(57)【要約】式Ｉおよび式ＩＩを有する抗菌性化合物、および塩類、プロドラッグ、およびそれらプロドラッグの塩類、該化合物を作製する方法および該方法に使用される中間体、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用して細菌感染を予防または治療するための方法を開示する。    【化２３】2005529884.tif 000026
2005529884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005529884.tif 000024
または式（ＩＩ）
【化２】
2005529884.tif 000025
を有しており、式中
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２Ｒ１３）２であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ５は、水素、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２Ｒ１７）２であり；
Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＣＨ２Ｒ２１、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ２１であり；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏまたは−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素、Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＨ２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ２５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２Ｒ２５）２であり；あるいは
Ｒ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１８、およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立してアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、Ｒ２３およびＲ２４は一緒になって、それぞれ独立してＣ３〜Ｃ６−アルキレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ５〜Ｃ６−アルキレン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＯＲ３３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−アルキレン、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれており、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＯＲ３３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ５〜Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１、およびＲ２５は、独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群からから独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＯＲ３３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ３３は、アリール、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）および−ＳＯ２（アルキル）からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｘ１は、水素またはフッ素化物である、
化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立してアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｒ３３は、アリール、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、および−ＳＯ２（アルキル）からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項３】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項２に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項３に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項５】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項４に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項６】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項５に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項７】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項６に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項７に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、メチル、エチル、フェニルメチル、（ピリジン−３−イル）メチル、プロプ−２−エニル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、３−（イソキノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエン−２−イル）−プロプ−２−エニル、３−（５−（ピリミジン−２−イル）−チエン−２−イル）−プロプ−２−エニル、３−（５−（ピリジン−２−イル）−チエン−２−イル）−プロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、（３−（フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、（３−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、または（フェニルメトキシ）カルボニルであり；Ｒ１は、Ｒ９であり、Ｒ８とＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である請求項８に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、またはＲ９であり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、フェニルおよび４，５−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり、前記４，５−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、１つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−（ＣＨ２）アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており；Ｘ１は水素である請求項１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）を有しており、式中、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、またはＲ９であり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、Ｃ１−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ２−アルケニル、フェニルおよび４，５−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１−アルキルであり、前記４，５−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、１つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−（ＣＨ２）−Ｃ２−アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており；Ｘ１は水素である請求項１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩。
【請求項１２】
Ａ１は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂ１は−ＣＨ２−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、メチル、プロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、または（フェニルメトキシ）カルボニルであり；Ｘ１は水素である請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１３】
Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｂ１が−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、メチル、プロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、または（フェニルメトキシ）カルボニルであり；Ｘ１は水素である請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１４】
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、Ｒ９であり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；あるいは、およびＲ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｘ１は水素である請求項１１に記載の化合物、または塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む、魚類または哺乳動物における細菌感染を予防または治療する組成物。
【請求項１６】
細菌感染を予防または治療する薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項１７】
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−６−アリル−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１６，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−（３−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−６−（（２Ｅ）−３−キノリン−３−イルプロプ−２−エニル）−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−（β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−６−（（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−６−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−７−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−６，１７−ジオキサ−１−アザビシクロ（１０．３．２）ヘプタデカ−９−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６，トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−７−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；あるいは
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−７−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド。
である請求項１に記載の化合物、または治療上許容できる塩、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬として有用な化合物、該化合物を作製する方法および該方法で使用される中間体、該化合物を含有する組成物、および該化合物を使用する細菌感染の予防または治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌感染の予防または治療目的に現在利用できる多くの薬剤の有効性は、薬剤耐性細菌の出現によって損なわれていることから、新規な抗菌薬は、それらの治療的価値および抗菌技術へのそれらの貢献のために有益となるであろう。
【発明の開示】
【０００３】
したがって、本発明の第１の実施態様は、
式（Ｉ）
【０００４】
【化３】
2005529884.tif 000003
および式（ＩＩ）
【０００５】
【化４】
2005529884.tif 000004
を有しており、式中
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；
Ｒ２は、水素またはＲＰであり、該ＲＰはヒドロキシル保護部分であり；
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＨ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１３、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２Ｒ１３）２であり；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；
Ｒ５は、水素、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＨ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１７、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２Ｒ１７）２であり；
Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＣＨ２Ｒ２１、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ２１であり；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏまたは−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ８は、水素、Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＨ２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ２５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２Ｒ２５）２であり；あるいは
Ｒ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１８、およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立してアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；あるいは
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって、Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、Ｒ２３およびＲ２４は一緒になって、それぞれ独立してＣ３〜Ｃ６−アルキレン、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれているＣ５〜Ｃ６−アルキレン、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＯＲ３３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ６−アルキレン、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から選択される１つの部分により割り込まれており、かつアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＯＲ３３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ５〜Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１、およびＲ２５は、独立して−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれているアルキル、または−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−ＳＯ２−からなる群からから独立して選択される１つまたは２つまたは３つの部分により割り込まれており、かつシクロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＯＲ３３、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｒ３３は、アリール、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）および−ＳＯ２（アルキル）からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；
Ｘ１は、水素またはフッ素化物である、
抗菌剤として有用な化合物、または塩類、プロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩類に関する。
【０００６】
本発明の第２の実施態様は、化合物を作製する方法に関する。
【０００７】
本発明の第３の実施態様は、第２の実施態様で使用される中間体に関する。
【０００８】
本発明の第４の実施態様は、魚類または哺乳動物における細菌感染の予防または治療に有用な組成物に関するものであり、該組成物は、第１の実施態様の１つ以上の化合物の治療有効量および賦形剤を含む。
【０００９】
本発明の第５の実施態様は、細菌感染の予防または治療目的の薬剤を調製するために、第１の実施態様の１種または複数の化合物の治療有効量を使用することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
「該化合物」とも称される本発明の化合物は、固定「部分」および可変「部分」の双方を含み、可変部分は、大文字および付随する数字またはアルファベットの肩付き文字により見分けられ、これに関して以下の用語が、示された意味を有する。
【００１１】
「アルケニル」とは、２個から８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する一価の直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００１２】
アルケニル部分としては、ブト−１，３−ジエニル、ブテニル、ブト−２−エニル、エテニル、１−エチルヘキセン−２−イル、ヘキサ−３−エニル、１−メチルブテニル、２−メチルブテニル、１−メチルブト−２−エニル、１−メチルブト−１，３−ジエニル、ペンテニル、ペント−２−エニル、およびペント−３−エニル、プロペニルが挙げられる。
【００１３】
「アルキル」とは、１個から６個の炭素原子を有する一価の飽和直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００１４】
アルキル部分としては、ブチル、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、エチル、１−エチルプロピル、２−エチルプロピル、ヘキシル、メチル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ−３−イル、およびペンチルが挙げられる。
【００１５】
「アルキレン」とは、１個から８個の炭素原子を有する二価の飽和直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００１６】
アルキレン部分としては、ブチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、エチレン、１−エチルプロピレン、２−エチルプロピレン、ヘキシレン、メチレン、２−メチルプロピレン、３−メチルブチレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチ−３−イレン、およびペンチレンが挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは、２個から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する一価の直鎖および分枝鎖炭化水素部分を意味する。
【００１８】
アルキニル部分としては、エチニル（アセチレニル）、ペンチニル、ペンチ−２−イニル、ペンチ−３−イニル、ペンチ−４−イニル、１−メチルブチ−２−イニル、２−メチルブチ−３−イニル、ヘキシニル、ヘキシ−２−イニル、ヘキシ−３−イニル、ヘキシ−４−イニル、１−メチル−ペンチ−２−イニル、１−メチレンペンチ−３−イニル、１−メチル−ペンチ−２，４−ジイニル、およびプロプ−２−イニル（プロパルギル）が挙げられる。
【００１９】
「アリール」とは、炭素原子を介して結合しており、非縮合か、または他のフェニル部分あるいはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ナフチル、またはインダニル部分の飽和部と縮合している一価の非置換および置換フェニル部分を意味する。
【００２０】
フェニル、ナフチル、またはインダニル部分の飽和部と縮合しているフェニル部分は、それぞれ非置換および置換ナフチル、アントラセン−（１−から４−）イル、またはフルオレン−（１−から４−）イルである。
【００２１】
シクロアルキル部分と縮合しているフェニル部分は、非置換および置換インダン−（４−から７−）イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−（５−から８−）イルである。
【００２２】
シクロアルケニル部分と縮合しているフェニル部分は、非置換および置換インデン−（４−から７−）イル、１，２−ジヒドロナフチ−（５−から８−）イルおよび１，２−ジヒドロナフチ−（５−から８−）イルである。
【００２３】
ヘテロアリール部分と縮合しているフェニル部分としては、非置換および置換ベンズイミダゾール−（４−から７−）イル、１−ベンゾフラン−（４−から７−）イル、１，２−ベンズイソチアゾール−（４−から７−）イル、ベンズチアゾール−（４−から７−）イル、１−ベンゾチオフェン−（４−から７−）イル、シンノリン−（５−から８−）イル、インドール−（４−から７−）イル、イソキノリン−（５−から８−）イル、フタラジン−（５−から８−）イル、キナゾリン−（５−から８−）イル、キノリン−（５−から８−）イル、およびキノキサリン−（５−から８−）イルが挙げられる。
【００２４】
ヘテロシクリル部分と縮合しているフェニル部分としては、非置換および置換１，３−ベンゾジオキサ−（４−から７−）イル、１，４−ベンゾジオキサ−（５−から８−）イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−（４−から７−）イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−（４−から７−）イル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−（４−から７−）イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−（４−から７−）イル、およびインドリン−（４−から７−）イルが挙げられる。
【００２５】
「シクロアルキル」とは、３個から６個の炭素原子を有する一価の非置換および置換飽和環状炭化水素部分を意味する。
【００２６】
シクロアルキル部分としては、非置換および置換シクロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２７】
「シクロアルケニル」とは、４個から６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する一価の非置換および置換環状炭化水素部分を意味する。
【００２８】
シクロアルケニル部分としては、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、およびシクロペンテニルが挙げられる。
【００２９】
「ハロ」とは、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）部分を意味する。
【００３０】
「ヘテロアリール」とは、２つの二重結合を有する１価の芳香族非置換および置換５員環部分を意味し、（ａ）１個の酸素原子または１個の硫黄原子、（ｂ）１個、２個、３個または４個の窒素原子、または（ｃ）１個または２個の窒素原子および１個の酸素原子または１個の硫黄原子および残りの原子は炭素原子であり、これらの各々は、炭素原子または窒素原子により結合しており；３つの二重結合および１個または２個または３個の窒素原子を有する一価の６員環部分で残りの原子は炭素原子であり、これらは炭素原子により結合しており；前述のヘテロアリール部分は、非縮合か、または他のヘテロアリール部分またはアリール部分と縮合している。
【００３１】
５員環ヘテロアリール部分は、非置換および置換フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、テトラアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル（チエニル）、２Ｈ−テトラゾリル、および１，２，３−トリアゾリルである。
【００３２】
アリール部分により縮合されている５員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換ベンズイミダゾール−（１−または２−）イル、１−ベンゾフラン−（２−から３−）イル、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、ベンズチアゾール−２−イル、１−ベンゾチオフェン−（２−から３−）イル、シンノリン−（３−または４−）イル、インドール−（１−から３−）イル、イソキノリン−（１−、３−または４−）イル、フタラジン−（１−または４−）イル、キナゾリン−（２−または４−）イル、キノリン−（２−または４−）イル、およびキノキサリン−（２−または３−）イルが挙げられる。
【００３３】
他の５員環ヘテロアリール部分と縮合している５員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］［１，３］オキサゾリル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサゾリル、チエノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾリル、およびチエノ［２，３−ｂ］チオフェニルが挙げられる。
【００３４】
６員環ヘテロアリール部分と縮合している５員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン−（２−または３−）イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−（２−または３−）イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、およびチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−（２−または３−）イルが挙げられる。
【００３５】
６員環ヘテロアリール部分は、非置換および置換ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、および１，３，５−トリアジニルである。
【００３６】
アリール部分により縮合されている６員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換シンノリン−（３−または４−）イル、イソキノリン−（１−、３−または４−）イル、フタラジン−（１−または４−）イル、キナゾリン−（２−または４−）イル、キノリン−（２−または４−）イル、およびキノキサリン−（２−または３−）イルが挙げられる。
【００３７】
５員環ヘテロアリール部分と縮合している６員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン−（４−から６−）イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−（５−から７−）イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−（５−または６−）イル、［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−（５−から７−）イル、およびチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−（４−から６−）イルが挙げられる。
【００３８】
他の６員環ヘテロアリール部分と縮合している６員環ヘテロアリール部分としては、非置換および置換１，５−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ピリダジノ［４，５−ｄ］ピリダジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリダジニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリダジニルが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロシクリル」とは、（ａ）１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換４員環部分は、二重結合はなく、炭素原子または窒素原子により結合しており、（ｂ）１個または２個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換５員環部分は、二重結合はないか、または１つの二重結合があり、炭素原子または窒素原子により結合しており、（ｃ）１個または２個または３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有し、残りの原子が炭素原子である一価の非芳香族非置換および置換６員環部分は、二重結合はないか、１つまたは２つの二重結合があり、炭素原子または窒素原子により結合していることを意味する。
【００４０】
４員環ヘテロシクリル部分は、非置換および置換オキセタン、チエタン、およびアゼチジンである。
【００４１】
５員環ヘテロシクリル部分としては、非置換および置換１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、２−イミダゾリニル、４，５−ジヒドロイソキサゾリル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、および２Ｈ−ピロリルが挙げられる。
【００４２】
６員環ヘテロシクリル部分としては、非置換および置換１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００４３】
置換アリールおよびヘテロアリール部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、およびＲ４０からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で置換されている部分であり、Ｒ３０は、アルキル、またはハロ、−Ｏ（アルキル）、および−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される１つの置換基で置換されるアルキルであり、Ｒ４０は、フリル、イミダゾリル、インダゾリジニル、イソキノリル、イシチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチル、ナフチリジル、１，２，３−オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリル、キノリル、キノキサリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、またはチオモルホリニルであり、各々Ｒ４０部分が、非置換か、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている。
【００４４】
置換シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分およびヘテロシクリル部分は、アルキル、フェニル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＲ３０、−ＳＲ３０、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている部分であり、前記フェニルは、非置換か、またはハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択される１つまたは２つまたは３つの置換基で置換されている。
【００４５】
「ヒドロキシル保護部分」とは、望ましくない副反応に対して−ＯＨ部分を保護する、選択的に導入でき、かつ除去できる部分を意味する。ヒドロキシル保護部分としては、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、プロピオニル、２−メトキシプロピオニル、ベンゾイル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、パラ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが挙げられる。
【００４６】
これら可変部分は、本発明の第６の実施態様を提供するために組合わせることができ、その実施態様は、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＯＨであり；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素、Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であり；Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、およびＲ２４は、独立してアルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、および−ＯＲ３３からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｒ３３は、アリール、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アルキル）および−ＳＯ２（アルキル）からなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり；Ｘ１は、水素またはフッ素化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、−ＯＨであり；あるいはＲ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；あるいはＲ６およびＲ７は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ素化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６またはＲ７のうち一方は水素であり、他方は、−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；あるいは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって、＝Ｏであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は、水素またはＲ１４であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ１４およびＲ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、−（ＣＨ２）アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル、またはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、からなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルキニルであり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−アルキル、またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、独立してアルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキル、またはアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換されている−（ＣＨ２）アルケニル；およびＸ１は、水素またはフッ化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、およびは塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素またはＲ９であり；Ｒ２は、水素またはＲＰであり、ここでＲＰはヒドロキシル保護部分であり；Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＯＨであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、メチル、エチル、フェニルメチル、（ピリジン−３−イル）メチル、プロプ−２−エニル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、３−（イソキノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、３−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−チエン−２−イル）−プロプ−２−エニル、３−（５−（ピリミジン−２−イル）−チエン−２−イル）−プロプ−２−エニル、３−（５−（ピリジン−２−イル）−チエン−２−イル）−プロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、（３−（フェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、（３−ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、または（フェニルメトキシ）カルボニルであり；
またはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｘ１は、水素またはフッ化物である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、および塩類、プロドラッグ類、またはそれらプロドラッグ類の塩類に関する。
【００４７】
式（Ｉ）を有する化合物に関するＡ１部分の具体例は、−ＣＨ２−および−Ｎ（Ｒ８）−であり；
式（Ｉ）を有する化合物に関するＢ１部分の具体例は、−Ｎ（Ｒ８）−および−ＣＨ２−であり；
式（Ｉ）を有する化合物に関するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６部分の具体例は、水素である。
【００４８】
式（Ｉ）を有する化合物に関するＲ１部分の他の具体例は、Ｒ９であり、Ｒ９はＲ８と一緒になって−ＣＨ２−部分を形成する。
【００４９】
式（Ｉ）を有する化合物に関するＲ７部分の具体例は、−ＯＨである。
【００５０】
式（Ｉ）を有する化合物に関するＲ８部分の具体例は、３−キノリン−３−イルプロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、（フェニルメトキシ）カルボニル、水素、メチル、およびプロプ−２−エニルである。
【００５１】
式（Ｉ）を有する化合物に関するＸ１部分の具体例は、水素である。
【００５２】
本発明の第７の実施態様を形成するために、前記化合物のこれら具体的な部分はそれらの固定部分と結合でき、その実施態様は、Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、またはＲ９であり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、アルキル、−（ＣＨ２）アルケニル、フェニルおよび４，５−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているアルキルであり、前記４，５−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、１つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−（ＣＨ２）アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており；Ｘ１は水素である、式（Ｉ）を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、水素、またはＲ９であり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、Ｒ２２、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２であり；あるいはＲ１は、Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｒ２２は、Ｃ１−アルキル、−（ＣＨ２）−Ｃ２−アルケニル、フェニルおよび４，５−ジヒドロイソキサゾリルからなる群から選択される１つの置換基で置換されているＣ１−アルキルであり、前記４，５−ジヒドロイソキサゾリルはフェニルで置換されており、また前記フェニルは、１つのハロ置換基、またはピリジルで置換されている−（ＣＨ２）−Ｃ２−アルケニルでさらに置換されており、前記ピリジルが、フェニルと縮合しており；Ｘ１は水素である、式（Ｉ）を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｂ１は−ＣＨ２−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、メチル、プロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、または（フェニルメトキシ）カルボニルであり；Ｘ１は水素である、式（Ｉ）を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１が−ＣＨ２−であり、Ｂ１が−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；Ｒ８は、水素、メチル、プロプ−２−エニル、（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル、３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エニル、または（フェニルメトキシ）カルボニルであり；Ｘ１は水素である、式（Ｉ）を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類；
Ａ１およびＢ１のうち一方は−ＣＨ２−であり、他方は、−Ｎ（Ｒ８）−であり；Ｒ１は、Ｒ９であり；Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、水素であり；Ｒ７は−ＯＨであり；あるいは、およびＲ８およびＲ９は一緒になって、−ＣＨ２−であり；Ｘ１は水素である、式（Ｉ）を有する化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５（ＲまたはＳ），８（ＲまたはＳ），１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，６，８，１０，１２，１４−ヘプタメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｒ，１４Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２，４，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−７−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−６，１７−ジオキサ−１−アザビシクロ［１０．３．２］ヘプタデカ−９−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−６−アリル−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−６−（（２Ｅ／Ｚ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニル）−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−２−エチル−６−（（３−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−イル）メチル）−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−１３−イル２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシド；および
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１３−（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル）オキシ）−２−エチル−３，１０−ジヒドロキシ−３，５，８，１０，１２，１４−ヘキサメチル−１５−オキソ−１１−（（３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル）オキシ）−１−オキサ−６−アザシクロペンタデカン−６−カルボン酸ベンジルである化合物および塩類、プロドラッグ類、およびそれらプロドラッグ類の塩類に関する。
【００５３】
本発明の化合物は、Ｒ配置またはＳ配置で非対称的に置換されている炭素原子を含有してもよく、用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ１９７４年のＥ部会の推奨事項、基本的立体化学、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３〜１０に定義されている。Ｒ配置およびＳ配置が等量で非対称的に置換されている炭素原子を有する化合物は、これらの炭素原子においてラセミ体である。１つの配置が他の配置よりも過剰の原子は、より高い量、好ましくは約８５％〜９０％過剰、より好ましくは約９５％〜９９％過剰、さらにより好ましくは約９９％以上過剰で存在する配置に帰属する。したがって、本発明は、その化合物のラセミ混合物、エナンチオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を含む化合物のすべての立体異性体を包含することを意図する。
【００５４】
前記化合物の個々の立体異性体は、当業界に知られた多くの方法のいずれか１つの方法により調製できる。これらの方法としては、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、鏡像異性体のクロマトグラフィー分割、酵素的分割、および鏡像異性体混合物における鏡像異性体のジアステレオマーへの変換、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々の鏡像異性体の再生が挙げられる。
【００５５】
立体特異的合成は、適切なキラル出発物質およびキラル中心においてラセミ化または立体化学の転化を起こさない合成反応の利用を含む。
【００５６】
合成反応から生じる化合物のジアステレオマー混合物は、当業界に知られているクロマトグラフィー法により分離し得る。
【００５７】
鏡像異性体のクロマトグラフィー分割は、商品として入手できるキラルクロマトグラフィー樹脂において達成し得る。実際には、ラセミ体溶液をキラル固定相カラムに充填して、鏡像異性体を高性能液体クロマトグラフィーにより分離する。
【００５８】
エステラーゼ、ホスファターゼおよびリパーゼなどの酵素類もまた、鏡像異性体混合物の鏡像異性体誘導体の分割に有用であり得る。例えば、分離すべき化合物のカルボキシル基のエステル誘導体を調製できる。ある一定の酵素類は、鏡像異性体混合物のうち１つだけを選択的に加水分解し；また生じた鏡像異性的に純粋な酸を、加水分解されなかったエステルから分離できる。
【００５９】
鏡像異性体の分割はまた、前者とキラル助剤とを反応させることにより、鏡像異性体をジアステレオマーに変換することにより達成できる。次いで生じたジアステレオマーを、カラムクロマトグラフィーにより分離し得る。この方法は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）−、−ＯＨ、または−ＳＨ部分を含有する化合物に特に有用であり、それらの部分は、キラル助剤と塩または共有結合を形成し得る。キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸、または有機スルホン酸が、キラル助剤として特に有用である。前記ジアステレオマーをクロマトグラフィーにより分離してしまえば、個々の鏡像異性体を再生できる。前記キラル助剤は、回収し、再利用できることが多い。
【００６０】
本発明の化合物はまた、Ｚ配置またはＥ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有することができ、用語「Ｚ」は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の同側に、より大きな２つの置換基を表し、用語「Ｅ」は、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の反対側に、より大きな２つの置換基を表す。前記化合物はまた、Ｚ配置またはＥ配置の平衡混合物として存在し得る。
【００６１】
−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）−、−ＯＨ、または−ＳＨ部分を含有する本発明の化合物は、それにプロドラッグ形成部分を結合することができる。プロドラッグ形成部分は、代謝過程により除去されて、インビトロまたはインビボで遊離の−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｈ）−、−ＯＨ、または−ＳＨ部分を有する化合物を放出する。プロドラッグは、溶解度および／または疎水性、消化管吸収、生物学的利用能、組織透過性、クリアランス速度のような化合物の薬物動態学的特性を調整するために有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩、または両性イオンとして存在し得る。前記化合物の塩類を単離中に、または精製後に調製する。前記化合物の酸付加塩類は、前記化合物と酸との反応から誘導されるものである。例えば、その酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および化合物の等価物、ならびにそのプロドラッグが、本発明により包含されているとして考慮されている。前記化合物がカルボン酸を含有する場合、塩基付加塩類は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオン類の水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などの塩基との反応によりそれから調製され得る。
【００６３】
本発明の化合物は、賦形剤と共に、または賦形剤なしで投与し得る。賦形剤としては、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、芳香剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存剤、噴射剤、離型剤、殺菌剤、甘味剤、溶解剤、湿潤剤、およびそれらの混合物などの封入材料または製剤添加物が挙げられる。固体剤形における経口投与化合物用の賦形剤としては、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、カカオ脂、トウモロコシ澱粉、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、イソプロパノール、等張生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモ澱粉、プロピレングリコール、リンゲル液、タルク、トラガカント、水、ベニバナ油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。液体剤形における眼科投与用および経口投与用賦形剤としては、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル類、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧投与化合物用賦形剤としては、クロロフルオロ炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物が挙げられる。非経口投与化合物用賦形剤としては、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム液、水およびそれらの混合物が挙げられる。直腸または膣投与化合物用賦形剤としては、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物は、経口用、眼科用、浸透圧用、非経口用（皮下、筋肉内、胸骨内、静脈内）、直腸用、局所用、経皮用および膣用に投与し得る。固体剤形における経口投与用化合物は、カプセル剤、糖衣丸、顆粒剤、丸剤、粉剤、および錠剤として投与し得る。液体剤形における眼科および経口投与用化合物は、エリキシル剤、乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤およびシロップ剤として投与し得る。浸透圧および局所投与用化合物は、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、ローション剤、軟膏、ペースト剤、粉剤、液剤、およびスプレー剤として投与し得る。非経口投与化合物は、水性または油性液あるいは水性または油性懸濁液として投与でき、前記懸濁液は、化合物の結晶形、非晶形、他に不溶形を含む。直腸または膣用投与化合物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏、およびペースト剤として投与し得る。
【００６５】
本発明の化合物の治療有効量は、治療受容者、治療される疾患とその重症度、該化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の有効性、および化合物の排泄速度に依存する。単一用量または分割用量において患者に投与される化合物の毎日の治療有効量は、約０．１ｍｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。単一用量組成物は、これらの化合物量またはその分量の組合わせを含有する。
【００６６】
本発明の化合物の抗菌活性を判定するために、各々が、滅菌脳−心臓浸出物寒天培地（Ｄｉｆｃｏ  ０４１８−０１−５）（１０ｍＬ）中試験化合物の水性連続希釈液を含有する１２枚のペトリ皿を、ステアーズ（Ｓｔｅｅｒｓ）レプリケータブロックを用いて表１の代表的な微生物の１：１００希釈液（または低速増殖連鎖球菌株の１：１０希釈液）で温置し、また化合物の無いプレートにおいて３５〜３７℃で２０〜２４時間共温置して、対照プレートにおける増殖と比較した場合、増殖がないか、僅かに曇りがあるか、または接種スポット上にまばらに分離したコロニーを生じる試験化合物の最低濃度を意味する最小阻止濃度（ＭＩＣ）μｇ／ｍＬを得るために目視検査した。
【００６７】
【表１】
2005529884.tif 000005
本発明の化合物は、表１に挙げた微生物に対して、約１２８μｇ／ｍＬよりも約０．０３μｇ／ｍＬ高い範囲の抗菌活性を発揮した。この抗菌活性は、抗菌剤としての化合物の有用性を示す。
【００６８】
インビトロまたはインビボ代謝過程により産生する本発明の化合物のある一定の代謝物は、抗菌剤としても有用と考えられ、本発明により包含されていることを解されるべきである。
【００６９】
前駆体化合物がインビトロまたはインビボで代謝されて本発明の化合物を形成し得るある一定の前駆体化合物が、本発明に包含されていることも解されるべきである。
【００７０】
本発明の化合物はまた、合成化学的方法により調製でき、その例として、前記方法に使用される合成化学的方法および中間体を、以下に示している。前記方法におけるステップの順序は変えることができ、等価の試薬、溶媒および反応条件は、特に記載されたものに代えることができ、反応工程中、攻撃され易い部分は保護し、また脱保護し得る。
【００７１】
用いられる略語は、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドに対してはＣＢＺ−ＮＯＳ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してはＤＭＦ、１，２−ジメトキシエタンに対してはＤＭＥ、テトラヒドロフランに対してはＴＨＦである。
【００７２】
【化５】
2005529884.tif 000006
エリスロマイシンＡ（１）は、前者、炭酸エステル形成剤、および第１の塩基を反応させることにより式（２）を有する化合物に変換できる。
【００７３】
前記炭酸エステル形成剤の例としては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレンおよびホスゲンが挙げられる。
【００７４】
第１の塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、および炭酸カリウムが挙げられる。
【００７５】
前記反応は、典型的にはベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの溶媒中、約５０℃から１２０℃の間の温度で約１時間から１８時間に亘り実施される。
【００７６】
式（２）を有する化合物は、前者およびテトラメチルグアニジンを、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、およびトルエンなどの溶媒中、約５０℃から約１２０℃の間の温度で約１０時間から２４時間に亘り反応させることにより式（３）を有する化合物に変換できる。
【００７７】
式（３）を有する化合物は、前者、水素および１０％パラジウム炭素を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、およびそれらの混液などの溶媒中、約２５℃から約５０℃の間の温度で約１０時間から２４時間に亘り反応させることにより式（Ｉ）−ａを有する化合物に変換できる。
【００７８】
式（Ｉ）−ａを有する化合物は、前者、ヒドロキシルアミン、またはその塩酸塩および第２の塩基を反応させることにより、式（４）を有する化合物に変換できる。
【００７９】
第２の塩基の例としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンが挙げられる。前記反応は、典型的にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混液などの溶媒中、約２５℃から約７５℃の間の温度で約１０時間から２４時間に亘り実施される。
【００８０】
【化６】
2005529884.tif 000007
式（５）を有する化合物は、前者と式ＲＡＳＯ２Ｃｌ（式中、ＲＡは、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ナフチル、メチル、エチル、イソプロピル、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基により置換されているフェニル、またはメチル、エチル、イソプロピル、ハロ、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択された１つ、２つ、または３つの置換基により置換されているナフチルである）を有する化合物、第３の塩基とを反応させることにより式（４）と式（６）を有する化合物に変換できる。
【００８１】
第３の塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。前記反応は、典型的にアセトン、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびそれらの混液などの溶媒中、約０℃から約３０℃の間の温度で約１０時間から２４時間に亘り実施される。
【００８２】
【化７】
2005529884.tif 000008
式（５）を有する化合物は、前者、水素および酸化白金を、酢酸中、約１５℃から約３５℃の間の温度で約１０時間から２４時間に亘り反応させることにより、式（Ｉ）−ｂと（Ｉ）−ｃを有する化合物に変換できる。
【００８３】
【化８】
2005529884.tif 000009
式（６）を有する化合物は、前者、水素および酸化白金を、酢酸中、約１５℃から約３５℃の間の温度で約１０時間から２４時間に亘り反応させることにより、式（Ｉ）−ｄと（Ｉ）−ｅを有する化合物に変換できる。
【００８４】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と関連させてよりよく理解されるであろう。
【００８５】
（実施例１）
トルエン（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、エリスロマイシンＡ（５０ｇ）、炭酸エチレン（５９．７ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２８．８ｇ）の混合物を、１０３℃で８時間攪拌し、冷却、トルエン（３００ｍＬ）で処理、１０％ＮａＨＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。
【００８６】
（実施例２）
ＤＭＥ（１４０ｍＬ）中、実施例１（２７．９ｇ）およびテトラメチルグアニジン（２３ｍＬ）の混合物を、１８時間還流下攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、水とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮、熱ジエチルエーテルで２回粉砕し、ろ過した。
【００８７】
（実施例３）
メタノール（３ｍＬ）中、実施例２（１００ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）の混合物を２５℃で、水素（１気圧）下１７時間攪拌し、珪藻土（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標））を通してろ過して濃縮した。
【００８８】
（実施例４）
メタノール（１ｍＬ）中、実施例３（４００ｍｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１９２．５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２２５μＬ）の混合物を、２２時間還流下攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９８：１．５：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００８９】
（実施例５および実施例６）
アセトン（１１ｍＬ）中の実施例４（１ｇ）の混合物を０℃で、アセトン（５ｍＬ）中の塩化トルエンスルホニル（７８１ｍｇ）と水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６８９ｍｇ）とで同時に１．５時間かけて処理し、２５℃で１４時間攪拌、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で処理し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を５％ＫＨ２ＰＯ４でｐＨ４に調整し、ジクロロメタンで抽出、５％ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９８：１：１から９６：３：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９０】
（実施例７および実施例８）
氷酢酸（２．５ｍＬ）中、実施例５（２５５ｍｇ）およびＰｔＯ２（１７０ｍｇ）の混合物を２５℃で、水素（１気圧）下１３時間攪拌し、ＰｔＯ２（６０ｍｇ）で処理、水素下２４時間攪拌、酢酸エチルで処理、珪藻土（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標））を通してろ過、濃縮、酢酸エチル（８０ｍＬ）で処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９６：３：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９１】
（実施例９および実施例１０）
氷酢酸（４ｍＬ）中、実施例６（８０ｍｇ）およびＰｔＯ２（１６０ｍｇ）の混合物を２５℃で、水素（４気圧）下１８時間攪拌し、ＰｔＯ２（８０ｍｇ）で処理、１８時間攪拌、酢酸エチルで処理、珪藻土（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標））を通してろ過、濃縮、クロロホルムで処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９７：２：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９２】
（実施例１１）
クロロホルム（１．５ｍＬ）中、実施例８（５０ｍｇ）、ギ酸（１８．３μＬ）および３７％水性ホルムアルデヒド（７μＬ）の混合物を、６０℃で１７時間攪拌し、冷却、ジクロロメタンで処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９８：１：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９３】
（実施例１２）
クロロホルム（２ｍＬ）中、実施例７（１００ｍｇ）および３７％水性ホルムアルデヒド（２１μＬ）の混合物を、６５℃で２時間攪拌し、ジクロロメタンで処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９８．５：１：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９４】
（実施例１３）
トルエン（１５ｍＬ）中、実施例７（８７０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６７ｍｇ）、酢酸アリル（３１５ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ）の混合物を８０℃で、１３時間攪拌し、冷却、濃縮し、９８：１：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９５】
（実施例１４）
トルエン（２ｍＬ）中、実施例７（７５ｍｇ）、酢酸（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペニル（４５ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ）の混合物を、２５℃で１８時間攪拌し、濃縮し、９８：１：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９６】
（実施例１５）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、（Ｚ）−４−フルオロベンズアルドキシム（１ｇ）の混合物を２５℃で、濃ＨＣｌ容器（５ｍＬ）のヘッドスペースからのウェットＨＣｌガスで処理し、次いで溶液温度を３５℃以下に維持する速度でＮ−クロロスクシンイミド（９６０ｍｇ）で処理し、２５℃で１５分間攪拌、酢酸エチルで処理、水とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮した。
【００９７】
（実施例１６）
ベンゼン（１５ｍＬ）中、実施例１３（７５ｍｇ）および実施例１５（５４ｍｇ）の混合物を２５℃で、トリエチルアミン（２１ｍｇ）で処理し、１４時間攪拌、酢酸エチルで処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、９８：１：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムによるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９８】
（実施例１７）
アセトニトリル（１ｍＬ）中、実施例７（５０ｇ）およびＣＢＺ−ＮＯＳ（１９ｇ）の混合物を２５℃で、２０時間攪拌し、酢酸エチルで処理、５％Ｎａ２ＣＯ３とブラインとで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過、濃縮し、１：１のアセトン／ヘキサン類によるシリカゲルフラッシュクロマトグラフを行った。
【００９９】
分析データ
【０１００】
実施例３
【０１０１】
【化９】
2005529884.tif 000010
【０１０２】
実施例４
【０１０３】
【化１０】
2005529884.tif 000011
【０１０４】
実施例５
【０１０５】
【化１１】
2005529884.tif 000012
【０１０６】
実施例６
【０１０７】
【化１２】
2005529884.tif 000013
【０１０８】
実施例７
【０１０９】
【化１３】
2005529884.tif 000014
【０１１０】
実施例８
【０１１１】
【化１４】
2005529884.tif 000015
【０１１２】
実施例９
【０１１３】
【化１５】
2005529884.tif 000016
【０１１４】
実施例１０
【０１１５】
【化１６】
2005529884.tif 000017
【０１１６】
実施例１１
【０１１７】
【化１７】
2005529884.tif 000018
【０１１８】
実施例１２
【０１１９】
【化１８】
2005529884.tif 000019
【０１２０】
実施例１３
【０１２１】
【化１９】
2005529884.tif 000020
【０１２２】
実施例１４
【０１２３】
【化２０】
2005529884.tif 000021
【０１２４】
実施例１６
【０１２５】
【化２１】
2005529884.tif 000022
【０１２６】
実施例１７
【０１２７】
【化２２】
2005529884.tif 000023
上記は、本発明の単なる例示であり、本発明を開示された化合物および方法に限定する意図はない。当業者に自明な変化および変更は、請求項に定義された本発明の範囲および概念内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2005529884.tif 000027