(57)【要約】式Iで示される化合物またはその塩。式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、L1は、インターカレーター部分であり、そしてL2は、二座配位子であるが、ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である。
2005501803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式I：
【化１】
2005501803.tif 000014
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である〕
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Mが白金(II)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
L2がキラル二座配位子である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
L2が下記の式IIaまたはIIb：
【化２】
2005501803.tif 000015
〔式IIa中、基-(CnH2n)-は、非環式であっても環式であってもよく、nは、両端を含めて0〜4であり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、または置換もしくは無置換のアルキル、アリール；フェニルもしくはシクロアルキルから選択されるか；あるいはR1、R2、R5、およびR6は、以上に定義したとおりであり、かつR3およびR4は連結して、-(CnH2n)-基と共に、6〜8個の環炭素を有するシクロアルカンを形成し、そして式IIaで示される化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有し、
式IIb中、Aは、6〜8個の炭素を有する芳香環であり、Rl、R2、R4、およびR5は、請求項1に定義されているとおりであり；そして該式の化合物は場合によりキラル中心を含む〕
で示される化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記インターカレーター部分が平面正方形型または擬平面型錯体を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
L1が1,10-フェナントロリンまたはその置換誘導体から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
L1が、4-メチル-1,10-フェナントロリン、5,6-ジメチル-1,10-フェナントロリン、4,7-ジメチル-1,10-フェナントロリン、3,8-ジメチル-1,10-フェナントロリン、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン、および4,7-ジアミノ-1,10-フェナントロリンからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
L1が、2-(2'-ピリジル)キノキサリン、ジピリド[3,2-d;2'3'-f]キノキサリン(1,10-テトラ-アザ-2,3-ジヒドロトリフェニレン)、ジアミノフェナトレン(diaminophenathrene)、およびそれらの置換類似体からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
塩の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記塩の対イオンが、クロリド、ペルクロレート、ヘキサフルオロホスフェート、スルフェート、およびニトレートからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記対イオンがクロリドイオンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ラセミ体の形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ジアステレオマーの形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
純粋なエナンチオマーの形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
(2S,3R-ブタンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(2S,3S-ブタンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(2R,3R-ブタンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(1S,2S-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(1R,2R-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(N,N'-ジメチル-1S,2S-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、および(N,N'-ジメチル-1R,2R-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
抗増殖性疾患の治療における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患が癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
抗微生物剤としての、請求項１６または１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
治療上有効な量の下記の式I：
【化３】
2005501803.tif 000016
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である〕
で示される化合物またはその塩を被験者に投与することを含む、被験者の癌を治療する方法。
【請求項２０】
前記癌が、食道癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、白血病、および骨原性肉腫からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Iで示される化合物が、手術、放射線療法、および/または化学療法から選択される他の抗癌療法と同時に、逐次に、または個別に使用される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Iで示される化合物が、抗癌性化合物、細胞傷害剤、および/または二次(secondary)抗癌剤と共に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式Iで示される化合物が他の抗癌性化合物または細胞傷害剤と共に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式Iで示される化合物が請求項２〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式I：
【化４】
2005501803.tif 000017
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である〕
で示される化合物を、動物またはヒトにおいて抗腫瘍効果を示すのに十分な量で、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤、希釈剤、および/または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２６】
経口投与、非経口投与、または直腸内投与に好適な形態である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
注射可能な形態である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
錠剤、カプセル剤、および散剤からなる群より選択される剤形である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
式Iで示される化合物が請求項２〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属錯体およびその治療的使用に関する。本発明は、とくに、メタロインターカレーター化合物、それを含有する医薬組成物、および種々の癌の治療的治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
白金配位錯体シスプラチン(シス-ジアンミンジクロロ白金(II))は、さまざまな腫瘍(たとえば、進行した精巣癌、卵巣癌、乳癌、ならびに膀胱、頭部、頸部、食道、および肺の癌)を治療するために広く処方される。カルボプラチン(シス-ジアミン(1,1-シクロブタンジカルボキシラート)白金(II))は、類似の抗新生物活性を有し、骨髄療法または末梢幹細胞レスキューに使用することも可能である。米国特許第4,177,263号(その全開示内容は参照により本明細書に組み入れられるものとする)には、シスプラチンおよびシスプラチン類似体を用いて癌を治療する方法が記載されている。
【０００３】
シスプラチンは、アルキル化剤として分類される。DNAに共有結合してその修復機構を阻害し、最終的に細胞死に至らせることにより、癌細胞を死滅させるものと考えられる。シスプラチン分子が細胞膜に進入した後、最初のステップで、水分子が、シスプラチン分子のクロリドイオンの1つと交換される。その後、得られた錯体は、DNAヌクレオチドの窒素に結合することができる。次に、第2のクロリドイオンが、他の水分子と交換され、白金は、第2のヌクレオチドに結合する。シスプラチンは、同一ストランド上の2つの隣接したグアニンの7位の窒素に優先的に結合する。それは、アデニンにも結合し、程度は劣るが、ストランド間にまたがって結合する。こうしてDNAの形状に歪みを生じるため、効率的な修復が阻害される。
【０００４】
他の共有結合剤オキサリプラチン([Pt(II)-オキサラト(1R),(2R)-ジアミノシクロヘキサン]錯体)は、同一タイプの癌、より特定的には卵巣癌、さらには結腸癌、上気道癌、および類表皮癌を治療するために処方される。オキサリプラチンは、白金(II)-トランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン錯体のクラスに属する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
我々は、癌を治療する治療剤として有用性を示しうる新しいグループの化合物であると考える物質を同定した。
【０００６】
したがって、第1の態様において、本発明は、下記の式Iで示される化合物またはその塩を提供する。
【化１】
2005501803.tif 000003
【０００７】
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である。〕
「インターカレーター部分」という用語は、核酸二重らせん中の塩基対間に非共有結合的に挿入されうる任意の部分を意味する。
【０００８】
好ましくは、Mは白金(II)である。
【０００９】
好ましくは、L2はキラル二座配位子である。
【００１０】
インターカレーター部分は、好ましくは、平面正方形型または擬平面型錯体を形成する。インターカレーター部分は、平面型複素環式残基であってもよい。好ましくは、インターカレーターは、二座配位子である。強結合性二座インターカレーターが、とくに好ましい。
【００１１】
インターカレーターL1は、1,10-フェナントロリンまたはその置換誘導体であってもよい。1,10-フェナントロリンは、1個以上のアルキル基、好ましくはメチル基で置換されていてもよい。1,10-フェナントロリンの置換誘導体としては、4-メチル-1,10-フェナントロリン、5,6-ジメチル-1,10-フェナントロリン、4,7-ジメチル-1,10-フェナントロリン、3,8-ジメチル-1,10-フェナントロリン、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン、および4,7-ジアミノ-1,10-フェナントロリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
1,10-フェナントロリンの置換基の位置を以下に示す。
【化２】
2005501803.tif 000004
【００１３】
本発明はまた、インターカレーター化合物L1が、1,10-フェナントロリン以外、たとえば、2-(2'-ピリジル)キノキサリン、ジピリド[3,2-d;2'3'-f]キノキサリン(1,10-テトラ-アザ-2,3-ジヒドロトリフェニレンとしても知られる)、ジアミノフェナトレン(diaminophenathrene)、およびそれらの置換類似体である化合物にも拡張される。これらの他のインターカレーター化合物をベースとする化合物は、1,10-フェナントロリンをベースとする化合物よりも抗腫瘍剤として活性が弱い可能性があるが、それらは確かに抗腫瘍活性を有することが癌細胞系を用いた我々の実験から示唆される。
【００１４】
「キラル二座配位子」という用語は、少なくとも1つのキラル中心を有する二座配位子を意味する。
【００１５】
好ましくは、二座配位子はキラルジアミンである。ジアミンがアリール部分またはフェニル部分を有するリガンド以外である、ジアミンはキラルジアミンである。一方、ジアミンがアリール部分またはフェニル部分(たとえば、1,2-ジアミノベンゼンおよびその置換類似体)を含有する場合、ジアミンはキラルジアミンである必要はない。ジアミンは、下記の式IIaまたはIIbで示されるジアミンおよびそれらの変異体であってもよい。
【化３】
2005501803.tif 000005
【００１６】
〔式IIa中、基-(CnH2n)-は、非環式であっても環式であってもよく、nは、両端を含めて0〜4であり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、または置換もしくは無置換のアルキル、アリール；フェニルもしくはシクロアルキルから選択されるか；あるいはR1、R2、R5、およびR6は、以上に定義したとおりであり、かつR3およびR4は連結して、-(CnH2n)-基と共に、6〜8個の環炭素を有するシクロアルカンを形成し、そして式IIaで示される化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有し、
式IIb中、Aは、6〜8個の炭素を有する芳香環であり、Rl、R2、R4、およびR5は、以上に定義したとおりであり；そして式IIbで示される化合物は、キラル中心を有していても有していなくてもよい〕
【００１７】
キラル中心を必要としない式IIbで示される化合物の例は、1,2-ジアミノベンゼンおよびその誘導体である。
【００１８】
本発明のとくに好ましい形態では、式Iで示される化合物は、式III:
【化４】
2005501803.tif 000006
〔式中、L1およびL2は、先に定義したとおりである〕
により例示される金属錯体である。
本発明の化合物が塩の形態である場合、アニオン性対イオンとして、任意の好適なアニオンを用いることが可能である。増大された溶解性のような所望のまたは特定の性質が錯体に付与されるように、対イオンを選択することが可能である。好ましくは、対イオンは、薬学上許容されるものである。アニオン性対イオンの例は、クロリド、ペルクロレート、ヘキサフルオロホスフェート、スルフェート、およびニトレートであるが、これらに限定されるものではない。クロリドイオンは、生物学的目的に好ましい対イオンである。
【００１９】
本発明の化合物がキラル中心を有する場合、それらは、実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステリオマー、またはラセミ体の形態をとることが可能である。
【００２０】
我々は、式Iで示される化合物を生成し、癌細胞系を用いてこれらの化合物が高い生物学的活性を有することを見いだした。これらの結果から、本発明の化合物が抗腫瘍剤として生物学的活性を有することが示唆される。
【００２１】
したがって、第2の態様において、本発明は、治療上有効な量の下記の式I：
【化５】
2005501803.tif 000007
【００２２】
〔式中、M、Ll、およびL2は、先に定義したとおりである〕
で示される化合物またはその塩を被験者に投与することを含む、被験者の癌を治療する方法を提供する。
【００２３】
好ましくは、第2の態様の方法で使用される化合物は、先に記載の式IIIで示される化合物である。
【００２４】
第2の態様の治療方法は、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが有効であるとして記載されてきた腫瘍と同じ範囲の腫瘍を治療するのに適している可能性がある。さらに、本発明の化合物は、シスプラチンに対して獲得的または内因的耐性を有する腫瘍を治療するために使用することも可能である。
【００２５】
本発明の治療方法を使用しうる腫瘍の例としては、食道癌、乳癌、卵巣癌、肺癌(たとえば、小細胞癌)、膀胱癌、精巣癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮頸癌、新生芽細胞腫、白血病、および骨原性肉腫が挙げられる。本発明の方法は、小児期の新生物の治療にも適用することが可能である。
【００２６】
化合物の単位用量は、治療対象の宿主、特定の投与経路、および治療される疾病の重症度に依存して変化する可能性がある。したがって、最適な用量は、あの特定の患者を治療している診療医により決定されるであろう。本発明の抗腫瘍剤は、約1〜200mg/kgの単位用量で温血動物に投与することが可能である。一日用量として約40〜50mg/kgの範囲を使用しうるが、すでに述べたように、適切な用量は診療医により、容易に決定されるであろう。
【００２７】
本発明の化合物の抗腫瘍作用は、単独療法として適用してもよいし、1つ以上の他の物質および/または治療と併用してもよい。そのような併用治療は、治療の各要素を同時に、逐次に、または個別に適用することにより達成することが可能である。医療腫瘍学の分野では、手術、放射線療法、および/または化学療法の併用のようにさまざまな形態の治療を併用して各癌患者を治療することが慣例になっている。とくに、放射線照射または抗血管形成剤および/もしくは血管透過性低下剤による治療は腫瘍内の低酸素性組織の量を増大させることができることが知られている。したがって、放射線療法および/または抗血管形成剤との併用治療により本発明の化合物の有効性が改良されることが期待される。
【００２８】
本発明の方法は、他の抗癌因子、たとえば、アドリアマイシン、放射線、手術、超音波、光反応性化合物、アントラサイクリン類、ナイトロジェンマスタード類、エチレンアミン類、メチルメラミン類、アルキル-スルホネート類、ニトロソウレア類、トリアゼン類、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体および関連阻害剤、ビンカアルカロイド類、エピポドフィロトキシン類、抗生物質、腫瘍関連タンパク質および抗原、生物学的応答調節剤、アルファ-インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン類、置換ウレア類、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド類、プロゲスチン類、エストロゲン類、抗エストロゲン類、アンドロゲン類、抗アンドロゲン類、および癌細胞を破壊する溶媒と併用することも可能である。本発明の化合物と併用しうる細胞傷害剤のさらなる例は、パクリタキセル、ドセタキセル、7-O-メチルチオメチル-パクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカーボネートパクリタキセル、3'-tert-ブチル-3'-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3'-デフェニル-3'-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポチロンA、デスオキシエポチロンB、S[1S[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S]]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-3-[1-メチル-2(2-メチル-4-チアゾリル)エテニル]-4-アザ-17-オキサビシクロ[14,1,0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、[1S-[1R,3R(E),7R,10S,11R,12R,16S,]]-3-(アミノメチル)[2-[2-4-チアゾリル]-1-メチルエテニル]-7,11-ジヒドロキシ-8,8,10,12,16-ペンタメチル-4,17-ジオキサビシクロ-[14,1,0]ヘプタデカン-5,9-ジオン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシン、アラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、イホサミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT11、トポテカン、ara-C、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール、インターフェロン、および/またはインターロイキンである。
【００２９】
併用療法の特定例としては、精巣癌の治療において、本発明に係る化合物と、シスプラチン、ブレオマイシン、エトポシド、ビンブラスチンとを併用することが挙げられるが、これらに限定されるものではない。卵巣癌を治療する場合、本発明の化合物と、たとえばパクリタキセル、シクロホスファミド、またはドキソルビシンとを併用することが可能である。
【００３０】
第3の態様において、本発明は、動物またはヒトにおいて抗腫瘍作用を示すのに十分な量で、式Iで示される化合物を、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤、希釈剤、および/または担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の化合物は、単位用量剤形で投与することが可能である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与(たとえば、静脈内、皮下、筋肉内、もしくは髄内注射)、または直腸内投与などの任意の好適な投与形態用に、製剤化することが可能である。好ましくは、非経口投与用に組成物を製剤化する。
【００３３】
水和療法と組合せて化合物を投与することが可能である。これは、シスプラチンの「標準的な」投与方法である。水和療法を用いると、腎臓への影響、すなわち、治療に対する主要な用量制限因子である腎毒性が最小化/低減される。
【００３４】
経口投与に供する場合、医薬組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤の形態、または経口投与しうる他の任意の形態をとることが可能である。
【００３５】
経口製剤は、1種以上の賦形剤、担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および接着阻害剤から選択される成分を含有しうる。医薬組成物は、本発明の化合物と適合しうる薬学上許容されるビヒクルをさらに含有しうる。カプセル剤の場合、デンプン、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどのような従来の賦形剤を使用することができる。同様に錠剤の場合にも、任意の従来の賦形剤を使用することができる。好適な担体の例は、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ラクトース、ポリビニルピロリドンもしくはグリセリル、またはそれらの2種以上の組合せである。希釈剤の例は、グルコース、乾燥ラクトース、Fast-floラクトース、無水ラクトース、スクロース、デンプン、デンプン1500、リン酸水素カルシウム、エンコンプレス(emcompress)、またはアビセル(avicel)である。結合剤の例は、アラビアガム、トラガカント、ゼラチン溶液、デンプン糊溶液、グルコースシロップ、スクロースシロップ、ポビドン、またはセルロース誘導体である。滑沢剤の例としては、ポリエチレングリコール4000、6000、8000、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ポリエチレンモノステアレート、グリセリルトリアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、硬化植物油、流動パラフィン、パラフィン誘導体、またはワックスが挙げられる。製剤は、流動化剤、たとえば、デンプン、タルク、二酸化ケイ素、ケイ酸塩、炭酸マグネシウム、または酸化マグネシウムを含有しうる。デンプンやタルクなどの接着阻害剤を製剤中に組込むことも可能である。
【００３６】
製剤は、制御放出用に製剤化することが可能である。制御放出用添加剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、アクリル酸、アクリレート誘導体、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３７】
注射用製剤は、生理的食塩水、滅菌水、リンゲル溶液、アルコール(たとえば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、およびグリセリン)、高級脂肪酸エステルのような水溶性溶媒を含有しうる。これらの注射用製剤は、希釈剤、たとえば、リン酸緩衝化食塩水(PBS)、0.9% NaClなどを含有しうる。製剤は、保存剤、たとえば、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベンを含有しうる。
【００３８】
注射用製剤に組込みうる他の添加剤としては、等張化剤、鎮痛剤、安定化剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤が挙げられる。それらはすべて、当業者に周知である。
【００３９】
本発明の化合物は、抗微生物性を有する可能性がある。したがって、本発明は、本発明に係る化合物を含む抗微生物性組成物および抗微生物剤としてのこれらの化合物の使用にまで及ぶ。
【００４０】
さらに、本発明の化合物は、癌以外の細胞増殖疾患(たとえば、乾癬)の治療に適用することも可能である。したがって、さらに他の態様において、本発明は、本発明に係る化合物を含む抗増殖性組成物および抗増殖剤としてのこれらの化合物の使用を提供する。
【００４１】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、構造および作用方法のいずれの点でも、シスプラチンおよびカルボプラチン(ならびにそれらの類似体)とは異なる。とくに、それらはインターカレーターであるという点でシスプラチンおよびカルボプラチンとは異なる。すなわち、それらは、DNA中にインターカレートつまり挿入されてDNAの形状および/または構造を変化させると考えられるが、シスプラチンおよびカルボプラチンは共有結合剤である。さらに、一実施形態では、本発明の新規化合物にはキラルジアミンが組込まれている。
【００４２】
インターカレーター化合物については、Stereochemical Requirements for Intercalation of Platinum Complexes into Double-stranded DNA,s(二本鎖DNA中への白金錯体のインターカレーションの立体化学的要件), S. J. Lippard, P. J. Bond, K. C. Wu and W. R. Bauer. Science, 194, 726 (1974) Activity of Platinum Intercalating Agents Against Murine Leukemia L1210(ネズミ白血病L1210に対する白金インターカレート剤の活性), W. D. McFayden, L. P. G. Wakelin, I. A. G. Roos and V. A. Leopold, J. Med Chem. 28, 1131 (1985)に記載されている。それらの全開示内容が参照により組み入れられるものとする。これらの刊行物はいずれも、配位ジアミンとしての非キラル分子に関する。これとは対照的に、本発明の化合物は、キラルのアルキル二座配位子またはキラル中心を有する必要のない非キラルのアリールもしくはフェニル二座配位子(たとえば、1,2-ジアミノベンゼン)のいずれかを含む。
【００４３】
現在使用されているいくつかの白金錯体は、それらの構造中にキラルジアミンを含有する。オキサリプラチンはその一例である。しかしながら、本発明の化合物は、配位圏の他方の側に二座インターカレーターを有するという点で、そのような化合物とは異なる。本発明の好ましい化合物では、この二座インターカレーターは強結合性インターカレーターであるので、生物学的条件下において二価白金分子に配位された状態で保持されることが期待される。
【００４４】
さらに、本発明の好ましい形態では、式Iで示される化合物は、クロリドイオン(1個または複数個)の消失によりin vivoで荷電した状態になる中性シスプラチン型化合物とは対照的に、分子上に全体として正の電荷を有する(すなわち、カチオン性である)。
【００４５】
本発明の化合物は、現在臨床的に使用されている薬物よりも溶解性および作用様式が良好であることなど、他の利点を有する可能性もある。ジアミンを変化させれば、溶解性、立体化学、および活性などの性質が変化するので、臨床用途に使用するうえで柔軟性が増す。
【００４６】
より容易に本発明を理解できるように、次の実施形態を提供する。ただし、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本発明に係るインターカレーター化合物の具体的分子構造の例を以下に示す。
【化６】
2005501803.tif 000008
【化７】
2005501803.tif 000009
【実施例】
【００４８】
白金(II)錯体の合成
一般的合成手順
以下に一般的合成手順を例示する。適切な変更を加えれば、この手順を用いて本発明に係る化合物を調製することが可能である。
【００４９】
テトラクロロ白金(II)酸カリウム(0.423g、1.02mmol、Aldrich)を大きい蒸発皿中で400mLの水に溶解させた。溶解するまで緩やかに攪拌しながら塩化ナトリウム(0.529g、0.01mol、Ajax)を溶液に添加した。ジイミンである1,10-フェナントロリンの一水和物(0.202g、1.00mmol、Aldrich)を最小量の水で塩酸(10M、0.8mL)に溶解させ、最初の溶液に添加した。反応液を蒸気浴上に約4時間放置し、徐々に蒸発させた。吸引濾過により綿毛状黄色生成物を収集し、氷水(4×5mL)で洗浄し、空気中で乾燥させた。追加収量を得るために、濾液を保存し、加熱により連続的に減量させた。上述したように生成物を収集した。収量: 0.409g、90%。1H NMR, 溶媒 DMSO-d6 (Acros Organics)により、化合物の特性決定を行った、ppm: 8.19 (dd, 2H); 8.29 (s, 2H); 9.06 (d, 2H); 9.79 (d, 2H)。
【００５０】
[Pt(L)(phen)]2+(式中、L=R,R-またはS,S-1,2-ジアミノシクロヘキサン; N,N'-ジメチル-R,R-またはN,N'-ジメチル-S,S-1,2-ジアミノシクロヘキサン)の合成
白金錯体ジクロロ-1,10-フェナントロリン白金(II)(約0.50mmol)を水(約100mL)に溶解させ、攪拌しながら緩やかに1時間還流させた。ジアミン(L)(約0.50mmol)を最小量の水に溶解させ、シリンジを介して溶液に徐々に添加した。三角フラスコをアルミニウム箔で覆い、混合物を入れたまま緩やかに一晩(約16時間)還流させた。翌日、完全に反応させるべく、最小量の水に溶解させた第2の当量のジアミン(L)溶液を混合物に添加した。さらに8時間かけて溶液を緩やかに還流させた。攪拌しながら溶液を室温まで冷却させ、次に、0.45μm SartoriusTM Minisart(登録商標)フィルターに通して濾過した。ロータリーエバポレーターを用いて40℃で溶液を約50mLまで減量させた。
【００５１】
ジアミン-白金錯体を過塩素酸塩として沈澱させるために、この約50mLの溶液に過塩素酸リチウムの飽和溶液を添加した。蒸気浴内で混合物を短時間加熱し、次に、室温まで冷却させた。ミクロ半融ガラスフィルターを用いて吸引濾過により生成物を収集した。氷水(2×5mL)、最小体積のエタノール、ジエチルエーテルを用いて微結晶性固体を洗浄し、空気中で乾燥させた。真空デシケーターに生成物を一晩入れて完全に乾燥させた。濾液を0.45μm SartoriusTM Minisart(登録商標)フィルターに通して濾過し、しばらく放置し、結晶を生成させた。使用した試薬の量および各ジアミンの収量を表1に示す。
【００５２】
1H NMR, 溶媒 DMSO-d6 (Acros Organics) により、[Pt(dach)](phen)2+錯体の特性決定を行った、ppm: 1.25 (m, 2H); 1.47 (br m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.11 (d, 2H); 2.59 (m, 2H); 6.55 (m, 2H); 7.15 (d, 2H); 8.28 (dd, 2H); 8.37 (s, 2H); 9.15 (m, 2H); 9.20 (s, 2H)。
【００５３】
1H NMR, 溶媒 DMSO-d6 (Acros Organics) により、[Pt(Me2-dach)(phen)]2+錯体の特性決定を行った、ppm: 1.25 (m, 2H); 1.50 (m, 1H); 1.70 (m, 4H); 1.95 (m, 1H); 2.90 (d, 3H); 3.05 (d, 3H); 3.15 (br s, 2H); 7.30 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 8.30 (m, 2H); 8.40 (s, 2H); 9.15 (d, 2H); 9.30 (m, 2H)。
【００５４】
表1 − [Pt(L)(phen)](ClO4)2(式中、L=R,R-またはS,S-1,2-ジアミノシクロヘキサン; N,N'-ジメチル-R,R-またはN,N'-ジメチル-S,S-1,2-ジアミノシクロヘキサン)の合成結果
【表１】
2005501803.tif 000010
【００５５】
IC50の結果
特定の細胞系および種々の化合物のIC50の結果を表2に示す。
【表２】
2005501803.tif 000011
【００５６】
ジアミンを非キラルの1,2-ジアミノエタン(en)からキラルの配位子、2S,3S-ジアミノブタン(2S,3S-bn)および2R,3R-ジアミノブタン(2R,3R-bn)に変更したときの影響を比較すると、細胞の指数増殖を50%阻害する濃度は一段と減少して、それぞれ、27.0から1.11および0.32μMになる。
【００５７】
2R,3R-ジアミノシクロヘキサン(R,R-dach)から2S,3S-ジアミノシクロヘキサン(S,S-dach)に変更する場合のようにジアミンのキラリティーを変化させると、細胞の指数増殖を50%阻害する濃度は益々減少して、0.54から0.15μMになる。2S,3S-ジアミノシクロヘキサン(S,S-dach)のIC50値は、シスプラチンのIC50値0.43μMよりも小さい。
【００５８】
これらの化合物の有効性に関してキラリティーが重要な役割を果たすことは、最後の2つの例から明らかである。窒素原子のメチル化でさえ(金属イオンに配位するとさらなるキラル中心を生じる)、IC50値に影響を及ぼす。[Pt(phen)(Me2-S,S-dach)](ClO4)2および[Pt(phen)(Me2-R,R-dach)](ClO4)2では、それぞれ、55.6および23.6μMであった。
【００５９】
インターカレーターまたはジアミンのいずれかに適度の変更を加えると、得られるIC50値に有意な影響が現れることが、これらの結果から示唆される。成分M、L1、L3のそれぞれを体系的に変化させれば、金属、インターカレーター、およびジアミンの最適な組合せを決定することが可能である。
【００６０】
さらなる実験を行った。これらの結果を表3に示す。
【００６１】
表3 抗腫瘍薬スクリーニングの結果
別段の指定がない限り、これらは、スルホローダミンB(SRB)アッセイを用いた化合物の増殖阻害試験の結果である。IC50とは、細胞増殖を50%阻害するのに必要な濃度である。
【表３】
2005501803.tif 000012
【００６２】
【表４】
2005501803.tif 000013
注釈:
L1210細胞はマウス白血病細胞である。L1210/DDPはシスプラチン耐性である。
最新のシスプラチン対照: L1210 0.5μM; L1210/DDP 6.9μM
40μMは、CC増殖阻害アッセイで試験した中で最大の用量である。
2008細胞はヒト卵巣癌細胞である。C13*5はシスプラチン耐性である。SKOV-3は、シスプラチンに対して内因的耐性をもつ。
シスプラチンの対照標準IC50: 2008: 0.6μM、C13: 10μM、SKOV-3:3μM
リガンド: dach=1,2-ジアミノシクロヘキサン; Me2-dach=N,N'-ジメチル-1,2-ジアミノシクロヘキサン; bn=2,3-ブタンジアミン
【００６３】
表3に示されているデータは、次の細胞系: L1210(マウス白血病細胞)、2008(ヒト卵巣癌細胞)、L1210/DDP、C13*5(獲得的シスプラチン耐性)、およびSKOV-3(内因的シスプラチン耐性)を用いて所定の化合物の増殖阻害試験を行って得られた結果である。該化合物の1つである[Pt(S,S-dach)(phen)](ClO4)2は、試験したすべての細胞系に対して、現在使用されている抗癌薬であるシスプラチンよりもはるかに良好な活性を有することが、データからわかる。さらに、この特定の化合物群の活性において、補助的リガンドの嵩高いシクロヘキサン環およびこの環上の置換基(アミン基)のキラリティーが重要な役割を果たすことが、データからわかる。S,Sの絶対キラリティーを有する錯体は、R,Rエナンチオマーよりも高い活性を示す。このほか、補助的リガンドにおける置換を少し変化させると、錯体の活性に大きな変化が現れることが、データからわかる。たとえば、錯体[Pt(Me2-S,S-dach)(phen)](ClO4)2(アミン基のそれぞれがメチル置換基を有する)は、同一の絶対キラリティーを有する無置換錯体よりもはるかに低い活性を有する。
【００６４】
本明細書全体にわたり、「含む」という単語または「含んでいる」などのような活用形は、当然のことながら、明示された構成要素、整数、もしくはステップ、または一群の構成要素、整数、もしくはステップを包含するものとみなされるが、他の構成要素、整数、もしくはステップ、または一群の構成要素、整数、もしくはステップをなんら排除するものではない。
【００６５】
本明細書中の先行技術文献に関する記述は、オーストラリアにおいて該文献が関連技術の一般常識の一部分を構成することを認めるものではない。
【００６６】
当然のことながら、当業者であれば、広義に記述された本発明の精神または範囲から逸脱することなく特定の実施形態で示された本発明に対して多くの変更および/または修正を加えることができるであろう。したがって、本発明の実施形態は、いかなる点においても、例示的なものであって限定的なものではないとみなされる。
【国際公開パンフレット】
2005501803.tif 000018
2005501803.tif 000019
2005501803.tif 000020
2005501803.tif 000021
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2005501803.tif 000039
2005501803.tif 000040
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501803.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成14年6月24日(2002.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式I：
【化１】
2005501803.tif 000042
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である〕
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
Mが白金(II)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
L2がキラル二座配位子である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
L2が下記の式IIaまたはIIb：
【化２】
2005501803.tif 000043
〔式IIa中、基-(CnH2n)-は、非環式であっても環式であってもよく、nは、両端を含めて0〜4であり、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、または置換もしくは無置換のアルキル、アリール；フェニルもしくはシクロアルキルから選択されるか；あるいはR1、R2、R5、およびR6は、以上に定義したとおりであり、かつR3およびR4は連結して、-(CnH2n)-基と共に、6〜8個の環炭素を有するシクロアルカンを形成し、そして式IIaで示される化合物は、少なくとも1つのキラル中心を有し、
式IIb中、Aは、6〜8個の炭素を有する芳香環であり、Rl、R2、R4、およびR5は、請求項1に定義されているとおりであり；そして該式の化合物は場合によりキラル中心を含む〕
で示される化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記インターカレーター部分が平面正方形型または擬平面型錯体を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
L1が1,10-フェナントロリンまたはその置換誘導体から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
L1が、4-メチル-1,10-フェナントロリン、5,6-ジメチル-1,10-フェナントロリン、4,7-ジメチル-1,10-フェナントロリン、3,8-ジメチル-1,10-フェナントロリン、3,4,7,8-テトラメチル-1,10-フェナントロリン、および4,7-ジアミノ-1,10-フェナントロリンからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
L1が、2-(2'-ピリジル)キノキサリン、ジピリド[3,2-d;2'3'-f]キノキサリン(1,10-テトラ-アザ-2,3-ジヒドロトリフェニレン)、ジアミノフェナトレン(diaminophenathrene)、およびそれらの置換類似体からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
塩の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記塩の対イオンが、クロリド、ペルクロレート、ヘキサフルオロホスフェート、スルフェート、およびニトレートからなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記対イオンがクロリドイオンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ラセミ体の形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ジアステレオマーの形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
純粋なエナンチオマーの形態である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
(2S,3R-ブタンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(2S,3S-ブタンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(2R,3R-ブタンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(1S,2S-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(1R,2R-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、(N,N'-ジメチル-1S,2S-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオン、および(N,N'-ジメチル-1R,2R-シクロヘキサンジアミン)(1,10-フェナントロリン)白金(II)カチオンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
増殖性疾患の治療における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患が癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
抗微生物剤としての、請求項１６または１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
治療上有効な量の下記の式I：
【化３】
2005501803.tif 000044
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である〕
で示される化合物またはその塩を被験者に投与することを含む、被験者の癌を治療する方法。
【請求項２０】
前記癌が、食道癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮頸癌、神経芽細胞腫、白血病、および骨原性肉腫からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Iで示される化合物が、手術、放射線療法、および/または化学療法から選択される他の抗癌療法と同時に、逐次に、または個別に使用される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
式Iで示される化合物が、抗癌性化合物、細胞傷害剤、および/または二次(secondary)抗癌剤と共に投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式Iで示される化合物が他の抗癌性化合物または細胞傷害剤と共に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式Iで示される化合物が請求項２〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式I：
【化４】
2005501803.tif 000045
〔式中、Mは、白金(II)、パラジウム(II)、および銅(II)からなる群より選択され、
L1は、インターカレーター部分であり、そして
L2は、二座配位子であるが、
ただし、L2が、アリール基またはフェニル基を含有する二座配位子以外である場合、L2は、キラル二座配位子である〕
で示される化合物を、動物またはヒトにおいて抗腫瘍効果を示すのに十分な量で、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤、希釈剤、および/または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２６】
経口投与、非経口投与、または直腸内投与に好適な形態である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
注射可能な形態である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
錠剤、カプセル剤、および散剤からなる群より選択される剤形である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
式Iで示される化合物が請求項２〜１５のいずれか１項に記載の化合物である、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【国際調査報告】
2005501803.tif 000046
2005501803.tif 000047
2005501803.tif 000048