(57)【要約】ヒト組織の分光分析を行なう装置及び方法に関するものであり、この装置及び方法により、個体群を糖尿病または非糖尿病として分類するか、または個体の糖尿病の確率、進行度またはレベルを判定する。組織の糖化コラーゲン含有量を示す少なくとも一つの波長または波長群の測定値を少なくとも含む、個体の組織に関する光情報は、多変量技術を使用して分析する。多変量技術は、既知の病態を有する個体群から得られる光情報から構築されるアルゴリズムを含む。アルゴリズムの少なくとも一つの要素は、組織の糖化コラーゲン含有量を示す少なくとも一つの波長または波長群の測定値に依存するか、または測定値の関数である。装置は、照射サブシステム（１００）、組織サンプリング（２００）、ＦＴＩＲ分光器サブシステム（４００）、データ取得サブシステム（５００）、埋込み処理サブシステム（６００）、及び校正メンテナンスサブシステム（３００）を含む。
2005521531.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の糖尿病を前記個体からの組織に関する光情報を利用して表示する方法であって、
前記個体から、組織の糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長からの情報を含む、組織に関する光情報を取得する工程と、
既知の病態を有する個体群からの光情報のデータベースから構築される多変量アルゴリズムを提供する工程であって、前記多変量アルゴリズムが、組織の糖化最終生成物を示す前記少なくとも一つの波長からの情報に依存する少なくとも一つの要素を有する、前記多変量アルゴリズムを提供する工程と、
前記多変量アルゴリズムを前記個体からの組織に関する前記光情報に適用して糖尿病を表示する工程と、を備える方法。
【請求項２】
前記糖化最終生成物は、糖化コラーゲンを含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
糖化最終生成物含有量を示す前記少なくとも一つの波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
組織に関する前記光情報は、組織の糖化最終生成物含有量を示す第２の波長を含み、前記多変量アルゴリズムは糖化最終生成物含有量を示す前記第２の波長からの情報に依存する第２の要素を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
糖化最終生成物含有量を示す前記第２の波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
個体を、既知の病態を有する他の個体群からの組織に関する光情報のデータベースを利用して、非糖尿病、糖尿病として分類するか、または糖尿病に罹患する確率を表示する方法であって、前記光情報は、組織の糖化最終生成物含有量を示す少なくとも一つの波長からの情報を含み、
前記個体から、組織の糖化最終生成物含有量を示す前記少なくとも一つの波長からの情報を含む、組織に関する光情報を取得する工程と、
組織の糖化最終生成物を示す前記少なくとも一つの波長からの前記情報に依存する少なくとも一つの要素を含む多変量アルゴリズムを使用して、前記個体を糖尿病、非糖尿病として分類するか、または糖尿病に罹患する確率を表示する工程と、を備える方法。
【請求項７】
前記糖化最終生成物は、糖化コラーゲンを含む請求項６記載の方法。
【請求項８】
糖化最終生成物含有量を示す前記少なくとも一つの波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項９】
組織に関する前記光情報は、組織の糖化最終生成物含有量を示す第２の波長からの情報を含み、前記多変量アルゴリズムは、糖化最終生成物含有量を示す前記第２の波長からの情報に依存する第２の要素を含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
糖化最終生成物含有量を示す前記第２の波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ヒト組織の分光計測を利用して、糖尿病を非侵襲的方法により表示する方法であって、
照射光源を設け、被照射組織の糖化最終生成物含有量を示す少なくとも一つの波長を有する光で組織を照射する工程と、
被照射組織から発散される光の少なくとも一部を回収する工程と、
組織から回収された光のスペクトルの少なくとも一部を測定する工程と、
被照射組織の糖化最終生成物含有量を示す少なくとも一つの波長を一つの要素として含む多変量技術を、測定された前記スペクトルに適用して被験者が糖尿病に罹患している確率を予測する工程と、を備える方法。
【請求項１２】
糖化最終生成物含有量を示す前記少なくとも一つの波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
組織を照射する光は、組織の糖化コラーゲン含有量を示す第２の波長を含み、前記多変量技術は、糖化コラーゲン含有量を示す前記第２の波長を第２の要素として含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
糖化コラーゲン含有量を示す前記第２の波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
糖尿病の確率、進行度、またはレベルを判定する装置であって、
組織の糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長を有する光を含む光を生成する光源と、
光を組織に入力し、組織によって変調された光を回収するサンプリング手段と、
前記サンプリング手段に接続され、組織から回収された前記変調光に関する光情報を測定する分光器と、
前記光情報を処理して、糖尿病の確率、進行度、またはレベルを判定する手段と、を備え、前記手段は、組織の糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長からの前記光情報を一つの要素として有するアルゴリズムを含む、装置。
【請求項１６】
糖化最終生成物を示す前記少なくとも一つの波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域幅から選択される、請求項１５記載の装置。
【請求項１７】
前記光源は、組織の糖化コラーゲン含有量を示す第２の波長を含む光を生成し、前記アルゴリズムは、糖化コラーゲン含有量を示す前記第２の波長における光情報に依存する第２の要素を含む、請求項１５記載の装置。
【請求項１８】
糖化コラーゲン含有量を示す前記第２の波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
ヒト組織における糖尿病の確率、進行度、またはレベルを近赤外分光法により非侵襲的に検出する装置であって、
ヒト組織の糖化コラーゲン含有量を示す少なくとも一つの波長を含む近赤外光を生成する照射サブシステムと、
前記照射サブシステムに光学的に接続され、前記赤外光の少なくとも一部を受信する組織サンプリングサブシステムであって、ヒト組織に前記受信赤外光の少なくとも一部を照射し、ヒト組織から拡散反射される光の少なくとも一部を回収する手段を含む前記組織サンプリングサブシステムと、
前記組織サンプリングサブシステムに光学的に接続され、組織から拡散反射される光の少なくとも一部を受信するＦＴＩＲ分光器サブシステムであって、インターフェログラムを生成する分光器と、前記インターフェログラムを受信し、前記インターフェログラムを電気的表示に変換する検出器とを含む前記ＦＴＩＲ分光器サブシステムと、
前記インターフェログラムの前記電気的表示を受信するデータ取得サブシステムであって、前記電気的表示を増幅し、フィルタリングし、結果として得られる電気信号をデジタル表示に変換する手段を含む前記データ取得サブシステムと、
前記デジタル表示を受信し、糖尿病の確率、進行度、またはレベルを検出する多変量アルゴリズムを含む計算サブシステムと、を備え、前記アルゴリズムは、ヒト組織の糖化コラーゲン含有量を示す前記少なくとも一つの波長の測定値に依存する少なくとも一つの要素を含む、装置。
【請求項２０】
糖化コラーゲン含有量を示す前記少なくとも一つの波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項１９記載の装置。
【請求項２１】
前記照射サブシステムは、組織の糖化コラーゲン含有量を示す第２の波長を含む光を生成し、前記多変量アルゴリズムは、糖化コラーゲン含有量を示す前記第２の波長における測定値に依存する第２の要素を含む、請求項１９記載の装置。
【請求項２２】
糖化コラーゲン含有量を示す前記第２の波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される、請求項２１記載の装置。
【請求項２３】
糖化最終生成物含有量を示す前記少なくとも一つの波長は５００ｎｍよりも長く、かつ３３００ｎｍよりも短い、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記多変量アルゴリズムは、被験者特性に依存する少なくとも一つの要素を有する請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記多変量アルゴリズムは、環境リスク要因に依存する少なくとも一つの要素を有する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して分光診断の分野に関する。特に、本発明は、個体の糖尿病を非侵襲的に迅速にスクリーニングするか、または診断する方法及び装置を提供するものであり、このスクリーニングまたは診断は、組織に５００ｎｍ超、かつ３３００ｎｍ未満の少なくとも一つの波長を有する光を照射し、組織から光情報を収集及び測定し、光情報に多変量技術を適用して被験者が糖尿病に罹患している確率を予測することにより行なう。
（関連出願の相互参照）
本出願は「ヒトにおけるグルコースを非侵襲的に測定するシステム」と題する米国出願第０９／８３２，５８５号、「分光分析照射装置及び分光分析方法」と題する米国出願番号第０９／８３２，５８６号、「符号化可変フィルタ分光器」と題する米国出願番号第０９／８３２，６３１号、及び「光学分光法に使用する多変量校正モデルに関する光学的に類似する基準試料及び関連する方法」と題する米国出願番号第０９／８３２，６０８号に関するものであり、これらは全て２００１年４月１１日に出願され、そして本出願の譲受人に譲渡されている。これらの関連出願の各々の開示は、本明細書において参照されることにより本発明の開示に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
１９９７年時点で、米国の１，５７０万の人々が糖尿病に罹っていると推定され、そのうち、約１，０３０万人が糖尿病と診断され、５４０万人は糖尿病と診断されていない糖尿病患者であった。余りダイエットせず、太り過ぎてしまうという米国人のライフスタイルが原因で、糖尿病の発症が流行伝染病のような勢いを示している。２型糖尿病は、米国における糖尿病の全例の９０〜９５％を占め、糖尿病及びそれに伴う臨床的及び経済的影響が大きな国民的健康問題となっている。米国における糖尿病の流行は、人口の約５％であるが、糖尿病の治療は医療費の約１５％を占める。
【０００３】
糖尿病に見られる慢性の高血糖は、長期の障害、機能障害、及び種々の臓器、特に眼、肝臓、神経、心臓、及び血管の障害に関係する。２型糖尿病のケースとは異なり、１型糖尿病のほとんどのケースは、症状が進行すると、すぐに検出される。糖尿病の診断が下されていない２型糖尿病個体群は、非糖尿病集団よりも冠状動脈心臓病、心臓発作、及び末梢血管障害に陥る危険性が非常に高い。糖尿病の診断が下されていない２型糖尿病個体群は、また、異常脂質血症、高血圧症、肥満症に陥り易い。早期発見により２型糖尿病患者の苦痛及びその合併症を軽減することができるのみならず、経済的負担を軽くすることができる。
【０００４】
糖尿病テストは、通常、２つのカテゴリー、すなわち診断テスト及びスクリーニングに分けることができる。「糖尿病の兆候がある」という表現は、本明細書では診断テスト及びスクリーニングのいずれか、または両方によるものを指す。個体が疾患の症状または兆候を示すと、診断テストを行ない、そして、このようなテストによって疾患が発症しているかどうかを確認する。スクリーニングの目的は、疾患を発症するリスクの高い、または症状を特定するのが困難な場合の疾患の非常に早期の段階にある、概して無症状の個体を特定することにある。２つのスクリーニングデバイスが糖尿病用に開発されているが、これらは共に糖尿病のリスク因子を基にしたアンケートである。
【０００５】
１９９３年には、ＡＤＡは「テストを受け、スコアを知ろう」と題するアンケートを広く宣伝した。このアンケートにより、考えられる症状及び既往のリスク因子の両方を見積もった。或る回答に対してポイントが与えられた。５ポイント以下のスコアは糖尿病発症のリスクが低いと判断され、そして、５ポイント超のスコアはリスクが高いと判断された。米国の集団及び英国の集団の両方に対して継続してテストを行なったところ、実施されたテストは非常に性能が悪かった。２年後、別のアンケートが米国で、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙにより収集されたデータを基に開発された。アンケート開発の対象となった集団におけるアンケートによるテストから、７９％の感度（すなわち、糖尿病群の内７９％が糖尿病群と確認された）、６５％の特異度（すなわち、非糖尿病群の内３５％が糖尿病群と確認された）、及び１０％のＰＰＶ（陽性的中率：ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｖａｌｕｅ）（すなわち、スクリーニングから何らかの兆候が観察された場合、被験者が実際に糖尿病に罹患している確率が１０％であることを意味する）が判明した。
【０００６】
オランダのＨｏｏｒｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎにおいて開発された別のアンケートは、発現しうる症状、人口統計学的特徴及び臨床的特徴、及び運動嗜好を取り入れた。次に、このアンケートがＨｏｏｒｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎの別個のサブグループにおいて評価されると、このアンケートが５６％の感度、７２％の特異度を示すことが判明し、この集団に対するＡＤＡのアンケートよりもやや良好な性能を示した。
【０００７】
要約すると、糖尿病スクリーニングアンケートは、症状を特定しようと試みても、スタンドアローン型のスクリーニングテストに比べてかなり性能が劣る。また、このアンケートは、糖尿病を発症するリスクの高い個体群、または後の時点の病態に見られる症状進行の前の糖尿病の早期段階の個体群を特定するために正確なスクリーニングが必要であることを証明しているようなものである。
【０００８】
スクリーニングアンケートとは反対に、２つのタイプのテストが、現在受け容れられている糖尿病診断デバイスとなっている。空腹時血漿グルコース（ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ：ＦＰＧ）試験では、テスト前の８時間の間、水以外の食物または野菜を摂取してはいけない。静脈血液試料を採取してテストする。ＦＰＧ試験によって血糖値が１２６ｇｍ／ｄｌを超えると、テストを後日繰り返す必要がある。この両方のＦＰＧ血糖値が１２６ｇｍ／ｄｌを超えると、患者は糖尿病に罹っていると診断される。経口グルコース負荷試験（ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｔｅｓｔ：ＯＧＴＴ）は、７５ｇのブドウ糖を口から摂取することにより行なわれる。負荷後２時間経過した血液試料の血糖値が２００ｇｍ／ｄｌ以上になる場合も、再度テストが通知される。ＯＧＴＴは、２つの試験の内で精度の高い方であるが、ＦＰＧは、被験者をテストする時間が短く、普通、その正確さよりも簡便さの観点から推奨される。
【０００９】
ＡＤＡは、糖尿病の診断に使用する血液に基づく侵襲的なテストを使用し、このテストをスクリーニングデバイスとしても使用することを推奨している。空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）試験により血糖値が１２６ｇｍ／ｄｌ以上になるか、または通常の血漿グルコース試験により血糖値が２００ｇｍ／ｄｌ以上になるか、或いは７５ｇのＯＧＴＴにより２時間後に血糖値が２００ｇｍ／ｄｌ以上になると、患者は糖尿病と診断される可能性がある。２日目に、基準の内の一つが２回目に満たされると、糖尿病の診断が正しいとされる。しかしながら、これらの試験は、スクリーニング機能を提供しない。その理由は、これらの試験では、糖尿病を発症するリスクの高い個体群、または疾患の早期段階の個体群を特定できそうにもないからである。
【００１０】
別の組の糖尿病関連テストが知られているが、これらのテストは、スクリーニングまたは診断には利用されずに、患者が長期間に渡って治療プログラムを遵守し、かつ患者が疾患をコントロールする手段として用いられる。これらのテストは糖化タンパク質に基づく。グルコースは、血糖値に比例する割合でタンパク質と共有結合する。このプロセスは可逆反応であるので、タンパク質は、残りの寿命に渡って糖化したままである。フルクトサミンは、糖化した血清タンパク質の生成物であり、この血清タンパク質は、２〜３週間の正常ターンオーバー速度を有する。従って、フルクトサミンは、前月のグルコース制御が上手くいったかどうかの指標となる。幾つかの普通に利用できるフルクトサミンのテスト手段があるが、これらのテスト手段は、糖尿病専門医には、テスト時間が短いという理由で一般的には受け容れられていない。糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、赤血球細胞が糖化した結果であり、これらの赤血球細胞は、８〜１０週間の正常ターンオーバーを有する。従って、ＨｂＡ１ｃは、前の２〜３月間のグルコース制御が上手くいったかどうかの指標となる。注目されてきた他の一つの糖化プロセスは、糖化コラーゲン（ｆｕｒｏｓｉｎｅ）である。糖化コラーゲンは、非常に寿命が長く、ターンオーバーが遅い。糖化コラーゲンが１３倍にも増える現象が、何人かの糖尿病と診断された患者に観察されている。
【００１１】
多変量法を使用して複数の元素をこれらの元素の母集団に分類するというコンセプトは、１９３６年にＦｉｓｈｅｒによって初めて提唱された。１９６０年代にコンピュータが出現すると、多くの著者が異なる技術を用いて、疾患のコンピュータ診断を行なうことを提案した。提案された技術には、線形判別分析（ｌｉｎｅａｒ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＬＤＡ），２次判別分析（ｑｕａｄｒａｔｉｃ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＱＤＡ）、及びロジスティック回帰（ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ：ＬＲ）が含まれていた。多変量技術を用いた糖尿病診断は、１９７２年にＧｌｅｓｅｒによって提案され、そこでは、この診断がＯＧＴＴ結果を、年齢、性別、体重などのような他の環境要素と組み合わせることが推奨された。
【００１２】
ゲラディ（Ｇｅｌａｄｉ）他は、多変量近赤外（ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ：ＮＩＲ）分光計測を糖尿病群及び非糖尿病群に対して使用することに着目した研究を行なった。この論文では、微細動脈に生じる変化の結果、及び、その結果として減少した血流が浮腫組織となる現象について説明されている。この論文は、多周波数生体インピーダンス分析だけでなく、近赤外分光法を使用して皮膚障害を検出する方法について説明している。この論文の著者らは、糖尿病群と非糖尿病群との間のスペクトル差に着目して、この差を微細動脈の障害に関連付けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、個体における糖尿病の確率、進行度、またはレベルを判定する方法及び装置を含む。
この方法を利用して個体における糖尿病を、スクリーニングまたは診断のいずれによっても検出することができる。本発明を利用して２型糖尿病を、この糖尿病が、経口グルコース負荷試験または空腹時血漿グルコース試験のような現在使用されている他の方法により臨床的に特定される前に検出することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
好適な実施形態の方法によれば、近赤外分光法を使用して被験者の組織を非侵襲的に精査して、個体における糖尿病の発症、確率、または進行度を検出する。本発明の方法及び装置では、近赤外分光法を２０，０００〜３０００ｃｍ-1（５００〜３３００ｎｍ）の領域で生体内で使用することにより、検出、スクリーニング、及び診断のいずれかを行ない、個体内の合併症の進行段階を判定するか、または２型糖尿病の確率を予測する。光情報を使用して疾患の予知因子を生成することができるが、この際、判別分析、２次判別分析、ロジスティック回帰、神経網、または部分最小自乗回帰のような多変量技術を使用する。本明細書で開示する方法における基本的な判別は、テスト対象の組織に含まれる糖化コラーゲン（フロシン：ｆｕｒｏｓｉｎｅ）を検出することに少なくとも一部基づく形で行なわれる。
【００１５】
従って、利用する光は、組織の糖化コラーゲン含有量により少なくとも一部が立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長を含む。さらに、結果として得られる分析光情報またはスペクトルデータは、また、組織の糖化コラーゲン含有量により立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長の光に関する情報または光の測定値を含む。一実施形態では、糖化コラーゲン含有量を示す少なくとも一つの波長は、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５ｎｍ〜２０６０ｎｍ、及び１６７０ｎｍ〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、光源及び結果として得られる組織に関する光情報またはスペクトルデータは、組織の糖化コラーゲン含有量を示す少なくとも第２の波長及び波長情報または測定値を含む。この第２の波長もまた、上述の帯域群から選択することができる。
【００１７】
個体の糖尿病を検出する第１の方法では、個体から組織に関する光情報またはスペクトルデータを取得する。組織に関する光情報またはスペクトルデータは波長群を含むので、これらの波長群の少なくとも幾つかの強度に減衰差が生じ、この場合、この波長に依存する差は、糖化コラーゲンのような糖化タンパク質を含む糖化最終生成物の関数である。多変量アルゴリズムは、既知の病態を有する個体群から得られる光情報またはスペクトルデータから構築される。多変量アルゴリズムは、糖化最終生成物の関数である強度減衰を利用する。多変量アルゴリズムを個体から得られる光情報またはスペクトルデータに適用して糖尿病を検出する。本発明は、また、ヒト組織の分光計測を使用して、糖尿病を非侵襲的に検出する上記方法の変形を含む。
【００１８】
本実施形態では、照射光源を設け、被照射組織の糖化コラーゲン含有量により立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長を有する光で組織を照射する。被照射組織から発散される光の少なくとも一部を回収し、選択波長を有するこの光の強度を測定する。次に、多変量技術を測定強度に適用して、被験者が糖尿病に罹患している確率を予測する。多変量技術は、組織の糖化コラーゲン含有量のような糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長または波長群の強度の減衰差を一つの要素として含む。
【００１９】
本発明の方法を実施する装置は、組織の糖化コラーゲン含有量により立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長の光を含む光を生成する光源を備える。装置は更に、光を組織に入力し、組織によって変調された光の少なくとも一部を回収するサンプリング手段を備える。分光器はサンプリング手段に接続され、組織から回収された変調光のスペクトルを測定する。測定スペクトルを処理して糖尿病の確率、進行度、またはレベルを判定する手段も備える。測定スペクトルを処理する手段は、組織の糖化コラーゲン含有量により立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長の光の測定値を少なくとも一つの要素として有するアルゴリズムを含む。
【００２０】
本発明の装置の別の実施形態では、システムは照射サブシステムに光学的に接続される組織サンプリングサブシステムを含む。照射サブシステムは、ヒト組織の糖化コラーゲン含有量により立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長を含む近赤外光を生成する。組織サンプリングサブシステムは、赤外光の少なくとも一部を受信する。組織サンプリングサブシステムは、ヒト組織に、受信した近赤外光の少なくとも一部を照射し、ヒト組織から拡散反射される光の少なくとも一部を回収する手段を含む。
【００２１】
システムは更に、組織サンプリングサブシステムに光学的に接続され、組織から拡散反射される光の少なくとも一部を受信するＦＴＩＲ分光器サブシステムを含み、このＦＴＩＲ分光器サブシステムは、インターフェログラムを生成する分光器と、インターフェログラムを受信して、インターフェログラムを電気的表示に変換する検出器とを含む。システムは更にデータ取得サブシステムを備えることができ、このデータ取得サブシステムは、インターフェログラムの電気的表示を受信し、このデータ取得サブシステムは、電気的表示を増幅及びフィルタリングし、結果として得られる電気信号をデジタル表示に変換する手段を含む。システムは、また、デジタル表示を受信する計算サブシステムを含み、計算サブシステムは、糖尿病の確率、進行度、またはレベルを検出するための多変量分析から生成される校正モデルを含む。この場合、校正モデルは、ヒト組織の糖化コラーゲン含有量によって立証される糖化最終生成物を示す少なくとも一つの波長の測定値に依存する少なくとも一つの要素を含む。このアルゴリズムを使用して個体を糖尿病または非糖尿病に分類することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
次の詳細な記載は、図面を参照しながら一読することが薦められ、これらの図では、異なる図の同じの構成要素は同じ番号が付されている。必ずしも寸法通りではないこれらの図は、例示としての実施形態を示し、本発明の技術範囲を制限するものではない。
【００２３】
本発明の実施形態は、現在の空腹時血漿グルコース試験及び経口グルコース負荷試験に見られる現在の不具合を生じることなく、糖尿病を迅速かつ正確に診断するために有用な装置及び方法を含む。これらの方法及び装置を使用して、現在使用されている他の方法により糖尿病が臨床的に確認される前に、２型糖尿病を含む糖尿病をスクリーニングすることもできる。この方法では、近赤外分光法を使用して非侵襲的に被験者の組織を精査して、糖尿病の発症または進行を検出することができる。
【００２４】
一実施形態の方法においては、光学分光法を２０，０００〜３，０００ｃｍ-1の領域の波数（５００〜３３００ｎｍの領域の波長）で生体内で使用することにより、２型糖尿病をスクリーニングするか、または診断する。スペクトルの形で処理される光情報を使用して、疾患の予知因子を生成することができるが、この場合、予知因子の生成には、線形判別分析、２次判別分析、ロジスティック回帰、神経網、及び部分最小自乗回帰のような多変量手法を使用する。判別方法は、好ましくは分析対象組織の糖化コラーゲン（フロシン：ｆｕｒｏｓｉｎｅ）により立証される糖化最終生成物の濃度に見られるように、グルコースが高くなっている状態を検出することに一部基づいている。
【００２５】
糖尿病と診断された個体群は、高濃度の糖化コラーゲンを有し、糖化コラーゲン濃度を長期グルコース制御の明確な指標として利用することができる。出願人は、多変量技術と共に近赤外分光技術を利用して、糖尿病のスクリーニング及び診断の両方を、糖化コラーゲンのような糖化最終生成物の増加濃度に関連する組織の変化に基づいて行なうことができることを見出した。コラーゲンの糖化が進行すると、コラーゲンは分解し、架橋し、その結果、光の散乱レベルが大きくなる可能性がある。散乱レベルが大きくなると、より多くの光が返ってくる、即ち、換言すれば、光の吸収が少なくなる。また、糖化コラーゲンは、幾つかの特性波長近傍の光を直接吸収する。本発明では、組織の糖化コラーゲン含有量を示す（増大した散乱、または増大した直接吸収により）少なくとも一つの波長を有する光を組織に照射する。糖化コラーゲン濃度を示す光の複数の波長または波長群を利用する。適切な波長は、これらには限定されないが、２２４０ｎｍ〜２３００ｎｍ、２１４５ｎｍ〜２２００ｎｍ、２０２５〜２０６０ｎｍ及び１６７０〜１７４５ｎｍの帯域群から選択される波長を含む。
【００２６】
出願人は、近赤外分光法を利用する糖尿病の検出及びスクリーニングは、個体組織の光情報またはスペクトルを測定し、複数の波長において特定されるピークで、糖化最終生成物の増加濃度の存在に対応するピークを検出することにより、容易になることを見出した。従って、糖尿病を診断するか、またはスクリーニングする実施形態では、非糖尿病群、耐糖能異常を示す被験者、及び新規に診断された２型糖尿病群からの近赤外光情報またはスペクトル、及び血中グルコース読取り値を含むデータを多変量分析に利用する。使用する光情報またはスペクトルを、或る最大濃度、例えば１２５ｍｇ／ｄｌよりも低い同時進行の血中グルコース濃度に対応させることができ、これにより、瞬時のグルコース濃度が病態の予知因子となることを防止することができる。他の方法を利用して、特定の個体の血中グルコース濃度の影響の及ぶ範囲を区切ることができる。空腹時血漿グルコース試験及び経口グルコース負荷試験を被験者に対して行なって、これらの被験者が上記の３つのクラスの内の一つに属することを確認することもできる。データは十分な数の被験者を３つのカテゴリーの各々に含むことができ、これによって、校正を進めることができるので、このデータベースを利用して構築される判別アルゴリズムは、個体の病態の正しい判定を可能にする予知因子を生成する。また、光情報及びスペクトルは、本開示全体を通して使用する用語である。しかしながら、スペクトルを測定することは、光情報を符号化して分析する多くの方法の内の単なる一つの方法であることを理解されたい。好適な実施形態では、スペクトルデータを利用する。
【００２７】
校正を進めるために、少なくとも３，０００と考えられる非糖尿病群に関する近赤外スペクトル、空腹時血漿グルコース試験結果及び経口グルコース負荷試験結果を含むデータベースを利用することができる。空腹時血漿グルコース試験及び経口グルコース負荷試験を各参加者に対して行なって、被験者の真の病態を判定する。診断が下されていない米国の糖尿病個体群が発病するとした場合、採用するグルコース負荷試験によって、診断が下されていない約７５例の２型糖尿病群という十分な試料がデータベースに含まれていることを確認することができると考えられる。診断が下されていない糖尿病患者は、好適な被験者となり得る。その理由は、スクリーニングを行なうには、コラーゲンの糖化の程度が、既に糖尿病と診断を下され、何らかの糖尿病の治療を受けている患者よりも診断が下されていない糖尿病患者のほうが普通の状態であるからである。この方法により、正確な校正が行なわれるので、新規にテストを受ける個体群を正確に分類するのに役立つ。また、この方法によって、糖尿病になる危険の高い、または糖尿病に罹っているが、既に糖尿病と診断された患者に比べて容易に症状を自覚できない患者をスクリーニングする基礎が確立される。
【００２８】
適切なデータベースでは、潜在的に危険な状態にある集団の非糖尿病群を使用することもできる。そのような集団の一つには、深刻な太りすぎになっているか、または２型糖尿病患者の近親者である被験者が含まれる。そのような集団の別の集団には、ピーマインディアンのような２型糖尿病に非常に罹患し易い或る民族グループから選ばれる非糖尿病群が含まれる。再度、経口グルコース負荷試験を全ての被験者に対して行なって、彼らの特定の病態を判定する。
【００２９】
個体群の組織を測定する近赤外分光法の機能、及び多変量分析を個体群のデータベースに使用して、テスト個体を糖化コラーゲンに基づいて分類することを例示するが、この例示は、２型糖尿病の進行に伴う糖化最終生成物の促進を分析し、理解することにより行なう。例えば、将来糖尿病を発病する危険性が高い“予備軍”の被験者には、炭水化物負荷に対する初期インスリン反応と、その負荷によりもたらされるグルコース生成との間に明らかな不整合が観察される。この不整合によって、食後の長時間に渡るグルコースの上昇が見られる。糖化最終生成物の生成は、平均グルコース濃度及び増加グルコース濃度の継続期間に比例すると考えられている。これにより、糖化速度が増大し、糖化最終生成物の蓄積が増加するが、これらの現象は、糖化コラーゲンのような物質の蓄積が増加することにより検証することができる。この蓄積は、コラーゲンが極端に長く残留することにより、増幅されると考えられる。この結果、糖化コラーゲンは、糖尿病患者予備軍及び初期糖尿病患者が極度に負荷のかかる食後運動を行なったときの初期指標になる。糖尿病が明らかな糖尿病症状に進行すると、グルコース濃度が永続的に高くなる。患者が治療を受けてグルコース濃度を制御すると、糖化速度が平衡状態に達する。その結果、コラーゲンの糖化が最も急激に上昇する現象は、糖尿病の進行の初期段階に生じると考えられている。この現象が観察される段階は、まさに、スクリーニングまたは診断が疾患の長期管理に最も望ましく、かつ有効である時期の状況である。コラーゲンの寿命が長いため、糖化コラーゲンの蓄積は、どのようなタイプの平衡状態であれ、平衡状態に達する前の初期段階には必ず迅速に行なわれる。これによって、糖化コラーゲンが糖尿病の初期進行をモニターするための感度の高い指標となる。さらに、コラーゲンの長い寿命によって、糖化コラーゲンが長期制御を行なう際の指標となることができ、かつ糖化コラーゲンが糖尿病合併症の指標であり、この合併症によって糖尿病疾患の段階を有効に診断することができる。
【００３０】
本発明の方法及び装置を利用しつつ、多変量分析と組み合わせる形で近赤外分光法により２型糖尿病を診断する機能を提供するために、実験データ設定を行なったが、この際、グルコース制御を良好に行なった１８例の２型糖尿病群、及び２０例の非糖尿病群を使用した。糖尿病群は、診断後１年から１０年の範囲の個体群をカバーしている。糖尿病群の組織の光反応は、本明細書に記載するフーリエ変換型赤外（ＦＴＩＲ）分光器及びシステムを使用して収集した。測定は前腕下部に対して行なった。合計９１３の近赤外スペクトルを使用したが、この内訳は、２型糖尿病群から４６１の近赤外スペクトル、非糖尿病群から４５２の近赤外スペクトルである。該当する血中グルコース測定を、Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．製の血液分析器で測定したキャピラリ血液を使用して行なった。１２５ｍｇ／ｌ以下の血中グルコース濃度に対応させた近赤外測定のみを使用して、グルコース濃度が２型糖尿病群と非糖尿病群との比較における制約要素にならないようにする。収集したスペクトルをスクリーニングして、本発明の組織検査装置の上に前腕が上手く差し込まれていない例に対応するスペクトルを除去する。スペクトルは、また、平均強度スペクトルでスケーリングして、波数範囲に渡って雑音が更に均一になるようにする。
【００３１】
２型糖尿病群と非糖尿病群の平均スペクトルの差を図１に示すコラーゲンのスペクトルと比較する。図から分かるように、１６９０ｎｍ、１７２５ｎｍ、２０４０ｎｍ、２１７０ｎｍまたは２２７０ｎｍ（４４００，４６００，４９００，５８００及び５９２５ｃｍ-1）のコラーゲンピークが、２型糖尿病群と非糖尿病群の差スペクトルにおいて繰り返されている。１４２５ｎｍ（７０００ｃｍ-1）付近の市水領域に大きな吸収が観察される。ここで、１９２０ｎｍ（５２００ｃｍ-1）の水領域は同様な情報を有するが、その領域の吸光度は、信号対雑音比が非常に小さくなるほど非常に大きいことに注目されたい。
【００３２】
データ分析により、２型糖尿病群及び非糖尿病群の病態を区別することができる。図２は、罹患集団及び非罹患集団から２つのグループを分離する方法を示している。これらのグループに非常に明らかな差が見られる。また、ベイズ識別関数を使用して、２型糖尿病群を非糖尿病群から区別することができた。米国の成人集団の約１０％が２型糖尿病を有するという情報を利用すると、ベイズ識別関数により、２つのグループの中の被験者が非糖尿病とされる事後確率を図３のように生成することができる。マハラノビス距離（Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）分析を行なうと、１００％の機器感度、９８．９％の選択度、及び９８．９％の陽性的中率が得られる。各被験者に対して校正を行なって、前糖尿病患者の疾患の進行の推定を行なうだけでなく、ＨｂＡ１ｃと同様な疾患制御指標を生成することもできる。ベイズ分析では、ＡＤＡテストの「テストを受けてスコアを知ろう」が使用する環境リスク要因に基づいて事前確率を使用することもできる。
【００３３】
上の記載においては、本発明により糖尿病を診断することができることが示される。本発明により、糖尿病を発症するリスクの高いか、または初期段階の糖尿病になっているテスト対象の個体群をスクリーニングすることができるが、本発明が提供するこの機能は、上述のモデルから自然に得られるものである。個体群のスペクトルを含むデータベースは、糖尿病を診断できるようになる前の或る時期にグルコース負荷試験を使用して構築することができ、更に続いて、これらの個体群が糖尿病を発症した後にも構築することができる。従って、データベースを経時的に構築することができるので、糖尿病の初期段階の個体群のスペクトルが実際、後で分かる分析に基づいて疾患の始まりを示すことが確認される。これには、多くの個体群を長期間に渡ってモニターする必要がある。しかしながら、前に説明したように、データベースを構築することは、スクリーニングアンケートに用いるような家族の既往歴及び他の要素に基づいて、糖尿病を発症するリスクがあると判断される個体群に焦点をあてたものである。また、前に述べたように、未だ診断が下されていない糖尿病個体群からなる多くの試料集団から、疾患の初期進行段階にある多くの個体群を特定できる可能性がある。また、糖化コラーゲンの初期変化の検出を可能にする本発明の機能は、組織の分光分析データの測定システムにより強化される。装置及び方法の実施形態について以下に記載する。
【００３４】
本発明の一実施形態においても、アルゴリズムを実行してデータベース内の集団の会員を判別することができる。アルゴリズムは、近赤外スペクトルの次元を縮退させるために部分的最小二乗法（ＰＬＳ）を２次判別分析と共に使用することができる。何故なら、糖尿病群の近赤外スペクトルの変動は、非糖尿病群の近赤外スペクトルよりもかなり大きいからである。データベースのスペクトルは、矩形行列を構成し、この場合、行数は近赤外スペクトルの数に等しく、列数はスペクトルの周波数の数に等しい。スペクトル行列の列は普通、互いに大きな相関があるが、判別分析は、行列が相関を持たないように変換することができると一層良好に機能する。さらに、列間の相関は、行列が一旦変換されると、少ない数の列しか使用できないことを意味する。主成分分析（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ＰＬＳ）を使用してこれらの２つのタスクを完了させることができるが、病態を予測する（糖尿病対非糖尿病）ために使用する部分的最小二乗法（ＰＬＳ）によって同じタスクを完了させ、同時に、これらの列の被験者の疾病段階との相関を更に大きくし、かつ予測に必要な要素の数を減らすことができる。
【００３５】
線形判別分析（Ｌｉｎｅａｒ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：ＬＤＡ）を使用して、病態の予知因子を生成することができるが、ＬＤＡは、各グループ内のスペクトルの共分散行列が同じであると仮定する。残念ながら、この仮定は、糖尿病集団が糖尿病集団の近赤外スペクトルを含む幾つかの特性に関して非常に大きな変化を示すので、正しくない。従って、共分散行列は異なる疾病段階グループを通じて等しいと考えることができない。他方、２次判別分析（ＱＤＡ）は、各集団に対して異なる共分散行列を仮定する。従って、ＱＤＡを使用して、病態の予知因子を生成することができる。ＬＤＡ及びＱＤＡの派生物がベイズ分類子であり、この分類子により糖尿病の確率を予測する。糖尿病のリスク要因をベイズ分析の事前確率に組み込むことができる。ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅ散乱補正（ＭＳＣ）及び正規化のような他の処理ステップは利用可能ではあるが、被験者の病態に関する近赤外スペクトルを正確に判別するためには必ずしも必要ではない。
【００３６】
糖尿病を診断するか、またはスクリーニングする装置は、近赤外光を生成する照射サブシステム、照射を行なって組織からの光を回収する組織サンプリングアクセサリ、分光器、データ取得システム、校正メンテナンス用基準デバイス、処理ユニット、及び或る多変量分析に基づく校正係数を組み込む。各サブシステムは、糖尿病の発症の予知因子の精度に大きな影響を及ぼす。本発明に適する最初の６つのサブシステムの例は、２００１年４月１１日に出願された「ヒトのグルコースを非侵襲的に測定するシステム」と題する米国特許出願第０９／８３２，５８５号に詳細に記載されており、この文献を参照することにより、この文献の内容が本発明の開示に含まれる。
【００３７】
システムの一実施形態では、光が組織と反応した後にスペクトル符号化を行なう。光源は、２００１年４月１１日に出願された「分光分析のための照射装置及び方法」と題する米国特許出願第０９／８３２，５８６号に開示されているような照射装置とすることができ、この文献を参照することにより、この文献の内容が本発明の開示に含まれる。光源の例として、タングステンフィラメント、ＱＴＨ、グローバー、または他の連続波灰色放射源が挙げられる。サンプラーは入射光を出力光から分離するブロッカーを含むことができ、この様子は「拡散反射率モニター装置」と題する米国特許第６，２３０，０３４号に開示されており、この文献を参照することにより、この文献の内容が本発明の開示に含まれる。分光器は、組織インターフェイスから射出される変調光から得られる波長情報を変換する機能を備える装置であれば、どのような装置とすることもできる。このようなシステムは、フーリエ変換赤外分光器、音響光学可変フィルタ、検出器アレイを利用した分散分光器、単一の検出器を備える段階分散システム、及びアダマール（Ｈａｄａｍａｒｄ）変換装置のような符号化分光器を含む。適切な光検出器の例として、シリコン、砒化インジウムガリウム、インジウム砒素、ゲルマニウム及びインジウムアンチモンのような光起電力検出器、硫化鉛及びセレン化鉛のような光導電検出器、及びＤＴＧＳ及びタンタル酸リチウムのような焦電検出器が挙げられる。
【００３８】
システムの別の実施形態では、組織を精査する前に光が符号化される。分光器は、組織インターフェイスに入射する光に含まれる波長情報を符号化する装置であればどのような装置とすることもできる。装置の例は、２００１年４月１１日に出願された「符号化可変フィルタ分光器」と題する米国特許出願第０９／８３２，６３１号に開示されており、この文献を参照することにより、この文献の内容が本発明の開示に含まれる。このようなシステムは、段階分散分光器、またはアダマール（Ｈａｄａｍａｒｄ）変換装置、或いはＦＴＩＲのような符号化分光器を含むことができる。適切な光検出器の例として、シリコン、砒化インジウムガリウム、インジウム砒素、ゲルマニウム及びインジウムセレンのような光起電力検出器、硫化鉛及びセレン化鉛のような光導電検出器、及びＤＴＧＳ及びタンタル酸リチウムのような焦電検出器が挙げられる。
【００３９】
多くの組織テスト部位では、コラーゲンが表面から２ｍｍ以内に含まれているので、近赤外光は、組織を貫通して、その深さに達してコラーゲン含有組織を検出する波数範囲に在る必要がある。１２５０ｎｍ〜２５００ｎｍの領域の波長（８０００〜４０００ｃｍ-1の領域の波数）を有する光は、本発明による分析に適する。表面から２ｍｍ以内にコラーゲンを含む幾つかの部位には、前腕の下部、大腿部、下腿部、及び手背部及び母指球が含まれる。
【００４０】
次に図４を参照すると、糖尿病を診断するか、またはスクリーニングするシステムが模式図で描かれている。システム全体には６つのサブシステムが含まれる。これらのサブシステムには、照射サブシステム１００、組織サンプリングサブシステム２００、校正メンテナンスサブシステム３００、ＦＴＩＲ分光器サブシステム４００、データ取得サブシステム５００、及び埋込み処理サブシステム６００が含まれる。これらのサブシステムは、信号対雑音比が確実に最大値に維持されるように設計及び集積される。被検体の正味の信号対雑音比は、本発明による近赤外分光器によって個体群を糖尿病と非糖尿病とに非侵襲的方法により分類することの精度及び確度に直接関連する。
【００４１】
これらのサブシステムによって、組織を再現性が良くなり、好適な形で均一に照射することができ、組織のサンプリングばらつきが小さくなり、組織のコラーゲン含有層を深さ方向のターゲットとすることができ、組織の拡散反射スペクトルを効率良く収集することができ、光学的スループットが高まり、測光精度が高くなり、ダイナミックレンジが大きくなり、熱安定性が非常に高くなり、校正メンテナンスが効率的に行なわれ、校正状態への遷移が効率的に行なわれ、自動品質制御が可能になり、そして、使用が簡単になる。これらのサブシステムの各々について以下に詳細に説明する。
【００４２】
照射サブシステム１００は、ヒト組織を精査して、病態の非侵襲的判定を行なうために使用する近赤外（ＮＩＲ）光を生成する。例示の実施形態では、照射サブシステム１００は、スペクトルの近赤外領域の光を照射する広帯域、多色光源１４を含む。光源１４は、近赤外領域以外の光も照射することができる。適切な光源１４の一例として、４０ワット、２２．８ボルトのタングステンフィラメントランプが挙げられる。光源１４は、通常、安定化電源により駆動する。電源は、ランプに定電流、定電圧または定電力を供給する。光源の電源は、電流、電圧及び電力を安定化することにより、光源の色温度及び色放射率を可能な限り安定させる。光源の色温度及び色放射率の変動は、非侵襲的測定の雑音発生源と成り得、被検体の正味の信号対雑音比（ＳＮＲ）を小さくし、さらには測定の精度及び測定による予測能を低下させてしまう。
【００４３】
本発明のシステム全体には、安定化された、低雑音の電力をサブシステムの全てに供給する電源が含まれる。電源は、３００ワット、クワッド出力、共振電力で医用の、＋２８，＋１５，−１５，及び＋５の直流出力電圧を供給するＡＣ−ＤＣ電力変換器とすることができる。これらの電圧の各々のリップルは、２０ミリボルト未満のピーク対ピークであり、電源のスイッチング周波数は、２００キロヘルツ超とすることができ、これにより、電力を更にフィルタリングすることが容易になり、雑音を更に小さくすることができる。さらに、電源は、少なくとも８０％の変換効率を有し、この変換効率は、非侵襲的機器に課される熱的負荷を小さくし、正常なデバイス動作が対流冷却のみで済む温度にまで機器の温度を低下させるために重要である。照射サブシステム１００は、電源の２８Ｖ直流電力を利用して光源を駆動する。ＤＣ−ＤＣ変換器は、入力電力を２１．４の直流電圧にまでに制限して安定化させることができ、さらに、システムが初めてオンするときに光源を徐々にオンさせるソフトスタート機能を提供することもできる。ソフトスタート機能は、起動時過渡電流を無くし、光源を最初に起動するのに必要な電流を低くすることにより、光源の有効寿命を伸ばすことができる。
【００４４】
光源及び安定化電源に加えて、照射サブシステムは、光素子１２，１３，９０を含むことができ、これらの光素子は、光源からの照射を受け、その光を組織サンプリングサブシステムに転送する。転送光学系を構成するこれらの素子は、コリメート光学系及び／又は集光光学系、光フィルタ、光拡散器、スクランブル用のホモジナイザー即ち光パイプ、及び、光学系及び光源を保持する該当する機械コンポーネントを含むことができる。
【００４５】
コリメート光学系は、屈折素子（例えばレンズ）または反射素子（例えば楕円ミラー）とすることができる。集光光学系も屈折素子または反射素子とすることができる。レンズ及びミラー用の材料は、この技術分野で公知である。反射光学系は、照射サブシステムの構成に応じて滑らかな仕上げ、粗仕上げ、ファセット仕上げを有することができる。反射光学系の粗仕上げまたはファセット仕上げによって、光源画像のコヒーレンスが解消され、より均一な照射パターンが生成される。屈折光学系は、球面状または非球面状とすることができる。フレスネルレンズは、特殊なタイプの非球面レンズであり、このタイプのレンズも採用可能である。コリメート光学系及び／又は集光光学系は、光源からの照射を受け、そして、この光を組織サンプリングサブシステム２００に、または他の光素子に転送することができ、この場合、他の光素子は、光が組織サンプリングサブシステム２００に到達する前に、光に対して更に別の処理を実行する。
【００４６】
一つ以上の光フィルタ１３を採用して、着目するスペクトル領域の照射光のみを所望通りに通過させることができる。光フィルタは、長波長透過フィルタ、短波長透過フィルタ、またはバンドパスフィルタのうちの一つ、または、これらの組合せとすることができる。これらのフィルタは、本質的に吸収性、干渉性、または２色性をもたせることができる。幾つかの実施形態では、光フィルタは、反射防止コーティングが施されて、着目するスペクトル領域の光の透過率を維持する。これらのフィルタは、光源からの照射光に対してスペクトル整形を行なって、近赤外スペクトルの所定部分を他のスペクトル部分よりも強調することができる。光のフィルタリングは、組織に衝突する照射光の帯域を制限し、着目する領域のＳＮＲを大きくして、被験者の組織がただれるか、または損傷することがないようにする。照射光に対して帯域制限を行なうことにより、着目するスペクトル領域外の不所望の照射光から生じる検出器ショット雑音が小さくなるので、実効ＳＮＲを改善することができる。
【００４７】
照射サブシステムの光拡散器１３及びスクランブラー９０によって、再現性の良い、均一な照射が組織サンプリングサブシステム２００の入力で実現する。照射が均一になることにより、組織の測光精度を上げ、かつ組織に対して均一な照射が行なえることを保証するのに役立つ。照射が均一になることにより、複数の光源の製造ばらつきに関連する誤差を小さくするのにも役立つ。本発明において均一な照射を利用して、病態の正確な予測が可能となる。
【００４８】
光拡散器の一例として、すりガラス板が挙げられる。板の研削面は、光源及び光源の転送光学系から発する照射の角度を効率的に散らすことができる。光パイプを使用して照射強度をランダムに変えて、強度が光パイプの出力で均一になるようにする。さらに、２重曲げ部を有する光パイプは、照射の角度をランダムに変えることができる。均一強度分布及び均一角度分布を形成するためには、光パイプの断面を円形にしてはならない。正方形、六角形及び八角形の断面は、所定のパラメータをランダムに変えるための有効な形状である。光パイプの出力は、組織サンプラーの入力に直接接続されるか、または光が組織サンプラーに送信される前に、追加の転送光学系と連携させて使用することができる。
【００４９】
次に図５を参照すると、本発明の別の態様が示されている。図示のシステムは、スペクトルフィルタリングまたはバンドパスフィルタリングを行なって、光が組織に衝突する前に、不要な波長または帯域波長を光から取り除く。このことは、一つ以上の素子を光源と組織との間に配置することにより行なうことができる。これらの素子は、次のような素子から形成される吸収フィルタを含むことができる。すなわち、吸収フィルタは、透明であればどのような基板でも良い透明基板または部分的に透明な基板、透明基板または部分的に透明な基板に塗布した単層または多層誘電体コーティング、照射による光を分散して不所望の波長が組織に到達しないように不所望の波長の光を阻止する格子またはプリズム、及び／又は、不所望の照射による光を選択的に阻止するアパーチャから作成される。
【００５０】
バンドパスフィルタリングシステムを図５に示すが、この図には光源１０１が、放電灯からの放射光を反射する構成の反射板１０２内に配置される様子が描かれている。図５には、また、光源１０１からの光を受ける六角形のＳ字状に曲がった光パイプ１０４が描かれている。一連のフィルタが光源１０１と光パイプ１０４との間に配置される。第１光フィルタは、シリコンフィルタ１０６であり、このシリコンフィルタには、反射防止コーティングが施されて、帯域内の入射光の少なくとも９０％を透過する。シリコンフィルタは、１．１ミクロンよりも長い波長の光を通す。第２光フィルタは、ＫＯＰＰ  ４−６７有色ガラスフィルタ１０８とすることができ、このガラスフィルタは、シリコンフィルタと連携して１．２〜２．５ミクロンスペクトル領域の光を通す。ＫＯＰＰフィルタの傾きは、このフィルタが２．０〜２．５ミクロンの間の波長の光を選択的に通すように設定される。第３光フィルタは、ＯＲＩＥＬ  ＷＧ２９５吸収フィルタ１１０とすることができ、この吸収フィルタは、２．５ミクロン超の波長の光を遮断する。ＷＧ２９５フィルタの前面を研磨するか、または細かく研磨する。前面を細かく研磨すると、ＷＧ２９５は、拡散板としてだけでなく光フィルタとしても機能する。これらのフィルタは、組織のただれを防止し、同時に光を着目するスペクトル領域に帯域制限することにより、システムの信号対雑音比を大きくする。光の帯域制限を行なうことにより、検出器に入射する光束により生じるショット雑音を小さくすることができる。
【００５１】
組織サンプリングサブシステム２００は、照射サブシステム１００が生成する照射光を被験者の組織に当てることができ、組織に吸収されない部分の照射光を回収し、その部分の照射光をＦＴＩＲ分光器サブシステム４００に送出し、そこで測定を行なう。図６，７及び８は、組織サンプリングサブシステム２００を構成する要素を描いている。まず、図６を参照すると、組織サンプリングサブシステム２００は、光入力２０２、組織を精査する組織インターフェイス２０６を形成するサンプリング面２０４、及び光出力２０７を有する。サブシステムはさらに、図８に示すエルゴノミックデザインの装置２１０を含むことができ、この装置により、サンプリング面２０４を保持し、組織をインターフェイス２０６に位置させることができる。組織インターフェイスの温度を制御するデバイスを組み込むことができ、幾つかの実施形態では、組織を組織インターフェイスに繰り返し再配置する装置を組み込むことができる。
【００５２】
組織サンプリングサブシステム２００の光入力２０２は、照射サブシステム１００から照射光（すなわち、光パイプから出射する光）を受け、その照射光を組織インターフェイス２０６に転送する。光入力は一束の光ファイバから成り、これらの光ファイバは、照射サブシステムからの光を最大限に収集する平面パターンを形成するように配置される。配置の一例を図７に示す。この平面図には、入力ファイバ及び出力ファイバの端部がサンプリング面での平面構成として描かれており、この平面構成には、６つの円形状に配列されたクラスター２０８が含まれる。各クラスターは、４つの中心出力ファイバ２１２を含み、これらの中心出力ファイバは、組織から拡散反射される光を回収する。各グループの４つの中心出力ファイバ２１２の周りには、シリンダー状の材料２１５が設けられ、このシリンダー材料により、中心出力ファイバ２１２のエッジと入力ファイバ２１４の内側リングとの間に約１００μｍのギャップを確保することができる。１００μｍのギャップは、組織内のコラーゲンを標的として定めるために重要となる。図７に示すように、２つの同心円状の入力ファイバ２１４が、シリンダー状の材料２１５の周りに配列される。一実施形態に示されるように、３２本の入力ファイバが４つの出力ファイバを囲む。入力ファイバ対出力ファイバの比は、組織内の損失を識別するために、高い値に維持される。
【００５３】
束にした入力ファイバ及び出力ファイバの全ては、一体型フェルールに挿入することができ、このフェルールをサンプリングヘッド２１６に接着剤で接着する。サンプリングヘッド２１６は、サンプリング面２０４を含み、このサンプリング面を平坦に研磨することにより良好な組織インターフェイスを形成することができる。同様にして、入力ファイバを束にしてフェルール２１８に挿入し、このフェルールは、入力端で接続されて照射サブシステム１００との接続を行なう。出力ファイバの出力端を束にしてフェルール２２０に挿入し、このフェルールによりＦＴＩＲ分光器サブシステム４００との接続を行なう。
【００５４】
別の構成として、光入力に光パイプ、屈折光学系及び／又は反射光学系の組合せを使用して、最大量の入射光を組織インターフェイスに送り込むことができる。組織サンプリングサブシステムの入射光学系は、照射サブシステム１００から可能な限り多量の光を取り込んで、システム全体で実現するＳＮＲを最大化することができる。本発明では、照射サブシステム１００及び組織サンプリングサブシステム２００をＦＴＩＲ分光器サブシステム４００の前段に配置することにより、所定サイズのＦＴＩＲ分光器によるスループットを１桁以上改善することができる。その理由は、組織サンプリングサブシステム２００への入力は、照射サブシステム１００からの広い範囲の角度に渡る光を処理するように設計され、そして組織サンプリングサブシステムの小さな出力画像サイズは、合理的なサイズのＦＴＩＲ分光器により確保されるスループットに良好に適合するからである。非侵襲的方法による病態の分類を行なうための光源、試料、ＦＴＩＲ分光器、検出器（Ｓｏｕｒｃｅ，Ｓａｍｐｌｅ，ＦＴＩＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＳＳＦＤ）からなる構成から得られる利点は、非常に大きいものとなり得る。
【００５５】
組織インターフェイスは、組織のコラーゲン含有部位を標的として定める形で組織を照射し、そして、これらの部位を通して長い距離に渡って進行しない光を判別することができる。上述のように、１００μｍのギャップにより、ほとんど有用な情報を含まない光を判別することができる。また、組織インターフェイスは、組織の所定の領域に渡る平均操作を行なって、組織の異質性に起因する誤差を小さくすることができる。組織サンプリングインターフェイスは、特殊な（組織表面による特殊反射により返ってくる）、短い経路長の光線を拒絶し、所望の経路長の長さで組織を介して高効率に進行する光の部分を回収して、システムのＳＮＲを最大化することができる。組織サンプリングインターフェイスは、上に説明したように、光ファイバを用いて、入力からの光を所定形状の組織に導くことができる。光ファイバは、良好な糖化コラーゲン情報を含む組織の所定の層を標的として定めるパターンとなるように配列される。入力ファイバ及び出力ファイバの間隔及び配置は、最適な方法で設定することにより、有効に深さ方向に標的を定めることができる。光ファイバの使用の他に、組織サンプリングインターフェイスは、ファイバを用いない構成を使用することができ、この構成によれば、拡散反射率を使用するときに、入力領域及び出力領域のパターンを組織の表面に載置する。ファイバを用いない構成の組織サンプリングインターフェイスを正しくマスクすることにより、入射光が組織内を最短距離だけ進行し、有効な糖化コラーゲン情報を含むことを保証することができる。最後に、組織サンプリングインターフェイスを使用して、組織の温度を所定の方法で制御することができる。
【００５６】
組織サンプリングサブシステムは、サンプリングインターフェイス２０６全体を覆うように組織を再現性のある方法で位置させるエルゴノミックデザインによる装置、またはエルゴノミックデザインによるクレードル２１０を用いることができる。エルゴノミックデザインによる装置２１０を図８に示す。前腕の下部をサンプリングする場合、エルゴノミックデザインによるクレードルによってサンプリングインターフェイスとの良好な接触を確保することができる。エルゴノミックデザインによるクレードル２１０は、基台２２１を含み、この基台はそれを貫通する開口２２３を有する。開口のサイズは、サンプルヘッド２１６が開口に収まり、サンプリング面２０４がほぼ基台２２１の上面２２５と同一平面となるようにサンプリング面が位置するように決定される。エルゴノミックデザインによるクレードル２１０は、浮遊フィット構成のハンドグリップ２２４と連動してブラケット２２２を介して被験者の肘及び上腕を支持し、前腕を正確に組織サンプリングインターフェイスの上に位置させる。組織サンプリングインターフェイスのエルゴノミクス（人の体に合わせて操作を容易にする技術：人間工学）に細心の注意を払うことにより、サンプリング誤差を最小化することができる。組織をサンプリングすることにより生じる誤差は、非侵襲的方法による病態の分類の精度を落とす主要な原因となる。
【００５７】
エルゴノミックデザインによるクレードル２１０は、被験者の前腕が確実にサンプルヘッド２１６全体を覆って位置するように設計される。ブラケット２２２は肘置きを形成し、この肘置きによって上腕とサンプルヘッド２１６との間が正しい角度に設定され、ブラケット２２２は腕の位置合わせ基準点としても機能する。調整可能な手置き台は、指がリラックスした状態で載置される形で保持されるように設計される。手置き台の位置を各被験者に対して調整して、異なる前腕長を収容することができる。リフティング機構を取り込むことができ、この機構によれば、サンプリングの間、クレードルを周期的に上下させて組織インターフェイスを外し、最適な形に再構成する。インターフェイスを最適な形に再構成することにより、皮膚の起伏及び不均一性に起因するサンプリング誤差を容易に小さくすることができる。
【００５８】
組織サンプリングサブシステムの出力により形成される画像は、通常、その入力画像よりもサイズが１桁以上小さい。この入力画像対出力画像比は、ＦＴＩＲ分光器により確保されるスループットに適合すると同時に、システム全体の信号対雑音比を最大化することができる。組織サンプリングサブシステム２００の出力では、組織を通る許容経路に沿って進行した、組織に吸収されない部分の光がＦＴＩＲ分光器サブシステム４００の入力に転送される。組織サンプリングサブシステム２００の出力では、屈折光学系及び／又は反射光学系のどのような組合せも使用することができ、これにより、ＦＴＩＲ分光器により変調されることになる平行ビームが生成される。サンプルヘッド２１６の出力ファイバ２０７が回収する拡散反射光は、セレン化亜鉛（ＺｎＳｅ）からなる平面非球面レンズによりコリメートすることができる。このレンズは、平行ビームが５度未満の発散角を有するように設計することができる。このレンズ２２８は、図４にＦＴＩＲ分光器サブシステム４００の一部として描かれている。コリメートレンズ２２８は、以下に説明するＦＴＩＲ分光器への正しい入力として作用し、光学歪みの小さいビームを生成することができる。
【００５９】
図４に示すように、ＦＴＩＲ分光器サブシステム４００は、組織サンプリングサブシステム２００からの十分にコリメートされた光を変調して、検出器２３２が受け取るインターフェログラムを生成する。インターフェログラムは、組織サンプリングサブシステムが受け取る近赤外スペクトルを空間的に符号化したものである。図９はＦＴＩＲ分光器２３０の一実施形態を示しており、この分光器はビームスプリッタ２３４及び補償光学系２３６、固定再帰性反射体２３８及び可動再帰性反射体２４０を含む。平行入射光２４２はビームスプリッタ光学系２３４に衝突し、ビームスプリッタ２３４の背面のコーティングにより部分的に反射され、かつ部分的に透過する。反射光は、ビームスプリッタ光学系２３４を通過して固定再帰性反射体２３８に返され、固定再帰性反射体２３８により反射されてビームスプリッタ２３４に戻る。透過光は、補償光学系２３６を通過し、可動再帰性反射体２４０により反射されて、ビームスプリッタ２３４に戻る。光の透過部分及び反射部分は、ビームスプリッタで再合成されて、干渉パターンまたはインターフェログラムを生成する。透過ビームと反射ビームとの間の積極的干渉及び壊滅的干渉の大きさは、平行入射光２４２のスペクトルに依存するとともに、固定再帰性反射体２３８と可動再帰性反射体２４０との光路差に依存する。
【００６０】
一実施形態では、非侵襲的ＦＴＩＲ分光器サブシステム４００はボーメン（Ｂｏｍｅｍ）製のＦＴＩＲ分光器２３０を利用する。この分光器は、ビームスプリッタ機能及び補償板機能を備える１枚の板を利用する。また、キューブコーナーをエンドミラーとして使用し、これらのキューブコーナーを共にウィッシュボーンサスペンションにより移動して、光路差を生成し、続いて干渉を記録する。Ｂｏｍｅｍ  ＷｏｒｋＩＲ（商標）ＦＴＩＲ分光器は、熱安定性を実現し、スペクトルの複雑な特性を提供して、糖尿病病態の非侵襲的近赤外分光分析を可能にする。ＦＴＩＲ分光器は、組織サンプラーからの平行光を変調して、近赤外スペクトルを空間的に符号化して、インターフェログラムを生成する。インターフェログラムのスペクトル分解能は、７．５〜６４の波数範囲とすることができる。スペクトル分解能の範囲は３０〜５０の波数である。干渉計は、片側インターフェログラムまたは両側インターフェログラムのいずれかを生成し、両側インターフェログラムにより大きなＳＮＲを実現することができる。図４に示すように、結果として得られるインターフェログラム（干渉光）を集光レンズ２４４に通すことができ、このレンズが光を検出器２３２に集光する。集光レンズ２４４は、両凸レンズであり、レンズの各面は基本的に非球面となっている。レンズ材料はセレン化亜鉛である。検出器２３２は、熱電気的に冷却可能な、１ｍｍ径の、広範囲なスペクトルレンジに対応するインジウムガリウムヒ素（ＩｎＧａＡｓ）検出器とすることができ、この検出器は、１．２〜２．５μｍのスペクトル領域の光を検知する。検出器２３２は、光インターフェログラムをその電気的等価物に変換する。
【００６１】
感度、雑音及び速度に要求される基本条件を満たす光検出器であればどのような光検出器でも本発明に使用することができる。適切な光検出器は、１．２〜２．５ミクロンのスペクトル領域全体に渡って、６０００オーム超のシャント抵抗、６ナノファラド未満の端子容量、及び１ワット当たり０．１５アンペアの最小光感度を有する。また、光検出器は１０００ヘルツ以上の遮断周波数を有することができる。光検出器のシャント抵抗は、検出器のジョンソン雑音または熱雑音を決定する。光検出器の性能は、検出器のジョンソン雑音を検出器での光子束に対して小さくすることにより、改善することができる。端子容量は、光検出器の遮断周波数を決定する支配的要素であり、光検出器増幅器の高周波数雑音利得の決定因子ともなる。光感度は、ＳＮＲを決定する方程式の信号部分に直接影響する。
【００６２】
光インターフェログラムは、検出器によって電気信号に変換され、この信号はデータ取得サブシステム５００が受信する。データ取得サブシステム５００は、検出器からの電気信号を増幅、フィルタリングし、次に、結果として得られるアナログ電気信号をアナログ−デジタル変換器によってデジタル信号に変換する。アナログ電子機器及びＡＤＣによって、干渉計固有の高ＳＮＲ及び高直線性が確保される。データ取得サブシステム５００は、少なくとも１００ｄｂｃのＳＮＲに歪みを加えた値を確保する。データ取得サブシステム５００は、試料間の空間変位が均一なデジタル化インターフェログラムを生成する。データ取得サブシステム５００は、また、ＦＴＩＲ分光器サブシステム４００から基準レーザ信号を受信する。近赤外信号及び基準レーザは、共に、９６キロヘルツで動作する２４ビットデルタシグマ型ＡＤＣによってデジタル処理される。ＡＤＣのデジタル出力は、信号プロセッサにより処理されて、一定の空間間隔でサンプリングされるインターフェログラムを生成する。インターフェログラムは、埋込みコンピュータサブシステム６００に提供され、以下に説明するように、そこで更なる処理が施される。従来、基準レーザから得られるゼロクロス点を利用して一定の空間間隔にマークを付して、インターフェログラムのサンプリングを行なっていた。基準レーザから得られるゼロクロス点は、レーザから放出される単色光の波長の半分に等しい間隔だけ離れている。
【００６３】
データ取得サブシステム５００は、一定時間サンプリング、デュアルチャネル、デルタシグマ型アナログ−デジタル変換器（ＡＤＣ）を利用して、病態分析に必要なＳＮＲ及び測光精度を満たすことができる。デルタシグマ型ＡＤＣは、チャネル当たり１００ｋＨｚを超えるサンプリングレートを保証し、１１７ｄｂｃを超えるダイナミックレンジを有し、−１０５ｄｂｃよりも低い合計高調波歪を有する。
【００６４】
この技術分野で公知のＦＴＩＲ分光器及び光検出器に関しては他のタイプのデータ取得システムがあり、これらのシステムが、一定の空間サンプリング、ダイナミックレンジ、ＳＮＲ、高調波歪、及びサンプリング速度に関して次に示す性能特性を実現する場合には、これらのシステムを本発明に採用することができる。インターフェログラムの一定の空間サンプリング間隔の設定には許容誤差があり、設定された空間サンプリング間隔の値は、１．２ミクロン（８０００ｃｍ-1）で１００ｄｂｃのＳＮＲを確保できるように＋／−２５ナノメートルの空間サンプリングジッタを最大値とする必要がある。空間サンプリングジッタのレベルが＋／−２５ナノメートルよりも大きくなると、周波数変調アーチファクトがスペクトルに取り込まれ、信号を劣化させてしまう。また、データ取得サブシステムは、少なくとも１００ｄｂｃのダイナミックレンジ、９０ｄｂｃのＳＮＲを保証し、９０ｄｂｃよりも低い合計高調波歪を有する。最後に、データ取得サブシステムのＡＤＣは、１秒当たり５，０００サンプル以上の速度でサンプリングを行なって、１秒当たり０．２５センチメートルの最小ＦＴＩＲ可動ミラースキャン速度を保証する。
【００６５】
一定時間サンプリングを行なうデータ取得サブシステム５００は、ＦＴＩＲ分光器からインターフェログラムを取得する従来の多くの方法よりも明らかに優れた利点を有する。これらの利点には、大きなダイナミックレンジ、低雑音、少ないスペクトルアーチファクト、検出器雑音を低減した動作、及び簡単で安価なアナログ電子機器が挙げられる。さらに、一定時間サンプリング技術によって、振動の影響を受けない点に関するＦＴＩＲ性能が向上する。この理由は、この技術によってレーザ基準と赤外検出器との間の遅延不一致をデジタル的に補償することができ、かつ電子機器の転送機能の理想から外れた要素を取り除くことができるからである。一定時間サンプリング技術は、インターフェログラムの一定時間サンプル値を一定空間サンプル値に変換するために高い計算能力及び大きな記憶能力を必要とする。高性能デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）は、計算能力及び記憶能力を更に増大させて、一定時間サンプリング技術の性能を強化することができる。
【００６６】
データ取得サブシステムは、デジタル処理され、かつ一定空間でサンプリングされたインターフェログラムを埋込みコンピュータサブシステム６００に提供し、そこでインターフェログラムが更に処理される。埋込みコンピュータサブシステム６００は、インターフェログラムをウィンドウ化し、ウィンドウ化されたインターフェログラムの位相補正を行ない、ウィンドウ化及び位相補正されたインターフェログラムのフーリエ変換を行なうことによって、インターフェログラムのストリームを単一ビームのスペクトルに変換する。メルツ（Ｍｅｒｔｚ）による位相補正法及び電力位相補正法を使用することができる。電力位相補正法は、実行するのが簡単であるが、平均値がゼロではなく、１．４１４倍も大きな雑音が生じる。メルツによる位相補正法は、電力位相補正法よりも複雑であるが、この方法では、平均値がゼロの雑音が生成され、複素スペクトルの虚部から雑音の注入が行なわれない。メルツによる位相補正法を使用すると、高い測光精度のスペクトルが得られる。多変量分析技術を使用すると、これらの位相補正法は共に同様な予測性能を示す。
【００６７】
インターフェログラムを単一ビームのスペクトルに変換した後、埋込みコンピュータサブシステムは、単一ビームのスペクトルが異常またはスキャン不良を示すかどうかをチェックする。異常を示す試料またはスキャン不良は、測定信号と着目する特性（すなわち、ヒト組織の糖化コラーゲン測定値）との間に仮定される関係を成立させなくする要素である。異常状態の例として、校正済み機器が周囲温度、周囲湿度、振動の許容誤差、素子の許容誤差、電力レベルなどに関する特定動作範囲の外で動作する状態が含まれる。さらに、異常は、試料の組成または濃度が校正モデルを構築するために使用する試料の組成範囲または濃度範囲から外れる場合に生じ得る。どのような異常またはスキャン不良も取り除くことができ、そして、残った良好なスペクトルを収集して、平均して測定に関する単一ビームの平均スペクトルを生成する。単一ビームの平均スペクトルは、スペクトルの１０の対数（ｌｏｇ１０）の負をとることにより、吸光度に変換することができる。吸光度スペクトルは単一ビームのスペクトルによりスケーリングして、雑音を再度正規化することができる。従って、結果として得られるスケーリング済みの吸光度スペクトルに、校正メンテナンスアルゴリズム及び／又は校正転送アルゴリズムを適用することができる。校正メンテナンス技術は、以下に詳細に、そして本出願と共に本出願の出願人に譲渡され、２００１年４月１１日に出願された「光学分光法に使用する多変量校正モデルの光学的に類似する基準試料及び関連する方法」と題する米国特許出願第０９／８３２，６０８に説明され、この文献は本明細書において参照されることにより本発明の開示に含まれる。校正転送技術は、本出願と共に本出願の出願人に譲渡され、２０００年５月３日に出願された「分光器校正モデル転送方法及び装置」と題する米国特許第０９／５６３，８６５号に開示され、この文献は本明細書において参照されることにより本発明の開示に含まれる。
【００６８】
次に、埋込みコンピュータサブシステムに保存されるアルゴリズムを校正直後のスケーリングされた吸光度スペクトルに適用して、病態を判定することができる。病態予測を生成した後、埋込みコンピュータサブシステム６００は、予測値８３０を被験者に報告することになる。任意選択であるが、埋込みコンピュータサブシステム６００は、予測値の良好性に関する確度レベルを報告することができる。確度レベルが低いと、埋込みコンピュータサブシステム６００は、予測病態を保留して、被験者に再テストを行なうかどうかを尋ねる。分類は、ディスプレイに目に見える形で、音声により及び／又は印刷手段により報告することができる。さらに、予測病態はメモリに保存して分析の履歴記録とすることができる。
【００６９】
埋込みコンピュータサブシステム６００は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）、メモリ、ストレージ、ディスプレイ、及び通信リンクを含むことができる。ＣＰＵの例として、インテル製ペンティアムマイクロプロセッサを挙げることができる。メモリは、例えばスタティックランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）及び／又はダイナミックランダムアクセスメモリとすることができる。ストレージは、不揮発性ＲＡＭまたはディスクドライブにより実現することができる。液晶ディスプレイは、デバイスに使用するディスプレイタイプの一例である。通信リンクは、高速シリアルリンク、イーサネットリンク、または無線通信リンクとすることができる。埋込みコンピュータサブシステムは、受信及び処理済みのインターフェログラムから病態予測を生成し、校正メンテナンスを行ない、校正転送を行ない、機器診断を実行し、過去の分析履歴及び他の永久情報を保存することができ、そして幾つかの実施形態では、リモートホストと通信してデータ及び新規の更新ソフトウェアを送受信する。
【００７０】
埋込みコンピュータサブシステムはまた、通信リンクを含むことができ、この通信リンクにより、被験者の予測記録及び該当するスペクトルを外部データベースに転送することができる。さらに、通信リンクを使用して新規のソフトウェアを埋込みコンピュータにダウンロードするか、多変量校正モデルを更新するか、情報を被験者に送信して被験者の病態の管理を強化するか、等を行なうことができる。埋込みコンピュータサブシステムは情報家電に非常に似たものである。情報家電の例として、携帯情報端末、ウェブ利用可能な携帯電話及び携帯コンピュータが挙げられる。
【００７１】
この技術分野の当業者であれば、本発明が、本明細書において記載し、考察された実施形態以外の種々の形で実施可能であることは理解できるであろう。従って、添付の請求項に記載される本発明の技術範囲及び技術思想から逸脱しない範囲において本明細書に記載された形態及び詳細内容を展開することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】コラーゲンのスペクトルと比較される糖尿病個体及び非糖尿病個体の試料集団の平均スペクトルの差を示すプロットである。
【図２】一組の収集スペクトルデータの糖尿病群及び非糖尿病群の間の判別距離を示すプロットである。
【図３】図２のデータに対応するマハラノビス距離を示すプロットである。
【図４】非侵襲的分光器システムの模式図である。
【図５】照射光源からの照射光の選択波長を除去するフィルタを組み込んだシステムを図式化したものである。
【図６】組織サンプリングサブシステムの構成素子の透視図である。
【図７】図６の組織サンプリングサブシステムのサンプリング面の平面図であり、入力光ファイバ端及び出力光ファイバ端の配列を示す。
【図８】サンプリング面を保持し、そしてその上に組織表面を載置するエルゴノミックデザインによる装置の透視図である。
【図９】ＦＴＩＲ分光器の簡易模式図である。
【図１】
2005521531.tif 000003
【図２】
2005521531.tif 000004
【図３】
2005521531.tif 000005
【図４】
2005521531.tif 000006
【図５】
2005521531.tif 000007
【図６】
2005521531.tif 000008
【図７】
2005521531.tif 000009
【図８】
2005521531.tif 000010
【図９】
2005521531.tif 000011
【国際調査報告】
2005521531.tif 000012
2005521531.tif 000013