(57)【要約】【課題】生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させる方法【解決手段】生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させる方法であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）【化１】2005507890.tif 000009（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）で表わされる化合物；及びそれらの全ての塩の、１種以上の治療有効量を投与することからなり、このような投与の結果として血漿ＨＤＬとＬＤＬを制御することからなる方法。
2005507890.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させる方法であって、
以下の化合物
【化１】
2005507890.tif 000006
（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）；及びそれらの全ての塩の、１種以上の治療有効量を投与することからなり、このような投与の結果として血漿ＨＤＬとＬＤＬを制御することからなる方法。
【請求項２】
前記ステロールが、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、デスモステロール、カリノステロール（ｃｈａｌｉｎｏｓｔｅｒｏｌ）、ポリフェラステロール（ｐｏｒｉｆｅｒａｓｔｅｒｏｌ）、クリオナステロール（ｃｌｉｏｎａｓｔｅｒｏｌ）、エルゴステロール、コプロステロール、コジステロール（ｃｏｄｉｓｔｅｒｏｌ）、イソフコステロール（ｉｓｏｆｕｃｏｓｔｅｒｏｌ）、フコステロール（ｆｕｃｏｓｔｅｒｏｌ）、クレロステロール（ｃｌｅｒｏｓｔｅｒｏｌ）、ナービステロール（ｎｅｒｖｉｓｔｅｒｏｌ）、ラトステロール（ｌａｔｈｏｓｔｅｒｏｌ）、ステラステロール（ｓｔｅｌｌａｓｔｅｒｏｌ）、スピナステロール、コンドリラステロール（ｃｈｏｎｄｒｉｌｌａｓｔｅｒｏｌ）、ぺポステロール（ｐｅｐｏｓｔｅｒｏｌ）、アヴェナステロール（ａｖｅｎａｓｔｅｒｏｌ）、イソアヴェナステロール（ｉｓｏａｖｅｎａｓｔｅｒｏｌ）、フェコステロール（ｆｅｃｏｓｔｅｒｏｌ）、ポリナステロール、コレステロール、及び異性体を含む、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記スタノールが、全ての飽和又は水素化ステロール、及び異性体を含む、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記スタノールがシトスタノールである請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ３がカルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、ナトリウム、カリウム及びリチウムからなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記投与の結果として血清ＨＤＬの量が増加する請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬからなる群から選択されるアテローム発生リポタンパク質が制御される請求項１記載の方法。
【請求項８】
更に、血漿ＬＤＬの量を定期的に分析し、必要に応じて投与する化合物の量を変化させる段階を含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が静脈内に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、コレステロール輸送を調節する薬剤の１種以上と、投与前に組合されるか、同時に投与されるか、又は時間差で別々に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸輸送阻害剤、フィトステロール、フィトスタノール、ＡＢＣ輸送の調節剤、ＰＰＡＲ（α及びγ）の調節剤及びエゼチミブからなる群から選択される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質と低密度リポタンパク質の間のコレステリルエステルの転送を減少させるための組成物であって、次式
【化２】
2005507890.tif 000007
（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）で表わされる構造物；及びこれらの構造物の全ての塩の１種以上；及びそのための薬学的に許容できる担体からなる組成物。
【請求項１４】
前記ステロールが、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、デスモステロール、カリノステロール、ポリフェラステロール、クリオナステロール、エルゴステロール、コプロステロール、コジステロール、イソフコステロール、フコステロール、クレロステロール、ナービステロール、ラトステロール、ステラステロール、スピナステロール、コンドリラステロール、ぺポステロール、アヴェナステロール、イソアヴェナステロール、フェコステロール、ポリナステロール、コレステロール、及び異性体を含む、それらの天然又は合成形態及び誘導体からなる群から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記スタノールが、全ての飽和又は水素化ステロール、及び異性体を含む、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体からなる群から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
前記スタノールがシトスタノールである請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ３がカルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、ナトリウム、カリウム及びリチウムからなる群から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物が構造１であり、かつ前記スタノールがシトスタノールである請求項１３記載の組成物。
【請求項１９】
更に、コレステロール輸送を調節する薬剤又は化合物を１種以上含む請求項１３記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬剤が、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸輸送阻害剤、フィトステロール、フィトスタノール、ＡＢＣ輸送の調節剤、ＰＰＡＲ（α及びγ）の調節剤及びエゼチミブからなる群から選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項２１】
動物における心臓血管疾患および、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常状態又は疾患、高コレステロール血症及び低αリポタンパク血症を含むその根底をなす状態を治療または予防する方法であって、前記方法は、生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させることからなり、
前記減少は、
前記動物に次式
【化３】
2005507890.tif 000008
（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）で表わされるステロール及び／又はスタノール誘導体；及びそれら全ての塩の１種以上を投与することによって成し遂げられる方法。
【請求項２２】
前記動物がヒトである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記ステロールが、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、デスモステロール、カリノステロール、ポリフェラステロール、クリオナステロール、エルゴステロール、コプロステロール、コジステロール、イソフコステロール、フコステロール、クレロステロール、ナービステロール、ラトステロール、ステラステロール、スピナステロール、コンドリラステロール、ぺポステロール、アヴェナステロール、イソアヴェナステロール、フェコステロール、ポリナステロール、コレステロール、及び異性体を含む、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記スタノールが、全ての飽和又は水素化ステロール、及び異性体を含む、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体からなる群から選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記スタノールがシトスタノールである請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３がカルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、ナトリウム、カリウム及びリチウムからなる群から選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が構造１であり、かつ前記スタノールがシトスタノールである請求項２１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明分野
本発明は、動物、特にヒトにおける心臓血管疾患及び、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常状態又は疾患を含むその根底をなす状態を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
科学および技術における最近の進歩は人の生活の質を改善しそして寿命を伸ばしているけれども、アテローム性動脈硬化症、即ち心臓血管疾患（“ＣＶＤ”）の根底にある原因の予防は十分に対処されていない。アテローム性動脈硬化症は、遺伝された（遺伝子的な）要因および食事および生活様式のような環境的な要因の相互作用から生じる変性プロセスである。現在までの研究は、コレステロールが血管中でアテローム性動脈硬化斑を形成し、動脈系図における該斑の位置に依存して、心筋またはさもなくば脳もしくは肢への血液供給を最終的に断ち切ることにより、アテローム性動脈硬化症に作用し得ることを示唆している（１、２）。全体的検討は、ヒトの総血清コレステロールにおける１％の減少が冠状動脈事象の危険性における２％の減少をもたらすことを示している（３）。統計的に、平均血清コレステロールにおける１０％の減少（例えば、６．０ｍｍｏｌ／Ｌから５．３ｍｍｏｌ／Ｌへ）が米国における毎年１００，０００人の死亡の予防を生じさせ得る（４）。従って、高濃度の総コレステロール及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールに関連した高血脂症状態は、重要な危険因子である。
【０００３】
研究はまた、低血漿濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールが、アテローム性動脈硬化症の発生の重要な危険因子であること（５）及び高血漿濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールがアテローム性動脈硬化症の発生を予防するものであることを示している。
【０００４】
リポタンパク質は、非共有結合によって一緒に結合している脂質とタンパク質の複合体である。各種類のリポタンパク質類は、特有の質量、化学組成、密度及び生理学的役割を有する。密度又は粒子サイズに関係なく、循環している脂質は、コレステリルエステル及びトリグリセリドの核、及びリン脂質、遊離コレステロール及びアポリポタンパク質のエンベロープ（囲い）からなる。アポリポタンパク質は、リポタンパク質の集合及び分泌に関与し、構造の完全性を与え、リポタンパク質変性酵素を活性化し、かつレセプター及び膜タンパク質の大きな分類のための配位子である。血漿中に見られるリポタンパク質類は、ＨＤＬ、ＬＤＬ、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）及び極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）を含む。
【０００５】
各種類のリポタンパク質は、特有のアポリポタンパク質組成又は比を有する。ＨＤＬ中で最も顕著なリポタンパク質は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ａｐｏＡ−Ｉ）であり、それは、タンパク質の質量の約７０％を占め、ａｐｏＡ−ＩＩが更に２０％を占める。ａｐｏＡ−ＩとａｐｏＡ−ＩＩの比は、ＨＤＬ機能及び抗アテローム発生特性を決定し得る。循環しているＨＤＬ粒子は、質量２００ないし４００キロダルトン、直径７ないし１０ｎｍの円板状及び球状の粒子の異質混合物からなる。
【０００６】
ＨＤＬは、血漿中の脂質の輸送において機能するリポタンパク質の主な類の１つであり、コレステロールの逆輸送、胆汁酸合成のためにコレステロール分子基質を供給すること、クルステリン（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎ）の輸送、パラオキサネーゼ（ｐａｒａｏｘａｎａｓｅ）の輸送、リポタンパク質の酸化の防止及び副腎細胞によるコレステロールの選択的摂取を含む、身体内の様々な機能を有する。ＨＤＬに関連する主な脂質は、コレステロール、コレステリルエステル、トリグリセリド、リン脂質及び脂肪酸を含む。ＨＤＬがどのように抗アテローム発生であるかをより良く理解するために、アテローム性動脈硬化症のプロセスの簡単な説明が必要である。アテローム性動脈硬化症のプロセスは、ＬＤＬが血管壁に取り込まれることから始まる。このＬＤＬの酸化は、単核細胞が血管壁の内側をおおう内皮細胞へ結合することを生じさせる。これらの単核細胞は活性化され、そして内皮空間へ移動し、そこでそれらはマクロファージへ変形され、ＬＤＬの更なる酸化を導く。酸化されたＬＤＬは、スカベンジャーレセプターによってマクロファージに補足され、泡沫細胞の形成を導く。線維キャップが動脈平滑筋細胞の増殖及び移動を通して発生させられ、これによって、アテローム性動脈硬化斑が形成される。
【０００７】
ＨＤＬは、肝外組織から肝臓へコレステロールを輸送するための本質的要素であり、そして、肝臓において、遊離コレステロールとして、又はコレステロールから形成される胆汁酸として胆汁中に排出される。そのプロセスはいくつかの段階を必要とする。まず、肝臓及び腸内で原始型の又はプレ−βＨＤＬ粒子の形成がなされる。過剰のコレステロールは、ＡＢＣＡＩ輸送体の作用によって細胞膜を横切って、原始型ＨＤＬ中に移動する。レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）は、コレステロールをコレステリルエステルへ変換し、そしてその後、原始型ＨＤＬを成熟型ＨＤＬへ変換する。エステル化されたコレステロールは、その後、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）によって、ＨＤＬからアポリポタンパク質Ｂを含むリポタンパク質へ転送され、そして該リポタンパク質は、肝臓中で多数のレセプターによって捕捉される。1原始型ＨＤＬは、肝トリグリセリドリパーゼ及びリン脂質転送タンパク質によって再生され、上記のサイクルが継続される。末梢細胞から除去されたコレステロールに加え、ＨＤＬは、ＬＤＬ及び赤血球膜からコレステロールを受け取る。逆コレステロール輸送のもう一つの機構は、コレステロールが少ない膜とＨＤＬ又は他の受容体分子の間のコレステロールの受動的拡散を含み得る。
【０００８】
ＨＤＬは、逆コレステロール輸送におけるその役割を通して及びおそらくＬＤＬの酸化を妨げることの双方によってアテローム性動脈硬化症の発生を防止する。いくつかのＨＤＬ関連酵素が、このプロセスに関与している。パロキソナーゼ（ｐａｒｏｘｏｎａｓｅ）（ＰＯＮ１）、ＬＣＡＴ、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦＡＨ）の全てが、ＬＤＬの酸化の間に発生するリン脂質ヒドロペルオキシドを加水分解することによって関与し、かつＬＤＬ中の酸化脂質の蓄積を防止するために連撃して作用する。これらの酵素がＨＤＬの抗酸化性及び抗炎症性の要因である。
【０００９】
ＣＥＴＰは、肝臓及び脂肪組織によって分泌される血漿脂質転送タンパク質であり、そしてそれは、中性脂質及びリン脂質の転送及び交換に介在する（６）。ＣＥＴＰは、ＨＤＬのコレステリルエステルとＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬのトリグリセリドを交換する。これらのリポタンパク質は、ＨＤＬより早く異化されるため、ＣＥＴＰはＨＤＬコレステリルエステルのクリアランスを促進する。このプロセスは、ＨＤＬサイズの縮小及びタンパク質含有量の減少を生じさせる。このように、ＣＥＴＰは、コレステロールを、処理するために末梢背から肝臓へ移動させることによって、逆コレステロール輸送における主要な役割を明確に果たす。
【００１０】
ＨＤＬからＬＤＬへのコレステリルエステルの移動は、ＨＤＬを減少させる効果があるので、ＣＥＴＰの阻害は、血漿ＨＤＬ／ＬＤＬ比を変化させるのに効果的であることが分かる（７）。この効果の証拠は、当該分野において多くの人々により記載されている（８、９、１０）。他のＣＥＴＰ阻害剤は、研究者達によって詳細に記載されている（１１−１９)。
【００１１】
更に、ＣＥＴＰの作用を阻害するのに有用であると言われる様々な化合物を開示する無数の発明及びが公開公報が存在する。これらは、以下のものを含む：
ヒヒのＡｐｏＣ−１から誘導された３６アミノ酸ペプチドを記載する米国特許第５，５１９，００１号明細書；国際特許公開第９８／３５９３７号パンフレット；２−アリール−置換ピリジンを記載する欧州特許出願第７９６，８４６号明細書；テトラヒドラキノリン誘導体を記載する欧州特許出願第８１８，４４８号明細書；縮合複素環を有するピリジンを記載する欧州特許出願第８１８，１９７号明細書；既知のＣＥＴＰ阻害剤と回腸胆汁輸送阻害剤を含む組合せ治療を記載するＰＣＴ／ＵＳ９９／２７９４６（国際特許公開第００／３８７２５号パンフレット）；複素環縮合ピリミジンを記載する米国特許第５，９３２，８５７号明細書及び大きなリポソームを記載する米国特許第５，９４８，４３５号明細書。
【特許文献１】
米国特許第５，５１９，００１号明細書。
【特許文献２】
国際特許公開第９８／３５９３７号パンフレット。
【特許文献３】
欧州特許出願第７９６，８４６号明細書。
【特許文献４】
欧州特許出願第８１８，４４８号明細書。
【特許文献５】
欧州特許出願第８１８，１９７号明細書。
【特許文献６】
国際特許公開第００／３８７２５号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ９９／２７９４６）。
【特許文献７】
米国特許第５，９３２，８５７号明細書。
【特許文献８】
米国特許第５，９４８，４３５号明細書。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記文献は、安全かつ効果的な脂質モジュレーター化合物を開発するための研究が続けられ、進行中であることを示す。本発明の目的は、その分野で既知の欠点及び安全性及び有効性の不足点をなくす又は軽減することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、
生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させる方法であって、以下の化合物
【化４】
2005507890.tif 000003
（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）；及びそれらの全ての塩の、１種以上の治療有効量を投与することからなり、このような投与の結果として血漿ＨＤＬとＬＤＬを制御することからなる方法を提供する。
【００１４】
本発明は更に、生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質と低密度リポタンパク質の間のコレステリルエステルの転送を減少させるための組成物であって、次式
【化５】
2005507890.tif 000004
（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）で表わされる化合物；及びこれらの構造物の全ての塩の１種以上；及びそのための医薬的に許容できる又は食品用等級の担体からなる組成物を含む。
【００１５】
本発明は更に、動物における心臓血管疾患および、アテローム性動脈硬化症、高脂質血症状態、低αリポタンパク血症及び高コレステロール血症を含むその根底をなす状態を治療または予防する方法であって、前記方法は、生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させることからなり、前記減少は、前記動物に上記式で表わされるステロール及び／又はスタノール誘導体の１種以上を投与することによって成し遂げられる方法を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、コレステロールエステル転送タンパク質介在のＨＤＬとＬＤＬの間のコレステリルエステルの転送を減少させることに関し、驚くべく効果を有することが発見された。特に、これは、血清ＨＤＬ量を増加させる。今まで、ＣＥＴＰ介在コレステロール転送において、これらの化合物の調節効果の真価は認められてなかった。本発明の目的は、生体内の、末梢組織、細胞、膜及び細胞外領域の脂質含有量及び組成を制御及び操作するための優れた方法を提供することである。本発明の更なる目的は、このような方法に有用な化合物を提供することである。
【００１７】
これらの効果及び他の重要な利点を、以下により詳細に記載する。
【００１８】
図面の簡単な説明
本発明は以下の制限されない図面によって説明される；
図１は、本発明の好ましい化合物の１つ：フィトスタノール−ホスホリル−アスコルベート（ＦＭ−ＶＰ４としても言及される）、及びそのナトリウム塩の化学構造を示す。
図２は、デオキシコレート、ＴＰ２又はＦＭ−ＶＰ４（本発明の化合物の１つ）の存在下又は不存在下における、精製ＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへの［3Ｈ］ＣＥの転送を示すグラフである。データは、平均＋／−標準偏差（ｎ＝４）で示し；*対照に対しｐ＞０．０５であり；ＮＤ＝効果検定の検出可能限界以下である。
図３は、デオキシコレート、ＴＰ２又はＦＭ−ＶＰ４（本発明の化合物の１つ）の存在下又は不存在下における、ヒトの血漿源からのＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへの［3Ｈ］ＣＥの転送を示すグラフである。データは、平均＋／−標準偏差（ｎ＝４）で示し；*対照に対しｐ＞０．０５であり；ＮＤ＝効果検定の検出可能限界以下である。
図４は、精製及びヒトの血漿源からのＣＥＴＰの両方で比較した、様々に濃度を増加させた本発明の化合物（ＦＭ−ＶＰ４)存在下における、ＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへの［3Ｈ］ＣＥの転送を示すグラフである。データは、平均＋／−標準偏差（ｎ＝４）で示し；ＦＭ−ＶＰ４に対しｐ＞０．０５である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の好ましい態様
以下の詳細な記載は、本発明を実施する当業者を補助するために提供される。しかしながら、この詳細な記載は、本発明の範囲を不当に制限するために解釈されてはならない。ここに開示された態様の変形及び変化は、本発明の意図又は範囲から外れることなく、当業者によってなされ得る。
【００２０】
本発明によると、生体内のコレステロールエステル転送タンパク質介在の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の間のコレステリルエステルの転送を減少させる方法であって、以下の化合物
【化６】
2005507890.tif 000005
（式中、Ｒはステロール又はスタノール部分を表わし、Ｒ２はアスコルビン酸から誘導され、Ｒ３は水素原子、又はいずれかの金属、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属を表わす。）；及びそれらの全ての塩の、１種以上の治療有効量を投与することからなり、このような投与の結果として血漿ＨＤＬとＬＤＬを制御することからなる方法を提供する。
【００２１】
用語“治療有効”は、以下の目的
ａ）ＣＥＴＰ介在のＨＤＬとＬＤＬの間のＣＥの転送を阻害すること；及びそれによって、
ｂ）ＨＤＬ量を増加させること；及び
ｃ）脂質代謝異常状態又は疾患を予防すること、軽減すること、治すこと又は改善すること；又は
ｄ）高コレステロール血症、低αリポタンパク血症、中毒性ショック症候群又はアテローム性動脈硬化症病巣の発達を予防すること、軽減すること、なくすこと又は改善すること；又は
ｅ）血漿ＨＤＬの不足、又は過剰なＬＤＬ、ＶＬＤＬ、Ｌｐ（ａ）、β−ＶＬＤＬ、ＩＤＬ又は残余リポタンパク質がその根底をなす、又は血漿ＨＤＬの不足、又は過剰なＬＤＬ、ＶＬＤＬ、Ｌｐ（ａ）、β−ＶＬＤＬ、ＩＤＬ又は残余リポタンパク質によって悪化させられるいかなる状態、疾病又は疾患を予防すること、軽減すること、治すこと又は改善すること
を達成するために投与される化合物の量を限定することを意図する。
【００２２】
１つの好ましい形態において、本方法は、更に、血漿ＬＤＬの量を（従来技術から既知で幅広く適用されている技術によって）定期的に分析し、必要に応じて投与する化合物の量及び／又は濃度、又は投与方法を変化させる段階を含む。
【００２３】
ここに記載されたような方法を使用すると、血清ＨＤＬの量が増加し、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬからなる群から選択されるアテローム発生リポタンパク質の量が効果的に制御される。血漿リポタンパク質を調節又は制御することは、心臓血管疾患および、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常状態又は疾患、高コレステロール血症及び低αリポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症病巣の発達及び中毒性ショック症候群を含むその根底をなす状態を含むがこれに制限されない多くの状態及び疾患の予防、軽減、治療、改善を与える。血漿ＨＤＬの不足、又は過剰なＬＤＬ、ＶＬＤＬ又はＩＤＬがその根底をなす、又は血漿ＨＤＬの不足、又は過剰なＬＤＬ、ＶＬＤＬ又はＩＤＬによって悪化させられる多くの他の状態も、本発明の方法によって補助され得る。
【００２４】
化合物の成分を以下により詳細に記載する。本開示を通して、用語“化合物”、“誘導体”、“構造物”及び“類似物”は、ステロール又はスタノールとアスコルビン酸を結合し、かつＣＥＴＰ介在のＨＤＬとＬＤＬの間のＣＥの転送を阻害するのに効果的であることが発見された上記構造物を記載するために交換可能に使用され得ることに注意すべきである。
【００２５】
ステロール／スタノール
ここで使用されるように、用語“ステロール”は、制限なく全てのステロールを含み、例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール（ジヒドロブラシカステロールを含む）、デスモステロール、カリノステロール（ｃｈａｌｉｎｏｓｔｅｒｏｌ）、ポリフェラステロール（ｐｏｒｉｆｅｒａｓｔｅｒｏｌ）、クリオナステロール（ｃｌｉｏｎａｓｔｅｒｏｌ）、エルゴステロール、コプロステロール、コジステロール（ｃｏｄｉｓｔｅｒｏｌ）、イソフコステロール（ｉｓｏｆｕｃｏｓｔｅｒｏｌ）、フコステロール（ｆｕｃｏｓｔｅｒｏｌ）、クレロステロール（ｃｌｅｒｏｓｔｅｒｏｌ）、ナービステロール（ｎｅｒｖｉｓｔｅｒｏｌ）、ラトステロール（ｌａｔｈｏｓｔｅｒｏｌ）、ステラステロール（ｓｔｅｌｌａｓｔｅｒｏｌ）、スピナステロール、コンドリラステロール（ｃｈｏｎｄｒｉｌｌａｓｔｅｒｏｌ）、ぺポステロール（ｐｅｐｏｓｔｅｒｏｌ）、アヴェナステロール（ａｖｅｎａｓｔｅｒｏｌ）、イソアヴェナステロール（ｉｓｏａｖｅｎａｓｔｅｒｏｌ）、フェコステロール（ｆｅｃｏｓｔｅｒｏｌ）、ポリナステロール、コレステロール、及び異性体を含む、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体を含む。用語“スタノール”は、それらの全ての天然又は合成形態及び誘導体、及び異性体を含む飽和又は水素化ステロールをさす。ステロール及びスタノールの変形、すなわち側鎖の変形も本発明の範囲内であると理解される。例えば、本発明の範囲は、明らかに２４β−エチルクロスタノール（ｅｔｈｙｌｃｈｌｏｓｔａｎｏｌ）、２４−α−エチル−２２−デヒドロコルスタノール（２４−ａｌｐｈａ−ｅｔｈｙｌ−２２−ｄｅｈｙｄｒｏｃｈｏｌｓｔａｎｏｌ）を含む。本明細書を通して、確かでない場合及び他の記載がない限りは、用語“ステロール”は、ステロール及びスタノールの両方を含む。
【００２６】
本発明に従った誘導体を形成するために使用されるステロール及びスタノールは、様々な天然源から得られ得る。例えば、それらは、コーン油及び他の野菜油、小麦麦芽油、大豆抽出物、米抽出物、米糠、菜種油、ひまわり油、胡麻油のような植物油（水生植物を含む）及び魚（及び他の海産源）油の加工から得られ得る。それらは、菌類、例えば、エルゴステロール、又は動物、例えばコレステロールからも誘導され得る。従って、本発明はどのステロール源にも制限されない。米国特許第４，４２０，４２７号明細書は、メタノール等の溶媒を使用した、野菜油スラッジからのステロールの製造を教示している。さもなくば、フィトステロール及びフィトスタノールは、タール油ピッチまたはソープ、引用により本明細書に組込まれる米国特許第５，７７０，７４９号に記載されるような林業業務の副産物から得られ得る
【００２７】
１つの好ましい形態において、本発明の誘導体は、天然由来又は合成β−シトステロール、カンペスタノール、シトスタノール及びカンペステロールを用いて形成され、そしてその後、形成されたこれらの誘導体の各々は、配送される前の組成物と様々な割合で混合され得る。他の好ましい形態において、本発明の誘導体は、天然由来又は合成シトスタノールで、もしくは天然由来又は合成カンペスタノール又はそれらの混合物を用いて形成される。
【００２８】
最も好ましい形態において、ステロールはその飽和形態であり、シトスタノールである。
【００２９】
Ｒ２
Ｒ２は、アスコルビン酸又はそのいかなる誘導体も含む。本発明の範囲内で達成されることは、ステロール又はスタノール部分がアスコルビン酸に化学結合しているところの新規構造物又は化合物の作成である。前記の結合は、この新規構造物の両方の成分に有益で、この新規構造物の両方の成分を強化する。フィトステロール部分は、以前は溶解性が乏しかったが、新規誘導体の一部として、水性媒体及び、油及び脂肪のような非水性媒体にはるかにより急速に溶解するようになる。従って、コレステロールの投与が、その配送を変化させるためのいかなる更なる強化もなしに可能になる。
【００３０】
Ｒ３
Ｒ３は水素原子を表し得るか、又は原化合物を塩へ変換し得る。適当な塩の選択において最も重要な考察は、それらが、医薬的に、栄養食品的に（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ）又は食品、飲料等への使用において許容できることにある。このような塩は、受容容可能なアニオン又はカチオンを有さねばならない。本発明の範囲内において、適当な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸及び酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸及び酒石酸のような有機酸から誘導されるものを含む。
【００３１】
適当な塩基塩は、アンモニウム塩、又は金属、アルカリ土類金属又はアルカリ金属のいかなる塩も含む。好ましくは、Ｒ３は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、ナトリウム、カリウム及びリチウムのうちの１つから選択される。最も好ましくは、Ｒ３はナトリウムである。
【００３２】
本発明の最も好ましい形態において、化合物は、上記された構造１であり、かつスタノールがシトスタノールであり、Ｒ３はナトリウムである。
【００３３】
誘導体形成
本発明のエステル及びそれらの塩の形成は、ＰＣＴ／ＣＡ００／００７３０に記載されており、その全部分は引用により本明細書に組込まれる。
【００３４】
コレステロール輸送調節剤との組合せ
更なる態様において、本発明の誘導体は、コレステロール輸送を調節する薬剤又は化合物の１種以上と、投与前に組合されるか、同時に投与されるか、又は時間差で別々に投与される。この組合せの理論的根拠は、ＣＥＴＰがＨＤＬ量を増加させるに従って、末梢組織から肝臓へ配送されるコレステロール量が増加し得るという事実によるものである。これは、ＬＤＬレセプターの減量調節をもたらし、肝臓におけるａｐｏＢ含有粒子の製造を増加させる。本発明のＣＥＴＰ阻害剤と腸からのコレステロール再吸収を阻害する化合物との組合せは、肝臓から離れて化学組成勾配を維持し、それによって肝性リポタンパク質の合成が増加することを防止することによってこの問題に取り組んでいる。コレステロール吸収を調節する適当な化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、胆汁酸輸送阻害剤、フィトステロール、フィトスタノール、ＡＢＣ輸送の調節剤、ＰＰＡＲ（α及びγ）の調節剤及びエゼチミブを含むがこれに制限はされない。
【００３５】
これらのコレステロール吸収阻害剤と本発明のステロール誘導体の組合せは、相乗効果があり、有益な脂質調節効果を起こさせ、永続させる。
【００３６】
作用機構
ＣＥＴＰに対する本発明の化合物の正確な作用機構は明らかではではないが、２つの可能な説がある。これらの化合物は、ＣＥＴＰとリポタンパク質の結合を物理的にブロックし、それによってＣＥ転送を防止し得る。さもなくば、本発明の化合物は、ＴＰ２モノクローナル抗体拮抗的結合に類似した挙動で、−ＣＯＯＨ末端近くのＣＥＴＰの２６アミノ酸疎水性結合部位をめぐり、ＣＥと競合し得る。どちらにおいても、その効果は同様である。
【００３７】
使用方法
ＣＥＴＰ介在のＨＤＬとＬＤＬの間のＣＥの転送を阻害することによる望ましい効果は、多くの異なる方法において達成され得る。これらの化合物は、医薬品、栄養食品、食品、飲料等と共に使用するために利用できるいかなる慣用の方法によっても投与され得る。
【００３８】
以上の一般性を限定することなく、本発明の誘導体は、直接投与を補助するためにまたは食品、飲料、健康食品または医薬品への組成物の配合を補助するために、様々な担体又は助剤と混合され得る。該誘導体の配送の様々な可能なビヒクルを評価するために、以下にその列挙をする。望ましいＣＥＴＰ阻害効果を達成するために必要とされる化合物の投与量は、もちろん、選択される特定の化合物、投与方法、及び脂質代謝異常状態又は疾患の予防、軽減、治療又は改善等の多くの因子に依存し得る。
【００３９】
１）医薬投与形態
本発明の化合物が、慣用の賦形剤及び／又は希釈剤および安定剤と一緒に、種々の慣用の医薬製剤および投与形態、例えば経口的、口腔的または経舌的な使用の錠剤（プレーンおよび被覆）、カプセル（コーティングを伴うまたは伴わない硬質カプセルおよび軟質カプセル）、粉末、顆粒（泡起性顆粒を含む）、ペレット、微粒子、溶液（例えば、ミセル、シロップ、エリキシルおよびドロップ）、ロゼンジ、パスティル、アンプル、エマルジョン、マイクロエマルジョン、軟膏、クリーム、座薬、ゲル、経皮パッチ、並びに変性された徐放投与形態に配合され得ることが、本発明の範囲内で考慮される。
【００４０】
上記のような適当な投与形態に適用された本発明の誘導体は、ヒトを含む動物に、経口的に、注射（静脈内、皮下、腹膜内、皮下または筋肉内）により、局処的または他の方法で投与され得る。
【００４１】
好ましくは、本発明の化合物は、物理的包接により、リポソームのようなリン脂質系および他の水和脂質相の形態で配送される。この包接は、共有結合の形成の無い分子の捕捉に関し、活性成分の溶解性及びそれに伴う溶解を改善するために幅広く使用されている。
【００４２】
リポソームを含む水和脂質系は、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスホジグリセリドおよびスフィンゴ脂質のようなリン脂質、糖脂質等を含む種々の脂質及び脂質混合物を使用して製造され得る。前記脂質は、好ましくは、生じた脂質系を安定化するために、電荷を有する物質、例えば電荷を有するリン脂質、脂肪酸並びにそれらのカリウムおよびナトリウム塩と組み合わせて使用され得る。リポソームを形成する典型的な方法は以下の通りである。
１）脂質又は脂質類及び本発明の化合物の有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、エタノールもしくは他のアルコール、またはそれらの組み合わせ）中の分散；帯電種は、リポソーム形成中に結果として起こる凝集を減少させるために添加され得る。抗酸化剤（例えば、アスコルビルパルミテート、α−トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソール）もまた、いずれかの不飽和脂質が存在する場合は、該脂質を保護するために添加され得る、
２）少量の不溶性成分を除去するための混合物の濾過、
３）成分の相分離が生じないことを確保するための条件（圧力、温度）下での溶媒の除去、
４）緩衝塩、キレート化剤、凍結防止剤等を含む溶解された溶質を含有する水性媒体への暴露による“乾燥”脂質混合物の水和、及び
５）リポソーム粒子サイズの減少、及び均質化、押出等のような適当な技術による層状態の変性。
【００４３】
水和脂質の生成および該脂質への活性成分の装填のための当業者に既知のいずれかの方法が、本発明の範囲内で使用され得る。例えば、リポソームの製造のための適当な方法は、両者とも引用により本明細書に組込まれる引用文献２０および２１に記載されている。これらの方法についての変法は、同様に引用により本明細書に組込まれる米国特許第５，０９６，６２９号明細書に記載されている。
【００４４】
米国特許第４，５０８，７０３号明細書（同様に引用により本明細書に組込まれる）は、両親媒性脂質構成成分及び疎水性構成成分を溶解して溶液を形成し、その後気流中で溶液を噴霧して粉末状混合物を製造することによりリポソームを製造する方法を記載している。
【００４５】
他の好ましい形態において、本発明の化合物はシクロデキストリン複合体として投与され得る。シクロデキストリンは、グルコピラノースサブユニットを含み、ドーナツ型円柱空間配置を有する環式オリゴサッカライド分子の一類である。この群の一般に入手可能なものは、６つ（α−シクロデキストリン）、７つ（β−シクロデキストリン）及び８つ（γ−シクロデキストリン）のグルコピラノース分子を含む分子からなり、構造の外側に配向した極性（親水性）ヒドロキシル基およびドーナツ形状の内部空孔に配列した非極性（親油性）骨格炭素およびエーテル性酸素を有する。この空孔は、非共有様式において結合して包接複合体を形成することにより、活性成分（ゲスト分子、ここでは本発明の誘導体）の親油性部分を収容する（受け入れる）ことができる。
【００４６】
シクロデキストリン分子の外部ヒドロキシル置換基は変性されて、他の望ましい改善、例えば低下された毒性等と共に、水性媒体中での改善された溶解性を有する誘導体を形成し得る。そのような誘導体の例は、アルキル化誘導体、例えば２，６−ジメチル−β−シクロデキストリン；ヒドロキシアルキル化誘導体、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；分枝鎖誘導体、例えばジグルコシル−β−シクロデキストリン；スルホアルキル誘導体、例えばスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン；及びカルボキシメチル化誘導体、例えばカルボキシメチル−β−シクロデキストリンである。当該分野で既知である他の種の化学変性物もまた本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
シクロデキストリン複合体はしばしば、改善された溶解性、分散性、安定性（化学的、物理的および微生物学的）、生物学的有効性及び減少された毒性の特性をゲスト分子（ここでは本発明の誘導体）に与える。
【００４８】
シクロデキストリン複合体を製造する当該分野で既知である多くの方法が存在する。複合体は、例えば以下の基本的方法：１種以上の誘導体を加熱を伴ってまたは伴わずに撹拌して、シクロデキストリンの水性または混合水性−有機系溶液にし、適当な装置中で適当な量の水性、有機または混合水性−有機液の添加を伴って、加熱を伴ってまたは伴わずにシクロデキストリンと本発明の組成物を混練、スラリー化、または混合し、または適した混合装置を使用してシクロデキストリンと本発明の組成物を物理的に混合すること、を使用することにより製造され得る。そうして形成された包接複合体の単離は、シクロデキストリン複合体を形成するに使用される方法に依存して、共沈殿、濾過および乾燥、押出／球状化および乾燥、湿式マスの再分および乾燥、スプレー噴霧、凍結乾燥または他の適した技術により達成され得る。さらに単離された固形複合体を機械的に粉砕する任意の段階も用いられ得る。
【００４９】
これらのシクロデキストリン複合体は、溶解性および溶解速度をさらに増大させ、また誘導体の安定性を増大させる。
【００５０】
本発明の化合物は、経口投与及び静脈内投与を組合せた投与計画で投与することが最も好ましい。しかしながら、各場合における正確な配送方法は、投与計画案の目的とりわけ、脂質代謝異常状態又は疾患の予防であるか、軽減であるか、治療であるか又は改善であるかに依存し得る。前記状態及び疾患が存在する場合には、配送方法は、疾患の重さ、及び上記で論じたように、患者の年齢、背格好及び性別に依存し得る。
【００５１】
２）食品／飲料／健康食品
本発明の他の形態において、本発明の誘導体は、限定なしに、以下のものを含む食品、飲料および健康食品に配合され得る。
１）酪農製品−例えば、チーズ、バター、ミルクおよび酪農飲料、スプレッドおよび酪農混合物、アイスクリーム及びヨーグルト、
２）脂肪をベースとする製品−例えば、マーガリン、スプレッド、マヨネーズ、ショートニング、料理および揚げ油、およびドレッシング、
３）穀物をベースとする製品−調理、焼き、または加工されている穀粒からなるもの（例えば、パンおよびパスタ）、
４）菓子類−例えば、チョコレート、キャンディ、チューインガム、デザート、非酪農トッピング（例えば、クール  ホイップ（登録商標：Ｃｏｏｌ  Ｗｈｉｐ）、シャーベット、糖衣および他の詰め物、
５）飲料−アルコールまたは非アルコール飲料であり、そしてコーラ及び他のソフト飲料、ジュース、ダイエット補助食品及び商標名ブースト（登録商標：Ｂｏｏｓｔ）及びエンシュア（登録商標：Ｅｎｓｕｒｅ）で販売されるもののような食事代替飲料を含む、及び６）種々の雑多な製品−卵および卵製品、加工食品、例えば、スープ、調理済パスタソース、調理済食事等を含む。
【００５２】
本発明の誘導体は、混合、浸出、注入、混和、分散、乳化、浸漬、噴霧及び混練のような技術により、直接かつさらなる変性なしに、食品、健康食品又は飲料に配合され得る。さもなくば、該誘導体は、摂取前に消費者により食品上に又は飲料中に直接適用され得る。これらは、配送の単純かつ経済的な様式である。
【実施例】
【００５３】
実施例
本発明は以下の限定されない実施例によって記載される
実施例１
目的：本発明の化合物の１つ、ＦＭ−ＶＰ４としても言及される水溶性フィトスタノールアスコルベート（フィトスタノール−ホスホリル−アスコルベート）がＣＥＴＰ介在のＨＤＬとＬＤＬの間のコレステリルエステル（ＣＥ）の転送を変化させるかどうかの決定。
リポタンパク質分離：
血漿を、血漿濃度を調整するために臭化ナトリウムを用いた密度勾配超遠心分離法を使用してＨＤＬとＬＤＬに分離した。
血漿脂質及びタンパク質の定量化
シグマ社製（登録商標：Ｓｉｇｍａ）の酵素定量キットを使用して、総濃度及びリポタンパクトリグリセリド濃度、コレステロール濃度及びタンパク質濃度を決定した。
実験デザイン：
ＣＥＴＰの補充及び阻害を含む実験戦略は、本発明の化合物の１つによって、ＣＥＴＰ介在のリポタンパク質の間のＣＥ転送の阻害を示すために用いられた。フィトスタノール−ホスホリル−アスコルベートがＣＥ転送を変化させるかどうかを決定するために、［3Ｈ］コレステリルオレアート（［3Ｈ］ＣＥ）が豊富なＬＤＬを、様々に増加させた濃度のフィトスタノール−ホスホリル−アスコルベート（１０ないし１００μＭ）と共に、精製を伴う又は伴わない（即ち、精製もしくはヒトの血漿源）ＣＥＴＰと未標識ＨＤＬを含むＰＨ７．４のＴ１５０緩衝液（５０μＭ  トリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％ＥＤＴＡ二ナトリウム）中で、３７℃において９０分間同時培養した。培養の後、ＬＤＬを沈殿させ、９０分間に転送されたＣＥの百分率を決定した。ＴＰ２（４μｇ  タンパク質／ｍＬ）、ＣＥＴＰに対するモノクローナル抗体、及び既知の界面活性剤であるデオキシコレート（５０μｍ）は、放射性同位元素標識ＬＤＬと共に同時培養される更なる治療薬群である。ＴＰ２は、ＣＥ転送方法がＣＥＴＰ介在であることを確認するために使用され、デオキシコレートは、観察されたフィトスタノール−ホスホリル−アスコルベートの効果が特異性のない界面活性現象でないことを証明するために使用された。
統計学的分析：
異なる治療薬群の存在下におけるＣＥＴＰ介在のＣＥ転送活性における差は、分散の一方向分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）によって決定した（プカノアブ；ヒューマン  システム  ダイナミックス社）。臨界差は、ノイマン−ケウルス多重比較試験（Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ  ｐｏｓｔｈｏｃ  ｔｅｓｔ）によって評価された。ｐが０．０５未満（＜０．０５）である場合、差は有意であると考えられた。全てのデータは、＋／−標準偏差で示された。
結果：
図２は、精製ＣＥＴＰ介在のＬＤＬとＨＤＬの間のＣＥの転送の阻害を試験した２つの濃度におけるフィトスタノール−ホスホリル−アスコルベートの有効性を明白に示している。１００μＭにおいて、化合物は、検定を用いて検出可能である量以下の量までＣＥ転送を減少した。図３は、精製ＣＥＴＰとは対照的なヒトの血漿ＣＥＴＰを用いてこれらの結果を確証する。同様に、図４は、ＦＭ−ＶＰ４の効果がＣＥＴＰ調節機構を経るものであり、なんらかの他の方法によるものではない事を確認する。
結論
明白に、本化合物は、ＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへのＣＥの転送を阻害する。ＬＤＬとＨＤＬの間のコレステリルエステルの転送は、ＣＥＴＰによって介在される場合のみ起こり得る。反対方向のＨＤＬからＬＤＬへのＣＥの転送は、ＣＥＴＰ介在で起こり得るか、又は拡散転送によって起こり得る。この理由により、その結果が、ＣＥＴＰに対する本化合物の効果を正確に反映することを確実にするために、本研究は、ＬＤＬからＨＤＬへの一方向転送及び該転送に対するＣＥＴＰ活性の阻害のみを評価した、即ち、拡散変数を除いた。それにもかかわらず、ＣＥＴＰ介在のＨＤＬ（抗アテローム発生リポタンパク質）からＬＤＬ（アテローム発生リポタンパク質）へのＣＥの転送も、本発明の化合物の投与によって有利に阻害される。ＴＰ２は、特に、ＣＥ結合部位と同じ位置においてＣＥＴＰと結合することが既知であり、これらの結果は、ＣＥＴＰ介在ＣＥ転送の妨害及び阻害を確認する。
【００５４】
引用文献
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【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本発明の好ましい化合物の１つ：フィトスタノール−ホスホリル−アスコルベート（ＦＭ−ＶＰ４としても言及される）、及びそのナトリウム塩の化学構造を示す。
【図２】デオキシコレート、ＴＰ２又はＦＭ−ＶＰ４（本発明の化合物の１つ）の存在下又は不存在下における、精製ＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへの［3Ｈ］ＣＥの転送を示すグラフである。データは、平均＋／−標準偏差（ｎ＝４）で示し；*対照に対しｐ＞０．０５であり；ＮＤ＝効果検定の検出可能限界以下である。
【図３】デオキシコレート、ＴＰ２又はＦＭ−ＶＰ４（本発明の化合物の１つ）の存在下又は不存在下における、ヒトの血漿源からのＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへの［3Ｈ］ＣＥの転送を示すグラフである。データは、平均＋／−標準偏差（ｎ＝４）で示し；*対照に対しｐ＞０．０５であり；ＮＤ＝効果検定の検出可能限界以下である。
【図４】精製及びヒトの血漿源からのＣＥＴＰの両方で比較した、様々に濃度を増加させた本発明の化合物（ＦＭ−ＶＰ４)の存在下における、ＣＥＴＰ介在のＬＤＬからＨＤＬへの［3Ｈ］ＣＥの転送を示すグラフである。データは、平均＋／−標準偏差（ｎ＝４）で示し；ＦＭ−ＶＰ４に対しｐ＞０．０５である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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