(57)【要約】式（Ｉ）（式中、ＸおよびＹはヒドロキシまたはＨ、Ａ’およびＡ”はバリンアミドやインダノールアミンなどの末端アミン官能基、Ｚ’およびＺ”は隣接する（）ｎ基とともに独立にアルキルアリールである）で示される化合物は、ＨＩＶアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターとして用いることができ、ヒト血清の存在下で特に良好な活性を示す。
2005501118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005501118.tif 000040
［式中、Ａ'およびＡ”は独立に式ＩＩ：
【化２】
2005501118.tif 000041
（式中、Ｒ'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ(ＣＨ3)2、−ＯＲa、−Ｎ(Ｒa)2、−Ｎ(Ｒa)ＯＲaまたは−ＤＰ；
Ｒ'”は、ＨまたはＣＨ3；ＲaはＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル；
Ｄは結合、Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−；
Ｐは任意に置換された単環または二環の炭素環またはヘテロ環；
Ｒ”はＨ、天然アミノ酸にみられる側鎖のいずれか、Ｃ1-aアルキル、カルボキシアセトアミド、または(ＣＨ2)nＤＰで示される基；
Ｍは結合または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ'”)−；
Ｑは存在しないか、結合、−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ2−；
またはＲ”はＱ、ＭおよびＲ'と一緒になって任意に置換された５員または６員の炭素環またはへテロ環（該環はさらに任意に５員または６員の炭素環またはへテロ環と縮合している）を形成する）で示される同じかまたは異なる基；
ＸはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3；
ＹはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3；
Ｚ'およびＺ”はそれぞれ独立に任意に置換された単環または二環の炭素環またはヘテロ環；
（）はメチレン基；
ｎおよびｍはそれぞれ独立に０、１または２］で示される化合物、および薬理学的に許容しうるその塩、およびそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ'および／またはＡ”が、式ＩＩａ：
【化３】
2005501118.tif 000042
（式中、ｎは０、１または２；
Ｒ'はメチルまたはメチルオキシ；
Ｒ”が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルを含むアルキル、シクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル、シクロアルケニル、ベンジル、カルボキシアセトアミドまたは４−イミダゾリルメチルまたは天然アミノ酸に認められる側鎖である）で示される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ”がＬ−バリンの側鎖である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０であり、Ｒ’がメチルである、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ’および／またはＡ”が式ＩＩＩ：
【化４】
2005501118.tif 000043
（式中、Ｒ”’はＨまたはＣＨ3、
Ｒ1は、Ｈ、ＮＲ4Ｒ4、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、ＣＲ3Ｒ4または単環の任意に置換された炭素環またはヘテロ環；
Ｒ2は、ＯＨ、またはＲ1と一緒になって＝Ｏ、またはＲ1がＮＲ4Ｒ4である場合はＲ2はＨであってよい；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲ5、ＮＲ4Ｒ4；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル；
Ｒ5は、Ｈまたは薬理学的に許容し得るエステル；
Ｒ6は、ＯＨ、ＮＨ2、カルバモイルまたはカルボキシ；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4直鎖または分枝鎖アルキルまたは近隣の炭素原子と一緒になって融合フェニルまたはピリミジンを形成する）で示される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩの残基が、構造：
【化５】
2005501118.tif 000044
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ’およびＡ”の両者が同じである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ’が請求項２に記載のものであり、Ａ”が請求項６に記載のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
各ｍが２であり、Ｚ’および／またはＺ”が、置換されていないかまたは１〜３の置換基（ハロ、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、モルホリンエトキシ、アルキルスルホニル、カルバモイル、ベンジルオキシ、フェニルまたはチオフェン、ピリミジン、Ｎ−モルホリン、Ｎ−ピペリジン、Ｎ−ピペラジン、Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジン、Ｎ−ピロリドン、Ｎ−ピロリジンなどの１または２のへテロ原子を含む５員または６員のへテロ環（これら任意の環状置換基のいずれもこれら置換基で任意に置換されていてよい）から選択される）で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ’および／またはＺ”が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フェニルフェニル、４−チオフェニルフェニル、４−（４’−ニトロフェニル）フェニル、４−チエニルフェニリル、４−チアゾリルフェニリルまたは４−（ピリジル）フェニルを含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ’および／またはＺ”がともに、ハロフェニル、とりわけフルオロまたはジフルオロフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
各ｍが１であり、Ｚ’および／またはＺ”が、置換されていないかまたは１〜３の置換基（ハロ、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、モルホリンエトキシ、アルキルスルホニル、カルバモイル、ベンジルオキシ、フェニルまたはチオフェン、ピリミジン、Ｎ−モルホリン、Ｎ−ピペリジン、Ｎ−ピペラジン、Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジン、Ｎ−ピロリドン、Ｎ−ピロリジンなどの１または２のへテロ原子を含む５員または６員のへテロ環（これら任意の環状置換基のいずれもこれら置換基で任意に置換されていてよい）から選択される）で置換されたフェニルである、請求項１ないし１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ’および／またはＺ”が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、または４−ブロモフェニルを含む、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸおよびＹがともにＯＨであるかまたは一方がＨで他方がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
立体化学２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸおよびＹがＯＨであり、ｎおよびｍが２であり、ＺiおよびＺiiがフェニル、ハロフェニルまたはジハロフェニルであり、Ａ’およびＡ”がインダノールアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物および薬理学的に許容しうる担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＩＶの複製を抑制する方法であって、該状態を患う個体に有効量の請求項１ないし１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なプロテアーゼインヒビターに関し、詳細には、ある種のレトロウイルス、とりわけＨＩＶが有するアスパラギン酸プロテアーゼのインヒビターに関する。本発明はさらに、レトロウイルスによって引き起こされる状態の処置における、およびこの目的のための医薬の調製におけるそのようなプロテアーゼインヒビターの使用に関する。本発明はまた、プロテアーゼインヒビターおよび同様の化学構造の容易な調製のための新規な合成法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの生物学的プロセスは、特定のアミノ酸配列でのポリペプチドの正確な酵素的切断に依存している。そのような作用の一例は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶのｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏｌ遺伝子産物の翻訳後プロセシングであり、コア構造タンパク質の組織化およびウイルス酵素の放出を可能とするものである。この作業を行う酵素であるＨＩＶプロテアーゼは、酵素のアスパラギン酸プロテアーゼファミリーに属する、ウイルスによりコードされたホモ二量体プロテアーゼである。ヒトのレニンおよびペプシン酵素もこのファミリーに属する。細胞培養液でのこのＨＩＶプロテアーゼの阻害はウイルスの成熟および複製を妨害するので、この酵素はヒトにおいてＨＩＶに対する抗ウイルス療法の魅力的な標的を代表する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＷＯ９４／１３６２９は、マンニトールエステルに基づくＨＩＶプロテアーゼインヒビターを記載している。本願出願人の同時継続中の出願ＷＯ９８／４５３３０はマンニトール骨格に基づく糖ベースのプロテアーゼインヒビターを記載しているが、この場合はＰ１基がエーテルである。後者の化合物はかなり強力で合成も非常に容易であるが、転写が極めて誤りを起こしやすく薬剤耐性変異体を速やかに生成するＨＵＩＶ複製プロセスの性質は、良好な患者のコンプライアンスに従うＤＭＰＫ特性を有するさらに一層強力な化合物が医療設備に必要であることを意味している。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第一の側面は、式Ｉ：
【化１】
2005501118.tif 000003
［式中、Ａ'およびＡ”は独立に式ＩＩ：
【化２】
2005501118.tif 000004
（式中、Ｒ'は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ(ＣＨ3)2、−ＯＲa、−Ｎ(Ｒa)2、−Ｎ(Ｒa)ＯＲaまたは−ＤＰ；
Ｒ'”は、ＨまたはＣＨ3；ＲaはＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル；
Ｄは結合、Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−；
Ｐは任意に置換された単環または二環の炭素環またはヘテロ環；
Ｒ”はＨ、天然アミノ酸にみられる側鎖のいずれか、Ｃ1-aアルキル、カルボキシアセトアミド、または(ＣＨ2)nＤＰで示される基；
Ｍは結合または−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ'”)−；
Ｑは存在しないか、結合、−ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ2−；
またはＲ”はＱ、ＭおよびＲ'と一緒になって任意に置換された５員または６員の炭素環またはへテロ環（該環はさらに任意に５員または６員の炭素環またはへテロ環と縮合している）を形成する）で示される同じかまたは異なる基；
ＸはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3；
ＹはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3；
Ｚ'およびＺ”はそれぞれ独立に任意に置換された単環または二環の炭素環またはヘテロ環；
（）はメチレン基；
ｎおよびｍはそれぞれ独立に０、１または２］で示される新規化合物、および薬理学的に許容しうるその塩、およびそのプロドラッグを提供する。
式Ｉで示される化合物は、ＨＩＶ由来などのアスパラギン酸プロテアーゼの活性なインヒビターである。
【０００５】
それゆえ、本発明のさらなる側面は、
−薬理学的に許容し得る担体または希釈剤とともに式Ｉの化合物を含む医薬調合物；
−レトロウイルス（ＨＩＶなど）によって引き起こされるＡＩＤＳなどの状態の予防または治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用；および
−ヒトにおけるレトロウイルスによって引き起こされる状態、とりわけＡＩＤＳの治療方法であって、該状態を患う患者に式Ｉの化合物を投与することを含む方法
を提供する。
本発明の化合物は比較的低分子量であるため、哺乳動物において良好な経口吸収特性を呈するに違いない。
【０００６】
合成を容易にするには、末端アミンＡ'およびＡ”は同一であるのが一般に好ましい。しかしながら、標的酵素が対称的な二量体であり、それゆえ対称的な化合物との緊密な相互作用が示唆される場合でも、ある状況においては耐性や薬動力学的理由等により非対称な末端アミンを有することが有利でありうる。非対称な化合物が所望である場合、すなわちＡ'およびＡ”基が異なる場合には、一般に、各Ａ'およびＡ”基を順番に加えるのが最も都合がよい。
【０００７】
このことは、試薬濃度、反応条件、添加速度等の操作と連動してジエポキシジカルボン酸に異なる保護基／脱離基を用いてモノ保護、モノアミド化したジエポキシカルボン酸を生成させ、ついで残留する保護基／脱離基を第二のアミンと置換することにより達成できる。
【０００８】
別法として、識別的な末端アミノ化は固相合成によっても行うことができ、この場合、保護していないかまたは部分的に保護したジエポキシジカルボン酸を固相基体、たとえば、その多くが固相化学において知られているポリマービーズ、たとえば Merrifield 樹脂などに適当なリンカー構造により固定する。このような仕方でジエポキシジカルボン酸を固定化することにより、一方のカルボキシ基のみのアミノ化が可能となるであろう。樹脂／リンカーからの開裂は他のカルボキシ末端を放出し、ついで、このカルボキシ末端を通常のペプシン化学を用いて第二の末端アミンでアミド化する。
【０００９】
式ＩにおいてＸが水素である化合物の調製は、ＷＯ９８４５３３０の実施例２および２６と同様の脱酸素化により行うことができる。好ましくはＸおよびＹはともにＨである。
【００１０】
好ましい立体化学は、２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ形であり、その合成は実施例に示してある。さらに好ましい立体化学は
【化３】
2005501118.tif 000005
であり、このものは下記により容易に利用できる：
【化４】
2005501118.tif 000006
【００１１】
−ＤＰとしてのＲ’および／またはＺ’／Ｚ”および／またはその上の任意の置換基についての炭素環基は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、フェニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、シクロペンタニル等の単環、またはインダニル、ナフチルなどの二環を含む。
【００１２】
−ＤＰとしてのＲ'および／またはＺ'／Ｚ”および／またはその上の任意の置換基についてのへテロ環基は、飽和、不飽和または芳香族であってよく、１〜４個のヘテロ原子を有し、フリル、チエニル、ピラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル等の単環、またはとりわけフェニル環に縮合した上記環などの二環、たとえば、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニルなどを含む。炭素環またはへテロ環は、炭素原子またはへテロ原子、典型的にはＮ−ピペリジル、Ｎ−モルホリニルなどの窒素原子を介して結合していてよい。
【００１３】
本発明の化合物のＡ'／Ａ”基についての式ＩＩの好ましい態様には、式ＩＩａまたはＩＩｅ：
【化５】
2005501118.tif 000007
（式中、ｎは１または２、Ｒ'はアルキルオキシ、好ましくはメチルオキシ）で示されるもの、または上記式においてｎが０でＲ'がメチルであるものが含まれる。
【００１４】
式ＩＩで示される他の好ましい基には、下記式ＩＩｂ：
【化６】
2005501118.tif 000008
で示されるものが含まれる。
【００１５】
本発明の化合物のＡ'／Ａ”基についての他の好ましい立体配置は、式ＩＩｃ：
【化７】
2005501118.tif 000009
（式中、Ｑは結合、メチレンまたは−Ｃ(ＯＨ)−、Ｒ'は−ＯＲa、−Ｎ(Ｒa)2、−Ｎ(Ｒa)ＯＲa（式中、ＲaはＨまたはＣ1〜Ｃ3アルキル）または炭素環基もしくはＮ−ピペリジン、Ｎ−モルホリン、Ｎ−ピペラジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル等を含むヘテロ環基）で示される基を含む。
【００１６】
式ＩＩｃのうちの好ましい亜群の化合物は、式ＩＩｄ：
【化８】
2005501118.tif 000010
（式中、Ｒdは水素またはメチル（すなわち、バリルまたはイソロイシル側鎖である）、Ｒeは式：
【化９】
2005501118.tif 000011
（式中、Ｘはメチレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2またはＮＨ）で示される基であるか、またはＲeは−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＭｅ、−ＮＨＯＥｔ、−ＮＭｅＯＨ、−ＮＭｅＯＭｅ等である）を有する。
【００１７】
式ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃのそれぞれにおいて、Ｒ”は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシル、シクロアルケニル、ベンジル、カルボキシアセトアミドまたは４−イミダゾリルメチルであり、これらのいずれも上記置換基で置換されていてよい。好ましいＲ”基としては、天然アミノ酸、とりわけロイシン、アスパラギン、ヒスチジンまたはプロリン中に認められる側鎖が挙げられる。式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃおよびＩＩｄの最も好ましいＲ”基は、第三級ロイシル、イソロイシルおよびとりわけバリル側鎖である。
【００１８】
Ｒ'はＱおよび／またはＭ（もし存在するなら）の性質に依存して変わり、たとえば、水素、メチル、エチル、イソプロピル、上記Ｒe、バリノール、ヘテロ環、たとえば、ピリジル、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、Ｎ−ピペリジン、Ｎ−モルホリン、Ｎ−ピペラジン、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニルから選択され、これらＲ'基のいずれも下記Ｚ'／Ｚ”と同様に置換されていてよい。
【００１９】
さらに好ましいＡ'／Ａ”基は、式ＩＩにおいてＲ”、Ｑ、ＭおよびＲ'が一緒になって任意に置換された５員または６員の炭素環またはヘテロ環を形成するものを含む。この定義における好ましい基は、式ＩＩＩ：
【化１０】
2005501118.tif 000012
（式中、Ｒ”’は前記と同じ、
Ｒ1は、Ｈ、ＮＲ4Ｒ4、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ3、ＣＲ3Ｒ4または単環の任意に置換された炭素環またはヘテロ環；
Ｒ2は、ＯＨ、またはＲ1と一緒になって＝Ｏ、またはＲ1がＮＲ4Ｒ4である場合はＲ2はＨであってよい；
Ｒ3は、Ｈ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＲ5、ＮＲ4Ｒ4；
Ｒ4はＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル；
Ｒ5は、Ｈまたは薬理学的に許容し得るエステル；
Ｒ6は、ＯＨ、ＮＨ2、カルバモイルまたはカルボキシ；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4直鎖または分枝鎖アルキルまたは隣接する炭素原子と一緒になって融合フェニルまたはヘテロ芳香環を形成する）で示される基を含む。
【００２０】
式ＩＩＩの好ましい基としては、アミノインダノールおよび１−アミノ−アザインダン−２−オール、すなわち、式：
【化１１】
2005501118.tif 000013
で示される残基が挙げられる。
【００２１】
Ｚ'／Ｚ”またはＡ'／Ａ”の炭素環またはヘテロ環残基についての任意の置換基としては、ハロ、アミノ、メルカプト、オキソ、ニトロ、ＮＨＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、チオＣ1〜Ｃ6アルキル、チオＣ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、カルボキシル、カルブアルコキシ、カルボキサミド、カルバモイル、スルホニルアミド、ベンジルオキシ、モルホリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ、上記単環の炭素環またはヘテロ環、Ｃ1-3アルキルアリールなどのアルキルで隔てられた炭素環またはヘテロ環等の１〜３の置換基が挙げられる。
【００２２】
−（）mＺ’および−（）mＺ”についての好ましい定義としては、ベンジルおよびとりわけフェネチルが挙げられ、これらは置換されていないか、または１、２または３の置換基、とりわけ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＰｈ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＮＨＰｈ、メトキシ、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、アルキルスルホニル、カルバモイル、モルホリンエトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルアミド等から選ばれる１の置換基で置換されている。この分野で大きな自由度を示す他の可能性はＷＯ９８／４５３３０に示されている。Ｚ’および／またはＺ”に対する置換基には、フェニルや１または２のへテロ原子を含む５員または６員のへテロ環（チオフェン、ピリジンなど）などの環構造（当該置換環構造自体、本明細書の定義に従って置換されている）を含むことが明らかであろう。Ｚ’および／またはＺ”に対するへテロ環置換基の調製は、Tetrahedron Letters 1997 6359-6359-6367およびJ Org Chem 62 (1997) 1264および6066に記載されており、Ｎ−モルホリン、Ｎ−ピペリジン、Ｎ−ピペラジン、Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジン、Ｎ−ピロリドン、Ｎ−ピロリジンなどを含む。
【００２３】
このような置換基は、Ｚ'／Ｚ”のメタ位にあってよいが、特別の場合にはオルトまたはパラ位にあってよく、フルオロなどの小さな基はオルトおよびメタ位が好ましく、上記段落に記載したＮ−結合環を含む（任意に置換した）環状置換基などのより大きな基は大きな自由度のためにパラ位にある。全体としてのＺ'およびＺ”基またはそのそれぞれの炭素環またはヘテロ環残基は異なっていてよいが、合成を容易にするには、これらは同じであるのが都合がよい。
【００２４】
遊離の酸としてのＡ'／Ａ”または式Ｉの化合物全体での他の荷電基の両者の適当な薬理学的に許容し得る塩としては、有機カルボン酸、たとえば、酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸、蓚酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸、有機スルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、および無機酸、たとえば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。
【００２５】
本発明のプロドラッグは、一般に腸、肝臓または血漿中での加水分解または他の代謝的な相互作用によってインビボで式Ｉの化合物を放出する誘導体である。典型的なプロドラッグは、該化合物の遊離のヒドロキシ基上で形成されたエステルである。適当な薬理学的に許容し得るエステルとしてはＣ1〜Ｃ22脂肪酸のエステルが挙げられ、その際、該脂肪酸は不飽和、モノ不飽和または複数不飽和である。飽和脂肪酸エステルとしては、アセチルまたはブチリルなどの短鎖またはステアロイルなどの長鎖が挙げられる。不飽和脂肪酸エステルは、パルミトレイン酸エステルやリノレン酸エステルなどのω−９系列が好ましい。他のエステルとしては、ベンジルエステルやメチルピリジルエステルなどのＣ1〜Ｃ6アルキルアリールエステル、またはモノリン酸エステルなどのリン酸のエステルが挙げられる。他のエステルとしては、対応の脂肪酸またはアルキルアリールカーボネート、カルバメートまたはスルホン酸エステルが挙げられる。
【００２６】
特に好ましいプロドラッグとしては、ＷＯ９９／４１２２７５に記載されたもの、とりわけアミノインダノールなどのＡ’およびＡ”がヒドロキシ官能基を含むものが挙げられる。
【００２７】
式ＩＩＩの中間体化合物は、下記反応式により調製できる：
【化１２】
2005501118.tif 000014
【００２８】
【化１３】
2005501118.tif 000015
【００２９】
１−アミノ−アザインダン−２−オールＰ−２充填基は、J Med Chem 1991 1228-1230と同様にして調製できる：
【化１４】
2005501118.tif 000016
【００３０】
レトロウイルスにより引き起こされる治療状態において、式Ｉの化合物は、好ましくは約１０〜１０００ｎＭ、より好ましくは１００〜５００ｎＭの血漿レベルを達成する量で投与する。これは、調合物のバイオアベイラビリティーに依存して、０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの投与割合に対応する。
【００３１】
ＨＩＶインヒビターの通常のプラクティスに従って、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、リトナビール（ritonavir）、サキナビール（saquinavir）、インジナビール（indinavir）、ネルフィナビール（nelfinavir）、エファビレンツ（efavirenz）、デラビルジン（delavirdine）、ネビラピン（nevirapine）、トロビルジン（trovirdine）、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇなどの他の１〜３の抗ウイルス剤とともに投与するのが有利である。そのような同時に投与する抗ウイルス剤のモル比は、一般に抗ウイルス剤の各ＥＣ50効力を反映するように選択されるであろう。式Ｉの化合物に対して２５：１から１：２５のモル比がしばしば都合よいであろう。
【００３２】
活性成分を単独で投与することも可能ではあるが、医薬調合物の一部として投与するのが好ましい。そのような調合物は、１またはそれ以上の許容しうる担体および任意に他の治療成分とともに上記活性成分を含むであろう。担体は、調合物の他の成分と適合しうることおよびレシピエントにとって有害でないことという点で許容しうるものでなければならない。
【００３３】
調合物は、経口、直腸経由、鼻経由、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものを含む。調合物は、たとえば、錠剤や徐放性カプセル剤などの単位剤型にて提供するのが便利であり、調剤の技術分野でよく知られたいずれの方法によっても調製できる。
【００３４】
そのような方法には、活性成分を担体と混合する工程が含まれる。一般に、調合物は、活性成分を液体担体または細かく粉砕した固体担体またはその両者と均一かつ充分に混合し、ついで必要なら製品に成型することにより調製する。
【００３５】
本発明の経口投与用の調合物は、所定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として、散剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の活性成分の液剤または懸濁剤として、または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとしておよびボーラス等として提供できる。
【００３６】
経口投与用の組成物（たとえば、錠剤およびカプセル剤）に関しては、適当な担体なる語は、通常の賦形剤、たとえば結合剤、たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（Povidone）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖およびデンプン；充填剤および担体、たとえば、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸；および滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムその他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、油およびコロイド状シリカを含む。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料などの香味剤も用いることができる。投与剤型を容易に見分けられるように着色剤を添加するのが望ましい。錠剤はまた、当該技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることもできる。
【００３７】
錠剤は、場合により１またはそれ以上の副成分を用いて圧縮または成型により製造できる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性成分、保存剤、表面活性剤または分散剤とともに適当な機械で圧縮することにより調製できる。成型錠剤は、湿潤させた粉末化合物と不活性液体希釈液との混合物を適当な機械で成型することにより調製できる。錠剤は、場合により、コーティングしたり刻み目をつけたり（scored）でき、活性成分を徐放すべく調合できる。
【００３８】
局所投与に適した調合物には、香料ベース中、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、またはショ糖とアラビアゴムなどの不活性ベース中に活性成分を含む香錠（pastilles）；および適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤が含まれる。
【００３９】
皮膚への局所投与に適した調合物は、活性成分および薬理学的に活性な担体を含む軟膏、クリーム剤、ゲル剤、およびパスタ剤として提供される。局所デリバリーシステムの例は、活性成分を含む経皮パッチ剤である。
【００４０】
直腸経由または経膣投与のための調合物は、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適当なベースを用いて座剤またはペッサリーとして提供される。他の経膣製剤は、活性成分に加えて当該技術分野で適当であることが知られている担体を含む、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォームまたはスプレーとして提供できる。
【００４１】
担体が固体である鼻内投与に適した調合物には、粒径がたとえば２０〜５００ミクロンの粗粉末が含まれ、これを嗅いで投与する、すなわち鼻近くに持ち上げた粉末入り容器からの速やかな吸入により投与する。たとえば鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するための担体が液体である適当な調合物には、活性成分の水性または油性の溶液が含まれる。
【００４２】
非経口投与に適した調合物としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および調合物を目的レシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性滅菌注射液；懸濁化剤および粘稠化剤を含む水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。これら調合物は、単回投与または多回投与容器、たとえば密封したアンプルまたはバイアル中に提供され、使用の直前に滅菌液体担体、たとえば注射用水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵できる。上記滅菌粉末、顆粒および錠剤から即席（extemporaneous）注射液および懸濁液を調製できる。
【００４３】
本発明の態様の詳細な記載
つぎに、下記の制限されない実施例、図１および図２（中間体の調製の合成式を示す）、および図３（本発明の化合物の合成式を示す）を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
【００４４】
一般
参照番号は図１〜３中の化合物を指す。
ガラス製品は、すべて不活性雰囲気で使用する前に炎にかざして乾燥させた。減圧下、＜４０℃（浴温）で濃縮を行った。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル６０Ｆ−２５４プレートを使用、ＵＶ検出により検出、および８％硫酸および／またはエタノール中のニンヒドリンで黒焦げにする（charring））を行った。シリカゲル（０.０４０〜０.０６３ｍｍ）をカラムクロマトグラフィーに使用した。Ｍｅ4Ｓｉ（０.０ｐｐｍ）を1Ｈ ＮＭＲの内部標準に、Ｍｅ4ＳｉまたはＣＤＣｌ3（７７.０ｐｐｍ）を13Ｃ ＮＭＲの内部標準に用いた。融点は補正していない。特に断らない限り、材料はすべて市販のものを用い、さらに精製することなく使用した。収量は最適化していない。
【００４５】
中間体
（４Ｒ,５Ｓ）−インダノ［１,２−ｄ］−オキサゾリジン−２−オン（１）
（１Ｒ,２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（１８.４ｇ、０.１２５モル）を窒素雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2（１３５０ｍＬ）に溶解した。温度を０℃に下げ、ついでトリホスゲン（１４.８ｇ、４９.９ミリモル、０.４当量）およびＮＥｔ3（３５.０ｍＬ、０.２５１モル、２.０当量）を加えた。攪拌を０℃にて１.５時間続けると、ＴＬＣ（Ｒｆ０.３９、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ１５：１）は反応が完了したことを示した。混合物を６７５ｍＬに濃縮し、ＮＨ4Ｃｌ（１×）および水（２×）で洗浄し、コンバインした水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を上記混合物とコンバインし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ついで濃縮して化合物１（２０.９ｇ、０.１１９モル、９５％）を白色結晶として得た。
【００４６】
【数１】
2005501118.tif 000017
【００４７】
Ｎ−（１−オキソ−４−フェニルブチル）−（４Ｒ,５Ｓ）−インダノ［１,２−ｄ］−オキサゾリジン−２−オン（２）
４−フェニル酪酸（３５.０ｇ、０.２１４モル）およびＳＯＣｌ2（９８ｍＬ、１.３４モル、６.３当量）の攪拌溶液にピリジン（０.６４ｍＬ、７.９ミリモル、０.０４当量）を加えた。溶液を室温で３０分間、ついで４０℃でさらに１時間攪拌し、ついで濃縮して４−フェニルブタノイルクロライド（３８.３ｇ、０.２１０モル、９８％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００４８】
【数２】
2005501118.tif 000018
【００４９】
ＮａＨ（１.６１ｇ、６７.１ミリモル、１.１当量）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で懸濁し、温度を０℃に下げた。滴下漏斗にＤＭＦ（９０ｍＬ）中のキラルな補助（auxiliary）化合物１（１０.７ｇ、６１.２ミリモル）を充填し、第二の滴下漏斗にＤＭＦ（９０ｍＬ）中の４−フェニルブタノイルクロライド（１３.４ｇ、７３.４ミリモル、１.２当量）を充填し、ついでこれら２つの溶液を同時に攪拌ＮａＨ懸濁液に３０分かけて加えた。攪拌を０℃でさらに３時間続け（Ｒｆ０.５６、トルエン−ＥｔＯＡｃ１０：１）、ついでＭｅＯＨおよびＨ2Ｏをゆっくりと加えた。トルエンおよびＨ2Ｏで希釈した後、層を分離した。有機層をＨ2Ｏ（２×）で洗浄し、ついでコンバインした水性層をトルエン（１×）で抽出した。最後に、コンバインした有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン：トルエン−ＥｔＯＡｃ４０：１）により精製して化合物２（１４.３ｇ、４４.５ミリモル、７３％）を無色シロップとして得た。
【００５０】
【数３】
2005501118.tif 000019
【００５１】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−４−フェニルブチル］−（４Ｒ,５Ｓ）−インダノ［１,２−ｄ］−オキサゾリジン−２−オン（３）
ＣＨ2Ｃｌ2（５２５ｍＬ）中の化合物２（１０.０ｇ、３１.１ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、温度を０℃に保ちながらＴｉＣｌ4（３.６ｍＬ、３２.８ミリモル、１.０５当量）を加えた。３０分以内に黄色の沈殿が生成し、ＤＩＥＡ（５.５ｍＬ、３１.９ミリモル、１.０当量）を加え（色が黄色から赤色に変わった）、攪拌を０℃で１時間続けた。トリオキサン（２.０８ｇ、２３.１ミリモル、０.７４当量）およびＴｉＣｌ4（４.５ｍＬ、４０.９ミリモル、１.３当量）を加え、ＴＬＣ（Ｒｆ０.１５、トルエン−ＥｔＯＡｃ１０：１）が反応の完了を示すまで（３時間）攪拌を続けた。この時間の間に反応液の色は暗赤色から明るい褐色に変わった。飽和水性ＮａＨＣＯ3（５００ｍＬ）を加えて冷反応液の中和（ｐＨ＝７）を行った。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（×４）で抽出した。コンバインした有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。粗製の生成物を直ちにカラムクロマトグラフィー（トルエン：トルエン−ＥｔＯＡｃ１０：１）を用いて精製してアルコール３（８.１ｇ、２３.０ミリモル、７４％）を無色シロップとして得た（このものは放置すると固化した）。
【００５２】
【数４】
2005501118.tif 000020
【００５３】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−オキソ−４−フェニルブチル］−（４Ｒ,５Ｓ）−インダノ［１,２−ｄ］−オキサゾリジン−２−オン（４）
１,４−ジオキサン（９００ｍＬ）中のアルコール３（１８.２ｇ、５１.７ミリモル）およびベンジル２,２,２−トリクロロアセトイミデート（１１.６ｍＬ、６２.４ミリモル、１.２当量）の攪拌溶液に、アルゴン下、ＴＭＳ−ＯＴｆ（０.９ｍＬ、４.９６ミリモル、０.１当量）を滴下して加えた。１時間以内に色が褐色−黄色に変わり、ＴＬＣ（Ｒｆ０.４７、トルエン−ＥｔＯＡｃ１０：１）は反応の完了を示した。反応混合物をガラス濾過漏斗中のＳｉＯ2／ＮａＨＣＯ3／ＳｉＯ2のパッドで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ４０：１）により精製してベンジル化した化合物４（２０.２ｇ、４５.８ミリモル、８９％）を無色シロップとして得た。
【００５４】
【数５】
2005501118.tif 000021
【００５５】
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−フェニル−１−ブタノール（５）
ベンジル化した化合物４（３.８５ｇ、８.７２ミリモル）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、温度を−６０℃に下げ、ＬＡＨ（３.３８ｇ、８９.０ミリモル、１０当量）を加えた。攪拌を−６０℃で３０分間、ついで０℃で１時間続けた（Ｒｆ０.２、トルエン−ＥｔＯＡｃ９：１）。冷０.６Ｍ ＨＣｌを加えて反応混合物を酸性にした。懸濁液をＥｔ2Ｏ（５×）で抽出し、コンバインした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ３：１）により精製してアルコール５（１.９６ｇ、７.２５ミリモル、８３％）を無色油状物として得た。
【００５６】
【数６】
2005501118.tif 000022
【００５７】
（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシメチル）−４−フェニルブチル］
アルコール５のモッシャーズ（Moshers）エステルの調製を、１.４ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の２６ｍｇ（０.０９６ミリモル）の化合物５を５８０  Ｌのピリジンおよび２１０  Ｌの（Ｓ）−（＋）−  −メトキシ−  −（トリフルオロメチル）フェニル酢酸クロライドとともに４０分間攪拌して用い、WipfおよびFritchにより記載された方法に従って行った。カラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ４０：１）により精製してエステル（３８ｍｇ、０.０７８ミリモル、８１％）を油状物として得た。
【００５８】
【数７】
2005501118.tif 000023
【００５９】
（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸２−［（ベンジルオキシメチル）−４−フェニルブチル］
２０ｍｇ（０.０７４ミリモル）のラセミ体５を用い、上記と同様にしてラセミ体アルコール５（ｒｅｆ）のモッシャーズエステルを調製し、ラセミ体エステル（２８ｍｇ、０.０５８ミリモル、７８％）を油状物として得た。
【００６０】
【数８】
2005501118.tif 000024
【００６１】
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシメチル）−４−フェニルブタナール（６）
ＣＨ2Ｃｌ2（１１.３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４.０３ｍＬ、５６.７ミリモル、２.２当量）をＣＨ2Ｃｌ2（６４ｍＬ）中のオキザリルクロライド（２.４３ｍＬ、２８.３ミリモル、１.１当量）の溶液に、アルゴン下、−７０℃にて加えた。５分間攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍＬ）に溶解したアルコール５（６.９７ｇ、２５.８ミリモル）を滴下して加えた（２０分間）。攪拌をさらに２０分間続けた。ＮＥｔ3（７.１８ｍＬ、５４.０ミリモル、２.１当量）を加え、反応混合物を−７０℃で５分間攪拌し、ついで反応混合物をゆっくりと室温に戻しながら１時間攪拌した（Ｒｆ０.３５、ペンタン−ＥｔＯＡｃ１５：１およびＲｆ０.５７、トルエン−ＥｔＯＡｃ９：１）。Ｈ2Ｏで希釈し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ついで濃縮して粗製のアルデヒド６を得た。カラムクロマトグラフィー（ペンタン−ＥｔＯＡｃ２５：１；１５：１および１０：１）により精製して化合物６（５.６４ｇ、２１.０ミリモル、８２％）を透明な油状物として得、このものを直ちに次の工程に用いた。
【００６２】
【数９】
2005501118.tif 000025
【００６３】
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＭＳ）を用いたアルデヒド６の還元
Brownらにより記載された方法に従い、２.０ｍｌのジエチルエーテル中の６４ｍｇ（０.２３８ミリモル）の化合物６を６０  ＬのＢＭＳとともに０℃にて３０分間攪拌、ついで室温で２.５時間攪拌して用い、アルデヒド６をＢＭＳで還元した。カラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ３：１）により精製してアルコール５（５０ｍｇ、０.１８５ミリモル、７８％）を油状物として得た。アルコール５（２０ｍｇ、０.０７４ミリモル）を上記方法に従ってモッシャーズエステル（２８ｍｇ、０.０５８ミリモル、７８％）に変換した。13Ｃ ＮＭＲスペクトルデータは、（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシメチル）−４−フェニルブチル］について報告された値と一致していた。
【００６４】
（２Ｓ）−２−｛（４Ｒ,５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル｝−４’−フェニル−１−ブタノール（９ａ）、
（２Ｓ）−２−｛（４Ｒ,５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル｝−４−フェニル−１−ブタノール（９ｂ）および
（２Ｓ）−２−｛（４Ｒ,５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルプロピル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル｝−４−フェニル−１−ブタノール（９ｃ）
【００６５】
亜鉛末（１Ｍ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、アセトンおよびＣＨ2Ｃｌ2で前もって洗浄）（２.７２ｇ、４１.６ｍｇ−原子、２.０当量）をＣＨ2Ｃｌ2中のＶＣｌ3（ＴＨＦ）3（５０ｍＬ、０.５Ｍ、２５ミリモル、１.２当量）の溶液にアルゴン雰囲気下で加えると、溶液の色が暗赤色から青紫色に変わった。混合物を室温で８０分間攪拌すると溶液の色が青紫色から黒−緑色にゆっくりと変わった。１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１６.０ｍＬ、１４６ミリモル、７.０当量）を加え、攪拌を１５分間続け、ついでＣＨ2Ｃｌ2（５６ｍＬ）中に溶解したアルデヒド６（５.５９ｇ、２０.８ミリモル）を滴下して加えて（４０分間）褐色の反応混合物とした。２０時間後に（Ｒｆ７ａ０.３２およびＲｆ７ｂ、７ｃ０.２１、トルエン−ＥｔＯＡｃ９：１）１Ｍ ＨＣｌ（１２７ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この２相混合物を３０分間攪拌するとトルコ石色の水性層および褐色の有機層が得られ、これらを分離した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）でさらに抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、ついでカラムクロマトグラフィー（トルエン：トルエン−ＥｔＯＡｃ２５：１および１５：１）により分離して化合物７ａ（２.２９ｇ）および化合物７ｂと化合物７ｃとの混合物（２.１６ｇ）を得、これら全てをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６６】
【数１０】
2005501118.tif 000026
【００６７】
工程ＩＩ．イソプロピリデン保護
２,２−ジメトキシプロパン（２.５当量）および（±）−１０−ショウノウスルホン酸（０.８当量）を、窒素下、アセトン（５.３ｍＬ／ミリモル）中の化合物７ａ〜ｃ（１.０当量）の溶液に加えた。３０分攪拌してＴＬＣ（Ｒｆ８ａ ０.６３およびＲｆ８ｂ,８ｃ ０.７２、トルエン−ＥｔＯＡｃ９：１）が反応の完了を示したときに、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。活性炭およびＮａＳＯ4を有機層に加え、これを１０分間攪拌し、ついでセライトのパッドおよびＮａＳＯ4で濾過し、ついで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（トルエン：トルエン−ＥｔＯＡｃ２０：１および９：１）により粗製の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６８】
（化合物８ａ）２.２９ｇの化合物７ａを用い、工程ＩＩに従ってイソプロピリデン保護した化合物を調製し、白色固体（２.２９ｇ）として単離した。
【数１１】
2005501118.tif 000027
【００６９】
（化合物８ｂおよび８ｃ）２.１６ｇの化合物７ｂおよび７ｃの混合物を用い、工程ＩＩに従ってイソプロピリデン保護した化合物を調製し、透明なシロップ（１.９５ｇ）として単離した。カラムクロマトグラフィー後、少量のアルコール５（２６５ｍｇ、０.９８０ミリモル）も単離した。
【数１２】
2005501118.tif 000028
【００７０】
工程ＩＩＩ．水素化分解
化合物８ａ〜ｃ（１.０当量）をＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ／ミリモル）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（３.０当量）、少量のＨ2ＯおよびＰｄ／Ｃ（０.８ｇ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下、室温で攪拌した。１９時間後、３９時間後および４７時間後に懸濁液をセライトのパッドおよびＮａ2ＳＯ4で濾過し、試薬を新たに加え、攪拌を水素下で続けた。６３時間後にＴＬＣが反応の完了を示したとき（Ｒｆ９ａ ０.３３、Ｒｆ９ｂ,９ｃ ０.３１、トルエン−ＥｔＯＡｃ１：１）、濾過および濃縮、ついでカラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ２：１）を行って化合物９ａ〜ｃを得た。
【００７１】
（化合物９ａ）２.４７ｇの化合物８ａを用い、工程ＩＩＩに従って標記化合物を調製し、透明なシロップ（１.２７ｇ、３.１９ミリモル）として単離した。
【数１３】
2005501118.tif 000029
【００７２】
（化合物９ｂおよび９ｃ）１.７７ｇの化合物８ｂおよび８ｃの混合物を用い、工程ＩＩＩに従って標記化合物の混合物を調製し、透明なシロップ（１.０３ｇ、２.５８ミリモル）として単離した。
【数１４】
2005501118.tif 000030
【００７３】
ジオール９ａおよびジオール９ｂと９ｃとの混合物を、３つの工程を経て合計収率６４％で単離した（２.３０ｇ、５.７７ミリモル）。少量のアルコール５（２６５ｍｇ、０.９８０ミリモル）もまた単離された。
【００７４】
化合物１０ａ〜ｃの調製のための一般法
方法Ｉ．ジオール９（１.０当量）をＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ／ミリモル）、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ／ミリモル）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ／ミリモル）の攪拌混合物に溶解した。ＲｕＣｌ3・ｘＨ2Ｏ（０.０５当量）およびＮａＩＯ4（９.０当量）を加えた。１０５分間激しく攪拌した後にＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ１：３）は反応の完了を示していた。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１×容量）で希釈し、さらに１０分間攪拌した。水を加え（１×容量）、水性層をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。コンバインした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して対応のカルボン酸を得、これをさらに精製することなく直ちに活性化した。
【００７５】
ＣＨ3ＣＮ（１６ｍＬ／ミリモル）中の上記カルボン酸、Ｎ,Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート（５.０当量）およびピリジン（６.９当量）の混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌した。２３時間後にＴＬＣが反応の完了を示したとき（Ｒｆ１０ａ ０.６３、Ｒｆ１０ｂ ０.４７およびＲｆ１０ｃ ０.５８、トルエン−ＥｔＯＡｃ１：１）、トルエン（１／２×容量）を加え、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水（５×）で抽出し、コンバインした水性層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。コンバインした有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ４：１）により精製してジスクシンイミジルエステル１０ａ〜ｃを得た。
【００７６】
（２Ｒ）−２−［（４Ｒ,５Ｓ）−５−（３−フェニルプロピル−（１Ｒ）−１−スクシンイミジルオキシカルボニル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−４−フェニル酪酸スクシンイミジル（１０ａ）
１.１４ｇ（２.８７ミリモル）のジオール９ａを用い、方法Ｉに従って標記化合物を調製し、白色泡として２２％の収率（３９３ｍｇ、０.６３３ミリモル）で単離した。
【数１５】
2005501118.tif 000031
【００７７】
（２Ｒ）−２−［（４Ｒ,５Ｒ）−５−（３−フェニルプロピル−（１Ｒ）−１−スクシンイミジルオキシカルボニル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−４−フェニル酪酸スクシンイミジル（１０ｂ）および
（２Ｒ）−２−［（４Ｓ,５Ｓ）−５−（３−フェニルプロピル−（１Ｒ）−１−スクシンイミジルオキシカルボニル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル］−４−フェニル酪酸スクシンイミジル（１０ｃ）
【００７８】
９６５ｍｇ（２.４２ミリモル）のジオール９ｂおよび９ｃの混合物を用い、方法Ｉに従って標記化合物の混合物を調製し（カラムクロマトグラフィーにより分離）、白色泡として４３％の合計収率（１０ｂ：１２６ｍｇ、０.２０３ミリモル；１０ｃ：５２７ｍｇ、０.８４９ミリモル）で単離した。
【数１６】
2005501118.tif 000032
【００７９】
化合物１２ａおよび１２ｂの調製のための一般法
方法ＩＩ．ジスクシンイミジルエステル１０ａ〜ｃ（１.０当量）および（１Ｓ,２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（６.３当量）を、窒素雰囲気下、１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ／ミリモル）に溶解した。ＴＬＣ（Ｒｆ１１ａ ０.３１、Ｒｆ１１ｂ ０.４３およびＲｆ１１ｃ ０.１９、トルエン−ＥｔＯＡｃ１：１）が反応の完了を示すまで（１６〜２０時間）、反応液を６０℃で攪拌した。濃縮し、ついでカラムクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ３：１および１：１）を行ってアミド１１ａ〜ｃを得た。ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（３.５当量）およびアミド１１ａおよび１１ｂ（１.０当量）の混合物を温ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ／ミリモル）に溶解し、室温でそれぞれ１時間および８時間（Ｒｆ１２ａ ０.１８、Ｒｆ１２ｂ ０.２１、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ２０：１）攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×容量）を加え、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）およびＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、ついでカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ４０：１および３０：１）により精製し、ついでＥｔＯＡｃから粉砕して標的化合物１２ａおよび１２ｂを得た。
【００８０】
【数１７】
2005501118.tif 000033
【００８１】
Ｎ１,Ｎ６−ジ［（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−インダニル］−（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２,５−ジ（２−フェニルエチル）−３,４−ジヒドロキシヘキサンジアミド（１２ａ）
１９５ｍｇ（０.３１４ミリモル）のジスクシンイミジルエステル１０ａを用い、方法ＩＩに従って標記化合物を調製し、白色固体として４７％の収率（９６ｍｇ、０.１４８ミリモル）で単離した。
【００８２】
【数１８】
2005501118.tif 000034
【００８３】
Ｎ１,Ｎ６−ジ［（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｓ）−インダニル］−（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジ（２−フェニルエチル）−３,４−ジヒドロキシヘキサンジアミド（１２ｂ）
６７ｍｇ（０.１０８ミリモル）のジスクシンイミジルエステル１０ｃを用い、方法ＩＩに従って標記化合物を調製し、白色固体として５８％の収率（４１ｍｇ、０.０６３ミリモル）で単離した。
【００８４】
【数１９】
2005501118.tif 000035
【００８５】
化合物１４ａおよび１４ｂの調製のための一般法
方法ＩＩＩ．ジスクシンイミジルエステル１０ａ〜ｃ（１.０当量）およびＨ−Ｖａｌ−ＮＨＭｅ（６.３当量）を、窒素雰囲気下、１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ／ミリモル）に溶解した。ＴＬＣ（Ｒｆ１３ａ ０.３４、Ｒｆ１３ｂ ０.４１、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ９：１）が反応の完了を示すまで（２２時間）、反応液を５０℃で攪拌した。濃縮し、ついでカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ２０：１）を行ってアミド１３ａおよび１３ｂを得た。ＦｅＣｌ3・６Ｈ2Ｏ（３.５当量）およびアミド１３ａおよび１３ｂ（１.０当量）の混合物を温ＣＨ2Ｃｌ2（１７.５ｍＬ／ミリモル）に溶解し、室温で攪拌した。反応液にＴＬＣ（Ｒｆ１４ａ ０.２３、Ｒｆ１４ｂ ０.４０、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ９：１）を行い、１時間毎に反応液を濃縮および新たなＣＨ2Ｃｌ2を加えた。ＴＬＣが反応の完了を示したとき（１４ａ：４時間および１４ｂ：８時間）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×容量）を加え、水性層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）およびＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、ついでカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ３０：１および２０：１）により精製し、ついでＥｔＯＡｃから粉砕して標的化合物１４ａおよび１４ｂを得た。
【００８６】
【数２０】
2005501118.tif 000036
【００８７】
Ｎ１,Ｎ６−ジ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（メチルカルバモイル）プロピル］−（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）−２,５−ジ（２−フェニルエチル）−３,４−ジヒドロキシヘキサンジアミド（１４ａ）
１５３ｍｇ（０.２４７ミリモル）のジスクシンイミジルエステル１０ｂを用い、方法ＩＩＩに従って標記化合物を調製し、白色固体として７％の収率（１０ｍｇ、０.０１７ミリモル）で単離し、化合物１３ａ（２６ｍｇ、０.０４０ミリモル）も同時に回収した。
【００８８】
【数２１】
2005501118.tif 000037
【００８９】
Ｎ１,Ｎ６−ジ［（１Ｓ）−２−メチル−１−（メチルカルバモイル）プロピル］−（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジ（２−フェニルエチル）−３,４−ジヒドロキシヘキサンジアミド（１４ｂ）
５２ｍｇ（０.０８４ミリモル）のジスクシンイミジルエステル１０ｂを用い、方法ＩＩＩに従って標記化合物を調製し、白色固体として２２％の収率（１１ｍｇ、０.０１８ミリモル）で単離し、化合物１３ｂ（１６ｍｇ、０.０２５ミリモル）も同時に回収した。
【００９０】
【数２２】
2005501118.tif 000038
【００９１】
生物学的実施例１
化合物について、発色原基質Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−Ｓｅｒ−アミドおよび精製ＨＩＶプロテイナーゼを用いた分光光度酵素アッセイでＨＩＶプロテアーゼ活性を試験する。開裂速度を３００ｎｍでの吸光度の変化を連続的に記録することにより追跡する。酵素性能を５０％抑制する化合物濃度を表すＩＣ50を用量応答曲線から計算する。極めて活性な化合物は、親和定数（Ｋi）によって最も良好に比較される。化合物はまた、細胞培養中でのＨＩＶプロテアーゼ活性について試験する。１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地で増殖させたＭＴ４細胞に１０ＴＣＩＤ ＨＩＶ−１／２×１０5細胞を感染させ、６日間培養する。ＸＴＴを加えると、その後の６時間に生成したＸＴＴホルマザンの量は生存細胞の数を表す。結果をＥＤ50、すなわち、ウイルス増殖を５０％抑制する本発明の化合物の濃度（μｇ／ｍｌ）で表す。さらに、インビボでのタンパク質結合作用を模倣すべく、４０％ヒト血清をさらに含む対応システムでも活性測定を行った。
【００９２】
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１：ＷＯ９８／４５３３０の実施例１
２：ＷＯ９８／４５３３０の実施例１０
本発明の化合物は、従来技術による最も関連のある化合物と比較して、ヒト血清の存在下で特に優れた性能を発揮する。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
（原文に記載なし）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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