(57)【要約】5−HT受容体リガンドとして作用する式(IA)の化合物および動物の5−HT2受容体の活性化と関係がある疾患の治療におけるそれらの使用が開示されている。
2005501821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (IA)
【化１】
2005501821.tif 000026
［式中、Ｙは窒素であり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Wはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1dおよびR1eのうち少なくとも１つは独立してハロゲン、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、シアノ、−C(O)NH2、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびハロ−置換(C1−C4)アルコキシからなる群より選択され、またはR1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R1cは水素であり；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうちの１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項２】
ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、クロロ、フルオロまたはメチルであり；
(ｉ) R1aはハロゲン、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、そしてR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(ii) R1bはハロゲン、メチルまたはメトキシであり、そしてR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iii) R1aおよびR1bはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iv) R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(ｖ) R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(vi) R1aおよびR1eはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1dはそれぞれ水素であり、または
(vii) R1a、R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1eは水素であり、
Ｗはオキシまたはアミノであり；
ｎは１であり；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立してメチルまたは水素であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素または(C1−C2)アルキルであり；そして
R4は水素または(C1−C4)アルキルである請求項１記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３】
ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素またはメチルであり；
(ｉ) R1aはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであり、そしてR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(ii) R1bはハロゲンまたはメチルであり、そしてR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iii) R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、または
(iv) R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、
Ｗはオキシまたはアミノであり；
ｎは１であり；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立してメチルまたは水素であり；
R3aは水素、(2R)−メチルまたは(2R)−エチルであり；
R3bは水素であり；そして
R4は水素または(C1−C4)アルキルである請求項１記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項４】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−フェニルアミン；
6'−(2−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
5'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−イルアミン；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル；
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；
6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−ベンジルスルファニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルからなる群より選択される請求項１記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項５】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)アセトアミド；
6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルからなる群より選択される請求項１記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項６】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルからなる群より選択される請求項１記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項７】
次式
【化２】
2005501821.tif 000027
を有する化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項８】
化合物は6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルのフマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、L−リンゴ酸塩またはD,L−酒石酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
(1) 請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物；および
(2) 薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体
を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
さらに少なくとも１種の他の薬剤を含有する請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の他の薬剤は抗肥満剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗肥満剤はアポ−B／MTP阻害剤、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作用薬、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストからなる群より選択される請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
(1) 式 (IB)
【化３】
2005501821.tif 000028
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうちの１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物；
(2) 抗肥満剤；および
(3) 薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体
を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
抗肥満剤はアポ−B／MTP阻害剤、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作用薬、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストからなる群より選択される請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式(IB)の化合物は6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−フェニルアミン；
6'−(2−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
5'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−イルアミン；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル；
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；
6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−ベンジルスルファニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物；これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物からなる群より選択される請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式(IB)の化合物は6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；
6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物；これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物からなる群より選択される請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
式(IB)の化合物は6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物；これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物からなる群より選択される請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療的に有効な量の式 (IB)
【化４】
2005501821.tif 000029
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうちの１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；あるいはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物を動物に投与する処置からなる、動物の5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害を治療する方法。
【請求項１９】
式(IB)の化合物は6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−フェニルアミン；
6'−(2−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
5'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−イルアミン；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル；
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−フルオロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；
6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−ベンジルスルファニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物；これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物からなる群より選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式(IB)の化合物は6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；
6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物；これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物からなる群より選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
式(IB)の化合物は6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物；これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物からなる群より選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は5−HT2c受容体が関与する疾患、症状または障害である請求項１８、１９、２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は体重減少、肥満症、過食症、月経前症候群または後期黄体期症候群、うつ病、非定型うつ病、 双極性障害、精神病、統合失調症、片頭痛、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、不安症、 外傷後症候群、記憶喪失、加齢による痴呆症、対人恐怖、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性機能不全、女性の性機能不全、拒食症、睡眠障害、自閉症、発作性疾患、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系の損傷、心臓血管疾患、胃腸疾患、尿崩症およびII型糖尿病からなる群より選択される請求項１８、１９、２０または２１記載の方法。
【請求項２４】
治療的に有効な量の請求項９、１０、１１、１２または１３記載の医薬組成物を動物に投与する処置からなる、動物の5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害を治療または予防する方法。
【請求項２５】
5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は5−HT2c受容体が関与する疾患、症状または障害である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は体重減少、肥満症、過食症、月経前症候群または後期黄体期症候群、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、片頭痛、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、不安症、 外傷後症候群、記憶喪失、加齢による痴呆症、対人恐怖、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性機能不全、女性の性機能不全、拒食症、睡眠障害、自閉症、発作性疾患、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系の損傷、心臓血管疾患、胃腸疾患、尿崩症およびII型糖尿病からなる群より選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
ａ）治療的に有効な量の式 (IB)
【化５】
2005501821.tif 000030
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうちの１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物；および
ｂ）治療的に有効な量の、アポ−B／MTP阻害剤、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作用薬、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、AGRP、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の追加の薬剤を5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害の治療が必要な動物に投与することからなる該疾患、症状または障害を治療または予防する方法。
【請求項２８】
式(IB)の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物、および少なくとも１種の追加の薬剤は同時に投与される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
式(IB)の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物、および少なくとも１種の追加の薬剤は逐次的に投与される請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
式(IB)の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物、および少なくとも１種の追加の薬剤は式(IB)の化合物、その窒素酸化物、化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物、少なくとも１種の追加の薬剤、および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤、担体またはその混合物を含有する単一の医薬組成物として投与される請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
式(IB)の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物、および少なくと
も１種の薬剤は(ｉ)式(IB)の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物、および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する第１組成物；並びに(ii)少なくとも１種の薬剤および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する第２組成物からなる２つの別々の医薬組成物として投与される請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
式 (IB)
【化６】
2005501821.tif 000031
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aもしくはR2bと一緒になって5−もしくは6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、部分的もしくは完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうち１つはR1aと一緒になって5−もしくは6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物の赤身の肉を増加させる量を食用動物に投与する処置からなる、食用動物の赤身肉含量を増加させる方法。
【請求項３３】
赤身の肉を増加させる量の請求項９記載の医薬組成物を食用動物に投与する処置からなる、食用動物の赤身肉含量を増加させる方法。
【請求項３４】
式 (IC)
【化７】
2005501821.tif 000032
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
Ｑはピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、イソキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−3−イル、イソベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、2H−イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、イソキサゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イルおよび1,2,4−オキサチアゾール−3−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は場合により独立してハロ、(C1−C4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたは(C1−C4)アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、または部分的もしくは完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３５】
6'−(ピリジン−3−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
2−メチル−6'−(ピリジン−3−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(チオフェン−3−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−([1,2,3]チアジアゾール−4−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
2−メチル−6'−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；
6'−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および
6'−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルからなる群より選択される請求項３４記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物。
【請求項３６】
治療的に有効な量の請求項３４記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物を動物に投与する処置からなる、動物の5−HT2受容体が関与する疾患、症状もしくは障害を治療または予防する方法。
【請求項３７】
5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は5−HT2c受容体が関与する疾患、症状または障害である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は体重減少、肥満症、過食症、月経前症候群、後期黄体期症候群、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、片頭痛、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、不安症、 外傷後症候群、記憶喪失、加齢による痴呆症、対人恐怖、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性機能不全、女性の性機能不全、拒食症、睡眠障害、自閉症、発作性疾患、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系の損傷、心臓血管疾患、胃腸疾患、尿崩症およびII型糖尿病からなる群より選択される請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
治療的に有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、３４または３５記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物を治療の必要な女性に投与する処置からなる女性の性機能不全(FSD)を治療する方法。
【請求項４０】
治療的に有効な量の式 (IB)
【化８】
2005501821.tif 000033
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−もしくは6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうち１つはR1aと一緒になって5−もしくは6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物を治療の必要な女性に投与する処置からなる女性の性機能不全(FSD)を治療する方法。
【請求項４１】
FSDを治療するのに１種またはそれ以上の追加の活性剤を投与する処置をさらに含む請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
FSDを治療するのに１種またはそれ以上の追加の活性剤を投与する処置をさらに含む請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
１種またはそれ以上の追加の活性剤は(1)エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたはその組合せ；(2)テストステロン置換療法剤、テストステルノ(Tostrelle)、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、テストステロンインプラントまたはその組合せ；(3)エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンもしくはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)の組合せ、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法剤の組合せ；(4)１種またはそれ以上のドーパミン作動薬；(5)１種またはそれ以上のNPY(神経ペプチドY)阻害剤；(6)１種またはそれ以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；(7)１種またはそれ以上のNEP阻害剤；(8)１種またはそれ以上のPDE阻害剤；および(9)１種またはそれ以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたはモジュレーターからなる群より選択される請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
FSDは女性の性的興奮障害(FSAD)、女性オルガスム障害(FOD)、性的欲求低下障害(HSDD)または性交疼痛障害である請求項４０、４１または４２記載の方法。
【請求項４５】
治療的に有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、３４または３５記載の化合物、その窒素酸化物、これらの化合物または窒素酸化物のプロドラッグ；これらの化合物、窒素酸化物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩；またはこれらの化合物、窒素酸化物、プロドラッグまたは塩の溶媒和物または水和物を治療の必要な男性に投与する処置からなる男性の勃起障害(MED)を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は5−HT受容体リガンド、特に5−HT2c受容体リガンドとして作用するピラジン化合物、および動物の5−HT2c受容体の活性化と関係がある疾患の予防または治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンの受容体(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は重要なクラスのＧプロテイン−結合受容体である。セロトニンは学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、疼痛、性行動および攻撃的な行動、食欲、神経変性調節並びに生体リズムに関連する過程である役割を果たしている。予想されるように、セロトニンは不安症、うつ病、強迫神経症、統合失調症、自殺、自閉症、片頭痛、嘔吐、アルコール依存症および神経変性疾患のような病態生理学的状態に関係がある。
【０００３】
セロトニン受容体は現在、７つのサブファミリー(5−HT1〜5−HT7)に分類される。Hoyer, D.らの“VII International Union of Pharmacology classification of receptors for 5−hydroxytryptamine”, Pharmacol. Rev., 56, 157〜203(1994年)を参照。サブファミリーはさらにサブタイプに分類される。例えば、5−HT2受容体は現在、３つのサブタイプ：5−HT2a、5−HT2bおよび5−HT2cに分類される。5−HT2受容体の３つのサブタイプは２つのセカンドメッセンジャー、ジアシルグリセロール(プロテインキナーゼＣを活性化する)およびイノシトールトリスホスフェート(Ca2+の細胞内ストアを放出する)の生成を伴なうホスホリパーゼＣと関係がある。5−HT2c受容体は脈絡叢、すなわち脳脊髄液産生の主要な部位である上皮組織で非常に高い密度を有する。Sanders−Bush, E.およびS. E. Mayerの“5−Hydroxytryptamine (Serotonin) Receptor agonist and Antagonists”，Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第11章, 第9版, McGraw−Hill, ニューヨーク, NY(1996年)を参照。
【０００４】
Juliusらは5−HT2c受容体を単離し、特性決定し、その後5−HT2c受容体の欠損したトランスジェニックマウスが発作および食料消費の増加をもたらす摂食障害を示すことを報告した(それぞれ米国特許第4,985,352号および第5,698,766号)。結果として、5−HT2c受容体に対して選択的な化合物は典型的にリガンドの非選択性と関係がある副作用なしで発作および摂食障害の治療に有用な療法を提供する。
【０００５】
哺乳動物のセロトニンの減少した神経伝達と関係がある肥満症および他の関連する疾患の治療で使用される5−HT2c受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして幾つかの化合物が提唱された。例えばEP863136(アゼチジンおよびピロリジン誘導体)；EP657426(三環式ピロール誘導体)；EP655440(置換された1−アミノエチルインドール)；EP572863(ピラジノインドール誘導体)；WO98/030548(アミノアルキルインダゾール化合物)；WO98/56768(三環式ピロールおよびピラゾール誘導体)；WO99/43647(アゼチジンおよびピロリジン誘導体)；WO99/58490(アリールヒドロナフタレンアルカンアミン誘導体)；WO00/12475(インドリン誘導体)；WO00/12482(インダゾール誘導体)；WO00/12502(ピロロキノリン誘導体)；WO00/12510(ピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノインドール誘導体)；WO00/28993(ナフチルアセチルピペラジン誘導体)；WO00/44737(アミノアルキルベンゾフラン誘導体)；およびWO00/76984(2,3−ジ置換ピラジン)を参照。
【０００６】
種々の5−HT受容体に対するリガンドの非選択性は依然として課題である。幾つかのリガンドの非選択性が幻覚および心血管系合併症のような種々の有害な副作用に寄与することは疑わしい。したがって、選択的5−HT2c受容体リガンドが依然として必要とされる。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は5−HT2受容体リガンド(特に5−HT2aおよび5−HT2c受容体リガンド)として有用な式(IA)
【化１】
2005501821.tif 000003
［式中、Ｙは窒素であり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1dおよびR1eのうち少なくとも１つは独立してハロゲン、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、シアノ、−C(O)NH2、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシおよびハロ−置換(C1−C4)アルコキシからなる群より選択され、またはR1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R1cは水素であり；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうち１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニル、(C3−C4)アルケニルまたはアミノ保護基である］の化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物を提供する。
【０００８】
好ましい式(IA)の化合物はＹは窒素であり；ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、クロロ、フルオロまたはメチルであり；
(ｉ) R1aはハロゲン、(C1−C4)アルキル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、そしてR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(ii) R1bはハロゲン、メチルまたはメトキシであり、そしてR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iii) R1aおよびR1bはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(iv) R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(ｖ) R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり、
(vi) R1aおよびR1eはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1dはそれぞれ水素であり、または
(vii) R1a、R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1eは水素であり；
Ｗはオキシまたはアミノであり；ｎは１であり；R2aおよびR2bはそれぞれ独立してメチルまたは水素であり；R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素または(C1−C2)アルキル(好ましくは(2R)−メチルまたは(2R)−エチル)であり；そしてR4は水素または(C1−C4)アルキルである化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物である。
【０００９】
より好ましい化合物はＹはＮであり；ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素またはメチルであり；(ｉ)R1aはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであり、そしてR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(ii)R1bはハロゲンまたはメチルであり、そしてR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(iii)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、または(iv)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり；Ｗはオキシまたはアミノであり；ｎは１であり；R2aおよびR2bはそれぞれ独立してメチルまたは水素であり；R3aは水素、(2R)−メチルまたは(2R)−エチルであり；R3bは水素であり；そしてR4は水素または(C1−C4)アルキルである化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物である。
【００１０】
ＹはＮであり；ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素またはメチルであり；(ｉ)R1aはハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであり、そしてR1b、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(ii)R1bはハロゲンまたはメチルであり、そしてR1a、R1dおよびR1eはそれぞれ水素であり、(iii)R1bおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1aおよびR1eはそれぞれ水素であり、または(iv)R1aおよびR1dはそれぞれ独立してハロゲンまたはメチルであり、そしてR1bおよびR1eはそれぞれ水素であり；Ｗはオキシまたはアミノであり；ｎは１であり；R2aおよびR2bはそれぞれ独立してメチルまたは水素であり；R3aは水素、(2R)−メチルまたは(2R)−エチルであり；R3bは水素であり；そしてR4は水素または(C1−C4)アルキルである化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物が最も好ましい。
【００１１】
好ましい式(IA)の化合物の例には6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル；6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−フェニルアミン；6'−(2−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；5'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−イルアミン；6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル；(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−フルオロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン���(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−ベンジルスルファニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物があるが、これらに限定されない。
【００１２】
より好ましい式(IA)の化合物の例には6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)アセトアミド；6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物があるが、これらに限定されない。
【００１３】
さらにより好ましい本発明の化合物には6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物がある。
【００１４】
上記化合物の好ましい塩はクエン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、L−リンゴ酸塩、コハク酸塩およびD,L−酒石酸塩であり、より好ましい塩はクエン酸塩、L−リンゴ酸塩およびD,L−酒石酸塩である。
【００１５】
本発明の他の態様において、式(IC)
【化２】
2005501821.tif 000004
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
Ｑはピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、イソキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−3−イル、イソベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、2H−イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、イソキサゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イルおよび1,2,4−オキサチアゾール−3−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は場合により独立してハロ、(C1−C4)アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたは(C1−C4)アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、または部分的もしくは完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロまたは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物が提供される。
【００１６】
好ましい式(IC)の化合物の例には6'−(ピリジン−3−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；2−メチル−6'−(ピリジン−3−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(チオフェン−3−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−([1,2,3]チアジアゾール−4−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；2−メチル−6'−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物があるが、これらに限定されない。
【００１７】
より好ましい式(IC)の化合物の例には6'−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；2−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−4−ピペラジン−1−イル−ピリミジン；および2−メチル−6'−(6−メチル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物があるが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書で開示した化合物の幾つかは少なくとも１個のキラル中心を含有する。したがって、当業者は本明細書で例示し、論じた化合物のすべての立体異性体(例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー)が本発明の範囲内であることを理解できよう。さらに、本化合物の互変異性体もまた本発明の範囲内である。
【００１９】
本発明の他の態様において、(1)式(IA)または(IC)の化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物；および(2)薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物が提供される。
【００２０】
さらに本発明の他の態様において、治療的に有効な量の式 (IB)
【化３】
2005501821.tif 000005
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン(好ましくはClまたはＦ)、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的もしくは完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうち１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロまたは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシまたはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物を動物に投与する処置を含む動物の5−HT2(好ましくは5−HT2c)受容体が関与する疾患、症状または障害を治療する方法が提供される。
【００２１】
好ましい式(IB)の化合物の例には6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル；6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−フェニルアミン；6'−(2−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；5'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−メチル−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−イルアミン；6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル；(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−フルオロ−ベンジル)−(2−メチ��−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−ベンジルスルファニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物があるが、これらに限定されない。
【００２２】
より好ましい化合物の例には6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2−エチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(3,5−ジクロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド；6'−(3−クロロ−ベンジルスルファニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物があるが、これらに限定されない。
【００２３】
さらに、より好ましい式(IB)の化合物には6'−ベンジルオキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド；(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン；6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−(2R)−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；および6'−(インダン−(1S)−イルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル；その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物がある。
【００２４】
本発明の化合物は他の薬剤、例えばアポ−B／MTP阻害剤、MCR−4アゴニスト、CCK−Aアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、交感神経様作用薬、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、AGRP(ヒトアグーチ関連タンパク質)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニストなどと組合せて投与することができる。
【００２５】
併用療法では、(a)本発明の化合物、少なくとも１種の追加の上記薬剤および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する単一の医薬組成物として；または(b)(i)式(IA)、(IC)または(IB)の化合物および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する第１組成物；並びに(ii)少なくとも１種の追加の上記薬剤および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する第２組成物からなる２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は同時に、または任意の順序で逐次的に投与することができる。
【００２６】
さらに本発明の他の態様において、動物の5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害(好ましくは5−HT2c受容体が関与する疾患、症状または障害)を治療するために消費者により使用されるキット製剤が提供される。キットはa)本発明の化合物からなる適当な投与形態；およびb)5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害を治療または予防するために投与形態を使用する方法を記載している使用説明書を含有する。
【００２７】
さらに本発明の他の態様において、a)(i)本発明の化合物および(ii)薬学的に許容しうる担体、添加剤または希釈剤を含有する第１投与形態、b)(i)追加の上記薬剤および(ii)薬学的に許容しうる担体、添加剤または希釈剤を含有する第２投与形態、およびc)容器からなるキット製剤が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様は治療的に有効な量の本発明の化合物を治療の必要な女性に投与する処置からなる女性の性機能不全(FSD)を治療する方法である。本法はさらにFSDを治療するための１種またはそれ以上の追加の活性剤を投与する処置を含んでもよい。追加の活性剤は(1)エストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストまたはその組合せ；(2)テストステルノン置換療法剤、テストステロン(Tostrelle)、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、テストステロンインプラントまたはその組合せ；(3)エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンもしくはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)の組合せ、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法剤の組合せ；(4)１種またはそれ以上のドーパミンアゴニスト；(5)１種またはそれ以上のNPY(神経ペプチドＹ)阻害剤；(6)１種またはそれ以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；(7)１種またはそれ以上のNEP阻害剤；(8)１種またはそれ以上のPDE阻害剤；および(9)１種またはそれ以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたはモジュレーターからなる群より選択され得る。治療されるFSDには女性の性的興奮障害(FSAD)、女性オルガスム障害(FOD)、性的欲求低下障害(HSDD)または性交疼痛障害を包括する。
【００２９】
本発明の他の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物を治療の必要な男性に投与する処置からなる男性の勃起障害(MED)を治療する方法が提供される。
【００３０】
本発明の他の態様は赤身の肉を増加させる量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物を食用動物に投与する処置からなる食用動物の赤身肉含量を増加させる方法である。本発明の化合物はまた、何れかの追加の上記薬剤と組合せて食用動物に投与することができる。
【００３１】
定義
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は一般式CnH2n+1の炭化水素基に関する。アルカン基は直鎖状または分枝状であってよい。例えば、「(C1−C4)アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する一価の直鎖状または分枝状脂肪族基(例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル)および１〜４個の炭素原子を含有する他の構造異性体(立体異性体を含む)を意味する。アルカン基は未置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基で置換される。例えば、「ハロ−置換アルキル」は１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチルなど)を意味する。同様に、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のアルキル部分も上記で定義されたアルキルと同じ意味を有し、またハロ−置換アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルチオ基のハロ−置換アルキル部分も上記で定義されたハロ−置換アルキルと同じ意味を有する。
【００３２】
「部分的または完全に飽和のシクロアルキル」なる用語は部分的または完全に水素化された非芳香環を意味する。例えば、部分的または完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどのような基がある。「縮合環」なる用語は同じく部分的に飽和の芳香族の炭素環式および複素環式環系を意味する。好ましくは、複素環式環は独立して窒素、酸素および(場合により相当するスルホンまたはスルホキシドに酸化された)硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。縮合環系の例にはナフタレン、インダン、インデン、イソインデン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、インドール、3H−インドール、1H−イソインドール、インダゾール、インドキサジン、ベンゾキサゾール、アントラニル、テトラリン、2H−1−ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、2H−1,3−ベンゾキサジン、2H−1,4−ベンゾキサジン、1H−2,3−ベンゾキサジン、4H−2,1−ベンゾキサジン、2H−1,2−ベンゾキサジン、4H−1,4−ベンゾキサジンなどがあるが、これらに限定されない。
【００３３】
「ヘテロアリール」なる用語は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する芳香族の単環式または二環式環系を意味する。ヘテロアリール基は未置換であるか、または１〜３個の置換基で置換される。好ましい置換基にはハロ(Br、Cl、IまたはF)、(C1−C4)−アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノおよび(C1−C4)アルコキシがある。適当なヘテロアリール基はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、フラン−3−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、ピラゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、イソキノリン−3−イル、ベンゾフラン−2−イル、ベンゾフラン−3−イル、イソベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、2H−イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、イソキサゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−イル、1,2,3−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサチアゾール−3−イルなどからなる群より選択されるヘテロアリール基である。
【００３４】
「置換される」なる用語は分子上の水素原子が異なる原子または分子で置換されていることを意味する。水素原子を置換する原子または分子は「置換基」と呼ばれる。「置換される」なる用語は特に当該技術分野で一般的な置換を想定および考慮している。しかしながら、一般に置換基は化合物の薬理学的特性に悪影響を与えないように、または薬剤の使用を妨害しないように選択されるべきであることが当業者により理解される。
【００３５】
「窒素酸化物」または「N−オキシド」なる用語は式(IA)、(IB)または(IC)の化合物のピリミジンまたはピラジン環の少なくとも１個の窒素の酸化物(例えばモノ−またはジ−オキシド)を意味する。窒素モノ−オキシドは単独の位置異性体または位置異性体混合物(例えば1−N−オキシドおよび3−N−オキシドピリミジンの混合物または1−N−オキシドおよび4−N−オキシドピラジンの混合物)として存在する。
【００３６】
「保護基」または「Pg」なる用語は化合物の他の官能基を反応させる間、特定の官能基をブロックまたは保護するのに一般に使用される置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は化合物のアミノ官能基をブロックまたは保護するアミノ基に結合した置換基である。適当なアミノ保護基にはアセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)がある。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適当な保護基にはアセチルおよびシリルがある。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能基をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基は−CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、ニトロエチルなどである。保護基およびそれらの使用の概要についてはT. W. Greeneの“Protective Groups in Organic Synthesis”, JohnWiley & Sons, ニューヨーク(1991年)を参照。
【００３７】
「リガンド」なる用語は受容体と結合する化合物を意味する。本明細書で使用されるリガンドは部分的または完全なアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する。
「治療的に有効な量」なる表現は(ｉ)特定の疾患、症状または障害を治療または予防する、(ii)特定の疾患、症状または障害の１種またはそれ以上の徴候を軽減、改善または除去する、または(iii)本明細書に記載した特定の疾患、症状または障害の１種またはそれ以上の徴候の発現を予防または延期する本発明の化合物の量を意味する。
「動物」なる用語はヒト、コンパニオン動物(例えばイヌ、ネコおよびウマ)、食料源の動物、動物園の動物、海生動物、鳥類および他の類縁動物種を意味する。「食用動物」はウシ、ブタ、ヒツジおよびニワトリのような食料源の動物を意味する。
「薬学的に許容しうる」なる表現は物質または組成物が製剤を構成する他の成分および／または治療する哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合しなければならないことを示唆している。
「治療する」、「治療」または「処置」なる用語は予防的および苦痛緩和的処置の両方を包含する。
「本発明の化合物」なる用語は(特に断りがなければ)式(IA)、(IC)または(IB)の化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物および／または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；および前記化合物、前記窒素酸化物、前記塩および／または前記プロドラッグの水和物または溶媒和物、並びにすべての立体異性体(ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。
【００３８】
本発明は5−HT2受容体リガンド(好ましくは5−HT2cおよび／または5−HT2a受容体リガンド)として作用する式 (IB)
【化４】
2005501821.tif 000006
［式中、ＹはＮであり；
ＸおよびＺはそれぞれ独立してCRであり、ここで各Ｒは水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノであり；
Ｗはオキシ、チオ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノまたはアセチルアミノであり；
R1a、R1b、R1c、R1dおよびR1eはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C4)アルキルアミノ、(C1−C4)アルキル、ハロ−置換(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ−置換(C1−C4)アルコキシ、−C(O)NH2であり、R1aおよびR1bは一緒になって5−または6−員の芳香族または部分的もしくは完全に飽和の縮合環を形成し、またはR1aはR2aまたはR2bと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
R2aおよびR2bはそれぞれ独立して水素、(C1−C4)アルキル、部分的もしくは完全に飽和の(C3−C6)シクロアルキルであり、またはそのうち１つはR1aと一緒になって5−または6−員の完全に飽和の縮合環を形成し；
ｎは０、１または２であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ、フルオロもしくは(C1−C4)アルコキシで置換される(C1−C4)アルキルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシもしくはシアノで置換される(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルキルカルボニル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ−カルボニルまたは(C3−C4)アルケニルである］の化合物、その窒素酸化物、前記化合物または前記窒素酸化物のプロドラッグ；前記化合物、前記窒素酸化物または前記プロドラッグの薬学的に許容しうる塩；または前記化合物、前記窒素酸化物、前記プロドラッグまたは前記塩の溶媒和物または水和物を投与することにより5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害を治療または予防する方法を提供する。
【００３９】
本発明の化合物は化学分野で知られているものと同様の工程を含む合成経路により、特に本明細書の記載に照らして合成することができる。出発物質は一般にアルドリッチケミカルズ(ミルウォーキー, WI)のような製造会社から入手でき、または当業者によく知られている方法を使用して容易に製造される(例えば一般にLouis F. FieserおよびMary Fieserの“Reagents for Organic Synthesis”, 第1〜19巻, Wiley, ニューヨーク(1967〜1999年版)、または“Beilstein Handbuch der organischen chemie”, 4, Aufl. 編, Springer−Verlag, ベルリン(捕捉を含む；Beilsteinオンラインデータベースを通して入手可能)に記載の方法により製造される)。
【００４０】
下記の反応スキームにより本発明の化合物および主要な中間体を合成することができる経路を例示する。個々の反応工程のより詳細な説明については実施例部分を参照。当業者ならば他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを理解できよう。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、下記で説明するが、様々な誘導体および／または反応条件を与えるために、容易に他の出発物質および試薬に代えることができる。さらに、下記の方法により製造される多くの化合物はこの開示に照らし、当業者によく知られている慣用の化学反応を使用してさらに変更することができる。例えば、スルフィド結合(すなわちＷ＝Ｓ)は一般的な酸化法(例えばｍ−クロロ過安息香酸による酸化)を使用してその相当するスルフィニルまたはスルホニル基(すなわちＷ＝SOまたはSO2)に容易に酸化することができる。
【００４１】
本発明の化合物の製造において、中間体の遠く離れた官能基(例えば第１または第２アミン)の保護が必要な場合もある。このような保護の必要性は遠く離れた官能基の性質および製造法の条件に応じて変わる。適当なアミノ保護基(NH−Pg)にはアセチル、トリフルオロアセチル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)および9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)がある。このような保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要についてはT. W. Greeneの“Protective Groups in Organic Synthesis”, JohnWiley & Sons, ニューヨーク(1991年)を参照。
【００４２】
スキームＩにＷがＯ、Ｓ、アミノまたは(C1−C4)アルキルアミノである本発明の化合物の製造を示す。
【化５】
2005501821.tif 000007
【００４３】
式IIのジ−ハロゲン置換ヘテロアリール化合物を式III(R4は場合によりアミノ保護基である)の化合物と適当な溶媒(例えばエタノール、t−ブタノール、n−ブタノール、トルエン、ジオキサン、THF、DMFまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、トリエチルアミン(TEA)またはピリジン)の存在下、約25℃〜約200℃で約１〜約168時間反応させて中間体IVを得る。中間体IVを溶媒(例えばEtOH、t−BuOH、ジオキサン、THFまたはDMF)中、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、NaOH、水素化ナトリウム、DBU、TEAまたはピリジン)の存在下、約25℃〜約200℃で約１〜約７日間、過剰の適当なアミンにより処理してＷがアミノ結合基または(C1−C4)アルキル置換アミノ結合基である中間体Ｖを生成する。適当なアミンはベンジルアミン、3−クロロベンジルアミン、3−フルオロベンジルアミンなどである。
【００４４】
別法として、中間体IVを適当なアルコールまたはチオールのアニオンと溶媒(例えばTHF、トルエン、ジオキサン、DMF、ベンゼン、またはベンゼンおよび水の混合物)中、18−クラウン−6のような触媒と共に、またはそれを使用せずに約25℃〜約200℃で約１〜約48時間反応させてＷがＯまたはＳである式Ｖの化合物を生成することができる。アニオンは相当するアルコールまたはチオールを約25℃〜約200℃で不活性溶媒(例えばトルエン、ジオキサン、DMF、THFまたはベンゼン)中、塩基(例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシドまたはナトリウム金属)で約１〜約24時間処理することにより得られる。
【００４５】
適当なアルコールはベンジルアルコール、α−フェネチルアルコール、β−フェネチルアルコール、3−フルオロ−ベンジルアルコール、3−クロロ−ベンジルアルコール、3−メトキシベンジルアルコール、2−クロロベンジルアルコール、3−フルオロ−α−フェネチルアルコール、2−クロロ−α−フェネチルアルコール、3−クロロ−α−フェネチルアルコール、2,5−ジフルオロベンジルアルコール、2,5−ジクロロベンジルアルコール、3,5−ジフルオロベンジルアルコール、3,5−ジクロロベンジルアルコール、2−ヒドロキシメチルピリジン、2−ヒドロキシメチル−6−クロロ−ピリジン、2−ヒドロキシメチル−6−メチル−ピリジンなどである。
【００４６】
適当なチオールはα−トルエンチオール、(2−メチルフェニル)メタンチオール、3−(トリフルオロメチル)−α−トルエンチオール、2−クロロ−α−トルエンチオール、(3−メチルフェニル)−メタンチオール、2−クロロ−6−フルオロベンジルメルカプタン、ｏ−フルオロベンジルメルカプタン、ｍ−クロロベンジルメルカプタン、2,4,6−トリメチルベンジルメルカプタンなどである。
【００４７】
スルフィド結合は当業者によく知られている標準的な酸化法を使用して相当するスルフィニルまたはスルホニルに酸化することができる。
【００４８】
R4がアミノ保護基である場合、中間体Ｖを脱保護してアミンVIを得る。例えば、BOC保護アミンはCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸(TFA)で処理することにより脱保護することができる。第２アミンVIを当業者によく知られている方法に従ってアシル化または変換してカルバメートにすることができる。別法として、第２アミンVIを当業者によく知られている方法によりアルキル化してアミンVIIにすることができる。好ましい方法は還元的アルキル化である。一般に、還元的アルキル化反応は極性溶媒中、３Åモレキュラーシーブの存在下、所望のアルデヒドまたはケトンと約10℃〜約140℃で約２〜約24時間反応させることにより中間体VIをシッフ塩基に変換する。典型的には、１当量または僅かに過剰のアルデヒドまたはケトンがアミンに加えられる。適当な極性溶媒には塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコール(例えばメタノールまたはエタノール)、またはこれらの混合物がある。好ましい溶媒はメタノールである。次に、同じ反応容器中でイミンを還元剤の存在下、約０℃〜約10℃の温度で第３アミンに還元し、約20℃〜約40℃の温度に約30分間〜約２時間加温する。適当な還元剤にはピリジン・ボラン複合体および金属ボロヒドリド、例えばナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよびナトリウムシアノボロヒドリドがある。適当なアルデヒドまたはケトンはパラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンなどである。
【００４９】
別の合成方法では、Wがアミノまたは(C1−C4)アルキル置換アミノ結合基である中間体Ｖは、アミンまたは(C1−C4)アルキル置換アミノを使用して“Metal-Catalyzed Cross-Coupling”(編集者：F. Diederich、P. J. Stang；VCH, Weinheim(1998年))に記載されているような金属触媒カップリング反応によりIVから製造することができる。例えば、中間体IVを適当な溶媒(例えばキシレン、トルエン、THFおよびジオキサン)中、適当な塩基(例えばナトリウムｔ−ブトキシド、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム)および適当なホスフィンリガンド、例えばラセミ体の2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(BINAP)、トリフェニルホスフィン、トリ−t−ブチルホスフィンまたは2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−（N,N−ジメチルアミノ）−ビフェニル(AmPhos)および適当なパラジウム触媒、例えばトリスジベンジリデン−アセトンジパラジウム(Pd2(dba)3)または塩化パラジウムの存在下、約25℃〜約200℃で適当なアミンにより約１〜約24時間処理するとＷがアミン結合基である式Ｖの化合物が得られる。パラジウム対ホスフィンリガンドの比は典型的に約１：１〜約１：５である。典型的には、出発物質IVに対して約0.01〜約0.3当量の触媒が使用される。
【００５０】
ＸおよびＺがCR(ここで、Ｒ基の一方または両方は水素ではない)である化合物は適当なジハロゲン化物IIにより得られる。例えば、一方のＲがNH2であり、他方のＲがＨである化合物は出発物質として2−アミノ−3,5−ジブロモピラジンを使用することにより得られる。別法として、これらのタイプの化合物はＸ＝Ｙ＝CHである式Ｖの化合物の官能化により得られる。これらの官能化反応は当業者によく知られており、求電子性芳香族置換反応、例えばハロゲン化(例えば塩素化、臭素化およびフッ素化)がある。これらの反応は２種の可能なモノハロゲン化化合物およびジハロゲン化化合物の両方を生成し、それらは一般的な精製法、例えばクロマトグラフィーにより容易に分離される。例えば、式Ｖ(式中、Ｘ＝Ｙ＝CHであり、R4は窒素保護基である)の化合物を不活性溶媒(例えばアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタンまたはTHF)中、適当な求電子性ハロゲン化剤、例えばN−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミド、臭素、塩素またはSelectfluorTMと約−78℃〜約100℃の温度で約１時間〜約24時間反応させて２種の可能なモノハロゲン化化合物およびジハロゲン化化合物の混合物を得る。これらのそれぞれの相対量は特定の場合に応じて変わり得る。
【００５１】
上記の臭素化ピラジン化合物を当業者に知られている方法により様々な他の誘導体に変換することができる。好都合には、それらはパラジウム触媒反応、例えばボロン酸アルキルまたはその誘導体を使用するSuzuki反応によりアルキル誘導体に変換することができる。例えば、臭素化ピラジンを適当なパラジウム触媒、AmPhosまたはBINAPのような適当なリガンド、ナトリウムt−ブトキシド、K3PO4またはCsCO3のような塩基の存在下、適当な溶媒、例えばトルエン、THFおよびジオキサン中、ボロン酸アルキルと約25℃〜約110℃の温度で約３時間〜約24時間反応させる。
【００５２】
別法として、化合物VIIは下記のスキームIIに従って製造することができる。
【化６】
2005501821.tif 000008
【００５３】
中間体VIIIは上記スキームＩに記載した芳香族求核置換条件を使用してジハロゲン置換ヘテロアリール化合物IIを１当量の適当なアルコール、チオールまたはアミンと反応させることにより製造される。中間体VIIIはスキームＩに記載したような芳香族求核置換条件またはパラジウム触媒カップリング反応条件を使用してピペラジンIIIと反応させることにより中間体Ｖに変換される。次に、化合物Ｖは上記スキームＩに記載した手順に従って化合物VIおよび化合物VIIに変換することができる。
【００５４】
Ｗがアミノ結合基(NH)またはアルキルアミノ結合基である本発明の化合物はまた、下記のスキームIIIに示されるようなピラジン環に結合したアミノ基の還元的アルキル化により製造することができる。合成手順は上記スキームＩの中間体VIの還元的アルキル化と同様である。
【００５５】
【化７】
2005501821.tif 000009
【００５６】
式IXの化合物を当該技術分野でよく知られている方法によりベンジルアミンXIに変換することができる。好ましい方法はシッフ塩基が中間体Ｘと共に生成し、次に適当な還元剤で還元されるスキームＩに記載したような還元的アルキル化である。適当なアルデヒドおよびケトン(すなわち式Ｘの化合物)は3−クロロベンズアルデヒド、3−フルオロベンズアルデヒド、m−クロロアセトフェノン、m−クロロプロピオフェノン、o−クロロアセトフェノン、2−フルオロベンズアルデヒド、2−クロロベンズアルデヒド、2,6−ジクロロベンズアルデヒド、2,5−ジクロロアセトフェノン、2−クロロ−5−メチルアセトフェノン、2,5−ジフルオロアセトフェノン、2,5−ジフルオロプロピオフェノン、2,3−ジクロロベンズアルデヒド、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド、2−クロロ−5−フルオロアセトフェノン、5−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド、2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒド、2,5−ジクロロベンズアルデヒド、3,5−ジクロロベンズアルデヒド、3,5−ジクロロアセトフェノン、3,5−ジフルオロベンズアルデヒド、2,3,5−トリフルオロベンズアルデヒド、2,3,5−トリフルオロアセトフェノン、2,3,5−トリフルオロプロピオフェノン、2,3,5−トリクロロベンズアルデヒド、2,3,6−トリフルオロベンズアルデヒドなどである。得られる式XIの化合物を適当な溶媒(例えばエタノール、t−ブタノール、n−ブタノール、トルエン、ジオキサン、THF、DMFまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、TEA、DBUまたはピリジン)の存在下、約25℃〜約200℃で約１日間〜約７日間、ピペラジンIIIにより処理して式XIIの化合物を得る。
【００５７】
化合物XIIはXIIを適当な溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中、適当な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸(mCPBA)のような過酸と約−78℃〜約65℃の温度で約２時間〜約24時間反応させることによりＮ−オキシドに酸化することができる。この酸化を実施する他の有用な方法は当業者によく知られている。
【００５８】
下記のスキームIVに化合物XVII(Ｗがアミン結合基である化合物VIと同一)の合成の別法を示す。
【化８】
2005501821.tif 000010
【００５９】
化合物IIをDMF中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下、適当なBOC保護アミンと反応させて中間体XVを得る。BOC保護アミンは相当するアミンをCH2Cl2またはTHF中、重炭酸ジ−t−ブチルで処理することにより得られる。スキームＩに記載したような芳香族求核置換条件またはパラジウム触媒カップリング条件を使用してXVをIIIで処理し、XVIを得る。(上記のようにして)化合物XVIをCH2Cl2またはTHF中、塩酸またはトリフルオロ酢酸で脱保護して所望の生成物XVIIを得る。
【００６０】
下記のスキームＶにＷがアセチルアミンである本発明の化合物の合成法を示す。
【化９】
2005501821.tif 000011
【００６１】
XVIIIを酢酸中の無水酢酸でアシル化してアシル化生成物XIXを得る。上記スキームＩに記載したような芳香族求核置換条件またはパラジウム触媒カップリング条件を使用してXIXをR4がBOCであるIIIと反応させ、XXを得る。XXをDMF中の水素化ナトリウムの存在下、適当なハロゲン化アルキルでアルキル化してXXIを得る。上記のようにしてXXIをCH2Cl2またはTHF中、HClまたはTFAで脱保護してXXIIを得る。
【００６２】
当業者に知られている分離および精製の慣用の方法および／または技術を使用して本発明の化合物、およびそれに関係がある種々の中間体を単離することができる。このような技術は当業者によく知られており、例えばあらゆるタイプのクロマトグラフィー(シリカゲルのような一般的な吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、カラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー)、再結晶法、および分別(すなわち液−液)抽出技術がある。
【００６３】
本発明の化合物を単離し、それ自体を、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および／もしくは水和物の形態で使用することができる。「塩」なる用語は本発明の化合物の無機および有機塩を意味する。これらの塩は化合物の最終単離および精製の間に現場で、または別に化合物のＮ−オキシドもしくはプロドラッグを適当な有機もしくは無機酸と反応させ、このようにして生成した塩を単離することにより製造することができる。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、 パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などである。好ましい塩は塩酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、L−マレイン酸塩およびD,L−酒石酸塩であり、より好ましい塩はクエン酸塩、L−マレイン酸塩およびD,L−酒石酸塩である。これらはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに非毒性アンモニウム、第４アンモニウム、およびこれらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアミンカチオンを含む。例えばBergeらのJ. Pharm. Sci., 66, 1〜19(1977年)を参照。
【００６４】
「窒素酸化物」または「Ｎ−オキシド」なる用語はピラジン環の少なくとも１個の窒素原子の酸化を意味する。芳香族窒素の酸化は当該技術分野でよく知られている。典型的な酸化剤には過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などのような試薬がある。一般に、酸化は不活性溶媒(例えば塩化メチレンまたはクロロホルム)中で行なわれる。Ｎ−酸化の位置は隣接する炭素原子上の置換基による立体障害に応じて変わる。液体クロマトグラフィーおよび／または選択的結晶化のような慣用の方法を使用してＮ−オキシドまたはＮ−オキシドの混合物を単離または分離することができる。
【００６５】
「プロドラッグ」なる用語は生体内で変換して式(IA、IBまたはIC)の化合物を生成する化合物、または化合物の薬学的に許容しうる塩、水和物もしくは溶媒和物を意味する。変換は血中加水分解のような様々な機構により起こる。プロドラッグの使用についての説明はT. HiguchiおよびW. Stellaの“Pro−drugs as Novel Delivery Systems”, 第14巻, A. C. S. シンポジウムシリーズ、および“Bioreversible Carriers in Drug Design”, Edward B. Roche編, アメリカ薬剤師会, パーガモンプレス(1987年)に記載されている。
【００６６】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは酸基の水素原子と(C1−C8)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、５〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、 ４〜７個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、５〜８個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、３〜９個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、４〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例えばβ−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2−C3)アルキルのような基との置換により生成するエステルからなる。
【００６７】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグはアルコール基の水素原子と(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(ここでα−アミノアシル基はそれぞれ独立して天然に存在するL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2またはグリコシル (炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することにより得られる残基)から選択される)のような基との置換により生成可能である。
【００６８】
本発明の化合物がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグはアミン基の水素原子とR−カルボニル、RO−カルボニル、NRR'−カルボニル(ここでRおよびR'はそれぞれ独立して(C1−C10)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、ベンジルであり、またはR−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−C(OH)C(O)OY'(ここでY'はH、(C1−C6)アルキルまたはベンジルである)、−C(OY0)Y1(ここでY0は(C1−C4)アルキルであり、Y1は(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、またはモノ−N−またはジ−N、N−(C1−C6)アルキルアミノアルキルである)、−C(Y2)Y3(ここでY2はＨまたはメチルであり、Y3はモノ−N−またはジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである)である)のような基との置換により生成可能である。
【００６９】
本発明の化合物は不斉またはキラル中心を含有し得るため、種々の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物は本発明の一部を形成する。さらに、本発明はすべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含有する場合、シスおよびトランス異性体、並びにその混合物は本発明の範囲内に包含される。ピリミジンおよびピラジン環のＮ−酸化から得られる単独の位置異性体および位置異性体の混合物もまた本発明の範囲内である。
【００７０】
ジアステレオマー混合物はそれらの物理化学的差異に基づいて当業者によく知られている方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により個々のジアステレオ異性体に分離することができる。エナンチオマーはエナンチオマー混合物を適当な光学的に活性な化合物(例えばキラルアルコールまたはMosher酸塩化物のようなキラルな補助物質)と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を相当する純粋なエナンチオマーに変換(例えば加水分解)することにより分離することができる。また、本発明の化合物の幾つかはアトロプ異性体(例えば置換されたビアリール)であり、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはキラルなHPLCカラムを使用して分離することもできる。
【００７１】
本発明の化合物は水、エタノールなどのような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和形態だけでなく、非溶媒和物としても存在し、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含する。
【００７２】
本発明の化合物は種々の互変異性体としても存在可能であり、このような形態はすべて本発明の範囲内である。例えば、イミダゾール部分の互変異性体はすべて本発明に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に包含される。
【００７３】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が通常、天然に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されていることを除けば本明細書で列挙したものと同一である本発明の同位体標識化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例はそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体である。
【００７４】
特定の本発明の同位体標識化合物(例えば3Hおよび14Cで標識されたもの)は化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(すなわち3H)および炭素−14(すなわち14C)同位体はそれらの製造の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)のようなより重い同位体による置換はより大きな代謝安定性から特定の治療上の利点(例えば生体内での半減期の増加または必要な投与量の減少)をもたらし得るため、ある状況では好ましい場合もある。
【００７５】
本発明の同位体標識化合物は一般にスキームおよび／または下記実施例で開示したものと同様の手順に従って非同位体標識試薬の代りに同位体標識試薬を使用することにより製造することができる。
【００７６】
本発明の化合物は有用な5−HT2部分アゴニストまたはアンタゴニスト(好ましくは5−HT2aまたは5−HT2c部分アゴニストまたはアンタゴニスト)である；したがって、本発明の他の態様は治療的に有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物である。
【００７７】
典型的な製剤は本発明の化合物を担体、希釈剤または賦形剤と混合することにより製造される。適当な担体、希釈剤および添加剤は当業者によく知られており、炭水化物、ろう状物質、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質がある。使用される特定の担体、希釈剤または添加剤は本発明の化合物が適用される方法および目的に依存する。溶媒は一般に哺乳動物に投与するのに安全であると当業者に承認されている溶媒(GRAS)に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は水のような非毒性の水性溶媒および水に溶解または混和可能な他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒には水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えばPEG400、PEG300)などやその混合物がある。製剤はまた、的確な形態の薬物(すなわち本発明の化合物またはその医薬組成物)を提供するために、または医薬品(すなわち薬剤)の製造を補助するために、１種またはそれ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、矯味矯臭剤、および他の既知添加剤を含有してもよい。
【００７８】
製剤は慣用の溶解および混合方法を使用して製造することができる。例えば、大量の薬剤物質(すなわち本発明の化合物または安定した形態の化合物(例えばシクロデキストリン誘導体または他の既知錯化剤との複合体))を１種またはそれ以上の上記添加剤の存在下で適当な溶媒中に溶解する。典型的には、本発明の化合物は容易に調節できる薬物の投与量を与え、患者に、手間がかからず容易に取り扱える製品を与える医薬投与形態に製剤化される。
【００７９】
適用される医薬組成物(または製剤)は薬物投与に使用される方法に応じて様々なやり方で包装することができる。一般に、販売するための製品はその中に適当な形態の医薬製剤を入れる容器を含む。適当な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチックおよびガラス製)、サッシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどのようなものがある。容器はまた、パッケージの内容物に軽率に近づけないようにするために不正開封防止加工を施してもよい。さらに、容器はその上に容器の内容物について記載したラベルを貼っている。ラベルはまた、適当な警告を表示してもよい。
【００８０】
本発明はさらに、治療的に有効な量の本発明の化合物、または有効な量の本発明の化合物および薬学的に許容しうる添加剤、希釈剤または担体を含有する医薬組成物を動物に投与する処置からなるこのような処置が必要な動物の5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害を治療する方法を提供する。本法は特に5−HT2c受容体が関与する疾患、症状または障害を治療するのに有用である。好ましくは、本発明の化合物は5−HT2c受容体部位で部分アゴニストとして作用する。より好ましくは、本発明の化合物は5−HT2c受容体部位で部分アゴニストとして、また5−HT2a受容体部位でアゴニストとして作用する。
【００８１】
好ましくは、5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害は体重減少(例えばカロリー摂取量の減少)、肥満症、過食症、月経前症候群または後期黄体期症候群、うつ病、非定型うつ病、 双極性障害、精神病、統合失調症、片頭痛、アルコール依存症、タバコ乱用、パニック障害、不安症、 外傷後症候群、記憶喪失、加齢による痴呆症、対人恐怖、注意欠陥多動性障害、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型人格障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性の性機能不全(例えば早漏および勃起障害)、女性の性機能不全、拒食症、睡眠障害(例えば無呼吸睡眠)、自閉症、発作性疾患、てんかん、無言症、脊髄損傷、中枢神経系の損傷(例えば外傷、卒中、神経変性疾患、または毒性もしくは感染性のCNS疾患(例えば脳炎または髄膜炎))、心臓血管疾患(例えば血栓症)、胃腸疾患(例えば胃腸運動の機能障害)、尿崩症およびII型糖尿病からなる群より選択される。したがって、本明細書で記載された本発明の化合物は5−HT2受容体が関与する疾患、症状または障害を治療または予防するのに有用である。結果として、本発明の化合物(組成物およびそのために使用される方法を含む)は本明細書に記載した治療的用途のための薬剤の製造において使用することができる。
【００８２】
本発明の化合物は１日あたり約0.7mg〜約7,000mgの範囲の投与量で患者に投与することができる。体重が約70kgの正常成人の場合、典型的には体重１kgあたり約0.01mg〜約100mgの範囲の投与量で十分である。しかしながら、治療する患者の年令および体重、意図する投与経路、投与する特定の化合物などに応じて一般的な投与量範囲における幾らかの変動が必要である。特定の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定は本開示の恩恵を受ける当業者の能力で十分可能である。本発明の化合物が持続放出、制御放出および遅延放出製剤として使用できることも注目に値し、これらの形態もまた当業者によく知られている。
【００８３】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載した疾患／症状の治療のための他の薬剤と組合せて使用することができる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組合せて投与する処置からなる治療法もまた提供される。本発明の化合物と組合せて使用することができる適当な薬剤にはアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(アポ−B／MTP)阻害剤、MCR−4アゴニスト、コレシストキニン−Ａ(CCK−A)アゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経様作用薬、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド1受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン(例えばOBタンパク質)、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲抑制薬(例えばボンベシンアゴニスト)、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えばRegeneron Pharmaceuticals社(Tarrytown，NY)およびProcter & Gamble社(Cincinnati，OH)から入手できるAxokineTM)、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメジンＵ受容体アゴニストのような抗肥満剤がある。下記の好ましい薬剤を含む他の抗肥満剤は当業者によく知られているか、または本開示に照らして容易に理解できよう。
【００８４】
特に好ましいのはオルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチンおよびシュードエフェドリンからなる群より選択される抗肥満剤である。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は運動および合理的ダイエットと関連して適用される。
【００８５】
本発明の組合せ、医薬組成物および方法で使用される代表的な抗肥満剤は当業者に知られている方法を使用して製造することができ、例えばシブトラミンは米国特許第4,929,629号に記載のようにして製造することができ；ブロモクリプチンは米国特許第3,752,814号および第3,752,888号に記載のようにして製造することができ；そしてオルリスタットは米国特許第5,274,143号、第5,420,305号、第5,540,917号および第5,643,874号に記載のようにして製造することができる。上記で列挙した米国特許はすべて参照により本明細書に加入される。
【００８６】
追加の薬剤(例えば抗肥満剤)の投与量もまた一般に、治療する患者の健康状態、所望する処置の程度、もしあれば同時治療の性質および種類、並びに処置の頻度および所望する効果の性質などの幾つかの要因に依存する。一般に、抗肥満剤の投与量範囲は１日につき個体の体重１kgあたり約0.001mg〜約100mgの範囲であり、好ましくは１日につき個体の体重１kgあたり約0.1mg〜約10mgの範囲である。しかしながら、治療する患者の年令および体重、意図する投与経路、投与する特定の抗肥満剤などに応じて一般的な投与量範囲の幾らかの変動も必要となり得る。特定の患者に対する投与量範囲および最適投与量の決定は本開示の恩恵を受ける当業者の能力内で十分可能である。
【００８７】
本発明の他の態様において、本発明の化合物は性機能不全の治療において有用であることがわかった。性機能不全(SD)は男性および女性の両方に影響を及ぼし得る、重要な臨床上の問題である。SDの原因は器質的および精神的なものである。SDの器質的な側面は典型的に高血圧症または糖尿病に伴なうような血管の基礎疾患により、薬物治療により、および／または鬱病のような精神病により引き起こされる。心理的要因には恐怖、遂行不安および対人葛藤がある。SDは性的遂行を損ない、自尊心を低め、そして個人的な関係を崩壊させて個人的な苦悩をもたらす。臨床上、SD疾患は女性の性機能不全(FSD)疾患および男性の性機能不全(MSD)疾患に分類される(Melmanら、1999年)。FSDは女性が性交渉に満足を見い出すことが困難または不可能であることと定義されている。男性の性機能不全(MSD)は一般に男性の勃起障害(MED)(Benetらの“Male Erectile dysfunction assessment and treatment options”, Comp. Ther. 20, 669〜673(1994年))としても知られている勃起障害と関連する。
【００８８】
本発明の化合物は特に男性の性機能不全(例えば男性の勃起障害−MED)および女性の性機能不全(FSD)、例えば女性の性的興奮の障害(FSAD)の予防および／または治療に有益である。
【００８９】
男性の勃起障害(MED)に悩んでいる人がいることは知られている。MEDは“満足な性交渉をするために陰茎勃起を達成および／または維持することができないこと”と定義されている(NIH Consensus Development Panel on Impotence”, 1993年)。
【００９０】
すべての程度(軽度、中程度および完全インポテンス)の勃起障害(ED)の有病率は40〜70歳の男性で52％であり、70歳を越えるともっと高い割合であることが推定されている(Melman, A. およびGingell, J. C. の“The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction”, J. Urology, 161, 5〜11(1999年))。その症状は患者および彼らのパートナーのクオリティ・オブ・ライフに有意な悪影響を与え、しばしば不安および緊張を高めて鬱病をもたらし、自尊心を低める。20年前にMEDは主に精神的疾患であると考えられていたが(Benet A. E. らの“Male erectile dysfunction assessment and treatment options”, Comp. Ther. 20, 669〜673(1994年))、現在は患者の多くが根底に器質的原因があることが知られている。結果として、正常な陰茎勃起およびMEDの病態生理学のメカニズムの特定においてかなりの進展がなされた。
【００９１】
陰茎勃起は陰茎の海綿体平滑筋および脈管構造の収縮および弛緩のバランスに依存する血行動態的現象である(Lerner, S. E. らの“A review of erectile dysfunction：new insights and more questions”, J. Urology, 149, 1246〜1255(1993年))。本明細書では海綿体平滑筋は身体的平滑筋、または多元的な意味で海綿体と呼ばれる。海綿体平滑筋の弛緩は海綿体の小柱域への血流の増加をもたらし、これにより該域が周囲の白膜まで拡張して流出静脈を圧迫する。これにより血圧が非常に高くなって勃起をもたらす(Naylor, A. M. の“Endogenous neurotransmitters mediating penile erection”，Br. J. Urology, 81, 424〜431(1998年))。
【００９２】
勃起過程中に起こる変化は複雑で、末梢および中枢神経系や内分泌系に関与する高度の調整された支配を必要とする(Naylor, 1998年)。
【００９３】
身体的平滑筋の収縮はシナプス後α1アドレナリン受容体の活性化を通して交感神経ノルアドレナリン作動性支配により調節される。MEDは海綿体の内生的な平滑筋の緊張増加と関係があり得る。しかしながら、身体的平滑筋の弛緩過程は非アドレナリン作動性、非コリン作動性(NANC)神経伝達が部分的に関与する。陰茎にはNO以外の他のNANC神経伝達物質、例えばカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)および血管活性腸管ペプチド(VIP)が存在する。この弛緩の調節に関与する主要な弛緩要因は一酸化窒素(NO)であり、それは一酸化窒素シンターゼ(NOS)によりL−アルギニンから合成される(Taub，H. C. らの“Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum”, Urology 42, 698〜704(1993年))。身体的平滑筋の緊張低下はNOが海綿体の弛緩を誘発するのを助けると考えられる。男性の性的興奮の間にNOが神経および内皮細胞から放出され、それは平滑筋細胞および内皮細胞に存在する可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)に結合し、活性化して細胞内サイクリックグアノシン3',5'−リン酸(cGMP)量の増加をもたらす。このcGMPの増加は細胞内カルシウム濃度([Ca2+])の減少による海綿体の弛緩を(おそらくはCa2+ポンプおよびCa2+−活性化K+チャンネルの活性化による)プロテインキナーゼＧ活性化に関与すると考えられる未知のメカニズムを通して引き起こす。
【００９４】
女性の性機能不全(FSD)のカテゴリーはそれらを正常な女性の性的反応の段階：欲求、性的興奮およびオルガスムと対比することにより最良に定義される(S R Leiblumの“Definition and Classification of Female Sexual Disordes”, Int. J. Impotence Res., 10, S104〜S106(1998年))。欲求または性的衝動は性的発現の機動力となる。その徴候としてはしばしば関心のあるパートナーと一緒にいる時、または他のエロチックな刺激にさらされた時の性的思考がある。性的興奮には性的刺激に対する血管反応があり、その重要な構成要素は性器の充血、膣分泌液の増加、膣の伸長、性器の感覚／感度の増大および主体的な興奮反応である。オルガスムは性的興奮中に絶頂に達した性的緊張の放出である。したがって、FSDは女性がこれらの段階の何れか１つまたはそれ以上、通常は欲求、性的興奮またはオルガスムで欠如した、不十分または不満足な反応を示す時に生じる。
【００９５】
米国精神医学会は女性の性機能不全(FSD)を４つのクラス：FSAD、性的欲求低下障害(HSDD)、女性のオルガスム障害(FOD)および性交疼痛障害(例えば性交痛および膣けいれん)に分類している［米国精神医学会のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版(DSM−IV)を参照］。
【００９６】
DSM−IVは次のような４つのクラスを定義している：
HSDD−持続的または反復的に不十分な(または欠如した)性的幻想および性的活動への欲求。不十分さまたは欠如の判断は臨床医により年令および個人の生活の事情のような機能に影響を与える要因を考慮してなされる。
【００９７】
FSAD−性的活性の終了まで十分な潤滑−性的興奮の膨潤反応を持続的または反復的に達成または維持することができない。
【００９８】
FOD−正常な性的興奮段階後のオルガスムが持続的または反復的に遅延または欠如する。女性はオルガスムを引き起こす刺激のタイプまたは強度に幅広い変動性を示す。FODの診断は女性のオルガスムの可能性が彼女の年令、性経験および彼女が受け入れる性的刺激の十分さを考慮して適切ではないという臨床医の判断に基づく。
【００９９】
性交痛および膣けいれんのような性交疼痛障害。
性交痛−性交渉に伴なう反復的または持続的な性器の疼痛。膣けいれん−性交渉に支障をきたす膣の外側にある筋組織の反復的または持続的な不随意けいれん。
【０１００】
HSDDは女性が性欲を全くまたは殆んど持たず、性的思考または幻想を全くまたは少ししか持たない場合に存在する。このタイプのFSDは自然閉経または人口閉経による低いテストステロン量により引き起こされる。閉経後の女性だけでなく閉経前の女性(すなわち閉経前で子宮を摘出していない女性)の他の原因には病気、薬物治療、疲労、鬱病および／または不安がある。関係困難または宗教上の要因のような潜在的な(意識的または無意識の)心理的影響を有する要因は女性のHSDDの存在／進行に関連し得る。米国精神医学会のDiagnostic and Statistical Manual(DSM)IVは女性の性的興奮障害(FSAD)を“性交渉の終了まで十分な潤滑−性的興奮の膨潤反応を持続的または反復的に達成または維持することができない。この障害は著しい苦悩または対人困難を引き起こす、、、。”と定義している。
【０１０１】
性的興奮反応は骨盤の血管充血、膣の潤滑および拡張、外性器の膨潤からなる。この障害は著しい苦悩および／または対人困難を引き起こす。
【０１０２】
FSADは閉経前、閉経前後および閉経後(±ホルモン補充療法(HRT))の女性に影響を与える非常に一般的な性機能障害である。それは鬱病、心臓血管疾患、糖尿病および泌尿生殖器(UG)障害のような合併症を伴なう。FSADの主要な影響は不十分な充血／膨潤、潤滑不足および性器の快感不足である。FSADの二次的な影響は性欲の低下、性交渉中の疼痛およびオルガスムの達成困難である。最近、FSADの徴候を示す少なくともある割合の患者について血管的な根拠があると仮定された(GoldsteinらのInt. J. Impot. Res., 10, S84〜S90(1998年))。動物実験のデータがこの考えを支持する(ParkらのInt. J. Impot. Res., 9, 27〜37(1997年))。
【０１０３】
効能を調査中のFSAD治療剤候補は主として男性性器の血行を促進する勃起障害治療薬である。これらは２種の製剤、経口または舌下薬剤(アポモルヒネ、フェントラミン、５型ホスホジエステラーゼ(PDE5)阻害剤、例えばシルデナフィル)、および男性には経尿道的に、女性の性器には局所的に注射または投与されるプロスタグランジン(PGE1)からなる。本発明の化合物は正常な性的興奮反応−すなわち膣、陰核および陰唇の充血をもたらす性器の血流増加を回復させる手段を提供するため有利である。これは血漿の濾出による膣分泌液の増加、膣のコンプライアンスの増加および性器の感度の増加をもたらす。したがって、本発明は正常な性的興奮反応を回復させる、または可能にする手段を提供する。
【０１０４】
本明細書において「女性性器」とは“生殖器官は内部および外部器官からなる。内器官は骨盤の中に位置し、卵巣、卵管、子宮および膣からなる。外器官は尿生殖隔膜の表面上で骨盤弓の下に存在する。これらは恥丘、大陰唇、小陰唇、陰核、前庭、前庭球および大前庭腺からなる。”を意味する(Gray's Anatomy，C. D. Clemente, 第13米国版)。R. J. Levinは“男性および女性の性器は一般組織原基から発生学的に発達し、男性および女性の性器構造は互いに相同であると考えられる。すなわち、陰核は陰茎の相同物であり、陰唇は陰嚢の相同物である。”と教示している(Levin, R. J. のExp. Clin. Endocrinol., 98, 61〜69(1991年))。
【０１０５】
要約すると、FSADは性的刺激に対する不十分な性器反応を特徴とする。性器は正常な性的興奮の特徴である充血を受けない。膣壁は十分に潤わず、そのため性交渉に苦痛が伴なう。オルガスムが妨げられ得る。性的興奮障害は閉経時または出産後および授乳中のエストロゲン低下により、並びに糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような血管合併症を伴なう病気により引き起こされ得る。他に利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再摂取阻害剤(SSRI)または血圧降下剤を用いた治療により生じる。
【０１０６】
FODは十分な性的刺激および興奮後のオルガスム達成の持続的または反復的な困難、遅延または欠如であり、個人的な苦悩を生じさせる。
【０１０７】
性交疼痛障害(性交痛および膣けいれんを含む)は挿入および性交渉により生じる疼痛を特徴とし、潤滑を低下させる薬物治療、子宮内膜症、骨盤の炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路疾患により引き起こされる。
【０１０８】
他の見地において、さらに本発明は前記で詳しく説明した本発明の化合物で処置することにより男性の性機能不全(MSD)、特に男性の勃起障害(MED)を治療および／または予防する方法を提供する。本明細書で詳しく説明したMEDの治療に特に好ましいのは6'− (3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルである。
【０１０９】
他の見地において、さらに本発明は前記で詳しく説明した本発明の化合物およびPDEの活性を阻害する、特にcGMP PDE5の活性を阻害する１種またはそれ以上の化合物および／または NEPの活性を阻害する１種またはそれ以上の化合物を併用して処置することにより男性の性機能不全を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１０】
バイアグラTMによる治療に対して不十分な反応または反応欠如を示す男性は本発明の化合物を単独で使用する処置に基づく療法、または本発明の化合物およびcGMP PDE5i、例えばシルデナフィルに基づく併用療法により恩恵を受け得る。軽度〜中程度のMED患者は本発明の化合物を単独で、またはNEPiと組合せて使用する併用療法により恩恵を受け、重度のMED患者にもまた効果を示し得る。軽度、中程度および重度MEDは当業者に知られている用語であり、その説明がThe Journal of Urology, 第151巻, 54〜61(1994年1月)に記載されている。
【０１１１】
Clinical Andrology, 第23巻, 第4号, 第773〜782頁、並びに Mosby−Wolfeにより出版されたI. EardleyおよびK. Sethiaの本の第３章の“Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management”に詳細に記載されているMED患者グループは次の通りである：心因性、内分泌性、神経性、動脈形成性、薬剤誘発性の性機能不全(乳腺刺激性)、および海綿体的要因、特に静脈形成的原因に関係する性機能不全。
【０１１２】
本発明のMED治療において本発明の化合物と組合せて使用するのに適したcGMP PDE5 阻害剤にはEP−A−0463756で開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；公開された国際出願WO 01/27112で開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；公開された国際出願WO 01/27113で開示されたピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン；WO 95/19978で開示されたインドール−1, 4−ジオン；および公開された国際出願WO 99/24433で開示されたトリアジン−4−オンがある。
【０１１３】
より好ましくは、1−[ [3−(6, 7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1 H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られている5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)(EP−A−0463756を参照)；
1−｛6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル｝−4−エチルピペラジンとしても知られている5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27113,実施例8を参照)；
5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO 01/27112,実施例132を参照)；
(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2',1'：6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351,タダラフィル)、すなわち公開された国際出願WO 95/19978の実施例78および95の化合物と実施例１、３、７および８の化合物；および
1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られている2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)(すなわち公開された国際出願WO 99/24433の実施例20,19,337および336の化合物)のような化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【０１１４】
他の見地において、本発明は6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルおよびシルデナフィルを含有するMEDを治療するための組成物を提供する。
【０１１５】
本発明の化合物と組合せて使用される特定のcGMP PDE5阻害剤の適合性は文献記載の方法を使用してその効力および選択性を評価し、次に標準製薬実務に従ってその毒性、吸収性、代謝作用、薬物動態学などを評価することにより容易に決定することができる。
【０１１６】
本発明で使用される好ましいcGMP PDE5 阻害剤は100ナノモル未満、より好ましくは50ナノモル未満、さらにより好ましくは10ナノモル未満のIC50を有する。好ましくは、本発明の組合せ薬剤として使用されるcGMP PDE5 阻害剤はPDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、これらはPDE3 よりもPDE5に対して100以上、より好ましくは300以上の選択性を示す。より好ましくは、PDE5はPDE3およびPDE4の両方よりも100以上、より好ましくは300以上の選択性を示す。
【０１１７】
選択性の比率は当業者により容易に測定される。PDE3およびPDE4酵素についてのIC50値は文献記載の確立した方法論を使用して測定され得る：S A BallardらのThe Journal of Urology, 第159巻, 第2164〜2171頁(1998年)を参照。
【０１１８】
本発明で好ましいのはNEPがEC3.4.24.11であるNEP阻害剤であり、より好ましくはEC3.4.24.11に対して選択的な阻害剤であるNEP阻害剤であり、さらにより好ましくは100nM未満のIC50を有する、EC3.4.24.11に対して選択的な阻害剤である選択的NEP阻害剤(例えばオムパトリラット(ompatrilat)、キャンドキサトリル(candoxatril)、キャンドキサトリラット(candoxatrilat)、サムパトリラット(sampatrilat))である。好適なNEP阻害剤化合物はEP−A−1097719に記載されている。
【０１１９】
本発明のMED治療において補助剤として使用するのに特に好ましいNEPi化合物は2002年3月18日に出願された同時係属国際特許出願PCT/IB02/00807に記載されているものである。特に好ましいのはPCT/IB02/00807の実施例22に詳しく記載されているような(S)−2−[(1−｛[3−(4−クロロフェニル)プロピル]−カルバモイル｝シクロ−ペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸またはその薬学的に許容しうる塩、例えばナトリウム塩である。この化合物およびそのナトリウム塩の合成に関する詳細は下記の実施例部分に記載されている。
【０１２０】
他の見地において、本発明は6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルおよび(S)−2−[(1−｛[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル｝シクロ−ペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸を含有するMEDを治療するための組成物を提供する。
【０１２１】
さらに本発明の他の見地において、女性の性機能不全(FSD)の治療における本発明の化合物の使用が提供される。
【０１２２】
本発明の他の見地において、女性の性機能不全(FSD)の治療における本発明の化合物および１種またはそれ以上の追加の活性剤の使用が提供される。
【０１２３】
好ましくは、１種またはそれ以上の追加の活性剤は
(1)エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト；
(2)テストステロン置換療法剤および／またはテストステロン(Tostrelle)および／またはジヒドロテストステロンおよび／またはデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)および／またはテストステロンインプラント；
(3)エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)(組合せ薬剤として)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン置換療法剤；
(4)１種またはそれ以上のドーパミンアゴニスト；
(5)１種またはそれ以上のNPY(神経ペプチドＹ)阻害剤；
(6)１種またはそれ以上のメラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサー；
(7)１種またはそれ以上のNEP(中性エンドペプチダーゼ)阻害剤；
(8)１種またはそれ以上のPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤；および
(9)１種またはそれ以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたはモジュレーター
からなる群より選択される。
【０１２４】
好ましくは、FSDは女性の性的興奮障害(FSAD)である。あるいは、FSDは女性オルガスム障害(FOD)である。さらに、FSDは性的欲求低下障害(HSDD)である。また、FSDは性交疼痛障害、好ましくは性交痛または膣けいれんである。
【０１２５】
エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニストの例はラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、(−)−シス−6−フェニル−5−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−オールおよびその薬学的に許容しうる塩(下記化合物(a))であり、その製造はWO 96/21656に詳しく記載されている。
【０１２６】
【化１０】
2005501821.tif 000012
【０１２７】
テストステロン置換療法剤の例はデヒドロアンドロステンジオン(dehydroandrostendion)である。
【０１２８】
ホルモン置換療法剤の例はプレマリン、セネスチン、エストロフェミナル(Oestrofeminal)、エクイン(Equin)、エストレス(Estrace)、エストロフェム、エレステソロ(Elleste Solo)、エストリング(Estring)、イーストラダーム(Eastraderm)TTS、イーストラダームマトリックス(Eastraderm Matrix)、ダームストリル(Dermestril)、プレムフェーズ(Premphase)、プレンプロ(Preempro)、プレンパック(Prempak)、プレミケ(Premique)、エストラテスト(Estratest)、エストラテスト(Estratest )HSおよびチボロンである。
【０１２９】
ドーパミンアゴニストの例はアポモルヒネ、または選択的D2、D3もしくはD2／D3アゴニスト、例えばプラミペキソールおよびロピリノール(ropirinol)(WO−0023056で特許請求されている)、L−ドーパまたはカルビドーパ、PNU95666(WO−0040226に開示されている)である。
【０１３０】
NPY(神経ペプチドＹ)阻害剤の例はNPY1またはNPY5阻害剤、好ましくはNPY1阻害剤である。好ましくは、NPY阻害剤(NPY Y1およびNPY Y5を含む)は100nM未満、より好ましくは50nM未満のIC50を有する。好適なNPY、特にNPY1阻害剤化合物はEP−A−1097718に記載されている。
【０１３１】
メラノコルチン受容体アゴニストまたはモジュレーターまたはメラノコルチンエンハンサーの例はメラノタン(melanotan)II、PT−14、PT−141、またはWO−09964002、WO−00074679、WO−09955679、WO−00105401、WO−00058361、WO−00114879、WO−00113112もしくはWO−09954358に開示されている化合物である。
【０１３２】
好適なNEP阻害剤は前記の通りである。
【０１３３】
他の見地において、本発明は6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルおよび(S)−2−[(1−｛[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル｝シクロ−ペンチル)メチル]−4−メトキシブタン酸を含有するFSDを治療するための組成物を提供する。
【０１３４】
好ましいPDE阻害剤はPDE2、3、4、5、7または8阻害剤、好ましくはPDE2またはPDE5阻害剤、より好ましくは(上記のような)PDE5阻害剤、最も好ましくはシルデナフィルである。
【０１３５】
他の見地において、本発明は6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルおよびシルデナフィルを含有するFSDを治療するための組成物を提供する。
【０１３６】
１種またはそれ以上のボンベシン受容体アンタゴニストまたはモジュレーターの好ましい例は(2001年11月14日に出願された)PCT/GB01/05018および(2000年11月17日に出願された)PCT/GB00/04380に記載されているものを含むBB1のアンタゴニストまたはモジュレーターである。ボンベシンBB2、BB3またはBB4受容体アンタゴニストもまた好ましい。好ましいボンベシン受容体アンタゴニストはまた、(2001年12月10日に出願された)PCT/IB01/02399に“補助剤”として記載されている。
【０１３７】
可能な“追加の活性剤”の詳細な一覧表は(2001年12月10日に出願された)PCT/IB01/02399に載っており、その中で“補助剤”として記載されていることに注目すべきである。
【０１３８】
本発明の他の見地において、本発明の化合物と共に他の5−HT2c受容体アゴニストを使用することができる。このような5−HT2c受容体アゴニストにはChakiおよびNakazatoのExpert Opin. Ther. Patents, 11(11), 1677〜1692(2001年)(特に第1687頁のセクション3.9−5HT2cおよび第1686頁の図７を参照)、またはIsaacのDrugs of the Future, 26(4), 383〜393(2001年)(特に第385頁の図２を参照)に開示されているものがあるが、これらに限定されない。疑問を回避するために、上記刊行物は全体として参照により本明細書に加入される。
【０１３９】
好ましくは、前記5−HT2c受容体アゴニストは選択的5−HT2c受容体アゴニストである。
【０１４０】
受容体の結合データまたは結合選択性データは必ずしも機能的データまたは機能的選択性データと相関または反映するとは限らない。例えば、化合物は結合アッセイにより分析されると5−HT2c受容体アゴニストであるが、機能的には化合物は他の5−HT受容体で同じ効力を示すこともある。したがって、本明細書で本発明の性機能不全の治療法に関して使用される「選択的」なる用語は「機能的に選択的」を意味する。
【０１４１】
したがって、他の見地において、本発明はさらにFSD、好ましくはFSAD、FOD、HSDDまたは性交疼痛障害(例えば性交痛または膣けいれん)の治療における5−HT2c受容体アゴニスト、好ましくは選択的5−HT2c受容体アゴニストの使用を提供する。
【０１４２】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物および少なくとも１種の追加の薬剤の組合せはこのような治療の必要な患者に好ましくは医薬組成物の形態で投与される。本発明の組合せにおいて、本発明の化合物および少なくとも１種の他の薬剤(例えば上記の抗肥満剤)は別々に、または両方を含有する医薬組成物として投与することができる。一般に、このような投与は経口であることが好ましい。しかしながら、治療する患者が飲み込むことができない場合、他に経口投与が障害のある、または望ましくない場合、非経口または経皮投与が適当であり得る。
【０１４３】
本発明の方法によれば、本発明の化合物および少なくとも１種の他の薬剤の組合せが一緒に投与される場合、このような投与は適切な時期に逐次的に、または同時に投与することができ、同時方法が一般に好ましい。
【０１４４】
逐次投与の場合、本発明の化合物および追加の薬剤は任意の順序で投与することができる。一般に、このような投与は経口であることが好ましい。特に、このような投与は経口であり、同時であることが好ましい。本発明の化合物および追加の薬剤が逐次的に投与される場合、それぞれの投与は同一または異なる方法により行なわれ得る。
【０１４５】
本発明の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物および少なくとも１種の追加の薬剤の組合せ(本明細書では「組合せ薬剤」と呼ばれる)は好ましくは医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物または組合せ薬剤は患者に別々に、または一緒に慣用の経口、経腸、経皮、非経口例えば静脈内、筋肉内または皮下)、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(例えば粉剤、軟膏剤または滴剤)、頬側または経鼻投与形態で投与することができる。
【０１４６】
注射剤に適した組成物は一般に薬学的に許容しうる無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成される無菌粉末である。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、その適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。適正な流動性は例えばレシチンのようなコーチングを使用することにより、分散液の場合は必要な粒度を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【０１４７】
これらの組成物はさらに保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を含有することができる。本組成物の微生物汚染予防は種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを使用して達成することができる。等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含有することも望ましい。注射可能な医薬組成物の持続した吸収は吸収を遅延させることができる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより引き起こすことができる。
【０１４８】
経口投与用固体投与形態にはカプセル剤、錠剤、粉剤および顆粒剤がある。このような固体投与形態において、本発明の化合物または組合せ薬剤は少なくとも１種の慣用の不活性薬用添加剤(または担体)、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムまたは(a)充填剤または増量剤(例えばスターチ、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸など)；(b)結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど)；(c)保湿剤(例えばグリセロールなど)；(d)崩壊剤(例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩複合体、炭酸ナトリウムなど)；(e)溶解抑制剤(例えばパラフィンなど)；(f)吸収促進剤(例えば第４アンモニウム化合物など)；(g)湿潤剤(例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなど)；(h)吸着剤(例えばカオリン、ベントナイトなど)；および／または(i)潤滑剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウリル硫酸ナトリウムなど)と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、その投与形態は緩衝剤を含有してもよい。
【０１４９】
同様のタイプの固体組成物はラクトースまたは乳糖のような添加剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して軟質または硬質ゼラチンカプセル剤の充填物として使用することができる。
【０１５０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤および顆粒剤のような固体投与形態はコーチングおよびシェル、例えば腸溶コーチングおよび当該技術分野でよく知られている他のものを使用して製造することができる。これらはまた乳白剤を含有することができ、さらに本発明の化合物および／または追加の薬剤を遅らせて放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例はポリマー物質およびろう状物質である。薬剤はまた、適当ならば１種またはそれ以上の上記添加剤を含有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１５１】
経口投与用液状投与形態には薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。本発明の化合物または組合せ薬剤の他に、液状投与形態は当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル 、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
【０１５２】
このような不活性希釈剤の他に、本組成物はまた補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、嬌味嬌臭剤および香料を含有することができる。
【０１５３】
本発明の化合物または組合せ薬剤の他に、懸濁剤はさらに懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよい。
【０１５４】
経腸または経膣投与用組成物は好ましくは坐剤であり、本発明の化合物または組合せ薬剤を適当な刺激性のない添加剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または常温では固体であるが、体温では液体であり、そのため直腸または膣腔で溶けて活性成分を放出するろう状坐剤と混合することにより製造することができる。本発明の化合物および本発明の化合物と抗肥満剤の組合せを局所投与するための投与形態は軟膏剤、粉剤、噴霧剤および吸入剤である。薬剤は無菌条件下で薬学的に許容しうる担体、保存剤、緩衝剤、または必要ならば噴射剤と混合される。点眼剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤もまた本発明の範囲内に包含される。
【０１５５】
非ヒト動物において有用である典型的な製剤、投与量などを次の段落で説明する。本発明の化合物および本発明の化合物と抗肥満剤の組合せの投与は経口的にまたは非経口的に(例えば注射により)行なうことができる。
【０１５６】
本発明の化合物または本発明の化合物と抗肥満剤の組合せは有効な投与量となるような量で投与される。一般に、動物に経口投与される１日の投与量は約0.01〜約1,000mg／kg体重、好ましくは約0.01〜約300mg／kg体重である。
【０１５７】
好都合には、本発明の化合物(または組合せ薬剤)は治療量の化合物が１日の給水と共に摂取されるように飲料水中に含ませることができる。本化合物は好ましくは液状の水溶性濃厚物(例えば水溶性塩の水溶液)の形態で直接飲料水中に計り込むことができる。
【０１５８】
好都合には、本発明の化合物(または組合せ薬剤)はまた、飼料にそのまま、またはプレミックスもしくは濃厚飼料とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で直接加えることができる。薬剤を飼料中に含ませるには、担体中における本化合物のプレミックスまたは濃厚飼料がより一般に使用される。適当な担体は必要に応じて液体または固体、例えば水；アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミール、トウモロコシミール、糖蜜、尿素、骨粉のような種々のミール、および養鶏飼料で一般に使用されるようなミネラル混合物である。特に有効な担体はそれぞれの動物飼料そのものである；すなわち、このような飼料の一部である。担体はプレミックスがブレンドされる最終飼料中における化合物の均一な分布を容易にする。好ましくは、化合物はプレミックス、次に飼料に完全にブレンドされる。これに関して、化合物は大豆油、トウモロコシ油、綿実油などのような適当な油状ビヒクル、または揮発性有機溶媒中に分散または溶解され、次に担体とブレンドされる。濃厚飼料中における化合物の割合は所望量の化合物とする適当な割合のプレミックスを飼料とブレンドして最終飼料中の化合物量を調整することができるため幅広い変動が可能である。
【０１５９】
効力の高い濃厚飼料は飼料製造業者により大豆油ミールおよび他のミールのようなタンパク性担体と上記のようにブレンドされ、動物に直接飼料を与えるのに適した濃厚サプリメントが製造される。このような場合、動物は通常の食事が許される。別法として、このような濃厚サプリメントを直接飼料に加えて治療的に有効な量の本発明の化合物を含有する栄養的にバランスのとれた最終飼料を製造することができる。混合物は確実に均質性にするために標準法により、例えばツインシェルブレンダーで完全にブレンドされる。
【０１６０】
サプリメントが飼料の最上層として使用される場合、それはまた確実に飼料の上部全体に化合物が均質に分布するのに役立つ。
【０１６１】
赤身肉の堆積を増加させ、赤身肉対脂肪の比率を改善するのに有効な飲料水および飼料は一般に本発明の化合物を飼料または水中の化合物が約10-3〜約500ppmとなる十分な量の動物飼料と混合することにより製造される。
【０１６２】
ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギの好ましい薬用飼料は一般に飼料１トンあたり約１〜約400ｇの本発明の化合物(または組合せ薬剤)を含有する。これらの動物に対する最適量は通常、飼料１トンあたり約50〜約300ｇである。
【０１６３】
ニワトリおよび家庭内ペットの好ましい飼料は通常、飼料１トンあたり約１〜約400ｇ、好ましくは約10〜約400ｇの本発明の化合物(または組合せ薬剤)を含有する。
【０１６４】
動物に非経口投与する場合、本発明の化合物(または組合せ薬剤)はペーストまたはペレット形態で製造されてよく、通常は赤身肉の堆積増加および赤身肉対脂肪の比率の改善が求められる動物の頭部または耳の皮膚に移植錠として投与される。
【０１６５】
一般に、非経口投与は動物に約0.01〜約20mg／kg体重／日の薬剤を与えるのに十分な量の本発明の化合物(または組合せ薬剤)を注射することからなる。ニワトリ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよび家庭内ペットに対する好ましい投与量は約0.05〜約10mg／kg体重／日の薬剤である。
【０１６６】
ペースト製剤は薬剤を薬学的に許容しうる油、例えば落花生油、ゴマ油、トウモロコシ油などに分散させることにより製造することができる。
【０１６７】
有効な量の本発明の化合物、医薬組成物または組合せ薬剤を含有するペレットは本発明の化合物または組合せ薬剤をカーボワックス、カルナバワックスなどのような希釈剤と混合することにより製造することができ、そしてステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのような潤滑剤を加えてペレット化工程を改善することができる。
【０１６８】
もちろん、所望の赤身肉の堆積増加および赤身肉対脂肪の比率の改善をもたらす所望の投与量を達成するために１種より多いペレットが動物に投与されることは理解される。さらに、移植錠は動物の体内で適正な薬物レベルを維持するために動物の治療期間中、定期的に施すことができる。
【０１６９】
本発明は幾つかの有利な獣医学上の特徴を有する。脂肪のない肉を増加させ、そして／または不要な脂肪をペット動物から取り除くことを望むペットの飼い主または獣医に、本発明はこれを達成することができる手段を提供する。養鶏家および養豚家にとって、本発明の方法の使用は、食肉産業においてより高い売買価格で売れるより脂肪の少ない動物を生産する。
【０１７０】
次の実施例により本発明の態様を詳しく説明する。しかしながら、本発明の態様は他の変更が当業者に知られているか、または本開示に照らして明らかであるため、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことは理解されよう。
【０１７１】
〔実施例〕
特に断りがなければ、出発物質は一般にアルドリッチ化学会社(ミルウォーキー, WI)、ランカスター合成会社(ウィンダム, NH)、アクロスオルガニックス社(フェアローン, NJ)、メイブリッジ化学会社(コーンウォール, 英国)、タイガーサイエンティフィック社(プリンストン, NJ)、およびアストラゼネカ製薬会社(ロンドン, 英国)のような製造業者から入手できる。
【０１７２】
一般的な実験手順
NMRスペクトルはバリアンユニティTM 400(バリアン社(パロアルト,CA)から入手できる)において室温および400MHzでプロトンについて記録した。化学シフトは内部基準としての残留溶媒と相対的なppm(δ)で表す。ピークの形状を次のように表示する：s、一重項；d、二重項；t、三重項；q、四重項；m、多重項；bs、ブロードの一重項；2s、２個の一重項。大気圧化学イオン化質量スペクトル(APCI)はファイソンTM プラットフォームII分光計(キャリヤーガス：アセトニトリル：マイクロマス社(マンチェスター, UK)から入手できる)で測定した。化学イオン化質量スペクトル(CI)はヒューレット−パッカードTM 5989測定器(アンモニアイオン化、PBMS：ヒューレット−パッカード社(パロアルト, CA)から入手できる)で測定した。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル(ES)はウォーターズTM ZMD測定器(キャリヤーガス：アセトニトリル：ウォーターズ社(ミルフォード, MA)から入手できる)で測定した。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載されている場合、予想される強度比(35Cl／37Cl−含有イオンについては約３：１であり、79Br／81Br−含有イオンについては１：１である)が観察され、低い方の質量イオンの強度だけを示す。代表的な1HNMRピークだけを示す場合もある。すべての実施例でMSピークを記載する。旋光度はパーキンエルマーTM 241旋光計(パーキンエルマー社(ウェルズリー, MA)から入手できる)においてナトリウムＤ線(λ=589nm)を使用して表示温度で測定し、[α]D温度、濃度(ｃ＝ｇ／100ml)および溶媒を記載する。
【０１７３】
カラムクロマトグラフィーは低窒素圧下、ガラスカラムまたはフラッシュ40バイオタージTM カラム(ISC社, シェルトン, CT)においてベーカーTM シリカゲル(40μm；J. T. ベーカー社, フィリップスバーグ, NJ)またはシリカゲル50(EMサイエンスTM , ギブスタウン, NJ)を使用して行なった。
【実施例１】
【０１７４】
中間体6'−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−1a)の製造：
t−ブタノール(50ml)中における2,6−ジクロロピラジン(2.98ｇ、20ミリモル)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.72ｇ、20ミリモル)および炭酸ナトリウム(2.12ｇ、20ミリモル)の混合物を窒素下で65時間加熱還流した。溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50ml)および水(50ml)に分配した。水相を酢酸エチル(３×30ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物(I−1a)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.96 (s, 1H) ; 7.82 (s, 1H) ; 3.52-3.60 (m, 8H); 1.46 (s, 9H)。MS(ES+) 計算値 : 298.1, 実測値: 299.1(M+1)。
【０１７５】
中間体6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−1b)の製造：
トルエン(６ml)中における6'−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1a)(300mg、1.0ミリモル)、3−クロロベンジルアルコール(0.142ml、1.2ミリモル)、KOH(191mg、3.4ミリモル)および18−クラウン−6(10.6mg、0.04ミリモル)の混合物を5.5時間還流しながら攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をH2O(30ml)およびCH2Cl2(30ml)に分配した。水相を分離し、CH2Cl2(２×30ml)で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取用TLC(5％ MeOH、CH2Cl2中)により精製して表題化合物(I−1b)(380mg)を得た。
1H NMR (400 MHz，CDCl3) δ7.63 (s, 1 H) ; 7.59 (s, 1 H) ; 7.40 (s, 1 H) ; 7.27 (s, 3H); 5.26 (s, 2H); 3.51 (s, 8H); 1.46 (s, 9H)。 MS(ES+) 計算値 : 404.1，実測値: 405.0 (M+1)。
【０１７６】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(1−A)の製造：
CH2Cl2(６ml)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチル(I−1b)(380mg、0.94ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.4ml)を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶液を真空下で濃縮した。残留物を１Ｍ HCl(20ml)およびEtOAC(30ml)に分配した。水相をEtOAc(２×30ml)で洗浄し、３Ｎ NaOHで塩基性にし、EtOAc(３×30ml)で抽出した。合一した有機抽出物を真空下で濃縮して表題化合物(1−A)(252mg)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (s, 1H) ; 7.56 (s, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.28-7.25 (m, 3H); 5.26 (s, 2H); 3.49 (t, 4H); 2.95 (t, 4H); 1.96 (s, 1H)。MS(ES+) 計算値 : 304.1, 実測値: 305.1 (M+1)。
【０１７７】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル塩酸塩(1−B)の製造：
CH2Cl2(４ml)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(1−A)の溶液にエーテル(1.5ml)中の１Ｍ HClを滴加し、次にヘキサン(４ml)を加えた。固体を集め、乾燥して塩酸塩(1−B)(300mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD30D) δ7.98 (br s, 1H) ; 7.72 (s, 1H) ; 7.50 (s, 1H) ; 7.39-7.33 (m, 3H); 5.48 (br s, 2H); 4.00 (br s, 4H); 3.35 (bs, 4H)。MS(ES+) 計算値 : 304.1, 実測値: 305.1 (M+1)。
【０１７８】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルフマレート(1−C)の製造：
イソプロピルエーテル(８ml)およびMeOH(1ml)の混合物中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(1−A)(252mg、0.83ミリモル)の溶液に、MeOH中の0.5Mフマル酸(1.86ml、0.93ミリモル)を一度に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。白色の固体をろ過により集め、イソプロピルエーテル、次にヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物1−Cを得た。
1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ7.77 (s, 1H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.34-7.28 (m, 3H); 6.67 (s, 2H); 5.35 (s, 2H); 3.82-3.79 (m, 4H); 3.29-3.24 (m, 4H)。MS(APCI+) 計算値 : 304.1, 実測値: 305.4 (M+1)。
【０１７９】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルスクシネート(1−D)の製造：
イソプロピルエーテル(３ml)およびMeOH(１ml)の混合物中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(1−A)(183mg、0.60ミリモル)の溶液に、MeOH中の0.5Mコハク酸(1.32ml、0.66ミリモル)を一度に加えた。得られた溶液を濃縮した。残留物をMeOH(0.5ml)およびイソプロピルエーテル(４ml)の混合物に溶解した。透明な溶液を室温で19時間保持した。白色の固体をろ過により集め、イソプロピルエーテル、次にヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物1−D(240mg)を得た。
1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ7.75 (s, 1H) ; 7.57 (s, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.34-7.29 (m, 3H); 5.35 (s, 2H); 3.79-3.76 (m, 4H); 3.30-3.28 (m, 4H); 2.50 (s, 4H)。MS (APCI+) 計算値 : 304.1, 実測値: 305.3 (M+1)。
【０１８０】
適当な出発物質を使用して、表１に列挙した化合物を化合物(1−A)、その相当する塩酸塩(1−B)、フマル酸塩(1−C)またはコハク酸塩(1−D)の製造についての上記反応手順と同様にして製造した。他の塩は同様の手順を使用して相当する遊離塩基から製造した。
【０１８１】
【表１】
2005501821.tif 000013
【０１８２】
【表２】
2005501821.tif 000014
【０１８３】
【表３】
2005501821.tif 000015
【０１８４】
【表４】
2005501821.tif 000016
【０１８５】
【表５】
2005501821.tif 000017
【実施例２】
【０１８６】
中間体(3−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン(I−2a)の製造：
7.7mlの無水トルエン中における2−アミノ−6−クロロピラジン(100mg、0.77ミリモル)の溶液に、3−クロロベンズアルデヒド(87.4μl、0.77ミリモル)、次に50mgの活性化した４Åモレキュラーシーブ粉末を加えた。反応混合物を窒素下で３時間還流し、周囲温度まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(43.0mg、1.16ミリモル)で処理した。得られたスラリーを窒素下で一晩加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をセライト(登録商標) のパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して褐色の残留物を得た。シリカゲル分取用TLCプレート上のクロマトグラフィー(１：１のヘキサン：酢酸エチル)により処理して71.0mgの表題化合物I−2aを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.78 (s, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 7.35-7.25 (m, 4H); 5.53 (bs, 1 H) ; 4.53 (d, 2H)。MS(ES+) 計算値 : 253, 実測値:254.3 (M+1)。
【０１８７】
中間体6'−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−2b)の製造：
1.0mlのエタノール中における(3−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アミン(I−2a)(71.0mg、0.28ミリモル)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(260.2mg、1.40ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(208.9μl、1.40ミリモル)の混合物を窒素下で18時間還流した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、20mlの水に注いだ。これを２×30mlの酢酸エチルで抽出し、合一した有機抽出物を３×15mlの水、次に15mlのブラインで洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して黄色の残留物を得、それをクロマトグラフィー(分取用TLC、１：１のヘキサン：酢酸エチル)により処理して表題化合物(I−2b)を白色の固体(13.5mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.25-7.18 (m, 4H); 4.81 (bs, 1H); 4.48 (d, 2H); 3.46 (bs, 8H); 1.46 (s, 9H)。MS (ES+) 計算値: 403, 実測値:
404.3 (M+1)。
【０１８８】
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン(2−A)の製造：
表題化合物(2−A)を6'−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−2b)から製造した。CH2Cl2中における(I−2b)の溶液にトリフルオロ酢酸を加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を１Ｎ NaOHに注ぎ、CH2Cl2(１×35ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して表題化合物を遊離アミン(2−A)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.33 (s, 1H); 7.27-7.15 (m, 5H); 4.46 (s, 2H); 3.41 (dd, 4H); 2.81 (dd, 4H)。MS (ES+) 計算値: 303.2, 実測値: 304.3 (M+1)。
【実施例３】
【０１８９】
実施例３はＷが酸素である本発明の化合物を製造するための別法を示し、さらに実施例１に示していないＷが酸素である本発明の化合物を示す。
【０１９０】
〔実施例３−Ａ〕
中間体3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(I−3a)の製造：
THF(150ml)中における3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(2.0ｇ、15.0ミリモル)および2,6−ジクロロ−ピラジン(2.24ｇ、15.0ミリモル)の溶液に、鉱油中の60％NaH(0.9ｇ、22.5ミリモル)を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ HCl(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(１×250ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮乾固した。粗製物質をヘキサン(1000ml)、次に酢酸エチル(500ml)で溶離するシリカゲル(40ｇ)上のクロマトグラフィーにより処理して3.53ｇの所望の純粋な生成物(I−3a)を白色の固体として得た。
MS (ES+) 計算値: 245.0, 実測値: 246.1 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ8.20 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 5.40 (s, 2H)。
【０１９１】
中間体3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(I−3b)の製造：
エタノール(144ml)中における3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(I−3a)(3.53ｇ、14.4ミリモル)およびピペラジン(12.4ｇ、143.70ミリモル)の混合物を48時間還流しながら攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(300ml)に溶解した。酢酸エチル溶液をH2O(４×125ml)、ブライン(125ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮乾固した。粗製物質を溶離剤として１％ NH4OHを含む５％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル(40ｇ)上のクロマトグラフィーにより処理して3.03ｇの所望の生成物(I−3b)を白色の固体として得た。
MS (ES+) 計算値: 295.1, 実測値: 296.2 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ7.71 (d, 1H), 7.68-7.58(2s＋m, 4H), 7.47 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 4H)。
【０１９２】
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンズアミド(3−A)の製造：
メタノール(10ml)および１Ｎ NaOH(51.3ml、51.3ミリモル)の混合物中における3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(I−3b)(3.03g、10.3mM)の溶液を60℃で24時間加熱した。反応混合物をH2O(150ml)および酢酸エチル(300ml)に分配した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮乾固した。粗製物質を溶離剤として1％ NH4OHを含む10％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル(40ｇ)上のクロマトグラフィーにより処理して834mgの表題化合物(3−A)を白色の固体として得た。
MS (ES+) 計算値: 313.2, 実測値: 314.3 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ7.96 (d, 1H), 7.80-7.78 (dd, 1H), 7.62-7.59(s＋m, 1H), 7.46-7.42(s＋m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.53-3.51 (m, 4H), 2.87-2.84 (m, 4H)。
【０１９３】
〔実施例３−Ｂ〕
中間体2−クロロメチル−6−フルオロ−ピリジン(I−3c)の製造：
化合物I−3dをJ. Org. Chem., 65, 7718〜7722(2000年)に記載の方法に従って製造した。
【０１９４】
中間体(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メタノール(I−3d)の製造：
H2O(22ml)中における2−クロロメチル−6−フルオロ−ピリジン(I−3c)(1.43ｇ、9.84ミリモル)の溶液にK2CO3(1.77ｇ、12.8ミリモル)を加えた。反応混合物を一晩還流しながら攪拌した。冷却した水性混合物を最初にヘプタン(２×20ml)、次に酢酸エチル(２×50ml)で抽出した。酢酸エチル層を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固した。粗製残留物を溶離剤として0.5％ NH4OHと一緒に２％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル(15ｇ)上のクロマトグラフィーにより処理して518.7mgの表題化合物(I−3d)を黄色の油状物として得た。
1HNMR (CDCl3): δ7.81-7.75 (q, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 4.72 (s, 2H)。
【０１９５】
中間体2−クロロ−6−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−ピラジン(I−3e)の製造：
室温でTHF(14.7ml)中における(6−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メタノール(I−3d)(368mg、2.89ミリモル)および2,6−ジクロロ−ピラジン(431.2mg、2.89ミリモル)の溶液に鉱油中の60％NaH(174mg、4.34ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度で19時間攪拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝１：４)により精製して560mgの表題化合物(I−3e)を得た。
MS (ES+) 計算値: 239.1, 実測値: 240.1 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85-7.79 (q, 1H), 7.34-7.32 (dd, 1H), 6.91-6.88 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H)。
【０１９６】
6'−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(3−B)の製造：
上記I−3bの製造についての一般手順に従って、2−クロロ−6−(6−フルオロ−ピリジン−2−イルメトキシ)−ピラジン(100mg、0.42ミリモル)およびピペラジン(360mg、4.17ミリモル)を反応させて表題化合物(3−B)を得た。粗製物質を溶離剤として１％ NH4OHを含む５％メタノール／塩化メチレンを使用する分取用TLCにより精製して23mgの表題生成物(3−B)を得た。
MS (ES+) 計算値: 289.1, 実測値: 290.2 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ7.80-7.74 (q, 1H), 7.64-7.63 (2s, 2H), 7.32-7.30 (dd, 1H), 6.84-6.82 (dd, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.23 (br s, 1H)。
【０１９７】
適当な出発物質を使用して表２に列挙した化合物を化合物(3−Aおよび3−B)についての上記反応手順と同様にして製造した。
【０１９８】
【表６】
2005501821.tif 000018
【０１９９】
〔実施例３−Ｅ〕
中間体3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(I−3f)の製造：
トルエン(10ml)中における2,6−ジクロロピラジン(400mg、0.671ミリモル)、3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル(428mg、0.805ミリモル)、KOH(181mg、0.805ミリモル)および18−クラウン−6(28mg、0.027ミリモル)の混合物を６時間還流しながら攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をH2Oおよび酢酸エチルに分配した。水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合一した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物I−3f(667.2mg)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２００】
3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)ベンゾニトリル(3−E)の製造：
トルエン(10ml)中における3−(6−クロロ−ピラジン−2−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(I−3f)(667.2mg、2.716ミリモル)、ピペラジン(297mg、3.531ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(287mg、2.987ミリモル)、BINAP(67.7mg、0.109ミリモル)およびPd2(dba)3 (49.7mg、0.054ミリモル)の混合物を90℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで数回洗浄した。合一したろ液を真空下で濃縮して粗製表題化合物を得た。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、１％ NH4OHを含む10％MeOH／ジクロロメタン)により精製して180mgの3−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルオキシメチル)−ベンゾニトリル(3−E)を得た。
NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.81 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.54 (t, 1H); 7.48 (s, 1H); 5.40 (s, 2H); 3.54 (t, 4H); 3.88 (t, 4H)。MS (ES+) 計算値: 295.1, 実測値: 296.3 (M+1)。
【０２０１】
〔実施例３−Ｆ〕
中間体3'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3h)および中間体5'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3g)の製造
窒素雰囲気下、０℃でCHCl3(10ml)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1b)(322mg、0.80ミリモル)の溶液をＮ−クロロスクシンアミド(106mg、0.80ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物をCHCl2および飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl2−EtOAc 99：１〜95：５)により精製した。３種の化合物を次の溶離順：ジ塩素化物質(45mg、13％)、化合物I−3q(116mg、33％)および化合物I−3h(30mg、７％)で得た。２種のモノ塩素化生成物の構造をnOe実験により割り当てた。
化合物I-3q: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.46 (s, 9H), 3.34-3.37 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.24-7.26 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)。MS (ES+) 計算値: 438.1, 実測値: 439.2 (M+1)。
化合物I-3h: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.48-3.57 (m, 8H), 5.35 (s, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.41-7.42 (m, 2H)。MS (ES+) 計算値: 438.1, 実測値: 439.2 (M+1)。
【０２０２】
3'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル塩酸塩(3−F)の製造
23℃で1,4−ジオキサン(0.5ml)中における3'−クロロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(化合物I−3g)(40mg、0.091ミリモル)の溶液を1,4−ジオキサン(４Ｍ、0.23ml、0.91ミリモル)中のHClで処理した。得られた混合物を室温で５時間攪拌し(その間に沈殿が生じた)、エーテルで処理した。固体をろ過により集め、エーテルで洗浄して表題化合物3−F(27mg、72％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.18 (bs, 4H), 3.55 (bs, 4H), 5.35 (s, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 9.32-9.39 (m, 2H)。MS (ES+) 計算値: 338.1, 実測値: 339.3 (M+1)。
【０２０３】
〔実施例３−Ｇ〕
5'−フルオロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3i)：および
3'−フルオロ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3i')：
窒素雰囲気下、０℃でアセトニトリル(12.4ml)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1b)(600mg、1.49ミリモル)の溶液をSelectfluorTM ([1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)])(526mg、1.49ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2および水に分配した。有機相を水で２回、飽和NaHCO3水溶液で２回、ブラインで２回洗浄し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl2−EtOAc 99：１〜95：５)により精製した。３種の化合物を次の溶離順：ジフッ素化物質(160mg、25％)、中間体I−3i(32mg、５％)および中間体I−3i'(141mg、22％)で得た。２種のモノフッ素化生成物の構造を核オーバーハウザー効果(nOe)実験により割り当てた。
中間体 I-3i: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 7.05 (d, J=3, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.43 (s, 1H)。MS (ES+) 計算値:
422.2, 実測値: 423.4 (M+1)。
中間体 I-3i’: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.49 (m, 8H), 5.22 (s, 2H), 7.10 (d, J=3, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.37 (s, 1H)。MS (ES+) 計算値: 422.2, 実測値: 423.2 (M+1)。
【０２０４】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルホルメート(3−G)の製造
ギ酸(96％、0.5ml)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−5'−フルオロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3i)(50mg、0.12ミリモル)の溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をエーテルで３回摩砕した。表題化合物3−Iを白色の固体(15mg、34％)として集めた。
MS(ES+) 計算値：322.1、実測値：323.4(M＋1)。
【０２０５】
〔実施例３−Ｈ〕
3'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3j)および5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3j')の製造：
窒素雰囲気下、０℃でCHCl3(44ml)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(1−1b)(1.5ｇ、3.7ミリモル)の溶液をＮ−ブロモスクシンアミド(6.49mg、3.53ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温まで加温し、16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2および飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CHCl2−EtOAc 99：１〜96：４)により精製した。３種の化合物を次の溶離順：ジ臭素化物質(68mg、４％)、中間体I−3j(176mg、10％)および中間体I−3j'(805mg、45％)で得た。２種のモノ臭素化生成物の構造を核オーバーハウザー効果(nOe)実験により割り当てた。
中間体 I-3j: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.49 (s, 9H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)。MS (ES+) 計算値: 482.1, 実測値: 483.4 (M+1)。
中間体 I-3j’: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.50 (m, 8H), 5.35 (s, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.43 (m, 2H)。MS (ES+) 計算値: 482.1, 実測値: 483.4 (M+1)。
【０２０６】
中間体6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3'−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3k)の製造：
窒素雰囲気下、THF(無水、1.2ml)中における3'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3j)(82mg、0.17ミリモル)、メチルボロン酸(15.3mg、0.25ミリモル)、K3PO4(72mg、0.34ミリモル)、dppf(4.7mg、0.0085ミリモル)およびPdCl2dppf(CH2Cl2)2(6.9mg、0.0085ミリモル)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過しEtOAc−ヘキサン(６：４)で溶離した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を分取用TLC(EtOAc−ヘキサン１：１)により精製して72mgの表題化合物I−3k (＞99％収率)を得た。
MS(ES+) 計算値：418.2、実測値：419.2(M＋1)。
【０２０７】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3'−メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル塩酸塩(3−H)の製造：
23℃で1,4−ジオキサン中のHCl(４Ｍ、1.0ml、４ミリモル)中における中間体I−3k (72mg、0.17ミリモル)の溶液を室温で１時間攪拌し(その間に沈殿が生じた)、エーテルで処理した。固体をろ過により集め、エーテルで洗浄して50mgの表題化合物3−H (75％収率)を得た。
MS(ES+) 計算値：318.1、実測値：319.2 (M＋1)。
【０２０８】
表３に列挙した化合物はピラジン環にハロゲンを導入するためにN−クロロスクシンアミド、N−ブロモスクシンアミドまたはSelectfluorを使用し、3−F(塩酸塩)および3−G(ギ酸塩)の製造で使用されるものと同様の手順に従って製造した。
【０２０９】
【表７】
2005501821.tif 000019
【０２１０】
〔実施例３−Ｎ〕
中間体3−クロロ−5−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン(I−3l)の製造：
窒素雰囲気下、23℃でトルエン(134ml)中における3−クロロベンジルアルコール(9.57ｇ、67.1ミリモル)の溶液をNaH(60％分散液、油中、2.5ｇ、67.1ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を30分間加熱還流し、室温まで冷却した。混合物を2,6−ジクロロピラジン(10.0ｇ、67.1ミリモル)で処理し、18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2−ヘキサン３：７)により精製して10.0ｇの表題化合物(I−3l)を透明な油状物(58％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.36 (s, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。 MS (ES+) 計算値: 254.0, 実測値: 255.2 (M+1)。
【０２１１】
中間体3−クロロ−5−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン1−オキシド(I−3m)の製造：
窒素雰囲気下、０℃でCHCl3(10ml)中における3−クロロ−5−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジンI−3l(500mg、1.97ミリモル)の溶液を680mg(3.94ミリモル)のｍ−クロロ過安息香酸(mCPBA)で処理した。得られた混合物を室温まで加温し、23℃で16時間攪拌し、２時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応混合物をCa(OH)2(680mg、3.94ミリモル)で処理し、室温で３時間攪拌し、ろ過した。固体をCH2Cl2で洗浄した。ろ液および洗浄液を合一し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン４：６)により精製して465mgの表題化合物I−3m)を白色の固体(87％)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.3 (s, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (s, 1H)。MS (ES+) 計算値: 270.0, 実測値: 271.2 (M+1)。
【０２１２】
中間体6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3n)の製造：
窒素雰囲気下、アセトニトリル(２ml)中における3−クロロ−5−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン1−オキシド(I−3m)(200mg、0.74ミリモル)の溶液をピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(343mg、1.85ミリモル)で処理し、５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水およびEtOAcに分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を分取用TLC(EtOAc−ヘキサン１：１)により精製して200mgの表題化合物I−3n(64％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.5 (m, 8H), 5.3 (s, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.38 (s, 1H)。 MS (ES+) 計算値: 420.2, 実測値: 421.4 (M+1)。
【０２１３】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド塩酸塩(3−N)の製造：
23℃で1,4−ジオキサン中のHCl(４M、2.0ml、８ミリモル)中における6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル4'−オキシド−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3n)(100mg、0.24ミリモル)の溶液を室温で20分間攪拌した(その間に沈殿が生じた)。固体をろ過により集め、エーテルで洗浄して85mgの表題化合物3−N(99％)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.10 (bs, 4H), 3.73 (bs, 4H), 5.34 (s, 2H), 7.39-7.5 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 9.26-9.32 (m, 2H)。MS (ES+) 計算値: 320.1, 実測値: 321.3 (M+1)。
【０２１４】
〔実施例３−Ｏ〕
中間体5−ブロモ−3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン−2−イルアミン(I−3o)の製造：
3−クロロベンジルアルコール(2.36ml、20ミリモル)を乾燥窒素下、室温でTHF(25ml)中におけるNaHの懸濁液(60％分散液、鉱油中、0.80ｇ、20ミリモル)に激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。激しく気体が発生した。得られた懸濁液を室温で10分間攪拌した。2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(2.53ｇ、10ミリモル)を一度に加えて暗い琥珀色の溶液を得た。溶液を２時間加熱還流し、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去して褐色の油状固体を得、それをEtOAc(50ml)に溶解した。EtOAc溶液を飽和NaHCO3水溶液(75ml)で洗浄した。NaHCOs溶液をEtOAc(２×75ml)で逆抽出した。合一したEtOAc抽出物を水(100ml)およびブライン(75ml)洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粘稠な油状固体を得た。残留物をシリカゲルのプラグを通してろ過し、CH2Cl2で溶離し、最初の２つの空隙容量を捨て、ろ液を濃縮してピンクがかった固体を得た。固体をEt2O(50ml)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HCl(10ml、40ミリモル)で処理した。得られた懸濁液を室温で30分間攪拌し、沈殿物をろ過により集め、Et2O(３×10ml)で洗浄した。得られたオフホワイト色の固体を真空下で乾燥して2.63ｇの塩酸塩を得た。室温で塩を飽和NaHCO3水溶液(100ml)およびEtOAc(100ml)中で激しく攪拌することにより遊離塩基に変換した。30分後、相を分離し、水相をEtOAc(２×50ml)で抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物I−3oをピンク色の固体(1.83ｇ、58％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.35-7.31 (m, 3H); 5.36 (s, 2H); 4.87 (ブロード s, 2H)。MS (ES+) 計算値: 313.0, 実測値: 314.2 (M+1)。
【０２１５】
中間体[5−ブロモ−3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン−2−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−3p)の製造：
5−ブロモ−3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン−2−イルアミンI−3o(1.82ｇ、5.8ミリモル)およびトリエチルアミン(1.22ml、8.7ミリモル)を乾燥窒素下で1,4−ジオキサン(29ml)に溶解した。4−ジメチルアミノピリジン(71mg、0.58ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.9ｇ、8.7ミリモル)を一度に加え、溶液を95℃まで加熱した。溶液を95℃で３時間攪拌し、次に追加量のTEA(0.61ml、4.4ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(0.95ｇ、4.4ミリモル)を加えた。溶液を95℃でさらに30分間攪拌し、室温まで冷却し、ブラインで処理し、EtOAc(120ml)で抽出した。抽出物をブライン(120ml)で洗浄し、Na2SO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して琥珀色の粘稠な油状物を得た。シリカゲルカラム(ヘキサン／EtOAc ９：１)により精製し、ヘキサン(５ml)で摩砕して表題化合物I−3pを僅かに黄色の固体(2.26ｇ、94％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.33-7.26 (m, 3H); 5.42 (s, 2H); 1.38 (s, 9H)。MS (ES+) 計算値: 413.0, 実測値: 358.2 ([M-56]+1, イオン化で生成したカルバミン酸フラグメント)。
【０２１６】
中間体5'−t−ブトキシカルボニルアミノ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3q)の製造：
[5−ブロモ−3−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−ピラジン−2−イル]−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−3p)(2.18ｇ、5.3ミリモル)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.18ｇ、6.3ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(0.71g、7.4ミリモル)、ラセミ体のBINAP(196mg、315μモル)およびトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(96.5mg、105μモル)をセプタムキャップを取り付けたびんに入れた。びんを排気し、乾燥窒素で３回パージし、トルエン(11ml)を加えた。混合物を80℃に２時間加熱し、室温まで冷却した。得られた懸濁液をCH2Cl2と一緒にフラスコに移し、真空下で濃縮して琥珀色の油状固体を得た。シリカゲルカラム(ヘキサン／EtOAc ７：３)により精製して表題化合物I−3qを黄色の泡状物(560mg、25％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.32-7.28 (m, 3H); 6.73 (ブロード s,1H); 5.33 (s, 2H); 3.55-3.5 (m, 4H); 3.43-3.39 (m, 4H) 1.51 (s, 9H); 1,48 (s, 9H)。MS (ES+) 計算値: 519.2, 実測値: 520.1 (M+1)。
【０２１７】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−5'−イルアミン(3−O)の製造：
5'−t−ブトキシカルボニルアミノ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3q)(50mg、96μモル)をCH2Cl2(１ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)を室温で攪拌しながら加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、CH2Cl2(20ml)で希釈した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3水溶液(３×50ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物3−Oを赤みがかった褐色の固体(29mg、95％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (s, 1H); 7.33-7.30 (m, 3H); 7.12 (s, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.35 (ブロード s, 2H); 3.29 (dd, 4H); 3.05 (dd, 4H)。MS (ES+) 計算値: 319.1, 実測値: 320.4 (M+1)。
【０２１８】
〔実施例３−Ｐ〕
中間体3'−アミノ−6'−ブロモ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3r)の製造：
2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(1.26ｇ、5.0ミリモル)およびピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(4.64ｇ、25ミリモル)を乾燥RBFに入れ、乾燥窒素下で攪拌しながら120℃に加熱した。溶解した混合物をこの温度で６時間攪拌し、室温まで冷却した。得られたスラリーをEtOAc(20ml)で希釈し、20分間攪拌した。アミン塩をろ過により除去し、EtOAc(３×５ml)で洗浄した。ろ液をpH4の緩衝液(35ml)およびブライン(35ml)で洗浄し、Na2SO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／EtOAc ７：３)により精製して表題化合物I−3rをオフホワイト色の固体(1.64ｇ、92％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.81 (s, 1H); 4.54 (m, 2H); 3.75-3.38 (m, 4H); 3.37-2.95 (m, 4H); 1.47 (s, 9H)。MS (ES+) 計算値: 357.1, 実測値: 358.3 (M+1)。
【０２１９】
中間体3'−アミノ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3s)の製造：
3'−アミノ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3s)を実施例1の化合物I−1bと同様にして3'−アミノ−6'−ブロモ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3r)(1.0ｇ、2.8ミリモル)および3−クロロベンジルアルコール(0.36ml、3.1ミリモル)から製造した。表題化合物I−3sを赤色の粘稠な油状物(394mg、34％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.45 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.32-7.22 (m, 3H); 5.22 (s, H); 4.40-4.00 (ブロード s, 1H); 3.76-3.34 (m, 4H); 3.30-2.92 (m, 4H); 1,48 (s, 9H)。MS (ES+) 計算値: 419.2, 実測値: 420.4 (M+1)。
【０２２０】
6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−3'−イルアミン(3−P)の製造：
3'−アミノ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3s)(150mg、357μモル)を1,4−ジオキサン(６ml)に溶解し、HCl溶液(0.90ml、４Ｍ、1,4−ジオキサン中、3.6ミリモル)を攪拌しながら40℃で加えた。溶液を40℃で18時間攪拌し、真空下で濃縮して約２mlにした。混合物をEt2Oで希釈した。得られた褐色の固体をろ過により集め、Et2Oで２回洗浄した。固体を分取用HPLCにより精製して表題化合物3−Pを淡褐色の固体(19mg、17％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.44 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.39-7.27 (m, 3H); 5.28 (s, 2H); 3.46-3.34 (m, 8H)。MS (ES+) 計算値: 319.1, 実測値: 320.6 (M+1)。
【０２２１】
〔実施例３−Ｑ〕
中間体(2−メチル−チアゾール−4−イル)−メタノール(I−3t)の製造：
蒸留したばかりの2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.8ml、10.5ミリモル)を火炎乾燥したRBF中の乾燥THF(50ml)に溶解し、乾燥窒素下で−78℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液(4.8ml、2.1Ｍ、ヘキサン中、10ミリモル)を攪拌しながら冷却した溶液にゆっくりと加えた。得られた黄色の溶液を０℃まで加温し、30分間攪拌し、−78℃まで冷却した。乾燥THF(５ml)中における4−メチルチアゾール(455μl、5.0ミリモル)の溶液をカニューレにより加えた。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌した。乾燥DMF(774μl、10ミリモル)を５分間にわたって攪拌しながら加えた。溶液を−78℃で１時間攪拌し、室温まで加温した。１時間攪拌した後、溶液をEtOH(20ml)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(0.57ｇ、15ミリモル)を加えた。気体が発生した。溶液を２時間攪拌し、飽和NH4Cl水溶液(100ml)に注いだ。相を分離し、水相をCH2Cl2(３×50ml)で抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(３％MeOH、CH2Cl2中)により精製して表題化合物I−3tを黄色の油状物(368mg、57％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26 (s, 1H); 4.86 (s, 2H); 4.37 (ブロード s, 1H); 2.38 (s, 3H)。MS (EI) 計算値: 129.0, 実測値: 129 (M+)。
【０２２２】
中間体6'−(4−メチル−チアゾール−2−イルメトキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3u)の製造：
(2−メチル−チアゾール−4−イル)−メタノール(I−3t)(155mg、1.2ミリモル)を乾燥窒素下で乾燥トルエン(５ml)に溶解し、6'−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']−ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−1a)(299mg、1.00ミリモル)、KOH粉末(191mg、3.4ミリモル)および18−クラウン−6(13.2mg、50μモル)を攪拌しながら加えた。混合物を激しく攪拌しながら加熱還流した。混合物を３時間還流しながら攪拌し、室温まで冷却した。トルエンを真空下で除去した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(10％メタノール／90％CH2Cl2)により精製して表題化合物I−3uを琥珀色の粘稠な油状物(375mg、96％収率)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.68 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 6.88 (q, 1H, J=0.83 Hz); 5.58 (s, 2H); 3.65-3.35 (m, 8H); 2.45 (d, 3H, J=0.83 Hz); 1.48 (s, 9H)。MS (APCI+) 計算値: 391.2, 実測値: 392.2 (M+1)。
【０２２３】
6'−(4−メチル−チアゾール−2−イルメトキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(3−Q)の製造：
6'−(4−メチル−チアゾール−2−イルメトキシ)−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3u)(376mg、0.96ミリモル)を乾燥1,4−ジオキサン(４ml)に溶解し、1,4−ジオキサン中の４Ｍ HCl(4ml、16ミリモル)を攪拌しながら加えた。直ちにゴム状固体が沈殿した。メタノール(２ml)を加えて固体を溶解した。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して黄色のゴム状固体を得た。１Ｍ NaOH(15ml)を加えることにより残留物を塩基性にし、CH2Cl2(３×20ml)で抽出した。合一した抽出物をNa2SO4(無水)上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して琥珀色の油状物を得た。油状物を真空下で乾燥して固化して表題化合物3−Q(274mg、98％収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.67 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 6.87 (q, 1H, J=100.83 Hz); 5.58 (s, 2H); 3.57-3.53 (m, 4H); 3.00-2.95 (m, 4H); 2.45 (d, 3H, J=0.83 Hz)。MS (APCI+) 計算値: 291.1, 実測値: 292.2 (M+1)。
【０２２４】
〔実施例３−Ｒ〕
5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルホルメート(3−R)の製造：
ギ酸(96％、0.75ml)中における5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3j)(25mg、0.052ミリモル)の溶液を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。表題化合物3−Rを白色の固体(26mg、＞99％)として集めた。
MS (ES+) 計算値：382.0、実測値：383.3 (M＋1)。
【０２２５】
〔実施例３−Ｓ〕
5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルメタンスルホネート(3−S)の製造：
1,4−ジオキサン(0.5ml)中における5'−ブロモ−6'−(3−クロロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−3j)(25mg、0.052ミリモル)の溶液をメタンスルホン酸(6.7μl、0.104ミリモル)で処理し、室温で16時間攪拌した。混合物をエーテルで処理して沈殿物を得た。上澄みを除去した。残留物をエーテルで処理した。上澄みを再び除去して固体(26mg、87％)を得た。
MS(ES＋) 計算値：382.0、実測値：383.3 (M＋1)。
【実施例４】
【０２２６】
実施例４はＷが窒素である本発明の化合物を製造するための別法を示し、さらに上記実施例１および２に示していないＷが窒素である本発明の化合物を示す。
【０２２７】
〔実施例４−Ａ〕
中間体(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4a)の製造：
THF(５ml)中における3−フルオロ−ベンジルアミン(0.25ml、2.19ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(0.5ml、2.19ミリモル)の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をH2O(15ml)に注ぎ、EtOAc(２×20ml)で抽出した。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して表題化合物I−4a(493mg)を得た。
1HNMR (CDCl3): δ1.4 (s, 9H), 4.3 (d, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.02-7.04 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H)。
【０２２８】
中間体(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル（I−4b）の製造：
DMF(50ml)中における(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4a)(1.21ｇ、5.37ミリモル)の溶液を鉱油中の60％NaH(430mg、10.7ミリモル)で処理した。得られた混合物を気体の発生が終わるまで周囲温度で攪拌した。溶液を2,6−ジクロロ−ピラジン(800mg、5.37ミリモル)で処理し、反応混合物をN2下、80℃まで加熱し、５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して約1/3の容量にした。反応混合物をH2O(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(１×200ml)で抽出した。有機層をH2O(４×50ml)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固した。粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc／ヘキサン 5：95)により精製して表題化合物I−4b(1.14ｇ)を無色の油状物として得た。
MS (ES+) 計算値: 337, 実測値: 338.1 (M+1)。1HNMR (MeOD): δ1.4 (s, 9H), 5.1 (s, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)。
【０２２９】
中間体(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4c)の製造：
EtOH(34ml)中における(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−(3−フルオロ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.14ｇ、3.39ミリモル)およびピペラジン(1.75ｇ、20ミリモル)の溶液を19時間還流しながら攪拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、H2O(４×50ml)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固した。粗生成物を溶離剤としてCH2Cl2中の５％MeOHを使用するシリカゲル(90ｇ)上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物I−4c(1.09ｇ)を淡黄色の油状物として得た。
MS (ES+) 計算値: 387, 実測値: 388.5 (M+1)。1HNMR (MeOD): δ1.4 (s, 9H), 2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H)。
【０２３０】
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)アミン(4−A)の製造
CH2Cl2(1ml)中における(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルI−4c(30mg、0.08ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加え、得られた混合物を周囲温度で19時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ NaOH(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(１×40ml)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して表題化合物4−A(19.3mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 287, 実測値: 288.4 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ2.9 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 4.5 (m, 2H), 4.8 (bm, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.3 (m, 3H)。
【０２３１】
表４に列挙した化合物は適当な出発物質を使用して上記実施例４−Ａに記載の一般手順に従って製造した。
【０２３２】
【表８】
2005501821.tif 000020
【０２３３】
【表９】
2005501821.tif 000021
【０２３４】
〔実施例４−Ｌ〕
(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)アミン塩酸塩(4−L)の製造：
メタノール(６ml)中における(3−フルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4c)(1.09ｇ、2.82ミリモル)の溶液に1.0Ｍ HCl／エーテル(28.2ml、28.2ミリモル)で処理した。反応混合物を周囲温度で19時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をメタノール(５ml)およびエーテル(40ml)の混合物中で一晩再パルプ化した。得られた淡褐色の固体をろ過し、高真空下で乾燥して表題化合物4−L(745mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 287, 実測値: 288.4 (M+1)。1HNMR (MeOD): δ3.3 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 11H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (s, 1H)。
【０２３５】
〔実施例４−Ｍ〕
中間体(3−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4d)の製造
THF(10ml)中における3−クロロ−ベンジルアミン(0.25ml、2.05ミリモル)およびジ−t−ブチルジカーボネート(0.47ml、2.1ミリモル)の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル(40ｇ)上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物I−4d(458mg)を得た。1HNMR (CDCl3): δ1.4 (s, 9H), 4.3 (bd, 2H), 4.8 (bm, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (bm, 3H)。
【０２３６】
中間体(3−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4e)の製造：
DMF(20ml)中における(3−クロロ−ベンジル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(458mg、1.9ミリモル)の溶液を鉱油中の60％NaH(152mg、3.79ミリモル)で処理した。得られた混合物を気体の発生が終わるまで室温で攪拌し、2,6−ジクロロ−ピラジン(282mg、1.89ミリモル)を加えた。LC／MSが反応終了を示すまで反応混合物を80℃で攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルに注ぎ、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層を合一し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して表題化合物I−4e(199mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 353, 実測値: 354.2 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ1.5 (s, 9H), 5.1 (s, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H)。
【０２３７】
中間体(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4f)の製造：
エタノール(２ml)中における(3−クロロ−ベンジル)−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステルI−4e(68mg、0.19ミリモル)およびピペラジン(99mg、1.15ミリモル)の溶液を一晩還流した。反応混合物を冷却し、0.1M NaOHに注ぎ、酢酸エチルに抽出した。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して表題化合物I−4f(38mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 403, 実測値: 404.3 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ1.4 (s, 9H), 2.9 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 5.0 (s, 2H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H)。
【０２３８】
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン(4−M)の製造：
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4f)(37.5mg，0.09ミリモル)を4.0Ｍ HCl／ジオキサン(２ml、８ミリモル)で処理した。メタノールを加えると透明な溶液が生成し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を５Ｎ KOHでpH 14にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して表題化合物4−M(23.3mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 303, 実測値: 304.3 (M+1)。1HNMR (MeOD): δ2.9 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 4.5 (bs, 2H), 7.3 (bm, 6H)。
【０２３９】
〔実施例４−Ｎ〕
(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミンフマル酸塩(4−N)の製造：
メタノール(15ml)およびイソプロピルエーテル(90ml)の混合物中における(3−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン(4−M)(1.14ｇ、3.74ミリモル)の溶液をフマル酸のメタノール性溶液(434mg、7.5mlのメタノール中、3.74ミリモル)で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次に、追加のイソプロピルエーテル(120ml)を反応混合物に加え、攪拌を10分間続けた。得られた固体を溶液からろ過し、高真空下で乾燥して表題化合物4−N(1.25ｇ)を得た。
MS (ES+) 計算値: 303, 実測値: 304.2 (M+1)。1HNMR (DMSO): δ2.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 7.3 (bm, 6H)。
【０２４０】
〔実施例４−Ｏ〕
(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン塩酸塩(4−O)の製造：
最初の中間体の製造において出発物質のアミンとして2−クロロ−ベンジルアミンを使用して実施例4−Aに記載の一般手順に従ってBOC−保護化合物を得た。(2−クロロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(102mg、0.25mM)をメタノール(１ml)に溶解し、それを1.0Ｍ HCl／エーテル(2.5ml、2.53ミリモル)で処理することにより保護基を除去した。得られた混合物を攪拌し、追加のメタノールを溶液が透明になるまで加えた。次に、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。エーテルを反応混合物が曇るまで加え、さらに15分間攪拌した。固体を混合物からろ過し、エーテルで洗浄し、自然乾燥して表題化合物4−O(41.8mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 303, 実測値: 304.4 (M+1)。1HNMR (MeOD): δ3.3 (m, 4H), 4.7 (bs, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (s, 1H)。
【０２４１】
〔実施例４−Ｐ〕
(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン塩酸塩(4−P)の製造：
最初の中間体およびDMAP(１当量)の製造においてアミンとして2,5−ジフルオロ−ベンジルアミンを使用して実施例4−Aに記載の一般手順に従ってBOC−保護化合物を得た。(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(99.6mg、0.24ミリモル)をメタノール(１ml)に溶解し、それを1.0Ｍ HCl／エーテル(3.68ml、3.68ミリモル)で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌することにより保護基を除去した。追加の1.0Ｍ HCl／エーテル(２ml)を反応混合物に加え、攪拌を室温で一晩続けた。反応がまだ終了していなかったので濃HCl(２滴)を加え、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ジエチルエーテル(20ml)を反応混合物に加え、攪拌を１時間続けた。固体を反応混合物からろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物4−P(64mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 305, 実測値: 306.3 (M+1)。1HNMR (MeOD): δ3.3 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.6 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (s, 1H)。
【０２４２】
〔実施例４−Ｑ〕
中間体6'−[メチル−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−4g)の製造：
トルエン(２ml)中における6'−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−1a)(50mg、0.17ミリモル)、メチル−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(29.6mg、0.22ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(45mg、0.46ミリモル)、BINAP(8.4mg、0.014ミリモル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.2mg、0.006ミリモル)の混合物を２時間還流しながら攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物を分取用TLC (５％メタノール、塩化メチレン中)により精製して表題化合物I−4g (14.2mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 398, 実測値: 399.4 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ1.5 (s, 9H), 2.6 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.5 (m, 8H), 4.9 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H)。
【０２４３】
メチル−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン(4−Q)の製造：
6'−[メチル−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−4ｇ)を実施例4−Aに記載の手順のようにしてTFAで脱保護して表題化合物4−Qを得た。
MS (ES+) 計算値: 298, 実測値: 299.4 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ2.5 (s, 3H), 2.9 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 4.8 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.4 (m, 3H)。
【０２４４】
〔実施例４−Ｒ〕
中間体6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(I−4h)の製造：
2−メチル−ピリジン1−オキシド(10.9ｇ、100ミリモル)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、MgSO4上で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を周囲温度でシアン化トリメチルシリル(16.7ml、125ミリモル)に加えた。これに塩化メチレン(25ml)中における塩化ジメチルカルバミル(11.5ml、125ミリモル)の溶液を滴加した。得られた混合物を周囲温度で24時間攪拌した。10％K2CO3溶液を反応混合物にゆっくりと加え、添加が終了した後、攪拌を10分間続けた。層を分離し、水層を塩化メチレン(２×50ml)で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、高真空下で濃縮乾固して表題化合物I−4h(6.64ｇ)を得た。
1HNMR (CDCl3): δ2.6 (s, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。
【０２４５】
中間体C−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−メチルアミン(I−4i)の製造：
０℃でTHF中における1.0Ｍ LiAIH4の冷却溶液(35.6ml、35.6ミリモル)にTHF(34ml)中における6−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(I−4h)(2.0ｇ、16.9ミリモル)の溶液を滴加した。添加が終了した後、反応混合物を０℃で５分間攪拌し、１Ｎ NaOH(20ml)を加えて急冷した。得られた反応混合物を１時間攪拌し、セライトを通してろ過し、エーテルでよく洗浄した。ろ液を１Ｎ NaOH(20ml)で希釈し、有機層を分離した。次に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して所望の生成物I−4i(1.02ｇ)を得た。
1HNMR (CDCl3): δ2.5 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.5 (m, 1H)。
【０２４６】
中間体(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4j)の製造：
実施例4−Aの一般手順に従って粗生成物を得た。化合物を溶離剤として20％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル(40ｇ)上で精製して表題化合物I−4jを得た。
MS (ES+) 計算値: 222, 実測値: 223.3 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ1.4 (s, 9H), 2.5 (s, 3H), 4.4 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.5 (m, 1H)。
【０２４７】
中間体(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4k)の製造：
実施例4−Aの一般手順に従って粗生成物を得た。粗製物質を溶離剤として15％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル(40ｇ)上で精製して表題化合物I−4kを得た。
MS (ES+) 計算値: 334, 実測値: 335.3 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ1.4 (s, 9H), 2.5 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 9.2 (s, 1H)。
【０２４８】
中間体(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4l)の製造：
実施例4−Aの一般手順に従って粗生成物を得た。粗製物質を溶離剤として１％ NH4OHを含む10％メタノール／塩化メチレンを使用する分取用TLCで精製して所望の化合物I−4lを得た。
MS (ES+) 計算値: 384, 実測値: 385.4 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ1.4 (s, 9H), 2.5 (s, 3H), 2.8 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 6.9 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 10 8.5 (s, 1H)。
【０２４９】
中間体(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン(I−4m)の製造：
塩化メチレン(２ml)中における(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(I−4l)(196.9mg、0.51mM)の溶液をトリフルオロ酢酸(0.39ml、5.12ミリモル)で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で急冷し、１Ｎ NaOHを使用して水層のpHを約10にした。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、分離した。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合一し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固して所望の生成物I−4mを得た。
MS(ES+) 計算値：284、実測値：285.3。
【０２５０】
(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミンフマル酸塩(4−R)の製造：
出発物質として(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン(I−4m)を使用して実施例4−Nの一般手順に従って表題化合物を得た。
MS (ES+) 計算値: 284, 実測値: 285.3 (M+1)。1HNMR (MeOD):δ2.5 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 4.6 (s, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.6 (m, 1H)。
【０２５１】
〔実施例４−Ｓ〕
中間体3−[(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル(I−4n)の製造：
トルエン(２ml)中における2,6−ジクロロピラジン(75mg、0.503ミリモル)、3−アミノメチル−ベンゾニトリル(73mg、0.553ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(58mg、0.604ミリモル)、BINAP(12.5mg、0.020ミリモル)およびPd2(dba)3 (9.2mg、0.010ミリモル)の混合物を窒素下で10時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで数回洗浄した。合一したろ液を真空下で濃縮して粗製表題化合物を得た。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、５％MeOH／ジクロロメタン)により精製して37.6mgの3−[(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル(I−4n)を得た。
【０２５２】
3−[(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル(4−S)の製造：
トルエン(２ml)中における3−[(6−クロロ−ピラジン−2−イルアミノ)−メチル]−ベンゾニトリル(I−4n)(37.6mg、0.154ミリモル)、ピペラジン(16mg、0.185ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(18mg、0.185ミリモル)、BINAP (3.8mg、0.006ミリモル)およびPd2(dba)3(2.8mg、0.003ミリモル)の混合物を窒素下で10時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。セライトパッドを酢酸エチルで数回洗浄した。合一したろ液を真空下で濃縮して粗製表題化合物4−Sを得た。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、１％ NH4OHを含む10％MeOH／ジクロロメタン)により精製して表題化合物4−S(10mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.67 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 4.52 (s, 2H); 3.40 (t, 4H); 2.80 (t, 4H)。MS (ES+) 計算値: 294.1, 実測値: 295.3 (M+1)。
【０２５３】
〔実施例４−Ｔ〕
中間体インダン−1−イル−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−4o)の製造：
窒素雰囲気下でトルエン(無水、２ml)中における6'−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−1a)(100mg、0.33ミリモル)、(S)−1−アミノインダン(49mg、0.37ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(57mg、0.46ミリモル)、Pd2(dba)3(21mg、0.023ミリモル)およびアンフォス(Amphos)(29mg、0.073ミリモル)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、EtOAc−ヘキサン(９：１)で溶離した。ろ液を真空下で濃縮した。残留物を分取用TLC(EtOAc−ヘキサン６：４)により精製して26mgの表題化合物I−4o(20％)を得た。
MS(ES+) 計算値：395.2、実測値：396.2(M＋1)。
【０２５４】
インダン−1−イル−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン塩酸塩(4−T)の製造：
23℃で1,4−ジオキサン(４Ｍ、1.0ml、４ミリモル)中のHCl中におけるインダン−1−イル−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アミン−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−4o) (26mg、0.066ミリモル)の溶液を室温で２時間攪拌した。混合物をエーテルで処理すると、沈殿物が生成した。固体をろ過により集めた。固体をメタノールに溶解し、真空下で濃縮して表題化合物4−T (10mg、41％)を得た。
MS(ES+) 計算値：295.2、実測値：296.2(M＋1)。
【実施例５】
【０２５５】
実施例５はＷがアセチルアミノである本発明の代表的な化合物を示す。
中間体N−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アセトアミド(I−5a)の製造：
酢酸(1.9ml)中における6−クロロ−ピラジン−2−イルアミン(50mg、0.38ミリモル)の溶液を無水酢酸(0.04ml、0.42ミリモル)で処理した。混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、飽和NaHCO3 (30ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×30ml)で抽出した。有機層を合一し、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物I−5a (58.6mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 171.1, 実測値: 172.0 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ9.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H) 2.24 (s, 3H)。
【０２５６】
中間体6'−アセチルアミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−5b)の製造：
エタノール(２ml)中におけるN−(6−クロロ−ピラジン−2−イル)−アセトアミド(I−5a)(58.6mg、0.34ミリモル)およびピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(636mg、3.42ミリモル)の混合物を24時間還流しながら攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希釈し、0.1Ｍ HCl(３×35ml)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製残留物を溶離剤として酢酸エチルを使用する分取用TLCにより精製して表題化合物I−5b(36.9mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 321.1, 実測値: 322.3 (M+1)。1HNMR (CDCl3): δ8.75 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H) 2.20 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０２５７】
中間体6'−[アセチル−(3−クロロ−ベンジル)−アミノ]−2,3,5,6テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−5c)の製造：
室温でDMF(1.1ml)中における6'−アセチルアミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−5b)(36.9mg、0.11ミリモル)および1−ブロモメチル−3−クロロ−ベンゼン(15.8μl、0.12ミリモル)の溶液を鉱油中の60％NaH(5mg、0.13ミリモル)を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物をH2O(10ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層をH2O(３×10ml)、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物質を１％NH4OHを含む50％酢酸エチル／エーテルを使用する分取用TLCにより精製して表題化合物I−5c (27.1mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 445.2, 実測値: 446.2 (M+1)。1HNMR (CD3OD): δ8.07 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.33-7.16 (m, 4H) 5.01 (s, 2H), 3.57-3.42 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０２５８】
N−(3−クロロ−ベンジル)−N−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル−6'−イル)−アセトアミド(5−A)の製造：
塩化メチレン(１ml)中における6'−[アセチル−(3−クロロ−ベンジル)−アミノ]−2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2']ビピラジニル−4−カルボン酸t−ブチルエステル(I−5c)(27.1mg、0.06ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(１ml)を加えた。反応が終了するまで反応混合物を室温で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20ml)に注ぎ、塩化メチレン(２×15ml)で抽出した。有機層を合一し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物5−A (26.2mg)を得た。
MS (ES+) 計算値: 345.1, 実測値: 346.2 (M+1)。1HNMR (CDCl3):δ7.95 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.32-7.11 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 4H), 2.26 (br s, 1H), 2.13 (s, 3H)。
【実施例６】
【０２５９】
実施例６は女性の性機能不全の治療において本発明の化合物と組合せて使用されるNEPi化合物−(S)−2−[(1−｛[3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバモイル｝シクロペンチル)メチル]−4−メトキシ−ブタン酸の合成を示す。
【０２６０】
中間体1−[2−(t−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]−シクロペンタンカルボン酸(I−6a)の製造：
乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中におけるt−ブチル3−(1−カルボキシシクロペンチル)プロパノエート(12ｇ、49.5ミリモル)(EP274234B1の実施例35を参照)の溶液を窒素下、−78℃でヘキサン(52ml)およびテトラヒドロフラン(200ml)の混合物中におけるリチウムジイソプロピルアミド(130ml)の攪拌溶液に加えた。１時間後、テトラヒドロフラン(100ml)中における2−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を−78℃の温度に維持しながら加えた。反応混合物を一晩室温まで加温した。混合物を水(100ml)で急冷し、２Ｍ塩酸でpH １まで酸性にし、酢酸エチル(２×150ml)で抽出した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製酸を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより処理した。ジクロロメタン中におけるメタノールの割合を増加しながら(純粋なジクロロメタン〜１：50)溶離して油状物(7.7ｇ、25.6ミリモル、52％)を得た；Rf0.3メタノール、ジクロロメタン1：20；
1H NMR (CDCl3 400 MHz)δ：1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); LRMS: m/z 299 (M-H+)。
【０２６１】
中間体1−[(2S)−2−(t−ブトキシカルボニル)−4−メトキシブチル]−シクロペンタンカルボン酸(I−6b)の製造：
中間体I−6aおよび(＋)−プソイドエフェドリンをヘキサンから９回再結晶して白色の結晶性固体を得た。塩を酢酸エチルに溶解し、0.5Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。(Ｓ)−酸を淡黄色の油状物として31％収率で得た。NMR分析によりδ3.3ピークの(＋)−プソイドエフェドリン塩は＞90％ee(エナンチオマー過剰)であった。；
1H NMR (CDCl3 400 MHz)δ：1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H); [α]D-5.2 (EtOH, c 1.2)。
【０２６２】
中間体t−ブチル(2S)−2−[1−(｛[3−(4−クロロフェニルプロピル)アミノ]カルボニル｝シクロペンチル)メチル]−4−メトキシブタノエート(I−6c)の製造：
共沸乾燥した酢酸イソプロピル(339ml)中における1,1'−カルボニルジイミダゾール(73.9ｇ、0.45モル)の溶液にN2雰囲気下、60℃で攪拌しながら中間体I−6bの酢酸イソプロピル溶液を1.5時間にわたって加えた。次に、トランスファーラインを乾燥酢酸イソプロピル(50ml)で洗浄した。得られた溶液を60℃でさらに4.5時間攪拌し、反応混合物を室温まで冷却し、15時間攪拌した。得られた溶液にトリエチルアミン(46.1ｇ、0.46モル)、次に3−(4−クロロフェニル)−プロピルアミン塩酸塩(J. Med. Chem., 39, 4942〜51(1996年))(94.3ｇ、0.46モル)を加えた。得られた混合物を60℃に7時間加熱した後、室温まで冷却した。脱イオン水(100ml)を攪拌しながら反応混合物に加え、次に水層のpHがpH ２〜３になるまで塩酸水溶液(190mlの５Ｍ溶液)を加えた。次に、水層を分離し、有機層を炭酸カリウム水溶液(50mlの0.5Ｍ溶液)で洗浄した。水相を分離し、有機相を飽和ブライン溶液(100ml)で洗浄した。水層を分離し、有機相を真空下で蒸留することにより濃縮して表題化合物を黄色の油状物(200.3ｇ、443ミリモル、98％収率)として得た；
1H NMR (CDCl3 300 MHz)δ：1.45 (s, 9H), 1.45-1.56 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 6H), 1.74-2.11 (m, 7H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 5.75-5.85 (m, br, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.26 (d, 2H); LRMS (ES 陽性): m/z 452 [M+H]+ (35Cl)。
【０２６３】
(2S)−2−｛[1−(｛[3−(4−クロロフェニル)プロピル]アミノ｝カルボニル)シクロペンチル]メチル｝−4−メトキシブタン酸およびそのナトリウム塩(6−A)の製造：
ジクロロメタン(52ml)中における中間体I−6c(9.6ｇ、21.2ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(16.3ml、212ミリモル)を加え、得られた溶液をN2雰囲気下、室温で3.75時間攪拌した。次に、水層のpHがpH ２〜３になるまで炭酸ナトリウム水溶液(95mlの10％w/v溶液)を反応混合物に攪拌しながら加えた。層を分離し、有機層を炭酸ナトリウム水溶液(２×20mlの10％w/v溶液)で抽出した。水層を合一し、飽和ブライン(80ml)、次に2−ブタノン(40ml)を加えた。層を分離し、水層を2−ブタノン(２×50ml)で再び抽出した。合一した有機層を大気圧で共沸蒸留することにより乾燥して70mlの容量にした。すぐに結晶化が起こり、混合物を2−ブタノン(70ml)で希釈した。生成物をろ過により集め、真空下、50℃で65時間乾燥して表題化合物の粗製ナトリウム塩を白色の固体(5.76ｇ)として得、それを下記のようにして再結晶により精製した。粗生成物に酢酸エチル(87ml)およびエタノール(13ml)を加え、残留する不溶物質をろ過により除去した。次に、エタノールを大気圧で共沸蒸留により除去(110mlの溶媒を除去)し、酢酸エチル(145ml)に代えると結晶化が起こった。得られた結晶化生成物を真空下でろ過により集めて表題生成物の純粋なナトリウム塩を白色の結晶性固体(4.51ｇ、10.8ミリモル、51％)として得た；融点(酢酸エチル)214〜216℃；
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz)δ：1.26-1.58 (m, 8H), 1.62-1.74 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 9.16 (t, br, 1H); LRMS (ES陰性); 789 [2M-H]- (35Cl), 394 [M-H]-(35Cl)。
【０２６４】
分析用としてこのナトリウム塩を水に溶解して表題生成物(すなわち遊離酸)を得、５Ｍ塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。試料上に窒素流を吹付けることにより溶媒を除去して表題生成物を得た；
1H NMR (DMSO-d6 300 MHz)δ：1.22-1.80 (m, 11H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 2.93-2.27 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.51 (t, 1H); LRMS (ES陰性); 789 [2M-H]-(35Cl), 394 [M-H]-(35Cl);
【０２６５】
HPLC(カラム：キラルパックAS(25×0.46cm)；移動相：ヘキサン／IPA／酢酸(95／５／0.5 v/v/v)；流速：1.0 ml／分；温度：周囲温度；注入容量：20μl；検出：UV220nm；試料濃度：1.0mg／ml、移動相中で調製した)；保持時間：少ない方のエナンチオマー11.4分(5.7％)、多い方のエナンチオマー14.3分(94.3％)。
【０２６６】
6−Aのナトリウム塩の一水和物の製造：
6−A(200mg)のナトリウム塩にイソプロパノール溶液中の3.9％水(１ml)を加えた。得られたスラリーを12日間攪拌し、その後ろ過により単離した。生成物は下記の表５に列挙したPXRDパターンを与えた。
【０２６７】
【表１０】
2005501821.tif 000022
【０２６８】
示差走査熱量測定(DSC)は自動試料交換装置を備えたパーキンエルマーDSC−7測定器を使用して行なった。約３mgの試料を50μlのアルミニウムパンに正確に計り込み、穴のあいた蓋でクリンプシールした。試料を窒素気体でパージしながら40℃〜300℃の範囲にわたって20℃／分で加熱した。50〜150℃で脱水が起こり、212〜225℃で溶融した。当業者ならば、試料中の不純物の結果として融点がこの範囲外に変動することは理解されよう。
【０２６９】
無水塩：
化合物6−Aのナトリウム塩は下記の表６に列挙したPXRDパターンを与えた。
【表１１】
2005501821.tif 000023
【０２７０】
生物学的アッセイ
本発明の実施における本発明の化合物の有用性は下記プロトコルの少なくとも１つにおける活性により明らかにされる。
【０２７１】
5HT2c結合試験
セロトニン5HT2c結合部位での化合物の親和性は3H−5HTに対するヒト5HT2c受容体をトランスフェクションしたスイス3T3マウス細胞(米国菌株保存機関(ATCC)(マナッサス、VA)から入手できる)における競合的結合試験により測定した。RothらのJ. of Pharm. And Exp. Therap., 260(3), 1362〜1365(1992年)に記載の方法を適用した。細胞をDMEM高グルコース培地で増殖し、収穫し、均質化し、遠心し、そして50mMのトリス−HCl中で再懸濁した。これらを37℃で15分間インキュベートし、遠心し、次に100容量／ｇのアッセイ緩衝液(50mMのトリス−HCI、４mMのCaCl2、0.1％アスコルビン酸および100μMのパルジリン；pH7.7)中で再懸濁した。アッセイ試験管は25μlの10nM 3H−5HT(最終濃度1nM)、25μlのビヒクル(アッセイ緩衝液)、ブランク(10μMのミアンセリン)または試験化合物(10×最終容量)を含有した。200μlの組織ホモジネートを各試験管に加え、ボルテックス攪拌し、そして37℃で30分間インキュベートした。次に、試料を真空下、SkatronTM セルハーベスター(モレキュラーデバイス社(サニーベール, CA)から入手できる)において0.5％ポリエチレンイミン(PEI)に予め浸漬したGF／Bフィルターを使用して迅速にろ過し、50mMの冷トリス−HCl(２×５ml)で洗浄した。フィルターマットを除去し、ワラックベータプレートカウンター(パーキンエルマーライフサイエンス社(ゲーサーズバーグ, MD)から入手できる)で計数した。試験化合物による特異的結合の阻害率を使用してKiを計算し、または各化合物について全特異的結合の半分を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を外挿した。
上記実施例の化合物は5HT2c結合に関して約0.1nM〜586.5nMの範囲のKi値を示した(実施例1−AW)：
【０２７２】
5HT2A結合試験
セロトニン5HT2A結合部位での化合物の親和性は125I−DOIを使用してラット5HT2A受容体をトランスフェクションしたNIH 3T3マウス細胞における競合的結合試験により測定した。LeonhardtらのMolecular Pharmacology, 42, 328〜335(1992年)に記載の方法を適用した。凍結した細胞ペーストをポリトロンを使用して２mMのMgCl2を含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で均質化し、45000×ｇで10分間遠心した。得られたペレットをポリトロンTM を使用して２mMのMgCl2を含有する新しい50mMの氷冷トリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で再懸濁し、45000×gで再び10分間遠心した。最終ペレットを２mMのMgCl2を含有する50mMのトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中、５mg／mlの濃度で再懸濁した。96ウェルプレートの各ウェルは25μlの0.7nM 125I−DOI(70pMの最終濃度)、25μlのビヒクル(アッセイ緩衝液)、ブランク(10μMのシナンセリン)または試験化合物(10×最終容量)を含有した。200μlの組織ホモジネートを各ウェルに加え、振騰器において37℃で15分間インキュベートした。次に、試料を真空下、セルハーベスター(SkatronTM)において0.5％ポリエチレンイミン(PEI)に予め浸漬したGF／Bフィルターを使用して迅速にろ過し、50mMの冷トリス−HCl(２×５ml)で洗浄した。フィルターマットを除去し、乾燥し、ワラックベータプレートカウンターで計数した。試験化合物による特異的結合および対数濃度の阻害率(％)の濃度−反応曲線を使用して各化合物のIC50を求め、Ki値をCheng−Prusof式(Ki＝IC50／(１＋(L／Kd))(式中、Ｌは結合アッセイで使用される放射性リガンドの濃度であり、Kdは放射性リガンドを用いた前記飽和試験に基づく)に従って計算した。
上記実施例の化合物は5HT2a結合に関して0.5nM〜1.0μMの範囲のKi値を示した(実施例4−R)。実施例1−AE、1−AF、1−ALおよび1−AHに関する5HT2a結合データはない。
【０２７３】
機能アッセイ
r−5HT2c、r−5HT2A、h−5HT2cまたはh−5HT2A受容体を発現するスイス3T3細胞を384ウェルのブラック／クリアコラーゲン被覆プレートにおいて12,500細胞／ウェルの濃度で接種した。48時間後、細胞にカルシウム感受性染料、すなわち血清を含まないDMEM中のFluo 4−AM(４μM、プルロン酸(pluronic acid)を含有するDMSOに溶解した)をCO2インキュベーターにおいてプロベネシド(2.5mM)の存在下、37℃で75分間負荷した。SkatronTM セルウォッシャー(最終容量30μl)を使用してプロベネシド(2.5mM)を含有するHEPES緩衝塩水で３回洗浄することにより組み込まれていない染料を除去した。
【０２７４】
各プレートをそれぞれ蛍光イメージングプレートリーダー(モレキュラーデバイス社から入手できるFLIPR384)に加え、蛍光測定を85秒間にわたって２秒毎に行なった。ベースライン読取りの20秒後に試験化合物の添加をすべての384ウェルに対して同時に行なった。グラフパッドプリズムTM (グラフパッドソフトウエア社( サンディエゴ, CA)から入手できる)を使用して濃度−反応曲線を作成し、作用効果を10μMの5−HT(100％とみなす)に対する反応の百分率(％)として表した。拮抗能力(機能阻害定数Ki)の評価は5−HT(5−HT2cについては10nM、また5−HT2Aについては50nM)に対する試験化合物反応の阻害を測定し、Cheng Prusoff式を適用することにより行なった。
【０２７５】
5−HT2cを発現したNIH 3T3細胞を使用する上記実施例で列挙した化合物についての機能データを下記に示す。
実施例1−A〜1−D、1−G〜1−J、1−L、1−M、1−O、1−P、1−AC、1−AD、1−AG、1−AI、1−AK、1−AM〜1−AR、1−AU〜1−CJ、2−A、3−A〜3−S、4−A、4−B、4−E〜4−Tおよび5−Aは1.0μM以下のEC50値を示した。
実施例1−E、1−F、1−K、1−Q、1−S、1−X、1−AB、1−AJおよび1−ALは1.0μMより大きいEC50値を示した。
実施例1−N、1−R、1−U、1−W、1−Z、1−AA、1−AE、1−AF、1−AH、1−AL、1−AO、1−AS、1−AT、4−Cおよび4−Dはアンタゴニストとして作用した。
実施例1−Vは10μMで活性を示さなかった。
【０２７６】
自発的な食料摂取
ダークサイクル開始30分前に、30％β−シクロデキストリンビヒクル中の試験化合物をウイスターラットに経口的または皮下的に投与した。個々の動物の摂取を監視するコンピュータシステムを使用して食料摂取を監視した。試験化合物の投与後、食料摂取を少なくとも16時間監視した。
【０２７７】
性機能不全
実施例A−MED治療
代表的な式(Ｉ)の化合物は意識のある雄のラットにおいて陰茎海綿体内圧(ICP)の増加を誘発することがわかった。
試験化合物：6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニル(実施例I−K)
ICPプロトコル：海綿体内圧(ICP)は意識のあるラットで テレメトリー記録により測定することができる。カテーテルを外科的に海綿体に挿入する。カテーテルの末端を、動物の体内から情報をデジタル的に感知し、処理し、伝達する装置に接続する。受信機は挿入物からの高周波信号をデータ収集システムにより読取り可能なデジタルパルスストリームに変換する。パソコンベースのシステムは動物からのテレメータデータを収集する。
外科手術：麻酔を導入するために0.5Ｌ／分の酸素および１Ｌ／分の亜酸化窒素のキャリヤーガスで５％イソフルラン(登録商標)を使用し、麻酔を維持するために２％イソフルランまで減少させて全身麻酔を導入し、維持する。疼痛および不快感を最小限にするために麻酔導入時、手術当日の終りおよび手術後最初の日の朝に５mg／kgのカルプロフェン(リマジル(登録商標)ラージアニマルインジェクション、50mg／ml、ファイザーアニマルヘルス)を皮下的に投与する。
【０２７８】
海綿体プローブの挿入：陰茎および陰嚢の周囲領域を含むように腹部の皮膚の毛を剃る。毛を剃った領域をきれいにし、消毒する。背部を地面につけて寝そべる体勢でラットを置く。外陰茎底部から尾方に約２cm正中切開する。陰茎の内部構造の場所を見つけ、露出させ、海綿体を確認する。約４cmの長さに正中腹壁切開して腹腔に接近する。どの内蔵も傷つけないように注意しながら、適当なトロカールおよびカニューレを用いた尾部切開により腹壁に穴を開ける。カテーテルを尾方に向けて挿入体を腹腔に配置し、カテーテルの先端をカニューレにより体壁を通過させる。使用される挿入物は３mmの変形先端を有する８mmカテーテル(TA11PA−C40モデル；データサイエンスインターナショナル社)である。非吸収性縫合糸を使用して挿入体を腹壁に固定し、切開した腹部を部分的に閉じる。陰茎の先端を頭部方向に反転させ、手術野を最適化するように切開した尾部を後退させる。注意しながら約10mmの陰茎内部構造を周囲組織から単離する。注意しながら尿道海綿体を片側に反転させて陰茎海綿体に接近する。変形套管針カテーテルを使用して陰茎海綿体に接近して白膜に穴を開ける。カテーテルの先端を予め配置したカテーテルを通して導入し、完全に挿入されるまで進める。注意しながらアクセスカテーテルを除去し、適当な組織接着剤を挿入部位に施す。漏れを観察する。切開した尾部の皮下脂肪層を閉じてから適当な吸収性縫合糸で閉じる。約５mlの温塩水を切開した腹部を通して注ぎ込み、正中切開部を完全に閉じる。皮膚切開部を適当な吸収性縫合糸で閉じる。
【０２７９】
手術後の処置：食料および水の摂取量を測定し、体重を手術後少なくとも７日間毎日、その後週に２〜３回検査する。飲料水中のレクテード(登録商標)(ファイザーアニマルヘルス)を手術後３日間与える。ラットを１匹ずつ収容し、手術後５日間逆の明／暗条件に移す。指定獣医(または代理人)が証明書を発行するフィットネスを手術後２日間継続する。手術後７日にラットを実験的に使用するのを開始する。
【０２８０】
実験手順：逆の明／暗条件の部屋で実験を行なう。実験当日、ラットを受信パッド(PhysioTel(登録商標)モデルRPC−1、データサイエンスインターナショナル社)上のホームケージに入れ、約１時間放置して新しい環境に慣れさせる。確実にラットに食料および水を自由に与える。海綿体内圧(ICP)のベースライン読取りを約５分間行なう。データをフロッピーディスクでエクセルスプレッドシートに移す。ラットに化合物を皮下的に、または頚静脈カテーテル(JVC)を通して注入する。JVCを使用する場合、投与後に滅菌塩水で洗い流し、塩水／グルコースロック溶液でシールする。化合物投与とICP測定の間隔は試験する化合物に応じて変動する。皮下注射後30〜60分間が好ましい間隔である。試験化合物を塩水中の50％β−シクロデキストリンに溶解した。これらを５〜10mg／kgの投与量で皮下(s.c.)投与した。60μg／kg(s.c.)のアポモルヒネ塩酸塩半水和物(シグマA−4393)をプロ勃起性(pro-erectile)を示す陽性対照として使用した。ICPを注射後30分、すなわち30〜35分に開始して15分間記録し、さらに２回繰り返し、それぞれ注射後60分および注射後120分に開始して15分間記録する。
【０２８１】
ICPを15分間記録する。受信パッドからの信号はデータエクスチェンジマトリックス(登録商標)、すなわちソフトウエア(データクエストART(登録商標)収集システム(データサイエンスインターナショナル社))に送られる。データを分析するためにフロッピーディスクでエクセルスプレッドシートに移す。
【０２８２】
表１に下記のような式(Ｉ)の試験化合物を使用する試験から得られたICPデータを示す。表７のデータは6'−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルが意識のあるラットでプロ勃起性作用を誘発することを示している。この化合物は５mg／kgを皮下投与した15分の試験期間で勃起現象(erectogenic event)の回数を有意に増加させた。投与後120分に誘発された勃起現象の回数と違いはなかった。
【０２８３】
【表１２】
2005501821.tif 000024
【０２８４】
実施例B−MED治療におけるPDE5iと組合せた式(Ｉ)の化合物
麻酔ウサギ勃起モデルの陰茎海綿体内圧(ICP)におけるPDE5阻害剤と組合せた式(Ｉ)の化合物(複数可)の併用投与の効果は次のプロトコルに従って測定することができる。
【０２８５】
実験プロトコル
フェイスマスクにより酸素吸入を維持しながら、雄のニュージランドウサギ(〜2.5kg)を予め0.5ml／kg(筋肉内(i.m.))のメデトミジン(Domitor(登録商標))および0.25ml／kg(i.m.)のケタミン(Vetalar(登録商標))を併用して薬物治療する。ポルテックスTM カフなし気管内チューブ3ID(内径)を使用してウサギを気管切開し、酸素吸入器に接続し、約18〜20mlの１回換気量および10cmH2Oの最大気道内圧で呼吸量を30〜40呼吸／分に維持する。次に、麻酔をイソフルラン(登録商標)に交換し、２リットル／分のO2で換気を継続した。23Ｇまたは24Ｇカテーテルを使用して右耳介静脈にカニューレを挿入し、乳酸加リンガー溶液を0.5ml／分で潅流させた。ウサギを侵襲手術の間３％イソフルランに維持し、麻酔を維持するために２％まで下げる。左頚静脈を露出させ、単離し、次に薬剤および試験化合物を注入するためのPVC カテーテル(17ゲージ／17Ｇ)を使用してカニューレを挿入した。
【０２８６】
ウサギの左鼠径部の毛を剃り、大腿部に沿って長さ約５cmの縦切開を行なった。大腿静脈および動脈を露出させ、単離し、次に薬剤および化合物を注入するためのPVC カテーテル(17Ｇ)を使用してカニューレを挿入した。大腿動脈へのカニューレ挿入を繰り返し、カテーテルを10cmの深さまで挿入して確実にカテーテルを腹大動脈に到達させた。この動脈カテーテルを血圧を記録するグールドシステムに接続した。血液ガス分析用試料もまた動脈カテーテルを通して採取した。収縮期および拡張期の血圧を測定し、式(拡張期血圧×２＋収縮期血圧)÷３を使用して平均動脈圧を計算した。心拍数をパルスオキシメーターおよびポネマーデータ収集ソフトウエアシステム(ポネマー生理学プラットホーム、グールドインスツルメントシステム社)により測定した。
【０２８７】
腹部の正中切開を腹腔中で行なった。恥骨の真上を約５cmの長さに切開した。脂肪および筋肉を鈍的に剥離して体腔に流れる下腹神経を露出する。恥骨上に位置する大腿静脈および動脈を傷つけないように恥骨壁の側曲線に密接していることが必要であった。座骨および骨盤の神経はより深部に存在し、剥離後はウサギの背面に位置した。坐骨神経が確認されると、骨盤神経は容易に突き止められた。「骨盤神経」なる用語は大まかに適用される；これに関して解剖本は神経を十分に細かく識別していない。しかしながら、神経の刺激は海綿体内圧および海綿体血流量の増加や骨盤領域の神経支配を引き起こす。骨盤神経を周囲組織から遊離させ、ハーバード双極刺激電極を神経の周囲に配置した。神経を僅かに持ち上げて張力を少し与え、電極を所定の位置に固定した。約１mlの軽質パラフィン油を神経および電極の周囲に配置した。これは神経に対する保護潤滑剤として作用し、電極の血液汚染を防止する。電極をグラスS88刺激装置に接続した。骨盤神経を次のパラメーター：５Ｖ、パルス幅0.5ミリ秒、刺激時間20秒を使用して16Hzの周波数で刺激した。神経を15〜20分毎に刺激すると、再現性のある反応が得られた。上記パラメーターを使用する刺激を数回行なって平均対照反応を確立した。15分間の連続刺激サイクルを可能にするハーバード22注入ポンプを使用して試験する化合物を頚静脈を通して注入した。陰茎の周囲にある皮膚および結合組織を除去して陰茎を露出させた。カテーテルセット(インサイト−Ｗおよびベクトンディキンソン20ゲージ1.1×48mm)を白膜を通して左海綿体洞に挿入し、柔軟なカテーテルを残してニードルを除去した。このカテーテルを海綿体内圧(ICP)を記録するグールドシステムに圧力変換器(オメダ529904)経由で接続した。海綿体内圧が確立してからカテーテルをベトボンド(組織接着剤、３Ｍ)を使用して所定の位置に固定した。心拍数をパルスオキシメーターおよびポネマーデータ収集ソフトウエアシステム(ポネマー生理学プラットホーム、グールドインスツルメントシステム社)により測定した。
【０２８８】
海綿体内血流量をポネマーデータ収集ソフトウエア(ポネマー生理学プラットホーム、グールドインスツルメントシステム社)を使用して流量計から直接的に、またはグールドチャートレコーダートレースから間接的に得られる数値として記録した。実験開始時に較正を行なった(０〜125ml／分／100ｇの組織)。
【０２８９】
すべてのデータを平均±s.e.m.(平均標準誤差)として表す。スチューデントt−試験を使用して有意な変化を識別した。試験化合物を塩水中の50％β−シクロデキストリンに溶解した。これらを５〜10mg／kgの投与量で皮下的に(s.c.)投与した。
【０２９０】
前記プロトコルを使用して6'―(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H―[1,2']ビピラジニル(５〜10mg／kg s.c.)および選択的PDE5阻害剤(3−エチル−5−｛5−[4−エチルピペラジノ]スルホニル−2−プロポキシフェニル｝−2−(2−ピリジルメチル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン)(WO98/491066に開示されている)(１mg／kg(静脈内：i.v.))の併用投与がICPにおいて有益な効果をもたらすことを証明することができる。これらの試験はPDE5阻害剤および式(Ｉ)の化合物の併用投与には幾つかの臨床上の利点があることを示唆している。このような利点には他のMED単剤療法に反応しないサブグループのMEDを治療する効力および機会の増加がある。
【０２９１】
実施例C−FSAD治療
セロトニン5HT2C受容体アゴニストは麻酔ウサギ性的興奮モデルにおいて骨盤神経が刺激する雌の生殖器の血流増加を増強する。
【０２９２】
正常な性的興奮反応は性的興奮時に観察される幾つかの生理学的反応からなる。膣、陰唇および陰核の充血のようなこれらの変化は性器の血流増加により生じる。充血は血漿の濾出による膣分泌液の増加、膣のコンプライアンスの増加(膣平滑筋の緩和)および膣や陰核の感度の増加をもたらす。
【０２９３】
女性の性的興奮障害(FSAD)は閉経前、閉経前後および閉経後(±HRT)の女性の40％に影響を与える非常に一般的な性機能障害である。FSADの主要な影響は膣の潤滑不足および性器の快感不足として現れる性器の充血または膨潤の低下である。二次的な影響には性欲の低下、性交渉中の疼痛およびオルガスムの達成困難がある。FSADの最も一般的な原因は膣、陰唇および陰核の充血低下をもたらす性器の血流減少である(Berman, J., Goldstein, I., Werbin, T. らのDouble blind placebo controlled study with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response, J. Urol., 161, 805(1999a)；Goldstein, I. およびBerman, J. R. のVasculogenic female sexual dysfunction：vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes, Int J. Impot. Ress., 10, S84〜S90(1998年)；Park, K., Goldstein, I., Andry, C. らのVasculogenic female sexual dysfunction：The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency, Int. J., Impotence Res., 9, 27〜37(1997年)；Werbin, T., Salimpour, P., Berman, L. らのEffect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation, J. Urol., 161, 688(1999年))。
【０２９４】
ここで説明されたように、本発明は性器の血流量を高めることによりFSADを患う女性の正常な性的興奮反応を回復させる、または可能にする手段を提供する。
【０２９５】
方法
フェイスマスクにより酸素吸入を維持しながら、雌のニュージランドウサギ(〜2.5kg)を予め0.5ml／kg(筋肉内(i.m.))のメデトミジン(Domitor(登録商標))および0.25ml／kg(i.m.)のケタミン(Vetalar(登録商標))を併用して薬物治療した。ポルテックスTM カフなし気管内チューブ3ID(内径)を使用してウサギを気管切開し、酸素吸入器に接続し、約18〜20mlの1回換気量および10cmH2Oの最大気道内圧で呼吸量を30〜40呼吸／分に維持した。次に、麻酔をイソフルラン(登録商標)に交換し、２リットル／分のO2で換気を継続した。23Ｇまたは24Ｇカテーテルを使用して右耳介静脈にカニューレを挿入し、乳酸加リンガー溶液を0.5ml／分で潅流させた。ウサギを侵襲手術の間３％イソフルラン(登録商標)に維持し、麻酔を維持するために２％まで下げる。
【０２９６】
ウサギの左鼠径部の毛を剃り、大腿部に沿って長さ約５cmの縦切開を行なった。大腿静脈および動脈を露出させ、単離し、次に薬剤および化合物を注入するためのPVC カテーテル(17Ｇ)を使用してカニューレを挿入した。大腿動脈へのカニューレ挿入を繰り返し、カテーテルを10cmの深さまで挿入して確実にカテーテルを腹大動脈に到達させた。この動脈カテーテルを血圧を記録するグールドシステムに接続した。血液ガス分析用試料もまた動脈カテーテルを通して採取した。収縮期および拡張期の血圧を測定し、式(拡張期血圧×２＋収縮期血圧)÷３を使用して平均動脈圧を計算した。心拍数をパルスオキシメーターおよびポネマーデータ収集ソフトウエアシステム(ポネマー生理学プラットホーム、グールドインスツルメントシステム社)により測定した。
【０２９７】
腹部の正中切開を腹腔中で行なった。恥骨の真上を約５cmの長さに切開した。脂肪および筋肉を鈍的に剥離して体腔に流れる下腹神経を露出する。恥骨上に位置する大腿静脈および動脈を傷つけないように恥骨壁の側曲線に密接していることが必要であった。座骨および骨盤の神経はより深部に存在し、剥離後はウサギの背面に位置した。坐骨神経が確認されると、骨盤神経は容易に突き止められた。「骨盤神経」なる用語は大まかに適用される；これに関して解剖本は神経を十分に細かく識別していない。しかしながら、神経の刺激は膣および陰核の血流増加や骨盤領域の神経支配を引き起こす。骨盤神経を周囲組織から遊離させ、ハーバード双極刺激電極を神経の周囲に配置した。神経を僅かに持ち上げて張力を少し与え、電極を所定の位置に固定した。約１mlの軽質パラフィン油を神経および電極の周囲に配置した。これは神経に対する保護潤滑剤として作用し、電極の血液汚染を防止する。電極をグラスS88刺激装置に接続した。骨盤神経を次のパラメーター：５Ｖ、パルス幅0.5ミリ秒、刺激時間10秒を使用して２〜16Hzの周波数で刺激した。神経を15〜20分毎に刺激すると、再現性のある反応が得られた。各実験の開始時に周波数反応曲線を作成して亜最大反応として使用する最適周波数、通常４Hzを決定した。腹部の正中切開を恥骨の尾方端で行なって恥部を露出させた。結合組織を除去して陰核の膜を露出させて確実に陰核壁を小血管から遊離させた。結合組織を除去することにより外膣壁もまた露出させた。１個のレーザードップラー血流プローブを膣に３cm挿入すると、プローブ軸の半分がまだ目に見えた。第２プローブを外陰核壁の真上に横たわるように配置した。次に、これらのプローブの位置を信号が得られるまで調節した。第２プローブを外膣壁の血管表面の真上に配置した。両方のプローブを所定の位置に固定した。
【０２９８】
試験化合物：
8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン；ChakiおよびNakazatoのExpert Opin. Ther. Patents, 11(11), 1677〜1692(2001年)(第1687頁のセクション3.9−5HT2cおよび第1686頁の図７を参照)の化合物75またはIsaacのDrugs of the Future, 26(4), 383〜393(2001年)(第385頁の図２を参照)の化合物(6)に相当する。
8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オンを塩水中の50％β−シクロデキストリンに溶解した。それを５mg／kgの投与量で皮下的に(s.c.)投与した。
【０２９９】
データの記録
膣および陰核の血流量をポネマーデータ収集ソフトウエア(ポネマー生理学プラットホーム、グールドインスツルメントシステム社)を使用して流量計から直接的に、またはグールドチャートレコーダートレースから間接的に得られる数値として記録した。実験開始時に較正を行なった(０〜125ml／分／100ｇの組織)。すべてのデータを平均±平均標準誤差(s.e.m.)として表す。スチューデントt−試験を使用して有意な変化を識別した。
【０３００】
結果
セロトニン5HT2C受容体アゴニスト(8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン；５mg／kg s.c.)は麻酔したウサギにおいて骨盤神経が刺激する(PNS)膣および陰核の血流増加の強力なエンハンサーとして作用する(下記の表８を参照)。皮下投与30分後の増強作用が有意であり、約１時間増加したままであった。5HT2cアゴニストはPNSのない場合の性器の基礎血流に効果がなかった(下記の表８を参照)。このことは5HT2C受容体アゴニストが性的興奮／性器の血流を制御するメカニズムを増強することにより興奮反応を高めてFSADを治療し、また性的刺激がない状態では興奮を引き起こさないという本発明者らの見解を強調する。これらの薬剤はさらに陰核の血流を増強するため、オルガスム障害の治療において有効であると考えられる。
【０３０１】
下記の表８は8,9−ジクロロ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン(５mg／kg s.c.)が麻酔ウサギ性的興奮モデルにおいて皮下投与後に骨盤神経が刺激する性器の血流増加を約35％増強することを示している。
【０３０２】
【表１３】
2005501821.tif 000025
【国際公開パンフレット】
2005501821.tif 000034
2005501821.tif 000035
2005501821.tif 000036
2005501821.tif 000037
2005501821.tif 000038
2005501821.tif 000039
2005501821.tif 000040
2005501821.tif 000041
2005501821.tif 000042
2005501821.tif 000043
2005501821.tif 000044
2005501821.tif 000045
2005501821.tif 000046
2005501821.tif 000047
2005501821.tif 000048
2005501821.tif 000049
2005501821.tif 000050
2005501821.tif 000051
2005501821.tif 000052
2005501821.tif 000053
2005501821.tif 000054
2005501821.tif 000055
2005501821.tif 000056
2005501821.tif 000057
2005501821.tif 000058
2005501821.tif 000059
2005501821.tif 000060
2005501821.tif 000061
2005501821.tif 000062
2005501821.tif 000063
2005501821.tif 000064
2005501821.tif 000065
2005501821.tif 000066
2005501821.tif 000067
2005501821.tif 000068
2005501821.tif 000069
2005501821.tif 000070
2005501821.tif 000071
2005501821.tif 000072
2005501821.tif 000073
2005501821.tif 000074
2005501821.tif 000075
2005501821.tif 000076
2005501821.tif 000077
2005501821.tif 000078
2005501821.tif 000079
2005501821.tif 000080
2005501821.tif 000081
2005501821.tif 000082
2005501821.tif 000083
2005501821.tif 000084
2005501821.tif 000085
2005501821.tif 000086
2005501821.tif 000087
2005501821.tif 000088
2005501821.tif 000089
2005501821.tif 000090
2005501821.tif 000091
2005501821.tif 000092
2005501821.tif 000093
2005501821.tif 000094
2005501821.tif 000095
2005501821.tif 000096
2005501821.tif 000097
2005501821.tif 000098
2005501821.tif 000099
2005501821.tif 000100
2005501821.tif 000101
2005501821.tif 000102
2005501821.tif 000103
2005501821.tif 000104
2005501821.tif 000105
2005501821.tif 000106
2005501821.tif 000107
2005501821.tif 000108
2005501821.tif 000109
2005501821.tif 000110
2005501821.tif 000111
2005501821.tif 000112
2005501821.tif 000113
2005501821.tif 000114
2005501821.tif 000115
2005501821.tif 000116
2005501821.tif 000117
2005501821.tif 000118
2005501821.tif 000119
2005501821.tif 000120
2005501821.tif 000121
2005501821.tif 000122
2005501821.tif 000123
2005501821.tif 000124
2005501821.tif 000125
2005501821.tif 000126
2005501821.tif 000127
2005501821.tif 000128
2005501821.tif 000129
2005501821.tif 000130
2005501821.tif 000131
2005501821.tif 000132
2005501821.tif 000133
2005501821.tif 000134
2005501821.tif 000135
2005501821.tif 000136
2005501821.tif 000137
2005501821.tif 000138
2005501821.tif 000139
2005501821.tif 000140
2005501821.tif 000141
2005501821.tif 000142
2005501821.tif 000143
2005501821.tif 000144
2005501821.tif 000145
2005501821.tif 000146
2005501821.tif 000147
2005501821.tif 000148
2005501821.tif 000149
2005501821.tif 000150
2005501821.tif 000151
2005501821.tif 000152
2005501821.tif 000153
2005501821.tif 000154
2005501821.tif 000155
2005501821.tif 000156
2005501821.tif 000157
2005501821.tif 000158
2005501821.tif 000159
2005501821.tif 000160
2005501821.tif 000161
2005501821.tif 000162
2005501821.tif 000163
2005501821.tif 000164
2005501821.tif 000165
2005501821.tif 000166
2005501821.tif 000167
2005501821.tif 000168
2005501821.tif 000169
2005501821.tif 000170
2005501821.tif 000171
2005501821.tif 000172
2005501821.tif 000173
2005501821.tif 000174
2005501821.tif 000175
2005501821.tif 000176
2005501821.tif 000177
2005501821.tif 000178
2005501821.tif 000179
2005501821.tif 000180
2005501821.tif 000181
【国際調査報告】
2005501821.tif 000182
2005501821.tif 000183
2005501821.tif 000184