(57)【要約】本発明は、発作モデルに基づき、それぞれ自動的な非侵襲的に制御または調節された、生体内での癲癇発作の電磁予防のための方法と装置に関連する。第１に前記方法は（電磁場、特に脳活動に対応する継続的な測定に加えて）測定データから発作の初期徴候インジケータの継続的な計算を含み、第２に危機的なインジケータ値の場合、発作予防介入の計算（発作モデルに基づく）および適切な磁界の頭蓋外誘発によるこれらの介入の継続的な実施を含む。（図４）
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非侵襲的にそれぞれ制御または調整して、生体内における癲癇発作を電磁予防する方法であって、
−  脳活動の自動的頭蓋外電磁測定と、
−  癲癇発作の初期徴候インジケータの自動的計算と、
−  脳活動の測定と発作モデルを用いた方法による早期徴候インジケータによる発作の警告によって誘発する、切迫した発作を予防するための介入インストラクションによる自動計算、及び
−  磁界の頭蓋外発生をそれぞれ制御または調整することによる介入インストラクションに応じた自動的介入と
のステップを含む方法。
【請求項２】
癲癇発作に関連し、ニューロンおよび／または神経集団の電磁活動から計算されたインジケータに基づく発作モデルを用いたことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
振動子発作モデル、確率的振動子発作モデル、カオス発作モデル、確率的カオス発作モデル、シナジェティックス発作モデル、確率的シナジェティックス発作モデルを含む群の発作モデルを用いたことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
脳活動の測定と初期徴候インジケータの計算が継続的に実行されることにより特徴付けられる請求項１乃至３記載の方法。
【請求項５】
頭蓋外磁界の誘発による介入インストラクションの実行により特徴付けられる請求項１乃至４記載の方法。
【請求項６】
脳活動が介入中あるいは介入直後に測定されることにより特徴付けられる請求項１乃至５記載の方法。
【請求項７】
初期徴候インジケータが正常な範囲に戻る、そして／または時限を超過する場合にそれぞれ制御または調節された介入の減少により特徴付けられる請求項１乃至６記載の方法。
【請求項８】
特に請求項１乃至７記載の方法を実施するための、それぞれ自動的な非侵襲的に制御または調節された、生体内での癲癇発作の電磁予防のための装置であって:
−  電磁脳活動を測定する少なくとも１つのセンサを有する測定装置、
−  間近な癲癇発作を前もって検出するための初期徴候インジケータを決定する手段、
−  発作モデルと測定された脳活動に基づいて介入インストラクションを計算するための手段、
−  磁界を誘発するために少なくとも１つの伝達物質を使用する介入インストラクションを実施するための手段
からなる装置。
【請求項９】
測定装置が、センサグリッドを構成する複数のセンサから成ることによって特徴付けられる請求項８記載の装置。
【請求項１０】
センサがＥＥＧキャップに位置することによって特徴付けられる請求項８又は９記載の装置。
【請求項１１】
介入装置の実行のメカニズムが、伝達物質グリッドを構成する複数の伝達物質から成ることによって特徴付けられる請求項８乃至１０記載の装置。
【請求項１２】
請求項１乃至７記載の方法を実施するためのソフトウェアモジュールが格納される、コンピューターの利用によって特徴付けられる請求項８乃至１１記載の装置。
【請求項１３】
すべてのセンサとすべての伝達物質のための静電シールドそして／または磁気シールドの計画によって特徴付けられる請求項８乃至１２記載の装置。
【請求項１４】
数回にわたって断続的にセンサグリッドを取った後にセンサが以前の相対位置を再開するような、患者の頭蓋に関連する測定装置の位置が固定されることによって特徴付けられる請求項８乃至１３記載の装置。
【請求項１５】
患者が測定装置を持ち歩けるよう、測定装置が装置の他の部分から機械的に分離され得ることによって特徴付けられる請求項８乃至１４記載の装置。
【請求項１６】
患者の頭蓋に関連する固定位置にロックするように計画される、介入インストラクションを実施するための手段によって特徴付けられる請求項８乃至１５記載の装置。
【請求項１７】
センサと伝達物質が、各患者の頭蓋の形状に適合するヘルメット内側に局所化することによって特徴付けられる請求項８乃至１６記載の装置。
【請求項１８】
各センサの近傍には伝達物質があり、各伝達物質の近傍にはセンサがあるように、センサグリッドと伝達物質グリッドが重ね合わされることによって特徴付けられる請求項９及び１１乃至１７記載の装置。
【請求項１９】
別の伝達物質がそこへ適合できるように、伝達物質グリッドの伝達物質密度が局所的に変化し得るように、そして／あるいは患者の頭蓋に関連して個別の伝達物質の角度が修正し得るように、伝達物質グリッドにフィッティングが備えられることによって特徴付けられる請求項１１乃至１８記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それぞれ自動的な非侵襲的に制御または調節された、生体内での癲癇発作の電磁予防のための方法と装置に関連する。
【背景技術】
【０００２】
既知の技術は、下記のアプローチを含む：
１）主に脳スライスに焦点を合わせて癲癇発作が発展する方法に関する重要な研究がなされてきた（「生体内」(in−vitro)）［８］、［９］。
２）頭蓋外のＥＥＧデータに基づく発作警告方法が、原則として説明されている、例えば［１］、［２１］。
３）ＥＥＧに加えて、診断目的のＴＭＳ（「経頭蓋磁気刺激装置」(transcranial magnetic stimulation)）の適用が原則として説明されている、例えば［２］。
４）癲癇の場合の処置のためのＴＭＳの適用は、医師の医療経験、イメージング技術、そして／あるいは試行錯誤に基づく癲癇焦点の発見と（１つまたは２つのコイルシステムを利用して）発作を生じさせるためのその後の試みからなる、例えば（［５］、［６］、［１０］）。
５）発作モデルは前提条件と集合的な神経力学の特徴を示すものであり、シナジェティックスのような最近の物理理論の実例として存在する（概観については［７］を参照）。
【０００３】
ＷＯ ９８／１８３９４は、ＥＥＧ利用によって脳活動が測定されている間に被験者への磁気刺激がなされる方法を詳述している。この既知の方法は診断目的で利用されている。
【０００４】
ＷＯ ０１／２１０６７は、来る癲癇発作の早期発見の方法を詳述している。この方法を利用して、来る癲癇発作を数時間あるいは数日前に予測することが可能であることが主張されている。この方法では、患者の脳活動は癲癇発作中および後に異なる部位で測定される。異なる非線形技術を用いることにより、この患者の発作が特によく予測された、特定の患者に対するセンサの特異な対が選ばれる（複数の癲癇発作を含む訓練期間中）。センサ・ペアから発するシグナル・ペアの継続的な再適合の必要性により、この患者のさらなる発作が必要となる。前記方法の重要な要素は訓練と適合であり、発作予防の成功を妨げる。なぜなら以前は患者のさらなる発作に基づいたデータの継続的な更新を必要とするからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、癲癇発作を予防する方法と装置の作成である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この目的は、請求項１に記載されている特長を有する方法、請求項８に記載されている特長を有する装置によって解決される。当発明の有利な実施様態は各々の補足的な請求項に開示されている。
【０００７】
発作モデルの利用は、信頼性のある癲癇発作の予防をもたらす。本発明は、これらの発作モデルを利用して、発作につながるプロセスは定量化され得る、また適切な対照パラメータは特定化され得るという知識に基づいており、信頼性のある発作予防を実現可能とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明では、癲癇発作を予防することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
続いて本発明は実例を用いて説明され、添付された図面を参照する。
【００１０】
装置：
本発明と一致して前記装置は、入力側は電磁気測定、データ前処理、データ転送用デバイスを有する測定システム、発明の好適な実施様態で例えばセンサ、増幅器への接続、増幅器、ＡＤ変換器への接続、ＡＤ変換器、コンピューターへの接続、電源、接続付きのＥＥＧキャップを含む。
【００１１】
当装置は出力側では、制御シグナルを伝達物質シグナルに伝達するための装置である、「伝達物質」と呼ばれる、磁場を頭蓋外誘発するためのデバイスを有する制御装置を含み、発明の好適な実施様態では、例えば電導コイル、電源、接続、ＤＡ変換器を含む。
さらに当装置は入力側と出力側の間でコンピューター（ＰＣまたはワークステーション）および以下にさらに詳しく説明されている方法の実施のためのソフトウエアを含む。
【００１２】
適切なセンサはＥＥＧセンサまたはＭＥＧセンサである。ＭＥＧセンサには、例えば、磁場を検出するための適切な評価装置と冷却装置付きの１つのＳＱＵＩＤセンサ素子が含まれる。ＥＥＧセンサには、電位の差を測定するための２つの電極がある。
センサは環境に関連して静電シールドそして／または磁気シールドを含むこともあるが、機能性を妨げることはない（例えば、患者の頭蓋の方向ではシールドされないが、他の伝達物質、そして／またはセンサ、そして／または接続ケーブルの方向でシールドされる）。
【００１３】
ヘッドの近くの入力側の部品には複数のセンサが含まれることがあり、ヘッドの表面のそれらの部品に配置され、脳に近接する。この複数性はセンサグリッドと呼ばれる。
【００１４】
センサグリッドには、数回にわたって断続的にセンサグリッドを取った後にセンサが各患者の頭蓋に関連して以前の位置を再開するような、フィッティングが含まれる。例えばセンサグリッドをヘルメットの内側に適合させることによりこのことは達成され、内側が患者の頭蓋形状に適合する。患者の頭蓋に関するセンサグリッドのフィッティングはカメラによっても支持可能であり、複数のカメラからの位置データの利用により患者の頭蓋の空間的位置はリアルタイムで計算される。
【００１５】
入力側の本発明の１つの好適な実施様態は部分的歩行モードの操作であり、ポータブルセンサグリッドによりデータ収集は実施される。ポータブルセンサグリッドは再処理ユニットに連結され（リュックサックで、または患者の衣服の一部として持ち運びできるように）、好適な実施様態でコンピュータ・ユニットへの無線接続が確立されている。
【００１６】
図１の側面から示されているように、伝達物質５は常磁性コア、反磁性コア、または強磁性コア７である誘導コイル６を含んでおり、したがって矢印は誘導電流の方向を表す。伝達物質５は原則的に円柱形であり、側面と最上面はシールドされている（シールド８）。伝達物質のシールドされていない底部では、頭蓋に向かって、隣接するコイル６とコア７が表示されており、それらは伝達物質５が頭蓋に向かって方向付けられた外因性磁界を誘発することを可能にする。伝達物質５の背面にはフィッティングエレメント９が位置しており、伝達物質５はヘルメットに適合し得る。
【００１７】
頭蓋外の伝達物質５は、例えば伝達部品を適切な樹脂または絶縁体に埋め込みすることによって変形から保護可能である。
【００１８】
伝達物質５には冷却装置が付けられ得る。
【００１９】
本発明の別の実施様態では埋め込まれた電極は、ＥＥＧが測定可能そして電流が脳に輸送可能となる、センサそして／または伝達物質として使用される。歩行モードの操作が可能となるように、これらの電極との接続そして／またはコンピューターのインタフェースそして／または他の測定装置そして／またはコンピューターユニットそして／または電極の電源そして／またはコンピューターは埋め込み可能でもある。
【００２０】
ヘッド近くの制御システムの部品と関連する本発明の好適な実施様態には、頭蓋内そして／あるいは頭蓋外に配置される複数の伝達物質を含む。この複数性は伝達物質グリッドと呼ばれる。
【００２１】
頭蓋外伝達物質グリッドと関連する本発明の好適な実施様態には、数回にわたって断続的に伝達物質グリッドを取った後に伝達物質が以前の相対位置を回復するような、患者の頭蓋に関連するフィッティングが含まれる。例えば伝達物質グリッドをヘルメットの内側に適合させることによりこのことは達成され、内側がユーザーの頭蓋形状に適合する。
【００２２】
伝達物質グリッドと関連する本発明の別の好適な実施様態には、埋め込み電極がある。
【００２３】
頭蓋外測定システムと制御システムのヘッド近くの部品と関連する本発明の好適な実施様態には、内部に接続ケーブルを有する円柱状のオーバーヘッドサスペンション１１、顎あて１２と共に各患者の頭蓋形状に適合するヘルメット１０が含まれる。ヘルメット内面上のセンサグリッドと伝達物質グリッドは両グリップが重ね合わさるように取り付けられる。即ち各センサの近傍には十分に多数の伝達物質があり、逆もまた同様である。伝達物質とセンサグリッドの重ね合わせの平面状投影は図３に表示されている（センサ用のドリル孔１３は円で表示され、伝達物質５用のドリル孔１４は四角形で表示されている）。本発明の実施様態では、患者はヘルメット１０より下部でネックレスト付きの肘掛椅子に座っているものと説明されている。
【００２４】
本発明の別の実施様態ではセンサグリッドは頭蓋内であり、ヘルメットには頭蓋外伝達物質グリッドがある。
【００２５】
本発明の別の実施様態では伝達物質グリッドは頭蓋内であり、ヘルメットには頭蓋外センサグリッドがある。
【００２６】
本発明のさらに別の実施様態では、センサグリッドと伝達物質グリッドは両者とも頭蓋内である。
【００２７】
本発明の好適な実施様態では、頭蓋外センサグリッドのセンサ配置とともにセンサ密度は調節可能である。本発明の別の好適な実施様態では、中間ユニットにより調節はそれぞれ自動的に実施され、制御または調節される。
【００２８】
本発明の好適な実施様態では、患者の頭蓋に関連して頭蓋外伝達物質グリッドの伝達物質配置そして／あるいは伝達物質の方向とともに伝達物質密度は調節可能である。本発明のこの実施様態の継手の平面状投影が図５に表示されている。ここではセンサ用のドリル孔１３は円で表示され、伝達物質用のドリル孔１４は四角形で表示されている。伝達物質５をドリル孔１４のフィッティングに取り付けること、そして／また伝達物質５をフィッティングに合わせて傾けることは可能である。コイル配置を別の仕方にしても、従来のコイル配置すべてのコイルと電磁場の配置と方向において、本発明のこの実施様態においてエミュレートすることが可能である。
【００２９】
本発明の好適な実施様態で、当装置は停電そして／または電圧フリッカに対する従来的な保護を含む。
【００３０】
本発明の好適な実施様態で、コンピューターユニットでは次の方法がリアルタイムまた自動的に実施される。：
（i）入力データから発作の初期徴候インジケータの継続的な計算。
（ii）初期徴候インジケータが閾値を超過した場合、伝達物質を利用する磁界の発生による介入の実行とともに発作を予防するための介入インストラクションの計算。
（iii）インジケータが正常な範囲に戻った場合、そして／または時限を超過した場合、介入がゼロに減少。
（iv）外因性の磁界（例えば［２］を参照）によって生成された作為の除去、および他の作為（例えば筋肉活動により生成された）の除去のための従来のアルゴリズム。
【００３１】
本発明の好適な実施様態では、センサ密度と伝達物質密度の最適化およびセンサ位置決めと伝達物質位置決めのために（i）−（iv）に加えてリアルタイムおよび自動的手法がコンピューター上で実施される。
【００３２】
方法：
１．ＥＥＧ測定、測定データの前処理、起こりうる人為結果除去を含むデジタル化測定データの移送が、従来の方法を利用して継続的に実行される。測定データから、観察に基づいて確認された初期徴候インジケータの数値が使用されるが、自動的に計算される。
２．発作初期徴候警告の場合、発作予防を目的とする介入インストラクションが計算されるが（使用される発作モデルと適合する）、それは伝達物質利用による磁界（B−fields）の生成により継続的に実行される。磁界の生成の詳細（例えば位置、強度、方向、周波数分布、そして／または他）が介入インストラクションで明示されている。磁界の変化により頭蓋内誘導電圧が生成される。前記インストラクションによる磁界生成のデジタル制御は従来の方法利用により実施される。頭蓋外で生成する電磁場のための適用可能な健康上の注意は知られている。それらは自動的に遵守される。
３．初期徴候インジケータが正常な範囲に戻った場合、そして／または介入のための時限を超過した場合、介入は自動的に減少する。
【００３３】
初期徴候インジケータは電磁脳活動データから計算される指数であり、癲癇発作前に著しく変化する。本発明の目的のために初期徴候インジケータは好ましく、発作の少なくとも数分間前に変化が先行する。
【００３４】
適切な初期徴候インジケータは、類似指数減少の場合のセンサの定義済みパーセンテージの類似指数の相関である。類似指数については、［１］からそして［２１］等の多数の以前の出版物から知ることができる。主張されている平均的な初期徴候期間は、３２５秒間である。
【００３５】
当方法に関連する本発明の別の好適な実施様態は、類似指数減少の場合センサの定義済みパーセンテージの類似指数の相互情報を利用する。「相互情報」は、「個別の生起確率の積で割った２つの確率変数の共起確率」の２進対数として知られる。
【００３６】
当方法に関連する本発明の別の好適な実施様態は、類似度減少の場合、アクティベーション・インジケータ（目覚め、筋肉活動、特性ＥＥＧパターン、そして／あるいは他による体温特性の変化）と相まってセンサの定義済みパーセンテージの類似指数の相互情報を利用する。したがって患者の敏捷さの変化によって起きる同時マルチセンサの変化によって引き起こされる誤ったアラームの確率は減少する。利用するインジケータの追加次第で、さらに別のデバイス要求（例えば、継続的ＥＭＧ測定）がある。
【００３７】
上記に示した初期徴候インジケータの計算の実例では、癲癇発作を含むいかなる訓練期間も必要ではない。これらの初期徴候インジケータの計算では、患者の標準状態の位相空間表現を利用する。
【００３８】
上記で記載された初期徴候インジケータは、雑音や人為に対して耐えうる。他に、堅固でない初期徴候インジケータのフィルタリングと人為作用除去の方法を手順に組み込む必要がある。
【００３９】
位相空間表現の実例が図６と図７で示されており、図６はＥＥＧの１チャネルの８秒を１秒当たり１２８データポイントのサンプリングレートで表示している（任意単位でＸ軸は時間、Ｙ軸は電極と照合電極の間の電圧）。図７は図６の時系列から３２データポイントのウインドウを表示し、位相空間表現においてデータポイント数１２８で開始する（Ｘ軸は時間ｔにおけるデータポイントの電位差、Ｙ軸は時間ｔ−２０におけるデータポイントの値）。時系列を位相空間に組み込む方法については、例えば［１３］で包括的に説明されている。基礎的前提は、一次元シグナル（図６のように）はより高次元のシグナルの射影であり、復元されるであろう。このより高次元のシグナルは図７に２次元表現で表示される。
【００４０】
癲癇発作の初期徴候システムに関連する本発明の好適な実施様態は、下記に関する検出モジュールである。
１）各測定チャネルから、各患者の標準状態を表現する時系列とこのチャネルで獲得された時系列の類似度を計算する手段。検出モジュール利用前に、各患者の標準状態のサンプルをとる必要がある。
２）前記類似度が閾値を下回る場合、各測定チャネルの局所徴候シグナルを発するための手段。
３）短時間に幾つかの局所徴候シグナルが異なるチャネルに発せられる場合、全体的徴候シグナルを発するための手段。
【００４１】
介入の信頼性を高めるため、発作モデルが使用される。発作モデルと同じく、次のモデルも利用され得る:振動子発作モデル、カオス発作モデル、シナジェティックス発作モデル、確率的振動子発作モデル、確率的カオス発作モデル、確率的シナジェティックス発作モデル。
【００４２】
これらの発作モデルは癲癇発作と関連する指数を説明するものであり、ニューロンそして／あるいは神経集団の電磁活動から計算される。例えばカオス性では、これらの指数は極大リャプーノフ指数［１２］によってＥＥＧ電極と照合電極の間の電位差の時系列から計算される。他の典型的な指数は決定的に鈍化している、危機的なばらつき、（中−）位相空間における標準状態と類似している、等である。これらの指数は実数として示される。例えばカオス性は、リャプーノフ指数による方法の代わりに埋め込み次元［１３］、相関次元、Kullback−Leibler−entropy等によって代わりに表示され得る。
【００４３】
振動子発作モデルは［３］に基づく。本明細書で記述されている神経集団とはリミット・サイクル振動子であり、パラメータ次第で振動するまたは振動しないかを示し得る。神経振動子の相互作用は相互作用方程式により示される。相互作用は発作の発生に不可欠な条件である。発作の予防は神経振動子のデカップリングに基づく。
【００４４】
本発明の状況では、「神経振動子」は「リミット・サイクル振動子」に相当して利用される。その特異的なケースは位相振動子であり（例えば［２２］参照）、振幅と位相が分離され、振動子の位相だけがさらに考慮される。位相空間では、リミット・サイクル振動子は任意に閉じられたカーブにより、また位相振動子は円として表示され得る。各発作モデルは他のクラスターと比較して１−クラスターにおける増加を前提とする。この特別なケースおよび関連する介入方法（再設定に加えて同調、例えば［２２］参照）についてはリミット・サイクル振動子への適用を成功させることはできず、大きな振幅で幾度も繰り返されるハードリセットすら発作予防とはならない（いかなる問題の場合でもrＴＭＳのために健康の限界を考慮する）。これとは反対に、リミット・サイクル振動に有効な介入は位相振動子にも有効である。
【００４５】
振動子発作モデルへの適切な相互作用は神経振動子の弱いカップリングである。発作には、これらの弱くカップリングした神経振動子の振動周波数に関する相互情報の増加を含む振動する神経振動子の数の増加が伴う。神経振動子は局在性のニューロンの集合であり、振動挙動と非振動挙動が可能である。他の振動子との相互作用下での神経振動子の力学は次式によって示される。
2005528141.tif 000003
【００４６】
ε＜＜１.  １とnの間のすべてのＩで、ziは神経振動子である。giはよく知られているWilson−Cowan方程式（［３］）によって与えられる。i−番目の神経振動子には、hijはzjからziまでの結合強度である。カップリング強度eは実験的に０.０４と０.０８の間であることが知られている。カップリング強度と結合強度における変化が発作のタイムスケールと比較して遅いと仮定した場合、介入は強力で可能な限り全体的な外因性摂動、振動から非振動への可能な移行、または機能giによる介入に基づき得る。神経振動子の理論から、これらは振動する時だけ、またその時でも整合する振動周波数の場合だけ相互作用することが知られている。
【００４７】
「神経振動子間で特異な弱いカップリングを有する発作モデル」と適合する介入インストラクションに関連する本発明の好適な実施様態は：隣接する神経振動子（同じそして／または整合振動数で介入前に振動する）の振動数を不整合に強制するが、それらは本来またはそれに近い振動数の要素である（実例：隣接する周波数３ヘルツと１５ヘルツで振動する振動子では、２番目は５ヘルツで振動するよう強制される：両者とも８ヘルツで振動する場合は１つが７ヘルツで振動するよう強制する）。そのような強制は、このような周波数で大きな振幅磁界でなされる。隣接する神経振動子が同一そして／あるいは整合周波数で振動することは両者間で生理学的連結の可能性を示唆するので、発作の発生は強制的な不整合性、即ちgiの変化により阻止され、これらの振動子間の可能性のあるそしてなおさら事実上の相互作用を阻害し、相互情報を最小限にするとともに、したがって発作の発生を予防する。手法が複雑なので、必要なすべての指数のリアルタイム計算が可能である。
【００４８】
隣接する振動子を不整合にする試みの成功は、差異の程度また相互カップリングの最小化の程度に依存する。同じ伝達物質の影響の範囲内でほどんど同一の隣接の強力にカップリングした振動子の限度内で、異なる不整合周波数に強制することは不可能である。この場合、発作を予防するには不整合な周波数への異なる伝達物質の影響の範囲内の振動子の群を変更するだけで十分である。これはまた複数の伝達物質の影響の範囲内の交差内の１−クラスターの形成の予防を行い、進行波の発生を防ぐ。
【００４９】
「神経振動子間で特異な弱いカップリングを有する発作モデル」と適合する介入インストラクションに関連する本発明の別の有利な実施様態は：ステップ１：神経振動子のカオス化［１４］（例えば、バイアスと時間遅延フィードバック）、次のステップ２:従来の方法を利用して眼窩上の不整合な周波数の神経振動子を安定する。この手順の［４］ステップ２から理解できるように、発作の空間伝播を阻止するためにがin vitroで実施されてきた。しかし利用されるアルゴリズム（「ＯＧＹ」）は、記憶容量と処理速度への要求のためにリアルタイムアプリケーションには適切ではない。
【００５０】
上記言及モデルに加えて確率的振動子発作モデルでは、あるパラメータは確率論的と前提される。上記で説明された方法も適用可能である（例えば［１５］）。
【００５１】
カオス発作モデルは、最小限のカオス性である正常な脳活動（すべてのセンサで測定されたように）に基づく。発作はカオス性の減退に付随するが、それはすべてのセンサで同時である。発作予防はカオス性のある最小限の維持に基づく（［４］および［１６］）。
【００５２】
確率的カオス発作モデルにおいては、高次元の影響が電磁指数の低次元の決定的な変化を増大する。発作予防手段はカオス発作モデルのそれらと似ている。
【００５３】
シナジェティックス発作モデルは、円環的因果律に制約されるオーダパラメータ［１７］と呼ばれる脳活動がわずかな自由の程度により支配されるという事実に基づく。：オーダパラメータはニューロンの協働により引き起こされ、決定されるが、同時にオーダパラメータは系の巨視的行動を決定する。癲癇発作は、危機的な減速と危機的な振動に付随する相転移に対応する。発作予防はこの相転移の阻止により実施される（例えば分岐点の制御による、例えば［１８］を参照）。
【００５４】
確率的シナジェティックス発作モデルにおいて、シナジェティックス発作モデルは現象確率的力により増大する（"ランジュバンアプローチ"）。発作予防確率共鳴［２０］の前記方法に加えて、その反対（ノイズ混乱）が可能である：確率コンポーネントのシステムにおいて雑音振幅（例えば白色ガウス雑音）に応じて、シグナルが生成され得る（「コヒーレンス共鳴」）、各々信号対雑音比（ＳＮＲ）は増大し得る（「確率共鳴」）または減少し得る（「ノイズ混乱」として表される）ことが知られている。典型的なＳＮＲの形状は図８に示されている（Ｘ軸:雑音振幅、Ｙ軸ＳＮＲ）。
【００５５】
これらのモデルにより介入インストラクションが計算され、生成される磁界を示す。この詳細は例えば磁界（B−field）の位置、強度、方向、周波数分布、そして／または他のパラメータである。この磁界ではニューロンそして／または神経集団の電磁活動が間近な癲癇発作の予防に適合するように変更される。
【００５６】
１つ以上の発作モデルの適用は、信頼性のある癲癇発作の予防をもたらす。本発明は、これらのモデルによって信頼性のある予防が実現するよう適切な制御パラメータを特定化することにより、癲癇発作を引き起こすプロセスが数量化方法により捕捉されるという知識に基づく。
【００５７】
本発明の好適な実施態様は介入モジュールを含み、複数のモデルでは発作の予防に適している。例えば伝達物質の密度が高い場合、伝達物質は３つのクラスに分類される。：
−  クラス１ カオス化、
−  クラス２ 不整合安定化、
−  クラス３ ノイズ混乱、
【００５８】
１つのクラスの各伝達物質の付近に他のクラスの伝達物質が位置するようにである。
【００５９】
他の効果に加えて、クラス１はカオス発作モデル、クラス２は振動子発作モデル、クラス３は確率コンポーネントを有するモデルの要求を満たす。この場合、振動数シフトによるマスタ・モードの崩壊によりシナジェティックス発作モデルの要求は自動的に満たされ、同時にノイズ混乱によるマスタ・モードへのスレーブモードの発展の予防も実施される。１−クラスター状態が阻止されるので位相振動子発作モデルの要求も自動的に満たされる（不整合性は位相固定、ノイズ混乱は高いモ−ドを防ぐ）。クラス１とクラス３（ノイズ＝高次元カオス）によりカオス発作モデルの要求も自動的に満たされる。
【００６０】
脳活動から初期徴候インジケータが測定され、必要ならさらなる介入インストラクションが計算されるので、前記方法では脳活動は介入中または介入直後に測定可能であり、クローズド・ループ・コントロールとなる。
【００６１】
介入の減少と関連する本発明の好適な実施様態は、発生したすべての磁界の同時減少である。
【００６２】
介入の減少と関連する本発明の好適な実施様態は、伝達物質の密度の滑らかな減少であり、磁界を発生する（すべての伝達物質そして／または伝達物質の一部のスイッチオフによる空間的に相似な減少としての減少）。
【００６３】
介入の減少と関連する本発明の好適な実施様態は、空間的に局在化された減少または幾つかの伝達物資のスイッチオフであり、領域の漸進的な拡大とともに減少またはスイッチオフは生じる。
【００６４】
従来ＴＭＳでは利用されてきたが、コイル当たり１−２テスラの磁界の強さに介入する必要はない。「継続的」とは、「連続して」または「適切な期間後に反復する」として定義される。電磁に関する健康上の制限のモニタリングは、自動的に継続して実施される。
【００６５】
本発明の目的は癲癇の治療ではなく、本発明の適用期間中の癲癇発作の予防であり、治療や医薬品の利用を必要としない。これは副作用と共に疾患の悪影響を最小化し、同時に費用の減少も明白である。さらに本発明の歩行適用が可能であり、患者の移動性の著しい向上と共にさらなる費用の減少につながる。
【００６６】
上記で説明した本発明の方法により、癲癇発作は予防される。さらに類似のしかしより全体的で革新的な方法により（発作モデルに基づく癲癇発作の反応的予防の代わりに）全体的な脳活動モデルと併用して行動モデルの利用によって他の行動標的、好ましくは健康な人に到達可能である。全体的な方法には、特定の人に利用されるモデルの観察不可能性の会話型決定、そしてこれらの観察不可能性とモデルに基づく先天的に未知の介入インストラクションの計算、さらに望ましくない波及の同時予防を伴う介入インストラクションの選択的実施が含まれる。本発明のこの変型の目的は、本人の希望に合わせて人の行動を安定化または修正すること、そして／または信頼できる方法で修正を安定化することである。この方法は上記の説明と類似した装置で実施可能である。
【００６７】
参照文献：
［１］"Anticipation of epileptic seizures from standard ＥＥＧ recordings", Le Van Quyen M, Martinerie J, Navarro V, Boon P, D'Have M, Adam C, Renault B, Varela F, Baulac M, The Lancet 2001 Jan 20; 357 : 183-8
［２］WO 98/18384 A1
［３］"Excitatory and inhibitory interaction in localized populations of model neurons", Wilson HR, Cowan JD, Biophysical Journal 1972 ; 12 : 1-22
［４］"Controlling chaos in the brain", Schiff SJ, Jerger K, Duong DH, Chang T, Spano ML & Ditto WL, Nature 1994 Aug 25 ; 370 : 615-620
［５］"Transcranial magnetic stimulation in patients with epilepsy", Dhuna A, Gates J, Pascual-Leone A, Neurology 1991 July ; 41 : 1067-1071
［６］"Epileptic seizures triggered directly by focal transcranial magnetic stimulation", Classen J, Witte OW, Schlaug G, Seitz RJ, Holthausen A, Benecke R, Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1995 ; 94 : 19-25
［７］"Epilepsy:multistability in a dynamic disease", Milton JG, in "Self-organized biological dynamics and nonlinear control", ed. Walleczek J, Cambridge University Press 2000
［８］"Electric field suppression of epileptiform activity in hippocampal slices", Gluckman BJ, Neel EJ, Netoff TI, Ditto WL, Spano ML, Schiff SJ, Journal of Neurophysiology 1996 Dec ; 76 (6) : 4202-4205
［９］"Coupled intra-and extracellular Ca2+ dynamics in recurrent seizure-like events", Szilagy N, Kovacs R, Kardos J, European Journal of Neuroscience 2000 ; 12 : 3893-3899
［１０］"Deliberate Seizure Induction With Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Nonhuman Primates", Lisanby SH, Luber B, Sackeim HA, Finck AD, Schroeder C, Arch Gen Psychiatry 2001 ; 58 : 199-200
［１１］WO 01/21067
［１２］"How to Extract Lyapunov Exponents from Short and Noisy Time Se-ries", Banbrook M, Ushaw G, McLaughlin S, IEEE Transactions on Signal Processing 1997 ; 45 : 1378-1382
［１３］"Determining embedding dimension for phase-space reconstruction us-ing a geometrical construction", Kennel MB & Brown R & Abarbanel HDI, Physical Review A 1992, 45 (6): 3403-3411
［１４］"Chaotification via arbitrary small feedback controls:theory, method, and applications", Wang XF, Chen G; International Journal of Bifurcation and Chaos 2000 ; 10 (3) : 549-570
［１５］"Controlling Nonchaotic Neuronal Noise Using Chaos Control Tech-niques", Christini DJ, Collins JJ, Physical Review Letters 1995 Oct 2; 75 (14) : 2782-2785
［１６］"Anticontrol of chaos in continuous-time systems via time-delay feed-back", Wang XF, Chen G, Yu X ; Chaos 2000 Dec ; 10 (4) : 771-779
［１７］"A derivation of macroscopic field theory of the brain from quasi-microscopic neural dynamics", Jirsa VK, Haken H, Physica D 1999, 99 : 503-526
［１８］"Controlling Bifurcation Dynamics via Chaotification", Wang XF, Chen G; proposed paper for CDC 2001
［１９］"Impact of noise on a field theoretical model of the human brain", Frank TD, Daffertshofer A, Beek PJ & Haken H, Physica D 1999,127 : 233- 249
［２０］"Functional Stochastic Resonance in the Human Brain:Noise Induced Sensitization of the Human Baroflex System", Hidaka I & Nozaki D & Yamamoto Y, Physical Review Letters 2000 Oct 23; 85 (17): 3740-3743
［２１］"Anticipating epileptic seizures in real time by non-linear analysis of similarity between ＥＥＧ recordings", Le Van Quyen M, Martinerie J, Baulac M, Varela F, Neuroreport 10 (1999) : 2149-2155
［２２］"Effective desynchronization with a stimulation technique based on soft phase resetting", Tass P, Europhysics Letters 57 (2), 2002: 164-170
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、伝達物質を側面から示す。
【図２】図２は、伝達物質を下方から示す。
【図３】図３は、ヘルメット内のセンサと伝達物質の位置を表示するドリル孔の平面状投影を示す。
【図４】図４は、オーバーヘッドサスペンションと顎あての付いたヘルメットを示す。
【図５】図５は、ヘルメット内のセンサと伝達物質の位置を表示するドリル孔の別の平面状投影を示す。
【図６】図６は、１つのセンサから測定されたＥＥＧ値の時系列の実例を示す。
【図７】図７は、この時系列の部分的な位相空間表現を示す。
【図８】図８は、典型的なＳＮＲ図（「信号／ノイズ比」）を示す。
【符号の説明】
【００６９】
５…伝達物質
６…コイル
７…コア
８…シールド
９…フィッティングエレメント
１０…ヘルメット
１１…オーバーヘッドサスペンション
１２…顎あて
１３…ドリル孔
１４…ドリル孔
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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