(57)【要約】本発明は、経口的に、プロゲスターゲン、デソゲストレルに等しいプロゲスターゲン活性を及ぼすプロゲスターゲン化合物を含有する、経口投与のための医薬投与単位を生産する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）プロゲスターゲン化合物を有機溶媒に溶解して、溶液を生成すること；
（ｉｉ）該プロゲスターゲン化合物を含む、生じた溶液を担体と混合すること；
（ｉｉｉ）場合により、生じた混合物を顆粒化すること；
（ｉｖ）該混合物を乾燥すること；
（ｖ）該混合物を賦形剤と混合すること；及び
（ｖｉ）生じた混合物を投与単位にすること
を含み、該プロゲスターゲン化合物がエトノゲストレルであることを特徴とする、経口的に、プロゲスターゲン、デソゲストレルに等しいプロゲスターゲン活性を及ぼすプロゲスターゲン化合物を含有する、経口投与のための医薬投与単位を生産する方法。
【請求項２】
カプセルの形態の投与単位を製造するために該混合物をカプセルに充填することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
錠剤の形態の投与単位を製造するために該混合物を錠剤化することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
（ｉ）プロゲスターゲン化合物を有機溶媒に溶解して、溶液を生成すること；
（ｉｉ）プロゲスターゲン化合物を含む、生じた溶液を担体と混合すること；
（ｉｉｉ）場合により、生じた混合物を顆粒化すること；
（ｉｖ）該混合物を乾燥すること；
（ｖ）該混合物を賦形剤と混合すること；及び
（ｖｉ）生じた混合物を錠剤化すること
を含む工程によって入手しうる、経口投与のための錠剤を製造するためのエトノゲストレルの使用。
【請求項５】
２５℃で１２ヶ月間の貯蔵後、エトノゲストレルの少なくとも９５％がまだ錠剤中に存在する、エトノゲストレルを含有する錠剤。
【請求項６】
２５℃で１２ヶ月間の貯蔵後、エトノゲストレルの少なくとも９６％がまだ錠剤中に存在する、エトノゲストレルを含有する錠剤。
【請求項７】
２５℃で１２ヶ月間の貯蔵後、エトノゲストレルの少なくとも９７％がまだ錠剤中に存在する、エトノゲストレルを含有する錠剤。
【請求項８】
２５℃で１２ヶ月間の貯蔵後、エトノゲストレルの少なくとも９８％がまだ錠剤中に存在する、エトノゲストレルを含有する錠剤。
【請求項９】
２５℃で１２ヶ月間の貯蔵後、エトノゲストレルの少なくとも９９％がまだ錠剤中に存在する、エトノゲストレルを含有する錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（男性及び女性の）避妊、（男性及び女性の）ホルモン補充療法（ＨＲＴ）及び婦人科疾患の治療と予防の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロゲストゲン、デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノール−１７α−プレグヌ−４−エン−２０−イン−１７−オール）は、避妊及びＨＲＴのための投与単位中で一般的に使用される活性物質であり、エチニルエストラジオールと共に又はエチニルエストラジオールなしで、数カ国において種々の組成物として市販されている。
【０００３】
デソゲストレルは、しかしながら、投与単位から周囲の局所環境に移動するという望ましくない性質を有する。その結果として、投与単位中に含まれるデソゲストレルの量が比較的短期間のうちに表示レベル以下に低下することがある。デソゲストレルのこの望ましくない物理的性質は、投与単位が非常に低い用量のデソゲストレルを含有するとき、安定性の点で特に問題である。
【０００４】
錠剤中のデソゲストレルも、中等度の化学的安定性を有する、すなわち貯蔵の間に濃度が低下し、望ましくないレベルの分解産物が形成される。
【０００５】
デソゲストレルを含有する投与単位を製造するための様々な方法が開示されている：欧州特許第５０３５２１号は、ステロイドを、適切に選択した賦形剤、すなわち噴霧乾燥多価アルコール又は顆粒化α−ラクトース一水和物と乾式混合することにより、デソゲストレルなどの低用量の強力なステロイドを含有する投与単位を製造する方法を開示している。欧州特許第６５７１６１号は、デソゲストレルを潤滑剤と共に有機溶媒に溶解し、生じた溶液を担体上に分配する、デソゲストレルなどのステロイドを含有する顆粒及び投与単位を製造する方法を開示している。欧州特許第６５９４３２号は、デソゲストレルなどのステロイドをより安定に含有する糖衣投与単位を生産する方法を開示している。欧州特許第９２７５５６号は、同じ目的のための異なる剤皮を開示している。欧州特許第６８８５６５号は、デソゲストレルが、脂質、油又はろうを含む基質中に溶解するか又は分散している、デソゲストレルを含有する経口投与単位を開示している。欧州特許第７８２４９号は、湿式造粒によってデソゲストレルを含有する投与単位を製造する工程を述べている。欧州特許第７０７８４８号は、デソゲストレルなどのステロイドと、水に結合することができる賦形剤を含有する固体医薬組成物を述べている。欧州特許第８３３６４２号は、圧縮乾式造粒デソゲストレル錠剤を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今や驚くべきことに、エトノゲストレルが、経口投与単位中でデソゲストレルに比べて安定性において製薬上の改善を達成するために使用できることが見出されている。溶媒−造粒によって製造される本発明の投与単位のこの有効成分は、周囲の局所環境中に移動せず、それにより、投与単位が、表示されているよりも低い含量を有するという問題を解決する。さらに、本発明の方法によって製造される本発明の投与単位は、内容物の不変性（ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ）と均一性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）の最適の組合せを有する。本発明の方法はさらに、複雑さを回避し、高度に再現性がある。何よりも、本発明の投与単位ははるかに分解を受けにくく、従って長期間にわたって貯蔵することができる。
【０００７】
上述した参考文献の一部は既に、デソゲストレルを使用することの代替策として、３−ケト−デソゲストレル（エトノゲストレル）に言及しているが、それらのいずれもが、実際にエトノゲストレルに関する（いかなる種類の）錠剤の製造も開示しておらず、またこれらの参考文献のいずれもが、そのような錠剤の卓越した安定性プロフィールを示していない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、（ｉ）プロゲスターゲン化合物を有機溶媒に溶解して、溶液を生成すること、（ｉｉ）該プロゲスターゲン化合物を含む溶液を担体と混合すること、（ｉｉｉ）場合により、生じた混合物を顆粒化すること、（ｉｖ）該混合物を乾燥すること、（ｖ）該混合物を賦形剤と混合すること及び（ｖｉ）生じた混合物を投与単位にすることを含み、該プロゲスターゲン化合物がエトノゲストレルであることを特徴とする、経口的に、プロゲスターゲン、デソゲストレルに等しいプロゲスターゲン活性を及ぼすプロゲスターゲン化合物を含有する、経口投与のための医薬投与単位を生産する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
プロゲスターゲン、エトノゲストレルはまた、３−ケトデソゲストレルとしても知られる。その化学名は、（１７α）１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノールプレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オン（また１１，１１−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−Δ４−エストレン−３−オン）であり、例えば米国特許第３，９２７，０４６号に開示されているように製造することができる。
【００１０】
本発明は、（ｉ）プロゲスターゲン化合物を有機溶媒に溶解して、溶液を生成すること、（ｉｉ）該プロゲスターゲン化合物を含む溶液を担体と混合すること、（ｉｉｉ）場合により、生じた混合物を顆粒化すること、（ｉｖ）該混合物を乾燥すること、（ｖ）該混合物を賦形剤と混合すること及び（ｖｉ）生じた混合物を投与単位にすることを含み、該プロゲスターゲン化合物がエトノゲストレルであることを特徴とする、経口的に、プロゲスターゲン、デソゲストレルに等しいプロゲスターゲン活性を及ぼすプロゲスターゲン化合物を含有する、経口投与のための医薬投与単位を生産する方法を提供する。１つの実施態様では、カプセルの形態の投与単位を製造するために該混合物をカプセルに充填する。もう１つの実施態様では、錠剤の形態の投与単位を製造するために該混合物を錠剤化する。
【００１１】
本発明はさらに、（ｉ）プロゲスターゲン化合物を有機溶媒に溶解して、溶液を生成すること、（ｉｉ）該プロゲスターゲン化合物を含む溶液を担体と混合すること、（ｉｉｉ）場合により、生じた混合物を顆粒化すること、（ｉｖ）該混合物を乾燥すること、（ｖ）該混合物を賦形剤と混合すること及び（ｖｉ）生じた混合物を錠剤化し、それによってプロゲスターゲン錠剤を得ることを含む工程によって入手しうる、経口投与のためのプロゲスターゲン錠剤を製造するためのエトノゲストレルの使用を想定する。
【００１２】
ここで使用するとき、「投与単位」の語は一般に、各々が、所望効果を生じさせるように算定された所定の量の有効成分を含有する、ヒト又は動物への単位別投与に適した物理的に分離した単位を指す。
【００１３】
そのような投与単位を製造するための方法及び組成物は当業者に周知である。例えば、有効成分を含有する錠剤、カプセル及び丸剤を製造するための方法及び組成物は、標準参考文献である、Ｃｈａｓｅら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ．ＰＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９８０）（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）、ｐ．１５５３−１５８４に述べられている。散剤を製造する方法及びそれらの組成物は、上記参考文献のｐ．１５３５−１５５２に述べられている。医薬投与形態を被覆する方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓのｐ．１５８５−１５９３に述べられている。これらのページの内容は参照してここに組み込まれる。
【００１４】
投与単位、例えば錠剤を製造するために、従来の添加物、例えば充填剤、すべり剤、ル流動促進剤、着色剤、高分子結合剤、潤滑剤等の使用が考慮される。一般に、該活性化合物の機能に干渉しない医薬適合性のいかなる添加物も本発明において使用できる。
【００１５】
該組成物と共に投与することができる適切な担体は、適切な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体、リン酸カルシウム及びそれらで作られる顆粒等を包含する。担体の混合物（時として製薬顆粒の形態の）も使用できる。
【００１６】
本発明の錠剤を製造する工程は、所定の量の３−ケト−デソゲストレルを所定の量の賦形剤と混合すること、及び乾燥して均質にしたその混合物を、好ましくは１０から３００μｇの３−ケト−デソゲストレルを含有する投与単位に変換することを含む。該混合物を投与単位に変換することは、一般に、混合物を錠剤に圧縮すること又は乾燥した混合物をカプセルに充填することを含む。
【００１７】
本発明に従った医薬生成物の製造の好ましい工程は、所望用量の３−ケト−デソゲストレルを既知の手法によって錠剤に組み込むことを含む。
【００１８】
本発明において使用するエトノゲストレルの用量は、１０から３００μｇの範囲内である。エトノゲストレルの用量の好ましい範囲は１５から２５０μｇである。もう１つの好ましい範囲は１５から１５０μｇである。さらにもう１つの好ましい範囲は３５から１５０μｇであり、もう１つの好ましい範囲は７０から８０μｇである。
【００１９】
本発明の方法は一般に次のように実施することができる：
エトノゲストレルを適切な溶媒（有機溶媒、有機溶媒の混合物、有機溶媒と水の混合物）に溶解する。その溶液を混合装置において担体上に分配する。分配後、混合を続けながら生じた混合物を乾燥する。乾燥した混合物を、必要に応じてスクリーニングすることができ、その後潤滑剤及びすべり剤と混合することができる。その最終混合物をカプセルに充填するか又は錠剤に圧縮する。錠剤は、薄膜被覆錠又は糖衣錠として提供されうる。
【００２０】
本発明はまた、本発明の医薬投与単位がエストロゲン、抗黄体ホルモン又はアンドロゲンをさらに含有しうると想定する。
【００２１】
本発明を下記の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例はいかなる意味においても特許請求の範囲に示される本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例１】
【００２２】
該有効成分を、１錠当り次の成分を含有する均質な顆粒に加工した：
【００２３】
【表１】
2005529929.tif 000002
【００２４】
バッチ（６００００錠）を次のように製造した：ジャガイモデンプン、アミロペクチン及びラクトースを含有する基本顆粒（５９５５グラム）に、アセトン（５２４１グラム）中のデソゲストレル（９．０００グラム）、エチニルエストラジオール（ＥＥ）（１．８００グラム）及びｄｌ−α−トコフェロール（４．８００グラム）の溶液を加えて混合した。アセトンを蒸発させた後、最終顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、均質な活性顆粒剤を得た。混合した顆粒剤を、１００ｍｇの平らな面を持つ６ｍｍの円形錠剤に圧縮した。
【実施例２】
【００２５】
該有効成分を、１錠当り次の成分を含有する均質な顆粒に加工した：
【００２６】
【表２】
2005529929.tif 000003
【００２７】
アセトン中の該有効成分の溶液を乾燥基本顆粒と混合することにより、２００００錠のバッチを製造した。該顆粒を真空下で乾燥し、混合した後、生じた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００２８】
生じた顆粒を、斜端を備えた円形平面パンチを用いて４．５ｍｍの直径を有する重さ５０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【実施例３】
【００２９】
実施例１及び２の錠剤を２５℃及び環境相対湿度で貯蔵した。錠剤の含量（初期含量の％で表わした）及び形成された分解産物の％を下記に示す：
【００３０】
【表３】
2005529929.tif 000004
【００３１】
エトノゲストレルを含有する実施例２の錠剤は、貯蔵期間中、デソゲストレルを含有する実施例１の錠剤よりも明らかにはるかに安定である。
【００３２】
逆の場合が予想されたはずである：プロゲスターゲン有効成分の含量が高いほど、化学的安定性が高いと予想されたはずである。
【００３３】
しかし驚くべきことに、わずかに１５μｇのエトノゲストレルを含有する実施例２の（５０ｍｇ）錠剤は、貯蔵期間中、５倍の濃度のプロゲストゲン、すなわち１５０μｇのデソゲストレルを含有する実施例１の（１００ｍｇ）錠剤よりもはるかに安定であることが認められた。
【実施例４】
【００３４】
Ｇｒａｌ  １０高速造粒機に基本顆粒９９２．６ｇを充填する。ビーカーにおいてエタノール１００ｍｌ中に３−ケト−デソゲストレル（２．３６ｇ）を溶解した後、その溶液を顆粒塊に加える。さらに、エタノール２５ｍｌを使用してビーカーをすすぐ。生じた湿潤顆粒を、混合機ポジション４３０ｒｐｍ及び造粒機ポジション１で２．５分間混合する。Ｇｒａｌ  １のチョッパー及び破砕機の顆粒を除去した後、混合を２．５分間続ける。その塊を減圧下に４０℃で４時間、真空箱において乾燥する。乾燥塊を、７１０μｍふるいを通してスクリーニングする。生じた塊をＧｒａｌ高速混合機（混合機１１０ｒｐｍ、造粒機ポジション０）においてステアリン酸マグネシウムと混合する。直径５ｍｍ及び凸部半径（ｒａｄｉｕｓ  ｏｆ  ｃｏｎｖｅｘｉｔｙ）７．５ｍｍを有する６５ｍｇの錠剤を、Ｋｏｒｓｃｈ  ＰＨ１０６回転プレスを用いて該混合物から圧縮した。
【００３５】
その錠剤をＧｌａｔｔ−ｌａｂｃｏａｔｅｒを用いて薄膜被覆錠として提供した。
【００３６】
【表４】
2005529929.tif 000005
【国際調査報告】
2005529929.tif 000006
2005529929.tif 000007
2005529929.tif 000008