(57)【要約】フェノール含有化合物の合成方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノールに対してオルト位にスルホンまたはスルホンアミド置換基を置くことによりフェノール含有化合物の代謝安定性および／または半減期を増大させる方法。
【請求項２】
スルホンまたはスルホンアミド基が
(Ｒb)2ＮＳ(Ｏ)2
［ここで、
Ｒbは、独立して、水素、ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ、ＯＲa、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ1-5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、およびヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は全て、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル置換アミン、ＯＲa、Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＲaＣ(Ｏ)ＯＲa、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｓ(Ｏ)m'Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、およびＮＨＳ(Ｏ)2Ｒaからなる群から選択される置換基によって独立して１〜３回置換されていてもよい）、または、２つのＲb置換基が結合して、置換されていてもよい３〜１０員環を形成することができ（ここで、該環は、炭素に加えて、ＮＲa、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ2からなる群から選択される置換基１〜３個を独立して含有していてもよく、該置換基は飽和されていなくてもよい）；
Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲa、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキル基からなる群から選択され（ここで、これらの基は全て置換されていてもよい）；
ｍ'は０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、およびアルキルＣ1-4ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する（ここで、該環は置換されていてもよい）］
で示される構造を有する請求項１記載の方法。
【請求項３】
フェノール含有化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2005507366.tif 000017
［式中、
Ｒbは、独立して、水素、ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ、ＯＲa、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ1-5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、およびヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は全て、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル置換アミン、ＯＲa、Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＲaＣ(Ｏ)ＯＲa、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｓ(Ｏ)m'Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、およびＮＨＳ(Ｏ)2Ｒaからなる群から選択される置換基によって独立して１〜３回置換されていてもよい）；または、２つのＲb置換基が結合して、置換されていてもよい３〜１０員環を形成することができ（ここで、該環は、炭素に加えて、ＮＲa、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ2からなる群から選択される置換基１〜３個を独立して含有していてもよく、該置換基は飽和されていなくてもよい）；
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、アジド、Ｓ(Ｏ)tＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-10アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｃ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、および
【化２】
2005507366.tif 000018
からなる群から選択されるか；または、２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック基は置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、およびアルキルＣ1-4ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲa、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキル基からなる群から選択され（ここで、これらの基は全て置換されていてもよい）；
Ｒ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり；
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ13は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
ｍは０〜４の値を有する整数であり；
ｍ'は０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｑは０であるか、または１〜１０の値を有する整数であり；
ｓは１〜３の値を有する整数であり；
ｔは０であるか、または１もしくは２の値を有する整数である］
で示される請求項１記載の方法。
【請求項４】
フェノール含有化合物が２時間またはそれ以上の半減期を有する請求項１記載の方法。
【請求項５】
フェノール含有化合物が１またはそれ以下のクリアランス値Ｃｌintを有する請求項１記載の方法。
【請求項６】
フェノール含有化合物が８.５またはそれ以下のｐＫａを有する請求項１記載の方法。
【請求項７】
化合物が式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005507366.tif 000019
［式中、
Ｒbは、独立して、水素、ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ、ＯＲa、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ1-5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、およびヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は全て、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル置換アミン、ＯＲa、Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＲaＣ(Ｏ)ＯＲa、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｓ(Ｏ)m'Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、およびＮＨＳ(Ｏ)2Ｒaからなる群から選択される置換基によって独立して１〜３回置換されていてもよい）；または、２つのＲb置換基が結合して、置換されていてもよい３〜１０員環を形成することができ（ここで、該環は、炭素に加えて、ＮＲa、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ2からなる群から選択される置換基１〜３個を独立して含有していてもよく、該置換基は飽和されていなくてもよい）；
Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲa、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキル基からなる群から選択され（ここで、これらの基は全て置換されていてもよい）；
ｍは０〜３の値を有する整数であり；
ｍ'は０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｎは０〜５の値を有する整数であり；
ｑは０であるか、または１〜１０の値を有する整数であり；
ｔは０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１〜３の値を有する整数であり；
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、アジド、Ｓ(Ｏ)tＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-10アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、および(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5からなる群から選択されるか；または、２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック基は置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、およびアルキルＣ1-4ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｙは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、アジド、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲa、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲa、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、アリールＣ2-10アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、および(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11からなる群から選択されるか；または、２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)s−Ｏまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい）；
Ｒ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり；
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ13は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、および
【化４】
2005507366.tif 000020
からなる群から選択され；
ＸはＣ＝Ｏである］
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の方法。
【請求項８】
化合物が以下の化合物からなる群から選択される請求項７記載の方法：
Ｎ−(２−ヒドロキシル−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(Ｎ'',Ｎ''−ジメチル)−アミノスルホニル−４−クロロフェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−Ｎ'',Ｎ''−ジメチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−Ｎ''−メチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−Ｎ''−メチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ''−(２−メトキシエチル)アミノスルホニル]フェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル)−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−ブチル)−フェニル]−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−フェニル)−尿素；
１−(３−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−ブロモ−フェニル)−尿素；
１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルフィニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素；
{６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−[３−(２−ブロモ−フェニル)−ウレイド]−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−フェニル]−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素；
６−クロロ−３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル；
３−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン；
４−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル；および
３−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン。
【請求項９】
請求項３に記載されているフェノール含有化合物の合成方法であって、式（ＩＶ）：
【化５】
2005507366.tif 000021
で示されるアリール塩化物を式（Ｖ）：
【化６】
2005507366.tif 000022
で示されるチオールに変える工程
［式中、Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)tＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｃ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、および
【化７】
2005507366.tif 000023
からなる群から選択され、
ｍは１〜４の整数である］
を含む方法。
【請求項１０】
請求項３に記載されているフェノール含有化合物の合成方法であって、式（ＶＩ）：
【化８】
2005507366.tif 000024
で示されるアニリンを式（ＶＩＩ）：
【化９】
2005507366.tif 000025
で示されるチオールに変える工程
［式中、Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｓ(Ｏ)tＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｃ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、および
【化１０】
2005507366.tif 000026
からなる群から選択され；
ｍは１〜４の整数である］
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、フェノールの酸性度を維持しながら化合物の代謝安定性および半減期を増大させるために薬物中のフェノールに対してオルト位にスルホンまたはスルホンアミド基を置く方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
フェノールは、しばしば、インターロイキン−８、オピオイド、ドーパミン、セロトニン、ＣＯＸ１、ＣＯＸ２、アドレナリンおよびエストロゲン受容体のような多くの標的受容体の重要なファルマコフォアであることが見出される。それらはまた、ベータラクタマーゼおよびトポイソメラーゼのような多くの酵素阻害剤において見出される。しかしながら、フェノールを含有する薬物の利用性は、しばしば、フェノールのグルクロン酸抱合（glucuronidation）および／または硫酸抱合（sulfation）を介する抱合性代謝によるこれらの化合物の短い半減期によって制限される（Mulder, G. J. and Meerman, J. H. Conjugative Reactions in drug Transformation edited by A. Aito (Amsterdam: Elseveir-North Holland), pp 389-397, 1978 を参照、また、Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, p 327-333, 1992 を参照）。例えば、フェノールを含有するモルヒネは短い半減期および高い初回通過クリアランスを有しており、そのことがモルヒネを静脈内投与に限定している。モルヒネ、アセトアミノフェンおよびアルブテロールのようなフェノール含有薬物の主な代謝物はフェノールのグルクロン酸抱合体または硫酸抱合体である（ＰＤＲ）。
【０００３】
種々の置換フェノールのインビボおよびインビトロでのグルクロン酸抱合および硫酸抱合の割合を比較する研究がいくつか行われた（E. Holmes Xenobiotica, 1995, 25(12), 1269-1281 および A. Timellini Xenobiotica, 1991, 21(2), 171-177）。しかしながら、これらの研究にはスルホンアミドまたはスルホンのいずれも明確に記載されておらず、かかる官能基がなぜグルクロン酸抱合を阻止する際に有効であるかは説明されていない。ヒト肝臓スルホトランスフェラーゼおよびグルクロニダーゼの構造的活性関係について A. Temellini が書いた該論文において提供されたデータは、ｔ−ブチルのようなフェノールに対してオルト位にある極めて嵩高い置換基がグルクロン酸抱合を阻害すると考えられるが、ニトロのような電子求引性基がグルクロン酸抱合率を増大させると考えられることを示唆している。これは、ｔ−ブチルのような嵩高いアルキル置換基がグルクロン酸抱合率を減少させるのに有効であるが、スルホンアミドまたはスルホンはより電子求引性であるので有効ではないということを示唆している。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、フェノールの酸性度を維持しながら化合物の代謝安定性および半減期を増大させるために薬物中のフェノールに対してオルト位にスルホンまたはスルホンアミドを置く方法に関する。
【０００５】
本発明において有用な式（Ｉ）で示される化合物は、構造式：
【化１】
2005507366.tif 000002
［式中、
Ｒbは、独立して、水素、ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ、ＯＲa、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ1-5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、およびヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は全て、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル置換アミン、ＯＲa、Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＲaＣ(Ｏ)ＯＲa、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｓ(Ｏ)m'Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、およびＮＨＳ(Ｏ)2Ｒaからなる群から選択される置換基によって独立して１〜３回置換されていてもよい）；または、２つのＲb置換基が結合して、置換されていてもよい３〜１０員環を形成することができ（ここで、該環は、炭素に加えて、ＮＲa、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ2からなる群から選択される置換基１〜３個を独立して含有していてもよく、該置換基は飽和されていなくてもよい）；
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、アジド、Ｓ(Ｏ)tＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-10アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル、ＮＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4Ｃ(Ｓ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、および
【化２】
2005507366.tif 000003
からなる群から選択されるか；または、２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック基は置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、およびアルキルＣ1-4ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよｅ５〜７員環を形成し（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲa、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキル基からなる群から選択され（ここで、これらの基は全て置換されていてもよい）；
Ｒ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり；
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ13は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
ｍは０〜４の値を有する整数であり；
ｍ'は０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｑは０であるか、または１〜１０の値を有する整数であり；
ｓは１〜３の値を有する整数であり；
ｔは０であるか、または１もしくは２の値を有する整数である］
によって代表される。
【０００６】
本発明の好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2005507366.tif 000004
［式中、
Ｒbは、独立して、水素、ＮＲ6Ｒ7、ＯＨ、ＯＲa、Ｃ1-5アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-4アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルＣ1-5アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリールＣ2-4アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、およびヘテロサイクリックＣ2-4アルケニル基からなる群から選択されるか（ここで、これらの基は全て、ハロゲン、ニトロ、ハロ置換Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、アミノ、モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル置換アミン、ＯＲa、Ｃ(Ｏ)Ｒa、ＮＲaＣ(Ｏ)ＯＲa、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、ＮＲ9Ｃ(Ｏ)Ｒa、Ｓ(Ｏ)m'Ｒa、Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲa、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ6Ｒ7、およびＮＨＳ(Ｏ)2Ｒaからなる群から選択される置換基によって独立して１〜３回置換されていてもよい）；または、２つのＲb置換基が結合して、置換されていてもよい３〜１０員環を形成することができ（ここで、該環は、炭素に加えて、ＮＲa、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ2からなる群から選択される置換基１〜３個を独立して含有していてもよく、該置換基は飽和されていなくてもよい）；
Ｒaは、アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ＣＯＯＲa、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキル基からなる群から選択され（ここで、これらの基は全て置換されていてもよい）；
ｍは０〜３の値を有する整数であり；
ｍ'は０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｎは０〜５の値を有する整数であり；
ｑは０であるか、または１〜１０の値を有する整数であり；
ｔは０であるか、または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１〜３の値を有する整数であり；
Ｒ1は、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1-10アルキル、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、アジド、Ｓ(Ｏ)tＲ4、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲ4、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールＣ2-10アルケニル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、および(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5からなる群から選択されるか；または、２つのＲ1基が一緒になって、Ｏ−(ＣＨ2)sＯまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック基は置換されていてもよい）；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、およびヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、アリール、アルキルアリール、およびアルキルＣ1-4ヘテロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ6およびＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し（ここで、該環は置換されていてもよい）；
Ｙは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ置換Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロ置換Ｃ1-10アルコキシ、アジド、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)tＲa、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＲa、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、アリールＣ2-10アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールＣ1-4アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ2-10アルケニル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリックＣ2-10アルケニル、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｒ5、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ10、Ｓ(Ｏ)3Ｒ8、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(Ｏ)ＯＲ11、Ｃ2-10アルケニルＣ(Ｏ)ＯＲ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＯＣ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(Ｏ)Ｒ11、(ＣＲ8Ｒ8)qＮＨＳ(Ｏ)2Ｒ13、(ＣＲ8Ｒ8)qＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ5、(ＣＲ8Ｒ8)qＣ(ＮＲ4)ＮＲ4Ｒ5、および(ＣＲ8Ｒ8)qＮＲ4Ｃ(ＮＲ5)Ｒ11からなる群から選択されるか；または、２つのＹ基が一緒になってＯ−(ＣＨ2)s−Ｏまたは５〜６員の飽和もしくは不飽和環を形成してもよく（ここで、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよい）；
Ｒ8は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ10はＣ1-10アルキルＣ(Ｏ)2Ｒ8であり；
Ｒ11は、水素、置換されていてもよいＣ1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、および置換されていてもよいヘテロサイクリックＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ13は、Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ1-4アルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ1-4アルキル、および
【化４】
2005507366.tif 000005
からなる群から選択され；
ＸはＣ＝Ｏである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０００７】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される例示的化合物としては、以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない：
Ｎ−(２−ヒドロキシル−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−(Ｎ'',Ｎ''−ジメチル)−アミノスルホニル−４−クロロフェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−Ｎ'',Ｎ''−ジメチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−Ｎ''−メチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２−ブロモフェニル)尿素；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−Ｎ''−メチルアミノスルホニル−４−クロロフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ''−(２−メトキシエチル)アミノスルホニル]フェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素；
１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル)−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−ブチル)−フェニル]−尿素；
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−フェニル)−尿素；
１−(３−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−ブロモ−フェニル)−尿素；
１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルフィニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素；
{６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド；
３−[３−(２−ブロモ−フェニル)−ウレイド]−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
１−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−フェニル]−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素；
６−クロロ−３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル；
３−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン；
４−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル；および
３−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン。
【０００８】
本発明における好ましい化合物は、２時間またはそれ以上、より好ましくは、５時間またはそれ以上、さらに好ましくは、１０時間またはそれ以上の半減期を有する。本発明の好ましい化合物は、１またはそれ以下、より好ましくは、０.８またはそれ以下、さらに好ましくは、０.６またはそれ以下のクリアランス値Ｃｌintを示す。本発明の好ましい化合物はフェノール基の酸性度を維持し、８.５またはそれ以下のｐＫａ、より好ましくは、８.０またはそれ以下のｐＫａ、さらに好ましくは、７.０またはそれ以下のｐＫａを示す。
【実験結果】
【０００９】
Temellini の知見とは対照的に、本発明は、フェノールに対してオルト位へのスルホンアミドまたはスルホキシドの導入がフェノールの抱合率を減少させ、故に、インビボでの化合物の半減期を増大させたことを開示する。他の官能基は、フェノールのグルクロン酸抱合を阻止するのにあまり有効ではなかった。例えば、フェノールに対してオルト位にスルホンアミドまたはスルホンを含有する一連のＩＬ−８阻害物質は、対応するアミド、スルホキシド、およびアルキル置換化合物と比較して、肝臓ミクロソーム中でＵＤＰＧＡ（ウリジン二リン酸グルクロン酸）と一緒にインキュベートした場合にクリアランスを減少させることが見出された（表１および２を参照）。
【００１０】
これらの実験の標準的な手順は以下のとおりである：約３７℃の熱ブロック中にて最終容量１.０ｍＬでインキュベーションを行った。各インキュベーションは約０.５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質および０.５μＭの化合物を含んでいた。該インキュベーションは５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７.４）を用いて行われ、３７℃で５分間プレインキュベートした後、補助因子（ＵＤＰＧＡ、４ｍＭ）の添加によって開始された。３分ごとにアリコートを取り出し、適当な内部標準を含有している２つの容量のＡＣＮ／ＥｔＯＨ／酢酸（８０：２０：１）でクエンチした。試料は、ＬＣ／ＭＳ法によって親化合物の定量分析を行うまで冷凍貯蔵した（約−７０℃）。適当な指数関数的減衰方程式に当て嵌めた相対濃度対時間プロフィールから各化合物の消失率を決定した。標準的な換算係数を用いてＣＬint（ｍＬ／分／ｇ 肝臓）を算出した。
【００１１】
表１のデータは、フェノールに対してオルト位にスルホンアミドまたはスルホンを含有するジフェニル尿素（エントリー１〜９）が、フェノールに対してオルト位にアルキル基を含有する化合物（エントリー１０〜１３、および１６）、ハライドを含有する化合物（エントリー１４）、スルホキシドを含有する化合物（エントリー１５）、またはアミドを含有する化合物（エントリー１７〜１９）よりも著しく低いクリアランス（＜０.６ｍＬ／分／ｇ）を有することを示している。表２は、化合物のスクアラミド類についての同様のデータを示している。
【００１２】
【表１】
2005507366.tif 000006
【００１３】
【表２】
2005507366.tif 000007
【００１４】
フェノールに対してオルト位にスルホンアミドを有する化合物はまた、フェノールに対してオルト位に別の官能基を有する化合物と比較して、半減期を増大させ、かつ、インビボでのクリアランスを減少させることを示した（表３）。
【００１５】
表３における化合物のインビボ半減期（Ｔ１／２）を測定する方法
試験は２つの異なる試験日に交叉設計を用いて行った。３匹の雄性スプレーグ−ドーリーラットに、試験の少なくとも３日前に、（大腿静脈を介して）大静脈中に、および大腿動脈中にカテーテルを外科的に移植した。試験１日目に、（食餌した）動物に６０分の静脈点滴として化合物を投与した（４.０ｍＬ／ｋｇ）。投薬溶液は、１０％ＰＥＧ ４００および等張性生理食塩水（ｐＨ＝３.０〜３.５）中にて調製し、１.４％ＤＭＳＯを含有していた。試験２日目に、（絶食した）動物に経口胃管栄養法により化合物を投与した（１６.０ｍＬ／ｋｇ）。投薬溶液は、１０.０％ＰＥＧ ４００および水（ｐＨ＝３.５〜４.０）中にて調製し、１.６％ＤＭＳＯを含有していた。投与前および化合物の投与後の様々な時点で血液試料を回収した。ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法（ＬＬＱ＝１０ｎｇ／ｍＬ）により化合物の血漿濃度を定量化した。血漿濃度対時間データの薬物動態学的分析のために非区画分析法を用いた。
【００１６】
【表３】
2005507366.tif 000008
【００１７】
化合物のｐＫaを決定する方法
以下の方法を用いて化合物のｐＫaを測定した。化合物（１０％ＤＭＳＯ溶液中２０ｕＭ）をリン酸緩衝液に加えた。次いで、ＵＶ（２８０ｎｍ）プレートリーダーを用いて化合物の濃度を測定した。次いで、直線回帰分析法を用いて、下記方程式：
ｐＨ ＝ ｐＫa ＋ log((Ａmax−Ａ)／(Ａ−Ａmin))
（式中、
ＡはＵＶ吸光度であり；
Ａmaxは最大吸光度であり；
Ａminは最小吸光度である）
によって、測定したｐＫa値を決定した。
【製造方法】
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物は複数の合成法を用いて得ることができ、それらのいくつかを下記スキームにて例示する。これらのスキームにてもたらされる合成法は、本明細書に概略記載した反応に適合するように適当に保護されている任意の置換基を用いて反応する種々の異なるＲ基を有する式（Ｉ）で示される化合物の生成に適用可能である。次いで、これらの場合、次なる脱保護により、一般的に開示した性質を有する化合物が得られる。一旦、尿素核が確立されると、当該技術分野でよく知られている官能基相互変換のための標準的な技術を用いることにより、これらの式で示されるさらなる化合物を製造することができる。
【００１９】
【化５】
2005507366.tif 000009
【００２０】
式（Ｉ）で示される所望の化合物は、スキーム１に概略記載したように市販のスルホン酸１から得ることができる。還流トルエン中のオキシ塩化リンのような当該技術分野でよく知られている方法を用いて、当該スルホン酸１をスルフリルクロリド２に転換することができる。トリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下にて塩化メチレンのような適当な有機溶媒中の所望のアミンのような当該技術分野にてよく知られている標準的な技法を用いて、スルフリルクロリド２を所望のアミン（ＨＮ(Ｒb)2）とカップリングさせてスルホンアミド（Ｉ）を得ることができる。
【００２１】
【化６】
2005507366.tif 000010
【００２２】
所望のスルホン酸１が商業的に入手できない場合には、スキーム２に概略記載するように市販のチオールから製造することができる。塩化メチレンのような適当な有機溶媒中、メタ−クロロ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）または過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）のような当該技術分野でよく知られている酸化条件を用いて、チオール１からスルホン酸２を製造することができる。
【００２３】
所望のスルホン酸またはチオールが商業的に入手できない場合には、他の方法により所望の置換フェノールスルホンアミド（Ｉ）を製造することができる。フェノールスルホンアミド（Ｉ）のチオール前駆体は、スキーム３に概略記載するように求核置換反応によって得ることができる（Zh. Organ. XIMII 1978, 14, 120(1), 187-192 および J. Med.Chem. 1989, 32, 2396）。
【００２４】
【化７】
2005507366.tif 000011
【００２５】
スキーム３における所望のチオール２は、スキーム３に概略記載したように市販のオルトクロロフェノール１またはオルトアミノフェノール３から得ることができる。該オルトクロロフェノールを亜鉛および塩酸の存在下にて硫化水素またはジクロロスルフィドと反応させて所望のチオール２を得ることができる。オルトアミノフェノール３を、アジド中間体（示していない）を介してチオール２に変えることができる。該アジドは、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中の硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ3）のような当該技術分野においてよく知られている条件を用いてアニリン３から得ることができる。該アジドは、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中のキサントゲン酸カリウムを用いてチオール２に変えることができる。
【００２６】
【化８】
2005507366.tif 000012
【００２７】
スキーム４は、求核芳香族置換化学（J. Heterocyclic Chem. 1981, 18(6), 1161-1164）を用いて市販の置換フェノール１から出発して所望のチオール２を製造するための別の方法を概略記載する。かくして、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中、酸化銀（Ａｇ2Ｏ）の存在下にてフェノール１を所望のチオール（ＲＳＨ）と反応させることによってチオール基を導入することができる。
【００２８】
【化９】
2005507366.tif 000013
【００２９】
スキーム５に概略記載したような求電子芳香族置換化学（Acta. Chem. Scand. 1979, B33(4), 261-264 および J. Med. Chem. 1981, 24(9), 1063-1067）により市販のフェノール１から所望のスルホン酸２を得ることができる。当該技術分野でよく知られている標準的な反応条件下にて該フェノール１をクロロスルホン酸、硫酸または三酸化硫黄のいずれかと反応させてスルホン酸フェノール２を得ることができる。
【００３０】
式（ＩＩ）で示される化合物は以下に概略記載したように製造することができる。
【００３１】
【化１０】
2005507366.tif 000014
【００３２】
所望のフェノールアニリン５が商業的に入手できない場合、スキーム２に概略記載したように製造することができる。塩化メチレンのような適当な有機溶媒中の塩化ピバロイルおよびトリエチルアミンのような当該技術分野でよく知られている標準的な条件を用いて、市販の３−クロロアニリン１をアミド２に変えることができる。−２０〜−４０℃の低い反応温度下にてＴＨＦのような適当な有機溶媒中、過剰量の、ブチルリチウムのような強塩基を用い、次いで、該反応を三酸化硫黄ガスでクエンチすることによって、アミド２をベンゾオキサゾール３に変えることができる。スルホン酸３を、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中の塩化オキサリルのような当該技術分野でよく知られている標準的な条件を用いて塩化スルホニル中間体を得て、スルホンアミド４に変えることができる。塩化スルホニル中間体を塩化メチレンのような適当な有機溶媒中のトリエチルアミンのような適当なアミン塩基の存在下にてアミンＨＮ(Ｒb)2と反応させることによって、当該技術分野にてよく知られている標準的な条件を用いてスルホンアミド４に変えることができる。水中の硫酸のような当該技術分野においてよく知られている標準的な加水分解条件を用い、９０℃に加熱することによって、ベンゾオキサゾール４から所望のフェノールアニリン５を得ることができる。
【００３３】
【化１１】
2005507366.tif 000015
【００３４】
スキーム７に概略記載するようにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な有機溶媒中にてアニリン１を所望のイソシアナートと縮合することによって所望のジフェニル尿素２を得ることができる。所望のイソシアナートが商業的に入手できない場合、該イソシアナートは、塩化メチレンのような適当な有機溶媒中のトリホスゲンまたはトリエチルアミンのような当該技術分野でよく知られている条件を用いてアニリンからインサイチュにて製造することができる。
【００３５】
【化１２】
2005507366.tif 000016
【００３６】
スキーム８に概略記載したように構造式６で示される所望の化合物を製造することができる。塩化メチレン中の塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦのような当該技術分野でよく知られている標準的な塩素化方法を用い、４５℃に加熱することによりスクエア酸１からジクロロスクエア酸２を製造することができる。ＴＨＦのような有機溶媒中にてジクロロスクエア酸２を所望のフェノールアニリン３と反応させてモノクロロスクエア酸４を得る。室温にてまたは４５℃に加熱してＤＭＳＯのような有機溶媒中にてモノクロロスクエア酸４を所望のアニリン５と反応させて式６で示される目的化合物を得る。
【実施例】
【００３７】
ここで、単に例示的であり、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例を引用して本発明を記載する。全ての温度は摂氏で示し、全ての溶媒は最も高い入手可能な純度であり、全ての反応は、他に示さない限り、アルゴン雰囲気中、無水条件下にて行われる。
【００３８】
実施例において、全ての温度は摂氏（℃）である。マススペクトルは、他に示さない限り、高速原子衝撃法を用いてＶＧ Ｚａｂ質量分析計にて行った。1Ｈ−ＮＭＲ（以下、「ＮＭＲ」と記す）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０またはＡｍ ４００分光計を用いて２５０ＭＨｚで記録した。示される多重度は、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項であり、ｂｒは幅広いシグナルを示す。Ｓａｔ.は飽和溶液を示し、ｅｑは主反応体に対する試薬のモル当量の割合を示す。
【００３９】
実施例１
Ｎ−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素ナトリウム塩、およびＮ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル)尿素の製造
【００４０】
２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
酢酸、水およびジクロロメタンの混合液（３／１／４、ｖ／ｖ／ｖ）２００ミリリットル（以下、「ｍＬ」と記す）中に２,６−ジクロロベンゼンチオール（１０.０グラム（以下、「ｇ」と記す）、５５.８ミリモル（以下、「ｍｍｏｌ」と記す））、Ｎ−クロロスクシンイミド（３７.２８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２.２９ｇ、２７.９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、次いで、室温に一夜加温した。次いで、該混合物をジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して所望の生成物を得た（１１ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.５７（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｔ，１Ｈ）。
【００４１】
２,６−ジクロロベンゼンスルホンアミド
２,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１０.５０ｇ、４２.７７ｍｍｏｌ）のピリジン１００ｍＬ中溶液を、無水アンモニアガスを該溶液中に通気させながらピリジン１００ｍＬに滴下した。０℃で４時間後、該混合物を６Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＞１に酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して所望の生成物を得た（８.６９ｇ、９０％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５.０、２２７.１(Ｍ-)。
【００４２】
２,６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
２,６−ジクロロベンゼンスルホンアミド（７.８ｇ、３４.５ｍｍｏｌ）の０℃の濃硫酸３０ｍＬ中溶液中に、硝酸（１.７４ｍＬ、４１.４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水２００ｍＬを添加して沈殿物を得た。得られた混合物を濾過した。白色固体を回収し、水洗し、真空乾燥させて、所望の生成物を得た（７.１７ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.２５（ｓ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）。
【００４３】
２−アセチル−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
２,６−ジクロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２.０４ｇ、７.５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２.２１ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５.９５ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド５０ｍＬ中溶液を４５℃に７日間加熱した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０／４９／１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶離して、所望の生成物を得た（１.６７ｇ、７６％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３.１、２９５.１(Ｍ-)。
【００４４】
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
２−アセチル−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１.７２ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（２ｍＬ）および発煙硫酸（０.５ｍＬ）のメタノール中溶液を２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して所望の生成物を得た（１.０ｇ、６８％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１.１、２５３.２(Ｍ-)。
【００４５】
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１.１ｇ、４.３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、バルーン圧の水素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。該混合物をセライトにより濾過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（０.９ｇ、９３％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１.１、２２３.１(Ｍ-)。
【００４６】
Ｎ−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（０.８８ｇ、３.９ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロフェニルイソシアナート（０.６２ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して、粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０〜５０／５０、ｖ／ｖ）で溶離し、次いで、ジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶することにより精製して、所望の生成物を得た（１.１８ｇ、７４％）。融点２４１〜２４２℃。
【００４７】
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル)尿素
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロフェニルイソシアナート（４５μＬ、０.３６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０〜４０／６０、ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、４１％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８.２、４２０.２、４２２.２(Ｍ-)。
【００４８】
Ｎ−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素ナトリウム塩
Ｎ−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アミノスルホニルフェニル)−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素（１.４７ｇ、５９ｍｍｏｌ）のアセトン１５０ｍＬ中溶液にＮａＯＨ水溶液２.４６ｍＬ（１.４５Ｍ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンおよびジクロロメタンから再結晶して、所望の生成物を得た（１.４１ｇ、９１％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９.２７（ｓ，２Ｈ）、８.０１（ｍ，３Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｄ，１Ｈ）
【００４９】
実施例３および４
Ｎ−[４−クロロ−３−(Ｎ'',Ｎ''−ジメチルアミノスルホニル)−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素およびＮ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(Ｎ'',Ｎ''−ジメチルアミノスルホニル)−２−ヒドロキシフェニル]尿素の製造
【００５０】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
２−アセチル−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１２２ｍｇ、３.０６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中混合物にヨードメタン（０.６４ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０／４９／１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶離して、所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、４９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，１Ｈ）、２.８７（ｓ，６Ｈ）。
【００５１】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ,Ｎ−ジメチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を水素でフラッシュし、次いで、バルーン圧の水素雰囲気下にて室温で１.５時間撹拌した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ６.８７（ｄ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，１Ｈ）、２.８２（ｓ，６Ｈ）。
【００５２】
Ｎ−[４−クロロ−３−(Ｎ'',Ｎ''−ジメチルアミノスルホニル)−２−ヒドロキシフェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロフェニルイソシアナート（５０μＬ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、ｖ／ｖ）で溶離し、次いで、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより精製して、所望の生成物を得た（６３ｍｇ、４５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０.５１（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ）、２.８７（ｓ，６Ｈ）。
【００５３】
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−クロロ−３−(Ｎ'',Ｎ''−ジメチルアミノスルホニル)−２−ヒドロキシフェニル]尿素
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアナート（４７μＬ、０.３８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で２０時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（２０／８０、ｖ／ｖ）で溶離し、次いで、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶することにより精製して、所望の生成物を得た（８８ｍｇ、６２％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６.２、４４８.３、４５０.３(Ｍ-)。
【００５４】
実施例５および６
Ｎ−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(Ｎ''−メチルアミノスルホニル)フェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素およびＮ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(Ｎ''−メチルアミノスルホニル)フェニル]尿素の製造
【００５５】
Ｎ−メチル−２−アセチル−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
２−アセチル−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５３ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中混合物にヨードメタン（７０μＬ、１.１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で６６時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した。該溶媒を濃縮して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（５０／４９／１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶離して、所望の生成物を得た（１８５ｍｇ、５９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７.３、３０９.３(Ｍ-)。
【００５６】
Ｎ−メチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−２−アセチル−６−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン０.５ｍＬおよび発煙硫酸３滴のエタノール中溶液を２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、＞１００％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５.２、２６７.２(Ｍ-)。
【００５７】
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。該混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、バルーン圧の水素雰囲気下にて室温で１.５時間撹拌した。該混合物をセライトで濾過し、該セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た（１６０ｍｇ、＞１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７.９５（ｂｓ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，１Ｈ）、２.４８（ｄ，３Ｈ）。
【００５８】
Ｎ−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(Ｎ''−メチルアミノスルホニル)フェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および２,３−ジクロロフェニルイソシアナート（５７μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で６６時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して、粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ）で溶離して、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、４９％、三工程）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２２.３、４２４.３、４２６.３(Ｍ-)。
【００５９】
Ｎ'−(２−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(Ｎ''−メチルアミノスルホニル)フェニル]尿素
Ｎ−メチル−３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニルイソシアナート（５５μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液を室温で６６時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して粗製物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ）で溶離することにより精製して、所望の生成物を得た（８５ｍｇ、６７％、三工程）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２.２、４３４.２、４３６.３(Ｍ-)。
【００６０】
実施例５および６に示した方法と類似の方法を用いて、以下のさらなる化合物を製造した：
【００６１】
実施例７
Ｎ−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ''−(２−メトキシエチル)スルホニル]フェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素
実施例５および６に概略記載した方法を行ってＮ−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[Ｎ''−(２−メトキシエチル)スルホニル]フェニル]−Ｎ'−(２,３−ジクロロフェニル)尿素を得た；元素分析理論値：Ｃ ４１.００％、Ｈ ３.４４％、Ｎ ８.９６％、測定値：Ｃ ４０.７７％、Ｈ ３.２８％、Ｎ ８.８３％。
【００６２】
実施例８
１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素
実施例５および６に概略記載した方法を用いて、１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素を製造したＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１１(Ｍ+)。
【００６３】
実施例９
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−尿素
実施例５および６に概略記載した方法を用いて、１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル)−尿素を製造した。ＬＣＭＳ ４１２（ｍ／ｚ）(Ｍ+)。
【００６４】
実施例１０
アルキル置換フェノール尿素の標準的な合成方法  １−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル)−尿素の合成
【００６５】
２−アリルオキシ−４−シアノニトロベンゼン
２−ニトロ−５−シアノフェノール（１.０３ｇ、６.２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（２.１９ｇ、６.７１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応をＡｒ下にて２５℃で１６時間撹拌した。該反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して標記化合物を得た（１.２１ｇ、９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０７Ｈｚ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９７Ｈｚ）、６.０４（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７.１１Ｈｚ、１.２０Ｈｚ）、５.４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.４２Ｈｚ、１.１６Ｈｚ）、４.７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.５８Ｈｚ）。
【００６６】
２−アリルオキシ−４−シアノアニリン
アニリン（９.６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液にＳｎＣｌ2（２８.８５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を７０℃で４時間撹拌した。該反応混合物を氷中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付して、２−アリルオキシ−４−シアノニトロベンゼンを得た（９６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０５Ｈｚ）、６.９８（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１２Ｈｚ）、６.０５（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｍ，２Ｈ）、４.５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.１３Ｈｚ）、４.３１（ｂｓ，２Ｈ)；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７５(Ｍ＋Ｈ)+。
【００６７】
４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(２−プロペン)アニリン
ジメチルアニリン（１５ｍＬ）に２−アリルオキシ−４−シアノアニリン（１.４９ｇ、８.５５ｍｍｏｌ）を溶解した。該溶液をＡｒ下にて１７５℃で３時間加熱した。該溶液を冷却し、次いで、シリカゲル上にて直接精製して（７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を得た（１.３３ｇ、８９％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１０Ｈｚ）、６.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１９Ｈｚ）、６.０１（ｍ，１Ｈ）、５.２８（ｍ，３Ｈ）、４.２４（ｂｓ，２Ｈ）、３.６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.０８Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７３(Ｍ−Ｈ)-。
【００６８】
４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−プロピルアニリン
４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(２−プロペン)アニリン（０.６０ｇ、３.４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５ｍＬ）中溶液をＡｒでフラッシュした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２５ｇ）を添加し、該混合物をＨ2でフラッシュし、次いで、水素（バルーン圧）下にて２５℃で１４時間撹拌した。該反応をセライトで濾過し、濃縮して、標記化合物を得た（０.５７９ｇ、９５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｄ ７.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ）、６.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３５Ｈｚ）、２.７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.６４Ｈｚ）、１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４４Ｈｚ)；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ １７４.８(Ｍ−Ｈ)-。
【００６９】
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル)−尿素
４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−プロピルアニリン（５２.４ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.４０ｍＬ）中溶液を２−ブロモフェニルイソシアナート（０.２９７ｍｍｏｌ）で２５℃で１４時間処理した。生成物を塩化メチレンで希釈し、ヘキサンで沈殿させることにより精製した。濾過して標記化合物を得た（７２ｍｇ、６５％）、融点１７４〜１７５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ ９.４１（ｓ，１Ｈ）、９.３５（ｓ，１Ｈ）、９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ）、７.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８９Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９７Ｈｚ）、７.３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ）、７.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ）、７.３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.９２Ｈｚ）、２.８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ）、１.５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ）、０.９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３７２(Ｍ−Ｈ)-。分析（Ｃ17Ｈ16ＢｒＮ3Ｏ2／１Ｈ2Ｏ）Ｃ,Ｈ,Ｎ：理論値，５２.０６、４.６３、１０.７１；測定値，５１.７１、４.３５、１０.３７。
【００７０】
実施例１１
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−プロピル)−フェニル]−尿素
実施例１０に概略記載した標準的な手順を行って１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−ブチル)−フェニル]−尿素を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８９(Ｍ+)。
【００７１】
実施例１２
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−ブチル)−フェニル]−尿素
実施例１０に概略記載した標準的な手順を行って１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−ブチル)−フェニル]−尿素を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０３(Ｍ+)。
【００７２】
実施例１３
１−(２−ブロモ−フェニル)−３−(４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−フェニル)−尿素
実施例１０に概略記載した標準的な手順を行って１−(２−ブロモ−フェニル)−３−[４−シアノ−２−ヒドロキシ−３−(１−メチル−ブチル)−フェニル]−尿素を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８９(Ｍ+)。
【００７３】
実施例１４
１−(３−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−ブロモ−フェニル)−尿素
実施例５および６に概略記載した手順を用いて、１−(３−ブロモ−４−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−ブロモ−フェニル)−尿素を製造した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１３(Ｍ+)。
【００７４】
実施例１５
１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルフィニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素
実施例５および６に概略記載した手順を用いて、１−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルフィニル−フェニル)−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素を製造した。ＬＣＭＳ ３９５（ｍ／ｚ）(Ｍ+)。
【００７５】
実施例１６
{６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド
実施例５および６に概略記載した手順を用いて、{６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミドを製造した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２６(Ｍ+)。
【００７６】
実施例１７
３−[３−(２−ブロモ−フェニル)−ウレイド]−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
実施例１８に概略記載した標準的な手順を行って３−[３−(２−ブロモ−フェニル)−ウレイド]−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８５(Ｍ+)。
【００７７】
実施例１８
３−アミドフェノールの合成の標準的な手順  ６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
【００７８】
２,６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド：
２,６−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（４９９ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）の０℃の塩化メチレン（８ｍｌ）中溶液に塩化オキサリル（０.３２ｍｌ、３.６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １滴を添加した。発泡が止むまで該反応を撹拌し、次いで、室温に加温し、濃縮した。粗製反応混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.３２ｍｌ、２.３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アニリン（０.２１ｍｌ、２.３０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温に加温し、１４時間撹拌した。該反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィー（７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物を得た（４０６ｍｇ、６２％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ １０.９１（ｂｓ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０）、７.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０）、７.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.０）、７.４１（ｔ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０９(Ｍ＋Ｈ)-。
【００７９】
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド：
２,６−ジクロロ−３−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（９５０ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液にＫＯＡｃ（８９２ｍｇ、９.０９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２.４２ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１０１℃で２３時間撹拌した。室温に冷却した後、１０％ＮａＯＨを添加し、該反応を１時間撹拌し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。該反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィー（７０％ヘキサン／３０％ＥｔＯＡｃ／０.１％ＨＯＡｃ）に付して、標記化合物を得た（３９２ｍｇ、４４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ １１.１３（ｂｓ，１Ｈ）、１０.６８（ｂｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５）、７.７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５）、７.３６（ｔ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４）、７.１２（ｔ，１Ｈ)；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９１(Ｍ＋Ｈ)-。
【００８０】
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド：
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミドを用いて実施例１０に概略記載した手順を行って、標記化合物を得た（９４ｍｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ １０.３５（ｂｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５）、７.３１（ｔ，２Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ）、６.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.５）、６.６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.５）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６３(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８１】
６−クロロ−３−[３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−ウレイド]−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンズアミド（９１.０ｍｇ、０.３４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍｌ）中溶液を２,３−ジクロロフェニルイソシアナート（０.０４６ｍｌ、０.３４８ｍｍｏｌ）で室温にて１４時間処理した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンを用いて再結晶することにより精製した。濾過して標記化合物を得た（６３.２ｍｇ、４２％）、融点２４４〜２４５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ １０.５３（ｂｓ，１Ｈ）、１０.００（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｓ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８７Ｈｚ）、７.３２（ｍ，４Ｈ）、７.１１（ｔ，１Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７５）；ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４８(Ｍ＋Ｈ)-。分析（Ｃ20Ｈ14Ｎ3Ｏ3Ｃｌ3）Ｃ,Ｈ,Ｎ：理論値，５３.３０、３.１３、９.３２；測定値，５２.９４、２.８５、９.１１。
【００８２】
実施例１９
１−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−フェニル]−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素
実施例１８に概略記載した標準的な手順を行って、１−[４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(１−モルホリン−４−イル−メタノイル)−フェニル]−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−尿素を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４４５(Ｍ+)。
【００８３】
実施例２０
６−クロロ−３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
ジアニリノスクエア酸の合成のための標準的な手順は以下のとおりである。３−アニリノ−４−エトキシ−１,２−シクロブタ−３−エンジオン（０.１１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（０.１１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１１０℃で加熱した。２４時間後、該反応を濃縮し、粗製残留物をアセトン／ヘキサンからの滴定により精製して、黄褐色の固体として６−クロロ−３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド４０ｍｇ（２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３９４(Ｍ+)。
【００８４】
実施例２１
３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
実施例２０に概略記載した標準的な手順を行って、黄褐色の固体として３−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６(Ｍ+)。
【００８５】
実施例２２
３−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン
実施例２０に概略記載した標準的な手順を行って、黄褐色の固体として３−(３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９９(Ｍ+)。
【００８６】
実施例２３
４−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル
実施例２０に概略記載した標準的な手順を行って、黄褐色の固体として４−(３,４−ジオキソ−２−フェニルアミノ−シクロブタ−１−エニルアミノ)−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３０６(Ｍ+)。
【００８７】
実施例２４
３−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン
実施例２０に概略記載した標準的な手順を行って、黄褐色の固体として３−(２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニルアミノ)−４−フェニルアミノ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３２６(Ｍ+)。
【００８８】
本明細書にて引用した、特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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