＴＫの直接的もしくは間接的影響下でのチロシンのリン酸化率、またはＳＴＫの直接的もしくは間接的影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化を指す。
【００６４】
本明細書中で用いられる場合、用語「接触」は、本発明の化合物とターゲットＰＫとを、本化合物がＰＫの触媒作用に直接的に影響を及ぼすような方式で、すなわち、そのキナーゼ自体と相互作用することにより、または間接的に影響を及ぼす方式で、すなわち、そのキナーゼの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することにより、合わせることを指す。そうした「接触」は、「インビトロ」で、すなわち、試験管、ペトリ皿などの中で達成することができる。試験管の中での接触は、関心のある化合物とＰＫのみを関係させることができ、または全細胞を関係させることもできる。細胞を細胞培養皿の中で維持または増殖させて、その環境の中で化合物と接触させることもできる。このような状況において、ＰＫ関連疾患に影響を及ぼす特定の化合物の能力、すなわち、下で定義する化合物のＩＣ５０を、より複雑な生物に対する化合物のインビボでの使用を試みる前に判定することができる。生体外の細胞については、ＰＫを化合物と接触させる多数の方法が存在し、それらは当業者によく知られおり、そうしたものには、直接細胞微量注入法および非常に多数の膜間輸送法が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６５】
上で言及したＰＫは、本発明のもう一つの側面において、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫを含む群より選択される。好ましくは、前記ＰＫは、ＲＴＫである。
【００６６】
さらに、その触媒活性が本発明の化合物によりモジュレートされる受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒを含む群より選択される。好ましくは、前記ＲＴＫは、好ましくは、受容体型プロテインキナーゼは、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲまたはＩＲＲである。
【００６７】
加えて、その触媒活性が本発明の化合物によりモジュレートされる細胞型チロシンキナーゼが、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋから成る群より選択されることが、本発明の一つの側面である。
【００６８】
本発明のもう一つの側面は、その触媒活性が本発明の化合物によりモジュレートされるセリン−トレオニンプロテインキナーゼがＣＤＫ２およびＲａｆから成る群より選択されることである。
【００６９】
もう一つの側面において、本発明は、そうした治療が必要な哺乳動物においてＰＫ関連疾患を治療または予防するための方法に関し、この方法は、治療有効量の一つ以上の上記化合物を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００７０】
本明細書中で用いられる場合、「ＰＫ関連疾患」、「ＰＫ由来の疾患」および「ＰＫ活性異常」は、すべて、不適切な（すなわち、低下した、またはより一般的には過剰な）ＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、この場合、その特定のＰＫは、ＲＴＫであることもあり、ＣＴＫであることもあり、またはＳＴＫであることもある。不適切な触媒活性は、（１）通常はＰＫを発現しない細胞におけるＰＫ発現、（２）ＰＫ発現増加（望ましくない細胞増殖、分化および／または成長を導く）、または（３）ＰＫ発現減少（細胞増殖、分化および／または成長の望ましくない低下を導く）のうちのいずれかの結果として生じ得る。ＰＫの過活性とは、特定のＰＫもしくはそのリガンドをコードしている遺伝子の増幅、または細胞増殖、分化および／または成長異常と相関し得るレベルのＰＫ活性の生産（すなわち、ＰＫ活性レベルが上昇する場合。ＰＫ活性レベルが低下すると、細胞性疾患の一つ以上の症状の重症度が増す）のいずれかを指す。
【００７１】
ＰＫ関連疾患に関して、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、ＰＫ関連疾患の原因および／または影響を緩和または排除することを指す。
【００７２】
本明細書中で用いられる場合、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、第一に、哺乳動物のＰＫ関連疾患の獲得を防止するための方法を指す。
【００７３】
本発明の化合物に関して、用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、その必要がある哺乳動物の系に本化合物または本化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを一つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性剤など）と併用で与える時、「投与」およびその変形は、各々、本化合物またはそのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および逐次的導入を包含するものと理解される。
【００７４】
本明細書中で用いられる場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求される、組織、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または製剤の量を意味する。
【００７５】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に苦しむ哺乳動物への投与を指し、また、癌性細胞を殺すことによりその癌性状態を緩和する作用を指すが、結果的に癌の成長および／または転移の阻害をもたらす作用も指す。
【００７６】
プロテインキナーゼ関連疾患は、本発明のさらなる側面において、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫ関連疾患を含む群より選択することができる。好ましくは、プロテインキナーゼ関連疾患は、ＲＴＫ関連疾患である。
【００７７】
本発明のさらにもう一つの側面において、上で言及したＰＫ関連疾患は、ＥＧＦＲ関連疾患、ＰＤＧＦＲ関連疾患、ＩＧＦＲ関連疾患およびｆｌｋ関連疾患から成る群より選択することができる。
【００７８】
本発明のさらなる側面において、上で言及したＰＫ関連疾患は、神経膠星状細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、脳の癌、神経グリア芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頚癌、副腎癌、絨毛上皮腫、食道癌、子宮内膜癌、赤白血病、ユーイング肉腫、胃腸癌、頭頚部癌、ヘパトーム、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、腫黒色腫、非小細胞肺癌、神経系の癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、胸腺腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫から選択される（しかし、これらに限定されない）癌であり得る。さらに好ましくは、ＰＫ関連疾患は、脳の癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される癌である。
【００７９】
本発明の範囲には、上に記載したような式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物が包含される。本発明は、そうした治療が必要な哺乳動物において癌を治療または予防する方法も包含し、この方法は、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。本発明のさらなる側面において、式Ｉの化合物を使用して治療することができる癌のタイプには、神経膠星状細胞腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、脳の癌、神経グリア芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頚癌、副腎癌、絨毛上皮腫、食道癌、子宮内膜癌、赤白血病、ユーイング肉腫、胃腸癌、頭頚部癌、ヘパトーム、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、腫黒色腫、非小細胞肺癌、神経系の癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、胸腺腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫が挙げられるが、それらに限定されない。さらに好ましくは、治療することができる癌は、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される。
【００８０】
本発明のさらにもう一つの側面において、上で言及したＰＫ関連疾患は、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病および他の認識障害、高増殖性障害、老化、癌、先端巨大症、クローン病、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、最狭窄、線維症、乾癬、変形性関節症、慢性関節リウマチ、炎症性疾患および血管形成から選択されるＩＧＦＲ関連疾患であり得る。
【００８１】
治療有効量の式Ｉの化合物をそうした治療が必要な哺乳動物に投与することを含む網膜血管新生の治療または予防方法も、本発明に包含される。糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性などの眼病の治療および予防方法も、本発明の一部である。本発明の範囲には、慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応などの炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、変形性関節症およびくる病から選択される骨に関連した病状の治療または予防も包含される。
【００８２】
本発明の化合物で治療することができる他の疾患には、免疫疾患および心臓血管疾患（アテローム性動脈硬化症など）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００８３】
本発明は、本特許請求の範囲に記載の化合物と、
１）エストロゲン受容体モジュレータ、
２）アンドロゲン受容体モジュレータ、
３）レチノイド受容体モジュレータ、
４）細胞毒性剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）血管新生抑制剤
から選択された第二化合物との併用も考慮している。
【００８４】
好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、およびＶＥＧＦに対する抗体から成る群より選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンおよびラロキシフェンである。
【００８５】
本特許請求の範囲には、
１）エストロゲン受容体モジュレータ、
２）アンドロゲン受容体モジュレータ、
３）レチノイド受容体モジュレータ、
４）細胞毒性剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
９）逆転写酵素阻害剤、および
１０）血管新生抑制剤
から選択された化合物との併用で、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌の治療方法も包含される。
【００８６】
また、さらにもう一つの実施態様は、上で論じた併用と放射線療法を併用する癌の治療法である。
【００８７】
また、本発明のさらにもう一つの実施態様は、パクリタキセルまたはトラツズマブと併用で治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌の治療法方法である。その触媒活性が本発明の化合物によってモジュレートされるＰＫには、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と細胞型チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）とう二つのタイプがある蛋白質チロシンキナーゼ、およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）が挙げられる。ＲＴＫ媒介シグナル変換は、特異的成長因子（リガンド）との細胞外相互作用、次いで受容体の二量化（または、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲもしくはＩＲＲの場合は配座変化）、内因性蛋白質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、自己リン酸化、およびその後の他の基質蛋白質のリン酸化により開始される。その結果、細胞内シグナル変換分子のための結合部位が作られ、多様な細胞質シグナリング分子との複合体の形成に至り、それによって適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、細胞内微環境に対する代謝作用など）が促進される。Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｕｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ  ９：３０３−３９１参照。
【００８８】
成長因子受容体上のチロシンリン酸化部位は、シグナリング分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性）ドメインに対する高親和性結合部位として機能する。Ｆａｎｔｌら，１９９２，Ｃｅｌｌ  ６９：４１３−４２３；Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９４，Ｍｏｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：２７７７−２７８５）；Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９３．Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８；およびＫｏｃｈら，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：６６８−６７８。リン酸化チロシンと相互作用するもう一つのシグナリング分子ドメインは、ＰＴＢドメインと呼ばれる。Ｂｌａｉｋｉｅら，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：３２０３１−３２０３４；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎら，１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１５：２５００−２５００８；Ｋａｖａｎａｕｇｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：１８６２−１８６５。ＲＴＫと会合する幾つかの細胞内基質蛋白質が確認された。それらは、次の二つの主要グループに分けることができる：（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）そうしたドメインを欠くが、アダプタとしての役割を果たし、触媒活性分子と会合する基質。Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８。受容体とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基の直ぐ周りのアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２またはＰＴＢドメインと、特定の受容体上のホスホチロシン残基の周りのアミノ酸配列との間の結合親和性の差は、それらの基質のリン酸化プロフィールの差と一致する。Ｓｏｎｇｙａｎｇら，１９９３，Ｃｅｌｌ  ７２：７６７−７７８。これらの観察は、各ＲＴＫの機能が、その発現パターンおよびリガンド利用率ばかりでなく、特定の受容体により活性化される下流のシグナル変換経路の配列によっても決定されることを示唆している。故に、リン酸化は、重要な調節段階を生じ、それが、特異的成長因子受容体ならびに分化因子受容体により増されるシグナリング経路の選択性を決める。
【００８９】
主として細胞質ゾル性であるＳＴＫは、多くの場合、ＰＴＫ事象に対する下流応答としてその細胞の内的生化学に影響を及ぼす。ＳＴＫは、ＤＮＡ合成および細胞増殖を導くその後の有糸分裂を開始させるシグナリング経路に関係している。
【００９０】
故に、ＰＫシグナル変換は、結果として、他の応答の中でも特に、細胞増殖、分化、成長、代謝および細胞の可動性をもたらす。細胞増殖異常は、結果として、癌腫、肉腫、神経グリア芽細胞腫および血管腫などの新形成の発現、白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化症、関節炎および糖尿病性網膜症などの疾患、ならびに未制御の血管形成および／または脈管形成に関連した他の疾患を含む多種多様な疾患および疾病を生じ得る。
【００９１】
本発明の化合物がＰＫを阻害するメカニズムの正確な理解は、本発明の実施に必要ではない。しかし、いかなる特定のメカニズムまたは理論にも拘束されないが、本化合物は、ＰＫの触媒領域内のアミノ酸と相互作用すると考えられる。ＰＫは、ＰＫ間にアミノ酸が保たれている領域内の二枚の葉の間の割れ目でＡＴＰが結合しているように見える二葉構造を、典型的に有する。ＰＫの阻害剤は、前記ＡＴＰがＰＫに結合している場所と同じ一般領域において、水素結合、ファンデルワールス力およびイオン性相互作用などの非共有結合型相互作用により結合すると考えられる。本明細書に開示されている化合物は、そうした蛋白質についてのインビトロアッセイの際に有用であり得、ならびにそうした蛋白質との相互作用を通してインビボで治療効果を示す。
【００９２】
もう一つの側面において、本発明の化合物との接触によりその触媒活性がモジュレートされるプロテインキナーゼ（ＰＫ）は、蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、さらに詳細には、受容体型蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。本発明の化合物またはその塩でその触媒活性をモジュレートすることができるＲＴＫには、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−２Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＲＧＦＲ−４Ｒなどがあるが、これらに限定されない。最も好ましくは、前記ＲＴＫは、ＩＧＦ−１Ｒから選択される。
【００９３】
本発明の化合物またはその塩もしくはプロドラッグとの接触によりその触媒活性がモジュレートされる蛋白質チロシンキナーゼは、非受容体型または細胞型蛋白質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）でもあり得る。故に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなど（これらに限定されない）のＣＴＫの触媒活性は、本発明の化合物または塩との接触によりモジュレートすることができる。
【００９４】
本発明の化合物との接触によりモジュレートされる触媒活性を有し得るＰＫのさらにもう一つのグループは、ＣＤＫ２およびＲａｆなど（これらに限定されない）のセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。
【００９５】
本発明は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよび／またはＳＴＫの酵素活性に影響を及ぼすことによりＰＫシグナル変換をモジュレートし、その結果、そうした蛋白質により変換されるシグナルに干渉する化合物にも関する。さらに詳細には、本発明は、癌腫、肉腫（カポジ肉腫を含む）、赤芽球腫、神経グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経膠星状細胞腫、黒色腫および筋芽細胞腫を含む（しかし、これらに限定されない）多くの種類の充実性腫瘍を治癒するための治療アプローチとしてＲＴＫ、ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ媒介シグナル変換経路をモジュレートする化合物に関する。白血病などの非充実性腫瘍型癌の治療または予防も本発明は考慮している。適応症には、脳の癌、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、大腸癌、血液の癌、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肺癌および骨の癌を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書に記載されている化合物が予防、治療および研究に有用であり得る、不適切なＰＫ活性に関連した疾患のタイプのさらなる例には、限定ではないが、細胞増殖性疾患、線維性疾患および代謝異常がある。
【００９７】
前に述べたように、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、血小板由来成長因子受容体、上皮成長因子受容体およびインスリン受容体などの膜貫通型チロシンキナーゼ受容体のファミリーに属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体には二つの既知リガンドがある。それらは、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２である。本明細書中で用いられる場合、用語「ＩＧＦ」は、ＩＧＦ−１とＩＧＦ−２の両方を指す。インスリン様成長因子ファミリーのリガンド、受容体および結合蛋白質は、Ｋｒｙｗｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｙｅｅ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２２：７−１９，１９９２に総説されている。
【００９８】
ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ駆動型疾患は、不適切なまたは過度のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ活性によって特徴付けられる。不適切なＩＧＦ活性は、（１）通常はＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒを発現しない細胞におけるＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒの発現；（２）ＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒ発現増加（癌などの望ましくない細胞増殖を導く）；（３）ＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒ活性増加（癌などの望ましくない細胞増殖；および／またはＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒの過発現を導く）のうちのいずれかを指す。ＩＧＦまたはＩＦＧ−１Ｒの過活性は、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子の増幅、または細胞増殖性疾患と相関し得るレベルのＩＧＦ活性の生産（すなわち、ＩＧＦのレベルが上昇するにつれて、細胞増殖性疾患の一つ以上の症状の重症度が増す）のいずれかを指し、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２のバイオアベイラビリティは、６つ知られているＩＧＦ結合蛋白質（ＩＧＦ  ＢＰ）一組の存在または不在による影響も受ける。ＩＧＦ／ＩＦＧ−１Ｒの過活性は、ＩＧＦ−２結合ドメインを含有するが、細胞内キナーゼドメインは含有しないＩＧＦ−２のダウンレギュレーションからも生じる。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ駆動型疾患の例には、様々なＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連ヒト悪性疾患が挙げられ、それらは、Ｃｕｌｌｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，９（４）：４４３−４５４，１９９１に総説されている。前記文献は、一切の図面を含め、その全文が参照として本明細書に組み込まれている。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの臨床的重要性および破骨細胞機能の調節における役割は、Ｓｃｈｍｉｄ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２３４：５３５−５４２，１９９３に総説されている。
【００９９】
例えば、ＩＧＦ−１Ｒ活性には、（１）ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質のリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質基質のリン酸化；（３）ＩＧＦアダプタ蛋白質との相互作用；（４）ＩＧＦ−１Ｒ蛋白質表面発現が挙げられる。さらなるＩＧＦ−１Ｒ蛋白質活性は、標準的な技術を用いて確認することができる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、以下の活性のうちの一つ以上を測定することによりアッセイすることができる：（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化；（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプタ分子の活性化；および（４）下流のシグナリング分子の活性化；および／または（５）細胞分裂増加。これらの活性は、下に記載する手法および当該技術分野において公知の手法を用いて測定することができる。
【０１００】
ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかの細胞タイプでは、インビトロおよびインビボ両方で、形質転換表現型の樹立および維持に絶対要件として関係している（Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５：２４９−２５２，１９９５）。ハービマイシンＡは、ヒト乳癌細胞においてＩＧＦ−１Ｒ蛋白質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると言われている（Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏら，１９９４，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｕｐｐｌ．１８ｂ：２４６）。形質転換におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を研究する実験には、アンチセンス戦略、優性陰性突然変異体、およびＩＧＦ−１Ｒに対する抗体が使用され、その実験により、ＩＧＦ−１Ｒが治療的介入の好ましいターゲットとなり得るという考えが導かれている。
【０１０１】
ＩＧＦ−１Ｒは、栄養支援およびＩＩ型糖尿病に関係していることに加え、幾つかのタイプの癌にも関連している。例えば、ＩＧＦ−１は、幾つかの腫瘍タイプ、例えばヒト乳癌細胞（Ａｒｔｅａｇｏら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８９，８４：１４１８−１４２３）および小肺腫瘍細胞（Ｍａｃａｕｌｅｙら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８９，５０：２５１１−２５１７）にオートクライン増殖因子として関係している。加えて、ＩＧＦ−１は、神経系の正常な成長および分化に不可欠的に関与している一方で、ヒト神経膠腫のオートクリン刺激物質であるようにも見える。Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｎｏｒｄｑｖｉｓｔら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９３：５３：２４７５−２４７８。
【０１０２】
結腸直腸癌へのＩＧＦ−２の潜在的関与の一例は、正常な結腸組織と比較した結腸腫瘍におけるＩＧＦ−２  ｍＲＮＡのアップレギュレーションに見出すことができる（Ｚｈａｎｇら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：１２６８−１２７２）。ＩＧＦ−２は、腫瘍の低酸素誘発性血管新生においても一定の役割を果たし得る（Ｍｉｎｅｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（２０００）５：２５３−２５９）。ＩＧＦ−２は、インスリン受容体アイソフォーム−Ａの活性化により腫瘍形成においても一定の役割を果たし得る。インスリン受容体アイソフォーム−ＡのＩＧＦ−２活性化は、細胞内の細胞生存シグナリング経路を活性化するが、腫瘍細胞の成長および生存に対するその相対的寄与は、現時点では不明である。インスリン受容体アイソフォーム−Ａのキナーゼドメインは、標準的なインスリン受容体のものと同一である。Ｓｃａｌｉａら，２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：６１０−６１８。
【０１０３】
培養での細胞タイプ（線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Ｔリンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞および骨芽細胞（骨髄の幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒおよびそのリガンドの重要性は、ＩＧＦ−１が細胞の成長および増殖を刺激する能力によって説明される。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，１９９１，１：３０１−３２６。一連の最近の出版物において、Ｂａｓｅｒｇａおよび他の者は、ＩＧＦ−１Ｒは、形質転換のメカニズムの中心的な役割を果たしており、それ故、幅広いヒト悪性疾患に対する治療的介入の好ましいターゲットとなり得ると提案している。Ｂａｓｅｒｇａ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２４９−２５２；Ｂａｓｅｒｇａ，Ｃｅｌｌ，１９９４，７９：９２７−９３０；Ｃｏｐｐｏｌａら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，１４：４５８８−４５９５；Ｂａｓｅｒｇａ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１９９６，１４：１５０−１５２；Ｈ．Ｍ．Ｋｈａｎｄｗａｌａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１：２１５−２４４，２０００。本発明の化合物を使用して治療することができる主要な癌には、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
ＩＧＦ−１は、網膜血管新生にも関連している。増殖性糖尿病性網膜症が、高レベルのＩＧＦ−１を有する一部の患者に見られている（Ｌ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９９，５：１３９０−１３９５）。
【０１０５】
本発明の化合物は、老化防止剤としても有用であり得る。ＩＧＦシグナリングと老化の間につながりがあることが、観察された。実験により、カロリー制限された哺乳動物は、低レベルのインスリンおよびＩＧＦ−１を有し、より長い寿命を有することが証明された。昆虫においても、同様の観察がなされた（Ｃ．Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃｅｌｌ，２００１，１０５：１６５−１６８；Ｅ．Ｓｔｒａｕｓｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９２：４１−４３；Ｋ．Ｄ．Ｋｉｍｕｒａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７７：９４２−９４６；Ｍ．Ｔａｒａｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１．２９２：１９７−１１０参照）。
【０１０６】
ＳＴＫは、特に乳癌を含む多数のタイプの癌に関係していた（Ｃａｎｃｅら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９３，５４：５７１−７７）。
【０１０７】
ＰＫ活性異常と疾病との関連は、癌に限られない。例えば、ＲＫＴは、乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管形成、粥状斑発現、アルツハイマー病、上皮増殖亢進、神経変性疾患、加齢性黄斑変性および血管腫などの疾病と関連していた。例えば、ＥＧＦＲは、角膜および皮膚創傷治癒において指摘された。インスリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒの欠如は、ＩＩ型糖尿病において指摘されている。特定のＲＴＫとそれらの治療適用の間のより完全な相関関係は、Ｐｌｏｗｍａｎら，ＤＮ＆Ｐ，１９９４，７：３３４−３３９に記載されている。
【０１０８】
前に述べたように、ＲＴＫばかりでなくｓｒｃ、ａｂｌ、ｆｐｓ、ｙｅｓ、ｆｙｎ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０、ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｒｋを含む（しかし、これらに限定されない）ＣＴＫ（Ｂｏｌｅｎら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９３，６：３４０３−３４０９により総説されている）も、増殖および代謝シグナル変換経路に関与しており、故に、本発明が適応対象とするＰＴＫ媒介疾患に関与していることが予想でき、そして証明された。例えば、突然変異ｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は、ニワトリでは腫瘍性蛋白（ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ）であると証明されている。さらに、その細胞同族体、癌原遺伝子ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃは、多数の受容体の発癌シグナルを伝達する。腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過発現は、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃの構成的活性化を導き、これは、悪性細胞の特徴であるが、正常な細胞には不在である。一方、ｃ−ｓｒｃの発現を欠くマウスは、大理石骨病表現型を示し、これは、破骨細胞機能へのｃ−ｓｒｃの基本的関与、および関連疾患への関与の可能性を示している。
【０１０９】
同様に、Ｚａｐ７０は、自己免疫疾患に関係し得るＴ細胞シグナリングに関係している。
【０１１０】
ＳＴＫは、炎症、自己免疫疾患、免疫応答、および高増殖性障害（最狭窄、線維症、乾癬、変形性関節症および慢性関節リウマチなど）に関連している。
【０１１１】
ＰＫは、着床にも関係している。故に、本発明の化合物は、そうした着床の有効な予防法を提供することができ、そのため産児制限薬として有用であり得る。
【０１１２】
最後に、ＲＴＫとＣＴＫの両方が、最近、高免疫性疾患への関与を疑われている。
【０１１３】
本発明のこれらおよび他の側面は、本明細書に含まれている教示から明らかになる。
【０１１４】
上で論じた一つ以上のプロテインキナーゼの触媒活性をモジュレートする化合物を特定する方法が、本発明のもう一つの側面である。この方法は、所望のプロテインキナーゼを発現している細胞を本発明の化合物（またはその塩もしくはプロドラッグ）と接触させること、およびその化合物がそれらの細胞に及ぼすあらゆる効果についてそれらの細胞をモニターすることを含む。効果は、裸眼で、もしくは機器の使用により観察できるなんらかの変化である場合もあるし、または細胞表現型の変化もしくは変化の不在である場合もある。モニターされる細胞表現型の変化または変化の不在とは、例えば、限定ではないが、細胞内のプロテインキナーゼの触媒活性の変化もしくは変化の不在、またはプロテインキナーゼと本来結合するパートナーとの相互作用の変化もしくは変化の不在であり得る。
【０１１５】
組成物
本発明のさらなる側面は、上記化合物の医薬組成物である。
【０１１６】
本明細書中で用いられる場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された成分を指定された量で組合わせることによって直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものと解釈する。
【０１１７】
本発明は、医薬適合性の担体または希釈剤とともに、またはそれらを伴わずに、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌の治療において有用な医薬組成物も包含する。本発明の適する組成物には、本発明の化合物および医薬適合性の担体、例えば、ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水、を含む水溶液が挙げられる。その溶液を、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。
【０１１８】
本活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ローゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知のあらゆる方法に従って調製することができ、そうした組成物は、医薬品として洗練されている、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択された一つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。これらの錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、または薬物の不快な味を隠蔽するために、もしくは胃腸管の中での崩壊および吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、公知の手法によりコーチングされていてもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味隠蔽材料、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を利用することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、治療をしている状態に対して特に有用であるために選択される他のよく知られている治療薬と共同投与することもできる。例えば、骨関連疾患の場合に有用であろう併用には、アレンドロン酸塩およびリセドロン酸塩などの抗吸収性二リン酸塩；αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬（下でさらに定義する）；ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン補充療法において使用される抱合エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）；カテプシンＫ阻害剤；およびＡＴＰプロトンポンプ阻害剤との併用が挙げられる。
【０１２０】
本化合物は、既知抗癌剤との併用にも有用である。そうした既知抗癌剤には、次のものが挙げられる：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞毒性剤、増殖抑制薬、プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の脈管形成抑制剤。本化合物は、放射線療法と共同で施すと特に有用である。放射線療法との併用でＶＥＧＦを阻害する相乗効果は、当該技術分野において説明されている（国際公開公報第００／６１１８６号）。
【０１２１】
「エストロゲン受容体モジュレータ」は、メカニズムにかかわらず、エストロゲンのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害す化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレータの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、および３Ｈ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」は、そのメカニズムにかかわらず、アンドロゲンのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレータの例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１２３】
「レチノイド受容体モジュレータ」は、そのメカニズムにかかわらず、レチノイドのその受容体への結合に干渉するか、そうした結合を阻害する化合物を指す。そうしたレチノイド受容体モジュレータの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１２４】
「細胞毒性剤」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、微小管抑制剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主として細胞の機能化に直接干渉することにより細胞死を引き起こす化合物、または細胞収縮を抑制するか、細胞収縮に干渉する化合物を指す。
【０１２５】
細胞毒性剤の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリジジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ビナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（国際公開公報第００／５００３２号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
微小管抑制剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１２７】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’；６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１２８】
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキサロゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗物質が挙げられる。「増殖抑制剤」には、トラツズマブなどの「血管新生抑制剤」のもとに挙げられているもの以外の成長因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介遺伝子伝達により導出され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子も挙げられる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）。
【０１２９】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当該技術分野においてよく知られているアッセイを使用して容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号のカラム６および国際公開公報第８４／０２１３１号の３０〜３３頁に記載されているまたは挙げられているアッセイを参照のこと。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」と「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、本明細書中で用いられる時、同じ意味である。
【０１３０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第、４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号参照）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号参照）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号参照）を挙げることができるが、これらに限定されない。本方法に使用することができるこれらおよび追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下剤（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で用いられる場合、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物のすべての医薬適合性のラクトンおよび開環酸形（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成している場合）ならびに塩およびエステル形を包含し、それ故、そうした塩、エステル、開環酸およびラクトン形の使用は、本発明の範囲に包含される。ラクトン部分およびその対応する開環酸形の実例を構造ＩおよびＩＩとして下に示す。
【０１３１】
【化２８】
2005528392.tif 000020
【０１３２】
開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩およびエステル形をその開環酸から生成することができ、そうしたすべての形が、本明細書中で用いられる場合の用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」に包含される。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、最も好ましくは、シムバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関しての用語「医薬適合性の塩」は、遊離酸と適する有機または無機塩基との反応によって一般に調製される、本発明において利用される化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、クロリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。塩形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、樟脳スルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、および吉草酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１３３】
記載したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されるとその薬物形を放出するように分解し、その薬物に改善された治療効力を生じさせるプロドラッグとして作用することができる。
【０１３４】
「プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−蛋白質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−蛋白質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含むプレニル−蛋白質転移酵素のいずれか一つまたはあらゆる組み合わせを阻害する化合物を指す。プレニル−蛋白質転移酵素阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］−ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、および（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが挙げられる。
【０１３５】
プレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の他の例は、以下の公報および特許において見出すことができる：国際公開公報第９６／３０３４３号、同第９７／１８８１３号、同第９７／２１７０１号、同第９７／２３４７８号、同第９７／３８６６５号、同第９８／２８９８０号、同第９８／２９１１９号、同第９５／３２９８７号、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０  ６１８  ２２１号、同第０  ６７５  １１２号、同第０  ６０４  １８１号、同第０  ６９６  ５９３号、国際公開公報第９４／１９３５７号、同第９５／０８５４２号、同第９５／１１９１７号、同第９５／１２６１２号、同第９５／１２５７２号、同第９５／１０５１４号、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開公報第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／２４６１２号、同第９５／３４５３５号、同第９５／２５０８６号、同第９６／０５５２９号、同第９６／０６１３８号、同第９６／０６１９３号、同第９６／１６４４３号、同第９６／２１７０１号、同第９６／２１４５６号、同第９６／２２２７８号、同第９６／２４６１１号、同第９６／２４６１２号、同第９６／０５１６８号、同第９６／０５１６９号、同第９６／００７３６号、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開公報第９６／１７８６１号、同第９６／３３１５９号、同第９６／３４８５０号、同第９６／３４８５１号、同第９６／３００１７号、同第９６／３００１８号、同第９６／３０３６２号、同第９６／３０３６３号、同第９６／３１１１１号、同第９６／３１４７７号、同第９６／３１４７８号、同第９６／３１５０１号、同第９７／００２５２号、同第９７／０３０４７号、同第９７／０３０５０号、同第９７／０４７８５号、同第９７／０２９２０号、同第９７／１７０７０号、同第９７／２３４７８号、同第９７／２６２４６号、同第９７／３００５３号、同第６７／４４３５０号、同第９８／０２４３６号、および米国特許第５，５３２，３５９号。脈管形成におけるプレニル−蛋白質転移酵素阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、３５巻、９号、１３９４−１４０１頁（１９９９）を参照のこと。
【０１３６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＧＣＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６、およびＭＢＳ−２３２，６３２が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢ  Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよｄｄＩが挙げられる。
【０１３７】
「血管新生抑制剤」は、メカニズムにかかわらず、新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸エステル、シクロオキシゲナーゼ阻害剤［アスポリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ、８９巻、７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ、６９巻、４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．、１０８巻、５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．、２３８巻、６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７２巻、８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．、３１３巻、７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１６巻、１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７５巻、１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５７巻、１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ、９３巻、７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２巻、７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１１６頁（１９９９））を含む］、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７巻、９６３−９６８頁（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；国際公開公報第００／４４７７７号および同第００／６１１８６号参照）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
上に記載したように、ＮＳＡＩＤとの併用は、効力あるＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書の意図として、ＮＳＡＩＤは、本明細書に開示されている細胞またはミクロソームアッセイにより測定した時にＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ５０が１μＭ以下であるならば、効力がある。
【０１３９】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書の意図として、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、本明細書に開示されている細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率により判断した時、少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。そうした化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の同第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の同第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の同第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の同第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の同第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の同第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の同第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の同第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の同第５，６９８，５８４号、１９９８年１月２０日発行の同第５，７１０，１４０号、１９９４年７月２１日発行の国際公開公報第９４／１５９３２号、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の同第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の同第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の同第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の同第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の同第５，６３３，２７２号および１９９９年８月３日発行の同第５，９３２，５９８号に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。これらはすべて、本明細書に参照として組み込まれている。
【０１４０】
本治療方法に特に有用であるＣＯＸ−２阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：および
【０１４１】
【化２９】
2005528392.tif 000021
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
【０１４２】
【化３０】
2005528392.tif 000022
またはそれらの医薬適合性の塩である。
【０１４３】
上に記載したＣＯＸ−２阻害剤を調製するための一般的および具体的な合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の同第５，８６１，４１９号および１９９９年１２月１４日発行の同第６，００１，８４３号において見出せる。これらはすべて、本明細書に参照として組み込まれている。
【０１４４】
ＣＯＸ−２特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明に有用である化合物には、以下のものまたはそれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１４５】
【化３１】
2005528392.tif 000023
【０１４６】
ＣＯＸ−２特異的阻害剤として記載されており、従って、本発明において有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および公報において見出すことができる：１９９４年７月２１日発行の国際公開公報第９４／１５９３２号、１９９４年６月６日発行の米国特許第５，３４４，９９１号、１９９２年７月２８日発行の同第５，１３４，１４２号、１９９５年１月１０日発行の同第５，３８０，７３８号、１９９５年２月２０日発行の同第５，３９３，７９０号、１９９５年１１月１４日発行の同第５，４６６，８２３号、１９９７年５月２７日発行の同第５，６３３，２７２号、および１９９９年８月３日発行の同第５，９３２，５９８号。これらは、本明細書に参照として組み込まれている。
【０１４７】
ＣＯＸ−２特異的阻害剤であり、従って、本発明に有用である化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願および公報において見出すことができる：１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５，４７４，９９５号、１９９９年１月１９日発行の同第５，８６１，４１９号、１９９９年１２月１４日発行の同第６，００１，８４３号、２０００年２月１日発行の同第６，０２０，３４３号、１９９５年４月２５日発行の同第５，４０９，９４４号、１９９５年７月２５日発行の同第５，４３６，２６５号、１９９６年７月１６日発行の同第５，５３６，７５２号、１９９６年８月２７日発行の同第５，５５０，１４２号、１９９７年２月１８日発行の同第５，６０４，２６０号、１９９７年１２月１６日発行の同第５，６９８，５８４号、および１９９８年１月２０日発行の同第５，７１０，１４０号。これらは、本明細書に参照として組み込まれている。
【０１４８】
血管新生抑制剤の他の例には、エドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタノースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−ビス［イミノ−Ｎ−メチル］−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
上で用いられているような「インテグリン遮断薬」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物；αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン両者への生理学的リガンドの結合に選択的に拮抗するか、前記結合を選択的に抑制するまたは妨げる化合物；および毛細血管内皮細胞で発現された特定のインテグリン（複数を含む）の活性に拮抗するか、前記活性を抑制するまたは妨げる化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗作用も指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのあらゆる組み合わせに対する拮抗作用も指す。
【０１５０】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、スルホン酸４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタン、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１５１】
本化合物は、癌性細胞の転移を阻害するために、単独でも有用であり、またはチロフィバンなどの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用しても有用である。腫瘍細胞は、主としてトロンビンの生産により血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出を伴う。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への付着点での血管外遊出を増加させることにより転移を増進させる（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  １０，２８５−２９２，１９９９）。従って、本化合物は、単独で、またはＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用で、転移を阻害する役割を果たすことができる。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキシマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン、およびＣＴ５０３５２が挙げられる。
【０１５２】
調合物
本発明の化合物は、標準的な製薬学的実践に従って、医薬組成物中、単独でまたは好ましくは医薬適合性の担体、賦形剤もしくは希釈剤、場合によってはミョウバンなどの既知アジュバントと併用で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。本化合物は、経口投与または非経口投与（静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、皮下経路、直腸内経路および／または局所経路の投与を含む）することができる。
【０１５３】
固定用量として調合される場合、そうした併用製品には、本発明の化合物が下に記載する投薬量範囲内で、および他の医薬活性薬剤（複数を含む）がその承認投薬範囲内で利用される。あるいは、併用調合が不適切な時には、本発明の化合物と既知医薬適合性薬剤（複数を含む）とを逐次的に使用してもよい。
【０１５４】
経口使用のための調合物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールまたは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１５５】
特に化学療法のために本発明の化合物を経口使用するには、選択化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、または水溶液もしくは水性懸濁液として投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が、通常、添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に求められる時には、本活性成分を乳化剤および懸濁化剤と併用する。所望される場合には、一定の甘味剤および／または着香剤を添加してもよい。筋肉内使用、腹腔内使用および静脈内使用には、本活性成分の無菌溶液を通常は調製し、その溶液のｐＨは、適切に調節および緩衝しなければならない。静脈内使用のための溶質の合計濃度は、その調製物を等張性にするように制御しなければならない。
【０１５６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。そうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンであるか、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンであるか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）であるか、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、一つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの一つ以上の甘味剤を含有することもできる。
【０１５７】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または液体パラフィンなどの鉱物油に活性成分を懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、および着香剤を添加して、味のよい経口製剤を生じることができる。これらの組成物は、ブチルヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１５８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および一つ以上の保存薬との混合物で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、すでに上で述べたものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することにより保存することができる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の形態であることもできる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油であってもよいし、鉱物油、例えば液体パラフィンであってもよいし、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。前記乳剤は、甘味剤、着香剤および保存薬も含有し得る。
【０１６０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。そうした調合物は、粘滑剤、保存薬、着香剤、着色剤および酸化防止剤も含有し得る。
【０１６１】
本医薬組成物は、無菌注射用水溶液の形態であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。
【０１６２】
無菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることもできる。例えば、活性成分は、最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解することができる。その後、その油性溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、処理して、マイクロエマルジョンを生成する。
【０１６３】
前記注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができる。あるいは、本化合物の循環濃度を一定に保つような方法で前記溶液またはマイクロエマルジョンを投与すると有利であり得る。そうした一定濃度を保つために、持続性静脈送達装置を利用することができる。そうした装置の一例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈ポンプである。
【０１６４】
本医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり得る。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として適便に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用される。
【０１６５】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混合物することにより調製することができる。そうした材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
【０１６６】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される（この適用のために、局所適用は、口内洗浄およびうがいを包含するものとする）。
【０１６７】
本発明の化合物は、適する鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所使用により、または通常の当業者によく知られている経皮パッチの形態を使用する経皮経路により、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、その投薬量の投与は、勿論、その薬剤投与形核を通して間欠的ではなく継続的であるだろう。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセロゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を利用して坐薬として送達することもであきる。
【０１６８】
加えて、本発明の化合物は、１９９０年１２月１１日出願の米国特許第４，９７６，６９７号に記載されているものなどのゲル押出機構（ＧＥＭ）装置を使用して、その必要がある哺乳動物に投与することができる。前記特許は、本明細書に参照として組み込まれている。
【０１６９】
本発明の化合物をヒト被験者に投与する時、その日用量は、通常は処方する医師によって決定され、一般に、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびにその患者の症状の重症度に従って変化する。
【０１７０】
一つの例示的な適用では、適量の化合物が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、１日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約６０ｍｇの間、好ましくは一日に体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇから約４０ｍｇの間の量で行われる。
【０１７１】
本発明の化合物は、文献において知られているか、それらの実験手順に例示されている他の標準的な操作に加えて、後続の反応図式に示されているような反応を利用することにより調製することができる。簡略のため、環の完全表記から一方のエナンチオマーのみが、後続の反応図式には示されていることにご留意いただきたい。それらの反応図式に具体的に例示されているもの以外の、本明細書において上で示したベンズアゾシン部分Ａに対する置換は、当該技術分野において公知の技術または適切に置換された出発原料を用いて準備することができる。従って、これらの反応図式は、描かれている化合物に限定されず、また、説明のために用いられているあらゆる特定の置換基に限定されない。それらの反応図式に示されているような置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されているものとは必ずしも相関しない。
【０１７２】
下の図式において、式Ｉで定義したとおり、Ｒは、（ＣＲ１ａ２）ｎ−１−Ｘ−（ＣＲ１ａ２）ｐ−Ｖ−（Ｒ２）ｑを表し、Ｒ’は、（ＣＲ１ａ２）ｐ−Ｖ−（Ｒ２）ｑを表す。
【０１７３】
【化３２】
2005528392.tif 000024
【０１７４】
【化３３】
2005528392.tif 000025
2005528392.tif 000026
【０１７５】
【化３４】
2005528392.tif 000027
【０１７６】
【化３５】
2005528392.tif 000028
【０１７７】
【化３６】
2005528392.tif 000029
【０１７８】
【化３７】
2005528392.tif 000030
【０１７９】
【化３８】
2005528392.tif 000031
【０１８０】
【化３９】
2005528392.tif 000032
【０１８１】
【化４０】
2005528392.tif 000033
【０１８２】
【化４１】
2005528392.tif 000034
【０１８３】
【化４２】
2005528392.tif 000035
【０１８４】
【化４３】
2005528392.tif 000036
【０１８５】
【化４４】
2005528392.tif 000037
【０１８６】
【化４５】
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【０１８７】
【化４６】
2005528392.tif 000039
【発明を実施するための最良の形態】
【０１８８】
実施例
本発明のさらなる理解を助けるために実施例を提供する。使用する特定の材料、種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の妥当な範囲を制限するためのものではない。
【実施例１】
【０１８９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０１９０】
【化４７】
2005528392.tif 000040
【０１９１】
段階Ａ：５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン
内部温度計、冷却器および滴下漏斗を装備した１リットル三つ口フラスコに、Ｎ２下、４００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の９９．５ｇのジブロモ−ｏ−キシレン（０．３７７ｍｏｌ）および１３１ｍＬのジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．７５３ｍｏｌ）の溶液を充填した後、４５分かけて５１．７ｇの１−シクロペント−１−エン−１−イルピロリジン（０．３７７ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応温度は、最高４０から４５℃に達した。得られた混合物を加熱して４時間還流させ、一晩かけて周囲温度に冷却し、その後、濾過して、５０．０ｇの淡褐色の固体を生じた。その固体を２００ｍＬのＣＨ３ＣＮおよび１００ｍＬのＨ２Ｏに再び溶解し、加熱して一晩還流させた。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去した。得られた水性残留物をＥｔ２Ｏ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を１０％ＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４に通して濾過し、真空下で濃縮して、そのケトンを生じた。
【０１９２】
段階Ｂ：５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンオキシム
１００ｍＬのピリジンおよび１００ｍＬのＥｔＯＨ中の３４．３ｇの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（０．１８４ｍｏｌ）の溶液に、２９．７ｇの塩酸ヒドロキシルアミン（０．４６０ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間還流させた後、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１０％クエン酸水溶液とで分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、そのオキシムを生じた。
【０１９３】
段階Ｃ：±５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン
Ｎ２下、５００ｍＬのピリジン中の３７．０ｇの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンオキシム（０．１８４ｍｏｌ）の溶液に、４５．６ｇの塩化トシル（０．２３９ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２．５日間攪拌した後、真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）に吸収させて、３ＮのＨＣｌ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、純相クロマトグラフィー（１から７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、そのラクタムを生じた。
【０１９４】
段階Ｄ：（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
還流冷却器および滴下漏斗を装着した１リットル三つ口フラスコに５００ｍＬのＴＨＦを充填し、その後、ＬＡＨ（２０．９ｇ、０．５５１ｍｏｌ）を添加した。反応温度を４０℃未満に維持しながら、４５分かけてこの溶液に３００ｍＬのＴＨＦ中の２７．７ｇのラクタム（０．１３８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を２．５時間還流させた後、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、その後、２５０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を一晩攪拌した後、濾過した。不溶物質をＴＨＦで洗浄した。その溶液を真空下で濃縮した。そのアミンは、次の二つの方法のうちの一つで精製することができた。未精製アミンをヘキサンと研和して、ラセミ生成物を生じることができた。あるいは、そのアミンをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＡＤ、２４０ｍＬ／分、９８から９０％ヘキサン（ジエチルアミン含有）／１から５％ＭｅＯＨ／１から５％ＥｔＯＨ）によって精製して、エナンチオマー的に純粋なアミン生成物を生じることができた。
【０１９５】
段階Ｅ：（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
２ｍＬのＤＣＥ中の０．０５０ｇの（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０３７４ｍＬの３−ブロモベンズアルデヒド（０．３２ｍｍｏｌ）、０．２３ｍＬのジ−イソ−プロピルエチルアミン（１．３４ｍｍｏｌ）および０．１７０ｇのＮａ（ＯＡｃ）ＢＨ３（０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、周囲温度で一晩攪拌した。１ｍＬＭｅＯＨの添加により、その反応を停止させ、１時間攪拌して、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、０．４５ｕＭのニードルフィルタに通して濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、この生成物を生じた。この生成物は、遊離塩基にすることができた（重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２）。この生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＨＣｌ  塩）δ７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ブロード  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ブロード  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ブロード  ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６−７．２９（ｍ，４Ｈ）；４．４７（ブロード  ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ブロード  ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５６．１００９。実測値３５６．１０２１。
【実施例２】
【０１９６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０１９７】
【化４８】
2005528392.tif 000041
【０１９８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＨＣＬ  塩，２：１  塩配座異性体比）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ，６Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，０．３３Ｈ）；３．９９（ｍ，０．６７Ｈ）；３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１４．６Ｈｚ，０．６７Ｈ）；３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１２．７Ｈｚ，０．３３Ｈ）；３．１９−３．３３（ｍ，ＩＨ）；３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，０．３３Ｈ），１．８１（ｍ，０．６７Ｈ）；１．６９（ｍ，０．６７Ｈ）；１．４７−１．６２（ｍ，１．３３Ｈ）；１．１６−１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１７．２０１２。実測値３１７．１９８７。
【実施例３】
【０１９９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２００】
【化４９】
2005528392.tif 000042
【０２０１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＮＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５３０。
【実施例４】
【０２０２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２０３】
【化５０】
2005528392.tif 000043
【０２０４】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１７．２０１２。実測値３１７．１９８７。
【実施例５】
【０２０５】
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン
【０２０６】
【化５１】
2005528392.tif 000044
【０２０７】
段階Ａ：１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−ニトロベンゼン
Ｎ２下で、３−ニトロフタル酸（５ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）に、１４５ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、１４２．０９ｍｍｏｌ、１４２．０９ｍＬ）を添加した。初期のガス発生は、急速で、発熱性だった。その白色の混合物を周囲温度で一晩、その後、５０℃で計９６時間攪拌した。その反応物を０℃に冷却して、ｐＨ７のバッファ（２３０ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その後、１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび１５０ｍＬのＨ２Ｏ２（３０％水溶液）を添加することにより反応を停止させた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相ＨＰＬＣ（０．２５から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０２０８】
段階Ｂ：１，２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン
蓋を備えた５００ｍＬフラスコ内、周囲温度、ＡｃＯＨ中の１，２−ビス（ヒドロキシメチル）−３−ニトロベンゼンの溶液（９０ｍＬ）に、ＨＢｒ溶液（ＡｃＯＨ中３０％、１６２ｍＬ）を添加した。得られた黄／褐色溶液に対する光を遮蔽し、周囲温度で５時間攪拌した。その反応物を真空下で濃縮して、褐色の油を生じた。
【０２０９】
段階Ｃ：（１１Ｅ）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンオキシム
ジエチルイソプロピルアミン（１７．４８ｍｍｏｌ）を含有する、Ｎ２下、周囲温度でＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（２．７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−シクロペント−１−エン−１−イルピロリジン（８．７４ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その反応物を周囲温度で４日間、その後、５０℃で６時間攪拌した。その混合物を周囲温度に冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン（４３．６９ｍｍｏｌ）を添加して、周囲温度で２日間攪拌した。その粗製反応物を処理せずに逆相ＨＰＬＣよって精製して、褐色の油を得た。
【０２１０】
段階Ｄ：１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンおよび４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン
ピリジン（１５ｍＬ）中の（１１Ｅ）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンオキシム（８１０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、周囲温度で、塩化４−メチルベンゼンスルホニル（４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩攪拌した。その反応物を真空下で濃縮し、その後、１０％のクエン酸とＣＨＣＨ３とで分配した。水性層をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で抽出し、併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相ＨＰＬＣ（０．２５から７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、位置異性体の混合物を得た。
【０２１１】
段階Ｅ：４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンおよび４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（５８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、周囲温度でＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、７．１４ｍｍｏｌ、７．１４ｍＬ）を添加した。その反応物を５時間、６５℃に加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を１ｍＬの４：１  ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌに吸収させ、加熱して３時間還流させた。その混合物を周囲温度に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注入して、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を純相ＨＰＬＣ（１から１５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。
【０２１２】
段階Ｆ：塩化１２−（３−ブロモベンジル）−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
１０ｍＬのＤＣＥ中の１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（３６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ブロモ−ベンズアルデヒド（１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４．７１ｍｍｏｌ）および酢酸（７．８５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりその混合物の反応を停止させて、３０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相ＨＰＬＣ（５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の位置異性体ならびに所望していない位置異性体（塩化１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン）を得た。その生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４０１［Ｍ］および４０３［Ｍ＋２］。
【０２１３】
段階Ｇ：１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン
ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（４：１、５ｍＬ）中の１２−（３−ブロモベンジル）−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（８９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＺｎ末を添加した。その反応物を４０℃に加熱し、２時間、激しく攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液の添加により、その混合物の反応を停止させた。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を順相ＨＰＬＣ（０．２５から１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色の油を得た。その生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７１．１１１７。実測値３７１．１１１８。
【実施例６】
【０２１４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン
【０２１５】
【化５２】
2005528392.tif 000045
【０２１６】
段階Ａ：２，３−ジブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２２ｍＬのＨ２ＳＯ４中の５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（３．５９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．１２ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４５℃に１８時間加熱し、その時点で、ガス発生停止およびアルカリ化が達成されるまで水酸化アンモニウムをゆっくりと添加することにより反応を停止させた。その混合物を冷水とＣＨ２Ｃｌ２とで分配し、層を分離して、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を生じた。これは、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによると２．５：１の比率の所望の二臭化物：三臭化物化合物を含有すると判定された。
【０２１７】
段階Ｂ：２，３−ジブロモ−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
−４５℃で２０ｍＬのＣＣｌ４中の二臭化物と三臭化物の混合物（５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび三臭化物混入物）の溶液に、ニート硝酸（２０ｍＬ）を添加し、すすぎ液としてさらに１０ｍＬのＣＣｌ４を添加した。得られた黄色の溶液を−４０℃で３０分間攪拌した後、さらに２０ｍＬの硝酸を添加し、その反応物を３０分間で、−２０℃に温めた。その反応物を５００ｍＬの氷冷水に注入した後、ガスの発生が停止するまで固体Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、硝酸化生成物の混合物を生じた（ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによる）。
【０２１８】
段階Ｃ：５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン
１００ｍＬのＥｔＯＨおよび５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の硝酸化生成物の混合物（２，３−ジブロモ−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン含有）（＜４．８０ｇ、＜１４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、その後、ヒドラジン（２．７６ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後、その反応物を８５℃に加熱した。１時間後、追加分のパラジウム（１．２ｇ）およびヒドラジン（１．５ｍＬ）を添加し、その反応をさらに１．５時間還流させた。その反応物を冷却し、濃縮した後、結果として生じた表題化合物の二臭化物を得、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲによって判定すると、二つの他の生成物も得た。
【０２１９】
段階Ｄ：４−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−カルボン酸ｔ−ブチル
３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン・二臭化物およびそのアニリン基の二つの他の位置異性体（４．４４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の透明溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．１０ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃に冷却した後、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．８０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．４９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で２時間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分配した。水性層を２ｘＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を純相クロマトグラフィー（１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、長さ４０ｍｍ、８０ｍＬ／分）によって精製して、三つの主生成物を生じた。所望の生成物を含有する透明な画分（ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによる）を併せた。
【０２２０】
段階Ｅ：４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−カルボン酸ｔ−ブチル
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−アミノ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．７４１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．９９ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．０４ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ２下、周囲温度で一晩攪拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。水性層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を純相クロマトグラフィー（１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、８０ｍＬ／分）によって精製して、透明な生成物を生じた（ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによる）。
【０２２１】
段階Ｆ：塩化４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
０℃で２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−カルボン酸ｔ−ブチル（０．８２４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ガス）を通してバブリングした。１時間後、その溶液を放置して周囲温度に温め、その後、真空下で濃縮した。
【０２２２】
段階Ｇ：Ｎ−［１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ２下、周囲温度で２０ｍＬのＤＣＥ中の塩化４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（０．５６５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモベンズアルデヒド（０．２９ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。その反応物を３ｘ１ｇのＳＣＸカラムで濾過した後、純相クロマトグラフィー（１から５％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２、５０ｍＬ／分）によって精製した。ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは、得られた生成物と一致した。
【０２２３】
段階Ｈ：（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−アミン
６０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−［１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７８０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。その後、その反応物を６５℃で４時間加熱した後、追加のＫ２ＣＯ３（１．６ｇ）および１０ｍＬのＨ２Ｏを添加した。さらに２時間後、第二の追加分１ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。その反応物を２．５日間、６５℃で加熱した後、真空下で濃縮した。残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、先ず、純相クロマトグラフィー（０．２５から１０％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２、８０ｍＬ／分）、次に逆相クロマトグラフィーによって精製した。全生成物含有画分を遊離塩基にして（重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２抽出）、表題化合物を生じた。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ブロード  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ブロード  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ブロード  ｔ，Ｊ＝８．５），２Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．４６（ブロード  ｓ，１Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７７−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７１．１１１７。実測値３７１．１１１８。
【実施例７】
【０２２４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２２５】
【化５３】
2005528392.tif 000046
【０２２６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−ナフチルアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２８．２０６０。実測値３２８．２０７０。
【実施例８】
【０２２７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２２８】
【化５４】
2005528392.tif 000047
【０２２９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１７．２０１２。実測値３１７．１９８３。
【実施例９】
【０２３０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２３１】
【化５５】
2005528392.tif 000048
【０２３２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０８２。
【実施例１０】
【０２３３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２３４】
【化５６】
2005528392.tif 000049
【０２３５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ  塩）δ７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；４．００（ブロード  ｓ，１Ｈ）；３．５６（ブロード  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８−３．３４（ｍ，３Ｈ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７１（ブロード  ｓ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；１．４１−１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４５．０９６１。実測値３４５．０９７６。
【実施例１１】
【０２３６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２３７】
【化５７】
2005528392.tif 000050
【０２３８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，２：１  塩配座異性体比）δ７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ）；７．０６−７．１７（ｍ，３Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．０４（ｓ，２Ｈ）；４．３３−４．３８（ｍ，２Ｈ）；４．０４（ｍ，０．３３Ｈ）；３．９２（ｍ，０．６７Ｈ）；３．９０−３．９４（ｍ，１．３４Ｈ）；３．４３−３．５１（ｍ，１．３３Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，３．３３Ｈ）；２．６４−２．７８（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，０．３３Ｈ）；１．４５−１．７９（ｍ，２．６７Ｈ）；１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２２．１８０２。実測値３２２．１８００。
【実施例１２】
【０２３９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２４０】
【化５８】
2005528392.tif 000051
【０２４１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４６．１７７７。実測値３４６．１７９８。
【実施例１３】
【０２４２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２４３】
【化５９】
2005528392.tif 000052
【０２４４】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２７８．１９０３。実測値２７８．１９０８。
【実施例１４】
【０２４５】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，５−ジクロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２４６】
【化６０】
2005528392.tif 000053
【０２４７】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３，５−ジクロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４６．１１２４。実測値３４６．１１４３。
【実施例１５】
【０２４８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２４９】
【化６１】
2005528392.tif 000054
【０２５０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２３．１７５４。実測値３２３．１７６８。
【実施例１６】
【０２５１】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２５２】
【化６２】
2005528392.tif 000055
【０２５３】
実施例１に記載した手順に従って、（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを調製した（段階ＡからＤ）。Ｎ２下でこのアミン（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、３’−アセトフェノン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびチタンテトラ−イソ−プロポキシド（０．２０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。そのニート反応物を１．５時間周囲温度で攪拌した後、１ｍＬのＥｔＯＨで希釈して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスラリーを２０時間、周囲温度で攪拌し、その後、水の添加により反応を停止させた。生じた無機沈殿物をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー（３０％ＣＨ２Ｃｌ２／（０．２５から５％ＭｅＯＨ／ヘキサン、３５ｍＬ／分）によって精製して、二つの生成物：表題化合物およびそのジアステレオマーを生じた。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．９，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．１８（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７０．１１６５。実測値３７０．１１６５。
【実施例１７】
【０２５４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２５５】
【化６３】
2005528392.tif 000056
【０２５６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジクロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２１ＣＬ２Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４６．１１２４。実測値３４６．１１４５。
【実施例１８】
【０２５７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フルオロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２５８】
【化６４】
2005528392.tif 000057
【０２５９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９６．１８０９。実測値２９６．１８３０。
【実施例１９】
【０２６０】
（６Ｓ，９Ｒ）−４−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２６１】
【化６５】
2005528392.tif 000058
【０２６２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０６（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ）；６．９６−７．０１（ｍ，３Ｈ）；３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９−３．１６（ｍ，３Ｈ）；２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．６９（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ＋ＭＳ：３９０．１［Ｍ］および３９２．１［Ｍ＋２］。
【実施例２０】
【０２６３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２６４】
【化６６】
2005528392.tif 000059
【０２６５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２８．２０６０。実測値３２８．２０７０。
【実施例２１】
【０２６６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２６７】
【化６７】
2005528392.tif 000060
【０２６８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．２０００。
【実施例２２】
【０２６９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２７０】
【化６８】
2005528392.tif 000061
【０２７１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＮＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５３１。
【実施例２３】
【０２７２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２７３】
【化６９】
2005528392.tif 000062
【０２７４】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０８．２００９。実測値３０８．２０２３。
【実施例２４】
【０２７５】
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル
【０２７６】
【化７０】
2005528392.tif 000063
【０２７７】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：３０３［Ｍ＋１］。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０３．１８５６。実測値３０３．１８７０。
【実施例２５】
【０２７８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−ブロモチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２７９】
【化７１】
2005528392.tif 000064
【０２８０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＳ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３６２．０５７３。実測値３６２．０５３８。
【実施例２６】
【０２８１】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（２−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２８２】
【化７２】
2005528392.tif 000065
【０２８３】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシ−１−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５８．２１６６。実測値３５８．２１４６。
【実施例２７】
【０２８４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２８５】
【化７３】
2005528392.tif 000066
【０２８６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例４に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０８．２００９。実測値３０８．２０２０。
【実施例２８】
【０２８７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１−ベンゾチエン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２８８】
【化７４】
2005528392.tif 000067
【０２８９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２３ＮＳ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３４．１６２４。実測値３３４．１６１４。
【実施例２９】
【０２９０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（４，５−ジブロモチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２９１】
【化７５】
2005528392.tif 000068
【０２９２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２０ＢＲｒ２ＮＳ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４３９．９６７８。実測値４３９．９６７８。
【実施例３０】
【０２９３】
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２９４】
【化７６】
2005528392.tif 000069
【０２９５】
実施例１に記載した手順に従って、そのラセミ化合物（±）５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用い、（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（±）５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いて、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５０８。
【実施例３１】
【０２９６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチルチエン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０２９７】
【化７７】
2005528392.tif 000070
【０２９８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９８．１６２４。実測値２９８．１６３４。
【実施例３２】
【０２９９】
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］アニリン
【０３００】
【化７８】
2005528392.tif 000071
【０３０１】
段階Ａ：（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
【０３０２】
段階Ｂ：３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］アニリン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５００ｕＬ）を添加した。亜鉛末（２．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、４０℃に加熱した。５時間後、その反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで１回洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。その粗製反応生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。その後、その生成物をＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）；７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ブロード  ｓ，１Ｈ）；６．５６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２（ブロード  ｓ，１Ｈ）；３．３１（ブロード  ｓ，１Ｈ）；３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．１３（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ブロード  ｓ，１Ｈ）；２．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３２（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）について計算した正確な質量：２９３．２０１２。実測値：２９３．２０１２。
【実施例３３】
【０３０３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３０４】
【化７９】
2005528392.tif 000072
【０３０５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ  塩，６０：４０  塩配座異性体比）δ１０．７１（ブロード  ｓ，０．４Ｈ）；１０．６５（ブロード  ｓ，０．６Ｈ）；７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ）；６．４２（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ）；６．２０（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ）；４．３６−４．４７（ｍ  ２Ｈ）；４．０８（ｍ，０．４Ｈ）；３．９１（ｍ，０．６Ｈ）；３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．９Ｈｚ，０．６Ｈ）；３．５６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１５．４Ｈｚ，０．６Ｈ）；３．２９−３．３４（ｍ，０．８Ｈ）；２．９８−３．２５（ｍ，３．４Ｈ）；２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．６９（ｍ，０．６Ｈ）；１．４３−１．５８（ｍ，１．４Ｈ）；１．０９−１．２３（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２６７．１８５６。実測値２６７．１８５７。
【実施例３４】
【０３０６】
｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール
【０３０７】
【化８０】
2005528392.tif 000073
【０３０８】
段階Ａ：２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２８５ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．９１ｍｍｏｌ、５１８ｍｇ）を添加し、その後、ＡＩＢＮ（０．０７ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加た。その混合物をＮ２下で２０時間還流させた。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、ビスからモノＢｒの混合物を生じた（ＮＭＲによる）。
【０３０９】
段階Ｂ：２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリル
その２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル混合物を１５ｍＬのＥｔＯＨ（９５％）に溶解した。ＡｇＮＯ３を添加し、その混合物を加熱して、１時間還流させた。その塩をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相ＨＰＬＣ（５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３１０】
段階Ｃ：２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル
段階Ａの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：３８１［Ｍ］および３８３［Ｍ＋２］。
【０３１１】
段階Ｄ：２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、０．２５ｍｍｏｌ、２５０ｕＬ）を、−７８℃で１．５Ｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル（６４ｍｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その反応物を一晩、−７８℃から周囲温度で攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、大部分がそのイミンに転化したことを示した。その反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ、ロシェル塩およびＥｔＯＡｃで処理した。その溶液を分液漏斗に注入し分離した。有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製イミンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、触媒量のシリカゲルおよび少量の水で処理した。その混合物を周囲温度で２時間攪拌し、その後、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０３１２】
段階Ｅ：２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール
１ｍＬのＭｅＯＨ中の２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒド（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．１１ｍｍｏｌ、４．３ｍｇ）で処理した。その反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、１ｍＬのＨ２Ｏを添加し、その反応物を周囲温度に温めた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その化合物を遊離塩基にした（飽和重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２）。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ）；４．７３（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７２−２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｍ，１Ｈ）；１．１９−１．２６（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３８６．１１１４。実測値３８６．１１０４。
【実施例３５】
【０３１３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−ブロモ−２−フリル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３１４】
【化８１】
2005528392.tif 000074
【０３１５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−ブロモ−２−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４６．０８０１。実測値３４６．０８０８。
【実施例３６】
【０３１６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３１７】
【化８２】
2005528392.tif 000075
【０３１８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０７２。
【実施例３７】
【０３１９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３２０】
【化８３】
2005528392.tif 000076
【０３２１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５１．１６２３。実測値３６１．１６１７。
【実施例３８】
【０３２２】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３２３】
【化８４】
2005528392.tif 000077
【０３２４】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシ−１−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：３５８［Ｍ＋１］。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５８．２１６６。実測値３５８．２１５３。
【実施例３９】
【０３２５】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３２６】
【化８５】
2005528392.tif 000078
【０３２７】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１７．２０１２。実測値３１７．１９９０。
【実施例４０】
【０３２８】
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール
【０３２９】
【化８６】
2005528392.tif 000079
【０３３０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９４．１８５３。実測値２９４．１８７９。
【実施例４１】
【０３３１】
１２−（３−ブロモベンジル）−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３３２】
【化８７】
2005528392.tif 000080
【０３３３】
実施例５（段階ＡからＦ）に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４０１．０８５９。実測値４０１．０８２９。
【実施例４２】
【０３３４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（チエン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３３５】
【化８８】
2005528392.tif 000081
【０３３６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにチオフェン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２８４．１４６７。実測値２８４．１４７５。
【実施例４３】
【０３３７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３３８】
【化８９】
2005528392.tif 000082
【０３３９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１７．２０１２。実測値３１７．１９８４。
【実施例４４】
【０３４０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３４１】
【化９０】
2005528392.tif 000083
【０３４２】
３’−ブロモアセトフェノンの代わりに６−メトキシインダン−１−オンを用いたこと以外は実施例１６に記載した手順に従って、表題化合物ジアステレオマーを得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３４．２１６６。実測値３３４．２１９２。
【実施例４５】
【０３４３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３４４】
【化９１】
2005528392.tif 000084
【０３４５】
３’−ブロモアセトフェノンの代わりにアセトフェノンを用いたこと以外は実施例１６に記載した手順に従って、表題化合物ジアステレオマーを得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０６０。
【実施例４６】
【０３４６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３４７】
【化９２】
2005528392.tif 000085
【０３４８】
実施例４５に記載した手順に従って、ジアステレオマーの混合物を得た。これらを分離して（ＤｅｌｔａＰａｃｋ  Ｃ−１８、３０から１００％ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ４Ｃｌ−ＨＣｌ（水溶液））、表題化合物を生じた。その生成物のプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致したＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０６６。
【実施例４７】
【０３４９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３５０】
【化９３】
2005528392.tif 000086
【０３５１】
３’−ブロモアセトフェノンの代わりにインダン−１−オンを用いたこと以外は実施例１６に記載した手順に従って、表題化合物ジアステレオマーを得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０４．２０６０。実測値３０４．２０７９。
【実施例４８】
【０３５２】
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−アミン
【０３５３】
【化９４】
2005528392.tif 000087
【０３５４】
段階Ａ：（１１Ｚ）−２−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンオキシム
既知化合物２−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（４．８ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（３．６１ｇ、５１．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の懸濁液を加熱して、４時間還流させた。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その混合物を１０％クエン酸とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、純相クロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテルから６０％）によって精製して、一方の異性体（極性が低いほうのもの）、異性体混合物、および他方の異性体（極性が高いほうのもの）を得た。
【０３５５】
段階Ｂ：３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン
（１１Ｚ）−２−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンオキシム（１．３７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をピリジン（４０ｍＬ）に溶解する。塩化トシル（１．３８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で一晩攪拌する。その反応物を真空下で濃縮し、３ＮのＨＣｌおよび最小量のＣＨ２Ｃｌ２で処理して、周囲温度で４時間攪拌させておいた。その混合物をＣＨＣｌ３（４ｘ）で抽出し、併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を、純相ＨＰＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色の固体を得た。
【０３５６】
段階Ｃ：３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（５７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３溶液（１Ｍ、０．６９ｍｍｏｌ、６９０ｕＬ）を添加し、加熱して２３時間還流させる。攪拌棒を除去し（ＭｅＯＨですすぐ）、濃縮する。４ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの濃ＨＣｌに吸収させ、加熱して１．５時間還流させる。その混合物を周囲温度に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注入した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｘ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その反応物を純相クロマトグラフィー（０から５％から１０から１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色の油を得た。
【０３５７】
段階Ｄ：塩化１２−（３−ブロモベンジル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
段階Ｅの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４０１．０８５９。実測値４０１．０８５５。
【０３５８】
段階Ｅ：１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−アミン
亜鉛末（１６３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ（４：１、２．５ｍＬ）中の塩化１２−（３−ブロモベンジル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、１時間、激しく攪拌しながら４０℃に加熱した。その反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３に注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、透明な油を得た。その生成物を遊離塩基にした（飽和重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ａｐｐ  ｄ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．７７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｍ，１Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７１．１１１８。実測値３７１．１１１８。
【実施例４９】
【０３５９】
２−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニルアミン
【０３６０】
【化９５】
2005528392.tif 000088
【０３６１】
段階Ａの３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は、実施例３２（段階ＡおよびＢ）に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０−７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ブロード  ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８５  ＊ｄｄ，Ｊ＝７．００，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９３．２０１２。実測値２９３．２０１４。
【実施例５０】
【０３６２】
１２−（３−ブロモベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１−アミン
【０３６３】
【化９６】
2005528392.tif 000089
【０３６４】
段階Ｆにおいて量が少ない方のジアステレオマー、塩化１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを単離したこと、および段階Ｇの塩化１２−（３−ブロモベンジル）−４−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに塩化１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと以外は、実施例５（段階ＡからＧ）に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７１．１１１７。実測値３７１．１１１７。
【実施例５１】
【０３６５】
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−オール
【０３６６】
【化９７】
2005528392.tif 000090
【０３６７】
Ｂｅｌａｎｇｅｒら（１９８２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４−３２９および１９８３，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６１：２１７７）による参考文献に記載されている手順に従って、塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。段階Ｅの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに３−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は、実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３＋ＮＨ３（ｇ））Ｒｆ＝０．７８４。
【実施例５２】
【０３６８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３６９】
【化９８】
2005528392.tif 000091
【０３７０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４７．２４８２。実測値３４７．２４４８。
【実施例５３】
【０３７１】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール
【０３７２】
【化９９】
2005528392.tif 000092
【０３７３】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−（ヒドロキシメチル）フェノールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９４．１８５３。実測値２９４．１８６１。
【実施例５４】
【０３７４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３７５】
【化１００】
2005528392.tif 000093
【０３７６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−メチル−２−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７１．１１１８。実測値３７１．１１１８。
【実施例５５】
【０３７７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，１’−ビフェニル−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３７８】
【化１０１】
2005528392.tif 000094
【０３７９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１，１’−ビフェニル−３−カルバデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５４．２２１６３。実測値３５４．２２３２。
【実施例５６】
【０３８０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−６−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３８１】
【化１０２】
2005528392.tif 000095
【０３８２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−６−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９９３。
【実施例５７】
【０３８３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３８４】
【化１０３】
2005528392.tif 000096
【０３８５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１８．１９６５。実測値３１８．１９６１。
【実施例５８】
【０３８６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−７−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３８７】
【化１０４】
2005528392.tif 000097
【０３８８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−キノリン−７−イルメタンイミンを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９９３。
【実施例５９】
【０３８９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（イソキノリン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０３９０】
【化１０５】
2005528392.tif 000098
【０３９１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにイソキノリン−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９９８。
【実施例６０】
【０３９２】
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル
【０３９３】
【化１０６】
2005528392.tif 000099
【０３９４】
段階Ａ：２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（２８５ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２．９１ｍｍｏｌ、５１８ｍｇ）を添加し、その後、ＡＩＢＮ（０．０７ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加した。その混合物を、Ｎ２下で２０分間還流させた。その反応物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濾過し、真空下で濃縮して、ビスからモノＢｒの混合物を生じた（ＮＭＲによる）。
【０３９５】
段階Ｂ：２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリル
２−ブロモ−４−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル混合物を１５ｍＬのＥｔＯＨ（９５％）に溶解した。ＡｇＮＯ３を添加し、その混合物を加熱して、１時間還流させた。塩をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相ＨＰＬＣ（５から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０３９６】
段階Ｃ：２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−ブロモ−４−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３８０．０８８８。実測値３８０．０８７５。
【実施例６１】
【０３９７】
１−｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタナミン
【０３９８】
【化１０７】
2005528392.tif 000100
【０３９９】
実施例６１に記載した手順に従って、２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリルを得た。１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．０８ｍｍｏｌ、８０ｕＬ）を添加し、その反応物を１時間、０℃から周囲温度で攪拌した。その後、その混合物を加熱して、５時間還流させた。その反応物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その後、その混合物を３ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの濃ＨＣｌで処理し、加熱して、０．５時間還流させた。その粗製生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３８５．１２７４。実測値３８５．１２７３。
【実施例６２】
【０４００】
１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−３−オール
【０４０１】
【化１０８】
2005528392.tif 000101
【０４０２】
前記Ｂｅｌａｎｇｅｒらの手順に従って、塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。段階Ｅの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに３−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮＯ２ ＊ＨＣｌについての元素分析計算値  Ｃ：７０．０８；Ｈ：７．２８；Ｎ：３．８９；Ｃｌ：９．８５  実測値：Ｃ：６９．８４；Ｈ：８．５３；Ｎ：３．６８；Ｃｌ：９．６３。
【実施例６３】
【０４０３】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−２−メトキシフェノール
【０４０４】
【化１０９】
2005528392.tif 000102
【０４０５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２４．１９５８。実測値３２４．１９５６。
【実施例６４】
【０４０６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４０７】
【化１１０】
2005528392.tif 000103
【０４０８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０８２。
【実施例６５】
【０４０９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４１０】
【化１１１】
2005528392.tif 000104
【０４１１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＮＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５２４。
【実施例６６】
【０４１２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４１３】
【化１１２】
2005528392.tif 000105
【０４１４】
３’−ブロモアセトフェノンの代わりに３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを用いたこと以外は実施例１６に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１８．２２１６。実測値３１８．２２３１。
【実施例６７】
【０４１５】
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０４１６】
【化１１３】
2005528392.tif 000106
【０４１７】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４５．１９６２。実測値３４５．１９６４。
【実施例６８】
【０４１８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−ニトロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４１９】
【化１１４】
2005528392.tif 000107
【０４２０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２３．１７５４。実測値３２３．１７５７。
【実施例６９】
【０４２１】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−８−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４２２】
【化１１５】
2005528392.tif 000108
【０４２３】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−８−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９８４。
【実施例７０】
【０４２４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フリルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４２５】
【化１１６】
2005528392.tif 000109
【０４２６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２６８．１６９６。実測値２６８．１６８３。
【実施例７１】
【０４２７】
１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４２８】
【化１１７】
2005528392.tif 000110
【０４２９】
実施例５（段階ＡからＦ）に記載した手順に従って、量が少ない方のジアステレオマー、塩化１２−（３−ブロモベンジル）−１−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンとして表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４０１．０８５９。実測値４０１．０８８２。
【実施例７２】
【０４３０】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４３１】
【化１１８】
2005528392.tif 000111
【０４３２】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５２７。
【実施例７３】
【０４３３】
（６Ｓ，９Ｒ）−３−ブロモ−１２−（３−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４３４】
【化１１９】
2005528392.tif 000112
【０４３５】
実施例０６（段階Ａ）に記載した手順に従って、一臭化物（６Ｓ，９Ｒ）−３−ブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｓ，９Ｒ）−３−ブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３９０．０６１９。実測値３９０．０６４１。
【実施例７４】
【０４３６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３，４−ジメトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４３７】
【化１２０】
2005528392.tif 000113
【０４３８】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３８．２１１５。実測値３３８．２０９８。
【実施例７５】
【０４３９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４４０】
【化１２１】
2005528392.tif 000114
【０４４１】
段階Ａ：２−フェニルペント−４−エンニトリル
Ｎ２下、−７８℃で５００ｍＬのＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルアミン（５５ｍｍｏｌ、７．７１ｍＬ）を充填した１Ｌ丸底フラスコの中に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５５ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた透明無色の溶液を１０分間、−７８℃で攪拌した後、カヌーレにより２０ｍＬのＴＨＦ中のフェニルアセトニトリル（５．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液（加えて、すすぎ用ＴＨＦ５ｍＬ）を添加した。そのエノレートを−７８℃で１５分間、そして０℃で１５分間攪拌し、その後、−７８℃に冷却し、その時点で、２０ｍＬのＴＨＦ中の３−ブロモ−１−エン（７５ｍｍｏｌ、６．４９ｍＬ）の溶液（加えて、洗浄用ＴＨＦ  ５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、その時点で、ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／へキサン）は、反応が完了していることを示した。その混合物を周囲温度に温めて、３００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加によりその反応を停止させた。相を分離し、エーテルで希釈して、水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０４４２】
段階Ｂ：２−（２−クロロエチル）−２−フェニルペント−４−エンニトリル
Ｎ２下、−７８℃で５００ｍＬのＴＨＦおよびＮ，Ｎ−ジ−イソ−プロピルアミン（２９．９４ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ）を充填した１Ｌ丸底フラスコの中に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２９．９４ｍｍｏ１１．９８ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた透明無色の溶液を１０分間、−７８℃で攪拌した後、カヌーレにより１０ｍＬのＴＨＦ中の２−フェニルペント−４−塩ニトリル（４．２８ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）の溶液（加えて、すすぎ用ＴＨＦ  ５ｍＬ）を添加した。そのエノレート（黄／橙色）を−７８℃で３０分間攪拌し、その時点で、１０ｍＬのＴＨＦ中の１−ブロモ−２−クロロエタン（４０．８３ｍｍｏｌ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液（加えて、洗浄用ＴＨＦ  ５ｍＬ）を一滴ずつ添加し、濃い赤色の溶液を生じた。その反応物を−７８℃で攪拌し、その後、４時間かけて−４０℃に温めた。その混合物を追加の１．５当量の１−ブロモ−２−クロロエタン（３．４ｍＬ）で処理して、１時間かけて０℃に温めた。１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により反応を停止させた。相を分離し、エーテルで希釈して、水性層をＥｔ２Ｏで洗浄した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。生成物を純相クロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、黄色の油を得た。
【０４４３】
段階Ｃ：３−アリル−３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ２下、周囲温度で２０ｍＬのＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ、１０．９ｍｍｏｌ、１０．９ｍＬ）の溶液を、カヌーレにより５ｍＬのＴＨＦ中の２−（２−クロロエチル）−２−フェニルペント−４−エンニトリル（１．６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）（加えて、すすぎ用ＴＨＦ  ５ｍＬ）で処理した。得られた黄色の溶液を周囲温度で２．５日間攪拌した。反応物を氷の上に置き、１ｍＬのＨ２Ｏを一滴ずつ添加することにより、反応を停止させた。その混合物を、有機層を分離することができるまで大量の１Ｎ  ＨａＯＨおよびエーテルで希釈し、水性層を抽出した。併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．９ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）で処理した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。その二相混合物を分離し、ＮａＨＣＯ３層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機溶液をブラインで洗浄し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。併せた有機溶液を、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明無色の油を得た。
【０４４４】
段階Ｄ：３−（２−オキソエチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ２下、周囲温度で３−アリル−３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２３６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのアセトン／水  ３：１混合物を収容した２５ｍＬフラスコの中に、ＮａｌＯ４（２．４６ｍｍｏｌ、５２７ｍｇ）を添加し、その後、２−メチル−２−プロパノール（１ｍＬ）中のＯｓＯ４（０．０８ｍｍｏｌ、２２．２ｍｇ、１ｍＬ）の２．５重量％溶液を添加した。その塊になった白／黄色混合物をさらなるアセトンおよび水で希釈し、周囲温度で３時間攪拌した。その反応物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配し、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー（５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明無色の油を得た。
【０４４５】
段階Ｅ：３−｛２−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イル］エチル｝−３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−（２−オキソエチル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。
【０４４６】
段階Ｆ：塩酸１２−［２−（３−フェニルピロリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−｛２−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イル］エチル｝−３−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を濃縮乾固させ、すべてを可溶化するために少量のＭｅＯＨを含有する２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルに溶解した。その反応物を周囲温度で週末の間、攪拌した。完了し次第、反応物を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。
【０４４７】
段階Ｇ：（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−１−ベンゾイル−３−フェニルピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
Ｎ２下、周囲温度で２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の塩酸１２−［２−（３−フェニルピロリジン−３−イル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５００ｍｍｏｌ、７０ｕＬ）を添加し、その後、塩化ベンゾイル（０．１９ｍｍｏｌ、２０ｕＬ）を添加した。得られた透明な薄黄色の溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈して、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー（０から５％ＭｅＯＨ（５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物のプロトンＮＭＲは、反応混合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４６５．２９０１。実測値４６５．２８７０。
【実施例７６】
【０４４８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４４９】
【化１２２】
2005528392.tif 000115
【０４５０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２８１．２０１２。実測値２８１．１９９７。
【実施例７７】
【０４５１】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−４−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４５２】
【化１２３】
2005528392.tif 000116
【０４５３】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウムを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４４．２１２１。実測値３４４．２１４８。
【実施例７８】
【０４５４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（２−クロロキノリン−３−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４５５】
【化１２４】
2005528392.tif 000117
【０４５６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−クロロキノリン−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３６３．１６２３。実測値３６３．１６０７。
【実施例７９】
【０４５７】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル
【０４５８】
【化１２５】
2005528392.tif 000118
【０４５９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ホルミルベンゾニトリルを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０３．１８５６。実測値３０３．１８４９。
【実施例８０】
【０４６０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４６１】
【化１２６】
2005528392.tif 000119
【０４６２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２８２．１９６５。実測値２８２．１９８５。
【実施例８１】
【０４６３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４６４】
【化１２７】
2005528392.tif 000120
【０４６５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９９１。
【実施例８２】
【０４６６】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニルアミン
【０４６７】
【化１２８】
2005528392.tif 000121
【０４６８】
段階Ａの３−ニトロベンズアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例３２（段階ＡおよびＢ）に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８−７．１１（ｍ，４Ｈ）；７．０３（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ブロード  ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．２６（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｄｄ，Ｊ−３．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．４９（ｍ，１Ｈ）：１．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１２（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９３．２０１２。実測値２９３．２０１６。
【実施例８３】
【０４６９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４７０】
【化１２９】
2005528392.tif 000122
【０４７１】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−フェニルプロパナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０６．２２１６。実測値３０６．２２３１。
【実施例８４】
【０４７２】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（５−フェニルペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４７３】
【化１３０】
2005528392.tif 000123
【０４７４】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−フェニルペンタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３４．２５２９。実測値３３４．２５５１。
【実施例８５】
【０４７５】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４７６】
【化１３１】
2005528392.tif 000124
【０４７７】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２６８．１８０８。実測値２６８．１８１１。
【実施例８６】
【０４７８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（２−フリルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４７９】
【化１３２】
2005528392.tif 000125
【０４８０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２６８．１６９６。実測値２６８．１７０３。
【実施例８７】
【０４８１】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−フェニルブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４８２】
【化１３３】
2005528392.tif 000126
【０４８３】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−フェニルブタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２１．２４５１。実測値３２１．２４３４。
【実施例８８】
【０４８４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４８５】
【化１３４】
2005528392.tif 000127
【０４８６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２２ＮＯＦ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３６２．１７２６。実測値３６２．１６９８。
【実施例８９】
【０４８７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４８８】
【化１３５】
2005528392.tif 000128
【０４８９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２８２．１９６５。実測値２８２．１９８５。
【実施例９０】
【０４９０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−フェニルブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４９１】
【化１３６】
2005528392.tif 000129
【０４９２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−フェニルブタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２０．２３７３。実測値３２０．２３７０。
【実施例９１】
【０４９３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０４９４】
【化１３７】
2005528392.tif 000130
【０４９５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．２００１。
【実施例９２】
【０４９６】
｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール
【０４９７】
【化１３８】
2005528392.tif 000131
【０４９８】
段階Ａ：４−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒド
１ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例７９について記載した手順に従って調製した塩化（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−シアノベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの溶液に、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（１Ｍ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｕＬ）、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１／１ｍＬ）およびＨＣｌ（６Ｍ）で処理した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：３０８［Ｍ＋１］。
【０４９９】
段階Ｂ：｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタノール
１ｍＬのＭｅＯＨ中の４−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒド（４６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（０．１５ｍｍｏｌ、５．６７ｍｇ）を添加した。その反応物を０℃で１時間攪拌した。第二の当量のＮａＢＨ４を添加し、続いてさらに４０分後に第三の当量のＮａＢＨ４を添加した。その混合物をさらに２０分間攪拌した。１ｍＬのＨ２Ｏで反応を停止させ、周囲温度で一晩攪拌し続けた。その混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分配し、分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相ＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中、０．２５から５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ））によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２ｌＨ２６ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０８．２００９。実測値３０８．１９９９。
【実施例９３】
【０５００】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５０１】
【化１３９】
2005528392.tif 000132
【０５０２】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０７１。
【実施例９４】
【０５０３】
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル
【０５０４】
【化１４０】
2005528392.tif 000133
【０５０５】
段階Ａ：トリフルオロ酢酸（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモ−４−カルボキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
実施例６０に記載した手順従って調製した２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリル（４４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、酢酸／濃ＨＣｌ（５００ｕＬ：５００ｕＬ）に溶解し、加熱して一晩還流させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への多少の転化を示した。その反応物をさらに濃ＨＣｌで処理し、３日間、還流させながら攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４００［Ｍ］および４０２［Ｍ＋２］。
【０５０６】
段階Ｂ：２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル
調製したてのジアゾメタンを、０℃で１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（３−ブロモ−４−カルボキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。その溶液を放置して、周囲温度に温めた。完了したら、その反応混合物を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２５ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４１４．１０８２。実測値４１４．１０６３。
【実施例９５】
【０５０７】
３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５０８】
【化１４１】
2005528392.tif 000134
【０５０９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３４５．１９６３。実測値３４５．１９６２。
【実施例９６】
【０５１０】
１２−（３−ブロモベンジル）−３−ニトロ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５１１】
【化１４２】
2005528392.tif 000135
【０５１２】
実施例４８（段階ＡからＤ）に記載した手順に従って、、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ブロード  ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，１Ｈ）；１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４０１．０８５９。実測値４０１．０８５５。
【実施例９７】
【０５１３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（イソキノリン−１−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５１４】
【化１４３】
2005528392.tif 000136
【０５１５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにイソキノリン−１−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９９１。
【実施例９８】
【０５１６】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５１７】
【化１４４】
2005528392.tif 000137
【０５１８】
実施例１６に記載した手順に従って、表題化合物を量が少ない方のジアステレオマーとして得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３７０．１１６５。実測値３７０．１１６４。
【実施例９９】
【０５１９】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｒ）−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンおよび（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛２−［（３Ｓ）−３−フェニル−１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−３−イル］エチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５２０】
【化１４５】
2005528392.tif 000138
【０５２１】
塩化ベンゾイルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを使用したこと以外は実施例７７の段階Ｇに記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：５０１．２５７０。実測値５０１．２５３１。
【実施例１００】
【０５２２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（８−メトキシキノリン−２−イル）メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５２３】
【化１４６】
2005528392.tif 000139
【０５２４】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに８−メトキシキノリン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５９．２１１８。実測値３５９．２０９９。
【実施例１０１】
【０５２５】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−３−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５２６】
【化１４７】
2005528392.tif 000140
【０５２７】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにニコチンアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）について計算した正確な質量：２７９．１８５６。実測値２７９．１８６１。
【実施例１０２】
【０５２８】
Ｎ−｛３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝アセトアミド
【０５２９】
【化１４８】
2005528392.tif 000141
【０５３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の、実施例３２（段階ＡおよびＢ）に記載した手順に従って調製した３−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］アニリン（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．２７ｍｍｏｌ、２０ｕＬ）および塩化アセチル（０．２７ｍｍｏｌ、２０ｕＬ）を添加した。６時間後、追加の２当量のピリジンおよび塩化アセチルを添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。ＭｅＯＨでその反応を停止させて、濃縮した。その粗製生成物をＡＣＮに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１８．１６ｍｇの所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６−７．１５（ｍ，４Ｈ）；６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．７３−２．８１（ｍ，３Ｈ）；２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．３６（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）。この生成物は、遊離塩基にすることができた（重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３５．２１１８。実測値３３５．２０６８。
【実施例１０３】
【０５３１】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（キノリン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５３２】
【化１４９】
2005528392.tif 000142
【０５３３】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにキノリン−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９９２。
【実施例１０４】
【０５３４】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸メチル
【０５３５】
【化１５０】
2005528392.tif 000143
【０５３６】
５００ｕＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例７９に記載した手順に従って調製した塩化（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−シアノベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（２９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１：１、１ｍＬ）を添加した。その反応物を加熱して還流させ、一晩攪拌させておいた。その混合物を周囲温度に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに吸収させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３６．１９５８。実測値３３６．１９３２。
【実施例１０５】
【０５３７】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５３８】
【化１５１】
2005528392.tif 000144
【０５３９】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにイソニコチンアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２７９．１８５６。実測値２７９．１８５８。
【実施例１０６】
【０５４０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（５−フェニルペンチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５４１】
【化１５２】
2005528392.tif 000145
【０５４２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−フェニルペンタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：３３４［Ｍ＋１］。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３４．２５２９。実測値３３４．２５２１。
【実施例１０７】
【０５４３】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジルアミン
【０５４４】
【化１５３】
2005528392.tif 000146
【０５４５】
２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の、実施例７９に記載した手順に従って調製した塩化（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−シアノベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＬＡＨ（１Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ、１３０ｕＬ）を添加して、その溶液を０℃で５時間攪拌し、その後、周囲温度で一晩攪拌した。周囲温度で、その攪拌混合物に、追加量のＬＡＨ（１Ｍ、０．１３ｍｍｏｌ、１３０ｕＬ）を添加し、周囲温度で５時間攪拌し続けた。冷水でその反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機溶液をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製生成物を純相クロマトグラフィー（０．２５から８％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ）；７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）；７．００−７．１１（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４２．４６（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；１．１６（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０７．２１６９。実測値３０７．２１７３。
【実施例１０８】
【０５４６】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（３−フェニルプロピル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５４７】
【化１５４】
2005528392.tif 000147
【０５４８】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−フェニルプロパナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０６．２２１６。実測値３０６．２２３７。
【実施例１０９】
【０５４９】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−ナフチルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５５０】
【化１５５】
2005528392.tif 000148
【０５５１】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−ナフトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２８．２０６０。実測値３２８．２０７９。
【実施例１１０】
【０５５２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−｛［５−（メトキシメチル）−２−フリル］メチル｝−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５５３】
【化１５６】
2005528392.tif 000149
【０５５４】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−（メトキシメチル）−２−フラルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１９５８。実測値３１２．１９７１。
【実施例１１１】
【０５５５】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５５６】
【化１５７】
2005528392.tif 000150
【０５５７】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２７８．１９０３。実測値２７８．１９２０。
【実施例１１２】
【０５５８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（ピリジン−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５５９】
【化１５８】
2005528392.tif 000151
【０５６０】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２７９．１８５６。実測値２７９．１８５６。
【実施例１１３】
【０５６１】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−ヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５６２】
【化１５９】
2005528392.tif 000152
【０５６３】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにヘキサナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２７２．２３７３。実測値２７２．２３７５。
【実施例１１４】
【０５６４】
５−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル
【０５６５】
【化１６０】
2005528392.tif 000153
【０５６６】
段階Ａ：５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の５−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（４７．０ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応物を周囲温度で４時間攪拌し、その後、水（１０００ｍＬ）に注入して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、白色の固体を得た（収率５３．３％）  Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５についての元素分析計算値：Ｃ：５６．９１；Ｈ：５．９７；Ｎ：５．５３  実測値：Ｃ：５６．９８；Ｈ：５．８３；Ｎ：５．４４。
【０５６７】
段階Ｂ：５−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３２９．２０１２。実測値３２９．１９８４。
【実施例１１５】
【０５６８】
Ｎ−｛２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルエタナミン
【０５６９】
【化１６１】
2005528392.tif 000154
【０５７０】
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の、２−ブロモ−４−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒド（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例３４（段階ＡからＤ）に記載した手順に従って調製したもの）および２−モルホリン−４−イルエタナミンの溶液に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．０６ｍｍｏｌ、１０ｕＬ）を添加した。その反応物をＮ２下、周囲温度で１５分間攪拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０６ｍｍｏｌ、１２．３ｍｇ）を添加した。その混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後、１ｍＬのＭｅＯＨを添加し、その溶液を真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに吸収させて、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物を遊離塩基にすることができた（飽和重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２７Ｈ３７ＢｒＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４９８．２１１５。実測値４９８．２１０１。
【実施例１１６】
【０５７１】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ヘキシル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５７２】
【化１６２】
2005528392.tif 000155
【０５７３】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにヘキサナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１９Ｈ２９Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２７２．２３７３。実測値２７２．２３９８。
【実施例１１７】
【０５７４】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ノニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５７５】
【化１６３】
2005528392.tif 000156
【０５７６】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにノナナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：３１４［Ｍ＋１］。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ３５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１４．２８４３。実測値３１４．２８６６。
【実施例１１８】
【０５７７】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（５−メチルヘキシル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５７８】
【化１６４】
2005528392.tif 000157
【０５７９】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−メチルヘキサナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２８６．２５２９。実測値２８６．２５６３。
【実施例１１９】
【０５８０】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−フェニルブタノイル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５８１】
【化１６５】
2005528392.tif 000158
【０５８２】
０．５ｍＬのＤＭＦ中の（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（２０．０ｍｇ、０．１０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェニル酪酸（１７．５ｍｇ、０．１０６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４．６ｍｇ、０．１２８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７．３ｍｇ、０．１２８１ｍｍｏｌ）およびジ−イソ−プロピルエチルアミン（５５．８ｕＬ、０．３２０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、周囲温度で攪拌した。その反応物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで直接精製し、生成物含有画分を凍結乾燥させて、油を生じた。これは、ＮＭＲにより、比率２：３：１のアミド回転異性体であると証明された。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３４．２１６６。実測値３３４．２１６８。
【実施例１２０】
【０５８３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５８４】
【化１６６】
2005528392.tif 000159
【０５８５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１，１’−ビフェニル−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３５４．２２１６。実測値３５４．２２４１。
【実施例１２１】
【０５８６】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（２−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５８７】
【化１６７】
2005528392.tif 000160
【０５８８】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５１６。
【実施例１２２】
【０５８９】
Ｎ−｛４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンジル｝−２−モルホリン−４−イルエタナミン
【０５９０】
【化１６８】
2005528392.tif 000161
【０５９１】
２−ブロモ−４−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒドの代わりに４−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１１５に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４２０．３００９。実測値４２０．２９９７。
【実施例１２３】
【０５９２】
１２−（フェニルアセチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール
【０５９３】
【化１６９】
2005528392.tif 000162
【０５９４】
前記Ｂｅｌａｎｇｅｒらの手順に従って、塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および４−フェニル酪酸の代わりにフェニル酢酸を用いたこと以外は実施例１１９に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
【０５９５】
ＴＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）Ｒｆ＝０．５７９４。
【実施例１２４】
【０５９６】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０５９７】
【化１７０】
2005528392.tif 000163
【０５９８】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３１２．１５１４。実測値３１２．１５１８。
【実施例１２５】
【０５９９】
４−［（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェノール
【０６００】
【化１７１】
2005528392.tif 000164
【０６０１】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９４．１８５３。実測値２９４．１８７４。
【実施例１２６】
【０６０２】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−メチルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６０３】
【化１７２】
2005528392.tif 000165
【０６０４】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メチルベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０７７。
【実施例１２７】
【０６０５】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−エチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６０６】
【化１７３】
2005528392.tif 000166
【０６０７】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１５Ｈ２１Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２１６．１７４７。実測値２１６．１７７０。
【実施例１２８】
【０６０８】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンまたは（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６０９】
【化１７４】
2005528392.tif 000167
【０６１０】
３’−ブロモアセトフェノンの代わりに１−フェニルエタノンを用いたこと以外は実施例１６に記載した手順に従って、表題化合物を得た。それらのジアステレオマーをＨＰＬＣ（ＤｅｌｔａＰａｋ  Ｃ−１８、３０から１００％ＭｅＯＨ／０．０５％ＮＨ４ＨＣｌ３、６０ｍＬ／分）によって単離した。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９２．２０６０。実測値２９２．２０６６。
【実施例１２９】
【０６１１】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６１２】
【化１７５】
2005528392.tif 000168
【０６１３】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３０８．２００９。実測値３０８．２０３７。
【実施例１３０】
【０６１４】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６１５】
【化１７６】
2005528392.tif 000169
【０６１６】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２６８．１８０８。実測値２６８．１８１１。
【実施例１３１】
【０６１７】
１２−（４−クロロベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール
【０６１８】
【化１７７】
2005528392.tif 000170
【０６１９】
前記Ｂｅｌａｎｇｅｒらの手順に従って、塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。段階Ｅの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに３−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
【０６２０】
Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ＊ＨＣｌについての元素分析計算値
Ｃ：６４．３５；Ｈ：６．４８；Ｎ：３．７５；Ｃｌ：１９．００。
【０６２１】
実測値：Ｃ：６４．２２；Ｈ：６．３６；Ｎ：３．７５；Ｃｌ：１９．０１。
【実施例１３２】
【０６２２】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６２３】
【化１７８】
2005528392.tif 000171
【０６２４】
（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および４−フェニル酪酸の代わりに５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いたこと以外は実施例１１９に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２ＯＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３６５．１４１５。実測値３６５．１３５０。
【実施例１３３】
【０６２５】
２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸
【０６２６】
【化１７９】
2005528392.tif 000172
【０６２７】
実施例３３（段階ＡからＣ）に記載した手順に従って、２−ブロモ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］ベンゾニトリルを得た。この化合物（４４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を酢酸／濃ＨＣｌ（５００ｕＬ：５００ｕＬ）に溶解し、加熱して、一晩還流させた。ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への多少の転化を示した。その反応物をさらなる濃ＨＣｌで処理して、３日間、還流させながら攪拌した。その溶液を真空下で濃縮して、アセトニトリルに吸収させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４００．０９０７。実測値４００．０９０２。
【実施例１３４】
【０６２８】
１２−（２−フェニルエチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール
【０６２９】
【化１８０】
2005528392.tif 000173
【０６３０】
前記Ｂｅｌａｎｇｅｒらの手順に従って、塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。段階Ｅの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに３−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
【０６３１】
Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ＊ＨＣｌについての元素分析計算値
Ｃ：７３．３４；Ｈ：７．６２；Ｎ：４．０７；Ｃｌ：１０．３０。
【０６３２】
実測値：Ｃ：７０．００；Ｈ：８．４５；Ｎ：３．２１；Ｃｌ：９．３８。
【実施例１３５】
【０６３３】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６３４】
【化１８１】
2005528392.tif 000174
【０６３５】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１，３−ベンゾチアゾール−２−カルバルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：３３５．１５７７。実測値３３５．１５８６。
【実施例１３６】
【０６３６】
１−｛２−クロロ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０６３７】
【化１８２】
2005528392.tif 000175
【０６３８】
段階Ａ：３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル
９０ｍＬのＭｅＯＨ中の３−クロロ−４−メチル安息香酸（５．１７ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化アセチル（２０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加することで処理した。結果が発熱性であったため、その添加の間、溶液を還流させた。２時間後、その反応物を真空下で濃縮して、白色の固体を生じた。その未精製生成物のＮＭＲは、所望のメチルエステルと一致した。
【０６３９】
段階Ｂ：４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
ＣＣｌ４中の３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．８４ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６．４４ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＡＩＢＮ（４９５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流させ、その後、周囲温度に冷却して、真空下で濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともに攪拌し、濾過して、真空下で濃縮した後、ＳｉＯ２（１５から３０％ＣＨ２Ｃｌ２／へキサン）で精製して、二つの生成物を生じた。これは、ＮＭＲおよびＭＳにより、二臭化物と所望の一臭化物であると判明した。
【０６４０】
段階Ｃ：Ｓ−［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］チオ硫酸ナトリウム
ＭｅＯＨとＨ２Ｏの１：１混合物１０ｍＬ中の４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（１．１７８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ硫酸ナトリウム・五水和物（１．１１５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間還流させた後、真空下で濃縮して、白色の固体を生じた。それは、ＮＭＲによると純粋であった。
【０６４１】
段階Ｄ：３−クロロ−４−［（クロロスルホニル）メチル］安息香酸メチル
０℃で、ＡｃＯＨと水の４：１混合物（合成５ｍＬ）中のＳ−［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル］チオ硫酸ナトリウム（３５０．８ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間、塩素ガスを通してバブリングした。その後、その反応物を１．５時間攪拌し、その間に黄色の溶液が緑色に変わり、不均一になった。その混合物をＥｔ２Ｏと水とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、トルエン（１ｘ）と共沸させた。
【０６４２】
段階Ｅ：４−［（アミノスルホニル）メチル］−３−クロロ安息香酸メチル
周囲温度で５ｍＬのアセトン中の未精製３−クロロ−４−［（クロロスルホニル）メチル］安息香酸メチルの溶液に、アセトン中１０％のＮＨ４ＯＨを５ｍＬ添加した。３０分後、その反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２（１から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色の固体を生じた。それは、ＮＭＲによると純粋であった。
【０６４３】
段階Ｆ：１−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミド
０℃で５ｍＬのＴＨＦ中の４−［（アミノスルホニル）メチル］−３−クロロ安息香酸メチル（１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２３０ｕＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に第二回分のＬＡＨを添加した後、その反応物を一晩かけて周囲温度に温めた。午前中に第三回分のＬＡＨを添加し、反応物を３０分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを添加し、その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。ＮＭＲによると、ベンジルアルコールと出発エステルのおよそ２：１の混合物を生じた。
【０６４４】
段階Ｇ：１−（２−クロロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド
２ｍＬのＤＭＳＯ中の１−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタンスルホンアミドおよびその対応するメチルエステル（合計＜２９ｍｇ、＜０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ３−ピリジン（５８ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ（８５ｕＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、その反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの飽和溶液とで分配した。有機層を分離し、ブライン（１ｘ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、黄色の油を生じた。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。
【０６４５】
段階Ｈ：１−｛２−クロロ−４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
段階Ａの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに１−（２−クロロ−４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；３．７４（ｄ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３（ｄ，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．２４（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．４．Ｈｚ，１Ｈ）；２．７２−２．７９（ｍ，３Ｈ）；２．４７（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４０５．１３９８。実測値４０５．１３８８。
【実施例１３７】
【０６４６】
１２−（４−メトキシベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−２−オール
【０６４７】
【化１８３】
2005528392.tif 000176
【０６４８】
前記Ｂｅｌａｎｇｅｒらの手順に従って、塩化２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを得た。段階Ｅの５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに３−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した
Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２＊ＨＣＩについての元素分析計算値
Ｃ：７０．０８；Ｈ：７．２８；Ｎ：３．８９；Ｃｌ：９．８５。
【０６４９】
実測値：Ｃ：７０．２４；Ｈ：７．４４；Ｎ：３．７５；Ｃｌ：９．７５。
【実施例１３８】
【０６５０】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６５１】
【化１８４】
2005528392.tif 000177
【０６５２】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２４４．２０６０。実測値２４４．２０７６。
【実施例１３９】
【０６５３】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−イソペンチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６５４】
【化１８５】
2005528392.tif 000178
【０６５５】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−メチルブタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１８Ｈ２７Ｎ（Ｍ＋Ｈ）について計算した正確な質量：２５８．２２１６。実測値２５８．２２２９。
【実施例１４０】
【０６５６】
４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸２−モルホリン−４−イルエチル
【０６５７】
【化１８６】
2005528392.tif 000179
【０６５８】
段階Ａ：４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸
酢酸：濃ＨＣｌ（１：１／１ｍＬ）中の、実施例８１に記載した手順に従って調製した塩化（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４−シアノベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン（２７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して還流させ、一晩攪拌した。その反応物を放置して、室温に冷却し、真空下で濃縮した。その粗製生成物をアセトニトリルに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：４３５［Ｍ＋１］。
【０６５９】
段階Ｂ：４−［（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸２−モルホリン−４−イルエチル
ＤＭＦ（５００ｕＬ）中の４−［５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１２−イルメチル］安息香酸（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．０６ｍｍｏｌ、８．４ｍｇ）の溶液に、ＫＨＣＯ３（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を周囲温度で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応がないことを示した。その後、その混合物を２４時間、６０℃に加熱した。その後、追加量の４−（２−クロロエチル）モルホリン（０．０７５ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を６０℃で１４時間攪拌した。その反応物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＴＦＡ  塩）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３−７．２３（ｍ，４Ｈ）；４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ブロード  ｓ，２Ｈ）；３．４１（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈ，１Ｈ）；２．９６（ブロード  ｓ，１Ｈ）；２．７５（ブロード  ｓ，４Ｈ）；２．６９（ブロード  ｓ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）；１．２８（ｍ，１Ｈ）
その生成物を遊離塩基にすることができた（飽和重炭酸塩／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：４３５．２６４２。実測値４３５．２６２９。
【実施例１４１】
【０６６０】
（６Ｓ，９Ｒ）−１２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６６１】
【化１８７】
2005528392.tif 000180
【０６６２】
段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４，４，４−トリフルオロブタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＥＳＩ＋ＭＳ：２９８［Ｍ＋１］。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１７Ｈ２２ＮＦ３（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９８．１７７７。実測値２９８．１７７７。
【実施例１４２】
【０６６３】
（６Ｒ，９Ｓ）−１２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレン
【０６６４】
【化１８８】
2005528392.tif 000181
【０６６５】
（６Ｓ，９Ｒ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンの代わりに（６Ｒ，９Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−（エピイミノメタノ）ベンゾ［ａ］［８］アヌレンを用いたこと、および段階Ｅの３−ブロモベンズアルデヒドの代わりに４，４，４−トリフルオロブタナールを用いたこと以外は実施例１に記載した手順に従って、表題化合物を得た。その生成物についてのプロトンＮＭＲは、表題化合物と一致した。ＨＲＭＳ（ＥＳ）  Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ（Ｍ＋Ｈ＋）について計算した正確な質量：２９８．１７７７。実測値２９８．１７９２。
【０６６６】
アッセイ
上記実施例に記載した本発明の化合物は、下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することわかった。詳細には、本発明の化合物は、約１００μＭ以下のＩＣ５０でＩＧＦ−１Ｒまたはインスリン受容体キナーゼの活性を阻害した。他のアッセイは、文献で知られており、当業者はそれらを容易に行うことができる（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１８９−１９７；Ｘｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９１１６−９１２１；Ｓｈｅｕら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１８：４４３５−４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３８：２３７−２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．５２．４１５−４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  １８：５３８−５４９参照）。
【０６６７】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を含有するペプチド基質へのリン酸塩の組み込みにより測定する。前記ペプチド基質のリン酸化は、ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ／均等時間分解蛍光）検出システムで抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用して定量する。（Ｐａｒｋ，Ｙ−Ｗら．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９９）２６９，９４−１０４）
材料
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼドメイン
ヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞内キナーゼドメインをグルタチオンＳ−転移酵素融合蛋白質としてクローニングした。ＩＧＦ−１Ｒ  βサブユニットのアミノ酸残基９３０から１３３７（Ｕｌｌｒｉｃｈら，ＥＭＢＯ  Ｊ．（１９８６）５，２５０３−２５１２によるナンバリングシステム）を、バキュロウイルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に、その転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ内にコードされているＧＳＴドメインのＣ末端にそのＧＩＦ−１Ｒ残基のＮ末端を融合させるように、クローニングした。組換えウイスルを生じ、その融合蛋白質をＳＦ−９昆虫細胞（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）において発現させた。グルタチオンセファロースカラムよって酵素を精製した。
【０６６８】
インスリン受容体キナーゼドメイン
ヒトインスリン受容体の細胞内キナーゼドメインをグルタチオンＳ−転移酵素融合蛋白質としてクローニングした。インスリン受容体β−サブユニットのアミノ酸残基９４１から１３４３（Ｕｌｌｒｉｃｈら，Ｎａｔｕｒｅ，（１９８５）３１３，７５６−７６１によるナンバリングシステム）を、バキュロウイルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に、その転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ内にコードされているＧＳＴドメインのＣ末端にそのＧＩＦ−１Ｒ残基のＮ末端を融合させるように、クローニングした。組換えウイスルを生じ、その融合蛋白質をＳＦ−９昆虫細胞（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）において発現させた。グルタチオンセファロースカラムよって酵素を精製した。
【０６６９】
昆虫細胞溶解バッファ
１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１３０ｍＭ  ＮａＣｌ；２ｍＭ  ＤＴＴ；１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；１０ｍＭ  ＮａＦ；１０ｍＭ  ＮａＰｉ；１０ｍＭ  ＮａＰＰｉ；１Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）。
【０６７０】
洗浄バッファ
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：１３７Ｍｍ  ＮａＣｌ、２．６ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４；１ｍＭ  ＤＴＴ；１Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル
透析バッファ
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１ｍＭ  ＤＴＴ；２００ｍＭ  ＮａＣｌ；０．０５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５０％グリセロール
酵素希釈バッファ
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１ｍＭ  ＤＴＴ；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０％グリセロール；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ
酵素反応バッファ
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＤＴＴ
クエンチングバッファ
１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８；７５ｍＭ  ＥＤＴＡ；５００ｍＭ  ＫＦ；０．１２５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；１．２５％ＢＳＡ；６０ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｐａｃｋａｒｄ）；３００ｐＭ  ユーロピウムクリプテート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−ＰＹ２０）
ペプチド基質
配列ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２；保存溶液は、ＤＭＳＯに溶解した１ｍＭである；１Ｘ酵素反応バッファ中１ｕＭに希釈して、１０Ｘの作業用保存溶液にする。（ＬＣＢ＝アミノヘキサノイルビオチン）
ＡＴＰ
保存溶液は、０．５Ｍ  ＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）ｐＨ７．４である。保存溶液を希釈して酵素反応バッファ中４０ｍＭのＡＴＰにし、２０Ｘの作業用保存溶液を得る。
【０６７１】
ＨＥＫ−２１細胞系
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）（ＡＴＣＣ）を、全ＩＧＦ−１Ｒコーディング配列を含有する発現プラスミドでトランスフェクトする。抗生物質選択後、ウエスタンブロット分析により、コロニーをＩＧＦ−１Ｆ過発現についてスクリーニングする。一つのクローン（ＨＥＫ−２１と呼ぶ）を細胞ベースのＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化アッセイのために選択した。
【０６７２】
ＨＥＫ細胞増殖培地
ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、１Ｘグルタミン、１Ｘ可欠アミノ酸（すべて、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから）
細胞溶解バッファ
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）；１Ｘ哺乳動物プロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭ  ＮａＦ；１ｍＭ  バナジン酸Ｎａ
ウエスタンブロッキングバッファ
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）；０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏｒａｄ）
方法
Ａ．蛋白質の精製
スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）ＳＦ９細胞を、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ  βサブユニットまたはＧＳＴ−ＩｎｓＲ融合蛋白のいずれかをコードしている組換えウイスルで、ウイルス粒子数４／細胞のＭＯＩでトランスフェクトした。細胞を４８時間、２７℃で増殖させ、遠心分離により回収して、ＰＢＳで一度洗浄する。最終遠心分離後、その細胞ペレットを−７０℃で冷凍する。後続の精製段階は、すべて、４℃で行う。１０グラムの冷凍細胞ペーストを９０ｍＬ量の昆虫細胞溶解バッファ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）中で解凍し、時折攪拌しながら２０分間、氷の上で保持した。その溶解産物を１２０００ｇで遠心分離して、細胞破壊片を除去する。溶解上清を４５ｍＬのグルタチオンアガロースビーズ（ＢＤ−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）と混合し、そのビーズを遠心分離して、洗浄バッファで３回洗浄した後に、４℃で１時間、ゆっくりと攪拌した。ビーズを４５ｍＬの洗浄バッファに再び懸濁させ、スラリーとしてクロマトグラフィーカラムに注入する。そのカラムを５容量の洗浄バッファで洗浄し、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒを、洗浄バッファ中５ｍＭのグルタチオンでそのカラムから溶出させる。プールされた画分を透析バッファに対して透析して、−２０℃で保存する。
【０６７３】
Ｂ．ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ酵素反応を９６ウエルプレートフォーマットで行う。その酵素反応は、最終量６０マイクロリットルの、酵素反応バッファ＋０．１ｎＭ  ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ、１００ｎＭペプチド基質および２ｍＭ  ＡＴＰから成る。ＤＭＳＯ中の阻害剤を１マクロリットル量で添加し、１０分間、２２℃で前インキュベートする。最終阻害剤濃度は、１００ｕＭから１ｎＭの範囲であり得る。キナーゼ反応を３マイクロリットルの４０ｍＭ  ＡＴＰで開始させる。２２℃で２０分後、４０マイクロリットルのクエンチングバッファで反応を停止させ、２時間、２２℃で放置して平衡させる。相対蛍光単位をＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）で読み取る。化合物についてのＩＣ５０を４点Ｓ字曲線当てはめにより決定する。
【０６７４】
Ｃ．インスリン受容体キナーゼアッセイ
インスリン受容体についてのキナーゼ反応は、ＧＳＴ−ＩｎｓＲが最終濃度０．１ｎＭで置換されることを除き、アッセイＩＧＦ−１Ｒ（上記）に使用したものと同一である。
【０６７５】
Ｄ．細胞ベースのＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化アッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤化合物を、それらが、ＩＧＦ−１Ｒトランスフェクテッド胎児腎臓細胞系（ＨＥＫ−２１）においてＩＧＦ−Ｉ誘発ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化を阻害する能力について試験した。ヒトＩＧＦ−１Ｒ受容体を過発現しているＨＥＫ−２１細胞を、６ウエルプレート（５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃）内、ＨＥＫ細胞増殖培地中で、集密度８０％まで培養する。０．５％ウシ胎仔血清を含むＨＥＫ増殖培地中で、細胞を４時間、血清不足にする。増殖培地中の１０Ｘ濃度の阻害剤を、最終培地量の十分の一で細胞に添加し、３７℃で１時間、前インキュベートさせる。阻害剤濃度は、１０ｍＭから１００ｕＭの範囲であり得る。ＩＧＦ−Ｉ（Ｓｉｇｍａ）をその血清不足細胞に最終濃度３０ｎｇ／ｍＬまで添加する。ＩＧＦ−Ｉの存在下、３７℃で１０分インキュベートした後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで一回洗浄して、冷細胞溶解バッファを添加する。氷上で５分インキュベートした後、細胞をウエルから掻き落とし、溶解バッファ＋細胞を１．５ｍＬミクロ遠心分離管に移す。全溶解産物を２０分間、４℃で保持し、その後、ミクロ遠心分離機で、最高速度で遠心分離する。上清を除去し、分析のために取っておく。その受容体のリン酸化の状態をウエスタンブロットによりアッセイする。８％変性Ｔｒｉｓ−グリシンポリアクリルアミドゲルを用いて、溶解産物を電気泳動にかけ、蛋白質をエレクトロブロッティングによりニトロセルロースフィルタに移す。抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を１：１５００の最終希釈溶液に添加した後、それらのブロットをブロッキング試薬で１０分間ブロッキングする。ブロットおよび一次抗体を４℃で一晩インキュベートする。ＰＢＳ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂｉｏｒａｄ）で洗浄した後、ＨＲＰ抱合抗マウス二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）を１：１５０００の希釈で添加し、４℃で２時間インキュベートする。その後、ブロットをＰＧＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、ＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）発光試薬を使用して現像する。それらのブロット上のリン酸化したＩＧＦ−１Ｒを、オートラジオグラフィーにより、またはＫｏｄａｋ  Ｉｍａｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４４０を使用して結像することにより視覚化する。比重走査、またはＫｏｄａｋ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅソフトウエアを使用する定量によりＩＣ５０を決定する。
【国際調査報告】
2005528392.tif 000191