(57)【要約】アデノシン化合物およびその中間体の新規な製造方法。本方法により製造されるアデノシン化合物は、心臓血管作用薬より詳しくは血圧降下薬および抗虚血薬として、虚血性外傷または心筋虚血に伴う種類の心筋梗塞を改善する心保護薬として、そして血漿脂質濃度、血清トリグリセリド濃度および血漿コレステロール濃度を低下させる抗脂肪分解薬として有効であり得る。本方法は改善された収率、純度、中間体および最終生成物の容易な製造および／または分離、ならびに工業的により有効な反応の条件および作業性を提供し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005507371.tif 000069
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2005507371.tif 000070
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であるが、但しｎおよびｐの合計は少なくとも１である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、式（II）
【化３】
2005507371.tif 000071
（式中、Ｘ1はハロゲンである）の化合物をギ酸誘導体と接触させ式（III）
【化４】
2005507371.tif 000072
の化合物を得て、そして式（III）の化合物を式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ         （IV）
の化合物と接触させ、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２】
ＫがＮであり、
Ｒ6が水素であり、
Ｔがヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり、
Ｘ1がクロロであり、
Ｙが任意に置換されたヘテロシクリルであり、そして
ｎおよびｐの合計が３または４である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｔがメトキシメチルであり、
Ｘが
【化５】
2005507371.tif 000073
であり、
Ｙが任意に置換されたピリジルである、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｙが５−トリフルオロメチルピリダ−２−イルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前述のギ酸誘導体がホルムアミジンアセテート、オルトギ酸エステルおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選ばれた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前述のギ酸誘導体がホルムアミジンアセテートである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物を脱保護して式（Ｖ）
【化６】
2005507371.tif 000074
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態を得ることをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前述の脱保護に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させることを含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
前述の酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3および酢酸からなる群から選ばれた請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（VI）
【化７】
2005507371.tif 000075
の化合物を式（VII）
【化８】
2005507371.tif 000076
（式中、Ｘ′およびＸ″は独立してハロゲンである）の化合物と接触させることを含む方法により式（II）の化合物を製造する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
接触の工程を極性溶媒中で実施することを含む請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が水、ｎ−ブチルアセテート、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、メチルアセテート、エチルアセテートおよびプロピルアセテートからなる群から選ばれた請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
接触の工程の１つまたはそれ以上にプロトン性溶媒を含むことをさらに含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式（VIII）
【化９】
2005507371.tif 000077
（式中、Ｐは保護基である）の化合物を選択的に脱保護することを含む方法により式（VI）の化合物を製造する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が実質的に純粋な形態で得られる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）
【化１０】
2005507371.tif 000078
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化１１】
2005507371.tif 000079
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であるが、但し、ｎおよびｐの合計は少なくとも１である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）
【化１２】
2005507371.tif 000080
の化合物を有機溶媒の存在下で、少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させ、式（Ｖ）の化合物を含有する水性媒体および有機不純物を含有する有機媒体を得て、その水性媒体のｐＨを塩基性ｐＨに調節し、そしてその水性媒体から式（Ｖ）の化合物を分離することを含む、上記の方法。
【請求項１７】
酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3および酢酸からなる群から選ばれる請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｖ）の化合物が実質的に純粋な形態で得られる請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
有機溶媒を用いて水性媒体から式（Ｖ）の化合物を抽出することを分離に含む、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
抽出溶媒を結晶溶媒に置換し、そしてその結晶溶媒から式（Ｖ）の化合物を結晶化させることをさらに含む、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
結晶溶媒がアセトニトリル、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｖ）の化合物を結晶化させて、約２０μｍまたはそれ未満の平均粒径を有する結晶を得る、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
式（VIII）
【化１３】
2005507371.tif 000081
（式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ3はアルキルである）の化合物を製造する方法であって、式（ii）
【化１４】
2005507371.tif 000082
の化合物を保護して式（iii）
【化１５】
2005507371.tif 000083
の化合物を得て、（iii）の化合物を還元剤と接触させて式（iv）
【化１６】
2005507371.tif 000084
の化合物を得て、そして式（iv）の化合物をアルキル化して式（VIII）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２４】
Ｒ3がメチルであり、そして保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
還元剤が水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれ、そして式（iv）の化合物を、ＣＨ3ＯＳ(Ｏ)2ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｉ、ＣＨ3ＢｒおよびＣＨ3Ｃｌからなる群から選ばれるアルキル化剤と、酸捕捉剤の存在下で接触させることをアルキル化に含む、請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
〔式中、
Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化１７】
2005507371.tif 000085
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（vii）
【化１８】
2005507371.tif 000086
の化合物を第一の塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させて式（ix）
【化１９】
2005507371.tif 000087
の化合物を得て、式（ix）の化合物を第二の塩基の存在下でスルホン化剤と接触させて式（ｘ）
【化２０】
2005507371.tif 000088
（式中、−ＯＡはスルホネートエステルである）の化合物を得て、式（ｘ）の化合物をベンジルアミンと接触させて式（xi）
【化２１】
2005507371.tif 000089
の化合物を得て、そして式（xi）の化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２７】
Ｒ6が水素であり、
Ｙが
【化２２】
2005507371.tif 000090
であり、
ＺがＣｌであり、
Ａがメタンスルホニル、トリフルオロスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンゼンスルホニルからなる群から選ばれ、
第一の塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選ばれ、
第二の塩基が三級アミンであり、そして
水素化触媒が炭素上のパラジウムおよび炭素上の水酸化パラジウムからなる群から選ばれる請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ                （IV）
〔式中、
Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２３】
2005507371.tif 000091
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（xii）
【化２４】
2005507371.tif 000092
（式中、Ｒ7は、任意に置換されたアルキルまたはアリール基である）の化合物を塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させ式（xiii）
【化２５】
2005507371.tif 000093
の化合物を得て、そして式（xiii）の化合物を酸と接触させて、式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２９】
Ｒ6が水素であり、
Ｙが
【化２６】
2005507371.tif 000094
であり、
ＺがＣｌであり、
塩基が三級アミンであり、そして
酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸およびメタンスルホン酸からなる群から選ばれる請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ      （IV）
〔式中、
Ｒ6は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２７】
2005507371.tif 000095
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（xiv）
【化２８】
2005507371.tif 000096
の化合物を式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と塩基の存在下で接触させて式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項３１】
Ｒ6が水素であり、
Ｙが、
【化２９】
2005507371.tif 000097
であり、
ＺがＣｌであり、そして
塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選ばれる請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）
【化３０】
2005507371.tif 000098
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化３１】
2005507371.tif 000099
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であるが、但し、ｎおよびｐの合計は少なくとも１である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ）、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、そして
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕の化合物の酸付加塩。
【請求項３３】
酸が塩酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、Ｄ−酒石酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、ギ酸、安息香酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（−）−マンデル酸、マレイン酸、酢酸、グリコール酸、サリチル酸、Ｄ−グルコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸および臭化水素酸からなる群から選ばれる請求項３２記載の化合物の酸付加塩。
【請求項３４】
酸がメタンスルホン酸である請求項３２または３３記載の化合物の酸付加塩。
【請求項３５】
化合物が式（Ｉ−ｉ）
【化３２】
2005507371.tif 000100
を有する、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物の酸付加塩。
【請求項３６】
式（VI）
【化３３】
2005507371.tif 000101
（式中、Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2である）の化合物の酸付加塩。
【請求項３７】
酸が塩酸、シュウ酸、Ｄ−酒石酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、ギ酸、安息香酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（−）−マンデル酸、マレイン酸、酢酸、グリコール酸、サリチル酸、Ｄ−グルコン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸および臭化水素酸からなる群から選ばれる請求項３６記載の化合物の酸付加塩。
【請求項３８】
ＴがＲ3Ｏ−ＣＨ2でありそして酸がシュウ酸である、請求項３６または３７記載の化合物の酸付加塩。
【請求項３９】
実質的に連続している請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアデノシン化合物の新規な製造方法に関する。より詳しくは、本発明はアデノシン化合物およびその類似体ならびに該化合物の中間体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン化合物例えば（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−[６−[１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ]−プリン−９−イル]シクロペンタン−１,２−ジオールは、心臓血管作用薬より詳しくは血圧降下薬および抗虚血薬として、虚血性外傷または心筋虚血に伴う種類の心筋梗塞を改善する心保護薬として、そして血漿脂質濃度、血清トリグリセリド濃度および血漿コレステロール濃度を低下させる抗脂肪分解薬として有効であり得る。例えばWO98/01426を参照。これらのアデノシン化合物およびその中間体の製造方法も、例えばWO98/01426に開示されている。
【０００３】
従来技術の方法はアデノシン化合物の製造、とくにより小さい規模例えばグラム〜キログラム位の量で効果的であり得る。しかし、商業的規模を含むより大きい規模例えば多量のキログラム〜トン位の量またはそれ以上の化合物では、アデノシン化合物の製造には改良された方法が必要であり得る。これはアデノシン化合物を製造するための従来技術の方法は通常、複数の工程による方法であり、そして一般的にアデノシン化合物の種々の中間体の分離および／または精製を含むからである。これらの分離および精製の工程はより小さい規模では容易に実施され得るが、大規模の合成では、例えば追加される関連の処理工程およびそれによって増加する関連費用のために問題になり得る。加えて、或る種のアデノシン化合物および／またはその中間体は結晶性物質ではないことがあり、その場合、該化合物および／またはその中間体の分離は、例えば真空中での反応の除去および／または溶媒の操作を必要とし得る。そうした分離工程はより小さい規模で作業する場合には妥当であり得るが、より大きい規模とりわけ使用する溶媒を沸点まで加熱している場合には実行できないことがあり得る。
【０００４】
したがって、アデノシン化合物をとりわけより大きい規模で製造するための、従来技術の方法に代わる新規なおよび／またはより良い手法が必要である。本発明は他の重要な目的と共に、この点に関するものである。
【発明の開示】
【０００５】
したがって、本発明は１つにはアデノシン化合物の新規な製造方法に関する。とくに１つの実施形態としては、式（Ｉ）
【化１】
2005507371.tif 000002
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2005507371.tif 000003
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、ｎおよびｐの合計が少なくとも１であるという条件で、独立して０、１、２または３である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、式（II）
【化３】
2005507371.tif 000004
（式中、Ｘ1はハロゲンである）の化合物をギ酸誘導体と接触させ式（III）
【化４】
2005507371.tif 000005
の化合物を得て、そして式（III）の化合物を式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
の化合物と接触させ、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態を得ることを含む、上記の方法を提供する。
【０００６】
別の実施形態は式（Ｖ）
【化５】
2005507371.tif 000006
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化６】
2005507371.tif 000007
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、ｎおよびｐの合計が少なくとも１であるという条件で、独立して０、１、２または３である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）
【化７】
2005507371.tif 000008
の化合物を有機溶媒の存在下で、少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させ、式（Ｖ）の化合物を含有する水性媒体および有機不純物を含有する有機媒体を得て、その水性媒体のｐＨを塩基性ｐＨに調節し、そして前述の水性媒体から式（Ｖ）の化合物を除去することを含む、上記の方法に関する。
【０００７】
別の実施形態は式（VIII）
【化８】
2005507371.tif 000009
（式中、
Ｐは保護基であり、そしてＲ3はアルキルである）の化合物を製造する方法であって、式（ii）
【化９】
2005507371.tif 000010
の化合物を保護して式（iii）
【化１０】
2005507371.tif 000011
の化合物を得て、式（iii）の化合物を還元剤と接触させて式（iv）
【化１１】
2005507371.tif 000012
の化合物を得て、そして式（iv）の化合物をアルキル化して式（VIII）の化合物を得ることを含む、上記の方法に関する。
【０００８】
別の実施形態は式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ      （IV）
〔式中、
Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化１２】
2005507371.tif 000013
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（vii）
【化１３】
2005507371.tif 000014
の化合物を第一の塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させて式（ix）
【化１４】
2005507371.tif 000015
の化合物を得て、式（ix）の化合物を第二の塩基の存在下でスルホン化剤と接触させて式（ｘ）
【化１５】
2005507371.tif 000016
（式中、−ＯＡはスルホネートエステルである）の化合物を得て、式（ｘ）の化合物をベンジルアミンと接触させて式（xi）
【化１６】
2005507371.tif 000017
の化合物を得て、そして式（xi）の化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法に関する。
【０００９】
別の実施形態は前述の方法の中間体に関する。これらは本発明の他の重要な特徴と同様に、以下の詳細な説明でより明らかになるだろう。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
前述および本開示全体で使用したように以下の語は、別に指摘しない限り、以下の意味を有すると理解されるものである。
【００１１】
「アシル」は直鎖または分岐鎖のアルキル−Ｃ＝Ｏ基を指す。「チオアシル」は直鎖または分岐鎖のアルキル−Ｃ＝Ｓ基を指す。好ましいアシルおよびチオアシル基は、アルキル基に１〜約６の炭素原子ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせを有する低級アルカノイルおよび低級チオアルカノイルである。
【００１２】
「アルキル」は、直鎖または分岐鎖でその炭素鎖に１〜約２０の炭素原子ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせを有し得る脂肪族飽和炭化水素基を指す。好ましいアルキル基は、直鎖または分岐鎖でその炭素鎖に１〜約１０の炭素原子を有し得る。分岐鎖は、低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖のアルキルに結合しているものを意味する。
【００１３】
「低級アルキル」は、１〜約６の炭素ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせを有するアルキル基を指す。
【００１４】
「シクロアルキル」は、環に約３〜約１０の炭素原子ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせを有する脂肪族環を指す。好ましいシクロアルキル基は環に約４〜約７の炭素原子を有する。
【００１５】
「カルバモイル」はＨ2Ｎ−Ｃ＝Ｏ基を指す。アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイルは、カルバモイルの窒素がそれぞれ１つまたは２つのアルキル基で置換されているものを意味する。
「カルボキシル」はＣＯＯＨ基を指す。
【００１６】
「アルコキシ」はアルキル−Ｏ基（式中、「アルキル」は前述のとおりである）を指す。低級アルコキシ基が好ましい。代表的なアルコキシ基は例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｎ−ブトキシである。
【００１７】
「アルコキシアルキル」は、前述のとおりであるアルコキシ基で置換された、前述のとおりであるアルキル基を指す。
「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００１８】
「アリール」は約６〜約１０の炭素ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせを含有する芳香族炭素環式の基を指す。代表的なアリール基としてはフェニルおよびナフチルがある。
【００１９】
「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基を意味する。「任意に置換されたアラルキル」および「任意に置換されたアリール」は、アリール基またはアラルキル基のアリール基が例えばアルキル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル、トリハロアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルを含む１つまたはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味する。
【００２０】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ＝Ｏ基を指す。
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ＝Ｏ基を指す。
「カルバルコキシ」は式ＣnＨ2n+1ＯＨ（式中、ｎは１〜約６である）のアルコールでエステル化されたカルボキシル置換基を指す。
【００２１】
「ハロゲン」（または「ハロ」）は塩素（クロロ）、フッ素（フルオロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を指す。ハロゲン（またはハロ）の中で好ましいものは塩素（またはクロロ）である。
【００２２】
「ヘテロシクリル」は、環の原子の１つまたはそれ以上が炭素以外の元素例えばＮ、ＯまたはＳである構成要素を約４〜約１０含有する環式構造を指す。ヘテロシクリル基は芳香族または非芳香族、すなわち飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る環であり得る。好ましいヘテロシクリル基は例えばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル基である。
【００２３】
「任意に置換されたヘテロシクリル」はヘテロシクリル基が１つまたはそれ以上の置換基で置換され得ることを意味し、該置換基は例えばアルコキシ、アルキルアミノ、アリール、カルバルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヘテロシクリル、トリハロメチル、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメルカプチルおよびニトロである。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましい。代表的な好ましい基は例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルである。
【００２５】
「アデノシン化合物」は、例えばアデノシンおよび類似体およびその誘導体を含む、アデノシンに構造的に関連した化合物を指す。好ましいアデノシン化合物は例えばWO98／01426で開示された化合物であって、該開示はそれにより参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。
【００２６】
「水素化触媒」は水素の付加を促進させるための、有機合成の技術分野において既知のあらゆる化合物を指す。水素化触媒は炭素上のパラジウム、炭素上の水酸化パラジウム、鉛で被毒した炭酸カルシウム上のパラジウムおよび炭素上の白金を含むがこれに限定されるものではない。
【００２７】
「スルホン化剤」は、アルコールと反応させてスルホネートエステルを得るための、有機合成の技術分野において既知のあらゆる試薬を指す。例としては塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホン酸無水物であるが、これに限定されるものではない。「スルホネートエステル」は、スルホン化剤を酸捕捉剤の存在下でアルコールと反応させて−ＯＡ（式中、ＡはＳＯ2Ｒ′であり、Ｒ′はスルホン化剤由来のものである）の形の化合物を得る場合に生じる基を含む。
【００２８】
「還元剤」は、例えばケトンをアルコールに還元することによって、炭素原子の酸化状態を還元するための、有機合成の技術分野において既知のあらゆる試薬を指す。還元剤は、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムを含むホウ化水素類の水素化誘導体を含むが、これに限定されるものではない。
【００２９】
「メチル化剤」はメチル基をアルコールに与えてエーテルを形成するための、有機合成の技術分野において既知のあらゆる試薬を指す。メチル化剤はハロゲン化メチル例えばヨウ化メチル、塩化メチル、臭化メチルおよび硫酸ジメチルを含むが、これに限定されるものではない。
【００３０】
「酸捕捉剤」は、出発物質または生成物と反応せずにプロトンを捕捉できる、有機合成の当業者に既知のあらゆる化学種を指す。
【００３１】
「連続した」とは、実質的に継続して、または順次的に工程を実施し得る、好ましくは中間体化合物の工程中の分離および／または精製を必要としない複数の工程の方法（すなわち２つまたはそれ以上の工程を含む方法）を指す。
【００３２】
「薬学的に許容し得る」とは過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当な受益性／危険性比と対比して問題となる他の合併症のない、適切な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織の接触に適する化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
【００３３】
「薬学的に許容し得る塩」は、その酸性塩または塩基性塩を形成することによって親化合物を修飾した、開示した化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は、塩基性残基例えばアミンの無機または有機酸の塩、酸性残基例えばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩および類似のものであるが、これに限定されるものではない。したがって「酸付加塩」という語は、酸の付加により生成された、親化合物の相当する塩誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩は、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の一般的な無毒性の塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、前述の一般的な無毒性の塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および類似の酸といった無機酸から誘導した塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および類似の酸といった有機酸から生成した塩である。本発明の或る種の酸性または塩基性化合物は双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含む化合物のあらゆる形態は、本発明の範囲内であると意図される。
【００３４】
本明細書中に記載され、そして特許請求する合成方法の反応は、有機合成に熟練した当業者なら容易に選ぶことのできる適当な溶媒中で実施され得る。適切な溶媒は一般的に、その反応を実施する温度すなわち溶媒の凝固点から溶媒の沸点までに及び得る温度において、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しない溶媒である。或る種の反応は１つの溶媒中で、または複数の溶媒の混合物中で実施され得る。或る種の反応においては、その反応の次に行う或る種の作業に適する溶媒を選ぶことができる。本明細書で用いたように、適当な溶媒は例として塩素化溶媒、炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性極性溶媒およびそれらの混合物を含み得るが、これに限定されるものではない。
【００３５】
適当なハロゲン化溶媒は四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１,１,１−トリクロロエタン、１,１,２−トリクロロエタン、１,１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１,２,４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１,２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタンを含むが、これに限定されるものではない。
【００３６】
適当な炭化水素系溶媒はアルカンまたは芳香族の溶媒例えばシクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、ベンゼンおよびエチルベンゼンであるが、これに限定されるものではない。
【００３７】
適当なエーテル系溶媒はジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジイソプロピルエーテル、アニソールまたはｔ−ブチルメチルエーテルを含むが、これに限定されるものではない。
【００３８】
適当なプロトン性溶媒は水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２,２,２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールおよびグリセロールを含むが、これに限定されるものではない。
【００３９】
適当な非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、メチルアセテート、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｔ−ブチルアセテート、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼンおよびヘキサメチルホスホルアミドを含むが、これに限定されるものではない。
【００４０】
本発明はアデノシン化合物の製造方法に関する。或る種の実施形態では、本発明の製法は合成された中間体の分離を含む。他の実施形態では、本発明の製法は実質的に連続している。「実質的に連続して」という語は本明細書で用いたように、アデノシン化合物の製造方法の少なくとも約７５％が連続し得る（すなわち製法の工程の少なくとも約７５％が、製法中に形成され得る中間体の分離および／または精製の必要なしに実施され得る）ことを意味する。製法の少なくとも約８０％が連続し得るのが好ましく、少なくとも約８５％の連続ならより好ましい。製法の少なくとも約９０％が連続し得るのがさらにより好ましく、少なくとも約９５％の連続ならさらに好ましい。とくに好ましい実施形態では、本製法は約１００％が連続（すなわち完全に連続）し得る。
【００４１】
アデノシン化合物の製造に加えて、本発明の製法は改善された収率、純度、中間体および最終生成物の容易な製造および／または分離、ならびに従来技術の製法に比べて工業的により有効な反応の条件および作業性を提供し得る。本製法は、多量のキログラム〜トンの量またはそれ以上のアデノシン化合物といった商業的規模を含む大規模のアデノシン化合物の製造にとくに有効である。具体的には、アデノシン化合物の中間体の分離および／または精製の工程を、本発明の製法を用いて、有利なことに実質的にまたは完全に省略できる。本発明の製法は、アデノシン化合物を実質的に純粋な形態で得ることのできる点で、とくに有利になり得る。「実質的に純粋な形態」という語は本明細書で用いたように、好ましくは有機不純物が実質的に存在しないであろう本製法を用いて生成したアデノシン化合物を意味する。「有機不純物」という語は本明細書で用いたように、望ましい生成物以外の有機物質、有機化合物等を指し、これらは例えば未反応の出発試薬、未反応の中間体化合物および類似のものであって、有機合成化学の変換に通常関連し得るものである。好ましい形態においては本方法は、一般的な分析技術例えば高速液体クロマトグラフィーで測定して少なくとも約７５％の純度のアデノシン化合物を提供できる。本製法を用いて製造したアデノシン化合物は少なくとも約８０％の純度であり得るのが好ましく、少なくとも約８５％の純度ならより好ましい。本製法を用いて製造したアデノシン化合物は少なくとも約９０％の純度であり得るのがさらにより好ましく、少なくとも約９５％の純度ならさらに好ましい。とくに好ましい実施形態では、本製法を用いて製造したアデノシン化合物は約９５％以上の純度であり得るし、約１００％の純度なら著しく好ましい。
【００４２】
好ましい実施形態にしたがって、本発明は式（Ｉ）
【化１７】
2005507371.tif 000018
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化１８】
2005507371.tif 000019
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、ｎおよびｐの合計が少なくとも１であるという条件で、独立して０、１、２または３である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ）、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、式（II）
【化１９】
2005507371.tif 000020
（式中、Ｘ1はハロゲンである）の化合物をギ酸誘導体と接触させ式（III）
【化２０】
2005507371.tif 000021
の化合物を得て、そして式（III）の化合物を式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
の化合物と接触させ、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態を得ることを含む、上記の方法に関する。或る種の好ましい実施形態では、該方法は実質的に連続している。
【００４３】
前述の方法において、Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨである。好ましい実施形態ではＫはＮである。
【００４４】
前述の方法のＲ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルである。好ましい形態ではＲ6は水素である。
【００４５】
前述の方法において、Ｘは、
【化２１】
2005507371.tif 000022
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換される）である。好ましくはＸは
【化２２】
2005507371.tif 000023
である。
【００４６】
前述の方法のＸ1はハロゲンである。好ましくはＸ1はクロロである。
前述の方法において、Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルである。好ましい形態ではＹは任意に置換されたヘテロシクリルであり、任意に置換されたピリジルがより好ましい。さらにより好ましくは、Ｙは５−トリフルオロメチルピリダ−２−イルである。
【００４７】
前述の方法において、ｎおよびｐは、ｎおよびｐの合計が少なくとも１であるという条件で、独立して０、１、２または３である。好ましくはｎおよびｐの合計は３または４である。
【００４８】
前述の方法のＴは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、
Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ）、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2である。好ましい実施形態では、ＴはＲ3Ｏ−ＣＨ2である。
【００４９】
前述の方法のＲ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素または低級アルキルであり、水素またはメチルがより好ましい。さらにより好ましくは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はメチルである。
【００５０】
本発明の化合物例えば式（Ｉ）の化合物を製造する方法において、式（II）の化合物を式（III）の化合物に、ギ酸誘導体を用いて変換できる。好ましい実施形態では、ギ酸誘導体はホルムアミジンアセテート、オルトギ酸エステルおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選ばれる。より好ましくは、ギ酸誘導体はホルムアミジンアセテートである。
【００５１】
本発明の他の好ましい実施形態では、式（Ｖ）
【化２３】
2005507371.tif 000024
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態（式中、Ｋ、Ｔ、Ｒ6、ＸおよびＹは前述のとおりである）を製造する方法を提供する。一般的に言えば化合物（Ｖ）の製法は、式（Ｉ）の化合物を、酸好ましくは少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させることによる（Ｉ）の脱保護を含む。適当な酸は例えばＨＣｌである。
【００５２】
とくに好ましい実施形態にしたがって、式（Ｖ）の化合物の製法は、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒の存在下で、少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させ、式（Ｖ）の化合物を含有する水性媒体および有機不純物を含有する有機媒体を得ることを含む。さらに好ましくは、化合物（Ｖ）の製法はその水性媒体のｐＨを塩基性ｐＨに調節し、そして例えば有機溶媒で抽出することにより、水性媒体から式（Ｖ）の化合物を分離することを含む。とくに好ましい実施形態では、（Ｖ）の製法は抽出溶媒を結晶溶媒で置換し、そして式（Ｖ）の化合物を結晶溶媒から結晶化させることをさらに含む。さらに好ましい実施形態では、結晶溶媒はアセトニトリル、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはそれらの混合物からなる群から選ばれる。さらにより好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物の結晶化により、約５〜約５０μｍにおよぶ平均粒径、ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせおよび特定の粒径を有する結晶を提供する。さらになお好ましくは本明細書中に記載した方法は、約５〜約５０μｍ未満例えば約４０μｍの粒径をもつ式（Ｖ）の化合物を提供し、約１０〜約３０μｍの粒径がさらにより好ましい。さらになお好ましい実施形態では、約１５〜約２５μｍの粒径で式（Ｖ）の化合物を提供し、約２０μｍの粒径がとくに好ましい。
【００５３】
本発明のさらに他の実施形態では、式（II）の化合物を製造する方法であって、式（VI）
【化２４】
2005507371.tif 000025
の化合物を式（VII）
【化２５】
2005507371.tif 000026
（式中、Ｘ′およびＸ″は、独立してハロゲンであり、そしてＫおよびＴは前述のとおりである）の化合物と接触させることを含む、上記の方法を提供する。好ましくはＸ′およびＸ″はクロロである。
【００５４】
本発明のさらに他の実施形態では、式（VI）の化合物を製造する方法であって、式（VIII）
【化２６】
2005507371.tif 000027
（式中、Ｐは保護基であり、そしてＴは前述のとおりである）の化合物を選択的に脱保護することを含む、上記の方法を提供する。保護基Ｐは、本方法で使用し得る他の保護基と同様に、後に選択的に除去できるものから選ぶのが好ましい。それらの保護基は、とくによく適する以下の基を含む：ｔ−ブトキシカルボニル、クロロアセチル、メトキシメチル、トリクロロ−２,２,２−エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリアルキルシリル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル（ここでフェニル環はハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより任意に置換される）。とくによく適する保護基としては、T.W.Greene and P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis," Chapter 7, 2nd edition, John Wiley & Sons (1991) に記載されているものがある。ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基は好ましい保護基である。
【００５５】
本発明のさらに他の実施形態では、式（VIII）
【化２７】
2005507371.tif 000028
（式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ3はアルキルである）の化合物を製造する方法であって、式（ii）
【化２８】
2005507371.tif 000029
の化合物を保護して式（iii）
【化２９】
2005507371.tif 000030
の化合物を得て、（iii）の化合物を還元剤と接触させて式（iv）
【化３０】
2005507371.tif 000031
の化合物を得て、そして式（iv）の化合物をアルキル化して式（VIII）の化合物を得ることを含む、上記の方法を提供する。前述の方法において、Ｒ3は好ましくはメチルであり、そして保護基は好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。別の好ましい実施形態では、還元剤は水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれる。別の好ましい実施形態では、式（iv）の化合物を、ＣＨ3ＯＳ(Ｏ)2ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｉ、ＣＨ3Ｂｒ、ＣＨ3Ｃｌからなる群から選んだアルキル化剤と、酸捕捉剤の存在下で接触させることをアルキル化に含む。
【００５６】
本発明のさらに他の実施形態では、式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
〔式中、
Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化３１】
2005507371.tif 000032
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に
置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（vii）
【化３２】
2005507371.tif 000033
の化合物を第一の塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させて式（ix）
【化３３】
2005507371.tif 000034
の化合物を得て、式（ix）の化合物を第二の塩基の存在下でスルホン化剤と接触させて式（ｘ）
【化３４】
2005507371.tif 000035
（式中、−ＯＡはスルホネートエステルである）の化合物を得て、式（ｘ）の化合物をベンジルアミンと接触させて式（xi）
【化３５】
2005507371.tif 000036
の化合物を得て、そして式（xi）の化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法を提供する。前述の方法において、Ｒ6は好ましくは水素であり、Ｙは好ましくは
【化３６】
2005507371.tif 000037
であり、Ｚは好ましくはＣｌであり、Ａは好ましくはメタンスルホニル、トリフルオロスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンゼンスルホニルからなる群から選ばれ、第一の塩基は好ましくはＬｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選ばれ、第二の塩基は好ましくは三級アミンであり、そして水素化触媒は好ましくは炭素上のパラジウムおよび炭素上の水酸化パラジウムからなる群から選ばれる。
【００５７】
本発明のさらに他の実施形態では、式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ      （IV）
〔式中、
Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化３７】
2005507371.tif 000038
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（xii）
【化３８】
2005507371.tif 000039
（式中、
Ｒ7は、任意に置換されたアルキルまたはアリール基である）の化合物を塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させ式（xiii）
【化３９】
2005507371.tif 000040
の化合物を得て、式（xiii）の化合物を酸と接触させて式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法を提供する。前述の方法において、Ｒ6は好ましくは水素であり、Ｙは好ましくは
【化４０】
2005507371.tif 000041
であり、ＺはＣｌであり、塩基は好ましくは三級アミンであり、そして酸は好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸およびメタンスルホン酸からなる群から選ばれる。
【００５８】
本発明のさらに他の実施形態では、式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
〔式中、
Ｒ6は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化４１】
2005507371.tif 000042
（式中、
Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（xiv）
【化４２】
2005507371.tif 000043
の化合物を塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させて式（IV）の化合物を得る、上記の方法を提供する。前述の方法において、Ｒ6は好ましくは水素であり、Ｙは好ましくは
【化４３】
2005507371.tif 000044
であり、Ｚは好ましくはＣｌであり、そして塩基は好ましくは、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選ばれる。
【００５９】
本発明のさらに他の実施形態では、前述の方法の中間体を提供する。好ましい実施形態では、本発明は式（Ｉ）
【化４４】
2005507371.tif 000045
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化４５】
2005507371.tif 000046
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、ｎおよびｐの合計が少なくとも１であるという条件で、独立して０、１、２または３である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、そして
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕の化合物およびその塩を提供する。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、化合物は酸付加塩である。とくに好ましい実施形態では、該酸付加塩は塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
【００６１】
本発明のさらに他の実施形態では、式（VI）
【化４６】
2005507371.tif 000047
（式中、Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2である）の化合物およびその塩を提供する。好ましい実施形態では、化合物は酸付加塩である。とくに好ましい実施形態では、塩は塩酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸から誘導される。
【００６２】
本発明の製法は、例としてスキーム１、２および３の引用によってさらに理解し得るが、これに限定されるものではない。
【００６３】
【化４７】
2005507371.tif 000048
【００６４】
保護基を付加したカルボシュガー（VIII）は、本発明の範囲内の他の方法と同様に、スキーム１に記載した方法を用いて製造できる。工程１ではラクタム（ii）を好ましくは適当な保護基（Ｐ）で保護して化合物（iii）を得る。保護基およびその使用条件は、通常の技術をもつ当業者なら容易に明らかになるだろうし、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis," Chapter 7, 2nd edition, John Wiley & Sons (1991)に記載したものを含む。
【００６５】
一般的な手引きとしては、固体のラクタム（ii）を適当な酸捕捉剤の過剰量と共に反応器に装入できる。適当な酸捕捉剤はアミン、好ましくは二級アミン、三級アミンを含むがこれに限定されるものではない。酸捕捉剤として使用する代表的なアミンは例えば４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンであって、４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。次いで、その容器に適当な溶媒を適度に加熱しながら装入できる。多数の溶媒が可能であるが、芳香族系溶媒例えばトルエンが好ましい。そして適当な保護基の誘導体を反応混合物に添加できる。或る種の好ましい実施形態では、保護基はｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートである。したがって、わずかに過剰モル数のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートをその混合物に添加して（iii−ｉ）を得ることができる。反応終了後（約２時間）、混合物を次の工程に直接使用できる。
【００６６】
工程２を実施するには、工程１で得た生成物を別の容器に装入し、そして適度に攪拌しながら約５〜約２０℃に冷却できる。反応器に適当な還元剤を装入するのが好ましく、還元剤の選択は一般的な技術をもつ当業者なら容易に明らかになるだろう。還元剤は水素化物例えば水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元剤はわずかに過剰、すなわち化合物（iii）を基準にして約１.１モルを使用するのが好ましい。還元剤は通常、容器に添加する前に適切な溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランおよび類似のものに溶解する。発熱反応が収まった後、混合物をわずかに加熱することができる。反応終了後（約２４時間）、混合物を弱酸および水で洗浄し、水層を合一し、そして反応溶媒で逆抽出する。有機層を合一すると、さらなる作業または精製をすることなしに次の工程で直接使用できる。
【００６７】
工程３を実施するには、工程２で得た生成物および塩基例えば水酸化物の約５０％の水溶液を反応器に装入できる。その塩基の水溶液は過剰、例えば化合物（iv）を基準にして２〜１０倍過剰であるのが好ましい。塩基は４〜６倍過剰であればより好ましい。適度な速度で攪拌を続ける間、溶液を約５〜約２０℃に冷却するのが好ましい。次いで反応器にアルキル化剤例えばハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルを、約１５〜約６０分で滴下できる。アルキル化剤は過剰に、例えば化合物（iv）を基準にして約１.４〜約１.８モルを使用するのが好ましい。発熱反応が収まった後、混合物を例えば約２０〜約２５℃に軽度に加熱できる。反応終了後（約２時間）、混合物を適当な塩基例えば水酸化アンモニウムで処理し、そしてさらに時間をおいて反応させることができる。次いで層を分離し、水相を廃棄できる。次いで有機層を水で洗浄した後、蒸留の目的のために沸点のより高い溶媒で希釈できる。例えばトルエンを反応溶媒として使用している場合、プロピレングリコールは沸点のより高い溶媒として好ましい。蒸留終了後、生じた溶液を水で処理することができ、これから生成物を結晶化するのが好ましい。次いでその固体を濾過により収集し、そして水で洗浄するとアルキル化された生成物（VIII）が得られる。
【００６８】
【化４８】
2005507371.tif 000049
【００６９】
化合物１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン（IV−ｉ）は、本発明の範囲内の他の方法と同様に、スキーム２に記載した方法を用いて製造できる。
【００７０】
工程３では２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（viii）および塩酸３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（vii）の好ましくはおよそ等しいモル量を、適当な溶媒を含有する容器に装入できる。或る種の実施形態では容器に水も添加できる。多数の溶媒が可能であるが、ＤＭＳＯまたはアルコール系溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールおよび類似のものが好ましい。その容器に装入する塩基は、カルボネートが好ましく、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムを含むがこれに限定されるものではない。炭酸カリウムがより好ましい。或る種の好ましい実施形態ではＤＭＳＯを反応器に装入した後、加熱し、続いて化合物（vii）、塩基および融解した（viii）を添加する。あらゆる事例で反応混合物を数時間加熱するのが好ましく、その後イオン対クロマトグラフィーを使用して出発物質の消費量を測定できる。一般的な手引きとしては、使用した溶媒に応じてこの反応は約５０〜約１００℃に加熱できる。終了時に、上昇した温度を約１時間維持しながら反応器に水を装入できる。反応を好ましくは冷却した後、生成物を濾過により分離する。
【００７１】
工程４では化合物１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−オール（ix）および適当な溶媒を攪拌しながら反応器に装入できる。過剰の酸捕捉剤を添加するのが好ましい。適当な酸捕捉剤はアミン好ましくは二級アミンおよび三級アミンを含むが、これに限定されるものではない。代表的なアミンとしては例えば４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンであって、トリエチルアミンが好ましい。酸を添加し、続いて化合物（ix）のヒドロキシ基と反応して脱離基を形成できる試薬を添加する。該試薬は有機合成の当業者に公知のものであって、塩化スルホニルを含むがこれに限定されるものではない。したがって、この目的に適する試薬はアルキルスルホニルクロリド（アルキルは例えばメチル、エチルおよび類似のもの）ならびに芳香族スルホニルクロリド（芳香族は例えばベンゼンおよびトルイル）を含むが、これに限定されるものではない。塩化メタンスルホニルがより好ましい。該試薬を一定時間で添加することで、内部温度を約２０℃未満に調節できる。添加終了後、さらに攪拌することで内部温度は通常低下するだろう。次いで混合物を加温することができ、その時間中に固体の沈殿物（アミンＨＣｌ）を観察できる。
【００７２】
その反応は薄層クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーで測定できる。終了時、反応混合物を塩基の水溶液で洗浄しそして水層を適当な有機溶媒で逆抽出することができる。合一した有機抽出物はブラインで洗浄した後、反応器に再度装入するのが好ましい。次いでその有機溶媒を適切に蒸留し、そして追加の溶媒を添加すると結晶化に適する溶媒系が得られる。一般的な手引きとしては、水層を塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）で抽出した後、イソプロパノール（ＩＰＡ）を蒸留中に添加して約８０／２０のＩＰＡ／ＣＨ2Ｃｌ2系が得られる。通常、混合物を好ましくは周囲温度に冷却した時点で固体が反応器中に沈殿する。次いで混合物を冷却しそして濾過すると化合物（ｘ）が得られる。
【００７３】
工程５ではベンジルアミンおよび過剰の化合物（ｘ）を反応器に装入できる。反応混合物を好ましくは約５０℃以上、より好ましくは約１００℃以上に加温して透明な溶液を形成し、そして高速液体クロマトグラフィー分析が出発物質を測定できないことを示すまで一定時間その温度を保持する。混合物を好ましくは冷却した後、作業に適する溶媒を添加する。多数の溶媒が可能であるが、エーテル系溶媒例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。その有機物を塩基の水溶液、ブラインで洗浄した後、追加の溶媒で希釈できる。好ましくは二酸化炭素を溶液中に噴出し、濾過により除去できる沈殿物を形成する。濾液を蒸留用容器に移し入れ、そして大気圧で数時間かけて蒸留できる。必要な場合には残留溶液を、次の一連の反応に適する溶媒に蒸留中に置換できる。アルコール系溶媒が好ましく、エタノールがさらにより好ましい。
【００７４】
工程６では化合物（xi）をアルコール系溶媒好ましくはメタノールまたはエタノールに取り入れることができる。或る種の実施形態では、追加の溶媒例えばエーテル系溶媒を添加でき、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。酸を添加して反応に触媒作用をおよぼすことができる。多数の酸を使用できるが、塩酸を含む無機酸および氷酢酸を含む有機酸が好ましい。氷酢酸がさらにより好ましい。酸の添加後、混合物を攪拌することができ、通常これは温度のわずかな上昇を伴う。次いで水素化触媒のスラリーを添加できる。水素化触媒は当業者には公知のものであって、パラジウム誘導体を含むがこれに限定はされない。とくに好ましいパラジウム触媒は５％Ｐｄ／Ｃである。好ましくは、該触媒は適当な溶媒例えばメタノールまたはエタノールのスラリー中に存在するだろう。
【００７５】
混合物を加温し、続いてギ酸アンモニウムを添加できる。イオン対クロマトグラフィーで測定できる反応の進行に応じて、追加の酢酸およびギ酸アンモニウムが必要となり得る。反応終了時、例えばセライト、ガラスマイクロファイバーペーパーまたは類似のものを介して濾過することにより、触媒を除去できる。固体をアルコール系溶媒で洗浄するのが好ましい。触媒層は湿潤を保つように注意すべきである。合一した有機物を、攪拌を維持できる最少量まで蒸留できる。アルコール系溶媒の共沸蒸留に適する追加の溶媒を添加できる。共沸蒸留のための溶媒の使用は、当業者には十分に理解されているものである。手引きとしては、水素化中にエタノールを使用している場合、エチルアセテートを添加でき、そして混合物を共沸蒸留して例えばＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを除去できる。溶媒の除去が十分だと考えられた後、追加の溶媒および水を作業のために添加できる。その混合物を、相が通常分離する約２５℃未満に冷却するのが好ましい。水相のｐＨを塩基性例えばｐＨ９未満、より好ましくはｐＨ１０未満に塩基例えば水酸化物の水溶液で調節できる。次いで層が分離した後、水層を適当な溶媒で抽出できる。
【００７６】
有機層を合一しそして酸を添加すると酸付加塩が得られる。該酸付加塩は当業者には公知のものであって、本明細書中に記載した塩を含むがこれに限定はされない。化合物（IV）の好ましい酸付加塩は、（＋）−マンデル酸またはメタンスルホン酸の添加により形成される。一般的な手引きとしては、生成物の有機溶液に酸を直接添加できる。数分後に固体が沈殿するのが好ましい。その混合物を加熱して沈殿物を溶解させ、続いて蒸留し、生成物を再沈殿させるのに適する量の留出物を収集することができる。沈殿が生じた後、冷却により現れたその混合物に追加の溶媒を添加できる。次いで固体を濾過により収集し、追加の溶媒で洗浄し、そして乾燥して望ましい塩を形成できる。
【００７７】
（IV−ｉ）の別の製法をスキーム２の工程７および８で提供する。確認されるだろうように、化合物（xii）のＣ（Ｏ）Ｒ7は、式中、Ｒ7がアルキルまたはアリールで任意に置換された化合物を含むが、これに限定されない種々のアシル基であり得る。一般的な手引きとしては、３Ｓ−アセトアミドピロリジン（xii−ｉ；Ｒ7はメチルである）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（viii）を温浴中で、例えば約７５〜約８５℃の温度で融解した後、適当な反応器に注ぎ入れることができる。混合物を適当な溶媒で希釈し、続いて過剰の適当な塩基を添加するのが好ましい。多数の溶媒が可能であるが、アルコール系溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。適当な塩基は三級アミンの塩基を含むがこれに限定されるものではない。三級トリアルキルアミンの塩基がとくに好ましい。攪拌した混合物に塩基を一定速度で、例えば約１５〜約３０分で添加できる。攪拌した混合物を約１５〜約４８時間加熱還流し、そして反応をプロセス制御分析（ＨＰＬＣ）により測定するのが好ましい。反応が終了に達した後、混合物を冷却し次いで酸でクエンチすることができる。酸を反応器に徐々に添加して投入するのが好ましい。多数の酸が可能であるが、無機酸が好ましく、塩酸がより好ましい。混合物を加熱して沸騰させ、そして必要であれば溶媒を蒸留させることができる。混合物をさらに一定時間加熱還流すると、加水分解を生じさせることができる。
【００７８】
プロセス制御分析はまた、出発物質（xiii）の存在を測定するために用いることもできる。反応が終了したと考えられる後、反応器の内容物を水中に注ぎ入れることにより混合物をクエンチできる。低下した温度で、塩基例えば水酸化物の水溶液を添加することにより酸を中和できる。通常、生成物は沈殿しそして適当な抽出溶媒例えばアセテートを添加し、続いて塩基の水溶液を添加できる。相を分離して有機相を得られる。層の分離を達成するには、攪拌を伴う溶媒の追加が必要となり得るが、これは一般的な技術をもつ当業者には理解されるだろう。
【００７９】
合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、加熱して例えば過剰の有機塩基および／または水を蒸留させることができる。酸付加塩が望ましい場合には適当な酸を滴下して混合物を処理できる。上述したように、酸付加塩は当業者には公知のものであって、本明細書中に記載した塩を含むがこれに限定はされない。通常、酸の添加開始時に結晶が直ちに生成する。混合物を濾過しそして適当な溶媒で洗浄すると望ましい塩が得られる。
【００８０】
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（viii）および３−Ｓ−アミノピロリジン（xiv）からの（IV−ｉ）の別の製法をスキーム２の工程９で提供する。一般的な手引きとしては、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン、３−Ｓ−アミノピロリジン、過剰の適当な塩基および溶媒を反応器に装入できる。多数の塩基が可能であるが、カルボネートが好ましく、炭酸カリウムがより好ましい。適当な溶媒は一般的な技術をもつ者には容易に明らかになるだろうし、塩基の選択により影響され得る。例えばカルボネートを使用する場合、好ましい溶媒はアルコール系溶媒例えばメタノールおよびエタノールであるが、これに限定されるものではない。ＨＰＬＣにより反応が終了したと考えられるまで混合物を加熱するのが好ましい。一般的な手引きとしては、その反応を約７０〜約８０℃で加熱する場合、反応は約２０時間後に終了するものとする。次いで反応物を熱い状態で濾過するのが好ましい。濾液を室温に冷却した後、適当な酸を添加できる。通常、固体が直ちに形成する。固体を濾過してそして乾燥すると、望ましい塩が得られる。
【００８１】
【化４９】
2005507371.tif 000050
【００８２】
工程１０では式（VIII）の適当な化合物を、化合物（VIII）のキログラム当たり適当な溶媒約５リットルと、好ましくは不活性雰囲気下で混合できる。適当な酸を添加して該化合物のアミン部分を選択的に脱保護できる。広範囲の溶媒例えばハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒を使用できるが、非プロトン性極性溶媒が好ましいものであり得る。代表的な極性溶媒は例えばエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、プロピルアセテート（ＰｒＯＡｃ）およびブチルアセテート（ＢｕＯＡｃ）であって、エチルアセテートおよびブチルアセテートが好ましい。工程１０で使用に適し得る他の溶媒は、本出願の内容を取り入れた後には、一般的な技術をもつ当業者なら容易に明らかになるだろう。
【００８３】
工程１０で使用するための適当な酸は、例えば無機酸および有機酸である。それらの酸の中で好ましいものは、ＨＣｌ、シュウ酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、コハク酸、フマル酸、ギ酸、安息香酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸である。より好ましいものは塩酸およびシュウ酸である。一般的な技術をもつ当業者なら容易に明らかになるだろうように、化合物（VIII）の脱保護はアミン塩を形成し得る。したがって酸の選択は、望ましい特定の塩に影響され得る。とくに好ましい塩はＨＣｌ塩およびシュウ酸塩である。他の好ましい塩は、本出願の内容を取り入れた後には明らかになるだろう。
【００８４】
式（VIII）の化合物を脱保護するために使用する酸の量は、例えば特定の化合物（VIII）および使用する特定の酸により変わり得る。一般的に言えば、使用する酸の量は化合物（VIII）を基準にして約２〜約８当量、ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせにおよび得る。約３〜約６当量の酸を使用し得るのがより好ましく、約４.５当量がさらにより好ましい。
【００８５】
一般的な手引きとしては、化合物（VIII）の脱保護を広範囲の温度で実施できる。式（VI）の化合物を形成するのに十分な温度および時間で反応を実施するのが好ましい。個々の温度および時間は、例えば関係する特定の化合物（VIII）および酸、ならびに使用する特定の溶媒により変わり得る。好ましい形態では、化合物（VIII）の混合物および溶媒を酸の添加の前に冷却することができる。約０〜約１５℃の温度が好ましく、約１０℃の温度がより好ましい。次いで、冷却したその混合物に酸を添加でき、そして酸を添加する間、反応温度を例えば室温まで上昇させておくことができる。反応は適当な一定時間例えば約０.５〜約５時間、好ましくは約１時間持続し得る。反応を一般的な分析技術例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測定できる。工程１０の反応が望ましい終了状態に達した後、反応混合物をそのままで、すなわち式（VIII）の化合物のさらなる精製および／または分離なしで、工程１１で有利に使用できる。
【００８６】
工程１１では式（VII）の適当な化合物および適当な酸を、工程１０からの粗製反応混合物に添加できる。一方、工程１０からの化合物を分離する場合には、それを適当な溶媒に溶解した後、好ましくは適当な塩基を含む同一のまたは異なる適当な溶媒に溶解し得る式（VII）の適当な化合物に添加できる。様々な種類の式（VII）の化合物を商業的に入手できるし、そして／または一般的な有機合成化学の技術を用いて製造できる。塩基は、遊離塩基である式（VI）の化合物に対する酸捕捉剤および試薬の両方として必要であれば作用し得るので、適当な塩基およびその量は慎重に選ぶべきである。確認されるだろうように、様々な種類の酸捕捉剤をそれらの目的で工程１１で使用できる。好ましい酸捕捉剤はアミンであって、二級アミンおよび三級アミンがより好ましい。代表的なアミンは例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびピリジンであって、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。他の好ましい酸捕捉剤は例えばカルボネートおよびジカルボネートである。工程１１の使用に適し得る他の捕捉剤は、本出願の内容を取り入れた後には、一般的な技術をもつ当業者なら容易に明らかになるだろう。
【００８７】
使用する酸捕捉剤の量は、例えば工程１１に関係する特定の酸捕捉剤ならびに化合物（VI）および（VII）により変わり得る。一般的に言えば、使用する酸捕捉剤の量は化合物（VI）を基準にして約１〜約８当量、ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで変動し得る。約２〜約５当量の酸捕捉剤を使用し得るのがより好ましく、約３.５当量がさらにより好ましい。使用する式（VII）の化合物の量もまた、例えば反応に関係する特定の化合物（VI）および（VII）により変わり得る。一般的に言えば、化合物（VI）を基準にして化合物（VII）の過剰モル数を、例えば約５〜約１０％過剰の量を使用できる。
【００８８】
一般的な手引きとしては、化合物（VI）と化合物（VII）との反応を広範囲の温度で実施できる。式（II）の化合物を形成するのに十分な温度および時間で反応を実施するのが好ましい。理解されるだろうように、化合物（VII）および（VI）をより低い温度で添加した後、化合物（II）の形成に好ましい温度に温度を変化させるのが有利になり得る。個々の温度および時間は、例えば関係する特定の化合物（VII）および（VI）、ならびに使用する特定の溶媒により変わり得る。好ましい実施形態では、化合物（VI）と化合物（VII）との反応を高温で、好ましくは約５０℃〜約１５０℃ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせの温度で実施できる。より好ましくは化合物（VI）と化合物（VII）との反応を約７５℃〜約１４０℃の温度で実施でき、約１００℃〜約１３０℃の温度がさらにより好ましい。とくに好ましい実施形態では、化合物（VI）と化合物（VII）との反応を約１２５℃の温度で実施できる。他のとくに好ましい実施形態では、化合物（VI）と化合物（VII）との反応を約１０５℃の温度で実施できる。好ましい反応時間は約５〜１２０時間ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで変動し得る。反応の経過は一般的な分析技術例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定できる。
【００８９】
工程１０と同様に、工程１１では広範囲の溶媒例えばハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒を使用できる。好ましい溶媒は極性溶媒例えば水（Ｈ2Ｏ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）、プロピルアセテート（ＰｒＯＡｃ）、ブチルアセテート（ＢｕＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である。前述したように、工程１１は高温で実施し得るのが好ましい。それに応じて工程１１で使用する溶媒は、前述の沸点のより高い溶媒から選ばれるのが好ましく、Ｈ2Ｏ、ＢｕＯＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰが好ましい。したがって、工程１０を沸点のより低い溶媒例えばＥｔＯＡｃで実施する場合、沸点のより低いその溶媒を工程１１では例えば蒸留を介して沸点のより高い溶媒に置換できるのが好ましい。
【００９０】
例としては、工程１０を例えばＥｔＯＡｃ中で実施できるがこれに限定されるものではない。工程１０の後、ＥｔＯＡｃを蒸留除去し、そして残留した粗製反応混合物を沸点のより高い溶媒例えばＢｕＯＡｃまたはＤＭＳＯ中に、工程１１における次の反応のために溶解または懸濁できる。これらの溶媒のどちらか一方が工程１１での使用に適し得るが、予想外で驚いたことに、化合物（VI）と化合物（VII）との反応率を実質的に改善し得る点でＤＭＳＯがとくに有利であり得ることが見出された。さらに、工程１１の反応が望ましい終了状態に達した後、ＤＭＳＯ反応混合物を水で希釈しそしてその希釈した反応混合物を好都合の溶媒例えばＢｕＯＡｃで抽出することにより、ＤＭＳＯを水と混和しない有機溶媒に容易に置換できる。
【００９１】
工程１１の反応が望ましい終了状態に達した後、反応混合物を冷却できる。必要であれば、その粗製反応混合物を水および／または弱酸で洗浄し、あらゆる不純物および未反応の出発物質を除去できる。酸洗浄剤には無機酸および有機酸を含む様々な種類の酸を使用できるが、有機酸が好ましい。有機酸の中ではクエン酸が好ましい。生成した化合物を分離しそして精製することができるか、または粗製反応混合物を次いでそのままで（すなわちさらなる分離および／または精製をせずに）次の反応工程に使用できる。
【００９２】
工程１２では適当なギ酸誘導体を、工程１１からの粗製反応混合物に添加できる。様々な種類のギ酸誘導体を工程１２で使用でき、例えばホルムアミジンアセテート、オルトギ酸エステルおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールである。ギ酸誘導体の中で好ましいものはホルムアミジンアセテートである。
【００９３】
工程１２では触媒好ましくは酸触媒を入れるのが有利になり得る。酸触媒は例えば無機酸および有機酸から選ぶことができる。好ましい酸触媒は例えばトリフルオロ酢酸、酢酸およびギ酸ならびにそれらの塩例えばギ酸アンモニウムである。触媒の使用は、例えば使用する特定のギ酸誘導体により影響され得る。例えばホルムアミジンアセテート（ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＣＨ3ＣＯ2Ｈ）は酸部分（すなわち酢酸）を含み、この酸部分は前述したように触媒として作用し得る。他のギ酸誘導体例えばオルトギ酸エステルおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールは当該の酸部分を含まないので、そうしたギ酸誘導体においては触媒を使用するのが好ましい。
【００９４】
使用するギ酸誘導体の量は、例えば反応に関係する特定の化合物（II）およびギ酸誘導体により変わり得る。一般的に言えば、化合物（II）を基準にしてギ酸誘導体を過剰に、好ましくは約２〜約８当量の範囲で、ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで使用できる。約３〜約６当量のギ酸誘導体を使用できるのがより好ましく、約４当量がさらにより好ましい。
【００９５】
一般的な手引きとしては、化合物（II）とギ酸誘導体との反応を広範囲の温度で実施できる。式（III）の化合物を形成するのに十分な温度と時間で反応を実施するのが好ましい。個々の温度および時間は、例えば関係する特定の化合物（II）およびギ酸誘導体、ならびに使用する特定の溶媒により変わり得る。好ましい実施形態では、化合物（II）とギ酸誘導体との反応を高温で、好ましくは約５０℃〜約１５０℃ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせの温度で実施できる。好ましい形態では、化合物（II）とギ酸誘導体との反応を約１００℃〜約１４０℃の温度で実施でき、約１２０℃〜約１３０℃の温度がさらにより好ましい。とくに好ましい実施形態では、化合物（II）とギ酸誘導体との反応を約１２５℃の温度で実施できる。好ましい反応時間は約５〜約１２０時間、ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで変動し得る。反応の経過は一般的な分析技術例えばＨＰＬＣで測定できる。
【００９６】
工程１２では広範囲の溶媒例えばハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒を使用できる。好ましい溶媒は極性溶媒例えばＥｔＯＡｃ、ＰｒＯＡｃおよびＢｕＯＡｃ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰである。したがって工程１２で使用する溶媒は、沸点のより高い前述した溶媒の中から選ぶのが好ましく、ＢｕＯＡｃ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰが好ましい。ＢｕＯＡｃが工程１２での使用にはとくに好ましい。
【００９７】
工程１２の反応が望ましい終了状態に達した後、反応混合物を例えば室温まで冷却できる。必要であれば、その粗製反応混合物を水および／または弱酸で洗浄し、あらゆる不純物および未反応の出発物質を除去できる。酸洗浄剤の使用に適する酸は、工程１１に関連して上述した酸を含むがこれに限定されるものではない。次いで蒸留の工程を用いることにより、残留した水および過剰の反応溶媒を除去できる。好ましい実施形態では、溶媒の元の体積の約１０％〜約５０％を蒸留により除去することができ、約２０％〜約４０％が好ましい。とくに好ましい実施形態では、溶媒の元の体積の約３５％を蒸留により除去できる。一般的な技術をもつ当業者には理解されるだろうように、蒸留の工程中に追加の溶媒を添加して、以前の溶媒を除去し、そして次の反応に使用する溶媒中に反応生成物を得ることができる。したがって好ましい後継の溶媒は、後続の反応における使用を意図したものになるだろう。工程１３における使用にとくに好ましい溶媒はＤＭＳＯおよびｎ−ＢｕＯＡｃであるが、これに限定はされない。より好ましいのはＤＭＳＯである。次いで粗製反応混合物をそのままで（すなわちさらなる分離および／または精製をせずに）次の反応工程に使用できる。
【００９８】
工程１３では式（IV）の適当な化合物を、工程１２からの反応混合物に添加できる。好ましい式（IV）の化合物およびその製造方法は以下に詳細に記載している。使用する化合物（IV）の量は、例えば反応に関係する特定の化合物（III）および（IV）により変わり得る。一般的に言えば化合物（IV）を、化合物（III）に対して過剰モル数を、例えば（III）の約５〜約１０％過剰の量を使用できる。
【００９９】
好ましい実施形態では、適当な酸捕捉剤もまた工程１３の反応に入れることができる。或る種の好ましい実施形態では、酸捕捉剤は式（III）の化合物を添加する前に式（IV）の化合物と共に溶液中に存在する。適当な酸捕捉剤としては、工程１１に関連して前述したものがあって、これはアミン塩基を含み、その中ではトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが好ましい。ジイソプロピルエチルアミンならより好ましい。使用する酸捕捉剤の量は、例えば使用する特定の化合物（III）および（IV）ならびに酸捕捉剤により変わり得る。一般的に言えば、使用する酸捕捉剤の量は化合物（III）を基準にして、約１〜約８当量ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで変動し得る。約２〜約５当量の酸捕捉剤を使用できるのがより好ましく、約３.５当量がさらにより好ましい。
【０１００】
一般的な手引きとしては、化合物（III）と化合物（IV）との反応を広範囲の温度で実施できる。式（Ｉ）の化合物を形成するのに十分な温度および時間で反応を実施するのが好ましい。個々の温度および時間は、例えば関係する特定の化合物（III）および（IV）、ならびに使用する特定の溶媒により変わり得る。好ましい実施形態では、化合物（III）と化合物（IV）との反応を高温で、好ましくは約３５℃〜約１２０℃ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせの温度で実施できる。好ましい形態では、化合物（III）と（IV）との反応を約５０℃〜約１００℃の温度で実施でき、約７５℃〜約９０℃の温度がより好ましい。とくに好ましい実施形態では、化合物（III）と（IV）との反応を約８５℃の温度で実施できる。好ましい反応時間は約４〜約４８時間ならびにその範囲のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで変動し得る。反応の経過は一般的な分析技術例えばＨＰＬＣで測定できる。
【０１０１】
工程１３では広範囲の溶媒例えばハロゲン化溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒またはそれらの混合物、例えば炭化水素系溶媒（例えばトルエン）とプロトン性溶媒（例えば水）との混合物を使用できる。好ましい溶媒は極性溶媒例えばＥｔＯＡｃ、ＰｒＯＡｃおよびＢｕＯＡｃ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰである。ＢｕＯＡｃおよびＤＭＳＯが工程１３での使用にはとくに好ましい。或る種の好ましい実施形態では、少量のプロトン性溶媒もまた工程１３の反応に入れることができる。適当なプロトン性溶媒は例えばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールであり、エタノールが好ましい。使用するプロトン性溶媒の量は、例えば使用する特定の試薬および反応溶媒により変わり得る。
【０１０２】
工程１３の反応が望ましい終了水準に達した後、粗製反応混合物を次いでそのままで、すなわち式（Ｉ）の化合物のさらなる精製および／または分離をせずに、工程１４で有利に使用できる。一方、反応を適当な溶媒と水との間で分配し、工程１２に関連して記載したように洗浄により不純物を除去できる。この目的に適する溶媒は、一般的な技術をもつ当業者には容易に明らかになるだろうが、極性溶媒が好ましい。ブチルアセテートがとくに好ましい。洗浄後、有機相を共沸的に乾燥しそして濃縮できる。
【０１０３】
一方、式（Ｉ）の化合物の塩を必要とする場合、適当な酸を添加した後、冷却しそして生じた溶液に種結晶を入れると結晶塩が得られる。選んだ酸が、目的とする化合物の完全性に影響を与えずに塩を形成できるであろうことが好ましい。したがって、弱酸例えばスルホン酸が好ましい。とくにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、カンファースルホン酸および他のスルホン酸が適当な結晶塩を生成できる。とくに好ましい酸はメタンスルホン酸である。しかし、酸の無水物の形態が使用できる場合には、多数の他の塩が可能であることが理解されるだろう。例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または硝酸といった無機酸が適当な結晶塩を生成できる。他の有機酸例えばフマル酸、コハク酸、シュウ酸、クエン酸および類似のものは、化合物（Ｉ）の塩基部分をプロトン化するのに十分に酸性であれば、適当な結晶塩を生成できる。上述したように、例えば反応を適当な溶媒と水との間で分配し、工程１２に関連して記載したように洗浄により不純物を除去する場合には、ブチルアセテートは好ましい溶媒である。一方、ブチルアセテートは式（Ｉ）の化合物の塩の分離にも好ましい。
【０１０４】
しかし適切な条件下で、他の溶媒例えばエチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、イソブチルアセテート、エチルプロピオネート、プロピルプロピオネート、イロプロピルプロピオネートを含むがこれに限定されないエステル系溶媒、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテルを含むがこれに限定されないエーテル系溶媒、そしてトルエンおよびアニソールを含むがこれに限定されない芳香族系溶媒を使用して（Ｉ）の結晶塩を生成できる。他の溶媒は一般的な技術をもつ当業者には容易に理解されるだろう。好ましくは追加の結晶溶媒を用いて、生成物を濾過しそして洗浄して式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０５】
工程１４では式（Ｉ）の化合物を適当な酸で脱保護して式（Ｖ）の化合物を形成できる。適当な酸は例えば無機酸および有機酸であって、無機酸が好ましい。適当な酸は例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3および酢酸であって、ＨＣｌが好ましい。式（Ｉ）の化合物を脱保護するのに使用する酸の量は、例えば使用する特定の酸および関係する特定の化合物（Ｉ）により変わり得る。一般的に言えば過剰モル数の酸を使用でき、少なくとも２当量の酸が好ましい。約２〜約５当量の酸を使用できるのがより好ましく、約２〜約３当量がさらにより好ましい。
【０１０６】
一般的な手引きとしては、化合物（Ｉ）の脱保護を広範囲の温度で実施できる。式（Ｖ）の化合物を形成するのに十分な温度および時間で反応を実施するのが好ましい。個々の温度および時間は、例えば関係する特定の化合物（Ｉ）および酸、ならびに使用する特定の溶媒により変わり得る。好ましい形態では、化合物（Ｉ）の脱保護を約１０〜約３５℃の温度ならびにその範囲の温度のあらゆる組み合わせおよび二次的な組み合わせで実施できる。化合物（Ｉ）の脱保護を室温程度で実施できるのがより好ましい。
【０１０７】
一般的に言えば工程１４の脱保護を、工程１３からの反応混合物を酸の水溶液と接触させることにより実施できる。予想外で驚いたことに、反応が進行すると不純物および未反応の化合物（Ｉ）は有機溶媒層に残留することが見出された。このため、式（Ｉ）の化合物の分離が容易かつ好都合にできるようになる。或る種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を有機溶媒に取り入れスラリーを形成した後、酸の水溶液を添加するだろう。この目的に好ましい溶媒は極性溶媒であって、例えば、前述したアセテートを含むアセテートである。ｎ−ブチルアセテートがとくに好ましい。
【０１０８】
反応を適当な一定時間例えば約０.５〜約５時間、好ましくは約１〜３時間、より好ましくは約１.５時間継続できる。反応を一般的な分析技術例えば薄層ＨＰＬＣで測定できる。脱保護が望ましい終了水準に進行した後、式（Ｖ）の化合物を反応媒体から分離できる。
【０１０９】
好ましい実施形態では化合物（Ｖ）のこの分離は、水性混合物のｐＨを適当な塩基で塩基性ｐＨに調節することを伴い得る。脱保護の間に有機溶媒を使用する場合には、追加の溶媒を添加することが必要になり得る。実例としては、ブチルアセテートを脱保護の間に使用する場合、例えばエチルアセテートの添加が適切になり得る。該水溶液のｐＨの調節には、様々な種類の塩基例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）および炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）を使用できる。
【０１１０】
ｐＨを塩基性ｐＨに調節した後、式（Ｖ）の化合物を例えば適当な有機溶媒で抽出することによって、水性媒体から分離できる。様々な種類の抽出溶媒を使用できるが、ハロゲン化溶媒が好ましい。ハロゲン化溶媒の中で好ましいものは塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）およびクロロホルム（ＣＨＣｌ3）であり、ＣＨ2Ｃｌ2がより好ましい。しかし有機溶媒を使用した場合には、塩基による中和後、生成物はおそらく有機層に残留するだろうから、溶媒の添加は不要になり得る。そうした場合、層を単純に分離しそして有機層を水で洗浄すると残留した塩を除去できる。次いで式（Ｖ）の化合物を、例えば真空中で抽出溶媒を除去することにより分離できる。
【０１１１】
一方、抽出溶媒とは異なりそして式（Ｖ）の化合物を有利に結晶化できる第二の溶媒または混合溶媒で、抽出溶媒を置換することができる。例えば、抽出溶媒を真空中で実質的にまたは完全に除去した後、抽出溶媒を結晶溶媒で置換できる。一般的な技術をもつ当業者には理解されるだろうように、様々な種類の結晶溶媒を、その混合物を含めて、この目的のために使用できる。
【０１１２】
驚いたことに、化合物（Ｖ）は或る種の粒子形態によって、有益な特性例えば高い生物学的利用能および胃に対する最小の影響を有し得ることが見出された。例えば或る種の実施形態では、より小さい粒子例えば約４０μｍ以下、より好ましくは約３０μｍ以下、さらにより好ましくは約２０μｍ以下といった平均粒径を有するものが好ましい。そうしたより小さい粒子の大きさを得る方法は、例えば摩砕または微粒化を含み得る。一方、溶媒、温度および種結晶といったパラメータを制御して好ましい形態を製造する結晶化技術によって、より小さい粒子を直接製造できる。本明細書中に記載した種々の溶媒を、その混合物すなわち２つまたはそれ以上の溶媒を含有する溶媒系を含めて、そうした好ましい結晶を製造するのに使用できる。
【０１１３】
結晶溶液中に存在する或る種の溶媒例えばアセテートは、より大きい結晶の形成を妨げ得ることもまた見出された。したがって或る種の実施形態では、アセテート例えばエチルアセテートを単独または他の溶媒と混合で使用することは、結晶溶媒として好ましい。他の実施形態ではアセトニトリルが好ましい溶媒である。さらに他の実施形態では、単独のまたは他の溶媒と混合したアルコール系溶媒が好ましくなり得る。アルコール系溶媒を使用する場合には、追加の溶媒を低い百分率で含有するエタノールから生成物を結晶化するのが好ましい。一般的な技術をもつ当業者には理解されるだろうように、他のアルコール例えばメタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノール、ケトン例えばアセトンおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、芳香族系溶媒例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン、ならびにアセテート例えばメチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテートおよびブチルアセテートを含むがこれに限定されない多数の溶媒をエタノールとの混合に使用できる。溶媒の選択は物理的な特性に加えて、例えば毒性溶媒の残留しない生成物を得たいといった、製法において他に考慮すべき事項も伴い得る。したがって或る種の実施形態では、揮発性溶媒すなわち沸点が１００℃未満の溶媒が好ましい。とくに好ましい実施形態では、生成物を結晶化するエタノール溶媒系はイソプロパノールおよびアセテートを含有する。より好ましい実施形態では、エタノール溶媒系は約１％〜約１０％のイソプロパノールおよび約１％〜約５０％のエチルアセテートを含有する。さらにより好ましい実施形態では、イソプロパノールの含量は約２％〜約７％でそしてエチルアセテートの含量は約１％〜約５％である。別の好ましい実施形態では、反応の作業によりアセテートが残留するので、その含量を蒸留により制御する。
【０１１４】
本発明はスキーム４を引用してさらに例を挙げ得るが、これに限定されるものではない。
【０１１５】
【化５０】
2005507371.tif 000051
【０１１６】
本発明を以下の実施例にさらに記載する。実施例はすべて実際の例である。これらの実施例は実例とする目的のみのものであって、添付の請求項を制限すると解釈されるものではない。
【実施例１】
【０１１７】
この実施例は、本発明の範囲内の方法を用いた、保護基を付加したカルボシュガー（VIII−ｉ）の製法を記載する。
【化５１】
2005507371.tif 000052
【０１１８】
Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートによるラクタム（ii）の誘導体化
【化５２】
2005507371.tif 000053
【０１１９】
固体のラクタム（ii）（２００ｇ、１.０９モル）および４−ジメチルアミノピリジン（３.３２ｇ、０.０２７モル）を４Ｌの反応器に装入した。トルエン（１０００ml）を添加後、その混合物を３５℃に加熱しながら適度な速度で攪拌した。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＴＢＯＣ、２６０.８ｇ、１.１９モル）を３０分間で滴下した。反応終了後（約２時間）、混合物をそのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。
【０１２０】
Ｂ．（iii−ｉ）の還元的ラクタム開環
【化５３】
2005507371.tif 000054
【０１２１】
工程Ａから得た化合物を４Ｌの反応器に装入し、そしてその溶液を適度な速度で攪拌しながら１０〜１５℃に冷却した。その反応器に粒状の水素化ホウ素ナトリウム（４１.２ｇ、１.０９モル）およびメタノール（３４.８８ｇ、１.０９モル）を装入した。発熱反応が収まった後、混合物を２０〜２５℃に加熱した。反応終了後（約２４時間）、混合物を５％クエン酸（２００ml）および水（３×１５０ml）で洗浄した。水層を合一し、そしてトルエン（２００ml）で逆抽出した。トルエン層を合一した後、そのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。
【０１２２】
Ｂ′．（iii−ｉ）の他のラクタム開環
他の方法としては、工程Ａから得た化合物（８７４.４ｇ、０.７１３モル）を１Ｌの反応器に装入した後、その溶液を適度な速度で攪拌しながら１０〜１５℃に冷却した。その反応器にＴＨＦ（１７７.８ml、０.３５５モル）中に溶解した水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液を１時間で装入した。１３℃から２１℃への発熱反応が観察された。添加終了後、混合物を２０〜２５℃に加熱した。反応終了後（約１時間）、混合物を水（２６３ml）でクエンチし、そして３０分間攪拌した。その攪拌した混合物を反応器から濾過漏斗に注ぎ入れた。濾過ケークをトルエン（２×２００ml）で洗浄し、次いで洗浄液および濾液を反応器に再び装入した。相を分離した。有機相を１.５℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２６０ml）を１５分間で添加し、次いで混合物を３分間攪拌した。層を分離した後、有機層を水（２６０ml）で３０分かけて７℃で希釈し、そして混合物を５分間攪拌した後、相を分離した。その冷却した水相を合一し、そしてトルエン（７６.８ｇ）で逆抽出した。そのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用するために１０℃未満で保持していた本体のトルエンプールに、逆抽出したトルエン相を添加した。
【０１２３】
Ｃ．硫酸ジメチルによる（iv）のメチル化
【化５４】
2005507371.tif 000055
【０１２４】
工程Ｂから得た化合物および５０％水酸化ナトリウム水溶液（４００ｇ、５.０モル）を４Ｌの反応器に装入した。その溶液を適度な速度で攪拌しながら１０〜１５℃に冷却した。その反応器に硫酸ジメチル（２００ｇ、１.５８モル）を３０分間で滴下した。発熱反応が収まった後、混合物を２０〜２５℃に加熱した。反応終了後（約２時間）、混合物を水酸化アンモニウム（２００ml）で処理し、そして３０分間放置し反応させた。層が分離した後、水相を廃棄した。トルエン層を水（２５０ml）で洗浄した。層が分離した後、水相を廃棄した。トルエン層をプロピレングリコール（１０００ml）で希釈した後、トルエンを減圧蒸留した。蒸留終了後、グリコール溶液を水（１５００ml）で処理し、そして生成物を５℃で放置し結晶化させた。その固体を濾過により収集し、そして水（２×１０００ml）で洗浄した。固体を真空オーブン中５０℃で一定の質量になるまで乾燥し、メチル化された生成物（VIII−ｉ）を白色固体として得た（２８０ｇ、０.９３モル、３工程で８５％）。
【実施例２】
【０１２５】
この実施例は、本発明の範囲内の方法を用いた１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン（IV）の製法を記載する。
【化５５】
2005507371.tif 000056
【０１２６】
Ａ．３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（vii）と２−クロロ−５−トリフルオロ−メチルピリジン（viii）との縮合による１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−オールの生成
【化５６】
2005507371.tif 000057
【０１２７】
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（viii）（９０.９ｇ、０.５モル）、エタノール（２００ml）、塩酸３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（vii）（６１.８ｇ、０.５モル）、炭酸カリウム（８２.９ｇ、０.６モル）および水（５０ml）を反応器に装入した。その混合物を７８℃で２４時間加熱した後、イオン対クロマトグラフィーは出発物質の消費を示した。７８℃で水（３５０ml）をその反応器に装入し、そして混合物を７８℃で１時間保持した。反応物を２０℃に冷却し、次いで沈殿物を濾過により分離した。濾過ケークを水（３００ml）で洗浄した後、真空オーブン中５０℃で窒素をガス抜きしながら一晩乾燥した。該反応は１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−オル（ix）を白色固体として生成した（９３.５ｇ、収率８０.５％）。
【０１２８】
Ａ′（ix）の他の製法
他の方法としては、ＤＭＳＯ（３.１Kg）を反応器に装入した後、４０℃に加熱した。次いで反応器に塩酸３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（０.６８Kg、５.５モル）を添加し、続いて炭酸カリウム（０.９２Kg、６.７モル）および融解した２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１.０Kg、５.５モル）を添加した。反応混合物を５０分間で１００℃に加熱し、そしてその温度を３時間保持した。反応が終了したと判断した時点で３０〜３５℃に冷却し、水（４.２Kg）を添加し、そして混合物を２０℃に冷却した。生じた固体を濾過しそして水（２×３.２Kg）で洗浄した後、乾燥して１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−オール（ix）を得た（１.２Kg、化学量論的収率９５.９％）。
【０１２９】
Ｂ．１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−オール（ix）のメタンスルホン酸１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イルエステル（ｘ）への変換
【化５７】
2005507371.tif 000058
【０１３０】
１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−オール（ix）（５０ｇ、２１６ミリモル）およびジクロロメタン（５００ml）を反応器に装入し、そしてその溶液を適度な速度で攪拌した。トリエチルアミン（３９ml、２８０ミリモル）を反応器に添加した後、溶液を５℃に冷却した。次いで塩化メタンスルホニル（２２ml、２８０ミリモル）を反応器に２０分間で添加すると、生じた発熱反応により温度は当初１８℃に上昇した。添加率を制御して内部温度を１８度未満に維持した。塩化メタンスルホニルの添加終了後、混合物を５分間攪拌するとその間に内部温度は９℃に低下した。混合物を２時間で２３℃に加温し、そして固体の沈殿物（Ｅｔ3Ｎ・ＨＣｌ）の形成が観察された。ＴＬＣおよびＬＣにより反応が終了したと判断した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（３００ml）で洗浄した後、水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で逆抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２００ml）で洗浄し、そしてその有機抽出物を反応器に再び装入した。最少量（ＭＳＶ）になるまでジクロロメタンを蒸留した（ジャケット５５℃、内部４３℃、頭部３９℃、４２５mlを収集、反応器中に１５０mlと推定）。反応器を３５℃に冷却した後、反応器に２−プロパノール（３００ml）を装入した。内部温度を３０℃に冷却し、次いで再び３５℃に上昇させた。反応器中の溶媒比は８０／２０の２−プロパノール／ＣＨ2Ｃｌ2であった。反応器中で固体が沈殿し始めた後、混合物を非常に速く攪拌し、そして一晩で周囲温度に冷却した。混合物を０℃に冷却し、次いで濾過した。濾過ケークを２−プロパノール（２×１００ml）で洗浄し、次いで真空オーブン中４０℃で１５水銀柱インチ下で窒素をガス抜きしながら１８時間乾燥すると、メタンスルホン酸１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イルエステル（ｘ−ｉ）（５４.９５ｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０１３１】
Ｃ．メタンスルホン酸１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イルエステル（ｘ）のベンジル−[１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル]−アミン（xi）への変換
【化５８】
2005507371.tif 000059
【０１３２】
ベンジルアミン（１２２.６ｇ、１.１４モル）およびメタンスルホン酸１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｒ）−イルエステル（５０.１ｇ、０.１６２モル）を５Ｌの反応器に装入した。その反応混合物を１１０℃に加温した（４０〜５０℃の間で透明な溶液が生成した）。混合物を１１０℃で６.５時間保持した時点で、ＨＰＬＣは出発物質の０.５％を示した。混合物を２０℃に冷却し、次いで、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；３００ml）を、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ml）を添加し、そして混合物を攪拌した。相を分離した後、有機層をブライン（５００ml）で洗浄した。その相を分離した後、有機層をＭＴＢＥ（６００ml）で希釈し、その後、二酸化炭素（１６２.２ｇ、３.６９モル）を溶液中に３時間室温で噴出した。添加中に沈殿物が形成したので、それを濾過により除去した。濾液を蒸留器に移し、濾過用フラスコ中の残留物をＭＴＢＥ（２×５０ml）で洗い出し、そして主体のＭＴＢＥプールに添加した。大気圧で２.５時間蒸留したことによりＭＴＢＥ（約３２５mlを収集した）を最少量にした。残留した溶液を２５℃に冷却し、次いでエタノール（５００ml）で希釈した。そのＭＴＢＥの残渣（約２２５mlを収集した）を大気圧で分留し、８５／１５の比率のエタノール／ＭＴＢＥを得た。溶液を室温に冷却した後、そのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。
【０１３３】
Ｄ．ベンジル−[１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル]−アミン（xi）の１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン（IV−ｉ）への水素化分解
【化５９】
2005507371.tif 000060
【０１３４】
ベンジル−[１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イル]−アミン（xi）（５１.９ｇ、１６２ミリモル）、エタノール（３５０ml）、およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ml）を反応器に添加した。それらを攪拌したものに氷酢酸（４６.５ml）を添加すると、室温だった混合物の温度が１分間で２３℃から２７℃に上昇した。その溶液を１０分間攪拌し、次いでエタノール（５０ml）中の５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿性、１０.３ｇ）のスラリーを添加した。混合物を６５℃＋／−２℃に加温した後、ギ酸アンモニウム（３０.６ｇ、０.４８５モル）を添加すると内部温度が５８℃に冷却した。混合物を６５℃に再び加温した後、攪拌しながらその温度を１.５時間保持した。１.５時間の間に初めは気体が発生したが収まり、イオン対クロマトグラフィーは８７％の生成物を示した。氷酢酸（１０.２ml）およびギ酸アンモニウム（１０.２ｇ）を反応器に再び装入し、温度を６５℃に再び保持すると気体の発生が再開した。再度装入後１時間で反応は９２％終了した。混合物を一晩放置して室温に冷却すると、翌朝ＨＰＬＣは反応が９９％終了したことを示した。ガラスマイクロファイバーペーパーを介した濾過により触媒を除去した。触媒層を湿潤に保つように注意しながら、固体をエタノール（２００ml）で洗浄した。合一した有機物を、攪拌を維持できる最少量になるまで蒸留し、約６００mlのエタノールを収集した。溶液がまだ熱い（８５℃）間にエチルアセテート（２×１２５ml）を添加し、そして混合物を共沸蒸留してＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃを除去した。混合物がまだ熱い（８５℃）間にエチルアセテート（２５０ml）と続いて水（２００ml）を添加した。混合物を約２５℃に冷却し（相の分離が生じた）、次いでＮａＯＨ（水８０ml中のＮａＯＨ４０ｇ）で水相のｐＨをｐＨ１１に調節した。ｐＨがｐＨ１１で安定するまで混合物を攪拌し、次いで攪拌を停止すると相が分離した。水相をエチルアセテート（２×２００ml）で抽出した。
【０１３５】
有機層を合一し、そして（＋）−マンデル酸（２４.６ｇ、１６２ミリモル）を添加した。マンデル酸を溶解して約１０分後、固体が沈殿した。混合物を加熱し内部温度が７３℃に達したときに沈殿物が溶解した。３００mlの留出液を収集するまで溶液を蒸留した。２００mlを収集後、固体が再び沈殿した。混合物にエチルアセテート（３００ml）を添加し、それを３℃に冷却しその温度を３０分保持した。濾過により固体を収集した。濾過ケークおよび反応器をエチルアセテート（１００ml）で洗浄した。濾過ケークを真空オーブン中４０℃で一晩乾燥すると、白色固体として１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミンマンデル酸塩（４１.６ｇ、１０９ミリモル、収率６７％）が生じた。
【０１３６】
Ｄ′．３Ｓ−アセトアミドピロリジン（xii−ｉ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（viii）からの（IV−ｉ）の他の製法
【化６０】
2005507371.tif 000061
【０１３７】
３Ｓ−アセトアミドピロリジン（xii−ｉ）（２１３.４ｇ、１.６５モル）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（viii）（２８２.８ｇ、１.５５モル）を温浴中（８０℃）で融解し、３Ｌの４頚丸底フラスコに注ぎ入れた。その琥珀色の混合物をエタノール（０.３２Ｌ）で希釈し、次いで攪拌した混合物にトリエチルアミン（０.６６ml、４.７１モル）を安定した速度で０.２５時間で添加した。攪拌した混合物を２０時間加熱還流した。結晶性物質が反応器の内壁沿いに蓄積したが、主体の混合物の攪拌を妨げることはなく、そしてその固体物質を容易に内壁から除去し、攪拌した混合物中へ戻した。プロセス制御分析（ＨＰＬＣ、ＭｅＯＨ１.５ml中反応混合物５０μｌ、１０μｌを注入）では、Ｎ−[１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル]−アセトアミド対（xiii）の比率は１６.３：１を示した。反応混合物をさらに一晩（合計約４８時間）加熱還流した。混合物を５℃に冷却し、次いで濃塩酸（１Ｌ）を徐々に添加すると、反応器中に「雪状結晶」が形成した。エタノールを蒸留除去するためにその褐色混合物を加熱して沸騰させた。５００mlの留出液を１.５時間で除去した際に、容器の温度は８５℃から約１０５℃に上昇した。留出液の収集を中止し、そして混合物をさらに３.５時間加熱還流した。
【０１３８】
プロセス制御分析（ＨＰＬＣ、メタノール１.５ml中反応混合物５０μｌ、１０μｌを注入）では微量の出発物質を示した。加熱を中止し、そして混合物を室温に冷却しながらそれを攪拌した。その混合物を水（１.２Ｌ）に注入した。容器のジャケットは１０℃、そして攪拌した容器の内容物は２２℃であって、１０Ｎ水酸化ナトリウム（４００ml、４モル）を徐々に添加すると温度は２２℃から４４℃に上昇した。生成物が沈殿し始めた。エチルアセテート（１Ｌ）を添加し（容器は３３℃に低下した）、次いで１０Ｎ水酸化ナトリウム（０.４４Ｌ、４.３６モル）を徐々に添加すると発熱の影響がわずかに見られた。添加後、相が分離し（１.６２Ｌの有機相を収集した）、そしてエチルアセテート（１Ｌ）を添加し、続いて攪拌すると（１０分間）、５分で相が完全に分離した（１Ｌの有機相を収集した）。エチルアセテート（０.６Ｌ）による最後の抽出によって０.６Ｌの有機相を回収した。
【０１３９】
合一した有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄すると、相が完全に分離するのは遅く、一晩を要した。その有機溶液を加熱し（ジャケットで１１０℃）トリエチルアミンおよび水を留出した。３回で０.５Ｌの留出液を収集した後、エチルアセテート（０.５Ｌ）を新たに容器に添加した。最終的に６５０mlの留出液を収集し、次いで混合物を１０℃に冷却し、エチルアセテート（１Ｌ）で希釈した後、メタンスルホン酸（１５３.８ｇ、１.６モル）を４５分間で滴下した。メタンスルホン酸の添加開始直後に白色結晶が形成し、そして混合物は混濁したが攪拌を維持することができた。メタンスルホン酸をすべて添加した後、混合物を１０℃で１時間攪拌し、次いで濾過した（ワットマン＃２ペーパー、１２分間）。濾過ケークをエチルアセテート（１Ｌ；濾過時間２０分）で洗浄し、次いでそのケークを風乾し（５７６ｇ）、さらに真空下でＮ2をガス抜きしながら４５℃で一晩乾燥すると、１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミンメタンスルホン酸塩４２２ｇ（１.２９モル、８２.７％）が生じた。質量分析値：計算値２３１；実測値２３２。ＮＭＲ：2.12(m,1H), 2.35(m,1H), 2.38(s,3H), 3.5(m,1H), 3.6(m,2H), 3.73(dd,1H), 3.9(m,1H), 6.78(dd,1H), 7.82(dd,1H), 8.4(s,1H)。
【０１４０】
Ｄ″．３Ｓ−アミノピロリジンおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンからの（IV）の他の製法
【化６１】
2005507371.tif 000062
【０１４１】
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２０ｇ、０.１１モル）、３Ｓ−アミノピロリジン（１０.７４ｇ、０.１２４モル）、炭酸カリウム（２２.８ｇ、０.１５１モル）およびエタノール（２００ml）を反応器に装入した。その混合物を７８℃で２１時間加熱し、次いで熱い状態で濾過した。濾液を室温に冷却した後、（＋）−マンデル酸（１６.７３ｇ、０.１０９モル）を添加した。固体が直ちに形成した。その固体を濾過し、そして真空下５０℃で乾燥した。濾液からは第二の収穫物が得られた。第一の収穫物から、Ｓが９９％ｅｅの１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン２３.４９ｇ（化学量論的収率５６％）を得た。第二の収穫物は０.３ｇであった（化学量論的収率１％）。
【０１４２】
上記の製法を、（＋）−マンデル酸の代わりにメタンスルホン酸（１０.７４ｇ、７.０７ml、０.１１３モル）を使用すること以外は繰り返した。形成した第一の収穫物を濾過し、次いで真空下５０℃で乾燥して、Ｓが９７％ｅｅの１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン３０.２３ｇ（化学量論的収率８４％）を得た。分離していた第二の収穫物から１.４３ｇ（化学量論的収率４％）を同様に分離した。
【実施例３】
【０１４３】
この実施例は、実施例１および２ならびに本発明の範囲内の方法から得られる物質を使用した、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−５−メトキシメチル−３−[６−[１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ]−プリン−９−イル]シクロペンタン−１,２−ジオール（Ｖ−ｉ）の製法を記載する。
【化６２】
2005507371.tif 000063
【０１４４】
Ａ．保護基を付加したカルボシュガー（VIII−ｉ）の脱保護により２（Ｓ）,３（Ｒ）−イソプロピリデンジオキシ−４（Ｓ）−メトキシメチルシクロペンタン−１（Ｒ）−アミン塩酸塩（VI−ｉ）を得る
【化６３】
2005507371.tif 000064
【０１４５】
ｎ−ブチルアセテート無水物（１.９Ｌ）中の保護基を付加したカルボシュガー（VIII−ｉ）（４５２.１ｇ、１.５モル）の冷却した（１０℃）懸濁液に、塩酸（約２５０ｇ、６.８モル、およその飽和溶液）をディップチューブを介して約２時間で窒素下で添加した。この添加の間に温度は２５℃に上昇した。室温でさらに１時間後、ＴＬＣ分析（１：１のヘプタン／エチルアセテート、ニンヒドリンスプレー）は反応が終了したことを示した。反応溶液を、窒素パージングを具備した真空を使用して１時間脱気した。生じた２（Ｓ）,３（Ｒ）−イソプロピリデンジオキシ−４（Ｓ）−メトキシメチルシクロペンタン−１（Ｒ）−アミン塩酸塩（VI−ｉ）のｎ−ブチルアセテート溶液をそのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。特性解析の目的のために、少量の溶液を減圧下で濃縮して粗製（VI−ｉ）を淡黄色の油として得た。元素分析値。Ｃ10Ｈ20ＣｌＮＯ3の計算値：C,50.52, H,8.48, N,5.89。実測値：C,49.33, H,8.50, N,5.93。MS（イオンスプレー）、m/z 202 (M++1, 100％)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6, δppm) 8.6(ブロード s, 3H), 4.58(m, 1H), 4.41(m, 1H), 3.4-3.2(計6H), 2.25(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 3H)。相当するジオールの約１０％が粗製物質中に存在した。
【０１４６】
Ａ′．脱保護の他の方法
ｎ−ＢｕＯＡｃをＥｔＯＡｃで置換する以外は工程Ａを繰り返した。具体的には、ＥｔＯＡｃ無水物（１２９ml）中の保護基を付加したカルボシュガー（２８.６ｇ、９４.８ミリモル）の冷却した（１０℃）懸濁液に、ＨＣｌ（２６ｇ、０.７モル、およその飽和溶液）をディップチューブを介して約３０分間で窒素下で添加した。この添加の間に温度は２５℃に上昇した。室温でさらに１時間後、ＴＬＣ分析（１：１のヘプタン／エチルアセテート、ニンヒドリンスプレー）は反応が終了したことを示した。反応溶液を、窒素パージングを具備した真空を使用して１時間脱気した。この操作により反応混合物の体積が約６５％減少した。生じた混合物をそのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。
【０１４７】
Ａ″．塩の形成
式（VI）の化合物の遊離塩基（８ｇをアセトニトリルに溶解して原液８０mlを得た）を種々の酸で処理して２（Ｓ）,３（Ｒ）−イソプロピリデンジオキシ−４（Ｓ）−メトキシメチルシクロペンタン−１（Ｒ）−アミンの相当する塩を得た。分離した各塩の結晶化度は偏光光学顕微鏡により示された。
【０１４８】
（VI）８グラムをアセトニトリルに溶解して第一の原液８０mlを得た。
【０１４９】
Ｄ−酒石酸塩（VI−iii）：第一の原液１０ml（（VI）１.００ｇを含有）を、アセトン６０ml中のＤ−酒石酸０.６９ｇの溶液に添加した。一晩の放置で固体が形成し、これを濾過により分離し、融点１１５〜１１６℃の白色固体１.５ｇを得た。元素分析値：Ｃ14Ｈ25ＮＯ9の計算値、C, 47.86; H, 7.17; N, 3.99。実測値、C, 45.69; H, 7.31; N, 3.71。
【０１５０】
コハク酸塩（VI−iv）：第一の原液１mlを、アセトン５ml中のコハク酸２７mgの溶液に添加した。一晩放置後、形成した結晶を濾過により分離し、そして追加のアセトンで洗浄すると融点１３８〜１３９℃の白色薄片状固体６２mgを生じた。分析すると、この製法によりコハク酸１分子が（VI）２分子に付加した塩を得たことが示された。母液からは第二の収穫物２１mgを分離した。1H NMR (DMSO-d6) δ4.35(dm), 3.3(m), 3.25(s, -OCH3), 2.5(s, -NH3), 2.35(s, コハク酸−CH2-), 2.2(m), 1.3(m), 1.4および1.2(複数の単一線、アセトニド-CH3)。元素分析値：Ｃ24Ｈ44Ｎ2Ｏ10の計算値、C, 55.37; H, 8.52; N, 5.38。実測値、C, 55.43; H, 8.68; N, 5.35。
【０１５１】
Ｌ−酒石酸塩（VI−iv）：第一の原液１mlを、アセトン１０ml中のＬ−酒石酸０.０６９ｇの溶液に添加した。一晩の放置で形成した固体を濾過により分離し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄して融点１００〜１０２℃の白色結晶０.１１０ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ4.4 (m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.35(m, 3H), 3.25(s, 3H), 2.2(m, 2H), 1.5(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.20(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ14Ｈ25ＮＯ9の計算値、C, 47.86; H, 7.17; N, 3.99。実測値、C, 46.24; H, 7.29; N, 4.00。
【０１５２】
フマル酸塩（VI−ｖ）：第一の原液１mlを、アセトン１０ml中のフマル酸５４mgの溶液に添加した。その溶媒をエバポレートさせ、そして残留物をＴＢＭＥを用いて粉砕した。生じた固体を濾過により分離し、融点１４０〜１４３℃のもの７３mgを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ6.4 (s, 2H), 4.4(m, 2H), 3.35(m, 4H), 3.3(s, 3H), 2.1(m, 2H), 1.5(m, 1H), 1.38(s, 3H), 1.20(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ14Ｈ23ＮＯ7の計算値、C, 52.99; H, 7.30; N, 4.40。実測値、C, 54.05; H, 7.64; N, 3.72。
【０１５３】
（VI）１グラムをＴＢＭＥに溶解して第二の原液２０mlを得た。
【０１５４】
ギ酸エステル（VI−vii）：第二の原液１０mlにギ酸９４μlを添加した。生じた固体を濾過により分離し、融点１１５〜１１７℃の白色固体０.８８５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ8.3 (s, 1H, ギ酸のプロトン), 4.3(dm, 2H), 3.4(m, 3H), 3.2(s, 3H), 2.1(m, 2H), 1.4(m, 1H), 1.3(s, 3H), 1.15(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ11Ｈ21ＮＯ5の計算値、C, 53.43; H, 8.56; N, 5.66。実測値、C, 53.41; H, 8.73; N, 5.62。
【０１５５】
安息香酸塩（VI−viii）：第二の原液１０mlに、ＴＢＭＥ５ml中の安息香酸０.３０５ｇの溶液を添加した。溶媒をエバポレートすると結晶が形成した。生じたその固体を新たなＴＢＭＥを用いて粉砕し、そして濾過により分離して融点１０２〜１０４℃の白色固体０.５５ｇを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ7.9 (m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 2H), 4.3(dm, 2H), 3.4(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.2(s, 3H), 2.1(m, 2H), 1.35(s, 3H), 1.3(m, 1H), 1.15(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ17Ｈ25ＮＯ5の計算値、C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33。実測値、C, 63.13; H, 7.52; N, 4.11。
【０１５６】
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩（VI−ix）：第一の原液１mlに、ＴＢＭＥ５ml中のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１６６mgの溶液を添加した。一晩放置後、形成した固体を濾過により分離し、融点１５５〜１５６℃のもの１９０mgを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ7.5 (m, 4H), 7.0(m, 2H), 6.85(m, 4H), 5.3(s, 2H), 3.9(dm, 2H), 2.9(m, 3H), 2.8(s, 3H), 1.9(m, 2H), 1.05(m, 1H), 0.85(s, 3H), 0.65(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ28Ｈ33ＮＯ11の計算値、C, 60.1; H, 5.94; N, 2.50。実測値、C, 57.50; H, 6.11; N, 2.28。
【０１５７】
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩（VI−ix）：第一の原液１mlに、ＴＢＭＥ５ml中のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１６６mgの溶液を添加した。一晩放置後、形成した固体を濾過により分離し、融点１６４〜１６６℃のもの２３８mgを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ7.45 (m, 4H), 6.9(m, 2H), 6.8(m, 4H), 5.2(s, 2H), 3.85(dm, 2H), 2.8(m, 3H), 2.7(s, 3H), 1.8(m, 2H), 1.0(m, 1H), 0.75(s, 3H), 0.6(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。顕微鏡により無定形であることが示されたこの物質をアセトニトリルから結晶化すると、より純度の高い結晶が得られた。元素分析値：Ｃ28Ｈ33ＮＯ11の計算値、C, 60.1; H, 5.94; N, 2.50。実測値、C, 57.50; H, 6.11; N, 2.28。
【０１５８】
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（VI−xi）：第一の原液１mlに、ＴＢＭＥ５ml中のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸１７９mgの溶液を添加した。一晩放置後、形成した固体を濾過により分離し、融点１８３〜１８５℃のもの２３８mgを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ7.15 (d, 4H), 6.45(d, 4H), 5.1(s, 2H), 3.7(dm, 2H), 2.7(m, 3H), 2.6(s, 3H), 1.65(m, 2H), 1.55(m, 6H), 0.85(m, 1H), 0.65(s, 3H), 0.45(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ30Ｈ37ＮＯ11の計算値、C, 61.32; H, 6.35; N, 2.38。実測値、C, 61.21; H, 6.27; N, 2.13。
【０１５９】
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（VI−xii）：第一の原液１mlに、ＴＢＭＥ５ml中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１７９mgの溶液を添加した。一晩放置後、形成した固体を濾過により分離し、融点１９３〜１９５℃のもの２１５mgを得た。1H NMR (DMSO-d6) δ7.20 (d, 4H), 6.50(d, 4H), 5.1(s, 2H), 3.75(dm, 2H), 2.7(m, 3H), 2.6(s, 3H), 1.7(m, 2H), 1.6(s, 6H), 0.85(m, 1H), 0.65(s, 3H), 0.45(s, 3H)(-NH3 プロトン非表示)。元素分析値：Ｃ30Ｈ37ＮＯ11の計算値、C, 61.32; H, 6.35; N, 2.38。実測値、C, 61.06; H, 6.41; N, 2.25。
【０１６０】
同様の方法で、第一の原液をマロン酸（VI−xiii）、（−）−マンデル酸（VI−xiv）（アセトン溶液として）、マレイン酸（VI−xv）（アセトン溶液として）、酢酸（VI−xix）、グリコール酸（VI−xvii）、トリフルオロ酢酸（VI−xviii）、サリチル酸（VI−xix）（アセトン溶液として）、Ｄ−グルコン酸（VI−xx）、メタンスルホン酸（VI−xxi）およびｐ−トルエンスルホン酸（VI−xxii）（アセトン溶液として）、リン酸（VI−xxiii）および酢酸中の３０％臭化水素酸（VI−xxiv）で処理して、（VI）の相当する塩もまた形成された。
【０１６１】
Ｂ．２（Ｓ）,３（Ｒ）−イソプロピリデンジオキシ−４（Ｓ）−メトキシメチルシクロペンタン−１（Ｒ）−アミン（VI−ｉ）を５−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（VII）とカップリングさせ、カップリング生成物（II−ｉ）を得る
【化６４】
2005507371.tif 000065
【０１６２】
工程Ａからの粗製反応混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（６７９ｇ、５.２５モル、３.５当量）を室温で滴下し、次いで５−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（２７０.６ｇ、１.６５モル、１.１当量）を一度に添加した。その反応混合物を１２５℃で４０時間加熱した後、ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による分析は７９％のカップリング生成物（II−ｉ）および１３％の５−アミノ−４,６−ジクロロピリミジンを示した。室温に冷却後、反応混合物を水（１.０Ｌ）および５％クエン酸水溶液（１.０Ｌ）で連続して洗浄した。合一した水相をｎ−ブチルアセテート１.８Ｌで逆抽出した。合一した有機物をブライン（０.５Ｌ）で洗浄し、次いで約２００mlの溶媒を共沸蒸留することにより有機物を乾燥した。カールフィッシャー法による分析では該溶液の水分量は０.１５％を示した。得られた生成物のｎ−ブチルアセテート溶液をそのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。特性解析の目的のために、少量のこの溶液を減圧下で濃縮して粗製（II−ｉ）を油として得た。MS（イオンスプレー）、m/z 329, 331 (M++1,Clのパターン、100%)。1H-NMR (500MHz, CDCl3, δ ppm) 8.1(s, 1H), 6.5(d, 1H), 4.65(t, 1H), 4.58(AB系、A部、1H), 4.38(AB系、B部、1H), 3.62(A1B1X系、A1部、1H), 3.51(A1B1X系、B1部、1H), 3.47(s, 3H), 3.33(ブロード s, 2H), 2.70(m, 1H), 2.32(m, 1H), 1.56(d, 1H), 1.42(s, 3H), 1.25(s, 3H)。分離した油の純度は、ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）による分析によれば８３％であった。
【０１６３】
Ｂ′．他のカップリング方法
ｎ−ＢｕＯＡｃをＤＭＳＯで置換しそしてジイソプロピルエチルアミンを炭酸水素ナトリウムで置換した以外は工程Ｂを繰り返し、結果的に反応速度が有意に加速された。具体的には、工程Ａからの粗製反応混合物にＤＭＳＯ（８４ml）、続いて炭酸水素ナトリウム（２３.９ｇ、２８４ミリモル、３.０当量）および５−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（１５.５ｇ、９４.８ミリモル）を添加した。残留する若干量のＥｔＯＡｃを蒸留除去する間（ＥｔＯＡｃの除去を促進するために一時的に減圧を適用した）、混合物を１０５℃に加温した。１０５℃で５時間攪拌した後、ガスクロマトグラフィー分析は８６％（面積比）の生成物（II−ｉ）および２％未満の出発物質（VI−ｉ）を示した。混合物を室温に冷却し、次いでｎ−ブチルアセテート（３２０ml）と水（９４０ml）との間に分配した。相が分離した後、水相をｎ−ブチルアセテート（１３０ml）で再び抽出した。合一した有機物をブライン（１２０ml）で洗浄し、次いで共沸蒸留して水を除去した。２１０ｎｍでのＨＰＬＣによる分析によれば粗製混合物の純度は約９２％であって、次いでそれをそのまま（すなわちさらなる作業または精製をせずに）その後の合成に使用した（以下に記載した方法により全収率５２％で（Ｖ−ｉ）を得た）。
【０１６４】
Ｂ″．他のカップリング方法
式（VI）の化合物をシュウ酸塩（VI−ii）にし、そして５−アミノ−４,６−ジクロロ−ピリミジンをシリンジポンプを介して添加する前に（VI−ii）をＤＭＳＯ中に取り入れる以外は、工程Ｂ′を繰り返した。具体的には、（VI−ii）（７５.０ｇ、２５７ミリモル）をＤＭＳＯ（１１８ｇ）に添加した後、すべての固体が溶解するまで周囲温度で攪拌した。別の反応器に５−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（VII）（４１.０ｇ、２４９ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（７６.２５ｇ、８７２ミリモル）およびＤＭＳＯを混合し、そして８０℃に加熱した。（VII）のその溶液をシリンジポンプを介して７０分間で添加した。添加終了後、温度は１５分間で１０５℃に上昇した。（VII）のレベル（Ａ％、２６５ｎｍ）が２％未満に低下したことをＨＰＬＣ分析が示すまで、加熱を続けた（通常４〜６時間）。次いで混合物を２０℃に冷却し、そしてブチルアセテート（８４０ｇ）および水（２１４５ｇ）を添加した。生じた溶液を５分間攪拌すると層が分離した。水層をブチルアセテート（３２７ｇ）で逆抽出した。有機溶液を合一した後、５％塩化ナトリウム（４１６ｇ）溶液で洗浄した。次いでそのブチルアセテート溶液を常圧蒸留により濃縮し、（II−ｉ）の溶液を約（９％ｗ／ｗ）として得た。分析によればこの実施例の収率は８２％であった。この溶液を精製せずに工程Ｃ′に使用した。
【０１６５】
Ｃ．カップリング生成物（II−ｉ）の閉環
【化６５】
2005507371.tif 000066
【０１６６】
ホルムアミジンアセテート（６２４.７ｇ、６.０モル）を工程Ｂからの反応混合物に添加した。その混合物を１２４℃で３時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析は残留する出発物質（II−ｉ）が２％未満（面積比）であることを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１.２Ｌ）、５％クエン酸水溶液（１.０Ｌ）およびブライン（１.０Ｌ）で洗浄した。有機相を減圧下で共沸蒸留して水を除去し、次いで元の体積の約３５％が除去されるまで蒸留した。生じたｎ−ブチルアセテート溶液は生成物（III−ｉ）の８０％の純度を示し（ＨＰＬＣ、２１０ｎｍ、主な不純物：前工程から持ち越された５−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン）、そして該溶液はそのままで（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。特性解析の目的のために、少量の粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（III−ｉ）を黄色の油として得た。元素分析値。Ｃ15Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ3の計算値：C, 53.18, H, 5.65, N, 16.54。実測値：C, 52.96, H, 5.68, N, 16.36。MS (EI), m/z 339, 341 (M++1, Clのパターン、100％)。1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δppm) 8.73(s, 1H), 8.22(s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.88(m, 1H), 4.69(m, 1H), 3.55(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.55(m, 2H), 2.42(dd, 1H), 1.58(s, 3H), 1.32(s, 3H)。
【０１６７】
Ｃ′．カップリング生成物（II−ｉ）の他の閉環
前述した他のカップリング方法Ｂ″から得たＤＭＳＯ溶液にホルムアミジンアセテートを添加した以外は、工程Ｃを繰り返した。具体的には、実施例Ｂ″で製造した（II−ｉ）（３０８ｇ）のブチルアセテート溶液にホルムアミジンアセテート（３４.９ｇ）を添加した。次いで、ＨＰＬＣ分析が出発物質（II−ｉ）が２％未満であることを示すまで（約２〜３時間）、混合物を１２５℃まで加熱した。その溶液を放置して室温に冷却し、そして水を添加した。混合物を３０分攪拌した後、層が分離した。有機層を５％クエン酸（５８ｇ）次いでブライン（５９ｇ）で洗浄した。約１５０ｇまで、またはブチルアセテートを収集するまで、溶液を真空下で濃縮した（２００ミリバール、容器の温度７７℃）。ジメチルスルホキシド（９５ｇ）をその容器に添加し、そしてブチルアセテートが留出されなくなるまで蒸留を続けた。生成物（III−ｉ）を含有するＤＭＳＯ溶液は、さらなる精製をせずに工程Ｄ′に使用した。
【０１６８】
Ｄ．工程Ｃからの（III−ｉ）を１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミンとカップリングさせて（Ｉ−ｉ）を得る
【化６６】
2005507371.tif 000067
【０１６９】
１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミン（IV−ｉ）（４２５.５ｇ、１.３モル）のメタンスルホン酸塩、続いてトリエチルアミン（３９５ｇ、３.９モル）およびエタノール（０.６Ｌ）を工程Ｃからの反応混合物に添加した。その懸濁液を８５℃で２４時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析（２１０ｎｍ、面積比）は７９.２％の生成物（Ｉ−ｉ）および２.５％の出発物質（III−ｉ）を示した。反応混合物を水（１×２.５Ｌおよび１×１.２５Ｌ）で洗浄し、次いでそのまま（すなわちさらなる作業または精製をせずに）次の工程に使用した。この粗製混合物の純度は、ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ、面積比）により７８％と測定された。特性解析の目的のために、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製し、灰白色の半固体として生成物（Ｉ−ｉ）を得た（生成物の高温（約８５℃）のヘプタン溶液をおよそ同量の低温（約５℃）のヘプタンに添加することにより、生成物を結晶化させることもできる）。元素分析値。Ｃ25Ｈ30Ｆ3Ｎ7Ｏ3の計算値：C, 56.28, H, 5.67, N, 18.38。実測値：C, 55.22, H, 5.55, N, 17.72。MS （イオンスプレー)、 m/z 534 (M++1, 100％)。1H-NMR (500MHz, CDCl3, δppm) 8.40(s, 1H), 8.38(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.60(m, 1H), 6.38(d, 1H), 5.97(ブロード d, 1H), 5.1-5.0(m, 2H), 4.78(m, 5重線、1H), 4.66(dd, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.75-3.55(3 重複多重線、3H), 3,53(d, 2H), 3.40(s, 3H), 2.52-2.35(重複多重線、4H), 2.19(m, 6重線、1H), 1.57(s、3H), 1.32(s、3H)。
【０１７０】
Ｄ′．工程Ｃ′からの（III−ｉ）と１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミンとの他のカップリングにより（Ｉ−ii）（Ｉ−ｉのメシル酸塩）を得る
ジイソプロピルアミンが塩基になりＤＭＳＯが溶媒になり、そして式（III−ｉ）の化合物を前述の工程Ｃ′の生成物にする以外は工程Ｄを繰り返した。具体的には、（IV）およびジイソプロピルエチルアミン（９６.１６ｇ）を、工程Ｃ′で生成したＤＭＳＯ中の（III−ｉ）の溶液（２８１ｇ）に添加した。反応混合物を攪拌した後、（III−ｉ）のレベルが２％未満（面積比、２６５ｎｍ）に低下したことをＨＰＬＣ分析が示すまで、１００℃まで加熱した（約４〜６時間）。次いで混合物を室温に冷却し、ブチルアセテート（３７０ｇ）と水（１８６６ｇ）との間に分配した。有機相を５％クエン酸（３×１７８ｇ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２９７ｇ）およびブライン（１７８ｇ）で洗浄した。生じたブチルアセテート溶液の（Ｉ）の含有量を測定し、次いで共沸的に乾燥し、そして（Ｉ）が約２０〜２３％になるまで濃縮した。次いでこの溶液を９０℃まで加熱し、同時に、メタンスルホン酸の溶液（ブチルアセテート中の４Ｍ、１.０５当量、２５.０５ｇ）を８０℃より高い温度を維持しながら迅速に添加した。そして溶液を７０℃に冷却した後、約０.１質量％の（Ｉ−ii）を種結晶として装入した。次いで混合物を約１０℃に冷却し、そして２時間攪拌した。生成物を濾過した後、ブチルアセテートで洗浄した。塩を最初は窒素供給下で室温で乾燥し、そして最終的には真空オーブン中８０℃で一晩乾燥して（Ｎ2ガス抜き、２０水銀柱インチ）、（Ｉ−ii）を得た。通常の収率は７８〜９５％におよぶ。元素分析値。Ｃ26Ｈ34Ｆ3Ｎ7Ｏ6Ｓの計算値：C, 49.60, H, 5.44, N, 15.57, F, 9.05, S, 5.09。実測値：C, 49.48, H, 5.57, N, 15.43, F, 8.92, S, 5.06。1H-NMR (300MHz, MeOH-d4, δppm) 8.40(s, 2H), 8.3(s, 1H), 7.9(d, 1H),6.9(d, 1H), 5.1-4.8(m, 5H), 4.6(m, 1H), 4.1(m, 1H), 3.8-3.6(m, 3H), 3,5(m, 2H), 3.4(s, 3H), 3.3(s, 1H), 2.65(s, 3H), 2.6-2.2(m, 5H), 1.5(s、3H), 1.25(s、3H)。
【０１７１】
Ｄ″．化合物（Ｖ）からの（Ｉ−ii）の塩の形成
【化６７】
2005507371.tif 000068
【０１７２】
結晶化させた（Ｖ）（９.９ｇ）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７.６ｇ）の存在下でアセトン（２００ml）中の２,２−ジメトキシプロパン（３１.２ｇ）で処理して式（Ｉ−ii）の化合物を生成した。一晩攪拌後、反応混合物をトリエチルアミン（５.６ml）で中和し、そして濃縮乾固した。残留物をエチルアセテート（１６０ml）に溶解した後、塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。生じた溶液を濃縮乾固して、泡状の無定形固体として（III−ｉ）１１.１ｇを得た。（Ｉ−ii）の1H NMR分析（CDCｌ3）：d 8.40(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.60(m, 1H),6.38(d, 1H), 5.98(bd, 1H), 5.06(b, 1H) 次と重複 5.04(m, 1H), 4.77(m, 1H), 4.66(dd, 1H), 3.97(dd, 1H), 3.55-375(3m, 3H), 3.52(d, 2H), 3.40(s, 3H), 2.7-2.52(m, 4H), 2.18(m, 1H), 1.58(s、3H), 1.32(s、3H)。
【０１７３】
Ｄ″′．（Ｉ−ｉ）からの（III−ｉ）の塩の形成
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（１.０７ｇ、２ミリモル）をブチルアセテート（４.５ml）に溶解した後、ブチルアセテート（０.５ml）に溶解した１当量のメタンスルホン酸（０.１３ml）で処理した。生じた塩がほぼ直ちに沈殿し始めた。その固体を加熱して溶解した。室温に冷却後、結晶化した（III−ｉ）を濾過により分離した。真空下で乾燥し、灰白色粉体としてRPR210966Aを０.８４５ｇ（６７％）得た。（III−ｉ）の1H NMR分析 (DMSO-d6, 30℃): d 9.4(bs, 1H), 8.83(bm, 1H), 8.48(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.85(bd, 1H), 6.75(b, 1H), 4.99(擬似t, 1H), 4.8-4.94(bm, 2H), 4.55(dd 1H), 3.92(bs, 1H), 3.70(bm, 1H), 3.64(bs, 1H), 3.44(m, 2H), 3.29(s、3H), 2.42(s、3H), 2.34-2.4(m, 2H), 2.2-2.3(m, 2H), 1.49(s, 3H), 1.23(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 80℃): d 157.5(C), 144.2(CH), 134.2(CH), 124.9(q, CF3), 118.9(C), 112.73(q, C-CF3), 112.7(C), 107.2(CH), 83.3(CH), 81.3(CH), 73.2(CH2), 60.9(CH), 58.2(CH3), 52.2(C), 45.2(CH2), 43.2(CH), 33.8(CH2), 30.6(CH2), 27.4(CH3), 25.2(CH3), （すべてのシグナルを特定したわけではない）。
【０１７４】
Ｄ″″．溶液中に分離した（Ｉ）からの（III−ｉ）の塩の形成
ＡからＣの連続した一連の反応を用いて、ブチルアセテート中に約２０質量％の（Ｉ）を含有する溶液を生成した。この液体４.５mlに、ブチルアセテート（０.５ml）に溶解したメタンスルホン酸（０.１３ml）を添加した。生じた混合物を加熱し、沈殿した塩を溶解した後、溶液が冷却した時点で種結晶を添加した。結晶化した（III−ｉ）を濾過により分離した。真空下で乾燥して０.９７３ｇ（７７％）の（III−ｉ）を得た。
【０１７５】
Ｅ．工程Ｄからの（Ｉ−ｉ）の脱保護
ＨＣｌ水溶液（３.０Ｎ；１.５Ｌ）を工程Ｄからの反応混合物に添加し、そして生じた二相性の混合物を室温で１.５時間攪拌した後、両方の相の混合物におけるＨＰＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。相を分離した後、有機相を廃棄した。ジクロロメタン（３.２Ｌ）を水相に添加した後、その混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約０.５Ｌ）で中和した（ｐＨ６〜８）。相が分離した後、有機層を水（１.５Ｌ）で洗浄し、次いで濾過して少量の微粒子状物質を除去した。アセトニトリル（４.８Ｌ）をその溶液に装入した後、蒸留により大半のジクロロメタンを除去した。元の体積の約６０％を除去し、そして蒸留の最後の時点で混合物の温度は約７５℃であった。アセトニトリル（約０.８Ｌ）の添加により溶液の体積を元の体積の約５０％に再調節し、混合物を加熱還流し、次いで４時間で２０℃に冷却した。結晶化した生成物を濾過により分離した。
【０１７６】
濾過ケークをアセトニトリル（１.０Ｌ次いで０.５Ｌ）で洗浄し、次いで真空オーブン中５０℃で窒素のガス抜きをしながら一晩乾燥し、（１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−３−メトキシメチル−５−[６−[１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３（Ｓ）−イルアミノ]−プリン−９−イル]シクロペンタン−１,２−ジオール（Ｉ−ｉ）（４０１.１ｇ、全収率５４.２％）をわずかにベージュ色の固体として得た。ＨＰＬＣ（２６５ｎｍ）による測定によれば純度は９９.７％（面積比）であった。融点１７０℃。元素分析値。Ｃ22Ｈ26Ｆ3Ｎ7Ｏ3の計算値：C, 53.55, F, 11.55,H, 5.31, N, 19.87。実測値：C, 53.60, F, 11.51, H, 5.16, N, 19.77。MS (イオンスプレー)、 m/z 494 (M++1, 100％)。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δppm) 8.38(m, 1H), 8.26(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.87(ブロード d, J=6.5Hz, 1H), 7.71(dd, J=9.0Hz, 3.0Hz, 1H), 6.56(d, J=9.0Hz, 1H), 5.01(ブロード  s, 1H), 4.86(d, J=6.5Hz, 1H), 4.74(dt, J=10.1Hz, 8.3Hz, 1H), 4.63(d, 4.5Hz, 1H), 4.39(m, 6重線、1H), 3.87(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.55(m, 2H), 3.48(ABX系、A部、 J=9.3Hz, 6.3Hz, 1H), 3.39(ABX系、B部、J=9.3Hz, 6.3Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.40-2.25(2 重複多重線、2H), 2.21(m, 2H), 1.78(m, 8重線、1H)。
【０１７７】
Ｅ′．工程Ｄ′からの（Ｉ−ii）の他の脱保護
脱保護される化合物を前述の工程Ｄ′で生成した式（Ｉ−ii）にする以外は、工程Ｅを繰り返した。具体的には、（Ｉ−ii）（２７.７８ｇ）を、ブチルアセテート（６７ｇ）中のスラリーとして３Ｎ  ＨＣｌ（９１.７ｇ）を添加し、そしてその混合物を２時間攪拌した。２相が分離した後、エチルアセテート（２５０ｇ）を酸性水相に添加し、次いでその相を１０Ｎ  ＮａＯＨ（４１.７ｇ）でｐＨ７.５±０.５に中和した。水層を分離した後、有機相を脱イオン水（９２ｇ）で洗浄した。共沸蒸留によりそのエチルアセテート溶液を、（Ｖ）の濃度が約１７.５質量％になるまで濃縮した。次いでエタノール（４９.６ｇ）を添加して１２.５質量％の溶液を得た後、エタノール（２３５.５ｇ）を添加して一定の質量を維持しながら、混合物のエチルアセテートの濃度が約２％になるまで蒸留を続けた。溶液を６０℃に冷却し、そして種結晶を添加した（０.５％）。次いでそのバッチを２〜３時間で室温に冷却した。生じたスラリーをブフナー漏斗を用いて濾過し、反応器および濾過ケークを追加のエタノールで洗い流した。濾過ケークを真空下４５℃で乾燥し、（Ｖ）を灰白色の結晶として得た（１７.４８ｇ、収率８０.３％）。
【０１７８】
Ｅ″．化合物（Ｖ）の再結晶
５００mlのジャケット付き反応器に（Ｖ）３０ｇおよび無水エタノール４２０ｇを装入した。その混合物を約７８℃に加熱し、その時点ですべての固体が溶解した。生じた溶液を７０℃に冷却した後、エタノール０.５ml中の微粉化した（Ｖ）５０mgの混合物を種結晶として添加した。溶液を２０℃に徐々に冷却した。生じた混合物の一部を取り出し、真空濾過を用いて濾過し、そして真空下で乾燥した。生じた固体の粒径をＳＹＭＰＡＴＥＣ装置を使用して分析した：ｘ５０（第５０百分位数の数値）が１３７μｍ、ヒストグラムの最大値は約１８０μｍ。
【０１７９】
反応器中の残りの懸濁液にエチルアセテート１０ｇを添加した（約４％のエチルアセテートを含有する混合物を得た）。固体が溶解するまでその混合物を再び加熱した。生じた溶液を６０℃に冷却した時点で、微粉化した種結晶のスラリーを前述のように添加した。混合物を２０℃に徐々に冷却した。生じた混合物の一部を取り出し、真空濾過を用いて濾過し、そして真空下で乾燥した。生じた固体の粒径をＳＹＭＰＡＴＥＣ装置を使用して分析した：ｘ５０（第５０百分位数の数値）が１９μｍ、ヒストグラムの唯一の幅広の最大値は約２３μｍを中心とした。
【０１８０】
本明細書中に引用または記載した各特許の開示、特許出願および公開情報は、それにより参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載したそれらに加えて、本発明の種々の変更は、明細書から熟練した当業者には明らかになるだろう。かかる変更もまた、添付の請求項の範囲内のものであると意図される。
【国際公開パンフレット】
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2005507371.tif 000190
2005507371.tif 000191
2005507371.tif 000192
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507371.tif 000193
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月8日(2003.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005507371.tif 000194
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２】
2005507371.tif 000195
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であるが、但し、ｎおよびｐの合計は少なくとも１である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ）、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕
の化合物を製造する方法であって、式（II）
【化３】
2005507371.tif 000196
（式中、Ｘ1はハロゲンである）の化合物をギ酸誘導体と接触させ式（III）
【化４】
2005507371.tif 000197
の化合物を得て、そして式（III）の化合物を式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ      （IV）
の化合物と接触させ、中間体化合物を分離および／または精製することなしに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２】
製法全体の各工程でｎ−ブチルアセテートまたはジメチルスルホキシドを溶媒として用いる請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＫがＮであり、
Ｒ6が水素であり、
Ｔがヒドロキシメチルまたはメトキシメチルであり、
Ｘ1がクロロであり、
Ｙが任意に置換されたヘテロシクリルであり、そして
ｎおよびｐの合計が３または４である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｔがメトキシメチルであり、
Ｘが
【化５】
2005507371.tif 000198
であり、
Ｙが任意に置換されたピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｙが５−トリフルオロメチルピリダ−２−イルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ギ酸誘導体がホルムアミジンアセテート、オルトギ酸エステルおよびジメチルホルムアミドジメチルアセタールからなる群から選ばれた、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ギ酸誘導体がホルムアミジンアセテートである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物を脱保護して式（Ｖ）
【化６】
2005507371.tif 000199
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の形態を得ることをさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
脱保護に、式（Ｉ）の化合物を少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させることを含む請求項８記載の方法。
【請求項１０】
酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＮＯ3および酢酸からなる群から選ばれた請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（VI）
【化７】
2005507371.tif 000200
の化合物を式（VII）
【化８】
2005507371.tif 000201
（式中、Ｘ′およびＸ″は独立してハロゲンである）の化合物と接触させることを含む方法により式（II）の化合物を製造する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（VIII）
【化９】
2005507371.tif 000202
（式中、Ｐは保護基である）の化合物を選択的に脱保護することを含む方法により式（VI）の化合物を製造し、そして製法全体の各工程を溶媒にｎ−ブチルアセテートを用いて実施する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物を有機溶媒の存在下で、少なくとも２当量の酸を含有する水と接触させ、式（Ｖ）の化合物を含有する水性媒体および有機不純物を含有する有機媒体を得て、その水性媒体のｐＨを塩基性ｐＨに調節し、そしてその水性媒体から式（Ｖ）の化合物を分離することを含む、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒を用いて水性媒体から式（Ｖ）の化合物を抽出することを分離に含む、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
抽出溶媒を結晶溶媒に置換し、そしてその結晶溶媒から式（Ｖ）の化合物を結晶化させることをさらに含む、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
結晶溶媒がアセトニトリル、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはそれらの組み合せからなる群から選ばれる、請求項８〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物を結晶化させて、約２０μｍまたはそれ未満の平均粒径を有する結晶を得る、請求項８〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式（VIII）
【化１０】
2005507371.tif 000203
（式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ3はアルキルである）の化合物を製造する方法であって、式（ii）
【化１１】
2005507371.tif 000204
の化合物を保護して式（iii）
【化１２】
2005507371.tif 000205
の化合物を得て、（iii）の化合物を還元剤と接触させて式（iv）
【化１３】
2005507371.tif 000206
の化合物を得て、そして式（iv）の化合物をアルキル化して、中間体化合物を分離および／または精製することなしに式（VIII）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項１９】
製法全体の各工程でトルエンを溶媒として用いる請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3がメチルであり、そして保護基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである請求項１８または１９記載の方法。
【請求項２１】
還元剤が水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれ、そして式（iv）の化合物を、ＣＨ3ＯＳ(Ｏ)2ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｉ、ＣＨ3ＢｒおよびＣＨ3Ｃｌからなる群から選んだアルキル化剤と、酸捕捉剤の存在下で接触させることをアルキル化に含む、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
〔式中、
Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化１４】
2005507371.tif 000207
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（vii）
【化１５】
2005507371.tif 000208
の化合物を第一の塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させて式（ix）
【化１６】
2005507371.tif 000209
の化合物を得て、式（ix）の化合物を第二の塩基の存在下でスルホン化剤と接触させて式（ｘ）
【化１７】
2005507371.tif 000210
（式中、−ＯＡはスルホネートエステルである）の化合物を得て、式（ｘ）の化合物をベンジルアミンと接触させて式（xi）
【化１８】
2005507371.tif 000211
の化合物を得て、そして式（xi）の化合物を水素化触媒の存在下で水素化して式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２３】
Ｒ6が水素であり、
Ｙが
【化１９】
2005507371.tif 000212
であり、
ＺがＣｌであり、
Ａがメタンスルホニル、トリフルオロスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびベンゼンスルホニルからなる群から選ばれ、
第一の塩基がＬｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選ばれ、
第二の塩基が三級アミンであり、そして
水素化触媒が炭素上のパラジウムおよび炭素上の水酸化パラジウムからなる群から選ばれる請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
〔式中、Ｒ6は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２０】
2005507371.tif 000213
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである）である〕
の化合物を製造する方法であって、式（xii）
【化２１】
2005507371.tif 000214
（式中、Ｒ7は、任意に置換されたアルキルまたはアリール基である）の化合物を塩基の存在下で式Ｙ−Ｚ（式中、Ｚはハロゲンである）の化合物と接触させ式（xiii）
【化２２】
2005507371.tif 000215
の化合物を得て、そして式（xiii）の化合物を酸と接触させて、中間体化合物を分離および／または精製することなしに、式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２５】
Ｒ6が水素であり、
Ｙが
【化２３】
2005507371.tif 000216
であり、
ＺがＣｌであり、
塩基が三級アミンであり、そして
酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸およびメタンスルホン酸からなる群から選ばれた請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式（IV）
Ｒ6ＮＨ−Ｘ−Ｙ        （IV）
〔式中、
Ｒ6は水素であり、
Ｘは、
【化２４】
2005507371.tif 000217
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、Ｙは、
【化２５】
2005507371.tif 000218
である）である〕
の化合物を製造する方法であって、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＬｉＯＨからなる群から選択される塩基の存在下で、式（xiv）
【化２６】
2005507371.tif 000219
の化合物を式Ｙ−Ｚ（式中、ＺはＣｌである）の化合物と接触させて式（IV）の化合物を得ることを含む、上記の方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）
【化２７】
2005507371.tif 000220
〔式中、
Ｋは、Ｎ、Ｎ→ＯまたはＣＨであり、
Ｒ6は、水素、アルキル、アリル、２−メチルアリル、２−ブテニルまたはシクロアルキルであり、
Ｘは、
【化２８】
2005507371.tif 000221
（式中、Ｘの環の窒素は、Ｙで置換され、
Ｙは、水素、アルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロシクリルアルキルであり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であるが、但し、ｎおよびｐの合計は少なくとも１である）であり、
Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2であり、そして
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、アルキルまたはシクロアルキルである〕の化合物の酸付加塩であって、そして酸がメタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、ギ酸、安息香酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（−）−マンデル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、Ｄ−グルコン酸および臭化水素酸からなる群から選ばれる、上記の酸付加塩。
【請求項２８】
酸がメタンスルホン酸である請求項２７記載の化合物の酸付加塩。
【請求項２９】
式（VI）
【化２９】
2005507371.tif 000222
（式中、Ｔは、水素、アルキル、アシル、チオアシル、ハロゲン、カルボキシル、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｏ)、Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)Ｃ(＝Ｓ)またはＲ3Ｏ−ＣＨ2である）の化合物の酸付加塩であって、そして酸がシュウ酸、Ｄ−酒石酸、コハク酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、ギ酸、安息香酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（−）−マンデル酸、マレイン酸、グリコール酸、サリチル酸、Ｄ−グルコン酸および臭化水素酸からなる群から選ばれる、上記の酸付加塩。
【請求項３０】
ＴがＲ3Ｏ−ＣＨ2でありそして酸がシュウ酸である請求項２９記載の化合物の酸付加塩。
【国際調査報告】
2005507371.tif 000223
2005507371.tif 000224
2005507371.tif 000225
2005507371.tif 000226
2005507371.tif 000227
2005507371.tif 000228
2005507371.tif 000229
2005507371.tif 000230