(57)【要約】一般式（Ｉ）（式中、Ｇ１は、ＮＲ５Ｒ６であるか、多環縮合型の基である）の化合物は、新規である。これらは、選択的で強力なオキシトシン作動薬である。そうした化合物の医薬組成物は、とりわけ勃起機能不全の治療に有用である。
2005501858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１：
【化１】
2005501858.tif 000073
（式中、
Ｇ１は、一般式２の基、一般式３の基、一般式４の基、一般式５の基、一般式６の基および一般式７の基：
【化２】
2005501858.tif 000074
から選択され、
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され；
Ａ４およびＡ５は、ＣＨおよびＮから各々選択され；
Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され；
Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され；
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから各々選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているチエニル、場合によっては置換されているフリル、場合によっては置換されているピリジル、−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｅＲ８、−（ＣＨ２）ｅＲ８、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８および
【化３】
2005501858.tif 000075
から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒから独自に選択され；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されているフェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮ、ＣＦ３、場合によっては置換されているピリジル、場合によっては置換されているチエニルおよび場合によっては置換されているフリルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているピリジル、場合によっては置換されているチエニル、場合によっては置換されているフリル、場合によっては置換されているピロリル、場合によっては置換されているピラゾリル、場合によっては置換されているイミダゾリル、場合によっては置換されているオキサゾリル、場合によっては置換されているイソオキサゾリル、場合によっては置換されているチアゾリル、場合によっては置換されているイソチアゾリル、Ｆ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ａｒは、場合によっては置換されているチエニルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され；
ａは、１または２であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１、２、３または４であり；ｆは、１、２または３であり、ならびにｇ、ｈ、ｉおよびｊは、すべて、独自に、１または２であり；
但し、
Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳでないこと、
Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；
Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ａ８は、Ｎであり、Ａ９は、ＣＨであり、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣであること；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；
Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびに
Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであること
を条件とする）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つが、Ｈであり、少なくとも一つが、Ｈでない、請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、その他がＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル基およびＣｌから選択され、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである、いずれかの先行請求項に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｘ１が、ＮＨである、いずれかの先行請求項に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
ａが、１であり、ｂが、２である、いずれかの先行請求項に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｇ１が、一般式３の基である、いずれかの先行請求項に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項８】
ｃが、２である、請求項７に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項９】
Ａ１が、ＣＨ２であり、Ａ２が、ＮＨである、請求項７もしくは８に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
Ａ１が、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、Ａ２が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項７もしくは８に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１３】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１４】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎである、請求項７から１０のいずれかに記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１５】
Ｇ１が、一般式６または７の基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１６】
Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１５に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１７】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１５に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１８】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１５に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項１９】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎである、請求項１５に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２０】
Ｇ１が、一般式４または６の基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２１】
Ａ６が、ＮＨである、請求項２０に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２２】
Ａ８が、ＮＨまたはＮ（ＣＨ２）ｄＲ７である、請求項２０もしくは２１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２３】
Ａ９が、Ｎであり、Ａ１０が、ＣＨである、請求項２２に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｘ１が、ＮＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、ａが、１であり、ｂが、２である、請求項１または２４に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２６】
Ｇ１が、一般式６の基であり、Ａ４、Ａ５およびＡ１０が、すべてＣＨであり、Ａ６が、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１が、両方ともＣであり、Ａ８が、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７であり、Ａ９が、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２７】
Ｒ１が、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、ａが、１であり、ｂが、２であり、Ｇ１が、一般式６の基であり、Ａ４、Ａ５およびＡ１０が、すべてＣＨであり、Ａ６が、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１が、両方ともＣであり、Ａ８が、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７であり、Ａ９が、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２８】
５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（４−ピコリル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（３−（メチルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、およびその医薬適合性の塩。
【請求項２９】
いずれかの先行請求項に記載の化合物または塩の少なくとも１つの光学異性体。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれかに記載の化合物、塩または異性体を活性薬剤として含む、医薬組成物。
【請求項３１】
経口投与のための錠剤またはカプセル剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
男性勃起機能不全の治療用である、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物を製造する際の成分としての使用である、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物、塩または異性体の使用。
【請求項３４】
前記医薬組成物を男性勃起機能不全の治療の際に使用される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
請求項１から２９のいずれかに記載の化合物、塩または異性体の有効量をそうした治療が必要な人に投与することを含む、男性または女性性障害の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の非ペプチドオキシトシン作動薬およびそうした化合物を含む医薬組成物に関する。本組成物は、勃起機能不全などの一定の生理障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
神経下垂体ホルモン
神経下垂体ホルモンオキシトシン（ＯＴ）およびバソプレッシン（ＶＰ）は、脳下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドである。オキシトシンの構造を下に示す。
【０００３】
【化１】
2005501858.tif 000003
【０００４】
バソプレッシンは、イソロイシンの代わりに３位にフェニルアラニンを有し、ロイシンの代わりに８位にアルギニンを有する点でオキシトシンと異なる。両方のホルモンは、より大きな前駆体、ニューロフィシン、としてインビボで合成され、それらが、後翻訳を受けて前記成熟ポリペプチドを放出する。ＯＴおよびＶＰは、一群の七重らせん受容体を通して作用する。
【０００５】
ＯＴを識別することができる第一のターゲット器官は、分娩の開始および進行に関係する子宮、および乳汁圧出の調節に関与する乳腺である。他の器官もＯＴ受容体を発現し、ＯＴが、完全にはまだ詳しく説明されていない生理学的役割の領域を有することは明らかである。詳細には、ＣＮＳにおいて作用するＯＴは、男性の勃起反応および女性の性的興奮の調節に関与する。例えば、ＯＴは、雄のラットに脳室内投与された時、勃起誘発性である。静脈投与された時も、中枢作用様式と一致する勃起誘発性を有するが、必要とされる用量は１００倍までも多い。
【０００６】
オキシトシン作動薬および拮抗薬
ＯＴの多数のペプチド類似体が、文献で知られている。これらには、作動薬と拮抗薬の両方が含まれている。ＯＴおよびその作動薬は、例えば、分娩を促進するためおよび子宮筋を増加させて分娩後出血を制御するために使用されており、ならびに一つの拮抗薬、アトシバンは、早期分娩の治療として最近登録された。しかし、これらの化合物のペプチドの性質は、経口投薬後にバイオアベイラブルである可能性およびＣＮＳを効率良く横断する可能性が低いという意味をもつ。経口投与することができ、且つ、ＯＦの中枢性作用を活かすことができる薬物を得るために、注目は、次第に非ペプチドへと移った。その結果、開発初期段階の非ペプチドＯＴ拮抗薬を記載している出版物が、多く存在する。しかし、これまでのところ、非ペプチドＯＴ作動薬に関する報告はない。受容体の拮抗薬を見つけることのほうが作動薬を見つけるより容易であるので、これは意外なことではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そのため、非ペプチド拮抗薬ＯＴ受容体作動薬は、いまだ必要とされている。そうした化合物は、好ましくは、ＶＰ受容体よりＯＴ受容体に対して選択的である。それらは、男性および女性性的機能不全、特に、男性勃起機能不全、分娩の促進、分娩後出血の制御、乳汁下降の増加ならびに多数の他の適応症に治療上有用性を示すことが予想される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、効力があり特異的な一連のＯＴ受容体作動薬を本明細書に記載する。第一の側面において、本発明は、下記一般式１：
【０００９】
【化２】
2005501858.tif 000004
の新規化合物およびそれらの医薬適合性の塩を含む。
【００１０】
Ｇ１は、下記一般式２、３、４、５、６および７の基：
【００１１】
【化３】
2005501858.tif 000005
である。
【００１２】
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＨであり；Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨまたはＮであり；Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＯであり；Ａ７およびＡ１１は、ＣまたはＮであり；Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであり；Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであり；Ａ１２およびＡ１３は、ＮまたはＣであり；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮまたはＣＨであり；但し、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳでないこと；Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ａ８は、Ｎであり、Ａ９は、ＣＨであり、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣであること；Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびにＡ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであることを条件とする。
【００１３】
Ｘ１は、ＯまたはＮＨである。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【００１５】
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリルであるか、−（ＣＨ２）−Ｒ８である。
【００１６】
Ｒ５およびＲ６は、各々、独自に、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒ（この式中、Ａｒは、場合によっては置換されているフェニルまたはチエニルである）である。
【００１７】
Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、Ｈ、アルキル、場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮまたはＣＦ３である。
【００１８】
ａは、１または２であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１、２または３であり；ｆは、１、２または３である。
【００１９】
第二の側面において、本発明は、これらの新規化合物の医薬組成物を含み、前記組成物は、とりわけ男性勃起機能不全の治療に有用である。さらなる側面において、本発明は、そうした組成物の治療における使用およびそうした組成物を使用する治療法を含む。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
第一の側面において、本発明は、下記一般式１：
【００２１】
【化４】
2005501858.tif 000006
の新規ベンジルカルバミン酸および尿素を含む。
【００２２】
この一般式において、置換基、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素（Ｈ）、アルキル基、アルコキシ（Ｏ−アルキル）基、ならびにハロゲン−フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）および臭素（Ｂｒ）から独自に選択される。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち、少なくとも１つは、Ｈであり、少なくとも１つは、Ｈではない。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうち、少なくとも一つは、アルキル基またはハロゲンであり、その他は、Ｈである。最も好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはＣｌであり、Ｒ２およびＲ３は、両方ともＨである。
【００２３】
連結基Ｘ１は、酸素（Ｏ）および非置換窒素（ＮＨ）から選択される。好ましくは、Ｘ１は、ＮＨである。
【００２４】
整数ａは、１または２であり、整数ｂは、１、２または３である。好ましくは、この環がピペラジンであるように、ａは、１であり、ｂは、２である。
【００２５】
置換基Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基、基−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｅＲ８（この式中、ｅは、１、２、３または４である）、基−（ＣＨ２）ｅＲ８（この式中、ｅは、１、２、３または４である）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８（この式中、ｇおよびｈは、独自に１または２である）、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８（この式中、ｉおよびｊは、独自に１または２である）ならびに
【００２６】
【化５】
2005501858.tif 000007
から選択される。
【００２７】
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、Ｏ−アシル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基（ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび４−モルホリニル）、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮならびに場合によっては置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基から選択される。Ｒ４およびＲ８におけるフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基に適する任意の置換基にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキル基、ＯＨ、Ｏ−アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基（ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２など）、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ＣＮならびにＮＯ２が挙げられる。フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基は、そうした置換基を３個以下有することができ、それらは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００２８】
基Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ１結合がアミド結合であるような二置換窒素である。Ｇ１は、一般式２の非環式の基、一般式３、４および５の二環縮合型の基ならびに一般式６および７の三環縮合型の基から選択される：
【００２９】
【化６】
2005501858.tif 000008
【００３０】
一般式２において、Ｒ５およびＲ６は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒ（この式中、ｆは、１、２または３であり、Ａｒは、チエニルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択される）から独自に選択される。前記フェニル基に適する置換基は、アルキル基、ＯＨ、アルコキシ基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２である。前記フェニル基は、３個以下のそうした置換基で置換されていてもよく、それらは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００３１】
一般式３において、Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択される。Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され、ｃは、１または２、好ましくは２である。Ａ２が、ＮＨである時には、Ａ１は、ＣＨ２であることが好ましい。Ａ２が、Ｃ（＝Ｏ）である時に、Ａ１がＮＨまたはＮ−アルキルであることも好ましい。
【００３２】
一般式３、６および７において、Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され、Ａ４およびＡ５は、ＣＨおよびＮから各々選択される。好ましい実施形態では、チオフェン環が形成されるようにＡ３は、Ｓであり、Ａ４およびＡ５は、両方ともＣＨである。もう一つの好ましい実施形態では、ベンゼン環が形成されるように、Ａ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５は、両方ともＣＨである。もう一つの好ましい実施形態では、ピリジン環が形成されるように、Ａ３は、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５は、両方ともＣＨである。もう一つの実施形態では、これもまたピリジン環が形成されるように、Ａ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４は、ＣＨであり、Ａ５はＮである。
【００３３】
一般式４および６において、Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され、Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され、Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され、ならびにＡ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択される。この場合、ｄは、１、２または３であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル基、ＯＨ、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、Ｏ−アシル基、アミノ基（ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２など）、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよび場合によっては置換されているフェニル基から選択される。Ｒ７におけるフェニル基に適する任意の置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アミノ基（ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２など）、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２が挙げられる。フェニル基は、こうした置換基を３個以下有することができ、それらは、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００３４】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１によって構成される環は、芳香族性であり、従って、それらの基は、一定の要求をみたさなければならない。Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である時、環は、６員環である。それ故、−Ｃ（Ｒ）＝タイプおよび−Ｎ＝タイプの原子しか含むことができない。従って、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣでなければならず、Ａ８およびＡ９は、ＣＨまたはＮのいずれかでなければならない。本発明者らは、Ａ８がＮであり、Ａ９がＣＨである時のみ、適する活性が得られることを見出した。Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない時には、環は、５員環である。この場合、環内の原子のうち、一つは、一つだけは、Ｓまたは三角窒素でなければならない。この状況で「三角窒素」とは、３つの異なる原子と共有結合している窒素原子のことである。これらの原子のうち２つは、その５員環内の窒素原子に隣接している。３つめは、その５員環に結合する水素、炭素または他の原子である。それ故、Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない時には、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの一つ（および一つだけ）は、Ｓまたは三角窒素でなければならないということになる。従って、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の選択は、次の制約を受ける。
【００３５】
１）Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない時には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一つが、Ｎである。
【００３６】
２）Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くがＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであることはできない。
【００３７】
３）Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮであることはできない。
【００３８】
４）Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳである場合、Ａ７もＡ１１もＮであることはできない。
【００３９】
好ましい実施形態では、Ａ６は、ＮＨである。もう一つの好ましい実施形態では、Ａ８は、ＮＨまたはＮ（ＣＨ２）ｄＲ７である。さらに好ましい実施形態では、Ａ８は、ＮＨまたはＮ（ＣＨ２）ｄＲ７であり、Ａ９は、Ｎであり、Ａ１０は、ＣＨである。
【００４０】
一般式５および７において、Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮおよびＣＨから選択される。これらの原子もまた、芳香族性５員環を構成し、それ故、Ｓまたは三角窒素が、一つ、一つだけは存在しなければならない。従って、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６の選択は、次の制約を受ける。
【００４１】
１）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一つが、Ｎである。
【００４２】
２）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでない。
【００４３】
３）Ａ１２およびＡ１３が両方同時にＮであることはできない。
【００４４】
４）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣである。
【００４５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、低級アルキル基、すなわち、炭素原子数１と６の間の飽和炭化水素基を示すためのものであり、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基を包含する。「アルキル」の例には、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ４−ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、Ｃ５−ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、ジメチルシクロプロピル、およびＣ６−ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「アルケニル」は、低級アルケニル基、すなわち、炭素原子数２と６の間の一不飽和炭化水素基を示し、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルケニル基を包含する。「アルケニル」の例には、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−アリル、１−メチルビニル、１−プロペニル、Ｃ４−ブト−３−エニル、ブト−２−エニル、メタリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「アルキニル」は、低級アルキニル基、すなわち、炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２と６の間の不飽和炭化水素基を示し、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルキニル基を包含する。「アルキニル」の例には、Ｃ２−エチニル、Ｃ３−プロパルギル、１−プロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの一つ以上がヒドロキシル基（ＯＨ）によって置換されている、上で定義したようなアルキル基を示す。一般に、一つより多くのヒドロキシル基が、ヒドロキシアルキル内のいずれかの特定の炭素原子に結合していることはない。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル（ＨＯＣＨ２）、１−ヒドロキシエチル（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ））、２−ヒドロキシエチル（ＨＯＣＨ２ＣＨ３）、１，２−ジヒドロキシエチル（ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ））、４−ヒドロキシ−２−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））および４−ヒドロキシシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「アシル」は、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒは、Ｈ、または炭素原子数７以下の飽和もしくは不飽和炭化水素部分、またはピリジルもしくはチエニル基である）を示す。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルおよびニコチノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の化合物は、一般に、塩基性窒素原子を含有し、そのため、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸およびこれらに類するものなどのプロトン酸との付加塩を形成することができる。本発明の化合物は、Ｒ７およびＲ８においてカルボン酸基などの酸性基を含有することもできる。これらの化合物は、分子内錯塩（両性イオン）として、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはテトラ−アルキルアンモニウム塩などの塩として存在することができる。こうした塩は、医薬適合性である限り、本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
本発明の化合物は、一つ以上の立体異性体形成性中心（「不斉炭素原子」）を有することがあり、そのため、光学異性を示すことがある。本発明の範囲は、個々の異性体、混合物およびラセミ体を含む一般式１の化合物のすべてのエピマー、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００５２】
本発明の範囲内の特に好ましい実施形態は、上に記載した好ましい特徴を二つ以上併せ持つ化合物である。そうした特に好ましい実施形態の一つが、下記一般式８の尿素である。
【００５３】
【化７】
2005501858.tif 000009
上記一般式において、Ｒ１Ａは、メチルまたはＣｌである。Ｇ１、Ｒ４、ａおよびｂは、前に定義したとおりである。
【００５４】
下記一般式９の尿素は、さらに好ましい。
【００５５】
【化８】
2005501858.tif 000010
上記一般式９において、Ｒ１Ａ、Ｒ４およびＧ１は、前に定義したとおりである。
【００５６】
もう一つの特に好ましい実施形態は、下記一般式１０の化合物であり、これは、Ｇ１が、一般式６（この式中、Ａ４、Ａ５およびＡ１０は、すべてＣＨであり、Ａ６は、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣであり、Ａ８は、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７であり、Ａ９は、Ｎである）の基である一般式１の化合物に対応する。
【００５７】
【化９】
2005501858.tif 000011
上記一般式１０において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ａ３、Ｘ１、ａ、ｂおよびｄは、前に定義したとおりである。
【００５８】
最も好ましい実施形態は、下記一般式１１の化合物である。
【００５９】
【化１０】
2005501858.tif 000012
上記一般式１１において、Ｒ１Ａ、Ｒ４、Ｒ７、Ａ３およびｄは、前に定義したとおりである。
【００６０】
本発明の範囲内の個々の好ましい化合物には、次のものが挙げられる：
５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（４−ピコリル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（３−（メチルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、
５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、および
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン。
【００６１】
本発明の化合物は、標準的な化学操作によって調製することができる。一般に、一般式１の化合物は、次の３つの構成部分から成ると考えることができる：
・  Ｇ１に対応する構成要素Ｃ１
・  置換ベンゾイルユニットに対応する構成要素Ｃ２
・  飽和複素環に対応する構成要素Ｃ３
【００６２】
【化１１】
2005501858.tif 000013
これらの化合物に対応する中間体を調製し、組み立てて、最終生成物が得られる。これら３つの構成要素は、
（ｉ）Ｃ１には、第二アミン    Ｇ１−Ｈ
（ｉｉ）Ｃ２には、下記置換安息香酸：
【００６３】
【化１２】
2005501858.tif 000014
（ｉｉｉ）Ｃ３には、下記一置換飽和複素環：
【００６４】
【化１３】
2005501858.tif 000015
である。
【００６５】
Ｃ２に役立つ置換安息香酸は、二つの官能基を有し、その一方は、最終の化合物の組み立て中、一時的な保護を必要とすることは、理解できよう。官能基保護の原理は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｎｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｎｔｈｅｓｉｓ）」，第二版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９９１；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４に記載されている。カルボン酸基は、メチル、ベンジルまたはｔ−ブチルエステルなどのエステルとして通常保護される。安息香酸の第一アミン（Ｘ１＝ＮＨの時）は、通常、ｔ−ブチルカルバミン酸（ＢＯＣ誘導体）、ベンジルカルバミン酸（ＣＢＺまたはより単純なＺ誘導体）または９−フルオレニルメチルカルバミン酸（Ｆｍｏｃ誘導体）などのカルバミン酸誘導体として通常保護される。Ｘ１＝Ｏの時に得られるアルコール官能基は、酢酸エステルなどのエステルとして、またはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルエーテルもしくはトリアルキルシリルエーテルなどのエーテルとして、通常保護される。他の官能基に保護が必要なこともある。例えば、基Ｇ１は、一つ以上の第一または第二アミノ基を含むことができ、それらには保護が必要である。下記の合成方法論の一般的な記載では、そうした保護基が、必要な時使用されることを想定している。
【００６６】
（ｉ）Ｃ１のための第二アミンの調製
ＨＮＲ５Ｒ５に対応する非環式第二アミンは、公知である。市販品も多い。それらは、出版物に記載されている方法に従って、またはそうした方法の簡単な変形によって調製することはできない。幾つかの特に有用な方法を下に列挙する。
【００６７】
ａ）アルキル化
【００６８】
【化１４】
2005501858.tif 000016
（この方法は、さらなるアルキル化を回避することができる場合にのみ適用可能である）
【００６９】
ｂ）還元的アミノ化
【００７０】
【化１５】
2005501858.tif 000017
（式中、ＲａＣＨＲｂは、Ｒ６に対応する）
【００７１】
ｃ）アミド還元
【００７２】
【化１６】
2005501858.tif 000018
（式中、ＲａＣＨ２は、Ｒ６に対応する）
出発アミド、それ自体は、公知の方法を使用して調製することができる。
【００７３】
【化１７】
2005501858.tif 000019
【００７４】
Ｇ１１が一般式３から７の基であるＣ１に対応する第二アミンは、一般には市販されていない。それらは、出版物に記載されている方法に従って、またはそうした方法の明らかな変形によって、調製することができる。特に有用な方法は、Ａｒａｎａｐａｋａｍら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，１７３３：Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．編  Ｓｃｉ．２４，１９６９，２７６；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ編  Ｓｃｉ．３２，１９７７，３３９；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，８７８；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，８８４；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，１９８９，２５７３；Ｃｈｉｍｉｒｒｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３６，１９９３，６０１；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６，３５３９；Ｋｌｕｎｄｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１９９２，１８８７；Ｌｉｅｇｅｏｉｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，１９９４，５１９；Ｏｌａｇｂｅｍｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９，１９８２，１５０１；Ｗｒｉｇｈｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，４６２；Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２４，１９８３，４７１１；および国際特許出願公開公報番号第９９／０６４０３号に記載されている。
【００７５】
（ｉｉ）Ｃ２のための置換安息香酸の調製
Ｃ２に対応する置換安息香酸は、一般には市販品ではないが、出版物に記載されている方法またはそうした方法の明らかな変形を使用して調製することができる。主な課題は、一般に、４位の−ＣＨ２Ｘ１Ｈ官能基の合成である。幾つかの有用な変換を下に列挙する。
【００７６】
ａ）臭素化／置換
【００７７】
【化１８】
2005501858.tif 000020
【００７８】
ｂ）サンドマイヤー反応／還元
【００７９】
【化１９】
2005501858.tif 000021
【００８０】
（ｉｉｉ）Ｃ３のための複素環誘導体の調製
Ｃ３に対応する一定の複素環、特にＮ−アリールピペラジン、は、市販品である。他の複素環は、文献に記載されている方法に従って調製することができる。有用な変換には、次のものが挙げられる。
【００８１】
ａ）還元的アルキル化
【００８２】
【化２０】
2005501858.tif 000022
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＲＡＣＨ２は、Ｒ４である）
【００８３】
ｂ）アシル化／還元
【００８４】
【化２１】
2005501858.tif 000023
【００８５】
ｃ）還元
【００８６】
【化２２】
2005501858.tif 000024
【００８７】
必要な場合には適切に保護された前記三構成要素を用いて、最終化合物を組み立てるには、二つ結合：Ｃ１とＣ２の間の結合およびＣ２とＣ３の間の結合が必要である。これらの結合を形成する段階の順序は、どちらからでもよい。例えば、次の順序を提案することができる：
【００８８】
【化２３】
2005501858.tif 000025
【００８９】
（ｉ）Ｃ１−Ｃ２結合の形成
Ｃ１とＣ２の間の結合は、単純なアミド結合である。カルボン酸と第二アミンからそうした結合を作るための化学は、有機合成の技術分野、特に、ペプチド合成の分野では公知である。前記カルボン酸は、酸塩化物などのより反応性が高い化学種に（例えば、塩化オキサリルもしくは塩化チオニルを使用する）、または混合アルデヒド（クロロギ酸イソブチルを使用する）に転化させることができる。この反応性化学種を、その後、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、適する溶媒、一般には、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒中、第二アミンに添加し、−２０℃とその溶媒の沸点温度の間の温度で反応を進行させる。その反応に許容される温度および時間の選択は、それら２つの構成要素の反応性に依存する。
【００９０】
あるいは、カルボン酸および第二アミンを、上記のような適する溶媒中、場合によっては塩基の存在下で混合し、縮合剤を添加してもよい。適する縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ、また、水溶性カルボジイミドについてはＷＳＣＤ）などのカルボジイミド；ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ（登録商標））およびヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのリン試薬；ならびにヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などの尿素が挙げられる。
【００９１】
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３結合の形成
Ｃ２とＣ３の間の結合は、カルバミン酸エステル（Ｘ１＝Ｏの時）または尿素（Ｘ１＝ＮＨの時）である。一般に、この結合の形成における第一段階は、前記複素環誘導体と、ホスゲンまたはホスゲン等価物（クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）またはカルボニルジイミダゾールなど）とを反応させる段階である。この場合も、非プロトン溶媒および第三アミン塩基が、一般に、使用される。この段階で生成される中間体は、通常、単離しない。アルコール（Ｘ１＝Ｏ）またはアミン（Ｘ１＝ＮＨ）を添加し、反応を継続させて、カルバミン酸エステルまたは尿素を直接生成する。別法として、Ｘ１＝ＮＨの時、反応性中間体は、Ｃ２と前記ホスゲン等価物を反応させ、その合成の第二部でアミンを添加することによって、生成することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の治療に有用である。そう使用される時、一般に、それらは、適切な方式で調合される。それ故、本発明の第二の側面は、有効成分として上に記載したような化合物を含む調合薬である。本発明の第三の側面は、そうした組成物を製造する際の、第一の側面の化合物の使用である。
【００９３】
本発明の組成物は、当技術分野において知られているあらゆる形態で提供することができる。例えば、本調合薬は、錠剤、カプセル剤、粉剤、坐薬、クリーム、溶液もしくは懸濁液として、または接着パッチなどのより複雑な形態で提供することができる。一般に、本調合薬は、希釈剤、充填剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存薬、着香剤およびこれらに類するものなどの一つ以上の賦形剤を含む。本調合薬を錠剤またはカプセル剤として提供する場合、賦形剤は、低ＰＨでは不溶性であるが、中性または高ｐＨでは可溶性であるポリマーのコーチングなどの活性化学種の放出を制御する一つ以上の物質を場合によっては含むことができる。そうしたコーチング（「腸溶コーチング」として知られている）は、胃での活性薬剤の放出を防止し、しかし、腸ではその放出を可能ならしめる。本調合薬は、一つ以上の追加の薬理活性種を含むこともできる。好ましくは、本調合薬は、追加の活性薬剤を含まない。
【００９４】
さらなる側面において、本発明は、ヒトおよび動物の治療におけるそうした組成物（従って、本発明の化合物）の使用、ならびに本組成物および化合物のそうした使用を伴う治療法を含む。本発明の化合物は、強力で選択的なオキシトシン受容体作動薬であり、そのため本組成物は、不適切なオキシトシン様活性がその病態生理に関係する状態の治療に有用である。そうした状態には、男性勃起機能不全、射精障害および女性性的機能不全などの性障害、前立腺、乳腺、子宮および骨の癌、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、分娩後出血、およびうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。本組成物を用いて、分娩または胎盤の放出を誘発すること、動脈血圧を低下させること、ストレスに対する過剰反応を低下させること、および侵害受容閾値を増大させることもできる。
【００９５】
好ましい実施形態において、本組成物は、男性または女性性的機能不全、さらに好ましくは勃起機能不全を治療するために使用される。
【００９６】
治療薬として使用される時、本発明の組成物は、当技術分野において知られているあらゆる適切な経路により投与することができる。例えば、経口、口腔内、舌下、直腸内、膣内、鼻、肺または経皮経路により投与することができる。選択的に、静脈内、皮下および筋肉内注射を含む注射により投与することができる。投与される量は、適切な因子すべてを考慮にいれて、掛かり付けの医師により決定される。一般に、一回量は、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の活性化合物を含む。その用量を一度に与えても良いし、反復して与えてもよい。反復して与える時には、治療を受けている状態に従って、１日１回、２回もしくは３回、または必要に応じて与えることができる。
【００９７】
長期治療のために、反復投薬に代わるものは、デポー量の投与でありうる。一般に、この投与法では、乳酸とグリコール酸のコポリマーなどの生分解性ポリマーのマトリックスに活性薬剤を組み込み、その調合物を皮下または筋肉内投与して、沈積物を形成し、そこから活性薬剤がポリマー分解物として放出される。
【００９８】
以上の記載を以下の実施例でさらに説明する。以下の実施例は、本発明の適用を示すためのものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【実施例】
【００９９】
次の略語を用いている：
Ｂｕ    ブチル−アルキル残基は、さらにｎ（ノルマル、すなわち、枝分れしていないもの）、ｉ（イソ）およびｔ（ターシャリー）として示すことができる
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＮＦ    ジメチルホルムアミド
Ｅｔ    エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｈ    時間（複数を含む）
Ｍｅ    メチル
ＭＳ    質量スペクトル
ＮＭＲ    核磁気共鳴スペクトル−ＮＭＲスペクトルは、別様に指示されていない限り、ＣＤＣｌ３中で記録した
ＯＶＡ    オルニチンバソトシン類似体
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ    沸点範囲６０℃から８０℃の石油エーテル
Ｐｈ    フェニル
Ｐｎ    ペンチル
Ｐｒ    プロピル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤ    水溶性カルボジイミド  塩酸（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
実施例１から９は、中間体の合成を記載するものである。本発明の化合物は、実施例１０から１３４に記載する。
【０１００】
（実施例１）
１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１０１】
【化２４】
2005501858.tif 000026
【０１０２】
１Ａ：５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル
二塩酸ベンジルヒドラジン（４．２９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加し、その混合物を１８時間還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％石油エーテル／４０％酢酸エチル）によって精製して、５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルと特定された薄黄色の固体を生じた（４．３ｇ、８８％）。
【０１０３】
１Ｂ：１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％、５２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．２ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に一滴ずつ添加した。その混合物を放置して室温に温め、２時間攪拌し、その後、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．２６ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた濃紫色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％石油エーテル／２５％酢酸エチル）によって精製して、１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、７６％）を生じた。
【０１０４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．８。
【０１０５】
１Ｃ：５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル
１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／エタノール（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて７０分間水素化した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルと特定された白色の固体を得た（１．５ｇ、８６％）。
【０１０６】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．２。
【０１０７】
１Ｄ：１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
酢酸／２−プロパノール（１：９、４０ｍＬ）中の５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させて、オフホワイトの固体を得、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル３５％／酢酸エチル６５％）によって精製して、１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オンと特定された白色の固体を生じた（７８０ｍｇ、５２％）。
【０１０８】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．１。
【０１０９】
１Ｅ：１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＬｉＡｌＨ４（３６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を１８時間還流させながら加熱し、その後、放置して室温に冷却した。さらなる分のＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３時間還流させながら加熱した。混合物を０℃に冷却して、３５％アンモニア溶液（１ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（４５０ｍｇ、６０％）。
【０１１０】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．９。
【０１１１】
（実施例２）
１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
【０１１２】
【化２５】
2005501858.tif 000027
【０１１３】
２Ａ：１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、その後、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、得らえた濃赤色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して、反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して、その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル３０％／酢酸エチル７０％）によって精製して、１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、６７％）を得た。
【０１１４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．０。
【０１１５】
２Ｂ：２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて３時間水素化した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと特定された白色の固体を得た（１．５ｇ、８６％）。
【０１１６】
２Ｃ：１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
酢酸／２−プロパノール（１：９、５０ｍＬ）中の２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。残留物をエタノールからの再結晶およびその後のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム９５％／メタノール４％／酢酸エチル１％）によって精製して、１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オンと特定された白色の固体を得た（５６０ｍｇ、４５％）。
【０１１７】
２Ｄ：１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
ＬｉＡｌＨ４（３６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を１８時間還流させながら加熱した。その反応混合物を０℃に冷却して、３５％アンモニア溶液（１ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加し、その後、その混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと特定された白色の固体を得た（４１０ｍｇ、７８％）。
【０１１８】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２０２．１。
【０１１９】
（実施例３）
４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
【０１２０】
【化２６】
2005501858.tif 000028
【０１２１】
３Ａ：３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル
塩化チオニル（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸（５．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去して、残留物をトルエンと３回共沸させ、その後、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。リチウムｔ−ブトキシド（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３日間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。その溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチルと特定された薄黄色のゴムを得た（５．４ｇ、７９％）。
【０１２２】
３Ｂ：４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（３９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（７５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル（５．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１８時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル９５％／酢酸エチル５％）によって精製して、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチルと特定された白色の固体を得た（５．７ｇ、７８％）。
【０１２３】
３Ｃ：４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
エタノール（１００ｍＬ）をアンモニアで飽和させ、その後、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルと研和して、４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチルと特定された白色の固体を得た（４．１ｇ、９１％）。
【０１２４】
（実施例４）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
【０１２５】
【化２７】
2005501858.tif 000029
【０１２６】
４Ａ：４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．４４２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１８時間還流させながら加熱し、その後、放置して室温に温め、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル→５％酢酸エチル／９５％石油エーテル）によって精製して、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチルと特定された油を得た（５．９６ｇ、８４％）。
【０１２７】
４Ｂ：４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
エタノール中のアンモニアの飽和溶液（１７０ｍＬ）に、実施例４Ａからの４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和し、得られた白色結晶を濾過して取り出し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。水（１００ｍＬ）中のこの固体の溶液に、ジオキサン（１００ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液、および水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で１８時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。その水性残留物をクエン酸で酸性化し、クロロホルム／２−プロパノールで抽出した。有機相を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸と特定された白色の固体を得た（２．８ｇ、６７％）。
【０１２８】
（実施例５）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−ニトロ安息香酸
【０１２９】
【化２８】
2005501858.tif 000030
【０１３０】
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（４．７５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂの方法に従って反応させて、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−ニトロ安息香酸を黄色の固体として得た（２．６ｇ、収率４９％）。
【０１３１】
（実施例６）
４−シアノ−３−メチル安息香酸
【０１３２】
【化２９】
2005501858.tif 000031
【０１３３】
窒素雰囲気下、−７８℃、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４．４８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の固体二酸化炭素（５ｇ）の上に注いだ。その混合物を放置して室温に温めた。水（２００ｍＬ）を添加し、その混合物をジエチルーテルで抽出した（３回）。水性相を濃ＨＣＬの添加により酸性化し、クロロホルムで抽出した（３回）。併せたクロロホルム抽出物を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−シアノ−３−メチル安息香酸と特定された白色の固体を得た（１．２ｇ、７３％）。
【０１３４】
（実施例７）
４−シアノ−２−メチル安息香酸
【０１３５】
【化３０】
2005501858.tif 000032
【０１３６】
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させた。生成物をヘキサンと研和して、４−シアノ−２−メチル安息香酸と特定された黄色の固体を得た（０．９６ｇ、５９％）。
【０１３７】
（実施例８）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
【０１３８】
【化３１】
2005501858.tif 000033
【０１３９】
８Ａ．  ２−フルオロ−４−メチル安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させて、２−フルオロ−４−メチル安息香酸と特定された白色の固体を得た（４．８９ｇ、７２％）。
【０１４０】
８Ｂ．  ２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル
トルエン（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６．０４ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６５ｍＬ、８９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２．５時間還流させながら加熱し、冷却して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルと特定された黄褐色の固体を得た（５．０７ｇ、７７％）。
【０１４１】
８Ｃ．  ４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０７ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を４Ａの実施例の方法に従って反応させた。生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％酢酸エチル／８０％石油エーテル）によって精製して、４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルと特定された油を得た（５．９ｇ、８０％）。
【０１４２】
８Ｄ．  ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル（５．９ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂの方法に従って反応させた。生成物をジオキサン／石油エーテルから再結晶させて、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸と特定された白色の結晶を得た（２．４６ｇ、３８％）。
【０１４３】
（実施例９）
４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸
【０１４４】
【化３２】
2005501858.tif 000034
【０１４５】
９Ａ．  ４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル
４−ブロモー２，６−ジメチルアニリン（４．４９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に吸収させ、濃塩酸（８．０ｍＬ）を添加した。その混合物を超音波処理して、微細懸濁液を生成し、その後、０℃に冷却した。その後、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が０℃から５℃の間で維持されるように、一滴ずつ添加した。固体を０℃から５℃で３０分間攪拌し、その後、固体重炭酸ナトリウムの添加により中和した。得られた溶液を、その後、７０℃で水（２５ｍＬ）中のシアン化銅（２．４２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．６５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。その混合物を７０℃で３０分間攪拌し、放置して冷却し、その後、トルエンで抽出した（２回）。併せた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％酢酸エチル／９５％石油エーテル）によって精製して、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリルと特定された橙色の固体を得た（３．２ｇ、６８％）。
【０１４６】
９Ｂ．  ４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（３．２０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させて、４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸と特定された黄褐色の固体を得た（１．５ｇ、５６％）。
【０１４７】
（実施例１０）
塩酸４−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
【０１４８】
【化３３】
2005501858.tif 000035
【０１４９】
１０Ａ：４−（３−メチル−４−シアノベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１．４３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。その混合物を２時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと共沸させ、その後、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１．３６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌して、１ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（３−メチル−４−シアノベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された褐色の固体を得た（１．７０ｇ、７１％）。
【０１５０】
１０Ｂ：４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（２．８４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（７０ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−シアノベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、その混合物を０℃で３０分間、その後、室温で２時間攪拌した。その後、飽和塩化アンモニウムを添加して、その混合物を３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、その後、クロロホルムで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された白色の固体を得た（１．１２ｇ、６５％）。
【０１５１】
１０Ｃ：４−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに吸収させ、その溶液を１ＭのＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された白色の固体を得た（５８８ｍｇ、８６％）。
【０１５２】
１０Ｄ：塩酸４−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（５８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて、塩酸４−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された白色の固体を得た（３９３ｍｇ、７６％）。
【０１５３】
【化３４】
2005501858.tif 000036
【０１５４】
（実施例１１）
５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１５５】
【化３５】
2005501858.tif 000037
【０１５６】
１１Ａ：５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
塩化チオニル（１．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１．２９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。その混合物を２時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムと０．３ＭのＫＨＳＯ４とで分配した。水性相をクロロホルム／２−プロパノール（８０：２０）で抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された薄黄色の固体を得た（２．４ｇ、８７％）。
【０１５７】
１１Ｂ：５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（１．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１．１５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、１ＭのＫＨＳＯ４で反応を停止させて、真空下で濃縮した。水性残留物を１ＭのＫＨＳＯ４（４０ｍＬ）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過した。濾液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、２ＭのＮａＯＨで塩基性化して、クロロホルムで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された薄褐色の固体を得た（７４５ｍｇ、６４％）。
【０１５８】
１１Ｃ：５−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を３０分間攪拌し、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加して、７２時間攪拌し続けた。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムに吸収させた。その溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ、その後、１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（１６０ｍｇ、６６％）。
【０１５９】
１１Ｄ：塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共沸させて、塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（１３０ｍｇ、９０％）。
【０１６０】
１１Ｅ：５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（３５ｍｇ、３５％）。
【０１６１】
【化３６】
2005501858.tif 000038
【０１６２】
（実施例１２）
５−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１６３】
【化３７】
2005501858.tif 000039
【０１６４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（３７ｍｇ、３４％）。
【０１６５】
【化３８】
2005501858.tif 000040
【０１６６】
（実施例１３）
５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１６７】
【化３９】
2005501858.tif 000041
【０１６８】
１３Ａ：３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）トルエン
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．００ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｍ−クレゾール（２．００ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）トルエンと特定された無色の油を得た（３．６０ｇ、８８％）。
【０１６９】
１３Ｂ：臭化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２６６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１２０ｍＬ）中の３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）トルエン（３．６０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加して、その混合物を２４時間還流させながら加熱し、その後、放置して室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン）によって精製して、臭化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルと特定された無色の油を得た（２．４５ｇ、５０％）。
【０１７０】
１３Ｃ：４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（４０６ｍｇ、油中６０％分散、１０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＮＦ中のピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの攪拌溶液（５０ｍＬ）に少しずつ添加した。その混合物を放置して１時間かけて室温に温め、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル（２．４４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、その混合物を室温で２４時間攪拌した。水を添加して、その混合物を３０分間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃに注入した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと特定された淡褐色の油を得た（２．００ｇ、８４％）。
【０１７１】
１３Ｄ：二塩酸１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．９４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和して、二塩酸１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジンと特定された白色の固体を得た（１．１０ｇ、６３％）。
１３Ｅ：５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その溶液を１時間攪拌して、二塩酸１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌し続けた。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（４５ｍｇ、９０％）。
【０１７２】
【化４０】
2005501858.tif 000042
【０１７３】
（実施例１４）
５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１７４】
【化４１】
2005501858.tif 000043
【０１７５】
１４Ａ：４−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３−（ブロモメチル安息香酸）メチル（１．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その溶液を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと特定された白色の固体を得た（１．５５ｇ、８６％）。
【０１７６】
１４Ｂ：４−（３−（カルボキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水酸化リチウム・１水和物（３３９ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を室温で２４時間攪拌し、その後、０．３ＭのＫＨＳＯ４でｐＨ５に酸性化して、クロロホルム、ジクロロメタンで順次抽出した。併せた抽出物を真空下で濃縮して、４−（３−（カルボキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと特定された白色の固体を得た（１．０９ｇ、７４％）。
【０１７７】
１４Ｃ：４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
クロロギ酸イソブチル（０．４７ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（３−（カルボキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．８０ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にゆっくりと添加した。その溶液を０℃で４５分間攪拌し、その後、濾過した。その濾液を、水（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その攪拌混合物を放置して２時間かけて室温に温め、その後、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させて、水およびブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと特定された白色の固体を得た（２３０ｍｇ、２３％）。
【０１７８】
１４Ｄ：二塩酸１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、二塩酸１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジンと特定された白色の固体を得た（１５８ｍｇ、７５％）。
【０１７９】
１４Ｅ：５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の二塩酸１−（３−ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに吸収させ、その溶液をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（２７ｍｇ、５０％）。
【０１８０】
【化４２】
2005501858.tif 000044
【０１８１】
（実施例１５）
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（４−ピコリル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１８２】
【化４３】
2005501858.tif 000045
【０１８３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％から３０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（４−ピコリル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（３３ｍｇ、３０％）。
【０１８４】
【化４４】
2005501858.tif 000046
【０１８５】
（実施例１６）
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１８６】
【化４５】
2005501858.tif 000047
【０１８７】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、７２時間攪拌し続けた。その溶液を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムとブラインとで分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（２２ｍｇ、４８％）。
【０１８８】
【化４６】
2005501858.tif 000048
【０１８９】
（実施例１７）
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（３−（メチルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１９０】
【化４７】
2005501858.tif 000049
【０１９１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（メチルチオ）−プロピオンアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（３−（メチルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（４１ｍｇ、３８％）
【０１９２】
【化４８】
2005501858.tif 000050
【０１９３】
（実施例１８）
二塩酸５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１９４】
【化４９】
2005501858.tif 000051
【０１９５】
１８Ａ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
クロロギ酸ベンジル（３．４０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．６０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にゆっくりと添加した。その混合物を放置して室温に温めて、２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６％メタノール／クロロホルム）によって精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと特定された無色のゴムを得た（４．８０ｇ、９１％）。
【０１９６】
１８Ｂ：４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
四臭化炭素（７．２３ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４．８０ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に添加した。この溶液を５分間攪拌し、トリフェニルホスフィン（５．９５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を放置して室温に温め、３時間攪拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと特定された無色のゴムを得た（３．４５ｇ、５８％）。
【０１９７】
１８Ｃ：４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（３．４５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍＬ）中のアンモニアの氷冷飽和溶液に添加した。その混合物を放置して室温に温め、４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和した。得られた固体をジクロロメタン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２５ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に懸濁させた。その懸濁液を０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を放置して室温に温め、２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３％メタノール／クロロホルム）によって精製して、４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと特定された黄色のゴムを得た（２．６０ｇ、６８％）。
【０１９８】
１８Ｄ：２−（１−ピペラジニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭素担持１０％パラジウム（５００ｍｇ）を含有するメタノール（５０ｍＬ）中の４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２．６０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２時間、水素を通した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（１−ピペラジニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルと特定された黄色のゴムを得た（１．６０ｇ、９７％）。
【０１９９】
１８Ｅ：５−（４−（４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を１時間攪拌し、２−（１−ピペラジニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２４時間攪拌し続けた。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（４４ｍｇ、８１％）。
【０２００】
１８Ｆ：二塩酸５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（４−（４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて、二塩酸５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（３７ｍｇ、９２％）。
【０２０１】
【化５０】
2005501858.tif 000052
【０２０２】
（実施例１９）
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０２０３】
【化５１】
2005501858.tif 000053
【０２０４】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチルホモピペラジン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、２４時間攪拌し続けた。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３０／２／１〜１／１／１のクロロホルム／メタノール／濃アンモニア）によって精製して、１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと特定された白色の固体を得た（３８ｍｇ、３６％）。
【０２０５】
【化５２】
2005501858.tif 000054
【０２０６】
（実施例２０）
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
【０２０７】
【化５３】
2005501858.tif 000055
【０２０８】
２０Ａ：５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
塩化チオニル（０．６ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（３２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物を２時間還流させながら加熱し、放置して冷却して、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、ジクロロメタン（５ｍＬ）に吸収させた。その溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと特定された橙色の固体を得た（５００ｍｇ、７３％）。
【０２０９】
２０Ｂ：５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（６９０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して、メタノールを真空下で除去し、水性残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化して、クロロホルムで抽出した。そのクロロホルム抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと特定された薄橙色の固体を得た（４００ｍｇ、７９％）。
【０２１０】
２０Ｃ：５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに吸収させ、その溶液をブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと特定された淡黄色の固体を得た（２９ｍｇ、５８％）。
【０２１１】
【化５４】
2005501858.tif 000056
【０２１２】
（実施例２１〜１３４）
記載したものに類似した方法を用いて、次の化合物を調製した：
【０２１３】
（実施例２１〜３０）
【０２１４】
【表１】
2005501858.tif 000057
【０２１５】
（実施例３１〜４６）
【０２１６】
【表２】
2005501858.tif 000058
【０２１７】
（実施例４７〜１１７）
【０２１８】
【表３】
2005501858.tif 000059
2005501858.tif 000060
2005501858.tif 000061
2005501858.tif 000062
2005501858.tif 000063
2005501858.tif 000064
2005501858.tif 000065
【０２１９】
（実施例１１８〜１２０）
【０２２０】
【表４】
2005501858.tif 000066
【０２２１】
（実施例１２１〜１２８）
【０２２２】
【表５】
2005501858.tif 000067
【０２２３】
（実施例１２９）
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−カルボニル）−ベンジルエステル
【０２２４】
【化５５】
2005501858.tif 000068
【０２２５】
４−（４−カルボキシ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
濃硫酸／水（１：１、３０ｍＬ）中の４−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を５時間還流させながら加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈して、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。併せた水性抽出物を１ＭのＫＨＳＯ４で酸性化し、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。これらのクロロホルム抽出物を併せ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（４−カルボキシ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された薄褐色の固体を得た（２２５ｍｇ、２３％）。
【０２２６】
４−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
クロロギ酸イソブチル（２５０μＬ、２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（４−カルボキシ−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（４７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２３０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、その濾液を０℃で水（１５ｍＬ）中の水素化法をナトリウム（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加して、真空下でＴＨＦを除去した。残った溶液を水で希釈し、クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された薄褐色の固体を得た（３３０ｍｇ、７４％）。
【０２２７】
４−（４−（１−イミダゾールカルボニルオキシメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
１，１−カルボニルジイミダゾール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を窒素ガス下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９７％クロロホルム／３％メタノール）によって精製して、４−（４−（１−イミダゾールカルボニルオキシメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと特定された無色のゴムを得た（６０ｍｇ、４５％）。
【０２２８】
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−カルボニル）−ベンジルエステル
４−（４−（１−イミダゾールカルボニルオキシメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１．０当量）、１−シクロプロピルメチル−ピペラジン（１．０当量）およびＤＩＥＡ（１．０５当量）の混合物を４８時間還流させながら加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／クロロホルム）によって精製した。
【０２２９】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。
【０２３０】
（実施例１３１〜１３２）
【０２３１】
【表６】
2005501858.tif 000069
2005501858.tif 000070
【０２３２】
（実施例１３３および１３４）
類似の方法により調製した。
【０２３３】
（実施例１３３）
【０２３４】
【化５６】
2005501858.tif 000071
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．７。
【０２３５】
（実施例１３４）
【０２３６】
【化５７】
2005501858.tif 000072
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２。
【０２３７】
（実施例１３５）
インビボ試験
化合物をアッセイして、無損傷細胞に対するＯＴ刺激の細胞の結果を模擬する能力を判定した。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、３０μＭ以下の濃度で有意な細胞の活性化をもたらす。好ましい化合物は、３００ｎＭ以下の濃度で有意な活性化をもたらし、ＯＴと同じ最大効果を誘導することができる。好ましい化合物は、バソプレッシン様活性についてのアッセイにおいて、有意に活性が少ないか、活性が全くない。
【０２３８】
（実施例１３６）
インビボ試験
代表的な化合物の活性をラット子宮収縮性モデルにおいて試験した。これは、ＯＴ作動性についての認知されている試験である。前記化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量で子宮収縮の強度および頻度を増加させた。選択した化合物を、その後、雄ラットに濃室内投与または静脈内投与し、勃起反応を判定した。
【０２３９】
（実施例１３７）
経口投与のための錠剤
活性薬剤として実施例１１の化合物１００ｍｇを含有する錠剤を以下から調製した：
実施例１１の化合物                    ２００．０ｇ
トウモロコシデンプン                    ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｇ
ラクトース                            １９５．０ｇ
合計                                ５００．０ｇ
材料を配合し、その後、圧縮して、実施例１１の化合物１００ｍｇを各々が含む２５０ｍｇの錠剤２０００個を得た。
【０２４０】
上記は、本発明の化合物がオキシトシン受容体において作動薬として作用すること、従って、男性勃起機能不全、射精障害および女性性的機能不全などの性障害、前立腺、乳腺、子宮および骨の癌、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症、分娩後出血およびうつ病などの状態の治療に薬剤として有用性を見出すことができることを示している。本化合物を使用して、分娩または胎盤の放出を誘発すること、動脈血圧を低下させること、ストレスに対する過剰反応を低下させること、および侵害受容閾値を増大させることもできる。
【０２４１】
本発明の範囲を以下の特許請求の範囲においてさらに定義する。
【国際公開パンフレット】
2005501858.tif 000076
2005501858.tif 000077
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501858.tif 000146
【国際調査報告】
2005501858.tif 000147
2005501858.tif 000148
2005501858.tif 000149
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