(57)【要約】  被験者の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を提供し、この被験者の心臓虚血を評価する方法（４０ａ〜４８ａおよび４０ｂ〜４８ｂ）が本願では説明される。
2005514098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）心拍数が少なくとも１３０拍／分の所定のしきい値まで徐々に増加する段階の間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階の間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｃ）前記第１のＲＲ間隔データーセットと前記第２のＲＲ間隔データセットとを比較して、前記データーセット間の相違を確定するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するステップと
を含むことを特徴とする、被験者の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を提供し、前記被験者の心臓虚血を評価する方法。
【請求項２】
前記所定の心拍数のしきい値が、
公式  ＰＴ＝（２２０±Ｖ ｂｐｍ）−ａｇｅ
によって定義され、ここで、ＰＴは所定の心拍数のしきい値、Ｖは２０、ｂｐｍは毎分の拍動、およびａｇｅは前記被験者の年令であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ｅ）前記ステップ（ａ）と（ｂ）とが同時に、第１および第２のＱＴ間隔データセットを前記被験者から収集するステップと、
（ｆ）前記第１のＱＴ間隔データーセットと前記第２のＱＴ間隔データセットとを比較して、前記第１および第２のＱＴ間隔のデーターセット間の相違を確定する、比較ステップと、
（ｇ）前記比較ステップ（ｆ）から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きいことが、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
心拍数が徐々に減少する前記段階は、運動負荷を減少させるクールダウン段階の後において行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
運動負荷を減少させる前記段階は、持続時間が約２分であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記被験者が冠動脈疾患を患っていないことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記被験者が冠動脈疾患を患っていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記被験者が中程度の冠動脈疾患を患っていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記第１および第２のＲＲ間隔のデータセットが準定常状態のもとで収集されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１および第２のＲＲ間隔のデータセットが準定常状態のもとで収集されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
心拍数が徐々に増加する前記段階および心拍数が徐々に減少する前記段階はそれぞれ、持続時間が少なくとも３分であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
心拍数が徐々に増加する前記段階と心拍数が徐々に減少する前記段階は、全体の時間を６分から４０分として一緒に実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
心拍数が徐々に増加する前記段階と心拍数が徐々に減少する前記段階との両方がピーク心拍数と最低心拍数との間に実行され、心拍数が徐々に増加する前記段階と心拍数が徐々に減少する前記段階との両方の前記ピーク心拍数が同じであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
心拍数が徐々に増加する前記段階と心拍数が徐々に減少する前記段階との両方の前記最低心拍数がほぼ同じであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
心拍数が徐々に減少する前記段階が少なくとも３つの異なる心拍数刺激レベルにおいて実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
心拍数が徐々に増加する前記段階が少なくとも３つの異なる心拍数刺激レベルにおいて実行されることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
心拍数が徐々に増加する前記段階と心拍数が徐々に減少する前記段階とが時間的に連続して実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
心拍数が徐々に増加する前記段階と心拍数が徐々に減少する前記段階とが時間的に間をおいて実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記生成するステップが前記それぞれのデーターセットから曲線を生成することによって実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記生成するステップがデーターセットからの前記曲線の形状を比較することによって実行されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記生成するステップが前記曲線間の領域の大きさを決定することによって実行されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記生成するステップがデーターセットからの前記曲線の形状を比較することと前記曲線間の領域の大きさを決定することとの両方によって実行されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記曲線を表示するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
心拍数が徐々に増加する前記段階の間に、前記心拍数が１５０拍／分を超えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
（ｅ）刺激を加える間の前記心臓虚血の尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するステップと、
（ｆ）前記ステップ（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓または心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成するステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
（ｇ）心臓血管の療法を用いて前記被験者を治療するステップと、
（ｈ）前記ステップ（ａ）から前記ステップ（ｆ）までを繰り返して、前記心臓血管の療法の効果を評価して、前記療法の前から前記療法の後までの前記データーセット間の相違の減少が前記心臓血管の療法により前記被験者の心臓の健康状態が改善していることを示す、繰り返しステップと
をさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記心臓血管の療法が、エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、ストレスの軽減、禁煙、薬品治療、外科治療、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事故に直面する危険の可能性を評価するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記コンピューターが読取り可能なプログラムコードが、
（ａ）心拍数が少なくとも１３０拍／分の所定のしきい値まで徐々に増加する段階の間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔データセットを収集するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階の間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔データセットを収集するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｃ）前記第１のＲＲ間隔データセットと前記第２のＲＲ間隔データセットとを比較して、前記データーセットの間に相違を確定するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｄ）前記コンピューターが読取り可能なプログラムコード（ｃ）において前記比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと
を含むことを特徴とする、被験者の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を提供し、前記被験者の心臓虚血を評価する、媒体の中に組み込まれたコンピューターが読取り可能なプログラムコードを有するコンピューターが使用可能な記録媒体を備えるコンピュータープログラム製品。
【請求項３０】
（ｅ）ステップ（ａ）とステップ（ｂ）とを同時に、前記被験者から第１および第２のＲＲ間隔のデータセットを収集するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｆ）前記第１のＱＴ間隔データセットと前記第２のＱＴ間隔データセットとを比較して、前記データーセット間の相違を確定するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｇ）前記コンピューターが読取り可能なプログラムコード（ｆ）において前記比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低いことを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成するコンピューターが読取り可能なプログラムコードと
をさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３１】
前記コンピューターが読取り可能な前記生成のプログラムコード（ｇ）が前記データーセットの各々から曲線を生成するコンピューターが読取り可能なプログラムコードを含むことを特徴とする請求項２９に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３２】
前記コンピューターが読取り可能な前記生成のプログラムコード（ｇ）がデーターセットから前記曲線の形状を比較するコンピューターが読取り可能なプログラムコードを含むことを特徴とする請求項３１に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３３】
前記コンピューターが読取り可能な前記生成のプログラムコード（ｇ）が前記曲線間の領域の大きさを確定するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードを含むことを特徴とする請求項３１に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３４】
前記コンピューターが読取り可能な前記生成のプログラムコード（ｇ）がデーターセットから前記曲線の形状を比較して、前記曲線間の領域の大きさを確定するコンピューターが読取り可能なプログラムコードを含むことを特徴とする請求項３１に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３５】
前記曲線を表示するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードをさらに含むことを特徴とする請求項３１に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３６】
（ｅ）刺激を加える間の前記心臓虚血の尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｆ）前記（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓または心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードと
をさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３７】
前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードをさらに含むことを特徴とする請求項３６に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項３８】
（ａ）心拍数が少なくとも１３０拍／分の所定のしきい値まで徐々に増加する段階の間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔データセットを収集する手段と、
（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階の間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔データーセットを収集する手段と、
（ｃ）前記第１のＲＲ間隔データセットと前記第２のＲＲ間隔データセットとを比較して、前記データーセット間の相違を確定する手段と、
（ｄ）前記コンピューターが読取り可能なプログラムコード（ｃ）の前記比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成する手段と
を備えることを特徴とする、被験者の心臓虚血を比較して、前記被験者の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を提供し、前記被験者の心臓虚血を評価するシステム。
【請求項３９】
（ｅ）前記ステップ（ａ）と（ｂ）とを同時に、第１および第２のＱＴ間隔のデーターセットを前記被験者から収集する手段と、
（ｆ）前記第１のＱＴ間隔データセットと前記第２のＱＴ間隔データセットとを比較して、前記第１および第２のＱＴ間隔のデーターセット間の相違を確定する手段と、
（ｇ）前記比較（ｆ）から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激されている間の心臓虚血の尺度を生成する手段と
をさらに備えることを特徴とする請求項３８に記載のシステム。
【請求項４０】
前記生成する手段（ｇ）が前記データーセットの各々から曲線を生成する手段を含むことを特徴とする請求項３８に記載のシステム。
【請求項４１】
前記生成する手段（ｇ）がデーターセットから前記曲線の形状を比較する手段を含むことを特徴とする請求項４０に記載のシステム
【請求項４２】
前記生成する手段（ｇ）が前記曲線間の領域の大きさを確定する手段を含むことを特徴とする請求項４０に記載のシステム。
【請求項４３】
前記生成する手段（ｇ）がデーターセットから前記曲線の形状を比較して、前記曲線間の領域の大きさを確定する手段を含むことを特徴とする請求項４０に記載のシステム。
【請求項４４】
前記曲線を表示する手段をさらに含むことを特徴とする請求項４０に記載のシステム。
【請求項４５】
（ｅ）刺激を加える間の前記心臓虚血の尺度と少なくとも１つの基準値とを比較する手段と、
（ｆ）前記（ｅ）の比較から、前記被験者に対する心臓または心臓血管の健康状態の定量的な表示を生成する手段と
をさらに含むことを特徴とするシステム。
【請求項４６】
前記定量的な表示から、前記被験者が将来の虚血に関連した心臓の事故に直面する危険の可能性を評価する手段をさらに含むことを特徴とする請求項４５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本願は、２００１年１２月２６日に出願した同時係属出願の米国特許出願第１０／０３６，００５号の一部継続出願であり、この特許出願も同様に２００１年６月２６日に出願した同時係属出願の米国特許出願第０９／８９１，９１０号の一部継続出願であり、さらにこの特許出願も２０００年６月２６日に米国特許出願第０９／６０３，２８６号として出願したものの一部継続出願である。これら全ての特許の開示内容の全ては、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、体表面の心電図（ＥＣＧ）データーの処理に基づいた、心臓虚血の非侵襲性の高精度診断に関する。心臓虚血に対する本発明の定量的な評価方法は、一般には、心臓自体および心臓血管系の両方の健康状態を同時に示すことができる。
【背景技術】
【０００３】
心臓発作および他の心臓の虚血の症状は、合衆国では死亡および障害の主要原因である。一般に、特定の患者の心臓発作などへの罹病性は、心臓活動を上昇させた期間に心臓の虚血（心臓組織自体への血流が十分でないことであり、結果として酸素の供給が不十分になる）の形跡を検査することによって評価することができる。無論、測定技術が十分に容易で、心臓へ過度のストレス（その状態はまだ知られていない）を加えることなく、また患者へ過度の不快感を与えずに実行できることが極めて望ましい。検出可能な虚血のない患者、虚血が中程度の患者、および冠動脈疾患の患者などの様々な程度の健康状態の患者に対して、この測定技術が有用であることも望ましい。
【０００４】
心臓血管系は、心拍数を調整することによって生理学的なストレスの変化に反応する。この調整は、体表面のＥＣＧのＲ−Ｒ間隔を測定することによって評価することができる。連続するＲ波間の時間間隔は、連続する心拍間の間隔（ＲＲ間隔）を示す。この調整は通常、ＥＣＧのＱＴ間隔の持続時間における対応する変化と共に発生する。このＱＴ間隔は、心筋の電気的興奮の持続時間を特徴付けると共に、心筋の一定体積に対して平均された活動電位の持続時間を示す（図１）。一般的に言うと、各ＥＣＧのリードでＱＴ間隔として測定された平均活動電位の持続時間は、時間的に変化する心臓収縮活動の指標と考えることができる。
【０００５】
コンピューター技術における最近の進歩により、心拍数およびＱＴ間隔の変動の自動分析に改善がもたらされた。心拍数（またはＲＲ間隔）の変動分析とは別にまたはそれと組み合わせて行われるＱＴ間隔の変動（分散）を観察することにより、心不整脈についての個々の罹病性の評価に対する効果的なツールが提供されることは、現在では周知である（B.Surawicz, J. Cardiovasc. Electrophysiol, 1996, 7, 777-784）。心不整脈の罹病性に対する別の種類のＱＴおよび他の間隔の変動についての特許出願は、Chamounによる米国特許第５，０２０，５４０号、１９９１年；Wangの米国特許第４，８７０，９７４号、１９８９年；Krollらの米国特許第５，１１７，８３４号、１９９２年；Henkinらの米国特許第５，３２３，７８３号、１９９４年；Xueらの米国特許第５，７９２，０６５号、１９９８年；Landerの米国特許第５，８２７，１９５号、１９９８年；Landerらの米国特許第５，８９１，０４７号、１９９９年；Hojumらの米国特許第５，９５１，４８４号、１９９９年の中で説明されている。
【０００６】
心臓の電気的不安定性は、ＱＴ分散の観察をＥＣＧのＴ波の反復の分析と連結することによって予測することもできることが最近発見された（Verrierらの米国特許第５，５６０，３７０号、５，８４２，９９７号、５，９２１，９４０号）。この方式は、突然心臓死に対する危険に対して個人を特定および管理する上である程度有用である。発明者らは、ＱＴ間隔の分散は長いＱＴ症候群の患者の不整脈に対する危険に連結されると報告している。しかしながら、Ｔ波の反復を同時に測定せずにＱＴ間隔の分散だけでは、心臓の電気的不安定性を正確に予測することは難しいと言われている（米国特許第５，５６０，３７０号の列６、行４〜１５）。
【０００７】
突然心臓死の予測に対するＱＴ間隔の分散を分析する別の出願は、J. Sarmaによって行われている（米国特許第５，４１９，３３８号）。彼は自律神経系を試験する方法を説明している。この方法は、心臓に対する副交感神経および交感神経の両方の制御の間の不均衡を評価し、これにより、突然心臓死に対する傾向を示すように設計されている。
【０００８】
同じ発明者は、自律神経系の試験手順はＱＴヒステリシスに基づいて設計することができると提案されている（J.SarmaらのPACE 10、485-491 (1988)）。運動と回復との間のヒステリシスが観察され、初期の運動後の期間における交感神経副腎の活動の結果であると考えられた。そのような活動は、負荷が急速に変化する運動の間のＲＲ間隔の変化にＱＴ間隔が順応する過程に現れた。
【０００９】
ＲＲ間隔の力学の素早い変化に対して急速にＱＴ間隔が順応する時間的経過における交感神経副腎の活動の影響およびこのヒステリシスのはっきりした依存性により、心筋の電気的パラメータおよび心臓の電気伝導の実際の虚血様の変化に対するこの方法の感受性は根本的に影が薄くされる。このため、この種のヒステリシス現象は、心筋自体の健康状態の評価すなわち心臓虚血の評価に対しては有用ではない。
【００１０】
同様の交感神経副腎の不均衡形のヒステリシス現象は、A. Krahnらによって観察されている（Circulation 96、1551-1556 (1997)（図２を参照のこと））。著者らは、この種のＱＴ間隔のヒステリシスは、長いＱＴ症候群用の標識になり得ると述べている。しかしながら、長いＱＴ症候群のヒステリシスは、運動またはストレスに誘導された失神または突然死に関連する心臓内のイオンチャネルの遺伝的な欠陥を反映したものである。このため、前述した例と同様に、２つの異なる理由によるが、それも心臓虚血または心筋の虚血性の健康状態の尺度にはならない。
【００１１】
心臓虚血に関連する冠状動脈疾患を評価する従来の非侵襲性の方法は、生理的な運動（ストレス試験）の間の体表面心電図における形態学的な変化を観察することによる。Ｔ波の反転のようなＥＣＧ形態の変化は、虚血の定性的な徴候に対して周知である。平均ベースラインに関連して測定されるＳＴ部分の上昇または下降に加えて、形状および勾配が運動負荷に呼応して変化している間に、ＥＣＧのＳＴ部分の動態が連続的にモニタされる。これらの変化のいくつかとモニタしたＳＴ部分のデーターの平均値とを比較することにより、冠状血液の循環が不十分なことおよび虚血の発生の徴候が提供される。広く臨床的に受け入れられ、自動的にＳＴ部分のデーター処理を行うコンピューター化されたホルターモニタ式装置を利用できるにもかかわらず、この方法の診断値は、その感度が低いことおよび分解能が低いことのために限定される。この方式は主に比較的大きな冠状動脈の閉塞に関連した虚血性事象に対して特に信頼できるため、それが広く使用されることにより結果として偽陽性が生ずることが多い。このことは今度は、不必要でより高価な侵襲的な心臓カテーテル法につながる可能性がある。
【００１２】
従来のＳＴ部分降下方法の基本的な欠点である比較的感度が低いことおよび分解能が低いことは、本質的にそのような方法が体表面のＥＣＧ信号の振幅を測定することに基づいているためである。この信号自体は、心臓の虚血性事象の間に通常変化する個々の心臓の細胞の電気的パラメータの変化を正確に反映していない。体表面のＥＣＧ信号は、数十万の個々の興奮した心臓の細胞の放電から生じた活動電位によって決定される複合体である。興奮した細胞の電気活動が、運動からもたらされた局所的な虚血が進行する間にわずかに局所的に変化する場合、体表面上のＥＣＧ信号内の電気的イメージは心臓の休息からの集合的な信号によって著しく薄められる。このため、ストレスまたは運動などの生理的な状態にかかわらず、従来の体表面のＥＣＧデーターの処理は、ＥＣＧ信号における検出可能な虚血性の形態上の変化のしきい値が比較的高い（感度が低い）という特徴がある。そのような変化を正確で完全に識別することは、今なお未解決の信号処理の問題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、非侵襲的で過度に不快またはストレスを与えない、また様々な健康状態の患者に対して比較的簡単な機器を用いて実行することができ、低レベルの虚血を感知できるような、患者の心臓虚血を検出および測定するための技術を提供することに対する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は全ての個々の患者に対して（冠動脈疾患を患っている患者だけにとどまらず）、患者の心拍数が十分に高いレベル（このレベルは個々の患者により異なる）に到達した場合は、運動（または他の心拍数が増加する負荷）をゆっくりとまたは急速に減少または中止しても、被験者にはっきりしたまたは著しい交感神経副腎の応答を誘発しないという所見に基づいている。その結果、運動は準定常であると考えることができ、データーはそのような患者から収集することができ、また患者の心臓虚血および／または心臓血管の健康状態は本願で説明する技術に基づいて評価することができる。
【００１５】
本発明の実施形態は、従来のＳＴ部分の分析における欠陥を克服する。ＲＲ間隔および／またはＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットを用いて、ある条件のもとで患者の心臓血管の健康状態を評価できる。本発明の実施形態は、冠動脈疾患（「ＣＡＤ」）の患者、中レベルの虚血の患者、および虚血が検出できない患者などの虚血の程度が様々な患者における心臓血管の健康状態を評価するために有用である。ＲＲ間隔および／またはＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットは、仕事量（workload）および心拍数が変化する段階の間に収集することができる。比較的高い仕事量および／または心拍数の周期の後の回復期間に収集されたデーターは、心臓血管の健康状態の指標として分析することができる。
【００１６】
より具体的に言うと、重い仕事量の間の被験者のピークの心拍数は十分に高いため、準定常的に増加する心拍数の期間およびその後の回復期間が観察される。回復期間には、仕事量を徐々に減らすことによってまたは運動の仕事量を急激に停止することによって、被験者の心拍数が減少することが含まれる。仕事量の減少は、仕事量を減少させる「クールダウン」段階の後で行われる。比較的高い仕事量および心拍数の段階の間およびその後の仕事量が減少されるまたは取り除かれる回復段階の間に収集されたＲＲ間隔および／またはＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットは分析されて、患者の心臓血管の健康状態を示すことができる。
【００１７】
本発明は本願の中で、主にＱＴおよびＲＲ間隔のデータセットを用いることに関連して説明されるが、本発明はＲＲ間隔のデーターセットだけを用いる簡易化した形式で実行できることは認識されよう。下記の特許請求の範囲において使用する場合、「ＲＲ間隔データセット」という用語は、ＱＴ−ＲＲ間隔およびＲＲ間隔データセット並びにＲＲ間隔データセット単独の両方の実施形態を含むつもりであることは理解されよう。ただし、データーセットがＱＴ間隔データセットを含まないという但し書きに特に従う場合は除く。
【００１８】
本発明の第１の態様は、被験者の心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価する方法である。この方法は以下のステップを含む、すなわち、
（ａ）所定のしきい値、例えば少なくとも１３０拍／分まで心拍数が徐々に増加する段階の間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階の間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｃ）前記第１のＲＲ間隔データーセットと前記第２のＲＲ間隔データセットとを比較して、前記データーセット間の相違を確定するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激される間の心臓虚血の尺度を生成するステップと
を含む。
【００１９】
心拍数が徐々に増加および徐々に減少する期間の間は、ヒステリシスループの形成に対する交感神経、副交感神経、およびホルモンの制御の効果が十分に小さく、最小化または制御されて、虚血性の変化を容易に検出することができる。このメンテナンスは、心拍数が増加および減少する期間が準定常な期間であるように心拍数が十分に高くなることによって実現される。
【００２０】
本発明の別の態様は、被験者の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を提供するために、その被験者の心臓虚血を評価するコンピュータープログラム製品である。このコンピュータープログラム製品はコンピューターが使用可能な記録媒体を備え、このコンピューターが使用可能な記録媒体は媒体の中に組み込まれたコンピューターが読取り可能なプログラムコード手段を有する。このコンピューターが読取り可能なプログラムコードは、
（ａ）所定のしきい値、例えば少なくとも１３０拍／分まで心拍数が徐々に増加する段階の間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔データセットを収集するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階の間に、前記被験者から第２のＲＲ間隔データセットを収集するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｃ）前記第１のＲＲ間隔データーセットと前記第２のＲＲ間隔データセットとを比較して、前記データーセット間の相違を確定するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードと、
（ｄ）前記コンピューターが読取り可能なプログラムコード（ｃ）における前記比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は前記被験者の心臓虚血が大きく心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激される間の心臓虚血の尺度を生成するためのコンピューターが読取り可能なプログラムコードと
を含む。
【００２１】
本発明は、以下に記載する図面および明細書の中でより詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明を以下のようにより詳細に説明する。この説明は、本発明の特定の要素を実現することができる全ての種々の方法の詳細な総覧となることを意図してはいない。また多数の変形例が、当面の開示に基づいて当業者には明らかになるであろう。
【００２３】
当業者は理解するであろうが、本発明のいくつかの態様は、方法、データー処理システム、またはコンピュータープログラム製品として具体化することができる。従って、本発明のいくつかの態様は、完全にハードウェアの実施形態、完全にソフトウェアの実施形態、またはソフトウェアおよびハードウェアの態様を組み合わせた実施形態の形式を取る。
さらに、本発明のいくつかの態様では、媒体の中に組み込まれたコンピューターが読取り可能なプログラムコード手段を有するコンピューターが使用可能な記録媒体上のコンピュータープログラム製品の形態が採用される。ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光記憶装置および磁気記憶装置を含む任意の適当なコンピューターが読取り可能な媒体を用いることができるが、これらに限定されることはない。
【００２４】
本発明のいくつかの態様を、方法、装置（システム）、およびコンピュータープログラム製品のフローチャートによる説明を参照して以下のように説明する。フローチャートの説明の各ブロックおよびフローチャートの説明におけるブロックの組み合わせは、コンピュータープログラムの命令によって実行することができることは理解されよう。これらのコンピュータープログラムの命令は、汎用コンピューター、特殊目的のコンピューター、または他のプログラム可能なデーター処理装置のプロセッサに送られて、これらの命令がコンピューターまたは他のプログラム可能なデーター処理装置のプロセッサによって実行され、フローチャートのブロックの中で指定された機能を実行する手段を作り出すような装置を作る。
【００２５】
コンピューターまたは他のプログラム可能なデーター処理装置を特定の方法で機能させることができるコンピュータープログラムの命令を、コンピューター可読のメモリの中に記憶して、このコンピューター可読のメモリ内に記憶された命令がフローチャートのブロックの中で指定された機能を実行する命令手段を含む製品を作ることもできる。
【００２６】
コンピュータープログラムの命令をコンピューターまたは他のプログラム可能なデーター処理装置にロードし、一連の動作ステップをコンピューターまたは他のプログラム可能な装置上で実行させて、コンピューターまたは他のプログラム可能な装置上で実行される命令がフローチャートのブロックの中で指定された機能を実現するステップを提供するような、コンピューターが実行するプロセスを作ることもできる。
【００２７】
[１．定義]
「心臓虚血」とは、心筋の領域への血液の供給が不足しているまたは不十分なことを指す。心臓虚血は通常、１つまたは複数の冠状動脈の動脈硬化による閉塞が存在する場合に発生する。動脈硬化は脂質沈着過程の産物であり、結果として冠状動脈の内壁上に成長する繊維性脂肪の蓄積すなわちプラークを生じる。そのような閉塞は動脈を通る血流を減少させ、この減少により、生理的な必要性が増加する間、例えば、運動負荷を増加させる間に、周りの組織への酸素の供給を損なうことになる。心臓虚血の後期の段階（例えば、冠状動脈にかなりの閉塞がある段階）では、心筋の休息時でさえ血液の供給は不十分になる。しかしながら、その初期の段階では、心筋への酸素の供給が通常の生理的レベルに戻るときに心筋が正常機能に回復する場合と同様の方法で、そのような虚血は元の状態に戻ることができる。このため、本発明が検出することができる虚血には、一時的な、慢性の、および急性の虚血が含まれる。
【００２８】
本願で用いられる「運動」は、心拍数を持続した定常の休息状態において見られるも高くする、被験者の自主的な骨格筋の活動のことを指す。運動の例には、サイクリング、ボート漕ぎ、ウェイトリフティング、散歩、ランニング、階段の昇降などが含まれるが、これらに限定されない。これらの運動はトレッドミルなどの静止した装置上でまたは静止しない環境の中で実行することができる。
【００２９】
「運動負荷」または「負荷レベル」は、被験者の心拍数がより高くなる所定の運動に対してより大きな負荷または負荷レベルを用いる、特定の運動の相対的な激しさのことを言う。例えば、ウェイトリフティングではウェイトの量を増加することにより負荷を増加することができ、ウォーキングまたはランニングでは、速度を増すことによりおよび／またはウォーキングまたはランニング面の勾配すなわち傾斜を高めることによって、負荷を増大することができる。
【００３０】
運動負荷を「徐々に増加させること」および「徐々に減少させること」は、複数の様々な順次増加または順次減少する負荷のもとで、被験者に運動をさせる運動のことを指す。シーケンスのステップ数は無限にすることができるため、負荷を徐々に増加および徐々に減少させるという用語には、それぞれ、連続的な負荷の増加および減少が含まれる。
【００３１】
「ヒステリシス」は、外部の状態が変化する場合の生理的影響の遅滞のことを指す。
【００３２】
「ヒステリシス曲線」は、一方の曲線が、心拍数が徐々に増加するような状態の第１の配列に対する系の応答を反映し、他方の曲線が、心拍数が徐々に減少するような状態の第２の配列に対する系の応答を反映するような一対の曲線を指す。ここで、状態の両方のセットは本質的に同じである、すなわち、同じ（またはほぼ同じ）ステップから構成するが、時間の経過と共に通過する順序が異なる。「ヒステリシスループ」は、対の２つの連続的な曲線によって形成されたループのことを言う。
【００３３】
「心電図」すなわち「ＥＣＧ」は、心筋の外部の１つ以上の位置から得られた局所的な電位場（potential field）の連続的または逐次的な記録（またはそのような記録のセット）のことを指す。この場は、多数の心臓の細胞の結合された電気活動によって生成される（活動電位の生成）。記録電極は皮下に埋め込むか、または被験者の通常は胸部の皮膚の表面に一時的に取り付ける。ＥＣＧ記録には、一般に、ゼロすなわちグラウンド電位の部位を含む任意の２つの記録部位間の電位差を示す、単一リードのＥＣＧ信号が含まれる。
【００３４】
「準定常的でない介在する休息」は、心臓刺激を高めた後の段階に関して用いられる場合は、はっきりした交感神経副腎の応答を引き起こすように、心臓刺激を極めて急激に減少すること（例えば、運動負荷の急速な減少）によって開始された時間の段階のことを言う。このため、準定常的でない介在する休息の段階は、急速な交感神経副腎の調整（後述の実施例８の中でさらに詳細に説明する）によって特徴付けられ、介在する休息段階を含めることにより、準定常的な運動（または刺激）のプロトコルを用いないで済む（以下の実施例９でさらに説明する）。これに反して、「準定常的な介在する休息」は、はっきりした交感神経副腎の応答を引き起こさないような心臓刺激の減少によって開始された時間の段階のことを言う。準定常的な介在する休息が発生する状態の例には、その後の介在する休息が準定常的であるような十分に高い所定のしきい値まで心拍数が増加する段階が含まれる。
【００３５】
「所定の限界心拍数（threshold heart rate）」とは、例えば運動負荷の減少または運動負荷を取り除くことによる後に来る心拍数の減少が準定常的であるような、十分に高い心拍数の範囲のことを指す。この所定の限界心拍数は、拍／分が少なくとも１３０，１４０，１５０，１６０またはそれ以上とすることができる。さらに、この所定の限界心拍数は下記の公式によって定義することができる。
ＰＴ＝（２２０±Ｖ ｂｐｍ）−ａｇｅ
ここで、ＰＴは所定の限界心拍数、Ｖは１０，１５，２０，２５または３０、ｂｐｍは分当たりの拍動、およびａｇｅは前記被験者の年令である。この限界心拍数は、冠動脈疾患の患者については約５，１０または２０Ｗと約３０，４０または６０Ｗとの間の仕事量に対応し、冠動脈疾患でない患者については約８０，９０または１００Ｗと約１３０，１５０または１７０Ｗとの間の仕事量に対応する。この限界心拍数は、限界心拍数が最大の安全なストレスの程度に近いストレスの程度に一致するように、患者が運動の間に受けるストレスの量を観察することによって判断することもできる。
【００３６】
「準定常状態」とは、外部状態の緩やかな変化、および／またはそれが引き起こす生理的応答が交感神経／副交感神経の制御およびホルモンの制御によるどのような対応する調整よりも遅く発生するような任意の状態を指す。外部状態の変動の代表的な時間をτextで示し、τintが内部の交感神経／副交感神経の制御およびホルモンの制御の最も早い代表的な時間であるとすると、「準定常状態」はτext＞＞τintを示す（例えば、τextはτintよりも少なくとも約２，３，４または５倍大きい）。運動負荷の急激な変化は、準定常状態または準定常でない状態のどちらでも行うことができる。「準定常でない急激な変化」は、交感神経／副交感神経の制御およびホルモンの制御と比較する場合、外部状態における極めて早い変化に対応する準定常状態とは反対の状態のことを指す。すなわち、それはτext＜＜τintであることを必要とする（例えば、τexｔはτinｔよりも少なくとも約２，３，４または５倍小さい）。「準定常な急激な変化」は、例えば変化が十分大きな運動負荷に先行されることにより遅い準定常的な回復期間が観察されるため、それでもなお準定常的である運動における比較的早い変化のことを指す。
【００３７】
「ＱＴおよびＲＲのデータセット」は、心筋を通って広がる活動電位を含む電気信号の時間的経過の記録を指す。任意の単一リードのＥＣＧ記録には、通常ＱＲＳの複合波と呼ばれ、心室を通る活動電位の前部が伝搬することにより生成される３つの連続した鋭い振れのグループが含まれる。対照的に、心室組織の電気的回復が、Ｔ波として周知の比較的小さい振れとしてＥＣＧ上に見られる。心臓周期間の時間間隔（すなわち、連続したＲ波の最大値の間）はＲＲ間隔と呼ばれ、一方活動電位の持続時間（すなわち、ＱＲＳ複合波の開始とその後のＴ波の終端との間の時間）はＱＴ間隔と呼ばれる。これらの間隔の別の定義も、本発明の枠組みの中で同様の意味合いで用いることができる。例えば、ＲＲ間隔は、２つの連続するＲ波上の同様の変曲点のような、任意の２つの同様の点間の時間、または心臓の周期長を測定する任意の他の方法として定義することができる。ＱＴ間隔は、Ｑ波のピークとＴ波のピークとの間の時間間隔として定義することができる。ＱＴ間隔は、Ｑ波の始点（または中心）と時間軸（ベースライン）上の点として定義されるその後のＴ波の終点との間の時間間隔、または活動電位の持続時間を測定する任意の他の方法として定義することもできる。Ｔ波の終点で、ＱＴ間隔はＴ波の下降ブランチの線形の外挿と交差し、その変曲点で開始する。拍動間のベースでまたは任意の所定の拍動サンプリング速度のベースで蓄積された始点または終点の時刻で同時に順序付けられたそのような間隔の持続時間のセットは、対応するＱＴおよびＲＲ間隔のデータセットを形成する。このため、ＱＴおよびＲＲ間隔のデーターセットは、２つのＱＴ間隔に関連した配列｛ＴQT,１，ＴQT,2，．．．，ＴQT,n｝および｛ｔ1，ｔ2，．．．，ｔn｝を含み、２つのＲＲ間隔に関連した配列｛ＴRR,1，ＴRR,2，．．．，ＴRR,n｝および｛ｔ1，ｔ2，．．．，ｔn｝も含む（配列｛ｔ1，ｔ2，．．．，ｔn｝は、ＱＴデーターセット内の同様の配列と正確に一致する場合または一致しない場合がある）。
【００３８】
次の定義では、Ｃ［ａ，ｂ］は、区間［ａ，ｂ］上の連続関数ｆ（ｔ）のセットを示す。｛ｔi｝，ｉ＝１，２，．．．，Ｎは、［ａ，ｂ］からの点のセットを示す、すなわち、｛ｔi｝＝｛ｔi：ａ≦ｔi≦ｂ，ｉ＝１，２，．．．，Ｎ｝および｛ｆ（ｔi）｝である。ここで、ｆ∈Ｃ［ａ，ｂ］は、点｛ｔi｝における関数ｆの値のセットを示す。行列動作では、量τ＝｛ｔi｝，ｙ＝｛ｆ（ｔi）｝は、列ベクトルとして扱われる。ＥNは、距離ＲN（ｘ，ｙ），ｘ，ｙ∈ＥNのＮ次元の距離空間を示す。（ＲN（ｘ，ｙ）は点ｘおよびｙ間の距離と言われる。）（全）変化量
【数１】
2005514098.tif 000003
は、Ｃ［ａ，ｂ］から任意の絶対連続関数Ｆに対して積分として定義される（スティルチェス積分）。
【数２】
2005514098.tif 000004
区間［ａ，ｂ］上で単調な関数Ｆに関して、その変化量は単に｜Ｆ（ａ）−Ｆ（ｂ）｜となる。関数Ｆ（ｔ）が交互的な最大値および最小値を有する場合、Ｆの全変化量は、単調性の間隔上のその変化量の合計である。例えば、最小値および最大値の点がｘ1＝ａ，ｘ2，ｘ3，．．．，ｘk＝ｂの場合は、以下の式のようになる。
【数３】
2005514098.tif 000005
【００３９】
「フィッティング（最良のフィッティング）」：
【数４】
2005514098.tif 000006
をＣ［ａ，ｂ］のサブセットとする。
【数５】
2005514098.tif 000007
の場合、連続した関数
【数６】
2005514098.tif 000008
は、データーセット｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ）に対する距離ＲNに関してクラス
【数７】
2005514098.tif 000009
の「（最良の）フィット（または最良のフィッティング）関数」と呼ばれる。この時、ＲNの最小値はフィットのエラーと呼ばれる。
【数８】
2005514098.tif 000010
からの関数ｆ（ｔ）は、試行関数と呼ばれる。
【００４０】
大抵の場合、ＥNはユークリッド距離を有するユークリッド空間を意味する。この時、エラーＲNは良く知られている二乗平均平方根エラーになる。フィットが通常試行関数の特定のパラメータ化、および／または試行関数が所定の点を通過するおよび／または所定の点において所定の値の勾配を有するという要求事項としての制約を意味するため、フィットはサブセット
【数９】
2005514098.tif 000011
上で実行される。
【００４１】
「スムーザー関数（smoother function）（平滑度の比較）」：
f（ｔ）およびｇ（ｔ）を、この区間上で絶対連続導関数を有するＣ［ａ，ｂ］からの関数とする。関数ｆ（ｔ）は、
【数１０】
2005514098.tif 000012
および、
【数１１】
2005514098.tif 000013
が成立する場合、関数ｇ（ｔ）よりも平滑である。ここで、素数は時間導関数を表し、厳密な不等式は関係式（式Ｄ．４）および（式Ｄ．５）の少なくとも１つを維持する。
【００４２】
「スムーザーセット」：
セット｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ）は、セット｛ｘ’j，ｔ’j｝（ｊ＝１，２，．．．，Ｎ’）よりも平滑である。これは、前者を後者と同じまたは後者より小さいエラーで同じクラスのスムーザー関数ｆ（ｔ）にフィットすることができる場合である。
【００４３】
「データーセットのスムージング」：
データーセット（ｘ，ｔ）≡｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ0）の下記の形式
ｙ＝Ａ・ｘ，τ＝Ｂ・ｔ      （式Ｄ．６）
の別のセット（ｙ，τ）≡｛ｙj，τj｝（ｊ＝１，２，．．．，Ｎ1）への（線形）変換は、後者のセットが前者よりも平滑である場合は「スムージング」と呼ばれる。ここで、ＡおよびＢはＮ1×Ｎ0の行列である。｛ｙj，τj｝を平滑化されたセットと呼ぶことができる。
【００４４】
「閉じた領域（closed domain）の尺度」：
Ωを、単純な（すなわち、自己交差がない）連続した曲線によって形成された境界を有する平面（τ，Ｔ）上の単独で接続された領域とする。平面（τ，Ｔ）上のそのような領域Ωの尺度Ｍは、下記のようなリーマン積分として定義される。
【数１２】
2005514098.tif 000014
ここで、ρ（τ，Ｔ）は、Ω上の非負の（重み）関数である。
【００４５】
ρ（τ，Ｔ）≡１の場合、領域の尺度Ｍはその面積Ａと一致し、ρ（τ，Ｔ）≡１／τ2の場合は、尺度Ｍは、変換された平面（ｆ，Ｔ）上の領域Ω’の面積Ａ’を意味することに注意されたい。ここで、ｆ＝１／τは、数量τがＲＲ間隔の意味を有するため、心拍数と理解することができる。（領域Ω’は、マッピング（τ，Ｔ）→（１／τ，Ｔ）における領域Ωのイメージである。）
【００４６】
[２．分散／回復曲線]
図１は、心筋の中で生成され、その全体積にわたって合計された周期的な活動電位（ＡＰ、上側のグラフ２０）と、体表面上で発生し心電図（ＥＣＧ、下側のグラフ２１）として記録された電気信号との時間的な位相間の対応を示す。この図は、２つの規則的な心臓周期を示す。活動電位の上昇運動の間、ＱＲＳ複合波が形成される。その複合波は、下側パネル上にマークされた３つの波形、Ｑ，ＲおよびＳから構成される。活動電位の回復段階は、ＡＰプロット上のその落ち込みおよびＥＣＧプロット上のＴ波によって特徴付けられる。活動電位の持続時間はＱ波とＴ波との間の時間によって適切に示され、従来はＱ波の始点からその後のＴ波の終点まで測定されたＱＴ間隔として定義されることが分かる。連続したＲ波間の時間（ＲＲ間隔）は、心臓周期の持続時間を示し、一方その逆数の値は対応する瞬間的な心拍数を示す。
【００４７】
図２は、心臓組織を通る周期的な活動電位の伝搬過程および対応する複合波の分散−回復曲線の形成の主な様相を示す。組織は連続する媒体として考えることができ、また伝搬過程は興奮および回復の連続的な局面の各媒体の点における繰返しとして考えることができる。前者の局面は、局所的な膜電位の急速な成長（脱分極）を特徴とし、後者は負の休息値へのその戻り（再分極）を特徴とする。興奮局面には、興奮しきい値の極めて早い（約0.1 ms）減少、およびその後の活動電位の上昇を引き起こす急速な内向きのナトリウム電流の発生（約1 ms）が含まれる。次に、中間のプラトー局面（約200 ms）の間に、ナトリウム電流が不活性化され、膜が一時的に興奮していない（すなわち、しきい値が高い）間に、カルシウムおよびカリウム電流が発生する。次の回復局面（約100 ms）の間に、カリウム電流が膜を再分極するため、膜は再び興奮する（興奮しきい値が低下される）。
【００４８】
工程に含まれる多数のイオン電流の複雑な説明は、その工程を局所的な膜電位ｕおよび局所的な興奮しきい値ｖによって直接処理する場合は避けることができる。そのような数学的な説明はＣＳＣモデルと呼ばれ、Chernyak、Starobin、およびCohenによって開発され（Phys. Rev. Lett., 80, pp.5675-5678, 1998）、パネルＡ内に２つの反応−拡散（ＲＤ）方程式のセットとして示されている。第１の式の左手側は膜上の電荷の局所蓄積を説明し、右手側の第１の項は媒体の隣接する点間のオーム結合を説明し、また項ｉ（ｕ，ｖ）は膜電位および変化する興奮しきい値の関数として膜貫通電流を示す（εは小さい一定の、遅い回復速度の早い興奮速度に対する比率である）。周期的な解（波列）は、いくつかの特定の関数ｉ（ｕ，ｖ）およびｇ（ｕ，ｖ）に対して分析的に発見することができる。パネルＢに示した波列は、ｇ（ｕ，ｖ）＝ζｕ＋ｖr−ｖに対して計算された。ここで、ζおよびｖrは、適切に選択された定数である（ｖrは初期の興奮しきい値を意味し、媒体の興奮性の主な決定要因である）。関数ｉ（ｕ，ｖ）は、２つの線形の部分、１つはしきい値以下の領域ｕ＜ｖに対する部分、また１つはしきい値上方の領域ｕ＞ｖに対する部分、から構成するように選択された。すなわち、ｕ≦ｖの場合はｉ（ｕ，ｖ）＝λrｕであり、ｕ＞ｖの場合はｉ（ｕ，ｖ）＝λex（ｕ−ｕex）である。ここで、λrおよびλexは、それぞれ休息状態（ｕ＝０）および興奮状態（ｕ＝ｕex）における膜の弦のコンダクタンスである。休息状態ｕ＝０は、電位目盛（potential scale）の原点とする。発明者らは、λex＝１およびｕex＝１の単位を使用した。（詳細については、ChernyakおよびStarobinのCritical Reviews in Biomed. Eng. 27, 359-414 (1999)を参照されたい。）
【００４９】
伝導が良好な組織に対応する興奮性が高い媒体は、活動電位の持続時間（ＡＰＤ）が長いより急速でより活発な活動電位を引き起こす。この状態は、より長く続く興奮はより早く伝搬することをも意味する。同様に、周波数が高い波列は、媒体が先行する興奮から回復する時間が少なく、このため有効な興奮性が低いために伝搬は遅い。これらは、ＣＳＣモデルに特有の極めて一般的な特徴である。物理学的には、波動の速度ｃとその周波数ｆまたはその周期Ｔ＝１／ｆとの間の関係は、分散関係と呼ばれる。ＣＳＣモデルでは、この分散関係は明示的な形式Ｔ＝ＦT（ｃ）の中で得ることができる。ここで、ＦTはｃおよび媒体のパラメータの周知の関数である。ＣＳＣモデルにより、明示的な形式ＴAP＝ＦAP（ｃ）の中で伝搬速度とＡＤＰ ＴAPとの間の関係を見つけることができる。これは、媒体の回復特性を示す。医学文献の中では、回復曲線はＴAP対拡張期の間隔ＴDIであり、これは極めて似通った物理的な表現を別に作る。パネルＣ（図２）に示すように、一対の分散および回復関係式｛Ｔ＝ＦT（ｃ），ＴAP＝ＦAP（ｃ）｝を（Ｔ，ＴAP）平面上の１つの曲線のパラメータ表示として考えることができる。そのような曲線（関係式）は、複合の分散−回復曲線（関係式）と呼び、実験によるＥＣＧ記録からＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットを測定しＴQT対ＴRRをプロットすることによって直接得ることができる。実験から得た｛ＴQT，ＴRR｝のデーターセットが実際に複合の分散−回復関係を示す条件は、データーが準定常状態のもとで収集されることが必要である。この事実を理解することは、本発明に対する重要な発見である。
【００５０】
[３．試験方法]
本発明の方法は、主に被験者を試験することを目的とする。事実上、男性、女性、若年者、若者、大人および老人の被験者を含むどのような被験者も、本発明の方法によって試験することができる。この方法は、十分な既往歴すなわち以前の記録を使用しない、被験者に対する初期の選別試験として実施することができ、また同じ被験者に繰り返し実施して（特に、長期にわたる個々の心臓の健康状態の比較的定量的な徴候が求められる場合）、試験期間の間にその被験者に介在する事象および／または介在する治療の効果または影響を評価することができる。
【００５１】
前述したように、本発明の方法は、概して、
（ａ）心拍数が少なくとも１３０拍／分の所定のしきい値まで徐々に増加する段階の間に、前記被験者から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階の間に、この被験者から第２のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｃ）第１のＲＲ間隔データセットと第２のＲＲ間隔データセットとを比較して、前記データーセット間の相違を確定するステップと、
（ｄ）前記ステップ（ｃ）の比較から、前記第１および第２のデータセット間の相違が大きい場合は、前記被験者の心臓虚血が大きく、心臓または心臓血管の健康状態が低下していることを示す、前記被験者が刺激される間の心臓虚血の尺度を生成するステップと
を含む。
【００５２】
心拍数が徐々に増加および徐々に減少する段階は、両方の期間の間に、心臓に対してほとんどまたは大体同じ刺激を、それが本発明の手段によって測定される外部制御の効果ではなく心臓虚血の効果であるように、末梢神経系およびホルモンの制御系によって維持するような方法で実施される。この方法は、運動負荷（または平均の心拍数）を徐々に増加および徐々に減少させる２つの連続する段階を実行する技術を含む多数の技術によって行うことができる。
【００５３】
運動負荷を徐々に増加させる（または平均の心拍数が増加する）段階および運動負荷を徐々に減少させる（または平均の心拍数が減少する）段階の持続時間は、同じであっても異なっていても良い。一般に、各段階の持続時間は、少なくとも３，５，８または１０分またはそれ以上である。同時に、２つの段階の持続時間は、約６，１０，１６または２０分から約３０，４０または６０分またはそれ以上とすることができる。２つの段階は、時間的に連続して、すなわち、１つの段階が他の段階のほぼ直後に、休息の段階を介在させずに実行することが好ましい。別の方法では、２つの段階を時間的に離して、「プラトー」段階（例えば、１から５分）を介在させて実行することができる。プラトー段階の間は、心臓の刺激すなわち運動負荷は、負荷を減少させる段階を開始する前までほぼ一定に保たれる。被験者が検出可能な冠動脈疾患を患っているような、後で説明する特定の実施形態では、運動負荷を徐々に減少させる段階は準定常的な急激な運動停止の後の段階の間に行うことが考えられる。
【００５４】
運動プロトコルは、心拍数が増加または減少させる段階の間の負荷ステップのセットは、同じでもまたは異なっていても良い。例えば、各段階のピーク負荷は同じでも異なっていても良く、各段階の最小負荷も同じでも異なっていても良い。一般に、各段階は、段階によって決まる昇順または降順の、少なくとも２つまたは３つの異なる負荷レベルからなる。心拍数が比較的高くなるような比較的高い負荷レベルを使用することができる。ピークのまたは所定のしきい値の心拍数は、その後の休息または減少する運動負荷の期間が準定常的となるように十分に高い。本発明の実施形態は、虚血が検出できない患者、中レベルの虚血の患者、および冠動脈疾患の患者を含む様々なレベルの虚血を診断または試験するために使用できる。
【００５５】
所定の限界心拍数は、体全体の健康状態および心臓の健康状態により様々な患者に対して変化する仕事量に対応する。例えば、運動または訓練を受けた被験者については、第１すなわち上昇段階では、第１の負荷レベルは被験者が６０から１００または１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択され、中間の負荷レベルは被験者が１００から１５０または２００ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が２００から３００または４５０ワット以上のパワー出力を必要とするように選択される。第２のすなわち下降段階に関しては、第１の負荷レベルは被験者が２００から３００または４５０ワット以上のパワー出力を必要とするように選択され、中間すなわち第２の負荷レベルは被験者が１００から１５０または２００ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が６０から１００または１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択される。別の負荷レベルを、全ての上記の負荷レベルの前、後、またはその間に必要に応じて入れることができ、負荷レベル間の調整は、階段状または連続的な方法を含む任意の適当な方法で行うことができる。所定の限界心拍数まで増加された心拍数は、限界心拍数に達するに十分な期間を持続された１つの負荷レベルを維持することによって達成することもできる。
【００５６】
さらに別の実施例では、平均的な被験者または心臓血管の病歴がある被験者については、第１すなわち上昇段階では、第１の負荷レベルは被験者が４０から７５または１００ワットのパワー出力を必要とするように選択され、中間の負荷レベルは被験者が７５から１００または１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が１２５から２００または３００ワット以上のパワー出力を必要とするように選択される。第２のすなわち下降段階に関しては、第１の負荷レベルは被験者が１２５から２００または３００ワット以上のパワー出力を必要とするように選択され、中間すなわち第２の負荷レベルは被験者が７５から１００または１５０ワットのパワー出力を必要とするように選択され、第３の負荷レベルは被験者が４０から７５または１００ワットのパワー出力を必要とするように選択される。前述したように、別の負荷レベルを、全ての前記の負荷レベルの前、後、またはその間に必要なら入れることができ、負荷レベル間の調整は、階段状または連続的な方法を含む任意の適当な方法で行うことができる。所定の限界心拍数は、十分な時間で１つのパワー出力の運動を続けることによって達成することもできる。
【００５７】
患者を所定の予定された刺激に当てることにより、心拍数が徐々に増加および徐々に減少することができる。例えば、所定のプログラムまたは予定に基づいて、患者を徐々に増加する運動負荷および徐々に減少する運動負荷、または徐々に増加する電気的または薬理学的な刺激および徐々に減少する電気的または薬理学的な刺激に当てることができる。そのような所定の予定には、患者からの実際の心拍数のフィードバックがない。別の方法では、患者のモニタリングを同時に行うことにより収集された実際の心拍数のデーターに呼応して、前記患者の心拍数が徐々に増加および徐々に減少することができる。そのようなシステムはフィードバックシステムである。例えば、患者の心拍数を試験の間モニタして、心拍数が両方の試験の段階の間に処方した方法で変化するように、運動負荷（トレッドミルの場合は速度および／または傾斜）を調整することができる。負荷のモニタリングおよび制御は、単純な制御プログラムを使用するコンピューターまたは他の制御システム並びに制御システムおよび運動装置に接続された、アナログ信号を運動装置に対して発生する出力パネルによって実現することができる。そのようなフィードバックシステムの１つの利点は、心拍数が第１の段階の間にほぼ直線的に増加し、第２の段階の間にほぼ直線的に減少することを、制御システムが（必要なら）確実に行うことができることである。
【００５８】
生成するステップ（ｄ）は、データーセットから曲線を（それらの曲線を実際に表示してまたは表示しないで）生成し、次に、（ｉ）ヒステリシス曲線間の領域の尺度（例えば、区域）を、尺度が大きい場合はその被験者の心臓虚血が大きいことを示すように、直接または間接的に評価し（例えば、積分理論の中で定義されるように）、（ｉｉ）曲線の形状（例えば、傾斜またはその導関数）を、形状の相違が大きい場合は被験者の心臓虚血が大きいことを示すように、直接または間接的に比較し、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）を組み合わせる、などの何らかの適当な手段によって実行することができる。特定の実施例は、下記の実施例４で与えられる。
【００５９】
本発明の方法は、（ｅ）運動の間の心臓虚血の尺度と少なくとも１つの基準値（例えば、個体の母集団または部分母集団からの定量的な表示のための平均値、中央値またはモード）とを比較するステップ、および次に、（ｆ）ステップ（ｅ）の比較から、前記被験者の心臓血管の健康状態に対する少なくとも１つの定量的な表示を生成するステップをさらに含む。任意のそのような定量的な表示は、一時的に（例えば、被験者が心筋梗塞または心室頻拍のような将来の虚血に関連した心臓の事変に直面する危険の可能性を評価するために）生成される、または特に処方された心臓血管の治療に対してまたは単に被験者が回復または悪化する物理的な状態の継続するモニタリングとして、被験者の時間的な経過をモニタするために生成される（繰り返すが、特定の実施例は、下記の実施例４で与えられる）。そのような場合は、上記のステップ（ａ）から（ｆ）は、少なくとも１つの個々の場合に繰り返され、被験者の心臓血管の治療の効果または経過が評価される。前記治療の前から前記治療後のまたは時間の経過にわたる前記データーセット間の相違が減少する場合は、前記被験者の心臓の健康状態が前記心臓血管の治療から改善していることが示される。エアロビクス体操、筋力ビルディング、ダイエットの変更、栄養補給剤、減量、禁煙、ストレスの軽減、薬品治療（遺伝子治療を含む）、外科治療（バイパス、バルーン血管形成、カテーテル焼灼術などの開心術および閉心術の両方を含む）、およびそれらの組み合わせを含む任意の適当な心臓血管治療を与えることができるが、これらに限定されることはない。
【００６０】
治療または治療介入は、承認されたものまたは実験的なものとすることができる。後者の場合は、本発明は実験的治療の臨床試験との関連で実行され、試験は提案された治療の効果を求める目的で治療の前後に（および／または治療中に）行われる。
【００６１】
[４．試験装置]
図３は、本発明によるデーターを収集、処理および分析を行う装置の実施例を提供する。被験者の身体上に置かれた導線を介して、心電図がＥＣＧレコーダ３０によって記録される。このＥＣＧレコーダは、例えば、標準的な複数リードのホルターレコーダ（Hotter recorder）または他の任意の適当なレコーダとすることができる。アナログ−ディジタル変換器３１は、ＥＣＧレコーダによって記録された信号をディジタル化し、それらの信号を標準的な外部入出力ポートを介して、パーソナルコンピューター３２または他のコンピューター若しくは中央処理装置に転送する。次に、ディジタル化されたＥＣＧデーターは、標準的なコンピューターベースの波形分析器ソフトウェアによって処理される。次に、複合の分散−回復曲線および心臓虚血が存在すること、無いことまたはその程度に対する心臓または心臓血管の健康状態の表示または他の定量的な尺度が、ソフトウェア、ハードウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの両方として内部で実行されるプログラム（例えば、ベーシック、フォートラン、Ｃ＋＋など）によって、コンピューター内で自動的に計算される。
【００６２】
図４Ａおよび図４Ｂは、生理的状態における往復の準定常変化の間に被験者から収集されたＱＴまたはＲＲのデータセットの分析を行うための、ディジタル化されたデーター処理の主なステップを説明する。図４Ａおよび図４Ｂの最初の４つのステップは、ほぼ同じである。複数リードのレコーダから収集されたディジタル化データーは、各リードごとにデーター配列としてコンピューターのメモリの中に記憶される４０ａ，４０ｂ。各データー配列の大きさは、心拍数が上昇および下降する段階の持続時間と、到来するディジタル化されたＥＣＧ信号を処理する波形分析器が使用するサンプリングレートとによって決定される。波形分析器のソフトウェアは、各特定のリードにおけるＥＣＧ信号の主な特徴的な波動（Ｑ，Ｒ，ＳおよびＴ波）を最初に検出する４１ａ，４１ｂ。次に、各ＥＣＧのリードで、このソフトウェアは連続するＲ波の間、およびＱ波の始点とＴ波の終点との間の時間間隔を決定する４２ａ，４２ｂ。これらの基準点を用いて、このソフトウェアは心拍数並びにＲＲおよびＱＴ間隔を計算する。次に、ソフトウェアのアプリケーション部が、心拍数が上昇および下降する段階に対する間隔をソートする４３ａ，４３ｂ。次の２つのステップは、それぞれ図４Ａおよび図４Ｂで示される２つの別の方法の１つの中で行われる。図４Ａに示す第５のステップは、ソフトウェアのアプリケーション部によって、ＱＴ間隔対ＲＲ間隔を、運動、薬理的／電気的な刺激などの生理的な状態において往復の緩やかな変化によって行われる心拍数が上昇および下降する段階に対して別々に表示するステップ４４ａから構成する。このソフトウェアの同じ部分は、次のステップ４５ａを実行する。このステップ４５ａは、各段階に対して十分に平滑な曲線ＴQT＝Ｆ（ＴRR）を得るための、指数関数または任意の他の適当な関数を用いて平滑化、フィルタ処理、またはデーターのフィッティングを行うステップである。図４Ｂに示した直ぐ前の２つのステップに対する別の方法は、ソフトウェアのアプリケーション部は指数関数または任意の他の適当な関数を用いて、２つの段階に対する時間の関数としてＱＴ間隔を始めに平均化、および／またはフィルタ処理および／またはフィッティングし、ＲＲ間隔データーセットを同様に処理して、それぞれが心拍数が上昇および下降するブランチを含む、２つの十分に平滑な曲線ＴQT＝ＦQT（ｔ）およびＴRR＝ＦRR（ｔ）を発生させることが必要である４４ｂ。次のステップ４５ｂでは、ソフトウェアのアプリケーション部はこのパラメータ表示を用いて時間を取り除き、十分に平滑なヒステリシスループＴQT＝Ｆ（ＴRR）を生成およびプロットする。図４Ａおよび図４Ｂに示す次のステップは、この場合もほぼ同様である。ソフトウェアのアプリケーション部が実行する次のステップ４６ａ，４６ｂは、（ＴQT，ＴRR）平面上に閉じたヒステリシスループを作るために、垂直な直線または始点と終点とを接続する線などの適当に相互接続する線または部分的に接続する線を用いて、２つのブランチのヒステリシスループを閉じるように図示することができる。次のステップ４７ａ，４７ｂにおいて、アプリケーションソフトウェアは、閉じたヒステリシスループの内部の領域の適当な大きさ���各ＥＣＧのリードについて評価する。大きさは数学の積分理論に中で定義されるように、面積の概念を一般化したものであり、領域の異なる点のこの大きさへの寄与を増加または減少させる適当な重み関数を含んでいる。各ＥＣＧのリードに対するデーター処理の最終ステップ４８ａ，４８ｂは、アプリケーションソフトウェアがこの大きさまたはこの大きさの任意の単調な関数を適当に繰り込むことによって指数を計算することである。指数と共に大きさ自体は、局所的な虚血の素因だけでなく運動がもたらした虚血の両方の重大性を反映する。この局所的な虚血の素因は、測定された複合の分散−回復曲線の形状のいくつかの特性の中で反映される。全ての前述した信号処理のステップの結果を使用して、試験される特定の個人の心臓虚血および、同時に行われるオプションとして、心臓血管系の健康状態を定量的に評価することができる。
【００６３】
（ＴQT，ＴRR）平面を使用する代わりに、同様のデーター処理方法は、（ＴQT，ｆRR）などのような（ＴQT，ＴRR）平面の非縮退変換（non-degenerate transformation）によって得られる任意の平面上で同様に実行することができる。ここで、ｆRR＝１／ＴRRは心拍数である。そのような変換の一部または全体を、前記大きさの適当な定義の中に組み込むことができる。
【００６４】
[５．急激に停止する運動プロトコルを準定常プロトコルと考えることができる条件]
一般に、準定常な運動プロトコルを徐々に増加または徐々に減少させる各段階の持続時間は、少なくとも２，５，８または１０分である。各段階の持続時間は、平均のピーク負荷心拍数の値（約１２０〜１３０から約１５０または１６０拍／分）と平均の休息心拍数の値（約５０または６０から約７０または８０拍／分）との間の急激な運動停止の間の心拍数の調整の平均持続時間（約１分）よりも通常１桁長い。
【００６５】
準定常的でない急激な運動停止の後の短い約１分の心拍数の調整期間は一般に、健康な人および例えば７５Ｗ（ワット）を超えないパワー出力に対応する比較的低い運動負荷の比較的低レベルまたは中レベルの冠動脈疾患（ＣＡＤ）の患者に対してのみ行われることに注意されたい。しかしながら、冠動脈疾患のある虚血性の患者または心拍数が比較的高くなるような比較的大きな運動負荷を受けた冠動脈疾患のない正常な人に対しては、同じ調整期間の持続時間は例えば５，８または１０分若しくはそれ以上とすることができる。調整期間が増加して準定常的になるような限界心拍数は、下記の公式によって定義することができる。
ＰＴ＝（２２０±Ｖ ｂｐｍ）−ａｇｅ
ここで、ＰＴは所定の限界心拍数、Ｖは１５，２０，または２５、ｂｐｍは分当たりの拍動、およびａｇｅは前記被験者の年令である。この限界心拍数は、所定の最大心拍数に近い心拍数と言われる。これらの場合では、心拍数の変動は小さく（下記の実施例９の中で説明される）、運動後の最初の１または２分の間、さらに運動負荷を受けることがなくてもまたは例えば２５Ｗ以下の軽い負荷を受ける場合でも、個人は急激な運動停止の後でさえ大きな物理的なストレスのもとにある状態が続くことを示す。比較的大きな運動負荷の条件のもとでは、ＱＴ／ＲＲのヒステリシスループの回復部分は急激な運動停止の後に最終的に形成されたループ全体と同様に、準定常なループと考えることができる。実際に、心拍数がその始めの運動前のレベルにゆっくり回復する持続時間は２，５，８，１０分またはそれ以上かかり、心拍数の変動は小さいため、緩やかな運動プロトコルの基調を成す定義を依然として満足している（下記の実施例９を参照のこと）。
【００６６】
従って、運動の仕事量が十分に大きい場合は、急激な運動停止は本発明の実施形態による方法の中では下降するＨＲ回復の段階の準定常的な終了を妨げることはない。その理由は、ＨＲの回復が長いために、ＱＴ／ＲＲのヒステリシスは依然として準定常的なものとして扱うことができ、運動プロトコルの下降段階が完了していないという事実にもかかわらず、ヒステリシスループの大きさを通常の方法で評価することができるためである。
【００６７】
一般に、物理的な消耗、息切れ、胸痛および／または他の何らかの臨床的な症状によって決定された明白な冠動脈疾患を患っている患者は、例えパワー出力が約２０ワットの低レベルであっても、３，５，８または１０分またはそれ以上長い運動を行うことはできないことに注意されたい。この種の患者のそのような急激な運動停止の後の緩やかな回復過程は、本願で与えられるような準定常的なプロセスの定義を満たしている（例えば、実施例９を参照のこと）。中程度の冠動脈疾患の患者はもっと長い２０分またはそれ以上の運動を行うことができ、５０から３００ワットの範囲の著しく高い運動負荷を受けることができることに注意されたい。
【００６８】
本発明は下記の実施例の中で一層詳細に説明されるが、それらの実施例に限定されることはない。
【実施例】
【００６９】
［実施例１］
＜試験装置＞
図３と同じ試験装置が組み立てられた。心電図が製造業者の指示書に基づいて被験者の身体上に配置されたLead-Lok Holter/Stress Test Electrodes LL510 (LEAD-LOK, INC.; 500 Airport Way, P.O.Box L, Sandpoint, ID, USA 83864)の１２本の導線を介して、RZ152PM12 Digital ECG Holter Recorder (ROZINN ELECTRONICS, INC.; 71-22 Myrtle Av., Glendale, New York, USA 11385-7254)によって記録される。ディジタルのＥＣＧデーターは、PC 700フラッシュカードリーダに40 MBのフラッシュカード(RZFC40)（両方ともRozinn Electronics, Inc.製である）を用いて、パーソナルコンピューター(Dell Dimension XPS T500MHz/Windows（登録商標）98)に転送される。Windows（登録商標）(4.0.25)用のホルター波形分析ソフトウェアがコンピューターにインストールされる。このソフトウェアを使用して、標準的なコンピューターベースの波形分析器ソフトウェアによってデーターを処理する。次に、複合の分散−回復曲線および心臓虚血の程度に対する定量的な特性を提供する表示が手動でまたはフォートラン９０で実行されるプログラムによってコンピューターの中で自動的に計算される。
【００７０】
実験的なデーターが、Landice L7 Executive Treadmill (Landice Treadmills; 111 Canfield Av., Randolph, NJ 07869)の中にプログラムされた運動プロトコルの間に収集された。このプログラムされたプロトコルは、各持続時間が４８秒から１．５分の一定の運動負荷の２０の階段状の間隔を含んデーター。これらの間隔全体で、全持続時間が１６分から３０分まで変化する、２つの持続時間が等しい運動負荷を徐々に増加および減少させる段階を形成した。各段階に対して、トレッドミルのベルトの速度および高さが被験者の年齢および健康状態に基づいて、それぞれ往復で２．４ km／時（１．５マイル／時）から８．８ km／時（５．５マイル／時）まで、またトレッドミルの高さが１から１０段まで変化した。
【００７１】
［実施例２〜６］
＜人のヒステリシス曲線の研究＞
これらの実施例は、多数の様々な被験者の準定常的な虚血で生じたＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスを示す。これらのデーターは、この方法が高い感度および高い分解能を有することを実証している。
【００７２】
［実施例２〜３］
＜年令が異なる健康な男性の被験者のヒステリシス曲線＞
これらの実施例は、上記の実施例１で説明した装置および方法を用いて、二人の男性の被験者に対して実施された。図５を参照すると、年令が異なる二人の概ね健康な男性の被験者間のヒステリシスの面積に著しい相違があることを容易に見ることができる。これらの被験者（２３才と４７才）は、運動負荷を徐々に増加および徐々に減少させる準定常的な30分のプロトコルに従って、トレッドミルで運動した。ここで、正方形および円形（太い線）は２３才の被験者のヒステリシスループを示し、ダイヤモンドおよび三角形（細い線）は４７才の被験者の大きなループに対応する。フィッティング曲線は、三次の多項式関数を用いて得られる。波形分析器がＱＴおよびＲＲ間隔を決定する拍動のサンプリングレートは、分当たり１サンプルである。どの被験者にも、ＥＣＧ−ＳＴセグメントには従来の虚血に起因する降下がなかった。しかしながら、本発明の方法により、虚血事象の従来のしきい値以下の範囲内に十分な分解能を備える虚血に起因するヒステリシスを観察することができ、また二人の被験者のヒステリシス間を定量的に区別することができる。
【００７３】
＜実施例４〜５＞
＜ＳＴセグメントが降下したまたは心筋梗塞の病歴がある（Prior Cardiac Infarction）の被験者のヒステリシス曲線＞
これらの実施例は、上記の実施例１で説明した装置および方法を用いて、二人の５５才の男性の被験者に対して実施された。図６は、男性の被験者に対する準定常的なＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスを示す。正方形および空の円に一致した曲線は第１の被験者に関係し、従来のＥＣＧ−ＳＴセグメント降下技術によっても検出できる心臓虚血の症例を示す。ダイヤモンドおよび三角形に一致した曲線は、別の被験者すなわち以前心筋梗塞を経験したことがある被験者に関連する。これらの被験者は、運動負荷を徐々に増加および徐々に減少させる準定常的な２０分のプロトコルに従って、トレッドミルで運動した。フィッティング曲線は、三次の多項式関数を用いて得られる。これらの症例は、本発明の方法により、（１）従来のＳＴ降下法により検出することができる虚血のレベル間の相違、および（２）従来の方法にとってはしきい値以下であるため、それでは検出できない虚血（図５に示す）の低いレベル間の相違、を分解および定量的に特徴付けることができることを実証する。図５で報告された運動に起因する虚血のレベルは、図６に示したレベルよりも著しく低い。この事実は、従来のＳＴ降下法の分解能は、本発明の方法と比較すると不十分であることを示している。
【００７４】
［実施例６］
＜規則的な運動方式の前後の同じ被験者によるヒステリシス曲線＞
この実施例は、前記の実施例１で説明した装置および方法を用いて実施された。図７は、５５才の男性の被験者が規則的なエアロビクス運動を行った前後の準定常的なヒステリシスの実施例を提供する。両方の実験は、運動負荷を徐々に増加および徐々に減少させる同じ準定常的な２０分のプロトコルに基づいて実施された。フィッティング曲線は、三次の多項式関数を用いて得られる。第１の試験は、本発明の方法および従来のＥＣＧ−ＳＴ降下法の両方によって検出された、運動負荷のほぼピークレベルで作成された明白な運動に起因する心臓虚血事象を示す。この第１の試験（規則的な運動方式を始めた前）の間に達した最大の心拍数は、１４６に等しかった。規則的な運動の経過の後、被験者はその心臓血管の健康状態を改善させた。このことは、ピークの心拍数を比較することによって、従来は大ざっぱに定性的に評価することしかできない。実際に、第１の実験から第２の実験へ移る場合のピーク運動負荷における最大心拍数は、１４６から１２２に低下して１６．４％減少した。従来のＳＴセグメント法はＳＴ降下がないことも示しているが、この虚血の範囲がその方法のしきい値以下であるため、そのような改善のいかなる定量化も提供しなかった。そのような従来の方法とは異なり、本発明の方法はまさに上記の定量化を提供した。本発明を適用すると、第２の実験から作成された図７の曲線は、準定常的なＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスの面積が第１の実験から著しく減少したことを示し、またそのようなヒステリシスループがあるレベルの運動に起因する虚血がまだ残っていたことを示している。観察された複合の分散−回復曲線の形状の変化が改善していることも示されている。その理由は、これらの曲線が図２の平たい曲線（興奮性が低くしきい値が高い、ｖｒ＝０．３〜０．３５）に似た平たい曲線から、図２のしきい値が低い曲線（ｖｒ＝０．２〜０．２５）に類似した、より健康な（虚血が少ない）より凸形の曲線に変化したためである。このため、本発明の方法はその感度および分解能が高いために、従来の心臓血管の介入により治療された心臓血管の健康状態の変化を示す、心臓虚血のレベルの微細な変化を評価するために使用できることを、図７は実証している。
【００７５】
［実施例７］
＜心臓血管の健康状態を定量的に表示するための計算＞
この実施例は、上記の実施例２〜６で得られたデーターを用いて実行された。図８は、本発明の方法による虚血評価に基づいた、心臓血管の健康状態の比較分析を示す。この実施例では、心臓血管の健康状態の表示（本願では心臓虚血指数を意味し、「ＣＩＩ」と略記した）を設計した。それは、積（ＴRR,max−ＴRR,min）（ＴQT,max−ＴQT,min）でそれを除算することにより正規化された、準定常的なＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスループの面積Ｓとして定義された。各特定の被験者に対して、この因数は、準定常的なトレッドミルの運動プロトコルのもとでの試験の間に発生するＱＴおよびＲＲ間隔の実際の範囲内の個々の差に対して面積を補正する。発明者らは、１４の運動試験のサンプルの中で最大および最小のＣＩＩを決定し、０から１まで変化する正規化指数＜ＣＩＩ＞＝（ＣＩＩ−ＣＩＩmin）／（ＣＩＩmax−ＣＩＩmin）を導き出した。様々な被験者における＜ＣＩＩ＞の変化は、本発明の方法により、従来のＳＴ降下法がしきい値以下であり、いかなる運動に起因する虚血も検出できない領域における心臓および心臓血管の健康状態の様々なレベルを分解および定量的に特徴付けることができることを示す。このため、粗い従来のＳＴセグメント降下による虚血評価とは異なり、本発明の方法は、心臓虚血および関連した心臓または心臓血管の健康状態の変化の小さな変動に対して極めて正確な評価およびモニタリングを提供する。
【００７６】
［実施例８］
＜急速な交感神経副腎の過渡現象の説明]＞
図９は、運動負荷を増加させる１０分の運動後の準定常的でない急速な停止に対するＱＴ間隔（パネルＡ，Ｃ）およびＲＲ間隔（パネルＢ，Ｄ）に対する典型的な急速な交感神経／副交感神経およびホルモンの調整を示す。全てのパネルは、１２誘導（12 lead）の複数リード心電図の右前胸部リードＶ３から得られたＱＴ／ＲＲ間隔の時間的な変動を示す。波形分析器がＱＴ間隔およびＲＲ間隔を測定したサンプリングレートは、１５サンプル／分に等しかった。被験者（４７才の男性）は最初の１０分は休息し、次に、運動負荷を徐々に増加させる運動（１０分間）を開始した（パネルＡ，Ｂ−ＲＲおよびＱＴの最小値から左側）。次に、運動負荷のピーク（心拍数は約１２０拍／分）において、被験者はトレッドミルから降りて、最も早いＲＲおよびＱＴ間隔を運動負荷の完全に急な停止に対して適用することを解消した。ＱＴおよびＲＲ間隔が確実に運動後の平均の定常値になるように、被験者は十分長く（１３分）休んだ。パネルＣおよびＤは、ＱＴおよびＲＲ間隔の変化の最大速度が運動負荷の急な停止の直後に発生したことを実証する。これらの速度は、０．２８ｓから０．２９５ｓまで変化する間のＱＴ間隔に対しては約０．０１５ｓ／分であり、０．４５ｓから０．６ｓまで変わる間のＲＲ間隔に対しては約０．１５ｓ／分である。前述した実験に基づいて、「急速な交感神経副腎およびホルモンの過渡現象」または「急速な自律神経系およびホルモンの過渡現象」に対する定義を与えることができる。
【００７７】
実施例８の最大運動負荷は被験者に準定常的な急激な停止をさせるには十分ではないことに注意されたい。すなわち、この運動負荷は実施例９および１０で観察されるような、回復期間の延長が必要な十分なストレスを引き起こさない。自律神経系およびホルモンの制御による急速な過渡現象は、ＲＲ間隔に対しては心拍数の約２５拍／分の変化速度に対応する０．１５ｓ／分の速度の過渡現象を指し、またＱＴ間隔に対しては０．０２ｓ／分の速度の過渡現象を指す。またはこの急速な過渡現象は運動負荷（または他の心臓刺激）における極めて急激な変化（停止または増加）に応答するＲＲ／ＱＴ間隔における変化のより早い速度のことを言う。運動負荷における極めて急激な変化は本願では、運動のピークから定常の平均休息値までの全範囲の大きさに匹敵する、ＲＲ／ＱＴ間隔内に急速な変動を引き起こす負荷の変動として定義される。
【００７８】
［実施例９］
＜心拍数が低い準定常的な運動プロトコルの説明＞
図１０は、１２誘導心電図（12 lead electrocardiogram）の記録の右前胸部Ｖ３のリードにおいて、運動負荷を徐々に増加および徐々に減少させる間に測定された、典型的な遅い（準定常的な）ＱＴ間隔（パネルＡ）およびＲＲ間隔（パネルＢ）の調整を例証する。サンプリングは、毎分１５のＱＴおよびＲＲ間隔であった。男性の被験者は、運動負荷を徐々に増加および徐々に減少させる２つの連続した長い１０分間の段階の間に運動した。ＱＴおよびＲＲ間隔の両方は、ほぼピークの運動負荷（ピークの心拍数は約１２０拍／分）で最小値に次第に近付き、次に始めの運動前の休息値よりもわずかに低いレベルに次第に戻った。ＱＴおよびＲＲ間隔の展開は、パネルＡおよびＢで灰色で示した指数関数のフィッティング曲線によりうまく近似された。ＱＴ−ＲＲ間隔の往復の時間変動の範囲は、ＱＴおよびＲＲ間隔に対してそれぞれ、０．３４ｓ〜０．２７ｓ〜０．３３ｓ（変化の平均速度は約０．００５ｓ／分）および０．７９ｓ〜０．４７ｓ〜０．６７ｓ（変化の平均速度は約０．０３２ｓ／分すなわち約６拍／分）であった。指数関数のフィッティングから両方のパネルの中で黒点で示された、観察されたＱＴおよびＲＲ間隔の二乗平均平方根の標準偏差σは、試験全体の間の対応するピーク値と休息値との間の平均の差よりも１桁小さかった。これらの偏差は、それぞれ、ＱＴ間隔についてはσ≒０．００３ｓであり、ＲＲ間隔に対してはσ≒０．０３ｓであった。図９（パネルＣ，Ｄ）によると、この種の小さい動揺は、生理的な変動によるまたは運動負荷の不連続による急激な心拍数の変化と結びつく場合、１０ｓよりも早く増加および減少することがある。その時間は、運動プロトコルの１つの緩やかな（上昇および下降）段階の持続時間よりも６０倍も短い。ＱＴ／ＲＲ間隔の緩やかな変化および急激な心拍数の変動の振幅の間および時定数の間のそのような著しい差により、適当な平滑化する指数関数のような精度が高い関数によって、これらの時間にわたる変動を平均し、ＱＴ／ＲＲプロトコルの持続時間の変遷をフィッティングすることができる。同時に行われるフィッティング手順（パネルＡ，Ｂ）は、両方の測定されたＱＴまたはＲＲのデータセットからパラメータの時間依存性を削除するアルゴリズムを決定し、各運動段階に対するＱＴ間隔を単調な関数として考えることを可能にする。
【００７９】
冠動脈疾患の患者に有用な緩やかで低負荷、心拍数が低くまた準定常的なプロトコルに関しては、２００１年１２月２６日に出願した同時出願の米国特許出願第１０／０３６，００５号の中で説明される
【００８０】
［実施例１０］
＜心拍数が高い準定常的な運動プロトコルの説明＞
図２１〜図２４は、冠動脈疾患の患者および冠動脈疾患でない患者に対するＲＲ間隔データセットである。図２５〜図２６は、冠動脈疾患の患者および冠動脈疾患でない患者に対するヒステリシスループの形成を例証する。ＱＴおよびＲＲ間隔のデーターは、心拍数が所定の限界心拍数まで徐々に増加する段階の間および心拍数が徐々に減少する段階の間に各被験者から収集された。心拍数が徐々に減少する段階は、図示のように運動を減らす段階の後に続く。
【００８１】
図２１は、最大仕事量が２８Ｗ（ワット）の準定常的な急激な運動停止の前に、４．５分の仕事量を行った６０才の冠動脈疾患のＲＲ間隔のデーターセットである。図２２は、図２１と同じ冠動脈疾患の患者が４．５分の仕事量の準定常的な急激な運動停止をした後の、最初の１．５分の回復に対するＲＲ間隔データセットである。心拍数の回復は、遅い９拍／分の準定常的な速度で行われる。図２５は、ＱＴおよびＲＲのデーターを用いて同じ患者に対するヒステリシスループの形成を示す。上パネルおよび下パネルは、それぞれ未加工データーおよび平滑化データーを示す。
【００８２】
図２３は、１３０Ｗの最大仕事量の後の２分の低い２０Ｗの回復仕事量の後の運動をほぼ急に停止する前の１４分の仕事量を行った後の、冠動脈疾患ではない５０才の被験者に対するＲＲ間隔データセットである。図２４は、図２３と同じ５０才の被験者の、１３０Ｗの最大仕事量の後の２分の低い２０Ｗの回復仕事量の後の運動をほぼ急に停止させた後の、最初の１．５分の回復期間に対するＲＲ間隔データーセットである。心拍数の回復は、１４拍／分の準定常的な心拍数によって特徴付けられる。図２６は、ＱＴおよびＲＲのデーターを用いて同じ患者に対するヒステリシスループの形成を示す。上パネルおよび下パネルは、それぞれ未加工データーおよび平滑化データーを示す。
【００８３】
両方の実験では、運動の急な停止（図２１〜図２２および図２５）および運動の急な停止の後の２分の回復仕事量（図２３〜図２４および図２６）が結果として準定常状態を発生させるような、十分に高い心拍数が実現された。図２６の最大仕事量は図２５のそれよりも４倍以上大きく、運動時間は約３倍長い。このため、図２６の冠動脈疾患ではない患者が行った全運動の仕事量は、図２５の冠動脈疾患の患者が行った運動よりも１０倍以上大きい。仕事量の相違にもかかわらず、図２５および図２６の両方のＱＴ／ＲＲのヒステリシスループの面積の値はほぼ同じである。このことは、図２５の患者の虚血の程度は図２６の患者よりもはるかに高く、また典型的な冠動脈疾患の患者であることを示している。
【００８４】
上述の実験および実施例９の実験に基づいて、「準定常的な」運動（または刺激）プロトコルに対する定義は、定量的に規定することができる。すなわち、準定常的な運動（または刺激）プロトコルは、以下のような、心拍数または刺激を増加および減少させる２つの連続した段階（各段階の持続時間は３，５，８または１０分以上）のことを指す。
１．各段階の持続時間は、平均したピーク負荷の心拍数の値（約１２０または１３０から１５０または１６０拍／分）と平均した休息の心拍数の値（約５０または６０から７０または８０拍／分）との間で運動を急に停止する間の心拍数を調整するための平均持続時間（約１分）よりもほぼ１桁（例えば、少なくとも約２，３，５，８または１０倍）長い。
２．平滑で単調な（各段階に対して）フィッティングからの最初のＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットの二乗平均平方根の標準偏差は、準定常的なプロトコルによる運動全体の間に測定されたピークおよび休息のＱＴ／ＲＲ間隔の値の間の差の平均よりも１桁（例えば、少なくとも約２，３，５，１０倍）小さい。
前に（図１０）示したように、緩やかな準定常的プロトコル自身により、急激な時間に依存する変動を測定されたＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットからかなり取り除くことが可能になる。その理由は、これらの変動の持続時間が短く、振幅が小さいためである。各段階に対応するそれぞれのＱＴまたはＲＲ間隔のデータセットを時間の単調関数にフィッティングすることによって、それらの効果をさらに減少させることができる。その結果、各運動段階の間のフィッティングされたＱＴ間隔の値は、準定常的に変化するＲＲ間隔の値のほぼ単調で平滑な関数として示すことができる。（ＲＲ間隔，ＱＴ間隔）平面上に示されたこの関数は、形状、面積、および他の尺度が準定常的なプロトコルの細部にわずかしか依存しない、また図２に示したヒステリシスループに極めてよく似たループを生じる。一般のヒステリシスループと同様に、このループは心筋の電気伝導特性を主に示すと考えることができる。
【００８５】
運動に起因する虚血は、心臓の電気伝導の状態を変えることは周知である。特定の個人に運動に起因する虚血事象がある場合、準定常的なプロトコルの上昇および下降の段階に対応する２つの実験から得た複合の分散−回復曲線が異なり、独特の準定常的なヒステリシスループを形成することは予想することができる。準定常的なプロトコルに従って、ＱＴおよびＲＲ間隔の平均値の進展が、交感神経／副交感神経の制御およびホルモンの制御による過渡現象の速度と比較すると極めて遅く発生するので、ヒステリシスループは過渡現象の特性にはほとんど依存しない。その場合、そのようなヒステリシスにより、心臓の電気伝導における緩やかな虚血の運動に依存する変化に対して優れた測定を行うことができ、また一般に心臓の健康状態自身および心臓血管系の健康状態を反映することができる。
【００８６】
前掲のSarmaらもまた前掲のA. Krahnらも、ＱＴ間隔およびＲＲ間隔の依存性に類似した、準定常的な依存性の収集に基づいた研究を報告していないことは、特に強調する必要がある。その理由は、両方の研究は実際には別の目的のために設計されたからである。それとは反対に、彼らは運動負荷のピークまたはピークの近くでの急激な運動停止を含む準定常的でない運動プロトコルに基づくことを意図していた。これらのプロトコルは、非定常的な交感神経副腎の過渡現象をかなり示す、異なる種類のＱＴ／ＲＲ間隔のヒステリシスループを発生した（上記の図９を参照のこと）。従って、これらの従来技術の実施例は、心臓の電気伝導の分散および回復特性における緩やかな変化を特徴づけるデーターを含まなかったし、また含むことができなかったので、運動がもたらした虚血に帰することができる重要な表示を含まなかった。
【００８７】
［実施例１０〜１２］
[ステップ４４〜４５ａ，ｂ（図４Ａおよび図４Ｂ）のデーター処理]
以下の実施例は、図４Ｂに示した処理を実施するための種々の具体的な実施形態を説明する。ここでは、ステップ４４Ｂおよび４５Ｂで実行されたソフトウェアは、次の主なステップを行う。
（ｉ）データーを平均化／フィルタ処理することにより、また指数関数または他の任意の適当な関数によりこれらの平均化されたデーターをフィッティングすることによって、十分に平滑な時間依存するＱＴおよびＲＲのデータセットを生成する。
（ｉｉ）同じ時刻に対応するＲＲおよびＱＴのデータセットの点を対に結合し、これにより、（ＴRR，ＴQT）平面またはコンピューターメモリ内の同様な面若しくはそのイメージ上で、心拍数が上昇および下降する段階（ブランチ）に対する平滑なＱＴ／ＲＲ曲線を生成する。
（ｉｉｉ）ＱＴ／ＲＲ曲線の端部を閉じて、それらを閉鎖ループに変換し、面積Ｓまたは前記ループによって閉じ込められた領域の同様の大きさを決定し、この領域の大きさに基づいて被験者の心臓血管の健康状態の定量的な特性を提供する指数を計算する。
これら３つの主要なステップのそれぞれは、図１１、図１３および図１５、図１６で示し、後でより詳細に説明するそれぞれの方法で示すように、いくつかのサブステップから構成する。
【００８８】
［実施例１１］
＜移動平均、指数関数および多項式フィッティングを最適に統合する方法＞
｛１．未加工データーの平均化／フィルタ処理（図１１のボックス１）｝
未加工データーのセットは、２つのサブセット｛ｔiRR，ＴiRR｝，ｉ＝１，２，．．，ＮRR−１および｛ｔiQT，ＴiQT｝，ｉ＝１，２，．．，ＮQT−１から構成する。ここで、ｔixおよびＴixは、ｉ番目のサンプリング時刻およびそれぞれのＲＲまたはＱＴ間隔の持続時間を示す（下付き文字ｘはＲＲまたはＱＴを表す）。表記を簡略化するために、下付き文字ＲＲおよびＱＴを両方のサブサンプルに適用できる場合は、下付き文字を省略する。各データーポイントを２成分ベクトルｕi＝（ｔi，Ｔi）として示すと便利である。この実施例におけるフィルタリング方法は、隣接するデーターポイントの移動平均からなる。隣接ポイントのセットに対する移動平均を、下付き文字が平均演算子（averaging operator）内に含まれるポイント数を示す角ブラケットで表示する。これにより、このサブステップにおける予備的なデーターのフィルタリングは、ｉ＝１，２，．．，Ｎ−１に対して次の式によって説明される。
【数１３】
2005514098.tif 000015
ここで、Ｎは対応する（ＲＲまたはＱＴ）未加工データセット内のデーターポイントの数である。このため、ＲＲおよびＱＴ間隔の持続時間および対応するサンプリング時間のポイントは、それらの間の１対１の対応を維持するために同様に平均化される。この方法は、未加工データーの中に存在する高周波ノイズを取り除く。この予備平滑化は周波数領域の中でも説明され、別の方法では、適当なローパスフィルタ処理により実現することができる。この実施例に関係する全ての以下の処理は、平均化されたデーターポイント＜ｕi＞2に対して行われる。また表記を容易にするために角ブラケットを省略する。
【００８９】
｛２．最小値のｔ−座標の予備的評価（図１１のボックス２）｝
このサブステップは、それぞれ最初に平均化されたＲＲ間隔およびＱＴ間隔データセットの最小値の時定数
【数１４】
2005514098.tif 000016
の予備的評価から構成する。このアルゴリズムはデーターセットを順次ソーティングして、ＲＲまたはＱＴ間隔のＭ個の最小値に対応するＭ個のデーターポイントを選択し、次に結果を平均する。（この実施例では、Ｍ＝１０である。）第１に、このアルゴリズムによって、最短の間隔
【数１５】
2005514098.tif 000017
に相当するｕ−ベクトル
【数１６】
2005514098.tif 000018
が明らかとなる。次に、このデーターポイントはデーターセット｛ｕi｝から除かれ、アルゴリズムは残りデータセットをソーティングして、最短の間隔
【数１７】
2005514098.tif 000019
に相当するｕ−ベクトル
【数１８】
2005514098.tif 000020
が再度明らかとなる。最小ポイントが再びデーターセットから除かれ、最短の間隔
【数１９】
2005514098.tif 000021
に相当するＭ番目のｕ−ベクトル
【数２０】
2005514098.tif 000022
が明らかとなるまで、ソーティングは何度も繰り返される。次に、アルゴリズムは全てのＭ個の対を平均し、下記の式として定義された平均最小時間座標
【数２１】
2005514098.tif 000023
を計算する。
【数２２】
2005514098.tif 000024
最後に、このアルゴリズムによって、
【数２３】
2005514098.tif 000025
に最も近いサンプリング時定数
【数２４】
2005514098.tif 000026
が決定される。このようにして、ＲＲおよびＱＴデータセットに対して、それぞれ
【数２５】
2005514098.tif 000027
に到達する。
【００９０】
｛３．予備最小値の座標の第１の補正（図１１のボックス３）｝
このサブステップでは、最小値座標
【数２６】
2005514098.tif 000028
に対する第１の補正を求める。アルゴリズムのこの部分は、下記の式の関数により最初にフィルタ処理されたデーターセット｛ｕi｝＝｛ｔi，Ｔi｝のＴ成分の反復する指数関数のフィッティングに基づく。
Ｔ（ｔ）＝Ａｅｘｐ［β｜ｔ−ｔm｜］    （式１０．３）
ここで、ｔmは、前述のサブステップ（すなわち、ＲＲ間隔に対しては
【数２７】
2005514098.tif 000029
、ＱＴ間隔に対しては
【数２８】
2005514098.tif 000030
）において決定された対応する最小値の時刻である。フィッティングは、両方のブランチに対して定数Ａおよびｔｍの値は同じで定数βの値は異なるｕ（ｔ）の下降（ｔ＜ｔm）および上昇（ｔ＞ｔm）ブランチに対して別々に行われる。Ａの初期値は、サブステップ２における予備評価、すなわち、
【数２９】
2005514098.tif 000031
（すなわち、ＲＲ間隔に対しては
【数３０】
2005514098.tif 000032
およびＱＴ間隔に対しては
【数３１】
2005514098.tif 000033
）から得られる。各ブランチおよび各データーのサブセットに対する定数βの初期値は、対応するブランチ全体の式（１０．３）によるフィッティングからの初期の二乗平均平方根の偏差σ＝σ0が最小であるという要求事項から得られる。その後の各繰返しサイクルの中で、定数Ａおよびβの新しい値が各ブランチに対して決定される。各繰返しサイクルの開始時に、定数Ａが前のステップから取得され、βの値の数値が調整されて、偏差値σを最小にする。そのような反復は、平均二乗偏差σが小さくなっていく間は繰り返され、σが最小値σ＝σminに達すると停止される。このサブステップの終了時に、このアルゴリズムは補正値Ａおよびβ並びにσRRminおよびσQTminのそれぞれの値を出力する。
【００９１】
｛４．予備平滑化曲線（図１１のボックス４）｝
このサブステップは、下記の式のように、各データーのサブセット｛ｕ｝に対してｐ個の連続したポイントに対して一連の移動平均を計算するステップから構成する。
【数３２】
2005514098.tif 000034
量ｐを平均化窓の幅と呼ぶ。計算はｐの様々な値に対して実行され、次にサブステップ３で決定されたパラメータＡ、ｔmおよびβの値を用いて、式（１０．３）によるフィッティングからセット｛ｕip｝＝｛ｔip，Ｔip｝の平均二乗偏差を最小にすることによって、平均化窓の幅の最適値ｐ＝ｍが求められる。データーセット（ＲＲおよびＱＴ）の各成分に対してこの方法を実行した後、予備的に平滑化されたデーターセット｛ｕim｝＝｛ｔim，Ｔim｝に到達する。ここでは、以下の式が成立する。
【数３３】
2005514098.tif 000035
このようなデーターセットにおけるポイント数は、Ｎm＝Ｎ−ｍ＋１である。ここで、Ｎはサブステップ１で初期のフィルタリングを行った後のデーターポイントの数である。
【００９２】
｛５．予備平滑化曲線の補正およびＱＴおよびＲＲの最小値およびその座標の第２の補正（図１１のボックス５）｝
このサブステップにおいて、数量Ｔ（ＲＲまたはＱＴ間隔）の最小値の近くの移動平均を再度定義する（より小さい平均化窓を使用）。このことは、その最小値近くの探求された（フィッティング）曲線Ｔ＝Ｔ（ｔ）の歪みを避けるために有用である。このアルゴリズムは、Ｔiが
【数３４】
2005514098.tif 000036
との間に位置するように、最初に全てのデーターポイント｛ｔi，Ｔi｝を規定する。これらのデーターポイントは、下記のセットから上付き文字の値ｉを得る。
【数３５】
2005514098.tif 000037
｛ｔi｝（ｉ∈Ｉ）の間で最も早い時刻および最も遅い時刻に対応する下付き文字の値を、ｉ0∈Ｉおよびｉq∈Ｉで表示する。従って、ｉ0＝ｍｉｎ｛Ｉ｝およびｉq＝ｍａｘ｛Ｉ｝と設定する。ポイントの数をＲＲデーターについてはｑRRで、ＱＴデーターについてはｑQTによりそのようなセットの中で表示して、平均化窓の幅ｑを２つの最小値ｑ＝ｍｉｎ｛ｑQT，ｑRR｝として求める。ここで、最小値の近くのデーターポイントに対する移動平均を下記のように記載する。
【数３６】
2005514098.tif 000038
そのような修正された平均化は、下付き文字ｉがｉ0からｉqにわたる全ての連続したデーターポイントｕiに適用される。最終的な（平滑化された）データーセットは、ｉ＝１，２，．．，ｉ0−１に対して式（１０．４）により定義された最初のｉ0−１個のデーターポイント、ｉ＝ｉ0，ｉ0＋１，．．，ｉqに対して式（１０．７）により定義されたｑ個のデーターポイント、およびｉ＝ｉq＋１，ｉq＋２，．．．，Ｎ−ｍ＋１に対して再度式（１０．４）により定義されたＮ−ｉq−ｍ個のポイントから構成する。この最終的なセット
【数３７】
2005514098.tif 000039
は、下記の式として示すことができる。
【数３８】
2005514098.tif 000040
サブステップ１０．５の最後において、このアルゴリズムはＱＴおよびＲＲ間隔の最終的な最小値および対応する時刻を決定する。アルゴリズムは、平滑化されたデーターセット（１０．８）をソートし、
【数３９】
2005514098.tif 000041
の最小値に相当する
【数４０】
2005514098.tif 000042
を決定する。これは、下記の式として記載することができる。
【数４１】
2005514098.tif 000043
【００９３】
｛６．最終的なフィッティングおよび最終的な平滑なＱＴおよびＲＲ曲線（図１１のボックス６）｝
このサブステップでは、最終的な平滑なＱＴおよびＲＲ曲線を示す関数のパラメータを発見する。先ず初めに、各データーセット
【数４２】
2005514098.tif 000044
は、それぞれ、下降
【数４３】
2005514098.tif 000045
および上昇
【数４４】
2005514098.tif 000046
ブランチに対応する２つのサブセット｛ｕi-｝および｛ｕi+｝に分割される。時間の原点を最小ポイント
【数４５】
2005514098.tif 000047
に移動し、下降ブランチの軸方向を変更する。これにより、これらの再定義された変数は、下記のように与えられる。
【数４６】
2005514098.tif 000048
最小ポイントが両方のブランチの中に含まれることに注意されたい。次に、各ブランチを下記の形式の４次多項式関数を用いてフィッティングすることによって、直線回帰を実行する。
Ｔ±（ｔ±）＝ａ±ｔ±4＋ｂ±ｔ±3＋ｃ±ｙ±2＋ｄ    （式１０．１１）
この関数はｔ±＝０において最小値を有する必要があるため、直線項はこの方程式には含まれない。ｄの値は、下記の式で定義される。
【数４７】
2005514098.tif 000049
計算の都合上、変数ｕ±はｚ±＝Ｔ±−ｄに変換され、次に係数ａ±、ｂ±およびｃ±が、下記のエラーの方程式を最小にする条件から決定される。
【数４８】
2005514098.tif 000050
この式では、総和が対応するブランチの全てのポイントにわたって実行される。このように、代表的な直線方程式の４つの同様なセット、すなわち２つのＲＲおよびＱＴデータセットの各ｕ±ブランチに対して２つ、が得られる。これらの方程式の形式は、下記のようになる。
【数４９】
2005514098.tif 000051
全ての総和が、ブランチの全てのポイントにわたって実行される。ここで、ＱＴおよびＲＲ間隔の時間依存曲線を、下記のように示すことができる。
ＴRR（ｔ）＝ＴRR-（ｔ−ｔminRR），ｔ≦ｔminRR    （式１０．１５）
＝ＴRR+（ｔ−ｔminRR），ｔ≧ｔminRR
および
ＴQT（ｔ）＝ＴQT-（ｔ−ｔminQT），ｔ≦ｔminQT    （式１０．１６）
＝ＴQT+（ｔ−ｔminQT），ｔ≧ｔminQT
ここで、ＴRR±（ｔ）およびＴQT±（ｔ）は、式（１０．１１）によって与えられた４次の多項式であり、ｔminRRおよびｔminQTは式（１０．９）によって定義された対応する最小値の時間座標である。このように、式（１０．１０）〜式（１０．１６）は、式（１０．９）により定義された最小値を用いて、最終的な平滑なＱＴおよびＲＲ曲線を決定する。
【００９４】
｛７．最終的な平滑化ヒステリシスループ（図１１のボックス７）｝
このサブステップでは、ソフトウェアは始めに、稠密な（Ｎ＋１）ポイントの時間グリッドτk＝ｔstart＋ｋ（ｔend−ｔstart）／Ｎを生成する。ここで、ｋ＝０，１，２，．．，Ｎ（この実施例ではＮ＝１０００）であり、ｔstartおよびｔendは、それぞれ、測定の開始時および終了時の実際の時間の値である。次にこのサブステップは、グリッド上の４つの関数ＴRR±（τ−ｔminRR）およびＴQT±（τ−ｔminQT）の値を計算する。これはそれぞれ、上昇（＋）および下降（−）ブランチに対して、コンピューターのメモリ内に最終的な平滑化曲線（ＴRR±（τ−ｔminRR），ＴQT±（τ−ｔminQT））をパラメータ表示する。この方法は、時間を分析的に除去したものと計算上等価である。次にソフトウェアはまた、これらの平滑化曲線を（ＴRR，ＴQT）平面または（ｆRR，ＴQT）のような別の同様な平面上にプロットする。ここで、ｆ＝１／ＴRRは、瞬間的な心拍数である。最後にこのアルゴリズムは、下側（下降）ブランチの終点を上側（上昇）ブランチの始点と接続する閉鎖線を示すポイントのセットを曲線に加え、これにより、閉じたＱＴ／ＲＲヒステリシスループを生成する。
｛８．ＱＴ／ＲＲヒステリシスループにより囲まれた領域の測定（図１１のボックス８）｝  このサブステップでは、ＱＴ／ＲＲヒステリシスループ内部の領域の測定が、下記の積分を数値的に評価することによって計算される（上記の定義を参照のこと）。
【数５０】
2005514098.tif 000052
ここで、Ωは閉じたヒステリシスループによって形成された境界を有する（ＴRR，ＴQT）平面上の領域であり、ρ（ＴRR，ＴQT）は、負でない（重み）関数である。この実施例では、Ｓが領域Ωの面積と一致するようにρ（ＴRR，ＴQT）＝１としたり、またはＳが（ｆ，ＴQT）平面上のヒステリシスループ内部の領域の微小な面積と一致するように、ρ＝１／（ＴRR）2と設定することができる。ここで、ｆ＝１／ＴRRは心拍数である。
【００９５】
［実施例１２］
＜順次移動平均の方法＞
｛１．未加工データーの平均化／フィルタリング｝
このサブステップ（１０．１に類似している）は、式（１０．４）による未加工データーの平均化（フィルタリング）からなる。これは、平均化窓の幅ｐの値の予備セットに対して実行される。
｛２．最終的な移動平均による平滑化｝
このサブステップは、下記のような前述したステップで求められたセット｛ｕip｝により示される予備平滑化データーのその後の最終的な平滑化処理を含む。
【数５１】
2005514098.tif 000053
窓の幅ｍｆは数の上で変化して、フィッティングの最適な平滑性および精度を実現する。最適に平均化されたデーターポイントは、対応する平面上に平滑な曲線を形成する（図１２、図１４）。
【００９６】
｛３．ＱＴ／ＲＲヒステリシスループ内部の領域の測定｝
このサブステップの方法は、上記の実施例１０のステップ８の中で定義されているものと同様である。
【００９７】
［実施例１３］
＜最適化非線形変換の方法＞
図１５は、この非線形変換方法を含むデーター処理手順における主なステップを説明する。ＲＲおよびＱＴデータセットに対する始めの３つの段階は極めて似ており、各々は結果として稠密な時間グリッド上で、フィッティングされた鳥状の曲線ＴRR＝ＴRR（ｔ）およびＴQT＝ＴQT（ｔ）の計算を行う。両方の鳥状の曲線を計算すると、データー処理手順が実際に完了される。その理由は、適切な同期化の後に、これら２つの依存性はパラメータ的に閉鎖線と共に、（ＴRR，ＴQT）平面または同様の平面上に、探求されたヒステリシスループを示すからである。発明者らはＱＴおよびＲＲ間隔のデーターセットに同様に適用できる一般的な用語でこれらの方法を説明し、またアルゴリズムの中に相違がある場合の特定の瞬間を示す。
【００９８】
｛１．予備的なデーター処理段階｝
[Ｔk｝，ｋ＝１，２，．．，Ｎを測定されたＲＲまたはＱＴ間隔の持続時間のセットとし、｛ｔk｝を対応する時刻のセットとすると、ｔ1およびｔNは記録全体の開始時刻および終了時刻（区間）になる。最初の３つの同様な段階（図１５の段階１〜段階３）は、予備的段階、第２の非線形変換の段階、および計算段階である。これらの段階に対する一層詳細なデーターのフローチャートを、図１６に示す。図１６のボックス１〜ボックス７で示された予備段階は、従来のデーター処理方法の組み合わせであり、下記の処理を含む、すなわち、（１）データーセットの平滑化（平均化）、（２）最小値近傍の領域の決定、（３）この領域内のデーターへの二次放物線のフィッティング、（４）結果の整合性のチェック、（５）最小値のデーターの繰り込みおよびセンタリング、（６）運動領域外のデーター区間の切離し、および上昇および下降ブランチの分離、および最後に（７）最小値近傍のデーター区間のフィルタリング、の処理を含む。これらのステップをより詳細に説明する。
【００９９】
図１６のボックス１は移動平均を示し、またそれ自体は２つのステップを含む。第１は、移動平均手順のパラメータｍの初期値を、下記の式で指定する。
ｍ＝ｍａｘ｛γ（Ｎ／Ｎc），ｍmin｝    （式１２．１）
ここで、ｒ（ｘ）はｘに最も近い整数であり、Ｎcおよびｍminの値は、データーポイントの数Ｎおよびデーター内のランダム変動の量（データー内のランダム成分の大きさ）に基づいて選択される。この実施例では、Ｎc＝１００およびｍmin＝３とした。ｍの値は後の段階で繰り返し再定義することができ、その選択についてはその時に説明する。次に、下記のような所定の平均化パラメータｍを用いて、｛ｔi｝および｛Ｔi｝データセットに対して移動平均を計算する。
【数５２】
2005514098.tif 000054
ｍが一定であり不明確性が生じる恐れがない場合は、下付き文字ｍは以下では省略される。このアルゴリズムの次のステップは、放物線のフィッティングが行われる時間間隔（放物線フィッティング間隔）の初期決定である。このステップを、図１６のボックス２の中で示す。一定の条件が満足されない場合は、このデーターのサブセットを後の段階で再定義できることに注意する。このアルゴリズムを現在実現するために、この領域を｛ｔi，ＴiRR｝および｛ｔi，ＴiQT｝のデーターセットに対して別々に定義した。データーセット｛ｔi，ＴiRR｝に対して、初期の放物線のフィッティング区間が、ｉ1とｉ2との間のｉの全ての連続した値を有するデーター区間｛ｔi，ＴiRR｝として定義される。ここで、ｉ1＝ｎmin−△ｍおよびｉ2＝ｎmin＋△ｍであり、整数のパラメータｎminおよび△ｍは次のように定義される。数値ｎminは、平均化されたデーターセット｛＜ｔi＞，＜Ｔi＞｝上の最小値に最も近い時刻の本来のセットの中の時刻
【数５３】
2005514098.tif 000055
を決定する。換言すると、
【数５４】
2005514098.tif 000056
は、平均のＲＲ間隔＜ＴiRR＞の最小値に対応する平均時刻＜ｔM＞、すなわち、下記の条件により定義された下付き文字の値Ｍを有する時刻に最も近い。
【数５５】
2005514098.tif 000057
△ｍの値は、条件△ｍ＝２ｍによってｍの値にリンクされる。△ｎとｍとの間のリンクは、アルゴリズムが安定で一貫しているという要求事項から生ずる。この一貫性は、移動平均および二次フィッティングによって得られた曲線の最小値の位置はほぼ同じであったという要求事項である。他方、二次フィッティングは最小値の直ぐ近くの局所的なデーターのみを説明する目的で行われるため、ｍの値は十分に小さいことも重要である。
【０１００】
データーセット｛ｔi，ＴiQT｝に対しては、初期の放物線フィッティングの区間は、非平均化｛ＴiQT｝データーセットの下部に属する全ての連続したポイントから構成するデーターのサブセットとして定義される。発明者らはこのようにｉ1を、下記のような第１の（最小の）数値ｉとして定義する。
【数５６】
2005514098.tif 000058
ここで、Ｒは、二次放物線を用いてフィッティングされるデーターの部分を決定するパラメータ０＜Ｒ＜１である。この計算では、Ｒ＝１／８＝０．１２５と設定して、間隔の持続時間の底部１２．５％に相当するデーターポイントを放物線とフィッティングする。このため、下付き文字ｉ1は、条件（式１２．４）が満足されるようなｉの第１の（最小の）値である。同様に、ｉ2は、条件（式１２．４）が満足されるようなｉの最後の（最大の）値である。次に、初期のフィッティング領域が、以下の非平均化データーのサブセット｛（ｔi，ＴiQT）：ｉ＝ｉ1，ｉ1＋１，ｉ1＋２，．．，ｉ2｝として定義される。この方法は、ＲＲデーターセットの二次多項式フィッティングに対して初期のデーター区間を決定するために用いることもできる。
【０１０１】
図１２．２のボックス３で示す次のステップでは、データーが下記の式によって概ね示されるように、放物線によってこの領域のデーターを（各データーセットに対して）フィッティングする。
【数５７】
2005514098.tif 000059
これは、このデーターのサブセットに対して通常の直線回帰を用いて行われる。次のステップ（図１６のボックス４）では、放物線が最小値を有するかどうか（すなわち、Ｐ1＞０かどうか）をチェックする。この条件が満足される場合、放物線のフィッティング間隔に対する決定および放物線自身をフィッティングすることが完了する。満足されない場合は、図１６のボックス１ａ〜ボックス３ａで示すループに入る。第１のステップは、ＲＲ間隔データセットに対して用いられた上記の第２のステップに似ており、放物線のフィッティングに対して拡張された区間を定義する。このことは、図１６のボックス１ａに示すように式（１２．２）に従って、ｍをｍ＋１に置き換え、この新しいｍの値を用いて△ｍ＝２ｍを再定義し、新しい平均化されたデーターセットを計算することによって行われる。これにより、ｎminの新しい値および並びにｉ1＝ｎmin−△ｍおよびｉ2＝ｎmin＋△ｍの新しい値をｍの新しい値で評価することができる（ボックス２ａ）。次に、放物線のフィッティングが再度行われ（ボックス３ａ）、放物線が最小値を有する条件Ｐ1＞０が再びチェックされる。その条件が満足される場合、フィッティングの間隔および二次フィッティング係数を決定する手順が完了する。満足されない場合は、ｍをｍ＋１で置き換えて、条件Ｐ1＞０が満足されるまで何回も処理を繰り返す。この条件は、二次放物線の極値が実際に最小値であることを保証する。まさに運動プロトコルの設計により、平均の心拍数が負荷段階内のどこかで一定の最大値に到達し、これにより、対応する平均のＲＲ間隔が最小になる。このことは、そのように定義されたデーター区間が存在し１つしかないこと、このため、二次放物線の係数がうまく定義されていることを保証する。要するに、発明者らは平均化されたデーターセットの最小値の周りに集中し、最小値（Ｐ1＞０）を有する二次放物線を生成する最も短いデーター区間を用いる。
【０１０２】
放物線のフィッティングは、データー処理手順の２つの重要なパラメータ、すなわち、下記のような（ｔ，Ｔ）平面上の最小値の位置（ｔmin，Ｔmin）を定義する。
ｔmin＝−Ｐ2／２Ｐ1，Ｔmin＝Ｐ3−Ｐ22／４Ｐ1    （式１２．６）
本願の最終的なフィッティング曲線はポイント（ｔmin，Ｔmin）において最小値を常に通過すると共にその最小値を有しているという意味で、これらのパラメータは最終的なものである。座標（ｔmin，Ｔmin）はこのように、最終的な鳥状のフィッティング曲線のパラメータを構成する。最小値の縦座標Ｔminを見出すと、下記のようにＴデーターのセットの繰り込みを行うことができる。
ｙk＝Ｔk／Ｔmin    （式１２．７）
発明者らはまた放物線の最小値ｔｍｉｎの横座標を時間原点としてとらえ、データーポイントの時間成分を下記のように定義する。
ｔi-＝ｔi−ｔmin，ｔi≦０    （式１２．８）
ｔj+＝ｔj−ｔmin，ｔj＞０
これら２つのデーター変換を、図１６のボックス５で示す。発明者らはまたデーターセットを、運動期間にいくつかの短い前後の間隔を加えたものにのみ限定する（ボックス５）。条件ｔi-≦０およびｔj+＞０は、上昇｛ｔi-，Ｔi｝および下降｛ｔj+，Ｔj｝ブランチをそれぞれ定義するため、対応するデーターポイントを容易に識別および分離することができる（ボックス６）。下降および上昇の負荷段階の持続時間をそれぞれｔdおよびｔaとすると、下降ブランチ上のポイントをｔi-＜−ｔdで、上昇ブランチ上のポイントをｔj+＞ｔaで切り離すことによって、元のセットを減少させることができる（図１６のボックス６）。これにより、下降ブランチに対して下付き文字ｉの最小値ｉ0、および上昇ブランチ上の下付き文字ｊの最大値ｊmaxが決定される。
【０１０３】
予備データー処理の最終段階は、条件付きソーティングである（ボックス７）。この条件付きソーティングは、全ての連続したポイントを、それらの少なくとも１つが放物線の最小値より下にくるように移動する。最小値より下にポイントを移動することは、非線形変換がｙi≧１の場合のみ可能であるため必要である。最小値ｙ＝１より下の離れたポイントのみを除去することにより、データーの中にバイアスが作られる。このため、最小値近傍のデーターの全ての区間を除去する必要がある。しかしながら、式（１２．６）により（ｔmin，Ｔmin）を決定する上記の二次フィルタリング処理の中で、これらのポイントはすでに考慮されていることを思い出す必要がある。
【０１０４】
このため、予備データー処理は、負荷を下降および上昇させる段階に対応する２つのデーターセットを結果として生ずる。下降データーセットは、連続した対（ｔi-，ｙi）≡（ｔi-，ｙi-），ｉ＝ｉ0，ｉ0＋１，ｉ0＋２，．．，ｉmaxのセットとして定義される。ここで、ｉmaxは、条件ｙi≧１をなおも満足する最大の下付き文字ｉ値として条件付きソーティングによって決定される。同様に、上昇データーセットは、連続した対（ｔi+，ｙi）≡（ｔi+，ｙi+），ｊ＝ｊmin，ｊ0＋１，ｊ0＋２，．．，ｊmaxのセットとして定義される。ここで、ｊminは、条件ｙj≧１が全てのその後のｊに対して満足される位置から始まる上昇ブランチ上の第１の下付き文字ｊ値として条件付きソーティングによって決定される。
【０１０５】
｛２．第２のデーター処理｝
第２の段階では、発明者らは、２つの連続した最適な非線形変換による非線形回帰の根本的に新しい方法を導入する。この方法の考えは、各ブランチに対して従属変数および独立変数ｙ＝ｆ（ｕ）およびｕ＝φ（ｔ）のいくつかのパラメータに依存する２つの適切な非線形変換を導入し、またこれらの変換の成分ｆ（φ（ｔi））がｙiに対する近似値を提供するような方法で、パラメータの値を選択することである。（ｔi-，ｙi-）および（ｔi+，ｙi+）を、運動の間にＲＲまたはＱＴ間隔の動力学を示す下降および上昇ブランチに対応する、切断、条件付きソート、および正規化されたデーターセットとする。非線形変換ｙ⇒ｕは、下記の平滑関数により定義される。
ｙ＝ｆγ（ｕ）    （式１２．９）
この平滑関数は、ｕ＝１において単位最小値（unit minimum）を有するため、ｆγ（１）＝１，ｆγ’（１）＝０であり、ｆγ（ｕ）は、ｕ≧１の場合は単調増加し、ｕ≦０の場合は単調減少する。下付き文字ｙは、離散または連続したパラメータのセットを表し、そのような関数の特定の選択を示す。ｆγ-（ｕ）によりｆγ（ｕ）の単調減少ブランチを示し、ｆγ+（ｕ）によって単調増加ブランチを示すとする。すると、下記のように記載することができる。
ｆγ（ｕ）＝ｆγ-（ｕ）、ｕ≦１の場合    （式１２．１０）
ｆγ（ｕ）＝ｆγ+（ｕ）、ｕ≧１の場合
ｕ＝ｇγ+（ｙ）およびｕ＝ｇγ-（ｙ）を、ｆγ（ｕ）のそれぞれのブランチに対する逆関数とする。関数ｇγ+（ｙ）およびｆγ+（ｕ）は単調増加し、一方関数ｇγ-（ｙ）およびｆγ-（ｕ）は単調減少する。｛ｔi，ｙi-｝をデーターセットの減少区間、すなわち、ｔi＜ｔminに対するデーターを示し、｛ｔi，ｙi+｝をデーターセットの上昇区間、すなわち、ｔi＞ｔminに対するデーターを示すとする。下記の変換は
ｕγ,i-＝ｇγ-（ｙi-）    （式１２．１１）
単調減少（平均で）データセット｛ｔi，ｙi-｝を、下記の式のように、単調増加データセットにマッピングする。
｛ｔi，ｙi-｝⇒｛ｔi，ｇγ-（ｙi-）｝≡｛ｔi，ｕγ,i-｝    （式１２．１２）
さらに、元データセットの平均勾配は、ｔiがｔminに近付くにつれて減少し、最小値で最後には消滅する。対照的に、変換されたデーターセットの平均勾配は、ｔ＝ｔminにおいて常にゼロにはならない。同様に、下記の変換は
ｕγ,j+＝ｇγ+（ｙj+）    （式１２．１３）
単調増加（平均で）データセット｛ｔi，ｙi+｝を、下記の式のように、単調増加データセットにマッピングする。
｛ｔj，ｙj+｝⇒｛ｔj，ｇγ+（ｙj+）｝≡｛ｔj，ｕγ,j+｝    （式１２．１４）
この実施例では、発明者らは非線形ｙ−変換の２つの特定の選択に対応する２つの値γ＝１およびγ＝２を取る離散パラメータγを用いる。第１の場合（γ＝１）は、下記の式により説明される。
【数５８】
2005514098.tif 000060
第２の場合γ＝２は、下記の式により説明される。
【数５９】
2005514098.tif 000061
両方の関数は、ｕ＝１で最小値ｙ＝１になる。連続パラメータγ＞０に依存するそのような関数の実施例は、下記により与えられる。
ｆγ（ｕ）＝Ａγ（１／（γ2＋ｂγｕ）＋γ2ｂγｕ／（γ2ｂγｕ＋１）），
ｂγ≡１＋γ＋１／γ        （式１２．１７）
パラメータｂγは、ｆγ（ｕ）がｕ＝１で最小値を有する条件から決定され、係数Ａγは条件ｆγ（１）＝１によって決定され、下記の式を生成する。
Ａγ＝（γ3＋γ2＋γ＋１）／（γ3＋γ2＋２γ）    （式１２．１８）
下記の数値の例では、発明者らは２つの値１および２を取るγを有する離散パラメータの事例を用いる。元のセットおよび変換されたセットを、図１７（ＲＲ間隔）および図１８（ＱＴ間隔）で示す。両方の図面のパネルＡは、（ｔ，Ｔ）平面上の元データセットを示し、パネルＢおよびパネルＣは、それぞれγ＝１およびγ＝２に対する（ｔ，ｕ）平面上の変換されたセットを示す。パネルＡおよびパネルＣ上の放物線の最小値を、円で囲ったアスタリスクで示す。元のデーターポイントは、単調でない曲線（平均曲線）の近くに集中している。変換された平面上のデーターポイントは、単調に増加する（平均）曲線の周りに集中する。その上、図面は、変換がゼロから最後のゼロでない値までのｔ＝ｔminの近傍で、平均曲線の勾配を変化することを示している。（ｔ−ｔmin，ｕ）平面上では、放物線の最小値に対応するポイントは（０，１）である。このポイントも、図１７および図１８のパネルＢおよびパネルＣ上で、円で囲ったアスタリスクによってマークされる。
【０１０６】
一対の新しい時間変数τ-およびτ+を、それぞれ下降および上昇ブランチに対して導入する。発明者らはそれらを、下記のようにフィッティングされた放物線およびセットの最小値の横座標から数えてみる。
τi-＝ｔmin−ｔi，  ｔi≦ｔmin，  ｉ＝１，２，．．，Ｉ-    （式１２．１９）
τj+＝ｔj−ｔmin，  ｔj≧ｔmin，  ｊ＝１，２，．．，Ｊ+
ここで、Ｉ-およびＪ+は、それぞれ下降および上昇ブランチ上のデーターポイントの数である。同時に式（１２．１９）の第１のラインにより与えられた時間反転を用いて、下記のように下降ブランチの座標に対して別の変換を行う場合は、（従来のように）下降ブランチを上昇ブランチと正確に同じ方法で取り扱うことができる。
νk＝１−ｕk-    （式１２．２０）
これらの変数では、両方のブランチ（τi-，νi）および（τj+，ｕj+）は単調に増加し、両者がゼロでない勾配を有しまた同様の動き（凸状）をする同じポイント（τ＝０，ｕ＝１）から開始する。
【０１０７】
両方のブランチが正確に同じ方法で処理されるため、発明者らは表記を単純化し、上付き文字±を一時的に省略し、また対（τi-，νi）または（τj+，ｕj+）のいくつかを（τk，ｕk）と書くことにする。発明者らはデーターセット｛ｕk｝を｛φ（α，β，τk）｝でフィッティングし、これにより、｛ｕk｝は下記のように表される。
【数６０】
2005514098.tif 000062
ここで、関数φはＫに直線的に依存し、下記のように定義される。
φ（α，β，Ｋ，τ）≡１＋Ｋζ（α，β，ｔ）    （式１２．２２）
ここで、
ζ（α，β，τ）＝α／β（１＋τ／α）β    β＞０の場合    （式１２．２３）
＝ｓ≡αｌｎ（１＋τ／α）  β＝０の場合
＝α／（１＋β）［（１＋ｓ／α）1+β−１］  −１≦β＜０の場合
関数ζ（α，β，τ）のファミリーを、１５のパラメータの値βに対して図１９に示す。パラメータαは、平面（τ／α，ε／α）上にこの関数をプロットすることによって完全に外される。関数ζ（α，β，τ）は全ての３つの変数の中で連続であり、固定されたαおよびβにおいてτの関数として、τ＝０，ζ’（α，β，０）＝１において単位勾配（unit slope）を有する。このため、τ→０において、関数ζは、αおよびβから独立した極めて単純な動作ζ〜τを示す（そのような動作の過程の領域の尺度は、αおよびβに依存する）。関数ζは次のような重要な特徴を有する、すなわち、βがポイントβ＝０を通過するとき、τ→∞におけるその漸近動作は、β＞０におけるパワー関数ζ〜τβから、β＝０におけるζ〜ｌｎ（τ）を通り、−１＜β＜０の場合の対数のパワー関数ζ〜ｌｎ1+β（τ）まで連続的に変化する。β→−１の場合、ζの動作はもう一度変化し、ζ〜ｌｎ（ｌｎ（τ））になる。β＜１の場合、このファミリーの任意の関数の凸性は同じである。
【０１０８】
発明者らは、所定のαおよびβの対に対する要求事項、式（式１２．２２）および式（式１２．２３）を用いるαおよびβによってパラメータＫが、ポイント（τ＝０，ｕ＝１）の一定の近傍のｕ空間内で最適なデーターのフィッティングを保証することを明白に表明する。Ｋ１をフィッティングが必要なポイントの数とする。このとき、対応する二次エラーは、下記のように記載することができるＫ、αおよびβの関数である。
【数６１】
2005514098.tif 000063
また、その最小値についての要求事項は、Ｋに対して下記の式を直接発生する。
【数６２】
2005514098.tif 000064
これらの計算において、発明者らは、ｕ＝１とｕ＝１＋０．４（ｕmax−１）との間のｕの値を有する全ての隣接するポイントを含むようなＫ１値を用いる。発明者らはこのように、フィッティング手順におけるフィッティングパラメータの数を、２つの連続パラメータαおよびβと１つの離散パラメータγとに減少させた。このため、フィッティング関数は下記のようになる。
【数６３】
2005514098.tif 000065
パラメータα、βおよびＫ（およびγ）の値は、この場合、下記のｙ空間におけるフィッティングエラーが最小になる条件によって直接決定される。
【数６４】
2005514098.tif 000066
式（１２．２７）の合計は、１および２に等しいγに対するグリッド（α，β）値上で数値的に評価される。次に、εγ(Y)を最小値にするα、βおよびγの値が、数値試験により発見される。次に、発見された最小値の近傍のより細かいグリッド上で、計算を繰り返すことができる。
上昇ブランチに対するパラメータαmin、βminおよびγminを求めると、発明者らは稠密なｔグリッド｛ｔs，ｓ＝１，２，．．，Ｎ｝を生成し、下記のような間隔の持続時間の対応する値を計算する。
【数６５】
2005514098.tif 000067
下降ブランチの同様の稠密な表示は、正確に同じ方法で計算することができる。結果として生ずる鳥状の曲線を、図２０のパネルＡおよびパネルＣに示す。実際の絶対エラーおよび相対エラーは、見出しの中で示される。左手側のパネルＢおよびパネルＤは、それぞれがパネルＡおよびパネルＣで示した曲線から結果として生じた、２つの異なる表示のヒステリシス曲線を示す。次に、ヒステリシスループおよびその大きさのその後の計算が、式（１０．１７）によって実施例１１の中で説明されるように実行される。
【０１０９】
［実施例１４］
＜実施例１０〜１２の手順によるＲＲヒステリシスループの作成＞
平面（ＱＴ間隔対ＲＲ間隔）または同等の平面上にヒステリシスループを生成する手順に加えて、ＲＲ間隔対運動の仕事量の持続時間の別個のヒステリシスを導入および評価することができる。この運動の仕事量は、運動を上昇および下降させる段階の間に往復で徐々に変化する。ＲＲヒステリシスは、単に１つのＲＲデーターセット｛ｔRRi，ＴRRi｝の分析に基づいて、異なる平面上のループとして表示することができる。例えば、そのようなループを（τi，ＴRRi）平面上に表示することができる。ここで、τi＝｜ｔRRi−ｔmin｜であり、ｔminは運動負荷のピークまたは最大負荷の期間の中心に対応する時刻である。このことは、実施例１０〜１２の中で説明した数値技術に基づいて決定することができる。ＲＲループを、（Ｗ（ｔRRi），ＴRRi）または（τi，（ＴRRi）-1）平面上に導入することもできる。ここで、Ｗ（ｔRRi）は運動段階に対して変化する仕事量である、すなわち、時間および（ＴRRi）-1は心拍数を示す。
【０１１０】
実施例１１（または実施例１１または１２の他のいずれか）からの数値技術を適用するためには、これらの実施例の中で説明された同じ計算段階を基本的に繰り返すことになる。しかしながら、両方のＱＴ−｛ｔQTi，ＴQTi｝およびＲＲ−｛ｔRRi，ＴRRi｝間隔データセットを検討する代わりに、１つのＲＲデーターセットのみが、ヒステリシスループを作成するために、説明された段階の全シーケンスにわたって数値的に処理される。この場合、変数τi，（ＴRRi）-1またはＷ（ｔRRi）は、第１のＴRRi変数と共に、ＲＲヒステリシス平面を形成する第２の別の成分の役割を演ずる。
【０１１１】
前述の実施例は本発明を説明するものであり、それを限定するものと解釈してはならない。本発明は以下に記載する特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲と等価なものはその中に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】心筋内のその体積上に合計された活動電位および人の体表面上で記録された発生した心電図（ＥＣＧ）の概略図である。
【図２Ａ】周期的興奮の簡略化した数学モデルの中で用いられる数式を示す図である。
【図２Ｂ】周期的な興奮波を示す図である。（簡略化した数学モデルを用いてコンピューターにより生成された活動電位ｕおよび瞬間しきい値ｖを示す。これらの数式は、図２Ａに記載されている。）
【図２Ｃ】媒体の興奮しきい値の４つの値に対応する４つの合成の分散−回復曲線のファミリーを示す図である。
【図３】本発明による方法を実行する装置のブロック図である。
【図４Ａ】本発明のデーター収集および分析用の処理ステップのブロック図である。
【図４Ｂ】本発明のデーター収集および分析用の処理ステップの別のブロック図である。
【図５】合成の分散−回復曲線面上にプロットした、二人の健康な男性（２３才、太い線および４７才、細い線）の被験者に対する実験から得たＱＴ間隔対ＲＲ間隔のヒステリシスループを示す図である。
【図６】二人の男性被験者のＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスの例を示す図である。一方は従来のＥＣＧのＳＴセグメントの降下があり（細い線）、他方は試験の１２年前に心筋梗塞の病歴がある（太い線）。これらの曲線の生成については、以下の明細書の中で一層詳細に説明する。
【図７】本発明の感度を説明すると共に、男性被験者に対するＱＴ−ＲＲ間隔のヒステリシスループを示す図である。第１のループ（太い線）は、従来のＥＣＧ上にＳＴセグメントの降下が観察された間の初期試験に対応し、細い線で示した第２のループは、定期的な運動周期の後に測定された。
【図８】ヒステリシスループの領域の正規化された尺度の特定の例に基づいた、心臓虚血の比較分析を説明する図である。<CII> = (CII -CIImin)/(CIImax - CIImin)（「CII」は「心臓虚血指数」を意味する）。Ｏ1，Ｘ1およびＹ1は、被験者のデーターを示す。Ｘiは、一連の試験（昼／夜試験、走行／歩行、試験の間隔は約２ヶ月）の中で一人の被験者から収集したデーター（0.28〜0.35）を示し、運動のピーク心拍数は１２０から１３５の範囲である。Ｙiは、一連の試験（走行／歩行、定期的な運動段階の周期の前後の試験の間隔は６週間）の中で一人の被験者から収集したデーター（0.46〜0.86）を示し、運動のピーク心拍数は１２２から１４６の範囲である。黒のバーは、従来のＳＴ降下法が心臓虚血を検出しない区域（<CII>が0.70未満）を示す。従来の方法は、高い白のバー（Ｙ2，Ｙ3，Ｏ7：<CII>が0.70より大きい）で示した極めて狭い範囲内でのみ心臓虚血を検出することができる。
【図９】運動の急な停止（すなわち、休息段階の急な開始）に対して、ＱＴおよびＲＲ間隔に対する一般的な末梢神経系およびホルモンによる急速な制御調整を示す図である。
【図１０】心臓刺激を徐々に増加および徐々に減少させる間に測定された、一般的な遅い（準定常的な）ＱＴおよびＲＲ間隔の調整を示す図である。
【図１１】移動平均、指数関数および多項式のフィッティングの連結を最適にする方法によるデーター処理のブロック図を示す図である（実施例１１、ステップ１〜８）。
【図１２】実施例１１のステップ１から８全体にわたる処理の結果を示す図である。上パネルは、ステップ１から３で処理されたＱＴおよびＲＲのデータセット（それぞれ左から右へ）、およびステップ１後のＱＴ／ＲＲのヒステリシスループを示す。指数関数のフィッティング曲線（ステップ３）は、最初の２つのパネルの中で灰色で示される。下パネルは、ステップ４から最終ステップ８の処理後の、同じ平滑化の依存性を示す。ここで、ＣＩＩ（右下のパネルを参照のこと）は、比
【数６６】
2005514098.tif 000068
に等しい（実施例１０のセクション７を参照のこと）。
【図１３】順次移動平均法によるデーター処理のブロック図である（実施例１２、ステップ１〜３）。
【図１４】実施例１２のステップ１からステップ２にわたる処理結果を示す図である。上パネルは、ステップ１後の処理されたＱＴおよびＲＲのデータセットおよびＱＴ／ＲＲのヒステリシスループを示す（それぞれ左から右へ）。下パネルは、第２の移動平均処理および最終ステップ３の後の同じ平滑化の依存性を示す。
【図１５】最適化された非線形変換方法における主なステップの、一般的なデーターのフローチャートである。左手側および右手側のボックスは、それぞれＲＲおよびＱＴ間隔に対する同様の処理段階を説明する。
【図１６】図１５の段階（１ａ／ｂ）〜（３ａ／ｂ）間の１つのデーターサブセット｛ｔk，ＴkRR｝または｛ｔk，ＴkQT｝に対する詳細なデーターのフローチャートを示す図である。先行段階のボックス１〜７は、従来のデーター処理方法の組み合わせを用い、移動平均（１）、最小領域の決定（２）、二次放物線のこの領域のデーターへのフィッティング（３）、結果の整合性のチェック（４）、最小値における最小データーおよび中心データーの検出（５）および（６）、データーの条件付きソーティング（７）を含む。段階（８）〜（１１）は、非線形回帰に対するデュアル非線形変換方法に基づいている。
【図１７】フィルタ処理したＲＲ間隔のデーターセットの非線形変換を示す図である。パネルＡは本来の（ｔ，ｙ）面上のデーターを示し、最小値は円内のアスタリスクでマークされている。パネルＢおよびＣは、それぞれｊ＝１およびｊ＝２に対する（ｔ，ｕ）面上の変換されたセットを示す。最小値のイメージも、囲ったアスタリスクでマークされている。変換されたデーターセットは、中央部にはっきりした直線部分がある、単調に増加する（平均）曲線の周りに集中していることに注意されたい。
【図１８】ＱＴ間隔データセットであることを除くと、図１７と同様の図である。
【図１９】β＝-0.9（下側の曲線）からβ＝0（中間の太い曲線）を通りβ＝0.5（上側の曲線）まで△β＝0.1のステップで変化する、１５の値のパラメータβに対する関数ζ（α，β，τ）のファミリーの適切な縮尺の図である。この関数ζ（α，β，τ）は３つ全ての変数において連続しており、τの関数として、τ＝0，ζ’（α，β，0）＝1において単位勾配を有する。
【図２０】一人の患者に対するＲＲおよびＱＴデータセットの完全な処理の実施例を示す図である。パネルＡおよびＣは、ＲＲおよびＱＴデータセットおよびそのフィット性を示す。パネルＢは、対応する上昇および下降する曲線並びに（ｆRR，ＴQT）面上の閉鎖線を示す。この面上では、そのようなヒステリシスループの区域は、二乗された時間の次元を有する。パネルＤは、（ｆRR，ＴQT）面上のヒステリシスループを示す。ここで、ｆRR＝１／ＴRRは心拍数であり、ループ区域は無次元数である。パネルＡに対する全エラーは2.2％であり、パネルＣについては0.8％である。
【図２１】最大の仕事量が２８Ｗ（ワット）の急激な運動停止前の4.5分の仕事量を行った６０才の冠動脈疾患「ＣＡＤ」の患者についてのＲＲ間隔データセットである。
【図２２】図２１と同じＣＡＤ患者の、仕事量が4.5分の急激な運動停止後の最初の1.5分の回復期間に対するＲＲ間隔データセットである。ＨＲの回復が、９拍／分という遅い準定常的な割合で発生している。
【図２３】１３０Ｗの最大仕事量の後の２分の低い２０Ｗの回復仕事量の後の運動をほとんど急に停止する前の１４分の仕事量を行った後の、５０才の被験者に対するＲＲ間隔データセットである。
【図２４】図２３と同じ５０才の被験者の、１３０Ｗの最大仕事量の後の２分の低い２０Ｗの回復仕事量の後の運動をほぼ急に停止した後の、最初の１．５分の回復期間に対するＲＲ間隔のデーターセットである。
【図２５】冠動脈疾患の患者および冠動脈疾患ではない患者に対するＲＲ間隔およびＱＴ間隔データセット並びに計算されたヒステリシスループである。
【図２６】冠動脈疾患の患者および冠動脈疾患ではない患者に対するＲＲ間隔およびＱＴ間隔のデーターセット並びに計算されたヒステリシスループである。
【図１】
2005514098.tif 000069
【図１Ｂ】
2005514098.tif 000070
【図２Ａ】
2005514098.tif 000071
【図２Ｂ】
2005514098.tif 000072
【図２Ｃ】
2005514098.tif 000073
【図３】
2005514098.tif 000074
【図４Ａ】
2005514098.tif 000075
【図４Ｂ】
2005514098.tif 000076
【図５】
2005514098.tif 000077
【図６】
2005514098.tif 000078
【図７】
2005514098.tif 000079
【図８】
2005514098.tif 000080
【図９】
2005514098.tif 000081
【図１０】
2005514098.tif 000082
【図１１】
2005514098.tif 000083
【図１２】
2005514098.tif 000084
【図１３】
2005514098.tif 000085
【図１４】
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【図１５】
2005514098.tif 000087
【図１６】
2005514098.tif 000088
【図１７】
2005514098.tif 000089
【図１８】
2005514098.tif 000090
【図１９】
2005514098.tif 000091
【図２０】
2005514098.tif 000092
【図２１】
2005514098.tif 000093
【図２２】
2005514098.tif 000094
【図２３】
2005514098.tif 000095
【図２４】
2005514098.tif 000096
【図２５】
2005514098.tif 000097
【図２６】
2005514098.tif 000098
【国際調査報告】
2005514098.tif 000099
2005514098.tif 000100