(57)【要約】  本発明は、薬剤および賦形剤を含むイオン対複合体を含んでなる医薬用ハイドロフルオロカーボンエアロゾル溶液を含む。また本発明は、イオン対複合体を含む医薬用エアロゾルを用いて、哺乳動物に高度に呼吸可能な用量を送出する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、
薬剤および賦形剤を含むイオン対複合体とを含んでなる医薬用エアロゾル製剤であって、前記賦形剤は、Ｒ1−Ｘ
（式中、Ｒ1は、１〜２６個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素であり、任意で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ4）−基が介在していてもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＰ（ＯＨ）2Ｏ、−Ｐ（ＯＨ）2Ｏおよび−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ4）からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、もしくは１〜１８個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素である。）の構造を有する化合物であり、
更に、前記噴射剤および前記イオン対複合体は溶液を形成する、医薬用エアロゾル製剤。
【請求項２】
前記薬剤は、単独では、治療的に有効な濃度で噴射剤に溶解しない、請求項１に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項３】
前記イオン対複合体は、前記薬剤が単独で前記噴射剤に溶解するよりも、実質的に多く前記噴射剤に溶解する、請求項１に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項４】
極性共溶媒を更に含む、請求項１に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項５】
前記噴射剤および前記共溶媒が溶液を形成する、請求項４に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項６】
前記イオン対複合体は、前記薬剤が単独で前記噴射剤および共溶媒溶液に溶解するよりも、実質的に多く前記噴射剤および共溶媒溶液に溶解する、請求項５に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項７】
前記Ｒ1が、１〜２６個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素である、請求項１に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤。
【請求項９】
哺乳動物に医薬用エアロゾルを送出する方法であって、
噴射剤単独中の溶解度が０．５重量％より小さい薬剤を提供することと、
ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、前記薬剤および賦形剤を含むイオン対複合体とからなる混合物を含む医薬用溶液を調製することと、
前記医薬用溶液、キャニスタ、およびアクチュエータを含む定量噴霧式吸入器を作製することと、
前記定量噴霧式吸入器を哺乳動物の口腔と流体により連通するように配置することと、
前記定量噴霧式吸入器の一回の作動で、３０マイクログラムよりも多い呼吸可能な用量の薬剤を哺乳動物に送出することと、
を含む方法。
【請求項１０】
前記医薬用溶液が更に極性共溶媒を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記送出される用量の呼吸可能な割合が４０％よりも大きい、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記送出される用量の呼吸可能な割合が６０％よりも大きい、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記送出される呼吸可能な用量が１００マイクログラムよりも多い、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記賦形剤が、実質的に、酸またはアミン末端基を有する線状、分枝、または環状炭化水素から成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記賦形剤が、Ｒ1−Ｘ
（式中、Ｒ1は、１〜２６個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素であり、任意で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ4）−基が介在していてもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＰ（ＯＨ）2Ｏ、−Ｐ（ＯＨ）2Ｏおよび−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ4）からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、もしくは１〜１８個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素である。）の構造を有する化合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
分配バルブが備えられたエアロゾル容器と、
アクチュエータと、
前記エアロゾル容器内に収容された医薬用エアロゾル製剤と、
を含む医薬用エアロゾル溶液製剤製品であって、
前記医薬用エアロゾル製剤は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、薬剤および賦形剤を含むイオン対複合体とを含み、
前記薬剤は、噴射剤単独中の溶解度が０．５重量％よりも少なく、更に、前記噴射剤およびイオン対複合体は溶液を形成し、
作動されると３０マイクログラムよりも多い呼吸可能な用量の薬剤を送出するようになる医薬用エアロゾル溶液製剤製品。
【請求項１７】
送出される前記呼吸可能な用量が、５０マイクログラムよりも多い、請求項１６に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤製品。
【請求項１８】
送出される前記呼吸可能な用量が、１００マイクログラムよりも多い、請求項１６に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤製品。
【請求項１９】
前記賦形剤が、Ｒ1−Ｘ
（式中、Ｒ1は、１〜２６個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素であり、任意で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ4）−基が介在していてもよく、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＰ（ＯＨ）2Ｏ、−Ｐ（ＯＨ）2Ｏおよび−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ4）からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、もしくは１〜１８個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素である。）の構造を有する化合物であり、
更に、前記噴射剤およびイオン対複合体が溶液を形成する、請求項１６に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤製品。
【請求項２０】
前記医薬用溶液が更に極性共溶媒を含む、請求項１６に記載の医薬用エアロゾル溶液製剤製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１２月２１日に出願された仮特許出願第６０／３４２，９１３号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、医薬用ハイドロフルオロカーボンエアロゾル製剤に関し、特に、定量噴霧式吸入器（経口または経鼻）製品で使用するための医薬用エアロゾル製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々な病状を治療するために溶液ベースの定量噴霧式吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ）を使用できることが知られているが、これまで販売されているほとんどの溶液製剤は、物理化学的安定性、および呼吸可能な割合が低いという点で著しい欠点を有する。ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）噴射剤の使用は、環境的な配慮のためにＣＦＣの使用を回避する既知の代替法の１つとなっており、ＨＦＣ噴射剤に基づく医薬用エアロゾル溶液製剤が知られている。しかしながら、ほとんどの医薬用エアロゾル溶液の基本的な制限は、製剤中に溶解可能な薬剤の量である。噴射剤単独中の薬剤の溶解度は、治療量を実用的に送出できるようにするには十分に高くない場合が多い。例えば、極性共溶媒の添加のように、所与の製剤中の全薬剤の溶解度を高めることができる改変を製剤に行うことができる。しかしながら、極性共溶媒の添加は、特に比較的大量の場合には、呼吸可能な割合の減少、不快な味、および／または鼻口腔咽頭の空洞における薬剤付着の増大を含む特定の不利益を有し得る。
【発明の開示】
【０００４】
ＨＦＣ噴射剤を用いる溶液製剤において、特定の化合物を使用してイオン対複合体を形成できることが今般見出された。また、より一般には、比較的高い薬剤濃度を有すると共に、多量の低揮発性共溶媒を回避する溶液製剤は、非常に高い呼吸可能な用量の薬剤を送出できることが今般見出された。これは、薬剤が噴射剤製剤中にもともとよく溶解できる場合のように様々な方法で達成することができるが、本明細書中に記載されるイオン対複合体の使用は、他の方法では十分に溶解しない多くの薬剤に広く適用されるので、特に優れたアプローチである。
【０００５】
したがって、１つの態様では、本発明は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、薬剤および賦形剤化合物を含むイオン対複合体とを溶液中に含んでなる医薬用エアロゾル製剤を提供する。賦形剤はＲ1−Ｘ
(式中、Ｒ1は、１〜２６個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素であり、任意で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ4）−基が介在していてもよく、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＰ（ＯＨ）2Ｏ、−Ｐ（ＯＨ）2Ｏおよび−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ4）からなる群から選択され、
Ｒ4は、水素、もしくは１〜１８個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素である。)の構造を有する化合物であり、
更に、噴射剤およびイオン対複合体は溶液を形成する。
【０００６】
好ましい実施形態では、本発明は噴射剤および共溶媒の溶液を含み、イオン対複合体は、薬剤が単独で噴射剤および共溶媒に溶解できるよりも、実質的に多く噴射剤および共溶媒溶液に溶解できる。このことにより、少量の共溶媒、あるいは逆に言えば多量の薬剤の使用が可能になる。
【０００７】
また本発明は、イオン対複合体を含む医薬用エアロゾル溶液製剤製品に関し、この製品は定量バルブを備えていてもよい。
【０００８】
もう１つの態様では、本発明は、医薬用エアロゾルを哺乳動物に送出する方法を含む。噴射剤単独中の溶解度が０．５重量％未満の薬剤が提供される。ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、薬剤および賦形剤を含むイオン対複合体との混合物を含む医薬用溶液が調製される。医薬用溶液、キャニスタ、およびアクチュエータを備えた定量噴霧式吸入器が作製される。定量噴霧式吸入器は哺乳動物の口腔と流体により連通するように配置され、定量噴霧式吸入器の一回の作動で、３０マイクログラムよりも多い呼吸可能な用量の薬剤が哺乳動物に送出される。
【０００９】
本発明の利益として挙げられるのは、比較的多い量の極性共溶媒の使用により生じ得る不利益の幾つかまたは全てが生じることなく、薬剤の溶解度、呼吸可能な質量、呼吸可能な割合が改良されること、および／または薬剤の放出が維持されることである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、ハイドロフルオロカーボン噴射剤と、薬剤および賦形剤を含むイオン対複合体とを含んでなる医薬用エアロゾル製剤を含む。該噴射剤およびイオン対複合体は溶液を形成する。該賦形剤はＲ1−Ｘの構造を有する化合物である。
【００１１】
適切な噴射剤には、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（噴射剤１３４ａ、ＨＦＣ−１３４ａ、またはＨＦＡ−１３４ａとも呼ばれる）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（噴射剤２２７、ＨＦＣ−２２７、またはＨＦＡ−２２７とも呼ばれる）、もしくは上記の任意の混合物などのハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）が含まれる。噴射剤は、エアロゾルキャニスタ、好ましくは定量噴霧式吸入器から、複数回の用量の薬剤を噴射するのに十分な量で存在するのが好ましい。
【００１２】
適切な賦形剤は、Ｒ1−Ｘの構造を有する化合物を含む。
【００１３】
Ｒ1は、１〜２６個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素であり、任意で、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ4）−基が介在していてもよい。Ｒ1は、好ましくは１〜２０個の炭素、更に好ましくは６〜２０個の炭素、最も好ましくは１２〜１８個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素である。
【００１４】
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＨ、−ＯＰ（ＯＨ）2Ｏ、−Ｐ（ＯＨ）2Ｏおよび−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ4）からなる群から選択され、より好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００１５】
Ｒ4は、水素、もしくは１〜１８個の炭素を有する線状、分枝、または環状炭化水素であり、より好ましくは炭素が１〜６個、最も好ましくは炭素が１〜２個である。
【００１６】
本発明による医薬用製剤は、製剤中に分散または溶解された治療的に有効な量の薬剤を含有する。本明細書における使用では、「治療的に有効な量」という用語は、気管支拡張や抗ウィルス活性などの治療効果を引き起こすのに十分な量を意味する。この量は、特定の薬剤の薬理活性、治療されている状態、投与の頻度、治療部位、および同時投与されているその他の治療薬などの当業者に知られている因子に従って変化し得る。
【００１７】
本明細書における使用では、「薬剤」という用語はその同義語の「生物活性剤」および「薬品」を含み、病気の診断、治癒、緩和、治療または予防において使用するため、あるいは体の構造または機能に影響を与えるための物質を含むように、最も広い意味を有することが意図される。薬剤はイオン対を形成できなければならない。好ましくは、薬剤は経口および／または経鼻による吸入に適する。気管支拡張をもたらすため、ならびに喘息および慢性閉塞性肺疾患などの状態を治療するために、気道および／または肺への送出は経口吸入によって行われるのが好ましい。あるいは、鼻炎やアレルギー性鼻炎などの状態を治療するためには、送出は経鼻吸入によって行われるのが好ましい。
【００１８】
適切な薬剤には、例えば、抗アレルギー薬、抗がん剤、抗真菌薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、抗ウィルス薬、鎮咳薬、狭心症製剤、抗生物質、抗炎症薬、免疫調節薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、ホスホリパーゼＡ2阻害薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害薬、ペプチド、タンパク質、およびワクチン製剤が含まれる。好ましくは、本発明による医薬用製剤は、薬剤をエアロゾルとして投与することができる量および形態の薬剤を含有する。より好ましくは、定量バルブなどの従来のバルブを有する従来のエアロゾルキャニスタから一回の用量で薬剤がその所望の治療効果をもたらすような量で、薬剤は存在する。本明細書における使用では、薬剤の「量」は、分量または濃度に関して言及され得る。薬剤の治療的に有効な量は、特定の薬剤の効力、製剤の投与経路、製剤の投与形態、および製剤の投与のために使用される機械システムなどの様々な因子によって変化し得る。特定の薬剤の治療的に有効な量は、このような因子を考慮して、当業者によって選択されることができる。一般に、治療的に有効な量は、医薬用製剤１００重量部を基準として、約０．０２重量部〜約２重量部、更に好ましくは約０．１重量部〜約１重量部であろう。
【００１９】
薬剤および賦形剤はイオン対複合体を構成する。
【００２０】
好ましい実施形態では、薬剤は、噴射剤単独中では実質的に不溶性であるが、賦形剤と関連して実質的により可溶性になる。
【００２１】
実質的に不溶性とは、薬剤が噴射剤中にまったく溶解しないことを意味しないことは認識されるべきである。より正確には、噴射剤中の薬剤の直接的な溶解度がかなり制限されること、また、直接溶解できる量を超える量の薬剤を溶解することが望ましいであろうということを意味する。その所望される更なる量は噴射剤単独中には溶解しない。これは、直接的な溶解で可能なよりも多い薬剤を噴射剤中に溶解することが望ましいのに、薬剤が噴射剤中にほんのわずかしか溶解しない場合であることが多い。 本発明によると、薬剤を賦形剤と組み合わせると、噴射剤中の薬剤の溶解度を実質的に増大させることができる。特に、賦形剤と共に極性の共溶媒を使用すると、医薬用製剤中の薬剤の溶解度を実質的に増大させることができる。反対に、極性共溶媒を使用して、噴射剤および共溶媒混合物中の薬剤の溶解度を増大させる場合、薬剤を賦形剤と結合させてイオン対を形成することによって、薬剤を可溶性にするのに必要な共溶媒の量を実質的に少なくすることができる。
【００２２】
本発明では、薬剤および賦形剤は、真の均一な溶液で噴射剤中にある。真の均一な溶液とは、薬剤、賦形剤および噴射剤が単一の液相を形成することを意味する。したがって、本発明は、少なくとも２つの別個の相を含み、一方の相が他方の相内に分散されているエマルション、ミセル系、およびその他のコロイド懸濁液の調製とは区別できる。
【００２３】
本発明の理解を助けるために、しかしながら理論により拘束されないが、薬剤および賦形剤は、賦形剤と薬剤の複合体の形で結合していると確信される。好ましくは、賦形剤および薬剤は反対に帯電したイオン部分を有し、これらが結合してイオン対（ＩＰ）複合体を形成する。好ましくは、薬剤は、賦形剤のアニオン部分と結合するカチオン部分を含む。賦形剤が、薬剤と相互作用を起こさない疎水性部分を有する場合、イオン対複合体は、疎水性イオン対（ＨＩＰ）複合体と呼ばれることができる。疎水性イオン対（ＨＩＰ）複合体は当業者によって理解されることができ、例えば、米国特許第５，７７０，５５９号明細書（マニング（Ｍａｎｎｉｎｇ）ら）に記載されており、その開示は参照によって本明細書中に援用される。
【００２４】
本発明による医薬用製剤は、任意の共溶媒または共溶媒混合物を含有することができる。共溶媒は通常、イオン対複合体を溶解するのに有効な量で使用される。好ましくは、共溶媒は、製剤の総重量に基づいて、約０．０１〜約２５重量％の量、さらに好ましくは約０．０１〜約１５重量％の量、最も好ましくは約０．０１〜約６重量％の量で使用される。適切な共溶媒の例としては、エタノール、イソプロパノール、アセトン、乳酸エチル、ジメチルエーテル、メントール、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルが挙げられる。エタノールが好ましい共溶媒である。
【００２５】
また、本発明の医薬用製剤には、潤滑剤、界面活性剤、および味覚マスキング剤などのその他の添加剤（すなわち、賦形剤）が含まれてもよい。
【００２６】
使用される賦形剤の量は、使用される薬剤のタイプおよび量、ならびに所望の治療効果を含む多数の因子に依存するものである。好ましい実施形態では、薬剤に対する賦形剤のモル比は、約１．５：１〜１：２であり、更に好ましくは、約１．１であろう。
【００２７】
ＭＤＩが薬剤粒子を肺に送出する能力は、ＭＤＩが呼吸可能なサイズ範囲の粒子を生成する能力に依存する。 一般に、より小さい粒子は、中咽頭を通り抜けて肺へ送出される可能性が高い。本明細書の定義では、約４．７マイクロメートルよりも小さい空気力学的直径を有する粒子は「呼吸可能」と定義され、このサイズよりも大きい粒子は「呼吸可能でない」と定義される。ＭＤＩにより送出される「呼吸可能な用量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｄｏｓｅ）」は、一回の作動毎にＭＤＩにより送出される約４．７マイクロメートルより小さい粒子に関する薬剤の重量である。ＭＤＩの「呼吸可能な割合（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」は、呼吸可能な用量を、一回の作動毎にＭＤＩアクチュエータから送出される薬剤の全重量で割った値である。ＭＤＩの「呼吸可能な効率（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）」は、呼吸可能な用量を、一回の作動ごとにＭＤＩバルブから送出される薬剤の全重量で割った値である。
【００２８】
呼吸可能な用量が比較的高い溶液ＭＤＩを提供するように、因子の組み合わせを満足させなければならないことが分かっている。ＭＤＩは溶液中に比較的高い濃度の薬剤を有さなければならず、また、呼吸可能な形態の薬剤の送出において比較的効率的でなければならない。多くの薬剤は、ＨＦＡ噴射剤単独中の溶解性が低く、治療効果を提供するのに十分な量の薬剤を溶解するために、製剤中に大量の極性共溶媒を含むことが必要な場合が多い。この結果、十分な薬剤濃度が得られるが、大量の極性共溶媒のために呼吸可能な用量が低くなる。本発明が特定の有用性を有する１つの態様では、薬剤は、噴射剤単独中の溶解度が約０．５重量％よりも低く、好ましくは０．２重量％よりも低く、最も好ましくは０．１重量％よりも低い。エタノールなどの通常の極性共溶媒の量を増大させると、溶液ＭＤＩ中に溶解できる薬剤の濃度を増大させることができるが、ＭＤＩの呼吸可能な効率が減少される。したがって、共溶媒による薬剤濃度の増大による呼吸可能な用量の潜在的な増大は、呼吸可能な効率が対応して減少することによって制限される。
【００２９】
本発明のこの態様では、定量噴霧式吸入器の一回の作動で哺乳動物に送出される呼吸可能な用量は、３０マイクログラムより多く、好ましくは５０マイクログラムより多く、更に好ましくは１００マイクログラムよりも多い。また、送出される用量は高い呼吸可能な割合を有するのが好ましく、呼吸可能な割合は、送出される全用量の呼吸可能な百分率である。呼吸可能な割合は、好ましくは４０％よりも大きく、最も好ましくは６０％よりも大きい。本発明の１つの態様において、選択された共溶媒レベルのイオン対製剤では、定量噴霧式吸入器の一回の作動で哺乳動物に送出される薬剤の呼吸可能な用量は、共溶媒だけで達成される場合（すなわち、イオン対が存在しない場合）よりも高い。
【００３０】
アルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、またはポリエチレンテレフタレートなどからなる従来のエアロゾルキャニスタを使用して、本発明による医薬用製剤を収容することができる。従来のバルブ、好ましくは定量バルブが備えられたエアロゾルキャニスタを使用して、本発明の製剤を送出することができる。適切なバルブアセンブリの選択は、通常、医薬用製剤中の成分によって決まる。
【００３１】
組成物の調製は従来の様々な方法によって行うことができる。共溶媒が使用される場合、薬剤、賦形剤、および共溶媒の混合物を調製し、続いて、噴射剤を添加し、定量噴霧式吸入器を作製することができる。
【実施例】
【００３２】
実施例１〜１６は、オリゴ乳酸およびポリエチレングリコールなどの既に開示された賦形剤を使用して、非常に効率の高い溶液製剤をいかに製造できるかを示す。
【００３３】
実施例１７〜３０は特定のタイプの賦形剤を使用するイオン対製剤を示す。
【００３４】
実施例１〜３
アルブテロールベース、平均鎖長１０．５のアセチル化オリゴ乳酸（ＯＬＡ）およびエタノールを、連続バルブをかぶせた従来のキャニスタに添加した。ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をキャニスタに添加し、混合して、溶液製剤を形成した。各成分の相対的な重量百分率は、以下の表１に示される。キャニスタの内容物を冷却して１５ｍＬキャニスタへ移し、５０マイクロリットルのスプレーマイザー（Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ）（３Ｍ社の商標）バルブをキャニスタに締め付けた。オリフィス直径が約０．３０ｍｍの標準溶液ＭＤＩアクチュエータ内にキャニスタを配置した。
【００３５】
米国薬局方推奨の吸気口（米国薬局方１９９５年、セクション６０１、エアロゾル、１７６４ページに記載）と、４．７ミクロンのカットポイントステージを有するインパクタとを用いて、慣性インパクタ測定を実行した。毎分２８．３リットルの流速で動作する慣性インパクタ装置内にＭＤＩを５回作動させて、試験を実行した。慣性インパクタ装置の各構成要素上に付着している薬剤は、構成要素を５５部の０．１％ｏ−リン酸：４５部のメタノール（ｖ／ｖ）溶液で洗浄し、薬剤を溶解してから、外部標準定量および２２５ｎｍＵＶ検出による逆相ＨＰＬＣを用いてその溶液中の薬剤の濃度を決定することによって決定した。呼吸可能な質量は、１回の作動によって、４．７ミクロンのカットポイントステージを越えてインパクタ装置の全ての構成要素上に付着した薬剤の重量（マイクログラム）で定義される。呼吸可能な質量の結果は以下の表１に示される。
【００３６】
【表１】
2005514437.tif 000002
【００３７】
実施例４〜８
薬剤（４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）、平均鎖長１０．５のオリゴ乳酸（ＯＬＡ）およびエタノールを、連続バルブをかぶせた従来のキャニスタに添加した。ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をキャニスタに添加し、混合して、溶液製剤を形成した。各成分の相対的な重量百分率は、以下の表２に示される。キャニスタの内容物を冷却して１５ｍＬキャニスタへ移し、５０マイクロリットルのスプレーマイザー（３Ｍ社の商標）バルブをキャニスタに締め付けた。オリフィス直径が約０．３０ｍｍの標準溶液ＭＤＩアクチュエータ内にキャニスタを配置した。
【００３８】
米国薬局方推奨の吸気口（米国薬局方１９９５年、セクション６０１、エアロゾル、１７６４ページに記載）と、４．７ミクロンのカットポイントステージを有するインパクタとを用いて、慣性インパクタ測定を実行した。毎分２８．３リットルの流速で動作する慣性インパクタ装置内にＭＤＩを５回作動させて、試験を実行した。慣性インパクタ装置の各構成要素上に付着している薬剤は、構成要素をメタノールで洗浄し、薬剤を溶解してから、外部標準定量および２４７ｎｍＵＶ検出によるイオン交換ＨＰＬＣ法を用いてその溶液中の薬剤の濃度を決定することによって決定した。呼吸可能な質量は、１回の作動によって、４．７ミクロンのカットポイントステージを越えてインパクタ装置の全ての構成要素上に付着した薬剤の重量（マイクログラム）で定義される。呼吸可能な質量の結果は以下の表２に示される。
【００３９】
【表２】
2005514437.tif 000003
【００４０】
実施例９〜１６
薬剤（４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）、分子量３５０のカルボン酸官能基化ポリエチレングリコールおよびエタノールを、連続バルブをかぶせた従来のキャニスタに添加した。カルボン酸官能基化ポリエチレングリコールは、非官能基化ポリエチレングリコールをｔ−ブトキシドで処理した後、ブロミル酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｂｒｏｍｙｌａｃｅｔａｔｅ）を添加し、続いてＨＣｌで加水分解することによって調製した。ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をキャニスタに添加し、混合して、溶液製剤を形成した。各成分の相対的な重量百分率は、以下の表３に示される。キャニスタの内容物を冷却して１５ｍＬキャニスタへ移し、５０マイクロリットルのスプレーマイザー（３Ｍ社の商標）バルブをキャニスタ上に締め付けた。オリフィス直径が約０．３０ｍｍの標準溶液ＭＤＩアクチュエータ内にキャニスタを配置した。
【００４１】
米国薬局方推奨の吸気口（米国薬局方１９９５年、セクション６０１、エアロゾル、１７６４ページに記載）と、４．７ミクロンのカットポイントステージを有するインパクタとを用いて、慣性インパクタ測定を実行した。毎分２８．３リットルの流速で動作する慣性インパクタ装置内にＭＤＩを５回作動させて、試験を実行した。慣性インパクタ装置の各構成要素上に付着している薬剤は、構成要素を１部の１０．０Ｍ  ＨＣＬ：９９部のメタノール（ｖ：ｖ）溶液で洗浄し、薬剤を溶解してから、３２１ｎｍの検出によるＵＶ吸収法を用いてその溶液中の薬剤の濃度を決定することによって決定した。呼吸可能な質量は、１回の作動によって、４．７ミクロンのカットポイントステージを越えてインパクタ装置の全ての構成要素上に付着した材料の重量（マイクログラム）で定義される。呼吸可能な割合は、アクチュエータから送出される薬剤の全量で割った呼吸可能な薬剤の重量百分率と定義される。呼吸可能な質量および呼吸可能な割合の結果は以下の表３に示される。
【００４２】
【表３】
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【００４３】
実施例１７
薬剤（４−アミノ−２−エトキシメチル−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール）、ラウリン酸およびエタノールを、連続バルブをかぶせたキャニスタに添加した。ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をキャニスタに添加し、混合して、溶液製剤を形成した。ラウリン酸の相対的な重量百分率は０．９９％であり、エタノールの相対的な重量百分率は１４．８５％であった。過剰の薬剤を提供した。キャニスタを少なくとも２日間振とうさせた。連続バルブを第２の空のキャニスタに締め付けて、ドライアイス上に置いて冷却した。第１のキャニスタからの製剤を、両方の連続バルブを押圧することによって、０．２２ミクロンのフィルタを通過させて第２のキャニスタ内へ入れた。第１のキャニスタ内の製剤の蒸気圧は、フィルタを通る製剤の流動を引き起こした。薬剤の溶解度は、フィルタを通過して第２のキャニスタ内に入る溶液中の薬剤の濃度と考えられる。溶液の薬剤濃度は、外部標準定量および２４７ｎｍのＵＶ検出によるイオン交換ＨＰＬＣ法を用いて薬剤濃度について分析した。得られた薬剤溶解度は０．４２％であった。
【００４４】
実施例１８〜２０
ラウリン酸の代わりにイソステアリン酸を使用したことを除いて、実施例１７の方法に従って一連の製剤を調製した。各成分の相対重量百分率および薬剤溶解度は、以下の表４に示される。
【００４５】
【表４】
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【００４６】
実施例２１〜３０
アルビテロールベース、アシル酸、およびエタノールを、連続バルブをかぶせたキャニスタに添加した。ＨＦＡ−１３４ａ噴射剤をキャニスタに添加し、混合して、溶液製剤を形成した。過剰の薬剤を提供した。キャニスタを少なくとも２日間振とうさせた。連続バルブを第２の空のキャニスタに締め付けて、ドライアイス上に置いて冷却した。第１のキャニスタからの製剤を、両方の連続バルブを押圧することによって、０．２２ミクロンのフィルタを通過させて第２のキャニスタ内へ入れた。第１のキャニスタ内の製剤の蒸気圧は、フィルタを通って第２のキャニスタに入る製剤の流動を引き起こした。第２のキャニスタ内の溶液は、５５部の０．１％ｏ−リン酸：４５部のメタノール（ｖ／ｖ）の移動相を用いて外部標準定量および２２５ｎｍのＵＶ検出による逆相ＨＰＬＣ法を使用して、薬剤濃度について分析した。製剤中の薬剤の溶解度は、フィルタを通過して第２のキャニスタ内に入る溶液中の薬剤の濃度と考えられる。得られた薬剤溶解度は表５に示される。
【００４７】
比較例１
製剤にアシル酸を添加しなかったことを除いて、実施例２１〜２５の説明に従って、製剤を調製した。得られた薬剤溶解度は表５に示される。
【００４８】
【表５】
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【００４９】
本発明は、その幾つかの実施形態を参照して説明された。上記の詳細な説明および実施例は理解を明確にするために提供されただけで、そこから不必要な限定が理解されてはならない。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、説明した実施形態に多数の変化を成し得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、本明細書中に説明された組成および構造の正確な詳細に限定されてはならず、特許請求の範囲の文言によって限定されるべきである。
【国際調査報告】
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