(57)【要約】  本願発明は、ラセミアムロジピンを、N,N-ジメチルアセトアミドなどの非水溶性溶媒の存在下で酒石酸とともに沈殿させることによって、鏡像異性的に濃縮された組成物に分離する方法に関連する。酒石酸：アムロジピンのモル比は、好ましくは0.25:1.0より小さく0.75:1.0より大きい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミアムロジピンを光学的に濃縮する方法であって、アムロジピン、ジメチルアセトアミド、およびD-またはL-酒石酸を含む溶液からアムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物を沈殿させるステップを含み、当該方法により前記アムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物沈殿物をアムロジピンの1つの鏡像異性体に濃縮する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において、アムロジピンおよびD-またはL-酒石酸が、最初にアムロジピン1molあたり酒石酸0.3mol未満の割合で溶液中に存在する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において、アムロジピンおよびD-またはL-酒石酸が、最初にアムロジピン1molあたり酒石酸0.7molを超える割合で溶液中に存在する、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において、アムロジピンおよびD-またはL-酒石酸が、最初におよそ等しいモル量で存在する、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において、アムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物がS-(-)-アムロジピンD-半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物に濃縮される、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において、アムロジピンおよび酒石酸を溶解する溶媒は、基本的にはジメチルアセトアミドからなる、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、さらにアムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物を、少なくとも8のpHを有する水溶液で処理して、前記アムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミドをアムロジピン遊離塩基に転換するステップを含む、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、当該方法において前記沈殿物をアムロジピン遊離塩基に転換するステップが、
a.  前記沈殿物を、基本的にメチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、酢酸イソプロピル、またはそれらの任意の組み合わせからなる有機溶媒に懸濁させるステップと、
b.  前記懸濁液を塩基性水溶液に接触させて、酒石酸イオンを前記水溶液に抽出させるステップと、
c.  有機溶媒の体積を減少させ、非極性有機溶媒を加えることによって、前記有機溶媒からアムロジピン遊離塩基を沈殿させるステップと、
によって達成される、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、当該方法において、前記非極性有機溶媒が脂肪族炭化水素溶媒を含む、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、当該方法において、前記脂肪族炭化水素溶媒がn-ヘキサン、n-ヘプタン、およびn-オクタンから選択される、方法。
【請求項１１】
結晶性S-(-)-アムロジピンD-半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物を含む組成物であって、当該組成物中のアムロジピンの少なくとも80%がS-(-)-アムロジピンである、組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、当該組成物中のアムロジピンの少なくとも90%がS-(-)-アムロジピンである、組成物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の組成物であって、当該組成物中のアムロジピンの少なくとも97%がS-(-)-アムロジピンである、組成物。
【請求項１４】
結晶性R-(+)-アムロジピンL-半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物を含む組成物であって、当該組成物中のアムロジピンの少なくとも80%がR-(+)-アムロジピンである、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、当該組成物中のアムロジピンの少なくとも90%がR-(+)-アムロジピンである、組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の組成物であって、当該組成物中のアムロジピンの少なくとも97%がR-(+)-アムロジピンである、組成物。
【請求項１７】
基本的に、キラル酸がそのキラル酸の1つの鏡像異性体に少なくとも90%に濃縮された前記キラル酸を有するアムロジピンの付加塩の溶媒からなる組成物であって、当該組成物が自由に動く固体である、組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、当該組成物において付加塩がアムロジピン半酒石酸塩である、組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の組成物であって、当該組成物において前記溶媒がジメチルアセトアミド溶媒である、組成物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の組成物であって、当該組成物においてアムロジピンの付加塩の溶媒がアムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物である、組成物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の組成物であって、当該組成物において前記の自由に動く固体が粉末状または顆粒状固体である、組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、当該組成物中の前記アムロジピンの少なくとも80%がS-(+)-アムロジピンである、組成物。
【請求項２３】
結晶性アムロジピンまたはその顆粒状塩または水和物、および1種類以上の薬学的に許容の担体を含む固体状の薬剤用錠剤であって、当該錠剤において前記組成物中のアムロジピンの少なくとも80%がS-(+)-アムロジピンである、薬剤用錠剤。
【請求項２４】
キラル酸がそのキラル酸の1つの鏡像異性体に少なくとも90%に濃縮された前記キラル酸を有するアムロジピンの付加塩からアムロジピン遊離塩基を精製する方法であって、
a.  前記付加塩を、基本的に塩素化されておらず、実質的には水と不混和性の1つ以上の有機溶媒からなる液体に懸濁するステップと、
b.  前記の液体と塩基性水溶液とを接触させて、酒石酸イオンを水溶液中に抽出させるステップと、
c.  前記液体を少なくとも部分的に除去し、非極性有機溶媒を付加することによって、前記有機溶媒からアムロジピン遊離塩基を沈殿させるステップと、
を含む、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、当該方法において、前記の塩素化されておらず実質的には水と不混和性の1つ以上の有機溶媒が、メチルtert-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において前記溶液を80℃以下の温度で撹拌する、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、当該方法において前記溶液を60℃乃至80℃の温度で撹拌する、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
アムロジピンは、スローカルシウムチャネルの長時間作用性ジヒドロピリジン型阻害物質で、高血圧および冠動脈不全の治療に有用である。アムロジピンは不斉炭素を1つ含んでいる。このカルシウムチャネル阻害活性は、主にS-(-)アムロジピン鏡像異性体に存在する。本願発明は、酒石酸を用いた沈殿法によりラセミアムロジピンをR-(+)およびS-(-)鏡像異性体に分離する方法を目的とする。
発明の背景
【０００２】
ラセミアムロジピン(3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボキシラート)の合成およびカルシウムチャネルの阻害物質としてのその活性は、米国特許第4,572,909号 Campbell et al.に記述されている。カリウム脱分極ラット大動脈のカルシウム誘導狭窄に対するアムロジピン鏡像異性体のカルシウムアンタゴニスト活性を決定するためのin vitroテストの結果は、Arrowsmith et al., J. Med. Chem., (1986) 29, 1696-1702 に記述されている。この筆者らによると、カルシウム誘導狭窄のアンタゴナイズにおいて、(-) 立体異性体はラセミ混合体の2倍も活性であると主張する。S絶対立体配置は(-)旋光型である。Glodmann, J. Med. Chem., (1992) 35, 3341-44。高血圧および狭心症の治療のための光学的に純粋なS-(-)-アムロジピンの望ましさは、米国特許第6,057,344号に記述されている。
【０００３】
R-(+)-アムロジピンはカルシウムチャネル阻害物質としての活性が小さいように見えるが、薬理学的に不活性ではなく、むしろ平滑筋細胞遊走の強力な阻害物質である。WO95/05822（現在は米国特許第6,080,761号）Chahwala et al.。理想的には、アムロジピンの好ましい使用形態は、実質的にR-(+)-鏡像異性体を含まないS-(-)-鏡像異性体の投与である。米国特許第6,057,344号 Young。しかしながら、現在、実質的にR-(+)-鏡像異性体を含まずS-(-)-鏡像異性体だけを含むアムロジピン製品はない。たとえば、NORVASC（登録商標）を参照すると、その活性成分はラセミアムロジピンベシレートである。
【０００４】
鏡像異性的に純粋なアムロジピンを産生する方法は、ラセミ体を分離する方法、つまり立体選択的沈殿によって、アムロジピンのラセミ混合体またはアムロジピン合成の中間体の鏡像異性体を分離する方法に集中していた。そのような方法は知られている。たとえばEP 331 315 A2 Arrowsmith（シンコニジンによるアムロジピン中間体の分離）参照。
【０００５】
Spargoは、ジメチルスルホキシド（DMSO）溶媒中にD-またはL-酒石酸を加えて沈殿を形成することによってラセミアムロジピンを分離する方法を記述した。WO 95/25722（現在は米国特許第6,046,338号）。得られた沈殿物は、2:1:2の比のアムロジピン：酒石酸：DMSOからなり、アムロジピン半酒石酸DMSO単溶媒和物とよばれる。
【０００６】
Spargoは、任意で、好ましくはDMSOの体積の0.2%乃至6%である量の共存溶媒を加えた。好適な共存溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（DMF）、アセトニトリルおよびテトラヒドロフラン（THF）が含まれると教示されている。Spargoはさらに、アムロジピン半酒石酸DMSO単溶媒和物の第二の処理方法であって、NaOH水溶液を用いてアムロジピン半酒石酸DMSO単溶媒和物のジクロロメタン（DCM）溶液を抽出して酒石酸塩を除去してから、ヘキサンで沈殿させるプロセスによってアムロジピン遊離塩基の結晶を得る方法を記述している。
【０００７】
しかし、DMSOを使用すると、Spargoの方法は、鏡像異性アムロジピンを通常の手順で大規模（kg）に産生するには不向きである。FDAガイドラインでは、DMSOの残留濃度が0.5%を超える場合は、確実な正当性がある場合のみ許容できると指摘している。Guidance for Industry IMPURITIES: RESIDUAL SOLVENTS, FDA, Sept. 1999, page 9。したがって、当業に公知の、アムロジピンを分離する許容される大規模な商業ベースの方法の必要性がある。
【０００８】
発明の概要
ある局面では、本願発明は光学的に濃縮したラセミアムロジピンの方法であって、アムロジピンおよびD-またはL-酒石酸を含む溶液からアムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物を沈殿させるステップであって、それにより前記アムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物沈殿物がアムロジピンの1種類の鏡像異性体に濃縮されるステップを含む方法を目的とする。ある実施態様では、前記沈殿物中のアムロジピンの2種類の鏡像異性体の比は、少なくとも8:1、好ましくは少なくとも9:1、またはさらに少なくとも20:1である。
【０００９】
別の局面では、本願発明はS-(-)-アムロジピンD-半酒石酸DMAC単溶媒和物、またはその代わりにR-(+)-アムロジピンL-半酒石酸DMAC単溶媒和物を含む結晶性の組成物であって、当該組成物において結晶性組成物中のアムロジピンの少なくとも80%が主要な鏡像異性体である、結晶性組成物を目的とする。好ましくは前記結晶性組成物のアムロジピンの少なくとも90%が主要な鏡像異性体である。さらに好ましくは、前記結晶性組成物のアムロジピンの少なくとも97%が主要な鏡像異性体である。最も好ましくは前記結晶性組成物のアムロジピンの少なくとも99%が主要な鏡像異性体である。
【００１０】
さらに別の実施態様では、本願発明は光学的に活性なアムロジピンを含む固体状の薬学的剤形か、または薬学的に許容なその塩もしくは水和物および担体マトリックスを目的とし、およびそのような剤形を製造する方法を目的とする。ある好ましい実施態様では、前記剤形中の光学的に活性なアムロジピンの少なくとも80%がS-(-)-アムロジピンであって、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは95%以上である。
【００１１】
発明の詳細な説明
本願発明は、D-またはL-酒石酸を用いた沈殿によるN,N’-ジメチルアセトアミド（本願明細書ではジメチルアセトアミドまたはDMAC）からのアムロジピンの分離が、鏡像異性的に濃縮したアムロジピンの大規模生産に好適であるという発見に基づいている。
【００１２】
本願発明は、メチルt-ブチルエーテル（MTBE）、酢酸エチル、トルエン、または酢酸イソプロピルなどの揮発性、疎水性、非塩素化溶媒が、アムロジピン半酒石酸DMAC単溶媒和物の第２の処理に有用であるという、さらなる発見を包含する。
【００１３】
本願分離方法は、固体状（たとえば顆粒状または粉末状）の光学的に活性なアムロジピンを提供する。
【００１４】
I.  光学的に濃縮したラセミアムロジピンの処理
一般に、本願方法には、アムロジピンおよびD-またはL-酒石酸のいずれかを含む溶液からアムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物の沈殿物を形成するステップであって、それにより前記アムロジピン半酒石酸ジメチルアセトアミド単溶媒和物の沈殿物がアムロジピンの1種類の鏡像異性体に濃縮されるステップを含む。アムロジピンの鏡像異性体、または薬学的に許容のその塩または遊離酸を、薬学的に許容な担体とともに固体の錠剤に形成することができる。
【００１５】
A.  アムロジピン半酒石酸DMAC単溶媒和物の沈殿
ある実施態様では、アムロジピン半酒石酸DMAC単溶媒和物の沈殿物は、以下のように形成することができる。この実施態様の絶対的な濃度は単なる例示であって、通常の実験によって決定されるとおりに変更してもよい。ラセミアムロジピン遊離塩基を、DMACを含む溶媒中に溶解する。この溶媒は、たとえば少なくとも50%のDMAC、好ましくは少なくとも80%、少なくとも90%、およそ100%DMACであるアムロジピンのDMAC溶媒の、または基本的にはDMACからなる他のものの結晶化を誘導するのに十分なDMACを含み、たとえば濃度が約0.55Mのアムロジピン溶質を含んでもよい。開始物質がアムロジピンのベシレート塩などのアムロジピン酸付加塩である場合、遊離塩の生成は当業に公知の任意の好適な技術であって、たとえば、アムロジピン塩のMTBE（たとえば約0.25 M）懸濁液をNaOH水溶液で抽出後、真空蒸留によって得られた遊離塩基を濃縮する方法などで、行うことができる。溶媒に入った遊離塩基溶液に、D-またはL-酒石酸を加える。酒石酸固は、体として、または好ましくは溶液として、アムロジピンを溶解するために用いる溶媒であるDMACか、またはその他の任意の好適な溶媒に、任意に約0.55Mの濃度で加えてよい。D-酒石酸を用いて、S-(-)-アムロジピンD-半酒石酸DMAC単溶媒和物としてS-(-)-アムロジピンを沈殿させ、L-酒石酸を用いてR-(+)-アムロジピンL-半酒石酸DMAC単溶媒和物としてR-(+)-アムロジピンを沈殿させる。酒石酸のラセミアムロジピンに対する割合は、好ましくはラセミアムロジピン1 mol当たり酒石酸約0.3 mol未満であるか、またはラセミアムロジピン1 mol当たり酒石酸約0.7 mol超である。
【００１６】
その混合物を、たとえば3乃至5時間、室温または最高80℃までの温度、たとえば60乃至80℃、好ましくは70℃の温度で撹拌して、冷却中に溶液からアムロジピン塩の結晶を析出させ、得られた結晶を、好ましくは室温で、その溶液からろ過分離してよい。結晶をたとえばDMACおよびMTBEで連続して洗浄し、減圧乾燥させて、計量し、光学的純度を検定してよい。上述のプロセスは、アムロジピンの大規模（1kg以上）な分離に施すことが可能である。
【００１７】
本願発明の方法を実施する場合、理論上の約80%の収率は、99.5%の鏡像異性純度で達成すると考えられる。当業者は、鏡像異性純度が最低80%であれば分離は有用であると考えてよいが、90%または99%の鏡像異性純度が望ましいということを理解するだろう。
【００１８】
上述の方法を実行する際に、1:1のDMACのモル比を用いると、優れた結果を得ることができる。酒石酸のアムロジピンに対する割合が、たとえばアムロジピン1 mol当たり0.25 mol以下のように低いか、またはアムロジピン1 mol当たり0.75 mol以上のように高い場合には、ラセミアムロジピンは、たとえば鏡像異性の超過度が少なくとも90%など、光学的特異性の分離は良から優の状態になる。しかし、酒石酸のアムロジピンに対する割合が、0.25乃至0.75:1.0の場合、ラセミ混合体は典型的にはあまりよく分離されない。たとえば、酒石酸：アムロジピンの比が0.5:1.0の場合、鏡像異性純度は80%未満であった。
【００１９】
いかなる理論にも束縛されないことを願っているが、半酒石酸の両方の鏡像異性体が不溶性であるために沈殿し、その一方で片方の鏡像異性体の一酒石酸が高度に可溶性で、もう片方の鏡像異性体の一酒石酸が認識できるほどの量を形成しないために、上述の結果が生じうる。室温よりも高い温度、たとえば60乃至80℃、好ましくは70℃において、塩の混合物が平衡状態になると、鏡像異性的に少なくとも90%の超過を有しているアムロジピンを含む望ましい塩の形状の溶解、平衡、および最終的には好ましい結晶化の機会が増強される。
【００２０】
B.  鏡像異性アムロジピン遊離塩基の沈殿
鏡像異性アムロジピン遊離塩基は、実質的に水に不混和性の溶媒中に懸濁し、NaOH水溶液で洗浄して、たとえば炭化水素溶媒、好ましくは脂肪族炭化水素溶媒などの高度に非極性の溶媒を加えることによって沈殿させるというプロセスによって、濃縮されたアムロジピン半酒石酸DMAC単溶媒和物から得ることができる。
【００２１】
ある例示的な実施態様では、前記の濃縮されたアムロジピン半酒石酸DMAC単溶媒和物を、濃度が約0.15MになるようにMTBEに懸濁させ、連続して0.2体積のNaOH水溶液および0.2体積の水で抽出する。その後、その溶液を、真空蒸留によって約3分の1に濃縮し、その生成物の沈殿を等体積のn-ヘプタンを加えて完了させる。MTBEの代わりに、またはそれに加えて用いることができる、その他の好適な溶媒には、酢酸エチル、トルエン、キシレン、および酢酸イソプロピルなど、または2種類以上のそのような溶媒の任意の混合物が含まれる。当業者に理解されるであろうとおり、たとえば、pHが8を超える、好ましくは9を超える、より好ましくは10を超える、その他の好適な塩基性水溶液を、NaOH溶液の代わりに用いることもできる。アムロジピン遊離塩基の沈殿を容易にするために用いることができるその他の好適な溶媒には、n-ヘキサンおよびn-オクタンとともに、リグロイン、石油、およびエーテルなどの溶媒混合物が含まれる。
【００２２】
ある実施態様では、上述の方法が提供する収率は、理論上は約85%であり、アムロジピンの鏡像異性純度は99.9%超である。
【００２３】
この手順はまた、当業者によって理解されるであろうとおり、アムロジピン半酒石酸DMAC単溶媒和物以外の、アムロジピンベシレートなどのアムロジピンの塩から生じる遊離塩基を生成するために用いることもできる。そのような実施態様には、前記のアムロジピンの塩はアムロジピンの酸付加塩であって、キラル酸の鏡像異性の過剰度が少なくとも90%になるように濃縮されている。
【００２４】
C.  固体投与剤形
経口投与に好適な光学的に活性なアムロジピンの製剤は、カプセル（capsule）、カプセル（cachet）、ピル、および錠剤などの形状であってよく、それぞれ予め定めた量のアムロジピンを活性成分として含有してよい。
【００２５】
経口投与用の固体状の投与剤形（カプセル、錠剤、およびピルなど）の場合、光学的に活性なアムロジピンを、クエン酸ナトリウムまたは第２リン酸カルシウム、および／または（１）デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶解遅延剤、（６）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト泥などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤、ならびに（１０）着色剤、のうちのいずれかなどの1種類以上の薬学的に許容な担体と混合する。カプセル、錠剤、およびピルの場合、前記の薬学的組成物は緩衝剤を含んでもよい。類似種の固体組成物を、乳糖（lactose）または乳糖（milk sugar）、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた軟および硬ゼラチンカプセルの充填剤として用いることもできる。
【００２６】
錠剤は圧縮または成型によって作られてよく、任意で1種類以上の補助成分を加えてもよい。圧縮錠剤の調製には、結合剤（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえばデンプングリコール酸ナトリウム、または架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を用いてよい。成型錠剤は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成型することによって作ることもできる。
【００２７】
本願発明の薬学的組成物の錠剤ならびにカプセルおよびピルなどのその他の固体状投与剤形を、腸溶コーティングおよび製剤業者に公知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルで、任意に分割または調製することもできる。また、望ましい放出プロフィールを提供するように、たとえばさまざまな割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマー基質、リポソーム、および／またはミクロスフェアを用いて、アムロジピンの徐放または制御放出を提供できるように調製してもよい。それらは、たとえば細菌保持フィルターによるろ過によって、または使用直前に滅菌水、もしくはその他の滅菌された注射可能な媒体に溶解することができる、滅菌された固体状組成物の形状の滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物はまた、不透明剤を任意で含有してもよく、アムロジピンのみを、または優先的に消化管のある特定部位において、任意に遅延するように放出する組成物であってもよい。  使用可能な埋包組成物の例には、ポリマー物質およびロウが含まれる。アムロジピンはまた、適切であれば、1種類以上の上述の賦形剤とともに微小カプセルに封入した形状であってもよい。
【００２８】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物にはまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、着味剤、着色剤、着香剤、ならびに保存剤などのアジュバントが含まれる。
【００２９】
アムロジピンの固体剤形に関するさらなる情報は、米国特許第4,879,303号、5,178,867号および6,057,344号に見つけることができる。
【実施例】
【００３０】
ここまで一般的に記述されている本願発明は、以下の実施例を参照することによってさらに容易に理解されるであろうが、それらは単に本願発明のある局面および実施態様を説明する目的だけのために含まれており、本願発明を制限することを意図していない。
【００３１】
例１：S-(-)-アムロジピンD-半酒石酸DMAC単溶媒和物
水酸化ナトリウム溶液（1N、530 mL）を、撹拌したアムロジピンのメチルt-ブチルエーテル（1.3L）懸濁液に加えた。その反応混合物を、20乃至30分間撹拌してから水層と有機層に分離させた。水層を除去した後、水（220mL）を有機層に加えて、その混合物を20分間撹拌した。水層を再度除去して、有機層を真空蒸留でもとの体積の約3分の1に濃縮した。この有機層を収集して、蒸留で元の体積の約3分の1に濃縮した。この濃縮物をN,N-ジメチルアセトアミド（DMAC、650ml）と混合して、その混合物の温度が10乃至15℃上昇するまで、真空蒸留によってさらに濃縮した。この濃縮物を室温および室内圧力に平衡化させてから、撹拌したD-酒石酸（55.12g、0.367 mol）のN,N-ジメチルアセトアミド（650mL）溶液に加えた。得られたスラリーを3乃至5時間撹拌してからろ過した。残留した結晶性固体をジメチルアセトアミド（650mL）およびメチルt-ブチルエーテル（650mL）で連続して洗浄してから、40乃至50℃で8乃至16時間減圧乾燥させて、S-(-)-アムロジピンD-半酒石酸DMAC単溶媒和物を得た（85.5g、収率41%、鏡像異性純度98.98%、化学的純度>99%）。
【００３２】
例２：S-(-)-アムロジピン遊離塩基
水酸化ナトリウム溶液（1N、220 mL）を、撹拌したS-(-)-アムロジピンD-半酒石酸DMAC単溶媒和物（81.1g、0.142mol）のメチルt-ブチルエーテル（960mL）懸濁液に加えた。この反応混合物を20乃至30分間撹拌してから水層と有機層に分離させた。水層を除去した後、水（220mL）を有機層に加えて、その混合物を20分間撹拌した。水層を再度除去して、有機層を真空蒸留でもとの体積の約3分の1に濃縮した。この濃縮物を室温および室内圧力に平衡化させてから、ヘプタン（320mL）を加えて、得られたスラリーを1乃至2時間撹拌した。このスラリーをろ過して、残留した結晶性固体をヘプタン（500mL）で洗浄した。この結晶を40乃至50℃で8乃至16時間減圧乾燥させて、S-(-)-アムロジピン遊離塩基を得た（49.10g、収率85%、鏡像異性純度99.96%、化学的純度>99%）。
【００３３】
当業者であれば、ごく普通の実験を用いるのみで、ここに説明した本願発明の特定の実施態様の等価物を数多く認識し、または確認できることであろう。このような等価物は、添付の請求の範囲の包含するところである。
【００３４】
上述の明細書に引用したすべての参考文献、公報および特許は、引用によりここに援用される。
【国際調査報告】
2005509637.tif 000002
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