(57)【要約】  式（Ｉ）のノシセプチンＯＲＬ−１レセプターアンタゴニスト；製薬組成物；および該化合物を使用して咳および痛みを治療する方法が開示されており、ここで；（ａ）Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、フルオレニル、ピリミジニルまたは必要に応じて置換したピペリジニルである；Ｒ２は、Ｈである；そしてＲ３は、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＮＲ７Ｒ８である；Ｒは、Ｈ、必要に応じて置換したアリールもしくはアリールアルキル、またはヘテロアリールである；Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｘＲ９、必要に応じて置換したテトラヒドロナフチル、またはシクロアルキルである；そしてＲ８は、Ｈである；またはＲ７およびＲ８は、一緒になって、置換ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成する；ｘは、０〜１０である。
2005509674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらのジアステレオマーもしくは鏡像異性体：
【化１】
2005509674.tif 000053
ここで、（ａ）Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ４Ｒ５、フルオレニル、ピリミジニルまたは
【化２】
2005509674.tif 000054
である；
ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ２は、Ｈである；そしてＲ３は、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＮＲ７Ｒ８である；
Ｒは、Ｈ、アリール、Ｒ６−アリール、アリール（ＣＨ２）１〜２、Ｒ６−アリール（ＣＨ２）１〜２またはヘテロアリールである；
Ｒ４は、Ｈ、アリール、Ｒ６−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルである；
Ｒ５は、アリール、Ｒ６−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフルオレニルであるが、但し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれフェニルであるとき、Ｒは、フェニルでもＲ６−フェニルでもない；
またはＲ４は、Ｈであり、そしてＲ５は、テトラヒドロナフチルまたはハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびトリハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されたテトラヒドロナフチル；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミド、−ＮＯ２、ナフチル、ベンゾイルおよびベンジルオキシからなる群から別個に選択される１個もしくは２個の置換基であるか、または２個の隣接環炭素原子は、メチレンジオキシで置換できる；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｘＲ９、テトラヒドロナフチル、１個もしくは２個のＲ１０基で置換されたテトラヒドロナフチル、またはＣ５〜Ｃ７シクロアルキルであり；そしてＲ８は、Ｈである；
またはＲ７およびＲ８は、一緒になって、次式の環を形成する：
【化３】
2005509674.tif 000055
ｘは、０〜１０である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、１個もしくは２個のＲ１０基で置換されたフェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペリジニル、Ｎ−アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはジフェニルメチルである；
Ｒ１０は、別個に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３およびメチレンジオキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジニルである；そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである；
あるいは
（ｂ）Ｒ２は、−ＮＨＲ７または
【化４】
2005509674.tif 000056
であり、そしてＲ３は、Ｈである；そして
Ｒ１およびＲ７は、（ａ）で定義したとおりである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ４Ｒ５であり、そしてｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、０であり、Ｒ４が、フェニル、Ｒ６−フェニルまたはピリジルであり、そしてＲ５が、フェニル、Ｒ６−フェニルまたはＣ２〜Ｃ５アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ３が、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＮＲ７Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｒ６−フェニル、ベンジルまたはＲ６−ベンジルであり、そしてＲ６が、−ＣＦ３、ハロゲン、ベンジルオキシおよび−ＣＨ３からなる群から別個に選択される１個または２個の置換基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下：
【化５】
2005509674.tif 000057
2005509674.tif 000058
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物のうちの少なくとも１種の治療有効量を含有する、製薬組成物。
【請求項８】
以下を含有する、製薬組成物：請求項１に記載の化合物のうちの少なくとも１種の治療有効量；１種またはそれ以上の追加薬剤の治療有効量；および薬学的に受容可能な担体であって、ここで、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３阻害剤、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡＢアゴニスト。
【請求項９】
咳、痛み、不安、喘息、鬱病またはアルコール乱用を治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
咳、アレルギーまたは喘息の症状を治療するための１種またはそれ以上の追加薬剤をさらに包含し、投与される該追加薬剤が、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３阻害剤、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡＢアゴニストからなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＯＲＬ１として公知であるＧタンパク質カップリングノシセプチンレセプターは、動物モデルにおいて、痛みの調節に関与していることが明らかとなっている。それは、古典的なオピオイドレセプター（すなわち、μ、κおよびδ）と高い程度の相同性を有するが、それらの本来の配位子との相互反応性が殆どない。現在のオピオイド鎮痛薬は、これらの古典的なオピオイドレセプターを標的にするが、限られた副作用プロフィール（例えば、耐性、身体的依存、呼吸抑制および胃腸機能低下）を有する。ＯＲＬ１レセプターは、末梢だけでなく、オピオイドレセプターと類似のＣＮＳ領域で、共に局在化される。
【０００２】
ノシセプチンは、ＯＲＬ１に対する内生配位子であるが、１９９５年に発見され、ＯＲＬ１レセプターを活性化するペプチド配位子であることが明らかとなったが、古典的なオピオイドレセプターではない。初期の報告では、ノシセプチンおよびＯＲＬ１レセプターは、痛みの知覚に関与している新たに発見された経路に関係していることが示唆されている。別の報告では、ノシセプチンは、齧歯類にくも膜下腔内的に投与したとき、鎮痛性であることが明らかとなっている。痛みの動物モデルにおけるノシセプチンのインビボ有効性は、内生オピオイドのものと類似している。ノシセプチンはまた、齧歯類の脳に投与したとき、抗不安薬として作用することが報告されている。齧歯類の不安モデルにおけるインビボ有効性は、古典的なベンゾジアゼピン抗不安薬と類似している。それに加えて、ノシセプチンは、最近では、単離したモルモットの肺組織において、カプサイチンで誘発した気管支収縮を阻止することが報告されており、このことは、咳の治療におけるＯＲＬ１アゴニストの役割を示唆している。これらのデータは、一緒にすると、ノシセプチンレセプターアゴニストが著しい鎮痛特性、抗不安特性または鎮咳特性を有し得ることを示唆している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明の化合物は、式Ｉにより表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはそれらのジアステレオマーもしくは鏡像異性体である：
【０００４】
【化６】
2005509674.tif 000003
ここで、（ａ）Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ４Ｒ５、フルオレニル、ピリミジニルまたは
【０００５】
【化７】
2005509674.tif 000004
である；
ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ２は、Ｈである；そしてＲ３は、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＮＲ７Ｒ８である；
Ｒは、Ｈ、アリール、Ｒ６−アリール、アリール（ＣＨ２）１〜２、Ｒ６−アリール（ＣＨ２）１〜２またはヘテロアリールである；
Ｒ４は、Ｈ、アリール、Ｒ６−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ２〜６アルケニルである；
Ｒ５は、アリール、Ｒ６−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフルオレニルであるが、但し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれフェニルであるとき、Ｒは、フェニルまたはＲ６−フェニルではない；
またはＲ４は、Ｈであり、そしてＲ５は、テトラヒドロナフチルまたは置換テトラヒドロナフチルであり、該置換テトラヒドロナフチルは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびトリハロ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されている；
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、アミド、−ＮＯ２、ナフチル、ベンゾイルおよびベンジルオキシからなる群から別個に選択される１個または２個の置換基であるか、または２個の隣接環炭素原子は、メチレンジオキシで置換され得る；
Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｘＲ９、テトラヒドロナフチル、置換テトラヒドロナフチルまたはＣ５〜Ｃ７シクロアルキルであり、該置換テトラヒドロナフチルは、１個または２個のＲ１０基で置換されている；そしてＲ８は、Ｈである；
またはＲ７およびＲ８は、一緒になって、次式の環を形成する：
【０００６】
【化８】
2005509674.tif 000005
ｘは、０〜１０である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ピペリジニル、Ｎ−アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ピペリジニルまたはジフェニルメチルであり、該置換フェニルは、１個または２個のＲ１０基で置換されている；
Ｒ１０は、別個に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３およびメチレンジオキシからなる群から選択される；
Ｒ１１は、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはピペリジニルである；そして
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである；
あるいは
（ｂ）Ｒ２は、−ＮＨＲ７または
【０００７】
【化９】
2005509674.tif 000006
であり、そしてＲ３は、Ｈである；そして
Ｒ１およびＲ７は、（ａ）で定義したとおりである
他の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する製薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、このＯＲＬ−１レセプターのアゴニストであり、従って、他の局面では、本発明は、咳、痛み、不安、喘息、アルコール乱用または鬱病を治療する方法に関し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０００９】
他の局面では、本発明は、咳を治療する方法に関し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する：（ａ）式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量；および咳、アレルギーまたは喘息の症状を治療する１種またはそれ以上の追加薬剤の有効量であって、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３阻害剤、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストおよびＧＡＢＡＢアゴニスト。
【００１０】
さらに他の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および１種またはそれ以上の追加薬剤を含有する製薬組成物に関し、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３阻害剤、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストおよびＧＡＢＡＢアゴニスト。
【００１１】
（詳細な説明）
上記式Ｉを参照すると、（ａ）または（ｂ）の化合物であって、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲ４Ｒ５であり、そしてｎが、０または１、さらに好ましくは、０である化合物が好ましい。Ｒ４は、好ましくは、アリール、Ｒ６−アリールまたはヘテロアリールであり、さらに好ましくは、フェニル、Ｒ６−フェニルまたはピリジルである。Ｒ５は、好ましくは、アリールまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、さらに好ましくは、フェニル、Ｒ６−フェニルまたはＣ２〜Ｃ５アルキルであるが、但し、Ｒが必要に応じて置換したフェニルであるとき、Ｒ４およびＲ５の両方がフェニルになることはない。Ｒ６がＲ４またはＲ５上の置換基であるとき、それは、好ましくは、ハロゲン、特に、フルオロである。
【００１２】
式Ｉ（ａ）の化合物、すなわち、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ３が、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＮＲ７Ｒ８であるものが好ましい。Ｒは、好ましくは、Ｒ６−フェニル、ベンジルまたはＲ６−ベンジルである。Ｒ６がＲ上の置換基であるとき、それは、好ましくは、−ＣＦ３、ハロゲン、ベンジルオキシおよび−ＣＨ３からなる群から別個に選択される１個または２個の置換基であり、ここで、ハロゲンは、好ましくは、クロロまたはフルオロである。Ｒ７およびＲ８は、好ましくは、それぞれ、Ｈである。
【００１３】
本明細書中で使用する以下の用語は、特に明記しない限り、以下で定義したとおりに使用される：
アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖および分枝炭素鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）を意味する；
アルケニルとは、その鎖内に１個または２個の二重結合を含む２個〜６個の炭素原子のアルキル鎖（例えば、ビニル、プロペニルまたはブテニル）を意味する；
アルコキシとは、酸素原子を介して隣接構造部分に共有結合したアルキル部分（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなど）を意味する；
アリールとは、６個〜１０個の炭素原子のモノ芳香族環系または二環式縮合炭素環式環系（例えば、フェニルおよびナフチル）を意味する；
シクロアルキルとは、定義で特定したように、３個〜７個の炭素原子の飽和炭素環を意味する；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する；
ヘテロアリールとは、５個〜６個の原子の単一環ヘテロ芳香族基であって、２個〜５個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子から構成されるものを意味し、これは、別個に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるが、但し、この環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。単一環ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。Ｎ−オキシド（例えば、ピリジルＮ−オキシド）もまた、考慮される。
【００１４】
本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。
【００１５】
ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、フェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を使って形成された塩もまた、考慮される。
【００１６】
ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に公知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適当な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、ある程度、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形態とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形態と同等である。
【００１７】
このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【００１８】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の手順を使用して、調製できる。例えば、Ｒ３が−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈである）であり、そしてＲがＲ６−フェニルである式Ｉの化合物は、以下の全体的な合成図式に従って、調製できる：
【００１９】
【化１０】
2005509674.tif 000007
Ｒ６は、アミノ基または水酸基であるとき、当該技術分野で周知の方法により、適当な保護基で保護されなければならない。
【００２０】
以下は、上記手順における工程（Ａ〜Ｋ）の詳細である。これらの手順は、特定の化合物について例示されているが、当業者は、式Ｉの他の化合物が類似の手順で製造できることを認識している。
【００２１】
本願では、以下の略語を使用する：ＲＴ（室温）；Ｅｔ２Ｏ（エーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｐｈ（フェニル）；Ｅｔ（エチル）；およびＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。
【００２２】
（工程Ａ）
【００２３】
【化１１】
2005509674.tif 000008
２，４−ジブロモ酪酸エチル（３６．３１ｇ、０．１３２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１４０ｍｌ）溶液に、アミノジフェニルメタン（７３．５９ｇ、０．４０２ｍｏｌ）を加えた。この溶液を、ＲＴで、１時間攪拌し、次いで、２０時間にわたって、５５℃まで加熱した。その懸濁液をＲＴまで冷却し、沈殿した塩を濾過により集め、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせた濾液およびＥｔ２Ｏ洗浄液を減圧中で濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏ（４００ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で洗浄し、その洗浄液をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた含エーテル溶液を飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、４９．９９ｇのオイルを得、これは、ゆっくりと固化した。この物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃに進行させて溶出する）で精製した。適切な画分を濃縮して、白色固形物として、２５．６７ｇ（６６％）の所望生成物を得た。ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２・Ｈ＋の計算値  ｍ／ｚ＝２９６．１６、実測値  ｍ／ｚ＝２９６．１（Ｍ＋１）＋。
【００２４】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００２５】
【化１２】
2005509674.tif 000009
（工程Ｂ）
【００２６】
【化１３】
2005509674.tif 000010
１ａ（７．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）攪拌溶液に、−７５℃で、Ａｒ下にて、カニューレを経由して、約１時間にわたって、ＤｉＢＡＬ−Ｈの冷却（−７８℃）１Ｍトルエン（２８．４ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応物を、−７０℃で、１時間攪拌した。それを、数個の小部分のＮａ２ＳＯ４・（Ｈ２Ｏ）１０を慎重に加えることにより、クエンチした。その反応物をＲＴで攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。それをセリットで濾過し、そして減圧中で濃縮して、５．８９ｇの白色固形物を得た。この物質をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで倍散して、白色固形物（３．０９ｇ、５２％）として、所望アルデヒド２ａを得た。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ・Ｈ＋の計算値  ｍ／ｚ＝２５２．１４、実測値  ｍ／ｚ＝２５２．２０（Ｍ＋１）＋。
【００２７】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００２８】
【化１４】
2005509674.tif 000011
（工程Ｃ）
【００２９】
【化１５】
2005509674.tif 000012
２ａ（１５．００ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液を、Ｎ２下にて、−４０℃まで冷却した。この溶液に、１．２５時間にわたって、臭化３−クロロフェニルマグネシウム（１５５．２ｍｌ、７７．６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を滴下した。その反応物を、０℃まで除去に暖めつつ、２．５時間攪拌した、この反応を、０℃の温度で維持しつつ、水（２０ｍｌ）を滴下することにより、クエンチした。その反応物をＲＴまで暖め、そして追加の水（１５０ｍｌ）を加えた。この溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧中で溶媒を除去して、２０．７８ｇの半固形残留物を得た。この残留物をＥｔＯＨで再結晶して、白色固形物として、８．７６ｇのエリスロ異性体３ａを得た。その母液を濃縮して、橙色固形物を得た。得られたオイルを、ＳｉＯ２（５００ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃからヘキサン中の１８％ＥｔＯＡｃに進行する勾配で溶出する）で精製した。まず、極性が低いエリスロ異性体３ａが溶出して、もう３．６１ｇが得られ、続いて、極性が高い方のスレオ異性体４ａ（４．２０ｇ）が得られた。
【００３０】
３ａの分析データ：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３６４．１５、実測値  ｍ／ｚ＝３６４．１（Ｍ＋１）＋。４ａの分析データ：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮＯ・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３６４．１５、実測値  ｍ／ｚ＝３６４．３５（Ｍ＋１）＋。
【００３１】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００３２】
【化１６】
2005509674.tif 000013
ここで、Ｒ１およびＲ６は、以下の表で定義したとおりである：
【００３３】
【化１６Ａ】
2005509674.tif 000014
2005509674.tif 000015
2005509674.tif 000016
類似の手順により、以下の化合物も調製した：
【００３４】
【化１７】
2005509674.tif 000017
ここで、Ｒ１およびＲは、以下の表で定義したとおりである（ここで、Ｐｈは、フェニルである）：
【００３５】
【化１８】
2005509674.tif 000018
（工程Ｄ）
【００３６】
【化１９】
2005509674.tif 000019
エリスロアルコール３ａ（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．８９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気したトルエン（２７ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（Ｎ３）２・２Ｐｙｒ錯体（１．２７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に、ＲＴで、２５分間にわたって、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。僅かな発熱が認められた。その反応物を、ＲＴで、１．５時間攪拌し、セリットで濾過し、そして減圧中で濃縮して、８．２３ｇの発泡残留物を得た。この残留物をＳｉＯ２（４５０ｇ）クロマトグラフィーで精製した。そのエリスロおよびスレオアジドを、ヘキサン中の０．５％ＥｔＯＡｃで出発してヘキサン中の６％ＥｔＯＡｃに進行する勾配で溶出して、２個の主画分を得た。画分１は、このエリスロアジドおよびスレオアジド（それぞれ、６ａおよび５ａ）の混合物０．９６ｇを含有していた。画分２は、極性が高いスレオアジド５ａ（０．５１ｇ）を含有していた。
【００３７】
５ａの分析データ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３８９．１５、実測値  ｍ／ｚ＝３８９．１５（Ｍ＋１）＋。
【００３８】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００３９】
【化２０】
2005509674.tif 000020
2005509674.tif 000021
2005509674.tif 000022
類似の手順により、以下の化合物も調製した：
【００４０】
【化２１】
2005509674.tif 000023
（工程Ｅ）
【００４１】
【化２２】
2005509674.tif 000024
スレオアジド５ａ（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．４７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、ＮａＢＨ４（０．３９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応物を、０℃で、１．５時間攪拌し、次いで、約３．４ｍｌの水を滴下することにより、クエンチした。それを、水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮して、０．４７３ｇのオイルを得た。このオイルをＳｉＯ２（１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％ＣＨ３ＯＨで出発してＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨに進行する溶媒勾配で溶出する）で精製した。適当な画分を濃縮して、オイルとして、０．３１ｇの所望ラセミスレオアミンを得た。それらの鏡像異性体をＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪカラムの分取ＨＰＬＣ（これは、０．２％Ｅｔ２ＮＨを含有するヘキサン中の５％ＥｔＯＨで溶出する）で分離した。
【００４２】
ラセミ７ａの分析データ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３６３．１６、実測値  ｍ／ｚ＝３６３．１０（Ｍ＋１）＋。
【００４３】
最初に溶出した鏡像異性体７ａ−Ｅ１の分析データ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３６３．１６、実測値  ｍ／ｚ＝３６３．３０（Ｍ＋１）＋。
【００４４】
２番目に溶出した鏡像異性体７ａ−Ｅ２の分析データ：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３６３．１６、実測値  ｍ／ｚ＝３６３．３０（Ｍ＋１）＋。
【００４５】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００４６】
【化２３】
2005509674.tif 000025
ここで、Ｒ１およびＲ６は、以下の表で定義されている：
【００４７】
【化２３Ａ】
2005509674.tif 000026
2005509674.tif 000027
類似の手順により、以下の化合物も調製した：
【００４８】
【化２３Ｂ】
2005509674.tif 000028
（工程Ｆ）
【００４９】
【化２４】
2005509674.tif 000029
化合物７ｄ（３．４１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）攪拌溶液に、１時間にわたって、ジ−第三級ブチルジカーボネート（３．５２ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を、ＲＴで、さらに２時間攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで出発してヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃに進行する溶媒勾配で溶出する）にかけて、無色オイルとして、３．６９ｇ（７６％）の生成物９ａを得た。Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３３７．１７、実測値  ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋１）＋。
【００５０】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００５１】
【化２５】
2005509674.tif 000030
Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３７１．１９、実測値  ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）＋。
【００５２】
（工程Ｇ）
【００５３】
【化２６】
2005509674.tif 000031
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＢ（２５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２下にて、ＲＴで、３０分間攪拌した。化合物９ａおよびチオサリチル酸のＴＨＦ（３５ｍｌ）攪拌溶液に、上記触媒をゆっくりと加えた。その混合物を、ＲＴで、さらに２時間攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで出発して１％のＣＨ３ＯＨを含有するヘキサン中の６６％ＥｔＯＡｃに進行する溶媒勾配で溶出する）にかけて、淡黄色固形物として、１．１５ｇ（７３％）の生成物１０ａを得、また、０．１５ｇの出発物質９ａ（８％）を得た。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝２９７．１４、実測値  ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）＋。
【００５４】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００５５】
【化２７】
2005509674.tif 000032
Ｃ１６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３３１．１６、実測値  ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）＋。
【００５６】
（工程Ｈ）
実施例１を参照。
【００５７】
（工程Ｉ）
実施例２を参照。
【００５８】
（工程Ｊ）
実施例３を参照。
【００５９】
（工程Ｋ）
【００６０】
【化２８】
2005509674.tif 000033
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）中の１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシアゼチジン（２．００ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）１６に、ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃まで冷却し、そしてＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の三酸化イオウ−ピリジン（３．４７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を停止しつつ、この溶液を一晩攪拌した。この溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）との間で分配した。その水層をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層を半飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で濃縮した。その残留物をＳｉＯ２（６０ｇ）でクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃで出発してヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃに進行する溶媒勾配で溶出する）にかけた。適当な画分を濃縮して、白色固形物として、１．２４ｇ（７２％）の所望ケトン１７を得た。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
【００６２】
【化２９】
2005509674.tif 000034
化合物１０ａ（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４，４’−ジフルオロベンズヒドリルクロライド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）懸濁液を、５０℃で、１４時間攪拌した。減圧中で溶媒を除去し、そその残留物を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃ１２（２ｍｌ）に懸濁した。その混合物を、ＲＴで、２時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物を分取ＴＬＣ（これは、１％ＣＨ３ＯＨを含有するヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、１２．４ｍｇ（２段階で４６％）の生成物１ａを得、これを、エーテル中のＨＣｌで処理して、その二塩酸塩を生成した。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３９９．１４、実測値  ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋１）＋。
【００６３】
その遊離アミンまたはそれらのＮ−Ｂｏｃ誘導体のいずれかに対して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤまたはＯＪのいずれかのカラムによるキラルクロマトグラフィーを使用して、鏡像異性体を分割した。これらは、以下の表で、Ｅ１またはＥ２で記す。
【００６４】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００６５】
【化３０】
2005509674.tif 000035
2005509674.tif 000036
2005509674.tif 000037
2005509674.tif 000038
（実施例２）
【００６６】
【化３１】
2005509674.tif 000039
化合物１０ｂ（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ナフトアルデヒド（１１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）攪拌溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、ＲＴで、１５時間攪拌した。この溶液にＴＦＡ（１．５ｍｌ）を加え、その混合物を、ＲＴで、１時間攪拌した。それを濃縮し、その残留物を、分取ＴＬＣ（これは、１％ＣＨ３ＯＨを含有するヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃで溶出する）で精製して、９．８ｍｇの生成物（実施例２ａ）を得た。その遊離アミンをＥｔ２Ｏ中のＨＣｌで処理して、その二塩酸塩を得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３７１．１７、実測値  ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）＋。
【００６７】
類似の手順により、以下の化合物を調製した：
【００６８】
【化３２】
2005509674.tif 000040
（実施例３）
【００６９】
【化３３】
2005509674.tif 000041
ＴＨＦ（１ｍｌ）中で２ａ（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、１，２−ジクロロエタン中の１Ｍ溶液として、３−クロロ−ベンジルアミン（０．２２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物をＥｔ２Ｏに溶解した。その含エーテル溶液に、約１ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）を加えて、沈殿した固形物として、その二塩酸塩３ａを得た。Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ２・Ｈ＋のＭＳ計算値  ｍ／ｚ＝３７７．１８、実測値  ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）＋。
【００７０】
この還元アミノ化経路により、以下の化合物を調製した：
【００７１】
【化３４】
2005509674.tif 000042
2005509674.tif 000043
2005509674.tif 000044
この還元アミノ化経路により、以下の第二級アミンを調製した：
【００７２】
【化３５】
2005509674.tif 000045
（実施例４）
１−ベンズヒドリル−３−アゼチジンで出発して、実施例３の還元アミノ化経路により、以下のアゼチジンを調製した：
【００７３】
【化３６】
2005509674.tif 000046
2005509674.tif 000047
類似の様式で、以下の第二級アミンを調製した：
【００７４】
【化３７】
2005509674.tif 000048
（実施例５）
実施例３の還元アミノ化経路により、以下のジアゼチジンを調製した：
【００７５】
【化３８】
2005509674.tif 000049
2005509674.tif 000050
（化合物の生物活性）
（ノシセプチン結合アッセイ）
ＯＲＬ−１レセプターを発現するＣＨＯ細胞膜調製物（２ｍｇ）を、緩衝液（これは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび０．０２５％バシトラシンを含有する）中にて、［１２５Ｉ］［Ｔｙｒ１４］ノシセプチンの濃度を変えて（３〜５００ｐＭ）、インキュベートした。多数の研究にて、緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンおよび０．０２５％バシトラシン）にて、アッセイを実行した。試料を、室温（２２℃）で、１時間インキュベートした。この膜に結合した放射標識配位子を、Ｂｒａｎｄｅｌｌセルハーベスターを使用して、ＧＦ／Ｂフィルター（これは、０．１％ポリエチレンイミンに予浸した）で収穫し、そして５ｍｌの冷蒸留水で、５回洗浄した。１μＭノシセプチンの存在下で実行した類似のアッセイにより、並行して、非特異的結合を決定した。全てのアッセイ点は、全結合および非特異的結合を２回実行した。Ｋｉの計算は、当業者に周知の方法を使用して、行った。
【００７６】
本発明の化合物について、Ｋｉ値は、約０．００９〜約５０μＭの範囲であることが判明したが、約０．００９〜約０．５００μＭの範囲のＫｉ値を有する化合物が好ましい。
【００７７】
（アゴニスト活性）
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３３６（１９９７），ｐ．２３３−２４２で記述された手順を使用して、本発明の化合物のアゴニスト活性を決定した。
【００７８】
（咳研究）
式Ｉの化合物の効果は、Ｂｏｌｓｅｒら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９５）１１４，７３５〜７３８の方法に従って、モルモットにおいて、カプサイチンで誘発した咳で評価する。このモデルは、潜在的な鎮咳薬の活性を評価する広く使用されている方法である。一晩絶食したオスＨａｒｔｌｅｙモルモット（３５０〜４５０ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）を１２”×１４”の透明チャンバに入れる。これらの動物をエアロゾル化カプサイチン（３００μＭ、４分間）（これは、ジェット噴霧器で製造した）（Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）に晒して、咳の反射を誘発させる。各モルモットを、カプサイチンに１回だけ晒す。このチャンバ内に置いたマイクロフォンにより、咳の回数を検出し、訓練を受けた監視員が検証する。このマイクロフォンからの信号を、咳の回数を記録するポリグラフに中継する。ビヒクル（メチルセルロース１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）または試験化合物のいずれかを、エアロゾル化カプサイチンの２時間前に与える。ポジティブコントロールとして、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）の鎮咳活性もまた、試験する。
【００７９】
（呼吸測定）
体重４５０〜５５０ｇの雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットについて、研究を実行する。これらの動物を、水とリチウムを与えたこと以外は、一晩絶食する。これらのモルモットを全身ヘッドアウトプレチスモグラフに置き、動物の頭にゴム製カラーを付けて、モルモットとプレチスモグラフとの間の気密にする。このプレチスモグラフの壁にある１インチの穴を覆うワイヤメッシュスクリーンを横切る差圧として、気流を測定する。プリアンプ回路および肺機能コンピュータ（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ．，モデルＸＡ）を使用して、この気流の信号を、容量に比例した信号に統合する。このプレチスモグラフにへッドチャンバを装着し、研究の持続期間にわたって、このヘッドチャンバを通って、加圧気体源（２１％のＯ２、残りはＮ２）からの空気を循環させる。モルモットが循環空気を吸っている間、全ての呼吸測定を行う。
【００８０】
各動物からの容量信号をデータ受信／分析システム（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，モデルＸＡ）に送り、これは、呼吸ごとの一回換気量および呼吸数を計算する。これらの信号を、モニターで視覚的に表示する。一回換気量および呼吸数は、毎分の平均値として、記録する。
【００８１】
これらのモルモットを、このプレチスモグラフにて、３０分間平衡させる。この３０分間の最後に、ベースライン測定値を得る。次いで、これらのモルモットをプレチスモグラフから取り出し、試験化合物（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）、バクロフェン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）またはメチルセルロースビヒクル偽薬（２ｍＬ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）を経口投薬する。投薬直後、これらのモルモットをプレチスモグラフに入れ、そのヘッドチャンバと循環空気とを再連結し、治療の３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に、呼吸変数を測定する。この研究は、ＡＣＵＣプロトコル＃９６０１０３の下で、実行した。
【００８２】
（データ分析）
ベースライン条件に対して、および薬剤またはビヒクルを投与後の各時点で、一回換気量（ＶＴ）、呼吸数（ｆ）および毎分換気量（ＭＶ＝ＶＴ×ｆ）についてのデータを作成する。これらの結果を、平均±ＳＥＭとして表わす。
【００８３】
式Ｉの３種の化合物のうちの１種は、本発明の方法（好ましくは、１方法）で投与できる。
【００８４】
咳を治療する哺乳動物には、咳、アレルギーまたは喘息の症状を治療するために、１種またはそれ以上の追加薬剤と共に、式ＩのノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストが投与され得、この追加薬剤は、抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３阻害剤、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡＢアゴニストから選択される。これらの３種の追加薬剤の１種（好ましくは、１〜２種の追加薬剤、さらに好ましくは、１種の追加薬剤）は、式Ｉの化合物と組み合わせることができる。
【００８５】
抗ヒスタミン薬の非限定的な例には、以下が挙げられる：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セルチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（これはまた、ＳＣＨ−３４１１７としても、知られている）、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、エクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾール、ピキュマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。
【００８６】
ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる：チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、イムペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＵＣＬ−１１９９およびクロザピン。他の化合物は、公知方法により、Ｈ３レセプターでの活性を決定するために容易に評価できるが、これらの方法には、モルモット脳膜アッセイおよびモルモット神経回腸収縮アッセイが挙げられ、これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号で記述されている。他の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用し、Ｗｅｓｔら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ−Ｈ３−Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３８，ｐａｇｅｓ  ６１０〜６１３（１９９０）で記述されている。
【００８７】
「ロイコトリエン阻害剤」との用語は、ロイコトリエンの作用または活性を阻害し、制限し、遅延させるか、そうでなければ、相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。ロイコトリエン阻害剤の非限定的な例には、以下が挙げられる：モンテルカスト［Ｒ−（Ｅ）］−１［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］フェニル］−３［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］−メチル］シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＥＰ  ０  ４８０  ７１７で記述されている）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）チオ）メチルシクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＷＯ  ９７／２８７９７および米国特許第５，２７０，３２４号で記述されている）；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸およびそのナトリウム塩（これは、ＷＯ  ９７／２８７９７および米国特許第５，４７２，９６４号で記述されている）；プランルカスト、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド）（これは、ＷＯ  ９７／２８７９７およびＥＰ  １７３，５１６で記述されている）；ザフィルルカスト、（シクロペンチル−３−［２−メトキシ−４−［（ｏ−トリルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］−１−メチルインドール−５−カーバメート）（これは、ＷＯ９７／２８７９７およびＥＰ  １９９，５４３で記述されている）；ならびに［２−［［２（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸（これは、米国特許第５，２９６，４９５号および日本特許ＪＰ０８３２５２６５  Ａで記述されている）。
【００８８】
「５−リポキシゲナーゼ阻害剤」または「５−ＬＯ」阻害剤との用語は、５−リポキシゲナーゼの酵素作用を阻害するか、制限するか、遅延させるか、そうでなければ、相互作用する任意の薬剤または化合物を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤の非限定的な例には、ジロイトン、ドセベノン、ピリポスト、ＩＣＩ−Ｄ２３１８およびＡＢＴ  ７６１が挙げられる。
【００８９】
β−アドレナリン作用性レセプターアゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる：アルブテロール、ビトルテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ペルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エフェドリンおよびエピネフリ。
【００９０】
キサンチン誘導体の非限定的な例には、テオフィリンがある。
【００９１】
α−アドレナリン作用性レセプターアゴニストの非限定的な例には、アリールアルキルアミン（例えば、フェニルプロパノールアミンおよび擬似エフェドリン）、イミダゾール（例えば、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびキシロメタゾリン）、およびシクロアルキルアミン（例えば、プロピルヘキセドリン）が挙げられる。
【００９２】
肥満細胞安定剤の非限定的な例には、ネドクロミルナトリウムがある。
【００９３】
鎮咳薬の非限定的な例には、コデイン、デキストロメトルファン、ベンゾナテート、クロフェジアノールおよびノスカピンが挙げられる。
【００９４】
去痰薬の非限定的な例には、グアイフェネシンがある。
【００９５】
ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニストの非限定的な例には、ＣＰ−９９，９９４およびＳＲ  ４８９６８が挙げられる。
【００９６】
ＧＡＢＡＢアゴニストの非限定的な例には、バクロフェンおよび３−アミノプロピル−ホスフィン酸が挙げられる。
【００９７】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として使用できる。
【００９８】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【００９９】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。
【０１００】
液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１０１】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。
【０１０２】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１０４】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１０５】
好ましくは、この製薬製剤は、単位剤形である。このような形態では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単回用量に細分される。
【０１０６】
単回用量の製剤中での活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで、変えられ得るかまたは調節され得る。
【０１０７】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する状態の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。一般に、治療は、この化合物の最適用量未満であるさらに少ない投薬量で、開始される。その後、この投薬量は、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。便宜上、全毎日投薬量は、もし望ましいなら、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１０８】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、痛み、不安、鬱病、喘息またはアルコール乱用を軽減するために、２回〜４回に分割した用量で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。これらの化合物は、この投薬量範囲内で投与するとき、非毒性である。
【０１０９】
咳を治療するには、ノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストの量は、単回用量で、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇである。典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。咳を治療するとき、このノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストは、咳、アレルギーまたは喘息の症状を治療する１種またはそれ以上の追加薬剤と共に投与され得、該追加薬剤は、以下からなる群から選択される：抗ヒスタミン剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、Ｈ３阻害剤、β−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、キサンチン誘導体、α−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、肥満細胞安定化剤、鎮咳薬、去痰薬、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３タキキニンレセプターアンタゴニスト、ならびにＧＡＢＡＢアゴニスト。このノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストおよび追加薬剤は、別々に投与できるものの、好ましくは、組合せ剤形（例えば、単一錠剤）で投与される。これらの追加薬剤は、咳、アレルギーまたは喘息の症状を軽減するのに有効な量、好ましくは、単回用量あたり、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜３００ｍｇで、投与される。さらなる追加薬剤の典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜１０００ｍｇ／日である。
【０１１０】
以下は、本発明の化合物を含有する製薬剤形の例である。本発明の範囲は、その製薬組成物局面にて、提示された実施例には限定されない。
【０１１１】
（製薬剤形実施例）
（実施例Ａ−錠剤）
【０１１２】
【化３９】
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（製造方法）
適当な混合機にて、品目番号１および２を、１０〜１５分間混合する。この混合物を品目番号３と共に顆粒化する。湿らした顆粒を、必要なら、粗いふるい（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通して粉砕する。湿らした顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒を、必要なら、ふるい分けし、そして品目番号４と混合し、１０〜１５分間混合する。品目番号５を加え、１〜３分間混合する。その混合物を適当な大きさまで圧縮して、適当な錠剤機で秤量する。
【０１１３】
（実施例Ｂ−カプセル）
【０１１４】
【化４０】
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（製造方法）
適当な配合機にて、品目番号１、２および３を、１０〜１５分間混合する。品目番号４を加え、１〜３分間混合する。その混合物を、適当なカプセル化機械にて、適当なツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１１５】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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