(57)【要約】パロキセチンの新規カルバメート中間物質を調製するプロセスであって、Ｎ−アルキル・パロキセチンを適当な有機溶媒中でハロ蟻酸エステルのハロアルキルエステルと反応させることにより脱アルキル化することを含むプロセスが開示される。パロキセチンを調製するプロセスであって、前記新規カルバメート中間物質を適当な溶媒中で加水分解することを含むプロセスも開示される。前記プロセスにより調製されるパロキセチンは、塩化水素で中和され、パロキセチン塩酸塩の無水物、半水和物またはイソプロパノールの溶媒和物として結晶化されうる。本発明はさらに、開示されるプロセスにより形成された新規カルバメート中間物質に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（VII）:
【化１】
2005524656.tif 000011
［ここでＲ1は１−モノハロアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキルである］の化合物。
【請求項２】
Ｒ1が２−ハロアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が２−クロロアルキルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が２−クロロエチルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が２，２，２−トリクロロエチルであることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
式（VII）の化合物を調製するプロセスであって、適当な有機溶媒中で式（V）の化合物を式（VI）の化合物と反応させるステップ；
【化２】
2005524656.tif 000012
［ここで、Ｚはハロゲンであり、
Ｒ1は１−モノハロアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキルであり、
Ｒ2は低級アルキルである］
を含むプロセス。
【請求項７】
Ｒ1が２−ハロアルキルであることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ1が２−クロロアルキルであることを特徴とする請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ1が２−クロロエチルであることを特徴とする請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ1が２，２，２−トリクロロエチルであることを特徴とする請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｚが塩素であることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｒ2がメチルであることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
【請求項１３】
該反応が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項６に記載のプロセス。
【請求項１４】
該塩基がトリアルキルアミンであることを特徴とする請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
該トリアルキルアミンがトリブチルアミンとトリエチルアミンから成る群から選択されることを特徴とする請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
該トリアルキルアミンがトリブチルアミンであることを特徴とする請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
次の式（VIII）:
【化３】
2005524656.tif 000013
の化合物。
【請求項１８】
次の式（VIII）:
【化４】
2005524656.tif 000014
の化合物を調製するプロセスであって、次の式（VII）:
【化５】
2005524656.tif 000015
［ここでＲ1は１−モノハロアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキルである］の化合物をプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルの存在下で加水分解するステップを含むプロセス。
【請求項１９】
Ｒ1が２−ハロアルキルであることを特徴とする請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ1が２−クロロアルキルであることを特徴とする請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ1が２−クロロエチルであることを特徴とする請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ1が２，２，２−トリクロロエチルであることを特徴とする請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
パロキセチンを調製するプロセスであって：
（ａ）適当な有機溶媒中で式（V）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて式（VII）の化合物を形成するステップ；
【化６】
2005524656.tif 000016
［ここで、Ｚはハロゲンであり；
Ｒ1は１−モノハロアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキルであり；
Ｒ2は低級アルキルである］、及び
（ｂ）式（VII）の化合物を加水分解してパロキセチンを得るステップ：
を含むプロセス。
【請求項２４】
Ｒ2がメチルであり、Ｒ1が２−クロロエチルであり、Ｚが塩素であることを特徴とする請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ2がメチルであり、Ｒ1が２，２，２−トリクロロエチルであり、Ｚが塩素であることを特徴とする請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２６】
ステップ（ａ）が、トリブチルアミンとトリエチルアミンから成る群から選択されるトリアルキルアミンの存在下で行われることを特徴とする請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２７】
該トリアルキルアミンがトリブチルアミンであることを特徴とする請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
ステップ（ｂ）が、エチレン・グリコール・モノメチル・エーテルとプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルから成る群から選択されるグリコール・モノエーテルの存在下で行われることを特徴とする請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２９】
該グリコール・モノエーテルがプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルであることを特徴とする請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
さらに、ステップ（ｂ）からパロキセチン塩基を回収するステップを含む請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３１】
さらに、該回収されたパロキセチン塩基からパロキセチンの酸付加塩を調製するステップを含む請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
該パロキセチンの酸付加塩がパロキセチンＨＣｌ半水和物であることを特徴とする請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
該パロキセチンＨＣｌ半水和物が、溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を水性塩酸と接触させ、続いて半水和物を結晶化させることによって形成されることを特徴とする請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
該溶媒がトルエンを含むことを特徴とする請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
さらに、該半水和物を再結晶化させるステップを含む請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３６】
該再結晶化がメタノール及びアセトンを含む溶媒中で行われることを特徴とする請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
該酸付加塩が無水パロキセチンＨＣｌであることを特徴とする請求項２３に記載のプロセス。
【請求項３８】
該無水パロキセチンＨＣｌが溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を気体の塩化水素と接触させることによって形成されることを特徴とする請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
該溶媒がイソプロパノールを含むことを特徴とする請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
該該無水パロキセチンＨＣｌが溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を溶媒中の塩化水素気体と接触させることによって形成されることを特徴とする請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４１】
該溶媒がイソプロパノールを含むことを特徴とする請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
該酸付加塩がパロキセチンＨＣｌイソプロパノレートであることを特徴とする請求項２３に記載のプロセス。
【請求項４３】
該パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートがイソプロパノールを含む溶媒中のパロキセチン塩基を気体の塩化水素酸と接触させ、該溶媒からパロキセチン・イソプロパノレートを結晶化させることによって形成されることを特徴とする請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
該パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートがイソプロパノールを含む溶媒中のパロキセチン塩基をイソプロパノール中の塩化水素気体の溶液と接触させることによって形成されることを特徴とする請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４５】
パロキセチンを調製するプロセスであって、次の式（VII）の化合物：
【化７】
2005524656.tif 000017
［ここでＲ1は１−モノハロアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキルである］
を加水分解するステップを含むプロセス。
【請求項４６】
Ｒ1が２−ハロアルキルであることを特徴とする請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
Ｒ1が２−クロロアルキルであることを特徴とする請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
Ｒ1が２−クロロエチルであることを特徴とする請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
Ｒ1が２，２，２−トリクロロエチルであることを特徴とする請求項４７に記載のプロセス。
【請求項５０】
該加水分解がグリコール・モノエーテルの存在下で行われることを特徴とする請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５１】
該グリコール・モノエーテルが、エチレン・グリコール・モノメチル・エーテルとプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルから成る群から選択されることを特徴とする請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
該グリコール・モノエーテルがプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルであることを特徴とする請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
さらに、パロキセチン塩基を回収するステップを含む請求項４５に記載のプロセス。
【請求項５４】
さらに、該回収されたパロキセチン塩基からパロキセチンの酸付加塩を調製するステップを含む請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
該パロキセチンの酸付加塩がパロキセチンＨＣｌ半水和物であることを特徴とする請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
該パロキセチンＨＣｌ半水和物が、溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を水性塩酸と接触させ、続いて半水和物を結晶化させることによって形成されることを特徴とする請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
該溶媒がトルエンを含むことを特徴とする請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
さらに、該半水和物を再結晶化させるステップを含む請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５９】
該再結晶化がメタノール及びアセトンを含む溶媒中で行われることを特徴とする請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
該酸付加塩が無水パロキセチンＨＣｌであることを特徴とする請求項５４に記載のプロセス。
【請求項６１】
該無水パロキセチンＨＣｌが溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を気体の塩化水素と接触させることによって形成されることを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
該溶媒がイソプロパノールを含むことを特徴とする請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
該該無水パロキセチンＨＣｌが溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を溶媒中の塩化水素気体と接触させることによって形成されることを特徴とする請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６４】
該溶媒がイソプロパノールを含むことを特徴とする請求項６３に記載のプロセス。
【請求項６５】
該酸付加塩がパロキセチンＨＣｌイソプロパノレートであることを特徴とする請求項５４に記載のプロセス。
【請求項６６】
該パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートがイソプロパノールを含む溶媒中のパロキセチン塩基を気体の塩化水素酸と接触させ、該溶媒からパロキセチン・イソプロパノレートを結晶化させることによって形成されることを特徴とする請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
該パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートがイソプロパノールを含む溶媒中のパロキセチン塩基をイソプロパノール中の塩化水素気体の溶液と接触させることによって形成されることを特徴とする請求項６５に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロキセチン（ＰＲＸ）の調製に有用な中間物質を合成するプロセス；そのような中間物質を用いてパロキセチンを調製するプロセス；及び開示されるプロセスの中間物質；に関する。詳しくは、本発明は、Ｎ−メチルパロキセチン（Ｍｅ−ＰＲＸ）などのＮ−アルキルパロキセチンの脱アルキル化によってパロキセチンを調製する新規プロセス、及びこのプロセスの新規中間物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
パロキセチン（ＰＲＸ）、（−）−trans−３−[（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル]−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；（３Ｓ，４Ｒ）−３−[５−（１，３−ジオキサインダニル）オキシメチル]−４−（ｐ−フルオロフェニル）ピペリジン、は、５−ヒドロキシトリプトアミン（５−ＨＴ、セロトニン）再取り込み阻害剤であり、いろいろな疾病、特に、鬱病、パーキンソン病、不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、及び月経前症候群（ＰＭＳ）、などの治療薬として有用である。パロキセチンは次の式（I）で表される：
【化１】
2005524656.tif 000002
【０００３】
U.S, Patent No. 4,007,196のExample 2 は次の式（II）を有するＮ−メチルパロキセチン（Ｍｅ−ＰＲＸ）の脱メチル化によるパロキセチンの形成を開示している：
【化２】
2005524656.tif 000003
【０００４】
該‘１９６特許で開示されたプロセスでは、Ｍｅ−ＰＲＸは塩化メチレン中でフェニルクロロホルメートと反応して対応するフェニル・カルバメート中間物質を形成することにより脱メチル化される。フェニル・カルバメート中間物質は、ベンゼン中で水酸化カリウム及びメチル・セロソルブと共に４時間還流することによって加水分解されてパロキセチンを生成する。このプロセスの欠点は、Ｍｅ−ＰＲＸからフェニル・カルバメートへの変換率が低く、パロキセチンの収率が低くなることである。また、このプロセスは望ましくない副産物として大量のフェノールを生ずる。
【０００５】
U.S, Patent No. 4,721,723は、パロキセチンを調製するプロセスとして、Ｍｅ−ＰＲＸをα−クロロエチル−クロロホルメート（１−クロロエチル−クロロホルメート）と反応させて対応するパロキセチンの１−クロロエチル−カルバメートを生成し、それを次ぎに酸性条件下で加水分解させてパロキセチンを生成するプロセスを記載している。このプロセスの大きな欠点は、例えば、この‘７２３特許の実施例６と７で開示されている条件の下ではＭｅ−ＰＲＸからパロキセチンへの変換に長い時間が必要になるということである。
【０００６】
EP 0 810 225 A1は、Ｍｅ−ＰＲＸを低級アルキル、低級シクロアルキル、アラルキル、又はＣmＦ2m+1のハロ蟻酸エステルと反応させてカルバメート中間物質を生成するプロセスを開示している。対応するカルバメート中間物質は適当な溶媒中でアルカリ性条件の下で加水分解されてパロキセチンを生成し、それがトルエンなどの適当な溶媒によって反応混合物から抽出される。カルバメート中間物質の加水分解は、アルカリとの還流に２，３日係り、パロキセチンの収率は低又は中程度である。
【０００７】
WO 00/78753は、塩基（好ましくは水酸化カリウム）とＭｅ−ＰＲＸの脱メチル化から得られたカルバメート中間物質の細かく分割された錯体を形成し、溶媒（好ましくはトルエン）で還流してパロキセチンを生成するプロセスを開示している。
【０００８】
前述したことを考慮すると、パロキセチンの調製のための高収率かつ時間効率の良いプロセスであって、有害な副産物を生じないプロセスが当業界で必要とされている。特に、Ｎ−メチルパロキセチンの脱メチル化によってパロキセチンを調製するためのそのような改良されたプロセスが必要とされている。
【発明の開示】
【０００９】
ある様態では、本発明は次の式（VII）の化合物に向けられる：
【化３】
2005524656.tif 000004
ここで、Ｒ1は、１−モノハロアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキルである。ある好ましい実施の形態では、Ｒ1は２−クロロエチルである。別の好ましい実施の形態では、Ｒ1は２，２，２−トリクロロエチルである。
【００１０】
別の様態では、本発明は、式（VII）の化合物を調製するプロセスであって、式（V）の化合物を適当な有機溶媒中で式（VI）の化合物と反応させるステップを含むプロセスに向けられる。
【化４】
2005524656.tif 000005
ここで、Ｚはハロゲンであり、Ｒ1は上で定義されたものであり、Ｒ2は低級アルキルである。ある好ましい実施の形態では、Ｚは塩素であり、Ｒ1は２−クロロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルであり、Ｒ2はメチルである。別の好ましい実施の形態では、反応は第三級アミン塩基の存在下で行われる。特に好ましい第三級アミン塩基は、トリエチルアミンやトリブチルアミンなどのトリアルキルアミンである。
【００１１】
別の様態で、本発明は、パロキセチンを調製するプロセスであって、化学式（VII）の化合物を、好ましくはアルカリ性条件の下で、加水分解するステップを含むプロセスに向けられる。ある好ましい実施の形態では、加水分解はグリコール・モノエーテルの存在下で行われる。特に好ましいグリコール・モノエーテルはプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）である。
【００１２】
別の様態で、本発明は次の式（VIII）の化合物に向けられる：
【化５】
2005524656.tif 000006
【００１３】
別の様態で、本発明は式（VIII）の化合物を調製するプロセスであって、化学式（VII）の化合物を、好ましくはアルカリ性条件の下で、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）の存在下で加水分解するステップを含むプロセスに向けられる。
【００１４】
別の様態で、本発明はパロキセチンを調製するプロセスであって、Ｎ−アルキル・パロキセチンを適当な有機溶媒中で化学式（VI）のハロ蟻酸エステルと反応させて化学式（VII）のカルバメート中間物質を形成するステップ、及び化学式（VII）のカルバメート中間物質を、好ましくはアルカリ性条件の下で、加水分解してパロキセチンを得るステップを含むプロセスに向けられる。ある好ましい実施の形態では、カルバメート中間物質はグリコール・モノエーテルの存在下で加水分解される。パロキセチン塩基は反応混合物から回収できる。パロキセチン塩基から酸付加塩、好ましくは医薬的に受容されるパロキセチンの酸付加塩、が形成できる。パロキセチンの好ましい酸付加塩としては、例えば、当業者に公知のパロキセチンＨＣｌのいろいろな多形形態における任意のパロキセチンＨＣｌが含まれる。パロキセチンＨＣｌの現在のところ好ましい多形形態としては、結晶パロキセチンＨＣｌ半水和物、無水パロキセチンＨＣｌ、及びパロキセチン溶媒和物、例えば、パロキセチンＨＣｌのイソプロパノレート、が含まれる。
【００１５】
本発明のこれらの様態やその他の様態は、以下の発明の詳細な説明に関連してさらに詳しく説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
１つの様態で、本発明は式（VII）（ここで、Ｒ1は１−モノアルキル又はペルフルオロアルキル以外のハロアルキル基である）を有するパロキセチンの新規カルバメート中間物質を、式（Ｖ）（ここで、Ｒ2は低級アルキルである）のＮ−アルキル・パロキセチンの脱アルキル化によって調製するプロセスに向けられる。
【００１７】
“ハロアルキル”という用語は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であって、１つ以上の炭素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。好ましいハロアルキル基はＣ1−Ｃ4アルキル基であって、１つ以上の炭素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換されたものである。アルキル基は直鎖又は枝分かれした鎖のアルキル基である。ハロゲン原子はフッ素，塩素、臭素、及びヨウ素のうちの１つ以上である。好ましいハロアルキル基としては、２−ハロエチル及び２−ハロプロピルなどの２−ハロアルキル基があげられる。“２−ハロアルキル”という用語は、Ｃ2−Ｃ6アルキル基であって、２−位における炭素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。好ましい２−ハロアルキル基としては、２−クロロエチル及び２，２，２−トリクロロエチルなどがあげられる。
【００１８】
“１−モノハロアルキル”は、Ｃ2−Ｃ6アルキル基であって、ただ１つのハロゲン原子を有し、このハロゲン原子がアルキル基の１−位にあるものを指す。したがって、“１−モノハロアルキル”という用語は、例えば、１，２−ジクロロエチル、１，１−ジクロロエチル、又はクロロメチルを含まない。
【００１９】
“ペルフルオロアルキル”という用語は、基ＣmＦ2m+1であって、ｍが１から６までの整数であるものを指す。
【００２０】
本明細書で用いる場合、“低級アルキル”という用語は、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基を指す。特に好ましい低級アルキル基、すなわち、式（V）におけるＲ2は、エチルとメチルである。Ｒ2がメチルである場合、式（V）の化合物は式（II）を有するＮ−メチルパロキセチン（Ｍｅ−ＰＲＸ）である。
【００２１】
化合物（V）は、それを化学式（VI）のハロ蟻酸エステルと反応させることによって脱アルキル化される、ここで、Ｚはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン原子であり、Ｒ1は上で定義されたものである。好ましい化学式（VI）のハロ蟻酸エステルとしては、２−ハロアルキル・エステルがあげられる。特に好ましいハロ蟻酸の２−ハロアルキル・エステルは、２−クロロエチル・エステルであって、Ｚが塩素であるもの、すなわち、２−クロロエチル・クロロホルメート（“ＣＥＣＦ”）である。別の好ましいハロ蟻酸エステルは、２，２，２−トリクロロエチル・クロロホルメートである。
【００２２】
化合物（V）、すなわち、Ｎ−アルキルパロキセチン、の脱アルキル化は適当な有機溶媒中で行われる。適当な有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ｔ−ブチル・メチル・エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、などがあげられる。トルエンなどの芳香族溶媒が、化合物（V）の脱アルキル化を行うのに好ましい。無水(dry) トルエンは、化合物（V）の脱アルキル化を行うのに特に好ましい溶媒である。例えば、水含有量が約０．１０％（工業用トルエン）乃至約０．００１％（エクストラ・ドライ・トルエン）の範囲にあるトルエンが、脱アルキル化を行うための溶媒として使用できる。
【００２３】
Ｎ−アルキルパロキセチンとハロ蟻酸エステルが、約０℃から約１０℃、さらに好ましくは約５℃、の温度に保たれたトルエンに加えられる。反応温度は、好ましくは、約１０℃から約１５０℃、さらに好ましくは約２０℃から約１２０℃、の範囲にある。反応混合物は、還流条件に近い温度、好ましくは還流条件にある温度に加熱され、反応は好ましくはＮ−アルキルパロキセチンから対応するカルバメートへの実質的に完全な変換が達成されるに十分な時間行われる。あるいはまた、反応混合物の還流温度でハロ蟻酸エステルを一滴ずつ加え、還流を約１０時間まで、又はＮ−アルキルパロキセチンから対応するカルバメートへの実質的に完全な変換が達成されるまで、続ける。本明細書で用いられる場合、“実質的に完全な変換”という用語は、Ｎ−アルキルパロキセチンから対応するカルバメートへの約９０％以上の変換、好ましくは約９５％以上の変換、さらに好ましくは約９９％以上の変換、を指す。
【００２４】
いくつかの好ましい実施の形態では、化合物（V）の脱アルキル化は塩基の存在下で行われる。適当な塩基の例としては、例えば、有機アミン（第三級アミンが好ましい）、アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、又はアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は炭酸水素塩、などがあげられる。適当な塩基の具体的な例としては、例えば、１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、ナトリウム・フェノキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、及び塩基性アルミナ、などがあげられる。好ましい塩基は第三級アミン、例えば、一般式が（Ｒ）3Ｎのトリアルキル・アミン、ここで、各Ｒは同じ又は異なるＣ1−Ｃ6直鎖又は枝分かれ鎖、である。好ましいトリアルキル・アミンは、トリブチルアミン（Ｂｕ3Ｎ）とトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）である。トリブチルアミンは特に好ましいトリアルキル・アミン塩基である。この説明に続く実施例で示されるように、脱アルキル化反応混合物における第三級アミンの存在は、対応するカルバメートの収量を増加させ、Ｎ−アルキルパロキセチンから対応するカルバメートへの実質的に完全な変換に要する時間を減少させる。
【００２５】
対応するカルバメートへの実質的に完全な変換が行われたら、有機層が分離され、好ましくは洗浄して乾燥される。水を用いて分離された有機層を洗浄することができ、Ｎａ2ＳＯ4などの適当な乾燥剤を用いて洗浄された有機層を乾燥させることができる。有機層を分離する前に、混合物は、水を加えるなどして、反応混合物を室温にまで冷却することが好ましい。好ましくは冷却された反応混合物は、例えば、蒸発によって乾燥するまで濃縮される。得られる生成物は、式（VII）を有するパロキセチンのカルバメート中間物質である。式（VII）の化合物は本発明による新規化合物である。本発明のこの様態による特に好ましい新規カルバメート中間物質は、式（IV）の化合物、すなわち、Ｒ1が２−クロロエチルである式（VII）の化合物である：
【化６】
2005524656.tif 000007
【００２６】
この化合物は、本明細書ではパロキセチンの２−クロロエチル・カルバメート、又は“ＣＥＣＢ”、と呼ばれる。別の新規カルバメートは、パロキセチンの２，２，２−トリクロロエチル・カルバメートであり、次の構造（IX）を有する：
【化７】
2005524656.tif 000008
【００２７】
本発明の別の様態は、式（VII）のカルバメート中間物質を、好ましくはアルカリ条件の下で、加水分解してパロキセチンを生成することによってパロキセチンを調製するプロセスである。
【００２８】
式（VII）のカルバメート中間物質は、適当な溶媒中で加水分解されてパロキセチンを生ずる。反応温度は好ましくは１０〜１５０℃、さらに好ましくは２０〜１２０℃までの範囲である。反応混合物は還流条件の近くの温度、又は好ましくは還流条件の温度まで加熱され、反応は好ましくは、式（VII）のカルバメート中間物質からパロキセチンへの実質的に完全な変換を達成するのに十分な時間行われる。
【００２９】
カルバメートの加水分解は、酸性条件の下で、又は好ましくはアルカリ性条件の下で行われる。アルカリ性の加水分解を行うのに適当な塩基としては、例えば、アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、又はアルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は炭酸水素塩、があげられる。適当な塩基の具体的な例としては、例えば、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸カルシウム、などがあげられる。好ましい塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、及びアルカリ土類金属の水酸化物、があげられる。
【００３０】
カルバメート中間物質のアルカリ性加水分解を行うのに適当な溶媒としては、例えば、ジエチル・エーテル、ｔ−ブチル・メチル・エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、グリコール・モノエーテル、水、及び前記のいずれかの混合物、があげられる。アルカリ性加水分解を行うのに好ましい溶媒としては、例えば、低級アルカノール、すなわち、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、及び１つ以上のそのような低級アルカノールと水の混合物、及びグリコール・モノエーテル及び水とそれらの混合物、及び／又は上述のような別の溶媒、があげられる。
【００３１】
“グリコール・モノエーテル”という用語は、例えば、エチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、１，３−ブチレン・グリコール、及び２，３−ブチレン・グリコールなどの低級アルキレン・グリコールのモノ−（Ｃ1−Ｃ6直鎖又は枝分かれ鎖）アルキル・エーテルを指す。好ましいグリコール・モノエーテルとしては、例えば、エチレン・グリコール・モノメチルエーテル（“メチル・セルソルブ”、２−メトキシ・エタノール）、エチレン・グリコール・モノエチルエーテル（“エチル・セルソルブ”、２−エトキシ・エタノール）、及びプロピレン・グリコール・モノメチルエーテル（“ＰＧＭＥ”、１−メトキシ−２−プロパノール）などがあげられる。
【００３２】
出願人は、式（VII）のカルバメート中間物質の加水分解をグリコール・モノエーテルの存在下で行うことは、例えば、低級アルカノール又は水とのその混合物を含む溶媒中で加水分解を行う場合と比べて、カルバメート中間物質からパロキセチンへのより速い、より効率的な変換をもたらすということを見出した。さらに、驚くべきことに、これらの結果はより低い溶媒／カルバメート比を用いて達成された。出願人は、特定の理論によって拘束されることを望まないが、エタノールや同様の低級アルカノールを含む溶媒を用いてアルカリ性加水分解を行った場合、パロキセチンへの加水分解は対応する低級アルキル・カルバメート中間物質を通って進行すると考える。この低級アルキル・カルバメート中間物質の加水分解はパロキセチンを生成するときの律速ステップになると考えられる。しかし、アルカリ性加水分解がグリコール・モノエーテルの存在下で行われる場合、加水分解は異なるカルバメート中間物質を通って進行すると考えられる。ＨＰＬＣ−ＭＳデータによれば、このカルバメート中間物質は式（VII）のカルバメートのグリコール・モノエーテルによる再エステル化によって形成されると考えられる。この中間物質の加水分解は、明らかに、エタノールなどの低級アルカノールを用いて形成されるカルバメート中間物質の加水分解に比べて速やかに進行する。
【００３３】
したがって、本発明の別の様態は、パロキセチンを調製するプロセスであって、アルカリ性条件の下でグリコール・モノエーテルの存在下で式（VII）のカルバメート中間物質を加水分解するステップを含むプロセスである。出願人は、ＰＧＭＥの存在下で式（VII）のカルバメート中間物質のアルカリ性加水分解を行うことが特に有利であることを見出した。したがって、グリコール・モノエーテルがＰＧＭＥである場合、本発明はこのアルカリ性加水分解の際に生ずる次の式（VIII）の新しい中間物質に向けられる。
【化８】
2005524656.tif 000009
【００３４】
式（VIII）の化合物は、本明細書においてＮ−（１−メトキシプロプ−２−イルオキシカルボニル）−パロキセチンと呼ばれる。
【００３５】
下の表１は、式（IV）のカルバメート中間物質の加水分解を、（ａ）低級アルカノールと水の混合物を含む溶媒中で、（ｂ）グリコール・モノエーテルと水の混合物を含む溶媒中で、行って得られたデータの比較を示す。これらの例で用いた低級アルカノールは、（ｉ）イソプロパノール（“ＩＰＡ”）、（ii）メタノール（“ＭｅＯＨ”）、及び（iii ）エタノール（“ＥｔＯＨ”）、であった。これらの例で用いたグリコール・モノエーテルは、（ｉ）プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（“ＰＧＭＥ”）、及び（ii）グリコール・エチル・エーテル（“ＧＥＥ”）であった。アルカリ性加水分解で用いた塩基は水酸化ナトリウム又はカリウムであった。
【００３６】
【表１】
2005524656.tif 000010
【００３７】
表１から明らかなように、化合物（IV）に加水分解がＰＧＭＥ又はＧＥＥなどのグリコール・モノエーテルと水の混合物を含む溶媒中で行われた場合、パロキセチンの収率は約９０％を超え、約２乃至３時間という比較的短い時間内に達成される。さらに、この時間内にパロキセチンの生成は実質的に完了する。これは、反応時間を１６時間に延ばしても、パロキセチンの収率は、反応時間２時間で得られる収率に対して０．１％の増加（すなわち、９０．３％から９０．４％への増加）しか生じなかったことに示される。これと対照的に、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、又はＥｔＯＨなどの低級アルカノールと水の混合物を含む溶媒を用いて得られるパロキセチンの収率は、反応時間が著しく長くても、実質的に低いままにとどまる。
【００３８】
別の様態では、本発明はパロキセチンを調製するプロセスであって、（ａ）式（V）のＮ−アルキルパロキセチンを式（VI）のハロ蟻酸エステルと適当な溶媒中で反応させて式（VII）のパロキセチン・カルバメート中間物質を生成することによって脱アルキル化するステップ、及び（ｂ）式（VII）のパロキセチン・カルバメート中間物質をアルカリ性条件の下で適当な溶媒中で加水分解してパロキセチンを生成するステップ、を含むプロセスに向けられる。ある好ましい実施の形態では、Ｎ−メチルパロキセチンがトリアルキルアミン塩基の存在下で２−クロロエチルクロロホルメートと反応して脱アルキル化され、対応するカルバメート中間物質がアルカリ性条件の下でグリコール・モノエーテルの存在下で加水分解される。加水分解で得られる生成物はパロキセチン塩基である。
【００３９】
このパロキセチン塩基は次ぎに、適当な有機溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、又はこれらの溶媒の１つ以上と水の混合物に抽出されることによって反応混合物から粗な形で回収される。この抽出で得られる有機相は、好ましくは、例えば水と塩水で洗浄される。必要に応じて、抽出溶媒は、例えば蒸発によって除去されて、別の溶媒中でのパロキセチン塩基の溶液が形成される。
【００４０】
溶液中のパロキセチン塩基は、次ぎに、医薬的に受容される酸付加塩に変換することができる。好ましい医薬的に受容される酸付加塩は、パロキセチンＨＣｌである。これは、当業者に公知のそのいろいろな多形形態のいずれかで形成される。パロキセチンＨＣｌの現在好ましいとされる多形形態としては、本明細書に全体が組み込まれるU.S, Patent No. 4,721,723で開示されたような結晶パロキセチン塩酸塩半水和物；及び本明細書に全体が組み込まれるU.S, Patent No. 6,080,759で開示されたようなパロキセチン塩酸塩無水物及び溶媒和物のいずれか、特にイソプロパノレート、があげられる。
【００４１】
溶液中のパロキセチン塩基は、例えば、パロキセチン塩基の溶液を、例えば、上述のようにアルカリ性加水分解と抽出ステップから得られたトルエン溶液を、水性又は気体のＨＣｌと接触させ、続いて適当な溶媒中で結晶化させて所望の多形形態を得ることによってパロキセチンＨＣｌに変換される。所望の多形形態が半水和物である場合、パロキセチン塩基の溶液を水性ＨＣｌと接触させ、続いてU.S, Patent No. 4,721,723に一般的に開示されているように結晶化させることが好ましい。所望の多形形態が無水パロキセチン又はイソプロパノレートである場合、パロキセチンの溶媒溶液を、好ましくは乾燥塩化水素の気体又は塩化水素気体が溶解された実質的に水を含まない溶媒と接触させる。U.S, Patent No. 6,080,759はパロキセチンＨＣｌの無水形態を調製する方法を開示している。無水物を形成するために用いられる溶媒は実質的に水を含まず、したがって、結晶化の時点で水が不十分で、半水和物などのパロキセチンＨＣｌの水和物形態への変換ができなくなる。実質的に水を含まない溶媒は、溶媒をモレキュラーシーブなどの通常の乾燥剤で乾燥させることによって得られる。無水溶媒は、また、商業的に購入することもできる。
【００４２】
このように、粗パロキセチン塩酸塩半水和物は、例えばパロキセチン塩基のトルエン溶液から、このパロキセチン塩基の溶液を水性ＨＣｌと接触させ、続いて一般的にU.S, Patent No. 4,721,723に開示されているように適当な溶媒中で結晶化させることによって生成できる。
【００４３】
次ぎに、結晶パロキセチン塩酸塩半水和物は、粗パロキセチン塩酸塩半水和物を適当な溶媒中で再結晶化させることによって調製できる。適当な溶媒としては、例えば、メタノールやエタノールなどの低級アルカノール；アセトンなどのケトン；酢酸エチルなどのエステル；及びメタノール／アセトンなど前記のいずれかの混合物、があげられる。
【００４４】
パロキセチン塩酸塩の無水物形態は、U.S, Patent No. 6,080,759に一般的に開示されているような方法によって形成される。無水形態は、結合した溶媒を含まない。無水パロキセチン塩酸塩は、乾燥Ｎ2環境において、イソプロパノールなどの有機溶媒中のパロキセチン塩基を乾燥塩化水素気体と接触させることによって調製できる。あるいはまた、有機溶媒中のパロキセチン塩基の溶液を、乾燥塩化水素気体が溶解されている実質的に水を含まない溶媒と接触させてもよい。反応混合物を加熱して、パロキセチン塩酸塩を完全に溶解させる。無水パロキセチンの種結晶を加えて結晶化プロセスを改善することができる。
【００４５】
U.S, Patent No. 6,080,759に開示されているように、結合した溶媒を含まないパロキセチンの無水形態は、また、パロキセチン半水和物から、実質的に水を含まない、水と共沸混合物を形成する適当な溶媒に溶解することによって調製することができる。全ての水が除去されるまで、適当に、蒸留によって溶媒を除去して新しい溶媒を加える。
【００４６】
結合した溶媒を含まないパロキセチンの無水形態は、また、パロキセチン塩酸塩と溶媒和物を形成する溶媒又は溶媒混合物中で結晶化させ、そのパロキセチン塩酸塩溶媒和物から溶媒和された溶媒（単数又は複数）を排除剤（displacing agent）により排除することによっても得られる。好ましくは、気体又は液体の水が排除剤として用いられる。パロキセチン塩酸塩溶媒和物を十分な水と、溶媒を排除するのに十分な時間、しかし塩酸塩半水和物への変換を生ずるには不十分な時間、接触させることが重要である。
【００４７】
パロキセチンＨＣｌはまた、U.S, Patent No. 6,080,759に開示されているようないろいろな溶媒和物で調製することができる。好ましい溶媒和物形態としては、U.S, Patent No. 6,080,759の実施例１−３に開示されているようなパロキセチンＨＣｌイソプロパノレートがあげられる。パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートは、パロキセチンＨＣｌ半水和物から、例えば、トルエンとイソプロパノールの混合物中で水を排除した後、結晶化させて形成することができる。パロキセチンＨＣｌイソプロパノレートは、また、イソプロパノール中のパロキセチン塩基の溶液を乾燥した塩化水素気体と接触させ、続いて結晶化させることによっても形成できる。イソプロパノレートは、また、無水イソプロパノール中のパロキセチン塩基の溶液を無水イソプロパノール中の乾燥塩化水素気体の溶液と接触させた後、結晶化させることによっても形成できる。イソプロパノレート以外の溶媒和物も、U.S, Patent No. 6,080,759に開示されているものと同様の方法によって生成することができる。そのような溶媒和物としては、１−プロパノールやエタノールなどイソプロパノール以外のアルコールなどの溶媒から；酢酸などの有機酸から；ピリジンなどの有機塩基から；アセトニトリルなどのニトリルから；アセトンやブタノンなどのケトンから；テトラヒドロフランなどのエーテルから；クロロホルムなどの塩化炭化水素から、及びトルエンなどの炭化水素からの溶媒和物があげられる。これらの溶媒和物を用いて、上述のように溶媒を排除して、又は真空オーブン乾燥などの従来の方法で溶媒を除去して、無水物形態を形成することができる。
【実施例】
【００４８】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに詳しく説明される。
【００４９】
例１〜３は、Ｎ−メチル・パロキセチンと２−クロロエチル−クロロホルメート（“ＣＥＣＦ”）との反応によるパロキセチンの２−クロロエチル・カルバメート（“ＣＥＣＢ”、１−（２−クロロエトキシカルボニル）−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−[５−（１，３−ジオキサンインダニル）オキシメチル]ピペリジン）の形成を開示している。例４は、パロキセチンの２−クロロエチル・カルバメートのアルカリ性加水分解によるパロキセチンの生成を開示している。例５は、プロピレン・グリコール・モノメチルエーテル（“ＰＧＭＥ”）と水の中でのパロキセチンの２−クロロエチル・カルバメートのアルカリ性加水分解を開示している。例６は、エタノールと水の中でのパロキセチンの２−クロロエチル・カルバメートのアルカリ性加水分解を開示している。例７は、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルと水の中でのパロキセチンの２−クロロエチル・カルバメートのアルカリ性加水分解によるパロキセチン塩基の生成を開示している。例８はＮ−メチルパロキセチンと２，２，２−トリクロロエチル−クロロホルメートの反応によるパロキセチンの２，２，２−トリクロロエチル−カルバメート（１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−４−（ｐ−フルオロフェニル）−３−[５−（１，３−ジオキサンインダニル）オキシメチル]ピペリジン）の形成を開示している。例９は、パロキセチン塩酸塩半水和物を生成する多段階プロセスであって、パロキセチン２−クロロエチル・カルバメートを調製するステップ；それを加水分解してパロキセチン塩基を形成するステップ；パロキセチン塩基から粗パロキセチン塩酸塩半水和物を形成するステップ；及び粗パロキセチン塩酸塩半水和物を再結晶化させて結晶パロキセチン塩酸塩半水和物を生成するステップ；を含むプロセスを開示している。例１０は、トルエン中のパロキセチン塩基の溶液からのパロキセチン塩酸塩無水物形態の調製を開示している。
【００５０】
例１
無水条件での２−Ｃｌ−エチルクロロホルメート（ＣＥＣＦ）との反応
Ｍｅ−ＰＲＸ（３ｇ）とエクストラ・ドライ・トルエン（４０ｍｌ、０．００１％未満の水）が乾燥Ｎ2の流れの下にある乾燥された装置に充填される。反応混合物は、アイスバスで４℃に冷却される。ＣＥＣＦ（２．７ｍｌ、３ｅｑ．ＳＮＰＥから購入）が一滴ずつ数分間加えられる。混合物は加熱されて７時間還流され、Ｍｅ−ＰＲＸ（ＨＰＬＣ）からカルバメートへ実質的に完全に変換される。水（５０ｍＬ）を加えて反応混合物を室温まで冷却する。有機層が分離され、水で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、乾燥まで蒸発されて、１−（２−クロロエトキシカルボニル）−４−フルオロフェニル−３−[５−（１，３−ジオキサンインダニル）オキシメチル]ピペリジン）、すなわち、パロキセチンの２−クロロエチル・カルバメート（ＣＥＣＢ）、が得られる。
【００５１】
例２
Ｂｕ3Ｎの存在下でのＣＥＣＦとの反応
装置が予め乾燥されていないこと、エクストラ・ドライ・トルエンの代わりに工業用トルエン（０．１０％未満の水）が用いられること、及び反応物質が乾燥Ｎ2の流れの下で装置に充填されないこと以外は例１で述べたと同じ手順が繰り返される。反応混合物はまた、ＣＥＣＦを加える前に、２．０５ｇ（１．２当量）のＢｕ3Ｎを含む。１．５時間の還流の後、Ｍｅ−ＰＲＸから対応するカルバメートへの実質的に完全な変換が起こっている。カルバメート、すなわち、パロキセチンの２−クロロエチル・カルバメート（ＣＥＣＢ）は、例１で述べたと同じ手順を用いて反応混合物から分離される。
【００５２】
例３
Ｅｔ3Ｎの存在下でのＣＥＣＦとの反応
例２と同じ手順が繰り返されるが、１．１ｇのＥｔ3Ｎ（１．２当量）がＢｕ3Ｎの代わりに用いられる。４時間の還流の後、Ｍｅ−ＰＲＸから対応するカルバメートへの変換は７４％である（反応は停止）。
【００５３】
例４
アミンなしでのＣＥＣＦとの反応
装置が予め乾燥されていないこと、エクストラ・ドライ・トルエンの代わりに工業用トルエンが用いられること、及び反応物質が乾燥Ｎ2の流れの下で装置に充填されないこと以外は例１で述べたと同じ手順が繰り返される。３時間後、Ｍｅ−ＰＲＸから対応するカルバメートへの変換は４７％である（反応は停止）。
【００５４】
例５
ＣＥＣＢの加水分解
例１の生成物６．１３ｇ、１２ｍＬのＩＰＡ、６．５ｇのＮａＯＨ及び４４ｍＬのＨ2Ｏの混合物が１８時間還流される。この時点で、ＣＥＣＢからＰＲＸへの変換は９５％を超えている（ＨＰＬＣ）。混合物は冷却され、有機相が蒸発されて粗パロキセチンが得られ、Ｍｅ−ＰＲＸからの定量的な収率（９５％）で粗パロキセチンが得られる。
【００５５】
例６
ＣＥＣＢの加水分解
４．２４ｇの化合物（IV）（８．７ｍｍｏｌ）、４８ｍｌのエタノール、２．５ｇのＮａＯＨ（６２．５ｍｍｏｌ）及び３８ｍｌの水の混合物が４時間還流される。反応混合物は８４．７％のＰＲＸと１．５％の化合物（IV）を含む（ＨＰＬＣ）。さらに１．５時間の還流の後、ＰＲＸの含有量は１％しか増加しない。
【００５６】
例７
ＣＥＣＢの加水分解
９．８ｇの化合物（IV）（１８．３ｍｍｏｌ）、ＰＧＭＥ（１００ｍＬ）、５．２ｇのＮａＯＨ（１２９ｍｍｏｌ）及び水（８０ｍＬ）の混合物を９０−９５℃に撹拌しながら加熱する。撹拌は、この温度で２時間続けられる。この時点で、反応混合物は９０．３％のＰＲＸを含む（ＨＰＬＣ）。別の実験では、ＰＧＭＥの代わりにＧＥＥが用いられ、３時間後にパロキセチンが９０．７％の収率で得られる。
【００５７】
例８
２，２，２−トリクロロエチル−クロロホルメートとの反応
Ｍｅ−ＰＲＸ（１５０ｇ）が室温でトルエン（４５０ｍｌ）に溶解される。混合物は加熱されて還流される。還流しながら、２，２，２−トリクロロエチル−クロロホルメート（１２０ｍｌ）が一滴ずつ約２．５時間加えられる。還流しながら約３時間後、反応混合物は冷却され、アンモニア２０％（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）が加えられる。有機相が分離され、水（５００ｍｌ）、続いて塩水（５００ｍｌ）で洗浄される。有機相が分離され、ＭｇＳＯ4上で乾燥され、濾過される。次ぎに、トルエンが減圧下で除去され２８０．２ｇのパロキセチンの２，２，２−トリクロロエチル−カルバメートが得られる。次ぎに、カルバメートは、例えば、例５〜７で述べた手順に従って加水分解され、パロキセチン塩基が得られる。次ぎに、パロキセチン塩基は、例えば、塩酸付加塩の所望の多形形態に、例えば、ここで開示された半水和物、無水物、又は溶媒和物、などに変換される。
【００５８】
例９
Ｎ−メチルパロキセチンからのパロキセチン塩酸塩半水和物の調製
ＣＥＣＢの調製
Ｎ−メチルパロキセチン（１００ｇ）とトルエン（３００ｍｌ）が１リットルのフラスコに入れられる。混合物を加熱して還流させる。還流しながらＣＥＣＦ（１２５ｇ）が約３時間、一滴ずつ加えられる。反応混合物を還流しながら約１０時間にわたって撹拌を続ける。混合物を室温に冷却する。水（７５ｍｌ）とＮＨ4ＯＨ（７５ｍｌ）が反応混合物に加えられる。混合物を４０℃に加熱して３０分間撹拌する。有機相を分離し、水（２×１００ｍｌ）で２回洗浄し、塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。蒸留の間にトルエンをイソプロピル・アルコールで置き換えて、カルバメート（ＣＥＣＢ）を濾過し、乾燥して１１７ｇのＣＥＣＢが得られる。
【００５９】
ＰＲＸ塩基の調製
ＣＥＣＢ（１００ｇ）、ＰＧＭＥ（５００ｍｌ）、及びＫＯＨ（１８０ｇ）が１リットルのフラスコに入れられる。混合物は６０℃に加熱され、この温度で約１０時間撹拌される。ＰＧＭＥが真空下で温度７０℃の蒸留によって除去される。残りの混合物に水（４７０ｍｌ）とトルエン（４７０ｍｌ）が加えられる。有機相が分離され水性相はトルエン（２９０ｍｌ）で洗浄される。トルエン相の全体が水（２×２９０ｍｌ）と塩水（２９０ｍｌ）で洗浄される。ＰＲＸ塩基のトルエン溶液（７６１ｇ、滴定による分析９．８９％）が得られ、それを蒸発させることなく次のステップで用いる。
【００６０】
粗パロキセチン塩酸塩半水和物の調製
ＰＲＸ塩基（５００ｇ）、ＰＧＭＥ（８１ｍｌ）、水（８１ｍｌ）、塩化アンモニウム（２１．９ｇ）及び塩酸３２％（１４．９４ｇ）のトルエン溶液が１リットルのフラスコに入れられる。混合物は２〜４℃に冷却され、この温度で約３時間撹拌される（沈殿は約１時間後に始まる）。沈殿は濾過され、５０ｍｌの水、５０ｍｌのトルエン、及び５０ｍｌのアセトンで順次洗浄され、乾燥されて４９．５ｇの粗ＰＲＸ・ＨＣｌ半水和物が得られる。
【００６１】
結晶パロキセチン塩酸塩半水和物の調製
粗パロキセチン塩酸塩半水和物（４０ｇ）、アセトン（４００ｍｌ）、及びメタノール（２０ｍｌ）が１リットルのフラスコに入れられる。混合物を加熱して還流させて、粗パロキセチン塩酸塩半水和物を溶解させる。撹拌は１５分間続けられる。熱い溶液をチャコール床を通して濾過する。フィルター・ケーキはアセトンとメタノールの混合物（２０：１）５ｍｌで洗浄される。濾液全体は２〜３℃に冷却され、１．５時間撹拌される。沈殿が濾過され、４０ｍｌのアセトンで洗浄され、乾燥されて３５ｇの結晶ＰＲＸ・ＨＣｌ半水和物が得られる。
【００６２】
例１０
無水パロキセチン塩酸塩の調製
トルエン中のパロキセチン塩基の溶液（３５５ｇ、９．９％ｗ／ｗ）をバッチ撹拌反応器に入れる。９０℃以下の温度で溶媒を減圧下で蒸留する。蒸留は、蒸留液が認められなくなるまで続ける。窒素ガスを反応器に吹き込んで周囲圧力にする。無水パロキセチン塩酸塩への変換の間ずっと窒素環境を維持する。
【００６３】
イソプロパノール・エクストラ・ドライ（８０ｍＬ、水分含有量０．０１％未満）を反応器に入れる。次ぎに、イソプロパノールを蒸留液が認められなくなるまで減圧下で蒸留する。窒素ガスを反応器に吹き込んで周囲圧力にする。イソプロパノール・エクストラ・ドライを送給して減圧下で蒸留するプロセスはさらに２回繰り返される。３回目の蒸留の終わりにイソプロパノール・エクストラ・ドライ（５９８．４グラム）と３．３１グラムの塩化水素気体を含むイソプロパノール溶液（９１．９４グラム）を不活性窒素環境の下で反応器に入れる。反応混合物は、パロキセチン塩酸塩を完全に溶解するために７０℃に熱せられる。７０℃で完全に溶解させた後、溶液は５１℃に冷却される。５１℃で、溶液に無水パロキセチン塩酸塩の結晶を種として入れて結晶化を容易にする。種を加えた後、溶液は５１℃で撹拌され、１２時間にわたって２５℃まで冷却される。反応混合物の温度が２５℃に達した後、混合物はさらに１時間撹拌される。生じたスラリーを窒素の下で濾過し、乾燥させて２５．４ｇの無水パロキセチン塩酸塩を得る。この実施例では、イソプロパノールから結晶を析出させるが、生成物はイソプロパノレートではなく無水パロキセチン塩酸塩である。イソプロパノレートではなく無水物形態が得られる理由は、エクストラ・ドライ・イソプロパノールを用い、プロセス全体にわたって乾燥雰囲気が用いられることにある。
【００６４】
Ｂｕ3Ｎが存在しない例１に対して、例２は、Ｂｕ3Ｎの存在がＭｅ−ＰＲＸから対応するカルバメートへの実質的に完全な変換に必要な反応時間を短縮させることを示している。Ｅｔ3Ｎによる同じ手順（例３）も例１に比べて、Ｍｅ−ＰＲＸから対応するカルバメートへの実質的に完全な変換を達成するために必要な反応時間を短縮させる。例３では、Ｅｔ3Ｎの存在下での４時間にわたる還流でカルバメートへの７４％の変換が生ずるが、Ｅｔ3Ｎが存在しない状態で行われた比較例では４７％の変換しか達成されない。これらの結果は、パロキセチンの脱アルキル化、例えばパロキセチンの脱メチル化、を行うときに、脱アルキル化をＢｕ3ＮやＥｔ3Ｎなどの第三級アミンの存在下で脱アルキル化を行う場合の著しい有利さをはっきりと示している。
【００６５】
本発明を特定の好ましい実施の形態に関して記述し実施例によって説明してきたが、これまで記述され説明された発明に対して本明細書で開示された発明の精神と範囲を逸脱することなくいろいろな変更が可能であることは当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
2005524656.tif 000018
2005524656.tif 000019
2005524656.tif 000020