(57)【要約】本発明は少なくとも一つの非極性部分と極性部分よりなる脂質化合物を提供する。ここで、それぞれ若しくは少なくとも一つの非極性部分は式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−で表され、Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ２、ＳＯ、およびＯの少なくともひとつから選択され、Ｚは任意でヒドロカルビル基であり、一方、極性部分は−[Ｃ(Ｏ)]ｍＰＨＧで表され、ＰＨＧは極性先頭グループ、ｍは非極性部分の数である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの非極性部分と極性部分とからなり、それぞれ、または少なくとも一つの非極性部分は式：Ｘ−Ｙ−Ｚで表され、式中、Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯ、およびＯの少なくとも一つから選択され、Ｚは任意でヒドロカルビル基であり；極性部分は式：[Ｃ(Ｏ)]mＰＨＧで表され、式中ＰＨＧは極性先頭グループ、ｍは非極性部分の数である、脂質化合物。
【請求項２】
それぞれの非極性部分が式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−で表され、式中、Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯ、およびＯの少なくとも一つから選択され、Ｚは任意のヒドロカルビル基である、請求項１の化合物。
【請求項３】
下式
【化１】
2005529969.tif 000091
（式中、ｐは１から１０、好ましくは１、２または３であり、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
で示される請求項１の化合物。
【請求項４】
下式
【化２】
2005529969.tif 000092
で示される請求項１の化合物。
【請求項５】
少なくとも二つの非極性部分よりなり、それぞれが式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−の非極性部分より選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
下式
【化３】
2005529969.tif 000093
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して選択される。）
で示される請求項３の化合物。
【請求項７】
下式
【化４】
2005529969.tif 000094
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚはそれぞれ独立して選択される。）
で示される請求項５の化合物。
【請求項８】
極性先頭グループが、ホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコールおよびホスファチジルグリセロールのひとつから導かれる、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
極性先頭グループがホスホリピドから導かれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ホスホリピドが、中性またはアニオン性ホスホリピドである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ホスホリピドがホスファチジルコリン(PC)およびホスファチジルエタノールアミン(PE)から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
極性先頭グループ（ＰＨＧ）が式：−Ｗ−リンカー−ＨＧで示され、式中、ＷはＣＨ2、Ｏ、ＮＲ1およびＳから選択され、Ｒ1はＨまたはヒドロカルビル基であり、リンカーは任意の結合基、ＨＧは先頭グループである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基および任意で置換されたアルキニル基から選択される置換基である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが無置換のアルキル基、無置換のアルケニル基および無置換のアルキニル基から選択される置換基である、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが無置換のＣ6−Ｃ24アルキル基、無置換のＣ6−Ｃ24アルケニル基および無置換のＣ6−Ｃ24アルキニル基から選択される置換基である、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが無置換のＣ10−Ｃ18アルキル基、無置換のＣ10−Ｃ18アルケニル基および無置換のＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される置換基である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが無置換のＣ14アルキル基、無置換のＣ14アルケニル基および無置換のＣ14アルキニル基から選択される置換基である、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが炭化水素鎖である、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＳおよびＳｅから選択される、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ＹがＳである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚがアルキル基である、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが、Ｃ1−Ｃ10アルキル基、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキル基、より好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基である請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが−ＣＨ2−である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙ−Ｚがともに（Ｙ1−ＣＨ2−）nを表し、式中、Ｙ1がＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯ、ＯおよびＣＨ2から選択され、Ｙ1がＣＨ2の場合Ｘ−Ｙ−Ｚ鎖は偶数個の原子を包含し、ｎは１から２０の整数である、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙ1がＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯおよびＯから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙ1がＳおよびＳｅから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ1がＳである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが１から１０、好ましくは１から５、より好ましくは１、２または３である、請求項２４から２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが１である、請求項２４から２７に記載の化合物。
【請求項３０】
下式
【化５】
2005529969.tif 000095
（式中、Ｙ2およびＹ3は独立してＳまたはＳｅであり、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換のＣ10−Ｃ18アルキル基、無置換のＣ10−Ｃ18アルケニル基および無置換のＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
で示される、請求項１の化合物。
【請求項３１】
下式
【化６】
2005529969.tif 000096
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換のＣ10−Ｃ18アルキル基、無置換のＣ10−Ｃ18アルケニル基および無置換のＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
で示される、請求項１の化合物。
【請求項３２】
下式
【化７】
2005529969.tif 000097
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換のＣ14アルキル基、無置換のＣ14アルケニル基および無置換のＣ14アルキニル基から選択される。）
で示される、請求項１の化合物。
【請求項３３】
下式
【化８】
2005529969.tif 000098
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立してＣＨ3（ＣＨ2）13−、ＣＨ3（ＣＨ2）6ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）5−およびＣＨ3ＣＨ2Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)10−から独立して選択される。）
で示される、請求項１の化合物。
【請求項３４】
極性先頭グループがホスホリピドの極性先頭グループから導かれる、請求項３０から３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
ホスホリピドがホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
下式
【化９】
2005529969.tif 000099
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
下式
【化１０】
2005529969.tif 000100
（式中、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は独立してＳまたはＳｅであり、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立してＣ10−Ｃ18アルキル基、Ｃ10−Ｃ18アルケニル基およびＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
で示される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
下式
【化１１】
2005529969.tif 000101
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立してＣ10−Ｃ18アルキル基、Ｃ10−Ｃ18アルケニル基およびＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
で示される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
リポソームおよび請求項１から３８のいずれかに記載の化合物との組み合わせ。
【請求項４０】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物または請求項３９に記載の組み合わせと、任意に混合された薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤とよりなる薬学的組成物。
【請求項４１】
局所投与が可能な、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
非経口投与が可能な、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
静脈内投与が可能な、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、または請求項３９に記載の組み合わせの医薬としての使用。
【請求項４５】
Ｘ症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インスリン血症および狭窄の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４６】
哺乳動物の血中コレステロール値およびトリグリセリド値の低下、または低密度リポタンパクの酸化的変化の阻害のための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、そのような措置を必要とするヒト若しくはヒト以外の動物で体重を減少させ、または脂肪量を低下させるための方法。
【請求項４８】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、動物において脂肪の分布若しくは含有量を調節する方法。
【請求項４９】
腫瘍の成長を阻害しおよび／または予防するための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５０】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、転移性の一次的若しくは二次的腫瘍の阻害および／または治療のための方法。
【請求項５１】
増殖性皮膚疾患を予防しおよび／または治療するための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５２】
角化細胞の分化誘導および／または増殖阻害のための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５３】
炎症性疾患を治療しおよび／または予防するための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５４】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、哺乳動物細胞若しくは組織における内因性インターロイキン−１０（ＩＬ-10）の産生を増強する方法。
【請求項５５】
請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を投与することからなる、哺乳動物細胞若しくは組織における内因性インターロイキン−２（ＩＬ-２）の産生を増強する方法。
【請求項５６】
刺激された末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖を阻害するための薬剤の製造における、請求項１から３８のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物に関する。本発明は特に薬学的作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO-A-01/68582は脂肪酸アナログに関する。さらに、WO-A-01/68582はＸ症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インスリン血症および狭窄の治療および／または予防における脂肪酸アナログの使用に関する。WO-A-01/68582はまた、該新規脂肪酸アナログの製造方法に関する。
【０００３】
WO-A-01/68582の議論のように、EP-A-0345038は式：アルキル−Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲ（式中、アルキルは炭素数８から２２の飽和若しくは不飽和炭化水素鎖を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基を表す。）で表される酸化抵抗型脂肪酸アナログの、高脂血症の治療および哺乳動物の血中コレステロール値およびトリグリセリド値の低下における使用を記載する
【０００４】
WO-A-97/03663(PCT/N095/00195)はＬＤＬ酸化変化の阻害についてのアルキル-Ｓ-ＣＨ2ＣＯＯＲおよびアルキル−Ｓｅ−ＣＨ2ＣＯＯＲを記載する。さらに、この出願は高脂血症の治療および血中コレステロール値およびトリグリセリド値の低下における該セレン化合物の使用を記載する。
【０００５】
WO-A-99/58121(PCT/N099/00135)、WO-A-99/58122(PCT/N099/00136)およびWO-A-99/58123(PCT/N099/00149)は、下式（Ｉ）
ＣＨ3−［ＣＨ2］ｍ−［Ｘｉ−ＣＨ2］ｎ−ＣＯＯＲ−
（式中、ｎは１から１２の整数、ｍは０から２３の整数、ｉはＣＯＯＲに対する位置を表す奇数、Ｘｉはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳｅおよびＣＨ2よりなる群から選択され、Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルを表し、Ｘｉの少なくともひとつはＣＨ2ではない。）
で表される脂肪酸アナログ、またはその塩、プロドラッグ若しくは複合体を記載する。この式は3、5、7、9位等にある、ひとつまたはいくつかのＸ（好ましくはセレンまたは硫黄）よりなる。さらに、WO-A-99/58121、WO-A-99/58122およびWO-A-99/58123はいくつかの医薬および栄養学的応用を記載する。
【０００６】
WO-A-99/58121は肥満、高血圧、脂肪肝および代謝症候群若しくはＸ症候群と呼ばれる複合的な代謝症候群の予防および／または治療のための脂肪酸アナログの使用を記載する。さらに、WO-A-99/58121は肥満または太りすぎの状態を予防しまたは治療する方法、およびヒトおよびヒト以外の動物の体重減少または脂肪量低下のための方法を記載する。
WO-A-99/58121はまた、ヒトおよびヒト以外の動物の総体脂肪または総体重を減少させまたは増加を予防するのに効果的な栄養学的組成物、そしてミルクや卵のような製品または肉質改善のための動物における脂肪分布と濃度を調節する方法を記載する。
【０００７】
WO-A-99/58122は、糖尿病（Ｉ型およびII型の両方）の予防および／または治療のための脂肪酸アナログの使用；高血糖、高インスリン血症およびインスリン感受性低下の予防および／または治療のための方法を記載する。ヒトおよびヒト以外の動物の血中グルコース濃度を低下させる方法とともに、該グルコース濃度を低下させ、または上昇を予防するための栄養学的組成物もまた開示される。
【０００８】
WO-A-99/58123は、一次および／または二次狭窄、および／または手術による血管外傷、および／または平滑筋細胞の病的な増殖、および／または血漿中ホモシステイン値の上昇の予防および／または治療のための脂肪酸アナログの使用を記載する。
発明の側面は添付したクレームに定義されている。
本発明のひとつの側面は、少なくともひとつの非極性部分と極性部分とからなる脂質化合物を提供する。ここで、それぞれのまたは少なくともひとつの非極性部分は式Ｘ−Ｙ−Ｚ−で表わされ、Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯ、およびＯの少なくともひとつから選択され、Ｚは任意でヒドロカルビル基、極性部分は−［Ｃ（Ｏ）］ｍＰＨＧであって、ＰＨＧは極性先頭グループ、ｍは非極性部分の数である。
【０００９】
更なる側面において、本発明は、本発明化合物とリポソームの組み合わせ、または本発明化合物を含むミセルを提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物よりなる薬学的組成物、または該化合物と薬学的に許容される任意の担体、希釈剤若しくは補助剤との組み合わせを提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩または本発明の組み合わせの、医薬としての使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、Ｘ症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インスリン血症および狭窄の治療および／または予防のための薬剤の製造における、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１０】
更なる側面において、本発明は、哺乳動物の血中コレステロール値およびトリグリセリド値の低下および／または低密度リポタンパクの酸化的変化の阻害のための薬剤の製造における、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することよりなる、そのような措置を必要とするヒト若しくはヒト以外の動物で体重を減少させ、または脂肪量を低下させるための方法を提供する。
更なる側面において、本発明は、本発明化合物および任意の食材よりなる栄養学的組成物を提供する。
【００１１】
我々は、種々の治療において有用な新規なリピド誘導体、例えば、ホスホリピド誘導体、〔および特にホスファチジルコリン（ＰＣ）１およびエタノールアミン（ＰＥ）２〕、トリアシルグリセリド（ＴＡＧ）および非天然型脂質のような誘導体を同定した。
【化１】
2005529969.tif 000002
【００１２】
これらリピドおよびホスホリピドは、既知の1a-dイオウ脂肪酸、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ、３）およびその不飽和アナログ、ｄＴＴＡ４およびｔＴＴＡ５を含んでこれらを内包している。イオウの代わりにＳｅ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ若しくはＣＨ2を含むアナログもまた有用な薬学的活性を提供すると解される。加えて、アルキル鎖の鎖長および非飽和度もまた変化し得る。
【化２】
2005529969.tif 000003
【００１３】
ＴＴＡは修飾された脂肪酸であって、生存する生命体に対しin vivoおよびin vitroの両方で多くの強力な効果を示す1a-d、2、3。天然脂肪酸と非常に類似した性質を有し、主な相違点はＴＴＡはミトコンドリアによるβ酸化を受けないが、他の脂肪酸の酸化が有意に増大することである。ＴＴＡが３位酸化を受けないにもかかわらず、通常の飽和脂肪酸としての大抵の方法で代謝される。しかし、ホスホリピド中に取り込まれる傾向が非常に強い1a-d、2、3。
ＴＴＡは遊離ラジカルを一掃する能力を有しそれ自体抗酸化剤であることに加えて抗酸化防御系を変化させ得る潜在性を有し、異なる段階で抗酸化状態に影響を及ぼす。ＴＴＡの添加は血漿中ＬＤＬ粒子の酸化変化を予防し過酸化脂質の生成を低下させることができる1a-d、2、3。
【００１４】
硫黄原子は炭素よりも電気陰性度が高い。こうして、３−チオ酸は対応する脂肪酸よりも酸性度がわずかに高い。チオ脂肪酸はまた対応する鎖長の脂肪酸と比べて極性が高く、水溶性もわずかに高い。
この新規化合物で使用される親脂肪酸誘導体は、以下に示す一つ以上の治療効果を有する。これは参照により確認される。
１）高脂血症の治療および哺乳動物の血中コレステロール値とトリグリセリド値の低下。セレンアナログはＬＤＬ４，５の酸化変化の阻害と同様にそのような性質を示す4、5。
２）肥満、高血圧、脂肪肝および多様的代謝症候群（Ｘ症候群）の治療および／または予防1b。
【００１５】
３）糖尿病（Ｉ型およびII型）、高血糖、抗インスリン血症、およびインスリン感受性低下の治療および／または予防1c。
４）一次狭窄、二次狭窄、術後の血管外傷、平滑筋細胞の病的増殖、および血漿ホモシステイン値の上昇の治療および／または予防1d。
５）癌の治療および／または予防。より具体的には、一次および二次腫瘍の治療および／または予防6。
【００１６】
６）増殖性皮膚疾患の治療および／または予防(WO 02/26218)。
７）炎症性疾患の治療および／または予防(WO 02/43728)。
本発明の脂肪酸リピド誘導体は対応する治療的効果および／または生物学的性質を有している。
参照を容易にするため、本発明の側面を適切な表題を付して以下に議論する。各セクションの示唆は必ずしもそれぞれ特有のセクションに限定されない。
【発明の開示】
【００１７】
好ましい側面
極性部分
極性先頭グループ(ＰＨＧ)
当業者であれば、極性先頭グループが適切な脂質から誘導されることが理解できるであろう。「脂質」の語により、脂肪酸またはその対応するアルコール若しくはスフィンゴシン塩基のような極めて近い関連化合物に基づくことを意味する。当業者であればまた、該極性先頭グループは、任意の適切な脂質の極性先頭グループでよいことを理解するだろう。
【００１８】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループはホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコール、ホスファチジルグリセロールから誘導される。
【００１９】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコールおよびホスファチジルグリセロールから選択される脂質の極性先頭グループである。
【００２０】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピドおよびホスファチジルセリンより誘導される。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピドおよびホスファチジルセリンから選択される脂質の極性先頭グループである。
好ましくは、極性先頭グループは、ホスホリピドより誘導される。
好ましくは、極性先頭グループは、ホスホリピドの極性先頭グループである。
【００２１】
好ましくは、ホスホリピドは中性またはアニオン性のホスホリピドである。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）のようなホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびその組み合わせより誘導される。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）のようなホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびその組み合わせから選択されるホスホリピドの極性先頭グループである。
【００２２】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）のようなホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）およびその組み合わせから誘導される
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）のようなホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）およびその組み合わせから選択されるホスホリピドの極性先頭グループである。
【００２３】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、下式
【化３】
2005529969.tif 000004
【００２４】
【化４】
2005529969.tif 000005
より選択される極性先頭グループである。
【００２５】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは、下式
【化５】
2005529969.tif 000006
より選択される極性先頭グループである。
【００２６】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループはトリアシルグリセロールより誘導される。
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループはトリアシルグリセロールの極性先頭グループである。
【００２７】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループは式
【化６】
2005529969.tif 000007
である。
【００２８】
ひとつの好ましい側面では、極性先頭グループ（ＰＨＧ）は、−Ｗ−リンカー−ＨＧであり、ここでＷはＣＨ2、Ｏ、ＮＲ1およびＳから選択され、Ｒ1はＨまたはヒドロカルビル基、リンカーは任意で、ＨＧは先頭グループである。
先頭グループ（ＨＧ）は極性でも非極性でもよい。ＨＧが非極性の場合、グループ、−Ｃ(Ｏ)Ｗ−リンカー−によって極性を与えることができる。−Ｃ(Ｏ)Ｗ−リンカー−が極性であり、ＨＧがその−Ｃ(Ｏ)Ｗ−リンカー−と結合して極性となるならばそのような先頭グループもこの定義に含まれる。
【００２９】
ひとつの好ましい側面では、先頭グループ（ＨＧ）はアルキル基である。この場合、アルキル基は好ましくは少なくとも５個の炭素原子を有し、例えばＣ5-100アルキル基、Ｃ5-80アルキル基、Ｃ5-60アルキル基、Ｃ5-50アルキル基、Ｃ5-40アルキル基、Ｃ5-30アルキル基またはＣ5-20アルキル基である。
ひとつの好ましい側面では、先頭グループ（ＨＧ）はホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコール、ホスファチジルグリセロールから誘導される。
【００３０】
ひとつの好ましい側面では、先頭グループはホスホリピド、セラミド、トリアシルグリセロール、リソホスホリピド、ホスファチジルセリン、グリセロール、アルコール、アルコキシ化合物、モノアシルグリセロール、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ジアシルグリセロール、ホスファチジン酸、グリセロカーボハイドレート、ポリアルコール、ホスファチジルグリセロールから選択される脂質の先頭グループである。
【００３１】
ひとつの好ましい側面では、先頭グループは式
【化７】
2005529969.tif 000008
【００３２】
【化８】
2005529969.tif 000009
から選択される先頭グループである。
【００３３】
ひとつの好ましい側面では、先頭グループは式
【化９】
2005529969.tif 000010
から選択される先頭グループである。
【００３４】
リンカー
−Ｗ−リンカー−ＨＧにおけるリンカーは任意の適切なグループでよい。典型的なリンカーはヒドロカルビル基である。
「ヒドロカルビル」の語は、少なくともＣおよびＨよりなり、ひとつまたはそれより多い適切な置換基を有するグループである。そのような置換基の例には、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アルキル基、環状基等が含まれる。加えて、環状基である置換基の可能性として、複数の置換基が環状基を形成することができる。ヒドロカルビルが１個より多い炭素原子からなる場合、これら炭素原子は必ずしも相互に結合している必要はない。例えば、少なくとも二つの炭素原子が適切な原子またはグループを介して結合していてもよい。こうして、該ヒドロカルビルはヘテロ原子を含んでもよい。適切なヘテロ原子は当業者にとって明白であるが、例えば、硫黄、窒素、酸素が含まれる。限定されないヒドロカルビル基の例はアシル基である。
【００３５】
典型的なヒドロカルビル基は炭化水素である。ここで、「炭化水素」の語は、直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアリール基のいずれでもよい。炭化水素の語はまた、任意で置換基を有するものを含む。該炭化水素が分枝鎖を有していて置換基がある場合、その置換基は炭化水素骨格又はその分枝鎖のいずれに合ってもよい；或いは、置換基が炭化水素骨格およびその分枝鎖にあってもよい。
リンカーは好ましくは、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、またはＣ1-5のヒドロカルビル基である。
リンカーは好ましくは、Ｈ、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、またはＣ1-5の炭化水素である。
【００３６】
リンカーは好ましくは、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、またはＣ1-5の任意で置換基を有するアルキル基である。
リンカーは好ましくは、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、またはＣ1-5の無置換アルキル基である。
ひとつの好ましい側面では、少なくともひとつ、任意のリンカーが存在しない。また、ひとつの好ましい側面では、任意のリンカーが存在しない。
任意のリンカーが一つ若しくはそれより多くまたはすべて存在しない場合は、極性先頭グループが誘導される群／化合物は、一般には、一つまたはそれより多いＨＯ基を有することを選択する。これにより、極性部分と非極性部分との間のエステル結合を提供することが可能となる。
【００３７】
当業者であれば、任意のリンカーが存在すると二つ以上のＷがリンカーの同一原子に結合してもしなくてもよいことが理解できるであろう。ある側面においては、二つ以上のＷがリンカーの異なる原子に結合していることが予想される。
Ｗ
式：−Ｗ−リンカー−ＨＧにおけるＷはＣＨ2、Ｏ、ＮＲ1およびＳから選択され、ここでＲ1はＨまたはヒドロカルビル基である。
ひとつの好ましい側面では、ＷはＯまたはＮＲ1である。
Ｒ1は好ましくは、Ｈまたは炭化水素基である。
【００３８】
Ｒ1は好ましくは、Ｈ、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、Ｃ1-5またはＣ5-15ヒドロカルビル基である。
Ｒ1は好ましくは、Ｈ、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、Ｃ1-5またはＣ5-15炭化水素基である。
Ｒ1は好ましくは、Ｈ、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、Ｃ1-5またはＣ5-15の任意で置換基を有するアルキル基である。
Ｒ1は好ましくは、Ｈ、Ｃ1-30、Ｃ1-25、Ｃ1-20、Ｃ1-15、Ｃ1-10、Ｃ1-5またはＣ5-15の無置換アルキル基である。
【００３９】
非極性部分
既に述べたように、本発明は少なくともひとつの非極性部分および極性部分よりなる脂質化合物を提供し、ここでそれぞれまたは少なくとも一つの非極性部分は式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−であって、Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯおよびＯの少なくとも一つから選択され、Ｚは任意のヒドロカルビルであり、極性部分は式：−［Ｃ(Ｏ)］ｍＰＨＧであってＰＨＧは極性先頭グループ、ｍは非極性部分の数である。
【００４０】
本発明が、一つ以上の非極性部分からなる脂質を提供し、その少なくとも一つの非極性部分が式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−（Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯおよびＯの少なくとも一つから選択され、Ｚは任意のヒドロカルビル）であって、そしてこの式に当てはまらないひとつまたはそれより多い脂質を提供することが理解できるであろう。換言すれば、本発明化合物は多数の非極性部分を有し、その一つのみがＸ−Ｙ−Ｚの要件を満たす脂質を含む。
【００４１】
ひとつの側面において、本発明は二つの非極性部分と一つの極性部分よりなる脂質化合物を提供し、その一つの非極性部分は式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−、また一つの非極性部分は式Ｘ−ＣＨ2−Ｚ−であって、Ｘは独立してヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯおよびＯの少なくとも一つから選択され、Ｚは独立して任意のヒドロカルビルであり、Ｘ−ＣＨ2−Ｚ鎖は任意でかつ好ましくは偶数個の原子を含む；ここで、極性部分は式−［Ｃ（Ｏ）］ｍＰＨＧであり、ＰＨＧは極性先頭グループ、ｍは非極性部分の数である。
Ｘ−ＣＨ2−Ｚの鎖長はＸ−ＣＨ2−Ｚ部分中で直接結合した原子の最長鎖であることが理解できるであろう。鎖および結果として鎖長は環状置換基の原子または末端炭素の置換基を含まない。
【００４２】
好ましい側面において、それぞれの非極性部分は式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−であり、Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯおよびＯの少なくとも一つから選択され、Ｚは任意のヒドロカルビルである。
Ｘ
上記で述べたように、Ｘはヒドロカルビル鎖である。「ヒドロカルビル鎖」により、直線上のヒドロカルビル基を意味する。
以下の鎖長の定義により、それはＸ部分中で直接結合した原子の最長鎖を意味する。鎖および結果として鎖長は環状置換基の原子または末端炭素の置換基を含まないことが理解できるであろう。
【００４３】
ある一つの好ましい側面では、Ｘは任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、および任意で置換されたアルキニル基から選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは任意で置換されたＣ6−Ｃ24アルキル、任意で置換されたＣ6−Ｃ24アルケニル基、および任意で置換されたＣ6−Ｃ24アルキニル基から選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは任意で置換された鎖長６−２４原子のアルキル、任意で置換された鎖長６−２４原子のアルケニル、および任意で置換された鎖長６−２４原子のアルキニルから選択されるグループである。
【００４４】
ある一つの好ましい側面では、Ｘは任意で置換された鎖長１０−１８原子のアルキル、任意で置換された鎖長１０−１８原子のアルケニル、および任意で置換された鎖長１０−１８原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは任意で置換された鎖長１４原子のアルキル、任意で置換された鎖長１４原子のアルケニル、および任意で置換された鎖長１４原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換アルキル、無置換アルケニルおよび無置換アルキニルより選択されるグループである。
【００４５】
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換Ｃ6−Ｃ24アルキル、無置換Ｃ6−Ｃ24アルケニルおよび無置換Ｃ6−Ｃ24アルキニルより選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換の鎖長６−２４原子のアルキル、無置換の鎖長６−２４原子のアルケニル、および無置換の鎖長６−２４原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換のＣ10−Ｃ18アルキル、無置換のＣ10−Ｃ18アルケニル基、および無置換のＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択されるグループである。
【００４６】
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換の鎖長１０−１８原子のアルキル、無置換の鎖長１０−１８原子のアルケニル、および無置換の鎖長１０−１８原子のアルキニルから選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換のＣ14アルキル、無置換のＣ14アルケニル基、および無置換のＣ14アルキニル基から選択されるグループである。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは無置換の鎖長１４原子のアルキル、無置換の鎖長１４原子のアルケニル、および無置換の鎖長１４原子のアルキニルから選択されるグループである。
【００４７】
ある一つの好ましい側面では、Ｘは炭化水素鎖である。「炭化水素鎖」により、直線上の炭化水素を意味する。
ある一つの好ましい側面では、Ｘは一つ以上の二重結合と任意の一つ以上の三重結合を含むＣ6−Ｃ24アルケニル；Ｃ6−Ｃ24アルキニル；Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5アシルオキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルの少なくともひとつで任意に置換されたＣ6−Ｃ24アルキルから選択される。
当業者であれば、一つ以上のアルケニル基を含むアルキニル基、または一つ以上のアルキニル基を含むアルケニル基が提供され得ることが理解できるであろう。Ｘが、一つまたはそれより多い二重結合を含む場合、好ましくはその少なくともひとつ、より好ましくはそれぞれがシス配位であることが好ましい。
【００４８】
ある好ましい側面では、Ｘはアセチレンヒドロカルビル基である。ここで用いる「アセチレンヒドロカルビル」の語は、少なくともＣとＨを含んで、少なくとも一つの−Ｃ≡Ｃ−結合を有し、任意でひとつまたはそれより多い他の適切な置換基を有するグループをいう。
そのような置換基の例としては、ハロ、アルコキシ、ニトロ、炭化水素基、Ｎ−アシル基、環状基等が含まれる。置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の結合が環状基を構成してもよい。ヒドロカルビルがひとつより多いＣを含む場合はそれらの炭素は必ずしも直接結合する必要はない。例えば、少なくとも二つの炭素が適切な元素又はグループを介して結合してもよい。こうして、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含んでもよい。適切なヘテロ原子は当業者にとって明白であり例えば硫黄、窒素、酸素が含まれる。
【００４９】
ある一つの好ましい側面では、Ｘは一つのＣ≡Ｃ結合を含むアセチレンヒドロカルビルである。当業者であれば、「Ｘは単一のＣ≡Ｃ結合を含むアセチレンヒドロカルビルである」との文言から、そのＸまたはそれぞれのＸが一つのそして唯一のＣ≡Ｃ結合を有することが理解できるであろう。
本発明のひとつの好ましい態様において、アセチレンヒドロカルビル基はアルキニル基である。
一つの好ましい側面において、Ｘは任意で置換基を有する、鎖長６−２４原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは任意で置換基を有する、鎖長１０−１８原子のアルキニル基から選択されるグループである。
【００５０】
一つの好ましい側面において、Ｘは任意で置換基を有する、鎖長１６−１７原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換のＣ6−Ｃ24アルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換の鎖長６−２４原子のアルキニル基から選択されるグループである。
【００５１】
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換のＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換の鎖長１０−１８原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換のＣ16若しくはＣ17アルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、Ｘは無置換の鎖長１６若しくは１７原子のアルキニル基から選択されるグループである。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のＣ≡Ｃはそのアセチレンカルビニル基の末端から炭素数２−１５の距離がある。
【００５２】
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のＣ≡Ｃはそのアセチレンカルビニル基の末端から炭素数２の距離がある。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のＣ≡Ｃはそのアセチレンカルビニル基の末端から炭素数３の距離がある。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のＣ≡Ｃはそのアセチレンヒドロカルビニル基の末端から炭素数７の距離がある。
一つの好ましい側面において、アセチレンヒドロカルビニル基のＣ≡Ｃはそのアセチレンヒドロカルビニル基の末端から炭素数１３の距離がある。
【００５３】
Ｙ
一つの好ましい側面において、少なくとも一つのＹはＳおよびＳｅから選択される。
一つの好ましい側面において、ＹはＳおよびＳｅから選択される。換言すれば、一つの好ましい側面において、それぞれのＹはＳおよびＳｅから選択される。
高度に好ましい側面において、少なくとも一つのＹはＳである。
高度に好ましい側面において、ＹはＳである。換言すれば、高度に好ましい側面において、それぞれのＹはＳである。
【００５４】
さらに高度に好ましい側面において、本発明化合物は式
【化１０】
2005529969.tif 000011
で表され、式中ＸおよびＺはそれぞれ独立して選択される。
【００５５】
さらに高度に好ましい側面において、本発明化合物は式
【化１１】
2005529969.tif 000012
で表され、式中ＸおよびＺはそれぞれ独立して選択される。
【００５６】
Ｚ
上記で述べたように、Ｚは任意のヒドロカルビル基である。ある側面においてＺは存在する。またある側面においてＺは存在しない。
一つの好ましい側面において、Ｚはアルキル基である。
一つの好ましい側面において、ＺはＣ1−Ｃ10、好ましくはＣ1−Ｃ6、好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基である。
好ましくは、Ｚは−ＣＨ2−である。
【００５７】
ＹＺ
一つの側面において、ＹとＺはＹＺ部分内で繰り返される単位により構成され得る。
好ましくは、Ｙ−Ｚはともにグループ（Ｙ1−ＣＨ2）ｎを表し、ここでＹ1はＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯ、およびＯから選択され、ｎは１から２０の整数である。この側面において、好ましくはＹ1はＳおよびＳｅから選択され、さらに好ましいのはＳである。
好ましくは、ｎは１から１０であり、より好ましくは１から５であり、より好ましくは１、２または３である。高度に好ましいｎは１である。
【００５８】
ある側面において該化合物は式
【化１２】
2005529969.tif 000013
で表され、式中、ｐは少なくとも１であって、１から１００００、１から１０００、１から１００、１から５０、１から２０、１から１０、好ましくは１から５、好ましくは１、２または３であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。
【００５９】
与えられたｐ値に対して極性先頭グループが誘導される適切な化合物の例は以下の通りである；
【表１】
2005529969.tif 000014
【００６０】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化１３】
2005529969.tif 000015
【００６１】
【化１４】
2005529969.tif 000016
【００６２】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化１５】
2005529969.tif 000017
【００６３】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化１６】
2005529969.tif 000018
【００６４】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化１７】
2005529969.tif 000019
（式中、ｐは１から１０、好ましくは１から５、好ましくは１、２または３；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
【００６５】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化１８】
2005529969.tif 000020
【００６６】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化１９】
2005529969.tif 000021
【００６７】
好ましくは該化合物は、それぞれ式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−の非極性部分より独立して選択される、少なくとも二つの非極性部分を有する。
【００６８】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化２０】
2005529969.tif 000022
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
【００６９】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化２１】
2005529969.tif 000023
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
【００７０】
一つの側面において、それぞれ式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−の非極性部分より独立して選択される、少なくとも三つの非極性部分を有する。
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化２２】
2005529969.tif 000024
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
【００７１】
一つの側面において、該化合物は下式のとおりである。
【化２３】
2005529969.tif 000025
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立して選択される。）
【００７２】
本発明の更に高度に好ましい側面を以下に記載する。本発明は以下の化合物を提供し得る；
・下式化合物
【化２４】
2005529969.tif 000026
（式中、Ｙ2およびＹ3は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ10−Ｃ18アルキル基、無置換Ｃ10−Ｃ18アルケニル基および無置換Ｃ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００７３】
・下式化合物
【化２５】
2005529969.tif 000027
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ10−Ｃ18アルキル基、無置換Ｃ10−Ｃ18アルケニル基および無置換Ｃ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００７４】
・下式化合物
【化２６】
2005529969.tif 000028
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ14アルキル基、無置換Ｃ14アルケニル基および無置換Ｃ14アルキニル基から選択される。）
【００７５】
・下式化合物
【化２７】
2005529969.tif 000029
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して、ＣＨ3(ＣＨ2)13−、ＣＨ3(ＣＨ2)6ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)5−およびＣＨ3ＣＨ2Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)10−から選択される。）
【００７６】
・下式化合物
【化２８】
2005529969.tif 000030
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)13−である。）
【００７７】
・下式化合物
【化２９】
2005529969.tif 000031
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)6ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)5−である。）
【００７８】
・下式化合物
【化３０】
2005529969.tif 000032
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3ＣＨ2Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)10−である。）
【００７９】
・下式化合物
【化３１】
2005529969.tif 000033
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)13−であり、ＰＨＧはホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）の極性先頭グループから導かれる。）
【００８０】
・下式化合物
【化３２】
2005529969.tif 000034
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)6ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)5−であり、ＰＨＧはホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）の極性先頭グループから導かれる。）
【００８１】
・下式化合物
【化３３】
2005529969.tif 000035
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3ＣＨ2Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)10−であり、ＰＨＧはホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）の極性先頭グループから導かれる。）
【００８２】
・下式化合物
【化３４】
2005529969.tif 000036
（式中、Ｙ2およびＹ3は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2およびＸ3は独立してＣ10−Ｃ18アルキル基、Ｃ10−Ｃ18アルケニル基およびＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００８３】
・下式化合物
【化３５】
2005529969.tif 000037
（式中、Ｙ2およびＹ3は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ10−Ｃ18アルキル基、無置換Ｃ10−Ｃ18アルケニル基および無置換Ｃ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００８４】
・下式化合物
【化３６】
2005529969.tif 000038
（式中、Ｙ2およびＹ3は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ14アルキル基、無置換Ｃ14アルケニル基および無置換Ｃ14アルキニル基から選択される。）
【００８５】
・下式化合物
【化３７】
2005529969.tif 000039
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立してＣ10−Ｃ18アルキル基、Ｃ10−Ｃ18アルケニル基およびＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００８６】
・下式化合物
【化３８】
2005529969.tif 000040
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ10−Ｃ18アルキル基、無置換Ｃ10−Ｃ18アルケニル基および無置換Ｃ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００８７】
・下式化合物
【化３９】
2005529969.tif 000041
（式中、Ｘ2およびＸ3は独立して無置換Ｃ14アルキル基、無置換Ｃ14アルケニル基および無置換Ｃ14アルキニル基から選択される。）
【００８８】
・下式化合物
【化４０】
2005529969.tif 000042
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)13−である。）
【００８９】
・下式化合物
【化４１】
2005529969.tif 000043
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)6ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)5−である。）
【００９０】
・下式化合物
【化４２】
2005529969.tif 000044
（式中、Ｘ2およびＸ3はいずれもＣＨ3ＣＨ2Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)10−である。）
【００９１】
・下式化合物
【化４３】
2005529969.tif 000045
（式中、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立してＣ10−Ｃ18アルキル基、Ｃ10−Ｃ18アルケニル基およびＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００９２】
・下式化合物
【化４４】
2005529969.tif 000046
（式中、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して無置換Ｃ10−Ｃ18アルキル基、無置換Ｃ10−Ｃ18アルケニル基および無置換Ｃ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００９３】
・下式化合物
【化４５】
2005529969.tif 000047
（式中、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は独立してＳまたはＳｅ；Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して無置換Ｃ14アルキル基、無置換Ｃ14アルケニル基および無置換Ｃ14アルキニル基から選択される。）
【００９４】
・下式化合物
【化４６】
2005529969.tif 000048
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して、Ｃ10−Ｃ18アルキル基、Ｃ10−Ｃ18アルケニル基およびＣ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００９５】
・下式化合物
【化４７】
2005529969.tif 000049
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して無置換Ｃ10−Ｃ18アルキル基、無置換Ｃ10−Ｃ18アルケニル基および無置換Ｃ10−Ｃ18アルキニル基から選択される。）
【００９６】
・下式化合物
【化４８】
2005529969.tif 000050
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立して無置換Ｃ14アルキル基、無置換Ｃ14アルケニル基および無置換Ｃ14アルキニル基から選択される。）
【００９７】
・下式化合物
【化４９】
2005529969.tif 000051
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)13−である。）
【００９８】
・下式化合物
【化５０】
2005529969.tif 000052
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はいずれもＣＨ3(ＣＨ2)6ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)5−である。）
【００９９】
・下式化合物
【化５１】
2005529969.tif 000053
（式中、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はいずれもＣＨ3ＣＨ2Ｃ≡Ｃ(ＣＨ2)10−である。）
【０１００】
更なる側面
本発明化合物は、投与を助けるためにミセル化しまたはリポソームと組み合わせることができる。
更なる側面において、本発明化合物はコヒレート運搬ビークルで製剤化することもできる。コヒレート運搬ビークルは薬物経口投与の新しい技術である。コヒレートは、安定なホスホリピド・カチオン沈殿体で、例えばホスファチジルセリンとカルシウムのような簡単な天然物よりなる。コヒレートは、疎水性、両親媒性、正電荷、または負電荷部分をカプセルにできるナノ化系を提供し得る。
【０１０１】
一つの側面において、本発明化合物は単離体または精製体である。例えば、該化合物はin vivoの生体系で見出される以外の純度または形態であってもよい。
本発明化合物は製剤化によって、本発明化合物と薬学的に許容される任意の担体、希釈剤、賦形剤若しくは補助剤と混合された薬学的組成物を提供し得る。
一つの側面において、本発明化合物は少なくとも一つの非極性部分と極性部分とよりなる脂質化合物であり、ここで非極性部分は式：Ｘ−Ｙ−Ｚ−（Ｘはヒドロカルビル鎖、ＹはＳ、Ｓｅ、ＳＯ2、ＳＯ、ＯおよびＣＨ2の少なくとも一つから選択され、Ｚは任意のヒドロカルビルであって、ＹがＣＨ2の場合はＸ−Ｙ−Ｚ鎖は偶数個の元素を有する）であり；極性部分は式：-[Ｃ(Ｏ)]ｍＰＨＧ（ＰＨＧは極性先頭グループ、ｍは非極性部分の数）である。
【０１０２】
薬学的組成物
本発明はまた、本発明薬物の治療上の有効量を含み、さらに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤（これらの組み合わせを含む）を含む薬学的組成物を提供する。
これは薬学的に活性な薬物の治療上の有効量を含み、または該有効量よりなる組成物である。それは、好ましくは薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤（これらの組み合わせを含む）を含む。治療上許容される担体または希釈剤は薬学の分野でよく知られており、そして例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。薬学的担体、希釈剤または賦形剤の選択は意図された投与経路および標準的な薬学上の慣行によりなされる。該薬学的組成物は、担体、希釈剤または賦形剤として、またはこれらに加えて、任意の適切な結合剤、滑沢剤、懸濁剤、被覆剤、溶解剤等を含んでもよい。
【０１０３】
この薬学的組成物は無菌状態で提供されるのが望ましいであろう。投与単位量の形態で、そして、一般には密閉された容器中で供給されてもよい。複数の投与単位量の形態で提供されてもよい。
本発明の範囲に含まれる薬学的組成物は、次のものを一つ以上含んでもよい；保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香剤、香料、塩（本発明化合物はその薬学的に許容される塩の形態で提供されてもよい）、緩衝剤、被覆剤、抗酸化剤、懸濁剤、補助剤、賦形剤および希釈剤。保存剤の例には安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸エステルが含まれる。
該組成物は本発明化合物に加えて、他の治療上の活性な薬物を含んでもよい。二つ以上の治療薬が用いられる場合、それらは別々に（例えば、異なる時間および／または異なる経路で）投与されてもよく、従って単一の組成物中に存在する必要はない。このような組み合わせの療法も本発明の範囲に含まれる。
【０１０４】
投与経路
本発明の範囲に含まれる薬学的組成物は任意の経路による投与に適合させることができる。例えば、経口（口腔、舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下、経皮）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）の投与経路で投与されてもよい。そのような組成物は任意の公知の製剤方法により、例えば、一つ以上の有効成分と適切な担体とを混合して調製される。
本発明の薬学的組成物を投与するに際し、異なる薬物輸送系を用いることができる。薬物輸送系は例えば、Langer (Science 249: 1527-1533 (1991))およびIllum and Davis (Current Opinions in Biotechnology 2 : 254-259 (1991))に記載がある。異なる薬物輸送系については以下に詳しく検討する。
【０１０５】
本発明の薬物は単独で投与することもできるが、例えば、意図された投与経路および標準的な薬学上の慣行により選択された薬学的担体、希釈剤または賦形剤と混合される場合、一般には薬学的組成物として該薬物が投与される。例えば該薬物は、錠剤、カプセル、オブール(ovule)、エリキシル、溶液または懸濁液の形態で（経口または局所的に）投与することができ、これらは着色剤、着香剤を含んでもよく、薬物の即時放出、遅延放出、修飾放出、持続型放出、パルス放出および制御放出の適用が可能である。
【０１０６】
錠剤は微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種のケイ酸複合体のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＭＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤を含んでもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクを含んでもよい。
【０１０７】
同様な型の固体組成物がまたゼラチンカプセル内の充填物として用いられる。この場合の好ましい賦形剤としてはラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルの場合、薬物は種々の甘味料または香料、着色料または染料、乳化剤および／または懸濁剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンのような希釈剤またはこれらの結合と組み合わせることができる。
【０１０８】
投与（輸送）経路には以下のひとつ以上が含まれるがこれらに限定はされない；経口（例えば、錠剤、カプセル、または摂取可能な液体として）、局所、粘膜（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入エアロゾルとして）、経鼻、非経口（例えば、注射用形態で）、経胃腸、脊柱内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、経皮、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼内(硝子体内またはカメラ内を含む)、経皮的、直腸内、口腔内、経ペニス、膣、硬膜外、舌下等。
【０１０９】
薬物はすべて同じ経路で投与する必要がないことを理解すべきである。同様に、組成物がひとつより多い活性成分よりなる場合、これら成分は異なる経路で投与することもできる。
本発明の薬物が非経口で投与される場合、投与の例としては次の一つ以上が含まれる；静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下の薬物投与、および／または注入技術を利用して投与する。
【０１１０】
(I)経口投与
経口投与に適合した薬学的組成物は、カプセル若しくは錠剤；粉末若しくは顆粒；溶液、シロップ若しくは懸濁液（水性若しくは非水性）；食用の泡沫若しくはホイップ；または乳化液として提供される。錠剤または硬ゼラチンカプセルは、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、ステアリン酸若しくはその塩を含んでもよい。軟ゼラチンカプセルは、野菜オイル、ワックス、脂肪、半固体、または液体ポリオール等を含んでもよい。溶液およびシロップは水、ポリオールおよび砂糖を含んでもよい。懸濁液の調製のためには、オイル（例えば野菜オイル）を用いて、水中油または油中水の懸濁液を調製することができる。経口投与を意図した活性薬物は、胃腸管での吸収および／または崩壊を遅延させる物質（例えば、グリセリンのモノステアリン酸エステルまたはジステアリン酸エステルが用いられる）で被覆しまたは該物質と混合してもよい。このように、必要ならば活性薬物の多時間後の遅延型放出を達成することができ、胃内における分解から薬物を保護することも可能である。経口投与のための薬学的組成物においては、特異的ｐＨまたは酵素的条件により胃腸管の特別の部位で活性薬物を放出するように製剤化することができる。
【０１１１】
(II)経皮投与
経皮投与に適合させた薬学的組成物は、被投与者の表皮と長時間の密接な接触保持を意図する個別的な貼付剤として提供される。例えば、活性成分は該貼付剤からイオントフォレーゼにより輸送される(イオントフォレーゼはPharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)に記載がある。)。
【０１１２】
(III)局所投与
或いは、本発明化合物は、座薬若しくはペッサリーの形態で、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは振りかけ粉末の形態で局所に投与することができる。本発明の薬物はまた、例えば皮膚貼付剤により皮膚にまたは経皮的に投与することができる。また、経肺的に若しくは経直腸的に投与してもよい。さらに、眼経由で投与してもよい。点眼剤としては、該化合物は等張のpH調節した無菌の生理食塩水中に微小化懸濁液として、場合により塩化ベンザルコニウムのような保存剤と組み合わせて製剤化される。或いは、ワセリンのような軟膏中に製剤化してもよい。
【０１１３】
皮膚への局所投与については、本発明の薬物は適切な軟膏剤として製剤化することができる。この場合、活性化合物は例えば鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水の一つ以上との混合物として溶解または懸濁される。或いは、ローションまたはクリームとして製剤化することもできる。この場合は、例えば、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の一つ以上の混合物として溶解または懸濁される。
【０１１４】
(IV)直腸投与
直腸投与に適合させた薬学的組成物は、座剤または浣腸剤として提供される。
(V)経鼻投与
経鼻投与に適合させた薬学的組成物は、固体の担体、例えば粉体（好ましくは粒子サイズが20-500ミクロンのもの）を使用する。粉末の投与は、鼻から吸い込んで、すなわち鼻の近くに置かれた粉末の容器から鼻より一気に吸入することによりなされる。経鼻投与に採用される組成物はまた液体の担体、例えば経鼻スプレーまたは点鼻剤でも可能である。これらは活性成分の水溶液または油溶液となる。
吸入投与のための組成物は特別に適合された容器、例えば加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器により供給される。これら容器はあらかじめ決定された用量の活性成分を提供するように組み立てられる。
【０１１５】
(VI)膣内投与
膣内投与に適合させた薬学的組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤またはスプレー剤として提供される。
(VII)非経口投与
本発明の薬物が非経口投与される場合、そのような例には次の一つ以上が含まれる；静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下の薬物投与、および／または注入技術を利用して投与する。
非経口投与の場合、薬物は、該溶液を血液と等張化させるため、その他の物質、例えば十分な塩またはグルコース等を含む無菌の水溶液の形態で最も適切に用いられる。必要ならば、水溶液は適切に緩衝化（好ましくはpH3から9）される。
【０１１６】
経皮
「経皮」とは、皮膚を通過して血流の中にまで化合物が輸送されることをいう。
経粘膜
「経粘膜」とは、粘膜組織を通過して血流の中にまで化合物が輸送されることをいう。
経尿道または尿道内
「経尿道」または「尿道内」とは、薬物の尿道内への輸送であり、薬物が尿道壁と接触しこれを通過して血流の中にまで入ることをいう。
【０１１７】
貫通の増強または浸透の増強
「貫通の増強」または「浸透の増強」とは、選択された薬学的に活性な化合物の皮膚若しくは粘膜組織の浸透率が増加し、該化合物が皮膚若しくは粘膜組織を浸透する速度が増大することをいう。
貫通の増強剤には、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,N-ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（ＣｌＯＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル（ＰＥＧＭＬ）、グリセラールモノラウリン酸エステル、レシチン、1-置換アザシクロヘプタノン、特に1-N-ドデシル（商標AzoneとしてNelson Research & Development Co., Irvine, CAより入手可能）、アルコール等が含まれる。
【０１１８】
担体またはビークル
「担体」または「ビークル」とは、化合物の投与に適した担体物質をいい、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、溶解剤、等の当該分野で知られている任意の物質を含む。これらは無毒であって、組成物中のいずれの成分とも害を及ぼすような態様で相互作用しない。
薬学的に許容される担体としては例えば、水、塩の溶液、アルコール、シリコン、ワックス、ワセリン、野菜オイル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、砂糖、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。
【０１１９】
外皮薬輸送（トランスファーサム）
トランスファーサム（「運搬体」）は複雑で、多くの場合小胞性の二成分または多成分凝集体であって、障壁を越えて適用部位と目的部位との間で物質を運搬することができる。移動補助剤はIDEA Corporation, Munich, Germanyにより市販されていて、TRANSFERSOMEはその会社の商標である。トランスファーサムによる経皮薬物輸送技術によれば、低分子の輸送改良の他、代謝酵素拮抗剤および/または本発明の薬物を含む、広範な種類の高分子の非侵襲的かつ制御可能な輸送が可能である。
【０１２０】
トランスファーサムを効率的に活用すれば極度に柔軟で自己制御可能な膜に到達できる。そのため、それは変形可能で、可能な通路が平均凝集体サイズよりも小さな場合でも微小孔障壁を効率的に通過できる。トランスファーサム製剤は、典型的には、水分を基本とする溶液中に懸濁した天然の両性化合物からなり、場合により生物的に等価な界面活性剤が含まれる。小胞性トランスファーサムは水性の核を囲む脂質二重層より構成され、さらに膜に柔軟性を与えることのできる少なくとも一つの成分を含む。このため、トランスファーサムの二重層は不安定であってもリポソーム膜よりも柔軟性に富む。トランスファーサム小胞は、結果的に、局所で周囲のストレスに応じて容易にその形状を変化させる。
【０１２１】
皮膚は最も優れた生物学的な障害の一つである。その最も外側の部分の角質層は、皮膚の深さの10％にも満たないが、皮膚浸透性障壁の80％以上に寄与している。この生体を保護する層は、重なった、弛緩性の角質細胞より構成され、円柱状のクラスターとして組織化されていて、細胞膜に共有結合しそして密に詰まっている多ラメラ脂質膜で覆われている。一般には、細胞間脂質ラメラ構造の平均の数と程度は皮膚表面ほど増加する。これは、局部の表面近傍の水分量の、連続的なしかし非線形の減少を伴う。にもかかわらず、皮膚障壁のピークは角質層の内部半分のあたりに局在する。ここでは、細胞間の脂質シールが既に形成されているが、皮膚細胞の孤立により未だ譲歩がない。
【０１２２】
トランスファーサム凝集体の皮膚透過は小胞膜の柔軟性、親水性および該小胞の完全な状態を保持する能力によって定まり、一方、当該凝集体の形状変化は重要である。トランスファーサム小胞の懸濁液が皮膚表面におかれると、比較的乾燥した皮膚表面から水が蒸発し小胞は乾燥し始める。トランスファーサムの主成分である、膜上の親水基の大部分の強い極性のため、また、膜の柔軟性にも助けられて、小胞が皮膚障壁の隣接細胞間の狭い隙間にある含水量の多い領域に引き寄せられ、小胞の皮膚浸透を可能にする。このことが、小胞の極めて高い変形能力とともに、トランスファーサム凝集体が、通常皮膚の水分がこれを通って出て行く小さな「割れ目」を一時的に開くことを可能とする。元の微小孔
よりも２桁ほど広い細胞間のチャネルがこうして作られる。このような新しく活性化された通路は、十分に変形が可能な小胞を収容でき、該小胞は完全な状態を保持するがその形状をチャネルに適合するよう変形する。角質層に生じた「仮想通路」または「仮想チャネル」に沿ってトランスファーサムは皮膚深部の層にある含水量の多い領域に達する。トランスファーサムは大きすぎて局所の血管内に入ることができないので、毛細血管床を回避して皮下組織に到達しそこで蓄積する。
【０１２３】
皮膚の角質層を通過する低分子は、通常、血液循環によって皮膚から除去されるけれども、トランスファーサム小胞による薬物輸送は皮膚の深部に薬物を蓄積させることができる。その大きなサイズのため、該小胞は皮膚から徐々にしか除去されないので、関連する薬物を該部位に蓄積させることができる。その結果、トランスファーサムにより媒介される加重薬物の投与は薬物分布を適用部位の深部組織へとシフトさせる傾向がある。
【０１２４】
血液脳関門（ＢＢＢ）
薬学的組成物は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するようにデザインすることができる。例えば、脂肪酸、イノシトールまたはコレステロール等はＢＢＢを通過することができる担体として選択される。該担体は、インシュリン様成長因子Ｉ、IIのような、脳内皮細胞中の特異的輸送系を通じて脳内に入る物質であってもよい。該担体は活性薬物と結合させてもよいし、活性薬物と混合して又はこれをその中に含んでもよい。リポソームはＢＢＢ通過のために使用することができる。ＷＯ91/04014はリポソーム輸送系を記載し、これによると活性薬物がカプセル封入され、通常ＢＢＢを通過する分子（例えば、インシュリン様成長因子Ｉ、II）が該リポソームの外側表面に存在する。リポソーム輸送系はまた、米国特許4704355号においても議論されている。
【０１２５】
高分子輸送／療法
薬物は更に高分子に結合させて輸送することもできる。高分子に基づく療法が効果的な輸送系として提案され、一般には、担体として機能する高分子に結合した一つ以上の被輸送薬物よりなる。このように薬物はポリマー骨格に配置され、該ポリマーとともに標的細胞まで運ばれる。
薬物はポリマーと連結され、融合され、混合され、結合されその他つなぎ合わされる。薬物とポリマーとの連結等は恒久的であっても一時的であってもよく、共有的相互作用でも非共有相互作用（イオン相互作用、疎水力、ファンデアワールス相互作用等を含む）でもよい。薬物が該ポリマーとともに標的細胞にまで実質上運ばれるのであれば、連結の実際の態様は重要でない。簡単のため、ポリマー担体に連結された薬物よりなる実体を「ポリマー薬物コンジュゲート」ということにする。
【０１２６】
任意の適切なポリマー、例えば天然または合成のものが使用され、好ましくは担体ポリマーはＰＥＧのような合成ポリマーである。より好ましくは担体ポリマーは生物学的に非活性な分子である。ポリマーの特別な例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）コポリマー、ポリアミドアミン(ＰＡＭＡＭ)デンドリマー、ＨＥＭＡ、線形のポリアミドアミンポリマー等が含まれる。薬物とポリマーを連結するため任意の適切なリンカーが使用される。好ましくは、該リンカーは、生分解性リンカーである。生分解性リンカーの使用は、細胞外および細胞外環境における薬物の制御放出を可能にする。高分子量の巨大分子は、細胞内で拡散することができず、膜に取り囲まれた小胞として包み込まれる。一度小胞内に入れば、細胞内酵素がポリマー薬物コンジュゲートに作用して薬物放出の効果を発揮するかもしれない。細胞内の放出制御は多くの薬物に伴う副作用の毒性を回避する。
【０１２７】
さらには、薬物は任意の適切なポリマーに対して既知の方法によりコンジュゲートさせ、結合等させることができる。該薬物は、特に、下記に記載されるポリペプチド、核酸、巨大分子等の「第二の薬物」といわれる任意の分子を含んでもよく、特に該薬物は記載されるようなプロドラッグを含んでもよい。
【０１２８】
望む性質を有するポリマー薬物コンジュゲートの創成技術は出発物質ポリマーの選択能力に依存している。ポリマー（そしてポリマー薬物コンジュゲート）の分子量は、その電荷および疎水性の性質とともに正確に適合させることができる。ポリマー薬物コンジュゲートを使用する有利な点として、製造の経済性、安定性（長期の保存性）、免疫原性および副作用の軽減を含む。さらに、ポリマー薬物コンジュゲートはその増強された浸透性と保持（ＥＰＲ）効果のため、腫瘍細胞の標的化に特に有用である。成長する腫瘍細胞は循環する巨大分子や大きい粒子にとってより「漏れやすく」、容易にこれら腫瘍の内部にアクセスすることができるからである。蓄積の増加と低い毒性（典型的な場合、遊離薬物の10-20％）がまた観察されている。多数枝分かれしたデンドリマー、例えば、ＰＡＭＡＭデンドリマーの場合、単一分散組成物を作ることができ、また連結部位の融通性（デンドリマーの内部および外部）のために特に有利である。ポリマー薬物コンジュゲートのｐＨ応答性は、例えば、ポリアミドアミンポリマーのコンジュゲートの場合、特別な細胞内環境に適合させられる。このことは該ポリマー療法剤が特別な細胞内区画で特別なpHまたはpH領域に出会ったときにのみ薬物放出することを可能にする。ポリマー薬物コンジュゲートはさらに免疫グロブリンや抗体等の標的化の手段を含むことができ、これらは該コンジュゲートを標的、例えば特別な抗原を有する、ある組織、器官または細胞へと向かわせる。その他の標的化の手段についてはこの文書の他の部分に記載があり、当業者にも知られている。
【０１２９】
ポリマー薬物コンジュゲートの特別な例に、「スマンクス」が含まれる。これは、スチレン-無水マレイン酸共重合体と抗腫瘍タンパク、ネオカルチノスタチンとのコンジュゲートであり、その他の例としては、白血病治療のためのＰＥＧ（ポリエチレングリコール）とL-アスパラギナーゼのコンジュゲート、ＰＫ１（ＨＰＭＡ共重合体と抗癌剤ドキソルビシンとのコンジュゲート）、ＰＫ２（ＰＫ１と同じだが、一次および二次肝ガン標的化のためのガラクトース類をさらに含む）、ＨＰＭＡ共重合体と抗ガン剤カンプトテシンとのコンジュゲート、ＨＰＭＡ共重合体-白金錯体等が含まれる。任意のこれら本発明ポリマー薬物コンジュゲートは遺伝子組み換え細胞へ一緒に適用できる。
【０１３０】
用量レベル
一般には、医者が個々の投与対象に最も適した実際の投与量を決定するであろう。各患者の具体的な用量レベルおよび投与頻度はいずれも異なり、用いた具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性、作用時間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法と時間、排泄速度、薬物併用、個々の病気の重篤度、現在受けている治療等を含むさまざまな因子に依存する。本発明の薬物および/または薬学的組成物は一日一回または２回のように、一日当たり１回から10回の間の投与計画に従って投与される。
ヒト患者に対する経口および非経口投与のために、薬物の一日投与用量は単回若しくは分割した用量となる。
必要に応じて、薬物は例えば0.1-10mg/kg体重のように0.01-30mg/kg体重の用量で、より好ましくは0.1-10mg/kg体重の用量で投与される。当然ながら、ここでいう投与用量とは平均的な場合の例であり、もちろん、個々のケースによりより高いまたは低い用量範囲に長所があることが有り得る。
【０１３１】
治療上の有効量
「治療上の有効量」とは、意図された目的達成のために効果的な治療薬物の量をいう。個々の患者の必要量は変化するが、一酸化窒素の有効量の上限の範囲を決定するのは当業者の技術範囲内である。一般に、本発明化合物および／または組成物で症状を治療するための用量範囲は次のさまざまな因子にあわせて選択される；その症状の型、年齢、体重、性別、食事、患者の医学的状態、機能障害の重篤度、投与経路、薬学的検討（薬物の活性、効力、薬物動態、使用した各化合物の毒性プロフィール、薬物輸送系を使用するか、他の薬物と併用するか、当業者によって調整されているか）等である。このように、実際に使用される薬物の用量計画は広い範囲で変化し、そのためここでいう好ましい用量から逸脱するかもしれない。
【０１３２】
個体
ここで用いられる「個体」とは、脊椎動物、特に哺乳類をいう。これには、家畜、競技用動物、霊長類およびヒトが含まれるがこれらに限定されない。
薬学的な組み合わせ
一般に、該薬物は他のひとつ若しくはそれより多い薬学的に活性な薬物と組み合わせて使用することができる。当該他の薬物はしばしば補助薬といわれる。
【０１３３】
患者
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトをいう。
薬学的に許容される塩
該薬物は、薬学的に許容される塩の形態で、および／またはそのような塩として、例えば酸付加塩若しくは塩基塩として、或いはその水和物を含む溶媒和物として投与することができる。適切な塩については総説がある；Berg et.al., J.Pharm.Sci., 1977,66,1-19。
一般には、薬学的に許容される塩は適切な酸若しくは塩基を用いて容易に調製することができる。当該塩は溶液中から析出させ濾過で集めるか、溶媒を蒸発させて回収できる。
【０１３４】
適切な酸付加塩は非毒性の塩を形成する酸を用いて調製され、その例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硫化水素酸、硝酸、リン酸、リン酸一水素酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、サッカリン、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、パモ酸等がある。
適切な塩基塩は非毒性の塩を形成する塩基を用いて調製され、その例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ジエタノールアミン等がある。
【０１３５】
病気の状態
ある側面において本発明は、Ｘ症候群、肥満、高血圧、脂肪肝、糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、狭窄から選択される疾病の治療および／または予防のための薬剤の製造における発明化合物の使用を提供する。
また、ある側面において本発明は、哺乳類の血中におけるコレステロールおよびトリグリセリドの濃度の低下させおよび／または低密度リポタンパクの酸化的変化を抑制するための薬剤の製造における発明化合物の使用を提供する。
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与し、それを必要とするヒトまたはヒト以外の動物で、減量させまたは脂肪量を減少させる方法を提供する。
【０１３６】
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与し、肉質および乳汁や卵等の製品の質を改良する目的で、動物における脂肪の含有量と分布を変化させる方法を提供する。好ましくは該動物は、家禽類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような農業上の動物である。該動物は、魚類や甲殻類でもよく、サケ、タラ、テラピア、二枚貝、カキ、ロブスター、カニ等であってもよい。
また、ある側面において本発明は、腫瘍の成長を予防しまたは阻害する薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましくは、本発明は、原発腫瘍が結合組織へ浸潤するのを予防しまたは阻害する薬剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
【０１３７】
好ましくは、本発明は、腫瘍が転移する性質、即ち、二次腫瘍の生成を予防しまたは阻害する薬剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
本発明化合物の使用は腫瘍を有する哺乳類の全体的な生存率を増加することができる。
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、原発腫瘍および二次転移腫瘍を抑制しおよび／または治療する方法を提供する。
また、ある側面において本発明は、皮膚増殖性疾患を予防しおよび／または治療するための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３８】
好ましくは、本発明は、皮膚増殖性疾患を予防しおよび／または治療するための薬剤の製造における本発明化合物の使用を提供し、該皮膚増殖性疾患は乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、葉状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性光誘導角化症および脂漏性皮膚炎よりなる群から選択される。より好ましくは、該皮膚増殖性疾患は乾癬である。
また、ある側面において本発明は、角化細胞の増殖および／または分化誘導を阻害するための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１３９】
また、ある側面において本発明は、炎症性疾患の予防および／または治療をするための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましくは、本発明は、炎症性疾患の予防および／または治療をするための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで当該炎症性疾患は、リウマチ性関節炎、全身性血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、種々の自己免疫分泌障害（例えば、甲状腺炎、副腎炎等）、種々の免疫媒介神経障害（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症等）、種々の心血管系障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定狭心症、ヴェーゲナー肉芽腫症等）、炎症性腸疾患、クローン大腸炎、腎炎、種々の炎症性皮膚疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー等）および臓器移植後の急性および慢性の同種移植拒絶反応よりなる群から選択される。
【０１４０】
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、哺乳類細胞若しくは組織において内因性のインターロイキン-10（ＩＬ−１０）の産生を増強する方法を提供する。好ましくは、該哺乳類は自己免疫性および／または炎症性疾患を発現させ若しくは発現させやすい。
また、ある側面において本発明は、本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することにより、哺乳類細胞若しくは組織において内因性のインターロイキン-２（ＩＬ−２）の産生を抑制する方法を提供する。好ましくは、該哺乳類は自己免疫性および／または炎症性疾患を発現させ若しくは発現させやすい。
また、ある側面において本発明は、刺激を受けた末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖を抑制するための薬剤の製造における本発明化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
これらおよびその他の疾患の更なる記載は以下で与えられる。
【０１４１】
肥満および関連疾患
肥満は現代社会における極めて一般的な慢性疾患であり、社会的な不名誉のみならず、一生を短くし、また、精神発達の逆行、多嚢胞卵巣のような繁殖障害、感染症、静脈瘤、黒色表皮症、湿疹のような皮膚科疾患、運動不耐性、糖尿病、インシュリン抵抗症、高血圧、高コレステロール血症、胆石症、変形性関節症、整形外科的傷害、血栓塞栓症、癌、冠状動脈性心臓病等を含む多くの医学的問題と関係している。
本発明は従って、これら肥満体を通常の理想的体重に戻すために有用な治療法を提供することを目的とする。
【０１４２】
本発明は従って、低体重を長期間維持することのできるような肥満の療法を提供することを目的とする。更には、通常、高脂肪食により誘導される体重取得を抑制しまたは減少させることを目的とする。
本発明は従って、肥満を予防し、一度治療が開始されたら、高血圧や脂肪肝等の肥満の結果若しくは二次的な疾病の進行を妨げまたは発生を予防することを目的とする。
ここで肥満とは任意の原因でよく、遺伝的にまたは環境によるものであってもよい。肥満により引き起こされた、または肥満を原因とする疾患には、過食若しくは多食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、２型糖尿病、ＧＨ欠損、正常変異小人症、ターナー症候群、その他代謝活性の現象を示す病理症状が含まれる。
本発明は従って、血圧を低下させるのに有用な治療法を提供することを目的とする。
【０１４３】
更に、本発明は肝臓におけるトリアシルグリセロール濃度を低下させるのに有用な治療法を提供することを目的とする。そのような治療法は脂肪肝の症状発現を抑制する効果を与え、また、明示された病気の治療方法として適切であることが期待される。
本発明化合物は酸化を活性化し、また肝臓におけるトリグリセリド濃度を減少させる。
「代謝症候群」の語は、複合的な代謝症候群であって、とりわけ、高インシュリン血症、インスリン抵抗、肥満、グルコース非耐性、２型糖尿病、異常脂質血症または高血圧であることを特徴とする。
上記で指摘されたとおり、本発明化合物は糖および脂質の恒常性を制御することにより上記のすべての症状に効果的であり、上記で定義された代謝上の疾患（しばしばＸ症候群と呼ばれる）の制御に適切な薬物となるであろうことが期待される。
【０１４４】
糖尿病
糖尿病には主に二つの型がある。一つは１型糖尿病でインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても知られている。もう一つは、２型糖尿病であり、非インスリン依存性糖尿病としても知られている（ＮＩＤＤＭ）。ＩＤＤＭの患者の多くは共通した病理的特徴；インスリン産生β細胞のほぼ全体が消滅して高血糖がもたらされるという図式がある。
多くのＩＤＤＭが、無症候性期間の間にβ細胞破壊が進行し何年にもわたって引き延ばされてきた結果であるとする相当量の証拠が蓄積されている。前糖尿病期間は、血液中に島細胞の自己抗体およびインシュリンの自己抗体を検出することにより認められる。
非毒性で副作用がなく、かつ臨床上ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭを予防する化合物が求められている。
【０１４５】
１型糖尿病：重篤な糖尿病で、通常、成熟前に急に発現し低レベルの血漿中インスリン、
多渇症、多尿症、食欲亢進、体重減少および一時的なケトアシドーシス等の特徴がある；ＩＤＤＭとも呼ばれる。
２型糖尿病：しばしば軽度の糖尿病で、段階的に発現し、通常は成人である。血漿中インスリンは正常値から高値であって血漿中グルコース値と比較すると比較的低い；ＮＩＤＤＭとも呼ばれる。
【０１４６】
１型糖尿病も２型糖尿病も病因的分類に従うとそれぞれ一次糖尿病と考えられる。
二次糖尿病は、膵性の、膵臓外／内分泌性の、または薬物誘発性糖尿病である。更には、例外として分類される糖尿病も存在する。これには、脂肪萎縮性糖尿病、筋強直性糖尿病、インスリン受容体の混乱により引き起こされる糖尿病等が含まれる。
我々の社会における糖尿病患者の高い有病率とそれに関連する上記の深刻な結果を考えると、この病気の予防と治療に有用な可能性のある治療薬はいずれも健康上の高い有益性を有する。重大な副作用なしに糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させる薬物が当該技術領域で求められている。
【０１４７】
本発明は従って、糖尿病症状を治療し血中グルコースを低下させるのに有用な治療法を提供することを目的とする。
本発明は従って、血中インスリン濃度を低下させ、残存するインスリンの効果を増大させるのに有用な治療法を提供することを目的とする。
狭窄
平滑筋細胞の増殖に関連する多くの病因的状況が見出されてきた。これには、動脈再狭窄、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、心筋梗塞、脳梗塞、平滑筋腫瘍（腸や子宮の平滑筋腫、平滑筋肉腫等）、子宮筋腫、線維腫等が含まれる。
【０１４８】
年間５０万件以上のインターベンショナル血管内処置が行われている。そのような侵襲的処置の改良が続けられている一方、毎年実施された処置の３０−５０％が再狭窄、即ち、二次的狭窄により失敗に終わっている。従って、再狭窄の減少は、血管形成術、アテローム切除術、ステントとレーザーを用いる処置のようなインターベンショナル血管内処置を用い、心血管病の治療において実現された成功を増加させるための最も決定的な因子としてしばしば引用されている。
【０１４９】
バルーン血管形成術、例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）においては、患者の脚若しくは腕の動脈に小さな切開が行われて、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空の管が動脈内に挿入される。その後、太いガイドワイアーとしぼんだ風船カテーテルがそのガイドカテーテル内に挿入され、Ｘ線映像を観ながら患者の血管内を注意深く進められる。しぼんだ風船が血管内の狭窄部分に達すると、医師によりその風船は一回以上４−６気圧で約60秒間膨らませられる。膨らむことにより、風船は血栓を破壊して粉砕し、動脈壁の筋肉線維を完全に跳ね返る能力を超えて引き延ばす。この処置により血栓が除去されなくとも、血栓の粉砕と動脈壁の引き延ばしが血管内腔を増大し血流量を増加させる。
このような処置に伴う再狭窄には、血小板凝縮と接着、平滑筋細胞の増殖、血管内腔の狭窄化、血管拡張の制限、および血圧増大等の特徴がある。動脈内膜層の平滑筋細胞はこれら処置の２、３日以内に成長サイクルに入って数日内に増殖する（内膜肥厚化）との報告がある。
【０１５０】
平滑筋増殖を報告によればin vitroで抑制するとされる化合物は、in vivoで使用すると望ましくない副作用を発現するかも知れない。ヘパリンはそのような化合物の一例であって、in vitroでは平滑筋増殖を抑制すると報告されているが、in vivoで使用すると凝固阻害という副作用の可能性がある。
前述から明らかなように、平滑筋細胞の移動可能化と増殖を阻害する薬物の使用については解決すべき課題が多く存在する。例えば血管の外科的処置によって受けた外傷の後に続く血管平滑筋細胞の移動可能化と増殖による狭窄、再狭窄その他関連疾患を抑える方法または組成物の開発は極めて有利である。
本発明に従う化合物はこれら疾患の治療に効果的であることが期待される。
【０１５１】
腫瘍
WO 02/03983で議論されたように、癌治療のための新しいより効果的な化学療法剤の開発には細胞毒性、癌細胞の増殖、浸潤や転移等を含む様々な因子を検討する必要がある。慣用されている抗ガン剤は一般にはその細胞毒性にのみ基づいて同定されたものである。
ガンの進行は、腫瘍細胞群の中に選択的な成長性を有する細胞が生じた時に起こると考えられ、ガン進行の最終段階の一つは転移性表現型の出現である。
転移の間、腫瘍細胞は血管に浸潤して、循環している宿主の免疫防御に対抗して生き残り、原発腫瘍から離れた部位で滲出し、埋め込まれ、そして成長する。腫瘍細胞の近傍組織へと浸潤し他器官でコロニー形成する能力が、ガン関連死の主たる原因である。
【０１５２】
転移の語は、多数の表現型特質を包含し、これらは一緒になって多くの場合ガン死に至る臨床上の問題を生じさせる。該細胞は接着性と組織中の固定位置を失って隣接する部位へ移動し、浸潤と血管からの滲出の適応力を発展させ不自然な場所若しくは環境でも増殖する能力を獲得する。これらの成長パターンの変化は生化学的変化の蓄積を伴う。それは転移過程を促進する能力を有するものである。
今までのところ、転移カスケードに含まれる本質的なメカニズムについてはほとんど分かっていない。いくつかの場合においては、癌遺伝子の過剰発現のためにある種の腫瘍細胞の転移可能性が増幅されることはありそうである。該遺伝子は通常、種々の細胞機能、例えば分化、増殖、細胞移動、および情報伝達等を制御しているものである。さらに、情報伝達経路を調節する物質が腫瘍の転移行動を阻害し得ることが示され、表面関連効果を有する化合物、例えば、細胞膜を調節する化合物が転移に至る経過に含まれることが推測される。
【０１５３】
癌とは、不適当な組織蓄積の病気である。
このかく乱は、腫瘍組織の大部分が生命維持に関わる器官の機能を危うくした場合に、臨床上最も明らかである。
一般に思われていることとは反対に、ヒトの悪性疾患は通常急速な細胞増殖の病気ではない。実際、多くの一般ガン細胞は多くの通常組織の細胞よりもゆっくりと増殖する。ガンで死亡する多くの患者にとって命に関わる生命維持の必須器官における腫瘍細胞の蓄積はむしろゆっくりである。
化学療法剤は一つの特徴を共有する；これらは通常、正常細胞よりも腫瘍細胞を損傷させ殺すことについてより効果的である。しかし、これらが正常細胞をも傷つける事実は潜在的毒性を暗示する。
【０１５４】
現在使用されているほとんどすべての化学療法剤が、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成の前駆体または分裂細胞との条件でＤＮＡ合成に干渉する。このような薬物は循環細胞に対して最も効果的である。任意の単一薬物または組み合わせた薬物による治療の後の細胞死は複雑であって一つ以上の過程を包含することがあり得る。臨床で検出される腫瘍の多くは非循環細胞であるから、化学療法剤がガン根絶に常に有効とは限らないのは驚くに当たらない。
ガン治療の戦略は、腫瘍細胞を非循環の区画から循環の区画へとシフトさせるべきである。
【０１５５】
このシフトを促すいくつかの方法は、結合モダリティ治療の基礎を形成する。
外科手術は腫瘍サイズを減少させるために最もよく用いられ、こうして腫瘍細胞が細胞循環に再入するのを容易にする。原発腫瘍が完全に除去された後でも、異なる部位において微視的な転移が残存することがあり得る。その大きさが小さなため、微小転移は原則的に循環細胞からなる。
原発腫瘍の部位に残った細胞の少数もまた細胞循環に再入することがある。こうして、残存するガン細胞はしばしば化学療法剤の適用を受ける。単独の放射線療法若しくは化学療法もまた腫瘍の大部分を減少させ細胞を循環細胞区画へ補充するのに用いることができる。
【０１５６】
従って、併用薬療法は現在用いられる多くの化学療法の基本である。併用薬療法では、作用メカニズムと潜在的細胞毒性の異なる多くの薬物を使用する。
しかしながら、化学療法剤が通常、正常細胞よりも腫瘍細胞を損傷させ殺すことについてより効果的であっても、これらが正常細胞をも傷つける事実はその潜在的毒性を暗示する。化学療法をより効果的にするためには、患者が良好な生理学的状態になければならない。
ガン治療は、ガン細胞増殖や、体内の他の部位への転移によるガン細胞の播種、浸潤、ガン誘導の新血管形成を含む様々な因子の阻害、宿主免疫応答や細胞毒性の増強を必要とする。
【０１５７】
従来のガン化学療法剤はしばしばガン細胞に対する細胞毒性を基礎にして選択されてきた。しかしながら、ある種の抗ガン剤は患者の免疫系に対して逆効果を示す。残念ながら、従来の抗新生物剤の大多数は有効量と毒性量との間の余裕、即ち、治療係数が極めて低い。従って、浸潤性ガンの転移、進行又は成長を誘導する因子から保護するような、細胞毒性のないガン療法若しくは治療方法が開発できれば極めて有利である。
本発明は、本発明の脂肪酸アナログを使用してガン患者を治療し、原発性および転移性新生物を予防しおよび／または治療するような方法を目指すものである。
ガンの二つの本質的特徴は浸潤と転移である。一つの極端な例で、基底膜の微小浸潤は新生組織からガンへの移行を特徴づけ、他の極端な例で一般に転移は死を招く。
【０１５８】
原発腫瘍による下層結合組織への浸潤は段階的に進行し、腫瘍細胞により産生される種々の媒介物により促進される。基底膜に浸潤せず、上皮組織に止まっている腫瘍細胞は、上皮内ガンと呼ばれる。
一方、転移は、循環している腫瘍細胞が毛細血管中で粘着性リンパ球と血小板とともに捕捉され、腫瘍細胞膜が毛細血管上皮と相互作用して生じる。毛細血管の上皮接合部は引っ込んで、腫瘍細胞リガンドが上皮および基底膜上の受容体に結合する。
【０１５９】
その後、腫瘍細胞は下層基底膜の主たる成分であるIV型コラーゲンを分解するコラゲナーゼIVを放出する。毛細血管下部の結合組織への浸潤は糖タンパクのラミニンおよびフィブロネクチンとの結合と、マトリクスを分解するプロテアーゼの放出、および運動性および化学走性因子の分泌により支援を受ける。それから腫瘍細胞は増殖してトロンボキサンや凝血促進剤のような血小板凝集因子を合成し、細胞周辺にフィブリンコクーンの沈殿を誘導する。このようなコクーンが宿主免疫系の攻撃から微小浸潤を保護している。
【０１６０】
本発明の組成物および方法によって予防および／または治療されるガンには、限定はされないが、ヒト肉腫および癌腫、例えば癌腫、例えば結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性の、前骨髄球細胞の、骨髄単球性の、単球性の、赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄球（顆粒球）型白血病および慢性リンパ球性白血病）；真性赤血球増加症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病が含まれる。このような癌の具体例は以下に記載する。
【０１６１】
皮膚疾患
WO 02/26218で議論されているように、増殖性皮膚疾患は世界中に広がっていて、何百万もの人々と家畜を苦しめている。増殖性皮膚疾患は角化細胞の増殖又は分裂という特徴を有しており、また不完全な上皮分化と関連しているかも知れない。
乾癬は本発明が関わる増殖性皮膚疾患の中で最も深刻である。
乾癬は遺伝的な皮膚疾患であり生物学的な二つの特徴がある。ひとつは、加速化された不完全な分化に関連する上皮の深刻な過増殖である。二つ目は、表皮と真皮の両方に存在するＴリンパ球の増加を伴う顕著な炎症と、ある場合に伴う好中球の微小アブセス（abcess）形成である。乾癬の病的特徴の多くは上皮角化細胞の成長と成熟における変化であって、皮膚表面0.2mm以内で起こっている上皮細胞の増殖増加に帰せられる。
【０１６２】
乾癬病因の伝統的な研究は表皮の肥厚と増加した増殖に焦点をあててきた。通常の皮膚では、細胞が基底層から顆粒層を通過して移動するのに４−５週かかる。乾癬の病巣では、細胞の周期が短縮され、増殖可能な細胞の絶対数の増加および実際に分裂している細胞の割合の増加のために、その時間が１／７から１／１０に減少する。過増殖の現象もまた表現されるが実質上の程度が小さいので臨床的には乾癬患者の皮膚には含まれない。
乾癬に共通の形態である、尋常性乾癬は厚い銀鱗で覆われた境界の明瞭な紅斑で特徴付けられる。特徴的所見は同型の応答（Koebner現象）であって、新たな乾癬病巣が皮膚外傷の部位に生じる。
病巣はしばしば四肢伸側面に局在し、爪や頭皮もまた共通して含まれる。
【０１６３】
乾癬治療法における努力は、細胞分裂に対する直接的な作用と免疫応答を抑制する間接的な手法により、表皮の増殖速度を低下させることを目的とする。局所的な限られた乾癬に対してはコルチコステロイドの局所投与が外来患者に対して最も簡便な治療法である。
この方法によれば急速な改善が見られるが、有益な短期間での効力は限られていて、コルチコステロイドの慢性的な局所投与は推奨できない。慢性的な局所のコルチコステロイド療法から生じる副作用には、皮膚の萎縮、使用薬物に対する耐性発現（タキフィラキシー）、薬物投与中止後の病状の悪化等が含まれる。下垂体副腎系の抑制は強力な局所コルチコステロイド療法における潜在的かつ深刻な合併症であって、該薬物が体表面の大部分に適用され、閉鎖包帯で使用されている場合は特に問題である。
【０１６４】
レチノイド、特にエトレチネートは、単独またはＰＵＶＡと組み合わせて乾癬の有効な治療剤である。剥離性膿疱性型の乾癬においてはエトレチネートは特に有用である。しかしながら、レチノイドを投与した患者ではいくつかの主たる合併症を監視しなければならない。分類上、レチノイドは強力な催奇性物質であり、十分な避妊剤を用いていない、出産可能な年齢の女性には投与すべきでない。
エトレチネートは他のレチノイドと同様、コレステロール値とトリグリセリド値を上昇させ得る；従って食事の制限が必要かもしれない。加えて、エトレチネートは肝毒性を誘発するのでこの薬物の使用前および使用中は一定期間ごとに肝機能検査を行うべきである。
【０１６５】
異なる薬物の使用および乾癬のような皮膚増殖性疾患の治療に最近使用されている光化学療法に伴う副作用と合併症を考えると、皮膚増殖性疾患の症状を軽減するために角化細胞の増殖を阻害する新しい組成物および方法が必要である。
炎症および自己免疫疾患
WO02/43728で議論されているように、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、ＴＮＦ-αはサイトカインと呼ばれる多様な多機能タンパク群の例である。サイトカインとは、種々の細胞中に極めて低濃度で通常存在する、分泌された可溶性タンパクの一種である。リンパ球細胞、炎症性造血細胞およびその他、結合組織細胞（例えば
線維芽細胞、骨芽細胞）のような細胞がさまざまなサイトカインを分泌し、これらが細胞増殖、分化およびエフェクター機能を制御することにより、免疫、炎症、修復、および急性期の応答等を規制している。サイトカインの効力は特異的細胞型の高親和性受容体との結合によって媒介されている。
【０１６６】
重要なサイトカインとして、ヘルパーＴ細胞、Ｂ細胞、単球、マクロファージその他の細胞型により産生される35-40kDaペプチドのＩＬ-10がある。ＩＬ-10はin vitroでＩＬ-1やＴＮＦ-αのようなサイトカインの産生を抑制する能力が示されて免疫抑制作用を有する。
ＩＬ-10はまた他の炎症性サイトカインの活性化を抑制するので強い抗炎症作用を有している。
最近では、過剰なＩＬ-1やＴＮＦ-α産生で特徴付けられるある種の病気の治療のためＩＬ-10を投与することに関心が注がれている。そのような病気または症状としては、
人口装填関節移植の弛緩、炎症、糖尿病、ガン、移植片対宿主病、ウィルス・真菌・細菌感染、リポポリサッカライドのエンドトキシンショック、骨髄機能低下の病気、血小板減少、骨粗しょう症、脊椎関節症、ページェット病、炎症性腸疾患、関節炎、変形性関節症、（関節リウマチ、全身性エリテマトーデスおよび結合組織疾患）のような自己免疫疾患が含まれる。
【０１６７】
例えば、精製したＩＬ-10はin vitroである種のウィルス感染を抑制することが示された。US-A-5,665,345はヒト細胞中でＩＬ-10投与により、ヒト免疫不全ウィルス、レトロウィルス、およびカポシ肉腫の複製を阻害する方法を開示する
ＩＬ-10はまたある種のガンの治療に使用できることが示唆されている。US-A-5,570,190には急性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病の哺乳動物の治療のための外因性ＩＬ-10の投与が開示されている。ＩＬ-10は精製体または組替体のいずれを投与してもよいといわれ、急性白血病芽細胞の増殖を抑えると信じられている。
同様にＩＬ-10は重篤な結合免疫不全マウスにおいて骨髄転移を抑制することが示された。
【０１６８】
上記のＩＬ-1やＴＮＦ-αの過剰産生という特徴を有する症状の治療のための従来の研究は外因性のＩＬ-10精製体または組替体の静脈内投与に限られていた。ＩＬ-10はタンパクであるため、哺乳動物の静脈内に注入するのは困難である。タンパクはしばしば溶液中から浸出して静脈内投与セットのガラスやプラスチックと結合するからである。また、タンパクはしばしばデキストロースや食塩等の生理溶液と混合しても混じらなかったり沈殿したりする。加えて、ＩＬ-10の場合、経口や局所投与は不可能である。経口経路ではタンパクが胃腸管で分解されるので利用できない。
哺乳動物の病気予防および病気や症状の治療のために内因性のＩＬ-10産生を増強することについて、上記の研究はいずれも示唆を与えなかった。
さらに、ＩＬ-10はマクロファージおよびＴ細胞に対する強力な不活性化剤であって、その産生が十分でないことが様々な自己免疫や炎症性疾患に関係していることも知られている。
【０１６９】
この研究は健全な血液提供者からのＰＢＭＣにおいて、本化合物がＬＰＳおよびＰＨＡ刺激されたＩＬ-10産生を増強し、ＰＨＡ刺激されたＩＬ-2産生を抑制することを示す。このことはいくつかのことを含んでいる。最初に、この知見は、抗炎症サイトカインのＩＬ-10の産生増強と、炎症性サイトカインＩＬ-2の産生抑制の両方による本化合物の顕著な抗炎症作用を示唆する。二番目に、この知見は、本化合物が単球（即ち、ＬＰＳ刺激）およびリンパ球活性化（即ち、ＰＨＡ刺激）の両方を調節する可能性を示唆する。最後に、健全な血液提供者からのＰＢＭＣにおける本化合物のin vitro効果は、in vivoで増強された炎症活性化という特徴を有する様々な患者集団における状況を反映するのかもしれない。事実、ex vivoで活性化された健康な対照からのＰＢＭＣは、様々な炎症疾患の治療に関係する標的細胞を代表する
【０１７０】
加えて、或いは、本発明の化合物または組成物はWO-A-98/05635に掲げられた疾病の治療に有効である。参考までに、その一部を提供すると、ガン、炎症または炎症性疾患、皮膚科疾患、発熱、心血管効果、出血、凝固および急性期応答、悪液質、食欲、拒食症、急性感染、ＨＩＶ感染、ショック状態、移植片体宿主病、自己免疫病、再潅流傷害、髄膜炎、偏頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症、腫瘍成長、浸潤および蔓延、血管形成、転移、悪性腹水、悪性胸水、脳虚血、虚血性心疾患、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、動脈硬化、脳梗塞、脈管炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、歯周炎、歯肉炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水疱症、角膜潰瘍、網膜症、外科的創傷治癒、鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー、再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化、体内硬化症等である。
【０１７１】
加えて、或いは、本発明の化合物または組成物はWO-A-98/07859に掲げられた疾病の治療に有効である。参考までに、その一部を提供すると、サイトカイン、細胞増殖または分化作用；免疫抑制または免疫賦活作用（例えば、ヒト免疫不全ウィルス感染を含む免疫不全の治療、リンパ球成長の規制、ガンおよび多くの自己免疫病の治療、および移植拒絶反応の予防または腫瘍免疫の誘導等）；例えば、脊髄またはリンパ治療のような造血の規制；骨、軟骨、腱、靭帯および神経組織の成長促進、例えば創傷治癒や火傷、潰瘍、歯周病、神経変性等の治療；卵巣刺激ホルモンの活性化または阻害（受精率の調節）；化学走性／化学動性活性（即ち、特異的細胞型を傷害または感染部位へ移動させること）；止血および血栓溶解作用（例えば、血友病や脳梗塞の治療）；抗炎症作用（例えば、敗血症ショックやクローン病等の治療）；抗菌剤として；例えば代謝や挙動の調節剤；鎮痛剤として；特異的欠損病の治療；例えば乾癬の治療；ヒトまたは動物薬として、である。
【０１７２】
加えて、或いは、本発明の組成物はWO-A-98/09985に掲げられた疾病の治療に有効である。参考までに、その一部を提供すると、マクロファージ阻害およびＴ細胞阻害作用そして抗炎症作用；抗免疫作用、即ち、細胞性および／または体液性免疫作用に対する阻害作用であって、炎症と関連しない応答を含む；Ｔ細胞中で上方制御されたＦＡＳ受容体発現のみならず、マクロファージおよびＴ細胞が細胞外マトリクスおよびフィブロネクチンと接着する能力を阻害；望ましくない免疫反応と関節炎を含む炎症を阻害し、関節リウマチ、過敏症に関連する炎症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病およびその他の自己免疫病、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、アテローム硬化性心疾患、再潅流傷害、心不全、心筋梗塞、血管炎症性疾患、呼吸窮迫症候群またはその他の心肺病、消化性潰瘍関連炎症、潰瘍性大腸炎およびその他の消化器系疾患、
【０１７３】
肝線維症、肝硬変またはその他の肝臓疾患、甲状腺炎またはその他の分泌線疾患、糸球体腎炎またはその他の腎および泌尿器系疾患、耳炎またはその他の耳鼻咽喉疾患、皮膚炎その他の皮膚系疾患、歯周炎その他の歯科疾患、精巣炎その他の精巣上体精巣炎、不妊症、オーキダル（orchidal）外傷その他の免疫関連睾丸疾患、胎盤機能不全、胎盤不全、習慣流産、子癇、前子癇およびその他の免疫および／または炎症性関連婦人科疾患、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ブドウ膜網膜炎、視神経炎、例えば網膜炎または類嚢胞黄斑部浮腫のような眼球内炎症、交感性眼炎、強膜炎、網膜色素変性、変性眼底病の免疫および炎症性成分、眼外傷の炎症性成分、感染による眼内炎症、増殖性ガラス体網膜症、急性虚血性視神経症、例えば、緑内障ろ過手術に続く過剰瘢痕、眼内移植に対する免疫および／または炎症反応その他免疫および／または炎症性眼科疾患、
【０１７４】
自己免疫病、症状または障害に関連する炎症であって、中枢系またはその他任意の器官において免疫および／または炎症の抑制が有益なもの、パーキンソン病、パーキンソン病治療に伴う副作用および／または合併症、ＡＩＤＳ痴呆ＨＩＶ関連脳症、デヴィク(Devic)病、シデナム舞踏病、アルツハイマー病およびその他の中枢性変性病、症状または傷害、脳梗塞の炎症性要素、ポリオ後症候群、精神疾患の免疫および炎症性要素、脊髄炎、脳炎、亜急性硬化性全脳炎、脳脊髄炎、急性神経障害、亜急性神経障害、慢性神経障害、ギラン・バーレ症候群、シデナム舞踏病、重症筋無力症、脳擬似腫瘍、ダウン症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化、中枢性圧迫の炎症性要素、
【０１７５】
または中枢性外傷または中枢性感染、筋萎縮症または筋ジストロフィーの炎症性要素、中枢および末梢神経系の免疫および炎症関連疾患、症状または障害、外傷後の炎症、敗血症ショック、感染症、外科手術の副作用または合併症、骨髄移植またはその他の移植の合併症および／または副作用、遺伝子治療の炎症性および／または免疫系合併症および副作用、例えばウィルス・キャリアーによる感染またはＡＩＤＳ関連炎症によるもの、体液性および／または細胞性免疫応答を抑制すること、例えば、単球もしくは白血球の数を減少させて白血病のような単球もしくは白血球増殖性疾患を治療しまたは改善すること、天然または人工の細胞、組織、器官、例えば角膜、骨髄、レンズ、ペースメーカー、皮膚組織等を移植する場合における移植拒絶を治療しおとび／または予防することである。
【０１７６】
治療
ヒトまたはヒト以外の動物にとって有益となり得る任意の治療の適用が包含される。哺乳類の治療が特に好ましい。ヒトおよび獣医師による治療がいずれも本発明の範囲に含まれる。
治療は存在する症状に関するものであり、予防法となるかもしれない。それは成人、年少者、幼児、胎児、またはすでに述べた任意の部分（例えば、器官、組織、細胞、核酸分子）についてとなるかもしれない。
【０１７７】
治療において用いられる活性薬物は任意の適切な経路で適切な用量を投与することができる。用量は治療の性質により、治療される個々の年齢や症状等に応じて広範な範囲内で変化させることができ、医師が使用する最適の用量を最終的に判断する。しかしながら、いずれの特別な用量に拘束されることなく、本発明化合物の一日用量、１μgから１mg/kg体重は適切である。副作用が発現した場合は、臨床の実践に応じて用量の量および／または頻度を減少させることができる。
【０１７８】
多形／不整炭素
本発明の薬物は多形が存在し得る。
本発明の薬物はひとつまたはそれより多い不整炭素を有することがあり、従って二つまたはそれより多い立体異性体が存在し得る。また、薬物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合はシス(E)およびトランス(Z)異性体が存在し得る。本発明は薬物の個々の立体異性体を包含し、適切な場合にはその互変異性体をその混合物とともに包含する。
【０１７９】
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は慣用技術、即ち、薬物の立体異性体混合物または適切な塩もしくはその誘導体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ等により達成される。また、薬物化合物の個々のエナンチオマーは対応する光学活性中間体から、または分割により調製され、その分割は、例えば適切なキラル支持体を用いて対応するラセミ体のＨＰＬＣにより、或いは対応するラセミ体を適切な光学活性な酸若しくは塩基と反応させて形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により行うことができる。
【０１８０】
同位体置換体
本発明はまた、この薬物またはその薬学的に許容される塩の適切なすべての同位体置換体を包含する。本発明薬物またはその薬学的に許容される塩の同位体置換体とは、その少なくともひとつの原子が同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子とは異なる原子量を有する原子で置換されたものと定義される。薬物およびその薬学的に許容される塩に導入可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素が含まれ、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌがある。ある種の薬物およびその薬学的に許容される塩の同位体置換体、例えば、3Ｈや14Ｃのような放射性同位体が導入されたものは薬物の組織分布の研究等に有用である。トリチウム体、即ち3Ｈ体および炭素14置換体即ち、14Ｃ体はその調製と検出の容易さから特に好まれている。さらに、重水素、即ち2Ｈの置換体は代謝的により安定なことから、例えばin vivoの半減期が長くなる、必要な用量を少なくできる等治療上有利な点があり、ある種の状況下では特に好まれる。本発明の薬物およびその薬学的に許容される塩の同位体置換体は、慣用の製法に従い、適切な同位体置換試薬を用いて一般的に調製することができる。
【０１８１】
プロドラッグ
当業者であれば、本発明の薬物がプロドラッグから導かれることが理解できるであろう。プロドラッグとは、それ自身そのような薬学的作用を有するまたは有しないが、投与されると（経口でまたは非経口で）体内で生物学的な活性化（例えば代謝）を受けて薬学的作用を有する本発明化合物を形成するものである。プロドラッグの例としては、ある種の保護基を有していてそのような薬学的作用を有しないが、ある種の例においては、投与されると（経口でまたは非経口で）体内で代謝されて薬学的作用を有する本発明化合物を形成するものが含まれる。
【０１８２】
プロモエティ
「プロモエティ」と呼ばれるある種の部分構造が知られており、例えば「プロドラッグのデザイン」H.Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されていて（参考までに本願で引用する）、これで、該薬物の適切な官能基を置き換えることができる。このようなプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。
【０１８３】
誘導体
ここで用いられる「誘導体」または「誘導された」の語は、薬物の化学的修飾を含む。そのような化学的就職の実例としては水素をハロゲン、アルキル基、アシル基、またはアミノ基で置き換えることがある。
化学修飾
本発明のひとつの実施態様として化学修飾された薬物がある。
本発明薬物の化学修飾は薬物とその標的の間の水素結合相互作用、電荷相互作用、疎水性相互作用、ファンデアワールス相互作用、双極子相互作用等を増強または減少させる。
ある側面において、その同定された薬物は他の化合物の開発のモデル（例えば、鋳型として）機能し得る。
本発明は、続く実施例においてより詳細に記載する
【実施例】
【０１８４】
記述された脂肪酸を盛り込んだ本発明に係るホスホリピド、トリアシルグリセリドおよび他の脂質（天然物および非天然物）は、実施例で示された脂質を含み、ＴＴＡのような脂肪酸に似た治療上のおよび生物学的性質を示す。そこで、多くのホスホリピド、トリアシルグリセリドおよびその他のチオ脂肪酸誘導体を含む非天然脂質を合成した。その生物学的効果をＴＴＡ３と比較する（血漿脂質濃度および肝脂肪酸酸化について）ために雄性ウィスターラットを用いてin vivo試験を実施した。更なるin vivo試験を実施したが、そこでは静脈内投与を容易にするためＴＴＡおよびＴＴＡホスホリピドをリポソーム内に組み込んだ。
【０１８５】
１．脂肪酸の合成
本発明で使用する脂肪酸誘導体はＷＯ01/68502の教唆に従って合成することができる。
脂肪酸３および４の合成戦略をスキーム１に示す。最初に、ナトリウム・メトキシド存在下でチオ酢酸および臭化テトラデシルを縮合させ酸性化することにより、収率８２％でＴＴＡを無色固体として得ることができる。
【０１８６】
スキーム１ 
【化５２】
2005529969.tif 000054
(a) NaOMe, MeOH, r.t.,2d;その後,H+,82%; (b)PPh3, AcOH, 環流, 6d, 98%; (c) NaH, DMSO, その後オクタルデヒド, 0℃, 54%; (d)PBr3, ピリジン, Et20, 70%; (e) チオ酢酸, NaOMe, MeOH その後 化合物8,96%.
【０１８７】
cis-アルケンアナログ４の合成はホスホニウム塩６と1-オクタナールとのWittig反応により進行し、cis-アルケンアルコール７が得られる（収率59％）。該アルコールを臭素化し、続いてチオ酢酸二ナトリウム塩と反応させると目的の脂肪酸dＴＴＡ４が得られた（二工程の収率67％）。
Wittig反応におけるcis／trans選択性が確定しないため、cis選択性の高い方法を採用した（スキーム２）。即ち、酢酸エステル９をp-ＴｓＯＨで加水分解して、得られた一級アルコールをＴＨＰで保護し、Finkelsteinのハロゲン交換反応により臭素化部分をヨウ素体へと変換して三工程を通じて70％の高収率でヨウ素体１０を得た。
【０１８８】
in situでアルキニルリチウム１１を発生させヨウ素体１０と反応させると保護アルキニルアルコール１２が得られた（収率76％）。この段階で、cis選択的なリンドラー水素化によりアルケンを調製したが、当該水素化は円滑に進行し高収率であった（93％）。ＧＣ-ＭＳ分析によりcis部分の同質性が示された。該保護アルコールは一工程で臭素体８へと変換され、これを塩基の存在下でチオ酢酸と反応させると目的の脂肪酸４（dＴＴＡ）が収率74％（二工程）で得られた。
【０１８９】
スキーム２ 
【化５３】
2005529969.tif 000055
(a)p-TsOH, MeOH,Δ; (b)DHP, PPTS,CH2Cl2, r.t.; (c)NaI, アセトン, Δ,>70%(3工程); (d)n-BuLi, THF/HMPA, 0℃, その後2-(3-ヨードペントキシ)テトラヒドロピラン, 76%; (e)Lindlar触媒, H2, キノリン, ヘキサン, 93%; (f)PPh3Br2, PPh3, CH2Cl2, 0℃, 86%; (g) チオ酢酸, NaOMe, MeOH, その後 8, >85% 
【０１９０】
上記と同様の方法でアルキン類縁体５を調製した。10-ブロモデカン-1-オールをＴＨＰで保護して保護体１４を得た（収率74％）（スキーム３）。得られた臭素体１４をリチウム化アセチレンと反応させて末端アルキン１５を収率65％で得た。該アルキンをn-ブチルリチウムにより脱プロトン化して得られるリチウム体をＨＭＰＡの存在下でヨウ化エチルと反応させアルキル化アルキン１６を得た。脂肪酸４の合成と同様にして合成を完結させて目的とするtＴＴＡ５を総収率35％で得た。
【０１９１】
スキーム３ 
【化５４】
2005529969.tif 000056
(a)DHP, PPTS, CH2Cl2, r.t., 74%; (b)リチウムアセチリド, DMSO, 65%; (c)n-BuLi, THF/HMPA, EtI,0℃; (d)PPh3Br2, PPh3, CH2Cl2, 87%(2工程); (e)チオ酢酸, NaOMe, MeOH, その後17, 86% 
【０１９２】
２．ホスホリピド誘導体の合成
ホスファチジルコリン（ＰＣ）誘導体である1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（ＴＴＡ-ＰＣ、１８）の合成をスキーム４に示す。類縁体のdＴＴＡ-ＰＣ１９およびtＴＴＡ-ＰＣ２０も同様に合成された。
【０１９３】
【化５５】
2005529969.tif 000057
イミダゾール化脂肪酸のような活性化された脂肪酸によるsn-グリセロ-3-ホスホコリンのアシル化がホスファチジルコリン合成の一般法である。通常、ＤＭＳＯを溶媒としてＤＭＳＯアニオンの存在下で反応が行われる。ラセミ化は生じないと報告されている10。
【０１９４】
スキーム４ 
【化５６】
2005529969.tif 000058
(a)CDI, CHCl3 ; (b)GPC.CdCl2, DMSO, DBU; 5h, 56% 
【０１９５】
文献記載10の方法を少し変え、N,N'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いてＴＴＡ３をイミダゾール化した。sn-グリセロ-3-ホスホコリン（ＧＰＣ）をカドミウム（II）付加物として、ＤＢＵ（ラセミ化を防ぐため立体的に障害された塩基）の存在下で該イミダゾール体と反応させ、後処理して精製することにより目的のＴＴＡ-ＰＣ１８を56％収率で黄色がかったろう質状の固体として得た。同様にして、dＴＴＡ-ＰＣおよびtＴＴＡ-ＰＣ２０をそれぞれ収率65％および57％で得た。
ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）誘導体である1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（ＴＴＡ-ＰＥ、２１）の合成をスキーム４に示す。類縁体であるdＴＴＡ-ＰＥ２２およびtＴＴＡ-ＰＥ２３も同様にして合成した。
【０１９６】
【化５７】
2005529969.tif 000059
Wang,et al.の方法11を少し変更したため、ホスファチジルエタノールアミンからホスファチジルコリンへの酵素的ホスファチジル転移が必要となった。
【０１９７】
スキーム５ 
【化５８】
2005529969.tif 000060
(a)PLD, 30℃, pH6.5, 二層系, エタノールアミン, 4h, 94% 
【０１９８】
合成したＴＴＡ-ＰＣ１８から出発して、ＴＴＡ-ＰＥ２１が、過剰のエタノールアミンの存在下ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ）による酵素的ホスファチジル転移により黄白色のろう質状の固体として高収率（94％）で得られた。同様にして、dＴＴＡ-ＰＥ２２およびtＴＴＡ-ＰＥ２３もそれぞれ収率89％および86％で得られた。
トリアシルグリセリドであるＴＴＡ-ＴＡＧ２４、dＴＴＡ-ＴＡＧ２５およびtＴＴＡ-ＴＡＧ２６が、ＨＢＴＵ／ＤＭＡＰ縮合条件を用いてそれぞれＴＴＡ３、dＴＴＡ４およびtＴＴＡ５をグリセロールと縮合させることにより得られた。目的のトリグリセリドは高収率（例えば、ＴＴＡ-ＴＡＧ２４は収率85％）で得られた。
【０１９９】
【化５９】
2005529969.tif 000061
【０２００】
３．生物学的結果
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照のラットには0.5％ＣＭＣのみを与えた。ラットを犠牲にして、脂質低下効果、脂肪酸酸化の増加、ミトコンドリアの主要酵素であるカルニチンパルミトイル転移酵素-II、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoＡ合成酵素およびアシル-CoＡオキシダーゼを評価した。
【０２０１】
更なる試験として、雄性のウィスター系ラット（一群４匹）に対し、ＴＴＡ（60μmoleＴＴＡ）、ＴＴＡ-ＰＣ（50μmoleＴＴＡ）またはＴＴＡなし（ＤＭＰＣ）を含むリポソームを尾静脈より注入した。注入の、１．５時間後または３時間後にラットを死亡させ血漿を集めてトリアシルグリセロールおよびコレステロール濃度を決定した。
エステル化ＴＴＡの脂質低下効果
下記Table 1から分かるように、すべての処置群において血漿トリアシルグリセロール値およびコレステロール値が有意に減少した。最大減少（60％）はＴＴＡ-ＰＣによりもたらされ、これは非エステル化ＴＴＡよりも有意に血漿トリアシルグリセロール値を低下させた。
【０２０２】
Table 1：雄性ウィスターラットにおける血漿脂質に及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡの効果（mmol/L）
【表２】
2005529969.tif 000062
【０２０３】
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照には０．５％ＣＭＣのみを与えた。
ａ：対照（０．５％ＣＭＣ）に対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
ｂ：非エステル化ＴＴＡに対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
エステル化ＴＴＡによる肝脂質含有量の低下
【０２０４】
下記Table 2から分かるように、エステル化ＴＴＡの摂食は対照と比較して肝トリアシルグリセロール値を有意に減少させ、最大の低下（30％）はＴＴＡ-ＰＣによりもたらされた。これは、脂肪肝に関連する病理的状態に対する有益な効果を暗示している。
【０２０５】
Table 2：雄性ウィスターラットにおける肝トリアシルグリセロール含有量に及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡの効果（μmol/mgタンパク）
【表３】
2005529969.tif 000063
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照には０．５％ＣＭＣのみを与えた。
ａ：対照（０．５％ＣＭＣ）に対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
【０２０６】
エステル化ＴＴＡによる脂肪酸酸化の増加
脂肪酸の酸化はＴＴＡによる脂質低下効果を裏付ける重要な因子である。脂肪酸異化作用の増大はエステル化に供される脂肪酸の量を減少させ、それにより肝臓におけるＶＬＤＬの産生および分泌を低下させる。Table 3から分かるように、三つのすべての摂食は対照に比較してパルミトイル補酵素Ａの酸化を増加させ、ＴＴＡ-ＰＣは他の二つの処置よりもわずかに大きな効果を示した。
【０２０７】
Table 3：ラット肝ホモジネート中のパルミトイル-CoＡの酸化に及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡの効果
【表４】
2005529969.tif 000064
【０２０８】
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照には０．５％ＣＭＣのみを与えた。
ａ：対照（０．５％ＣＭＣ）に対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
エステル化ＴＴＡによりカルニチンパルミトイル転移酵素-IIの活性は増大する
【０２０９】
カルニチンパルミトイル転移酵素-IIはミトコンドリア内への脂肪酸の輸送に重要な酵素である。ＴＴＡによるＣＰＴ-II活性の上昇が、ＴＴＡによる脂肪酸酸化の増大の重要な因子であることが示されている。Table 4から、すべての処置がこの酵素活性を増大させることが分かるが、この増加は非エステル化ＴＴＡによる場合よりもＴＴＡ-ＰＣによるものが有意に大きかった。
【０２１０】
Table 4：ミトコンドリアのカルニチンパルミトイル転移酵素-IIに及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡの効果
【表５】
2005529969.tif 000065
【０２１１】
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照には０．５％ＣＭＣのみを与えた。
ａ：対照（０．５％ＣＭＣ）に対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
ｂ：非エステル化ＴＴＡに対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
【０２１２】
エステル化ＴＴＡにより3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoＡシンターゼ活性が増加する
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoＡシンターゼはミトコンドリアにおけるケトン体産生の律速酵素と考えられている。一般に、ケトン体の産生は脂肪酸の酸化とともに増加して、末梢組織のエネルギー産生の燃料を供給している。対照群に対してすべての処置群でこの酵素活性が実質的に上昇したがＴＴＡ-ＰＣ投与による活性上昇は非エステル化ＴＴＡ投与による場合よりも３倍大きかった（Table 5）。
【０２１３】
Table 5：ラット肝ホモジネート中の3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoＡシンターゼ活性に及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡの効果
【表６】
2005529969.tif 000066
【０２１４】
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照には０．５％ＣＭＣのみを与えた。
ａ：対照（０．５％ＣＭＣ）に対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
ｂ：非エステル化ＴＴＡに対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
脂肪酸アシル-CoＡ酸化酵素活性はエステル化ＴＴＡにより増加する
【０２１５】
脂肪酸アシル-CoＡ酸化酵素はげっ歯類における脂肪酸のペルオキシゾーム酸化の律速酵素である。そして、脂質異化作用制御における重要な転写因子であるＰＰＡＲαによって、遺伝子発現が制御を受けている多くの酵素のひとつである。この酵素は、ＰＰＡＲαのリガンド化合物の優れたマーカーであると考えられている。対照群と比較して処置群はすべて該酵素活性を増加させたが、ＴＴＡ-ＰＣ投与により上昇した活性は非エステル化ＴＴＡ投与による場合よりも有意に高かった（Table 6）。
【０２１６】
Table 6：ラット肝ホモジネート中の脂肪酸アシル-CoＡ酸化酵素活性に及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡの効果
【表７】
2005529969.tif 000067
【０２１７】
雄性のウィスター系ラット（一群４-５匹）に対し、ＴＴＡについて等モル用量（１mmole/day/kg体重）のＴＴＡ、ＴＴＡ-ＰＣまたはＴＴＡ-ＴＡＧを餌として６日間与えた。対照には０．５％ＣＭＣのみを与えた。
ａ：対照（０．５％ＣＭＣ）に対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
ｂ：非エステル化ＴＴＡに対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
【０２１８】
ＴＴＡおよびＰＣ-ＴＴＡのリポソーム製剤は血漿脂質を減少させる
ＴＴＡのリポソーム製剤化は他の溶液を静脈内注射した場合よりも高いＴＴＡ濃度を可能とする。ＴＴＡまたはＴＴＡ-ＰＣをリポソーム内に組み込んでＴＴＡを含まないＤＭＰＣリポソームと比較した。投与１．５時間後および３時間後に血漿中のトリアシルグリセロール値およびコレステロール値を測定すると、ＴＴＡおよびＰＣ-ＴＴＡのリポソーム内投与はＤＭＰＣに比較して血漿中のトリアシルグリセロール値およびコレステロール値を低下させ、その低下したトリアシルグリセロール値はＤＭＰＣ投与後の値よりも有意に低かった。
【０２１９】
Table 7：雄性ウィスター系ラットの血漿脂質に及ぼすエステル化および非エステル化ＴＴＡ含有リポソームの効果
【表８】
2005529969.tif 000068
【０２２０】
雄性のウィスター系ラット（一群４匹）尾静脈にＴＴＡ（60μmoleＴＴＡ）、ＴＴＡ-ＰＣ（50μmoleＴＴＡ）またはＴＴＡなし（ＤＭＰＣ／ＳＡ）を含むリポソームを注射した。1.5時間後または３時間後にラットを死亡させ血漿を集めてトリアシルグリセロール値およびコレステロール値を測定した。
ａ：ＤＭＰＣに対して有意に異なる、ｐ＜０．０５
【０２２１】
４．ディスカッション：生物学的効果
メタボリック症候群はインスリン感受性障害、血中脂質の異常（低いＨＤＬ、高いスモールデンスＬＤＬおよび遅延型の食後高脂血症を伴う高いＴＡＧ）、腹部肥満および高血圧によって特徴づけられる複雑な状態である。この状態は血漿脂肪酸値の上昇と骨格筋内のトリアシルグリセロール蓄積とつながっている。脂質代謝異常はこれら病気の進展の中心である。この代謝制御は複雑であって、広範な脂質代謝物、媒介物、種々の転写因子等により影響される。このことは理解を遙かに超える複雑な相互作用の存在を示している。
【０２２２】
肥満と２型糖尿病とのつながりは、過剰の体脂肪がインスリンの全身的応答性に与える逆効果による。その結果炭水化物と脂質の両方に対するインスリンの機能が損なわれて、代償的な高インスリン血症を誘導する。脂肪組織質量は、インスリン抵抗性および代謝症候群の発生およびその進展に対する主たる決定要因である。最も明らかな形態でのインスリン抵抗性は明らかな糖尿病を示すが、それほどひどくないインスリン抵抗性はメタボリック症候群（またはＸ症候群）と呼ばれる多くの因子の異常を伴う疾患をもたらす。適度の身体的な活動と体重の減少がインスリン感受性およびメタボリック症候群の症状を改良するという説得性のある証拠が存在する。これはまた、体脂肪質量の減少においても反映される。かくして、このことは脂肪組織の質量および骨格筋内のトリアシルグリセロール含量の減少および血漿脂肪酸値の低下がこれら脂質疾患に有益に作用してインスリン感受性を改良すると信じる強力な理由となる。
【０２２３】
メタボリック症候群は現在世界保健機関（ＷＨＯ）および米国国立コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）成人治療パネル（ＡＴＰIII）〔Curr Opin Lipidol, Vol.14(3),pp329-332〕の両方によって臨床上の存在として定義されている。世界保健機関の定義はグルコース耐性の障害または２型糖尿病、および／またはインスリン抵抗性、および腹部肥満、異常脂質血症、高血圧およびミクロアルブミン尿症から選択されるふたつを含む。一方、ＮＣＥＰの定義は、高い空腹時血漿グルコース値（6.0mmol/l）、高いトリアシルグリセリド濃度（＞1.6mmol/l）、低いＨＤＬコレステロール値（女性＜1.3mmol/l、男性＜1mmon/l）、高血圧（≧130/85mmHg）および腹部肥満〔腹部周囲＞102cm（男性）、88cm（女性）〕を含む。
【０２２４】
これら病気はその発生率と有病率がともに増加しつつあり（工業国および途上国ともに）、死亡率、罹患率、および個人、企業および社会が負担する医療費が増加しつつある。これらはしばしばいら立たしいほどに扱いが困難である。科学的視点からもこれら疾患はその起源および病理生物学において複雑でありほんの一部しか理解できていない。
過去５年間に肥満および２型糖尿病に対して画期的な新薬が導入された。２型糖尿病に対するロジグリタゾン（SmithKline Beechamのアバンディア）およびピオグリタゾン（Lillyのアクトス）であり、肥満に対するオルリスタット(Rocheのゼニカル)とシブトラミン(Knoll AGのメリディア)である。
【０２２５】
本発明化合物（ＴＴＡ-ＰＣおよびＴＴＡ-ＴＡＧ）が脂肪酸の酸化を増加させ血漿および肝臓中の脂質値を低下させることを示した。ＴＴＡとこれら新規脂質との構造上の関係およびこれらが通過すると想像される生物学的代謝経路の類似性から、本発明化合物は肥満、糖尿病、高インスリン血症、脂肪肝および高血圧の予防および／または治療に使用できると期待される。これら好適な効果はまた親脂肪酸類縁体のテトラデシルチオ酢酸について示された。これは、脂肪酸の酸化および血漿と肝脂肪について定性的に同様の効果を有する。ＴＴＡは高インスリン血症、高血糖、脂肪肝および肥満を改善することが示されている（ＷＯ 01/68582）。
【０２２６】
ＳまたはＳｅで置換された脂肪酸類縁体はヘテロ原子が存在するために抗酸化効果を有することが示された（ＷＯ 97/03663）。類似の分子構造を有するため、本発明化合物もまた抗酸化効果が期待され、低密度リポタンパクの酸化的修飾を阻害するかも知れない。
ＳおよびＳｅで置換された脂肪酸との分子構造上の類似性のために、本発明化合物はまた、テトラデシルチオ酢酸およびテトラデシルセレノ酢酸について示された（ＷＯ 02/43728）抗炎症作用を有することが期待される。
【０２２７】
動脈再狭窄とアテローム動脈硬化は関連するが類似しない。動脈再狭窄とは冠状動脈血管形成バルーンの使用後や血管壁へのステント挿入後の血管傷害に対する反応であって、炎症反応や酸化ストレスに関わる。それは修復過程であって、血管壁平滑筋細胞の増殖および移動により、更にはコラーゲンおよびコラーゲン架橋の量が変化して内腔狭窄を生じる。かくして、本発明化合物は動脈再狭窄の過程を阻害することが期待される。更には、炎症性疾患の予防および／または治療に有効（ＴＴＡについて、ＷＯ 02/43728参照）であることが期待される。
【０２２８】
更に、本発明化合物は他のヘテロ置換脂肪酸類縁体について示されているように、特定のガン細胞や平滑筋細胞の増殖を抑制することが期待される。従って、本発明化合物はケラチノサイトの分化抑制および増殖促進に関連する増殖性皮膚疾患の予防および／または治療に有効（ＴＴＡについて、ＷＯ 02/26218参照）であることが期待される。
更には、腫瘍成長の阻害に有効であり、腫瘍の転移阻害、即ち、二次腫瘍の形成阻害に使用できる（ＴＴＡについて、ＷＯ 02/03983参照）ことが期待される。
【０２２９】
化学実験
一般的方法
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2は五酸化リンを加えて蒸留した。他の溶媒は必要に応じて乾燥したものを購入した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はMerck-Kieselgel 60 F254アルミニウムで被覆したプレート上で実施し、ＵＶ、ヨウ素、酸性アンモニウムモリブデン(IV)、酸性エタノールバニリン、その他適切な試薬で検出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerck-Kieselgel 60（230-400メッシュ）を用いた。赤外スペクトルは岩塩板を用いてJasco FT/IR 620で記録した。質量スペクトルはBruker Esquire 3000、VG-7070BまたはJEOL SX-102で記録した。1Ｈ−および13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、同位体溶媒を内部参照（ＣＨＣｌ3、δH=7.26ppm）とし、Bruker DRX300、Advance 400 UltrashieldまたはJeol GX-270Qで測定した(s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、quin=quintet)。化学物質は特に記載のない限りSigma-AldrichまたはLancasterから購入した。ＦＣＣはシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーをいう。
【０２３０】
テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）３ 
【化６０】
2005529969.tif 000069
【０２３１】
チオ酢酸(3.32g、36.0mmol)をＭｅＯＨ(150ml)に溶解し、ＮａＯＭｅ(25%MeOH溶液、12g、0.08mol)、続いて臭化テトラデシルを加えて室温で48時間激しく撹拌した。混合物を水中に注ぎ、濃塩酸でpH２に酸性化しジエチルエーテルで抽出した。ＭｇＳ０4上で乾燥し減圧下で濃縮して得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）(25%EtOAc／ヘキサン−35%EtOAc／ヘキサン)で精製して３を無色固体として得た(8.6g、収率82%)。
【０２３２】
m.p.64-66℃(lit.65-67℃);
δH(300MHz,CDC13) 0.89(t, 3H, J6.7Hz), 1.27(m, 22H), 1.32(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.67(t, 2H, J7.4), 3.28(s, 2H); 
ＭＳ(FAB+)289(M+H)+,288M+;
ＨＲＭＳ:Found M+288.211823. Calc.for C16H3202S: M+288.212302.
【０２３３】
臭化(6-ヒドロキシヘキシル)トリフェニルホスホニウム６ 
【化６１】
2005529969.tif 000070
【０２３４】
6-ブロモ-l-ヘキサノール(5.0g、27.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(7.6g、28.2mmol)にアセトニトリル(100ml)を加えて６日間環流し、その後溶媒を減圧下に留去して粗生成物として６を得た(12.0g、収率98%)。
δH(300MHz,CDC13) 1.53(m, 4H), 1.69(m, 4H), 3.65(m, 2H), 3.73(m, 3H), 7.7-7.9(m, 15H).
【０２３５】
(Z)-6-テトラデセン-l-オール７ 
【化６２】
2005529969.tif 000071
【０２３６】
臭化(6-ヒドロキシヘキシル)トリフェニルホスホニウム６(0.5g、1.13mmol)を暖ＤＭＳＯ(3ml)に溶解し、氷冷したメチルスルフィニルメタニドイオン〔ＮａＨ(57mg、2.37mmol)およびＤＭＳＯ(1ml)を窒素下、70-75℃で80分間撹拌して調製〕のＴＨＦ溶液中に加えた。ホスホランの明るい黄色の溶液を室温で10分間撹拌し、その後オクタナール(0.159g、1.25mmol)を０℃で加えた。20分間撹拌した後、反応混合物を5mlのＨ2Ｏ中に注いで、エーテルで数回抽出した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し濃縮して得られた残渣をＦＣＣ(14%EtOAc／ヘキサン)で精製して７を得た(0.13g、収率54%、lit.60%)。
δH(270MHz,CDC13) 0.86 (3H, t, J6.5Hz), 1.10-1.43(16H, m), 1.55(2H, m), 2.00(4H, m), 3.6(2H, t, J6.5Hz), 5.3-5.4(2H, m).
【０２３７】
シス-l-ブロモ-テトラデカ-6-エン８ 
【化６３】
2005529969.tif 000072
【０２３８】
ジクロロメタン(100ml)中のアルコール７(115mg、0.541mmol)を０℃に冷却し、四臭化炭素(395mg、1.20mmol)、続いてトリフェニルホスフィン(312mg、1.20mmol)を加えて室温にまで加温し２時間撹拌した。反応混合物を水中で粉砕し、塩化メチレンで抽出して乾燥し（ＭｇＳＯ4）減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付しヘキサンで溶出して精製し、純粋な８を軽油として得た(105mg、0.381mmol、収率70%)。
δH(270MHz,CDC13) 0.87(3H, t, J6.1Hz), 1.1-1.65(14H, m), 1.85(2H, quin, J7.0), 2.03(4H, m), 3.4 (2H, t, J6.8), 5.35(4H, m); 
δC(67.5MHz,CDC13) 27.06, 27.32, 27.72, 27.91, 28.04, 28.96, 29.32, 29.37, 29.71, 29.83, 31.96, 32.82, 34.01, 129.31, 130.47.
【０２３９】
シス-テトラデカ-6-エニルチオ酢酸（ｄＴＴＡ）４ 
【化６４】
2005529969.tif 000073
【０２４０】
メタノール(20ml)中のチオ酢酸(35mg、0.38mmol)に対して、ナトリウムメトキシド(50mg、0.9144mmol)、続いてブロモ体８(105mg、0.381mmol)を加え室温で２日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し冷濃塩酸で酸性化した。水溶液をヘキサンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液；65-75%EtOAc／ヘキサンでグラディエント溶出）で精製し純粋な４を粘稠なオイルとして得た(105mg、0.367mmol、収率96%)。
【０２４１】
δH(270MHz,CDC13) 0.86(3H, t, J6.8), 1.35(14H, m), 1.60(2H, m), 2.00(4H, m), 2.65(2H, t, J7.4), 3.24(2H, s), 5.34(2H, m), 10.0(1H, br s); 
δC(67.5MHz,CDC13) 14.20, 22.76, 27.09, 27.31, 28.45, 28.89, 29.32, 29.35, 29.35, 29.83, 31.95, 32.82, 33.54, 129.44, 130.36, 176.77; 
ＭＳ(CI) 304(M+NH4)+; 
ＨＲＭＳ:Found [M+NH4]+304.230876. Calc. for C16H34NO2S:[M+NH4]+304.231026.
【０２４２】
2-(5-ヨードペンチルオキシ)テトラヒドロピラン１０ 
【化６５】
2005529969.tif 000074
【０２４３】
標記化合物１０は、BestmannとGunawardenaの方法10を用いて、5-ブロモペンチルアセテート９から３工程で合成した。即ち、９(58.8g、0.281mol)より純粋なヨウ素体１０を得た(54.7g、0.183mol、収率65%)。
δH(270MHz,CDC13) 1.40-1.90(12H, m), 3.17(2H, t, J6.9), 3.30-3.55(2H, m), 3.69-3.90(2H, m), 4.55(1H, m);
δC(67.5MHz,CDC13) 7.05, 19.75, 25.54, 27.38, 28.74, 30.82, 33.42, 62.47, 67.28, 69.65, 73.45, 98.97, 116.07;
ＭＳ(EI) 297(M-H)+;
ＨＲＭＳ: Found [M-H]+297.034067. Calc. for C10Hl802I:[M-H]+297.035157.
【０２４４】
2-テトラデカ-6-イニルオキシ-テトラヒドロピラン１２ 
【化６６】
2005529969.tif 000075
【０２４５】
ＴＨＦ(20ml)中の1-ノニン(1.0g、8.06mmol)に０℃でn-ＢｕＬｉ(1.7Mヘキサン溶液、6.6ml、0.011mmol)を加え、得られた黄白色溶液を15分間撹拌した。その後、ＨＭＰＡを加えて該混合物を更に０℃で15分間撹拌した。暗黄色／オレンジ色となった溶液に０℃でヨウ素体１０(3.6g、0.0121mol)を加えると、直ちに変色して明るい黄色となった。
この明るい黄色の溶液を室温で終夜撹拌し、水中で粉砕してヘキサンで抽出した。ヘキサン抽出液をよく水洗して乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、明るい黄色の残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出；8.5%EtOAc／ヘキサン）で精製して純粋な１２を得た(1.6g、収率70%)。
【０２４６】
δH(270MHz,CDC13) 0.86(3H, t, J6.2), 1.15-1.85(13H, m), 2.11(4H, m), 3.30-3.55(2H, m), 3.69-3.90(2H, m), 4.56(1H, m);
δC(67.5MHz,CDC13) 14.17, 18.82, 18.82, 19.74, 22.71, 25.57, 25.57, 28.91, 28.91, 29.08, 29.24, 29.38, 30.49, 30.84, 31.84, 62.40, 62.40, 67.57, 67.57, 98.90. 
ＭＳ(EI) 295(M+H)+; 
ＨＲＭＳ: Found 295.2616[M+H]+. Calc. for C19H35O2 : 295.263706[M+H]+.
【０２４７】
シス-1-ブロモテトラデカ-6-エン８ 
【化６７】
2005529969.tif 000076
【０２４８】
アルキン１２(150mg、0.509mmol)、キノリン(0.18ml、1.50mmol)およびLindlar触媒の混合物(5%Pd/炭酸カルシウム(wt%)、鉛で被毒、100mg)をＨ2雰囲気下（風船圧）、室温で３時間撹拌した。固体残渣をセライトで濾過し、固体を水洗して濾液をヘキサンで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下に濃縮して粗な未精製残渣を得た。該残渣を０℃でジクロロメタンに溶解し、トリフェニルホスフィン(52mg、0.20mmol)、続いてトリフェニルホスフィンジブロミド(236mg、0.56mmol)を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。それから、該混合物を10%炭酸カルシウム水溶液、水で洗浄し乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濃縮して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出；ヘキサン）で精製して純粋な８を得た(収率81%)。
【０２４９】
δH(270MHz,CDC13) 0.87(3H, t, J6.1Hz), 1.1-1.65(14H,m), 1.85(2H, quin, J7.0), 2.03(4H,m), 3.4(2H, t, J6.8), 5.35(4H, m);
δC(67.5MHz,CDC13) 27.06, 27.32, 27.72, 27.91, 28.04, 28.96, 29.32, 29.37, 29.71, 29.83, 31.96, 32.82, 34.01, 129.31, 130.47.
【０２５０】
2-(10-ブロモデシルオキシ)テトラヒドロピラン１４ 
【化６８】
2005529969.tif 000077
【０２５１】
無水塩化メチレン（100ml）中の1-ブロモデカン-1-オール１３(5.0g、21.1mmol)を０℃に冷却し、ジヒドロピラン（2.14g、25.4mmol）およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム（0.1g、触媒量）を加えて室温で８時間撹拌した。10%ＮａＨＣＯ3で反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水および水で洗浄し無水ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られたオイルをＦＣＣ（溶出；4-8%Et2O／ヘキサン）で精製した。純粋な１４を粘稠なオイルとして得た（5.0g、15.5mmol、収率73%）。
δH(270MHz,CDC13) 1.27-1.91(22H, m), 3.36(2H, t, J6.9Hz), 3.34-3.90(4H, m), 4.55(1H, m)；
ＭＳ(FAB+)321M+；
ＨＲＭＳ；Found 319.127007[M-H]+. Calc. for C15H28BrO2 : 319.127267[M-H]+.
【０２５２】
2-(ドデカ-11-イニル-1-オキシ)テトラヒドロピラン１５ 
【化６９】
2005529969.tif 000078
【０２５３】
乾燥したＮ2雰囲気下で冷却したリチウムアセチリド(1.47g、15.2mmol)に無水ＤＭＳＯ(15ml)を加えた。混合物を５℃で10分間撹拌してから、１４(3g、11.3mmol)をＤＭＳＯ(4ml)に溶解して滴下した。得られた混合物を５℃で３時間撹拌しその後室温にまで加温して終夜撹拌した。氷水を加えて反応を停止させ、エーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を数回水洗し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ＦＣＣ（4%EtOAc／ヘキサン）で精製して純粋な１５を得た（1.95g、収率65%）。
δH(270MHz,CDC13) 1.20-1.50(12H, m), 1.50-1.88(10H, m), 1.95(1H, t, J2.6Hz), 2.19(2H, dt, J2.6,7.0Hz), 3.35-3.92(4H, m), 4.58(1H, m);
ＨＲＭＳ: Found 267.231735[M+H]+. Calc. for C17H31O2 : 267.232406[M+H]+.
【０２５４】
2-テトラデカ-11-イニルオキシテトラヒドロピラン１６ 
【化７０】
2005529969.tif 000079
【０２５５】
アルキン１２と同様の方法によりアルキン１６を合成した。末端アルキン１５(5.09g、0.0191mol)およびヨウ化エチル（5.46g、0.031mol）より粗１６を得たが、これは精製することなく次の工程、即ち臭化物１７の合成に供した。
【０２５６】
14-ブロモテトラデカ-3-イン１７ 
【化７１】
2005529969.tif 000080
【０２５７】
ジクロロメタン(150ml)中でアルキニルエーテル１６(5.62g、0.0191mol)を０℃に冷却し、四臭化炭素(8.23g、0.0248mol)続いてトリフェニルホスフィン(13g、0.050mol)を加えて、室温で５時間撹拌した。溶液をシリカゲルで処理し、減圧ケニ溶媒を除去して乾燥した残渣をフラッシュカラムに付した。ヘキサンで溶出し純粋なブロミド１７を得た(１５からの収率87%)。
δH(270MHz,CDC13) 1.10(3H, t, J7.4), 1.27-1.54(14H, m), 1.84(2H, quin, J7.3), 2.15(4H, m), 3.40(2H, t, J6.8);
δC(100MHz,CDC13) 12.82, 14.79, 27.28, 29.23, 29.26, 29.4, 29.53, 29.80, 29.80, 30.11, 33.04, 79.96(quartenary), 82.00(quartenary).
【０２５８】
テトラデカ-11-イニルチオ酢酸（tＴＴＡ）５ 
【化７２】
2005529969.tif 000081
【０２５９】
化合物３および４と同様にして酸５を合成した。臭化物１７(4.4g、15.98mmol)とチオ酢酸(1.5g、16.2mmol)から粗な酸が得られ、これをヘキサンから結晶化させて純粋な酸５を白色固体として得た(3.90g、収率86%)。
δH(270MHz,CDC13) 1.10(3H, t, J7.30), 1.20-1.50(14H), 1.60(2H, m), 2.15(4H, m), 2.6482H, t, J7.309, 3.25(2H, s), 11.0(1H, br s);
δC(67.5MHz,CDC13) 12.49, 14.47, 18.80, 28.80, 28.95, 28.95, 29.21, 29.21, 29.21, 32.88, 33.56, 79.82, 81.80, 176.51;
ＭＳ(CI)302[M+NH4]+；
ＨＲＭＳ；Found 302.214964[M+NH4]+. Calc. for C16H32NO2S:302.215376[M+NH4]+.
【０２６０】
1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(ＴＴＡ−ＰＣ、１８）
【化７３】
2005529969.tif 000082
【０２６１】
ＴＴＡ３(231mg、0.80mmol)を無水ＣＨＣｌ3(5ml)に溶解し撹拌しながらＮ2雰囲気下でN,N-カルボニルジイミダゾール(CDI;162mg、1.00mmol)を加えた。一方、sn-グリセロ-3-ホスホコリン:塩化カドミウム(II)付加物(GPC; 137mg、0.30mmol、1当量)を少し加熱しながらＤＭＳＯ(5 ml)に溶解し、これにＤＢＵ(120μl、0.80mmol)を加えた。カニューレと追加のＣＨＣｌ3(2 ml)を用いて上記ＣＨＣｌ3溶液をこのＤＭＳＯ溶液に加えた。７時間後、該反応混合液を0.1M酢酸(20 ml)で中和しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ(2:1)混合溶媒(全体量150ml)で抽出し、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ(1:1)混合溶媒（100mlから250mlへ段階的に５回以上洗浄）で洗浄した。洗浄の都度、逆抽出を行った。得られた有機層を合一して、減圧下で濃縮し、ベンゼン中で共沸により水とメタノールを除去した。橙褐色の粘性油状残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｈ2０＝77.54:20.23:2.23）で精製し、ＴＴＡ−ＰＣ１８を灰白色のワックス状固体として得た(135mg、収率56%)。
【０２６２】
Ｒf0.33[CH2Cl2:MeOH:H2O, 65:25:4];
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)δH0.82(6H, t, J=6.5Hz,2CH2CH3), 1.15-1.39(44H, 2m, 22CH2), 1.47-1.65(4H, m, 2CH2CH3), 2.54-2.61(4H, 2xt, J=7.2Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.20および3.23(2x1H, 2s, 2CH2SCH2C02), 3.34(9H, s, N(CH3)3), 3.59-3.67(2H, m,CH2N(CH3)3), 3.87-3.98(2H, m, グリセロール-C3-Hab), 4.07-4.15(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=7.8Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.26-4.33(2H, m, CH2CH2N(CH3)3), 4.34-4.39(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=2.5Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.13-5.22(1H, m, グリセロール-C2-H);
【０２６３】
13Ｃ-ＮＭＲ(67.5MHz,CDC13)δC170.44, 170.19(2CO), 71.66(d, JCP=7.74Hz, POCH2CHCH2), 66.30(d, JCP=4.67Hz, POCH2CH2N(CH3)3), 63.63(POCH2CHCH2), 63.28(d, JCP=25.2Hz, POCH2[グリセロール]), 59.38(d, JCP=21.2Hz, POCH2[コリン]), 54.42(N(CH3)3), 33.66, 33.50, 32.80, 32.73, 29.77(40xCH2), 29.43, 28.91, 28.89, 28.89, 22.75, 14.18(2CH3);
m/z(FAB+)820([M+Na]+), 798([M+H]+);
ＨＲＭＳ: Calculated for C40H81NO8PS2:798.514126. Found:798.510895([M+H]+).
【０２６４】
1,2-ジ(シス-テトラデカ-6-エニルチオアセチル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(dＴＴＡ-ＰＣ,１９) 
【化７４】
2005529969.tif 000083
【０２６５】
dＴＴＡ４(229mg、0.80mmol)を無水ＣＨＣｌ3(5ml)に溶解し、Ｎ2雰囲気下で撹拌しながらN,N-カルボニルジイミダゾール(CDI;162mg、1.00mmol)を加えた。一方、sn-グリセロ-3-ホスホコリン:塩化カドミウム(II)付加物(GPC; 137mg、0.30mmol、1当量)を少し加熱しながらＤＭＳＯ(5ml)に溶解し、これにＤＢＵ(120μl、0.80mmol)を加えた。カニューレと追加のＣＨＣｌ3(2ml)を用いて上記ＣＨＣｌ3溶液をこのＤＭＳＯ溶液に加えた。７時間後、該反応混合液を0.1M酢酸(20ml)で中和しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ(2:1)混合溶媒(全体量150ml)で抽出し、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ(1:1)混合溶媒（100mlから250mlへ段階的に５回以上洗浄）で洗浄した。洗浄の都度、逆抽出を行った。得られた有機層を合一して、減圧下で濃縮し、ベンゼン中で共沸により水とメタノールを除去した。橙褐色の粘性油状残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｈ2０＝77.54:20.23:2.23）で精製し、dＴＴＡ-ＰＣ１９を灰白色のワックス状固体として得た(155mg、収率65%)。
【０２６６】
Ｒf0.33[CH2Cl2:MeOH:H2O, 65:25:4];
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)δH 0.82(6H, t, J=6.5Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.39(28H, 2m, 14CH2), 1.47-1.65(4H, m, 2CH2CH3), 1.92-2.07(8H, m, 2CH2CH=CHCH2), 2.54-2.61(4H, 2xt, J=7.2Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.2および3.23(2x1H, 2s, 2CH2SCH2C02), 3.34(9H, s, N(CH3)3), 3.59-3.67(2H, m, CH2N(CH3)3), 3.87-3.98(2H, m, glycerol-C3-Ha,b), 4.07-4.15(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=7.8Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.26-4.33(2H, m, CH2CH2N(CH3)3), 4.34-4.39(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=2.5Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.13-5.27(1H, m, グリセロール-C2-H), 5.25-5.38(4H, m, 2CH=CH);
【０２６７】
13Ｃ-ＮＭＲ(67.5MHz,CDC13)δC 170.36, 170.09(2CO), 130.29, 129.38(2C=C), 71.58(d, JCP=7.74Hz, POCH2CHCH2), 66.30(d, JCP=4.67Hz, POCH2CH2N(CH3)3), 63.63(POCH2CHCH2), 63.16(d, JCP=25.2Hz, POCH2[グリセロール]), 59.38(d, JCP=21.2Hz, POCH2[コリン]), 54.42(N(CH3)3), 33.60, 33.46, 32.72, 32.64, 31.91, 29.77, 29.40, 29.32, 29.28, 28.96, 28.47, 27.29, 27.11, 22.75, 14.18(2CH3); 
m/z (FAB+) 816([M+Na]+), 794([M+H]+) ; 
ＨＲＭＳ: Calculated for C40H77NO8PS2 :794.482826. Found:794.480957([M+H]+). 
【０２６８】
1,2-ジ(テトラデカ-11-イニルチオアセトイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(tＴＴＡ-ＰＣ,２０) 
【化７５】
2005529969.tif 000084
【０２６９】
tＴＴＡ５(228mg、0.80mmol)を無水ＣＨＣｌ3(5ml)に溶解し、Ｎ2雰囲気下で撹拌しながらN,N-カルボニルジイミダゾール(CDI;162mg、1.00mmol)を加えた。一方、sn-グリセロ-3-ホスホコリン:塩化カドミウム(II)付加物(GPC; 137mg、0.30mmol、1当量)を少し加熱しながらＤＭＳＯ(5ml)に溶解し、これにＤＢＵ(120μl、0.80mmol)を加えた。カニューレと追加のＣＨＣｌ3(2ml)を用いて上記ＣＨＣｌ3溶液をこのＤＭＳＯ溶液に加えた。７時間後、該反応混合液を0.1M酢酸(20ml)で中和しＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ(2:1)混合溶媒(全体量150ml)で抽出し、Ｈ2Ｏ：ＭｅＯＨ(1:1)混合溶媒（100mlから250mlへ段階的に５回以上洗浄）で洗浄した。洗浄の都度、逆抽出を行った。得られた有機層を合一して、減圧下で濃縮し、ベンゼン中で共沸により水とメタノールを除去した。橙褐色の粘性油状残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：Ｈ2０＝77.54:20.23:2.23）で精製し、tＴＴＡ-ＰＣ,２０を灰白色のワックス状固体として得た(135mg、収率57%)。
【０２７０】
Ｒf0.33[CH2Cl2:MeOH:H2O, 65:25:4];
1Ｈ-ＮＭＲ(270MHz,CDCl3)δH 1.09(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.60(32H, m, 16CH2), 2.0-2.17(CH2C≡CCH2), 2.56(4H, 2xt, J=7.2Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.20 3.23(2x1H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 3.34(9H, s, N), 3.59-3.67(2H, m, CH2N(CH3)3), 3.87-3.98(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 4.07-4.15(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=7.8Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.26-4.33(2H, m, CH2CH2N(CH3)3), 4.34-4.39(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=2.5Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.13-5.27(1H, m, グリセロール-C2-H);
【０２７１】
13Ｃ-ＮＭＲ(67.5MHz,CDC13)δC 170.36, 170.09(2CO), 81.6および79.58(2C≡C), 71.61(d, JCP=7.74Hz, POCH2CHCH2), 66.35(d, JCP=4.67Hz, POCH2CH2N(CH3)3), 63.65(POCH2CHCH2), 63.22(d, JCP=25.2Hz, POCH2[グリセロール]), 59.33(d, JCP=21.2Hz, POCH2[コリン]), 54.47(N(CH3)3), 33.64, 33.50, 32.79, 32.72, 29.56, 29.56, 29.32, 29.21, 29.21, 29.03, 28.92, 28.87, 18.76, 14. 45, 12.46(2CH3); 
m/z (FAB+) 812([M+Na]+), 790([M+H]+); 
ＨＲＭＳ: Calculated for C40H73NO8PS2:790.451526. Found:790.453156([M+H]+). 
【０２７２】
1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ＴＴＡ-ＰＥ,２１) 
【化７６】
2005529969.tif 000085
【０２７３】
エタノールアミン(91μl、1.50mmol、6当量)を100mMＮａＯＡｃ/50mMＣａＣｌ2緩衝液(0.625ml、pH6.5に酢酸で調節)に溶解し、１８(135mg、0.169mmol、1当量)をＣＨＣｌ3(5ml)に溶解した溶液に30℃で撹拌しながら加えた。この二層系溶液にＰＬＤ（310単位、上記緩衝液440μl、pH6.5）を加えて反応混合物を30℃で３時間撹拌した。更にＰＬＤ(35単位)を追加した。10時間後、水層を15mlに希釈して、有機物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ混合液(2:1)で抽出した(30ml x 3)。有機層を合一して水洗し(15ml)、減圧下に濃縮して残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2:MeOH:H20, 77.54:20.23:2.23]で精製した。標記化合物２１を黄白色のワックス状固体として得た(120mg、収率94%)。
【０２７４】
Ｒf0.32[CH2Cl2:MeOH:H2O, 65:25:4];
1Ｈ-ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δH 0.85(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.41(44H, 2m, 22CH2), 1.50-1.62(4H, m, 2CH2CH3), 2.58(4H, 2t, J=6.9Hz, 2(CH2SCH2CO2)), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.24(2H, 2s, 2CH2SCH2C02), 3.85-3.91(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 3.97-4.05(2H, m, CH2CH2NH3), 4.09-4.14(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.4Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.30-4.35(1H, dd, 2J=11.8Hz, 3J=2.6Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.14-5.20(1H, m, グリセロール-C2-H), 8.20-8.60(br s, NH3); 
【０２７５】
13Ｃ-ＮＭＲ(400MHz,CDC13)δC 170.29, 170.13(2CO), 71.28(d, JCP=27.6Hz, POCH2CHCH2), 63.73(d, JCP=22.0Hz, POCH2[グリセロール]), 63.25(POCH2CHCH2), 62.40(m, POCH2[コリン]), 40.49(CH2NH3), 33.59, 33.42, 32.81, 32.75, 32.01, 29.81(14CH2), 29.46, 29.09, 28.97, 28.93, 22.77, 14.19.
【０２７６】
1,2-ジ(シス-テトラデカ-6-エニルチオアセトイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(dＴＴＡ-ＰＥ,２２) 
【化７７】
2005529969.tif 000086
【０２７７】
エタノールアミン(91μl、1.50mmol、6当量)を100mMＮａＯＡｃ/50mMＣａＣｌ2緩衝液(0.625ml、pH6.5に酢酸で調節)に溶解し、１９(188mg、0.237mmol、1当量)をＣＨＣｌ3(5ml)に溶解した溶液に30℃で撹拌しながら加えた。この二層系溶液にＰＬＤ（250単位、上記緩衝液440μl、pH6.5）を加えて反応混合物を30℃で３時間撹拌した。更にＰＬＤ(35単位)を追加した。10時間後、水層を15mlに希釈して、有機物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ混合液(2:1)で抽出した(30ml x 3)。有機層を合一して水洗し(15ml)、減圧下に濃縮して残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2:MeOH:H20, 77.54:20.23:2.23]で精製した。標記化合物２２を黄白色のワックス状固体として得た(158mg、収率89%)。
【０２７８】
Ｒf0.32[CH2Cl2:MeOH:H2O, 65:25:4];
1Ｈ-ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δH 0.85(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.41(36H, 2m, 18CH2), 1.50-1.62(4H, m, 2CH2CH3) 1.90-1.21(8H, m, 2CH2CH=CHCH2), 2.58(4H, 2t, J=6.9Hz, 2CH2SCH2C02), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.24(2H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 9Hz, 2CH2SCH2CO2), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.24(2H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 3.85-3.91(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 3.97-4.05(2H, m, CH2CH2NH3), 4.09-4.14(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.4Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.30-4.35(1H, dd, 2J=11.8Hz, 3J=2.6Hz, グリセロール-C1-Ha), 5.14-5.20(1H, m, グリセロール-C2-H), 5.22-5.32(4H, m, 2CH=CH), 8.20-8.60(br s, NH3); 
【０２７９】
13Ｃ-ＮＭＲ(400MHz,CDC13)δC 170.28, 170.11(2CO),130.29, 129.41(2C=C), 71.28(d, JCP=27.6Hz, POCH2CHCH2), 63.73(m, POCH2[グリセロール]), 63.25(POCH2CHCH2), 62.40(m, POCH2 [コリン]), 40.49(CH2NH3), 33.58, 33.41, 32.72, 32.67, 31.94, 29.82, 29.46, 29.35, 29.31, 28.99, 28.55, 28.52, 27.32, 27.16, 22.75, 14.18(2CH3);
m/z(FAB+) 748([M+Na]+), 770([M+H]+); 
ＨＲＭＳ: Calculated for C37H67NO8PS2:748.404576. Found:748.404526([M+H]+). 
【０２８０】
1,2-ジ(テトラデカ-1l-イニルチオアセトイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(tＴＴＡ-ＰＥ,２３) 
【化７８】
2005529969.tif 000087
【０２８１】
エタノールアミン(91μl、1.50mmol、6当量)を100mMＮａＯＡｃ/50mMＣａＣｌ2緩衝液(0.625ml、pH6.5に酢酸で調節)に溶解し、２０(185mg、0.234mmol、1当量)をＣＨＣｌ3(5ml)に溶解した溶液に30℃で撹拌しながら加えた。この二層系溶液にＰＬＤ（250単位、上記緩衝液440μl、pH6.5）を加えて反応混合物を30℃で３時間撹拌した。更にＰＬＤ(35単位)を追加した。10時間後、水層を15mlに希釈して、有機物をＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ混合液(2:1)で抽出した(30ml x 3)。有機層を合一して水洗し(15ml)、減圧下に濃縮して残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー[CH2Cl2:MeOH:H20, 77.54:20.23:2.23]で精製した。標記化合物２３を黄白色のワックス状固体として得た(151mg、収率86%)。
【０２８２】
Ｒf0.32[CH2Cl2:MeOH:H2O, 65:25:4];
1Ｈ-ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δH 1.09(6H, t, J=6.9Hz, 2CH2CH3), 1.15-1.60(32H, m, 8CH2), 2.0-2.17(CH2C≡CCH2), 2.56(4H, 2 x t, J=7.2Hz, 2CH2SCH2C02), 3.05-3.13(2H, m, CH2NH3), 3.20および3.23(2 x 1H, 2s, 2CH2SCH2CO2), 3.85-3.91(2H, m, グリセロール-C3-Ha,b), 3.97-4.05(2H, m, CH2CH2NH3), 4.09-4.14(1H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.4Hz, グリセロール-C1-Hb), 4.30-4.35(1H, m, グリセロール-C1-Ha), 5.14-5.20(1H, m, グリセロール-C2-H), 8.20-8.60(br s, NH3);
【０２８３】
13Ｃ-ＮＭＲ(67.5MHz,CDC13)δC 170.27, 170.11(2CO), 81.60および79.58(2C≡C), 71.28(d, JCP=27.6Hz, POCH2CHCH2), 63.70(d, JCP=22.0Hz, POCH2[グリセロール]), 63.22(POCH2CHCH2), 62.35(m, POCH2[コリン]), 40.47(CH2NH3), 33.58, 33.41, 32.78, 32.72, 29.61(3CH2), 29.56, 29.37, 29.23(3CH2), 29.04, 28.95(2CH2), 28.88, 18.79, 14.45, 12.47(2CH3).
【０２８４】
1,2.3-トリテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロール(ＴＴＡ-ＴＡＧ,２４) 
【化７９】
2005529969.tif 000088
【０２８５】
ＴＴＡ３(5.00g、17.00mmol)をＣＨＣｌ3(120ml)に溶解し、Ｎ2雰囲気下で撹拌しながら、ジメチルアミノピリジン(2.08g、17.00mmol)、2-(1H-ベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU;6.45g、17.00mmol)およびグリセロール(0.45g、4.95mmol)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を７％クエン酸溶液で洗浄し有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。固体残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー[Et2O:ヘキサン,1:5]で精製しＴＴＡ-ＴＡＧ２４を白色固体として得た(3.80g、収率85%)。
【０２８６】
Ｒf0.35[Et20:ヘキサン, 1:5];
1Ｈ-ＮＭＲ(400MHz,CDCl3)δH 0.88(9H, t, J=6.0Hz, 3CH2CH3), 1.23-1.41(66H, 2m, 33CH2), 1.55-1.63(6H, m, 3CH2CH3), 2.62(4H, t, J=7.6, CH2SCH2CO2), 2.63(4H, t, J=7.6, CH2SCH2C02), 3.15(6H, s, CH2SCH2CO2), 4.19(2H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=6.0Hz, グリセロール-C1-Haおよびグリセロール-C3-Ha), 4.32(2H, dd, 2J=12.0Hz, 3J=4.4Hz, グリセロール-C1-Hbおよびグリセロール-C3-Hb), 5.30-5.35(1H, m, グリセロール-C2-H); 
13Ｃ-ＮＭＲ(100MHz,CDC13)δC 170.08, 169.77(3CO), 69.69(グリセロール-C2), 62.66(グリセロール-C1およびグリセロール-C3), 33.45, 33.34, 32.81, 32.77, 31.97, 29.73, 29.74, 29.66, 29.58, 29.41, 29.28, 29.0, 28.84, 28.81, 22.74,14.17(3CH3) ; 
m/z(ESI) 925([M+Na]+). 
【０２８７】
生物学的試験
方法
動物処理
体重200〜250ｇの雄性Wistar Charles Riverラットを試験開始時、照明を制御（7:00a.m.点灯、7:00p.m.消灯）した室温（22±１℃）の部屋の中、金属製網かご内において飼育した。食餌と水は自由に摂取させた。Standard Laboratory Rat Chow R-34-EWOS-ALAB (EWOS スウェーデン）を与えた。一つのかごで二匹のラットを飼育した。試験開始の前少なくとも５日間はラットを環境に慣れさせた。体重変化と食餌摂取量は毎日記録した。ＴＴＡおよびエステル化ＴＴＡ〔1,2-ジ(1,2-ジ(テトラデシルチオアセトイル)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(TTA-PC)およびグリセリル 1,2,3-トリ(テトラデシルチオアセトイル)(トリアシルグリセロール)(TTA-TAG)〕は、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁し、胃内挿管により一日あたり総量0.8〜1.2mlを６日間投与した。
【０２８８】
実験の終了時にラットをフルオラン（0.4ml／100g体重）で麻酔し、心臓に穿刺してＥＤＴＡを含む減圧管内に血液を採取した。血漿を調製しトリアシルグリセロールおよびコレステロールはモノテスト酵素キット（Boehringer Mannheim、ドイツ）で測定した。
後核およびミトコンドリア分画の調製と酵素活性の測定
雄性Wistarラットの個体から単離した新鮮な肝臓を氷冷したスクロース緩衝液〔0.25Mスクロース、10mM HEPES(pH 7.4)および2mM EDTA〕中でホモジナイズした。後核およびミトコンドリア分画はDeDuveらの調製用示差遠心分離法13により調製した。変更、純度および収率は文献に記載した14。文献の記載15に従い、酸可溶物は後核分画中で、[1-14Ｃ]-パルミトイル-CoA(Radiochemical Centre, Amersham, 英国)を基質として使用し、測定した。基本的にBremerの記述16に従って、カルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼII活性をミトコンドリア分画中で測定し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAシンターゼはClinkenbeardら17に従って後核分画中で測定した。後核分画中の脂肪酸-CoA-オキシダーゼは、Smallら18のカップル試験により測定した。過酸化水素の生成はパルミトイル-CoAの存在下でジクロロフルオレッセン吸光度の増加を追跡して測定した。
【０２８９】
リポソームの調製と投与
一般法    1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)とステアリン酸はSigma-Aldrichから購入した。テトラデシルチオ酢酸(TTA)と1,2-ジテトラデシルチオアセトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(TTA-PC)は実験室で合成した。脂質のストック液（5mg/ml）をジクロロメタン中で調製し-20℃で貯蔵した。ジクロロメタンは蒸留して使用し、PBS（10mM リン酸緩衝液、150mM NaCl, pH 7.4）をリポソームの水和に使用した。
リポソームの調製    ジクロロメタン中の適切な脂質混合物を50mlの丸底フラスコ内で薄層上に乾燥した。PBSを該脂質膜に加えて混合物を10分間水温40-50℃の浴槽中で振盪した。得られたリポソーム懸濁液を５分間超音波処理した。
【０２９０】
示差走査熱量測定    VP-DSC ミクロ熱量測定器 (商標：MicroCal Incorporated)を使用し、加熱速度毎分１℃で５℃から60℃まで加熱した。相転移温度（Ｔc）はピーク頂点の温度に基づいて決定した。
光子相関分光法    粒子サイズをN4プラスMDサブミクロ粒子分析計(Beckman Coulter, High Wycombe, Buckinghamshire, 英国)で測定した。測定はすべて20℃で行い、平衡時間１min、個別走査時間300s、90℃で記録した。緩衝液の屈折指数は1.333とした。平均粒子サイズと標準分布を計算するためにユニモデル分析を用いた。
ゼータポテンシャル    Delsa 440 SX (Beckman Coulter, High Wycombe, Buckinghamshire,英国)により、表面電荷電気泳動を用いてゼータポテンシャルを測定した。
【０２９１】
ＴＴＡリポソーム
ＴＴＡはＤＭＰＣ／ＴＴＡリポソーム系により製剤化した。ＤＭＰＣ：ＴＴＡのモル比の異なるリポソームを分析して特徴付けした。最終的にはＰＢＳ中ＤＭＰＣ／ＴＴＡ（１：１）のＴＴＡを静脈内投与に供した。調製し投与したＴＴＡ濃度はTable 7に示した。
【表９】
2005529969.tif 000089
【０２９２】
ＴＴＡ-ＰＣリポソーム
当初、ＴＴＡ-ＰＣ単独でＴＴＡ-ＰＣリポソームを調製したが達成可能な最高濃度が脂質2.5mg/mlであることが分かった。より高濃度とするためＴＴＡ−ＰＣリポソームをステアリン酸で安定化させた。最終的にはＰＢＳ中ＴＴＡ−ＰＣ：ＳＡ（2：1）のＴＴＡ−ＰＣを静脈内投与に供した。調製して投与したＴＴＡ-ＰＣの濃度をTable 8に示す。
【表１０】
2005529969.tif 000090
【０２９３】
ＴＴＡ-ＰＣリポソーム
リン酸緩衝液生理食塩水中に指定した濃度でリポソームを懸濁し、使用前に溶液を超音波処理した。非エステル化ＴＴＡ（10mmole/L）を等モル量のNaOHに溶解してから200mg/mlアルブミン注射液（Octapharma）中に溶解した。最終ｐH7.0。ラットをフルオラン（0.4ml/100g体重）で麻酔してから、リポソームまたはＴＴＡ溶液（1ml）を尾静脈に注射した。ラットは上記の方法で死亡させた。
【０２９４】
上記明細書中に記載の刊行物は全て参考のために援用した。本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明のシステムまたは方法の種々の変法や態様が当業者には自明であろう。本発明を具体的な好ましい態様との関連において記載したが、権利を求める発明をそのような具体的態様に過度に限定すべきではないと解すべきである。実際、化学や関連分野の当業者にとって自明な、発明を実施する記載された方法の種々の変法も続く請求の範囲内に含まれると意図される。
【０２９５】
参考文献
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lb. WO-A-99/58121 (PCT/N099/00135)
lc. WO-A-99/58122(PCT/N099/00136)
ld. WO-A-99/58123 (PCT/N099/00149)
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【国際調査報告】
2005529969.tif 000102
2005529969.tif 000103
2005529969.tif 000104
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