(57)【要約】  本発明は，燐誘導体をアルカロイドの有機溶液に加え、有機溶液がアルカロイドの反応生成物および燐誘導体の未反応残留物を含み、水で洗浄するアルカロイドを反応させる製造方法に関する。得られた反応生成物が薬剤として適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカロイドを反応させる製造方法であって、
ａ）少なくとも1つのアルカロイドを、少なくとも１つのアジリジン基を含む燐誘導体と高温の有機溶液、特に溶媒の沸点で、反応させて反応生成物を調製する工程と、      
ｂ）工程ａ）で得られた反応生成物を洗浄する工程から成り、反応生成物を水で洗浄することを特徴とする上記製造方法。
【請求項２】
燐誘導体がトリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物(CAS 52-24-4)である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルカロイドがケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)に含有されるアルカロイドから選択された請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
アルカロイドの混合物を反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
ケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)の全アルカロイドの混合物を反応させる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
溶媒がジクロロメタンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
洗浄工程の後、反応生成物を塩、特に水溶性塩に転換する請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
塩が塩化物である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１による製造方法で得られる反応生成物。
【請求項１０】
アルカロイド、トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物とのアルカロイド反応生成物およびトリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物の分解生成物を含む請求項９に記載の反応生成物の混合物。
【請求項１１】
ケリドニン、プロトピン、スチロピン、アロクリプトピン、ホモケリドニン、サンギナリン、ケラミジン、ケラミン、Ｌ−スパルテインおよびオキシケリドニンから成る群から選択された少なくとも一つのアルカロイドを含む請求項１０に記載の混合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の製造方法により得られた反応生成物の薬剤としての使用。
【請求項１３】
疾病あるいは癌、免疫の疾病および代謝病から成る群から選択された器質性機能障害の予防処置または治療用の薬剤調製のための請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
上記疾病が、アレルギー、骨粗鬆症、皮膚腫瘍、ウィルス感染、リューマチ性疾患、傷跡、手術後の傷、てんかんおよび多発性硬化症から成る群から選択された疾病である請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカロイドを燐誘導体と反応させる斬新な方法そしてその反応生成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルカロイドは異有機体での生物活性が知られている。例えば、ケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)の乳状の樹液は、いぼの治療として民間医療で長く知られてきた。ケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)は、３０を越えるアルカロイドを含んでいる、ケリドニンがそのうちの一つで組成の８０％以内を占める。
【０００３】
細胞増殖抑制性および／または発癌性の燐誘導体がアルカロイドに加えられる場合、開始する物質ほど有毒でないが、ある癌細胞系に対する細胞毒性の活性を有する合成生成物が得られる。
【０００４】
DE 2 028 330およびUS 3 865 830は、有機溶剤中でケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)から選択したアルカロイドとトリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物を反応させることにより、チオホスホルアミド−イソキノリン付加物の調製を開示している。
【０００５】
AT 354 644およびAT 377 988は、塩への転換による水溶性の形で用意された抗癌性燐化合物との反応によるアルカロイドの燐誘導体の調製の製造方法について記載している。開示された製造方法の不利な点は、反応生成物の水溶性塩への転換が不完全で、反応生成物の殆どの部分が水に不溶となる。
【０００６】
US 5 981 512は、AT 377 988 およびAT 354 644で開示された物質を放射線障害治療への使用を開示している。
【０００７】
前記特許に記載された化合物は異なる細胞増殖抑止活性および抗癌性活性を有している。アルカロイドの混合物、特にケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)の全アルカロイドが治療上特に有望で、その薬理活性は癌治療のいくつかの研究で実証された。調製の組成が臨床効果に重要であることが判明した。植物化学および植物治療の教示によれば、個々の組成のみならず反応アルカロイドの混合物全体が薬理学的に活性であると考えられる。
【０００８】
反応後の未反応試薬の残留物は合成混合物から取り除く。トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物が、ベンゼン、エーテルあるいはクロロホルムのような有機溶剤に可溶であるため、反応生成物をエーテルで洗うことにより合成混合物から未反応トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物を取り除くことが先行技術の製造方法で提案されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、燐誘導体とのアルカロイド反応生成物の斬新な製造方法の提供に関するもので、アルカロイドの水溶性形への転換を促進するものである。
特に、選択されたアルカロイドに加えてさらに、ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）の全アルカロイドも同じく転換し得ること、および可能な限り広い作用スペクトルを有した低い毒性の製薬の調製を意図している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は請求項1の特徴によって達成される。本発明のさらなる実施例および展開はサブクレームで示される。
【００１１】
本発明による製造方法は、アルカロイドあるいはアルカロイドの混合物を燐誘導体と有機溶媒中で反応させ、次に、反応生成物を水で洗うことから成る。燐誘導体は、好ましくは、少なくとも1つのアジリジン基を含む。水洗された反応生成物は水溶性形に転換し得る。特にそれが有毒の場合、その燐誘導体は水溶性であることが好ましい。
【００１２】
水による洗浄の結果、エーテルの爆発の危険に起因する複雑な安全対策をもはや取る必要がないので、実質的に、調製プロセスを単純化することが出来る。従って、産業規模の製造方法も問題無く行なうことができる。さらに、液−液分配で水溶性の成分が反応生成物から溶解そして削除されるので、薬理作用に決定的である反応生成物の組成を洗浄プロセスで変更できる。驚いたことに、水がさらに反応生成物に触媒効果があり、合成から得られた生成物の構造および組成に影響を及ぼすことが判明し、反応生成物の量が、有機溶剤で洗う場合よりも１０〜１５倍、水溶性形に転換することができる。
【００１３】
水の洗浄は、実質的に、後の反応生成物の水溶性形への転換を促進する状態に転換する。従って、この手段は、ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）のアルカロイドおよび他の出所からのアルカロイドにもふさわしい。本製造方法は、例えば、AT 377 988の請求項１に記載される抗癌性の燐化合物とのアルカロイド反応に使用することができる。図３で示される燐誘導体では、アジリジン基を有するのが特に適切である。
【００１４】
適切な有機溶媒としては反応させるアルカロイドが可溶となる試薬でよい。例えば、アルカロイドはジクロロメタンあるいはクロロホルムに溶かすことができる。
【００１５】
アルカロイドの反応は高温、好ましくは溶媒の沸点でおきる。
【００１６】
反応生成物は、好ましくは水洗後に水溶性の形に転換される。AT 377 988およびAT 354 644に記載された水溶性塩への転換プロセス、特に塩酸塩、によって実行できる。例えば、水洗した反応生成物を塩化水素ガス中に通過させるまたは塩酸溶液を加えることで、塩酸塩が沈澱する。反応生成物の水溶性塩は注射液の適用にふさわしい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の実施例では、薬局方でチオテパとして知られているトリス（1−アジリジニル）ホスフィン硫化物(CAS 52-24-4番) との反応を行なった。さらにシノニムとしてレーダテパ、腫瘍チオテパ、ＴＥＳＰＡ、テスパミン、チオホスファミデ、チオ−ＴＥＰＡ、チオトリエチレンホスホルアミド、ティホシル、トリアジリジニルホスフィン硫化物、N,N',N''-トリ-1,2-エタネジルホスホルチオーネトリアミド、N,N',N''-トリ-1,2-エタネジルチオホスホルアミド、トリ-（エチレンイミノ）チオホスホルアミド、N,N',N''-トリエチレンチオホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルトリアミド、ｍ−トリエチレンチオホスホルアミド、ｍ−トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物、トリエチレンチオホスホルアミド、トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物、トリス（エチレン−イミノ）チオ燐酸、ＴＳＰＡおよびＷＲ４５３１２がある。
【００１８】
本発明の更なる実施例の中で、アルカロイドの抽出物、任意には有機溶媒中のケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）の全アルカロイドを、トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物で反応させ、生じる反応生成物、任意には複合物、を少なくとも一度の水洗いを行う。トリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物が水の中で分解するので、この手段は、反応後の過剰なトリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物の転換されない残留物を有機相から除去できる。好ましくは、反応生成物を含む有機溶液を数回水洗し、毎回、水で飽和させる。特に望ましいのは、極めて有毒なトリス（1−アジリジニル）ホスフィン硫化物の余剰分が反応生成物から完全に除去されるまで洗浄を繰返す。
【００１９】
さらに、医用での副作用の原因そして肝臓の肝硬変を引き起こしうるので、有毒アルカロイドは、水の相で合成混合物から除去するか、または、それらの濃度を縮小する。エイムス試験によって、本発明による実施例の反応生成物が変異原性でないことが示された。
【００２０】
この反応生成物は、アルカロイドと反応したトリス（1−アジリジニル）ホスフィン硫化物の高分子量反応生成物、そしてトリス（1−アジリジニル）ホスフィン硫化物の分解生成物のアルカロイド複合体の混合物から成る。合成過程の結果、アルカロイドの可溶性は変わる。第三アルカロイドの濃度が増加すると第４アルカロイドの1つの濃度が減少する。反応生成物は、約30〜40%のトリス（1−アジリジニル）ホスフィン硫化物の反応生成物を有したケリドニウムアルカロイドの約60〜70%の複合体から成る。
【００２１】
第３ケリドニウムアルカロイドは成分の主要部分である。例えば、次の第３アルカロイドが合成混合物に含まれている：ケリドニン、プロトピン、スチロピン、アロクリプトピン、(−ホモケリドニン、ケラミジン、ケラミン、Ｌ−スパルテイン、ケリジメリン、ジヒドロサンギナリン、オキシサンギナリン、オキシケリドニンおよびメトキシケリドニン。
【００２２】
第４アルカロイド（例、ベルベリン）は、実質的には、液―液分配で合成混合物から水と共に除去かれる。記載した反応条件では、ベルベリンはトリス（1−アジリジニル）ホスフィン硫化物化合物を生成しない。
【００２３】
この実施例の反応生成物はエーテルで洗浄した反応生成物よりも良好な医学作用スペクトルを示す。それは、よく知られている細胞増殖抑制性薬剤とは対照的に、健康な細胞を攻撃することなく、アポトーシスによって癌細胞を破壊する。これは、治療に対する良好な許容性そして予防に使用する全体的な適応性をもたらす。取り扱いが単純で、治療の服用量に著しい副作用がない。合成混合物内の物質の相互作用が医薬効果の原因である。
【００２４】
ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）の全アルカロイドの反応生成物は、新陳代謝の調整に生物活性を示し、骨粗鬆症のような代謝病の疾病の予防および治療、また、リューマチ性疾患、アレルギー、ウィルス感染、てんかん、多発性硬化症、傷跡、皮膚腫瘍および手術後の傷にもふさわしい。
【００２５】
ケシ科クサノオウ（Chelidonium majus L.）の乾いた根の抽出物が、合成にスタートする材料として好ましく使用される。根は、葉あるいは茎よりも高いアルカロイド含有量を有している。
【００２６】
本発明の反応生成物は一般的な製薬の賦形剤として適している。特に溶液の場合、例えば注射または注入液として、または外用薬の場合、湿布または懸垂帯ベースとして。
【００２７】
下記の例は本発明を説明する。
【００２８】
例１
Ａ）アルカロイドの抽出
ａ．２５ｇのアルカロイド塩混合物を水で懸濁し、分離漏斗へ移す。ジクロロメタン１００ｍｌを追加後、分離漏斗を振とうする。そして有機相を分離し、ガラス瓶に濾過して入れる。
【００２９】
ｂ．混濁が生じるまで、１規定のNaOH(pH 8-9)を水性相に加える。ジクロロメタン１００ｍｌの追加の後に、混合を振とうする。その後、有機相を分離し、ステップaからのジクロロメタン相と結合させる。このプロセスを例えば3回繰り返す。有機相はろ過され結合する。
【００３０】
ｃ．水性相はNaOHを加えpHを１０に調節する。ジクロロメタンの追加の後に、混合物を振とうする。その後、有機相を分離、ろ過そして他の有機相と混合させる。水性相を今度はNaOHでpHを１３に調節し、そして抽出をジクロロメタンで繰り返す。
【００３１】
ｄ．結合した有機相を蒸発させて油のような茶色の物質を得る。
【００３２】
Ｂ）トリス（l―アジリジニル）ホスフィン硫化物との反応:
アルカロイド残留物をジクロロメタンで溶解し、そしてトリス（l―アジリジニル）ホスフィン硫化物を加える。その混合物を８０oＣで２時間溶かす。室温に冷却後、反応混合物が明確になる。そしてろ過を行い、ろ過物を分離漏斗の中で、２５０ｍｌの水で数回、例えば３回以上洗浄する。
【００３３】
Ｃ）塩化水素との反応
洗浄した溶液をガラスビーカーに移し、かき混ぜ、塩化水素ガスで飽和させると塩酸塩が沈殿する。沈殿生成物をろ過しジエチルエーテルで洗浄、乾燥後、水に溶解する。
【００３４】
ネズミでは、485mg/kgのＬＤ50値が、例lによる反応生成物から確定された。ハツカネズミおよびネズミの研究で、本発明の生成物が胸腺のホルモン調節を調整し、胸腺を削除した動物にチモシン状の活性を有する物質合成を引き起こすことを見出した。この結果は服用量依存である。その調製は動物実験において、末梢血のＴ−リンパ球の数を、５０％まで（処理前、4.04±0.43 x 109/l  処理後6.24 ± 0.73 x 109/l）増加させ、進入抗原への体液性免疫反応および脾臓細胞のナチュラルキラー細胞活性（対照群中の71.50 ± 9.10%に対して198.20 ± 17.69%）を調整し、および、白血球のインターフェロン遊離性を強める。動物実験の結果は臨床の観察によって確認された。したがって、免疫パラメータの改善は癌患者の中でも観察された。
【００３５】
例１から７０ｋｇの体重で調製約5mgの服用量が、予防と免疫の適用に使用することができる。癌治療の場合、２０ｋｇの体重について５ｍｇの調製投与が好ましい。
【００３６】
例２：高速液体クロマトグラム（ＨＬＰＣ）フィンガープリント
測定は傾斜モードにおけるイオン対逆相クロマトグラフィーと285nmのDAD検知器を使用したスペクトル測定で実行された。同時に、クロマトグラムは基準アルカロイドを使用した。さらに、HPLC-MSD分析を行なったピークが、アルカロイド以外のものはなかったことを示した。図１および２のHPLCダイアグラムは次の実験データに基づいて得られた:
【００３７】
クロマトグラフィーのパラメータ
カラム：LiChrospher 60 RP Select B, 5 mm, l25 x 24mm ID 
溶離液：Ａ）アセトニトリル２００ｍｌ、水８００ｍｌ、ヘキサスルホン酸  １．５ｇ、８５％リン酸０．３ｍｌ
Ｂ）アセトニトリル９００ｍｌ、水１００ｍｌ、ヘキサンスルホン酸  １．５ｇ、８５％リン酸０．３ｍｌ）
グラディエント  5 分 isocratically lOO% A;
２４分で４０％Ｂ
１分で１００％Ｂ
５分１００％Ｂ；
５分間１００％Ａと平衡
検知：２８５ｎｍ紫外光線
溶離液流量：１ｍｌ／分、３５分後に止める
注入量：１０μｌ
【００３８】
試料作成：反応前の抽出（図1）：２５ｍｇのアルカロイドを４０ｍｌのメタノールで超音波溶解し５０ｍｌまでにしてろ過膜でろ過する。
【００３９】
反応生成物(図2):反応生成物を塩酸塩に変換し、水に溶かして1mg/mlの濃度とし、2.5〜6.5のpHに調節する。
【００４０】
次の例は例１で記載された方法で得られた化合物（以降ウクラインと呼ぶ）の種々の適用を示す。
【００４１】
例３: タイプIおよびIIの骨粗鬆症:
ＩおよびIIタイプの骨粗鬆症患者３０人をウクラインで治療した。1mg/mlの濃度で５ｍｇの服用量を、各々、一週間に一度、１０週間にわたり静脈内投与した。治療の進行は、血液学的および生化学的パラメータの傾向、および血清濾胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモンおよびプロラクチン濃度の測定によってモニターされた。カルシウムと燐を血清と尿で測定した。3ヶ月間の治療後、臨床写真における好転および増加した肉体的活性がすべての患者のケースに見られた。処置の副作用は認められなかった。
【００４２】
例４:骨形成不全症:
タイプＩの骨形成不全症が１４歳の女性患者に診断された。エックス線写真は分散性の骨粗鬆症を示した。また、青い強膜、乳白色の歯(歯発生不全）、円錐形の胸部、脊柱側弯症および筋肉緊張低下が生じている。患者に、週一度5mgの服用量のウクラインを静脈内投与した。サイクル間に3か月の休止を備えた3つの治療サイクルを実行した。その処置は、筋肉機能における著しい好転を達成、強膜と歯は再び白くなった。脊柱側弯症は改善した。また、治療の理学演習の範囲は、より高い負荷能力に起因し、著しく増加し得た。患者の身体は、プロポーションが再び良くなった。体重および身体サイズは正常になった。エックス線写真は、骨の構造の回復を示した。Ｘ線写真には骨粗鬆症の検知できるサインはもはや無かった。
【００４３】
例５: 脊椎関節炎:
７１歳女性患者は可動に制限があり、背面下部の範囲(L1からL3の領域)に激しい痛みを訴えた。患者は、一週間に一度、5mgの服用量のウクラインを静脈内投与を受け、同様に圧迫ガーゼを４週間表面に施した。患者の状態は改善した。可動性は完全に回復した。
【００４４】
例６:潰瘍から生ずる皮膚損傷:
７歳の少年は、肩甲骨左に大きな潰瘍から生ずる手術後の皮膚損傷があった。傷跡は形成外科の適用には大きすぎた。患者は、l2週間の間ウクラインを含む圧迫ガーゼで皮相に治療した。傷跡は著しく改善した。潰瘍は後退し、また更に炎症は進まなかった。
【００４５】
例７:喘息アレルギー
咳と喘息発作の激しいアレルギーが、１２歳の男性患者に観察された。毎日5mgのウクライン服用量で3週間処置を施した。その後、患者の状態は劇的に改善し、また、治癒されたと考えられる。
【００４６】
例８:牛乳アレルギー
１２歳の男性患者が厳しい牛乳アレルギーに苦しみ、そしてアレルギー発作はミルク、例えばチョコレート、を含んでいる食物によっても引き起こされる。患者は、一日おきに2週間ウクラインを筋肉内に投与した。状態は著しく改善した。現在、患者は治癒されたと考えられる。
【００４７】
例９:猫アレルギー
９歳の女性患者は、激しい喘息発作を引き起こす猫アレルギーに苦しんでいた。患者は、5mgの服用量のウクラインで週に二度治療された。彼女の状況は改善し、また、現在治癒されたと考えられる。
【００４８】
例１０:帯状疱疹
６４歳の女性患者は、再発した帯状疱疹感染症と診断された。潰瘍を伴ったTh3-Th4領域の裂傷に沿った典型的な水泡が見つかった。ウクラインを、5mgの服用量を週に二度、８週間静脈内投与した。４年間、再発は観察されていない。
【００４９】
例１１: Ｃ型肝炎
Ｃ型慢性肝炎、HCV-RNA陽性およびHCV遺伝子型１ｂの４２歳の男性患者は、疲労、付随する苦痛および弱い体力を訴えていた。5mg服用量のウクラインを週に二度、5週間を静脈内投与された。治療の結果、患者は苦痛から解放され、一般的な状況は改善し、また、体力は増加した。現在、患者はHCV-RNA陰性である。
【００５０】
例１２:アレルギー
１２歳の患者A.N.は、喘息発症を含む激しい咳のアレルギー発作を持っていた。彼は、経口でウクライン5mg毎日投与の治療を受けた。４週間後、劇的な改善を示し、また、発作は発生しなかった。
【００５１】
例１３:手術後の傷（潰瘍化した皮膚損傷）
７歳の患者Ｓ．Ｄ．は、手術で左肩の範囲に大きな皮膚損傷を持っていた。皮膚損傷は形成再生には大きすぎた。患者は、ウクライン圧迫ガーゼで、3か月間局所的に治療を受けた。皮膚損傷はサイズで実質的に縮小した。潰瘍および炎症は見られない。
【００５２】
例１４:骨粗鬆症
６８歳の患者H.J.は、歩行困難で疲労があった。徹底的な臨床と検査室調査の結果、タイプＩの骨粗鬆症と診断された。1週当たり5mgのウクライン静脈内投与を10週間処置した後に、患者は好転を自覚した。骨密度、カルシウムそしてホルモンレベルに関して顕著な変化が検査室結果で確認された。
【００５３】
例１５:帯状疱疹
７歳の時に水痘を患った３７歳の患者K.R.は、現在、肋骨に沿って典型的な有痛性の皮膚発疹（帯状疱疹）が現れている。週に２回、４週間の5mgウクライン静脈内への処置後、6年間再発は見られなかった。
【００５４】
例１６: Ｂ型肝炎
４８歳の患者G.H.は、脱力感、疲労感および活力の減退を示していた。徹底的な臨床と検査室調査の診断:慢性Ｂ型肝炎、ＨＢS−Ａｇ陽性、血液中の増加した酵素レベル。週一度の5mgウクラインを静脈内に3か月処置した後、明確な自覚的改善および活力が増加した。ウイルス負荷の著しい減少および酵素レベルの正常化が、実験室テストで示された。
【００５５】
例１７:リューマチ性疾患、骨関節炎
７１歳の患者I.N.は、移動に制限があり、領域L1-L3に激しい背痛を持っていた。徹底的な臨床と放射線学調査の診断:骨関節炎（関節症）。処置: 週に二度、5mgウクラインを静脈内に6週間処置した。苦痛は明白に減少し、また、参考範囲と比較して、患者は、行動範囲の増加を達成した。
【００５６】
例１８:てんかん発作
４６歳の患者D.R.は、症状が悪化傾向にある複雑な焦点てんかん発作を持っていた。副作用としてアデノパシーを伴ったフェニトインの高服用量。10mgのウクラインを週に二度6週間の静脈内処置後、かなりの症状の減少が見られ、発作はまれになり、顕著では無くなった。抗てんかん性薬の服用量を更に減らすことが出来る。
【００５７】
例１９:多発性硬化症
３６歳の患者M.G.は、脚に説明し難い脱力感そして引き続き眩暈を感じた。発症間隔がより短くなった。徹底的な検査で多発性硬化症と診断された。理学療法が用いられたが成功しなかった。5mgウクラインを週に二度４ヶ月の静脈内処置後、発作間隔の長さが増加し、脚に一層の力を感じそして眩暈を感じない。
【００５８】
例２０:傷跡
患者I.N.は腹部の手術後に腹部に大きな硬質の傷跡があった。5mgウクラインを週に二度4週間の静脈内処置および局所の圧迫ガーゼで、明らかに好ましい美容結果がみられた。
【００５９】
例２１: インフルエンザ
２４歳の患者B.N.は、場合により肺炎を伴うインフルエンザ感染症を毎年患っていた。ウクラインを予防策として使用: 流行病発生前の期間に5mg、週に二度静脈内で、合計50mgの服用量。患者は現在4年間疾病なし。
【００６０】
例２２: タイプIIの糖尿病
６２歳の患者B.L.はタイプIIの糖尿病 （インシュリン非依存の糖尿病）を患って、グリピザイド（サルフォニアウレア：抗糖尿病剤）10mgの毎日の服用で治療されていた。患者は高血圧、節食にも拘わらず重量超過、疲労感、急速な疲労および低い活力を示した。5mgウクラインを週に二度2か月間の静脈内処理で、全体的な症状は改善し、活力は増加し、体重は減少した。グリピザイドは徐々に中止し、患者は現在調子がよい。
【００６１】
例２３: リハビリテーション
７４歳の患者O.L.は左股関節骨折をした。関節埋め込みの数時間の大手術後に、患者は寝たきりとなった。5mgウクラインを週に二度6週間の静脈内処理で、全般的な症状が明白に改善され、リハビリテーション期間が著しく短縮した。
【００６２】
例２４:チョコレートアレルギー
８歳の患者V.P.はチョコレートに対してアレルギーがあった。5mgウクラインを週に３回、４週間の経口服用で、アレルギー発作は生じなかった。
【００６３】
例２５:リハビリテーション
７８歳の患者J.R.は、胆石および胆嚢炎（胆嚢切除術）の手術を受けた。手術後、5mg ウクラインを、1週当たり3回を2週間経口で服用した。併発症無く、急速かつ問題無く回復した。患者は、予想より早く退院した。
【００６４】
例３〜２５において示される適用すべて、AT 377 988に記載の合成物で、わずかに少ない効果の場合もあるが、成功裡に実行されると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)の根の固有の全アルカロイド組成の高速液体クロマトグラム（HPLC）ダイアグラムである。
【図２】例1による調製の高速液体クロマトグラム（HLPC）フィンガープリントである。
【図３】適切な試薬として選択された燐誘導体である。
【図１】
2005509006.tif 000002
【図２】
2005509006.tif 000003
【図３（ａ）】
2005509006.tif 000004
【図３（ｂ）】
2005509006.tif 000005
【図３（ｃ）】
2005509006.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月3日(2003.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．アルカロイドを反応させる製造方法であって、
ａ）少なくとも1つのアルカロイドを、少なくとも1つのアジリジン基を含む燐誘導体と高温の有機溶液、特に溶媒の沸点で、反応させて反応生成物を調製する工程と、      
ｂ）工程ａ）で得られた反応生成物を洗浄する工程から成り、反応生成物を水で洗浄することを特徴とする上記製造方法。
【請求項２】
燐誘導体がトリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物(CAS 52-24-4)である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルカロイドがケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)に含有されるアルカロイドから選択された請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
アルカロイドの混合物を反応させる請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
ケシ科クサノオウ(Chelidonium majus L.)の全アルカロイドの混合物を反応させる請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
溶媒がジクロロメタンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
洗浄工程の後、反応生成物を塩、特に水溶性塩に転換する請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
塩が塩化物である請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一つに記載の製造方法で得られるアルカロイド反応生成物で、水の洗浄後の反応生成物が、
ａ）少なくとも一つのアジリジン基を含む第３アルカロイドと燐誘導体の反応から得られる誘導されたアルカロイドから成り、
ｂ）続く水溶性塩への転換を顕著に促進させる、好ましくは１０〜１５の係数、性質を有し、
ｃ）エーテルで洗浄した反応生成物よりも優れた医薬作用範囲を持ち、好ましくは健常細胞ではなく癌細胞を破壊する、
ｄ）水溶性の毒性アルカロイドまたは燐誘導体分解化合物の少ないまたは無い反応生成物。
【請求項１０】
アルカロイド、好ましくはトリス（１−アジリジニル）ホスフィン硫化物である燐誘導体とアルカロイドの反応生成物そして燐誘導体の分解生成物を含む混合物である請求項９に記載のアルカロイド反応生成物。
【請求項１１】
ケリドニン、プロトピン、スチロピン、アロクリプトピン、ホモケリドニン、サンギナリン、ケラミジン、ケラミン、Ｌ−スパルテインおよびオキシケリドニンから成る群から選択された少なくとも一つのアルカロイドの請求項９または１０に記載のアルカロイド反応生成物。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれか一つに記載されたアルカロイド反応生成物の薬剤として使用。
【請求項１３】
疾病あるいは癌、免疫の疾病および代謝病から成る群から選択された器質性機能障害の予防処置または治療用の調製製造のための請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
上記疾病が、アレルギー、骨粗鬆症、皮膚腫瘍、ウィルス感染、リューマチ性疾患、傷跡、手術後の傷、てんかんおよび多発性硬化症から成る群から選択された疾病である請求項１３に記載の使用。
【国際調査報告】
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2005509006.tif 000009
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