(57)【要約】Ｂ型ボツリヌス毒素を用いた神経エントラップメント症候群および／または神経エントラップメント症候群に関係する痛みを処置する方法を開示する。これらの方法は、例えば、神経、神経のまわりの間質領域、および／または神経を囲む結合組織に接する組織に、Ｂ型ボツリヌス毒素を注射することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効量のＢ型ボツリヌス毒素を患者に投与することにより、処置を必要とする患者の神経エントラップメント症候群を処置する方法。
【請求項２】
治療に有効量のＢ型ボツリヌス毒素を患者に投与することにより、処置を必要とする患者の神経エントラップメント症候群による痛みを減らす方法。
【請求項３】
毒素が、針を通じた注射により投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
圧迫症候群が、梨状筋症候群、手根管症候群、肘部管症候群、および橈骨管症候群からなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
注射が、圧迫された神経に接する筋組織に対して行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
注射が、圧迫された神経のまわりの間質領域に対して行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
注射が、圧迫された神経を囲む結合組織に対して行われる、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ型ボツリヌス毒素を用いることによる神経エントラップメント症候群の処置において、痛みを和らげる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボツリヌス毒素は、嫌気性細菌のＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍにより産生されるポリペプチドである。この毒素は、哺乳動物において、神経筋結合部における神経伝達物質アセチルコリンのシナプス前の放出を遮断することにより、筋の麻痺を引き起こす。この毒素は、致命的なボツリヌス中毒に長らく関係してきたが、近年、特定の神経筋障害の新しい治療様式となり、急速に受け入れられてその利用が広がってきている。例えば、ボツリヌス毒素のＡ血清型は、外眼筋の障害（例えば、共同斜視および眼振）や失調症（顔面筋の不随意収縮、例えば片側顔面痙攣）のような、特定の疾患の処置に用いることが先行文献で提案されている（例えば、Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２４：１１８６−１１９４，１９９１を参照）。毒素は、医薬的に安全な形態で、通常は注射により、影響を受けている筋に直接投与されるが、イオン導入法や他の投与方法も利用できる。この意味おいて、Ａ型ボツリヌス毒素を用いる利点は、おそらく末梢のシナプス前のコリン作用性レセプターにおけるアセチルコリンのエキソサイトーシスを遮断して、中枢神経系のレセプターの活性を制限することにより、哺乳動物の骨格筋に可逆的な弛緩性の麻痺を起こすことにある（Ｒａｂａｓｓｅｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｎ，２６：３２９−３２６，１９８８）。さらに、Ａ型ボツリヌス毒素は、神経や筋組織を破壊しないと考えられており、米国食品医薬品局により特定の治療に用いる認可がなされている。
【０００３】
ボツリヌス毒素の他の血清型は、免疫学的に異なる表現型、即ち、Ｂ，Ｃ１，Ｃ２，Ｄ，ＦおよびＧ血清型を有することが明らかとなった（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．，３３：１５５−１８８，１９８１）。Ｂ型ボツリヌス毒素は、米国では、ＭｙｏｂｌｏｃTMとして入手可能であり、安定な液体で無菌処方として入手でき、頸部失調症の処置についてＦＤＡから認可されている。これらのすべての血清型は、ジスルフィド架橋により結合した２つのポリペプチド鎖を含む分子量約１５０ｋＤａのタンパク質であると考えられている。２つの鎖の短い方は、毒素の毒性に関与すると考えられている一方、２つの鎖の長い方は、神経組織への毒素の浸透に関与すると考えられている。各々の毒素型は、抗原的に別個のものであり、これゆえ血清型と記述される。
【０００４】
「神経麻痺過程についての予備的ＭＲＩの結果による梨状筋症候群の経皮治療へのボツリヌス毒素のＣＴ−誘導（コンピュータ断層撮影）による注射」（Ｆａｎｕｃｃｉ  Ｅ；ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（Ｇｅｒｍａｎｙ）２００１，１１（１２）ｐ２５４３−８）と題する論文には、梨状筋症候群の治療へのＡ型ボツリヌス毒素の利用が記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
神経エントラップメント症候群は、筋、血管、骨格又は結合組織のいずれかによる末梢神経の遮断や圧迫を伴う。このエントラップメントおよび圧迫または変形は、うづくような痛みからしびれおよびちくちくする痛みまで、種々の痛みの症状を引き起こす。痛みが動きによって生じる場合には、それが反復した動きやスポーツによるときは、従来は、医師は、その動きを中止することを助言していた。上腕や手首において、影響を受けた肢は、副子や三角巾を用いて固定される。神経の圧迫を悪化させる炎症と腫れを和らげるために、抗炎症剤も投与される。これらの従来の方策が功を奏さない場合は、次の段階として、通常は外科的な措置が行われる。
【０００６】
驚くべきことに、Ｂ型ボツリヌス毒素が、影響を受けた神経に接する筋組織によって生じる神経圧迫疾患のみならず、神経が他の型の組織に優先的に囲まれる神経圧迫症候群の処置にも効果的であることが発見された。特定の理論を維持することを望むものではないが、本出願人は、Ｂ型毒素が一時的な弛緩性の筋麻痺を引き起こすのみならず、痛みを遮断する効果をも有するという理論付けを行う。したがって、Ｂ型ボツリヌス毒素は、筋組織により引き起こされる神経圧迫のみならず、血管、結合組織および骨組織によるものを処置する治療剤として優れていることとなる。
【０００７】
以下、限定しない例として、特定の神経エントラップメント症候群について記載する。
【０００８】
手根管症候群
手首の手根管を通る正中神経の圧迫
【０００９】
手根管症候群は、非常に一般的なものであり、３０歳から５０歳の女性で最も頻繁におこる。原因としては、リューマチ性関節炎（時には、発現が見られる）、糖尿病、甲状腺機能不全、末端肥大症、アミロイド症、および妊娠（手根管に浮腫を生じる）がある。手首の屈折と伸張を繰り返すことが要求される活動や仕事（例えば、キーボードの使用）は、職業上の危険を起こすであろう。しばしば、原因のないものも見られる。
【００１０】
症状と診断
症状としては、ちくちくする痛みおよびしびれに関係した手及び手首の痛みがあり、標準的には正中神経に沿って分布するが（親指、人差し指および中指の手のひら側、薬指の半径の半分）、手全体に及ぶこともある。一般的に、患者は焼けるような痛み、疼痛、しびれ、ちくちくする痛みにより夜に目が覚め、感覚を軽減し、回復させるために手を振ることとなる。
【００１１】
診断は、ティネル徴候を示すかどうかによりなされ、ここで、ティネル徴候とは、手首の手のひら側の正中神経および手根管の上を反射ハンマーで叩くことによりちくちくする痛み（感覚異常）が再現されるものである。さらなるテストしては、手首の屈折操作がある（ファーレン徴候）。親指の隆起における母指球の萎縮及び弱りが、後に起こりうる。診断は、通常正中神経伝導速度を電子診断的に試験することにより確認され、これは、運動および感覚神経伝導の正確な指標を提供するものである。
【００１２】
従前の処置の様式
処置としては、特に夜間における軽量の手首副子；例えば５０ｍｇのピリドキシン（ビタミンＢ6）の処方；および穏和な鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症剤）がある。幾人かは、コンピューターキーボードの位置を変えることや、他の人間工学的な矯正を行うことにより、軽減される。これらの手段では症状を制御できない場合には、ちょうど尺骨から掌側長腱にかけて、および、手首のしわの近位から遠位にかけて、コルチコステロイドを手根管に局所注射する。やっかいな症状が続き、若しくは繰り返される場合、または、手の弱りや母指球のやせが進行する場合は、切開や内視鏡を用いた手根管の外科的な圧迫除去が推奨される。
【００１３】
肘部管症候群（尺骨神経障害）
肘の尺骨神経の圧迫で、薬指と小指のしびれおよび感覚異常を引き起こす。
【００１４】
肘部管症候群は、手根管症候群より一般的ではない。野球の投手は、スライダーを投げるために腕の外側へのひねりが必要となるため、肘部管症候群になりやすい。症状としては、手の尺骨側のしびれおよび感覚異常と、肘痛がある。尺骨神経は、肘のまわりを通り、尺骨の端を打ったことのある人ならこの神経がいかに感受性が高いかを知っている。この神経は、慢性的に炎症を起こし、肘のまわりの狭い通路を遮断するようになる（この通路は、肘部管と呼ばれる）。進行すると、薬指と小指の弱りが進む。これは、手首（即ち、ギオン管）の尺骨神経エントラップメントとは、感覚試験、ティネル徴候の位置、筋電図、および神経伝導速度試験により区別される。弱りは、親指と人差し指によりつまむことを阻害するようになる。従前の処置には、夜間において肘を部分的に伸張する副子、および経口処方による５０ｍｇのピリドキシン（ビタミンＢ6）の実験的な投与があり得る。以前は、従来の処置がうまくいかない場合に、唯一の代替手段として外科的な圧迫の除去が考えられた。
【００１５】
橈骨管症候群（後骨間神経症候群）
前腕近位または上腕背部の橈骨神経の浅枝の圧迫で、前腕及び手の背部に刺すような痛みを引き起こす。
【００１６】
肘の病変には、外傷、結節腫、脂肪腫、骨腫、および橈骨滑液包炎がある。手首及び指を伸ばそうとすると、痛みが促進する。橈骨神経は主として運動神経であるので、感覚の喪失はない。橈骨神経の経路に沿った局所的なティネル徴候および圧痛は、外側上顆炎と区別されるべきである。背位や背屈の繰り返しや激しい動きを避けることで、神経の圧迫を軽減でき、発現を解消できる。垂手が進行した場合は、外科的な圧迫の除去が必要となるであろう。
【００１７】
梨状筋症候群
【００１８】
梨状筋の近くの坐骨神経の圧迫により、坐骨痛が生じうる。この状態は、一般的に坐骨神経痛と呼ばれ、中年や高齢者に極めて一般的である。梨状筋は、仙骨の骨盤表面から大腿骨の大転子の上側境界に伸び、走ったり座ったりすると、梨状筋の下から双子筋と内閉鎖筋の上まで神経が現れる部位において、坐骨神経を圧迫することとなる。
【００１９】
症状と徴候
慢性の不快な痛み、疼痛、ちくちくする痛み、またはしびれが臀部から始まり、坐骨神経の経路に沿って広がり、大腿骨と脛骨の背部全体を下り、脛骨の前部に至る。痛みは通常慢性的で、梨状筋が坐骨神経に対して圧迫されるとひどくなる（例えば、トイレ、車の座席、狭い自転車の椅子に座っている間や、走っている間）。梨状筋の痛みとは違い、坐骨神経のディスク圧迫は、通常腰痛、特に腰を伸ばすときの腰痛に、関係する。
【００２０】
診断
徹底した身体的検査が、診断の基本である。フライバーグ操作（伸ばした大腿の激しい内側への回転）は、梨状筋を伸ばし、痛みを生じる。ペース操作（影響を受けた脚の外転）は、座っている患者において痛みを顕在化させる。ビーティ操作では、影響を受けていない脚側でテーブルに横になる。影響を受けている脚は、テーブル上で膝から曲げられた影響を受けていない脚の後ろに置かれる。テーブルから数インチ膝を起こすと、臀部に痛みを生じる。マーキンテスト（Ｍｉｒｋｉｎ  ｔｅｓｔ）では、患者は立って、膝をまっすぐにし、床に向かってゆっくりと曲げる。試験者は、坐骨神経が梨状筋と交差する臀部を圧迫し、接触箇所から始まり、脚の背部に広がる痛みを生ずる。痛みは、骨盤または直腸検査においても生じうる。
【００２１】
患者は、走ること、自転車に乗ること、または痛みを顕在化させるすべての動きをすることをやめるように、頻繁に助言される。座ることにより痛みが悪化する患者は直ぐに立つべきであり、または、そうできない場合は、痛みの領域を椅子から持ち上げるように位置を変えるべきである。ストレッチ運動をするようにしばしば助言されるが、ほとんど有益ではなく、膝を激しく持ち上げる動きはしばしば症状を悪化させる。梨状筋と坐骨神経とが交差する場所の近傍にコルチコステロイドを注射することはしばしば有益であり、これは筋のまわりの脂肪を減少させ、神経を圧迫しないようにするためと考えられる。
【００２２】
胸郭下口圧迫症候群
手、首、肩、または上腕の痛みおよび感覚麻痺の症状を特徴とする症候群
【００２３】
これらの症候群には、上肢帯の神経血管圧迫症候群、前斜角筋症候群、および頚肋症候群がある。これらは、女性に頻繁に起こり、通常３５歳から５５歳に起こる。特に、胸郭下口症候群（ＴＯＳ）は、頚部領域から腋窩までの経路において、腕神経叢（ＢＰ）要素（「神経原性ＴＯＳ」）および／または鎖骨下管（「血管ＴＯＳ」）の圧迫／刺激に起因する。通常のエントラップメント部位は、斜角筋三角である。ＴＯＳは、その発生、診断基準および最適な処置について臨床医の間で議論の対象となっている。頚肋のような構成因子は、ＴＯＳを進行させる素因となる。その症候群は、外傷、ウエイトトレーニング、不適正な肩の姿勢のような外因性の因子の後、３０年または４０年のうちにしばしば進行する。臨床像は変化し、頚部領域および上腕の痛み、上腕の頭上の位置により悪化した感覚異常（偏好された上腕の中央部）、手の内因性の筋欠損／萎縮、疲労になりやすい、蒼白、手の冷たさなどである。
【００２４】
臨床検査では、完全に正常か、または、頚部筋の痙攣、鎖骨上領域においてＢＰの圧痛、橈骨脈の減衰、および位置操作の症状の発生、感覚又は運動欠損が見られうる。診断は、臨床評価に基づいており、他の同等の病理学はない。したがって、頚部棘および遠位の末梢神経は、放射線学および電気生理学により研究されている。ＴＯＳを確認した実験結果はない。ほとんど常に、放射線学による解剖学的変異は見られず、電気生理学的試験は正常である。斜角筋遮断は、他の臨床データとともに用いられた場合、有用な診断ツールとなる。症状の分布は、この症候群を示唆する。痛みの症状と感覚異常は、上腕の中央部に最もよく分布し、時には、前胸壁の近くに広がる。多くの患者は、痛みの側にＣ−８からＴ−１の分布の軽度から中等度の感覚障害を有し、数人は、チアノーゼ、腫脹、（まれに）レイノー現象または遠位の壊疽等の激しい血管自律神経の変化を手に有する。
【００２５】
顕著な運動欠損や鎖骨下動脈の圧迫がなければ、できる限り保存的な処置を行うべきである。しかし、神経学的欠損や医薬処置に無反応の症状の場合は、患者は、本発明によるＢ型ボツリヌス毒素を神経圧迫および／または炎症の領域に導入する処置をすることが有効であろう。
【００２６】
ボツリヌス毒素を寛容化する前歴を持つ患者に対するＭＹＯＢＬＯＣTMの初期の推奨投与量は、痙性斜頚の処置については、影響を受けた筋に分けて２５００から５０００Ｕである。他の症状への投与量は、筋の体積や神経を麻痺させる神経周囲の広さに応じて、増減させて調整される。１回目の注射の臨床的効果が期待したほど強くない場合は、２回目の投与を行ってもよい。ボツリヌス毒素注射に対する寛容化の前歴を持たない患者は、低い初期投与量とするべきである。その後の投与量は、患者の個々の反応にしたがって、決定される。
【００２７】
効力アッセイを行うために記載された方法は、エラン製薬社（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）製のＭＹＯＢＬＯＣTMに特有のものである。種々の効力アッセイに用いるビヒクルや希釈様式、実験室プロトコルなど、このアッセイの特有の詳細な点の相違のために、ＭＹＯＢＬＯＣTMの生物学的活性の単位は、他の特定のアッセイ方法により評価された他のボツリヌス毒素や他の毒素の単位と比較することや、変換することはできない。したがって、異なるボツリヌス神経毒素血清型の種の感受性の違いにより、動物による投与量−活性の関係をヒトの投与量の見積もりに補外できない。しかし、選択と、適切な投与量の決定は、神経毒素処置の能力を有する通常の医師の能力の範囲内にある。ＭＹＯＢＬＯＣTM処置に反応する患者の持続時間は、５０００Ｕまたは１０，０００Ｕの投与量で１２から１６週間観察された。（より詳細な投与量と投与の情報は、例えば、ＭＹＯＢＬＯＣTM（Ｅｌａｎ）（Ｂ型ボツリヌス毒素）によるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２００２年版から、入手可能である。）
【００２８】
エントラップメント症候群の根本原因である深層筋や管構造に針を打つための、様々な方法がある。いくつかの方法は、筋電図検査、コンピュータ断層撮影および磁気共鳴イメージにより利用可能であり、例えば、Ｂｒｉｔｚ  ＧＷ，Ｄａｉｌｅｙ  ＡＴ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ（末梢神経問題の評価と処置における磁気共鳴イメージ）に記載されている。総説としては、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ６：５３−６６（１９９５）があり、これはここで参照することにより、その全体が本明細書に取り込まれるものである。さらに、関節鏡検査法は、肘のような関節のまわりの領域の検査や治療に利用できる。
【００２９】
非限定の例として、梨状筋は、臀部表面下８インチの距離に位置する、比較的小さな構造である。もし、盲目的な注射が筋をはずれ、または坐骨神経や結腸に刺さった場合、相当な合併症を引き起こしうる。オープンＭＲＩイメージ誘導を用いることにより、信頼できる正確な操作を医師が行うことができる。フラッシュＭＲＩイメージは、撮影が完了するまでそれぞれ約１２秒であり、深層組織への針の進行と近づく角度を見ることができる。本発明以前は、医師は、炎症を抑えるために持続性の局所麻酔やステロイドを注射していた。しかし、本発明を用いることにより、医師は、この技術を用いて、治療に有効量のＢ型ボツリヌス毒素を投与するために、針を梨状筋の中および／またはまわりに刺すことができる。したがって、患者は、筋の弛緩効果とそれによって提供される痛みの軽減の両方の利益を受ける。
【００３０】
本発明は、特定の方法と態様を参照して記載されたが、本発明から離れることなく、種々の修飾と変更がなされうることが認識される。
【国際調査報告】
2005524663.tif 000002
2005524663.tif 000003
2005524663.tif 000004