(57)【要約】マンニッヒ反応により従来の形式で容易に製造することができるオンダンセトロン構造類似体のアミノ基転移によって、オンダンセトロンを製造する方法が提供される。本法は、その高い速度、選択性、及び反応混合物からの生成物の分離し易さの理由から、周知のアミノ基転移によるオンダンセトロン形成方法の改善を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの製造方法であって、以下の式(II)：
【化１】
2005529142.tif 000018
｛上記式中、R1及びR2は独立して、C1-C6線状、分枝状及び環状アルキル基から選択される。｝の3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン又はその塩と、2-メチルイミダゾールとを、水及びN,N-ジメチルホルムアミドの成分を含む溶剤系中で接触させることを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
式(II)の該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン又はその塩が、3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式(II)の該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン又はその塩が、3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン塩酸塩である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
該溶剤系を形成するために併合された該溶剤成分の容積を比較することにより測定するとき、該溶剤系の約10〜約40%が、N,N-ジメチルホルムアミドである、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
該溶剤系を形成するために合体された該溶剤成分の容積を比較することにより測定するとき、該溶剤系の約20〜約33%がN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
該溶剤系を形成するために合体された該溶剤成分の容積を比較することにより測定するとき、該溶剤系の約50〜約90%が水である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
該溶剤系を形成するために合体された該溶剤成分の容積を比較することにより測定するとき、該溶剤系の約66〜約80%が水である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンと2-メチルイミダゾールとを該溶剤系に添加する結果として、不均質混合物を生じさせ、そして該溶剤系を加熱して均質混合物を形成することにより、接触が発生する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
該溶剤系が約95℃〜約110℃の温度まで加熱される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
該溶剤系が還流温度まで加熱される、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンが、約2〜約6モル当量の2-メチルイミダゾールと接触させられる、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンの濃度が、該溶剤系1リットル当たり約0.2〜約0.5モルである、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
以下の工程：
a)  該溶剤系から該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを分離する工程、
b)  該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンのアルコール溶液を形成する工程、
c)  該溶液を吸着剤と接触させる工程、
d)  該吸着剤を該溶液から分離する工程、及び
e)  該溶液から1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを結晶化する工程、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
工程(a)〜(e)を繰り返すことをさらに含む、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
該アルコールがメタノールである、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
該吸着剤が木炭(charcoal)である、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
請求項13に記載の方法によって製造されることを特徴とする、1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン。
【請求項１８】
製剤であって、請求項17に記載の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを含むことを特徴とする、製剤。
【請求項１９】
口腔崩壊性錠剤である、請求項18に記載の製剤。
【請求項２０】
請求項1に記載の方法によって製造されることを特徴とする、1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン。
【請求項２１】
請求項20に記載の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを含むことを特徴とする製剤。
【請求項２２】
口腔崩壊性錠剤である、請求項21に記載の製剤。
【請求項２３】
さらに、該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを製薬上許容可能な塩に転化することを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
該製薬上許容可能な塩が塩酸塩である、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
該塩酸塩が二水和物である、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
請求項25に記載の方法によって製造されることを特徴とする、1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン塩酸塩二水和物。
【請求項２７】
請求項26に記載の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン塩酸塩二水和物を含むことを特徴とする製剤。
【請求項２８】
1つ以上の賦形剤又はアジュバントを含むビヒクル中に1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを含む圧縮錠剤である、請求項27に記載の製剤。
【請求項２９】
水性ビヒクル中の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの経口溶液である、請求項27に記載の製剤。
【請求項３０】
1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの製造方法であって以下の工程：
a)  以下の式(II)：
【化２】
2005529142.tif 000019
｛上記式中、R1及びR2は独立して、C1-C6線状、分枝状及び環状アルキル基から選択される。｝の3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン又はその塩と、2-メチルイミダゾールとを、水及びN,N-ジメチルホルムアミドの成分を含む溶剤系中で接触させる工程、
b)  該溶剤系から該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを分離する工程、
c)  該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンのアルコール溶液を形成する工程、
d)  該溶液を木炭と接触させる工程、
e)  該木炭を該溶液から分離する工程、及び
f)  該溶液から1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンを結晶化する工程、
を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項３１】
1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの製造方法であって以下の工程、
a)  i)  以下の式(II)：
【化３】
2005529142.tif 000020
｛上記式中、R1及びR2は独立して、C1-C6線状、分枝状及び環状アルキル基から選択される。｝の3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン又はその塩、
ii)  該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンに対して約2〜約6モル当量の2-メチルイミダゾール、
iii) 所定量のN,N-ジメチルホルムアミド、及び
iv)  容積を基準として、該N,N-ジメチルホルムアミド量の約2〜約4倍の量の水、
を任意の順序で混合することにより、混合物を形成する工程、
ここで、該水及びN,N-ジメチルホルムアミドの総量が、該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンの1モル当たり約2〜約5リットルであり、
b)  該3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンを1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンに実質的に転化するのに十分な時間にわたって、該混合物を約95℃〜約110℃まで加熱する工程、
c)  該混合物を冷却することにより、該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの結晶化を誘発する工程、及び
d)  該1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンから該N,N-ジメチルホルムアミド、水及び未反応の2-メチルイミダゾールを分離する工程、
を含むことを特徴とする前記方法。
【請求項３２】
9-メチル-3-メチレン-1,2,3,9-テトラヒドロ-4H-カルバゾル-4-オンを実質的に含有しないことを特徴とする、1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン。
【請求項３３】
216nmのUV検出を用いた高性能液体クロマトグラフィによって得られたクロマトグラムの曲線下積算面積を比較することにより測定して、約1%以下の9-メチル-3-メチレン-1,2,3,9-テトラヒドロ-4H-カルバゾル-4-オンを含有する、請求項32に記載の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン。
【請求項３４】
約0.25%以下の9-メチル-3-メチレン-1,2,3,9-テトラヒドロ-4H-カルバゾル-4-オンを含有する、請求項33に記載の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン。
【請求項３５】
約0.25%以下の9-メチル-3-メチレン-1,2,3,9-テトラヒドロ-4H-カルバゾル-4-オンを含有する、請求項34に記載の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2002年4月29日付けで出願された特許仮出願第60/376,323号明細書の35 U.S.C: 1.119(e)に基づく優先権を主張し、前記明細書を参考のため本明細書中に引用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は抗嘔吐薬オンダンセトロン、及びその製薬上許容可能な酸添加塩に関し、そしてより具体的には、オンダンセトロンを合成するための後期工程に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
体系的な化学名が1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンであり、そして分子式が以下の：
【化１】
2005529142.tif 000002
であるオンダンセトロンは、FDAによって承認された抗嘔吐薬の活性成分である。これらの抗嘔吐薬は、何らかの癌化学治療及び放射線治療に伴う嘔気嘔吐の治療、及び術後の嘔気及び/又は嘔吐の予防のために指示される。それぞれZofran(登録商標)の商品名で、オンダンセトロンは口腔崩壊性錠剤として商業的に入手可能であり、そしてオンダンセトロン塩酸塩二水和物は、錠剤及び経口溶液として商業的に入手可能である。
【０００４】
オンダンセトロンは1つのキラル中心を有している。オンダンセトロンは1987年に米国特許第4,695,578号明細書(「第'578号特許明細書」)においてラセミ化合物として、最初に開示された。第'578号特許明細書には、オンダンセトロンを形成することができるいくつかの方法が記載されている。第'578号特許明細書の実施例7において、以下の式(IIa):
【化２】
2005529142.tif 000003
の3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンの塩酸塩の0.34M水溶液を、以下の式(III):
【化３】
2005529142.tif 000004
の2.9当量の2-メチルイミダゾールで処理することにより、オンダンセトロンを調製した。反応は約100℃で行われ、完了に至るのに20時間を要した。一回の再結晶化後、82%の収率でオンダンセトロンが得られた。第'578号特許明細書に含まれるこの反応の全般的な論議によれば、この反応は好適な溶剤、例えば水又はアルコール(例えばメタノール)、又はこれらの混合物中で、20℃〜150℃の温度で行うことができる。
【０００５】
第'578号特許明細書の実施例4において、以下の式(IV)：
【化４】
2005529142.tif 000005
の1,2,3,9-テトラヒドロ-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンをN-メチル化することによって、オンダンセトロンを調製した。
【０００６】
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド中の式(IV)の溶体を乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの溶体に添加することにより、1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン環窒素を脱プロトン化し、次いでその結果生じたアニオンをジメチルスルフェートと反応させた。反応収率は約21%にすぎなかった。第'578号特許明細書に含まれるこの反応の全般的な論議によれば、反応は不活性有機溶剤、例えばアミド(例えばジメチルホルムアミド)；エーテル(例えばテトラヒドロフラン)；又は芳香族炭化水素(例えばトルエン)中で行うことができる。
【０００７】
第'578号特許明細書に開示されたオンダンセトロンの他の調製は、実施例8を含む。実施例8では、2-メチルイミダゾールを以下の式(V)：
【化５】
2005529142.tif 000006
の9-メチル-3-メチレン-1,2,3,9-テトラヒドロ-4H-カルバゾル-4-オンにミカエル型付加することにより、オンダンセトロンを調製した。反応は20時間にわたって還流水中で行われ、そして収率44%で発生した。第'578号特許明細書に含まれるこの反応の全般的な論議によれば、好適な溶剤は水；エステル(例えば酢酸エチル)；ケトン(例えばアセトン又はメチルイソブチルケトン);アミド(例えばジメチルホルムアミド)；アルコール(例えばエタノール)；及びエーテル(例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン；又はこれらの混合物を含む。
【０００８】
第'578号特許明細書の実施例18(ii)の場合、以下の式(VI)：
【化６】
2005529142.tif 000007
の3-(クロロメチル)-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン中の塩化物を2-メチル-1H-イミダゾールで置換することにより、オンダンセトロンを調製した。
【０００９】
反応体を90℃の窒素下で、3.75時間にわたって乾燥DMF中で撹拌した。反応は約72%収率で発生した。第'578号特許明細書に含まれるこの反応の全般的な論議によれば、この反応はアミド溶剤、例えばジメチルホルムアミド；アルコール(例えばメタノール又は工業用メタノール変性アルコール；又はハロアルカン(例えばジクロロメタン)中で実施することができる。
【００１０】
第'578号特許明細書の実施例19の場合、以下の式(VII)：
【化７】
2005529142.tif 000008
の2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-1H-カルバゾールマレイン酸塩を、乾燥THF中の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)によって酸化し、そして対イオンを分離することにより、オンダンセトロンを55%収率で産出した。
【００１１】
実施例20の場合、DDQを使用することにより、以下の式(VIII)：
【化８】
2005529142.tif 000009
の2,3,4,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-1H-カルバゾル-4-オールを41%収率で(第'578号特許明細書は実際には、413%の理論上の収率に相当する収率を報告している。この誤記の最も考えられ得る説明は、質量収率の小数点の後の小数位が脱落していることである。従って我々は実際の収率は41%であったと推測する)酸化した。第'578号特許明細書に含まれる全般的な論議によれば、実施例19及び20の酸化反応は、ケトン(例えばアセトン又はブタノン)；エーテル(例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン)；アミド(例えば(ジメチルホルムアミド)；アルコール(例えばメタノール)；炭化水素(例えばベンゼン又はトルエン)；ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)；及び水、又はこれらの混合物中で実施することができる。
【００１２】
米国特許第5,478,949号明細書に開示されたオンダンセトロンの多段製造法は、以下の式(IX)：
【化９】
2005529142.tif 000010
の化合物の1,2,3,9テトラヒドロカルバゾル-4-オン環系のメチレン基アルファを2-メチルイミダゾールでN-アルキル化してオキソ基にすることにより、以下の式(X)：
【化１０】
2005529142.tif 000011
の化合物を産出する工程で完結する。この化合物を、やはり反応混合物中に存在する第2求核試薬(EtO-)でオキサレート基を開裂することにより、in situでオンダンセトロンに転化する。計算された理論上の収率の範囲は75%〜87.3%であった。
【００１３】
米国特許第6,388,091号明細書に開示されたオンダンセトロンの製造方法の場合、以下の式(XI)：
【化１１】
2005529142.tif 000012
の1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンのシリルエノールエーテルを、以下の式(XII)：
【化１２】
2005529142.tif 000013
の1-(N,N-ジアルキルアミノメチル)-2-メチルイミダゾールでアルキル化する。上記式中、置換基RはN,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジプロピルアミノ、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルである。第'091号特許明細書によれば、有機溶剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、エタノール及びこれらの混合物中で、或いは、上記有機溶剤の1つと水との混合物中で反応を行うことにより、生成物の析出を誘発することができる。これらの実施例の場合、オンダンセトロンは81〜86%の収率で回収された。
【００１４】
米国特許第4,957,609号明細書に記載されたオンダンセトロン及び関連化合物の製造方法の場合、最終工程は、以下の式(XIII)：
【化１３】
2005529142.tif 000014
の化合物から開始して1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン環系の中心環を閉じることである。上記式中、Xは、置換基Xが何であるかに応じて銅又はパラジウム触媒を使用した、水素又はハロゲン原子である。パラジウム触媒が使用される場合には、好適な溶剤は、ニトリル(例えばアセトニトリル)、アルコール(例えばメタノール又はエタノール)、アミド(例えばジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド)及び水を含む。銅触媒が使用される場合には、好適な溶剤は、アミド(例えばジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はヘキサメチルホスホルアミド)、ニトリル(例えばアセトニトリル)、及びアルコール(例えばエタノール)を含む。
【００１５】
米国特許第4,739,072号明細書には、オンダンセトロン及び関連化合物を製造するための別の環化法が記載されている。この方法の場合、出発材料である以下の式(XIV)：
【化１４】
2005529142.tif 000015
のヒドラジンの環化を酸で誘発する。実施例ではルイス酸ZnCl2を使用した。第'072号特許明細書によれば、反応は水性媒質中で行うことができる。水性媒質は水性アルコール(例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール)又は水性エーテル(例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン)、並びにこのような溶剤の混合物であってよい。環化を行うことができる無水反応媒質は1種又は2種以上のアルコール又はエーテル、カルボン酸(例えば酢酸)又はエステル(例えば酢酸エチル)を含む。
【００１６】
中国特許出願第11143234号明細書に開示された、オンダンセトロンを製造するための付加的な一段法は、1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン環系上に(2-メチルイミダゾリル)メチレン基を置く点で関連する。
【００１７】
云うまでもなく、第'578号特許に記載された方法を凌ぐ改善を示すオンダンセトロンを製造する方法を発見しようと、合成化学当業者によって相当の努力がなされている。実際、オンダンセトロン製造方法のこれまでの論議の焦点は、多くの場合には冗長な、商業的に入手可能な出発材料からオンダンセトロンまでの合成シーケンスの最終工程である。本発明は、第'578号特許において提供された基本的な合成戦略を放棄することなしに、オンダンセトロンのスケールアップした工業生産に極めて適した方法によって、第'578号特許で得られた結果を上回る改善された結果を達成しようという我々の努力から生まれたものである。従って、本明細書中に開示されるのは、化合物(IIa)及び関連化合物のアミノ基転移法の改善であって、これらの改善により、反応速度、収率、及びこのような化合物からオンダンセトロンを生産する全体的な経済効率が高められる。
【発明の開示】
【００１８】
発明の概要
我々は、アミノ基転移によるオンダンセトロン製造方法であって、反応速度、収率、選択性、及び反応混合物からのオンダンセトロンの分離しやすさに関して、周知のオンダンセトロン製造方法を改善する、オンダンセトロン製造方法を発見した。本発明の方法の場合、3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンが、水とN,N-ジメチルホルムアミドとを含有する溶剤系中で、2-メチルイミダゾールによってアミノ基転移させられる。反応が完了したら、冷却して結晶化を誘発し、続いて液体反応混合物から固形物を従来の形式で物理的に分離することにより、未反応出発材料と溶剤と副産物からオンダンセトロンを申し分なく分離することができる。
【００１９】
この方法自体に加えて、本発明はさらに、本発明の方法によって調製されたオンダンセトロン、及び製薬上許容可能なオンダンセトロン酸添加塩を提供する。
【００２０】
医薬品、例えばオンダンセトロンを含有する口腔崩壊性錠剤、並びに、製薬上許容可能なオンダンセトロン酸添加塩を含有するコンベンショナルな錠剤及び経口溶液も提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
好ましい実施態様の説明
本発明は、以下の式(II)：
【化１５】
2005529142.tif 000016
｛上記式中、R1及びR2は独立して、C1-C6線状、分枝状及び環状アルキル基から選択される。｝の3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン又はその塩を2-メチルイミダゾールと、特に有利な溶剤系中で接触させることにより、オンダンセトロン(I)を製造する方法を提供する。この溶剤系の発見は本発明の一部である。好ましくはアルキル部分R1及びR2は両方ともメチルである。従って特に好ましい出発材料は、3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン(IIa)である。式(II)の3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンは溶剤系に、好ましくは塩として、より好ましくは塩酸塩として添加される。
【００２２】
オンダンセトロンは単一のキラル中心を有するため、本発明の方法は、光学的に純粋なR又はS-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンから独立して出発して、いずれかのオンダンセトロン鏡像異性体を製造するのに有用であり、また、R及びS[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オンの光学的に不純なラセミ混合物から出発して、オンダンセトロン鏡像異性体のラセミ混合物並びに非ラセミ混合物を製造するのに有用である。
【００２３】
本発明による溶剤系は、水とN,N-ジメチルホルムアミド(「DMF」)と任意には他の液体との混合物である。これら2つの成分の混合物は微量よりも多くの各成分を含有する。その一方で、DMFに湿分を吸収させる原因となる高湿度環境中でシールされていない容器内に保存された純粋なDMFは、本発明による好適な溶剤系としては役立たない。従って本発明の溶剤系は、約1%〜約99%のDMFと約1%〜約99%の水とを含有する。好ましい溶剤系は約10〜約40%のDMFと、約50%〜約90%の水とを含有する。特に好ましい溶剤系は約20〜約33%のDMFと、約66%〜約80%の水とを含有する。これらの範囲、好ましい範囲及び特に好ましい範囲は、溶剤系を調製するのに使用された純粋な状態における各成分の容積に関して表される。
【００２４】
プロセス中に消費される他方の有機出発材料は2-メチルイミダゾールである。2-メチルイミダゾールは、1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン(II)を超過するモルで、より好ましくは約2〜約6モル当量の量で反応混合物に供給されることが好ましい。
【００２５】
本発明の溶剤系は、第'578号明細書によって教示されたように水だけを溶剤として使用した場合に加圧容器なしに達成できるよりも高い温度を用いて、1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン(II)をオンダンセトロンに変化させることを可能にする。反応のための好ましい温度範囲は約95℃〜約110℃、より好ましくは約100℃〜約105℃であり、最も好ましくは使用される特定の溶剤系の周囲圧力における還流温度である。
【００２６】
本発明の1つの利点は、より速い反応時間である。反応時間が速くなるのは我々の考えによれば、溶剤が素反応工程の遷移状態に及ぼすことができる良く認識された効果、及びより高い温度による反応速度の加速にある程度まで与えることができる良く認識された効果によるものである。実施例から判るように、反応は、1,2,3,9-テトラヒドロ-4-オン(IIa)を純水中で2-メチルイミダゾールと反応させた場合に必要となる20時間の代わりに、約5〜6時間で完了に至る。反応速度の増大は、収率を犠牲にすることなしに、又は新しい副産物の生成を伴うことなしに、又は分離しなければならない副産物の量を著しく増大させることなしに達成される。反対に、反応中間物であると実際に考えられる1つの副産物は著しく低減される。
【００２７】
本発明の方法において、また米国特許第4,695,578号明細書の実施例7及び18(ii)の方法において、脱離反応が発生する。この脱離反応は上記式(V)、9-メチル-3-メチレン-1,2,3,9-テトラヒドロ-4H-カルバゾル-4-オン(以後「エキソメチレンカルバゾロン)と呼ぶ)の化合物を生成する。米国特許第4,695,578号明細書によって明示されているように、エキソメチレンカルバゾロンは、2-メチルイミダゾールによるミカエル付加に対して反応性である。この米国特許第4,695,578号明細書では、エキソメチレンカルバゾロンがオンダンセトロンの形成のための出発材料として使用された。本発明をいかなる具体的な理論にも限定するつもりはないが、エキソメチレンカルバゾロンは、オンダンセトロンをもたらす式(II)の化合物と2-メチルイミダゾールとの反応の支配的なメカニズムにおける中間体であると考えられる。我々は、3-ジアルキルアミノメチル出発材料が消費された後、米国特許第4,695,578号明細書の実施例7に従って行われる反応において、エキソメチレンカルバゾロンをよく観察した。
【００２８】
欧州薬局方は、製薬等級のオンダンセトロンが0.1%以下のエキソメチレンカルバゾロンを含有することを必要とする。欧州薬局方4.4, 第3490頁。これは到達するのが難しい基準であることが判っており、依然として、最終生成物中のエキソメチレンカルバゾロンの存在を最小限にする改善されたオンダンセトロン製造方法を提供する必要がある。我々が発見したところによれば、所定の温度条件下で、好ましい比の出発材料、すなわち2〜6モル当量の2-メチルイミダゾール、エキソメチレンカルバゾロン、並びに式(II)のジメチルアミン誘導体を約6時間で完全に消費することができ、その結果、従来技術の方法におけるミカエル付加によって得られるよりも、生成物の純度が高くなり、そして収率も高くなる。
【００２９】
この方法を実施することができる手順のより具体的な詳細に目を転じると、有機出発材料は室温で溶剤系に添加することができるが、これらは高温で添加することもできる。1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン(II)が全て溶解すると、1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン(II)に対する溶剤の量は好ましくは、1,2,3,9-テトラヒドロ-カルバゾル-4-オン(II)の濃度が約0.2〜約0.5モルとなる溶液を形成するような量となるが、これよりも高い又は低い濃度を用いることもできる。1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン(II)と2-メチルイミダゾールとが室温で、そして好ましい量(十分に前述した)で溶剤系に添加されたときには、混合物は必ずしも均質である必要はなく、又は室温で均質になる必要もない。にもかかわらず、好ましい反応温度範囲内の温度まで加熱すると、出発材料は溶解し、そして消費されることになる。実際、より低い温度で作業すると、不均質混合物中の溶解された出発材料はまだ反応し続け、更なる出発材料が溶解して反応を続けることを可能にする。従ってこの方法は所望の場合には、未溶解出発材料及び/又は析出済生成物を含有する物理的に不均質な混合物を使用して実施することができる。しかし、本発明の方法を実施するための好ましい態様は、加熱及び均質混合物の形成を伴う。
【００３０】
式(II)の化合物を2-メチルイミダゾールでアミノ基転移する反応速度を加速することに加えて、溶剤系は、オンダンセトロンを結晶化するのにも極めて適している。従って反応が実質的に完了に至った後、溶剤系を冷却してオンダンセトロンの結晶化を誘発することにより、反応混合物からオンダンセトロンを分離することができる。濾過又はデカントにより、溶剤系と可溶性の未反応出発材料と副産物とを従来の形式で除去し、次いで、オンダンセトロンが感知できるほどには可溶性ではない揮発性液体で、オンダンセトロンの結晶を洗浄することができる。なお、過剰の2-メチルイミダゾールを使用し、そして出発材料を好ましいモル当量及び濃度に相当する量で添加すると、未反応2-メチルイミダゾールによって著しく汚染されることなしに、反応混合物からオンダンセトロンを結晶化することができる。或いは、溶剤系を蒸発させ、そして反応混合物中の非揮発性物質から、例えばクロマトグラフィ又は再結晶化によりオンダンセトロンを分離することによって、反応混合物からオンダンセトロンを分離することもできる。
【００３１】
オンダンセトロンは任意には、実施例3及び4に一例として示した好ましい手順に従って、結晶化によりさらに精製することができる。好ましい結晶化手順によれば、式(II)の1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オンを2-メチルイミダゾールと、水及びN,N-ジメチルホルムアミドを含む溶剤系中で接触させることにより調製されたオンダンセトロンを、アルコール溶剤中に溶解し、その結果生じた溶液を吸着剤と接触させ、吸着剤を溶液から分離し、次いでオンダンセトロンを溶液から結晶化する。結晶化手順を2回以上繰り返すことに伴って、生成物の純度を引き続き改善することができる。
【００３２】
結晶化手順のための好ましいアルコールはメタノールであり、メタノールは好ましくはオンダンセトロン1グラム当たり約30〜約50ミリリットル、より好ましくは1グラム当たり約40ミリリットルの量で使用される。これらの濃度で、アルコールを加熱することにより、オンダンセトロンの溶解を促進することが望ましい。
【００３３】
結晶化手順のための好ましい吸着剤は木炭であり、木炭は好ましくはオンダンセトロンに対して重量比約0.01〜約0.1、より好ましくは約0.05で使用される。
【００３４】
エキソメチレンカルバゾロンの大部分を吸着するのに十分な時間、典型的には約15分間にわたって、溶剤を好ましくは撹拌しながら接触させたあと、吸着剤を従来の形式で、例えば濾過によって除去することができる。
【００３５】
アルコールを冷却又は蒸発させることにより直接的にアルコールから結晶化することによって、精製又は部分精製されたオンダンセトロンを得ることができる。実際問題としては、アルコールを部分的に蒸発させ、次いで残留溶液を冷却することにより、オンダンセトロンの結晶化を加速するのが好ましい。この手順に基づいた結晶化により得られるオンダンセトロンは、エキソメチレンカルバゾロン含有率を実質的に低減することになり、好ましくは50%以上低減することになる。
【００３６】
本発明の実施により、オンダンセトロンはエキソメチレンカルバゾロンを事実上有さない状態で得ることができ、この場合のエキソメチレンカルバゾロン含有率はより好ましくは約1%以下、さらにより好ましくは約0.25%以下であり、そして最も好ましくは約0.03%以下である。本発明の実施により得られるオンダンセトロンの純度の測定技術は、実施例の導入部に教示されている。
【００３７】
式(II)の1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オンを2-メチルイミダゾールと、水及びN,N-ジメチルホルムアミドを含む溶剤系中で接触させることにより調製され、そして任意には今説明した手順に従ってさらに精製されたオンダンセトロンを、口腔崩壊性錠剤のような医薬品中に組み込むことができる。口腔崩壊性錠剤は、唾液中で分散又は溶解し、そして薬物を固形のまま維持しない製薬賦形剤を使用して、当業者に知られた方法に従って調製することができる。このような賦形剤はゼラチン及びマンニトールを含み、そしてさらに抗菌剤、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び甘味剤及び矯味剤、例えばアスパルテーム、及びイチゴ・フレーバーを含む。
【００３８】
分離されたオンダンセトロンは、当業者によく知られた技術を用いて、製薬上許容可能な酸添加塩に転化することもできる。酸添加塩を形成することができる酸は、いくつかを挙げるならば、塩酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸を含む。よく知られたこのような方法を説明するならば、オンダンセトロンをジエチルエーテル中に溶解させることができる。この溶液に1モル当量のエーテルHClを添加する。この塩は事実上瞬時に形成され、そしてそのイオン特性により、エーテル中の可溶性が低く、また、溶液から析出するので、濾過、デカント及び遠心分離などによって溶液から塩を分離することができる。オンダンセトロンを、二水和物として得られるその塩酸塩に転化するその他の技術が米国特許第6,388,091号明細書(実施例4, 5及び10参照)に開示されている。前記明細書全体を参考のため、特にオンダンセトロンをその塩酸塩二水和物に転化する技術の教示内容に関して本明細書中に引用する。前記明細書に開示された技術の中で、下記のものを挙げる。オンダンセトロンをエタノール：水の10:1混合物中に懸濁する。6N HClを10℃で懸濁液にゆっくりと添加した。その温度で3時間後、混合物を濾過することにより、オンダンセトロン塩酸塩二水和物を得た。
【００３９】
本発明の方法によって形成された製薬上許容可能なオンダンセトロン酸添加塩を、嘔吐を抑制する必要のある患者に投与するために医薬品中に組み込むこともできる。このような医薬品は圧縮錠剤を含み、この圧縮錠剤の場合、オンダンセトロン酸添加塩は製薬ビヒクル中に分散されている。製薬ビヒクルは、1種又は2種以上の賦形剤又はアジュバント、例えば希釈剤(例えばミクロ結晶性セルロース、ラクトース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);崩壊剤(予ゼラチン化澱粉、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン及び澱粉グリコール酸ナトリウムなど；保湿剤(例えばトリアセチン及びグリセロールなど)；着色剤(例えば二酸化チタン、酸化鉄イエロー又は酸化鉄レッド)；矯味剤などを含有する。このような医薬品はさらに、経口溶液を含む。経口溶液の場合、オンダンセトロン塩は水性ビヒクル中に、任意には粘性改質剤、例えばコーン・シロップ；抗菌剤、例えば安息香酸ナトリウム；緩衝剤、例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム；及び矯味剤、例えばイチゴ・フレーバーとともに分散されている。このような医薬品はさらに、注射溶液を含む。この注射溶液の場合、オンダンセトロン又はオンダンセトロン塩は、水性又は油性媒質中に、任意には抗菌剤とともに溶解され、そして単回投与量容器内又は複数回投与量容器内にパッケージングされている。
【００４０】
本発明の方法において使用される出発材料は、商業的な供給元から入手可能であり、且つ/又は、発表された合成手順によって容易に得ることができる。1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オン(IIa)は、Nigbo Free Trade Zone Sinolite Industrial Co. Ltd.(中国、寧波)及びAryl SA(アルゼンチン国ブエノスアイレス)から商業的に入手可能である。一般に、式(II)の1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オンは、当業者によく知られた反応によって調製することができる。1つのこのような方法は、以下の式(XV)：
【化１６】
2005529142.tif 000017
の1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オンと、ホルムアルデヒド及び式HNR1R2の第二アミンとのマンニッヒ反応によって行われる。そして式(XV)の1,2,3,9-テトラヒドロカルバゾル-4-オンは、H.Iida他、J. Org. Chem, 1980, 45, 2938-42に記載された方法によって調製することができる。この文献全体を参考のため本明細書中に引用する。
【００４１】
2-メチルイミダゾールは、Adrich Chemical Company(2003-2004カタログ番号M5,085-0)及びMerck(ドイツ国ダルムシュタット)(製品番号818964)を含む種々の供給元から商業的に入手可能である。
【００４２】
以上、好ましい実施態様を参照しながら本発明を説明してきたが、この方法を採用する特定の実施例を用いて、以下に本発明をさらに説明する。実施例を含む本明細書は一例を示すものにすぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって決定される。
【実施例】
【００４３】
実施例
概要
3-[(ジアルキルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン塩酸塩をAryl SAから購入した。2-メチルイミダゾールをMerckから購入した。両出発材料を、供給元から受け取った状態で使用した。水及びDMFは試薬等級であり、受け取った状態で使用した。下記条件：
カラム: Hypersyl BDS C-18逆相カラム
溶離剤: アセトニトリル-メタノール混合物中のpH3.5までのリン酸緩衝液
流量: 1.2 ml/分
検出: UV, λ=216nm
カラム温度: 25℃
注入容積: 10μl
流動時間: 50分
を用いた逆相高性能液体クロマトグラフィによって、生成物の純度を測定した。
【００４４】
1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの調製
実施例1
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン塩酸塩(10g, 34mmol)と2-メチルイミダゾール(16.8g, 205mmol, 6.0当量)とを、水(75ml)とジメチルホルムアミド(37.5ml)との混合物中に懸濁した。反応混合物を還流温度(102〜103℃)まで加熱し、そしてさらに6時間にわたってこの温度で撹拌した。反応混合物を5〜10℃まで冷却し、そして30分間にわたってこの温度で撹拌した。析出した粗オンダンセトロン・ベースを濾過し、冷水(3 x 90ml)で洗浄し、そして60℃の真空下で乾燥させることにより、オンダンセトロン・ベース(9.68g, 96.4%収率)を98.9%のHPLC純度で産出した。
【００４５】
実施例2
3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-4H-カルバゾル-4-オン塩酸塩(12g, 41mol)と2-メチルイミダゾール(20.2kg, 246mol, 6.0当量)とを、水(120L)とDMF(30L)との混合物中に懸濁した。反応混合物を還流温度(100〜102℃)まで加熱し、そして5時間にわたってこの温度で撹拌した。反応混合物を5〜10℃まで冷却し、そして30分間にわたって撹拌した。析出した粗オンダンセトロン・ベースを濾過し、冷水(3 x 110L)で洗浄し、そして60℃の真空下で乾燥させることにより、オンダンセトロン・ベース(10kg, 83%収率)を97.3%のHPLC純度で産出した。大部分の不純物はエキソメチレンカルバゾロンであり、エキソメチレンカルバゾロンは粗オンダンセトロン混合物の2.6%にのぼった。
【００４６】
粗1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[(2-メチル-1H-イミダゾル-1-イル)メチル]-4H-カルバゾル-4-オンの再結晶化
実施例3
実施例2に記載したように調製された粗オンダンセトロン混合物(11.7g)を、62℃でメタノール(468 ml)中に溶解した。その結果得られた溶液を木炭(0.6g)上で15分間にわたって62℃で撹拌し、次いで木炭を濾過して取り除いた。メタノールのほぼ100mlの部分を減圧下で蒸留した。次いで溶液を0〜5℃まで冷却し、そして1時間にわたって撹拌した。析出した結晶を濾過して取り出し、これを低温(0〜5℃)メタノール(7.3ml)で2回洗浄した。結晶を減圧下で65℃で乾燥させ、これによりオンダンセトロン(〜81%収率)をHPLCの純度99.6%で産出し、エキソメチレンカルバゾロンによる汚染度は0.25%であった。
【００４７】
実施例4
実施例3に記載したように調製された結晶化オンダンセトロン(9.5g)を、62℃でメタノール(380 ml)中に溶解した。溶液を木炭上で15分間にわたって62℃で撹拌し、次いで木炭を濾過して取り除いた。メタノールのほぼ95mlの部分を蒸留した。次いで溶液を0〜5℃まで冷却し、そして1時間にわたって撹拌した。析出した結晶を濾過して取り出し、これを低温(0〜5℃)メタノール(5.9ml)で2回洗浄した。次いで結晶を減圧下で65℃で乾燥させ、これによりオンダンセトロン(〜81%収率)をHPLCの純度99.9%で産出し、エキソメチレンカルバゾロン含有率は0.03%であった。
【００４８】
以上、本発明を好ましい実施態様を参照しながら説明し、そしてさらに実施例を用いて例証してきたが、当業者ならば、ここには明示されてはいないが本発明により教示され示唆された適切な代替手段及び同等手段に想到することができる。このような代替手段及び同等手段は本発明の思想から逸脱するものではないため、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲の中に入る。
【国際調査報告】
2005529142.tif 000021
2005529142.tif 000022