(57)【要約】本発明は、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒に溶解し、ａ．）塩基の水溶液と、又は、ｂ．）固体の形態の塩基と直接的に反応させて、及び所望であれば式（Ｉ）の化合物を変換してその塩を得ることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応による、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関する。
2005501053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒中に溶解し、ａ．）塩基の水溶液と、又は、ｂ．）固体の塩基と直接的に反応させて、及び所望であれば式（Ｉ）の化合物を変換してその塩を得ることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応による、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒中に溶解し、塩基の水溶液と反応させて、及び所望であれば式（Ｉ）の化合物を変換してその塩を得ることを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応による、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法。（優先日：２００１年７月３１日）
【請求項３】
好ましくはメチレンクロライド、エチレンクロライド、トリクロロエチレン又はクロロホルムであるハロゲン化炭水化物を、有機溶媒として用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
好ましくはメチレンクロライド、エチレンクロライド、トリクロロエチレン又はクロロホルムであるハロゲン化炭水化物を、有機溶媒として用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。（優先日：２００１年７月３１日）
【請求項５】
好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート、セチルピリジニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムフルオライドである４級窒素原子を含む相間移動触媒を、相間移動触媒として用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート、セチルピリジニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムフルオライドである４級窒素原子を含む相間移動触媒を、相間移動触媒として用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。（優先日：２００１年７月３１日）
【請求項７】
水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを、塩基として用いることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を、塩基の水溶液として用いることを特徴とする、請求項２に記載の方法。（優先日：２００１年７月３１日）
【請求項９】
５℃から４０℃の温度で反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
１０℃から４０℃、好ましくは２０℃から３０℃の温度で反応を行うことを特徴とする、請求項２に記載の方法。（優先日：２００１年７月３１日）
【請求項１１】
１００〜８００ｒ．ｐ．ｍの回転速度で混合して反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
２００〜８００ｒ．ｐ．ｍ．、好ましくは３００ｒ．ｐ．ｍ．の回転速度で混合して反応を行うことを特徴とする、請求項２に記載の方法。（優先日：２００１年７月３１日）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、バソプレッシンＶ２アンタゴニスト作用を有する式（Ｉ）のＮ−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［５’−エトキシ−４−シス−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］スルホニル］−３−メトキシ−ベンザミド及びその塩の調製のための新規方法である。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ９７／１５５５６に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のスピロ／シス−４−（ベータ−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキサン−１，３’−（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドール−２’［１’Ｈ］−オンと、式（ＩＩＩ）の２−メトキシ−４−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノカルボニル）ベンゼンスルホクロライドを、テトラヒドロフラン中でカリウム−ｔ−ブチレートを用いて反応させることによって合成された。
【０００３】
適用される溶媒（テトラヒドロフラン）及び温度（−６０℃から−４０℃の間）に起因して、前記方法の工業的な実現は困難に直面し、さらに、反応の収量が低く、生成物が汚染されているために、精製するための結晶化を繰り返す必要がある。
【０００４】
実質的には、同方法は、Ｖｅｎｋａｔｅｓａｎ等（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，３６５３−３６６１，３６６１頁）に記載されている。
【０００５】
ＷＯ−０１／０５７９１に従って、スルホニル化を、水を含まない溶媒すなわちジメチルスルホキシド中で室温で行うことによって、高い収量が得られる。
【０００６】
前記の生成物の質が、すべての追加の精製ステップを省くことができるものであったことから、この発見は、ＷＯ９７／１５５５６、３９頁、調製１１、及び、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，３６５３−３６６１，実験項目、３６６１頁に記載の方法と比較して、大きな技術的成果をもたらした。
【０００７】
しかしながら、工業的な規模においては、ジメチルスルホキシドの使用は望ましくなく、従って本発明者らの目的は、この溶媒を用いることなく工程を行うことであった。
【０００８】
本発明者らは、驚くことに、高いｐＫ値を持つ、すなわち非常に弱い酸として作用するかもしくはむしろ両性の性質を持つ分子である、式（ＩＩ）の化合物のスピロ／シス−４−（ベータ−モルホリノエチルオキシ）−シクロヘキサン−１，３’−（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドール−２’［１’Ｈ］−オンは、２相系中で、適当な相間移動触媒を用いて、塩基の存在下で、カルボキシアミド基の窒素原子上において、化合物（ＩＩＩ）でスルホニル化され得ることを見出した。この発見は、本発明の加水分解に敏感である式（Ｉ）の化合物の調製の可能性を広げた。
【０００９】
相間移動触媒の存在下でのインドールのＮ−アシル化は、文献（Ｖ．Ｏ．Ｉｌｌｉ等：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｓ．１９７９  １３６頁、及びＡ．Ｓ．Ｂｏｕｒｌｏｔ等：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９４  ４１１頁）に既に記載されている。インドールより求核性がより低いインドリン−オン型化合物の調製は、上記の文献に記載されておらず、これらの調製のための手がかりさえも示されていない。
【００１０】
インドリノンのＮ−アシル化についての知見が十分でないことから、出願ＷＯ−９７／１５５５６、ＷＯ０１／０５７９１、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．の刊行物に記載された特殊な方法が考え出されてきた。
【００１１】
本発明の方法において、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、相間移動触媒の存在下で水に非混和性の有機溶媒中に溶解して、及びそれらに、
ａ．）塩基の水溶液を、又は、
ｂ．）固体の塩基を直接的に
添加することにより反応させ、式（Ｉ）の化合物を得て、必要であればその塩に変換してもよい。
【００１２】
有機溶媒は、第一にハロゲン化炭水化物、有利にはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン又はクロロホルム、最も好ましくはジクロロメタンであってよい。
【００１３】
相間移動触媒としては、４級窒素含有化合物、好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンスルフェート、セチルピリジニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムフルオライドが適用され得るが、例えばクラウンエーテルのような、他の型の相間移動触媒もまた使用され得る。
【００１４】
変型法ａ．）の塩基の水溶液として、最も好ましくは、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液が、式（ＩＩ）の化合物に対して計算して１〜５当量より多く、１０％〜５０％の濃度で使用されてもよく、最も好ましくは、４当量の塩基が３０％の水溶液で使用される。
【００１５】
変型法ｂ．）の、固体で直接的に使用される塩基は、最も一般的には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、好ましくはペレットの形態である。
【００１６】
反応は、５〜４０℃の間、好ましくは２０〜３０℃の温度で行われる。好ましい攪拌速度は１００〜８００回転／分、最も好ましくは３００回転／分である。化合物（ＩＩＩ）は０％〜２０％より多く使用される。
【００１７】
本発明の変形法ａ．）の工程は、本発明の目的に従って、水を含まない溶媒を必要とせず、及び困難な「乾燥状態の」工業設備の確保を必要としない。変形法ａ．）も変形法ｂ．）も、アルコラート又は金属水素化物を必要としない。前提の場合においては、反応の終了時に、相を分離した後に溶媒を簡単に再生することができる。本発明の方法は、単純かつ環境に優しく、既知のスルホキシド方法の全ての利点を持つにもかかわらず、同時にジメチルスルホキシドの使用を避けることから、設定された目的を達成する。
【００１８】
本発明の方法のさらなる詳細は、以下の実施例により例証されるが、これらの実施例は特許請求の範囲を限定するものではない。
【００１９】
（実施例１）
３７．４７ｇのスピロ［シス−４−（β−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキサン−１，３’−（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドール］−２’［１’Ｈ］−オンを、２００ｃｍ３のジクロロメタン中に溶解して、溶液に、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド及び２ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを２０℃で添加する。
【００２０】
１２ｇの水酸化カリウムを、４０ｃｍ３の蒸留水に溶解して、前記溶液に添加する。反応混合物を、２５〜３０℃で攪拌する（攪拌速度５００ｒ．ｐ．ｍ）。反応の終点を薄層クロマトグラフィーで確認する。反応時間は２〜２．５時間である。その後、相を分離して、有機相を水洗して乾燥する。ジクロロメタンを留去し、所望の化合物（Ｉ）を含む白色結晶の残留物をアルコール中に懸濁させて、懸濁液に、１１．４ｇの８５％リン酸を７５℃で添加する。溶液を木炭を用いて清澄にして、濾過し、沈殿した結晶を回収して、アルコールで洗浄して、乾燥する。６３．８ｇのシス−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［５’−エトキシ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］スルホニル］−３−メトキシベンザミドホスフェートモノハイドレートを得る。
【００２１】
融点：１６４℃
【００２２】
生成物の純度は９９．５％（ＨＰＬＣによる）であり、相間移動触媒が生成物に混入していないことから、さらなる精製を必要とせずに、これを製剤の調製に使用することができる。
【００２３】
（実施例２〜６）
以下の表に示される塩基及び触媒を用いて、実施例１に記載の方法に従う。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
（実施例７）
２８．０８ｇ（０．０７５Ｍｏｌ）の（スピロ［シス−４−（β−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキサン−１，３’−（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドール］−２’［１’Ｈ］−オン）、及び２７．５２ｇ（０．０９Ｍｏｌ）の（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、及び１．７１ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを、１５０ｃｃｍのジクロロメタン中に２５℃で攪拌（１８９ｒｐｍ）しながら溶解した。
【００２６】
５．４６ｇ（０．１３６Ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを８．２ｃｃｍの脱イオン水中に溶解し、溶液を、前記の溶液に５℃で添加した。２相混合物の温度を、５〜１５℃に１．５時間保持した。その後、混合物を還流温度まで加熱して、これを２時間保持した。冷却して３０℃まで戻し、１００ｃｃｍのジクロロメタン及び１２０ｃｃｍの水道水で希釈した。その後、短時間で相が分離した。有機相を、２×１００ｃｃｍの水で洗浄した。ジクロロメタンを留去した。１００ｃｃｍの９６％エタノールを白色結晶に添加して、蒸留を続けた。２０℃で２時間攪拌し、濾過して、２×４０ｃｃｍのエタノールで洗浄して（懸濁させて）、乾燥した。
【００２７】
４２．６ｇ（８８．２％）融点：２１７〜２１８℃のシス−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［５’−エトキシ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２’−オキソスピロ[シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール]−１’（２’Ｈ）−イル］スルホニル］−３−メトキシベンザミドを得た。
【００２８】
（実施例８）
３７．４５ｇ（０．１Ｍｏｌ）のスピロ［シス−４−（β−モルホリノエチルオキシ）シクロヘキサン−１，３’−（５’−エトキシ）−［３Ｈ］インドール］−２’［１’Ｈ］−オン）、及び４０．７ｇ（０．１３３Ｍｏｌ）の（４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、及び２．３ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロライドを、２００ｃｃｍのジクロロメタン中に２５℃で攪拌（ｒｐｍ：１５０〜２００）しながら溶解した。これに、７．２７ｇ（０．１８Ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムのペレットをひとかたまりで添加して、３０〜３５℃の温度に保持した。無機塩を濾過して、２×２０ｃｃｍのジクロロメタンで洗浄して、溶媒を固相が現れるまで蒸留した。これに１００ｃｃｍのエタノールを注いで、大気圧で蒸留を続けた。ジクロロメタンを除去した。１００ｃｃｍの水を、濃密な白色懸濁液に添加して、これを室温で１〜１．５時間攪拌した。濾過し、水洗（３×５０ｃｃｍ）して、乾燥した。５７〜６１ｇ（８８〜９５％）のシス−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−［［５’−エトキシ−４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−２’−オキソスピロ[シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール]−１’（２’Ｈ）−イル］スルホニル］−３−メトキシベンザミドを得た。融点：２１６〜２１８℃  ９８．５〜９９％（ＨＰＬＣによる）。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】式（Ｉ）を表す。
【図２】式（ＩＩ）を表す。
【図３】式（ＩＩＩ）を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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