(57)【要約】本発明は、超低用量エストラジオールと標準用量エストラジオールとを交互に含む閉経期の女性にエストロゲンを送達するための改良方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
標準用量エストロゲン相と超低用量エストロゲン相とを交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が、約１〜約４回の連続した日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン補充を必要としている女性に投与するための改良医薬調製物であって、
標準用量エストロゲン相の日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ超低用量エストロゲン相の日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含む前記調製物。
【請求項２】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項３】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項４】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項５】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項６】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項１記載の医薬調製物。
【請求項７】
標準用量エストロゲン相と超低用量エストロゲン相とを交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が、約１〜約４回の連続した日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充療法を必要としている女性に投与するための改良医薬調製物であって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む前記調製物。
【請求項８】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつ前記プロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリメゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項７記載の医薬調製物。
【請求項９】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項７記載の医薬調製物。
【請求項１０】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７記載の医薬調製物。
【請求項１２】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７記載の医薬調製物。
【請求項１３】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７記載の医薬調製物。
【請求項１４】
標準用量エストロゲン相と超低用量エストロゲン相とを交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が、１又は約１〜４又は約４回の連続した日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロン補充療法を必要としている女性に投与するための改良医薬調製物であって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、
プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、
当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、かつ１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である前記調製物。
【請求項１５】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求１４記載の医薬調製物。
【請求項１６】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項１４記載の医薬調製物。
【請求項１７】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項１４記載の医薬調製物。
【請求項１８】
医薬療法の反復サイクルを含み、各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が、約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロン補充療法を必要としている女性への投与のための改良医薬療法であって、
当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、
１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む前記医薬療法。
【請求項１９】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項１８記載の改良医薬療法。
【請求項２０】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項１８記載の改良医薬療法。
【請求項２１】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項１８記載の改良医薬療法。
【請求項２２】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相を各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項１８記載の改良医薬療法。
【請求項２３】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項１８記載の改良医薬療法。
【請求項２４】
標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン補充療法を必要としている女性のための改良医薬調製物を含むパッケージであって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含む前記パッケージ。
【請求項２５】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項２４記載のパッケージ。
【請求項２６】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項２５記載のパッケージ。
【請求項２７】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項２５記載のパッケージ。
【請求項２８】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項２５８記載のパッケージ。
【請求項２９】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項２４記載のパッケージ。
【請求項３０】
標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン補充療法を必要としている女性にエストロゲンを投与するための改良方法であって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含む前記方法。
【請求項３１】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項３０記載の改良方法。
【請求項３２】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項３０記載の改良方法。
【請求項３３】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項３０記載の改良方法。
【請求項３４】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項３０記載の改良方法。
【請求項３５】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項３０記載の改良方法。
【請求項３６】
前記医薬調製物におけるエストロゲン様活性を示す物質の使用であって、
前記医薬が、エストロゲン補充用、すなわち標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる医薬を、かかる治療を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含む前記使用。
【請求項３７】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項３６記載の使用。
【請求項３９】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項３６記載の使用。
【請求項４０】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項３６記載の使用。
【請求項４１】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項３６記載の使用。
【請求項４２】
標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充療法を必要としている女性への投与のための改良医薬調製物を含むパッケージであって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む前記パッケージ。
【請求項４３】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項４２記載のパッケージ。
【請求項４４】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項４２記載のパッケージ。
【請求項４５】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項４２記載のパッケージ。
【請求項４６】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項４２記載のパッケージ。
【請求項４７】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項４２記載のパッケージ。
【請求項４８】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項４２記載のパッケージ。
【請求項４９】
標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性にエストロゲンを投与するための改良方法であって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む前記方法。
【請求項５０】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項４９記載の改良方法。
【請求項５１】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項４９記載の改良方法。
【請求項５２】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項４９記載の改良方法。
【請求項５３】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項４９記載の改良方法。
【請求項５４】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む３、請求項４９記載の改良方法。
【請求項５５】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項４９記載の改良方法。
【請求項５６】
前記医薬調製物においてエストロゲン様活性を示す物質及びプロゲステロン様活性を示す物質の使用であって、
当該医薬がエストロゲン及びプロゲステロンの補充用、すなわち標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる医薬を、かかる療法を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む前記使用。
【請求項５７】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項５６記載の使用。
【請求項５８】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項５６記載の使用。
【請求項５９】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項５６記載の使用。
【請求項６０】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項５６記載の使用。
【請求項６１】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項５６記載の使用。
【請求項６２】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項５６記載の使用。
【請求項６３】
標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性への投与のための改良医薬調製物を含むパッケージであって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、
プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、
当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、かつ１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である前記パッケージ。
【請求項６４】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項６３記載のパッケージ。
【請求項６５】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項６３記載のパッケージ。
【請求項６６】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項６３記載のパッケージ。
【請求項６７】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項６３記載のパッケージ。
【請求項６８】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項６３記載のパッケージ。
【請求項６９】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項６３記載のパッケージ。
【請求項７０】
標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性へのエストロゲン投与のための改良方法であって、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、
プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、
当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、かつ１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である前記方法。
【請求項７１】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項７０記載の改良方法。
【請求項７２】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項７０記載の改良方法。
【請求項７３】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項７０記載の改良方法。
【請求項７４】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７０記載の改良方法。
【請求項７５】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７０記載の改良方法。
【請求項７６】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７０記載の改良方法。
【請求項７７】
前記医薬調製物におけるエストロゲン様活性を示す物質及びプロゲステロン様活性を示す物質の使用であって、
当該医薬がエストロゲン及びプロゲステロンの補充用、すなわち標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる医薬を、かかる療法を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、
プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、
当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、かつ１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である前記使用。
【請求項７８】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項７７記載の使用。
【請求項７９】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項７７記載の使用。
【請求項８０】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項７７記載の使用。
【請求項８１】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７７記載の使用。
【請求項８２】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７７記載の使用。
【請求項８３】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項７７記載の使用。
【請求項８４】
エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性への投与のための、医薬療法のサイクルを反復した改良医薬調製物の少なくとも一つのサイクルを含むパッケージであって、
各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が、約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなり、
当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、
１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む前記パッケージ。
【請求項８５】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項８４記載のパッケージ。
【請求項８６】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項８４記載のパッケージ。
【請求項８７】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項８４記載のパッケージ。
【請求項８８】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項８４記載のパッケージ。
【請求項８９】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項８４記載パッケージ。
【請求項９０】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項８４記載のパッケージ。
【請求項９１】
エストロゲン及びプロゲステロンを必要としている女性にエストロゲン及びプロゲステロンを投与するための改良方法であって、
医薬療法の反復サイクルを前記女性に投与することを含み、
各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が、約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなり、
当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、
１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む前記方法。
【請求項９２】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項９１記載の改良方法。
【請求項９３】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項９１記載の改良方法。
【請求項９４】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項９１記載の改良方法。
【請求項９５】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項９１記載の改良方法。
【請求項９６】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項９１記載の改良方法。
【請求項９７】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項９１記載の改良方法。
【請求項９８】
前記医薬調製物においてエストロゲン様活性を示す物質及びプロゲステロン様活性を示す物質の使用であって、
前記医薬が、エストロゲン及びプロゲステロンの補充用、すなわち医薬療法の反復サイクルを含む当該医薬であって、各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなる医薬を、当該療法を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、
当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、
１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む前記使用。
【請求項９９】
前記エストロゲン様活性を示す物質が、１７α−エチニルエストラジオール、１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテル、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノプロピオネート、１７α−エチニルエストラジール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）（quienestrol）、１７α−エチニルエストラジール ３−メチルエーテル（メストラノール）（mestranol）；天然エストロゲン、エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール及びそれらのエステル、抱合型馬エストロゲン、エストロゲン様活性を示すそれらのいずれかの構成成分並びに合成エストロゲンから選ばれ、かつプ前記ロゲストロン様活性を示す物質が、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロン アセテート、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、シプロテロン アセテート、クロルマディノン アセテート、マゲステロール アセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ダイノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン及びノマゲストレルから選ばれる、請求項９８記載の使用。
【請求項１００】
前記プロゲスチン活性を示す物質が、当該物質がプロゲスチン受容体に結合し、アンドロゲン受容体に低い親和性を示し、かつ性ホルモン結合グロブリンとの親和性に欠けることを基準に選ばれる、請求項９８記載の使用。
【請求項１０１】
前記日単位用量が、少なくとも一種の経口の、経皮的な又は口腔の投与形態にある、請求項９８記載の使用。
【請求項１０２】
２回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、２回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項９８記載の使用。
【請求項１０３】
３回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、３回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項９８記載の使用。
【請求項１０４】
４回の日単位用量の標準用量エストロゲン相と、４回の日単位用量の超低用量エストロゲン相とを各々交互に取り合わせた一組の連続日量を投与することを含む、請求項９８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、更年期の女性のエストロゲン補充療法、特に、心臓応答及び他の想定される有益なエストロゲン効果を最大限に引き出す方法で、更年期の女性へのエストロゲン補充の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
閉経前後及び閉経期の女性のエストロゲン欠乏は、短期間の症状や長期間型の疾患として現れる。短期間の症状では、女性のほとんどが、のぼせや、睡眠からの覚醒に関連する発汗を経験する。加えて、尿生殖衰退、皮膚コラーゲンの減少及びバランスの崩れが生じる。長期間型としては、エストロゲン欠乏は、多くの女性では、骨粗鬆症、心疾患に関連し、アルツハイマー病の危険の増大につながる可能性がある。エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）は、短期間及び長期間のエストロゲン欠乏問題の臨床的な改善に関連している。分子生物学的実験、動物及び短期間のヒトの実験では、潜在的な心臓血管の代理マーカーという利点に与えるエストロゲンの有益な効果に関する膨大なデータがあるが、病気の長期間の予防に関連する臨床データは必ずしも期待できない。例えば、心臓血管系に与えるエストロゲンの保護効果は、期待できそうな無作為に抽出された試験で検出するには困難である。更に、のぼせは、長期間に渡るＥＲＴの継続使用にもかかわらず、繰り返される。エストロゲン治療は、生理的に好適であるが、エストロゲン投与の様式には問題がありそうである。
【０００３】
プロゲステロン又は合成プロゲスチンが、継続投与の間にプロゲステロン受容体をダウンレギレーションすることはよく知られている。このよう観察に基き、プロゲステロン様活性は、Casper,R.F.and Chapdelaine,A.,「エストロゲン及び割り込みプロゲスチン：閉経ホルモン補充療法の新規な概念」,Am J Obstet Gynecol,1993,Apr 168(4):1188-94、並びに米国特許第５，１０８，９９５号；５，２５６，４２１号；：５，２７６,０２２号；５，３８２，５７３号；５，４２２，１１９号；５，５８５，３７０号及び米国出願第６０／３６９，６２９号、６０／３６９，７０７号に記載のように、エストロゲン及びプロゲステロンの受容体に補充の機会を与える「津動的又は断続的な投与」によって更に効果的になることが示唆されている。全ての参考文献は、それらの全部を本発明に示した。
【０００４】
Masamura et al.によって議論された別の研究では、エストロゲン喪失は、ヒト乳癌細胞でのエストラジオール過敏を引き起こし（J Clin Endocrinol Metab 1995,Oct;80(10):2918-25）、エストラジオール（Ｅ２）に対する増加した感度は、Ｅ２の通常の生理的レベル又は通常を超えるＥ２の生理的レベルに長く暴露された後に、低Ｅ２レベルへの取りこみの結果として起こる、と仮定されている。乳癌細胞ラインを使って、Murataらは、乳癌細胞がＥ２に対する感度を上げることによって低レベルのエストロゲンを取りこめることを観察した。
【０００５】
Wu et al.の「卵巣切除羊の子宮筋層及び子宮内膜におけるエストロゲン受容体及びｍ（メッセンジャー）リボ核酸の調節：エストラジオール及びプロゲステロンの役割」,Biol Reprod 1996 Oct;55(4):762-8に記載の研究では、子宮筋層及び子宮内膜のエストロゲン受容体（ＥＲ）蛋白質及びＥＲｍＲＮＡのin vivoでの調節におけるエストラジオール及びプロゲステロンの役割の分析に、卵巣切除避妊羊を用いている。当該研究グループは、ＥＲ発現に対するエストラジオールの効果が用量依存的であることを見出している。通常を超える生理的用量では、エストラジオールはＥＲ発現を阻害するが、エストラジオールの生理的濃度ではＥＲ発現を促進した。
【０００６】
Clewell et al.の「羊のエストロゲン応答における総刺激及びタキフィラキシー」,Am J Obst et Gynecol 1980 Nov 1;138859:485-93(1980)では、子宮動脈流量が血清中の初期エストロゲン濃度及び刺激の持続期間に依存的であることを示している。エストロゲンへの長期で高濃度の暴露はタキフィラキシーを招くと結論している。
【０００７】
Medlock et al.の「ラットの子宮エストロゲン受容体のエストラジオールダウンレギレーション」,Proc Soc Exp Biol Med 1991 Mar;196(3)293-300では、シラスティック移植組織によって成熟卵巣切除ラットに投与されるエストラジオールの生理学的及び薬理学的な用量が試験されている。同質のダウンレギュレーション又はエストロゲン結合能力の欠如は、２４時間で最高値に達し、移植組織を除いた後に完全に元に戻る。ダウンレギュレーションからの回復に必要な時間が用量依存的であることは興味深い。Medlockらは、エストロゲンが、特に臨床的に高用量で提供されると、ＥＲに対して毒薬として作用し得ると結論している。
【０００８】
次いで、Medlock et al.によって発表されたMedlock et al.の別の研究では、エストロゲン受容体及び子宮成長に与えるエストラジオールの生理学的及び薬理学的用量の短期間効果は、エストラジオールが薬理学的用量に暴露した後３時間という速さで、ＥＲをダウンエギュレートすることができ、ダウンレギュレート状態は、上昇したＥ２レベルによって維持され得ることを証明している（J Recept Res 1991;11(5):743-56）。
【０００９】
閉経前後の女性にエストロゲンを送達する現在の様式は、経口、非経口又は経皮的である。経口投与は、低活性エストロン及び不活性な複合エストロン・サルフェートが超生理的レベルに急速に変換されながら、比較的高い血中及び肝臓のエストロゲンレベルの短い日常的なピークに体を暴露する。非経口又は経皮的投与は、最小の肝臓代謝を伴った、安定したレベルのエストラジオールの送達に匹敵する。疫学的観察は、種々のエストロゲン投与ルートの証明されていない主な臨床的相違から始める必要がある。一般的な投与方法では、交互に行うエストロゲン投与によるＥＲ補充の時間がない。
【００１０】
一定用量のエストラジオールの長期間投与（ＨＲＴ治療中に行う、連続性の経皮的投与又は毎日の経口巨丸剤投与）は、エストロゲン受容体のダウンレギュレーションによる臨床的応答を減ずることができる。本出願で証明した当該効果は、エストロゲンの超低用量の断続的投与によって回復できる。慣用的なエストロゲン投与で観察されそうなエストロゲン受容体のダウンレギュレーション効果を克服することによって、現在提案されている投与がより良好な臨床的応答を示すと考えるのは妥当である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、閉経期の女性にエストロゲンを送達して、現状の方法の限界を克服する改良方法を提供することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は更に、標準用量エストロゲン相と超低用量エストロゲン相とを交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が、約１〜約４回の連続した日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン補充を必要としている女性に投与するための改良医薬調製物であって、標準用量エストロゲン相の日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ超低用量エストロゲン相の日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストロゲンに等価なエストラジオール様活性を示す一定量の物質を含む調製物を提供する。
【００１３】
本発明は更に、標準用量エストロゲン相と超低用量エストロゲン相とを交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が、約１〜約４回の連続した日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充療法を必要としている女性に投与するための改良医薬調製物であって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む調製物を提供する。
【００１４】
本発明は更に、標準用量エストロゲン相と超低用量エストロゲン相とを交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が、１又は約１〜４又は約４回の連続した日単位用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロン補充療法を必要としている女性に投与するための改良医薬調製物であって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、それぞれ、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、それぞれ、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である調製物を提供する。
【００１５】
本発明は更に、医薬療法の反復サイクルを含む、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性に投与するための改良医薬療法であって、各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が、約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなり、当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む医薬療法を提供する。
【００１６】
他の具体例では、本発明は更に、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン補充療法を必要としている女性のための改良医薬調製物を含むパッケージであって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含むパッケージを提供する。
【００１７】
他の具体例では、本発明は更に、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充療法を必要としている女性への投与のための改良医薬調製物を含むパッケージであって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含むパッケージを提供する。
【００１８】
他の具体例では、本発明は更に、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性への投与のための改良医薬調製物を含むパッケージであって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量は、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、かつ当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲であるパッケージを提供する。
【００１９】
他の具体例では、本発明は更に、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性への投与のための、医薬療法のサイクルを反復した改良医薬調製物の少なくとも一つのサイクルを含むパッケージであって、各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が、約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなり、当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含むパッケージを提供する。
【００２０】
他の具体例では、本発明は更に、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン補充療法を必要としている女性にエストロゲンを投与するための改良方法であって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含む方法を提供する。
【００２１】
他の具体例では、本発明は更に、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充療法を必要としている女性にエストロゲンを投与するための改良方法であって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む方法を提供する。
【００２２】
他の具体例では、本発明は更に、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる、エストロゲン及びプロゲステロンの補充を必要としている女性へのエストロゲン投与のための改良方法であって、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該量が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である方法を提供する。
【００２３】
他の具体例では、本発明は更に、エストロゲン及びプロゲステロンを必要としている女性にエストロゲン及びプロゲステロンを投与するための改良方法であって、医薬療法の反復サイクルを前記女性に投与することを含み、各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が、約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなり、当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む方法を提供する。
【００２４】
他の具体例では、本発明は更に、前記医薬調製物におけるエストロゲン様活性を示す物質の使用であって、前記医薬が、エストロゲン補充用、すなわち標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる医薬を、かかる治療を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含む記使用を提供する。
【００２５】
他の具体例では、本発明は更に、前記医薬調製物におけるエストロゲン様活性を示す物質及びプロゲステロン様活性を示す物質の使用であって、当該医薬がエストロゲン及びプロゲステロンの補充用、すなわち標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる医薬を、かかる療法を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質及び５０ｍｇ又は約５０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含む使用を提供する。
【００２６】
他の具体例では、本発明は更に、前記医薬調製物におけるエストロゲン様活性を示す物質及びプロゲステロン様活性を示す物質の使用であって、
当該医薬がエストロゲン及びプロゲステロンの補充用、すなわち標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた複数の用量を含み、各相が約１〜約４回の連続１日用量又はその等価量からなる医薬を、かかる療法を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、
当該標準用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質、又はエストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相の当該日単位用量が、エストロゲン様活性を示す一定量の物質及びプロゲステロン様活性を示す一定量の物質を含み、プロゲステロン様活性を示す当該物質の当該が、優位にプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該超低用量エストロゲン相で交互に増加され、当該超低用量エストロゲン相に比べて低いプロゲスチン活性を示す日単位用量を提供するために当該標準用量エストロゲン相で減少される量であり、当該標準用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、かつ当該超低用量エストロゲン相における１単位用量当りのエストロゲン様活性を示す物質の当該量が、０．０００５ｍｇ又は約０．０００５ｍｇ〜０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン活性を示し、１単位用量当りのプロゲステロン様活性を示す物質の当該量が、０ｍｇから、３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲスチン活性を示す量の範囲である使用を提供する。
【００２７】
他の具体例では、本発明は更に、前記医薬調製物におけるエストロゲン様活性を示す物質及びプロゲステロン様活性を示す物質の使用であって、前記医薬が、エストロゲン及びプロゲステロンの補充用、すなわち医薬療法の反復サイクルを含む当該医薬であって、各サイクルが、標準用量エストロゲン相及び超低用量エストロゲン相を交互に取り合わせた、２８又は約２８〜３０又は約３０回の連続した一組の日単位用量を有し、各相が約１〜約４回の連続日単位用量又はその等価量からなる医薬を、当該療法を必要としている女性に投与するためのものであることを特徴とし、当該標準用量エストロゲン相が、０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇから５．０ｍｇ又は約５．０ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、かつ当該超低用量エストロゲン相が、０．００５ｍｇ又は約０．００５ｍｇから０．５ｍｇ又は約０．５ｍｇのエストラジオールに等価なエストロゲン様活性を示す一定量の物質を含み、１６日間又は約１６日間〜３０日間又は約３０日間投与される当該日単位用量が、０ｍｇ〜３００ｍｇ又は約３００ｍｇの微粉化プロゲステロンに等価なプロゲステロン様活性を示す物質を更に含む前記使用を提供する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明は、断続的又律動的な標準的用量エストラジオールと交互に行う低用量のエストラジオール投与を含む、エストロゲンを閉経期の女性に送達する改良方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
ＥＲＴが、適切に無作為化かつ制御された臨床試験の結論に達していない結果に基いて、女性に心臓保護を実際にもたらすかどうかについて、現下、議論がある。経口抱合型馬エストロゲンを含む現行のエストロゲン補充療法（天然エストラジオールよりも長い循環半減期及び組織半減期）又は経皮的連続エストラジオール送達が、いずれも、やがて循環系にＥＲ応答を減じる結果となっていると考えられる。本発明の断続的な低用量エストロゲン補充療法は、ＥＲ心臓応答を正常化し、循環系に与えるエストロゲン補充の保護効果を回復させるために使用されてもよい。
【００３０】
上述のように、閉経前後の女性にエストロゲンを投与する現在の方法は、エストロゲン投与を交互に行うＥＲ補充を認可していない。この問題に対処するため、エストラジオールへの断続的暴露に対する子宮動脈流量応答と連続的暴露に対する子宮動脈流量応答とに相違が存在するか；治療上用いられる用量でエストロゲンに連続的に暴露することは、子宮血管応答をダウンレギュレートするか；断続的に付与される超低用量のエストロゲンは当該応答を元の状態に戻せるのか；の疑問に答えるべく、研究を行った。本研究の方法及び結果を以下に記述する。
【００３１】
本研究では、１５頭の妊娠していない卵巣摘出雌羊の子宮動脈に、平均動脈圧（ＭＡＰ）測定及びエストロゲン投与それぞれのために、ドップラー流量探針（Transinic System,Ithaca,NY）を移植し、内在カテーテルを大腿動脈及び静脈に取り付けた。全ての動物の卵巣を摘出した。ＭＡＰ、心拍数（ＨＲ）及び子宮動脈流量（ＵＢＦ）を、記録室で少なくとも６０分間順応した後、１４日間毎日、３０分間測定した。各羊の各パラメーターのベースラインは、最後の手術後８〜１４日間で得られた値を平均して定めた。１４日目に、羊を無作為に５頭ずつ３群に分けた。群１（連続）には、２２０μｇの１７β−エストラジオールの連続注入を大腿動脈に毎日行った。群２（注射）には、１０μｇの/ｋｇの１７β−エストラジオールの単回注射を大腿動脈に毎日行った。群３（コントロール）は、媒体のコントロールとした。１５〜２８日間のエストロゲン治療群及びパラメーターは、当該期間中毎日記録した。
【００３２】
本研究の第二相では、超低容量エストロゲン（０．０１μｇ/ｋｇ）の応答を元の状態に戻すために投与し、一方、本研究の第一相では、ほとんど、連続注入によって投与した。エストラジオールの注射投与（女性では毎日の傾向ＥＲＴ投与が代表的である）は、最初の４日間でＵＢＦが徐々に増加し、その後毎日プラトーが再現できる（４８９±２０６．５％〜１０２８−１４４８±３８０−４８９％）。ＵＢＦは、２４時間（次注射前）後はほとんどベースラインのレベルに戻った。注射投与は、ＭＡＰに影響を与えなかったが、毎日、ＨＲの不連続増加を与え（１５−２０％）、２４時間後にはベースライン以下に減少した（８−１０％）。連続投与（女性では経皮的エストロゲン補充による症状を反映している）は、２日間の治療でＵＢＦを１８５４．２±５２７．９％と著しく増加させたが、ＵＢＦは、その後、本研究の次の１２日間でバースラインのレベルにほとんど戻った。連続エストロゲン投与間、ＭＡＰは、最初の２日間で８．６±４％減少し、本研究の残りの期間中、ベースラインのレベルに徐々に戻った。ＨＲは初日に著しく増加し、２日目でベースラインに落ち、その後徐々に増加した。本研究中に安定な状態に達したパラメーターはなかったようである。コントロール群ではいずれのパラメーターにも著しい変化が認められなかった。
【００３３】
本研究の第二相は、１５〜２８日間のエストラジオール２２０μｇの別の１５頭の羊への連続投与と、続く３群への無作為投与を含む（図１）。群１（コントロール）は、生理食塩水の注射（０μｇの１７β−エストラジオール/Ｋｇ）を２日間行った後、１７β−エストラジオール（１０μｇ/Ｋｇ）の日注射を３回行った。群２（標準注射）は、２日間、１７β−エストラジオール（１０μｇ/Ｋｇ）の日注射を行った後、１７β−エストラジオール（１０μｇ/Ｋｇ）の日注射を更に３日間行った。３群（超低Ｅ２注射）は、２日間、１７β−エストラジオール（０．０１μｇ/Ｋｇ）の日注射の後、１７β−エストラジオール（１０μｇ/Ｋｇ）の標準的な日注射を３日間行った。ＵＢＦは本研究を通じて測定した。
【００３４】
コントロール群では、２日間、生理食塩水の注射投与を行った後、ＵＢＦで部分応答が標準的な１７β−エストラジオール量で観察された（図２）。標準注射群では、２日間、１７β−エストラジオール（１０μｇ/Ｋｇ）の標準的な注射投与を行った後、１０μｇ/Ｋｇの１７β−エストラジオール注射を更に３日間行った後でも、ＵＢＦで全く応答が見られなかった。ＵＢＦは抑えられたままであった（図３）。反対に、２日間の１７β−エストラジオール（０．０１μｇ/Ｋｇ）の日注射後、１７β−エストラジオール（１０μｇ/Ｋｇ）の標準的な日注射を３日間行った超低Ｅ２注射群では、最高レベルに戻るＵＢＦの完全な応答が観察された（図４）。
【００３５】
エストロゲンの注射投与（臨床的にエストロゲンの経口投与に類似している）は、子宮動脈流量に著しい増加をもたらし、これは再現可能であった。反対に、エストロゲンの一定注入を受けた動物（臨床的にエストロゲンの非経口投与に類似している）は、１５日目及び１６日目に子宮動脈流量に著しい増加を示したが、その後流量はベースラインに戻り、本研究の残りの間、そこに留まった。ＵＢＦの消滅した応答を断続的な超低用量エストロゲン投与によって最高レベルに戻すことができた。
【００３６】
本発明は、閉経前後の女性にエストロゲンを送達するため、及びＥＲダウンレギュレーションに関して現在入手可能な方法の限界を克服するための改良方法として、超低エストロゲンを標準用量エストロゲンと交互に行う断続的又は律動的投与を提供する。本発明は、より生理学的アプローチや治療に対するより良好な応答を提供する。
【００３７】
定義
＜エストロゲン様活性を示す物質＞
適当なエストロゲン様活性を示す物質ならいずれの物質も本発明では使用できる。指摘したように、好ましいエストロゲンは１７β−エストラジオールである。他の好適なエストロゲンは、エストラジオール ヴァレレート、他のエストロゲン、１７α−エチニルエストラジオール ３−ジメチルアミノ プロピオネート、１７α−エチニルエストラジオール ３−シクロペンチルエーテル（クワイエンストロール）及び１７α−エチニルエストラジオール ３−メチルエーテル（メストラノール）等の１７α−エチニルエストラジオールのエステル及びエーテルを含むが、これらに限定されない。エストロン、エストロン・サルフェート、エストロン・サルフェート・ピペラジン塩、エストラジオール、エストリオール、それらのエステル、抱合型馬エストロゲン及びエストロゲン様活性を示すこれらのいずれかの構成成分等の天然エストロゲンを使用してもよい。エストロゲン及び用量レベルの選択は、一般的に当業者によく知られた文献に従う。
【００３８】
＜プロゲステロン様活性を示す物質＞
プロゲスチン及びその用量レベルの選択に関する議論は、上述のエストロゲンの生理的な補充用量の選択の際の指針として用いてもよい。プロゲスチンはその構造に従って、プロゲステロン、レトロプロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、１７α-ヒドロキシプロゲステロン誘導体、アンドロスタン及びエストラン誘導体を含む種々のグループに分類される。
【００３９】
好ましいプロゲスチンは、微粉化プロゲステロン、又はデソゲストレル又はノルゲスチメート等の天然プロゲステロンとしてのアンドロゲン受容体に同様な親和性を有する第三世代プロゲスチンである。
デソゲストレルは、化学名、１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−１７−オールとしても知られている。他のプロゲスチンを、好適なプロゲスチンの選択の際にデソゲストレル又はノルゲスチメートの代わりに使用してもよいが、特定のデソゲストレル又はノルゲスチメートに関して、選択基準は、プロゲステロン受容体の親和性の程度、アンドロゲン受容体の親和性の欠如、プロゲスチンがヒト性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）由来のアンドロゲンに換われるか、を含む（Phillips,Audrey et al.,「ノルゲスチメートの前臨床評価、最小アンドロゲン様活性を有するプロゲスチン」,Am J Obstet Gynecology,October 1992,October 1992,Volume 167,Number 4,Part 2,pp.1191-1196）。デソゲストレル及びノルゲスチメートについては、いずれもプロゲステロン受容体に結合し、いずれもアンドロゲン受容体に非常に低い親和性を示し、いずれもＳＨＢＧに対する親和性に欠ける。当該効果は全て、これらのプロゲスチンを天然プロゲステロンに類似させている。
【００４０】
他のプロゲスチンも、本発明の療法で使用できる。このようなプロゲスチンとしては、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ノルエチノデル、シプロテロンアセテート、クロマジノンアセテート、マゲストロールアセテート、１７ Ｄ−アセチル ノルゲスチメート、ジエノゲスト、トリエゲストン、ドロスペリノン、ノマゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ゲストデン、レボノルゲストレル及びｄ，ｌ−ノルゲストレルを選択できる。文献は、多数のプロゲスチンの説明や上で設定した基準に基く説明を含み、当業者は好適な選択ができる。
【００４１】
プロゲスチンの好適な日量の例は、約５０μｇ〜約２００μｇのノルゲスチメート及び約５０μｇ〜約２００μｇのデソゲストレルを含む。他のプロゲスチンに関する等価な用量は、文献、例えば、標準テキスト「閉経期の女性の治療、基礎的及び臨床的な観点」Ed, Lobo, Rogerio A.,Raven Press,New York,pp73-80に従い、当業者によって決定される。用量は、ホルモンの有効性及び療法の性質を参考にして選択される。他の好適な用量は、上記２つのレンジと等価な量に基いて選択できる。用量レベルの選択に当たっては、選択したホルモンに等価な用量レベルを選択し、次いでその用量レベルを精緻化するために当該レベルに近い数種の用量を試験するのが、当業者にお決まりの実験であろう。
【００４２】
＜日用量又はその等価量＞
本発明の日量は、いずれかの簡便な形態で投与される。好ましくは、先述のように、１日に１錠であるが、他に好適な形態ならいずれのものを使用してもよい。当該１錠は、患者が混乱するような可能性を少なくしたものが好ましい。「その等価」の用語は、例えば経皮的形態のような日量を含まない投与形態を対象とする意味である。
【００４３】
一般的に言って、製剤は、所望の投与方法に従う一般的に知られている方法によって調製される。異なったタイプの製剤では、異なった量の活性成分が必要とされるが、本質的には、上述の処方に等価な用量を提供するようなエストロゲン様活性物質及びプロゲステロン様活性物質の量が選ばれる。活性成分の割合は、ホルモンの有効性、デリバリーシステム又は投与方法により変化してもよく、当該分野で知られた慣用的方法に従って選択される。
【００４４】
エストロゲン及びプロゲステロンの組成物は、医薬分野で実施される手段と考えられているいずれかの技術によって投与され得る。例えば、エストロゲン及びプロゲステロンは、単独で又はそれらの組成物として、経口により、経皮的吸収のための皮膚パッチにより、筋肉内注射により投与され得るように、体内に移植されている又は挿入された状態にある内部マトリックス内に、あるいは膣内用に活性成分を徐々に放出するマトリックス内に含まれて製剤化してもよい（当該移植は、米国特許第４，９５７，１１９号及び５，０８８，５０５号に例が示されている）。
【００４５】
＜医薬組成物＞
本発明に従って調製され得る医薬組成物は、経口又は直腸の投与等の腸溶性用、経皮的又は舌下投与用、皮下の又は筋肉内投与等の非経口用の医薬組成物である。好適な単位用量の形態は、特に糖衣錠、錠剤又はカプセル等の経口及び／又は舌下投与用では、好ましくは、上述の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせた組成物を、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、特に約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇを含む。好ましい投与形態は経口である。当該医薬組成物中の活性成分の割合は、一般的に約０．００１％〜約６０％であり、好ましくは約０．１％〜約２０％である。
【００４６】
経口投与用の医薬組成物に好適な賦形剤は、ラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物等の糖類及び／又はトリカルシウム・ホスフェート又はカルシウム・ハイドロジェン・ホスフェートカルシウム・ホスフェート等などの充填剤；トウモロコシ、小麦、米又はジャガイモのでんぷん等のでんぷん、ゼラチン、トラガキャンタ、メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロース等のでんぷんなどの結合剤；上述のでんぷん、交差結合ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩及び／又は結晶形態、特に微晶質形態のセルロースなどの崩壊剤；流量調節剤；ケイ酸、タルク、ステアリン酸又はマグネシウムもしくはカルシウムステアレート等のそれらの塩、セルロース及び／又はポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。
【００４７】
糖衣錠の核は、好適な、場合により腸溶性のコーティングにより提供でき、特に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含んでもよい濃縮糖類溶液、好適な溶媒及び溶媒混合物を含むコーティング溶液、アセチルセルロース フタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の腸溶性コーティング調製物用の好適なセルロース調製物溶液を用いて提供できる。
【００４８】
他の経口投与用医薬組成物は、ゼラチンからなる乾燥充填カプセル、及びグリセロール又はソルビトール等のゼラチンや可塑剤からなる軟カプセルである。乾燥充填カプセルは、活性成分を、例えばラクトース等の充填剤、でんぷん等の結合剤及び／又はタルクもしくはマグネシウムステアレート等の滑沢剤（glidant）、更に必要ならば安定剤などとの混合物として、粒状の形態で含有してもよい。軟カプセルでは、活性成分は、好ましくは、脂肪酸、パラフィン油又は液状ポリエチレングリコール等の好適な油状の賦形剤中に溶解し、安定剤及び／又は抗生物質を添加してもよい。舌下服用の手段によって活性成分ができるだけ速く作用するように、容易に噛めるカプセルを使用してもよい。
【００４９】
好適な直腸又は膣投与が可能な医薬組成物は、例えば活性成分と座薬基材との組み合わせからなる座薬が挙げられる。好適な座薬基材は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。活性成分を基礎材料と組み合わせて含むゼラチン状の直腸カプセルも使用できる。好適な基礎材料は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素である。
【００５０】
経皮的投与のための好適な製剤は、活性成分を担体と共に含む。有用な担体としては、ホストの皮膚の通過を促進する吸収性の薬学的に許容される溶媒を含む。経皮システムは、通常、基板、必要ならば担体と共に活性成分を含む供給容器、場合により、比較的長期の間、制御速度又は規定の速度で活性成分をホストの皮膚に放出する分離装置、及び当該システムを皮膚に固定する手段を含む包帯形態である。好適な非経口投与は、特に、ゴマ油等の脂肪酸、エチルオレエート、トリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、あるいは粘度増加物質、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、更に場合により安定剤を含む水性注射懸濁液などの好適な油溶性溶媒又は媒体を使用た、水溶性塩等の水溶形態での活性成分の水性溶液及び対応する油状注射懸濁液等の活性成分の懸濁液である。
【００５１】
色素又は顔料は、例えば識別の目的又は活性成分が異なった用量であることを表示するために、医薬組成物、特に、錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【００５２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、更に薬学的に許容される担体を含んでもよく、また固体又は液体のいずれでもよい。固体調製物は、粉体、錠剤、分散粒子、カプセル等を更に含んでもよい。担体は、希釈剤、香料、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又は錠剤崩壊剤、並びにカプセル化材料として働く１以上の物質でもよい。好適な担体は、マグネシウムカーボネート、マグネシウムステアレート、タルク、ラクトース、糖類、ペクチン、デキストラン、でんぷん、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース等を含む。液体調製物は、経口又は非経口投与に適した溶液又は懸濁液及び経口投与に適したエマルションを含む。
【００５３】
活性成分の滅菌水溶液、又は水、エタノール及びプロピレングリコールを含む溶媒の活性成分の滅菌溶液は、非経口投与に適した液体調製物の例である。経口投与用の水溶液は、活性化合物を水に溶解することにより、また必要とされる好適な香料、色材、安定剤及び濃化剤を加えることにより調製できる。経口用途の水性懸濁液は、天然又は合成ガム、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース及び医薬製剤の分野で知られた他の懸濁剤等の粘性材料と共に、活性成分を水に分散することによって調製できる。他の固体剤形は、本発明で示したエストロゲン又はエストロゲン及びプロゲステロンの有効量を含む溶液、粉体、流動性エマルション、流動性懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル又はジェル及び泡を含有する局所剤形を含み、また当該有効量を含む溶液、懸濁液、エマルション又は乾燥粉末を含有する非経口剤形を含む。
【００５４】
当業者に知られている慣用的技術又は例えば「レミントンの薬科学」Marck Publishing Co.,Part 8,Chapter 76-93,Pharmaceutical Preoarations and Their Manufacture,pp. 1409-1677 (1985)に開示されている、溶液、懸濁液、錠剤又はキャプレットを含む医薬組成物の調製のための種々の慣用的技術を使用できる。
【００５５】
医薬製剤は、好ましくは、それぞれが超低用量エストロゲン相を構成する複数の４単位用量を、例えばキャプレット又は錠剤等の好適な形態で含むキット形態で提供することができる。キットは、当該分野でよく知られた目盛パッケージ又はホイルストリップを含む。キットは、通常、偶数の超低用量エストロゲン相の各々に取り合わせた偶数の用量を含む。従って、単位用量は、偶数の相が各パッケージに存在するように、８つという複数で各パッケージ中に配置されている。
【００５６】
ここで用いる「単位剤形」の語は、単位用量として好適な物理的に分離した単位を言い、各単位は、必要な薬学的担体に関連する所望の治療効果を生ずるように計算された未決定活性成分量を含む。ここで用いる「用量」の語は、単位剤形又は服用量単位の語、及び補給法又は他の方法による組成物の連続投与量の語を大まかに包含する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られた方法、例えば慣用的な混合、粒子化、調合、溶解又は凍結乾燥法の手段によって調製できる。例えば、経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体担体混合し、場合により得られた混合物を粒子化し、混合物又は粒子を処理することにより、要求又は必要があれば、好適な賦形剤を添加して錠剤又は糖衣錠の核を形成することにより得られる。
【００５８】
＜標準用量エストロゲン相＞
標準用量エストロゲン相で投与されるエストロゲンの標準用量の例は、実施例や例えば米国特許第５，４２２，１１９号、５，３８２，５７３号、５，２５６，４２１号及び５，１０８，９９５号で説明されている。標準エストロゲン用量は、女性の子宮内膜におけるプロゲスチン受容体の発生を促進するのに十分な量であることが好ましい。
【００５９】
＜超低用量エストロゲン相＞
超低用量エストロゲン相で投与される超低用量エストロゲンの例は、提供する実施例で説明する。好ましくは、超低用量は、交互の相として投与される標準用量の少なくとも１０分の１である。
【実施例】
【００６０】
本発明に従ってなされ得る好適な医薬調製物の例を提供する。本発明は、提供する実施例に限定されるものではないことは理解できよう。
【００６１】
実施例１
０．６２５ｍｇの抱合型馬エストロゲン（ＣＥＥ）錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相と、０．０６２５ｍｇのＣＥＥ錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相とを交互にする。
【００６２】
実施例２
０．６２５ｍｇの抱合型馬エストロゲン（ＣＥＥ）錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相と、０．００６ｍｇのＣＥＥ錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相とを交互にする。
【００６３】
実施例３
１ｍｇの微粉化エストラジオール錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相と、０．０１ｍｇの微粉化エストラジオール錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相とを交互にする。
【００６４】
実施例４
１ｍｇの微粉化エストラジオール錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相と、０．００１ｍｇの微粉化エストラジオール錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの３日相とを交互にする。
【００６５】
実施例５
１日に５０μｇの経皮的エストラジオールを含むパッチの形態での日単位用量の３．５日相と、１日に０．５μｇの経皮的エストラジオールを含むパッチの形態での日単位用量の３．５日相とを交互にする。
【００６６】
実施例６
１ｍｇの微粉化エストラジオール錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの２日相と、０．００１ｍｇの微粉化エストラジオール錠剤での日単位用量及び次の不活性成分、すなわちクロスカルメロース・ナトリウム、微晶質セルロース、マグネシウムステアレート、赤色酸化鉄及びラクトースモノハイドレートの２日相とを交互にする。
【００６７】
当該治療実施例は、子宮のない女性及びプロゲスチン含有子宮内装置を挿入されている女性にのみ適用される。本発明は、米国特許第５，４２２，１１９号、５，３８２，５７３号、５，２５６，４２１号、５，１０８，９９５号及び米国特許出願０９／５３８，４８５号、１０／１３４，４５５号に先述したように、上記の子宮の女性おいて、標準的な連続的もしくは継続的プロゲステロン治療又はプロゲスチン治療と組み合わされるか、あるいは中断性の又は律動的なプロゲスチン投与と組み合わされる。
【００６８】
実施例７
上記実施例１〜６のいずれかと、２．５ｍｇのメドロキシプロゲステロンアセテート、１００ｍｇの微粉化プロゲステロン又は０．３５〜０．５ｍｇのノルエチステロンアセテートと等価なプロゲステロンの連続用量との組み合わせ。
【００６９】
実施例８
上記実施例１〜６のいずれかと、プロゲスチンがない標準エストロゲン用量相との組み合わせ、及び超低容量エストロゲン相の９０μｇのノルゲスチメートとの組み合わせ。
【００７０】
実施例９
上記実施例１〜６のいずれかと、プロゲスチンがない標準エストロゲン用量相との組み合わせ、及び超低容量エストロゲン相の９０μｇのデソゲストレルとの組み合わせ。
【００７１】
実施例１０
上記実施例１〜６のいずれかと、プロゲスチンがない標準エストロゲン用量相との組み合わせ、及び超低容量エストロゲン相の１００ｍｇの微粉化プロゲステロンとの組み合わせ。
【００７２】
実施例１１
上記実施例１〜６のいずれかと、プロゲスチンがない標準エストロゲン用量相との組み合わせ、及び超低容量エストロゲン相の０．３５ｍｇのノルエチンドロンとの組み合わせ。
【００７３】
以下の実施例は、２群の女性でのＨＲＴのエストロゲン用量の変化の効果を測定するために行った研究から得られたデータを提供する。
【００７４】
実施例１２
実施した研究は２群の女性を含む。第１群は、表１の群Ａであり、ＨＲＴですでに治療された閉経前後の７女性を含む。第２群は、表２の群Ｂであり、ＨＲＴで治療されていない閉経前後の７女性を含む。表２に示したように、群Ｂの女性は全て、本研究前にのぼせ症状があった。
【００７５】
本研究で用いた薬物は以下のとおりである。
使用したエストロゲンは、Laboratories Besins International,France製のオエストロゲル（Ｏｅｓｔｒｏｇｅｌ）（登録商標）であり、経皮的に投与した。オエストロゲル（登録商標）は、１７β−エストラジオール（エストラジオール）ゲル  ０．０６％（６０ｍｇ/１００ｇ）である。使用した慣用的用量は、２．５ｇを送達する１ルーラー（約２ｍＬ）であった。
【００７６】
使用したプロゲステロンは、Laboratories Besins Iscovesco,France製のウトロゲスタン（Ｕｔｒｏｇｅｓｔａｎ）（登録商標）であり、１００ｍｇを含む錠剤の形態で投与した。当該研究に関し、プロゲステロンの用量は、１０日間、経口で１日２００ｍｇだった。
【００７７】
本研究で使用した処方及び用量は、以下のとおりである。
群Ａは、３日間の慣用的な用量、すなわち２．５ｇのオエストロゲル（登録商標）の後、０．０１ｍｌのインスリン用注射筒を使って測定した、約０．０５ｇのオエストロゲル（登録商標）に匹敵する３日間の低用量エストロゲンを含んだ。当該サイクルを本研究中、連続して繰り返した。
【００７８】
５０日ごとに、患者は、エストロゲンと共に２００ｍｇのウトロゲスタン（登録商標）の１０日間経口摂取した。すなわち、エストロゲンを５０日間服用後、エストロゲン及びプロゲステロンを１０日間服用した（５１−６０日）。
【００７９】
群Ｂは、３日間の慣用的な用量、すなわち２．５ｇのオエストロゲル（登録商標）の後、０．０１ｍｌのインスリン用注射筒を使って測定した、上述のように、約０．０５ｇのオエストロゲル（登録商標）に匹敵する量として計算した２日間の低用量エストロゲンを含んだ。
【００８０】
５０日ごとに、患者は、エストロゲンと共に２００ｍｇのウトロゲスタン（登録商標）の１０日間経口摂取した。すなわち、エストロゲンを５０日間服用後、プロゲステロン及びエストロゲンを１０日間服用した（５１−６０日）。
【００８１】
本研究中記録したデータを以下の表１及び２に示す。表１は群Ａのデータを、表２は群Ｂのデータを示す。出血のある患者もそうでない患者も観察されたが、月経出血のデータは記録しなかった。プロゲステロン投与に従い、ほとんどの患者において子宮内膜が観察され、５ｍｍ未満の厚さであった。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
表１から明らかなように、群Ａの患者では、ＨＲＴ処方から上述の新規な処方に変わった時に、何の病訴も観察されなかった。しかしながら、新規な低用量処方を選択した一人の患者が時折のぼせの症状という軽い変化を示した。群Ａでは、膣液には何の変化も記録されなかった。
【００８４】
【表２】
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【００８５】
表２から明らかなように、群Ｂの全ての患者の症状であったのぼせは、新規な処方を施してから６〜１０日間内で消滅した。更に、群Ｂでは、５人の患者に膣液の改善が認めら得た。膣液が改善すると、ひとは早く性交ができる。当該研究においては、群Ａ及びＢの両方について、のぼせや膣液の減少を含む、既に記録されている閉経前後のエストロゲン欠乏に関連する１以上の症状を減少させ又は除去する新規な処方の効果が示された。
【００８６】
本発明では、特定の具体例に関して特に言及してきたが、先述の特許請求の範囲の領域や精神内で当業者が変更や修正ができること理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、詳細な説明で概要を説明した、研究の第二相の実験的プロトコールを説明するグラフである。
【図２】図２は、媒体のコントロール群に関し、図１及び詳細な説明で概要を説明した研究の結果を示すグラフである。
【図３】図３は、標準用量群に関し、図１及び詳細な説明で概要を説明した研究の結果を示すグラフである。
【図４】図４は、超低用量群に関し、図１及び詳細な説明で概要を説明した研究の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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