(57)【要約】質量分析計ならびにそのように動作するためのコンピュータプログラム製品を含む方法および装置は、１つ以上の分析対象イオンの質量を高度の質量精度で計測するための手法を実施する。この手法は、システムの非線形性を明らかにするための複数の較正ステップを含む較正手段を含む。制御システムの構成部品は、プリント回路基板上の熱制御された環境内に配置される。この手法は、ＤＡＣ較正を行って制御手段のデジタルアナログ変換器の出力電圧応答を較正することと、質量分析器の応答の主要な較正である第１の質量軸較正を行うことと、第２の質量軸較正を行って、質量分析計の質量範囲に渡って質量分析器の応答を較正して、器具の応答の不具合を特徴付けることとを含む。
2005528756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン生成手段、質量分析器、イオン検出器、および制御手段を含む質量分光計を動作させるための方法であって、
（ａ）ＤＡＣ較正を行って制御手段のデジタルアナログ変換器の出力電圧応答を較正することと、
（ｂ）質量分析器の応答の主要な較正である第１の質量軸較正を行うことと、
（ｃ）第２の質量軸較正を行って、質量分析計の質量範囲に渡って質量分析器の応答を較正して、器具の応答の不具合を特徴付けることとを含む、方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）から（ｃ）は、上述の順序に実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｃ）の後にステップ（ｂ）を繰り返す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
制御手段は、熱制御された環境内に配置された１つ以上の構成部品を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（ｄ）ロックマス較正を行って、複数のロックマスのロックマス間の線形補正を規定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
質量分析器の応答は、１５００ＡＭＵの質量範囲に渡って、１ｍｍｕの精度で較正される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
質量分析器の応答は、少なくとも１，５００，０００分の２の線形性に較正される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ＤＡＣ較正は、
制御手段の主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点におけるアナログ出力電圧誤差を計算することと、
複数の各設定点に対応するアナログトリム電圧を定義することとをさらに含み、アナログトリム電圧は、制御手段のトリムデジタルアナログ変換器によって出力された電圧である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
主デジタルアナログ変換器およびトリムデジタルアナログ変換器は共に、合成デジタルアナログ変換器を備え、合成デジタルアナログ変換器は、１０ボルトの装置であって、少なくとも７マイクロボルトに対して線形であり、２４ビットより少ない制御を必要とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
主デジタルアナログ変換器のアナログ出力電圧誤差の計算は、２０００個を超える各設定点における主デジタルアナログ変換器のアナログ出力電圧を期待された出力電圧と比較することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
アナログトリム電圧を規定することは、複数のトリム値を格納することを含み、各トリム値は、主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点においてトリムデジタルアナログ変換器が適用した補正に対応する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
トリムデジタルアナログ変換器は、主デジタルアナログ変換器の設定点間を補間するために用いられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
第１の質量軸較正を行うことは、２つの質量点における質量分析器の応答の粗較正を行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
第２の質量軸較正を行うことは、
質量分析計の質量範囲に渡って既知の質量を有する種を含むサンプルを投入することと、
サンプル内の種の質量を測定することと、
測定した質量の、対応種の既知の質量からの偏差を計算することと、
区分的な多項式適合を行って、測定した各質量のずれを補正することと、
多項式適合に基づいて、制御手段のデジタルアナログ変換器の補正されたアナログ出力電圧に対応する複数の補正値を格納することとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
区分的な多項式適合は、スプライン適合を行うことを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
スルーレート依存性を補償して、スキャンレートを調節しながら測定された質量ピークを維持することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
スルーレート依存性を補償することは、リアルタイムの質量計算を行うことと、サンプル比毎の時間を調節して、サンプル毎の原子質量を一定の比率となるように、データ取得のための時間尺度を調節することとを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
質量分析計にサンプルを投入することと、
サンプル内の種から派生したイオンの正確な質量を測定することとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
イオン生成手段、質量分析器、イオン検出器、および制御手段を含む質量分光計を動作させるために有体物の媒体に具体化されたコンピュータプログラム製品であって、コンピュータプログラム製品は、プログラム可能なプロセッサが、
（ａ）ＤＡＣ較正を行って制御手段のデジタルアナログ変換器の出力電圧応答を較正し、
（ｂ）質量分析器の応答の主要な較正である第１の質量軸較正を行い、
（ｃ）第２の質量軸較正を行って、質量分析計の質量範囲に渡って質量分析器の応答を較正して、器具の応答の不具合を特徴付けることとを行うに動作可能な指示を備える。
【請求項２０】
指示は、プログラム可能なプロセッサが、ステップ（ａ）から（ｃ）を上述の順序に行うように動作可能である、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２１】
プログラム可能なプロセッサが、
ステップ（ｃ）の後にステップ（ｂ）を繰り返すように動作可能な指示をさらに備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２２】
制御手段は、熱制御された環境内に配置された１つ以上の構成部品を備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２３】
プログラム可能なプロセッサが、
（ｄ）ロックマス較正を行って、複数のロックマスのロックマス間の線形補正を規定するように動作可能な指示をさらに備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２４】
質量分析器の応答は、１５００ＡＭＵの質量範囲に渡って、１ｍｍｕの精度で較正される、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２５】
質量分析器の応答は、少なくとも１，５００，０００分の２の線形性に較正される、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２６】
プログラム可能なプロセッサがＤＡＣ較正を実行するように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
制御手段の主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点におけるアナログ出力電圧誤差を計算し、
複数の各設定点に対応するアナログトリム電圧を定義するように動作可能な指示をさらに備え、アナログトリム電圧は、制御手段のトリムデジタルアナログ変換器によって出力された電圧である、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２７】
主デジタルアナログ変換器およびトリムデジタルアナログ変換器は共に、合成デジタルアナログ変換器を備え、合成デジタルアナログ変換器は、１０ボルトの装置であって、少なくとも７マイクロボルトに対して線形であり、２４ビットより少ない制御を必要とする、請求項２６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２８】
プログラム可能なプロセッサが主デジタルアナログ変換器のアナログ出力電圧誤差を計算するように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、２０００個を超える各設定点における主デジタルアナログ変換器のアナログ出力電圧を期待された出力電圧と比較するように動作可能な指示を備える、請求項２６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２９】
プログラム可能なプロセッサがアナログトリム電圧を規定するように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、複数のトリム値を格納するように動作可能な指示を備え、各トリム値は、主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点においてトリムデジタルアナログ変換器が適用した補正に対応する、請求項２６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３０】
トリムデジタルアナログ変換器は、主デジタルアナログ変換器の設定点間を補間するために用いられる、請求項２６に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３１】
プログラム可能なプロセッサが第１の質量軸較正を行うように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
２つの質量点における質量分析器の応答の粗較正を行うように動作可能な指示を備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３２】
プログラム可能なプロセッサが第２の質量軸較正を行うように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
質量分析計の質量範囲に渡って既知の質量を有する種を含むサンプルを投入し、
サンプル内の種の質量を測定し、
測定した質量の、対応種の既知の質量からの偏差を計算し、
区分的な多項式適合を行って、測定した各質量のずれを補正し、
多項式適合に基づいて、制御手段のデジタルアナログ変換器の補正されたアナログ出力電圧に対応する複数の補正値を格納するように動作可能な指示を備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３３】
プログラム可能なプロセッサが区分的な多項式適合を行うように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
スプライン適合を行うように動作可能な指示を備える、請求項３２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３４】
プログラム可能なプロセッサが、
スルーレート依存性を補償して、スキャンレートを調節しながら測定された質量ピークを維持するように動作可能な指示をさらに備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３５】
プログラム可能なプロセッサがスルーレート依存性を補償するように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
リアルタイムの質量計算を行って、サンプル比毎の時間を調節して、サンプル毎の原子質量を一定の比率となるように、データ取得のための時間尺度を調節するように動作可能な指示を備える、請求項３４に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３６】
プログラム可能なプロセッサが、
質量分析計にサンプルを投入し、
サンプル内の種から派生したイオンの正確な質量を測定するように動作可能な指示をさらに備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３７】
質量分析計であって、
選択されたイオンの質量を決定する質量選択手段を備え、質量選択手段は、アナログ制御電圧を与えることが可能な制御手段を備え、制御手段は、線形的に変化する質量選択を提供することが可能であり、制御手段は、熱制御された環境内に配置された１つ以上の構成部品を備える。
【請求項３８】
質量選択手段は、ＲＦ領域の振幅をスキャンするための手段を備える、請求項３７に記載の質量分析計。
【請求項３９】
１つ以上の構成部品は、精密デジタルアナログ変換器、関連する演算増幅器、利得設定レジスタ、およびＲＦ検出ダイオードからなる群から選択された１つ以上の構成要素を備える、請求項３７に記載の質量分析計。
【請求項４０】
１つ以上の構成部品は、少なくとも２つのデジタルアナログ変換器を備える、請求項３７に記載の質量分析計。
【請求項４１】
熱制御された環境は、プリント回路基板に集積または埋め込まれた１つ以上の抵抗加熱部品を備える、請求項３７に記載の質量分析計。
【請求項４２】
１つ以上の抵抗加熱部品は、１つ以上の銅線を備える、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項４３】
加熱部品は、量が滑らかに変化する熱をプリント回路基板の１つ以上の領域に対して付与するように構成される、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項４４】
プリント回路基板は、２つ以上の層を備え、
１つ以上の加熱部品が、層の少なくとも２つの少なくとも一部に渡って分布する、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項４５】
プリント回路は、熱制御された領域を規定する境界を備える、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項４６】
境界は、１つ以上の間隙、溝、または穿孔によって規定される、請求項４２に記載の質量分析計。
【請求項４７】
加熱部品は、熱制御された環境の温度を＋／−０．５℃の範囲内で調整するように構成される、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項４８】
加熱部品は、熱制御された環境の温度を＋／−０．０５℃の範囲内で調整するように構成される、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項４９】
熱制御された環境は、温度制御された領域の表面を実質的に覆う絶縁部材を備える、請求項４１に記載の質量分析計。
【請求項５０】
質量分析のためにイオンが投入される質量分析器であって、少なくとも２対の双曲ロッドを備える質量分析器をさらに備える、請求項３７に記載の質量分析計。
【請求項５１】
ロッドは、６０００分の２より高い精度で作成される、、請求項５０に記載の質量分析計。
【請求項５２】
ロッドは、６０００分の１より高い精度で作成される、請求項５０に記載の質量分析計。
【請求項５３】
ロッドは、８０００分の２より高い精度で作成される、請求項５０に記載の質量分析計。
【請求項５４】
共振タンク回路を備える質量分析器であって、共振タンク回路は、少なくとも２対の導電性のロッドと、ＲＦ増幅器と、変圧器と、ＤＣ増幅器と、コンデンサにおいて、とを備える、質量分析器をさらに備える、請求項３７に記載の質量分析計。
【請求項５５】
タンク回路は、高いＱを有する、請求項５４に記載の質量分析計。
【請求項５６】
タンク回路は、３００より大きいＱを有する、請求項５５に記載の質量分析計。
【請求項５７】
タンク回路は、５００より大きいＱを有する、請求項５５に記載の質量分析計。
【請求項５８】
タンク回路は、７００より大きいＱを有する、請求項５５に記載の質量分析計。
【請求項５９】
変圧器の少なくとも１つの巻き線は、複数に撚られたリッツ線を含む、請求項５４に記載の質量分析計。
【請求項６０】
変圧器の調節リングは、リッツ線を含む、請求項５４に記載の質量分析計。
【請求項６１】
調節リングは、調節リングのＲＦ抵抗が実質的にゼロであるような太さおよび撚り数を有するリッツ線を含む、請求項６０に記載の質量分析計。
【請求項６２】
質量分析計であって、
質量分析のためにイオンを受け取る質量分析器を備え、分析器は、リッツ線から形成される調節リングを備える、少なくとも１つの変圧器を備える共振タンク回路を備える。
【請求項６３】
質量分析器を制御するための線形化された掃引電圧生成回路であって、
質量分析器内の所望の質量設定点に対応するデジタル制御語を特定するためのデジタル制御手段と、
デジタル制御手段に結合された主デジタルアナログ変換器であって、デジタル制御手段からデジタル制御語を受信し、アナログ出力電圧を生成して、デジタル制御語に基づいて質量分析器を制御するように構成されている、主デジタルアナログ変換器と、
デジタル制御手段に結合されたトリムデジタルアナログ変換器であって、デジタル制御手段からデジタルトリム語を受信し、アナログトリム電力を生成して、所定のアナログ出力電圧と対応のアナログトリム電圧との合計が、対応のデジタル制御語についての所望の質量設定点のアナログ設定電圧となるように、主デジタルアナログ変換器によって生成されたアナログ出力電圧の誤差を補正するように構成されている、トリムデジタルアナログ変換器とを備える、回路。
【請求項６４】
複数のデジタルトリム語を格納するトリム検索テーブルであって、各デジタルトリム語は、複数のデジタル制御語の１つと対応しており、各デジタルトリム語は、主デジタルアナログ変換器が対応するデジタル制御語について生成したアナログ出力電圧の誤差を補正するための、トリムデジタルアナログ変換器が生成しうるアナログトリム電圧を表す、トリム検索テーブルをさらに備える、請求項６３に記載の回路。
【請求項６５】
回路の１つ以上の構成部品は、プリント回路基板の熱制御された領域に配置される、請求項６３に記載の回路。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００２年５月３１日に出願された仮出願番号６０／３８４，７４２の利益を主張するものであり、その内容が参照により本願明細書に引用されたものとする。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
本発明は、質量分析方法および装置に関し、デジタル制御されるアナログシステムによって当該装置の質量フィルタリング動作をスキャンする。
【０００３】
高性能の質量分光測定法において、測定しようとするサンプルまたは分子の組成を決定するには、可能な限り高い精度を得ることが通常望ましい。これの決定には、２つの重要な属性が役立つ。第１には、分解能であって、異なる質量対電荷比のイオン間を区別する質量分析計の能力である。第２には、質量精度であって、測定しようとするイオンの質量対電荷比を正確に決定する質量分析計の能力である。
【０００４】
分解能が大きいほど、類似の分子量のイオンを区別する能力が大きいということに直接対応する。類似の質量対電荷比の２つのイオンを互いに区別する能力は、質量スペクトルにおけるこれらのイオンの質量ピークを別々に観測できる能力と直接関係する。分解能が大きいほど、未知の化学種の質量をより正確に測定することができ、その種の質量ピークを背景雑音または質量が未知種に近い他の化学種の質量ピークとより簡単に区別することができる。
【０００５】
高分解能の質量分光測定法での測定のさらなる利点は、同一の公称質量であるが異なる正規の質量である化学的背景を除去し、したがって、信号対雑音比および感度をそれぞれ高めることである。低い分解能では、合成された分光結果しか得られない。高い分解能では、別個の検出、したがって、別個の隔離およびＭＳ／ＭＳスペクトルを得る。
【０００６】
分解能は、とりわけ、器具の設計および構成の影響を受ける。器具製造者は、典型的には、標準的なサンプル調製手順で扱われ、かつ最適な器具設定で分析された周知の分子に対する分解能を指定する。製造者は、一般的には、機械で利用可能な異なる動作モードに対する仕様を提供する。質量精度は、分子量の決定中に予想される最大誤差の基準を提供する。質量精度は、とりわけ、分析対象物の種類、器具の設計、器具の構成、サンプル準備、および質量軸較正（内部または外部）方法の影響を受ける。
【０００７】
精密質量は、適度に小さい分子の基本組成を確認するために用いることができる。この場合、合成物質内に期待される全ての分子の質量を合計することによって、理論上の「精密質量」を計算する。その後、このように計算された質量を、実験的に測定された質量と比較して、一般的に許容される典型的な５百万分率（ｐｐｍ）という仕様といった期待誤差内でこれらが一致するかどうかを決定する。これらの場合で正確な質量を測定するのは、比較的簡単明瞭である。なぜならば、質量分光測定を行う前に答えがどうなるかをわかっているからである。必要なのは、考えられうる選択肢を排除するのに充分な精度だけである。
【０００８】
優待処理はより困難である。この場合、サンプルの元素組成は未知であり、したがって、サンプルの正確な質量を正確に測定することから始める。通常、実際の質量は平均誤差（５ｐｐｍ）内であると仮定して作業する。しかしながら、平均誤差が分子がいくつかの異なる原子を含む場合には、平均誤差が＋／−５ｐｐｍの範囲内に収まる元素の組成は数多くあるであろう。少なくとも「正確な質量のタグ付け」、例えばペプチドの識別には、＋／−１ｐｐｍまたはそれより小さな誤差が必要なことが明らかになる。
【０００９】
民間の器具製造者は、典型的には、質量の精度を百分率（％）または百万分率（ｐｐｍ）の単位の相対誤差として指定する。分解能については、典型的には、内部および外部較正方法および質量分析計の異なる動作モードに基づいて、別個の質量精度仕様を質量決定のために提供する。
【００１０】
様々な種類の質量分析計において、制御電圧をスキャンして、質量の選択を変化させる。これは、例えば、イオントラップからイオンを選択的に排出させたり、または質量選択フィルタを介してイオンを選択的に透過させるために行われる。掃引電圧の線形性および精度によって、選択されたイオンの質量を決定できる精度が決定される。デジタル的に制御された電圧源を用いて質量範囲を選択する質量分析計は、デジタル制御語をアナログ電圧に変換する際に元来生じる誤差によって、分解能損失を蒙る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（概要）
本発明は、正確にイオンの質量を決定するための手法を提供する。一般的に、一局面において、本発明は、イオン生成手段、質量分析器、イオン検出器、および制御手段を含む質量分光計を動作させるための手法を実施する、コンピュータプログラム製品を含む方法および装置を特徴とする。この手法は、ＤＡＣ較正を行って制御手段のデジタルアナログ変換器の出力電圧応答を較正することと、質量分析器の応答の主要な較正である第１の質量軸較正を行うことと、第２の質量軸較正を行って、質量分析計の質量範囲に渡って質量分析器の応答を較正して、器具の応答の不具合を特徴付けることとを含む。
【００１２】
特定の実施は、以下の特徴を１つ以上含んでもよい。較正ステップは、上述の順序で実施してもよく、または異なる順序で実施してもよい。第１の質量軸較正は、第２の質量軸較正を行った後に繰り返してもよい。制御手段は、１つ以上の構成部品を熱制御された環境内に配置してもよい。ロックマス較正を行って、複数のロックマスのロックマス間の線形補正を規定してもよい。質量分析器の応答は、１５００ＡＭＵの質量範囲に渡って、１ｍｍｕの精度で較正されてもよい。質量分析器の応答は、少なくとも１，５００，０００分の２の線形性に較正されてもよい。
【００１３】
ＤＡＣ較正は、制御手段の主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点におけるアナログ出力電圧誤差を計算することと、複数の各設定点に対応するアナログトリム電圧を定義することとを含んでもよい。アナログトリム電圧は、制御手段のトリムデジタルアナログ変換器によって出力された電圧であってもよい。主デジタルアナログ変換器およびトリムデジタルアナログ変換器は共に、合成デジタルアナログ変換器を備え、合成デジタルアナログ変換器は、１０ボルトの装置であって、少なくとも７マイクロボルトに対して線形であり、２４ビットより少ないの制御を必要とする。主デジタルアナログ変換器のアナログ出力電圧誤差の計算は、２０００個を超える各設定点における主デジタルアナログ変換器のアナログ出力電圧を期待された出力電圧と比較することを含んでもよい。アナログトリム電圧を規定することは、複数のトリム値を格納することを含んでもよく、各トリム値は、主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点においてトリムデジタルアナログ変換器が適用した補正に対応する。トリムデジタルアナログ変換器は、主デジタルアナログ変換器の設定点間を補間するために用いることが可能である。
【００１４】
第１の質量軸較正を行うことは、２つの質量点における質量分析器の応答の粗較正を行うことを含んでもよい。第２の質量軸較正を行うことは、質量分析計の質量範囲に渡って既知の質量を有する種を含むサンプルを投入することと、サンプル内の種の質量を測定することと、測定した質量の、対応種の既知の質量からの偏差を計算することと、区分的な多項式適合を行って、測定した各質量のずれを補正することと、多項式適合に基づいて、制御手段のデジタルアナログ変換器の補正されたアナログ出力電圧に対応する複数の補正値を格納することとを含んでもよい。区分的な多項式適合は、スプライン適合を行うことを含んでもよい。
【００１５】
手法は、スルーレート依存性を補償して、スキャンレートを調節しながら測定された質量ピークを維持することを含んでもよい。スルーレート依存性を補償することは、リアルタイムの質量計算を行うことと、サンプル比毎の時間を調節して、サンプル毎の原子質量を一定の比率となるように、データ取得のための時間尺度を調節することとを含んでもよい。手法は、質量分析計にサンプルを投入することと、サンプル内の種から派生したイオンの正確な質量を測定することとを含んでもよい。
【００１６】
一般的に、他の局面において、本発明は、選択されたイオンの質量を決定するための質量選択手段を含む質量分析計を特徴とする。質量選択手段は、アナログ制御電圧を提供することが可能な制御手段を含む。制御手段は、線形的に変化する質量選択を提供することが可能であり、熱制御された環境内に配置された１つ以上の構成部品を含む。
【００１７】
特定の実施は、以下の特徴を１つ以上含んでもよい。質量選択手段は、ＲＦ領域の振幅をスキャンするための手段を含んでもよい。１つ以上の構成部品は、精密デジタルアナログ変換器、関連する演算増幅器、利得設定レジスタ、およびＲＦ検出ダイオードからなる群から選択された１つ以上の構成要素を含んでもよい。
【００１８】
熱制御された環境は、プリント回路基板に集積または埋め込まれた１つ以上の抵抗加熱部品を含んでもよい。１つ以上の加熱部品は、１つ以上の銅線を含んでもよい。加熱部品は、量が滑らかに変化する熱をプリント回路基板の１つ以上の領域に対して付与するように構成されてもよい。プリント回路基板は、２つ以上の層を含んでもよく、１つ以上の加熱部品が、当該層の少なくとも２つの少なくとも一部に渡って分布していてもよい。加熱部品は、熱制御された環境の温度を＋／−０．５℃、＋／−０．２℃、または＋／−０．０５℃の範囲内で調整するように構成してもよい。
【００１９】
プリント回路基板は、熱制御された領域を規定する境界を含んでもよい。境界は、１つ以上の間隙、溝、または穿孔によって規定されてもよい。熱制御された環境は、温度制御された領域の表面を実質的に覆う絶縁部材を含んでもよい。
【００２０】
質量分析計は、質量分析のためにイオンが投入される質量分析器を含んでもよい。質量分析器は、少なくとも２対の双曲ロッドを含んでもよい。ロッドは、６０００分の２、６０００分の１、または８０００分の２より高い精度で作成されてもよい。質量分析器は、少なくとも２対の導電性のロッドを含む共振タンク回路、ＲＦ増幅器、変圧器、ＤＣ増幅器、およびコンデンサを含んでもよい。変圧器の調節リングは、リッツ線を含んでもよい。調節リングは、調節リングのＲＦ抵抗が実質的に０であるような太さおよび撚り数を有するリッツ線を含んでもよい。
【００２１】
一般的に、他の局面において、本発明は、質量分析のためにイオンを受け取る質量分析器を含む質量分析計を特徴とする。分析器は、リッツ線から形成される調節リングを備える、少なくとも１つの変圧器を備える共振タンク回路を含む。
【００２２】
一般的に、他の局面において、本発明は、質量分析器を制御するための線形掃引電圧生成回路を特徴とする。回路は、質量分析器内の所望の質量設定点に対応するデジタル制御語を特定するためのデジタル制御手段と、デジタル制御手段に結合された主デジタルアナログ変換器と、デジタル制御手段に結合されたトリムデジタルアナログ変換器とを含む。主デジタルアナログ変換器は、デジタル制御手段からデジタル制御語を受信し、アナログ出力電圧を生成して、デジタル制御語に基づいて質量分析器を制御するように構成されている。主デジタルアナログ変換器は、複数の各設定点において誤差を有する。トリムデジタルアナログ変換器は、デジタル制御手段からデジタルトリム語を受信し、アナログトリム電力を生成して、所定のアナログ出力電圧と対応のアナログトリム電圧との合計が、対応のデジタル制御語についての所望の質量設定点のアナログ設定電圧となるように、主デジタルアナログ変換器によって生成されたアナログ出力電圧の誤差を補正するように構成されている。
【００２３】
特定の実施は、以下の特徴を１つ以上含んでもよい。回路は、複数のデジタルトリム語を格納するトリム検索テーブルを含んでもよい。各デジタルトリム語は、複数のデジタル制御語の１つと対応してもよい。各デジタルトリム語は、主デジタルアナログ変換器が対応するデジタル制御語について生成したアナログ出力電圧の誤差を補正するための、トリムデジタルアナログ変換器が生成しうるアナログトリム電圧を表してもよい。回路の１つ以上の構成部品が、プリント回路基板の熱制御された領域に配置されてもよい。
【００２４】
本発明は、以下の利点を１つ以上提供するように実施されてもよい。質量分析計の精密な較正によって、正確な質量測定を達成することが可能である。実施例によっては、本発明に係る較正手順を利用することによって、１５００ａｍｕを測定することが可能な質量分析計において、僅か１ｍｍｕという質量精度が可能となる。この手法は、システム性能が、ロックマスの利用によって未知のピークの位置を正確に指定できるほど充分に線形でない場合に、利用してもよい。
【００２５】
本発明の１つ以上の実施態様の詳細を、添付の図面および以下の説明によって述べる。別途規定しない限り、本命最初で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって通常理解される意味を有する。全ての刊行物、特許出願、特許、および本明細書に記述された参考文献は、その内容全てが参照によって引用されたものとする。抵触の際には、定義を含む本明細書が限定の基準となる。本発明の他の特徴および利点は、説明、図面、および請求項から明らかになるであろう。
【００２６】
（詳細な説明）
質量分析計は、イオンの質量対電荷比を測定する。多くの一般的なイオン化方法において典型的な場合のように、観察中の種が単一の電荷を有する場合、質量対電荷比およびイオンの質量は同一であり、その結果、質量分析計は、単にイオンの「質量」を測定するとよく言われる。しかしながら、エレクトロスプレーイオン化などのような、いくつかの新しいイオン化手法では、複数の電荷のイオンを定期的に発生させる。都合のよいことに、複数電荷（ｍ／ｚ）状態は、分子の元々の分子量を導出するために数学的に処理されうるスペクトル内のピークを与える。本明細書において、「質量」という語は、（イオンの電荷が明らかである場合の）質量または（イオンの電荷が明らかでない場合の）質量対電荷比のいずれかを述べるために用いられる。
【００２７】
図１は、本発明の一実施形態に係る質量分析計１００の概略図である。質量分析計１００は、イオン生成手段１１０と、質量分析器１２０と、イオン検出器と１３０と、デジタル信号処理器（ＤＳＰ１５０）およびデジタルアナログ変換器（ＤＡＣ）１６０を含む制御手段１４０と、それに続くアナログシステム１７０トを含み、アナログシステム１７０は、アナログ制御信号をＤＡＣ１６０から受信してアナログ制御信号を処理して、選択された質量または質量範囲のイオンを質量分析器１２０がイオン検出器１３０へ送るようにさせる。
【００２８】
動作の際には、イオン生成手段１１０から得られたイオンは、質量分析器１２０に送られる。質量分析器１２０において、イオンは、その質量対電荷比にしたがって分離されて、所望の質量対電荷比（または質量対電荷比の範囲）のイオンが検出器に渡され、そこで、イオン信号が取得および処理されて、質量スペクトル１８０が提供される。質量分析器１２０における分離は、ＤＡＣ１６０に結合されたＤＳＰ１５０の制御下で行われる。所望の質量範囲を選択して検出器１３０に送るには、ＤＳＰ１５０は、ＤＡＣ１６０に対して、質量分析器１２０における所望の質量範囲に対応する所望のＤＣ電圧レベルに対応するデジタル制御語を出力する。ＤＡＣ１６０は、デジタル制御語をアナログ出力電圧に変換する。
【００２９】
市販のＤＡＣ１６０は、(例えば、前記の＋／−５ｐｐｍまたは＋／−１ｐｐｍという数字を得るには)完全ではない、すなわち、所望の分解能または精度を有しておらず、例えば非線形などの、所望のパスから逸脱して、ＤＳＰ１５０から受信されるデジタル制御語の値に対する期待電圧から逸脱したアナログ出力電圧となる。この固有の誤差（例えば、非線形性）を補正するには、ＤＡＣ１６０の出力電圧は、より細かい量子化（すなわち、最小桁のビット変化に対する電圧変化がより小さい）を有する第２のＤＡＣ１９０を用いて「トリム」される。本明細書において、「線形の」および「線形性」は、式ｙ＝ｍｘ＋ｂによって規定される直線に沿った特性または性質に限定されるものではなく、例えば、２次関数、指数関数などの他の式によって規定される線にまで拡張するものである。第２のＤＡＣ１９０は、正しいトリム値がプログラムされていれば、所定のＤＳＰデジタル制御語についての、ＤＡＣ１６０の実際の出力電圧およびその期待出力電圧間の差異を補正する電圧を出力する。この補正された電圧は、アナログシステム１７０に供給され、アナログシステム１７０は、質量分析器１２０に、選択された質量または質量範囲のイオンを検出器１３０に送らせる。本手順の線形性および精密性によって、選択されたイオンの質量を決定することができる精度が決定される。
【００３０】
イオン源１１０は、様々な従来のイオン源のいずれであってもよく、例えば、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）源、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）源、大気圧光化学イオン化（ＡＰＰＣＩ）源、マトリックス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ）源、大気圧ＭＡＬＤＩ（ＡＰ−ＭＡＬＤＩ）源、電子衝撃イオン化（ＥＩ）源、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、電子捕獲イオン化源、高速原子衝突源、または２次イオン（ＳＩＭＳ）源、または他の種類のイオン源であってもよい。
【００３１】
質量分析器１２０は、所定の質量または質量の範囲のイオンを選択的に送るように構成されうる様々な従来の質量分析器のいずれであってもよい。このような質量分析器１２０は、例えば、四重極質量フィルタ、四重極イオントラップ、３連四重極質量分析計、磁場型質量分析計、およびオービトラップ質量分析計を含む。質量分析計およびシステム１００の残りの構成要素の特定の構成は、使用する質量分析計の種類によって決まりうる。
【００３２】
特定の質量分析計の較正曲線は、典型的には質量選択または排出を担当するアナログ制御システム１７０のための（デジタル制御を与える）デジタルアナログ変換器の設定間の精密な実験的関係を規定する。アナログ制御システム１７０は、特定の分析器に基づく質量選択パラメータを有し、例えば、ＲＦトラッピング電圧、もしくは印加された磁界、電界、または加速領域の振幅を含んでもよい。較正曲線は、通常、較正対象の質量分析計に適切な較正基準サンプルを用いて確立され、当該質量領域に渡って分布した周知の値の質量を有する。準備された較正表から、特定のｍ／ｚ値の排出または選択を生じさせる（デジタル制御を与える）ＤＡＣ値の組み合わせを選択することができる。
【００３３】
器具の性能は、質量分析計の較正において重要な役割を果たしうる。構成要素レベルでの短期間の熱ずれは、避けがたい。多くのＩＣ仕様では、摂氏温度毎のずれを仕様の一部として列挙している。加えて、ひずみゲージ効果、およびシステム性能全体に対して重要でないとして典型的には無視される他の周知の電子的なねじれが存在する。例えば、各ピンにおける回路基板接続へのＩＣは、摂氏温度毎に約１０マイクロボルトの熱電対効果を有する。実施形態によっては、本明細書に記載された手法は、器具ねじれのいくつかまたは全部を明らかにしようと試みている。これらの手法は、ロックマスの利用によって未知のピークの位置を正確に指定可能なほどシステム性能全体が充分に正確でない場合には、特に適用可能である。
【００３４】
較正手順は、システム収差を補正するために用いることができる。較正手順は、複数の別個の較正機能を含むことができる。ある実施では、３つの別個のシステム較正機能を用いて、質量分析計において正確な質量を測定する。代わりに、４つ以上の別個のシステム較正機能を用いてもよい。
【００３５】
第１の較正は、ＤＡＣ線形化手順で、純粋にハードウェア較正であり、通常は一回のみ行われる。この較正は、ＩＣ製造者によって行われてもよい。市販の部品は、通常これをレーザでトリム化されたＤＡＣと呼び、そこでは、目盛がチップに焼き付けられている。動的較正方法を用いる他の商用における実施を用いてもよく、例えば、アナログデバイス社が販売している１６−１８ビットの自己較正シリアル／バイトＤＡＣＰＯＲＴがある。ある実施においては、ＤＡＣ線形化を元の場所で行うことにより、これらの市販の部品で得られるよりも優れた結果を提供できる。ＤＡＣ線形化は、典型的には、システムが置が動作すると意図される温度に熱制御された後に行われる。２０ビットの入力を取り、数マイクロボルト（０〜２μＶ）の平均線形性、５マイクロボルト未満の標準偏差、およびピーク間が２０マイクロボルトで少なくとも実行可能な市販のＤＡＣが、得ようとする精度を得るために必要な性能を提供する。較正ＤＡＣ情報は、その後の利用のために（例えば、不揮発性メモリ内に）格納される。
【００３６】
第２の較正は、通常の質量軸較正であって、システム調節および較正設定で行われるようなものである。ある実施においては、質量軸較正は、２つの較正点のみを用いて実行され、それによって、システム性能に生じる反曲点の可能性を排除する。この較正は、区分的な線形補正に影響を与えるので、２つを超える較正点を用いると、典型的な器具に関する比較的低い性能較正がもたらされる。したがって、２点のみを用いるのは、簡易の線形粗較正である。器具の固有の非線形性は、２つの粗較正点間およびそれらを超えて滑らかに持続する。
【００３７】
第３の較正は、システム較正ステップであり、それは質量較正でもあるが、本技術で現在行われる標準の構成よりも遥かに極端なものである。この第２の質量較正は、質量範囲の全体に渡るシステムの非線形性を特徴とする。当該質量範囲に渡る既知のピークの位置を測定し、それによって、未知の合成物の質量ピークが既知の基準化合物の測定された質量から補間される。スキャン発生器を駆動するこれら３つの較正の組み合わせが、質量と真に線形である質量スキャン機能を提供する。２つの質量較正を組み合わせて、１つの較正手順としてもよいが、ある実施においては、別個にするのが利点である場合もある。第１の較正は、ＤＡＣサブシステム全体に提供され、より細かい第２の較正のためのトリム制御の全範囲を保持する。
【００３８】
第４の較正は、ロックマスを適用するものであって、典型的には、高い質量精度の質量分析計で行われる。システムは質量に対して線形であるので、ロックマス補正は、簡易の線形補正である。単一のロックピークがオフセットとして適用され、複数のロックピークが、区分的な線形補正機能を規定する。
【００３９】
図２は、本発明の一局面にかかる正確な質量測定を提供する機能としての質量分析器の掃引電圧の正確な制御のために提供して動作可能なデジタルアナログシステム２００の一実施形態を示す。
【００４０】
システムの質量線形性は、既知の基準合成物からの補間が未知の合成物の質量の測定を導くように正確でなければならない。ＤＳＰ２０２からデジタル出力を受信して掃引制御電圧を生成するＤＡＣ、すなわちデジタルアナログ変換器は、掃引電圧の線形性にとって重要である。
【００４１】
システム２００は、デジタル信号処理器（ＤＳＰ）２０２を含み、これは、２つの市販のＤＡＣ２０４および２０６にデジタル出力を与える。ＤＡＣ２０４および２０６は、例えば、低い熱ずれを有するＲ２Ｒの梯子型回路網の簡易な１６ビットＤＡＣであってもよい。本実施形態では、ＤＡＣ２０４は主ＤＡＣとして動作し、ＤＡＣ２０６はトリムＤＡＣとして動作する。ＤＡＣ２０４の１１ビットが、０から２０４７までの数字を生成するのに用いられる。ＤＡＣ２０４が６５，５３５（２進法で、１１１１  １１１１  １１１１  １１１１）が１０Ｖに対応するように電圧を供給されると、ＤＡＣ２０４は、約１５０マイクロボルト刻みで、０〜１０Ｖのいずれかの電圧を設定できる。しかしながら、ＤＡＣ２０４は完全ではないので（すなわち、本例においては、非線形であり、ＤＡＣ２０４の特定の設定は、所望の正確な出力電圧を生じさせることはない。
【００４２】
したがって、ＤＡＣ２０４を補正（すなわち、本例においては、線形化）するためには、ＤＡＣ２０４の出力２１０をトリムＤＡＣ２０６の出力２０８と合算し、それを減衰させて、主ＤＡＣを線形化するのに必要な期間を含むのに充分な範囲にゼロオフセットおよび器具の質量範囲を線形化するのに必要な範囲を加えた分をそのままにしておく。一実施形態において、トリム値は＋／−７０００マイクロボルトあたりからＤＡＣ２０４の出力に加算されて、それをトリムまたは線形化する。したがって、例えば、ＤＡＣ２０４の設定を２進法の００００  ００００  ００００  ００１１に対応する３に設定すると、予定していた４５０マイクロボルトの代わりに、４３７マクロボルトの電圧を生じさせることになろう。本例でＤＡＣ２０４を線形化するには、ＤＡＣ２０６は、１３マイクロボルトを加えて、ＤＡＣ２０４の出力を４５０マイクロボルトに線形化してもよい。
【００４３】
トリムＤＡＣ２０６によって供給されるトリム値は、トリム検索テーブルに格納されて、以下のように決定される。まず、主ＤＡＣ２０４は、２０４８個の点でプログラムされ、精密線形２４ビットＡＤＣ２１２を用いてその１１個の最上位ビットを用いる。その後、これらの点に対応する電圧が記録され、線形性からのずれは、図３に示すように測定される。これらのずれは、ＤＡＣ２０４の出力電圧をトリムするような加算出力電圧を生成するためにＤＡＣ２０６にプログラムされなければならないデジタル語を算出するのに用いられる。トリム語は、トリム検索テーブルに格納される。トリム検索テーブルは、ＤＡＣ２０４にプログラムされるべき所定の語について、線形化のためにＤＡＣ２０４の出力電圧をトリムするためにＤＡＣ２０６にプログラムされるべき対応のトリム語を返す。
【００４４】
加えて、トリムＤＡＣ２０６は、主ＤＡＣ２０４の２０４８設定間を補間するために用いられる。減衰されたトリムＤＡＣ２０６は、線形化は必要ない。なぜならば、減衰された非線形性は、システム要件を下回っているからである。しかしながら、ＡＤＣ２１２を用いて、トリムＤＡＣの全段階範囲を正確に測定し、この情報を用いて、２０４８個の各補正点におけるトリムＤＡＣの設定を正確に選択する。
【００４５】
デジタル信号処理器２０２は、この情報を用いて、２つのＤＡＣ２０４および２０６を単一の合成ＤＡＣ設定点から設定する。一実施形態において、この合成ＤＡＣについての７．３桁の分解能での３２ビット浮動点表記が用いられる。結果のシステムは、図４に示すように、ローカル設定点分解能が２マイクロボルトで、１０ボルトの範囲全体に渡って２０マイクロボルトを超えて線形および精密となる。１０ボルトのＤＡＣを用いる一実施形態においては、結果のシステムは、７マイクロボルト未満（ある場合には、６．６マイクロボルトにまで低い）で線形となり、２４ビット未満の制御（ある場合には、２０．５ビットの制御）を必要とした。
【００４６】
この完全な合成ＤＡＣサブシステム２１６は、温度に敏感な他の制御システムの構成要素と共に、温度制御された環境内に設置される。なお、ある一連の実験では、より多くの設定点を測定したからといって必ずしもよい結果を生じさせるものではなく、かえってより多くの時間がかかるということがわかったものの、（ＤＡＣ設定点に対して）より多くまたはより少ないビットを記録してもよい。より多くの設定点を測定するにはより多くの時間が必要であったので、ＤＡＣサブシステムの温度が変化または浮動するのにより多くの時間が利用可能となり、その結果、最終の較正は、達成すべきよりよい結果を促進しなかった。
【００４７】
システムの質量線形化は、システム内のさらなる誤差または非線形性に対処するために行われる。システムの線形化により、当該質量範囲に渡って既知のピーク位置が測定される。ＤＡＣ２０４が上述のように線形化されると、（好ましくは、種が等間隔で全質量範囲に沿った状態の）サンプル混合物が、質量分析計に投入され、質量ピークの位置が測定される。一実施態様では、サンプル混合物は、４４ダルトン間隔の質量ピークを示すポリエチレングリコールの混合物であるが、ピーク位置が既知であり、質量分析器の背景からの妨害ピークがない限り、どのような適切な混合物が用いられてもよい。
【００４８】
測定された質量ピークが、質量の関数（というよりはむしろ、掃引電圧）としての期待された質量ピークからどのくらいずれたかを示すグラフが作成される。これは、曲線５００として図５に示されている。区分的な多項式適合が行われて、質量ずれ曲線５００で明らかな曲がり（非線形性）が除去される。計測された質量は、ＤＡＣ２０４によってアナログシステム１７０に供給された掃引電圧の関数であるので、多項式適合を用いて上述の質量ずれを決定してもよい。その後、これらの質量ずれは、ＤＡＣ２０４の出力電圧を補正することによって補正され、前述のように、ＤＡＣ２０６にトリムテーブルからプログラムされたトリム値を調整することによって行われる。これらの調整されたトリム値を用いて、出漁または掃引電圧の関数としてのサンプル混合物からの質量ピークのずれは補正されるべきである。これは、図５の曲線５０２に示すように達成される。したがって、多項式適合からのデータを用いてＤＡＣ２０６の出力電圧をトリミングすることによって、曲線５０２に示す質量関数としての質量ずれは、予想通り、ゼロ傾斜で平坦となる。
【００４９】
一実施形態において、３次スプライン適合などのスプライン適合を用いて、質量ＤＡＣトリムテーブル内の２０４８個の設定点における質量線形データを補正する。スプライン適合を行う際に、領域、または信号のｘ軸は、多数のスプライン間隔に分割され、典型的には、その間隔は同じサイズである。各スプライン間隔は、別個の多項式によって表され、例えば、２次方程式または３次方程式である。スプライン間隔の境界では、２つの隣接する式において、値、一階微分、二階微分など、多項式の次数より１つ小さいものが同じとなるように制約がなされる。３次スプラインでは、二階微分までの微分が、境界において同一となるようにされる。４次スプラインでは、一階微分のみが同一とされる。
【００５０】
スプライン適合は、測定された較正サンプル質量ピークの実質的に全てがスプライン上に適合することを保証する。測定された較正サンプル質量データ点間の各間隔には、３次多項式が選択される。（全領域に渡って１つの３次多項式が選ばれることは、典型的にはない。）３次多項式は、３次多項式の一階微分が全領域に渡って継続するように選ばれる。この目的は、測定された各較正質量点を通る曲線を得ることにあり、それにより、全測定領域に渡って滑らかに継続する曲線が提供される。とりわけ、そのような曲線との適合は、システムの非線形性と一致するような方法で較正点間を正確に補間する。３段階の較正手順を用いれば、ロックマスを用いることなく、全質量範囲に渡って優れた結果をもたらすことがわかった。
【００５１】
ロックマスを用いる場合、線形のシステム性能により、ロックマス間の線形補間が正確な結果をもたらすことができる。最終のロックマスアルゴリズムはを線形補正に適用して、ロックピーク間を精密に補正し、測定された質量を正確に特定する。先立つ較正ステップによって与えられる線形性なしでは、ロックマスが未知のピークに近い場合にのみ、良い結果が可能である。最良の結果が得られるのはロックマス同士が近い場合ではあるものの、未知のものから遠いロックマスを選んでしまうという不利益は、著しく減少される。
【００５２】
ある実施形態においては、スキャンレートが調節されるにつれてピークを正しい位置に維持するためにスルーレート依存性を補償するために、他の特徴を用いてもよい。これらのうちの１つは、イオン飛行時間であって、低ｅＶイオンにおいて顕著でありうる。たとえば、３連四重極質量分析器において、Ｑ３でのイオン飛行時間は、平方根(質量)毎に７マイクロ秒付近でありうる。Ｑ１では、平方根(質量)毎に２２マイクロ秒付近でありうる。この特徴を利用するには、デジタル信号処理器は、飛行中に質量計算を行って、データ取得の時間尺度を調節して質量軸を線形化する。したがって、サンプル毎の時間が調整されて、サンプル毎の原子質量単位（ａｍｕ）を一定にさせる。加えて、飛行時間はイオンの経路内の各構成部品の電圧に依存するので、質量軸を較正して、平方根(質量)毎のマイクロ秒単位でのイオン飛行時間パラメータを検索テーブルを用いて調節する。
【００５３】
ＤＡＣの線形性は正確な質量測定を可能にするが、計測された結果は、システム内の他の非線形性、偏差、またはずれが補償され、極小化され、実質的に除去される場合にのみ、正確なものとなる。
【００５４】
場合によっては、システムおよびその構成部品の熱安定性を実質的に一定に保つのは難しいかまたは不可能な場合がある。このため、質量分析計のすべての構成要素の材料および公差は、熱膨張ができるだけ制限されるように選ばれてもよい。例えば、四重極を用いる一実施形態において、四重極は、「半径」（双曲半径）が６ｍｍで、ピーク間が２ミクロンより高い（６０００分の２より高いに相当）精度の精密度の双曲ロッドとして作成される。より厳しい公差、例えば６ｍｍの双曲ロッドにおける１ミクロンの公差(６０００分の１)、またはより大きな双曲半径、例えば８ｍｍの半径を有するロッドにおける１ミクロンの公差(８０００分の１)では、改良された質量精度で測定が可能となろう。機械加工の公差がより精密になれば、より精密な質量精度結果が達成される。よりよい設計によって、熱制御された環境内に四重極を設置してもよい。
【００５５】
回路構成要素自体の応答は、環境条件によって変化しうる。したがって、他の局面において、本発明は、１つまたは１つ以上の熱依存構成要素に対して熱制御された環境を提供することによって、熱依存構成要素の熱制御を促進し、これによって、熱依存構成要素の温度を所定の温度に維持する。このようにして、熱依存構成要素が実質的に同一の温度に維持されるように、当該装置、この場合は質量分析計は較正かつ動作される。ある構成要素が他より熱感度が高い場合、感度の低い構成要素が感度の低い構成要素を収容するようにしてもよい。
【００５６】
本発明のこの局面に係る熱制御システムは、例えば銅線などの、回路基板に集積または埋め込まれた１つ以上の専用の励磁抵抗加熱部品によって実施されてもよい。加熱器は、熱制御回路によって電源に結合され、各領域での温度依存部品の所定の温度基準を満たす回路基板の特定の領域に対して、あるレベルの熱を与えるように構成される。そのような温度制御された領域に搭載された部品は、１つ以上の精密ＤＡＣと、関連する演算増幅器と、利得設定レジスタと、ＲＦ検出ダイオードとを含んでもよい。
【００５７】
一実施形態において、図６および７に示すように、加熱器６１０は、滑らかに変化する量の熱を、単に異なるレベル（例えば、低いまたは高い電力から切り替えまたは循環する）ではなく、回路基板６３０の異なる区分／領域６２０に与えるように構成される。本実施形態において、加熱器６１０に送られる電力は、ＰＩＤ（比例積分微分方式）制御アルゴリズム６４０を介して、回路基板の区分の温度が精密に維持されるように、滑らかに変化させてもよい。(加熱器６１０を表す)銅線の比較的低い電気抵抗は、必要となる抵抗を与えるのに充分なほど銅線の長さが大きくなければならないようにする。これらの銅線の長さにより、銅線は、加熱対象の回路に必要なバイアスを可能にするのに充分な間隔をあけて、制御対象の全領域６２０の１つ以上の層を均一に覆う。銅の加熱器６１０の線によって領域６２０全体に与えられる熱を助けるには、銅面６５０を銅の加熱線の上および／または下に受けてもよい。
【００５８】
間隙、溝、または１組の穿孔という形式の境界６６０は、制御対象の回路基板６３０の領域６２０を規定する。この境界は、実質的に一定の温度で維持する必要がある回路基板６３０の領域６２０を物理的に隔離する。これにより、温度維持に必要な電力を最小限とし、温度制御領域に渡る温度勾配を最小限とする。レジスタの抵抗などの部品特性、または増幅器のオフセットは、様々な度合いで温度による変化を受ける。加えて、部品のリードおよび回路基板の間をはんだで結合した各箇所は、熱電対を形成する。これらの熱電対の有効的な効果は、異なる接続の温度間の相違によって決まり、温度差が最小であれば、最小となる。境界は、リードフレームを介して、電圧参照の制御電圧のような、特性のずれを引き起こすであろう集積回路部品に結合される応力を緩和するように機能してもよい。
【００５９】
電力調整器６４０は、熱制御された回路基板６３０に配置された加熱器６１０に対して電力を供給する。電源は、通常の商用電源であってもよい。温度センサ６７０が、温度制御された領域６２０に位置して、このセンサ６７０からの情報を用いて電力調整器が温度センサ６７０において一定の温度を生じさせる。実施形態において、熱制御された環境の温度は、質量分析計の動作中において、＋／−０．５℃、＋／−０．２℃、または＋／−０．０５℃またはそれよりよい範囲、例えばや０．０１摂氏温度の範囲内で調整されてもよい。回路基板６３０は、滞留による熱損失を最小限にし、加熱器の電力要件を最小限にするために、少なくとも１つの温度制御された領域の上部および下部表面を実質的に覆う絶縁部材６８０を有してもよい。
【００６０】
熱制御された環境を上記の較正方法（下記の四重極質量分析計の実施形態では、リッツ線の調節リング、高いＱのタンク回路、および銅線集積加熱器を含む、本願において後述する実質的に全ての拡張を組み込む）と併用して利用すれば、達成すべき少なくとも１５０万分の２の線形性が可能となる。一特定実施形態において、１５０万分の１．５の線形性に至った。
【００６１】
他の局面では、本発明は、高いＱ値（典型的には、３００より大きく、実施形態によっては、４００，５００，６００，または７００という高さまで）を有する共振回路（タンク回路）を特徴とする。一般的にいえば、アナログシステム（例えば、ＲＦ電圧）の選択パラメータを質量分析器内の質量選択／排出を促進させる構成要素（例えば、四重極質量フィルタにおいて、四重極およびロッドドライバ）に結合するのに用いられる回路は、タンク回路を備える。このタンク回路は、ＲＦ電圧を、例えば、四重極領域装置、四重極質量フィルタ、および２次元または３次元四重極イオントラップ質量分析器に対して供給する。タンク回路または２次ＲＦ共振変圧器を用いて、ＲＦおよびＤＣを四重極に転送する。図８を参照して、タンク回路８１２は、四重極８０２，８０４，８０６および８０８に接続された一次巻線８４０および二次巻線８４２を制御する。（実際には、タンク回路８１２は、四重極８０２，８０４，８０６および８０８をコイルの一次８４０および二次８４２と共に備えることに注意されたい。）四重極は、コンデンサを表す。図９を参照して、タンク回路９５０を用いて、補助ＲＦ振幅生成器９３８をイオントラップ９００の端部キャップ９０４および９０６に接続する。（実際には、タンク回路９５０は、イオントラップ９００の端部キャップ９０４および９０６をコイルの一次９３６および二次９３０と共に備えることに注意されたい。）Ｑは、共振回路の質を規定するパラメータであり、３ｄＢ点での帯域幅に対する中心周波数の割合として規定される。
【００６２】
良好なスペクトルは、周波数内容および信服の安定性共に、純粋なＲＦによって決定される。これに対するタンク回路の品質、すなわちＱの貢献度はかなり大きい。タンク回路に対するＱの値が高いほど、高調波を除外する能力は大きい。高調波は、基本周波数でのＲＦ振幅に誤差を生じさせる。なぜならば、ＤＡＣから命令された質量選択電圧に従うように、四重極質量フィルタまたはイオントラップに印加されたＲＦ振幅を調節するためのフィードバックを提供した、測定したＲＦ振幅に誤差を生じさせるからである。タンク回路に対するＱの値が高いほど、回路内において、電力損失および加熱が減少し、共振周波数がより安定する。（例えば、機械的な振動によって）システムが離調した場合には、動作が最も安定した場所が、共振曲線のピークとなる。ピークでは、曲線の傾斜はゼロであり、離調によって生じたずれは、ピークのいずれかの側の点に動作を生じさせる。離調によって生じた振幅ずれは、したがって、比較的小さい。ピークから離れて動作した場合には、共振応答の傾斜上で動作していることになる。この傾斜が急になるほど、共振周波数がずれるに伴って振幅変化が大きくなる。例えば、振動によって共振周波数が傾斜を上へずらす場合、応答によって、振動がＲＦを振幅変調させる。一実施形態において、タンク回路は、非常に高いＱの空心変圧器を含んでもよい。空心のコイルを用いると、典型的には３００より大きく、４００，５００，６００、または７００程度にまでなるような高度のＱを示すことがわかった。この高いＱの共振回路は、高調波を誘発するフェライトの芯および非線形半導体電力部品を実装するＲＦ増幅器から放射される高調波を除去する。
【００６３】
高いＱに調節された回路は、低いＲＦ損失を示し、共振では高い電圧を示す。高いＱにより、高調波の振幅およびその関連誤差が減少する。本発明の一局面において、ＲＦシステムのタンク回路は、高いＱでの発展的な回路設計を有する。これには、多くの要因がある。コイル箱がコイル（少なくとも×２）に対して大きく、半径寸法に継ぎ目がない押し出しアルミニウムで較正されている。長さに対する直径のコイルのアスペクト比は、かなり１に近い。
【００６４】
電流が導体を流れると、熱という形で、導体の抵抗に電力が放散される。導体によって放散される電力量は、線の抵抗と直接比例し、そこを流れる電流の二乗にも比例する。抵抗または電流の値が大きいほど、放散される電力は大きい。上述のシステムは、巻線を含む変圧器を用いる。従来、変圧器の一次および二次巻線は、通常、低抵抗の銅線からできている。
【００６５】
所定の巻線の抵抗は、線およびその長さの断面領域の関数となる。適切な直径の撒き線を用いることにより、損失は最小限にすることが可能である。高い電流の巻線には、大きな直径の線が必要であり、低い電流の巻線には、小さな直径の線が必要である。しかしながら、電流が交流の場合は、磁力が線内部の電子の磁束を外部に押し出し、電流の多くは線の外表面または表皮に沿って伝導する。この表皮効果は、周波数に依存し、効果的な線の断面を減少させる。その結果、これにより、線の伝導度を減少させ、その抵抗を増加させる。この問題に対処するために、リッツ線を用いてきた。リッツ線は、互いに絶縁された多数の撚り線を束ねたものからなる導体を備える。各撚り線の直径がＲＦ電流の浸透厚に匹敵すれば、浸透厚は線を完全に貫通し、ＲＦ抵抗は実質暦にＤＣ抵抗と同一になり、各線のほとんどの領域をＲＦ電流を伝導するために用いることが可能である。各撚り線は、導体全部の断面図の全ての位置を取りうるので、この設計により、電流を導体全体に均一に分布させる個別の撚り線の鎖交磁束（およびリアクタンス）が一様になる。したがって、リッツ線を用いると、単純な導体で見られた表皮効果が減少する。その結果、加熱は減少し、コイル自体がより低い温度で動作する。繊細な絶縁線の束を用いることによって、線の表面積はその体積に比例して大きく増加する。これにより、所定の直径の線の束に対して低い抵抗を生じさせる。この理由で、多くの場合、ＲＦ変圧器の二次巻線をリッツ線で作成して、変圧器の抵抗および関連する電力損失を減少させる。電力損失の減少は、システムのＱを増加させ、熱による変圧器の巻線の直径変化を減少させる。
【００６６】
したがって、一実施形態において、ＲＦコイルの二次巻線は、ＡＷＧ(米国針金ゲージ)４６番の４５０本の撚り線で構成され、各撚り線は、１．５７ミルの直径を有する。上述したように、この種の線では、浸透厚が線の直径に匹敵し、線の全体積がそのＲＦ伝導性に寄与し、それによって、ＲＦ抵抗がＤＣ抵抗と同一となる。線内を流れるＲＦ電流は、最大質量で約１．５Ａに過ぎない。その結果、加熱はほとんどなく、コイル自体は非常に低い温度で動作する。これは、システムの安定性を強化することによって、質量精度に寄与する。
【００６７】
リッツ線を用いることで、３００を超える固有のコイルのＱ、例えば、５００から７００の範囲のＱが達成できる。そのようなコイルを質量分析計システムに実装すると、３００を超える程度のＱ、例えば、５００から７００の範囲のＱが達成できる。
【００６８】
必要な高いＲＦ電圧を生成するためには、タンク回路が選択された周波数で共振するか、または周波数がタンク海良と共振するように選ばれなければならない。一実施形態において、周波数は固定され、タンク回路の１つ以上の部品が調節されて、最適な共振を達成可能である。短絡ループの変圧器内での導入を用いて、コイルのインダクタンスを減少させてもよい。このループは、典型的には、同の単体であって、抵抗を減少させるために断面を大きくしてある。変圧器のインダクタンスは、ループの角度、したがって短絡された変圧器の磁束断面を変化させることによって調整可能である。
【００６９】
都合の悪いことに、短絡ループ内を流れる電流は大きく、電力損失により、タンク回路のＱは減少する。加えて、短絡ループの熱は、タンク回路を離調させ、さらに損失を増加させる。この電力は、ＲＦ電力源からのものでなくてはならず、結果、器具の筐体内部で熱をより発生させる。
【００７０】
このような問題は、短絡ループをリッツ線で構成することによって緩和される。浸透厚が線の半径よりも大きく、かつＲＦ抵抗がＤＣ抵抗と本質的に同一となるように、線のゲージおよび撚り数などのパラメータを選択する。実施形態によっては、４０００本を超える撚り線を用いてもよい。例えば、一実施形態では、１０００ゲージのリッツ線の５０００本の撚り線のループを、１ＭＨｚを超える周波数で動作するシステムで用いた。リッツ線はその効果（表皮効果によって損失を最小限にする能力）が５００ｋＨｚでは失われるので、この構成は効果がないと推測されていたが、本システムは、驚くほど良好な結果を示した。１／８”の銅製のロッドによって構成される典型的な同調ループは、高電力で動作後は触ると痛いほど熱くなったが、リッツ線のループ（１０００ゲージリッツ線の５０００本の撚り線）は比較的冷たかった。ループが銅の単体の場合、過熱によって寸法が変化し、それにより、タンク回路が同調からずれてしまう。わずかに離調しただけでも、タンク回路は、同調時よりも高調波を除去することがあまりできなくなってしまう。したがって、電力に依存する離調は、正確な質量システムにおいては許容不可能なずれの源である。
【００７１】
図１０は、変圧器１００４の磁束の断面内のループ１００２の面の角度を回転または変化させるために用いられる装置１０００を示す。ループ１００２は、伸長部材１０１５のスロット１０１０内に配置され、伸長部材１０１５は、ハウジング１０２０の一方から他方へ伸びており、内部の孔１０２５に回転可能に保持されている。伸長部材１０１５の回転は、固定手段（図示せず）を介して伸長部材１０１５、そして最終的にはループ１００２に確実に取り付けられた可動部品１０３０を介して促進される。可動部品１０３０は、互いに直交して交差し、中央の空所１０４５を形成する２つのスロット１０３５および１０４０を備える。スロット１０３５および１０４０内部に確実に位置づけられるのは、作動ナット１０５０であって、これは、内筒１０５５と、内筒１０５５によって形成された区分で区分化されたロッド１０６０とを備える。図示のように、区分化されたロッド１０６０は、第１のスロット１０３５の少なくとも部分内で確実に保持される。内筒１０５５は、第２のスロット１０４０の少なくとも部分内に配置され、また、空所１０４５を通っている。ループ１００２の回転は、一端に第１のねじ切り部１０７０を備える作動部材１０６５によって促進される。作動部材は、多端でステッパモータ１０７５に接続される。ねじ切り部１０７０は、内筒１０５５の第２のねじ切り部１０８０内に配置される。第２のねじ切り部１０８０は、内筒１０５５自体の軸に直交する方向に向いている。動作の際には、ステッパモータ１０７５によって、作動部材１０６５が回転され、作動部材１０６５のねじ切り部１０７０の回転によって、作動ナット１０５０が作動部材１０６５の軸に沿って移動する。区分化されたロッド１０６０は、稼動部品１０３０のスロット１０３５および１０４０内に確実に保持され、その結果、稼動部品１０３０を作動部材１０６５の軸に沿って移動させ、伸長部材１０１５の軸上で回転する。稼動部品１０３０は伸長部材１０１５に確実に取り付けられており、ループ１００２は伸長部材１０１５内に確実に保持されているので、ループ１００２は、回転またはその角度を図示のようにハウジング１０２０内で変化させる。作動ナット１０５０は、可動部品１０３０および「ストップ」１０８５の間で物理的な接触が行われた場合、作動部材１０６５の第１のねじ切り部１０７０から離れることが防止される。「ストップ」１０８５は、（図示のように）別個の部品として備えてられてもよいし、または実際のハウジング１０２０の一部であってもよい。
【００７２】
上述の手法にかかる質量分析計の装置を較正および最適化する方法を用いれば、質量決定においてより正確な結果が提供される。この手法は、先に列挙したものを含む、どのような質量分析計によって実施されてもよい。３連四重極質量分析計などの「ビーム機械」で用いられる場合には、この手法は、イオン前駆体またはイオン生成物を良好に分離することができ、結果に対するより正確な判断を提供する。なぜなら、質量フィルタは正確に設定されなければならず、このことは、取得したスペクトルから質量を決定することができるのとは異なる要請であるからである。例えば、中立的な損失スキャンは、Ｑ１およびＱ３を決定性の質量差でスキャンすることが必要である。質量フィルタのいずれか１つまたは両方が高分解能に設定された場合、特定のペアレントから製品への遷移に必要な精密さは、それに比例して困難となる。したがって、取得したデータよりもむしろ質量スキャン機能を較正する方法は、動作がうまくいくのに必要となる。この点で、上述の本手法を高度化させたものは、特に有益である。
【００７３】
本明細書で説明した手法を用いた質量決定の精度は、一般的に、かなり雑音のないスペクトルについては、決定対象の質量の５０ｐｐｍ(百万分率)より良好である。最適な状態では、５ｐｐｍまたは１ｐｐｍより良好な質量精度を達成できる。場合によっては、モノアイソトピックピークの質量が実質的に誤差なしで示されるもあり、その場合は、ｐｐｍよりも低いレベルとなる。
【００７４】
図８は、上述の手法を実施するように構成された質量分析計の一例を示す。四重極質量フィルタ８００は、調査対象の物質のイオンが移動する四重極領域を提供する構成内に配置された、伸長された導電性ロッド８０２，８０４，８０６，および８０８の２対を含む。ロッドは、変圧器８１２およびＤＣ増幅器８１４および８１６を介して無線周波数（ＲＦ）増幅器８１０に接続されている。ロッドを含む共振回路と、コンデンサ８１８と、漂遊容量と、変圧器の巻線は、Ｑ値を有するタンク回路を形成する。
【００７５】
動作の際には、質量制御値が、掃引生成器８２２を制御するデジタル信号処理器８２０内のアルゴリズムに適用される。ＤＣ／ＲＦ比回路８２４は、掃引電圧を、掃引電圧を一次巻線８２６に印加するＲＦ増幅器８１０と、ＤＣ増幅器８１４および８１６とに印加し、その結果、ＤＣ電圧が巻線に印加される。ＤＣ／ＲＦ比回路は、掃引全体に渡って振幅比が適切のままの状態であるかを補償する。ＲＦ制御ループは、ＲＦ検出コンデンサ８２８およびＲＦ検出回路８３０を含み、これらは、生成されたＲＦの量を検知する。ＲＦ／ＤＦ制御回路は、ＲＦ検出システムを用いて、印加されたＲＦ電圧を制御する。四重極質量フィルタの質量フィルタリング動作は、アナログシステムと、デジタル信号処理部８２０によってデジタル制御されるＲＦ掃引生成部とをスキャンすることによって与えられる。
【００７６】
図９は、質量分析計の第２の例を示し、四重極イオントラップ９００は、双曲型の構成のリング電極９０２と、互いに対面している２つの端部キャップ９０４および９０６とを含む。ＲＦ生成部９０８によって与えられたＲＦ電圧は、端部キャップ９０４および９０６とリング電極９０２との間に無線周波数（ＲＦ）増幅器９１０によって印加され、トラッピング領域を生成する。デジタル信号処理部またはコンピュータ９１２は、ＲＦ生成部９０８用の掃引制御電圧を形成する掃引生成部９１４を駆動して、最終的にはＲＦ増幅器９１０を駆動し、ＲＦ増幅器９１０は、掃引されたＲＦ電圧を端部キャップ９０４および９０６とリング電極９０２との間に（タンク回路９４０を介して）印加して、それによって、選択的にイオンを排出する。
【００７７】
端部キャップの１つである９０４は、電子ビーム孔９１６を含み、そこを通って、イオン格納領域９１８に投入されるサンプル分子をイオン化する電子ビームが投射される。反対側の端部キャップ９０６は、図示のように穿孔されており、イオントラップの領域において不安定なイオンが放出して、電子増倍器９２０で検出されるようになっており、電子増倍器９２０は、線９２２上でイオン信号を生成する。線９２２上の信号は、電位計９２４によって電流から電圧に変換される。結果は合計されて、ユニット９２６に格納され、ユニット９２８によって処理される。デジタル信号処理器９１２は、ＲＦ生成器９１０に接続され、ＲＦ電圧の周波数の大きさが変化できるようにしている。これにより、質量選択が可能となる。
【００７８】
デジタルアナログ変換器（ＤＡＣ）(図示せず)は、ＲＦトラッピング領域生成器９０８と、出力電圧の振幅を制御するＲＦ増幅器９１０とに接続される。この図面では、双曲型の端部キャップ９０４および９０６が、設置された中央タップ９３４を有する結合変圧器９３２の二次巻線９３０に接続されている。変圧器９３２の一次巻線９３６は、補助ＲＦ周波数生成器９３８に接続されている。
【００７９】
質量軸は、補助周波数の固定値に対して較正される。理想的には、質量（ｍ）は、印加電圧（Ｖ）およびＤＡＣ制御値に線形的に関連する。例えば、電子衝撃イオン化におけるＰＦＴＢＡまたはエレクトロスプレーイオン化におけるＭＲＦＡのようなイオン化方法と共に用いるのに適切な較正物質であって、当該質量範囲に渡って既知の値の質量が分布している物質を用いることによって、区分的な線形較正曲線が、ＤＡＣ値および固定された補助領域に対して共振除去されたイオンの質量の間で決定される。この曲線によって、ＤＡＣ値が確立して、所定の質量が固定された補助領域と共振することとなる。質量軸が共振放出のために確立されることによって、較正範囲内で特定の質量（ｍ）を分離するには、質量に対応するＤＡＣ値を較正曲線から取り出して、ＲＦ電圧ランプの最大値としてＤＡＣに設定する。ＲＦ電圧ランプが上昇するにつれて、イオンは、ｒ０、ＲＦ周波数、共振放出周波数、および最大ＲＦ電圧などの設計パラメータによって決定されたような分析器の質量限界まで、トラップから放出される。
【００８０】
ＬＣ／ＭＳ応用のために構成された３連四重極質量分析計１１００を図１１に示し、より詳細は、米国特許番号４，２３４，７９１に説明されている。チャンバ１１０２内の大気圧イオン源は、本例では、３つの真空ポンピングステージ１１０４，１１０８、および１１１０を介して、２連または３連の質量分析計１１０３とインターフェースしている。第１のステージ１１０４は、最も圧力が高く、油が充填された回転式羽根真空ポンプ１１０６によって、真空化される。このステージ用に、他の種類の真空ポンプを用いてもよく、例えば、膜ポンプまたはスクロールポンプであってもよい。第２および第３のステージ１１０８および１１１０は、穴１１１４のあるレンズ１１１２によって分離されており、別個の真空ポンピングステージによって真空化され、好ましくは、混成または合成ターボ分子ポンプ１１１６を用いるが、この目的のために別個の真空ポンプを用いていもよい。
【００８１】
上述の３連四重極質量分析計のイオン源は、大気圧イオン源１１０２であって、エレクトロスプレーイオン源、大気圧化学イオン化源、光イオン化源、または他の適切な技術のものであってもよい。このようなイオン源を用いて、サンプルをチャンバ１１０２に投入して、そこで大気圧でイオン化する。イオンは、加熱されていてもよい毛細管１１１８を通って、チャンバ１１０４に導かれる。毛細管１１１８の端部は、円錐状の濾器１１２０に対向しており、濾器１１２０は、中央穴または孔１１２２を含む。濾器１１２０は、圧力の低いステージ１１０４を圧力のより低いステージ１１０８から分離している。イオンおよびガスの流れの一部は、毛細管１１１８を離れた自由噴出膨張から濾過されて、第２の圧力の撚り低いステージ１１０８に入る。濾器１１２０を通って移動したイオンは、第１および第２の多重極イオンガイド１１２４および１１２６によって質量分析器１１０３に導かれる。イオンガイド１１２４および１１２６は、絶縁ホルダ（図示せず）を用いて同軸に取り付けられる。四重極イオンガイド１１２４および１１２６は、ＲＦ電圧１１２８および１１３０を、イオンを既知のように導くロッドに対して印加することによって、動作する。第２のステージ１１０８および第３のステージ１１１０に入ったイオンは、濾器のレンズ１１２０およびレンズ１１１２の間に印加されたＤＣ電圧１１３２の影響と、レンズ１１１２およびレンズ１１３４の間に印加されたＤＣ電圧１１３６と、イオンガイド１１２４および１１２６に印加されたＤＣオフセット電圧（図示せず）とによって浮遊する。四重極Ｑ１およびＱ３は、四重極フィルタまたは質量分析計であって、図１に示すような回路によってそれぞれ駆動される。
【００８２】
３連四重極質量分析計においては、図１１に示すようなＭＳ／ＭＳ実験がしばしば行われる。これらの実験は、一般的に、Ｑ１で特定のイオン前駆体を選択し、Ｑ２で衝突を介してイオン前駆体をばらばらにして断片またはイオン生産物を発生させ、Ｑ３でイオン生産物を質量分解する。このような種類の実験を用いる場合、いくつかのスキャンモード技術が、未知の物質の成分を決定しまたは複雑な混合物の合成物を特定するのに助けとなることがよく知られている。
【００８３】
（１）Ｑ１を特定のイオン前駆体（ｍ／ｚ値）に設定して、小さな範囲の質量分解されたイオンを分離して衝突セルＱ２に送り、その後、Ｑ３を介してスキャンして、イオン生産物の質量スペクトルを提供する。
【００８４】
（２）Ｑ３を特定のイオン前駆体（ｍ／ｚ値）に設定して、その後Ｑ１をスキャンしてイオン前駆体のスペクトルを提供する。
【００８５】
（３）Ｑ１およびＱ３両方を固定されたその差ｍ／ｚで同時にスキャンして、中立的な損失スペクトルを提供する。
【００８６】
図１２は、従来の磁界型の質量分析計１２００の配置を概略的に示す。質量分析計１２００は、イオン源１２０２と、イオン加速化用電極１２０４と、イオン加速化用電源１２０６と、磁界入口スリット１２０８と、磁界出口スリット１２１０と、分析用磁石１２１２と、接地電極１２１４と、電流検出用電極１２１６と、電位計１２１８とを備える。
【００８７】
イオン源１２０２から生成されたイオンは、イオン加速化電極１２０４によって一定のエネルギーレベルまで加速されて、分析用磁石１２１２の分析部分に形成された磁界に投入される。磁界において、イオンは、イオンのはずみおよび磁界の郷土によって決定された半径を有する軌道に沿って、環状運動で移動する。磁界出口スリット１２１０は、磁界の出口に設けられており、加速エネルギー、質量対電荷比、およびイオンの速度のよって決定される所定の半径を有する軌道に沿って移動するイオンのみの通過を許可するようになっている。
【００８８】
図８，９および１１の例において、四重極フィルタまたは質量分析器によって送られるか、またはイオントラップから放出されるイオンの質量は、アナログシステムの、印加ＲＦ掃引電圧の振幅によって決定される。特定のフィルタ、質量分析器、またはイオントラップの較正曲線は、ＲＦトラッピング電圧のための（デジタル制御を与える）デジタルアナログ変換器と、共振放出され、ＤＡＣ設定の特定値のための選択された固定された補助領域、すなわちＲＦトラッピング領域において検出されるイオンの質量との精密な実験的関係を作り出す。較正曲線は、一般的には、当該質量領域に渡って周知の値の質量が分布するＰＦＴＢＡまたはポリチロシンまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの較正基準サンプルを用いて確立される。準備された較正表から、ｍ／ｚ値の放出または選択を生じさせるＤＡＣの値を選択できる。
【００８９】
図１２の例では、磁界分析器によって送られたイオンの質量は、印加された磁界、電界、および加速領域の振幅によって決定される(アナログシステム)。上述のように、較正表を準備すれば、（デジタル制御を与える）ＤＡＣ値の組み合わせを選択することができ、特定のｍ／ｚ値の選択が行われる。
【００９０】
本発明の方法は、デジタル電子回路内、もしくはコンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはその組み合わせ内において実施されてもよい。本発明の方法は、コンピュータプログラム製品として実施されてもよく、すなわち機械が読み出し可能な記憶装置または伝播信号などの情報搬送体内で具体的に実施されるコンピュータプログラムであって、プログラム可能な処理装置、コンピュータ、または複数のコンピュータなどのデータ処理装置によって実行またはその動作を制御するコンピュータプログラムであってもよい。コンピュータプログラムは、どのような形態のプログラミング言語で記述されてもよく、コンパイルされた、または解釈実行された言語でもよい。また、コンピュータプログラムは、どのような形態で導入されてもよく、独立のプログラム、もしくはモジュール、構成要素、サブルーチン、またはコンピューティング環境において用いるのに適切な他のユニットとして導入されることも含む。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上、もしくは一箇所または複数の場所に分散して通信ネットワークで相互接続された複数のコンピュータ上で実行されるように導入されてもよい。
【００９１】
本発明の方法ステップは、入力データに対して操作して出力を生成することによって本発明の機能を実行するコンピュータプログラムを実行する１つ以上のプログラム可能な処理装置によって実行されてもよい。方法ステップおよび本発明の装置は、例えばＦＰＧＡ（プログラマブルゲート配列）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）などの専用の論理回路によって、実行および実施されてもよい。
【００９２】
コンピュータプログラムの実行に適した処理装置は、一例として、汎用および専用マイクロプロセッサの両方と、どの種類のデジタルコンピュータの１つ以上の処理装置とを含む。一般的に、処理装置は、指示およびデータを読み出し専用メモリまたはランダムアクセスメモリまたはその両方から受信する。コンピュータの基本的な構成要素は、指示を実行するための処理装置と、指示およびデータを格納する１つ以上のメモリ装置である。また、一般的に、コンピュータは、例えば磁気、光磁気ディスクまたは光ディスクなどの、データを格納するための１つ以上の大容量記憶装置を含むか、それに動作可能に接続してそこからデータを受信しまたはデータをそこへ送信し、もしくはその両方を行う。コンピュータプログラム指示およびデータを具体化するために適した情報搬送体は、あらゆる形態の不揮発性メモリを含み、一例として、例えばＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリ装置などの半導体メモリ装置、例えば内部ハードディスクまたはリムーバブルディスクなどの磁気ディスク、光磁気ディスク、およびＣＤ−ＲＯＭおよびＤＶＤ−ＲＯＭディスクなどを含む。処理装置およびメモリは、専用の論理回路によって補助されてもよいし、それに組み込まれていてもよい。
【００９３】
ユーザとの対話を提供するには、本発明は、コンピュータ上で実施されてもよく、コンピュータは、ユーザに情報を表示するための例えばＣＲＴ（陰極線管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタなどの表示装置と、キーボードと、ユーザがコンピュータに対して入力を与えることができる例えばマウスやトラックボールなどのポインティング装置とを有する。また、他の種類の装置が、ユーザとの対話を提供するのに用いられてもよい。例えば、ユーザに対するフィードバックはどのような感覚的なフィードバックの形態であってもよく、例えば、視覚的なフィードバック、聴覚的なフィードバック、または触覚的なフィードバックでもよい。また、ユーザからの入力は、音響入力、発話入力、または触覚的な入力を含む、どのような形態で受信されてもよい。
【００９４】
本発明を特定の実施形態の観点から説明してきた。他の実施例が、以下の請求項の範囲内に存在する。例えば、本発明のステップは、別の順序で行ってもよく、および／または組み合わせてもよく、それでも所望の結果を達成する。本発明の手法を、四重極領域の装置に関連した応用について説明してきたが、これらはより広範囲に適用可能であり、装置の質量分析特性をスキャンしてイオンの通過を選択的に促進するあらゆる装置と共に用いることが可能である。
【００９５】
様々な図面における同様の参照番号および符号は、同様の構成部品を示す。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、本発明の一局面に係る質量分析計の概略図である。
【図２】図２は、質量分析制御電圧を発生させるためのデジタルアナログ変換器（ＤＡＣ）サブシステムの概略図である。
【図３】図３は、ＤＡＣサブシステム電圧の線形からのずれ出力を示す。
【図４】図４は、線形化されたサブシステム電圧を示す。
【図５】図５は、質量補正前と質量補正後の質量出力を示す。
【図６】図６は、本発明の一局面に係る熱／温度制御システムの概略図である。
【図７】図７は、本発明の一局面に係る熱／温度制御システムの断面概略図である。
【図８】図８は、本発明の一局面によって較正することができる四重極質量分析計の概略図である。
【図９】図９は、本発明の一局面によって較正することができる四重極イオントラップ質量分析計の概略図である。
【図１０】図１０は、変圧器の磁束内におけるループの角度を変化させるために用いることができる装置の概略図である。
【図１１】図１１は、本発明の一局面によって較正することができる３連四重極質量分析計の概略図である。
【図１２】図１２は、本発明の一局面によって較正することができる磁気セクタ質量分析計の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年2月3日(2005.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン生成手段、質量分析器、イオン検出器、および制御手段を含む質量分光計を動作させるための方法であって、
（ａ）ＤＡＣ較正を行って制御手段のデジタルアナログ変換器の出力電圧応答を較正することと、
（ｂ）質量分析器の応答の主要な較正である第１の質量軸較正を行うことと、
（ｃ）第２の質量軸較正を行って、質量分析計の質量範囲に渡って質量分析器の応答を較正して、器具の応答の不具合を特徴付けることとを含む、方法。
【請求項２】
質量分析器中の熱制御された環境に配置された制御手段の１つ以上の構成要素を熱制御することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｄ）ロックマス較正を行って、複数のロックマスのロックマス間の線形補正を規定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＤＡＣ較正は、
制御手段の主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点におけるアナログ出力電圧誤差を計算することと、
複数の各設定点に対応するアナログトリム電圧を定義することとをさらに含み、アナログトリム電圧は、制御手段のトリムデジタルアナログ変換器によって出力された電圧である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
トリムデジタルアナログ変換器は、主デジタルアナログ変換器の設定点間を補間するために用いられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１の質量軸較正を行うことは、２つの質量点における質量分析器の応答の粗較正を行うことを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第２の質量軸較正を行うことは、
質量分析計の質量範囲に渡って既知の質量を有する種を含むサンプルを投入することと、
サンプル内の種の質量を測定することと、
測定した質量の、対応種の既知の質量からの偏差を計算することと、
区分的な多項式適合を行って、測定した各質量のずれを補正することと、
多項式適合に基づいて、制御手段のデジタルアナログ変換器の補正されたアナログ出力電圧に対応する複数の補正値を格納することとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
区分的な多項式適合は、スプライン適合を行うことを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
スルーレート依存性を補償して、スキャンレートを調節しながら測定された質量ピークを維持することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
スルーレート依存性を補償することは、リアルタイムの質量計算を行うことと、サンプル比毎の時間を調節して、サンプル毎の原子質量を一定の比率となるように、データ取得のための時間尺度を調節することとを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
イオン生成手段、質量分析器、イオン検出器、および制御手段を含む質量分光計を動作させるために有体物の媒体に具体化されたコンピュータプログラム製品であって、コンピュータプログラム製品は、プログラム可能なプロセッサが、
（ａ）ＤＡＣ較正を行って制御手段のデジタルアナログ変換器の出力電圧応答を較正し、
（ｂ）質量分析器の応答の主要な較正である第１の質量軸較正を行い、
（ｃ）第２の質量軸較正を行って、質量分析計の質量範囲に渡って質量分析器の応答を較正して、器具の応答の不具合を特徴付けることとを行うに動作可能な指示を備える。
【請求項１２】
プログラム可能なプロセッサが、
質量分析器中の熱制御された環境に配置された制御手段の１つ以上の構成要素を熱制御するように動作可能な指示をさらに備える、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１３】
プログラム可能なプロセッサが、
（ｄ）ロックマス較正を行って、複数のロックマスのロックマス間の線形補正を規定するように動作可能な指示をさらに備える、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１４】
プログラム可能なプロセッサがＤＡＣ較正を実行するように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
制御手段の主デジタルアナログ変換器の複数の各設定点におけるアナログ出力電圧誤差を計算し、
複数の各設定点に対応するアナログトリム電圧を定義するように動作可能な指示をさらに備え、アナログトリム電圧は、制御手段のトリムデジタルアナログ変換器によって出力された電圧である、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
トリムデジタルアナログ変換器は、主デジタルアナログ変換器の設定点間を補間するために用いられる、請求項１４に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１６】
プログラム可能なプロセッサが第１の質量軸較正を行うように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
２つの質量点における質量分析器の応答の粗較正を行うように動作可能な指示を備える、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１７】
プログラム可能なプロセッサが第２の質量軸較正を行うように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
質量分析計の質量範囲に渡って既知の質量を有する種を含むサンプルを投入し、
サンプル内の種の質量を測定し、
測定した質量の、対応種の既知の質量からの偏差を計算し、
区分的な多項式適合を行って、測定した各質量のずれを補正し、
多項式適合に基づいて、制御手段のデジタルアナログ変換器の補正されたアナログ出力電圧に対応する複数の補正値を格納するように動作可能な指示を備える、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１８】
プログラム可能なプロセッサが区分的な多項式適合を行うように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
スプライン適合を行うように動作可能な指示を備える、請求項１７に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１９】
プログラム可能なプロセッサが、
スルーレート依存性を補償して、スキャンレートを調節しながら測定された質量ピークを維持するように動作可能な指示をさらに備える、請求項１１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２０】
プログラム可能なプロセッサがスルーレート依存性を補償するように動作可能な指示は、プログラム可能なプロセッサが、
リアルタイムの質量計算を行って、サンプル比毎の時間を調節して、サンプル毎の原子質量を一定の比率となるように、データ取得のための時間尺度を調節するように動作可能な指示を備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２１】
質量分析計であって、
選択されたイオンの質量を決定する質量選択手段を備え、質量選択手段は、アナログ制御電圧を与えることが可能な制御手段を備え、制御手段は、線形的に変化する質量選択を提供することが可能であり、制御手段は、熱制御された環境内に配置された１つ以上の構成部品を備える。
【請求項２２】
質量選択が、１５００ＡＭＵの範囲にわたって、１ｍｍｕの精度に較正される、請求項２１に記載の質量分析計。
【請求項２３】
質量選択が、１，５００，００中少なくとも２部の線形性に較正される、請求項２１に記載の質量分析計。
【請求項２４】
熱制御された環境は、プリント回路基板に集積または埋め込まれた１つ以上の抵抗加熱部品を備える、請求項２１に記載の質量分析計。
【請求項２５】
１つ以上の抵抗加熱部品は、１つ以上の銅線を備える、請求項２４に記載の質量分析計。
【請求項２６】
プリント回路は、１つ以上の間隙、溝、または穿孔により熱制御された領域を規定する境界を備える、請求項２４に記載の質量分析計。
【請求項２７】
加熱部品は、熱制御された環境の温度を＋／−０．５℃の範囲内で調整するように構成される、請求項２４に記載の質量分析計。
【請求項２８】
加熱部品は、熱制御された環境の温度を＋／−０．０５℃の範囲内で調整するように構成される、請求項２４に記載の質量分析計。
【請求項２９】
熱制御された環境は、温度制御された領域の表面を実質的に覆う絶縁部材を備える、請求項２４に記載の質量分析計。
【請求項３０】
質量分析のためにイオンが投入される質量分析器であって、少なくとも２対の双曲ロッドを備える質量分析器をさらに備える、請求項２１に記載の質量分析計。
【請求項３１】
ロッドは、６０００分の２より高い精度で作成される、請求項３０に記載の質量分析計。
【請求項３２】
ロッドは、６０００分の１より高い精度で作成される、請求項３０に記載の質量分析計。
【請求項３３】
ロッドは、８０００分の２より高い精度で作成される、請求項３０に記載の質量分析計。
【請求項３４】
共振タンク回路を備える質量分析器であって、共振タンク回路は、少なくとも２対の導電性のロッドと、ＲＦ増幅器と、変圧器と、ＤＣ増幅器と、コンデンサにおいて、とを備える、質量分析器をさらに備える、請求項２１に記載の質量分析計。
【請求項３５】
タンク回路は、３００より大きいＱを有する、請求項３４に記載の質量分析計。
【請求項３６】
タンク回路は、５００より大きいＱを有する、請求項３４に記載の質量分析計。
【請求項３７】
タンク回路は、７００より大きいＱを有する、請求項３４に記載の質量分析計。
【請求項３８】
変圧器の少なくとも１つの巻き線は、複数に撚られたリッツ線を含む、請求項３４に記載の質量分析計。
【請求項３９】
変圧器の調節リングは、リッツ線を含む、請求項３４に記載の質量分析計。
【請求項４０】
調節リングは、調節リングのＲＦ抵抗が実質的にゼロであるような太さおよび撚り数を有するリッツ線を含む、請求項３９に記載の質量分析計。
【請求項４１】
質量分析計であって、
質量分析のためにイオンを受け取る質量分析器を備え、分析器は、リッツ線から形成される調節リングを備える、少なくとも１つの変圧器を備える共振タンク回路を備える。
【請求項４２】
質量分析器を制御するための線形化された掃引電圧生成回路であって、
質量分析器内の所望の質量設定点に対応するデジタル制御語を特定するためのデジタル制御手段と、
デジタル制御手段に結合された主デジタルアナログ変換器であって、デジタル制御手段からデジタル制御語を受信し、アナログ出力電圧を生成して、デジタル制御語に基づいて質量分析器を制御するように構成されている、主デジタルアナログ変換器と、
デジタル制御手段に結合されたトリムデジタルアナログ変換器であって、デジタル制御手段からデジタルトリム語を受信し、アナログトリム電力を生成して、所定のアナログ出力電圧と対応のアナログトリム電圧との合計が、対応のデジタル制御語についての所望の質量設定点のアナログ設定電圧となるように、主デジタルアナログ変換器によって生成されたアナログ出力電圧の誤差を補正するように構成されている、トリムデジタルアナログ変換器とを備える、回路。
【請求項４３】
複数のデジタルトリム語を格納するトリム検索テーブルであって、各デジタルトリム語は、複数のデジタル制御語の１つと対応しており、各デジタルトリム語は、主デジタルアナログ変換器が対応するデジタル制御語について生成したアナログ出力電圧の誤差を補正するための、トリムデジタルアナログ変換器が生成しうるアナログトリム電圧を表す、トリム検索テーブルをさらに備える、請求項４２に記載の回路。
【請求項４４】
回路の１つ以上の構成部品は、プリント回路基板の熱制御された領域に配置される、請求項４２に記載の回路。
【国際調査報告】
2005528756.tif 000015
2005528756.tif 000016