(57)【要約】副甲状腺ホルモンＰＴＨの有効な経口送達用医薬組成物ならびに該組成物の投与方法が提供される。さらに、新骨形成の促進方法および骨粗しょう症の処置および／または予防方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる経口送達用医薬組成物であって、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものである医薬組成物。
【請求項２】
ＰＴＨがＰＴＨ（１〜２８）、ＰＴＨ（１〜３１）、ＰＴＨ（１〜３４）、ＰＴＨ（１〜３７）、ＰＴＨ（１〜３８）およびＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＰＴＨがＰＴＨ（１〜３４）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＰＴＨが組換えＰＴＨである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＴＨが組換えＰＴＨである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＰＴＨがヒト副甲状腺ホルモンである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒト副甲状腺ホルモンがｈＰＴＨ（１〜３４）である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
５−ＣＮＡＣがＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の遊離酸、二ナトリウム塩、およびその一水和物から選択されるものである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
５−ＣＮＡＣがＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
５−ＣＮＡＣがＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる医薬組成物を、ＰＴＨの必要な患者に経口投与することからなり、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものであることを特徴とする有効用量ＰＴＨの経口投与方法。
【請求項１２】
ＰＴＨがＰＴＨ（１〜２８）、ＰＴＨ（１〜３１）、ＰＴＨ（１〜３４）、ＰＴＨ（１〜３７）、ＰＴＨ（１〜３８）およびＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ＰＴＨがｈＰＴＨ（１〜３４）である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
ＰＴＨが組換えＰＴＨである請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
ＰＴＨが組換えｈＰＴＨである請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
５−ＣＮＡＣがＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の遊離酸、二ナトリウム塩、およびその一水和物から選択されるものである請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
５−ＣＮＡＣがＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸である請求項１１記載の方法。
【請求項１８】
５−ＣＮＡＣがＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩である請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
新骨形成促進方法であって、治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる医薬組成物を、新骨形成の必要な患者に経口投与することからなり、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものであることを特徴とする方法。
【請求項２０】
骨粗しょう症の処置または予防方法であって、治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる医薬組成物を、当該処置または予防の必要な患者に経口投与することからなり、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものであることを特徴とする方法。
【請求項２１】
ＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるＰＴＨフラグメントの経口送達に適した医薬組成物製造のための５−ＣＮＡＣの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の経口送達に関する。哺乳動物の副甲状腺ホルモン、例えば、ヒト（ｈＰＴＨ）、ウシ（ｂＰＴＨ）、およびブタ（ｐＰＴＨ）の副甲状腺ホルモンは、８４個のアミノ酸残基からなる単一のポリペプチド鎖であり、その分子量はおおよそ９５００である。具体的には、本発明は少なくとも最初の２８個のＮ−端アミノ酸残基を含むＰＴＨフラグメント（ＰＴＨ（１〜２８））ないし最初の４１個までのＮ−端アミノ酸残基を含むフラグメント（ＰＴＨ（１〜４１））に関する。より詳しくは、本発明はＰＴＨの経口投与用医薬組成物を目的とするものであり、当該組成物はＰＴＨ（１〜２８）ないし（１〜４１）およびＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）を含有してなる。
【背景技術】
【０００２】
ＰＴＨ、ＰＴＨ−関連ペプチド、およびＰＴＨ類似体により動物およびヒトにてなされたＰＴＨの研究は、骨形成および骨再吸収の増大においてその有用性を証明しており、また骨粗しょう症および関連する骨障害の処置に有用であることに興味を抱かせるものである。しかし、哺乳動物におけるＰＴＨの経口送達は、少なくとも一部において、胃腸管でのＰＴＨの安定性が不十分であること、ならびにＰＴＨが腸壁を通して血流に容易に輸送することができないことのために難しいとされている。
【０００３】
米国特許第５,７７３,６４７号（‘６４７特許）はＰＴＨを含む活性作用因子の送達に有用な１９３種の運搬化合物を開示している。本特許に強調して記載されている運搬化合物の一つは、以下の式で示されるＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）である。
【０００４】
【化１】
2005501852.tif 000002
【０００５】
‘６４７特許第６欄の実施例２は、１１種の異なる投与用組成物の調製について記載しており、そのあるものは結腸内（ＩＣ）用、またあるものは経口摂取用であり、それぞれが副甲状腺ホルモンを含有していて、その担体は組成物ごとに異なっている。ＩＣ投与組成物は５−ＣＮＡＣを担体として使用し、調製されている。その実施例３では実施例２で調製した投与用溶液によりオスのスプラグ−ドーリー系ラットにて実施したインビボテストを記載している。血液サンプルを採取し、各ラットについての血清ＰＴＨ濃度を定量している。
【０００６】
驚くべきことに、今回、５−ＣＮＡＣと特定のＰＴＨフラグメント、すなわち、少なくとも最初の２８個のＮ−端アミノ酸残基を含むＰＴＨフラグメント（ＰＴＨ（１〜２８））ないし最初の４１個までのＮ−端アミノ酸残基を含むフラグメント（ＰＴＨ（１〜４１））とを組合わせて経口投与すると、他のＰＴＨ類と他の担体に比べて予想外に高いＰＴＨ血清レベルを与え、骨形成作用を可能とするシャープなＣmaxを示すことが判明した。
【０００７】
発明の要約
従って、本発明はＰＴＨフラグメントの有効な経口送達に適する医薬組成物ならびにかかる組成物の投与方法を目的する。
具体的には、本発明は、治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる経口送達用医薬組成物であって、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものである医薬組成物を目的とする。好ましくは、該ＰＴＨはヒト副甲状腺ホルモンｈＰＴＨである。
【０００８】
別の態様において、本発明は治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる医薬組成物を、ＰＴＨの必要な患者に経口投与することからなり、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものであることを特徴とする有効用量ＰＴＨの経口投与方法を目的とする。
【０００９】
また、本発明は、新骨形成促進方法であって、治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる医薬組成物を、新骨形成の必要な患者に経口投与することからなり、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものであることを特徴とする方法を目的とする。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、骨粗しょう症の処置または予防方法であって、治療上有効量のＰＴＨフラグメントおよび５−ＣＮＡＣを含有してなる医薬組成物を、当該処置または予防の必要な患者に経口投与することからなり、当該ＰＴＨフラグメントがＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるものであることを特徴とする方法を目的とする。
【００１１】
なおさらなる態様において、本発明は、ＰＴＨ（１〜２８）ないしＰＴＨ（１〜４１）から選択されるＰＴＨフラグメントの経口送達に適した医薬組成物製造のための５−ＣＮＡＣの使用を目的とする。
本発明のさらなる特徴および長所は、本発明についての以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【００１２】
発明の詳細な記載
ＰＴＨフラグメントとは副甲状腺ホルモンのフラグメント、特に哺乳動物の副甲状腺ホルモン、例えば、ヒト（ｈＰＴＨ）、ウシ（ｂＰＴＨ）、およびブタ（ｐＰＴＨ）のもの、特にｈＰＴＨのものであり、少なくとも最初の２８個のＮ−端残基（ＰＴＨ（１〜２８））ないし最初の４１個までのＮ−端残基（ＰＴＨ（１〜４１））を含むものであって、それらに制限はないが、ＰＴＨ（１〜２８）、ＰＴＨ（１〜３１）、ＰＴＨ（１〜３４）、ＰＴＨ（１〜３７）、ＰＴＨ（１〜３８）およびＰＴＨ（１〜４１）を包含する。ヒト副甲状腺ホルモン（１〜３４）が特に好適である。これらの副甲状腺ホルモンフラグメントは市販品として入手し得るか、または組換えによりもしくはペプチド合成により入手可能である。
【００１３】
本発明の目的にとって、該５−ＣＮＡＣ、すなわち、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸は、遊離の酸、その類似体、その一ナトリウム塩および二ナトリウム塩、該ナトリウム塩のエタノール溶媒和物とナトリウム塩の一水和物、およびそのいずれかの組合せであり得る。５−ＣＮＡＣの遊離酸、二ナトリウム塩、およびその一水和物が特に有用である。Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸については上記の‘６４７特許（その内容を参照により本明細書の一部とする）に記載されており、該特許に記載された方法により製造し得る。該ナトリウム塩とアルコール溶媒和物およびその水和物は、その調製方法とともにＷＯ００／０５９８６３に記載されている。
【００１４】
該二ナトリウム塩は該エタノール溶媒和物から、無水二ナトリウム塩形成のための技術上既知の方法により、エタノール溶媒和物を蒸発させるかまたは乾燥することにより調製し得る。乾燥は一般に約８０ないし約１２０℃の温度、好ましくは約８５ないし約９０℃、最も好ましくは約８５℃で実施する。乾燥工程は一般に２６”Ｈｇ以上の圧力下で実施する。無水二ナトリウム塩は一般に、無水二ナトリウム塩の１００％の全重量に基づき、約５重量％未満のエタノール、好ましくは約２重量％未満のエタノールを含む。
【００１５】
Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の水中スラリーを調製し、それに２モル当量の水酸化ナトリウム水、ナトリウムアルコキシドなどを添加することにより調製し得る。適切なナトリウムアルコキシドとは、これらに限定されるものではないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびその組合せである。
二ナトリウム塩のなおさらなる調製方法では、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸と１モル当量の水酸化ナトリウムとを反応させて一ナトリウム塩とし、これにさらに１モル当量の水酸化ナトリウムを加えて当該二ナトリウム塩とする。
【００１６】
該二ナトリウム塩は真空蒸留により二ナトリウム塩含有溶液を濃縮し、濃厚なペースト状とすることにより固形物として単離することができる。このペーストは真空オーブン内で乾燥することで、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩固形物として得ることができる。この固形物は二ナトリウム塩の水溶液を噴霧乾燥することによっても単離し得る。
【００１７】
上記のＷＯ００／０５９８６３に記載されたエタノール溶媒和物は、限定されるものではないが、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩の分子またはイオンとエタノール溶媒の分子またはイオンとの分子状またはイオン性複合体である。典型的に、該エタノール溶媒和物はＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩１分子に対し、約１個のエタノール分子またはイオンを含んでいる。
【００１８】
Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸をエタノールに溶解することにより調製し得る。典型的には、１ｇあたりのＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を約１ないし約５０ｍＬのエタノールに、一般には約２ないし約１０ｍＬのエタノールに溶解する。次いで、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸／エタノール溶液は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸に対して過剰モル量の一ナトリウム含有塩などのナトリウム含有塩と反応させる、すなわち、そこにはＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸１モルに対して、１モルを超えるナトリウムカチオンが存在し、エタノール溶媒和物を生じる。適切な一ナトリウム塩とは、これらに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム；ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド；およびこれらの組合せである。好ましくは、少なくとも２モル当量の一ナトリウム含有塩を該エタノール溶液に加える、すなわち、そこにはＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸１モルに対して、少なくとも２モルのナトリウムカチオンが存在する。一般に、該反応は混合物の還流温度またはそれ以下の温度、例えば、外気温度にて実施する。次いで、エタノール溶媒和物は技術上既知の方法、例えば、得られるスラリーを外気圧下での蒸留により濃縮し、濃縮したスラリーを冷却し、固形物を濾過することにより回収する。回収した固形物は次いで真空乾燥し、エタノール溶媒和物とする。
【００１９】
Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩の水和物は、エタノール溶媒和物を乾燥して上記のように無水二ナトリウム塩とし、この無水二ナトリウム塩に水和することにより調製することができる。好ましくは、二ナトリウム塩の一水和物が形成される。無水二ナトリウム塩が非常に吸湿性であるため、水和物は大気中水分と接触することで形成される。一般に、水和工程はおおよその外気温度ないし約５０℃、好ましくは外気温ないし約３０℃で、相対湿度が少なくとも５０％である環境で実施する。あるいは、無水二ナトリウム塩を水蒸気により水和してもよい。
【００２０】
投与すべきＰＴＨフラグメントの量は一般に新骨形成を促進するために有効な量、すなわち、治療上有効量である。この量は処置すべき被験者の年齢、サイズ、性別および症状、処理すべき障害の性質および重症度などにより変える必要がある。しかし、その量は複数の組成物を投与すべき場合には当該量よりも少なくなり得る、すなわち、全体としての有効量を投与単位の累積として投与し得る。ＰＴＨの量は、該組成物が薬理学的に活性な作用因子を持続的に放出する場合、有効量よりも多くなり得る。使用すべきＰＴＨの総量は当業者既知の方法により決定し得る。しかし、一般に、満足すべき結果は、動物の体重１ｋｇあたり約０.００１μｇないし約１０ｍｇ、好ましくは１ｋｇの体重あたり１μｇないし約６μｇの日用量で全身的に得られる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は一般的に送達有効量の５−ＣＮＡＣ、すなわち、所望の効果を示すＰＴＨを送達するために十分な量を含有する。一般に、５−ＣＮＡＣは全組成物の２.５〜９９.４重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量で存在する。
【００２２】
本発明による医薬組成物の経口投与は、定期的に、例えば、毎日または週単位で１回以上；間欠的に、例えば、１日または週の間に不規則に；または周期的に、例えば、数日間または数週間定期的に、次いである期間投与なしに実施することができる。
本発明医薬組成物の投与形態は既知のどのような形態でもよく、例えば、液体または固体の形態でよい。
【００２３】
液体の投与形態とは、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどである。ＰＴＨおよび５−ＣＮＡＣに加えて、液状の製剤は技術上一般に使用される不活性の添加剤として、可溶化剤、例えば、エタノール；綿実油、ひまし油およびゴマ油などの油類；保湿剤；乳化剤；懸濁剤；甘味剤；芳香剤；および水などの溶媒を含んでもよい。
固体の投与形態とは、カプセル剤、ソフトゲルカプセル剤、錠剤、キャプレッツ、散剤、顆粒剤、その他の固形経口投与形態のものであり、そのすべてが技術上周知の方法により調製することができる。
【００２４】
該医薬組成物はさらに慣用的に採用される量の添加物、例えば、これらに限定されるものではないが、ｐＨ調整剤、保存剤、香味剤、味覚マスク剤、芳香剤、湿潤剤、等張剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、流動助剤、圧縮助剤、可溶化剤、賦形剤、微結晶セルロース（例：アビセルＰＨ１０２；供給元：ＦＭＣコーポレーション）などの希釈剤、またはそのいずれかの組合せなどを含んでいてもよい。その他の添加物としては、リン酸緩衝塩、クエン酸、グリコール類、およびその他の分散剤である。
【００２５】
また、該組成物は１種以上の酵素阻害剤、例えば、アクチノニンまたはエピアクチノニンおよびその誘導体；アプロチニン、トラシロールおよびボーマン−バークインヒビターなどを含んでいてもよい。
さらに、輸送阻害剤、すなわち、ケトプロフィンなどのｐ−糖タンパク質が本発明組成物に存在してもよい。
【００２６】
本発明の固形医薬製剤は常套の方法で、例えば、ＰＴＨフラグメント、５−ＣＮＡＣ、およびその他の成分からなる混合物を混ぜ合わせ、混練し、カプセルに充填するか、またはカプセル充填の代わりに鋳型に容れ、次いでさらに錠剤化するか、または圧縮成形して錠剤とする。さらに、固形の分散物を既知方法により形成し、次いでさらに加工処理して錠剤またはカプセル剤とすることもできる。
好ましくは、本発明医薬組成物中の成分は固形投与形態全体に均一にまたは一様に混合している。
【００２７】
副甲状腺ホルモンは、カルシウム枯渇または再吸収増大と関連するすべての骨の状態または骨の形成と骨のカルシウム固定化の促進が望ましいすべての状態、例えば、種々起因の骨粗しょう症（例えば、若年性、閉経期、閉経後、傷害後、老齢によるかまたはコルチコイド−ステロイド療法もしくは不活化による骨粗しょう症）、骨折、骨格鉱質消失と関連する急性および慢性状態を含む骨病、骨軟化症、歯周骨喪失、または関節炎もしくは骨関節症による骨喪失、または癌（例えば、骨転移）などの予防または処置、あるいは副甲状腺機能低下症の処置のための適応となる。
副甲状腺ホルモンは、特に種々起因の骨粗しょう症の予防または処置に適応となる。
【００２８】
本発明のさらなる態様によると、ＰＴＨは他の療法の補助薬または佐剤として、例えば、骨再吸収インヒビターを用いる療法、例えば、骨粗しょう症治療におけるように、特にカルシウム、カルシトニンまたはその類似体もしくは誘導体、例えば、サケ、ウナギまたはヒトのカルシトニン、ステロイドホルモン、例えば、エストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組合せ剤、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲンレセプターモジュレーター）、例えば、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン（Tibolone）(リビアール（Livial）登録商標)、ビタミンＤもしくはその類似体またはＰＴＨ放出活性化剤、またはビスホスホネート、例えば、クロドロン酸、エチドロン酸、パミドロン酸、アレドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、レセドロン酸またはチルドロン酸およびその塩と水和物などと共に使用し得る。
【００２９】
ＰＴＨを、例えば、骨再吸収阻害療法の佐剤として共に投与する場合、同時投与する阻害剤の投与量は勿論採用する阻害剤のタイプに、例えば、それがステロイドであるか、カルシトニンであるかにより、また処置すべき症状、それが治癒療法か、予防療法であるかにより、また投薬方法等々により変わり得る。
本発明の経口投与はそれを必要とする動物、例えば、これらに限定されるものではないが、げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、および霊長類などの哺乳動物、取分けヒトに対して実施し得る。
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものである。
【実施例１】
【００３０】
以下のカプセル剤は以下のように調製する：
ｈＰＴＨ＊８００μｇから調製したカプセル剤（カプセル１Ａ）
４００ｍｇ５−ＣＮＡＣ＊＊／８００μｇｈＰＴＨ＊から調製したカプセル剤（カプセル１Ｂ）
＊該ＰＴＨフラグメントはヒト副甲状腺ホルモンのフラグメント１〜３４であり、シグマより市販品として入手可能である。＊＊５−ＣＮＡＣはＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩である。
【００３１】
ｈＰＴＨのみのカプセルは４００μｇのｈＰＴＨを秤量し、それをそのまま各カプセルに収容することにより調製する。ｈＰＴＨ／５−ＣＮＡＣカプセルは、個々の成分を秤量し、それを混ぜ合わせて均一な混合物とし、次いでそれを４００ｍｇずつ手作業で各カプセルに充填し、乾燥配合物として調製する。
【実施例２】
【００３２】
霊長類投与
実施例１にて調製したカプセル剤をアカゲザルに以下のように投与する：１群４匹のサルそれぞれに実施例１にて調製したカプセル１個を以下のように投与する：
投与前、アカゲザルは一夜絶食し、完全に覚醒した状態で、研究の期間中、椅子に拘束する。カプセルを栄養チューブから経口投与し、次いで水１０ｍＬを投与する。
【００３３】
投与後、０、０.２５、０.５、０.７５、１、１.５、２、３、４、５、および６時間目に血液サンプルを採取する。血漿ｈＰＴＨレベルをラジオイムノアッセイにより定量する。各群のサルからの霊長類血漿ＰＴＨの結果を平均し、最大平均血漿を計算する。ＰＴＨのみの群の結果を表１に示し、ｈＰＴＨ／５−ＣＮＡＣ群の結果を表２に示す。
【００３４】
【表１】
2005501852.tif 000003
【００３５】
【表２】
2005501852.tif 000004
【００３６】
表１および表２のデータか見られるように、５−ＣＮＡＣはｈＰＴＨフラグメントの経口送達を有意に容易なものとする。さらに、表２のデータはＰＴＨ血漿プロフィールにおいて骨形成作用を可能とするシャープなＣmaxを示す。
【００３７】
前記の態様および実施例は本発明を説明するためだけのものであり、限定することを意図するものではない。多くの他の態様および変更が本発明の範囲内のものであり、当業者が容易に利用し得るものである。
【国際公開パンフレット】
2005501852.tif 000005
2005501852.tif 000006
2005501852.tif 000007
2005501852.tif 000008
2005501852.tif 000009
2005501852.tif 000010
2005501852.tif 000011
2005501852.tif 000012
2005501852.tif 000013
2005501852.tif 000014
2005501852.tif 000015
【国際調査報告】
2005501852.tif 000016
2005501852.tif 000017
2005501852.tif 000018
2005501852.tif 000019