(57)【要約】  ４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジンまたはその塩が、尿失禁の処置で有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿失禁の処置での４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジンまたはその塩の使用。
【請求項２】
塩が塩酸塩一水和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
尿失禁が腹圧性尿失禁である、請求項１または２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、既知の化合物の治療上の新たな使用に関する。
【０００２】
発明の背景
４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（１−ピペラジニル）チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジン塩酸塩一水和物は既知であり（ＵＳ−Ａ−４６９５５６８参照）、抗うつ剤としての作用を示す。それはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み遮断特性を有し、そしてこのことが、抗うつ剤としての作用機序であると考えられる。該化合物は、５ＨＴ−３受容体遮断活性も有する。
【０００３】
尿失禁は、十分な処置法がない悲惨な状態である。それは、切迫性（膀胱の過剰収縮により引き起こされる）または腹圧性（例えば、尿道括約筋へ過剰な圧力がかかる位置への膀胱の脱出により引き起こされる）として分類され得る。混合型として知られる、これら両方の尿失禁を持つ不幸な患者もいる。機能的尿失禁、溢流性尿失禁、および一過性尿失禁（感染または薬物に起因する一時的状態）を含む、別の種類の尿失禁が記載されている。尿失禁は多くの疾患により引き起こされ得る。
【０００４】
失禁に対して用いられる薬物の全てが副作用の問題を有し、しばしばノンコンプライアインスまたは必然的に治療中止となる。また、それらが常時有効であるわけではない。腹圧性尿失禁に関しては、外科手術が唯一の解決策であるが、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み遮断剤である抗うつ剤、デュロキセチンが、臨床試験である望みを示した。他の抗うつ剤も、尿失禁の生体内試験モデルにおいて活性を示した（ＵＳ−Ａ−５７４４４７４参照）。
【０００５】
発明の要約
驚くべきことに、上記の既知の化合物（本明細書において、ＭＣＩ−２２５として言及される）が尿失禁の処置での作用を有することが分かった。セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み遮断と５ＨＴ−３受容体遮断との組合せが、失禁における活性に対応しているとして適切に証明されてはいない。さらに、尿失禁の処置で有効な用量のＭＣＩ−２２５では、選択的セロトニン再取り込み阻害剤の臨床上の使用と関連すると通常思われている副作用（例えば、嘔気および嘔吐の発生または性機能障害の誘発）のうちのいくつかでより低い発生率を示した。いずれか適当な形の活性成分、例えば、別の塩の形、またはプロドラッグまたは活性代謝物が用いられることが認識されるであろう。
【０００６】
発明の記載
本発明を利用して、失禁を処置（例えば、コントロールまたは予防）できる。この目的のため、活性化合物は、適当ないずれかの方法で通常の希釈剤または担体と共に製剤される。該活性化合物は、好ましくは経口経路で投与される；適当な投与経路は他に、舌下／頬側、経皮、筋内、鼻内、直腸、非経腸、皮下、および局所投与を含む。活性剤の用量は、症状の性質および程度、患者の年齢および状態、および当該技術分野の技術者に既知の他の要因に依存する。典型的な一日投与量は０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。
【０００７】
有効成分を含有する医薬組成物は、舌下錠またはパッチの形態であってもよい。経口使用に適当な組成物は、錠剤、トローチ、ドロップ、水性または油性懸濁剤、散剤または顆粒剤、乳化剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。適当な添加剤は、甘味剤、香味剤、および保存剤を含む。錠剤は、非毒性の医薬的に許容される賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムの様な不活性な希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクとの混合で、活性成分を含有する。錠剤は被覆されていなくてもよいし、あるいは既知の技術で被覆されて、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長期の持続作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンの様な、時間遅延用材料が使用される。それらは被覆されて、放出を制御された浸透圧性治療用錠剤となる。硬ゼラチンカプセル剤は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンを含んでいてもよい；軟ゼラチンカプセル剤は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油を含んでいてもよい。
【０００８】
本発明が依拠するデータを記載する。正常動物を用いての研究では、尿道／内括約筋の緊張を増加する（腹圧性尿失禁の処置に望まれる効果）ＭＣＩ−２２５の能力を評価した。結果は、ＭＣＩ−２２５がより下部尿路平滑筋の緊張を増加でき、従って、尿失禁での臨床的有用性があることを示す。
【０００９】
研究
メスＳＤラット（２２５〜３５０ｇ）をウレタンを用いて麻酔した。膀胱を腹部の正中切開により露出し、嚢内圧を膀胱に挿入したカテーテルを介して記録した。２つめのカテーテルを膀胱に挿入し、必要な時にシリンジポンプを用いて生理食塩水の注入を可能とした。３つめのカテーテルを膀胱に挿入し、尿道へと伸長するカテーテルを膀胱の頚部の位置に押入した。このセットアップにより、尿道への生理食塩水の一定の注入が可能となり、同時に尿道内圧を記録した。尿道内圧の変化が、尿道抵抗性の変化を反映すると推定した。それぞれの動物で、尿道の横紋筋活動の筋電図（ＥＭＧ）記録を、尿道口の両端に２本の細い銅電極を挿入して行った。
【００１０】
安定したら膀胱および尿道内圧を記録し、膀胱へ０．０４６ｍｌ／分の速度で生理食塩水を直接注入して膀胱を膨張させた。該速度は、１時間当たりの利尿速度の最大値に近いものである。膀胱への注入を排尿誘発が起こる前にやめ、該膀胱容量を維持した。生理食塩水注入の間および注入後、尿道潅流圧（utheral perfusion pressure）および外括約筋ＥＭＧ活動を同時に記録した。該パラメーターが安定したら、より下の尿路への自律性流動をヘキサメトニウム投与（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）により阻害し、尿路潅流圧および外括約筋ＥＭＧ活動の変化を記録した。続いて、デカメトニウム（３０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）を加え、横紋筋活動を排除した。第１群の動物では、大量１回投与用量のＭＣＩ−２２５を投与して（３ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）、生理食塩水を血管内に点滴した。第２群の動物では、大量１回投与量を投与した。ＭＣＩ−２２５およびビークルの効果を、注入、および続いての神経節遮断剤ヘキサメトニウムの投与、そして外括約筋の横紋筋活動を遮断するためのデカメトニウムの最終投与の間およびその後で、尿道潅流圧および外括約筋ＥＭＧ活動での変化を解析することで測定した。
【００１１】
結果を表１および２に示す。これらは、ＭＣＩ−２２５が尿道内圧を１３±１ｍｍＨｇから２３±２ｍｍＨｇへ上昇させ、７７％の増加を引き起こしたことを示している。他方、対照としてのビークルは、尿道内圧を１４±１ｍｍＨｇから１８±２ｍｍＨｇへ上昇させ、２９％の増加を引き起こしただけであった。ＭＣＩ−２２５により引き起こされた内圧の上昇が十分に優位（ｐ＝０．０４、スチューデントｔ検定）である一方で、対照での上昇はなかった。このことは、ＭＣＩ−２２５の投与が、尿失禁処置で望まれる効果である尿道／内括約筋の緊張を増加することを示す。
【００１２】
ヘキサメトニウムを動物に投与した場合に見られる結果も重要である。ヘキサメトニウムでの自律神経系の抑制が尿道潅流圧の降下を引き起こし、低下の大きさが、尿道出口抵抗に関与する尿道／内括約筋の緊張（自律神経系の活動に起因）の程度を定義した。ＭＣＩ−２２５−処置動物（５５±５％）で見られる低下は、ビークル−処置動物（３５±７％）より大きかった。外括約筋活動（ＥＵＳ−ＥＭＧ）の降下は、ＭＣＩ−２２５−処置動物でも見られた。これらの結果は、ＭＣＩ−２２５の投与が、腹圧性尿失禁症の処置で望まれる効果である尿道／内括約筋の緊張を増加させることを示す。
【００１３】
デカメトニウムを投与する場合、尿道潅流圧の若干の増加が見られる；ヘキサメトニウム投与前に測定した値は、ＭＣＩ−２２５およびビークル−処置動物でそれぞれ６４±７％および４４±４％増加した。
【００１４】
表１．麻酔下メスラットの動脈圧（ＭＡＰ）、心拍数（ＨＲ）、および尿道潅流圧（ＵＰ）のベースラインの平均値
【表１】
2005516977.tif 000002
【００１５】
表２．血管内注射後の麻酔下メスラットの血圧（ＶＰ）および尿道潅流圧（ＵＰ）の値
【表２】
2005516977.tif 000003
【国際調査報告】
2005516977.tif 000004
2005516977.tif 000005
2005516977.tif 000006