(57)【要約】本発明は、魚油由来脂肪酸、エイコサペンタエン酸[C20:5ω-3; EPA]から誘導された脂質メディエーターの類似体であって、組織半減期が長くなり且つ生物活性が増大した化合物に関する。これらの類似体は、炎症性疾患、血管増殖疾患、心臓血管の疾患、血栓性静脈疾患、血管の疾患、眼疾患、皮膚病、神経変性疾患、肺疾患、内分泌疾患、生殖疾患、リウマチ疾患、胃腸疾患を治療するために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式(I)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
【化１】
2005529945.tif 000014
(式中、D-E及びF-Gは、独立してシス又はトランス-C=C-又は-C≡C-であり;
Rl、R2及びR3は、独立して水素、(C1-C4)アルキル、(Cl-C4)アルコキシ、-CH2R4、-CHR4R4及び-CR4R4R4からなる群より選ばれ;
R4は、各々独立して-CN、-NO2及びハロゲンからなる群より選ばれ;
Wは、-R5、-OR5、-SR5及び-NR5R5からなる群より選ばれ;
R5は、各々独立して水素、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C5-C14)アリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよいフェニル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい5-14員ヘテロアリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい6-16員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれ;
Aは、1、2、3、4、5又は6個の同じか又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキレン、-(CH2)m-O-CH2-及び-(CH2)m-S-CH2-のからなる群より選ばれ、ここで、mは0〜4の整数であり;
Xは、-(CH2)n-及び-(CH2)n-O-からなる群より選ばれ、ここで、nは0〜6の整数であり;
Yは、水素、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C5-C14)アリール、1つ以上の同じか又は異なるR群で置換されていてもよいフェニル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい5-l4員ヘテロアリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい6-16員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれ;
Rは、各々独立して陰性基、=O、-ORa、(C1-C3)ハロアルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NONRa、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)RcRc、-OC(NH)NRcRc、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(NH)NRcRcからなる群より選ばれ;
Raは、各々独立して水素及び(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ;
Rcは、各々独立してRaであるか又はそれが結合している窒素原子と共にRcRcが5又は6員環を形成する。
但し、X-Yが-CH2CH3である場合には、Rl、R2又はR3の少なくとも1つは水素以外である。)
【請求項２】
下記構造式(II)の請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
【化２】
2005529945.tif 000015
(式中、D-E、F-G、R1、R2、R3、A、W、X、Yは、上記請求項1に定義した通りである。但し、X-YがCH2CH3である場合には、R1、R2又はR3の少なくとも1つは水素以外である。)
【請求項３】
Yが1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Rは各々独立して陰性基、=O、-ORa、(C1-C3)ハロアルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NONRa、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)RcRc、-OC(NH)NRcRc、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(NH)NRcRcからなる群より選ばれる、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R3置換基と同じ炭素原子に結合したヒドロキシル基がR配置である、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
Wが-ORa又は-NHRaであり、ここで、Raは請求項1で定義した通りであり;
Aが-(CH2)2-、-(CH2)3-又は-CH2OCH2-であり;
D-E及びF-Gが独立してシス-C=C-、-C≡C-であり;
Rl、R2及びR3が独立してH又はメチルであり;
nが0又は1であり;
Yが1〜3個の同じか又は異なるRd基で置換されていてもよいアルキル又は1〜3個の同じか又は異なるRd基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Rdは各々独立して-NO2、-CN、ハロゲン、メチル、ハロゲン置換メチルからなる群より選ばれるが、Yがフェニル又は置換フェニルである場合には、R3はHである、請求項2記載の化合物。
【請求項６】
Aが-(CH2)2-、-(CH2)3-、又は-CH2OCH2-である、請求項2記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式(III-X)からなる群より選ばれる請求項2記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物。
【化３】
2005529945.tif 000016
(式中、R6は-OH、-OCH3、-OCH(CH3)2又は-NHCH2CH3であり、R7は下記基である。
【化４】
2005529945.tif 000017
【請求項８】
エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の活性領域を有するトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体であって、天然の化合物がC-18ヒドロキシル基と、生体内代謝に抵抗する代謝変換領域を有する、前記化合物。
【請求項９】
天然のエイコサペンタエン酸が5,12,18-トリヒドロキシエイコサペンタエン酸である請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
天然のエイコサペンタエン酸が5S,12R,18R-トリヒドロキシ-6,14-シス-8,10,16-トランスエイコサペンタエン酸である請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
被検者において炎症又は炎症性反応を治療又は予防するための方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の有効量を該被検者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の説明
本出願は、2002年6月17日出願の米国仮特許出願番号第60/389,622号の恩典を受ける権利があり、その優先権を主張する。また、その明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、魚油由来脂肪酸、エイコサペンタエン酸由来の脂質メディエーターの類似体であって、組織半減期が長くなり且つ生物活性が増大した化合物に関する。これらの類似体は、炎症性疾患、血管増殖疾患、心臓血管の疾患、血栓性静脈疾患、血管の疾患、眼疾患、皮膚病、神経変性疾患、肺疾患、内分泌疾患、生殖疾患、リウマチ疾患又は胃腸疾患を治療するために用いることができる。
発明の背景
食事のω-3多価不飽和脂肪酸(“ω-3 PUFA”)、例えば、エイコサペンタエン酸、魚油の成分の補充は、抗血栓応答、免疫調節応答、抗炎症応答[1, 2, 3]によって仲介することができる、動脈硬化症、関節炎、喘息及び癌のような疾患に有益な効果を及ぼすことができる。主に食事のω-3 PUFA、例えば、エイコサペンタエン酸(C20:5 ω-3、EPA)やドコサヘキサエン酸(C22:6 ω-3; DHA)が虚血によって誘発された心室性細動に対して劇的な効果を有するという所見によって、心臓血管疾患の予防作用のためのω-3 PUFAの可能性が最近支持された[4]。乳児栄養、心臓血管疾患、及び精神衛生においてω-3 PUFA補充のそのような可能な予防的及び/又は治療的作用の出現が国際的なワークショップによって推奨された食事摂取量の要請に至った[5]。The Gruppo Italiano per 1o Studio della Sopravvivense nell‘Infarto Miocardio (GISSI)予防試験によって、ω-3 PUFA補充の効果が評価され、アスピリンを含む推奨された予防的治療とともに1日(n=2,836)〜1gのω-3 PUFAを摂取した11,300患者が心筋梗塞を生存し、心臓血管死の減少による有意な利点が報告された[6]。しかしながら、これらの研究及び皮膚、腸、神経組織の病気に関係しているものを含む他の研究の食事のω-3 PUFAの予防的作用の基礎となる機序は、現在よく理解されていない。ω-3 PUFAの作用の機序の多くの仮定された要素のうちの1つは、これらのPUFAから形成されたその天然に存在する代謝産物であり、重要な生物学的機能を与えるメディエイターとして作用することができるが、これらの代謝産物は安定していない。
従って、効力には既知のω-3 PUFAが多量に必要であると同時に、多くのω-3 PUFA代謝産物が多様な代謝過程によって急速に不活性化されるので生体内安定性が悪い。従って、ω-3 PUFAより強力且つ活性であることができるとともに天然に存在するω-3 PUFA代謝産物より生体内安定性が大きい新規な類似体が求められている。更に、そのような新規な類似体は、ω-3 PUFAと関連がある予防機序を解明することができる。
【０００２】
発明の概要
本発明は、天然に存在するトリヒドロキシ分子が脂肪酸鎖のC-18にヒドロキシル基を有する、EPAの天然に存在するトリヒドロキシ誘導体の類似体を与えることによってこれらの及び他の要求を満たすものである。本発明の類似体は、天然に存在するトリヒドロキシ誘導体の活性領域と同じか又は類似している活性領域を有するが、生体内異化作用に、より抵抗する代謝変換領域を有する。本発明の化合物は、それ故、EPAの天然に存在するC-18ヒドロキシトリヒドロキシ誘導体の生物活性を保持するが、代謝半減期が長い。開示した本類似体の多くは、EPAの天然のC-18ヒドロキシトリヒドロキシ誘導体と比較して生体内効力の増加及び/又は生物活性の増大を有する。
一態様においては、本発明は、天然に存在する5,12,18R-トリヒドロキシエイコサペンタン酸の("5,12,18R-triHEPE")の類似体又はそのオレフィン異性体である化合物を提供する。本発明の化合物は、5,12,18R-tri-HEPEと同じか又は類似している活性領域を有するが、生体内異化作用に、より抵抗する代謝変換領域を有する。好ましい一実施態様においては、本発明は、下記構造式(I)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を提供する。
【０００３】
【化１】
2005529945.tif 000002
【０００４】
(式中、D-E及びF-Gは、独立してシス又はトランス-C=C-又は-C≡C-であり;
Rl、R2及びR3は、独立して水素、(C1-C4)アルキル、(Cl-C4)アルコキシ、-CH2R4、-CHR4R4及び-CR4R4R4からなる群より選ばれ;
R4は、各々独立して-CN、-NO2及びハロゲンからなる群より選ばれ;
Wは、-R5、-OR5、-SR5及び-NR5R5からなる群より選ばれ;
R5は、各々独立して水素、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C5-C14)アリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよいフェニル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい5-14員ヘテロアリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい6-16員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれ;
Aは、1、2、3、4、5又は6個の同じか又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキレン、-(CH2)m-O-CH2-及び-(CH2)m-S-CH2-のからなる群より選ばれ、ここで、mは0〜4の整数であり;
Xは、-(CH2)n-及び-(CH2)n-O-からなる群より選ばれ、ここで、nは0〜6の整数であり;
Yは、水素、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C5-C14)アリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよいフェニル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい5-l4員ヘテロアリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい6-16員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれ;
Rは、各々独立して陰性基、=O、-ORa、(C1-C3)ハロアルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NONRa、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)RcRc、-OC(NH)NRcRc、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(NH)NRcRcからなる群より選ばれ;
Raは、各々独立して水素及び(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ;
Rcは、各々独立してRaであるか又はそれが結合している窒素原子と共にRcRcが5又は6員環を形成する。
但し、X-Yが-CH2CH3である場合には、Rl、R2又はR3の少なくとも1つは水素以外である。)
他の態様においては、本発明は、他の活性の薬剤成分の有無にかかわらず、本発明の１種以上の化合物を薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含む医薬組成物に提供する。
そのような製剤は、本発明の方法に従って投与することができる。
更に他の態様においては、本発明は、哺乳動物において炎症又は炎症性疾患を治療又は予防する方法が示される。その方法は、本発明の少なくとも1種の化合物の予防又は治療的に有効な量、又はその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の追加の特徴及び効果は、次の詳細な説明及び特許請求の範囲からより明らかになる。
【０００５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書に用いられる次の用語は、次の意味を有する。
“本発明の化合物”は天然の5,12,18R-triHEPEのトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体と本願明細書に開示される一般式によって包含される化合物を意味し、構造が本願明細書に開示されるそれらの式の範囲内のあらゆる個々の化合物を含んでいる。本発明の化合物は、それらの化学構造及び/又は化学名のいずれによっても確認することができる。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造は化合物の同一性を決定する。本発明の化合物は、1種以上のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができるので、立体異性体、例えば二重結合異性体(即ち、幾何異性体)、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。従って、本明細書に表される化学構造は、ステレオ異性体的に純粋な形(例えば、幾何学的に純粋な形、エナンチオマー的に純粋な形、ジアステレオマー的にに純粋な形)やエナンチオマーと立体異性体の混合物を含む、示された化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマーと立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離法又はキラル合成法を用いて、それらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。本発明の化合物は、また、エノール形、ケト形及びその混合物を含むいくつかの互変異性形で存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、示された化合物の全ての考えられる互変異性形を包含する。本発明の化合物は、また、1種以上の原子の原子質量が通例は天然に見られる原子質量と異なる同位元素的に標識された化合物を含んでいる。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P,32P、35S、18F及び36Clが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
“生物活性”及びその文脈上の等価物“活性”及び“生物活性”は、化合物がいずれか1つの生物学的試験分析において統計学的に有効な効果を引き出すことを意味する。好ましくは、“活性”化合物を定義するための閾値は、1μM以下の濃度で未処理対照から少なくとも25%の偏差の再現性ある統計学的に有効な効果である。
“生物学的試験分析”は、特定の実験手順を意味する。生物学的試験分析の非制限例としては、1)精製された標的、細胞レベル未満の画分、無傷細胞、又は細胞抽出物又は組織抽出物への直接的又は間接的リガンド結合; 2)精製された標的、細胞レベル未満の画分、無傷、細胞抽出物又は組織抽出物にさらされたとき、又はあらゆる経路で無傷生物体に投与されたときに半減期が増大した代謝保護; 3)抗炎症作用(例えば、サイトカイン産生と放出の変化)の代用物を示す当業者によって認識される細胞や組織に基づく機能的な応答の防止、逆反応又は改善; 4)炎症や炎症性疾患の動物モデルにおける症状及び/又は疾患過程の予防、逆反応又は改善が挙げられる。
【０００６】
“検出可能な標識”は、当該技術の検出の適切な手段によって化合物を追従、追跡、局在化、定性化、固定化、精製又は確認するために用いられることができるあらゆる化学又は生物学的種類を意味する。検出可能な標識の非制限例としては、蛍光、リン光、ルミネセンス、放射性又は生体特異的親和性捕捉標識が挙げられる。
“陰性基”は、その化学相互作用において電子を失うよりはむしろ得る傾向がある化学基である。陰性基の例としては、-NO2、アンモニウム塩、スルホニル基、カルボニル基、ハロゲン、エステル、カルボン酸、ニトリル等を含むが、これらに限定されるものではない。
“トリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体”は、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の活性領域のように機能する“活性領域”を有するが、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体と異なる“代謝変換領域”を有する化合物を意味する。そのような化合物としては、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体と構造的に類似している化合物、エイコサペンタエン酸のトリヒドロキシ誘導体と同じ受容体認識部位を共有する化合物、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体として同じか又は類似した代謝変換領域を共有する化合物、当該技術において、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の類似体であると認められる化合物が含まれる。トリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体としては、トリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体代謝産物が含まれる。
“インサイチュ”は、“生体内”、“生体外”及び“試験管内”なる用語を意味し、これらの用語が当業者によって一般に認識され理解されるように含んでいる。更に、“インサイチュ”という語は、その場所又は位置でのその供給源又は起源、その状態又は状況又はその継続時間又は寿命に関係なく、見出された又は定位置での実体、細胞、又は組織を確認するその最も広い内包的と表示的関連で本明細書に使用される。
“エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体”は、エイコサペンタエン酸からのインサイチュで生成され且つ3つのヒドロキシル基を有する化合物を意味する。
“5,12,18-tri-HEPE”は、炭素5、12、l8にヒドロキシル基を有するエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体を意味する。
“活性領域”は、生体内細胞相互作用と関連がある、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体又はトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体の領域を意味する。活性領域は、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体又は酵素やそのコファクタを含む巨大分子又は巨大分子の複合体のための細胞受容体の認識部位に結合することができる。一実施態様においては、トリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体は、5S,12R,18R-トリヒドロキシ-6,14-シス-8,10,16-トランスエイコサペンタエン酸のC5-C18を含む活性領域を有する。
【０００７】
“代謝変換領域”は、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の代謝産物、又はトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体の代謝産物を含むトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体のその部分を意味し、それに対して、酵素又は酵素及びそのコファクタは、1種以上の代謝変換を行うことができ、通常は、その酵素又は酵素及びコファクタがエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体上で行う。代謝変換領域は、変換を受けやすくてもよく、受けやすくなくてもよい。エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の代謝変換領域の非制限例としては、5S,12R,18R-トリヒドロキシ-6,14-シス-8,10,16-トランスエイコサペンタエン酸の部分、例えば、1)分子の末端領域(即ち、カルボキシル基とすぐ隣接したアルキル部分を含み、β-酸化の過程を経て代謝することができ、続いてカルボキシル基を切断することができるカルボキシル末端、又は、酸化することができるω-末端)、2)酸化を経て代謝することができるC-18-CHOH-基、3)単結合への還元によって代謝することができるC10-C11又はC16-C17トランス二重結合、4)酸化によって代謝することができるC5又はC12 CHOH基、5)トランス二重結合への異性体化によって代謝することができるC6-C7又はC14-C15シス二重結合、6)又はこれらの部分のある組合せが挙げられる。広範囲の用語においては、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の代謝変換領域の非制限例としては、1)β-末端、2)ω-末端、3)CHOH基、4) CHOH基に隣接したトランス二重結合、5)シス二重結合が挙げられる。
“代謝を阻害する”はエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体を代謝させる酵素の活性遮断又は減少を意味する。遮断又は減少は、共有結合によって、不可逆結合によって、不可逆結合の実際的効果を有する可逆結合によって、又は、トリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体代謝産物、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体、又はエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の代謝産物を含む、他のトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体について通常の方法で酵素が作用することを防止するあらゆる他の手段によって生じてもよい。
“代謝に抵抗する”は、エイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体を代謝させる酵素のうちの少なくとも1つによって代謝分解変換の1種以上を受けることができないことを意味する。代謝に抵抗するトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体の非制限例は、1)カルボキシル基又はアルキル基にすぐ隣接したアルキル部分の修飾によって得ることができるβ-酸化を受けやすくない構造、2)ω-末端を適当な基で置換することによって得ることができるω-酸化を受けやすくない構造; 3)例えば、シス二重結合を三重結合で置き換えることによって得ることができる、シス二重結合のトランス二重結合への変換に抵抗する構造、4)18-オキソ形酸化することができない構造又は一般に、例えば、関連した炭素のメチル基のような他の置換基(例えば、18-オキソ形成に抵抗する場合にはC18において)を入れることによって得ることができる1つ以上のCHOH基が酸化に抵抗する構造である。メチル基で置換するようなC18炭素の修飾は、隣接したトランス二重結合を還元から防止する。
【０００８】
“より徐々に代謝を受ける”は、化学反応速度論がより遅いこと、又はエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体を代謝させる酵素の１種以上によって一連の代謝変換の完了により多くの時間を必要とすることを意味する。より徐々に代謝を受けるトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体の非制限例は、類似体がC-19の立体障害型であるので5S,12R,l8R-トリヒドロキシ-6,14-シス-8,10,16-トランスエイコサペンタエン酸よりCl8脱水素の遷移状態エネルギーが高い構造である。
“薬学的に許容しうる”は、連邦又は州政府の規制機関の承認を得るか又は動物、特にヒトに用いられる米国薬局方又は他の一般に承認された調剤書に記載されていることを意味する。
“薬学的に許容しうる塩”は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、(1) 塩基性の陽子が親化合物に存在する場合に形成された塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された塩; 又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1.2-エタン-二スルホン酸、2‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された塩; 又は(2)酸性の陽子が親化合物に存在し、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置き換えられる場合に形成された塩; 又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、トリエチルアミン、プロピルアミノ、ジアザビシクロウンデカン等との配位物が含まれる。
“薬学的に許容しうる賦形剤”は、本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、補形剤又は担体を意味する。
【０００９】
“プロドラッグ”は、有効薬剤を放出するのに体内での変換を必要とする薬剤分子の誘導体を意味する。親薬剤に変換するまで、プロドラッグはしばしば薬理的に不活性である(必ずではない)。ヒドロキシル含有薬剤は、例えば、スルホン酸塩、エステル又は炭酸塩プロドラッグに変換することができ、それはヒドロキシル化合物を与えるために生体内で加水分解することができる。アミノ含有薬剤は、例えば、カルバメート、アミド、イミン、ホスホニル、ホスホリル又はスルフェニルプロドラッグに変換することができ、それはアミノ化合物を与えるために生体内で加水分解することができる。カルボン酸薬剤は、エステル(シリルエステルやチオエステルを含む)、アミド又はヒドラジドプロドラッグに変換することができ、それはカルボン酸化合物を与えるために、生体内で加水分解する。上で示したもの以外の異なる官能基を含有する薬剤のためのプロドラッグは、当業者に周知である。
“プロ部分”は、薬剤分子内の官能基をマスキングするために用いられる場合に、薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形を意味する。典型的には、プロ部分は、生体内酵素又は非酵素手段によって切断される結合によって薬剤に結合する。
“保護基”は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスキングするか、減少させるか又は防止させる原子のグループ化を意味する。保護基の例は、Greel et al.,“Protective Groups in Organic Chemistry,”(Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison et al.,“Compendium of Synthetic Organic Methods,”Vols. 1-3 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見ることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(“CBZ”)、tert-ブトキシカルボニル(“Boc”)、トリメチルシリル(“TMS”)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(“SES”)、トリチル基又は置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(“FMOC”)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(“NVOC”)等が含まれるが、これらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化(例えば、メチルエステルやエチルエステル、アセテート基又はプロピオネート基又はグリコールエステル)又はアルキル化(例えば、ベンジル)されるもの、トリチルエーテルやアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMS基又はTIPPS基)、アリルエーテルが含まれるが、これに限定されるものではない。
“被検者”は、炎症、炎症応答、血管収縮、骨髄性抑制によって引き起こされるか又は原因となる症状又は疾患になりやすい生物を意味する。被検者の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、マウスが含まれる。被検者という用語は、更に、トランスジェニック種、例えば、トランスジェニックマウスを含むものである。
【００１０】
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルキル”は、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することにより誘導される定まった炭素原子数(即ち、6つののためのC1-C6は1〜6個の炭素原子を意味する)を有する飽和又は不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式の一価の炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、メチル; エチル、例えば、エタニル、エテニル、エチニル; プロピル、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル; シクロプロパ-2-エン-1-イル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル等; ブチル、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチルプロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチルプロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル等; その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。個々のレベルの飽和を意味する場合、命名“アルカニル”、“アルケニル”及び/又は“アルキニル”は下で定義されるように用いられる。好適実施態様においては、アルキル基は(C1-C6)アルキルである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルカニル”は、親アルカンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することによって誘導される飽和した分枝鎖、直鎖又は環式アルキルを意味する。典型的なアルカニル基としては、メタニル; エタニル; プロパニル、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル(イソプロピル)、シクロプロパン-1-イル等; ブタニル、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル(sec-ブチル)、2-メチルプロパン-1-イル(イソブチル)、2-メチルプロパン-2-イル(t-ブチル)、シクロブタン-1-イル等; その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適実施態様においては、アルカニル基は、(C1-C6)アルカニルである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルケニル”は、親アルケンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することによって誘導される少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式アルキルを意味する。その基は、二重結合についてシス又はトランス配置にあることができる。典型的なアルケニル基としては、エテニル; プロペニル、例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル、プロパ-2-エン-2-イル、シクロプロパ-1-エン-1-イル; シクロプロパ-2-エン-1-イル;ブテニル、例えば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン2-イル、2-メチルプロパ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-l-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等; その他が含まれるが、これらに制限されない。好適実施態様においては、アルケニル基は(C2-C6)アルケニルである。
【００１１】
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルキニル”は、親アルキンの単一の炭素原子から1つの水素原子を除去することによって誘導される少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環式アルキルを意味する。典型的なアルキニル基としては、エチニル; プロピニル、例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル等; ブチニル、例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イル等; その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適実施態様においては、アルキニル基は(C2-C6)アルキニルである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルカジイル”は、親アルカン、アルケン又はアルキンの各々の2つの異なる炭素原子から1つの水素原子を除去することにより、又は親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から2つの水素原子を除去することにより誘導された、定まった数の炭素原子(即ち、C1-C6は1〜6個の炭素原子を意味する)を有する飽和又は不飽和の、分枝鎖、直鎖又は環式の二価の炭化水素基を意味する。2つの一価基中心又は二価基中心の各原子価は、同じか又は異なる原子と結合をなすことができる。典型的なアルカジイル基としては、メタンジイル; エチジイル、例えば、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、エタン-1,1-ジイル、エタン-1.2-ジイル; プロピルジイル、例えば、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、プロパ-1-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-エン-1,2-ジイル、プロパ-2-エン-1,2-ジイル、プロパ1-エン-1,3-ジイル、シクロプロパ-1-エン-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エン-1,2-ジイル、シクロプロパ-2-エン-1,1-ジイル、プロパ-1-イン-1,3-ジイル等; ブチルジイル、例えば、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチルプロパン-1,1-ジイル、2-メチルプロパン-1.2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル; シクロブタン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、ブタ-l-エン-1,1-ジイル、ブタ-1-エン-1,2-ジイル、ブタ-1-エン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,4-ジイル、2-メチルプロパ-1-エン-1,1-ジイル、2-メタニリデンプロパン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,3-ジイル、シクロブタ-2-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジイン-1.4-ジイル等; その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。個々の飽和を意味する場合、命名アルカンジイル、アルケンジイル及び/又はアルキンジイルが用いられる。好適実施態様においては、アルカジイル基は(C1-C6)アルカジイルである。また、例えば、基の中心が末端炭素にある非環式飽和アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル(メタノ); エタン-1,2-ジイル(エタノ); プロパン-1,3-ジイル(プロパノ); ブタン-1,4-ジイル(ブタノ); その他(アルキレンとも呼ばれる、下に定義される)が好ましい。
【００１２】
それ自体又は他の置換基の一部としての“アルキレン”は、直鎖親アルカン、アルケン又はアルキンのの2つの末端炭素原子の各々から1つの水素原子を除去することによって誘導される2つの末端一価基の中心を有する直鎖又は分枝鎖アルカジイル基を意味する。典型的なアルキレン基としては、メチレン(メタノ); エチレン、例えば、エタノ、エテノ、エチノ; プロピレノ、例えば、プロパノ、プロパ[1]、エノ、プロパ[l,2]ジエノ、プロパ[1]イノ等; ブチレノ、例えば、ブタノ、ブタ[1]エノ、ブタ[2]エノ、ブタ[1,3]ジエノ、ブタ[1]イノ、ブタ[2]イノ、ブタ[1,3]ジイノ等; その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。個々のレベルの飽和を意味する場合、命名アルカノ、アルケノ及び/又はアルキノが用いられる。好適実施態様においては、アルキレン基は(Cl-C6)又は(Cl-C3)アルキレンである。直鎖飽和アルカノ基、例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノ等も好ましい。
それ自体又は他の置換基の一部としての“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルケニル”、“ヘテロアルカニル”、“ヘテロアルカジニル”、“ヘテロアルキレン”は、それぞれ、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカジイル基、アルキレン基を意味し、炭素原子(及びあらゆる付随する水素原子)の1つ以上が同じか又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子団によって各々独立して置き換えられている。これらの基に含まれることができる典型的なヘテロ原子及び/又はヘテロ原子団としては、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR'-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR'-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-等が含まれるが、これらに限定されるものではなく、、R'は各々独立して水素又は(C1-C6)アルキルである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”は、それぞれ、“アルキル”基、“ヘテロアルキル”基の環式の形を意味する。ヘテロアルキル基の場合、ヘテロシクロアルキル基が分子の残りに結合している位置をヘテロ原子が占有することができる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル;シクロブチル、例えば、シクロブタニルやびシクロブテニル; シクロペンチル、例えば、シクロペンタニルやシクロペンテニル; シクロヘキシル、例えば、シクロヘキサニルやシクロヘキセニル; その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル等)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル等)、モルホリニル(例えば、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イル等)、ピペラジニル(例えばピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル等)、その他が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
“親芳香族環系”は、π電子共役系を有する不飽和の環式又は多環式環系を意味する。詳しくは、１つ以上の環が芳香族であり、１つ以上の環が飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等は“親芳香族環系”の定義の範囲内に包含される。典型的な親芳香族環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピエイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アリール”は、親芳香族環系の単一の炭素原子から1つの水素原子の除去することによって誘導される定まった炭素原子数(即ち、C5-C14は炭素原子5〜14個を意味する)を有する一価の芳香族炭化水素基を意味する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アリール基は(C5-C14)アリール、更に好ましくは、アリール基は(C5-C10)アリールである。特に好ましいアリールとしては、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフチルが含まれる。
それ自体又は他の置換基の一部としての“アリールアルキル”は、炭素原子に結合した水素原子のうちの1つ、典型的には末端又はsp3炭素原子がアリール基に置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。個々のアルキル部分を意味する場合、命名アリールアルカリル、アリールアルケニル及び/又はアリールアルキニルが用いられる。好適実施態様においては、アリールアルキル基は、(C6-C20)アリールアルキルである。例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は(C1-C6)であり、アリール部分は(C5-C14)である。特に好適実施態様においては、アリールアルキル基は(C6-C13)である。例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は(C1-C3)であり、アリール部分は(C5-C10)である。
【００１４】
それ自体又は他の置換基の一部としての“アリールヘテロアルキル”は、炭素又はヘテロ原子、典型的には末端炭素又はヘテロ原子に結合した水素原子のうちの1つがアリール基で置き換えられている非環式ヘテロアルキル基を意味する。アリールヘテロアルキル部分が指定されたレベルの飽和を有するものである場合、命名アリールヘテロアルカニル、アリールヘテロアルケニルl及び/又はアリールヘテロアルキニルが用いられる。好適実施態様においては、アリールヘテロアルキル基は6-26員アリールヘテロアルキルである。例えば、ヘテロアルキル部分は1-6員であり、アリール部分は(C5-C20)アリールである。特に好適実施態様においては、アリールヘテロアルキル基は6-13員である。例えば、ヘテロアルキル部分はl-3員であり、アリール部分は(C5-C10)である。
“親芳香族複素環系”は、１個以上の炭素原子(及びあらゆる付随する水素原子)が同じか又は異なるヘテロ原子で各々独立して置き換えられている親芳香族環系を意味する。炭素原子を置き換えるのに典型的なヘテロ原子としては、N、P、O、S、Si等が含まれるが、これらに限定されるものではない。詳しくは、1つ以上の環が芳香族であり、1つ以上の環が飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等は“親芳香族複素環系”の定義の範囲内に包含される。典型的な親芳香族複素環系としては、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナンスリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
それ自体又は他の置換基の一部としての“ヘテロアリール”は、親芳香族複素環系の単一の原子から1つの水素原子の除去することによって誘導される定まった数の環原子(例えば、“5-14員”は5〜14個の環原子を意味する)を有する一価の芳香族複素環基を意味する。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナンスリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等からの誘導される基が含まれるが、これらに限定されるものではない。好適実施例においては、ヘテロアリール基は5-14員ヘテロアリールであり、5-10員ヘテロアリールが特に好ましい。最も好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、ピラジンからの誘導されるものである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“ヘテロアリールアルキル”は、炭素原子、典型的には、末端又はsp3炭素原子に結合した水素原子のうちの1つがヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。個々のアルキル部分を意味する場合、命名ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び/又はヘテロアリールアルキニルが用いられる。好適実施態様においては、ヘテロアリールアルキル基は6-20員ヘテロアリールアルキルである。例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は(C1-C6)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5-14員ヘテロアリールである。特に好適な実施態様においては、ヘテロアリールアルキルは6-13員ヘテロアリールアルキルである。例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は(C1-C3)アルキルであり、ヘテロアリール部分は5-10員ヘテロアリールである。
それ自体又は他の置換基の一部としての“ハロゲン”又は“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
それ自体又は他の置換基の一部としての“ハロアルキル”は、水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。従って、“ハロアルキル”という用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル等、ペルハロアルイルまでを含むことを意味する。例えば、“(C1-C2)ハロアルキル”という表現は、1-フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等を含んでいる。
【００１６】
発明の化合物
本発明は、天然化合物がC-18ヒドロキシル基を有するエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体が広範囲の非常に特異的な代謝変換において生体内で様々な異なる酵素によって急速に代謝されるという所見に基づく。PUFA由来の脂質シグナルの中で、そのような一部のシグナル(例えば、ロイコトリエン)は、生体内で主にω-酸化に続いてβ-酸化によって代謝されることが当業者によって確認されている。他のシグナル(例えば、リポキシン)は、リポキシン分子のある種のヒドロキシル部位及び隣接した二重結合に作用する、主に他の経路、例えば、一連の酸化と還元反応によって代謝される。例えば、LXA4代謝は、少なくとも一部には、15-オキソ-LXA4を生成するC-15ヒドロキシルの酸化、13,14-ジヒドロ-15-オキソ-LXA4を得るC-13,14二重結合の還元、更に13,14-ジヒドロ-LXA4を得る還元によって生じる。
従って、本発明の化合物は、C-18ヒドロキシル基を有するエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体の活性を有するが、生体内代謝分解に対してより抵抗するトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体が含まれる。C-18ヒドロキシル基を有するエイコサペンタエン酸の天然のトリヒドロキシ誘導体のC-l〜C-17の部分は、本発明の化合物においては保存されても保存されなくてもよい。また、本発明の化合物が脂肪酸側鎖上の異なる置換を含むことができることは理解されなければならない。同様に、本発明の化合物のCl9〜C20末端は、置換されても置換されなくてもよい。
一実施態様においては、本発明の化合物は、天然の5,12,18R-triHEPEのトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体である。好適実施態様においては、本発明は、下記構造式(I)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、水和物又は溶媒和物を含んでいる。
【００１７】
【化２】
2005529945.tif 000003
【００１８】
(式中、D-E及びF-Gは、独立してシス又はトランス-C=C-又は-C≡C-であり;
Rl、R2及びR3は、独立して水素、(C1-C4)アルキル、(Cl-C4)アルコキシ、-CH2R4、-CHR4R4及び-CR4R4R4からなる群より選ばれ;
R4は、各々独立して-CN、-NO2及びハロゲンからなる群より選ばれ;
Wは、-R5、-OR5、-SR5及び-NR5R5からなる群より選ばれ;
R5は、各々独立して水素、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C5-C14)アリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよいフェニル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい5-14員ヘテロアリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい6-16員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれ:
Aは、1、2、3、4、5又は6個の同じか又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキレン、-(CH2)m-O-CH2-及び-(CH2)m-S-CH2-のからなる群より選ばれ、ここで、mは0〜4の整数であり;
Xは、-(CH2)n-及び-(CH2)n-O-からなる群より選ばれ、ここで、nは0〜6の整数であり;
Yは、水素、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C5-C14)アリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよいフェニル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい5-l4員ヘテロアリール、1つ以上の同じか又は異なるR基で置換されていてもよい6-16員ヘテロアリールアルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれ;
Rは、各々独立して陰性基、=O、-ORa、(C1-C3)ハロアルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NONRa、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)RcRc、-OC(NH)NRcRc、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(NH)NRcRcからなる群より選ばれ;
Raは、各々独立して水素及び(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ;
Rcは各々独立してRaであるか又はそれが結合している窒素原子と共にRcRcが5又は6員環を形成する。
但し、X-Yが-CH2CH3である場合には、Rl、R2又はR3の少なくとも1つは水素以外である。)
他の実施態様においては、本発明の化合物は、5S,12R,18R-トリヒドロキシ-6,14-シス-8,10,16-トランス-エイコサペンタエン酸のトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体を含んでいる。更に他の実施態様においては、本発明の化合物は、4,11,17-トリヒドロキシドコサヘキセン酸を含んでいない。
他の説明的実施態様においては、本発明は下記構造式(II)の化合物、又はその薬学的に用いうる塩、水和物又は溶媒和物を提供する。
【００１９】
【化３】
2005529945.tif 000004
【００２０】
(式中、D-E、F-G、R1、R2、R3、A、W、X、Yは、前に定義した通りである。但し、X-YがCH2CH3である場合には、R1、R2又はR3の少なくとも1つは水素以外である。)
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、D-E及びF-Gは共にC=Cである。他の実施態様においては、D-EはシスC=C-であり、F-GはトランスC=C-である。更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gは、シス-C=C-である。更に他の実施態様においては、D-Eは-C≡Cであり、F-GはC=C-である。更に他の実施態様においては、D-Eは-C≡C-であり、F-GはシスC=C-である。更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gは-C≡C-である。
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、R1、R2、R3は、独立して水素又は(C1-C4)アルキルである。他の実施態様においては、Rl、R2、R3は、独立して水素又はメチルである。式(I)及び(II)の化合物の一実施態様において、R1は、水素である。更に他の実施態様においては、Rlは水素であり、R2及びR3は独立して水素又はメチルである。
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、Wは-OR5、-NR5R5である。他の実施態様においては、Wは-OR5、-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、(C1-C6)アルキル及び検出可能な標識分子からなる群より選ばれる。更に他の実施態様においては、Wは-OR5であり、R5は水素、メチル又はイソプロピルである。更に他の実施態様においては、Wは-NR5R5であり、R5は各々水素又はエチルである。更に他の実施態様においては、Wは-NHR5であり、R5はエチルである。
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、Aは(C1-C6)アルキレン又は-(CH2)m-O-CH2-である。好ましくは、Aは(C2-C3)アルキレン又は-CH2-O-CH2-である。
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、Xは、-(CH2)n-O-又は−(CH2)n-であり、nは0又は1である。式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、Yは(C1-C6)アルキル又はアリールである。好ましくは、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。
【００２１】
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様においては、D-Eは-C≡C-であり、F-Gは-C≡C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素、(C1-C4)アルキル又はCF3であり、Wは-OR5又は−NR5R5であり、R5は各々独立して水素又は(C1-C6)アルキルであり、Aは(C1-C6)アルキレンで又は−(CH2)m-o-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-、又はCF3であり、Yは(C1-C6)アルキル又はアリールである。式(I)及び(II)の化合物の他の実施態様においては、D-Eは-C≡C-であり、F-Gはシス-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素、(C1-C4)アルキル又はCF3であり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素又は(C1-C6)アルキルであり、Aは(C1-C6)アルキレン又は-(CH2)m-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-又はCF3であり、Yは(C1-C6)アルキル又はアリールである。式(I)及び(II)の化合物の他の実施態様においては、D-E及びF-Gは共に-C=C-であり、Rl、R2及びR3は独立して水素、(C1-C4)アルキル又はCF3であり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、Aは(C1-C6)アルキレン又は-(CH2)m-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yは(C1-C6)アルキル又はアリールである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gは共にシス-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素、(C1-C4)アルキル又はCF3であり、Wは-OR5又は−NR5R5であり、Aは(C1-C6)アルキレン又は-(CH2)m-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yは(C1-C6)アルキル又はアリールである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-Eはシス-C=C-であり、F-Gはトランス-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素、(C1-C4)アルキル又はCF3)であり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、Aは(C1-C6)アルキレン又は-(CH2)m-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yは(C1-C6)アルキル又はアリールである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gは共に-C≡C-であり、Rl、R2及びR3は独立して水素、(C1-C4)アルキル又はCF3であり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、Aは(C1-C6)アルキレン又は-(CH2)m-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yは(Cl-C6)アルキル又はアリールである。
【００２２】
式(I)及び(II)の化合物の一実施態様において、D-Eは-C≡C-であり、F-Gは-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素又はメチルであり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、Aは(C2-C3)アルキレン又は−CH2-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。式(I)及び(II)の化合物の他の実施態様においては、D-Eは-C≡C-であり、F-Gはシス-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素又はメチルであり、Wは-OR5-又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、Aは(C2-C3)アルキレン又は-CH2-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gは共に-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素又はメチルであり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、Aは(C2-C3)アルキレン又は-CH2-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gは共にシス-C=C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素又はメチルであり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、Aは(C2-C3)アルキレン又は-CH2-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-Eはシス-C=C-であり、F-Gはトランス-C=C-であり、Rl、R2及びR3は独立して水素又はメチルであり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、Aは(C2-C3)アルキレン又は-CH2-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。式(I)及び(II)の化合物の更に他の実施態様においては、D-E及びF-Gのは共に-C≡C-であり、R1、R2及びR3は独立して水素又はメチルであり、Wは-OR5又は-NR5R5であり、R5は各々独立して水素、メチル、エチル又はイソプロピルであり、Aは(C2-C3)アルキレン又は−CH2-O-CH2-であり、Xは-CH2-O-又は-CH2-であり、Yはメチル、フェニル又は置換フェニルである。
更に他の実施態様においては、本発明は、構造式(III)−(X)及びその薬学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物の化合物を提供する。
【００２３】
【化４】
2005529945.tif 000005
【００２４】
(式中、R6は-OH、-OCH3、-OCH(CH3)2又は-NHCH2CH3であり、R7は下記基である。)
【００２５】
【化５】
2005529945.tif 000006
【００２６】
本明細書に用いられる検出可能な標識としては、経口、リン光、ルミネセンス、放射性又は生体特異的親和性捕捉標識が含まれるが、これらに限定されるものではなく。放射性標識は、本発明の化合物の固有部分であってもよく、本発明の化合物に共有結合で又は非共有結合で結合されてもよい。同様に、蛍光、リン光、ルミネセンスの標識も、本発明の化合物に共有結合で非共有結合で結合されてもよい。蛍光、リン光、ルミネセンス、放射性標識は、通常、機器測定で直接検出されるが、生体特異的標識は、典型的には、他の検出用薬剤を必要とする(例えば、ビオチンは、典型的には、検出用アビジンと反応させ、IgGは検出用プロテインA又はプロテインGと反応させることができる)。
検出可能な標識は、市販され(例えば、Molecular Probes, Eugene, OR)、慣用的方法によって容易に合成することもできる。更に、標識は、当業者には周知の方法によって本発明の化合物に、共有結合で又は非共有結合で結合することができる。検出可能な標識は、また、連結基を介して本発明の化合物に結合することができる。例えば、連結基は、厳密なポリ不飽和アルキル又はアリール、ビアリール、ヘテロアリール等、G1y-Gly-Glyような可撓性ペプチド又は可撓性飽和アルカニル又はヘテロアルカニルであってもよい。親水性の連結基としては、例えば、多価アルコール又はポリエーテル、例えば、ポリアルキレングリコールが挙げられる。疎水性連結基としては、例えば、アルキル又はアリールが挙げられる。適当な連結基を選択することは、十分当業者の権限の範囲内である。
典型的には、本発明の化合物は、当業者に周知の生物学的分析(試験管内も生体内も)で試験される。活性化合物のIC50は、好ましくは1μMより大きい。標準生物学的分析(試験管内も生体内も)においてIC50測定を求める方法は、当業者に周知である。好ましくは、生体内生物活性は、マウス背面嚢分析や経上皮細胞移行のような当業者に既知の抗炎症活性の生理的分析によって定義される[15]。
本発明の化合物の合成法
本発明の化合物はスキーム1において示される全般的戦略に従って調製することができる。ここで、Rpはヒドロキシル保護基である。
【００２７】
【化６】
2005529945.tif 000007
【００２８】
主な3組の包括的断片(A、B及びC)は、下に示される個々のカップリング部位を有する:
【００２９】
【化７】
2005529945.tif 000008
【００３０】
A、B、C組の個々の包括的断片を下記のようにカップリングして個々の中間体D1〜D3を得る。示した戦略は、下で例示される骨格鎖位置で好ましいシス二重結合又はアセチレン等価物を得るために用いることができる。
【００３１】
【化８】
2005529945.tif 000009
【００３２】
中間体D1〜D3は、以下に示される包括的鋳型E1〜E3に取り付けることができる。シスアルケンを得るために、鋳型E3をLindlal接触水素添加によってE4に変換することができる。
【００３３】
【化９】
2005529945.tif 000010
【００３４】
C組の包括的断片の例示的合成は、次に示されるようにヒドロキシル保護生成物C1'〜C3'を得る。
【００３５】
【化１０】
2005529945.tif 000011
【００３６】
ヒドロキシル保護包括的断片は、当業者に周知である種々の保護基によって保護することができる[17]。
下記のスキームは、好ましい化合物を製造する個々の経路を示すものである。本発明の他の化合物は、標準の化学方法論によってエイコサノイド及び関連のPUFA類似体及び誘導体の文献の合成から誘導された組合わせた経路によって製造することができる[18-2l]。
【００３７】
【化１１】
2005529945.tif 000012
【００３８】
スキーム2においては、カリウムt-ブトキシドの存在下にアルデヒド2とトリフェニルホスホニウムブロミド1とをウィッチヒ縮合して中間体3を得る。保護化合物3を脱シリル化し、次に、触媒量のPd(PPh3)4とCuIを用いてビニルブロミド4と反応させてヒドロキシル保護生成物を生成し、これを10当量のHF-pyr、THF、(0-25℃, 4 hr)によって脱保護し、3.0当量のEt3N(MeOH(25℃、15 min.)にさらす。脱保護の後、最終生成物5は、逆位相高圧液体クロマトグラフィー(“RP-HPLC”)によって精製することができる[22]。
【００３９】
【化１２】
2005529945.tif 000013
【００４０】
スキーム3においては、フルオロフェノキシ化合物6を脱シリル化し、次に、シリル化トリエン7とカップリングする。7の自己縮合は、反応が完了するまで、0.1当量の化合物7を順次添加して反応物6の化学量論未満の滴定によって最少限に抑えられる。保護化合物8をブロモアルキル化合物9と反応させてOH-保護生成物を生成し、これをスキーム2のように脱保護し精製して、最終生成物10を得る。
上記以外の本発明の化合物を合成する他の方法と合成経路は、当業者に既知である。例えば、本発明の化合物を合成するために当業者によって用いることができる好ましい合成経路は参考文献[32]及び[33]に記載されているものを含んでいる。
効用
本発明は、また、被検者に本発明の化合物の有効量を投与することによって被検者において炎症を治療す又は予防する方法を提供する。一実施態様においては、5,12,18R-triHEPEのトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体の有効量を被検者に投与して炎症を治療又は防止する。他の実施例においては、式(Iの化合物の有効量を被検者に投与して炎症をを治療又は予防する。更に他の実施態様においては、式(II)の化合物の有効量を被検者に投与して炎症を治療又は予防する。更に他の実施態様においては、式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)又は(X)の化合物の有効量を被検者に投与して炎症を治療又は予防する。
本発明によって治療又は予防することができる炎症性症状の例としては、肺、関節、目、鼻、腸、腎、肝、皮膚、中枢神経系、血管系及び心臓の炎症が含まれる。本発明によって治療することができる炎症性症状の特に関連した例としては、罹患した組織に白血球又は他の免疫エフェクタ細胞が浸潤したことによる炎症が含まれる。本発明によって治療することができる炎症性症状の他の関連した例としては、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫を含むがこれらに限定されない病原体に起因する炎症が含まれる。
炎症性肺症状としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎症、肺線維症、嚢胞性線維症が含まれる(更に、又は或いは、腸又は他の組織を含むことができる)。炎症性関節症状としては、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、他の関節炎症状が含まれる。炎症性眼症状としては、ブドウ膜炎(虹彩炎を含む)、結膜炎、強膜炎、乾性角結膜炎が含まれる。炎症性腸症状としては、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎が含まれる。
【００４１】
炎症性皮膚病としては、細胞増殖を伴う症状、例えば、乾癬、湿疹、皮膚炎(例えば、湿疹のある皮膚炎、アトピー性皮膚炎や脂漏性皮膚炎、アレルギー又は刺激物接触性皮膚炎、冬季湿疹、光線アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光皮膚炎、放射線皮膚炎、うっ血性皮膚炎)が含まれる。他の炎症性皮膚病としては、皮膚又は粘膜の外傷、熱傷、水疱性障害又は虚血から生じる潰瘍や糜爛、魚鱗癬、表皮剥離水疱症、肥厚性瘢痕、ケロイド、内在性老化の皮膚の変化、光老化のいくつかの形; 皮膚の機械的剪断に起因するの摩擦の水疱形成やコルチコステロイドの局所使用から生じる皮膚の萎縮が含まれるがこれらに限定されない。炎症性皮膚症状としては、更に、粘膜の炎症、例えば、口唇炎、ひび割れた唇、鼻の刺激、粘膜炎及び外陰部膣炎が含まれる。
内分泌系の炎症性疾患としては、自己免疫性甲状線炎(橋本病)、I型糖尿病、副腎皮質の急性炎症や慢性炎症が含まれるが、これらに限定されるものではない。心臓血管系の炎症性症状としては、冠状動脈梗塞損傷、抹消血管疾患、心筋炎、脈管炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
腎の炎症性症状としては、腎炎、間質性腎炎、急性腎炎に続発性の急性腎不全、閉塞後性症候群及び尿細管虚血が含まれるが、これらに限定されるものではない。
肝の炎症性症状としては、肝炎(ウイルス性感染症、自己免疫反応、薬物療法、毒素、環境因子、又は原発性疾患の続発性の結果として生じる)、胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。
中枢神経系の炎症症状としては、多発性硬化症、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病又はHIV感染症に伴う痴呆が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の炎症症状としては、歯周疾患、慢性炎症の組織壊死、内毒素ショック、平滑筋増殖障害、虚血再かん流損傷後の組織損傷、移植手術後の組織拒絶が含まれる。
本発明が炎症性成分を有するあらゆる疾患、例えば、上記疾患を治療又は予防するために用いることができることは留意するべきである。更に、上記炎症性症状は、網羅的よりはむしろ例示的なものである。追加の炎症性症状(例えば、損害、発作、感染、遺伝障害、又は被検者の生理学への環境的中毒又はかく乱による全身又は局所免疫平衡異常又は機能不全)が本発明によって治療することができることも当業者によって認識される。
本発明は、また、本発明の化合物の有効量を投与することによって関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、眼性炎症、喘息、肺炎症、嚢胞性線維症、乾癬、動脈内への炎症、心臓血管疾患、多発性硬化症、又は神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供する。より詳しくは、本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、関節炎、炎症性腸疾患又はブドウ膜炎を治療又は予防する方法を提供する。
【００４２】
他の実施態様においては、本発明は、1種以上のトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な一実施態様においては、本発明は、5,12,18R-triHEPEのトリヒドロキシエイコサペンタエン酸類似体及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。更に他の実施態様においては、本発明は式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Vl)、(VIII)、(IX)、Xの1種以上の化合物、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
典型的には、医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含んでいる。本明細書に用いられる“薬学的に許容しうる賦形剤”としては、生理的に適合する、あらゆる、また、すべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤や抗真菌剤、等張剤や吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に許容しうる賦形剤の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びその組合わせの1種以上が挙げられる。多くの場合に、等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムを医薬組成物に含めることができる。薬学的に許容しうる賦形剤は、更に、少量の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、保存剤又は緩衝液を含むことができ、本発明の化合物の貯蔵寿命又は効果を強化する。
医薬製剤は、薬剤の製造の技術において既知のあらゆる方法に従って調製することができる。そのような製剤は、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤を含有することができる。あらゆる製剤は、製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる補形剤と混合することができる。
経口投与のための医薬製剤は、経口投与に適した用量において当該技術において周知の薬学的に許容しうる賦形剤を用いて処方することができる。そのような賦形剤は、医薬製剤が患者によって摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤等の単位剤形で処方されることを可能にする。経口使用の医薬製剤は、本発明の1種以上の化合物と固体補形薬との組合せによって、場合によっては、得られた混合物を粉砕し、所望される場合には、錠剤又は糖衣錠コアを得るのに適切な追加化合物を添加した後、顆粒の混合物を処理して得ることができる。適切な固体補形剤は、典型的には炭水化物又はタンパク質充填剤であり、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖; トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ又は他の植物からのデンプン; セルロール、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース; アラビアゴムやトラガカントゴムを含むガム; タンパク質、例えば、ゼラチンやコラーゲンを含むが、これらに限定されるものではない。所望される場合には、崩壊剤又は溶解剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加することができる。
【００４３】
糖衣錠コアは濃縮砂糖溶液のような適切なコーティングを備え、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー液、適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有することができる。染料又は色素は、製品識別用錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができ、活性化合物の量(即ち、用量)を特徴づけるために添加することもできる。本発明の医薬製剤は、また、例えば、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ゼラチンとコーティング、例えばグリセロール又はソルビトールでできた密封軟カプセルを用いて経口的に用いることができる。プッシュフィットカプセルは、充填剤又は結合剤、例えば、ラクトース又はデンプン、滑沢剤、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、場合によっては、安定剤と混合した本発明の1種以上の化合物を含有することができる。軟カプセルにおいては、本発明の化合物は、安定剤の有無にかかわらず、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中で溶解又は懸濁することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した補形剤と混合した本発明の1種以上の化合物を含有する。そのような補形剤としては、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、アラビアゴム、分散剤又は湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステル(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が含まれる。水性懸濁液は、また、1種以上の保存剤、例えば、エチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤及び1種以上の甘味剤、例えば、スクロース、アスパルテーム又はサッカリンを含有することができる。製剤は、モル浸透圧濃度に調整することができる。
油状懸濁液は、本発明の1種以上の化合物を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン中で懸濁することによって処方することができる。油懸濁液は、濃厚化剤、例えば、黄蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。甘味剤は、味のよい経口製剤に供給するために添加することができる。これらの製剤は、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸の添加によって保存することができる。注射可能な油状賦形剤も既知のである[24]。水を添加することによる水性懸濁液の調製に適した本発明の化合物の分散可能な散剤及び顆粒剤は、本発明の1種以上の化合物と分散剤、懸濁化剤及び/又は湿潤剤、場合によっては1種以上の保存剤とを混合することによって処方することができる。適切な分散剤又は湿潤剤や懸濁化剤は、上で開示されたものによって例示される。追加の補形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在させることができる。
【００４４】
本発明の医薬製剤は、また、水中油型エマルジョンの形であり得る。油相は、植物油、例えば、オリーブ油又は落花生油、鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するガム、例えば、アラビアゴムやトラガントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズレシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、これらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。エマルジョンは、また、甘味剤や香味剤を含有することができる。シロップ剤やエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。そのような製剤は、また、粘滑剤、保存剤、香味剤又は着色剤を含有することができる。
本発明の医薬製剤は、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、前述した適切な分散剤又は湿潤剤や懸濁化剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤は、また、非毒性非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒、例えば、l,3-ブタンジオールの溶液中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。用いることができる許容しうる賦形剤や溶媒は、特に水やリンゲル液、等張食塩水である。更に、滅菌不揮発性油は、慣用的に溶媒又は懸濁媒体として用いることができる。このために、合成モノ-又はジグリセリドを含むあらゆる穏やかな不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射用剤の調製に使用し得る。
ネブライザ及び液体スプレーデバイス及びEHDエアゾールデバイスによる使用に適た液体製剤は、典型的には本発明の化合物と薬学的に許容しうる賦形剤とを含んでいる。好ましくは、薬学的に許容しうる賦形剤は、アルコール、水、ポリエチレングリコール又はペルフルオロカーボンのような液体である。場合によっては、他の材料は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液のエアゾールの性質を変えるために添加することができる。好ましくは、この材料はアルコール、グリコール、ポリグリコール又は脂肪酸のような液体である。エアゾールデバイスに用いるのに適した液体薬剤溶液又は懸濁液を処方する他の方法は当業者に既知である(例えば、Biesalski、米国特許第5,112,598号; Biesaiski、米国特許第5,556,611号を参照のこと)。
眼投与の場合、活性化合物は、眼への投与に適した溶液、エマルジョン、懸濁液等として処方することができる。化合物を眼へ投与するのに適した種々の賦形剤は、当該技術において既知である。個々の非制限例は、米国特許第6,261,547号; 米国特許第6,197,934号; 米国特許第6,056,950号; 米国特許第5,800,807号; 米国特許第5,776.445号; 米国特許第5,693.219号; 米国特許第5,521,222号; 米国特許第5,403,841号;米国特許第5,077,033号; 米国特許第4,882,150号; 米国特許第4,738,351号に記載されている。
【００４５】
長期にわたる送達の場合、活性化合物は、埋め込み又は筋肉内注射によって投与のためのデポ製剤として処方することができる。有効成分は、適切な重合体又は疎水性材料(例えば、許容しうる油のエマルジョンとして)又はイオン交換樹脂によって、又は、わずかに可溶性の誘導体として、例えば、わずかに可溶性の塩として処方することができる。或いは、経皮吸収のために活性化合物を徐々に放出する接着性ディスク又はパッチとして製造された経皮デリバリーシステムを用いることができる。これを目的として、活性化合物の経皮浸透を容易にするために透過増強剤を用いることができる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第5.407,713号; 米国特許第5,352,456号; 米国特許第5,332,213号; 米国特許第5,336,168号: 米国特許第5,290,561号;米国特許第5,254,345号; 米国特許第516,189号; 米国特許第5,163,899号; 米国特許第5,088,977号; 米国特許第5.087,240号; 米国特許第5,008,110号; 米国特許第4,921,475号に記載されている。
本発明の化合物は、非経口的に、局所的に、経口的に、局所投与によって、例えば、エアゾールによって眼に、又は経皮的に投与することができる。本発明の方法は、予防的及び/又は治療的な治療を提供する。医薬製剤としての化合物は、種々の単位剤形で投与されることができ、精神病の症状又は疾患や程度、各患者の全身の医学的状態、得られた好ましい投与方法に左右される。製剤及び投与の手法に関する詳細は、科学文献や特許文献よく記載されている[23]。
本発明の化合物は、また、薬剤の直腸投与のための坐薬の形で投与することができる。これらの製剤は、薬剤と通常の温度で固体であるが直腸温度で液体である適切な非刺激性補形剤とを混合することによって調製することができるので、直腸内で溶融して薬剤を放出する。そのような材料としては、カカオ脂やポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、また、坐薬、通気法、粉末、エアゾール製剤(ステロイド吸入剤の例として、[25、26]を参照のこと)を含む鼻腔内、眼内、膣内、直腸内経路で投与することができる。局所経路によって投与されることが好ましい本発明の製剤は、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、粉末、エアゾールとして投与することができる。本発明の化合物は、また、経皮的に又は化合物含有マイクロスフェアの皮内注射によって送達することができ、徐々に皮下に放出する[27]。本発明の化合物は、また、生体分解性で注射可能なゲル製剤を用いて送達することができる[28]。本発明の化合物は、また、マイクロスフェアの使用によって経口的に送達することができる[29]。経皮経路も皮内経路も、数週間又は数ヶ月間一定の送達を与える。
【００４６】
ある実施態様においては、心室内、鞘内、硬膜外注射を含むあらゆる適切な経路によって本発明の1種以上の化合物及び/又は組成物を中枢神経系に導入することが望ましいことがある。脳室内注入は、例えば、レザバー、例えば、Ommayaレザバーに結合した、心室内カテーテルによって容易にさせることができる。
本発明の化合物及び/又は組成物は、また、吸入によって肺に直接投与されることができる。吸入による投与の場合、本発明の化合物及び/又は組成物は、多くの異なるデバイスによって肺に便利に送達することができる。本発明の化合物を肺に直接送達するために、例えば、適切な低沸点噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なあらゆるガス)を含有するキャニスターを用いる定量吸入器 (“MDI”)を用いることができる。
或いは、本発明の化合物及び/又は組成物を肺に投与するためにドライパウダー吸入器 (“DPI”)デバイスを用いられることができる。DPIデバイスは、典型的には、ガス爆発のような機構を用いて容器内部で乾燥粉末の混濁を引き起し、次に患者によって吸入することができる。DPIデバイスも当該技術において周知である。普及している変種は多回投与DPI (“MDDPI”)システムであり、1回を超える治療量の送達が可能である。MDDPIデバイスは、会社、例えば、AstraZeneca、Glaxo Wellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma、Vecturaから入手できる。例えば、吸入器又は通気器に用いられるゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本発明の化合物と適切な粉末塩基、例えば、これらのシステム場合にはラクトース又はデンプンの粉末混合物を含有して処方することができる。
本発明の化合物を肺に送達するために用いることができる他のタイプのデバイスは、例えば、Aradigm Corporationから供給される液体スプレーデバイスである。液体スプレーシステムは、極めて小さなノズル孔を用いて液剤の製剤をエアゾル化し、次に肺に直接吸入することができる。
一実施態様においては、ネブライザは、本発明の化合物及び/又は組成物を肺に送達するために用いられる。ネブライザは、例えば、容易に吸入することができる微粒子を形成するために超音波エネルギを用いることにより、液剤の製剤からのエアゾールをつくる(例えば、Verschoyle et al., British J. Cancer,1999, 80, Suppl. 2, 96を参照のこと、この文献の記載は本願明細書に含まれるものとする)。ネブライザの例としては、Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.から供給されるデバイスが含まれる(Armer et al.、米国特許第5,951,047号;  van der Linden et al.、米国特許第5,950,619号; van der Linden et al.、米国特許第5,970,974号、Aventis and Batelle Pulmonary Therapeuticsを参照のこと。)
【００４７】
他の実施態様においては、電子流体力学的(“EHD”)エアゾールデバイスは、本発明の化合物及び/又は組成物を肺に送達するために用いられる。EHDエアゾールデバイスは、液剤溶液又は懸濁液をエアロゾル化するために、電気エネルギ源を用いる(例えば、Noakes et al.、米国特許第4,765,539号を参照のこと)。製剤の電気化学的性質は、この化合物をEHDエアゾールデバイスで肺に送達する場合に最適化する重要なパラメータであってもよく、そのような最適化は、当業者によって通常行われる。EHDエアゾールデバイスは、薬剤を肺に既存の肺送達技術よりより効率的に送達することができる。
本発明の化合物は、塩として供給することができ、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含むがこれらに限定されない多くの酸と形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形である水性又は他のプロトン性溶媒により可溶性の傾向がある。他の場合には、好ましい製剤は、使用前に緩衝液と合わせられる、pH 4.5〜5.5の範囲の1 mM-50 mMヒスチジン、0.1%-2%スクロース、2%-7%マンニトールの凍結乾燥粉末であってもよい。
本発明の製剤は、非経口投与、例えば、静脈内投与又は器官の体腔又は管腔への投与に用いることができる。投与のための製剤は、一般に、薬学的に許容しうる賦形剤、好ましくは水性担体に溶解した本発明の1種以上の化合物の溶液を含む。種々の水性担体は、例えば、緩衝生理食塩水などを用いることができる。これらの溶液は、滅菌であり、通常は望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、周知の慣用の滅菌法によって滅菌することができる。製剤は、pH調整剤、毒性調整剤等の生理的状態に近づくために必要とされる薬学的に許容しうる補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含有することができる。これらの製剤中の発明の化合物の濃度は、広く変動することができ、選ばれる具体的な投与方法及び患者の要求に従って主に液量、粘性、体重等に基づいて選ばれる。
他の実施態様においては、本発明の化合物は、細胞膜と融合するリポソームの使用によって送達することができ、又は、能動的又は受動的なエンドサイトーシス過程によっても内在化される。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを運ぶか又は特定の器官に優先して進む場合に、本発明の化合物を生体内の特定の標的細胞に送達することを集中させることができる[30,31]。
【００４８】
一実施態様においては、本発明の化合物は、頭皮及び/又は体を洗うためのシャンプー又は体を洗う製品、例えば、石鹸に組み込むことができる。シャンプー又は石鹸製品における本発明の化合物の使用は、乾癬、脂漏性皮膚炎、膿疱の皮膚病及びフケを治療するために用いることができる。更に、本発明の化合物は、上述の疾患や日焼け、漆かぶれ、皮膚炎を治療するために、また、転移癌の増殖を遅らせるために局所ローション剤として用いることができる。或いは、本発明の化合物は、抗炎症剤の作用が斑形成の長期間作用を減少させるのを援助することが既知である場合、アルツハイマー病を治療するために用いることができる。代替的実施態様においては、本発明の化合物は、気道炎症、例えば、気管支炎、喘息、肺炎、気腫、嚢胞性線維症及び上の一般の呼吸器疾患を治療するためにエアゾール又はスプレーにおいて用いることができる。
補助活性化合物もまた、組成物に組み込むことができる。ある実施態様においては、本発明の化合物は、炎症が有害である疾患を治療するのに用いられる1種以上の追加治療剤(例えば、酵素阻害剤)と同時処方及び/又は同時投与される。例えば、本発明の化合物は、他の標的(例えば、受容体)を結合する1種以上の追加抗炎症性化合物(例えば、COX2拮抗剤)と同時処方及び/又は同時投与することができる。更に、本発明の1種以上の化合物は、前述の治療剤の2種以上と組合わせて用いることができる。そのような複合治療は、投与された治療剤より少ない用量を有利に用いることができるので、種々の単一療法と関連した可能な毒性又は合併症がを回避される。
本発明の医薬組成物は、“治療的に有効な量”又は本発明の化合物の“予防的に有効な量”を含むことができる。“治療的に有効量”は、例えば、所望の治療的な結果、炎症症状又は疾患過程の減少又は予防を達成する用量と必要な時間での効果的な量を意味する。本発明の化合物の治療的に有効な量は、個々の疾病状態、年齢、性別、体重、個体において所望の応答を引き出す抗炎症の能力のような要因に従って変動することができる。治療的に有効な量は、また、化合物のあらゆる毒性又は有害な作用が治療的に有益な効果がまさっているものである。“予防的に有効な量”は、疾患上の所望の予防結果を達成する用量と必要な時間での効果的な量を意味する。典型的には、予防的用量は病気の前に又は病気の前の段階で被検者に用いられるので、予防的に有効な量は治療的に有効な量より少ない。
【００４９】
投薬の用法は、所望の最適応答(例えば、治療的応答又は予防的応答)を与えるために調整することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割量を時間とともに投与することができ、治療的な状況の緊急性によって示されるように、用量を比例して減少又は増加することもできる。投与の容易さや用量の均一性のために単位剤形で非経口組成物を処方することは、特に有利である。本明細書に用いられる単位剤形は、治療すべき哺乳動物の被検者に一体的用量として適した物理的に分離している単位を意味する; 各単位は、必要な薬剤担体と共に所望の治療的な効果を与えるように算出した活性化合物の所定の量を含有する。本発明の単位剤形の詳細は、(a)活性化合物のユニークな特性及び達成すべき具体的な治療的効果又は予防効果、(b)個体における感受性の治療にそのような活性化合物を配合する当該技術において固有の限界によって示され、これらに直接左右される。
一般に、本発明の化合物の適切な1日量は、所望の治療的又は予防的効果を与えるのに効果的な最少用量であるその量である。用量は、投与の経路によって変化し、典型的には全身的投薬よりはむしろ局所的投薬(眼、局所)が少ない。本発明の化合物の治療的、又は予防的に有効な量のための例示的な非制限範囲は、0-01 mcg-50 mg/kgは、更に好ましくは0.l mcg-10 mg/kg、更に好ましくはl mcg-1 mg/kgである。一実施態様においては、本発明の化合物は、約5 mcg/kg/日〜約30 mcg/kg/日、更に好ましくは約5 mcg/kg/日〜約15 mcg/kg/日、最も好ましくは約11 mcg/kg/日で全身的に投与される。他の実施態様においては、本発明の化合物は、1 mcg/眼/日〜約1.5 mcg/眼/日で眼に投与される。
用量値が改善される症状の種類と重篤度によって変動することができることは留意すべきである。あらゆる具体的な被検者について、個々の投薬の用法は、個々の要求や組成物を投与している人又は組成物の投与を管理している人の専門の判断に従って時間とともに調整されなければならず、また、本明細書に示される用量範囲は、単に例示であり、特許請求した組成物の範囲又は実施を制限するためのものではないことは更に理解すべきである。
当業者は、本明細書に記載された本発明の個々の実施態様に対する多くの等価物を知っており、通常の試験だけを用いて、確認することも可能である。これら及び他の全ての等価物は、次の特許請求の範囲によって包含されるものである。
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全ての引用文献は、その背景技術も含めて、本明細書に全て組み入れるものとする。
【国際調査報告】
2005529945.tif 000018