(57)【要約】カンナビミメティックアミノアルキルインドール化合物及びその製法を開示する。開示された化合物は、驚くほど強力かつ選択性のカンナビノイドである。カンナビノイド受容体を刺激するため、動物又は個人において生理学的効果を提供するため、及び動物又は個人において病状を治療するために開示の化合物を使用することを含む開示化合物の使用方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉで表される化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000016
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項２】
Ｚが水素であり：AlkがＣ１−２アルキル基であり：Ｘが、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒが水素であり：Ｙがカルボニルであり：及びＡｒが、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＨであり；ＲがＨであり；及びＡｒが２−ヨード−５−ニトロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＨであり；ＲがＨであり；及びＡｒが２−ヨードフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記構造式IIで表される化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物。
構造式II
【化２】
2005503998.tif 000017
［式中、Ｚは水素であり：Ｒは水素であり：Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２であり：Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＦ３、CH2C≡CH、CH2CH=CH2又はCH2Phであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項６】
ＺがＨであり；ＲがＨであり；Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２がＨであり；及びＡｒが２−ヨード−５−フェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＨであり；ＲがＨであり；Ｒ１がＣＨ３であり；Ｒ２がＨであり；及びＡｒが２−ヨードフェニルである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を含有してなる医薬調製物。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000018
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項９】
個人又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される、カンナビミメティック化合物、及びその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、カンナビノイドイド受容体を刺激する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000019
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項１０】
個人又は動物においてＣＢ２カンナビノイド受容体を選択的に刺激する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、ＣＢ２カンナビノイドイド受容体を選択的に刺激する方法。
一般式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000020
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項１１】
個人又は動物において生理学的効果を提供する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、生理学的効果を提供する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000021
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項１２】
個人又は動物において病状を治療する方法において、このような治療を必要とする個人又は動物に、特定量の、下記構造式Ｉで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、病状を治療する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000022
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【請求項１３】
個人又は動物において生理学的効果を提供する方法において、個人又は動物に、治療上有効な量の、下記構造式Ｉで表される化合物、又はその生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を投与することを特徴とする、生理学的効果を提供する方法。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000023
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、カンナビミメティック（cannabimimetic）活性を発揮するインドール化合物に係る。さらに詳述すれば、本発明は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体に関する高い結合親和性及び／又は１つのカンナビノイド受容体に関する高い選択性をは発揮する新規かつ改良されたアミノアルキルインドール化合物、これら化合物を使用する医薬組成物、及びこれら化合物を治療上有効な量で投与して、生理学的効果を提供する方法に係る。
【背景技術】
【０００２】
マリワナ由来のカンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）のような古典的なカンナビノイドは、身体内の特殊なカンナビノイド受容体との相互作用を介して薬理学的効果を生ずる。これまでのところ、２つの受容体、すなわち、ＣＢ１：哺乳動物の脳及び周辺組織において見られる中心受容体、及びＣＢ２：周辺組織においてのみ見られる周辺受容体、が特定されている。これら受容体の一方又は両方について作動薬又は拮抗薬である化合物は、各種の薬理学的効果を提供することが示されている。
【０００３】
ＣＢ１又はＣＢ２受容体の一方について高い親和性を有するカンナビミメティック化合物の開発が注目されている。このような化合物は、各種の病状に対する合理的な治療のためのアプローチを提供する。カンナビミメティック化合物の１つのクラスは、WIN 55212-2（(Ｒ)-(＋)-[２,３-ジヒドロ-５-メチル-３-[(４-モルホリニル)メチル]-ピロール[１,２,３-de]-１,４-ベンゾキサジン-６-イル](１-ナフタレニル)メタノン）を含む。このタイプのアミノアルキルインドールは、代表的には、そのカンナビミメティック活性に関して重要と考えられる炭素結合アルキル複素環置換基をインドールの１位に有する。これらの公知の物質は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体の１つの優先的活性化について選択的ではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者らは、ある種のアミノアルキルインドールが、ＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド受容体についての選択性を含む驚くほどのカンナビミメティック特性を有するとの知見を得た。概略的には、本発明の１態様では、新規なカンナビミメティック化合物は、構造式Ｉで表され、生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体又はその混合物を含む。
構造式Ｉ
【化１】
2005503998.tif 000002
［式中、Ｚは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；チオアルコキシ；アリール；及び低級アルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基であり：Alkは、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは、水素、ＣＮ、CHO、アルキル基又は置換アルキル基であり：Ｙは、カルボニル、CH=CH（シス又はトランス）、CONH又はC=NHであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；ヘテロ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
本発明の好適な１態様では、新規な化合物は、上記構造式Ｉ（式中、Ｚは水素であり：AlkはＣ１−２アルキル基であり：Ｘは、独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む５，６又は７員複素環式環；独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む置換５，６又は７員複素環式環；二環式環；又は独立して酸素、窒素及びイオウから選ばれる少なくとも１つのへテロ原子を含む二環式環であり：Ｒは水素であり：Ｙはカルボニルであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である）で表される。
【０００５】
本発明の他の好適な態様では、新規な化合物は、下記の構造式IIで表される。
構造式II
【化２】
2005503998.tif 000003
［式中、Ｚは水素であり：Ｒは水素であり：Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ２であり：Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、CH2C≡CH、CH2CH=CH2又はCH2Phであり：及びＡｒは、アダマンチル；アゾアダマンチル；フェニル；ナフチル；９−アントラセニル；ピリジニル；キノリニル；イソキノリニル；キナゾリニル；脂肪族二環式環；アザ二環式環；それぞれ独立して、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、アジド、イソチオシアナト、シアノ、COOH、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３、である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）から選ばれる２以下の置換基をもつ前記のもののいずれか；又は前記のもののいずれかの塩である。］
他に特に定義しない限り、「アルキル」は、炭素原子１−約９個を有する直鎖状、分枝状又は環状のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、第３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。アルキル基は、飽和又は不飽和、及び置換又は未置換である。他に特に定義しない限り、「低級アルコール」は、一般式：アルキル−ＯＨで表される。他に特に定義しない限り、「アルコキシ」は、一般式：−Ｏ−アルキルで表される。他に特に定義しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式：−Ｓ−アルキルで表される。他に特に定義しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式：−(ＮＨ)−アルキルで表される。他に特に定義しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式：−Ｎ−(アルキル)２で表される。他に特に定義しない限り、「芳香環」は、環構成原子として炭素のみを含む置換又は未置換の不飽和環構造体である。他に特に定義しない限り、「ヘテロ芳香環」は、環構成原子として、炭素原子及び酸素、窒素及び／又はイオウを含む１個以上のヘテロ原子を有する置換又は未置換の不飽和環構造体であり、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びその誘導体を含む。他に特に定義しない限り、「炭素環式環」は、環構成原子として炭素のみを含む置換又は未置換の飽和構造体、例えば、シクロヘキサンである。他に特に定義しない限り、「複素環」は、環構成原子として、炭素原子及び酸素、窒素及び／又はイオウを含む１個以上のヘテロ原子を有する置換又は未置換の飽和環構造体であり、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、及びその誘導体を含む。他に特に定義しない限り、「脂肪族二環式環」は、環構成原子として炭素のみを含む原子約６−約１２個を含有する置換又は未置換の多環式構造体、例えば、ビシクロヘキサン及びビシクロデカンである。他に特に定義しない限り、「ヘテロ二環式環」は、環構成原子として、炭素原子及び酸素、窒素及び／又はイオウを含む１個以上のヘテロ原子を有する原子約６−約１２個を含有する置換又は未置換の多環式構造体、例えば、トロパンである。
【０００６】
本発明において有用な置換基は、本発明の化合物の生物学的活性をあまり低下させないものである。他に特に定義しない限り、本発明の化合物の生物学的活性をあまり低下させない置換基としては、例えば、アルキル、置換アルキル、フェニル、ＯＨ、ＮＨ２、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、NCS、アジド、CONR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又は置換アルキルである）、NCOR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＦ３である）、SO2NR3R4（ここで、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル又はＣＦ３である）、スルホンアミド、又は低級アルコールが含まれる。
【０００７】
本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体について大きい親和性を発揮する。さらに詳述すれば、本発明の類似体のいくつかは、公知のインドールカンナビノイドWIN 55212-2と同じ又はそれよりも大きい結合親和性を発揮した。このように、本発明の他に態様は、カンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１を使用することにある。
【０００８】
さらに、本発明のカンナビノイド化合物のいくつかは、ＣＢ１又はＣＢ２カンナビノイド受容体の１つに関して驚くほど高い選択性を示す。これらの本発明の選択性化合物は、１つのカンナビノイド受容体、例えば、ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して同程度の影響を及ぼすことなく、ＣＢ２カンナビノイド受容体と相互作用できる。さらに詳述すれば、これら化合物のいくつかは、化合物WIN 55212-2に匹敵するカンナビミメティック活性だけでなく、ＣＢ１又はＣＢ２の１つに関して驚くほど高い選択性を示す。従って、本発明のさらに他に態様は、優先的に１つのカンナビノイド受容体と相互作用させるために、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【０００９】
本発明の化合物のいくつかは、ＣＢ２カンナビノイド受容体用の高親和性調節剤として機能できる。従って、本発明のカンナビノイド化合物は、カンナビノイド受容体の調節を介する強力な治療剤である。
【００１０】
ここに記載の新規なカンナビノイド化合物のいくつかは、カンナビノイド受容体の少なくとも１つのための作動薬である。本発明のカンナビノイド作動薬は、少なくとも１つのカンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、かかる受容体の生理学的又は薬理学的応答特性を創始する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体から、反発的応答を創始するために、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００１１】
ここに記載の新規な化合物は、カンナビノイド受容体拮抗薬である。本発明のカンナビノイド拮抗薬は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体結合サイトと相互作用して、該受容体の生理学的又は薬理学的応答を創始することなく、受容体結合サイトから他のリガンドをブロックする。このように、カンナビノイド拮抗薬は、代表的には、カンナビノイド作動薬によって創始されるカンナビノイド受容体サイト特性に対向する。従って、本発明の他の態様は、カンナビノイド受容体からの反発的応答の阻害に対向するために、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することにある。
【００１２】
ここに記載の本発明のカンナビノイド化合物、及びその生理学的に許容される塩は、個人及び／又は動物において、生理学的応答を提供するために治療上有効な量で投与される際、薬理学的特性を有する。このように、本発明の他の態様は、生理学的応答を提供するために、個人又は動物に、本発明のカンナビミメティック化合物、又はその生理学的に許容される塩の少なくとも１つを、治療上有効な量で個人又は動物に投与することにある。
【００１３】
さらに、ハロゲン含有類似体、例えば、ヨウ化物及びフッ化物を含有するもののいくつかは、カンナビノイド受容体の分布をインビボで画像化するための強力な放射性プローブである。
【００１４】
下記の記載及び説明のための具体例に記載及び例示するように、技術及び所望の特徴、特性、特質、及び製造工程と共に各要素の相互の関連性に関する下記の詳細な記載から、本発明はさらに良好に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、個人又は動物に投与される際、カンナビノイド受容体の刺激に関して目で見られる増減を生ずるように、個人又は動物における該化合物の充分に高いレベルを生ずる化合物の量をいう。カンナビノイド受容体の刺激における目で見られる増大又は低減は、個人又は動物における生理学的応答を提供できる。
【００１６】
ＣＢ１カンナビノイド受容体の作動薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、例えば、ガンの化学療法に伴うような痛み、末梢の痛み、神経障害性の痛み、緑内障、癲癇及び嘔気の解消；食欲増進；神経こう腫及び肺ガン細胞の選択的致死；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療、繁殖力の低減；ツレット症候群の如き運動機能に伴う疾患の防止又は低減；神経保護；記憶の抑制及びの末梢血管拡張が含まれる。ＣＢ１カンナビノイド受容体の拮抗薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、例えば、食欲の抑制；記憶の増進；精神分裂症及び鬱病の如き精神の不調において有益な効果；及び内毒素性ショック及び血圧降下性ショックにおける有益な効果が含まれる。ＣＢ２カンナビノイド受容体の作動薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、例えば、ガンの化学療法に伴うような痛み、末梢の痛み、神経障害性の痛み、緑内障、癲癇及び嘔気の解消；神経こう腫及び肺ガン細胞の選択的致死；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の症状の軽減、繁殖力の低減；ツレット症候群の如き運動機能に伴う疾患の防止又は低減；炎症の防止又は低減；神経保護；及び免疫系の抑制が含まれる。ＣＢ２カンナビノイド受容体の拮抗薬化合物との相互作用から生ずる生理学的効果としては、免疫系の増進及び末梢血管の収縮が含まれる。代表的には、新規な化合物の「治療上有効な量」とは、約１０−約1,000mg/日の範囲である。
【００１７】
ここで使用するように、「個人」とはヒトをいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の動物、及び牛、豚等の家畜をいう。
【００１８】
本発明の化合物は、各種の公知の方法（経口的方法、直腸的方法を含む）によって、又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻又は局所）によって投与される。化合物が投与される際の形状は、投与ルートによって決定される。このような形状としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与用）及び遅放出マイクロキャリヤー（直腸、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる（これらに限定されない）。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香料、色素及び保存料も含有できる。生理学的に許容される好適なビヒクルとしては、例えば、食塩水、滅菌水、リンゲル溶液、及び等張食塩水が含まれる。化合物の特異な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生物学的活性、治療を受ける個人の年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数の要素に左右される。
【００１９】
下記の実施例は、本発明がさらに充分に理解されるように、説明のために例示するものである。これら実施例は、他に特に表示しない限り、本発明の範囲を制限するものではない。
【００２０】
調製されるカンナビミメティックインドール誘導体は、一般に、下記の例示的な構造式１及び２を参照して記述される。
【００２１】
例示的な構造式１で表される本発明の化合物としては、ラセミ体及び２つの鏡像異性体の両方が含まれ、これらを表１にリストアップする。
【００２２】
例示的構造式１
【化３】
2005503998.tif 000004
【００２３】
表１のすべての物質に関するalk-Xは、１-(N-メチル-２-ピペリジニル)メチルである。
【表１−１】
2005503998.tif 000005
【表１−２】
2005503998.tif 000006
驚くべきことには、化合物２−７及び２−２４によって例示されるように、すべてのケースにおいて、＋配置（Ｒ配置）は、ＣＢ２受容体に関するより大きい選択性及びＣＢ２受容体に関するより大きい親和性を有する。
【００２４】
ヒトの組織サンプルを使用する下記の方法によって、ヒトＣＢ２受容体への結合親和性について、化合物２−７をテストした。該化合物は、驚くほど強力なカンナビノイドであることが確認された。
【００２５】
例示的構造式２
【化４】
2005503998.tif 000007
【００２６】
【表２−１】
2005503998.tif 000008
【表２−２】
2005503998.tif 000009
【表２−３】
2005503998.tif 000010
【表２−４】
2005503998.tif 000011
【００２７】
化合物の調製：
上記物質は、一般に、スキーム１に従って調製した。ただし、インドールの１位のアルキル化については、アセトキシルアルキルハロゲン化物の代わりに、Ｎ−メチル−２−ピペリジンメチル塩化物を使用する。
スキーム１
【化５】
2005503998.tif 000012
【００２８】
Ｚ＝ＮＯ２の場合、構造体は、スキーム２に概略される方法を使用することによって、異なる置換体に変換される。
スキーム２
【化６】
2005503998.tif 000013
【００２９】
スキーム１において使用するR3-COClは市販されいないが、スキーム３に従って調製される。
スキーム３
【化７】
2005503998.tif 000014
【００３０】
これらの酸塩化物をインドールの３位で結合した後、ここにあるニトロ基は、さらに、スキーム４に概略される方法に従って、アミノ、ヨード、アジド、及びイソチオシアナト基に変換される。
スキーム４
【化８】
2005503998.tif 000015
【００３１】
特殊な類似体の例を下記のようにして調製した。
【００３２】
１-(Ｎ-メチル-２-ピペリジニル)メチル-３-(３-キノリンカルボニル)-１Ｈ-インドール
無水のAlCl3 200 mg（１.５ミリモル）の無水塩化メチレン（８ml）懸濁液に、塩化メチレン５ml中の３-キノリンカルボニル塩化物287.4 mg（１.５ミリモル）を添加し、反応混合物を、室温（２２−２５℃）において３０分間撹拌した。塩化メチレン５ml中の(Ｎ-メチル-２-ピペリジニル)メチル-１Ｈ-インドール228.3 mg（１.０ミリモル）を１.５時間で滴下し、混合物を３６時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０mlの添加によって反応を停止し、酢酸エチルによって抽出した（３×２０ml）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去した後、残留物（0.365ｇ）を、クロマトグラフィー（シリカゲル，トルエン／トリエチルアミン：１０／１）によって精製した。
【００３３】
１-(Ｎ-メチル-２-ピペリジニル)メチル-３-(１-アダマンタンカルボニル)-１Ｈ-インドール
無水の塩化メチレン１０ml中に塩化ジエチルアルミニウム（１Ｍヘキサン溶液１.５ml，180.8 mg，１.５ミリモル）を含む撹拌した溶液に、１-アダマンタンカルボニル塩化物298.0 mg（１.５ミリモル）の溶液を、室温において添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。 (Ｎ-メチル-２-ピペリジニル)メチル-１Ｈ-インドール（228.3 mg，１.０ミリモル）の塩化メチレン（５ml）溶液を３分間で添加し、混合物を４８時間撹拌、還流させた。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０mlの添加によって反応を停止し、酢酸エチルによって抽出し（３×２０ml）、水にて数回、及び食塩水にて２回洗浄した。合わせた抽出液を、硫酸ナトリウム及び炭酸カリウムの混合物にて乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル，メタノール／酢酸エチル：１／１）によって精製した。
【００３４】
１-(Ｎ-メチル-２-ピペリジニル)メチル-３-(２-ヨード-５-シアノ)ベンゾイル-１Ｈ-インドール
１-(Ｎ-メチル-２-ピペリジニル)メチル-３-(２-ヨード-５-アミノ)ベンゾイル-１Ｈ-インドール（111.6 mg，0.236ミリモル）を、塩化水素４３mg（1.179ミリモル）を含有する水３ml（H2O ３ml中の３８％HCl 101 ml）に溶解した。この溶液に、撹拌下、０℃において、水１ml中の亜硝酸ナトリウム16.64 mg（0.241ミリモル）を添加した。１時間後、得られたジアゾニウム塩を、６０℃において、水１ml中にシアン化ナトリウム（28.25 mg(0.528ミリモル)）及びシアン化第１銅（23.5 mg，0.264ミリモル）を含有する溶液に徐々に添加した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出し（３×１５ml）、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を除去した後、クロマトグラフィー（シリカゲル，メタノール／酢酸エチル：１／２）にて精製した。
【００３５】
一般的な調製法及び特殊な調製例に関する記載を理解するに当たり、当業者であれば、上記のリストアップした類似体の得るために、上記の方法を如何に変更すればよいかを知っているであろう。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
調製したカンナビノイド化合物を、ＣＢ２受容体結合親和性及びＣＢ１受容体親和性についてテストした（ＣＢ２受容体に関する選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、ＩＣ５０値（受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために必要な類似体の濃度である）によって表される。ＩＣ５０値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、他の受容体と比べて、１の受容体に対して大きい結合親和性有する場合に、その化合物は「結合選択性」を有するものであると言われる。例えば、ＣＢ１に関するＩＣ５０値０.１nM及びＣＢ２に関して１０nMを有する化合物は、ＣＢ１受容体に関して100倍選択性である。結合親和性（Ｋｉ）は、ナノモル（nM）で表される。
【００３７】
ＣＢ１受容体結合の調査のため、P.R. Doddら；「シナプトゾームの迅速調製法: 別法との比較」, Brain Res., 107-118 (1981)の方法に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する新規な類似体の結合性を、W.A. Devaneら；「ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特性表示」, Mol. Pharmacol., 34, 605-613 (1988)及びA. Charalambousら；「５'−アジドΔ８−THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル」，J. Med. Chem., 35, 3076-3079 (1992)に記載されているようにして（変更を含む）評価した。
【００３８】
予め−８０℃で凍結した膜を、氷の上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝剤，５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を４℃において３０分間培養した。培養終了後、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００３９】
続いて、処理した膜を、下記の結合検定において使用した。膜約３０μgを、シラナイズした９６ウエルマイクロ滴定プレートにおいて、本質的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種濃度のテスト物質を含有するTMEと共に、３０℃において１時間培養した。Packard Filertmate 196及びWhatman GF/Cフィルタープレートを使用して、直ちに、サンプルを濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝剤（TME）にて洗浄した。乾燥したフィルタープレートに直接添加したMicroScint ２０シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し、Packard Instruments製のTop-Countを使用してフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を検定した。３つの独立した実験（２回計測法によって実施）から得られたデータを、[3H]CP-55,940に関する特異結合性（緩衝剤及び100nM CP-55,940を使用して決定）100％と０％との間で基準化した。４パラメーター非線形算定等式を使用して、基準化データを分析して、ＩＣ５０値を得た。ＩＣ５０値を算定するため、少なくとも２回の独立した実験（２回計測法によって実施）からのデータを使用し、そのＩＣ５０値を、Chengら；「阻害定数（Ｋｉ）及び酵素反応の５０％阻害（ＩＣ５０）を生ずる阻害剤の濃度の間の関係」，Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102 (1973)の仮説を使用して、Ｋｉ値に変換した。
【００４０】
ＣＢ２受容体結合の調査のため、実質的に、P.R. Doddら；「シナプトゾームの迅速調製法: 別法との比較」, Brain Res., 226, 107-118 (1981)の方法に従って、凍結したマウスの脾臓から膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、全体を通して、シラナイズした遠心分離管を使用した。ＣＢ１結合検定と同様にして、ＣＢ２結合検定を行った。結合親和性（Ｋｉ）は、ナノモル（nM）で表される。構造、結合親和性及び選択性を表１に示した。
【００４１】
表１及び２に示す結果から理解されるように、化合物のいくつか（例えば、２−７）は、ＣＢ２に関する大きい親和性を示す。ここに記載の本発明の化合物は、治療上有効な量で投与される際、各種の疾患の病状を治療するために有効な効果を提供することに関して高い潜在性を有する。当然のことながら、本発明は、各種の生理学的に許容される塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、二重結合異性体、及び上記の本発明の化合物の混合物も包含する。
【００４２】
さらに、ヨウ化物及びフッ化物を含有する化合物のいくつか（例えば、２−７又は２−２４）は、カンナビノイド受容体の分布をインビボで画像化するための有効な強力な放射性プローブである。さらに、アジド含有化合物は、カンナビノイド受容体の結合ポケットを特定するための親和性プローブとして有効である。
【００４３】
説明のため、本発明の好適な具体例を示したが、上記記載は、本発明を限定するものではない。従って、当業者であれば、本発明の精神及び範囲内において、各種の変形、選択及び変更をなすことができるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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