(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005507923.tif 000038（式中、Ｘ、Ｙ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書中で定義したとおりである）の化合物およびその薬学的に受容できる形に関する。さらに本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容できるキャリヤーを含む医薬組成物をも目的とする。さらに、本発明は、哺乳類において１５ＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療または予防することができる障害または状態を治療または予防するために本明細書中に記載した化合物および組成物を使用する方法を目的とする。
2005507923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005507923.tif 000036
｛式中、
ａは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｂは、０、１、または２であり；
ｃは、０、１、または２であり；
ｄは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、または−ＮＲ6−であり；
Ｙは、（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリールであり；
各Ｒ1は、独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ2Ｎ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であり；
各Ｒ2およびＲ3は、独立してＨ−、オキソ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であり；
Ｒ4は、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）ＮＨ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＮ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−Ｎ＝（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ヒドロキシで置換されたＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8���アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、ＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、または（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるか；
またはもしＹが（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール基であるならば、そのときＲ4はまた、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、または（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であることもでき；
各Ｒ5は、独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であり；そして
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−である｝
の化合物またはその薬学的に受容できる形態。
【請求項２】
Ｒ4が、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）ＮＨ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＮ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−Ｎ＝（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｏ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｓ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8��アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ2−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、またはＮＨ2−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるか；
またはもしＹが（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール基であるならば、そのときＲ4がまた、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、または（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであることもできる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬学的に受容できる形態がその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
立体化学が式Ｉａ：
【化２】
2005507923.tif 000037
に描いたとおりであって、ｂが０または１であり、そしてｃが１である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ1が独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−であり；そしてａが１または２である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2およびＲ3が各々独立してＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）ＮＨ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2Ｎ−］（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ8）アルキル］Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、��Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、または（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ａが１または２であり；
Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ6−であり；
Ｙが（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールであり；
各Ｒ1が独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−であり；
Ｒ2およびＲ3が各々独立してＨ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−、（Ｃ6−Ｃ10）アリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロサイクリル−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であり；
そしてＹが（Ｃ6−Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1−Ｃ9）ヘテロアリールであり；そして
Ｒ5がＨ−、ＨＯ−、ＮＣ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、またはハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ａが１または２であり；
ｄが１または２であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ1がハロであり；
Ｒ2がＨ−または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であり；
Ｒ3が（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−であり；そして
Ｒ5がＨ−、ハロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−Ｏ−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチルメタンスルホンアミド；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸；
３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
から成る群から選択される化合物またはその薬学的に受容できる形態。
【請求項１１】
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファモイル）−酢酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノン；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ニコチン酸；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
から成る群から選択される化合物またはその薬学的に受容できる形態。
【請求項１２】
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファモイル）−酢酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブタ−３−エン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ブタ−３−エン酸；
４−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−イソオキサゾリジン−３，５−ジオン；
４−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１，１−ジオキソ−［１，２，６］チアジアジナン−３，５−ジオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン；
６−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−［１，４］ジアゼパン−２，５，７−トリオン；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−スルファミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；および
プロパン−１−スルホン酸［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−アミド；
から成る群から選択される化合物またはその薬学的に受容できる形態。
【請求項１３】
薬学的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる形態、および薬学的に受容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫疾患、狼瘡、急性および慢性炎症状態、アレルギー状態、感染に関連するウイルス性のような炎症、慢性気管支炎、異物移植、移植組織拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性、および肉芽腫性疾患から選択される障害または状態を治療または予防するために薬学的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる形態を哺乳類に投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
哺乳類においてＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療または予防することができる障害または状態を治療または予防するために薬学的に有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容できる形態を哺乳類に投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１０月２２日提出の仮特許出願第６０／３３８，６０１号の優先権の利益を主張しており、この仮特許出願第６０／３３８，６０１号は、すべての目的のために全体として本明細書中に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、新規なピペラジン誘導体、使用法およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、炎症および免疫調節細胞（好ましくは白血球およびリンパ球）上に見出されるその受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の有効で選択的な阻害剤である。ＣＣＲ１受容体はまた、時にはＣＣ−ＣＫＲ１受容体とも呼ばれる。これらの化合物はまた、ＭＩＰ−１α｛およびＣＣＲ１と相互作用することが示された関連するケモカイン［例えばＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）およびＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）］｝に誘導されるＴＨＰ−１細胞およびヒト白血球の走化性を阻害し、そして自己免疫性疾患［慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、および脈管炎のような］、急性および慢性炎症状態（変形性関節症、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、および糸球体腎炎のような）、アレルギー状態（喘息およびアトピー性皮膚炎のような）、感染に関連する炎症［ウイルス性炎症（インフルエンザおよび肝炎を包含する）およびギラン・バレー症候群のような］、慢性気管支炎、異物移植術、移植組織拒絶反応（慢性および急性）、器官拒絶反応（慢性および急性）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（バルーンおよび／またはステント挿入に続く再狭窄を包含するがこれに限定はされない）、ＨＩＶ感染性（ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ）［共（ｃｏ）−受容体使用］、および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病および結核を包含する）および多発性骨髄腫のような特定の癌に関連する続発症の治療または予防のために潜在的に有用である。この系列の化合物はまた、癌転移の予防のための有用性を有することもできる。この系列の化合物はまた、細胞浸潤を減少させることの結果として、ＴＮＦおよびＩＬ−１を包含する（但しこれらに限定はされない）炎症部位でのサイトカインの産生を制限することもできて、うっ血性心不全、肺気腫またはそれに関連する呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純疱疹）を包含する、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連付けられる疾患に対して利益を提供する。これらはまた、感染がＴＮＦのような障害炎症性サイトカインの産生を誘発する感染、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷、およびマラリアなど、に関連する続発症に対して利益を提供することもできる。
【背景技術】
【０００４】
ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳは、ＣＤ８＋リンパ球、多形核白血球（ＰＭＮ）およびマクロファージのような炎症細胞を包含する種々の細胞型によって産生される可溶性走化性ペプチド（ケモカイン）である、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０（３０）２９６７１−２９６７５（１９９５）。これらのケモカインは、重要な炎症および免疫調節細胞の遊走および活性化を誘発することによって作用する。高水準のケモカインが、慢性関節リウマチ患者の滑液中、移植患者からの慢性および拒絶組織、およびアレルゲン暴露後のアレルギー性鼻炎患者の鼻分泌物中、で見出された［Ｔｅｒａｎ、外、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８０６−１８１２（１９９６）、およびＫｕｎａ外、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２１（１９９４）］。ＭＩＰ１αまたはＲＡＮＴＥＳを中和することによってケモカイン／受容体相互作用を妨害する抗体は、細胞浸潤および疾患におけるＣＣＲ１の役割に対する間接的な証拠を提供した。［Ｓｍｉｔｈ外、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５３、４７０４（１９９４）およびＣｏｏｋ外、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６９、１５８３（１９９５）、Ｂｅｌｐｅｒｉｏ外、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６５、４６１（２０００）］。ＣＣＲ１のより直接的な役割は、この受容体を欠くトランスジェニックマウスにおいて証明され、このマウスは、減少した炎症反応、同種異系組織移植片の延長された生存［Ｇａｏ外  Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０５；３５（２０００）］、および多発性硬化症のモデルにおける減少した疾患［Ｒｏｔｔｍａｎ外  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍ  ３０；２３７２（２０００）］を示した。全体としてこのデータは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストがいくつかの免疫に基づく疾患の有効な治療法であるであろうことを証明する。ここに記載する化合物は、ＣＣＲ１受容体の有効で選択的なアンタゴニストである。
【０００５】
異なるピペラジン誘導体が最近米国特許第６，２０７，６６５号に抗炎症剤として記載され、この特許は、すべての目的のために全体として本明細書中に組み込まれるものとする。これらの薬剤はまた、ケモカイン、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの活性を阻害するものとしても記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一つの側面において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005507923.tif 000003
｛式中、
ａは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｂは、０、１、または２であり；
ｃは、０、１、または２であり；
ｄは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ６−であり；
Ｙは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり；
【０００７】
各Ｒ１は、独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
各Ｒ２およびＲ３は、独立してＨ−、オキソ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
【０００８】
Ｒ４は、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）ＮＨ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−Ｎ＝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ヒドロキシで置換されたＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；
【０００９】
各Ｒ５は、独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ−、ＮＣ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、またはＨ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；そして
【００１０】
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−である｝
の化合物およびその薬学的に受容できる形に関する。
【００１１】
一態様においては、Ｒ４は、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）ＮＨ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキルＮ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−Ｎ＝（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｓ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、またはＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；
またはもしＹが（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基であるならば、そのときＲ４はまた、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであることもできる。
【００１２】
もう一つの態様においては、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩またはプロドラッグを包含する。
【００１３】
好ましい式Ｉの化合物としては、各Ｒ１が独立してＨ−、ＨＯ−、ハロ、ＮＣ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−である化合物がある。
【００１４】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、各Ｒ２およびＲ３が独立してＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはＨ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−である化合物がある。
【００１５】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり、そしてＹがフェニル環である化合物がある。
【００１６】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ｘが−Ｏ−であり、そしてＹがピリジル環である化合物がある。
【００１７】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ｘが−ＮＲ６−であり、そしてＹがピリジル環である化合物がある。
【００１８】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ｒ４が［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［Ｈ２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）ＮＨ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−］［（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２Ｎ−］（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、［ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロサイクリル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−である化合物がある。
【００１９】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、各Ｒ５が独立してＨ−、ＨＯ−、ＮＣ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはハロである化合物がある。
【００２０】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、Ｒ６がＨ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−である化合物がある。
【００２１】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、ａが１であり；Ｘが−Ｏ−であり；Ｙが（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであり；Ｒ１がハロであり；Ｒ２およびＲ３が各々独立してＨ−または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−であり；そしてＲ５がハロである化合物がある。
【００２２】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、式Ｉａ
【化２】
2005507923.tif 000004
（式中、ｂおよびｃは、各々１である）に描いたとおりの絶対立体化学を有する化合物がある。
【００２３】
特定の式Ｉの化合物の例は、下記のものである：
（２−｛２−［（２Ｒ）−２−カルバモイルメチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−酢酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−酢酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−フェニル）−酢酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−酢酸；
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸；
【００２４】
（２−メチルベンゼンスルホニル）−カルバミン酸５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルエステル；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｒ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
【００２５】
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（４Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
【００２６】
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ジフルオロ−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ジフルオロ−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
【００２７】
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
【００２８】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−オキソ−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ジフルオロ−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニルアミノ）−オキソ−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−オキソ−酢酸；
【００２９】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチルメタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファモイル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ジフルオロ−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニルアミノ）−オキソ−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファモイル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−フェノキシ）−酢酸；
【００３０】
［（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）］−Ｎ−シアノアセトアミド；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−酢酸；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−フェニル−メチレンアミノオキシ］−酢酸；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
［１−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチリデンアミノオキシ］−酢酸；
［１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−エチリデンアミノオキシ］−酢酸；
［３−（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−酢酸；
［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−酢酸；
【００３１】
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−３−（２−メチルベンゼンスルホニル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−３−（メチルスルホニル）−尿素；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノン；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロパン−１−オン；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−（メチルスルホニル）−尿素；
１−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）］−３−（２−メチルベンゾイル）スルファミド；
１−アセチル−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）スルファミド；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
【００３２】
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファモイル）−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ニコチン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−フラン−３−カルボン酸；
【００３３】
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−［４−ブロモ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−［４−クロロ−２−（５−ヒドロキシ−フラン−２−イル）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
【００３４】
２−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−アクリル酸；
３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
【００３５】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アクリル酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
【００３６】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−アミド；
３−［３−（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
４−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
【００３７】
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブタ−３−エン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ブタ−３−エン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸；
４−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル
）−２−オキソ−エチル］−イソオキサゾリジン−３，５−ジオン；
４−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピラゾリジン−３，５−ジオン；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−５−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
【００３８】
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−５−エチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−フラン−２−カルボン酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−チオフェン−２−カルボン酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
【００３９】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−メチルフェニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（４−フルオロフェニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（エトキシカルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（エチルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（メトキシカルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（フェニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−［（２−プロピルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；
【００４０】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−ヒドロキシアセチル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−イソブチリル−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロペンタンカルボニル−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロプロパンカルボニル−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ニコチン酸；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸；
６−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル］−ニコチン酸；
【００４１】
Ｃ−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−シクロプロパンカルボニル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−シクロプロパンカルボニル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−メタンスルホンアミド；
【００４２】
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−シクロプロパンカルボニル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−トリフルオロアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド；
【００４３】
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−メトキシアセチル−メタンスルホンアミド；
【００４４】
エタンスルホン酸［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−アミド；
メチルスルホニル−カルバミン酸５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルエステル；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−スクシンアミド酸；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゾイル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸；
Ｎ−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
【００４５】
Ｎ−［（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ブチリル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛（２Ｒ）−２−［２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
【００４６】
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
【００４７】
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−ベンゼンスルホンアミド；
【００４８】
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−スルファミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
【００４９】
Ｎ−［３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
【００５０】
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
【００５１】
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−アミド；および
プロパン−２−スルホン酸［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−アミド。
【００５２】
一つの態様においては、式Ｉの化合物は：
（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチルメタンスルホンアミド；
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸；
３−（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−メチル−フェニル）−プロピオン酸；
【００５３】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル）−メタンスルホンアミド；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；または
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドである。
【００５４】
もう一つの態様においては、式Ｉの化合物は：
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酪酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファモイル）−酢酸；
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノン；
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸；
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸；
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸；
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ニコチン酸；
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアセチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；または
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセチル］−メタンスルホンアミドである。
【００５５】
さらにもう一つの態様においては、式Ｉの化合物は：
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸；
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファモイル）−酢酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−ブタ−３−エン酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−酪酸；
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ブタ−３−エン酸；
４−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−イソオキサゾリジン−３，５−ジオン；
４−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−１，１−ジオキソ−［１，２，６］チアジアジナン−３，５−ジオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−チオキソ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピリミジン−２，４，６−トリオン；
５−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−２−イミノ−ジヒドロ−ピリミジン−４，６−ジオン；
６−［２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−オキソ−エチル］−［１，４］ジアゼパン−２，５，７−トリオン；
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸；
Ｎ−［（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−スルファミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−ブロモ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［（２Ｒ）−２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；または
プロパン−１−スルホン酸［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−アミドである。
【００５６】
もう一つの側面において、本発明はまた、量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる形および薬学的に受容できるキャリヤーを含む医薬組成物にも関する。
【００５７】
さらに、本発明のもう一つの側面は、自己免疫疾患、狼瘡、急性および慢性炎症状態、アレルギー状態、感染に関連する炎症、ウイルス性、慢性気管支炎、異物移植、移植組織拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＨＩＶ感染性、および肉芽腫性疾患から選択される障害または状態を治療または予防するために薬学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる形を哺乳類に投与することを含む、前記式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００５８】
もう一つの側面においては、本発明は、哺乳類においてＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療または予防することができる障害または状態を治療または予防するために薬学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる形を哺乳類に投与することを含む、式Ｉに係る化合物の使用に関する。
【００５９】
さらに、本発明のもう一つの側面は、哺乳類においてＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療または予防することができる障害または状態を治療または予防するために薬学的に有効な量の組成物を哺乳類に投与することを含む、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる形を含む組成物の使用に関する。
【００６０】
前記の一般的説明および下記の詳細な説明は両者とも、特許請求したとおりの本発明を例示および説明するだけであって、限定するものではないことは、理解されるべきである。
【００６１】
発明の詳述
本発明は、下記の発明の具体的態様の詳細な説明およびその中に包含される実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
【００６２】
本発明の化合物、組成物および方法を開示および記載する前に、本発明が、もちろん変化させることができる製造法の特定の合成法に限定されないことは、理解されるべきである。また、本明細書中で使用する用語は、特定の態様のみを説明する目的のためのものであって、制限するものであることを意図していないことも理解されるべきである。
【００６３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に受容できる酸付加塩にも関する。前記の本発明の塩基化合物の薬学的に受容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬理学的に受容できるアニオンを含有する塩、を形成する酸である。
【００６４】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩にも関する。事実上酸性である式Ｉの化合物の薬学的に受容できる塩基塩を製造するための試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。このような無毒性塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬理学的に受容できるカチオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に受容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよびその他の塩基塩、があるが、これらに限定はされない。
【００６５】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有することができる。このような結合が存在するとき、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、およびその混合物として存在する。
【００６６】
本発明はまた、同位体標識化合物をも包含し、これらは、１個またはそれ以上の原子が１個またはそれ以上の特定の原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉによって記載される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、各々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｆのような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、およびフッ素の同位体がある。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、およびこの化合物またはプロドラッグの薬学的に受容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えばその中に３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を組み入れた化合物、は、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、その製造容易性および検出可能性のために特に好ましい。さらに、デューテリウム（すなわち２Ｈ）のような比較的重い同位体による置換によって、より大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利点、例えば増大したインビボ半減期または低下した用量要求、を得ることができ、そしてこのことからいくつかの環境において好ましいであろう。同位体標識した本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置換することによって下記のスキームおよび／または実施例において開示する手順を実施することにより、製造することができる。
【００６７】
本明細書および別に示す特許請求の範囲においては、下記の意味を有するものとして定義されるであろう多くの用語に言及するであろう：
他に指示しないかぎり、本明細書中で言及する“アルキル”は、直線状または分枝状であることができて、そしてこれらはまた、環式（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）または二環式（例えばノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン）であるかまたは環式基を含有することもできる。“アルキル”には、一般にアルキレン（メチレン、エチレン、プロピレンなどを包含するがこれらに限定はされない）として公知のアルキル基が包含される。これらはまた、ゼロないし２個の水準の不飽和を含有することもでき、そして場合により、独立して：ハロ−、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択されるがこれらに限定はされない１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書中で言及する“アルケニル”は、直線状または分枝状であることができて、そしてこれらはまた、環式（例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）または二環式であるかまたは環式基を含有することもできる。これらは、１−３個の炭素−炭素二重結合を含有し、これは、シスまたはトランスであることができる。“アルケニル”には、一般にアルキリデン（エチリデン、プロピリデンなどを包含するがこれらに限定はされない）として公知のアルケニル基が包含される。アルケニル基は、場合により、独立して：ハロ−、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から選択されるがこれらに限定はされない１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
“アリール”は、場合により、独立して：Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から選択されるがこれらに限定はされない１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルを指す。
【００７０】
他に指示しないかぎり、“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
【００７１】
“ヘテロサイクリル”は、ラクトン、ラクタム、ジアゼパニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニルおよびクロマニルを指すが、これらに限定はされない。上記のヘテロサイクリル基は、少なくとも１個の炭素原子を含有し、ここでヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳのいずれかの組み合わせであることができる。好ましくは、ヘテロサイクリル基は、炭素または窒素原子を通して結合し、そして場合により、独立して：Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、オキソ−、ＨＮ＝、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から選択されるがこれらに限定はされない１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
“ヘテロアリール”は、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびベンゾキサジニルを指すが、これらに限定はされない。上記のヘテロアリール基は、少なくとも１個の炭素原子を含有し、ここでヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳのいずれかの組み合わせであることができる。好ましくは、ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を通して結合し、そして場合により、独立して：Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、オキソ−、ＨＮ＝、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ８）アルキル］Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から選択されるがこれらに限定はされない１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
“薬学的に受容できる”によって、生物学的にまたは他の点で望ましくないわけではない物質、すなわち、実質的に望ましくないあらゆる生物学的効果をも引き起こすことなくまたはそこに含有されることができる医薬組成物の他の成分のいずれとも有害に相互作用することなく個体に投与することができる物質、を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用するときの“薬学的に受容できる形”は、配座異性体（例えばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー）、このような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体（ｉｓｏｍｏｒｐｈ）、多形質（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、互変異性体、エステル、塩形、およびプロドラッグを包含する全ての薬学的に受容できる誘導体または変形物を指す。“互変異性体”によって、平衡した２またはそれ以上の異なる構造形（異性体）、通常は水素原子の位置を異にする形、で存在することができる化合物を意味する。ケト−エノール、環−鎖および環−環互変異性を包含する種々の型の互変異性が起こることができる。
【００７５】
下記の反応スキームは、本発明の化合物の製法を図で示す。他に指示しない限り、下記の反応スキームおよび論議中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびＲ１ないしＲ６および構造式Ｉは、上記のように定義される。Ｒ７は、未置換、モノ置換、ジ置換、環式または非環式であることができるアミノ基を指す。
【００７６】
製法およびスキーム中の反応は、同一出願人による２００１年３月２９日提出の同時係属出願第ＵＳＳＮ：０９／８２１３２２号、および２０００年１０月１９日提出の仮同時係属出願第６０／２４１８０４号、に記載されており、これらの出願の開示は、すべての目的のために全体として参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００７７】
【化３】
2005507923.tif 000005
【００７８】
【化４】
2005507923.tif 000006
【００７９】
【化５】
2005507923.tif 000007
【００８０】
【化６】
2005507923.tif 000008
【００８１】
【化７】
2005507923.tif 000009
【００８２】
【化８】
2005507923.tif 000010
【００８３】
【化９】
2005507923.tif 000011
【００８４】
【化１０】
2005507923.tif 000012
【００８５】
【化１１】
2005507923.tif 000013
【００８６】
【化１２】
2005507923.tif 000014
【００８７】
【化１３】
2005507923.tif 000015
【００８８】
製法Ａの反応１においては、ｂが０、１または２である式IIの化合物を、IIを１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基、および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下において式
【化１４】
2005507923.tif 000016
のベンズアルデヒド化合物と反応させることによって相当する式IIIの化合物に変換する。反応混合物を室温で約１時間ないし約４時間、好ましくは約２時間、撹拌する。
【００８９】
製法Ａの反応２においては、式IIIの化合物を、最初に式
【化１５】
2005507923.tif 000017
（式中ｃは、０、１または２である）の化合物をテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において４−メチルモルホリンおよびクロロギ酸イソブチルと反応させ、続いてこうして形成される中間体を式IIIの化合物と反応させることによって、相当する式IVの化合物に変換する。こうして形成される反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。
【００９０】
製法Ａの反応３においては、式IVの化合物を、IVを塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下においてトリフルオロ酢酸で処理することによって相当する式Ｖのピペリジン−２，５−ジオン化合物に変換する。反応物を室温で約１時間ないし約４時間、好ましくは約２時間、撹拌する。
【００９１】
製法Ａの反応４においては、式Ｖの化合物を、Ｖを水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元することによって相当する式VIの化合物に変換する。反応を約−１０℃ないし約１０℃、好ましくは約０℃、で約１０分間ないし約９０分間、好ましくは約４０分間、実施する。
【００９２】
製法Ａの反応５においては、式VIの化合物を、VIを塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下において、周囲温度で１５分間ないし３時間、好ましくは約３０分間、塩化クロロアセチルと反応させることによって相当する式VIIの化合物に変換する。
【００９３】
製法Ａの反応６においては、式VIの化合物を、VIを塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下において、周囲温度で約１５分間ないし４時間、好ましくは約１時間、塩化アセトキシアセチルと反応させることによって相当する式VIIIの化合物に変換する。得られるアセチル−保護されたアルコールを、水、テトラヒドロフランおよびメタノールを包含する溶媒混合物中で、周囲温度で１時間ないし８時間、好ましくは約２時間、水酸化リチウム水和物と反応させる。
【００９４】
製法Ａの反応７においては、式VIの化合物を、VIを塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中でジメチルアミノピリジンのような塩基および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下において、周囲温度で４時間ないし１８時間、好ましくは約１２時間、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンと反応させることによって相当する式IXの化合物に変換する。得られるＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）保護基を含有する化合物を、塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中で、周囲温度で３０分間ないし６時間、好ましくは約２時間、トリフルオロ酢酸と反応させる。
【００９５】
当業者は、製法Ａにより式VIのすべての種々の異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを入手することが可能になることを理解するであろう。特に、製法Ａは、式：
【化１６】
2005507923.tif 000018
において描かれるとおりの好ましい立体化学を有する化合物を製造するために使用することができる。
【００９６】
製法Ｂの反応１においては、式Ｘの化合物を、Ｘをテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当なアミンと反応させることによって相当する式XIの化合物に変換する。反応混合物を周囲温度で約１時間ないし約２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。
【００９７】
製法Ｂの反応２においては、式XIの化合物を、XIを水素化ナトリウムのような塩基およびジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒の存在下においてチオフェノールと反応させることによって相当する式XIIの化合物に変換する。反応物を約１時間ないし約１０時間、好ましくは約４時間、加熱して還流させる。
【００９８】
製法Ｃの反応１においては、ｅが１−４である式XIIIの化合物を、最初にXIIIを塩化メチレンのような非プロトン性溶媒の存在下において塩化チオニルと反応させることによりヒドロキシル基をクロロ基に変換することによって、相当する式XIVの化合物に変換する。反応物を約１時間ないし約１０時間、好ましくは約３時間、加熱して還流させる。次に、得られる塩化アルキルを、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウムのような塩基の存在下において、周囲温度で６時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、チオ酢酸で処理する。
【００９９】
製法Ｃの反応２においては、式XIVの化合物を、XIVを酢酸中で、周囲温度で６時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、過酸化水素（水溶液）と反応させることによって相当する式XVの化合物に変換する。
【０１００】
製法Ｃの反応３においては、式XVの化合物を、最初にXVをトルエンのような非プロトン性溶媒中で周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で１時間ないし８時間、好ましくは約３時間、五塩化リンと反応させて相当する塩化スルホニルを得ることによって、相当する式XVIの化合物に変換する。次に、塩化スルホニルを、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で周囲温度で３時間ないし２４時間、好ましくは１２時間、適当なアミンと反応させる。
【０１０１】
製法Ｃの反応４においては、式XVIの化合物を、製法Ｂの反応２に記載した手順に従って相当する式XVIIの化合物に変換する。
【０１０２】
製法Ｄの反応１においては、式XVIIIの化合物を、XVIIIをテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理することによって相当する式XIXの化合物に変換する。反応混合物を１時間ないし６時間、好ましくは約２時間、加熱して還流させる。
【０１０３】
製法Ｄの反応２においては、式XIXの化合物を、最初にXIX を塩化メチレンのような非プロトン性溶媒の存在下において塩化チオニルと反応させることによりヒドロキシル基をクロロ基に変換することによって、相当する式XXの化合物に変換する。反応物を約１時間ないし約１０時間、好ましくは約３時間、加熱して還流させる。次に、得られる塩化アルキルを、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒および１８−クラウン−６のようなクラウンエーテルの存在下において、シアン化カリウムのようなシアン化物源で処理する。反応混合物を周囲温度で約１時間ないし約１０時間、好ましくは約３時間、撹拌する。
【０１０４】
製法Ｄの反応３においては、式XXの化合物を、XXをエタノールおよび水の混合物中で水酸化カリウムのような水酸化物源で処理することによって式XXIの化合物に変換する。反応混合物を約１時間ないし約１０時間、好ましくは約８時間、加熱して還流させる。
【０１０５】
製法Ｄの反応４においては、式XXIの化合物を、最初に４７％臭化水素水溶液のような酸で処理することによりメチルエーテルを脱メチル化することによって、ｆが１である式XXIIの化合物に変換する。反応混合物を約１０時間ないし約３０時間、好ましくは約２４時間、加熱して還流させる。最後に、フェノール酸を、塩酸のような酸の存在下において約８時間ないし約１６時間、好ましくは約１２時間、エタノールで処理することによって、ｆが１である相当する式XXIIの化合物に変換する。
【０１０６】
製法Ｄの反応５においては、式XIXの化合物を、XIXをテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下において、周囲温度で約１時間ないし約１６時間、好ましくは約４時間、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）のような酸化剤で処理することによって相当する式XXIIIの化合物に変換する。
【０１０７】
製法Ｄの反応６においては、式XXIIIの化合物を、XXIIIをテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下において式
【化１７】
2005507923.tif 000019
（式中ｇは、１−７である）のホスホニウム塩から誘導されるホスホニウムイリドで処理することによって、ｆが２−８である相当する式XXIIの化合物に変換する。この反応は、温度−７８℃ないし還流温度（好ましい温度は、使用するホスホニウムイリドに依存する）で約４時間ないし約１６時間、好ましくは約１０時間、実施する（類似変換については：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５、１０７、２１７参照）。次に、得られるオレフィン性エステルを、酢酸エチルのような非プロトン性溶媒の存在下において、二酸化白金のような触媒の存在下において正圧の水素下で振盪することによって水素化する。その後、メチルエーテルを製法Ｂの反応２に記載した手順に従って脱保護する。
【０１０８】
スキーム１の反応１においては、式VIの化合物を、VIを塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンのような塩基および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下において、式ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ−Ｙ［（Ｒ５）ｄ］（Ｒ４）の化合物と反応させることによって相当する式Ｉの化合物に変換する。反応物を周囲温度で４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。別法として、式VIの化合物を、最初にVIをトルエンのような非プロトン性溶媒の存在下において周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で約４時間ないし１８時間、好ましくは約１２時間、式：
【化１８】
2005507923.tif 000020
の化合物と反応させることによって、相当する式Ｉの化合物に変換する。こうして形成したフェノールを、次に、当業者にはよく知られた反応によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１０９】
スキーム２の反応１においては、式VIIの化合物を、VIIを炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび、ブタノンのような非プロトン性溶媒の存在下において、式Ｈ−Ｘ−Ｙ［（Ｒ５）ｄ］（ＮＯ２）（式中Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である）の化合物と反応させることによって相当する式XXIVの化合物に変換する。反応物を約４時間ないし約８時間、好ましくは約６時間、加熱して還流させる。
【０１１０】
スキーム２の反応２においては、式XXIV の化合物を、XXIVを炭素上の白金のような触媒およびエタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下において水素化することによって相当する式XXVの化合物に変換する。反応を約３０ｐｓｉないし約４０ｐｓｉ、好ましくは約３５ｐｓｉの圧力下で約５分間ないし約１時間、好ましくは３０分間、実施する。
【０１１１】
スキーム２の反応３においては、式XXVの化合物を、最初にXXVをピリジンのような塩基および塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下においてクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、続いてこうして形成される中間体を適当なアミンまたはスルホンアミドと反応させることによって、相当する式Ｉの尿素に変換する。こうして形成される反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。式XXVの化合物を、トリエチルアミンのような塩基および塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当な塩化スルホニルと反応させて、相当する式Ｉのスルホンアミドを形成させる。反応物を周囲温度で一晩撹拌する。式Ｉの第二級アミンの形成のためには、式XXVの化合物を、１，２−ジクロロエタンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下において適当なアルデヒドと反応させる。反応混合物を周囲温度で約１時間ないし約１２時間、好ましくは約１０時間、撹拌する。
【０１１２】
スキーム３の反応１においては、式VIIの化合物を、スキーム２の反応１において上記した手順に従って、ｈが０−３である相当する式XXVIの化合物に変換する。
【０１１３】
スキーム３の反応２においては、式XXVIの化合物を、XXVIをジクロロエタン／酢酸の１０：１比率溶液の存在下において適当なアミンと反応させることによって、相当する式Ｉのアミンに変換する。反応混合物を周囲温度で約３０分間ないし約２時間、好ましくは約１時間、撹拌する。次に、水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤をこの混合物に加えて、反応物を一晩周囲温度で撹拌する。もしこのようにして形成されるアミンが第一級または第二級であるならば、式Ｉの化合物をスキーム２の反応３において上記した手順に従ってさらに反応させて、尿素またはスルホンアミドを得ることができる。式XXVIの化合物を、XXVIをトリエチルアミンのような塩基およびメタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下において温度０℃ないし還流温度、好ましくは周囲温度、で１時間ないし８時間、好ましくは約３時間、適当なアルコキシアミンと反応させることによって相当する式Ｉのオキシムに変換する。
【０１１４】
スキーム４の反応１においては、式VIIの化合物を、VIIをスキーム２の反応１に記載した手順に従って式Ｈ−Ｘ−Ｙ［（Ｒ５）ｄ］（ＣＨ２）ｉＣＯ２Ｅｔ（式中Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、そしてｉは、０−３である）の化合物と反応させることによって相当する式XXVIIの化合物に変換する。
【０１１５】
スキーム４の反応２においては、式XXVIIの化合物を、XXVIIをメタノールのような極性プロトン性溶媒中で周囲温度で約１時間ないし約１０時間、好ましくは約３時間、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させることによって相当する式XXVIIIの化合物に変換する。
【０１１６】
スキーム４の反応３においては、式XXVIIIの化合物を、最初にXXVIIIを製法Ｄの反応２に記載したようにして相当する塩化アルキルに変換することにより相当する式Ｉのエーテルに変換する。次に、この塩化アルキルをジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で温度約−１０℃ないし約１０℃、好ましくは約０℃、で約１０分間ないし約９０分間、好ましくは約４０分間、先にＮａＨのような強塩基と反応させた適当なアルコールと反応させる。塩化アルキルを周囲温度で約３時間ないし約２４時間、好ましくは約１２時間、得られるアルコキシドとともに撹拌する。式XXVIIIの化合物を、XXVIIIをトルエンのような非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在において周囲温度で４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、適当なイソシアネートと反応させることによって、相当する式Ｉのカルバメートに変換する。式XXVIIIの化合物を、最初にXXVIIIをテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在においてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミドのようなＢＯＣ−保護されたスルファミドと反応させることによって、相当する式Ｉのアシルスルファミドに変換する。反応を、最初は温度−１００℃ないし０℃、好ましくは約−６０℃、で約１５分間実施し、その後１時間ないし８時間、好ましくは約２時間、温度１０℃ないし周囲温度までゆっくり温める。得られるＢＯＣ−保護されたスルファミドを、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンおよび／またはジメチルピリジンのような塩基の存在において塩化アシルと反応させる。反応物を温度０℃ないし４０℃、好ましくは周囲温度、で８時間ないし２４時間、好ましくは約１８時間、撹拌する。このようにして形成されるＢＯＣ−保護されたアシルスルファミドを、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中で周囲温度で１時間ないし６時間、好ましくは約３時間、トリフルオロ酢酸のような強酸で処理し、こうして式Ｉの化合物を得る。
【０１１７】
スキーム４の反応４においては、式XXVIIの化合物を、XXVIIをメタノール、テトラヒドロフランおよび水の存在下において水酸化リチウム一水和物と反応させて相当するカルボン酸を得ることによって、相当する式Ｉの化合物に変換する。反応混合物を周囲温度で８ないし２４時間、好ましくは１２時間、撹拌する。このカルボン酸を、カルボン酸を塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンのような塩基および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミンのようなカップリング試薬の存在下において、適当なスルホンアミドと反応させることによって相当する式Ｉのアシルスルホンアミドに変換する。反応物を周囲温度で４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。カルボン酸を、カルボン酸を１，２−ジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒中で周囲温度ないし還流温度、好ましくは周囲温度、で８ないし２４時間、好ましくは１２時間、クロロスルホニルイソシアネートと反応させて式：
【化１９】
2005507923.tif 000021
の化合物を得て、次にこれをテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で周囲
温度で４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、適当なアミンと反応させることによって、相当する式Ｉのアシルスルファミドに変換する。
【０１１８】
スキーム５の反応１においては、式VIIの化合物を、VIIをスキーム２の反応１に記載した手順に従って式Ｈ−Ｘ−Ｙ［（Ｒ５）ｄ］（ＣＨ２）ｊＳＯ２ＮＨ２（式中Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−であり、そしてｊは、０−４である）の化合物と反応させることによって相当する式XXIXの化合物に変換する。
【０１１９】
スキーム５の反応２においては、式XXIXの化合物を、XXIXを塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンのような塩基および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミンのようなカップリング試薬の存在下において、適当なカルボン酸と反応させることによって、相当する式Ｉのアシルスルホンアミドに変換する。反応物を周囲温度で４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。式XXIXの化合物を、XXIXを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当なイソシアネートと反応させることによって相当する式Ｉのスルホニル尿素に変換する。反応物を周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で６時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。式XXIXの化合物を、XXIXを１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのような塩基およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当なクロロホルメートと反応させることによって相当する式Ｉのスルホニルカルバメートに変換する。反応物を周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で６時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。式XXIXの化合物を、最初に化合物XXIXをジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下においてジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートで処理することによって、相当する式Ｉのアルキル化スルホンアミドに変換する。得られるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護されたスルホンアミドを、次に、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒の存在下においてハロゲン化アルキルで処理する。次にＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された第二級スルホンアミドを、ジクロロメタンのような極性溶媒の存在下においてトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによって脱保護する。
【０１２０】
スキーム６の反応１においては、式VIIIの化合物を、VIIIをトルエンのような非プロトン性溶媒中で温度約−１０℃ないし周囲温度、好ましくは約０℃、で１５分間ないし約９０分間、好ましくは約３０分間、水素化ナトリウムのような強塩基と反応させることによって、相当する式Ｉの化合物に変換する。このものに式Ｃｌ−Ｙ［（Ｒ５）ｄ］（Ｒ４）［ここでＹは、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール（ここで塩素は、ヘテロ原子に隣接している炭素原子に結合している）である（例えば、２−ピリジル）］の化合物を加える。反応物を周囲温度ないし還流温度、好ましくは周囲温度、で８時間ないし２４時間、好ましくは１２時間、撹拌する。
【０１２１】
スキーム７の反応１においては、式IXの化合物を、IXを式Ｃｌ−Ｙ［（Ｒ５）ｄ］（Ｒ４）［ここでＹは、（Ｃ１−Ｃ９）ヘテロアリール（ここで塩素は、ヘテロ原子に隣接している炭素原子に結合している）である（例えば、２−ピリジル）］の化合物と反応させることによって、相当するＲ６がＨ−である式Ｉの化合物に変換する。反応物をアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下において還流温度で約４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物を、Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物をトリエチルアミンのような塩基およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において周囲温度ないし還流温度、好ましくは周囲温度、で８時間ないし２４時間、好ましくは約１８時間、適当なハロゲン化アルキルと反応させることによって、Ｒ６がアルキル基である式Ｉの化合物に変換する。Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物を、Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物を塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンのような塩基および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミンのようなカップリング試薬の存在下において適当なカルボン酸と反応させることによって、Ｒ６がそれが結合している窒素と一緒になってアミドを形成する式Ｉの化合物に変換する。反応物を周囲温度で４時間ないし２４時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物を、Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物をトリエチルアミンのような塩基およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当なイソシアネートと反応させることによって、Ｒ６がそれが結合している窒素と一緒になって尿素を形成する式Ｉの化合物に変換する。反応物を周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で４時間ないし１８時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物を、Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物をトリエチルアミンのような塩基およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当なクロロホルメートと反応させることによって、Ｒ６がそれが結合している窒素と一緒になってカルバメートを形成する式Ｉの化合物に変換する。反応物を周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で４時間ないし１８時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物を、Ｒ６がＨ−である式Ｉの化合物をトリエチルアミンのような塩基およびテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下において適当なスルホニルクロリドと反応させることによって、Ｒ６がそれが結合している窒素と一緒になってスルホンアミドを形成する式Ｉの化合物に変換する。反応物を周囲温度ないし還流温度、好ましくは還流温度、で４時間ないし１８時間、好ましくは約１２時間、撹拌する。
【０１２２】
他に指示しないかぎり、上記の各反応の圧力は、臨界的ではない。一般に、反応は、圧力約１ないし約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）、で実施されるであろう。
【０１２３】
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に受容できなくてはならないけれども、実際にはしばしば、最初に薬学的に受容できない塩としての反応混合物から式Ｉの化合物を単離した後、この後者をアルカリ性試薬での処理によって遊離の塩基化合物に簡単に変換して戻し、その後この遊離塩基を薬学的に受容できる酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒媒質中またはメタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中で実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を注意深く蒸発させると、固体塩が得られる。
【０１２４】
本発明の塩基化合物の薬学的に受容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、無毒性酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような薬理学的に受容できるアニオンを含有する塩、を形成する酸である。
【０１２５】
事実上酸性でもある式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に受容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウムおよびカリウム塩、がある。これらの塩は、すべて通常の技術によって製造される。本発明の薬学的に受容できる塩基塩を製造するための試薬として使用される化学的塩基は、本明細書中に記載する酸性の式Ｉの化合物と無毒性塩基塩を形成する塩基である。これらの無毒性塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬理学的に受容できるカチオンから誘導されるものがある。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の薬理学的に受容できるカチオンを含有する水溶液で処理した後、得られる溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固することによって容易に製造することができる。別法として、これらはまた、本酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合した後、得られた溶液を前記と同様に蒸発乾固することによって製造することもできる。どちらの場合にも、反応の完了および最大生成物収率を確実にするために化学量論量の試薬を使用することが好ましい。
【発明の効果】
【０１２６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に受容できる塩（本明細書中で以後また、集合的に“本活性化合物”とも呼ぶ）は、ＣＣＲ１受容体の有効なアンタゴニストである。本活性化合物は、自己免疫性疾患［慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病（最近発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発性筋痛、ブドウ膜炎、および脈管炎のような］、急性および慢性炎症状態（変形性関節症、成人呼吸促進症候群、新生児呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害、および糸球体腎炎のような）、アレルギー状態（喘息およびアトピー性皮膚炎のような）、炎症を伴う感染［ウイルス性炎症（インフルエンザおよび肝炎を包含する）およびギラン・バレー症候群のような］、慢性気管支炎、異物移植術、移植組織拒絶反応（慢性および急性）、器官拒絶反応（慢性および急性）、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（バルーンおよび／またはステント挿入に続く再狭窄を包含するがこれに限定はされない）、ＨＩＶ感染性［共（ｃｏ）−受容体使用］、および肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病および結核を包含する）および多発性骨髄腫のような特定の癌に関連する続発症の治療または予防において有用である。この系列の化合物はまた、癌転移の予防のための有用性を有することもできる。この系列の化合物はまた、細胞浸潤を減少させることの結果として、ＴＮＦおよびＩＬ−１を包含する（但しこれらに限定はされない）炎症部位でのサイトカインの産生を制限することもできて、うっ血性心不全、肺気腫またはそれに関連する呼吸困難、気腫；ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（帯状疱疹および単純疱疹）を包含する、ＴＮＦおよびＩＬ−１に関連付けられる疾患に対して利益を提供する。これらはまた、感染がＴＮＦのような障害炎症性サイトカインの産生を誘発する感染、例えば真菌性髄膜炎、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成および骨吸収、乾癬性関節炎、肝不全、細菌性髄膜炎、川崎病、心筋梗塞、急性肝不全、ライム病、敗血症性ショック、癌、外傷、およびマラリアなど、に関連する続発症に対して利益を提供することもできる。
【０１２７】
本発明の化合物の活性は、当業者には公知の手順に従って評価することができる。ＣＣＲ１に誘発される遊走を決定するための承認された方法の例は、Ｃｏｌｉｇａｎ，Ｊ．Ｅ．、Ｋｒｕｉｓｂｅｅｋ，Ａ．Ｍ．、Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ，Ｄ．Ｈ．、Ｓｈｅｖａｃｈ，Ｅ．Ｍ．、Ｓｔｒｏｂｅｒ，Ｗ．編者：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、６．１２．１−６．１２．３．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１）中に見出すことができる。遊走を阻害するための化合物の活性を決定する方法の一つの特定の例を以下に詳細に説明する。
【０１２８】
走化性検定：
化合物が種々のケモカインに対する走化性を阻害する能力は、５ミクロンのポリカーボネートフィルターを有する標準的な４８または９６ウェルボイデンチェンバーを使用して評価することができる。すべての試薬および細胞は、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補足した標準ＲＰＭＩ（ＢｉｏＷｈｉｔｉｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．）組織培地中で調製することができる。簡単には、ＭＩＰ−１α（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ２７５、ロッキーヒル、ニュージャージー）またはその他の試験アゴニストをボイデンチェンバーの下室内に入れる。次にポリカーボネートフィルターを適用して、上室を固定する。選択されたアゴニストの量は、この系において最大量の走化性を与えるように決定された量である（例えば、ＭＩＰ−１αに対して１ｎＭが適当であろう）。
【０１２９】
次に、標準技術によって単離したＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−２０２）、初代（ｐｒｉｍａｒｙ）ヒト単球、または初代（ｐｒｉｍａｒｙ）リンパ球を種々の濃度の試験化合物とともに三連で上室に加えることができる。化合物希釈溶液は、標準的な血清学的技術を使用して調製することができ、この室に加える前に細胞と混合する。
【０１３０】
摂氏３７度で適当なインキュベーション期間［例えばＴＨＰ−１細胞に対して３．５時間、初代（ｐｒｉｍａｒｙ）単球に対して９０分間］後に、チェンバーを取り除いて、上室中の細胞を吸いだし、フィルターの上部を拭き取り、そして遊走している細胞数を下記の方法に従って決定することができる。
【０１３１】
ＴＨＰ−１細胞については、チェンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅによって製造された９６ウェルのもの）を遠心分離して、細胞を下室の底に押しつけ、そして細胞数を染料フルオレセイン（ｆｌｕｏｒｏｃｅｉｎ）ジアセテートの色の変化によって標準曲線に対して定量することができる。
【０１３２】
初代（ｐｒｉｍａｒｙ）ヒト単球、またはリンパ球については、フィルターをディフ・クイック（Ｄｉｆ  Ｑｕｉｋ）（登録商標）染料（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で着色することができ、そして遊走している細胞数を顕微鏡的に決定することができる。
【０１３３】
本化合物の存在下における遊走している細胞数を対照ウェル（本化合物なし）における遊走している細胞数によって割る。その商が、本化合物についての％阻害であり、その後これを、使用した化合物の濃度に対して標準グラフ技術を使用してプロットすることができる。次に、すべての試験濃度に対してライン・フィット分析を使用して、５０％阻害点を決定する。すべてのデータ点に対するライン・フィットは、有効検定と考えられるためには＞９０％の相関係数（Ｒ二乗）を有していなくてはならない。
【０１３４】
下記実施例において具体的に説明する本発明の化合物はすべて、走化性検定において１０μＭよりも小さいＩＣ５０を有していた。
【０１３５】
本発明の組成物は、１またはそれ以上の薬学的に受容できるキャリヤーを使用して通常の方法で製剤化することができる。こうして、本発明の活性化合物は、経口、舌下、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸内投与用に、または吸入または吹入れによる投与に適当な形に、製剤化することができる。本発明の活性化合物はまた、持続送達用に製剤化することもできる。
【０１３６】
経口投与用には、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ）；崩壊剤［例えばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）］；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；のような薬学的に受容できる添加剤を用いて通常の手段によって製造される錠剤またはカプセル剤の形をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の形をとることができるか、またはこれらは、使用の前に水またはその他の適当な賦形剤を用いて構成するための乾燥生成物として提供されることができる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化した食用油）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；のような薬学的に受容できる添加物を用いて通常の方法によって製造することができる。
【０１３７】
舌下投与用には、組成物は、通常のように製剤化した錠剤またはトローチ剤の形をとることができる。
【０１３８】
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル導入技術または注入を使用することを包含する注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、防腐剤を加えてアンプルまたは多−用量容器で、提供することができる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形をとることができ、そして懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤用薬剤を含有することができる。別法として、本活性成分は、使用前に適当な賦形剤、例えば無菌の発熱性物質なしの水、を用いて再構成するための粉末形であることができる。
【０１３９】
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオ脂またはその他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または保持浣腸剤のような直腸内組成物に製剤化することもできる。
【０１４０】
鼻内投与または吸入による投与用には、本発明の活性化合物は、好都合には、患者によって圧搾されるかまたはポンプで押されるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で、または適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガス、の使用により加圧容器またはネブライザーからのエーロゾルスプレー供給物として、送達される。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は、計量した量を送達するためのバルブを用意することによって決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または吹き入れ器中で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンでできている）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有して製剤化されることができる。
【０１４１】
上で言及した状態（例えば慢性関節リウマチ）の治療のために平均的な成人に経口、非経口または舌下投与するために提案される本発明の活性化合物の用量は、単位投与（例えば１日に１ないし４回投与することができる）当たり０．１ないし１０００ｍｇの活性成分である。
【０１４２】
平均的な成人における上で言及した状態（例えば慢性関節リウマチ）の治療のためのエーロゾル製剤は、好ましくは、エーロゾルの各計量投与または“一吹き”が２０μｇないし１０００μｇの本発明の化合物を含有するように用意する。エーロゾルについての総日用量は、０．１ｍｇないし１０００ｍｇの範囲内であろう。投与は、１日に数回、例えば２、３、４または８回、で、例えば毎回１、２または３用量を投与することができる。
【０１４３】
本活性薬剤は、当業者には周知の方法に従って、持続送達用に製剤化することができる。このような製剤化の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号に見出すことができて、これらはすべて、すべての目的のために全体として本明細書中に組み込まれるものとする。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、シクロスポリンＡ、ＩＳＡｔｘ２４７、ラパマイシン（Ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、エベロリムス（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、ＦＫ−５０６、アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェティル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、ミコフェノール酸（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ミューロモナブ（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクローナルウサギ抗胸腺細胞グロブリン、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＦＫ−７７８（ＭＮＡ−７１５）、ＦＴＹ−７２０、ＢＭＳ−１８８６６７（ＣＴＬＡ４−ｌｇ）、ＲＧ−１０４６（ＣＴＬＡ４−ｌｇ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン・スレプタネート（ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート、スルファサラジン、エタナーセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アナキンラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）、ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナクおよびピロキシカム）、ＣＯＸ−２阻害剤［セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ヴァルデコキシブ（Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（Ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、Ｌ−７４５３３７、ＣＯＸ−１８９、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｓ−２４７４、ＪＴＥ−５２２、ＣＳ−５０２、Ｐ−５４、ＤＦＰ］、抗インターロイキン−６受容体モノクローナル抗体（ＭＲＡ）、グラチラマー・アセテート（Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、インターフェロンベータ１−ａ、インターフェロンベータ１−ｂ、ミトキサントロン、ピメクロリムス（Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）、または細胞補充機構を阻害する（例えばインテグリン上向き調節または機能の阻害剤）かまたは白血球転送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を変える薬剤、のような他の治療剤との併用療法に利用することもできる。
【０１４５】
実験
下記の実施例は、本明細書中で特許請求した化合物、組成物および方法がどのようにして製造されそして評価されるかの開示および説明を当業者に提供するために示され、純粋に本発明の例示とすることを意図しており、発明者がかれらの発明と考えているものの範囲を限定しようとするものではない。他に指示しないかぎり、パーセントは、成分の示された質量および組成物の全質量によるパーセントであり、温度は、℃であるかまたは周囲温度であり、そして圧力は、大気圧またはその近辺である。市販の試薬を、それ以上精製することなく使用した。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍシリカゲルを使用して実施し、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行するカラムクロマトグラフィーを指す。粒子ビーム質量スペクトルは、化学イオン化（アンモニウム）を使用するヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）５９８９（登録商標）、またはアセトニトリル／水の５０／５０混合物を使用するフィソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）［またはマイクロマス（ＭｉｃｒｏＭａｓｓ）］大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのどちらか上で記録した。室温または周囲温度は、２０−２５℃を指す。すべての非水性反応は、便宜のためおよび収率を最大にするために窒素雰囲気下で実施した。真空での濃縮は、回転蒸発器を使用したことを意味する。本発明の化合物に対する名称は、バイルシュタイン・インフォルマチオンスシステメ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ）ＧｍｂＨ（ＩＳＢＮ  ３−８９５３６−９７６−４）からのオートノム（Ａｕｔｏｎｏｍ）２．０  ＰＣ−バッチバージョンによって創作した。
【実施例】
【０１４６】
実施例１
Ｎ−［（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−プロピオン酸メチル
エステル塩酸塩（２５ｇ、１７９ミリモル）および４−フルオロベンズアルデヒド（２３ｍＬ、２１５ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（２５ｍＬ、１７９ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５７ｇ、２６８ミリモル）を４部に分けて加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を希水酸化ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（３４．４ｇ）を得た。
【０１４７】
（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３７ｇ、１９５ミリモル）の溶液に４−メチルモルホリン（２１．５ｍＬ、１９５ミリモル）を加え、続いてクロロギ酸イソブチル（２５．３ｍＬ、１９５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度まで温めて、２時間撹拌した。続いて（Ｓ）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３４．４ｇ、１６２ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（４３．２ｇ）を得た。
【０１４８】
（３Ｒ，６Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，６−ジメチル−ピペラジン−２，５−ジオン
０℃のジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（４３ｇ、３８２ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度まで温めて、２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、塩基性になるまで３Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによってゆっくりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（２２ｇ）を得た。
【０１４９】
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン
０℃の乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３，６−ジメチル−ピペラジン−２，５−ジオン（２２ｇ、８７．９ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３７３ｍＬ、３７３ミリモル）を４０分かけて滴加した。次にこの反応混合物を４時間還流させ、周囲温度まで冷却し、水でゆっくりクエンチした。得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１７．７ｇ）を得た。
【０１５０】
１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン
トルエン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（０．２５ｇ、１．１２ミリモル）の溶液に７−メチル−クロマン−２−オン（０．２５ｇ、１．５４ミリモル）を加え、得られた溶液を４８時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、真空で濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．３４ｇ）を得た。
【０１５１】
（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン（０．１５ｇ、０．３８ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０．０２３ｇ、０．５７ミリモル）を加えた。反応物を５分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチルエステル（０．０４３ｍＬ、０．４５ミリモル）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を、水を加えることによってクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物（０．１８ｇ）を得た。
【０１５２】
（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸
２：２：１  テトラヒドロフラン：メタノール：水（５ｍＬ）中の（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．４０ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０２６ｇ、０．６２ミリモル）を加えて、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を０．２Ｍ塩酸で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／ジエチルエーテル中で摩砕することによって精製して、標題化合物（０．１６ｇ）を得た。
【０１５３】
Ｎ−［（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド
塩化メチレン（１ｍＬ）中の（２−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−５−メチル−フェノキシ）−酢酸（０．０５２ｇ、０．１２ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０２２ｇ、０．１８ミリモル）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３２ｇ、０．１７ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．０１５ｇ、０．１６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．２Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／ジエチルエーテル／へキサン中で摩砕することによって精製して、標題化合物（０．０５０ｇ、ＬＲＭＳ：５２０．３）を得た。
【０１５４】
実施例２
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド
（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸
水（４５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．６ｇ、１６０ミリモル）の溶液に４−クロロ−２−メトキシ−フェノール（２．０ｍＬ、１６ミリモル）およびクロロ酢酸（７．７ｇ、８１ミリモル）を加えた。得られた混合物を９５℃まで加熱し、そして３時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却して、混合物が溶液になるまで濃塩酸（１０ｍＬ）でゆっくり酸性化した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（４．１６ｇ）を得た。
【０１５５】
７−クロロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−オン
４８％臭化水素水溶液（２０ｍＬ）に（４−クロロ−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸（２．１ｇ、９．７ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩加熱して還流させた。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸を得た。粗生成物をトルエン（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１０ｇ、０．４０ミリモル）の溶液に加えた。得られた混合物を５時間加熱して還流させた。反応物を周囲温度まで冷却して、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．９７ｇ）を得た。
【０１５６】
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
トルエン（５ｍＬ）中の７−クロロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−オン（０．４８ｇ、２．６ミリモル）の溶液に１−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン（０．５９ｇ、２．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩９５℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却して、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．６７ｇ）を得た。
【０１５７】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸−メチルエステル
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．３０ｇ、０．７５ミリモル）およびブロモ−酢酸メチルエステル（０．１４ｍＬ、１．５ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（０．５０ｇ、１．５ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物（０．６１ｇ）を得た。
【０１５８】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸
メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸−メチルエステル（０．２１ｇ、０．４６ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ、０．９３ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を０．２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／ジエチルエーテルで摩砕することによって精製して、標題化合物（０．１６ｇ）を得た。
【０１５９】
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセチル］−メタンスルホンアミド
塩化メチレン（１ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−酢酸（０．０５１ｇ、０．１０ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０２２ｇ、０．１８ミリモル）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３３ｇ、０．１７ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．０１６ｇ、０．１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１０％酢酸水溶液で洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーとそれに続くジエチルエーテル中の塩化メチレン／塩化水素による摩砕によって精製して、標題化合物を塩酸塩（０．０１５ｇ、ＬＲＭＳ：５４２．１、５４４．１）として得た。
【０１６０】
実施例３
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０７６ｇ、０．１８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０７６ｇ、０．２９ミリモル）および（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０３６ｇ、０．３１ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．０４９ｇ、０．２９ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０７８ｇ）を得た。
【０１６１】
（２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸
メタノール（０．４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−プロピオン酸エチルエステル（０．０７５ｇ、０．１５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１０ｇ、０．２４ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を０．２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン／ジエチルエーテルで摩砕することによって精製して、標題化合物（０．０６６ｇ、ＬＲＭＳ：４７９．２、４８１．２）を得た。
【０１６２】
実施例４
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸
１，２−ジクロロエタン（８．０ｍＬ）中の１−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン（１．１ｇ、８．１ミリモル）の溶液に無水コハク酸（０．９ｇ、９．０ミリモル）および無水塩化アルミニウム（２．４ｇ、１８．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応物を氷中に注ぎ、酢酸エチルおよび１８％塩酸水溶液で希釈した。水性層を酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄褐色固体を得た。固体をヘキサンで摩砕し、濾過して、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
【０１６３】
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル
塩化水素（ガス）で飽和させたエタノール（１０ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（０．２５ｇ、１．０９ミリモル）の溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、ジエチルエーテルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．２５９ｇ）を得た。
【０１６４】
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル
アセトニトリル（１．８ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１１ｇ、０．３６ミリモル）、４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．４３ミリモル）および２％ＤＶＢで架橋したポリスチレンに結合した１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（０．２１ｇ、０．５４ミリモル）の溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、ガラスフリットを通して濾過して、真空で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０８４ｇ）を得た。
【０１６５】
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸
２：２：１  テトラヒドロフラン：メタノール：水（１．５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸エチルエステル（０．０８２ｇ、０．１６ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．３４ｇ、０．７９ミリモル）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１２時間撹拌した後、真空で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍ塩酸で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．０７２ｇ、ＬＲＭＳ：４８９．４、４９１．４）を得た。
【０１６６】
実施例５
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸
（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン
エタノール（８０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（４．５ｇ、４５ミリモル）の溶液に塩化４−フルオロベンジル（５．３８ｍＬ、４５．０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１．３ｇ、１３５ミリモル）を加えた。反応物を一晩還流させ、冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、透明な油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（５．０ｇ）を得た。
【０１６７】
２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン（３ｇ、１４．４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．４ミリモル）を加えた。反応物を０℃まで冷却して、塩化クロロアセチル（１．１ｍＬ、１４．４ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度まで温めて、２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈して、１０％クエン酸で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（３．９ｇ）を得た。
【０１６８】
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
２−ブタノン（１４ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．４０ｇ、１．４ミリモル）の溶液に４−クロロ−２−ニトロ−フェノール（０．２５ｇ、１．４ミリモル）、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８ミリモル）およびヨウ化カリウム（２３３ｍｇ、１．４ミリモル）を加えた。反応物を一晩還流させ、冷却し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．５６ｇ）を得た。
【０１６９】
２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
エタノール（２５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５５ｇ、１．３ミリモル）の溶液に炭素上の二酸化白金（０．５０ｇ、炭素上５％）を加えた。反応物を２０分間３５ｐｓｉの水素ガスに曝した。次に反応物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（０．４２ｇ）を得た。
【０１７０】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１４ｇ、０．３６ミリモル）の溶液にピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９ミリモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０７９ｇ、０．３９ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、真空で濃縮して、標題化合物（０．２０ｇ）を得た。
【０１７１】
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸メチルエステル
メタノール中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０．１０ｇ、０．１８ミリモル）の溶液にβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．０３８ｇ、０．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
【０１７２】
３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸メチルエステル（０．０５７ｇ、０．１１ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０２３ｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、真空で濃縮し、メタノール中に取り込ませ、イオン交換カラムを通過させた後、塩化水素ガスで処理して、標題化合物をその塩酸塩（０．０３５ｇ、ＬＲＭＳ：５０７．２）として得た。
【０１７３】
実施例６
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファモイル）−酢酸
２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
０℃の乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン（２．５ｇ、１１．２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．５７ｍＬ、１１．２ミリモル）を加え、続いて塩化クロロアセチル（０．８６ｍＬ、１１．２ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した。次に反応物をセライトのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、得られた濾液を濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（２．８４ｇ）を得た。
【０１７４】
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ブタノン（３５ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１．０ｇ、３．３５ミリモル）の溶液に２−ニトロ−４−クロロフェノール（０．６４ｇ、３．６９ミリモル）、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７ミリモル）およびヨウ化カリウム（０．５６ｇ、３．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩加熱して還流した。次に反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色油状物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（１．３５ｇ）を得た。
【０１７５】
２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
パー（ｐａｒ）ビン内のエタノール（５０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２．２ｇ、５．０５ミリモル）の溶液に５％炭素上白金（２．２ｇ）を加えた。反応混合物を３０分間水素ガス（３５ｐｓｉ）に曝した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（１．４２ｇ）を得た。
【０１７６】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファモイル）−酢酸
ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０３０ｇ、０．０７４ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．０３０ｇ、０．２３９ミリモル）、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中のクロロスルホニル−酢酸エチルエステル（０．０２ｇ、０．１２ミリモル）［製法については：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、（１９９７）８０、６７１およびＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９７５）、８０７参照］そして最後に触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。２３時間後に反応物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７．０のリン酸緩衝液（０．０５Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に粗製エステルを１：１  テトラヒドロフラン：水（０．５ｍｌ）に溶解させて、水酸化リチウム水和物（０．００４ｇ、０．０９５ミリモル）を加えた。１９時間後に反応物を濃縮して、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０．００６ｇ、ＬＲＭＳ：５２８．３）。
【０１７７】
実施例７
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（２．８７ｇ、９．６ミリモル）の溶液に５−クロロサリチルアルデヒド（１．６５ｇ、１０．５ミリモル）、炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．２ミリモル）およびヨウ化カリウム（１．５９ｇ、９．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を１２時間１００℃に加熱した。反応物を冷却し、飽和ブライン水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．４０ｇ）を得た。
【０１７８】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
メタノール（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．０７５ｇ、０．１８ミリモル）の溶液に３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．０６３ｇ、０．４５ミリモル）を加え、トリエチルアミンおよび酢酸で溶液のｐＨを５−６に調整した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた反応混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ、０．３６ミリモル）を加え、酢酸およびトリエチルアミンを用いて溶液のｐＨをｐＨ５に再調整した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０３５ｇ）を得た。
【０１７９】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６９ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１５ｇ、０．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、塩化水素ガスで処理した。得られた白色固体をアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル洗液を濃縮して、標題化合物をその塩酸塩（０．０１０ｇ、ＬＲＭＳ：４９０．３）として得た。
【０１８０】
実施例８
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−３−（２−メチルベンゼンスルホニル）−尿素
２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
４−クロロフェノール（２．０ｇ、１５．５ミリモル）およびクロロメチルフタルアミド（２．６２ｇ、１３．４ミリモル）に塩化亜鉛（３ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．５ミリモル）を加えた。反応物を９０℃で４８時間撹拌した。冷却後、反応物をメタノール（１５ｍＬ）で希釈し、そして還流させた。３０分後に、熱懸濁液を、中ガラスフリットを通して濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。再度メタノール（５０ｍＬ）を加えて、反応物を還流させた。３時間後に、熱懸濁液を、中ガラスフリットを通して濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．８６ｇ）を得た。
【０１８１】
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．７５ｇ、２．５０ミリモル）の溶液にヨウ化カリウム（０．４０ｇ、２．３９ミリモル）、２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．８０ｇ、２．７６ミリモル）および炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．１０ミリモル）を加えた。得られた混合物を２３時間７０℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、１：１  ジエチルエーテル／へキサン（３×）で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（０．８７ｇ）を得た。
【０１８２】
２−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
エタノール（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．８７ｇ、１．５９ミリモル）に３５％ヒドラジン（３ｍＬ、３３．１ミリモル）を加えた。１７時間後に反応物を濾過し、濃縮して、黄褐色個体を得た。この固体を塩化メチレンで摩砕し、そして濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した後に標題化合物（０．６２ｇ）を得た。
【０１８３】
（２−メチルベンゼンスルホニル）−カルバミン酸５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルエステル
乾燥トルエン（２ｍＬ）中の２−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）の溶液に０−トルエンスルホニルイソシアネート（０．０５ｍＬ、０．３６ミリモル）を加えた。反応物を濃縮乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０４８ｇ、ＬＲＭＳ：６１７．２）を得た。
【０１８４】
実施例９
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファモイル）−プロピオン酸
−４０℃のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−（２−アミノメチル−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０５ｇ、０．１１９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．０２１ｍｌ、０．１５１ミリモル）、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え、そして最後にテトラヒドロフラン（０．２５ｍｌ）中の２−クロロスルホニル−プロピオン酸エチルエステル［製法については：Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、（１９９７）８０、６７１およびＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９７５）、８０７参照］（０．０２９ｇ、０．１４５ミリモル）の溶液を５分かけて加えた。反応物を周囲温度まで温めた。２３時間後に反応物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７のリン酸緩衝液（０．５Ｍ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離した（０．０４７ｇ）。このエステル（０．０７ミリモル）を１：１  テトラヒドロフラン：水（１ｍｌ）に溶解させて、水酸化リチウム水和物（５．８ｍｇ、０．１３８ミリモル）を加えた。２１時間後に反応物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー後に標題化合物（０．０３９ｇ、ＬＲＭＳ：５５６．１）を得た。
【０１８５】
実施例１０
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチルメタンスルホンアミド
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
乾燥メタノール（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．９９ｇ、２．３６ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、４．９２ミリモル）を加えた。１時間後に、反応物を１Ｎ塩酸の添加によってｐＨ２まで酸性化した。５分後に反応物を１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、そしてメタノールを蒸発によって除去した。得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（０．９８ｇ）を得た。
【０１８６】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０２５ｇ、６０％分散物、１．０ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１７ｇ、０．４０ミリモル）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、３．０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を一晩周囲温度まで温め、水でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１４ｇ）を得た。
【０１８７】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ、０．２５ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして過剰の塩化水素ガスで処理した。混合物を真空で濃縮して、標題化合物をその塩酸塩（０．１４ｇ）として得た。
【０１８８】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−アセチルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルオキシ）−酢酸（０．１１ｇ、０．２２ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．３３ミリモル）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０４９ｇ、０．２４ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、メタンスルホンアミド（０．０２５ｇ、０．２６ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、得られた濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機分を真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０４５ｇ、ＬＲＭＳ：５５６．２）を得た。
【０１８９】
実施例１１
１−アセチル−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）スルファミド
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）スルファミド
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２ｇ、０．４８ミリモル）の溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルスルファミド（製法については：ＥＰ  ５５７１２２Ａ１参照）（０．１４ｇ、０．７１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を−６０℃に冷却して、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１０ｍｌ、０．６４ミリモル）を滴加した。反応物を２時間かけて１０℃まで温めた後、室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈して、ｐＨ７のリン酸緩衝液（０．５Ｍ）およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物を濃縮して乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２８ｇ）を得た。
【０１９０】
１−アセチル−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）スルファミド
塩化メチレン（１ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）スルファミド（０．０５ｇ、０．０８ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．０１ｍｌ、０．０９ミリモル）、塩化アセチル（０．００７ｍｌ、０．０９８ミリモル）および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。１８時間後に反応物をメタノールで希釈し、濃縮して乾燥させ、そしてシリカゲル（０．０４１ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。この物質（０．０６４ミリモル）を塩化メチレン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解させた。周囲温度で３時間後に反応物を塩化メチレンで希釈し、５％炭酸ナトリウムでクエンチした。各層を分離して、水性層を塩化メチレンで２回洗浄した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー後に標題化合物（０．０３５ｇ、ＬＲＭＳ：５４１．３）を得た。
【０１９１】
実施例１２
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジリデンアミノオキシ）−酢酸
メタノール（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（過剰）およびカルボキシメトキシルアミン半塩酸塩（０．０３０ｇ、０．２４ミリモル）を加えた。周囲温度で３時間後に反応物を濃縮し、そして所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０．０４５ｇ、ＬＲＭＳ：４９２．１）。
【０１９２】
実施例１３
（２−メチルベンゼンスルホニル）−カルバミン酸５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルエステル
乾燥トルエン（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０５０ｇ、０．１２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ミリモル）を加え、続いてＯ−トルエンスルホニルイソシアネート（０．０５ｍＬ、０．３６ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。２３時間後に反応物を２時間５５℃に温めた。冷却後に反応物を蒸発乾固し、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０．０７４ｇ、ＬＲＭＳ：６１８．１）。
【０１９３】
実施例１４
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２０ｇ、９．９７ミリモル）の溶液に水素化アルミニウムリチウムの溶液（２１０ｍＬ、２１０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴加した。次にこの溶液を２時間温めて還流させた。反応物を０℃まで冷却し、そして冷水を加えることによって注意深くクエンチした。混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空で濃縮して、標題化合物（１７．２ｇ）を得た。
【０１９４】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１７．１ｇ、９９．１ミリモル）の溶液に塩化チオニル（１４．５ｍＬ、１９８ミリモル）を加えた。反応物を還流温度で３時間撹拌し、室温まで冷却し、そして真空で濃縮した。粗生成物を塩化メチレンに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空で濃縮して、４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン（１８．４ｇ）を得た。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン（１８．４ｇ、９６．４ミリモル）の溶液にシアン化カリウム（１２．５ｇ、１９３ミリモル）および１８−クラウン−６（２．５４ｇ、９．６４ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのパッドを通過させ、塩化メチレンで溶離することによって精製して、標題化合物（１７．２ｇ）を得た。
【０１９５】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸
エタノール（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（１７．２ｇ、９６．３ミリモル）の溶液に水酸化カリウム（２７ｇ、４８１ミリモル）を加えた。反応物を１２時間加熱して還流させ、冷却し、そして真空で濃縮することによってエタノールを除去した。残留する溶液を塩酸水溶液（３Ｍ）で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物（１５．６ｇ）を得た。
【０１９６】
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
４８％臭化水素水溶液中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸（１５．５ｇ、７７．５ミリモル）の溶液を２０時間加熱して還流させた。溶液を冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を２：１  塩化メチレン：ヘキサン中での摩砕によって精製して、（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１２．８ｇ）を得た。これを塩酸で飽和させたエタノールの溶液に溶解させて、１２時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した後、粗生成物をジエチルエーテルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（１２．７ｇ）を得た。
【０１９７】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
２−ブタノン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（３．３ｇ、１１．０ミリモル）の溶液に（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．３ｇ、１１．０ミリモル）、炭酸カリウム（３．０５ｇ、２２．１ミリモル）、およびヨウ化カリウム（１．８３ｇ、１１．０ミリモル）を加えた。反応物を４８時間加熱して還流させた。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルのパッドを通過させて精製した。真空で濃縮して、標題化合物（５．１３ｇ）を得た。
【０１９８】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（５．１ｇ、１０．７ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２．２ｇ、５３．５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。次に反応物を真空で濃縮し、残留する溶液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を最小限のジクロロメタンで希釈し、ジエチルエーテルを加えた。白色沈殿を濾過によって集めて、標題化合物（３．９３ｇ）を得た。
【０１９９】
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸（０．７０ｇ、１．４４ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１６ミリモル）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４２ｇ、２．１６ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．１５ｇ、１．５８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８８ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．３４ｇ、ＬＲＭＳ：５２６．２）を得た。
【０２００】
実施例１５
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−スルファミド
塩化チオニル（２ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸（０．１０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗製酸塩化物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、続いてスルファミド（０．０２２ｇ、０．２３ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。反応物を濃縮しそしてシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．０１４ｇ、ＬＲＭＳ：５２５．１）を得た。
【０２０１】
実施例１６
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
０℃のエタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．５０ｇ、１．１９ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．４ｍＬ、２．４ミリモル、水中の６Ｍ溶液）およびトリエチルホスホノアセテート（０．４７ｍＬ、２．４ミリモル）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した後、周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。次に濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．５１ｇ）を得た。
【０２０２】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
パー（Ｐａｒｒ）ビン内の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．０ミリモル）の溶液に炭素上の二酸化白金（０．２５ｇ、炭素上５％）を加えた。混合物を周囲温度で３０ｐｓｉの正圧の水素下で１５分間振盪した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、標題化合物（０．４７ｇ）を得た。
【０２０３】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３ｇ、２．７ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．５７ｇ、１３．３ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸を添加することによって酸性にした。次にこの溶液を塩化メチレンで抽出して、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空で濃縮して、標題化合物（１．０ｇ）を得た。
【０２０４】
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（０．２０ｇ、０．４０ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０７５ｇ、０．６０ミリモル）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．６０ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．０４５ｇ、０．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして１０％酢酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１０ｇ、ＬＲＭＳ：５４０．２）を得た。
【０２０５】
実施例１７
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（各々１ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（０．０６０ｇ、０．１３ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０２０ｇ、０．５１ミリモル）を加えた。５０℃で１時間後に、反応物を濃縮し、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０３２ｇ、ＬＲＭＳ：４６１．１）。
【０２０６】
実施例１８
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸
５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の塩化５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル（１．０ｇ、４．１５ミリモル）の溶液に飽和するまでアンモニアガスを泡立たせた。反応物を一晩撹拌した。溶液から沈殿してきた白色固体を濾過によって集めて、ジクロロメタンで洗浄して、標題化合物（０．５２ｇ）を得た。
【０２０７】
５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
−７８℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．５２ｇ、２．３３ミリモル）の懸濁液に三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、３．５ｍＬ、３．５ミリモル）を加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した後、周囲温度まで温めて、一晩撹拌した。反応物を水（０．３０ｍＬ）でクエンチして、形成された沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．３２ｇ）を得た。
【０２０８】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
２−ブタノン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２９ｇ、０．９６ミリモル）の溶液に５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．９６ミリモル）、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９２ミリモル）およびヨウ化カリウム（０．１６ｇ、０．９６ミリモル）を加えた。反応物を４時間還流させ、冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．３２ｇ）を得た。
【０２０９】
Ｎ−ｔｅｒｔブチルカーボネート（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ、０．０８ミリモル）、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３１ミリモル）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（０．０５６ｇ、０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌して、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．１４ｇ）を得た。
【０２１０】
Ｎ−ｔｅｒｔブチルカーボネート（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔブチルカーボネート（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ（０．１３ｇ、０．２２ミリモル）の溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４９ｇ、０．２５ミリモル）および炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１０ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。
【０２１１】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔブチルカーボネート（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．０４４ｇ、０．０６４ミリモル）の溶液を周囲温度で一晩撹拌し、真空で濃縮し、塩酸で飽和させたジエチルエーテルで処理して、標題化合物の塩酸塩（０．０４０ｇ、ＬＲＭＳ：５２８．３）を得た。
【０２１２】
実施例１９
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−［（２−プロピルアミノ）−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−［（２−プロピルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド（０．０７ｇ、０．１５０ミリモル）の溶液にイソプロピルイソシアネート（０．０２２ｍＬ、０．２３ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３４ｍＬ、０．２３ミリモル）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０６ｇ、ＬＲＭＳ：５５５．２）を得た。
【０２１３】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１１ミリモル）の溶液に塩化２，２−ジメチル−プロピオニル（０．０５０ｇ、０．４７ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（０．２５ｍＬ、１．６４ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を５０℃に２時間加熱し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０３０ｇ、ＬＲＭＳ：５５４．４）を得た。
【０２１４】
実施例２１
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド
酢酸２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ミリモル）および酢酸１−クロロカルボニル−１−メチル−エチルエステル（０．０３７ｍＬ、０．２５ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、０．２Ｎ塩酸で処理して、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製標題化合物（０．１４０ｇ）を得た。
【０２１５】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の酢酸２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル（０．１４ｇ、０．２１ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０２０ｇ、０．４８ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物のシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．１０４ｇ、ＬＲＭＳ：５５６．３）を得た。
【０２１６】
実施例２２
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
チオ酢酸Ｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）エステル
ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の炭酸セシウム（０．５５ｇ、１．７０ミリモル）の溶液にチオ酢酸（０．２４ｇ、３．１４ミリモル）を加え、続いて４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシベンゼン（０．５０ｇ、２．６２ミリモル）を一度に加えた。反応物を暗所で周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．５８ｇ）を得た。
【０２１７】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホン酸
酢酸（１．５ｍＬ）中のチオ酢酸Ｓ−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）エステル（０．３０ｇ、１．３ミリモル）の溶液に酢酸（３ｍＬ）中の過酸化水素（１．５ｍＬ、水中３０％）の溶液を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。続いてこのものに炭素上パラジウム（０．００６ｇ、炭素上１０％）を加えて、過剰の過酸化水素を分解した。反応物を１０分間撹拌して、ナイロンフィルターを通して濾過してから、トルエンと共沸させ（３×）、そして真空で濃縮して、標題化合物（０．３２ｇ）を得た。
【０２１８】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
ベンゼン（６ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホン酸（０．１５ｇ、０．６３ミリモル）の溶液に五塩化リン（０．１５ｇ、０．７２ミリモル）を加えた。反応物を２．５時間還流させ、冷却し、そして真空で濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化アンモニウム（１ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２日間撹拌した。次に反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０３３ｇ）を得た。
【０２１９】
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．０３ｇ、０．１３ミリモル）の懸濁液に三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍ、０．２６ｍＬ、０．２６ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチして、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０２５ｇ）を得た。
【０２２０】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０２８ｇ、０．０９４ミリモル）の溶液に（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．０２３ｇ、０．１０ミリモル）、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１９ミリモル）およびヨウ化カリウム（０．０１６ｇ、０．０９４ミリモル）を加えた。反応物を６０℃に１７時間加熱し、冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０１４ｇ）を得た。
【０２２１】
Ｎ−アセチル−Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１０ミリモル）の溶液に酢酸（０．００７ｇ、０．１２ミリモル）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド（０．０３０ｇ、０．１６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１９ｇ、０．１６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０２３ｇ、０．２３ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水性層をジクロロメタンで逆抽出した（３×）。有機分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０３９ｇ、ＬＲＭＳ：５２６．２０）を得た。
【０２２２】
実施例２３
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド
酢酸２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０３ミリモル）、酢酸１−クロロカルボニル−１−メチルエチル（１９ｍｇ、０．０１６ｍＬ、０．１１４ミリモル）、トリエチルアミン（１３ｍｇ、０．０１８ｍＬ、０．１２９ミリモル）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの溶液を周囲温度で撹拌した。１８時間後に溶液を、ラジカルクロマトグラフィーを使用して直接精製して、標題化合物（０．０３３ｇ）を得た。
【０２２３】
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の酢酸２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル（０．０３０ｇ、０．０４９ミリモル）および水酸化リチウム一水和物（０．００４ｇ、０．０９８ミリモル）の溶液を２０時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、１Ｍ塩酸と酢酸エチルとの間に分配させた。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、ラジカルクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、ＬＲＭＳ：５６８．２、５７０．３）を得た。
【０２２４】
実施例２４
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（エチルアミノカルボニル）−メタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１０３ミリモル）、エチルイソシアネート（０．０１１ｇ、０．０１２ｍＬ、０．１５５ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０２４ｇ、０．０２３ｍＬ、０．１５５ミリモル）の溶液をシェーカープレート上で６０℃に加熱した。５時間後に溶液を周囲温度まで冷却し、ラジカルクロマトグラフィーを使用して精製して、標題化合物（０．０３４ｇ、ＬＲＭＳ：５５３．４、５５５．４）を得た。
【０２２５】
実施例２５
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸
１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のグリコール酸（０．７０ｇ、９．２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびピリジン（１．５２ｍＬ、１８．６ミリモル）の溶液に塩化トリメチルシリル（２．３９ｍＬ、２．０５ミリモル）を滴加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。次に反応物を０℃まで冷却して、触媒量のジメチルホルムアミド（３滴）を加え、続いて塩化オキサリルを加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を冷却して０℃に戻して、（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン（２．１１ｇ、１０．１２ミリモル）をピリジン（２．４５ｍＬ、３０．４ミリモル）中の溶液として加えた。反応物を周囲温度まで温めて、２時間撹拌した。反応物を１Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
【０２２６】
２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
０℃の乾燥トルエン（３０ｍＬ）中の１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．７７ｇ、２．９ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．２ミリモル、鉱油中の６０％分散物）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続いて２，５−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．６０ｇ、３．１８ミリモル）をトルエン（５ｍＬ）中の溶液として加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．９６ｇ）を得た。
【０２２７】
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
エタノール（２５ｍＬ）中の２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．９６ｇ、２．３ミリモル）の溶液に炭素上の二酸化白金（０．９０ｍｇ、炭素上５％）を加えた。反応物を２０分間３５ｐｓｉの水素ガスに曝した。反応物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．７８ｇ）を得た。
【０２２８】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−スクシンアミド酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０ｇ、０．２６ミリモル）の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．０２８ｍＬ、０．２６ミリモル）および無水コハク酸（０．０２６ｇ、０．２６ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈して、１Ｎ塩酸溶液で洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０４０ｇ、ＬＲＭＳ：４９３．２）を得た。
【０２２９】
実施例２６
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセチル］−メタンスルホンアミド
４−クロロ−ブタ−３−エンニトリル
アセトニトリル（１１０ｍＬ）中の１，３−ジクロロプロペン（２０．０ｇ、１８０ミリモル）の溶液にヨウ化カリウム（０．７５ｇ、４．５モル）およびシアン化カリウム（７０．０ｇ、１０８０ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、そして得られた濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄した。ジエチルエーテルおよびアセトニトリルを大気圧下で蒸発させて、残留物を分別蒸留によって精製して、標題化合物をそのレギオ異性体４−クロロ−ブタ−２−エンニトリルとの異性体混合物として得た（２．２ｇ）。
【０２３０】
２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
ジメチルホルムアミド（８．６ｍＬ）中の４−クロロ−ブタ−３−エンニトリル（２．２５ｇ、２２．３ミリモル）の溶液に塩化ホスホリル（１０．４ｍＬ、１１１ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を一晩１００℃に加熱し、０℃まで冷却し、そして水でクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出して、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ヘキサンからの再結晶によって標題化合物（２．０ｇ）を得た。
【０２３１】
（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
トリメトキシオルトホルメート（５．４７ｍＬ、５０ミリモル）に周囲温度で塩化ジフェニルホスフィン（１１．０ｇ、５０ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物が凝固した後（約１時間）、固体を２時間１１０℃に加熱した。次に反応生成物を周囲温度まで冷却して、トルエンおよび水から再結晶させて、ジメトキシメチルジフェニルホスフィンオキシド（１２ｇ）を得た。
【０２３２】
−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．２１ｍＬ、９．０ミリモル）の溶液にｎ−ブチルリチウム（３．４５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９．０ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、そして０℃で１５分間撹拌した後、−１１０℃まで冷却した。この冷却した反応混合物に反応温度を−１００℃未満に保持しながら、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のジメトキシメチルジフェニルホスフィンオキシド（２．１８ｇ、８．０ミリモル）を加えた後テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．３７ｇ、８．０ミリモル）を加えた。反応混合物を−１１０℃で４５分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をトルエンと共沸させてから、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９７ｇ、９．０ミリモル）で処理した。２時間撹拌した後、暗色溶液を１Ｎ塩酸で処理して、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．６１ｇ）を得た。
【０２３３】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
０℃のトルエン（５．５ｍＬ）中の（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．４５ｇ、２．０５ミリモル）および１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．５２ｇ、１．８６ミリモル）の溶液にトルエン（９．３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．０８２ｇ、２．０５ミリモル、鉱油中の６０％分散物）を加えた。反応混合物をゆっくり周囲温度まで温めた後、一晩加熱して還流させた。得られた反応混合物を周囲温度まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．１４ｇ）および（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−酢酸（０．２０ｇ）を得た。
【０２３４】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−酢酸
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．１４ｇ、０．３ミリモル）の溶液に周囲温度で水酸化リチウム一水和物（０．０３１ｇ、０．７５ミリモル）を加えた。４時間撹拌した後、反応混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過して、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（０．０６１ｇ）を得た。
【０２３５】
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アセチル］−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−酢酸（０．０４５ｇ、０．１０ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０１８ｇ、０．１５ミリモル）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．０２３ｇ、０．１１ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、メタンスルホンアミド（０．０１１ｇ、０．１２ミリモル）で処理した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過して、得られた濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機分を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーおよびそれに続くジクロロメタンを用いた摩砕によって精製して、標題化合物（０．０３７ｇ、ＬＲＭＳ：５２５．３、５２７．２）を得た。
【０２３６】
実施例２７
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン中の塩化２，５−ジクロロ−ニコチノイル（１５ｇ、０．０７１モル）の溶液にトリブチル−スタンナン（２４．９ｇ、０．０８６モル）を数部に分けて４５分かけて加えた。得られた混合物を周囲温度で５０分間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．８２ｇ、０．０００７１モル）で処理した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）およびそれに続くヘキサン／酢酸エチルからの再結晶によって標題化合物（４．３ｇ）を得た。
【０２３７】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−カルバルデヒド
０℃のトルエン（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．０３１ｇ、０．７８ミリモル）の懸濁液にトルエン（２ｍＬ）中の１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．２０ｇ、０．７１ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．１４ｇ、０．７８ミリモル）で処理した。得られた混合物を４時間還流させ、周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標題化合物（０．２０ｇ）を得た。
【０２３８】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル
０℃のエタノール（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．２００ｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、水（０．３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．１３１ｇ、０．９５ミリモル）および酢酸トリエチルホスホニウム（０．２１ｇ、０．１９ｍＬ）を加えた。反応混合物を４８時間にわたって室温に温め、セライトを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１０２ｇ）を得た。
【０２３９】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（２０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（０．１０２ｇ、０．２１ミリモル）の溶液に酸化白金（０．０１０ｇ）を加えた。反応混合物を正圧の水素ガス（２０ｐｓｉ）下で２０分間振盪した。得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を真空で濃縮して、標題化合物（０．０８１ｇ）を得た。
【０２４０】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−
イル）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．０８１ｇ、０．１７ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１３ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、０．２Ｍ塩酸およびリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０２０ｇ、ＬＲＭＳ：４６４．４）を得た。
【０２４１】
実施例２８
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（０．７１ｇ、４．０５ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．７４ｇ、６．０７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１６ｇ、６．０７ミリモル）および１−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン（０．９０ｇ、４．０５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（１．４５ｇ）を得た。
【０２４２】
２−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ジクロロメタン（３８ｍＬ）中の｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、３．２８ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．０３ｇ）を得た。
【０２４３】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−アミノ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２７ｇ、０．９７ミリモル）の溶液に２，５−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．９７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．９７ミリモル）を加えた。反応物を２時間還流させた。反応物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１６ｇ）を得た。
【０２４４】
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチン酸メチルエステル
（０．１６ｇ、０．３６ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０７５ｇ、１．７８ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ガラスフリットを通過させた。濾液を、塩化水素ガスで飽和させたジエチルエーテルで処理して、このようにして形成した白色沈殿を濾過によって集めて、標題化合物をその塩酸塩（０．１３ｇ）として得た。
【０２４５】
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ニコチン酸塩酸塩（０．０６０ｇ、０．１２ミリモル）の懸濁液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３４ｇ、０．１８ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で５分間撹拌した。続いてこれにジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（０．０１５ｇ、０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１２ミリモル）の溶液を加えた。その後反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０３０ｇ）を得た。
【０２４６】
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（０．０４３ｇ、０．０８５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１８ｇ、０．４３ミリモル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。次に反応物を真空で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ガラス濾過器を通過させた。濾液を、ジエチルエーテル中の飽和塩化水素で処理して、形成された白色沈殿を濾過によって集めて、標題化合物（０．０２２ｇ、ＬＲＭＳ：４９２．２）を得た。
【０２４７】
実施例２９
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸
６−クロロ−３，３−ジメチル−ベンゾ［１，４］オキサチイン−２−オン
２−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル［塩化５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルファニル：Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、（２００１）、３１、５０５−５１０から製造した］（０．２５ｇ、０．９ミリモル）に４８％臭化水素酸（５ｍｌ）を加えた。反応物を２４時間加熱して還流させて、その時点で溶媒を蒸発によって除去した。粗製の酸フェノールにトルエン（５ｍｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加えた。１２時間還流温度に加熱した後、反応物を濃縮し、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．２７ｇ）。
【０２４８】
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノールおよびテトラヒドロフラン（各々１ｍｌ）中の６−クロロ−３，３−ジメチ
ル−ベンゾ［１，４］オキサチイン−２−オン（０．０５０ｇ、０．２２ミリモル）に炭酸カリウム（０．０１５ｇ、０．１１ミリモル）を加えた。５０℃で２時間後に反応物を濃縮して、フェノールエチルエステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０４３ｇ）。
【０２４９】
トルエン（１．２ｍｌ）中の上記のフェノール（０．０４１ｇ、０．１５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ、０．１９ミリモル）および１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）にアゾジカルボン酸ジエチル（０．０３ｍｌ、０．１９ミリモル）をゆっくり加えた。５０℃で１４時間後に反応物を室温まで冷却して、酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０５６ｇ）。
【０２５０】
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（各々１ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０２０ｇ、０．４ミリモル）に水酸化リチウム一水和物（０．００８ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。５０℃で１時間後に反応物を濃縮し、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０１０ｇ、ＬＲＭＳ：５０９．４）。
【０２５１】
実施例３０
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸
メタノールおよび水（各々１ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．０２０ｇ、０．０４ミリモル）の溶液にオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（０．１２ｇ、０．１９ミリモル）を加えた。２時間後に反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、スルホンエステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０１４ｇ）。
【０２５２】
上記エステルをテトラヒドロフランおよび水（各々０．５ｍｌ）に溶解させ、そして水酸化リチウム水和物（０．０１３ｇ、０．３３ミリモル）を加えた。４時間後に溶媒を真空で除去して、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０１９ｇ、ＬＲＭＳ：５４１．４）。
【０２５３】
実施例３１
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−酢酸
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステル
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５０ｇ、１．１９ミリモル）に塩化チオニル（３ｍｌ）を加えた。反応物を３時間加熱して還流させた。濃縮後にベンジル酸塩化物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．２７ｇ）。
【０２５４】
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０ｇ、０．２３ミリモル）に炭酸カリウム（０．０７０ｇ、０．５１ミリモル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０８８ｍｇ、０．２４ミリモル）、そして最後にチオグリコール酸メチル（０．０２ｍｌ、０．２５ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１９時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨ７のリン酸緩衝液（０．０５Ｍ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０４６ｇ）。
【０２５５】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−酢酸
０℃のメタノール（１ｍｌ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステル（０．０４６ｇ、０．９ミリモル）にオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（０．１６ｇ、０．２７ミリモル）を加え、続いて水（１ｍｌ）を滴加した。反応物を室温まで温めた。１４時間後に反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、スルホンエステルをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０１４ｇ）。
【０２５６】
上記エステル（０．０１４ｇ、０．０３ミリモル）をテトラヒドロフランおよび水（各々０．５ｍｌ）に溶解させ、そして水酸化リチウム水和物（０．００３ｇ、０．０８ミリモル）を加えた。２５時間後に溶媒を真空で除去して、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．００７ｇ、ＬＲＭＳ：５２７．１）。
【０２５７】
実施例３２
Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド
３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
周囲温度の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリジン−３−オール（１．０ｇ、７．１９ミリモル）の溶液に二酸化マンガン（１２．５ｇ、１４３ミリモル）を加えた。反応物を４８時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０７０ｇ）を得た。
【０２５８】
３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．２７ｇ、１．９５ミリモル）の溶液に２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５３ｇ、１．７７ミリモル）、炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．５ミリモル）およびヨウ化カリウム（０．２９ｇ、１．８ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、そして有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過した後、真空で濃縮して、標題化合物（０．８５ｇ）を得た。
【０２５９】
３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
周囲温度のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．５８ｇ、１．４５ミリモル）の溶液に、トリエチルホスホノアセテート（０．６５ｇ、２．９ミリモル）および炭酸カリウム（０．４ｇ、水１．０ｍＬ中）を加えた。反応物を１２時間撹拌した後、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．５５ｇ）を得た。
【０２６０】
３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（０．５４ｇ、１．１５ミリモル）の溶液に酸化白金（０．０５０ｇ）を加えて、混合物を４５ｐｓｉで９０分間水素化した。混合物を、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．０５０ｇ）を得た。
【０２６１】
３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸
２：２：１  テトラヒドロフラン：メタノール：水（５．０ｍＬ）中の３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．０６ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０８９ｇ、２．１２ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物をナトリウム塩（０．２２ｇ）として得た。
【０２６２】
Ｎ−［３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオニル］−メタンスルホンアミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−（３−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−６−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオン酸（０．１０ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｇ、０．２７ミリモル）、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５１ｇ、０．２７ミリモル）、メタンスルホンアミド（０．０２５ｇ、０．２７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２７ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．２Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０５１ｇ、ＬＲＭＳ：５２１．５）を得た。
【０２６３】
実施例３３
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−ニトロ−プロピオン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のニトロ−酢酸エチルエステル（０．３２ｇ、２．３９ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．１９ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０８８ｇ、０．２４ミリモル）に２−（４−クロロ−２−クロロメチル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５２ｇ、１．１９ミリモル）を加えた。１時間６０℃に加熱した後、反応物を濃縮してから、塩化メチレンで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．３０ｇ）を得た。
【０２６４】
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
酢酸（１ｍｌ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−ニトロ−プロピオン酸エチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６５ミリモル）の溶液に亜鉛末（０．０８５ｇ、１．３ミリモル）を加えた。２時間６０℃に加熱した後、反応物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０３３ｇ）を得た。
【０２６５】
２−アミノ−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（各々１ｍｌ）中の２−アミノ−３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．０３３ｇ、０．０６５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０１４ｇ、０．３３ミリモル）を加えた。３時間後に反応物を真空で濃縮し、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０３１ｇ、ＬＲＭＳ：４７８．５）。
【０２６６】
実施例３４
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−酢酸
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル
メタノール（２．５ｍｌ）中の５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．２４ミリモル）の溶液にサルコシンメチルエステル塩酸塩（０．１０ｇ、０．７２ミリモル）を加え、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．１５５ｇ、０．７３ミリモル）を加えた。１５時間後に溶媒を除去し、得られた固体を塩化メチレン中に取り込ませた。ｐＨ７のリン酸緩衝液（０．０５Ｍ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮した後に、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０５１ｇ）。
【０２６７】
［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−酢酸
１：１  テトラヒドロフラン：水（１ｍｌ）中の［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンジル）−メチル−アミノ］−酢酸メチルエステル（０．０５１ｇ、０．１０ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０１６ｇ、０．３８ミリモル）を加えた。１．５時間後に反応物を濃縮し、標題化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離した（０．０４５ｇ、ＬＲＭＳ：４９２．４）。
【０２６８】
実施例３５
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセトニトリル
ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０ｇ、０．２４ミリモル）および炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３８ミリモル）の溶液にブロモアセトニトリル（０．０３４ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、標題化合物（０．１１ｇ）を得た。
【０２６９】
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−アセトニトリル（０．１１ｇ、０．２５ミリモル）の溶液に塩化アンモニウム（０．０５８ｇ、１．１ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０．０５５ｇ、０．８５ミリモル）を加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却して、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。ジエチルエーテルおよび塩化メチレンで摩砕して、標題化合物（０．０１８ｇ、ＬＲＭＳ：４８９．４、４９１．５）を得た。
【０２７０】
実施例３６
２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ニコチン酸
ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０ｇ、０．２５ミリモル）および２−クロロ−ニコチン酸（０．０４５ｇ、０．２８ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．０８４ｇ、０．６０ミリモル）、銅（０．００５０ｇ、０．０７８ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００５０ｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。得られた混合物を１４５℃で２時間撹拌した。反応物を冷却して、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーとそれに続くジエチルエーテル中の塩化メチレン／塩化水素を用いる摩砕によって、標題化合物を塩酸塩（０．０２２ｇ、ＬＲＭＳ：５２８．４、５３０．４）として得た。
【０２７１】
実施例３７
（２−｛２−［（２Ｒ）−２−カルバモイルメチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸
［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９５ｇ、３７．１ミリモル）、４−フルオロベンズアルデヒド（５．０７ｇ、４０．９ミリモル、４．４ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５０ｇ、１４．９ミリモル、２．１ｍＬ）および硫酸マグネシウム（６．７１ｇ、５５．７ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した。１．５時間後に溶液を０℃まで冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｇ、２２３ミリモル）を何回かに分けて加えた。２時間後に反応物を水でクエンチして、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、０．５Ｍ塩酸（４×５０ｍＬ）を用いて所望の生成物を水性層中に抽出した。合わせた酸洗液を０℃まで冷却して、飽和水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性化した。水性層をクロロホルムで３回抽出して、合わせたクロロホルム層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を無色油状物（７．４９ｇ）として得た。
【０２７２】
４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ブタ−２−エン酸メチルエステル
［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０ｇ、２６．１ミリモル）および炭酸カリウム（７．２ｇ、５２．２ミリモル）をアセトン（１５０ｍＬ）中で撹拌した。アセトン（５０ｍＬ）中の４−ブロモクロトン酸メチル（４．７ｇ、２６．１ミリモル、３．１ｍＬ）の混合物をこの溶液に、添加漏斗を使用して滴加した。１８時間後に溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を黄色油状物（８．５３ｇ）として得た。
【０２７３】
［（４Ｒ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）中の４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−ブタ−２−エン酸メチルエステル（８．５ｇ、２３．２ミリモル）の溶液を５時間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整した。水性層を酢酸エチルで３回抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６．０５ｇの淡黄色油状物を得た。このラセミ混合物を、分取ＨＰＬＣを使用してキラルカラム上で分離して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２７４】
（２Ｒ）−２−［１−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−アセチル］−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド
［（４Ｒ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−イル］−酢酸メチル
エステル（０．２５ｇ、０．９４ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させて、この溶液中にアンモニアガスを１０分間通して泡立たせた。反応フラスコにしっかり蓋をして、反応物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーがこの反応が完了したことを示した後、溶液を濃縮して、残留物をトルエン（９ｍＬ）に溶解させた。７−クロロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−オン（０．１７ｇ、０．９４ミリモル）を加えて、溶液を１６時間９５℃に加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、真空で濃縮し、残留する油状物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（０．１９ｇ）を得た。
【０２７５】
（２−｛２−［（２Ｒ）−２−カルバモイルメチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ）−２−［１−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−アセチル］−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−２−イル］−アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１６ミリモル）、炭酸セシウム（０．０７８ｇ、０．２４ミリモル）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３８ｇ、０．０２８ｍＬ、０．１９３ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中で撹拌した。２．５日後に、溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を白色固体として得た（０．０７７ｇ）。
【０２７６】
（２−｛２−［（２Ｒ）−２−カルバモイルメチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）中の（２−｛２−［（２Ｒ）−２−カルバモイルメチル−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−５−クロロ−フェノキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７０ｇ、０．１３ミリモル）の溶液を３．５時間撹拌した後、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、過剰のトリフルオロ酢酸を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてクエンチした。水性層を０．１Ｎ塩酸で中和して、ジクロロメタン／メタノール（１：１）で１回抽出し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．０５４ｇ、ＬＲＭＳ：４９２．４、４９４．４）を得た。
【０２７７】
実施例３８
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．５１ｇ、１．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．５１ｇ、１．９ミリモル）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｇ、１．９ミリモル）の溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．３４ｇ、１．９ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、標題化合物（０．７６ｇ）を得た。
【０２７８】
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−１，２Ｓ−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｇ、１．１ミリモル）をジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素に溶解させた。得られた混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応物を真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕することによって精製して、標題化合物をビス−塩酸塩として得た（０．７６ｇ）として得た。
【０２７９】
（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸
エタノール（６ｍＬ）中の（４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシ）−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸ビス−塩酸塩（０．０３０ｇ、０．０５１ミリモル）の溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ）および１０％炭素上パラジウム（０．０１０ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１２時間、３０ｐｓｉの水素でパー（Ｐａｒｒ）振盪器上で水素化した。混合物を、０．４５μｍのフィルターを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中の塩化メチレン／塩化水素を用いる摩砕によって精製して、標題化合物をビス−塩酸塩（０．０３０ｇ、ＬＲＭＳ：５３４．５、５３６．５）として得た。
【０２８０】
実施例３９
Ｃ−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−メタンスルホンアミド
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．１０３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｇ、０．１５５ミリモル、０．０２７ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（０．０１２ｇ、０．１２４ミリモル、０．０１０ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で撹拌した。３．５時間後に溶液を、ラジカルクロマトグラフィーを使用して直接精製して、標題化合物（０．０２１ｇ、ＬＲＭＳ：５４２．１、５４０．２）を得た。
【０２８１】
実施例４０
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸
６−ブロモメチル−ニコチン酸メチルエステル
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（０．５４ｇ、３．５７ミリモル）の溶液に２，２’−アゾビス（２−メチル−プロピオニトリル（０．０３０ｇ、０．１８ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．７０３ｇ、３．９５ミリモル）を加えた。溶液を還流温度で１２時間撹拌し、冷却して、真空で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物（０．２８ｇ）を得た。
【０２８２】
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸メチルエステル
ジオキサン（１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１１ｇ、０．２７ミリモル）の溶液に６−ブロモメチル−ニコチン酸メチルエステル（０．０７５ｇ、０．３２ミリモル）および炭酸セシウム（０．１５ｇ、０．４７ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で６日間撹拌した後、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．１３ｇ）を得た。
【０２８３】
６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸
２：２：１  テトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の６−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェノキシメチル）−ニコチン酸メチルエステル（０．１３ｇ、０．２３ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０２０ｇ、０．４８ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、その後０．２Ｍ塩酸を使用してｐＨを４に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテル中の摩砕によって標題化合物（０．０３４ｇ、ＬＲＭＳ：５４２．４、５４４．５）を得た。
【０２８４】
実施例４１
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸
５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
エタノール中の５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸（０．３８ｇ、０．２３ミリモル、この化合物は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、２５、７４９に記載された方法によって製造した）の溶液に１０分間塩化水素（ガス）を通して泡立たせた。得られた溶液を周囲温度で３日間撹拌した。濃縮して、標題化合物（０．３９ｇ）を得た。
【０２８５】
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
２−ブタノン（１ｍＬ）中の（２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０ｇ、０．３５ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９０ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０６５ｇ、０．３９ミリモル）および５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．３９ミリモル）を加えた。反応物を６０℃で１２時間撹拌した後、冷却し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０８９ｇ）を得た。
【０２８６】
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸
２：２：１  テトラヒドロフラン：メタノール：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（０．０８９ｇ、０．１７ミリモル）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．０２５ｇ、０．６０ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。その後０．２Ｍ塩酸を使用してｐＨを４に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。アニオン交換クロマトグラフィー（ＭＣＸ）によって標題化合物（０．０１４ｇ、ＬＲＭＳ：５０５．５、５０７．５）を得た。
【０２８７】
実施例４２
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−酪酸
メタノール（４ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−酪酸（０．１０ｇ、０．２０ミリモル）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。その後反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテル／塩化メチレン／ヘキサン中で摩砕して、標題化合物（０．０９５ｇ、ＬＲＭＳ：４９３．２、４９５．３）を得た。
【０２８８】
５−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン
トルエン（５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−ヒドロキシ−酪酸（０．０５０ｇ、０．１０ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．０４０ｇ）を加えて、反応物を還流温度で４時間撹拌した。反応物を冷却して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテル／ヘキサン中で摩砕して、標題化合物（０．０５２ｇ、ＬＲＭＳ：４７５．２、４７７．３）を得た。
【０２８９】
実施例４３
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸
２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
０℃のトルエン（２０ｍＬ）中の１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（０．９０ｇ、３．２ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０．１８ｇ、４．５ミリモル、鉱油中の６０％分散物）を加えた。反応物を１５分間撹拌した後、２，５−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．６５ｇ、３．３８ミリモル）を加えて、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物（１．２５ｇ）を得た。
【０２９０】
２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
エタノール（５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１．２５ｇ、２．８６ミリモル）の溶液に二酸化白金（０．９２ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で５分間、３５ｐｓｉの水素でパー（Ｐａｒｒ）振盪器上で水素化した。次に反応物を窒素でパージして、セライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物（１．０８ｇ）を得た。
【０２９１】
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸エチルエステル
エタノール（１ｍＬ）中の２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．０７２ｇ、０．１８ミリモル）の溶液に４−ブロモ−酪酸エチルエステル（０．０３０ｍＬ、０．２１ミリモル）、重炭酸ナトリウム（０．０３１ｇ、０．３７ミリモル）およびヨウ化カリウム（約０．０３０ｇ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１８時間撹拌した。追加のブロモ−酪酸エチルエステル（０．０３０ｍＬ、０．２１ミリモル）を加えて、反応物を７０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、真空で濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．０３４ｇ）を得た。
【０２９２】
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸
２：２：１  メタノール：テトラヒドロフラン：水（１ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酪酸エチルエステル（０．０３４ｇ、０．０６５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１０ｇ、０．２４ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。０．２Ｍ塩酸を添加することによって溶液のｐＨを約４に調整した後、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物をアニオン交換クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をその酢酸付加塩（０．０２０ｇ、ＬＲＭＳ：４９３．１、４９５．３）として得た。
【０２９３】
実施例４４
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−（３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１０５ｇ、０．２６ミリモル）の溶液にグリオキシル酸エチル（０．０５０ｍＬ、約０．５ミリモル、トルエン中の５０％溶液）、酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２８ミリモル）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０８５ｇ、０．４０ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加のグリオキシル酸エチル（０．０５０ｍＬ、約０．５ミリモル、トルエン中の５０％溶液）および酢酸（０．０１６ｍＬ、０．２８ミリモル）を加えて、反応物を３時間温めて還流させた。次に反応物を周囲温度まで冷却して、水素化シアノホウ素ナトリウム（約０．０３０ｇ、０．４８ミリモル）を加えて、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物（０．０８５ｇ）を得た。
【０２９４】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸
２：２：１  メタノール：テトラヒドロフラン：水（１．５ｍＬ）中の（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（０．０８０、０．１６ミリモル）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０１５ｇ、０．３６ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。０．２Ｍ塩酸を添加することによって溶液のｐＨを約４に調整した後、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物をアニオン交換クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をその酢酸付加塩（０．０５８ｇ、ＬＲＭＳ：４６５．１、４６７．２）として得た。
【０２９５】
実施例４５
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
トルエン（２５ｍＬ）中の７−クロロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−オン（０．８４５ｇ、４．８１ミリモル）の溶液に（３Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−メチル−ピペラジン（１．００３ｇ、４．８１ミリモル）を加えた。得られた混合物を９５℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却して、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、標題化合物（約１ｇ）を得た。
【０２９６】
２−（４−クロロ−２−シアナート−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
塩化メチレン（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１６８ｇ、０．４２７ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ミリモル）を加えた。溶液をアセトン／氷浴によって−５℃まで冷却した後、臭化シアンを加えた（０．２２ｍＬ、０．６６ミリモル）。反応物を−５℃で３０分間撹拌した後、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を得て、これを次の工程に直接使用した（０．１７ｇ）。
【０２９７】
２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
アセトン（２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−シアナト−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．１７ｇ、０．４２７ミリモル）の溶液にアジ化ナトリウム（０．０６１ｇ、０．９４ミリモル）を加えて、反応物を還流温度で３時間撹拌した後、周囲温度まで冷却し、１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物をアニオン交換クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をその酢酸付加塩（０．０７３ｇ、ＬＲＭＳ：４６１．２、４６３．３）として得た。
【０２９８】
実施例４６
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノン
２−（４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．３０ｇ、１．０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０３３ｇ、０．２０ミリモル）および４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イル−フェノール（０．２１５ｇ、１．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（０．４６５ｇ）を得た。
【０２９９】
３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル
撹拌したエタノール（２ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（０．１４ｇ、１．０ミリモル）の混合物にエタノール（３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−イソオキサゾール−５−イル−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．４６５ｇ、１．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次にこの反応物に３Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えて、得られた溶液を水（３０ｍＬ）中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物（０．３４ｇ）を得た。
【０３００】
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノン
アジ化ナトリウム（０．０６１ｇ、０．９５ミリモル）および三塩化アルミニウム（０．０４２ｇ、０．３１ミリモル）の混合物にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（０．０３５ｇ、０．０７６ミリモル）を加えた。反応物を７０℃まで温めて、１８時間撹拌した。これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を加えて、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって除去して、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得て、これをその塩酸塩に変換した（０．０２０ｇ、ＬＲＭＳ：５０１．２）。
【０３０１】
実施例４７
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロパン−１−オン
４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノン（１．０ｇ、５．８６ミリモル）およびメチル炭酸マグネシウム（１３ｍＬ、３２．５ミリモル、ＤＭＦ中の２．５Ｍ溶液）の溶液を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、続いてブロモアセトニトリル（１．２２ｍＬ、１７．６ミリモル）を加えた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却した後、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）中にゆっくり注いだ。これを酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物（０．７２ｇ）を得た。
【０３０２】
４−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチロニトリル（０．１５ｇ、０．７０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１６ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．０４０ｇ、０．２４ミリモル）および（２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−エタノン（０．２１ｇ、０．７０ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加えて、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．３１ｇ）を得た。
【０３０３】
１−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロパン−１−オン
アジ化ナトリウム（０．０６１ｇ、０．９５ミリモル）および三塩化アルミニウム（０．０４２ｇ、０．３１ミリモル）の混合物にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル（０．０３６ｇ、０．０７６ミリモル）を加えた。反応物を７０℃まで温めて、１８時間撹拌した。これに飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）を加えて、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過によって除去して、濾液を真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得て、これをその塩酸塩に変換した（０．００８ｇ、ＬＲＭＳ：５１５．２、５１７．３）。表１からの化合物を上の実施例１−４７に記載した方法に従って製造した。
【０３０４】
【表１】
2005507923.tif 000022
【０３０５】
【表２】
2005507923.tif 000023
【０３０６】
【表３】
2005507923.tif 000024
【０３０７】
【表４】
2005507923.tif 000025
【０３０８】
【表５】
2005507923.tif 000026
【０３０９】
【表６】
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【０３１０】
【表７】
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【０３１１】
【表８】
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【０３１２】
【表９】
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【０３１３】
【表１０】
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【０３１４】
【表１１】
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【０３１５】
【表１２】
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【０３１６】
【表１３】
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【０３１７】
【表１４】
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【０３１８】
本出願を通じて、種々の刊行物に言及している。全体としてこれらの刊行物の開示は、これによってすべての目的のために本出願に参照によって組み込まれるものとする。
【０３１９】
種々の変更および変形を本発明の範囲または精神から離れることなく本発明において行うことができることは、当業者には明らかであろう。本発明の他の態様は、本明細書の考察および本明細書中に開示した本発明の実施から当業者には明らかであろう。本明細書および実施例が単に例示的なものと考えられ、本発明の真の範囲および精神は、別記の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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