(57)【要約】  本発明は、コンビナトリアル様式および痕跡のない様式で、２，９−置換プリン、２，６，９−置換プリン、Ｏ６−アリール−置換プリンおよびＯ６−アルキル−置換プリンを調製するための一般的な方法を提供する。本発明は、幾つかの実施形態において、溶液中のアルコールによる、２−フルオロ−６−フェニル−スルフェニルプリンのＮ９でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化、続く、樹脂結合アミンによるプリンコアのＣ２捕捉、その後のアミンおよびアニリンによるＣ６スルホニル基の酸化および置換に関する。
2005509612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，６，９−置換プリン化合物を調製する方法であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１】
2005509612.tif 000061
を有し、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、水素であり、そしてＲ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、それぞれ結合する窒素原子および炭素原子と一緒になる場合に、必要に応じて、置換された飽和複素環を形成し；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2005509612.tif 000062
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
【化３】
2005509612.tif 000063
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて：Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りであり、そしてｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；
ｂ）式ＩＶ：
ＮＲ３Ｒ４      ＩＶ
のアミンと式ＩＩＩの化合物とを反応させて、
式Ｖ：
【化４】
2005509612.tif 000064
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＶにおいて、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されるとおりであり、
式Ｖにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｃ）該樹脂から式Ｖの樹脂結合化合物を切断して、式Ｉの置換プリン化合物を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式ＩＩの化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
【化５】
2005509612.tif 000065
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
【化６】
2005509612.tif 000066
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ２、Ｘおよびｎは、上記定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
【化７】
2005509612.tif 000067
の化合物を樹脂結合アミンにより捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2005509612.tif 000068
の樹脂化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ１およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、式ＶＩの化合物を、２−ハロ−６−クロロ−プリンと式ＩＸ：
【化９】
2005509612.tif 000069
の化合物とを反応させることによって調製して、式ＶＩの化合物を提供する方法であって、
ここで、ｎは、上記で定義されるとおりである、方法。
【請求項４】
前記ハロが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ａ）が、緩衝溶液中のｍ−クロロ過安息香酸を用いて実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｃ）が、トリフルオロ酢酸の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩの化合物のアルキル化が、不活性溶媒およびホスフィンの存在下で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記樹脂が、４−ホルミル−３，５−ジメチルオキシフェノキシメチル官能基化ポリスチレン樹脂である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法によって調製される複数の２，６，９−置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。
【請求項１０】
式ＶＩ；
【化１０】
2005509612.tif 000070
の化合物であって、
ここで、Ｘは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてｎは、０〜１である、化合物。
【請求項１１】
２，９−置換プリン化合物を調製する方法であって、該化合物は、式Ｘ：
【化１１】
2005509612.tif 000071
を有し、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
【化１２】
2005509612.tif 000072
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
【化１３】
2005509612.tif 000073
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されるとおりであり、ｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解し、そして該樹脂から該加水分解された樹脂結合化合物を切断し、式Ｘの置換プリン化合物を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、式ＩＩの樹脂結合化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
【化１４】
2005509612.tif 000074
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
【化１５】
2005509612.tif 000075
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは、上記で定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ２、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩ：
【化１６】
2005509612.tif 000076
の樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
【化１７】
2005509612.tif 000077
の化合物を樹脂結合化合物により捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2005509612.tif 000078
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法によって調製される複数の２，９−置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。
【請求項１４】
式ＸＩ：
【化１９】
2005509612.tif 000079
のＯ６−アルキルプリン化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；そしてＲ３は、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
【化２０】
2005509612.tif 000080
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
【化２１】
2005509612.tif 000081
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されるとおりであり、ｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解し、式ＸＩＩ：
【化２２】
2005509612.tif 000082
の樹脂結合化合物を形成する工程であって、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｃ）式ＸＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化し、そして該樹脂から樹脂結合アルキル化化合物を切断し、式ＸＩの化合物を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、式ＩＩの樹脂結合化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
【化２３】
2005509612.tif 000083
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
【化２４】
2005509612.tif 000084
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは、上記で定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ２、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
【化２５】
2005509612.tif 000085
の化合物を樹脂結合アミンにより捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
【化２６】
2005509612.tif 000086
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法によって調製される複数のＯ６−アルキルプリン化合物からなる、化学ライブラリ。
【請求項１７】
式ＸＩＩＩ：
【化２７】
2005509612.tif 000087
のＯ６−アリールプリン化合物を調製するための方法であって、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；そしてＲ３は、アリールまたは置換アリールであり；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
【化２８】
2005509612.tif 000088
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
【化２９】
2005509612.tif 000089
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されるとおりであり、ｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物とアリール化合物とを反応させ、続いて、該樹脂結合化合物を切断して、式ＸＩＩＩの化合物を提供する、工程、
を包含する、方法。
【請求項１８】
前記アリール化合物が、フェノール酸化合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、式ＩＩの樹脂結合化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
【化３０】
2005509612.tif 000090
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
【化３１】
2005509612.tif 000091
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは、上記で定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ２、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
【化３２】
2005509612.tif 000092
の化合物を樹脂結合アミンにより捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
【化３３】
2005509612.tif 000093
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法によって調製された複数のＯ６−アルキルプリン化合物からなる、化学ライブラリ。
【請求項２１】
式ＶＩ：
【化３４】
2005509612.tif 000094
の化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてｎは、０または１であり；該方法は、以下：
２−ハロ−６−クロロ−プリンと式ＩＸ：
【化３５】
2005509612.tif 000095
の化合物とを反応させ、式ＶＩの化合物を提供する工程であって、ここで、ｎは、上記に定義されるとおりである、工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
前記ハロが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｃ２置換プリンの合成のための方法であって、該方法は、Ｃ６スルフェニルプリンと求核剤とを反応させる工程を包含し、ここで、Ｘは、ハロゲンであり、そして該求核剤は、該プリンのＣ２位で置換される、方法。
【請求項２４】
前記求核剤が、アミンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記Ｃ６スルフェニルプリンが、固体支持体、式ＸＩＶ：
【化３６】
2005509612.tif 000096
を含み、
ここで、Ｘは、ハロゲンである、方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載の方法であって、前記方法が、前記プリンと式ＸＶ：
【化３７】
2005509612.tif 000097
のスルホンに対するスルフェニル部分との間のチオエーテル結合を酸化する工程であって、
ここで、Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、工程；ならびに該プリンのＣ６位を異なる基で置換する工程、
を包含する、方法。
【請求項２７】
前記Ｃ６スルフェニルプリンが、２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリンまたは２−フルオロ−６−ベンジルスルフェニルプリンである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国仮特許出願６０／３２８，７４１（２００１年１０月１２日出願）、米国仮特許出願６０／３４６，５５２（２００２年１月７日出願）、および米国仮特許出願６０／３４７，０３７（２００２年１月８日出願）の優先権を主張し、これら全ての教示は、本明細書中で参考として援用される。本特許出願は、米国仮特許出願６０／３２８，７６３（２００１年１０月１２日出願）、米国仮特許出願６０／３３１，８３５（２００１年１１月２０日出願）、米国仮特許出願６０／３４６，４８０（２００２年１月７日出願）、および米国仮特許出願６０／３４８，０８９（２００２年１月１０日出願）に関し、これら全ての教示は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、プリン化合物のライブラリを調製するための方法の分野に関する。例えば、本発明は、スルフェニルプリン中間体を用いることによって、２，６，９−置換プリン化合物を固体支持体上で調製する方法に関する。２，９−置換プリン、ならびにＯ６−アリール置換プリンおよびＯ６−アルキル置換プリンを調製するための方法もまた、提供される。
【０００３】
（背景）
ヒトゲノムおよび多数の病原体ゲノムの配列決定により、低分子により調節され得る新たな分子標的が激増した。これらの調節因子を発見し、これらを新たな治療薬にさらに開発することは、学術的研究および商業的研究のための前例のない機会および挑戦を示す。コンビナトリアルケミストリーの最も有益な用途の１つは、特権を与えられた骨格を特定の標的タンパク質からタンパク質ファミリー全体まで一般化するフレキシブルな合成スキームの設計であった。
【０００４】
プロテインキナーゼのインヒビターは、シグナル伝達ネットワーク、ならびに癌、心臓血管疾患、炎症および神経学的疾患の処置のための有望な臨床的候補の解明における貴重な手段であることが証明されている（ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，１３１（１９９８）；Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，４５９（１９９９）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）；Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，３５５（２００１）およびその中の参考文献）。キナーゼの特定のＡＴＰ競合インヒビターを設計することは非常に困難であるという懸念にもかかわらず、ｐ３８  Ｍａｐキナーゼ、チロシンキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼに関する多数の成功談がある。（ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，１３１（１９９８）；Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，４５９（１９９９）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）；Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，３５５（２００１）およびその中の参考文献；Ｄｒｕｋｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２，５６１（１９９６）；Ｔａｙｌｏｒら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１，２２１９（１９９７）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１９３８（２０００））。これらのキナーゼの各々の選択的インヒビターは、臨床試験の種々の段階にある。非常に相同なキナーゼ（例えば、ＣＤＫ１  対  ＣＤＫ２）の間を区別する能力は、ＣＤＫ２に対するＣＤＫ１の選択性の増大を示す新規のチオフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の開発によって証明された（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４１２６（２０００））。
【０００５】
プリン環系は、多くの生合成タンパク質、調節タンパク質およびシグナル伝達タンパク質（細胞キナーゼ、Ｇタンパク質およびポリメラーゼを含む）の基質およびリガンドの重要な構造エレメントである。特に、プロテインキナーゼのインヒビターは、シグナル伝達ネットワーク、ならびに多数の疾患（例えば、癌、心臓血管疾患、炎症性疾患および神経学的疾患）における有望な臨床的候補の解明における貴重な手段であることが証明されている。例えば、種々のプリンアナログは、疾患に対する非常に強力な治療剤であることが見出されている。このように、プリン環系は、キナーゼのインヒビターであるＧタンパク質についての研究および多くの生物医学的に有意なプロセスにおける良好な出発点であった。
【０００６】
多くの構造的に多種の化合物（すなわち、化合物のライブラリ）を生成するための合成スキームの設計は、代表的に、溶液相中または固体支持体（すなわち、固相）上で、インサイチュでライブラリを作製する工程を包含する。固相合成において、所望の化合物が、固体支持体にリンカー（ポリマー固体支持体材料（例えば、ポリスチレン）上で調製される）を介して結合されたまま、生成される。
【０００７】
プリンアナログの合成のためのいくつかの固相および溶液相のアプローチが、ここ５年間にわたって、文献で報告されている（２−、６−、８−、９−置換プリンアナログについては、例えば、Ｇｒａｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，５３３（１９９８）；Ｃｈａｎｇら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，３６１（１９９９）；Ｌｕｃｒｅｚｉａら，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２，２４９（２０００）；Ｎｏｌｓｏｅら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，４３０３（１９９８）を参照のこと；７−置換プリンアナログについては、例えば、Ｄａｌｂｙら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３２，１６９６（１９９３）；Ｚａｉｔｓｅｖａら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．，５，２９９９（１９９５）を参照のこと）。残念ながら、これらのアプローチには制限がある。１つの制限は、１つの置換基が、プリン環を固相に結合するために不変のままにされることである（スキーム１）。この制限を回避するために、空間的に分離したかまたは分けられた再結合様式の生成スケールのライブラリ合成に適合性である、「痕跡のない（ｔｒａｃｅｌｅｓｓ）」ストラテジーが、望ましい。
【０００８】
スキーム１．２，６，９−三置換プリンについての以前に記載されたコンビナトリアルストラテジー
【０００９】
【化３８】
2005509612.tif 000003
以前の合成アプローチの別の制限は、一旦アミノ置換基がＣ６に導入されると、２−フルオロ基の反応性が低いことである。例えば、溶液中の２−フルオロ−６−ベンジルアミノプリンのＣ２における完全な置換は、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、１００℃より高い温度で、１２時間加熱することを必要とする。固体支持体上の２−フルオロまたは２−クロロプリン化合物の完全な芳香族置換は、さらに高い温度を必要とし、しばしば有意な副反応を生じる。これは、Ｃ２に導入され得る官能基の範囲を制限し、そしてまたライブラリ生成の困難性を生じる。
【００１０】
後に、６−アミノ−２−フルオロ−９−アルキルプリンは、メタノール中、室温で、１級アミンと反応することが見出された。わずかに厳しい条件（メタノールの還流）を用いた場合、立体障害アミン（例えば、アルギニンのα−アミノ基）が、Ｃ２位に高収率で首尾良く導入され得る（スキーム２）。残念ながら、これらの条件は、おそらくメタノール中における樹脂の膨潤の問題に起因して、固体支持体に移行できない。一連の溶媒系（ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびそれらの組合せ（例えば、ＤＭＦＶ／ＭｅＯＨＶ：１／１）の試験にもかかわらず、１００℃未満で完全な置換を可能にする溶媒は見出されていない。
【００１１】
スキーム２．プリンのＣ２位へのアミノ酸の結合
【００１２】
【化３９】
2005509612.tif 000004
多数のプリン化合物は、多数の治療分野における様々な薬理学的特性および生物学的活性を有することが示されているので、置換プリン化合物ライブラリの生成は、所望の生物学的活性を有する化合物の構造を同定するためのスクリーニング手段として有用である。さらに、置換プリンライブラリの生成は、同定された化合物の構造の変更を可能にし、最良の生物学的活性を示し、また理想的な薬物動態理学的特性および薬学的特性を有する化合物の誘導体を同定する。従って、公知の手順の制限を克服する、多数の高度に置換されたプリン化合物の効率的で迅速なインサイチュ生成方法の開発が、非常に望まれている。
【００１３】
さらに、現在まで、種々の複素環式骨格（ピリミジン、インドリン、ピロロピリミジン、インジルビン（ｉｎｄｉｒｕｂｉｎ）、プリン、キナゾリン、三置換イミダゾール、ピラゾロピリミジンを含む）が、キナーゼインヒビターとして開発されている（（ａ）ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，１３１（１９９８）；（ｂ）Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；（ｃ）Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，４５９（１９９９）；（ｄ）Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）；（ｅ）Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，３５５（２００１）およびその中の参考文献；（ｆ）Ｄｒｕｋｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２，５６１（１９９６）；（ｇ）Ｔａｙｌｏｒら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１，２２１９（１９９７）；（ｈ）Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１９３８（２０００））。各骨格は、キナーゼ活性部位への官能基の提示の特有の機会を示すので、これらのインヒビタークラスの各々のライブラリを調製するための効率的かつフレキシブルな方法の必要性が存在する。本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、種々の２，６−、２，９−、２，６，９−、Ｏ６−アルキルおよびＯ６−アリール−置換プリン化合物を固体支持体相上で調製する方法に関する。いくつかの実施形態において、この方法は、新規の中間化合物である２−ハロ−６−スルフェニルプリンを使用することを包含する。本発明はまた、これらのスルフェニルプリン中間体およびこれらの調製方法を包含する。
【００１５】
このように、１つの局面において、本発明は、式Ｉを有する２，６，９−置換プリン化合物を調製する方法を提供する：
【００１６】
【化４０】
2005509612.tif 000005
この方法は、以下：
ａ）式ＩＩの樹脂結合化合物：
【００１７】
【化４１】
2005509612.tif 000006
を酸化して、式ＩＩＩの樹脂結合化合物：
【００１８】
【化４２】
2005509612.tif 000007
を提供する工程；
ｂ）この式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのアミン：
ＮＲ３Ｒ４    ＩＶ
と反応させて、式Ｖの樹脂結合化合物：
【００１９】
【化４３】
2005509612.tif 000008
を提供する工程；および
ｃ）この式Ｖの樹脂結合化合物を、樹脂から切断して、式Ｉの置換プリン化合物を提供する工程、を包含する。
【００２０】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルを含むが、これらに限定されない官能基であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＲ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルを含むが、これらに限定されない置換基であるか；またはＲ３およびＲ４は、それらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換された飽和複素環式環を形成する。
【００２１】
式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、上で定義された通りであり、そしてｎは、０または１である。式ＩＶにおいて、Ｒ３およびＲ４は、上で定義された通りである。式Ｖにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義された通りである。
【００２２】
好ましい実施形態において、この化合物は、式ＩＩの化合物であり、そして以下の工程を包含する方法を使用して調製され得る：
ａ）式ＶＩの化合物：
【００２３】
【化４４】
2005509612.tif 000009
をアルキル化して、式ＶＩＩの化合物：
【００２４】
【化４５】
2005509612.tif 000010
を提供する工程；および
ｂ）この式ＶＩＩの化合物を、樹脂結合アミンを用いて捕獲して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。
【００２５】
上記の方法において、式ＶＩ中のＸは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてｎは、上で定義したとおりである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ２、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の工程を包含する方法を使用して調製され得る：
ａ）式ＶＩ
【００２７】
【化４６】
2005509612.tif 000011
の化合物を、樹脂結合アミンで捕捉して、式ＶＩＩＩ：
【００２８】
【化４７】
2005509612.tif 000012
の樹脂結合化合物を提供する工程；および
ｂ）この式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。
【００２９】
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上で定義されたとおりである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ１およびｎは、上で定義されたとおりである。
【００３０】
好ましい実施記形態において、式ＶＩの化合物は、２−ハロ−６−ハロ−プリンを、式ＩＸ：
【００３１】
【化４８】
2005509612.tif 000013
の化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を提供することにより調製され、ここでｎは、上で定義されたとおりである。好ましい実施形態において、この２−ハロ−６−ハロ−プリン化合物のハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、好ましくは、クロロである。
【００３２】
上記の方法の好ましい実施形態において、工程（ａ）は、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて緩衝化溶液中で行われる。上記の方法の好ましい実施形態において、工程（ｃ）は、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。好ましい実施形態において、式ＶＩの化合物のアルキル化は、不活性溶媒およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）の存在下で行われる。好ましい実施形態において、樹脂は、４−ホルミル−３，５−ジメチルオキシフェノキシメチル官能性ポリスチレン樹脂である。
【００３３】
本発明はまた、上記の方法により調製された複数の２，６，９−置換プリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。
【００３４】
別の局面において、本発明は、式ＶＩ：
【００３５】
【化４９】
2005509612.tif 000014
の化合物を提供し、ここでＸは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてｎは、０〜１である。
【００３６】
別の局面において、本発明は、式Ｘ：
【００３７】
【化５０】
2005509612.tif 000015
を有する２，９−置換プリン化合物を調製する方法を提供し、この方法は、
ａ）式ＩＩ
【００３８】
【化５１】
2005509612.tif 000016
の樹脂結合化合物を酸化して、式ＩＩＩ
【００３９】
【化５２】
2005509612.tif 000017
の樹脂結合化合物を提供する工程；
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解する工程；およびこの加水分解された樹脂結合化合物を樹脂から切断して、式Ｘの置換プリン化合物を提供する工程、
を包含する。
【００４０】
上記の方法において、Ｒ１およびＲ２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてｎは、０または１である。
【００４１】
２，９−置換プリン化合物についての上記の方法において、式ＩＩの樹脂結合化合物は、このような化合物の調製に関して上述した方法のうちの１つを使用して調製される。
【００４２】
本発明はまた、上記の方法により調製された複数の２，９−置換プリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。
【００４３】
別の局面において、本発明は、式ＸＩ：
【００４４】
【化５３】
2005509612.tif 000018
のＯ６−アルキル−プリン化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）式ＩＩ
【００４５】
【化５４】
2005509612.tif 000019
の樹脂結合化合物を酸化して、式ＩＩＩ
【００４６】
【化５５】
2005509612.tif 000020
の樹脂結合化合物を提供する工程；
ｂ）この式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解して、式ＸＩＩ
【００４７】
【化５６】
2005509612.tif 000021
の樹脂結合化合物を形成する工程；および
ｃ）式ＸＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化する工程、ならびにこの樹脂結合アルキル化化合物を樹脂から切断して、式ＸＩの化合物を提供する工程、
を包含する。
【００４８】
上記の方法において、Ｒ１およびＲ２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ３は、アルキルおよび置換アルキルを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてｎは、０または１である。
【００４９】
Ｏ６−アルキル−プリン化合物を調製するための上記の方法において、式ＩＩの樹脂結合化合物は、このような化合物の調製に関して上述した方法の１つを使用して調製される。
【００５０】
本発明はまた、上記の方法により調製された複数のＯ６−アルキルプリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。
【００５１】
別の局面において、本発明は、式ＸＩＩＩ：
【００５２】
【化５７】
2005509612.tif 000022
のＯ６−アリールプリン化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）式ＩＩ
【００５３】
【化５８】
2005509612.tif 000023
の樹脂結合化合物を酸化して、式ＩＩＩ
【００５４】
【化５９】
2005509612.tif 000024
の樹脂結合化合物を提供する工程；および
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物を、アリール化合物（例えば、フェノール化合物）と反応させて、次いでこの樹脂結合化合物を切断して、式ＸＩＩＩの化合物を提供する工程、
を包含する。
【００５５】
上記の方法において、Ｒ１およびＲ２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ３は、アリールまたは置換アリールを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてｎは、０または１である。
【００５６】
Ｏ６−アリール−プリン化合物を調製するための上記の方法において、式ＩＩの樹脂結合化合物は、このような化合物の調製について上述した方法の１つを使用して調製される。
【００５７】
本発明はまた、上記の方法で調製された複数のＯ６−アリール−プリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。
【００５８】
別の局面において、本発明は、式ＶＩ：
【００５９】
【化６０】
2005509612.tif 000025
の化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、
２−ハロ−６−クロロ−プリンを、式ＩＸ
【００６０】
【化６１】
2005509612.tif 000026
の化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を提供する工程を包含する。
【００６１】
上記の方法において、Ｘは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；そしてｎは、０または１である。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、Ｃ２−置換プリンの合成のための方法を提供し、この方法は、Ｃ６−スルフェニルプリンを求核剤と反応させる工程を包含し、ここでＸは、ハロゲンであり、そしてこの求核剤は、プリンのＣ２位において置換されている。一実施形態において、この求核剤は、アミンである。別の実施形態において、Ｃ６−スルフェニルプリンは、固体支持体を含む式ＸＩＶ：
【００６３】
【化６２】
2005509612.tif 000027
であり、ここでＸは、ハロゲンである。別の実施形態において、この方法は、プリンとスルフェニル部分との間のチオエーテル結合を、式ＸＶ：
【００６４】
【化６３】
2005509612.tif 000028
のスルホンに酸化する工程を包含し、
ここで、Ｒ１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれに限定されない官能基であり、そしてプリンのＣ６位で異なる基を置換している。好ましい実施形態において、Ｃ６スルフェニルプリンは、２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルまたは２−フルオロ−６−ベンジルスルフェニルである。
【００６５】
本発明の他の特徴、目的および利点、ならびにその好ましい実施形態は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００６６】
（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
（定義）
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般的に、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。一般的に、本明細書中で使用される命名および有機化学および分析化学についての実験手順は、周知でありかつ当該分野で一般的に使用されるものである。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」とは、反応において基質から切断されるその基質の部分をいう。
【００６８】
「保護基」とは、本明細書中で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる反応条件下で基質から切断される、基質の部分をいう。保護基はまた、本発明の化合物の芳香族環成分の直接酸化に関与するように選択され得る。有用な保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照のこと。
【００６９】
用語「アルキル」は、他に示さない限り、それ自体または別の置換基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和されていても、１不飽和であっても、多不飽和であってもよく、示された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０の炭素を意味する）二価基または多価基を含み得る。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログおよび異性体などのような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、および３−プロピニル、３−ブチニルならびにより高級のホモログおよび異性体が挙げられる。用語「アルキル」は、他に示さない限り、「ヘテロアルキル」として以下により詳細に規定される、アルキルの誘導体を含むこともまた意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」といわれる。
【００７０】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、これらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合されるアルキル基をいう。
【００７１】
用語「ヘテロアルキル」は、他に示さない限り、それ自体または他の用語と組み合わせて、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、これらは、示された数の炭素ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなり、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて、酸化され得、窒素へテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得、この位置は、アルキル基が、分子の残りに結合される位置を含む。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、連続であってもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるようなヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお、さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基について、結合基の方向は、関係ない。
【００７２】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、他に示さない限り、それ自体または他の用語と組み合わせて、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合される位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００７３】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨード原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。
【００７４】
用語「アリール」は、示されない限り、多不飽和（代表的には、芳香族置換基、炭化水素置換基であり、一緒に融合されるかまたは共有結合される、単一の環または複数の環（３個までの環）であり得る。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜４個のへテロ原子を含むアリール基（または環）をいい、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、窒素原子は、必要に応じて、４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合され得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記されるアリール環系およびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。
【００７５】
簡潔さのために、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上に規定されるアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基と結合される基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、このアルキル基としては、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。各型の基の好ましい置換基は、以下に提供される。
【００７６】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示された基の飽和形態および不飽和形態の両方を含むことを意味する。
【００７７】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示された基の飽和形態および不飽和形態の両方を含むことを意味する。各型の基の好ましい置換基は、以下に提供される。
【００７８】
アルキル基およびヘテロアルキル基に対する置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基が挙げられる）は、以下から選択される１つ以上の種々の基であり得るがこれらに限定されない：数は、０〜（２ｍ’＋１）である−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。ここで、ｍ’は、このような基における全炭素原子数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、各々独立して、水素、置換ヘテロアルキル基または非置換へテロアルキル基、置換アリール基または非置換アリール基（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換アルキル基または非置換アルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基あるいはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物が、１つを超えるＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、１個を超えるＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’が存在する場合、独立して、各々Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のように選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合される場合、これらは、窒素原子と結合され、５員環、６員環、または７員環を形成する。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味するがこれらに限定されない。上記置換基の考察から、当業者は、用語「アルキル」が、水素原子以外の基に結合する炭素原子を含む基（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など））を含むことを意味することを理解する。
【００７９】
アルキル基に対して記載された置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対しての置換基は、変化し、０から芳香族環系における開殻原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数において、例えば：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。本発明の化合物が、１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、１つを超えるこれらの基が存在する場合、各々Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基およびＲ’’’’基であるように独立して選択される。
【００８０】
用語「独立して選択される」は、本明細書中で、Ｒ基（例えば、Ｒ１およびＲ２）が、同じであるかまたは異なっている（例えば、Ｒ１およびＲ２は、全て置換アルキルであり得るか、またはＲ１は、置換アルキルであり得、Ｒ２は、アリールであり得る、など）ことを示すために使用される。命名されたＲ基は、その名前を有するＲ基の対応物として、当該分野において認識される構造を一般的に有する。例示の目的のために、上に列挙された代表的なＲ基は、本明細書中で定義される。これらの定義は、当業者に公知の定義を補足および例示することを意図され、これを除外しない。
【００８１】
アリール環およびヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑＵ−の置換基で必要に応じて置換され得、ここで、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、そしてｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換され得、ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このようにして形成される新規環の単結合の１つは、必要に応じて二重結合で置換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換され、ここでｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素または置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基の両方をいう。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００８４】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性の形態を、ニートなまたは適切な不活性な溶媒中のいずれかの、十分量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性の形態を、ニートなまたは適切な不活性な溶媒中のいずれかの、十分量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、以下：塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸またはホスホン酸などのような無機酸から誘導される塩、および以下：酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明の特定の特異的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換させる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。
【００８５】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式において親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）が種々の塩形態と異なるが、そうでなければ、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。
【００８６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受け、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的方法または生物学的方法によって、本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬を含む経皮パッチレザバに配置される場合、本発明の化合物にゆっくりと転換され得る。
【００８７】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、物理的形態は、本発明によって企図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００８８】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子で、非天然の割合の同位体元素を含み得る。例えば、化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９０】
（好ましい実施形態の説明）
本発明は、種々のプリン化合物を調製する固相法を提供する。例えば、本発明は、２，６−置換プリン化合物、２，６，９−置換プリン化合物、２，９−置換プリン化合物、Ｏ６−アルキル置換化合物、およびＯ６アリール−置換プリン化合物ならびに新規置換プリン化合物を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、中間体として、新規Ｃ−６スルフェニルプリン化合物を使用する。中間体を調製する方法はまた、本発明によって含まれる。
【００９１】
本発明の方法は、例えば、以下を使用することによって２，６−置換プリンおよび２，６，９−置換プリンを調製することにおける上記される制限を克服する：１）プリン環のＣ６位の「保護」基としてのアリールスルフェニル基であって、アリールスルフェニル基に酸化される場合、アミンによってＣ２位置に定量的置換かつ選択的置換をし、その後、Ｃ６での置換を可能にする、プリン環のＣ６位の「保護」基としてのアリールスルフェニル基；および２）好ましい実施形態において、固体支持体への「痕跡のない」アミン結合であって、ここで、アミンリンカーは、最終のプリン化合物に組込まれる、固体支持体への「痕跡のない」アミン結合。
【００９２】
本明細書中に記載される方法は、プリンの置換だけでなく、他の複素環の置換にも有用である。例えば、本方法は、米国仮特許出願第６０／３３１，８３５（２００１年１１月２０日に出願され、「Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」と題される）米国仮特許出願第６０／３４８，４８０（２００２年１月７日に出願され、「Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」と題される）および２００２年１月１０日に出願された「Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」と題される米国仮特許出願第６０／３４８，０８９に記載されるように、複素環ライブラリに向かうコンビナトリアルスカフォールドアプローチと共に使用するために有用である。本方法はまた、２００１年１０月１２日に出願された「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ」と題される、米国特許出願第６０／３２８，７６３に記載される方法と共に使用するために適切である。
【００９３】
（２，６，９−置換プリンの調製）
従って、１つの局面において、本発明は、式Ｉを有する２，６，９−置換プリン化合物：
【００９４】
【化６４】
2005509612.tif 000029
を調製する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩの樹脂結合化合物：
【００９５】
【化６５】
2005509612.tif 000030
を酸化して、式ＩＩＩ
【００９６】
【化６６】
2005509612.tif 000031
の樹脂結合化合物を提供する工程；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのアミン：
ＮＲ３Ｒ４      ＩＶ
と反応させて、式Ｖの樹脂結合化合物：
【００９７】
【化６７】
2005509612.tif 000032
を提供する工程；および
ｃ）式Ｖの樹脂結合化合物を樹脂から切断して、式Ｉの置換プリン化合物を提供する工程。
【００９８】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルが挙げられるがこれらに限定されない、官能基であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＲ４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルが挙げられるがこれらに限定されない官能基であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、これらがそれぞれ結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された飽和複素環式環を形成する。
【００９９】
式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたとおりであり、そしてｎは、０または１である。式ＩＶにおいて、Ｒ３およびＲ４は、上で定義された通りである。式Ｖにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義された通りである。
【０１００】
式ＩＩの化合物を工程（ａ）において結合するために利用される樹脂とは、ポリマー樹脂をいい、以下にさらに詳細に記載されるようにアミノ基によって化学修飾された、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、セルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアミノ基は、以下にさらに詳細に記載されるように、最終的に、プリン化合物に組み込まれる。
【０１０１】
式ＩＩの樹脂結合化合物の酸化は、一般に、適切な酸化剤および溶媒を利用して、室温で実施される。適切な酸化剤としては、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過フタル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸である。適切な溶媒としては、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
好ましくは、この反応はまた、酸化剤を中和することによって緩衝された溶液を提供するための、塩基の存在下で実施される。適切な塩基としては、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）およびアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム））が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なプロトコルにおいて、酸化剤および溶媒を含有する溶液が、約０℃に冷却され、それに続いて、ＮａＯＨおよび式ＩＩの樹脂結合化合物が添加される。次いで、この懸濁液は、室温で振盪または混合され、次いで、得られる式ＩＩＩの樹脂結合酸化化合物が、溶媒（例えば、メタノールおよびジクロロメタン）で洗浄され、そして減圧下で乾燥される。
【０１０３】
工程（ｂ）において、式ＩＩＩの化合物のスルホン基を置き換えるために使用されるアミンとしては、第１級アミン、環状第２級アミン（例えば、ピペラジン）、および電子リッチなアニリン（例えば、表１の「Ｃ６置換基」の欄を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、式ＩＩＩの化合物を不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中に懸濁させ、次いで、アミンを添加することによって、好都合に実施される。次いで、この樹脂結合化合物は、溶媒（例えば、メタノールおよびジクロロメタン）中で洗浄され、そして減圧下で乾燥されて、式Ｖの樹脂結合化合物を提供する。
【０１０４】
この方法の工程（ｃ）に記載されるような、式Ｖの樹脂結合化合物の切断、および樹脂からの所望の式Ｉの化合物の遊離は、代表的に、酸の存在下で実施される。適切な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）などが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、通常、溶媒（例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、１，４，ジオキサン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物またはこの反応に有害な影響を与えない任意の他の溶媒）中で実施される。
【０１０５】
一旦、所望のプリン化合物が、切断によって樹脂から遊離されると、この化合物は、単に溶媒を除去することによって、例えば、濾過によって、単離され得る。
【０１０６】
好ましい実施形態において、この化合物は、式ＩＩの化合物であり、そして以下の工程を包含する方法を使用して、調製され得る：
ａ）式ＶＩの化合物：
【０１０７】
【化６８】
2005509612.tif 000033
をアルキル化して、式ＶＩＩの化合物：
【０１０８】
【化６９】
2005509612.tif 000034
を提供する工程；および
ｂ）式ＶＩＩの化合物を樹脂結合アミンで捕捉して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。
【０１０９】
上記方法において、式ＶＩにおけるＸは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてｎは、上で定義された通りである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ２、Ｘおよびｎは、上で定義された通りである。
【０１１０】
式ＩＩの化合物の調製の工程（ａ）に記載されるような、式ＶＩの化合物のＮ９位のアルキル化は、既知の条件下（例えば、Ｔｓｕｎｏｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，１６３９（１９９３）に記載される、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件）で実施され得る。代表的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、式ＶＩの化合物は、およそ等モル量で、アルコール（例えば、第１級アルコール、第２級アルコール、または第３級アルコール）と混合されるか、またはいずれかの化合物が過剰で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタン）中で混合され得る。わずかにモル過剰のアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）が添加され、そしてこの反応物は、ある温度（例えば、室温）で、式ＶＩＩの化合物を得るために十分な量の時間にわたって撹拌される。
【０１１１】
あるいは、式ＩＩの化合物は、以下を包含する方法を使用して調製され得る：
ａ）式ＶＩの化合物：
【０１１２】
【化７０】
2005509612.tif 000035
を、樹脂結合アミンで捕捉して、式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物：
【０１１３】
【化７１】
2005509612.tif 000036
を提供する工程；および
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上で定義された通りである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ１およびｎは、上で定義された通りである。
【０１１４】
上記方法を、コンビナトリアルスキームにおいて有用であるように適合するために、Ｃ６位は、２，４−ジアミノピリジンの合成（Ｇａｙｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，２１１（１９９７））において示されるように、チオエーテルのスルホンへの酸化に続いて置換され得る。２−フルオロ−６−チオフェニルプリンは、過剰のチオフェノールを、２−フルオロ−６−クロロプリンと、メタノール中で０℃で反応させることによって調製され得、そして再結晶によって精製され得る。
【０１１５】
スキーム３．プリンのＣ６位を保護するスルフェニル基
【０１１６】
【化７２】
2005509612.tif 000037
Ｎ９位は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、種々のアルコールを用いて、固体支持体上でアルキル化され得ることが、以前に実証されている。しかし、Ｎ９修飾反応を固体支持体上で実施することには、いくつかの欠点があり、第２級アルコールでの不完全なアルキル化、大過剰の試薬の消費、および９６ウェル形式での反応の取り扱いの不便さが挙げられる。この問題を回避するために、粗製反応混合物からＣ６−フェニルスルフェニル−Ｎ９−アルキルプリンを直接捕捉するために、樹脂結合アミンを使用する方法が、ここで開発された。これは、水分感受性のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を、溶液中で第一のコンビナトリアル工程として実施し、全体のスキームをより集中型（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）にすることを可能にする。
【０１１７】
固体支持体への「痕跡のない」結合を達成するために、第１級アミンは、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル官能基化されたポリスチレン樹脂（ＰＡＬ）に、還元的アミノ化によって結合される（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３７３０（１９９０）；Ｂｏｏｊａｍｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，１２４０（１９９７）；Ｊｉｎら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，３，９７（２００１））。次いで、プリン環は、ＰＡＬ−アミン樹脂を１．５当量の粗製Ｎ９−アルキル化２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリンおよび３当量のジイソプロピルエチルアミンと、ｎ−ブタノール中で８０℃で反応させることによって、例えば、Ｃ２位において捕捉され得る。次いで、Ｃ６位が、チオエーテルのスルホンへの酸化的活性化に続いて、置換され得る（スキーム２を参照のこと）。チオエーテル結合を酸化するためにｍ−クロロ過安息香酸を使用することにより、固体支持体からの尚早の切断が生じ得る（おそらく、ベンジル酸ＰＡＬ−アミン結合の酸および酸化剤に対する感受性の結果として）。この問題は、例えば、化学量論量の水酸化ナトリウムで中和されたｍ−クロロ過安息香酸で緩衝化された溶液中で、酸化を実施することによって、克服され得る。
【０１１８】
本発明のこのコンビナトリアルスキームは、以下の利点を有する：（１）フェニルスルフェニル基をＣ６位における「保護」基として使用することにより、第一の置換をＣ２へと指向することによって、Ｃ２置換の困難性が、克服される；（２）Ｎ９修飾が、溶液中で達成され、そして樹脂捕捉によって精製される；（３）ＰＡＬリンカーが、痕跡のない切断を可能にする；および（４）集中したＣ６プリンライブラリの構築が、容易に達成され得る（これがコンビナトリアル合成スキームの最終工程であるので）。従って、本発明の方法は、以前に使用されたいずれの方法よりも優れた、多数の利点を有する。
【０１１９】
スキーム４．  ２，６，９−三置換プリンライブラリへの痕跡のないコンビナトリアルアプローチ
【０１２０】
【化７３】
2005509612.tif 000038
化学の範囲は、広範な置換基に対して確認された。さらなる酸性水素を欠く、大部分の第１級アルコールおよび第２級アルコールは、Ｎ９におけるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応においてよく働く（表１を参照のこと）。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、Ｃ６−フェニルスルフェニルプリンに対して実施されるので、Ｎ７位置異性体からの検出可能な汚染は非常に少ない。アルキル化は、活性アルキルブロミド（例えば、ｔ−ブチル−ブロモアセトアミド）を用いて実施され得るか、またはＮ９が、例えば、ＴＨＰ基で一時的に保護されて、さらなる多様性を提供し得る。Ｃ２の置換基は、固体支持体にプリンを付着させるための反応部位の必要性に起因して、好ましくは、第１級アミン（例えば、表１）に限定される。いくつかの実施形態において、固定されたアニリンは、溶液からのプリンの部分的な捕捉のみを生じることが見出された。好ましい実施形態において、ｍ−クロロ過安息香酸が、最終活性化工程において、Ｃ６チオエーテルをスルホンに転換させるために使用されるので、酸化を受けやすい官能基を有する置換基は、最初の２つの誘導体化工程において容易には使用され得ない。スルホンのＣ６置換は、第１級アミン、環状第２級アミン（例えば、ピペラジン）および電子リッチなアニリンに対して働く（表１を参照のこと）。
【０１２１】
【表１】
2005509612.tif 000039
要約すると、本発明の方法は、２，６，９−三置換コンビナトリアルプリンライブラリーを調製するために非常に有用な、簡潔かつ痕跡のない（ｔｒａｃｅｌｅｓｓ）リンカーストラテジーを提供する。樹脂結合アミンは、粗製のＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化反応混合物から直接Ｃ６−フェニルメルカプト−９−アルキル化プリンを捕捉するために使用される。次いで、Ｃ６位は、チオエーテルのスルホンへの酸化活性化に続いて、置換される。このストラテジーは、Ｃ６位を保護するためにフェニルスルフェニル基をすることによる、Ｃ２に対する最初の置換を「方向付ける」ことによってＣ２置換の困難性を克服する。千の化合物コンビナトリアルプリンライブラリーは、９６ウェルフォーマットでこのアプローチを使用することによって合成された。詳細な手順、および幅広い種々の異なる置換基を有する置換プリンの合成のための方法の確認を示す結果は、実施例１に示される。
【０１２２】
酸化剤、溶媒、塩基、アルキル化剤および樹脂に関する上記議論、ならびに捕捉工程、アルキル化工程、切断工程、精製工程などに関する上記議論が、本明細書中に開示され、特許請求される全ての方法（好ましい実施形態を含む）に対して完全に適用可能であることが、容易に理解される。
【０１２３】
（２，９−二置換プリン、Ｏ６−アリール置換プリンおよびＯ６−アルキル置換プリンの調製）
プリンライブラリのスクリーニングは、有糸分裂を阻害し、細胞形態学を変更し、そしてアポトーシスを誘導する種々の分子の同定を生じた。グアニン環はまた、生物学的系において主要な認識決定基として役立ち、そしてグアニン誘導体は、ＧＴＰａｓｅおよびホスホジエステラーゼインヒビター、ならびに抗ウイルス剤として開発された。本発明のこの局面は、コンビナトリアルグアニンおよび他のプリンライブラリの合成のために有用な種々の固相アプローチを提供する。
【０１２４】
【化７４】
2005509612.tif 000040
最初に、２，９−二置換グアニンの合成は、アルコールでの溶液中での２−ブロモヒポキサンチンのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化、続く、樹脂結合アミンによるＣ２の求核改変によって試みられた（スキーム５を参照のこと）。
【０１２５】
【化７５】
2005509612.tif 000041
スキーム５。保護２−ブロモヒポキサンチンからの２，９−二置換グアニン
不運なことに、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアルキル化は、Ｃ６フェノール互変異性体の存在からおそらく生じるＮ９／Ｃ６位置異性体の混合物を生じた。Ｃ６位およびＮ９位での扱いにくい保護基の操作を含むアプローチを探索する代わりに、これらの位置の間を識別する反応条件を決定した。これは、例えば、Ｎ９−アルキル化２，６−ジクロロプリンをＷａｎｇ樹脂上に捕捉し、これは、リンカーおよびフェノールのための保護基の両方として役立ち、続いて、アミノ化またはパラジウム触媒交差カップリング化学によるＣ２の官能基化によって達成された（スキーム６を参照のこと）。Ｎ９の改変は、先に報告されたような、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での２，６−ジクロロプリンの位置選択的アルキル化によって達成された。精製Ｎ９−アルキルプリンは、８時間、ＴＨＦ中の１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを用いる処理によって、Ｗａｎｇ樹脂上に捕捉され得る。定量的Ｃ２アミノ化は、１２時間、ＤＭＳＯ中１００℃での非ヒンダード第１級アミンおよび第２級アミンで達成された。アニリンでＣ２位置を誘導体化するために、パラジウム触媒交差カップリング条件は、反応を完了に駆動するために必要とされた。代表的な条件は、アルゴン下で、無水１，４−ジオキサン中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｏｌ％）、カルベンリガンド１（１４ｍｏｌ％）、および６当量のＫＯｔＢｕの存在下で、２−クロロプリン基質と、５当量のアニリンとを反応させることを包含した。反応は、代表的に、８０℃で１２時間撹拌後、完了する。類似のパラジウム触媒カップリング条件下で、２−クロロは、アリールボロン酸と反応して、直接Ｃ−Ｃ結合を形成し、そしてフェノールと反応して、Ｃ−Ｏ連結を形成する。反応時間および使用されるカップリング試薬の量が、反応および基質の各タイプについて最適化され得るが、上記一般的なカップリングプロトコルは、固体支持体上の異なる基質を用いる開始材料の定量的変換（プリンのＣ２位におけるクロロ基）を達成するために最も一般的であることが見出された。このアプローチは、グアニンのＣ２位における多様性に焦点を当てることに理想的に適する。Ｒ１がイソプロピルとして固定され（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化により種々のアルコールを用いて容易に改変され得る）、種々の置換基（Ｒ２）は、Ｃ２位に導入された（図１を参照のこと）。
【０１２６】
【化７６】
2005509612.tif 000042
ａ．Ｒ１ＯＨ、ＰＰｈ３、ＤｉＡＤ、ＴＨＦ；ｂ．Ｗａｎｇ樹脂、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、０℃；ｃ．５当量のＲ２Ｒ３ＮＨ、７．５当量のＤｉＥＡ、ＤＭＳＯ、１００℃；ｄ．５当量のアニリン、７％のＰｄ２（ｄｂａ）３、１４％のカルベンリガンド、６当量のＫＯｔＢｕ、ジオキサン、８０℃；ｅ．５当量のボロン酸、７％のＰｄ２（ｄｂａ）３、１４％のカルベンリガンド、６当量のＣｓ２ＣＯ３、ジオキサン、８０℃；ｆ．５当量のフェノール、７％のＰｄ２（ｄｂａ）３、２８％のホスフィンリガンド、７当量のＫ３ＰＯ４、トルエン、８０℃；ｇ．ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ：Ｍｅ２Ｓ：Ｈ２Ｏ／４５：４５：５：５
スキーム６
上記方法（これは、２００１年１０月１２日に出願された米国仮特許出願番号６０／３２８，７６３号、２００１年１１月２０日に出願された米国仮特許出願番号６０／３３１，８３５号、２００２年１月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／３４６，４８０号、２００２年１月１０日に出願された米国仮特許出願番号６０／３４８，０８９号、および２００２年１０月１２日に出願された米国出願＿＿（代理人整理番号０２１２８８−０００３４０ＵＳ）（これらの全ての教示が、本明細書中において参考として援用される）に記載される）に加えて、本発明は、代替の方法を提供し、この方法において、６−フェニルメルカプトプリンが、Ｎ９でアルキル化され、続いて、樹脂結合アミンを用いてＣ２で捕捉され、続いて、スルフェニル基のスルホニル基への酸化および引き続く加水分解によってグアニン誘導体に変換される（スキーム７）。このスキームはまた、２，６，９−三置換プリンを調製するために開発された。
【０１２７】
【化７７】
2005509612.tif 000043
ａ．Ｒ１−ＮＨ２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、１％ＨＯＡｃ、ＴＨＦ；ｂ．１．５当量のＲ２ＯＨ、２当量のＰＰｈ３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；Ｃ，０．５当量の１、１．５当量のＤｉＥＡ、ＢｕＯＨ、８０℃；ｄ．１０当量のｍ−ＣＰＢＡ／ＮａＯＨ（１：１）、１０％Ｈ２Ｏを含む１，４−ジオキサン；ｅ．５当量のＮａＯＨ、１０％Ｈ２Ｏを含む１，４−ジオキサン、８０℃；ｆ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＨＦ：Ｍｅ２Ｓ：Ｈ２Ｏ／４５：４５：５：５。
【０１２８】
（スキーム７）
Ｗａｎｇ樹脂捕捉ストラテジーによって、パラジウム触媒交差カップリング反応のような汎用性の反応を用いてＣ２位において焦点を当てた多様性が可能になったが、最初の工程におけるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ生成物の精製およびクロライド置換条件のための高温を必要とする。第２のアプローチは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ生成物の精製の必要性無しに、Ｎ９位における多様性に焦点を当てる機会を提供し、穏やかな条件でのＣ２官能基化をもたらすが、Ｃ２置換基を第１級アミンに限定する。
【０１２９】
別の局面において、本発明は、Ｏ６−アリール−プリンおよびＯ６−アルキル−プリンを合成するための方法を提供し、これらのＯ６−アリール−プリンおよびＯ６−アルキル−プリンは、グアニンアナログと密接に関連し、そして興味深い生物学的活性を示した。例えば、Ｏ６−シクロヘキシルメチルグアニンは、サイクリン依存性キナーゼ１および２（ＣＤＫ１および２）の競合インヒビターであることが示されており、ＡＴＰ−結合部位に対して独特の結合様式を示す（Ａｒｒｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２７９７（２０００）を参照のこと）。樹脂結合グアニン３（スキーム７より）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化によって、Ｏ６−アルキル−プリンへの直接的なアクセスを提供する。あるいは、樹脂結合６−ベンゼンスルホニルプリン２は、ＤＡＢＣＯ／ＤＢＵ媒介ＳＮＡｒ置換反応による、Ｏ６−アリール−プリンおよびＯ６−アルキル−プリンに対する汎用性中間体として役立ち得る（スキーム８）。表２に示されるように、種々のフェノールが、本発明の方法を使用して確認され、そしてそれらの全てが、満足な結果を与えた。
【０１３０】
【化７８】
2005509612.tif 000044
（スキーム８）
アルコールが、ベンゼンスルホニル基（樹脂２）を置換するための基質として使用される場合、おそらく、加水分解の結果として、グアニンアナログのみが得られた。この問題を回避するために、より活性なスルホネート脱離基の使用が探索され、これは、溶液相においてアルコールによって首尾良く置換されたことが示された（Ｌａｋｓｈｍａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，９２７（２０００））。この化学を固相に適応させるために、２−ブロモヒポキサンチンを、Ｎ９の保護無しで、Ｃ２位においてＰＡＬ−アミン樹脂上に装填した。塩化メシチレンスルホニルとの反応によるＣ６位の活性化の後に、種々のフェノールおよびアルコールが、プリンに結合され得（スキーム９）、Ｏ６−アリール−プリン、Ｏ６−アルキル−プリンへのより一般的な経路を提供する（表２）。
【０１３１】
【化７９】
2005509612.tif 000045
（スキーム９）
要約すると、本発明の方法は、コンビナトリアルなグアニンライブラリー、Ｏ６−アリール−プリンライブラリ、およびＯ６−アルキル−プリンライブラリの合成のための一般的な汎用固相ストラテジーを提供する。２，９−二置換グアニンアナログおよびＯ６−アリール／アルキルプリンアナログは、痕跡を残さない様式で市販のプリンまたはヒポキサンチンから構築され得、従って、化合物ライブラリに対する容易なアクセスを可能にする。
【０１３２】
【表２】
2005509612.tif 000046
（２，６，９−置換プリンの精製のための樹脂−捕捉−放出方法）
別の局面において、本発明は、チオ−改変ポリマーを用いて、Ｃ６位においてＮ９誘導体化プリンを捕捉することによって、コンビナトリアル２，６，９−三置換プリンライブラリを作製するための樹脂−捕捉−放出ストラテジーを提供する。Ｃ２ハロ（例えば、フルオロ）基は、引き続いて、第１級アミンおよび第２級アミンで置換され、続いて、チオエーテルで酸化され、そしてアミンおよびアニリンでのＣ６置換によって放出される。このアプローチは、上で考察されるストラテジーを補い、ここで、６−フェニルスルフェニルプリン骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）は、樹脂−結合アミンを用いてＣ２位において捕捉された（「Ａ  Ｃｏｎｃｉｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒａｃｅｌｅｓｓ  Ｌｉｎｋｅｒ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｔｏｗａｒｄｓ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  ｏｆ  ２，６，９−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｕｒｉｎｅｓ」と題された、ＳｈｅｎｇおよびＧｒａｙ、米国仮特許出願番号６０／３２８，７４１（２００１年１０月１２日に出願された）もまた参照のこと）。Ｃ２捕捉アプローチ（スキーム４に示される）は、焦点を当てたＣ６−プリンライブラリの痕跡のない合成には理想的には適合する。しかし、いくつかの適用について、２つの制限がある：（１）Ｃ２アミノ置換基は、骨格への共有結合の前に固体支持体に係留されるので、第１級アミンのみが、Ｃ２位に導入され得る；および（２）この置換反応が最初のコンビナトリアル工程であるので、Ｃ２に焦点を当てたライブラリを調製することは不十分である。これらの制限に取り組みそして克服するために、本発明は、樹脂捕捉がＣ６位に実施され得、Ｃ２において最終工程で誘導体化され得る樹脂−結合プリンを生じる相補的なアプローチを提供する。
【０１３３】
４−アミノ置換ピリミジンの２−スルホニル基が、種々のアミンによって置換され得ることが公知である（Ｇａｙｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，２１１（１９９７）を参照のこと）。２，４−ジクロロピリミジンが塩基性条件下で２，６−ジクロロプリンと類似のアミノ化反応性を有する（ピリミジンの４位およびプリンの６位は、選択的な求核置換を最初に行い；後の、２位の完全な置換は、高温および高い濃度のアミン求核剤を必要とする）ので、これは、プリン系について当てはまり得る。従って、スキーム１０に示される合成アプローチが考え出された。
【０１３４】
（スキーム１０．Ｃ２スルホン基は、アミンによって置換することができない）
【０１３５】
【化８０】
2005509612.tif 000047
ａ）．２当量のチオフェノール、３当量のＤｉＥＡ、ＭｅＯＨ、８０℃；ｂ）．６当量のＰＯＣｌ３、２当量のＢｕ４ＮＣｌ、１当量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、無水ＣＨ３ＣＮ、還流；ｃ）．１．５当量のＲ１ＯＨ、１．８当量のＰＰｈ３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｄ）．０．５当量の１、ＢｕＯＨ、１当量のＤｉＥＡ、８０℃；ｅ）．１０当量のｍ−ＣＰＢＡ／ＮａＯＨ（１：１）、ジオキサン；ｆ）．５当量のＲ３Ｒ４ＮＨ、１，４−ジオキサン、８０℃；ｇ）．ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ：Ｍｅ２Ｓ：Ｈ２Ｏ／４５：４５：５：５
開始足場である、２−チオフェニル−６−クロロプリンは、市販の２−ブロモヒポキサンチンのチオフェノール置換に続いて、ＰＯＣｌ３で塩素化することによって９０％の全収率で得られ得る。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を最初に使用して、Ｎ９位にてアルキル化反応を行い得る。樹脂結合アミン１（これは、４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル官能化ポリスチレン樹脂（ＰＡＬ）の還元性アミノ化によって得られる）を使用して、Ｃ６における求核置換によって、粗製Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応混合物からＮ９アルキル化プリンを捕捉する。不幸にも、スルホンに対するＣ２酸化、およびその後の種々の条件下での、アミンとの置換は、２−フェニルスルホニル−６−アミノ置換プリン生成物のみを生じ、Ｃ６アミノ置換プリン上のＣ２の求核置換が困難であるという観察と一致する。
【０１３６】
Ｃ２位の誘導体化の前に、Ｃ６位におけるアミンでの置換を回避するために、本発明は、プリンが、チオエーテルを介してＣ６位にて最初に固体支持体に連結される方法を提供する。このチオールエーテル結合プリンは、メチルメルカプト樹脂を使用する、粗製Ｎ９  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化生成物のＣ６での樹脂捕捉によって得られる。そのＣ２位は、引き続いて、アミンとの求核置換反応によって誘導体化される。次いで、このＣ６置換は、チオエーテル結合の酸化的活性化の後に、スルホニル基のアミンでの置換によって、導入され、そしてその最終生成物は、反応溶液中に放出される（スキーム１１）。このアプローチは、特に、以下の（１）〜（４）の利点を提供する：（１）第二級アミンが、Ｃ２位にて導入され得ること；（２）活性化ポリマー結合プリン中間体のみが、放出され得ること；（３）活性化スルホンリンカーが、痕跡のない切断を可能にすること；ならびに（４）焦点を当てたＣ２プリンライブラリの構築が、Ｃ２での異なるアミンのカップリングおよび最終置換のために１個のアミンを使用することによって、容易に達成され得ること。このように、本発明の方法は、アレイ形式における還元性アミノ化によってＰａｌ−アミン樹脂を調製する際の技術的困難性に起因して、スキーム４に関連した利点を提供する。
【０１３７】
本発明の方法は、プリン環上の広範な置換基を有効にする。付加酸性水素を欠失したほとんどの第一級アルコールおよび第二級アルコールは、（本明細書中で記載されるような）Ｎ９  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において十分に作用する。開始プリンの定量アルキル化は、過剰なアルキル化試薬（１．５当量のアルコール、１．６当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび２．０当量のトリフェニルホスフィン）を使用することによって、達成され得る。このＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化工程はまた、２−フルオロ−６−クロロプリンの樹脂捕捉の後に、固体支持体によって達成され得る。この手順は、非常に少量のマイナーなＮ７  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕレジオアイソマーを生じたが、かなり多くのアルキル化剤を必要とした。
【０１３８】
【化８１】
2005509612.tif 000048
ａ）．１．５当量のＲ１ＯＨ、１．８当量のＰＰｈ３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｂ）．０．５当量のメルカプトメチルポリスチレン樹脂、ＢｕＯＨ、１当量のＤｉＥＡ、８０℃；ｃ）．３当量のＲ２Ｒ３ＮＨ、４当量のＤｉＥＡ、ＢｕＯＨ、８０℃；ｄ）．１０当量のｍ−ＣＰＢＡ／ＮａＯＨ（１：１）、ジオキサン；ｅ）０．９当量のＲ４Ｒ５ＮＨ、無水１，４−ジオキサン、８０℃。
【０１３９】
（スキーム１１．２，６，９−三置換プリンの組み合わせライブラリへの樹脂捕捉放出ストラテジー）
Ｃ２位は、種々の第一級アミン（例えば、立体的に妨害された２−アミノ−３−メチル−ブタノール）、および環式／非環式の第二級アミン（図２を参照のこと）で置換され得る。通常、５当量のアミンが、ブタノール中、２Ｍの濃度で使用され、２−クロロ−プリンの定量的な置換を確実にする。最終的に、スルホニル基のＣ６置換は、多様な第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに電子リッチアニリンを用いて行われ得る（図３を参照のこと）。過剰なアミンを使用して樹脂結合プリンを定量的に放出（これは、固体によって支持される液体抽出物（ＳＬＥ）による追跡精製を必要とし（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．５４：４０９７（１９９８）））するのではなく、制限量のアミン（０．８当量）が、使用され得る。この手順は、本質的に、ＳＬＥ精製の必要性なしに、純粋なプリン生成物を与えた。最終誘導体化工程は、好ましくは、無水条件下で行われることに留意すべきである。なぜなら、水はまた、スルホニルプリンと反応して、副生成物としてグアニンを放出し得るからである。
【０１４０】
これらの方法において有用な詳細な反応条件は。実施例２において記載される。
【０１４１】
要約すると、本発明のこの局面は、Ｎ９置換２−フルオロ−６−クロロプリンを、チオエーテル結合を介してＣ２位にて捕捉し、引き続いて、このＣ２位にてポリマー結合プリン中間体を改変し、その後、随伴性放出を用いてＣ６位にて置換することによって、コンビナトリアルの２，６，９−三置換プリンライブラリを作製するための代替のアプローチおよび方法を提供する。
【０１４２】
（薬学的処方物）
別の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的処方物を提供する。
【０１４３】
本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な付加塩もしくは水和物は、広範な種々の投与経路または投与様式を使用して、患者に送達され得る。適切な投与経路としては、吸入投与、経皮投与、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸投与および非経口投与（筋肉内注射、皮下注射および静脈内注射が挙げられる）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物は、単一で、本発明の他の化合物と組み合わせて、そして／または他の治療剤と合わせたカクテルで、投与され得る。もちろん、本発明の化合物とともに同時投与され得る治療剤の選択は、処置される状態に一部依存する。
【０１４５】
例えば、癌処置を受けている患者に投与される場合、この化合物は、抗癌剤および／または補助増強剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有するカクテルで投与され得る。この化合物はまた、放射線治療の副作用を処置する試薬（例えば、制吐剤、放射線保護剤など）を含有するカクテルで投与され得る。
【０１４６】
本発明の化合物と同時投与され得る補助増強剤としては、例えば、以下が挙げられる：三環式抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環式抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋２アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；アンホテリシン；トリパラノールアナログ（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（ｔｈｉｏｌ  ｄｅｐｌｅｔｅｒ）（例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン）；ならびにロイコボリンカルシウム。
【０１４７】
本発明の活性化合物は、薬学的組成物の形態でそれ自体が投与される。ここで、この活性化合物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤の混合物である。本発明に従う使用のための薬学的組成物は、代表的に、賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して、従来の様式で処方され、これは、この活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物中への処理を容易にする。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【０１４８】
注射のために、本発明の薬剤は、水溶液で、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンガー液、または生理学的生理食塩水緩衝液）で処方され得る。経粘膜投与のために、障壁を浸透するのに適切な浸透剤が、この処方物において使用され得る。このような浸透剤は、一般的に、当該分野で公知である。
【０１４９】
経口投与のために、この化合物は、活性化合物を当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと合わせることによって容易に処方され得る。このようなキャリアは、本発明の活性化合物が、処置されるべき患者による経口摂取用の、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されるのを可能にする。経口使用のための薬学的調製物（固形賦形剤）は、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、そして所望ならば、適切な補助剤を加えた後に、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることによって、得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む））；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシニエチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。所望ならば、崩壊剤（例えば、架橋性ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が、加えられ得る。
【０１５０】
糖剤コアが、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、ならびに／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料が、活性化合物用量の種々の組み合わせを同定するためまたはそれらを特徴づけするために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０１５１】
経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンから作製される押出しばめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールおよびソルビトール）から作製される軟質のシールされたカプセル剤が挙げられる。この押出しばめカプセル剤は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定化剤との混合で活性成分を含有し得る。軟質のカプセル剤において、この活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定化剤が添加され得る。経口投与用の全ての処方物は、このような投与に適切な投薬量であるべきである。
【０１５２】
頬側投与のために、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０１５３】
吸入による投与のために、本発明に従う使用のための化合物は、適切な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）の使用とともに、圧縮パックまたは噴霧器から与えられるエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。圧縮エアロゾルの場合において、この投薬単位は、計測量を送達するための値を与えることによって決定され得る。この化合物の粉末混合物および適切な粉末剤ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有する、例えば吸入器または注入器における使用のためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジが、処方され得る。
【０１５４】
この化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入）による非経口投与のために処方され得る。注射用の処方物は、付加保存薬とともに、単位投薬形態で、例えば、アンプル中または複数回用量の容器内に存在し得る。この組成物は、油状ビヒクルまたは水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、かつ懸濁剤のような処方剤を含有し得、安定化剤および／または分散剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。
【０１５５】
非経口投与用の薬学的処方物としては、水可溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、この活性化合物の懸濁液が、適切な油状注射懸濁液として調製され得る。適切な脂肪親和性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を増強する物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含有し得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤または薬剤を含有し得る。
【０１５６】
あるいは、この活性成分は、適切なビヒクル（例えば、使用前に、滅菌ピロゲンを含まない水）とともに構築するために、粉末形態であり得る。
【０１５７】
この化合物はまた、例えば従来型の坐剤ベース（例えば、カカオバターまたは他のグリセリド）を含有する、直腸用組成物（例えば、坐剤または保持浣腸剤）で処方され得る。
【０１５８】
前記の処方物に加えて、この化合物はまた、蓄積調製物（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として処方され得る。このような長期作用処方物は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチによって、投与され得る。従って、例えば、この化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともにか、あるいは溶解性の乏しい誘導体として（例えば、溶解性の乏しい塩として）、処方され得る。
【０１５９】
この薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）。
【実施例】
【０１６０】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定しない。
【０１６１】
（概略）
Ｎ９  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化反応およびＣ６スルホン置換反応を、アルゴン雰囲気下、無水条件下で行う。他に記載されなければ、Ｃ２樹脂捕捉反応を、４ｍＬのシンチレーションガラスバイアル中で行う。無水テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンを、それらを市販のアルミナカラムに通すことによって得る。全ての他の試薬、樹脂、および溶媒を、商業的に最も高品質で購入し、そしてそれを、さらに精製することなく使用する。化合物の純度を、λ＝２５５ｎｍでのＵＶ検出器（３６０ｎｍにて参照）およびＡＰＩ−ＥＳイオン化供給源を備える、逆相液体クロマトグラフィー／質量分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＬＣ−ＭＳ；溶出方法：５％〜９５％アセトニトリル含有水を、８分間の０．５％酢酸で開始して、１０分間での９５％アセトニトリルで完了する（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５０＊２．００ｍｍ  ５μ  Ｃ１８カラムを使用する））によって評価する。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−４００ＭＨｚ機器に記録し、そして内部参照のような、残渣の非重水素化溶媒を使用して較正する。以下の略語を使用して、多重項を示す：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
【０１６２】
（実施例１）
（ＰＡＬ樹脂結合アミン（１）の合成のための２，６，９−三置換プリン還元性アミノ化のコンビナトリアル合成のための一般手順）
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル官能化ポリスチレン（ＰＡＬ）（１０．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）懸濁液に、第一級アミン（５６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．１８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．５２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、室温にて１２時間穏やかに撹拌し、次いで、メタノール（３００ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３００ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。ＰＡＬアルデヒドの樹脂結合アミンへの完全な変換を、アルデヒドストレッチの消滅によって確認する。
【０１６３】
（２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリン（２））
２−フルオロ−６−クロロプリン（１０．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５．２ｍＬ、１４４．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、０℃まで冷却し、続いて、チオフェノール（１１．９ｍＬ、１１５．８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を通して１時間にわたってゆっくりと添加する。この反応物を、０℃にて１２時間撹拌する。次いで、この溶媒を、減圧下で取り除き、そしてその固体を、濾過によって収集し、そしてヘキサンで２回洗浄する。この収集した固体を、メタノールから再結晶化することによってさらに精製し、所望の生成物（１１．８ｇ、８３％収率）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  Ｃ１１Ｈ７ＦＮ４Ｓ［ＭＨ＋］２４６．０４、実測値：２４７．０５。
【０１６４】
（２−フルオロ−６−フェニルスルフェニル−９−アルキルプリン（３））
フレーム乾燥（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリン（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびアルコール（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてそれらをＴＨＦ（無水、３５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、−３０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．０ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、そしてアルゴン下で撹拌した。一晩後、この溶媒を減圧下で取り除き、そしてその粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０１６５】
（粗製Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応物（４）からの、Ｃ２における３の樹脂捕捉）
粗製２−フルオロ−６−フェニルスルフェニル−９−アルキルプリン（０．１５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ＰＡＬ樹脂結合アミン１（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、アルゴン下で８０℃まで加熱する。１２時間後、この樹脂を、メタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。第二級アミン（ＰＡＬ−アミン）の第三級アミンへの完全な変換を、ブロモフェノールブルー試験を使用して確認する（（ａ）Ｋｒｃｈｎａｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｔｐ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，３２，４１５−４１６（１９８８）；（ｂ）Ｋｒｃｈｎａｋら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５３，２５４２−２５４８（１９８８））。
【０１６６】
（チオエーテルのスルホン（５）への酸化によるＣ６の活性化）
０℃に冷却したｍ−ＣＰＢＡ（０．２３ｇ、７５％、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）水溶液を加え、続いて、樹脂４（０．１０ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、室温にて穏やかに撹拌する。８時間後、この樹脂を、メタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。
【０１６７】
（アミン（６）および切断産物（７）でのＣ６置換）
樹脂５（０．０５ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中に懸濁し、続いて、アミン（０．１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃にて一晩撹拌した後、この樹脂を、メタノール（１ｍＬ×４）およびジクロロメタン（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、樹脂６を得た。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ：Ｍｅ２Ｓ：Ｈ２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）を使用して樹脂６を切断して、所望の生成物７（平均＞８５％  ＨＰＬＣ純度、８０％純粋収率）を得る。
【０１６８】
（種々の置換基を使用する、方法の確認）
以下の表３〜表５は、プリンのＮ９位、Ｃ２位、およびＣ６位にて種々の置換基を有する化合物についての、保持時間、ならびに算出された分子量および観察された分子量を与える。これらの結果は、本発明の方法が、広範な種々の異なる置換基に適用可能であることを示している。
【０１６９】
（表３）Ｎ９置換基の確証。ａｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメートでのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化。ｂ室温で、ＤＭＦ中Ｋ２ＣＯ３（３当量）の存在下での、ｔ−ブチル−ブロモアセテート（２当量）でのアルキル化。ｃＴＨＰで保護されたＮ９。ａ、ｂ、ｃこれら３つのエントリーについて、保護基は、最終的なＴＦＡ開裂の間に全て除去された。１１６分間溶出法を使用した（ただし、エントリー９の場合には、１０分間溶出方法を使用した）。
【０１７０】
【化８２】
2005509612.tif 000049
（表４）Ｃ２置換基の確証。２１０分間溶出法を使用した。
【０１７１】
【化８３】
2005509612.tif 000050
（表５）Ｃ６置換基の確証。３１０分間溶出法を使用した。
【０１７２】
【化８４】
2005509612.tif 000051
【０１７３】
【化８５】
2005509612.tif 000052
【０１７４】
【化８６】
2005509612.tif 000053
【０１７５】
【化８７】
2005509612.tif 000054
（実施例２）
（２，６，９−置換プリンのコンビナトリアルライブラリーに関する、樹脂−補足−放出ストラテジー）
（一般）
化合物の純度を、λ＝２５５ｎｍ（３６０ｎｍでの参照）でのＵＶ検出器およびＡＰＩ−ＥＳイオン化供給源を備える、逆相液体クロマトグラフィー−質量分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＬＣ−ＭＳ）によって評価した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−４００ＭＨｚ機器およびＢｒｕｋｅｒ−５００ＭＨｚ機器で記録し、そして内部参照として残留非重水素化溶媒を使用して較正した。以下の略号を使用して、多重度を示す：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。ＬＣ溶出法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５０＊２．００ｍｍ  ５μ  Ｃ１８カラムを使用する）：（１）１０分間法：溶媒Ｂ（水と０．５％酢酸）中５％の溶媒Ａ（アセトニトリル）から開始し、そして８分間で９５％のＡまでの勾配を行い、その後、９５％のＡで２分間溶出する。（２）６分間法：溶媒Ｂ（水と０．５％酢酸）中５％の溶媒Ａ（アセトニトリル）から開始し、そして５分間で９５％のＡまでの勾配を行い、その後、９５％のＡで１分間溶出する。
【０１７６】
（代表的実験手順：）
（２−フェニルスルフェニルヒポキサンチン（２））
メタノール（２００ｍＬ）中２−ブロモヒポキサンチン（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（９．５５ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０．２ｍＬ、１１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を、９０℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして固体を濾過によって収集し、そしてヘキサン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。収集した固体を、メタノールからの再結晶化によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１０．１ｇ、８９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  ７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１１Ｈ８Ｎ４ＯＳ［ＭＨ＋］についてのＭＳ（ＥＳ）計算値２４５．０５、実測値：２４５．０５。
【０１７７】
（２−フェニルスルフェニル−６−クロロ−プリン（３））
火炎乾燥した丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、２−フェニルスルフェニルヒポキサンチン２（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、テトラブチル−塩化アンモニウム（無水、２．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．６３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、これらをアセトニトリル（無水、５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、オキシ塩化リン（２．８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を、アルゴン下で還流した。２時間後、この反応系を氷浴上で０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。水層を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。この粗製生成物を、メタノールからの再結晶化によってさらに精製し、所望の生成物３を白色固体として得た（０．９４ｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）７．５０（ｍ，３Ｈ），δ  ７．６５（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）；ＣｌｌＨ７ＣｌＮ４Ｓ［ＭＨ＋］についてのＭＳ（ＥＳ）計算値２６３．０２，実測値：２６３．００。
【０１７８】
（プリンのＮ９溶液相Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化（４））
火炎乾燥した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、２−フルオロ−６−クロロ−プリン（７．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびアルコール（５２．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＴＨＦ（無水、３５０ｍＬ）中にこれらを溶解した。この溶液を−３０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．０ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を、室温まで温め、そしてアルゴン下で攪拌した。一晩後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、さらに精製することなしに、次の工程において直接使用した。
【０１７９】
（Ｃ６でのＮ９アルキル化プリン骨格の樹脂捕捉（５））
ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）中の粗製２−フルオロ−６−クロロ−９−アルキルプリン（１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メルカプトメチルポリスチレン樹脂（１０．０ｍｍｏｌ，Ｍｉｄｗｅｓｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を、アルゴン下で８０℃まで加熱した。一晩後、この樹脂を、メタノール（２００ｍＬ×４）およびジクロロメタン（２００ｍＬ×４）によって洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
【０１８０】
（捕捉されたプリンのＣ２アミノ化（６））
樹脂５（０．１０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中に懸濁し、その後アミン（０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩攪拌した後、この樹脂を、メタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）によって洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０１８１】
（スルフェニル基をスルホニル基に酸化することによる、Ｃ６の活性化（７））
０℃に冷却した１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．２３ｇ、７５％、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、その後樹脂４（０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を、室温で穏やかに攪拌した。８時間後、樹脂をメタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）によって洗浄し、そして減圧下で乾燥した。
【０１８２】
（アミンによるＣ６置換および生成物放出（８））
樹脂７（０．０５ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中に懸濁し、その後アミン（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩攪拌した後、この樹脂を、ポリプロピレンカートリッジ（４５μ  ＰＴＦＥ  フリット）を使用して濾過し、そしてフロースルー溶液を収集した。この樹脂を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ×３）によって引き続いて洗浄し、そしてフロースルーを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物８を得た（平均＞８５％のＨＰＬＣ純度、８０％精製収率）。
【０１８３】
以下の表６および７は、本発明の方法を使用して調製され、そしてＣ２位およびＣ６位に種々の置換基を有する化合物について得られた実験データを示す。これらの結果は、本発明の方法の広範な適用可能性を実証する。
【０１８４】
表６：Ｃ２置換基の確認。１１０分間溶出法を用いた。他のエントリーについて、６分間溶出法を用いた。２単離物の収率は、最終的な置換遊離のために用いたアミンの量（０．８等量）に基づく。
【０１８５】
【化８８】
2005509612.tif 000055
表７：Ｃ６置換基の確認。１１０分間溶出法を用いた。他のエントリーについて、６分間溶出法を用いた。２単離物の収率は、最終的な置換遊離のために用いたアミンの量（０．８等量）に基づく。
【０１８６】
【化８９】
2005509612.tif 000056
【０１８７】
【化９０】
2005509612.tif 000057
【０１８８】
【化９１】
2005509612.tif 000058
（実施例３）
（コンビナトリアル２，９−二置換グアニンおよびＯ６−アリール−プリン、Ｏ６−アルキル−プリンに対する簡潔な痕跡のないアプローチ）
表８は、保持時間、ならびに本発明の方法を用いて作製されたＣ６位およびＣ２位に種々の置換基を有するプリンについての計算した分子量および測定した分子量を示す。これらの結果は、これらの方法がプリン骨格への広範な種々の置換基の結合に適用可能であることを実証する。
【０１８９】
【化９２】
2005509612.tif 000059
【０１９０】
【化９３】
2005509612.tif 000060
本明細書中に記載される実施例および実施形態が、例示のみを目的とし、かつこれらに照らして、種々の改変または変化が当業者に示唆され、そして本願の精神および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願が、全ての目的について、本明細書中に参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】図１は、スキーム６に示されるように本発明の方法を使用してプリンのＣ２位に導入された置換基の例を示す。これらの置換基を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、カルベンまたはホスフィンリガンド、対応するボロン酸ならびにＣ−Ｃ結合形成のためにＣｓ２ＣＯ３を使用し、Ｃ−Ｎ結合形成のためにアニリンおよびＫＯｔＢｕを使用し、Ｃ−Ｏ結合形成のためにフェノールおよびＫ３ＰＯ４を使用して、パラジウム触媒クロスカップリング反応により導入した。これらの置換基はまた、ＴＨＦ中７０℃で対応するアニリン／フェノールおよびＫＯｔＢｕと反応させることにより導入され得る。
【図２】図２は、スキーム１１に示されるように、１級アミンおよび２級アミンを用いる芳香族求核置換により導入された、プリンのＣ２位における有効な置換基を示す。
【図３】図３は、スキーム１１に示されるように、１級アミンおよび２級アミンを用いた芳香族求核置換により導入された、プリンのＣ６位における有効な置換基を示す。
【図１】
2005509612.tif 000098
【図２】
2005509612.tif 000099
【図３】
2005509612.tif 000100