(57)【要約】ヒトまたは動物の脳または他の神経組織では、脳病変、脳斑などの特定の対象または状態が、神経性疾患の指標またはバイオマーカーの働きをする。関心領域の３次元画像（１０２）でバイオマーカーを識別し定量化する（１０４）。複数の３次元画像を経時的に撮影することができ、その画像中でバイオマーカーを経時的に追跡することができる（１０６および１０８）。統計的セグメント化技法を使用して、最初の画像中のバイオマーカーを識別し、その識別を残りの画像に引き渡す。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の神経学的状態を評価するための方法であって、
（ａ）前記患者の神経系の一部を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の、前記患者の前記神経系の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、
（ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得ること、および
（ｄ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶媒体に記憶すること
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
ステップ（ｄ）は、前記少なくとも１つの３次元画像を前記記憶媒体に記憶することを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）はさらに、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡および推定を備えることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記バイオマーカーを前記モデル中で経時的に追跡することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、および
脳病変の数および体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）は磁気共鳴画像法によって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者の神経学的状態を評価するためのシステムであって、
（ａ）前記患者の神経系の一部を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の、前記患者の前記神経系の少なくとも１つのバイオマーカーを識別し、前記少なくとも１つのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得るプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別と、前記少なくとも１つの定量的測定値とを表示する出力装置と
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項１３】
前記記憶装置はさらに、前記少なくとも１つの３次元画像を記憶することを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
前記プロセッサは、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記プロセッサは、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡および推定を使用することを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、および
脳病変の数および体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経性疾患および神経性疾患の時間変化を定量化するためのシステムおよび方法を対象とし、詳細には、神経系に関係したバイオマーカー（biomarker）、すなわちニューロマーカー（neuromarker）を使用する該システムおよび方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症、アルツハイマー病、他の変性状態（degenerative conditions）などの神経系の疾患は、かなりの割合の人々を苦しめている。このような状況を評価する場合、また、新しい治療法による改善を含めて、このような状況の経時的変化を追跡する場合は、定量的情報を得ることが必要である。過去には、主観的であり、かつ／または定量化が難しい機能変性成（functional degeneration）が尺度として使用されてきた。しかしこのような尺度は検出感度（sensitivity）を欠いており、一般に疾患の後期にしか役立たない。従来のコンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）画像および磁気共鳴（ＭＲＩ）画像上の２Ｄ画像の測定によってより客観的な尺度を得ることができなくはないが、それらは通常、画像の手動トレースまたはカリパス測定（caliper measurements；測計器測定）によって評価されている。多発性硬化症（multiple sclerosis）患者のＭＲＩ検査で実施される測定の例には、病変の体積（Ｔ２、ＰＤＷ、ＦＬＡＩＲ、Ｇｄエンハンシング）、脳全体の体積（whole brain volume）、脳の特定の部分の体積、および頭蓋内ＣＳＦの体積が含まれる。アルツハイマー病を評価するための一般的な測定には、灰白質（gray matter）全体、白質（white matter）、ＣＳＦ空間、前および内側頭葉、海馬ならびに内嗅領皮質（entorhinal cortex）の体積が含まれる。
【０００３】
これまでの研究の参照文献がいくつかある（非特許文献１〜１０）。
【０００４】
これらの測定は、ユーザが関心を持たせる関心構造を識別し、境界または領域をトレースするか、またはアクティブ・コンタ（active contour）を初期化する必要がある手動または半手動システムを必要とする。
【０００５】
従来技術は、全般的な異常または全般的な経時変化を評価することはできる。しかし、従来の測定は、微妙な異常または微妙な変化を評価、定量化するのにあまり適してはおらず、複雑なトポロジー（topology）または形状を正確に表現することができない。さらに、未処理画像（raw images）の手動および半手動測定は、高い観察者間変動（inter-space variability）および同一観察者内変動（intra-observer variability）を受ける。さらに、手動および半手動測定は、トレーシングが一連の２Ｄ画像に基づく場合、３Ｄ画像中にでこぼこした不規則な境界を生み出す傾向がある。
【０００６】
【特許文献１】
米国特許第６１６９８１７号明細書（Parker他）
【非特許文献１】
Rovaris M, Inglese M, van Shijndel RA, et al. "Sensitivity and reproducibility of volume change measurements of different brain portions on magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis." Journal of Neurology. 247(12):960-5, 2000
【非特許文献２】
Rovaris M, Bastianello S, Capra R, et al. "Correlation between enhancing lesion number and volume on standard and triple dose gadolinium-enhanced brain MRI scans from patients with multiple sclerosis." Magnetic Resonance Imaging. 17(7):985-8, 1999
【非特許文献３】
Dastidar P, Hainonen T, Lehtimaki T, et al. "Volumes of atrophy and plaques correlated with neurological disability in secondary progressive multiple sclerosis." Journal of the Neurological Sciences. 165(1):36-45, 1999
【非特許文献４】
Guttmann CR, Kikinis R, Anderson MC, et al. "Quantitative follow-up of patients with multiple sclerosis using MRI: reproducibility." Journal of Magnetic Resonance Imaging. 9(4) :509-19, 1999
【非特許文献５】
Heinonen T, Dastidar P, Eskola H, et al. "Applicability of semi-automatic segmentation for volumetric analysis of brain lesions." Journal of Medical Engineering & Technology. 22(4):173-8, 1998
【非特許文献６】
Jack CR Jr, Peterson RC, O'Brien PC, et al. "MR-based hippocampal volumetry in the diagnosis of Alzheimer's disease." Neurology. 42(1)183-8, 1992
【非特許文献７】
Xu Y, Jack CR Jr, O'Brien PC, et al. "Usefulness of MRI measures of entorhinal cortex versus hippocampus in AD." Neurology. 54(9):1760-7, 2000
【非特許文献８】
Brunetti A, Postiglione A, Tedeschi E, et al. "Measurement of global brain atrophy in Alzheimer's disease with unsupervised segmentation of spin-echo MRI studies." Journal of Magnetic Resonance Imaging. 1l(3):260-6, 2000
【非特許文献９】
Mizuno K, Wakai M, Takeda A, et al. "Medial temporal atrophy and memory impairment in early stage of Alzheimer's disease: an MRI volumetric and memory assessment study." Journal of Neurological Sciences 173(l):18-24, 2000
【非特許文献１０】
Juottonen K, Laasko MP, Insausti R, et al. "Volumes of the entorhinal and perirhinal cortices in Alzheimer's disease." Neurobiology of Aging. 19(1):15-22, 1998
【非特許文献１１】
Curvature Analysis: Peet, F.G., Sahota, T.S. "Surface Curvature as a Measure of Image Texture" IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1985 Vol PAMI-7 G:734-738
【非特許文献１２】
Struik, D.J., Lectures on Classical  Diferential Geometry, 2nd ed., Dover, 1988
【非特許文献１３】
Shape and Topological Descriptors: Duda, R.O., Hart, P.E., Pattern Classification and Scene Analysis, Wiley & Sons, 1973
【非特許文献１４】
Jain, A.K., Fundamentals of Digital Image Processing, Prentice Hall, 1989
【非特許文献１５】
Spherical Harmonics: Matheny, A., Goldgof, D. "The Use of Three and Four Dimensional Surface Harmonics for Nonrigid Shape Recovery and Representation," IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1995, 17:967-981
【非特許文献１６】
Chen, C.W, Huang, T.S., Arrot, M. "Modeling, Analysis, and Visualization of Left Ventricle Shape and Motion by Hierarchical Decomposition," IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1994, 342-356
【非特許文献１７】
Pena, J.-T., Totterman, S.M.S., Parker, K.J. "MRI Isotropic Resolution Reconstruction from Two Orthogonal Scans," SPIE Medical imaging, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
以上のことから、当技術分野では、重要な構造または下位構造、その常態および異常、ならびにその具体的なトポロジー的および形態学的特性を識別することが求められていることは明らかである。したがって本発明の主な目的は、神経組織構造をより正確に定量化することにある。本発明の他の目的は、神経組織構造の時間変化をより正確に定量化することにある。本発明の他の目的は、上で述べたニーズに対処することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の目的および他の目的を達成するため、本発明は、重要な構造または下位構造、その常態および異常の識別、ならびに神経性疾患および病態の敏感な指標であるその具体的なトポロジー的、形態学的、放射線学的および薬物動態学的（pharmacokinetic）特性の（境界の）明確化（definition）を対象とする。構造の異常および常態、そのトポロジー的および形態学的特性、ならびに放射線学的および薬物動態学的パラメータはバイオマーカーと呼ばれ、それらが神経学に特有のバイオマーカーである場合にはあるいはニューロマーカーとも呼ばれる。バイオマーカーの特殊な測定は神経性疾患の定量的評価に役立つ。
【０００９】
本発明の発明者らは、以下の新しいバイオマーカーが、ヒトおよび動物の神経性疾患の敏感な指標であることを見いだした。
・脳病変の形状（brain lesions）、トポロジーおよび形態
・脳斑（brain plaques）の形状、トポロジーおよび形態
・脳虚血（brain ischemia）の形状、トポロジーおよび形態
・脳腫瘍（brain tumors）の形状、トポロジーおよび形態
・溝（sulci）および脳回（gyri）の空間度数分布
・灰白質および白質のコンパクトネス（表面積対体積比の測度）
・全脳特性
・灰白質特性
・白質特性
・脳脊髄液（cerebral spinal fluid）特性
・海馬特性（hippocampus）
・脳の下位構造の特性
・脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比
・脳病変の数および体積
【００１０】
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献１に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献の開示は、その全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、先行文献（例えば、非特許文献１１〜１６を参照）によって明確に記述されている形態学的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
【００１１】
これらの形態学的およびトポロジー的な測定は、過去において、神経バイオマーカーに対しては適用されていなかった。
【００１２】
先に一覧した新しいバイオマーカーの定量的評価は、神経系の状態、特に神経性疾患の進行についての客観的な測定を提供する。これらのバイオマーカーの正確な測定を経時的に得ることも非常に有用であり、これは特に、新しい療法に対する反応の程度を判断し、または加齢に伴う傾向を評価するのに役立つ。（脳の単なる体積など）従来のバイオマーカーの手動および半手動トレーシングは高い固有の変動性（バラツキ）を有し、そのため、連続するスキャンをトレースするときには、この変動性のために微妙な傾向が隠されることがある。このことは、従来の方法を使用しても、全般的な変化しか確認できず、時には非常に長い期間がたたないと分からない全般的な変化しか確認できないことを意味する。本発明の発明者は、統計的検定を使用してバイオマーカーを抽出し、このバイオマーカーを、１つの時間間隔から次の時間間隔へ境界を自動的に引き渡す態様で、非常に正確かつ再現可能なセグメント化を提供する、４Ｄ物体として経時的に取り扱うことによって、そこから経時的に傾向を検出できることを発見した。その好ましい方法は、前掲の特許文献１に明確に記載されている。このように、それ自体が微妙な病状を捕らえる選択されたバイオマーカーと、経時的な正確さおよび信頼性を増大させる４Ｄアプローチとの組合せは、以前には得られなかった感度を生み出す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明の好ましい一実施形態を図面を参照して詳細に説明する。
【００１４】
図１に、バイオマーカーおよびバイオマーカーの傾向を経時的に識別するプロセスの概要を示す。ステップ１０２では、関心領域の３次元画像を撮影する。ステップ１０４では、その画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別する。そのための技法については図２を参照して後に説明する。ステップ１０４ではさらに、そのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得る。ステップ１０６では、その関心領域の同じ領域の複数の３次元画像を経時的に撮影する。場合によっては、ステップ１０６をステップ１０４の前に実施することができる。この２つのステップの順序はその時の都合によって決めることができる。ステップ１０８では、経時的に撮影したこれらの複数の画像中で、そのバイオマーカーのまたは複数のバイオマーカーおよびそれらの定量的測定値を識別する。そのための技法については図３を参照して後に説明する。複数の画像でバイオマーカーを識別することは、ステップ１１０における４次元モデル、すなわち３つの空間次元および１つの時間次元にその関心領域のモデルを作成することを可能にする。ステップ１１２では、このモデルから、その１つまたは複数のバイオマーカーの展開像（development）を経時的に追跡することができる。
【００１５】
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献１に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献１の開示内容はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれている。磁気共鳴画像法などの方法によって得た未処理（生）の画像データから、被写体が４次元（空間および時間）に再構築されて、視覚化される。この再構築および視覚化は、まず最初に一連の画像中の最初の画像を、その画像データの平均値および分散の統計的推定、ならびに十分に類似した画素（ボクセル）の接合によって複数の領域に分割し、次いで、画像の構成要素の既知の動き特性（例えば筋肉および腱のばね定数）を使用してそれぞれの領域の画像間の剛体動きおよび変形動き（rigid and deformational motion）を推定することによって、これらの領域を残りの画像に外挿することによって実施される。この被写体および被写体の複数の領域を、３次元空間と１つの時間から成る４次元（４Ｄ）仮想現実環境でレンダリングし、相互作用させることができる。
【００１６】
このセグメント化（segmentation）を図２を参照して説明する。まず最初に、ステップ２０１で、ＭＲＩなどによって一連の画像を撮影する。このようにして未処理（生）の画像データを得る。次いで、ステップ２０３で、この一連の画像中の最初の画像の未処理（生）データをコンピューティング装置に入力する。次に、ステップ２０５で、それぞれのボクセルに対して、画像データの局所平均値（local mean value）および領域分散（region variance）を推定する。ステップ２０７で、ステップ２０５で推定した平均値および分散の比較によって、ボクセル間の連結性（connectivity）を推定して、複数の領域を形成する。連結性を推定した後に、分離する必要がある領域を決定し、ステップ２０９でそれらの領域を分離する。ステップ２１１のセグメンテーションの緩和（segmentation relaxation）によって、それらの領域の正確さをさらに高めることができる。次いで、結合する必要がある領域を決定し、ステップ２１３でそれらの領域を結合する。ステップ２１５で再びセグメンテーションの緩和を実行する。このようにして、未処理（生）の画像データを、ステップ２１７の最終結果であるセグメント化された画像に変換する。これらのプロセスの詳細は前掲の特許文献１に出ている。
【００１７】
４Ｄモデル（３つの空間次元および１つの時間次元）の生成を図３を参照して説明する。ステップ３０１で、一連の画像中の最初の画像、およびこの画像から先に説明したようにして得た完全にセグメント化された画像を入力すると、運動追跡／推定アルゴリズムが、セグメント化された画像を１つのフレームから別のフレームに渡すのに必要な情報を提供する。３Ｄ動きの推定においては、理想的には、剛体構成要素と非剛体構成要素の両方の存在を考慮に入れなければならない。本発明によれば、その画像中の選択された特徴ポイントの位置決めの後に、それぞれのボクセルの動きベクトルを推定する。
【００１８】
関心領域に存在する多くの構造の動きを考慮するため、本発明のアプローチでは、セグメント化された画像中に見られるさまざまな構造の物質特性のアプリオリな（a priori）知識を使用することによって、軟組織の局所変形を考慮に入れる。このような知識は、ステップ３０３で、適当なデータベースの形態で入力される。さらに、剛体構造の動きおよび軟組織の動きに対して異なる戦略を適用することができる。選択した複数のポイントを登録した後、選択したポイントの動きベクトルを内挿することによって、画像中のすべてのボクセルの動きベクトルを計算する。それぞれのボクセルの動きベクトルが推定されてしまうと、一連の画像の次の画像のセグメント化は、前の画像のセグメント化の伝搬（propagation）に過ぎない。この技法を、一連の画像のすべての画像が解析されるまで繰り返す。
【００１９】
解析の目的によって、時間の定義および配列の順序を逆にすることができる。例えば、時間逆転処理を用いて、最終的な画像中の脳病変を出発点として使用することができる。同様に、順方向と逆方向の両方に進む解析を用いて、時系列の中間点を都合のよい出発点として使用することもできる。
【００２０】
画像解析用の、およびタイム・エボリューション解析（time-evolution analysis）用の有限要素モデル（ＦＥＭ）が知られている。本発明は、同様のアプローチに従い、その解剖学的構造の物理特性をモデル化した質量とばねとからなるメッシュ（mesh）の総エネルギーを最小化することによって、ポイント対応（point correspondence）を回復する。本発明では、このメッシュは、画像中の単一の構造に拘束されず、代わりに、この体積測定（volumetric）の画像全体を自由にモデル化することができる。このとき、トポロジー的特性はセグメント化された最初の画像によって供給され、物理特性は、アプリオリな特性およびセグメント化された最初の画像によって供給される。この動き推定アプローチは、一連の画像中の２つの連続した画像間のＦＥＭベースのポイント対応回復アルゴリズムである。メッシュのそれぞれのノードは、追跡しようとする画像の自動的に選択された特徴ポイントであり、ばねの剛性は、セグメント化された最初の画像およびヒトの解剖学的構造のアプリオリな知識、ならびに関心領域の組織の一般的な生体力学的特性から計算される。
【００２１】
変形可能な多くのモデルは、ばねによって連結されたポイント質量を駆動するベクトル力フィールド（vector force field）を画像から抽出できると仮定する。このようなモデルの大部分は、半自動特徴抽出アルゴリズムを構築するこのアプローチを使用する。本発明も同様のアプローチを使用し、ｔ＝ｎにサンプリングされた画像は、３つの動的スカラー・フィールドの集合、Φ（ｘ，ｔ）＝｛ｇn（ｘ），｜∇ｇn（ｘ）｜，∇2ｇn（ｘ）｝、すなわちグレー・スケール画像値、この画像値の勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）の絶対値、およびこの画像値のラプラス演算子（Laplacian）の集合であると仮定する。
したがって、Φ（ｘ，ｔ）の変化は、スカラー・フィールド・エネルギーＵΦ（ｘ）∝（ΔΦ（ｘ））2の２次の変化を引き起こす。さらに、この画像の根底にある構造は、これらのスカラー・フィールドと平衡状態にある、ばねによって連結されたポイント質量のメッシュとしてモデル化されると仮定する。平衡状態は外部力フィールド（external force field）の存在を仮定するが、力フィールドの形状は重要ではない。ポイント質量の分布は時間変化するものとする。時刻ｔ＝ｎの後の時間間隔Δｔにおける総エネルギーの変化は下式によって与えられる。
【００２２】
【数１】
2005501629.tif 000003
【００２３】
上式で、α、βおよびγは、個々のフィールドの変化の寄与に対する重み付けであり、ηは、ひずみエネルギーの増大に重み付けを与え、Ｋは、ＦＥＭ剛性行列であり、ΔＸは、ＦＥＭノード変位行列（node displacement matrix）である。この式の解析によれば、画像フィールドまたはメッシュ・ポイント分布が変化するとその系の総エネルギーが増大する。したがって、ｇnからｇn+1へのポイント対応は、その総エネルギー変化が最小であるメッシュ構成によって与えられる。したがって、ポイント対応は下式によって与えられる。
【００２４】
【数２】
2005501629.tif 000004
【００２５】
上式で
【００２６】
【数３】
2005501629.tif 000005
【００２７】
であり、この表記において、ｍｉｎpｑはｑを最小にするｐの値である。
【００２８】
以上に示した諸式を使用して、画像中のすべてのボクセルの動き（ポイント対応）を推定することができると思われるが、ボクセルの数が一般に百万を超え、また、これらの式が複雑であることから、全面的な最小化（global minimization）は困難である。この問題を単純化するため、ステップ３０５で、画像から選択したポイントを用いて粗いＦＥＭメッシュを構築する。このエネルギー最小化は選択されたポイントのポイント対応を与える。
【００２９】
このようなポイントの選択は単純なものではない。第１に、実用上、ポイントの数は、一般に≡１０4と非常に少なくなければならない。このとき、選択したポイントが画像動き全体を記述するように注意を払わなければならない。第２に、領域境界の追跡は領域の動きの正確な記述には十分なので、領域境界は、重要な特徴である。第３に、領域境界では勾配の絶対値が大きく、そのラプラス演算子は、ゼロ交差ポイントにあり、したがって領域境界を追跡しやすい特徴にする。したがって、ＦＥＭの構築では、セグメント化された境界ポイントが選択される。
【００３０】
境界ポイントは画像ポイントについての小規模の部分集合だが、それでも実用上、境界ポイントの数は多すぎる。このポイントの数を減らすため、境界ポイントの条件付き無作為抽出をポイント抽出ステップに使用する。その制約条件は、すでに選択したポイントに近すぎるポイントは選択しないということから成る。この制約条件によって、境界に沿ってポイントをより均一に選択することができる。最後に、それぞれの領域の内部のポイントでの動き推定の誤差を低減するため、同じ距離制約条件を使用して画像のさらにいくつかのポイントを無作為に選択する。実験結果によれば、２５６×２５６×３４ボクセルの一般的な体積測定画像の動きを推定し記述するのには、５０００個から１００００個のポイントがあれば十分である。選択したポイントのうち、７５％が境界ポイントとして任意に選択され、残りの２５％は内部のポイントである。もちろん、必要に応じて他の割合を使用することもできる。
【００３１】
追跡するポイントの集合を選択したら、次のステップは、ステップ３０７でそれらのポイントに対してＦＥＭメッシュを構築することである。このメッシュは、それぞれの領域の物質特性および相互作用特性をコード化することによって許される動きの種類を制限する。最初のステップは、すべてのノード・ポイントにnodal point）、その近傍のノード・ポイントを見つけることである。近傍のノード・ポイントを見つけるこの操作は、メッシュのボロノイ図（Voronoi diagram）を構築することに対応することを当業者は理解しよう。その２重の、デローニー三角形分割（Delaunay triangulation）は、与えられたノード構成に対する可能な最良の四面体有限要素を表す。ボロノイ図は、膨張（dilation）アプローチによって構築される。このアプローチの下で、離散的な体積中のそれぞれのノード・ポイントを膨張させる。このような膨張は２つの目的を達成する。第１に、膨張した１つのポイントが他のポイントと接触したときにそれはテストされ、そのためその近傍のポイントを識別することができる。第２に、すべてのボクセルをメッシュのポイントに関連づけることができる。
【００３２】
すべてのポイントｘｉを近傍のポイントｘｊと関連づけたら、この２つのポイントは、ばね定数
【００３３】
【数４】
2005501629.tif 000006
【００３４】
を有するばねによって連結されていると仮定する。ただしｌおよびｍは物質を識別する。このばね定数は、連結されたこれらのポイントの物質の相互作用特性によって定義される。物質の相互作用特性は、その物質の既知の特性に従ってユーザがあらかじめ定義する。連結されたポイントが同じ領域に属する場合、ばね定数は
【００３５】
【数５】
2005501629.tif 000007
【００３６】
となり、その領域の物質の弾性から導かれる。連結されたポイントが互いに別の領域に属する場合、ばね定数は、境界での物質と物質の間の平均相互作用力から導き出される。
【００３７】
理論的には、相互作用は、隣接する任意の２つの領域間で定義されなければならない。しかし実際には、画像中の主要な解剖学的構成要素間の相互作用だけを定義し、残りを任意定数として残すことは許容される近似である。このような近似において、もたらされる誤差は、先に記載したいくつかの仮定でもたらされる他の誤差に比べればそれほど重大なものではない。
【００３８】
特に関心領域が、おおよそのサイズおよび画像強度がアプリオリに分かっている組織または構造、例えば骨を含む場合に、ばね定数は自動的に割り当てることができる。アプリオリな予想と一致するセグメント化された画像領域には、骨に対して比較的に堅い弾性定数が割り当てられる。軟組織および成長または縮小している脳病変には比較的に軟かい弾性定数が割り当てられる。
【００３９】
メッシュを構成した後、ステップ３０９で、一連の画像中の次の画像を入力し、ステップ３１１で、一連の画像中のこれらの２つの連続する画像間のエネルギーを最小化する。エネルギーＵを最小化する問題は２つの別個の問題、すなわち、剛体構造の動きに関連したエネルギーを最小化する問題と、変形可能な組織の動きに関連したエネルギーを最小化する問題とに分離することができる。これらのエネルギーはともに同じエネルギー関数を使用するが、異なる戦略に依存する。
【００４０】
剛体（構造の）動きの推定は、メッシュ変形エネルギー（ΔＸTＫΔＸ）／２に対する剛体（構造の）動きの寄与がゼロに極めて近いという事実に依存する。セグメント化およびその解剖学的構造のアプリオリな知識は、いずれのポイントが剛体に属するかを指示する。このようなポイントが個々のすべての剛体領域に対して選択される場合、剛体（構造の）動きエネルギーの最小化は、それぞれの剛体領域Ｒiに対して、その領域自体のエネルギー
【００４１】
【数６】
2005501629.tif 000008
【００４２】
を最小化する剛体運動の回転Ｒiおよび平行移動Ｔiを見つけることによって達成される。上式で、
【００４３】
【数７】
2005501629.tif 000009
【００４４】
であり、
【００４５】
【数８】
2005501629.tif 000010
【００４６】
は、剛体領域Ｒiに属する各ポイントの最適変位行列である。この剛体（構造の）動きの最小化問題のそれぞれの剛体領域に対する自由度は、回転行列で３、平行移動行列で３、の６でしかない。したがって、一連の画像中の任意の２つの画像間の差が十分に小さい場合には、６次元最速降下法によって１２の成分（回転９、平行移動３）を見つけることができる。
【００４７】
剛体（構造の）動きパラメータを見つけたら、系の総エネルギーＵの最小化によって変形（可能な組織の）動きを推定する。この最小化は、剛体エネルギーの最小化ほどには単純化することができず、追加の考慮事項なしで、変形可能な３Ｄ物体の自由度はメッシュ全体のノード・ポイントの数の３倍である。この問題のこの性質によって、メッシュのそれぞれのノードに対して単純な勾配降下技法（gradient descent technique）を使用することができる。位置および動きエネルギーから、系のラグランジアン（運動エネルギーから位置エネルギーを差し引いたものとして物理学で定義される運動ポテンシャル）を使用して、局所駆動力がエネルギー・フィールドの勾配である系のすべてのノードに対してオイラー−ラグランジュの方程式を導き出すことができる。メッシュのすべてのノードに対して局所エネルギーは下式によって与えられる。
【００４８】
【数９】
2005501629.tif 000011
【００４９】
上式で、Ｇmはボロノイ図の近傍を表す。
【００５０】
したがって、すべてのノードに対して自由度３の問題があり、その最小化は、局所ノードのエネルギーを繰り返し低減する単純な勾配降下技法を使用して実行される。局所ノード勾配降下式は、
【００５１】
【数１０】
2005501629.tif 000012
【００５２】
である。
【００５３】
上式で、メッシュ・エネルギーの勾配は解析によって計算可能であり、フィールドのエネルギーの勾配は、２つの異なる分解能で、画像から数値的に推定され、ｘ（ｎ＋ｌ）は次ノードの位置であり、ｖは勾配の寄与に対する重み係数である。
【００５４】
この最小化のすべてのステップで、それぞれのノードに対するプロセスは、近傍のノードの前の変位を考慮する。このプロセスは、総エネルギーが局所最小に達するまで繰り返される。小さな変形では局所最小は全体最小に近いか、またはそれに等しい。このように見つけられた変位ベクトルは、そのノード・ポイントの推定される動きを表す。
【００５５】
以上に説明した最小化プロセスから、サンプリングされた変位フィールドΔＸが得られたら、その変位フィールドを使用して、一連の１つの画像から次の画像へセグメント化を追跡するのに必要な密集した（dense）動きフィールドを推定する（ステップ３１３）。この密集した動きは、メッシュのすべての近傍のノードの寄与に重みを付けることによって推定される。一定速度モデルを仮定する。ボクセルｘの時刻ｔの推定される速度はｖ（ｘ，ｔ）＝Δｘ（ｔ）／Δｔである。密集した動きフィールドは下式によって推定される。
【００５６】
【数１１】
2005501629.tif 000013
【００５７】
上式で、
【００５８】
【数１２】
2005501629.tif 000014
【００５９】
であり、ｋl,mは、ボクセルｘおよびｘjに関連した物質ｌとｍの間のばね定数または剛性、Δｔは、一連の画像中の連続する画像間の時間間隔、｜ｘ−ｘj｜はボクセル間の単純なユークリッド距離であり、内挿は、ボクセルｘに最も近いノードの近傍のノードを使用して実行される。この内挿は、その物質特性
【００６０】
【数１３】
2005501629.tif 000015
【００６１】
によってすべての近傍のノードの寄与に重み付けする。したがって推定されるボクセルの運動は、均質なあらゆる領域に対して同様であり、これは領域境界であっても同じである。
【００６２】
次いで、ステップ３１５で、一連の画像の次の画像をセグメント化データで満たす。これは、１つの画像で決定された領域を次の画像に繰り越すことを意味する。そうするためには、この次の画像のすべてのボクセルに対して速度を推定する。これは、下式によって与えられる、推定される動きの逆写像（reverse mapping）によって達成される。
【００６３】
【数１４】
2005501629.tif 000016
【００６４】
上式で、Ｈは、次の画像の同じボクセル空間Ｓ（ｘ）に含まれるポイントの数である。この写像は、時刻ｔ＋Δｔに、その空間すべてを満たすわけではないが、写像された近傍ボクセル間の単純な内挿を使用してその空間を埋めることができる。次の画像のすべてのボクセルに対して速度が推定されれば、その画像のセグメント化は、単純に、Ｌ（ｘ，ｔ）およびＬ（ｘ，ｔ＋Δｔ）は、時刻ｔおよびｔ＋Δｔのボクセルｘのセグメント化ラベルであるとすると、Ｌ（ｘ，ｔ＋Δｔ）＝Ｌ（ｘ−ｖ（ｘ，ｔ＋Δｔ）Δｔ，ｔ）である。  このように展開したセグメント化を、ステップ３１７で、ステップ２１１および２１５で実施したようなリラクゼーション・ラベリングによって調整し、画像中のメッシュ・ノードに微調整を実施する。次いで、ステップ３１９で、一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されない限り、ステップ３０９で次の画像が入力される。ステップ３１９で一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定された場合には、ステップ３２１でこの操作は終了となる。
【００６５】
以上に説明した操作は、図４のブロック図に示したようなシステムに実装することができる。システム４００は、画像データ、物質特性のデータベースなどを入力するための入力装置４０２を含む。入力装置４０２を通して入力された情報はワークステーション４０４で受け取られる。ワークステーション４０４は、ハードディスク・ドライブなどの記憶装置４０６と、先に開示した処理を実行して４Ｄデータを提供する処理ユニット４０８と、この４Ｄデータを例えば表面レンダリングによって表示用に準備するグラフィックス・レンダリング・エンジン４１０とを有する。出力装置４１２は、レンダリング・エンジン４１０によってレンダリングされた画像を表示するためのモニタ、またはビデオ・レコーダなどの画像を記録するための別の記憶装置、あるいはその両方を含むことができる。ワークステーション３０４およびグラフィックス・レンダリング・エンジン４１０の例は、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ＩｎｄｉｇｏワークステーションおよびＩｒｉｘ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３Ｄグラフィックスエンジンである。
【００６６】
識別されたバイオマーカーの形状およびトポロジーは、解析幾何学において周知の任意の適当な技法によって定量化することができる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、上記で引用した文献によって明確に記述されている形態的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
【００６７】
データは、その後に間隔をもって個々の画像がスキャンされるたびに、繰り返し解析される。経時的傾向の表現方法には好ましい２つのタイプがある。１つのタイプでは、動画を形成するような早いシーケンスでされる連続する測定を上書きが次々にかぶせられて、る。その相補的な表現では、高次測度が時間の関数として与えられる傾向プロットが描かれる。例えば、特定の局所領域について、定量的評価の平均値および標準偏差（または範囲）を、時間の関数としてプロットすることができる。
【００６８】
これらの測定の正確さ、および小さな下位構造の微妙な変化に対する測定の感度は、画像化システム（imaging system）の分解能に大幅に依存する。残念ながら、大部分のＣＴ、ＭＲＩおよび超音波システムの面外軸ないし「ｚ」軸の分解能はよいとは言えない。これらのシステムの面内分解能は一般に、１ミリメートル弱、離れた物体を解像できる程度だが、面外（スライス厚）は一般に１．５ｍｍ以上にセットされる。微妙な変化および小さな欠陥を高次構造測定を使用して評価するためには、３本の直交軸すべてで分解能が１ミリメートルよりもよいことが好ましい。これは、高分解能ボクセル・データ・セットを生み出す直交方向すなわち面外方向の高分解能スキャンの融合によって達成することができる（非特許文献１７。この文献はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる）。構造内の微妙な欠陥の評価に加えて、この高分解能ボクセル・データ・セットは、薄い構造、湾曲した構造、または蛇行した構造のより正確な測定を可能にする。
【００６９】
療法に対する人または動物の反応の追跡、あるいは病気の進行の監視では、バイオマーカーの経時的な傾向を精確に監視することが望ましい。繰り返されるスキャンを独立に精査し、関心を持たせるバイオマーカーを手動または半手動でトレースし、または測定しなければならないため、従来のやり方でこれを実行することは難しい。そのそれぞれの時間間隔は、測定を繰り返す新たな手間のかかるプロセスを表すことになる。統計的推論を用いてバイオマーカーを識別し、そのバイオマーカーをスキャンから別のスキャンへ経時的に追跡する、前掲特許文献１に記載されているものなどの４Ｄアプローチをとることは非常に有利である。すなわち、それは、関心を持たせるバイオマーカーの最初のセグメント化の結果を、後の時間間隔で撮影されたスキャンのデータ・セットに引き継ぐことである。１つのスキャンから次のスキャンへバイオマーカーの境界を追跡するために、探索が実施される。このアプローチの正確さ、精度および再現性は、１つのスキャンからそれ以降のスキャンへの境界情報の自動追跡のない、または引継ぎのない、手動または半手動画像測定を実行する際の正確さ、精度および再現性よりも優れている。
【００７０】
先に一覧した新しいバイオマーカーの定量的評価は、関心領域の状態、特に神経性疾患の進行の客観的な測定を提供する。これらのバイオマーカーの正確な測定を経時的に得ることも非常に有用であり、これは特に、新しい療法に対する反応の程度を判断し、または加齢に伴う傾向を評価するのに役立つ。（軟骨の単純な厚さまたは体積などの）従来のバイオマーカーの手動および半手動トレーシングは、高い固有の変動性（バラツキ）を有し、そのため、連続するスキャンをトレースするときには、この変動性のために微妙な傾向が隠されることがある。このことは、従来の方法では、全般的な変化しか確認できず、時には非常に長い期間が経たないと分からない全般的な変化しか確認できないことを意味する。本発明の発明者らは、統計的検定を使用してバイオマーカーを抽出し、このバイオマーカーを、１つの時間間隔から次の時間間隔へ境界を自動的に引き渡す態様で、非常に正確かつ再現可能なセグメント化が提供する、４Ｄ物体として経時的に取り扱うことによって、そこから経時的な傾向を検出できることを発見した。このように、それ自体が微妙な病状を捕らえる選択されたバイオマーカーと、経時的な正確さおよび信頼性を増大させる４Ｄアプローチとの組合せは、以前には得られなかった感度を生み出す。
【００７１】
本発明の好ましい一実施形態を説明してきたが、本明細書の開示を検討した当業者なら、本発明の範囲内で他の実施形態を実現できることを容易に理解しよう。例えば、適当な任意の画像化技術を使用することができる。したがって、本発明は、請求項によってのみ限定されるものと解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明のプロセスの好ましい実施形態の概要を示す流れ図である。
【図２】図１のプロセスで使用されるセグメント化プロセスの流れ図である。
【図３】経時的に撮影した複数の画像中でセグメント化された１つの画像を追跡するプロセスを示す図である。
【図４】図１〜３のプロセスを実装することができるシステムのブロック図である。
【図１】
2005501629.tif 000017
【図２】
2005501629.tif 000018
【図３】
2005501629.tif 000019
【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年8月18日(2003.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の神経学的状態を評価するための方法であって、
（ａ）前記患者の神経系の一部を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の、前記患者の前記神経系の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、
（ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得ること、および
（ｄ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶媒体に記憶すること
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
ステップ（ｄ）は、前記少なくとも１つの３次元画像を前記記憶媒体に記憶することを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ｂ）は、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することを備えることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）はさらに、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡および推定を備えることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記バイオマーカーを前記モデル中で経時的に追跡することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、および
脳病変の数および体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）は磁気共鳴画像法によって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者の神経学的状態を評価するためのシステムであって、
（ａ）前記患者の神経系の一部を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の、前記患者の前記神経系の少なくとも１つのバイオマーカーを識別し、前記少なくとも１つのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得るプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別と、前記少なくとも１つの定量的測定値とを表示する出力装置と
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項１３】
前記記憶装置はさらに、前記少なくとも１つの３次元画像を記憶することを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
前記プロセッサは、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記プロセッサは、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡および推定を使用することを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能はすべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
脳病変の形状、トポロジーおよび形態、
脳斑の形状、トポロジーおよび形態、
脳虚血の形状、トポロジーおよび形態、
脳腫瘍の形状、トポロジーおよび形態、
溝および脳回の空間度数分布、
灰白質および白質のコンパクトネス、
全脳特性、
灰白質特性、
白質特性、
脳脊髄液特性、
海馬特性、
脳の下位構造の特性、
脳脊髄液の体積と灰白質および白質の体積の比、および
脳病変の数および体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは体積以外の少なくとも１つのバイオマーカーを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは高次測度を含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは体積以外の少なくとも１つのバイオマーカーを含むことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは高次測度を含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【国際調査報告】
2005501629.tif 000052