(57)【要約】  Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−タルトレートの高純度な塩の製造方法を開示する。本方法は、新規な多形体の再結晶化により熱力学的に最も安定な多形体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度な（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの製造方法であって、水性イソプロピルアルコールから（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を結晶化させることを含み、前記第一の多形体が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表１】
2005509025.tif 000014
を有する回折度においてピークを有する、前記製造方法。
【請求項２】
前記第一の多形体を、５０〜５５℃で５０％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール：水の中に最初に溶解し、次いで播種すること、及び充分量のイソプロピルアルコールを添加して２５％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール：水に調節することによって、直ちに結晶化させる２段階処理により、前記第一の多形体を、イソプロピルアルコール：水から結晶化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記第一の多形体１重量部を、イソプロピルアルコール約２重量部及び水約２．５重量部の混合物中に、加温により溶解し；
（ｂ）追加のイソプロピルアルコール１．５〜４重量部を添加し；
（ｃ）前記溶液を冷却し；そして
（ｄ）前記溶液から（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを分離する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を製造する方法であって、４０〜５５℃で、水、イソプロピルアルコール、及び１３重量％〜７５重量％のトルエン中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第二の多形体（Ｂ）のスラリーを攪拌することを含み、前記第一の多形体（Ｃ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表２】
2005509025.tif 000015
を有する回折度においてピークを有し；そして前記第二の多形体（Ｂ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表３】
2005509025.tif 000016
を有する回折度においてピークを有する、前記方法。
【請求項５】
前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）が９８％より多くなるまで、前記第二の多形体１重量部（グラムで）を、イソプロピルアルコール約３．６重量部、トルエン約１重量部、及び水約０．５重量部の混合物２．７〜３．１容量部（ミリリットルで）中に４５〜５０℃でスラリー化する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を製造する方法であって、
（ａ）４０〜５５℃で、水、イソプロピルアルコール、及びトルエン中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第二の多形体（Ｂ）のスラリーを攪拌して、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を生成し；
（ｂ）水性イソプロピルアルコールから前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を結晶化して（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を生成し；そして
（ｃ）水性イソプロピルアルコールから前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を分離する
ことを含み、前記第一の多形体（Ｃ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下に示す強度：
【表４】
2005509025.tif 000017
を有する回折度においてピークを有しており、前記第二の多形体（Ｂ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表５】
2005509025.tif 000018
を有する回折度においてピークを有しており、そして前記第三の多形体（Ａ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表６】
2005509025.tif 000019
を有する回折度においてピークを有する、前記方法。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表７】
2005509025.tif 000020
を有する回折度においてピークを有する第一の多形体（Ｃ）を、９５％以上含む、結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート。
【請求項８】
多形体形態中の少なくとも９５％が（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの熱力学的に安定な第三の多形体（Ａ）であるホルモテロールＬ−タルトレートを９９.５重量％より多い量で含む、結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートであって、前記多形体（Ａ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表８】
2005509025.tif 000021
を有する回折度においてピークを有する、前記結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート。
【請求項９】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを９９．５重量％より多い量で、そしてホルモテロールＬ−タルトレート以外の化学的不純物を０.５重量％未満の量で含み；前記化学的不純物が、式（７）：
【化１】
2005509025.tif 000022
で表される化合物０.２重量％未満（全結晶質固体に基づいて）を含む、請求項８に記載の結晶質固体。
【請求項１０】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを９９.５重量％より多い量で、そしてホルモテロールＬ−タルトレート以外の化学的不純物を０.５重量％未満の量で含み；前記化学的不純物が、式（８）：
【化２】
2005509025.tif 000023
で表される化合物０.０５重量％以下（全結晶質固体に基づく）を含む、結晶質固体。
【請求項１１】
哺乳動物において気管支収縮を予防するか又は気管支拡張を誘発する方法であって、請求項８、９、又は１０に記載の固体（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−（＋）タルトレートの治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
薬剤学的に許容することのできる担体及び請求項８、９、又は１０に記載の固体Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）タルトレートを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載のエーロゾル医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤、カプセル剤、又はシロップ剤の形態である、請求項１４に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の吸入用乾燥粉末医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、光学的に純粋なホルモテロールの高純度な塩の製造方法、及び前記塩の多形体に関する。
【０００２】
《発明の背景》
化学名が（＋／−）Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２[［２−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル］アミノ]エチル］フェニル］−ホルムアルデヒドであるホルモテロールは、極めて強力であり、そして吸入されたときに長く続く気管支拡張効果を有するβ２選択的アドレナリンレセプターアンタゴニストである。ホルモテロールの構造は以下のとおりである。
【化１】
2005509025.tif 000002
【０００３】
ホルモテロールは、分子内に２つのキラル中心を有しており、その各々は２つの可能な立体配置で存在していることができる。これにより、次の４つの組み合わせ：（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、及び（Ｓ，Ｒ）が生じる。（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）は相互に鏡像であり、従ってそれらはエナンチオマーであり；（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）は同様にエナンチオマーの対である。しかしながら、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）の鏡像は、ジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）に重ね合わせることができない。ホルモテロールは、現在、ラセミ体ジアスレレオマーである１：１比の（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）としてのみ市販されており、そして一般名のホルモテロールは、このエナンチオマー混合物を意味する。投与用に市販されている前記ラセミ混合物は、フマル酸塩の二水和物である。異性体の効力の順序は、（Ｒ，Ｒ）＞＞（Ｒ，Ｓ）＝（Ｓ，Ｒ）＞（Ｓ，Ｓ）であり、そして（Ｒ，Ｒ）異性体は（Ｓ，Ｓ）異性体より１０００倍強力である。純粋な（Ｒ，Ｒ）異性体の投与は、改善された治癒比も提供する。ＵＳＰ６，２６８，５３３及び国際公開公報ＷＯ００／２１４８７には、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールのＬ−（＋）−酒石酸塩が、意外にも、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの他の塩より優れており、取り扱いやすく、薬剤学的に無害であり、そして非吸湿性であることが開示されている。
【０００４】
薬剤の多形挙動は、製剤学及び薬理学において極めて重要であることがある。多形体は、定義によれば、結晶格子中の分子の順序の結果として異なる物理的性質を有する同じ分子の結晶である。多形体により示される物理的性質における違いは、薬剤学的パラメータ、例えば、貯蔵安定性、圧縮性及び密度（製剤化及び製品製造において重要）、並びに溶解速度（生物学的利用能の決定における重要な要素）に影響を及ぼす。安定性における違いは、化学的反応性における変化（例えば、或る多形体を含む場合に、別の多形体を含む場合よりも速く投与形態が変色するような、示差的な酸化）又は機械的変化（例えば、動態学的に有利な多形体が、熱力学的により安定な多形体に変換することによる、保存時における錠剤の崩壊）、あるいは両方（例えば、或る多形体の錠剤は、高湿度において、より崩壊しやすい）から生じることがある。溶解度／溶解の違いの結果として、極端な場合には、一部の多形の転移により効力が失われることがあり、又は、他の極端な場合には、毒性が生じることがある。さらに、結晶の物理的性質は、加工において重要であることがある。例えば、或る多形体は、溶媒和物をより形成しやくなることがあり又はろ過及び洗浄して不純物を除去することが困難となることがある（すなわち、粒子の形状及び大きさの分布が、或る多形体と他の多形体との間で異なることがある）。
【０００５】
各医薬化合物は、最適な治療血中濃度及び致死濃度を有する。化合物の生物学的利用能により、理想的な血液レベルを得るのに必要な、薬剤配合物中の投与強度が決定される。薬剤が、生物学的利用能において異なる多形体２種以上として結晶化することがある場合、最適な投与量は、配合物中に存在する多形体に応じて変化するであろう。一部の薬剤は、治癒濃度と致死濃度との間の狭い限界を示す。例えば、クロラムフェニコール−３−パルミテート（ＣＡＰＰ）は、多形形態少なくとも３種及び非結晶形態１種で結晶化することが知られている、広いスペクトルの抗生物質である。最も安定な形態であるＡが市販されている。この多形体と別形態のＢとの間の生物活性の違いは、加工及び／又は保存の間の変化によって形態Ｂとして不注意で投与された場合に、化合物の致命的な過剰投与の可能性を引き起こす８倍も引き起こす。従って、監督機関、例えば、米国食品医薬品局は、固形投与形態の活性化合物の多形体含量において、厳格な管理を行い始めている。一般に、多形体形態で存在する薬剤に対して、純粋な、熱力学的に好ましい多形体以外のいずれかのものが市販されようとする場合、監督機関は、バッチ毎のモニタリングを求めるであろう。従って、医学的理由及び商業的理由の両方により、動態学的に有利な他の多形体を実質的に含まず、その熱力学的に最も安定な多形体において純粋な薬剤を製造し、そして市販することが重要となる。
【０００６】
ＵＳＰ６，２６８，５３３には、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールのＬ−（＋）−酒石酸塩が２つの多形形態で存在していることが開示されている。本発明者らは、この度、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形形態を発見した。その独自の溶解度特性の結果として、この第三の多形体は、熱力学的に最も安定な多形形態で高純度な（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを得るための大いに改善された方法に対する機会を、提供する。
【０００７】
《発明の概要》
或る観点において、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下に示す強度：
【数１】
2005509025.tif 000003
を有する回折度においてピークを有する多形体を少なくとも９５％含む結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートに関する。
【０００８】
以下において、今まで文献に記載されたことのない、この３６ピークの多形体を、「多形体Ｃ」と称する。
【０００９】
別の観点において、本発明は、この新規な多形体の製造方法に関する。その方法は、水、イソプロピルアルコール、及び少なくとも１３重量％のトルエン中の多形体（Ｂ）のスラリーを、４０〜５５℃で攪拌することを含む。
本発明の第三の観点、すなわち、高純度な（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの製造方法は、多形体Ｃ及びその物理的性質の発見に基づく。最も基本となる態様において、前記方法は、水性イソプロピルアルコールから多形体Ｃを結晶化することを含む。このことにより、今まで達成が困難であった化学的純度の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートが得られる。
【００１０】
次いで、本発明の別の観点は、この方法により製造される（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートである。本発明の方法により得られる（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートは、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの熱力学的に最も安定な多形体少なくとも９５％を含む結晶質固体の形態である。この多形体（以下、多形体Ａと称する）は、以下の粉末Ｘ線回折パターン：
【数２】
2005509025.tif 000004
に示す強度を有する回折度において２３個のピークを有する。
【００１１】
多形体形態Ａにおいて主である（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートは公知であり、ＵＳＰ６，２６８，５３３に記載されている。しかしながら、その化学的に最も純粋な状態においてさえ、前記ＵＳＰ６，２６８，５３３に記載されている材料は、化学的不純物を０．２重量％〜１．５重量％含んでおり、その不純物の一つは、デスホルモテロールＬ−タルトレートである。これまで公知でなかった多形体Ｃを用いる本出願の方法による以外は、任意の不純物を０．２重量％より少なく含む（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを精製することはできない。
【００１２】
別の観点において、本発明は、純粋な多形体Ａを投与することによって、哺乳動物において気管支収縮を予防するか又は気管支拡張を誘発する方法に関する。本明細書で用いる意味において純粋とは、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの他の多形体を５％より少なく、他の化学的な不純物を０．５％より少なく、及びホルモテロールの他の光学異性体を２％より少なく含んでいることを意味する。
【００１３】
別の観点において、本発明は、薬剤学的に許容することのできる担体及びＲ，Ｒ−ホルモテロールＬ−タルトレートの純粋な多形体Ａを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
《図面の簡単な説明》
本発明の種々の観点は、添付の図面と関連させる際に以下の記載を参考にすることにより、さらに容易に明白なものとなるであろう。
図１は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体ＢのＩＲスペクトルである。
図２は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである。
図３は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｂの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤＰ）トレースである。
図４は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体ＣのＩＲスペクトルである。
図５は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである。
図６は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｃの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤＰ）トレースである。
図７は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体ＡのＩＲスペクトルである。
図８は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである。
図９は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ａの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤＰ）トレースである。
【００１５】
《発明の詳細な記載》
ホルモテロールの４つの異性体すべての合成を記載している２つの報告が刊行されている。第一の報告［Ｍｕｒａｓｅら，前掲引用中］によれば、（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−異性体を、ラセミ体ホルモテロールの酒石酸とのジアステレオマー結晶化により得た。第二の報告［Ｔｒｏｆａｓｔら、前掲引用中］によれば、ラセミ体４−ベンジルオキシ−３−ニトロスチレンオキシドを、光学的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−又は（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロピル）アミンと結合して、ホルモテロール前駆体のジアステレオマー混合物を得て、次いでこれを半調製用ＨＰＬＣにより分離し、そして純粋なホルモテロール異性体に変換した。両方の合成は、長い合成手順及び低い全収率を欠点としており、そして光学的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−又は（Ｓ，Ｓ）−ホルモテロールの大規模な製造に対して実際的でない。例えば、Ｔｒｏｆａｓｔの参考文献は、スチレンオキシド４．５ｇをフェネチルアミン４．８ｇと反応させて、純粋なＳ，Ｓエナンチオマー９４ｍｇを得ることを記載している。光学的に純粋なホルモテロールを合成するための唯一実際的、経済的及び効果的な方法は、ＵＳＰ６，２６８，５３３及び国際公開公報ＷＯ００／２１４８７に記載されている。その合成を反応工程式Ｉに概説する。
【００１６】
《反応工程式Ｉ》
【化２】
2005509025.tif 000005
【００１７】
この合成では、動態学的に有利な多形体（以下において多形体Ｂと称する）を最初に生成する。多形体Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下に示す強度：
【数３】
2005509025.tif 000006
を有する回折度における３０個のピークを示す。
【００１８】
多形体形態Ｂにおける（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートは、公知であり、そしてＵＳＰ６，２６８，５３３に記載されている。
【００１９】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートがこの方法からの最初の結晶化において分離するとき、動態学的に有利な形態である多形体Ｂが主となる。多形体Ｂは、ＵＳＰ６，２６８，５３３ではＰ２と称する。純粋な形態において、多形体Ｂは、示差走査熱量測定において約１７９℃でピークを示し、そして２６．７ｍｇ／ｍＬの限度まで２５℃の水に溶解する。ＵＳＰ６，２６８，５３３には、Ｂの、熱力学的に最も安定な多形体形態Ａへの変換が記載されている。多形体Ａは、ＵＳＰ６，２６８，５３３ではＰ１と称する。多形体Ａは、示差走査熱量測定において約１９３℃でピークを示し、そして１５．４ｍｇ／ｍＬの限度まで２５℃の水に溶解する。しかしながら、ＵＳＰ６，２６８，５３３に記載の生成物は、最初に結晶化するとき、４種の同定された化学的不純物（後出）を含んでおり、そして、生成物を何回再結晶化させても、得られる多形体Ａは、不純物を少なくとも０．５％含む。任意の特定の理論に結び付くことを意図するものではないが、出願人らは、再結晶化の条件が、ホルムアミドのアミンへの部分的な加水分解：
【化３】
2005509025.tif 000007
を生じさせることがあると推測している。理由が何であれ、文献に記載の方法を、不純物を０．５％より少なく含有する（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート多形体Ａを製造するようにすることはできない。精製が難問であることは、ＵＳＰ６，２６８，５３３において既に認識されており、ＵＳＰ６，２６８，５３３は、「高度に化学的及び光学的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを得るには、Ｐ１［多形体Ａ］を再結晶させないことが必要である。Ｐ１は、熱力学的により安定な形態であり、且つ製剤化に好ましいが、その低い溶解性のために、再結晶化溶媒中に溶解させるには高温及び長時間を必要とする。その結果として、一部で分解が起こり、そして再結晶化過程で不純物が導入される。」と述べている。
【００２０】
化学的な純度の問題に対する解決が、今や見出された。その答えは、新規に発見された第三の多形体である多形体Ｃの存在及び性質にある。
活性医薬成分（ＡＰＩ）としての（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの製造方法を開発するにあたり、２つの要素、すなわち、不純物のプロフィール及びＡＰＩの結晶形態学が大変に重要である。予備的な開発研究からの結果は、ＡＰＩの不純物のプロフィールが、その存在量が０．２％〜１．５％の範囲にある不純物７及び８からなっていること、及び従来の結晶化法が、７の量を０．２％未満に低下させることができないことを示した。この予備的な研究は、単離及び結晶化条件により、ＡＰＩの多形体形態がおそらく３つ生じたことも示した。ＡＰＩに対する要件は、７及び８のレベルが０．２％未満であることを必要とし、そして前記説明したように、前記ＡＰＩは、熱力学的に最も安定な結晶形態でなければならなかった。７のレベル及びＡＰＩの多形体の性質を制御することにおける困難性は、必要な純度及び適正な結晶の形態を与える（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの製造方法の開発を必要としている。
【００２１】
最初の研究は、単離した中間体の不純物のプロフィール及び前記方法における種々の段階のＡＰＩを、特徴付けした。反応工程式１に示すように、エポキシド形成、エポキシド開環、脱ベンジル化、及び塩形成を伴う４工程の方法からのタルトレート塩として、粗製生成物を単離した。Ｌ−酒石酸の添加前、粗製の遊離塩基は、イソプロピルアルコール／トルエン中の均質溶液として、全体で２５〜３０％の不純物を含んでいた（ＨＰＬＣ）。Ｌ−酒石酸の水溶液の添加後、濃厚なスラリーができ、そして単離された粗製の結晶質生成物は、全量で１％の４つの主要な不純物７〜１０：
【化４】
2005509025.tif 000008
を含んでいた（表１）。
【００２２】
合理的な仮説は以下のとおりである、すなわち、化合物１のホルムアミド基の加水分解によりアニリン７が生成され、一方で、脱ヒドロキシル化の結果として化合物８が生成され、そして前の合成工程からの余分の反応体である、出発ブロモヒドリン３及びアミン４の水素化により、それぞれ化合物９及び１０が生成される。２５％水性イソプロピルアルコールからの粗製固体の結晶化後、不純物９及び１０は除去され、化合物８の量は０．６％から０．３％に低下し、そして化合物７の量は０．１％から０．２％に増加した。結晶化の間の化合物７の量の増加は、ＡＰＩの精製が粗製の湿潤ケーキの１回のみの再結晶化に限定されなければならないことを示した。前記方法における前工程が最適化されていたので、最終生成物の純度における向上は、湿潤ケーキ及び最終生成物の、それぞれ、単離及び結晶化における向上だけに基づくものであった。
【００２３】
【表１】
2005509025.tif 000009
【００２４】
多くの試験後、予期せぬことに、粗生成物のスラリーを表２に示すように４５〜５０℃まで１〜５時間加温した際、不純物９及び１０が完全に除去され、そして化合物７及び８の量が、それぞれ０．０４％及び０．１１％まで低下したことを発見した。この加温工程後に、精製された前記粗製生成物を結晶化した後で、化合物７及び８の量は、容易に必要範囲内（化合物７に対して０．１２％及び化合物８に対して０．０５％）となった。化合物７の量は、再結晶化後に０．０８％だけ増加したが、初期量が少なかったので、最終量は０．２％未満に低下した。結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】
2005509025.tif 000010
【００２６】
４５〜５０℃である時間の間のスラリーの濃厚化は、多形体相互変換が不純物除去の間に起きたかもしれないことを示唆した。この示唆は、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの多形変化への調査を促した。（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの形態学の最初の試験において、３種の別個の結晶形態：形態Ａ、Ｂ、及びＣを同定した。その多形体を、前記方法の３つの段階で同定した：（１）粗製の遊離塩基の溶液にＬ−酒石酸を添加した後に生じた粗製の結晶質固体（結晶形態Ｂ）、（２）前記粗製固体のスラリーを加温して不純物除去を行った後に形成された結晶質固体（結晶形態Ｃ）、及び（３）２５％水性イソプロピルアルコールからの粗製湿潤ケーキの結晶化後に単離された結晶質固体（結晶形態Ａ）。多形体Ａ及びＢは、これまでに観察されてきたものであり、そして引用した前記米国特許に報告されていた。多形体Ｃは、今までに観察されたことのないものであった。不純物除去に対して作られた手順（前記参照）を用いて、３種の多形体を生じさせ、そして反応工程式IIに従って相互変換させることができた。このことは、不純物除去及び多形体相互変換の同時発生を証明している。
【００２７】
【化５】
2005509025.tif 000011
【００２８】
前記４工程一貫処理手順から生じた反応溶液へのＬ−酒石酸の添加により、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートのスラリーを生じさせた。前記スラリーをろ過し、続いてイソプロピルアルコールを用いて単離白色固体を洗浄することにより、形態学的に別個の結晶質固体（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート／形態Ｂを得た。図１は、前記結晶質固体に対するＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）、ＤＳＣトレース、及び粉末Ｘ線パターンスペクトルを示す。前記ＩＲスペクトルの最も明確な特徴は、２４００〜３６００ｃｍ−１における吸光度パターン、特に、３４００ｃｍ−１に中心を持つ三重線パターンである。前記ＤＳＣトレースにおいて、１７７℃における吸熱ピークの鋭さが、特に顕著であり、そして前記粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、３つの鋭い一重線及び１つの二重線が、パターンの主要な特徴である。この処理において、この段階で単離された固体は、分解せずに長期間（月間）にわたり保存することができる安定な白色の結晶質固体を与えた。
【００２９】
一貫処理手順から得られたスラリーをろ過前に４５〜５０℃まで１〜５時間加温すると、スラリーが濃厚化した。室温まで冷却し、そしてろ過した後に、白色の結晶質固体である多形体Ｃが単離された。図２は、この結晶質固体に対するＩＲスペクトル（ＫＢｒペレット）、ＤＳＣトレース、及び粉末Ｘ線パターンスペクトルを示す。図１に示したデータとこれらのデータとの比較は、この固体が特異な多形形態を有していることを明確に示している。前記ＩＲスペクトルにおいて、最も容易に目に付くパターンは、２２００〜３８００ｃｍ−１領域におけるものである。約３５００〜３３５０ｃｍ−１における鋭いピークは、この多形形態に特徴的であり、そして図１に示される三重線パターンとはっきりと対照をなしている。さらに、前記ＤＳＣトレースにおける１５５℃及び１６７℃の極めて弱い転移２つは、図１に示される１７７℃における鋭いピークと対照的である。前記粉末Ｘ線回折スペクトルは、この結晶質固体が、多形体Ｂと比較した場合に形態学的に特異的であることを、明確に示している。このパターンは、３つの鋭い一重線及び１つの二重線により特徴付けられているが、これらのピークのシフトは、形態Ｂについて得られたものとは明らかに異なっている。形態Ｂの形態Ｃへの変換は、スラリー（イソプロピルアルコール、水、及びトルエンの混合物中）を４５〜５０℃まで加温し、そしてその温度に保持することにより達成された。
【００３０】
前記処理の溶媒系への依存性を調べた。３．７：１（ｗ／ｗ）イソプロピルアルコール：トルエン溶媒混合物中の前記遊離塩基の溶液に、Ｌ−酒石酸の水溶液を添加することにより、結晶形態Ｂの粗製生成物の生成が起こった。酒石酸の添加後、得られたスラリーは、３．７：１．０：２．０（ｗ／ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール：トルエン：水の溶媒混合物中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート／形態Ｂの１７重量％混合物からなっていた。形態Ｂから形態Ｃへの変換を、この溶媒混合物中で実施した。単離した結晶形態Ｂの粗製固体を、濃度１７重量％でイソプロピルアルコール：水の１．８：１ｗ／ｗ混合物中に懸濁し、４５〜５０℃まで加温し、そして形態Ｃへの変換及び不純物量を、溶媒混合物中のトルエンの量の関数としてモニターした（表３）。スラリーを４５〜５０℃まで延長された時間にわたって加温した場合、溶液中のトルエンの量が９重量％又はそれ以下であったときに、多形体変換は観察されず、また、不純物除去も行われなかった（エントリー１〜３）。しかしながら、トルエンの量を１３重量％まで上げると、不純物除去が観察された（エントリー４）。このサンプルの一層の分析により、結晶形態Ｃへの変換も起こっていることが示された。トルエンの量を１５重量％まで上げた場合に、同じ結果が観察された（エントリー５）。前記データは、溶媒混合物中において、トルエン１３重量％以上が不純物除去及び多形体相互変換を起こすのに必要であったことを示している。本発明者らは、上限を設定しなかったが、トルエン７５％までを用いて変換及び精製を達成することができるものの、１５％を超える量は、溶媒の費用を嵩ませ、そして付随する利点を提供することなしに処分の問題を増やしてしまうであろうことが、実際的なことを考えた場合に示唆される。
【００３１】
【表３】
2005509025.tif 000012
【００３２】
水性イソプロピルアルコールからの多形体Ｂ又は多形体Ｃの結晶化により、同じく形態学的に別個の固体である多形体Ａを生成した。高温において水性イソプロピルアルコール中にいずれかの粗製固体を溶解し、続いて０〜５℃まで冷却することにより、結晶化した固体を得た。そのＩＲスペクトル、ＤＳＣトレース、及び粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。前記ＩＲスペクトルは、２つの肩を含む３４２０ｃｍ−１におけるブロードの一重線、３１１５ｃｍ−１における一重線、及び２３００〜３５００ｃｍ−１の範囲内の吸光度のブロード性により特徴付けられる。前記ＤＳＣは、１９２℃において強く、鋭い吸熱遷移を示しており、そして前記粉末Ｘ線回折スペクトルは、独特なパターンを含んでいる。従って、直接的に（ＵＳＰ６，２６８，５３３に既に記載されている方法により）多形体ＢをＡに変換することができるか、又は新たに発見された本方法によりＣを介してＢをＡに変換することができる。両方の方法でも、他の多形体形態を混入していない、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの同じ単一の多形体が得られるが、新規な本方法のみが、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの単一で熱力学的に最も安定な多形体を、化学的純度９９．５％を超える純度で生成する。
【００３３】
最適化した方法は、任意の単一の不純物を０．２％より少ない量で有し且つ熱力学的に最も安定な結晶形態ＡのＡＰＩを提供する方法として、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの多形体の制御された操作を用いる。
【００３４】
溶解の研究を、それぞれの多形体について実施した。５０％水性イソプロピルアルコール中のそれぞれの固体の１７重量％スラリーを、加温しながら攪拌し、そして溶解温度を記録した。この試験は、結晶形態Ｂ及びＣが両方とも４９〜５２℃の間で溶解し、そして形態Ａが６５〜７０℃の間で溶解することを示した。イソプロピルアルコール／水混合物中の溶解度及び加水分解も、調査した。溶解及び加水分解の速度は、予想通り、温度及び含水量に比例した。従って、好結果の結晶化法には、できるだけ最も低い温度及び最も少ない含水量で、迅速な溶解及び最少の加水分解を可能にする条件が必要である。前記方法のパラメータは競合している。なぜならば、高い含水濃度は、より低温の溶解を可能にするが、加水分解速度がより速くなり、そして低い含水濃度は、より遅い加水分解速度を可能にするが、より高い温度が溶解に必要となるからである。この矛盾に対する解決は、多形体３種の溶解度の違いに見出される。
【００３５】
結晶形態Ｂ及びＣは、形態Ａよりも低温で水性イソプロピルアルコールに溶解し、形態Ｃは、形態Ｂより高純度で生成することができ、そして形態Ａは、多形体３種の中で最も安定した結晶形態である。これらの因子を考慮に入れて、最適化した結晶化法を開発した（反応工程式III）：（１）遊離塩基の溶液にＬ−酒石酸を添加することにより、粗製の多形体Ｂのスラリーを形成し、（２）形態Ｂをその場で高純度な形態Ｃに変換し、（３）粗製の多形体Ｃを単離し、（４）５０％水性イソプロピルアルコール（５０〜５５℃）中に形態Ｃを溶解し、（５）前記溶液に直ちに形態Ａ結晶（５０％水性イソプロピルアルコール中に５５℃で不溶）を播種し、（６）イソプロピルアルコールを添加して含水量を２５％まで低下させ、そしてその混合物を４０〜４５℃まで急速に冷却させ、そして（７）ＡＰＩである多形体Ａを冷却して単離する。この方法の実施は、再現性を持って、任意の単一の不純物を０．１％より少ない量で有する多形体Ｃを与える。最終結晶化の間に化合物７の量が増加する（加水分解）が、この方法は、０．２％未満の化合物７及び０．１％未満の化合物８を有するＡＰＩを提供する。
【００３６】
《反応工程式III》
【化６】
2005509025.tif 000013
【００３７】
前記のその場での多形体変換／精製及び結晶化法についての詳細な実験手順は以下のとおりである：イソプロピルアルコール／トルエンの３．６３：１（ｗ／ｗ）溶液中の粗製（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール遊離塩基の溶液４６０ｇ〔溶液１Ｌ当たり（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール遊離塩基約１６４ｇ〕に、水２３７ｇ中のＬ−酒石酸４０．８ｇの溶液を添加した。この溶液を２時間攪拌し、その間にスラリーが生じた〔（Ｒ，Ｒ）−ＦｍＴＡ結晶形態Ｂ〕。この混合物を、化合物８の量が固体中０．１５Ａ％未満になるまで（２〜３時間）４５〜５０℃に加温した。付随して、前記スラリーの濃厚化が起こった（結晶形態Ｂから結晶形態Ｃへの変換）。この混合物を２２℃まで冷却し、そしてその固体をろ過により単離し、そして乾燥して、粗生成物１０９ｇ（収率７７％）を得た。
【００３８】
この粗製生成物に、イソプロピルアルコール２１４ｇ及び水２７２ｇを添加した。得られたスラリーを、溶解が起こるまで加温した（５０〜５５℃）。この溶液に多形体Ａの結晶１．１ｇ（１％）を播種し、次いでイソプロピルアルコール５４５ｇを加えて、２５％（ｖ／ｖ）水性イソプロピルアルコール溶媒混合物を得た。この溶液を、直ちに４０〜４５℃まで冷却した。その溶液を４０〜４５℃で３０分間攪拌し、０℃まで冷却し、そして２時間攪拌した。そのスラリーをろ過して、白色の固体としてＡＰＩ９３ｇ（収率８５％）を得た。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体ＢのＩＲスペクトルである。
【図２】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである。
【図３】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｂの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤＰ）トレースである。
【図４】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体ＣのＩＲスペクトルである。
【図５】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである。
【図６】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ｃの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤＰ）トレースである。
【図７】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体ＡのＩＲスペクトルである。
【図８】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースである。
【図９】Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、多形体Ａの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＤＰ）トレースである。
【図１】
2005509025.tif 000024
【図２】
2005509025.tif 000025
【図３】
2005509025.tif 000026
【図４】
2005509025.tif 000027
【図５】
2005509025.tif 000028
【図６】
2005509025.tif 000029
【図７】
2005509025.tif 000030
【図８】
2005509025.tif 000031
【図９】
2005509025.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月30日(2003.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度な（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの製造方法であって、水性イソプロピルアルコールから（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を結晶化させることを含み、前記第一の多形体が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表１】
2005509025.tif 000033
を有する回折度においてピークを有する、前記製造方法。
【請求項２】
前記第一の多形体を、５０〜５５℃で５０％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール：水の中に最初に溶解し、次いで播種すること、及び充分量のイソプロピルアルコールを添加して７５％（ｖ／ｖ）イソプロピルアルコール：水に調節することによって、直ちに結晶化させる２段階処理により、前記第一の多形体を、イソプロピルアルコール：水から結晶化する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）前記第一の多形体１重量部を、イソプロピルアルコール約２重量部及び水約２．５重量部の混合物中に、加温により溶解し；
（ｂ）追加のイソプロピルアルコール１．５〜４重量部を添加し；
（ｃ）前記溶液を冷却し；そして
（ｄ）前記溶液から（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを分離する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を製造する方法であって、４０〜５５℃で、水、イソプロピルアルコール、及び１３重量％〜７５重量％のトルエン中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第二の多形体（Ｂ）のスラリーを攪拌することを含み、前記第一の多形体（Ｃ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表２】
2005509025.tif 000034
を有する回折度においてピークを有し；そして前記第二の多形体（Ｂ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表３】
2005509025.tif 000035
を有する回折度においてピークを有する、前記方法。
【請求項５】
前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）が９８％より多くなるまで、前記第二の多形体１重量部（グラムで）を、イソプロピルアルコール約３．６重量部、トルエン約１重量部、及び水約０．５重量部の混合物２．７〜３．１容量部（ミリリットルで）中に４５〜５０℃でスラリー化する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を製造する方法であって、
（ａ）４０〜５５℃で、水、イソプロピルアルコール、及びトルエン中の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第二の多形体（Ｂ）のスラリーを攪拌して、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を生成し；
（ｂ）水性イソプロピルアルコールから前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第一の多形体（Ｃ）を結晶化して（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を生成し；そして
（ｃ）水性イソプロピルアルコールから前記（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの第三の多形体（Ａ）を分離する
ことを含み、前記第一の多形体（Ｃ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下に示す強度：
【表４】
2005509025.tif 000036
を有する回折度においてピークを有しており、前記第二の多形体（Ｂ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表５】
2005509025.tif 000037
を有する回折度においてピークを有しており、そして前記第三の多形体（Ａ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表６】
2005509025.tif 000038
を有する回折度においてピークを有する、前記方法。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表７】
2005509025.tif 000039
を有する回折度においてピークを有する第一の多形体（Ｃ）を、９５％以上含む、結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート。
【請求項８】
多形体形態中の少なくとも９５％が（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートの熱力学的に安定な第三の多形体（Ａ）であるホルモテロールＬ−タルトレートを９９.６重量％より多い量で含む、結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートであって、前記多形体（Ａ）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、以下に示す強度：
【表８】
2005509025.tif 000040
を有する回折度においてピークを有する、前記結晶質固体の形態の（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレート。
【請求項９】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを９９．５重量％より多い量で、そしてホルモテロールＬ−タルトレート以外の化学的不純物を０.５重量％未満の量で含み；前記化学的不純物が、式（７）：
【化１】
2005509025.tif 000041
で表される化合物０.２重量％未満（全結晶質固体に基づいて）を含む、請求項８に記載の結晶質固体。
【請求項１０】
（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−タルトレートを９９.５重量％より多い量で、そしてホルモテロールＬ−タルトレート以外の化学的不純物を０.５重量％未満の量で含み；前記化学的不純物が、式（８）：
【化２】
2005509025.tif 000042
で表される化合物０.０５重量％以下（全結晶質固体に基づく）を含む、結晶質固体。
【請求項１１】
哺乳動物において気管支収縮を予防するか又は気管支拡張を誘発する方法であって、請求項８、９、又は１０に記載の固体（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールＬ−（＋）タルトレートの治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
薬剤学的に許容することのできる担体及び請求項８、９、又は１０に記載の固体Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−（＋）タルトレートを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載のエーロゾル医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤、カプセル剤、又はシロップ剤の形態である、請求項１４に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の吸入用乾燥粉末医薬組成物。
【国際調査報告】
2005509025.tif 000043
2005509025.tif 000044
2005509025.tif 000045