(57)【要約】  一般式Iのアミジン誘導体、それらの互変異性体および異性体および塩、ならびにそれらの製造方法および製剤を調製するためのそれらの使用が記載される。    【化１】2005513124.tif 000010
2005513124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2005513124.tif 000007
〔式中、
Aは‐CH2‐、‐(CH2)2‐、‐CH(CH3)‐であり、
R1はフェニル、または1〜3個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここでフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシまたはCF3で置換されていてもよく、
R2は水素、C1‐4アルキル、COOC1‐4アルキルまたはCOC1‐4アルキルであり、
Bは1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであり、これはハロゲンで置換されており、
R3は水素、ハロゲン、フェニル、または1〜3個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここでフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシまたはCF3で置換されていてもよい〕
で表わされるアミジン誘導体、それらの互変異性体および異性体および塩。
【請求項２】
Bがフッ素で置換された直鎖状または分枝鎖状のC1‐8アルキレンであることを特徴とする、請求項1に記載のアミジン誘導体。
【請求項３】
N‐(3‐{[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド、
N‐(4‐{[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド、
N‐(4‐{[(1S,2S)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド、
N‐(3‐{[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド、
N‐(4‐{[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド。
【請求項４】
一酸化窒素シンターゼにより開始される疾患を治療する製剤を製造するための請求項1または2に記載の化合物の使用。
【請求項５】
中枢神経系の疾患を治療する、請求項4に記載の使用。
【請求項６】
請求項1または2に記載の化合物と、1種または2種以上の賦形剤とを含有する製剤。
【請求項７】
下記一般式II：
【化２】
2005513124.tif 000008
（式中、
A、B、R1、R2、およびR3は上に定義したとおりである）
で表わされる化合物またはその塩を、下記一般式III：
【化３】
2005513124.tif 000009
（式中、
R1は上に定義したとおりであり、そしてLは脱離基である）
で表わされる化合物と反応させ、ここで存在するアミノ基を必要に応じて中間的に保護し、次いで必要に応じてアルキル化、アシル化し、異性体を分離し、または塩を形成する、
請求項1または2に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミジン誘導体、それらの製造方法および一酸化窒素シンターゼにより開始される疾患を治療する製剤を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト細胞において、アルギニンを一酸化窒素 (NO) およびシトルリンに変換する一酸化窒素シンターゼの少なくとも3つの形態が存在する。脳 (ncNOSまたはNOS 1) または内皮 (ecNOSまたはNOS 3) 中にカルシウム/カモジュリン依存的酵素として存在する、2つの構成的NOシンターゼ (NOS) が同一された。他のイソ型は誘導可能なNOS (iNOSまたはNOS 2) であり、これは事実上Ca++独立的酵素であり、種々の細胞の活性化後にエンドトキシンまたは他の物質により誘導される。
【０００３】
したがって、NOSインヒビター、特にNOS 1、NOS 2またはNOS 3の選択的インヒビターは、細胞中のNOの病理的濃度により誘導または悪化する種々の疾患の治療に適当である。多数の概観はNOシンターゼの作用およびインヒビターに関する情報を提供する。例えば、下記のものが列挙される：Drugs 1、321 (1998) 、またはCurrent Pharmac. Design 3、447 (1997) 。
【０００４】
NOSインヒビターとして、種々の化合物、例えば、アルギニン誘導体、アミノピリジン、環状アミジン誘導体、フェニルイミダゾールおよび3‐アミノ‐2H‐1,4‐ベンゾキサジンおよび‐ベンゾチアジンが記載されている。開鎖アミジンもまたNOS阻害作用示すことは、WO 95/05363から知られている。
本発明に従いハロゲン化アルキルで置換されたアミジンは、既知の化合物と比較して利点を有し、製剤よりも良好に使用できることが今回発見された。
【０００５】
本発明は、下記一般式I：
【化１】
2005513124.tif 000003
〔式中、
Aは‐CH2‐、‐(CH2)2‐、‐CH(CH3)‐であり、
R1はフェニル、または1〜3個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここでフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシまたはCF3で置換されていてもよく、
R2は水素、C1‐4アルキル、COOC1‐4アルキルまたはCOC1‐4アルキルであり、
Bは1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであり、これはハロゲンで置換されており、
R3は水素、ハロゲン、フェニル、または1〜3個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここでフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、C1‐4アルキル、C1‐4アルコキシまたはCF3で置換されていてもよい〕
により表わされる化合物、それらの互変異性体および異性体および塩に関する。
【０００６】
式Iの化合物は、互変異性体、鏡像異性体またはジアスレオマーの形態で存在することができる。本発明の化合物はすべての可能な異性体、例えば、S‐およびR‐鏡像異性体、ジアスレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物を含んでなり、式IaおよびIbの互変異性体の化合物を包含する：
【０００７】
【化２】
2005513124.tif 000004
【０００８】
生理学的に適合性の塩は、無機酸および有機酸、例えば、なかでも、シュウ酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、メタクリル酸、酒石酸、リン酸、HCl、HBr、スルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸と形成可能である。
各場合において、アルキルは、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、またはt‐ブチルを意味する。
【０００９】
異種原子または炭素原子を介して結合できるヘテロアリール基として、例えば、下記の5および6員のヘテロ芳香族化合物を列挙することができる：イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラン、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ピラゾール、ピロール、チアゾール、トリアゾール、チオフェン、チアジアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾキサゾール、イソキノリン、キノリン、2‐CH3‐3‐アミノ‐2H‐1,4‐ベンゾキサジン。
【００１０】
R1およびR2に好ましいヘテロアリール基は次の通りである：2‐フリル、3‐フリル、2‐ピリジル、3‐ピリジル、4‐ピリジル、2‐チエニル、および3‐チエニル。2‐チエニルは特に好ましい。
フェニルおよびヘテロアリールは各場合において同一方法または異なる方法で1〜3箇所において置換することができ、非置換形態は好ましい。
各場合において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。Bについて、好ましいハロゲンとしてフッ素を述べることができる。
【００１１】
直鎖状または分枝鎖状のC1‐8アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびその他、1‐メチルエチレン、1‐エチルエチレン、1‐メチルプロピレン、2‐メチルプロピレン、1‐メチルブチレン、2‐メチルブチレン、1‐エチルブチレン、2‐エチルブチレン、1‐メチルペンチレン、2‐メチルペンチレン、3‐メチルペンチレン、およびその他として定義され、これは1〜数箇所、好ましくは1〜3箇所においてハロゲン、特にフッ素で置換されている。
【００１２】
例えば、フルオロメチレン、2‐フルオロエチレン、1‐フルオロプロプ‐2‐イレン、4,4,4‐トリフルオロブチレン、4,4,4‐トリフルオロブト‐2‐イレン、2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピレン、2,2,2‐トリフルオロエチレン、および2,2,3,3,4,4,4‐ヘプタフルオロブチレンを列挙することができる。
【００１３】
置換基R3‐B‐NR2‐A‐はアミジン置換基に対してパラ‐またはメタ‐位に存在することが好ましい。
R3がハロゲンを意味する場合、それは特にフッ素を意味する。
本発明は、また、病理的濃度の一酸化窒素の作用により発生する疾患を治療する製剤を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。これらは神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、および心臓血管系疾患を包含する。
【００１４】
例えば、下記のものを列挙することができる：
脳虚血、低酸素症、および炎症に関連する他の神経変性疾患、例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症および匹敵する硬化性疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、コルサコフ病、癲癇、嘔吐、催眠混乱、精神分裂病、鬱病、ストレス、疼痛、片頭痛、低血糖症、および痴呆、例えば、アルツハイマー病、HIV痴呆および初老期痴呆。
【００１５】
また、それらは心臓血管系の疾患の治療および自己免疫疾患および/または炎症性疾患、例えば、低血圧症、ARDS (成人呼吸窮迫症候群) 、敗血症または敗血性ショック、慢性関節リウマチ、骨関節炎、インスリン依存性真性糖尿病 (IDDM) 、骨盤/腸の炎症性疾患 (腸疾患) 、髄膜炎、糸球体腎炎、急性および慢性の肝疾患、拒絶反応による疾患 (例えば、同種異系心臓、腎臓または肝臓の移植) または炎症性皮膚疾病、例えば、乾癬、およびその他の治療に適する。
本発明による化合物は、作用のプロファイルに基づいて、神経NOSの阻害およびCNS疾患の治療用製剤の製造に非常によく適する。
【００１６】
本発明による化合物を医薬として使用するために、製剤の形態にする。製剤は、活性成分に加えて、腸内または非経口的投与のために、適当な賦形剤、アジュバントおよび/または添加剤を含有する。投与は、経口的または舌下的に、固体としてカプセル剤または錠剤の形態で、または液体として溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾールまたは乳濁液の形態で、または経直腸的に坐剤の形態で、または必要に応じてまた皮下的、筋肉内または静脈内に投与することができる注射溶液の形態で、または局所的またはくも膜下に実施することができる。
【００１７】
必要な製剤の配合のためのアジュバントとして、この分野において知られている不活性の有機および無機の賦形剤、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、およびその他は適当である。その上、保存剤、安定剤、乳化剤または浸透圧を変化させる塩または緩衝剤を必要に応じて添加することができる。
【００１８】
非経口的適用のために、特に注射溶液または懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶液は適当である。
賦形剤として、表面活性アジュバント、例えば、胆汁酸塩、または動物性または植物性のリン脂質、しかしまたそれらの混合物ならびにリポソームまたはそれらの構成成分を使用することもできる。
経口的投与のために、特に錠剤、被覆錠剤またはカプセル剤 (タルクおよび/または炭化水素の賦形剤または結合剤、例えば、ラクトース、トウモロコシまたはジャガイモ澱粉を含む) は適当である。また、投与は液体の形態で、例えば、ジュース (必要に応じて甘味料を添加した) として実施することができる。
【００１９】
活性成分の投与量は、投与法、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の種類および重症度、および同様な因子に依存して変化させることができる。1日量は1〜2000 mg、好ましくは20〜500 mgであり、ここで投与量は1回で投与すべき個々の投与量であるか、あるいは1日2回またはそれ以上の回数の投与量に分割することができる。
式Iの化合物およびそれらの生理学上許容される塩のNOS阻害作用は、下記の文献に記載されている方法により決定することができる：BredtおよびSynder、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86、9030 (1989) 。
【００２０】
本発明による化合物の製造は、次のようにして実施する。下記式II：
【化３】
2005513124.tif 000005
【００２１】
（式中、A、B、R1、R2、およびR3は上に定義したとおりである）
で表わされる化合物またはその塩を、下記一般式III：
【００２２】
【化４】
2005513124.tif 000006
【００２３】
（式中、
R1は上に定義したとおりであり、そしてLは脱離基である）
で表わされる化合物と反応させ、ここで存在するアミノ基を必要に応じて中間的に保護し、次いで必要に応じてアルキル化、アシル化し、異性体を分離し、または塩を形成する。
【００２４】
式IIおよび式IIIの化合物の反応は、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはt‐ブタノール中で実施し、ここで一般にこの反応は溶媒の沸点において実施する。反応時間は溶媒および脱離基の種類に依存し、そして数時間〜数日間で変化させることができる。過剰のt‐アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンを添加することによって、反応時間を加速することができる。脱離基として、普通の脱離基、例えば、ハロゲン化物、アルコラートおよびチオアルコラートは適当である。アミノ保護基として、例えば、カルバメート、例えば、ｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアセチルは適当である。保護基の切断は、中間段階の単離を使用しおよび使用しないで、既知の方法に従い実施することができる。
【００２５】
アミノ基のアルキル化を望む場合、それは普通に使用されている方法に従い、例えば、アルキルハライドでアルキル化することができる。アミノ基のアシル化は通常の方法において、例えば、塩基の存在下にアシルハライドまたは酸無水物を使用して実施する。
異性体混合物は、普通に使用されている方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩形成に従い鏡像異性体またはE/Z異性体に分離することができる。また、鏡像異性体または鏡像異性体‐純粋なジアスレオマーは、キラル相上のクロマトグラフィーにより、ならびに立体選択的合成により得ることができる。
【００２６】
塩の製造は、通常の方法において、必要に応じてアミノ基を保護した、式Iの化合物の溶液を同等量または過剰量の酸 (これを必要に応じて溶解して) と混合することによって実施し、そして沈殿を分離するか、あるいは溶液を通常の方法により仕上げる。
式IIおよび式IIIの化合物は既知であるか、あるいは既知の方法または本明細書に記載する方法により製造することができる。
【００２７】
例えば、式IIIの化合物は、対応するチオカルボン酸アミドからヨウ化メチルとの反応 (例えば、下記文献を参照のこと、B. Deeroix他、Bull. Soc. Chim. Fr 1976、621；K. Matsuda他、Synth. Commun. 27、2393 (1997)) または対応するニトリルからアルコールおよびHClとの反応 (例えば、下記文献を参照のこと、Bercot‐Vatteroni、Ann. Chim. (Paris) 7、303 (1962) ；A. Couture他、Synthesis 6、456 (1989) ；R. A. Barcock他、Tetrahedron 50、4149 (1994) ；C. A. Veale他、J. Mol. Chem. 38、98 (1995)) 。
【００２８】
式IIの化合物は、例えば、対応するニトロ化合物を還元してアミンを生成することによって得られる (概説について、例えば、下記文献を参照のこと、M. Hudlicky、Reduction in Organic Chemistry、Ellis Horwood Limited、1984；R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Verlag、1989) 。この還元は触媒的に極性溶媒中で室温において (例えば、下記文献を参照のこと、U. Hengartner他、J. Org. Chem. 44、3748 (1979)) または高温において水素圧下に実施することができる。触媒として、金属、例えば、ラネーニッケルまたは貴金属触媒、例えば、パラジウム、または白金は、必要に応じて硫酸バリウムの存在下に、適当である。
【００２９】
水素の代わりに、ギ酸アンモニウムまたはギ酸を既知の方法において使用することもできる。しかしながら、ある種の条件下に、複合金属水素化物を、必要に応じて重金属塩の存在下に、使用することもできる。原理的には、水‐エタノール‐テトラヒドロフラン混合物中で亜鉛および塩化アンモニウムを使用する還元も可能である。他の方法は、還元剤としてジチオナイトを使用する還元である (Houben‐Weyl、Vol. XI/1、p. 437) 。他の変法はエタノール中で塩化アンモニウムを添加してニトロ基をインジウムで還元することにある (C. J. Moody、M. R. Pitts、Synlett 1998、1028) 。
【００３０】
さらに、中間体化合物を鏡像異性体、ジアスレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として処理することができる。
【実施例】
【００３１】
下記において、わずかの前駆体、中間体生成物および生成物の製造を実施例により説明する。
実施例１．N‐(3‐{[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩
a)  1‐[(1R,2S)‐2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐2,5‐ジメチル‐1H‐ピロール
15 g (99.206 mmol) の (1S,2R)‐(+)‐ノルエフェドリンを、11.3 g (99.206 mmol) のヘキサン‐2,5‐ジオンと60 mlのメタノール中で4時間還流させる。酢酸エチルで希釈した後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄する。乾燥および回転した後、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。19.82 g (87%) の必要な化合物が単離される。
MS (CI) m/e (相対強度) 230 (M+、100) 、122 (10) 。
【００３２】
b)  1‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐2,5‐ジメチル‐1H‐ピロール
19.82 g (86.433 mmol) の1‐[(1R,2S)‐2‐ヒドロキシ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐2,5‐ジメチル‐1H‐ピロールおよび38.27 ml (259.30 mmol) のDBUを、1500 mlのトルエン中に溶解する。39.25 g (129.818 mmol) のペルフルオロブタンスルホン酸フルオライドを添加した後 (30℃に加熱する) 、バッチを室温において4時間攪拌する。DBUを分液漏斗で分離し、乾燥状態に到達するまで有機相を回転する。シリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) 後、5.35 g (27%) の必要な化合物が得られる。
MS (CI) m/e (相対強度) 232 (M+、100) 、212 (70.5) 、122 (5.5) 。
【００３３】
c)  (1R,2R)‐1‐フルオロ‐1‐フェニルプロパン‐2‐アミン
5.35 g (23.13 mmol) の1‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐2,5‐ジメチル‐1H‐ピロール、16.12 g (231.3 mmol) のヒドロキシルアミン塩酸塩、8.04 g (143.458 mmol) の水酸化カリウム、108 mlのエタノールおよび42 mlの水を一夜還流する。エタノールを回転除去し、残留物を2 M塩酸でpH 2にする。メチル‐tert‐ブチルエーテルで4回抽出し、水性相を水酸化カリウムでpH 9にし、酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした酢酸エチル抽出液を乾燥し、溶媒を回転除去する。3.22 mg (91%) の必要な化合物が得られる。
MS (CI) m/e (相対強度) 154 (M+，25.5) 、145 (100) 。
【００３４】
d)  [(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]( 3‐ニトロベンジル) アミン
1.61 g (10.51 mmol) の (1R,2R)‐1‐フルオロ‐1‐フェニルプロパン‐2‐アミンおよび1.59 g (10.51 mmol) の3‐ニトロベンズアルデヒドを、64 mlのメタノールおよびテトラヒドロフラン (4：1) から成る混合物中に溶解する。一夜攪拌した後、215.33 mg (5.69 mmol) のホウ水素化ナトリウムを添加し、さらに1時間攪拌する。このバッチを水に添加し、酢酸エチルで4回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、回転する。
【００３５】
しかしながら、シリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) 後、必要な化合物が得られないが、むしろ対応するイミンが得られる (部分的にまだ3‐ニトロベンズアルデヒドで汚染されている) 。このイミンを再びメタノール中に溶解し、追加のホウ水素化ナトリウムと混合し、50℃において2時間攪拌する。ホウ水素化ナトリウムの添加を反復し、50℃においてさらに2時間攪拌し、このバッチを水に添加し、酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を乾燥し、回転する。シリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) 後、536.2 mg (65%) の必要な化合物が得られる。
MS (CI) m/e (相対強度) 289 (M+、100) 、179 (50) 。
【００３６】
e)  tert‐ブチル‐N‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐N‐[ 3‐ニトロベンジル]カルバメート
536.2 g (1.86 mmol) の [(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]( 3‐ニトロベンジル) アミンを、45 mlのジクロロメタン中で405 mg (1.86 mmol) のジ‐tert‐ブチル‐ジカーボネートおよび0.38 ml (3.72 mmol) のトリエチルアミンとともに40℃において3日間攪拌する。このバッチを乾燥状態に到達するまで回転し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。620 mg (86%) の必要な化合物が単離される。
MS (CI) m/e (相対強度) 389 (M+、8) 、350 (100) 、179 (70) 。
【００３７】
f)  tert‐ブチル‐N‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐N‐[ 3‐アミノベンジル]カルバメート
620 mg (1.596 mmol) の tert‐ブチル‐N‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐N‐[ 3‐ニトロベンジル]カルバメートを42 mlのエタノール中で1.42 g (12.346 mmol) のインジウムおよび4.2 mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、5時間還流する。冷却後、それをメチル‐tert‐ブチルエーテルで希釈し、ガラス繊維フィルターで濾過し、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液とともに震蘯する。乾燥後、溶媒を回転除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。321 mg (56%) の必要な化合物が得られる。
MS (CI) m/e (相対強度) 359 (M+、39) 、283 (74) 、149 (100)、106 (39) 。
【００３８】
g)  tert‐ブチル‐N‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐N‐[ 3‐(2‐チエニルカルバミミドイル)ベンジル]カルバメート
292 mg (0.817 mmol) のtert‐ブチル‐N‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐N‐[ 3‐アミノベンジル]カルバメートを、35 mlのイソプロパノール中で141 mg (0.898 mmol) のメチル‐チオフェン‐2‐カルボキシイミドチオエートとともに7日間還流する。溶媒を回転除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。63.7 mg (17%) の必要な化合物が単離される。
【００３９】
h)  N‐(3‐{[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩
63.7 mg (0.136 mmol) のtert‐ブチル‐N‐[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]‐N‐[ 3‐(2‐チエニルカルバミミドイル)ベンジル]カルバメートを2 mlのジオキサン中に溶解し、2 mlのジオキサン中の4 M塩酸溶液と混合する。一夜攪拌した後、このバッチを乾燥状態に到達するまで回転し、残留物をジクロロメタン/メチル‐tert‐ブチルエーテルから成る混合物で吸収的に沈殿させる。沈殿生成物を吸引する。収量は31.7 mg (53%) である。
MS (CI) m/e (相対強度) 368 (M+、60) 、348 (100)、258 (24) 、132 (71) 。
【００４０】
対応する出発物質を使用して、下記の生成物を同様に合成する：
N‐(4‐{[(1R,2R)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩
N‐(4‐{[(1S,2S)‐2‐フルオロ‐1‐メチル‐2‐フェニルエチル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩
【００４１】
実施例２．N‐(3‐{[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩
a)  [(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐(3‐ニトロベンジル)アミン
623 mg (3.81 mmol) の (RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピルアミン、塩酸塩 (K. R. GassenおよびW. Kirmse、Chem. Ber. 119、2233 (1986) に従い製造した) を、メタノールおよびテトラヒドロフラン (4：1) から成る混合物の中に添加する。0.69 ml (4.95 mmol) のトリエチルアミンを添加した後、それを室温において30分間攪拌する。次いで、576 ml (3.81 mmol) の3‐ニトロベンズアルデヒドを添加し、それを50℃において5時間攪拌し、室温において一夜攪拌する。
【００４２】
79 mg (2.09 mmol) のホウ水素化ナトリウムを添加した後、このバッチを室温において2時間攪拌し、50℃において3時間攪拌し、次いで室温において再び  一夜攪拌する。このバッチを水に添加し、酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を回転除去する。シリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) 後、372.4 mg (37%) の必要な化合物が得られる。
MS (CI) m/e (相対強度) 262 (M+、3) 、179 (66) 、136 (100) 。
【００４３】
b)  tert‐ブチル‐N‐[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐N‐[3‐ニトロベンジル]カルバメート
364 mg (1.39 mmol) の [(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐(3‐ニトロベンジル)アミンを、28 mlのジクロロメタン中で333.92 mg (1.53 mmol) のジ‐tert‐ブチル‐ジカーボネートおよび281.31 mg (2.78 mmol) のトリエチルアミンとともに室温において16時間攪拌する。このバッチを乾燥状態に到達するまで回転し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。275 mg (55%) の必要な化合物が単離される。
MS (CI) m/e (相対強度) 262 (M+、‐Boc、3) 、179 (23) 、134 (32) 、57 (100) 。
【００４４】
c)  tert‐ブチル‐N‐[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐N‐[3‐アミノ‐ベンジル]カルバメート
270 mg (0.745 mmol) の tert‐ブチル‐N‐[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐N‐[3‐ニトロベンジル]カルバメートを、20 mlのエタノール中で663 mg (5.76 mmol) のインジウムおよび2 mlの飽和塩化アンモニウム溶液とともに5時間還流する。冷却後、それをジエチルエーテルで希釈し、ガラス繊維フィルターで濾過し、水およびブラインで洗浄する。 溶媒を乾燥し、回転し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。104.2 mg (42%) の必要な化合物が単離される。
MS (CI) m/e (相対強度) 332 (M+、7) 、276 (30) 、107 (100) 。
【００４５】
d)  52 mg (0.12 mmol) のtert‐ブチル‐N‐[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐N‐[3‐(2‐チエニルカルバミミドイル)ベンジル]カルバメート
174 mg (0.523 mmol) 、52 mg (0.12 mmol) のtert‐ブチル‐N‐[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐N‐[3‐アミノ‐ベンジル]カルバメートを、24 mlのイソプロパノール中で91 mg (0.58 mmol) のメチル‐チオフェン‐2‐カルボキシイミドチオエートとともに7日間還流する。溶媒を回転除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー (移動溶媒：酢酸エチル/ヘキサン) にかける。必要な化合物が23%の収率 (54 mg) で得られる。
MS (CI) m/e (相対強度) 441 (M+、8) 、110 (42) 、57 (100) 。
【００４６】
e)  N‐(3‐{[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩
52 mg (0.12 mmol) のtert‐ブチル‐N‐[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]‐N‐[3‐(2‐チエニルカルバミミドイル)ベンジル]カルバメートを1.8 mlのテトラヒドロフランの中に導入し、0.8 mlのジオキサン中の4 M塩酸溶液と混合する。室温において一夜攪拌した後、それを2 mlの酢酸エチルと混合する。10分後、固体を吸引し、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、60℃において真空乾燥する。39.1 mg (80%) の必要な化合物が単離される。
MS (CI) m/e (相対強度) 341 (M+、12) 、216 (100) 、199 (88) 。
【００４７】
対応する出発物質を使用して、下記の生成物を同様に合成する：
N‐(4‐{[(RS)‐3,3,3‐トリフルオロ‐1‐メチルプロピル]アミノメチル}フェニル)チオフェン‐2‐カルボキシイミドアミド・二塩酸塩。
【国際調査報告】
2005513124.tif 000011
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