(57)【要約】【課題】アデノシン受容体の強力で、高選択性のモジュレーターとして有用な化合物であって、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、場合によっては、Ａ１又はＡ３アンタゴニストとしての活性を有する化合物、並びにその製法及び使用方法の提供。【解決手段】下記一般式Ｉで表されるアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト化合物及び該化合物の有効量を、その治療の必要な患者に投与することを含んでなる、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。【化１】2005516975.tif 000145［式中、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル、アルケニル等；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル等；ＡはＣ−Ｃ結合、アルキル鎖、アルケニル鎖等；Ｘは窒素、酸素又はイオウから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む（Ｎ１個は必須）５員又は６員の芳香族複素環；Ｍはアルキレン、アルケニレン等；Ｇ１及びＧ２はＣＨ又はＮ；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アシル、アルコキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、水酸基等］
2005516975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表されるアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
【化１】
2005516975.tif 000119
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）であり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル鎖、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４のアルキニル鎖であり；
Ｘは、５員又は６員の芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）；
Ｍは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであって、ここで該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の炭素原子の少なくとも１つはカルボニルとして存在し、更に該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の残りの炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳＯ２−によって置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシアルキルチオ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アジド、水酸基、スルフヒドリル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、又は窒素、酸素若しくはイオウから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いは、Ｒ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ７）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を形成している（但し、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）である。）。］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の有効量を、その治療の必要な患者に投与することを含んでなる、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項３】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
以下に示される化合物からなる群より選ばれた化合物。
８−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）イソキサゾール−５−イル］メチル−ベンゾアート；
８−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
４−｛［５−（１，３−ジプロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブタン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブチルカルバメート；
４−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−４−オキソブタン−１−アミニウム；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−イソブチルフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド；
２−［４−ベンジルオキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
２−［４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
２−フェニルプロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
２−フェニルプロパンアミド；
｛３−［（Ｅ）−２−（１，３−ジプロピル−７−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビニル］イソキサゾール−５−イル｝メチルベンゾアート；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［５−（１，３−ジプロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−｛４−ニトロ−ベンジルオキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド；
フェニル  ４−［（Ｅ）−２−（７−メチル−１，３−ジプロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）ビニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニルアセトアミド；
８−（１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジメチル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−｛［５−（１，３−ジプロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
２−｛［３−（１，３−ジイソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛［３−（１，３−ジイソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（１，３−ジイソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（１，３−ジイソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アセトアミド；及び
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド．
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−（１−メチル−５−カルボキシ−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−キサンチン
１−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−メトキシフェニル）−尿素
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（４−メチル−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（４−（モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（４−カルボキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（３，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（ピリジン−４イル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
８−（５−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［２−オキソ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
８−（５−｛２−［４−（４−ベンジル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン
１，３−ジ−アリル−８−｛５−［２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛３−［（３，４−メチレンジオキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛３−［（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛３−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−イソキサゾール−５−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛６−［（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ピリジン−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛６−［（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ピリダジン−３−イル｝−キサンチン
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−｛（５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジアリル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アセトアミド
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（４−（エトキシカルボニル）−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−（２−ヒドロキシピリジン−５−イル）−キサンチン
１，３−ジアリル−８−｛５−［２−オキソ−２−（４−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジアリル−８−｛５−［２−オキソ−２−（４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン
１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−｛５−［（４−（アミノスルホニル）フェニルカルバモイル）−メトキシ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−キサンチン、
【請求項７】
その治療の必要な患者に対して、請求項６に記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項８】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
以下に示される化合物からなる群より選ばれた、高度に強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド；
２−［４−ベンジルオキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
２−［４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−クロロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−｛４−ニトロ−ベンジルオキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニルアセトアミド；
８−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−ジプロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］尿素；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）尿素；
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−｛［３−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝アセトアミド；
２−｛［３−（１，３−ジイソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
２−｛［５−（１，３−ジイソブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アセトアミド；及び
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
【請求項１２】
以下に示される化合物の群から選ばれた、極めて強力且つ高度に選択性の高いアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミド；
２−［４−ベンジルオキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
２−［４−ヒドロキシフェニル］−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド；
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
８−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−ジメチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
Ｎ−［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジメチル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（４−メチルフェニル）−２−｛［５−（１，３−ジプロピル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アセトアミド；及び
２−｛［５−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、
【請求項１３】
その治療の必要な患者に対して、請求項１１又は請求項１２に記載の化合物の有効量を投与する工程を含んでなる、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項１４】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害を治療する工程を含むものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
下記構造式で表されるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
【化２】
2005516975.tif 000120
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はアリルであり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合であり；
Ｘは、下記：
【化３】
2005516975.tif 000121
からなる群より選択され；
Ｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、又はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、水酸基、ＣＯ２Ｈ、又は酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いは
Ｒ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を形成する。］
【請求項１８】
その治療の必要な患者に対して、請求項１７に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項１９】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害を治療することを含むものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
下記構造式で表されるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
【化４】
2005516975.tif 000122
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合であり；
Ｘは、下記：
【化５】
2005516975.tif 000123
からなる群より選択され；
Ｍは、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨであり；
Ｇ１及びＧ２はそれぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、水酸基、ＣＯ２Ｈ、又は酸素、若しくはイオウ、及び窒素からなる群より選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか、或いはＲ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−を含む群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を形成する。］
【請求項２３】
その治療の必要な患者に対して、請求項２２に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項２４】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害を治療することを含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
下記構造式で表されるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
【化６】
2005516975.tif 000124
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はメチルであり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、又は−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され；
Ｘは、下記：
【化７】
2005516975.tif 000125
からなる群より選択され；
Ｍは、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、水酸基、ＣＯ２Ｈ、又は酸素、イオウ、及び窒素からなる群より選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環である。］
【請求項２８】
その治療の必要な患者に対して、請求項２７に記載の化合物の有効量を投与することを含むものである、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項２９】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害を治療することを含むものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
下記構造式で表されるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト。
【化８】
2005516975.tif 000126
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）であり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル鎖、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４のアルキニル鎖であり；
Ｘは、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環であるか、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環該芳香族複素環は、何れか一つの位置が低級アルキル、アミノ、水酸基、アルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアミノから選択される置換基によって置換された窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環であるか、又は何れか二つの位置が、それぞれ独立して低級アルキル、アミノ、水酸基、アルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアミノから選択される置換基によって置換された窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環である；
Ｍは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであって、ここで該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の炭素原子の少なくとも１つはカルボニルとして存在し、更に該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の残りの炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳＯ２−によって置換されていてもよい；或いは低級アルキル基で置換された炭素である；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシアルキルチオ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アジド、水酸基、スルフヒドリル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、又は窒素、酸素若しくはイオウから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ７）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を、それぞれ独立して形成していてもよい（但し、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルである。）。］
【請求項３３】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピルであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化９】
2005516975.tif 000127
であり、Ｍが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ６がＨであり、Ｒ５が下記：
【化１０】
2005516975.tif 000128
である、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ１６）。
【請求項３４】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピルであり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１１】
2005516975.tif 000129
であり、Ｍが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ５が各々Ｈであり、Ｒ６が下記：
【化１２】
2005516975.tif 000130
である、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ２５）。
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピルであり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１３】
2005516975.tif 000131
であり、Ｍが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５及びＲ６が各々メトキシである、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ２８）。
【請求項３６】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピルであり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１４】
2005516975.tif 000132
であり、Ｍが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ５がＨであり、Ｒ６が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ５３）。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピルであり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１５】
2005516975.tif 000133
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｏ−であり、Ｒ６がＨである、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ６８）。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２が各々ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−であり、Ｒ３がＨであり、ＭがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１６】
2005516975.tif 000134
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５及びＲ６が一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ７４）。
【請求項３９】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピル−であり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１７】
2005516975.tif 000135
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ６が各々Ｈであり、Ｒ５がメトキシである、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ７５）。
【請求項４０】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピルであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１８】
2005516975.tif 000136
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５及びＲ６が各々メトキシである、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ７６）。
【請求項４１】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピル−であり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化１９】
2005516975.tif 000137
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ６がＨであり、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ９４）。
【請求項４２】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピル−であり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化２０】
2005516975.tif 000138
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ６がＨであり、Ｒ５が−ＣＯ２Ｈである、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ９５）。
【請求項４３】
Ｒ１及びＲ２が各々ｎ−プロピル−であり、Ｒ３がＨであり、ＡがＣ−Ｃ結合であり、Ｘが下記：
【化２１】
2005516975.tif 000139
であり、Ｍが−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｇ１及びＧ２が各々ＣＨであり、Ｒ４及びＲ５が各々メトキシであり、Ｒ６がＨである、請求項３２に記載の化合物（ＡＳ１０１）。
【請求項４４】
その治療の必要な患者に対して、請求項３２に記載の化合物の有効量を投与することを含むものである、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項４５】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患、からなる群より選択される障害を治療することを含むものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
下記構造式で表されるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
【化２２】
2005516975.tif 000140
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、フェニル環又はピラゾール環；アミノ、低級アルキル若しくはカルボキシルによって任意の位置で置換されたフェニル環又はピラゾール環；アミノ、低級アルキル及びカルボキシルから選択された置換基によって任意の２つの位置で置換されたフェニル環又はピラゾール環；又は
【化２３】
2005516975.tif 000141
或いは
【化２４】
2005516975.tif 000142
である。］
【請求項４９】
その治療の必要な患者に対して、請求項４８に記載の化合物の有効量を投与することを含むものである、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項５０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害を治療することを含むものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
下記構造式で表されるアデノシンＡ２ｂ受容体アンタゴニスト化合物。
【化２５】
2005516975.tif 000143
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ８は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はベンジルである。］
【請求項５４】
Ｒ１及びＲ２が各々ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；Ｒ８が下記：
【化２６】
2005516975.tif 000144
である、請求項５３に記載の化合物（ＡＳ９６）。
【請求項５５】
その治療の必要な患者に対して、請求項５３に記載の化合物の有効量を投与することを含むものである、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療方法。
【請求項５６】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患からなる群より選択される障害を治療することを含むものである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、喘息の治療を含むものである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の前記治療が、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症からなる群より選択される障害の治療を含むものである、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００２年２月１日出願の米国仮出願第６０／３５３，３１７号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、アデノシンＡ２Ｂ受容体に対する拮抗性活性を有する化合物に関する。このような化合物は、Ａ２Ｂ受容体のレベル低下に反応性の疾患を治療するための医薬において、そしてアデノシンＡ２Ｂ受容体に関連する生物学的活性を研究するための放射性リガンドとしての使用において有用である。
【０００３】
アデノシン（Ａｄｏ）は、心血管系、及び他の器官系における多くの機能を調節するオータコイド（又は局所ホルモン）である。Ａｄｏの作用は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３と呼ばれる細胞表面受容体の少なくとも４つのサブタイプによって媒介される。ヒトの身体全体にわたるアデノシン受容体（ＡｄｏＲ）の偏在性のせいで、それらが無差別に活性化されると、望ましくない副作用が生じ得る。従って、受容体及び器官の選択性を達成するための新しい薬物設計のアプローチが必要である。
【０００４】
近年、Ａ２Ｂアデノシン受容体の分子薬理学及び分子生理学の理解において、大幅な進歩がなされた。しかし、この受容体のサブタイプについての高度に強力で且つ選択性のリガンドが存在しないせいで、Ａ２Ｂ受容体の病態生理学的な役割についての多くの疑問はまだ回答されていない（Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ及びＢｉａｇｇｉｏｎｉ、１９９７；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ、及びＢｉａｇｇｉｏｎｉ，１９９８）。Ａ２Ｂ受容体は、以下に関与している：肥満細胞分泌の調節（Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ、及びＢｉａｇｇｉｏｎｉ，１９９５）、遺伝子発現（Ｂｏｙｌｅら，１９９６）、細胞増殖（Ｄｕｂｅｙら、１９９６）、腸機能（Ｍｕｒｔｈｙら、１９９５）、神経分泌（Ｍａｔｅｏら、１９９５）、血管緊張（Ｈａｙｎｅｓら、１９９５）、及び喘息（Ｆｅｏｋｉｓｔｏｖら、１９９８）。
【０００５】
Ｌｉｄｅｎに対する米国特許第６，１１７，８７８号は、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化及び肥満球活性化によって誘導される疾患の治療のための８−フェニル置換キサンチンの使用を開示する。これらの疾患状態は、以下を含むことが開示されている：喘息、心筋再灌流傷害、アレルギー性反応（鼻炎、ツタウルシ誘発応答、蕁麻疹、強皮症関節炎、他の自己免疫疾患、及び炎症性腸疾患を含む）。概して、Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプのアンタゴニストは、抗炎症作用を有することが開示されている。Ｌｉｎｄｅｎに対する米国特許第６，１１７，８７８号が参考として援用される。
【０００６】
Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉらに対する米国特許出願２００２／０００２１４２は、Ａ２Ｂアデノシン受容体を発現する細胞（ヒト網膜内皮細胞（ＨＲＥＣ）を含む）において哺乳動物細胞増殖を阻害するための、Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニスト化合物の使用を開示する。Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉは、網膜血管に対する虚血性傷害、例えば、網膜の微小血管異常、網膜症、未熟、黄斑変性症、及び糖尿病性網膜症のためのこのような治療を開示する。Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉらに対する米国特許出願２００２／０００２１４２は、参考として援用される。
【０００７】
抗喘息薬としてのＡ２Ｂアンタゴニストの使用は、テオフィリン及びエンプロフィリンが、治療薬として用いられるという実験的観察によって支持される（Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ、及びＢｉａｇｇｉｏｎｉ  １９９７；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、１９９８）。テオフィリンは、アルキル−キサンチンであり、弱い非選択性アデノシンアンタゴニストである（Ｌｉｄｅｎら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅｓ編、Ｇ．Ｂｕｍｓｔｏｃｋら、１９９８、第１〜２０頁を参照のこと）。しかし、その使用には、不快な副作用（例えば、不眠症及び多尿）を伴っている（Ｖａｓｓａｌｌｏら、Ｍａｙｏ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．１９９８，７３，３４６〜３５４を参照のこと）。近年では、喘息の軽減のための、気管支拡張薬としてのテオフィリンの使用は、他のクラスの薬物、即ち、β２−アドレナリン作動性アゴニスト、コルチコステロイド、及び近年ではロイコトリエンアンタゴニストによって取って代わられている（Ｄｒａｚｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９９、３４０、１９７〜２０６を参照のこと）。これらの化合物はまた、限界を有しており、従って副作用の減少したテオフィリン様薬物の開発がなお所望される。
【０００８】
テオフィリン、及びその密接に関連したアナログであるカフェインは、治療上有用な用量で、脳及び他の器官におけるアデノシン受容体の局所モジュレーターとして作用する内因性アデノシンをブロックすると認識されている（Ｆｒｅｄｈｏｌｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９９，５１、８３〜１３３を参照のこと）。テオフィリンの他の公知の作用（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害）とは対照的に、テオフィリンは、アデノシン受容体の拮抗作用においては、より強力である。
【０００９】
キサンチン誘導体の記述のとおり、エンプロフィリンはまた、喘息を治療するために用いられる。エンプロフィリンは、Ａ２Ｂアデノシン受容体をブロックすることが報告されている。しかし、この化合物は、Ａ１、Ａ２Ａ、及びＡ３アデノシン受容体を弱くしかブロックしない。
【００１０】
治療濃度のテオフィリン又はエンプロフィリンが、ヒトＡ２Ｂ受容体をブロックすることが報告されており、そしてこのサブタイプについて選択性のアンタゴニストは、喘息薬としての潜在的な用途を有し得ることが提唱されている（Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７、４９、３８１〜４０２；及びＲｏｂｅｖａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９６、３９、２４３〜２５２を参照のこと）。エンプロフィリンの報告されたＫｉ値は７μＭであり、ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体に対する結合においていくらか選択性である。（Ｒｏｂｅｖａら、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９６，３９，２４３〜２５２、及びＬｉｎｄｅｎら、Ｖｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５６，７０５〜７１３を参照のこと）。
【００１１】
アデノシンＡ２Ｂ受容体は、急性Ｃａ２＋動員及び脱顆粒を誘発させる原因であると考えられるいくつかの肥満細胞（例えば、イヌの肥満細胞腫のＢＲ株）において発現される（Ａｕｃｈａｍｐａｃｈら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７．５２，８４６〜Ｓ６０、及びＦｏｒｓｙｔｈら、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．１９９９，４８，３０１〜３０７を参照のこと）。アデノシンＡ２Ｂ受容体はまた、Ｃａ２＋動員を誘発し、そしてヒトＨＭＣ−１肥満細胞からの遅延型のＩＬ８放出に関与する。Ａ２ＢＡＲに関連する他の機能は、細胞増殖及び遺伝子発現の制御（Ｎｅａｒｙら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９６，１９、１３〜１８を参照のこと）、内皮依存性血管拡張（Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９３，２６５，２４８〜２５３を参照のこと）、及び腸上皮からの体液分泌（Ｓｔｒｏｈｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０、２３８７〜２３９４）である。Ａ２Ｂ受容体サブタイプ全体に作用するアデノシンはまた、嚢胞性線維症輸送制御因子を発現する細胞において塩素イオンの透過性を刺激することが報告されている（Ｃｌａｎｃｙら、Ａｍ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９，２７６，Ｃ３６１〜Ｃ３６９を参照のこと）。
【００１２】
これらのキサンチン誘導体の両方（エンプロフィリン、及びテオフィリン）は、有効であるが、Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプには低い効力で且つ選択性を有することが証明される（テオフィリンＡ２Ｂ結合親和性Ｋｉ＝１３μＭ；エンプロフィリンＡ２Ｂ結合親和性Ｋｉ＝７μＭ）。
【００１３】
喘息は、複数の炎症細胞及び免疫細胞、収縮因子、炎症性メディエーター、サイトカイン、及び増殖因子の協調行動に関与する複合性の疾患である。テオフィリンは、Ａ１受容体拮抗作用に関連し得る重大な副作用を有する。従って、より強力で且つ選択性のＡ２Ｂ受容体アンタゴニストであるほど、強力な喘息治療を提供すると考えられる。
【００１４】
Ａ１、Ａ２Ａ、及びＡ３アデノシン受容体は、非常に強力且つ選択性のアゴニスト、及び／又はアンタゴニストの使用を通じて薬理学的に特徴付けられている。対照的に、Ａ２Ｂ受容体の研究は、選択性リガンドの欠失に起因して妨げられている。Ｊａｃｏｂｓｏｎ及びその共同研究者のような研究者は、［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５が、３４ｎＭのＫＤ値を有する場合でさえ、Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプ（Ｊｉら、１９９９）を研究するための有用な放射性リガンドとして、７−アミノ−２−（２−４−フリル）−５−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチル］−アミノ［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］［１，３，５］−トリアジン（［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５）の放射性リガンドを使用することを提唱した。
【００１５】
Ｊａｃｏｂｓｏｎ、及び共同研究者はまた、アデノシン受容体に対する良好な親和性を付与された、但しヒトＡ２Ｂアデノシン受容体サブタイプには有意な選択性を有さない、いくつかのキサンチン誘導体を報告している（Ｋｉｍら、１９９９；Ｊａｃｏｂｓｏｎら、１９９９）。ＺＭ  ２４１３８５に密接に関連するいくつかの非キサンチン誘導体がまた合成されたが、報告された化合物のいくつかは、Ａ２Ｂ受容体に対する有意な親和性を示し、それらのどれもが、他の受容体サブタイプであるＡ１、Ａ２Ａ、及びＡ３に対して相対的な選択性を保有しな且つた（Ｄｅ  Ｚｗａｒｔら、１９９９）。
【００１６】
同様に、Ｊａｃｏｂｓｏｎ及び共同研究者は、Ａ２Ｂ受容体についての非キサンチンアンタゴニストを獲得するために、非選択制のアデノシン受容体アンタゴニストである５−アミノ−９−クロロ−２−（２−フラニル）［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ｃ］−キナゾリン（ＣＧＳ  １５９４３）（アデノシン受容体アンタゴニストについての適切な出発化合物であると考えられた）の構造を、異なる位置で適切な置換基によって改変した。詳細には、５位のアミノ基にアミノ酸鎖を付加された場合、Ａ２Ｂ受容体に対する親和性の改善を観察した（Ｋｉｍら、１９９８）。
【００１７】
Ｂａｒａｌｄｉらに対する米国特許第５，９３５，９６４号は、トリアゾロピリミジンが、Ａ２Ａ受容体についてのアンタゴニスト親和性を有することを開示する。出発点としてこれらの化合物を用いて、Ｂａｒａｌｄｉらは、Ａ２Ｂ受容体アンタゴニストとしての使用について、一連のピラゾロ［４，３−ｅ］１，２，４−トリアゾロ−［１，５−ｃ］ピリミジン化合物を検討した。詳細には、５位で遊離のアミノ基を有する化合物、及び例えば、Ｎ８のピラゾール窒素のフェニルエチル鎖は、Ａ２Ｂアデノシン受容体に対して良好な親和性を示す。しかし、これらの化合物のどれも、良好な選択性を実証しな且つた（Ｂａｒａｌｄｉら、２００１）。
【００１８】
Ｌｉｎｄｅｎ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ、及び共同研究者はまた、強力且つ選択性のＡ２Ｂアンタゴニストであることが証明された８−フェニルキサンチンカルボキシル同属種の一連のアニリド誘導体（Ｋｉｍら、２０００；Ｊｉら、２００１）、及びＳ置換１，３，７−トリアルキルキサンチン誘導体（Ｊａｃｏｂｓｏｎらに対する米国特許第５，８６１，４０５号）を報告している。Ｌｉｄｅｎ及びＪａｃｏｂｓｏｎの化合物の多くは、高いアデノシンＡ２Ｂ効力を有するが、他のヒトアデノシン受容体に対する選択性は、ほとんどの場合限定されている（Ｌｉｎｄｅｎ、ＪａｃｏｂｓｏｎらによるＰＣＴ特許出願ＷＯ００／７３３０７、２０００））。
【００１９】
本発明者らは、ここで、以前に報告された化合物に比べて、種々のレベルの親和性及び優れた選択性を有するＡ２Ｂ受容体について高いアンタゴニスト親和性を有する、更なる新規なキサンチン化合物を開発した。上記した参考文献を、参考として本明細書において援用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
アデノシン受容体の強力で、しかも選択性のモジュレーターとして有用な化合物であって、アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、そしてある場合には、Ａ１又はＡ３アンタゴニストとしての活性を有する化合物、並びにその製法及び使用方法を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の化合物は、以下の一般式を有する。
【００２２】
構造式Ｉ：
【化２７】
2005516975.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）であり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル鎖、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４のアルキニル鎖であり；
Ｘは、５員又は６員の芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）；
Ｍは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであって、ここで該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の炭素原子の少なくとも１つはカルボニルとして存在し、更に該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の残りの炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳＯ２−によって置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシアルキルチオ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アジド、水酸基、スルフヒドリル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、又は窒素、酸素若しくはイオウから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いは、Ｒ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ７）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を形成している（但し、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）である。）。］
【００２３】
別の局面において、本発明は、以下の構造式IIの化合物を提供する：
【化２８】
2005516975.tif 000004
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）であり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル鎖、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４のアルキニル鎖であり；
Ｘは、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環であるか、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環該芳香族複素環は、何れか一つの位置が低級アルキル、アミノ、水酸基、アルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアミノから選択される置換基によって置換された窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環であるか、又は何れか二つの位置が、それぞれ独立して低級アルキル、アミノ、水酸基、アルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアミノから選択される置換基によって置換された窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環である；
Ｍは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであって、ここで該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の炭素原子の少なくとも１つはカルボニルとして存在し、更に該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の残りの炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳＯ２−によって置換されていてもよい；或いは低級アルキル基で置換された炭素である；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシアルキルチオ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アジド、水酸基、スルフヒドリル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、又は窒素、酸素若しくはイオウから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ７）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を、それぞれ独立して形成していてもよい（但し、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルである。）。］
【００２４】
更なる局面において、本発明は、以下の構造式ＩＩＩの化合物を提供する：
【化２９】
2005516975.tif 000005
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、フェニル環又はピラゾール環；アミノ、低級アルキル若しくはカルボキシルによって任意の位置で置換されたフェニル環又はピラゾール環；アミノ、低級アルキル及びカルボキシルから選択された置換基によって任意の２つの位置で置換されたフェニル環又はピラゾール環；又は
【化３０】
2005516975.tif 000006
或いは
【化３１】
2005516975.tif 000007
である。］
【００２５】
なお別の局面において、本発明は、以下の構造式IVの化合物を提供する：
【化３２】
2005516975.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ８は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はベンジルである。］
【００２６】
これらの化合物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される疾患の治療のための方法において用いることが出来る。このような疾患としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；並びに早産児無呼吸；心筋再潅流傷害、炎症性腸疾患、並びに関節リウマチ、多発性硬化症、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患。
【００２７】
同様に、これらの化合物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される網膜の微小血管異常に関与する疾患の治療のための方法において用いることが出来る。このような疾患としては、網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
これらの化合物は、本発明の化合物及び１つ以上の賦形剤を含む薬学的処方物中で用いることが出来る。種々の化学的中間体が、本発明の化合物を製造するために用いることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本出願は、アデノシン受容体の強力で、しかも選択性の高いアンタゴニストとして有用な化合物であって、アデノシンＡ２Ｂ受容体サブタイプに対して特定の有用性を有する化合物、並びにその製造法及び使用方法を開示する。
【００３０】
これらの化合物は、本発明の化合物及び１つ以上の賦形剤を含む、薬学的処方物において用いることが出来る。種々の化学的中間体を用いて、本発明の化合物を製造し得る。
【００３１】
本発明の化合物は、以下の一般式を有する。
【００３２】
構造式Ｉ：
【化３３】
2005516975.tif 000009
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）であり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル鎖、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４のアルキニル鎖であり；
Ｘは、５員又は６員の芳香族複素環であって、該芳香族複素環は、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）；
Ｍは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであって、ここで該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の炭素原子の少なくとも１つはカルボニルとして存在し、更に該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の残りの炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳＯ２−によって置換されていてもよく；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシアルキルチオ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アジド、水酸基、スルフヒドリル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、又は窒素、酸素若しくはイオウから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いは、Ｒ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ７）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を形成している（但し、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）である。）。］
【００３３】
別の局面において、本発明は、以下の構造式IIの化合物を提供する：
【化３４】
2005516975.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）であり；
Ａは、Ｃ−Ｃ結合、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル鎖、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４のアルキニル鎖であり；
Ｘは、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環であるか、窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環該芳香族複素環は、何れか一つの位置が低級アルキル、アミノ、水酸基、アルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアミノから選択される置換基によって置換された窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環であるか、又は何れか二つの位置が、それぞれ独立して低級アルキル、アミノ、水酸基、アルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアミノから選択される置換基によって置換された窒素、酸素又はイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（但し、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である）５員又は６員の芳香族複素環である；
Ｍは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであって、ここで該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の炭素原子の少なくとも１つはカルボニルとして存在し、更に該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基の残りの炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳＯ２−によって置換されていてもよい；或いは低級アルキル基で置換された炭素である；
Ｇ１及びＧ２は、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニル、アシル、アルコキシ、アラルコキシアルキルチオ、アミノ、置換アミノ、ジ置換アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アジド、水酸基、スルフヒドリル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、又は窒素、酸素若しくはイオウから選択された１〜４個のヘテロ原子を含む、５員若しくは６員の複素環若しくは芳香族複素環であるか；或いはＲ４及びＲ５、又はＲ５及びＲ６の何れかは一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ７）２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、を含む縮合環の群から選択された、炭素環又は複素環の縮合環を、それぞれ独立して形成していてもよい（但し、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルである。）。］
【００３４】
更なる局面において、本発明は、以下の構造式IIIの化合物を提供する：
【化３５】
2005516975.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、フェニル環又はピラゾール環；アミノ、低級アルキル若しくはカルボキシルによって任意の位置で置換されたフェニル環又はピラゾール環；アミノ、低級アルキル及びカルボキシルから選択された置換基によって任意の２つの位置で置換されたフェニル環又はピラゾール環；又は
【化３６】
2005516975.tif 000012
或いは
【化３７】
2005516975.tif 000013
である。］
【００３５】
なお別の局面において、本発明は、以下の構造式IVの化合物を提供する：
【化３８】
2005516975.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ７〜Ｃ１４）アラルキル、（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルケニル、又は（Ｃ８〜Ｃ１４）アラルキニルであり；
Ｒ８は、フェニル、ハロゲン置換フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はベンジルである。］
【００３６】
本明細書において用いる場合、「極めて強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト」という用語は、アデノシンＡ２Ｂ受容体アゴニストの阻害を防止し得、且つ２０００ｎＭ未満、好ましくは１５０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満のヒトアデノシンＡ２Ｂ受容体に対する結合能（Ｋｉ）を有する化合物を意味する。「高度に強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト」という用語は、極めて強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストであって、ヒトアデノシンＡ２Ｂ受容体に対して１５０ｎＭ未満の結合能（Ｋｉ）を有する、アンタゴニストを意味する。
【００３７】
本明細書において用いる場合、「選択性の高いアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト」という用語は、極めて強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストであって、ヒトアデノシン受容体のサブタイプであるＡ１、Ａ２Ａ、及びＡ３に対して１，０００ｎＭより大きい結合能（Ｋｉ）を有する、アンタゴニストを意味する。
【００３８】
本明細書において用いる、「低級アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する対応するアルカンに由来する、直鎖又は分枝鎖の１価の基の、即ち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全て異性体）などを意味する。同様に、「低級アルキレン」とは、対応するアルカンの二価の基を意味する。更に、本明細書において用いる場合、アルケン由来の名称を有する他の部分（例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニルなど）は、「低級」と言った場合、１０以下の炭素原子の炭素鎖を有する。炭素の最小数が、１より大きい場合、例えば、アルケニル（最小で２つの炭素）、及びシクロアルキル（最小で３つの炭素）、「低級」とは、炭素の少なくとも最小数を意味することが理解される。
【００３９】
本明細書において用いる、「アミノ酸」という用語は、αアミノ酸であって、タンパク質に由来する天然のアミノ酸から選択されたアミノ酸であるが、特殊な立体化学的な特性を有するとは見なされないαアミノ酸を意味している。「保護されたアミノ酸」という用語は、このαアミノ基が、反応性の劣る基ではあるが比較的容易にこのアミノ酸に変換され戻され得る基に変換されているアミノ酸を意味する。「アミノ酸残基」、及び「アミノ酸基」という用語は、本明細書において同意語として用いられる。
【００４０】
本明細書において用いる、「置換アルキル」という用語は、アルキル基、好ましくは１〜１０の炭素原子を有し、１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有するアルキル基（「置換低級アルキル」）であって、該置換基が以下の群より選択されるアルキル基を言う：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ、ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、並びにモノ−アルキルアミノ及びジ−アルキルアミノ、モノ−（置換アルキル）アミノ及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−アリールアミノ及びジ−アリールアミノ、モノ−ヘテロアリールアミノ及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−複素環アミノ及びジ−複素環アミノ、並びにアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環からなる群より選択される異なる置換基を有する不斉ジ−置換アミン。
本明細書において用いられる、他の箇所における、接頭語の、「置換」と言う用語は、上記に列挙される１つ以上の置換基を含むことを意図している。
【００４１】
本明細書において用いる、「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ−」基をいうが、ここでアルキルは上記に規定されるとおりである。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１、２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書において用いる、「アルケニル」という用語は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１つの、好ましくは１〜２個の不飽和アルケニル部位を有するアルケニル基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、などが挙げられる。
【００４３】
本明細書において用いる、「アルキニル」という用語は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、且つ少なくとも１つの、好ましくは１〜２個の不飽和アルケニル部位を有するアルキニル基をいう。
【００４４】
本明細書において用いる、「アシル（ａｃｙｌ）」という用語は、以下の基をいう：
アルキル−Ｃ（Ｏ）−，置換アルキルＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、及び複素環−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、本明細書において規定されたとおりである）。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「アシルアミノ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいうが、ここで各々のＲはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は複素環であり、ここでアルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環は、本明細書において規定されたとおりである。
【００４６】
本明細書において用いる、「アリール」という用語は、単一の環（例えば、フェニル）、又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する炭素原子数６〜１４の不飽和芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール置換基についての規定によって他に限定されない限り、このようなアリール基は必要に応じて、以下からなる群より選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換され得る：アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、トリハロメチル。
好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びチオアルコキシが挙げられる。
【００４７】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」という用語は、単環又は縮合多環を有する炭素原子数３〜１２の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単一の環構造、又はアダマンチルなどのような多環構造が挙げられる。
【００４８】
本明細書において用いる、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ）、ブロモ、及びヨードをいい、好ましくはフルオロ、ブロモ又はクロロである。
【００４９】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環内に（２個以上の環が存在する場合）、１〜１５個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族炭素環基をいう。
【００５０】
ヘテロアリール置換基についての定義によって他に限定されない限り、このようなヘテロアリール基は必要に応じて、以下からなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換されてもよい：アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、トリハロメチル。
好ましい置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、及びチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル又はフリル）、又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル、又はベンゾチエニル）を有していてもよい。
【００５１】
「複素環」又は「複素環式」とは、１価の飽和、又は不飽和の炭素環基であって、この環内に、単環又は縮合多環（１〜１５個の炭素原子、及び窒素、イオウ、又は酸素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する炭素環をいう。このような複素環基は、必要に応じて、以下からなる群より選択される１〜５の置換基で置換される：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、トリハロメチルなど。
このような複素環基は、単一の環、又は縮合多環を有していてもよい。
【００５２】
１つ以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、立体的に現実的でなく、及び／又は合成的に実施不可能な基は、いかなる置換基も置換パターンも含まれないことは理解されよう。
【００５３】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の一般式の化合物の薬学的に許容可能な塩を言い、これらの塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオン及び無機対イオン（単なる例示としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられる。）に由来し；そしてこの分子が塩基性機能を有する場合は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩が、薬学的に許容可能な塩として用いられる。
【００５４】
「保護基（修飾基）」、又は「ブロック基」とは、その化合物（アミノラクタム、アミノラクトンなどのような、その中間体を含む）が有する１つ以上のヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシ基に結合した場合、これらの基において生じる反応を妨げ、且つ保護基自体は、通常の化学的又は酵素的工程によって除去されて、ヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシル基が再生されるような、任意の基をいう。好ましい、除去可能なアミノ保護基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、などの通常の置換基が挙げられる。これらの置換基は、その生成物の性質に適合した通常の条件によって除去することが出来る。
【００５５】
有機化学の分野の当業者は、反応性が高く且つ脆弱な官能基はしばしば特定の反応又は連続した反応の前に保護されなければならず、次いで最後の反応が終了した後にその本来来の形態に復元されなければならないことを理解している。通常の基は、それらを比較的安定な誘導体に転換することによって保護される。例えば、ヒドロキシ基は、エーテル基に転換され、アミノは、アミド又はカルバメートに転換することが出来る。保護及び脱保護の方法（「ブロッキング」及び「脱ブロッキング」としてもよく知られている）は、当該分野で周知であり、且つ広範に実施される。例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、又はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ（１９７３）を参照のこと。
【００５６】
代表的な化合物を例示すると、以下のものが挙げられる：
【表１】
2005516975.tif 000015
2005516975.tif 000016
2005516975.tif 000017
2005516975.tif 000018
2005516975.tif 000019
【００５７】
化合物の合成
本発明の化合物は、任意の適切な手段によって合成することが出来る。しかし、本発明の８−ヘテロアリール−キサンチン誘導体は、好ましくは、適宜置換されたヘテロアリール−カルボン酸と１，３−ジ置換−５，６−ジアミノウラシルとを縮合させて、アミドを形成させ、次いで、これを環化させて１，３−ジ置換−８−ヘテロアリール−キサンチンとすることにより合成される。
【００５８】
所望であれば、当業者が通常実施する条件下でのこの反応は、本発明の更なる化合物を提供する。例えば、ヘテロアリール部分に一級アミンを含む、１，３−ジ置換−８−ヘテロアリール−キサンチンは、更に、当業者に周知の条件下で、適切なカルボン酸、酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、又はイソシアネートと反応させることにより、対応する本発明のアミド又は尿素を提供することが出来る。
【００５９】
同様に、ヘテロアリール部分に結合したヒドロキシ基を含む、１，３−ジ置換−８−ヘテロアリール−キサンチンは、適切なアシルエステル、酸ハロゲン化物、α−ハロカルボニル化合物、イソシアネート、ハロゲン化スルフィニル、又はハロゲン化スルホニルと反応させて、反応性エステル、β−オキシカルボニル化合物、カルバメート、スルフィン酸塩、又はスルホネートを与え得る。更なる例は、ヘテロアリール部分に結合したカルボン酸を含む１，３−ジ置換−８−ヘテロアリール−キサンチンを、適切なアニリン、ヘテロアリールアミン，アルキルアミン又はアルキルアミンと反応させることにより、対応するアミドが得られることからも見ることが出来る。
【００６０】
ヘテロアリール部分に結合された置換基、及びそれと反応する官能基において、数多くの他の可能性が考えられ得ることは、当業者には理解されるであろう。示唆された更なる反応は、網羅したのではなく、単に例示であることも認識されよう。
【００６１】
通常、本発明の化合物は、添付のスキームに記述されるようにして製造される。
スキーム１に示される如く、１，３−ジ置換−５，６−ジアミノウラシル（化合物２）を、適切なヘテロアリールカルボン酸（化合物３）及び適切なカップリング剤（例えば、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））と共に、適当な容量の低級アルコール中に、５〜７０℃で、１〜２４時間、溶解させればよい。
【００６２】
残留する溶媒を除いた後、中間体のアミドを、過剰の塩基性水溶液（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）と、３０〜１００℃の温度で、１〜１２時間反応させると、所望の８−（アミノヘテロアリール）−１，３−ジ置換−キサンチン（化合物４）が得られる。
【化３９】
2005516975.tif 000020
スキーム１中、ａ）はＥＤＣＩ、ｂ）はＮａＯＨ、ｃ）はＳＯＣｌ２、ｄ）はＴＥＡ，ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００６３】
得られた透明な水溶液を室温まで冷却した後、より一般的には、適切な無機酸（例えば、濃ＨＣｌ）を用いて、中間体の８−（アミノヘテロアリール）−１，３−ジ置換−キサンチンが沈殿するまで、その溶液を酸性化する。次いで、沈殿した中間体を、濾過又は遠心分離によって収集する。必要に応じてこれを更に、適切な溶媒若しくは混合溶媒からの再結晶化によって、又はクロマトグラフィーによって精製する。
【００６４】
次いで、必要なカルボン酸の溶液（化合物５）を、要すれば適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン又はジエチルエーテル）の存在下、適切なハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニル、三塩化リン又は三臭化リン）に懸濁させて、３０〜９０℃で１〜１８時間加熱することによって、対応するハロゲン化アシルに転化することが出来る。
【００６５】
過剰のハロゲン化試薬を除去した後、中間体の８−（アミノヘテロアリール）−１，３−ジ置換−キサンチン及び適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の溶液を、適切な溶媒に溶解したハロゲン化アシルに添加する。この混合物を１０〜８０℃で１〜３６時間撹拌した後、その混合物を蒸留し、残渣を有機溶媒と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配させる。有機抽出物を乾燥させた後、所望の生成物を、より一般的には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００６６】
本発明の化合物は、また、スキーム２に記載の如くして製造してもよい。この手法では、１，３−ジ置換−５，６−ジアミノウラシル（化合物２）は、ヘテロアリール部分に結合されたエトキシカルボニルメトキシ基を保有するヘテロアリールカルボン酸と縮合させてもよい。この場合の縮合反応は、１，３−ジ置換−５，６−ジアミノウラシル（化合物２）の溶液を、所望のヘテロアリールカルボン酸（化合物６）及び適切なカップリング剤（例えば、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））と共に、適当な容量の低級アルコール中、５〜７０℃の温度で、１〜２４時間処理することによって、達成することが出来る。
【００６７】
残留する溶媒を除去した後、中間体のアミドを、過剰の塩基性水溶液（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）で、３０〜１００℃の温度で、１５分〜１２時間処理することにより、所望の８−（カルボキシメトキシ−ヘテロアリール）−１，３−ジ置換−キサンチン（化合物７）が得られる。
【化４０】
2005516975.tif 000021
スキーム２中、ａ）はＥＤＣＩ、ｂ）はＮａＯＨ、ｃ）はＥＤＣＩ，ＨＯＢｔ，ＤＭＦである。
【００６８】
この中間体キサンチン（化合物７）と、適切なアニリン又はヘテロ芳香族アミン（化合物８）との縮合によって、通常の精製操作後に、所望の生成物が得られる。この縮合反応は、より一般的には、ジメチルホルムアミド又は他の適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルトリアミド又は酢酸エチル）中で、アミド結合形成を促進するために、ＥＤＣＩ及びＨＯＢｔを用いて、１０〜９０℃の温度で、１０分〜２４時間実施される。
【００６９】
当該分野では全て周知の種々の他の縮合手段、例えば、ＤＣＣの使用、又は活性化エステルへのカルボン酸の転化、及びアミンによる置換が、また、所望の化合物の製造に使用し得ることことが理解されるであろう。
【００７０】
更なる合成例の例示であるスキーム３においては、適切な溶媒（例えば、無水１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン又は１，２−ジメトキシエタン）中に溶解された中間体の化合物４を、適切なイソシアネート（化合物９）を用いて、室温以上で４〜２４時間処理して、所望の８−（ヘテロアリール）−キサンチン尿素を得る。この所望の生成物を、より一般的には、水を添加することにより沈殿させ、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【化４１】
2005516975.tif 000022
スキーム３中、ａ）はＥＤＣＩ、ｂ）はＮａＯＨ、ｆ）は１，４−ジオキサンである。
【００７１】
５，６−ジアミノ−１，３−ジメチルウラシル、５，６−ジアミノ−１，３−ジアリルウラシル、及び５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピルウラシルは、市販されている。５，６−ジアミノ−１，３−ジイソブチルウラシルは、先に記載された方法により合成することが出来る（Ｍ．Ｍｅｒｌｏｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：６５２（１９９０））。１−メチル−３−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−ピラゾール−５−カルボン酸、及び１−メチル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成は、Ｌｅｅ、及びＣａｉｎの方法に従う（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４：４２８（１９８９））。
【００７２】
エチル（３−カルボキシ−１−メチルピラゾール−５−イル）オキシ酢酸及びエチル（５−カルボキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）オキシ酢酸の合成は、Ｓｕｃｒｏｗ及び共同研究者らによって開示されている（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０９：２５３（１９７６）、及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０９：２６８（１９７６））。１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２−カルボキシレートは、Ｋｒｏｗｉｃｋｉ及びＬｏｗｎによって開示されたとおり合成される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：３４９３（１９８７））。１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボキシレートは市販されている。Ａｉｃｈｅｒ、及び共同研究者ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４５５６（１９９８））は、近年、当業者に周知の方法を用いて容易にアシル化される、３−置換−５−ヒドロキシメチル−イソキサゾール類の合成法を開示した。
【００７３】
市販されていない４−（置換）−ベンジルオキシフェニル酢酸は、４−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル酢酸について、Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｒｅｉｎｄｌ、及びＢｒｅｕ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：８１４（２００１））に記載のように、メチル ４−ヒドロキシフェニルアセテート、及び適切なハロゲン化ベンジルから合成することが出来る。他の出発原料は全て、通常の商業的供給源から一般に入手可能である。
【００７４】
以下の実施例は、本発明の化合物の合成及び使用の方法を更に例示するために、非限定的な様式で提供される。
【実施例１】
【００７５】
化合物ＡＳ３の合成
【化４２】
2005516975.tif 000023
５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中に含有される、１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．７ｇ，０．００３ｍｏｌ）、１−メチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−５−カルボン酸（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６ｇ，０．００３ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。過剰のＣＨ３ＯＨを、減圧下でエバポレートして、黄色固体を得て、これを濾過によって収集して、Ｈ２Ｏで洗浄してアミド中間体を得た。
【００７６】
このアミド中間体、及び３０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、７０〜８０℃に３時間暖めた。透明な水溶液を冷却して、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。形成された白色沈殿物を濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、所望の１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチンを得て、これをＣＨ３ＯＨから再結晶化した。
【００７７】
ＭＰ：２８５−２８８℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.93 (m, 6H), 1.58 (m, 2H),1.75 (m, 2H), 3.88 (bs, 2H), 4.01 (s, 5H), 6.21 (s, 1H), 13.51 (bs, 1H).
【実施例２】
【００７８】
化合物ＡＳ１１の合成
【化４３】
2005516975.tif 000024
３ｍＬの塩化チオニル中に含有されるフェニル酢酸（０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間撹拌し、次いで、過剰の塩化チオニルを、窒素流中で除去した。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１：１）に含有される、１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（０．１５１ｍｍｏｌ、実施例１）、及び０．０４ｍＬの無水トリエチルアミンの溶液を、添加して、その混合物を室温で２４時間撹拌して、ＴＬＣによってモニタリングした。
【００７９】
完了時に、その溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチル中に溶解し、その溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水及びブラインで洗浄した。その有機相を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、減圧下でエバポレートした。所望の生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００８０】
ＭＰ：１３９−１４０℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (q, 6H, J=5.18 Hz), 1.59 (q, 2H, J = 7.18Hz), 1.72 (q, 2H, J = 7.06Hz), 3.62 (s, 2H), 3.88 (t, 2H, J= 6.72Hz), 3.98 (t, 2H, J=6.96Hz), 4.12 (s, 3H), 7.25 - 7.33 (m, 6H), 10.8 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【実施例３】
【００８１】
化合物ＡＳ１２の合成
【化４４】
2005516975.tif 000025
２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００８２】
ＭＰ：２２５−２２６℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 7.10 (d,1H), 7.33 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 10.80 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【実施例４】
【００８３】
化合物ＡＳ１３の合成
【化４５】
2005516975.tif 000026
３−メトキシフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００８４】
ＭＰ：１５８−１５９℃；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (q, 6H, J=7.13Hz), 1.62 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 10.77 (s, 1H), 14.00 (s, 1H).
【実施例５】
【００８５】
化合物ＡＳ１４の合成
【化４６】
2005516975.tif 000027
４−（２−メチルプロピル）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００８６】
ＭＰ：１２４−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (m, 12H, J=6.52Hz), 1.39 (d, 2H, J=6.87Hz), 1.75 (m, 5H), 2.41 (d, 2H, J=7.1Hz), 3.85 (t, 2H, J=6.94Hz), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (m, 4H, J=8.05Hz), 10.70 (s, 1H), 13.99 (s, 1H).
【実施例６】
【００８７】
化合物ＡＳ１５の合成
【化４７】
2005516975.tif 000028
４−ニトロフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００８８】
ＭＰ：２８５−２８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (m, 6H, J=6.83Hz), 1.55 (q, 2H, J=6.83Hz), 1.72 (q, 2H, J=7.05Hz), 3.89 (d, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.13 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J=8.47Hz), 8.18 (d, 2H, J=8.34Hz), 10.87 (s, 1H), 13.90 (s, 1H).
【実施例７】
【００８９】
化合物ＡＳ１６の合成
【化４８】
2005516975.tif 000029
４−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００９０】
ＭＰ：１８４−１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (m, 6H), 1.59 (q, 2H, J=6.98Hz), 1.69 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.54 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.13 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 9H, J=6.46Hz), 10.75 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【実施例８】
【００９１】
化合物ＡＳ１７の合成
【化４９】
2005516975.tif 000030
４−ヒドロキシフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００９２】
ＭＰ：１４５−１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.69 (d, 2H, J=8), 7.12 (d, 2H, J=8), 7.31 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 10.70 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例９】
【００９３】
化合物ＡＳ１８の合成
【化５０】
2005516975.tif 000031
（Ｓ）−２−フェニルプロパン酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００９４】
ＭＰ：１２５−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.85 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 7.37 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).
【実施例１０】
【００９５】
化合物ＡＳ１９の合成
【化５１】
2005516975.tif 000032
（Ｒ）−２−フェニルプロパン酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００９６】
ＭＰ：１２５−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：δ0.85 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.59(m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 4.1 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 7.37 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).
【実施例１１】
【００９７】
化合物ＡＳ２１の合成
【化５２】
2005516975.tif 000033
４−クロロフェノキシ酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【００９８】
ＭＰ：２６０−２６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (m, 6H),1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.14 (s, 3H), 6.98 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.33 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【実施例１２】
【００９９】
化合物ＡＳ２２の合成
【化５３】
2005516975.tif 000034
４−フルオロフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１００】
ＭＰ：１７６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例１３】
【０１０１】
化合物ＡＳ２３の合成
【化５４】
2005516975.tif 000035
４−メトキシフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１０２】
ＭＰ：１２５−１２６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例１４】
【０１０３】
化合物ＡＳ２４の合成
【化５５】
2005516975.tif 000036
３−クロロフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１０４】
ＭＰ：１４３−１４５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例１５】
【０１０５】
化合物ＡＳ２５の合成
【化５６】
2005516975.tif 000037
３−フルオロフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１０６】
ＭＰ：１４８−１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.10 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例１６】
【０１０７】
化合物ＡＳ２６の合成
【化５７】
2005516975.tif 000038
４−（ジメチルアミノ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１０８】
ＭＰ：２１５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.67 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.14 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.29 (s, 1H), 10.8 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例１７】
【０１０９】
化合物ＡＳ２７の合成
【化５８】
2005516975.tif 000039
４−クロロフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１１０】
ＭＰ：１５９−１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.0Hz), 10.8 (s, 1H), 14.0(s, 1H).
【実施例１８】
【０１１１】
化合物ＡＳ２８の合成
【化５９】
2005516975.tif 000040
３，４−（ジメトキシ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１１２】
ＭＰ：１４０−１４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H), 1.55 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.82 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.88 (m, 3H, J=3.58), 6.96 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
【実施例１９】
【０１１３】
化合物ＡＳ２９の合成
【化６０】
2005516975.tif 000041
４−（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１１４】
ＭＰ：１８４−１８６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.59 (q, 2H), 1.69 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.28 (m, 3H, J=5.48), 7.73 (m, 4H, J=6.55), 10.75 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【実施例２０】
【０１１５】
化合物ＡＳ３０の合成
【化６１】
2005516975.tif 000042
４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１１６】
ＭＰ：２１８−２２０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H, J=5.06), 1.55 (q, 2H, J=6.88), 1.72 (q, 2H, J=7.47), 3.55 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.68 (t, 3H), 7.80 (m, 4H), 10.75 (s, 1H), 14.01 (s, 1H).
【実施例２１】
【０１１７】
化合物ＡＳ３１の合成
【化６２】
2005516975.tif 000043
４−（４−ニトロベンジルオキシ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１１８】
ＭＰ：１３６−１３９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.55 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.48 (t, 4H), 7.80 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 10.75 (s, 1H).
【実施例２２】
【０１１９】
化合物ＡＳ３２の合成
【化６３】
2005516975.tif 000044
４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１２０】
ＭＰ：２４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.55 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.01(t, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.80 (d, 2H), 10.85(s, 1H).
【実施例２３】
【０１２１】
化合物ＡＳ４３の合成
【化６４】
2005516975.tif 000045
３，４−ジフルオロフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１２２】
ＭＰ：２５０−２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 10.80 (s, 1H), 14.00 (s, 1H).
【実施例２４】
【０１２３】
化合物ＡＳ４４の合成
【化６５】
2005516975.tif 000046
３，４，５−（トリメトキシ）フェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１２４】
ＭＰ：２９８−３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.55 (q, 2H), 1.72 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.85 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.13 (s, 3H), 6.66 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 14.01 (s, 1H).
【実施例２５】
【０１２５】
化合物ＡＳ５６の合成
【化６６】
2005516975.tif 000047
４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１２６】
ＭＰ：２０５−２０８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.13 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.38 (m, 6H, J=8.36), 10.72 (s, 1H).
【実施例２６】
【０１２７】
化合物ＡＳ５７の合成
【化６７】
2005516975.tif 000048
３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１２８】
ＭＰ：１３８−１４０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 14.00 (s, 1H).
【実施例２７】
【０１２９】
化合物ＡＳ５８の合成
【化６８】
2005516975.tif 000049
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１３０】
ＭＰ：１８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ）：δ0.88 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.12 (s, 3H),6.70 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 14.00(s, 1H).
【実施例２８】
【０１３１】
化合物ＡＳ８の合成
【化６９】
2005516975.tif 000050
１，４−ジオキサン中に含有される無水コハク酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）の溶液を、６０℃で一晩加熱して、その溶媒を除去し、その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１３２】
ＭＰ：２６５−２６６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.34(s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.10 (s, 1H), 14.01 (s, 1H).
【実施例２９】
【０１３３】
化合物ＡＳ９の合成
【化７０】
2005516975.tif 000051
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）酪酸、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１３４】
ＭＰ：２１５−２１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.66 (m, 6H), 2.28 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例３０】
【０１３５】
化合物ＡＳ１０の合成
【化７１】
2005516975.tif 000052
１，４−ジオキサンに含有される、１，３−ジプロピル−８−（３−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−オキソ−ブチルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例２９）の溶液を、過剰のＨＣｌのエーテル溶液（２Ｎ）を用いて、室温で１６時間処理し、この時、白色固体を沈殿させた。これを濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、塩酸塩として所望の生成物を得た。
【０１３６】
ＭＰ：２５１−２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 10.62 (s, 1H), 14.02 (s, 1H).
【実施例３１】
【０１３７】
化合物ＡＳ３８の合成
【化７２】
2005516975.tif 000053
５０ｍＬのＣＨ３ＯＨに含有される、１，３−ジメチル５，６−ジアミノウラシル（０．７ｇ，０．００３ｍｏｌ），１−メチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−５−カルボン酸（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。過剰のＣＨ３ＯＨを、減圧下でエバポレートして、黄色固体を得て、これを濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、アミド中間体を得た。
【０１３８】
アミド中間体、及び３０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、７０〜８０℃に３時間、暖めた。透明な水溶液を冷却して、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。形成した白色沈殿物を濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄して、所望の１，３−ジメチル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチンを得て、これをＣＨ３ＯＨから再結晶化した。
【０１３９】
ＭＰ：＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【実施例３２】
【０１４０】
化合物ＡＳ４０の合成
【化７３】
2005516975.tif 000054
フェニル酢酸、及び１，３−ジメチル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−
５−イル）キサンチン（実施例３１）を用いる。
【０１４１】
ＭＰ：＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 10.80 (s, 1H), 14.00 (s, 1H).
【実施例３３】
【０１４２】
化合物ＡＳ７の合成
【化７４】
2005516975.tif 000055
５０ｍＬのＣＨ３ＯＨに含有される１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．７ｇ、０．００３ｍｏｌ）、１−メチル−４−ニトロピロール−２−カルボン酸（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。過剰のＣＨ３ＯＨを減圧下でエバポレートして、黄色固体を得て、これを濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄して、アミド中間体を得た。
【０１４３】
アミド中間体、及び３０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、７０〜８０℃に３時間、暖めた。透明な水溶液を冷却して、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。形成した白色沈殿物を濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄して、所望の１，３−ジプロピル−８−（１−メチル−４−ニトロピロール−２−イル）キサンチンを得て、これをＣＨ３ＯＨから再結晶化した。
【０１４４】
ＭＰ：２９５−２９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０.86 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 14.00 (s, 1H).
【実施例３４】
【０１４５】
化合物ＡＳ３６の合成
【化７５】
2005516975.tif 000056
１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル、及び１−メチル−４−ニトロイミダゾール−２−カルボン酸を用いる。
【実施例３５】
【０１４６】
化合物ＡＳ３３の合成
【化７６】
2005516975.tif 000057
１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル、及び３−（２−エトキシカルボニル−１−メチルピロール−４−イル）アクリル酸を用いる。
【０１４７】
ＭＰ：２１０−２１１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (m, 6H), 1.30 (t, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.60 (s, 1H).
【実施例３６】
【０１４８】
化合物ＡＳ５９の合成
【化７７】
2005516975.tif 000058
メタノール（２０ｍＬ）に含有される（５−カルボキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去して、水を添加し、そして形成した固体を濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。この中間体のアミドを、２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で７０℃で３０分間加熱して、所望の２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸を得た。
【０１４９】
無水ジメチルホルムアミド中において、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下で、２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及び５−メチル−２−アミノピリジン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１５０】
ＭＰ：２７８−２８０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.90 (m, 6H, J=4.66Hz), 1.55(m, 2H, J=7.38Hz), 1.67 (m, 2H, J=7.34Hz), 2.24 (s, 3H), 3.89 (t, 2H, J=7.34Hz), 4.00 (t, 2H, J=7.14Hz), 4.05 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 13.95 (bs, 1H).
【実施例３７】
【０１５１】
化合物ＡＳ６４の合成
【化７８】
2005516975.tif 000059
４−フルオロアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０１５２】
ＭＰ：２６４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H), 1.55 (q, 2H), 1.59 (q, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.16(m, 2H, J=8.75Hz), 7.64 (m, 2H, J=5.04), 10.20 (s, 1H).
【実施例３８】
【０１５３】
化合物ＡＳ６５の合成
【化７９】
2005516975.tif 000060
４−ブロモアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０１５４】
ＭＰ：２６４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.90 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.00(t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 10.26 (s, 1H).
【実施例３９】
【０１５５】
化合物ＡＳ６８の合成
【化８０】
2005516975.tif 000061
３，４−メチレンジオキシアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０１５６】
ＭＰ：２７２−２７３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.89 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.98(t. 2H), 4.07 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8.44Hz), 7.01 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
【実施例４０】
【０１５７】
化合物ＡＳ６９の合成
【化８１】
2005516975.tif 000062
４−アセチルアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０１５８】
ＭＰ：２７３−２７５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.90 (m, 6H, J=7.34Hz), 1.74 (m, 4H, J=6.97Hz), 2.60 (s, 3H), 4.00 (bt, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J=8.58Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.69Hz), 8.82 (s, 1H), 12.95 (bs, 1H).
【実施例４１】
【０１５９】
化合物ＡＳ６６の合成
【化８２】
2005516975.tif 000063
メタノール（２０ｍＬ）に含有される（５−カルボキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した、１，３−ジイソブチル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、形成された固体を濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。中間体のアミドを、２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で、７０℃で３０分間加熱して、所望の２−［５−（１，３−ジイソブチル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸を得た。
【０１６０】
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、２−［５−（１，３−ジイソブチル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１６１】
ＭＰ：２２７−２３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (t, 12H, J=7.58Hz), 2.05 (bm, 2H), 3.74 (d, 2H, J=7.15Hz), 3.85 (d, 2H, J=7.15), 4.06 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.64 (m, 2H), 10.17 (s, 1H), 13.96(bs, 1H).
【実施例４２】
【０１６２】
化合物ＡＳ６７の合成
【化８３】
2005516975.tif 000064
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、２−［５−（１，３−ジイソブチル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例４４、化合物ＡＳ３５，０．５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１６３】
ＭＰ：２５８−２６０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (t, 12H, J=7.22Hz), 2.06(m, 2H), 3.77 (d, 2H, J=7.3Hz), 3.85 (d, 2H, J=7.16), 4.06 (s, 3H), 4.77(s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.52 (dd, 4H, J=8.88Hz), 10.26 (s, 1H), 13.96 (s,1H).
【実施例４３】
【０１６４】
化合物ＡＳ３７の合成
【化８４】
2005516975.tif 000065
５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中に含有される１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．７ｇ、０．００３ｍｏｌ）、１−メチル−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−３−カルボン酸（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。過剰のＣＨ３ＯＨを減圧下でエバポレートして、黄色固体を得て、これを濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、アミド中間体を得た。
【０１６５】
アミド中間体、及び３０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、７０〜８０℃に３時間、暖めた。透明な水溶液を冷却して、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。形成された白色沈殿物を、濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄して、所望の１，３−ジプロピル−８−（５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル）キサンチンを得て、これをＣＨ３ＯＨから再結晶化した。
【０１６６】
ＭＰ：２４９−２５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 5.50 (d, 2H), 6.00(s, 1H), 13.50 (s, 1H).
【実施例４４】
【０１６７】
化合物ＡＳ３５の合成
【化８５】
2005516975.tif 000066
３ｍＬの塩化チオニル中に含有されるフェニル酢酸（０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間撹拌し、次いで、窒素流中で、過剰の塩化チオニルを除去した。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ（１：１）に含有される１，３−ジプロピル−８−（５−アミノ−１−メチルピラゾール−３−イル）キサンチン（０．１５１ｍｍｏｌ、実施例４３）、及び０．０４  ｍＬの無水トリエチルアミンの溶液を添加して、その混合物を室温で２４時間、撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングする。
【０１６８】
終了時に、溶媒をエバポレートさせて、残滓を酢酸エチルに溶解して、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下でエバポレートさせた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって所望の産物を精製した。
【０１６９】
ＭＰ：２７９−２８１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 (m, 5H), 10.20 (s, 1H), 14.00 (s, 1H).
【実施例４５】
【０１７０】
化合物ＡＳ６０の合成
【化８６】
2005516975.tif 000067
メタノール（２０ｍＬ）中に含有される（３−カルボキシ−１−メチルピラゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）に溶解された１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、形成された固体を濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。中間体のアミドを２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で、７０℃で３０分間加熱して、所望の３−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）オキシ酢酸を得た。
【０１７１】
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、３−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１７２】
ＭＰ：２４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.70 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.62 (dd, 4H, J=8Hz), 10.33 (s, 1H), 13.70 (s, 1H).
【実施例４６】
【０１７３】
化合物ＡＳ６１の合成
【化８７】
2005516975.tif 000068
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、３−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）オキシ酢酸（実施例４５，０．５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１７４】
ＭＰ：２６２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H), 1.70 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.18 (t, 2H, J=8.88Hz), 7.62 (m, 2H, J=6.92Hz), 10.25 (s, 1H), 13.70 (s, 1H).
【実施例４７】
【０１７５】
化合物ＡＳ６２の合成
【化８８】
2005516975.tif 000069
メタノール（２０ｍＬ）中に含有される（３−カルボキシ−１−メチルピラゾール−５−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）に溶解された１，３−ジイソブチル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、形成された固体を濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。中間体のアミドを２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で、７０℃で３０分間加熱して、所望の３−［５−（１，３−ジイソブチル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）オキシ酢酸を得た。
【０１７６】
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、３−［５−（１，３−ジイソブチル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１７７】
ＭＰ：２５１−２５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (t, 12H), 2.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.83 (dd, 4H), 4.86 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.18 (t, 2H, J=8.85Hz), 7.62 (m, 2H, J=5.03Hz), 13.70 (s, 1H).
【実施例４８】
【０１７８】
化合物ＡＳ６３の合成
【化８９】
2005516975.tif 000070
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、３−［５−（１，３−ビスイソブチル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−５−イル）オキシ酢酸（実施例４７由来のキサンチン中間体、０．５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０１７９】
ＭＰ：２３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.84 (t, 12H), 2.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.831 (dd, 4H), 4.85 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.53 (q, 4H), 10.36 (s, 1H), 13.64 (s, 1H).
【実施例４９】
【０１８０】
化合物ＡＳ４の合成
【化９０】
2005516975.tif 000071
５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中に含有される１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．７ｇ、０．００３ｍｏｌ）、３−（ベンゾイルオキシメチル）−オキサゾール−５−カルボン酸（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。過剰のＣＨ３ＯＨを減圧下でエバポレートして、固体を得て、これを濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、アミド中間体を得た。
【０１８１】
アミド中間体、及び３０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、７０〜８０℃に３時間、暖めた。透明な水溶液を冷却して、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。形成された白色沈殿物を、濾過によって収集して、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、所望の１，３−ジプロピル−８−［３−（ベンゾイルオキシメチル）−オキサゾール−５−イル］キサンチンを得て、これをＣＨ３ＯＨから再結晶化した、。
【０１８２】
ＭＰ：２３６−２３８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.96 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.98 (bs, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.74(m, 3H), 8.00 (m, 2H), 14.50 (s, 1H).
【実施例５０】
【０１８３】
化合物ＡＳ２０の合成
【化９１】
2005516975.tif 000072
実施例４１に記載のとおり、１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル、及び３−［３−（ベンゾイルオキシメチル）オキサゾール−５−イル］アクリル酸を用いて、必要な中間体を合成した。その生成物を、水酸化ナトリウムを用い、続いてヨウ化メチル含有ＴＨＦを用いて処理して、所望の生成物を得た。
【０１８４】
ＭＰ：１６５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.85 (m, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.72(m, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.59 (d, 2H, J=8Hz), 8.03 (d, 2H, J=8Hz).
【実施例５１】
【０１８５】
化合物ＡＳ５３の合成
【化９２】
2005516975.tif 000073
１，４−ジオキサン中に含有される１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（３ｍｍｏｌ、実施例１）の溶液に、室温で４−（ジメチルアミノフェニル）イソシアネート（３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、水の添加によってクエンチして、沈殿した生成物を濾過によって収集した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、精製を達成した。
【０１８６】
ＭＰ：２６６−２６８  ℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.69(d, 1H, J=8.0Hz), 6.94 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.1 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.64 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例５２】
【０１８７】
化合物ＡＳ５４の合成
【化９３】
2005516975.tif 000074
３−クロロフェニルイソシアネート、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１８８】
ＭＰ：＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 7.01 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 9.03 (s, lH), 9.15(s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例５３】
【０１８９】
化合物ＡＳ５５の合成
【化９４】
2005516975.tif 000075
３−（メトキシ）フェニルイソシアネート、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１９０】
ＭＰ：＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 6.54 (d, 1H, J=8.0Hz), 6.90 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 14.0 (s, 1H).
【実施例５４】
【０１９１】
化合物ＡＳ４９の合成
【化９５】
2005516975.tif 000076
４−（メトキシ）フェニルイソシアネート、及び１，３−ジプロピル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（実施例１、化合物ＡＳ３）を用いる。
【０１９２】
収率： ９８％  ＭＰ：  ＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.80 (m, 6H); 1.62(m, 2H); 1.70 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.22 (s, 3H); 7.00 (d, 2H, J=8.00Hz); 7.25 (s, 1H); 7.32 (d, 2H, J=8.00Hz); 8.82 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 14.01 (s, 1H).
【実施例５５】
【０１９３】
化合物ＡＳ１の合成
【化９６】
2005516975.tif 000077
メタノール（１０ｍＬ）中に含有される１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、等モル量の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸５−エチルエステル、及びＤＣＩ（２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＴＬＣによってモニタリングしながら、室温で４〜５時間撹拌した。終了時に、その反応混合物を減圧下で濃縮して、水を添加した。中間体のアミドを沈殿させて、濾過によって収集した。このように収集した個体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加して、その混合物を７０〜８０℃で１２時間加熱した。メタノールの除去後、その残滓を水中に採取し、ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化して、得られた沈殿物を濾過によって収集した。所望の生成物を、酢酸エチル／石油エーテルを用いて溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１９４】
収率： ４０％；  ＭＰ：  ＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.93 (m, 6H); 1.58(m, 2H); 1.75 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.01 (s, 3H); 7.43 (s, 1H); 13.60 (bs, 2H).
【実施例５６】
【０１９５】
化合物ＡＳ９１の合成
【化９７】
2005516975.tif 000078
実施例３６に記載の方法に従って、４−（ｓｅｃ−ブチル）アニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０１９６】
収率： ３６％；  ＭＰ：  ２４０−２４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.74 (t, 3H, J=8.00); 0.85 (m, 9H); 1.15 (d, 3H, J=8.00); 1.51 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 4.74 (s, 2H); 6.50 (s, 1H); 7.12 (d, 2H, J=8.00); 7.52 (d, 2H, J=8.00); 10.02 (s, 1H); 13.93 (s, 1H).
【実施例５７】
【０１９７】
化合物ＡＳ９２の合成
【化９８】
2005516975.tif 000079
実施例３６に記載の方法に従って、４−（メチル）アニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０１９８】
収率： ３８％；  ＭＰ：  ２５６−２５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.56 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.84 (m, 2H); 3.94 (m, 2H); 4.05(s, 3H); 4.74 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 7.12 (d, 2H, J=8.10); 7.50 (d, 2H, J=8.15); 10.01 (s, 1H); 13.94 (s, 1H).
【実施例５８】
【０１９９】
化合物ＡＳ９３の合成
実施例３６に記載の方法に従って、４−（Ｎ−モルホリノ）アニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【化９９】
2005516975.tif 000080
【０２００】
収率： ４６％；  ＭＰ：  ２９６−２９８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H);1.57 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 3.03 (m, 4H); 3.71 (m, 4H); 3.74 (m, 2H); 3.85(m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.71 (s, 2H); 6.46 (s, 1H); 6.89 (d, 2H, J=8.27);7.48 (d, 2H, J=8.22); 9.89 (s, 1H); 13.86 (bs, 1H).
【実施例５９】
【０２０１】
化合物ＡＳ９４の合成
【化１００】
2005516975.tif 000081
実施例３６に記載の方法に従って、エチル４−（アミノ）ベンゾアート、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２０２】
収率： ４８％；  ＭＰ：  ２９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.30 (m, 3H, J=8.00); 1.58 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.24 (q, 2H, J=8.00); 4.80 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.77 (d, 2H, J=8.00); 7.92 (d, 2H, J=8.00); 10.46 (s, 1H); 13.92 (s, 1H).
【実施例６０】
【０２０３】
化合物ＡＳ９５の合成
【化１０１】
2005516975.tif 000082
実施例３６に記載の方法に従って、４−（アミノ）安息香酸、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２０４】
収率：  ３８％；  ＭＰ：  ＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H); 1.56(m, 2H); 1.73 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 4.81 (s, 2H); 6.49 (s, 1H); 7.74 (d, 2H, J=8.70); 7.80 (d, 2H, J=8.58); 10.44 (s, 1H); 13.92 (s, 1H).
【実施例６１】
【０２０５】
化合物ＡＳ９９の合成
【化１０２】
2005516975.tif 000083
実施例３６に記載の方法に従って、３，４−ジメチルアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２０６】
収率： ６５％；  ＭＰ：  ２６４−２６５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H);1.57 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.16 (m, 6H); 3.83 (m, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.06(s, 3H); 4.73 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.34 (m, 2H); 9.93 (s, 1H); 13.90 (s, 1H).
【実施例６２】
【０２０７】
化合物ＡＳ１００の合成
【化１０３】
2005516975.tif 000084
実施例３６に記載の方法に従って、３，４−ジクロロアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２０８】
収率： ５５％；  ＭＰ：  ２５８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 3.84 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 6.52 (s, 1H); 7.57 (s, 2H); 8.02 (s, 1H); 10.42 (s, 1H); 13.94 (s, 1H).
【実施例６３】
【０２０９】
化合物ＡＳ１０１の合成
【化１０４】
2005516975.tif 000085
実施例３６に記載の方法に従って、３，４−ジメトキシアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２１０】
収率： ６０％；  ＭＰ：  ２９１−２９３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H); 1.59 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 3.71 (m, 6H); 3.87 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.07 (s; 3H); 4.73 (s, 2H); 6.51 (s, 1H); 6.89 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.33 (m, 1H); 9.95 (s, 1H); 13.97 (s, 1H).
【実施例６４】
【０２１１】
化合物ＡＳ８９の合成
【化１０５】
2005516975.tif 000086
実施例３６に記載の方法に従って、４−アミノピリジン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２１２】
収率： ３５％；  ＭＰ：  ２４８−２５１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.9 (m, 6H); 1.55 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.82 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.64 (d, 2H, J=8.80); 7.93 (d, 2H, J=8.92); 10.43 (s, 1H); 13.95 (bs, 1H).
【実施例６５】
【０２１３】
化合物ＡＳ７０の合成
【化１０６】
2005516975.tif 000087
実施例３６に記載の方法に従って、Ｎ−フェニル−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２１４】
収率： ３８％；  ＭＰ：  ２７３−２７４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.69 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 3.18 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.86 (m, 2H); 4.00 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.93 (s, 2H); 6.46 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.96 (d, 2H, J=8.00); 7.21 (t, 2H, J=8.00); 13.92 (s, 1H).
【実施例６６】
【０２１５】
化合物ＡＳ７２の合成
【化１０７】
2005516975.tif 000088
実施例３６に記載の方法に従って、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２１６】
収率： ４０％；  ＭＰ：  ２３５−２３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 3.09 (m, 4H); 3.58 (m, 4H); 3.84 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.92 (s, 2H); 6.46 (s, 1H); 7.01 (m, 4H); 13.92 (s, 1H).
【実施例６７】
【０２１７】
化合物ＡＳ８７の合成
【化１０８】
2005516975.tif 000089
実施例３６に記載の方法に従って、Ｎ−メチル−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２１８】
収率： ５６％；  ＭＰ：  １９２−１９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.06 (m, 2H); 1.20 (m, 2H); 2.39 (m, 4H); 3.39 (m, 4H); 3.75 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.12 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.85 (s, 2H); 6.92 (s, 1H); 13.92 (s, 1H).
【実施例６８】
【０２１９】
化合物ＡＳ９０の合成
【化１０９】
2005516975.tif 000090
実施例３６に記載の方法に従って、Ｎ−ベンジル−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例３６）を用いる。
【０２２０】
収率： ３２％；  ＭＰ：  ２３６−２３７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.08 (m, 2H); 1.12 (m, 2H); 2.39 (m, 4H); 3.39 (m, 4H); 3.50 (s, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.00 (s, SH); 4.85 (s, 2H); 6.42 (s, 1H); 7.31 (m, 5H); 13.92 (s, 1H).
【実施例６９】
【０２２１】
ＡＳ９６の合成
【化１１０】
2005516975.tif 000091
メタノール（２０ｍＬ）に含有される（５−カルボキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）に溶解された１，３−ジアリル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、形成された固体を、濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。中間体のアミドを２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で、７０℃で３０分間、加熱して、所望の２−［５−（１，３−ジアリル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸を得た。
【０２２２】
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、２−［５−（１，３−ジアリル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及びＮ−フェニル−ピペラジン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０２２３】
収率： ２７％；  ＭＰ：  ２８９−２９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ3.17 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 4.05 (s, 3H); 4.51 (m, 2H); 4.64 (m, 2H); 4.93 (s, 2H); 5.11 (m, 4H); 5.89 (m, 2H); 6.46 (s, 1H); 6.81 (m, 1H); 6.96 (d, 2H, J=8.13); 7.23 (t, 2H, J=8.00); 14.00 (s, 1H).
【実施例７０】
【０２２４】
ＡＳ１０５の合成
【化１１１】
2005516975.tif 000092
実施例６９に記載の方法に従って、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジアリル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例６９）を用いる。
【実施例７１】
【０２２５】
ＡＳ１０６の合成
【化１１２】
2005516975.tif 000093
実施例６９に記載の方法に従って、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジアリル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例６９）を用いる。
【実施例７２】
【０２２６】
ＡＳ１０９の合成
【化１１３】
2005516975.tif 000094
実施例６９に記載の方法に従って、Ｎ−（４−スルホンアミドフェニル）−ピペラジン、及び２−［５−（１，３−ジアリル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例６９）を用いる。
【実施例７３】
【０２２７】
（５−（メトキシカルボニル）−イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸エチルの合成
【化１１４】
2005516975.tif 000095
アセトン（３０ｍＬ）中に含有されるメチル３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−カルボキシレート（７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、及びエチル  ブロモ酢酸（８．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２時間、加熱還流して、これをＴＬＣによってモニタリングした。終了時に、減圧下でアセトンを除去して、その残滓を、水と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配させた。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、エバポレートし、所望の中間体を得た。
【０２２８】
収率： ８１％；  ＭＰ：  ６６−６７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.30 (t, 3H, J=7.22); 3.96 (s, 3H); 4.27 (q, 2H, J=7.21); 4.87 (s, 2H); 6.65 (s, 1H).
【実施例７４】
【０２２９】
（５−カルボキシイソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸の合成
【化１１０】
2005516975.tif 000096
メタノール（６０ｍＬ）中に含有される（５−（メトキシカルボニル）イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸エチル（４ｍｍｏｌ、実施例７３）の溶液、及び５％ＮａＯＨ水溶液を、１時間、加熱還流する。この終了時点で、メタノールを除去し、追加の水を用いて残滓を希釈して、塩酸を用いて、ｐＨ＝４に酸性化する。残りの沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄して、乾燥する。
【０２３０】
収率： ９０％；  ＭＰ：  ＞  ３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： 4.71 (s, 2H); 6.22 (s, 1H); 11.30 (bs, 1H); 14.75 (bs, 1H).
【実施例７５】
【０２３１】
（５−カルボキシイソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸エチルの合成
【化１１１】
2005516975.tif 000097
（５−カルボキシイソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸（４．０ｍｍｏｌ、実施例７４）を、エタノール（５０  ｍＬ）に溶解し、これに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加する。室温での一晩の撹拌後、エタノールを除去して、その残滓をエタノール／水から再結晶化した。
【０２３２】
収率： ７０％；  ＭＰ：  １４５−１５０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.40 (t, 3H, J=7.18); 4.20 (q, 2H, J=7.21); 4.90 (s, 2H); 6.75 (s, 1H); 11.35 (bs, 1H).
【実施例７６】
【０２３３】
ＡＳ７４の合成
【化１１２】
2005516975.tif 000098
メタノール（２０ｍＬ）中に含有される、（５−カルボキシイソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した、１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去し、水を添加して、形成された固体を濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。中間体のアミドを２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で、７０℃で３０分間加熱し、所望の２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸を得た。
【０２３４】
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及び３，４−メチレンジオキシアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【実施例７７】
【０２３５】
ＡＳ７６の合成
【化１１３】
2005516975.tif 000099
実施例７６に記載の方法に従って、３，４−ジメトキシアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例７６）を用いる。
【０２３６】
収率： ３６％；  ＭＰ：  ２５３−２５５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H); 1.55 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 3.72 (s, 6H); 3.85 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 4.90 (s, 2H); 6.90 (m, 2H); 7.12 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 10.10 (bs, 1H); 14.60 (bs, 1H).
【実施例７８】
【０２３７】
ＡＳ７３の合成
【化１１４】
2005516975.tif 000100
実施例７６に記載の方法に従って、４−フルオロアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例７６）を用いる。
【０２３８】
収率： ２８％；  ＭＰ：  ２８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0. 88 (m, 6H); 1.55 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 4.93 (s, 2H); 6.90 (s, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.62 (m, 2H); 10.29 (bs, 1H); 14.60 (bs, 1H).
【実施例７９】
【０２３９】
ＡＳ７５の合成
【化１１５】
2005516975.tif 000101
実施例７６に記載の方法に従って、４−メトキシアニリン、及び２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−イソキサゾール−３−イル）オキシ酢酸（実施例７６）を用いる。
【０２４０】
収率： ３８％；  ＭＰ：  ２８５−２８７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H); 1.59 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.85 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 4.90 (s, 2H); 6.91 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 10.09 (s, 1H); 14.56 (bs, 1H).
【実施例８０】
【０２４１】
２−ブロモ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミドの合成
【化１１６】
2005516975.tif 000102
無水ジクロロメタン中に含有される４−ヨードアニリン（１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、α−ブロモ−アセチルブロミド（１．４ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温に暖め、１時間撹拌し、溶媒を除去して、５％塩酸に溶解した。その水溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインを用いて有機層を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、エバポレートした。その固体残滓を酢酸エチルからの再結晶化によって精製して、所望の中間体を得た。
【０２４２】
収率： ６０％；  ＭＰ：  １８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ4.93 (s, 2H); 8.24 (d, 2H, J=8.00); 8.58 (d, 2H, J=8.00); 9.02 (bs, 1H).
【実施例８１】
【０２４３】
１，３−ジプロピル−８−（６−ヒドロキシピリダジン−３−イル）−キサンチンの合成
【化１１７】
2005516975.tif 000103
メタノール中に含有される１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、等モル量の６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸、続いてわずかに過剰のＤＣＩ（（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）を添加した。この混合物を、ＴＬＣによって完了するまで、室温で４〜５時間撹拌した。次いで、水を添加して、濾過によって沈殿物を除去した。固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、ついで、７０℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、この反応混合物を、１０％塩酸を用いてｐＨ＝５に酸性化して、その沈殿した生成物を濾過によって収集した。
【０２４４】
Yield:  ３０％；  ＭＰ：  ２１６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.87 (m, 6H); 1.65 (m, 4H); 3.5 (bs, 1H), 3.84 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 6.99 (d, 1H); 8.04 (d, 1H);13.32 (bs, 1H).
【実施例８２】
【０２４５】
ＡＳ８５の合成
【化１１８】
2005516975.tif 000104
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含有される１，３−ジプロピル−８−（６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イル）−キサンチン（０．２０ｍｍｏｌ、実施例８１）の溶液に、等モル量のトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド（０．２０ｍｍｏｌ、実施例８０）を添加した。室温での１晩の撹拌後、溶媒を蒸留して除き、その残滓を冷水中に採取して、沈殿した生成物を濾過によって収集した。その生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。このクロマトグラフィーでは、ジクロロメタン及びメタノールの混合物を用いて溶出した。
【０２４６】
収率： ２８％；  ＭＰ：  ３１０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H); 1.55 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 4.03 (m, 2H); 5.58 (s, 2H); 7.04 (d, 1H, J=9.92); 7.37 (d, 2H, J=8.64); 7.65 (d, 2H, J=8.55); 8.09 (d, 1H, J=10.01); 10.45 (s, 1H); 13.30 (bs, 1H).
【実施例８３】
【０２４７】
ＡＳ１０３の合成
【化１１９】
2005516975.tif 000105
メタノール中に含有される１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、等量の２−ヒドロキシ−ピリジン−５−カルボン酸、続いて、わずかに過剰のＤＣＩ（（Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）を添加した。この混合物をＴＬＣによって完了するまで、室温で４〜５時間撹拌した。次いで、水を添加して、濾過によって沈殿物を除去した。固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、ついで、７０℃で３０分間加熱した。室温への冷却後、この反応混合物を、１０％塩酸を用いてｐＨ＝５に酸性化して、その沈殿した生成物を濾過によって収集した。
【０２４８】
収率： ２５％；  ＭＰ：  ＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.88 (m, 6H); 1.60 (m, 4H); 3.84 (bs, 1H); 3.84 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 6.47 (d, 1H); 8.08 (m, 1H); 8.20 (m, 1H); 13.30 (bs, 1H).
【実施例８４】
【０２４９】
ＡＳ８１の合成
【化１２０】
2005516975.tif 000106
無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含有される１，３−ジプロピル−８−（２−ヒドロキシ−ピリジン−５−イル）−キサンチン（０．２０ｍｍｏｌ、実施例８１）の溶液に、等モルのトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで２−ブロモ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド（０．２０ｍｍｏｌ、実施例８０）を添加した。室温での１晩の撹拌後、溶媒を蒸留して除き、その残滓を冷水中に採取して、沈殿した生成物を濾過によって収集した。その生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。このクロマトグラフィーでは、ジクロロメタン及びメタノールの混合物を用いて溶出した。
【０２５０】
収率： ２５％；  ＭＰ：  ２９３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.86 (m, 6H); 1.55 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 5.21 (s, 2H); 6.37 (d, 1H, J=9.46); 7.45 (d,
【実施例８５】
【０２５１】
化合物ＡＳ６８ａの合成
【化１２１】
2005516975.tif 000107
メタノール（２０ｍＬ）に含有される（５−カルボキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）オキシ酢酸エチル（０．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２０ｍＬ）に溶解された１，３−ジアリル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、形成された固体を濾過によって収集して、追加の冷水を用いて洗浄した。中間体のアミドを２０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨ中で、７０℃で３０分間加熱し、所望の２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸を得た。
【０２５２】
無水ジメチルホルムアミド中での、ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の存在下における、２−［５−（１，３−ジプロピル−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）、及び３，４−メチレンジオキシアニリン（１．３ｍｍｏｌ）の縮合によって、所望の生成物を得た。
【０２５３】
ＭＰ：２８８−２８９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ2.50 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 5.07 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.90 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=8.44Hz), 7.01 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 10.01 (s, 1H); 14.01 (bs, 1H).
【０２５４】
放射性リガンド化合物の調製
本化合物は、任意の適切な放射性標識を用いて標識することが出来る。適切な放射性標識の例としては、トリチウム（３Ｈ）、及び炭素放射性同位体（例えば、１４Ｃ）が挙げられるが、薬物動態の研究において通常用いられる、任意の実質的に非毒性の放射性標識が用いられてもよい。有機化合物上に放射性標識を導入する手段は、当該分野で周知である。
【０２５５】
出発原料の１，３−ジアルキル−５，６−ジアミノウラシルからこれらの化合物を合成する場合、放射性標識の導入は、非常に簡単である。例えば、適切な放射性標識を含むジアミノウラシルが得ることが出来る。代替法として、ジアミノウラシルは、付加した置換基において１つ以上の不飽和部位を伴って得られてもよい（例えば、イソプロピル基の代わりにイソプロピレン基）。次いで、不飽和の二重結合は、適切な触媒、例えば、パラジウム炭素、又は他の公知の水素添加触媒の存在下で、トリチウムと反応させてもよい。放射性標識されたジアミノウラシルを用い、続いて本明細書に記載される合成方法を用いて、対応する放射性標識化合物が得られる。
【０２５６】
３Ｈ、及び１４Ｃ標識された化合物が、アデノシンのＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３の受容体サブタイプに対して、対応する非標識形態の結合能に匹敵する結合能を有することは、本発明者らによって確認され、当業者に公知でもある。
【０２５７】
別の実施形態において、放射性標識は、環系が一緒に統合されている分子に導入されてもよい。構造式IIの化合物の合成に関して上記したとおり、構造式VIの種々の三環系化合物は、ＨＣｌで加水分解されて、構造式VIIのトリアゾールが得られる。これを、スキームＩに示されるとおり、パラトルエンスルホン酸の存在下、還流することによってシアナミドと共に環化される。この合成工程において、１４Ｃ標識されたシアナミドを用いて、１４Ｃ標識を組み込むことは比較的簡単である。
【実施例８６】
【０２５８】
化合物ＡＳ１６の放射性リガンドの調製
【化１２２】
2005516975.tif 000108
１，３−ジアリル−５，６−ジアミノウラシル（０．７ｇ、０．００３ｍｏｌ）、１−メチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−ピラゾール−５−カルボン酸（０．８ｇ、０．００３ｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６ｇ、０．００３ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。過剰のＣＨ３ＯＨを、減圧下でエバポレートして、黄色固体を得、これを濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄してアミド中間体を得た。
【０２５９】
アミド中間体、及び２．５Ｎ ＮａＯＨ ３０ｍＬの混合物を、７０〜８０℃に３時間加熱した。透明な水溶液を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。生成した白色沈殿を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、所望の１，３−ジアリル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチンを得、これをＣＨ３ＯＨから再結晶化した。４−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸（０．１９６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３ｍＬ）溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、窒素気流中で過剰の塩化チオニルを除去した。
【０２６０】
１，３−ジアリル−８−（３−アミノ−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチン（０．１５１ｍｍｏｌ、実施例１）及び無水トリエチルアミン０．０４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）溶液を加えて、その混合物を室温で２４時間撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。終了時に、溶媒を留去して、その残渣を酢酸エチルに溶解し、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水を用いて洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、減圧濃縮した。所望の中間体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６１】
１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）のＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、１，３−ジアリル−８−（３−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）アセチルアミノ）−１−メチルピラゾール−５−イル）キサンチンのＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３ｍＬ）溶液を添加した。この混合物を脱気した後、トリチウムガスを５０ｐｓｉまで充填し、次いで室温で１６時間振盪した。この混合物を脱気し、その溶液を濾過して触媒を除いた後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、実施例７に対してクロマトグラフィー的に同一な、所望のトリチウム化したアナログを得た。
【実施例８７】
【０２６２】
化合物ＡＳ６８の放射性リガンドの調製
【化１２３】
2005516975.tif 000109
エチル（５−［１４Ｃ］−カルボキシ−１−メチルピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１，３−ジプロピル−５，６−ジアミノウラシル（０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水を添加して形成された固体を濾過によって収集し、更なる冷水で洗浄した。中間体のアミドを、２．５Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍＬ中で、７０℃で３０分間加熱して、所望の２−［５−（１，３−ジプロピル−８−［１４Ｃ］−キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸を得た。
【０２６３】
ＥＤＣＩ（１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド溶液の存在下、２−［５−（１，３−ジプロピル−［１４Ｃ］−８−［キサンチン−８−イル）−１−メチル−ピラゾール−３−イル）オキシ酢酸（０．５ｍｍｏｌ）及び３，４−メチレンジオキシアニリン（１．３ｍｍｏｌ）を縮合させることにより、実施例３９とクロマトグラフィー的に同一な所望の［１４Ｃ］標識の生成物を得た。
【０２６４】
蛍光標識した化合物の調製
放射性標識した化合物と同様に、蛍光標識した化合物の合成は、比較的簡単である。オリゴマー化合物に対する、蛍光標識の化学結合は、連結基又は拘束基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）が有る場合もない場合も、当該分野において周知である（例えば、以下を参照のこと：Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｊ．、及びＲｏｙｅｒ，Ｃ．Ａ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１９９７，２７８，３９０〜４１６；及びＡｍａｎｎら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，２０，１９１〜２００）。より一般的には、蛍光標識は、拘束部分（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）を用いる共有結合を介して結合される。蛍光標識された化合物の更なる技術及び用途は、本明細書において参考として援用されるＬｅｅｄｓらの米国特許第６，１２７，１２４号に開示されている。
【０２６５】
有用性
本発明の化合物は、選択性の高いＡ２Ｂ放射性リガンドを必要とする科学的な研究のためにインビトロで用いることが出来る。例えば、本発明の８−ヘテロアリールキサンチン誘導体を用いて、アデノシン受容体を探索して、この受容体を単離するか又は特徴付けし得る。
【０２６６】
更に、本発明の化合物は、以下の疾患を治療するためにインビボで用いることが出来る：アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によって誘発される疾患、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；並びに早産児無呼吸。
【０２６７】
更に、Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉの教示に従って、本発明の化合物は、ヒト網膜上皮細胞（ＨＲＥＣ）を含む、Ａ２Ｂアデノシン受容体を発現する細胞における細胞増殖の阻害のために用いることが出来る。このような用途としては、以下についての治療が挙げられる：喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、及びハチ刺されを含む、肥満細胞の脱顆粒に関与する慢性及び急性の炎症性疾患；２型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病、前糖尿病状態、及び耐糖能異常を含むインスリンに対する感受性の障害；固形腫瘍及び血管原性網膜症を含む、血管形成が病因の重要な要素である疾患；早産児無呼吸；心筋再潅流傷害；炎症性腸疾患；並びに関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、及び紅斑性狼瘡のような自己免疫疾患。
【０２６８】
同様に、この化合物は、アデノシンＡ２Ｂ受容体によって媒介される、網膜の微小血管異常に関与する疾患の治療のための方法において用いることが出来る。このような疾患としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：網膜症、未熟、黄斑変性、及び糖尿病性網膜症。
【０２６９】
本発明の化合物は、選択された投与経路（即ち、経口投与経路、又は静脈内経路、筋肉内経路、局所経路、吸入経路若しくは皮下経路による、非経口投与経路）に適合された種々の形態で、薬学的組成物として処方され、且つ哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に投与することが出来る。このように本発明の化合物は、不活性な希釈物又は同化できる食用キャリアのような薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされて、全身的に、例えば、経口的に投与することが出来る。それらは、硬性又は軟性の殻からなるゼラチンカプセルに封入されてもよいし、錠剤に圧縮されてもよいし、患者の食餌の食物に直接取り込まれてもよい。
【０２７０】
経口治療投与のために、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされて、経口摂取可能な錠剤、舌下錠、口内錠、カプセル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェーハなどの形態で用いることが出来る。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。この組成物及び調製物の割合は、当然ながら、変化してもよく、そして所定の単位投薬形態の重量の約２〜約６０％であることが好都合であり得る。このような治療上有用な組成物において活性な化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるような量である。
【０２７１】
錠剤、口内錠、丸剤（ピル）、カプセルなどは、また、以下を含んでもよい：ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；並びにスクロース、フルクトース、ラクトース、又はアスパルテームのような甘味料、或いは、ペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリー香味料のような香味料が添加されてもよい。単位投薬形態がカプセルである場合、このカプセルは、上記のタイプの材料に加えて、液体キャリア（例えば、植物油、又はポリエチレングリコール）を含んでもよい。
【０２７２】
種々の他の材料が、コーティングとして、或いは固体単位投薬形態の物理的形状を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤（ピル）又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、セラック、又は糖などを用いてコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、スクロース、又はフルクトース（甘味料として）、メチル及びプロピルパラベン（保存剤（防腐剤）として）、色素、並びに香味料（例えば、チェリー若しくはオレンジ香味）を含んでもよい。
【０２７３】
任意の単位投薬形態を調製するのに用いた任意の材料は、薬学的に許容可能であるべきであり、且つ使用された量で実質的に非毒性であるべきであることが所望される。更に、活性な化合物は、徐放性の調製物及びデバイス中に取り込まれてもよい。
【０２７４】
活性化合物はまた、輸注（infusion)又は注射によって、静脈内投与されてもよいし、腹腔内投与されてもよい。活性化合物又はその塩の溶液は、必要に応じて、非毒性の界面活性剤と混合されて、水中に調製されてもよい。分散はまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物中に、並びに油中に調製されてもよい。通常の保管及び使用の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げる保存剤を含む。
【０２７５】
注射及び輸注（infusion)に適切な薬学的な投薬形態は、無菌の水溶液若しくは分散、又は無菌の粉末を含んでもよい。これには、必要に応じてリポソーム中にカプセル化された、滅菌の注射用又は輸注（infusion)用の溶液又は分散の即時的な調製物に更に適合される、本発明の活性化合物を含む。全ての場合において、最終の投薬形態は、好ましくは、滅菌の液体であり、且つ製造及び保管の条件下で安定である。この液体キャリア又はビヒクルは、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物などの溶媒、又は液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合には必要な粒子サイズの維持によって、又は界面活性剤の使用によって、維持することが出来る。
【０２７６】
微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することが出来る。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、緩衝液、又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期に及ぶ吸収は、この組成物における、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びセラチンの使用によって達成することが出来る。
【０２７７】
必要に応じて、上記に列挙した種々の他の成分とともに、必要量の適切な溶媒中に、活性化合物を取り込むことによって、続いて濾過滅菌することによって、滅菌注射用溶液を調製する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥法であり、これによって、活性化合物とそれに追加して更なる所望の成分の粉末を生成する。
【０２７８】
局所投与のために、本発明の化合物は、純粋な形態で（即ち、それらが液体である場合）適用することが出来る。しかし、それらを、皮膚科学的に許容可能なキャリア（固体であっても液体であってもよい）と組み合わせて、組成物又は処方物として皮膚に投与することが一般に所望される。
【０２７９】
有用な固体キャリアとしては、微細に分割された固体（例えば、タルク（滑石）、粘土（クレー）、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコール、若しくはグリコール、又は水−アルコール／グリコール混合物が挙げられる、ここで本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性の界面活性剤の補助によって、有効なレベルで溶解されても、分散されてもよい。アジュバント（例えば、芳香及び追加の抗菌剤）は、所定の用途のための特性を最適化するために添加することが出来る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用されてもよいし、含浸性のバンテージ（絆創膏）及び他の包帯材に用いられてもよいし、又はポンプ型若しくはエアロゾル式のスプレーを用いて患部に噴霧されてもよい。
【０２８０】
使用者の皮膚に直接塗布するための、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪族アルコール、改質セルロース又は改質鉱物のような増粘剤がまた、液体キャリアとともに使用されてもよい。
【０２８１】
本発明の化合物を皮膚に供給するために用いることが出来る有用な皮膚科学的組成物の例は、例えば、米国特許第４，６０８，３９２号、同第４，９９２，４７８号、同第４，５５９，１５７号、及び同第４，８２０，５０８号に記載のとおり、当該分野において公知である。
【０２８２】
本発明の化合物の有用な投薬量は、動物モデルにおいて、それらのインビトロ活性、及びインビボ活性を比較することによって決定することが出来る。マウス、及び他の動物（ヒトに対する）における有効投薬量を推定する方法は、当該分野で公知である；例えば米国特許第号４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０２８３】
一般に、液体組成物（例えば、ローション）中の本発明の化合物の濃度は、約０．０１〜２５重量％、好ましくは約０．１〜１０重量％である。半固体、又は固体の組成物（例えば、ゲル又は粉末）中の濃度は、約０．１〜５重量％、このましくは約０．５〜２．５重量％である。
【０２８４】
治療における使用に必要である、化合物、又は活性な塩、又は誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与の経路、治療される条件の性質、並びに患者の年齢及び条件によっても変化し、最終的には投与する医師又は臨床家の裁量による。概して、適切な用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば、投薬量は、１日あたり体重１ｋｇあたりで、０．００２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、そして最も好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２８５】
その化合物は、単位投薬形態で都合よく投与される；この単位投薬形態には、例えば、１単位投薬形態あたり、５〜１０００μｇ、好都合には１０〜７５０μｇ、最も好都合には、５０〜５００μｇの活性成分を含有する。
【０２８６】
本発明の化合物は、吸入器、注入器、噴霧器、若しくは加圧されたパック、或いはエアゾールスプレーを供給する他の手段による吸入によって投与することが出来る。加圧されたパックは、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用い得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を供給するような値を規定することによって決定することが出来る。吸入器、注入器及び噴霧器は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第１８版（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡのような薬学の参考本に詳細に記載される。
【０２８７】
所望の用量は、単一の用量で、又は適切な間隔で投与される分配用量で、例えば、１日あたり２、３、４、又はそれ以上の回数の部分用量で、都合良く与えることが出来る。この部分用量量自体は、更に、例えば、多数の別個のおおまかな間隔の投与に分割することが出来る。例えば、注入器からの複数の吸入、又は眼への複数の点眼の適用による。上記の範囲を超えるか、又は下回る投薬量も、本発明の範囲内であって、所望され且つ必要な場合は、個々の患者に投与することが出来る。
【０２８８】
網膜の血管に対する虚血性傷害のための治療において用いる場合、本発明の化合物は、好ましくは、局所適用に適切な点眼剤中に処方される。
【０２８９】
生物学的アッセイ
全ての合成された化合物を、当該分野で公知の細胞結合アッセイ技術を用いて、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（Ａ１、Ａ２Ａ、及びＡ３）、及びＨＥＫ２９３細胞（Ａ２Ｂ）において発現された、ヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３のアデノシン受容体に対する、それらの化合物の親和性について試験した。
【０２９０】
細胞を付着増殖させて、栄養混合物Ｆ１２を含み、ヌクレオシドを含まないダルベッコの改変イーグル培地中、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気中に維持した。リン酸緩衝化生理食塩水を用いてこの細胞を洗浄して、氷冷の低張性緩衝液（５ｎＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でフラスコから剥がした。Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて細胞懸濁液を均質化して、そのホモジネートを４８，０００ｇで３０分間遠心分離した。得られた膜ペレットを、Ａ１アデノシン受容体については、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に；Ａ２Ａアデノシン受容体については、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）中に；Ａ３アデノシン受容体については、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に；再懸濁して、それを結合アッセイに用いた。
【０２９１】
ヒト組み換えＡ２Ｂアデノシン受容体を用いて形質移入されたＨＥＫ ２９３細胞は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ．ＵＳＡ）から入手した。
【０２９２】
ヒト組み換えＡ１アデノシン受容体を用いて形質移入されたＣＨＯ細胞に対する［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸの結合を、先にＫｌｏｔｚら、１９８５によって記載された方法に従って実施した。１ｎＭ［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ ２０μｌの希釈された膜（５０μｇのタンパク質／アッセイ）、及び少なくとも６〜８の異なる濃度の試験化合物を含有する、２００μｌの緩衝液中で、２５℃で１２０分間、置換実験を実施した。１０μＭのＣＨＡの存在下において、非特異的結合を測定したが、これは常に、総結合の１０％未満である。
【０２９３】
ヒト組み換えＡ２Ａアデノシン受容体（５０μｇのタンパク質／アッセイ）を用いて形質移入したＣＨＯ細胞に対する［３Ｈ］ＺＭ−２４１３８５の結合を、Ｖａｒａｎｉら（２０００）に従って実施した。比較研究において、少なくとも６〜８の異なる濃度の化合物を用いて、１μＭ  ＺＭ−２４１３８５の存在下で、インキュベーション時間６０分として、２５℃で、非特異的結合を測定した。
【０２９４】
ヒト組み換えＡ２Ｂアデノシン受容体を用いて形質移入したＨＥＫ ２９３細胞に対する［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸの結合を、Ｖａｒａｎｉら（２０００）に記載の方法に従って実施した。詳細には、１００μｌの５０ｎＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（１０ｎＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ベンズアミジン（ｐＨ７．４）、２ＩＵ／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ）（これには、以下を含有する：４０ｎＭ  ［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、希釈された膜（２０μｇのタンパク質／アッセイ）、及び少なくとも６〜８の異なる濃度の試験化合物）中で、２５℃で６０分間アッセイを実行した。１００μＭのＮＥＣＡの存在下で、非特異的結合を決定したが、これは常に、総結合の３０％未満であった。
【０２９５】
ヒト組み換えＡ３アデノシン受容体を用いて形質移入したＣＨＯ細胞に対する［３Ｈ］−ＭＲＥ３００８−Ｆ２０の結合を、Ｖａｒａｎｉら（２０００）に従って実施した。競合実験は、最終容積２５０μｌの試験管において４℃で１２０分間、二重反復試験を行った。この試験管には１ｎＭ［３Ｈ］−ＭＲＥ３００８−Ｆ２０、５０ｎＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液、１０ｎＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）、及び１００μｌの希釈された膜（５０μｇのタンパク質／アッセイ）、及び少なくとも６〜８の異なる濃度の試験リガンドを含んだ。１μＭ［３Ｈ］−ＭＲＥ３００８−Ｆ２０の存在下での結合として、非特異的結合を決定したが、これは、総結合の約２５％であった。
【０２９６】
Ｍｉｃｒｏ−Ｍａｔｅ１９６細胞ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターを通してアッセイ混合物を濾過することによって、結合した放射能部分及び遊離の放射能部分を分離した。このフィルター結合した放射能を、Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ  ２０を備える、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（効率５７％）上でカウントした。対照標準品としてウシアルブミンを用いてＢｉｏ−Ｒａｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ，１９７６）に従って、タンパク質濃度を決定した。
【０２９７】
ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体を用いて形質移入されたＣＨＯ細胞におけるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルの測定を、以下の手法で実施した。ヒトＡ２Ｂアデノシン受容体を用いて形質移入されたＣＨＯ細胞を、リン酸緩衝化生理食塩水で洗浄し、トリプシンで希釈して、２００ｇで１０分間遠心分離した。ＣＨＯ細胞（１×１０６細胞／アッセイ）を含有するペレットを、以下の０．５ｍｌのインキュベーション混合物（ｍＭ）中に懸濁した：１５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２７ｍＭ  ＫＣ１、０．０３７ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１  ＣａＣｌ２、０．０１ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ，０．５ｍＭグルコース（ｐＨ７．４、３７℃）２ＩＵ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ、及び４−（３−ブトキシ−４−メトキシベンジル）−２−イミダゾリジノン（Ｒｏ  ２０−１７２４）（ホスホジエステラーゼインヒビターとして）、そして振盪浴中において３７℃で、１０分間、プレインキュベートさせた。
【０２９８】
ｃＡＭＰレベルのＮＥＣＡ（１００ｎＭ）誘導性刺激の拮抗作用によって、試験したアンタゴニストの力価を決定した。冷６％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）の添加によって、反応を終わらせた。ＴＣＡ懸濁液を４℃で１０分間、２０００ｇで遠心分離して、その上清を水で飽和したジエチルエーテルを用いて４回抽出した。最終の水層、溶液を、競合タンパク質結合アッセイによってｃＡＭＰレベルについて試験した。０．５ｍｌの総容積中に、インキュベーション緩衝液（ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ ０．１Ｍ、アミノフィリン８．０ｍＭ、２−メルカプトエタノール６．０ｍＭ，ｐＨ７．４）、及び［Ｈ３］−ｃＡＭＰを含有する各々の試験管に、ｃＡＭＰ標準のサンプル（０〜１０ｐｍｏｌ）を添加した。ウシ副腎から事前に調製した結合タンパク質を、４℃で１５０分間事前にインキュベートさせたサンプルに添加して、チャコールの添加後、２０００ｇで１０分間、遠心分離した。透明な上清を、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンター中でカウントした。
【０２９９】
データ分析
Ｍｉｃｒｏ−Ｓｃｉｎｔ２０を備えた、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ｂｒａｎｄ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（効率５７％）上で、フィルター結合放射能をカウントした。対照標準品としてウシアルブミンを用いる、Ｂｉｏ−Ｒａｄ法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ．１９７６）によって、タンパク質濃度を決定した。Ｃｈｅｎｇ、及びＰｒｕｓｏｆｆの等式（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ，１９７３）によるＩＣ５０の値から、阻害結合定数Ｋｉ値を算出した：
【０３００】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｃ＊］／ＫＤ＊）
【０３０１】
ここで、［Ｃ＊］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤ＊は、その解離定数である。飽和及び阻害実験のコンピューター分析には、加重非線形最小二乗曲線あてはめプログラム（Ｔｈｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｌｅａｓｔ−ｓｑｕａｒｅｓ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）ＬＩＧＡＮＤ（Ｍｕｎｓｏｎ及びＲｏｄｂｏａｒｄ，１９８０）を用いた。全てのデータ（Ｋｉ及びＩＣ５０）を、幾何平均及び９５％信頼区間として表す。
【０３０２】
結果及び考察
結合の結果を、合成された化合物ＡＳ３〜ＡＳ６９についてのＫｉとして表し、これを表２に報告する。感知可能な結合が測定されなかったときは、１０，０００ｎＭ（１０μＭ）より大きい結合を示す。表２に示されるとおり、本発明の化合物は、広範な結合能を示し、それによって、可能性のある種々のアデノシン受容体サブタイプについての拮抗作用の選択を行う。例えば、ＡＳ６８のような化合物は、高度に強力なＡ２Ｂアンタゴニストであり、そして有意なＡ１拮抗作用を保持する。ＡＳ２８のような化合物は、劣ったＡ２Ｂ親和性を提供するが、完全に選択性であり、他のアデノシン受容体サブタイプに対する感知可能な結合を伴わない。
【０３０３】
【表２】
2005516975.tif 000110
2005516975.tif 000111
【０３０４】
化合物ＡＳ６８は、ヒトＡ２Ｂ受容体に対する最高の親和性（Ｋｉ＝５．５ｎＭ）、及びアデノシンＡ１受容体に対する結合性（Ｋｉ＝２００ｎＭ）を有する結果が得られたが、ヒトＡ２Ａ及びＡ３アデノシン受容体サブタイプについての親和性は、ほとんど、或いは全く示さなかったようである。化合物ＡＳ２９、ＡＳ３９、ＡＳ５７、ＡＳ６４、及びＡＳ６５は、ヒトＡ２Ｂ受容体に対して良好な親和性を有し、ナノモル範囲の親和性値（Ｋｉ＝９〜２０ｎＭ）を示した。他の化合物（例えば、ＡＳ１１、ＡＳ２７、ＡＳ２８、ＡＳ３５、及びＡＳ５４は、Ａ２Ｂ受容体に対して、ナノモル範囲のＫｉ値（Ｋｉ＝２８〜３９ｎＭ）を示した。化合物ＡＳ１３、ＡＳ１５、ＡＳ１６、及びＡＳ１７は、ヒトＡ２Ｂ受容体に対して、ナノモル範囲の親和性（Ｋｉ＝５６〜１０３ｎＭ）を示し、他のアデノシン受容体サブタイプについては感知可能な親和性を示さなかつた。
【０３０５】
医薬製剤としての使用のために、化合物ＡＳ６８は、多少のの有意なＡ１アデノシン受容体結合性（Ｋｉ＝２００ｎＭ）はあるけれども、Ａ２Ｂ受容体に対するその優れた親和性（Ｋｉ＝５．５ｎＭ）によって、特に好ましい。有意なＡ２Ａ結合を有する化合物は、強力な心血管系の作用効果により、好適度合が低い。
放射性リガンドとして使用するために、そしてほぼ完全なＡ２Ｂ受容体の選択性が所望される場合、ＡＳ１３、ＡＳ１５、ＡＳ１６、ＡＳ１７、ＡＳ２８、及びＡＳ６９のような化合物が好ましい。全てが、比較的強力なＡ２Ｂ受容体結合（Ｋｉ＝３８〜１０３ｎＭ）を有するが、他の何れの受容体サブタイプに対しても有意な結合性は有さない。
【０３０６】
図１〜４は、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３のアデノシン受容体に対する化合物ＡＳ２９、ＡＳ５７、ＡＳ６４、及びＡＳ６８の代表的な競合曲線を示す。
【０３０７】
最終的に、アデニリルシクラーゼ活性の調節を評価するために、そして結合パラメーターが機能的応答に相関するか否かを試験するために、アンタゴニストによるｃＡＭＰ産生の阻害についてのＩＣ５０値を得た。詳細には、いくつかの化合物が、ＮＥＣＡ（１００ｎＭ）刺激性サイクリックＡＭＰ蓄積を阻害する能力を、本発明者らは評価した。
【０３０８】
表３は、Ａ２Ｂアデノシン受容体に対する［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ結合において得られたＫｉ値、及びｃＡＭＰレベルの阻害についてのＩＣ５０値をまとめた。選択された化合物のうちで、最も強力なアデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニストは、ＡＳ６４、及びＡＳ６８であった（それぞれ、ＩＣ５０＝３８ｎＭ、及びＩＣ５０＝８８ｎＭ）。化合物ＡＳ２９及びＡＳ５７は、それぞれ、ＩＣ５０＝９３ｎＭ、及びＩＣ５０＝９５ｎＭのＩＣ５０値を示す（図７も参照のこと）。他の試験した化合物は、より低いナノモル範囲のＩＣ５０値を示す（それぞれ、ＩＣ５０＝１００〜１５２ｎＭ）。
【０３０９】
【表３】
2005516975.tif 000112
【０３１０】
表３の各々の値は、繰り返し２回実施した少なくとも３つの別々の実験の幾何平均（括弧内は９５％信頼限界）である。
【０３１１】
選択された化合物によるＡ２Ｂアデノシン受容体に対する［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ結合の親和性の値と、ｃＡＭＰアッセイにおけるＩＣ５０値との間のスピアマンの順位相関係数は、０．８９（Ｐ＜０．０１）であった。Ｋｉ値、及びＩＣ５０値の比較によって、結合アッセイから得られたデータと、ｃＡＭＰアッセイから得られたデータとの間には高い相関が存在することが示された（図５）。
【０３１２】
処方物
医学的用途のための本発明の処方物は、活性な化合物、即ち、構造式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を、その許容可能なキャリア、及び必要に応じて他の治療上活性な成分とを共に含む。そのキャリアは、この処方物の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で薬学的に許容可能でなければならない。
従って、本発明は、薬学的処方物であって、構造式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を、その薬学的に許容可能なキャリアと共に含む、薬学的処方物を更に提供する。
【０３１３】
この処方物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、又は非経口投与（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）に適切な処方物が挙げられるがこれらに限定されない：好ましいのは、経口投与、非経口投与、又は局所投与に適切な処方物である。
【０３１４】
この処方物は、都合よく単位投薬形態で存在し得、そして製薬の当該分野で周知の任意の方法によって調製することが出来る。全ての方法が、活性な化合物を、キャリア（１つ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を含むものである。一般に、この処方物は、活性な化合物を液体キャリア、又は微細に分割された固体キャリアと、均一に且つ緊密に会合させること、次いで、必要に応じて、所望の単位投薬形態にこの生成物を成形することによって、調製される。
【０３１５】
経口投与に適切な本発明の処方物は、各々が予め決定された量の活性な化合物を含む、カプセル、カシェ剤、錠剤、又は口内錠のような別個の単位として；粉末又は顆粒として；或いは水溶液又は非水性の液体中の懸濁物又は溶液（例えば、シロップ、エリキシル、エマルジョン、又は一回分の液体飲料（ｄｒａｕｇｈｔ））として、存在し得る。
【０３１６】
錠剤は、圧縮又は成形によって、必要に応じて１つ以上の補助成分とともに、調製することが出来る。圧縮された錠剤は、必要に応じて補助成分（例えば、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈物、界面活性剤、又は分散剤）と混合された、易流動性形態（例えば、粉末、又は顆粒）の活性化合物を、適切な機械中で圧縮することによって、調製することが出来る。成形された錠剤は、適切な機械中で、粉末化された活性化合物と任意の適切なキャリアとの混合物を成形することによって作製することが出来る。
【０３１７】
シロップ又は懸濁液は、濃縮された糖（例えば、スクロース）の水溶液（ここへ、任意の補助成分がまた添加されてもよい）に活性化合物を添加することによって調製することが出来る。このような補助成分としては、香味料、任意の他の成分の溶解性を増大するために糖又はある薬剤の結晶化を遅らせるような薬剤（例えば、多価アルコール、例えば、グリセロール又はソルビトールなど）を挙げることが出来る。
【０３１８】
直腸投与のための処方物は、坐剤基材のために従来のキャリア、例えば、ココアバター、又はＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｓ５５（Ｄｙｎａｍｉｔｅ Ｎｏｂｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌの商標、ドイツ）を有する坐剤として提示することが出来る。
【０３１９】
非経口投与のために適切な処方物は、活性化合物の滅菌水性調製物を含むことが好都合であり、これは、レシピエントの血液と等張であるのが好ましい。従って、このような処方物は、蒸留水、５％デキストロース含有蒸留水又は生理食塩水を含んでいるのが好都合である。有用な処方物としては、構造式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を含有する濃縮溶液又は固体が挙げられ、これは適切な溶媒で希釈することにより、上記の非経口投与に適切な溶液を生じる、。
【０３２０】
局所処方物としては、製薬の当該分野で公知の従来からの方法によって調製することが出来る、軟膏、クリーム、ゲル、及びローションが挙げられる。軟膏、クリーム、ゲル、又はローションの基材、及び活性成分に加えて、このような局所処方物はまた、保存剤（防腐剤）、香料、及び更なる活性な薬剤を含んでもよい。
【０３２１】
点眼剤としての使用するための溶液は、全ての必須成分（即ち、活性物質、塩、及び潤滑剤）を最初に無菌的に混合することによって優先的に調製される。必要に応じて、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＨＣｌ、又はホウ酸の溶液を用いて、ｐＨを５〜７に調節する。次いで、この溶液を、オートクレーブ又は濾過滅菌によって滅菌して、１用量包装に充填する。
【０３２２】
各々の成分の溶液を最初に調製することによって、次いで、上記と同じ様式でこれらの溶液を滅菌して、その後、無菌的な条件下で、最終的に混合して、１用量包装にこの溶液を充填することによって、溶液を調製してもよい。
【０３２３】
上述の成分に加えて、本発明の処方物は更に、薬学的処方物の当該分野で利用される、１以上の必要に応じた補助成分、例えば、希釈剤、緩衝液、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、懸濁剤、保存剤（防腐剤）（抗酸化剤を含む）などを含んでもよい。
【０３２４】
薬学的処方物の例
（Ａ）経皮システム−１０００枚のパッチ
【０３２５】
【表４】
2005516975.tif 000113
【０３２６】
シリコーン油及び活性化合物を一緒に混合し、コロイド性二酸化ケイ素を添加して粘性を増大する。次いで、材料を、この後にヒートシールされる、以下の：ポリエステル剥離ライナー、シリコーン又はアクリル性ポリマーからなる皮膚接触接着剤、コントロール膜（ポリオレフィンである）及びポリエステルのマルチラミネートからなる不浸透性裏打ち膜に組み込む。次いで、得られたラミネート化されたシートを、１０ｃｍ２のパッチに切断する。
（Ｂ）経口錠剤−１０００個の錠剤
【０３２７】
【表５】
2005516975.tif 000114
【０３２８】
活性化合物及びデンプンを、水を用いて顆粒化して、乾燥する。ステアリン酸マグネシウムを、この乾燥した顆粒に添加して、その混合物を徹底的に混合する。この混合した混合物を錠剤に圧縮する。
（Ｃ）注射−１ｍＬアンプル１０００本
【０３２９】
【表６】
2005516975.tif 000115
【０３３０】
活性化合物及び緩衝剤を、約５０℃でプロピレングリコールに溶解する。次いで、注射用水を撹拌しながら添加して、得られた溶液を濾過し、アンプルに充填し、密封して、オートクレーブによって滅菌する。
（Ｄ）持続性注射−１０００ｍＬ
【０３３１】
【表７】
2005516975.tif 000116
【０３３２】
（Ｅ）点眼剤−１００ｍＬ
【０３３３】
【表８】
2005516975.tif 000117
【０３３４】
示唆された処方による点眼剤は、必要時、又は１日３〜４回の何れかで、眼に直接適用することが出来る。
【０３３５】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）における使用に適切なエアゾール噴霧剤は、参考として援用される、Ｐｅａｒｔらの米国特許第６，５０９，００５号に記載の噴霧剤と同様に調製することが出来る。
（Ｆ）エアゾール噴霧剤
【０３３６】
【表９】
2005516975.tif 000118
【０３３７】
当業者は、慣用的な実験を上回るものを用いることなく、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対して多くの等価物、改変、及びバリエーションを認識するか、又は確認することができる。例えば、この薬学的処方物を調製するのに他の賦形剤が用いられてもよい。更に、本明細書に記載の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み、従って、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそのラセミ及び還元した、鏡像異性的に純粋な、又はジアステレオ異性体的に純粋な型、及びそれらの薬学的に許容可能な塩を生じ得る。更に、構造式ＩＡにおける、Ｒ３及びＲ４のような対の変数の一般的な提示は、この対の数の特定の方向性を示すように解釈されるべきではないことが理解される。従って、本発明は、好ましい実施形態及び実施例の化合物の前述の詳細な説明に限定されるとは解釈されない。むしろ、本発明は、本明細書に添付される特許請求の範囲に規定される本発明の範囲によってのみ限定され、この範囲には鏡像異性塩型、ジアステレオ異性体塩型、及び薬学的な塩型を含む。
【０３３８】
参考文献
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【０３４０】
Ｂａｒａｌｄｉ  ＰＧ，Ｃａｃｃｉａｒｉ  Ｂ，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ  Ｒ，Ｓｐａｌｌｕｔｏ  Ｇ、Ｋｌｏｔｚ  Ｋ−Ｎ，Ｌｅｕｎｇ  Ｅ，Ｖａｒａｎｉ  Ｋ，Ｇｅｓｓｉ  Ｓ，Ｍｅｒｉｇｈｌ  Ｓ，Ｂｏｒｅａ  ＰＡ．（１９９９）．Ｐｙｒａｚｏｌ［４，３−ｅ］
１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｍｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４２：  ４４７３−４４７８．
【０３４１】
Ｂａｒａｌｄｉ  ＰＧ，Ｃａｃｃｉａｒｉ  Ｂ，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ  Ｒ，Ｍｅｒｉｇｈｉ  Ｓ，Ｖａｒａｎｉ  Ｋ，Ｂｏｒｅａ  ＰＡ，Ｓｐａｌｌｕｔｏ  Ｇ．（２０００）．Ａ３  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ；ｈｉｓｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  ２０：１０３−１２８．
【０３４２】
Ｂａｒａｌｄｉ  ＰＧ，Ｃａｃｃｉａｒｉ  Ｂ，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ  Ｒ，Ｋｌｏｔｚ，Ｋ−Ｎ，Ｓｐａｌｌｕｔｏ  Ｇ．，Ｖａｒａｎｉ  Ｋ，Ｇｅｓｓｉ  Ｓ．，Ｍｅｒｉｇｈｌ  Ｓ，Ｂｏｒｅａ  ＰＡ（２００１）．
Ｐｙｒａｚｏｌ［４，３−ｅ］１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５−ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：ａ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  Ａ２１３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ．，５３，２２５−２３５．
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Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＭＭ．（１９７６）．Ａ  ｒａｐｉｄ  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｇｒａｍ  ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｙｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７２：２４８−２５４．
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Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．Ｃ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．Ｈ．（１９７３）．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅｓ  ５０  ｐｅｒ  ｃｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９〜３  １０８．
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Ｄｅ  Ｚｗａｒｔ  Ｍ，Ｖｃｌｌｉｎｇａ  ＲＣ，Ｂｅｕｋｅｒｓ．ＭＷ，Ｓｌｅｅｇｅｒｓ  ＤＦ，ｖｏｎ  Ｆｒｉｊｔａｇ  Ｄｒａｂｂｅ  Ｋｕｎｚｅｌ  ＪＫ，ｄｅ  Ｇｒｏｏｔｅ  Ｍ，Ｉｊｚｅｒｍａｎ  ＡＰ．（１９９９）．Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ．Ａ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉａｚｏｌｏｔｒｉａｚｉｎｅ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＺＭ２４１３８５  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４８：９５〜１０３．
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Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  Ｉ，Ｂｉａｇｇｉｏｎｉ  １．１９９５．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｖｏｋｅ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｅ−Ｓ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ：ａｎ  ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９６：１９７９−１９８６．
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Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  Ｉ，Ｂｉｌａｇｇｉｏｎｉ  Ｉ．（１９９７）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ４９：３８１−４０２．
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【０３５２】
Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ  Ｉ，Ｗｅｌｌｓ  Ｊ，Ｂｉａｇｇｉｏｎｉ  Ｉ．（１９９８），Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｒｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ  ４５：１９８〜２０６．
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Ｈａｙｎｅｓ  ＪＪ，Ｏｂｉｋａｏ  Ｂ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｖ，”Ｊ，Ｄｏｗｎｅｙ  Ｊ．（１９９５）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６Ｓ：Ｈ１８６２−ＨＩ８６８．
【０３５４】
Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ，Ｉｊｚｅｒｍａｎ  ＡＰ，Ｌｉｎｄｅｎ  Ｊ．（１９９９）．１．３．−Ｄｉａｌｋｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  Ａ２Ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ  ４７：４５〜５３．
【０３５５】
Ｊｉ  Ｘ−Ｄ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ．（１９９９）．Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｒｉａｚｏｌｏｔｒｉａｚｉｎｅ［３Ｈ］−ＺＭ２４１３８５  ａｓ  ａ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ａｔ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ａ２Ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  Ｄｉｓｃｏｖ  １６：２１７−２２６．
【０３５６】
Ｊｉ  Ｘ−Ｄ．Ｋｉｍ  Ｙ−Ｃ，Ａｈｅｍ  Ｄ．Ｇ．，Ｌｉｎｄｅｎ  Ｊ．，Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ．（２００１）．［３Ｈ］−ＭＲＳ−１７５４，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ａ２Ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６１：６５７〜６６３．
【０３５７】
Ｋｉｍ  Ｙ−Ｃ．ｄｅ  Ｚｗａｒｔ  Ｍ．，Ｃｈａｎｇ  Ｌ，Ｍｏｒｏ  Ｓ，ｖｏｎ  Ｆｒｉｊｔａｇ  Ｄｒａｂｂｅ  Ｋｕｎｚｅｌ  ＪＫ，ｄｅ  Ｇｒｏｏｔｅ  Ｍ，Ｍｅｌｍａｎ  Ｎ，Ｉｊｚｅｒｍａｎ  ＡＰ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ．（１９９８）．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｒｉａｚｏｌｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＣＧＳ  １５９４３）ｈａｖｉｎｇ  ｈｉｇｈ  ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｔ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ａ２Ｂ  ａｎｄ  Ａ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４１：２８３５−２８４５．
【０３５８】
Ｋｉｍ  Ｙ−Ｃ，Ｋａｒｔｏｎ  Ｙ，Ｊｉ  Ｘ−Ｄ，Ｍｅｌｍａｎ  Ｎ，Ｌｉｎｄｅｎ  Ｊ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ．（１９９９）．Ａｃｙｌ−ｈｙｄｒａｚｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａ  ｘａｎｔｈｉｎｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｃｏｎｇｅｎｅｒ（ＸＣＣ）ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  Ａ２Ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４７：１７８−１８８．
【０３５９】
Ｋｉｍ  Ｙ−Ｃ，Ｊｉ  Ｘ−Ｄ，Ｍｅｌｍａｎ  Ｎ．Ｌｉｎｄｅｎ  Ｊ，Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＫＡ．（２０００）．Ａｎｉｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｎ  ８−ｐｈｅｎｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｃｏｎｇｅｎｅｒ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  Ａ２Ｂ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４３：１１６５−１１７２．
【０３６０】
Ｋｌｏｔｚ  ＫＮ，Ｈｅｓｓｌｉｎｇ  Ｊ，Ｈｅｇｌｅｒ  Ｊ，Ｏｗｍａｎ  Ｃ，Ｋｕｌｌ  Ｂ，Ｆｒｅｄｈｏｌｍ  ＢＢ，Ｌｏｈｓｅ  ＭＪ．（１９９８）．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｂｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ＣＨＯ  ｃｅｌｌｓ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ．３５７：１−９．
【０３６１】
Ｌｏｎｄｏｓ  Ｃ，Ｃｏｏｐｅｒ  ＤＭＦ，Ｗｏｌｆｆ  Ｊ．（１９８０）．Ｓｕｂｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７７：２５５１−２５５４．
【０３６２】
Ｍａｒｑｕａｒｄｔ  ＤＬ，Ｗａｌｋｅｒ  ＬＬ，Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ．（１９９４）．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｗｏ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｆｒｏｍ  ｍｏｕｓｅ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５２：４５０８−４５１５．
【０３６３】
Ｍａｔｅｏ  Ｊ，Ｃａｓｔｒｏ  Ｅ，Ｚｗｉｌｌｅｒ  Ｊ，Ａｕｎｉｓ  Ｄ，Ｍｉｒａｓ−Ｐｏｒｔｕｇａｌ  ＭＴ．（１９９５）．５−（Ｎ−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｃａ２＋，ｉｎｆｌｕｘ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｉｎ  ｂｏｖｉｎｅ  ａｄｒｅｎａｌ  ｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６４：７７−８４．
【０３６４】
Ｍｕｒｔｈｙ  ＫＳ，ＭｃＨｅｎｒｙ  Ｌ，Ｇｒｉｄｅｒ  ＪＲ，Ｍａｋｈｌｏｕｆ  ＧＭ．（１９９５）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ１，  ａｎｄ  Ａ２Ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２７４：２４３−２−４６．
【０３６５】
Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ，Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ．（１９８０）．Ｌｉｇａｎｄ：ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０−２３９．
【０３６６】
Ｖａｒａｎｉ  Ｋ，Ｇｅｓｓｉ  Ｓ，Ｄｉｏｎｉｓｏｔｔｉ  Ｓ，Ｏｎｇｉｎｉ  Ｅ，Ｂｏｒｅａ  ＰＡ．（１９９８）．［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａ２Ａ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１２３：１７２３−１７３１．
【０３６７】
Ｖａｒａｎｉ  Ｋ，Ｍｅｒｉｇｈｉ  Ｓ，Ｇｅｓｓｉ  Ｓ，Ｋｌｏｔｚ  Ｋ−Ｎ，Ｌｅｕｎｇ  Ｅ，Ｂａｒａｌｄｉ  ＰＧ，Ｃａｃｃｉａｒｉ  Ｂ，Ｒｏｍａｇｎｏｌｉ  Ｒ，Ｓｐａｌｌａｔｏ  Ｐ，Ｂｏｒｅａ  ＰＡ．（２０００）．［３Ｈ］−ＭＲＥ３００８Ｆ２０：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ａ３  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｍｏｌ．ＰｈａｒｍａｃｏＬ，５７：９６８−９７５．
【０３６８】
Ｚｏｃｃｈｉ  Ｃ，Ｏｎｇｉｎｉ  Ｅ，Ｆｅｒｒａｒａ  Ｓ，Ｂａｒａｌｄｉ  ＰＧ，Ｄｉｏｎｉｓｏｔｔｉ  Ｓ．（１９９６）．Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１，ａ  ｎｅｗ  ｎｏｎ−ｘａｎｔｈｉｎｅ  Ａ２Ａ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｔｏ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１７：１３８１−１３８６．
【図面の簡単な説明】
【０３６９】
【図１】図１は、クローニングされたヒトのＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３アデノシン受容体に対する化合物ＡＳ２９の競合結合曲線を示す。
【図２】図２は、クローニングされたヒトのＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３アデノシン受容体に対する化合物ＡＳ５７の競合結合曲線を示す。
【図３】図３は、クローニングされたヒトのＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３アデノシン受容体に対する化合物ＡＳ６４の競合結合曲線を示す。
【図４】図４は、クローニングされたヒトのＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ、及びＡ３アデノシン受容体に対する化合物ＡＳ６８の競合結合曲線を示す。
【図５】図５は、結合データと機能データの比較を示す。
【図１】
2005516975.tif 000146
【図２】
2005516975.tif 000147
【図３】
2005516975.tif 000148
【図４】
2005516975.tif 000149
【図５】
2005516975.tif 000150
【国際調査報告】
2005516975.tif 000151