(57)【要約】化合物Ａが式（Ｉ）の化合物Ａである、化合物Ａのナトリウム塩を開示する。化合物ＡはＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、ＡＩＤＳを治療するのに有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
2005501857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａが次式で表される化合物Ａのナトリウム塩。
【化１】
2005501857.tif 000028
【請求項２】
化合物Ａの結晶性ナトリウム塩である請求項１に記載のナトリウム塩。
【請求項３】
化合物Ａが次式で表され、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０および４．６オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩。
【化２】
2005501857.tif 000029
【請求項４】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項５】
結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０、４．８、４．６、３．９および３．５オングストロームであることを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項６】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項５に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項７】
結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．９、５．０、４．９、４．８、４．６、４．５、４．３、３．９、３．７、３．５、３．２、３．１および２．９オングストロームであることを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項８】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項７に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項９】
結晶の格子面間隔ｄが１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６オングストロームであることを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項１０】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項９に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを混合することによって製造される製剤を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
被験者に治療上有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａの塩を投与することを含む、その必要がある被験者においてＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療する方法。
【請求項１４】
被験者に治療上有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａの塩を投与することを含む、その必要がある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１５】
被験者に請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療する方法。
【請求項１６】
被験者に請求項１２に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療する方法。
【請求項１７】
被験者に請求項１１に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１８】
被験者に請求項１２に記載の薬剤組成物を投与することを含む、その必要がある被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法。
【請求項１９】
（Ａ）化合物Ａを溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
（Ｂ）ステップＡで形成された溶液をＮａＯＨで処理して、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩を形成するステップとを含む、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩の調製方法。
【請求項２０】
溶媒がアセトンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がＮＭＰであり、かつ、ＮａＯＨでの処理が化合物ＡのＮＭＰ溶液をＮａＯＨのエタノール水溶液と混合することを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
（Ａ）化合物Ａの一エタノール付加物を溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
（Ｂ）ステップＡで形成された溶液をＮａＯＨで処理して、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩を形成させるステップとを含む、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩の調製方法。
【請求項２３】
溶媒がエタノールである請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下に定義されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、化合物Ａの医薬上許容されるナトリウム塩を対象とする。本発明はまた化合物Ａのナトリウム塩、その塩を含有する薬剤組成物の調製方法およびその塩の使用方法をも対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶレトロウイルスはＡＩＤＳの原因病原体である。ＨＩＶ−１レトロウイルスは、ウイルス外被糖タンパク質（ｇｐ１２０）と、Ｔリンパ球およびＣＤ４（＋）Ｔヘルパー細胞に認められるＣＤ４分子の特定の領域間との高親和性相互作用によって主にＣＤ４受容体（５８ｋＤａの膜貫通タンパク質）を用いて細胞に侵入する（Ｌａｓｋｙ  Ｌ．  Ａ．ら，  Ｃｅｌｌ  １９８７，５０：９７５−９８５）。ＨＩＶ感染は感染直後の、患者に臨床症状がない無症候性期間を特徴とする。次いで、進行性のＨＩＶ誘導性免疫系破壊が日和見感染に対する感受性の増大をもたらし、最終的に、持続性で全身性のリンパ節腫脹、発熱や体重減少などの症状、次いで、末期のＡＩＤＳ自体を特徴とするＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）と呼ばれる症候群をもたらす。
【０００３】
レトロウイルスが細胞に侵入した後、ウイルスＲＮＡがＤＮＡに変換され、次いで、これが宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。ウイルスＤＮＡの組込みはウイルスのライフサイクルにおいて必須のステップである。組込みは３２ｋＤａの酵素インテグラーゼによって３つのステップ：ウイルスＤＮＡ配列との安定な核タンパク質複合体の構築；直鎖状のプロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの切断；および宿主標的部位でなされたねじれた切断でのプロウイルスＤＮＡの奥まった３’ＯＨ末端の共有結合で媒介されると考えられている。このプロセスの第４のステップ、得られたギャップの修復合成は、細胞の酵素によって達成され得る。
【０００４】
化合物５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（以下、本明細書では「化合物Ａ」と呼ぶ）は強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。化合物Ａの構造は以下の通りである：
【０００５】
【化１】
2005501857.tif 000003
【０００６】
化合物Ａおよび構造的に関連するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤はＷＯ０２／３０９３０に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の製薬上許容されるアルカリ金属塩を対象とする。より詳しくは、本発明は化合物Ａのナトリウム塩を含む。本発明の一実施形態は化合物Ａの結晶性ナトリウム塩である。化合物Ａのナトリウム塩は、動物モデルにおいて結晶性化合物Ａ自体と比較して優れた経口吸収を示し、かつ、薬物動態が改善される。
【０００８】
本発明はまた、化合物Ａのナトリウム塩の調製方法、およびＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を治療または遅延させるために化合物Ａの塩を使用する方法を含む。
【０００９】
本発明の前記の実施形態およびその他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されるか、またはそれらから明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、化合物Ａの医薬上許容されるナトリウム塩、その塩を含有する薬剤組成物、およびその塩の製造および使用方法を提供する。本発明の化合物Ａのナトリウム塩および薬剤組成物は成人、子供または小児において、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶによる感染を予防し、ＨＩＶによる感染を治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またＡＩＤＳを治療するのに有用である。ＡＩＤＳの発症を遅延させ、ＡＩＤＳを治療し、またはＨＩＶによる感染を予防もしくは治療することは、それだけには限らないが、広範な状態のＨＩＶ感染：症候性および無症候性双方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ、およびＨＩＶに対する実際のまたは潜在的に可能な曝露を治療することを含むと定義される。例えば、本発明のナトリウム塩およびその薬剤組成物は、例えば、輸血、体液交換、刺傷、偶発的な針刺し、または手術の際の患者の血液に対する曝露により、過去にＨＩＶに曝露した疑いがあった後のＨＩＶ感染の治療において有用である。本発明の塩はまた「サルベージ」治療にも使用できる。化合物Ａのナトリウム塩を、そのウイルス量が従来の治療（例えば、既知のプロテアーゼ阻害剤を１つまたは複数の既知の逆転写酵素阻害剤と併用する治療）によって検出不能レベルに達したが、次いで既知の阻害剤に対して耐性のあるＨＩＶ変異体の出現によって反跳したＨＩＶ陽性被験者におけるＨＩＶ感染、ＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療するために使用することができる。
【００１１】
化合物Ａは、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤である。化合物Ａは、ストランド転移が組換えインテグラーゼによって触媒されるインテグラーゼ阻害アッセイで調べられており、強力な阻害剤であると分かっている。ストランド転移アッセイは、ＷＯ０２／３０９３０の実施例１９３に記載されている。化合物ＡはまたＶａｃｃａら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９４、９１、４０９６〜４１００頁に従って実施されたＴリンパ球の急性ＨＩＶ感染を阻害するアッセイにおいて活性であると認められている。
【００１２】
化合物Ａの結晶性ナトリウム塩は、ラットおよびイヌにおいて非晶質および結晶性化合物Ａと比べて優れた経口的生体利用能を示し、また薬物動態が改善されている（例えば、ＣｍａｘおよびＡＵＣの改善）。
【００１３】
本発明の一実施形態は、化合物Ａの結晶性一ナトリウムナトリウム塩である。さらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０および４．６オングストロームであることを特徴とする結晶性一ナトリウム塩である。本発明のもう１つの実施形態は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０、４．８、４．６、３．９および３．５オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩である。本発明のさらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．９、５．０、４．９、４．８、４．６、４．５、４．３、３．９、３．７、３．５、３．２、３．１および２．９オングストロームであること特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩である。本発明のさらに別の実施形態は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩である。前記４つの実施形態各々の一態様では、窒素気流下、開放型カップにおける、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、化合物Ａの結晶性Ｎａ塩は、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする。
【００１４】
前記の実施形態において示された結晶の格子面間隔ｄは結晶性化合物Ａの一ナトリウム塩のＸＲＰＤパターンから求めることができる。
【００１５】
本発明は、最初に前記で定義した、または前記の実施形態もしくは態様のいずれかに述べた化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を含む。
【００１６】
本発明はまた、最初に前記で定義した、または前記の実施形態もしくは態様のいずれかに述べた化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを混合することによって製造される製剤を含む薬剤組成物を含む。
【００１７】
本発明のその他の実施形態には以下の物が含まれる。
【００１８】
（ａ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＨＩＶ感染を予防または治療する方法、
（ｂ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＡＩＤＳの発症を遅延させる方法、
（ｃ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＡＩＤＳを治療する方法、
（ｄ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法、
（ｅ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＨＩＶ感染を予防または治療する方法、
（ｆ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＡＩＤＳの発症を遅延させる方法、
（ｇ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＡＩＤＳを治療する方法、
（ｈ）被験者に治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法、
（ｉ）化合物Ａのナトリウム塩を、治療上有効量の、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される少なくとも１種のＡＩＤＳ治療薬と組み合わせて投与する、（ａ）または（ｂ）または（ｃ）または（ｄ）の方法、
（ｊ）化合物Ａのナトリウム塩を、治療上有効量の、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ａ）または（ｂ）または（ｃ）または（ｄ）の方法。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、使用する化合物Ａのナトリウム塩が前記の実施形態または態様のいずれか１つに示された化合物Ａナトリウム塩である、前記の（ａ）〜（ｊ）に示された方法を含む。
【００２０】
本発明はまた、化合物Ａを溶媒に溶解して得られた溶液をＮａＯＨで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Ａのナトリウム塩の調製方法を含む。化合物Ａの溶解に適した溶媒としてはジ（Ｃ１−３アルキル）ケトンなどのケトンがある。一実施形態では、溶媒はアセトンである。化合物Ａの溶液は化合物Ａを溶媒に添加し、次いでこの混合物を加熱して溶解を達成することによって形成することができる。
【００２１】
ＮａＯＨでの処理には、一般に化合物Ａを含有する溶液へのＮａＯＨ水溶液の添加が含まれる。ＮａＯＨは、化合物Ａ溶液に、化合物Ａに対して、所望のナトリウム塩の少なくとも一部の形成をもたらすどんな割合で添加してもよい。しかし、通常、ＮａＯＨは、用いる処理条件（例えば、温度、攪拌度）下で化合物Ａの少なくとも大部分（しばしば、ほぼすべてないしすべて）が所望の塩に変換できる割合で添加する。したがって、一般にＮａＯＨは化合物Ａ１当量当たり約０．９から約５当量の量で添加し、より一般には、化合物Ａ１当量当たり約１から約２当量の量で添加する。一実施形態では、化合物Ａを溶媒に溶解し、化合物Ａ１当量当たり約１．０から約１．３当量のＮａＯＨで処理する。
【００２２】
化合物Ａ溶液のＮａＯＨでの処理は、化合物Ａが選択した溶媒に可溶性であるどんな温度で実施してもよい。通常、この処理ステップは約１０から約８０℃の範囲の温度で、より一般には約２０から約８０℃の範囲の温度で実施する。
【００２３】
ＮａＯＨを添加した後、溶液をＮａＯＨと化合物Ａの均質混合が可能となる時間、熟成（ａｇｅ）させてもよい。本明細書において、「熟成」およびその変形（例えば、「熟成させた」）とは、反応物（すなわち、ＮａＯＨと化合物Ａ）を反応の完了に有効な時間、それに有効な条件下で接触させておくことを意味する。化合物Ａ溶液はＮａＯＨ添加中および場合によってはその後の熟成中も場合によっては攪拌する（例えば、かき混ぜる）。処理工程が完了すると、所望のナトリウム塩を、処理溶液を場合によっては冷却または濃縮（例えば、加熱および／または真空の適用による溶媒の蒸発除去によって）後に、濾過することによって回収することができる。
【００２４】
本発明はまた、化合物Ａの一エタノール付加物を溶媒に溶解させること、および得られた溶液をＮａＯＨで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Ａのナトリウム塩の調製方法を含む。化合物Ａ一エタノール付加物の溶解に適した溶媒としては、場合によっては補助溶媒としての水と混合した、Ｃ１−３アルキルアルコールなどのアルコールがある。一実施形態では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。この実施形態の一態様では、溶媒はエタノールである。もう１つの態様では、溶媒は補助溶媒として少量の水を含むエタノールである。化合物Ａ一エタノール付加物の溶液は一エタノール付加物を溶媒に添加し、次いで、この混合物を加熱して溶解させることにより形成することができる。溶液のＮａＯＨ処理は前記のように実施することができる。
【００２５】
本発明はまた、化合物ＡをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−エチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される非プロトン性溶媒に溶解させること、および得られた溶液をＮａＯＨで処理してナトリウム塩を形成させることを含む、化合物Ａのナトリウム塩の調製方法を含む。ＮａＯＨでの処理は、ＮａＯＨの水溶液を化合物Ａを含有する溶液と混合するものでもよいが、好ましい実施形態では、ＮａＯＨでの処理は、ＮａＯＨのエタノール水溶液を化合物Ａの溶液と混合することを含む。このプロセスに用いるＮａＯＨおよび化合物Ａの相対量は、以前に記載のとおりである。溶液の熟成および化合物ＡのＮａ塩の回収は、以前に記載の通り実施することができる。好ましい実施形態では、化合物ＡをＮＭＰに溶解して化合物Ａ溶液をＮａＯＨのエタノール水溶液で処理する。ＮＭＰ−ＥｔＯＨ系の使用は、前段に記載したＥｔＯＨ−水系と比べて得られる結晶性Ｎａ塩の濾過性が改善されることを特徴とする。
【００２６】
結晶性である、化合物Ａのナトリウム塩の調製方法の実施形態は、前記の調製方法のいずれかを含む。これらの実施形態の各々では、化合物Ａ溶液に、場合によっては、結晶形成を促進するためにＮａＯＨの添加前、その間またはその後に化合物Ａの結晶性Ｎａ塩を種として入れることもできる。これらの実施形態各々の一態様は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０および４．６オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のもう１つの態様は結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０、４．８、４．６、３．９および３．５オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらに別の態様は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．９、５．０、４．９、４．８、４．６、４．５、４．３、３．９、３．７、３．５、３．２、３．１および２．９オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらに別の態様は、結晶の格子面間隔ｄが１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩の調製である。これらの実施形態各々のさらなる態様は、窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする、前記３つの態様のいずれかにおけるような結晶性ナトリウム塩の調製を含む。
【００２７】
前記のように、本発明は、有効量の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するのに有用な薬剤組成物を含む。ＨＩＶによる感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、あるいはＡＩＤＳを治療するのに有用な薬剤組成物、ならびにＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法、およびＨＩＶによる感染を予防または治療し、またはＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療する方法も本発明に包含される。本発明の一態様は、治療上有効量の化合物Ａのナトリウム塩を、治療上有効量の、
（１）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬
（２）抗感染薬、および
（３）免疫調節薬
から選択されるＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳの治療に有用な薬剤（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬とも呼ばれる）と組み合わせて含む薬剤組成物である。
【００２８】
本発明はまた、前記の化合物Ａのナトリウム塩を、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害する、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防または治療する、（ｃ）ＡＩＤＳの発症を遅延させる、または（ｄ）ＡＩＤＳを治療するための医薬として使用することを含む。本発明はさらに、前記の化合物Ａのナトリウム塩を、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害する、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防または治療する、（ｃ）ＡＩＤＳの発症を遅延させる、または（ｄ）ＡＩＤＳを治療するための医薬の調製において使用することを含む。
【００２９】
本発明はまた、前記の本発明の化合物Ａのナトリウム塩を、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害する、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防または治療する、（ｃ）ＡＩＤＳの発症を遅延させる、または（ｄ）ＡＩＤＳを治療する医薬として使用するために、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択される１種または複数のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用することも含み、前記医薬は有効量の化合物Ａのナトリウム塩と有効量の１種または複数の治療薬とを含む。
【００３０】
本発明はさらに、前記の本発明の化合物Ａのナトリウム塩を、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害する、（ｂ）ＨＩＶによる感染を予防または治療する、（ｃ）ＡＩＤＳの発症を遅延させる、または（ｄ）ＡＩＤＳを治療する医薬を調製するために、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択される１種または複数のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用することを含み、前記医薬は有効量の化合物Ａのナトリウム塩と有効量の１種または複数の治療薬とを含む。
【００３１】
前記の使用において、本発明の化合物Ａのナトリウム塩を、従来の非毒性の製薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む単位製剤として経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射または注入技術を含む）、吸入スプレーによって、または直腸投与することができる。
【００３２】
化合物Ａのナトリウム塩に関して用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする個体に塩を提供することを意味する。本発明の塩を１種または複数のその他の活性な薬剤（例えば、ＡＩＤＳ抗ウイルス薬）と組み合わせて提供する場合には、「投与」およびその変形は各々、塩と他の薬剤の同時提供および連続提供を含むと理解される。
【００３３】
本明細書において用語「組成物」は、指定成分を指定量含む製剤、ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる何らかの製剤を包含するものとする。
【００３４】
「製薬上許容される」との表現は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合しなければならず、かつ、その受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００３５】
本明細書において用語「被験者」（本明細書においては「患者」とも呼ぶ）は、治療、観察または実験の対象とした、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００３６】
本明細書において用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床家によって調べられている組織、系、動物またはヒトにおいて、治療されている疾病の症状の軽減を含めて生物学的または医薬的応答を誘発する活性な化合物または製剤の量を意味する。所与の疾病または症状の予防の目的では、治療上有効量の代わりに活性な化合物または薬剤の予防量と呼ばれることもある。
【００３７】
本発明の薬剤組成物は、経口投与可能なカプセル剤、懸濁液または錠剤の形、あるいは点鼻薬、滅菌注射用製剤、例えば、滅菌注射用の水性または油性懸濁液または座剤とすることができる。
【００３８】
懸濁液として経口投与する場合には、これらの組成物は医薬処方の分野でよく知られている技術に従って調製し、当技術分野で知られている、嵩を出すための微晶質セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味料／矯味剤を含んでいてもよい。即放性錠剤としては、これらの組成物は当技術分野で知られている、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／またはその他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい。
【００３９】
鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与する場合には、これらの組成物は薬剤処方の技術分野でよく知られている技術に従って調製し、当技術分野で知られている、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、生体利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００４０】
注射用溶液または懸濁液は、知られている技術に従って、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、塩化ナトリウム等張液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、または合成モノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸をはじめとする脂肪酸を含めて滅菌された無刺激性の不揮発性油などの適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて処方することができる。
【００４１】
座剤の形態で直腸投与する場合には、これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸腔において液化および／または溶解して薬剤を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物Ａナトリウム塩は、有効成分ベースで１日当たり０．０１から１０００ｍｇ／体重１ｋｇの用量範囲で、単回用量でまたは分割用量でヒトに経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回用量でまたは分割用量で、経口で１日当たり０．１から２００ｍｇ／体重１ｋｇである。もう１つの好ましい用量範囲は、単回または分割用量で、経口で１日当たり０．５から１００ｍｇ／体重１ｋｇである。経口投与には、治療される患者に対する用量の対症調節のために、本組成物は、１から１０００ミリグラムの有効成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。しかし、個々の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変わることがあり、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事療法、投与様式および投与時間、排出速度、薬物の併用、個々の症状の重篤度、および治療を受けている宿主を含めて様々な因子に応じて変わることが理解されよう。
【００４３】
本発明はまた、本発明の化合物Ａのナトリウム塩とＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳの治療に有用な１種または複数の薬剤との組合せを対象とする。例えば、本発明の化合物Ａ塩は、曝露前および／または曝露後の期間にかかわらず、以下の表１の示すような有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンと組み合わせて有効に投与することができる。
【００４４】
【表１】
2005501857.tif 000004
2005501857.tif 000005
2005501857.tif 000006
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【００４５】
本発明の化合物Ａ塩とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの組合せの範囲は、前記の表１のリストに限定されるものではなく、原則として、ＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳの治療に有用ないずれの薬剤組成物とのいずれの組合せも含むことが理解されよう。本発明の塩と併用する場合には、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬およびその他の薬剤は、「医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、第５４版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２０００に記載されている用量を含めて、一般に当技術分野で報告されているその通常の用量範囲および投与計画で使用する。これらの組合せにおける本発明の化合物の用量範囲は前記で表１の直前に示したものと同じである。
【００４６】
ある好適な組合せは本発明の化合物Ａのナトリウム塩とＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、ｄｄＩなどＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。もう１つの好適な組合せは、本発明の化合物Ａ塩とエファビレンツなどＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および場合によってはＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ、ｄｄＩなどＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。
【００４７】
さらに別の好適な組合せは、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アンプレナビル、アバカビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤をさらに含む、前段の組合せのいずれか１つである。この組合せの一態様は、ＨＩＶプロテーゼがインジナビルの硫酸塩である組合せである。この組合せのもう１つの態様は、プロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルおよびリトナビルから選択される組合せである。この組合せのさらに別の態様はＨＩＶプロテアーゼの阻害剤がサキナビルである組合せであり、これは一般に１日３回６００または１２００ｍｇの用量で投与される。
【００４８】
その他の好適な組合せとしては、本発明の化合物と以下の（１）エファビレンツ、および場合によってはＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ、また場合によってはインジナビル；（２）ＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣのいずれか、および場合によってはインジナビル；（３）ｄ４Ｔおよび３ＴＣおよび／またはＡＺＴ；（４）ＡＺＴおよび３ＴＣ；ならびに（５）ＡＺＴおよびｄ４Ｔとの組合せが挙げられる。
【００４９】
前記の組合せにおいて、本発明の化合物Ａナトリウム塩およびその他の活性な薬剤はともに投与してもよいし個別に投与してもよい。さらに、一方の薬剤の投与がもう一方の薬剤（類）の投与の前でもよく、同時でもよく、後でもよい。これらの組合せは、ＨＩＶの感染の蔓延および感染度の制限に対して予期しないまたは相乗的な作用を有し得る。
【００５０】
本明細書において用いられる略語としては以下のものがある。
【００５１】
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群
Ｂｎ＝ベンジル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
Ｍｓ＝メシル（メタンスルホニル）
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ＝ｘ線粉末回折
以下の実施例は、本発明およびその実施を例示するためのものにすぎない。これらの実施例を本発明の範囲または精神に対する制限と解釈すべきではない。
【実施例１】
【００５２】
１，４−ブタンスルタムの調製
【００５３】
【表２】
2005501857.tif 000012
【００５４】
Ｎ２下、７２Ｌの丸底フラスコに３−ブロモプロピルアミン−ＨＢｒ塩（２）およびＴＨＦ（４３Ｌ）を入れ、得られたスラリーを０℃に冷却した。フラスコに２つの滴下漏斗を取り付けた。一方にＴＥＡを入れ、もう一方にはＭｓＣｌ（１）およびＴＨＦ（４Ｌ）の溶液を入れた。内部の反応温度を１０℃より低く維持しながら、添加漏斗の内容物をほぼ同じ速度で添加した（ＴＥＡをＭｓＣｌよりもわずかに速く添加した）。添加には２時間を要した。得られた白色の懸濁液を２３℃まで加温して１時間熟成させた。乾燥フリットを通して濾過することにより懸濁していた固体（ＴＥＡ−ＨＢｒとＴＥＡ−ＨＣｌの混合物）を回収した。このケーキをＴＨＦ（８Ｌ）で洗浄した。Ｎ２下、１００Ｌの丸底フラスコに、合わせた濾液とケーキすすぎ液、すなわち３のＴＨＦ溶液を集めた。３の溶液に１，１０−フェナントロリンおよびＤＩＰＡを添加し、得られた溶液を−３０℃に冷却した。内部温度を−２０℃より低く維持しながら、約４時間にわたってｎ−ＢｕＬｉを添加した。１．２５当量のｎ−ＢｕＬｉを添加すると反応混合物は濃褐色となり、その色は添加が完了した時点でもそのままであった。反応混合物を３時間にわたって０℃まで加温した。少量のアリコートを取り出し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣を１ＨＮＭＲで調べて３の消費および４への変換を確認した。０℃にて、反応混合物にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１２Ｌ、最初の１Ｌはゆっくりと、６℃への熱上昇が認められた）を、次いでブライン（１２Ｌ）を添加した。相を分液し水相をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４Ｌ）で洗浄し、次いで真空下で約１２Ｌに濃縮した。１２Ｌの容積を維持しながら溶媒をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ使用）に交換した。溶媒を交換すると、黄色のスラリーが得られた。ｎ−ヘプタン（２０Ｌ）を攪拌しながら添加し、スラリーを５℃に冷却した。１時間熟成させた後、フリット上に固体を回収し、冷（５℃）３：５ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンですすいだ。乾燥Ｎ２気流下で湿潤ケーキを２４時間乾燥させると、１．４４Ｋｇ（２から５３％）のスルタム４が結晶性黄色固体として得られた。
【００５５】
【化２】
2005501857.tif 000013
【実施例２】
【００５６】
１，４−ブタンスルタムの代替調製
ステップ１：
【００５７】
【表３】
2005501857.tif 000014
【００５８】
１，４−ブタンスルトン１１（６８．１０ｇ、０．５０００モル）とベンジルアミン（６９．７０ｇ、０．６５００モル）のアセトニトリル（６２５ｍＬ）溶液を、反応を１Ｈ  ＮＭＲでモニターしながら、１１の１２への変換が＞９８％となるまで８２℃で２４時間還流した。得られたスラリーを５０℃まで冷却しながら、オキシ塩化リン（１５３．３３ｇ、１．０００モル）を滴下漏斗でゆっくりと添加した。完全に添加した後、混合物を、反応をＨＰＬＣでモニターしながら、変換が＞９８％となるまで８２℃で８時間還流した。この反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、残渣を０〜５℃に冷却し、２０％の水酸化ナトリウムで中和してｐＨ＝７とした。得られた混合物をＩＰＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を１０％重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）および２５％のブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた透明な溶液を濃縮し、溶媒をメタノール（総容積１０００ｍＬ）に交換し、これを反応の次のステップに使用した。化合物１３について：
【００５９】
【化３】
2005501857.tif 000015
【００６０】
ステップ２：
【００６１】
【表４】
2005501857.tif 000016
【００６２】
Ｎ−ベンジル−１，４−ブタンスルタム１３（０．５０００モル）のメタノール（総容積１０００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）を添加した。得られたスラリーを、反応をＨＰＬＣでモニターしながら、１３の４への変換が＞９９％となるまで４０℃、４５ｐｓｉで２４時間水素付加に付した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃｋ）（２０ｇ）のパッドを通して濾過し、メタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮の間に結晶性固体が沈殿した。このスラリー溶液にヘプタン／ＭＴＢＥ（３：２、１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃まで冷却し、０．５時間熟成させた。結晶性固体を濾別し、冷ヘプタン／ＭＴＢＥ（３：２、５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で窒素掃引して乾燥させると、１，４−ブタンスルタム４（４９．８ｇ、１１から全７４％）が得られた。
【実施例３】
【００６３】
メチル５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキシレートからの５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの調製
ステップ１：５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【００６４】
【化４】
2005501857.tif 000017
【００６５】
８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５、８．１７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３２ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７．８３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜５０℃に維持しながら２０分にわたって添加し、この混合物を５０℃で３０分熟成させた。混合物は濃い攪拌可能なスラリーとなり、ＨＰＬＣ分析によって＜２％の出発物質が残存していることが示された。この混合物を１５分かけて３０℃まで冷却した。ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）を３０分かけて添加し、次いで、ＭｅＯＨ−水の１：１混合物（６４ｍＬ）を３０分かけて添加した。この混合物を３０分かけて−４０℃まで冷却し、−４０℃で３０分間熟成させた。この冷混合物を濾過し、固体を１０〜２０℃の１：１ＭｅＯＨ：水（１００ｍＬ）で洗浄した。窒素気流下で灰白色の結晶性固体を乾燥させると、１０．４８ｇ（収率９３％）の５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６）が得られた。
【００６６】
ＨＰＬＣ保持時間：５＝２．２分、６＝６．０分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中３０％ＭｅＣＮでイソクラティック溶出、２５４ｎｍで検出；
ＨＰＬＣ保持時間：５＝１．８分、６＝３．１分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮでイソクラティック溶出、２５４ｎｍで検出。
【００６７】
【化５】
2005501857.tif 000018
【００６８】
ステップ２：５−ブロモ−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジエン−７−カルボン酸メチルエステル
【００６９】
【化６】
2005501857.tif 000019
【００７０】
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６、１．４１５ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．７５９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜５０℃に維持しながら５分かけて添加すると黄色の懸濁液が得られた。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜４０℃に維持しながら５分かけて添加すると黄色の溶液が得られた。この混合物を４０℃で２時間熟成させると、その間に混合物から結晶性固体が沈殿し色が薄くなった（ＨＰＬＣ分析によって＜０．５％の出発物質が残存していることが示された）。この混合物を１５分かけて２０℃まで冷却した、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を３０分かけて添加し、次いで、ＭｅＯＨ：水の１：１混合物（１０ｍＬ）を３０分かけて添加した。この混合物を３０分かけて−４０℃まで冷却し、−４０℃で３０分間熟成させた。この冷混合物を濾過して固体を、すべて１０〜２０℃で１：１ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。窒素気流下で灰白色の結晶性固体を乾燥させると、２．１１２ｇ（収率９７％）の５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７）が得られた。
【００７１】
ＨＰＬＣ保持時間：６＝３．１分、７＝１２．４分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮでイソクラティック溶出、２５４ｎｍで検出。
【００７２】
【化７】
2005501857.tif 000020
【００７３】
ステップ３：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【００７４】
【化８】
2005501857.tif 000021
【００７５】
５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７、２．１８６ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンスルタム（４、８１１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（８５８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、＜５ミクロン）、２，２’−ビピリジル（９３７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を窒素気流下で１分間攪拌することで脱気して１２０℃まで４時間加熱した。褐色の懸濁液が、少量の溶けていない酸化銅（Ｉ）が残存する濃赤色の溶液となった（ＨＰＬＣ分析によって＜０．５％の出発物質が残存していることが示された）。この混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａｆｌｏｋ）（２００ｍｇ）を添加して得られた混合物をソルカフロック（Ｓｏｌｋａｆｌｏｋ）のプラグを通して濾過した。このプラグをクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を、空気をゆっくりとバブリングさせながら、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（３．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液とともに４０分間激しく攪拌した。上側の水相は青緑色となり、下側の有機相は黄色となった。有機相をＥＤＴＡ二ナトリウム塩（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液および重硫酸ナトリウム一水和物（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液で洗浄した。前記の３種の水相の各々を、クロロホルム（１５ｍＬ）の一部で逐次逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。乾燥した有機抽出物を濃縮し、溶媒を大気圧で合計３０ｍＬの交換用ＭｅＯＨを用いて最終容積１５ｍＬのＭｅＯＨに交換した。溶媒交換の間に生成物が晶出した。得られたスラリーを３０分かけて０℃まで冷却し、０℃にて３０分間熟成させた。スラリーを冷濾過し、固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。灰白色の固体を窒素気流下で乾燥させると、１．９１０ｇ（７８％）の５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８）が得られた。
【００７６】
ＨＰＬＣ保持時間：７＝１２．４分、８＝１０．３分、ＤＭＦ＝１．３分、Ｂｉｐｙ＝１．５分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮでイソクラティック溶出、２５４ｎｍで検出。
【００７７】
【化９】
2005501857.tif 000022
【００７８】
ステップ４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【００７９】
【化１０】
2005501857.tif 000023
【００８０】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８、１．５９７ｇ、３．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２５ｍＬ）に４０℃で溶解し、２０〜２５℃で約１〜２分かけて０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（１６．２５ｍＬ、８．１２５ｍｍｏｌ）溶液に移した。得られた黄色の均質な混合物を５０℃に加熱し、５分間熟成させた（ＨＰＬＣ分析によって＜０．５％の出発物質が残存していることが示された）。混合物を１５分かけて２５℃に冷却し、２５℃で１５分間熟成させると、その間に黄色の結晶性の沈殿が析出した。２５℃で酢酸（３９０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を１分かけて添加し（黄色が薄くなった）、次いで水（３２．５ｍＬ）を１５分かけて添加した。このスラリーを２５℃で３０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを１：１ＭｅＯＨ：水（３２．５ｍＬ）で、次いで、１：１ＭＴＢＥ：ヘキサン（８ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、１．０６４ｇ（９７％）の５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９）が灰白色の結晶性固体として得られた。
【００８１】
ＨＰＬＣ保持時間：８＝１０．３分、９＝２．９分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃にて０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中の４６％ＭｅＣＮを用い、２５４ｎｍで検出するイソクラティック溶出。
【００８２】
【化１１】
2005501857.tif 000024
【００８３】
ステップ５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド、一エタノール付加物
【００８４】
【化１２】
2005501857.tif 000025
【００８５】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９、１．０１２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（１０、１．３１４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）懸濁液を７５〜７７℃で２時間加熱すると、その間に混合物は黄色の均質な溶液となった（ＨＰＬＣ分析によって＜０．５％の出発物質が残存していることが示された）。酢酸（０．６３０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１分かけて添加し（黄色が薄くなった）、次いで、水（９．０ｍＬ）を７５℃で１０分かけて添加した。水の添加の終了近くでは灰白色の結晶性固体が沈殿しはじめた。このスラリーを３０分かけて０℃に冷却し、次いで０℃で３０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを１：１ＥｔＯＨ：水中の５％ＨＯＡｃ（５ｍＬ）で、次いで、１：１ＥｔＯＨ：水（１０ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、１．３４３ｇ（９４％）の５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの一エタノール付加物（化合物Ａ）が灰白色の結晶性固体として得られた。
【００８６】
ＨＰＬＣ保持時間：９＝２．９分、化合物Ａ＝６．７分、１０＝１．４分、１０中に存在する不純物＝４．３分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中４６％ＭｅＣＮでイソクラティック溶出、２５４ｎｍで検出。
【００８７】
ＨＰＬＣ保持時間：９＝１０．９分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃で０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液中２４％ＭｅＣＮでイソクラティック溶出、２５４ｎｍで検出。
【００８８】
【化１３】
2005501857.tif 000026
【００８９】
ステップ６：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドのナトリウム塩
【００９０】
【化１４】
2005501857.tif 000027
【００９１】
ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合物中、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（化合物Ａ）一エタノール付加物（１．２０７ｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）を７８℃に１時間加熱することによって溶解した。５ＭのＮａＯＨ水溶液（０．６０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を７８℃で１５分かけて添加した。黄色の結晶性沈殿が析出した。この混合物を７８℃で２０分間熟成させ、次いで、３０分かけて２０℃に冷却し、２０℃で３０分間熟成させた。このスラリーを濾過し、フィルターケーキを２：１のＥｔＯＨ：水（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキを窒素気流下で乾燥させると、１．０８８ｇ（９５％）の５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドナトリウム塩（化合物Ａナトリウム塩）が黄色の結晶性固体として得られた。
【００９２】
このＮａ塩を窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定によって分析したところ、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すＤＳＣ曲線を有することが判明した。
【００９３】
このＮａ塩のＸＲＰＤパターンをＸＲＧ３１００発生装置を備えたフィリップス分析用Ｘ線粉末回折装置で約１２６分にわたる２から４０度２θの連続スキャンを用いて生成した。得られたＸＲＰＤパターンをフィリップスのＸのパートグラフィックス（Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ）および同定ソフトウェアを用いて解析した。放射源として銅Ｋ−α１放射を用いた。実験は周囲条件で実施した。ＸＲＰＤパターンから１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６オングストロームの格子面間隔ｄに相当する特徴的な回折ピークを有することが判明した。
【実施例４】
【００９４】
ＮＭＰ−ＥｔＯＨ溶媒系からの化合物ＡＮａ塩の結晶化
攪拌器を備えた９ＬタンクにＮＭＰ（６．６９ｋｇ、６．６７Ｌ）および化合物Ａ（１．００ｋｇ、２．３２ｍｏｌ）を入れて室温で１５０ｍｇ／ｍＬの濃度の透明な黄色の溶液を形成した。別個の容器で、室温で１．１当量の５ＭのＮａＯＨ（０．５６ｋｇ、０．５１Ｌ）をエタノール（２．４５ｋｇ、３．１０Ｌ）で０．７１Ｍに希釈して透明な溶液を形成した。下部に攪拌羽根を備えた１６Ｌのジャケット付き結晶化装置に１５％フェノールのＮＭＰ溶液（１．１７ｋｇ、１．１３Ｌ）を入れて６８〜７０℃に加熱した。このＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液の１５％（０．４５ｋｇ、０．５４Ｌ）を結晶化装置中のバッチと合わせ、バッチを６８〜７０℃で３０から４５分間熟成させた。最初、バッチは透明な黄色の溶液のままであったが、約５から１５分後には濁り、約３０分後には濃い黄色のスラリー、すなわち小さな均一に分布する針からなる種床が形成された。（注記：あるいは、バッチに固体の種結晶を入れてもよい）
次いで、バッチスラリーに残りの化合物ＡおよびＮａＯＨ溶液を、バッチ温度を６５〜７０℃に維持しながら２時間かけて同時に入れた。得られたスラリーを６８〜７０℃で１時間熟成させた。さらなるＥｔＯＨ（３．２９ｋｇ、４．１３Ｌ）を逆溶媒として、バッチを６８〜７０℃に依然として維持しながら２時間かけて添加し、より薄い黄色のスラリーを６８〜７０℃の温度でさらに１時間熟成させ、次いで、約６０から９０分のうちに０〜２℃に冷却した。０〜５℃で黄色の結晶性固体をフィルターポットで濾別した。０〜２℃でフィルターケーキをＥｔＯＨ（各洗浄につき８．４０ｋｇ、５．００Ｌ）で２回洗浄し、５０℃で固体を２４〜４８時間真空乾燥させると、化合物Ａの結晶性Ｎａ塩１ｋｇが得られた。
【００９５】
化合物Ａのナトリウム塩結晶は実施例３で得られたもの（針または粒子）とは異なる形状（プレート）であったが、それらは同一型であることがＸＲＰＤおよびＤＳＣによって確認された。本実施例に記載したプロセスは実施例３に例示されたＥｔＯＨ−水プロセスよりも改善された濾過性および高い生産性を示す。
【実施例５】
【００９６】
経口投与用製剤
経口組成物の具体的実施形態として、実施例３、ステップ６のＮａ塩１００ｍｇを十分に細かく粉砕したラクトースと配合して総量５８０から５９０ｍｇとしＯサイズのハードゲルカプセルに詰める。
【００９７】
前記の明細書は本発明の原理を教示するものであり、実施例を例示の目的で示したが、本発明の実施は、特許請求の範囲に含まれる通常の変形、適応および／または改変のすべてを包含する。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年6月24日(2003.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａが次式で表される化合物Ａのナトリウム塩。
【化１】
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【請求項２】
化合物Ａの結晶性ナトリウム塩である請求項１に記載のナトリウム塩。
【請求項３】
化合物Ａが次式で表され、結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０および４．６オングストロームであることを特徴とする化合物Ａの結晶性一ナトリウム塩。
【化２】
2005501857.tif 000068
【請求項４】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項５】
結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．０、４．８、４．６、３．９および３．５オングストロームであることを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項６】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項５に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項７】
結晶の格子面間隔ｄが１２．６、５．９、５．０、４．９、４．８、４．６、４．５、４．３、３．９、３．７、３．５、３．２、３．１および２．９オングストロームであることを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項８】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項７に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項９】
結晶の格子面間隔ｄが１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６オングストロームであることを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項１０】
窒素気流下、開放型カップにおいて、１０℃／分の昇温速度での示差走査熱量測定曲線で、吸熱ピーク温度約３４８℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの吸熱を、次いで、発熱ピーク温度約３５２℃、随伴する融解熱が約４５Ｊ／ｇｍの発熱を示すことをさらに特徴とする請求項９に記載の化合物Ａの結晶性ナトリウム塩。
【請求項１１】
治療上有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩と製薬上許容される担体とを混合することによって製造される製剤を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療するための医薬としての、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩の使用。
【請求項１４】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬としての、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩の使用。
【請求項１５】
ＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療するための、請求項１１または１２に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項１６】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、請求項１１または１２に記載の薬剤組成物の使用。
【請求項１７】
ＨＩＶ感染を予防または治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、またはＡＩＤＳを治療するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩の使用。
【請求項１８】
ＨＩＶインテグラーゼを阻害するための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物Ａのナトリウム塩の使用。
【請求項１９】
（Ａ）化合物Ａを溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
（Ｂ）ステップＡで形成された溶液をＮａＯＨで処理して、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩を形成するステップとを含む、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩の調製方法。
【請求項２０】
溶媒がアセトンである請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がＮＭＰであり、かつ、ＮａＯＨでの処理が化合物ＡのＮＭＰ溶液をＮａＯＨのエタノール水溶液と混合することを含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
（Ａ）化合物Ａの一エタノール付加物を溶媒に溶解して溶液を形成させるステップと、
（Ｂ）ステップＡで形成された溶液をＮａＯＨで処理して、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩を形成させるステップとを含む、化合物Ａの結晶性ナトリウム塩の調製方法。
【請求項２３】
溶媒がエタノールである請求項２２に記載の方法。
【国際調査報告】
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2005501857.tif 000071