(57)【要約】眼への投与に適した医薬組成物が提供され、該組成物は（ａ）薬理学的に有効な濃度の活性物質および（ｂ）新規ゴム系を含む少なくとも２種の眼科的に適合するポリマーの組み合わせを含む。本発明の好ましい態様において、該組成物は他のゴムまたはゴム系を含む組成物に比べ、眼における活性物質の滞留時間を延長させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼への局所投与に適した医薬組成物であって、
（ａ）薬理学的に有効な濃度の活性物質；および
（ｂ）コンニャク、スクレログルカン、ヒドロキシプロピルグアル、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルボポール、ペクチン、アガロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの誘導体からなる群から選択される少なくとも２種の眼科的に適合するポリマーのセットを含む前記組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、少なくとも眼科的に適合する２種のポリマーのセットが以下のもの：
コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；
コンニャクおよびヒドロキシプロピルグアル；
コンニャクおよびアルギン酸プロピレングリコール；
コンニャクおよびカルボポール９７１；
コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；
ヒドロキシプロピルグアルおよびアガロース；
アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；
アルギン酸プロピレングリコールおよびスクレログルカン；
アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；ならびに
スクレログルカンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される前記医薬組成物。
【請求項３】
活性物質がステロイドである、請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
活性物質がＮＳＡＩＤＳ化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
活性物質がオキサゾリジノン抗生物質である、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
オキサゾリジノン抗生物質が式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005521690.tif 000017
（ここで：
Ｒ１は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ３〜６シクロアルキル基を含む、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシ、およびＣ１〜８アシルオキシまたはＣ１〜８ベンズオキシで置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）モノ‐およびジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノならびに（ｅ）Ｃ１〜８アルコキシ基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はＨ、ＦおよびＣｌ基から独立して選択され；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１および（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択され、ここでＲ１は先に記載の通りであり、Ｒ６はＨ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ‐およびジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基から選択され、そしてｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７またはＳ（Ｏ）ＮＲ７であり、ここでＲ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜８モノ‐またはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基に置換されていてもよい）、およびｐ−トルエンスルホニル基から選択される）
または薬剤的に受容できるその塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）において、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ２およびＲ３はＨおよびＦから独立して選択されるがＲ２およびＲ３の少なくとも１つはＦであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、ｎは１であり；そしてＸはＯ、ＳおよびＳＯ２から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
オキサゾリジノン抗生物質が以下のもの：リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセタミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミド塩酸塩およびＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミドからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
オキサゾリジノン抗微生物薬がリネゾリドである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
本質的に組成物中のすべての活性物質が溶液中にあることを確実にするための十分な濃度のシクロデキストリン化合物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
シクロデキストリン化合物がα‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項1０に記載の組成物。
【請求項１２】
シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項1０に記載の組成物。
【請求項１３】
シクロデキストリン濃度が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌである、請求項1０に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも眼科的に適合する２種のポリマーのセットが流涙による組成物の眼からの除去速度を低下させ、眼への局所適用後少なくとも２時間、涙液中の活性物質の濃度をＭＩＣ９０以上に維持する、請求項1、２、５および１０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１５】
温血対象の眼における疾患または感染を治療および／または予防する方法であって、治療的または予防的有効量の請求項1に記載の組成物を対象の眼に投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
温血対象の眼の疾患または感染を局所的に治療または予防するための薬物の製造における、請求項1の組成物の使用の方法。
【請求項１７】
眼への局所適用に適切な医薬組成物であって：
（ａ）少なくとも眼の１組織のグラム陽性細菌感染の治療および／または予防に有効な濃度のオキサゾリジノン抗生物質；
（ｂ）リネゾリドを溶液で維持するために十分なシクロデキストリン濃度における薬剤的に受容できるシクロデキストリン化合物；
（ｃ）コンニャク、スクレログルカン、ヒドロキシプロピルグアル、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルボポール、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アガロースおよびそれらの誘導体からなる群から選択される、少なくとも２種の眼科的に適合するポリマーのセットを含む、前記医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物であって、少なくとも２種の眼科的に適合するポリマーのセットが以下のもの：
コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；
コンニャクおよびヒドロキシプロピルグアル；
コンニャクおよびアルギン酸プロピレングリコール；
コンニャクおよびカルボポール９７１；
コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；
ヒドロキシプロピルグアルおよびアガロース；
アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；
アルギン酸プロピレングリコールおよびスクレログルカン；
アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；ならびに
スクレログルカンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される前記医薬組成物。
【請求項１９】
オキサゾリジノン抗生物質が式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2005521690.tif 000018
（ここで：
Ｒ１は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ３〜６シクロアルキル基を含む、少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシ、およびＣ１〜８アシルオキシまたはＣ１〜８ベンズオキシで置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）モノ‐およびジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノならびに（ｅ）Ｃ１〜８アルコキシ基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はＨ、ＦおよびＣｌ基から独立して選択され；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１および（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択され、ここでＲ１は先に記載の通りであり、Ｒ６はＨ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ‐およびジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基から選択され、そしてｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７またはＳ（Ｏ）ＮＲ７であり、ここでＲ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜８モノ‐またはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基に置換されていてもよい）、およびｐ−トルエンスルホニル基から選択される）
または薬剤的に受容できるその塩である、請求項1７に記載の組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）において、Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ３はＨおよびＦから独立して選択されるがＲ３およびＲ３の少なくとも１つはＦであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、ｎは１であり；そしてＸはＯ、ＳおよびＳＯ２から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
オキサゾリジノン抗生物質が以下のもの：
リネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセタミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミド塩酸塩およびＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミドからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
オキサゾリジノン抗微生物薬がリネゾリドである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
リネゾリド濃度が約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
シクロデキストリン化合物がα‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項1７に記載の組成物。
【請求項２５】
シクロデキストリン化合物がヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項1７に記載の組成物。
【請求項２６】
シクロデキストリン化合物が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項1７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００２年２月２２日に出願された、米国仮出願第６０／３５８，７６１号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の属する技術分野
本発明は、対象の眼への活性物質の投与に有用な水溶液型の医薬組成物に関する。とりわけ、本発明は眼への投与後にそこでの組成物の滞留時間を増大させるような粘性増強剤またはゲル形成物質の新規組み合わせを含む組成物に関する。また、本発明の分野は眼の疾患または感染の治療または予防のため、ドライアイ症状の改善のためのそのような組成物の使用、および薬物の製造におけるそのような製剤の使用を包含する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
眼科用薬物の局所的送達が直面する主な問題は、排出および涙液の高い代謝回転により引き起こされる、迅速で広範な角膜前損失である。点眼剤の滴下後、一般に適用した薬物の５％未満が角膜に浸透し、眼内組織に到達する。眼科用薬物溶液の局所投与後、薬物は初めに涙液により希釈される。涙液は絶えず産生される（０．５〜２．２μＬ／分）ため、眼組織と薬物との接触時間は比較的短い（１〜２分）。その上、薬物の約半分は上部涙小管を通って流れ、他の半分は下部涙小管を通って鼻涙管に通じる涙嚢に流れる。まばたき（１２秒ごと）の間に涙液は鼻涙管へ排出され、薬物の速やかな排泄を引き起こす。
【０００４】
先に概説したように、溶液を基にした点眼薬の不都合な点を克服するためにいくつかの異なる取り組みが行われてきた。とりわけ、ヒドロゲル、ミクロ‐およびナノ粒子、リポソーム、ならびに挿入物のような種々の眼科用送達系はすべて検討されてきた。大部分の製剤の取り組みは角膜および結膜嚢における薬物滞留時間の延長により眼の薬物吸収を最大化することを目的としてきた。滞留時間の制御は、一部は水溶液に添加された粘性物質の使用により、そして大部分は拡散が制御された非腐蝕性のポリマー挿入物（たとえば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．のＯｃｕｓｅｒｔ（登録商標））の使用により成し遂げられてきた。上記の溶液は、刺激性、挿入困難性、および滞留が過剰に長いことのために、患者のコンプライアンスが低く、あまり好都合ではなかった。
【０００５】
粘性溶液またはゲルは、なかでも、投与し易さ、眼に投与しても刺激性でないこと、および他の治療法に比較して費用が安いことのために患者に広く受け入れられてきた。しかし、現存の粘性溶液製剤は限られた程度に眼における薬物の滞留時間を延長させるだけであり、同じ溶液は眼の特定の疾患または感染を治療または予防するために、眼に複数回適用しなければならない。市販の眼科用製剤の多くは現在ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびポリビニルアルコールのようなポリマーを使用して製剤の粘性を高めている。眼科用製剤での使用に適切であるとして開示されている他の粘性促進物質には、アルギン酸プロピレングリコール（米国特許第４，８４４，９０２号；米国特許第５、７７６、４４５号）、トラガカント（米国特許第５，３６９，０９５号）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００６】
すぐ上に記載の系の基本的で重要な特徴はそれらの粘性である。しかし、眼科用製剤の粘性を単に増すことだけでは十分ではない。剪断時に粘性が低下する偽可塑性製剤は眼球運動およびまばたきを維持し、基礎的な粘性ニュートン製剤より許容されやすいため、特に関心が持たれる。正常なまばたきに伴う剪断速度は静止時の０からまばたき時の１０，０００ｓ-１までの範囲である。また、これらの剪断速度以下の臨界降伏挙動を示すゲル系もまた投与された場合に快適である。
【０００７】
また、そのような系では粘膜接着性の程度も好都合である。最も生体付着性のポリマーはポリアクリル酸のようなポリアニオンであることが見出されている。
多様な粘性溶液は、その流動性のために製剤が点滴しやすいという利点を有するｉｎ  ｓｉｔｕゲル化系の用途であってきたが、ｉｎ  ｓｉｔｕでのゲル化能が眼における滞留を増大させる。ゲル化はイオン濃度変化または温度変化の結果として起こる。ｉｎ  ｓｉｔｕでのゲル化を促進するために眼科用製剤に取り込まれたポリマーの例としては、キサンタンゴム（米国特許第６，１７４，５２４Ｂ１号）、キサンタンゴムおよびローカストビーンゴム（米国特許第４，１３６，１７３号；第４，１３６，１７７号；および第４，１３６，１７８号を参照されたい）、ジェランゴム（米国特許第４，８６１，７６０号）、カラゲナン（欧州特許第０  ４２４  ０４３  Ａ１号；米国特許第５，４０３，８４１号）、セルロースおよびカルボポール（登録商標）（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈの登録商標）を含むその誘導体（米国特許第５，８８８，４９３号および米国特許第５，７１０，１８２号）、ヒドロキシプロピルグアル（ＷＯ９９／０６０２３）、ペクチン（欧州特許第０  ３１２  ２０８号；ＷＯ９８／４７５３５号）、ならびにβ−１，３−グルカン硫酸のような硫酸化されたグルカン硫酸（米国特許第５，２２７，３７２号；米国特許第５，１３５，９２０号）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００８】
また、限られた数のゲルの組み合わせが眼科用製剤における使用に適切であるとして開示されている。たとえば、米国特許第５，２１２，１６２号は“キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、ジェランゴム、カラゲナン、およびそれらの組み合わせ”を使用できることを示す（２段、１１〜１４行）。しかし、そこにはそのような組み合わせのいずれかを含む製剤の例はただの１つでさえ提供されていない。ただ１つの例が溶液につきただ１種のゴムだけを含む製剤の製造および使用を示した。したがって、その特許からはそのような組み合わせのいずれが実際に有効であるかは不明確である。
【０００９】
ＷＯ０１／９６４６１は、多様な異なる化粧品への適用（たとえば、浴用ゲル、シャワーゲル、シャンプー、制汗剤、美顔用パックなど）における使用のためにコンニャクマンナン、タラ（ｔａｒａ）、ローカストビーン、およびグアルゴムのような、キサンタンおよび非ゲル化多糖の液体ゲルを開示する。しかし、国際特許出願公開は眼科用製剤における使用、または眼への活性物質の適用の方法に特定の組み合わせが適切であることを示唆していない。
【００１０】
また、粘性化／生体付着性およびｉｎ‐ｓｉｔｕゲル化系の概要は、Ｌｅ  Ｂｏｕｒｌａｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒ．Ｒｅｔｉｎａｌ＆Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１７：３３−５８（１９９８）に見出すことができる。
【００１１】
眼において、現存の製剤の粘性および／またはゲル形成性よりも促進されたそれらの性質を提供する、簡単で低価格の眼科用製剤に対する必要性が依然として存在する。以下の本発明の説明および例証から明らかになるように、本発明の眼科用製剤およびゴム系は先に説明した必要性を満たす。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本発明は活性物質および新規ゴム系を含む、眼への局所適用に適した医薬組成物を提供する。本発明の一態様において、新規ゴム系は、コンニャク、スクレログルカン、ヒドロキシプロピルグアル、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルボポール９７１、ペクチン、およびアガロースからなる群から選択される、少なくとも２種の眼科的（ｏｐｈｔｈａｍａｌｏｇｉｃａｌｌｙ）に適合したポリマーのセットを含む。別の態様において、新規ゴム系はキサンタンとアルギン酸の組み合わせである。さらに別の態様において、新規ゴム系はキサンタンとコンニャクの組み合わせである。さらに別の態様において、新規ゴム系はキサンタンと柑橘類ペクチンの組み合わせである。活性物質が組成物にほとんど溶解しない場合、組成物は好ましくは眼科的に受容できるシクロデキストリン化合物のような可溶化剤をさらに含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は眼への局所投与のための医薬組成物に関し、少なくとも眼の１組織のグラム陽性菌感染の治療および／または予防に有効な濃度のオキサゾリジノン抗微生物薬、オキサゾリジノン抗生物質を溶液で維持するために十分な濃度の眼科的に受容できるシクロデキストリン化合物、およびすぐ上に記載の新規ゴム系を含む。
【００１４】
先の本発明のこれらの２つの態様のいずれかにおいてシクロデキストリンを包含する理由が本発明を限定するものと見なすべきではない。シクロデキストリン化合物は可溶化を抑制すること、刺激を緩和すること、浸透を促進すること、および安定性を促進することを含むがそれらに限定されない、多数の異なる理由のいずれか１つのために含有されてよい。
【００１５】
先に記載の本発明の組成物のいくつかの態様において、シクロデキストリン存在下での活性物質の溶解度促進は、理論に束縛されることなく、少なくとも活性物質の一部がシクロデキストリンと会合することによると考えられる。さらに、活性物質がシクロデキストリン化合物と会合して水性媒質中の薬物の溶解度を高める機序の少なくとも１つは、包接化合物形成のためであると考えられる。そのような複合体または抱合体が多様な薬物と共に形成されることは当該技術分野で公知であり、調剤におけるシクロデキストリン‐薬物複合体の使用に関して多数の利点が前提とされている。たとえば、Ｂｅｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１７，１５０３−１５４９；Ｓｚｅｊｔｌｉ（１９９４）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，３５３−３８６；およびＺｈａｎｇ＆Ｒｅｅｓ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、９，１６９７−１７１７の総説記事を参照されたい。
【００１６】
具体的には、α‐、β、およびγ‐シクロデキストリンならびにその誘導体を含むシクロデキストリンの誘導体、たとえばエーテルおよび混合エーテル誘導体、ならびに糖残基を持つ誘導体は、ほとんど水に溶けない種々の薬物の可溶化における使用に適切であるとして開示されている。欧州特許第０１４９  １９７  Ｂ２号（カナダでは、ＣＡ  １２２２６９７に相当する）は、不安定であるか、またはほとんど水に溶けない種々の薬物型の可溶化のための、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシプロピル‐メチル‐βシクロデキストリンを含む、部分的にエーテル化されたβ‐シクロデキストリンおよびその誘導体の適切性を開示する。１以上の部分的にエーテル化されたβ‐シクロデキストリンにより可溶化されているとして欧州特許第０１４９  １９７  Ｂ２号に開示された薬物はどれも抗生物質ではなく、ましてオキサゾリジノンではなかった。さらに、米国特許第４，７２７，０６４号は、薬物の溶解を補助するためのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンの使用およびそのシクロデキストリン誘導体、ジエチルアミノエチル‐β‐シクロデキストリン、カルボキシメチル‐β‐シクロデキストリン、およびカルボキサミドメチル‐β‐シクロデキストリンの混合物の使用を開示するが、そのような溶解性促進物質を使用したいずれかのオキサゾリジノンの可溶化を開示していない。スルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンを含む種々のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体およびある活性物質の可溶化におけるそれらの有用性は、米国特許第５，１３４，１２７号；第５，３７６，６４５号に開示される。付加的な活性物質の可溶化におけるそのようなスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の使用は、米国特許第５，１３４，１２７号、第５，８７４，４１８号；第６，０４６，１７７号；および第６，１３３，２４８号に開示される。
【００１７】
シクロデキストリン化合物による種々の薬物型の可溶化を開示している一般的な特許については、Ｐｉｔｈａの米国特許第４，７２７，０６４号、ＪＡＮＳＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ  Ｎ．Ｖ．，Ｊａｎｓｓｅｎ出願による欧州特許第０１４９  １９７  Ｂ２号を参照されたい。他の利点に加えて、このような溶解度の促進は、リネゾリドのような水溶性が低い活性物質の治療的または予防的有効量を最小の投与量で眼科的に送達することを初めて可能にする。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は温血対象の眼における疾患または感染を治療および／または予防するための方法に関し、該方法は本明細書において先に記載の治療的または予防的有効量の本発明の組成物の１つを対象の眼に投与することを含む。
【００１９】
また本発明は、温血対象の眼の疾患または感染を局所的に治療または予防するための薬物の製造における本発明の組成物の使用の方法に関する。
本明細書においてシクロデキストリンまたは他の添加剤に関した“薬剤的に受容できる”という用語は、治療される対象の眼または全身の健康に持続的な有害作用を及ぼさないことを意味する。シクロデキストリンの薬剤的受容性は、他の因子に加えて、該当する具体的なシクロデキストリン化合物、投与される組成物中のその濃度、および投与経路に依存する。
【００２０】
特記しない限り、本明細書における単数の使用は複数も包含すると理解すべきであろう。たとえば、本発明の組成物の一態様が“オキサゾリジノン抗生物質”および“薬剤的に受容できるシクロデキストリン化合物”を包含すると先に述べることにより、該組成物は１種以上のそのような薬物および１種以上のそのようなシクロデキストリン化合物を含有することができると理解すべきであろう。
【００２１】
本発明の組成物の予防的用途には、外傷後予防、とりわけ術後予防、および眼球手術前の予防を含むがそれらに限定されない疾患および感染の予防が挙げられる。
“眼における疾患または感染の治療および／または予防に有効な濃度”を構成するものは、とりわけ、投与される具体的な１種の活性物質または複数の物質；活性物質の具体的な製剤によって提供される滞留時間；対象の種、年齢、および体重；治療または予防が要求される具体的な眼科的状態；ならびに状態の重大さに依存する。リネゾリドの場合、眼への局所適用のための本発明の組成物の有効な濃度は、一般に約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より具体的には約０．５ｍｇ／ｍｌ〜約８０ｍｇ／ｍｌの範囲に見出される。リネゾリド以外のオキサゾリジノン化合物のような活性物質に関する適切な濃度範囲は、上記のリネゾリドの濃度範囲に治療的に等価のものである。
【００２２】
本明細書で使用する“ゴム”という用語は、眼科的に適合する任意の合成ポリマー、天然の多糖、または誘導体化された天然の多糖であって、溶液の粘性を十分に高めるか、温血哺乳類の眼への投与後に溶液の滴下物が半固体またはゼラチン様状態に変化させるようにするものを表す。合成ポリマーゴムの例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ならびにカルボポールおよびその誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。天然の多糖ゴムの例としては、カラゲナン、コンニャク、アルギン酸ナトリウム、アロエベラゴム、アガロース、グアル、ペクチン、トラガカント、アカシア、アラビアゴム、カードラン、ジェラン、キサンタン、スクレログルカン、ヒアルロン酸、またはキトサンが挙げられるが、それらに限定されない。誘導体化された天然多糖ゴムの例としてはアルギン酸プロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルグアルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２３】
本明細書における“ｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化可能である”という用語は、眼または眼の外部の涙液と接触するとゲルを形成する低粘性の流動体だけでなく、眼への投与時に粘性またはゲルの堅さを増すか、または著しい低下を示さない半流動体およびチキソトロピー性ゲルのような、より粘性の高い流動体を包含すると理解すべきである。
【００２４】
本発明の製剤のオキサゾリジノンのような、薬物に関連した“溶解度の実際の限界”という用語は、製造、包装、貯蔵、取り扱いおよび使用条件の正常な範囲において、薬物の沈殿または結晶化のリスクなしに薬物を溶液の状態で製剤することができる最も高い濃度を意味する。一般に、溶解度の実際の限界は与えられた水性媒質における真の溶解度限界よりかなり低く、たとえば真の溶解度限界の約７０％である。したがって、例を挙げると、与えられた水性媒質中で２．９ｍｇ／ｍｌの真の溶解度限界を有する薬物では、溶解度の実際の限界はおそらく約２ｍｇ／ｍｌである。
【００２５】
本明細書の製剤、組成物または成分に関して“眼科的に受容できる”という用語は、治療される眼もしくはその機能、または治療される対象の全身の健康に対して、持続的な有害作用を示さないことを意味する。軽い刺激または“ひりひりする”感じのような一過性の作用は薬物の局所適用ではふつうに見られ、そのような一過性の作用の存在は本明細書に記載したような“眼科的に受容できる”当該製剤、組成物または成分と矛盾しない。しかし、好ましい製剤、組成物および成分は、たとえ一過性の性質であっても実質的に有害な作用を引き起こさないものである。
【００２６】
本発明の組成物に使用される新規ゲル系は、驚くべきほどに十分な眼球許容性、全身安全性、および各種活性物質との適合性を有する粘性化またはゲル形成系を提供する。また、本発明の組成物において使用するために本明細書に開示された種々のゲル系は、広範囲の粘性および粘弾性またはゲル化性を獲得する能力を与える。より重要なことには、本発明の組成物は、１種のゲルだけの組成物に比較して眼によく許容され、優れた偽可塑性または降伏応力を有し、そして滞留時間を延長して活性物質の吸収を促進させる。本発明の組成物の適切な新規ゲル系は種々の製剤および製造の好みに合わせて作製することができる。
【００２７】
本発明の組成物および方法のこれらおよび他の好都合な点は以下の本発明の説明および実施例から明らかになるであろう。
【００２８】
発明の詳細な説明
多くの異なるゴムが種々の薬物の眼球への送達のためのベヒクルにおいて使用されてきたが、お互いの組み合わせはほとんど使用されてこなかった。本発明のゴムの組み合わせは個々のゴムに優る意外な利点を生じる。本発明のいずれかの医薬組成物に使用されるゴムの組み合わせは、好ましくはコンニャク、スクレログルカン、ヒドロキシプロピルグアル、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、カルボポールおよびその誘導体（たとえばカルボポール９７１）、ペクチン、ならびにアガロースからなる群から選択される。キサンタンゴムと先に記載のゴムとの新規組み合わせも、本発明の範囲内である。
【００２９】
上記のゴムの組み合わせのいずれかを使用して眼球への投与に適切である粘性溶液を作製することができるが、特定のゴムの組み合わせを選択して、特定の粘性またはゲル化特性を得ることができる。非イオン性ゴム（たとえばコンニャク、ヒドロキシプロピルグアル、アガロース、スクレログルカン）は、人工涙液（“ＡＴＦ”）と接触した場合にレオロジー的挙動の著しい変化を示さない。それとは対照的にアニオン性ゴム（たとえば、カルボポール、アルギン酸プロピレングリコール）はＡＴＦと混合した場合、粘性の低下を示す。非イオン性およびアニオン性ゴムの特定の組み合わせは、弱いゲル化挙動を示すか、または粘性の低下を軽減する。これらの組み合わせは予測可能ではない。しかし、一般にアニオン性ゴムと中性ゴムの組み合わせが２種のそれぞれの粘性の低下を調節するため、好ましくはそのような２種のゴムを組み合わせる。少なくとも部分的にゴムの組み合わせのために、本発明の組成物は好ましくは粘性であるか、または粘膜接着性であり、さらにより好ましくは、粘性または粘膜接着性の両方である。
【００３０】
本発明の組成物において使用される、とりわけ好ましいゴムの組み合わせは以下のものからなる群から選択される少なくとも２種の眼科的に適合したポリマーの組を包含する：
コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；
コンニャクおよびヒドロキシプロピルグアル；
コンニャクおよびアルギン酸プロピレングリコール；
コンニャクおよびカルボポール９７１；
コンニャクおよびアルギン酸ナトリウム；
ヒドロキシプロピルグアルおよびアガロース；
アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；
アルギン酸プロピレングリコールおよびスクレログルカン；
アルギン酸プロピレングリコールおよびアガロース；ならびに
スクレログルカンおよびメチルセルロース。
また、好ましいゴムの組み合わせとしてはコンニャクおよびキサンタンゴム、キサンタンゴムおよび柑橘類ペクチン、ならびにアルギン酸およびキサンタンゴムが挙げられる。別の好ましいゴムの組み合わせはコンニャクおよびカルボキシメチルセルロースである。
【００３１】
単独、または組成物中の眼科的に適合した添加剤と組み合わせた、本発明の組成物におけるゴムの組み合わせは、好ましくは流涙による眼からの組成物の除去速度を低下させるため、該組み合わせは約２時間〜約２４時間の眼における効果的な滞留時間を有する。流涙は涙液が引き起こし、外部からの洗浄および鼻涙管を介した鼻咽頭腔への涙の排水の両方により眼から物質を取り除くことができる。処置された眼から眼科用組成物が除去された結果、涙液中、従って標的組織中の活性物質濃度が低下する。
【００３２】
眼と組成物の持続的接触、およびこれに対応する組成物の活性物質成分の眼への送達のために、涙液および標的組織、たとえば結膜または角膜中の濃度は好ましくは当該活性物質のＭＩＣ９０以上である。活性物質が抗生物質、たとえばオキサゾリジノンの場合、ＭＩＣ９０は感染性グラム陽性細菌のような標的微生物の９０％に対する最小発育阻止濃度である。活性物質がリネゾリドである場合、ＭＩＣ９０は約４μｇ／ｍｌである。本明細書における“有効な滞留時間”という用語は、眼への組成物適用後に、涙液および／または標的組織中の活性物質の濃度がその活性物質のＭＩＣ９０以上である期間を意味する。
【００３３】
１滴が約５μｌ〜約５０μｌ、好ましくは約１５μｌ〜約３０μｌ、たとえば約２５μｌであって、好ましくはそれぞれのわずか３滴、より好ましくはわずか２滴、そして最も好ましくはわずか１滴が眼への投与のための活性物質の所望する用量を含むべきである。眼により多い量を投与すると、適用された組成物のかなりの部分を流涙により損失するおそれがある。
【００３４】
好ましい態様において、組成物はｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化する水性組成物、より好ましくはｉｎ  ｓｉｔｕでゲル化する水溶液である。そのような組成物は、眼、または眼の外部の涙液との接触時にゲル化を促進するために有効な濃度のゲル化剤を含む。実際、本発明の組成物をゲルとして製剤し、投与後すぐに、たとえば反射性まばたきにより引き起こされる流涙の結果としての組成物の損失を最小にすることが好都合であってよい。そのような組成物は投与時に粘性またはゲルの堅さのさらなる増大を示すことが好ましいが、初めのゲルが流涙による消失に十分抵抗性であって、本明細書で具体的に述べられた有効な滞留時間を提供する場合、このことは必ずしも要求されない。
【００３５】
好ましい態様において、先に記載の本発明の組成物はドライアイ症状の緩和に使用される。ドライアイ症状の緩和に組成物を使用する場合、それは好ましくは、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種の付加的な成分をさらに含む。該組成物は好ましくは、アロエベラゲル、緩衝剤、および浸透圧調整物質のような、眼球の許容性を改善する少なくとも１種の物質をさらに含む。組成物は抗微生物薬および／または保存剤を含んでいてもよい。
【００３６】
上記のゴムの組み合わせの他に、本発明の医薬組成物は薬剤的有効量の活性物質を含む。活性物質は温血動物の目のいずれかの疾患または感染の治療または予防に有用な任意の薬物である。局所的な眼科的適用としての用途を有するいずれかの薬物を、本発明の組成物中の活性物質として使用することができる。そのような薬物としては以下のものが含まれるが、それらに限定されない：緩和剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤および他の抗感染症剤；ステロイド、ＮＳＡＩＤ、選択的シクロオキシゲナーゼ‐２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ‐１阻害剤および他の抗炎症剤、アセチルコリン阻害剤；アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ‐アドレナリン阻害剤および他の抗緑内障剤；抗高血圧剤；抗ヒスタミン剤、抗白内障剤；ならびに局所および部分麻酔剤。例となる具体的薬物としては、アセブトロール、アセクリジン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｎ４アセチルスルフィソキサゾール、アルクロフェナック、アルプレノロール、アムフェナック、アミロリド、アミノカプリン酸、ｐ−アミノクロニジン、アミノゾラミド、アニシンジオン、アパファント、アテノロール、バシトラシン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート、ベンゾフェナック、ベパファント、ベタメタゾン、ベタキソロール、ベタネコール、ビマトプロスト、ブリモニジン、ブロムフェナック、ブロムヘキシン、ブクロキシ酸、ブピバカイン、ブチブフェン、カルバコール、カルプロフェン、セレコキシブ、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルプロカイン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、シクロプロフェン、シンメタシン、シプロフロキサシン、クリダナック、クリンダマイシン、クロニジン、クロニキシン、クロピラック、コカイン、クロモリン、シクロペントレート、シプロヘプタジン、デメカリウム、デラコキシブ、デキサメタゾン、ジブカイン、ジクロフェナック、ジフルシナール、ジピベフリン、ドルゾラミド、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、エセリン、エストラジオール、エタクリン酸、エチドカイン、エトドラック、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェノプロフェン、フェンチアザック、フルフェナム酸、フェルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルオノシノロン、フルオノメトロン、フルルビプロフェンおよびそのエステル、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、フルフェナック、フロセミド、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グラミシジン、ヘキシルカイン、ホマトロピン、ハイドロコーチゾン、イブフェナック、イブプロフェンおよびそのエステル、イドクスウリジン、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロン、イソブチルメチルキサンチン、イソフルオロフェート、イソプロテレノール、イソキセパック、ケトプロフェン、ケトロラック、ラベトロール、ラクトロラック、ラタノプロスト、レボ‐ブノノール、リドカイン、リネゾリド、ロナゾラック、ロテプレドノール、メクロフェナメート、メドリソン、メフェナム酸、メピバカイン、メタプロテレノール、メタナミン、メチルプレドニソロン、メチアジニック、メトプロロール、メトロニダゾール、ミノパファント、ミロプロフェン、ＭＫ‐６６３，モジパファント、ナブメトーム、ナドロール、ナモキシレート、ナファゾリン、ナプロキセンおよびそのエステル、ネオマイシン、ネパフェナック、ニトログリセリン、ノルエピネフリン、ノルフロキサシン、ヌパファント、オルフロキサシン、オロパタジン、オキサプロジン、オキセピナック、オキシフェンブタゾン、オキシプレノロール、オキシテトラシイクリン、パレコキシブ、ペニシリン類、ペルフロキサシン、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェニラミン、フェニルブタゾン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ホスホリン、ピロカルピン、ピンドロール、ピラゾラック、ピロキシカム、ピルプロフェン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ、プレドニソロン、プリロカイン、プロベネシド、プロカイン、プロパラカイン、プロチジン酸、リメキソロン、ロフェコキシブ、サルブタモール、スコポラミン、ソタロール、スルファセタミド、スルファニル酸、スリンダック、スプロフェン、テノキシカム、テルブタリン、テトラカイン、テトラサイクリン、テオフィラミン、チモロール、トブラマイシン、トルメチン、トラボプロスト、トリアムシノロン、トリメトプリム、トロスペクトマイシン、バルデコキシブ、バンコマイシン、ビダラビン、ビタミンＡ、ワルファリン、ゾメピラックならびに薬剤的に受容できるその塩が挙げられる。
【００３７】
活性物質はより好ましくは、デキサメタゾンまたはジクロフェナックのようなステロイドもしくはＮＳＡＩＤ、セレコキシブまたはバルデコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、またはオキサゾリジノン抗生物質、たとえばリネゾリドのような抗生物質である。
【００３８】
抗生物質がオキサゾリジノン抗生物質、すなわちその化学構造の一部としてオキサゾリジノン部分を有するものである場合、それは好ましくは式（Ｉ）の化合物：
【００３９】
【化１】
2005521690.tif 000002
【００４０】
（ここで：
Ｒ１は（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｃ３〜６シクロアルキル基を含む、１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アシルオキシまたはベンズオキシで置換されていてもよいＣ１〜８アルキル、（ｃ）アミノ、（ｄ）モノ‐およびジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノおよび（ｅ）Ｃ１〜８アルコキシ基から選択され；
Ｒ２およびＲ３はＨ、ＦおよびＣｌ基から独立して選択され；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１および（ＣＨ２）ｍＲ６基から選択され、ここでＲ１は先に記載の通りであり、Ｒ６はＨ、ＯＨ、ＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１、アミノ、モノ‐およびジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基から選択され、そしてｍは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＮＲ７またはＳ（Ｏ）ＮＲ７であり、ここでＲ７はＨ、Ｃ１〜４アルキル（１以上のＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１〜８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜８モノ‐またはジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）、およびｐ−トルエンスルホニル基から選択される）
または薬剤的に受容できるその塩である。
【００４１】
この態様に記載のとりわけ好ましいオキサゾリジノン剤は式（ＩＩ）の化合物であり：
ここでＲ１はＣＨ３であり；Ｒ２およびＲ３はＨおよびＦから独立して選択されるがＲ２およびＲ３の少なくとも１つはＦであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨであり、ｎは１であり；そしてＸはＯ、ＳまたはＳＯ２から選択される。別の好ましい態様では、オキサゾリジノン剤はリネゾリド、エペレゾリド、Ｎ−（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（４−（２−フルオロエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル）アセタミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（３−ピリジル）チオフェン−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミド、（Ｓ）−Ｎ−［［３−［５−（４−ピリジル）ピリド−２−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミド塩酸塩およびＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミドから選択される。
【００４２】
これらの好ましい態様のいずれかに従って、とりわけ好ましいオキサゾリジノン剤はリネゾリドである。別のとりわけ好ましいオキサゾリジノン剤はＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルフォリニル）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセタミドである。本発明はとりわけリネゾリドについて本明細書で説明し、そして所望する場合、本明細書に記載の組成物ならびに方法における濃度および投与量範囲を適切に調節して、いずれか他のオキサゾリジノン抗生物質をリネゾリドの全部または一部と置き換えることができると理解すべきであろう。
【００４３】
本発明の組成物で使用されるオキサゾリジノン化合物は、リネゾリドおよびエペレゾリドの場合、それ自体公知の工程、たとえば以下の特許：
米国特許第５，６８８，７９１号、
米国特許第５，８３７，８７０号、
国際特許公開報第ＷＯ９９／２４３９３号、
に記載の工程により製造してよく、上記特許のそれぞれは参照として個々に本明細書に援用される。
【００４４】
他のオキサゾリジノン剤は、そのような薬物を開示する特許公開公報に示された工程を含む、それ自体公知の工程により製造することができる。
本発明の組成物のオキサゾリジノン態様は、とりわけリネゾリドに関して本明細書で説明する。しかし、所望する場合、本明細書に記載の組成物ならびに方法における濃度および投与量範囲を適切に調整して、いずれか他のオキサゾリジノン抗微生物薬をリネゾリドの全部または一部と置き換えることができると理解すべきである。
【００４５】
リネゾリドは、本発明の組成物中に約３ｍｇ／ｍｌから、それとともに存在するシクロデキストリンにより実質的に可能になる高濃度、たとえば約１００ｍｇ／ｍｌまでの濃度で有効に存在する。好ましくは製剤されて直接投与を意図した組成物中では、リネゾリドの濃度は約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．５〜約８０ｍｇ／ｍｌ、たとえば約５０ｍｇ／ｍｌである。他のオキサゾリジノン剤の有効な濃度はすぐ上に記載のリネゾリドの濃度範囲に治療的に等価なものである。
【００４６】
水溶性が低い活性物質を本発明の組成物において使用する場合、活性物質は好ましくは溶解できる濃度で存在するか、またはより高濃度で存在するが、活性物質が溶液であることを確実にするための眼科的に適合した可溶化剤が包含されるかのいずれかである。本発明の組成物のこの態様において適切に製剤される水溶性の低い活性物質には、デキサメタゾン、ジクロフェナック、バルデコキシブ、セレコキシブ、およびリネゾリドのようなオキサゾリジノン抗生物質を含む溶解度の低い抗生物質が挙げられるが、それらに限定されない。そのような溶解度の低い活性物質は、好ましくは本発明の組成物中の可溶化剤が存在することによって、より高濃度で該組成物中に存在する。
【００４７】
本発明のある態様において、組成物はさらに可溶化剤を含む。本発明の組成物での使用に適した可溶化剤には、非イオン性界面活性剤、たとえばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０もしくはチロキサポール、または共溶媒、たとえばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、もしくはトリアセチンが挙げられる。可溶化剤は好ましくはシクロデキストリン誘導体である。
【００４８】
α‐、β、およびγ‐シクロデキストリンならびにその誘導体、たとえばエーテルおよび混合エーテル誘導体、および糖残基を持つ誘導体を含むシクロデキストリン誘導体は、ほとんど水に溶けない種々の薬物の可溶化における使用に適していると開示されている。欧州特許第０１４９  １９７  Ｂ２号（カナダでは、ＣＡ  １２２２６９７号に相当する）は、不安定であるか、またはほとんど水に溶けない種々の型の薬物の可溶化における、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシプロピル‐メチル‐βシクロデキストリンを含む、部分的にエーテル化されたβ‐シクロデキストリンおよびその誘導体の適切性を開示する。
【００４９】
米国特許第４，７２７，０６４号は、薬物の溶解を補助するためのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンの使用およびそのシクロデキストリン誘導体、ジエチルアミノエチル‐β‐シクロデキストリン、カルボキシメチル‐β‐シクロデキストリン、およびカルボキサミド‐β‐シクロデキストリンの混合物の使用を開示するが、そのような溶解性促進物質を使用したいずれかのオキサゾリジノンの可溶化を開示していない。
【００５０】
本発明のこの態様において、活性物質と共に製剤されるシクロデキストリン化合物は、好ましくはα‐シクロデキストリン、β‐シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン（たとえば、メチル‐β‐シクロデキストリン、ジメチル‐β‐シクロデキストリン、ジエチル‐β‐シクロデキストリン）、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（たとえば、ヒドロキシエチル‐β‐シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン）、カルボキシアルキルシクロデキストリン（たとえば、カルボキシメチル‐β‐シクロデキストリン）およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（たとえばスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリン）から選択される。ヒドロキシアルキル‐β‐シクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテル‐β‐シクロデキストリンがより好ましく；ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル‐β‐シクロデキストリンがさらにより好ましい。
【００５１】
所望する場合、シクロデキストリン化合物による活性物質の複合体形成は、Ｌｏｆｔｓｓｏｎ（１９９８），Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５３，７３３−７４０に記載のように、カルボキシメチルセルロースもしくはその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンのような水溶性ポリマーの添加により促進することができる。
【００５２】
シクロデキストリンは含有される場合、好ましくは活性物質の溶解性促進に有効な濃度で存在する。実際問題として、およびシクロデキストリンが高価なことから、本発明の組成物に存在するシクロデキストリンの量は、溶液中の活性物質を所望する濃度に維持するために必要な最小量よりわずかだけ多い、たとえば約５０％だけ多いことが好ましい。シクロデキストリンは好ましくは活性物質の溶解度の実際の限界以上の量で存在する。
【００５３】
組成物が眼への直接投与を意図して製剤される場合、シクロデキストリンの適切な濃度は約１ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より一般的には約５ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、そしてもっとも一般的には約５〜約２５０ｍｇ／ｍｌの範囲で見出されるであろう。
【００５４】
組成物は、好ましくは水溶液の形状であり、より好ましくは点眼薬の形状で存在することができるものである。活性物質の所望する投与量は、適切なディスペンサーにより眼に既知の滴下数を投与することにより計量することができる。たとえば、１滴が２５μｌの場合、１〜６滴の投与は組成物の２５〜１５０μｌを送達することになる。適切なディスペンサーは、本明細書に参照として援用される国際特許公開公報第ＷＯ９６／０６５８１号に開示され、説明される。
【００５５】
必要な場合、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、たとえば２ナトリウム塩のようなカルシウム錯体形成物質は、この具体的な態様の組成物に含有され、過剰なカルシウムイオンと錯体を形成し、貯蔵中にゲル形成を妨げることができる。ＥＤＴＡまたはその塩は約０．０１％〜約０．５％までの量で含有されてもよい。とりわけ、保存剤が存在する場合、相乗的に促進された抗微生物活性を結果として生じるように、ＥＤＴＡまたはその塩、より具体的にはＥＤＴＡ２ナトリウムを、重量で０．０２５％〜約０．１％までの量で含有することがとりわけ好ましい。
【００５６】
本発明の組成物は、組成物中の活性物質またはいずれかの可溶化剤の有効性を保存剤が実質的に阻害しないならば、抗微生物的有効量の該保存剤を含んでいてもよい。例としては、組成物は約０．０３％〜約０．５％の量のイミダゾリジルウレア；０．０１５％〜約０．２５％の量のメチルパラベン；約０．００５％〜約０．０１％の量のプロピルパラベン；約０．２５％〜約１％の量のフェノキシエタノール；約０．０５％〜約０．２％の量のＥＤＴＡ二ナトリウム；０．００１％〜約０．１５％のチメロサール；約０１％〜約０．５％の量のクロロブタノール；０．０５％〜約０．２％の量のソルビン酸；約０．００１％〜約０．０２％の量の塩化ベンザルコニウム；上記のいずれかの任意の適切な組み合わせからなる群から選択される保存剤を含むことができる。また、上記の保存剤のいずれかは他の適切な保存剤と合わせ、本発明の組成物中に含まれてよい。上記の数量はすべて全組成物の重量パーセントとして提供される。
【００５７】
本発明の組成物は好ましくは、眼科的に適合した酸化防止剤をさらに含む。好ましい酸化防止剤としては以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、システイン、チオグルセロール、亜硫酸ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ジチオエリスレイトール、ジチオスレイトール、チオウレア、プロピルガレート、メチオニン、およびエリソルビン酸。
【００５８】
本発明の組成物は所望により、約０．１％〜約５％、より好ましくは約１％〜約２．５％、たとえば約１．５％〜約２％の重量のグリセリンをさらに含むことができる。また、グリセリンは組成物の粘性を増すため、および浸透圧モル濃度の調節のために有用であってよい。
【００５９】
組成物は少なくとも１種の眼科的に受容できる塩を、組成物の浸透圧モル濃度を眼科的に受容できる範囲にするために必要な量においてさらに含んでいてもよい。いくつかの場合、塩は上記の本明細書に記載のような酸化防止剤であってもよい。浸透圧モル濃度調節の用途に適切な塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよびクロリド、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸アニオンを有するものが挙げられ；好ましい塩には塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられ、塩化カリウムがとりわけ好ましい。浸透圧モル濃度の調節に適切な他の溶質には糖、たとえばデキストロース、マンニトール、キシリトール、およびショ糖が挙げられる。
【００６０】
本発明の組成物は、少なくとも１種の眼科的に受容できるｐＨ調節剤および／またはバッファーをさらに含んでいてもよく、それらには酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸のような酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンのような塩基；ならびにクエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムのようなバッファーが挙げられる。そのような酸、塩基および／またはバッファーは好ましくは眼科的に受容できる範囲に組成物のｐＨを維持するために必要な量が含有される。
【００６１】
したがって、本発明の具体的な態様は上記の組成物であり、溶液が実質的に等張で、生理的に受容できるｐＨを有するような量で、浸透圧モル濃度を調節するための緩衝物質および／または物質をさらに含有する。
【００６２】
所望により、本明細書に参照として援用されたＨａｎ＆Ｒｏｅｈｒｓによる米国特許第４，５５９，３４３号に開示されたように、眼科的に受容できるキサンチン誘導体、たとえばカフェイン、テオブロミン、またはテオフィリンを組成物中に含有してもよい。キサンチン誘導体の含有は組成物の投与に伴う眼球の不快感を軽減することができる。
【００６３】
所望により、組成物はさらに物理的安定性促進のためまたは他の目的のために、少なくとも１種の眼科的に受容できる界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤を含有する。適切な非イオン性界面活性剤にはポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、たとえば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ひまし油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、たとえばオクトキシノール  １０、オクトキシノール  ４０が挙げられる。
【００６４】
本発明の組成物はさらに眼科的に受容できる粘液付着性ポリマーを含有していてもよい。粘液付着性ポリマーは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、ポリエチレンオキシド、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される。
【００６５】
必要な場合、１種以上の酸化防止剤が組成物に含有されて化学的安定性を促進してもよい。適切な酸化防止剤にはアスコルビン酸、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、およびチオグリセロールが挙げられる。
【００６６】
別の態様では、組成物は少なくとも１種の他の活性物質と共に共治療、共投与、または共製剤のどれかに使用される。第２の活性物質は好ましくは、第１の活性物質により治療または予防される眼の同じ疾患、感染、または状態の治療および／または予防において、組成物中の第１の活性物質と協同作用する。あるいは、第２の活性物質は同時に眼を冒している、関連するかまたは無関連の状態を治療するために使用される。第１の活性物質が抗生物質、たとえばグラム陽性菌に対して有効なオキサゾリジノン抗生物質である場合、組成物はグラム陰性菌に対して有効な少なくとも１種の付加的な活性物質と共に共治療、共投与、または共製剤において使用することができる。また、第１および／または第２の活性物質は抗生物質以外の薬物、たとえば選択的ＣＯＸ‐２阻害剤のような抗炎症薬であってよい。
【００６７】
グラム陰性菌に対する活性物質が共治療、共投与、または共製剤に対して選択される場合、例としてそれはアミノグリコシド、セファロスポリン、ジアミノピリジン、フルロキノロン、スルホンアミドおよびテトラサイクリンから選択することができる。これらおよび他のクラスの具体的な抗微生物薬のなかで、本発明の態様に従った第２の抗微生物薬としては、たとえば以下のそれぞれが具体的に有用であってよい：アミカシン、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチン、ドメクロサイクリン、ドキシシクリン、ゲンタマイシン、マフェニド、メタサイクリン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、ポリミキシンＢ、ピリメタミン、スルファジアジン銀、スルフアセタミド、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、トブラマイシンおよびトリメトプリム。
【００６８】
本発明の組成物は、適宜撹拌して成分を単純に混合することを含む、当該技術分野で公知の工程により製造することができる。シクロデキストリン化合物が組成物中に含有される場合、好ましくは初めにシクロデキストリン化合物の水溶液が製造され、そして活性物質は、好ましくは微細に分割された固体微粒子の形状で、十分に溶けるまで撹拌しながらその溶液に添加される。緩衝等張溶液を製造することを所望する場合、緩衝剤および浸透圧モル濃度調節のための物質はいずれの段階で添加してもよいが、活性物質添加前にシクロデキストリン化合物と共に溶液中に存在することが好ましい。同様に、組成物に上記の他の付加的な代替成分のいずれかを含有することを所望する場合、それらはいずれの段階で添加してもよいが、活性物質添加前にシクロデキストリン化合物と共に溶液中に存在することが好ましい。本発明の眼科用組成物を製造するための工程は好ましくは滅菌製品を提供するように実施される。
【００６９】
別の好ましい態様では、本発明のゴムの組み合わせを使用して、活性物質の水性懸濁液を送達し、眼におけるそれらの効力を改善することができる。
感染性疾患の治療および予防のための本発明の方法において、治療的または予防的有効量の上記の眼科用組成物は、それが必要な対象の少なくとも片方の眼に投与される。対象は好ましくは温血動物、より好ましくはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジおよびブタから選択される。しかし、対象はより好ましくはヒトである。
【００７０】
上記のように、本発明の方法のある態様は感染性疾患が１種以上のグラム陽性菌による感染から起こる場合にとりわけ有用である。グラム陰性菌に拡張された広域スペクトルの抗生物質活性が必要な場合、第２の抗微生物薬を、たとえば、本発明の組成物との共製剤を含む共治療において投与することができる。第２の抗微生物薬は標的グラム陰性菌に対して有効であるように選択される。そのような共治療および共製剤は本発明の態様である。
【００７１】
いずれか具体的な状態において使用される、適切な投与量、投与回数、投与期間、すなわち投与計画は過度な負担なしに当業者により容易に決定され、そしてとりわけ組成物中に存在する具体的な活性物質（複数の活性物質）、治療されるかまたは予防される眼科的状態、対象の年齢、体重および一般的な身体状態、ならびに対象に投与される他の薬物に依存するであろう。本発明の方法に従った治療に対する眼科的状態の反応をモニターし、必要な場合、そのようなモニタリングの観点から治療計画を調整することが好ましい。
【００７２】
投与回数は一般に、覚醒時間中に、投与間隔、すなわち１回目と次の投与との間隔が約２〜約１２時間、より一般的には約３時間〜約８時間、たとえば約４〜約６時間程度であるようなものである。適切な投与間隔は、選択された組成物が涙液および／または標的組織（たとえば結膜）における活性物質、たとえばオキサゾリジノン抗生物質の濃度をＭＩＣ９０以上に維持することができる時間にある程度依存することを当業者は理解するであろう。理想的には、濃度は投与間隔の少なくとも１００％の間、ＭＩＣ９０以上に維持する。これが達成できない場合、濃度は投与間隔の少なくとも約６０％、最も悪い場合投与間隔の少なくとも約４０％の間ＭＩＣ９０以上に維持すべきであることが望ましい。
【００７３】
以下の実施例は本発明の工程および産物を説明するものである。それらは限定的するものとみなすべきではない。すべての実験は特記しない限り、室温および常圧で行ったか、または行われる。
【実施例】
【００７４】
実施例
以下の実施例は本発明の側面を説明するが、限定するものと理解すべきではない。
実施例１‐レオロジー（流動物性）評価
以下のレオロジー評価法を使用して、下記の実施例４〜８に記載のように作製された組成物の性状を解析した。ゴム溶液はベヒクルまたは製剤自体の性状を解析するために２５℃で“そのまま”調べた。また、眼における条件を模倣するために同じ溶液を人工涙液（“Artificial Tear Fluid: ＡＴＦ”）で３：１の比に希釈し、３０分間放置後、３５℃でレオメータにより解析した。この実施例で使用した人工涙液は以下の組成であった：６．８ｇ．ＮａＣｌ、２．２５ｇｍ  ＮａＨＣＯ３、１．４１ｇｍ  ＫＣｌ、および０．０８５ｇ．ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ。そのままのものおよびＡＴＦ試料は以下の条件下でアッセイした。
【００７５】
ゲルの線形粘弾性的挙動の範囲を調べるために考案されたパラメータを使用して応力‐掃引（Stress-Sweep）を行うためにセットされた、コーン及びプレートのＣＰ４°／４０ｍｍ測定系を使用したＢｏｈｌｉｎ  ＣＶＯ５０  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔによる振動レオロジー的測定を行うことにより、上記の両方の試料のセットを試験した。使用したパラメータ設定値は下記のようであった：
プレシアー（Pre-Shear）：オフ
適用後の試料静止時間（Sample rest time after application）：５分間
掃引型（Sweep type）：振幅
レンジ（Range）：Ｌｏｇ
開始応力（Start Stress）：０．０３Ｐａ
終了応力（End Stress）：１００Ｐａ
ポイント数（No. of points）：２０
フリークエンシー（Frequency）：１Ｈｚ
ランプ方向（Ramp direction）：Ｕｐ／Ｄｏｗｎ
試験試料の粘弾性を調べた方法は、ゲルにかけられた振動剪断応力の関数としての、その弾性率  Ｇ′、粘性率  Ｇ″、および位相角  δに関して報告した。ゲルはこれら３種のパラメータにより性状解析することができる。Ｇ′はこの剪断に対するゲルの弾性、すなわち変形が生じる前のそれに対するゲルの弾性エネルギーを示す。したがって弾性ゲルはそれが分解する前に、より大きな範囲の剪断応力に対して適用されたエネルギーを吸収することができるであろう。このことはＧ′プロット上のほとんど水平な線により示される。ゲル構造の分解はＧ′が下降する点により示される。このことが起こる剪断応力は臨界剪断応力であり、数値が大きいほどゲルはより弾性に富み、より堅い。同様に、Ｇ′はゲルの粘性、すなわち適用された剪断の結果としてどのくらいそれが流動するかの尺度である。いくつかのゲルは堅く、それらが分解するまで流動に抵抗する。他のものはすべての剪断において流動する。Ｇ′が高く、Ｇ″が低い場合は堅いゲルを意味し、Ｇ′が低く、Ｇ″が高い場合は流れやすいゲルを意味する。
【００７６】
Ｇ′とＧ″の比はδであり、ゲルの“流動体”に対する“固体”の相対的な尺度である。ゼロに近い位相角はほとんど固体様挙動を意味し、９０°に近いものは液体様挙動を意味する。
【００７７】
実施例２‐Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＫ吸着試験
下記の実施例に記載のように、１０ｍｇ／ｍｌのリネゾリドで作製された製剤をウサギの眼に投与し、適用１時間後に結膜中のリネゾリドの濃度を評価した。製剤１ｍＬそれぞれに対して、１４Ｃ‐標識リネゾリドを０．５ｍｇ添加した。
【００７８】
体重１．８〜２．５ｋｇの４羽の健康な雄Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄシロウサギを製剤による処置に使用した。ウサギの眼のそれぞれに、ピペットを使用して試験製剤２５μｌを適用した。適用１時間後にウサギを死に到らせ、眼を摘出した。摘出した組織は液体シンチレーション計測法のために燃やし、存在する放射能量の尺度として放射能を測定した。放射能計数は計算により、μｇ／ｇのリネゾリド濃度に変換した。
このアッセイの結果は、下記の実施例９に報告する。
【００７９】
実施例３‐Ｉｎ  ｖｉｖｏ眼球刺激試験
体重１．８〜２．５ｋｇの健康な雄Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄシロウサギに実施例２で使用したものと同じ試験製剤約２５μｌを２時間毎に投与し、投与中の刺激を肉眼的に評価し、投与後に眼の状態をモニターした。
結果は下記の実施例９に報告する。
【００８０】
実施例４‐個々のゴムとの製剤
１種だけのゴムを含む種々のベヒクルを以下の表１に記載のように作製した。粘弾性挙動は実施例１に記載のように２５℃と、ＡＴＦで３：１に希釈して３５℃で調べた。すべてのベヒクルは２５℃で十分な粘弾性溶液を形成したが、カルボポールおよびコンニャクベヒクルはそれらの弾性の大部分を消失し、ＡＴＦ試験において主に粘性溶液（図１ａ〜ｃ、２ａ〜ｃ）になる。
【００８１】
表１〜５のコメントは、組成物から作製された上記のデータの検討に基づいた定量的評価および肉眼的観察の結果である。
【００８２】
【表１】
2005521690.tif 000003
【００８３】
【表２】
2005521690.tif 000004
【００８４】
特定の場合（ＩＤ番号１、３および６はそれぞれカルボポール、ヒドロキシプロピルグアル、およびスクレログルカン試料に相当する）において、ベヒクルは粘性が高いことが見出され、製造困難性および単純な滴ビンによる投与量の分注が困難であることを示す。
【００８５】
アガロースベヒクル（ＩＤ番号２）は０．１５％で使用する場合、粘性液体のままであった。しかし、固有のゲル化挙動は０．２５％で室温において堅いゲルを形成するもので、使用に適さないものになる。同様に、コンニャクベヒクル（ＩＤ番号４）は優れた固有の粘性を提供する。しかし、該ベヒクルはゲル化能を全く示さなかった。
【００８６】
下記の実施例で説明するように、種々の割合でゴムを合わせることにより上記の種々のベヒクルの特性を変化させ、最適化できることが見出された。
【００８７】
実施例５‐ゴムとコンニャクの組み合わせ
以下の組成物は５％  ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンおよび１％  リネゾリドと一緒に水中で作製された。レオロジー試験の結果は図３ａ〜ｃ、４ａ〜ｃに提示する。
【００８８】
【表３】
2005521690.tif 000005
【００８９】
表２の結果は、ＡＴＦ試験において、０．５％  コンニャク（ＩＤ番号９）では軟弱な粘弾性流動体のままであるが、たった０．２５％のコンニャクに別のゲルを添加するとＡＴＦ試験において並〜優れた粘弾性ゲルになることを示す。驚くべきことに、上記の表１に示すように、個々のゲルのいずれかとベヒクルを含むものに比べ、コンニャクおよびカルボポール  ９７１Ｐを含む製剤（ＩＤ番号１３）のレオロジー的特性に著しい改善が見られる。同様に、スクレログルカンとコンニャクの組み合わせ（ＩＤ番号１５）はＡＴＦ試験において粘弾性ゲルを形成し、そして組み合わせの製造可能性はスクレログルカン単独の溶液に比較して改善されている（表１のＩＤ番号６に比較して）。
【００９０】
実施例６‐ゴムとヒドロキシプロピルグアルの組み合わせ
ヒドロキシプロピルグアルまたはヒドロキシプロピルグアルと他のゴムの組み合わせを含む以下の組成物は、以下の表３に記載のように、５％  ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンおよび１％  リネゾリドと一緒に水中で作製された。以下の表３に記載の第１の製剤（すなわち、ＩＤ番号１１）は初めに上記の表２に示されていることに注意されたい。レオロジー試験の結果は図５ａ〜ｃ、６ａ〜ｃに提示する。
【００９１】
【表４】
2005521690.tif 000006
【００９２】
ヒドロキシプロピルグアルへのアガロースの添加は、コンニャクとヒドロキシプロピルグアルの組み合わせ（ＩＤ番号１１）に比較して、製造およびろ過が容易であることが見出されている流動体（ＩＤ番号１９）を生じる。ＩＤ番号１６はＩＤ番号１１と同じくらい堅いゲルを生じないが、依然としてゲルを生じる。したがって、製剤の基礎および製造特性ならびに先の表２に示された結果に基づいてアガロースの添加はヒドロキシプロピルグアルへのコンニャクの添加に優る改善を表す。
【００９３】
実施例７：ゴムとアルギン酸プロピレングリコールの組み合わせ
以下の組成物は５％  ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンおよび１％  リネゾリドと一緒に水中で作製された。レオロジー試験の結果は図７ａ〜ｃ、８ａ〜ｃに示す。粘性度の高いアルギン酸プロピレングリコールが使用された。
【００９４】
【表５】
2005521690.tif 000007
【００９５】
上記の組み合わせは純粋なアルギン酸プロピレングリコールベヒクル（表１のＩＤ番号５として示す）の特性を事実上改変する。
【００９６】
実施例８：ゴムの組み合わせ。スクレログルカン
以下の組成物は５％  ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンおよび１％  リネゾリドと一緒に水中で作製された。レオロジー試験の結果は図９ａ〜ｃ、１０ａ〜ｃに示す。
【００９７】
【表６】
2005521690.tif 000008
【００９８】
上の表５に記載のすべてのスクレログルカンゲル組み合わせ製剤はＡＴＦ試験においてゲル化挙動を示した。しかし、スクレログルカン単独（表１のＩＤ番号１を参照されたい）に比較して、試験した付加的なゲル種のいずれかにより、より安定した粘弾性ゲル挙動が得られる。
【００９９】
実施例９‐製剤の薬物動態学および耐薬特性
以下の組成物は、先の実施例２に記載の薬物吸着ＰＫモデルのウサギに投与した。すべての製剤は、特記しない限り、５％  ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンおよび２％  マンニトールを含み、約ｐＨ４と約ｐＨ５の間のｐＨに調節した。試験中に、投与中の不快感は観察されず、製剤が十分に許容されることが示された。
【０１００】
【表７】
2005521690.tif 000009
【０１０１】
【表８】
2005521690.tif 000010
【０１０２】
【表９】
2005521690.tif 000011
【０１０３】
【表１０】
2005521690.tif 000012
【０１０４】
【表１１】
2005521690.tif 000013
【０１０５】
【表１２】
2005521690.tif 000014
【０１０６】
【表１３】
2005521690.tif 000015
【０１０７】
上記の表７〜表１１の結果は、本明細書で試験されたゴムの組み合わせを持つそれぞれの製剤により眼球組織に送達されたリネゾリド量が有意に増加したことを示す。
【０１０８】
実施例１０‐３種の異なる薬物の眼科用組成物の製造
水溶性の低い３種の異なる薬物の眼科用組成物を、ヒドロキシプロピルグアルゴムおよびアガロースゴム系ならびに可溶化剤としてのヒドロキシ‐β‐シクロデキストリンを使用して作製する。３種の製剤のそれぞれの組成は下記の表１２に示す。
【０１０９】
【表１４】
2005521690.tif 000016
【０１１０】
これら２種の製剤は、上の実施例９に示すように、表９のＩＤ番号１６に類似した、眼における粘性および、ゲル化挙動をすると予測される。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１ａ−１ｂ】個々のゴムの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表１に示す。
【図１ｃ】個々のゴムの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表１に示す。
【図２ａ−２ｂ】ＡＴＦと３：１の比で混合した個々のゴムの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表１に示す。
【図２ｃ】ＡＴＦと３：１の比で混合した個々のゴムの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表１に示す。
【図３ａ−３ｂ】種々の他のゴムと合わせたコンニャクの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は、表２に示す。
【図３ｃ】種々の他のゴムと合わせたコンニャクの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は、表２に示す。
【図４ａ−４ｂ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、種々の他のゴムと合わせたコンニャクの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表２に示す。
【図４ｃ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、種々の他のゴムと合わせたコンニャクの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表２に示す。
【図５ａ−５ｂ】２種の他のゴムのそれぞれと合わせたヒドロキシプロピルグアルの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表３に示す。
【図５ｃ】２種の他のゴムのそれぞれと合わせたヒドロキシプロピルグアルの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表３に示す。
【図６ａ−６ｂ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、２種の他のゴムのそれぞれと合わせたヒドロキシプロピルグアルの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は、表３に示す。
【図６ｃ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、２種の他のゴムのそれぞれと合わせたヒドロキシプロピルグアルの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は、表３に示す。
【図７ａ−７ｂ】種々のゴムと合わせたプロピレングリコールアルギン酸の水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表４に示す。
【図７ｃ】種々のゴムと合わせたプロピレングリコールアルギン酸の水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表４に示す。
【図８ａ−８ｂ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、種々のゴムと合わせたプロピレングリコールアルギン酸の水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表４に示す。
【図８ｃ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、種々のゴムと合わせたプロピレングリコールアルギン酸の水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表４に示す。
【図９ａ−９ｂ】３種の異なるゴムのそれぞれと合わせたスクレログルカンの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表５に示す。
【図９ｃ】３種の異なるゴムのそれぞれと合わせたスクレログルカンの水中、２５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表５に示す。
【図１０ａ−１０ｂ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、３種の異なるゴムのそれぞれと合わせたスクレログルカンの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表５に示す。
【図１０ｃ】ＡＴＦと３：１の比で混合し、３種の異なるゴムのそれぞれと合わせたスクレログルカンの水中、３５℃での粘弾性を説明する３つのグラフ：（ａ）弾性率、Ｇ′、（ｂ）粘性率、Ｇ″、および（ｃ）位相角、δの組で、それぞれ適応された剪断応力の関数である。試験したゴム溶液の組成は表５に示す。
【図１ａ−１ｂ】
2005521690.tif 000019
【図１ｃ】
2005521690.tif 000020
【図２ａ−２ｂ】
2005521690.tif 000021
【図２ｃ】
2005521690.tif 000022
【図３ａ−３ｂ】
2005521690.tif 000023
【図３ｃ】
2005521690.tif 000024
【図４ａ−４ｂ】
2005521690.tif 000025
【図４ｃ】
2005521690.tif 000026
【図５ａ−５ｂ】
2005521690.tif 000027
【図５ｃ】
2005521690.tif 000028
【図６ａ−６ｂ】
2005521690.tif 000029
【図６ｃ】
2005521690.tif 000030
【図７ａ−７ｂ】
2005521690.tif 000031
【図７ｃ】
2005521690.tif 000032
【図８ａ−８ｂ】
2005521690.tif 000033
【図８ｃ】
2005521690.tif 000034
【図９ａ−９ｂ】
2005521690.tif 000035
【図９ｃ】
2005521690.tif 000036
【図１０ａ−１０ｂ】
2005521690.tif 000037
【図１０ｃ】
2005521690.tif 000038
【国際調査報告】
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2005521690.tif 000040
2005521690.tif 000041
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