(57)【要約】治療法での使用のために、ならびにp38MAPキナーゼを阻害することにより改善される疾患の治療用のために、式(I)の化合物［-X=Y-は、-CR2=CR3-および-CR2=N-から選択され;R1は、H、ハロ、NRR′、NHC(=O)R、NHC(=O)NRR′、NH2SO2RおよびC(=O)NRR′から選択され；R2およびR3(存在する場合)は独立に、H、置換されていても良いC1-7アルキル、置換されていても良いC5-20アリール、置換されていても良いC3-20複素環、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、エーテル、チオ、チオエーテル、アシルアミド、ウレイドおよびスルホンアミノから選択され;R4は、置換されていても良いC5-20アリールまたはC5-20ヘテロアリール基であり;R5は、R5′、ハロ、NHR5′、C(=O)NHR5′、OR5′、SR5′、NHC(=O)R5′、NHC(=O)NHR5′、NHS(=O)2R5′から選択され；R5′はHまたはC1-3アルキル(ハロ、NH2、OH、SHによって置換されていても良い)である。］が開示されている。2005538975.tif 000065
2005538975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療方法で使用するための下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005538975.tif 000063
［式中、
-X=Y-は、-CR2=CR3-および-CR2=N-から選択され;
R1は、H、ハロ、NRR′、NHC(=O)R、NHC(=O)NRR′、NH2SO2RおよびC(=O)NRR′から選択され；RおよびR′はHおよびC1-4アルキルから独立に選択され、OH、NH2、SO2-NH2、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリールおよびC3-20複素環によって置換されていても良く、あるいは一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い窒素含有C5-7複素環基を形成していても良く;
R2およびR3(存在する場合)は独立に、H、置換されていても良いC1-7アルキル、置換されていても良いC5-20アリール、置換されていても良いC3-20複素環、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、エーテル、チオ、チオエーテル、アシルアミド、ウレイドおよびスルホンアミノから選択され;
R4は、置換されていても良いC5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基であり;
R5は、R5′、ハロ、NHR5′、C(=O)NHR5′、OR5′、SR5′、NHC(=O)R5′、NHC(=O)NHR5′、NHS(=O)2R5′から選択され；R5′はHまたはC1-3アルキル(ハロ、NH2、OH、SHによって置換されていても良い)である。］
【請求項２】
-X=Y-が-CR2=N-である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R5がR5′、ハロ、NHR5′、OR5′、SR5′から選択され；R5′がHまたはハロ、NH2、OH、SHによって置換されていても良いC1-3アルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R5がHおよびNH2から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1がH、NRR′、NHC(=O)R、NHC(=O)NRR′およびNH2SO2Rから選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1がHおよびNH2から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項７】
R2およびR3(存在する場合)が独立に、H、ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびチオから選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R2およびR3(存在する場合)がHおよびハロから選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R4が置換されていても良いC5-10アリール基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R4がC5-10カルボアリール基および１個もしくは２個の窒素環原子を有するC5-10ヘテロアリール基から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、置換されていても良いフェニルまたはナフチル基である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R4が、独立にハロ、エーテル、C1-7アルキル、C5-20アリール、アミド、アシルアミド、ウレイド、カーバメートおよび逆カーバメートから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式IIaまたは下記式IIbの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005538975.tif 000064
［式中、
R′1は、H、NRC1RC2、NHC(=O)RC1、NHC(=O)NRC1RC2、NH2SO2RC1およびC(=O)NRC1RC2から選択され；RC1およびRC2は独立に、HおよびC1-4アルキルから選択され、OH、NH2、C5-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリールによって置換されていても良く、あるいは一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い窒素含有C5-7複素環基を形成していても良く；
R′5は、HおよびNH2から選択され;
Xは、Hおよびハロから選択され;
RL1は、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-または-O-C(=O)-NH-から選択され;
RL2は、H、置換されていても良いC5-20カルボアリールおよび置換されていても良いC5-20ヘテロアリールから選択され；ただしRL1が-NH-C(=O)-O-である場合には、RL2はHであることはできない。］
【請求項１４】
式IIaの構造を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R′1がHおよびNRC1RC2から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R′1がHおよびNHRC1から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R′5がHである請求項１４〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Xがハロである請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
RL1が-NH-C(=O)-である請求項１４〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
RL2がC5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基である請求項１４〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
式IIbの構造を有する請求項１３に記載の化合物。
【請求項２２】
R′1がHおよびNRC1RC2から選択される請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R′5がHである請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Xがハロである請求項２１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
RL1が-NH-C(=O)-NH-である請求項２１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
RL2がC5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基である請求項２１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１３〜２６のいずれかに記載の式IIaもしくはIIbの化合物あるいは該化合物の異性体、塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２９】
p38MAPキナーゼ阻害によって改善される状態の治療に使用するための医薬の製造における請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
p38MAPキナーゼ阻害によって改善される前記状態が関節炎状態である請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
p38MAPキナーゼ阻害によって改善される状態の治療方法において、p38MAPキナーゼ阻害によって改善される前記状態を患う被験体に対して、治療上有効量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
p38MAPキナーゼ阻害によって改善される前記状態が関節炎状態である請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2002年７月３日出願の米国暫定特許出願第60/393121号、2002年７月３日出願の英国特許出願第0215383.1号および2002年11月８日出願の英国特許出願第0226149.3号(これらの内容は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる)に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、キナーゼの活性を阻害するピリジンおよびピラジン誘導体、ならびにそれら化合物の医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
マイトゲン活性化タンパク質(MAP)キナーゼは、細胞の増殖、分化および死亡などの幅広い生理プロセスに対する多くの細胞外刺激の効果に介在するプロリン指向性キナーゼである。哺乳動物MAPキナーゼの３つの群、すなわち細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、c-JunNH2-末端キナーゼ(JNK)およびp38MAPキナーゼについて詳細な研究が行われている。
【０００４】
p38MAPキナーゼのヒトイソ型には、p38α、p38β、p38β2、p38γおよびp38δという５種類が知られている。サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質(CSBP)、ストレス活性化タンパク質キナーゼ(SAPK)およびRKとも称されるp38キナーゼは、転写因子ならびに他のキナーゼのリン酸化および活性化に関与し、それ自体が物理的および化学的ストレス(例：UV、浸透圧ストレス)、催炎サイトカイン類および細菌リポ多糖類(LPS)によって活性化される(Herlaar, E & Brown、Z., Molecular Medicine Today, 5: 439-447 (1999))。p38リン酸化の産生物は、TNFおよびIL-1などの炎症サイトカイン類およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の産生に介在することが明らかになっている。これらサイトカインはそれぞれ、多くの疾患状況および状態において示唆されている。IL-1およびTNFは、IL-6およびIL-8などの他の催炎サイトカイン類の産生を刺激することも知られている。
【０００５】
インターロイキン-1 (IL-1)および腫瘍壊死因子(TNF)は、単球またはマクロファージなどの各種細胞によって産生される生体物質である。IL-1は、免疫調節および炎症などの他の生理状態において重要であると考えられる各種生体活動に介在することが明らかになっている(例えば、Dinarello, et al., Rev. Infect. Disease, 6: 51 (1984))。IL-lにおける多くの既知の生体活動には、Ｔヘルパー細胞の活性化、熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性相タンパク質の誘発および血漿鉄レベルの抑制などがある。
【０００６】
疾患の増悪および／または原因において過剰または未調節のIL-1産生が示唆される疾患状態が多くある。それには、関節リウマチ、骨関節炎、内毒素血症および／または毒素ショック症候群、内毒素によって誘発される炎症反応もしくは炎症性腸疾患などの他の急性もしくは慢性炎症疾患状態；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性関節滑膜炎などがある。IL-l活性を糖尿病および膵臓Ｂ細胞に関連づける証拠もある(Dinarello, J. Clinical Immunology, 5: 287-297 (1985))。
【０００７】
過剰または未調節のTNF産生が、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態；敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主病、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)による悪液質、AIDS、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはピレシス(pyresis)などの多くの疾患に介在またはそれを増悪することが示唆されている。
【０００８】
インターロイキン-8(IL-8)は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞および角質細胞などのいくつかの細胞種によって産生される走化性因子である。内皮細胞からのそれの産生は、IL-l、TNFまたはリポ多糖類(LPS)によって誘発される。IL-8は、in vitroで多くの機能を刺激する。それは、好中球、T-リンパ球および好塩基球に対する化学誘引特性を有することが明らかになっている。さらにそれは、正常者およびアトピー患者の両方から得られる好塩基球からのヒスタミン放出ならびに好中球からのリゾチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。IL-8は、デノボタンパク質合成を行うことなく好中球上でのMac-l(CD 11 blCD 18)の表面発現を増加させることも明らかになっており、それは好中球の血管内皮細胞への付着増加に寄与し得るものである。多くの疾患が、多量の好中球浸潤を特徴としている。IL-8産生増加(炎症部位への好中球の走化性に関与)に関連する状態は、IL-8産生を抑制する化合物によって改善されるものと考えられる。最近、慢性閉塞性肺疾患(COPD)が、IL-8レベル上昇に関連づけられている(Barnes et al., Curr. Opin. Pharmacol., 1: 242-7 (2001))。IL-8に関連付けられている他の状態には、急性呼吸不全症候群(ARDS)、喘息、肺線維症および細菌性肺炎などがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
IL-lおよびTNFは非常に多様な細胞および組織に影響を与え、それらのサイトカイン類ならびに他の白血球由来サイトカインは、非常に多様な疾患状況および状態の重要かつ必須炎症介在物質である。これらサイトカイン類の阻害は、これら疾患状態の多くを抑制、軽減および改善する上で有用である。
【００１０】
上記のIL-l、TNFおよびIL-8以外に、いくつかの別の催炎タンパク質(すなわち、IL-6、GM-CSF、COX-2、コラゲナーゼおよびストロメリシン)の合成および／または作用に必要であるp38を介した信号伝達の阻害は、免疫系の過剰な活性化および破壊された活性化を調節する上で非常に有効な機序であるものと予想される。その予想は、p38キナーゼ阻害薬について報告されている強力かつ多様な抗炎症活性によって裏付けられる(Badger, et al., J. Pharm. Exp. Thera., 279: l453-1461(1996); Griswold, et at., Pharmacol. Comm., 7: 323-229 (1996))。
【００１１】
抗原、サイトカインおよび他の調節分子による免疫細胞の活性化によって、p38の活性化をもたらすことができる。例えばリンパ球活性化が不適切に自己(自己免疫疾患)または外来(例えば、アレルギー疾患)の抗原に対して起こる疾患状態では、p38阻害剤による細胞応答の抑制が疾患治療において有用であると考えられる。過剰な白血球活性化によって生じる他の急性および慢性炎症疾患も、raf阻害剤を用いるその経路の阻害が有効である可能性があり、それには例えば接触過敏症、関節炎、湿疹、COPD、アルツハイマー病などがある。
【００１２】
これまでに、多くのp38MAPキナーゼ阻害剤が開示されている。スミス・クライン・ビーチャム(Smith-Kline Beecham)のSB203580(WO93/14081参照)は、下記の構造を有する。
【化１】
2005538975.tif 000003
【００１３】
ゼネカ(Zeneca)は、p38活性の阻害を示す下記のものに関連する構造を有する化合物を誘導している(WO99/15164)。
【化２】
2005538975.tif 000004
【００１４】
バイエル(Bayer)は、p38MAPキナーゼ阻害剤として作用する一連の化合物を開示している(WO99/32111)。そのような化合物の一つは下記の構造を有する。
【化３】
2005538975.tif 000005
【００１５】
ベルテックス(Vertex)は、下記に示すような構造を有するp38MAPキナーゼ阻害剤としての化合物を開発している(WO99/00357)。
【化４】
2005538975.tif 000006
【００１６】
ベーリンガー・インゲルハイム(Boehringer Ingelheim)は、例えばWO00/43384で、TNFおよびIL-1などの催炎サイトカインを阻害すると謳われる多くの化合物を開示している。その特許出願に開示されている化合物の１例として下記のものがある。
【化５】
2005538975.tif 000007
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、ある種のピリジンおよびピラジン誘導体を医薬として用いることが可能であること、詳細にはp38MAPキナーゼの活性を阻害するのに用いることが可能であることを発見した。
【００１８】
従って本発明の第１の態様は、治療法で用いられる下記式Ｉの化合物ならびにそれの製薬上許容される塩を提供する。
【化６】
2005538975.tif 000008
【００１９】
式中、
-X=Y-は、-CR2=CR3-および-CR2=N-から選択され;
R1は、H、ハロ、NRR′、NHC(=O)R、NHC(=O)NRR′、NH2SO2RおよびC(=O)NRR′から選択され；RおよびR′はHおよびC1-4アルキルから独立に選択され、OH、NH2、SO2-NH2、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリールおよびC3-20複素環によって置換されていても良く、あるいは一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い窒素含有C5-7複素環基を形成していても良く;
R2およびR3(存在する場合)は独立に、H、置換されていても良いC1-7アルキル、置換されていても良いC5-20アリール、置換されていても良いC3-20複素環、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、エーテル、チオ、チオエーテル、アシルアミド、ウレイドおよびスルホンアミノから選択され;
R4は、置換されていても良いC5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基であり;
R5は、R5′、ハロ、NHR5′、C(=O)NHR5′、OR5′、SR5′、NHC(=O)R5′、NHC(=O)NHR5′、NHS(=O)2R5′から選択され；R5′はHまたはC1-3アルキル(ハロ、NH2、OH、SHによって置換されていても良い)である。
【００２０】
-X=Y-について２つの可能性があることから、下記式IaおよびIbの化合物が生じる。
【化７】
2005538975.tif 000009
【００２１】
式中、R1、R2、R3、R4およびR5は上記で定義の通りである。
【００２２】
本発明の特に好ましい化合物は、下記式IIaおよびIIbのものである。
【化８】
2005538975.tif 000010
【００２３】
式中、
R′1は、H、NRC1RC2、NHC(=O)RC1、NHC(=O)NRC1RC2、NH2SO2RC1およびC(=O)NRC1RC2から選択され；RC1およびRC2は独立に、HおよびC1-4アルキルから選択され、OH、NH2、C5-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリールによって置換されていても良く、あるいは一体となって、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていても良い窒素含有C5-7複素環基を形成していても良く；
R′5は、HおよびNH2から選択され;
Xは、Hおよびハロから選択され;
RL1は、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-O-または-O-C(=O)-NH-から選択され;
RL2は、H、置換されていても良いC5-20カルボアリールおよび置換されていても良いC5-20ヘテロアリールから選択され；ただしRL1が-NH-C(=O)-O-である場合には、RL2はHであることはできない。
【００２４】
本発明の第２の態様は、式IIaまたはIIbの化合物ならびにそれらの異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。
【００２５】
本発明の第３の態様は、第１の態様の化合物ならびに製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
【００２６】
本発明の第４の態様は、p38MAPキナーゼの阻害によって改善される状態の治療に使用するための医薬の製造における、本発明の第１の態様の化合物の使用を提供する。
【００２７】
p38MAPキナーゼの阻害によって改善される状態については上記で記載しており、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎状態；アルツハイマー病;毒素ショック症候群、内毒素によって誘発される炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性関節滑膜炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主病、同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染による発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染または悪性腫瘍による悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)による悪液質、AIDS、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸不全症候群(ARDS)、喘息、肺線維症および細菌性肺炎などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
そこで、本発明のさらに別の態様は、関節リウマチおよびリウマチ性脊椎炎などの関節炎状態あるいはクローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の治療に使用するための医薬の製造における本発明の第１の態様の化合物の使用を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様は、ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための本発明の第１の態様の化合物を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様は、in vitroまたはin vivoでp38MAPキナーゼを阻害する方法において、細胞を有効量の本発明の第１の態様の化合物と接触させる段階を有する方法を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様は、p38MAPキナーゼの阻害によって改善される状態の治療方法において、p38MAPキナーゼの阻害によって改善される前記状態を患う被験体に対して、治療上有効量の本発明の第１の態様の化合物を投与する段階を有する方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
定義
本明細書で使用される場合に「置換されていても良い」という表現は、未置換であっても良く、置換されていても良い親基に関するものである。
【００３３】
別段の断りがない限り、本明細書で使用される場合に「置換(された)」という用語は、１以上の置換基を有する親基に関するものである。「置換基」という用語は、本明細書では従来の意味において用いられ、親化合物に共有結合的に結合し、懸垂し、あるいは適切であれば縮合した化学部分を指す。非常に多様な置換基が公知であり、それらの形成方法および多様な親基への導入方法も公知である。
【００３４】
前記置換基および上記で挙げた基について、下記でより詳細に説明する。
【００３５】
C1-7アルキル:本明細書で使用される場合に「C1-7 アルキル」という用語は、脂肪族または脂環式であることができ、飽和、部分不飽和または完全不飽和であることができる１〜７個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで得られる１価部分に関するものである。従って「アルキル」という用語には、下記で説明する下位分類であるアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。
【００３６】
飽和アルキル基の例には、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)およびヘプチル(C7)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００３７】
飽和直鎖アルキル基の例には、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、n-ペンチル(アミル)(C5)、n-ヘキシル(C6)およびn-ヘプチル(C7)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００３８】
飽和分岐アルキル基の例には、イソプロピル(C3)、イソブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、イソペンチル(C5)およびネオペンチル(C5)などがある。
【００３９】
C3-7シクロアルキル:本明細書で使用される場合に「C3-7シクロアルキル」という用語は、環状基でもあるアルキル基、すなわち環状炭化水素(炭素環)化合物の脂環式環原子から１個の水素原子を脱離させることで得られる１価の部分であって、3〜7環原子を有するものに関するものである。好ましくは各環は、3〜7個の環原子を有する。
【００４０】
飽和シクロアルキル基の例には、シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)およびシクロヘプタン(C7)から誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４１】
C2-7アルケニル:本明細書で使用される場合に「C2-7アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関するものである。
【００４２】
不飽和アルケニル基の例には、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH=CH-CH3)、2-プロペニル(アリル、-CH-CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)およびヘキセニル(C6)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書において「シクロアルケニル」基とも称される不飽和環状アルケニル基の例には、シクロプロペニル(C3)、シクロブテニル(C4)、シクロペンテニル(C5)およびシクロヘキセニル(C6)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
C2-7アルキニル:本明細書で使用される場合に「C2-7アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関するものである。
【００４５】
不飽和アルキニル基の例には、エチニル(エチニル、-C≡CH)および2-プロピニル(プロパルギル、-CH2-C≡CH)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４６】
C1-4アルキル:本明細書で使用される場合に「C1-4アルキル」という用語は、脂肪族または脂環式であることができ、飽和、部分不飽和または完全不飽和であることができる１〜４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１個の炭素原子から１個の水素原子を脱離させることで得られる１価部分に関するものである。従って、「C1-4アルキル」という用語は、下位分類である「C2-4アルケニル」、「C2-4アルキニル」および「C2-4シクロアルキル」を含む。これらの部分の例については、上記で述べてある。
【００４７】
C3-20複素環:本明細書で使用される場合に「C3-20複素環」という用語は、複素環化合物の環原子から１個の水素原子を脱離させることで得られる１価部分であって、3〜20個の環原子を有しており、そのうちの1〜10個が環ヘテロ原子であるものに関するものである。好ましくは各環は、3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個は環ヘテロ原子であり、それにはN、OおよびSなどがある。
【００４８】
単環式複素環基の例には、下記のものから誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００４９】
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例：3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
【００５０】
窒素含有C5-7複素環:本明細書で使用される場合に「窒素含有C5-7複素環」という用語は、複素環化合物の環原子から水素原子を脱離させることで得られる１価部分であって、5〜7個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１個が窒素環原子であるものに関するものである。
【００５１】
窒素含有C5-7複素環基の例には、下記のものから誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５２】
N1:ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例：3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
N2S1:チアジアゾール(C5);ならびに
N1O1S1:オキサチアジン(C6)。
【００５３】
C5-20カルボアリール:本明細書で使用される場合に「C5-20カルボアリール」という用語は、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を脱離させることで得られる１価部分であって、5〜20個の炭素環原子を有するものに関するものである。好ましくは各環は、5〜7個の環原子を有する。
【００５４】
カルボアリール基の例には、ベンゼンベンゼン(すなわちフェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナンスレン(C14)、ナフタセン(C18)およびピレン(C16)から誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５５】
縮合環を有し、そのうちの少なくとも一つが芳香環であるアリール基の例には、インデン(C9)、イソインデン(C9)およびフルオレン(C13)から誘導される基などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５６】
C5-20ヘテロアリール:本明細書で使用される場合に「C5-20ヘテロアリール」という用語は、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を脱離させることで得られる１価部分であって、5〜20個の環原子を有し、それには１以上のヘテロ原子が含まれるものに関するものである。好ましくは各環は、5〜7個の環原子を有する。
【００５７】
単環式ヘテロアリール基の例には、下記のものから誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００５８】
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)(例：シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);ならびに
N4:テトラゾール(C5)。
【００５９】
縮合環を有するヘテロアリール基の例には、下記のものなどがあるが、それらに限定されるものではない:
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例：アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9ヘテロアリール基(２個の縮合環を有する);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキザリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)から誘導されるC10ヘテロアリール基(２個の縮合環を有する);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)から誘導されるC13ヘテロアリール基(３個の縮合環を有する);ならびに
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキシアントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアアンスレン(S2)、フェナンスリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導されるC14ヘテロアリール基(３個の縮合環を有する)。
【００６０】
-NH-基の形で窒素環原子を有する複素環基(ヘテロアリール基など)は、N-置換されていても良く、すなわち-NR-であっても良い。例えばピロールは、N-メチル置換されて、N-メチルピロールを与えることができる。N-置換基の例には、C1-7アルキル、C3-20複素環、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリールおよびアシル基などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６１】
-N=基の形で窒素環原子を有する複素環基(ヘテロアリール基など)は、N-オキサイドの形で置換されていても良く、すなわち-N(→O)=(-N+(→O-)=とも記載される)として置換されていても良い。例えば、キノリンが置換されてキノリンN-オキサイドを与え;ピリジンがピリジンN-オキサイドを与え;ベンゾフラザンがベンゾフラザンN-オキサイド(ベンゾフロキサンとも称される)を与えることができる。
【００６２】
環状基はさらに、環炭素原子上に１以上のオキソ(=O)基を有することができる。そのような基の単環式の例には、下記のものから誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６３】
C5:シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン;
C6:シクロヘキサノン、シクロへキセノン、シクロヘキサジエノン;
O1:フラノン(C5)、ピロン(C6);
N1:ピロリドン(ピロリジノン)(C5)、ピペリジノン(ピペリドン)(C6)、ピペリジンジオン(C6);
N2:イミダゾリドン(イミダゾリジノン)(C5)、ピラゾロン(ピラゾリノン)(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)(例：シトシン)、ピリミジンジオン(C6)(例：チジン、ウラシル)、バルビツール酸(C6);
N1S1:チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5);
N1O1:オキサゾリノン(C5)。
【００６４】
そのような基の多環式の例には、下記のものから誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００６５】
C9:インデンジオン;
C10:テトラロン、デカロン;
C14:アンスロン、フェナンスロン;
N1:オキシインドール(C9);
O1:ベンゾピロン(例：クマリン、イソクマリン、クロモン)(C10);
N1O1:ベンゾオキサゾリノン(C9)、ベンゾオキサゾリノン(C10);
N2:キナゾリンジオン(C10);
N4:プリノン(C9)(例：グアニン)。
【００６６】
環炭素原子上に１以上のオキソ(=O)基を有する環状基のさらに別の例には、下記のものから誘導されるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
コハク酸イミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミドおよびグルタルイミド(C6)など(これらに限定されるものではない)のイミド類(環での-C(=O)-NR-C(=O)-);
β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)およびε-カプロラクトン(これらに限定されるものではない)などのラクトン類(環状エステル、環での-O-C(=O)-);
β-プロピオラクタム(C4)、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)(C5)、δ-バレロラクタム(C6)およびε-カプロラクタム(C7)(これらに限定されるものではない)などのラクタム類(環状アミド、環での-NR-C(=O)-);
2-オキサゾリドン(C5)などの環状カーバメート類(環での-O-C(=O)-NR-);
2-イミダゾリドン(C5)およびピリミジン-2,4-ジオン(例：チミン、ウラシル)(C6)などの環状尿素(環での-NR-C(=O)-NR-)。
【００６８】
別段の断りがない限り、単独であるか別の置換基の一部であるかを問わず、上記のアルキル、複素環、カルボアリールおよびヘテロアリール基はそれ自体、それら自体および下記で挙げる別の置換基から選択される１以上の基で置換されていても良い。カルボアリールおよびヘテロアリール基も、下記で定義のアルコキシレン基によって置換されていても良い。本発明の化合物が式IIaまたはIIbのものである場合、前記追加の置換基はオキサルアミド、逆カーバメートおよびスルホンビスアミノからは選択されないことが好ましい。
【００６９】
ハロ:-F、-Cl、-Brおよび-I。
【００７０】
ヒドロキシ:-OH。
【００７１】
エーテル:-OR［Rは、例えばC1-7アルキル基(下記で記載のC1-7アルコキシ基とも称される)などのエーテル置換基、C3-20複素環基(C3-20複素環オキシ基とも称される)またはC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも称される)、好ましくはC1-7アルキル基である］。C5-20アリール基という用語は、C5-20カルボアリール基およびC5-20ヘテロアリール基の両方を包含するものである。
【００７２】
C1-7アルコキシ:-OR［Rは、C1-7アルキル基である］。C1-7アルコキシ基の例には、-OMe(メトキシ)、-OEt(エトキシ)、-O(nPr)(n-プロポキシ)、-O(iPr)(イソプロポキシ)、-O(nBu)(n-ブトキシ)、-O(sBu)(sec-ブトキシ)、-O(iBu)(イソブトキシ)および-O(tBu)(tert-ブトキシ)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７３】
アセタール:-CH(OR1)(OR2)［R1およびR2は独立に、アセタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基であるか、あるいは「環状」アセタール基の場合、R1とR2がそれらが結合している２個の酸素原子およびそれらが結合している炭素原子と一体となって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成している］。アセタール基の例には、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2および-CH(OMe)(OEt)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７４】
ヘミアセタール:-CH(OH)(OR1)［R1はヘミアセタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ヘミアセタール基の例には、-CH(OH)(OMe)および-CH(OH)(OEt)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７５】
ケタール:-CR(OR1)(OR2)［R1およびR2はアセタールについて定義の通りであり、Rは水素以外のケタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ケタール基の例には、-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2および-C(Et)(OMe)(OEt)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７６】
ヘミケタール:-CR(OH)(OR1)［R1はヘミアセタールについて定義の通りであり、Rは水素以外のヘミケタール置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ヘミケタール基の例には、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)および-C(Et)(OH)(OEt)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００７７】
オキソ(ケト、-オン):=O。
【００７８】
チオン(チオケトン):=S。
【００７９】
イミノ(イミン):=NR［Rは、イミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。エステル基の例には、=NH、=NMe、=NEtおよび=NPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８０】
ホルミル(カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド):-C(=O)H。
【００８１】
アシル(ケト):-C(=O)R［Rは、アシル置換基、例えばC1-7アルキル基(C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも称される)、C3-20複素環基(C3-20複素環アシルとも称される)あるいはC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも称される)、好ましくはC1-7アルキル基である］。アシル基の例には、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、-C(=O)C(CH3)3(t-ブチリル)および-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８２】
カルボキシ(カルボン酸):-C(=O)OH。
【００８３】
チオカルボキシ(チオカルボン酸):-C(=S)SH。
【００８４】
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸):-C(=O)SH。
【００８５】
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):-C(=S)OH。
【００８６】
イミド酸:-C(=NH)OH。
【００８７】
ヒドロキサム酸:-C(=O)NHOH。
【００８８】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル):-C(=O)OR［Rは、エステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。エステル基の例には、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)OPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００８９】
アシルオキシ(逆エステル):-OC(=O)R［Rは、アシルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。アシルオキシ基の例には、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Phおよび-OC(=O)CH2Phなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９０】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド):-C(=O)NR1R2［R1およびR2は独立に、アミノ基について定義の通りのアミノ置換基である］。アミド基の例には、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびにR1とR2がそれらが結合している窒素原子とともに一体となって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルでの場合のような複素環構造を形成しているアミド基などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９１】
アシルアミド(アシルアミノ):-NR1C(=O)R2［R1はアミド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。アシルアミド基の例には、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3および-NHC(=O)Phなどがあるが、それらに限定されるものではない。R1とR2が一体となって、例えば下記のスクシニミジル、マレイミジルおよびフタルイミジル：
【化９】
2005538975.tif 000011
【００９２】
での場合のような、あるいは恐らくは3-ヒドロ-イソインドール-1-オン-2-イルおよび3-ヒドロキシ-3-ヒドロ-イソインドール-1-オン-2-イル：
【化１０】
2005538975.tif 000012
【００９３】
での場合のような環状構造を形成していても良い。
【００９４】
オキサルアミド:-NR1C(=O)C(=O)NR2NR3［R2およびR3は独立に、アミノ基について定義の通りのアミノ置換基であり、R1はオキサルアミド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。オキサルアミド基の例には、オキサルアミド基の例には、-NHCOCONH2、-NHCOCONHMe、-NHCOCONHEt、-NHCOCONMe2、-NHCOCONEt2、-NMeCOCONH2、-NMeCOCONHMe、-NMeCOCONHEt、-NMeCOCONMe2および-NMeCOCONEt2などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９５】
チオアミド(チオカルバミル):-C(=S)NR1R2［R1およびR2は独立に、アミノ基について定義の通りのアミノ置換基である］。アミド基の例には、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2および-C(=S)NHCH2CH3などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９６】
ウレイド:-N(R1)CONR2R3［R2およびR3は独立に、アミノ基について定義の通りのアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。ウレイド基の例には、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2および-NMeCONEt2などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９７】
カーバメート:-NR1C(=O)OR2［R1はアミド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、R2はエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。カーバメート基の例には、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)OCH2CH3および-NHC(=O)OPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９８】
逆カーバメート:-OC(=O)NR1R2［R1およびR2は独立に、アミノ基について定義の通りのアミノ置換基である］。逆カーバメート基の例には、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHCH2CH3および-OC(=O)NHPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【００９９】
グアニジノ:-NH-C(=NH)NH2。
【０１００】
テトラゾリル:４個の窒素原子および１個の炭素原子を有する５員芳香族環。
【化１１】
2005538975.tif 000013
【０１０１】
アミノ:-NR1R2［R1およびR2は独立に、アミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノとも称される)、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基であるか、あるいは「環状」アミノ基の場合には、R1とR2がそれらが結合している窒素原子とともに一体となって、forma4〜8個の環原子を有する複素環を形成している］。アミノ基は、１級(-NH2)、２級(-NHR1)または３級(-NHR1R2)であることができ、カチオン型では４級(-+NR1R2R3)であることができる。アミノ基の例には、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2および-NHPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。環状アミノ基の例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１０２】
イミノ:=NR［Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である］。イミノ基の例には、=NH、=NMeおよび=NEtなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１０３】
アミジン(アミジノ):-C(=NR)NR2［各Rは、アミジン置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である］。アミジン基の例には、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2および-C(=NMe)NMe2などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１０４】
ニトロ:-NO2。
【０１０５】
アジド:-N3。
【０１０６】
シアノ(ニトリル、カルボニトリル):-CN。
【０１０７】
シアナト:-OCN。
【０１０８】
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):-SH。
【０１０９】
チオエーテル(スルフィド):-SR［Rはチオエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基(C1-7アルキルチオ基とも称される)、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。C1-7アルキルチオ基の例には、-SCH3および-SCH2CH3などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１０】
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド):-S(=O)R［Rは、スルフィン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィン基の例には、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１１】
スルホン(スルホニル):-S(=O)2R［Rはスルホン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基、例えばフッ素化もしくはパーフルオロ化C1-7アルキル基である］。スルホン基の例には、-S(=O)2CH3(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)2CF3(トリフリル)、-S(=O)2CH2CH3(エシル)、-S(=O)2C4F9(ノナフリル)、-S(=O)2CH2CF3(トレシル)、-S(=O)2CH2CH2NH2(タウリル)、-S(=O)2Ph(フェニルスルホニル、ベシル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-クロロフェニルスルホニル(クロシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、4-ニトロフェニル(ノシル)、2-ナフタレンスルホネート(ナプシル)および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート(ダンシル)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１２】
スルフィン酸(スルフィノ):-S(=O)OH、-SO2H。
【０１１３】
スルホン酸(スルホ):-S(=O)2OH、-SO3H。
【０１１４】
スルフィネート(スルフィン酸エステル):-S(=O)OR［Rは、スルフィネート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィネート基の例には、-S(=O)OCH3(メトキシスルフィニル;メチルスルフィネート)および-S(=O)OCH2CH3(エトキシスルフィニル;エチルスルフィネート)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１５】
スルホネート(スルホン酸エステル):-S(=O)2OR［Rはスルホネート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホネート基の例には、-S(=O)2OCH3(メトキシスルホニル;メチルスルホネート)および-S(=O)2OCH2CH3(エトキシスルホニル;エチルスルホネート)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１６】
スルフィニルオキシ:-OS(=O)R［Rはスルフィニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィニルオキシ基の例には、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１７】
スルホニルオキシ:-OS(=O)2R［Rは、スルホニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホニルオキシ基の例には、-OS(=O)2CH3(メシレート)および-OS(=O)2CH2CH3(エシレート)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１８】
サルフェート:-OS(=O)2OR［Rはサルフェート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。サルフェート基の例には、-OS(=O)2OCH3および-SO(=O)2OCH2CH3などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１１９】
スルファミル(スルファモイル;スルフィン酸アミド;スルフィンアミド):-S(=O)NR1R2［R1およびR2は独立に、アミノ基について定義されたアミノ置換基である］。スルファミル基の例には、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2および-S(=O)NHPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２０】
スルホンアミド(スルフィナモイル;スルホン酸アミド;スルホンアミド):-S(=O)2NR1R2［R1およびR2は独立に、アミノ基について定義されたアミノ置換基である］。スルホンアミド基の例には、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2および-S(=O)2NHPhなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２１】
スルファミノ:-NR1S(=O)2OH［R1は、アミノ基について定義されたアミノ置換基である］。スルファミノ基の例には、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２２】
スルホンアミノ:-NR1S(=O)2R［R1はアミノ基について定義されたアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホンアミノ基の例には、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２３】
スルホンビスアミノ:-N(S(=O)2R)2［Rはスルホンアミノ基について定義されたスルホンアミノ置換基である］。スルホンビスアミノ基の例には、-N(S(=O)2CH3)2および-N(S(=O)2C6H5)2などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２４】
スルフィンアミノ:-NR1S(=O)R［R1はアミノ基について定義されたアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20複素環基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィンアミノ基の例には、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１２５】
別の基
アルコキシレン:本明細書で使用される場合に「アルコキシレン」という用語は、アリール基の置換基であることができる二座配位子に関するものである。それはアリール基の隣接する原子に結合し、酸素原子間の鎖に１個もしくは２個の炭素原子を有して、-O(CH2)nO-(nは１または２である)の構造を有するようなものであることができる。それらの炭素原子は、上記のいずれかの置換基を有することができる。
【０１２６】
他の形態で含まれるもの
別段の断りがない限り、前記置換基の公知のイオン型、塩型、溶媒和物型および保護型も上記において含まれる。例えばカルボン酸(-COOH)について言及した場合、それのアニオン(カルボキシレート)型(-COO-)、塩または溶媒和物、ならびに従来の保護型も含まれる。同様に、アミノ基について言及した場合、アミノ基のプロトン化型(-N+HR1R2)、塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、ならびにアミノ基の従来の保護型も含まれる。同様に、ヒドロキシル基について言及した場合、それのアニオン型(-O-)、塩または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の従来の保護型も含まれる。
【０１２７】
異性体、塩、溶媒和物、保護型およびプロドラッグ
ある種の化合物は、１以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体、エピマー異性体、立体異性体、互変異体、立体配座型またはアノマー型で存在することができ、それらに限定されるものではない、それにはシス型およびトランス型;E型およびZ型;c型、t型およびr型;エンド型およびエキソ型;R型、S型およびメソ型;D型およびL型;d型およびl型;(+)型および(-)型;ケト型、エノール型およびエノレート型;シン型およびアンチ型;シンクリナル型およびアンチクリナル型;α型およびβ型;アキシャル型およびエカトリアル型;ボート型、チェア型、ねじれ型、エンベロープ型およびハーフチェア型;ならびにこれらの組合せ(以下、総称して「異性体」(または「異性体型」)と称する)などがある。
【０１２８】
留意すべき点として、互変異体について下記で説明するような場合を除き、具体的には本明細書で使用される場合に「異性体」という用語は、構造(または構成)異性体(すなわち、単に原子の空間的な位置によってではなく、原子間の結合において異なる異性体)は除外される。例えば、メトキシ基-OCH3について言及する場合、それの構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHを指すものと解釈すべきではない。同様にオルト−クロロフェニルについて言及する場合、それの構造異性体であるメタ−クロロフェニルを指すものと解釈すべきではない。しかしながら、ある種の構造について言及する場合には、その種類の範囲に含まれる構造異性体型がそれに含まれることもある(例えば、C1-7アルキルにはn-プロピルおよびイソプロピルが含まれ;ブチルにはn-、イソ、sec-およびtert-ブチルが含まれ;メトキシフェニルにはオルト-、メタ-およびパラ-メトキシフェニルが含まれる)。
【０１２９】
上記の除外は、例えばケト／エノール(下記に図示)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ/アシ−ニトロという互変異体ペアでの場合のような、互変異体、例えばケト型、エノール型およびエノレート型に関するものではない。
【化１２】
2005538975.tif 000014
【０１３０】
留意すべき点として、具体的には「異性体」という用語には１以上の放射性同位体置換を有する化合物が含まれる。例えば、Hは1H、2H(D)および3H(T)などのいずれかの放射性同位体であることができ、Cは12C、13Cおよび14Cなどのいずれかの放射性同位体であることができ、Oは16Oおよび18Oなどのいずれかの放射性同位体であることができる。
【０１３１】
別段の断りがない限り、特定の化合物について言及する場合、それの(全体または部分的に)ラセミ体および他の混合物などのそのような全ての異性体を含むものである。他の異性体を実質的に含まない、すなわちそれが5％未満、好ましくは2％未満、特には1％未満である異性体も想到される。そのような異性体の製造方法(例：不斉合成)および分離方法(例：分別結晶およびクロマトグラフィー手段)は、当業界で公知であるか、あるいは本明細書に記載の方法または公知の方法によって公知の手法で容易に得られる。
【０１３２】
別段の断りがない限り、特定の化合物について言及する場合、例えば下記で記載するようなそれのイオン型、塩型、溶媒和物型および保護型も含まれる。
【０１３３】
活性化合物の相当する塩、例えば製薬上許容される塩を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、バージらの報告(Berge et al., 1977, ″Pharmaceutically Acceptable Salts,″ J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.)に記載されている。
【０１３４】
例えば、化合物がアニオン性である場合、あるいはアニオン性となり得る官能基(例：-COOHは-COO-となり得る)を有する場合、好適なカチオンと塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例には、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオンおよびAl3+などの他のカチオンなどがあるが、それらに限定されるものではない。。好適な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)および置換アンモニウムイオン(例：NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)などがあるが、それらに限定されるものではない。一部の好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸類から誘導されるものである。一般的な４級アンモニウムイオンの例としてはN(CH3)4+がある。
【０１３５】
化合物がカチオン性である場合、あるいはカチオン性となり得る官能基(例：-NH2は-NH3+となり得る)を有する場合、好適なアニオンと塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜燐酸という無機酸から誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３６】
好適な有機アニオンの例には、2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプトン酸(glucheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸という有機酸から誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。好適なポリマー有機アニオンの例には、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースというポリマー酸から誘導されるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１３７】
活性化合物の溶媒和物を製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は本明細書においては、溶質(例：活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒の錯体を指すという従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便には、例えば１水和物、２水和物、３水和物などの水和物と称される場合がある。
【０１３８】
活性化合物を化学的に保護された形態で製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。「化学的に保護された形態」という用語は本明細書では、従来の化学的な意味で用いられ、１以上の反応性官能基が特定の条件下での(例；pH、温度、光照射、溶媒など)望ましくない化学反応から保護される化合物に関するものである。実際には、公知の化学的方法を用いて、特定の条件下で、保護を行わなければ反応性であると考えられる官能基を可逆的に非反応性とする。化学的に保護された形態では、１以上の反応性官能基が、保護された基または保護基(マスク基もしくはマスキング基あるいはブロック基もしくはブロッキング基とも称される)の形態である。反応性官能基を保護することで、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、保護された基には影響を与えることなく行うことができる。保護基は、通常は後段階で、分子の残りの部分にほとんど影響を与えることなく脱離させることができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999参照)。
【０１３９】
非常に多様なそのような「保護」、「ブロック」または「マスク」方法が、広く用いられており、有機合成において公知である。例えば、２個の非等価な反応性官能基を有し、そのいずれも特定の条件下では反応性であると考えられる化合物は、それら官能基のうちの一つを「保護された」状態、すなわち特定の条件下では非反応性とするように誘導体化することができる。そうして保護することで、その化合物は、一方の反応性官能基のみを効果的に有する反応剤として用いることができる。所望の反応(他方の官能基が関与するもの)が完了した後、保護された基を「脱保護」して、それの最初の官能性に戻すことができる。
【０１４０】
例えばヒドロキシ基は、エーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)もしくはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリルもしくはt-ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
【０１４１】
例えば、アルデヒドまたはケトン基はそれぞれ、アセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、そのカルボニル基(>C=O)は、例えば１級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)2)に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０１４２】
例えばアミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えばメチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として;t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;あるいは好適な場合には(例：環状アミン類)、ニトロキシドラジカル(>N-O・)として保護することができる。
【０１４３】
例えばカルボン酸基は、エステルとして、例えばC1-7アルキルエステル(例：メチルエステル;t-ブチルエステル);C1-7ハロアルキルエステル(例：C1-7トリハロアルキルエステル);トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル;またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例：ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;あるいはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
【０１４４】
例えばチオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
【０１４５】
活性化合物をプロドラッグの形態で製造、精製および／または取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。本明細書で使用される場合に「プロドラッグ」という用語は、代謝されると(例：in vivo)、所望の活性化合物を生じる化合物に関するものである。代表的には、プロドラッグは不活性であるか、活性化合物より活性が低いが、有利な取り扱い性、投与性または代謝性を与えることができる。
【０１４６】
例えば一部のプロドラッグは、活性化合物のエステルである(例：生理的に許容される代謝を受けやすいエステル)。代謝の際、そのエステル基(-C(=O)OR)は開裂して、活性薬剤を生じる。そのようなエステルは、例えば親化合物中のいずれかのカルボン酸基(-C(=O)OH)をエステル化することで形成することができ、適切な場合は親化合物中に存在する他の反応性基を予め保護しておき、その後に必要に応じて脱保護を行う。
【０１４７】
そのような代謝を受けやすいエステルの例には、
Rが
C1-7アルキル(例：-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu);
C1-7アミノアルキル(例：アミノエチル;2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル;2-(4-モルホリノ)エチル);および
アシルオキシ-C1-7アルキル(例：アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1-アセトキシエチル;
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル;
1-(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル;
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル;
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル;
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル;
(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である式-C(=O)ORのものなどがある。
【０１４８】
さらに、一部のプロドラッグは酵素によって活性化されて活性化合物を生じたり、あるいはさらに化学反応を受けて活性化合物を生じる化合物を生じる(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどでの場合のように)。例えばプロドラッグは、糖誘導体その他のグリコシド結合体であることができるか、あるいはアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０１４９】
好ましいもの
下記の好ましいものが本発明の各態様に適用され、異なる態様では好ましい化合物も異なる場合がある。各基に関しての下記の好ましいものは、他の基についての好ましいものとあらゆる形態で組み合わせることができる。
【０１５０】
一部の実施形態において、化合物の分子量は1000未満であることが好ましく、より好ましくは750未満である。ただしその分子量は、700、650、600、550、525未満、あるいは500未満であっても良い。
【０１５１】
-X=Y-
-X=Y-は-CR2=N-であること、すなわち化合物が式Ibのものであることが好ましい。
【０１５２】
R5
R5は好ましくは、R5′、ハロ、NHR5′、OR5′、SR5′［R5′はHまたはC1-3アルキル(ハロ、NH2、OH、SHによって置換されていても良い)である］から選択される。これらの基の中では、H、NHR5′(より好ましくはNH2)、OH、SHおよびハロ(より好ましくはFまたはCl)がより好ましく、HおよびNH2が最も好ましい。化合物がピリジン化合物である場合、好ましくはR5はNH2であり、化合物がピラジン化合物である場合には、好ましくはR5はHである。
【０１５３】
R1
R1は好ましくは、H、NRR′、NHC(=O)R、NHC(=O)NRR′およびNH2SO2Rから選択され、より好ましくはHおよびNRR′から、あるいはHおよびNH2から選択される。R1は最も好ましくはHである。
【０１５４】
一部の実施形態では、R1は好ましくは、NHC(=O)R、NHC(=O)NRR′およびNH2SO2Rから選択される。
【０１５５】
R2およびR3
R2およびR3(存在する場合)は好ましくは独立に、H、ハロ、アミノ、ヒドロキシおよびチオから選択され、より好ましくはHおよびハロから選択される。R2およびR3のうちの一方のみが置換基である場合、R2が好ましい置換基である。
【０１５６】
R4
R4は好ましくは、置換されていても良いC5-10アリール基であり、より好ましくはC5-10カルボアリール基または１個もしくは２個の窒素環原子を有するC5-10ヘテロアリール基であり、例えば、ナフチル、フェニル、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリジン、フタラジン、テトラヒドロフタラジン、キナゾリンおよびテトラヒドロキナゾリンである。
【０１５７】
１実施形態において、R4は置換されていても良いC5-10カルボアリール基であり、より好ましくは置換されていても良いフェニルまたはナフチル基である。
【０１５８】
R4がナフチル基である場合は、それは好ましくは未置換であり、いずれの立体配置と取ることができ、ナフト-1-イルが好ましい。
【０１５９】
R4がフェニル基である場合、それは好ましくは置換されており、より好ましくは１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１６０】
これらは好ましくは、ハロ(より好ましくはFおよびCl)、エーテル(より好ましくはC1-7アルコキシ、特には-OMe、およびアリールアルコキシ、特にはベンジルオキシ)、C1-7アルキル(より好ましくはC1-4アルキル、特には-Meおよび-CF3)、C5-20アリール基(より好ましくはC5-10カルボアリールまたはヘテロアリール基)、アミド、アシルアミド、ウレイド、カーバメートおよび逆カーバメートから選択される。隣接する原子に連結されたアルコキシレン基も好ましい。
【０１６１】
特に、アミド、アシルアミド、ウレイド、カーバメートおよび逆カーバメート基が好ましく、好ましくは前記の基に対してパラ位のハロ基を組み合わせても良い。前記の基は好ましくは、3位にある。
【０１６２】
１個の置換基がある場合、オルト位およびメタ位が好ましく、メタ位が最も好ましい。２個の置換基が存在する場合、一方がパラ位にあることが好ましいＦでない限り、いずれもパラ位にはないことが好ましいものと考えられる。
【０１６３】
別の実施形態では、R4は好ましくは二環式アリール基であり、第２の環は芳香族または非芳香族であることができる(部分飽和または完全飽和)。そのような基には、ナフチル、インドール、オキシインドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンなどがある。
【０１６４】
さらに別の実施形態では、R4は好ましくは2,6-ジクロロフェニル基である。R4がその基である場合、R5は好ましくはHであり、R1は好ましくはNHR、NHC(=O)RおよびNHC(=O)NRR′から選択され、より好ましくはNHC(=O)NRR′である。
【０１６５】
前述のように、本発明の好ましい化合物は、下記式IIaおよびIIbのものである。
【化１３】
2005538975.tif 000015
【０１６６】
式IIaの化合物において好ましいものは下記の通りである。
【０１６７】
R′1
R′1は好ましくは、HおよびNRC1RC2から選択され、より好ましくはHおよびNHRC1から選択される。R′1がNHRC1である場合、RC1は好ましくはC1-4アルキル(より好ましくはC1-2アルキル)であり、それはOH、NH2、C5-20カルボアリール(より好ましくはC5-10カルボアリール、例：フェニル)およびC5-20ヘテロアリール(より好ましくはC5-10ヘテロアリール、例：ピリジル)によって置換されていても良く、より好ましくは置換されている。好ましいR′1基の例には、-NH-C2H4-OHおよび-NH-CH2-C6H5などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１６８】
一部の実施形態では、R′1は好ましくは、NHC(=O)RC1、NHC(=O)NRC1RC2およびNH2SO2RC1から選択される。
【０１６９】
R′5
R′5は好ましくはHである。
【０１７０】
X
Xは好ましくはハロであり、より好ましくはFまたはClであり、Clが最も好ましい。
【０１７１】
RL1
RL1は好ましくは、-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-および-NH-C(=O)-O-から選択され、より好ましくは-NH-C(=O)-および-NH-C(=O)-NH-から選択され、最も好ましくは-NH-C(=O)-である。
【０１７２】
一部の実施形態では、RL1は-NH-C(=O)-NH-ではないことが好ましい。
【０１７３】
RL2
RL2は好ましくは、C5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基であり、RL1が-NH-C(=O)-の場合にはより好ましくはC5-20カルボアリール基であり、RL1が-NH-C(=O)-NH-である場合にはより好ましくはC5-20ヘテロアリール基である。
【０１７４】
特に好ましいものは、単環式のカルボアリールおよびヘテロアリール基である。RL2がカルボアリール基である場合、それは好ましくはフェニルである。RL2がヘテロアリール基である場合、それは好ましくは、少なくとも１個の窒素環原子を有し(例：ピロール、ピリジン、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール)、より好ましくはピリジン、チアゾールまたはピラゾールであり、ピラゾールが最も好ましい。ヘテロアリール基は、炭素環原子またはヘテロ環原子から水素を脱離させることである部分に形成することができ、好ましいのは炭素環原子からの脱離である。
【０１７５】
C5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基は、好ましくは１以上の置換基によって、より好ましくは１個もしくは２個の置換基によって置換されている。
【０１７６】
RL2が６員環である場合、少なくとも１個の置換基がメタ位(すなわち、RL1への結合に対してβ)にあることが好ましく、２個の置換基がある場合には、それらはいずれも好ましくはメタ位にある。
【０１７７】
RL2が５員環である場合、少なくとも１個の置換基がRL1への結合に対してα位またはγ位であることが好ましく、γ位が好ましい。
【０１７８】
それらの置換基は好ましくは、ハロ(より好ましくはFおよびCl)、アミノ(より好ましくは環状アミノ基、特にはモルホリノ)、C1-7アルキル(より好ましくはC1-4アルキル、特には-Me、-t-Buおよび-CF3)、C5-20カルボアリール基(より好ましくはC5-10カルボアリール基、特には、フェニル)およびC5-20ヘテロアリール基(より好ましくはC5-10ヘテロアリール基)から選択される。
【０１７９】
式IIaの本発明の化合物には、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド(44)、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(49)、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンズアミド(50)、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(52)、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-イソニコチンアミド(53)、N-[3-(2-アミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-ベンズアミド(57)、N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(59)、3-フルオロ-N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(60)、1-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フェニル-尿素(61)、3-フルオロ-N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(62)、[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(63)、1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(64)、3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(65)、N-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(66)、3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-N-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(67)、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド(69)、3-クロロ-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(70)、1-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(71)、6-モルホリン-4-イル-ピラジン-2-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(75)、N-{4-クロロ-3-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-フェニル}-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(76)、N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(77)、1-(2-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(78)、[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸フェニルエステル(79)および1-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-イソプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(81)などがある。
【０１８０】
これらの化合物のうち、式IIaの化合物の好ましい実施形態としては、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド(44)、N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(49)、3-フルオロ-N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(62)、1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(64)、3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(65)、N-{4-クロロ-3-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-フェニル}-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(76)およびN-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(77)である。
【０１８１】
式IIbの化合物について好ましいものは下記の通りである。
【０１８２】
R′1
R′1は、好ましくはHおよびNRC1RC2から選択され、より好ましくはHおよびNHRC1から選択される。R′1がNHRC1である場合、RC1は好ましくはC1-4アルキル(より好ましくはC1-2アルキル)であり、それはOH、NH2、C5-20カルボアリール(より好ましくはC5-10カルボアリール、例：フェニル)およびC5-20ヘテロアリール(より好ましくはC5-10ヘテロアリール、例：ピリジル)によって置換されていても良く、より好ましくは置換されている。好ましいR′1基の例には、H、-NH-C2H4-OHおよび-NH-CH2-C6H5などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１８３】
一部の実施形態では、R′1は好ましくはNHC(=O)RC1、NHC(=O)NRC1RC2およびNH2SO2RC1から選択される。
【０１８４】
R′5
R′5は好ましくはHである。
【０１８５】
X
Xは、好ましくはハロであり、より好ましくはFまたはClであり、Fが最も好ましい。
【０１８６】
RL1
RL1は、好ましくはから選択され-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-および-NH-C(=O)-O-から選択され、より好ましくは-NH-C(=O)-および-NH-C(=O)-NH-から選択され、最も好ましくは-NH-C(=O)-NH-である。
【０１８７】
一部の実施形態では、RL1が-NH-C(=O)-NH-ではないことが好ましい。
【０１８８】
RL2
RL2は、好ましくはC5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基であり、RL1が-NH-C(=O)-である場合はより好ましくはC5-20カルボアリール基であり、RL1が-NH-C(=O)-NH-である場合はより好ましくはC5-20ヘテロアリール基である。
【０１８９】
特に好ましいものは、単環式のカルボアリールおよびヘテロアリール基である。RL2がカルボアリール基である場合、それは好ましくはフェニルである。RL2がヘテロアリール基である場合は、それは好ましくは少なくとも１個の窒素環原子を有し(例：ピロール、ピリジン、イソオキサゾール、チアゾール、ピラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール)、より好ましくはピリジン、チアゾール、チアジアゾールまたはピラゾールであり、ピラゾールが最も好ましい。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ環原子から水素を脱離させることで部分に形成することができ、炭素環原子からの脱離が好ましい。
【０１９０】
C5-20カルボアリールまたはC5-20ヘテロアリール基は、好ましくは１以上の置換基によって置換されており、より好ましくは１個または２個の置換基で置換されている。
【０１９１】
RL2が６員環である場合、少なくとも１個の置換基がメタ位(すなわち、RL1への結合に対してβ)にあることが好ましく、２個の置換基がある場合、それはいずれも好ましくはメタ位にある。
【０１９２】
RL2が５員環である場合、少なくとも１個の置換基がRL1への結合に対してα位またはγ位であり、γ位が好ましい。
【０１９３】
RL2が窒素含有５員ヘテロアリール基である場合、窒素原子のうちの１個、好ましくはRL1への結合に対してα位のものが置換されていることが好ましい。
【０１９４】
その置換基は、好ましくはハロ(より好ましくはFおよびCl)、アミノ(より好ましくは環状アミノ基、特にはモルホリノ)、C1-7アルキル(より好ましくはC1-4アルキル、特には-Me、-i-Pr、シクロプロピル、-t-Buおよび-CF3)、C3-20複素環基(より好ましくはC3-7複素環基、特にはオキソランおよびオキサン)、C5-20カルボアリール基(より好ましくはC5-10カルボアリール基、特にはフェニル)、C5-20ヘテロアリール基(より好ましくはC5-10ヘテロアリール基、特にはピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール)、カルボアリールアルキル基(より好ましくはベンジル)およびカルボアリールオキシ基(より好ましくはフェニルオキシ)から選択される。
【０１９５】
式IIbの本発明の化合物には、N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(92)、N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド(93)、N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(94)、1-(5-シクロプロピルメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(96)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-イソプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(97)、[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸3-トリフルオロメチル-フェニルエステル(99)、1-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(100)、4-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(101)、N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フェノキシ-ベンズアミド(102)、3-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(103)、6-(3H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(104)、2-クロロ-6-メトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(105)、1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(106)、フェニル-カルバミン酸3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルエステル(107)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(115)、1-(4,6-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(116)、1-[5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-lオキシメチル)-フェニル]-尿素(117)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-尿素(118)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-尿素(119)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-[5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-尿素(120)、1-(5-ベンジル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(121)、3-メチル-5-フェニル-イソオキサゾール-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(122)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素(123)、5-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(124)、1-[5-tert-ブチル-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(125)、5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(126)、1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(127)、1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオ��シメチル)-フェニル]-尿素(128)、1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(130)、ナフタレン-2-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(131)、1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(132)、ビフェニル-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(133)、1-(2,5-ジフェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(134)、2-ベンジル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(135)、5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(136)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-[5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-尿素(140)、6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(144)、3,5-ジ-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(146)、1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(147)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-メチルスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(149)、2,6-ジ-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド(150)、N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-ベンズアミド(151)、1-(2-ベンジル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(153)、1-(2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(155)、1-[5-tert-ブチル-2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(156)、1-[5-tert-ブチル-2-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(157)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-メタンスルフィニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(159)、1-(5-tert-ブチル-2-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(160)、1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(161)、1-[5-tert-ブチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(163)、1-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(164)および1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(165)などがある。
【０１９６】
好ましい式IIbの化合物には、N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド(93)、N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(94)、3-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(103)、1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(106)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-尿素(118)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-[5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-尿素(120)、1-(5-ベンジル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(121)、1-[5-tert-ブチル-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(125)、1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(127)、1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(128)、1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(130)、1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(132)、1-(2,5-ジフェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(134)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-[5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-尿素(140)、3,5-ジ-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(146)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-メチルスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(149)、N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-ベンズアミド(151)、1-(2-ベンジル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(153)、1-[5-tert-ブチル-2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(156)、1-(5-tert-ブチル-2-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(160)、1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(161)、1-[5-tert-ブチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(163)および1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(165)などがある。
【０１９７】
最も好ましいものは、N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(94)、3-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド(103)、1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(106)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-尿素(118)、1-[5-tert-ブチル-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(125)、1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(127)、1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(132)、1-(2,5-ジフェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(134)、1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-メチルスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素(149)および1-(5-tert-ブチル-2-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素(160)である。
【０１９８】
略語
簡便を期して、多くの化学部分を公知の略称を用いて表す。それにはメチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、sec-ブチル(sBu)、イソブチル(iBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)およびアセチル(Ac)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０１９９】
簡便のため、多くの化合物が公知の略称を用いて表される。それにはメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(i-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテルまたはジエチルエーテル(Et2O)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、アセトニトリル(ACN)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)およびジメチルスルホキシド(DMSO)などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０２００】
合成経路
本発明の化合物の化学合成方法をいくつか、本明細書において説明する。これらの方法については、既知の方法で変更や修正を加えて、本発明の範囲に含まれる別の化合物の合成を容易にすることができる。示されている反応物の量は指針としてのものである。本発明の化合物の製造において有用な一般的な実験室的方法および手順についての説明が、ボーゲルの著作(Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry (5th edition, Ed. Furniss, B. S., Hannaford, A.J., Smith, P.W.G., Tatchell, A.R., Longmann, UK)に記載されている。特に、ピリジン含有およびピラジン含有分子の合成方法は、ジュールらの著作(Heterocyclic Chemistry, Joule, J.A., Mills, R., and Smith, G.F., Chapman & Hall, London)に記載されている。
【０２０１】
一般的経路
本発明の化合物の合成における主要な段階は、介在する-O-CH2-連結によるピリジン／ピラジン環のC5-20アリール基への連結である。ピリジン分子に関して下記に示したように、それは最も簡便には、塩基性条件下で3-ヒドロキシピリジン(またはピラジン)をハロメチルアリール化合物と反応させることで行われる。
【化１４】
2005538975.tif 000016
【０２０２】
3ヒドロキシ原料は、通常は市販されている。原料においては、置換基(R1、R2、R3およびR5)を所定の位置に設けることができ、それは適宜に、公知の方法を用いて予め導入しておくことができるか、あるいは合成において後に導入することができる。それらの構造に応じて、保護を行って上記の段階を実施する必要がある場合がある。
【０２０３】
ハロメチルアリール化合物は、市販されているか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成することができる。それら化合物を誘導するある特定の方法では、相当するアリールカルボン酸を原料とし、それを最初に、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、次に例えばトリフェニルホスフィンを用いることで行われるハロ−脱ハロゲン化を行う。
【０２０４】
アリール基(R4)が置換基を有する場合、それらの置換基は、合成開始時に所定の場所に設けることができるか、あるいは適切な段階で付加することができる。特には、アリール基上のある種の置換基は、公知の反応を用いて修飾することができる。
【０２０５】
鍵中間体の合成
【化１５】
2005538975.tif 000017
【０２０６】
好ましい本発明の化合物(すなわち式IIaの化合物)の合成における鍵中間体は、図式１に示したような適切に置換された3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(F)である。図式１には、その中間体のある合成方法を示してある。ただし、それに対する別経路も可能である。
【０２０７】
3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(F)は、例えば金属還元剤を用いる5-ニトロ基の還元によって、相当する3-(5-ニトロ-ベンジルオキシ)ピリジン(E)から合成される。その3-(5-ニトロ-ベンジルオキシ)ピリジン(E)はそれ自体、1-ブロモメチル-3-ニトロ-フェニル(C)または6-ハロ等価物を、適切に置換された3-ヒドロキシピリジン(D)に塩基介在下に付加させることで合成される。
【０２０８】
1-ブロモメチル-3-ニトロ-フェニル(C)または6-ハロ等価物は、相当する3-ニトロ-安息香酸(A)から、(3-ニトロ-フェニル)メタノール(B)を介して合成することができる。第１段階は、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元であり、第２段階は、例えばトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いることで行われるハロ-脱ヒドロキシル化である。
【化１６】
2005538975.tif 000018
【０２０９】
好ましい本発明の化合物(式IIaのもの)の合成における別の鍵中間体は、図式２に示した適切に置換された3-(ピリジン-3-イルオキシメンチル)フェノール(J)である。図式２には、この中間体のある合成方法を示してある。ただし、それに対する他の経路も可能である。
【０２１０】
3-(ピリジン-3-イルオキシメンチル)フェノール(J)は、適切に置換された3-ヒドロキシピリジン(D)への塩基介在による1-ブロモメチル-3-ヒドロキシ-フェニル(I)または6-ハロ等価物の付加によって合成される。
【０２１１】
1-ブロモメチル-3-ヒドロキシ-フェニル(I)または6-ハロ等価物は、相当する3-ヒドロキシ-安息香酸(G)から、(3-ヒドロキシ)-フェニル)メタノール(H)を介して合成することができる。第１段階は、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元であり、第２段階は、例えばトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いることで行われるハロ-脱ヒドロキシル化である。
【化１７】
2005538975.tif 000019
【０２１２】
別の好ましい本発明の化合物(すなわち式IIbのもの)の合成における鍵中間体は、図式３に示した適切に置換された3-(ピラジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(Q)である。図式３には、この中間体のある合成方法を示してある。ただし、それに対する他の経路も可能である。
【０２１３】
3-(ピラジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(Q)は、例えば飽和酢酸エチル／HCl溶液を用いる酸介在の脱保護によって、相当する[3-(ピラジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(P)から得られる。[3-(ピラジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(P)は、適切な3-クロロピラジン(O)への、塩基介在による(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(N)またはそれの4-ハロ等価物の付加によって合成される。(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(N)は、(5-アミノ-フェニル)メタノール(M)またはそれの2-ハロ等価物の保護されたものであり、その保護段階は例えばジ-(tert-ブチルカルボニルオキシ)無水物(BOC無水物)を用いて行われる。(5-アミノ-フェニル)メタノール(M)またはそれの2-ハロ等価物自体は、例えばパラジウム触媒を用いる水素化による相当する(5-ニトロ-フェニル)メタノール(L)の還元によって得られる。(5-ニトロ-フェニル)メタノール(L)は、例えばボロン還元剤を用いる還元によって、相当する5-ニトロ安息香酸(K)から合成することができる。
【化１８】
2005538975.tif 000020
【０２１４】
好ましい本発明の化合物(式IIbのもの)の合成における別の鍵中間体は、図式４に示した適切に置換された3-(ピラジン-3-イルオキシメンチル)フェノール(S)である。図式４は、その中間体のある合成方法を示したものである。ただし、それに対する他の経路も可能である。
【０２１５】
3-(ピラジン-3-イルオキシメンチル)フェノール(S)は、適切に置換された3-クロロピラジン(O)への、塩基介在による3-ヒドロキシベンジルアルコール(R)または6-ハロ等価物の付加によって合成される。
【０２１６】
詳細な経路
R1
R1が-NRR′である場合、その置換基のある可能な導入方法は、R1=Fである所望の化合物を合成し、次にHNRR′による直接置換を行うというものである。
【０２１７】
R1が-C(=O)NRR′である場合、所望の生成物は、R1=-C(=O)OHを用い、次にアミド結合形成を促進する従来の手段を用いるHNRR′の付加を行うことで合成することができる(上記参照)。
【０２１８】
R1が-NHC(=O)NRR′である場合、所望の生成物は、R1=-C(=O)OHを用いて合成することができ、それを例えば塩化チオニルと次にアジ化ナトリウムを用いて-C(=O)-N3-に変換し、次に加熱することでクルチウス転位を行って相当するイソシアネートとすることができ、それに対してHNRR′の付加を行って、所望の最終生成物を形成することができる。
【０２１９】
そのイソシアネートは、tert-ブタノールを用いて捕捉して、tert-ブチル保護カルバミン酸を得て、次にそれに対して塩基介在による適切なハロ化合物(Hal-R)による置換を行って、R1がNHRである化合物を得るための別途経路を提供することもできる。
【０２２０】
R1が-NHSO2Rである場合、所望の生成物は、文献(J. Med. Chem., 1991, 34(4), 1356-1362、JP 57-038777およびJ. Het. Chem., 1980, 17(1), 11-16)に記載の方法を用いて合成することができる。
【０２２１】
R1が-NH-C(=O)-Rである場合、所望の生成物は、R-C(=O)OHまたは例えばR-C(=O)Clなどのそれの活性化型との反応により、R1=NH2である化合物から誘導することができる。
【０２２２】
R4の誘導体化(R4=フェニルの場合について例示)
下記の図式５〜８で示した誘導体化経路は特に、上記の鍵中間体からの式IIaおよびIIbの化合物の合成に適用可能である。
【０２２３】
-NH2から-NH-C(=O)-Rへ
【化１９】
2005538975.tif 000021
【０２２４】
-NH2を-NH-C(=O)-Rに誘導体化することが望まれる場合、所望の化合物(V)は、適切なフェニルアミン(T)と芳香族酸(U)またはギ酸(RがHである場合)との間の反応によって製造される。フェニルアミンが比較的不活性であるため、この反応は通常は、活性化剤または促進剤を用いて行われる。その酸の活性化は、例えばオキサリルクロライドを用いることで、それを相当する酸塩化物に変換することによって行うことができる。別法では、アミド結合形成促進剤である1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)および7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOAt)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を用いる。
【０２２５】
-NH2から-NH-C(=O)-NH-Rへ
【化２０】
2005538975.tif 000022
【０２２６】
-NH2を-NH-C(=O)-NH-Rに誘導体化することが望まれる場合、所望の化合物(Z)は、適切なフェニルアミン(T)を相当するイソシアネート(X)に変換し、次に適切な芳香族アミン(Y)または水酸化アンモニウム(R=Hの場合)を付加させることで合成することができ、イソシアネート(X)を単離する必要はない。
【０２２７】
-NH2から-NH-C(=O)-O-Rへ
【化２１】
2005538975.tif 000023
【０２２８】
-NH2を-NH-C(=O)-O-Rに誘導体化することが望まれる場合、所望の化合物(BB)は、適切な芳香族クロロギ酸エステル(AA)を適切なフェニルアミン(T)に付加させることで合成することができる。
【０２２９】
-OHから-O-C(=O)-NH-Rへ
【化２２】
2005538975.tif 000024
【０２３０】
所望の化合物(EE)は、適切なフェノール(CC)と芳香族イソシアネート(DD)またはTMSイソシアネート(RがHである場合)との間の塩基介在による反応によって製造される。適切な塩基は、トリエチルアミンであると考えられる。
【０２３１】
-NH2から-NH-C(=O)-C(=O)-NH-Rへ
【化２３】
2005538975.tif 000025
【０２３２】
-NH2を-NH-C(=O)-C(=O)-NH-Rに誘導体化することが望まれる場合、所望の化合物(II)は、単離を行うことなく中間体であるGGを介して製造される。最初に、適切なフェニルアミン(T)をオキサリルクロライドと反応させ、次に適切なアミン(HH)と反応させることで、所望のオキサルアミド(II)を得る。
【０２３３】
-NH2から-フタルイミジルへ
【化２４】
2005538975.tif 000026
【０２３４】
-NH2を-フタルイミジルに誘導体化することが望まれる場合、所望の化合物(KK)は、無水フタル酸(JJ)を適切なフェニルアミン(T)と反応させることで製造される。
【０２３５】
保護
上記の経路において、反応条件に対して感受性の基を適切に保護して、副生成物が形成されるのを回避することができる。例えば、上記で示した経路において、R1〜R5のうちのいずれかが-OHまたは-SHであり、HXまたはQに対する求電子試薬を用いるアルキル化がそれらの基を望ましくない形でも置換すると予想される場合には、-OHおよび-SHに対する保護基を用いることができる(保護基についての上記の記載を参照)。
【０２３６】
本発明の化合物の使用
本発明は、活性化合物、具体的にな第１の態様で定義した活性ピリジンおよびピラジン誘導体を提供する。
【０２３７】
本明細書で使用される場合に「活性(な)」という用語は、p38MAPキナーゼ活性を阻害することができる化合物に関するものであり、具体的には固有活性を有する化合物(医薬)ならびにそのような化合物のプロドラッグの両方を含むものであり、プロドラッグはそれ自体では固有活性をほとんど示さないものであっても良い。
【０２３８】
当業者であれば、候補剤がp38MAPキナーゼ活性を阻害するか否かを容易に確認することができる。例えば、特定の化合物が提供するp38MAPキナーゼ活性の阻害を評価するのに簡便に用いることができるアッセイについて、以下の例で説明する。
【０２３９】
本発明はさらに、細胞におけるp38MAPキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の活性化合物、好ましくは製薬上許容される組成物の形態での活性化合物と接触させる段階を有する方法を提供する。そのような方法は、in vitroまたはin vivoで行うことができる。
【０２４０】
本発明はさらに、ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための活性化合物を提供する。そのような方法は、治療上有効量の活性化合物、好ましくは医薬組成物の形態での活性化合物をそのような被験体に投与する段階を有することができる。
【０２４１】
状態の治療の文脈での本明細書で使用される場合に「治療」という用語は、ヒトであるか動物(例：獣医的用途でのもの)であるかを問わず、治療および療法に関するものである。その場合、例えば状態の進行の阻害などの何らかの所望の治療効果が得られ、進行速度の低下、進行の停止、状態の改善および状態の治癒が含まれる。予防手段としての治療(すなわち予防)も含まれる。
【０２４２】
本明細書で使用される場合に「治療上有効量」という用語は、所望の治療法に従って投与した場合に、妥当な利益／危険比で、何らかの所望の治療効果を生じさせる上で有効な活性化合物あるいは活性化合物を含む材料、組成物もしくは製剤の量に関するものである。
【０２４３】
「治療」という用語は、２種類以上の治療または療法を、例えば順次または同時に組み合わせる併用治療および療法を含むものである。治療および療法の例には、化学療法(例えば医薬、抗体(例：免疫療法でのもの)、プロドラッグ(例：光力学療法、GDEPT、ADEPTなどでのもの)などの活性薬剤の投与);手術;放射線療法;および遺伝子療法などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０２４４】
本発明はさらに、例えばp38MAPキナーゼの阻害によって改善される状態の治療用の医薬の製造における活性化合物の使用を提供する。
【０２４５】
本発明はさらに、ヒトまたは動物の身体の治療方法であって、処置を必要とする被験体に対して、好ましくは医薬組成物の形態での治療上有効量の活性化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【０２４６】
活性化合物はまた、in vitroアッセイの一部として用いて、例えば候補宿主において対象化合物による治療が有用である可能性があるか否かを確認することもできる。
【０２４７】
投与
活性化合またはその活性化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢であるか所望の作用部位であるかは問わず、被験体に対して簡便な投与経路で投与することができ、その経路には経口(例：摂取によって);局所(例：経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下など);肺(例：例えば口もしくは鼻からの例えばエアロゾルを用いる吸入または通気療法によって);直腸;膣;皮下、皮内、筋肉、静脈、動脈、心臓内、硬膜内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨内などの注射による非経口;例えば、皮下または筋肉内でのデポーの埋め込みによるものなどがあるが、それらに限定されるものではない。
【０２４８】
被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例：モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例：マウス)、イヌ科(例：イヌ)、ネコ科(例：ネコ)、ウマ科(例：ウマ)、霊長類、サル類(例：サルまたは類人猿)、サル(例：マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例：ゴリラ、チンパンジー、ウランウータン、テナガザル)またはヒトであることができる。
【０２４９】
製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、１以上の製薬上許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤その他の当業者には公知の材料および適宜に他の治療薬もしくは予防薬とともに、上記で定義の少なくとも１種類の活性化合物を含む医薬組成物(例：製剤)として提供することが好ましい。
【０２５０】
そこで本発明は、上記で定義の医薬組成物、ならびに１以上の製薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定剤その他の上記で記載の材料と上記で定義の少なくとも１種類の活性化合物を混合する段階を有する医薬組成物の製造方法をさらに提供する。
【０２５１】
本明細書で使用される場合に「製薬上許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、被験体(例：ヒト)の組織と接触して用いるのに好適であって、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることがなく、妥当な利益／危険比を有する化合物、材料、組成物および／または製剤に関するものである。各担体、賦形剤等は、製剤の他の成分と適合性であるという意味において「許容できる」ものでもなければならない。
【０２５２】
好適な担体、賦形剤等は、標準的な医薬の教科書(例えば、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)に記載されている。
【０２５３】
製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。そのような方法には、１以上の補助成分を構成する担体と活性化合物を組み合わせる段階がある。概して製剤は、活性化合物を液体担体または微粉砕個体担体あるいはその療法と均一かつ十分に混合し、必要であればその取得物を成形することで製造される。
【０２５４】
製剤は、液体、液剤、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、シロップ、錠剤、ロゼンジ剤、粒剤、粉剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、坐剤、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧剤、ミスト剤、泡剤、ローション、オイル、ボラス、舐剤またはエアロゾルの形態であることができる。
【０２５５】
経口投与(例：摂取による)に好適な製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として;粉剤または粒剤として;水系もしくは非水系の液体中の液剤または懸濁液として;あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として;ボラスとして;舐剤として;あるいはペーストとして提供することができる。
【０２５６】
錠剤は、適宜に１種類以上の補助成分との例えば圧縮または成形などの従来の手段によって製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に１種類以上の結合剤(例：ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤もしくは希釈剤(例：乳糖、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例：デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);界面活性剤または分散剤または湿展剤(例：ラウリル硫酸ナトリウム);および保存剤(例：p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)と混合した粉剤もしくは粒剤などの自由流動型での活性化合物を圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。その錠剤にはコーティングまたは打刻を施しても良く、例えば多様な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、入っている活性化合物を徐々にまたは制御しながら放出して、所望の放出プロファイルを得るように製剤することができる。錠剤には適宜に、腸溶コーティングを設けて、胃以外の腸の一部で放出するようにすることができる。
【０２５７】
局所投与(例：経皮、経鼻、眼球、口腔および舌下)に好適な製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、噴霧剤、エアロゾルまたはオイルとして製剤することができる。あるいは製剤は、活性化合物および適宜に１種類以上の賦形剤もしくは希釈剤を含浸させた包帯または粘着性膏薬などの貼付剤または包帯剤を含むことができる。
【０２５８】
口での局所投与に好適な製剤には、香味を施した基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカント中に活性化合物を含むロゼンジ剤;ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に活性化合物を含む香錠;好適な液体担体中に活性化合物を含む含嗽液などがある。
【０２５９】
眼球への局所投与に好適な製剤には、活性化合物が、好適な担体、特にはその活性化合物用の水系溶媒中に溶解または懸濁している点眼剤などもある。
【０２６０】
担体が固体である経鼻投与に好適な製剤には、吸い込みを行う方法で、すなわち鼻に近いところに保持した粉剤容器から鼻道を通って急速に吸入することで投与される、粒径が例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粗粉剤などがある。担体が、例えば鼻噴霧剤、点鼻剤として、あるいはネブライザーによるエアロゾル投与による投与用の液体である好適な製剤には、活性化合物の水系または油系溶液などがある。
【０２６１】
吸入による投与に好適な製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素その他の好適なガスなどの好適な推進剤を用いて、加圧パックからエアロゾル噴霧剤として提供されるものなどがある。
【０２６２】
皮膚からの局所投与に好適な製剤には、軟膏、クリームおよび乳濁液などがある。軟膏で製剤する場合、活性化合物は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに用いても良い。あるいは活性化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームで製剤することができる。所望に応じて、クリーム基剤の水相には、例えば少なくとも約30重量％の多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マニトール、ソルビトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの２以上の水酸基を有するアルコールなどがあり得る。局所製剤は望ましくは、皮膚その他の罹患領域を通っての活性化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連の類縁体などがある。
【０２６３】
局所乳濁液として製剤する場合、油相は乳化剤(別名、エマルジェント(emulgent)とも称される)のみを含んでいても良く、あるいは少なくとも１種類の乳化剤と脂肪もしくはオイルあるいは脂肪とオイルの両方との混合物を含むことができる。好ましくは親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含有させる。オイルと脂肪の両方を含有させることも好ましい。それとともに、安定剤を含むまたは含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、そのロウとオイルおよび／または脂肪とで、クリーム製剤の油系分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０２６４】
好適なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムなどがある。医薬乳濁液製剤で用いられる可能性のあるほとんどのオイルでの活性化合物の溶解度が非常に低い可能性があることから、製剤に適したオイルまたは脂肪の選択は、所望の美容上の特性が得られることに基づいて行う。そこでクリームは好ましくは、チューブその他の容器からの漏れを回避するだけの好適な粘稠性を有するベタつきがなく、色付きがなく、洗浄可能な製品でなければならない。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分岐の一塩基または二塩基アルキルエステルあるいはクロダモル(Crodamol)CAPと称される分岐エステルの混合物を用いることができ、最後に挙げた３種類が好ましいエステルである。これらは、要求される特性に応じて、単独でまたは組合せて用いることができる。
【０２６５】
あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンその他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０２６６】
直腸投与に好適な製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸化合物を含む好適な基剤を含んだ坐剤として提供することができる。
【０２６７】
膣投与に好適な製剤は、活性化合物以外に、当業界において適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ペースト、泡剤または噴霧製剤として提供することができる。
【０２６８】
非経口投与(例：皮膚、皮下、筋肉、静脈および皮内などの注射による)に好適な製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張とする溶質を含むことができる水系および非水系の等張性で発熱物質を含まない無菌注射溶液;ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水系および非水系の無菌懸濁液、そして化合物を血液成分または１以上の臓器に向かわせるように設計されたリポソームその他の微粒子系などがある。そのような製剤で用いられる好適な等張性媒体の例には、注射用食塩水、リンゲル液またはラクトリンゲル液などがある。代表的には、溶液中での活性化合物の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、単位用量または多用量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルに入れて提供することができ、使用直前に例えば注射用水などの無菌液体担体を加えるのみで良いフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液を、無菌の粉剤、粒剤および錠剤から製造することができる。製剤は、活性化合物を血液成分または１以上の臓器に向かわせるように設計されたリポソームその他の微粒子系の形態とすることができる。
【０２６９】
用量
活性化合物および活性化合物を含む組成物の適切な用量は、患者ごとに変動し得ることは明らかであろう。至適用量を確認するには、本発明の治療の危険または有害副作用に対する治療効果レベルのバランスを取ることになろう。選択される用量レベルは、それらに限定されるものではない、特定化合物の活性、投与経路、投与時刻、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の医薬、化合物および／または材料、ならびに年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態ならびに患者の病歴などの多様な要素によって決まる。化合物の量および投与経路は最終的に、医師の裁量によって決まる。ただし用量は、有害または悪影響を及ぼす副作用を引き起こすことなく所望の効果を与える作用部位での局所濃度が得られるようなものとなろう。
【０２７０】
in vivoでの投与は、治療期間を通じて、１回投与、連続投与または間歇投与(例：適切な感覚で分割用量で投与)で行うことができる。最も好ましい有効な手段および投与用量を決定する方法は、当業者には公知であり、治療法で用いられる製剤、治療法の目的、治療対象の標的細胞ならびに治療を受ける被験体に応じて変動する。単回投与または連続投与は、治療担当医師が選択する用量レベルおよびパターンで行うことができる。
【０２７１】
概して、活性化合物の好適な用量は、１日当たり被験体体重1kgにつき約100pg〜約10mg、より好ましくは10ng〜1mgの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物に基づいて計算され、従って使用される実際の重量はそれに比例して増えることになる。
【０２７２】
実施例
実施例１
【化２５】
2005538975.tif 000027
【０２７３】
適切な原料(3ヒドロキシピリジン化合物-通常は市販されている)(2.00mmol)、適切なハロ化合物(2.20mmol)およびアドゲン(Adogen(商標名)464(1滴)の40％NaOH水溶液(2ml)および塩化メチレン(2ml)中混合物を、室温で19時間撹拌する。塩化メチレンを分液し、水層を水(10ml)で希釈し、塩化メチレンで抽出する(25mlで３回)。有機抽出液を合わせ、脱水し(K2CO3)、濾過し、濃縮すする。ヘキサン／塩化メチレンからの再結晶またはフラッシュクロマトグラフィーを用いる精製によって、所望の生成物を得る。
【０２７４】
2-アミノ-3-ヒドロキシピリジンから
2-アミノ-3-ベンジルオキシピリジン(1):塩化ベンジルから;δH(400MHz;CDCl3)4.70(2H、brs)、5.07(2H、s)、6.59(1H、dd、J8、5)、6.96(1H、dd、J8、1.5)、7.40(5H、m)、7.68(1H、dd、J5、1.5)。
【０２７５】
2-アミノ-3-(2-フルオロベンジルオキシ)ピリジン(3):2-フルオロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.66(2H、brs)、5.13(2H、s)、6.61(1H、dd、J7.5、5)、7.01(1H、dd、J7.5、1.5)、7.11(1H、ddd、J10、7.5、1)、7.17(1H、td、J7.5、1)、7.34(1H、m)、7.44(1H、tm、J7.5)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２７６】
2-アミノ-3-(4-フルオロベンジルオキシ)ピリジン(4):4-フルオロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.67(2H、brs)、5.02(2H、s)、6.59(1H、dd、J8、5)、6.95(1H、dd、J8、1.5)、7.08(2H、t、J9)、7.39(2H、dd、J9、5)、7.68(1H、dd、J5、1.5)。
【０２７７】
2-アミノ-3-(1-ナフチルメチルオキシ)ピリジン(5):1-ナフチルメチルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.63(2H、brs)、5.49(2H、s)、6.64(1H、dd、J8、5)、7.12(1H、dd、J8、1.5)、7.48(2H、dd、J8、7)、7.55(2H、m)、7.71(1H、dd、J5、1.5)、7.90(2H、m)、8.03(1H、m)。
【０２７８】
2-アミノ-3-(2-メトキシベンジルオキシ)ピリジン(6):2-メトキシベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)3.87(3H、s)、4.70(2H、brs)、5.11(2H、s)、6.59(1H、dd、J8、5)、6.93(1H、d、J8)、6.99(2H、m)、7.32(1H、m)、7.39(1H、d、J7)、7.67(1H、dd、J5、1.5)。
【０２７９】
2-アミノ-3-(2-クロロベンジルオキシ)ピリジン(8):2-クロロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.70(2H、brs)、5.17(2H、s)、6.59(1H、dd、J7.5、5)、6.96(1H、dd、J7.5、1.5)、7.28(2H、m)、7.41(1H、m)、7.47(1H、m)、7.68(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８０】
2-アミノ-3-(3-クロロベンジルオキシ)ピリジン(9):3-クロロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.69(2H、brs)、5.04(2H、s)、6.59(1H、dd、J7.5、5)、6.93(1H、dd、J7.5、1.5)、7.31(3H、m)、7.42(1H、m)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８１】
2-アミノ-3-(2,3-ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン(12):2,3-ジフルオロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.67(2H、brs)、5.14(2H、s)、6.60(1H、dd、J7.5、5)、6.98(1H、dd、J7.5、1.5)、7.10(1H、m)、7.15(1H、m)、7.20(1H、m)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８２】
2-アミノ-3-(2,4-ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン(13):2,4-ジフルオロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.64(2H、brs)、5.07(2H、s)、6.60(1H、dd、J8、5)、6.87(2H、m)、6.98(1H、dd、J8、1.5)、7.41(1H、td、J8.5、6.5)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８３】
2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロベンジルオキシ)ピリジン(14):3,4-ジフルオロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.66(2H、brs)、5.00(2H、s)、6.58(1H、dd、J8、5)、6.91(1H、dd、J8、1.5)、7.18(3H、m)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８４】
2-アミノ-3-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)ピリジン(15):2,4-ジクロロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.68(2H、brs)、5.13(2H、s)、6.59(1H、dd、J8、5)、6.93(1H、dd、J8、1.5)、7.27(1H、dd、J8、2)、7.40(1H、d、J8)、7.43(1H、d、J2)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８５】
2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロベンジルオキシ)ピリジン(16):4-クロロ-3-フルオロベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.68(2H、brs)、5.12(2H、s)、6.60(1H、dd、J8、5)、6.95(1H、dd、J8、1.5)、7.01(1H、Jtd、8.5、2.5)、7.17(1H、dd、J8.5、2.5)、7.44(1H、dd、J8.5、6)、7.69(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８６】
2-アミノ-3-(2-クロロ-4,5-(メチレンジオキシ)ベンジルオキシ)ピリジン(18):2-クロロ-4,5-(メチレンジオキシ)ベンジルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)4.67(2H、brs)、5.06(2H、s)、5.98(2H、s)、6.59(1H、dd、J8、5)、6.87(1H、s)、6.91(1H、s)、6.94(1H、dd、J8、1.5)、7.68(1H、dd、J5、1.5)。
【０２８７】
3-ヒドロキシピリジンから
3-ベンジルオキシピリジン(7):塩化ベンジルから;δH(400MHz;CDCl3)5.11(2H、s)、7.21(1H、ddd、J8.5、4.5、1)、7.25(1H、ddd、J8.5、3、1.5)、7.39(5H、m)、8.23(1H、dd、J4.5、1.5)、8.40(1H、d、J3)。
【０２８８】
3-(1-ナフチルメチルオキシ)ピリジン(11):1-ナフチルメチルクロライドから;δH(400MHz;CDCl3)5.55(2H、s)、7.24(1H、ddd、J8.5、4.5、0.5)、7.34(1H、ddd、J8.5、3、1.5)、7.54(4H、m)、7.89(2H、m)、8.04(1H、m)、8.26(1H、dd、J4.5、1.5)、8.47(1H、d、J3)。
【０２８９】
2-クロロ-3-ヒドロキシピリジンから
3-ベンジルオキシ-2-クロロピリジン(10):塩化ベンジルから;δH(400MHz;CDCl3)5.19(2H、s)、7.16(1H、dd、J8.0、4.5)、7.22(1H、dd、J8.0、1.5)、7.32-7.46(5H、m)、8.00(1H、dd、J4.5、1.5)。
【０２９０】
同様の方法によって、下記の化合物を製造した。
【０２９１】
2;17-MS(ES):m/e229(M+H); 19;20-MS(ES):m/e277(M+H); 21;22;23-MS(ES):m/e269(M+H); 25;26-MS(ES):m/e279(M+H); 27;28;29;30-MS(ES):m/e265(M+H); 31;32-MS(ES):m/e255(M+H); 33;34;35;36;37-MS(ES):m/e242(M+H); 38;39-MS(ES):m/e221(M+H); 40-MS(ES):m/e257(M+H); 41;42-MS(ES):m/e250(M+H); 43-MS(ES):m/e277(M+H); 45-MS(ES):m/e245(M+H); 46-MS(ES):m/e521(M+H); 47-MS(ES):m/e241(M+H); 48-MS(ES):m/e314(M+H); 51-MS(ES):m/e360(M+H); 54-MS(ES):m/e340(M+H); 58;73-MS(ES):m/e367(M+H); 74-MS(ES):m/e342(M+H); 80-MS(ES):m/e335(M+H)。
【０２９２】
実施例２
(a)鍵中間体:4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンの合成
【化２６】
2005538975.tif 000028
【０２９３】
(2-クロロ-5-ニトロ-フェニル)-メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(9.9mmol)の脱水THF(20ml)懸濁液を0℃で撹拌しながら、それに脱水THF(5ml)に溶かした2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(4.96mmol)を加えた。三フッ化ホウ素・エーテラート(13.3mmol)を滴下し、反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を1NHClで反応停止し、DCMと水との間で分配した。有機層を分液し、ブライン溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルと酢酸エチルの混合液で溶離して、所望の生成物0.92gを得た。MS(ES):m/e189(M+H);δH(400MHz、CDCl3)8.5(1H、brs)、8.13(1H、brdd)、7.54(1H、d、J8)、4.89(2H、s)。
【０２９４】
2-ブロモメチル-1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン
(2-クロロ-5-ニトロ-フェニル)-メタノール(4.9mmol)をDCM(30ml)に溶かし、冷却して0℃とした。トリフェニルホスフィン(5mmol)を加え、次に四臭化炭素(4.9mmol)を加えた。反応混合物をDCMで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分液し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して、所望の生成物1.23gを得た。MS(ES):m/e252(M+H);δH(400MHz、CDCl3)8.37(1H、brs)、8.15(1H、dd、J8、1)、7.61(1H、d、J8)、4.63(2H、s)。
【０２９５】
3-(2-クロロ-5-ニトロ-ベンジルオキシ)-ピリジン
3-ヒドロキシピリジン(5.3mmol)を脱水DMF(6ml)に溶かし、冷却して0℃とし、水素化ナトリウム(60％、5.5mmol)で処理した。20分後、2-ブロモメチル-1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(4.9mmol)を脱水DMF(6ml)溶液で加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルと酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物0.32gを得た。MS(ES):m/e266(M+H)。
【０２９６】
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン
3-(2-クロロ-5-ニトロ-ベンジルオキシ)-ピリジン(1.2mmol)をジオキサン:水(5:1、6ml)に溶かし、鉄粉(10.9mmol)および硫酸鉄・７水和物(2.66mmol)で処理した。反応混合物を6時間還流させ、冷却して室温とし、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸塩およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して、所望の生成物195mgを得た。MS(ES):m/e236(M+H)。
【０２９７】
相当する鍵中間体である3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン、4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンおよび4-クロロ-3-(6-ヒドロキシメチルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンを、同様にして合成した。
【０２９８】
(b)鍵中間体4-クロロ-3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンおよび4-クロロ-3-(2-アミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンの合成
【化２７】
2005538975.tif 000029
【０２９９】
5-(2-クロロ-5-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-フルオロ-ピリジン
2-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン(1.77mmol)のDMF(4ml)溶液に、NaH(鉱油中60％分散品、4.42mmol)を室温および窒素雰囲気下にて少量ずつ加えた。1時間撹拌後、テトラ-n-ブチルアンモニウムクロライド(17.68μmol)を加え、次に2-クロロ-5-ニトロベンジルブロマイド(5.31mmol)(上記参照)を加えた。さらに17時間撹拌後、MeOH(2ml)と次に水(2ml)を加えた。DMFを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(50ml)と水(25ml)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(40mlで２回)。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。EtOAc/40〜60石油エーテル(1:19)を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の化合物を淡黄色油状物として得た。δH(400MHz;CDCl3)5.23(2H、s)、6.94(1H、dd、J8.8および3.5)、7.46〜7.51(1H、m)、7.61(1H、d、J8.8)、7.95〜7.98(1H、m)、8.19(1H、dd、J8.6および2.6)、8.49(1H、d、J2.6)。
【０３００】
4-クロロ-3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン
5-(2-クロロ-5-ニトロ-ベンジルオキシ)-2-フルオロ-ピリジン(5.31mmol)のジオキサン/水(5:1、30ml)溶液に、鉄粉(47.8mmol)および次に硫酸鉄・７水和物(11.7mmol)を加え、反応混合物を17時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチル(250ml)で洗浄し、溶媒を減圧下に除去した。EtOAc/40〜60石油エーテル(3:7)を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の化合物を得た。δH(400MHz;d6-DMSO)5.07(2H、s)、5.33(2H、brs)、6.55(1H、dd、J8.6および2.8)、6.74(1H、d、J2.8)、7.09(1H、d、J8.6)、7.14(1H、dd、J9.1および3.0)、7.62〜7.68(1H、m)、7.96(1H、dd、J3.0および1.8)。
【０３０１】
2-[5-(5-アミノ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-エタノール
4-クロロ-3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.49mmol)のエタノールアミン(2.5ml)溶液を撹拌しながら、130℃で24時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(80ml)と水(40ml)との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(40mlで２回)。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。EtOAc/40〜60石油エーテル(1:1)を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物として得た(85mg、56％)。δH(400MHz;CDCl3)3.40〜3.44(2H、m)、3.66(2H、brs)、3.78(2H、t、J4.6)、4.66(1H、brs)、4.99(2H、s)、6.42(1H、d、J8.8)、6.55(1H、dd、J8.6および2.8)、6.82(1H、d、J2.8)、7.12(1H、d、J8.6)、7.15(1H、dd、J9.0および3.0)、7.80(1H、d、J2.8)。
【０３０２】
[5-(5-アミノ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-ベンジルアミン
これは、エタノールアミンに代えてベンジルアミンを用いた以外は、2-[5-(5-アミノ-2-クロロ-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-エタノールと同様にして製造した。MS(ES):m/e340(M+H)。
【０３０３】
実施例２(ａ)
R4がフェニル-NH-C(=O)-である化合物の合成
(a)第１の方法
N-[4-クロロ-3-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド-44の合成
2-モルホリン-4-イル-イソニコチン酸(0.24mmol)の脱水DCM(5ml)溶液を0℃で撹拌しながら、オキサリルクロライド(0.29mmol)およびDMF(１滴)で処理した。混合物を0℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を脱水DCM(3ml)に溶かし、4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.16mmol)およびトリエチルアミン(0.16ml)を0℃で滴下した。反応混合物を終夜にわたり昇温させて室温とし、DCMで希釈し、5％クエン酸、飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e426(M+H)。
【０３０４】
適切な原料を用いた以外は、同様の方法を用いて下記の化合物を合成した。
【０３０５】
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド-49、MS(ES):m/e443(M+H);N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-ベンズアミド-50、MS(ES):m/e358(M+H);N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-52、MS(ES):m/e340(M+H);N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-イソニコチンアミド-53、MS(ES):m/e341(M+H);N-[3-(2-アミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-ベンズアミド-57、MS(ES):m/e355(M+H)。
【０３０６】
4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-59、MS(ES):m/e323(M+H);3-フルオロ-N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-60、MS(ES):m/e341(M+H);3-フルオロ-N-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド-62、MS(ES):m/e426(M+H)。
【０３０７】
3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-66、MS(ES):m/e305(M+H)。
【０３０８】
(b)第２の方法
3-tert-ブチル-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-65の合成
4-クロロ-3-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.14mmol)の脱水DCM(5ml)溶液を撹拌しながら、EDCI(1.68mmol)およびHOAt(1.68mmol)で処理した。3-tert-ブチル安息香酸(0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、5％クエン酸、飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e396(M+H)。
【０３０９】
適切な原料を用いた以外は、同様の方法を用いて下記の化合物を合成した。
【０３１０】
4-クロロ-3-(6-ヒドロキシメチルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-{4-クロロ-3-[6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-フェニル}-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド-76、MS(ES):m/e502(M+H)。
【０３１１】
4-クロロ-3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イルオキシメチル)-4-クロロ-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド-77、MS(ES):m/e548(M+H)。
【０３１２】
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド-69、MS(ES):m/e408(M+H);3-クロロ-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-70、MS(ES):m/e374(M+H)。
【０３１３】
4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
6-モルホリン-4-イル-ピラジン-2-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-75、MS(ES):m/e410(M+H);1-(2-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-78、MS(ES):m/e394(M+H)。
【０３１４】
3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-N-[3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-67、MS(ES):m/e408(M+H)。
【０３１５】
実施例２(ｂ)
R4がフェニル-NH-C(=O)-NH-である化合物の合成
1-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-71の合成
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.21mmol)の脱水DCM(5ml)溶液を0℃で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン(2.13mmol)、次にトリホスゲン(0.25mmol)で処理した。混合物を0℃で3時間撹拌し、3-アミノ-5-tert-ブチルピラゾール(0.42mmol)で処理した。反応混合物を終夜にわたり昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物20mgを得た。MS(ES):m/e401(M+H)。
【０３１６】
適切な原料を用いた以外は、同様の方法を用いて下記の化合物を合成した。
【０３１７】
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
1-フェニル-3-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-61、MS(ES):m/e355(M+H);1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-ピラゾール-3-イル)-3-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-64、MS(ES):m/e477(M+H);[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素、63、MS(ES):m/e279(M+H)［芳香族アミンに代えて2M塩化アンモニウム水溶液を使用］。
【０３１８】
4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
1-[4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-イソプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素-81、MS(ES):m/e388(M+H)。
【０３１９】
実施例２(ｃ)
R4がフェニル-NH-C(=O)-O-である化合物の合成
[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸フェニルエステル-79の合成
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.21mmol)およびピリジンの脱水DCM(0.5ml)溶液を0℃で撹拌しながら、それをクロルギ酸フェニル(0.22mmol)で処理した。反応混合物を1時間かけて昇温させて室温とし、DCMで希釈し、5％クエン酸、飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物70mgを得た。MS(ES):m/e356(M+H)。
【０３２０】
実施例２(ｄ)
R4がフェニル-Nである別の化合物の合成
N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド-55およびN-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-ビスベンゼンスルホンアミド-56の合成
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.09mmol)の脱水DCM溶液を室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(0.18mmol)およびスルホニルクロライド(0.126mmol)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMで希釈し、5％クエン酸、飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。DCMおよびMeOHの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e376(M+H)および516(M+H)。
【０３２１】
N-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-N′-(3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル)-オキサルアミド-72の合成
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.2mmol)の脱水DCM溶液を0℃で撹拌しながら、オキサリルクロライド(0.2mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、アニリン(0.4mmol)で処理し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、5％クエン酸、飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物を逆相HPLCによって精製して、所望の化合物を得た。MS(ES):m/e383(M+H)。
【０３２２】
2-[4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン-68の合成
4-クロロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.21mmol)の脱水クロロホルム溶液を室温で撹拌しながら、無水フタル酸(0.21mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を氷酢酸に再度溶かし、反応混合物を終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。によって石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、標題生成物を得た。MS(ES):m/e366(M+H)。
【０３２３】
実施例３
(a)鍵中間体:4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イルオキシメチル)-フェニルアミンの合成
【化２８】
2005538975.tif 000030
【０３２４】
(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(44.5mmol)の脱水THF(80ml)懸濁液を0℃で撹拌しながら、それに脱水THF(50ml)に溶かした2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(2.43mmol)を加えた。三フッ化ホウ素・エーテラート(66.6mmol)を滴下し、反応混合物を1時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を1NHClで反応停止し、DCMと水との間で分配した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e172(M+H)。
【０３２５】
(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-メタノール
(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-メタノール(0.15mol)をエタノール(100ml)に溶かし、10％Pd/C(15mmol)で処理した。反応混合物を6時間にわたり水素ガス雰囲気下で水素化し、反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を留去して、所望の化合物を得た。MS(ES):m/e142(M+H)。
【０３２６】
(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(5-アミノ-2-フルオロ-フェニル)-メタノール(12.4mmol)のジオキサン(40ml)溶液を撹拌しながら、それにジ-(tert-ブトキシカルボニルオキシ)無水物(BOC無水物)(13.65mmol)および炭酸ナトリウム(14.89mmol)の水溶液(水40ml)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e242(M+H)。
【０３２７】
[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(12.4mmol)の脱水DMF(50ml)溶液を撹拌しながら、それに水素化ナトリウム(鉱油中60％分散品、25.7mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。2-クロロピラジン(11.37mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー.によって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e320(M+H)。
【０３２８】
4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン
[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(9.4mmol)を、室温にて1時間にわたり、飽和酢酸エチル/HCl溶液(100ml)で処理した。沈殿生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、脱水して、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e220(M+H)。
【０３２９】
同様にして、相当する鍵中間体である4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミンを合成した。
【０３３０】
(b)鍵中間体:3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェノールの合成
【化２９】
2005538975.tif 000031
【０３３１】
3-ヒドロキシベンジルアルコール(8.1mmol)を脱水DMF(10ml)に溶かし、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散品、9mmol)で処理し、0℃で30分間撹拌した。2-クロロピラジン(8.1mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと1MHClとの間で分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン溶液でそれぞれ洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e203(M+H)。
【０３３２】
実施例３(ａ)
R4がフェニル-NH-C(=O)-である化合物の合成
N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フェノキシ-ベンズアミド-102の合成
4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.46mmol)の脱水DMF(4ml)溶液を撹拌しながら、EDCI(0.55mmol)およびHOBt(0.55mmol)で処理した。3-フェノキシ安息香酸(0.59mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸塩溶液およびブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液を溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e416(M+H)。
【０３３３】
適切な原料を用いた以外は同様の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
【０３３４】
4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンズアミド-98;4-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-101、MS(ES):m/e380(M+H);
3-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-103、MS(ES):m/e380(M+H);
6-(3H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-104、MS(ES):m/e494(M+H);
2-クロロ-6-メトキシ-ピリミジン-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-105、MS(ES):m/e391(M+H);
3-メチル-5-フェニル-イソオキサゾール-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-122、MS(ES):m/e405(M+H);
5-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-124、MS(ES):m/e412(M+H);
5-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-126、MS(ES):m/e392(M+H);
ナフタレン-2-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-131、MS(ES):m/e374(M+H);
ビフェニル-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-133、MS(ES):m/e400(M+H);
2-ベンジル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-135、MS(ES):m/e460(M+H);
5-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-ベンジル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-136、MS(ES):m/e478(M+H);
6-メチル-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-144、MS(ES):m/e384(M+H);
3,5-ジ-tert-ブチル-N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-146、MS(ES):m/e436(M+H);
1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-147、MS(ES):m/e431(M+H);
2,6-ジ-モルホリン-4-イル-ピリミジン-4-カルボン酸[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-アミド-150、MS(ES):m/e496(M+H);
N-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-ベンズアミド-151、MS(ES):m/e421(M+H)。
【０３３５】
4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ベンズアミド-92、MS(ES):m/e278(M+H);
N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-2-モルホリン-4-イル-イソニコチンアミド-93、MS(ES):m/e427(M+H);
N-[4-クロロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-ベンズアミド、94、MS(ES):m/e444(M+H)。
【０３３６】
実施例３(ｂ)
R4がフェニル-NH-C(=O)-NH-である化合物の合成
1-(5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-106の合成
4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.39mmol)の脱水DCM(10ml)溶液を0℃で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン(3.9mmol)、次にトリホスゲン(0.46mmol)で処理した。混合物を0℃で3時間撹拌し、5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(0.45mmol)で処理した。反応混合物を終夜にわたり昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物20mgを得た。MS(ES):m/e461(M+H)。
【０３３７】
適切な原料を用いた以外は同様の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
【０３３８】
4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミンから
1-(5-シクロプロピルメチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-96、MS(ES):m/e401(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-イソプロピル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素-97、MS(ES):m/e389(M+H);
1-(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-100、MS(ES):m/e402(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素-115、MS(ES):m/e423(M+H);
1-(4,6-ジメチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-116、MS(ES):m/e424(M+H);
1-[5-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-lオキシメチル)-フェニル]-尿素-117、MS(ES):m/e457(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-尿素-118、MS(ES):m/e405(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(4-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-尿素-119、MS(ES):m/e405(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-[5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-尿素-120、MS(ES):m/e417(M+H);
1-(5-ベンジル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-121、MS(ES):m/e437(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-尿素-123、MS(ES):m/e422(M+H);
1-[5-tert-ブチル-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-125、MS(ES):m/e497(M+H);
1-[5-tert-ブチル-2-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-127、MS(ES):m/e496(M+H);
1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-128、MS(ES):m/e516(M+H);
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-130、MS(ES):m/e475(M+H);
1-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-132、MS(ES):m/e534(M+H);
1-(2,5-ジフェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-134、MS(ES):m/e481(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-[5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]-尿素-140、MS(ES):m/e434(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-メチルスルファニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素-149、MS(ES):m/e393(M+H);
1-(2-ベンジル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-153、MS(ES):m/e475(M+H);
1-(2-ベンゾチアゾール-2-イル-5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-155、MS(ES):m/e519(M+H);
1-[5-tert-ブチル-2-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-156、MS(ES):m/e498(M+H);
1-[5-tert-ブチル-2-(2,6-ジメチル-ピリミジン-4-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-157、MS(ES):m/e491(M+H);
1-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-3-(5-メタンスルフィニル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル)-尿素-159、MS(ES):m/e409(M+H);
1-(5-tert-ブチル-2-ピリジン-4-イル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-160、MS(ES):m/e462(M+H);
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-161、MS(ES):m/e493(M+H);
1-[5-tert-ブチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-163、MS(ES):m/e540(M+H);
1-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-164、MS(ES):m/e501(M+H);
1-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-尿素-165、MS(ES):m/e507(M+H)。
【０３３９】
実施例３(ｃ)
R4がフェニル-NH-C(=O)-O-である化合物の合成
[4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸3-トリフルオロメチル-フェニルエステル-99の合成
4-フルオロ-3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン(0.21mmol)およびピリジン(0.025ml)のDCM(1ml)溶液を0℃で撹拌しながら、クロルギ酸3-トリフルオロメチルフェニル(0.22mmol)のDCM(0.2ml)溶液で処理した。混合物を1時間かけて昇温させて室温とし、DCMで希釈し、5％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄した。脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液を溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e408(M+H)。
【０３４０】
実施例３(ｄ)
R4がフェニル-O-C(=O)-NH-である化合物の合成
フェニル-カルバミン酸3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェニルエステル-107の合成
3-(ピラジン-2-イルオキシメチル)-フェノール(0.49mmol)のジエチルエーテル(10ml)溶液を室温で撹拌しながら、フェニルイソシアネート(0.49mmol)およびトリエチルアミン(4滴)で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、固体沈殿を濾去し、冷エーテルで洗浄し、乾燥させた。その固体をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e322(M+H)。
【０３４１】
実施例３(ｅ)
R4がジクロロフェニルであり、R1がC(=O)Nである化合物の合成
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(2-スルファモイル-エチル)-アミド-138の合成
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(0.37mmol)の脱水DMF(5ml)溶液を室温で撹拌しながら、トリエチルアミン(0.9mmol)、EDCI(0.45mmol)およびHOBt(0.45mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、2-アミノ-エタンスルホン酸アミドHCl塩(0.45mmol)で処理した。反応混合物を終夜にわたり昇温させて室温とし、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、所望の生成物を得た。MS(ES):m/e406(M+H)。
【０３４２】
原料である5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸を、下記のようにして製造した。
【０３４３】
(i)5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸リチウム
5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸メチルエステル(2.9mmol)をテトラヒドロフラン/水(5:1、10ml)に溶かし、水酸化リチウム(3.04mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、所望の化合物を得た。δH(400MHz、CDCl3)8.5(1H、brs)、8.13(1H、brdd)、7.54(1H、d、J8)、4.89(2H、s)。
【０３４４】
(ii)5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸
2,6-ジクロロベンジルアルコール(1.1mmol)を脱水DMF(5ml)に溶かし、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散品、1.21mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸リチウム(1mmol)で処理し、終夜還流撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよびジエチルエーテルの混合液による溶離によって、標題生成物を得た。MS(ES):m/e300(M+H)。
【０３４５】
適切な原料を用いた以外は同様の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
【０３４６】
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸エチルアミド-111;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド-112;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド-113;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチル-エチル)-アミド-137;
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(1,1-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド-139。
【０３４７】
実施例３(ｆ)
R4がジクロロフェニルであり、R1がNHである化合物の合成
2-[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イルアミノ]-エタノール-158の合成
[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.27mmol)の脱水DMF(5ml)溶液を室温で撹拌しながら、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散品、0.35mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、(2-ブロモ-エトキシ)-トリメチル-シラン(0.32mmol)で処理し、終夜還流させた。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分液し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物を脱水DCM(5ml)に取り、TFA(0.5ml)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液による溶離によって、標題生成物を得た。MS(ES):m/e315(M+H)。
【０３４８】
原料[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを以下のようにして製造した。
【０３４９】
(i)5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボニルアジド
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボン酸(14mmol)を塩化チオニル(30ml)に溶かし、2時間加熱還流した。塩化チオニルをトルエンとともに減圧下に除去し、残留物をアセトン(60ml)に溶かし、アジ化ナトリウム(16.9mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をDCMと水との間で分配し、有機層を分離し、脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して標題生成物を得た。MS(ES):m/e325(M+H)。
【０３５０】
(ii)[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-カルボニルアジド(0.31mmol)をトルエン(2ml)に溶かし、t-ブタノール(0.6mmol)で処理した。混合物を封管中100℃で15分間加熱し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液を溶離液とするシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。MS(ES):m/e371(M+H)。
【０３５１】
適切な原料を用いた以外は同様の方法を用いて、下記の化合物を合成した。
【０３５２】
ベンジル-[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-アミン-141;
[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-メチル-アミン-148;
4-[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-モルホリン-152;
[5-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ピラジン-2-イル]-(1-フェニル-エチル)-アミン-154。
【０３５３】
上記のものと類似の方法によって、下記の化合物を製造した。
【０３５４】
82-MS(ES):m/e252(M+H); 83-MS(ES):m/e330(M+H); 84;85-MS(ES):m/e236(M+H); 86-MS(ES):m/e202(M+H); 87-MS(ES):m/e255(M+H); 88;89-MS(ES):m/e336(M+H); 90-MS(ES):m/e270(M+H); 91-MS(ES):m/e236(M+H); 95-MS(ES):m/e401(M+H); 108-MS(ES):m/e311(M+H); 109-MS(ES):m/e337(M+H); 110-MS(ES):m/e270(M+H); 114-MS(ES):m/e369(M+H); 129-MS(ES):m/e461(M+H); 142-MS(ES):m/e444(M+H); 143-MS(ES):m/e433(M+H); 145;162-MS(ES):m/e409(M+H); 166-MS(ES):m/e354(M+H); 167-MS(ES):m/e355(M+H); 168-MS(ES):m/e353(M+H); 169-MS(ES):m/e410(M+H); 170-MS(ES):m/e410(M+H); 171-MS(ES):m/e398(M+H); 172-MS(ES):m/e396(M+H); 173-MS(ES):m/e397(M+H); 174-MS(ES):m/e379(M+H); 175-MS(ES):m/e384(M+H); 176-MS(ES):m/e386(M+H); 177-MS(ES):m/e371(M+H)。
【０３５５】
p38MAPキナーゼアッセイ
新鮮なアッセイ緩衝液(25mM  HEPES  pH7.4、25mM  β-グリセロホスフェート、5mM  EDTA、15mM  MgCl2、100μM  ATP、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mM  DTT)1ml中で、不活性精製p38  35μgおよび活性MKK6(1688U/mg-アップステート・バイオテクノロジー(Upstate Biotechnology))0.12μgを混合し、室温で終夜インキュベートしてp38を活性化させる。
【０３５６】
活性化p38をアッセイ緩衝液で1:6希釈し、20μLをMBP混合液(10倍濃度アッセイ緩衝液300μl、10mM  DTTおよび10mMオルトバナジウム酸ナトリウム300μl、H20  1.7ml、50μCi  γ33P-ATP、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)(5mg/ml)200μl)25μlと混合し、各種希釈度の被験化合物のDMSO溶液(10％まで)5μlとともに96ウェルプレートに加える。反応を50分間進行させてから、過剰のオルトリン酸(2％で30μl)で停止する。
【０３５７】
ミエリン塩基性タンパク質に取り込まれずに残っているγ33P-ATPを、ミリポア（Millipore）MAPHフィルタープレートでリン酸化MBPから分離する。MAPHプレートのウェルを0.5％オルトリン酸で濡らし、反応取得物を、ウェルからミリポア真空濾過ユニットを用いて濾過する。濾過後、残留物を0.5％オルトリン酸200μlで２回洗浄する。フィルターが乾燥したら、ミクロシンチ(Microscint)20シンチラント20μlを加え、パッカード・トップカウント（Packard Topcount）で30秒間のカウンティングを行う。
【０３５８】
p38活性の阻害％を計算し、プロットして、p38活性の50％を阻害するのに必要な被験化合物の濃度(IC50)を求める。
【表１】
2005538975.tif 000032
2005538975.tif 000033
2005538975.tif 000034
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【表２】
2005538975.tif 000045
2005538975.tif 000046
2005538975.tif 000047
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【０３５９】
THP-1細胞におけるLPS誘発TNF-α産生の阻害
本発明の化合物がTNF-α放出を阻害する能力を、ローリンスらの報告（Rawlins P., et al., ″Inhibition of endotoxin-induced TNF-α production in macrophages by 5Z-7-oxo-zeaenol and other fungal resocyclic acid lactones,” International J. of Immunopharmacology, 21, 799, (1999))に記載の方法に若干の変更を加えて測定した。
【０３６０】
静置培養で、加湿5％CO2中にて約37℃で、THP-1細胞、ヒト単球性白血病細胞系、ECACC)を、培地[10％ウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充したRPMI1640(Invitrogen)および2mM  L-グルタミン]にて維持した。
【０３６１】
THP-1細胞を、50ng/ml  PMA(SIGMA)を含む培地に懸濁させ、細胞1×105個/ウェル(100μl/ウェル)で96ウェル組織培養プレート(IWAKI)に接種し、前述の方法に従って約48時間インキュベートした。培地を吸引し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培地中1μg/mlのLPS(SIGMA)を加えた(200μl/ウェル)。
【０３６２】
被験化合物をDMSO(SIGMA)中で再生し、最終DMSO濃度が0.1％となるように培地で希釈した。LPSを加えた直後に、試験溶液またはDMSOのみを含む培地(溶媒対照)20μlずつを３連のウェルに加え、前記の方法に従って６時間インキュベートした。培養上清を回収し、存在するヒトTNF-αの量を、製造者の指示に従って行うELISA(R&D Systems)によって測定した。
【０３６３】
IC50は、阻害曲線の非線形回帰分析による対照活性の1/2最大阻害に相当する被験化合物の濃度と定義した。
【０３６４】
化合物49、化合物76および化合物94のIC50値は、それぞれ170nM、970nMおよび210nMであることが認められた。
【国際調査報告】
2005538975.tif 000066
2005538975.tif 000067
2005538975.tif 000068
2005538975.tif 000069
2005538975.tif 000070
2005538975.tif 000071
2005538975.tif 000072