(57)【要約】Ｒ1a、R1b、R2、R3が、発明の詳細な説明において定義された通りである、式（Ｉ）により表される化合物から選ばれる化合物、及び場合により、その光学異性体、窒素酸化物、並びに薬物として許容可能な酸又は塩基とのその付加塩、そしてこれを含む医薬品は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ−７）の特異的阻害剤として有用である。
2005531526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）：
【化１】
2005531526.tif 000017
｛式中、
R1aは、水素、（C1‐C6）アルキル、及びアリール（C1‐C6）アルキルから選ばれる基を表し；
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、‐NR4R5、‐CO2R4、‐CONR4R5、‐OR4、‐S(O)nR4、−S(O)nNR4R5、テトラゾリル、及び場合により、‐OR4、‐NR4R5、及び‐CO2R4から相互に独立して選ばれる、１〜３の、同一又は異なる基によって置換される（C1-C6）アルキルから相互に独立して選ばれる、１以上の、同一又は異なる基によって置換され、
ここで、
ｎは０以上２以下の整数であり；
R4及びR5は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X1-Raにより表され  る基を表し、
ここで、
X1は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Raは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し；
R2は、（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、アリール、及びシクロアルキルから選ばれる基を表し；
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（C1-C6）アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、C(=N-CN)NR6R7、NR8-C(=N-CN)NR6R7及び（C1-C4）アルキルによって場合により置換されるテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、１以上の、同一又は異なる基によって置換され；
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表され
る基を表し、
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の    ：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）    アルキルアミノ、（各アルキルアミノが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C    6）アルキルアミノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルか    ら相互に独立して選ばれる、同一又は異なる１〜３の基によって置換され；
R8は、水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表す。｝
により表される化合物、
ここで、但し、
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含む、１員環又は２員環系であって、２員環系の場合、１の環は性質上、芳香族であり、他の環は、芳香族又は部分的に水素化されていることができ、２員環系の場合には、第２の環が部分的に水素化されていると、それは場合により、１又は２のオキソ基で置換されることができると理解されており；
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、イオウ、及び窒素から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜４のヘテロ原子で置換された、上記のアリール基を意味し；
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含む１員環又は多員環系を意味し、この系は、飽和又は部分的に不飽和であるが、芳香族の性質を有さず、多員環系の場合には各環が一緒になって融合又は連結を形成すると理解されており；及び
ヘテロシクロアルキル基は、その中の１〜４の炭素原子が、１〜４の酸素、イオウ、及び窒素から相互に独立して選ばれる、同一又は異なるヘテロ原子で置換された、本明細書中で先に定義されたシクロアルキル基を意味する、
又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩。
ここで、但し，以下の：
（４−メチル−2−フェニル−チアゾール−５−イル）−フェニル−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−フェニル−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、
（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−アミン、
（２−クロロ−フェニル）−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−ｐ−トリル−アミン、及び
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを除く。
【請求項２】
R1bが、置換ピリミジン又は１又は数個の他の環に融合した置換ピリミジン以外であるという条件下における、請求項１に記載の式（I）により表される化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の、式（I）により表される化合物であって、以下の：
R1aは、水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表し；
R1bは、それぞれが場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、-CO2R4、-OR4及びテトラゾリルから選ばれる１〜３の基によって置換された、シクロアルキル及びアリールから選ばれる基を表し、ここで、R4は、水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表し；
R2及びR3は、上記の式（I）の化合物において記載された通りである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R1aは、水素原子を表し；
R1bは、以下の：
場合により、１のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基；又は
場合により、１のテトラゾリル基又は１の-CO2Ｒ4により置換されたフェニル基を表  し、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表し；
R2及びR3は、上記の式（I）の化合物において記載された通りである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R2が（C1-C6）アルキル基を表し；
R1a、R1b及びR3が、式（Ｉ）の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項６】
請求項１又は２に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R2がメチル基を表し；
R1a、R1b及びR3が、式（Ｉ）の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R3は、アリール、及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は、場合により以下の：ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（C1-C6）アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、及びテトラゾリルから、相互に独立して選ばれる、１〜３の同じ又は異なる基によって置換され；
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の：
ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）ア    ルキルアミノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）アル    キルアミノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相互    に独立して選ばれる、同一又は異なる１〜３の基によって置換され；
R8は、水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表し；
R1a、R1b及びR2が、式（Ｉ）の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R3は、フェニル、ピリジル、チエニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、１H−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、1H−キナゾリニル−２，４−ジオン、インドリル、ベンズイソキサゾリル、フタラジニル、及びベンゾ[１，３]ジオキソリルから選ばれる基を表し、ここでこれらの基は場合により、以下の：ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（C1-C6）アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、及びテトラゾリルから、相互に独立して選ばれる、１〜３の同じ又は異なる基によって置換され；
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の    ：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）    アルキルアミノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）ア    ルキルアミノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相    互に独立して選ばれる、同一又は異なる１〜３の基によって置換され；
R8は、水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表し、
R1a、R1b及びR2が、式（Ｉ）の化合物について記載されたとおりである、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項９】
請求項１、２、７及び８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R3は、以下の：ハロゲン、-OR6、-CO2R6、-CONR6R7、-S(O)mR6、-S(O)m-NR6R7、-NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、１〜３の、同一又は異なる基によって置換されたフェニル基を表し；
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbによって表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し、
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれ、ここで、これらの基は場合により、以下の：ヒドロキ    シ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルア    ミノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）アルキルアミ    ノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相互に独立し    て選ばれる、同一又は異なる１〜３の基によって置換される、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項１０】
請求項１、２、７及び８のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R3は、場合により、以下の：ハロゲン、（C1-C6）アルキル、‐OR6、及び‐NR6R7から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜３の基によって置換される、以下の：キノキサリニル、１H‐キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、及び1H−キナゾリニル−２，４−ジオンから選ばれる基を表し；
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合を表し；
Rbは、場合により、以下の：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、アミノ、モノ（C    1-C6）アルキルアミノ、及び（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（    C1-C6）アルキルアミノから選ばれる１の基によって置換された、（C1-C6）アルキル    基を表す、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R1aは、水素原子を表し；
R1bは、場合により、１のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基或いは場合により１のテトラゾリル基または１のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し；
R2は、メチル基を表し；
R3は、以下の：ハロゲン、‐OR6、‐CO2R6、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜３の基によって置換されるフェニル基を表し；
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表され  る基を表し；
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の    ：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）    アルキルアミノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）ア    ルキルアミノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相    互に独立して選ばれる、同一又は異なる１〜３の基によって置換される、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）により表される化合物であって、以下の：
R1aは、水素原子を表し；
R1bは、場合により１のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、又は場合により１のテトラゾリル基又は１のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し；
R2は、メチル基を表し；
R3は、場合により、以下の：ハロゲン、（C1-C6）アルキル、‐OR6、及び‐NR6R7から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜３の基によって置換される、以下の：キノキサリニル、１H‐キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、1H−キナゾリニル−２，４−ジオンを表し；
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合を表し；
Rbは、場合により以下の：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、アミノ、モノ（C1-    C6）アルキルアミノ、及び（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C    1-C6）アルキルアミノから選ばれる１の基によって置換された、（C1-C6）アルキル    基を表す、
ことに特徴を有する、前記化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項１３】
以下の：
N−｛４−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチルー１，３−チアゾール−２−イル]フェニル}アセタミド；
N−｛４−[５−[（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]フェニル｝アセタミド；
７−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]キナゾリン−４−アミン、及び
７−｛５−[（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝キナゾリン−４−アミン；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、又はその薬剤として許容可能な酸性若しくは塩基性の塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）の製造方法であって、以下のステップ：
出発物質として、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2005531526.tif 000018
｛式中、
R3は、式（I）の化合物について定義された通りである。｝
により表される化合物を使用し、式（II）の化合物をペプチド結合条件の下で、以下の式（III）：
【化３】
2005531526.tif 000019
｛式中、
R2は、式（I）の化合物について定義された通りであり；
Protは、通常、有機合成において使用されるカルボキシル基の保護基を表す。｝
により表される化合物と反応させて、以下の式（IV）：
【化４】
2005531526.tif 000020
｛式中、R2、R3及びProtは、先に定義されたとおりである。｝
により表される化合物を得ること；
はじめのステップにおいて、式（IV）の化合物を、保護基の性質によって酸又は塩基で処理することによって脱保護し、以下の式（V）：
【化５】
2005531526.tif 000021
｛式中、
R2及びR3は、本書中で先に定義されたとおりである。｝
により表される、対応する遊離のカルボン酸化合物を得ること；
そして、次のステップにおいて、ペプチド結合条件において、カップリング剤と以下の式（VI）：
【化６】
2005531526.tif 000022
｛式中、
R1bは、式（I）において定義された通りである。｝
により表される一級アミンの存在下で、以下の式（VII）：
【化７】
2005531526.tif 000023
｛式中、
R1b、R2及びR3は、本書において先に定義した通りである。｝
により表される化合物を得ること；
式（VII）の化合物を、塩基性溶媒中のLawesson's試薬で処理して、以下の式（I/a）：
【化８】
2005531526.tif 000024
｛式中、
R1b、R2及びR3は、本書において先に定義された通りである。｝
により表される、式（I）の化合物の特別な場合である化合物を得ること；
式（1/a）の化合物を、場合によりアルカリ溶媒の下で以下の式（VIII）：
【化９】
2005531526.tif 000025
｛式中、
R1a'は、水素原子の定義及びL1が脱離基を表す以外は、式（I）の化合物中のR1a基と同じ定義を有する。｝
により表される化合物で処理し、以下の式（I/b）：
【化１０】
2005531526.tif 000026
｛式中、
R1a'、R1b、R2及びR3は、本書中で先に定義されたとおりである。｝
により表される、式（I）の特別な場合である化合物を得ること；及び
本発明の化合物を構成する、式（I/a）及び（I/b）により表される化合物を、慣用の精製技術によって、適宜、精製し、適宜、慣用の分離技術によって別々の異性体に分離し、適宜、薬剤として許容可能な酸又は塩基によってそれらの付加塩に、又はそれらの窒素酸化物に変換すること；
を含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を活性成分として、単独で、又は１以上の薬剤として許容可能な賦形剤若しくは担体との組み合わせで含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ＰＤＥ７阻害剤による治療に関係する病気の治療のために有効な、請求項１〜１３のいずれか１項において権利請求された化合物の有効量を有効物質として含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療される上記病気が、以下の：T細胞に関連する病気、自己免疫疾患、炎症性の病気、呼吸器疾患、CNS疾患、アレルギー疾患、内分泌又は外分泌の膵臓疾患、生殖に関する病気及び消化器疾患から選ばれる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療される上記病気が、以下の：内臓痛、炎症性の腸疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性の閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（AIDS）、及び移植片拒絶から選ばれる、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（４，２−２置換−チアゾール−５−イル）アミン誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。これらの新しい化合物は、ホスホジエステラーゼ７（PDE７）阻害剤として有用である。さらに、本発明には、PDE７阻害剤による治療に関する病気の治療のための有効物質としてこれらのホスホジエステラーゼ７阻害剤を含む、医薬組成物が含まれる。これらの医薬品は、T細胞に関連する病気、自己免疫疾患、内臓痛、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性の閉塞性の肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群、アレルギー、生殖に関する病気、又は炎症性の腸疾患の治療のために、特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（PDE）は、主要なセカンドメッセンジャーである、アデノシン及びグアノシン3',5'-サイクリックモノホスフェート（それぞれ、cAMP及びcGMP）を、それらの対応する5'-モノホスフェートヌクレオチドに加水分解することによって、多様な生物学的過程において重要な役割を演じる。したがって、PDE活性の阻害は、多様な機能的応答に含まれる、特別なタンパク質リン酸化経路を活性化する、cAMP及びcGMPの細胞内レベルの増加をもたらす。
【０００３】
PDE１からPDE１１まで番号付けられた、哺乳動物サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの少なくとも１１のアイソザイムが、一次構造、基質特異性又は補因子若しくは阻害薬物に対する感受性に基づいて同定された。これらのホスホジエステラーゼの中で、PDE７はcAMP特異的なPDEである。生物化学的及び薬理学的特徴づけは、PDEアイソザイムの強力なcGMP選択的阻害剤によって影響されない、高親和性のcAMP特異的PDE（Km＝０．２μM）であることを示した。
【０００４】
PDE７活性又はタンパク質は、T細胞株、B細胞株、気道表皮（AE）細胞株及びいくつかの胎児組織において検出された。
【０００５】
選択的なPDE７阻害によるcAMPレベルの増加は、T細胞を介する免疫応答を特異的にブロックするための潜在的に有望なアプローチである。さらなる研究は、細胞内cAMPレベルが炎症性及び免疫的過程を調節することができることを実証した。この選択的なアプローチは、おそらく（PDE3又はPDE４の選択的阻害剤などの）既知の選択的PDE阻害剤の使用を制限する、それらに関連する副作用を有さない。
【０００６】
T細胞の活性化におけるPDE７の機能的役割もまた開示されており、したがって、選択的PDE７阻害剤は、T細胞に関連する病気の治療のための候補となるだろう。AE細胞は、アラキドン酸代謝物及びサイトカインのようなメディエーターを放出することによって、炎症性の気道疾患に能動的に参加する。PDE7の選択的阻害は、AE細胞関連の病気の治療のための有用な抗炎症アプローチであることができる。
【０００７】
したがって、非常に低濃度で活性を有する選択的PDE阻害剤が必要とされる。
【発明の開示】
【０００８】
本出願人は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、より特別には選択的PDE7阻害剤である化合物である、新規な（４，２−２置換−チアゾール−５−イル）アミン化合物を同定した。
【０００９】
より特別には、本発明は、以下の式（I）：
【化１】
2005531526.tif 000003
｛式中、
R1aは、水素、（C1‐C6）アルキル、及びアリール（C1‐C6）アルキルから選ばれる基を表し；
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、‐NR4R5、‐CO2R4、‐CONR4R5、‐OR4、‐S(O)nR4、−S(O)nNR4R5、テトラゾリル、及び場合により、‐OR4、‐NR4R5及び-CO2R4から相互に独立して選ばれる、１〜３の、同一又は異なる基によって置換される（C1-C6）アルキルから相互に独立して選ばれる、１以上の、同一又は異なる基によって置換され、
ここで、
ｎは０以上２以下の整数であり；
R4及びR5は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X1-Raにより表される基を表し、
ここで、
X1は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Raは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し；
R2は、（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C2-C6）アルキニル、アリール、及びシクロアルキルから選ばれる基を表し；
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（C1-C6）アルキル、‐OR6、‐NR6R7、-COR6、‐CO2R6、-CONHOH、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、‐NR6SO2R7、‐N(SO2R7)2、‐NR6-CO-NR7R8、C(=N-CN)NR6R7、NR8-C(=N-CN)NR6R7、及び場合により（C1-C4）アルキルによって置換されるテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、１以上の、同一又は異なる基によって置換され、
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し、
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の    ：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）    アルキルアミノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）ア    ルキルアミノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相    互に独立して選ばれる、同一又は異なる１〜３の基によって置換され；
R8は、水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表す。｝
により表される化合物、又はそのラセミ形態、その異性体、その窒素酸化物、又は薬剤として許容可能なその酸性若しくは塩基性の塩に関する。
【００１０】
好ましくは、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2005531526.tif 000004
｛式中、
Ｒ1a、R1b、R2及びR3は、以下の化合物：
（４−メチル−2−フェニル−チアゾール−５−イル）−フェニル−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−フェニル−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、
（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−アミン、
（２−クロロ−フェニル）−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−ｐ−トリル−アミン、及び
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを除いて、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、以下の式（I）：
【化３】
2005531526.tif 000005
｛式中、
Ｒ1a、R1b、R2及びR3は、以下の化合物：
（４−メチル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−フェニル−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−フェニル−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン、
（４−クロロ−フェニル）−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−アミン、
（２−クロロ−フェニル）−（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−アミン、
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−ｐ−トリル−アミン、及び
（２，４−ジフェニル−チアゾール−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンを除き、そしてR1bが置換ピリミジン又は１又は数個の他の環に融合した置換ピリミジン以外である、という条件で、上記の定義のとおりである。｝
により表される化合物に関する。
【００１２】
置換基R1aは、本発明によれば好ましくは、水素原子又は（C1-C6）アルキル基であり、置換基R1bは、本発明によれば好ましくは、それぞれが、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、-CO2R4、-OR4及びテトラゾリル、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基である、から選ばれる１〜３の基によって、置換されたシクロアルキル及びアリールから選ばれる基である。
【００１３】
より特別には、置換基R1aは、本発明によれば好ましくは、水素原子であり、置換基R1bは、本発明によれば好ましくは、場合により１のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、或いは場合により１のテトラゾリル基又は１の-CO2R4、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基である、によって置換されたフェニル基である。
【００１４】
本発明により好ましい置換基R2は、（C1-C6）アルキル基である。
【００１５】
より特別には、本発明により好ましい置換基R2は、メチル基である。
【００１６】
置換基R3は、本発明によれば好ましくは、式（I）の化合物の一般的な定義によって定められたとおりに、場合により、１〜３の、同一又は異なる基によって相互に独立して置換された、アリール又はヘテロアリールから選ばれる基である。
【００１７】
より特別には、本発明により好ましい置換基R3は、式（I）の化合物の一般的な定義によって定められたとおりに、場合により、１〜３の、同一又は異なる基によって相互に独立して置換された、フェニル、ピリジル、チエニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、１H−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、1H−キナゾリニル−２，４−ジオン、インドリル、ベンズイソキサゾリル、フタラジニル、及びベンゾ[１，３]ジオキソリルから選ばれる基である。
【００１８】
好ましい実施態様として、本発明のために特別に興味深い置換基R3は、ハロゲン、-OR6、-CO2R6、-CONR6R7、-S(O)mR6、-S(O)m-NR6R7、-NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、１〜３の、同一又は異なる基によって置換されたフェニル基であって、
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し、
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及
びヘテロアリールから選ばれ、ここで、これらの基は場合により、以下の：ヒドロキ
シ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）アルキルアミ  ノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）アルキルアミノ、  カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相互に独立して選ば  れる、同一又は異なる１〜３の基によって置換される。
【００１９】
他の好ましい実施態様において、本発明のために特別に興味深い置換基R3は、場合により、ハロゲン、（C1-C6）アルキル、-OR6及びNR6R7から相互に独立に選ばれる、１〜３の同一又は異なる基によって置換された、キノキサリニル、１H−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、及び1H−キナゾリニル−２，４−ジオンから選ばれる基であり、
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なる、相互に独立して水素又は式-X2Rbにより表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合を表し；
Rbは、場合によりヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、アミノ、モノ（C1-C6）アルキ  ルアミノ、及び（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）アルキ  ルアミノから選ばれる１の基によって置換された、（C1-C6）アルキル基を表す。
【００２０】
第1の実施態様によれば、本発明は、式（I）により表される化合物に関し、
ここで、
R1aは、水素原子を表し；
R1bは、場合により１のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、或いは場合により１のテトラゾリル基または１のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し；
R2は、メチル基を表し；
R3は、以下の：ハロゲン、‐OR6、‐CO2R6、‐CONR6R7、‐S(O)mR6、‐S(O)m-NR6R7、‐NR6COR7、及びテトラゾリルから相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜３の基によって置換されるフェニル基を表し、
ここで、
mは、０以上２以下の整数であり；
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し；
ここで、
X2は、一重結合又は（C1-C6）アルキレン基を表し；
Rbは、（C1-C6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及    びヘテロアリールから選ばれる基を表し、ここで、これらの基は場合により、以下の    ：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、（C1-C6）アルキル、アミノ、モノ（C1-C6）    アルキルアミノ、（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（C1-C6）ア    ルキルアミノ、カルボキシ、（C1-C6）アルコキシカルボニル、及びベンジルから相    互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜３の基によって置換される。
【００２１】
第2の実施態様によれば、本発明は、以下の式（I）により表される化合物に関し、
ここで、
R1aは、水素原子を表し；
R1bは、場合により１のヒドロキシ基によって置換されたシクロヘキシル基、或いは場合により１のテトラゾリル基または１のCO2R4基、ここで、R4は水素原子又は（C1-C6）アルキル基を表す、によって置換されたフェニル基を表し；
R2は、メチル基を表し；
R3は、以下の：ハロゲン、（C1-C6）アルキル、‐OR6、及び‐NR6R7から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜３の基によって置換される、以下の：キノキサリニル、１H‐キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、1H−キナゾリニル−２，４−ジオンを表し、
ここで、
R6及びR7は、同一又は異なり、相互に独立して、水素原子又は式-X2-Rbにより表される基を表し、
ここで、
X2は、一重結合を表し；
Rbは、場合により、以下の：ヒドロキシ、（C1-C6）アルコキシ、アミノ、モノ（C    1-C6）アルキルアミノ、及び（各アルキルが相互に独立して、同一又は異なる）ジ（    C1-C6）アルキルアミノから選ばれる１の基によって置換される（C1-C6）アルキル基    を表す。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、以下の：
N−｛４−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチルー１，３−チアゾール−２−イル]フェニル｝アセタミド、
N−｛４−[５−[（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]フェニル｝アセタミド、
７−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]キナゾリン−４−アミン、及び
７−｛５−[（３−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ]−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル｝キナゾリン−４−アミンである。
【００２３】
好ましい化合物の光学異性体、窒素酸化物並びに薬剤として許容可能な酸又は塩基との付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２４】
本発明によって提供される化合物は、式（I）において定義されるものである。式（I）中では、以下のことが理解される：
（C1-C6）アルキル基は、１〜６の炭素原子を含む、直線又は分岐した基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルなどである。
【００２５】
（C1-C6）アルキレン基は、２の基の間に含まれる、本明細書において先に定義された、（C1-C6）アルキル基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、メチレン（−（CH2）−）、エチレン（−（CH2）2−）などである。
【００２６】
（C2-C6）アルケニル基は、２〜６の炭素原子及び１以上の炭素−炭素二重結合を含む、直線又は分岐した基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、ヘキセニルなどである。
【００２７】
（C2-C6）アルキニル基は、２〜６の炭素原子及び１以上の炭素−炭素三重結合を含む、直線又は分岐した基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、エチニル、プロピニル、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル、ヘキシニルなどである。
【００２８】
（C1-C6）アルコキシ基は、酸素原子を介して結合した上記のアルキル基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、メトキシ、エトキシ、n−プロピロキシ、tert‐ブチロキシなどである。
【００２９】
モノ（C1-C6）アルキルアミノは、１の、本明細書において先に定義された（C1-C6）アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、メチルアミノ、イソブチルアミノ、エチルアミノなどである。
【００３０】
ジ（C1-C6）アルキルアミノは、２の、本明細書において先に定義された相互に独立して同一又は異なる、（C1-C6）アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどである。
【００３１】
アリール基は、５〜１０の炭素原子を含む、１員環又は２員環系であって、２員環系の場合、１の環は性質上、芳香族であり、他の環は、芳香族又は部分的に水素化されており、２員環系の場合には、第２の環が部分的に水素化されていると、それは場合により、１又は２のオキソ基で置換されることができると理解されており；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘキシル、ベンゾシクロヘクス−３エニル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル−１−オンなどである。
【００３２】
ヘテロアリール基は、１〜４の炭素原子が、酸素、イオウ、及び窒素から相互に独立して選ばれる、同一又は異なる、１〜４のヘテロ原子で置換された、上記のアリール基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイソキサゾリル、フタラジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ[１，２，５]チアジアゾリル、ベンゾ[１，２，５]オキサジアゾリル、ベンゾピロリニル、キノキサリニル、１H−キノキサリニル、キナゾリニル、３H−キナゾリニル−４−オン、１H−キナゾリニル−２，４−ジオンなどである。
【００３３】
シクロアルキル基は、３〜１０の炭素原子を含む１員環又は多員環系を意味し、この系は、飽和又は部分的に不飽和であるが、芳香族の性質を有さず、多員環系の場合には各環が一緒になって融合又は連結を形成すると考えられており；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニル、シクロ[２，２，１]ヘプチル、シクロ[２，２，２]オクチルなどである。
【００３４】
ヘテロシクロアルキル基は、その中の１〜４の炭素原子が１〜４の、酸素、イオウ、及び窒素から相互に独立して選ばれる、同一又は異なるヘテロ原子で置換された本明細書中で先に定義されたシクロアルキル基を意味する。
【００３５】
アシル基は、カルボニル基を介して結合した、上記で定義された（C1-C6）アルキル基又はアリール基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイルなどである。
【００３６】
（C1-C6）アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合した、本明細書中で先に定義された（C1-C6）アルコキシ基を意味し；そのような基の例は、いかなる制限も課することなく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブチロキシカルボニルなどである。
【００３７】
光学異性体は、ラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを意味する。
【００３８】
本発明はまた、式（I）の化合物の薬剤として許容可能な塩にも関する。薬剤として許容可能な塩についての総説は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中に見出される。
【００３９】
薬剤として許容可能な酸とは、無毒性の金属又は有機酸を意味する。それらの中では、いかなる制限も課することなく塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、硝酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などが意味される。
【００４０】
薬剤として許容可能な塩基とは、無毒性の金属又は有機塩基を意味する。それらの中では、いかなる制限も課することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、４級水酸化アンモニウムなどが意味される。
【００４１】
本発明はまた、式（I）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
出発物質として、以下の式（II）：
【化４】
2005531526.tif 000006
｛式中、
R3は、式（I）の化合物について定義された通りである。｝
により表される化合物を使用し、式（II）の化合物をペプチド結合条件の下で、以下の式（III）：
【化５】
2005531526.tif 000007
｛式中、
R2は、式（I）の化合物について定義された通りであり；
Protは、通常、有機合成において使用されるカルボキシル基の保護基、例えば、制限されることなく、メチル基又はtert−ブチル基を表す。｝
により表される化合物と反応させて、以下の式（IV）：
【化６】
2005531526.tif 000008
｛式中、R2、R3及びProtは、先に定義されたとおりである。｝
により表される化合物を得ること；
はじめのステップにおいて、式（IV）の化合物を、保護基の性質によって酸又は塩基で処理することによって脱保護し、以下の式（V）：
【化７】
2005531526.tif 000009
｛式中、
R2及びR3は、本明細書中で先に定義されたとおりである。｝
により表される、対応する遊離のカルボン酸化合物を得ること；
そして、次のステップにおいて、ペプチド結合条件において、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなカップリング剤と、以下の式（VI）：
【化８】
2005531526.tif 000010
｛式中、
R1bは、式（I）において定義された通りである。｝
により表される一級アミンとを使用して以下の式（VII）：
【化９】
2005531526.tif 000011
｛式中、
R1b、R2及びR3は、本明細書において先に定義した通りである。｝
により表される化合物を得ること；
式（VII）の化合物を、例えば、ピリジン、のような塩基性溶媒中のLawesson's試薬で処理して、以下の式（I/a）：
【化１０】
2005531526.tif 000012
｛式中、
R1b、R2及びR3は、本明細書において先に定義された通りである。｝
により表される、式（I）の化合物の特別な場合である化合物を得ること；
式（1/a）の化合物を、場合によりアルカリ溶媒の下で以下の式（VIII）：
【化１１】
2005531526.tif 000013
｛式中、
R1a'は、水素原子の定義及びL1が例えば、いかなる制限も課さずに、塩素、臭素、ヨウ素、トシル、トリフル、又はメシル基のような脱離基を表す以外は、式（I）の化合物中のR1a基と同じ定義を有する。｝
により表される化合物で処理し、以下の式（I/b）：
【化１２】
2005531526.tif 000014
｛式中、
R1a'、R1b、R2及びR3は、本明細書中で先に定義されたとおりである。｝
により表される、式（I）の特別な場合である化合物を得ること；及び
式（I/a）及び（I/b）により表される化合物が本発明の化合物を構成し、それらは慣用の精製技術によって、適宜、精製され、適宜、慣用の分離技術によって別々の異性体に分離され、適宜、薬剤として許容可能な酸又は塩基によってそれらの付加塩に、又はそれらの窒素酸化物に変換される；
を含む、前記方法にも関する。
【００４２】
式（II）、（III）、（VI）及び（VIII）の化合物は、商業的に入手可能又は当業者に周知の古典的な有機合成反応を用いて容易に得られる。
【００４３】
ジアステレオマーの混合物の形態で存在する、本発明の化合物は、クロマトグラフィーのような慣用の分離技術を使用して純粋な形態で分離される。
【００４４】
上記のように、本発明の式（I）の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、そしてより特別には酵素PDE7の阻害剤である。
【００４５】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１の式（I）の化合物、その異性体、その窒素酸化物、又は、薬剤として許容可能な酸又は塩基とのその付加塩を単独で、又はそれと１以上の薬剤として許容可能な、不活性で、無毒性の賦形剤若しくは担体との組み合わせを含む、医薬組成物にも関する。
【００４６】
本発明はまた、有効物質として、有効量の式（I）の化合物を単独で、又は１以上の薬剤として許容可能な賦形剤若しくは担体との組み合わせで含む、医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、PDE７阻害剤による治療に関連する病気の治療に有効である。
【００４７】
より特別には、上記の医薬組成物は、治療される病気が、以下の：T細胞に関連する病気、自己免疫疾患、炎症性の病気、呼吸器疾患、CNS疾患、アレルギー疾患、内分泌又は外分泌膵臓疾患、及び消化器疾患から選ばれる病態を治療するために有用である。
【００４８】
好ましい実施態様において、該医薬組成物は、以下の：内臓痛、炎症性の腸疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性の閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（AIDS）、及び移植片拒絶から選ばれる病気の治療に有用である。
【００４９】
本発明の医薬組成物の中でより特別に、経口の、腸管外の（静脈内の、筋肉内の又は皮下の）、経皮的な、膣内の、直腸内の、鼻腔内の、舌下の、頬側の、眼内の又は呼吸器内の投与に好適なものが挙げられる。
【００５０】
腸管外注射のための本発明の医薬組成物は、特別には水性及び非水性の滅菌溶液、分散剤、懸濁剤及びエマルジョン、そしてまた、注射用の溶液又は分散剤の再構成のための滅菌散剤をも含む。
【００５１】
固体形態の、経口投与のための本発明の医薬組成物は、特別には、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ、ゼラチンカプセル及び顆粒を含み、液体の形態での経口の、鼻腔内の、頬側の、又は眼内の投与のためには、特別には、エマルジョン、溶液、懸濁液、点滴薬、シロップ及びエアロゾルを含む。
【００５２】
直腸又は膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与のためには、特別には、散剤、エアロゾル、クリーム、軟膏、ゲル及びパッチを含む。
【００５３】
本明細書において先に示した医薬組成物は、本発明を例解するが、決してそれを制限するものではない。
【００５４】
薬剤として許容可能な、不活性の、無毒性の賦形剤又は担体の中では、制限されない例として、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、芳香剤などが挙げられる。
【００５５】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用される医薬組成物、障害の性質及び重症度、並びにいずれかの関連する治療の投与によって変化する。用量は、１日あたり１回以上の投与において、１ｍｇ〜１ｇの範囲である。該組成物は、当業者にとって一般的な方法で製造され、一般的に、重量で０．５％〜８０％の有効物質（式（I）の化合物）及び重量で２０％〜９９．５％の薬剤として許容可能な賦形剤又は担体を含む。
【００５６】
本発明の化合物は、PDE阻害剤、そして特別にはPDE7阻害剤である。
【００５７】
好ましくは、本発明の化合物は、選択的PDE７阻害剤である。「選択的PDE７阻害剤」とは、PDE７と異なるPDEについてのIC50よりも少なくとも５倍低いPDE７に対するIC50、好ましくは、PDE７と異なるPDEについてのIC50よりも少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍又は１００倍低いIC50をを有する化合物を指す。
【００５８】
PDE７と異なるPDEとは、好ましくは、PDE1、PDE3、PDE４、又はPDE5から選ばれるPDEを指す。
【００５９】
以下の実施例は、本発明を例解するが、決してそれを制限するものではない。これらの実施例中に記載された化合物は、以下の合成方法によって得られることができた。
【００６０】
使用された出発物質は、既知であるか又は知られた操作手順によって調製された生成物である。
【００６１】
反応は、薄層クロマトグラフィー（T.L.C.）によってモニターされる。
【００６２】
実施例中に記載された化合物の構造は、（赤外、核磁気共鳴、マススペクトロメトリーなどの）通常の分光光度法によって決定される。
【実施例】
【００６３】
実施例１：N-{４-[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]フェニル｝アセタミド
【化１３】
2005531526.tif 000015
【００６４】
ステップ１：tert-ブチル（２S）−２−[（４−ニトロベンゾイル）アミノ]−プロパノエート
テトラヒドロフラン中、パラ−ニトロ安息香酸の溶液中へ、１．２等量の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を３０分間攪拌する。その後、１．１等量の（S）−L−アラニンtert−ブチルエステルを添加し、混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
【００６５】
ステップ２：（２S）−２−[（４−ニトロベンゾイル）アミノ]−プロパノイックアシッド
先のステップ１において得られた化合物をジクロロメタン中、５％のトリフルオロ酢酸溶液に添加し、混合物を反応完結まで３時間攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸留する。粗製物をトルエンで数回洗浄し、その後、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
【００６６】
ステップ３：N−[（１S）−２−（シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル]−４−ニトロベンザミド
先のステップ２において得られた化合物のテトラヒドロフラン中の溶液に、１．２等量の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を３０分間攪拌する。その後、シクロヘキシルアミンを添加し、混合物を室温で２４時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
【００６７】
ステップ４：N−シクロヘキシル−４−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−５−アミン
先のステップ３において得られた化合物のピリジン中の溶液に、Lawesson's試薬を添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を１００℃で６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルム／メタノールで抽出する。有機層を水及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【００６８】
ステップ５：２−（４−アミノフェニル）−N-シクロヘキシル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−アミン
塩化スズ２水和物を、先のステップ４において得られた化合物の７０℃のエタノール溶液に添加し、出発物質が消滅するまで、３時間還流する。混合物をその後、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて乾燥させる。粗製物質を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で塩基化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥させる。残渣をシリカゲルを通してクロマトグラフィーにかけ、純粋な所望の生成物を得る。
【００６９】
ステップ６：N−{４−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]フェニル}アセタミド
０℃のテトラヒドロフラン中、先のステップ５において得られた化合物及びトリエチルアミン（１．１等量）の溶液に、１等量の塩化アセチルを添加し、１５分間攪拌した後、反応完結まで、混合物を５時間放置して室温まであたためる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、期待した化合物を得る。
【００７０】
実施例２：７−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]キナゾリン−４−アミン
【化１４】
2005531526.tif 000016
【００７１】
ステップ１：tert−ブチル（２S）−２−｛[（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）カルボニル]アミノ｝プロパノエート
テトラヒドロフラン中、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−カルボキシリックアシッドの溶液に、１．２等量の１．１’カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を３０分間攪拌する。その後、（S）−L−アラニンtert−ブチルエステルを添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を３０分間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
【００７２】
ステップ２：（２S）−２−｛[（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−７−イル）カルボニル]アミノ｝プロパノイックアシッド
先のステップ１において得られた化合物をジクロロメタン中、５％のトリフルオロ酢酸溶液に添加し、混合物を反応完結まで３時間攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸留する。粗製物をトルエンで数回洗浄し、その後、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
【００７３】
ステップ３：N−[（１S）−２−（シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル]−オキソ−３、４−ジヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド
先のステップ２において得られた化合物のテトラヒドロフラン中の溶液に、１．２等量の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を３０分間攪拌する。その後、シクロヘキシルアミンを添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を２４時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルム及び鹹水で希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得る。
【００７４】
ステップ４：７−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]キナゾリン−４（３H）−チオン
先のステップ３において得られた化合物のピリジン中の溶液に、Lawesson's試薬を添加し、出発物質が消滅するまで、混合物を１００℃で６時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、生成物をクロロホルム／メタノールで抽出する。有機層を水及び鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得る。
【００７５】
ステップ５：N−シクロヘキシル−４−メチル−２−[４−（メチルチオ）キナゾリン−７−イル]−１，３−チアゾール−５−アミン
先のステップ４において得られた化合物の溶液及びメタノール中の炭酸カリウム（１．２等量）を攪拌しながら、そこへヨウ化メチルを添加する。３０分後、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーを介して残渣を精製し、所望の化合物に対応する粉末を得る。
【００７６】
ステップ６：７−[５−（シクロヘキシルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル]キナゾリン−４−アミン
飽和ブタノリックアンモニア（butanolic amonnia）中の、先のステップ５において得られた化合物の溶液をスチールボンベに密封し、２日間１００℃で加熱する。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残渣をクロマトグラフィーを介して精製して、表題の化合物を得る。
【００７７】
実施例３：生物学的な結果／ホスホジエステラーゼ７及び他のホスホジエステラーゼのインビトロにおける阻害
本発明の化合物の、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する能力をそれらのＩＣ50（酵素活性を５０％阻害するのに必要な濃度）を測定することによって評価する。
【００７８】
ＰＤＥ３Ａ３、ＰＤＥ４Ｄ３、ＰＤＥ７Ａ１をクローン化し、バキュロウイルス発現系を用いて、昆虫細胞Ｓｆ２ｌ中で発現させ、我々は、細胞培養上清を酵素源として直接使用した。ＰＤＥ１及びＰＤＥ５の供給源は、ヒト細胞株（それぞれ、ＴＰＨ１ヒト単球及びＭＣＦ７ヒトコーカサス乳癌（human caucacian breast adenocarcinoma））である。
【００７９】
それらは、Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136から適用した方法によって、陰イオン交換カラム（Mono Q)上で部分的に精製することによって得た。
【００８０】
その後、多様なタイプのPDEの酵素活性の測定は、W.J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10:69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NYから適用した方法によって行った。
【００８１】
使用した基質は、PDE1及びPDE５についてはcGMP、そしてPDE3、PDE4及びPDE７についてはcAMPである。PDE1、PDE３及びPDE５についての基質濃度は０．２μM、そしてPDE4については０．２５μM、で並びにPDE７については５０nMである。
【００８２】
PDE1、PDE3及びPDE５については、１時間後に酵素反応を停止し、PDE４及びPDE７については、１０分後に停止した。
【００８３】
それらのIC50を決定するために、本発明の化合物を、PDE４及びPDE７については０．０２nM〜１００μMの範囲内の８〜１１の濃度、PDE１、３及び５については、０．１μM〜３０μMの範囲内の少なくとも６の濃度でアッセイする。
【国際調査報告】
2005531526.tif 000027
2005531526.tif 000028
2005531526.tif 000029