(57)【要約】チエピン先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤が、同一物の製造方法、高脂血症状を治療するための同一物の使用方法、ならびに同化合物を含有する製剤組成物と一緒に開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ−１またはＩ−２：
【化１】
2005521653.tif 000052
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
のベンゾチエペンを含む化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ2AおよびＲ2Bが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ3AおよびＲ3Bが独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびアラキルからなる群から選択され、そしてＲ5が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ5Aが、以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化２】
2005521653.tif 000053
【化３】
2005521653.tif 000054
【化４】
2005521653.tif 000055
【化５】
2005521653.tif 000056
【化６】
2005521653.tif 000057
【化７】
2005521653.tif 000058
【化８】
2005521653.tif 000059
【化９】
2005521653.tif 000060
【化１０】
2005521653.tif 000061
【化１１】
2005521653.tif 000062
【化１２】
2005521653.tif 000063
【化１３】
2005521653.tif 000064
【化１４】
2005521653.tif 000065
からなる群から選択される前記ラジカルＲ5で任意に置換されるアリールであるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ5Aが、前記フェニルの少なくともパラ位置またはメタ位置で前記ラジカルＲ5で任意に置換されるフェニルである、請求項３記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
ｊ＝２であり、Ｒ2AおよびＲ2Bが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、そしてＲ3AおよびＲ3Bが独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
ｊ＝２であり、Ｒ2AおよびＲ2Bの少なくとも一方が水素であり、そしてＲ3AおよびＲ3Bが各々アルキルである、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ2A＝Ｒ2B＝Ｈであり、そしてＲ3AおよびＲ3Bが独立して、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、請求項６記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ2AおよびＲ2Bが独立して、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から選択され、そしてＲ3AおよびＲ3Bが独立して、水素およびＣ1-10アルキルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ2AおよびＲ2Bが独立して、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、そしてＲ3AおよびＲ3Bが独立して、水素およびＣ1-6アルキルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ2AおよびＲ2Bが同一ラジカルである、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ2AおよびＲ2Bが同一アルキルラジカルである、請求項１０記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ2AおよびＲ2Bが水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニルおよびＣ1-10アルキニルからなる群から選択される同一ラジカルである、請求項１０記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一ラジカルである、請求項１０記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一アルキルラジカルである、請求項１１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ3AおよびＲ3Bが水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニルおよびＣ1-10アルキニルからなる群から選択される同一ラジカルである、請求項１２記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一ラジカルである、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一アルキルラジカルである、請求項１６記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｒ3AおよびＲ3Bが水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルケニルおよびＣ1-10アルキニルからなる群から選択される同一ラジカルである、請求項１６記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ2AおよびＲ2Bが同一Ｃ1-20ヒドロカルビルラジカルである、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ2AおよびＲ2Bが同一Ｃ1-10ヒドロカルビルラジカルである、請求項１９記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ2AおよびＲ2Bが同一Ｃ1-6ヒドロカルビルラジカルである、請求項２０記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一Ｃ1-20ヒドロカルビルラジカルである、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一Ｃ1-10ヒドロカルビルラジカルである、請求項２２記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ3AおよびＲ3Bが同一Ｃ1-6ヒドロカルビルラジカルである、請求項２３記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ2AおよびＲ2Bが同一ｎ−ブチルである、請求項１１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ2AおよびＲ2Bが各々Ｈである、請求項１０記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ3AおよびＲ3Bが各々Ｈまたはｎ−ブチルである、請求項１３記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ6AおよびＲ7Aが独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択される、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ6AおよびＲ7Aが独立して、メトキシ、エトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される、請求項２８記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３０】
ｊ＝２であり、Ｒ5AおよびＲ5Bの一方が水素であり、そしてＲ5AおよびＲ5Bの他方が、前記フェニルラジカルのパラ位置で、以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化１５】
2005521653.tif 000066
【化１６】
2005521653.tif 000067
【化１７】
2005521653.tif 000068
【化１８】
2005521653.tif 000069
【化１９】
2005521653.tif 000070
【化２０】
2005521653.tif 000071
【化２１】
2005521653.tif 000072
【化２２】
2005521653.tif 000073
【化２３】
2005521653.tif 000074
【化２４】
2005521653.tif 000075
【化２５】
2005521653.tif 000076
【化２６】
2005521653.tif 000077
【化２７】
2005521653.tif 000078
からなる群から選択される前記ラジカルＲ5で任意に置換されるフェニルであるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である、請求項１記載の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３１】
前記ベンゾチエペンが式Ｉ−１７またはＩ−１８：
【化２８】
2005521653.tif 000079
の化合物を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ5が前記式Ｉ−１７またはＩ−１８の前記ベンゾチエペンの５位置環炭素に結合される前記フェニル環上のパラ位置またはメタ位置に結合される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
前記式Ｉ−１７の前記ベンゾチエピンが式Ｉ−２１およびＩ−２２：
【化２９】
2005521653.tif 000080
から成る群から選択される一成員を含む、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
前記式Ｉ−２１およびＩ−２２の前記ベンゾチエピンがそれぞれ以下の：
【化３０】
2005521653.tif 000081
により表される式Ｉ−９およびＩ−１０を含む、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
前記式Ｉ−１８の前記ベンゾチエピンが式Ｉ−２３およびＩ−２４：
【化３１】
2005521653.tif 000082
から成る群から選択される一成員を含む、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉ−２３およびＩ−２４の前記ベンゾチエピンがそれぞれ以下の：
【化３２】
2005521653.tif 000083
により表される式Ｉ−１９およびＩ−２０を含む、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5が、前記式Ｉ−２３およびＩ−２４の前記ベンゾチエピンの前記５位置炭素環に結合される前記フェニル環上のメタ位置またはパラ位置のいずれかに結合される、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ5が、以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化３３】
2005521653.tif 000084
【化３４】
2005521653.tif 000085
【化３５】
2005521653.tif 000086
【化３６】
2005521653.tif 000087
【化３７】
2005521653.tif 000088
【化３８】
2005521653.tif 000089
【化３９】
2005521653.tif 000090
【化４０】
2005521653.tif 000091
【化４１】
2005521653.tif 000092
【化４２】
2005521653.tif 000093
【化４３】
2005521653.tif 000094
【化４４】
2005521653.tif 000095
【化４５】
2005521653.tif 000096
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が前記（７）、前記（１７）または前記（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端を表し、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端を表すかまたはその逆である請求項３１〜３７記載の化合物。
【請求項３９】
被験者における高脂血症状の治療方法であって、式Ｉ−１およびＩ−２が以下の：
【化４６】
2005521653.tif 000097
【化４７】
2005521653.tif 000098
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
により表される治療的有効量の式Ｉ−１またはＩ−２の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要とする前記被験者に投与することを包含する前記方法。
【請求項４０】
被験者における胆石またはそれと関連した症状の治療方法であって、以下の：
【化４８】
2005521653.tif 000099
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
により表される治療的有効量の式Ｉ−１またはＩ−２の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要とする前記被験者に投与することを包含する前記方法。
【請求項４１】
前記被験者が哺乳類である、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記被験者がヒトである、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記被験者が哺乳類である、請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
前哺乳類がヒトである、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記治療的有効量が単一用量でまたは多数回分割用量で投与される、請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
前記治療的有効量が単一用量でまたは多数回分割用量で投与される、請求項４０記載の方法。
【請求項４７】
被験者における高脂血症状の治療方法であって、以下の：
【化４９】
2005521653.tif 000100
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
により表される治療的有効量の式Ｉ−１７またはＩ−１８の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要とする前記被験者に投与することを包含する前記方法。
【請求項４８】
前記式Ｉ−１７が、以下の：
【化５０】
2005521653.tif 000101
により表される式Ｉ−２１およびＩ−２２からなる群から選択される一成員を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記式Ｉ−２１およびＩ−２２がそれぞれ、以下の：
【化５１】
2005521653.tif 000102
により表される式Ｉ−９およびＩ−１０を含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記式Ｉ−１８が、以下の：
【化５２】
2005521653.tif 000103
により表される式Ｉ−１９およびＩ−２０からなる群から選択される一成員を含む、請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
前記式Ｉ−１９およびＩ−２０がそれぞれ、以下の：
【化５３】
2005521653.tif 000104
により表される式Ｉ−１１およびＩ−１２を含む、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記式Ｉ−１１が、以下の：
【化５４】
2005521653.tif 000105
により表される式Ｉ−１３およびＩ−１６からなる群から選択される一成員を含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記式Ｉ−１２が、以下の：
【化５５】
2005521653.tif 000106
により表される式Ｉ−１４およびＩ−１５からなる群から選択される一成員を含む、請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記Ｒ5が、以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化５６】
2005521653.tif 000107
【化５７】
2005521653.tif 000108
【化５８】
2005521653.tif 000109
【化５９】
2005521653.tif 000110
【化６０】
2005521653.tif 000111
【化６１】
2005521653.tif 000112
【化６２】
2005521653.tif 000113
【化６３】
2005521653.tif 000114
【化６４】
2005521653.tif 000115
【化６５】
2005521653.tif 000116
【化６６】
2005521653.tif 000117
【化６７】
2005521653.tif 000118
【化６８】
2005521653.tif 000119
からなる群から選択される一成員であるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
被験者における胆石またはそれと関連した症状の治療方法であって、以下の：
【化６９】
2005521653.tif 000120
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
により表される治療的有効量の式Ｉ−１７またはＩ−１８の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを、それを必要とする前記被験者に投与することを包含する前記方法。
【請求項５６】
前記式Ｉ−１７が、以下の：
【化７０】
2005521653.tif 000121
により表される式Ｉ−２１およびＩ−２２からなる群から選択される一成員を含む、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記式Ｉ−２１およびＩ−２２がそれぞれ、以下の：
【化７１】
2005521653.tif 000122
により表される式Ｉ−９およびＩ−１０を含む、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記式Ｉ−１８が、以下の：
【化７２】
2005521653.tif 000123
により表される式Ｉ−１９およびＩ−２０からなる群から選択される一成員を含む、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記式Ｉ−１９およびＩ−２０がそれぞれ、以下の：
【化７３】
2005521653.tif 000124
により表される式Ｉ−１１およびＩ−１２を含む、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
前記式Ｉ−１１が、以下の：
【化７４】
2005521653.tif 000125
により表される式Ｉ−１３およびＩ−１６からなる群から選択される一成員を含む、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
前記式Ｉ−１２が、以下の：
【化７５】
2005521653.tif 000126
により表される式Ｉ−１４およびＩ−１５からなる群から選択される一成員を含む、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｒ5が、以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化７６】
2005521653.tif 000127
【化７７】
2005521653.tif 000128
【化７８】
2005521653.tif 000129
【化７９】
2005521653.tif 000130
【化８０】
2005521653.tif 000131
【化８１】
2005521653.tif 000132
【化８２】
2005521653.tif 000133
【化８３】
2005521653.tif 000134
【化８４】
2005521653.tif 000135
【化８５】
2005521653.tif 000136
【化８６】
2005521653.tif 000137
【化８７】
2005521653.tif 000138
【化８８】
2005521653.tif 000139
からなる群から選択される一成員であるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
次式Ｉ−１：
【化８９】
2005521653.tif 000140
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグの製造方法であって、以下の：
（ａ）式Ｓ１−７８ａ：
【化９０】
2005521653.tif 000141
（式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7Aおよびｊは前記と同様である）の化合物を生成し、そして
（ｂ）式Ｓ１−７８ａの前記化合物を塩化オキサリルで処理して、前記式Ｉ−１の化合物を生成する
ステップを包含する前記方法。
【請求項６４】
前記処理過程（ｂ）が不活性溶媒中で実行される、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
前記処理過程（ｂ）が約−５０℃〜約−７８℃に冷却された前記不活性溶媒中で実行される、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
次式Ｉ−１８：
【化９１】
2005521653.tif 000142
｛式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−アリール−Ｒ5、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る。｝
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグの生成方法であって、以下の：
（ａ）式Ｓ２−３６３８４０４２：
【化９２】
2005521653.tif 000143
（式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7Aおよびｊは前記と同様であり、Ｙは、アルコキシまたはハロである）の化合物を生成し、
（ｂ）式Ｓ２−３６３８４０４２の前記化合物をＢＢｒ3で処理し、次に１０％Ｋ2ＣＯ3でクエンチして、式Ｓ２−４４４６４８５０：
【化９３】
2005521653.tif 000144
を生成し、そして
（ｃ）アリールヒドロキシ基をＲ5で置換して、化合物Ｉ−１８を生成する
ステップを包含する前記方法。
【請求項６７】
前記処理過程（ｂ）が不活性溶媒中で実行される、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記処理過程（ｂ）が約−５０℃〜約−７８℃に冷却された前記不活性溶媒中で実行される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記式Ｉ−１の化合物が、以下の：
【化９４】
2005521653.tif 000145
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6、ｍおよびｊは前記と同様であり、そしてＲ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化９５】
2005521653.tif 000146
【化９６】
2005521653.tif 000147
【化９７】
2005521653.tif 000148
【化９８】
2005521653.tif 000149
【化９９】
2005521653.tif 000150
【化１００】
2005521653.tif 000151
【化１０１】
2005521653.tif 000152
【化１０２】
2005521653.tif 000153
【化１０３】
2005521653.tif 000154
【化１０４】
2005521653.tif 000155
【化１０５】
2005521653.tif 000156
【化１０６】
2005521653.tif 000157
【化１０７】
2005521653.tif 000158
【化１０８】
2005521653.tif 000159
【化１０９】
2005521653.tif 000160
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝
により表される式Ｉ−１７を含む、請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
前記式Ｉ−１７が、以下の：
【化１１０】
2005521653.tif 000161
により表される式Ｉ−２１およびＩ−２２を含む、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
前記式Ｉ−２１およびＩ−２２がそれぞれ、以下の：
【化１１１】
2005521653.tif 000162
により表される式Ｉ−９およびＩ−１０を含む、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記Ｒ5が、前記式Ｉ−２１およびＩ−２２の前記ベンゾチエピンの前記５炭素位置に結合される前記フェニル環のメタ位置またはパラ位置の少なくともいずれかに結合される、請求項７０記載の化合物。
【請求項７３】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化１１２】
2005521653.tif 000163
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7A、ｍおよびｊは前記と同様であり、そしてＲ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化１１３】
2005521653.tif 000164
【化１１４】
2005521653.tif 000165
【化１１５】
2005521653.tif 000166
【化１１６】
2005521653.tif 000167
【化１１７】
2005521653.tif 000168
【化１１８】
2005521653.tif 000169
【化１１９】
2005521653.tif 000170
【化１２０】
2005521653.tif 000171
【化１２１】
2005521653.tif 000172
【化１２２】
2005521653.tif 000173
【化１２３】
2005521653.tif 000174
【化１２４】
2005521653.tif 000175
【化１２５】
2005521653.tif 000176
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝
により表される式Ｉ−３およびＩ−４からなる群から選択される請求項６６記載の方法。
【請求項７４】
前記式Ｉ−３が、以下の：
【化１２６】
2005521653.tif 000177
により表される式Ｉ−５およびＩ−６からなる群から選択される一成員を含む、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記式Ｉ−４が、以下の：
【化１２７】
2005521653.tif 000178
により表される式Ｉ−７およびＩ−８からなる群から選択される一成員を含む、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記式Ｉ−６およびＩ−５の化合物がそれぞれ、以下の：
【化１２８】
2005521653.tif 000179
により表される式Ｉ−１３およびＩ−１４を含む、請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
前記式Ｉ−７およびＩ−８の化合物がそれぞれ、以下の：
【化１２９】
2005521653.tif 000180
により表される式Ｉ−１５およびＩ−１６を含む、請求項７５記載の方法。
【請求項７８】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化１３０】
2005521653.tif 000181
により表される式Ｉ−１８の化合物を含む、請求項６６記載の方法。
【請求項７９】
前記式Ｉ−１８の化合物が、以下の：
【化１３１】
2005521653.tif 000182
により表される式Ｉ−２３およびＩ−２４からなる群から選択される一成員を含む、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
前記式Ｉ−２３およびＩ−２４の化合物がそれぞれ、以下の：
【化１３２】
2005521653.tif 000183
により表される式Ｉ−１９およびＩ−２０を含む、請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化１３３】
2005521653.tif 000184
によりそれぞれ表される式Ｉ−１１およびＩ−１２からなる群から選択される、請求項６６記載の方法。
【請求項８２】
前記式Ｉ−１の化合物が、以下の：
【化１３４】
2005521653.tif 000185
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6、ｍおよびｊは前記と同様であり、そしてＲ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化１３５】
2005521653.tif 000186
【化１３６】
2005521653.tif 000187
【化１３７】
2005521653.tif 000188
【化１３８】
2005521653.tif 000189
【化１３９】
2005521653.tif 000190
【化１４０】
2005521653.tif 000191
【化１４１】
2005521653.tif 000192
【化１４２】
2005521653.tif 000193
【化１４３】
2005521653.tif 000194
【化１４４】
2005521653.tif 000195
【化１４５】
2005521653.tif 000196
【化１４６】
2005521653.tif 000197
【化１４７】
2005521653.tif 000198
【化１４８】
2005521653.tif 000199
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝
により表される式Ｉ−１７を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８３】
前記式１７の化合物が、以下の：
【化１４９】
2005521653.tif 000200
により表される式Ｉ−２１およびＩ−２２からなる群から選択される一成員を含む、請求項８２記載の化合物。
【請求項８４】
前記式Ｉ−２１およびＩ−２２の化合物がそれぞれ、以下の：
【化１５０】
2005521653.tif 000201
により表される式Ｉ−９およびＩ−１０を含む、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化１５１】
2005521653.tif 000202
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6、ｍおよびｊは前記と同様であり、そしてＲ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化１５２】
2005521653.tif 000203
【化１５３】
2005521653.tif 000204
【化１５４】
2005521653.tif 000205
【化１５５】
2005521653.tif 000206
【化１５６】
2005521653.tif 000207
【化１５７】
2005521653.tif 000208
【化１５８】
2005521653.tif 000209
【化１５９】
2005521653.tif 000210
【化１６０】
2005521653.tif 000211
【化１６１】
2005521653.tif 000212
【化１６２】
2005521653.tif 000213
【化１６３】
2005521653.tif 000214
【化１６４】
2005521653.tif 000215
【化１６５】
2005521653.tif 000216
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝により表される式Ｉ−３およびＩ−４からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８６】
前記式Ｉ−３の化合物が、以下の：
【化１６６】
2005521653.tif 000217
により表される式Ｉ−５およびＩ−６からなる群から選択される一成員を含む、請求項８５記載の化合物。
【請求項８７】
前記式Ｉ−４の化合物が、以下の：
【化１６７】
2005521653.tif 000218
により表される式Ｉ−７およびＩ−８からなる群から選択される一成員を含む、請求項８５記載の化合物。
【請求項８８】
前記式Ｉ−６およびＩ−５の化合物が、それぞれ以下の：
【化１６８】
2005521653.tif 000219
により表される式Ｉ−１３およびＩ−１４を含む、請求項８６記載の化合物。
【請求項８９】
前記式Ｉ−７およびＩ−８の化合物が、それぞれ以下の：
【化１６９】
2005521653.tif 000220
により表される式Ｉ−１５およびＩ−１６を含む、請求項８７記載の化合物。
【請求項９０】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化１７０】
2005521653.tif 000221
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7Aおよびｊは前記と同様であり、そして前記Ｒ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化１７１】
2005521653.tif 000222
【化１７２】
2005521653.tif 000223
【化１７３】
2005521653.tif 000224
【化１７４】
2005521653.tif 000225
【化１７５】
2005521653.tif 000226
【化１７６】
2005521653.tif 000227
【化１７７】
2005521653.tif 000228
【化１７８】
2005521653.tif 000229
【化１７９】
2005521653.tif 000230
【化１８０】
2005521653.tif 000231
【化１８１】
2005521653.tif 000232
【化１８２】
2005521653.tif 000233
【化１８３】
2005521653.tif 000234
【化１８４】
2005521653.tif 000235
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝
により表される式Ｉ−１８の化合物を含む、請求項６１載の化合物。
【請求項９１】
前記式Ｉ−１８の化合物が、以下の：
【化１８５】
2005521653.tif 000236
により表される式Ｉ−２３およびＩ−２４からなる群から選択される一成員を含む、請求項９０記載の化合物。
【請求項９２】
前記式Ｉ−２３およびＩ−２４の化合物がそれぞれ、以下の：
【化１８６】
2005521653.tif 000237
により表される式Ｉ−１９およびＩ−２０を含む、請求項９１記載の化合物。
【請求項９３】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化１８７】
2005521653.tif 000238
によりそれぞれ表される式Ｉ−１１およびＩ−１２からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９４】
前記高脂血症状が高コレステロール血症である、請求項３９記載の方法。
【請求項９５】
前記治療的有効量が約0.001 mg〜約10,000 mgの１日用量である、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
前記１日用量が約0.005 mg〜約1,000 mgである、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
前記１日用量が約0.008 mg〜約100 mgである、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
前記１日用量が約0.05 mg〜約50 mgである、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
前記１日用量が単一用量として、または多数回分割用量で投与される請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記治療的有効量が約0.001 mg〜約10,000 mgの１日用量である、請求項４０記載の方法。
【請求項１０１】
前記１日用量が約0.005 mg〜約1,000 mgである、請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
前記１日用量が約0.008 mg〜約100 mgである、請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
前記１日用量が約0.05 mg〜約50 mgである、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
前記１日用量が単一用量として、または多数回分割用量で投与される、請求項１００〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記１日用量が経口投与される、請求項９５記載の方法。
【請求項１０６】
前記１日用量が非経口投与される、請求項９５記載の方法。
【請求項１０７】
前記１日用量が直腸投与される、請求項９５記載の方法。
【請求項１０８】
前記１日用量が座薬を含む直腸剤形として投与される、請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
前記治療的有効量が徐放性剤形として投与される、請求項９４記載の方法。
【請求項１１０】
前記徐放性剤形が移植片を含む、請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
前記１日用量が、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液およびシロップからなる群から選択される経口剤形の形態で投与される、請求項１０５記載の方法。
【請求項１１２】
前記溶液がシロップを含む、請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
前記経口剤形が舌下錠、発泡錠剤または徐放性錠剤を含む、請求項１１１記載の方法。
【請求項１１４】
前記非経口剤形が筋内注射、静脈内注射および皮下注射からなる群から選択される、請求項１０６記載の方法。
【請求項１１５】
前記１日用量が局所投与される、請求項９５記載の方法。
【請求項１１６】
前記１日用量が非経口投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１１７】
前記１日用量が直腸または膣投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１１８】
前記１日用量が座薬を含む直腸剤形または膣剤形として投与される、請求項１１７記載の方法。
【請求項１１９】
前記１日用量が徐放性剤形として投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１２０】
前記徐放性剤形が移植片を含む、請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
前記１日用量が、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液および乳濁液からなる群から選択される経口剤形の形態で投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１２２】
前記溶液がシロップを含む、請求項１２１記載の方法。
【請求項１２３】
前記錠剤が舌下錠、発泡錠剤または徐放性錠剤を含む、請求項１２１記載の方法。
【請求項１２４】
前記非経口剤形が筋内注射、静脈内注射および皮下注射からなる群から選択される、請求項１１６記載の方法。
【請求項１２５】
前記１日用量が局所投与される、請求項１００記載の方法。
【請求項１２６】
前記１日用量が、ローション、クリーム、懸濁液、乳液、ペーストおよび溶液からなる群から選択される局所剤形の形態で投与される、請求項１２５記載の方法。
【請求項１２７】
前記１日用量が、ローション、クリーム、懸濁液、乳液、ペーストおよび溶液からなる群から選択される局所剤形の形態で投与される、請求項１１５記載の方法。
【請求項１２８】
請求項１記載の式Ｉ−１またはＩ−２の化合物および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
【請求項１２９】
前記式Ｉ−１の化合物が以下の：
【化１８８】
2005521653.tif 000239
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7Aおよびｊは前記と同様であり、そして前記Ｒ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化１８９】
2005521653.tif 000240
【化１９０】
2005521653.tif 000241
【化１９１】
2005521653.tif 000242
【化１９２】
2005521653.tif 000243
【化１９３】
2005521653.tif 000244
【化１９４】
2005521653.tif 000245
【化１９５】
2005521653.tif 000246
【化１９６】
2005521653.tif 000247
【化１９７】
2005521653.tif 000248
【化１９８】
2005521653.tif 000249
【化１９９】
2005521653.tif 000250
【化２００】
2005521653.tif 000251
【化２０１】
2005521653.tif 000252
【化２０２】
2005521653.tif 000253
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝
により表される式Ｉ−１７の化合物を含む、請求項１２８載の化合物。
【請求項１３０】
前記式Ｉ−１７の化合物が、以下の：
【化２０３】
2005521653.tif 000254
により表される式Ｉ−２１およびＩ−２２からなる群から選択される一成員を含む、請求項１２９記載の製剤組成物。
【請求項１３１】
前記式Ｉ−２１およびＩ−２２の化合物がそれぞれ、以下の：
【化２０４】
2005521653.tif 000255
により表される式Ｉ−９およびＩ−１０を含む、請求項１３０記載の製剤組成物。
【請求項１３２】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化２０５】
2005521653.tif 000256
｛式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7A、ｍおよびｊは前記と同様であり、そしてＲ5は以下の（１）〜（６９）および（７０）：
【化２０６】
2005521653.tif 000257
【化２０７】
2005521653.tif 000258
【化２０８】
2005521653.tif 000259
【化２０９】
2005521653.tif 000260
【化２１０】
2005521653.tif 000261
【化２１１】
2005521653.tif 000262
【化２１２】
2005521653.tif 000263
【化２１３】
2005521653.tif 000264
【化２１４】
2005521653.tif 000265
【化２１５】
2005521653.tif 000266
【化２１６】
2005521653.tif 000267
【化２１７】
2005521653.tif 000268
【化２１８】
2005521653.tif 000269
【化２１９】
2005521653.tif 000270
からなる群から選択されるが、但し前記Ｒ5が（７）、（１７）または（２４）である場合には、前記Ｒ5Aは前記Ｒ5の左端であり、そしてＲ5Bは前記Ｒ5の右端であるかまたはその逆である。｝
により表される式Ｉ−３およびＩ−４からなる群から選択される、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１３３】
前記式Ｉ−３が、以下の：
【化２２０】
2005521653.tif 000271
により表される式Ｉ−５およびＩ−６からなる群から選択される一成員を含む、請求項１３２記載の製剤組成物。
【請求項１３４】
前記式Ｉ−４が、以下の：
【化２２１】
2005521653.tif 000272
により表される式Ｉ−７およびＩ−８からなる群から選択される一成員を含む、請求項１３２記載の製剤組成物。
【請求項１３５】
前記式Ｉ−６およびＩ−５の化合物が、それぞれ以下の：
【化２２２】
2005521653.tif 000273
により表される式Ｉ−１３およびＩ−１４を含む、請求項１３３記載の製剤組成物。
【請求項１３６】
前記式Ｉ−７およびＩ−８の化合物が、それぞれ以下の：
【化２２３】
2005521653.tif 000274
により表される式Ｉ−１５およびＩ−１６を含む、請求項１３４記載の製剤組成物。
【請求項１３７】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化２２４】
2005521653.tif 000275
により表される式Ｉ−１８の化合物を含む、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１３８】
前記式Ｉ−１８の化合物が、以下の：
【化２２５】
2005521653.tif 000276
により表される式Ｉ−２３およびＩ−２４からなる群から選択される一成員を含む、請求項１３７記載の製剤組成物。
【請求項１３９】
前記式Ｉ−２３およびＩ−２４の化合物がそれぞれ、以下の：
【化２２６】
2005521653.tif 000277
により表される式Ｉ−１９およびＩ−２０の化合物を含む、請求項１３８記載の製剤組成物。
【請求項１４０】
前記式Ｉ−２の化合物が、以下の：
【化２２７】
2005521653.tif 000278
によりそれぞれ表される式Ｉ−１１およびＩ−１２からなる群から選択される、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１４１】
被覆剤形で提供される請求項１２８記載の製剤組成物であって、前記被覆剤形が酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸の陰イオン性ポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルのコーティングを有する製剤組成物。
【請求項１４２】
被覆剤形で提供される請求項１記載の化合物であって、前記被覆剤形が酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはメタクリル酸の陰イオン性ポリマーおよびメタクリル酸メチルエステルのコーティングを有する化合物。
【請求項１４３】
錠剤、カプセル、懸濁液、乳濁液、溶液、クリーム、ペースト、ローション、座薬または粉末からなる群から選択される剤形で提供される、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１４４】
舌下錠、発泡錠剤および被覆錠剤からなる群から選択される剤形の、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１４５】
徐放性剤形を含む剤形で提供される、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１４６】
前記徐放性剤形が移植片または被覆錠剤からなる群から選択される、請求項１４５記載の製剤組成物。
【請求項１４７】
前記溶液、前記懸濁液または前記乳濁液が前記被験者への非経口投与に適している、請求項１４６記載の製剤組成物。
【請求項１４８】
前記溶液がシロップを含む、請求項１４３記載の製剤組成物。
【請求項１４９】
分散液を含む剤形で提供される、請求項１２８記載の製剤組成物。
【請求項１５０】
錠剤、カプセル、懸濁液、乳濁液、溶液、クリーム、ペースト、ローション、座薬および粉末からなる群から選択される剤形で提供される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、被験者における高血中コレステロールレベルを治療するための化合物、製剤組成物および方法に関する。特に本発明は、先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤として有用である新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物、それを含有する製剤組成物、その製造方法、ならびに高脂血症状の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ヒト身体におけるコレステロールの主な代謝末路は、胆汁酸の肝合成にある。胆汁酸は、受動的および能動的に小腸から再吸収され、腸肝循環を介して再循環されて、胆汁酸の全プールを維持する（Dietschy, “Mechanisms for the intestinal absorption of bile acids”, J. Lipid Res., 9: 297-309 (1968)）。胆汁酸は近位小腸で受動的吸収を、そして末端回腸で能動輸送を受ける（Love et al., “New insights into bile acid transport”, Curr. Opin. Lipidol., 9(3): 225-229 (1998)）。回腸能動輸送は、大多数の腸胆汁酸取込みを説明し、タウリン抱合胆汁酸のための専用経路である（同上）。回腸能動輸送は、回腸の遠位３分の１に局在する先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」、回腸胆汁酸輸送または「ＩＢＡＴ」としても既知である）により媒介される（Craddock et al., “Expression and transport properties of the human ileal and renal sodium-dependent bile acid transporter”, Am. J. Physiol., 274 (Gastrointest. Liver Physiol. 37): G157-G169(1998)）。
【０００３】
平衡は一般に、肝臓コレステロールおよび胆汁酸プール間に存在する。胆汁酸の腸肝再循環の妨害（例えば腸胆汁酸と金属イオン封鎖樹脂、例えばコレスチラミン；回腸ＡＳＢＴを物理的に排除するための回腸の外科的除去；または回腸ＡＳＢＴの特異的抑制）は、肝臓胆汁酸プールにおける疾患を生じ、コレステロールからの胆汁酸の肝合成増大を刺激し（即ち、コレステロール−７アルファ−ヒドロキシラーゼ活性の上向き調節）、最終的にエステル化コレステロールの肝臓プールを枯渇させる。胆汁酸合成を支持するのに必要な肝臓コレステロールレベルを保持するために、コレステロールのde novo合成が肝細胞中で増大し（即ちヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ活性の上向き調節）、細胞表面低密度リポタンパク質コレステロール受容体（「ＬＤＬ受容体」）の数を上向き調節することにより、血清コレステロールの取込みも増大する。肝臓ＬＤＬ受容体の数は、血清低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）コレステロールレベルに直接的に影響し、ＬＤＬ受容体の数の増大が血清コレステロールの減少を生じる。したがって、正味結果は、腸胆汁酸再吸収が低減されると、血清ＬＤＬコレステロールレベルが低減するということである。
【０００４】
回腸における胆汁酸再吸収を抑制することにより働く抗高脂血剤の一クラスが同定されている。このクラスの作用物質の例としては、米国特許第５，９９４，３９１号に開示された置換ベンゾチエピンが挙げられる。ＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／３５１３５は、ＡＳＢＴ阻害剤として用いるための付加的置換ベンゾチアゼピン化合物を開示する．さらなる例として、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／２４０８７は、ＡＢＳＴ阻害剤として用いるための置換ナフタレン化合物の一群を開示する。しかしながら米国食品医薬品局は、現時点で、抗高脂血剤としての使用のためのいかなるＡＳＢＴ阻害薬も認可していない。
【０００５】
その他の作用様式を有する多数の抗高脂血剤も、高脂血症状および障害の治療のために有用であると文献中に開示されている。これらの作用物質の例としては、例えば市販作用物質、例えばニコチン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（「ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤」）、プロブコールならびにフィブリン酸誘導体、例えばゲムフィブロジルおよびクロフィブレートが挙げられる。
【０００６】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤として既知である抗高脂血剤のクラスは、肝臓酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（「ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ」）を抑制することにより働く。ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、例えばパラバスタチンの単一療法投与によるＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼの直接抑制は、結成ＬＤＬコレステロールを低下させる臨床的に有効な方法であることが示されている（Sacks et al., “The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels”, New England Journal of Medicine, 335(14): 1001-9 (1996)）。プラバスタチンによる単一療法処置は、胆汁酸合成の支持に際して肝臓にコレステロールを提供するためのメカニズムとして、細胞表面ＬＤＬ受容体の上向き調節をもたらし得る（Fujioka  et al., “The Mechanism of Comparable Serum Cholesterol Lowing Effects of Pravastatin Sodium, a 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Inhibitor, between Once- and Twice-Daily Treatment Regiments in Beagle Dogs and Rabbits”, Jpn. J. Pharmacol., Vol. 70, pp. 329-335 (1996)）。
【０００７】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤と組合せたＡＳＢＴ阻害剤の投与は一般に、ＰＣＴ出願WO98/40375に開示されている。
【０００８】
胆汁酸金属イオン封鎖樹脂と組合せたＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤による高コレステロール血症の治療も、文献で報告されている。胆汁酸金属イオン封鎖樹脂コレスチポールと組合せたＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤ロバスタチンの投与は、Vega et al., “Treatment of Primary Moderate Hypercholesterolemia With Lovastatin (Mevinolin) and Colestipol”, JAMA, Vol. 257(1), pp. 33-38 (1987)に開示されている。胆汁酸金属イオン封鎖樹脂コレスチラミンと組合せたＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤プラバスタチンの投与は、Pan et al., “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine in hypercholesterolemia”, Clin. Pharmacol. Ther., Vol. 48, No. 2, pp. 201-2-7 (August 1990)に開示されている。
【０００９】
その他の選択組合せレジメンによる高コレステロール血症の治療も、文献に報告されている。Ginsberg, “Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regiments”, Clin. Cardiol., Vol. 18(6), pp. 307-315 (June 1995）は、高コレステロール血症の耐性症例に関して、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤と胆汁酸金属イオン封鎖樹脂ナイアシンまたはフィブリン酸誘導体を組合せた療法は一般に、有効であり、良好に耐容される、と報告している。Pasternak et al., “Effect of Combination Therapy with Lipid-Reducing Drugs in Patients with Coronary Heart Disease and ‘Normal’ Cholesterol Levels”, Annals of Internal Medicine, Vol. 125, No. 7, pp. 529-540 (October 1, 1996)は、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤プラバスタチンおよびニコチン酸の組合せまたはプラバスタチンとフィブリン酸誘導体ゲムフィブラゾールの組合せがＬＤＬコレステロールレベル低下に有効であり得ることを報告する。
【００１０】
発表済み文献に従来開示された特定の組合せレジメンと比較して、活性化合物に関する効能改善、効力改善および／または投与要件低減を示す新規のＡＳＢＴ阻害剤を提供するのが望ましい。
【発明の開示】
【００１１】
発明の要約
一実施形態によれば、本発明は、１つまたは複数の高脂血症状の治療のための有効な作用物質である式Ｉ−１〜Ｉ−２４（下記の「詳細な説明」参照）に対応する新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物を包含する。
【００１２】
別の実施形態によれば、本発明は、１つまたは複数の高脂血症状の治療に用いるのに適した式Ｉ−１〜Ｉ−２４に対応する１つまたは複数の新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物を含む製剤組成物を包含する。
【００１３】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−２４に対応する治療的有効量の１つまたは複数の新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物を被験者に投与することを含めた１つまたは複数の高脂血症状の治療方法を包含する。
【００１４】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−２４に対応する新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物の製造方法を包含する。本発明のその他の態様は、以下に示される本発明の説明にかんがみて、当業者には明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましい実施形態の詳細な説明
一実施形態によれば、本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−８：
【化１】
2005521653.tif 000002
【化２】
2005521653.tif 000003
【化３】
2005521653.tif 000004
【化４】
2005521653.tif 000005
（式中、ｊは０、１または２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、およびＲ5Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、オキソ、アリール−Ｒ5、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【００１６】
Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、ヒドロカルビル、アミノおよびヒドロカルビルアミノからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
Ｒ5は、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであって、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルは任意に−ＮＨ−Ｘ−Ｒまたは−Ｏ−Ｘ−Ｒで置換され、
Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）s−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、および共有結合（ここで、ｓおよびｔは独立して０または１である）からなる群から選択され、
Ｒは、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、ここで、前記単糖、二糖および多糖は任意に、１つまたは複数の糖保護基で保護され、
Ｒ9およびＲ10は前記と同様であり、
【００１７】
Ｒ5≠Ｈである場合、Ｒ5は任意に、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、オキソ、ヒドロカルビル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素およびヒドロカルビルからなる群から選択され、
【００１８】
Ａ-は、製薬上許容可能な陰イオンであり、
Ｍは、製薬上許容可能な陽イオンであり、
Ｒ6ラジカルは独立して、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級へテロシクリル、アリール−Ｒ5、ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9；ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ヒドロカルビル、−Ｒ5、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
【００１９】
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａ―およびＭは前記と同様であり、そして
各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に１つまたは複数の異種原子からなる１つまたは複数の基で置換され、各々の場合、前記ヒドロカルビルは任意に、酸素、窒素、イオウ、リンおよびそれらの組合せからなる群から独立して選択される１つまたは複数の異種原子により置換される１つまたは複数の炭素原子を有し得る）
により限定される新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエペン化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。
【００２０】
一実施形態では、アリール−Ｒ5は、−Ｎ（Ｈ）−Ｘ−Ｒ33または−Ｏ−Ｘ−Ｒ33（ここで、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｔ、および共有結合からなる群から選択され、Ｒ33は、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、そしてｓおよびｔは独立して０または１である）で置換されるフェニルである。
【００２１】
別の実施形態では、アリール−Ｒ5は、−Ｎ（Ｈ）−Ｘ−Ｒ33または−Ｏ−Ｘ−Ｒ33（ここで、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｔ、および共有結合からなる群から選択され、Ｒ33は、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、そしてｓおよびｔは独立して０または１である）でパラ位置（またはオルト位置）で置換されるフェニルである。
【００２２】
別の実施形態では、アリール−Ｒ5は、−Ｎ（Ｈ）−Ｘ−Ｒ33または−Ｏ−Ｘ−Ｒ33（ここで、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）ｓ−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｔ、および共有結合からなる群から選択され、Ｒ33は、単糖、二糖および多糖からなる群から選択され、そしてｓおよびｔは独立して０または１である）でメタ位置で置換されるフェニルである。
別の実施形態では、アリール−Ｒ5は、下記の表の成員（１）〜（２４）、（２５）〜（４８）または（４９）〜（７０）からなる群から選択されるラジカルで置換されるフェニルである。
【００２３】
さらに、「ヒドロカルビル」という用語は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルのような部分、ならびに脂肪族基または環状炭化水素基、例えばアルカリル、アルケナリルおよびアルキナリルで任意に置換される部分を含むが、これらに限定されない。典型的には、「ヒドロカルビル」部分は、1〜20個の炭素原子、1〜18個の炭素原子、1〜12個の炭素原子、3〜12個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、3〜6個の炭素原子を含む。
【００２４】
さらにまた、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、およびＲ7Aは独立して、水素、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリルおよび第四級へテロアリールからなる群から選択され得るが、ここで、上記のアリール、ヘテロアリール、第四級ヘテロシクリルおよび第四級へテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ13、ＮＲ13Ｒ14、ＳＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ13、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ3Ｒ13、ＮＲ13ＯＲ14、ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ13、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ2ＯＭ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ13、Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-およびＮ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
【００２５】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは任意に、Ｏ、ＮＲ7、Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓ+Ｒ7Ａ-、ＰＲ7、Ｐ（Ｏ）Ｒ7、Ｐ+Ｒ7Ｒ8Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、
【００２６】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ＯＲ7、ＮＲ7、Ｒ8、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9Ａ-、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、第四級ヘテロシクリル、第四級へテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、Ｐ+Ｒ7Ｒ8Ａ-およびＰ（Ｏ）（ＯＲ7）ＯＲ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素およびアルキルから選択される）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され得る。
【００２７】
さらにＲ5A、Ｒ5B、Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、次式（Ｉ）を有し得る：
−Ａｒ−（Ｒ5）t                （Ｉ）
（式中、ｔは、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、
【００２８】
１つまたは複数のＲ5は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ13、ＮＲ13Ｒ14、ＳＲ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ13、ＳＯ2Ｒ13、ＳＯ3Ｒ13、ＮＲ13ＯＲ14、ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、ＮＯ2、ＣＯ2Ｒ13、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ2ＯＭ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、Ｃ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ13、Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-およびＮ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-からなる群から選択され、
【００２９】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはさらに、ＯＲ7、ＮＲ7、Ｒ8、ＳＲ7、Ｓ（Ｏ）Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7、ＳＯ3Ｒ7、ＣＯ2Ｒ7、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ7Ｒ8、Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9Ａ-、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、第四級ヘテロシクリル、第四級へテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ7Ｒ8、Ｐ+Ｒ7Ｒ8Ａ-およびＰ（Ｏ）（ＯＲ7）ＯＲ8からなる群から選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換され、
【００３０】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは任意に、Ｏ、ＮＲ7、Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓ+Ｒ7Ａ-、ＰＲ7、Ｐ（Ｏ）Ｒ7、Ｐ+Ｒ7Ｒ8Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
ｔおよびＲ5は前記と同様である）。
【００３１】
さらにまた、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、次式（ＩＩ）を有し得る：
【化５】
2005521653.tif 000006
（式中、ｔおよびＲ5は前記と同様である）。
さらに、Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、以下のものから選択される：
【００３２】
（ａ）アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリアルキル、アシルオキシ、ポリエーテル、ハロゲン、ＯＲ13、ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、ＳＲ13、Ｓ+Ｒ13Ｒ14、ＣＯ2Ｒ13、ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13およびＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13（ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリアルキル、アシルオキシおよびポリエーテルは、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ3Ｒ9、オキソ、ＣＯ2Ｒ9、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ9Ｒ10ＳＯ2ＯＭ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され得る）、
【００３３】
この場合、Ｒ6Aおよび／またはＲ7Aでは、１つまたは複数の炭素はＯ、ＮＲ13、Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓ+Ｒ13Ａ-、ＰＲ13、Ｐ（Ｏ）Ｒ13、Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、そして、
【００３４】
上記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよび炭水化物においては、１つまたは複数の炭素は、Ｏ、ＮＲ9、Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓ+Ｒ9Ａ-、ＰＲ9、Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはＰ（Ｏ）Ｒ9により任意に置換され、
【００３５】
（ｂ）アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリアルキル、アシルオキシ、ポリエーテル、ハロゲン、ＯＲ13、ＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、ＳＲ13、Ｓ+Ｒ13Ｒ14、ＣＯ2Ｒ13、ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13およびＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、
【００３６】
この場合、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ポリアルキル、アシルオキシおよびポリエーテルは、ＯＲ9、ＮＲ9Ｒ10、Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ3Ｒ9、オキソ、ＣＯ2Ｒ9、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ9Ｒ10ＳＯ2ＯＭ、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはＣ（Ｏ）ＯＭでさらに置換され得るし、
【００３７】
この場合、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＡ-は前記と同様であり、Ｒ16およびＲ17は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして任意にＲ13＝Ｒ14＝メチルであり、
【００３８】
この場合、Ｒ6Aおよび／またはＲ7Aでは、１つまたは複数の炭素はＯ、ＮＲ13、Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓ+Ｒ13Ａ-、ＰＲ13、Ｐ（Ｏ）Ｒ13、Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより任意に置換され、そして、
【００３９】
上記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドおよび炭水化物においては、１つまたは複数の炭素は、Ｏ、ＮＲ9、Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｓ+Ｒ9Ａ-、ＰＲ9、Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはＰ（Ｏ）Ｒ9により任意に置換され、
【００４０】
（ｃ）ポリエーテル、ＯＲ13、ＮＲ13Ｒ14およびＮ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、
【００４１】
（ｄ）ポリエーテル、ＯＲ13およびＮＲ13Ｒ14。
【００４２】
別の実施形態によれば、ＡＳＢＴ阻害剤化合物のクラスは、上記と同様に式Ｉ−１〜Ｉ−８により限定されるが、但し、
ｊは２であり、
Ｒ2AおよびＲ2Bは水素であり、
【００４３】
Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
【００４４】
Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、およびＲ7Aは独立して、水素、ならびに下記の表１に示された成員（１）〜（７０）からなる群から選択されるＲ5でメタまたはパラ位置で任意に置換されるフェノールからなる群から選択される。Ｒ5が架橋結合である場合、｛−チエペン−架橋−チエペン｝型の二量体または多量体化合物が生成され、この場合、チエペンは式Ｉ−１〜Ｉ−２４からなる群から選択され、そして例示的架橋Ｒ5基としては、下記の表の（７）、（１７）および（２４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
【化６】
2005521653.tif 000007
【化７】
2005521653.tif 000008
【化８】
2005521653.tif 000009
【化９】
2005521653.tif 000010
【化１０】
2005521653.tif 000011
【化１１】
2005521653.tif 000012
【化１２】
2005521653.tif 000013
【化１３】
2005521653.tif 000014
【化１４】
2005521653.tif 000015
【化１５】
2005521653.tif 000016
【化１６】
2005521653.tif 000017
【化１７】
2005521653.tif 000018
【化１８】
2005521653.tif 000019
【化１９】
2005521653.tif 000020
【００４６】
さらにまた、尾部（１）〜（７０）では、特定陰イオンは別の製薬上許容可能な陰イオン（例えば前記と同様のＡ-）により置き換えられ得る．任意にＲ5は、以下から選択され得る：表１からの（１）〜（２４）、（２５）〜（４８）または（４９）〜（７０）。さらにＲ5は、産生であるかまたは第四級アンモニウム窒素を含有し得る。さらにＲ5は、以下から選択され得る：表１からの（１）〜（５）、（６）〜（１０）、（１１）〜（１５ａ）、（１６）〜（２０）、（２１）〜（２５）、（２６）〜（３０）、（３１）〜（３５）、（３６）〜（４０）、（４１）〜（４５）、（４６）〜（５０）、（５１）〜（５５）、（５６）〜（６０）、（６１）〜（６５）、（６６）〜（７０）、またはそれらの組合せ。
【００４７】
本発明のＡＳＢＴ阻害剤のその他の例示的実施形態は、以下の式Ｉ−９〜Ｉ−１６により表される。
【化２０】
2005521653.tif 000021
【化２１】
2005521653.tif 000022
【００４８】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素およびアルキルから選択され、Ｒ6AおよびＲ7Aは前記と同様であり、そしてＲ5は、上記の表１の成員（１）〜（７０）から選択される。Ｒ5は、フェニル環のパラ位置に結合されると記載される一方、Ｒ5は、上記の本発明のフェニル環のオルトまたはメタ位置に結合され得る（例えば適切なバー、上記の式Ｉ−９〜Ｉ−１６のいずれかにおいて、ならびに下記の式Ｉ−１７〜Ｉ−２４のいずれかで）。好ましくはＲ5置換基は、Ｃ5−フェニル基のメタ−またはパラ位置に存在する。
【００４９】
本発明のＡＳＢＴ阻害剤のさらなる例示的実施形態は、以下の式Ｉ−１７〜Ｉ−２４により表される：
【化２２】
2005521653.tif 000023
【化２３】
2005521653.tif 000024
（式中、Ｒ2A、Ｒ2B、Ｒ3A、Ｒ3B、Ｒ5A、Ｒ5B、Ｒ6A、Ｒ7Aおよびｊは前記と同様である）。
【００５０】
任意に、Ｒ2A＝Ｒ2B＝Ｈおよび／またはＲ3A＝Ｒ3B＝および／またはｊ＝２である。
本発明の新規のアルキル／アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物は、安全且つ有効な抗高脂血症薬である。これらの化合物は一般に、少なくとも１つの望ましい特徴を示し、その例としては、本発明の新規の二フッ化ベンゾチエピンの場合における（ａ）効力改善、（ｂ）溶解性プロフィール改善、（ｃ）経口投与の慣用的経路との適合性改善、（ｄ）安全性プロフィール改善、ならびに（ｅ）４位置環炭素でのキラル中心の排除が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明の化合物は、被験者における高脂血症の予防的治療を含めた１つまたは複数の高脂血症状の治療に有用であるが、これらに限定されない。本発明の方法、化合物、製剤組成物およびキットは、胆石の予防および／または治療にも有用である。ヒト治療のために湯陽であるほかに、上記の化合物（例えばＩ−１〜Ｉ−２４）は、ペット動物（例えばウマ、イヌ、ネコ等）、外来種動物および農場動物、例えば哺乳類、齧歯類等の獣医学的治療のためにも有用である。本発明はヒト生物学に関して記載されるが、しかし本発明はその他の哺乳類にも同様に適用可能である、と当業者に理解される。
【００５２】
本発明の上記のＡＳＢＴ阻害剤は、下記の例示的化学スキーム１および２にしたがって製造され得る：
【化２４】
2005521653.tif 000025
スキーム１では、市販化合物１を、J. Org. Chem., 53, 5789 (1998)に記載された手法に従って、ＴＨＦ中の１，２−ジブロモエタンで活性化された亜鉛と反応させて、対応するベンジル臭化亜鉛（示されていない）を生成する。この中間体を、J. Org. Chem., 438(1-2), 11 (1992)に記載された手法に従って、ＴＨＦ中のＨｇ2Ｃｌ2と反応させるが、但し、上記の中間体は上記参考文献中の対応する化合物に代えて用いられて、対応するジベンジル水銀中間体（示されていない）を生成する。この中間体を、J. Org. Chem., 319(2), 161 (1987)に記載された手法に従って、トルエンまたはキシレン中のアルミニウム粒子と反応させるが、但し、上記の中間体は上記参考文献中の対応する化合物に代えて用いて、化合物２を得る。
【００５３】
化合物３ａは、仮出願60/330,892（2001年11月提出）（表題：Novel Mono- and Di-fluorinated Benzothiepine Compounds as Inhibitors of Apical Sodium Co-dependent Bile Acid Transport (ASBT) and Taurocholate Uptake, Examples 1457-1459）の手法に厳密に従って合成され得る（Ｒ3A＝Ｒ3B＝Ｂｕに関して）。その他のＲ基に関しては、同一手法が用いられるが、但し、その他の既知の１，３−ジオールが、実施例１４５７における２，２−ジブチルプロパン−１，３−ジオールの代わりに用いられる。次に化合物３ａを、ＭｅＯＨおよびＨＣｌと反応させて、対応するジメチルアセタル３を得る。
【００５４】
化合物４は、Sulfur Lett., 8(1), 31-5; 1988に記載された手法に従って調製されるが、但し、上記の化合物３が、上記参考文献中の対応する化合物の代わりに用いられる。
市販化合物５を、Pure Appl Chem, 53, 2333 (1981)に記載された手法に従って、Ａｌ（Ｒ5‘−ベンジル）3およびＣｐ2ＺｒＣｌ2と反応させるが、但し、化合物２およびアルキン５を上記参考文献中の対応する化合物の代わりに用いて、対応する三置換アルケン中間体（示されていない）を生成する。この中間体を、J. Am. Chem. Soc., 100, 2252(1978); 108, 7791 (1986)に記載された手法に従って、Ｉ2と反応させて、化合物６を生成するが、但し、上記中間体は、上記参考文献中の対応する化合物の代わりに用いる。
【００５５】
化合物６を、ＬｉまたはＢｕＬｉと反応させて、対応するリチオアルケン中間体（示されていない）を生成する。この中間体を、Tetrahedron Lett., 30(16), 2057-2060; 1989に記載された手法に従って、Ｘ−Ｓ−Ｓ−ＸまたはＸ−Ｓ−Ｔｓ（参考文献４に従って調製）と反応させて、化合物７を生成する。
【００５６】
化合物７をｍＣＰＢＡまたはオキソンで酸化して、対応するスルホン中間体（示されていない）を生成する。この中間体をＨＣｌ水溶液で加水分解して、化合物８を生成する。
【００５７】
化合物９を、米国特許第5,994,391号に記載された実施例１３９８ａの過程６に従って調製するが、但し、上記の化合物８を実施例１３９８ａの過程６に用いられた対応する化合物の代わりに用いる。
【００５８】
化合物１０を、米国特許第5,994,391号に記載された実施例１４２６に関して略記された手法に従って調製するが、但し、上記の化合物９を実施例１４２６に用いられた対応する化合物の代わりに用いる。本明細書中で言及される特許、特許出願、出版物またはその他の参考文献は各々、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【化２５】
2005521653.tif 000026
【００５９】
スキーム１Ａでは、市販化合物１を、J. Org. Chem., 53, 5789 (1998)に記載された手法に従って、ＴＨＦ中の１，２−ジブロモエタンで活性化された亜鉛と反応させて、対応するベンジル臭化亜鉛（示されていない）を生成する。この中間体を、J. Org. Chem., 438(1-2), 11 (1992)に記載された手法に従って、ＴＨＦ中のＨｇ2Ｃｌ2と反応させるが、但し、上記の中間体は上記参考文献中の対応する化合物に代えて用いられて、対応するジベンジル水銀中間体（示されていない）を生成する。この中間体を、J. Org. Chem., 319(2), 161 (1987)に記載された手法に従って、トルエンまたはキシレン中のアルミニウム粒子と反応させるが、但し、上記の中間体は上記参考文献中の対応する化合物に代えて用いて、化合物２を得る。
【００６０】
化合物３ａは、Mono& Di-fluoro特許Ｃ−3385, Examples 1457-1459の手法に厳密に従って合成され得る（Ｒ3A＝Ｒ3B＝Ｂｕに関して）。その他のＲ基に関しては、同一手法が用いられるが、但し、その他の既知の１，３−ジオールが、実施例１４５７における２，２−ジブチルプロパン−１，３−ジオールの代わりに用いられる。次に化合物３ａを、ＭｅＯＨおよびＨＣｌと反応させて、対応するジメチルアセタル３を得る。
【００６１】
化合物４は、Sulfur Lett., 8(1), 31-5; 1988に記載された手法に従って調製されるが、但し、上記の化合物３を、上記参考文献中の対応する化合物の代わりに用いる。
【００６２】
市販化合物５を、Pure Appl Chem, 53, 2333 (1981)に記載された手法に従って、Ａｌ（４−メトキシベンジル）3およびＣｐ2ＺｒＣｌ2と反応させるが、但し、化合物２およびアルキン５を上記参考文献中の対応する化合物の代わりに用いて、対応する三置換アルケン中間体（示されていない）を生成する。この中間体を、J. Am. Chem. Soc., 100, 2252(1978); 108, 7791 (1986)に記載された手法に従って、Ｉ2と反応させて、化合物６を生成するが、但し、上記中間体は、上記参考文献中の対応する化合物の代わりに用いる。
【００６３】
化合物６を、ＬｉまたはＢｕＬｉと反応させて、対応するリチオアルケン中間体（示されていない）を生成する。この中間体を、Tetrahedron Lett., 30(16), 2057-2060; 1989に記載された手法に従って、Ｘ−Ｓ−Ｓ−ＸまたはＸ−Ｓ−Ｔｓ（参考文献４に従って調製）と反応させて、化合物７を生成する。
【００６４】
化合物７をｍＣＰＢＡまたはオキソンで酸化して、対応するスルホン中間体（示されていない）を生成する。この中間体をＨＣｌ水溶液で加水分解して、化合物８を生成する。
【００６５】
化合物９を、米国特許第5,994,391号に記載された実施例１３９８ａの過程６に従って調製するが、但し、上記の化合物８を実施例１３９８ａの過程６に用いられた対応する化合物の代わりに用いる。
【００６６】
化合物１０を、米国特許第5,994,391号に記載された実施例１４２６に関して略記された手法に従って調製するが、但し、上記の化合物９を実施例１４２６に用いられた対応する化合物の代わりに用いる。
【化２６】
2005521653.tif 000027
【００６７】
本発明の光学的活性化合物は、化合物３の光学的活性出発物質を用いることにより、あるいは化合物Ｓ１−７ａおよびＳ１−８ａの分解により調製され得る、ということが注目される。化合物Ｓ１−７ａおよびＳ１−８ａの分解は、当該技術分野で周知の、そしてJ. Org. Chem., 39(26), 3904-3906 (1974)、J. Org. Chem., 42(16), 2781-2782 (1977)およびJ. Org. Chem., 44(26), 4891-4896 (1979)に記載された光学的分解剤を用いて成し遂げられ得る。
【００６８】
スキーム１Ｂに従って、化合物Ｓ１−７ａおよび／またはＳ１−８ａを先ず、J. Org. Chem., 65(9), 2711-2715 (2000)に示されたように、塩化オキサリル、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いた処理により、ケトンＳ１−７ｃおよび／またはＳ１−８ｃに転化する必要がある。
さらにまた、光学的活性化合物Ｓ１−７ａ、Ｓ１−８ａ、Ｓ１−７ｃおよびＳ１−８ｃは、化合物３の光学的活性出発物質を用いることにより、あるいは上記の光学分割剤を用いて光学的活性化合物Ｓ１−７ａおよびＳ１−８ａまたはＳ１−７ｃおよびＳ１−８ｃを互いからそれぞれ分離することにより、生成され得る。その後、分離化合物Ｓ１−７ａおよびＳ１−８ａを、上記のように、それぞれＳ１−７ｃおよびＳ１−８ｃに転化する必要がある。
【化２７】
2005521653.tif 000028
【００６９】
スキーム１Ｃでは、化合物２ａ〜２ｈを、米国特許第5,994,391号に記載された実施例１３９８ａの過程６に従って調製するが、但し、上記の化合物１を実施例１３９８ａの過程６に用いられた対応する化合物の代わりに用いる。化合物２ａ〜２ｈを、光学分割剤を用いて、互いから分離する。
【化２８】
2005521653.tif 000029
【化２９】
2005521653.tif 000030
【化３０】
2005521653.tif 000031
【００７０】
スキーム２では、適切なキラル物質を用いてスキーム１に従って、あるいは上記の光学分割剤を用いてキラル化合物Ｓ２−３６、Ｓ２−３８、Ｓ２−４０およびＳ２−４２を分解することにより、化合物Ｓ２−３６、Ｓ２−３８、Ｓ２−４０およびＳ２−４２を生成する。さらにスキーム２では、Ｙは典型的にはＯＭｅである。しかしながらＹは別のアルコキシ、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）であり得る。
【００７１】
Ｓ２−３６、Ｓ２−３８、Ｓ２−４０およびＳ２−４２（例えばＹ＝ＯＭｅの場合）のＳ２−４４、Ｓ２−４６、Ｓ２−４８およびＳ２−５０への転化は、仮出願60/330,892（2001年11月提出）の実施例１４０１の過程９に略記された手法に従って成し遂げられる。
【００７２】
特にメトキシ化合物Ｓ２−３６、Ｓ２−３８、Ｓ２−４０および／またはＳ２−４２（例えばＹ＝ＯＭｅ）およびＣＨＣｌ3を、Ｎ2でパージしたフラスコ中に入れる。次に反応混合物を−78℃に冷却して、三臭化フッ素（ＢＢｒ3）を付加する。混合物を室温に暖める。約4時間後、反応混合物を0℃に冷却して、次に10％Ｋ2ＣＯ3でクエンチする。その後（約10分後）、層を分離させて、水性層をエチルエーテルで2回抽出する。ＣＨＣｌ3およびエーテル抽出物を併合し、飽和ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮して、生成物Ｓ２−４４、Ｓ２−４６、Ｓ２−４８および／またはＳ２−５０を得る。
【００７３】
次に、仮出願60/330,892（2001年11月提出）の実施例に記載され、略記された同一基を付加するための手法に従って、化合物Ｓ２−４４、Ｓ２−４６、Ｓ２−４８およびＳ２−５０を化合物Ｓ２−５２、Ｓ２−５４、Ｓ２−５６およびＳ２−５８に転化する（この場合、Ｒ5は、上記の表１に記載された成員（１）〜（７０）から選択される一部分である）。
【００７４】
化合物Ｓ１−７ａおよびＳ１−８ａに類似の化合物Ｓ３−１１ｃおよびＳ３−１１ｄを生成するための付加的スキームを、下記のスキーム３に提供する。下記のスキーム４は、化合物Ｓ３−１１ｃおよびＳ３−１１ｄに類似したその他の化合物Ｓ６−１５ｃおよびＳ６−１５ｄを生成するための手法を略記するが、この場合、Ｃ−３炭素での立体化学は、Ｒ3A≠Ｒ3Bである場合には、変更される。一旦生成されれば、化合物Ｓ３−１１ｃ、Ｓ３−１１ｄ、Ｓ６−１５ｃおよびＳ６−１５ｄに、Ｒ5の結合に関してスキーム２に記載され、略記された上記の手法を施す。スキーム３および４を以下に示す：
【化３１】
2005521653.tif 000032
【化３２】
2005521653.tif 000033
【００７５】
スキーム３において、化合物Ｓ１−８ｃをＮａＢＨ4で還元して、化合物Ｓ４−１１ａおよび／またはＳ４−１１ｂ（キラル出発物質または光学分割剤を用いて製造）を得る。Ｓ４−１１ａおよびＳ４−１１ｂはともに、反対側にＲ5基およびＯＨ基を示す。相転移触媒（ＰＴＣ）の存在下で、40〜50％水酸化ナトリウムを用いて、塩化メチレン中で前者化合物（Ｓ４−１１ａおよび／またはＳ４−１１ｂ）を処理することにより、化合物Ｓ４−１１ａおよびＳ４−１１ｂを、それぞれ化合物Ｓ３−１１ｃおよびＳ３−１１ｄに転化し得る。Ｓ４−１１ａおよびＳ４−１１ｂの、それぞれＳ３−１１ｃおよびＳ３−１１ｄへの転換は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のカリウムｔ−ブトキシドを用いても実行し得る。
【００７６】
スキーム４では、化合物Ｓ１−７ｃ（スキーム１Ｂに従って生成）をホウ水素化ナトリウムで還元して、化合物Ｓ６−１５ａおよび／またはＳ６−１５ｂを得る。化合物Ｓ６−１５ａおよびＳ６−１５ｂは、キラル出発物質を利用することにより、あるいは光学分割剤を用いることにより生成されることに留意されたい。その後、スキーム３との関係で上記したように、相転移触媒（ＰＴＣ）の存在下での40〜50％水酸化ナトリウムを用いた塩化メチレン中での反応により、化合物Ｓ６−１５ａおよびＳ６−１５ｂをそれぞれ化合物Ｓ６−１５ｃに転化し得る。
【００７７】
特許請求された本発明のさらに別の実施形態は、置換基が以下に示すようなものである式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを包含する。例えば、
【００７８】
（ａ）Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、
（ｂ）Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、へテロシクリルオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルキニル、アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールからなる群から選択され、あるいは
【００７９】
Ｒ3AおよびＲ3Bはそれらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルケニルを形成し、
【００８０】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3Bアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、へテロシクリルオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルキニル、アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールラジカルは任意に、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ9、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10ＲWＡ-、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され得るし、そして
【００８１】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3Bアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アリールオキシアルキル、アリールオキシアルケニル、アリールオキシアルキニル、ヘテロシクリルオキシアルキル、へテロシクリルオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルキニル、アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【００８２】
（ｃ）Ｒ4AおよびＲ4Bは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択されるか、あるいはＲ4AおよびＲ4Bは一緒に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ9、＝Ｓ、＝ＮＮＲ9Ｒ10、＝ＮＲ9または＝ＣＲ11Ｒ12を形成し、
【００８３】
（ｄ）Ｒ5AおよびＲ5は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【００８４】
この場合、Ｒ5AおよびＲ5アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【００８５】
この場合、Ｒ5AおよびＲ5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、そして
【００８６】
この場合、Ｒ5AおよびＲ5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【００８７】
（ｅ）Ｒ5Bは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【００８８】
この場合、Ｒ5Bアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、そして
【００８９】
この場合、Ｒ5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、そして
【００９０】
この場合、Ｒ5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【００９１】
（ｆ）Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、アシルオキシ、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ18、−ＮＲ18ＯＲ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
【００９２】
Ｒ6AおよびＲ7Aアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテルおよびアシルオキシラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで独立してさらに置換され得るし、
【００９３】
この場合、Ｒ6AおよびＲ7A第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで独立して置換され、
【００９４】
この場合、炭素を含むＲ6AおよびＲ7Aラジカルは任意に、独立して−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ13Ａ-−、−ＰＲ13−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13−、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、フェニレン、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基、炭水化物残基、ポリエーテルまたはポリアルキルにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、この場合、上記のフェニレン、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基、炭水化物残基およびポリアルキルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-または−Ｐ（Ｏ）Ｒ9により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、あるいは
【００９５】
Ｒ6AおよびＲ7A基は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ4〜Ｃ12一または二環式炭素環式または複素環式環、一または二環式炭素環式環、あるいは一または二環式複素環式環を形成し、
この場合、一または二環式炭素環式または複素環式環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【００９６】
（ｇ）この場合、Ｒ9およびＲ10およびＲWは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノおよびアシルからなる群から選択され、
【００９７】
（ｈ）この場合、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒に環式環を形成し、
【００９８】
（ｉ）この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルからなる群から選択されるか、あるいはＲ13およびＲ14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、オキソ、カルボキシおよび第四級塩からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換される一または多環式ヘテロシクリルを形成し、
【００９９】
この場合、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒に、環式環を形成し、
【０１００】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、スルホ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジニル、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０１０１】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-または−Ｐ（Ｏ）Ｒ9、フェニレン、炭水化物残基、アミノ酸残基、ペプチド残基またはポリペプチド残基により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、そして
【０１０２】
（ｊ）この場合、Ｒ16およびＲ17は独立して、Ｒ9およびＭからなる群から選択され、そして
【０１０３】
（ｋ）この場合、Ｒ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群から選択され、そして、
【０１０４】
この場合、Ｒ18アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｐ（ＯＲ16）ＯＲ17および−Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０１０５】
（ｌ）この場合、Ｒ19およびＲ20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、そして
【０１０６】
（ｍ）この場合、Ｍは製薬上許容可能な陽イオンであり、この場合、Ａ-は製薬上許容可能な陰イオンである）。
【０１０７】
別の実施形態によれば、本発明は、以下の置換基を有する式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物を包含する：
【０１０８】
（ａ１）Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、
（ｂ１）Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールからなる群から選択され、あるいは
【０１０９】
Ｒ3AおよびＲ3Bはそれらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルを形成し、
【０１１０】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3Bアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールラジカルは任意に、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ9、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10ＲWＡ-、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され得るし、そして
【０１１１】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3Bアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０１１２】
（ｃ１）Ｒ4AおよびＲ4Bは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択されるか、あるいはＲ4AおよびＲ4Bは一緒に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ9、＝Ｓ、＝ＮＮＲ9Ｒ10、＝ＮＲ9または＝ＣＲ11Ｒ12を形成し、
【０１１３】
（ｄ１）Ｒ5Aは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【０１１４】
この場合、Ｒ5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリル、ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9ＮＲ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ―および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され、
この場合、Ｒ5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＲ19Ａ-、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０１１５】
（ｅ１）Ｒ5Bは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【０１１６】
この場合、Ｒ5Bアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、そして
【０１１７】
この場合、Ｒ5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、そして
【０１１８】
この場合、Ｒ5Bラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０１１９】
（ｆ１）Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、アルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ポリエーテル、アシルオキシ、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ18、−ＮＲ18ＯＲ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
【０１２０】
Ｒ6AおよびＲ7Aアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテルおよびアシルオキシラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで独立してさらに置換され得るし、
【０１２１】
この場合、Ｒ6AおよびＲ7A第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで独立して置換され、
【０１２２】
この場合、炭素を含むＲ6AおよびＲ7Aラジカルは任意に、独立して−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ13Ａ-−、−ＰＲ13−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13−、−ＰＲ13、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテルまたはポリアルキルにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、この場合、上記のフェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物およびポリアルキルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-または−Ｐ（Ｏ）Ｒ9により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、あるいは
【０１２３】
Ｒ6AおよびＲ7A基は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ4〜Ｃ10一または二環式炭素環式または複素環式環を形成し、
【０１２４】
この場合、一または二環式炭素環式または複素環式環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０１２５】
（ｇ１）この場合、Ｒ9およびＲ10およびＲWは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノおよびアシルからなる群から選択され、
【０１２６】
（ｈ１）この場合、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒に環式環を形成し、
【０１２７】
（ｉ１）この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルからなる群から選択されるか、あるいは
【０１２８】
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、オキソ、カルボキシおよび第四級塩からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換される一または多環式ヘテロシクリルを形成し、
【０１２９】
この場合、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒に、環式環を形成し、
【０１３０】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、スルホ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジニル、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０１３１】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9、フェニレン、炭水化物残基、アミノ酸残基、ペプチド残基またはポリペプチド残基により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、そして
【０１３２】
（ｊ１）この場合、Ｒ16およびＲ17は独立して、Ｒ9およびＭからなる群から選択され、そして
【０１３３】
（ｋ１）この場合、Ｒ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群から選択され、そして、
【０１３４】
この場合、Ｒ18アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｐ（ＯＲ16）ＯＲ17および−Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０１３５】
（ｌ１）この場合、Ｒ19およびＲ20は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、そして
【０１３６】
（ｍ１）上記の（ｍ）と同一ある。
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物は、以下の置換基を有する：
（ａ２）Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルからなる群から選択され、
（ｂ２）Ｒ3AおよびＲ3Bはそれらが結合される炭素と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルを形成し、
【０１３７】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3B（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールラジカルは任意に、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ9、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10ＲWＡ-、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで独立して置換され得るし、そして
【０１３８】
この場合、Ｒ3AおよびＲ3B（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリールおよび（ポリアルキル）アリールラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０１３９】
（ｃ２）Ｒ4AおよびＲ4Bは独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択されるか、あるいは
【０１４０】
Ｒ4AおよびＲ4Bは一緒に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ9、＝Ｓ、＝ＮＮＲ9Ｒ10、＝ＮＲ9または＝ＣＲ11Ｒ12を形成し、あるいは
（ｄ２）Ｒ5Aは、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【０１４１】
この場合、Ｒ5A（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリエーテル、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０１４２】
この場合、Ｒ5Aラジカルの（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、そして
【０１４３】
この場合、Ｒ5Aラジカルの（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０１４４】
（ｅ２）Ｒ5Bは、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9および−ＳＯ3Ｒ9からなる群から選択され、
【０１４５】
この場合、Ｒ5B（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、そして
【０１４６】
この場合、Ｒ5Bラジカルの（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、そして
【０１４７】
この場合、Ｒ5Bラジカルの（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０１４８】
（ｆ２）Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、アリール−Ｒ5、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリエーテル、アシルオキシ、ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ14Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＯＲ18、−Ｓ（Ｏ）nＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13Ｒ18、−ＮＲ18ＯＲ14、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基および炭水化物残基からなる群から選択され、
【０１４９】
この場合、Ｒ6AおよびＲ7A（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリエーテルおよびアシルオキシラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、または−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-で独立してさらに置換され
【０１５０】
この場合、Ｒ6AおよびＲ7A第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、ポリアルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで独立して置換され、
【０１５１】
この場合、炭素を含むＲ6AおよびＲ7Aラジカルは任意に、独立して−Ｏ−、−ＮＲ13−、−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ13Ａ-−、−ＰＲ13−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13−、−ＰＲ13−、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ａ-、フェニレン、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基、炭水化物残基、ポリエーテルまたはポリアルキルにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、この場合、上記のフェニレン、アミノ酸残基、ペプチド残基、ポリペプチド残基、炭水化物残基およびポリアルキルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-または−Ｐ（Ｏ）Ｒ9により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、あるいは
【０１５２】
Ｒ6AおよびＲ7A基は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ4〜Ｃ12一または二環式炭素環式または複素環式環を形成し、
【０１５３】
この場合、一または二環式炭素環式または複素環式環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、アリール、ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０１５４】
（ｇ２）この場合、Ｒ9、Ｒ10およびＲWは独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボ（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノおよびアシルからなる群から選択され、
【０１５５】
（ｈ２）この場合、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボ（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、シアノ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒に環式環を形成し、
【０１５６】
（ｉ２）この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、ポリアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテルからなる群から選択されるか、あるいは
【０１５７】
この場合、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、オキソ、カルボキシおよび第四級塩からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換される一または多環式ヘテロシクリルを形成し、
この場合、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒に、環式環を形成し、
【０１５８】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、ポリアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、スルホ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、スルホ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、グアニジニル、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され得るし、
【０１５９】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル、ポリアルキル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノカルボニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9、フェニレン、炭水化物残基、アミノ酸残基、ペプチド残基またはポリペプチド残基により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、そして
【０１６０】
（ｊ２）この場合、Ｒ16およびＲ17は独立して、Ｒ9およびＭからなる群から選択され、そして
【０１６１】
（ｋ２）この場合、Ｒ18は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アシルおよびアリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニルからなる群から選択され、そして、
この場合、Ｒ18（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アシルおよびアリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｐ（ＯＲ16）ＯＲ17および−Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０１６２】
（ｌ２）この場合、Ｒ19およびＲ20は独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群から選択され、そして
【０１６３】
（ｍ２）上記の（ｍ１）と同様である。
（ｎ２）但し、アリールは、任意置換フェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
【０１６４】
（ｏ２）但し、ヘテロシクリルは、4〜10員環を含み、そして酸素、窒素、イオウおよびリンからなる群から選択される異種原子である１つまたは複数の原子を含む任意置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１６５】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物上の置換基は以下のものを含む：
（ａ３）Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群から選択され、
（ｂ３）Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ3AおよびＲ3Bはそれらが結合される炭素と一緒になって、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルを形成し、
【０１６６】
（ｃ３）Ｒ4AおよびＲ4Bは独立して、水素および−ＯＲ9からなる群から選択され、
（ｄ３）Ｒ5Aはフェニルから選択されるが、この場合、上記フェニルは任意に、Ｒ５ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＯ２、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14および−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０１６７】
（ｅ３）Ｒ5Bは水素であり、
（ｆ３）Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、水素、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14からなる群から選択され、
Ｒ6AおよびＲ7A基は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ5〜Ｃ8一環式炭素環式または複素環式環を形成し、
【０１６８】
この場合、一環式炭素環式または複素環式環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ、アリール、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−Ｐ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０１６９】
（ｇ３）この場合、Ｒ9、Ｒ10およびＲWは独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、アンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボ（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノおよびアシルからなる群から選択され、
【０１７０】
（ｈ３）この場合、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびカルボ（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒に環式環を形成し、
【０１７１】
（ｉ３）この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテルからなる群から選択されるか、あるいは
【０１７２】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアンモニウム（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され得るし、
【０１７３】
（ｊ３）この場合、Ｒ16は、Ｒ9およびＭからなる群から選択され、
（ｋ３）上記（ｋ２）と同様であり、
（ｌ３）上記（ｌ２）と同様であり、
（ｍ３）上記の（ｍ２）と同様であり、
（ｎ３）但し、アリールは、任意置換フェニル、ビフェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
【０１７４】
（ｏ３）但し、ヘテロシクリルは、5〜8員環を含み、そして酸素、窒素、イオウおよびリンからなる群から選択される異種原子である１つまたは複数の原子を含む任意置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０１７５】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ上の置換基は以下のものを含む：
（ａ４）Ｒ2AおよびＲ2Bは独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され、
【０１７６】
（ｂ４）Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェノキシメチレン、フェノキシエチレン、フェノキシプロピレン、ピリジニルオキシメチレン、ピリジニルオキシエチレン、メチルピリジニルオキシメチレン、メチルピリジニルオキシエチレン、ピリミジニルオキシメチレンおよびピリミジニルオキシエチレンからなる群から選択され、あるいはＲ3AおよびＲ3Bはそれらが結合される炭素と一緒になって、）シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロへキシルを形成し、
（ｃ４）Ｒ4AおよびＲ4Bは独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ピリジニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択され、
【０１７７】
（ｄ４）上記（ｄ３）と同様であり、
（ｅ４）Ｒ5Bは水素であり、
【０１７８】
（ｆ４）Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、アミノ、ヒドロキシアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−カルボキシメチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルボキシメチル−アンモニウム、メチルカルボニルアミノ、クロロメチルカルボニルアミノ、フルオロメチルカルボニルアミノ、ブロモメチルカルボニルアミノ、ヨードメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ、アミノイミドカルボニルアミノ、モルホリニル、Ｎ−メチル−モルホリニウム、アゼチジニル、Ｎ−メチル−アゼチジニウム、ピロリジン、Ｎ−メチル−ピロリジニウム、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペラジニウム、ピペリジニル、メチルピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニウムおよびチエニルからなる群から選択され、
【０１７９】
Ｒ6AおよびＲ7A基は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ4〜Ｃ10一または二環式炭素環式または複素環式環を形成し、
【０１８０】
この場合、上記一または二環式炭素環式または複素環式環は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ビフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キアナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラニル、ピラニル、チオフェニル、ジチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチオリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、クロマニル、チオクロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、シクロヘキソフリルおよびシクロヘキセノフリルからなる群から選択され、
【０１８１】
この場合、上記一または二環式炭素環式または複素環式環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ，メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され、
【０１８２】
（ｇ４）上記（ｇ３）と同様であり、
（ｈ４）上記（ｈ３）と同様であり、
（ｉ４）上記（ｉ３）と同様であり、
（ｊ４）上記（ｊ３）と同様であり、
（ｋ４）上記（ｋ３）と同様であり、
（ｌ４）上記（ｌ３）と同様であり、
（ｍ４）上記（ｍ３）と同様であり、
（ｎ４）上記（ｎ３）と同様であり、
（ｏ４）上記（ｏ３）と同様である。
【０１８３】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ上の置換基は以下のものを含む：
（ａ５）Ｒ2AおよびＲ2Bは水素であり、
（ｂ５）Ｒ3AおよびＲ3Bは独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され、
【０１８４】
（ｃ５）Ｒ4AおよびＲ4Bは独立して、水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
（ｄ５）上記（ｄ４）と同様であり、
（ｅ５）Ｒ5Bは水素であり、
【０１８５】
（ｆ５）Ｒ6AおよびＲ7Aラジカルは独立して、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、アミノ、ヒドロキシアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびアリール−Ｒ5からなる群から選択され、
【０１８６】
Ｒ6AおよびＲ7A基は、それらが結合される炭素原子と一緒に、Ｃ5〜Ｃ10一または二環式炭素環式または複素環式環を形成し、
【０１８７】
上記一または二環式炭素環式または複素環式環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ビフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キアナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フラニル、ピラニル、チオフェニル、ジチオリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチオリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサチアジニル、クロマニル、チオクロマニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、シクロヘキソフリルおよびシクロヘキセノフリルからなる群から選択され、
【０１８８】
この場合、一または二環式炭素環式または複素環式環は任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ，メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され、
【０１８９】
（ｇ５）上記（ｇ４）と同様であり、
（ｈ５）上記（ｈ４）と同様であり、
（ｉ５）上記（ｉ４）と同様であり、
（ｊ５）上記（ｊ４）と同様であり、
（ｋ５）上記（ｋ４）と同様であり、
（ｌ５）上記（ｌ４）と同様であり、
（ｍ５）この場合、Ａ-は製薬上許容可能な陰イオンであり、
（ｎ５）上記（ｎ４）と同様であり、
（ｏ５）上記（ｏ４）と同様である。
【０１９０】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物上の置換基は、以下のものである：
（ａ６）上記（ａ１）と同様であり、
（ｂ６）上記（ｂ１）と同様であり、
（ｃ６）上記（ｃ１）と同様であり、
（ｄ６）Ｒ5Aは、アリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルからなる群から選択され、
【０１９１】
この場合、Ｒ5Aアリール、ヘテロシクリルおよび第四級ヘテロシクリルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から独立して選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０１９２】
この場合、Ｒ5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０１９３】
この場合、Ｒ5Aラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有し、
（ｅ６）上記（ｅ１）と同様であり、
（ｆ６）上記（ｆ５）と同様であり、
【０１９４】
（ｇ６）この場合、Ｒ9およびＲ10およびＲWは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシアルキルアミノおよびアシルからなる群から選択され、
【０１９５】
（ｈ６）この場合、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒に環式環を形成し、
【０１９６】
（ｉ６）この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルからなる群から選択されるか、あるいは
【０１９７】
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、オキソ、カルボキシおよび第四級塩からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換される一または多環式ヘテロシクリルを形成し、
【０１９８】
この場合、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒に、環式環を形成し、
【０１９９】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、スルホ、オキソ、アルキル、スルホアルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジニル、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０２００】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9、フェニレン、炭水化物残基、アミノ酸残基、ペプチド残基またはポリペプチド残基により置換される１つまたは複数の炭素を有し得るし、
【０２０１】
（ｊ６）この場合、Ｒ16およびＲ17は独立して、Ｒ9およびＭからなる群から選択され、そして
【０２０２】
（ｋ６）この場合、Ｒ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
【０２０３】
この場合、Ｒ18アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｐ（ＯＲ16）ＯＲ17および−Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０２０４】
（ｌ６）この場合、Ｒ19およびＲ20は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
（ｍ６）上記の（ｍ１）と同一ある。
【０２０５】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物上の置換基は、以下のものである：
（ａ７）上記（ａ１）と同様であり、
（ｂ７）上記（ｂ１）と同様であり、
（ｃ７）Ｒ5Aは次式を有し：
−Ａｒ−（Ｒ5）t
（式中、ｔは0〜5の整数であり、Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、
【０２０６】
１つまたは複数のＲ5は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、アルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ポリエーテル、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14、−ＳＲ13、−Ｓ（Ｏ）Ｒ13、−ＳＯ2Ｒ13、−ＳＯ3Ｒ13、−ＮＲ13ＯＲ14、−ＮＲ13ＮＲ14Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ13、−ＯＭ、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−Ｃ（Ｏ）ＯＭ、−ＣＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＰＲ13Ｒ14、−Ｐ（Ｏ）Ｒ13Ｒ14、−Ｐ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ―、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14Ａ-および−Ｎ+Ｒ13Ｒ14Ｒ15Ａ-からなる群から選択され、そして
【０２０７】
Ｒ5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−ＣＮ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリル、−ＯＲ19、−ＮＲ19Ｒ20、−ＳＲ19、−Ｓ（Ｏ）Ｒ19、−ＳＯ2Ｒ19、−ＳＯ3Ｒ19、−ＣＯ2Ｒ19、−ＣＯＮＲ19Ｒ20、−Ｎ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19Ｒ20、−ＰＲ19Ｒ20、−Ｐ+Ｒ9Ｒ19Ｒ20Ａ-および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ19）ＯＲ20からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０２０８】
この場合、Ｒ5ラジカルのアルキル、ポリアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびポリエーテル置換基は任意に、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｎ+Ｒ19Ｒ20Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ19Ａ-−、−ＰＲ19−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ19−、−Ｐ+Ｒ19Ｒ20Ａ-またはフェニレンにより置換される１つまたは複数の炭素を有する）
（ｄ７）上記（ｄ１）と同様であり、
（ｅ７）上記（ｅ１）と同様であり、
（ｆ７）上記（ｆ１）と同様であり、
【０２０９】
（ｇ７）この場合、Ｒ9およびＲ10およびＲWは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルキルアンモニウムアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、カルボキシヘテロシクリル、カルボキシアルキルアミノおよびアシルからなる群から選択され、
【０２１０】
（ｈ７）この場合、Ｒ11およびＲ12は独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、−ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16および−ＣＯＮＲ9Ｒ10からなる群から選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12はそれらが結合される炭素原子と一緒に環式環を形成し、
【０２１１】
（ｉ７）この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルからなる群から選択されるか、あるいは
【０２１２】
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、オキソ、カルボキシおよび第四級塩からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで任意に置換される一または多環式ヘテロシクリルを形成し、
この場合、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合される窒素原子と一緒に、環式環を形成し、
【０２１３】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、スルホ、オキソ、アルキル、スルホアルキル、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、グアニジニル、−ＯＲ16、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11ＲWＡ-、−ＳＲ16、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ16、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＯ（ＯＲ16）ＯＲ17、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−Ｓ+Ｒ9Ｒ10Ａ-および炭水化物残基からなる群から選択される１つまたは複数のラジカルでさらに置換され得るし、
【０２１４】
この場合、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ポリアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、第四級ヘテロシクリルアルキル、アルキルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキルアミノカルボニルアルキルおよびポリエーテルラジカルは任意に、−Ｏ−、−ＮＲ9−、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ａ-−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ+Ｒ9Ａ-−、−ＰＲ9−、−Ｐ+Ｒ9Ｒ10Ａ-、−Ｐ（Ｏ）Ｒ9、フェニレン、炭水化物残基、アミノ酸残基、ペプチド残基またはポリペプチド残基により置換される１つまたは複数の炭素を有し、
【０２１５】
（ｊ７）この場合、Ｒ16およびＲ17は独立して、Ｒ9およびＭからなる群から選択され、
【０２１６】
（ｋ７）この場合、Ｒ18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
この場合、Ｒ18アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、第四級ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルおよびヘテロシクリルアルコキシカルボニルラジカルは任意に、ハロゲン、−ＣＮ、オキソ、ＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ11Ｒ12Ａ-、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ9、−ＳＯ3Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2ＯＭ、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、−ＰＲ9Ｒ10、−Ｐ（ＯＲ13）ＯＲ14、−Ｐ（ＯＲ16）ＯＲ17および−Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択される１つまたは複数のラジカルで置換され、
【０２１７】
（ｌ７）この場合、Ｒ19およびＲ20は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択され、そして
（ｍ７）上記の（ｍ１）と同一ある。
【０２１８】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物上の置換基は、以下のものである：
（ａ８）上記（ａ７）と同様であり、
（ｂ８）上記（ｂ７）と同様であり、
（ｃ８）Ｒ5Aは次式であり：
【化３３】
2005521653.tif 000034
（式中、Ｒ5は上記の（ｃ７）で定義されたのと同様であり、ｔは、１、２、３、４または５である）
（ｄ８）上記（ｄ７）と同様であり、
（ｅ８）上記（ｅ７）と同様であり、
（ｆ８）上記（ｆ７）と同様であり、
（ｇ８）上記（ｇ７）と同様であり、
（ｈ８）上記（ｈ７）と同様であり、
（ｉ８）上記（ｉ７）と同様であり、
（ｊ８）上記（ｊ７）と同様であり、
（ｋ８）上記（ｋ７）と同様であり、
（ｌ８）上記（ｌ７）と同様であり、そして
（ｍ８）上記（ｍ７）と同一ある。
【０２１９】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物上の置換基は、以下のものである：
（ａ９）上記（ａ８）と同様であり、
（ｂ９）上記（ｂ８）と同様であり、
（ｃ９）Ｒ5Aは次式であり：
【化３４】
2005521653.tif 000035
（式中、Ｒ5は上記の（ｃ８）で定義されたのと同様である）
（ｄ９）上記（ｄ８）と同様であり、
（ｅ９）上記（ｅ８）と同様であり、
（ｆ９）上記（ｆ８）と同様であり、
（ｇ９）上記（ｇ８）と同様であり、
（ｈ９）上記（ｈ８）と同様であり、
（ｉ９）上記（ｉ８）と同様であり、
（ｊ９）上記（ｊ８）と同様であり、
（ｋ９）上記（ｋ８）と同様であり、
（ｌ９）上記（ｌ８）と同様であり、
（ｍ９）上記（ｍ８）と同一ある。
【０２２０】
別の実施形態によれば、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物上の置換基は、以下のものである：
（ａ１０）上記（ａ８）と同様であり、
（ｂ１０）上記（ｂ８）と同様であり、
（ｃ１０）Ｒ5Aは次式であり：
【化３５】
2005521653.tif 000036
（式中、Ｒ5は上記の（ｃ８）で定義されたのと同様である）
（ｄ１０）上記（ｄ９）と同様であり、
（ｅ１０）上記（ｅ９）と同様であり、
（ｆ１０）上記（ｆ９）と同様であり、
（ｇ１０）上記（ｇ９）と同様であり、
（ｈ１０）上記（ｈ９）と同様であり、
（ｉ１０）上記（ｉ９）と同様であり、
（ｊ１０）上記（ｊ９）と同様であり、
（ｋ１０）上記（ｋ９）と同様であり、
（ｌ１０）上記（ｌ９）と同様であり、
（ｍ１０）上記（ｍ９）と同一ある。
【０２２１】
好ましくは、上記の本発明の種々の実施態様の各々において、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の各々において、ならびにベンゾチエピン中間体および産物（本明細書中のスキーム１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、２、３、４および５に記載されたチエピン７員環を含有する）の各々において、少なくとも1つの以下の条件が満たされる：
【０２２２】
（１）ｊは1または2である。好ましくはｊは2であり、および／または
（２）ベンゾチエピンの２位置の置換基は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。好ましくはこれらの置換基は水素であり、および／または
（３）ベンゾチエピンの３位置の置換基は独立して、水素およびアルキルからなる群から選択される。好ましくはこれらの置換基は独立して、Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される。さらに好ましくはこれらの置換基は、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。さらに好ましくは、（ａ）これら３位置置換基のうちの1つはエチルであり、そしてその他はｎ−ブチルであるか、あるいは（ｂ）これら３位置置換基のいずれもがｎ−ブチルであり、および／または
【０２２３】
（４）ベンゾチエピンの５位置の置換基はアリールまたは置換アリールである。好ましくはアリールは、メタおよび／またはパラ位置で任意に置換されるフェニルである。さらに好ましくはフェニルのメタおよび／またはパラ位置の置換基は、グルクロン酸処理されるかあるいは、−Ｒ5、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14、−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、−ＮＲ13ＣＯ2Ｒ14、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＲ14、−ＮＲ13ＳＯ2Ｒ14、−ＮＲ13ＳＯＮＲ14Ｒ15および−ＮＲ13ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15からなる群から選択されるラジカルで一置換され、および／または
【０２２４】
（６）Ｒ5AおよびＲ5Bの一方だけが水素であり、および／または
（７）置換基Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、ハロゲン、−ＯＲ13、−ＮＲ13Ｒ14（ここで、Ｒ13およびＲ14は上記と同様である）からなる群から選択される。好ましくは置換基Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択される。さらに好ましくは置換基Ｒ6AおよびＲ7Aは独立して、クロロ、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０２２５】
新規化合物の代替的形態
（ａ）その立体異性体、（ｂ）その製薬上許容可能な塩、（ｃ）その互変異性体、（ｄ）その保護化酸および抱合化酸、ならびに（ｅ）そのプロドラッグも、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物のファミリーに含まれる。
【０２２６】
（ａ）立体異性体
これらの化合物の立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。このような立体異性体は、慣用的技法を用いて、エナンチオマー出発物質を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、調製され、分離され得る。幾何異性体の例としては、二重結合を挟んでシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。その他の異性体が、本発明の化合物の間で意図される。異性体は、純粋形態で、あるいは上記の阻害剤の他の異性体との混和物で用いられ得る。
【０２２７】
（ｂ）製薬上許容可能な塩
本発明の化合物（式Ｉ−１〜Ｉ−２４）の製薬上許容可能な塩としては、アルカリ金属塩を生成するために、あるいは遊離酸または遊離塩基の付加塩を生成するために一般的に用いられる塩が挙げられる。塩の性質は重要ではないが、但しそれは製薬上許容可能である。式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物の適切な製薬上許容可能な酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、araliphatic、複素環式、炭素環式およびスルホン酸クラスの有機酸から選択され得る。有機およびスルホン酸クラスの有機酸としては、蟻酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲニン酸、Ｎ−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸ならびにそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物の適切な製薬上許容可能な塩基付加塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩、あるいは有機塩基、例えば第一、第二および第三級アミン、置換アミン、例えば環状アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミンおよびトリメチルアミンから作られる塩が挙げられる。上記の塩は、例えば適切な酸または塩基を式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から慣用的手段により調製され得る。
【０２２９】
（ｃ）互変異性体
上記の化合物（式Ｉ−１〜Ｉ−２４）の互変異性体は、本発明に包含される。したがって例えば（示されていない場合でも）カルボニルはそのヒドロキシ互変異性体を含む。
【０２３０】
（ｄ）保護化酸および抱合酸
これらの化合物（式Ｉ−１〜Ｉ−２４）の保護化酸としては、保護化酸、例えばエステル、ヒドロキシアミノ誘導体、アミドおよびスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、例えば第一および第二級アミンを式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物のカルボン酸置換形態と反応させて、プロドラッグとして有用であり得るアミドを生成し得る。好ましいアミンは、複素環式アミン、例えば任意置換アミノチアゾール、任意置換アミノイソキサゾール、任意置換アミノピリジン、任意置換アニリン誘導体、任意置換スルホンアミド、任意置換アミノカルボン酸等である。エステル、ヒドロキシアミノ誘導体およびスルホンアミドは、当業者に既知の方法により、酸から調製され得る。
【０２３１】
（ｅ）プロドラッグ
本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物のプロドラッグを包含する。
投薬量および治療レジメン
式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物の投薬量レベルは、典型的には約0.001 mg〜約10,000 mg／日、好ましくは約0.005 mg〜約1,000 mg、さらに好ましくは約0.008 mg〜約100 mg、さらに好ましくは約0.05 mg〜約50 mgである。１回または分割用量で投与される1日当たりのmg/kgを基礎にして、投薬量は、典型的には約0.001/75mg/kg〜約10,000/75mg/kg、好ましくは約0.005/75mg/kg〜約1,000/75mg/kg、さらに好ましくは約0.008/75mg/kg〜約100/75mg/kg、さらに好ましくは約0.05/75mg/kg〜約50/75mg/kgの範囲である。
【０２３２】
各薬剤の総1日用量は、1回用量で、または多数回分割用量で患者に投与され得る。典型的には、分割用量は、1日当たり2〜6回、好ましくは1日当たり2〜4回、さらに好ましくは1日当たり2〜3回、投与され得る。用量は、高脂血症状全体に亘って所望の制御を得るのに十分に有効な直接放出形態または持放性形態であり得る。
【０２３３】
高脂血症状または障害を予防し、治療し、それからの軽減または寛解を生じための、あるいはそうでない場合は高コレステロール血中（または血漿）レベルに対して防御するかまたは治療するための本発明と組合せ、そして本発明の組成物を用いた投薬レジメンは、種々の因子に従って選択される。これらの因子としては、被験者の種類、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的考察、例えば用いられる特定の阻害剤の活性、効能、薬物動態および毒物学的プロフィール、薬物送達系が利用されるか否か、そして阻害剤が他の活性成分とともに投与されるか否か、が挙げられるが、これらに限定されない。したがって用いられる投薬レジメンは広範に変化し得るし、したがって上記の好ましい投薬レジメンから逸脱し得る。
【０２３４】
高脂血症状または障害に罹患した患者の初期治療は、上記の投薬量で開始し得る。治療は一般に、必要な場合、高脂血症状または障害が制御されるかまたは排除されるまで、数週間〜数ヶ月または数年の期間に亘って継続されるべきである。本明細書中に開示された化合物の組合せを用いた治療を受けている患者は、組合せ療法の有効性を確定するために、当該技術分野で周知の方法のいずれかにより、例えば血清ＬＤＬおよび総コレステロールレベルを測定することにより、ルーチンにモニタリングされ得る。このようなデータの継続的および断続的分析は、適切な継続期間の任意の時期に最適治療的有効量の各型の阻害剤が投与されるよう、療法中の治療レジメンの修正を可能にする。このようにして、治療レジメン／投与計画は、満足のいく治療的有効性を示す最低量の阻害剤が投与されるよう、そして高脂血症状を首尾よく治療するか、そうでなければ寛解するために必要である限りにおいてのみ投与が継続されるよう、治療経過期間中に合理的に修正され得る。もちろん、所望の制御下で高脂血症状を保持するための維持投薬が、必要な場合、開始され得る。
【０２３５】
製剤組成物
上記の症状および障害の予防または治療のために、本発明の化合物（式Ｉ−１〜Ｉ−２４）は、化合物それ自体として投与され得る。あるいは製薬上許容可能な塩は、親化合物と比較した場合のそれらのより大きい水溶性のために、医学的用途に特に適している。
【０２３６】
本発明の化合物は、製剤組成物の形態で、許容可能な担体とともに投与され得る。担体は、組成物のその他の成分と相溶性であるという意味で許容可能でなければならず、そしてレシピエントに対して不耐容的に有害であってはならない。担体は、固体または液体、あるいは両方であり得るし、剤形の総重量を基礎にして、活性化合物（単数または複数）の好ましくは約0.05％〜約95重量％を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤として、化合物とともに処方される。その他の薬理学的活性物質、例えば高脂血症状の治療において有用なその他の化合物も存在し得る。
【０２３７】
本発明の活性化合物は、任意の適切な経路で、好ましくはこのような経路に適合される製剤の形態で、そして意図された治療のための治療的有効用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば経口的に、舌下に、鼻腔に、肺に、粘膜に、非経口的に、血管内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内にまたは局所的に投与され得る。単位用量処方物、特に経口投与性単位用量処方物、例えば錠剤またはカプセルは一般に、例えば約0.001〜約500 mg、好ましくは約0.005 mg〜約100 mg、さらに好ましくは約0.01〜約50 mgの活性成分を含有する。製薬上許容可能な塩の場合、活性成分に関する上記の重量は、塩由来の薬学的活性イオンの重量を指す。
【０２３８】
経口投与に関しては、製剤組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液、乳濁液、ペースト、溶液、シロップまたはその他の液体形態であり得る。製剤組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造される。口に投薬される場合、化合物は、例えばラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混和され、次に便利な投与のために錠剤成形されるかまたはカプセル封入され得る。
【０２３９】
本発明の化合物の経口送達は、任意数のメカニズムによる消化管への薬剤の直接送達あるいは長期または持放性送達を提供するための、当該技術分野で周知であるような処方物を含み得る。直接送達処方物としては、経口溶液、経口懸濁液、迅速溶解錠剤またはカプセル、舌下錠、崩壊性錠剤等が挙げられるが、これらに限定されない。長期または持放性送達処方としては、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からの活性成分のｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの緩徐腐蝕、処方物の物理的特性に基づいた胃中での保持、腸管の粘膜裏打ちに対する剤形の生接着性、または剤形からの活性薬剤の酵素的放出が挙げられるが、これらに限定されない。意図された作用は、剤形の走査により、作用部位（例えばＡＳＢＴ阻害剤に関しては回腸）に活性薬剤分子が送達される期間に亘って延長することである。したがって腸溶性被覆および腸溶性被覆制御放出処方物は、本発明の範囲内である。適切な腸溶性コーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマーが挙げられる。このような長期または持放性送達処方物は、好ましくはそれらが回腸に達した時点で分散形態である。適切なコーティングのその他の例としては、消化管の所望の位置に活性成分を放出するのに十分な厚みで提供されるオイドラジットEudragitＳとして既知の製品が挙げられる。好ましくは、オイドラジットＳコーティングの場合、コーティングは約10〜約50ミクロン、さらに好ましくは約20〜45ミクロン、さらに好ましくは約25〜約43ミクロン、もっとも好ましくは約30〜約40ミクロンの厚みを有する。オイドラジットＳのコーティングは、オイドラジットＬとして既知のその他のコーティング物質と組合せられ得る。ＡＳＢＴ阻害剤（単数または複数）の処方物、例えばオイドラジットＳおよび／またはオイドラジットＬで被覆された錠剤は、当業者により容易に生成され得る。
【０２４０】
経口投与に適した製剤組成物は、離散単位で、例えば各々、予定量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有するカプセル、サッシェ、ロゼンジまたは錠剤で；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルションとして提示され得る。示されたように、このような組成物は、阻害剤（単数または複数）および担体（１つまたは複数の補助成分を構成し得る）を会合させる過程を包含する薬剤学の任意の適切な方法により調製され得る。概して組成物は、阻害剤（単数または複数）を液体または微粉砕固体担体とあるいは両方と均一に且つしっかり混和し、次に、必要な場合には、製品を造形することにより、調製され得る。例えば錠剤は、阻害剤の粉末または顆粒を、任意に１つまたは複数の補助成分とともに圧縮するかまたは成形することにより調製され得る。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤（単数または複数）と混合された易流動性形態の化合物、例えば粉末または顆粒を、適切な機械中で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、例えば適切な機械中で粉末化合物を成形することにより調製され得る。
【０２４１】
経口投与用の液体剤形は、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水を含有する製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物は、アジュバント、例えば湿潤財、乳化剤および沈殿防止剤、ならびに甘味剤、風味剤および香料も含み得る。
【０２４２】
頬（舌下）投与に適した製剤組成物としては、風味を付けた基剤、通常はスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に本発明の化合物を含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビア号中に阻害剤を含む香錠が挙げられる。
【０２４３】
非経口投与のための処方物は、例えば水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の処方物中に用いるために記述された１つまたは複数の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液中に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与方式は、製剤技術分野で十分に且つ広範に既知である。
【０２４４】
製薬上許容可能な担体は、上記の全てを包含する。本発明の製剤組成物は、薬剤学の周知の技法のいずれかにより、例えば構成成分を混和することにより調製され得る。有効処方物および投与手法に関する上記の考察は当該技術分野で周知であり、標準テキストに記載されている。薬剤の処方物は、例えば、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975); Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y. (1980);およびKibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington (1999); U.S. Pharamacopeia (Twenty-First Revision - USP XXI) National Formulary (Sixteenth Edition - XVI), United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD (1985)およびその最新版;ならびにRemington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Arthur Osol, Editor and Chairman of the Editorial Board, Mack Publishing Co., Easton, PA (1980)およびその最新版で考察されている。
【０２４５】
使用方法
本発明は、被験者における１つまたは複数の高脂血症状の治療方法も包含する。このような一方法は、治療的有効量の１つまたは複数の式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物を、それを必要とする被験者に投与する過程を包含する。
【０２４６】
本発明はさらに、被験者における胆石の治療方法を包含する。胆石の治療のための例示的方法は、治療的有効量の１つまたは複数の式Ｉ−１〜Ｉ−２４の化合物を、それを必要とする被験者に投与する過程を包含する。
【０２４７】
本発明の方法および化合物は、高脂血症の予防または治療において、単独で、あるいは当業者に既知の付加的療法および／または化合物と一緒に用いられ得る。あるいは本明細書中に記載された方法および化合物は、接合型療法において、一部または全部、用いられ得る。例として、化合物は、単独で、あるいはその他の抗高脂血薬と協力して、例えばＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体，ニコチン酸および／またはプロブコールと一緒に投与され得る。上記の組合せ療法薬は、キットで提供され得る。
【０２４８】
用語
本明細書中で用いる場合の、種々の用語を以下に定義する。
本発明のまたはその好ましい実施形態（単数または複数）の素子を導入する場合、「1つの（a）」、「1つの（an）」、「その（the）」および「前記の（said）」とは、１つまたは複数の素子が存在することを意味するよう意図される。「構成する」、「含む」および「有する」という用語は、列挙された素子以外の付加的素子が存在し得ることを包括し、意味するよう意図される。
【０２４９】
「被験者」という用語は、本明細書中で用いる場合、哺乳類（例えばヒトおよび動物）を包含する。
「治療」という用語は、被験者の医学的状態、例えば高脂血症または高脂血症に関連した症状（これらに限定されない）を直接的または間接的に改善するための任意の過程、作用、適用、療法等を包含する。
【０２５０】
「予防」および「防止」という用語は、臨床的に明白な高脂血症状または障害の開始を全体で防止するか、あるいは個体における高脂血症状または障害の前臨床的に明白な段階の開始を防止することを包含する。これらの用語は、高脂血症状または障害、例えばアテローム硬化症および高コレステロール血症（これらに限定されない）を発症する危険に直面した被験者の予防的治療を包含する。
【０２５１】
「組合せ療法」または「同時療法」という用語は、高脂血症状および／または障害、例えばアテローム硬化症および高コレステロール血症を治療するための2つまたはそれ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時方式での、例えば一定比率の活性成分を有する単一カプセル中での、あるいは各阻害剤用の多数の別個のカプセル中での2つまたはそれ以上の治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、逐次方式での各種類の治療薬の使用を包含する。いずれかの場合に、治療レジメンは、高脂血症状の治療における薬剤組合せの有益な作用を提供する。
【０２５２】
「治療的に有効な」という語句は、投与される各作用物質の量が高脂血症状または障害重症度の改善目標を達成し、一方で、所定の療法的処置に関連した副作用を回避するかまたは最小限にする量を意味する。
【０２５３】
「製薬上許容可能な」という用語は、本発明の項目が、製剤製品に用いるのに適していることを意味する。
【０２５４】
「プロドラッグ」という用語は、被験者への投与およびその後の吸収後に、in vivoで活性種に転化される薬剤前駆体である化合物を包含する。活性種へのin vivoでの転化は、典型的にはいくつかの過程、例えば代謝的転化を介する。プロドラッグの一例は、活性化合物のアシル化形態である。
【０２５５】
「ＡＳＢＴ阻害剤」という用語は、ヒトの場合を暗示する哺乳類の循環系への小腸からの胆汁酸の吸収を抑制し得る化合物を包含する。これは、胆汁酸の糞便排泄の増大、ならびにコレステロールおよびコレステロールエステルの血漿または血清濃度低減、特にＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール低減を包含する。
【０２５６】
「アルキル」という用語が、単独であるいは「ハロアルキル」および「ヒドロキシアルキル」といった他の用語内で、用いられる場合、それは、1〜約20個の炭素原子を、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する線状または分枝鎖ラジカルを、さらに好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する「低級アルキル」ラジカルを、さらに好ましくは1〜3個の炭素原子を有する低級ラジカルを包含する。このようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語が、単独であるいは「アリールアルケニル」といった他の用語内で、用いられる場合、それは、2〜約20個の炭素原子を、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有するラジカル中に少なくとも1つの炭素−炭素結合を有する線状または分枝鎖ラジカルを、さらに好ましくは2〜約6個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルを包含する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配向を、あるいは代替的に「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
「アルキニル」という用語は、2〜約20個の炭素原子を、好ましくは2〜約12個の炭素原子を有する線状または分枝鎖ラジカルを、さらに好ましくは2〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルを、最も好ましくは2〜約6個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルを包含するが、これらに限定されない。このようなラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニル等が挙げられる。
【０２５８】
「シクロアルキル」という用語は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを、さらに好ましくは3〜約10個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」ラジカルを包含するが、これらに限定されない。このようなラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」という用語はさらに、シクロアルキル環が、ベンゾチエピンの７員複素環式環と同様に炭素環原子を有するスピロ系を包含する。
【０２５９】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有し、そして3〜約12個の炭素原子を有する不飽和炭素環式ラジカルを、さらに好ましくは4〜約10個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルを包含するが、これらに限定されない。2つの二重結合（共役され得る場合もある）を含有する部分的不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。シクロアルケニルラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を包含するが、これらに限定されない。「ハロアルキル」という用語は、任意の１つまたは複数のアルキル炭素原子がハロゲン原子で置換されるラジカルを包含する。特に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルである。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、2つまたはそれ以上の同一のまたは異なるハロゲン原子を有し得る。「低級ハロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するラジカルを包含する。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ペルフルオロアルキル」は、フルオロ原子で置換される全水素原子を有するアルキルラジカルを包含する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０２６１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、好ましくは1〜約10個の炭素原子を有する線状または分枝鎖アルキルラジカル、さらに好ましくは1〜6個の炭素原子を有する「低級ヒドロキシアルキル」、さらに好ましくは1〜3個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルを包含する（この場合、１つまたは複数の炭素原子が１つまたは複数のヒドロキシルラジカルで置換される）が、これらに限定されない。このようなラジカルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【０２６２】
「アリール」という用語は、１つまたは複数の環を含有する炭素環式芳香族系を包含する（この場合、このような環はペンダント方式で一緒に結合され得るか、あるいは融合され得る）が、これらに限定されない。「アリール」という用語は、芳香族ラジカル、例えばシクロペントジエニル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルおよびアントラセニルを包含する。さらに「アリール」基は任意に、1〜3個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノを有し得る。
【０２６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、飽和、部分的飽和および不飽和異種原子含有環状ラジカル（この場合、異種原子は窒素、イオウ、酸素またはそれらの組合せであり得る）を包含するが、これらに限定されない。好ましいヘテロシクリルとしては、３〜１０員環ヘテロシクリル、特に５〜８員環ヘテロシクリルが挙げられるが、これらに限定されない。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素一環式基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル）；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する３〜６員複素一環式基（例えばモルホリニル）；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する３〜６員複素一環式基（例えばチアゾリジニル）が挙げられる。部分的飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。「ヘテロアリール」とも呼ばれる不飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する５〜６員複素一環式基、例えばピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）；一酸素原子を含有する不飽和３〜６員複素一環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等；一イオウ原子を含有する不飽和５〜６員複素一環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル等；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和５〜６員複素一環式基、例えばイソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基（例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル）；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する５〜６員複素一環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基（例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）等が挙げられる。本用語は、複素環式ラジカルがアリールラジカルと縮合されるラジカルも包含する。このような縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。「ヘテロシクリル」基は任意に、1〜3個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノを有し得る。「ヘテロシクリル」という用語は、全ての位置異性体を包含する。
【０２６４】
「ヘテロアリール」ラジカルとしては、縮合または非縮合ラジカル、特に３〜１０員縮合または非縮合ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールラジカルの好ましい例としては、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。さらに好ましいへテロアリールラジカルは、イオウ、窒素および酸素から選択される1または2個の異種原子を含有する５−または６員へテロアリール、例えばチエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルまたはピラジニルである。「ヘテロアリール」という用語は、完全不飽和ヘテロシクリルを包含するが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」という用語は、全ての位置異性体を包含する。
【０２６５】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリール」ラジカルのいずれかにおいて、当該分子との結合点は、異種原子の位置かまたは環内の他の場所であり得る。
【０２６６】
「トリアゾリル」という用語は、全ての位置異性体を包含するが、これらに限定されない。１つより多い環異種原子を含有し、異性体が考え得る全てのその他のヘテロシクリルおよびへテロアリールにおいて、このような異性体は上記のヘテロシクリルおよびへテロアリールの定義内に含まれる。
【０２６７】
「第四級ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の異種原子、例えば窒素、イオウ、リンまたは酸素が、それが正荷電されるような多数の結合を有するヘテロシクリルを包含する（したがって本用語は、第三および第四級正荷電構造をともに包含するよう意図される）が、これらに限定されない。第四級ヘテロシクリルと当該分子との結合点は、異種原子の位置かまたは他の場所であり得る。
【０２６８】
「第四級ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数の異種原子、例えば窒素、イオウ、リンまたは酸素が、それが正荷電されるような多数の結合を有するヘテロアリールを包含する（したがって本用語は、第三および第四級正荷電構造をともに包含するよう意図される）が、これらに限定されない。第四級ヘテロアリールと当該分子との結合点は、異種原子の位置かまたは他の場所であり得る。
【０２６９】
「オキソ」という用語は、2個の結合を有する酸素を包含するが、これに限定されない。
「ポリアルキル」という用語は、約20,000 gmsまで、さらに好ましくは約10,000 gmsまで、もっとも好ましくは約5,000 gmsまでの分子量を有する分枝鎖または直鎖炭化水素鎖を包含するが、これらに限定されない。
【０２７０】
「ポリエーテル」という用語は、１つまたは複数の炭素が酸素により置換されるポリアルキルを包含するが、これに限定されない。この場合、ポリエーテルは、約20,000 gmsまで、さらに好ましくは約10,000 gmsまで、もっとも好ましくは約5,000 gmsまでの分子量を有する。
【０２７１】
「ポリアルコキシ」という用語は、酸化アルキレンのポリマーを包含するが、これに限定されない。この場合ポリアルコキシは、約20,000 gmsまで、さらに好ましくは約10,000 gmsまで、もっとも好ましくは約5,000 gmsまでの分子量を有する。
【０２７２】
「炭水化物残基」という用語は、炭水化物、例えば単糖、二糖、三糖、四糖および多糖類（多糖は約20,000 gmsまでの分子量を有し得る）に由来する（これらに限定されない）残基、例えばヒドロキシプロピル−メチルセルロース、あるいはキトサン残基；3〜7個の炭素原子を有し、Ｄ−またはＬ−シリーズに属するアルドースおよびケトース由来の化合物；アミノ糖；糖アルコール；ならびに糖酸を包含するが、これらに限定されない。このような炭水化物の特定の例としては、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセリンアルデヒド、セドヘプトロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルコロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、グルカリン酸およびガラクタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７３】
「ペプチド残基」という用語は、約100までのアミノ酸単位を含有するポリアミノ酸残基を包含するが、これに限定されない。
【０２７４】
「ポリペプチド残基」という用語は、約100アミノ酸単位〜約1000アミノ酸単位、さらに好ましくは約100アミノ酸単位〜約750アミノ酸単位、さらに好ましくは約100アミノ酸単位〜約500アミノ酸単位を含有するポリアミノ酸残基を包含するが、これらに限定されない。
【０２７５】
「アルキルアンモニウムアルキル」という用語は、−ＮＨ2基、あるいはそのいずれかがアルキルに結合される一、二または三置換アミノ基を包含するが、これらに限定されない。上記アルキルは当該分子に結合される。
「スルホ」という用語は、−ＳＯ2−基、−ＳＯ3Ｈ基およびその塩を包含するが、これらに限定されない。
【０２７６】
「スルホアルキル」という用語は、スルホネート基が結合されるアルキル基を包含し（これに限定されない）、上記アルキルは当該分子に結合される。
【０２７７】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカル、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合されるアリール基を有する「低級アラルキル」ラジカル、さらに好ましくは1〜3個の炭素原子を有するアルキル部分に結合されるフェニルを有する低級アラルキルを包含するが、これらに限定されない。このようなラジカルの例としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。上記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで任意に置換され得る。「アリールアルケニル」という用語は、アリール置換アルケニルラジカルを包含する。好ましいアリールアルケニルラジカルは、1〜10個の炭素原子を有するアルケニルラジカルに結合されるアリールラジカルを有する「低級アリールアルケニル」ラジカルである。
【０２７８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１つまたは複数のヘテロシクリル基で置換されるアルキルラジカルを包含するが、これらに限定されない。好ましいヘテロシクリルアルキルラジカルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合される１つまたは複数のヘテロシクリル基を有する「低級ヘテロシクリルアルキル」ラジカルである。
【０２７９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、１つまたは複数のヘテロアリール基で置換されるアルキルラジカルを包含するが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリールアルキルラジカルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合される１つまたは複数のヘテロアリール基を有する「低級ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。
【０２８０】
「第四級ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１つまたは複数の第四級ヘテロシクリル基で置換されるアルキルラジカルを包含するが、これらに限定されない。好ましい第四級ヘテロシクリルアルキルラジカルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合される１つまたは複数の第四級ヘテロシクリル基を有する「低級第四級ヘテロシクリルアルキル」ラジカルである。
【０２８１】
「第四級ヘテロアリールアルキル」という用語は、１つまたは複数の第四級ヘテロアリール基で置換されるアルキルラジカルを包含するが、これらに限定されない。好ましい第四級ヘテロアリールアルキルラジカルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合される１つまたは複数の第四級ヘテロアリール基を有する「低級第四級ヘテロアリールアルキル」ラジカルである。
【０２８２】
「アルキルへテロアリールアルキル」という用語は、１つまたは複数のアルキル基で置換されるヘテロアリールアルキルラジカルを包含するが、これらに限定されない。好ましいアルキルヘテロアリールアルキルラジカルは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級アルキルヘテロアリールアルキル」ラジカルである。
【０２８３】
「アルコキシ」という用語は、酸素により当該分子に結合されるアルキルラジカル、例えばメトキシラジカルを包含するが、これらに限定されない。さらに好ましいアルコキシラジカルは、1〜6個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。このようなラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【０２８４】
「カルボキシ」という用語は、カルボキシ基、−ＣＯ２Ｈおよびその塩を包含するが、これらに限定されない。
【０２８５】
「カルボキシアルキル」という用語は、１つまたは複数のカルボキシ基で置換されるアルキルラジカルを包含するが、これに限定されない。好ましいカルボキシアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合される１つまたは複数のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。
【０２８６】
「カルボキシヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数のカルボキシ基で置換されるヘテロシクリルラジカルを包含するが、これに限定されない。
「カルボキシへテロアリール」という用語は、１つまたは複数のカルボキシ基で置換されるヘテロアリールラジカルを包含するが、これに限定されない。
【０２８７】
「カルボアルコキシアルキル」という用語は、１つまたは複数のアルコキシカルボニル基で置換されるアルキルラジカルを包含するが、これに限定されない。好ましいカルボアルコキシアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合される１つまたは複数のアルコキシカルボニル基を有する「低級カルボアルコキシアルキル」ラジカルである。
【０２８８】
「カルボキシアルキルアミノ」という用語は、一または二置換されるアミノラジカルを包含するが、これらに限定されない。例えば「アルキルアリール」または「アリールアルキル」と組合せて用いる場合、上記の個々の用語「アルキル」および「アリール」は、上記の意味を有する。
【０２８９】
「アシル」という用語は、カルボキシ基のヒドロキシが除去された有機酸基を包含するが、これに限定されない。アシル基の例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９０】
「ヒドロカルビル」という用語は、もっぱら炭素および水素元素からなるラジカルを指す。これらのラジカルとしては、例えばアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これらのラジカルは、他の脂肪族または環式炭化水素基、例えばアルカリル、アルケナリルおよびアルキナリルで置換されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルおよびアリール部分も包含する。好ましくはこれらの部分は1〜20個の、1〜10個の、または1〜6個の炭素原子を含む。
【０２９１】
「置換ヒドロカルビル」という用語は、炭素以外の少なくとも1つの原子、例えばハロゲン、酸素、窒素、イオウおよびリン（これらに限定されない）を含む基で置換されるヒドロカルビル基を指す。このような置換ヒドロカルビルの例としては、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシおよびブトキシ；ハロゲン、例えばクロロおよびフルオロ；エーテル；アセタル；ケタル；エステル；ヘテロシクリル、例えばフリルおよびチエニル；アルカノキシ；ヒドロキシ；保護化ヒドロきり；アシル；アシルオキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；およびアミドのような基で置換されるヒドロカルビルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。置換ヒドロカルビルとしては、炭素鎖原子が、異種原子、例えば窒素、酸素、イオウまたはハロゲンで置換されるヒドロカルビルラジカルも挙げられる。
【０２９２】
「糖保護基」という用語は、所定の糖の１つまたは複数のヒドロキシ基上の保護基を意味する。このような「糖保護基」の例としては、アセチル、トリアルキルシリル、アルキル（例えばメチル）、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
本明細書中で用いられる略号は，以下の意味を有する：
【０２９４】
【表１】
2005521653.tif 000037
【０２９５】
【表２】
2005521653.tif 000038
【０２９６】
生物学的評価
本発明の化合物の阻害剤濃度は、以下の検定により確定されるべきである。これらの検定は、in vitroで、そして動物モデルで実施される。
【０２９７】
Ｈ１４細胞における［１４Ｃ］−タウロコール酸塩（ＴＣ）のＡＳＢＴ媒介性取込みを抑制する化合物のin vitro検定
９６ウエルトップカウントTop-Count組織培養プレート中にヒトＡＳＢＴ（Ｈ１４細胞）のｃＤＮＡでトランスフェクトした新生仔ハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）を、60,000細胞／ウエル（植付けの24時間以内に検定実行）、30,000細胞／ウエル（植付けの48時間以内に検定実行）、10,000細胞／ウエル（植付けの72時間以内に検定実行）で植え付ける。
検定1日目に、細胞単一層を100 mLの検定緩衝液（4.5 g/Lグルコース＋0.2％（w/v）脂肪酸無含有ウシ血清アルブミン（ＦＡＦ）ＢＳＡを含有するダルベッコ変法イーグル培地）で1回、静かに洗浄する。各ウエルに、検定緩衝液中の試験化合物の2倍濃縮物50 mLを検定緩衝液中の6 mM［14Ｃ］−タウロコール酸塩（最終濃度3 mM［14Ｃ］−タウロコール酸塩）50 mLと一緒に付加する。細胞培養プレートを37℃で2時間インキュベートした後、0.2％（w/v）（ＦＡＦ）ＢＳＡを含有する100 mL 4℃ダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で2回、各ウエルを静かに洗浄する。次に、（ＦＡＦ）ＢＳＡを含有しない100 mL 4℃ＰＢＳで1回、ウエルを静かに洗浄する。各200 mL液に、シンチレーション計数液を付加する。プレートを加熱密封して、室温で30分間振盪した後、パッカードPackardトップカウント計で各ウエル中の放射能の量を測定する。
【０２９８】
［14Ｃ］−アラニンの取込みを抑制する化合物のin vitro検定
タウロコール酸塩検定と同様にアラニン取込み検定を実施するが、但し、標識化タウロコール酸塩の代わりに標識化アラニンを用いる。
【０２９９】
胆汁中の［14Ｃ］−タウロコール酸塩のラット回腸取込みを抑制する化合物のin vivo検定
（Une et al. “Metabolism of 3α,7β-dihydroxy-7β-methyl-5β-cholanoic acid and 3α,7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid in hamsters”, Biochimica et Biophysica Acta, Vol. 833, pp. 196-202 (1985)参照）。
【０３００】
雄ウィスターラット（200〜300 g）をイナクチン＠100 mg/kgで麻酔する。10インチ長のＰＥ１０管で胆管にカニューレ挿入する。小腸を露呈し、ガーゼパッド上に広げる。小腸および盲腸の接合部から12 cmにカニューレ（1/8インチルアーロック、先細雌型アダプター）を挿入する。この同一接合部から4 cmにスリットを切断する（8 cm長の回腸を利用する）。温ダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水、ｐＨ6.5（「ＰＢＳ」）20 mLを用いて、腸セグメントを洗い流す。20 cm長のシリコン管（内径0.02インチｘ外径0.037インチ）を用いて、遠位開口にカニューレ挿入する。近位開口を蠕動ポンプに留め付けて、温ＰＢＳで0.25 ml／分で腸を20分間洗浄する。腸説の温度を継続的にモニタリングする。
【０３０１】
実験開始時に、対照試料（［14Ｃ］−タウロコール酸塩＠0.05 mi/mL）20 mLを腸セグメントに3 mL注射器で投入し、胆汁試料収集を開始する。0.25 ml／分の速度で21分間、対照試料を注入する。手法の最初の27分間、3分毎に胆汁試料分画を収集する。21分間の試料注入後、20 mLの温ＰＢＳで回腸ループを洗い流して（30 mL注射器使用）、次に0.25 ml／分で温ＰＢＳで21分間、ループを洗浄する。上記と同様に、しかし投与される試験化合物も用いて二次還流を開始し（21分間投与、その後21分間洗浄）、試料胆汁を27分間、3分毎に採取する。必要な場合には、対照試料を含有して、上記と同様に三次還流を実行する。
【０３０２】
肝臓コレステロール濃度（肝ＣＨＯＬ）の測定
肝臓組織を計量し、クロロホルム：メタノール（2:1）中でホモジナイズする。均質化および遠心分離後、上清を分離し、窒素下で乾燥する。イソプロパノール中に残渣を溶解し、Allain, C.A., et al., Clin. Chem. 20, 470 (1974)に記載されているように、コレステロールオキシダーゼおよびペルオキシダーゼの組合せを用いて、コレステロール含量を酵素的に測定する。
【０３０３】
肝臓ＨＭＧ  ＣｏＡ−レダクターゼ活性（ＨＭＧ  ＣＯＡ）の測定
リン酸塩／スクロース緩衝液中で肝臓試料をホモジナイズし、その後遠心分離することにより肝臓ミクロソームを調製する。緩衝液中に最終ペレット化物質を再懸濁して、14Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ（Dupont-NEN）の存在下で、37℃で60分間インキュベートすることにより、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ活性に関してアリコートを検定する。6 NＨＣｌを付加して反応を停止させ、その後、遠心分離する。薄層クロマトグラフィーにより上清のアリコートを分離し、酵素産物に対応するスポットをプレートから掻き取る。抽出し、シンチレーション計数により放射能を確定する（Akerlund, J. and Bjorkhem, I., J. Lipid Res. 31, 2159 (1990)参照）。
【０３０４】
血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ、ＨＤＬ−ＣＨＯＬ、ＴＧＩおよびＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）の確定
Wako Fine Chemicals (Richmond, VA)からの市販キット；コレステロールＣ１１、カタログ番号276-64909を用いて酵素的に総血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ）を測定する。Sigma Chemical Co.ＨＤＬコレステロール試薬、カタログ番号352-3でＶＬＤＬおよびＬＤＬの沈降後、この同一キットを用いてＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−ＣＨＯＬ）を検定する（硫酸デキストラン法）。Sigma Chemical Co.ＧＰＯ−トリンダーTrinder、カタログ番号337-Bを用いて、総血清トリグリセリド（ブランク）（ＴＧＩ）を酵素的に検定する。総およびＨＤＬコレステロール間の差として、ＶＬＤＬおよびＬＤＬ（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）コレステロール濃度を算定する。
【０３０５】
肝臓コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨアーゼ）の測定
リン酸塩／スクロース緩衝液中で肝臓試料をホモジナイズし、その後遠心分離することにより肝臓ミクロソームを調製する。緩衝液中に最終ペレット化物質を再懸濁して、ＮＡＤＰＨの存在下で、37℃で5分間インキュベートすることにより、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ活性に関してアリコートを検定する。石油エーテル中で抽出後、有機溶媒を蒸発させて、アセトニトリル／メタノール中に残渣を溶解する。Ｃ18逆相ＨＰＬＣカラム上に抽出物のアリコートを注入することにより、酵素産物を分離し、249 nmでのＵＶ検出を用いて溶離物質を定量する（Horton, J.D., et al., J. Clin. Invest. 93, 2084 (1994)参照）。
【０３０６】
ラット強制経口投与検定
強制経口投与手法を用いて、雄ウィスターラット（275〜300 g）にＡＳＢＴ阻害剤を投与する。2 mL／体重1 kgの最終容積で種々の投薬量で4日間、1日1回（9:00〜10:00）、薬剤またはビヒクル（水中に0.2％Ｔｗｅｅｎ８０）を投与する。治療期間の最後の48時間に、全糞便試料を収集し、下記のような酵素検定を用いて、胆汁酸含量に関して分析する。処置ラットにおける糞便胆汁酸（ＦＢＡ）濃度増大対ビヒクル群におけるラットの平均ＦＢＡ濃度の比較により、化合物効能を確定する。
【０３０７】
糞便胆汁酸濃度（ＦＢＡ）
個別収容ハムスターから総糞便排出物を24または48時間収集し、窒素流下で乾燥して、粉砕し、計量する。約0.1 gを計量して取り出し、有機溶媒（ブタノール／水）中で抽出する。分離、乾燥後、残渣をメタノール中に溶解して、存在する胆汁酸の量を、胆汁酸との３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ反応を用いて酵素的に測定して、ＮＡＤを還元する（Mashige, F., et al., Clin. Chem. 27, 1352 (1981)参照）。
【０３０８】
ウサギ刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）中の［3Ｈ］タウロコール酸塩取込み
Malathi et al.（Biochimica Biophysica Acta, 554, 259 (1979)参照）に記載されたカルシウム沈降法により、凍結回腸粘膜からウサギ回腸刷子縁膜を調製する。タウロコール酸塩の測定方法は、Kramer et al.（(1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93参照）に記載された方法と本質的に同じであるが、但し、検定容積は100 μLの代わりに200Μlを用いる。要するに、2 μM［3Ｈ］タウロコール酸塩（0.75 μCi）、20 mMトリス、100 mM塩化ナトリウム、100 mMマンニトール、ｐＨ7.4を含有する190 μL溶液を、10 μLの刷子縁膜小胞（60〜120 μgタンパク質）とともに5秒間、室温でインキュベートする。撹拌しながらＢＢＭＶを付加してインキュベーションを開始し、氷冷緩衝液（20 mMＨｅｐｅｓ−トリス、150 mMＫＣｌ）5 mLを付加することにより反応を停止させ、その直後、ナイロンフィルター（0.2 μm孔）を通して濾過し、停止緩衝液でさらに5mL洗浄する。
【０３０９】
アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）
前記のように（J. Biol. Chem. 255, 9098 (1980)参照）、組織からハムスター肝臓およびラット腸ミクロソームを調製し、ＡＣＡＴ酵素の供給源として用いる。検定は、0.25％ＢＳＡおよび200 μgミクロソームタンパク質を含有する50 mMリン酸ナトリウム, 2 mMＤＴＴ、ｐＨ7.4緩衝液中の24 μMオレオイル−ＣｏＡ（0.05μCi）を含有するインキュベーション液2.0 mLで構成される。オレオイル−ＣｏＡの付加により検定を開始する。37℃で5分間、反応を進行させて、8.0 mLのクロロホルム／メタノール（2:1）の付加により、反応を終結する。抽出のために、クロロホルム、メタノール中の125 μgのオレイン酸コレステロールを付加して、担体および有機物として作用させて、十分撹拌後、遠心分離により抽出液の水性相を分離する。クロロホルム相を取り出して、乾燥し、次にシリカゲル６０薄層クロマトグラフィープレート上にスポットを作り、ヘキサン／エチルエーテル（9:1）中で現像する。パッカードPackard instaimagerを用いて薄層クロマトグラフィープレート上のオレイン酸コレステロールスポット中に取り込まれた放射能の量を測定することにより、生成したコレステロールエステルの量を確定する。
【０３１０】
本発明の範囲を逸脱することなく、上記の方法および装置において種々の変更がなされ得るので、上記の説明に含入された物質は全て、例証のためであり、本発明を限定するものではないと解釈される。本出願中に記述された文書、書物、特許、参考文献、出版物は全て、その記載内容が、参照により本明細書中で援用される。
【０３１１】
脂質低下薬の評価のためのイヌモデル
売主、例えばマーシャルMarshall農場から，体重6〜12 kgの雄ビーグル犬を入手した。1日1回、2時間、イヌに餌を与え、水は随意飲ませる。ビヒクル、i.g.；1 mg/kg, i.g.；2 mg/kg, i.g.；4 mg/kg, i.g.；2 mg/kg, p.o.（カプセル中粉末）に対応する各々6〜12匹からなる投与群に無作為にイヌを割り当てる。強制経口投与管を用いて、水溶液（例えば、0.2％Ｔｗｅｅｎ８０溶液（一オレイン酸ポリオキシエチレン、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO））中に溶解した治療化合物の胃内投与を実施する。投与開始前に、血清コレステロール（総およびＨＤＬ）およびトリグリセリドを評価するために朝食前に、橈側皮静脈から血液試料を採取する。連続数日間、給餌前に午前中に動物に投与する。その後、2時間、動物に餌を摂らせた後、残りの餌を除去する。試験終了時に2日間に亘って糞便を収集し、胆汁酸または脂質含量に関して分析する。前試験血清脂質レベルとの比較のために、治療期間の終了時に、血液試料を採取する。標準スチューデントＴ検定を用いて、統計学的有意を確定する（ｐ＜.05）。
【０３１２】
イヌ血清脂質測定
血清分離管（バキュテイナーVacutainerＳＳＴ、Becton Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ）を用いて、絶食イヌの橈側皮静脈から血液を採取する。2000 rpmで20分間遠心分離して、血清をデカントする。
【０３１３】
比色的に測定される過酸化水素を生成するためのコレステロールオキシダーゼ反応を利用して、Wako酵素診断キット（コレステロールＣＩＩ）（Wako Chemicals, Richmond, VA）を用いて、９６ウエルフォーマットで総コレステロールを測定する。プレートの最初の2つのカラム中の0.5〜10 mgコレステロールから、標準曲線を調製する。血清試料（予測脂質濃度によって、20〜40 mL）または既知の血清対照試料を個々のウエル中に二重反復試験で付加する。水を付加して、各ウエル中の容積を100 mLにする。各ウエルに色試薬のアリコート100mLを付加し、37℃で15分インキュベーション後、500 nmでプレートを読取る。
【０３１４】
硫酸デキストランおよびＭｇ2+を利用して、ＬＤＬおよびＶＬＤＬを沈降させるSigmaキットNo. 352-3（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）を用いてＨＤＬコレステロールを検定する。個々の遠心管に各結成試料の150 mL容積を付加し、その後、ＨＤＬコレステロール試薬（Sigma 352-3）15 mLを付加する。試料を混合し、5000 rpmで5分間、遠心分離する。次に上清の50 mLアリコートを生理食塩水200 mLと混合して、総コレステロール測定の場合と同一手法を用いて検定する。
【０３１５】
９６ウエルフォーマットでSigmaキットNo. 337を用いてトリグリセリドを測定する。この手法は、リポタンパク質リパーゼによるトリグリセリドからの放出グリセロールを測定する。1〜24 mgの範囲のグリセロールの標準溶液（タンシグ39-11）を用いて、標準曲線を作成する。二重反復試験でウエルに血清試料（予測脂質濃度によって、20〜40 mL）を付加する。水を付加して各ウエル中の容積を100 mLにして、次に各ウエルに色試薬100mLを付加する。混合および15分間インキュベーション後、500 nmでプレートを読取り、標準曲線からトリグリセリド値を算定する。血清試料中の任意の内因性グリセロールに関して補正するために、ブランク酵素試薬を用いて、二重反復試験プレートを実行する。
【０３１６】
イヌ糞便胆汁酸測定
各イヌに関する糞便胆汁酸（ＦＢＡ）濃度を確定するために、糞便試料を収集する。試験の最後の48時間に、2連続24時間期間の間、投与および給餌前に毎日9:00 a.m.〜10:00 a.m.間に、糞便収集物を得る。各動物からの別個の2日収集物を計量し、併合して、プロセッサー（Cuisinart）中で蒸留水とともにホモジナイズして、均質スラリーを生成する。50％第三級ブタノール／蒸留水（2:0.6）の最終濃度中の1.4 gのホモジネートの試料を、37℃水浴中で45分間抽出し、2000 x Gで13分間遠心分離する。
【０３１７】
９６ウエル酵素検定系を用いて、胆汁酸の濃度（mmol／日）を確定する。９６ウエル検定プレート中の三重反復試験ウエルの各々２組に、糞便抽出物の20 mLアリコートを付加する。標準化血清タウロコール酸塩溶液および標準化糞便抽出物溶液（プール試料から予め作製し、その胆汁酸濃度に関して特性化された）を、検定定量対照として分析する。同様に、標準曲線を生成するために連続希釈されたタウロコール酸ナトリウムのアリコート（20 mL）を、２組の三重反復試験ウエルに付加する。1 Mヒドラジン水和物、0.1 Mピロリン酸塩および0.46 mg/mlＮＡＤを含有する反応混合物230 mLを、各ウエルに付加する。次に、３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（Ｈ得数Ｄ；0.8単位／ml）または検定緩衝液（0.1 Mピロリン酸ナトリウム）の50 mLアリコートを、2組の三重反復し見物のうちの1つに付加する。試薬は全て、Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから入手した。室温で60分間のインキュベーション後、340 nmでの光学濃度を測定し、三重反復試験試料の各組の平均を算定する。光学濃度±ＨＳＤ酵素の差を用いて、タウロコール酸ナトリウム標準曲線を基礎にして、各試料の胆汁酸濃度（mM）を確定する。抽出物の胆汁酸濃度、糞便ホモジネートの重量（グラム）および動物の体重を用いて、各動物に関する対応するＦＢＡ濃度をmmol/kg/日で算定する。各処置群のＦＢＡ濃度からビヒクル群の平均ＦＢＡ濃度（mmol/kg/日）を差し引いて、処置の結果としてのＦＢＡ濃度の増大（Δ値）を確定する。
【０３１８】
本発明と関連した種々の化合物の製造に関する種々の例証的実例を以下に示す。以下の実施例および特定実施形態は、例証のために提供されており、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３１９】
本発明の化合物の生成に関する付加的スキームを以下に提示する。
【化３６】
2005521653.tif 000039
【化３７】
2005521653.tif 000040
【０３２０】
一般に、本発明の製法は以下のように実施し得る。
実施例１４６２
ｓｙｎ−２４ｘの調製
【化３８】
2005521653.tif 000041
【０３２１】
機械的撹拌機および加熱／冷却浴を装備した250 ml丸底ガラス反応器を窒素でパージする。45 gのカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液を反応器に投入し、撹拌を開始する。別個の容器中で、25 gのＴＨＦ中に２９ｘ（38 mmol）を溶解する。約2.0時間かけて、付加漏斗により反応器中に２９ｘ／ＴＨＦ溶液を投入する。反応温度を約16〜20℃に制御する。反応器温度を16〜20℃に保持しながら、約30分間に亘って7．4％塩化アンモニウム水溶液54 gを用いて、反応をクエンチする。全ての塩が溶解するまで（約10分間）、混合物を静かに撹拌する。撹拌を停止し、相を分離させる。水性層を排液する。有機層を真空濃縮して、ｓｙｎ−２４ｘをＲ，ＲおよびＳ，Ｓ異性体の50/50混合物として得る。
【０３２２】
実施例１４６３ａ
化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４ｘの光学分割のための条件
【化３９】
2005521653.tif 000042
化合物２４ｘの（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）エナンチオマーを分離するため用いるのは、以下の擬似移動床方式クロマトグラフィー（ＳＭＢ）条件である。
【０３２３】
【表３】
2005521653.tif 000043
【０３２４】
実施例１４６３ｂ
化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４ｘの光学分割のための代替条件
化合物２４ｘの（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）エナンチオマーを分離するため用いるのは、以下の擬似移動床方式クロマトグラフィー（ＳＭＢ）条件である。
【０３２５】
【表４】
2005521653.tif 000044
【０３２６】
実施例１４６３ｃ
化合物（４Ｒ，５Ｒ）−２４ｘの光学分割のための代替条件
化合物２４ｘの（４Ｒ，５Ｒ）および（４Ｓ，５Ｓ）エナンチオマーを分離するため用いるのは、以下の擬似移動床方式クロマトグラフィー（ＳＭＢ）条件である。
【０３２７】
【表５】
2005521653.tif 000045
【０３２８】
実施例１４６３ｄ
化合物（４Ｓ，５Ｓ）−２４ｘのラセミ化
【化４０】
2005521653.tif 000046
機械的撹拌機および加熱／冷却浴を装備した250 mL丸底ガラス反応器を窒素ガスでパージする。フラスコ中に、38 mmol の（４Ｓ，５Ｓ）−２４ｘを付加し、50 gのドライＴＨＦ中に溶解する。この溶液を反応器中に投入し、撹拌しながら約23〜25℃にする。反応器に、45 gのカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液（1 M、Aldrich）を付加漏斗により、約0.5時間に亘って投入する。約24〜26℃で約1〜1.5時間、スラリーを撹拌する。反応器温度を23〜26℃に保持しながら、7．5％塩化アンモニウム54 gを用いて、反応をクエンチする。スラリーが薄まるまで、最初に約20％の塩化アンモニウム溶液を徐々に投入して、残りの塩化アンモニウム溶液を約5時間かけて投入する。全ての塩が溶解するまで、混合物を静かに撹拌する。撹拌を停止し、相を分離させる。水性層を除去する。有機層を真空濃縮して、ラセミ（４Ｓ，５Ｓ）−２４ｘを得る。
【０３２９】
実施例１４６４
（４Ｒ，５Ｒ）−２８ｘの調製
【化４１】
2005521653.tif 000047
1000 mL４つ首レリアンスRelianceジャケット付き反応フラスコに、機械的撹拌機、窒素流入口、付加漏斗、冷却器またはレシーバー付き蒸留ヘッド、熱電対およびテフロンパドル撹拌機を取り付ける。フラスコを窒素ガスでパージし、87 mmolの（４Ｒ，５Ｒ）−２４ｘおよび18.7 ｇのメチオニンを、その後、240 gのメタンスルホン酸を投入する。混合物を75℃に加熱し、8時間撹拌する。次に混合物を25℃に冷却し、480 mLの３−ペンタノンを投入する。次に、320 mLの希釈水をフラスコに入れて、15分間撹拌する。水性層を分離し、有機層に250 mLの飽和重炭酸ナトリウムを付加する。混合物を15分間撹拌し、水性層を分離する。有機層を真空濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）−２８ｘを得る。
【０３３０】
実施例１４６４ａ
（４Ｒ，５Ｒ）−２８ｘの代替的調製
1000 mL４つ首エースAceジャケット付き反応フラスコに、機械的撹拌機、窒素流入口、付加漏斗、冷却器またはレシーバー付き蒸留ヘッド、熱電対およびテフロンパドル撹拌機を取り付ける。フラスコを窒素ガスでパージし、84.4 mmolの（４Ｒ，５Ｒ）−２４ｘおよび17.8 ｇのメチオニンを、その後、178.6 gのメタンスルホン酸を投入する。混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌する。次に混合物を15℃に冷却し、241.1 mLの水を30分間に亘って投入する。次に、361.7 mLの３−ペンタンを反応器に投入する。次に、フラスコを15分間撹拌する。水性層を分離し、有機層に361.7 mLの飽和重炭酸ナトリウムを付加する。混合物を15分間撹拌し、水性層を分離する。有機層を真空濃縮して、（４Ｒ，５Ｒ）−２８ｘを得る。
【０３３１】
実施例１４６５
１−（クロロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン、５５ｘの調製
【化４２】
2005521653.tif 000048
窒素流入口および流出口、還流冷却器ならびに磁気撹拌機を装備した反応フラスコを、窒素でパージした。フラスコに25 gの４−（クロロメチル）安息香酸を投入した。フラスコに75 mLのＴＨＦを周囲温度で投入した。撹拌すると懸濁液を生じた反応混合物の温度が22℃から14℃に低下する吸熱反応が続いて起きた。反応混合物に、175 mLのボラン−ＴＨＦ付加物を、滴下漏斗を介して約30分かけて付加した。この発熱性付加中、外部冷却のために氷浴を用いて、温度を30℃より低く保持した。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次にそれを0℃に冷却した。1 M硫酸を徐々に付加することにより、反応混合物をクエンチした。その結果生じた反応混合物を150 mLのｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で希釈し、少なくとも20分間撹拌して、ホウ酸エステルを破壊した。層を分離し、水性層をＴＢＭＥの別の50 mL部分で洗浄した。併合有機層を100 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機層を11 gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を回転蒸発器上で45℃（浴温度）で＜350 mbarで蒸発させて、無色油を得た。油に結晶を核として入れて、その結果生じた固体５５ｘを真空乾燥した。収量：１９.7 g（86％）。ＧＣにより検定（ＨＰ−５  25 mカラム、100℃で1 mLＮ2／分、300℃でＦＩＤ検出、スプリット50:1）。
【０３３２】
実施例１４６６
４１ｘの調製
【化４３】
2005521653.tif 000049
【０３３３】
ステップ１．（４Ｒ，５Ｒ）−２６ｘの調製
【化４４】
2005521653.tif 000050
1000 mL４つ首ジャケット付きエースAce反応フラスコに、機械的撹拌機、窒素流入口、付加漏斗、冷却器またはレシーバー付き蒸留ヘッド、熱電対、4個の内部バッフルおよび28 mmテフロンタービン撹拌機を取り付ける。フラスコを窒素ガスでパージし、54.4 mmolの（４Ｒ，５Ｒ）−２８ｘおよび125 mLのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を投入する。これに、4.2 gの50％水酸化ナトリウムを付加する。混合物を50℃に加熱し、15時間撹拌する。フラスコに、10 mLのＤＭＡＣ中に溶解した8.3 gの５５ｘを一度に付加する。温度を50℃で24時間保持する。フラスコに、250 mLのトルエンを、その後、125 mLの希釈水を付加する。混合物を15分間撹拌し、50℃で層を分離させる。次に125 mLの飽和重炭酸ナトリウムをフラスコに投入して、15分間撹拌する。50℃で30秒で層はきれいに分離する。50℃で真空下で溶媒の約半分を蒸留させる。残留反応混合物は、（４Ｒ，５Ｒ）−２６ｘを含有するはずである。
【０３３４】
ステップ２．（４Ｒ，５Ｒ）−２７ｘの調製
【化４５】
2005521653.tif 000051
過程１の反応混合物にトルエンを戻し入れて、混合物を35℃に冷却する。次に混合物に、7.0 gの塩化チオニルを5分間に亘って付加する。反応は発熱性であるはずで、達する温度は約39℃である。反応物は塩化チオニルの最初の付加時に混濁し、次に一部透明になり、次に最終的に再び混濁する。混合物を0.5時間撹拌し、次に0.25 NのＮａＯＨで洗浄する。混合物は少量の固体を生じるように見えるが、これは撹拌すると減少し、層がきれいに分離する。真空下で50℃で溶媒を蒸留して、最小撹拌容積にする。残留反応混合物は（４Ｒ，５Ｒ）−２７ｘを含有するはずである。
【０３３５】
ステップ３．４１ｘの調製
過程２の反応混合物に、350 mLのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）を、その後、10.5 mLの水、ならびに10 mLのＭＥＫ中に溶解させたジアゼアビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を投入する。ＨＰＬＣが＜0.5％の（４Ｒ，５Ｒ）−２７ｘを示すまで、混合物を加熱、還流する。反応混合物を真空濃縮して、４１ｘを得る。
本出願中で参照される特許、出版物、テキスト、文献および任意のその他の出版物は全て、それらの記載内容が、参照により本明細書中で援用される。
【国際調査報告】
2005521653.tif 000279