(57)【要約】式(Ｉ)の新規化合物により、ＰＤＥ４阻害が達成される。式中、Ｒ1及びＲ2は、明細書中に定義される。
2005538133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005538133.tif 000020
[式中、
Ｒ1は、
ハロゲンであり、
ジメチルアミノであり、
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、そしてここで、-ＣＨ2-基は場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＣＨ3-により置換され、及び／又は１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-によりそれぞれ置換されることがあり、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
メトキシであり、或いは
ピロリジニルであり、
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで、１以上の-ＣＨ2-基は、場合により各々独立して-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、そしてここで場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において-ＣＨ＝ＣＨ-若しくは-Ｃ≡Ｃ-により置換され、
３〜１２個の炭素原子を各々有するアルキル・エーテルであり、
３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はＣ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組合せにより一箇所以上で置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該ヘテロアリールは置換されないか、又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子でありかつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該複素環は置換されないか又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
複素環-アルキルであり、ここで複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、或いは、
非芳香族、単環又は二環の炭素環であって、該基は５〜１４個の炭素原子を有し、該炭素環は置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
Ｒ3は、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はシクロアルキル成分及び/又はアルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、該ヘテロアリールは、置換されないか又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
Ｃ1-4アルキルスルホニルであり、或いは
Ｃ1-4アルキル-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-4アルキレンであり；
Ｒ4は、
Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは直鎖又は分枝鎖であり、かつ置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
Ｒ5は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで１以上の-ＣＨ2-基は、各々独立して場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、かつ場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置換され、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はシクロアルキル成分及び/又ははアルキル成分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の還原子はヘテロ原子であり、該複素環は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
複素環-アルキルであり、ここで該複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子であり、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子がヘテロ原子であり、該ヘテロアリールは、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換される］
で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)により置換されるピリミジニル又はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)であり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)又はアリールアルキル(例えば、フッ素置換ベンジル)である。
【請求項２】
Ｒ2が４-メトキシ-３-シクロペンチルオキシ-ベンジルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が以下：
９-シクロペンチル-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-フェニル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(２-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルフィニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-(１-ブチル)-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,３-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-シアノフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,３-ジクロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-ベンジルオキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルチオフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-クロロ-４-ピリジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシ-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-エチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-トリフルオロメトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-ヒドロキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-アミノメチルフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン；
及び医薬として許容されるそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5により置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5がアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5がアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5により置換されるアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5により置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5がアルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の式Ｉ：
【化２】
2005538133.tif 000021
[式中、
Ｒ1は、
ハロゲンであり、
ジメチルアミノであり、
１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、そしてここで、-ＣＨ2-基は場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＣＨ3-により置換され、及び／又は１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-によりそれぞれ置換されることがあり、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
メトキシであり、或いは
ピロリジニルであり、
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで、１以上の-ＣＨ2-基は、場合により各々独立して-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、そしてここで場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において-ＣＨ＝ＣＨ-若しくは-Ｃ≡Ｃ-により置換され、
３〜１２個の炭素原子を各々有するアルキル・エーテルであり、
３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はＣ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組合せにより一箇所以上で置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該ヘテロアリールは置換されないか、又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該複素環は置換されないか又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
複素環-アルキルであり、ここで複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、或いは、
非芳香族、単環又は二環の炭素環であり、該基は５〜１４個の炭素原子を有し、該炭素環は置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
Ｒ3は、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリールであり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、該ヘテロアリールは、置換されないか又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
Ｃ1-4アルキルスルホニルであり、或いは
Ｃ1-4アルキル-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-4アルキレンであり；そして、
Ｒ4は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖又は分枝鎖であるアルキルである］
で表される化合物、或いは医薬として許容されるその塩。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロアルキルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2はシクロアルキル又はアリールアルキルである。
【請求項１３】
Ｒ2が、４-メトキシ-３-シクロペンチルオキシ-ベンジルではない、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下：
９-シクロペンチル-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-フェニル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(２-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、並びに
医薬として許容されるそれらの塩から選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、５個以下の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、１〜４個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、１,１-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、又は１-エチルプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプロピル、ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、１,１-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、１-、２-、３-、又は４-メチルペンチル、ｔｅｒｔ-ブチル、１,１-、１,２-、１,３-、２,２-、２,３-、又は３,３-ジメチルブチル、１-又は２-エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、又はジメチルブチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が、３〜８個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が、３〜６個の炭素原子を有するアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ環原子を含む１又は２個の環を有する芳香族複素環基であり、該複素環基が置換されないか又は、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
ヘテロアリールが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、イソチオナフテニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、及びベンズオキサジニルから選ばれる芳香族複素環基であり、該複素環が、各場合において、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組合せにより一箇所以上で置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２４】
ヘテロアリールが、２-チエニル、３-チエニル、２-、３-、又は４-ピリジル、２-、３-、４-、５-、６-、７-、又は８-キノリニル、及び１-、３-、４-、５-、６-、７-、又は８-イソキノリニルから選ばれる芳香族複素環基であり、該複素環が各場合において置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２５】
ヘテロアリールアルキルが、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、又はイソキノリニルメチルであり、ここで、該ヘテロアリール成分が置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、又はそれらの組合せにより、一箇所以上で置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２６】
ヘテロアリールアルキルが、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、又はイソキノリニルメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２７】
複素環が、Ｎ、Ｓ、及びＯから選ばれる少なくとも１のヘテロ環原子を含む非芳香族環状基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２８】
複素環が、３-テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はインドリニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２９】
複素環-アルキルが、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３０】
炭素環が、６〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環又は二環構造である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３１】
炭素環が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、テトラヒドロナフテニル、又はインダン-２-イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メトキシ、ピロリジニル、又はメチル、エチル、若しくはイソプロピルなどのアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ2が、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ2がシクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ2が、シクロペンチル、置換されないか又は置換されるフェニル、置換されないか又は置換されるベンジル、或いは置換されないか又は置換されるピリミジニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ2が、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はアルキルスルホニル又はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される、請求項１２に記載の化合物。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロアルキルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロアルキル又はアリールアルキルである。
【請求項３８】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される、請求項１２に記載の化合物。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【請求項３９】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される、
請求項１２に記載の化合物。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、置換されるか若しくは置換されないベンジル又はシクロペンチルである。
【請求項４０】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルであり、各場合において置換されないか又は置換される、請求項１２に記載の化合物。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【請求項４１】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はアルキルスルホニル若しくはジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである、請求項１２に記載の化合物。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル、又は置換されないか若しくはＦにより置換されるベンジルである。
【請求項４２】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はアルキルスルホニル若しくはジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである、
請求項１２に記載の化合物。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【請求項４３】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロペンチル、置換されないか又はメトキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はメチルスルホニル若しくはジメチルアミノにより置換されるピリミジニルである、
請求項１２に記載の化合物。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、置換されないか又はＦにより置換されるベンジルである。
【請求項４４】
Ｒ1が、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2が、シクロペンチル、置換されないか又はメトキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はメチルスルホニル若しくはジメチルアミノにより置換されるピリミジニルである、
請求項１２に記載の化合物。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2は、ジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)  Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【請求項４５】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルであり、かつＲ2が、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらが各場合において置換されないか又は置換される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物が、０.１〜５０ｍｇの単位投与量で提供される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
患者においてＰＤＥ４酵素阻害をもたらし、認知を向上させ、及び/又は精神病を治療する方法であって、該患者に式１に記載の化合物の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項５０】
前記化合物が、０.０１〜１００ｍｇ/体重ｋｇ/日の量で投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記患者がヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記患者が、認知機能障害又は認知低下を患う、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者が、記憶機能障害を患う、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器系疾患、頭部外傷、又は老年性認知低下に起因する記憶機能障害を患う、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者が、痴呆に起因する記憶機能障害を患う、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記患者が、精神病を患う、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記精神病が、統合失調症、双極性うつ病又は躁鬱病、大うつ病、薬物中毒又はモルヒネ依存症である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
低減したｃＡＭＰレベルを含む疾患を有する患者を治療する方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
前記患者が、ＰＤＥ４酵素阻害をもたらすために治療される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
アレルギー性又は炎症性疾患を患う患者を治療する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項６１】
前記患者が、慢性閉塞性肺疾患を患う、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
疾患又は傷害に起因する神経変性を患う患者の治療方法であって、該患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項６３】
前記疾患又は傷害が、脳卒中、脊髄損傷、神経形成、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、又は多系統萎縮症(ＭＳＡ)である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者が、記憶機能障害、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、大脳老衰、脳血管性痴呆、急性神経系疾患、ＨＩＶ又は循環器系疾患を患う、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
請求項１２に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６６】
請求項１２に記載の化合物が、０.１〜５０ｍｇの単位投与量で提供される、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
患者においてＰＤＥ４酵素阻害をもたらし、認知を向上させ、及び/又は精神病を治療する方法であって、該患者に、請求項１２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、 前記方法。
【請求項６８】
前記化合物が、0.01〜１００ｍｇ/体重ｋｇ/日の量で投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記患者がヒトである、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記患者が、認知機能障害又は認知低下を患う、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記患者が、記憶機能障害を患う、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器系疾患、頭部外傷、又は老年性認知低下に起因する記憶機能障害を患う、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記患者が、痴呆に起因する記憶機能障害を患う、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記患者が、精神病を患う、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
前記精神病が、統合失調症、双極性うつ病又は躁鬱病、大うつ病、薬物中毒、又はモルヒネ依存症である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
低減されたｃＡＭＰレベルを含む疾患を有する患者の治療方法であって、該患者に、請求項１２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項７７】
前記患者が、ＰＤＥ４酵素阻害をもたらすために治療される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７８】
アレルギー性又は炎症性疾患を患う患者を治療する方法であって、該患者に請求項１２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項７９】
前記患者が、慢性閉塞性肺疾患を患う、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
疾患又は傷害に起因する神経変性を患う患者の治療方法であって、該患者に、請求項１２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項８１】
前記疾患又は傷害が、脳卒中、脊髄損傷、神経形成、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、又は多系統萎縮症(ＭＳＡ)である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記患者が、記憶機能障害、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、大脳老衰、脳血管性痴呆、急性神経系疾患、ＨＩＶ又は循環器系疾患を患う、請求項８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的にホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)酵素の阻害の技術分野に関する。より特異的に、本発明は新規のプリン・アナログによる選択的ＰＤＥ４阻害剤、そうした化合物の製造方法、そうした化合物を含む組成物、及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、２００２年８月８日に出願された米国仮特許出願第60/401,764号の利益を主張する。
本出願は、２００２年２月８日に出願された米国特許出願第10/067,996号、２００１年２月８日に出願された米国仮特許出願第60/267,195号、及び２００２年１月７日に出願された米国仮特許出願第60/344,824号に関連する。これら全ての文献は本明細書中にその全てを援用される。
【０００３】
発明の背景
環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥｓ)は、様々な環状ヌクレオシド一リン酸(ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを含む)の加水分解を触媒する酵素のファミリーを形成する。これらの環状ヌクレオシドは、細胞内で二次メッセンジャーとして、及びメッセンジャーとして作用し、様々なホルモン及び神経伝達物質と結合した細胞表面受容体からの刺激を運搬する。ＰＤＥｓは、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを制御し、かつそうした環状モノヌクレオチドを分解することにより環状ヌクレオチド恒常性を維持するように作用して、そのメッセンジャーの役割を終結させる。
【０００４】
ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモジュリン、又はｃＧＭＰによる制御の選択性、並びに様々な化合物による選択的阻害に従って１１のファミリーに分けることができる。例えば、ＰＤＥ１は、Ｃａ2+／カルモジュリンにより刺激される。ＰＤＥ２は、ｃＧＭＰ-依存性であり、そして心臓と副腎で見つかっている。ＰＤＥ３は、ｃＧＭＰ-依存性であり、この酵素の阻害により、正の筋収縮活性が作り出される。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的であり、そしてその阻害により、気道弛緩、抗炎症性、及び抗鬱活性がもたらされる。ＰＤＥ５は、血管平滑筋におけるｃＧＭＰ含量を制御するのに重要であるようだ。そのため、ＰＤＥ５阻害剤は、心血管作動活性を有しうる。ＰＤＥｓが相異なる生物化学性質を有するので、ＰＤＥｓは多様で異なる形態の制御を受けているようである。
【０００５】
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数、特定の薬剤に対する特異性などを含む多様な力学特性により区別される。ＰＤＥ４酵素ファミリーは、４つの遺伝子からなり、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄと名付けられるＰＤＥ４酵素の４個のアイソフォームを産生する[Wang et al., Expression, Purification, and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase (PDE4) Subtypes A, B, C, and D, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 320-324 (1997)]。さらに、各ＰＤＥ４アイソフォームの多様なスプライス・バリアントが同定された。
【０００６】
ＰＤＥ４アイソザイムは、細胞の細胞質に位置し、そして周知の膜構造のいずれにも結合しない。ＰＤＥ４アイソザイムは、ｃＡＭＰをアデノシン５’-一リン酸(ＡＭＰ)へと触媒することにより、ｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の制御は、多くの生物学的プロセス、例えば、炎症及び記憶などにおいて重要である。ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤、例えばロリプラム、ピクラミラスト(piclamilast)、ＣＤＰ-８４０、及び、アリフロは、強力な抗炎症剤であり、そしてそれゆえ炎症が問題である場合、例えば喘息又は関節炎などの場合、疾患を治療するのに有用である。さらに、ロリプラムは、学習パラダイムでラット及びマウスの認知能力を向上させる。
【化１】
2005538133.tif 000003
【０００７】
ロリプラムなどの化合物に加えて、ペントキシフリン、デンブフィリン(denbufylline)、及びテオフィリンなどのキサンチン誘導体は、ＰＤＥ４を阻害し、そして最近、その認知向上効果についてかなりの注目を浴びている。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、多くの異なるホルモン及び神経伝達物質に対する細胞応答を媒介する二次メッセンジャーである。そうして、治療上有意な効果は、ＰＤＥの阻害と、それにより起こる神経系に位置する重要な細胞及び体内のいたるところに存在する重要な細胞における細胞内ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの増加からもたらされる。
【０００８】
以前に抗うつ剤として開発されたロリプラムは、選択的にＰＤＥ４酵素を阻害し、そしてＰＤＥ酵素のサブタイプを分類する標準試薬となった。ＰＤＥ４の分野における初期の研究は、うつ病及び炎症に焦点をあて、そして続いて痴呆などの適応症を含むように拡張された。[一般的な総説として"The PDEIV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes,"John A. Lowe, III, et al., Drugs of the Future 1992, 17(9):799-807 を参照のこと)。ロリプラム及び別の第一世代ＰＤＥ４阻害剤のさらなる臨床開発は、これらの化合物の副作用プロフィールのため終結された。霊長類における主要な副作用は嘔吐であり、一方げっ歯類における主要な副作用は、精巣脱顆粒、血管平滑筋の衰弱、向精神性効果、胃酸過多、胃糜爛である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、ＰＤＥ４酵素を阻害し、かつ改良された副作用プロフィールを有する、例えば(以前に議論された先行技術の化合物と比較して)比較的催吐性がない新規のプリン化合物に関する。特に、本発明は、ＰＤＥ４阻害活性を有する新規の６,９-二置換-２-トリフルオロメチルプリン化合物に関する。好ましくは、これらの化合物は、ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する。本発明の化合物は、同時に、細胞、特に神経系の細胞への侵入を亢進する。
【００１０】
さらに、本発明は、そうした活性及び選択性を有する化合物の合成方法、並びにＰＤＥ阻害、特にＰＤＥ４阻害を必要とする患者、例えばヒトを含む哺乳動物の治療方法(並びに治療に対応する医薬組成物)を提供する。ここで該患者の疾患状態は、増大した細胞内ＰＤＥ４レベルを含むか又は低減したｃＡＭＰレベルを含み、例えば神経学的症候群、特に記憶機能障害に付随する疾患状態、より特異的に長期間記憶機能障害を含む。ここでそうした記憶機能障害は、ＰＤＥ４酵素による細胞内ｃＡＭＰレベルの異化反応の一部が原因であるか又は、ここでそうした記憶機能障害は効果的にＰＤＥ４酵素活性を阻害することにより改善されうる。
【００１１】
好ましい態様では、本発明の化合物は、嘔吐を引き起こさない投与量でＰＤＥ４酵素を阻害することによりそうした疾患を改善する。
【００１２】
本明細書と添付の特許請求の範囲についてさらに検討すれば、本発明の更なる態様、対象、及び利点は、当業者にとって明らかになるだろう。
【００１３】
本発明は以下の式I：
【化２】
2005538133.tif 000004
[式中、
Ｒ1は、
ハロゲン(例えば、クロロ)であり、
ジメチルアミノであり、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル(例えば、エチル)であり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、そしてここで、-ＣＨ2-基は場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＣＨ3-により置換され、及び／又は１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-によりそれぞれ置換されることがあり、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、
４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)であり、
メトキシであり、或いは
ピロリジニルであり；
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで、１以上の-ＣＨ2-基は、場合により各々独立して-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、そしてここで場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において-ＣＨ＝ＣＨ-若しくは-Ｃ≡Ｃ-により置換され、
３〜１２個の炭素原子を各々有するアルキル・エーテルであり、
３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はＣ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組合せにより一箇所以上で置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり(例えば、ピリミジニル)、該ヘテロアリールは置換されないか、又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子でありかつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該複素環は置換されないか又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである)、
複素環-アルキルであり、ここで複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルであり)、或いは、
非芳香族、単環又は二環の炭素環であって、該基は５〜１４個の炭素原子を有し、該炭素環は置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4４-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
【００１４】
Ｒ3は、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はシクロアルキル成分及び/又はアルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなど)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、(例えばピリジル)、該ヘテロアリールは、置換されないか又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
Ｃ1-4アルキルスルホニルであり、或いは
Ｃ1-4アルキル-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-4アルキレンであり；
【００１５】
Ｒ4は、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは直鎖又は分枝鎖であり、かつ置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
【００１６】
Ｒ5は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキル(例えばメチル、エチル)であり、該アルキルは、置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで１以上の-ＣＨ2-基は、各々独立して場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、かつ場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置換され、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、該シクロアルキルは置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はシクロアルキル成分及び/又はアルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなど)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニルである)、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の還原子はヘテロ原子であり、該複素環は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである)、
複素環-アルキルであり、ここで該複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子であり、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルである)、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子が、ヘテロ原子であり(例えばピリジニルである)、該ヘテロアリールは、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、チエニル、クロロチエニル、ベンゾチエニル、クロロメチルチエニル、ベンゾチアゾリル、エトキシベンゾチアゾリル、ピリジル、メチルピリジル、クロロピリジルであり)、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、5又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換される］
で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩を含む。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)により置換されるピリミジニル又はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)であり；及び
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)又はアリールアルキル(例えば、フッ素置換ベンジル)である。
【００１７】
さらなる態様に従うと、Ｒ2は、式Ｉに従うが、４-メトキシ-３-シクロペンチルオキシ-ベンジル以外である。例えば、WO99/24432及びEP1043324と対比せよ。
【００１８】
さらなる態様に従って、式Ｉの化合物は、以下の化合物から選ばれる：
９-シクロペンチル-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン [又は、６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-２-トリフルオロメチルプリン］、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、 [又は、６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-２-トリフルオロメチルプリン]、
９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン [又は、６-エチル-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン]、
９-フェニル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン [又は、６-エチル-９-フェニル-２-トリフルオロメチルプリン]
６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(２-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルフィニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-(１-ブチル)-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,３-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-シアノフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,３-ジクロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-ベンジルオキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルチオフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-クロロ-４-ピリジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシ-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-エチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-トリフルオロメトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-ヒドロキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-アミノメチルフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
並びに医薬として許容されるそれらの塩。
【００１９】
さらに、本発明は、以下の式Ｉ'：
【化３】
2005538133.tif 000005
[式中、
Ｒ1は、
ハロゲン(例えばクロロ)であり、
ジメチルアミノであり、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル(例えば、エチル)であり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、そしてここで、-ＣＨ2-基は場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＣＨ3-により置換されることがあり、及び/又は１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により各々置換されることがあり、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、
４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)であり
メトキシであり、又は
ピロリジニルであり；
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで、１以上の-ＣＨ2-基は、場合により各々独立して-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、そしてここで場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において-ＣＨ＝ＣＨ-若しくは-Ｃ≡Ｃ-により置換される
３〜１２個の炭素原子を各々有するアルキル・エーテルであり、
３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上置換され、
４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はＣ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組合せにより一箇所以上置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり(例えば、ピリミジニル)、該ヘテロアリールは置換されないか、又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子でありかつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該複素環は置換されないか又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである)、
複素環-アルキルであり、ここで複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルであり)、或いは、
非芳香族、単環又は二環の炭素環であって、該基は５〜１４個の炭素原子を有し、該炭素環は置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
【００２０】
Ｒ3は、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、(例えばピリジル)、該ヘテロアリールは、置換されないか又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
Ｃ1-4アルキルスルホニルであり、或いは
Ｃ1-4アルキル-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-4アルキレンであり；そして、
【００２１】
Ｒ4は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖又は分枝鎖であるアルキルである］
で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩を含む。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)により置換されるピリミジニル又はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)であり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)又はアリールアルキル(例えば、フッ素置換ベンジル)である。
【００２２】
さらなる態様に従うと、Ｒ2は、式Ｉ’に従うが、４-メトキシ-３-シクロペンチルオキシ-ベンジル以外である。例えば、WO99/24432及びEP1043324と対比せよ。
【００２３】
さらなる態様に従って、式Ｉ’の化合物は、以下の化合物：
９-シクロペンチル-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-フェニル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、及び
９-シクロペンチル-６-(２-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン
から選ばれる。
【００２４】
本発明の化合物は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトにおいてＰＤＥ４の活性を阻害又は調節する際に効果的である。これらの化合物は、そうした活性が長期記憶を含む認知に特に影響する神経性活性を示す。これらの化合物は、減少したｃＡＭＰレベルが関わる疾患を治療する際に効果的であろう。こうした疾患は炎症性疾患を含むが、それに限られない。これらの化合物は、抗うつ薬としても機能しうるし、また、統合失調症の認知及び陰性症状を治療する際に有用でありうる。
【００２５】
本発明の方法の態様により、減少したｃＡＭＰレベル及び/又は増加した細胞内ＰＤＥ４レベルに関係する疾患状態(例えば、記憶機能障害、炎症性疾患、うつ病など)を患う患者(例えばヒトなどの哺乳動物)を治療する方法であって、以下の式Ｉ：
【化４】
2005538133.tif 000006
[式中、
Ｒ1は、
ハロゲン(例えばクロロ)であり、
ジメチルアミノであり、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル(例えば、エチル)であり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、そしてここで、-ＣＨ2-基は場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＣＨ3-により置換されることがあり、及び/又は１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により各々置換されることがあり、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えばシクロプロピル)であり、
４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)であり、
メトキシであり、又は
ピロリジニルであり；
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで、１以上の-ＣＨ2-基は、場合により各々独立して-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、そしてここで場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において-ＣＨ＝ＣＨ-若しくは-Ｃ≡Ｃ-により置換される
３〜１２個の炭素原子を各々有するアルキル・エーテルであり、
３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上置換され、
４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はＣ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組合せにより一箇所以上置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり(例えば、ピリミジニル)、該ヘテロアリールは置換されないか、又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子でありかつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該複素環は置換されないか又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである)、
複素環-アルキルであり、ここで複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルであり)、或いは、
非芳香族、単環又は二環の炭素環であって、該基は５〜１４個の炭素原子を有し、該炭素環は置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5、-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
【００２６】
Ｒ3は、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はそのシクロアルキル成分及び/又はそのアルキル成分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなどであり)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、(例えばピリジル)、該ヘテロアリールは、置換されないか又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
Ｃ1-4アルキルスルホニルであり、或いは
Ｃ1-4アルキル-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-4アルキレンであり；
【００２７】
Ｒ4は、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは直鎖又は分枝鎖であり、かつ置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
【００２８】
Ｒ5は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキル(例えばメチル、エチル)であり、該アルキルは、置換されないか又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで１以上の-ＣＨ2-基は、各々独立して場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、かつ場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により置換され、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、該シクロアルキルは置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは置換されないか、又はそのシクロアルキル成分及び/又はそのアルキル成分においてハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、シクロペンチルメチル、シクロプロピルメチルなどである)、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニルである)、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の還原子はヘテロ原子であり、該複素環は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである)、
複素環-アルキルであり、ここで該複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子であり、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルである)、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子が、ヘテロ原子であり(例えばピリジニルである)、該ヘテロアリールは、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、チエニル、クロロチエニル、ベンゾチエニル、クロロメチルチエニル、ベンゾチアゾリル、エトキシベンゾチアゾリル、ピリジル、メチルピリジル、クロロピリジルである)、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、5又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換される］
で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩を患者に投与することを含む方法が提供される。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)により置換されるピリミジニル又はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)であり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)又はアリールアルキル(例えば、フッ素置換ベンジル)である。
【００２９】
さらなる方法の態様に従うと、Ｒ2は、式Ｉに従うが、４-メトキシ-３-シクロペンチルオキシ-ベンジル以外である。例えば、WO99/24432及びEP1043324と対比せよ。
【００３０】
本発明の方法の態様により、減少したｃＡＭＰレベル及び/又は増加した細胞内ＰＤＥ４レベルに関係する疾患状態(例えば、記憶機能障害、炎症性疾患、うつ病など)を患う患者(例えばヒトなどの哺乳動物)を治療する方法であって、式Ｉに従った化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。ここで前記化合物が、以下の化合物：
９-シクロペンチル-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン
［又は、６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-２-トリフルオロメチルプリン］、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン
［又は、６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-２-トリフルオロメチルプリン］、
９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
［又は、６-エチル-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン］、
９-フェニル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
［又は、６-エチル-９-フェニル-２-トリフルオロメチルプリン］、
６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(２-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルフィニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-(１-ブチル)-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,３-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-シアノフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２,３-ジクロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-ベンジルオキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルチオフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-クロロ-４-ピリジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシ-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-エチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-トリフルオロメトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(４-ヒドロキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-アミノメチルフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(３-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
並びに医薬として許容されるそれらの塩から選ばれる。
【００３１】
本発明の方法の態様により、減少したｃＡＭＰレベル及び/又は増加した細胞内ＰＤＥ４レベルに関係する疾患状態(例えば、記憶機能障害、炎症性疾患、うつ病など)を患う患者(例えばヒトなどの哺乳動物)を治療する方法であって、患者に以下の式Ｉ'：
【化５】
2005538133.tif 000007
【００３２】
[式中、
Ｒ1は、
ハロゲン(例えば、クロロ)であり、
ジメチルアミノであり、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル(例えば、エチル)であり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、そしてここで、-ＣＨ2-基は場合により-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＣＨ3-により置換されることがあり、及び/又は１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-基は、-ＣＨ＝ＣＨ-又は-Ｃ≡Ｃ-により各々置換されることがあり、
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、
４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル(例えば、シクロプロピルメチル)であり、
メトキシであり、又は
ピロリジニルであり；
【００３３】
Ｒ2は、
１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、該アルキルは、置換されないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、ここで、１以上の-ＣＨ2-基は、場合により各々独立して-Ｏ-、-Ｓ-、又は-ＮＨ-により置換され、そしてここで場合により１以上の-ＣＨ2ＣＨ2-基は、各場合において-ＣＨ＝ＣＨ-若しくは-Ｃ≡Ｃ-により置換される
３〜１２個の炭素原子を各々有するアルキル・エーテルであり、
３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上置換され、
４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、該シクロアルキルアルキルは、置換されないか、又はＣ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、ハロゲン、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組合せにより一箇所以上置換され、
７〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキルであり、該アリールアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり(例えば、ピリミジニル)、該ヘテロアリールは置換されないか、又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、-ＮＲ3Ｒ4、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
ヘテロアリールアルキルであり、ここで該ヘテロアリール成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１個の環原子はヘテロ原子でありかつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、ヘテロアリール成分は、置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有する複素環であり、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、該複素環は置換されないか又は、ハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである)、
複素環-アルキルであり、ここで複素環成分は、５〜１０個の環原子を有し、ここで少なくとも１の環原子はヘテロ原子であり、かつアルキル成分は、１〜３個の炭素原子を有し、該複素環成分は、非芳香族でありかつ置換されないか、又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され(例えば、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルであり)、或いは、
非芳香族、単環又は二環の炭素環であって、該基は５〜１４個の炭素原子を有し、該炭素環は置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され；
【００３４】
Ｒ3は、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル(例えば、シクロプロピル)であり、該シクロアルキルは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール(例えば、フェニル)であり、該アリールは、置換されないか、又はハロゲン、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
５〜１０個の環原子を有するヘテロアリールであり、ここで少なくとも１の環原子は、ヘテロ原子であり、(例えばピリジル)、該ヘテロアリールは、置換されないか又はハロゲン、アリール、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン化Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキサム酸、カルボキサミド、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、モルフォリニル、ピペラジニル、又はそれらの組み合わせにより一箇所以上で置換され、
Ｃ1-4アルキルスルホニルであり、或いは
Ｃ1-4アルキル-ＣＯ-Ｏ-Ｃ1-4アルキレンであり；そして、
【００３５】
Ｒ4は、Ｈ、又は１〜４個の炭素原子を有し、直鎖又は分枝鎖であるアルキルである］
で表される化合物、並びに医薬として許容されるその塩を患者に投与することを含む方法が提供される。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)により置換されるピリミジニル又はシクロアルキル(例えば、シクロペンチル)であり；かつ    (ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)又はアリールアルキル(例えば、フッ素置換ベンジル)である。
【００３６】
さらなる方法の態様に従うと、Ｒ2は、式Ｉ’に従うが、４-メトキシ-３-シクロペンチルオキシ-ベンジル以外である。例えば、WO99/24432及びEP1043324と対比せよ。
【００３７】
本発明の方法の態様により、減少したｃＡＭＰレベル及び/又は増加した細胞内ＰＤＥ４レベルに関係する疾患状態(例えば、記憶機能障害、炎症性疾患、うつ病など)を患う患者(例えばヒトなどの哺乳動物)を治療する方法であって、式Ｉ’に従った化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。ここで該化合物は、以下の化合物から選ばれる：
９-シクロペンチル-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-メチルスルホニル)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(４-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジニル)-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-(２-フルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
９-フェニル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、
６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン、及び
９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
【００３８】
ＰＤＥ阻害活性、並びにＰＤＥ４阻害活性の選択性及びＰＤＥ４アイソザイム阻害活性の選択性を測定するアッセイは、当該技術分野に周知である。US 6,136,821号を参照のこと。この文献は、本明細書中に援用される。
【００３９】
本明細書中で、「ハロゲン」は、「Ｆ」、「Ｃｌ」、「Ｂｒ」、及び「Ｉ」を指す。好ましいハロゲンは、ＦとＣｌである。
【００４０】
基、或いは置換基自体又は基若しくは置換基の一部としてのアルキル(例えば、アルキルアミノ、トリアルキルシリルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル)は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪性の炭化水素を意味する。
【００４１】
Ｒ1におけるアルキル・ラジカルは、５個以下の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、特に１〜３個の炭素原子を有する。Ｒ1に適したアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプロピル、及びペンチルである。Ｒ1に適したアルキル基の別の例は、１-、２-、又は３-メチルブチル、１,１-、１,２-、又は２,２-ジメチルプロピル、及び１-エチルプロピルである。
【００４２】
Ｒ2におけるアルキル・ラジカルは、１２個以下の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、特に３〜６個の炭素原子を有する。Ｒ2に適したアルキル基は、Ｒ1について上で挙げた基に加えて、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、１-、２-、３-、又は４-メチルペンチル、ｔｅｒｔ-ブチル、１,１-、１,２-、１,３-、２,２-、２,３-、又は３,３-ジメチルブチル、１-又は２-エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル、などを含む。
【００４３】
適切なアルキル基は、上記のアルキル基であって、１以上の場所で、例えばハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1-4-アルコキシ、及び／又はシアノなどにより置換されるアルキル基である。ハロゲン、特にＦとＣｌが好ましい置換基である。
【００４４】
アルコキシ基は、アルキル成分が、前述のアルキルに一致するアルキル-Ｏ-基を意味する。適切なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、及びトリフルオロメトキシである。好ましいアルコキシ基は、メトキシとエトキシである。同様に、アルコキシカルボニルは、アルキル成分が前述のアルキルに一致するアルキル-Ｏ-ＣＯ-を意味する。この例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルである。
【００４５】
アルケニルは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪性ラジカルであって、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-構造が、それぞれ-ＣＨ＝ＣＨ-で置換されるラジカルを指す。適切なアルケニル基は、エテニル、１-プロペニル、２-メチルエテニル、１-ブテン、２-ブテン、１-ペンテニル、及び２-ペンテニルである。
【００４６】
アルキニルは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪性ラジカルであって、１以上の-ＣＨ2-ＣＨ2-構造が、それぞれ-Ｃ≡Ｃ-で置換されるラジカルを指す。適切なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、１-ブチニル、及び２-ブチニルである。
【００４７】
シクロアルキルは、単環、二環、又は三環の非芳香族飽和炭化水素ラジカルを意味する。Ｒ1におけるシクロアルキル・ラジカルは、３〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子、特に３個の炭素原子を有する。Ｒ1に適したシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。Ｒ2におけるシクロアルキル・ラジカルは、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、特に４〜８個の炭素原子を有する。Ｒ2に適したシクロアルキル基は、Ｒ1について上で挙げた基に加えて、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ノルボルニル、1-デカリン、アダマント-1-イル、及びアダマント-２-イルを含む。Ｒ2に適した別のシクロアルキル基は、スピロ［２,４］ヘプチル、スピロ［２.５］オクチル、ビシクロ［５.１.０］オクチル、ビシクロ［２.２.０］ヘキシル、スピロ［３.３］ヘプチル、及びビシクロ［４.２.０］オクチルを含む。
【００４８】
シクロアルキル基は、置換されうる。例えば、シクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-ハロゲン化アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、及び／又はシアノで置換されうる。
【００４９】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル成分とアルキル成分が、前述のシクロアルキルとアルキルに一致するシクロアルキル-アルキル・ラジカルのことを指す。適切な例は、シクロプロピルメチルとシクロペンチルメチルである。
【００５０】
アルキル・エーテルは、Ｃ3〜Ｃ12アルコキシアルキル・ラジカルのことを指す。適切なアルキル・エーテル基は、メトキシエチル、エトキシエチル、及びメトキシプロピルである。
【００５１】
基、或いは置換基自体又は基若しくは置換基の一部としてのアリールは、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環ラジカルを指す。適切なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びビフェニルである。置換アリール基は、例えば、ハロゲン、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-ハロゲン化アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノ、Ｃ1-4-ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4-ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ2-4-アシル、Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルキルチオ、Ｃ1-4-アルキルスルフィニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、及びフェノキシにより１箇所以上で置換される上記アリールを含む。
【００５２】
アリールアルキルは、アリール成分及びアルキル成分が、前述のアリール及びアルキルと一致しているアリール-アルキル-ラジカルのことを指す。好ましくは、このアリール成分は、６〜１０個の炭素原子を有し、そして直鎖又は分枝鎖であるアルキル成分は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。アリール成分は、アリール基について上で記載される置換基により置換されうるし、そしてアルキル成分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、又はその組み合わせにより置換されうる。適切な例は、ベンジル、１-フェネチル、２-フェネチル、フェンプロピル、フルオロベンジル、クロロベンジル、メトキシベンジル、メチルベンジル、及びシアノベンジルである。
【００５３】
ヘテロアリールは、１又は２個の環を有し、かつ環原子の総数が５〜１０個であると共に少なくとも１の環原子がヘテロ原子である芳香族複素環基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜３個、特に１又は２個のヘテロ環原子を含む。適切なヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、イソチオナフテニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、プリニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ベンズオキサジニルであり、例えば、２-チエニル、３-チエニル、２-、３-、又は４-ピリジル、２-、３-、４-、５-、６-、７-、又は８-キノリニル、及び１-、３-、４-、５-、６-、７-、又は８-イソキノリニルである。
【００５４】
置換ヘテロアリールは、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノにより一箇所以上で置換される前述のヘテロアリール基を指す。
【００５５】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール成分及びアルキル成分が、前述のヘテロアリール及びアルキルに一致するヘテロアリール-アルキル-基を指す。適切な例は、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、及びイソキノリニルメチルである。
【００５６】
複素環は、好ましくはＮ、Ｓ、及びＯから選ばれる少なくとも１のヘテロ環原子を含む非芳香族環状基であり、例えば３-テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、及びインドリニルである。 
【００５７】
複素環-アルキルは、複素環成分及びアルキル成分が、前述の複素環及びアルキルと一致する複素環-アルキル基を指す。適切な例は、ピペリジニル-エチル及びピロリニル-メチルである。
【００５８】
炭素環は、５〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む非芳香族単環又は非芳香族二環構造である。適切な例は、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、テトラヒドロナフテニル、及びインダン-２-イルである。 
【００５９】
アシルは、アルキル成分がハロゲン、アルキル、アリール及び／又はアルコキシにより置換されうる１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル・ラジカルを指すか、或いは、アリール成分が例えば、ハロゲン、アルキル及び／又はアルコキシにより置換されうる７〜１５個の炭素原子を有するアロイル・ラジカルを指す。適切なアシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、及びベンゾイルである。
【００６０】
置換されたラジカルは、好ましくは１〜３個の置換基、特に１〜２個の置換基を有する。
【００６１】
Ｒ1は、好ましくはＣｌ、ジメチルアミノ、メトキシ、ピロリジニル、又はメチル、エチル、若しくはイソプロピルなどのアルキルである。
【００６２】
Ｒ2は、好ましくは、シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、アリール(例えば、フェニル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、又はヘテロアリール(例えば、ピリミジニル)である。特に、Ｒ2は、シクロペンチル；置換されないか又は例えばアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又は例えばＦにより置換されるベンジル、或いは、置換されないか又は例えばアルキルスルホニル若しくはジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである。
【００６３】
Ｒ2が-ＣＯ-ＮＨ-ＳＯ2-Ｒ5及び/又は-ＳＯ2-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ5により置換されるアリールであるとき、このアリール基は、好ましくはフェニルであり、そしてＲ5は、好ましくは置換されるか又は置換されないアルキル、例えばメチル及びエチルである。
【００６４】
さらに、本発明に従って、好ましいＰＤＥ４阻害剤は、式Ｉに対応するが、以下の選ばれた基を表す式Ｉａ〜Ｉｊにより記載される化合物である。
【００６５】
Ｉａ    
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロアルキルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロアルキル又はアリールアルキルである。
【００６６】
Ｉｂ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００６７】
Ｉｃ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルであり、これらは各場合において置換されないか又は置換される。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、置換されるか又は置換されないベンジルまたはシクロペンチルである。
【００６８】
Ｉｄ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり、かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルであり、これらは各場合において、置換されないか又は置換される。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００６９】
Ｉｅ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、置換されないか又はアルキルスルホニル若しくはジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又は置換されないか若しくはＦにより置換されるベンジルである。
【００７０】
Ｉｆ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はアルキルスルホニル又はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００７１】
Ｉｇ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はメトキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はメチルスルホニル若しくはジメチルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又は置換されないか若しくはＦにより置換されるベンジルである。
【００７２】
Ｉｈ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はメトキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はメチルスルホニル若しくはジメチルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００７３】
Ｉｉ    Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルである。
【００７４】
Ｉｊ    Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルであり；かつ
Ｒ2は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において、置換されないか又は置換される。
【００７５】
さらに、本発明に一致した好ましいＰＤＥ４阻害剤は、式Ｉ’に対応するが以下の選ばれた基を表す式Ｉ'ａ〜Ｉ’ｊにより記載される化合物である。
【００７６】
Ｉ’ａ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロアルキルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロアルキル又はアリールアルキルである。
【００７７】
Ｉ’ｂ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において置換されないか又は置換される。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００７８】
Ｉ’ｃ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルであり、これらは各場合において置換されないか又は置換される。但し、
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、置換されるか又は置換されないベンジルまたはシクロペンチルである。
【００７９】
Ｉ’ｄ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり、かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、フェニル、ベンジル、又はピリミジニルであり、これらは各場合において、置換されないか又は置換される。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００８０】
Ｉ’ｅ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、置換されないか又はアルキルスルホニル若しくはジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又は置換されないか若しくはＦにより置換されるベンジルである。
【００８１】
Ｉ’ｆ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はアルコキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はアルキルスルホニル又はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００８２】
Ｉ’ｇ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はメトキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はメチルスルホニル若しくはジメチルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジアルキルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又は置換されないか若しくはＦにより置換されるベンジルである。
【００８３】
Ｉ’ｈ
Ｒ1は、Ｃｌ、ジメチルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、メトキシ、又はピロリジニルであり；かつ
Ｒ2は、シクロペンチル、置換されないか又はメトキシにより一箇所以上で置換されるフェニル、置換されないか又はＦにより置換されるベンジル、或いは置換されないか又はメチルスルホニル若しくはジメチルアミノにより置換されるピリミジニルである。但し：
(ａ)Ｒ1がメトキシであるとき、Ｒ2はジメチルアミノにより置換されるピリミジニル又はシクロペンチルであり；かつ
(ｂ)Ｒ1がピロリジニルであるとき、Ｒ2は、シクロペンチル又はフッ素置換ベンジルである。
【００８４】
Ｉ’ｉ    Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルである。
【００８５】
Ｉ’ｊ    Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、又はシクロプロピルメチルであり；かつ
Ｒ2は、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、それらは各場合において、置換されないか又は置換される。
【００８６】
本発明の化合物は慣用的に製造されうる。使用される工程の幾つかを以下に記載する。全ての開始物質は、周知であるか、又は周知の開始物質から慣用的に調製されうる。
【００８７】
【化６】
2005538133.tif 000008
２-置換ヒポキサンチンは、当該技術分野の標準方法により製造され、例えば、４-アミノ-５-イミダゾールカルボキサミドと２,２,２-トリフルオロアセトアミドとの間の適切な反応により製造される(E. Richter et al, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3144-3146 ; 又は A. Giner-Sorala, et al, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5744-5752; 又は A. Parkin, et al, J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 33-40)。 ６-ハロ-２-トリフルオロメチルプリンは、当該技術分野で一般的な方法(J.-J. Bourguignon, et al., J. Med. Chem. 1997,40, 1768-1770; 及び H. Bader, et al., 米国特許第4,405,781号,1983年を参照のこと)により、例えば、例えばＳＯＣｌ2、又はＰＯＣｌ3、又はＰＣｌ5などのハロゲン化試薬と反応させることにより調製されうる。
【００８８】
【化７】
2005538133.tif 000009
６-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン(Ａ)  及び６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン(Ｂ)は、当該技術分野の標準的な方法、例えば、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨなどの極性プロトン性溶媒中、或いは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で６-クロロ-２-トリフルオロメチルプリンと適切な二級アミン(例えば、ジメチルアミン又はピロリジン)との求核置換反応によって調製される。６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン(Ｃ)は、ナトリウムメトキシドを６-クロロ-２-トリフルオロメチルプリンと反応することにより、類似の方法で合成される。重要なことは、６-ハロプリンは、アルキル・グリニャール試薬(例えば、ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ)と反応して、一般構造体(Ｅ)の６-アルキルプリンを生成することである。
【００８９】
続いて、アルキル化反応又はＮ-アリール化反応は、 一般式Ｉ及び式Ｉ’の標的プリン化合物を提供する。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はジメトキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒中で塩基(例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ)の存在下における、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキルアルキル、ハロゲン化ヘテロアリール、又はハロゲン化アリールアルキルとの反応は、式Ｉ及び式Ｉ’のプリン誘導体を提供する。相間移動触媒、例えば１８-クラウン-６又は塩化テトラブチルアンモニウムを、反応温度を増加させながら、例えば６０℃〜１５０℃で使用すると、反応割合又は反応収量を高めることができる。或いは、ミツノブ条件下で６-置換プリンをアルキル・アルコール、シクロアルキル・アルコール、アリールアルキル・アルコール、ヘテロアリールアルキル・アルコール、又はシクロアルキルアルキル・アルコールと反応することにより、式Ｉ及び式Ｉ’の６,９-二置換プリンを生成する。さらに、６-置換プリンは、塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ-メチルモルフォリン)、銅触媒(例えば、Ｃｕ(ＯＡｃ)2、及び極性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、１,４-ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＨ3ＣＮ)の存在下で、イミダゾールとピラゾールのＮ-アリール化について以前に記載された方法(P. Y. S. Lam et. al. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2941-2944を参照のこと)を改変した方法で、アリールボロン酸及びヘテロアリールボロン酸とカップリング反応を行って、式Ｉ及び式Ｉ’の９-アリール-プリン又は９-ヘテロアリール-プリンを生成する。こうして、好ましくは、塩基としてピリジンの代わりにトリエチルアミンを使用し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中で室温で攪拌する代わりにＣＨ3ＣＮ中で５０〜６０℃に熱することにより、新規の化合物を生成する。或いは、特定のハロゲン化アリール及びヘテロアリール基質は、極性非プロトン性溶媒(例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ)中で、塩基(例えば炭酸セシウム)を使用して、６-(置換)-２-トリフルオロメチルプリンとの芳香族求核置換反応を行って、目的の９-アリールプリン又は９-ヘテロアリールプリンを生成する。
【化８】
2005538133.tif 000010
【００９０】
６-ハロプリン(例えば、６-クロロ-２-トリフルオロメチルプリン)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はジメトキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒中で塩基(例えば、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ)の存在下において、塩化アルキル、塩化シクロアルキル、塩化シクロアルキルアルキル、塩化ヘテロアリール、又は塩化アリールアルキルと反応することにより、９-及び７-置換６-ハロプリンの混合体を生成する。
【００９１】
相間移動触媒、例えば１８-クラウン-６又は塩化テトラブチルアンモニウムを、反応温度を増加させながら、例えば６０℃〜１５０℃で使用すると、反応割合又は反応収量を高めることができる。或いは、ミツノブ条件下で、６-ハロプリンを、アルキル・アルコール、シクロアルキル・アルコール、アリールアルキル・アルコール、ヘテロアリール・アルコール、又はシクロアルキルアルキル・アルコールと反応することにより、９-及び７-置換６-ハロプリンの混合体を生成する。上記反応により生成される９-異性体及び７異性体は、クロマトグラフィーにより用意に分離される。そうした９-置換-６-ハロプリンは、アルキル・グリニャール試薬(例えば、ＥｔＭｇＢｒ、ＴＨＦ)と反応して６-アルキル-２-トリフルオロメチルプリンを生成し、水性アルコール性溶媒中のＫＯＨと反応して６-オキソ-２-トリフルオロメチルプリンを生成し、二級アミン(例えば、ジメチルアミン又はピロリジン)と反応して式Ｉ及び式Ｉ’のプリン誘導体を提供し、或いはナトリウム・アルコキシド(例えば、ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ)と反応して６-アルコキシ-２-トリフルオロメチルプリン誘導体を生成する。
【化９】
2005538133.tif 000011
【００９２】
６-置換-９-アリール-プリン及び６-置換-９-ヘテロアリール-プリンは、当該技術分野に一般的な方法、例えば、J.L. Kelley et. al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3207に記載されるように、４,６-ジクロロ-５-アミノピリミジンを適切に置換されたアルキルアミン、シクロアルキルアミン、シクロアルキルアルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロアリールアルキルアミン、アニリン、又はヘテロアリールと反応して、４-アリールアミノ-６-クロロピリミジン又は４-ヘテロアリールアミノ-６-クロロピリミジンを生成する方法により合成される。酸触媒(例えば、エチルスルホン酸)の存在下で、トリエチルオルトホルメートで処理する環状化によって、上記の通りに６-位で誘導体化されうる６-クロロ-９-アリール-プリン又は６-クロロ-９-ヘテロアリール-プリンを生成して、式I及び式I’のプリン誘導体を提供する。
【化１０】
2005538133.tif 000012
【００９３】
特定のハロゲン化アリール及びヘテロアリール基質は、極性非プロトン性溶媒(例えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ)中で、塩基(例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウム)を使用して、６-置換-２-トリフルオロメチルプリンとの芳香族求核置換反応を行って、ヘテロアリールプリンを生成する。例えば、ＤＭＦ中のＫ2ＣＯ3の存在下において６-置換-２- トリフルオロメチルプリンを、４-クロロ-２-メチルチオピリミジンと反応させることにより、６-Ｎ-置換-２-トリフルオロメチル-９-(４-(２-メチルチオ)ピリミジニル)プリンを提供する。メチルチオ成分を適切な酸化剤、例えばｍｃｐｂａで酸化することにより、１当量の酸化剤及び２当量以上の酸化剤で、メチルスルホキシド誘導体を提供する。メチルスルホンは、上記スキームにおいて記載されるように形成される。該メチルスルホンは、(ハロゲン又は別のスルホンのように)適切な脱離基であり、そして脱離基として、アミン類(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、モルフォリン、シクロプロピルアミン、アニリン、など)との求核置換反応により、さらに所望される式Ｉ及び式Ｉ'のプリン化合物を提供する。
【００９４】
これらの合成工程の多くは、以下の実施例においてより十分に記載される。
【００９５】
当業者は、式Ｉの化合物の幾つかが、異なる幾何異性の形態で存在しうるということを認識するだろう。さらに、本発明の化合物の幾つかは、１以上の不斉炭素を有し、そして光学異性体の形態、並びにラセミ又は非ラセミ混合体の形態、及びジアステレオマー及びジアステレオマーの混合体の形態で存在できる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオ混合体、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合体、及び実質的に純粋、及び純粋なエナンチオマーを含む全てのこれらの化合物は、本発明の特許請求の範囲内に含まれる。実質的に純粋なエナンチオマーは、対応する反対のエナンチオマーを５％(ｗ/ｗ)未満含み、好ましくは２％未満であり、最も好ましくは１％未満含む。
【００９６】
光学異性体は、慣用の工程、例えば、光学活性酸又は塩基を使用してジアステレオマー塩を形成することにより、又は共有結合性ジアステレオマーを形成することにより、ラセミ混合体を分割することにより取得されうる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジべンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合体は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別再結晶により、物理的及び/又は化学的相異に基いて、個々のジアステレオマーに分離されうる。光学活性塩基又は酸は、次に分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離の異なる工程は、慣用の誘導を伴うか又は伴わないキラル・クロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)であって、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選ばれるクロマトグラフィーを使用することを含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムが、ジアセルにより製造される。例えば、通常選択できる全ての製品の中からキラセルＯＤ及びキラセルＯＪである。誘導体化を伴うか又は伴わない酵素学的分離はまた有用である。式Ｉの光学活性化合物は、光学活性開始物質を使用するキラル合成により同様に取得されうる。
【００９７】
さらに、化合物が、異なって濃縮された同位体の形態、例えば2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ及び/又は14Ｃの量が濃縮される形態で使用されうるということを当業者は認識するだろう。一の特定の態様では、化合物は、重水素を含む。そうした重水素形態は、米国特許第6,334,997号に記載される方法により作成されうる。
【００９８】
本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の有用な形態、例えば医薬として許容される塩、及び本発明の化合物の全てのプロドラッグに関する。医薬として許容される塩は、塩基として機能する主化合物を、無機酸又は有機酸と反応することにより、塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタン・スルホン酸、カンファー・スルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、及びクエン酸塩を形成する工程により獲得される塩を含む。医薬として許容される塩はまた、主化合物が酸として機能する場合、この主化合物を適切な塩基と反応させて形成する塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びコリン塩を含む。当業者は、さらに、特許請求される化合物の酸添加塩が、多数の周知方法のうちの幾つかを使用して化合物を適切な無機酸又は有機酸と反応することにより、調製されうるということをさらに認識するだろう。或いは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物を、様々な周知方法を使用して適切な塩基と反応することにより調製される。
【００９９】
以下は、無機酸又は有機酸と反応することにより取得されうる酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスバラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、へミスルフェート(hemisulfate)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、ピリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、及びウンデカン酸塩。
【０１００】
好ましくは、形成された塩は、哺乳動物に投与用として医薬として許容される。しかしながら、該化合物の医薬として許容されない塩は中間体として適している。例えば、塩として化合物を単離し、そして次にアルカリ性試薬で処理することにより該塩を元の遊離塩基化合物に変換することに適している。該遊離塩基は所望されるなら、次に医薬として許容される酸添加塩へと変換されうる。
【０１０１】
本発明の化合物は、単独で又は製剤の活性成分として投与されうる。こうして、本発明はまた、式Iの化合物の医薬組成物であって、例えば１以上の医薬として許容される担体を含む組成物を含む。
【０１０２】
本発明に記載の化合物を投与するために適した様々な製剤の調製工程を記載する多くの標準参考文献が利用できる。可能な製剤及び調製の例は、例えば「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、American Pharmaceutical Association (最新版); Marcel Dekker, Inc. ,により出版される「Tablets」 (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) (最新版)：「Pharmaceutical Dosage Forms」；並びに、「Remington's Pharmaceutical Sciences」 (Arthur Osol著), 1553-1593 (最新版)において記載される。 
【０１０３】
ＰＤＥ４阻害の度合いが高い点から、本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害、及び/又は認知向上を必要とされるか又は所望される人に投与されうる。投与は、患者のニーズに従って行われうる。例えば、経口、経鼻、非経口(皮下、静脈内、筋肉内、胸部内、及び輸液により)、吸入により、経直腸、経膣、局所的に(topically)、局所的に(locally)、経皮的に、そして点眼投与により投与されうる。
【０１０４】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ、及び原末などの固体形態を含む様々な固体経口投薬形態は、本発明の化合物を投与するために使用されうる。本発明の化合物は、単独で投与されるか、又は様々な医薬として許容される担体、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、スターチ)、及び当業者に周知の賦形剤、非限定的に例えば、懸濁剤、安定化剤、緩衝材、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、香味剤、潤滑剤などと混合されて投与されうる。持続放出性カプセル、錠剤、及びゲルはまた、本発明の化合物を投与する際に利点を有する。
【０１０５】
様々な液体経口投薬形態は、本発明の化合物を投与するために使用される。例えば水性、及び非水性溶液、乳濁液、懸濁液、シロップ、及びエリクシル剤である。そうした投薬形態は、水などの当業者に知られる適切な不活性希釈剤、当業者に知られる適切な賦形剤、例えば保存剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、並びに本発明の化合物を乳濁及び/又は懸濁する薬剤を含みうる。本発明の化合物は、等張滅菌溶液の形態において、例えば静脈内注射されうる。別の製剤もまた可能である。
【０１０６】
本発明の化合物の直腸投与用坐薬は、化合物を適切な賦形剤、例えばココア・バター、サリチル酸塩、及びポリエチレングリコールと混合することにより調製されうる。経膣投与の製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレー製剤の形態であり、活性成分に加えて、当業者に周知のそうした適切な担体を含む。
【０１０７】
局所投与では、医薬組成物は、肌、眼、耳、又は鼻投与に適したクリーム、軟膏、リニメント剤、ローション剤、乳濁剤、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー、及びドロップの形態でありうる。 局所投与は、経皮パッチなどの手段を通した経皮投与を含みうる。
【０１０８】
吸入を通した投与に適したエアロゾル製剤は、作られうる。例えば、気道の疾患の治療では、本発明に記載の化合物は、粉末(例えば微粉末化)の形態、或いは微粒子化された溶液又は懸濁液の形態で吸入により投与されうる。エアロゾル製剤は、加圧仕様噴霧剤へ配置されうる。
【０１０９】
化合物は、単独の活性薬剤として投与されうるか、或いは、別の医薬薬剤、例えば認知障害及び/又は精神病の治療において使用される別の薬剤、例えば別のＰＤＥ４阻害剤、カルシウム・チャネル遮断剤、コリン作動性薬剤、アデノシン受容体調節剤、アンファカイン(amphakines)ＮＭＤＡ-Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスティグミン、及びグランサナジン(glanthananzine)の組合せで投与されうる。そうした組み合わせでは、各活性成分は、通常の投与量範囲に従って、又は通常の投与量以下の投与量で投与されうる。
【０１１０】
本発明はさらに、ＰＤＥ４酵素の阻害を含む治療方法を含む。そうして、本発明は、動物、例えば哺乳動物、特にヒトにおいて、ＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する方法を含み、ここでそうした阻害は、治療効果を有し、例えば、そうした阻害が、神経性症候群、例えば記憶喪失、特に長期記憶喪失を含む病気を軽減しうる。そうした方法は、それらを必要とする動物、とりわけ哺乳動物、より特異的にヒトに、阻害量の化合物を単独で、又は製剤の一部として、本明細書中に開示されるように投与することを含む。
【０１１１】
記憶機能障害という病気は、新しい情報を学ぶ能力を損なう症状及び/又は過去に学んだ情報を思い出すことができない症状により現される。記憶機能障害は、痴呆の初期症状であるし、及びアルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器疾患、及び頭部損傷、並びに老年性認知低下などの疾患に関連する症状でありうる。
【０１１２】
痴呆は、記憶喪失及び記憶から分けられる知能障害を含む疾患である。本発明は、全ての痴呆の形態における記憶機能障害を患う患者を治療する方法を含む。痴呆は、その原因に従って分類され、そして以下：神経変性痴呆(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病)、血管性痴呆(例えば、梗塞、出血、心臓疾患)、血管性とアルツハイマー型の混合型痴呆、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト-ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性痴呆(例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳傷害)、感染性痴呆(例えば、HIV)、遺伝的痴呆(ダウン症)、毒性痴呆(例えば、重金属、アルコール、幾つかの薬物)、代謝性痴呆(例えば、ビタミンＢ１２欠乏又は葉酸欠乏)、ＣＮＳ低酸素、クッシング病、精神医学的痴呆(例えば、うつ病及び統合失調症)、及び水頭症を含む。
【０１１３】
本発明は、軽度認知機能障害 (ＭＣＩ)及び老年性認知低下を含む痴呆から分けられた記憶喪失を取り扱う方法を含む。本発明は、疾患の結果としての記憶機能障害を治療する方法を含む。別の適用では本発明は、全身麻酔薬、化学療法、放射線治療、外科手術後外傷、及び治療的介入に起因する記憶喪失を取り扱う方法を含む。
【０１１４】
化合物は、精神医学的病気、例えば統合失調症、双極性うつ病又は躁うつ病、大うつ病、並びに薬物中毒及びモルヒネ依存症を治療するために使用されうる。これらの化合物は、覚醒作用を有しうる。ＰＤＥ４阻害剤は、ｃＡＭＰレベルを高めるため、及び神経をアポトーシスの進行から保護するために使用されうる。ＰＤＥ４阻害剤はまた、抗炎症剤としても知られている。抗アポトーシスと抗炎症性性質の組み合わせにより、それらの化合物は、いずれの疾患又は損傷、例えば、脳卒中、脊椎損傷、神経形成、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、及び多系統萎縮症(ＭＳＡ)に起因する神経変性を治療するために有用である。
【０１１５】
こうして、好ましい態様に従って、本発明は、例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病病、ピック病、クロイツフェルト-ヤコブ病、うつ病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素状態、大脳性老衰(cerebral senility)、脳血管性痴呆、及び急性神経性疾患を含む別の神経学的病気、並びにＨＩＶ及び循環器疾患による記憶機能障害を患う患者を治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
本発明の化合物は、例えば統合失調症などのＮＭＤＡ機能の減少により特徴付けられる疾患状態を患う患者を治療する方法において使用されうる。化合物は、ＰＤＥ４レベルの増加により特徴付けられる精神病、例えば、躁うつ病、大うつ病、及び精神医学的及び神経学的疾患に関連するうつ病などの様々な形態のうつ病を治療するために使用されうる。
【０１１７】
前述の様に、本発明の化合物はまた、抗炎症性活性を示す。結果として、発明の化合物は、様々なアレルギー性及び炎症性疾患、特にｃＡＭＰレベルの減少及び/又はホスホジエステラーゼ４のレベルの増加により特徴付けられる疾患状態を治療する点で有用である。こうして、本発明のさらなる態様に一致して、アレルギー性及び炎症性疾患状態を治療する方法であって、式Ｉに従った化合物或いは医薬として許容されるそれらの塩の有効量を投与することを含む。そうした疾患状態は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、エソニフィリック肉芽腫(esoniophilicgranuloma)、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、感染性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋と脳の再灌流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸困難症候群、嚢胞性線維症、動脈性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ピレシス(pyresis)、糖尿病、塵肺、慢性閉塞性気道病、慢性閉塞性肺疾患、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域におけるそう痒症、円形脱毛症、肥大性痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、濾胞性及び-広範膿皮、内在性及び外来性ざ瘡、酒さ、ベゲット(Beghet's)病、アナフィラクトイド紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患、自己免疫性疾患などを含む。
【０１１８】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、及び別の炎症性疾患を治療し、そして腫瘍壊死因子を阻害するＰＤＥ４阻害剤は、当該技術分野に周知である。例えば、WO98/58901、JP11-18957、JP10-072415、WO93/25517、WO94/14742、US5,814,651、及びUS5,935,978を参照のこと。これらの参考文献は、ＰＤＥ４阻害活性を測定するアッセイ、及びそうした化合物を合成する方法を記載する。これらの文献の開示全てを、本明細書中に援用する。
【０１１９】
ＰＤＥ４阻害剤は、抗生物質として骨粗鬆症を防ぐか又は寛解するために、アテローム硬化症病変からコレステロールを動態化することにより循環器疾患を治療するために、リウマチ様関節炎(ＲＡ)を治療するために、移植後の間葉細胞の増殖を長期間阻害するために、前立腺肥大症に続く尿閉塞の治療のために、大腸癌細胞の走化性の抑制及び浸潤の低減のために、Ｂ細胞慢性リンパ白血病(Ｂ-Ｃｅｌｌ)の治療のために、子宮痙攣の抑制のために、肺の血管性虚血-再還流障害(ＩＲＩ)を低減するために、角膜水和のために、ＩＬ-２Ｒ発現の阻害し、それによりＨＩＶ-１ＤＮＡ核の記憶Ｔ細胞への移行を妨げるために、グルコース誘導性のインシュリン分泌を増大するために、大腸炎の予防及び治療の両方のために、及び肥満細胞脱顆粒を阻害するために使用されうる。
【０１２０】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与されうるし、又は別の医薬薬剤、例えば、認知障害及び/又は精神病の治療において使用される別の薬剤、例えば、別のＰＤＥ４阻害剤、カルシウム・チャネル遮断剤、コリン作動性薬剤、アデノシン受容体調節剤、アンファカインＮＭＤＡ-Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節物質、及びコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、リバスティグミン、及びグランサナジン)の組合せで投与されうる。そうした組み合わせでは、各活性成分は、通常の投与量範囲に従って、又は通常の投与量範囲以下の投与量で投与されうる。
【０１２１】
本発明の化合物の投与量は、他の考慮の中で、治療される特定の症候群、症状の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、効能、毒物検査プロフィール、化合物の医薬動態プロフィール、及びいずれかの有害副作用の存在を含む様々な因子に左右される。
【０１２２】
本発明の化合物は、上記周知化合物などのＰＤＥ４阻害剤について知られる哺乳動物の慣習投与量レベルで典型的に投与される。例えば、化合物は、例えば０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.１〜７０ｍｇ/ｋｇ/日、特に０.５〜１０ｍｇ/ｋｇ/日の投与量レベルで経口投与により、一回又は複数回投与量で投与されうる。単位投与量形態は、例えば０.１〜５０ｍｇの活性化合物を含みうる。静脈内投与では、該化合物は、例えば０.００１〜５０ｍｇ/ｋｇ/日、好ましくは０.００１〜１０ｍｇ/ｋｇ/日、特に０.０１〜１ｍｇ/ｋｇ/日の投与量レベルで、一回又は複数回投与で投与されうる。単位投与量形態は、例えば０.１〜１０ｍｇの活性化合物を含みうる。
【０１２３】
本発明の手順を行う際に、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件などについての記載は、限定することを意図せず、議論される特定の状況で当業者が関心を持つか又は価値があると認める全ての関連物質を含むように読むべきであるということが当然理解されるべきである。例えば、一の緩衝系又は培養液を、別のものに置き換えることは可能であることが多く、同一でないとしても同様の結果を達成する。当業者は、そうした系及び方法論について十分な知識を持っており、その結果、必要以上の実験をすることなく、本明細書中に記載される方法と手順を使用して最適に目的を果たす置換えを行うことができる。
【０１２４】
本発明は、以下の非限定的な例の方法によりさらに記載されるだろう。これらの例を開示する際に、本発明に従って開示される方法の異なる態様及び別の態様は、おそらくその態様を関連技術の当業者に対して提供していることを明確に記憶すべきである。
【０１２５】
前述及び以下の例では、全ての温度は、未訂正の摂氏で記され；そして他に記載がなければ、全ての割合及びパーセントは重量によるものである。
【０１２６】
２００２年８月８日に出願された米国仮特許出願第60/401,764号を含む、特許出願、特許、及び刊行物であって、本明細書中で引用される全ての文献の開示全体は、本明細書中に援用される。 
【実施例１】
【０１２７】
実施例１    ６-(１-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン
１-プロピル・マグネシウム・ブロミド(３.０ｍｍｏｌ)を、６-クロロ-２-トリフルオロメチルプリン２２２ｍｇ(１.０ｍｍｏｌ)、[１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン]ジクロロニッケル(ＩＩ)(０.０４ｍｍｏｌ)、及びＴＨＦ１５ｍｌの混合液に、窒素気下２０℃で加えた。反応混合液を、５０℃で１２時間攪拌させた。次に、２０℃に冷却し、そして０.２ｍｌの水を加えて、反応を終わらせた。混合液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてセライト上でろ過した。吸引下で蒸発させて、そしてクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：５０：５０)を行うことにより、表題の化合物を３０％の収量で得た。
【化１１】
2005538133.tif 000013
以下の化合物を同じ方法により作った。
６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン
６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
６-イソプロピル-２-トリフルオロメチルプリン
６-ｎ-ブチル-２-トリフルオロメチルプリン  
【０１２８】
実施例２    ６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-[４-(２-メチルチオピリミジノ)]-２-トリフルオロメチルプリン
６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン(９７３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ)、２-メチルチオ-４-クロロピリミジン(８６６ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(２０ｍｌ)、及び炭酸カリウム(１.２３ｇ、９ｍｍｏｌ)を、９５℃まで熱した。１４時間後、溶媒を吸引下で蒸発させた。残渣を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで処理し、そして５％炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ×１)で洗浄した。有機層を濃縮した。カラム・クロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)により、１.０４ｇの表題の化合物を得た(収量６９％)。
【化１２】
2005538133.tif 000014
６-(１-ピロリジニル)-９-[４-(２-メチルチオピリミジノ)]-２-トリフルオロメチルプリンを、同じ方法により作った。
【０１２９】
実施例３    ６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-[４-(２-メチルスルフィニルピリミジノ)]-２-トリフルオロメチルプリン、及び６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-[４-(２-メチルスルホニルピリミジノ)]-２-トリフルオロメチルプリン
６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-[４-(２-メチルチオピリミジノ)]-２-トリフルオロメチルプリン(１８３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、ｍ-クロロペルオキシ安息香酸(１７３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、ジクロロメタン(１０ｍｌ)を、室温で１２時間攪拌させた。反応混合体を、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてセライト上でろ過した。ろ液を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(５０ｍｌ×３)で洗浄した。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィーを行って(ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝３：５０：５０)、対応するスルホキシド(９６ｍｇ、収量５０％)とスルホン(９２ｍｇ、４６％)を得た。
【化１３】
2005538133.tif 000015
【０１３０】
以下の化合物を実施例３において記載される様式と同じ様式で調製した。
ａ.６-エチル-９-(３-メチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３７１.３(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｂ.６-エチル-９-(３-メチルスルフィニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３５５.３(Ｍ＋Ｈ)＋)］
【０１３１】
実施例４    ６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-[４-(２-ジメチルアミノピリミジノ)]-２-トリフルオロメチルプリン
１０ｍｌのジクロロメタン中の６-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-９-［４-(２-メチルスルホニルピリミジノ)］-２-トリフルオロメチルプリン(３８ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)を、１ｍｍｏｌのジメチルアミンで１２時間室温で処理した。得られた溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３)を行って、４３ｍｇの表題の化合物を得た(等収量)。
以下の化合物を、実施例４において記載される方法と同様の方法で調製した。
６-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-９-［２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジン-４-イル］-２-トリフルオロメチルプリン
９-［２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)ピリミジン-４-イル］-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン
【０１３２】
実施例５  ６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン
２５ｍｌのメタノール中の６-クロロ-２-トリフルオロメチルプリン(１.１０ｇ、５.０ｍｍｏｌ) を、１.３５ｇのナトリウムメトキシド(２５ｍｍｏｌ)で、８０℃で６０時間処理した。水(５０ｍｌ)と酢酸エチル(５０ｍｌ)を、反応混合液が２０℃まで冷却された後に加えた。有機層を分離し、濃縮した。クロマトグラフィーにより、５３５ｍｇの表題の化合物(４９％)を得た。
【０１３３】
実施例６  ６-オキソ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン
６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン(２０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)を、１ｍｌの水酸化カリウム(９０％ＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ中２Ｍ)で、７０℃で４時間処理した。得られた溶液を２０℃まで冷却し、そして３％ＨＣｌで中和した。酢酸エチルで抽出後(２×２０ｍｌ)、有機層を混合し、濃縮し、クロマトグラフィーを行って、１９ｍｇ(等収量)の表題の化合物を得た。
【０１３４】
実施例７  ６-(１-ブチル)-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン
６-(１-ブチル)-２-トリフルオロメチルプリン(３５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)、ブロモシクロペンタン(８９ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(８３ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)の混合液を１００℃まで熱した。８時間後、反応混合液を４０℃まで冷却し、そして吸引下で濃縮した。残渣を１５ｍｌの酢酸エチルで処理し、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄した(２×１５ｍｌ)。有機層を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)により精製して、６-(１-ブチル)-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン(２６.６ｍｇ、収量６０％)を得た。 
【化１４】
2005538133.tif 000016
【０１３５】
以下の化合物は、実施例７に記載される方法と類似の方法で調製された：
ａ.９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ  (２５７.３(Ｍ＋Ｈ)＋］
ｂ.９-シクロペンチル-６-(１-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ  (２９９.４(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｃ.９-(２,３-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ  (３４３.０(Ｍ＋Ｈ)＋］
ｄ.６-エチル-９-(３-メチルベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ  (３２１.０(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｅ.６-エチル-９-(３-メトキシベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ  (３３７.０(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｆ.９-(２,４-ジフルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ  (３４３.０(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｇ.９-シクロペンチル-６-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-２-トリフルオロメチルプリン
ｈ.６-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｉ.６-クロロ-９-(２-フルオロベンジル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｊ.６-クロロ-９-シクロペンチル-２-トリフルオロメチルプリン
ｋ.９-シクロペンチル-６-メトキシ-２-トリフルオロメチルプリン
ｌ.９-シクロペンチル-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン
ｍ.９-(２-フルオロベンジル)-６-メチル-２-トリフルオロメチルプリン
ｎ.９-シクロペンチル-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
ｏ.９-(２-フルオロベンジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
ｐ.９-シクロペンチル-６-(２-プロピル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｑ.９-シクロペンチル-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｒ.９-(２-フルオロベンジル)-６-(１-ピロリジニル)-２-トリフルオロメチルプリン
【０１３６】
実施例８  ９-(３-シアノフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン(８６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)、３-シアノフェニルボロン酸(１０３ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ)、酢酸銅(ＩＩ)(７２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(２０２ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ)、無水アセトニトリル(５ｍｌ)、及び分子ふるい(〜１０ペレット)を、５０〜５５℃で１８時間攪拌した。酢酸エチル(２０ｍｌ)を加え、そして固体をろ過して取り除いた。ろ液を２０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、吸引下で濃縮し、そしてＳｉＯ2上のクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン  １：３)により精製して、２４ｍｇの９-(３-シアノフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリンを与えた(収量１９％)。
【化１５】
2005538133.tif 000017
【０１３７】
以下の化合物を実施例８に記載の方法と類似の方法で調製した。
ａ.９-(２,３-ジクロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３６１.３(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｂ.９-(４-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３２７.４(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｃ.６-エチル-９-(２-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ(３１１.４(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｄ.６-エチル-９-(３-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３１１.４(Ｍ＋Ｈ)＋)]
ｅ.９-(４-ベンジルオキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３９９.５(Ｍ＋Ｈ)＋)]
ｆ.６-エチル-９-(３-メチルチオフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３３９.５(Ｍ＋Ｈ)＋)]
ｇ.６-エチル-９-(３-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ(３０７.４(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｈ.６-エチル-９-(４-メチルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３０７.１(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｉ.６-エチル-９-(４-フルオロフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ(３１１.１(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｊ.９-(２-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ・ｚ(３２７.０(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｋ.６-エチル-９-(４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(２９４.１(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｌ.６-エチル-９-(４-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ(３２３.１(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｍ.９-(３-クロロフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３２７.１(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｎ.９-(３-クロロ-４-ピリジル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
ｏ.６-エチル-９-(２-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｐ.６-エチル-９-(３-メチル-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｑ.６-エチル-９-(３-メトキシ-４-ピリジル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｒ.６-エチル-９-(３-エチルスルホニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ(３８４.９(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｓ.６-エチル-９-(３-トリフルオロメトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ／ｚ(３７６.９(Ｍ＋Ｈ)＋)］
ｔ.６-エチル-９-(３-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｕ.６-エチル-９-(４-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｖ.６-エチル-９-フェニル-２-トリフルオロメチルプリン
ｗ.６-エチル-９-(３-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン
ｘ.６-エチル-９-(２-メトキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン
【０１３８】
実施例９  ６エチル-９-(４-ヒドロキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン
６-エチル-９-(４-ベンジルオキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン(０.１ｍｍｏｌ)、活性炭担持パラジウム(０.００１ｍｏｌ)、メタノール(５０ｍＬ)、及び酢酸(３ｍｌ)の混合体を３０ｐｓｉ水素下で振盪した。５時間後、反応混合液をセライトを通してろ過し、そしてろ液を吸引下で濃縮した。得られた残渣を３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、そして５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(１×３０ｍｌ)。濃縮とクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の５％メタノール)を行なって、６-エチル-９-(４-ヒドロキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン(２１ｍｇ、９３％)を得た。
【化１６】
2005538133.tif 000018
以下の化合物は、９-(４-ベンジルオキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン又は９-(３-シアノフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリンを開始物質として使用する類似の方法で調製される。
ａ.９-(３-アミノメチルフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン［ＥＳＭＳ・ｍ/ｚ(３２２.４(Ｍ＋Ｈ)＋)］
【０１３９】
実施例１０  ９-(３-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
１０ｍｌのＭｅＯＨ/ＴＨＦ/Ｈ2Ｏ(１/２/１)中の６-エチル-９-(４-メトキシカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン(５００ｍｇ、１.４３ｍｍｏｌ)を、ＫＯＨ(８００ｍｇ、１４.３ｍｍｏｌ)で処理し、そして室温で１４時間攪拌した。反応混合液を、吸引下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン中の３０％ＴＦＡを加えることによりｐＨ４に酸性化し、そしてジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。混合有機層を乾燥し(Ｎａ2ＳＯ4)、吸引下で濃縮し、そしてＭｅＯＨから結晶化することで、９-(３-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン(１１０ｍｇ、収量２２％)を得た(５６％)。
以下の化合物は、実施例１０で記載される類似の方法で調製された。
ａ.９-(４-カルボキシフェニル)-６-エチル-２-トリフルオロメチルプリン
【０１４０】
実施例１１  ６-エチル-９-(３-メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン 
６-エチル-９-(３-カルボキシフェニル)-２-トリフルオロメチルプリン(４５０ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)、メチルスルホンアミド(２３８ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ)、Ｎ-エチル-Ｎ'-３-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(２３８ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)、４-ジメチルアミノピリジン(１５１ｍｇ、１.２４ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)の混合液を５０〜６０℃で１２時間攪拌した。溶媒を、吸引下で濃縮し、そして残渣を３０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(１×３０ｍｌ)、塩類溶液(１×３０ｍｌ)で洗浄し、(ＭｇＳＯ4で)乾燥し、そして濃縮した。残渣を、１０％〜２０％ＭｅＯＨ/ＤＣＭの勾配溶出を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、３０５ｍｇの６-エチル-９-(３-メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル)-２-トリフルオロメチルプリンを得た。
【化１７】
2005538133.tif 000019
【０１４１】
実施例１２  ６-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-２-トリフルオロメチルプリン
６-クロロ-２-トリフルオロメチルプリン(４５ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ)、ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中の２.０Ｍ溶液を０.２ｍｌ)、トリエチルアミン(６０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２ｍＬ)の混合液を、８５℃で１２時間攪拌した。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣を２５ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ｍｌ)と水(２５ｍｌ)で洗浄した。有機層を濃縮し、そして吸引下で乾燥して粗製６-ジメチルアミノ-２-トリフルオロメチルプリン(５１ｍｇ)を得た。該粗製物質を次の反応にそのまま使用した。
以下の化合物を実施例１２に記載される方法と類似の方法で調製した。
６-ピロリジン-１-イル-２-トリフルオロメチルプリン
【０１４２】
関連化合物のさらなる合成例は、[代理人整理番号第Memory-31号]及び米国特許第号特許出願番号第10/067,996号で示される。これらの文献は本明細書中に援用される。
【０１４３】
実施例13  ４型ホスホジエステラーゼ阻害活性のin vitro計測
ヒトＰＤＥ４を、組換え酵素を発現するバキュロウイルス-感染Ｓｆ９細胞から得た。ｈＰＤＥ-４Ｄ６をコードするｃＤＮＡを、バキュロウイルスベクターへとサブクローニングした。昆虫細胞(ＳＦ９)を、バキュロウイルスで感染させて、そしてタンパク質が発現するまで細胞を培養した。バキュロウイルス-感染細胞を溶解し、そしてライセートをｈＰＤＥ-４Ｄ６酵素の源として使用した。該酵素をＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィーを使用して部分的に精製した。この工程は、他のＰＤＥ-４酵素をコードするｃＤＮＡを使用して、繰り返されうる。
【０１４４】
アッセイ：
４型ホスホジエステラーゼは、環状アデノシン・一リン酸(ｃＡＭＰ)を５'アデノシン一リン酸(５'-ＡＭＰ)へと変換する。ヌクレオチダーゼは、５'-ＡＭＰをアデノシンに変換する。それゆえ、ＰＤＥ４とヌクレオチダーゼとの混合された活性は、ｃＡＭＰをアデノシンへと変換する。アデノシンは、中性酸化アルミニウム・カラムによりｃＡＭＰから容易に分離される。このアッセイで、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、ｃＡＭＰのアデノシンへの変換を阻害し；結果として、ＰＤＥ４阻害剤はアデノシンの減少を引き起こす。
【０１４５】
ｈＰＤＥ-４Ｄ６を発現する細胞ライセート(４０μｌ)は、５０μｌのアッセイ・ミックスと１０μｌの阻害剤と混合され、そして室温で１２分間インキュベーションされた。アッセイ要素の終濃度は、０.４μｇ酵素、１０ｍＭ・トリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.５)、１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、３μＭ・ｃＡＭＰ、０.００２Ｕの５'-ヌクレオチダーゼ、及び３×１０4ｃｐｍの[3Ｈ]ｃＡＭＰである。反応は、１００μｌの沸騰５ｍＮ・ＨＣｌを加えることにより停止された。７５μｌの量の反応混合液を、各ウェルから酸化アルミニウム・カラム(Multiplate；Millipore)へと移した。標識アデノシンを、２０００rpmで２分間スピンすることによりOptiPlateへと溶出し；１ウェルあたり１５０μlのシンチレーション液をOptiPlateに加えた：プレートを密閉し、約３０分間攪拌し、そして[3Ｈ]アデノシンのｃｐｍを、Wallac Trilux(商標)を使用して測定した。
【０１４６】
全ての試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解し、そして、ＤＭＳＯの終濃度が０.１％になるように希釈した。ＤＭＳＯは、この濃度での酵素活性に影響を与えない。
【０１４７】
アデノシン濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害を示している。ｐＩＣ50値は、０.１nＭ〜１００００ｎＭの範囲の化合物濃度を６〜１２点スクリーニングし、そして次に薬剤濃度に対して3Ｈ-アデノシン濃度をプロットすることにより測定される。非線形回帰ソフトウェア(Assay Explorer(商標))を使用して、ｐＩＣ50値を測定した。
【０１４８】
実施例１４  ラットにおける受動的回避、つまり学習と記憶についてのin vivo試験
この試験を以前に記述されるとおりに行った(Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J.,及びO'Donnell, J. M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23,198-204.)。この装置 (Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA)は、ギロチン型のドアにより暗区画と接続する明区画を備える二つの区画チャンバーからなった。暗区画の床は、一定の電流源から足部電気ショックがもたらされるステンレス・スチール製ロッドからなった。全ての実験群を、まず実験の開始前日に装置に慣れさせた。トレーニングの間、ラット(オス、スプログ-ダーレイ(Harlan)、体重２５０〜３５０ｇ)を、閉じているギロチンドアに顔をそむけるように明区画に置き、ドアが開けられるまで１分間置いた。暗区画に入るまでの時間を計測した。ラットが、暗部へと入った後に、ドアを閉じて、０.５ｍＡの電気ショックを３秒間与えた。２４時間後、このラットは、０.１ｍｇ/ｋｇＭＫ-８０１又は生理食塩水を投与され、その３０分後に生理食塩水又は試験化合物(０.１〜２.５mg/ｋｇi.p.の投与量)が注射され、その３０分後に記憶試験が開始された。ラットは再び、ギロチンドアが開かれた明区画に配置された。暗区画へ入る時間を１８０秒まで計測し、１８０秒で試行を終えた。
【０１４９】
全てのデーターを分散分析(ＡＮＯＶＡ)により分析した；個々の比較を、ニューマン・クールス(Kewman-Keuls)試験を使用して行った。実験未使用ラットは、明区画から暗区画への移動に平均で３０秒未満を必要とした。しかしながら、電気ショックを受けた２４時間後では、溶媒で前処理されたラットの多くは、暗区画へと再び入ることはなく、平均時間は、１７５秒まで増大した(Ｐ＜０.００１)。ＭＫ-８０１(０.１ｍｇ／ｋｇ)での前処理は、溶媒に比較する場合、明らかに時間を低減させた(Ｐ＜０.００１)。ＭＫ-８０１の健忘性効果は、投与量-依存的形態で本試験化合物により、統計的に有意な様式で元に戻される。
【０１５０】
実施例１５  ラットにおける放射状迷路試験(Radial arm maze task)、つまり学習と記憶についてのin vivo試験
この試験を以前に記載されるように行った(Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., and O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204.)。最初の飼育から五日後、ラット(オス、スプログ-ダーレイ(Harlan)、体重２５０〜３５０ｇ)を八方向放射状迷路(各通路は、６０×１０×１２ｃｍの高さであり、該迷路は、床から７０ｃｍの高さであった。)に、二日間順応のため置かれた。ラットは、次に、餌のペレットが餌ウェルの近くに配置され、次の日にウェルの通路の末端に配置される迷路の中心に個別に５分間配置された。一日あたり二回の実験が行われた。４回のランダムに選ばれた通路に各々一つの餌ペレットを備え付けた。ラットの行動範囲は、プラットフォーム(直径２６ｃｍ)に１５秒間限定され、次に、全ての餌が集められるか、又は１０分が経過することのどちらかが先に起こるまで、通路を通して自由に動くことを許容された。４個のパラメーターが記録された：１)作動記憶間違い、つまり、餌が配置される通路であって、同じ試行の間に既に行ったことがある通路へと入ること；２)参照記憶間違い、つまり餌が配置されていない通路へ入ること；３)通路へ入った数；及び４)試験時間(秒)、つまり、迷路内の全てのペレットを収集する際の経過時間。作動記憶間違いが０であり、そして平均参照記憶間違いが、５回の成功試行において１回未満であるなら、そのラットを薬剤試験を受けた。ＭＫ-８０１を先に注射し、次に試験の前４５分に、溶媒又は試験薬剤を注射した。実験は、幾つかの特別な迷路の視覚的手がかりを含む明るい部屋で行なわれた。
【０１５１】
全てのデーターは、分散分析(ＡＮＯＶＡ)により分析された；個々の比較は、ニューマン-クールス試験を使用して行われた。コントロールと比較して、ＭＫ-８０１(０.１ｍｇ/ｋｇ、i.ｐ.)は、作動記憶間違いと参照記憶間違いの両者の頻度を増加させた(Ｐ＜０.０１)。ＭＫ-８０１の作動記憶に関するこの健忘性効果は、本試験化合物の投与により、統計的に有意で投与量依存的に逆行される。
【０１５２】
前述の実施例は、一般的に又は特異的に記載された反応物を置き換えることにより及び／又は前記実施例において使用される条件についての本発明の条件を行うことにより同様の成功を繰り返すことができる。
【０１５３】
本発明は、特定の化合物及びその製造に関して記載されるが、本発明の変化及び改変を本発明の精神又は範囲から離れないで行うことができるということは明らかである。
【国際調査報告】
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