(57)【要約】  本発明は、下記式で表されるベンゾシクロヘプテンCの生成のための中間生成物及びその新規生成方法に関する。本発明のその新規中間生成物の生成方法は、経済的な出発材料から出発し、クロマトグラフィー精製段階を伴わないで、高い収率及び高い純度で中間段階を提供し、そして産業的規模上での生成を可能にする。    【化１】2005508964.tif 000060
2005508964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2005508964.tif 000034
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
で表される化合物の生成方法であって、下記式一般式II：
【化２】
2005508964.tif 000035
［式中、L、X及びArは上記に定義される通りである］
で表される化合物における芳香族メチルエーテルを、三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンから成る試薬により分解することを特徴とする方法。
【請求項２】
下記一般式II：
【化３】
2005508964.tif 000036
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式III ：
【化４】
2005508964.tif 000037
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9, C8F17を表す］
で表される化合物を、下記一般式IV：
【化５】
2005508964.tif 000038
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表す］
で表される化合物と、パラジウム触媒（Suzukiカップリング）下で反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項３】
下記一般式III ：
【化６】
2005508964.tif 000039
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9, C8F17を表す］
で表されている化合物の生成方法であって、下記一般式V：
【化７】
2005508964.tif 000040
［式中、Arは上記で示された通りである］
で表される化合物を、下記一般式VI：
R−SO2Nu      （VI）
［式中、Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9, C8F17を表し、
Nuは、脱離基、例えばF, Cl, I又はR−RO3を表す］
で表される化合物と、非プロトン性溶媒中、有機又は無機塩基の使用を伴って、反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項４】
下記一般式V：
【化８】
2005508964.tif 000041
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式VIII：
【化９】
2005508964.tif 000042
［式中、Arは上記で表される通りである］
で現される化合物を、ポリリン酸と反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項５】
下記一般式VIII：
【化１０】
2005508964.tif 000043
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式IX：
【化１１】
2005508964.tif 000044
［式中、Arは上記で示される通りである］
で現される化合物を、触媒の使用を伴って水素化することを特徴とする方法。
【請求項６】
下記一般式（IX）：
【化１２】
2005508964.tif 000045
［式中、Arは任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物の生成方法であって、３−メトキシシンナムアルデヒドを塩基触媒下で、３−メトキシベンズアルデヒド及びアセトアルデヒドから生成せしめ、そして後者を、続くKnoevenagel縮合下で、下記一般式X：
【化１３】
2005508964.tif 000046
［式中、Arは、上記に定義される通りである］
で表されるアリール酢酸と反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項７】
Arが、次の基：
【化１４】
2005508964.tif 000047
の１つを表す請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Arが、フェニル基、ピリジル基又はチオフェン基を表す請求項７記載の方法。
【請求項９】
下記一般式II：
【化１５】
2005508964.tif 000048
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
で表される化合物。
【請求項１０】
下記一般式III ：
【化１６】
2005508964.tif 000049
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9, C8F17を表す］
で表されている化合物。
【請求項１１】
下記一般式VIII：
【化１７】
2005508964.tif 000050
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物。
【請求項１２】
下記一般式（IX）：
【化１８】
2005508964.tif 000051
［式中、Arは任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物。
【請求項１３】
Arが、次の基：
【化１９】
2005508964.tif 000052
を表す請求項９〜12のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Arが、フェニル基、ピリジル基又はチオフェン基を表す請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
下記一般式A：
【化２０】
2005508964.tif 000053
［式中、SK、R1及びR2は、それらの基についてWO00/03979号に示される意味を有する］
で表される化合物の生成方法であって、
請求項６に従って、一般式IXの化合物を生成せしめ、
後者を請求項５に従って水素化し、そして一般式VIIIの化合物を得、
後者を請求項４に従って、ポリリン酸により環化し、そして一般式Vの化合物を得、
後者を請求項３に従って、一般式VIの化合物と反応せしめ、そして一般式III の化合物を得、
後者を請求項２に従って、一般式IVの化合物と反応せしめ、そして一般式IIの化合物を得、
請求項１に従って、一般式IIの化合物におけるメチルエーテルを分解し、そして一般式I又は一般式XIの化合物を得、そして次に、問題の一般式I又は一般式XIの化合物を、一般式Aの化合物（WO00/03979号における式Iに対応する）を形成するために、WO00/03979号に記載される方法に類似して、さらに処理することを特徴する方法。
【請求項１６】
下記式：
【化２１】
2005508964.tif 000054
で表される化合物の生成のための請求項15記載の方法。
【請求項１７】
一般式Aの組織−選択性エストロゲンの生成のための中間生成物としての請求項９〜14のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
下記式：
【化２２】
2005508964.tif 000055
で表される化合物の生成のための請求項16記載の使用。
【請求項１９】
使用されるパラジウム−触媒複合体が、その複合体にPd（O）又はPd（II）のいずれかを含む請求項２記載の方法。
【請求項２０】
下記一般式：
【化２３】
2005508964.tif 000056
［式中、Xは塩素原子又は臭素原子を表す］
で表される化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化２４】
2005508964.tif 000057
で表される化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化２５】
2005508964.tif 000058
で表される化合物。
【請求項２３】
下記式：
【化２６】
2005508964.tif 000059
で表される化合物。
【請求項２４】
芳香族メチルエーテルの適度な及び選択的分解のためへの三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンから成る試薬の使用。
【請求項２５】
芳香族メチルエーテルの適度な及び選択的分解、それによる出発化合物に存在する高級芳香族エーテルの獲得のためへの三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンの使用。
【請求項２６】
三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンからなる試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾシクロへプテンCの生成のための中間生成物及びその新規生成方法に関する。本発明のその新規中間生成物の生成方法は、経済的な出発材料から出発し、クロマトグラフィー精製段階を伴わないで、高い収率及び高い純度で中間体段階を提供し、そして大規模生成を可能にする。
一般式Aの化合物（WO00/03979号）は、強い抗エストロゲン作用を有する化合物を提供する。この場合、それらは、選択性エストロゲンであり、その作用は組織−選択性態様で存在する。エストロゲン作用は特に、骨に対して存在する。この種類の化合物の利点は、エストロゲン作用又はわずかなエストロゲン作用でさえ子宮及び肝臓に生じないことである。
【０００２】
前記化合物はまた、例えば抗−子宮成長試験又は腫瘍モデルにおいて検出され得る抗エストロゲン活性も有することができる。
そのような作用のプロフィールを有する化合物は、選択性エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）として示される。この種類の化合物の最も著名な代表物は、閉経後オステオポローシスの予防及び処理のための薬剤として可能であるラロキシフェンである。
一般的に、それらは大用量化合物であるので、多量の活性成分の供給が必要である。従って、この種類の物質の単純且つ経済的な合成についての所望が特に、明白である。
【０００３】
下記一般式A：
【化１】
2005508964.tif 000003
で表される化合物の生成が、WO00/03979号に記載されている。
【０００４】
この場合、SK、R1及びR2は、上記出願に、より詳細に記載されている特定の側鎖基を表す。
本発明の目的は、式Cの化合物（WO00/03979号における例９）のより効果的な生成方法を入手することである。
標的化合物Cを形成するための反応は、WO00/03979号（例８及び９を参照のこと）において、下記のように記載される：
【０００５】
【化２】
2005508964.tif 000004
【０００６】
WO00/03979号に記載される合成は、非常に多数の段階を有し、そしていくつかのクロマトグラフィー精製段階を含む。数100kgの化合物Cを生成する目的でのこの合成の拡大は、高い困難性を伴う。
従って、産業規模の生成は、WO00/03979号に開示される一般式Aの化合物、及び特に例９（本明細書において、C）の化合物の組織−選択性エストロゲンの生成のためのより短く且つより効果的な合成順序の開発を必要とする。
【０００７】
WO00/03979号に記載される合成に比較して、本発明の化合物Cの生成方法は、中心の中間段階Bにおける段階の数の相当な短縮が得られることにおいて区別される。この場合、最終生成物Cにおいてそれに連結される順序は、未変化のまま存続する。
単純化された実施（いくつかのワン−ポット工程）に基づけば、わずか８の中間段階が、Cの生成において分離される。
下記表は、新規工程及び従来技術の工程の比較を示す。
【０００８】
【表１】
2005508964.tif 000005
【０００９】
本発明の方法のもう１つの利点は、生成物が、クロマトグラフィー精製段階を伴わないで、高い純度で蓄積する事実にある。
さらに、本発明の方法は、使用される本発明の一般式Iの中間段階により、R2により置換される追加の芳香族化合物の導入を可能にする：
【００１０】
【化３】
2005508964.tif 000006
【００１１】
ここで、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす。
【００１２】
本発明の目的は、下記一般式（I）：
【化４】
2005508964.tif 000007
【００１３】
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
により表される化合物の調製により達成される。
一般式Iのそれらの中間段階の生成後、反応は、WO00/03979号に記載されるように、一般式Aの最終生成物を形成するために続けられる得る。
【００１４】
一般式Iの化合物は、下記一般式II：
【化５】
2005508964.tif 000008
【００１５】
［式中、L, X及びArは、一般式Iに示される通りである］
で表される化合物のメチルエーテルの、三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンから成る試薬（１：１〜１：1.5の比での）による選択的分解により得られる。使用される試薬の量は、１〜６当量（三臭化硼酸及び分解される芳香族メチルエーテルに対して）である。
反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロメタン、好ましくはジクロロメタンにおいて、−30℃〜50℃、好ましくは10〜30℃の温度で行われる。
【００１６】
高級芳香族アルキルエーテルの存在下での芳香族メチルエーテル分解の非常に高い選択性は驚くべきことである。この場合、フェノール生成物は、高い純度で及び非常に良好な収率で得られる。
芳香族メチルエーテルの分解のためへのBBｒ3の基本的な使用は、当業者に知られている（Synthetic Communications, 9(5), 407-410 (1979)）。ルチダイン（lutidine）の添加を伴わないで、分解は、任意の態様で行われる（すべての芳香族エーテルは分解される）。２，６−ルチダインとの組合せのみが、驚くべき選択性を生む。
【００１７】
一般式IIの化合物は、一般式III ：
【化６】
2005508964.tif 000009
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9, C8F17を表す］
で表される化合物から、一般式IV：
【化７】
2005508964.tif 000010
［式中、L及びXは、一般式Iに示されう意味を有する］
で表されるフェニル硼酸との反応により、当業者に知られているパラジウム触媒されたSuzukiカップリングの方法（J. Org. Chem. 1999, 64,6797-6803/Chem. Rev. 1995,95, 2457-2483/Pure Appl. Chem. 1991,63, 419-422/Synlett 1990,221-223/JOC 1993,58, 2201-2208）に従って生成される。
このためには、市販のPd触媒、例えばPd(PPh3)4又はPd(Cl2)(PPh3)2が使用され得る（追加の触媒については、例えばChemicals for Research, Metals, Inorganics and Organometallics in STREM-Katalog No. 18, 1999-2001を参照のこと）。
【００１８】
一般式III の化合物は、下記一般式V：
【化８】
2005508964.tif 000011
【００１９】
［式中、Arは、一般式Iに示される意味を有する］
で表されるケトンから、当業者に知られているエノールトリフレートの生成方法（J. Amer. Chem. Soc. ; EN ; 96 ; 1974 ; 1100-1110/Chem. Ber. ; GE ; 110 ; 1977 ; 199-207/Tetrahedron Lett. ; EN ; 23 ; 1 ; 1982 ; 117-120/Synthesis ; EN ; 1 ; 1981 ; 29-30/Tetrahedron Lett. ; EN ; 40 ; 29 ; 1999 ; 5337-5340）に従って、下記一般式VI：
R−SO2Nu      （VI）
［式中、Rは、一般式III に示される意味を有し、そして
Nuは、脱離基、例えばF, Cl, I又はR−SO3を表す］
で表される試薬との反応により得られる。０℃でのTHF中、ノナフルオロブチルスルホニルフルオリドとDBUとの組合せが特に好都合であることがわかっている。このようにして得られるノナフレートは、驚くべきことには、安定性があり、そして所望には、固体形で単離され得る。しかしながら、一般的には、粗生成物溶液はさらに反応せしめられる。一般式VIの化合物は市販されている(Aldrich, Fluorochem, etc.)。
【００２０】
一般式IVの化合物は、下記一般式VII ：
【化９】
2005508964.tif 000012
【００２１】
［式中、L及びXは、一般式Iに示される意味を有し、そして
Halは、ハロゲン原子、例えばCl, Br, Iを表す］
で表される化合物から、当業者に知られているハロ−芳香族化合物からのフェニル硼酸の生成方法（Houben Weyl,"Methoden der organi- schen Chemie, Bd 13/3a, S. 637 ff. (1982), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York）に従って生成され得る。
ハロゲン金属交換のためにｎ−ブチルリチウムを使用することが好都合であることがわかっている。次に、リチウム化合物がB(OMe)3と反応せしめられ、そして所望するフェニル硼酸誘導体を形成するために酸により加水分解される。
【００２２】
一般式VII の化合物の生成は、その対応するハロフェノール及び対称又は非対称ジハロアルカン（例えば、５−ブロモ−１−クロロペンタン）から、当業者に知られているフェノールエーテル生成方法（Mol. Cryst. Liq. Cryst. ; EN ; 158 ; 1988 ; 209-240/Synth. Commun. ; EN ; 28 ; 16 ; 1998 ; 3029-3040/ J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 ; EN ; 1989 ; 2041-2054）に従って、行われる。前記対応するフェノール及び二ハロゲン化物は市販されている。
【００２３】
一般式Vのケトンの生成は、Indian J. Chem., Vol. 25B, August 1986, pp. 832-837に記載されており、この場合、Arはフェニル基を表す。そこに記載されるこの中間段階の生成についての順序は、非常に長く、そして産業規模では、非常に困難性を伴って実行され得る。
しかしながら、特に、技術的実行及び拡大においては、それは、一般式Vの化合物が、下記一般式VIII：
【００２４】
【化１０】
2005508964.tif 000013
【００２５】
［式中、Arは、一般式Iに言及される意味を有する］
で表される化合物から、当業者に知られているフリーデル・クラフツの閉環工程に従って行われ得る場合、非常に好都合であることがわかっている（Chem. Rev. 70, 553 (1970)）。
80〜120℃の範囲の温度でのポリリン酸の使用が、特に好ましいものとして言及され得る。前記ポリリン酸は、購入され得るか、又は新しく調製され得る。
【００２６】
一般式VIIIの化合物の生成は、下記一般式IX：
【化１１】
2005508964.tif 000014
【００２７】
で表される化合物から、触媒水素化（Houben Weyl,"Methoden der organischen Chemie, Bd 4/1c Teil 1, S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York）により、当業界において知られている手段で行われる。
【００２８】
一般式VIIIの化合物は、下記式：
【化１２】
2005508964.tif 000015
【００２９】
で表される３−メトキシベンズアルデヒドから出発し、それが、下記式：
【化１３】
2005508964.tif 000016
【００３０】
で表される３−メトキシ−シンナムアルデヒドを形成するために、アセトアルデヒドとの塩基−触媒された反応により反応せしめ（Organic Reactions Vol. 16 (1968), S. 1 ff/Justus Liebigs Ann. Chem. ; 412 ; 1917 ; 322）、そして前記アルデヒドを、下記一般式X：
【００３１】
【化１４】
2005508964.tif 000017
【００３２】
［式中、Arは、一般式Iに示される意味を有する］
で表される化合物との続くKnoevenagel反応（Organic Reactions, Vol. 15 (1967), pp. 204 ff.）において、単離を伴わないで反応せしめられるシングル−ポット反応において得られる。
【００３３】
一般式Xの化合物は、市販されているか（例えば、Aldrich, Fluka, 等）、又は当業者に知られているアリール酢酸の生成方法に従って容易に得られる（J. Amer. Chem. Soc. ; 78 ; 1956 ; 6037/ Can. J. Chem. ; EN ; 70 ; 3 ; 1992 ; 992-999/J. Amer. Chem. Soc. ; EN ; 112 ; 5 ; 1990 ; 1894-1896/Red. Trav. Chim. Pays-Bas ; 70 ; 1951 ; 977,983/J. Amer. Chem. Soc. ; 69 ; 1947 ; 1797）。
【００３４】
無機塩基、たとえばNaOH, KOH, 好ましくはKOHを使用することが、シンナムアルデヒドの生成において好都合であることがわかっている。反応は、１〜30℃の温度で水において生じる。５当量でのアセトアルデヒドが使用され得る。アセトアルデヒド及び塩基を少量、添加し、そして個々の追加の添加の前、10〜30分、待つことが特に好都合であることがわかっている。
Knoevenagel反応に関しては、好ましくは無水酢酸及びトリエチルアミンが塩基として使用される。反応温度は、60℃〜還流温度である。
【００３５】
本発明の方法はまた、一般式VII のハロフェノールの代わりに、下記一般式XII:
【化１５】
2005508964.tif 000018
【００３６】
で表されるその反応するハロアルカン−ハロ芳香族化合物から出発し、そして同様にして進行することによって、下記一般式XI：
【００３７】
【化１６】
2005508964.tif 000019
【００３８】
［式中、Ar、L及びXは、一般式Iに示される意味を有する］で表される化合物の生成のためにも適切である。
【００３９】
一般式XIIの化合物は、文献において知られており、そして一部、市販されている。
好ましい基Lとして、下記例が言及され得る：
-C2H4-,-C3H6-, CH2-CH (CH3)-CH2,-C4H8-,-C5H10-,-C6H12-,-C7H14-, -C8H16-。
−C4H10基が特に好ましい。
塩素原子は好ましくは、Xを表す。
【００４０】
基Arについては、いくつかの例が下記に言及され得る：
【化１７】
2005508964.tif 000020
【００４１】
フェニル基、ピリジル基及びチオフェン基が特に好ましい。
本発明の次の例により説明される。
【実施例】
【００４２】
例１．
例１a. (2Z, 4E)−５−（３−メトキシフェニル）−２−フェニルペンタジエン−２，４−ジエノン酸
20％水酸化カリウム水溶液310mlを、水3750ml中、750g（5.5モル）の３−メトキシベンズアルデヒドに添加する。次に、30分間にわたって水450mlに溶解されたアセトアルデヒド160mlを滴下し、内部温度が30℃を超えないようにする。次に、この工程を７度、反復する（最初に、20％水性KOH310ml、次にアセトアルデヒド160ml/水450ml/30分）。
【００４３】
最後の添加が完結した後、それを室温で30分間、攪拌する。3750mlのメチル−tert−ブチルエーテルを添加し、そしてそれを、15分間、十分に攪拌する。有機相を分離し、そして250mlの氷酢酸/250mlの水と共に混合する。それを５分間、攪拌する。次に、水1500mlを添加し、そしてそれをさらに５分間、攪拌する。有機相を分離し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。
748.80g（5.5モル）のフェニル酢酸、1000mlの無水酢酸及び1470mlのトリエチルアミンを、前記残渣（オレンジ色の油状物）に添加し、そして100℃まで、４時間、加熱する。
【００４４】
溶媒を15mバールで蒸留し、次にそれを、室温にする。残渣を2500mlのメチル−tert−ブチルエーテルに溶解する。それを０℃に冷却し、そして600mlの濃塩酸をゆっくりと滴下する。次に、200mlの水を添加し、そしてそれを、５分間、攪拌する。有機相を分離し、そして50％水酸化ナトリウム水溶液1100mlと共に混合する。次に、水830mlを添加する。それを30分間、十分に且つ激しく攪拌し、そして水相を分離する（水相における生成物）。有機相を、1100mlの水酸化ナトリウム溶液及び830mlの水により再び、吸収沈殿せしめる。水相を分離し、そして最初の水相と組合す。
【００４５】
1700mlのメチル−tert−ブチルエーテルを、前記組合された水相に添加し、そして５分間、十分に且つ激しく攪拌する。水性相を分離し、そして濃塩酸によりpHを1.5に設定する。沈殿された酸を、400mlのメチル−tert−ブチルエーテルにより抽出する。有機相を真空下で乾燥状態に蒸発する。次に、2000mlのエタノールを添加し、そして約1000mlのエタノールを真空下で蒸留する。1000mlのエタノールを再び添加し、そして次に沈積された沈殿物を、0℃で１時間、吸収沈殿せしめる。
【００４６】
沈殿物を濾過し、そして350mlの冷エタノールにより再洗浄する。淡黄色の固形物を、真空下で40℃で乾燥せしめる。
収量：1094g（71％の理論値）の淡黄色固形物。
【００４７】
元素分析：
【表２】
2005508964.tif 000021
【００４８】
例1b. ５−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−ペンタン酸：
1000g（3.567モル）の例1aの標記化合物を、BLのテトラヒドロフランに溶解し、そして75gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を添加する。それを室温で水素化する（２バール）。
触媒を濾過し、それを500mlのテトラヒドロフランにより再洗浄し、そしてその溶液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：1015g（100％の理論値）の無色の粘性油状物。
【００４９】
元素分析：
【表３】
2005508964.tif 000022
【００５０】
例1c. ７−メトキシ−２−フェニル−１−ベンゾスベロン：
5.6kgの115％ポリリン酸を、560g（1.97モル）の例1bの標記化合物に添加し、そしてそれを95℃に３時間、加熱する。
それを50℃に冷却し、そしてまだ暖かいその溶液を、9Lの氷水中に注ぐ。次に、5000mlメチル−tert−ブチルエーテルを添加し、そして10分間、強く攪拌する。有機相を分離し、そして水相を、1500mlのメチル−tert−ブチルエーテルにより再び洗浄する。
組合された有機相を、400mlの水により、次に、1200mlの5％水酸化ナトリウム水溶液により１度洗浄する。有機相を分離し、そして280gの活性炭と共に混合する。それを２時間、還流する。活性炭を濾過し、少々のメチル−tert−ブチルエーテルにより再洗浄し、そして濾液を真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：456.5g（87％の理論値）の無色の油状物、これは静置される場合、結晶化する。
【００５１】
元素分析：
【表４】
2005508964.tif 000023
【００５２】
例1d. ４−［（５−クロロペンチル）オキシ］フェニル硼酸：
1000g（5.78モル）の４−ブロモフェノール、1125.7g（6.069モル）の１−ブロモ−５−クロロペンタン及び1118.3g（8.092モル）の炭酸カリウムを、4000mlのジメチルホルムアミドに添加し、そして60℃で5時間、攪拌する。
それを20℃に冷却し、そして3500mlのトリエンを添加する。沈殿された塩を濾過する。塩を、それぞれ3500mlのトルエンにより３度、再洗浄する。
DMF/トルエン濾液を、4000mlの水と共に混合し、そして５分間、吸収沈殿せしめる。トルエン相を分離し、そして水性相を、3000mlのトルエンにより１度、再洗浄する。
【００５３】
トルエン相を組合し、そして次に、4000mlの５％水酸化ナトリウム水溶液により吸収沈殿せしめる。トルエン相を分離し、4000mlの水により洗浄し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。
残渣を、9Lのテトラヒドロフランに溶解し、そして−65℃（内部温度）に冷却する。次に、2860mlのｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、1.6モル）をゆっくり滴下し、温度を−60℃を越えないようにする。それを−65℃でさらに30分間、攪拌する。
次に、1291gの硼酸トリメチルエステルを滴下、そして−65℃でさらに２時間、攪拌する。次に、それを−20℃に加熱する。
【００５４】
2200mlの水/メタノール（１：１）から成る溶液を注意して滴下し、温度を−15℃を越えないようにする。添加が完結した後、１Lの2Nの水性塩酸を注意して添加し、そして次に、0℃で１時間、攪拌する。それを室温に冷却し、有機相を分離し、そして水相を500mlの及び次に2000mlのメタノール−tert−ブチルエーテルにより１度、抽出する。
有機相を組合し、そして1Lの2Nの水酸化ナトリウム溶液により吸収沈殿せしめる（30分）。水相を分離し（生成物）、そして300mlのメチル−tert−ブチルエーテルにより２度、洗浄する。水相を、6Nの塩酸を添加することによってpHを１に設定し、次に6000mlのメチル−tert−ブチルエーテルを添加し、そしてそれを室温で２時間、攪拌する。
【００５５】
有機相を分離し、3000mlの水により１度、洗浄し、そして次に、真空下で乾燥状態に蒸発する。
収量：1219.5g（87％の理論値）のばら色の固形物。
【００５６】
元素分析：
【表５】
2005508964.tif 000024
【００５７】
例1e. ５−｛4−[（５−クロロペンチル）オキシ]フェニル｝−２−メトキシ−６−フェニル−８，９−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロへプテン：
81.67g (306.64mモル)の例1cの標準化合物を、400mlのテトラヒドロフラン/メチル−tert−ブチルエーテルに溶解し、そしてその溶液を３℃に冷却する。56.02gのジアザビシクロウンデカンDBU（367.97mモル）を添加し、それにより、温度を３℃で維持する。それを、40mlのTHFによりすすぐ。次に、111.46gのペルフルオロブタン−１−スルホン酸フルオリド（367.97mモル）をそれに添加し（3℃で）、40.96mlのメチル−tert−ブチルエーテルによりすすぎ、それにより、温度は、添加の間、8℃を越えないようにすべきである。次に、それを3℃で12時間、攪拌し、そしてそれを5分間、攪拌する。有機相を分離し、そして約500mlの体積まで、真空下での蒸発により濃縮する。次にこのようにして得られる粗ノナフレート溶液を、次の段階に使用する。
【００５８】
例1dの標記化合物78.09g（321.97mモル）を、室温で390mlのMTBに溶解し、そして310mlの2MのK2CO3水溶液を添加する。次に、10mlのメチル−tert−ブチル−エーテル中、1.076gのビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）クロリド（1.533mモル、0.005MEq）を懸濁する。次に、上記で生成されたノナフレート溶液をそれに添加し、そしてそれを30分間、還流する。それを室温に冷却し、そして455mlの水性NaOHと共に混合する。次に、それを室温で15分間、攪拌する。有機相を、455mlの2Nの水性HClと共に室温で15分間、攪拌する。
【００５９】
有機相を分離し、そして15gの活性炭と共に混合する。それを短時間、還流し、そしてまだ暖かな溶液を珪藻土上で濾過する。次に、それをそれぞれ100mlのメチル−tert−ブチルエーテルにより２度すすぐ。濾液を真空下で40℃での蒸発により濃縮する。455mlのメタノールを残渣に添加し、そして生成される沈殿物を、室温で６時間、吸収沈殿せしめる。その懸濁液を５℃に冷却し、濾過し、そして100mlの冷メタノールによりすすぐ。それを真空下で40℃で乾燥する。
収量：112.4g（82％の理論値）の無色の結晶性固形物。
【００６０】
【表６】
2005508964.tif 000025
【００６１】
例1f. ５−｛４−[（５−クロロペンチル）オキシ]フェニル｝−６−フェニル−８，９−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−２−オール：
127.51g（508.93mモル）の三臭硼素を、室温で650mlのジクロロメタンに溶解する。320mlのジクロロメタン中、57.26g（534.37mモル）の２，６−ジメチルピリジンから成る溶液を、0℃でゆっくり添加する（温度は0℃で維持されることが好ましい）。それを0℃に冷却する。それを20℃に加熱し、そして次に、65.00g (145.4mモル)の例1cの標記化合物（300mlのジクロロメタンに溶解される）から成る溶液を滴下し、そしてこの場合、内部温度は20℃で超えるべきではない。それを20℃でさらに４時間、攪拌する。溶液を0℃に冷却し、そして10mlの水及び65mlのテトラヒドロフランから成る混合物を、激しく攪拌しながら、注意して滴下する。
【００６２】
次に、さらなる1250mlの水を、反応溶液に注意して添加し、そしてそれを20℃でさらに30分間、攪拌する。有機相を分離し、そして続いて水相を325mlのジクロロメタンにより再抽出する。有機相を分離する。両有機相を組合し、そして13gの炭酸水素ナトリウム及び312mlの水と共に混合する。有機相を、前記炭酸水素ナトリウム溶液と共に20℃で30分間、攪拌する。有機相を分離し、そして真空下での蒸発により300mlの濃縮する（結晶化は、所望する体積に達する前でさえ、始まる）。結晶懸濁液を、300mlのアセトンと共に混合し、そして約320mlの溶媒を40℃/300mバールで蒸留する。次に、それを0℃で１時間、攪拌する。結晶を濾過し、そして少量の冷アセトンにより洗浄する。蒸発による濃縮の後、もう1つの結晶画分を、母液から得る。
収量：51.6g（82％の理論値）の無色の結晶性粉末。
【００６３】
【表７】
2005508964.tif 000026
【００６４】
例1g．５−（４−｛５−[（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルファニル]ペンチルオキシ｝−フェニル）−６−フェニル−８，９−ジヒドロ−７H−ベンゾシクロヘプテン−２−オール：
100g（230.9mモル）の例1fの標記化合物及び132.1g（881.1mモル）のヨウ化ナトリウムを、1000mlのメチルエチルケトン（MEK）において16時間、還流する。次に、約650mlの溶媒を減圧下で蒸留し、そしてそれを、1500mlの水と共に混合する。それを室温で15分間、攪拌し、沈積した沈殿物を濾過し、そしてそれを、240mlの例エタノール/160mlの水から成る混合液により洗浄する。まだ幾分湿った沈殿物を、1200mlのテトラヒドロプランに溶解する。通常圧力で、400mlのテトラヒドロフランを蒸留し、そして400mlのメタノールを添加する。
【００６５】
もう１つの溶液を、次の通りに別のフラスコにおいて調製されたこの溶液に添加する：64.8g（274.2mモル）の４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオアセテートを、窒素雰囲気下で300mlのメタノールに溶解し、そして30％メタノール酸ナトリウム溶液（メタノール中）51mlを室温で添加する。それを室温で30分間、攪拌する。
２種の溶液を組合した後、それを室温で１時間以上、攪拌する。
【００６６】
作業のために、それを、約350mlの残留体積まで、真空下での蒸発により濃縮する。800mlの水を残渣に添加し、そして10℃で30分間、攪拌する。それを、濾過し、そして360mlの水/40mlのメタノールから成る混合液により再洗浄する。次に、それを40℃で真空下で乾燥する。
収量：124.1g（91％の理論値）の無色の細やかな結晶性粉末。
【００６７】
【表８】
2005508964.tif 000027
【００６８】
例1h．５−（４−｛５−[（RS）−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル]ペンチルオキシ｝−フェニル）−６−フェニル−８，９−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−２−オール：
100g（169.3mモル）の例1gの標的化合物を、800mlのアセトン/500mlのメタノールに溶解する。次に、175mlの水を注意して添加する。次に、36.20 (169.3 m モル)の過ヨウ化ナトリウムを添加して、そしてそれを室温で16時間、攪拌する。
【００６９】
1000mlのジクロロメタン及び1300mlの水を添加し、そして室温で30分間、十分に攪拌する。有機相を分離し、そして真空下での蒸発により、その元の体積の半分に濃縮する。950mlのトルエンを前記残渣に添加し、そして低沸点成分を、通常の圧力下で注意して蒸留する（ジクロロメタン、メタノール）。次に、それを、約50mlのトルエンが蒸留するまで、加熱する。それを室温にし、それにより、生成物は結晶化する。それを10℃で30分間、攪拌し、そして沈積した沈殿物を濾過する。それを、少々の冷トルエンにより２度、再洗浄し、そして次に、真空下で50℃で乾燥する。
収量：99.6g（97％の理論値）の無色の結晶性粉末。
【００７０】
【表９】
2005508964.tif 000028
【００７１】
一般式Iの万能中間化合物の生成を例示する他の例：
下記においては、他の例の収率及び元素分析が示される。それらは、例１下に記載される方法に類似して生成され得る。
【００７２】
例1aに類似して、もう１つのアリール酢酸を、フェニル酢酸の代わりに使用した：
【表１０】
2005508964.tif 000029
【００７３】
例1bに類似して、二重結合システムの水素化を行った：
【表１１】
2005508964.tif 000030
【００７４】
例1cに類似して、ベンゾスペロンにおける閉環を行った：
【表１２】
2005508964.tif 000031
【００７５】
例1eに類似して、Suzukiカップリングを、ノナフレートを通して行った：
【表１３】
2005508964.tif 000032
【００７６】
例1fに類似して、メチルエーテル分解を、BBr3/２，６−ルチジンにより行った：
【表１４】
2005508964.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月24日(2003.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2005508964.tif 000061
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
で表される化合物の生成方法であって、下記式一般式II：
【化２】
2005508964.tif 000062
［式中、L、X及びArは上記に定義される通りである］
で表される化合物における芳香族メチルエーテルを、三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンから成る試薬により分解することを特徴とする方法。
【請求項２】
下記一般式II：
【化３】
2005508964.tif 000063
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式III ：
【化４】
2005508964.tif 000064
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9又はC8F17を表す］
で表される化合物を、下記一般式IV：
【化５】
2005508964.tif 000065
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表す］
で表される化合物と、パラジウム触媒（Suzukiカップリング）下で反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項３】
下記一般式III ：
【化６】
2005508964.tif 000066
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9又はC8F17を表す］
で表されている化合物の生成方法であって、下記一般式V：
【化７】
2005508964.tif 000067
［式中、Arは上記で示された通りである］
で表される化合物を、下記一般式VI：
R−SO2Nu      （VI）
［式中、Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9又はC8F17を表し、
Nuは、脱離基、例えばF, Cl, I又はR−RO3を表す］
で表される化合物と、非プロトン性溶媒中、有機又は無機塩基の使用を伴って、反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項４】
下記一般式V：
【化８】
2005508964.tif 000068
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、フェニル基を除く芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式VIII：
【化９】
2005508964.tif 000069
［式中、Arは上記で表される通りである］
で現される化合物を、ポリリン酸と反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項５】
下記一般式VIII：
【化１０】
2005508964.tif 000070
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物の生成方法であって、下記一般式IX：
【化１１】
2005508964.tif 000071
［式中、Arは上記で示される通りである］
で現される化合物を、触媒の使用を伴って水素化することを特徴とする方法。
【請求項６】
下記一般式（IX）：
【化１２】
2005508964.tif 000072
［式中、Arは任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物の生成方法であって、３−メトキシシンナムアルデヒドを塩基触媒下で、３−メトキシベンズアルデヒド及びアセトアルデヒドから生成せしめ、そして後者を、続くKnoevenagel縮合下で、下記一般式X：
【化１３】
2005508964.tif 000073
［式中、Arは、上記に定義される通りである］
で表されるアリール酢酸と反応せしめることを特徴とする方法。
【請求項７】
Arが、次の基：
【化１４】
2005508964.tif 000074
の１つを表す請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Arが、ピリジル基又はチオフェン基を表す請求項７記載の方法。
【請求項９】
下記一般式II：
【化１５】
2005508964.tif 000075
［式中、Lは、枝なしの又は枝分かれ鎖のC2−C10アルキレン鎖を表し、
Xは、Cl又はBrを表し、
Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基をあらわす］
で表される化合物。
【請求項１０】
下記一般式III ：
【化１６】
2005508964.tif 000076
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表し、
Rは、過弗素化された直鎖のC1−C8アルキル基、好ましくはCF3, C4F9, C8F17を表す］
で表されている化合物。
【請求項１１】
下記一般式VIII：
【化１７】
2005508964.tif 000077
［式中、Arは、任意には３個までの置換基により置換され得る、フェニル基を除く芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物。
【請求項１２】
下記一般式（IX）：
【化１８】
2005508964.tif 000078
［式中、Arは任意には３個までの置換基により置換され得る、芳香族又は複素芳香族基を表す］
で表される化合物。
【請求項１３】
Arが、次の基：
【化１９】
2005508964.tif 000079
を表す請求項９〜12のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Arが、ピリジル基又はチオフェン基を表す請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
下記一般式A：
【化２０】
2005508964.tif 000080
［式中、SK、R1及びR2は、それらの基についてWO00/03979号に示される意味を有する］
で表される化合物の生成方法であって、
請求項６に従って、一般式IXの化合物を生成せしめ、
後者を請求項５に従って水素化し、そして一般式VIIIの化合物を得、
後者を請求項４に従って、ポリリン酸により環化し、そして一般式Vの化合物を得、
後者を請求項３に従って、一般式VIの化合物と反応せしめ、そして一般式III の化合物を得、
後者を請求項２に従って、一般式IVの化合物と反応せしめ、そして一般式IIの化合物を得、
請求項１に従って、一般式IIの化合物におけるメチルエーテルを分解し、そして一般式I又は一般式XIの化合物を得、そして次に、一般式I又は一般式XIの関連化合物を、一般式Aの化合物（WO00/03979号における式Iに対応する）を形成するために、WO00/03979号に記載される方法に類似して、さらに処理することを特徴する方法。
【請求項１６】
下記式：
【化２１】
2005508964.tif 000081
で表される化合物の生成のための請求項15記載の方法。
【請求項１７】
一般式Aの組織−選択性エストロゲンの生成のための中間生成物としての請求項９〜14のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
下記式：
【化２２】
2005508964.tif 000082
で表される化合物の生成のための請求項16記載の使用。
【請求項１９】
使用されるパラジウム−触媒複合体が、その複合体にPd（O）又はPd（II）のいずれかを含む請求項２記載の方法。
【請求項２０】
下記一般式：
【化２３】
2005508964.tif 000083
［式中、Xは塩素原子又は臭素原子を表す］
で表される化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化２４】
2005508964.tif 000084
で表される化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化２５】
2005508964.tif 000085
で表される化合物。
【請求項２３】
芳香族メチルエーテルの適度な及び選択的分解のためへの三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンから成る試薬の使用。
【請求項２４】
芳香族メチルエーテルの適度な及び選択的分解、それによる出発化合物に存在する高級芳香族エーテルの獲得のためへの三臭化硼素及び２，６−ジメチルピリジンの使用。
【国際調査報告】
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