(57)【要約】本発明は、カテプシンＫ、Ｓ、ＢおよびＬ、特にはカテプシンＫなどのシステインプロテアーゼの阻害薬である新規なシアノアルキルアミノ誘導体に関するものである。それらの化合物を含む医薬組成物、それら化合物を用いての未調節のシステインプロテアーゼ活性、特にカテプシンＫが介在する疾患の治療方法、ならびにそれら化合物の製造方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物；ならびに個々の異性体および異性体混合物；ならびにそれの製薬上許容される塩。
【化１】
2005521639.tif 000068
［式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＯＲ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ２ＳＲ７、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｘ２ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｘ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２Ｓ（Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１０、−Ｘ２ＯＲ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２ＳＲ１０、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される基であり；Ｘ２は（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルケニレンであり；
Ｒ７は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１０は−Ｘ３Ｒ１１であり；Ｘ３は、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１１は、
（ｉ）（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ３−８）シクロアルケニル；
（ｉｉｉ）複素環アルキル；
（ｉｖ）複素環アルケニル；
（ｖ）（Ｃ６−１４）アリール；または
（ｖｉ）ヘテロアリール
のいずれかであり；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルは、独立に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−Ｘ３ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＳＲ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ３ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＳＲ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｘ３、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；あるいは
Ｒ１とＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）単環式シクロアルキレンまたは単環式複素環アルキレンを形成しており；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ｉ）（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン；
（ｉｉ）（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレン；
（ｉｉｉ）（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレン；
（ｉｖ）（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルケニレン；
（ｖ）（Ｃ７−８）スピロシクロアルキレン；
（ｖｉ）３〜７個の環原子を有する単環式複素環アルキレン；
（ｖｉｉ）７個もしくは８個の環原子を有する架橋多環式複素環アルキレン；
（ｖｉｉｉ）３〜７個の環原子を有する単環式複素環アルケニレン；
（ｉｘ）７個もしくは８個の環原子を有する架橋多環式複素環アルケニレン；
（ｘ）フェニレン；または
（ｘｉ）５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリーレン
を形成しており；さらに、前記単環式もしくは架橋シクロアルキレン、単環式もしくは架橋シクロアルケニレン、単環式もしくは架橋複素環アルキレン、または単環式もしくは架橋複素環アルケニレン環は、独立に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびオキソからなる群から選択される１個、２個または３個の基で置換されていても良く；前記フェニレンまたはヘテロアリーレン環は、独立にメチル、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、フッ素、（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、−（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンまたは３〜６個の環原子を有する単環式複素環アルキレンを形成しており；
Ａｒは、
（ｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１（Ａｒ１は、（Ｃ６−１２）アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである）；
（ｉｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２（Ａｒ１は上記で定義の通りである）；
（ｉｉｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３（Ａｒ１は上記で定義の通りである）；および
（ｉｖ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３−Ｘ６−Ａｒ４（Ａｒ１は上記で定義の通りである）
からなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、結合、（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１５）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−およびヘテロアルキレンからなる群から選択され；Ｘ４およびＸ７はさらに、（Ｃ２−６）アルク−１−イニルであることができ；Ｘ７およびＸ８は独立に結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、各Ｒ１５は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は独立に、
（ｉ）（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ３−８）シクロアルケニル；
（ｉｉｉ）複素環アルキル；
（ｉｖ）複素環アルケニル；
（ｖ）（Ｃ６−１４）アリール；および
（ｖｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ただし、６個より多い環原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであることができるのは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４のうちの一つのみであり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである場合、それは独立に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；Ｘ９は結合、（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルク−１−イニルであり；Ｒ１６は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｘ９ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７およびヘテロアルキルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；Ｘ９は、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７は（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
ただし、式Ｉの化合物に存在する環系は５個以下である。］
【請求項２】
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン、スピロシクロアルキレンまたは（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレンを形成しており；前記単環式アルキレンまたは架橋多環式シクロアルキレンがヒドロキシまたは（Ｃ１−３）アルキルで置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって、下記のものを形成している請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005521639.tif 000069
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレンを形成しており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレンを形成しており；Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；ＡｒがＡｒ１であり；Ａｒ１が独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；ＡｒがＡｒ１であり；Ａｒ１がヘテロアルキルで置換されたフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；ＡｒがＡｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であり；Ａｒ１がフェニルであり；Ｘ４が結合、−（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−または−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８である請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；ＡｒがＡｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であり；Ａｒ１がフェニルであり；Ｘ４がヘテロアルキレンである請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２が、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル−Ｎ−オキサイド）エトキシ］フェニル、４−（４−チオールフェニルスルファニル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル、４−チエン−２−イルフェニル、４−（３−アミノフェニル）フェニル、４−（ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル、４−（２−フェニルエチルスルフィニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］−フェニル、４−（２−アミノフェニルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（２−メチルフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（３−アミノフェニル−スルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２−クロロピリジン−３−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−アミノフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル−カルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（チエン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イル）エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルスルファニル）フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（４−［クロロフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル）］フェニル、３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ）フェニル、４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチル−オキシ］フェニル、４−（３−メチル−［１，３，５］オキサジアゾール−４−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］−フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルオキシ］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］−フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−４−イルカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）−エチル］フェニル、４−ベンジルスルファニルメチルフェニル、４−（ベンジルスルホニルメチル）フェニル、４−［３−（フラン−２−イルメチル−アミノカルボニル）プロピル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニルメチル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニルメチル］フェニル、４−（チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル）−フェニルまたは４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）フェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン；（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレン；（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレン；または（Ｃ７−８）スピロシクロアルキレンを形成しており、単環式シクロアルキレンがアルキルで置換されていても良く；
Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ａｒが、
（ｉ）独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１７および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであって、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；あるいは
（ｉｉ）ヘテロアルキルで置換されていても良いフェニル；
（ｉｉｉ）−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２であって、Ａｒ１がフェニルであり、Ｘ４が結合、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−および−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−からなる群から選択され、Ｘ７およびＸ８が独立に結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１５が水素または−（Ｃ１−６）アルキルであるもの；あるいはＸ４がヘテロアルキレンであり；Ａｒ２が、（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲ１６、ハロまたは−ＮＲ１６Ｒ１６で置換されていても良いフェニル；あるいは５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールであって、１個、２個もしくは３個の環原子が窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリール環がハロから選択される基で置換されていても良いもの；あるいは６個の環原子の複素環アルキル環であって、１個もしくは２個の環原子が独立に窒素または酸素から選択され、前記複素環アルキル環が（Ｃ１−６）アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６から選択される置換基で置換されていても良く、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるものであるもの；あるいは
（ｉｖ）Ａｒ３−Ｘ５−Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であって；Ａｒ１がフェニルであり；Ｘ４が結合または−ＣＯＣＨ２Ｓ−であり；Ａｒ２が窒素または硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール環または１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環アルキル環であり；Ｘ５が結合、−Ｏ−またはアルキレンであり；Ａｒ３が、ハロで置換されていても良いフェニル、１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環アルキル環であって（Ｃ１−６）アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６で置換されていても良く、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの、あるいは窒素または硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環であるもの
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６およびＲ６ａが下記のものを形成している請求項１３に記載の化合物。
【化３】
2005521639.tif 000070
【請求項１５】
Ａｒが、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（−ＮＨＣＯＣＨ３）フェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−チオールフェニル、４−イソプロピルオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ３）フェニル、３−フルオロフェニル、３−アミノフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ホルミルアミノフェニル、３−トリフルオロアセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−トリフルオロスルホニルオキシフェニル、３−カルボキシルフェニル、４−エチルスルファニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３，４−ジメチルスルファニルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）フェニル、４−（２−カルボキシエチル）フェニル、４−カルボキシメチル−フェニル、４−ヨードフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメチルスルファニルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルスルファニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルスルファニルフェニル、２−アミノエチルスルファニルフェニル、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−メチルアミノカルボニルメチルスルファニルフェニル、４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−フェニル、４−［２−アミノエチルスルファニル］フェニル、４−［２−（アセチルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（エチルスルホニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−［２−ヒドロキシエチル−スルファニル］フェニル、４−メトキシカルボニルメトキシフェニル、４−［１−エトキシカルボニルエチルスルファニル］フェニル、４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルまたは４−［２−ブロモエチルスルファニル］フェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル−Ｎ−オキサイド）エトキシ］フェニル、４−（４−チオールフェニルスルファニル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル、４−チエン−２−イルフェニル、４−（３−アミノフェニル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル−スルファニル）フェニル、４−（２−フェニルエチルスルフィニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］−フェニル、４−（２−アミノフェニルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（２−メチルフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（３−アミノフェニル−スルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２−クロロピリジン−３−イルカルボニル−アミノ）エチル−スルファニル］フェニル、４−（４−アミノフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル−カルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（チエン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イル）エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルスルファニル）フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（４−クロロフェニルメチル−アミノカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニル−メチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ）フェニル、４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチル−オキシ］フェニル、４−（３−メチル−［１，３，５］オキサジアゾール−４−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］−フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルオキシ］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］−フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−４−イルカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）−エチル］フェニル、４−ベンジルスルファニルメチルフェニル、４−（ベンジルスルホニル−メチル）フェニル、４−［３−（フラン−２−イルメチル−アミノカルボニル）プロピル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニルメチル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニルメチル］フェニル、４−（チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル）−フェニルまたは４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］フェニル、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−フェニル］フェニル、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル、４−［４−（ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］−フェニルまたは４−［４−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（２−フェニルエチルスルファニル）フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルエチルスルファニル）フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニルメチル−アミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニル、または４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−［２−アミノエチル−スルファニル］フェニル、４−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル］−フェニル、４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノエチルスルファニル］フェニルまたは４−［２−ブロモエチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル、４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］−フェニル、４−［４−（ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］フェニルまたは４−［４−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルフィニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（フェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジクロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ニトロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルカルボニルアミノベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−アミノベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ピリミジン−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］ベンゼン−スルホニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ピリジン−４−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−チオールフェニルスルファニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニルスルファニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（２−ピリジン−４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ピリジン−４−イルスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（２，４−ジクロロベンジルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−メチルピロリジン−２−イルメチルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ジメチルアミノフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミドＮ−オキサイド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）−シクロペンタンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−４−イルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキス−３−エンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（シクロヘキシルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−６−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキス−３−エン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−カルボキシメチルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−チエン−３−イルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−トリフルオロアセチルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−メチルスルホニルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−エトキシカルボニルメチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−４−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸シアノメチルアミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フェニルエチルスルフィニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フェニルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−アミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−クロロフェニルメチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−（２−クロロピリジン−３−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルカルボニルアミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−アセチルアミノエチルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−アミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−エチルスルホニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−メトキシベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−ジメチルスルホニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−メチルスルホニルオキシエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルメチル−スルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシカルボニルメチルオキシベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−エチルオキシカルボニルエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ピリジン−２−イルピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−４−イルカルボニルメチルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ピリミジン−２−イルピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル］−ベンゼンスルホニルメチル｝−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルオキシ）−ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノシクロプロピルアミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−４−イルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノエチルオキシ）−ベンゼンスルホニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチル）−ベンゼンスルホニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フラン−２−イルメチルアミノカルボニルエチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フラン−２−イルメチルアミノカルボニルエチル）−フェニルスルファニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ベンジルスルファニルメチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ブロモエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−６−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸シアノメチルアミド；
トランス−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸シアノメチルアミド；
トランス−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）−４−メチルシクロペンタンカルボン酸シアノメチルアミド；
トランス−３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）ビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸シアノメチルアミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）−５−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド；
シス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［１−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル）エチル］−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノカルボニル）プロピル］−フェニルスルファニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ／Ｓ）トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−５−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−２−［４−（ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノシクロプロピル）アミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−ヒドロキシプロピルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−チオールフェニルスルファニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−２−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロペンタンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド；
トランス−２−｛［（３−ブロモフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（３−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−２−｛［（３−アミノフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
３−｛［（トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］スルファニル｝安息香酸；
４−｛［（トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］スルファニル｝安息香酸；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［３−（ホルミルアミノ）フェニル］スルファニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−２−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−２−［（｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）メチル］−Ｎ−（シアノメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−ヨードフェニル）スルファニル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−ヨードベンゼンスルホニル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（｛［４−［メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝−メチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝メチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−［（シアノメチル）−２−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝シクロペンタンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝メチル）−シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−７−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−３−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−６−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−ヨードフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−［ヨードベンゼンスルホニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］ベンゼン｝スルホニル）メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（｛４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝スルファニル）メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（｛４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン｝スルホニル）メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−４−メチルシクロペンタン−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（｛４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝メチル）−シクロペンタン−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−５−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル｝メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（１−｛４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝エチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−２−（４−メトキシベンジルスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）シクロペンタン−カルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニルスルファニル］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド；
（１Ｒ／２，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル｝−メチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；および
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ベンジルスルホニルメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−メチルスルファニルフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロフェニルスルファニルメチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロフェニルスルファニルメチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；
（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−メチルスルファニルベンゼン）スルホニル］−メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；および
（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１８】
製薬上許容される賦形剤との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
製薬上許容される賦形剤との組み合わせで治療上有効量の請求項１７に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
カテプシンＫ活性が疾患の病状および／または症候に寄与する動物における疾患の治療方法であって、製薬上許容される賦形剤との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を前記動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
前記動物がヒトであり、前記疾患が骨粗鬆症である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
下記式４の中間体。
【化４】
2005521639.tif 000071
（式中、Ｒ１〜Ｒ６ａは上記の請求項１で定義の通りである。）
【請求項２３】
下記式５の中間体。
【化５】
2005521639.tif 000072
（式中、Ｒ１〜Ｒ６ａは上記の請求項１で定義の通りであり；ＬＧは脱離基である。）
【請求項２４】
下記式Ｉの化合物：
【化６】
2005521639.tif 000073
（式中、Ａｒ、Ｘ１、Ｒ１〜Ｒ６ａは上記の請求項１で定義の通りである。）の製造方法であって、
（Ａ）下記式５の化合物：
【化７】
2005521639.tif 000074
（式中、ＬＧは脱離基であり；Ｒ１〜Ｒ６ａは発明の概要で定義の通りである。）と式Ａｒ−（アルキレン）ｎＸ１Ｈ（Ｘ１は、−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ、Ａｒおよびｎは上記の請求項１で定義の通りである）とを反応させる段階；
（Ｂ）場合により、Ｘ１が−Ｓ−である上記段階Ａで得られた式Ｉの化合物を、Ｘ１が−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２−のいずれかである式Ｉの化合物に変換する段階；
（Ｃ）場合により、式Ｉの化合物を製薬上許容される塩に変換する段階；
（Ｄ）場合により、式Ｉの化合物の塩型を非塩型に変換する段階；
（Ｅ）場合により、個々の異性体を分離する段階；ならびに
（Ｆ）場合により、Ａｒ基およびＲ１〜Ｒ５基のいずれかを修飾する段階
を有する方法。
【請求項２５】
カテプシンＫ活性が疾患の病状および／または症候に寄与する動物における疾患の治療方法であって、（ｉ）治療上有効量のビスホスホン酸もしくはそれの酸エステルもしくはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）治療上有効量のエストロゲン受容体調節剤もしくはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される１以上の有効成分との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を前記動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
前記ビスホスホン酸が、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−クロロフェニルスルファニルメチレンビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸またはこれらの酸エステルまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ビスホスホン酸が、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩・３水和物またはそれの製薬上許容される塩である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
（ｉ）治療上有効量のビスホスホン酸もしくはそれの酸エステルもしくはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）治療上有効量のエストロゲン受容体調節剤もしくはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される１以上の有効成分との組み合わせで治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
前記ビスホスホン酸が、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸またはこれらの酸エステルまたはこれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記ビスホスホン酸が、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩・３水和物またはそれの製薬上許容される塩である請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１１月１３日出願の米国暫定特許出願６０／３５１３１６号（これの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、カテプシンＫ、Ｓ、ＢおよびＬなどのシステインプロテアーゼ、特にカテプシンＫの阻害薬である新規なシアノアルキルアミノ誘導体に関するものである。その化合物を含む医薬組成物、その化合物を利用する未調節システインプロテアーゼ活性、特にカテプシンＫ活性が介在する疾患の治療方法、ならびにその化合物の製造方法も開示されている。
【背景技術】
【０００３】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位にシステイン残基が存在することを特徴とするペプチダーゼ群である。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常な分解およびプロセシングに関連している。しかし、たとえば発現の増加または活性の強化の結果生じるシステインプロテアーゼの異常な活性は、病気に至る可能性がある。因みに、ある種のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍の浸潤、腎炎、マラリア、歯周疾患、変染色性白質ジストロフィーなどを含むいくつかの病態と関連している。たとえば、カテプシンＢのレベル上昇、およびこの酵素の再分配が腫瘍で認められていることから、腫瘍の浸潤および転移においてこの酵素が何らかの役割を果たしていることが示唆される。さらに、異常なカテプシンＢ活性は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、ニューモシスチスカリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、骨・関節障害などの病態と関連している。
【０００４】
カテプシンＫが破骨細胞および破骨細胞と関係のある多核細胞中で顕著に発現すること、およびそのコラーゲン溶解活性が高いことは、この酵素が、破骨細胞介在の骨吸収に関与しており、従って骨粗鬆症で起こるような骨の異常に関与することを示唆している。さらに、カテプシンＫの肺における発現、およびそのエラスチン溶解活性は、この酵素が肺の障害でも何らかの役割を果たしていることを示唆している。
【０００５】
カテプシンＬは、リソソームの正常なタンパク質分解、ならびに、これだけに限らないが、黒色腫の転移を含むいくつかの病態と関連している。カテプシンＳは、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、橋本甲状腺炎など（これらに限定されるものではない）のある種の自己免疫疾患；喘息（これに限定されるものではない）などのアレルギー障害；ならびに臓器移植または組織移植での拒絶反応（これらの限定されるものではない）などの同種免疫反応と関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
システインプロテアーゼ活性の上昇が疾患の病状および／または症候の一因となることが認められている疾患数を考慮すると、この酵素群の活性を阻害することが示される分子、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌおよび／またはＳの阻害剤である分子は、治療薬剤として有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物；ならびに個々の異性体および異性体混合物；ならびにそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【０００８】
【化１】
2005521639.tif 000002
式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−６）アルキルまたはアリール（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＯＲ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ２ＳＲ７、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｘ２ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｘ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２Ｓ（Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１０、−Ｘ２ＯＲ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２ＳＲ１０、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される基であり；Ｘ２は（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルケニレンであり；
Ｒ７は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１０は−Ｘ３Ｒ１１であり；Ｘ３は、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１１は、
（ｉ）（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ３−８）シクロアルケニル；
（ｉｉｉ）複素環アルキル；
（ｉｖ）複素環アルケニル；
（ｖ）（Ｃ６−１４）アリール；または
（ｖｉ）ヘテロアリール
のいずれかであり；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルは、独立に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−Ｘ３ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＳＲ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ３ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＳＲ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｘ３、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；あるいは
Ｒ１とＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）単環式シクロアルキレンまたは単環式複素環アルキレンを形成しており；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ｉ）（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン；
（ｉｉ）（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレン；
（ｉｉｉ）（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレン；
（ｉｖ）（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルケニレン；
（ｖ）（Ｃ７−８）スピロシクロアルキレン；
（ｖｉ）３〜７個の環原子を有する単環式複素環アルキレン；
（ｖｉｉ）７個もしくは８個の環原子を有する架橋多環式複素環アルキレン；
（ｖｉｉｉ）３〜７個の環原子を有する単環式複素環アルケニレン；
（ｉｘ）７個もしくは８個の環原子を有する架橋多環式複素環アルケニレン；
（ｘ）フェニレン；または
（ｘｉ）５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリーレン
を形成しており；さらに、前記単環式もしくは架橋シクロアルキレン、単環式もしくは架橋シクロアルケニレン、単環式もしくは架橋複素環アルキレン、または単環式もしくは架橋複素環アルケニレン環は、独立に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、フッ素、塩素およびオキソからなる群から選択される１個、２個または３個の基で置換されていても良く；前記フェニレンまたはヘテロアリーレン環は、独立にメチル、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、フッ素、（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、−（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンまたは３〜６個の環原子を有する単環式複素環アルキレンを形成しており；
Ａｒは、
（ｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１（Ａｒ１は、（Ｃ６−１２）アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである）；
（ｉｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２（Ａｒ１は上記で定義の通りである）；
（ｉｉｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３（Ａｒ１は上記で定義の通りである）；および
（ｉｖ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３−Ｘ６−Ａｒ４（Ａｒ１は上記で定義の通りである）
からなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、結合、（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１５）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−およびヘテロアルキレンからなる群から選択され；Ｘ４およびＸ７はさらに、（Ｃ２−６）アルク−１−イニルであることができ；Ｘ７およびＸ８は独立に結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、各Ｒ１５は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は独立に、
（ｉ）（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ３−８）シクロアルケニル；
（ｉｉｉ）複素環アルキル；
（ｉｖ）複素環アルケニル；
（ｖ）（Ｃ６−１４）アリール；および
（ｖｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ただし、６個より多い環原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであることができるのは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４のうちの一つのみであり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである場合、それは独立に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；Ｘ９は結合、（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルク−１−イニルであり；Ｒ１６は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｘ９ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７およびヘテロアルキルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；Ｘ９は、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７は（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
ただし、式Ｉの化合物に存在する環系は５個以下である。
【０００９】
１群においては、下記式Ｉの化合物；ならびに個々の異性体および異性体混合物；ならびにそれの製薬上許容される塩である。
【００１０】
【化２】
2005521639.tif 000003
式中、
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｒは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−６）アルキル、ハロ置換（Ｃ１−３）アルキル、−Ｘ２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２ＯＲ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ２ＳＲ７、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｘ２ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｘ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２Ｓ（Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｘ２ＮＲ９Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｒ１０、−Ｘ２ＯＲ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｘ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｘ２ＳＲ１０、−Ｘ２Ｓ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｘ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から選択される基であり；Ｘ２は（Ｃ１−６）アルキレンまたは（Ｃ２−６）アルケニレンであり；
Ｒ７は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ９は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ１０は−Ｘ３Ｒ１１であり；Ｘ３は、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１１は、
（ｉ）（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ３−８）シクロアルケニル；
（ｉｉｉ）複素環アルキル；
（ｉｖ）複素環アルケニル；
（ｖ）（Ｃ６−１４）アリール；または
（ｖｉ）ヘテロアリール
のいずれかであり；
前記シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルは、独立に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−Ｘ３ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＳＲ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
前記アリールまたはヘテロアリールは、独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ３ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＮＲ７Ｃ（ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、−Ｘ３Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ７、−Ｘ３ＳＲ７、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｘ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｘ３、Ｒ７およびＲ８は上記で定義の通りであり；あるいは
Ｒ１とＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）単環式シクロアルキレンまたは単環式複素環アルキレンを形成しており；
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一体となって、
（ｉ）（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン；
（ｉｉ）（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレン；
（ｉｉｉ）（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレン；
（ｉｖ）（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルケニレン；
（ｖ）３〜７個の環原子を有する単環式複素環アルキレン；
（ｖｉ）７個もしくは８個の環原子を有する架橋多環式複素環アルキレン；
（ｖｉｉ）３〜７個の環原子を有する単環式複素環アルケニレン；
（ｖｉｉｉ）７個もしくは８個の環原子を有する架橋多環式複素環アルケニレン；
（ｉｘ）フェニレン；または
（ｘ）５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリーレン
を形成しており；さらに、前記単環式もしくは架橋シクロアルキレン、単環式もしくは架橋シクロアルケニレン、単環式もしくは架橋複素環アルキレン、または単環式もしくは架橋複素環アルケニレン環は、独立に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１〜２個の基で置換されていても良く；前記フェニレンまたはヘテロアリーレン環は、独立にメチル、塩素、フッ素および臭素からなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良く；
Ｒ４およびＲ５は独立に、水素、フッ素、（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、−（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンまたは３〜６個の環原子を有する単環式複素環アルキレンを形成しており；
Ａｒは、
（ｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１（Ａｒ１は、（Ｃ６−１２）アリール、ヘテロアリール、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである）；
（ｉｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２（Ａｒ１は上記で定義の通りである）；
（ｉｉｉ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３（Ａｒ１は上記で定義の通りである）；および
（ｉｖ）−（Ｃ０−３）アルキレン−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３−Ｘ６−Ａｒ４（Ａｒ１は上記で定義の通りである）
からなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は独立に、結合、−（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１５）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−および−Ｘ７ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−からなる群から選択され；Ｘ７およびＸ８は独立に結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１５は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は独立に、
（ｉ）（Ｃ３−８）シクロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ３−８）シクロアルケニル；
（ｉｉｉ）複素環アルキル；
（ｉｖ）複素環アルケニル；
（ｖ）（Ｃ６−１４）アリール；および
（ｖｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
ただし、６個より多い環原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキル、複素環アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであることができるのは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４のうちの一つのみであり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４がシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環アルキルまたは複素環アルケニルである場合、それは独立に（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキリデン、（Ｃ１−６）アルキルイミノ、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；Ｘ９は結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７は、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；Ｘ９は、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６は各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７は（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；
ただし、式Ｉの化合物に存在する環系は５個以下である。
【００１１】
第２の態様において本発明は、１以上の製薬上好適な賦形剤と混合された式Ｉの化合物、個々の異性体、異性体混合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物に関するものである。式Ｉの化合物を含む医薬組成物はさらに、（ｉ）治療上有効量のビスホスホン酸もしくはそれの酸エステルもしくはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）治療上有効量のエストロゲン受容体作働薬もしくはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される１以上の有効成分を含むことができる。
【００１２】
本発明の組成物で使用されるビスホスホン酸は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸またはそれの酸エステルまたはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００１３】
この態様の１実施形態には、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸またはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。
【００１４】
第３の態様において本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＫの阻害が、疾患の病状および／または症状を予防、阻害または緩和することができる動物における疾患の治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物、個々の異性体、異性体混合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物を前記動物に投与する段階を有する方法に関するものである。ある好ましい方法は、前記疾患が骨粗鬆症であり、前記治療対象動物がヒトであるものである。特に好ましい方法は、治療対象動物として閉経後女性を含み、前記システインプロテアーゼはカテプシンＫ活性である。上記方法はまた、（ｉ）治療上有効量のビスホスホン酸またはそれの酸エステルまたはそれの製薬上許容される塩および（ｉｉ）治療上有効量のエストロゲン受容体作働薬またはそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される１以上の有効成分との組み合わせで式Ｉの化合物、個々の異性体、異性体混合物またはそれの製薬上許容される塩を含む医薬組成物を前記ヒトに投与することで行うことができる。好ましいビスホスホン酸は、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸モノナトリウム・３水和物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００１５】
第４の態様において本発明は、下記式４の中間体に関するものである。
【００１６】
【化３】
2005521639.tif 000004
式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ６ａは上記式Ｉで定義の通りである。好ましいＲ１〜Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａ基は、下記の「実施形態群」という標題のセクションに開示の通りである。
【００１７】
第５の態様において本発明は、下記式５の中間体に関するものである。
【００１８】
【化４】
2005521639.tif 000005
式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ６およびＲ６ａは上記の式Ｉで定義の通りであり、ＬＧは脱離基である。Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａ基の分類は、下記の「実施形態群」という標題のセクションに開示の通りである。ある分類において前記脱離基は、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。
【００１９】
第６の態様において本発明は、下記式Ｉの化合物：
【００２０】
【化５】
2005521639.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ６ａは発明の概要で定義の通りである）の製造方法であって、
（Ａ）式５の化合物：
【００２１】
【化６】
2005521639.tif 000007
（式中、ＬＧは脱離基であり；Ｒ１〜Ｒ６ａは発明の概要で定義の通りである）を式Ａｒ−Ｘ１Ｈの化合物（式中、Ｘ１は−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ＲおよびＡｒは発明の概要で定義の通りである）と反応させる段階；
（Ｂ）場合により、上記段階Ａで得られたＸ１が−Ｓ−である式Ｉの化合物をＸ１が−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２−である式Ｉの化合物に変換する段階；
（Ｃ）場合により、式Ｉの化合物を製薬上許容される塩に変換する段階；
（Ｄ）場合により、塩形態の式Ｉの化合物を非塩形態に変換する段階；
（Ｅ）場合により、個々の異性体を分離する段階；ならびに
（Ｆ）場合により、Ｘ１、ＡｒおよびＲ１〜Ｒ６基のいずれかを修飾する段階
上記の方法によって製造される化合物は、下記の「実施形態群」という標題のセクションに開示されているものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
定義
別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願に関して定義され、本セクションで示される意味を有する。
【００２３】
「アルキル」とは、別段の断りがない限り１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味し、例えば、（Ｃ１−６）アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２４】
「アルキレン」とは別段の断りがない限り、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐の飽和脂肪族の２価基を意味し、例えば（Ｃ１−６）アルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどがある。好ましくは（Ｃ１−６）アルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレンまたはイソプロピレンなどがある。（Ｃ０−３）−アルキレンという用語を用いる場合、それは共有結合（それがＣ０である場合）、メチレン、エチレンまたはプロピレン（それの全ての異性体を含む）を含む。
【００２５】
「アルケニレン」は別段の断りがない限り、炭素原子２〜６個を有する直鎖または分岐の不飽和脂肪族の２価基を意味し、例えば（Ｃ２−６）アルケニレンには−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などがある。好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２−である。
【００２６】
「アルキリデン」は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐の不飽和脂肪族の２価基を意味し、例えば（Ｃ１−６）アルキリデンには（＝ＣＨ２）、（＝ＣＨＣＨ３）、（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）などがある。好ましくは（＝ＣＨ２）である。
【００２７】
「アルキルイミノ」は、（＝ＮＲ）基であってＲが上記で定義のアルキル基であるものを意味し、例えば（Ｃ１−６）アルキルイミノには、（＝ＮＣＨ３）、（＝ＮＣＨ２ＣＨ３）、（＝ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、［＝ＮＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３］などがある。
【００２８】
「アシル」とは、−ＣＯＲ基であってＲが上記で定義のアルキルであるものを意味し、例えばアセチル、プロピオニルなどがある。
【００２９】
「アリール」とは、別段の断りがない限り、炭素原子６〜１４個を有する芳香族の単環式、多環式または縮合多環式の環系であって、それに含まれる各環が６個の環状構成員をからなるものを意味し、例えば（Ｃ６−１４）アリールにはフェニル、ナフタレニルまたはアントラセニルなどがあり、好ましくはフェニルである。
【００３０】
「動物」には、ヒト、ヒト以外の哺乳動物（例：イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例：鳥など）などがある。
【００３１】
「シクロアルキル」は別段の断りがない限り、３〜８個の環状炭素原子を有する飽和の単環式、多環式または縮合多環式の環系を意味し、例えば（Ｃ３−８）シクロアルキルにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどがあり、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３２】
「シクロアルケニル」は、指定数の環状炭素原子を有する部分不飽和の単環式、多環式または縮合多環式の環系を意味するか、他の形態では３〜８個の炭素環原子を有する。例えば（Ｃ３−８）シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、デカヒドロナフタレニルなどがある。好ましくは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
【００３３】
「架橋多環式シクロアルキレン」は別段の断りがない限り、７個もしくは８個の環炭素原子を有する飽和の２価架橋多環式環系を意味する。例えば、Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって架橋多環式シクロアルキレン部分を形成している場合、それには下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
【化７】
2005521639.tif 000008
【００３５】
「架橋多環式シクロアルケニレン」は別段の断りがない限り、７個もしくは８個の環炭素原子を有する部分不飽和の２価架橋多環式環を意味する。例として、下記のものなどの環などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
【化８】
2005521639.tif 000009
【００３７】
「架橋多環式複素環アルキレン」は別段の断りがない限り、７個もしくは８個の環原子を有する飽和の２価架橋多環式環系であって、その環原子の１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個が独立にＮ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルであり、ｎは０、１または２である）、好ましくはＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子部分であるものを意味する。例えばＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって架橋多環式複素環アルキレン部分を形成している場合、それには下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
【化９】
2005521639.tif 000010
【００３９】
「架橋多環式複素環アルケニレン」は別段の断りがない限り、７個もしくは８個の環原子を有する部分不飽和の２価架橋多環式環系であって、その環原子の１以上が独立にＮ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（式中、Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルであり、ｎは０、１または２である）、好ましくはＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子部分であるものを意味する。例えばＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって架橋多環式複素環アルケニレン部分を形成している場合、それには下記の環があるが、これに限定されるものではない。
【００４０】
【化１０】
2005521639.tif 000011
二重結合が上記の環における他の位置に移動可能であることは当業者には容易に理解されよう。
【００４１】
「疾患」には具体的には、動物または動物の部分のあらゆる不健康な状態が含まれ、またその動物に施した医学的または獣医学的治療により引き起こされるか、またはそれに付随して生じる不健康な状態、すなわち、そのような治療の「副作用」が含まれる。
【００４２】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４３】
「ハロ置換アルキル」は、アルキル基における１個、２個もしくは３個の水素原子が上記で定義のハロ基によって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリブロモメチル、クロロフルオロエチル、ジクロロフルオロエチル、クロロジフルオロメチルがあり、それらの全ての異性体などを含む。
【００４４】
「ヘテロアルキル」とは、上記で定義のアルキル基であって、そのアルキル基における１個または２個の炭素原子が独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−から選択される基によって置き換わっており、さらには前記アルキル基が、独立にハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０〜２の整数であり；Ｒａは水素、アルキル、ハロ置換アルキルまたはアシルであり；Ｒｂは水素、アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｃは水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり；Ｒｄは水素（ｎが０の場合）、アルキル、ハロ置換アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ）である）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いものを意味する。代表例には、２−メトキシエチルオキシ、２−ジメチルスルホニルアミノエチルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、２−メチルカルボニルアミノエチルスルファニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４５】
「ヘテロアルキレン」は、上記で定義のアルキレン基であって、１個もしくは２個の炭素原子が独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ３−、−ＮＨ−、ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−から選択される群によって置き換わっており、さらにはアルキレン基が独立にハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ｎは０〜２の整数であり、Ｒａは水素、アルキル、ハロ置換アルキルまたはアシルであり；Ｒｂは水素、アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｃは水素、アルキルまたはハロ置換アルキルであり；Ｒｄは水素（ｎが０の場合）、アルキル、ハロ置換アルキル、アミノ、（Ｃ１−６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノである）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いものを意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、環原子５〜１４個（別段の断りがない限り）を有する芳香族の単環式、多環式または縮合多環式環系であって、１個、２個または３個の環原子が独立にＮ、ＮＲ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは保護基であり；ｎは０、１または２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるものを意味する。代表例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、プテリジニル（pterdinyl）、ペリミジニル、１−メチルイミダゾリル、１−ベンジルイミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、［２，４′］ビピリジニリル、２−フェニルピリジニルなどがあるが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンの定義には、Ｎ−オキサイド誘導体（≡Ｎ＋→Ｏ−）、すなわち環における窒素原子が酸化されているものも含まれる。好適な保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルなどがある。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義のシクロアルキルであって、１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個の指定された環状炭素原子が独立にＮＲ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは保護基であり、ｎは０、１または２である）から選択されるヘテロ原子によって置き換わっているものを意味する。例えば複素環アルキルという用語には、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルなどが含まれる。複素環アルキルの定義には、Ｎ−オキサイド誘導体（≡Ｎ＋→Ｏ−）、すなわち環における窒素原子が酸化されているものも含まれる。好適な保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルなどがある。
【００４８】
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で定義のシクロアルケニルであって、１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個の指定された環状炭素原子が独立にＮ、ＮＲ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは保護基であり、ｎは０、１または２である）から選択されるヘテロ原子によって置き換わっているものを意味する。例えば複素環アルケニルという用語には、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキザリニル、テトラヒドロインドリルなどが含まれる。複素環アルケニルの定義には、Ｎ−オキサイド誘導体（≡Ｎ＋→Ｏ−）、すなわち環における窒素原子が酸化されているものも含まれる。好適な保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルなどがある。
【００４９】
「イミノ」は、−（＝ＮＨ）の基を意味する。
【００５０】
「異性体」は、分子式が同一であるが、それらの原子の結合の性質または順序が異なる、あるいはそれらの原子の空間配置が異なる式Ｉの化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いが鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、重ね合わせの不可能な鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」または時に「光学異性体」と呼ぶ。４個の異なった置換基に結合した炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。キラル中心が１個で、キラリティーが反対である２種のエナンチオマーを有する化合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。キラル中心が複数個ある化合物は、２ｎ−１個（ｎはキラル中心の数である）のエナンチオマーの対を有する。キラル中心が複数個ある化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる、ジアステレオマーの混合物として存在することができる。１個のキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間的な配置を指す。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置を特徴とし、カーン（Cahn）、インゴルド（Ingold）およびプレログ（Prelog）のＲ−およびＳ−順序付け則により記述される。立体化学命名法の規則、立体化学の決定方法、立体異性体の分離方法は、当分野で知られている（たとえば、″Advanced Organic Chemistry″, 3rd edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1985参照）。本願で式Ｉの化合物を記載するのに使用する名称および図には、可能な全ての立体異性体およびそれの混合物、ラセミ体その他が含まれることは明らかである。
【００５１】
「単環式シクロアルキレン」は別段の断りがない限り、飽和の２価単環式環を意味する。例えばＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって単環式シクロアルキレン部分を形成している場合、それには下記の環などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
【化１１】
2005521639.tif 000012
【００５３】
「単環式シクロアルケニレン」は別段の断りがない限り、３〜８個の環炭素原子を有する部分不飽和の２価単環式環を意味する。例えばＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって単環式シクロアルケニレン部分を形成している場合、それには下記の環などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
【化１２】
2005521639.tif 000013
【００５５】
「単環式複素環アルキレン」は別段の断りがない限り、３〜８個、好ましくは３〜６個の環原子を有する飽和の２価単環式環系であって、１以上、好ましくは１個、２個もしくは３個の環原子が独立にＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルであり、ｎは０、１または２である）から選択されるヘテロ原子部分であるものを意味する。例えばＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって単環式複素環アルキレン部分を形成している場合、それには下記の環などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
【化１３】
2005521639.tif 000014
【００５７】
「単環式複素環アルケニレン」は別段の断りがない限り、３〜８個、好ましくは３〜６個の環原子を有する部分不飽和の２価単環式環系であって、１以上の環原子が独立にＮ、ＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒは水素、（Ｃ１−６）アルキルであり、ｎは０、１または２である）、好ましくはＮＲ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択されるヘテロ原子部分であるものを意味する。例えばＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって単環式複素環アルキレン部分を形成している場合、それには下記の環などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
【化１４】
2005521639.tif 000015
【００５９】
「ニトロ」はＮＯ２基を意味する。
【００６０】
「場合により」または「場合によって」は、後述の結果または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、このような記述は、結果または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。例えば「Ａｒは−（Ｃ１−６）アルキルで置換されていても良い」という表現は、−（Ｃ１−６）アルキルが存在しても良いが存在する必要があるわけでなく、その記述はＡｒ基が−（Ｃ１−６）アルキルで置換されている状況とＡｒ基が−（Ｃ１−６）アルキルで置換されていない状況を含むことを意味している。
【００６１】
「オキソ」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【００６２】
疾患の「病状」とは、疾患の本質的な性質、原因、発生、ならびに疾患が進行した結果として生じる形態的および機能的変化を意味する。
【００６３】
「製薬上許容される」とは、一般に安全で、非毒性で、生物学的にも他の点においても望ましくなくはない薬剤組成物を調製するのに有用であることを意味し、これには動物への使用ならびにヒトに用いる薬剤としての使用が許容されるものが含まれる。
【００６４】
「製薬上許容される塩」とは、上記で定義した通りに薬剤として許容され、所望の薬理活性を有する式Ｉの化合物の塩を意味する。そのような塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マデリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸の付加塩が含まれる。  製薬上許容される塩には、存在する酸のプロトンが無機または有機の塩基と反応することができるときに形成される塩基の付加塩も含まれる。許容される無機塩基には、水酸化ナトリウム、カルボン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが含まれる。
【００６５】
本明細書で使用される「環系」とは、単環式、架橋または縮合２環式の環を意味する。
【００６６】
「スピロシクロアルキレン」とは、１個の炭素原子が両方の環に共通であるように結合している７個もしくは８個の環炭素原子を有する飽和２価多環式環系を意味する。例としては下記のような環などがあるが、それに限定されるものではない。
【００６７】
【化１５】
2005521639.tif 000016
【００６８】
本明細書で使用される「スルファニル」または「チオ」とは−Ｓ−基を意味する。
【００６９】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグを哺乳動物被験者に投与した場合に、in vivoで式Ｉによる活性親化合物を放出する化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物に存在する官能基の修飾を、その修飾がin vivoで開裂して親化合物を放出可能となるように行うことで製造される。プロドラッグには、化合物Ｉにおけるヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、in vivoで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る基に結合している式Ｉの化合物などがある。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例：酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）、カルバミン酸エステル（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の保護誘導体も含む。保護誘導体とは、反応性の部位または複数部位が保護基によって守られている式Ｉの化合物の誘導体を意味する。式Ｉの化合物の保護誘導体は、式Ｉの化合物の製造において有用であるか、あるいはそれ自体が活性なシステインプロテアーゼ阻害薬である場合もある。好適な保護基の総合的なリストがグリーンの著作（T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981）（それの開示内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。
【００７１】
本発明はまた、式Ｉの化合物のＮ−オキサイド誘導体も含む。式Ｉの化合物のＮ−オキサイド誘導体は、式Ｉの化合物が酸化を受けやすい位置に窒素原子を有する場合に形成することができる。
【００７２】
「チオキソ」は、＝（Ｓ）基を意味する。
【００７３】
「治療上有効量」とは、疾患を治療する目的で動物に投与した場合に、疾患のそのような治療を行う上で十分な量を意味する。
【００７４】
「治療」または「治療すること」は、本発明の化合物のあらゆる投与を意味し、
（１）疾患の素因があるが、疾患の病状または症候にまだ至っていないまたはそれがまだ見られない動物において疾患が発生するのを防止すること、
（２）罹患者の病状または症候を伴っているまたは示している動物において疾患を抑制すること（すなわち、病状および／または症候がさらに進展するのを阻止する）、あるいは
（３）罹患者の病状または症候を伴っているまたは示している動物において疾患を改善させること（すなわち、病状および／または症候を後退させる）
を含む。
【００７５】
命名法
式Ｉの化合物ならびにそれの製造で使用される中間体および原料は、特徴的な基が酸、エステル、アミドおよびアミジンのように主要基としての引用に関する優先順位低下に従うＩＵＰＡＣ命名法規則に従って命名される。例えば、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、Ｘ１がＳであり、Ａがシクロヘキシルであり、メチレンおよび−Ｃ＝Ｏ基への結合がトランスであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である式Ｉの化合物は、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドと命名され；
Ａｒが４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）フェニルであり、Ｘ１がＳＯ２であり、Ａがシクロヘキシルであり、メチレンおよび−Ｃ＝Ｏ基への結合がトランスであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるものは、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドと命名され；
Ａｒがベンゾオキサゾール−２−イルであり、Ｘ１がＳであり、Ａがシクロヘキシルであり、メチレンおよび−Ｃ＝Ｏ基への結合がトランスであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であるものは、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾオキサゾール−２−イル−スルファニルメチル）］シクロヘキサンカルボキサミドと命名される。
【００７６】
実施形態群
本発明の最も広い定義を発明の概要において記載しているが、以下においては式Ｉの化合物のある種の群について説明する。
【００７７】
（Ａ）ある分類群の化合物は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６アルキル）またはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；１小群においては水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（全ての異性体を含む）またはトリフルオロメチルであり；さらに別の小群では水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立に、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンもしくは（Ｃ３−６）単環式複素環アルキレンを形成しており；１群においてＲ４およびＲ５が水素、メチルもしくはエチルであり、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、２，３もしくは４−ピペリジニルまたは１，４−ピペラジニルを形成しているものである。１群においてＲ４およびＲ５は水素もしくはメチルであり、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピレンを形成しており；１小群においては、Ｒ４およびＲ５が水素である。
【００７８】
（Ｂ）別の好ましい化合物群は、
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン、スピロシクロアルキレンまたは（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレンを形成しており、前記単環式アルキレンまたは架橋多環式シクロアルキレンはヒドロキシまたは（Ｃ１−３）アルキルで置換されていても良く；１群においてＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレンまたは（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレンを形成しており、前記単環式アルキレンまたは架橋多環式シクロアルキレンはヒドロキシまたは（Ｃ１−３）アルキルで置換されていても良く；１小群においてＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって下記のもの：
【００７９】
【化１６】
2005521639.tif 000017
１群において、
【００８０】
【化１７】
2005521639.tif 000018
１群において、
【００８１】
【化１８】
2005521639.tif 000019
１小群において、
【００８２】
【化１９】
2005521639.tif 000020
本発明の例としては、
【００８３】
【化２０】
2005521639.tif 000021
またはこれらのジアステレオマー混合物を形成しているものである。
【００８４】
この群（Ｂ）の範囲内において、化合物の１小群は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；好ましくは水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（全ての異性体を含む）またはトリフルオロメチルであり；１小群において水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンまたは（Ｃ３−６）単環式複素環アルキレンを形成しており；１群において、Ｒ４およびＲ５が水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、２，３もしくは４−ピペリジニル、または１，４−ピペラジニルを形成しているものである。好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素、メチルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレンを形成しており；１小群においてＲ４およびＲ５は水素である。
【００８５】
この群（Ｂ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピルを形成しており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が水素であるものである。
【００８６】
（Ｃ）式Ｉの別の化合物小群は、
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレンまたは架橋シクロアルケニレン、１群において
【００８７】
【化２１】
2005521639.tif 000022
１小群において
【００８８】
【化２２】
2005521639.tif 000023
本発明の例においては、
【００８９】
【化２３】
2005521639.tif 000024
を形成しているものである。
【００９０】
この群（Ｃ）の範囲内において、化合物の１小群は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；１群において水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（全ての異性体を含む）またはトリフルオロメチルであり；１小群において水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンまたは（Ｃ３−６）単環式複素環アルキレンを形成しており；１群において、Ｒ４およびＲ５が水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、２，３もしくは４−ピペリジニルまたは１，４−ピペラジニルを形成しているものである。
【００９１】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５が水素、メチルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレンを形成しており、最も好ましくはＲ４およびＲ５が水素である。
【００９２】
この群（Ｃ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成しており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が水素であるものである。
【００９３】
（Ｄ）式Ｉの化合物の別の群は、
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となってフェニレンまたはヘテロアリーレン、小群においてメチル、塩素もしくはフッ素で置換されていても良いフェニレンを形成しているものである。
【００９４】
この群（Ｄ）の範囲内において、１化合物小群は、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；１群において水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（全ての異性体を含む）またはトリフルオロメチルであり；１小群において、水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４およびＲ５が独立に水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−６）単環式シクロアルキレンまたは（Ｃ３−６）単環式複素環アルキレンを形成しており；１群において、Ｒ４およびＲ５が水素、メチルまたはエチルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、テトラヒドロフラニル、２，３もしくは４−ピペリジニルまたは１，４−ピペラジニルを形成しているものである。
【００９５】
１群において、Ｒ４およびＲ５は水素、メチルであるか、あるいはＲ４とＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピレンを形成しており；１小群において、Ｒ４およびＲ５が水素である。
【００９６】
（ｉ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、さらに別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり；１小群において−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
ＡｒがＡｒ１であり；Ａｒ１が独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いフェニルまたはナフチル、１群においてフェニルであり；Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６が各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるものである。１群において前記フェニル環は、独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−ＮＲ１６Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。１群において前記フェニル環は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣ（ＣＨ３）３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＳＣＨＦ２、−ＳＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。１小群において前記フェニルは、独立にフッ素、臭素、塩素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨ、−ＳＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。
【００９７】
（ｉｉ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり、１小群において−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
ＡｒがＡｒ１であり；Ａｒ１がヘテロアルキルで置換されたフェニル、１群においてエトキシカルボニルメチルスルファニル、３−ヒドロキシプロピルスルファニル、２−アミノエチルスルファニル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル、２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルスルファニル、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、メチルアミノカルボニルメチルスルファニル、２−（アセチルアミノ）エトキシ、２−アミノエチルスルファニル、２−（アセチルアミノ）エチルスルファニル、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルスルファニル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−エチルスルファニル、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、メトキシカルボニルメトキシ、１−エトキシカルボニルエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは２−ブロモエチルスルファニルで置換されたフェニルであるものである。１小群においては、２−アミノエチルスルファニル、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−スルファニルまたは２−ブロモエチルスルファニルで置換されたフェニルである。
【００９８】
（ｉｉｉ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり、１小群において−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
ＡｒがＡｒ１であり；Ａｒ１が、独立にＮＲ（Ｒが水素またはメチルの場合）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５個もしくは９個の環原子のヘテロアリールであり；好ましくはＡｒ１が、−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良いイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イルまたはピリジン−４−イルであり；Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６が各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルである。好ましくはＡｒ１は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２ベンジルからなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イルまたはピリジン−４−イルである。１小群においてＡｒ１は、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イルまたはピリジン−４−イルである。
【００９９】
（ｉｖ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり、１小群において−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
ＡｒがＡｒ１であり；Ａｒ１が独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜６個の環原子の複素環アルキル、好ましくは−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良いモルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノであり；Ｘ９が、結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１６が各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；Ｒ１７が、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるものである。１群においてＡｒ１は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２ベンジルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いモルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノである。１小群においてＡｒ１は、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いモルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノである。
【０１００】
（ｖ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり、１小群において−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ａｒが、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（−ＮＨＣＯＣＨ３）フェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−チオールフェニル、４−イソプロピルオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ３）フェニル、３−フルオロフェニル、３−アミノフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ホルミルアミノフェニル、３−トリフルオロアセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−トリフルオロ−スルホニルオキシフェニル、３−カルボキシルフェニル、４−エチルスルファニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３，４−ジメチルスルファニルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）フェニル、４−（２−カルボキシエチル）フェニル、４−カルボキシメチル−フェニル、４−ヨードフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメチルスルファニルフェニル、４−エトキシカルボニル−メチルスルファニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルスルファニルフェニル、２−アミノエチルスルファニルフェニル、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、４−メチルアミノカルボニルメチルスルファニルフェニル、４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］フェニル、４−［２−アミノエチルスルファニル］フェニル、４−［２−（アセチルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（エチルスルホニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−［２−ヒドロキシエチルスルファニル］−フェニル、４−メトキシカルボニルメトキシフェニル、４−［１−エトキシカルボニルエチルスルファニル］フェニル、４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルまたは４−［２−ブロモエチルスルファニル］フェニルであるものである。１小群においてＡｒは、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−［２−アミノエチルスルファニル］フェニル、４−［２−（メチル−スルホニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル］フェニルまたは４−［２−ブロモエチルスルファニル］フェニルである。
【０１０１】
（ｖｉ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり、１小群において、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
ＡｒがＡｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であり；Ａｒ１がフェニルであり；
Ｘ４が、結合、−（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−および−Ｘ７ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−からなる群から選択され；Ｘ７およびＸ８が独立に、結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１５が水素または−（Ｃ１−６）アルキルであり；１群において、Ｘ４が結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２ＳＯ−、−（ＣＨ２）２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２−または−ＣＨ２ＳＣＨ２−であり；１群において、Ｘ４が結合、−ＣＨ２Ｓ−または−（ＣＨ２）２Ｓ−であり；あるいは
Ｘ４がヘテロアルキレンであり、１群において−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−であるものである。１小群においてＸ４は、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＣＨ２Ｓ−または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−であり；
Ａｒ２は、
（ａ）独立に−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いフェニルであって、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；１群において、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３および−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いフェニル；１小群において、独立にフッ素、臭素、塩素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、−Ｎ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いフェニル；あるいは
（ｂ）５、６または９個の環原子を有するヘテロアリールであって、１個、２個または３個のヘテロ原子が独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択され、前記環が−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良く、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；１群において前記ヘテロアリールは、イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリルまたはピリジン−４−イルであり、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの；あるいは
（ｃ）独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜６個の環原子の複素環アルキルであって、−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良く、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；１群において前記複素環アルキルは、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはチオモルホリノであり、それらは独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いもの
のいずれかである。
【０１０２】
１小群において、Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−は、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル−Ｎ−オキサイド）エトキシ］フェニル、４−（４−チオールフェニルスルファニル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル、４−チエン−２−イルフェニル、４−（３−アミノフェニル）フェニル、４−（ピリジン−４−イルスルファニル）フェニル、４−（２−フェニルエチルスルフィニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］−フェニル、４−（２−アミノフェニルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（２−メチルフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（３−アミノフェニル−スルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２−クロロピリジン−３−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−アミノフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル−カルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（チエン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−２−（フラン−２−イル）エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルスルファニル）フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（４−［クロロフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル）］フェニル、３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ）フェニル、４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチル−オキシ］フェニル、４−（３−メチル−［１，３，５］オキサジアゾール−４−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］−フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルオキシ］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］−フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−４−イルカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）−エチル］フェニル、４−ベンジルスルファニルメチルフェニル、４−（ベンジルスルホニルメチル）フェニル、４−［３−（フラン−２−イルメチル−アミノカルボニル）プロピル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニルメチル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニルメチル］フェニル、４−（チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル）−フェニルまたは４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）フェニルである。１小群において、−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２は、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（２−フェニルエチルスルファニル）フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルエチルスルファニル）フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニルまたは４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）フェニルである。
【０１０３】
（ｖｉｉ）上記の群および小群（Ａ−Ｄ）の範囲内において、別の化合物小群は、
Ｘ１が−Ｏ−、Ｓまたは−ＳＯ２−であり、１群において−ＳＯ２−であり；
ＡｒがＡｒ３−Ｘ５−Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であり；Ａｒ１が、フェニルまたはヘテロアリールであり、好ましくはフェニル、イミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イルまたはピリジニルであり、１小群においてフェニルであり；
Ｘ４が、結合、−（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−および−Ｘ７ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−からなる群から選択され；Ｘ７およびＸ８が独立に、結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり；Ｒ１５が水素または−（Ｃ１−６）アルキルであり；好ましくはＸ４が、結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、Ｏ、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり、好ましくは結合または−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−であり；
Ａｒ２が、
（ａ）独立に−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いフェニルであって、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３および−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；１小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの；あるいは
（ｂ）独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５個もしくは９個の環原子を有するヘテロアリールであって、好ましくはイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イル、ピリジン−４−イルであり、−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ)２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良く、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；好ましくは前記ヘテロアリール環は、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−ＳＯ２フェニルおよび−ＳＯ２ベンジルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；１小群において前記ヘテロアリール環は、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの；あるいは
（ｃ）独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜６個の環原子の複素環アルキルであって、−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良く、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；好ましくは前記複素環アルキル環は、ピロリジノ、ピペラジノまたはピペリジノであり、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−ＳＯ２フェニル、−ＳＯ２ベンジルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの
のいずれかであり；
Ｘ５が結合、−（Ｃ１−６）アルキレン、−Ｘ７ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−Ｘ７ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−および−Ｘ７ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−からなる群から選択され、Ｘ７およびＸ８が独立に結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１５が水素または−（Ｃ１−６）アルキルであり；好ましくはＸ４が結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；好ましくはＸ５が結合または−Ｏ−であり；
Ａｒ３が、
（ａ）独立に−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１６Ｒ１６、−ＸＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６、−Ｘ９ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１６）ＯＲ１６−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いフェニルであって、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；１小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨまたは−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの；あるいは
（ｂ）独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５個もしくは９個の環原子のヘテロアリールであって、好ましくはイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、チアゾール−４−イルまたはピリジン−４−イルであり、−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良く、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり；好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−ＳＯ２フェニルおよび−ＳＯ２ベンジルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；１小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの；あるいは
（ｃ）独立にＮＲ（Ｒは水素またはメチルである）、ＳまたはＯからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５〜６個の環原子の複素環アルキルであって、モルホリノ、ピロリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、チオモルホリノであり、−（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｘ９ＳＲ１６、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、−Ｘ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７および−Ｘ９ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７で置換されていても良く、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合で独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；好ましくは、独立にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シアノ、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ニトロ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨフェニル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−ＳＯ２フェニルおよび−ＳＯ２ベンジルからなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良く；１小群において、独立にフッ素、臭素、メチル、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＯＨおよび−ＳＯ２ＣＨ３からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の基で置換されていても良いもの
のいずれかである化合物である。
【０１０４】
最も好ましくは、Ａｒ３−Ｘ５−Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−は、４−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］フェニル、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル、４−［４−（ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］−フェニルまたは４−［４−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニルメチルスルファニル］フェニルである。特に好ましくは、Ａｒ３−Ｘ５−Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−は、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］フェニルまたは４−［４−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニルメチルスルファニル］フェニルである。
【０１０５】
（Ｅ）式Ｉの化合物の別の好ましい群は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；
Ｒ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−７）単環式シクロアルキレン；（Ｃ７−８）架橋多環式シクロアルキレン；（Ｃ３−７）単環式シクロアルケニレン；または（Ｃ７−８）スピロシクロアルキレンを形成しており、単環式シクロアルキレンがアルキルで置換されていても良く；好ましくはＲ６およびＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となって、
【０１０６】
【化２４】
2005521639.tif 000025
を形成しており；
Ｘ１が−Ｓ−または−ＳＯ２−であり；
Ａｒが、
（ｉ）独立に（Ｃ１−６）アルキル、シアノ、ハロ、ハロ置換（Ｃ１−４）アルキル、ニトロ、−Ｘ９ＮＲ１６Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｘ９ＯＲ１６、−Ｘ９Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１７および−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであって、Ｘ９が結合または（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ１７が（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの；あるいは
（ｉｉ）ヘテロアルキルで置換されたフェニル、エトキシカルボニルメチルスルファニル、３−ヒドロキシプロピルスルファニル、２−アミノエチルスルファニル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル、２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルスルファニル、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、メチルアミノカルボニルメチル−スルファニル、２−（アセチルアミノ）エトキシ、２−アミノエチルスルファニル、２−（アセチルアミノ）エチルスルファニル、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルスルファニル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−エチルスルファニル、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル、２−ヒドロキシエチルスルファニル、メトキシカルボニルメトキシ、１−エトキシカルボニルエチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは２−ブロモエチルスルファニルで置換されたフェニル；１小群において、２−アミノエチルスルファニル、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル−スルファニルまたは２−ブロモエチルスルファニルによって４位で置換されたフェニル；あるいは
（ｉｉｉ）Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であって、Ａｒ１がフェニルであり、Ｘ４が結合、−Ｘ７ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｘ７ＯＸ８−、−Ｘ７ＳＸ８−、−Ｘ７Ｓ（Ｏ）Ｘ８−および−Ｘ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−からなる群から選択され、Ｘ７およびＸ８が独立に結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１５が水素または−（Ｃ１−６）アルキルであるもの；好ましくはＸ４が結合、−ＣＨ２ＮＨＣＯ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｓ−、−（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）２ＳＯ−、−（ＣＨ２）２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２ＳＣＨ２−または−ＣＨ２ＳＣＨ２−であり；好ましくはＸ４が結合、−ＣＨ２Ｓ−または−（ＣＨ２）２Ｓ−であり；あるいは
Ｘ４がヘテロアルキレンであり、好ましくは−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−（ＣＨ２）ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−であり；１小群においてＸ４が−（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ−、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｓ−、−ＣＯＣＨ２Ｓ−または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｓ−であり；
Ａｒ２が、（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲ１６、ハロまたは−ＮＲ１６Ｒ１６で置換されていても良いフェニル；あるいは５個もしくは６個の環原子を有するヘテロアリールであって、１個、２個もしくは３個の環原子が窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記ヘテロアリール環がハロから選択される基で置換されていても良いもの；あるいは６個の環原子の複素環アルキル環であって、１個もしくは２個の環原子が独立に窒素または酸素から選択され、前記複素環アルキル環が（Ｃ１−６）アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６から選択される置換基で置換されていても良く、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるものであるもの；あるいは
（ｉｖ）Ａｒ３−Ｘ５−Ａｒ２−Ｘ４−Ａｒ１−であって；Ａｒ１がフェニルであり；Ｘ４が結合または−ＣＯＣＨ２Ｓ−であり；Ａｒ２が窒素または硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロアリール環または１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環アルキル環であり；Ｘ５が結合、−Ｏ−またはアルキレンであり；Ａｒ３が、ハロで置換されていても良いフェニル、１個もしくは２個の窒素原子を有する６員複素環アルキル環であって（Ｃ１−６）アルキルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６で置換されていても良く、Ｒ１６が各場合において独立に水素、（Ｃ１−６）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１−３）アルキルであるもの、あるいは窒素または硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環であるもの
である化合物である。
【０１０７】
１小群においてＡｒは、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−（−ＮＨＣＯＣＨ３）フェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３−メチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−チオールフェニル、４−イソプロピルオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−（−ＮＨＣＯＣＨ３）フェニル、３−フルオロフェニル、３−アミノフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ホルミルアミノフェニル、３−トリフルオロアセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−トリフルオロスルホニルオキシフェニル、３−カルボキシルフェニル、４−エチルスルファニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、３，４−ジメチルスルファニルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）フェニル、４−（２−カルボキシエチル）フェニル、４−カルボキシメチル−フェニル、４−ヨードフェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル）フェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメチルスルファニルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルスルファニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルスルファニルフェニル、２−アミノエチルスルファニルフェニル、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−メチルアミノカルボニルメチルスルファニルフェニル、４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−フェニル、４−［２−アミノエチルスルファニル］フェニル、４−［２−（アセチルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（エチルスルホニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−［２−ヒドロキシエチル−スルファニル］フェニル、４−メトキシカルボニルメトキシフェニル、４−［１−エトキシカルボニルエチルスルファニル］フェニル、４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニルまたは４−［２−ブロモエチルスルファニル］フェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル−Ｎ−オキサイド）エトキシ］フェニル、４−（４−チオールフェニルスルファニル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル、４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル、４−チエン−２−イルフェニル、４−（３−アミノフェニル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル−スルファニル）フェニル、４−（２−フェニルエチルスルフィニル）フェニル、４−（４−メトキシフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］−フェニル、４−（２−アミノフェニルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（２−メチルフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルスルファニル）フェニル、４−（３−アミノフェニル−スルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（２−クロロピリジン−３−イルカルボニル−アミノ）エチル−スルファニル］フェニル、４−（４−アミノフェニルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル−カルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（チエン−２−イルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−フェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イル）エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−（１−メチルピペリジン−４−イルスルファニル）フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（４−クロロフェニルメチル−アミノカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニル）フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニル−メチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルファニル］フェニル、３−フルオロ−４−（ピリミジン−２−イルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ）フェニル、４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニル］フェニル、３−フルオロ−４−［２−（フェニル）エチルスルホニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノカルボニルメチル−オキシ］フェニル、４−（３−メチル−［１，３，５］オキサジアゾール−４−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］−フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イルカルボニルアミノ）−エチルオキシ］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］−フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−４−イルカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチル）フェニル、４−［２−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）−エチル］フェニル、４−ベンジルスルファニルメチルフェニル、４−（ベンジルスルホニル−メチル）フェニル、４−［３−（フラン−２−イルメチル−アミノカルボニル）プロピル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニルメチル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルホニルメチル］フェニル、４−（チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル）−フェニルまたは４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニル）フェニル、４−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］フェニル、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−フェニル］フェニル、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］フェニル、４−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル、４−［４−（ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］−フェニルまたは４−［４−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニルである。１小群においてＡｒは、４−［２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル］フェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニル、４−［２−（ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］フェニル、４−（２−フェニルエチルスルファニル）フェニル、４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、３−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルエチルスルファニル）フェニル、４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−フェニル、４−（２−クロロフェニルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルアミノ−カルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニルメチル−スルファニル］フェニル、４−（３−ジメチルアミノフェニルメチル−アミノカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−［２−（ピリジン−４−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル］フェニル、４−（４−メトキシフェニルメチルアミノカルボニル−メチルスルファニル）フェニル、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）フェニル、４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−［２−アミノエチル−スルファニル］フェニル、４−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチルスルファニル］−フェニル、４−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノエチルスルファニル］フェニルまたは４−［２−ブロモエチルスルファニル］フェニル、４−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニル、４−［４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル］−フェニル、４−［４−（ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］フェニルまたは４−［４−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニル−メチルスルファニル］フェニルである。
【０１０８】
上記の好ましい実施形態について言及する場合、それは特定および好ましい基の全ての組み合わせを包含するものである。
【０１０９】
式Ｉの化合物の例を以下に列記するが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−１）−］ｍ／ｚ＝３０５．２；
２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルフィニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（フェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジクロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサン−カルボキサミド；
１３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
１４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ニトロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
２２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
２３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド［ＡＰＣＩ、（Ｍ−１）−］ｍ／ｚ＝３３７．１；
２４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルカルボニルアミノベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
２５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
２８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−アミノベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
３４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
３５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ピリミジン−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
３８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］ベンゼン−スルホニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
３９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ピリジン−４−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
４１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（５−メトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
４２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシベンジルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
４３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−チオールフェニルスルファニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
４４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニルスルファニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（２−ピリジン−４−イル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
４６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ピリジン−４−イルスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（２，４−ジクロロベンジルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（２，４−ジクロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−メチルピロリジン−２−イルメチルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．６５（１Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ：８．０Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ：８．０Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．４（６Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．１０（８Ｈ、ｍ）；ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋１：４０１．９；
５０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ジメチルアミノフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
５１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ジメチルアミノベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
５２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
５３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
５４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
５５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−ジメチルアミノプロピルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
５６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミドＮ−オキサイド；
５７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
５８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
５９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）−シクロペンタンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０３．２；
６０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−４−イルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
６１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
６２．トランス−Ｎ−シアノメチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキス−３−エンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３５．０；
６３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（シクロヘキシルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
６４．トランス−Ｎ−シアノメチル−６−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキス−３−エン−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６２．９；
６５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−カルボキシメチルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４５．１；
６６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−チエン−３−イルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−トリフルオロアセチルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３９８．１；
６８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−メチルスルホニルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３８０．１；
６９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−エトキシカルボニルメチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
７０．（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−４−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸シアノメチルアミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４５．２；
７１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．５０（１Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．００（２Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｍ）、３．２６（５Ｈ、ｍ）、３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．００（７Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．１０（４Ｈ、ｍ）；ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋１：４９６．４；
７２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
７３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−４−イルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
７４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フェニルエチルスルフィニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
７５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フェニルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
７６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−アミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
７７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−クロロフェニルメチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
７８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
７９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−（２−クロロピリジン−３−イルカルボニルアミノ）エチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルカルボニルアミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
８３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−アセチルアミノエチルオキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ジメチルアミノフェニルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１：５４３．３；
８５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−アミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
８８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１：５１５．１；
８９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−エチルスルホニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
９０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
９１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−メトキシベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
９２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
９３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−クロロフェニルメチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
９４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−ジメチルスルホニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
９５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−メチルスルホニルオキシエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．５５（１Ｈ、ｍ）、７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ：５．２Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ：６．４Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．２０（３Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ：１４Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳ：Ｍ−１：４７３．１；
９６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルメチル−スルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
９７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
９８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシカルボニルメチルオキシベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
９９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−エチルオキシカルボニルエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１００．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ピリジン−２−イルピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−４−イルカルボニルメチルオキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ：５．６Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、５．０５（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ：４．８Ｈｚ）、３．４２（８Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｍ）、２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．３３（１０Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋１：５１９．２；
１０３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ピリミジン−２−イルピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルホニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−４−イルカルボニルメチルスルファニル］−ベンゼンスルホニルメチル｝−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルオキシ）−ベンゼン−スルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０７．２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノシクロプロピル）アミド；
１０８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−４−イルメチルアミノカルボニルメチル−スルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１０９．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−３−イルオキシエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ：６．０Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｍ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ：４．８Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ：８．８および１．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ：８．８および１．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、４．３５（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ：５．６Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ：１４．４Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．００（２Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝４７４．１ａｍｕ；
１１１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルカルボニルアミノエチルオキシ）−ベンゼンスルホニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１３．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（フラン−２−イルメチルアミノカルボニルメチル）−ベンゼンスルホニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フラン−２−イルメチルアミノカルボニルエチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フラン−２−イルメチルアミノカルボニルエチル）−フェニルスルファニル−メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ベンジルスルファニルメチル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１１７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ブロモエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ−１：４５９．３；
１１８．トランス−６−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸シアノメチルアミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１７．０；
１１９．トランス−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸シアノメチルアミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４９．０；
１２０．トランス−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）−４−メチルシクロペンタンカルボン酸シアノメチルアミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０５．１；
１２１．トランス−３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）ビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸シアノメチルアミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝４０６．４ａｍｕ３７９．１；
１２２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）−５−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１９．２；
１２３．シス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；
１２４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［１−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル）エチル］−シクロヘキサン−カルボキサミド；
１２５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノカルボニル）プロピル］−フェニルスルファニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
１２６．（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
１２７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
１２８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１２９．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，５Ｒ／Ｓ）トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−５−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３７９．２；
１３０．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−１）−］ｍ／ｚ＝３６５．０；
１３１．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
１３２．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピペリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
１３３．トランス−２−［４−（ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボン酸（１−シアノシクロプロピル）アミド；
１３４．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
１３５．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（フラン−２−イルメチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；
１３６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３−ヒドロキシプロピルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
１３７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−チオールフェニルスルファニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
１３８．トランス−２−｛［（４−クロロフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロペンタンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０７．２；
１３９．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝２９１．２；
１４０．トランス−２−｛［（３−ブロモフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６６．６；
１４１．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（３−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０５．１；
１４２．トランス−２−｛［（３−アミノフェニル）スルファニル］メチル｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０２．１；
１４３．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３５５．１；
１４４．３−｛［（トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］スルファニル｝安息香酸；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３１．０；
１４５．４−｛［（トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］スルファニル｝安息香酸；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３１．０；
１４６．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（３−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０３．０；
１４７．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［３−（ホルミルアミノ）フェニル］スルファニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３０．２；
１４８．トランス−２−（｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］スルファニル｝メチル）−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４４．０；
１４９．トランス−２−［（｛３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）メチル］−Ｎ−（シアノメチル）−シクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４５８．１；
１５０．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−ヨードフェニル）スルファニル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３９８．９；
１５１．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−ヨードベンゼンスルホニル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミドＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４３１．１；
１５２．（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３１６．９；
１５３．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４７．１；
１５４．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（｛［４−［メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝−メチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３７５．０；
１５５．（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４９．０；
１５６．（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３７７．１；
１５７．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝メチル）−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３７７．１；
１５８．トランス−Ｎ−［（シアノメチル）−２−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝シクロペンタンカルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３２３．０；
１５９．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝メチル）−シクロペンタンカルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３５１．０；
１６０．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１３．３；
１６１．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４５．２；
１６２．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド３０３．１；
１６３．Ｎ−（シアノメチル）−７−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−３−オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−６−カルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６１．０；
１６４．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−ヨードフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４１２．９；
１６５．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−［ヨードベンゼンスルホニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４４４．９；
１６６．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファニル］ベンゼン｝スルホニル）メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４３３．１；
１６７．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（｛４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝スルファニル）メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６９．３；
１６８．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（｛４−［（ジフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン｝スルホニル）メチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４０１．３；
１６９．Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−４−メチルシクロペンタン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３７．２；
１７０．Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（｛４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝メチル）−シクロペンタン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６５．１；
１７１．Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−５−メチルシクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３５１．１；
１７２．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル｝メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３８５．１；
１７３．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１７．０；
１７４．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロベンゼンスルホニルメチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３５１．０ａｍｕ；
１７５．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３１７．０；
１７６．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（１−｛４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル｝エチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３８１．２；
１７７．トランス−２−（４−メトキシベンジルスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド；
１７８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル）シクロヘキサン−カルボキサミド；
１７９．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）シクロペンタン−カルボキサミド；
１８０．（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド；
１８１．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニルスルファニル］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド；
１８２．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド；
１８３．（１Ｒ／２，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニルスルファニル｝−メチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
１８４．（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
１８５．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミド；
１８６．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
１８７．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ベンジルスルホニルメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
１８８．トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルオキシ）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．６２（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ：５．７Ｈｚ、６．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ：５．７Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９５（４Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．５０（４Ｈ、ｍ）、２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．０７（３Ｈ、ｍ）、１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋１：４１９．２；
１８９．トランス−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−メチルスルファニルフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド；
１９０．（１Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，４Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド；
１９１．（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロフェニルスルファニルメチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド；
１９２．（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛４−フルオロフェニルスルファニルメチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
１９３．（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；
１９４．（１Ｒ／２，２Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−メチルスルファニルベンゼン）スルホニル］−メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；および
１９５．（１Ｒ／Ｓ，２Ｓ／Ｒ，３Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−メチル｝−ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−２−カルボキサミド；またはそれらの製薬上許容される塩。
【０１１１】
上記で使用される場合の「トランス」という用語は、両方のジアステレオマーの混合物を含むものである。しかしながら、本発明はその範囲内に、上記化合物の個々のジアステレオマーをも含むものである。すなわちシクロヘキシル環の立体化学は、（１Ｒ，２Ｒ）、（１Ｓ，２Ｓ）、（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）である。
【０１１２】
一般的合成手法
本発明の化合物は、以下に記載の方法によって製造することができる。
【０１１３】
これら化合物の製造で使用される原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.）、バケム社（Bachem, Torrance, Calif.）またはシグマ社（Sigma, St. Louis, Mo.）などの商業的供給業者から入手可能であるか、あるいはフィーザー＆フィーザー（Fieser and Fieser）の著作（Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991）；ロッド（Rodd）の著作（Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989）；オーガニック・リアクションズ（Organic Reactions, Volumes 1-40, John Wiley and Sons, 1991）；マーチ（March）の著作（Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 4th Edition）；およびラロック（Larock）の著作（Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989）などの参考書に記載の手順に従って、当業者に公知の方法によって製造される。これらの手法は、本発明の化合物を合成可能な一部の方法を例示するに過ぎないものであり、それらの手法に対する各種の変更を行うことが可能で、それは本開示内容を参照した当業者には示唆されるものである。反応の原料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの（ただし、これらに限定されるものではない）従来法を用いて、所望に応じて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
【０１１４】
別の意味で言及されていない限り、本明細書に記載の反応は約−７８℃〜約１５０℃の温度範囲、１小群において約０℃〜約１２５℃、最も好ましくはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で大気圧下に行なわれる。
【０１１５】
図式Ａ
Ｒ４およびＲ５が水素である式Ｉの化合物は、下記に表示および説明した方法に従って製造することができる。
【０１１６】
【化２５】
2005521639.tif 000026
【０１１７】
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下に式１の無水物と式２のアミノアセトニトリル（Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６およびＲ６ａは発明の概要で定義の通りである）とを反応させ、次に反応混合物を塩酸などの酸で酸性とすることで、式３のＮ−シアノメチルアミノ−カルボニル化合物が得られる。この反応は代表的には、０℃〜室温で、テトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶媒中で行う。式１および２の化合物は市販されているか、あるいは当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、シスおよびトランス１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、無水フタル酸、２，３−もしくは２，４−ピリジンジカルボン酸無水物、２，３−ピラジンジカルボン酸無水物、３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸無水物、３−，４−メチル無水フタル酸、３，６−ジメチル無水フタル酸、エキソ−３，６−エポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ無水フタル酸および（２，６−ジメチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ無水フタル酸などの式１の無水物は市販されている。式１の他の化合物は、当業界で公知の方法により、２，３−フランジカルボン酸、４，５−イミダゾールジカルボン酸、４，５−（１，２，３−トリアゾール）ジカルボン酸、１，２−シクロペンタンジカルボン酸、２，３−ピリジンジカルボン酸、２，３−ピラジンジカルボン酸、２，３−チオフェンジカルボン酸および３，４−ピロールジカルボン酸などの市販の二酸から製造することができる。
【０１１８】
アミノアセトニトリルなどの式２の化合物は市販されている。式２の他の化合物は、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ  ０１／０９１１０、ＷＯ  ０１／１９８１６、ＷＯ  ００／４９００８およびＷＯ  ００／４９００７（これらの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に開示の方法によって製造することができる。
【０１１９】
化合物３は、クロロギ酸イソブチルと反応させ、次に得られた無水物を水系の水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で還元することで、式４のヒドロキシメチル誘導体に変換する。この反応は、メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの水混和性エーテル系溶媒中で行う。
【０１２０】
次に、当業界で公知の反応条件下に、化合物４を、ＬＧがハロ、好ましくは臭素、トシレート、メシレート、トリフレートなどの好適な脱離基である式５の化合物に変換する。例えば、ＬＧが臭素である式５の化合物は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはトリフェニルホスフィン存在下での四臭化炭素などの好適な臭素化剤と４を反応させることで製造することができる。ＬＧがメシレート、トシレートまたはトリフレートである式５の化合物は、それぞれメシルクロライド、トシルクロライドまたは無水物トリフ酸と４を反応させることで製造することができる。
【０１２１】
化合物５を、式Ａｒ−（アルキレン）ｎＸ１Ｈ（Ｘ１は−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｎは０または１である）の化合物と反応させることで、Ｘ１が−ＮＲ−、−Ｏ−または−Ｓ−である式Ｉの化合物に変換する。この反応は、炭酸セシウムなどの塩基存在下に、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で行う。
【０１２２】
２−メルカプトイミダゾール、５−メルカプト−１，２，３−トリアゾール、２−メルカプト−１，３，４−トリアゾール、４−メルカプトピリジン、２−メルカプトピリミジン、２−メチル−３−メルカプトフラン、４−アミノチオフェノール、３−，４−フルオロベンゼンチオール、４−メチル−２−メルカプトチアゾール、２，３，４−トリクロロベンゼンチオール、２−メルカプトベンゾオキサゾール、フェノール、アニリン、２，３，４−クロロアニリン、２−アミノ−４−クロロフェノール、２，３，４−フルオロアニリン、２，３，４−ヨードアニリン、２，３，４−ニトロアニリン、２−アミノ−３−ニトロフェノール、２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジンおよび２−メトキシ−５−ニトロピリジンなどの式５の化合物は市販されている。他の入手可能な原料は、アベイラブル・ケミカルズ・ディレクトリー(Available Chemicals Directory）を用いて検索することができる。
【０１２３】
式５の他の化合物は、当業界で公知の方法によって製造することができる。そのような方法の一部を以下に説明する。
【０１２４】
１．Ａｒが−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２であり、Ｘ４が結合である式５の化合物は、下記のようなスズキ反応下で製造することができる。
【０１２５】
【化２６】
2005521639.tif 000027
この反応は、窒素下８０℃〜８５℃で重炭酸ナトリウムおよび塩化パラジウム（ＩＩ）の存在下に好適な溶媒（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−プロパノールなど）中で行い、反応完結に１〜５時間を要する。
【０１２６】
２．Ａｒが−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２であり、Ｘ４が−ＮＲ１５Ｘ８−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｘ８−、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１５）ＮＲ１５Ｘ８−、−Ｃ（Ｏ）Ｘ８−、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ８−、−ＯＣ（Ｏ）Ｘ８−および−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｘ８−であり、Ｘ８が独立に結合または−（Ｃ１−６）アルキレンであり、Ｒ１５が水素または−（Ｃ１−６）アルキルである式５の化合物は、米国特許第６１３６８４４号（この開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に開示の方法によって製造することができる。そのような化合物を製造する他の方法は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ  ００／５５１２６（この開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に開示されている。上記の方法を用いて、Ａｒが−Ａｒ１−Ｘ４−Ａｒ２−Ｘ５−Ａｒ３である式Ｉの化合物を製造することも可能であることは、当業者には明らかであろう。
【０１２７】
図式Ｂ
別法として、Ｒ４およびＲ５が水素である式Ｉの化合物を、下記に表示および説明の方法に従って製造することができる。
【０１２８】
【化２７】
2005521639.tif 000028
【０１２９】
Ｒがアルキルである式６の化合物における酸基（Ｒ１がヒドロキシである）またはホルミル基（Ｒ１が水素である）を水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で還元することで式７の化合物を得て、それを次に上記図式Ａに示した方法に従って式８の化合物に変換する。標準的な加水分解条件下で８におけるエステル基を加水分解し、次に得られた酸９を上記の図式Ａに示した反応条件下で式２のアミノアセトニトリルと反応させることで、式Ｉの化合物を得る。式６の化合物は市販されているか、あるいは当業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステルは、市販のシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸から、最初にそれをジエステルに変換し、次にエステル基の一つを選択的に加水分解することで製造することができる。Ｒ１が水素であり、Ｒ６とＲ６ａがそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロアルケニレンを形成している式６の化合物は、下記の作業例に記載の方法に従って、ヒドロキノンの存在下にβ−ホルミルアクリル酸エチル（M. Schmitt, J. J. Bourguignon, C. G. Wermuth, Tetrahedron Lett., 31 (15), p. 2145-2148 (1990)）およびアクロレインを反応させることで、ディールス−アルダー反応条件下で製造することができる。
【０１３０】
上記の手順による式Ｉの化合物の合成についての詳細な説明は、下記の実施例１〜３７にある。
【０１３１】
式Ｉの化合物の別の製造方法
式Ｉの化合物は、相当する式Ｉの化合物に存在する基の修飾によって製造することもできる。例えば、Ａｒ１が−ＯＨ、−Ｏ−ハロ置換アルキル、−ＯＣＯＮＲ１６Ｒ１６または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６で置換されており、Ｒ１６がアルキルまたはハロ置換アルキルである式Ｉの化合物は、相当する式Ｉの化合物上のメトキシなどのアルコキシ置換基の脱アルキル化と、それに続く適切なアルキル化剤もしくはアシル化剤による処理によって製造することができる。この変換は、有機化学の分野で公知の方法によって行うことができる。
【０１３２】
Ａｒ１がアルキル、シアノ、ハロ、−ＣＯＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１６で置換されている式Ｉの化合物は、参考文献（Ortar, G., Tett. Lett., 27, 5541 '1986); Stille, J. K., J. Org. Chem., 52, 422 (1987); and Capri, W., J. Org. Chem., 55, 350 (1990)）に記載の文献法に従って、Ａｒ１がヒドロキシで置換されている相当する式Ｉの化合物から製造することができる。
【０１３３】
Ｘ１が−Ｓ−である式Ｉの化合物は、それをそれぞれ過ヨウ素酸ナトリウムまたはオキソンなどの好適な酸化剤で酸化することで、Ｘが−Ｓ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）２である相当する式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１３４】
Ｘ１が−Ｓ−である式Ｉの化合物のＸ１が−Ｓ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）２である相当する式Ｉの化合物への変換は、それぞれ実施例４および５に記載されている。
【０１３５】
これらの変換がＡｒ１基に限定されるものではなく、式Ｉの化合物における他の位置でも実施可能であることは、当業者には容易に理解できよう。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、遊離塩基型の化合物を製薬上許容される無機もしくは有機酸と反応させることで製薬上許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、式Ｉの化合物の製薬上許容される塩基の付加塩を、遊離酸型の化合物と、製薬上許容される無機または有機の塩基とを反応させることにより製造することもできる。式Ｉの化合物の製薬上許容される塩を製造するのに適した無機および有機の酸および塩基は、本願の定義の項に述べてある。あるいは、塩の形である式Ｉの化合物を、原料または中間体の塩を用いて製造することもできる。
【０１３７】
遊離酸または遊離塩基の形である式Ｉの化合物は、相当する塩基付加塩または酸付加塩の形から製造することができる。たとえば、酸付加塩の形である式Ｉの化合物を、適切な塩基（例：水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、相当する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形である式Ｉの化合物は、適切な酸（例：塩酸など）で処理することにより、相当する遊離酸に変換することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物のＮ−オキサイドは、当業者には公知の方法で製造することができる。例えばＮ−オキサイドは、適切な不活性有機溶媒（例：塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素）中で、およそ０℃で、未酸化の形である式Ｉの化合物を酸化剤（例：過トリフルオロ酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸など）で処理することにより製造することができる。あるいは、式Ｉの化合物のＮ−オキサイドは、適切な原料のＮ−オキサイドから製造することもできる。
【０１３９】
未酸化の形である式Ｉの化合物は、適切な有機溶媒（例：アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなど）中で、０〜８０℃で、還元剤（例：硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、式Ｉの化合物のＮ−オキサイドから製造することができる。
【０１４０】
式Ｉの化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者には公知の手段により製造することができる（例えばさらに詳細には、Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 4: 1985を参照）。例えば、適切な薬物を、式Ｉの誘導体でない化合物と、適切なカルバモイル化剤（例：１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、炭酸ｐ−ニトロフェニルなど）を反応させることにより製造することができる。
【０１４１】
式Ｉの化合物の保護された誘導体は、当業者には公知の手段により製造することができる。保護基の形成およびその脱離に適用できる技術の詳細な説明は、グリーンの著作（T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981）に記載されている。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を生成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、式Ｉの化合物の共有結合によるジアステレオマー誘導体を使用して実施することができるが、分離可能な錯体が好ましい（例：結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例：融点、沸点、溶解度、反応性など）を有するので、これらの違いを利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離することができる。次いで、ラセミ化を起こさない何らかの実際的な手段により、光学的に純粋なエナンチオマーおよび分割剤を回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに適用できる技術のより詳細な説明は、文献（Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)）に記載されている。
【０１４３】
薬理および用途
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ阻害薬、特にカテプシンＫ阻害薬であり、カテプシンＫ活性が病状および／または症候、骨吸収障害、例えば骨粗鬆症に寄与している疾患を治療する上で有用である。
【０１４４】
式Ｉの化合物はカテプシンＳ、ＢおよびＬ プロテアーゼも阻害することから、癌、慢性関節リウマチ、骨関節炎、ニューモシスチスカリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患および骨・関節障害、アルツハイマー病ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデスおよび橋本甲状腺炎などの（これらに限定されるものではない）ある種の自己免疫障害；喘息などの （それに限定されるものではない）アレルギー障害；ならびに臓器移植物または組織移植物の拒絶などの（これらに限定されるものではない）同種免疫反応などの治療において有用である。
【０１４５】
本発明の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法で測定することができる。プロテアーゼ活性および試験化合物によるその阻害を測定するのに適したin vitroアッセイが知られている。通常、アッセイでは、ペプチドを主成分とする基質が、プロテアーゼによって誘発される加水分解を受ける程度を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、後述の生物試験例１、２、３および４で述べる。
【０１４６】
投与および医薬組成物
一般に、式Ｉの化合物では、単独または別の治療薬との併用で、その治療上有効量が当分野で知られている通常の許容される形態で投与されることになる。治療上有効量は、被験者の疾患重度、年齢、相対的健康状態、使用する化合物の効力、および他の要因によって大きく変わってくる。たとえば、抗凝血療法での式Ｉの化合物の治療上有効量は、１日あたり体重１キログラムあたり１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１日あたり体重１キログラムあたり約２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、代表的には約１００μｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。従って、８０ｋｇのヒトの患者での治療上有効量は、約１ｍｇ／日〜約１．６ｇ／日、代表的には約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲となる。個人的知識および本願の開示をもとにして実施を行う当業者であれば、式Ｉの化合物が所定の疾患を治療するための治療上有効量を確認することができるであろう。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、経口、全身（たとえば、経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（筋肉内、静脈内または皮下）のうちの一経路により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または他の適切な組成物の形をとることができ、一般に、式Ｉの化合物と少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤との組合せからなる。許容される賦形剤は、無毒性であり、投与を容易にし、有効成分の治療効果に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合には、当業者が入手可能な気体賦形剤である。
【０１４８】
固体の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；石油、動物、植物由来、または合成された様々な油（たとえば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射液剤用の担体には、水、食塩水、水性デキストロース、グリコールなどがある。
【０１４９】
組成物中の式Ｉの化合物の量は、製剤のタイプ、単位用量の量、賦形剤の種類および薬学の当業者には公知の他の要因によって大きく変わってくる。一般に、ある疾患を治療する上での式Ｉの化合物の組成物は、０．０１重量％〜１０重量％、好ましくは０．３重量％〜１重量％の有効成分を含み、残りが賦形剤となる。医薬組成物は、連続治療では単回の単位製剤で、あるいは症状の軽減が特に要求されるときには制約なく単回単位製剤で投与することが好ましい。式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬製剤は、下記の実施例１〜３に記載されている。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、単独で投与することも、式Ｉの他の化合物との併用で投与することも、１種または複数の他の有効成分との併用で投与することもできる。たとえば、式Ｉの化合物は、治療上有効量のビスホスホン酸、その酸のエステル誘導体、またはそれの製薬上許容される塩との併用で投与することができる。適切なビスホスホン酸およびその酸のエステル誘導体には、下記式に相当する化合物などがある。
【０１５１】
【化２８】
2005521639.tif 000029
式中、Ｘ１７は結合または（Ｃ１−７）アルキレンであり、各Ｒ４７は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−３０）アルキルであり、Ｒ４８およびＲ４９は、それぞれ独立に、水素、ハロ、置換されていても良い（Ｃ１−３０）アルキル、（Ｃ３−３０）シクロアルキル、（Ｃ５−３０）ヘテロシクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）ヘテロアリール、ＮＲ４０Ｒ４０、ＯＲ４０、ＳＲ４０からなる群から選択され、各Ｒ４０は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、置換されていても良い（Ｃ６−１０）アリールであり、ただし、Ｘ１７が結合であるとき、Ｒ４８およびＲ４９の両方が水素またはヒドロキシから選択されることはなく、または、Ｒ４８およびＲ４９は一体となって（Ｃ２−９）アルキレンを形成し、（Ｃ３−１０）シクロアルキルにはアダマンチルなどがあり、（Ｃ５−１０）ヘテロシクロアルキルにはピロリジニルなどがあり、（Ｃ６−１０）アリールにはフェニルおよびナフチルなどがあり、（Ｃ６−１０）ヘテロアリールにはキノリル、イソキノリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、イミダゾピリジルなどがある。
【０１５２】
Ｒ４８および／またはＲ４９が置換された（Ｃ１−３０）アルキルである例には、（Ｃ５−１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）ヘテロアリール、ＮＲ４１Ｒ４１、ＯＲ４１、およびＳＲ４１で置換された（Ｃ１−３０）アルキルなどがあり（これらに限定されるものではない）、各Ｒ４１は、それぞれ独立に水素または（Ｃ１−１０）アルキルであり、（Ｃ５−１０）ヘテロシクロアルキルにはピロリジニルなどがあり、（Ｃ６−１０）アリールにはフェニルおよびナフチルなどがあり、（Ｃ６−１０）ヘテロアリールにはキノリル、イソキノリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、イミダゾピリジルなどがある。適切な置換されていても良いアリール基には、ハロ置換フェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５３】
式Ｉの化合物と併用投与する上で適したビスホスホン酸およびその酸のエステル誘導体類には、Ｒ４８が水素、ヒドロキシ、またはハロからなる群から選択され、Ｒ４９が置換されていても良い（Ｃ１−３０）アルキル、ハロ、およびＳＲ４０からなる群から選択され、Ｒ４０が（Ｃ１−１０）アルキルまたはフェニルであるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
式Ｉの化合物と併用して投与するのに適したビスホスホン酸およびその酸のエステル誘導体の小群には、Ｒ４８が水素、ヒドロキシおよび塩素からなる群から選択され、Ｒ４９が置換されていても良い（Ｃ１−３０）アルキル、塩素およびクロロフェニルスルファニルからなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５５】
式Ｉの化合物と併用投与する上で適したビスホスホン酸の例には、Ｘ１７が結合であり、各Ｒ４７が水素であり、Ｒ４８がヒドロキシであり、Ｒ４９が３−アミノプロピルである、すなわち、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（アレンドロン酸とも称される）であるか、あるいはその一ナトリウム三水和物、すなわち、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（アレンドロン酸一ナトリウム三水和物とも称される）であるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。これは、１９９０年５月１日発行のキーチコウスキー（Kieczykowski）らへの米国特許第４９２２００７号、１９９１年５月２８日発行のキーチコウスキーらへの米国特許第５０１９６５１号、１９９６年４月２３日発行のダウアー（Dauer）らへの米国特許第５５１０５１７号、１９９７年７月１５日発行のダウアーらへの米国特許第５６４８４９１号に記載されており、これら特許はいずれも参照により全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５６】
式Ｉの化合物と組み合せて投与するのに適したビスホスホン酸の別の例には、
１９９０年１１月１３日発行のイソムラ（Isomura）らへの米国特許第４９７０３３５号に記載されている、シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸（シマドロン酸とも称される）；
ベルギー特許第６７２２０５号（１９６６年）およびJ. Org. Chem., 32, 4111 (1967)に記載されている、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸とも称される）およびその二ナトリウム塩、すなわちクロドロン酸二ナトリウム；
１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３とも称される）；
１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸とも称される）；
１９９０年５月２２日発行の米国特許第４９２７８１４号に記載されている１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（イバンドロン酸とも称される）；
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロン酸とも称される）；
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロン酸とも称される）；
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロン酸とも称される）；
米国特許第４７６１４０６号に記載されている２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロン酸とも称される）；
１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロン酸とも称される）；
ブレリエール（Breliere）らへの米国特許第４８７６２４８号、１９８９年１０月２４日に記載されている４−クロロフェニルスルファニルメチレンビスホスホン酸（チルドロン酸とも称される）；
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロン酸とも称される）などがあるが、これらに限定されるものではない。上記で言及した特許および他の文書はいずれも、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５７】
式Ｉの化合物との併用投与に適したビスホスホン酸の小群には、アレンドロン酸、シマドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、ピリドロン酸、パミドロン酸、ゾレドロン酸、これらの製薬上許容される塩、およびこれらの混合物からなる群から選択されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物との併用投与に適したビスホスホン酸の別の例には、アレンドロン酸またはその製薬上許容される塩、それらの混合物がある。別の例には、アレンドロン酸一ナトリウム酸・３水和物があるが、これに限定されるものではない。
【０１５８】
式Ｉの化合物は、治療上活性量のエストロゲン受容体調節剤との併用で投与することができる。式Ｉの化合物と併用投与する上で適したエストロゲン受容体調節剤の例には、エストラジオール、エストロン、エストロイルなどの天然エストロゲン、または［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］メタノン（ラロキシフェンとも称される）、および｛２−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェノキシ］エチル｝ジメチルアミン（タモキシフェンとも称される）などの合成エストロゲン受容体調節剤などがあるが、これらに限定されるものではない。式Ｉの化合物との併用で投与する上で適したエストロゲン受容体調節剤の小群には、これだけに限らないが、エストロゲン受容体部分作働薬（すなわち、作働薬／拮抗薬特性を併せ持つエストロゲン受容体調節剤）などがあり（それらに限定されるものではない）、それをエストロゲン受容体調節剤と呼ぶこともある。エストロゲン受容体部分作働薬は、組織選択性エストロゲン作働薬作用を発揮することができる。例えばタモキシフェンは、ヒトの骨において選択的にエストロゲン作働薬作用を発揮する。適切な追加のエストロゲン受容体部分作働薬は、文献（Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone, Vol. 17, No.4, 1995, 181S-190S）に記載されている。ミラー（Miller）らへの米国特許第５９８５９１０号、１９９９年１１月１６日に記載のある種の３−［４−（２−フェニルインドル−１−イルメチル）フェニル］アクリルアミド；ミュール（Meuhl）らへの米国特許第５９８５８９７号、１９９９年１１月１６日に記載のベンゾチフェン化合物；カリナン（Cullinan）らへの米国特許弟５９５２３５０号、１９９９年９月１４日に記載のナフチル化合物；シュミット（Schmid）らへの米国特許弟５９６２４７５号、１９９９年１０月４日に記載の置換ベンゾチオフェン化合物は、式Ｉの化合物との併用で投与するのに適したエストロゲン受容体部分作働薬である。上記で言及したすべての特許および他の文書は、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０１５９】
本発明の１小群において本発明の医薬組成物は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、（ｉ）治療上有効量のビスホスホン酸、その酸のエステル、またはその製薬上許容される塩、（ｉｉ）治療上有効量のエストロゲン受容体調節剤またはその製薬上許容される塩からなる群から選択される１種または複数の活性成分；１種または複数の製薬上許容される賦形剤と組み合せて含んでよい。そのようなビスホスホン酸の例には、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸、３（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、２−ピリド−２−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−ピリド−３−イルエチリデン−１，１−ビスホスホン酸、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸、それらの酸のエステルまたはその製薬上許容される塩；特に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸またはその製薬上許容される塩、好ましくは４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩・３水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１６０】
下記の製造および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解・実施できるようにするために提供したものである。これら実施例は、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の例示および代表例に過ぎないものである。
【０１６１】
（実施例１）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１６２】
【化２９】
2005521639.tif 000030
【０１６３】
段階１
トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボン酸無水物（１９．６４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（１２．０５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を撹拌バーおよび窒素導入管を取り付けた乾燥５００ｍＬフラスコ中に秤取した。脱水塩化メチレン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（３９．１ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）を中程度の速度で加えて、反応液を昇温させて溶液をほぼ沸点とした。反応混合物を１時間かけて室温まで放冷し、その後冷却して−１０℃とし、反応温度を０℃以下に維持しながらクロロギ酸イソブチル（１８．２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を昇温させて室温とした。１時間後、反応混合物を脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈し、０℃で１時間撹拌した。沈殿を濾過し、冷脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１０００ｍＬフラスコに取り、撹拌バーと５０ｍＬ滴下漏斗を取り付けた。溶液を冷却して−２５℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（６．９０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）を、反応温度を−１５℃以下に維持しながら、遅い滴下速度で加えた。滴下終了後、反応混合物を−２０℃〜−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムを加え、撹拌をさらに３０分間続け、濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。９：１塩化メチレン：メタノール溶離液を用いるクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥してトランス−Ｎ−シアノメチル−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０１６４】
段階２
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボキサミド（１２．４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９．９ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）を、撹拌バー、添加口および窒素導入管を取り付けた１０００ｍＬ丸底フラスコ中に秤取した。窒素雰囲気とし、それを維持し、脱水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１３．５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応液は徐々に透明となって橙赤色溶液となった。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。酢酸エチル溶離液を用いる１０×３０ｃｍカラム中シリカゲル２３６０ｃｍ３のクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥して、トランス−２−ブロモメチル−Ｎ−シアノメチルシクロ−ヘキサンカルボキサミドをわずかに黄色がかった白色固体として得た。
【０１６５】
段階３
トランス−２−ブロモメチル−Ｎ−シアノメチルシクロヘキサンカルボキサミド（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を撹拌バーおよび排気キャップを取り付けた１５ｍＬ試験管中に秤取し、アセトン（３ｍＬ）および４−フルオロベンゼンチオール（１０６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）をその順序で試験管に加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、熱アセトン（７ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライト（商標名）で濾過し、漏斗およびセライトを熱アセトン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をロータリーエバポレータで濃縮し、９：１塩化メチレン：酢酸エチル溶離液を用いる２×１３ｃｍカラム中のシリカゲル４０ｃｍ３でのクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥してトランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドをロウ状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（１Ｈ、ｔ）、７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．１５（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０５．０ａｍｕ。
【０１６６】
実施例の方法と同様の手順によって、下記の式Ｉの化合物を得た。
【０１６７】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（１Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、４．１４（２Ｈ、ｄ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ）、２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．１５（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３６８．６ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（フェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（５Ｈ、ｍ）、５．７６（１Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｄｑ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ）、２．８１（１Ｈ、ｄｄ）、１．９（６Ｈ、ｍ）、１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝２８７．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（４Ｈ、ｓ）、５．８２（１Ｈ、ｔ）、４．１１（２Ｈ、ｄ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ）、２．０（３Ｈ、ｍ）、１．８０（３Ｈ、ｍ）、１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｍ）；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジクロロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）、５．８９（１Ｈ、ｔ）、４．１６（２Ｈ、ｄ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄ）、２．０２（３Ｈ、ｍ）、１．８１（３Ｈ、ｍ）、１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３５５．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、５．６８（１Ｈ、ｔ）、４．０２（２Ｈ、ｄｑ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．１２（１Ｈ、ｄｔ）、１．８（５Ｈ、ｍ）、１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０１．２ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（２Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄ）、５．７８（１Ｈ、ｔ）、４．０４（２Ｈ、ｄｄ）、３．７８（３Ｈ、ｔ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．７３（１Ｈ、ｄｄ）、２．１１（１Ｈ、ｄｔ）、１．８（５Ｈ、ｍ）、１．５０（１Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１７．２ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（１Ｈ、ｔ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、６．８５（２Ｈ、ｄ）、４．０９（２Ｈ、ｄ）、３．６９（４Ｈ、ｍ）、３．０６（４Ｈ、ｍ）、２．８６（１Ｈ、ｄｄ）、２．４６（１Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．１５（４Ｈ、ｍ）；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｔ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、４．１３（２Ｈ、ｄ）、２．９４（１Ｈ、ｄｄ）、２．５３（１Ｈ、ｄｄ）、２．０５（５Ｈ、ｍ）、１．６８（４Ｈ、ｍ）、１．１５（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３４６．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ニトロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（１Ｈ、ｔ）、８．１１（２Ｈ、ｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、４．１６（２Ｈ、ｄ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ）、２．７６（１Ｈ、ｄｄ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．７８（５Ｈ、ｍ）、１．１８（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３２．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（１Ｈ、ｔ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．２０（２Ｈ、ｄ）、４．１４（２Ｈ、ｄ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ）、２．５５（１Ｈ、ｄｄ）、２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．７３（４Ｈ、ｍ）、１．２５（１２Ｈ、ｍ）、０．９６（１Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４３．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（１Ｈ、ｔ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、４．１６（２Ｈ、ｄ）、３．０７（１Ｈ、ｄｄ）、２．６９（１Ｈ、ｄｄ）、２．０７（２Ｈ、ｍ）、１．７７（４Ｈ、ｍ）、１．１７（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３５４．８ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ピリミジン−２−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ピリジン−４−イルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（６−クロロベンゾオキサゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（５メトキシベンゾチアゾール−２−イルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；および
トランス−２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキン酸シアノメチル−アミド。
【０１６８】
（実施例２）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］フェニルスルファニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１６９】
【化３０】
2005521639.tif 000031
【０１７０】
段階１
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（１５．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１３．６ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１３．２ｇ、１３４ｍｍｏｌ）撹拌バーおよびゴム隔壁を取り付けた２５０ｍＬ圧力フラスコを中に秤取した。フラスコを窒素でパージし、脱水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素を１時間吹き込んだ。ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）錯体と塩化メチレン（０．９４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをテフロン製ネジ式キャップで封止した。反応混合物を８５℃で２．５時間高撹拌し、追加のジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）錯体と塩化メチレン（０．９５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃でさらに２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、終夜放置した。反応混合物をジエチルエーテル（十分量の８００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、１：１ヘキサン：酢酸エチル溶離液を用いる１０×１６．５ｃｍカラム中シリカゲル１３００ｃｍ３でのクロマトグラフィーによって生成物を残留物から精製した。生成物分画をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空乾燥して、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクリーム色固体として得た。
【０１７１】
段階２
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および実施例１に従って製造したトランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニル−メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（６３１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよびゴム隔壁を取り付けた４０ｍＬ圧力管中に秤取し、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えて、透明琥珀色溶液を得た。反応混合物を撹拌し、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物に窒素を２０分間吹き込み、ジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（塩化メチレンとの１Ｎ錯体（５１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。管をテフロン製ネジ式キャップで封止し、反応混合物を１００℃で終夜高撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、短いシリカゲル層で濾過した。その層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液および洗浄液をロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を１：１メタノール：アセトニトリル１２ｍＬから再結晶して、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］フェニルスルファニルメチル｝−シクロヘキサンカルボキサミドを明黄褐色固体として得た。
【０１７２】
（実施例３）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペラジン−１−フェニル）フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１７３】
【化３１】
2005521639.tif 000032
【０１７４】
実施例２に記載の方法に従って製造したトランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニル］−フェニルスルファニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（１５２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をキャップを取り付けた２０ｍＬバイアル中で秤取した。バイアルを窒素でパージし、脱水ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。固体が全量溶解するまで反応混合物を５０℃で加温し、室温で終夜放置した。沈殿を０．４５μｍテフロンシリンジフィルターによる濾過によって、撹拌バーおよびキャップを取り付けた２０ｍＬバイアル中に取り出した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、高撹拌しながらメタンスルホン酸（１１５μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。バイアルを窒素でパージし、キャップで封止した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ）で反応停止し、反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーによって、生成物を残留物から精製した。生成物分画を２１４ｎｍでの吸光に従って蓄積し、凍結し、凍結乾燥してトランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６８（１Ｈ、ｔ）、７．５６（４Ｈ、ｔ）、７．３３（２Ｈ、ｄ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｄ）、３．３９（４Ｈ、ｄ）、３．２５（４Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．１７（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝４４９．４ａｍｕ。
【０１７５】
（実施例４）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１７６】
【化３２】
2005521639.tif 000033
【０１７７】
実施例１に従って製造したトランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２３９ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび排気キャップを取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコ中に秤取し、メタノール（３０ｍＬ）をフラスコに加えた。透明無色溶液が形成されるまで反応混合物を５０℃で撹拌し、０．３Ｍオキソン水溶液（３．１５ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を加えた。白色沈殿が生成した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）に分配した。水相を分離し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮してトランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（１Ｈ、ｔ）、７．９１（２Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄｄ）、２．０８（３Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３７．２ａｍｕ。
【０１７８】
実施例３および４に記載の手順に従い、適切な原料を用いて、下記の式Ｉの化合物を得た。
【０１７９】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（１Ｈ、ｔ）、７．８６（２Ｈ、ｄ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、４．０５（２Ｈ、ｄ）、３．２３（１Ｈ、ｄｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．２０（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３９６．８ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（１Ｈ、？？ｔ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．７２（４Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｍ）、３．１５（４Ｈ、ｍ）、２．１０（２Ｈ、ｍ）、１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．１５（４Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝４０６．４ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（ベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（１Ｈ、ｔ）、７．７５（５Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、３．１９（１Ｈ、ｄｄ）、２．９６（１Ｈ、ｄ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）、１．１（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１９．２ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（１Ｈ、ｔ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、３．２４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．３１（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３５３．２ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（１Ｈ、ｔ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、３．３３（１Ｈ、ｄｄ）、３．０２（１Ｈ、ｄ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）、１．１６（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３８７．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（１Ｈ、ｔ）、７．８５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．０７（３Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３３．２ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メトキシベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（１Ｈ、ｔ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．１４（２Ｈ、ｄ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、２．０７（３Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）、１．１４（３Ｈ、ｍ）；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４９．０ａｍｕ；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルカルボニルアミノベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−アミノベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−２−（４−メトキシベンジルスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド；および
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−イル］フェニル−スルホニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド。
【０１８０】
（実施例５）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルフィニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１８１】
【化３３】
2005521639.tif 000034
【０１８２】
４−フルオロチオフェノールに代えて４−ブロモチオフェノールを用いた以外は実施例１に記載の方法に従って製造したトランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルファニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（１９７ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を、撹拌機および排気キャップを取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコ中に秤取した。メタノール（２０ｍＬ）をフラスコに加え、透明無色溶液が生成するまで反応混合物を５０℃に昇温させた。過ヨウ素酸ナトリウム（１２８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の水溶液（水２．０ｍＬ）を加えた。白色沈殿が徐々に生成した。反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を熱水（２０ｍＬ）中で磨砕し、反応混合物を冷却して室温とした。固体を濾過によって単離し、水で十分に洗浄し、高真空乾燥してトランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ブロモフェニルスルフィニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（１Ｈ、ｔ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄ）、４．０９（２Ｈ、ｄ）、２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．７１（３Ｈ、ｍ）、１．２８（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３８４．８ａｍｕ。
【０１８４】
（実施例６）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−エトキシカルボニルメチルスルファニルベンゼン−スルホニル−メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１８５】
【化３４】
2005521639.tif 000035
【０１８６】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（３．３８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコ中に秤取した。２−メルカプト酢酸エチル（１．８６ｍＬ）を加え、次にジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加えた。反応溶液に窒素を通し、キャップで封止した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。残留物を、塩化メチレン：酢酸エチル溶離液を用いる５×２５ｃｍカラム中でシリカゲル５００ｃｍ３でクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６９（２Ｈ、ｄｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄｄ）、４．４４〜４．０４（６Ｈ、ｍ）、３．３７（１Ｈ、ｑ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ）、２．２〜１．８（３Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１６（６Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４３７．２ａｍｕ。
【０１８７】
（実施例７）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０１８８】
【化３５】
2005521639.tif 000036
【０１８９】
撹拌バーおよびキャップを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ中、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−エトキシカルボニルスルファニルメチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム・１水和物（０．３７７９ｇ、９ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、水系残留物を１Ｎ  ＨＣｌで中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、脱水し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．８５（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６９（２Ｈ、ｄｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）、３．３７（１Ｈ、ｑ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ）、２．１５（３Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１６（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４０９．３ａｍｕ。
【０１９０】
アミド合成−一般法
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた１０ｍＬバイアル中で秤取した。ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および所望のアミン（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。反応混合物に窒素を流し、反応容器をキャップで封止した。反応混合物を室温で数分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣでの残留物のクロマトグラフィーと、それに続く凍結乾燥によって、所望のアミドを得た。その一般法に従い、市販のアミンを用いて、下記の式Ｉの化合物を合成した。
【０１９１】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ピリジン−４−イルメチルアミノカルボニルメチルスルファニルベンゼン−スルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．０１（１Ｈ、ｔ）、８．７３（２Ｈ、ｄ）、８．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６９（４Ｈ、ｄ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、４．５１（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．１６（１Ｈ、ｑ）、２．９４（１Ｈ、ｄｄ）、２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．６７（３Ｈ、ｍ）、１．２９（１Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５０１．２ａｍｕ。
【０１９２】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−チエン−２−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５（１Ｈ、ｔ）、８．３６（１Ｈ、ｔ）、７．６８（２Ｈ、ｄｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｔ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．７９（２Ｈ、ｓ）、３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｑ）、２．９１（３Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｍ）．ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５２０．２ａｍｕ。
【０１９３】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−クロロベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７３（１Ｈ、ｔ）、８．５６（１Ｈ、ｔ）、７．６９（２Ｈ、ｄｄ）、７．５３（２Ｈ、ｄｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．２３（３Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．９０（２Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ、ｑ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５３４．３ａｍｕ。
【０１９４】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−メトキシベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６２（１Ｈ、ｔ）、２．５５（１Ｈ、ｔ）、７．６７（２Ｈ、ｄｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄｄ）、７．０８（２Ｈ、ｄｄ）、６．８２（２Ｈ、ｄｄ）、４．１９９２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ、ｑ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ）、２．０１（３Ｈ、ｍ）、１．６２（３Ｈ、ｍ）、１．１５（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５３０．１ａｍｕ。
【０１９５】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−クロロベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル）ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７４（１Ｈ、ｔ）、８．５６（１Ｈ、ｔ）、７．６８（２Ｈ、ｄｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄｄ）、７．３２（２Ｈ、ｄｄ）、７．１７（２Ｈ、ｄｄ）、４．２５（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）、３．１６（１Ｈ、ｑ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．６４（３Ｈ、ｍ）、１．２９（１Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｍ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５３４．２ａｍｕ。
【０１９６】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ１Ｈ−１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６８（１Ｈ、ｔ）、８．５６（１Ｈ、ｔ）、７．６６（２Ｈ、ｄｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄｄ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、６．７５（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、４．２３（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．１５（１Ｈ、ｑ）、２．９５（１Ｈ、ｄｄ）、２．９１（６Ｈ、ｓ）、２．０（３Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５４３．１ａｍｕ。
【０１９７】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（１Ｈ、ｔ）、８．２６（２Ｈ、ｄ）、７．６９（２Ｈ、ｄｄ）、７．５３（２Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、４．２８（２Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．６８（８Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｑ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．０４（３Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５５６．３ａｍｕ。
【０１９８】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（１Ｈ、ｔ）、８．４１（１Ｈ、ｄ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．４８（７Ｈ、ｄｄ）、４．３０（５Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｄ）、３．７７（３Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｓ）３．１３（５Ｈ、ｍ）、１．９２（４Ｈ、ｍ）、１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．１０（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５８３．０ａｍｕ。
【０１９９】
チオエーテル合成−一般法
トランス−２−ブロモメチルシクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド（１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび排気キャップを取り付けたバイアル（１５ｍＬ）中に秤取した。アセトン（３ｍＬ）および所望のチオールを加え、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を熱アセトン（７ｍＬ）で希釈し、熱溶液をセライト（商標名）で濾過した。セライトを熱アセトン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２００】
（実施例８）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニル−メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２０１】
【化３６】
2005521639.tif 000037
【０２０２】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（１０２ｍｇ）を、撹拌羽根および窒素導入管を取り付けた２．５ｍＬバイアル中に秤取した。脱水トルエン（１．５ｍＬ）を加え、次にナトリウムチオオキサイド（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱して７０℃とし、終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣで粗生成物をクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５６（１Ｈ、ｔ）、７．６８（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、４．０５（２Ｈ、ｄ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）、２．１（１Ｈ、ｄ）、２．０（２Ｈ、ｍ）、１．７（３Ｈ、ｍ）、１．３（１Ｈ、ｍ）、１．１（３Ｈ、ｍ）ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６５．２ａｍｕ。
【０２０４】
（実施例９）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）］ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２０５】
【化３７】
2005521639.tif 000038
【０２０６】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（１０１ｍｇ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた５ｍＬバイアル中に秤取した。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および３−メルカプト−１−プロパノール（４５μＬ）を加えた。バイアルに窒素を流し、キャップで封止した。反応混合物を１００℃で６時間撹拌後、反応混合物を室温まで放冷し、終夜撹拌した。反応混合物をアセトニトリル（４ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、次に粗残留物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５６（１Ｈ、ｔ）、７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｄ）、３．４９（２Ｈ、ｔ）、３．１４（３Ｈ、ｍ）、２．９２（１Ｈ、ｄ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．０（２Ｈ、ｍ）、１．８（２Ｈ、ｍ）、１．７（３Ｈ、ｍ）、１．３（１Ｈ、ｍ）、１．１３（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４０９．３ａｍｕ。
【０２０７】
（実施例１０）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２０８】
【化３８】
2005521639.tif 000039
【０２０９】
トランス−２−ブロモメチル−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチル−アミド（２５８ｍｇ）および炭酸セシウム（３２９ｍｇ）を、撹拌バーおよび排気キャップを取り付けた１５ｍＬバイアル中に秤取した。アセトン（３ｍＬ）および４−（メチルスルファニル）チオフェノール（１６２ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、熱アセトン（７ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。セライトを熱アセトンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。粗生成物についてシリカゲル（９：１塩化メチレン：アセトンを溶離液として使用）でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を白色固体として得た。
【０２１０】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６３（１Ｈ、ｔ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．１８（２Ｈ、ｄ）、４．１３（２Ｈ、ｄ）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．１（２Ｈ、ｍ）、１．７（４Ｈ、ｍ）、１．２（４Ｈ、ｍ）ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３３２．８ａｍｕ。
【０２１１】
（実施例１１）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２１２】
【化３９】
2005521639.tif 000040
【０２１３】
トランス−２−ブロモメチル−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド（２６１ｍｇ）および炭酸セシウム（３２７ｍｇ）を、撹拌バーおよび排気キャップを取り付けた１５ｍＬバイアル中に秤取した。アセトン（３ｍＬ）および４−メルカプトフェノール（１３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、熱アセトン（７ｍＬ）で希釈し、セライト（商標名）で濾過した。セライト（商標名）を熱アセトンで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。粗生成物についてのシリカゲルでのクロマトグラフィー（３：１塩化メチレン：アセトンを溶離液として使用）によって、標題化合物をベージュ固体として得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４８（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｔ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、６．７０（２Ｈ、ｄ）、４．１１（２Ｈ、ｄ）、２．８５（１Ｈ、ｄｄ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．０（２Ｈ、ｍ）、１．７（４Ｈ、ｍ）、１．２（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０３．２ａｍｕ。
【０２１５】
（実施例１２）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−スルファニルフェニルスルファニル）−フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２１６】
【化４０】
2005521639.tif 000041
【０２１７】
トランス−２−ブロモメチル−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド（２５９ｍｇ）および炭酸セシウム（３４０ｍｇ）を、撹拌バーおよび排気キャップを取り付けた１５ｍＬバイアル中に秤取した。アセトン（３ｍＬ）および４−メルカプトチオフェノール（２５６ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、熱アセトン（７ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。セライトを熱アセトン（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。粗生成物のＣ−１８逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーによって、標題化合物をクリーム状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６５（１Ｈ、ｔ）、７．４６（２Ｈ、ｄｄ）、７．２７（４Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｄｄ）、４．１２（２Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｍ）、２．９８（１Ｈ、ｄ）、２．６（１Ｈ、ｍ）、２．１（２Ｈ、ｍ）、１．７（４Ｈ、ｍ）、１．１（４Ｈ、ｍ）。
【０２１８】
（実施例１３）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フラン−２−イルメチルスルファニル）（ベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２１９】
【化４１】
2005521639.tif 000042
【０２２０】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（１０１ｍｇ）（１０１ｍｇ）および炭酸セシウム（１９６ｍｇ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた５ｍＬガラス製バイアル中に秤取した。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびフルフリルメルカプタン（６０μＬ）を加えた。バイアルに窒素を流し、キャップで封止した。反応混合物を１００℃で２日間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。反応混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、アセトニトリル（１０ｍＬ）洗浄液を用いて１ｇＣ−１８分取カートリッジで濾過した。濾液を濃縮し、残留物についてＣ−１８逆相ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物をベージュ固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４９（１Ｈ、ｔ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．４８（３Ｈ、ｍ）、６．２８（２Ｈ、ｓ）、４．３７（２Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｄ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ）、２．８６（１Ｈ、ｄ）、２．０（３Ｈ、ｍ）、１．６（３Ｈ、ｍ）、１．３（１Ｈ、ｍ）、１．１（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４３０．９ａｍｕ。
【０２２１】
（実施例１４）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２２２】
【化４２】
2005521639.tif 000043
【０２２３】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（１５０ｍｇ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた５ｍＬバイアル中に秤取した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０９ｍｇ）を加え、次に４−（２−アミノエチル）モルホリン（９６μＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）のジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加えた。バイアルを窒素でパージし、キャップで封止した。反応混合物を室温で終夜撹拌後、それをメタノール（５ｍＬ）で希釈し、１ｇＣ−１８分取カートリッジで濾過し、カートリッジをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．７６（１Ｈ、ｂｒｍ）、８．５６（１Ｈ、ｔ）、８．５２（１Ｈ、ｔ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、４．０５（２Ｈ、ｄ）、３．９６（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．４４（４Ｈ、ｍ）、３．２〜３．０（５Ｈ、ｍ）、２．９４（１Ｈ、ｄ）、２．２（１Ｈ、ｄ）、２．０（２Ｈ、ｍ）、１．７（３Ｈ、ｍ）、１．３（１Ｈ、ｍ）、１．１（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝５２３．１ａｍｕ。
【０２２４】
（実施例１５）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−３−イルアミノカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼン−スルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２２５】
【化４３】
2005521639.tif 000044
【０２２６】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（１４８ｍｇ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた５ｍＬバイアル中で秤取した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７９ｍｇ）を加えた。３−アミノピペリジン・２塩酸塩（１２７ｍｇ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中で混合し、反応混合物を昇温させて６０℃とし、３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ）を加えた。溶液を固体から傾斜法で取り出して、前記シクロヘキサンカルボキサミドを含む反応混合物に入れた。バイアルを窒素でパージし、キャップで封止し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノール５ｍＬで希釈し、メタノール洗浄液２０ｍＬを用いて１ｇＣ−１８分取カートリッジで濾過した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４９１．３ａｍｕ。
【０２２７】
（実施例１６）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルカルボニルメチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩の合成
【０２２８】
【化４４】
2005521639.tif 000045
【０２２９】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−カルボキシメチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサン−カルボキサミド（１４９ｍｇ）を、撹拌バーおよびキャップを取り付けた５ｍＬバイアル中で秤取した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８７ｍｇ）、１−イソプロピルピペラジン（９５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。バイアルを窒素でパージし、キャップで封止し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノール５ｍＬで希釈し、メタノール洗浄液２０ｍＬを用いて１ｇＣ−１８分取カートリッジで濾過した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．６４（１Ｈ、ｂｒｍ）、８．５９（１Ｈ、ｔ）、７．６８（２Ｈ、ｄ）、７．５２（２Ｈ、ｄ）、４．４７（１Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｓ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）、３．４９（５Ｈ、ｍ）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｍ）、２．２（１Ｈ、ｍ）、２．０（２Ｈ、ｍ）、１．７（３Ｈ、ｍ）、１．３（１Ｈ、ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｄ）、１．１（３Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝５１９．３ａｍｕ。
【０２３０】
（実施例１７）
トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）シクロペンタンカルボキサミドの合成
【０２３１】
【化４５】
2005521639.tif 000046
【０２３２】
段階１
シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸（２．１２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）および濃塩酸（０．７５ｍＬ）中混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下にロータリーエバポレータによって濃縮し、残留物をエーテル（１５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を除去して、シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステルを無色液体として得た。
【０２３３】
段階２
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２．５ｍＬ）および水酸化カリウム（純度８５％）（９２０ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に溶かした。反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、２Ｍ  ＨＣｌの水溶液でｐＨ２の酸性とした。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮してシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸・モノメチルエステルをかすかに黄色の液体として得た。
【０２３４】
段階３
シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（２．２１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル塩酸塩（１．４８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（７．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）に溶かし、反応混合物を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、３：２酢酸エチル：ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチルを無色固体として得た。
【０２３５】
段階４
トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル（１．０８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（６．５ｍＬ）を冷却して０℃とした。２．００Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．６５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。２Ｍ塩酸水溶液でｐＨを５に調節し、反応混合物を水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してトランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸を無色固体として得た。
【０２３６】
段階５
トランス−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸（８６０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコにゴム隔壁を取り付け、窒素を流した。テトラヒドロフラン（９ｍＬ）を加え、反応混合物を冷却して−７８℃とした。４−メチルモルホリン（０．５３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸イソブチル（０．６１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とし、再度冷却して−７８℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタノール（３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬに投入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物にトルエン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。溶液を傾斜法によって除去し、残留物を高真空下に乾燥させて、トランス−Ｎ−（シアノメチル）−２−（ヒドロキシメチル）−シクロペンタンカルボキサミドを無色固体として得た。
【０２３７】
段階６
トランス−Ｎ（シアノメチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボキサミド（１１ｍｇ、６３μｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、７２μｍｏｌ）を１ｍＬバイアルに入れ、ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４μＬ、６９μｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、４−（メチルスルファニル）チオフェノール（１１μＬ、７２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と１：１水：飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について２：３酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２９（２Ｈ、ｄ）、７．２１（２Ｈ、ｄ）、４．２１（２Ｈ、ｄ）、３．１０（１Ｈ、ｄｄ）、２．８９（１Ｈ、ｄｄ）、２．５１（１Ｈ、ｑ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、１．９９〜１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１９．２ａｍｕ。
【０２３８】
（実施例１８）
（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミドの合成
【０２３９】
【化４６】
2005521639.tif 000047
【０２４０】
段階１
２５ｍＬ丸底フラスコにゴム隔壁を取り付け、窒素ガスを数回流した。１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびジエチル亜鉛（０．２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、クロロヨードメタン（０．３４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間撹拌後、トランス−６−（ブロモメチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）（Christol, H.; Donche, A.; Plenat, M. F., Bull． Chim. Soc. Fr., 1966, 1315-24参照）の１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）に投入した。有機層をエーテルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−４−（ブロモメチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルを得た。
【０２４１】
段階２
（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−４−（ブロモメチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルをジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（９２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。４−（メチルスルファニル）チオフェノール（３９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をエーテル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。生成物をエーテルで抽出し、合わせたエーテル層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を除去した後、残留物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５：９５から１０：９０への勾配）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］−スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルを得た。
【０２４２】
段階３
２５ｍＬ丸底フラスコ中で（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−４−［（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］−スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルをエチレングリコールジメチルエーテル（３．０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム水溶液（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３の酸性とした後、生成物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して（１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸を得た。
【０２４３】
段階４
アミノアセトニトリル塩酸塩（１５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（８００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｓ／Ｒ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−４−（｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝メチル）ビシクロ［４．１．０］−ヘプタン−３−カルボン酸およびジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、残留物を溶離液としてメタノール：塩化メチレン（１．５：９８．５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得た。それを、３００ｎｍに設定されたＵＶ検出器にて流量６．０ｍＬ／分でアセトニトリル：水（２５ｍＭ酢酸アンモニウム含有）／３０：７０から５０：５０の勾配溶離による分取ＲＰＨＰＬＣ（ウォーターズ（Waters）、ＲＣＭ、Ｃ１８、μボンダパック（μBondapak）、１×２４ｍｍ）によって１．４ｍｇずつ精製して、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．１９（２Ｈ、ｄ）、４．２０（２Ｈ、ｍ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．２１（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．５２（１Ｈ、ｍ）、０．９９（１Ｈ、ｍ）、０．９０（１Ｈ、ｍ）、０．５７（１Ｈ、ｍ）、−０．０６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４５．２ａｍｕ。
【０２４４】
（実施例１９）
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼンスルホニル］メチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミドの合成
【０２４５】
【化４７】
2005521639.tif 000048
【０２４６】
段階１
５００ｍＬ丸底フラスコ中の５−ノルボルネン−２−エンド−３−エキソ−ジカルボン酸（４．０７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）に、水１００ｍＬを加えた。重炭酸ナトリウム（４．４０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ヨウ化カリウム（４．８１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７．４０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ヨウ素の色が消えるまで２Ｍ  ＮａＨＳＯ３水溶液を加え、溶液のｐＨが２となるまで６Ｍ塩酸水溶液を注意深く加えた。生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して（３Ｒ／Ｓ，３ａＲ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ，６ａＳ／Ｒ，７Ｓ／Ｒ）−６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］−フラン−７−カルボン酸を無色粉末として得た。
【０２４７】
段階２
（３Ｒ／Ｓ，３ａＲ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ，６ａＳ／Ｒ，７Ｓ／Ｒ）−６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−３，５−メタノ−シクロペンタ［ｂ］フラン−７−カルボン酸（１．５１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）に、アミノアセトニトリル塩酸塩（５０２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．５６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌後、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。１：１酢酸エチル：ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（３Ｒ／Ｓ，３ａＲ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ，６ａＳ／Ｒ，７Ｓ／Ｒ）−Ｎ（シアノメチル）−６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−７−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
【０２４８】
段階３
（３Ｒ／Ｓ，３ａＲ／Ｓ，５Ｓ／Ｒ，６Ｓ／Ｒ，６ａＳ／Ｒ，７Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−ヨード−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−３，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン−７−カルボキサミド（１．４５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および亜鉛末（１１．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、セライト（商標名）で濾過し、セライト（商標名）を水および酢酸エチルで十分に洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸をかすかに黄色の固体として得た。
【０２４９】
段階４
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸（８４０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、フラスコにゴム隔壁を取り付けた。フラスコに窒素を流した後、テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした。４−メチルモルホリン（０．４６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル（０．５２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、１時間かけて昇温させて室温とした。さらに１時間撹拌後、反応混合物を再度冷却して−７８℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（６．０ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン混合液（５：２から３：１への勾配溶離）を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ（シアノメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミドを無色固体として得た。
【０２５０】
段階５
トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、４６０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８３μＬ、４２０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２分間撹拌した。（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド（７９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）および４−フルオロチオフェノール（４５μＬ、４２０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）と１：１水：飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。４：９６メタノール：塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
【０２５１】
段階６
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド（１７ｍｇ、５４μｍｏｌ）を２ｍＬバイアルに入れ、テトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）、メタノール（０．２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）を加えた。オキソン（商標名）（７０ｍｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水１ｍＬと酢酸エチル１ｍＬとの間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。１：４アセトン：ベンゼンを溶離液として用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色ロウ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．９８（２Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４１（２Ｈ、ｔ）、６．２６（１Ｈ、ｄｄ）、６．１１（１Ｈ、ｄｄ）、４．２３（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ）、２．９５〜２．８３（４Ｈ、ｍ）、２．７９（１Ｈ、ｍ）、１．７５（１Ｈ、ｄ）、１．２９（１Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４７．１ａｍｕ。
【０２５２】
（実施例２０）
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］−スルホニル｝メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドの合成
【０２５３】
【化４８】
2005521639.tif 000049
【０２５４】
段階１
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド（９６ｍｇ、４６０μｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、１０％パラジウム／活性炭（１１ｍｇ）および酢酸エチル（５．０ｍＬ）を加えた。フラスコにゴム隔壁を取り付け、窒素を数回流し、水素雰囲気下に６時間撹拌した。反応混合物に窒素を流した後、酢酸エチル１０ｍＬを加え、セライト（商標名）層で濾過した。その層を酢酸エチル５ｍＬずつで２回洗浄した。溶媒をロータリーエバポレータで除去して、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドを無色固体として得た。
【０２５５】
段階２
トリフェニルホスフィン（１４０ｍｇ、５４０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９８μＬ、５００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２分間撹拌した。（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキサミド（９４ｍｇ、４５０μｍｏｌ）および４−フルオロチオフェノール（５３μＬ、５００μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１９時間撹拌後、それを酢酸エチル（２０ｍＬ）と１：１水：飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。１：２酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
【０２５６】
段階３
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（５６ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を、１０ｍＬ丸底フラスコに入れた。テトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）、メタノール（０．７０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。オキソン（商標名）（２５０ｍｇ、４１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮して、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼンスルホニル］メチル｝ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボキサミドを無色泡状物として得た。
【０２５７】
段階４
（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，４Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼンスルホニル］メチル｝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（２２ｍｇ、６３μｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）およびナトリウムチオメトキシド（８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌後、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。アセトン：ベンゼンの１６：８４混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、４．２５（１Ｈ、ｄｄ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ）、３．３４（１Ｈ、ｄｄ）、３．２３（１Ｈ、ｄｄ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．６４（１Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．３８〜１．２１（２Ｈ、ｍ）、１．２０〜１．１１（２Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３７７．１ａｍｕ。
【０２５８】
（実施例２１）
（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝スピロ［２．４］−ヘプタン−５−カルボキサミドの合成
【０２５９】
【化４９】
2005521639.tif 000050
【０２６０】
段階１
ゴム隔壁を取り付け、窒素ガスを数回流した２５ｍＬ丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）およびジエチル亜鉛（０．５６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、クロロヨードメタン（０．９０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１０分間撹拌した。４−メチレンシクロペンタン−トランス−１，２−ジカルボン酸ジエチル（５６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（Gais, H. -J.; Bulow, G.; Zatorski, A.; Jentsch, M.; Maidonis, P.; Hemmerle, H., J. Org. Chem., 1989, 54, 5115-5122参照）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投入し、生成物をエーテルで抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。黄褐色油状残留物をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。溶液にオゾンを１５分間吹き込んだ。ジメチルスルフィド（１ｍＬ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を除去し、残留物を溶離液として１：９酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、スピロ［２．４］ヘプタン−トランス−５，６−ジカルボン酸ジエチルを無色油状物として得た。
【０２６１】
段階２
スピロ［２．４］ヘプタン−トランス−５，６−ジカルボン酸ジエチル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．８０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（純度８５％）のエタノール（０．５０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌後、それを冷却して０℃とし、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２の酸性とした。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮してトランス−６−（エトキシカルボニル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸を無色油状物として得た。
【０２６２】
段階３
トランス−６−（エトキシカルボニル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（１６５ｍｇ、８３２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコに窒素を流した後、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）を加え、反応混合物を冷却して−７８℃とした。４−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル（０．１２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。１５分後、反応混合物を再度冷却して−７８℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（１．３ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物について３５：６５酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸エチルを無色油状物として得た。
【０２６３】
段階４
トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ、９１０μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−フルオロチオフェノール（８６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１９時間撹拌後、それを酢酸エチル（３０ｍＬ）と１：１水：飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。５：９５酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸エチルを無色油状物として得た。
【０２６４】
段階５
（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝スピロ［２．４］−ヘプタン−５−カルボン酸エチル（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、エチレングリコールジメチルエーテル（１．０ｍＬ）および２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、水３０ｍＬに投入した。反応混合物をエーテル３０ｍＬで洗浄し、水層を２Ｍ塩酸水溶液で酸性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸を無色シロップとして得た。
【０２６５】
段階６
（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、アミノアセトニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．７０ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１１時間撹拌後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。３５：６５酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色ロウ状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．７６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄｄ）、７．０８（２Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｄ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ）、２．９３（１Ｈ、ｄｄ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｄｄ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ）、１．５０（１Ｈ、ｄｄ）、０．４５（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１７．０ａｍｕ。
【０２６６】
（実施例２２）
（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝スピロ［２．４］−ヘプタン−５−カルボキサミドの合成
【０２６７】
【化５０】
2005521639.tif 000051
【０２６８】
（５Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝スピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキサミド（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加えた。重炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、オキソン（商標）（２７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を無色ロウ状固体として得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝８．００（２Ｈ、ｍ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｍ）、３．４８（１Ｈ、ｄｄ）、３．３２（１Ｈ、ｄｄ）、２．８９〜２．７０（２Ｈ、ｍ）、１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、０．４８（４Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３４９．０ａｍｕ。
【０２７０】
（実施例２３）
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミドの合成
【０２７１】
【化５１】
2005521639.tif 000052
【０２７２】
トランス−６−（ブロモメチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸メチル（７１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）（Christol, H.; Donche, A.; Plenat M.F., Bull. Chim. Soc. Fr., 1966, 1315-24）を、２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）を加え、次に炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）および４−フルオロチオフェノール（０．４０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌後、それをエーテルと水との間で分配した。有機層を分離し、水相を別のエーテル７５ｍＬで抽出した。合わせたエーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンの６：９４混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸メチルを無色液体として得た。
【０２７３】
段階２
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸メチル（６５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（５．０ｍＬ）溶液を２Ｍ水酸化リチウム水溶液（６．０ｍＬ）で処理した。１９時間撹拌後、反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２に調節し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分液後、水相を別の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸を金色−黄色シロップとして得た。
【０２７４】
段階３
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボン酸（６２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコ中に秤取し、アミノアセトニトリル塩酸塩（４８０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．３４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）を加え、反応混合物を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で２８時間撹拌し、次に水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。４５：５５酢酸エチル：ヘキサン溶離液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ）、７．０８（２Ｈ、ｄｄ）、５．６４（２Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ）、２．５０〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．２６〜２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０３．１ａｍｕ。
【０２７５】
（実施例２４）
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝−メチル）シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミドの合成
【０２７６】
【化５２】
2005521639.tif 000053
【０２７７】
段階１
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド（５１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、メタノール２．０ｍＬおよび水２．０ｍＬの混合液に溶解させた。溶液を冷却して０℃とし、（３．５３ｍｍｏｌ）オキソン（商標名）（２．１７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮し、残留物について溶離液として１：４アセトン：ベンゼンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝−シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミドを無色シロップとして得た。
【０２７８】
段階２
１０ｍＬ丸底フラスコに入った上記実施例２３での標題化合物の酸化によって得られた（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−６−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝シクロヘキス−３−エン−１−カルボキサミド（１２ｍｇ、３６μｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）およびナトリウムチオメトキシド（５０ｍｇ、７１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。アセトン：ベンゼンの１：４混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を無色泡状物として得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、５．６４（２Ｈ、ｍ）、４．１９（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｄｄ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ）、２．６３（１Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．５１（１Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．２４〜２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、重複ｍ）。ＭＳ［ＡＰＣＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３６２．９ａｍｕ。
【０２８０】
（実施例２５）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］−スルホニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２８１】
【化５３】
2005521639.tif 000054
【０２８２】
段階１
（＋）−トランス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸無水物（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコ中に秤取し、アミノアセトニトリル塩酸塩（１３５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７．５ｍｇ、６１μｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸を無色固体として得た。
【０２８３】
段階２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボン酸（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）が入った２５ｍＬ丸底フラスコにゴム隔壁を取り付け、フラスコに窒素を流した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、４−メチルモルホリン（５１μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル（５１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を急速に昇温させて０℃として３０分間経過させた。再度冷却して−７８℃とした後、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を加えた。５分後、反応混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍＬで反応停止した後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。トルエン（５ｍＬ）を加え、撹拌を終夜行った。溶液を傾斜法で除去し、残留物を乾燥させて（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色粉末として得た。
【０２８４】
段階３
４ｍＬサンプルバイアルに入った（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、４−トルエンスルホニルクロライド（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル０．６３ｍＬおよびピリジン（３３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後溶媒をロータリーエバポレータで除去した。４：９６メタノール：クロロホルムを溶離液としてもちいるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチルを無色ロウ状固体として得た。
【０２８５】
段階４
１ｍＬサンプルバイアルに入った４−メチルベンゼンスルホン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−フルオロチオフェノール（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２ｍＬと水２ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサンの２：３混合液を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝−シクロヘキサンカルボキサミドを無色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３９（２Ｈ、ｄｄ）、７．０７（２Ｈ、ｔ）、４．２２（２Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｄｄ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ）、２．２０〜２．０８（重複）（２Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．４３（１Ｈ、ｍ）、１．３０〜１．１８（２Ｈ、ｍ）、１．０３（１Ｈ、ｍ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３０５．２ａｍｕ。
【０２８６】
段階５
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝−シクロヘキサンカルボキサミド（２０ｍｇ、６４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）、メタノール（０．５０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。オキソン（商標名）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を、水１０ｍＬと酢酸エチル１０ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝−シクロヘキサンカルボキサミドを無色ロウ状固体として得た。
【０２８７】
段階６
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝−シクロヘキサンカルボキサミド（２２ｍｇ、６４μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（５０ｍｇ、７１０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬと酢酸エチル３０ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。１５：８５アセトン：ベンゼンを溶離液として用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。
【０２８８】
（実施例２６）
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝−メチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミドの合成
【０２８９】
【化５４】
2005521639.tif 000055
【０２９０】
段階１
β−ホルミルアクリル酸エチル（２０．６ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）（M. S. Schmitt, J. J. Bourguignon, C. G. Wermuth, Tetrahedron Lett., 31 (15), p. 2145-2148 (1990)参照）およびアクロレイン（１６．４、２４５．０ｍｍｏｌ）に、ヒドロキノン（１８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管中にて無希釈で９５℃まで加熱して１２時間経過させた。高真空蒸留（７５〜８０℃、０．２〜０．３ｍｍＨｇ）によって、主として（１Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−６−ホルミルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチルを得た。それをベンゼン（１００ｍＬ）に溶かし、乾燥窒素雰囲気下に６日間にわたって塩基性アルミナ（５０ｇ）で平衡として、（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−ホルミルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチルを主要生成物として得た（比率＞５：１）。
【０２９１】
段階２
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−ホルミルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチル（８．０５ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（３．３４ｇ、８８．４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を４時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン、３／７）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、環化生成物（３αＲ／Ｓ，７αＲ／Ｓ）−３α，４，５，７α−テトラヒドロ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３７５ｍｇ）と所望の未環化生成物（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチルの両方を得た。
【０２９２】
段階３
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に０℃で乾燥窒素雰囲気下に、Ｅｔ２Ｚｎ（未希釈、５．２ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次にクロロヨードメタン（７．７２ｍＬ、１０６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。（１Ｒ／Ｓ、６Ｒ／Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エステル（３．６７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で終夜撹拌した。反応混合物を注意深く水で反応停止し、生成物をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２／８）によって精製して、所望の生成物（３αＲ／Ｓ，５αＳ／Ｒ，６αＲ／Ｓ，６βＲ／Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］ベンゾ［１，２−ｃ］フラン−１−オンを、少量の未環化生成物（２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸エチルとともに得た。
【０２９３】
段階４
ＮａＨ（１６５ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に乾燥窒素雰囲気下で、４−フルオロチオフェノール（４３０μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１５分間撹拌した。（３αＲ／Ｓ，５αＳ／Ｒ，６αＲ／Ｓ、６βＲ／Ｓ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］ベンゾ［１，２−ｃ］フラン−１−オン（２０２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、加熱して１１０℃として４．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、１０％ＨＣｌ水溶液で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２／８＋０．５％ＡｃＯＨ）で精製して、所望の生成物（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−３−｛［（４−フルオロフェニル）−スルファニル］メチル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸を得た。
【０２９４】
段階５
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボン酸（３１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（２２８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）に、乾燥窒素雰囲気下に脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え、次にトリエチルアミン（５５０μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、４／６）によって精製して、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４２〜７．３５（２Ｈ．ｍ）、７．１１〜７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．３１〜４．１９（２Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ）、２．８３（１Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ）、１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．２７〜１．１６（２Ｈ、ｍ）、０．９８（１Ｈ、ｍ）、０．６３（１Ｈ、ｄｔ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３１７．０ａｍｕ。
【０２９５】
段階６
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミド（２３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（１／１／１、５ｍＬ）溶液に、を加え炭酸水素ナトリウム（１．２４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、次にオキソン（商標名）（１．１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１／１）によって精製して、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼン）−スルホニル］メチル｝ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝８．０１〜７．９６（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４５〜７．３９（２Ｈ、ｍ）、４．２４〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．１９（２Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｄｔ）、１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．２４〜１．１４（２Ｈ、ｍ）、０．９７（１Ｈ．ｍ）、０．６７（１Ｈ、ｄｔ）、０．０２（１Ｈ、ｔ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３５１．０ａｍｕ。
【０２９６】
段階７
（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｓ／Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に乾燥窒素雰囲気下にて、ＮａＳＭｅ（６４０ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３．５時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５５／４５）によって精製して、標題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、４．２４〜４．１３（２Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｄ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．２３〜１．１３（２Ｈ、ｍ）、０．９６（１Ｈ、ｍ）、０．６６（１Ｈ、ｍ）、０．０１（１Ｈ、ｄｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝３７９．１ａｍｕ。
【０２９７】
（実施例２７）
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−５−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−５−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］スルホニル｝メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０２９８】
【化５５】
2005521639.tif 000056
【０２９９】
段階１
マロン酸（２５０ｇ、２．４ｍｏｌ）のピリジン（３５０ｍＬ）溶液に８０℃で、メタアクロレイン（１２５ｍＬ、３ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下漏斗から加えた。反応混合物を８０℃で１５分間撹拌し、次に追加のメタアクロレイン（１２５ｍＬ、３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃でさらに２０分間加熱し、冷却して室温とし、氷に加えた。反応混合物を濃ＨＣｌ／水（１：１、約５００ｍＬ）で酸性とし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水した（無水硫酸ナトリウム）。ヒドロキノン（１ｇ）を加えて重合を防止し、混合物を減圧下に濃縮した。そうして得られた粗（２Ｅ）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸に、エタノール（５００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜還流させ、水に投入し、エーテルで抽出した。（２Ｅ）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチルを溶媒混合物から無色油状物として蒸留した（６５℃／１５ｍｍＨｇ）。
【０３００】
段階２
（２Ｅ）−４−メチルペンタ−２，４−ジエン酸エチル（８．５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、アクロレイン（５．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して９５〜１００℃とし、２４時間経過させた。主としてシスの６−ホルミル−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチルを蒸留（６０〜８０℃／０．５ｍｍＨｇ）によって単離し、溶媒としてのベンゼン中（シスの６−ホルミル−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチル１ｇ当たりベンゼン約６ｍＬ）で活性化したばかりの塩基性アルミナ（シスの６−ホルミル−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチル１ｇ当たり塩基性アルミナ約２ｇ）によって平衡とした。室温で６日間撹拌後、平衡混合物をセライト（商標名）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−ホルミル−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチルを、蒸留によって（６５℃／１５ｍｍＨｇ）、無色油状物として精製した。
【０３０１】
段階３
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−ホルミル−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチル（５１６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（１９９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０から４０／６０）によって精製して、（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチルを得た。
【０３０２】
段階４
（１Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルシクロヘキス−２−エン−１−カルボン酸エチル（１６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（１７ｍｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を、水素雰囲気とした。懸濁液を室温で終夜撹拌し、セライト（商標名）で濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。それはまだ原料を不純物として含んでいた。その残留物について、１０％Ｐｄ／Ｃ３４ｍｇを用いた以外は上記と同様の水素化条件下での処理を行った。水素雰囲気下で１５時間撹拌後、水素を除去し、懸濁液に窒素を流した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ１７ｍｇを加え、終夜にわたり水素雰囲気とした。次に、懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの１：１ジアステレオマー混合物を得た。
【０３０３】
段階５
トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１８０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１：１混合物、１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンチオール（１００μＬ、０．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル／トリフェニルホスフィン混合物に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。エーテルおよびブラインを加え、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン、５／９５）によって精製して、生成物である（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサン−カルボン酸エチルをジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０３０４】
段階６
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１：１混合物、５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）混合液中溶液を、７０℃で７時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧下に濃縮して、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸および（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０３０５】
段階７
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロ−ヘキサンカルボン酸および（１Ｒ／Ｓ、３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１：１混合物、５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、乾燥窒素雰囲気下で脱水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え、次にトリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０から５０／５０）によって精製して、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０３０６】
段階８
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルファニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（１：１混合物、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（１／１／１、３ｍＬ）に、炭酸水素ナトリウム（１９９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、次にオキソン（商標名）（１９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０から７０／３０）によって精製して、（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０３０７】
段階９
（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］メチル｝−５−メチル−シクロヘキサンカルボキサミドおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（４−フルオロベンゼン）−スルホニル］メチル｝−５−メチルシクロヘキサンカルボキサミド（１：１混合物、２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に乾燥窒素雰囲気下で、ＮａＳＭｅ（９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し（３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ベンゼン、２０／８０）によって精製して、所望の生成物（１Ｒ／Ｓ，３Ｒ／Ｓ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−５−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）ベンゼン］−スルホニル｝メチル）シクロヘキサン−カルボキサミドおよび（１Ｒ／Ｓ，３Ｓ／Ｒ，６Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−５−メチル−２−（｛［４−（メチルスルファニル）−ベンゼン］スルホニル｝メチル）−シクロヘキサンカルボキサミドをジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ＝７．７４〜７．７８（３Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｄ）、３．１１〜３．１８（１Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．３０〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．０６〜１．５２（４Ｈ、ｍ）、０．８８〜０．９６（１Ｈ、ｍ）、０．８６（３Ｈ、ｄ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３７９．２ａｍｕ。
【０３０８】
（実施例２８）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−フェニルエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０３０９】
【化５６】
2005521639.tif 000057
【０３１０】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（０．１ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、フェネチルメルカプタン（０．１０３ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２５ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶かし、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、溶媒留去して乾固させ、短いシリカゲル層で精製して（２０％から４０％酢酸エチル／ＣＨＣｌ３）、所望の生成物を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１（３Ｈ、ｍ）；１．３（１Ｈ、ｍ）；１．６〜１．７（３Ｈ、ｍ）；２．０３（２Ｈ、ｍ）；２．１６（１Ｈ、ｄ）：２．９２（３Ｈ、ｍ）；３．１５（１Ｈ、ｄｄ）；３．３６（２Ｈ、ｍ）；４．０３（２Ｈ、ｄ）；７．１（１Ｈ、ｄ）；７．２５（４Ｈ、ｍ）；７．４７（２Ｈ、ｄ）；７．６８（２Ｈ、ｄ）；８．５６（１Ｈ、ｔ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｎａ）＋］ｍ／ｚ＝４７９ａｍｕ。
【０３１１】
（実施例２９）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０３１２】
【化５７】
2005521639.tif 000058
【０３１３】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−メチルスルファニルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（０．３７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−アミノエタンチオール（０．３６９ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７１３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間加熱還流し、冷却して室温とした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。溶液をセライトで濾過し、濃縮し、短いシリカゲル層で精製して（２０％から５０％酢酸エチル／塩化メチレン）、所望の生成物を得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｎａ）＋］ｍ／ｚ＝５１８ａｍｕ。
【０３１４】
Ｂｏｃ−アミノエタンチオールに代えて２−ピリジルエタンチオールを用いた以外は上記の方法に従って、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ピリジン−２−イルエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１（３Ｈ、ｍ）；１．３２（１Ｈ、ｍ）；１．６３（３Ｈ、ｍ）；２．０１（２Ｈ、ｍ）；２．１２（１Ｈ、ｄｄ）；２．９２（１Ｈ、ｄ）；３．０９（２Ｈ、ｔ）；３．１８（１Ｈ、ｄｄ）；３．４７（２Ｈ、ｔ）；４．０６（２Ｈ、ｄ）；７．２１（１Ｈ、ｄｄ）；７．３（１Ｈ、ｄ）；７．４９（２Ｈ、ｄ）；７．６８（２Ｈ、ｄ）；７．６９（１Ｈ、ｄ）；８．５（１Ｈ、ｄ）；８．５５（１Ｈ、ｔ）。
【０３１５】
（実施例３０）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（アミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
【０３１６】
【化５８】
2005521639.tif 000059
【０３１７】
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド（０．３５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に室温で、脱水メタンスルホン酸（０．１８３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）を加えた。上清を傾斜法によって除去した。残留物をエーテル（各５０ｍＬ）で２回磨砕し、メタノール／エーテルから沈殿させて、標題化合物をメシル酸塩として得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝３９４ａｍｕ。
【０３１８】
（実施例３１）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−（２−クロロピリジン−３−イル）アミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
【０３１９】
【化５９】
2005521639.tif 000060
【０３２０】
２−クロロニコチン酸（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（アミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（７１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、短いシリカゲル層で直接精製して（０％から１０％メタノール／塩化メチレン）、標題化合物を得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５３５ａｍｕ、ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｎａ）＋］ｍ／ｚ＝５５７ａｍｕ。
【０３２１】
（実施例３２）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（２−ピリジン−４−イルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニル−メチル］シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
【０３２２】
【化６０】
2005521639.tif 000061
【０３２３】
塩酸イソニコチノイル（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ−シアノメチル−２−［４−（アミノエチルスルファニル）ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（７１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、短いシリカゲル層で直接精製して（０％から１０％メタノール／塩化メチレン）、標題化合物を得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝５０１ａｍｕ。
【０３２４】
（実施例３３）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−［３−フルオロ−４−（２−ジメチルアミノスルホニルアミノエチルスルファニル）−ベンゼンスルホニルメチル］シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
【０３２５】
【化６１】
2005521639.tif 000062
【０３２６】
段階１
微細マグネシウム削屑（１．３９ｇ、５６．９９ｇ原子）の脱水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れ、滴下漏斗、冷却管および窒素導入管を取り付けた３頸フラスコに、３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を３０分間加熱沸騰させたところ、その間に金属は溶解した。溶液を冷却して−１０℃とし、そこで硫黄（１．８３ｇ、５６．９９ｇ原子を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷（５０ｇ）を加え、次に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、生成物である３，４−ジフルオロチオフェノールをエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、生成物を次の段階でそのまま用いた（Terao, J. et al., Synthesis 1987, 149-153参照）。
【０３２７】
段階２
Ｎ−シアノメチル２−ブロモメチルシクロヘキサンカルボキサミド（３．０ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に室温で、炭酸セシウム（５．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および粗３，４−ジフルオロチオフェノール（２．６９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。１６時間後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒留去し、短いシリカゲル層で精製して（非極性不純物を溶出するための３０％酢酸エチル／ヘキサン、次に２０％から３０％酢酸エチル／塩化メチレン）によって、Ｎ−シアノメチル２−（３，４−ジフルオロ−フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
【０３２８】
段階３
Ｎ−シアノメチル２−（３，４−ジフルオロフェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドをメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、それにオキソン（登録商標）（１５ｇ、２４．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させ、残留物を塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから結晶化させて、Ｎ−シアノメチル２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６（３Ｈ、ｍ）；１．１５（１Ｈ、ｑ）；１．６２（３Ｈ、ｍ）；２．００（２Ｈ、ｍ）；２．１４（１Ｈ、ｄ）；２．９６（１Ｈ、ｄｄ）３．２３（１Ｈ、ｄｄ）；４．０２（２Ｈ、ｄ）；７．７２（２Ｈ、ｍ）；７．９３（１Ｈ、ｍ）；８．５８（１Ｈ、ｔ）。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｎａ）＋］ｍ／ｚ＝３７９ａｍｕ。
【０３２９】
段階４
アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かしたＮ−シアノメチル２−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミド（０．５４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ−アミノエタンチオール（０．２５１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４８５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、濃縮乾固し、溶離液として０％から５０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いる短いシリカゲル層で精製して、（２−｛４−［２−（シアノメチルカルバモイル）−シクロヘキシルメチルスルファニル］−２−フルオロ−フェニルスルファニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３３０】
段階５
（２−｛４−［２−（シアノメチルカルバモイル）−シクロヘキシルメチルスルファニル］−２−フルオロ−フェニルスルファニル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、メタンスルホン酸（０．４２８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、そこでエーテル（１００ｍＬ）を加えた。上清を廃棄した。残留物をエーテル（５０ｍＬ）で３回、次に１０％テトラヒドロフラン／エーテルで磨砕して、白色固体であるＮ−シアノメチル２−４−（２−アミノエチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル−シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩を得た。それをほぼ定量的な質量回収で濾過によって単離し、酸性Ｂｏｃ開裂条件下でのニトリル基に加わったことで生じる分離できない不純物として少量のｔ−ブチルアミドが含まれていた。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝４１２ａｍｕ。
【０３３１】
段階６
Ｎ−シアノメチル２−［４−（２−アミノエチルスルファニル）−３−フルオロ−フェニルスルファニルメチル］−シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩（０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に懸濁させた。ジメチルスルファモイルクロライド（０．０２５ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）によって直接精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｎａ）＋］ｍ／ｚ＝５４３ａｍｕ。
【０３３２】
（実施例３４）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−｛４−［３−フルオロ−２−（４−ピリジン−２−イル）エチルスルファニル］−ベンゼンスルホニルメチル｝シクロヘキサンカルボキサミド・メシル酸塩の合成
【０３３３】
【化６２】
2005521639.tif 000063
【０３３４】
上記のＮ−シアノメチル２−（３，４−ジフルオロフェニル−スルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドおよび上記の実施例２９に記載の方法による２−ピリジルエタンチオールから、標題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１（３Ｈ、ｍ）；１．３５（１Ｈ、ｑ）；１．６３（３Ｈ、ｍ）；２．０（２Ｈ、ｍ）；２．１６（１Ｈ、ｄ）：２．９６（１Ｈ、ｄ）；３．１（２Ｈ、ｔ）；３．２７（１Ｈ、ｄｄ）；３．５２（２Ｈ、ｔ）；４．０４（２Ｈ、ｄ）；７．２１（１Ｈ、ｄ）；７．３（１Ｈ、ｄ）；７．５６〜７．６８（４Ｈ、ｍ）；８．４２（１Ｈ、ｄ）；８．５７（１Ｈ、ｔ）。
【０３３５】
（実施例３５）
トランス−２−（４−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）シクロヘキサンカルボン酸１−シアノシクロプロピルアミドの合成
【０３３６】
【化６３】
2005521639.tif 000064
【０３３７】
段階１
トランス−ヘキサヒドロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．６２ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２．００ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ；O′Donnell, M. J. et al., Synthesis, 1984, 127-128参照）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物に−１０℃で、トリエチルアミン（５．２２ｍＬ、３７．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、冷却して−１０℃とした。クロルギ酸イソブチル（２．２１ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、溶液を濾過し（テトラヒドロフラン洗浄液２０ｍＬ）、濾液をＮａＢＨ４（１．２８ｇ、３４．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１００ｍＬ）に０℃でゆっくり投入した。反応混合物を１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間高撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、水相を合わせ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサン−カルボキサミドを得た。
【０３３８】
段階２
（１−シアノシクロプロピル）−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキサン−カルボキサミドを、トリフェニルホスフィン（２．７７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）とともにテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした（注意；溶解させるには加熱が必要であった）。反応混合物を氷／水浴で注意深く冷却して、溶液の均一性が保たれるようにした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．８８ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。透明溶液が生成したら、冷却浴を外し、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を留去し、残留物を短いシリカゲル層で精製して（３０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）、（１−シアノシクロプロピル）−２−ブロモメチルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｈ）＋］ｍ／ｚ＝２８５、２８７。
【０３３９】
段階３
上記実施例３３に記載の反応条件下での４−フルオロチオフェノールとの反応の結果として、（１−シアノシクロプロピル）−２−ブロモメチルシクロヘキサンカルボキサミドを（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドに変換し、上記で記載の方法によってオキソン（登録商標）を用いて（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドに変換した。
【０３４０】
段階４
上記実施例２９における方法に従って、（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミドをアセトニトリル中での２−ピリジンエタンチオールとの反応によって、標題化合物に変換した。ＮＭＲ（１Ｈ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（２Ｈ、ｔ）；１．０３〜１．４１（６Ｈ、ｍ＊）；１．６（３Ｈ、ｍ）；１．９３（２Ｈ、ｍ）；２．１（１Ｈ、ｄ）；２．９（１Ｈ、ｄ）；３．０８（２Ｈ、ｔ）；３．１３（１Ｈ、ｍ）；３．４３（２Ｈ、ｔ）；７．２（１Ｈ、ｔ）；７．３（１Ｈ、ｄ）；７．４９（２Ｈ、ｄ）；７．６８（３Ｈ、ｄ、ｍ）；８．４３（１Ｈ、ｄ）；８．７８（１Ｈ、ｓ）。
【０３４１】
（実施例３６）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０３４２】
【化６４】
2005521639.tif 000065
【０３４３】
段階１
トリイソプロピルシリルチオール（１．９０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、水素化カリウムのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液を撹拌したものに加えた。得られた懸濁液を、４−ブロモベンジルアルコール（１．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（０．３５０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）溶液を撹拌したものに加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に２時間還流撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、溶液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去によって濃縮した。粗生成物を、０％から２％酢酸エチル／塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（４−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル）−メタノールを無色油状物として得た。
【０３４４】
段階２
フッ化セシウム（０．８２９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、（４−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル）−メタノール（０．８０８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびトランス−２−ブロモメチル−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド（０．９０６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルホルムアミド（９１０ｍＬ）溶液を撹拌したものに加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次に用いた。
【０３４５】
段階３
粗トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドのメタノール（２０ｍＬ）溶液に、オキソン（商標名）（２．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を５０℃で終夜撹拌した。反応は完結していなかったことから、追加のオキソン（商標名）（２．００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物を、０％から５％メタノール／塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３４６】
（実施例３７）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ベンジルスルファニルメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０３４７】
【化６５】
2005521639.tif 000066
【０３４８】
段階１
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ヒドロキシメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボアミド（０．５７６ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を冷却して５℃としたものを撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（０．１４０ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、終夜撹拌して反応を進行させた。反応は完結していなかったことから、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次に追加のメタンスルホニルクロライド（０．０７０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温でさらに１時間撹拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、溶液を水、１Ｎ  ＨＣｌ、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、トランス−メタンスルホン酸４−［２−（シアノメチル−カルバモイル）−シクロヘキシルメタンスルホニル］−ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０３４９】
段階２
炭酸セシウム（０．１１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トランス−メタンスルホン酸４−［２−（シアノメチルカルバモイル）−シクロヘキシルメタンスルホニル］−ベンジルエステル（０．１５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（０．０４１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。固体を濾去し、温アセトンで洗浄した。合わせた濾液をロータリーエバポレータによって濃縮した。０％から２０％酢酸エチル／塩化メチレンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３５０】
（実施例３７）
トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ベンジルスルホニルメチルベンゼンスルホニルメチル）−シクロヘキサンカルボキサミドの合成
【０３５１】
【化６６】
2005521639.tif 000067
【０３５２】
オキソン（商標名）（０．０４８ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、トランス−Ｎ−シアノメチル−２−（４−ベンジルスルファニルメチルベンゼンスルホニルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド（０．０１３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に加えた。撹拌した反応混合物を５０℃で終夜加熱した。塩化メチレン（１００ｍＬ）を加え、混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ＋Ｎａ）＋］ｍ／ｚ＝５１１．１ａｍｕ；ＭＳ［ＥＳＩ、（Ｍ−Ｈ）−］ｍ／ｚ＝４８７．２ａｍｕ。
【０３５３】
製剤例
式Ｉの化合物を含む代表的な医薬製剤は下記のものである。
【０３５４】
（製剤例１）
経口製剤
式Ｉの化合物：１０〜１００ｍｇ
クエン酸・１水和物：１０５ｍｇ
水酸化ナトリウム：１８ｍｇ
香味剤：
水：十分量〜１００ｍＬ。
【０３５５】
（製剤例２）
静脈投与製剤
式Ｉの化合物：０．１〜１０ｍｇ
デキストロース・１水和物：十分量から等張になる量
クエン酸・１水和物：１．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム：０．１８ｍｇ
注射用水：十分量〜１．０ｍＬ。
【０３５６】
（製剤例３）
錠剤製剤
式Ｉの化合物：１％
微結晶セルロース：７３％
ステアリン酸：２５％
コロイド状シリカ：１％。
【０３５７】
生物試験例
（生物試験例１）
カテプシンＢアッセイ
被験化合物溶液（ＤＭＳＯ１０μＬ中で濃度の異なるもの）を、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＢＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６）；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、０．０５％；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ）中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンＢ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に０．０２５ピコモル）を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋を施し、室温で３０分間インキュベートした。アッセイ溶液にＺ−ＦＲ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に２０ナノモル）を加え、加水分解を、（λ４６０ｎｍ）の吸光光度分析により５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
【０３５８】
本発明の化合物を上記のアッセイによって調べたところ、カテプシンＢ阻害活性を示すことが認められた。
【０３５９】
（生物試験例２）
カテプシンＫアッセイ
被験化合物溶液（ＤＭＳＯ１０μＬ中で濃度の異なるもの）を、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ）中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンＫ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に０．０９０６ピコモル）を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋を施し、室温で３０分間インキュベートした。アッセイ溶液にＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に４ナノモル）を加え、加水分解を、（λ４６０ｎｍ）の吸光光度分析により５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
【０３６０】
本発明の化合物を上記のアッセイによって調べたところ、カテプシンＫ阻害活性を示すことが認められた。
【０３６１】
（生物試験例３）
カテプシンＬアッセイ
被験化合物溶液（ＤＭＳＯ１０μＬ中で濃度の異なるもの）を、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＤＴＴ、２．５ｍＭ）中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンＬ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に０．０５ピコモル）を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋を施し、室温で３０分間インキュベートした。アッセイ溶液にＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に１ナノモル）を加え、加水分解を、（λ４６０ｎｍ）の吸光光度分析により５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
【０３６２】
本発明の化合物を上記のアッセイによって調べたところ、カテプシンＬ阻害活性を示すことが認められた。
【０３６３】
（生物試験例４）
カテプシンＳアッセイ
被験化合物溶液（ＤＭＳＯ１０μＬ中で濃度の異なるもの）を、アッセイ緩衝液（４０μＬ、ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ６．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；およびＮａＣｌ、１００ｍＭ）中に希釈した。希釈物にヒトカテプシンＳ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に０．１５８ピコモル）を加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で５〜１０秒間混合し、蓋を施し、室温で３０分間インキュベートした。アッセイ溶液にＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（アッセイ緩衝液２５μＬ中に９ナノモル）を加え、加水分解を、（λ４６０ｎｍ）の吸光光度分析により５分間追跡した。見かけの阻害定数（Ｋｉ）を、標準的な数学モデルを用いて酵素の推移曲線から計算した。
【０３６４】
本発明の化合物を上記のアッセイによって調べたところ、カテプシンＳ阻害活性を示すことが認められた。
【０３６５】
以上、明瞭を期し、理解を深めることを目的として、本発明について図示と例示によってやや詳細に説明した。添付の特許請求の範囲内において変更および修正を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。従って理解すべき点として、上記の説明は例示を目的としたものであって、制限を加えるものではない。従って本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきものではなく、添付の特許請求の範囲が適用される全範囲の均等物とともに、その特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。本願で引用した特許、特許出願および刊行物はいずれも、あたかも各個々の特許、特許出願または刊行物が個別に示されているかのような程度まであらゆる面において、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2005521639.tif 000075
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