(57)【要約】本発明は、式(I)の活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン[BIBN4096]の塩に関する。本発明は、また、その塩の製造、活性物質BIBN4096の塩を含有する吸入粉末剤の製造方法、及び前記方法を用いることにより得ることができる粉末吸入剤自体に関する。【化１】2005538934.tif 000018
2005538934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン[BIBN4096]の酸付加塩。
【化１】
2005538934.tif 000017
【請求項２】
1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジンの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、ヒドロキシコハク酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる、請求項1記載の酸付加塩。
【請求項３】
1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジンの塩酸塩、硫酸塩及び臭化水素酸塩からなる群より選ばれる、請求項1記載の酸付加塩。
【請求項４】
1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン塩酸塩。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の酸付加塩の調製方法であって、
(a)活性物質塩基を、水及びpHが4〜8、好ましくは6〜8の水性緩衝液系からなる群より選ばれた溶媒に溶解し、
(b)このように調製した溶液と過剰量の酸、好ましくは0.9〜1.1当量の酸とを混合し、
(c)該溶媒を除去する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
溶媒が減圧下又は噴霧乾燥により除去されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項７】
溶媒が噴霧乾燥により除去されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項８】
片頭痛の治療用吸入粉末を調製するための請求項1〜4のいずれか1項に記載のBIBN4096の酸付加塩の使用。
【請求項９】
吸入粉末の調製方法であって、
(a)請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法によって調製された塩を溶解するか又は活性物質BIBN4096を溶解される活性物質の量によって過剰量の、好ましくは0.9〜1.1当量の鉱酸又は有機酸を含有する水性系に溶解し、よって活性物質を対応する塩に変換するステップ、
(b)得られた活性物質溶液を通常の方法で噴霧して液滴径の固有値X50が1.5〜30μm、好ましくは1.5〜20μm、更に好ましくは1.5〜8μmの範囲にあり、Q(5.8)が10%〜100%、好ましくは20%〜100%、更に好ましくは50%〜100%であるスプレーミストを得るステップ、
(c)このようにして得られた該スプレーミストを下記パラメータ:
乾燥ガスの入口温度  100℃〜350℃、好ましくは120℃〜250℃、更に好ましくは130℃〜200℃、
乾燥ガスの出口温度  40℃〜120℃、
スプレーガスの流量  1 Nm3/h〜15 Nm3/h、
乾燥ガスの流量  15 Nm3/h〜1500 Nm3/h、好ましくは15 Nm3/h〜150 Nm3/h、
を与えつつ乾燥ガスによって乾燥するステップ、及び
(d)乾燥した固形分を乾燥ガス流から通常の方法で分離するステップ
を含む、前記方法。
【請求項１０】
噴霧乾燥に用いられる活性物質溶液の濃度が0.5〜25質量%であることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
噴霧乾燥に用いられる活性物質溶液の濃度が1〜20質量%であることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
噴霧乾燥に用いられる活性物質溶液の濃度が2〜10質量%であることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の塩を球状のナノ構造粒子の形で含有する吸入粉末であって、
(a)粒子の比表面積が1 m2/g〜20 m2/gであり、
(b)固有値Q(5.8)が50%〜100%であり、
(c)パラメータX50が1μm〜6μmである
ことを特徴とする、前記吸入粉末。
【請求項１４】
粒子の表面積が1 m2/g〜10 m2/gであることを特徴とする、請求項13記載の吸入粉末。
【請求項１５】
請求項9〜12記載のいずれか1項に記載の方法によって得ることができる、請求項13〜14のいずれか１項に記載の吸入粉末。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、標準条件(T < 50℃、相対湿度< 75%)下に無定形状態で安定である、下記式Iの物質1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン[BIBN4096]の塩、その調製方法、吸入粉末タイプの医薬組成物を調製するための、特にCGRP拮抗特性を有する医薬組成物を調製するためのその塩の使用、及び単一段階で無定形状態の活性物質の熱力学的に安定な塩或いは安定化された塩を処理して微粒子を形成することができる方法に関する。
本発明の方法においては、分散性の点で優れた性質をもち且つ凝集特性に関して十分に処理しやすい、直接処理することができる工業的規模で処理し得る粉末を得るために、他の賦形剤又は添加剤(担体材料)を必要としない吸入粉末を調製するのに適した球状のナノ構造微粒子の形の塩が得られる。他の態様においては、本発明は、本発明の方法を用いて得ることができる吸入粉末に関する。
式I:
【０００２】
【化１】
2005538934.tif 000003
【０００３】
従来技術
BIBN4096は、片頭痛の治療に非常に有効なCGRP拮抗剤であるが、活性物質の形でも塩の形でもその物質の経口経路によるバイオアベイラビリティが制限されるので通常の調製物を用いて経口投与することができない。
吸入粉末の場合、適切なカプセル(インハレット)へ充填される吸入可能粉末は粉末吸入器によって肺へ送達される。或いは、噴射ガスとして、例えば、HFC134a、HFC227又はその混合物を含有することができる適切な粉末の吸入可能エアゾル剤の使用によって吸入させることができる。
純粋な活性物質の微粒子は、吸入法によって気道を通って肺の表面、例えば、肺胞に投与される。これらの粒子は表面上に沈降するが、能動輸送法と受動輸送法による溶解過程後、体内に吸収され得るにすぎない。
吸入システムは、文献において既知であり、活性物質は担体として適切な溶媒系における微粒化懸濁液としてか又は乾燥粉末の形で存在している。
通常、吸入粉末は、例えば、活性物質の化学的に最も安定な形を用いて、ドイツ出願第179 22 07号に記載される一般教示に基づく吸入用カプセルの形で調製される。微細に粉砕した薬剤と粗い担体媒質とを混合することにより調製した医薬調製物は、主エネルギー源として吸入器の吸入方式を用いたいわゆる“粉末流動法”により気流中に分散される。
この種の多重物質系において重要な要因は、粉末混合物における医薬組成物の一様な分布である。更に、担体によって肺に対してストレスが追加されるとともに望ましくない相互作用が発生することになり、適合性の問題をまねくことがある。
吸入による活性物質の投与の重要な一態様は、特定の空気力学サイズの粒子のみが標的臓器、即ち、肺に入るということである。肺に入ることになっているこれらの粒子の粒径(吸入可能分)はサブミクロンの範囲にある。そのような粒子は、通常、微粒化(空気流中で粉砕)により製造される。結果として、そのような粒子は、この機械的段階の結果として結晶特性の点で複雑な組成を有することがしばしばある。同様に、出発物質の粒子の形状は微粒化材料の形態特性を決定する。
【０００４】
ジェット粉砕工程と別に、気流粉砕工程が特に重要であり、代替的法によって適切な微粒化生成物を製造することが可能である。サブミクロン範囲にある微粒子を調製する適切な微粒化法としては、例えば、活性物質がその最大溶解度を超える溶媒を蒸発させることにより非結晶性(無定形)固体として沈殿することができる工程、例えば、RESS工程又はPGSS工程(J. Jung, M. Perrut: Particle Design Using Supercritical Fluids, J. Supercrit. Fluids 20 (2001), 179-219)、GASR工程(M.P. Gallager et al.: Gas Antisolvent Recrystallization, Am. Chem. Soc. (1989))、PCA工程(D.J. Dixon, K.P. Johnston: Polymeric Materials Formed by Precipitation with compressed Fluid Antisolvent, AIChE Journal (1993, Vol. 39(1), 127)のような超臨界ガスによる沈殿、凍結乾燥、噴霧乾燥又は上記工程のいくつかの組合わせを含む沈殿法が含まれる。
0.5μm〜10μm、好ましくは0.5μm〜6μmの大きさの肺結合粒子が噴霧乾燥により製造し得ることは文献から既知である。通常、この種の噴霧乾燥粒子から医学的使用(吸入)に十分な分散性を有する上記方法(ドイツ出願第179 22 07号)を用いて工業的に用いうる製剤を調製することができる[Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101-1109]。
これらの例のほかに、特別な吸入粉末用製剤を記載している噴霧乾燥工程に基づく他の製造方法が、特に製薬会社によって提唱されている。
上記に示された要求とは別に、一般的に、物理的安定性及び化学的安定性並びに技術的安定性を改善し得る医薬組成物の固態へのあらゆる変化が同一薬剤の安定でない形よりかなり有利になることは留意されるべきである。
【０００５】
課題の記述
本発明の複合目的は、主として、非常に有効なCGRP拮抗物質BIBN4096の塩の生物学的に利用可能な製剤を提供することであった。本発明の製剤は、急性疼痛、又は片頭痛の場合には非常に突然起こる疼痛の治療のために活性の開始が迅速でなければならない。これは、活性物質の急速な吸収と血漿レベルの急速な上昇が確実にされなければならないことを意味する。
それ故、目的は、更に、多重物質混合物の投与から生じる結果としての問題を避けるために、担体材料を添加せずに直接使用し得る吸入粉末を調製するのに特に適したBIBN4096の十分に安定な新規な塩を提供することであった。それ故、粉末の個々の球状のナノ構造微粒子は、粒径(空気力学)においても分散性においても吸入による投与に適していなければならない。更に、製剤は、できるだけ少ない工程で調製されなければならず、凝集特性の点で工業的規模での処理がかなり容易でなければならない。
【０００６】
発明の説明
急性疼痛の治療やできるだけ短時間に活性物質BIBN4096の塩の高血漿レベルを達成するための活性の迅速な開始は、静脈内投与とは別に、受容臓器としての肺を経由して最も良く達成され得る。
そこで、驚くべきことに、本発明の範囲内で、BIBN4096の塩を吸入による投与によって十分に生物学的に利用可能にすることができることがわかった。活性物質を球状のナノ構造微粒子の形で吸入により投与した場合、製剤の微細分(USP 24 Suppl. 2000に準じて求めたFPDに対応する)に対して約60%のバイオアベイラビリティを達成し得ることがわかった。
従って、本発明の第一の目的は、式(I)の活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン[BIBN4096]の酸付加塩である。
好ましい第一の目的は、1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジンの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びヒドロキシコハク酸塩より選ばれる酸付加塩であり、1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジンの塩酸塩、硫酸塩又は臭化水素酸塩が特に好ましく、1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン塩酸塩が特に最も好ましい。
上記塩は、標準条件(T < 50℃、相対湿度< 75%)下で安定な無定形状態にあり、文献から既知の方法と同様に調製することができる。例えば、これらの塩は、活性物質塩基を水又はpHが4〜8、好ましくは6〜8の水性緩衝液系のような溶媒に溶解し、対応する酸を過剰量で添加することにより、好ましくは0.9〜1.1当量の対応する酸を添加し、続いて、例えば、減圧下で回転蒸発器を用いて溶媒を除去することにより、凍結乾燥することにより、噴霧乾燥又は溶媒を溶液から除去する匹敵する方法により得ることができる。他の方法は、溶媒中で濃縮して過飽和を得ることにより固形物として得ることができるものである。
【０００７】
従って、本発明の第二の目的は、上記酸付加塩の調製方法であって、
(a)活性物質塩基を水及びpHが4〜8、好ましくは6〜8の水性緩衝液系より選ばれた溶媒に溶解し、
(b)このようにして調製した溶液を過剰量の酸、好ましくは0.9〜1.1当量の酸と混合し、
(c)該溶媒を除去する
ことを特徴とする、前記方法である。
上記方法においては、溶媒は噴霧乾燥によって除去することが好ましい。
また、活性物質BIBN4096がpH7の水中において>> 1 mg/mlの優れた溶解度を特徴とすることがわかった。また、物質を吸入により投与する場合に薬理活性/薬物動態活性が改善されることになる特別の物理的性質と生理化学的性質も特徴とする。
利点は、活性物質の或る塩の形の具体的な薬理的性質/薬物動態活性に基づき、非常に良好な溶解度と共に徹底的及び/又は非常に迅速な利用可能性を確実にすることを意味する。物質の利用可能性は - 投与される活性物質に基づく定量的にもできるだけ速やかに達成される高血漿レベルに基づく定量的にも - 物質の生化学的性質によるだけでなく生理化学的性質によっても求められる。吸入粉末の場合のように固体が投与される場合には、活性物質の局所濃度と時間の関数として周囲媒体における絶対溶解度や周囲媒体における溶解速度のパラメータが特に考慮されるべきである。一方、例えば、活性物質が製剤であることから周囲媒体においてできる限り速やかに配分される経口調製物の場合、上記パラメータは活性物質の局所濃度が低いために場合によっては重要でない役割しか果たさないものであり、結果として、これらのパラメータは塩の形によって制御されず、或いは部分的にのみ制御されて、通常は特別な製剤によって影響されるのに対して、吸入粉末の物理的性質-化学的性質は非常に重要である。
その他の工業的処理により、吸入粉末の新規な安定な製剤は担体材料を使用せずに上記塩から調製することができる。原則として、これらの塩は適切な微粒化工程によって粒径が< 10μmへ変換され、次に、例えば、賦形剤の添加によって適切な形(粉末混合物)へ作られ、生成物がワーカビリティや安定性のような必要とされる技術的特性を有することを確実にする。これらの粉末混合物は、原則として予め計量されたシステム(例えば、インハレット)又は適切な多回投与システムに用いることができる。
【０００８】
本発明の第三の目的は、片頭痛治療用の本発明の吸入粉末を調製するための上記酸付加塩の1種の使用である。
驚くべきことに、本発明によれば、BIBN4096の塩は、このように製造された粉末がいかなる段階も含めずに、詳しくは粗い担体材料と混合することを必要とせずに主要な包装手段へ直接移すことができるように噴霧乾燥工程によって形態的に変化させることができ、前記吸入用包装手段から粉末吸入器によって送達することができることがわかった。
製造工程は制御することができるので、粒子は適切な粒径、通常は0.1〜10μmで存在し、これらの粒子は流動化/分散し易いような表面特性を有する。
また、粒径を含む粒子形態は工程パラメータと製造パラメータの選択によって臨界的に制御し得ることがわかった。一つの驚くべき要因は、“通常の”流動粉砕工程によって微粒化され且つ同じような粒径スペクトルで存在するにもかかわらずこの物質の粉末が、表面特性/粒子間相互作用の点で、本発明に従って製造された粒子と形態が基本的に異なることである。このことは、“送達投与量の微細粒子分”(例えば、“空気力学的粒度分布”を求める方法に準じる - USP 24又はPharm. Eur. Suppl. 2000)として既知の品質パラメータが10倍以上改善されるという事実から明らかである。いずれの製剤も担体材料を必要としないので、投与される一定の全量において患者に実際に利用可能な活性物質の絶対量は著しく大きな倍率だけ改善される。
本発明の調製方法は、活性物質が適切に溶解され、噴霧され、スプレー塔で乾燥されることを特徴とする。噴霧乾燥の原理は、微細滴へ乾燥される生成物の溶液又は懸濁液を分解し、熱ガス流で乾燥することからなる。溶媒が蒸発した後に残存している固形分は、慣性力セパレータ(例えば、サイクロン)及び/又はフィルタユニットによってガス流から分離され、集められる。このように製造された微粒子は、粒径、比表面積、形態の点で特別な値を特徴とする。
【０００９】
水又はpHが6〜8の水性緩衝液系は溶媒として適切であった。遊離塩基の形で存在する活性物質は、溶解される活性物質の量によって0.9〜1.1当量の酸と混合する水溶液に対応する塩の形で本発明に従って溶解される。本発明の好ましい酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、炭酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸、果実酸、例えば、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、コハク酸又はグルコン酸、カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸又はヘキサン酸、又は他の有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、マンデル酸又はマレイン酸であり、塩酸、臭化水素酸又は硫酸の使用、特に塩酸の使用が特に重要である。
活性物質の調整は、主として工程を経済的にするためのものである。しかしながら、選択することができる活性物質濃度に制限が課せられ、これらの制限は粒子の表面特性が液滴径と固形分濃度間の特定の割合によって最適化され得るという事実によって設定される。通常は0.5〜25質量%、好ましくは1〜20質量%、最も好ましくは2〜10質量%の濃度が選択されねばならない。液滴径は吸入粒子の製造に重要なパラメータである。用いられるノズルによっては、所望の液滴径を得るようにスプレーガスのスループットが溶液のスループットとともに選ばれなければならない。適切な液滴径が得られるパラメータ“ノズル-スプレーガスのスループット-溶液のスループット”の多くの組合わせがあるので、工程に選ばれるべき液滴径によって工程が無理なく形成され得る。これは、1.5μm〜30μm、好ましくは1.5μm〜20μm、更に好ましくは1.5μm〜8μmの範囲になければならない固有値X50 (メジアン値 = 個々の粒子/液滴の体積分布に関して粒子の50%の量の粒子が見られる粒径/液滴径)と、10%〜100%、好ましくは20%〜100%、最も好ましくは50%〜100%でなければならない固有値Q(5.8)(粒子の体積分布に基づき5.8μmより小さな粒子の量に対応する)を特徴とすることができる。 
【００１０】
工業的規模については、ノズルパラメータ(例えば、ロータリーアトマイザの場合の回転速度又は加圧や2つの物質ノズルの場合に得られた噴射ガスマスフロー)と噴霧速度(“スプレー溶液”の流量)の関数としてこれらの特徴を示す市販の適切なノズル、例えば、1個又は複数個の物質ノズルを用いることにより達成される。実際の噴霧工程中に付着する特別な条件とは別に、乾燥工程に適した液滴を生成するために粒子の表面特性が乾燥パラメータの選択によって確信して或いは故意に影響されてもよいことは明らかである。乾燥ステップで突き当たる重要な特徴は、乾燥ガスの入口と出口の温度と通過する乾燥ガスの流量である。液滴と乾燥粒子がスプレー塔の壁と接触せず、或いはわずかだけ接触するように適切な径の液滴が乾燥チャンバを通過することを確実にするために注意を払わなければならない。これは、スプレー噴射が対応しているノズルの使用、直径が適切なスプレー塔、装置内のフロー条件によって達成される。開始温度は、塔の残留溶媒含量が十分少ないので十分な化学的物理的安定性が得られるように適応されなければならない。これは、開始温度が溶媒の沸点温度又はそれよりわずかに高い領域に維持される場合に理想的に得られる。逆に、乾燥ガスの入口温度はパラメータ“乾燥ガスの流量”と噴霧速度とともに乾燥が表面特性の適した粒子を与えるのに十分穏やかであるように選ばれなければならない。
従って、本発明の第四の目的は、吸入粉末を調製する方法であって、
(a)活性物質BIBN4096を水、又は溶解すべき活性物質量によっては、過剰量、好ましくは0.9〜1.1当量の鉱酸又は有機酸を含有するpHが4〜8、好ましくは6〜8の水性緩衝液系に溶解するステップであって、該活性物質が対応する塩に変換されるステップ、
(b)得られた活性物質溶液を、液滴径の固有値X50が1.5〜30μm、好ましくは1.5〜20μm、更に好ましくは1.5〜8μmの範囲にあり、Q(5.8)が10%〜100%、好ましくは20%〜100%、更に好ましくは50%〜100%であるスプレーミストを得るように常法で噴霧するステップ、
(c)このようにして得られた該スプレーミストを、下記パラメータ:
乾燥ガスの入口温度  100℃〜350℃、好ましくは120℃〜250℃、更に好ましくは130℃〜200℃、
乾燥ガスの出口温度  40℃〜120℃(実施例を参照のこと)、
スプレーガスの流量  1 Nm3/h〜15 Nm3/h、
乾燥ガスの流量  15 Nm3/h〜1500 Nm3/h、好ましくは15 Nm3/h〜150 Nm3/h
を与えつつ乾燥ガスによって乾燥するステップ、及び
(d)乾燥した固形分を該乾燥ガスから通常の方法で分離するステップ
を含む、前記方法である。
【００１１】
本発明に従って製造された粒子は物理的安定性が高い。特に、吸入粉末として用いられる場合の粒子の特性から、例えば、カスケードインパクタ測定(Andersen Cascade Impactor、USP 24又はPharm. Eur. Suppl. 2000に準じる)によって、技術的に求められる高割合の微細粒子を認識することが可能である。典型的には、この方法によれば径(空気力学的)が5μm未満である粒子の割合が15%より多く、ときには50%を超える微細分が達成される。吸入可能な物質のこの重要なパラメータと別に、粉末はこの技術的工程によって更に処理され得ることを特徴とする。このようにして製造された粉末は、例えば、レーザ回折によって測定される粒径と、マルチポイントB.E.T.測定によって測定される比表面積の生理化学的パラメータを特徴とする。固有値Q(5.8)については、このようにして製造された粒径は典型的には50%〜100%であり、パラメータX50については、1μm〜6μmである。上記方法によって製造される粒子の比表面積の値は、典型的には1 m2/g and 20 m2/g、理想的には1 m2/g〜10 m2/gである。形的には、上記方法によって製造された粒子の形は、試験条件によっては極端な“球形”、“空洞、場合によっては穴のある球形”、“内向きに凹面の形をした球形”、“陥没した中空体”の間で記載される。走査電子顕微鏡によってそのような粒子の表面は表面がほぼ平滑又は(球状の)ナノ構造である。
従って、本発明の第五の目的は、式(I)の活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン[BIBN4096]の上記酸付加塩の1種を微粒子の形で含有する吸入粉末であって、
(a)粒子の比表面積が1 m2/g〜20 m2/g、好ましくは1 m2/g〜10 m2/gであり、
(b)固有値Q(5.8)は50%〜100 %であり、
(c)パラメータX50は1μm〜6μmである
ことを特徴とする、前記吸入粉末である。
本発明の第六の目的は、上記に記載される本発明の方法によって得ることができる吸入粉末である。
【００１２】
実験の項
1)測定法
a)レーザ回折(フラウンホーフェル回折)による粒径の定量:
測定方法:  粒径を求めるために、粉末を分散ユニットによってレーザ回折分光計に入れる。メジアン値X50とは、粒子の50% が見られる粒径を意味する。Q(5.8)値は、径が5.8μm未満である粒子の%割合を記載する。
測定装置:  レーザ回折分光計(HELOS)、Messrs. Sympatec 
ソフトウェア:   WINDOX 4
分散ユニット:  RODOS / 分散圧: 3 bar
焦点距離:  100 mm [測定範囲: 0.9.....175μm]
評価方式:  HRLD (V 4)
b)比表面積の定量
測定法:  粉末試料を窒素雰囲気に異なる圧力でさらすことにより比表面積を求める。試料の冷却によって窒素分子が粒子の表面上に凝縮される。凝縮した窒素量をシステム内の圧力低下によって求め、要求される表面の窒素と試料の重量によって試料の比表面積を計算する。
測定装置  Tri Star Multi Point BET, Messrs. Micromeritics
加熱ステーション:  VacPrep 061, Messrs. Micromeritics
加熱:  約12 h / 40℃
分析パラメータ
試料容器:  1.3cm(1/2インチ);“フィルタロッド”付き
分析方法:  16ポイントBET表面積測定  0.05〜0.20 p/p0
絶対圧力差:  5.0 mm Hg
相対圧力差:  5.0%
減圧速度:  50.0 mm Hg/秒
減圧閾値:  10.0 mm Hg
時間:  0.1 h
空隙率:  デュワーびんの減少、t: 0.5 h
保持時間:  20秒
最小平衡時間:  600秒
吸着剤:  窒素
c)レーザ回折による液滴径の定量(ミーに準じる):
測定装置:  レーザ回折分光計(HELOS)、Messrs. Sympatec
ソフトウェア:  WINDOX 4
焦点距離:  100 mm [測定範囲: 0.9.....175μm]
測定方法:  ノズルを噴霧乾燥機から取外し、噴射の上の1/3の噴霧をレーザ光の中央に入れることにより液滴径を求める。同一条件下基準媒体として水を用いて周囲温度で測定する。
【００１３】
2)噴霧パラメータの実施例
実施例 1:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUEHIスプレー塔):
2005538934.tif 000004
【００１４】
実施例 2:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000005
【００１５】
実施例 3:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000006
【００１６】
実施例 4: BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000007
【００１７】
実施例 5:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000008
【００１８】
実施例 6:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000009
【００１９】
実施例 7:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000010
【００２０】
実施例 8:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000011
【００２１】
実施例 9:  BIBN4096水溶液に適した噴霧パラメータ
(改良BUECHIスプレー塔):
2005538934.tif 000012
【００２２】
3)上記実施例の1種から得られた固形粒子の特徴:
実施例 1:
2005538934.tif 000013
実施例 2:
2005538934.tif 000014
実施例 3:
2005538934.tif 000015
実施例 4:
2005538934.tif 000016
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】噴霧水溶液から本発明の方法によって上記実施例1から調製された微粒子を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図２】噴霧水溶液から本発明の方法によって上記実施例2から調製された微粒子を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図３】噴霧水溶液から本発明の方法によって上記実施例3から調製された微粒子を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図４】噴霧水溶液から本発明の方法によって上記実施例4から調製された微粒子を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図１】
2005538934.tif 000019
【図２】
2005538934.tif 000020
【図３】
2005538934.tif 000021
【図４】
2005538934.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月19日(2004.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する活性物質塩基1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン[BIBN4096]の酸付加塩。
【化１】
2005538934.tif 000023
【請求項２】
1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジンの塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、ヒドロキシコハク酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩からなる群より選ばれる、請求項1記載の酸付加塩。
【請求項３】
1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジンの塩酸塩、硫酸塩及び臭化水素酸塩からなる群より選ばれる、請求項1記載の酸付加塩。
【請求項４】
1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソキナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)ピペラジン塩酸塩。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の酸付加塩の調製方法であって、
(a)活性物質塩基を、水及びpHが4〜8の水性緩衝液系からなる群より選ばれた溶媒に溶解し、
(b)このように調製した溶液と過剰量の酸とを混合し、
(c)該溶媒を除去する
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項６】
溶媒が減圧下又は噴霧乾燥により除去されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項７】
溶媒が噴霧乾燥により除去されることを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項８】
片頭痛の治療用吸入粉末を調製するための請求項1〜4のいずれか1項に記載のBIBN4096の酸付加塩の使用。
【請求項９】
吸入粉末の調製方法であって、
(a)請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法によって調製された塩を溶解するか又は活性物質BIBN4096を溶解される活性物質の量によって過剰量の鉱酸又は有機酸を含有する水性系に溶解し、よって活性物質を対応する塩に変換する工程、
(b)得られた活性物質溶液を通常の方法で噴霧して液滴径の固有値X50が1.5〜30μmの範囲にあり、Q(5.8)が10%〜100%であるスプレーミストを得る工程、
(c)このようにして得られた該スプレーミストを下記パラメータ:
乾燥ガスの入口温度  100℃〜350℃、
乾燥ガスの出口温度  40℃〜120℃、
スプレーガスの流量  1 Nm3/h〜15 Nm3/h、
乾燥ガスの流量  15 Nm3/h〜1500 Nm3/h、
を与えつつ乾燥ガスによって乾燥する工程、及び
(d)乾燥した固形分を乾燥ガス流から通常の方法で分離する工程
を含む、前記方法。
【請求項１０】
噴霧乾燥に用いられる活性物質溶液の濃度が0.5〜25質量%であることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
噴霧乾燥に用いられる活性物質溶液の濃度が1〜20質量%であることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１２】
噴霧乾燥に用いられる活性物質溶液の濃度が2〜10質量%であることを特徴とする、請求項9記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の塩を球状のナノ構造粒子の形で含有する吸入粉末であって、
(a)粒子の比表面積が1 m2/g〜20 m2/gであり、
(b)固有値Q(5.8)が50%〜100%であり、
(c)パラメータX50が1μm〜6μmである
ことを特徴とする、前記吸入粉末。
【請求項１４】
粒子の表面積が1 m2/g〜10 m2/gであることを特徴とする、請求項13記載の吸入粉末。
【請求項１５】
請求項9〜12記載のいずれか1項に記載の方法によって得ることができる、請求項13〜14のいずれか１項に記載の吸入粉末。
【請求項１６】
工程(a)において、活性物質塩基を、水及びpHが6〜8の水性緩衝液系からなる群より選ばれた溶媒に溶解する、請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
工程(b)において、このように調製した溶液と0.9〜1.1当量の酸とを混合する、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
工程(a)において、活性物質BIBN4096を、0.9〜1.1当量の鉱酸又は有機酸を含有する水性系に溶解する、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
工程(b)において、固有値X50が1.5〜20μmの範囲にある、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
工程(b)において、固有値X50が1.5〜8μmの範囲にある、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
工程(b)において、固有値Q(5.8)が20%〜100%である、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
工程(b)において、固有値Q(5.8)が50%〜100%である、請求項９に記載の方法。
【請求項２３】
工程(c)において、乾燥ガスの入口温度が120℃〜250℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
工程(c)において、乾燥ガスの入口温度が130℃〜200℃である、請求項９に記載の方法。
【請求項２５】
工程(c)において、乾燥ガスの流量が15 Nm3/h〜150 Nm3/hである、請求項９に記載の方法。
【国際調査報告】
2005538934.tif 000024
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2005538934.tif 000029
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