(57)【要約】本発明は、新規なトロパン化合物とその使用方法を提供する。
2005529156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物。
【化１】
2005529156.tif 000038
（式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（該Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１個以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ11＝Ｈ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；
独立的にＲ6及びＲ7＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）rＡｒ、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）SＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、  ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）SＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＯＣＯＲ3、（ＣＨ2）dＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3又は（ＣＨ2）dＣＯＯＲ3；
ｄ＝１〜６；
ｒ＝０〜４；
ｓ＝０〜４；
ｎ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ。）
【請求項２】
薬学的に許容しうるキャリヤーと、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項３】
患者に、モノアミン輸送体を阻害するのに有効な用量で請求項１記載の化合物を投与することによって患者を治療する方法。
【請求項４】
請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーである、方法。
【請求項５】
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーの治療用薬物の製造方法であって、前記方法が、請求項１記載の化合物を前記薬物中に調合する工程を含む方法。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害である、方法。
【請求項７】
モノアミン輸送体を変えるための治療用化合物のスクリーニング方法であって、モノアミン輸送体と会合した細胞を請求項１記載の化合物にさらす工程、及び前記細胞に対する前記化合物の結合性を評価する工程を含む方法。
【請求項８】
モノアミン輸送体に作用する病気の診断方法であって、請求項１記載の化合物を標識する工程、この標識化合物を患者に投与する工程、この患者内における前記標識化合物の結合性を画像処理する工程、及び前記画像処理患者の結合性を参照基準と比較する工程を含む方法。
【請求項９】
前記画像処理患者の結合性を、正常なヒト被験者の結合性と同一か又は異なるかを決定できるように、前記参照基準が、神経系の病気又は障害のない正常なヒト被験者の結合性である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
患者に作用する病気又は障害を診断するために使用する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記病気又は障害が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
下記式の１つを有する化合物。
【化２】
2005529156.tif 000039
（式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（該Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１個以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ11＝Ｈ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；
独立的にＲ6及びＲ7＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）rＡｒ、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）SＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）SＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＯＣＯＲ3、（ＣＨ2）dＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3又は（ＣＨ2）dＣＯＯＲ3；
ｄ＝１〜６；
ｒ＝０〜４；
ｓ＝０〜４；
ｍ＝０〜４；
ｎ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ。）
【請求項１３】
薬学的に許容しうるキャリヤーと、治療的に有効な量の請求項１２記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
患者に、モノアミン輸送体を阻害するのに有効な用量で請求項１２記載の化合物を投与することによって患者を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１２記載の化合物を患者に投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーである、方法。
【請求項１６】
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーの治療用薬物の製造方法であって、前記方法が、請求項１２記載の化合物を前記薬物中に調合する工程を含む方法。
【請求項１７】
請求項１２記載の化合物を投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害である、方法。
【請求項１８】
モノアミン輸送体を変えるための治療用化合物のスクリーニング方法であって、モノアミン輸送体と会合した細胞を請求項１２記載の化合物にさらす工程、及び前記細胞に対する前記化合物の結合性を評価する工程を含む方法。
【請求項１９】
モノアミン輸送体に作用する病気の診断方法であって、請求項１２記載の化合物を標識する工程、この標識化合物を患者に投与する工程、この患者内における前記標識化合物の結合性を画像処理する工程、及び前記画像処理患者の結合性を参照基準と比較する工程を含む方法。
【請求項２０】
前記画像処理患者の結合性を、正常なヒト被験者の結合性と同一か又は異なるかを決定できるように、前記参照基準が、神経系の病気又は障害のない正常なヒト被験者の結合性である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
患者に作用する病気又は障害を診断するために使用する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記病気又は障害が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
下記式を有する化合物。
【化３】
2005529156.tif 000040
（式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（該Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１個以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡＲ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ1＝Ｈ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；ＣＯＯＲ8、ＣＯＲ8、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ8、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＨＣＨＲ9、（ＣＨ2）nＣＣＲ9、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ8、ＯＣＯＲ8、Ｃ3ＨＮＯＲ9又はＣ2Ｎ2ＯＲ9；
Ｒ8＝Ｒ3、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ10Ｈ7又はＣ10Ｈ6Ｗ1；
Ｒ9＝ＣＯＯＲ8、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ4Ｙ、Ｃ10Ｈ7又はＣ10Ｈ6Ｗ1；
ｎ＝０〜４；
ｍ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ここで、Ｘ、Ｒ2又はＲ1の少なくとも１個はＣＯＯＲ3基又はＯＣＯＲ3基を含み、Ｒ3は、約１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル又はアルキニル基を含む。）
【請求項２４】
前記Ｒ2置換基が、１０〜２０個の炭素原子を有するＲ3アルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル又はアルキニル基を含む、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
薬学的に許容しうるキャリヤーと、治療的に有効な量の請求項２３記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
患者に、モノアミン輸送体を阻害するのに有効な用量で請求項２３記載の化合物を投与することによって患者を治療する方法。
【請求項２７】
請求項２３記載の化合物を患者に投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーである、方法。
【請求項２８】
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーの治療用薬物の製造方法であって、前記方法が、請求項２３記載の化合物を前記薬物中に調合する工程を含む方法。
【請求項２９】
請求項２３記載の化合物を投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害である、方法。
【請求項３０】
モノアミン輸送体を変えるための治療用化合物のスクリーニング方法であって、モノアミン輸送体と会合した細胞を請求項２３記載の化合物にさらす工程、及び前記細胞に対する前記化合物の結合性を評価する工程を含む方法。
【請求項３１】
モノアミン輸送体に作用する病気の診断方法であって、請求項２３記載の化合物を標識する工程、この標識化合物を患者に投与する工程、この患者内における前記標識化合物の結合性を画像処理する工程、及び前記画像処理患者の結合性を参照基準と比較する工程を含む方法。
【請求項３２】
前記画像処理患者の結合性を、正常なヒト被験者の結合性と同一か又は異なるかを決定できるように、前記参照基準が、神経系の病気又は障害のない正常なヒト被験者の結合性である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
患者に作用する病気又は障害を診断するために使用する、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記病気又は障害が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ｘが、さらにＮ−Ｌ−Ｃｈ（式中、“Ｌ”は、２〜約６個の炭素原子を含有する鎖を含むリンキング部分であり、かつ“Ｃｈ”は、テクネチウム又はレニウムと中性錯体を形成する三座配位又は四座配位キレートリガンドである）を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
“Ｃｈ”が、Ｎ−｛２−（（２−（（トリフェニルメチル）チオ）−エチル）アミノ）アセチル｝−Ｓ−（トリフェニルメチル）−２−アミノエタンチオール（“ＭＡＭＡ'”）を含む、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
前記リンカーが、（ＣＨ2）m、ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2、（ＣＨ2）mＣ6Ｈ4（ＣＨ2）p、ＣＨ2（ＣＨＣＨ）ＣＨ2、ＣＨ2ＣＣＣＨ2、（ＣＨ2）mＮＨＲ（ＣＨ2）、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）、（ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）、ＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＣＯＮＨ（ＣＨ2）p、及び（ＣＨ2）mＣＯＯ（ＣＨ2）p（式中、ｍ＝０〜５，ｐ＝０〜５、かつ（ｍ＋ｐ）＝１〜５）を含む、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが、さらにＮ−Ｌ−Ｃｈ（式中、“Ｌ”は、２〜約６個の炭素原子を含有する鎖を含むリンキング部分であり、かつ“Ｃｈ”は、テクネチウム又はレニウムと中性錯体を形成する三座配位又は四座配位キレートリガンドである）を含む、請求項２３記載の化合物。
【請求項３９】
“Ｃｈ”が、Ｎ−｛２−（（２−（（トリフェニルメチル）チオ）−エチル）アミノ）アセチル｝−Ｓ−（トリフェニルメチル）−２−アミノエタンチオール（“ＭＡＭＡ'”）を含む、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
前記リンカーが、（ＣＨ2）m、ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2、（ＣＨ2）mＣ6Ｈ4（ＣＨ2）p、ＣＨ2（ＣＨＣＨ）ＣＨ2、ＣＨ2ＣＣＣＨ2、（ＣＨ2）mＮＨＲ（ＣＨ2）、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）、（ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）、ＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＣＯＮＨ（ＣＨ2）p、及び（ＣＨ2）mＣＯＯ（ＣＨ2）p（式中、ｍ＝０〜５，ｐ＝０〜５、かつ（ｍ＋ｐ）＝１〜５）を含む、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
以下の化合物から成る群より選択される合物：
２−［｛３−［３α−（４−フルオロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド；
２−［｛３−［３α−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド；
２−［｛３−［２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−３α−ナフタレン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド；
２−［｛３−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド；
２−［｛３−［３β−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド；及び
２−［｛３−［２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−３β−ナフタレン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド。
【請求項４２】
以下の化合物から成る群より選択される合物：
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（２−ナフチル）トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；及び
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３β−（２−ナフチル）トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド。
【請求項４３】
以下の化合物から成る群より選択される合物：
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；及び
（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１''Ｒ−３α−（２−ナフチル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２''β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド。
【請求項４４】
以下の化合物から成る群より選択される合物：
１−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−８−（３−ヨード−アリル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２β−イル］−プロパン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム；
１−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−（３−ヨード−アリル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２β−イル］−プロパン−１−オン Ｏ−メチル−オキシム；
ドデカン酸３β（４−フルオロ−フェニル）−８−（３−ヨード−アリル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル；及び
ドデカン酸３β−（４−フルオロ−フェニル）−８−（３−ヨード−アリル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、２００２年３月２８日提出の米国仮特許出願番号６０／３６８，３８２、及び２００２年４月２５日提出の米国仮特許出願番号６０／３７５，５０５に対する優先権を主張し、これら出願の全教示は、参照によって本明細書に取り込まれる。
（政府援助の陳述）
この発明は、ＮＩＤＡ助成金番号ＮＯ１  ＤＡ  １−８８２５によって援助され、政府は本発明に特定の権利を有する。
（発明の分野）
本発明は、モノアミン輸送体、例えば、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＴ）又はノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）に対する親和性を有する新規なトロパン化合物に関する。このような薬剤は、多様な神経学的及び精神医学的状態の初期診断及び治療に役立ちうる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
モノアミン輸送体は、種々の役割を果たし、モノアミン輸送体に対する親和性を有する化合物は、（限定するものではないが、）注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中、及びナルコレプシーを含む医学的徴候の治療及び／又は診断用に提案されている。モノアミン輸送体の例としては、例えば、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）又ははノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）が挙げられる。
【０００３】
モノアミン輸送体に関連する病気及び障害の治療法が必要である。例えば、パーキンソン病やアルツハイマー病のような神経変性病の防御薬及び注意欠陥障害のようなドーパミン関連機能障害の治療薬が要望されている。このような治療を提供するため、哺乳類系内でのモノアミン再取込みを阻害する化合物が探究されている。
【０００４】
トゥーレット症状群やレッシュナイハン症候群及びもしかするとレット（Ｒｅｔｔ'ｓ）症候群を含む他の神経精神障害もＤＡＴ密度の変化を特徴とする。ＤＡＴは、注意欠陥障害用に最も広範に使用される薬物、メチルフェニデートの標的でもある。この障害を患っている人内で該輸送体をモニターする能力は、診断的及び治療的効果を有しうる。
【０００５】
薬物濫用者の脳内ＤＡＴの密度は、正常な脳内の密度から逸脱していることも分かっている。例えば、コカイン濫用者の死後組織内で上昇している（Ｌｉｔｔｌｅら， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９３， ６２８， １７−２５）。他方、慢性非暴力的アルコール濫用者内のＤＡＴ密度は顕著に減少している（Ｔｉｉｈｏｎｅｎら， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９５， １， ６５４−６５７）。薬物濫用者の脳画像処理は、コカインやアルコール濫用の病理学プロセスを理解し、かつ治療中の正常な脳機能の回復をモニターするために役立ちうる。
従って、ＤＡＴに結合する化合物は、これら及び他のＤＡＴ関連病気状態の診断及び治療を援助するための重要な臨床情報を提供する。
【０００６】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）神経伝達は、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）による能動輸送によって調節及び終結される。５−ヒドロキシトリプタミン再取込みの阻害は、５ＨＴ受容体によって媒介される病気に効果がある。このような阻害を与える化合物は、例えば、治療用抗うつ薬として役立ちうる。ドーパミン及びノルエピネフリン輸送体（Ｎｅｌｓｏｎ Ｎ． １９９８． Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ７１：１７８５−１８０３）に構造的に関連するので、ＳＥＲＴは（三環系抗うつ薬）イミプラミン及びアミトリプチリンのような三環系からシタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）のようなセロトニン選択性再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ'ｓ）の範囲の多様な抗うつ薬の主要部位である。
【０００７】
抗うつ薬は、セロトニン輸送体を遮断することで細胞外セロトニンのシナプスからの除去を遅らせ、それによってセロトニン受容体活性の持続時間を延長する。セロトニンの増加したアベイラビリティが、神経適応プロセスのカスケードを誘発し、２〜４週間後に症状を解放させる。現在知られている抗うつ薬は、特定の副作用も起こし、うつ病の特有の症状を選択的に軽減しうる（Ｎｅｓｔｌｅｒ ＥＪ． １９９８． Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４４：５２６−５３３）。従って、新規な抗うつ薬を開発することが望ましい。うつ病又は強迫性障害を治療するための臨床的に承認されている薬物の大多数が、セロトニン及び／又はノルエピネフリン輸送体の高親和性インヒビターである。これら輸送体インヒビターには、トロパン類似体はない。
【０００８】
ノルエピネフリンは気分を調節し、学習や記憶に関与し、かつ内分泌及び自律機能を制御する。ノルエピネフリン神経伝達の機能障害は、うつ病、心血管及び熱的病態生理学に関係している。ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）は、脳内、心臓内、及び交感神経系内のノルエピネフリンの細胞外レベルを調節する。臨床的に、ノルエピネフリン輸送体は、選択的又は非選択的抗うつ薬及びコカインやアンフェタミンのような刺激薬物濫用の主要な標的である。ノルエピネフリン輸送体の遮断は、食欲抑制に関係する。Ｇｅｈｌｅｒｔら Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８７：１２２−１２７ （１９９８）。ノルエピネフリン輸送体の画像処理は、心臓及び他のアドレナリン作動性末端（ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）内の交感神経支配の状態の観察、及び神経芽細胞腫の検出にも役立ちうる。Ｈａｄｒｉｃｈら Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２：３０１０−３０１８ （１９９９）； Ｒａｆｆｅｌら， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ４０：３２３−３３０ （１９９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ドーパミン輸送体、セロトニン輸送体及びノルエピネフリン輸送体のようなモノアミン輸送体は、モノアミン神経末端上に局在する。これら部位に結合する化合物は、（ｉ）神経変性病（例えば、パーキンソン病）用のプローブ、（ｉｉ）神経変性病（例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病）の治療薬、（ｉｉｉ）ドーパミン機能障害（例えば、注意欠陥障害）の治療薬、（ｉｖ）精神医学的機能障害（例えば、うつ病）の治療及び（ｖ）臨床的機能障害（例えば、偏頭痛）の治療として役立ちうる。
モノアミン輸送体を標的にする治療の望ましくない副作用を可能な程度まで回避することが望ましい。モノアミン輸送体に関与する種々の状態に効率的かつ効果的な診断法を提示することも望ましい。
【００１０】
さらに、モノアミン輸送体関連疾患及び障害を治療及び／又は診断するために使用する化合物のアベイラビリティを向上させることが有用だろう。これら化合物を修飾して、該化合物の力価及び／又は選択性を維持し、或いは理想的には改善しながら、該化合物の代謝を遮断し又は減らすことが有用だろう。
【００１１】
プロドラッグ、すなわち、その薬理学的効果を示す前に、生物又は酵素によって化学変換を受ける化合物である化合物を有することも役立つだろう。プロドラッグは、親分子中の望ましくない特性を変え、又は排除するために過渡的様式で用いられる特殊な非毒性保護基を含有する薬物である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、下記一般式を有するトロパン化合物に関する。
【化１】
2005529156.tif 000003
式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（該Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１個以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ11＝Ｈ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；
独立的にＲ6及びＲ7＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）rＡｒ、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）SＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）SＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＯＣＯＲ3、（ＣＨ2）dＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3又は（ＣＨ2）dＣＯＯＲ3；
ｄ＝１〜６；
ｒ＝０〜４；
ｓ＝０〜４；
ｎ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ。
【００１３】
該環の２及び３位の置換基は、α−又はβ−でよい。イミン基は２−位に示されているが、４−位での置換も包含され、かつ位置はトロパン環のナンバリングによって決まることを認識すべきである。本発明の化合物は、ラセミの純粋なＲ−エナンチオマー、又は純粋なＳ−エナンチオマーでありうる。従って、本明細書で示される構造式は、図解した化合物の各エナンチオマーとジアステレオマーを表すことを意図している。
【００１４】
特定の実施形態では、本化合物は下記式の１つを有する。
【化２】
2005529156.tif 000004
式中、置換基は前述したとおり、後述するとおり、かつｍ＝０〜４である。
【００１５】
本発明は、下記一般式を有するトロパン化合物にも関する。
【化３】
2005529156.tif 000005
式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（該Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１個以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡＲ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ1＝Ｈ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；ＣＯＯＲ8、ＣＯＲ8、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ8、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＨＣＨＲ9、（ＣＨ2）nＣＣＲ9、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ8、ＯＣＯＲ8、Ｃ3ＨＮＯＲ9又はＣ2Ｎ2ＯＲ9；
Ｒ8＝Ｒ3、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ10Ｈ7又はＣ10Ｈ6Ｗ1；
Ｒ9＝ＣＯＯＲ8、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ4Ｙ、Ｃ10Ｈ7又はＣ10Ｈ6Ｗ1；
ｎ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ここで、Ｘ、Ｒ2又はＲ1の少なくとも１個はＣＯＯＲ3基又はＯＣＯＲ3基を含み、Ｒ3は、約１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル又はアルキニル基を含む。
【００１６】
これら化合物のＡｒ基上の置換基は、選択される置換基とＡｒ基に基づいて化学的に可能ないずれの位置でも、すなわち２、３又は４位でよい。特定の実施形態では、例えば、置換基は以下の位置にある：４−Ｆ、４−Ｃｌ、４−Ｉ、２−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｉ、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−Ｉ。
【００１７】
本発明は、薬学的に許容しうるキャリヤーと、治療的に有効な量の本明細書で示される式の化合物とを含む医薬組成物にも関する。
本発明は、モノアミン輸送体を阻害するために有効な用量で本発明の化合物を患者に投与することによって患者を治療する方法にも関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書で述べる化合物を患者に投与することを含む医学的状態の治療方法であって、前記医学的状態が、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシー及び本明細書で述べる他の障害である、方法に関する。
【００１８】
さらに、本発明は、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、コカイン中毒、禁煙、減量、強迫性障害、種々の型のうつ病、外傷性脳損傷、脳卒中又はナルコレプシーの治療用薬物の製造方法であって、本明細書で述べる化合物を前記薬物中に調合する工程を含む方法を提供する。
本発明は、モノアミン輸送体を変えるための治療用化合物をスクリーニング方法であって、モノアミン輸送体と会合した細胞を本明細書で述べる化合物にさらす工程、及びその細胞に対する該化合物の結合性を評価する工程を含む方法にも関する。
【００１９】
本発明は、モノアミン輸送体に作用する病気の診断方法であって、本明細書で述べる化合物を標識する工程、この標識化合物を患者に投与する工程、患者内みおける標識化合物の結合性を画像処理する工程、及び前記画像処理患者の結合性を参照基準と比較する工程を含む方法にも関する。特定の実施形態では、画像処理患者の結合性を正常なヒト被験者の結合性と同一か又は異なるかを決定できるように、参照基準は、神経系の病気又は障害のない正常なヒト被験者の結合性である。好ましくは、このような方法を用いて、該患者に作用する病気又は障害を診断する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細について、添付構造と以下の説明で述べる。本発明の他の特徴、目的、利点は、以下の説明と構造、及び特許請求の範囲から明白だろう。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
上述したように、この発明の化合物は、下記構造を有する、Ｃ２位にイミン官能を有するトロパン化合物を含み、
【化４】
2005529156.tif 000006
適切なアミンを用いて標準的な技法で対応するケトンから合成することができる。このＣ２イミン官能がトロパン化合物に付加すると、化合物は胃酸による分解に対して高いアベイラビリティ及び耐性を示す（例えば、Ｐａｌａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：３３３９，２００１）。イミン基は通常Ｃ２にあるとして述べるが、Ｃ４位の置換も包含され、かつ位置はトロパン環のナンバリングに依存することを認識すべきである。
【００２２】
多くのトロパンベース化合物が記述されており、本発明のイミン官能によるＣ２位置換に適する。代表的なトロパンの合成は、例えば、米国特許第５，４９３，０２６、５，５０６，３５９、５，７７０，１８０、５，８５３，６９６、５，９４８，９３３、６，１７１，５７６、６，３５３，１０５及び６，３５８，４９２号、及び出願番号０９／５６８，１０６、０９／６７１，５３４、０９／８７５，５２３、０９／９３２，３０２、１０／０３３，６２１、１０／０８５，４８２、１０／２２２，５３０、６０／３２７，９６３に記載されており、これらはその全体が本明細書に取り込まれる。
【００２３】
２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−８−（３Ｅ−ヨードプロペン−２−イル）ノルトロパン及び関連化合物は、米国特許第５，４９３，０２６号に記載され、下記式を有する化合物を含む。
【化５】
2005529156.tif 000007
式中：
Ｒは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3（α−ＣＯＲ配置、β−ＣＯＲ配置又は両配置）、ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）nＣＨ3、−（ＣＨ2）nＣ6Ｈ4Ｘ、−Ｃ6Ｈ4Ｘ、−Ｃ6Ｈ5、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ3ＣＨ2、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣ6Ｈ5、−ＯＣ6Ｈ4Ｘ、−Ｏ（ＣＨ2）nＣ6Ｈ4Ｘ、又は−（ＣＨ2）nＣＨ3であり；
ここで、Ｘは、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＨＯＣＨ3、又は−Ｃ（ＣＨ3）3であり、かつｎは０と６を含めて０〜６である。
【００２４】
式ＩＩで示される化合物に基づく化合物の例は図８に示され、限定するものではないが、１−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−８−（３−ヨード−アリル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２β−イル］−プロパン−１−オンＯ−メチル−オキシム（２４）、１−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−７β−ヒドロキシ−８−（３−ヨード−アリル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２β−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシム（２５）、ドデカン酸３β−（４−フルオロ−フェニル）−８−（３−ヨード−アリル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル（２６）及びドデカン酸３β−（４−フルオロ−フェニル）−８−（３−ヨード−アリル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル（２７）が挙げられる。
【００２５】
他の化合物は、Ｎ−アリル基上の置換基がいずれかのハロゲン、好ましくは−Ｉ又は−Ｆでありうること以外、同一の式を持ちうる。他の有用な化合物は、β位の２置換基、β位の３置換基を有し、Ｒが−Ｏ−ＣＨ3であり、及び／又は８置換基がＥ異性体又はＺ異性体のどちらかでありうる。Ｎ−アリル上のハロ置換基部分は、−Ｉ、−Ｂｒ（特に−Ｉ又は−Ｂｒの放射性核種）であり、又は18Ｆで標識されうる。本発明の化合物の一実施形態は、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−フルオロフェニル）−８−（３Ｅ−ヨードプロペン−２−イル）ノルトロパンである。本方法で用いる化合物は、３−ハロプロペン−２−イル置換基の一部として放射性標識（ガンマ又は位置エミッター、例えば123Ｉ、125Ｉ18Ｆ又は11Ｃ123Ｉのような）又は18Ｆフルオロ標識を含んでよい。
【００２６】
本発明の一実施形態では、トロパン構造の６−又は７−位に置換基を有するトロパン類似体が提供され、下記式の１つを有する化合物が挙げられる。
【化６】
2005529156.tif 000008
式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１種以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ11＝Ｈ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；
独立的にＲ6及びＲ7＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）rＡｒ、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）sＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）rＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、（ＣＨ2）sＣ≡Ｃ−（ＣＨ2）rＣＨ3、ＯＣＯＲ3、（ＣＨ2）dＯＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3又は（ＣＨ2）dＣＯＯＲ3；
ｄ＝１〜６；
ｒ＝０〜４；
ｓ＝０〜４；
ｍ＝０〜４；
ｎ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ。
【００２７】
一実施形態では、６−及び７−位はそれぞれ上で列挙したとおりのＲ2を含む。
３α−アリール基を有するトロパン類似体は、一般に舟形配置と仮定し、３β−アリールを有するトロパン類似体は、一般にイス形配置を有する。用途によって、一方の配置又は他方の配置が、所望の選択性又は結合キネティクスのような有利な特性を与えうる。
【００２８】
本発明は、下記一般式を有するトロパン化合物にも関する。
【化７】
2005529156.tif 000009
式中：
２−、３−、６−、又は７−位はα又はβであり；
該化合物はラセミ又は１Ｒ−若しくは１Ｓ−配置であり；
Ｘ＝Ｏ、ＮＲ3、ＮＲ10、ＣＨＲ3、ＣＨＲ1、ＣＨ2、ＣＨＷ1、ＣＷ1Ｗ1、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＳＯ2Ｒ3、ＮＳＯ2Ｒ11又はＣＸ2Ｗ（Ｎ、Ｃ、Ｏ又はＳ原子は、該環の一員である）；
Ａｒ＝フェニル又は１−ナフチル若しくは２−ナフチル（無置換又は以下：−Ｈ；−Ｂｒ；−Ｃｌ；−Ｉ；−Ｆ；−ＯＨ；−ＣＨ3；−ＯＣＨ3；−ＣＦ3；−ＮＯ2；−ＮＨ2；−ＣＮ；−ＮＨＣＯＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ（ＣＨ2）ＣＨ3、（ＣＨ2）qＣＨ3（ｑ＝０〜６）；−ＣＯＣＨ3；ＯＡｃ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アリル；イソプロピル；イソブチルから選択される１種以上の基で置換されており、各置換基は該環の２、３及び／又は４位にありうる）；
Ｗ又はＸ2＝Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＡｃ、ＯＣＯＲ4、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｒ4；
Ｗ1＝Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；
Ｒ3＝Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ａｒ、（ＣＨ2）nＡｒ、Ａｒ、アルキル、アルケニル又はアルキニル、シクロアルキルメチル、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＺ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＨ＝ＣＨＺ；ＣＨ2Ｊ−マレイミド、ＣＨ2ＪＮ−マレイミド（Ｊ＝ＣＨ2又はＯ）；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ3；（ＣＨ2）nＯＣＯＣＨ2ＯＣＨ3；（ＣＨ2）n−モルフォリン；（ＣＨ2）n−ピペリジン；（ＣＨ2）n−ピペラジン；
Ｒ4＝ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリル、イソプロピル、イソブチル；
Ｒ5＝Ｈ、ＣＨ3、（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＳＯ3Ｑ、アルキル、（アルキル）2、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ＯＣＨ3；
Ｑ＝Ｋ+、Ｎａ+、Ｌｉ+、Ｃａ2+、ＮＨ4+、ＲＮＨ3+、又は他の薬学的に許容しうる塩；
Ｒ10＝ＣＯＲ4、ＣＨ2ＯＨ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ3；
Ｒ2＝Ｒ3、ＯＲ3、イソプロピル、イソブチル、ＯＣＯＲ4、ＯＣＯＲ5、Ｗ1、ＣＨ2Ｒ3、ＯＣＯＲ3、ＮＨＲ3、ＣＯＲ3、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3；
Ｒ1＝Ｈ、（ＣＨ2）nＯＨ、（ＣＨ2）nＯＲ4、ＣＲ3＝ＮＯＲ3、ＣＨ＝ＮＲ3；ＣＯＯＲ8、ＣＯＲ8、ＣＯＮＨＲ8、ＣＯＮＲ8Ｒ8、ＣＨ2ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＨＣＨＲ9、（ＣＨ2）nＣＣＲ9、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＯＣＯＲ8、ＯＣＯＲ8、Ｃ3ＨＮＯＲ9又はＣ2Ｎ2ＯＲ9；
Ｒ8＝Ｒ3、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＮＨＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）nＣＨ3、ＣＯＣＨ3、又はＣ（ＣＨ3）3；Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ10Ｈ7又はＣ10Ｈ6Ｗ1；
Ｒ9＝ＣＯＯＲ8、ＣＨ3、（ＣＨ2）nＣＨ3、Ｃ6Ｈ5、Ｃ6Ｈ4Ｙ、Ｃ10Ｈ7又はＣ10Ｈ6Ｗ1；
ｎ＝０〜４；
ｍ＝０〜４；かつ
Ｚ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｉ又はＢｒ；
ここで、Ｘ、Ｒ2又はＲ1の少なくとも１つは、ＣＯＯＲ3基又はＯＣＯＲ3基を含み、かつＲ3は、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル又はアルキニル基を含む。
【００２９】
式ＶＩの化合物中、トロパン環の２及び３位の置換基は、α−又はβ−でありうる。Ｒ1基は２位に示されているが、４−位での置換も包含され、かつ位置はトロパン環のナンバリングによって決まることを認識すべきである。
式ＶＩの化合物が被験者に投与されると、ＣＯＯＲ3基又はＯＣＯＲ3基のエステル結合のところでエステラーゼによって分解されてより活性な化合物になりうる。このような化合物は、所望化合物の遅速放出を可能にする。
同様に、式Ｉ、ＩＩ〜Ｖの化合物が、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7又はＸ位のいずれかに位置するＣＯＯＲ3基又はＯＣＯＲ3基を有し、かつＲ3が、１０〜２０個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル又はアルキニル基を含む場合、これらエステルは、被験者に投与された後エステラーゼによって分解されてより活性な化合物を与えうる。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、Ｘ＝Ｎ−Ｌ−Ｃｈ（式中、“Ｌ”は、骨格鎖中に２〜約６個の炭素原子、又は環が該鎖の一部の場合、環の炭素に加え該骨格鎖中に１〜４個の炭素原子を含有する原子鎖を含むリンキング部分であり；“Ｃｈ”は、テクネチウム又はレニウムと中性錯体を形成する三座配位又は四座配位キレートリガンドである。キレートリガンドは、リンカーＬに共有結合している。好ましいキレートリガンドは、放射性核種と錯体をつくるための複数のＮ又はＳ原子を含有する。好適なリガンドの例は、米国特許第６，１７１，５７６号に記載されているＮ2Ｓ2化合物である。好ましいキレートリガンドは、米国特許第６，１７１，５７６号に記載されている式Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの構造を有するモノアミノモノアミド化合物、例えば、Ｎ−｛２−（（２−（（トリフェニルメチル）チオ）−エチル）アミノ）アセチル｝−Ｓ−（トリフェニルメチル）−２−アミノエタンチオール（“ＭＡＭＡ'”）から生成されるものである。２〜約６個の炭素原子の骨格鎖長を有するいずれの有機リンカーを使用してもキレートリガンドを結合することができる。リンカーの例としては、（ＣＨ2）m、ＣＨ2（ＣＨ2）mＣＨ2、（ＣＨ2）mＣ6Ｈ4（ＣＨ2）p、ＣＨ2（ＣＨＣＨ）ＣＨ2、ＣＨ2ＣＣＣＨ2、（ＣＨ2）mＮＨＲ（ＣＨ2）、（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）、（ＣＨ2）mＳ（ＣＨ2）、ＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）mＣＯＮＨ（ＣＨ2）p、及び（ＣＨ2）mＣＯＯ（ＣＨ2）p（式中、ｍ＝０〜５，ｐ＝０〜５、かつ（ｍ＋ｐ）＝１〜５）が挙げられる。これらリンカーは、米国特許第６，１７１，５７６号にさらに詳述されている。
【００３１】
これら化合物が99mテクネチウム又はレニウムと錯体をつくるとき、これら化合物はＤＡＴ又はドーパミンニューロンの密度の変化を特徴とする神経変性及び神経精神障害を検出するための画像処理剤として役立つ。例えば、パーキンソン病のような神経変性病に起因するＤＡＴの変化を検出する方法は、特定の哺乳類内でＤＡＴを検出するのに有効な用量で本発明の標識化合物を注入する工程と、ＤＡＴに結合した標識化合物の画像を得る工程を含む。レニウム標識化合物も治療措置のために役立ちうる。
【００３２】
アルキルは、１〜２０のすべての長さを含め、２０個までの炭素を有する、脂肪族の飽和分岐若しくは直鎖炭化水素一価置換基を表す。低級アルキルは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、（ＣＨ2）nＣＨ3、及びＣ（ＣＨ3）3のような、１〜８個の炭素原子を有する脂肪族の飽和分岐若しくは直鎖炭化水素一価置換基を表す。アルキルは、環式及び非環式基の両方を指すが、環式基は少なくとも３個の炭素環原子を含む。
【００３３】
本発明の化合物のアルケニル及びアルキニル基は、２０個までの炭素を有し、かつ１個以上の不飽和結合を有する。また、本明細書で使用する場合、用語アルケニル及びアルキニルは、環式及び非環式基の両方を指す。
本発明の化合物のアルコキシ基は、２０個までの炭素の長さを有し、かつ１個以上の酸素結合を有する。低級アルコキシは、メトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシ部分のような低級アルコキシ置換基を表す。低級アルキル及び低級アルコキシ置換基は、１〜約８個の炭素の長さを有し、かつ一実施形態では、１〜約４個の炭素の長さを有する。低級アルケニルは、アリルなどのような脂肪族の不飽和分岐若しくは直鎖ビニル炭化水素置換基を意味する。低級アルキニルとしては、プロピン又はブチンのようなアルキニル置換基が挙げられ；これら置換基タイプのどちらかは２〜約８個の炭素原子を有し、一実施形態では、２〜４個の炭素原子を有する。
【００３４】
置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル及び置換アルキニルは、  −ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨ、及び−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2のようなハライド、ヒドロキシ、カルボン酸、又はカルボキサミド基で置換された対応するアルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニル基を包含することを意図している。
【００３５】
キレーター、リンカー及びイミン基をＣ２上に含有する化合物の例は、例えば図７の化合物１８として示される。舟形コンホメーションのこのような化合物の例としては、限定するものではないが、２−［｛３−［３α−（４−フルオロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミドが挙げられる。この化合物がレニウム又は99mテクネチウム（“Ｍ”）と錯体をつくると、結果化合物は、図７の化合物１９、それぞれ（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシドとして示される構造を有する。別の例は、化合物２０、２−［｛３−［３α−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミドとして示される。この化合物がレニウム又は99mテクネチウムと錯体をつくると、結果化合物は、図７の化合物２１、それぞれ（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシドとして示される構造を有する。別の例は、化合物２２、２−［｛３−［２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−３α−ナフタレン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミドとして示される。この化合物がレニウム又は99mテクネチウムと錯体をつくると、結果化合物は、図７の化合物２３、それぞれ（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（２−ナフチル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（２−ナフチル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシドとして示される構造を有する。
【００３６】
対応するイス形（３β−）化合物の名称は、２−［｛３−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、２−［｛３−［３β−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、２−［｛３−［２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−３β−ナフタレン−２−イル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（２−ナフチル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（２−ナフチル）トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシドである。
本化合物はジアステレオマーであり、トロパンは１Ｒ及び／又は１Ｓでありえ、金属キレートはＲ及び／又はＳでありうる。
【００３７】
キレーター、リンカー、イミン基をＣ２上に含み、かつ６位にＯＨを含む化合物の例は、例えば、図６の化合物１４として示される。舟形コンホメーションのこのような化合物の例は、限定するものではないが、２−［｛３−［３α−（４−フルオロ−フェニル）−７β−ヒドロキシ−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド；２−［｛３−［３α−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７β−ヒドロキシ−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド及び２−［｛３−［３α−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミドが挙げられる。イス形コンホメーションの例としては、限定するものではないが、２−［｛３−［３β−（４−フルオロ−フェニル）−７β−ヒドロキシ−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド、２−［｛３−［３β−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７β−ヒドロキシ−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド及び２−［｛３−［３β−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−２β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］−プロピル｝−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミドが挙げられる。
【００３８】
これら化合物がレニウム又は99mテクネチウムと錯体をつくると、結果化合物は、図６の化合物１５として示される構造を有し、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシドが挙げられる。
【００３９】
イス形コンホメーションを有する対応化合物は３β化合物であり、以下の化合物が挙げられる：（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（２−ナフチル）−７β−ヒドロキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド。
【００４０】
キレーター、リンカー、イミン基をＣ２上に有し、かつプロドラッグである化合物の例は、例えば図６の化合物１６として示される。舟形コンホメーションのこのような化合物の例としては、限定するものではないが、ドデカン酸３α−（４−フルオロ−フェニル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−（３−｛（２−トリチルスルファニル−エチル）−［（２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル、ドデカン酸３α−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−（３−｛（２−トリチルスルファニル−エチル）−［（２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル及びドデカン酸３α−（２−ナフチル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−（３−｛（２−トリチルスルファニル−エチル）−［（２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステルが挙げられる。イス形コンホメーションの例としては、限定するものではないが、ドデカン酸３β−（４−フルオロ−フェニル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−（３−｛（２−トリチルスルファニル−エチル）−［（２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル、ドデカン酸３β−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−（３−｛（２−トリチルスルファニル−エチル）−［（２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステル及びドデカン酸３β−（２−ナフチル）−４β−（１−メトキシイミノ−プロピル）−８−（３−｛（２−トリチルスルファニル−エチル）−［（２−トリチルスルファニル−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６β−イルエステルが挙げられる。
【００４１】
これら化合物がレニウム又は99mテクネチウム（“Ｍ”）と錯体をつくると、結果化合物は図６の化合物１７として示される構造を有し、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（４−フルオロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド；（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（２−ナフチル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３α−（２−ナフチル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシドが挙げられる。
【００４２】
イス形化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる：（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（４−フルオロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（３，４−ジクロロフェニル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド、（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（２−ナフチル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝レニウム（Ｖ）オキシド、及び（ＲＳ）−Ｎ−｛２（（３'Ｎ'−プロピル−（１”Ｒ−３β−（２−ナフチル）−７β−ドデカノイルオキシ−トロパン−２”β−（１−メトキシイミノ−プロピル））（２−メルカプトエチル）アミノ）−アセチル）−２−アミノエタンチオレート｝99mテクネチウム（Ｖ）オキシド。
【００４３】
本発明の化合物は、別タイプに比べてあるタイプのモノアミン輸送体に対する結合の選択性に基づいて選択することができる。例えば、本発明の特定化合物は、好ましくはＤＡＴではなくＳＥＲＴに優先的に結合し、このような化合物の１つは、ＳＥＲＴの密度、分布又は数の変化があり、ＤＡＴの対応する変化がないことを特徴とする状態を調べる診断手順用に選択しうる。
モノアミン輸送体によるモノアミン再取込みは、モノアミン輸送体を再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させることによって阻害することができる。再取込み阻害量の本発明の化合物は、薬学的に許容しうるキャリヤー中で哺乳類に投与することができる。
【００４４】
本発明の化合物で診断又は治療しうる医学的徴候としては、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病；コカイン中毒；禁煙；減量；強迫性障害；種々の型のうつ病；外傷性脳損傷；脳卒中；ナルコレプシー；季節性情緒障害；性的機能障害；性行動障害；学習障害；記憶障害、老人性痴呆、加齢痴呆、ＡＩＤＳ−痴呆、偽痴呆、初老期痴呆、自閉症、無言症、認知障害、失読症、遅発性運動異常症、運動亢進症、不安、恐慌性障害、パラノイア、外傷後症候群を含むアセチルコリンの放出に関わる障害；社会恐怖症、他の恐怖症；精神病；双極性障害及び他の精神医学又は臨床医学的機能障害；躁病；躁鬱病；精神分裂症（欠乏型と生産型）；神経弛緩薬によって誘発された急性又は慢性錐体外路症状；慢性疲労症候群；敏捷、注意、覚醒及び覚醒状態の欠乏；睡眠及び時差ボケの障害；肥満症、過食症、拒食症及び他の摂食障害；コカイン及び他の薬物中毒又は乱用；アルコール依存症；神経障害；てんかん；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ジル−ド−ラ−ツレット症候群を含む神経変性病；急性、慢性又は再発特性の穏やか、中程度又は重度の疼痛、偏頭痛によって引き起こされる痛み、手術後痛、又は幻覚肢痛；ガンザー症候群、偏頭痛、月経前症候群若しくは黄体期後症候群、又は末梢神経疾患を含む哺乳類におけるセロトニンの伝達減少に関連する障害が挙げられる。
【００４５】
本発明は、上記徴候の治療用薬物、及び薬学的に許容しうるキャリヤー又は他の配合成分と共に本化合物を含有する医薬組成物の製造方法を包含する。
本発明は、上記化合物の診断的或いは行動及び神経原性障害又は疾患と関連しうるような、ドーパミン、ノルエピネフリン又はセロトニン輸送体の機能、分布、数又は密度の変化に関連する生理学的状態を決定するための調査での使用をも包含する。本発明の標識化合物を利用して、医学的状態の現状態を別の時間の状態と比較し、或いは治療手順又は措置の効果を評価することができる。画像処理目的では、本化合物のある原子を対応する放射性同位体と置換することで標識することができる。例えばＨは3Ｈと置換でき、Ｆは18Ｆと置換することができる。代わりに、放射性置換基を化合物に付加することができる。或いは、上述したように、レニウム又は99mテクネチウムを用いて画像処理用のキレート錯体を生成することもできる。
【００４６】
例えば、パーキンソン病のような神経変性病に起因するＤＡＴの変化の検出方法は、特定哺乳類内のＤＡＴの検出に有効な用量の本発明の標識化合物を注入する工程及びＤＡＴに結合した該標識化合物の画像を得る工程を含む。
【００４７】
上述したように、モノアミン輸送体の機能障害は、いくつかの神経精神疾患及び上で示したような他のタイプの障害に関係している。輸送体の画像処理が、診断及び治療処置に関連する重要な臨床情報を提供する。問題のモノアミン輸送体に結合する化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ画像処理用の画像処理剤として使用するために標識することができる。各候補化合物の、各タイプのモノアミン輸送体に対するその親和性及び相対的な選択性を含む種々の特徴を測定することができる。放射標識した基準物質の親和性に対する候補化合物の親和性は、ラジオレセプターアッセイで測定することができる。１つの方法では、ＤＡＴリガンド（3Ｈ）ＷＩＮ  ３５，４２８のような、モノアミン輸送体用放射標識したマーカーを、非標識候補化合物及びＤＡＴリガンド化合物を評価するときの脳線条体のような該輸送体の起源と共にインキュベートする。このアッセイを利用して放射標識リガンドの標準的濃度、しばしば０．５ｎＭでＤＡＴに結合している（3Ｈ）ＷＩＮ  ３５，４２８の半分を阻害する候補化合物の濃度を特定することができる。該アッセイにおける特定輸送体に対する当該特有の放射性標識の結合性についての該候補化合物のＩＣ50として知られる当該阻害濃度は、該輸送体に対する候補化合物の親和性を示す。ノルエピネフリン輸送体に対する化合物のＩＣ50値は、典型的にＮＥＴリッチ組織標本に対する（3Ｈ）ニソキサチン（ｎｉｓｏｘａｔｉｎｅ）の０．６ｎＭ溶液の結合の半分の阻害を表す。同様に、セロトニン輸送体に対するＩＣ50値は、０．２ｎＭの（3Ｈ）パロキセチン又は１ｎＭの［3Ｈ］シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）のどちらかのＳＥＲＴリッチ組織標本に対する結合の半分の阻害を表す。本明細書で述べる化合物は、種々の輸送体に対して一連の親和性を有する分子を与える。特定の医療ニーズには特定の輸送体に対する高い親和性が望ましい場合がある。例えば、約５００ｎＭ未満又は約５０ｎＭ未満のＳＥＲＴでＩＣ50を有する、特定のＳＥＲＴ関連障害を治療するための本発明の化合物を選択しうる。特定の実施形態では、本化合物は、約２５ｎＭ未満、場合によっては約１５ｎＭ未満のＳＥＲＴでＩＣ50を有する。
【００４８】
ＤＡＴに対するＳＥＲＴ、或いはその逆のように、別の輸送体を超えるある輸送体に対する結合選択性及びその阻害は、回避可能な副作用を最小にしながら、特定のモノアミン輸送体関連障害を治療するための薬物の開発で考慮すべき関連性のトロパンの別の特性である。本方法用の選択性化合物は、標的：非標的（例えば、ＳＥＲＴ：ＤＡＴ又はＤＡＴ：ＳＥＲＴ）選択性を示す。高いＳＥＲＴ：ＤＡＴ選択性を有する化合物を探究すると、ドーパミン輸送体の最小の阻害でセロトニン輸送体の阻害が望ましい障害を治療できるだろう。特定化合物のＳＥＲＴ：ＤＡＴ選択性は、ＤＡＴ結合性のアッセイで測定したＩＣ50に対するＳＥＲＴ結合親和性の標準的なアッセイで決定したＩＣ50の比を与えることによって決定される。例えば、ある化合物のＤＡＴのＩＣ50が１０００ｎＭで、ＳＥＲＴのＩＣ50が２ｎＭの場合、当該化合物は、ＤＡＴよりもＳＥＲＴに対して５００倍選択性である。
【００４９】
これら化合物の選択性（異なる輸送体に対する親和性の比）と力価（ＩＣ50）情報を用いて、本技術の当業者は、ＳＥＲＴ、ＤＡＴ又はＮＥＴ関連障害の治療における所期の用途用の適切な化合物を容易に選択することができる。
【００５０】
薬学的に許容しうるキャリヤー中に本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容しうるキャリヤーは、当業者には周知である。典型的な医薬組成物は、治療的に有効な量の本発明の化合物が、任意に、薬学的に許容性かつ適合性キャリヤー中に含まれている。用語“薬学的に許容性かつ適合性キャリヤー”は、ヒト又は他の動物に投与するのに適している１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈剤又は封入物質を指す。用語“適合性”は、医薬組成物のその成分が、所望の薬学的効力を実質的に損なう相互作用がないように、本発明の化合物と混ざり合い、かつ相互に混ざり合うことができることを意味する。
【００５１】
本発明の化合物及び製剤は、静脈内、皮下、経粘膜、経皮、吸入、経鼻又は経口経路を介して投与することができる。注射で投与する製剤は、生理食塩水のような薬学的に許容しうる非経口キャリヤーと共に無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液又はエマルジョンとして調製することができる。一実施形態では、医薬組成物は、発熱物質のない滅菌容器又はバイアル中の液体組成物である。
【００５２】
用語“治療的に有効な量”は、所望の結果を実現し、又は治療する特定状態に所望の効果を及ぼす本医薬組成物の当該量である。同一成分を組み入れる組成物の調製で種々の濃度を利用して、治療する患者の年齢、状態の重症度、治療期間及び投与態様の変化に備える。有効な用量は、当業者は知っているように、各状態及び患者に対して、各輸送体の該化合物のＩＣ５０、該化合物の実測薬物動態学的特性、用量依存性治療及び副作用のような因子に関して決定される。
【実施例１】
【００５３】
さらに以下の実施例によってこの発明を説明する。これら実施例は、いかなる場合にも、クレイムした発明の範囲を制限することを意図しない。実施例は、本発明の化合物の好適な製造方法を提供する。しかし、当業者は他のいずれの適切な手段によっても本発明の化合物を製造できるだろう。当業者には周知のように、反応物の適宜の変更によって、例示した化合物に他の置換基を与えることができる。
【００５４】
Ａ．一般的な材料と方法
すべての例示した目標化合物を生物学的評価用に提案する前に分析し（ｍｐ、ＴＬＣ、ＣＨＮ、ＧＣ及び／又はＨＰＬＣ）、特徴づける（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＭＳ、ＩＲ）。ＤＡＴ、ＳＥＲＴ及びＮＥＴに対する全化合物の親和性を測定する。Ｂｒｕｋｅｒ  １００、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ  ４００、又はＢｒｕｋｅｒ  ３００  ＮＭＲ分光計でＮＭＲスペクトルを記録する。テトラメチルシラン（“ＴＭＳ”）を内部標準として用いる。融点は補正せず、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置で測定する。Ｂａｋｅｒ  Ｓｉ  ２５０Ｆプレート上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行う。可視化は、ヨウ素蒸気、ＵＶ暴露又はリンモリブデン酸（ＰＭＡ）による処理によって達成する。ＡｎａｌｔｅｃｈユニプレートシリカゲルＧＦ  ２０００ミクロン上で分取ＴＬＣを行う。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒシリカゲル４０ｍＭ上で行う。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡａｎｄによって行い、各元素の計算値の０．４％以内である。シンチレーションスペクトロメトリにはＢｅｃｋｍａｎ  １８０１シンチレーション計数管を使用する。０．１％ウシ血清アルブミン（“ＢＳＡ”）及び（−）−コカインはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入する。全反応は、不活性（Ｎ2）雰囲気下で行う。
3Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８（3Ｈ−ＣＦＴ，２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−3Ｈ−メチルトロパン，７９．４−８７．０  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び3Ｈ−シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（８６．８  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＤｕＰｏｎｔ−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から購入する。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＣカラム上２５４ｎｍで検出するＷａｔｅｒｓ  ５１０システムで行う（流速：１ｍＬ／分）。
【００５５】
Ｂ．化合物の合成
本発明の化合物は、Ｅ又はＺ配置のどちらか或いはＥとＺの混合物として製造することができる。本化合物は、（１Ｒ）、（１Ｓ）又はラセミ混合物（１ＲＳ）でありうる。以下の手順は、これら化合物をどうやって合成するかの説明用の実例である。本方法を用いていずれの８−Ｘ化合物（式中、Ｘは以下のいずれでもい：Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、或いは本明細書で述べる他のもの）も合成することができる。本明細書で述べるものとして理解される６−又は７−位にＲを有する６−又は７−置換誘導体もこの方法で合成しうる。６−又は７−ヒドロキシル（ＯＨ）の場合、ＭＯＭ−保護基のような適切な保護基を使用すべきである（例えば、ＵＳ  ５，９４８，９３３（その全体が本明細書に取り込まれる）参照）。
【００５６】
実施例Ｂ１：１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシム（５）の合成（図３）
この方法を用いて舟形化合物（Ａｒが３−αである）と、イス形化合物（Ａｒが３−βである）と、６−又は７−置換化合物（６−α若しくは６−β又は７−α若しくは７−β）を合成できる。この方法を用い、メチル−ヒドロキシル−アミンを変えることで異なったＲ6基を有する化合物も合成できる。従って、Ｒ6＝Ｈの化合物を合成するためには、ヒドロキシルアミンを使用し、Ｒ6＝エチルでは、エチル−ヒドロキシル−アミンを使用するなどである。
【００５７】
（２β−カルボキシ−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン，２）
２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン（ＷＩＮ  ３５，４２８）（１）を１：１ジオキサン−水溶液中で２４時間煮沸する。真空中溶媒を除去し、残留物をほとんど完全にＣＨＣｌ3に溶かす。残存している未溶解固体をろ過し、トルエンを添加し、溶液の体積を真空中ほぼ２５％に減らす。結果の白色懸濁液をフリーザー内で２時間冷却すると生じる沈殿固体をろ過で除去し、冷たい１：１のＣＨＣｌ3−トルエンで洗浄する。固体をポンプ式乾燥させて生成物を得る。
【００５８】
（２β−カルボン酸メトキシメチルアミド−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン，３）
ＤＭＦを含有する無水ＤＣＭ中の前記酸の撹拌懸濁液に一滴ずつ塩化オキサリルを添加すると大量の泡が発生し、懸濁液が溶解する。溶液が黄色になる時間、すなわち４５分間反応を撹拌する。溶液を真空中減量し、高真空で一晩中ポンプ操作する。回転式からポンプに移すとき排気フラスコ中に窒素を排出させるように注意すべきである。
ＤＣＭに溶かした酸塩化物に（ＭｅＯ）ＭｅＮＨ・ＨＣｌを添加する。反応を１時間撹拌し、ＣＨＣｌ3と２ＭのＮａ2ＣＯ3に分配する。水層をＣＨＣｌ3で抽出してから混ぜ合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過かつ真空中減量して黄色固体を得る。この粗生成物をＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、かつ濃縮して生成物を得る。
【００５９】
（２β−（１−プロパノイル）−３β−（４−フルオロフェニル）トロパン，４）
ＴＨＦ中の２β−カルボン酸メトキシメチルアミド−３β−（４−フルオロフェニル）トロパンの溶液を０℃に冷却してからＥｔＭｇＢｒ／Ｅｔ2Ｏのようなグリニャール試薬を４分かけて一滴ずつ添加する。反応を３０分間で室温に戻してから４５分間６５℃に加熱する。混合物を０℃に冷却し、エーテル性ＨＣｌを添加してクエンチする。結果の濁った溶液を２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にする。エーテル（５ｍＬ）を添加し、層を分け、水層をＥｔ2ＯとＣＨＣｌ3で洗浄する。混ぜ合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して純粋なケトンを得る。
上記実験は、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．  ０９／５６８，１０６（その全体が本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【００６０】
（１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシム，５）
このケトン、２β−（１−プロパノイル）−３β−（４−フルオロフェニル）トロパンをメタノールのような適切な有機溶媒に溶かしてからメチル−ヒドロキシル−アミンのような所望のアルキル−ヒドロキシル−アミンを室温で過剰に添加する（１．０１〜１０当量、好ましくは５当量）。このアミンはその塩酸塩として又は遊離塩基として添加する。塩酸塩のような塩を用いる場合、炭酸水素カリウム又は他の同等塩のような穏やかな塩基１当量を添加してアミン塩酸塩を中和する。反応が起こるまで溶液を煮沸する必要がある場合、典型的に、１５分〜２４時間必要である。所望のオキシム、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オンＯ−メチル−オキシムをＥ、Ｚ−混合物として分離し、望ましい場合は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離して純粋なＥ又は純粋なＺ−化合物を得る。反応溶液のｐＨは、最も好ましくは約４であるが、１〜１２の範囲でよい。例えば、ＭｏｒｇａｎらＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６（８），３２５１−３２６０．を参照せよ。
【００６１】
実施例Ｂ２：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシム，１３の合成（図５）
以下の実施例は、Ｒ7としてエチル基、Ｒ6としてメチル基、かつＸ＝ＮＣＨ3、Ｒ5としてＨ、Ａｒとして４−フルオロフェニルの場合である。この方法を用いて舟形化合物（Ａｒが３−αである）及びイス形化合物（Ａｒが３−βである）及び６−又は７−置換化合物（６−α若しくは６−β又は７−α若しくは７−β）を合成できる。この方法は、メチル−ヒドロキシル−アミンを変えることによって異なるＲ6−基にも適用することができる。従って、Ｒ6＝Ｈでは、ヒドロキシルアミンを用い、Ｒ6＝エチルでは、エチル−ヒドロキシル−アミンを使用するなどである。
【００６２】
（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン（１２）
ＴＨＦ中のエン−エステル（１）の溶液にＥｔ3Ｎ（ＫＯＨ上で乾燥した）を添加してから、この溶液を窒素下５〜１０℃に冷却する。反応溶液に臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１〜１０当量、好ましくは５．４当量）を一滴ずつ添加する。この反応混合物を５〜１０℃で１〜１０時間撹拌してから水で希釈し、ｐＨを約８〜９に調整した。この混合物をＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を混ぜ合わせ、水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮すると生成物が得られる。粗生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して所望のエン−ケト−化合物を得る。
【００６３】
（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシム（１３）
このケトンをメタノールのような適切な有機溶媒に溶かしてから、メチル−ヒドロキシル−アミンのような所望のアルキル−ヒドロキシル−アミンを室温で過剰に添加する（１．０１〜１０当量、好ましくは５当量）。このアミンは、塩酸塩として又は遊離塩基として添加する。塩酸塩のような塩を用いる場合、炭酸水素カリウム又は他の同等塩のような穏やかな塩基１当量を添加してアミン塩酸塩を中和する。反応が起こるまで溶液を煮沸する必要がある場合、典型的に、１５分〜２４時間必要である。所望のオキシム、１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オンＯ−メチル−オキシムをＥ、Ｚ−混合物として分離し、望ましい場合は、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離して純粋なＥ又は純粋なＺ−化合物を得る。反応溶液のｐＨは、最も好ましくは約４であるが、１〜１２の範囲でよい。以前に文献中この方法でαβ無置換オキシムが調製されている。例えば：Ｓｈｅｉｋｈら  Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７２，５０，２７７６−２７８５。
【００６４】
実施例Ｂ３：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシムの合成（図４）
以下の実施例は、Ｒ6としてメチル基、Ｘ＝ＮＣＨ3、Ｒ2としてＨ、Ａｒとして４−フルオロフェニルの場合である。この方法を用いて舟形化合物（Ａｒが３−αである）とイス形化合物（Ａｒが３−βである）及び６−又は７−置換化合物（６−α若しくは６−β又は７−α若しくは７−β）を合成できる。この実験は、ジアゾメタンをジアゾアルカン（又はジアゾアルケン等）に変えることによって、異なるＲ6−基にも適用できる。従って、Ｒ6＝Ｈでは、ジアゾメタンヒドロキシルアミンを用い、Ｒ6＝エチルでは、ジアゾエタンを使用するなどである。
【００６５】
（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリル（７）
乾燥キシレン中のエステル（３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル）の溶液に、ＤＣＭ中のジメチルアルミニウムアミドを加える。混合物を、ＴＬＣが完全な反応が起こったことを示すまで０．５〜１９時間ローリング沸点に加熱する。混合物を冷却し、水を添加する。層を分け、有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離する。例えば、Ｗｏｏｄら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７９，５１，４９０７−４９１０を参照せよ。
【００６６】
（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−Ｃ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチルアミン（８）
上で得られたニトリル３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボニトリルケトンをＴＨＦのような適切な有機溶媒に溶かしてから、この溶液を冷却する。この溶液に水素化アルミニウムリチウム（過剰又は１当量）をそのまま或いはＴＨＦ又は他の何らかの不活性溶媒中溶液として添加する。この冷却溶液を、還元が完了するまで（ＴＬＣ又はＭＳ若しくはＮＭＲのような他の手段）０．５〜１５時間撹拌する。必要な場合、溶液を煮沸してよい。反応が完了したらすぐに水を非常に注意深く添加する。反応溶液をジクロロメタンのような有機溶媒と炭酸水素ナトリウム飽和溶液又は別の穏やかな塩基若しくは単なる水に分配する。有機相を単離し、乾燥させる。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって純粋な所望のアミンが単離される。
【００６７】
（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒド  オキシム（９）
上で得られたアミンＣ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−メチルアミンをカロー酸（Ｈ2ＳＯ5）又は酢酸中の過酸化水素で酸化して所望のオキシムを得る。このアミンを酢酸に溶かしてから溶液を冷却し、過酸化水素を添加する（水中、過酸化水素５−５０％）。反応混合物をＴＬＣ又は他の方法でモニターする。反応が完了したら、反応混合物をジクロロメタンのような有機溶媒に分配し、炭酸ナトリウム又は１Ｍ水酸化ナトリウムのような他の塩基で洗浄してから（ｐＨが８〜１０まで）チオ硫酸ナトリウムで洗浄する。有機相を乾燥かつ濃縮する。純粋な生成物をそのまま使用し、或いは結晶化で精製する。例えば、Ｋａｈｒら  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６０，９３，１３２を参照せよ。
【００６８】
（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム（１０）
上で得られたカルバルデヒド−オキシムをジアゾメタンのようなジアゾアルカンで処理してアルキルオキシムに変換する。そして、３−（４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒドオキシムをメタノール若しくはエタノールのような適切なアルコール又は酢酸エチルのような有機溶媒に溶かしてから、この溶液を氷／水浴内で冷却し、ジアゾメタンの溶液（過剰、１．１〜２０当量）を添加する。反応が完了するまで（ＴＬＣ）反応混合物を撹拌してから、溶媒のエバポレーションによって所望の生成物を単離する。結晶化又はフラッシュカラムクロマトグラフィーで純粋な生成物が得られる。
【００６９】
Ｃ．プロドラッグエステル化合物の合成
プロドラッグエステル化合物は、そのそれぞれのアルコールＲ2＝ＯＨからそのそれぞれのエステルに合成される。図９は、アルコールからエステルを合成する３つの一般的な手段を示す。しかし、この変換については他の方法も知られており、示した例は合成方法を限定するものではない。
【００７０】
スキーム１は、塩化ドデカノイルとトリエチルアミンに係る合成を示す。トロパンアルコールをジクロロメタン（ＤＣＭ）のような不活性有機溶媒に溶かしてから、トリエチルアミンのような塩基を加え、必要な場合は溶液を冷却する。この冷却溶液に、塩化ドデカノイルのような酸塩化物をジクロロメタン溶液として又はそのまま添加し、結果の混合物を反応が完了するまで撹拌する。反応を水とジクロロメタンに分配し、相を分ける。有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。精製は、結晶化又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで達成することができる。
【００７１】
スキーム２は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）とドデカン酸を用いるエステル形成を示す。アルコールと酸をジクロロメタン又はＴＨＦのような適切な有機溶媒に溶かしてからＤＣＭ又はＴＨＦに溶かしたカルボジイミド（ＤＣＣ又はＥＤＣＩ）を酸／アルコール溶液に一滴ずつ添加し、ＴＬＣ又は他の分析手段によってエステル形成が完了するまで反応を撹拌する。反応を水とジクロロメタンに分配し、相を分ける。有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。精製は、結晶化又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで達成することができる。
【００７２】
スキーム３は、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（ＤＩＡＤ）とトリフェニルホスフィン及びドデカン酸を用いるエステル形成を示す。アルコールと酸（この場合ドデカン酸）及びトリフェニルホスフィンをジクロロメタン又はＴＨＦのような適切な有機溶媒に溶かしてから、この酸／アルコール／ＰＰｈ3溶液にＤＩＡＤをそのまま或いはＤＣＭ又はＴＨＦに溶かして一滴ずつ添加し、ＴＬＣ又は他の分析手段でエステル形成が完了するまで反応を撹拌する。反応を水とジクロロメタンに分配し、相を分ける。有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。精製は、結晶化又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで達成することができる。この方法は、アルコール位における立体化学の変換を可能にする（αからβ又はβからα）。
【００７３】
Ｄ．ドーパミン輸送体アッセイ
ドーパミン輸送体を3Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８（７０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ）で標識する。新規化合物のドーパミン輸送体に対する親和性は、以前に述べられているように、固定濃度の3Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８と一連の濃度の該化合物と共に組織をインキュベートすることによる実験で決定する。Ｍａｄｒａｓら，（１９８９），Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：５１８−５２４を参照せよ。原料溶液を連続的にアッセイ緩衝液中で希釈し、アッセイ媒体に加える（０．２ｍＬ）。アッセイ管は、アッセイによって決まるＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４，０〜４℃；ＮａＣｌ  １００ｍＭ）中、最終アッセイ濃度が以下の成分：薬物（０．２ｍｌ；親和性によって１ｐＭ〜３００μＭ）、3Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８（０．２ｍｌ；０．３又は１ｎＭ）；膜標本（０．２ｍｌ；元の湿潤質量１〜４ｍｇの組織／ｍｌ）を受け入れる。膜を添加して２時間のインキュベーション（０〜４℃）を開始し、０．１％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）に予備浸漬したワットマン  ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター上で迅速にろ過して終了する。フィルターを５ｍｌのＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）で２回洗浄し、シンチレーション蛍光（ｆｌｕｏｒ）（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｒｅａｄｙ−Ｖａｌｕｅ，５ｍｌ）中０〜４℃で終夜インキュベートし、放射能（ｄｐｍ）を液体シンチレーション分光計（Ｂｅｃｋｍａｎ  １８０１）で測定する。全結合性は、無効濃度の薬物の存在下で結合した3Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８として定義される。非特異的結合性は、過剰（３０μＭ）の（−）−コカイン又はマチンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）（１μＭ）の存在下で結合した3Ｈ−ＷＩＮ  ３５，４２８として定義される。特異的結合性は、この２つの値の差である。
【００７４】
Ｅ．セロトニン輸送体アッセイ
セロトニン輸送体を3Ｈ−シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）（特異的活性  ８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ）で標識する。セロトニン輸送体は、ドーパミン輸送体の条件と同様の条件を用いて尾状核−プタメン（ｐｕｔａｍｅｎ）膜内でアッセイする。  セロトニン輸送体は、尾状核−プタメン（２０ｐｍｏｌ／ｇ）中かなり高密度で発現され、3Ｈ−シタロプラムの親和性は約２ｎＭである。薬物親和性は、組織を固定濃度１ｎＭの3Ｈ−シタロプラムと一連の濃度の試験化合物と共にインキュベートすることで決定する。アッセイ管は、Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ  ７．４  ０〜４℃；ＮａＣｌ  １００ｍＭ）中、最終アッセイ濃度が以下の成分：薬物（種々濃度の０．２ｍｌ）；3Ｈ−シタロプラム（０．２ｍｌ；１ｎＭ）；及び膜標本（０．２ｍｌ；元の湿潤質量４ｍｇの組織／ｍｌ）を受け入れる。２時間のインキュベーション（０〜４℃）は膜を添加して開始し、０．１％のポリエチレンイミンに予備浸漬したワットマン  ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター上で迅速にろ過して終了する。フィルターを５ｍｌのＴｒｉｓ．ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）で２回洗浄し、上述したように残りの工程を行う。全結合性は、無効濃度の非標識シタロプラム（１ｐＭ）又は試験化合物の存在下で結合した3Ｈ−シタロプラムとして定義される。非特異的結合性は、過剰（１０μＭ）フルオキセチンの存在下で結合した3Ｈ−シタロプラムとして定義される。特異的結合性は、この２つの値の差である。
【００７５】
Ｆ．ノルエピネフリン輸送体アッセイ
ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）に対する化合物の結合特性は、高密度のＮＥＴを有する視床組織内でアッセイし、ＳＥＲＴ結合特性の測定で用いた同様の条件で測定する（Ｍａｄｒａｓら，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２２：２３９−２４６，１９９６）。各試験化合物の3Ｈ−ニソキセチン（ｎｉｓｏｘｅｔｉｎｅ）の親和性と比較したノルエピネフリン輸送体に対する親和性は、固定濃度の3Ｈ−ニソキセチン（特異的活性  ７４Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮ）と一連の濃度の非標識化合物又は非標識ニソキセチンと共に視床組織をインキュベートすることによる実験で決定する。アッセイ管は、最終アッセイ濃度が以下の成分：ニソキセチン又は薬物（０．２ｍｌ；１ｐＭ〜３００μＭ）、3Ｈ−ニソキセチン（０．２ｍｌ；０．６ｎＭ）；及び膜標本（０．２ｍｌ；元の湿潤質量４ｍｇの組織／ｍｌ）を受け入れる。アッセイ媒体中の緩衝液はＴｒｉｓ．ＨＣｌ  ５０ｍＭ，ｐＨ  ７．４  ａｔ  ０−４℃；ＮａＣｌ  ３００ｍＭである。膜を添加して０〜４℃で１６時間のインキュベーションを開始し、０．１％のポリエチルイミンに予備浸漬したワットマンＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルター上で迅速ろ過して終了する。残りの工程は上述したとおりである。全結合性は、非標識ＮＥＴリガンド化合物の非存在下で結合した3Ｈ−ニソキセチンとして定義される。非特異的結合性は、過剰（１０μＭ）のデシプラミンの存在下で結合した3Ｈ−ニソキセチンとして定義される。特異的結合性は、この２つの値の差である。
【００７６】
Ｇ．データ解析
データは、ＥＢＤＡ及びＬＩＧＡＮＤコンピューターソフトウェア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−Ｂｉｏｓｏｆｔ，ＵＫ）で解析する。ＩＣ50とｎＨ値の最終評価は、ＥＢＤＡプログラムで計算する。個々の薬物のベースライン値は、ガイドとしてベースライン薬物を用いてコンピューター解析で確立する。ＬＩＧＡＮＤプログラムは、逐次非線形曲線−フィッティング及び１−又は２−成分結合モデルの評価による新規化合物の最終パラメーター評価を与える。
【００７７】
Ｈ．化合物の例：
以下の表は、本発明の化合物の例を列挙する。これら表中、一般名は、化合物の基及び各位置で可能な置換基のいくつかについて与えられる。従って、本化合物は、列挙した基のいずれの組合せでもよく、かつ当業者は本明細書で開示される教示に基づいて選択することができる。
【００７８】
表１：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−アザ−化合物（Ｘ＝ＮＲ3）
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このような化合物の例は、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムである。
【００７９】
表２：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−オキサ−化合物（Ｘ＝Ｏ）
2005529156.tif 000011
このような化合物の例は、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムである。
【００８０】
表３：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−カルバ−化合物（Ｘ＝Ｃ）
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このような化合物の例としては、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−カルバ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムが挙げられる。
【００８１】
表４：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−チア−化合物（Ｘ＝Ｓ）
2005529156.tif 000013
このような化合物の例としては、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−８−チア−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムが挙げられる。
【００８２】
表５：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−アザ−２，３−エン化合物（Ｘ＝ＮＲ3）
2005529156.tif 000014
このような化合物の例としては、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムが挙げられる。
【００８３】
表６：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−オキサ−２，３−エン化合物（Ｘ＝Ｏ）
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このような化合物の例としては、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムが挙げられる。
【００８４】
表７：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−カルバ−２，３−エン化合物（Ｘ＝Ｃ）
2005529156.tif 000016
このような化合物の例としては、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムが挙げられる。
【００８５】
表８：（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−８−チア−２，３−エン化合物（Ｘ＝Ｓ）
2005529156.tif 000017
このような化合物の例としては、（１Ｒ及び／又は１Ｓ）−１−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−８−チア−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−イル］−プロパン−１−オン  Ｏ−メチル−オキシムが挙げられる。
【００８６】
Ｈ．好ましい化合物の例：下表９は、本発明の化合物の例を列挙する。
表９：
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【００８７】
本発明について、その好ましい実施形態を含めて詳細に説明した。しかし、当業者は、本開示を考慮すれば、この発明の変更及び／又は改良を行うことができ、特許請求の範囲で述べるとおりのこの発明の範囲及び精神内であることを理解するだろう。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明の化合物を得るための反応スキーム（スキーム１）を示す。
【図２】本発明の化合物を得るための別の反応スキーム（スキーム２）を示す。
【図３】本発明の化合物を得るための別の反応スキーム（スキーム３）を示す。
【図４】本発明の化合物を得るための別の反応スキーム（スキーム４）を示す。
【図５】本発明の化合物を得るための別の反応スキーム（スキーム５）を示す。
【図６】本発明のプロドラッグの例を示す。
【図７】放射標識用の本発明のプロドラッグの例を示す。
【図８】式ＩＩに基づく本発明の化合物の例を示す。
【図９】それぞれのアルコールからプロドラッグを合成するための３つのスキームを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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