(57)【要約】神経学的機能不全を治療する共治療に１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを投与することを含める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンの治療有効量を用いて共治療することを含んで成り、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量がこれらが相乗効果をもたらすように選択される量である、神経学的機能不全の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法。
【請求項２】
前記フラクトピラノーススルファメートがトピラメートである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記フラクトピラノーススルファメートの治療有効量が約１０から１０００ｍｇである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記エリスロポイエチンがエポエチンアルファである請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記エリスロポイエチンの治療有効量が約１から１５０００Ｉ．Ｕ．／ｋｇである請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記神経学的機能不全が急性神経変性障害および慢性神経変性障害から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記神経学的機能不全が脳血管不全、病巣性脳外傷、拡散脳外傷、脊椎損傷、大脳虚血、大脳梗塞、塞栓性閉塞、血栓性閉塞、急性虚血後の再潅流、周産期の低酸素虚血性損傷、心拍停止、頭蓋内出血およびむちうち振とう産児症候群から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記神経学的機能不全がアルツハイマー病、ピック病、拡散レービィ体病、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群）、マルチシステム変性（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群）、神経変性に関連した慢性てんかん状態、運動ニューロン病、筋委縮性側索硬化症、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆コンプレックス、亜急性硬化性汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシーズ、原発性進行性失語症、線条体黒質変性、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病／旧小脳運動失調タイプ３変性、オリーブ橋小脳変性、Ｇｉｌｌｅｓ  Ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ病、延髄麻痺、疑延髄麻痺、脊椎筋萎縮、脊髄延髄筋萎縮（Ｋｅｎｎｅｄｙ病）、多発性硬化症、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ病、Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、Ｔａｙ−Ｓａｃｈ病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、家族性痙性病、Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、痙性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、家族性自律神経障害（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ症候群）、プリオン病、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｋｕｒｕ不眠病および宿命的家族性不眠病から成る群から選択される選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記神経学的機能不全がアルツハイマー病およびパーキンソン病から成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記神経学的機能不全が痴呆である請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記神経学的機能不全が記憶低下、知能低下および知能衰退から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記神経学的機能不全が病気および損傷に関連した神経学的および精神医学的症状発現から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記神経学的機能不全が末梢病に関連した精神医学的および神経学的症状発現から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記神経学的機能不全がプレキソパシー、神経障害および頭蓋神経障害から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記神経学的機能不全が急性神経変性障害に関連した精神医学的および神経学的症状発現から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記神経学的機能不全が慢性神経変性障害に関連した精神医学的および神経学的症状発現から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記神経学的機能不全がてんかん状態に起因する精神医学的および神経学的症状発現から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１８】
前記神経学的機能不全がてんかん発作後、発作後または発作間状態の精神医学的および神経学的症状発現から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１９】
前記フラクトピラノーススルファメートがトピラメートでありそしてエリスロポイエチンがエポエチンアルファである請求項１記載の方法。
【請求項２０】
トピラメートとエリスロポイエチンと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２１】
トピラメートとエリスロポイエチンと薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項２２】
トピラメートとエリスロポイエチンと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
【請求項２３】
フラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンの使用であって、
（ａ）急性神経変性障害、
（ｂ）慢性神経変性障害、
（ｃ）痴呆、
（ｄ）記憶喪失、
（ｅ）知能低下
（ｆ）知能衰退、
（ｇ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的症状発現、
（ｈ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する精神医学的症状発現、
（ｉ）末梢病の神経学的症状発現、
（ｊ）末梢病の精神医学的症状発現、
（ｋ）てんかん状態に起因する神経学的症状発現、
（ｌ）てんかん状態に起因する精神医学的症状発現、
（ｍ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の神経学的症状発現、および
（ｎ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の精神医学的症状発現、
の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を調製する時の使用。
【請求項２４】
トピラメートとエリスロポイエチンの使用であって、
（ａ）急性神経変性障害、
（ｂ）慢性神経変性障害、
（ｃ）痴呆、
（ｄ）記憶喪失、
（ｅ）知能低下
（ｆ）知能衰退、
（ｇ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的症状発現、
（ｈ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する精神医学的症状発現、
（ｉ）末梢病の神経学的症状発現、
（ｊ）末梢病の精神医学的症状発現、
（ｋ）てんかん状態に起因する神経学的症状発現、
（ｌ）てんかん状態に起因する精神医学的症状発現、
（ｍ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の神経学的症状発現、および
（ｎ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の精神医学的症状発現、
の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を調製する時の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は、２００１年２月２日付けで提出した仮米国出願連続番号６０／２２６，１９４（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
フラクトピラノーススルファメート（ｆｒｕｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｅ  ｓｕｌｆａｍａｔｅｓ）、即ち式Ｉ
【０００３】
【化１】
2005501801.tif 000002
【０００４】
で表される化合物は、動物試験で非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗てんかん性化合物である（非特許文献１、２、３および４参照。）。前記化合物は特許文献１、２および３で保護されている。前記化合物の１つ、即ちトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）として知られる２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フラクトピラノーススルファメートはヒトてんかん臨床試験で単純および複雑部分発作（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）および二次的に発生する発作を治療する時の付随的治療薬または単独治療薬として有効であることが示され（非特許文献５、６、７および８参照。）、そして一次もしくは二次的に発生する発作を伴う患者における単純および複雑部分てんかんおよび発作を伴う患者の発作を治療する目的で現在では米国、欧州および世界全体に渡る他の大部分の市場で市販されている。
【０００５】
式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートは、最初、マウスにおける伝統的最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験で抗痙攣活性があることが確認された（非特許文献９参照。）。その後の研究で式Ｉで表される化合物はまたラットにおけるＭＥＳ試験でも非常に有効であることが分かった。また、トピラメートはいくつかの齧歯類てんかんモデル（非特許文献１０参照。）および誘発てんかん（ｋｉｎｄｌｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）の動物モデルで発作を有効に抑えることも確認された（非特許文献１１参照。）。
【０００６】
式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートを虚血後の神経変性（ｐｏｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の治療で用いることが特許文献４に開示されている。更に、トピラメートはこれを病巣性虚血（ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）のラットモデルでＭＣＡ閉塞形成後２時間の時に用いると用量依存および使用依存神経保護効果を示すことも報告された（非特許文献１２参照。）。トピラメートはアルチネズミの両側頸動脈閉塞かつラットの心拍停止による全体虚血後のニューロン損傷に対して神経保護効果を示すことも記述された（非特許文献１３、１４参照。）。
【０００７】
より最近になって、低用量のウロキナーゼにトピラメートを添加すると神経学的回復が向上し、梗塞形成の大きさが小さくなりかつ大脳損傷の危険が低下することで虚血発作治療に有益であることが示された（非特許文献１５、１６参照。）。
【０００８】
式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートを慢性神経変性障害の治療で用いることが特許文献５に開示されている。式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートを筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療で用いることが特許文献６に開示されている。
【０００９】
最近の研究でトピラメートはラットニューロン培養物において軸索の成長を助長しそしてラットにおける顔面神経破壊損傷後の機能回復を助長することが示された。このような研究でトピラメートが示した神経栄養効果は用量依存である（非特許文献１７参照。）。
【００１０】
トピラメートはある人の注意力を悪化させる可能性があることを示す示唆がいくらか存在し、これがしばしば注目される抗痙攣薬の副作用である（非特許文献１８参照。）。また、トピラメートは特定の状況下では知覚（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）に対して否定的な影響を与える可能性があることも報告されており、これはある患者の主観的不満に一致している（非特定文献１９参照。）。しかしながら、トピラメートが示すそのような中枢神経系の効果はひどさの点で一般に穏やかから控えめであり、これが起こるのは一般に治療の初期（しばしば滴定中）であり、治療を継続すると取り除かれかつこれは可逆的である（非特許文献２０参照。）。加うるに、トピラメートを徐々に導入すると知覚悪化度合が低下する（非特許文献２１参照。）。
【００１１】
エリスロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）（ＥＰＯ）は、組織の低酸素に反応して腎臓が産生する糖蛋白質ホルモンであり、これは骨髄における赤血球産生を刺激する。エリスロポイエチンの遺伝子をクローン化してチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞の中で発現させることが行われた（特許文献７に記述されているように）。組換え型ヒトエリスロポイエチン（ｒ−ＨｕＥＰＯ、ｒｈＥＰＯ、エポエチンアルファ）はヒト尿エリスロポイエチンのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有するが、この二者は化学的、物理的および免疫学的試験で区別不能である。組換え型ヒトエリスロポイエチンは成熟赤血球に分化し得る細胞の数を増加させ、それらの分化の引き金になりかつ赤芽球発生時のヘモブロビン合成を増加させることで作用する（非特許文献２２、２３参照。）。
【００１２】
エポエチンアルファは貧血を治療する目的で数多くの国で販売が承認されている。エポエチンアルファは他の潜在的使用を有し、それには、これらに限定するものでないが、慢性腎不全における貧血（透析および前透析）、ジドブジンによる治療を受けたＨＩＶ陽性患者における貧血、白金が基になった化学治療を受けた癌患者における貧血、自己血液前供与（ｐｒｅ−ｄｏｎａｔｉｏｎ）の助長剤（ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒ）としての使用、そして整形外科手術を受けた患者が必要とする輸血が同種異系である可能性を低下させる手術近辺のアジュバント（ｐｅｒｉ−ｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｄｊｕｖａｎｔ）としての使用が含まれる。
【００１３】
ＥＰＯはニューロン幹細胞に影響を与えるが、これは恐らくは胚発生中に起こりかつ分化のインビトロ実験中に見ることができる（非特許文献２４、２５参照。）。その上、低酸素、髄膜炎および脳室内出血によるＣＮＳ損傷に苦しんでいる新生児および乳児はＥＰＯによって誘発された神経保護効果を示す（非特許文献２６参照。）。
【００１４】
ＥＰＯは、低酸素をもたらす傷害が生じた場合に起こる神経組織の細胞消滅を防止するに役立つ。その理由は星状細胞および他の脳細胞がＥＰＯを局所的に産生することによるものである可能性がある（非特許文献２７参照。）。加うるに、ＥＰＯは血液脳関門の崩壊、破壊または不規則（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連した臨床状態で脳関門を通り抜ける可能性がある。アルチネズミの海馬およびラットの大脳皮質組織における神経保護（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）が示された（非特許文献２８、２９参照。）。
【００１５】
ＥＰＯを大脳虚血を起こさせたマウスに投与すると脳梗塞体積が低下し（非特許文献３０参照。）、中央大脳（ｍｉｄｄｌｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ）動脈閉塞を起こした後のラットの脳梗塞体積を低下させ（非特許文献３１参照。）、中央大脳の永久的な閉塞を伴うラットにおける位置不認識（ｐｌａｃｅ  ｎａｖｉｇａｔｉｏｎ  ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）および皮質梗塞を予防し（非特許文献３２参照。）、クモ膜下出血を起こした後の大脳虚血を伴うラビットモデルにおいて皮質壊死ニューロン数を減少させ（非特許文献３３参照。）、かつ皮質ニューロンを低酸素およびＡＭＰＡ毒性から保護する（非特許文献３４参照。）。ＥＰＯはまた慢性血液透析患者の知覚機能も向上させる（非特許文献３５、３６および３７参照。）。
【００１６】
ＥＰＯはまたＰＣ１２細胞に対しても生物学的効果を誘発し、それには、Ｃａ＋２の変化、膜電位の変化、そしてグルタメート毒性およびＮＧＦ除去後の生存率の助長が含まれる。これは神経の機能および生存がＥＰＯによって刺激されたとして解釈された（非特許文献３８、３９参照。）。
【００１７】
ＥＰＯは、また、星状細胞またはオリゴデンドロサイト（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ）とは対照的にニューロン幹細胞がニューロンの分化を推進する委託（ｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔ）にも影響を与え得る。このような活性は、造血幹細胞が赤血球（ＲＢＣ）を産生する委託をＥＰＯが推進する機能を果たす時の活性に類似している。ＣＮＳ低酸素損傷が起こると結果として星状細胞（これは神経幹細胞がニューロンに分化するのを委託しかつ現存ニューロンに関しては神経保護機能を示す）がＥＰＯを産生する（特許文献８参照。）。
【００１８】
より最近になって、エリスロポイエチンを大脳虚血、例えば発作患者などの治療で用いることが特許文献９に記述された。
【００１９】
エリスロポイエチンを末梢投与して興奮性組織機能を和らげることが特許文献１０に記述されている。
【００２０】
ＥＰＯ−Ｒを通してＮＳ２０Ｙ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣおよびＰＣ１２細胞の生物学的活性を誘発する作用を示すＥＰＯの１７個のアミノ酸ペプチド配列が特許文献１１に開示されており、そのような活性には、ニューロン細胞の発芽、分化、神経保護および死亡防護が含まれる。前記ペプチド（エポペプチドＡＢと表示）は血液学的細胞の増殖を助長せず、従ってＥＰＯ反応に関して充分に理解されている赤血球生成細胞系では不活性であると見られる。エポペプチドＡＢをマウスの筋肉に注射すると隣接する筋肉内で起こるモーターエンドプレート（ｍｏｔｏｒ  ｅｎｄ  ｐｌａｔｅ）の発芽の頻度が線毛の神経栄養因子が誘発するそれと類似した様式で増加する。このようなデータは、ニューロン（血液学的ではない）細胞がＥＰＯ内のペプチド配列に反応しかつＥＰＯが神経栄養および血液栄養活性の個別のドメインを有する可能性があると言った概念の範囲内で解釈される（非特許文献４０、特許文献１１、１２、１３および１４参照。）。
【００２１】
二量体形態で細胞表面受容体作動薬として挙動するペプチド二量体が特許文献１５に開示されており、それには、例えばエリスロポイエチン受容体と結合してそれの機能を模擬するペプチド二量体が含まれる。
【００２２】
しかしながら、フラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを用いた共治療は本技術分野で研究されていなかった。
【特許文献１】
米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】
米国特許第５，２４２，９４２号
【特許文献３】
米国特許第５，３８４，３２７号
【特許文献４】
Ｓｈａｎｋ他、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９８／００１２４
【特許文献５】
Ｒ．Ｐ．Ｓｈａｎｋ、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ００／６１１３８
【特許文献６】
Ｒ．Ｐ．Ｓｈａｎｋ、米国特許第５，７５３，６９４号
【特許文献７】
米国特許第４，７０３，００８号
【特許文献８】
１９９９年５月６日に公開されたＷｅｉｓｓ他のＷＩＰＯ公開番号ＷＯ  ９９／２１９６６
【特許文献９】
Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ他、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ００／３５４７５
【特許文献１０】
Ｂｒｉｎｅｓ他、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ００／６１１６４
【特許文献１１】
１９９７年１２月２３日付けで発行されたＯ’Ｂｒｉｅｎ他の米国特許第５，７００，９０９号（Ｓｅｑ．ＩＤ．Ｎｏ．１１）
【特許文献１２】
１９９６年１１月５日付けで発行されたＪ．Ｓ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎの米国特許第５，５７１，７８７号
【特許文献１３】
１９９８年２月３日付けで発行されたＪ．Ｓ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎの米国特許第５，７１４，４５９号
【特許文献１４】
１９９７年１２月９日付けで発行されたＪ．Ｓ．Ｏ’ＢｒｉｅｎおよびＹ．Ｋａｓｈｉｍｏｔｏの米国特許第５，６９６，０８０号
【特許文献１５】
Ｚｉｖｉｎ他、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９６／４０７７２
【非特許文献１】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８７）３０：８８０−８８７
【非特許文献２】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９３）３：２６５３−２６５６
【非特許文献３】
Ｓｈａｎｋ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９４）３５：４５０−４６０
【非特許文献４】
Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）４１：１３１５−１３４３
【非特許文献５】
Ｆａｕｇｈｔ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９５）３６（Ｓ４）：３３
【非特許文献６】
Ｓａｃｈｄｅｏ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９５）３６（Ｓ４）：３３
【非特許文献７】
Ｔ．Ａ．Ｇｌａｕｓｅｒ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９９）４０（Ｓ５）：Ｓ７１−８０
【非特許文献８】
Ｒ．Ｃ．Ｓａｃｈｄｅｏ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（１９９８）３４：３３５−３４６
【非特許文献９】
Ｓｈａｎｋ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９４）３５：４５０−４６０
【非特許文献１０】
Ｎａｋａｍｕｒａ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９４）２５４：８３−８９
【非特許文献１１】
Ａ．ＷａｕｑｕｉｅｒおよびＳ．Ｚｈｏｕ、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９９６）２４：７３−７７
【非特許文献１２】
Ｙａｎｇ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９８）８０４（２）：１６９−７６
【非特許文献１３】
Ｌｅｅ他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔ．（２０００）２８１（２−３）：１８３−１８６
【非特許文献１４】
Ｅｄｍｏｎｄｓ他、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００１）６９：２２６５−２２７７
【非特許文献１５】
Ｙａｎｇ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．（２０００）３９（５）：８８１−８８８
【非特許文献１６】
Ｙａｎｇ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．（２０００）９２（５）：８４１−８４７
【非特許文献１７】
Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ他、ＮｅｒｏＲｅｐｏｒｔ（２００１）１７：１０３１−１０３４
【非特許文献１８】
Ｌ．Ａ．ＢｕｒｔｏｎおよびＣ．Ｈａｒｄｅｎ、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９９７）２７：２９−３２
【非特許文献１９】
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．（２０００）６９（５）：６３６−６４１
【非特許文献２０】
Ｒｅｉｆｅ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０００）４１（Ｓｕｐｐ  １）：Ｓ６６−Ｓ７１
【非特許文献２１】
Ａｌｄｅｎｋａｍｐ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０００）４１（９）：１１６７−１１７８
【非特許文献２２】
Ｓ．Ｂ．Ｋｒａｎｔｚ、Ｂｌｏｏｄ（１９９１）７７：４１９−４３４
【非特許文献２３】
Ｂ．Ｓ．ＢｅｃｋｍａｎおよびＭ．Ｍａｓｏｎ−Ｇａｒｃｉａ、Ｆａｓｅｂ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９１）５：２９５８−２９６４
【非特許文献２４】
Ｊｕｕｌ他、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｄｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）２（２）：１４８−１５８
【非特許文献２５】
Ｊｕｕｌ他、Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．（１９９８）４３（１）：４０−４９
【非特許文献２６】
Ｊｕｕｌ他、Ｐｅｄ．Ｒｅｓ．（１９９９）４６（５）：５４３−５４７
【非特許文献２７】
Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）７６（１）：１０５−１１６
【非特許文献２８】
Ｓａｋａｎａｋａ他、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ（１９９８）９５（８）：４６３５−４６４０
【非特許文献２９】
Ｓａｄａｍｏｔｏ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８）２５３（１）：２６−３２
【非特許文献３０】
Ｂｅｒｎａｕｄｉｎ他、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．（１９９９）１９（６）：６４３−５１
【非特許文献３１】
Ｂｒｉｎｅｓ他、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ（２０００）９７（１９）：１０５２６−３１
【非特許文献３２】
Ｓａｄａｍｏｔｏ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８）９／２５３（１）２６−３２
【非特許文献３３】
Ａｌａｆａｃｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）１３／４０６（２）：２１９−２５
【非特許文献３４】
Ａ．Ｄ．ＳｉｎｏｒおよびＤ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．（２０００）２９０（３）：２１３−５
【非特許文献３５】
Ｌ．Ｋａｍｂｏｖａ、Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．（１９９８）１３（１）：２２９−３０
【非特許文献３６】
Ｔｅｍｐｌｅ他、Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｄｉａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．（１９９５）１０（９）：１７３３−１７３８
【非特許文献３７】
Ａ．Ｒ．Ｎｉｓｓｅｎｓｏｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．（１９９２）２０（１  Ｓｕｐｐ．１）：２１−２４
【非特許文献３８】
Ｋｏｓｈｉｍｕｒａ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（１９９９）７２（６）：２５６５−２５７２
【非特許文献３９】
Ｔａｂｉｒａ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９５）１３（３／４）：２４１−２５２
【非特許文献４０】
Ｃａｍｐａｎａ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（１９９８）１（１）：２３５−２４１
【発明の要約】
【００２３】
ここに、１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを用いた共治療が神経学的機能不全の治療で用いるに有用であることを見いだした。
【００２４】
本発明の具体例は、神経学的機能不全の治療を必要としている被験体に１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを用いた共治療を施す例であり、ここでは、フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上とエリスロポイエチンを適切な任意手段で同時、逐次的、個別または単一の薬剤組成物として投与してもよい。
【００２５】
本発明の具体例は薬学的に受け入れられる担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）と１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを含んで成る薬剤組成物である。本発明の１つの具体例は、１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明の具体例は、１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００２６】
また、（ａ）急性神経変性障害（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、（ｂ）慢性神経変性障害、（ｃ）痴呆、（ｄ）記憶喪失、（ｅ）知能低下（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ  ｍｅｎｔａｌ  ｃａｐａｃｉｔｙ）、（ｆ）知能衰退（ｍｅｎｔａｌ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）、（ｇ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的症状発現（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）、（ｈ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する精神医学的症状発現、（ｉ）末梢病（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）の神経学的症状発現、（ｊ）末梢病の精神医学的症状発現、（ｋ）てんかん状態に起因する神経学的症状発現、（ｌ）てんかん状態に起因する精神医学的症状発現、（ｍ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の神経学的症状発現および（ｎ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の精神医学的症状発現の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を調製する時に１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを用いることも本発明に含まれる。
【００２７】
また、（ａ）急性神経変性障害、（ｂ）慢性神経変性障害、（ｃ）痴呆、（ｄ）記憶喪失、（ｅ）知能低下、（ｆ）知能衰退、（ｇ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的症状発現、（ｈ）いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する精神医学的症状発現、（ｉ）末梢病の神経学的症状発現、（ｊ）末梢病の精神医学的症状発現、（ｋ）てんかん状態に起因する神経学的症状発現、（ｌ）てんかん状態に起因する精神医学的症状発現、（ｍ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の神経学的症状発現、（ｎ）てんかん後発作、発作後または発作間状態の精神医学的症状発現の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を調製する時にトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）とエリスロポイエチンを用いることも本発明に含まれる。
（詳細な記述）
本発明は、神経学的機能不全を治療する方法を提供し、この方法は、１種以上のフラクトピラノーススルファメートを投与しかつエリスロポイエチン（ＥＰＯ）を投与することを含んで成り、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上の量と前記エリスロポイエチンの量を相乗効果がもたらされるように選択する。
【００２８】
本発明の１つの態様におけるフラクトピラノーススルファメートはトピラメートである。本発明の別の態様におけるエリスロポイエチンはエポエチンアルファである。本発明の更に別の態様では、前記フラクトピラノーススルファメートがトピラメートでありそして前記エリスロポイエチンがエポエチンアルファである。
【００２９】
また、１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを含んで成る薬剤組成物も本発明に含まれる。また、トピラメートとエリスロポイエチンを含んで成る薬剤組成物も本発明に含まれる。
【００３０】
用語「共治療」を本明細書で用いる場合、これは、治療を必要としている被験体に１種以上のフラクトピラノーススルファメートを投与しかつエリスロポイエチンを投与することで前記被験体を治療することを意味し、ここでは、適切な任意手段を用いて前記フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上と前記エリスロポイエチンを同時、逐次的、個別または単一薬剤調剤として投与する。前記フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上と前記エリスロポイエチンを個々別々の投薬形態で投与する場合、各化合物の投薬回数は同一もしくは異なってもよい。前記フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上と前記エリスロポイエチンを同一もしくは異なる投与ルートで投与してもよい。前記フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上と前記エリスロポイエチンを同時もしくは交互管理（ｒｅｇｉｍｅｎｓ）に従って治療過程中の同一もしくは異なる時間にか、細分した形態で同時にか或は単一形態で投与してもよい。
【００３１】
用語「神経学的機能不全」を本明細書で用いる場合、これには、急性神経変性障害、慢性神経変性障害、痴呆（基になる病因に関係なく）、いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的および精神医学的症状発現、末梢病の神経学的および精神医学的症状発現、てんかん後発作、発作後または発作間状態のてんかん状態の神経学的および精神医学的症状発現、記憶喪失、知能低下および知能衰退が含まれる。
【００３２】
用語「精神医学的症状発現」を本明細書で用いる場合、これには、いずれかの病気もしくは損傷の精神医学的および神経精神医学的症状発現が含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、鬱病、不安、被刺激性、多幸症、攻撃性、無関心、精神病、妄想、幻覚、心体違和感、撹乱、日中または夜間の迷走挙動および乱れた状態、食事異常、食欲不振が含まれる。
【００３３】
本発明の方法の範囲内に含まれる急性神経変性障害には、これらに限定するものでないが、ニューロン細胞の死亡またはこれが危うくなることに関連したいろいろな種類の急性神経変性障害が含まれ、それには大脳血管不全、病巣性脳外傷（ｆｏｃａｌ  ｂｒａｉｎ  ｔｒａｕｍａ）、拡散（ｄｉｆｆｕｓｅ）脳外傷および脊椎損傷、即ち大脳虚血もしくは梗塞（塞栓性閉塞および血栓性閉塞を包含）、急性虚血後の再潅流、周産期の低酸素虚血性損傷、心拍停止ばかりでなくいずれかの種類の頭蓋内出血（これらに限定するものでないが、硬膜上、硬膜下、クモ膜下および大脳内を包含）、そして頭蓋内および脊椎内損傷（これらに限定するものでないが、打撲、貫入、せん断、圧迫および裂傷を包含）およびむちうち振とう産児症候群（ｗｈｉｐｌａｓｈ  ｓｈａｋｅｎ  ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる。
【００３４】
本発明の方法の範囲内に含まれる慢性神経変性障害には、これらに限定するものでないが、アルツハイマー病、ピック病、拡散レービィ体病、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群）、マルチシステム変性（ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群）、神経変性に関連した慢性てんかん状態、運動ニューロン病（これには筋委縮性側索硬化症が含まれる）、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆コンプレックス、亜急性硬化性汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシーズ（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）［これにはマルチプルシステムアトロフィー（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）が含まれる］、原発性進行性失語症、線条体黒質変性、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病／旧小脳運動失調タイプ３およびオリーブ橋小脳変性、Ｇｉｌｌｅｓ  Ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ病、延髄および疑延髄麻痺、脊椎および脊髄延髄筋萎縮（Ｋｅｎｎｅｄｙ病）、多発性硬化症、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ病、Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、Ｔａｙ−Ｓａｃｈ病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、家族性痙性病、Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、痙性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、家族性自律神経障害（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ症候群）およびプリオン病（ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）［これらに限定するものでないが、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｋｕｒｕおよび宿命的家族性不眠病（ｆａｔａｌ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｉｎｓｏｍｎｉａ）が含まれる］が含まれる。
【００３５】
本発明の方法の範囲内に含まれる他の状態には、痴呆（基の病因は関係なく）［これには年令関連痴呆および他の痴呆が含まれる］および記憶喪失を伴う状態［これにはアルツハイマー病に関連した痴呆、脈管痴呆、ディフューズホワイトマター病（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｅａｓｅ）（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ病）、内分泌もしくは代謝が源の痴呆、頭部外傷および拡散脳損傷の痴呆、痴呆パギリスチカ（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）および前頭葉痴呆が含まれる］が含まれる。
【００３６】
また、記憶障害の治療および／または予防も本発明の範囲内に含まれ、それにはこれらに限定するものでないが、記憶喪失、知能低下および知能衰退が含まれる。
【００３７】
また、神経系の化学的、毒性、感染および放射線による損傷に起因する神経学的および精神医学的症状発現および未熟の結果として起こる神経学的および精神医学的症状発現の治療および／または予防、脳障害［これには、これらに限定するものでないが、酸素欠乏、肝炎、糖血症、尿毒症、電解質および内分泌が源の脳障害が含まれる］の神経学的および精神医学的結果の治療および／または予防、末梢病に関連した神経学的症状発現（これには、これらに限定するものでないが、知覚が含まれる）および精神医学症状発現（これには、これらに限定するものでないが、精神病理学、鬱病または不安が含まれる）の治療および／または予防、そしてプレキソパシー（ｐｌｅｘｏｐａｔｈｉｅｓ）［プレキサス麻痺（ｐｌｅｘｕｓ  ｐａｌｓｉｅｓ）を包含］、多病巣性神経障害、感覚神経障害、運動神経障害、感覚−運動神経障害、感染神経障害、自律神経障害、感覚−自律神経障害、脱髄神経障害［これには、これらに限定するものでないが、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群および慢性炎症性脱髄多発神経障害が含まれる］、他の炎症性および免疫神経障害、薬剤によって誘発された神経障害、薬理学的治療によって誘発された神経障害、トキシンによって誘発された神経障害、外傷神経障害（これには、これらに限定するものでないが、圧迫、挫傷、裂傷および断片化神経障害が含まれる）、代謝神経障害、内分泌神経障害およびパラネオプラスティック（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）神経障害、そして他の神経障害、例えばＣｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−Ｔｏｏｔｈ病（タイプ１ａ、１ｂ、２、４ａ，１−Ｘ関連）、フリートライヒ運動失調、異染性白質萎縮症、Ｒｅｆｓｕｍ病、副腎脊髄神経症状、運動失調−毛細血管拡張症、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｓｏｔｔａｓ神経障害（タイプＡおよびＢ）、Ｌａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ症候群および頭蓋神経障害などの治療および／または予防も本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
また、いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的および精神医学的症状発現の治療および／または予防も本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
また、急性神経変性障害（これには、これらに限定するものでないが、大脳血管不全、病巣性脳外傷、拡散脳損傷および脊髄損傷が含まれる）に起因する神経学的および精神医学的症状発現、例えば鬱病、不安障害、精神病理学、知覚欠損、記憶喪失および知能低下などの治療および／または予防も本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
また、いずれかのてんかん状態に起因する神経学的および精神医学症状発現［これには、てんかん発作後または発作後状態に起因する神経学的および精神医学的症状発現、例えば精神病、鬱病、不安障害、知覚欠損、記憶喪失など、または発作間に起こり得る神経学的および精神医学的症状発現、例えば精神病などが含まれる］の治療および／または予防も本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
本発明の方法の範囲内に含まれる他の臨床状態には、末梢病［これには、これらに限定するものでないが、ＥＰＯ欠乏（例えば腎臓病）、いずれかの種類の血液損失（これには、これらに限定するものでないが、血液透析、腹膜透析、診断サンプリング、覆い隠された胃腸出血が含まれる）、腎臓障害および最終段階の腎臓病、腎臓移植が含まれる］に関連した神経学的症状発現（これには、これらに限定するものでないが、知覚が含まれる）および精神医学症状発現（これには、これらに限定するものでないが、精神病理学、鬱病または不安が含まれる）、そして貧血に関連した他の状態、そしてこれらに限定するものでないが、血液学的および非血液学的悪性疾患／癌、化学療法（これには、これらに限定するものでないが、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）が含まれる）および他の薬剤（これには、これらに限定するものでないが、ジドブジンが含まれる）を受けた患者、他の血液学的障害（これには、これらに限定するものでないが、鎌状赤血球貧血および地中海貧血が含まれる）、炎症性および感染性障害（これには、これらに限定するものでないが、ヒト免疫不全感染が含まれる）、慢性的全身性自己免疫病（これには、これらに限定するものでないが、全身性紅斑性狼瘡が含まれる）、Ｈｅｎｏｃｈ  Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ  Ｐｕｒｐｕｒａおよび溶血性尿毒症症候群などを包含する神経学的および精神医学的症状発現の治療および／または予防が含まれる。
【００４２】
本発明は、これらに限定するものでないが、急性神経変性障害［これには、これらに限定するものでないが、大脳血管不全、病巣性脳外傷、拡散脳外傷および脊椎損傷、即ち大脳虚血もしくは梗塞（塞栓性閉塞および血栓性閉塞を包含）、急性虚血後の再潅流、周産期の低酸素虚血性損傷、心拍停止ばかりでなくいずれかの種類の頭蓋内出血（これらに限定するものでないが、硬膜上、硬膜下、クモ膜下および大脳内を包含）が含まれる］を治療および／または予防する方法を包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４３】
本発明は、また、慢性神経変性障害［これには、これらに限定するものでないが、アルツハイマー病、ピック病、拡散レービィ体病、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群）、マルチシステム変性（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群）、神経変性に関連した慢性てんかん状態、運動ニューロン病、筋委縮性側索硬化症、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆コンプレックス、亜急性硬化性汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシーズ、マルチプルシステムアトロフィー、原発性進行性失語症、線条体黒質変性、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病／旧小脳運動失調タイプ３変性、オリーブ橋小脳変性、Ｇｉｌｌｅｓ  Ｄｅ  Ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ病、延髄麻痺、疑延髄麻痺、脊椎筋萎縮、脊髄延髄筋萎縮（Ｋｅｎｎｅｄｙ病）、多発性硬化症、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ病、Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、Ｔａｙ−Ｓａｃｈ病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、家族性痙性病、Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、痙性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳症、家族性自律神経障害（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ症候群）、プリオン病、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ病、Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒａｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｋｕｒｕ不眠病および宿命的家族性不眠病が含まれる］を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４４】
本発明は、また、アルツハイマー病の臨床的症状発現［これには、これらに限定するものでないが、知覚および言語欠損、失行症、鬱病、妄想および他の精神医学的症状および兆候、そして運動および歩行異常が含まれる］を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４５】
本発明は、また、痴呆（アルツハイマー病における痴呆を包含）を治療および／または予防する方法｛ばかりでなくアルツハイマー病の他の臨床的症状発現［これには、これらに限定するものでないが、知覚および言語欠損、失行症、鬱病、妄想および他の精神医学的症状および兆候、そして運動および歩行異常が含まれる］を治療および／または予防する方法｝も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４６】
本発明は、更に、記憶および／または知能を向上させそして／または知能衰退の進行を停止させる方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４７】
本発明は、更に、記憶および／または知能を向上させそして／または知能衰退（これらに限定するものでないが、アルツハイマー病患者における知能衰退を包含）の進行を停止させる方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４８】
本発明は、また、急性神経変性障害に起因する神経学的および精神医学的症状発現［これには、これらに限定するものでないが、鬱病、不安障害、精神病理学、知覚欠損、記憶喪失および知能低下が含まれる］を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００４９】
本発明は、また、慢性神経変性障害に関連した神経学的症状発現（これには、これらに限定するものでないが、知覚が含まれる）および精神医学症状発現（これには、これらに限定するものでないが、精神病理学、鬱病または不安が含まれる）を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００５０】
本発明は、また、いずれかの生理学的系の病気または損傷に起因する神経学的および精神医学的症状発現を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００５１】
本発明は、また、末梢病の神経学的および精神医学症状発現を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００５２】
本発明は、また、てんかん状態に起因する神経学的および精神医学症状発現［これには、てんかん発作後または発作後状態に起因する神経学的および精神医学的症状発現（例えば精神病、鬱病、不安障害、知覚欠損、記憶喪失など）そして発作間に起こり得る神経学的および精神医学的症状発現（これには、これらに限定するものでないが、精神病が含まれる）を治療および／または予防する方法も包含し、この方法は、それを必要としている被験体をフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを治療有効量で用いて共治療することを含んで成るが、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。
【００５３】
本発明の前記態様ばかりでなく他の態様も本分野の通常の技術者に容易に明らかになると思われ、それらを本発明の方法および組成物の範囲内に包含させることを意図する。
【００５４】
用語「フラクトピラノーススルファメート」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これは、式Ｉ：
【００５５】
【化２】
2005501801.tif 000003
【００５６】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成するアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時にはＲ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式ＩＩ：
【００５７】
【化３】
2005501801.tif 000004
【００５８】
（ここで、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素または低級アルキルであるか、或は連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するアルキルである）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を意味する。
【００５９】
Ｒ１は、特に、水素、または炭素数が約１から４のアルキル、例えばメチル、エチルおよびイソプロピルなどである。本明細書の全体に渡って、アルキルには直鎖および分枝鎖アルキルが含まれる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキル基は炭素数が約１から３であり、それにはメチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルが含まれる。ＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５は一緒になって６員のＸ含有環に縮合しているベンゼン環を形成していてもよい、即ちＲ４とＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で定義される。
【００６０】
式Ｉで表される特別な群の化合物は、Ｘが酸素でありそしてＲ２とＲ３およびＲ４とＲ５が一緒になって両方ともがＲ６とＲ７の両方が水素、両方がアルキル、または一緒になってスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成、特にＲ６とＲ７の両方がアルキル、例えばメチルである前記式ＩＩで表されるメチレンジオキシ基である化合物である。２番目の群の化合物は、ＸがＣＨ２でありそしてＲ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成している化合物である。式Ｉで表される３番目の群の化合物はＲ２とＲ３の両方が水素である化合物である。
【００６１】
式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートの合成は下記の方法で実施可能である：
（ａ）式ＲＣＨ２ＯＨ［式中、Ｒは、下記の式ＩＩＩ：
【００６２】
【化４】
2005501801.tif 000005
【００６３】
で表される部分である］で表されるアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１で表されるクロロスルファメートを塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどの存在下で約−２０から２５℃の温度の溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなど中で反応させる方法、
（ｂ）式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２で表されるスルフリルクロライドを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で約−４０から２５℃の温度の溶媒、例えばジエチルエーテルまたは塩化メチレンなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートを生じさせ、次に、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンを約４０から２５℃の温度の溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式Ｉで表される化合物を生じさせてもよい方法［また、（ｂ）の反応条件はＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７８）３３６５巻にも記述されている］、
（ｃ）Ｍ．Ｈｅｄａｙａｔｓｕｌｌａｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９７５）２４５５巻に記述されているように、クロロスルフェートＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌと金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３で表されるアジドスルフェートを生じさせ、次に、前記アジドスルフェートに接触水添による還元、例えば貴金属とＨ２を用いた還元を受けさせるか或はそれを銅金属と一緒に溶媒、例えばメタノールなど中で加熱することによる還元を受けさせることでＲ１が水素である式Ｉで表される化合物を生じさせる方法。
【００６４】
前記式ＲＣＨ２ＯＨで表される出発材料は商業的にか或は本技術分野で公知の如く入手可能である。例えばＲ２とＲ３およびＲ４とＲ５の両方が同じで式ＩＩで表される式ＲＣＨ２ＯＨで表される出発材料は、Ｒ．Ｆ．Ｂｒａｄｙ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（１９７０）１４：３５の方法を用いるか或はＲ６ＣＯＲ７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトースをプロトン酸、例えば塩酸などまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛などの存在下で約２５℃の温度の溶媒、例えば炭化水素、例えば塩化メチレンなど中で反応させることで入手可能である。前記トリメチルシリルエノールエーテルの反応はＬａｒｓｏｎ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８：３９３５に記述されている。
【００６５】
更に、式ＲＣＯＯＨおよびＲＣＨＯで表されるカルボン酸およびアルデヒドに標準的な還元技術を用いた還元を受けさせることで式ＲＣＨ２ＯＨで表される化合物を生じさせてもよく、例えばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅが「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（第２版）の４５から１４４頁（１９７２）に記述したように例えば水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ錯体との反応を約０から１００℃の温度の不活性溶媒、例えばジグライム、ＴＨＦまたはトルエンなど中で起こさせてもよい。
【００６６】
式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートはまた米国特許第４，５１３，００６号、米国特許第５，２４２，９４２号および米国特許第５，３８４，３２７号（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている方法を用いることでも製造可能である。
【００６７】
式Ｉで表される化合物であるフラクトピラノーススルファメートはいろいろな個々の異性体、例えばいろいろなアルファおよびベータ結合体（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ）、即ち６員環に位置するＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が図面の下方および上方に位置する異性体ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含する。好適には、前記式ＩＩで表されるメチレンジオキシ基の酸素は６員環の同じ側に結合している。
【００６８】
用語「エリスロポイエチンまたはＥＰＯ」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、それにヒトエリスロポイエチンの生物学的活性を有するポリペプチドおよび蛋白質ばかりでなくエリスロポイエチン類似物、エリスロポイエチンイソ形態、エリスロポイエチン疑似物、エリスロポイエチン断片、エリスロポイエチン受容体またはシグナル導入活性（ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）ペプチド配列［これには、これらに限定するものでないが、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ他が米国特許第５，７００，９０９号の中で開示したＥＰＯの１７個のアミノ酸ペプチド配列、そしてＺｉｖｉｎ他がＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９６／４０７７２に開示したようにエリスロポイエチン受容体と結合しかつそれの機能を模擬するペプチド二量体が含まれる］、ハイブリッドエリスロポイエチン蛋白質、エリスロポイエチン受容体活性抗体およびこれらの断片、例えば米国特許第５，８８５，５７４号および６，３１９，４９９号に開示されているそれら、前記の融合蛋白質オリゴマーおよび多量体、前記の同族体、前記のグリコシル化パターン変異体（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｖａｒｉａｎｔｓ）［前記の脱グリコシル化変異体および高グリコシル化変異体を包含］および前記のミューテイン（ｍｕｔｅｉｎｓ）［生物学的活性に関係なくかつ更にそれの合成にも製造方法（これには、これらに限定するものでないが、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡのいずれかを用いて生じさせる組換え、合成、形質転換および遺伝子活性化方法が含まれる）にも関係なく］を包含させる。エリスロポイエチンの具体例には、エポエチンアルファ［ＥＰＲＥＸ（商標）、ＥＲＹＰＯ（商標）、ＰＲＯＣＲＩＴ（商標）］、新規なエリスロポイエシス（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）刺激蛋白質［ＮＥＳＰ、ＡＲＡＮＥＳＰＯ（商標）］（ヨーロッパ特許出願ＥＰ  ６４０６１９に記述されている組換え型ヒトエリスロポイエチンの高グリコシル化類似物）、ダルベポエチン−アルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ−ａｌｆａ）［ＡＲＡＮＥＳＰ（商標）］、ヒトエリスロポイエチン類似物−ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９９／６６０５４に記述されているヒト血清アルブミン融合蛋白質、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９９／３８８９０に記述されているエリスロポイエチン変異体、エリスロポイエチンオメガ（これは米国特許第５，６８８，６７９号に記述されているヒトエリスロポイエチン遺伝子のＡｐａ  Ｉ制限断片から産生され得る）、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９９／１１７８１に記述されている改変（ａｌｔｅｒｅｄ）グリコシル化ヒトエリスロポイエチン、ＰＥＧ接合エリスロポイエチン類似物［これには、これらに限定するものでないが、ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９８／０５３６３または米国特許第５，６４３，５７５号に記述されているそれらが含まれる］が含まれる。内因性ヒトエリスロポイエチンの発現に関する修飾を受けさせた細胞系の具体例がＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９９／０５２６８およびＷＯ  ９４／１２６５０に記述されている。一般に好適な形態のＥＰＯは精製された組換え型ヒトＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）であり、これはＥＰＲＥＸ（商標）、ＥＲＹＰＯ（商標）またはＰＲＯＣＲＩＴ（商標）の商標下で流通している。別の好適な形態のＥＰＯはダルベポエチン−アルファであり、これは商標ＡＲＡＮＥＳＰ（商標）の下で流通している。
【００６９】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００７０】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る生成物ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００７１】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００７２】
本発明が１種以上のフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを投与することを含んで成る共治療に向けたものである場合、「治療有効量」は、前記作用剤を一緒に組み合わせた量がその組み合わせた効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応を引き出す量であることを意味する。例えばフラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを投与することを含んで成る共治療の治療有効量は、フラクトピラノーススルファメートとエリスロポイエチンを一緒または逐次的に投与した時の組み合わせた効果が治療に有効である前記フラクトピラノーススルファメートの量と前記エリスロポイエチンの量である。その上、この上に示した例のように治療有効量で用いた共治療の場合、フラクトピラノーススルファメートの量および／またはエリスロポイエチンの量は独立して治療有効量であってもよいか或は治療有効量でなくてもよいことを本分野の技術者は理解するであろう。
【００７３】
本発明が共治療の投与に向けたものである場合、これらの化合物は同時にか、逐次的にか、個別にか或は単一の薬剤組成物として共投与可能である。これらの化合物を個別に投与する場合、１日当たりに投与する各化合物の投薬回数は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物が示す活性の持続時間の方が長い可能性がある場合には必ずしも同じでなくてもよく、従って、より低い頻度で投与してもよい。その上、これらの化合物を個別に投与する場合、各化合物を投与する時の投薬形態は必ずしも同じでなくてもよく、例えば一方の化合物を固体状の経口形態で投与しそしてもう一方を静脈内または皮下で投与してもよい。
【００７４】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量および投薬管理を容易に決定することができ、これは投与様式、調剤の濃度および病気状態の進行度合に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の患者に関連した要因（これには患者の性、年令、体重、食事、身体活動、投与時間および付随する病気が含まれる）によって投薬および／または管理を調整する必要があるであろう。
【００７５】
薬剤の投与を行う時、本分野の技術者に明らかな適切な任意手段を用いてＥＰＯを投与してもよい。語句「治療有効」をＥＰＯの投与に関して用いる場合、これは治療効果を与えるいずれかの投薬管理を用いて体重１ｋｇ当たり約１から１５０００Ｉ．Ｕ．または１から１００００Ｉ．Ｕ．／ｋｇまたは１から５０００Ｉ．Ｕ．／ｋｇである。ＥＰＯはいずれかの非経口方法で投与可能であり、そのような非経口投与には、これらに限定するものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬、鼻、舌下、眼、直腸および膣が含まれる。また、ＥＰＯを神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊椎内および／または頭蓋内もしくは脊椎内針および／またはカテーテルをポンプ器具の有り無しで用いた搬送による脊椎周辺（ｐｅｒｉ−ｓｐｉｎａｌ）投与ルートが含まれる。本明細書に記述する治療効果を与える如何なるＥＰＯ用量もＥＰＯ投与頻度も本発明で用いるに適することは本分野の技術者に容易に明らかであろう。
【００７６】
薬剤の投与を行う時、本分野の技術者に明らかな適切な任意手段を用いてトピラメートを投与してもよい。語句「治療有効」をトピラメートの投与に関して用いる場合、これは治療効果を与えるいずれかの投薬管理を用いて約１０から１０００ｍｇの総用量（７０ｋｇの個人の場合）、好適には約１０から６４０ｍｇの総用量、より好適には約２５から４００ｍｇの総用量、または約５０から３００ｍｇの総用量である。トピラメートはいずれかの非経口方法で投与可能であり、そのような非経口投与には、これらに限定するものでないが、経口、肺、腹腔内（ｉｐ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、頬、鼻、舌下、眼、直腸および膣が含まれる。また、トピラメートを神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊椎内および／または頭蓋内もしくは脊椎内針および／またはカテーテルをポンプ器具の有り無しで用いた搬送による脊椎周辺投与ルートが含まれる。本明細書に記述する治療効果を与える如何なるトピラメート用量もトピラメート投与頻度も本発明で用いるに適することは本分野の技術者に容易に明らかであろう。
【００７７】
本明細書に記述する軸索成長検定は、シナプスの接触および連結の回復を助長しかつニューロンおよび神経の回路を安定にすることを通して神経細胞および神経機能の維持および回復を増強させることを予測、従って神経変性障害が急性であるか或は慢性であるかに拘わらず試験化合物が神経変性障害に影響を与える能力を予測する検定であるとして本技術分野に開示されている［Ｃ．Ｓ．ｖｏｎ  Ｂａｒｔｈｅｌｄ、Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．（１９９８）１３：４３７−４５９；Ｈ．ＲａｕｖａｌａおよびＨ．Ｂ．Ｐｅｎｇ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９７）５２：１２７−１４４；Ｒｏｎｎ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０００）１８：１９３−１９９；Ｍ．Ｅ．Ｓｃｈｗａｂ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．（１９９３）６：５４９−５５３；Ｉ．ＭｏｃｃｈｅｔｔｉおよびＪ．Ｒ．Ｗｒａｔｈａｌｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．（１９９５）１２：８５３−８７０；Ａ．Ｍ．Ｄａｖｉｅｓ、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．（２０００）１０：Ｒ１９８−２００；Ｖｅｒｄｅｒｉｏ他、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．（１９９９）５５：１４４８−１４６２；Ｉ．ＳｅｍｋｏｖａおよびＪ．Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ  Ｊ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．（１９９９）３０：１７６−１８８］。神経変性障害における効力を予測するモデルであることが知られている追加的モデルには、これらに限定するものでないが、発作、脳および脊椎外傷／損傷のモデルが含まれる［Ｚｈａｎｇ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．（１９９９）８４２：２１１−２１４；Ｓａｄａｍｏｔｏ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９９８）２５３：２６−３２；Ｗ．Ｍ．Ａｒｍｓｔｅａｄ、Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２０００）７：２２５−２３５；Ｂ．Ｈ．ＨａｎおよびＤ．Ｍ．Ｈｏｌｔｚｍａｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０００）２０：５７７５−５７８１；Ｄｉ  Ｇｉｕｌｉｏ他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０００）１８：３３９−３４６；Ｙ．ＴａｏｋａおよびＫ．Ｏｋａｊｉｍａ、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９８）５６：３４１−３５８；Ｄ．Ｍ．Ｂａｓｓｏ、Ｐｈｙｓ．Ｔｈｅｒ．（２０００）８０：８０８−８１７；Ｂｒｉｎｅｓ他、Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．ＵＳＡ（２０００）９７：１０５２６−１０５３１；Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ．（２０００）１７：９２７−９３８およびＨ．Ｌ．ＬａｕｒｅｒおよびＴ．Ｋ．ＭｃＩｎｔｏｓｈ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９９）１２：７１５−７２１］。
【００７８】
我々は、ここに、トピラメート、ｒｈＥＰＯおよびこれらの組み合わせが海馬および皮質細胞の軸索成長に対して示す効果の結果を記述する。各組の検定結果は個々別々のデータセット（ｄａｔａ  ｓｅｔ）を表し、ここでは、このデータを内部対照に対する変化％として示す。負の値を有害な効果として解釈せず、むしろ、−１から−２の値は内部対照とは異ならないと解釈する。測定値が−１４であったケースは孤立したケースで１回のみであった。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語「相乗」または「相乗効果」を作用剤の組み合わせが示す効力の記述に関連して用いる場合、これは、そのような組み合わせが示す如何なる測定効果も個々の作用剤が示す効果の合計から予測される値よりも大きい値であることを意味する［Ｇｒｅｃｏ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）４７：３３１−３８５］。
【００８０】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、本請求の範囲に挙げる本発明を限定することを決して意図するものでなくかつそのように解釈されるべきでない。
【実施例１】
【００８１】
海馬および皮質細胞に関する軸索成長効果
細胞培養物
以前に記述（Ｍａｔｔｓｏｎ他、１９９４）されたようにして、１８日目の胎芽であるラット胎児から分離した海馬および皮質細胞培養物を確立した。簡単に述べると、ＡＶＭＡ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｅｕｔｈａｎａｓｉａに従って、妊娠しているラット（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）から胎児を帝王切開で取り出してハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）で麻酔をかけた。胎児の頭部を切断して脳を取り出した後、ＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏ）に入れた。海馬と皮質を切開で取り出して組織型に応じてプールした（ｐｏｏｌｅｄ）。組織にトリプシン処理（１ｍｇ／ｍｌのトリプシン−ＨＢＳＳ；Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）を１５分間受けさせ、それを新鮮なＨＢＳＳで濯ぎ、トリプシン阻害剤（１ｍｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）に入れて５分間インキュベートし、新鮮なＨＢＳＳで再び濯いだ後、炎で磨いておいたガラス製ピペットを用いて１ｍｌの新鮮なＨＢＳＳと一緒に磨り潰した。ポリ−Ｄ−リシンで被覆されている９５個ウエルプレート（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）にその分離した細胞をウエル１個当たり２０，０００個の細胞（Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ  Ａｓｓａｙ）および３０，０００個の細胞（ＭＡＰ２−ＦＩＴＣ検定）になるように種付けした。各ウエルに、２６ｍＭのＮａＨＣＯ３（Ｓｉｇｍａ）、５６ｍＭのグルコース（Ｓｉｇｍａ）、１５ｍＭのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、１．１ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ）、１０％（体積／体積）の熱で不活性にしておいたウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および０．００１％の硫酸ゲンタマイシン（Ｓｉｇｍａ）を補充しておいたイーグル最少必須培地（ＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）（ｐＨ７．４）を１００μｌ入れた。細胞を実験処理に先立ってＣＯ２が５％の湿っている３７℃のインキュベーターに２４時間付着させた。３日毎に培養培地を吸引で除去し（ａｓｐｉｒａｔｅｄ）て新鮮な培地と交換した。
軸索成長アレースキャン（Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ）測定
平板培養後２４時間が経過した時点で、この上に記述した如きようにして調製したラット大脳皮質細胞培養物に媒体（燐酸塩緩衝食塩水＋０．１％のウシ血清アルブミン；Ｓｉｇｍａ）、トピラメート、ＥＰＯ［ｒｈＥＰＯ；０．２Ｍのクエン酸塩に５０μＭ入っているストックを０．５８５ｇ／ＬのＮａＣｌで希釈して燐酸塩緩衝食塩水＋０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ）中の濃度が適切な濃度になるようにした］またはトピラメートとＥＰＯの組み合わせを用いた処理を受けさせた。培養して３日目の時に前記培地を吸引で除去して新鮮な媒体および試験化合物と交換した。
【００８２】
培養培地（この上に記述した如く調製）を吸引で除去してホルムアルデヒド／Ｈｏｅｃｈｓｔ溶液（細胞を固着させかつ核を染色する）と交換した。この溶液の中で培養物を２０分間インキュベートした後、浸透（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）／洗浄／抗体（ＰＷＡ）緩衝液で洗浄した。この緩衝液を吸引で除去した後、各ウエルに一次抗体（ラビットポリクローナルＩｇＧ；ニューロンおよび軸索のみに存在するエピトープに特異的）を１００μｌ加えた。これらの培養物を６０分間インキュベートした後、ＰＷＡ緩衝液で洗浄した。この緩衝液を再び吸引で除去した後、各ウエルに二次抗体（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８接合ヤギ抗ラビットＩｇＧ）を１００μｌ加えた。これらの培養物を６０分間インキュベートした後、ＰＷＡ緩衝液に続いて燐酸塩緩衝食塩（ＰＢＳ）溶液で洗浄した。各ウエルにＰＢＳ−ＣＭを１００μｌ加え、これらの平板を密封して、アレースキャンＩＩ装置を用いて蛍光を読み取った［この測定で用いた反応体は全部、軸索成長ヒットキット（ｈｉｔ  ｋｉｔ）＃Ｋ０７−０００１−１、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｉｎｃ．によって提供］。軸索成長用アレースキャンアルゴリズムを用いて各場（ｆｉｅｌｄ）当たりの軸索成長指数をウエル毎に計算する。その数値は軸索を伴うニューロンの数を場に存在するニューロンの総数で割った値に相当する。
【００８３】
ｒｈＥＰＯ、トピラメート（ＴＰＭ）およびｒｈＥＰＯとトピラメートの組み合わせがラット皮質細胞培養物における軸索成長を向上させる能力をこの上に記述した手順に従って測定し、その結果は表１に挙げる如くである。この表に示した測定値は、各投薬濃度当たり８回行った実験観察の平均パーセント変化（媒体対照からの）に相当する。省略形ＮＴを以下の表で用いる場合、これは試験しなかった濃度を示す。
【００８４】
【表１】
2005501801.tif 000006
【００８５】
測定結果は、細胞培養物をトピラメートとｒｈＥＰＯの両方で処理すると加法的軸索成長助長よりも大きな助長が得られることが分かる。即ち、そのような濃度にすると皮質ニューロンの軸索成長に対する個々の効果の予測合計よりも高い相乗効果（＊）が誘発された。
【実施例２】
【００８６】
ラット海馬細胞に関する軸索成長ＭＡＰ２−ＦＩＴＣ検定
実施例１と同様にして調製したラット海馬細胞培養物を２４時間平板培養した後、これに媒体（燐酸塩緩衝食塩水＋０．１％のウシ血清アルブミン；Ｓｉｇｍａ）、トピラメート、ＥＰＯ［ｒｈＥＰＯ；０．２Ｍのクエン酸塩に５０μＭ入っているストックを０．５８５ｇ／ＬのＮａＣｌで希釈して燐酸塩緩衝食塩水＋０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ）中の濃度が適切な濃度になるようにした］またはトピラメートとＥＰＯの組み合わせを用いた処理を受けさせた。培養して３日目の時に前記培地を吸引で除去して新鮮な媒体および試験化合物と交換した。これらの細胞を１週間培養した時点で、１０％燐酸塩緩衝ホルマリンを用いて１５分間固着させた後、燐酸塩緩衝食塩水で濯ぎそしてブロッキング（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）用血清（ウマ血清；燐酸塩緩衝食塩水で１：５０に希釈；Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）に３０分間入れた。培養物を再び燐酸塩緩衝食塩水で濯いだ後、一次抗体［微小管関連蛋白質−２（ＭＡＰ−２）は樹状突起（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ）過程の選択的マーカーである；抗マウスモノクローナル（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）；ＭＡＰ−２を抗体希釈剤（Ｚｙｍｅｄ）中で１：１０００に希釈］に入れて２時間インキュベートした。負の対照ウエルでは抗体希釈剤を単独でインキュベートした。ブランクのウエル（細胞なし）を抗体の有り無しでインキュベートすることで背景シグナルを測定した。培養物を再び燐酸塩緩衝食塩水で濯いだ後、蛍光標識を付けておいた二次抗体（ＦＩＴＣ；抗マウスＩｇＧ；ラット吸着；ＤＰＢＳで１：５０に希釈；Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）に１時間入れた。培養物を最後に燐酸塩緩衝食塩水で濯いだ。次に、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ４０００蛍光平板読み装置を用いて前記平板を読み取った。軸索成長を対照（媒体；平均蛍光±ＳＥＭ）からの変化パーセントとして表した。
【００８７】
この上に記述した手順に従ってｒｈＥＰＯ、トピラメートおよびｒｈＥＰＯとトピラメートの組み合わせがラット海馬培養物における軸索成長を向上させる能力を測定し、その結果を表２に挙げた。この表に示した測定値は、各ケースまたは処理当たりに８回行った実験観察の平均パーセント変化（媒体対照からの）に相当する。省略形ＮＴを表２で用いる場合、これは試験しなかった濃度を示す。
【００８８】
【表２】
2005501801.tif 000007
【００８９】
この上に挙げた結果は、海馬ニューロンをｒｈＥＰＯとトピラメートの両方で処理するといろいろな濃度において軸索成長が有意に向上することを示している。このデータは、ｒｈＥＰＯとトピラメートの両方を数種の特定濃度で投与した時の軸索成長助長効果の方が個別に試験したｒｈＥＰＯおよびトピラメートが示した軸索成長助長効果に比べて高いことを示していた。即ち、細胞培養物をトピラメートとエリスロポイエチンの両方で処理すると海馬ニューロンに相乗的成長反応（＊）が得られ、そしてこのような相乗的反応は個々の処理に対する反応の合計から予測される効果よりも高かった。
【実施例３】
【００９０】
ラット皮質細胞に関する軸索成長ＭＡＰ２−ＦＩＴＣ検定
実施例１と同様にして調製したラット皮質細胞培養物を２４時間平板培養した後、これに媒体（燐酸塩緩衝食塩水＋０．１％のウシ血清アルブミン；Ｓｉｇｍａ）、トピラメート、ＥＰＯ［ｒｈＥＰＯ；０．２Ｍのクエン酸塩に５０μＭ入っているストックを０．５８５ｇ／ＬのＮａＣｌで希釈して燐酸塩緩衝食塩水＋０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；Ｓｉｇｍａ）中の濃度が適切な濃度になるようにした］またはトピラメートとＥＰＯの組み合わせを用いた処理を受けさせた。培養して３日目の時に前記培地を吸引で除去して新鮮な媒体および試験化合物と交換した。これらの細胞を１週間培養した時点で、１０％燐酸塩緩衝ホルマリンを用いて１５分間固着させた後、燐酸塩緩衝食塩水で濯ぎそしてブロッキング用血清（ウマ血清；燐酸塩緩衝食塩水で１：５０に希釈；Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）に３０分間入れた。培養物を再び燐酸塩緩衝食塩水で濯いだ後、一次抗体［微小管関連蛋白質−２（ＭＡＰ−２）は樹状突起過程の選択的マーカーである；抗マウスモノクローナル（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）；ＭＡＰ−２を抗体希釈剤（Ｚｙｍｅｄ）中で１：１０００に希釈］に入れて２時間インキュベートした。負の対照ウエルでは抗体希釈剤を単独でインキュベートした。ブランクのウエル（細胞なし）を抗体の有り無しでインキュベートすることで背景シグナルを測定した。培養物を再び燐酸塩緩衝食塩水で濯いだ後、蛍光標識を付けておいた二次抗体（ＦＩＴＣ；抗マウスＩｇＧ；ラット吸着；ＤＰＢＳで１：５０に希釈；Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ）に１時間入れた。培養物を最後に燐酸塩緩衝食塩水で濯いだ。次に、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ４０００蛍光平板読み装置を用いて前記平板を読み取った。軸索成長を対照（媒体；平均蛍光±ＳＥＭ）からの変化パーセントとして表した。
【００９１】
この上に記述した手順に従ってｒｈＥＰＯ、トピラメートおよびｒｈＥＰＯとトピラメートの組み合わせがラット皮質培養物における軸索成長を向上させる能力を測定し、その結果を表３に挙げた。この表に示した測定値は、各ケースまたは処理当たりに８回行った実験観察の平均パーセント変化（媒体対照からの）に相当する。省略形ＮＴを以下の表３で用いる場合、これは試験しなかった濃度を示す。
【００９２】
【表３】
2005501801.tif 000008
【００９３】
この上に挙げた結果は、皮質ニューロンをｒｈＥＰＯとトピラメートの両方で処理するといろいろな濃度において軸索成長が有意に向上することを示している。このデータは、ｒｈＥＰＯとトピラメートの両方を数種の特定濃度で投与した時の軸索成長助長効果の方が個別に試験したｒｈＥＰＯおよびトピラメートが示した軸索成長助長効果に比べて高いことを示していた。即ち、細胞培養物をｒｈＥＰＯとトピラメートの両方で処理すると皮質ニューロンに相乗的成長反応（＊）が得られ、そしてこのような相乗的反応は個々の処理に対する反応の合計から予測される効果よりも高かった。
【００９４】
前記検定の各々でｒｈＥＰＯとトピラメートの両方を同じ細胞培養物に添加した時に観察した相乗的軸索助長効果は、結果としてシナプシスの接触および連結の再樹立を助長しかつニューロンおよび神経の回路を安定にすることで神経細胞の維持および回復に向上した利点がもたらすと期待される。このことは、シナプシスの接触および連結の損失そしてニューロンおよび神経回路の顕著な崩壊に関連した神経学的機能不全の基となる病態生理学にとって利益が期待されると解釈される。
【００９５】
従って、神経学的機能不全を治療しようとする場合、１種以上のフラクトピラノーススルファメートをエリスロポイエチンとの共治療薬として投与してもよく、ここでは、前記フラクトピラノーススルファメート１種または２種以上の量と前記エリスロポイエチンの量をこれらが相乗効果をもたらすように選択する。より詳細には、前記フラクトピラノーススルファメートを約１０から１０００ｍｇの範囲の投薬量で投与しそして前記エリスロポイエチンを体重１ｋｇ当たり約１から１５０００Ｉ．Ｕ．、または約１から１００００Ｉ．Ｕ．／ｋｇから約１から１５０００Ｉ．Ｕ．／ｋｇの範囲の投薬量で投与する。
【００９６】
本発明の薬剤組成物を調製する時、１種以上のフラクトピラノーススルファメート、ＥＰＯまたはこれらの組み合わせを通常の薬剤配合技術に従って薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合するが、ここで、そのような担体は投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く態様な形態をとってもよく、例えばｉ．ｖ．無菌注射可能調剤の調製では適切な可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を用いて調製を行う。
【００９７】
そのような薬剤組成物１種または２種以上を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプレット、カプセル（各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる）、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。
【００９８】
固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料１種または２種以上を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分することができるように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を適切な量で含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【００９９】
錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分１種または２種以上を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、懸濁剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料、コーティングおよび他の不活性な薬剤用賦形剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１００】
経口または注射で投与するに適した液状の調剤を調製する時、本主要活性材料１種または２種以上を薬剤担体、例えば水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤担体と一緒に混合する。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。非経口投与に有用な形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を入れておいた等張性調剤を用いる。
【０１０１】
更に、別法として、本活性薬剤成分１種または２種以上を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬管理全体に渡って連続的であろう。
【０１０２】
本活性薬剤成分１種または２種以上を肺投与に適した安定な調剤として投与することも可能であり、例えばＣｏｌｉｎ他が米国特許第５，３５４，９３４号（ＷＩＰＯ公開ＷＯ  ９５／０３０３４）で開示した如く投与可能である。また、本活性薬剤成分１種または２種以上をスプレー乾燥調剤の形態で投与することも可能であり、例えば１９９９年１２月１４日付けで発行されたＭｅｈｔａ他の米国特許第６，００１，８００号に開示されている如く投与可能である。
【０１０３】
本活性薬剤成分１種または２種以上をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１０４】
また、本活性薬剤成分１種または２種以上の化合物を結合させた個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて本活性薬剤成分１種または２種以上を搬送することも可能である。また、本活性薬剤成分１種または２種以上を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、活性薬剤成分１種または２種以上を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などに結合させておくことも可能である。
【０１０５】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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