(57)【要約】本発明は、式Ｉ【化１】2005528377.tif 000034式中、Ｄ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＲ１は請求項１で定義したようなものである、新規化合物に関する。本発明によれば、前記化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、血栓塞栓症の予防および／または治療および腫瘍の処置に用いることができる。
2005528377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005528377.tif 000028
式中、
Ｄは存在しないか、または
飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であって、１〜３個の炭素原子がＮにより置き換えられていてもよく、および／または１または２個の炭素原子が１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置き換えられていてもよく、ただし、最も多くて炭素原子は３個まで置き換えられるものであり、加えて、アルキレン鎖および／または存在する場合には窒素は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていてもよく、さらにまたアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基により置き換えられていても良く、
Ｍは、フェニル環または１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいても良い芳香族複素環式基であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または無置換またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、あるいは
【化２】
2005528377.tif 000029
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ２’’は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−［Ｃ（Ｒ２）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯ−または−ＣＯＮＲ２−であり、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、単環または二環の、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環状または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であって、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２により単置換または二置換されており、さらにＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａは、非分枝状または分枝状の１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、１または２個のＣＨ２基がＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または加えて１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それぞれ無置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］o−ＣＯＯＲ２’により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、無置換または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、−[Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ２’）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＣＯＡ、ＮＲ２’ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’、ＳＯ２ＮＲ２’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、無置換または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２”、Ｎ（Ｒ２”）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２”、ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＣＯＡ、ＮＲ２”ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２”、ＳＯ２ＮＲ２”および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２】
Ｄが存在しない請求項１に記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項３】
Ｍがフェニル環である請求項１または２に記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項４】
Ｄが、飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であって、１〜３個の炭素原子がＮにより置き換えられていてもよく、および／または１または２個の炭素原子が１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置き換えられていてもよく、ただし、最も多くて炭素原子は３個まで置き換えられるものであり、加えて、アルキレン鎖および／または存在する場合には窒素は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２により単置換、二置換または三置換されていてもよく、さらにまたアルキレン鎖中のＣＨ２基はＣ＝Ｏ基により置き換えられていても良い、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項５】
Ｄが、飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であって、１〜３個の炭素原子がＮにより置き換えられていてもよく、および／または１または２個の炭素原子が１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置き換えられていてもよく、ただし、最も多くて炭素原子は３個まで置き換えられるものであり、加えて、アルキレン鎖および／または存在する場合には窒素は、ＡまたはＮＨ２により単置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１、３または４のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項６】
Ｄが、
【化３】
2005528377.tif 000030
であって、加えてアルキレン鎖および／または存在する場合には窒素が、ＡまたはＮＨ２により単置換、二置換または三置換されていてもよい、請求項１、３、４または５のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項７】
Ｄが、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―または―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、加えてＤがＮＨ２により単置換されていてもよい、請求項１、３、４、５または６のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項８】
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―もしくは―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、Ｄが存在する場合は、Ｄは加えてＮＨ２により単置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１０】
Ｗが、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１１】
Ｗが、−ＯＣ（Ｒ2a）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ2a）２−であり、
Ｒ2aが、Ｈ、Ａ’またはＡｒ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、および
Ａｒ’が、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１２】
Ｘが、ＣＯＮＨである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１３】
Ｙが、Ａｒ−ジイルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１４】
Ｙが、無置換またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されているフェニレンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１５】
Ｔが、単環または二環の、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環状または１もしくは２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であって、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２により単置換または二置換されており、さらにＨａｌまたはＡにより単置換または二置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１６】
Ｔが、単環または二環の、飽和または不飽和の１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であって、＝ＮＲ２、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２により単置換または二置換されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１７】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２により単置換または二置換されている、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１８】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、―ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ’２、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１９】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、―ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ’２、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２０】
Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―もしくは―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、Ｄが存在する場合は、Ｄは加えてＮＨ２により単置換されていてもよく、
Ｍが、フェニル環であり、
Ｒ１が、ＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｗが、−ＯＣ（Ｒ2a）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ2a）２−であり、
Ｒ2aが、Ｈ、Ａ’またはＡｒ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、および
Ａｒ’が、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＯＮＨであり
Ｙが、無置換またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されているフェニレンであり、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、―ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ’２、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２１】
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イミノ−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ヒドロキシイミノ−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド、
２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−Ｎ−［４−（３−イミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミド、
２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−イミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、およびそれらの立体異性体の製造方法であって、
ａ）Ｗが、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化４】
2005528377.tif 000031
式中、
Ｚが、ＯＨまたはＮＨＲ２であり、
およびＲ１、Ｒ２、ＤおよびＭが請求項１に定義されるものであり、
但し、さらに存在するＯＨおよび／またはアミノ基は保護されている、
で表される化合物と、
式ＩＩＩ
Ｌ−Ｃ（Ｒ２）２−Ｘ−Ｙ−Ｔ          ＩＩＩ
式中、
Ｌが、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＴは請求項１に定義されるものである、
で表される化合物とを反応させ、その後保護基が除去され、
ｂ）Ｘが、ＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために
式ＩＶ
【化５】
2005528377.tif 000032
式中、
Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性官能基に改変されたＯＨ基であり、およびＲ１、Ｄ、ＭおよびＷは請求項１に定義されるものであり、ただし、さらに存在するＯＨおよび／またはアミノ基は保護されている、
で表される化合物と、
式Ｖ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ          Ｖ
式中、
Ｚ’が、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
およびＲ２、ＹおよびＴは請求項１に定義されるものであり、
で表される化合物とを反応させ、その後保護基が除去され、
ｃ）および／または式Ｉで表される化合物中の基Ｔおよび／またはＲ１が、例えば、
i）スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること、
ii）アミノ保護基を除去すること、
により、
別の基Ｔおよび／またはＲ１に変換され、
および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換する、
ことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項２３】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２４】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物の少なくとも１種、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体、および任意に賦形剤、および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項２６】
請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物の少なくとも１種、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体、および少なくとも１種のさらなる薬剤活性成分を含む薬剤。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置用薬剤製造用としての使用。
【請求項２８】
（ａ）請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体の有効量、および
（ｂ）さらなる薬剤活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）。
【請求項２９】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍障害および／または腫瘍転移の処置用薬剤製造用としての、さらなる薬剤活性成分の少なくとも１種との組み合わせによる使用。
【請求項３０】
式ＶＩ
【化６】
2005528377.tif 000033
式中、
Ｒが、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＡ’であり、
Ａ’が、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
ｎが、３、４または５である、
で表される中間体およびその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2005528377.tif 000003
式中、
Ｄは存在しないか、または
飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であって、１〜３個の炭素原子がＮにより置き換えられていてもよく、および／または１または２個の炭素原子が１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置き換えられていてもよく、ただし、最も多くて炭素原子は３個まで置き換えられるものであり、加えて、アルキレン鎖および／または存在する場合には窒素は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていてもよく、さらにまたアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基により置き換えられていても良く、
【０００２】
Ｍは、フェニル環または１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでいても良い芳香族複素環式基であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または無置換またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３もしくは慣用のアミノ保護基により単置換されている−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、あるいは
【０００３】
【化２】
2005528377.tif 000004
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ２’’は、Ｈ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、または−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−［Ｃ（Ｒ２）２］２−、−ＯＣ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−、−ＮＲ２ＣＯ−または−ＣＯＮＲ２−であり、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、−Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２−であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルであり、
【０００４】
Ｔは、単環または二環の、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環状または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環式基であって、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２により単置換または二置換されており、さらにＨａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ａは、非分枝状または分枝状の１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであって、１または２個のＣＨ２基がＯまたはＳ原子および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、および／または加えて１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それぞれ無置換またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’または−Ｏ−［Ｃ（Ｒ３）２］o−ＣＯＯＲ２’により単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００５】
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、無置換または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、−[Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｈｅｔ１、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ２’）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＯＲ２’、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＣＯＡ、ＮＲ２’ＣＯＮ（Ｒ２’）２、−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−ＮＲ２’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’、ＳＯ２ＮＲ２’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式基であり、無置換または、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２”、Ｎ（Ｒ２”）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２”、ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＣＯＡ、ＮＲ２”ＣＯＮ（Ｒ２”）２、ＮＲ２”ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２”、ＳＯ２ＮＲ２”および／またはＳ（Ｏ）ｍＡにより単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体に関する。
【０００６】
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の製造に使用することのできる特性を有する新規な化合物を見いだすことを目的とした。
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩は、非常に価値ある薬理学上の特性を有し、非常に許容されることが見いだされた。特に、これらは因子Ｘａ阻害特性を示し、従って血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄および間歇性跛行などの血栓塞栓症の治療及び予防に使用することができる。
本発明による式Ｉで表される化合物は、さらに血液凝固カスケード中の因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａおよびトロンビンなどの凝固因子の阻害剤であってもよい。
【０００７】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、たとえば、EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515およびWO 00/71516に開示される。血栓塞栓症治療用の環状グアニジンは、たとえば、WO 97/08165に開示される。因子Ｘａ阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、たとえば、WO 96/10022に開示される。因子Ｘａ阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミドは、WO 96/40679に開示される。
本発明の化合物の抗血栓および抗凝固効果は、その名前が因子Ｘａとして知られる、活性化凝固プロテアーゼまたは因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａもしくはトロンビンなどの他の活性化セリンプロテアーゼに対する阻害活性に起因する。
【０００８】
因子Ｘａは、血液凝固の複合課程に関与するプロテアーゼの１種である。因子Ｘａは、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂し、フィブリンモノマーは架橋の後、血栓形成に初歩的な寄与をする。トロンビンの活性化は、血栓塞栓症の発生を結果としてもたらしうる。しかしながら、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害しうる。
トロンビンの阻害は、たとえばG. F. Cousin et al., Circulation 1996, 94, 1705-1712の方法で測定することができる。
【０００９】
従って、因子Ｘａの阻害は、トロンビンの形成を予防できる。本発明の式Ｉで表される化合物およびそれらの塩は、因子Ｘａを阻害することにより血液凝固課程に関与し、従って血栓形成を阻害する。
本発明による化合物による因子Ｘａの阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、慣用のin-vitroまたはin-vivo方法で決定しうる。適当な方法は、たとえば、J. Hauptmann et al., Thrombosis and Haemostasis, 1990, 63, 220-223に開示される。
因子Ｘａの阻害は、たとえば、T. Hara et al., Thrimbo. Haemostas., 1994, 71, 314-319の方法により測定しうる。
【００１０】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合後、凝固カスケードの外因性部分を起動し、因子Ｘの活性化に寄与し、因子Ｘａを得る。従って因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成およびその後のトロンビン形成を予防する。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、慣用のin-vitroまたはin-vivo方法で決定しうる。因子ＶＩＩａ阻害の測定の慣用の方法は、たとえば、H. F. Ronning et al., Thrombosis Research 1996, 84, 73-81に開示される。
凝固因子ＩＸａは、内因性凝固カスケードで発生し、同様に因子Ｘの活性化に関与し、因子Ｘａを得る。従って因子ＩＸａの阻害は、異なる方法で因子Ｘａの形成を予防しうる。
本発明の化合物による因子ＩＸａの阻害および抗凝固および抗血栓活性の測定は、慣用のin-vitroまたはin-vivo方法で決定しうる。適当な方法は、たとえば、J. Chang et al., Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094に開示される。
【００１１】
さらに本発明の化合物は、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置に使用することができる。組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと多様な癌の進行との間の相互関係は、T. TaniguchiおよびN. R. Lemoine, Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59に示唆されている。
多様な腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩおよび因子Ｘａ阻害剤の抗ガン活性は、下記に挙げる出版物に記載されている。
K. G. Donnelly et al., Thromb. Haemost. 1998, 79, 1041-1047
E. G. Fischer et al., J. Clin. Invest. 104, 1213-1221(1999)
B. M. Mueller et al., J. Clin. Invest. 101, 1372-1378(1998)
M. E. Bromberg et al., Thromb. Haemost. 1999, 82, 88-92
【００１２】
式Ｉで表される化合物は、ヒトおよび獣医学での薬剤活性成分として、特に血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血（myocardial ischaemia）、血栓に基づく不安定狭心症および脳卒中などの血栓塞栓症の処置および防止に使用しうる。
本発明の化合物は、また冠状動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患などのアテローム硬化症の処置および予防に使用しうる。
【００１３】
化合物は、また他の血栓溶解剤と組みあわせて、心筋梗塞、さらにまた血栓溶解、経皮経管的血管形成（PTCA）および冠状動脈バイパス手術後の再閉塞に用い得る。
本発明の化合物は、さらに顕微鏡手術における再血栓の防止、さらに人工臓器との結合または人工透析での抗凝固剤として使用される。
化合物はさらにまた、カテーテルの洗浄およびin vivoでの患者の医療扶助、またはin vitroでの血液、血漿および他の血液製品の保存用抗凝固剤として使用される。本発明の化合物はさらに、血液凝固が病気の進行に対し重大な寄与をする、または二次的な病状の原因を意味する、たとえば、転移を含むガン、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病などの病気に使用される。
【００１４】
本発明の化合物は、さらに偏頭痛の処置（F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47）に使用される。
記載された疾患の処置のために、本発明の化合物は、また他の血栓溶解性活性化合物、たとえば”組織プラスミノゲン活性因子”ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼなどと組みあわせて使用される。本発明の化合物は、上述の他の物質と同時に、またはその投与前もしくは後のいずれかに投与される。
【００１５】
凝血塊形成の再発防止のため、アスピリンと同時に投与するのが特に好ましい。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する血小板グリコプロテイン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗剤と組みあわせて使用される。
【００１６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物およびそれらの立体異性体の製造方法であって、
ａ）Ｗが、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−である、式Ｉで表される化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化３】
2005528377.tif 000005
式中、
Ｚが、ＯＨまたはＮＨＲ２であり、
およびＲ１、Ｒ２、ＤおよびＭが請求項１に定義されるものであり、
但し、さらに存在するＯＨおよび／またはアミノ基は保護されている、
で表される化合物と、
式ＩＩＩ
Ｌ−Ｃ（Ｒ２）２−Ｘ−Ｙ−Ｔ          ＩＩＩ
式中、
Ｌが、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＴは請求項１に定義されるものであり、
で表される化合物とを反応させ、その後保護基が除去され、
【００１７】
ｂ）Ｘが、ＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉで表される化合物の製造のために
式ＩＶ
【化４】
2005528377.tif 000006
【００１８】
式中、
Ｌが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性官能基に改変されたＯＨ基であり、およびＲ１、Ｄ、ＭおよびＷは請求項１に定義されるものであり、ただし、さらに存在するＯＨおよび／またはアミノ基は保護されている、
で表される化合物と、
式Ｖ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ          Ｖ
式中、
Ｚ’が、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
およびＲ２、ＹおよびＴは請求項１に定義されるものであり、
で表される化合物とを反応させ、その後保護基が除去され、
【００１９】
ｃ）および／または式Ｉで表される化合物中の基Ｔおよび／またはＲ１が、例えば、
i）スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること、
ii）アミノ保護基を除去すること、
により、
別の基Ｔおよび／またはＲ１に変換され、
および／または
式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換する、
ことを特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力により形成される、化合物上の不活性溶媒分子付加物を意味する。溶媒和物は、たとえば一もしくは二水和物、またはアルコラートである。
薬学上使用可能な誘導体という用語は、たとえば本発明の化合物の塩およびいわゆるプロドラック化合物を意味する。
プロドラック誘導体という用語は、たとえばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで改変されており、そして組織中で迅速に開されて本発明の活性化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味する。
これらはまた、たとえばInt. J. Pharm. 115, 61-67(1995)に開示されるような、本発明の化合物の生物分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２１】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、たとえば２種のジアステレオマーの混合物、たとえば、０１：０１、０１：０２、０１：０３、０１：０４、０１：０５、０１：１０、１：１００または１：１０００の比での混合物に関する。
これらは、特に立体異性体化合物の混合物が好ましい。
たとえばＡなどの１回より多く存在するすべての基のために、これらの意味は、相互に独立する。
本明細書において、基およびパラメーターＤ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＴおよびＲ１は、明確に他で説明しない限り式Ｉで定義するとおりである。
環Ｍは、好ましくはフェニルである。
存在する場合は、Ｄは、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２により単置換、二置換または三置換されていてもよく、および／またはアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基により置き換えられていてもよい。ＡまたはＮＨ２により単置換されたものは、非常に好ましい。
【００２２】
Ｄは、好ましくは
【化５】
2005528377.tif 000007
であり、加えてアルキレン鎖および／または存在する場合には窒素が、ＡまたはＮＨ２により単置換、二置換または三置換されていてもよい。
Ｄは、特に好ましくは−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―もしくは―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、加えてＤがＮＨ２により単置換されていてもよいか、またはＤは存在しない。
【００２３】
Ａはアルキルであり、非分枝状（直線状）または分枝状でありおよび１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらにまた好ましくは、たとえばトリフルオロメチルである。
Ａは、非常に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２４】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
ＣＯＲ２は、たとえばＣＨＯまたは−ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、たとえばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであるが、代替的にＩである。
【００２５】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であって、無置換またはＯＨ、ＯＣＯＡまたはＯＣＯＯＡにより単置換されており、または
【化６】
2005528377.tif 000008
であり、ここでＡは、好ましくは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｒ１は、好ましくはＨまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２であり、特に好ましくは、ＨまたはＣＨ２ＮＨ２である。
【００２６】
Ｗは、好ましくは−Ｃ（Ｒ2a）２−、−［Ｃ（Ｒ2a）２］２−、−ＯＣ（Ｒ2a）２−または−ＮＲ2aＣ（Ｒ2a）２−であり、
ここで、Ｒ2aは、Ｈ、Ａ’またはＡｒ’であり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、および
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換される。
【００２７】
Ｗは、特に好ましくは−ＯＣＨＲ2a−または−ＮＨＣＨＲ2aであり、
ここで、Ｒ2aは、Ａ’またはＡｒ’であり、
Ａ’は、１、。２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、および
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換される。
【００２８】
Ｘは、好ましくはＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、非常に好ましくはＣＯＮＨである。
Ｙは、好ましくはアルキレンまたはＡｒ−ジイルであり、特に好ましくはメチレン、エチレン、プロピレンまたは無置換またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換される１，４−フェニレン、さらにまたピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイルである。
Ｙは、特に、無置換またはメチル、エチル、プロピルＣｌもしくはＦにより単置換される１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンである。
【００２９】
Ａｒは、たとえば無置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、それぞれＡ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはアミノカルボニルにより単置換、二置換もしくは三置換されるフェニル、ナフチルまたはビフェニルである。
【００３０】
Ｈｅｔは、たとえば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８―２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらにまた好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００３１】
複素環式基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
したがって、Ｈｅｔは、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８―３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは代替的に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７―イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルである。
【００３２】
Ｔは、好ましくは１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環状飽和または不飽和複素環式基であって、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２、特に＝Ｓ、＝ＮＲ２または＝ＮＯＲ２により単置換または二置換されているものである。
Ｔは、特に、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２により単置換または二置換されている。
【００３３】
さらにまたＴは、特に好ましくはたとえば２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−イミノモルフォリン−４−イル、４−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２−イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−イミノアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イルまたは２−メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、非常に好ましくは２−イミノピペリジン−１−イル、および対応するヒドロキシイミノ、チオキソおよびＡ‘が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである、＝Ｎ―（ＣＨ２）１−３ＮＡ’２誘導体である。
式Ｉで表される化合物は、１または２個以上のキラル中心を有し、したがって種々の立体異性体が存在する。式Ｉは全てのこれらの形態をカバーする。
【００３４】
したがって、特に前記基の少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物の好ましい群は、以下の付属式Ｉａ〜Ｉｓで表すことができ、前記付属式は式Ｉに従い、詳細に指定されない基は式Ｉで定義されたとおりであり、
【００３５】
Ｉａでは、Ｄは存在せず；
Ｉｂでは、Ｍはフェニル環であり；
Ｉｃでは、Ｄは、飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であって、１〜３個の炭素原子がＮにより置き換えられていてもよく、および／または１または２個の炭素原子が１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置き換えられていてもよく、ただし、最も多くて炭素原子は３個まで置き換えられるものであり、加えて、アルキレン鎖および／または存在する場合には窒素は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２またはＮ（Ｒ２）２により単置換、二置換または三置換されていてもよく、さらにまたアルキレン鎖中のＣＨ２基はＣ＝Ｏ基により置き換えられていても良く；
【００３６】
Ｉｄでは、Ｄは、飽和または完全にもしくは部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であって、１〜３個の炭素原子がＮにより置き換えられていてもよく、および／または１または２個の炭素原子が１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置き換えられていてもよく、ただし、最も多くて炭素原子は３個まで置き換えられるものであり、加えて、アルキレン鎖および／または存在する場合には窒素は、ＡまたはＮＨ２により単置換、二置換または三置換されていてもよく；
【００３７】
Ｉｅでは、Ｄは
【化７】
2005528377.tif 000009
であり、加えてアルキレン鎖および／または存在する場合には窒素が、ＡまたはＮＨ２により単置換、二置換または三置換されていてもよく；
【００３８】
Ｉｆでは、Ｄは、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―または―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、加えてＤがＮＨ２により単置換されていてもよく；
Ｉｇでは、Ｄは存在しないか、または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―または―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、Ｄが存在する場合は、加えてＤがＮＨ２により単置換されていてもよく；
【００３９】
Ｉｈでは、Ｒ１は、Ｈまたは−［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｉｉでは、Ｗは、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−であり；
Ｉｊでは、Ｗは、−ＯＣ（Ｒ2a）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ2a）２−であり、
Ｒ2aは、Ｈ、Ａ’またはＡｒ’であり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、および
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されており；
【００４０】
Ｉｋでは、ＸはＣＯＮＨであり；
Ｉｌでは、ＹはＡｒ−ジイルであり；
Ｉｍでは、Ｙは、無置換またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されているフェニレンであり；
Ｉｎでは、Ｔは、単環または二環の、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環状または１もしくは２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であって、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２により単置換または二置換されており、さらにＨａｌまたはＡにより単置換または二置換されていてもよく；
【００４１】
Ｉｏでは、Ｔは、単環または二環の、飽和または不飽和の１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であって、＝ＮＲ２、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２により単置換または二置換されており；
Ｉｐでは、Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２により単置換または二置換されており；
Ｉｑでは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂ、＝Ｓまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており；
Ｒ２ｂが、Ｈ、―ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ’２、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく；
【００４２】
Ｉｒでは、Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、―ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ’２、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルであり；
【００４３】
Ｉｓでは、Ｄは、存在しないか、または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ―もしくは―ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であって、Ｄが存在する場合は、Ｄは加えてＮＨ２により単置換されていてもよく、
Ｍが、フェニル環であり、
Ｒ１が、ＨまたはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｗが、−ＯＣ（Ｒ2a）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ2a）２−であり、
Ｒ2aが、Ｈ、Ａ’またはＡｒ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、および
Ａｒ’が、フェニルまたはベンジルであって、それぞれ無置換またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｘは、ＣＯＮＨであり
Ｙが、無置換またはＡ、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されているフェニレンであり、
【００４４】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、―ＣＨ２ＣＨ２ＮＡ’２、ＯＨまたはＯＡ”であり、
Ａ”が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである；
で表される化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体である。
【００４５】
さらに本発明は、特に前記基の少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。化合物の好ましい群は、以下の付属式Ｉａａ〜Ｉａｆで表すことができ、前記付属式は式Ｉに従い、詳細に指定されない基は式Ｉで定義されたとおりであり、
【００４６】
Ｉａａでは、Ｄは、存在せず、
Ｍが、フェニル環であり、
Ｒ１が、無置換またはＯＨにより単置換される、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であるか、または
【化８】
2005528377.tif 000010
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ２ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
【００４７】
Ｔは、単環または二環の、飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環状または１もしくは２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環式基であって、＝Ｓ、＝ＮＲ２ｂ、＝ＮＯＲ２ｂ、＝ＮＣＯＲ２ｂ、＝ＮＣＯＯＲ２ｂまたは＝ＮＯＣＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、さらにＨａｌまたはＡにより単置換または二置換されていてもよく、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒが、無置換またはＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＡもしくはＮＨＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されているフェニルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
ｎは０または１であり；
【００４８】
Ｉａｂでは、Ｄは、存在せず、
Ｍが、フェニルであり、
Ｒ１が、無置換またはＯＨにより単置換される、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であるか、または
【化９】
2005528377.tif 000011
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ２’ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｒ２）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２’であり、
Ｒ２’はＨであり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒが、無置換フェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
ｎは０または１であり；
【００４９】
Ｉａｃでは、Ｄは、存在せず、
Ｍが、フェニルであり、
Ｒ１が、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、無置換もしくはＯＨにより単置換されたＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であるか、または
【化１０】
2005528377.tif 000012
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、ＮＲ２ＣＯであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ２’）２、−Ｃ（Ｒ２）２Ｏ−または−Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２’であり、
Ｙは、Ａｒ−ジイルであり、
Ｒ２’はＨであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝Ｓ、＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒが、無置換フェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
ｎは０または１である；
【００５０】
Ｉａｄでは、Ｄは、存在せず、
Ｍが、フェニルであり、
Ｒ１が、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、無置換もしくはＯＨにより単置換されたＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であるか、または
【化１１】
2005528377.tif 000013
であり、
Ｗが、ＮＨＣＯであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ（フェニル）であり、
Ｙは、フェニレンであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝Ｓ、＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００５１】
Ｉａｅでは、Ｄは、存在せず、
Ｍが、フェニルであり、
Ｒ１が、ＣＯＮＨ２、無置換もしくはＯＨにより単置換されたＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であるか、または
【化１２】
2005528377.tif 000014
であり、
Ｗが、ＮＨＣＯであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＣＨ（フェニル）であり、
Ｙは、フェニレンであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝Ｓ、＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、
Ｒ２ｂが、Ｈ、ＯＨまたはＯＡ’であり、
Ａ’が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａが、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであり；
【００５２】
Ｉａｆでは、Ｄは、存在せず、
Ｍが、フェニルであり、
Ｒ１が、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、無置換もしくはＯＨにより単置換されたＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であるか、または
【化１３】
2005528377.tif 000015
であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｗが、−ＯＣ（Ｒ２）２−または−ＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２−であり、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２であり、
Ｙは、アルキレン、Ａｒ−ジイルまたはピリジンジイルであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルであり、それぞれ＝ＮＲ２ｂまたは＝ＮＯＲ２ｂにより単置換または二置換されており、
Ａｒは、無置換またはＨａｌもしくはＡにより単置換もしくは二置換されるフェニルであり、
Ａが、１〜６個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであって、１〜７個のＨ原子がＦにより置き換えられていてもよく、
ｎは０または１である；
で表される化合物および薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体である。                
【００５３】
加えて、式Ｉで表される化合物および製造用の出発材料もまた,
文献記載のそれ自体公知の方法で（たとえば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie,［有機化学の方法］Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart などの標準的学術書）、知られ、かつ上記の反応のために、適した反応条件下で製造される。この場合公知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
【００５４】
希望する場合は、出発材料を反応混合物から単離することなく、in situで直ちに式Ｉの化合物に変換することで生成させることもできる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの出発化合物は、一般的に既知である。しかし、これらが新規な場合、それ自体既知の方法で製造することができる。
【００５５】
下記式ＶＩ（式中、ＲはＨまたはメチル、ｎは３、４または５）で表される全ての化合物は、下図式に従って合成しうる。
【化１４】
2005528377.tif 000016
たとえば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンの合成
【００５６】
【化１５】
2005528377.tif 000017
【００５７】
メチル基のないフェニルピペリジンチオンユニットの合成
【化１６】
2005528377.tif 000018
従って、本発明はまた、式ＶＩで表される化合物およびその塩に関する。
【００５８】
式ＶＩの塩基を、酸を使って、たとえばエタノールなどの不活性溶媒の中で塩基と酸の等量の反応、その後の蒸発などにより、関連する酸付加塩(associated acid-addition salt)に転換することができる。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族もしくは複素環式の、一塩基性もしくは多塩基性カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−もしくはジ−スルホン酸、およびラウリル硫酸を用いることができる。
【００５９】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
反応は、一般に酸−結合試薬（acid-binding agent）、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの他の弱酸塩の存在下、不活性溶媒中で行う。トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基の添加、または式ＩＩで表されるフェノール成分もしくは式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体の過剰の添加はまた好ましい。使用される条件により、反応時間は、数分から１４日の間であり、反応温度は約０〜約１５０℃の間で、通常は２０〜１３０℃の間である。
【００６０】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルあるいは上記溶媒の混合物である。
【００６１】
式Ｉで表される化合物は、さらに式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
反応は、一般に不活性溶媒中、上述の条件下で行われる。
式ＩＶの化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のもしくは反応性改変ＯＨ基、たとえば活性化エステル、イミダゾライド、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）である。
典型的なアシル化反応でのカルボキシル基の活性化のためのこの種の基は、文献中に記載される（たとえば、Houben−Weyl、Methoden der organischen Chemie,［有機化学の方法］Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart などの標準的学術書）。
活性化エステルは、たとえばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加により、in situで有利に形成される。
【００６２】
反応は、一般に酸−結合試薬、好ましくはＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基、または式ＩＶのカルボキシル成分の過剰量の存在下、不活性溶媒中で行われる。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの他の弱酸塩添加はまた、有益である。
使用される条件により、反応時間は、数分から１４日の間であり、反応温度は約−３０〜約１４０℃の間で、通常は−１０〜９０℃の間で、特に約０〜約７０℃の間である。
適当な不活性溶媒は、上述のものである。
【００６３】
式Ｉで表される化合物は、さらに、加溶媒分解または水素添加分解剤での処理により、式Ｉで表される化合物をそれらの機能性誘導体の１種から遊離させることにより、得ることができる。
加溶媒分解または水素添加分解用の好ましい出発材料は、式Ｉの化合物に一致するものであるが、１または２個以上の遊離のアミノ基および／またはヒドロキシル基のかわりに、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含むものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基を持つもの、特にＨＮ基のかわりに、Ｒ’がアミノ保護基であるＲ’−Ｎ基をもつもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子のかわりにヒドロキシル保護基をもつもの、たとえば式Ｉの化合物に一致するが、−ＣＯＯＨ基のかわりにＲ”がヒドロキシル保護基である−ＣＯＯＲ”基を持つものである。
好ましい出発材料はまた、アミジノ化合物に変換しうる、オキサジアゾール誘導体である。
【００６４】
出発材料の分子中に複数の、同一または異なる保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することもまた可能である。相互に異なる保護基が存在する場合は、多くの場合、それらは選択的に開裂し得る。
アミノ保護基という用語は、一般的な用語として知られ、化学的な反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適当な基を意味し、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後、容易に除去される。
そのような基の典型は、特に、無置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基が所望の反応（または連続反応）の後除去されるので、それらの種類および大きさはさらに重要ではない。しかし、好ましいのは１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。アシル基という用語は、本方法との関連において、最も広い意味に理解されるものである。脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基を含み、および特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび殊にアラルコキシカルボニル基である。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert-ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＢＣＺ（カルボベンゾキシ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル、ならびにＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６５】
ヒドロキシ保護基という用語は、一般的な用語として知られるものと同様であり、化学的な反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適当な基を意味し、所望の化学反応が分子中の他の場所で行われた後、容易に除去される。
そのような基の典型は、上述した、無置換または置換アリール、アラルキル、またはアシル基、さらにまたアルキル基である。
ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、これらが所望の化学反応または連続反応の後除去されるので、重要ではないが、好ましいのは１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、tert-ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびtert-ブチルは特に好ましい。
【００６６】
式Ｉの化合物は、それらの機能性誘導体、用いられる保護基によるが、たとえば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸のみならず、塩化水素酸もしくは硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの有機強カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて遊離させる。追加の不活性溶媒の存在も可能だが、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、たとえば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールなどの有機性のもの、および水である。上述の溶媒の混合物はさらに好ましい。ＴＦＡは、さらなる溶媒の添加なしに、過剰量で好ましく使用され、過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で好ましく使用される。開裂の反応温度は、約０〜約５０℃の間、好ましくは１５〜３０℃（室温）の間が有利である。
【００６７】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、たとえば、好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを１５〜３０℃で使用して開裂させ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中の約５〜５０％ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン溶液を１５〜３０℃で使用して開裂し得る。
水素添加分解により除去しうる保護基（たとえばＣＢＺ、ベンジルまたはオキサジアゾール誘導体からアミジノ基の遊離）は、たとえば触媒存在下での水素処理（たとえば、有利にはたとえば炭素などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）により開裂し得る。ここでの適当な溶媒は、上述したものであり、特にたとえばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、ＤＭＦなどのアミドである。水素添加分解は、通常約０〜１００℃の温度、約１〜２００barの圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０barで行われる。ＣＢＺの水素添加分解は、たとえばメタノール中５〜１０％Ｐｄ／Ｃまたはメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素にかえて）を用いて、２０〜３０℃で良好に行える。
【００６８】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルあるいは上記溶媒の混合物である。
【００６９】
エステルは、たとえば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン溶液により、０〜１００℃の温度でケン化しうる。
遊離のアミノ基は、さらに慣用の方法で、酸塩化物もしくは酸無水物を用いてアシル化、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができ、有利には、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、−６０〜３０℃の温度で行いうる。
【００７０】
式Ｉの塩基を、酸を使って、たとえばエタノールなどの不活性溶媒中で塩基と酸の等量の反応、その後の蒸発などにより、関連する酸付加塩に転換することができる。この反応に適当な酸は、特に、生理学上許容しうる塩を与えるものである。従って、無機酸、たとえば硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族もしくは複素環式の、一塩基性もしくは多塩基性カルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−もしくはジ−スルホン酸、およびラウリル硫酸である。生理学上許容されない酸との塩、たとえば、ピクリン酸塩は、単離および／または式Ｉの化合物の精製に使用しうる。
【００７１】
一方、式Ｉの化合物は、対応する金属塩、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、または塩基（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて対応するアンモニウム塩に変換できる。生理学上許容しうる有機塩基、たとえばエタノールアミン等もまた使用できる。
本発明の式Ｉの化合物は、それらの分子構造上キラルであることができ、従って種々のエナンチオマーが存在しうる。したがって、それらはラセミ体または光学的に活性な形態で存在する。
【００７２】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学上の活性が異なりうるため、エナンチオマーの使用が所望される。これらの場合、最終生成物または中間体、それ自体合成課程で用いられるものでさえ、当業者に知られている化学的または物理的な手法により、エナンチオマー化合物に分離されうる。
【００７３】
アミンのラセミ体の場合は、光学活性分離試薬との反応により、混合物からジアステレオマーが形成される。適当な分離試薬の例は、光学的に活性な酸、たとえば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適当なＮ−保護アミノ酸（たとえばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学活性カンファースルホン酸のＲおよびＳ体である。光学活性分割試薬（たとえばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、またはシリカゲル上に固定したセルローストリアセテートもしくは他の炭水化物の誘導体、もしくはキラル誘導体化されたメタクリル酸ポリマー）を用いることによる、エナンチオマーのクロマトグラフ解析がまた有利である。この目的のための適当な溶離液の例は、水性またはアルコール性溶媒混合物、たとえば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの、たとえば８２：１５：３の比の混合物である。
【００７４】
本発明は、さらに式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の薬剤の製造（医薬製造）のための、特に非化学的方法による使用に関する。
これらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、所望する場合は、１または２種以上のさらなる活性成分と組みあわせて、適当な投与形態に変換することができる。
本発明は、さらに少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体、および任意に賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【００７５】
これら製剤を、ヒト医学または獣医学において薬剤として使用できる。適切な賦形剤は、経腸（たとえば経口）、非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、たとえば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖またはスターチなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュースまたはドロップは経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切であり、さらに溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳液またはインプラントは、非経口投与用に適し、軟膏、クリームまたは粉剤、またはスプレー式点鼻薬は局所投与に適切である。
新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物をたとえば、注射剤の製造に使用することができる。示した製剤は滅菌でき、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤および香味剤などの補助剤および／または複数のさらなる活性成分、たとえば１種または２種以上のビタミンを含むこともできる。
【００７６】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学上許容しうる塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄、間歇性跛行などの血栓塞栓症、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療に使用することができる。
一般に、本発明の物質を、好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。しかし、各患者特有の投与量は、たとえば、使用する化合物特有の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている疾病の重篤度の広範で様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００７７】
本発明は、さらに少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体、および少なくとも１種のさらなる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体の有効量、
および
（ｂ）さらなる薬剤活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００７８】
該セットは、ボックス、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適当な容器を含む。該セットは、たとえば式Ｉで表される化合物、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物を含むそれらの立体異性体の有効量、およびさらなる薬剤活性成分の有効量を、溶解したまたは凍結形態で各々含む、別個のアンプルを包含しうる。
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物、および／または薬学上使用可能な誘導体、溶媒和物、および全ての比でのそれらの混合物の、少なくとも１種のさらなる薬剤活性成分との組み合わせでの、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療用薬剤製造における使用に関する。
【００７９】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“慣用の後処理”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーおよび／または再結晶により精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
マススペクトル（ＭＳ）ＥＩ  （電子衝撃イオン化）  Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）  （Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
（特に説明がなければ）
【００８０】
例１
アミンユニットの製造
【化１７】
2005528377.tif 000019
１０ｇ（４８．９５ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンを、７０ｍｌの無水トルエン中で、９．９ｇ（２４．４８ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ラヴェソン（Lawesson's）試薬）とともに沸騰するまで加熱する。４０分後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／１Ｍ水性塩化水素酸に残渣を溶解する。ＤＣＭで洗浄を繰り返し、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１２に調整する。ＤＣＭで抽出後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、９．２５ｇ（４１．９８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンを得る。
【００８１】
酸ユニットの製造
【化１８】
2005528377.tif 000020
【００８２】
５ｇ（１９．８２ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−（３−シアノフェニルアミノ）フェニル酢酸を、５０ｍｌのアンモニア性メタノール中で、反応が完了するまで、加圧して、ラネーニッケル上、５０℃で水素化する。ろ過した後、溶媒を除去する。粗生成物を、８０ｍｌの１，４−ジオキサン／水（１：１）に溶解し、３．４ｇ（３２．０８ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３を添加する。４０ｍｌの１，４−ジオキサン中の３．５ｇ（１６．０４ｍｍｏｌ）のジ−tert-ブチルジカーボネート溶液を、その後、反応混合物に冷浴で冷却しながら滴下する。１９時間後、ジオキサンを蒸発により除去し、水相を２Ｍ水性塩化水素酸溶液でｐＨ３．５に調整する。酢酸エチルで抽出後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、抽出物を蒸発させ、４．５１ｇ（１０．７８ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−［３−（tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸を得る。
【００８３】
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造
【化１９】
2005528377.tif 000021
【００８４】
１．１    ６３７ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンと１ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−［３−（tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］フェニル酢酸を、２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、５９２．６ｍｇ（３．０９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、４７３．４ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および１．２４ｍｌ（１１．２４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルフォリンを、引き続いて加える。３日後、反応混合物を、１００ｍｌの氷水中で攪拌し、沈殿物をろ過する。乾燥すると、１．１７ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）のtert-ブチル（Ｒ，Ｓ）−［３−（｛［３−クロロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］フェニルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバメートを得る。ＥＳＩ：５６５，５６７
【００８５】
１．２    ３５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のtert-ブチル（Ｒ，Ｓ）−［３−（｛［３−クロロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］フェニルメチル｝アミノ）ベンジル］カルバメートを１０ｍｌの無水アセトンに溶解し、０．４ｍｌ（０．６８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加する。４８時間後、反応混合物を、蒸発乾燥し、０．４９ｇの（Ｒ，Ｓ）−１−（４−｛２−［３−（tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセチルアミノ｝−２−クロロフェニル）−５−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムヨウ化物を粗生成物として得た。ＥＳＩ：５７９，５８１
【００８６】
１．３    ４９０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−１−（４−｛２−［３−（tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセチルアミノ｝−２−クロロフェニル）−５−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウムヨウ化物を、３０ｍｌのエタノール（ケトンフリー）に溶解し、２６６ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを添加し、混合物を沸騰するまで加熱する。１．５時間後、混合物をろ過し、蒸発させて乾燥する。クロマトグラフィーにより、１４８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のtert-ブチル［３−｛（［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］フェニルメチル）アミノ｝ベンジル］カルバメートを得、エーテル中の４ｍｌのＨＣｌをその後添加する。１．５時間後、混合物をろ過し、１１７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド，塩酸塩を得る。（”ＡＢ”）、ＥＳＩ：４４８、４５０
【００８７】
以下の化合物を同様にして得る。
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イミノ−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イミノ−２−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
【００８８】
例２
アミンユニットの製造
【化２０】
2005528377.tif 000022
【００８９】
１５ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンを、１００ｍｌ無水トルエン中で、１６．０ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ラヴェソン試薬）とともに沸騰するまで加熱する。４５分後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンおよび２Ｎ  ＨＣｌで残渣を溶解する。水相を３回ジクロロメタンで抽出し、濃ＮａＯＨでｐＨを１２に調整する。ジクロロメタンで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、無色固体の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンを得る。ＥＳＩ：２０７
【００９０】
１．２５ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、３０ｍｌアセトン中の３．７４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオン溶液に添加し、混合物を室温で４８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、茶色状固体として、１−（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物を得る。ＥＳＩ：２２１
３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、３０ｍｌエタノールに２．６８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物および１．０１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のO-メチルヒドロキシルアンモニウムクロライドを溶解した溶液に添加し、混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、水に溶解させ、沈殿残渣をろ過し、無色固体の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン  O-メチルオキシムを得る。ＥＳＩ：２２０
【００９１】
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）−フェニル］−４−メチルバレルアミドの製造
【化２１】
2005528377.tif 000023
【００９２】
２．１ ２．７６ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム、６０％
パラフィン油中、を５０ｍｌテトラヒドロフラン中の５．００ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシイソキノリンおよび６．７２ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、温アセトニトリルで吸収する。沈殿物をろ過し、黄色固体の粗製（Ｓ）−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタノエートを得る。ＥＳＩ：２６０
【００９３】
２．２ ２ｍｌＤＭＦ中の３８４ｍｇ（約１．００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）
−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペンタン酸ナトリウム、２１９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン−O−メチルオキシム、２４９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＤＡＰＥＣＩ）および１３５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の溶液を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に導入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、無色固体のＮ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）４−メチルペントアミドを得る。ＥＳＩ：４６１
【００９４】
２．３ １７３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸を、
１０ｍｌジクロロメタン中の３６０ｍｇ（０．７８２ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（イソキノリン−７−イルオキシ）−４−メチルペントアミド溶液に加え、混合物を室温で４８時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分割する。有機相を蒸発させ、無色固体のＮ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−４−メチル−２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）メチルペントアミドを得る。ＥＳＩ：４７７
【００９５】
２．４    １９１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホニルクロライドを、１ｍｌピリジン中の３７０ｍｇ（０．７７７ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチル−２−（２−オキシイソキノリン−７−イルオキシ）ペントアミド溶液に加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を蒸留し、残渣を２ｍｌのエタノールアミンに溶解し、室温で４２時間攪拌する。反応混合物を水に導入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発させ、残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィにより、無色固体の（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド（”ＢＡ”）を得る。ＥＳＩ：４７６
【００９６】
２．５    ３００ｍｇのラネーニッケルと５ｍｇの酢酸を、１０ｍｌメタノール中の５０ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）４−メチルペントアミド溶液に添加し、混合物を室温、大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させ、無色固体として（Ｓ）−２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド二酢酸塩（"ＢＢ"）を得る。ＥＳＩ：４４６
【００９７】
以下の化合物を同様にして得る。
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−メトキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド
２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド
２−（１−アミノイソキノリン−７−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−４−メチルバレルアミド
２−（３−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
【００９８】
例３
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）−フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造
【化２２】
2005528377.tif 000024
【００９９】
１５０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−１−（４−｛２−［３−（tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］−２−フェニルアセチルアミノ｝−２−クロロフェニル）−５−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウム  ヨウ化物を１０ｍｌエタノール（ケトンフリー）に溶解し、１４．５９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアンモニウムヒドロクロライドおよび０．０６ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。２０時間後、混合物を蒸発乾燥し、残渣を水中で攪拌し、ろ過する。乾燥後、エーテル中の２０ｍｌＨＣｌを添加し、粗生成物を得る。２０時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで攪拌しながら乾燥し、３４ｍｇ（０．０７mmol）の（Ｒ，Ｓ）−２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド（”ＡＡ”）を得る。ＥＳＩ  ４６４
【０１００】
同様にして以下の化合物を得る。
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−トリフルオロメチル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ヒドロキシイミノ−２−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド
【０１０１】
例４
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造
チオキソアミン成分とＢＯＣ保護カルボニル成分とを例１と同様に反応させ、その後保護基を除去して、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミドを得る。
【０１０２】
同様にして、
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）アセトアミド
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミドを得る。
【０１０３】
例５
２−（３−アミノメチルフェニルアミノ）−Ｎ−［３−メチル−４−（２−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（２−クロロ）フェニルアセトアミド（”ＤＡ”）の製造
【化２３】
2005528377.tif 000025
【０１０４】
５２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−１−（４−｛２−［３−（tert-ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニルアミノ］−２−（２−クロロフェニル）アセチルアミノ｝２−メチルフェニル）−５−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリウム  ヨウ化物を１０ｍｌエタノール（ケトンフリー）に溶解し、０．０４ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを添加し、混合物を沸騰まで加熱する。２時間後、混合物を蒸発乾燥させ、残渣を１００ｍｌ酢酸エチルに溶解させ、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でそれぞれ２回洗浄する。ＮａＳＯ４で乾燥し、蒸留により溶媒を除去し、６６ｍｇのtert-ブチル｛３−［（（２−クロロフェニル）−｛４−［２−（２−ジメチルアミノエチルイミノ）ピロリジン−１−イル］−３−メチルフェニルカルバモイル｝メチル）アミノ）ベンジル］カルバメートを得る。乾燥後、エーテル中の１０ｍｌＨＣｌを添加し、粗生成物を得る。２２時間後、混合物をろ過し、４１ｍｇの生成物”ＤＡ”を得る。
【０１０５】
例６
２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−Ｎ−［４−（３−イミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−メチルフェニル］−２−フェニルアセトアミドの製造を下記の図式と同様にして行う。
【化２４】
2005528377.tif 000026
【０１０６】
化合物２−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−イミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−３−メチルフェニル］アセトアミドを同様にして得る。
【０１０７】
薬理学データ
受容体との親和性
【表１】
2005528377.tif 000027
【０１０８】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは活性成分を５ｍｇ含有する。
【０１０９】
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性成分を２０ｍｇ含有する。
例Ｃ：溶液
式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、放射線照射によって滅菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
【０１１０】
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で加圧し、各錠剤が活性成分を１０ｍｇを含有するように錠剤を作製した。
【０１１１】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして、錠剤を加圧し、その後に慣用の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆する。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇを慣用の方法で、各カプセルが活性成分を２０ｍｇ含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌下で密封する。各アンプルは活性成分を１０ｍｇ含有する。
【国際調査報告】
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