(57)【要約】４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩が神経芽細胞腫の処置において使用される。本発明は、また、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩と１またはそれ以上の他の抗新生物剤の組合せ剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経芽細胞腫の処置用医薬の製造のための式Ｉ
【化１】
2005516993.tif 000007
で示される４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項２】
神経芽細胞腫の処置における式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩の使用。
【請求項３】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドがそのモノメタンスルホン酸塩の形態である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
神経芽細胞腫を患うヒトの処置方法であって、かかる処置を必要とする当該ヒトに、神経芽細胞腫に対して有効な量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
１００〜９００ｍｇ／ｍ２（体表面）の１日用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドが若年個体に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１００〜７００ｍｇ／ｍ２（体表面）の１日用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドが若年個体に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
１００〜１０００ｍｇの１日用量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドが成熟個体に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドのモノメタンスルホン酸塩が投与される、請求項４〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
神経芽細胞腫を患うヒトの処置方法であって、かかる処置を必要とする該哺乳動物に、
（ａ）神経芽細胞腫に対して有効な量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および
（ｂ）治療上有効量の第二の抗新生物剤
を含んでなる医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
（ａ）神経芽細胞腫に対して有効な量の式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩、および
（ｂ）治療上有効量の第二の抗新生物剤
を含んでなる組合せ剤。
【請求項１１】
第二の抗新生物薬（ｂ）が、ビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、エトポシドおよびイホスファミドからなる群から選択される、請求項９または１０に記載の方法または組合せ剤。
【請求項１２】
組合せパートナーが相乗的に有効な量で存在する、請求項１０または１１に記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、神経芽細胞腫の処置用医薬組成物の製造のための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミド（以下、「化合物Ｉ」）または医薬上許容されるその塩の使用、神経芽細胞腫の処置における「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩の使用、神経芽細胞腫を患う温血動物（哺乳動物を含む）、とりわけヒトの処置方法であって、かかる処置を必要とする当該動物に有効量の「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩を投与することによる方法に関する。本発明は、また、神経芽細胞腫を有する温血動物（哺乳動物を含む）、とりわけヒトおよび最も好ましくは若年個体（juvenile）を処置するための、「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩と１またはそれ以上の他の抗新生物剤の組合せ剤に関する。
【０００２】
神経芽細胞腫は、幼児（infant）、小児（children）、および非常にまれに成人（adult）に起こる癌の一形態である。
【０００３】
神経芽細胞腫は、幼年期（infancy）に第３番目によく起きる悪性の疾患であり、そして９６％の場合において１０才より前に起きる。この疾患は、すべての小児の癌による死亡の約１５％の原因である。神経芽細胞腫は原始神経冠細胞に由来し、最終的に交感神経節、副腎髄質および他の部位で増殖する。
【０００４】
「化合物Ｉ」は、式Ｉ
【化１】
2005516993.tif 000002
を有する４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドである。
【０００５】
４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドの製造は、ＥＰ−Ａ−０ ５６４ ４０９において記載されている。
【０００６】
「化合物Ｉ」の医薬上許容される塩は、たとえば無機酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸との、あるいは適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、たとえば脂肪族モノ−またはジ−カルボン酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸またはシュウ酸、またはアミノ酸、たとえばアルギニンまたはリジン、芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、２−フェノキシ−安息香酸、２−アセトキシ−安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、芳香族−脂肪族カルボン酸、たとえばマンデル酸または桂皮酸、ヘテロ芳香族カルボン酸、たとえばニコチン酸またはイソニコチン酸、脂肪族スルホン酸、たとえばメタン−、エタン−または２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、または芳香族スルホン酸、たとえばベンゼン−、ｐ−トルエン−またはナフタレン−２−スルホン酸との塩のような、医薬上許容される酸付加塩である。
【０００７】
「化合物Ｉ」のモノメタンスルホン酸付加塩（以下、「塩Ｉ」）およびその好適な結晶形、たとえばベータ結晶形は、１９９９年１月２８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／０３８５４において記載されている。
【０００８】
驚くべきことに、「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」が、神経芽細胞腫の処置に特に有用であることが見出された。
【０００９】
かくして、本発明は、神経芽細胞腫に対する医薬としての「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」の使用に関する。本発明は、また、神経芽細胞腫の処置用医薬の製造における「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、好ましくは「塩Ｉ」、最も好ましくは「塩Ｉ」のベータ結晶形の使用に関する。
【００１０】
「神経芽細胞腫（neuroblastoma）」なる語は、副腎、腹部の交感神経系神経節、胸部または頸部の交感神経節、あるいは骨盤の副交感神経節の神経細胞に由来する任意の腫瘍を意味する。
【００１１】
それ故、本発明は、神経芽細胞腫を有する温血動物を処置する方法であって、かかる処置を必要とする動物に、「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、好ましくは「塩Ｉ」、および最も好ましくは「塩Ｉ」のベータ結晶形を、神経芽細胞腫に対して治療上有効な量で投与することを含んでなる方法に関する。
【００１２】
本発明は、神経芽細胞腫を患うヒト対象に、式Ｉの４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］−ベンズアミドの酸付加塩および好ましくはモノメタンスルホン酸塩および最も好ましくはそのベータ結晶形を投与する方法に関する。
【００１３】
本発明の好適な実施態様において、処置される患者は若年個体である。
【００１４】
「塩Ｉ」は、たとえば１００ｍｇ用量で、すなわち１００ｍｇの「化合物Ｉ」遊離塩基に相当する１１９.５ｍｇの「塩Ｉ」の用量で、投与される（用量は、投与される「化合物Ｉ」遊離塩基の量として表される。）。たとえば、４００ｍｇの「化合物Ｉ」の用量とは、４００ｍｇの「化合物Ｉ」遊離塩基に相当する４７８ｍｇの「塩Ｉ」が投与されることと理解される。
【００１５】
年齢、個々の状態、投与様式、および対象の臨床像に依存して、「化合物Ｉ」の有効量、たとえば１００〜１０００ｍｇ、たとえば１００〜８００ｍｇ、たとえば１００ｍｇ〜６００ｍｇ、たとえば４００ｍｇの１日量が、約７０ｋｇ体重の温血動物に投与される。好ましくは、温血動物はヒトであり、そして最も好ましくは若年者である。若年者の１日量は、１００〜９００ｍｇ／ｍ２（体表面）／日、好ましくは１００〜７００ｍｇ／ｍ２／日、たとえば１００〜４００ｍｇ／ｍ２（体表面）、１５０〜３５０ｍｇ／ｍ２（体表面）、３４０、４４０、５７０または７００ｍｇ／ｍ２／日である。１日量に不十分な応答を示す患者には、用量の漸増または漸減が安全に考慮され得、そして患者が、使用制限的毒性の不存在下に、処置から利益を得る限り、彼らは処置され得る。
【００１６】
本発明は、とりわけ、１００〜１０００ｍｇ、たとえば１００〜８００ｍｇ、たとえば２００〜６００ｍｇ、たとえば４００ｍｇの１日量の「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」が成人（adult）に投与され、そして１００〜９００ｍｇ／ｍ２、好ましくは１００〜７００ｍｇ／ｍ２、たとえば２００〜４００ｍｇ／ｍ２、３４０、４４０、５７０、７００ｍｇ／ｍ２（体表面）が若年者に投与される。
【００１７】
本発明は、また、神経芽細胞腫を患うヒト対象に、「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」を投与する方法であって、医薬上有効量の「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」をヒト対象に３ヶ月を超える期間１日１回投与することを含んでなる方法に関する。
【００１８】
驚くべきことに、神経芽細胞腫に対する効果として本明細書において定義された組合せの相乗効果が、いずれかの種類の組合せパートナーで得られ得る効果よりも大きい、すなわち、本明細書において定義された組合せパートナーの一方のみを用いる単独療法の効果よりも大きいことが見出された。さらにいっそう驚くべきことは、少なくとも別の抗新生物剤と組み合わせた「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」の投与は、組み合わせられたより少ない用量の活性化合物が使用され得るという驚くべき有利な効果をもたらす、という知見である。これは、処置される患者の要望および要求に合致している。関連分野における熟練者は、かかる有利な効果を証明するための適切な試験モデルを選択することが十分に可能である。組合せ剤の薬理活性は、たとえば、本明細書に本質的に後記した臨床試験または試験手順において実証され得る。
【００１９】
本発明は、また、（ａ）「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」、および、少なくとも、（ｂ）神経芽細胞腫の処置のための別の抗新生物薬を含んでなる組合せ剤に関する。
【００２０】
本明細書において使用される「抗新生物薬」なる語は、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、プラチナ化合物、プロテインキナーゼ活性を低下させる化合物およびさらに抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ビスホスホネートおよびトラスツズマブおよび好ましくはビンクリスチン、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、テノポシド（tenoposide）、エトポシドまたはイホスファミドを含んでなる群から選択されるものを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２１】
適当な臨床試験は、たとえば、神経芽細胞腫を有する患者でのオープンラベル第ＩＩ相、ランダム化、二重盲検、平行試験である。かかる試験は、特に、当該活性成分を用いる単独量と組合せ療法の効果を比較し、そして特に当該組合せの活性成分の相乗効果を証明するのに適している。かかる試験における一次エンドポイントは、疾患の進行（規則的な期間、たとえば８週または１２週毎の腫瘍の放射線による評価）、罹病率または死亡率に対する効果であり得る。適当な試験設計では、患者は、たとえば「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」、および第二の抗新生物薬または対応するプラセボの組合せを投与される二重盲検様式でランダム化される。かかる試験の最小期間は、約３または１２ヶ月とすべきである。
【００２２】
特に、温血動物がヒトである場合、「化合物Ｉ」、たとえば「塩Ｉ」の用量は、好ましくは１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、たとえば１００ｍｇ〜８００ｍｇ／日、たとえば２００ｍｇ〜６００ｍｇ／日である。
【００２３】
適当な組合せパートナー（ｂ）は、たとえばドキソルビシン、シクロホスファミド、テニポシド、エトポシド、シスプラチンまたはビンクリスチンであり得る。
【００２４】
投与され得る組合せパートナー（ｂ）の適当な量は、当業者により決定され、たとえば２０〜８０ｍｇ／ｍ２（体表面）／２１日のドキソルビシン、４００〜４２００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド、６０〜２００ｍｇ／ｍ２／２１日のテニポシド、１５０−６００ｍｇ／ｍ２／２１日のエトポシド、３０〜３００ｍｇ／ｍ２／２１日のシスプラチン、１〜５ｍｇ／ｍ２／日のビンクリスチンである。
【００２５】
神経芽細胞腫に対して合計で治療上有効な量の組合せパートナーを含んでなる医薬組成物を提供することが本発明の１つの目的である。本発明の１つの実施態様において、組合せ剤の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）は、相乗的に有効な量で存在し、そして１つの組合せ単位用量形態または２つの個別的単位用量形態で、一緒に、一方の後に他方を、または個別的に投与され得る。単位用量形態は、また、固定組合せ剤であり得る。
【００２６】
好ましくは、単位用量形態は、２０〜２００ｍｇの「化合物Ｉ」、たとえば「塩Ｉ」を含有する。
【００２７】
特に、温血動物が７０ｋｇ体重のヒトである場合、組合せ剤中の「化合物Ｉ」、たとえば「塩Ｉ」の用量は、好ましくは１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、たとえば１００ｍｇ〜８００ｍｇ／日、たとえば２００ｍｇ〜６００ｍｇ／日である。
【００２８】
さらに、本発明は、神経芽細胞腫の処置において同時的、個別的または逐次的に使用するための指示書とともに、活性成分（ａ）「化合物Ｉ」または医薬上許容されるその塩、たとえば「塩Ｉ」、および（ｂ）抗新生物剤から選択される少なくとも１つの化合物を含んでなる、市販パッケージ（commercial package）を提供する。
【００２９】
実施例１：神経芽細胞腫セルラインに対する「化合物Ｉ」、たとえば「塩Ｉ」処理のインビトロにおける効果
【００３０】
５種の神経芽細胞腫（ＩＭＲ３２、ＳＫＮＡＳ、ＣＬＢ−ＰＥ、ＣＬＢ−Ｍａ１およびＣＬＢ−Ｇａ）を使用して、「化合物Ｉ」の効果を試験する。ＣＬＢ−Ｍａ１、ＣＬＢ−ＧａおよびＣＬＢ−Ｐｅセルラインおよびそれらの培養培地は、Combaret V. et al. Int. J. Cancer. 1995: 61:185-191において開示されている。ＳＫＮＡＳおよびＩＭＲ３２セルラインは、ＳＩＧＭＡ（European Collection of Cell Cultures）から商品として入手可能である。分割（division）および培地の変更後、ストック培養物からの細胞をセルプレート（cell plate）に播種し、そして１８時間培養して細胞増殖および付着させ、その後、アッセイを開始する。次いで、アッセイの第１日目に「化合物Ｉ」、たとえば「塩Ｉ」を培地に添加する。さまざまな濃度の薬物（「化合物Ｉ」）を使用する（０.１μＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭおよび５０μＭ）。細胞を、９６時間または１６８時間まで培養する。
【００３１】
３Ｈ−チミジン組み込み。ＤＮＡ合成を、３Ｈ−チミジン組み込みを測定することにより評価する。細胞を、９６ウェルプレート（２００μｌ／ウェル中１〜２×１０４細胞）に播種する。５個の複製ウェルを、個々の実験条件のために使用する。３Ｈ−チミジンをウェル（０.５μＣｉ／ウェル）に添加し、そしてウェルを１８時間インキュベートする。次いで、細胞を、２回の凍結および解凍サイクルにより溶解させ、そして半自動細胞回収機を用いてグラスファイバーフィルター上で回収する；取り込まれた細胞性３Ｈ−チミジンを、Ｂシンチレーションカウンターを用いて液体シンチレーション液体中で測定する。３Ｈ−チミジン組み込みを２４時間毎に測定する。
【００３２】
表１。「化合物Ｉ」、たとえば「塩Ｉ」による神経芽細胞腫セルラインの増殖阻害
【００３３】
当該表は、対照（「塩Ｉ」、たとえば「化合物Ｉ」処置なし）と比較して、３Ｈ−チミジン組み込みにおける５０％の減少が得られる「化合物Ｉ」の濃度に関する：
【表１】
2005516993.tif 000003
【００３４】
「塩Ｉ」、たとえば「化合物Ｉ」処置に応答して、５種のセルラインの細胞増殖が減少する。細胞増殖の５０％阻害は、異なるセルラインについて、「塩Ｉ」、たとえば「化合物Ｉ」の異なる濃度で観察される。
【００３５】
実施例２：臨床試験
研究計画：この計画は、ｃ−ｋｉｔタンパク質（ＣＤ１１７）または測定可能な疾患を有する血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼを発現している腫瘍細胞を有する耐性または再発性癌を有する患者における、オープンラベル、シングルアーム（single arm）、多施設第ＩＩ相治験である。これらのキナーゼの発現は、診断の時点で得られた腫瘍試料において、または再発性疾患の時から調べられる。腫瘍切片は、パラフィンブロック、または好ましくは新鮮な腫瘍試料（ＰＤＧＦＲの信頼できる発現のために特に必要）から得られる。該キナーゼのいずれかの陽性発現を有するすべての患者を、試験に入る前に疾患の定量的および定性的証拠について評価し、そして可能であれば、他の処置を同時に行わず、その結果、応答の測定可能な証拠を探索する腫瘍増殖動態に対する「塩Ｉ」の正味の効果の評価が可能となる。
【００３６】
医薬：患者は、４００ｍｇ（経口）／日の「化合物Ｉ」に相当する用量で「塩Ｉ」を１２ヶ月までの曝露期間投与される。ただし、治験責任医師の判断で、患者が「塩Ｉ」での処置から利益を受け、そして安全面での問題が存在しないことを条件とする。「塩Ｉ」は、６００ｍｇ（経口）／日、次いで、患者が応答しなければ、４００ｍｇ１日２回の「化合物Ｉ」に相当する用量まで増加され得る。グレード（Grade）２または３／４の非血液毒性または血液毒性を経験している患者のために、「塩Ｉ」は用量、たとえば３００、４００または６００ｍｇ／日を低下させて再開される。しかしながら、化学療法剤および生物学的作用剤を含む他の抗癌剤の投与は、全く許されない。
【００３７】
登録基準：残存病変または化学療法耐性疾患を有する進行性神経芽細胞腫を患者、あるいは慣用的または高用量の化学療法に対する応答に関係なく、あらゆる利用可能な療法に対する予後不良を考慮して、１才以上の第ＩＶ期の神経芽細胞腫を有する小児。それ故、予後不良のｃ−ｋｉｔ（ＣＤ１１７）またはＰＤＧＦ−Ｒを発現している慣用的抗癌療法に失敗した患者は、＞３ヶ月の推定余命を有する「塩Ｉ」に適格であり、そして放射線パラメーターおよび／または腫瘍マーカーの上昇または疾患関連徴候または疾患のエビデンスにより評価される測定可能な腫瘍が適格である。
試験のエンドポイント：抗腫瘍効果の測定可能または評価可能な徴候、腫瘍進行までの時間および生存。
【００３８】
応答基準
他覚的腫瘍応答：疾患特異的異常が治療の前に検出された場合、完全応答とは、あらゆる画像検査法、または悪性細胞もしくは形態学、組織学、細胞遺伝学的知見による疾患の徴候の記録により疾患のエビデンスを検出できないことと定義される。
【００３９】
応答期間：完全応答が記録された時から再発または最終面接時までの時間として定義される。
【００４０】
進行までの時間：治療前に検出された任意の疾患特異的パラメーターによる腫瘍進行の記録までの時間。
【００４１】
無進行生存：連続完全応答が死に至ることなく維持される時間として定義される。
【００４２】
総生存および無疾患生存：生存および無疾患生存を記録する。
【００４３】
一般状態：「塩Ｉ」の効力の評価のための訪問および追跡
【表２】
2005516993.tif 000004
【００４４】
所望または指示された場合、より短い間隔で評価を行ってもよい。
１訪問は、副作用および効果の分析および評価、身体測定ならびにＥＣＯＣ基準にしたがう患者の評価を含む；２完全血球算定（Complete Blood Count）；３常套の化学的および生化学的試験（Routine Chemistry and Biochemistry examinations）；４凝固因子（Coagulation Factors）ＰＴ、ＰＴＴ、ＩＮＲ；５適切な他覚的測定を有する（調べられる腫瘍に依存する）腫瘍マーカー（Tumor marker）；６応答評価（Response Evaluation）は、個々の腫瘍に、ならびに超音波試験、ＣＴスキャンなどを含む疾患の定量的および定性的評価のための特異的パラメーターに依存する。
【００４５】
実施例３：難治性固形腫瘍を有する小児における「塩Ｉ」の第ＩＩ相試験
試験設計：この臨床試験の目的は、小児期の神経芽細胞腫再発性固形腫瘍における「塩Ｉ」に対する応答率を推定することである。この試験の目的は、また、「塩Ｉ」の応答を、診断または再発時に得られた腫瘍標本の免疫化学的染色により測定されたｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒ発現と関連付けること、ならびにそれらのレセプターを発現している選択された小児神経芽細胞腫に起こるｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒ発現の範囲を記述することである。これは、経口的に投与された「塩Ｉ」の第ＩＩ相試験である。それには、標準的な第Ｉ相の基準を用いる、単一の患者間用量漸増または漸減が含まれる。安定なまたは応答性の疾患を有する患者は、２年を超えない期間にわたり、当該医薬を投与され得る。
【００４６】
用量漸増の理論的説明：小児第Ｉ相治験（５７０ｍｇ／ｍ２／日まで）において、許容最大用量には到達せず、このことは、さらなる用量漸増が小児において実現可能であり得ることを示唆している。「塩Ｉ」の薬物動態は、１日１回の投薬を支持している。しかしながら、１日２回の投薬は、成人（adult）または小児の治験において、８００ｍｇ／日以上の用量の投与についての副作用を低減化し得る。
【００４７】
患者適格：患者は、試験の登録時に３０歳以下でなければならない。患者は、最初の診断時に神経芽細胞腫が組織学的に確認され、そして標準的処置に再発性または難治性でなければならない。患者は、ＣＴまたはＭＲＩイメージングにより記録された測定可能な疾患を有し、そして再発したかまたは慣用的治療に難治性にならなければならない。少なくとも１つの範囲において正確に測定され得る少なくとも１つの病変の存在が必要とされる。
【００４８】
投与スケジュール：「塩Ｉ」を、１日２回に分けた用量で経口投与する。「塩Ｉ」を５００ｍｇ／日またはそれ以下の用量で１日１回投与し、そして、６００ｍｇ／日およびそれ以上の１日２回の用量に分ける。奇数の１００倍（たとえば７００ｍｇ／日）の場合、より高用量を夕に投与する（すなわち、朝に３００ｍｇ／日および夕に４００ｍｇ／日）。臨床的および放射線学的進行性疾患の不存在下で、患者は「塩Ｉ」の投与を継続すべきである。
【００４９】
患者間漸増：初期用量レベルは、５７０ｍｇ／ｍ２（体表面）／日であり、その後の患者群は７００ｍｇ／ｍ２／日で処置される。許容最大量が初期用量レベルを超える場合、その後の患者集団は４４０ｍｇ／ｍ２／日で処置される。許容最大量が７００ｍｇ／ｍ２／日の用量レベルを超える場合、その後の患者集団は、５７０ｍｇ／ｍ２（皮膚）／日で処置される。用量漸増は安全に考慮される。許容最大量が超えない場合、該用量は試験へのその後の患者登録で７００ｍｇ／ｍ２／日のままである。
【００５０】
生物学：診断または登録の前の再発からの腫瘍の組織ブロックを、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦレセプターの発現ならびにｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦレセプター変異分析のための免疫組織化学的評価のために使用する。
【００５１】
応答の評価可能性：応答率および信頼区間を Chang および O'Brien（Chang MN et al., Biometrics (1987) 43:864-74 Chang MN and O'Brien PC (1987) Controlled Clinical Trials 7:18-26）の方法にしたがって構築する。当該試験は、国立癌研究所（National Cancer Institute; NCI）からの、固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST）を使用する。病変の連続測定をＣＴまたはＭＲＩで行う。すべての標的病変の最長径の合計を計算し、そして疾患の測定として報告する。次いで、疾患の苦痛（disease burden）を完全応答、部分応答、進行性疾患または安定性疾患として報告する。毒性も評価および報告する。
【００５２】
実施例４：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド メタンスルホン酸塩、β−結晶形を有する錠剤
【００５３】
１１９.５ｍｇの標題の化合物（「塩Ｉ」）（これは１００ｍｇの「化合物Ｉ」に相当する。）を含有する錠剤を、下記の組成で通常どおりに製造する。
【表３】
2005516993.tif 000005
【００５４】
製造：活性物質を、担体物質と混合し、そして打錠機で圧縮する（Korsch EKO、パンチ直径１０ｍｍ）。
アビセル（Avicel）は、微晶性セルロース（FMC, Philadelphia, USA）である。
ＰＶＰＰＸＬは、架橋ポリビニルポリピロリドン（BASF, Germany）である。
エーロジル（Aerosil）は、二酸化ケイ素（Degussa, Germany）である。
【００５５】
実施例５：４−［（４−メチル−１−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］ベンズアミド メタンスルホン酸塩、β−結晶形を有するカプセル剤
【００５６】
１１９.５ｍｇの標題化合物（＝「塩Ｉ」）（これは、１００ｍｇの「化合物Ｉ」に相当する。）を含有するカプセル剤を、下記の組成で製造する。
【表４】
2005516993.tif 000006
【００５７】
該カプセル剤は、成分を混合し、混合物を１号（size 1）の硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【国際調査報告】
2005516993.tif 000008
2005516993.tif 000009
2005516993.tif 000010
2005516993.tif 000011