(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規なＰ２Ｘ７阻害剤、並びにそれらの調製法、それらの調製において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用法に関する。本発明の活性化合物は、Ｐ２Ｘ７の効力ある阻害剤であり、それ自体、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、脳卒中または心臓発作における再灌流または虚血、自己免役疾患および他の疾患の治療に有用である。    【化５７】2005509653.tif 000073
2005509653.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005509653.tif 000070
の化合物［ここで、Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝、−Ｎ＜、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から６個のヘテロ原子を有する窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、少なくとも１個のオキソ基により置換されるか又は当該ヘテロ原子の１個が−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２であり；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの炭素原子上でも環当たり１から３個のＲ９基により任意に置換されてもよく、各Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｔ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る置換基の群から独立に選ばれ；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの環窒素原子上でも環当たり１から２個のＲ１０基により任意に置換されてもよく、各Ｒ１０は、水素、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る置換基の群から独立に選ばれ；ここで、当該Ｒ９およびＲ１０置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；
ｎは、０から２までの整数であり；
ｑは、１または２の整数であり；
ｓは、１から３までの整数であり；
ｔは、０から３までの整数であり；
Ｒ２は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ３は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−から成る群から選ばれ；ここで、当該（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から独立に選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有し；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、更なる置換基を支持することのできるいずれの環炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、［（Ｃ６−Ｃ１０）アリール］２−ＣＨ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、ベンジル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は、また、オキソにより任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は、任意に、それらが結合している窒素原子と共に結合して３から８員の複素環を形成しても良く；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されてもよい、
但し、当該Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ水素であり；そしてｓが、１または２である場合；当該（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、任意に置換されてもよいアダマンチル以外でなければならない］または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｓが１であり；そして当該（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されても良い、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２】
2005509653.tif 000071
である［ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる］、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの当該化合物が、下記式を有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
2005509653.tif 000072
［ここで、Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル以外であり（更に好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は更なる置換基を支持することのできるいずれの環炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【請求項９】
当該化合物が、
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；および
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミドから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
哺乳類におけるＰ２Ｘ７が仲介する疾患の治療用医薬組成物であって、効果的な量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズアミド、ヘテロアリールアミドおよび逆アミド、それらの調製法、それらの調製において有用な中間体、それらを含有する医薬組成物ならびに治療におけるそれらの使用法に関する。本発明の活性化合物は、変形性関節症および慢性関節リウマチのような炎症性疾患；アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、癌、脳卒中または心臓発作における再灌流または虚血、自己免役疾患ならびに他の疾患の治療に有用である。本活性化合物は、また、Ｒ２Ｘ７受容体のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
リガンド依存性イオンチャンネルであるＰ２Ｘ７受容体（以前にＰ２Ｚ受容体として知られていた）は、種々の細胞型、主として炎症／免疫過程に関与することが知られているそれら、詳しくはマクロファージ、マスト細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出および巨細胞形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（マスト細胞）および増殖（Ｔ細胞）、アポトーシスならびにＬ−セレクチン・シェディング(shedding)（リンパ球）をもたらす。Ｐ２Ｘ７受容体は、また、抗原付与細胞（ＡＰＣ）、角化細胞、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞およびメサンギウム細胞にもある。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、国際特許公開ＷＯ  ０１／４６２００、ＷＯ  ０１／４２１９４、ＷＯ  ０１／４４２１３、ＷＯ  ９９／２９６６０、ＷＯ  ００／６１５６９、ＷＯ  ９９／２９６６１、ＷＯ  ９９／２９６８６、ＷＯ  ００／７１５２９およびＷＯ  ０１／４４１７０のように、当業界で公知である。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７の阻害以外の用途用ベンズアミド、ヘテロアリールアミドおよび逆アミドが公開されてきた、例えば、国際特許公開ＷＯ  ９７／２２６００、ＥＰ  １３８，５２７、ＷＯ  ００／７１５０９、ＷＯ  ９８／２８２６９、ＷＯ  ９９／１７７７７およびＷＯ  ０１  ５８８８３。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０１／４６２００号パンフレット
【０００６】
【特許文献２】国際公開第０１／４２１９４号パンフレット
【０００７】
【特許文献３】国際公開第０１／４４２１３号パンフレット
【０００８】
【特許文献４】国際公開第９９／２９６６０号パンフレット
【０００９】
【特許文献５】国際公開第００／６１５６９号パンフレット
【００１０】
【特許文献６】国際公開第９９／２９６６１号パンフレット
【００１１】
【特許文献７】国際公開第９９／２９６８６号パンフレット
【００１２】
【特許文献８】国際公開第００／７１５２９号パンフレット
【００１３】
【特許文献９】国際公開第０１／４４１７０号パンフレット
【００１４】
【特許文献１０】国際公開第９７／２２６００号パンフレット
【００１５】
【特許文献１１】ＥＰ  １３８，５２７号
【００１６】
【特許文献１２】国際公開第００／７１５０９号パンフレット
【００１７】
【特許文献１３】国際公開第９８／２８２６９号パンフレット
【００１８】
【特許文献１４】国際公開第９９／１７７７７号パンフレット
【００１９】
【特許文献１５】国際公開第０１  ５８８８３号パンフレット
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、下記式の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグに関する
【化４】
2005509653.tif 000003
［ここで、Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、−Ｎ−および＝（ＣＲ８）−であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝、−Ｎ＜、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から６個のヘテロ原子を有する窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで、この窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、少なくとも１個のオキソ基により置換されるか又はこれらのヘテロ原子の１個が−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２であり；ここで、この窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの炭素原子上でも環当たり１から３個のＲ９基により任意に置換されてもよく、各Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｔ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−のような適切な置換基の群から独立に選ばれ；ここで、この窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの環窒素原子上でも環当たり１から２個のＲ１０基により任意に置換されてもよく、各Ｒ１０は、水素、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのような適切な置換基の群から独立に選ばれ；ここで、これらのＲ９およびＲ１０置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の適切な部分により任意に置換されてもよく；
ｎは、０から２までの整数であり；
ｑは、１または２の整数であり；
ｓは、１から３までの整数であり；
ｔは、０から３までの整数であり；
Ｒ２は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ３は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−から成る群から選ばれ；ここで、この（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルは、任意に、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−のような１から３個の適切な置換基で独立に置換されてもよく；ここで、これらのＲ３基構成員（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有し；ここで、これらのＲ３基構成員（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、更なる独立した適切な置換基を支持することのできるいずれの炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、ベンジル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−のような、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されてもよく；ここで、これらのＲ３基構成員（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は、また、オキソにより任意に置換されてもよく；ここで、これらのＲ３置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−のような、環当たり１から３個の独立した適切な部分により任意に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は、任意に、それらが結合している窒素原子と共に結合して３から８員の複素環を形成しても良く；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；ここで、これらの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選ばれるような１から３個の適切な置換基により任意に置換されてもよい、
但し、このＲ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ水素であり；そしてｓが、１または２である場合；この（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、任意に置換されてもよいアダマンチル以外でなければならない］。
【００２１】
本発明は、また、式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］のような薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩を形成するものである。
【００２２】
本発明は、また、式Ｉの塩基付加塩に関する。事実上酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いることのできる化学塩基は、このような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。このような無毒の塩基塩としては、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容することのできる有機アミンの他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００２３】
本発明は、また、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【００２４】
本発明は、また、保護基を有する式Ｉの化合物も包含する。当業者は、精製または貯蔵にとって有用であり患者への投与前に除去することができる特定の保護基を有する本発明の化合物を調製することもできることを理解するはずである。官能基の保護および脱保護は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．マッコミー(J. W. F. McOmie)により編纂された“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー(Protective
Groups in Organic Chemistry)”,プレナム・プレス(Plenum Press), (1973)ならびにＴ．Ｗ．グリーン(T. W.
Greene)およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ(P. G. M. Wuts),“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective
Groups in Organic Synthesis)”,第二版,ウイリー−インターサイエンス(Wiley-Interscience), (1991)に述べられている。
【００２５】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を含む。
【００２６】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含むいくつかの互変異性形態ならびに幾何異性体及びその混合物として存在することができる。このような全ての互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、一つの互変異性体が、際立って多い。たとえ一つの互変異性体を具体的に説明するとしても、本発明は、本化合物の全ての互変異性体を含んでいる。互変異性構造の一例は、Ｒ１が、式
【化５】
2005509653.tif 000004
の基である場合である。
【００２７】
当業者は、この基が、その互変異性体
【化６】
2005509653.tif 000005
として描くこともできることを理解するはずである。
【００２８】
本発明は、また、本発明のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制約された異性体に分割することのできる式Ｉの化合物を指す。
【００２９】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置化合物並びにその混合物として存在する。
【００３０】
゛適切な置換基゛は、化学的および薬学的に許容することのできる官能基、即ち、本発明の化合物の阻害活性を無効にしない部分を意味するつもりである。このような適切な置換基は、当業者等により慣例により選択されてもよい。適切な置換基の具体的な例としては、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アラルキルまたはヘテロアラルキル基、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキル−およびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。当業者等は、多数の置換基が、更なる置換基により置換されても良いことを理解するはずである。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語゛スピロ゛は、結合を次の式
【化７】
2005509653.tif 000006
により描くことができる２つの基、置換基等間の結合を指す。
【００３２】
本明細書で用いる場合、用語゛アルキル゛、ならびに本明細書で言及した他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖または分枝鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、二級−ブチル、三級−ブチル）であってもよく；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。本明細書で用いるフレーズ゛それぞれのこのアルキル゛とは、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノのような基内の前出の任意のアルキル部分を指す。好ましいアルキルとしては、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが挙げられ、最も好ましくは、メチルおよびエチルである。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語゛シクロアルキル゛は、任意に１または２個の二重結合を有しても良い、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い、単環式、二環式または三環式炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を指す。
【００３４】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロゲン゛には、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードまたはフッ化物、塩化物、臭化物もしくは沃化物が含まれる。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語゛ハロ−置換したアルキル゛は、それらに限定される訳ではないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等を含む、１個以上のハロゲンで置換した上述した通りのアルキル基を意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語゛アルケニル゛は、それらに限定される訳ではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む、２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の未飽和の基を意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語゛（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル゛は、それらに限定される訳ではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む、一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味するのに用いられ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００３８】
本明細書で用いる場合、用語゛カルボニル゛または゛（Ｃ＝Ｏ）゛（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニルのようなフレーズで用いられるような）は、アルキルまたはアミノ基（即ち、アミド基）のような第二部分への＞Ｃ＝Ｏ結合部分を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、カルバミン酸アルキル基を指す。カルボニル基は、また、本明細書において（Ｃ＝Ｏ）と同義に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を指す。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語゛オキソ゛は、結合相手が炭素原子である二重結合した酸素（＝Ｏ）基を意味するために本明細書で用いられる。このような基は、カルボニル基と考えることもできる。
【００４０】
本明細書で用いる場合、用語゛（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−］−゛は、式
【化８】
2005509653.tif 000007
の基を意味するために本明細書で用いられる。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語゛アリール゛は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等のような芳香族基を意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語゛ヘテロアリール゛は、通常、環内にＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環式基を指す。このヘテロ原子に加え、芳香族基は、環内に４個までのＮ原子を任意に有しても良い。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等が挙げられ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。特に好ましいヘテロアリール基としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。最も好ましいＲ３ヘテロアリールは、チエニルおよびフリルである。
【００４３】
本明細書で用いる用語゛複素環式゛は、１−９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＮＲ´から選ばれる１から４個のヘテロ原子を有する環式基を指す。このような環の例としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等が挙げられる。この単環式飽和または部分的に飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等であり；１または２個の二重結合を任意に有してもよく、そしてフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような上記で定義した通りの１から３個の適切な置換基により任意に置換されても良い。好ましい複素環式としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが挙げられる。特に関心のあるＲ１複素環の一群は、２個以上のオキソ置換基を有する複素環である。特に関心のあるＲ１複素環の別の群は、３個以上のヘテロ原子を有する複素環である。Ｒ１複素環の別の群としては、２−オキサゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジルおよび２−オキソキノリニルが挙げられる。好ましいＲ１複素環としては、６−アザウラシル、ウラシル、２−オキソ−ピペリジン、２，３−ジオキソ−ピペラジン、２−オキソ−オキサゾールおよび２−オキソ−ベンゾチアジンが挙げられ、最も好ましくは６−アザウラシルである。好ましいＲ３複素環式としては、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、クロマニル、イソクロマニルおよびスルホラニルが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いる窒素ヘテロ原子は、Ｎ＝、＞Ｎおよび−ＮＨを指し；ここで、−Ｎ＝は、窒素二重結合を指し；＞Ｎは、二つの結合関係を有する窒素を指し、そして−Ｎは、一つの結合を有する窒素を指す。
【００４５】
本明細書で用いる゛態様゛は、化合物または用途の別々のサブグループへの明確な分類を指す。このようなサブグループは、特定のＲ１またはＲ３基のような１個の特定の置換基により認識できてもよい。他のサブグループは、Ｒ２がクロロでありＲ３が任意に置換されても良いフェネチルである全ての化合物のような種々の置換基の組み合わせにより認識できる。フレーズ゛前述の各態様と組み合わせた゛は、確認された態様と本明細書で前に確認された各態様との組み合わせを指す。従って、゛前述の各態様と組み合わせた゛Ｒ３が任意に置換されても良いフェネチルである化合物の態様は、本明細書で前に確認された各態様と、Ｒ３が任意に置換されても良いフェネチルである態様との組み合わせを含む更なる態様を指す。
【００４６】
本発明の好ましい態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−および＝（ＣＲ８）−である式Ｉのフェニル化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のそれぞれが水素である。
【００４７】
本発明の別の態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−および＝（ＣＲ８）−である式Ｉのピリジル化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ７およびＲ８のそれぞれが水素である。
【００４８】
本発明の別の態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−および＝（ＣＲ８）−である式Ｉのピリジル化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが水素である。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−および＝Ｎ−である式Ｉのピリジル化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが水素である。
【００５０】
本発明の別の態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−および＝Ｎ−である式Ｉのピリダジン化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ７が水素である。
【００５１】
本発明の別の態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−および＝Ｎ−である式Ｉのピリミジン化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ６が水素である。
【００５２】
本発明の別の態様は、Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝Ｎ−、＝Ｎ−および＝（ＣＲ８）−である式Ｉのピラジン化合物の群であり、更に好ましくは、Ｒ８が水素である。
【００５３】
本発明の別の更に好ましい態様は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である式Ｉのアミド化合物（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル基の化合物）の群であり、それぞれ、ベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群として知られている。
【００５４】
本発明の別の態様は、Ａが−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉの逆アミド化合物（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル基の化合物）の群であり、それぞれ、ホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群として知られている。
【００５５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、更に好ましくは、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選ばれる１から３個の置換基で置換された（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルである］。
【００５６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル基の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル以外であり（更に好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；更に好ましくは、これらの置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基を含み；更に好ましくは、これらの置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる］。
【００５７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン基の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる少なくとも１個の置換基（より好ましくは、１個の置換基）により任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）であり；ここで、前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【００５８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる少なくとも１個のスピロ置換基（より好ましくは、１個の置換基）により任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）であり；ここで、前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルスピロ置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【００５９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；
ここで、この（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のこの（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる１個の置換基により置換され；ここで、前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；そして
ここで、この（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のこの（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１または２個の置換基により置換され；更に好ましくは、ここで、これらの置換基は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる］。
【００６０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−であり；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；更に好ましくは、ここで、この（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−基構成員のこの（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ホルミル、ベンジルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基により置換され；更に好ましくは、ここで、この（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−基構成員のこの（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基により置換される］。
【００６１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−であり；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれ（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；そして、ここで、この（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−基構成員のこの（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる少なくとも１個の置換基（より好ましくは、１個の置換基）により置換され；ここで、前述の置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【００６２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−であり；ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選ばれ（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；そして、ここで、この（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−基構成員のこの（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる少なくとも１個のスピロ置換基（より好ましくは、１個の置換基）により置換され；ここで、前述のスピロ置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【００６３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の置換基（より好ましくは、これらの置換基は、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる）により、更なる置換基を支持することができる任意の環炭素原子上で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）である］。
【００６４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる置換基により、更なる置換基を支持することができる少なくとも１個の環炭素原子上で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；ここで、前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により、任意の環炭素原子上で任意に置換されてもよい］。
【００６５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の置換基（より好ましくは、これらの置換基は、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる）により、更なる置換基を支持することができる任意の環炭素原子（より好ましくは、１個の炭素原子）上で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−である（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）］。
【００６６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物の群（かつフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、およびピラジニル群の化合物ならびにベンズアミド、ニコチンアミド、ピコリンアミド、イソニコチンアミド、ピリダジンアミド、ピリミジンアミド、およびピラジンアミド群の化合物ならびにホルムアニリド、カルボキサミノピリジン、カルボキサミノピリダジン、カルボキサミノピリミジンおよびカルボキサミノピラジン群の化合物）である［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から選ばれる置換基により、更なる置換基を支持することができる少なくとも１個の環炭素原子（より好ましくは、１個の炭素原子）上で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり（より好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；ここで、前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−置換基は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により、任意の環炭素原子上で任意に置換されてもよい］。
【００６７】
本発明の別の態様は、Ｒ２がクロロまたはブロモである、更に好ましくはＲ２がクロロである化合物の群である。
【００６８】
本発明の別の態様は、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＮである、更に好ましくはＲ２がメチルである化合物の群である。
【００６９】
本発明の別の態様は、Ｒ２がヒドロキシである化合物の群である。
【００７０】
本発明の別の態様は、Ｒ７が水素以外である化合物の群である。
【００７１】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化９】
2005509653.tif 000008
から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである式Ｉの化合物の群である。
【００７２】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１０】
2005509653.tif 000009
から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７３】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１１】
2005509653.tif 000010
【化１２】
2005509653.tif 000011
から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７４】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１３】
2005509653.tif 000012
から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７５】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１４】
2005509653.tif 000013
から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７６】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１５】
2005509653.tif 000014
（単純にするため、Ｒ１の前述の例における置換基Ｒ９およびＲ１０は示されていない）から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７７】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１６】
2005509653.tif 000015
（単純にするため、Ｒ１の前述の例における置換基Ｒ９およびＲ１０は示されていない）から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７８】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１７】
2005509653.tif 000016
［ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は、任意に、それらが結合している窒素原子と共に結合して３から８員の複素環を形成してもよい］から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００７９】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１８】
2005509653.tif 000017
［ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は、任意に、それらが結合している窒素原子と共に結合して３から８員の複素環を形成してもよい］から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００８０】
本発明の別の態様は、Ｒ１が、
【化１９】
2005509653.tif 000018
【化２０】
2005509653.tif 000019
［ここで、Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれ；
ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる］から成る群から選ばれる任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物の群である。
【００８１】
本発明の別の態様は、Ｒ９が、水素、ハロ、−ＣＮ、および１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選ばれる置換基の群から独立に選ばれ、更に好ましくは水素またはメチルである、化合物の群である。
【００８２】
本発明の別の態様は、Ｒ９が、ヒドロキシ、アミノ、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ＝Ｃ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−およびＲ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｔ−から選ばれる置換基の群から独立に選ばれる化合物の群である。
【００８３】
本発明の別の態様は、各Ｒ９が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から選ばれる置換基の群から独立に選ばれる化合物の群である。
【００８４】
本発明の別の態様は、Ｒ１０が、水素および１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る置換基の群から独立に選ばれ、更に好ましくは水素またはメチルである、化合物の群である。
【００８５】
本発明の別の態様は、各Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る置換基の群から独立に選ばれ、ここで、前記Ｒ１０置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の適切な部分により任意に置換されてもよい、化合物の群である。
【００８６】
本発明の別の態様は、各Ｒ１０が、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る置換基の群から独立に選ばれ、ここで、これらのＲ１０置換基上のいずれかの前述の（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の適切な部分により任意に置換されてもよい、化合物の群である。
【００８７】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ１が群
【化２１】
2005509653.tif 000020
［ここで、Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる］から選ばれる化合物の群である。
【００８８】
本発明の好ましい態様は、Ｒ１が
【化２２】
2005509653.tif 000021
［ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる］である式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉのこの化合物が式
【化２３】
2005509653.tif 000022
を有する式Ｉの化合物［ここで、Ｒ３は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルであり；ここで、前記（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルは、クロロ、フルオロ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから独立に選ばれる１から４個の置換基により任意に置換されてもよく；ここで、前記（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により、更なる部分を支持することのできる任意の炭素原子上で任意に置換されてもよく；ここで、これらの（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基は、オキソによりやはり任意に置換されてもよく；そして
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００９０】
本発明の別の更に好ましい態様は、式Ｉのこの化合物が式
【化２４】
2005509653.tif 000023
を有する式Ｉの化合物［ここで、Ｒ３は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−であり；ここで、この（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる１から２個の置換基により任意に置換されてもよく；ここで、前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００９１】
本発明の別の更に好ましい態様は、式Ｉのこの化合物が式
【化２５】
2005509653.tif 000024
を有する式Ｉの化合物に関する［ここで、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−で任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル以外であり（更に好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）；前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【００９２】
式Ｉの特定の好ましい化合物の例は、以下のものである：
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；および
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミド。
【００９３】
式Ｉの他の化合物の例は、以下のものである：
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−エチル−ブチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（４−フェニル−ブチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−ペンチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−オクチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−ヘキシル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
３−｛［２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イルメチル−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−ｍ−トリル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ベンズアミド；
３−｛２−［２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
２−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イルメチル）−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−イソクロマン−１−イルメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−２−イルメチル）−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル］−５−［３，５−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−２−メチル−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−２−メチル−５−［５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド；
５−（２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−フェニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ブチルアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−フェニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチルアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−２−メチル−５−（７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−フラン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチルメチル−５−（５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル］−５−［５−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−クロロ−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド；および
Ｎ−［２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピオンアミド。
【００９４】
本発明の特定のニコチンアミドの例としては、
２−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル］−５−［３，５−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−２−メチル−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−２−メチル−５−［５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ニコチンアミド；
５−（２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−メチル−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−２−メチル−５−（７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジン−４−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−フラン−２−イル−エチル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−シクロヘプチルメチル−５−（５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル］−５−［５−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ニコチンアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド；および
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ニコチンアミドが挙げられる。
【００９５】
本発明の特定のイソニコチンアミドの例としては、
５−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル］−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル］−２−［３，５−ジオキソ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−２−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−５−メチル−２−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−５−メチル−２−［５−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−イソニコチンアミド；
２−（２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−５−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−５−メチル−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−エチル］−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチル］−５−メチル−２−（７−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−エチル］−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，４］チアジン−４−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−フラン−２−イル−エチル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［４，４−ジフルオロ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロヘプチルメチル−２−（５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３］ジオキサン−２−イルメチル］−２−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル］−２−［５−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル］−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−５−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−イソニコチンアミド；
５−クロロ−２−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−イソニコチンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−イソニコチンアミドが挙げられる。
【００９６】
他のピリジン−２−カルボキサミドの特定の例としては、
３−クロロ−６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（２，２−ジフェニル−エチル）−アミド；
６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−アミド；
３−クロロ−６−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
３−クロロ−６−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド；および
３−クロロ−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドが挙げられる。
【００９７】
本発明には、また、1個以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いては、式Ｉで示したものと同一である同位体標識した化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及びこれらの化合物又はこれらのプロドラッグの薬学的に許容することのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、および炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、調製の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテリウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要量を得ることができ、従って、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、通常、同位体標識していない試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に取り替えることにより、下記の模式図および／または実施例および調製例で開示した手法を実行することにより調製することができる。
【００９８】
式Ｉの化合物または薬学的に許容することのできるその塩は、それらに限定される訳ではないが、単球および／またはマクロファージのような哺乳類の細胞による過剰な又は未制御のサイトカイン産生により悪化する又は引き起こされるヒトまたは他の哺乳類における任意の疾患状態の予防的または治療的処置用医薬の製造に用いることができる。
【００９９】
本発明は、その必要がある哺乳類に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、この哺乳類におけるＰ２Ｘ７仲介疾患を治療する方法に関する。
【０１００】
本発明は、また、ヒトを含む哺乳類にそのような症状を治療するのに効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、この哺乳類における関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人型呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、サンバーン、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節移植物のゆるみ、アテローム動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部損傷、神経損傷、骨髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管症、抗痴呆もしくは認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄班変性症、角膜瘢痕、強膜炎、異常創傷治癒、熱傷、自己免役疾患、ハンチントン病、糖尿病、エイズ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、脳マラリア、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、または筋肉退行変性から成る群から選ばれる症状を治療する方法に関する。
【０１０１】
本発明は、効果的な量の式Ｉによる化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類におけるＰ２Ｘ７仲介疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明は、そのような症状を治療するのに効果的な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類における関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人型呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、サンバーン、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節移植物のゆるみ、アテローム動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部損傷、神経損傷、骨髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド脈管症、抗痴呆もしくは認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄班変性症、角膜瘢痕、強膜炎、異常創傷治癒、熱傷、自己免役疾患、ハンチントン病、糖尿病、エイズ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシックショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、脳マラリア、心臓および腎臓再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、または筋肉退行変性から成る群から選ばれる症状を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０３】
好ましくは、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道の過剰反応性、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、脳卒中ならびに静脈瘤の治療に有用である。
【０１０４】
本発明は、また、治療の用途のための上文で定義したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、治療の用途のための医薬の製造における上文で定義したような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物の使用法を提供する。
【０１０６】
本発明は、更に、治療上効果的な量の上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、変形性関節症を治療する方法を提供する。
【０１０７】
本発明は、更に、治療上効果的な量の上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、免疫抑制（例えば、慢性関節リウマチ、過敏性腸疾患、アテローム動脈硬化症または乾癬の治療における）を達成する方法を提供する。
【０１０８】
本発明は、また、治療上効果的な量の上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を治療する方法を提供する。
【０１０９】
本明細書で用いる用語゛治療する゛は、このような用語が当てはまる障害もしくは症状又はこのような障害もしくは症状の一つ以上の症候を予防、またはその進行を逆転、緩和、阻止することを指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、゛治療する゛として直ぐ上記で定義した通りの治療する行為を指す。
【０１１０】
本発明は、また、薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体と共に、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明は、更に、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物と薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体とを混合することを含む本発明の医薬組成物の調製法を提供する。
【０１１２】
上述の治療用途では、投与する用量は、当然のことながら、用いる化合物、投与様式、所望の治療および適応される障害と共に変わる。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の毎日の用量は、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、更に好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲であっても良い。
【０１１３】
本発明は、また、徐放組成物も包含する。
【０１１４】
本発明は、また、式Ｉの化合物を調製する方法及びこのような方法に用いる中間体に関する。
【０１１５】
本発明の方法の一態様は、
ａ）式
【化２６】
2005509653.tif 000025
の化合物［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りであり；Ｌは、ハロまたはアンヒドロである］と式
Ｈ２Ｎ−Ｒ３      ＩＩＩ
の化合物［ここで、Ｒ３は、上記で定義した通りである］および塩基との；または
ｂ）カップリング試薬、塩基および溶媒の存在下、式
【化２７】
2005509653.tif 000026
の化合物［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りである］と式
Ｈ２Ｎ−Ｒ３      ＩＩＩ
の化合物［ここで、Ｒ３は、上記で定義した通りである］との；または
ｃ）式
【化２８】
2005509653.tif 000027
の化合物［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義した通りである］と式
【化２９】
2005509653.tif 000028
の化合物［ここで、Ｌ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードまたはアンヒドロから成る群から選ばれる脱離基である］ならびに塩基および溶媒との；
反応を含む、式
【化３０】
2005509653.tif 000029
の化合物［ここで、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上述した通りである（上述した式Ｉの全ての態様および好ましさを含めて）］の調製に関する。
【０１１６】
本発明の別の態様は、式
【化３１】
2005509653.tif 000030
の中間体［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＬは、上記の通りに説明される（上述した全ての態様ならびにＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２についての好ましさを含めて）］である。
【０１１７】
本発明の別の態様は、式
【化３２】
2005509653.tif 000031
の中間体［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、上述した通りである（上述した全ての態様ならびにＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２についての好ましさを含めて）］である。
【０１１８】
当業者は、本発明の化合物が、多様な陣容の疾患の治療に有用であることが分かるはずである。当業者は、また、本発明の化合物を特定の疾患の治療に用いる場合、本発明の化合物を、その疾患のために用いる種々の既存の治療薬と組み合わせることができることも理解するはずでる。
【０１１９】
慢性関節リウマチの治療には、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗−ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミカド(Remicade)、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、エンブレル(Enbrel)（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)およびエトリコキシブ(etoricoxib)）、低用量メトトレキサート、レフノミド（lefunomide）；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金のような薬物と組み合わせることができる。
【０１２０】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボット(Abbott)−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；ゼネカ(Zeneca)ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン類；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０のようなピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５のようなインドールおよびキノリン化合物から成る群から選ばれる、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストとを合わせた組み合わせに関する。
【０１２１】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、Ｌ−６５１，３９２のようなフェノチアジン−３−オン類；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラスト(ontazolast)のようなベンゾオキサルアミン類；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキイミダミド類；ならびにザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast)（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(iralukast)（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５から成る群から選ばれる、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとを合わせた組み合わせに関する。
【０１２２】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤とを合わせた組み合わせに関する。
【０１２３】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとを合わせた組み合わせに関する。
【０１２４】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストとを合わせた組み合わせに関する。
【０１２５】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリンを含むα１−およびα２−副腎受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用薬とを合わせた組み合わせに関する。
【０１２６】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピン(telenzepine)を含む抗コリン作用薬とを合わせた組み合わせに関する。
【０１２７】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、およびピルブテロールを含むβ１−からβ４−副腎受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン類；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３）アンタゴニストとを合わせた組み合わせに関する。
【０１２８】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物とインスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬とを合わせた組み合わせに関する。
【０１２９】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、プロドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸モメタゾンを含む、全身性副作用が減少した吸入グルココルチコイドとを合わせた組み合わせに関する。
【０１３０】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、（ａ）トリプターゼ阻害剤；（ｂ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｃ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｄ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｅ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｆ）カテプシン；（ｇ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｈ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；（ｊ）抗痛風薬、例えば、コルヒチン；（ｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；（ｌ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロン；（ｍ）成長ホルモン分泌促進薬；（ｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｐ）線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）；（ｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｒ）カプサイシンクリーム；（ｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント(talnetant)）；およびＤ−４４１８から成る群から選ばれるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；ならびに（ｔ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２から成る群から選ばれるエラスターゼ阻害剤とを合わせた組み合わせに関する。
【０１３１】
本発明は、尚も更に、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）の阻害剤とを合わせた組み合わせに関する。
【０１３２】
本発明の化合物は、また、変形性関節症治療用の既存の治療薬と組み合わせて用いることもできる。組み合わせに用いるのに好適な薬物としては、標準非ステロイド系抗炎症薬（以後、ＮＳＡＩＤ‘ｓ）、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸のようなフェナマート類、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン類、アスピリンのようなサリチラート類、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、鎮痛薬ならびに関節内治療薬、例えば、コルチコステロイド類およびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガン(hyalgan)およびシンビスク(synvisc)が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物は、また、抗癌剤、例えば、エンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞傷害薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤ならびに代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート抗腫瘍薬、特にビンブラスチンおよびビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類を含む抗有糸分裂薬と組み合わせて用いることもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は、また、ヴィラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルのような抗ウィルス薬、ならびにバラント(Valant)のような抗敗血症化合物と組み合わせて用いることもできる。
【０１３５】
本発明の化合物は、また、カルシウムチャンネル遮断薬のような心血管薬、脂質低下薬、例えば、スタチン類、フィブラート類、ベータ−遮断薬、Ａｃｅ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストならびに血小板凝集阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１３６】
本発明の化合物は、また、抗うつ薬（例えば、セルトラリン）、抗−パーキンソン病薬（例えば、デプレニル(deprenyl)、Ｌ−ドーパ(L-dopa)、レクイップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、セレギンおよびラサギリン(rasagiline)のようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマル(Tasmar)のようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストならびに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、ならびにドネペジル(donepezil)、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートのような抗−アルツハイマー薬のようなＣＮＳ薬と組み合わせて用いることもできる。
【０１３７】
本発明の化合物は、また、ロキシフェン、ドロキシフェン、ラソホキシフェン(lasofoxifene)またはフォソマックス(fosomax)のような骨粗鬆症薬ならびにＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートのような免疫抑制剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１３８】
式Ｉの化合物は、以下の反応模式図および考察に従って調製することができる。特に断らない限り、後に続く反応模式図および考察の中のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｑ、ｓ、ｔ、およびＲ１からＲ１２ならびに構造式Ｉは、上記で定義した通りである。
【化３３】
2005509653.tif 000032
【化３４】
2005509653.tif 000033
【化３５】
2005509653.tif 000034
【化３６】
2005509653.tif 000035
【化３７】
2005509653.tif 000036
【０１３９】
模式図１は、式Ｉの化合物の調製を表す。Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である式Ｉの化合物は、Ｌが、ハロまたは式Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−｛ここで、Ｒは、任意に置換されても良いアルキルまたはアリールである｝の無水物脱離基である式ＩＩの化合物から、塩基の存在下、式ＩＩＩの化合物
【化３８】
2005509653.tif 000037
との反応により調製することができる。適切な塩基としては、過剰の式ＩＩＩの化合物ならびにトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、ピリジン、およびヒュニグス(Hunigs)塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の反応は、ニートで又は溶媒の存在下で実施することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
【０１４０】
あるいは、Ａが−Ｃ＝ＯＮＨ−である式Ｉの化合物は、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、カップリング試薬、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）ならびにジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式ＩＶの化合物から式ＩＩＩの化合物との反応により調製することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の反応は、約０℃から約５０℃の温度で、約１時間から約１６時間行うことができるＲ．Ｃ．ラロック(R. C. Larock),（コンプリヘンシーブ・オーガニック・トランスフォーメイション(Comprehensive
Organic Transformation),ＶＣＨ出版社(VCH Publisher, Inc. (1989) pp. 972-976に具体的に説明されているように)。
【０１４１】
Ａが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物から、式ＶＩの化合物との反応により調製することができる
【化３９】
2005509653.tif 000038
［ここで、Ｌ´は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードのような脱離基、または式Ｒ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−｛ここで、Ｒは、任意に置換されても良いアルキルまたはアリールである｝の無水物脱離基である］。前述の反応は、適切な塩基の存在下で行うことができる。適切な塩基としては、過剰の式Ｖの化合物ならびにトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸ナトリウム、ピリジン、およびヒュニグス塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。前述の反応は、ニートで又は溶媒の存在下、約０℃から約５０℃の温度で、約１０分から約１６時間の間行うことができる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびトルエンが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンである。
【０１４２】
式ＩＩおよびＩＶの化合物は、模式図２の方法により製造することができる。
【０１４３】
式Ｖの化合物は、模式図３の方法により製造することができる。
【０１４４】
模式図２は、式ＩＶおよびＩＩの化合物｛ここで、Ｌは、脱離基であり、Ｒ１は、窒素が結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝の調製を表す。式ＩＩおよびＩＶの化合物は、模式図１の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１４５】
模式図２について述べると、式ＩＶの化合物は、Ｌがメチルまたはエチルエステルのような脱離基である式ＩＩの化合物から、メタノール、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール性溶媒中で水酸化ナトリウムのような水性塩基を用いるような鹸化試薬との反応により調製することができる。前述の反応は、約０℃から約１００℃の温度で約１時間から約２４時間実施することができる。Ｌが、ｔｅｒｔ−ブチルエステルのような脱離基である場合、式ＩＶの化合物は、ジオキサンのような溶媒中で２５℃から約８０℃の間の温度で約１０分から約６時間の間、式ＩＩの化合物と塩酸のような酸との反応により調製することができる。
【０１４６】
Ｌが、アルコキシのような脱離基であり、そしてＲ１が、窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物から、還元的アミノ化条件下で下記式の化合物との反応により調製することができる
【化４０】
2005509653.tif 000039
［ここで、ｄは、１から８であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、ここで、これらの−ＣＨ２基のいずれも、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１０−から選ばれるヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、ｎは、０から２までの整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；Ｗは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；そして各Ｌ２は、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはハロである］。還元的アミノ化は、代表的には、水素化シアノ硼素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムのような還元剤を用いて、好ましくは６から８の間のｐＨで実施する。反応は、通常、メタノールもしくはエタノールのようなプロトン性溶媒中で、またはジクロロエタン／メタノールのような溶媒の混合物中で、約−７８℃から約４０℃の温度で、約１時間から約２４時間実施する。（Ａ．アブデル−マギド(A. Abdel-Magid)、Ｃ．マリアノフ(C.
Maryanoff)、Ｋ．カルソン(K. Carson),”テトラヘドロン・レット(Tetrahedron Lett)”,３４巻,３１版,
5595-98, 1990参照）。他の条件は、チタンイソプロポキシドおよび水素化シアノ硼素ナトリウムの使用を含む（Ｒ．Ｊ．マトソン(R. J.
Mattson)等, J. Org. Chem., 1990, 55,2552-4）か又は、脱水条件下でのイミンの形成に続く還元を含む（Ｒ．Ｃ．ラロック,”コンプリヘンシーブ・オーガニック・トランスフォーメイション”,ＶＣＨ出版社,
(1989) pp. 421-425）。
【０１４７】
あるいは、Ｌが、アルコキシのような脱離基であり、そして、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｛ここで、橋頭原子は、窒素である｝式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物から誘導されるジアゾニウム中間体から調製することができる。ジアゾニウム中間体は、約０℃から約３０℃の温度で氷酢酸のような溶媒中で、式ＶＩＩの化合物と塩酸のような酸との反応に続く亜硝酸ナトリウムでの処理により調製し、反応は、通常、約３０分から約３時間の間実施する。式ＩＩの化合物は、塩基性条件下で上記ジアゾニウム中間体と式ＶＩＩＩの化合物［ここで、ｄは、１から８であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、オキソ基または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−もしくは−ＮＲ１０−から選ばれるヘテロ原子のいずれかで任意に置換されてもよく、ここで、ｎは、０から２までの整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良く；Ｗは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；そして各Ｌ２は、独立に、アルコキシまたはハロである］との反応により調製する。反応は、代表的には、約０℃から約１２０℃の温度で、塩基として酢酸ナトリウムを用いて行い、そして反応は、通常、約１時間から約２４時間実施する。（例えば、Ｒ．Ｄ．キャロル(R.
D. Carroll)等, J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100参照）。
【０１４８】
あるいは、当業者は、また、Ｒ１が、窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である式ＩＩの化合物が、標準合成法により、Ｌがアルコキシのような保護基である式ＶＩＩの化合物から、下記式のアルキル化およびアシル化基のような、二つの異なる変換可能基が存在する二座試薬との反応により調製することができることを理解するはずである
【化４１】
2005509653.tif 000040
［ここで、Ｌは、ハロのような脱離基であり、Ｌ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたはハロであり；Ｗは、＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＳＯ２であり；ｄは、１から９であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１０−から選ばれるヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、ｎは、０から２までの整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良い］。
【０１４９】
あるいは、当業者は、また、Ｒ１が、窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である式ＩＩの化合物が、標準合成法により、Ｌがアルコキシのような保護基である式ＶＩＩの化合物から、下記式の無水物試薬との反応により調製することができることを理解するはずである
【化４２】
2005509653.tif 000041
［ここで、ｄは、１から９であり、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、１または２個のＲ９置換基により任意に置換されても良く、ここで、これらの−ＣＨ２−基のいずれも、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−ＮＲ１０−から選ばれるヘテロ原子で任意に置換されてもよく、ここで、ｎは、０から２までの整数であり；またはいずれの二つのＣＨ２基間のいずれの単結合も、任意に二重結合であっても良い］。
【０１５０】
式ＶＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物から、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、酸（いわゆるフィッシャーエステル化）またはカップリング試薬、例えば、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）もしくはジクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、ならびにジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下、式ＲＯＨのアルコール｛ここで、Ｒは、任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである｝との反応により調製することができる。適切な溶媒としては、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。前述の反応は、約０℃から約５０℃の温度で、約１時間から約１６時間の間実施することができる（Ｒ．Ｃ．ラロック,コンプリヘンシーブ・オーガニック・トランスフォーメイション,ＶＣＨ出版社,(1989)
pp. 972-976に具体的に説明されているように)。
【０１５１】
式ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸおよびＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の方法により製造することができる。
【０１５２】
模式図３は、模式図１における式Ｉの化合物の調製に有用な中間体である式Ｖの化合物の調製を表す。模式図３について述べると、式Ｖの化合物は、式ＸＩＩの化合物の還元により調製する。還元は、ポール・リランダー(Paul Rylander),カタライティック・ハイドロジェネイション・イン・オーガニック・シンセーシス(Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis),アカデミック出版社(Academic Press Inc.),サンジエゴ(San
Diego), 31-63 (1979)に述べられているように、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチルのような適切な溶媒中で、炭担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム担持パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）、炭担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、または塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウイルキンソンの触媒）のような触媒を用い、水素ガス（Ｈ２）を用い、約１から約５気圧の圧力および約１０℃から約６０℃の温度で達成することができる。以下の条件が好ましい：炭担持Ｐｄ、メタノール、２５℃および５０ｐｓｉの水素ガス圧。
【０１５３】
不活性雰囲気下（例えば、窒素またはアルゴンガス）還流温度でメタノール中のギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃのような試薬の使用を採用する代替法も、やはり効果的である。
【０１５４】
Ｒ１が、上記の水素化条件と相容れない基（例えば、オレフィンまたはハロゲン化物基）を有する場合の用途のための別の代替還元法は、塩酸または硫酸のような酸の存在下、亜鉛、スズまたは鉄のような金属で式ＸＩＩの化合物を処理する溶解金属還元である。前述の反応は、約０℃から約１００℃の温度で、約１時間から約１６時間の間行うことができる。
【０１５５】
式ＸＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物からＩＩへの変換のために模式図２で前述したような式ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸの試薬との反応により、式ＸＩＩＩの化合物から調製することができる。
【０１５６】
式ＸＩＩＩの出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当業界で公知であるかのいずれかである。
【０１５７】
模式図４は、式Ｉの化合物の別の調製を表す。
【０１５８】
模式図４について述べると、Ｒ１が、窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである式Ｉの化合物は、アリールパラジウムカップリング反応により調製することができる。アリールパラジウムカップリング反応は、当業者等に周知である。一つの周知のカップリング方法、いわゆるブチワルド(Buchwald)およびハートウィグ(Hartwig)条件は、パラジウム（０）触媒および塩基の存在下、Ｌ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフラート（ＴｆＯ）である式ＸＩＶの化合物と、Ｈが窒素環原子上の水素である式Ｒ１−Ｈの化合物とのカップリングを含む。パラジウム（０）触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびトリアリールホスフィンリガンド、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、１，１´−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２´−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）またはＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、好ましくはトリ（オルト−トリル）ホスフィンのような適切なリガンドが挙げられる。適切な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＰＯ４、ＣｓＣＯ３、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシド塩基が挙げられる。適切な溶媒としては、トルエンまたはエーテル性溶媒、好ましくはジオキサンが挙げられる。前述の反応は、約４０℃から約１１０℃の温度で、約１から４８時間実施することができる。このような条件は、Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067に概説されており、当業者等に周知である。好ましいブチワルド条件は、パラジウム源として酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはパラジウムテトラ−トリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を使用する。適切な溶媒としては、ＴＨＦ、トルエンまたはエーテル性溶媒が挙げられる。前述の反応は、約２５℃から１１０℃の温度で約１から４時間、好ましくは２時間実施することができる。Ｎｉ（ｃｏｄ）（ニッケル１，５−シクロオクタジエン）のようなニッケル触媒も、周知である。
【０１５９】
あるいは、式Ｉの化合物は、適切な塩基および適切な触媒の存在下、Ｌ２がハロゲン化物である式ＸＩＶの化合物と、Ｈが窒素環原子上の水素である式Ｒ１−Ｈの化合物との反応により、いわゆるウルマン反応に従って調製することができる。適切な塩基としては、炭酸または水酸化アルカリ金属塩基、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な触媒としては、銅（０）触媒、好ましくは細かく粉末化した銅青銅が挙げられる。前述の反応に好適な溶媒としては、ニート、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）のような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。前述の反応は、約８０℃と１８０℃の間の温度で、約６から２４時間実施することができる。
【０１６０】
あるいは、カップリングは、Ｌ２がボラートまたはボロン酸である式ＸＩＶのこの化合物と、Ｈが窒素環原子上の水素であるＲ１−Ｈ、触媒、塩基および脱水剤とのいわゆるスズキカップリング反応により実施することができる。適切なボラートしては、（ＨＯ）２Ｂ−、９−ＢＢＮおよびアルキルボラン類が挙げられる。適切な触媒としては、銅またはパラジウム（例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウムトリフェニルホスフィンまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、好ましくは酢酸銅（ＩＩ）が挙げられる。適切な脱水剤としては、４オングストロームの分子ふるいが挙げられる。適切な塩基としては、トリエチルアミンまたはピリジンのような三級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、ナトリウムエトキシド、およびＫ３ＰＯ４が挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。前述の反応は、代表的には、酸素ガス雰囲気下、約１０℃から５０℃、好ましくは約２３℃の温度で、約６から７２時間実施する。パラジウムが触媒するボロン酸カップリングは、ミヤウラ，Ｎ．、ヤナギ，Ｔ．、スズキ，Ａ．,Syn.
Comm., 1981, 11, 7, p.513に述べられている。
【０１６１】
あるいは、式Ｉの化合物は、式ＸＶまたはＸＶＩの化合物から式ＩＩおよびＸＩＩの中間体を経て調製することもできる。式ＩＩおよびＸＩＩの中間体は、それぞれ、模式図１および３の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。式ＩＩおよびＸＩＩの化合物は、式ＸＩＶの化合物の式Ｉの化合物への変換のために上述したものと類似したカップリング反応により、それぞれ、式ＸＶおよびＸＶＩの化合物から調製することができる。
【０１６２】
式ＸＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物からＩの化合物へ及びＸＩＩの化合物からＩの化合物への変換と類似した方法により、式ＸＶまたはＸＶＩの化合物から調製することができる。
【０１６３】
式ＸＶおよびＸＶＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の方法により製造することができる。
【０１６４】
模式図５は、式Ｉの化合物の別の調製を表す。模式図５について述べると、式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物から、塩酸のような酸の存在下でスズを用いた還元に続き、亜硝酸ナトリウムでの処理によりジアゾニウム中間体を調製し、続いて塩化第一銅または臭化第一銅のようなハロゲン化第一銅でクエンチするいわゆるザンドマイヤー反応により調製する。適切な溶媒としては、メタノールおよびエタノールのようなアルコールが挙げられる。前述の反応は、約−２０℃から約０℃の温度で行い、反応は、通常、約１から４８時間実施する。
【０１６５】
Ｒ１が、標準変換可能基、例えば−ＮＨ２または複素環である式ＸＶＩＩの化合物は、当業者等に周知の標準化学法により、式ＸＶＩＩＩの化合物から、求核剤との反応により調製することができる。求核的芳香核置換のための方法は、ベルフィールド(Belfield)等,テトラヘドロン(Tetrahedron), 55, 11399-11428
(1999)、およびマーチ,アドバンスド・オーガニック・ケミストリー,641-676（ジョンウィリー＆サンズ社,第４版, 1992）に概説されている。
【０１６６】
式ＸＶＩＩの他の化合物［ここで、Ｒ１は、−Ｎ＝、−Ｎ＜、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から６個のヘテロ原子を有する窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで、この窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、少なくとも１個のオキソ置換基により置換され；ここで、この窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの炭素原子上でも環当たり１から３個のＲ９置換基により任意に置換されてもよく、各Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｔ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれ；ここで、この（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの環窒素原子上でも環当たり１から２個のＲ１０置換基により任意に置換されてもよく、各Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群から独立に選ばれ；ここで、これらのＲ９およびＲ１０基構成員または置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］は、Ｒ１が標準変換可能基である式ＸＶＩＩの化合物から標準変換法により調製することができる。
【０１６７】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に公知の方法により製造することができる。
【０１６８】
あるいは、式ＩおよびＩＩの化合物は、上述したような類似したザンドマイヤー法により式ＸＸの化合物から調製することができる。
【０１６９】
式ＸＸの化合物は、上述した式ＸＶＩＩＩの化合物のＸＶＩＩの化合物への変換と類似した方法により式ＸＸＩの化合物から調製することができる。
【０１７０】
式ＸＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者等に周知の方法により製造することができる。
【０１７１】
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与には薬学的に許容される必要があるが、実際には、初めに式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次いで、後者をアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物に単純に変換し、次に遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選択した鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固形塩が得られる。
【０１７２】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、薬理学的に許容することのできるアニオンを有する塩、例えば、塩化物、臭化物、沃化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］を形成するものである。
【０１７３】
事実上やはり酸性である、例えば、Ｒ４が、６−アザウラシルまたはバルビツル酸部分を含む式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容することのできるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て従来技法により調製される。本発明の薬学的に許容することのできる塩基塩を調製する試薬として用いられる化学塩基は、ここで述べた式Ｉの酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。これらの無毒の塩基塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理学的に許容することのできるカチオンから誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容することのできるカチオンを含有する水溶液で、相当する本酸性化合物を処理し、次いで、その結果できた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に調製することができる。あるいは、本酸性化合物の低級アルカノール性溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを共に混合し、次いで、その結果できた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾固することにより調製することもできる。いずれの場合においても、反応の完全性および最大生成物収率を保証するために、化学量論量の試薬を、好ましくは用いる。
【０１７４】
上述の種々の疾患のための本発明の化合物の活性は、一つ以上の以下の測定法により決定することができる。調査した本発明の全ての化合物が、下記に説明するインビトロ測定において１μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１７５】
薬理学的分析
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸（ｂｂＡＴＰ）のような特定の化合物は、細胞膜の孔の形成を成し遂げる、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが公知である（ドラッグ・デベロップメント・リサーチ(Drug Development Research)(1996), 37(3), p.126）。よって、受容体が、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下ｂｂＡＴＰを用いて活性化される場合、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。あるいは、染料の取り込みを検出するために、臭化エチジウムをプロピジウム染料ＹＯＰＲＯ−１に取り替えることができる。蛍光の増加を、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の尺度、従ってＰ２Ｘ７受容体に対する化合物の作用を定量化する尺度として用いることができる。
【０１７６】
この方法で、本発明の化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性について調査することができる。９６ウェルの平底マイクロタイタープレートを、１０−４Ｍの臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞懸濁液（２．５ｘ１０６細胞／ｍｌ、更に好ましくは受容体発現を促進するＬＰＳおよびＴＮＦの組み合わせで文献に説明されているように予め刺激した）、１０−５ＭのｂｂＡＴＭを含有する２５μｌの高カリウム低ナトリウムバッファー溶液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤ−グルコースおよび１．０％のＦＢＳ、ｐＨ７．５）、および３ｘ１０−５Ｍの試験化合物（更に好ましくは５ｘ１０−４Ｍ、更に好ましくは１ｘ１０−４Ｍ、更に好ましくは１ｘ１０−３Ｍ）を含有する２５μｌの高カリウムバッファー溶液から成る２５０μｌの試験溶液で満たす。プレートを、プラスチックのシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。プレートを、次いで、パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)蛍光プレートリーダー、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ
１５ｎｍ、Ｅｍ ２０ｎｍで読み取る。比較の目的には、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）およびピリドキサル５−リン酸（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を、対照として試験に別々に用いることができる。得られた読み取りから、各試験化合物についてｐＩＣ５０値を算定することができ、この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％減少させるのに必要とする試験化合物の濃度の負の対数である。
【０１７７】
同様の方法で、本発明の化合物は、読み出しとしてサイトカインＩＬ−１βを用い、Ｐ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について調査することができる。ヘパリンの存在下で健常有志から集めた血液を、オルガノン・テクニカ(Organon
Technica)（ウェストチェスター(Westchester)、ＰＡ）から入手したリンパ球分離培地を用いて分画する。その結果できたバンドになった単核細胞を含む勾配の領域を回収し、１０ｍｌの維持培地（ＲＰＭＩ
１６４０、５％ＦＢＳ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）で希釈し、細胞を遠心分離により集める。その結果できた細胞ペレットを、１０ｍｌの維持培地に懸濁し、細胞カウントを行う。平均的実験において、２ｘ１０５単核細胞を、９６ウェルのプレートの各ウェルに０．１ｍｌの合計容量で種付けする。単球を２時間付着させた後、上澄を捨て、付着した細胞を２回すすぎ、次いで、５％ＣＯ２環境で３７℃で一晩維持培地中でインキュベートする。
【０１７８】
培養した単球は、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌セロタイプ０５５：Ｂ５；シグマ・ケミカルズ(Sigma
Chemicals)、セントルイス、ＭＯ）で活性化することができる。２時間のインキュベーション後、活性化培地を除去し、細胞を、０．１ｍｌの追跡培地（ＲＰＭＩ １６４０、１％ＦＢＳ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、ｐＨ６．９）で２回すすぎ、次いで、試験薬物を含有する０．１ｍｌの追跡培地を加え、プレートを３０分間インキュベートする；各試験薬物濃度は、３回重複してウェルで評価することができる。ＡＴＰを、次いで、２ｍＭの最終濃度を達成するように導入し（１００ｍＭのストック溶液ｐＨ７から）、プレートを３７℃で更に３時間インキュベートする。培地を回収し、遠心分離により清澄にし、それらのＩＬ−１β含量を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ(R
& D Systems)；ミネアポリス、ＭＮ）により測定する。
【０１７９】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容することのできる担体を用い、従来の様式で処方することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、鼻内、非経口（例えば、静脈、筋肉内または皮下）、局所もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは吹き入れによる投与に適した形態に処方することができる。
【０１８０】
経口投与には、本医薬組成物は、結合剤（例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容することのできる医薬品添加物を用い従来法により調製した、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当業界で周知の方法により被覆することができる。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切な賦形剤との構成用乾燥製品として提供されても良い。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えば、アーモンド油、油性エステル類またはエチルアルコール）；および保存料（例えば、ｐ−オキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）のような薬学的に許容することのできる添加物を用い従来法により調製することができる。
【０１８１】
経頬投与には、本組成物は、従来法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【０１８２】
式Ｉの化合物は、また、当業者等に周知の方法により持続供給用に処方することもできる。このような処方物の例は、参照によりそれらの全体を本明細書に含めるものとする、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号および第３，４９２，３９７号に見出すことができる。
【０１８３】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル挿入技法または輸液の使用を含む、注射による非経口投与用に処方することができる。注射用処方物は、保存料を加えた単位剤形、例えば、アンプル剤として又は複数回用量容器に入れて提供することができる。本組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような処方物質を含有することができる。あるいは、本有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、滅菌した発熱物質非含有の水との再構成のための粉末形態であってもよい。
【０１８４】
本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または停留浣腸剤のような経直腸組成物に処方することもできる。
【０１８５】
鼻内投与または吸入による投与には、本発明の活性化合物は、患者により圧搾もしくは噴射されるポンプ式スプレー容器から出る液剤、乾燥粉末処方物もしくは懸濁剤の形態で、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン類、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により加圧容器または噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物として容易に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するバルブを提供することにより測定することができる。加圧容器または噴霧器に、本活性化合物の液剤または懸濁剤を入れることができる。吸入または吹き入れの用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末ミックスを含有するように処方することができる。
【０１８６】
上記で言及した症状（炎症）の治療のための平均的ヒト成人への経口、非経口または経頬投与のための本発明の活性化合物の提唱される量は、例えば１日当たり１から４回投与することのできる、単位用量当たりの有効成分０．１から２００ｍｇである。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩および溶媒和物は、それだけで用いることができるが、通常、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）が薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさっている医薬組成物の形態で投与される。投与の様式に依存して、本医薬組成物は、組成物の合計に基づく全ての重量パーセンテージで、好ましくは、０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、更に好ましくは０．１０から７０％ｗの有効成分、および１から９９．９５％ｗ、更に好ましくは３０から９９．９０％ｗの薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体を含む。
【０１８８】
平均的ヒト成人における上記で言及した症状の治療のためのエアゾール処方物は、好ましくは、それぞれの計量した用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、本発明の化合物２０μｇから１０００μｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の投与量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。
【０１８９】
平均的ヒト成人における上記で言及した症状（例えば、成人型呼吸窮迫症候群）の治療のためのエアゾール多剤併用処方物は、好ましくは、それぞれの計量した用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、本発明の化合物約１μｇから１０００μｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の投与量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。
【０１９０】
平均的ヒト成人における上記で言及した症状（例えば、成人型呼吸窮迫症候群）の治療のためのエアゾール処方物は、好ましくは、それぞれの計量した用量またはエアゾールの゛一吹き゛が、本発明の化合物約２０μｇから１０００μｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の用量は、ｐ３８キナーゼ阻害剤１００μｇから１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４または８回であってもよく、その度に例えば１、２または３用量を与えることができる。
【０１９１】
本発明は、また、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物および、このプロドラッグを投与することを含む治療または予防法も包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、１個のアミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合で結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、三文字記号により普通に明示される２０個の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、また、カーボネート、カルバマート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有結合で結合している化合物も含まれる。
【実施例】
【０１９２】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を具体的に説明している。融点は、未補正である。ＮＭＲのデータは、百万分率（ｄ）で報告しており、試料溶媒（特に断らない限りジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリウムロックシグナルを調べている。質量スペクトルデータは、ギルソン(Gilson)勾配高速液体クロマトグラフを備えたマイクロマス(Micromass)ＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析計を用いて得た。以下の溶媒および勾配を、分析に用いた。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％ギ酸および溶媒Ｂ；０．００５％のギ酸を含有するアセトニトリル。代表的には、勾配は、約４分にわたって行っており、９５％溶媒Ａで始め１００％溶媒Ｂで終了した。主要な溶出成分の質量スペクトルを、次いで、１６５
ＡＭＵから１１００ ＡＭＵの範囲の分子量を走査するポジティブまたはネガティブイオンモードで得た。比旋光度は、ナトリウムＤ線を用い（５８９ｎｍ）室温で測定した。市販の試薬は、更に精製することなく用いた。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍシリカゲルを用いて行い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行ったカラムクロマトグラフィーを指す。室温または大気温は、２０−２５℃を指す。全ての非水性反応は、便宜上および収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを用いたことを意味する。
【０１９３】
当業者は、ある場合に、保護基が、調製中に必要とされるかもしれないことを理解するはずである。標的分子を製造した後、保護基は、グリーン(Greene)およびウッツ(Wuts),“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス”,（第二版,ジョン・ウイリー＆サンズ,
1991)に述べられているような、当業者等に周知の方法により除去することができる。
【０１９４】
実施例１
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−エチル−ヘキシル）−ベンズアミド
【化４３】
2005509653.tif 000042
Ａ：２−（３−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
【化４４】
2005509653.tif 000043
氷酢酸（１００ｍｌ）中の５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２６．９ミリモル）の機械的攪拌溶液に、１２Ｎの塩酸（７．５ｍｌ）を加えた。室温で３０分後、反応混合物を１０℃に冷却し、水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ２溶液を、反応温度が１０°から１５℃の間を保つ速度で滴下した。この間に、反応物が紫から薄茶色に変わるのが観察された。１０℃で３０分間攪拌した後、酢酸ナトリウム（５．４ｇ）に続いて（３−エトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピオニル）−カルバミン酸エチルエステル（７．２ｇ）を一度に加えた。１０℃で２０分間に続いて室温で１時間攪拌した後、更に２．２ｇの酢酸ナトリウムを加えた。６時間還流で攪拌した後、反応混合物を室温に冷まし、５０％水性硫酸（２９ｍｌ）を加えた。その結果できた混合物を還流で２時間攪拌した後、混合物を室温に冷まし、水（１３５ｍｌ）で希釈し、そして濾過した。沈殿物を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗製固形物を、イソプロピルエーテルから再結晶して３．８ｇ（４６％）の標記中間体をオレンジ色の固形物として得た。質量スペクトル［Ｍ−１］３：１の比率の３１０．１および３１２．１；１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９５】
Ｂ：２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸
【化４５】
2005509653.tif 000044
メルカプト酢酸（２ｍｌ）中の２−（３−カルボキシ−４−クロロ−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（３．４ｇ）の懸濁液を、１７５℃で攪拌した。２０時間後、その結果できた溶液を室温に冷ました処、その間に沈殿物を形成した。混合物を氷−水の中に入れ、３０分間攪拌し、そして濾過して黄色固形物を得た。固形物を減圧下で２４時間乾燥して２．１ｇの標記中間体を得た。質量スペクトル［Ｍ−１］３：１の比率の２６６．１および２６８．１；１Ｈｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６および８．８Ｈｚ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
【０１９６】
Ｃ：塩化２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゾイル
【化４６】
2005509653.tif 000045
塩化チオニル（１ｍｌ）中の２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸（５０ｍｇ）の混合物を、１時間還流で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して５０ｍｇの標記中間体を無定形琥珀色固形物として得、直ちに次の工程に用いた。
【０１９７】
Ｄ：２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２−エチル−ヘキシル）−ベンズアミド
ジクロロエタン（１ｍｌ）中の２−エチルヘキシルアミン（１５ｍｇ、０．１２５ミリモル）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン樹脂（６０ｍｇ、０．２２５ミリモル）に続いてジクロロエタンおよびＴＨＦの３：１の混合物（１５ｍｌ）中の塩化２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゾイル（２１ｍｇ、０．０７５ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を、１６時間振とうし、濾過した。濾液をＭＰ−カーボネート樹脂（７５ｍｇ、０．２２５ミリモル）で処理し、その結果できた混合物を３時間振とうした。混合物を濾過し、樹脂を、ジクロロメタンに続いて９：１メタノール／酢酸で洗浄した。合せた濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を無定形固形物として得た。質量スペクトル［Ｍ−１］３：１の比率の３７７．２および３７９．２；１Ｈ  ｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．６６（ｍ，９Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），６．２６（幅広ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（幅広ｓ，１Ｈ）．
【０１９８】
実施例２−４４を、表１に示すが、これらは、塩化２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゾイルに適切なアミンを結合させ実施例１Ｄで概説した合成と同様に調製した。ある実施例では、生成物を、島津ＬＣ−８Ａ調製用液体クロマトグラフを用い、調製用ＨＰＬＣにより精製した。全ての最終生成物は、マイクロマスＺＭＤ  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩモード）を用いＬＣ／ＭＳにより分析した。ＨＰＬＣ移動相勾配変化に用いた方法は、次の通りであった：
【表１】
2005509653.tif 000046
溶媒Ａ＝９８％水＋２％アセトニトリル＋０．０１％ギ酸
溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．００５％ギ酸
【表２】
2005509653.tif 000047
【表３】
2005509653.tif 000048
【表４】
2005509653.tif 000049
【表５】
2005509653.tif 000050
【表６】
2005509653.tif 000051
【表７】
2005509653.tif 000052
【表８】
2005509653.tif 000053
【表９】
2005509653.tif 000054
【表１０】
2005509653.tif 000055
【０１９９】
実施例４８
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化４７】
2005509653.tif 000056
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸（７５ｍｇ、０．３ミリモル）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ）およびＨＯＢＴ（５０ｍｇ）の攪拌溶液に、２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン（５３ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。３０分後、トリエチルアミン（４５μｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、水および食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して７３ｍｇの無定形固形物を得た。固形物を、１：１酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに続いてイソプロピルエーテルからの結晶化により精製して３６ｍｇの標記化合物を白色固形物として得た。融点＝１４８−１５０℃；質量スペクトル［Ｍ−１］４３７．６；質量スペクトル［Ｍ＋１］４３９．９．
【０２００】
実施例４９−５０を、表２に示すが、これらは、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸に適切なアミンを結合させ実施例４８で概説した合成と同様に調製した。最終生成物は、マイクロマスＺＭＤ  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩモード）を用いＬＣ／ＭＳにより分析した。ＨＰＬＣ移動相勾配変化に用いた方法は、次の通りであった：
【表１１】
2005509653.tif 000057
溶媒Ａ＝９８％水＋２％アセトニトリル＋０．０１％ギ酸
溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．００５％ギ酸
【表１２】
2005509653.tif 000058
【０２０１】
実施例５１
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド
【化４８】
2005509653.tif 000059
Ａ：２−メチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸
【化４９】
2005509653.tif 000060
５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、２１．２ミリモル）を、氷酢酸（８０ｍｌ）に溶解し、５．５ｍｌの濃ＨＣｌを加えた。大気温で３０分間頭上攪拌機で攪拌した後、混合物を１０℃に冷却し、水（４ｍｌ）中のＮａＮＯ２（１．６ｇ）の溶液を、１５℃未満の内部温度を維持しながら滴下した。この添加中に、反応混合物は、琥珀色から濁ったオレンジ色に変わった。３０分後、酢酸ナトリウム（３．８ｇ、４６．６ミリモル）および（３−エトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピオニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．７ｇ、２３．３ミリモル）を一度に加えた。１０分後、反応物を大気温に温めた。１時間後、更なる酢酸ナトリウム（１．７ｇ、２１．２ミリモル）を加え、反応混合物を還流で加熱した。３時間後、深紅−茶色混合物を５０％硫酸（２３ｍｌ）で処理し、再度還流で加熱した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水（２００ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、金色の沈殿物（３．５ｇ）を濾過により集めた。その結果できた固形物を３ｍｌのメルカプト酢酸に懸濁し、１７５℃で攪拌した。４時間後、混合物を冷まし、１６時間放置した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、１時間攪拌した。その結果できた茶色固形物（２．１ｇ）を濾過により集めた。質量スペクトル［Ｍ−１］２４６．４．
【０２０２】
Ｂ：Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド
標記化合物を、実施例４８で概説した方法を用い、２−メチル−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸と２−（オルト−クロロフェニル）エチルアミンとを結合させて調製した。生成物は、無色油状物質であった。ＭＳ（ＥＳ＋）３８５．２；（ＥＳ−）２８３．２；ＬＣ保持時間＝２．１分（ＬＣ／ＭＳおよび表１の実施例のために概説した方法を用い）。
【０２０３】
実施例５２
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
【化５０】
2005509653.tif 000061
ジオキサン（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１７３ミリモル）の攪拌溶液に、メタノール（０．３６ｍｌ）に続いて（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍ溶液（０．３５ｍｌ）を加えた。大気温で１６時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して７５ｍｇの白色無定形固形物を得た。２：１ヘキサン類／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３９ｍｇの標記化合物を白色無定形固形物として得た。融点１５７−１６１℃；質量スペクトル（ＥＳ＋）４１９．２；（ＥＳ−）４１７．１；ＬＣ保持時間＝２．４分（ＬＣ／ＭＳおよび表１の実施例のために概説した方法を用い）。
【０２０４】
実施例５３
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
【化５１】
2005509653.tif 000062
Ａ：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化５２】
2005509653.tif 000063
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（１．５ｇ、６．３ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．６３ｇ、８．５ミリモル）およびＨＯＢＴ（１．１５ｇ、８．５ミリモル）の攪拌溶液に、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（１．０６ｍｌ、７．５ミリモル）を加えた。１５分後、トリエチルアミン（１．１８ｍｌ、８．５ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。大気温で２時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌに続いて重炭酸ナトリウムの飽和溶液、続いて水、次に食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して２．１２ｇの無定形固形物を得た。質量スペクトル（ＥＳ＋）３７４．６、（ＥＳ−）３７２．２．
【０２０５】
Ｂ：２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、還流冷却器を備えた天火乾燥丸底フラスコ内の５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５３６ミリモル）、δ−バレロラクタム（１０６ｍｇ、１．０７ミリモル）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１３ミリモル）、ジオキサン（１ｍｌ、窒素置換した）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）の混合物を、油浴により１２０−１２５℃で加熱した。２１時間後、混合物を室温に冷まし、シリカゲルのパッドを通じて濾過し、減圧下で濃縮して５０ｍｇの粗製生成物を得た。アセトニトリル中の０．１％水性ギ酸の勾配で溶出する調製用ＨＰＬＣ（島津ＬＣ−８Ａ調製用液体クロマトグラフ）による精製により、２．５ｍｇの標記化合物を無色無定形固形物として得た。質量スペクトル（ＥＳ＋）３９１．６；ＬＣ保持時間＝２．３分（ＬＣ／ＭＳおよび表１の実施例のために概説した方法を用い）。
【０２０６】
実施例５４−５７を、表３に示すが、これらは、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミドに適切なラクタムを結合させ実施例５３で概説した合成と同様に調製した。ある実施例では、生成物を、島津ＬＣ−８Ａ調製用液体クロマトグラフを用い、調製用ＨＰＬＣにより精製した。全ての最終生成物は、マイクロマスＺＭＤ  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩモード）を用いＬＣ／ＭＳにより分析した。ＨＰＬＣ移動相勾配変化に用いた方法は、次の通りであった：
【表１３】
2005509653.tif 000064
溶媒Ａ＝９８％水＋２％アセトニトリル＋０．０１％ギ酸
溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．００５％ギ酸
【表１４】
2005509653.tif 000065
【０２０７】
実施例５８
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【化５３】
2005509653.tif 000066
Ａ：２−クロロ−５−フェノキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル
【化５４】
2005509653.tif 000067
０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル塩酸塩（１．１１０ｇ、５．０ミリモル）およびピリジン（０．７９ｇ、１０．０ミリモル）の攪拌混合物に、クロロギ酸フェニル（０．９５ｇ、６．０ミリモル）を加えた。室温に温めた後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ、水および食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中の１０％酢酸エチル）による生成物の精製により、０．８ｇ（５３％）の無色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９（ｓ，３Ｈ），７．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル（Ｍ−Ｈ）：３：１の比率の３０４および３０６．
【０２０８】
Ｂ：１−ホルミル−４−（２−クロロ−５−カルボメトキシフェニル）セミカルバジド：
【化５５】
2005509653.tif 000068
ジメチルスルホキシド（１．４ｍＬ）中の２−クロロ−５−フェノキシカルボニルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．７２ミリモル）の溶液に、ギ酸ヒドラジド（０．１３５ｇ、３．１５ミリモル）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび１．０ＮのＨＣｌに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残分を、シリカゲル上で精製して（酢酸エチル中の３０％メタノール）０．０３ｇ（１７％）の無色固形物を得た：質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）３：１の比率の２７２および２７４．
【０２０９】
Ｃ：２−クロロ−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−安息香酸
【化５６】
2005509653.tif 000069
メタノール（ＭｅＯＨ）（０．４４ｍＬ）中の１．０ＭのＫＯＨ中の１−ホルミル−４−（２−クロロ−５−カルボメトキシフェニル）セミカルバジド（０．０３ｇ、０．１１ミリモル）の溶液を、８０℃で７２時間加熱し、そして室温に冷ました。１．０ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残分をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して０．０２８ｇ（１００％）の標記中間体を無定形固形物として得た。質量スペクトル（Ｍ−Ｈ）：３：１の比率の２３８および２４０．
【０２１０】
Ｄ：２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−（５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−安息香酸（０．０２８ｇ、０．１１７ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１８ｇ、０．１４ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、２−クロロフェネチルアミン（０．０１８ｇ、０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での溶媒の除去に続く逆相ＨＰＬＣによる精製により、０．０４２ｇ（１０％）の標記化合物を無色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）および８．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（Ｍ−Ｈ）３：１の比率の３７５および３７７．
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月30日(2004.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ：
【化１】
2005509653.tif 000074
の化合物［ここで、Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝、−Ｎ＜、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から６個のヘテロ原子を有する窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、少なくとも１個のオキソ基により置換されるか又は当該ヘテロ原子の１個が−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２であり；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの炭素原子上でも環当たり１から３個のＲ９基により任意に置換されてもよく、各Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｔ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る置換基の群から独立に選ばれ；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの環窒素原子上でも環当たり１から２個のＲ１０基により任意に置換されてもよく、各Ｒ１０は、水素、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る置換基の群から独立に選ばれ；ここで、当該Ｒ９およびＲ１０置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；
ｎは、０から２までの整数であり；
ｑは、１または２の整数であり；
ｓは、１から３までの整数であり；
ｔは、０から３までの整数であり；
Ｒ２は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ３は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−から成る群から選ばれ；ここで、当該（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から独立に選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有し；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、更なる置換基を支持することのできるいずれの環炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、［（Ｃ６−Ｃ１０）アリール］２−ＣＨ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、ベンジル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は、また、オキソにより任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は、任意に、それらが結合している窒素原子と共に結合して３から８員の複素環を形成しても良く；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されてもよい、
但し、当該Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ水素であり；そしてｓが、１または２である場合；当該（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、任意に置換されてもよいアダマンチル以外でなければならない］または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】  Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｓが１であり；そして当該（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されても良い、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ２がクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ１が、
【化２】
2005509653.tif 000075
である［ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる］、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  式Ｉの当該化合物が、下記式を有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
2005509653.tif 000076
［ここで、Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル以外であり（更に好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は更なる置換基を支持することのできるいずれの環炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【請求項９】  Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素であり、ｓが１であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ１０が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ３は、更なる置換基を支持することのできるいずれかの環炭素原子上で、１つのヒドロキシ置換基により置換された（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】  当該化合物が、
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；および
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミドから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】  哺乳類におけるＰ２Ｘ７が仲介する疾患の治療用医薬組成物であって、効果的な量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１３】  哺乳類における慢性関節リウマチの治療用医薬組成物であって、効果的な量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【国際調査報告】
2005509653.tif 000077
2005509653.tif 000078
2005509653.tif 000079
2005509653.tif 000080
2005509653.tif 000081
2005509653.tif 000082
2005509653.tif 000083