(57)【要約】  本発明は、一般式（I）の2-フェニル-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド：    【化１】2005509026.tif 000046（ただし、R1はアルキルであり、R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールである）を調製するための新規な方法であって、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン：    【化２】2005509026.tif 000047（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を、一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノン：    【化３】2005509026.tif 000048（ただしR4は上に定義したのと同じものであり、R5、R6、R7は、それぞれ独立に、低級アルキルである）と反応させる操作を含む方法に関する。一般式（I）の化合物は、マンデル酸アミドから誘導される新規な一群の殺真菌剤のための重要な中間体である。
2005509026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の2-フェニル-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド：
【化１】
2005509026.tif 000038
（ただし、R1はアルキルであり、
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールである）を調製する方法であって、
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン：
【化２】
2005509026.tif 000039
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を、一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノン：
【化３】
2005509026.tif 000040
（ただしR4は上に定義したのと同じものであり、R5、R6、R7は、それぞれ独立に、低級アルキルである）と反応させる操作を含む方法。
【請求項２】
R1がC1〜C8アルキルであり；R2と R3が、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり；R4がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意的に置換基で置換されており、その置換基の選択を、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルからなるグループの中から行ない、ただしこれらすべての基は、ハロゲン；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル及びアルキニルオキシカルボニルからなるグループの中から選択した1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R2と R3が、水素、メチル、エチルのいずれかで、好ましくはメチルであり；R4がフェニル、ナフチル、ビフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、C1〜C8アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びC1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なう、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
溶媒の不在下で、反応混合物の融点以上の温度にて実行する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（III）または一般式（IIIa）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを、モル比が1：2〜1：1の範囲で使用する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと反応させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（IIIa）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと反応させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（IV）のニトロスチレン：
【化４】
2005509026.tif 000041
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を還元剤と反応させて一般式（V）の2-フェニル-ニトロエタン誘導体：
【化５】
2005509026.tif 000042
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を形成し；中間体であるこの一般式（V）の2-フェニル-ニトロエタン誘導体を触媒の存在下でさらに水素と反応させることによって得られる一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを使用する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
一般式（VIII）のカルボニル化合物：
【化６】
2005509026.tif 000043
（ただしR1、R2は、上に定義したのと同じものである）をシアン化水素と反応させて一般式（IX）のα-ヒドロキシニトリル：
【化７】
2005509026.tif 000044
（ただしR1、R2は、上に定義したのと同じものである）を形成し、一般式（VII）のα-ヒドロキシニトリルを触媒の存在下でさらに水素と反応させて一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを形成する操作を含む方法によって得られる一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを利用する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
一般式（IX）のα-ヒドロキシニトリルを少しずつ水素化反応装置の中に導入することにより、反応混合物の中に形成される遊離したシアン化水素を最少にする、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（I）で表わされる化合物のうち、以下のグループの中から選択したもの：
2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド及び
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド。
【請求項１２】
請求項11に記載の化合物を利用し、一般式（Ib）の化合物：
【化８】
2005509026.tif 000045
（ただし、R1はアルキルであり、
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールであり、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意的に置換されたアリールのいずれかであり、
R6とR7は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
Zは、ハロゲン、任意的に置換されたアリールオキシ、任意的に置換されたアルコキシ、任意的に置換されたアルケニルオキシ、任意的に置換されたアルキニルオキシ、任意的に置換されたアリールチオ、任意的に置換されたアルキルチオ、任意的に置換されたアルケニルチオ、任意的に置換されたアルキニルチオ、任意的に置換されたアルキルスルフィニル、任意的に置換されたアルケニルスルフィニル、任意的に置換されたアルキニルスルフィニル、任意的に置換されたアルキルスルホニル、任意的に置換されたアルケニルスルホニル、任意的に置換されたアルキニルスルホニルのいずれかである）を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、殺真菌活性化合物を製造するための重要な中間体であるα-ヒドロキシカルボン酸アミドの製造方法に関する。本発明はさらに、本発明の方法で使用する新規な中間体にも関する。
【０００２】
本発明の方法によって製造可能なα-ヒドロキシカルボン酸アミドは、殺真菌活性のあるフェニル-プロパルギルエーテル誘導体の中間体として使用することができる。この誘導体については、例えばWO 01/87822に記載されている。殺真菌活性のあるこのフェニル-プロパルギルエーテル誘導体は、以下の一般式（Ia）：
【化１】
2005509026.tif 000003
に対応しており、その中には、その光学異性体と、そのような異性体の混合物が含まれる。ただしこの一般式において、
RIは、水素、アルキル、シクロアルキル、任意的に置換されたアリールのいずれかであり、
RIIとRIIIは、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
RIVはアルキルであり、
RV、RVI、RVII、RVIIIは、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
RIXは、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニルのいずれかであり、
RXは、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールであり、
Zは、ハロゲン、任意的に置換されたアリールオキシ、任意的に置換されたアルコキシ、任意的に置換されたアルケニルオキシ、任意的に置換されたアルキニルオキシ、任意的に置換されたアリールチオ、任意的に置換されたアルキルチオ、任意的に置換されたアルケニルチオ、任意的に置換されたアルキニルチオ、任意的に置換されたアルキルスルフィニル、任意的に置換されたアルケニルスルフィニル、任意的に置換されたアルキニルスルフィニル、任意的に置換されたアルキルスルホニル、任意的に置換されたアルケニルスルホニル、任意的に置換されたアルキニルスルホニルのいずれかである。
【０００３】
WO 01/87822には、上記一般式（Ia）の化合物を調製するためのさまざまな方法が、反応スキーム1〜4として記載されている。そこでこれら反応スキーム1〜4について、以下に簡単に説明する。
【０００４】
【化２】
2005509026.tif 000004
この反応スキームには、2つの異なった方法が含まれている。第1の方法によると、一般式（1）の酸または一般式（1）の酸のカルボキシ活性化誘導体を一般式（2）のアミンと反応させ、一般式（3）のカルボン酸アミドを得る。この一般式（3）のカルボン酸アミドをさらに一般式（4）の化合物と反応させると、一般式（I）の化合物が形成される。もう一方の方法では、一般式（5）のアミンを一般式（1）の酸と反応させて一般式（I）の化合物を得る。これら2つの方法は同じタイプの反応に基づいており、関与する反応ステップの数だけが異なっている。
【０００５】
スキーム2：一般式（Ia）で表わされる化合物の調製
【化３】
2005509026.tif 000005
このスキームでは、N-ホルミル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン（6）から出発して一般式（Ia）の化合物を調製する。N-ホルミル-2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン（6）を化合物（4）でエステル化すると化合物（7）になる。この化合物（7）のN-ホルミル基をイソニトリル基に変換すると化合物（8）になる。このイソニトリル（8）を酸（10）の存在下でケトン（9）と反応させるとα-ヒドロキシ酸エステル（11）になる。このα-ヒドロキシ酸エステル（11）を加水分解するとα-ヒドロキシ酸アミド（12）が得られる。この化合物は、イソニトリル（8）から、あるいはN-ホルミル化合物（7）から、ケトン（9）と反応させることにより、直接得ることもできる。次にα-ヒドロキシ酸アミド（12）を化合物（13）と反応させて一般式（Ia）の化合物を形成する。この化合物（Ia）は、化合物（15）または化合物（15a）をヒドロキシ化合物（14）と反応させて得ることもできる。
【０００６】
スキーム3：一般式（12）で表わされる中間体の調製
【化４】
2005509026.tif 000006
この方法では、ジオキソラノン（16）をアルキル化してジオキソラノン（17）またはそれに対応するαヒドロキシ酸（18）を形成した後、そのいずれかを置換された2-フェニルエチルアミン（5）と反応させて化合物（12）を得る。なおジオキソラノン（16）は、対応するα-ヒドロキシ酸を強酸の存在下でアセトンと反応させることによって得られる。
【０００７】
スキーム4：一般式（Ib）で表わされる化合物の調製
【化５】
2005509026.tif 000007
この方法では、ケトン（19）を酢酸中で塩素化した後、得られたα,α-ジクロロケトン（20）を加水分解することによって、あるいはアルデヒド（21）を対応するシアノヒドリン（22）に変換した後、このシアノヒドリン（22）を加水分解することによってα-ヒドロキシ酸（18a）を取得し、そのα-ヒドロキシ酸（18a）をケトン（23）と反応させてジオキソラノン（16a）を形成する。次に、このようにして得られたジオキソラノン（16a）を2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン（24）と反応させてカルボン酸アミド（25）を得る。このカルボン酸アミド（25）を化合物（26）を用いてジエーテル化すると、一般式（Ib）の化合物が得られる。
【０００８】
上記一般式（Ia）のフェニル-プロパルギルエーテル誘導体は優れた殺真菌活性を有するため、工業スケールで実施するの適した調製方法が必要とされている。現在のところ未公開の同時係属中である国際出願PCT/EP01/05530に記載した方法は、この目的には十分ではないため、本発明は、上記一般式（Ia）のフェニル-プロパルギルエーテル誘導体に容易に変換することが可能な中間体の調製方法を提供することを目的としている。
【０００９】
本発明により、一般式（I）：
【化６】
2005509026.tif 000008
の2-フェニル-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド（ただし、一般式（I）において
R1はアルキルであり、
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールである）の調製方法として、一般式（II）：
【化７】
2005509026.tif 000009
の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を、一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノン：
【化８】
2005509026.tif 000010
（ただしR4は上に定義したのと同じものであり、R5、R6、R7は、それぞれ独立に、低級アルキルである）と反応させる操作を含む方法が提供される。
【００１０】
一実施態様によると、この方法は、溶媒の不在下で、反応混合物の融解温度以上の温度にて実施される。本発明のこの方法は、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと均質混合し、この反応混合物を、この反応混合物の融解温度からそれよりも100℃高い温度までの範囲の温度に加熱することによって実施することが望ましい。反応は、反応混合物の融解温度からそれよりも50℃高い温度までの範囲の温度で行なわせることが好ましく、反応混合物の融解温度からそれよりも20℃高い温度までの範囲の温度で行なわせることが最も好ましい。
【００１１】
一般式（III）または（IIIa）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンは、1：2のモル比で使用することができる。この比は、1：1.2であることが好ましい。最も好ましいのは、一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを同じモル数使用することである。好ましい一実施態様によると、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを溶媒の不在下で2-アリール-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミドにする反応は、一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルを用いて実施される。
【００１２】
原則的には、上記の反応は、触媒なしで実施することができる。しかし酸不純物（使用したエステルの微量のカルボン酸）が存在している場合には、塩基を反応混合物に添加して反応を完了させることが望ましい可能性がある。適切な塩基は、例えばトリエチルアミンなどの第三級アミンである。
【００１３】
原則的には、本発明の方法で得られた融解生成物は、直ちに使用してさらに変換を行なうことにより、一般式（Ia）の化合物にすることができる。必要であるならば、融解生成物を有機溶媒に溶かした後、結晶化および／または抽出によって精製することができる。さらに、生成物を塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の水溶液に溶かし、2相系において形成された対応するフェノラートを相間移動触媒の存在下で反応させることが可能である。溶媒を用いる従来の方法と比べると、本発明の方法は、必要な反応時間がかなり短くて済むという利点を有する。さらに、本発明の方法では単位体積当たりの収率が従来の方法よりも大きく、望む一般式（I）のα-ヒドロキシカルボン酸アミドに変換される量が実質的に多い。
【００１４】
別の実施態様では、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンと一般式（III）または（IIIa）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルの反応を、不活性溶媒と有機または無機の塩基の存在下で、-80℃〜+200℃の温度範囲にて実施する。
【００１５】
適切な溶媒は、例えば、任意的にハロゲン化された芳香族炭化水素、任意的にハロゲン化された脂肪族炭化水素、任意的にハロゲン化されたハロゲン化炭化水素、エーテル、アルコール、ニトリルである。特に適切な溶媒は、クロロ炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロベンゼン）、炭化水素（例えばn-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、s-ブタノール）である。これら溶媒の混合物も使用可能である。
【００１６】
適切な有機塩基は、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピル-エチルアミン、ピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリンである。適切な無機塩基は、炭酸ナトリウムと炭酸カリウムである。
【００１７】
上記の-80℃〜+200℃という温度範囲のうち、0℃〜+140℃が好ましい。
【００１８】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを不活性溶媒の存在下で一般式（I）の2-アリール-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミドにする反応は、一般式（IIIa）のジオキソラノン化合物を用いて実施することが好ましい。一般式（IIIa）のジオキソラノンは新規な化合物であるため、本発明の一部でもある。
【００１９】
一般式（IIIa）のジオキソラノンは、一般式（IV）：
【化９】
2005509026.tif 000011
のα-ヒドロキシ酸（ただしR4は一般式（I）で定義したものと同じである）を強酸の存在下で一般式（V）：
【化１０】
2005509026.tif 000012
のケトン（ただしR5とR6は、それぞれ独立に、低級アルキルである）と反応させることによって得られる。
【００２０】
適切な強酸は、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸であり、中でも硫酸が好ましい。低級アルキル基R5とR6は、1〜4個の炭素原子を含んでいる。R5とR6は、メチルまたはエチルであることが好ましく、メチルであることが最も好ましい。
【００２１】
一般式（I）のアリールの上記定義には、芳香族環であるフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ビフェニル（例えば1,3-ビフェニル、1,4-ビフェニル）などが含まれるが、中でもフェニルが好ましい。アリールがアリールオキシまたはアリールチオの一部である場合にもこの定義が当てはまる。ヘテロアリールは、少なくとも1つの酸素原子、窒素原子、イオウ原子が環の要素として存在している単環系、二環系、三環系を含む芳香族環系を表わす。具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニルが挙げられる。
【００２２】
上記のアリール基とヘテロアリール基は、任意的に置換されていてよい。これは、これらの基が、1個以上の同じ置換基または異なる置換基を持ちうることを意味する。通常は、3個以下の置換基が同時に存在している。アリール基またはヘテロアリール基の置換基の具体例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、フェニル-アルキルが挙げられる。上記のすべての基は、ハロゲン原子；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；アルキニルオキシカルボニルの中から選択した1個以上の同じ基または異なる基を有することも可能である。代表例としては、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-プロパルギルオキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニリル、4'-クロロ-4-ビフェニリル、5-クロロ-チエン-2-イル、5-メチル-チエン-2-イル、5-メチル-フル-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチル、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル、3,4-ジオキソメチレニル-フェニル、3,4-ジオキソエチレニル-フェニル、6-ベンゾチエニル、7-ベンゾチエニル、3-メチルフェニル、4-フルオロフェニル、4-エテニルフェニル、4-エチニルフェニル、4-プロピルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-エトキシフェニル、4-エチニルオキシフェニル、4-フェノキシフェニル、4-メチルチオフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-シアノフェニル、4-ニトロフェニル、4-メトキシカルボニル-フェニル、3-ブロモフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3-クロロ-4-シアノフェニル、4-クロロ-3-シアノフェニル、3-ブロモ-4-メチルフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、4-ブロモ-3-クロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4'-メチル-4-ビフェニリル、4'-トリフルオロメチル-4-ビフェニリル、4'-ブロモ-4-ビフェニリル、4'-シアノ-4-ビフェニリル、3',4'-ジクロロ-4-ビフェニリルなどが挙げられる。
【００２３】
ここでも、アリールがアリールオキシまたはアリールチオの一部である場合には、任意的に存在している置換基として同じものが存在していてもよい。
【００２４】
任意的に置換されているアルキル基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルからなるグループの中から選択した1個以上の置換基を持つことができる。これは、アルキルが、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルなどの別の置換基の一部になっている場合にも当てはまる。
【００２５】
置換基の数は3個以下が好ましい。例外はハロゲンであり、アルキル基は過ハロゲン化されていてもよい。
【００２６】
上記の定義における“ハロゲン”には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が含まれる。
【００２７】
アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよい。これは、アルキルが、アルキルを含む他の基の一部になっている場合にも当てはまる。
【００２８】
炭素原子の数がいくつであるかに応じ、アルキルそのもの、あるいは他の置換基の一部としてのアルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、あるいはこれらの異性体（例えばイソプロピル、イソブチル、t-ブチル、s-ブチル、イソペンチル、t-ペンチル）であると理解する。
【００２９】
シクロアルキルは、炭素原子の数がいくつであるかに応じ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルのいずれかになる。
【００３０】
炭素原子の数がいくつであるかに応じ、基としてのアルケニル、または他の基の構造要素としてのアルケニルは、例えば以下のものであると理解する：-CH=CH2、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-CH=CH2、-CH2-C(CH3)=CH2、-CH=CH-(CH2)2-CH3、-CH2-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3、-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-(CH2)3-CH3、-CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH3、-CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH3、-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)-CH=CH2、-CH(CH3)-CH=CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH=CH2、-CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2、-CH2-C(CH3)=CH=CH3、-C(CH3)=CH-(CH2)2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-(CH2)2-CH=CH2、-C(CH3)=CH-(CH2)3-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3、-(CH2)3-CH=CH2、-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3、-CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3。
【００３１】
基としてのアルキニル、あるいは他の基の構造要素としてのアルキニルは、存在している炭素原子の数がいくつであるかに応じ、例えば、-C≡CH、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-CH3、-CH2-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C≡CH、-C≡C-(CH2)2-CH3、-CH2-CH2-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3、-CH2-CH2-C≡C-CH2-CH3、-C≡C-(CH2)3-CH3、-C≡C-(CH2)4-CH3、-CH(CH3)-C≡CH、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH(C2H5)-C≡C-CH3、-CH(CH3)-CH2-C≡CH、-CH(CH3)-(CH2)2-C≡CH、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3、-(CH2)3-C≡CH、-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3のいずれかである。
【００３２】
ハロアルキル基は、1個以上の（同じまたは異なる）ハロゲン原子を含んでいてよく、例えば、CHCl2、CH2F、CCl3、CH2Cl、CHF2、CF3、CH2CH2Br、C2Cl5、CH2Br、CHClBr、CF3CH2などを表わす。
【００３３】
少なくとも1つの不斉炭素が一般式（I）の化合物に存在していることは、この化合物が光学異性体および鏡像異性体の形態で出現しうることを意味する。脂肪族C=C二重結合が存在しうるため、幾何異性も起こる可能性がある。一般式（I）には、可能なこのような異性体の形態とその混合物がすべて含まれるものとする。
【００３４】
一般式（I）で表わされる化合物の光学異性体は、例えば、一般式（IV）の2-フェニルエチルアミンを、α-ヒドロキシカルボン酸の光学異性体であるR-異性体またはS-異性体（すなわち(+)の形態または(-)の形態）と反応させ、一般式（IV）の化合物の対応するR-鏡像異性体またはS-鏡像異性体を形成することによって調製できる。この反応は、第四級ホスホニウム化合物などの触媒（例えばヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム）の存在下で、室温にて非プロトン性溶媒の中で行なわせることが望ましい。例えば(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミドをこの方法で調製することができる。
【００３５】
一般式（I）で表わされる化合物の好ましい基は、以下のものである。すなわち、
R1がC1〜C8アルキルである；あるいは
R1がC1〜C6アルキルである；あるいは
R1がC1〜C4アルキルである；あるいは
R1がメチルとエチルのいずれかで、特にメチルである；あるいは
R2と R3が、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4アルキルである；あるいは
R2と R3が、水素、メチル、エチルのいずれかで、好ましくはメチルである；あるいは
R2と R3が水素である；あるいは
R4がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意的に置換基で置換されており、その置換基の選択を、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、フェニルアルキルからなるグループの中から行ない、ただしこれらすべての基は、ハロゲン原子；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；アルキニルオキシカルボニルのうちの1個以上で置換されていてもよい；あるいは
R4がフェニル、ナフチル、チオフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、C1〜C8アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なう；あるいは
R4がフェニル、ナフチル、チオフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なう。
【００３６】
さらに別の好ましい基は、以下のものである。すなわち、
R1がアルキルであり；R4がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意的に置換基で置換されており、その置換基の選択を、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、フェニルアルキルからなるグループの中から行ない、ただしこれらすべての基は、ハロゲン；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；アルキニルオキシカルボニルのうちの1個または数個で置換されていてもよいもの；あるいは
R2が水素であり；R1と R3が独立にC1〜C6アルキルであり；R4が、フェニル、ナフチル、1,3-ビフェニル、1,4-ビフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、C1〜C8アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なうもの；あるいは
R2が水素であり；R1と R3が、それぞれ独立に、メチルまたはエチルであり；R4が、フェニル、ナフチル、1,3-ビフェニル、1,4-ビフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なうものである。
【００３７】
一般式（I）で表わされる化合物の他の好ましい基は、以下のものである。すなわち、
R1がC1〜C8アルキルであり；
R2と R3が、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり；
R4がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意的に置換基で置換されており、その置換基の選択を、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキルからなるグループの中から行ない、ただしこれらすべての基は、ハロゲン；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；アルキニルオキシカルボニルからなるグループの中から選択した1個以上の置換基で置換されていてもよいもの；あるいは
R1がC1〜C6アルキルであり；
R2と R3が、水素、メチル、エチルのいずれかで、好ましくはメチルであり；
R4がフェニル、ナフチル、ビフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、C1〜C8アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なうもの；あるいは
R1がC1〜C4アルキルであり；
R2と R3が水素またはメチルであり；
R4がフェニル、ナフチル、チオフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なうもの；あるいは
R2と R3が水素であり；
R1がメチルまたはエチルであり；
R4がフェニル、ナフチル、チオフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なうものである。
【００３８】
好ましい個々の具体的な化合物は以下の通りである：
2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-ビフェニル-4-イル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、ならびにこれら化合物のR-鏡像異性体とS-鏡像異性体の具体例である、例えば
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-ビフェニル-4-イル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-ビフェニル-4-イル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド。
【００３９】
上記リストの新規な化合物は、特に本発明において調製されたため、本発明の別の実施態様となる。好ましい化合物は、以下に示す化合物の中から選択したのものである：
2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、ならびにこれら化合物のR-鏡像異性体またはS-鏡像異性体である、例えば、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-p-トリル-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-エチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド、
(S)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド。
【００４０】
本発明はさらに、一般式（II）で表わされる2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンの調製方法にも関する。
【００４１】
日本国特開昭55-45604により、以下の反応スキームに従い、任意的に置換されている4-ヒドロキシベンズアルデヒドをニトロメタンを用いて対応する1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ニトロエテンに変換し、それを金属水素化物（例えばホウ水素化ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウム）を用いて還元することによって2-(4-ヒドロキシフェニル)-ニトロエタンを調製する方法が公知になっている。
【化１１】
2005509026.tif 000013
式中、Ｒa及びＲbは水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル又は低級アルケニルである。
【００４２】
このようにして得られた2-(4-ヒドロキシフェニル)-ニトロエタンを中間体として使用し、対応する2-(4-ヒドロキシフェニル)-酢酸を調製する。
【００４３】
さらに、Tetrahedron Letters、第15巻、1317〜1320ページ、1977年により、ニトロスチレンをホウ水素化ナトリウムを用いて還元して2-フェニルニトロエタンにし、それをメタノール水溶液中でAl/Hgを用いてさらに還元することによりフェネチルアミンを調製する方法が公知になっている。具体的に記載されているのは、3-メトキシ-4-ベンジルオキシスチレンを還元して2-(3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル)-エチルアミンにする方法である。この一連の反応は、以下の反応スキームで表わすことができる。
【化１２】
2005509026.tif 000014
【００４４】
Tetrahedron Letters、第51巻（8）、2305〜2324ページ、1993年により、第一級ジアルキル亜鉛試薬を2-アリール-ニトロオレフィンに添加した後、得られた2-アリール-ニトロアルカンを、Pd/Cまたはラネーニッケルを触媒として用いた水素化を通じて還元することにより、エナンチオ選択的2-アリール-アルキルアミンを調製する方法も公知になっている。
【００４５】
さらに、Chem. Ber.の第55巻、3388ページ、1933年と第71巻、2154ページ、1938年により、2-フェニルエチルアミンを調製する方法として、置換されたベンズアルデヒドをシアン化水素と反応させて対応するマンデロニトリルを形成し、それを還元して対応する2-フェニルエチルアミンにする方法も公知になっている。還元は、触媒として酸化白金を用いた水素化によって行なう。置換されたマンデロニトリルを酸化白金を触媒として用いた水素化によって対応する2-フェニルエチルアミンに変換する方法は、J. Amer. Chem. Soc.、第55巻、2593〜2597ページ、1933年にも記載されている。
【００４６】
別の第1の方法によると、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン：
【化１３】
2005509026.tif 000015
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を、以下のステップを含む方法により調製する。すなわちこの方法は、
a1）一般式（VI）のニトロスチレン：
【化１４】
2005509026.tif 000016
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を還元剤と反応させ、一般式（VII）の2-フェニル-ニトロエタン誘導体：
【化１５】
2005509026.tif 000017
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を形成するステップと；
b1）ステップa）で得られた一般式（VII）の2-フェニル-ニトロエタン誘導体を、触媒の存在下でさらに水素と反応させることにより、一般式（II）の2-フェニルエチルアミン誘導体を形成するステップを含んでいる。
【００４７】
ステップa1）とb1）について以下に詳しく説明する。
【００４８】
ステップa1）
一般式（VI）のニトロスチレンを還元して一般式（VII）の2-フェニル-ニトロエタンにするための適切な還元剤は金属水素化物であり、その具体例としてホウ水素化ナトリウムやホウ水素化リチウムが挙げられる。他の適切な還元剤は、2,6-ジアルキル-3,5-ジ-アルコキシカルボニル-1,4-ジ-ヒドロピリジンであるが、具体例を特に挙げるならば2,6-ジメチル-3,5-ジ-エトキシカルボニル-1,4-ジヒドロピリジン（ハンチュ-エステル）である。さらに別の適切な還元剤は、ボランとトリアルキルホウ水素化物である。一般式（VI）のニトロスチレンを還元するにはホウ水素化ナトリウムを用いることが好ましい。一般式（VII）のエナンチオ選択的な2-フェニル-ニトロエタンを得るには、キラル還元用の不斉触媒を用いることができる。還元反応は、不活性溶媒（例えば芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素）の中で実施することが望ましい。適切な溶媒は、クロロ炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロベンゼン）、炭化水素（n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、s-ブタノール）である。これら溶媒の混合物も使用可能である。還元反応は、-80℃〜+150℃の温度で実施することができるが、-20℃〜+60℃の温度範囲が好ましい。一般式（VII）の2-フェニル-ニトロエタンは新規な化合物であるため、本発明の一部でもある。
【００４９】
ステップb1）
一般式（VII）の2-フェニル-ニトロエタンを水素化して一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンにするための適切な触媒は、例えば、ラネーニッケル、適切な担体上のパラジウム（Pd/C）である。さらに、一般式（VII）で表わされる2-フェニル-ニトロエタンの還元は、水素供与体（例えばヒドラジン）との反応によっても実現可能である。還元反応は、不活性溶媒（例えば水、アルコール）の中で実施することが望ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、s-ブタノールなどが挙げられる。さらに別の適切な溶媒は、クロロ炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロベンゼン）、炭化水素（n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、カルボン酸（例えば酢酸）である。これら溶媒の混合物も使用可能である。還元反応は、中性条件または酸性条件のもとで実施することができる。還元反応は、-20℃〜+150℃の温度で実施することができるが、0℃〜+100℃の温度範囲が好ましい。
【００５０】
一般式（VI）のニトロスチレンは、一般式（VIII）のカルボニル化合物：
【化１６】
2005509026.tif 000018
（ただしR1とR2は、一般式（I）で定義したものと同じである）を、一般式（X）のニトロアルカン：
【化１７】
2005509026.tif 000019
（ただしR3は、一般式（I）で定義したものと同じである）と反応させることによって調製できる。この反応は、日本国特開昭55-45604に記載されている条件下で実施することができる。
【００５１】
別の第2の方法によると、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミン：
【化１８】
2005509026.tif 000020
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を、以下のステップを含む方法により調製する。すなわちこの方法は、
a2）一般式（VIII）のカルボニル化合物：
【化１９】
2005509026.tif 000021
（ただしR1、R2は、上に定義したのと同じものである）をシアン化水素と反応させ、一般式（IX）のα-ヒドロキシニトリル：
【化２０】
2005509026.tif 000022
（ただしR1、R2は、上に定義したのと同じものである）を形成するステップと；
b2）一般式（IX）のα-ヒドロキシニトリルを、触媒の存在下でさらに水素と反応させることにより、一般式（II）の2-フェニルエチルアミン誘導体を形成するステップを含んでいる。
【００５２】
一般式（VIII）で表わされる化合物の大部分は公知の化合物であり、公知の方法で調製することができる。
【００５３】
ステップa2）とb2）に含まれる反応ついて以下に詳しく説明する。
【００５４】
ステップa2）
一般式（VIII）の化合物を一般式（IX）の2-フェニル-シアノヒドリン誘導体に変換するための適切な試薬は、青酸（シアン化水素）とそのあらゆる塩、ならびに反応性シアノヒドリン（例えばアセトンシアノヒドリン）である。反応は、中性条件または酸性条件のもとで実施することが望ましい。適切な酸は、カルボン酸、塩酸、硫酸、任意的に置換されたアルキルまたはアリールを有するスルホン酸、リン酸、硝酸であるが、塩酸と硫酸が好ましい。
【００５５】
オプションとして、反応を生物触媒の存在下で行なわせ、一般式（VII）の光学選択性シアノヒドリン誘導体を製造することができる。オプションとして、反応をアルキル化剤またはアシル化剤（例えば塩化アセチルまたはクロロギ酸エチル）の存在下で行なわせ、一般式（IX）の保護された2-フェニル-シアノヒドリン誘導体を製造することができる。反応は、水、アルコール、炭化水素、クロロ炭化水素、エーテル、ニトリルの中から選択した溶媒中で実施することが望ましい。特に適切な溶媒は、アルコールではメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、s-ブタノールであり、クロロ炭化水素ではジクロロメタンまたはクロロベンゼンであり、炭化水素ではn-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエンであり、エーテルではジエチルエーテル、t-ブチル−メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランであり、ニトリルではアセトニトリルまたはブチロニトリルである。これら溶媒の混合物も使用可能である。非プロトン性溶媒を用いる場合には、反応を相間移動触媒の存在下で行なわせることが望ましい。還元反応は、-80℃〜+150℃の温度で実施することができるが、-20℃〜+60℃の温度範囲が好ましい。
【００５６】
ステップb2）
一般式（IX）の2-フェニル-シアノヒドリン誘導体を水素化するための適切な触媒は、例えば、酸化白金、ラネーニッケル、適切な担体上のパラジウム（Pd/C）である。還元反応は、不活性溶媒（例えば水、アルコール。炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、カルボン酸）の中で行なわせることが望ましい。特に適切な溶媒はアルコールであり、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、s-ブタノールなどが挙げられる。他の適切な溶媒は、クロロ炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロベンゼン）、炭化水素（n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）、カルボン酸（例えば酢酸）である。これら溶媒の混合物も使用可能である。還元反応は、中性条件または酸性条件のもとで実施することができる。適切な酸は、ステップa2）で挙げたものである。還元反応は、-20℃〜+150℃の温度で実施することができるが、0℃〜+100℃の温度範囲が好ましい。
【００５７】
水素化は、分離した一般式（IX）の2-フェニル-シアノヒドリンを用いて実施すること、あるいはステップa2）で形成した一般式（I）の2-フェニル-シアノヒドリンを分離することなくその場で実施することができる。水素化は、触媒の活性に悪影響を及ぼす遊離したシアン化水素の形成が最少になるよう、一般式（IX）の2-フェニル-シアノヒドリンを少しずつ反応混合物の中に導入することによって実施することが望ましい。このことは、分離した一般式（IX）の2-フェニル-シアノヒドリンを利用する場合や、ステップa2）で得られた一般式（IX）の2-フェニル-シアノヒドリンの溶液を利用する場合にも同様に当てはまる。この方法による水素化で、触媒の量を減らすことが可能になる。さらに、単位体積当たりの収率を20％増大させることができる。
【００５８】
一般式（I）の化合物は、殺真菌活性化合物およびその鏡像異性体の調製に使用できる重要な中間体であり、上記の一般式（Ia）で表わされる化合物の一部となっている。そのような化合物は、一般式（Ib）：
【化２１】
2005509026.tif 000023
で表わすことができる。ただし、
R1はアルキルであり、
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールであり、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、任意的に置換されたアリールのいずれかであり、
R6とR7は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
Zは、ハロゲン、任意的に置換されたアリールオキシ、任意的に置換されたアルコキシ、任意的に置換されたアルケニルオキシ、任意的に置換されたアルキニルオキシ、任意的に置換されたアリールチオ、任意的に置換されたアルキルチオ、任意的に置換されたアルケニルチオ、任意的に置換されたアルキニルチオ、任意的に置換されたアルキルスルフィニル、任意的に置換されたアルケニルスルフィニル、任意的に置換されたアルキニルスルフィニル、任意的に置換されたアルキルスルホニル、任意的に置換されたアルケニルスルホニル、任意的に置換されたアルキニルスルホニルのいずれかである。
【００５９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明がこれら実施例に限定されることはない。
【００６０】
E1：2-フェニル-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミドの調製
E1.1：溶媒法による2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド
【化２２】
2005509026.tif 000024
5-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン（15g；55ミリモル）を50mlのメタノールに溶かす。4-(2-アミノエチル)-2-メトキシフェノールヒドロクロリド（14g；69ミリモル）とトリエチルアミン（7g；69ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて72時間にわたって撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて完全に乾燥させる。残った2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミドをシリカゲル上のクロマトグラフィにより精製する。
【００６１】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)：2.71 (t, 2H, CH2CH2)、3.54 (t, 2H, CH2CH2)、3.80 (s, 3H, OCH3)、5.39 (s, 1H, CHOH)、6.16 (bs, 1H, NH)、6.52〜7.35 (m, 7H, CH芳香族)。
【００６２】
E1.2：2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミド
【化２３】
2005509026.tif 000025
a）溶媒法
5-(4-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン（5.67g；25ミリモル）と4-(2-アミノエチル)-2-メトキシフェノール（4.39g；26.25ミリモル）を乾燥ジオキサン31.25gに溶かす。この混合物を加熱して還流させ（+100℃）、溶液を還流温度にて7時間にわたって撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物に対し、酢酸エチルとヘキサンが1：1の混合物20gを+70℃にて添加すると、沈殿が形成される。冷却後、生成物を濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させる。すると純度91.0％の2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミドが80.6％の収率で得られる。
【００６３】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)：2.72 (q, 2H, CH2CH2)、3.50 (m, 2H, CH2CH2)、3.82 (s, 3H, OCH3)、4.95 (s, 1H, CHOH)、6.23 (bs, 1H, NH)、6.49〜7.35 (m, 7H, CH芳香族)。
【００６４】
b）融解法
(4-クロロ-フェニル)-ヒドロキシ-酢酸メチルエステル（10.03g；50ミリモル）と4-(2-アミノエチル)-2-メトキシフェノール（4.39g；26.25ミリモル）を計量して50mlの反応装置に入れる。この混合物を窒素雰囲気下で+120℃に加熱する。約10〜30分後、均一な混合物が形成されるので、メタノールを反応装置から蒸発させる。次に、この混合物が完全に変換される（>95％）まで、3〜5時間にわたって撹拌する。+95℃未満になるまで冷却するとこの混合物が自発的に結晶化し、かなり大量の生成物が得られる。生成物である2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-エチル]-アセトアミドは、従来の実験と同様、酢酸エチル／ヘキサン混合物から再結晶させることができる。あるいはこの生成物を次のステップでそのまま（すなわち適切な溶媒中の溶液として）使用することもできる。
【００６５】
上記の方法により、表E1に示した化合物が得られる。
表E1：
【化２４】
2005509026.tif 000026
【表１】
2005509026.tif 000027
【００６６】
E2：2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸メチルエステルの調製
【化２５】
2005509026.tif 000028
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（40g；0.2モル）を100mlのメタノールに溶かし、+20℃にて撹拌する。この温度にて濃硫酸5mlを一滴ずつ添加する。添加が完了した後、反応混合物を+45℃まで加熱し、さらに30分間にわたって撹拌する。次に、この反応混合物を、300mlの水に炭酸ナトリウム（42g；0.4モル）を溶かして冷却した溶液（0℃）の中に注ぐ。生成物をトルエンで抽出し（3×50ml）、ブラインで洗浄し（3×50ml）、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を蒸発させる。ジエチルエーテル／ヘキサン（10g/80g）から結晶化させると、2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸メチルエステル（34g；収率84％）が無色の固形物として得られる。融点54〜55℃。
【００６７】
E3：5-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オン
【化２６】
2005509026.tif 000029
2-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（97g；0.42モル）を200mlのアセトンに溶かし、この溶液を-10℃まで冷却する。この温度にて濃硫酸23mlを一滴ずつ添加する。添加が完了した後、反応混合物を-10℃にてさらに30分間にわたって撹拌した後、800mlの水に炭酸ナトリウム（86g；0.81モル）を溶かして冷却した溶液（0℃）の中に注ぐ。結晶化した5-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-オンを濾過し、氷で冷やした水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。
【００６８】
1H-NMR(300MHz, CDCl3)：1.72 (s, 3H, CH3)、1.76 (s, 3H, CH3)、5.37 (s, 1H, CHO)、7.37 (d, 2H, CH芳香族)。
【００６９】
実施例E3の方法により、表E3に示した化合物が得られる。
表E3
【化２７】
2005509026.tif 000030
【表２】
2005509026.tif 000031
【００７０】
E4：2-メトキシ-4-(2-ニトロ-ビニル)-フェノールの還元による2-メトキシ-4-(2-ニトロエチル)-フェノールの調製
E4.1：2-メトキシ-4-(2-ニトロエチル)-フェノール
【化２８】
2005509026.tif 000032
a）ジオキサン（85ml）とエタノール（25ml）の混合物にホウ水素ナトリウム（4.3g）を分散させた懸濁液に対し、+10℃〜+15℃にて、ジオキサン（110ml）とエタノール（50ml）の混合物に溶かした2-メトキシ-4-(2-ニトロ-ビニル)-フェノールを添加する。その後この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌する。次に、水（130ml）に溶かした酢酸（4.5ml）を注意深く添加する。得られた混合物を蒸発させ、体積を約半分にする。それを酢酸エチルで抽出し（2×500ml）、ブラインで洗浄し（2×100ml）、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を蒸発させる。2-メトキシ-4-(2-ニトロ-エチル)-フェノールが油として得られるので、酢酸エチル／ヘキサン（1：1）を用いてシリカゲル上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製する。
【００７１】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.25 (t, 2H)；3.9 (s, 3H)；4.6 (t, 2H)；5.65 (s, 1H)；6.6〜6.75 (m, 2H)；6.8〜6.9 (m, 1H)。
【００７２】
b）エタノール（15ml）にホウ水素ナトリウム（1.93g；51.2ミリモル）を分散させた懸濁液に対し、+10℃〜+15℃にて、テトラヒドロフラン（100ml）に2-メトキシ-4-(2-ニトロ-ビニル)-フェノール（10.0g；51.2ミリモル）を溶かした溶液を1時間かけて添加する。その後この反応混合物を室温にて30分間にわたって撹拌する。次に、水（100ml）に溶かした酢酸（4ml）を注意深く添加する。得られた混合物を蒸発させ、体積を約1/4にする。それを酢酸エチルで抽出し（1×100ml、1×50ml）、ブラインで洗浄し（2×50ml）、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を蒸発させる。2-メトキシ-4-(2-ニトロ-エチル)-フェノールが油として得られる（9.64g）ので、クーゲルローア蒸留（+150℃、0.02トル）によって精製すると、精製された物質が7.3g得られる（収率72％）。
【００７３】
E4.2：4-(2-アミノ-エチル)-2-メトキシ-フェノール
【化２９】
2005509026.tif 000033
エタノール（30ml）に入れた2-メトキシ-4-(2-ニトロ-エチル)-フェノール（2.0g）とラネーニッケル（3.7g）に対し、ヒドラジン一水和物（3.8g）を30分間かけて添加する。この反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌する。濾過後、反応混合物を水（350ml）の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（2×400ml）、ブラインで洗浄し（2×50ml）、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を蒸発させる。4-(2-アミノ-エチル)-2-メトキシ-フェノールが無色の結晶として得られる。
【００７４】
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：2.3〜2.4 (m, 2HとDMSO)；2.5 (t, 2H)；2.5〜3.6 (広い, 3HとH2O)；3.5 (s, 3H)；6.2〜6.6 (m, 3H)。
【００７５】
E5：ヒドロキシ-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-アセトニトリルの還元による2-メトキシ-4-(2-アミノエチル)-フェノールの調製
E5.1：ヒドロキシ-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
【化３０】
2005509026.tif 000034
シアン化ナトリウム（10.2g）を水（40ml）に溶かし、0℃まで冷却する。バニリン（15.5g）とエタノール（30ml）を含む第2の溶液を0℃にて添加する。ここでこの混合物に対し、濃塩酸（28.5g、32％）を0〜+5℃にて30〜45分以内に添加し、滴下漏斗を水でリンスする（10ml）。変換が満足すべきレベルまで進んだことをHPLCによって確認した後、t-ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出する（3×50ml）ことにより混合物のワークアップを行なう。回収した有機相を10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で2回洗浄し、水（40ml）で1回洗浄する。最後に、生成物の溶液を乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させると、粗生成物が黄色い油として得られる。それをそのまま放置すると結晶化する（融点80〜81℃）。すでに純粋なこの生成物をさらに精製する必要がある場合には、エーテル／ヘキサンから結晶化させることができる（融点82〜83℃）。
【００７６】
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.05 (d, 1H)；3.92 (s, 3H)；5.45 (d, 1H)；5.82 (s, 1H)；6.91〜6.96 (m, 1H)；6.98〜7.04 (m, 2H)。
【００７７】
E5.2：4-(2-アミノ-エチル)-2-メトキシ-フェノール
【化３１】
2005509026.tif 000035
エタノール（50ml）にヒドロキシ-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル（9.0g）を溶かした溶液を、室温にて、木炭上の10％パラジウム（0.8g）と、無水エタノール（100ml）と、濃硫酸（6.7g）からなる混合物に2時間かけて添加する。それと同時に、水素をこの反応混合物に導入する。水素の添加は、室温にて1時間にわたって続ける。触媒を+70℃での保温濾過により除去した後、エタノールの大部分（約70％）を蒸発させて除去する。残留物を0℃まで冷却すると、この温度にて望むアミノフェノールの硫酸水素塩が自発的に結晶化する。得られた白色の結晶を50mlの水に溶かし、この溶液のpHを10.5に調節する。中和の間に生成物が灰白色の結晶として沈殿する。最後に、濾過によって4-(2-アミノ-エチル)-2-メトキシ-フェノールを回収する（融点156〜158℃）。
【００７８】
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：2.3〜2.4 (m, 2HとDMSO)；2.5 (t, 2H)；2.5〜3.6 (広い, 3HとH2O)；3.5 (s, 3H)；6.2〜6.6 (m, 3H)。
【００７９】
E5.3：4-(2-アミノ-エチル)-2-メトキシ-フェノール
【化３２】
2005509026.tif 000036
シアン化ナトリウム（10.2g）を水（50ml）に溶かした溶液を、バニリン（15.5g）とメタノール（30ml）の混合物に対し、0℃にて添加する。濃塩酸（28.5g、32％）を0℃〜+5℃にて30〜45分以内に導入する。変換が満足すべきレベルまで進んだことをHPLCによって確認した後、混合物をt-ブチルメチルエーテルで抽出する（100ml）。水相を除去した後、有機相を10％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）で2回洗浄し、水（40ml）で1回洗浄する。ワークアップの直後に得られた粗シアノヒドリン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒の大部分を真空中で除去し、残留物を無水酸性化メタノール（50ml）に溶かす。このメタノール溶液を、室温にて、木炭上の10％パラジウム（1.4g）と、無水メタノール（100ml）と、濃硫酸（13.0g）からなる混合物に1時間かけて添加する。その間、この混合物が加圧水素雰囲気下に保たれるようにする。水素の添加は、室温にて3時間にわたって続ける。水（80ml）を添加した後、触媒を濾過によって除去し、メタノールの大部分を蒸発させて除去する。得られた溶液のpHを10.5に調節すると、アミノフェノールがネバネバした半固形物として沈殿する。室温にてさらに撹拌を続けると、この沈殿物がゆっくりと結晶化する。結晶化した生成物を濾過により分離する。残った明るい黄色の結晶を真空中で乾燥させる（融点156〜158℃）。
【００８０】
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：2.3〜2.4 (m, 2H/DMSO)；2.5 (t, 2H)；2.5〜3.6 (広い, 3H/H2O)；3.5 (s, 3H)；6.2〜6.6 (m, 3H)。
【００８１】
E6：2-(4-クロロ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチル]-2-プロプ-2-イニルオキシ-アセトアミド
【化３３】
2005509026.tif 000037
方法A：トルエン（39.1g、0.263モル）に臭化プロパルギルを溶かした80％溶液を、室温にて、2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド（35.25g、0.105モル）と、30％水酸化ナトリウム溶液（52.4ml、0.524ミリモル）と、臭化テトラブチルアンモニウム（1.8g）の混合物を含む180mlのジクロロエタンにゆっくりと添加する。この反応混合物を+40℃にて16時間にわたって撹拌する。その後、この混合物から溶媒を蒸発させ、残留物を水（100ml）とジクロロエタン（100ml）で希釈する。有機相を分離し、水層をジクロロエタンで抽出する。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し（150ml）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残った油をシリカゲル上のクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン=1：1）により精製すると、2-(4-クロロ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチル]-2-プロプ-2-イニルオキシ-アセトアミドが得られる（融点90〜92℃）。
【００８２】
1H-NMR(300mHz, CDCl3)：2.42 (t, 1H)、2.47 (t, 1H)、2.74 (t, 2H)、3.50 (t, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.91 (dd, 1H)、4.14(dd, 1H)、4.69 (d, 2H)、4.91 (s, 1H)、6.62〜7.29 (m, 7H)。
【００８３】
方法B：2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アセトアミド（5.6g）と、30％水酸化カリウム溶液（5.6g）と、メチル-トリブチルアンモニウムクロリド（0.43g）と、水（9.7g）の混合物を、室温にて撹拌する。メタンスルホン酸プロプ-2-イニルエステル（10g）を2時間かけて一滴ずつ添加した後、室温にてさらに4時間にわたって撹拌を続ける。この混合物を放置して分離させ、水相を廃棄する。残った有機相に対し、30％水酸化カリウム溶液（2.8g）と、メチル-トリブチルアンモニウムクロリド（0.3g）と、水（2.8g）を添加し、この反応混合物を室温にて撹拌する。1時間かけてメタンスルホン酸プロプ-2-イニルエステル（5g）を添加する。室温にて18時間にわたって撹拌を続けた後、トリエチルアミン（1.1g）を添加し、この混合物を室温にてさらに30分間にわたって撹拌する。トルエン（10g）を添加し、この混合物を放置すると分離する。水相を廃棄した後、有機相を15％塩酸で洗浄する。次にアセトン10gを有機層に添加し、8.7％炭酸水素ナトリウム溶液（3g）で洗浄する。有機相を回収し、溶媒を蒸発させると、望む2-(4-クロロ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-4-プロプ-2-イニルオキシ-フェニル)-エチル]-2-プロプ-2-イニルオキシ-アセトアミドが得られる。これは、方法Aで得られた生成物と同じ物理化学的データを示す。
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月22日(2003.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の2-フェニル-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド：
【化１】
2005509026.tif 000049
（ただし、R1はアルキルであり、
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールである）を調製する方法であって、
一般式（IV）のニトロスチレン：
【化２】
2005509026.tif 000050
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を還元剤と反応させて一般式（V）の2-フェニル-ニトロエタン誘導体：
【化３】
2005509026.tif 000051
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）を形成し；中間体であるこの一般式（V）の2-フェニル-ニトロエタン誘導体を触媒の存在下でさらに水素と反応させることによって一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを獲得し
【化４】
2005509026.tif 000052
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）、そしてこれを一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノン：
【化５】
2005509026.tif 000053
（ただしR4は上に定義したのと同じものであり、R5、R6、R7は、それぞれ独立に、低級アルキルである）と反応させる操作を含む方法。
【請求項２】
R1がC1〜C8アルキルであり；R2と R3が、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり；R4がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意的に置換基で置換されており、その置換基の選択を、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルからなるグループの中から行ない、ただしこれらすべての基は、ハロゲン；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル及びアルキニルオキシカルボニルからなるグループの中から選択した1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R2と R3が、水素、メチル、エチルのいずれかで、好ましくはメチルであり；R4がフェニル、ナフチル又はビフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、C1〜C8アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びC1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なう、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンと一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノンとの反応を、溶媒の不在下で、反応混合物の融点以上の温度にて実行する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノンと、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを、モル比が1：2〜1：1の範囲で使用する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと反応させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（IIIa）のジオキソラノンと反応させる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（I）の2-フェニル-2-ヒドロキシ-N-[2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチル]-アセトアミド：
【化６】
2005509026.tif 000054
（ただし、R1はアルキルであり、
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはアルキルであり、
R4は、任意的に置換されたアリール、または任意的に置換されたヘテロアリールである）を調製する方法であって、
一般式（VIII）のカルボニル化合物：
【化７】
2005509026.tif 000055
（ただしR1、R2は、上に定義したのと同じものである）をシアン化水素と反応させて一般式（IX）のα-ヒドロキシニトリル：
【化８】
2005509026.tif 000056
（ただしR1、R2は、上に定義したのと同じものである）を形成し、一般式（VII）のα-ヒドロキシニトリルを触媒の存在下でさらに水素と反応させて一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを獲得し
【化９】
2005509026.tif 000057
（ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである）、そしてこれを一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノン：
【化１０】
2005509026.tif 000058
（ただしR4は上に定義したのと同じものであり、R5、R6、R7は、それぞれ独立に、低級アルキルである）と反応させる操作を含む方法。
【請求項９】
R1がC1〜C8アルキルであり；R2と R3が、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり；R4がアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意的に置換基で置換されており、その置換基の選択を、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルからなるグループの中から行ない、ただしこれらすべての基は、ハロゲン；アルコキシ；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アルコキシアルキル；ハロアルコキシ；アルキルチオ；ハロアルキルチオ；アルキルスルホニル；ホルミル；アルカノイル；ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；カルボキシル；アルコキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル及びアルキニルオキシカルボニルからなるグループの中から選択した1個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
R2と R3が、水素、メチル、エチルのいずれかで、好ましくはメチルであり；R4がフェニル、ナフチル又はビフェニルのいずれかであり、そのそれぞれは、任意的に1〜3個の置換基で置換されており、その置換基の選択を、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8ハロアルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8ハロアルキルチオ、C1〜C8アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びC1〜C8アルコキシカルボニルからなるグループの中から行なう、請求項8または9に記載の方法。
【請求項１１】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンと一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノンとの反応を、溶媒の不在下で、反応混合物の融点以上の温度にて実行する、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルまたは一般式（IIIa）のジオキソラノンと、一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを、モル比が1：2〜1：1の範囲で使用する、請求項8〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（III）のα-ヒドロキシカルボン酸エステルと反応させる、請求項8〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
一般式（II）の2-(3-アルコキシ-4-ヒドロキシフェニル)-エチルアミンを一般式（IIIa）のジオキソラノンと反応させる、請求項8〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
一般式（IX）のα-ヒドロキシニトリルを少しずつ水素化反応装置の中に導入することにより、反応混合物の中に形成される遊離したシアン化水素を最少にする、請求項8〜14のいずれか1項に記載の方法。
【国際調査報告】
2005509026.tif 000059
2005509026.tif 000060
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2005509026.tif 000062
2005509026.tif 000063
2005509026.tif 000064