(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2005514361.tif 000084の化合物、その製造法、それを含有する医薬組成物、およびヒトまたは動物の疾病、特に細菌性疾病の処置および／または予防での使用に関する。化合物は、天然物質であるアンドルイミドおよびモイルアミドＢの誘導体である。
2005514361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005514361.tif 000070
［式中、
Ｒ１は、基
【化２】
2005514361.tif 000071
であり、
ここで、
Ｒ１−１は、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
ここで、
Ｒ１−１は、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ１−２およびＲ１−３は、同一または異なっていて、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、
Ｒ１−２は、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、個々に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく、
または、
Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、必要に応じて縮合ベンゼン環を有する複素環を形成し、
Ｒ１−４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはアリールであり、
ここで、
Ｒ１−４は、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここで、このシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、０、１、または２個の置換基Ｒ５−１（置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から互いに独立して選択される）により置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ここで、ｎが２または３であるとき、ラジカルＲ５は同一または異っていてよく、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ６は、０、１、または２個の置換基Ｒ６−１（置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキル、およびアルコキシからなる群から互いに独立して選択される）により置換されていてもよい。］の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１−１が、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
ここで、
Ｒ１−１は、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、およびアルコキシからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ１−２およびＲ１−３が、同一または異なっていて、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１−２は、１〜２個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、個々に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、必要に応じて、縮合ベンゼン環を有する複素環を形成し、
Ｒ１−４が、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
ここで、Ｒ１−４は、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、ハロゲン、アルキル、およびアリールからなる群からそれぞれの置換で独立して選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素またはメチルであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、
２個の置換基Ｒ５が、それらが結合する炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ここで、ｎが２であるとき、ラジカルＲ５は同一または異っていてよく、
Ｒ６が、アルキルまたはシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ６は、０、１、または２個の置換基Ｒ６−１（置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびアルコキシからなる群から互いに独立して選択される）により置換されていてもよい、化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１−１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニール、またはナフチルであり、
ここで、Ｒ１−１は、必要に応じて、１〜２個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、フッ素、塩素、メチル、エチル、フェニル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ１−２が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ１−２は、必要に応じて、１個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、メトキシ、およびフェノキシからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールが、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル、およびアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１−３が、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３が、それらが結合する窒素原子と共に、必要に応じて、縮合ベンゼン環を有する複素環を形成し、
Ｒ１−４が、アルキル、アルケニル、またはフェニルであり、
ここで、Ｒ１−４は、必要に応じて、１個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、フッ素、塩素、およびフェニルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルコキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニール、およびピリジルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
ここで、ｎが２であるとき、ラジカルＲ５は、同一または異っていてよく、
Ｒ６が、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、またはシクロペンチルである、化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉｃ）
【化３】
2005514361.tif 000072
［式中、Ｒ１〜Ｒ６、およびｎは、請求項１において定義された通りである。］を有する請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、基
【化４】
2005514361.tif 000073
［式中、Ｒ１−２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールであり、
ここで、Ｒ１−２は、必要に応じて、１〜２個、特に１個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、特に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシからなる群から選択される）により置換されていてもよい。］である、請求項1、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、基
【化５】
2005514361.tif 000074
［式中、Ｒ１−３は、水素またはメチルである。］である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、イソプロピルである請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化６】
2005514361.tif 000075
[式中、Ｒ２〜Ｒ６、およびｎは、請求項１において定義された通りである。]で表されるか、必要に応じてその塩であってもよい化合物を：
Ｒ１が、基
【化７】
2005514361.tif 000076
であり、Ｒ１−２は、請求項１で定義された通りである場合には、
［Ａ］一般式（ＩＩＩａ）
【化８】
2005514361.tif 000077
[式中、Ｒ１−２は、請求項１において定義された通りである。]で表される化合物と反応させ、
あるいは、Ｒ１が、基
【化９】
2005514361.tif 000078
であり、Ｒ１−２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ１−３は水素ではないか、またはＲ１−２およびＲ１−３が複素環を形成する場合には、
［Ｂ］一般式（ＩＩＩｂ）
【化１０】
2005514361.tif 000079
[式中、Ｒ１−２およびＲ１−３は、請求項１において定義された通りであり、そしてＨａｌ１は、ハロゲンまたは他の離脱基を表す。]で表される化合物と反応させ、
あるいは、Ｒ１が、基
【化１１】
2005514361.tif 000080
であり、Ｒ１−１は、請求項１で定義された通りである場合には、
［Ｃ］一般式（ＩＩＩｃ）
【化１２】
2005514361.tif 000081
[式中、Ｒ１−１は、請求項１で定義された通りであり、そしてＨａｌ２はハロゲンまたは他の離脱基を表す。]で表される化合物と反応させ、
あるいは、Ｒ１が、基
【化１３】
2005514361.tif 000082
であって、Ｒ１−４は、請求項１で定義された通りである場合には、
［Ｄ］一般式（ＩＩＩｄ）
【化１４】
2005514361.tif 000083
[式中、Ｒ１−４は、上で定義された通りであり、そしてＨａｌ３はハロゲンまたは他の離脱基を表す。］で表される化合物と反応させる、方法。
【請求項１３】
疾病と闘うための請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１４】
細菌性疾病と闘うための請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１、２、または３に記載の化合物、および添加剤を含む医薬製品。
【請求項１６】
疾病を処置するための医薬製品を製造するための請求項１、２、または３に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の抗細菌的有効量を投与することによる、ヒトおよび動物の細菌性疾病と闘う方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
尿素
本発明は、化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトまたは動物の病気、特に細菌感染性疾病の治療および／または予防での使用に関する。
【０００２】
天然物質モイルアミド（moiramide）Ｂ（Ｒａ＝水素、Ｒｂ＝メチル）およびアンドルイミド（andrimid）（Ｒａ＝水素、Ｒｂ＝ポリペニル）は、細菌活性を有すると記載されるが、モイルアミドＣ（Ｒａ＝ヒドロキシル、Ｒｂ＝プロペニル）は不活性である（A. Fredenhagen, S. Y. Tamura, P. T. M. Kenny, H. Komura, Y. Naya, K. Nakanishi, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 4409 4411; J. Needham, M. T. Kelly, M. Ishige, R. J. Andersen, J. Org. Chem., 1994, 59, 2058 2063; M. P. Singh, M. J. Mroczenski Wildey, D. A. Steinberg, R. J. Andersen, W. M. Maiese, M. Greenstein, J. Antibiot., 1997, 50(3), 270 273）。アンドルイミドの単離および抗細菌活性はＥＰ−Ａ−２５０  １１５にも記載されている。ＪＰ０１３０１６５７は、農業用抗生物質としてのアンドルイミドおよびあるアミド型誘導体の使用について記載している。
【０００３】
アンドルイミドの合成は、A. V. Rama Rao, A. K. Singh, Ch. V. N. S. Varaprasad, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4393 4396に記載され、モイルアミドＢおよびアンドルイミドの合成は、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 2635 2643に記載されている。
【０００４】
【化１】
2005514361.tif 000003
【０００５】
天然物質の特性、例えば、それらの活性は、抗細菌性医薬品に課せられた要求を満たさない。色々な化学構造の抗細菌性製品が市販されているが、耐性獲得の可能性は定常的にある。それゆえ、改善された有効な治療のために新製品が望まれる。
【０００６】
それゆえ、ヒトおよび動物の細菌性疾病を処置するため、同等または改善された抗細菌作用を有する新規なこれまでと異なる化合物を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
驚くべきことに、βフェニルアラニンアミド基がウレア基、スルホンアミド基、またはカルバメート基により置換されている種類の化合物の誘導体が抗細菌活性を有することがわかった。
【０００８】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2005514361.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、基
【化３】
2005514361.tif 000005
であり、
ここで、
Ｒ１−１は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
ここで、Ｒ１−１は、必要に応じて、１から３個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ１−２およびＲ１−３は、同一または異なっていて、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ１−２は、必要に応じて、１から３個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、個々に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノおよびアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく、
または、
Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、必要に応じて縮合ベンゼン環を有する複素環を形成し、
Ｒ１−４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり、
ここで、Ｒ１−４は、必要に応じて、１から４個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
このシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、０、１、または２個の置換基Ｒ５−１（置換基Ｒ５−１は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から互いに独立して選択される）により置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ここで、ｎが１または３であるとき、ラジカルＲ５は同一または異っていてもよく、
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ６が、０、１、または２個の置換基Ｒ６−１（置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシからなる群から互いに独立して選択される）により置換されていてもよい。］の化合物、および医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物を提供する。
【０００９】
本発明に記載の一般式（Ｉ）の化合物は、互いの関係が像と鏡像の関係であるか（光学異性体）、または像と鏡像の関係でない（ジアステレオマー）となっている、様々な立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、光学異性体およびジアステレオマーの両方に関し、かつそれらの混合物にも関する。ジアステレオ異性体の様なラミセ型は、既知の方法で立体異性的に純粋な構成成分に分割され得る。
【００１０】
さらに、ある種の化合物は互変異性体の形となり得る。これは、当業者に既知であり、そしてかかる化合物は本発明の範囲に同様に含まれる。
【００１１】
本発明に記載の一般式（Ｉ）の物質は、塩の形でも存在し得る。本発明において、生理的に受け入れられる塩が好ましい。
【００１２】
医薬的に適合し得る塩は、有機酸または無機酸との本発明化合物の塩であり得る。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸の様な無機酸を有する塩、例えば、酢酸、プロビオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸の様な無機カルボン酸またはスルホン酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩である。
【００１３】
医薬的に適合し得る塩は、金属塩またはアンモニウム塩の様な塩基と本発明の化合物との塩でもあり得る。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、およびアンモニア、またはエチルアミン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、または２−フェニルエチルアミンの様な有機アミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【００１４】
本発明の化合物は、多剤耐性の微生物、特にバンコマイシン耐性菌を含む、ブドウ球菌、肺炎球菌および腸球菌をも含む、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対する広範囲の活性スペクトルにより特徴付けられる。
【００１５】
アルキルおよびアルコキシ、モノおよびジアルキルアミノ、およびアルキルスルホニルのアルキル部分は直鎖または分枝状アルキルを表し、そしてこれと異なる定義をしない限り、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルを含む。
【００１６】
アルケニルは、ビニル、アリル、プロプ−１−エン−１−イル、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−１，２−ジエニル、およびブタ−１，３−ジエニルの様な直鎖および分枝状Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４−アルケニルを含む。
【００１７】
アルキニルは、エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、およびｎ−ブタ２−イン−１−イルの様な直鎖および分枝状Ｃ２−Ｃ６およびＣ２−Ｃ４−アルキニルを含む。
【００１８】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルの様な単環式Ｃ３−Ｃ８−アルキルを含む。
【００１９】
好ましくは、本発明のアルコキシは、具体的には１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシラジカルを表す。好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシラジカルである。記載される好ましい例は、以下：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシを含む。
【００２０】
本発明のアルコキシカルボニルは、好ましくは、カルボニル基を介して結合する１〜６、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシラジカルを表す。好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシカルボニルラジカルである。記載される好ましい例は、以下：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【００２１】
本発明のモノアルキルアミノは、好ましくは、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状モノアルキルアミノラジカルである。記載される好ましい例は、以下：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、およびｎ−ヘキシルアミノを含む。
【００２２】
本発明のジアルキルアミノは、好ましくは、それぞれが１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を有する、２個の同一または異なる直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましくは、それぞれの場合で、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ジアルキルアミノラジカルである。記載される好ましい例は、以下：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ、およびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００２３】
本発明のモノアルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合し、かつ好ましくは、それぞれが１〜４、または１〜２個の炭素原子を有する、１個の直鎖または分枝状、または２個の同一または異なる直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。記載される好ましい例は、以下：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、およびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを含む。
【００２４】
本発明のアルキルカルボニルアミノ（アシルアミノ）は、好ましくは、１〜６、１〜４、または１〜２個の炭素原子を含有し、かつカルボニル基を介して結合する直鎖または分枝状アルカノイル置換基を有するアミノ基を表す。好ましくは、１〜２個の炭素原子を有するモノアシルアミノラジカルである。記載される好ましい例は、以下：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、およびピバロイルアミドを含む。
【００２５】
本発明のアルコキシカルボニルアミノは、好ましくは、アルコキシラジカル中に１〜６、または１〜４個の炭素原子を有し、かつカルボニル基を介して結合する直鎖または分枝状アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノラジカルである。記載される好ましい例は、以下：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、およびｔ−ブトキシカルボニルアミノを含む。
【００２６】
アミノスルホニルは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を表す。従って、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、およびヘテロアリールアミノスルホニルは、対応するラジカル（すなわち、アルキル、アリールなど）を有するアミノ基で置換される。
【００２７】
アリールは、一般に、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族ラジカルを表す。好ましくは、アリールラジカルはフェニルおよびナフチルである。
【００２８】
ヘテロアリール（複素環式芳香族化合物）は、一連のＳ、Ｏ、および／またはＮの最大３個のヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−チアゾリル、オキサゾリル、またはイミダゾリルを表す。好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、およびチアゾリルである。
【００２９】
ヘテロシクリル（複素環）は、必要に応じて窒素原子を介して結合され、かつ一連のＳ、ＯおよびＮの最大３個のヘテロ原子を含有する、３〜８員飽和または不飽和非芳香族複素環を表す。それは、２個の置換基から、それらが結合する窒素原子と一体となって置換基形成され、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、チオモルホリニル、またはピロリジニルを含み、かつアジリジン（例えば、１−アザシクロプロパン−１−イル）、アゼチジン（例えば、１−アザシクロブタン−１−イル）、およびアゼピン（例えば、１−アゼパン−１−イル）の様な３、７、および８員複素環も含み得る。不飽和の典型は、環に１〜２個の二重結合を含有し得る。
【００３０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特に示されてなければ、フッ素および塩素が好ましい。
【００３１】
本発明の縮合ベンゼン環は、複素環またはシクロアルキルに２つの炭素原子を介して結合するフェニルを表す。
【００３２】
上記のラジカルの一般的な定義、または好ましい範囲で示されるラジカルの該定義は、式（Ｉ）の最終生成物、およびこれに相当するそれぞれの製造で必要とされる出発物質および／または中間体に適用される。
【００３３】
それぞれの組合せまたはラジカルの好ましい組合せで個々に示されたラジカルの定義は、示された特定のラジカルの組合せに関わりなく、他の組合せのラジカルの定義によっても任意に置き換えられてよい。
【００３４】
さらなる実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１−１は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、
ここで、Ｒ１−１は、必要に応じて、１から３個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ１−２およびＲ１−３は、同一または異なっていて、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１−２が１〜２個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、個々に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェノキシ、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜２個の置換基により置換されるていてもよく、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、必要に応じて、縮合ベンゼン環を有する複素環を形成し、
Ｒ１−４は、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
ここで、Ｒ１−４は、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、個々に独立して、ハロゲン、アルキル、およびアリールからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
または、
２個の置換基Ｒ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ここで、ｎが２であるとき、ラジカルＲ５は同一または異なってよく、
Ｒ６は、アルキルまたはシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ６は、０、１、または２個の置換基Ｒ６−１（置換基Ｒ６−１は、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびアルコキシからなる群から互いに独立して選択され得る）により置換されていてもよい。］の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物にも関する。
【００３５】
さらなる実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、またはナフチルであり、
ここで、Ｒ１−１は、必要に応じて、１〜２個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、フッ素、塩素、メチル、エチル、フェニル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ１−２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１−２は、必要に応じて、１個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、メトキシ、およびフェノキシからなる群から選択さる）により置換されていてもよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル、およびアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１−３は、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、必要に応じて縮合ベンゼン環を有する複素環を形成し、
Ｒ１−４は、アルキル、アルケニル、またはフェニルであり
ここで、Ｒ１−４は、必要に応じて、１個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、フッ素、塩素、およびフェニルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アルコキシ、メトキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、およびピリジルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ここで、ｎが２であるとき、ラジカルＲ５は同一または異なってよく、
Ｒ６は、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、またはシクロペンチルである。］の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【００３６】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉｃ）
【化４】
2005514361.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ６、およびｎは、上で定義されたとおりである。］を有する一般式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００３７】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１−２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールであり、
ここで、Ｒ１−２は、必要に応じて１〜２、特に１個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、特に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルコキシからなる群から選択される）により置換されていてもよい。］の化合物が挙げられる。
【００３８】
さらなる実施態様において、本発明は、一般式（Ｉａ）
【化５】
2005514361.tif 000007
［式中、Ｒ１−２およびＲ１−３は、同一または異なっていて、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ１−２が、必要に応じて、１〜３個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、個々に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される）により置換されてよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜２の置換基により置換されていてもよく、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環を形成し、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ここで、ｎが２または３であるとき、ラジカルＲ５は同一または異なってよい。］の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【００３９】
さらなる実施態様において、本発明は、一般式（Ｉａ）、
［式中、
Ｒ１−２およびＲ１−３は、同一または異なっていて、水素、アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１−２が、必要に応じて、１〜２個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、個々に独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、およびアミノからなる群から互いに独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよく、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環を形成し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ここで、ｎが２であるとき、ラジカルＲ５は同一または異なっていてもよい。］の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物にも関する。
【００４０】
さらなる実施態様において、本発明は、一般式（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１−２は、アルキル、アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１−２が、必要に応じて、１個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびメトキシからなる群から選択される）により置換されていてもよく、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアミノからなる群から選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ１−３は、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ１−２およびＲ１−３は、それらが結合している窒素原子と共に、複素環を形成し、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、メチルであり、
Ｒ５は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、およびアルコキシからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ここで、ｎが２であるとき、ラジカルＲ５は同一または異なってもよい。］の化合物、およびその医薬的に適合し得る塩、溶媒和物、および水和物にも関する。
【００４１】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉｂ）
【化６】
2005514361.tif 000008
［式中、Ｒ１−２〜Ｒ５、およびｎは、上で定義された通りである。］を有する一般式（Ｉ）の化合物が、挙げられる。
【００４２】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、基
【化７】
2005514361.tif 000009
（式中、Ｒ１−１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである）である。］の化合物も挙げられる。
【００４３】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、基
【化８】
2005514361.tif 000010
（式中、Ｒ１−１は、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ１−１が、必要に応じて、１〜２個の置換基Ｒ１−１−１（Ｒ１−１−１は、個々に独立して、フッ素、塩素、メチル、エチル、フェニル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される）により置換されていてもよい）である。］の化合物も挙げられる。
【００４４】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）［式中、
Ｒ１は、基
【化９】
2005514361.tif 000011
（式中、Ｒ１−２は、アルキル、アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ１−２は、必要に応じて、１〜２、特に１個の置換基Ｒ１−２−１（Ｒ１−２−１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群、特にアリール、ヘテロアリール、およびアルコキシからなる群から選択される）により置換されていてよい）である。］の化合物も挙げられる。
【００４５】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）
［式中、
Ｒ１は、基
【化１０】
2005514361.tif 000012
（式中、Ｒ１−３は、水素またはメチルである）である。］の化合物も挙げられる。
【００４６】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、基
【化１１】
2005514361.tif 000013
（Ｒ１−４は、アルキルである）である。］の化合物も挙げられる。
【００４７】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、基
【化１２】
2005514361.tif 000014
（Ｒ１−４は、アルケニルまたはフェニルであり、Ｒ１−４が、必要に応じて、１個の置換基Ｒ１−４−１（Ｒ１−４−１は、フッ素、塩素、およびフェニールからなる群から選択される）により置換されていてもよい）である。］の化合物も挙げられる。
【００４８】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）［式中、Ｒ２は水素である。］の化合物も挙げられる。
【００４９】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）［式中、Ｒ３は水素である。］の化合物も挙げられる。
【００５０】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）［式中、Ｒ４はメチルである。］の化合物も挙げられる。
【００５１】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）［式中、Ｒ５は水素である。］の化合物も挙げられる。
【００５２】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）または（Ｉｃ）［式中、Ｒ６はアルキルまたはシクロアルキルである。］の化合物も挙げられる。
【００５３】
本発明において、好ましくは、一般式（Ｉ）または（Ｉｃ）［式中、Ｒ６はイソプロピルである。］の化合物も挙げられる。
【００５４】
本発明において、好ましくは、以下の化合物も挙げられる：
（Ｓ）−３−（３−ベンジルウレイド）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−３−［３−（４−メトキシフェニル）ウレイド］−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−1−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−1−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）メタノール］プロピル｝−３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）−３−｛［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオンアミド、
３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニール］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）−３−フェニール−プロピオンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−３−（｛１−シクロペンチル−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］−２オキソエチル｝アミノ）−３−オキソ−１−フェニールプロピルカルバミン酸、
（Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（３−｛［（１，１’−ビフェニール−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニールプロパノール）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［（１，１’−ビフェニール−４−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニールプロパノール）−Ｌ−バリル］−４−メチル−２，５−ジオキソ−２−ピロリジニル−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｒ）−Ｎ−（３−｛［（１，１’−ビフェニール−４−イルオキシ）−カルボニル］アミノ｝−３−フェニールプロパノール）−Ｌ−バリル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル｝−Ｌ−バリン｛２−［（Ｓ）−２−メチル−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−カルボニル）−プロピルカルバモイル］−１−フェニール−エチル｝カルバミン酸ビフェニール−４−イルエステル、
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−プロピル）−３−フェニール−３−（｛［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝アミノ）プロピオンアミド。
【００５５】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化１３】
2005514361.tif 000015
[式中、Ｒ２〜Ｒ６、およびｎは上で定義された通りである。]で表されるか、必要に応じてその塩であってもよい化合物を：
Ｒ１が、基
【化１４】
2005514361.tif 000016
であり、Ｒ１−２は、上で定義された通りである場合には、
［Ａ］は、一般式（ＩＩＩａ）
【化１５】
2005514361.tif 000017
[式中、Ｒ１−２は、上で定義された通りである。]で表される化合物と反応させるか、
あるいは、
Ｒ１が、基
【化１６】
2005514361.tif 000018
であり、Ｒ１−３は水素ではないか、またはＲ１−２およびＲ１−３が複素環を形成する場合には、、
［Ｂ］は、一般式（ＩＩＩｂ）
【化１７】
2005514361.tif 000019
[式中、Ｒ１−２およびＲ１−３は、上で定義された通りであり、かつＨａｌ１は、ハロゲンまたは他の離脱基を表す。]で表される化合物と反応させ、、
あるいは、
Ｒ１が、基
【化１８】
2005514361.tif 000020
であって、Ｒ１−１は、上で定義された通りである場合には、
［Ｃ］は、一般式（ＩＩＩｃ）
【化１９】
2005514361.tif 000021
［式中、Ｒ１−１は、上で定義された通りであり、かつＨａｌ２は、ハロゲンまたは他
の離脱基を表す。］で表される化合物と反応させ、
あるいは、
Ｒ１は、基
【化２０】
2005514361.tif 000022
であって、Ｒ１−４は、上で定義された通りである場合には、
［Ｄ］は、一般式（ＩＩＩｄ）
【化２１】
2005514361.tif 000023
［式中、Ｒ１−４は、上で定義された通りであり、かつＨａｌ３は、ハロゲンまたは他の離脱基を表す。］で表される化合物と反応させる、
方法に、さらに関する。
【００５６】
工程［Ａ］から［Ｄ］に記載の反応は、一般に、溶媒中、必要に応じて、塩基の存在下で生じる。
【００５７】
塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン塩基、またはＰＳ−ＤＩＥＡのようなポリマー結合アミン塩基、またはＤＢＵのような他の塩基であり、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＰＳ−ＤＩＥＡである。
【００５８】
ここで適当な溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。それらは、ジクロロメタン、トリクロロメタンもしくはジクロロエタンの様なハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、もしくは石油画分の様な炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの様なエーテルを含む。該溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドである。
【００５９】
一般式（ＩＩ）の化合物は、文献により既知であるかまたは新規であり、そして一般式（Ｉｄ）
【化２２】
2005514361.tif 000024
［式中、Ｒ２〜Ｒ６、およびｎは、上で定義された通りである。］の化合物に酸、特に塩酸またはリフルオロ酢酸を加えることにより製造され得る。
【００６０】
ここで適当な溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。それらは、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンの様なハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、もしくは石油画分の様な炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの様な他のエーテルを含む。該溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の使用である。
【００６１】
一般式（Ｉｄ）の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様である。
一般式（Ｉｄ）の化合物は、文献により既知であるかまたは新規であり、そして一般式（Ｖ）
【化２３】
2005514361.tif 000025
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は上で定義された通りである。］の化合物を、
一般式（ＶＩ）
【化２４】
2005514361.tif 000026
［式中、Ｒ２、Ｒ５、およびｎは上で定義された通りである。］の化合物と反応させることにより製造され得る。これらは必要に応じて活性型で使用され得る。
【００６２】
当該化合物を活性型に転化するのに適当な物質は、例えば、
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ，’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じて、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）の存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）の様なカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールの様なカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニール−１，２オキサゾリウム３−硫酸塩または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイスオキサゾリウム過塩素酸塩の様な１，２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの様なアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスホリルまたはベンゾトリアゾールイルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、またはそれらと塩基の混合物である。
【００６３】
塩基の例は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムの様なアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）の様な有機塩基を含む。
好ましいのは、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンを使用することである。
【００６４】
ここでの適当な溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。それらは、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンの様なハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、または石油画分の様な炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルを含む。該溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドの混合物である。
【００６５】
一般式（Ｖ）の化合物は、文献により既知であるかまたは新規であり、そして一般式（ＶＩＩ）
【化２５】
2005514361.tif 000027
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は上で定義された通りである。］の化合物に酸、特に塩酸またはトリフルオロ酢酸を加えることにより製造され得る。
【００６６】
ここでの適当な溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。それらは、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンの様なハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、または石油画分の様な炭化水素、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンの様なエーテルを含む。該溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジオキサン中の塩酸、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用することである。
【００６７】
一般式（ＶＩ）の化合物は、既知であるか、または文献で知られているやり方に従って製造され得る（Regarding the preparation of aromatic beta amino acids see: S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079 1083）。
【００６８】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、既知であるか、または文献より既知の方法により製造され得る（例えば、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635 2643.を参照）。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または文献より既知の方法により製造され得る。
【００６９】
一般式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）の化合物は、既知であるか、または文献より既知の方法により製造され得る。
【００７０】
一般式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）におけるＢｏｃ基は、他のアミノ酸保護基、例えば、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはベンジルオキシカルボニルで置き換えてもよく、これは標準的方法によって除去され得る（Greene, T.W., Wuts, G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley 1999）。
【００７１】
上記の反応は、一般に、−７８℃から還流温度まで、好ましくは、−７８℃から＋２０℃の範囲で行われる。
反応は、標準圧、加圧、または減圧（例えば、０．５から５ｂａｒ）下で行われ得る。一般的には、大気圧下で行われる。
【００７２】
以下のフローチャートは、工程を図示しようとするものである。
スキーム１：
【化２６】
2005514361.tif 000028
【００７３】
スキーム２：
【化２７】
2005514361.tif 000029
【００７４】
本発明は、疾病、特に細菌性疾病と闘うための一般式（Ｉ）の化合物、および一般式（Ｉ）の化合物および添加剤を含む医薬製品、および細菌性疾病を処置するための医薬製品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００７５】
本発明の製剤は、細菌および細菌様微生物に対して特に活性がある。それゆえ、それらは、ヒトおよび動物の医療において、該病原体により引き起こされる局所および全身感染症の予防および化学療法に特に適当である。
【００７６】
例えば、以下の病原体または以下の病原体の複合により生じる、局所および／または全身性疾病を処置することおよび／または予防することを可能とする。
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（Staph. aureus、Staph. epidermidis）、腸球菌（E. faecalis、E. faecius）および連鎖球菌（Strept. agalactiae、Strept. pneumoniae）；グラム陰性球菌（Neisseria gonorrhoeae）および腸内細菌のようなグラム陰性桿菌、例えば、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、Citrobacter（Citrob. freundii、Citrob. divernis）、SalmonellaおよびShigella；およびクレブシエラ（Klebs. pneumoniae、Klebs. oxytocy）、エンテロバクター（Ent. aerogenes、Ent. agglomerans）、ハフニア、セラチア（Serr. marcescens）、プロビデンシア、エルシニア、およびAcinetobacter属。抗細菌スペクトルは、Bacteroides fragilisの様な偏性嫌気性菌、Peptococcus属、Peptostreptococcus属およびClostridium属の代表；およびマイコプラズマ（M. pneumoniae、M. hominis、M. urealyticum）およびマイコバクテリア、例えば、Mycobacterium tuberculosisもさらに含まれる。
【００７７】
病原体の上記リストは、ただ単に例示として解釈されるべきであり、制限的なものでは全くない。上記病原体により引き起こされ得る疾病または複合感染症、および本発明の製剤により予防、改善、または治療され得る疾病として説明され得る例は次のものを含む。
【００７８】
敗血性感染症、骨および関節感染症、皮膚感染症、術後傷創感染症、膿瘍、フレグモーネ、傷創感染症、感染した熱傷、熱傷創、口内感染症、歯科術後感染症、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、性器感染症、および眼感染症の様なヒトの感染性疾病。
【００７９】
ヒトにおいては、他種の細菌性感染症も処置され得る。説明される例は、以下のものを含む。
ブタ：大腸菌性下痢、エンテロトキセミア、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクシア症候群、乳腺炎；
反芻類（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ症、性器感染症；
ウマ：気管支肺炎、関節病、産褥および産褥後感染症、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染症、前立腺炎；
トリ（ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ハト、観賞用のトリなど）：マイコプラズマ症、E. coli感染症、慢性の気道疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【００８０】
養殖魚および観賞魚の繁殖および飼育と関連する細菌性疾病を処置することも可能であり、この場合、抗細菌性スペクトルは上記病原体を超えて拡大され、例えば、パスツレラ属、ブルセラ属、カンピロバクター属、リステリア属、エリジペロスリックス属（Erysipelothris）、コリネバクテリア属、ボレリア属（Borellia）、トレポネーマ属、ノカルジア属、リケッチア属、およびエルシニア属の様なさらなる病原体を含む。
【００８１】
活性成分は、全身的および／または局所的に作用し得る。このため、それは、経口投与、非経腸投与、肺内投与（pulmonically）、経鼻投与、舌下投与、舌側投与、頬側投与、経直腸投与、経皮投与、結膜投与、経耳投与またはインプラントのような適切な方法で投与され得る。
該投与経路に応じて、活性成分は適当な投与形で投与され得る。
【００８２】
経口投与に適当な投与形は、活性成分を即座におよび／または修飾された態様で送達する既知の形態、例えば、錠剤（非被覆錠剤または被覆錠剤、例えば、フィルムコーティング錠、または腸溶コーティング錠）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉剤、乳剤、懸濁剤、および液剤などである。
【００８３】
非経腸投与は、吸収過程の回避（静脈内投与、動脈内投与、心内投与、脊髄内投与、または腰椎内投与）または吸収を含むこと（筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、または腹腔内投与）でなされ得る。非経腸投与に適当な投与形は、溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、および滅菌粉剤の形態での注射および点滴用製剤を含む。好まいのは、非経腸投与、より具体的には、静脈内投与である。
【００８４】
他の投与経路に適当な例は、吸入剤（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻剤／点鼻液剤、スプレー剤；舌側投与、舌下投与、または頬側投与されるべきカプセル剤または錠剤、座剤、経耳および経眼投与のための製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、シェイク用混合液）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、乳液、ペースト剤、散布剤、またはインプラントのための剤形である。
【００８５】
活性成分は、通常の方法で上記の投与剤形に変えられ得る。これは、不活性で無毒な薬学的に適切な添加剤を使用して行われる。これらは、特に、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、ポリエチレングリコール溶液）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成生体高分子および天然生体高分子（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機色素）、または香味剤および／または防臭剤を含む。
【００８６】
一般的に、非経腸投与の場合では、有効な結果を達成するために２４時間当たり約５〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が好都合であることが示された。経口投与の場合、量は２４時間当たり約５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００８７】
必要に応じて、特に、体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、製剤の形、および投与の時間間隔に関連して、上記の特定用量から逸脱することも必要とされ得る。
【００８８】
Ａ．生理活性の評価
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定：
ＭＩＣを液体希釈試験で測定する。被検菌を一晩培養し、Isosensitest培養液（製造元：Difco）１ｍｌ当たり１０５被検菌細胞数に希釈し、そして試験物質の希釈液（１：２希釈状態）でインキュベートする。例外としては、S. pneumoniae G9Aは２０％ウシ血清を添加したＢＨＩブロス（Difco）で培養し、H. influenzae は０％ウシ血清、１０μｇ／ｍｌヘミン、および１％Isovitale（Becton Dickinson）を添加したＢＨＩブロス（Difco）中で培養して試験する。
【００８９】
培養物を３７℃で１８〜２４時間培養する；S. pneumoniaeおよびH. influenzaeは、８〜１０％ＣＯ２の存在下で培養する。
【００９０】
結果：
細菌の成長が目視できなくなる各物質の最小濃度を、ＭＩＣとして定義する。一連の被検菌に対する本発明に記載の化合物のＭＩＣ（μｍｏｌ／ｌ）を、例として以下の表に挙げる。
【００９１】
【表１】
2005514361.tif 000030
＊ｎ．ｄ．：測定せず
【００９２】
S.aureus 133の全身感染症
S.aureus 133細胞を、ＢＨブロス（Oxoid）中で一晩培養する。一晩培養し、新たなＢＨブロス中に１：１００で希釈し、そして高速で３時間回転する。対数増殖期の細菌を、遠心し、緩衝生理食塩水で２回洗浄する。続いて、光度計（Dr. Lange LP 2W）を用いて、吸光度５０単位の食塩水中の細胞懸濁液を作成する。希釈ステップ（１：１５）に続いて、該懸濁液を１０％ムチン懸濁液と１：１で混合する。２０ｇマウスあたりこの感染溶液０．２５ｍｌを腹腔内投与する。これは、約１×１０Ｅ６細胞／マウスに相当する。腹腔内治療または静脈内治療を、感染後３０分で行う。メスＣＦＷ１マウスを感染試験に用いる。生存動物は６日で回復する。
【００９３】
Ｂ．実施例
省略形：
【表２】
2005514361.tif 000031
【００９４】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法
方法１：
カラム：Kromasil C18、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０．７５ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ  ＨＣｌＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→９８％Ａ（０．５分）→１０％Ａ（４．５分）→１０％Ａ（６．５分）
【００９５】
方法２：
カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０．７５ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０．０１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→９０％Ａ（０．５分）→１０％Ａ（４．５分）→１０％Ａ（６．５分）
【００９６】
方法３：
カラム：Kromasil C18 60*2、Ｌ−Ｒ温度：３０℃、流速＝０．７５ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０．００５Ｍ  ＨＣｌＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：→９８％Ａ（０．５分）→１０％Ａ（４．５分）→１０％Ａ（６．５分）
【００９７】
方法４：
カラム：Symmetry C18、２．１×１５０ｍｍ、カラムオーブン：５０℃、流速＝０．６ｍｌ／分、移動相：Ａ＝０．６ｇ  ３０％ＨＣｌ／ｌ水、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：９０％Ａ（０．０分）→１０％Ａ（４．０分）→１０％Ａ（９分）
【００９８】
方法５：
装置：Micromass Quattro LCZ；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：４０℃、流速＝０．５ｍｌ／分、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、勾配：１０％Ａ（０．０分）→９０％Ａ（４分）→９０％Ａ（６分）
【００９９】
方法６：
装置：Micromass Platform LCZ；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：４０℃、流速＝０．５ｍｌ／分、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、勾配：１０％Ａ（０．０分）→９０％Ａ（４分）→９０％Ａ（６分）
【０１００】
方法７：
装置：Micromass Quattro LCZ；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：４０℃、流速＝０．５ｍｌ／分、移動相Ａ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ＝水＋０．１％ギ酸、勾配：５％Ａ（０．０分）→５％Ａ（１分）→９０％Ａ（５分）→９０％Ａ（６分）
【０１０１】
方法８：
装置：Finnigan MAT 900S；カラム：Symmetry C 18、１５０ｍｍ×２．１ｍｍ、５．０μｍ；移動相Ｂ：水＋０．３ｇ  ３５％  ＨＣｌ、移動相Ａ：アセトニトリル；勾配：２％Ａ（０．０分）→９５％Ａ（２．５分）→９５％Ａ（５分）；オーブン：７０℃、流速：１．２ｍｌ／分
【０１０２】
方法９：
カラム：Symmetry C18、３．９ｍｍ×１５０ｍｍ、カラムオーブン：４０℃、流速＝１．５ｍｌ／分、移動相：Ａ＝水＋０．０５％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝アセトニトリル、勾配：１０％Ｂ（０．０分）→１０％Ｂ（０．６分）→１００％Ｂ（３．８分）→１００％Ｂ（５．０分）
【０１０３】
方法１０：
装置：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：５％Ｂ（０．０分）→１０％Ｂ（５．０分）→１０％Ｂ（６．０分）；温度：５０℃、流速：１．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０４】
方法１１：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ、；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸；勾配：１０％Ｂ（０．０分）→９０％Ｂ（３．５分）→９０％Ｂ（５．５分）；オーブン：５０℃、流速：０．８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０５】
方法１２：
装置：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：５％Ｂ（０．０分）→１０％Ｂ（４．５分）→１０％Ｂ（５．５分）；温度：５０℃、流速：１．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０６】
方法１３：
装置：Micromass Quattro LCZ、HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：９０％Ａ（０．０分）→１０％Ａ（４．０分）→１０％Ａ（６．０分）；オーブン：４０℃、流速：０．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ
【０１０７】
方法１４：
装置：Micromass Platform LCZ、HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：９０％Ａ（０．０分）→１０％Ａ（４．０分）→１０％Ａ（６．０分）；オーブン：４０℃、流速：０．５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ
【０１０８】
方法１５：
装置：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：１０％Ｂ（０．０分）→９０％Ｂ（４．０分）→９０％Ｂ（６．０分）；温度：５０℃、流速：０．５ｍｌ／分（０．０分）→０．８ｍｌ／分（４．０分）、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１０９】
方法１６：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Symmetry C 18、５０ｎｍ×２．１ｎｍ、３．５μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸；勾配：５％Ｂ（０．０分）→９０％Ｂ（４．５分）→９０％Ｂ（５．５分）；オーブン：５０℃、流速：１．０ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１０】
方法１７：
装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18、５０ｎｍ×２．０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸；勾配：５％Ｂ（０．０分）→４０％Ｂ（２．０分）→９０％Ｂ（４．５分）→９０％Ｂ（５．５分）；オーブン：４５℃、流速：０．７５ｍｌ／分（０．０分）→０．７５ｍｌ／分（４．５分）→１．２５ｍｌ／分（５．５分）、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１１１】
出発化合物
実施例１Ａ
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩
【化２８】
2005514361.tif 000032
０℃で冷却した２０ｍｌのジオキサン中４．４０ｇ（１４．０９ｍｏｌ）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン（製法：S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635  2643参照）溶液を、３５ｍｌの１，４−ジオキサン中４Ｎの塩酸溶液に滴下し、混合する。添加完了後、混合物を室温まで温めて２時間攪拌し、真空下に濃縮する。残渣をジエチルエーテルで処理する。析出結晶を濾過し、高真空下で乾燥する。収率：２．９９ｇの無色結晶（理論値の８６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝２１３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝０．４１分
【０１１２】
一般操作Ａ
カルボン酸誘導体での（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩のアシル化
【化２９】
2005514361.tif 000033
【０１１３】
無水形ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約０．２〜０．３５ｍｏｌ／ｌ）の混合液（約５：１）中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩（１．０当量）溶液を、約１．２〜１．４当量のＮ−置換βアミノ酸誘導体と混合する。混合物を０℃まで冷却し、１．２〜１．４当量のＨＡＴＵと混合する。２．３〜２．６当量のジイソプロピルエチルアミンを３０分間で滴下する。添加完了後、反応混合物を室温で３〜５時間攪拌し、真空下に濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー［移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物（約１：２）  またはジクロロメタンとエタノールの混合物（約９８：２）］、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水およびアセトニトリルの変化可能な勾配）によるか、または代わりに両方の組合せにより生成物を得る。
【０１１４】
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル(（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル９−メタノール］プロピルカルバモイル｝−１−フェニルエチル）カルバミン酸塩
【化３０】
2005514361.tif 000034
【０１１５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7.24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4.82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95 2.89 (m, 1 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６０（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３．９０分
【０１１６】
一般操作Ｂ
Ｂｏｃ保護誘導体の脱保護：
【化３１】
2005514361.tif 000035
【０１１７】
０℃で冷却した１，４−ジオキサン中ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）で保護したアミノ酸誘導体溶液（約０．５〜１．０ｍｏｌ／ｌ）を、３〜５当量の１，４−ジオキサン中４Ｎの塩酸溶液と３０分間で滴下混合する。添加完了後、混合物を室温まで温めて約２〜３時間攪拌し、真空下に濃縮する。残渣をジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物（約１：２）で処理する。析出結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥する。生成物を塩酸塩の形で得る。
【０１１８】
実施例３Ａ
（Ｓ）−３−アミノ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）−メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド塩酸塩
【化３２】
2005514361.tif 000036
【０１１９】
1H NMR (200 MHz, d6-DMSO):δ= 11.49 (br. s, 1 H), 8.5 (br. s, about 3 H), 7.54-7.32 (m, 5 H), 4.69-4.55 (m, 2 H), 3.89 (d, 1 H), 3.06-2.80 (m, 3 H), 2.39-2.25 (m, 1 H), 1.01 (d, 3 H), 0.81 (d, 3 H), 0.75 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝３６０（Ｍ−Ｃｌ）＋（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝１．４４分
【０１２０】
実施例１Ａと同様に、対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ誘導体からジオキサン中の塩酸での処理により、以下のアミンを塩酸塩の形で製造し、それらを次工程で直接反応させ得る。
【０１２１】
【表３】
2005514361.tif 000037
【０１２２】
一般操作Ｅ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−保護したβアミノ酸の製造
βアミノ酸（１当量）［文献（例えば、S. Rault, P. Dallemagne, M. Robba, Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 1079-1083; L. Lazar, T. Martinek, G. Bernath, F. Fueloep, Synth. Comm., 1998, 28, 219-224）より既知の製法で合成］を水に加え（濃度約０．３〜１ｍｏｌ／ｌ）、トリエチルアミン（１．５〜３当量）を添加する。続いて、ジオキサン中２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシミノ）フェニールアセトニトリル（１．１当量）溶液（０．３〜１ｍｏｌ／ｌ）を添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、水で希釈して、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を５％のクエン酸（約ｐＨ２）で酸性化して、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。所望なら、粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶できる。
【０１２３】
一般操作Ｅを用いて、以下の化合物を得る。
【表４】
2005514361.tif 000038
【０１２４】
一般操作Ｆ
活性化Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸と（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，５−ピロリジンジオンの反応
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸をテトラヒドロフラン（約０．３〜１ｍｏｌ／ｌ）に加え、１．１当量のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加する。混合物を室温で２時間攪拌する。続いて、１当量の（３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−２，５−ピロリジンジオン（製法：S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635  2643参照）を添加して、全混合物を３０分間かけて滴下し、−６５℃まで冷却した１Ｍのテトラヒドロフラン中のリチウム ヘキサメチルジシラジド（２当量）溶液に導入する。添加完了後、−６５℃で１５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）で精製する。
【０１２５】
一般操作Ｆを用いて、以下の化合物を得る。
【表５】
2005514361.tif 000039
【０１２６】
一般操作Ｇ
１−ベンジルオキシ−２，５−ピロリジンジオンの還元脱保護反応
【化３３】
2005514361.tif 000040
【０１２７】
脱保護反応は、S. G. Davies, D. J. Dixon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 17, 2635  2643と同様に行う。
１−ベンジルオキシ−２，５−ピロリジンジオン（１当量）をメタノールに溶解し（約０．０２ｍｏｌ／ｌ）、触媒量のパラジウム−炭素（１０％）と混合して、水素雰囲気（大気圧）下で１時間攪拌する。続いて、反応混合物を濾過して濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し（約０．０５ｍｏｌ／ｌ）、そして室温でアセトニトリル中２−ブロモアセトフェノン（１当量）溶液（約０．０３ｍｏｌ／ｌ）に滴下する。その後、１．５当量のアセトニトリル中のトリエチルアミン（約０．３５ｍｏｌ／ｌ）を、２時間かけて反応混合物に滴下する。反応混合物を一晩、室温で攪拌して濃縮し、そして粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０．３ｍｌの３７％塩酸／ｌ、勾配）で精製する。
【０１２８】
一般操作Ｇを用いて、以下の化合物を得た。
【表６】
2005514361.tif 000041
【０１２９】
製造例
一般操作Ｃ
置換（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン誘導体（塩酸塩の形）とイソシアネートから出発する尿素誘導体の製造
【化３４】
2005514361.tif 000042
【０１３０】
無水ジクロロエタン中塩酸塩（１．０当量）の混合物（約０．１ｍｏｌ／ｌ、必要に応じて、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加）を、約１．５当量のポリマー結合アミン塩基（Argonaut TechnologiesのPS-DIEA、添加：約３．８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）およびイソシアネート（約１〜１．２当量）と室温で混合する。混合物を室温で一晩振とうし、そして濾過する。濾液をシリカゲルカートリッジに適用する。生成物をジクロロメタンとメタノールの混合物（典型的には９５：５）で溶出する。必要なら、ＲＰ−ＨＰＬＣでのさらなる精製が可能である。
【０１３１】
別法として、テトラヒドロフラン中のアミン塩酸塩とトリエチルアミン（１当量）（約０．１ｍｏｌ／ｌ）を加え、室温で少量のテトラヒロフランに溶解したイソシアネートと混合する。この場合、反応混合物を一晩攪拌し、続いてジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル、勾配）で精製できる。
【０１３２】
実施例１
（Ｓ）−３−（３−ブチルウレイド）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−1−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）−メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド
【化３５】
2005514361.tif 000043
【０１３３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.35 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.30-7.16 (m, 6 H), 6.43 (d, 1 H), 6.05 (t, 1 H), 5.09-5.01 (m, 1 H), 4.53 (dd, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 2.98-2.90 (m, about 1 H), 2.78 (dd, 1 H), 2.56 (dd, 1 H), 2.28-2.23 (m, 1 H), 1.35-1.20 (m, 6 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (t, 3 H), 0.75 (d, 3 H), 0.70 (d, 3 H)。
ＭＳ(ＥＳＩ＋)：ｍ／ｚ（％）＝４５９（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２．２２分
【０１３４】
実施例２
（Ｓ）−３−（３−ベンジルウレイド）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）−メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド
【化３６】
2005514361.tif 000044
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２．２８分
【０１３６】
実施例３
（Ｓ）−３−（３−アリルウレイド）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）−メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド
【化３７】
2005514361.tif 000045
【０１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４４３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．２３分
【０１３８】
実施例４
（Ｓ）−３−（３−ビフェニル−４−イルウレイド）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド
【化３８】
2005514361.tif 000046
【０１３９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.32 (br s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.65-7.15 (m, 14 H), 6.99 (d, 1 H), 5.21-5.10 (m, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.74  2.63 (m, 1 H), 2.31-2.18 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.72 (d, 3 H), 0.65 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５５５（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４．３１分
【０１４０】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）−メタノール］−プロピル｝−３−フェニール−３−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミド
【化３９】
2005514361.tif 000047
【０１４１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.32 (br s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.48-7.15 (m, 9 H), 6.99-6.82 (m, 2 H), 5.20-5.10 (m, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 2.95-2.85 (m, 2 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.71 (d, 3 H), 0.68 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５０１（Ｍ＋Ｎａ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．７１分
【０１４２】
実施例６
（Ｓ）−３−［３−（４−メエトキシフェニール）ウレイド］−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）メタノール］プロピル｝−３−フェニルプロピオンアミド
【化４０】
2005514361.tif 000048
【０１４３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.35 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.33-7.18 (m, 7 H), 6.88-6.75 (m, 3 H), 5.18-5.10 (m, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.95-2.82 (m, 2 H), 2.70-2.60 (m, 1 H), 2.35-2.20 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H), 0.70 (d, 3 H), 0.67 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５０９（Ｍ＋Ｈ＋）（５５）、５３１（Ｍ＋Ｎａ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．５９分
【０１４４】
一般操作Ｄ
塩酸塩の形の置換（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン誘導体およびクロロアミン酸誘導体から出発するＮ−アルキル−置換尿素誘導体の製造
【化４１】
2005514361.tif 000049
【０１４５】
無水ジクロロエタン中の塩酸塩（１．０当量）混合物（約０．１ｍｏｌ／ｌ）を、約２．４当量のポリマー−結合アミン塩基（Argonaut TechnologiesのPS-DIEA、添加：約３．８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）およびクロロアミン酸誘導体（約１．２当量）と室温で混合する。混合物を室温で一晩振とうし、続いて濾過する。濾液をシリカゲルカートリッジに適用する。生成物をジクロロメタンとメタノールの混合物（典型的には９５：５）で溶出できる。必要なら、ＲＰ−ＨＰＬＣでのさらなる精製が可能である。
【０１４６】
別法として、アミン塩酸塩およびトリエチルアミン（２当量）をテトラヒドロフラン中に加え（約０．１ｍｏｌ／ｌ）、必要に応じて、室温で少量のテトラヒドロフランに溶解したクロロアミン酸誘導体と混合する。この場合、反応混合物を一晩攪拌し、続いて室温から４０℃の間の温度で濃縮し、ジクロロメタンと混合して水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル、勾配）で精製できる。
【０１４７】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）メタノール］−プロピル｝−３−（３−メチル−３−フェニルウレイド）−３−フェニルプロピオンアミド
【化４２】
2005514361.tif 000050
【０１４８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.35 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.40-7.15 (m, 10 H), 6.59 (d, 1 H), 5.13-5.08 (m, 1 H), 4.59 (dd, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.78-2.65 (m, 1 H), 2.28-2.21 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), 0.85 (t, 3 H), 0.72 (d, 3 H), 0.65 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２．２３分
【０１４９】
実施例８
Ｎ−(（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソピロリジンン−３−イル）−メタノール］プロピルカルバモイル｝−１−フェニルエチル）モルホリン−４−カルボキサミド
【化４３】
2005514361.tif 000051
【０１５０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.30 (br. s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.31-7.19 (m, 5 H), 6.90-6.90 (m, 1 H), 5.12-5.08 (m, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 3.57-3.50 (m, 4 H), 3.30-3.25 (m, 4 H), 3.09-3.05 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.71 (dd, 1 H), 2.35-2.30 (m, 1 H), 1.11 (d, 3 H), 0.82 (d, 3 H), 0.73 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４９３（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）： Ｒｔ＝２．０２分
【０１５１】
以下の化合物の一般操作Ｃを用いての合成
実施例９
Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）−３−｛［（１−ナフチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオンアミド
【化４４】
2005514361.tif 000052
【０１５２】
２ジアステレオマー
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 11.31 (s, 1 H), 8.74 + 8.62 (2x s, 1 H), 8.20-8.05 (m, 2 H), 7.99-7.85 (m, 2 H), 7.57-7.48 (m, 3 H), 7.42-7.18 (m, 7 H), 5.28-5.17 (m, 1 H), 4.60 (dd, 1 H), 3.98 + 3.95 (2x d, 1 H), 2.96-2.86 (m, 2 H), 2.78-2.68 (m, 1 H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 1.11 (2x d, 3 H), 0.78-0.65 (m, 6 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５２９（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．８７分
【０１５３】
実施例１０
３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニール］アミノ｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）−３−フェニルプロピオンアミド
【化４５】
2005514361.tif 000053
【０１５４】
２ジアステレオマー
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 11.32 (s, 1 H), 9.31 + 9.10 (2x s, 1 H), 8.20-8.12 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.52-7.49 (m, 1 H), 7.34-7.00 (m, 7 H), 5.19-5.08
(m, 1 H), 4.61-4.55 (m, 1 H), 3.96 + 3.94 (2x d, 1 H), 2.98-2.62 (m, 3 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.10 (2x d, 3 H), 0.76-0.62 (m, 6 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５８１（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
【０１５５】
表１の化合物を一般操作Ｃを用いて合成する。
【表７】
2005514361.tif 000054
【０１５６】
【表８】
2005514361.tif 000055
【０１５７】
表２の化合物を一般操作Ｄを用いて合成する。
【表９】
2005514361.tif 000056
【０１５８】
【表１０】
2005514361.tif 000057
【０１５９】
一般操作Ｈ
カルボン酸誘導体での３−［２−アミノアルカノイル］−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体のアシル化
【化４６】
2005514361.tif 000058
【０１６０】
無水ジクロロメタン中のカルボン酸誘導体（１．２〜１．５当量）溶液または無水形ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１〜１：１）（約０．１〜０．３ｍｏｌ／ｌ）を、まず当モル量のＨＡＴＵ、続いて３−［２−アミノアルカノイル］−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（１当量、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液またはジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物として）で混合する。続いて、２．５〜３．５当量の無水ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１：１混合物中のジイソプロピルエチルアミン溶液（０．２〜１ｍｏｌ／ｌ）を、１時間かけて滴下する。添加完了後、反応混合物を０℃でさらに３０分間、続いて室温で一晩攪拌し、真空下に濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水とアセトニトリルの変化する勾配）、また別法として、両方の組合せで、生成物を得ることもできる。
【０１６１】
別法として、以下の方法によっても反応を行い得る。
無水ジクロロメタン中３−［２−アミノアルカノイル］−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体（１当量）溶液または無水ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物（５：１〜１：１）（約０．１〜０．３ｍｏｌ／ｌ）を、カルボン酸誘導体（１．１〜１．５当量）、トリエチルアミン（３当量）、ＨＯＢｔ（３当量）、そして最終的には１．２当量のＥＤＣと混合する。反応混合物を室温で攪拌し（２時間〜一晩）真空下に濃縮する。残渣を酢酸エチルまたはジクロロメタン中に取り、そして有機相を水、飽和炭酸水素溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物またはジクロロメタンとエタノールの混合物）、またはＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水およびアセトニトリルの変化する勾配）、または別法として、両方の組合せにより、生成物を精製できる。
【０１６２】
一般操作Ｈを用いて、以下の化合物を得ることができる。
【表１１】
2005514361.tif 000059
【０１６３】
【表１２】
2005514361.tif 000060
【０１６４】
一般操作Ｊ
クロロギ酸エステルとのアシルアルキルアミノ−置換３−［２−アミノアルカノイル］−２，５−ピロリジンジオン塩酸塩誘導体の反応
【化４７】
2005514361.tif 000061
【０１６５】
アミン塩酸塩をテトラヒドロフランに加え（約０．１ｍｏｌ／ｌ）、トリエチルアミン（２当量）およびクロロギ酸エステル（１．２当量）と混合する。反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その時（ＴＬＣモニタリング）までに、反応が完全に生じていないなら、４０℃でさらに一晩攪拌する。その後、反応混合物を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンおよび水中に取り、Extrelutカートリッジ（Merck, Germany）を通して濾過する。濾過液を濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリルおよび水＋０．３ｍｌの３７％塩酸／ｌで変化する勾配）で残渣を精製する。
【０１６６】
一般操作Ｊを用いて、以下の化合物を得ることができる。
【表１３】
2005514361.tif 000062
【０１６７】
【表１４】
2005514361.tif 000063
【０１６８】
一般操作Ｋ
塩化スルホニルを有する塩酸塩の形の置換（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］−４−メチル−２，５−ピロリジンジオン誘導体から出発するスルホンアミド誘導体の製造
【化４８】
2005514361.tif 000064
【０１６９】
無水ジクロロエタン中塩酸塩（１．０当量）（約０．１ｍｏｌ／ｌ）を、約２．４当量のポリマー−結合アミン塩基（Argonaut TechnologiesのPS-DIEA、添加：約３．８ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）および塩化スルホニル（約１．２当量）と室温で混合する。混合物を一晩室温で振とうし、続いて濾過する。濾液をシリカゲルカートリッジに適用する。ジクロロメタンとメタノールの混合物（典型的には９５：５）で生成物を溶出することができる。必要なら、ＲＰ−ＨＰＬＣでのさらなる精製が可能である。
【０１７０】
別法として、塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し（約０．１ｍｏｌ／ｌ）、溶液を２当量のトリエチルアミンおよび１当量の塩化スルホニルと混合する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、続いてＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水−アセトニトリル、勾配）で精製する。
【０１７１】
実施例４５
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−プロピル）−３−［（ペンチルスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロピオンアミド
【化４９】
2005514361.tif 000065
【０１７２】
一般操作Ｋにより合成する。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.31 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.40-7.21 (m, 5 H), 4.78-4.69 (m, 1 H), 4.53 (dd, 1 H), 3.83 (d, 1 H), 2.90-2.62 (m, about 5 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 1.45-1.05 (m, about 6 H), 1.01 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.80-0.75 (m, 6 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝  494（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２．４７分
【０１７３】
実施例４６
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−プロピル）−３−［（オクチルスルホニル）アミノ］−３−フェニルプロピオンアミド
【化５０】
2005514361.tif 000066
【０１７４】
一般操作Ｋにより合成する。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５３６（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２．８０分
【０１７５】
実施例４７
（３Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝−プロピル）−３−フェニール−３−（｛［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝アミノ）プロピオンアミド
【化５１】
2005514361.tif 000067
【０１７６】
一般操作Ｋにより合成する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 11.30 (br. s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.46-7.10 (m, 11 H), 6.70 (d, 1 H), 4.81-4.68 (m, 1 H), 4.51 (dd, 1 H), 3.80 (d, 1 H), 2.88-2.62 (m, 3 H), 2.30-2.19 (m, 1 H), 1.02 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５２６（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．９１分
【０１７７】
実施例４８
（３Ｓ）−３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（（１Ｓ）−２−メチル−1−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−３−ピロリジニル］カルボニル｝プロピル）−３−フェニルプロピオンアミド
【化５２】
2005514361.tif 000068
【０１７８】
一般操作Ｋにより合成する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO):δ= 11.30 (br. s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.68-7.60 (m, 6 H), 7.52-7.39 (m, 3 H), 7.13-7.01 (m, 5 H), 4.80-4.68 (m, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 3.75 (d, 1 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 0.99 (d, 3 H), 0.79 (d, 3 H), 0.73 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝５７６（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．２３分
【０１７９】
実施例４９
ｔｅｒｔ−ブチル(（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）−メタノール］プロピルカルバモイル｝−１−フェニルエチル）カルバミン酸塩
【化５３】
2005514361.tif 000069
【０１８０】
一般操作Ａにより合成する。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):δ= 11.45 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.31-7.24 (m, 5 H), 7.20 (br. s, 1 H), 4.88-4.82 (br. s, 1 H), 4.69 (br. s, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 2.95 2.89 (m, 1 H), 2.77-2.69 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.29 (m, 1 H), 1.10 (d, 3 H), 0.85 (d, 3 H), 0.78 (d, 3 H)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（％）＝４６０（Ｍ＋Ｈ＋）（１００）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３．９０分
【０１８１】
Ｃ．医薬組成物の例
本発明の化合物を、以下の医薬製剤にかえることができる。
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然型）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１８２】
製品：
活性成分の混合物、ラクトンおよびスターチを、水中の５％のＰＶＰ溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、続いてステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。該混合物を、通常の打錠機（上記の錠剤製剤を参照）を用いて圧縮する。圧縮のガンドラインとして１５ｋＮの圧縮力を用いた。
【０１８３】
経口投与のための懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA）４００ｍｇ、および水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌが、１用量である本発明化合物１００ｍｇに相当した。
【０１８４】
製品：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、活性成分を該懸濁液に添加する。水を攪拌しながら添加する。混合物を、Rhodigelが膨張するまで約６時間攪拌する。
【国際調査報告】
2005514361.tif 000085
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