(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005514398.tif 000067［式中、  Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、またはＮＨ２から選ばれ；Ｒ３０は、＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；Ｗは、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であるか、あるいはＸが−Ｃ(＝Ｏ)−である場合には、Ｗは−ＣＨ２−であり得て；Ｗが−ＣＨ２−である場合に、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)−である以外には、Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｏ−から選ばれ；Ｙは、結合または−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であり；Ｑは、連結基であり；Ｚは、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり；そして、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は、更に本明細書中に定義する通り、三環ヘテロアリール環式を形成するように選ばれる］で示される化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005514398.tif 000041
で示される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１の少なくとも１つはＮ、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；更に、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は三環ヘテロアリール環式を形成するように選ばれるという条件で、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ３は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ４は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ５は、ＣＲ１またはＳであり；
Ｘ６は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１、またはＮから選ばれ；
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は独立して、ＣまたはＮから選ばれ；
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であるか、あるいは、
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または-Ｓ(Ｏ)２−である場合には、Ｗは−ＣＨ２−であり得て；
Ｗが−ＣＨ２−である場合に、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−から選ばれる以外には、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｏ−から選ばれ；
Ｙは、結合または−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ２６)−から選ばれ；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ、そして、Ｙが−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であって、Ｑが結合または−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−である場合には、ＺはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり得て；
Ｒ１は同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)置換アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＯＲ７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)置換アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロ環式または原子数が５個の置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２５は同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ３０は＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；
Ｒ２６およびＲ４６は独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはヘテロシクロＣ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し；そして、
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環を形成する］
【請求項２】
式：
【化２】
2005514398.tif 000042
［式中、
Ｗは、Ｃ(＝Ｏ)、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり；
Ｘ２は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ６は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；そして、
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれる］
で示される、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２または−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)から選ばれ；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、または２個までの置換基で置換された−Ｃ１〜４アルキル（ここで、該置換基は、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)および−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)である）であり；そして、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、
請求項２記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｚは、Ｚ１またはＺ２から選ばれ；ここで、
ＹおよびＱが共に結合である場合には、ＺはＺ１であり；
Ｙが−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であって、Ｑが結合、−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ２６)−から選ばれる場合には、ＺはＺ２であり；
Ｚ１は、式：
【化３】
2005514398.tif 000043
であって、ここで、
ＪおよびＫは各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲ３１または−ＣＨＲ３１−であり；
Ｚ２は、
ａ）場合により１もしくは２個のＲ３１で置換されたＣ１〜６アルキル；
ｂ）場合により１〜３個のＲ４１で置換されたピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはＣ３〜７シクロアルキル；または、
ｃ）場合により１〜３個のＲ４２で置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾシクロペンチル、インドリル、テトラヒドロキノリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニル
から選ばれ；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシ置換のＣ１〜６アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって原子数が３〜７個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３２は、シアノ、ＯＲ３４、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルから選ばれ；
Ｒ３４は、水素、アルキルまたはトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３１およびＲ４１は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＳＲ６０、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）から選ばれ；
各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ(アルキル)、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−(ＣＨ２)ｄ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ(アルキル)、Ｏ(Ｓｉ)(Ｃ１〜４アルキル)３または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基はＯ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）から選ばれ、あるいは、
Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がヘテロシクロである場合には、該ヘテロシクロは場合により、２個までの基（該基は、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換され；
Ｒ６０は、水素、アルキル、ピリジル、ピリミジニル、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）から選ばれ、ここで、各Ｒ６０は場合により、２個までの基（ここで、該基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｓ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
Ｒ６２は、フェニル、５〜６員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は場合により１〜２個の基（ここで、該基は、ＯＨ、ＳＯ２(アルキル)、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
ｄは、０、１、２、３または４であり；
ｅは、１、２または３であり；そして、
ｆは、０、１、２または３である、
請求項２記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化４】
2005514398.tif 000044
［式中、
Ｘ６およびＸ７の１つは、Ｎである］
で示される、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２５は、水素、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはハロゲンから選ばれ；そして、
基：Ｗ−Ｘは合わせて、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−である、
請求項５記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｙが、−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であって、ここで、
Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成する、
請求項５記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｚは、低級アルキル、４〜９員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、または場合により２個までの基（ここで、該基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＲ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、または４〜９員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロから選ばれる）で置換されたフェニルもしくはピリジルであって、ここで、
Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる、
請求項５記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式：
【化５】
2005514398.tif 000045
で示される、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、それらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
基：Ｗ−Ｘは合わせて、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−であり；
Ｙは、−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であって、ここで、
該Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；そして、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである、
請求項５記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式：
【化６】
2005514398.tif 000046
で示される、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、それらの医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｘ２は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ６は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｙは、−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であって、ここで、
該Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２５は独立して、水素、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはハロゲンから選ばれ；そして、
Ｚは、低級アルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、または場合により２個までの基（ここで、該基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＲ２７またはＮＲ２８Ｒ２９から選ばれる）で置換されたフェニルもしくはピリジルであり；ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる］
【請求項１２】
Ｑ−Ｚは合わせて、場合により２個までのＲ３１で置換されたＣ１〜４アルキル；
【化７】
2005514398.tif 000047
から選ばれる基を含むか；あるいは、
Ｑは、結合、−ＣＨ(Ｒ２６)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ−から選ばれ、そして、
Ｚは、
【化８】
2005514398.tif 000048
から選ばれ；
Ｒ２６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはハロＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ３１およびＲ４１は各々独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｓ(アルキル)、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)で置換される）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ(アルキル)、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０、基Ｒ６２；または２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−(ＣＨ２)ｄ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ(アルキル)、Ｏ(Ｓｉ)(Ｃ１〜４アルキル)３、置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）から選ばれるか、あるいは
Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員環のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がへテロシクロである場合には、該へテロシクロは場合により、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換され；
Ｒ６０は、水素、アルキル、ピリジルもしくはピリミジニル（これらは場合により、Ｃ１〜４アルキル、Ｓ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換される）、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）であり；
Ｒ６２は、フェニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼピニル、少なくとも１つの窒素原子および０もしくは１個の酸素原子を有する７員の二環式ヘテロシクロから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は、場合により１〜２個の置換基（ここで、該置換基は、ＯＨ、ＳＯ２(アルキル)、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換され；
ｄは、０、１または２であり；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｇは、０、１または２である、
請求項７記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｚは、メチル；エチル；
【化９】
2005514398.tif 000049
【化１０】
2005514398.tif 000050
【化１１】
2005514398.tif 000051
【化１２】
2005514398.tif 000052
【化１３】
2005514398.tif 000053
【化１４】
2005514398.tif 000054
【化１５】
2005514398.tif 000055
【化１６】
2005514398.tif 000056
【化１７】
2005514398.tif 000057
【化１８】
2005514398.tif 000058
【化１９】
2005514398.tif 000059
【化２０】
2005514398.tif 000060
【化２１】
2005514398.tif 000061
【化２２】
2005514398.tif 000062
【化２３】
2005514398.tif 000063
から選ばれる、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｙは結合であって、そしてＺは、
【化２４】
2005514398.tif 000064
から選ばれる、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
基：Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｑ−Ｚは合わせて、
【化２５】
2005514398.tif 000065
から選ばれる、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式（ＩＩ）：
【化２６】
2005514398.tif 000066
で示される、
請求項１記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は芳香環式を形成するように選ばれるという条件で、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ３は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ４は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ５は、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ６は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、Ｏ、Ｓまたは置換ヘテロ環から選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｒ１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２から選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＯＲ７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２５は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ３０は、＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
Ｒ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２、−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ４、ＳＯまたはＳＯ２から選ばれ；
ＷがＣＨ２である場合には、ＸはＣＨ２でないという条件で、Ｘは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、ＮＨＲ４またはＮＲ４から選ばれ；
Ｙは、結合またはＣ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であり；そして、
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれる］
【請求項１７】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物を、ホスホジエステラーゼタイプ４インヒビターまたはＬＥＡ２９Ｙと合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ関連疾患を処置するための薬物を製造するための化合物の使用であって、少なくとも１つの請求項１記載の化合物の使用を含む、該使用。
【請求項２０】
該疾患は、乾癬、移植拒絶反応または関節リウマチから選ばれる、請求項１９記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮出願番号60/343,234（2001年12月21日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ＩＭＰＤＨを抑制する化合物、該化合物を製造する方法、およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、ＩＭＰＤＨ関連疾患のための治療学的な薬物として使用することができる。
【０００３】
（背景技術）
イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）は、細胞の増殖および分化の調節における重要な酸素であると知られる。ヌクレオチドは、細胞が分裂しおよび複製するのに必要である。哺乳動物において、ヌクレオチドは、２つの経路：新規合成経路または再生経路のうちの１つによって合成され得る。各経路の利用の程度は、細胞タイプに依存する。この選択性は、以下に記載する通り、治療学的な有用性に関して支流(ramifications)を有する。
【０００４】
ＩＭＰＤＨは、グアノシンヌクレオシドの新規合成に関与する。ＩＭＰＤＨは、イノシン−５'−モノホスフェート（「ＩＭＰ」）の、キサントシン−５'−モノホスフェート（「ＸＭＰ」）への不可逆なＮＡＤ依存性酸化を触媒する（JacksonらによるNature, 256: 331-333 (1975）。
【０００５】
ＩＭＰＤＨは、真核生物、細菌および原生動物に広く分布する。原核生物の形態は、ヒト酵素と３０〜４０％の配列一致度を有する。
【０００６】
ＩＭＰＤＨをエンコードする２つの別個のｃＤＮＡが同定され、そして単離されている。これらの転写物は標識タイプＩおよびタイプＩＩであり、そしてこれらは同一の大きさ（５１４アミノ酸）である。CollartらによるJ. Biol. Chem., 263: 15769-15772 (1988)；NatsumedaらによるJ. Biol. Chem., 265: 5292-5295 (1990)；およびCollartらによる米国特許第5,665,583号。これらのイソ型は、８４％の配列一致度を有する。ＩＭＰＤＨタイプＩおよびタイプＩＩは、溶液中で４量体、酵素学的に活性なユニットを形成する。
【０００７】
ＢおよびＴ−リンパ球は、再生経路よりも新規経路に依存して、マイトジェンまたは抗原に対する増殖性応答を開始するのに必要な十分なレベルのヌクレオチドを生成する。ＢおよびＴ細胞の該新規経路に対する独特の依存(reliance)のために、ＩＭＰＤＨは、他の細胞の増殖を抑制することもなく、免疫系を選択的に抑制するための魅力的な標的である。
【０００８】
ＩＭＰＤＨのインヒビターはまた、当該分野において記載されている。WO97/40028および米国特許第5,807,876号は、共通のウレア骨格を有するウレア誘導体のクラスを記載している。WO98/40381は、ＩＭＰＤＨのインヒビターとしてのヘテロ環置換アニリンの群を記載している。
【０００９】
チアゾフリン(Tiazofurin)、リバビリン(ribavirin)およびミゾリビン(mizoribine)はまた、ＩＭＰＤＨを抑制する。これらのヌクレオシドは、ＩＭＰＤＨの競合的なインヒビターであるが、しかしながら、これらの薬物は他のＮＡＤ依存性酵素を抑制する。このＩＭＰＤＨに対する低レベルの選択性は、チアゾフリン、リバビリンおよびミゾリビンの治療学的な利用を制限する。従って、ＩＭＰＤＨに対する選択性を改善された新規な薬物は、該ヌクレオシドアナログを越える有意な改善を示すであろう。
【００１０】
米国特許第5,380,879号および第5,444,072号、並びにＰＣＴ公開番号WO94/01105およびWO94/12184は、ヒトＩＭＰＤＨタイプＩおよびタイプＩＩの強力で非競合的な可逆インヒビターとしての、ミコフェノール酸（「ＭＰＡ」）およびその誘導体のいくつかを記載している。ＭＰＡは、マイトジェンまたは抗原に対するＢおよびＴ−細胞の応答を遮断することが実証されている。免疫抑制剤（例えば、ＭＰＡおよびＭＰＡ誘導体）は、移植拒絶反応、自己免疫疾患、乾癬、炎症性疾患（例えば、関節リウマチを含む）および腫瘍の処置、並びに同種移植片拒絶反応の処置のための、有用な薬物である。これらは、米国特許出願番号4,686,234号、4,725,622号、4,727,069号、4,753,935号、4,786,637号、4,808,592号、4,861,776号、4,868,153号、4,948,793号、4,952,579号、4,959,387号、4,992,467および第5,247,083に記載されている。
【００１１】
ミコフェノール酸モフェチル(Mycophenolate mofetil)（商標名：CELLCEPTで販売）は、インビボでＭＰＡを遊離させるプロドッグである。そのものは、腎臓移植後の急性腎臓同種移植片拒絶反応を予防する際に使用が認められている。副作用のプロフィールは、この薬物の治療学的な可能性を制限する。ＭＰＡは、インビボで不活性なグルクロニドに直ぐに代謝される。ヒトにおいて、グルクロニドの血中レベルは、ＭＰＡの血中レベルを越える。該グルクロニドは腸肝再循環を受けて、胆汁中、および引き続いて胃腸管中でのＭＰＡの蓄積を生じる。このことと、不活性なグルクロニドの産生とが合わさることにより、薬物のインビボ効力が低下し、一方で所望しない胃腸管の副作用が増大する。
【００１２】
ＩＭＰＤＨ関連疾患、特に同種移植片拒絶反応の予防および／または治療のための薬物の組み合わせが、研究されている。ある研究において、環状のＡＭＰ作動薬（例えば、タイプ４ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ４)インヒビター：ロリプラム(Rolipram)[４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシ−フェニル]−２−ピロリジノン]（Schering AG）がｃＡＭＰ−およびＩＭＰＤＨ−依存性機構によってＩＭＰＤＨインヒビターＭＰＡと協同することが観察されている（P.A. CanelosらによるJ. Allergy and Clinical Immunology, 107: 593 (2001)）。該研究者らは、環状ＡＭＰ作動薬（例えば、ＰＥＤ４インヒビター：ロリプラム（Rol））が様々なシグナル伝達経路におけるそれらの効果を通じて、抗原特異的なＴリンパ球応答を著しく下方調節することを見出した。該研究は、同種移植片拒絶反応の予防および／または治療のための様々な免疫抑制剤と協同するために、低濃度のＲｏｌ（１０−７Ｍ、近似のＩＣ１０）を使用する可能性を定義した。抗原誘発性増殖の抑制におけるほとんどまたは全くない相乗効果（３Ｈチミジン取り込みによって評価）は、カルシニュリン拮抗薬（シクロスポリンおよびタクロリムス(tacrolimus)、シロリムス(sirolimus)またはコルチコステロイド）を用いて実証され得る一方で、著しい相乗効果がＭＰＡ、ミコフェノール酸モフェチルの活性代謝産物（CellCept, Roche）を用いて実証された。この効果は、統計学的に大きさが４の次数（１０−６〜１０−９Ｍ）を有意に超える。この相乗作用は、ジブチリル−ｃＡＭＰ（２×１０−６Ｍ、近似のＩＣ１０）を用いた場合に反復発生し、そしてＨ−９の使用により抑制され、このことはｃＡＭＰおよびプロテインキナーゼＡの両方が関与する機構を示唆する。
【００１３】
ＭＰＡは、ＩＭＰＤＨ、プリン再生経路における重要な酵素の、選択的で非競合的な可逆インヒビターであるので、この部位(locus)でのｃＡＭＰ媒介性クロストーク(cross-talk)の可能性が更に研究されている。ＩＭＰＤＨタイプＩおよびＩＩの遺伝子発現（このものは、ＲＴ−ＰＣＲによって評価される）は、ロリプラム、ＭＰＡまたはその両方の低および高濃度で投与することによって影響を受けないままであることが分かった。しかしながら、相乗効果の機能的逆転はデオキシグアノシン、ＭＰＡの特異的拮抗薬をＩＭＰＤＨに対して使用することにより実証された（増殖の抑制％は、８１±１６対３５±１２である、ｐ＜０．０５）。最後に、増殖の抑制における著しい相乗効果にかかわらず、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４およびＩＦＮ、各々はＲＴ−ＰＣＲによって評価する）の発生における有意な下方調節は全く、Ｒｏｌ  １０−７Ｍ、ＭＰＡ  １０−８Ｍまたはその組み合わせの投与によって検出することができなかった。Ｒｏｌは、ｃＡＭＰ−およびＩＭＰＤＨ−依存性機構によってＭＰＡとの著しい相乗作用を示すと結論した。Ｔ細胞寛容性の抑制のための、薬物のこの組み合わせの有用性は、サイトカイン発生および早期のシグナル伝達プロセスの抑止を伴うことなく、増殖について観察された効果の特異性によって支持された。
【００１４】
タイプＩと違って、タイプＩＩのｍＲＮＡは、ヒト白血病セルラインＫ５６２およびＨＬ−６０中で優位に上方調節される。WeberによるJ. Biol. Chem., 266: 506-509 (1991)。加えて、ヒト卵巣腫瘍由来の細胞、並びに慢性顆粒球性、リンパ性および急性骨髄球様の白血病を有する患者由来の白血病細胞はまた、タイプＩＩｍＲＮＡの上方調節を示す。悪性細胞中でのＩＭＰＤＨ活性のこの不相応な増加は、適当なＩＭＰＤＨインヒビターの使用によって取り組むことができる。ＩＭＰＤＨはまた、平滑筋細胞の増殖において機能することも分かっており、このことはＩＭＰＤＨのインヒビターが再狭窄または他の過剰増殖性血管疾患を予防する際に有用であり得ることを示す。
【００１５】
ＩＭＰＤＨは、あるウイルスセルライン中でのウイルス複製において機能することが知られる。CarrによるJ. Biol. Chem., 268: 27286-27290 (1993)。該ＩＭＰＤＨインヒビター：ＶＸ−４９７は、ヒトにおけるＣ型ウイルス肝炎の処置のために現在評価されている。リバビリンはまた、Ｃ型およびＢ型ウイルス肝炎の処置において使用されており、そしてこのものはインターフェロンと組み合わせて使用する場合に、活性の増大が観察された。該ＩＭＰＤＨインヒビター：リバビリンは、単独療法におけるその持続的な応答の欠如および広範囲な細胞毒性によって制限される。
【００１６】
薬理学的性質、物理学的性質が改善され、且つ副作用がほとんどない、ＩＭＰＤＨの強力で選択的なインヒビターに対する要求がある。それらのインヒビターは、免疫抑制剤、抗がん剤、抗−血管過剰増殖性薬、抗炎症性薬、抗真菌薬、抗乾癬薬および抗ウイルス薬としての治療学的な能力を有するであろう。本発明の化合物は、ＩＭＰＤＨの有効なインヒビターである。ＩＭＰＤＨ酵素のインヒビターはまた、米国特許出願番号 （標題「Acridone Inhibitors of IMPDH Enzyme,」（本発明と同じ譲受人を有し、そして本出願との同時出願である）（これは、本明細書の一部を構成する）にも記載されている。該出願はまた、米国特許出願番号60／343,234（2001年12月21日出願）による優先権をも主張する。
【００１７】
（発明の概要）
本発明は、ＩＭＰＤＨインヒビターとして使用するための、式（Ｉ）：
【化１】
2005514398.tif 000002
で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を提供する。
上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１の少なくとも１つはＮ、ＮＲ２、ＯまたはＳであり；更に、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は三環ヘテロアリール環式を形成するように選ばれるという条件で、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ３は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ４は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ５は、ＣＲ１またはＳであり；
Ｘ６は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１、またはＮから選ばれ；
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は独立して、ＣまたはＮから選ばれ；
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であるか、あるいは、
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または-Ｓ(Ｏ)２−である場合には、Ｗは−ＣＨ２−であり得て；
Ｗが−ＣＨ２−である場合に、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−から選ばれる以外には、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｏ−から選ばれ；
Ｙは、結合または−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ２６)−から選ばれ；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ、そして、Ｙが−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であって、Ｑが結合または−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−である場合には、ＺはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり得て；
Ｒ１は同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)置換アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＯＲ７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)置換アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロ環式または原子数が５個の置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２５は同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ３０は＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；
Ｒ２６およびＲ４６は独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはヘテロシクロＣ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し；そして、
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環を形成する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物を単独でまたはＰＤＥ４インヒビターと組み合わせて用いて、ＩＭＰＤＨ関連疾患を処置するための方法にも関する。
【００１９】
（発明の詳細な記載）
以下に、本明細書および特許請求の範囲中で使用する用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について示す最初の定義を、個別にまたは別の基の一部として本明細書中の基または用語に適用する。
【００２０】
用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２１】
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味し、ここで、該置換基はハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、ニトロ、オキソ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６ａ、ＣＯ２ＮＲ６Ｒ６ａおよびＣ(＝Ｏ)Ｒ５からなる群から選ばれる。
【００２２】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１、２または３個の二重結合、好ましくは２〜６個の炭素原子および１個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２３】
用語「置換アルケニル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルケニル基を意味し、ここで、該置換基はハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、ニトロ、オキソ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６ａ、ＣＯ２ＮＲ６Ｒ６ａおよびＣ(＝Ｏ)Ｒ５からなる群から選ばれる。
【００２４】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１、２または３個の三重結合、好ましくは２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００２５】
用語「置換アルキニル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキニル基を意味し、ここで、該置換基はハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ５、Ｓ(Ｏ)Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａおよびＣ(＝Ｏ)Ｒ５からなる群から選ばれる。
【００２６】
用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味し、クロロ、ブロモおよびフルオロが好ましい。
【００２７】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９個、好ましくは３〜７個の完全に飽和および部分的に不飽和の単環式炭化水素環を意味する。結合位置はシクロアルキル環内であるという条件で、上で定義するシクロアルキル環が、架橋中に炭素数が１、２もしくは３個の架橋または縮合もしくはスピロ様式で結合した第２の環（すなわち、縮合アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール環、またはスピロシクロアルキルもしくはスピロへテロシクロアルキル環）を有する二環、をも本定義に含む。
【００２８】
従って、用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環式：
【化２】
2005514398.tif 000003
などを含む。
【００２９】
用語「置換シクロアルキル」とは、単環のいずれかの利用可能な炭素原子または二環のいずれかの利用可能な炭素原子もしくは窒素原子と結合した置換基の１、２または３個を有する、上で定義する該シクロアルキル基を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ(＝Ｏ)、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ(ＣＯ２Ｒ５)ＯＲ１０、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳｉ(アルキル)３からなる群から選ばれる。
【００３０】
置換シクロアルキルが第２の環（これは、アリール、ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環、または第２のシクロアルキル環を含む）で置換される場合には、該第２の環は場合により１〜３個の以下で定義するＲ１７基で置換される。
【００３１】
「置換シクロアルキル」は、該シクロアルキル環のいずれかの原子（これは、別の基との結合位置を含む）と結合する置換基を有し得る。従って、例えば基「Ｒ」で置換されたシクロアルキル基は、
【化３】
2005514398.tif 000004
などを含み得て、式中、Ｒは上で定義するシクロアルキル基上の置換基である。
【００３２】
用語「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチル（フェニルが好ましい）、並びに結合位置は該アリール環内であるという条件で、縮合シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環を有するアリール環を意味する。従って、アリール基の例としては、
【化４】
2005514398.tif 000005
などを含む。
【００３３】
用語「置換アリール」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義する該アリール基を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ(ＣＯ２Ｒ５)ＯＲ１０、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳｉ(アルキル)３、並びにペンタフルオロフェニルからなる群から選ばれる。
【００３４】
置換アリールが第２の環（これは、シクロアルキル、ヘテロシクロもしくはヘテロアリール環、または第２のアリール環を含む）で置換される場合には、該第２の環は、場合により以下に定義する１〜３個のＲ１６基で置換される。
【００３５】
用語「ヘテロシクロ」とは、ヘテロ原子の総数が４以下であって、そして該ヘテロシクロ環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、１もしくは２個のＯもしくはＳ原子および／または１〜４個のＮ原子を有する飽和もしくは部分的に飽和の、３〜７員の単環および７〜１１員の二環を意味する。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該二環式ヘテロシクロ環はまた、利用可能な炭素原子または窒素原子の間に、炭素数が１、２または３個の架橋を含み得る。該二環式ヘテロシクロ環はまた、結合位置が該ヘテロシクロ環の利用可能な炭素原子または窒素原子上であるという条件で、単環と縮合するシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール環を有し得る。スピロ環様式で結合する第２の環を有するヘテロ環をも含む。
【００３６】
用語「置換ヘテロシクロ」とは、利用可能な炭素原子または窒素原子上で１、２または３個の置換基を有する上で定義するヘテロ環または環式を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、オキソ(＝Ｏ)、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ(ＣＯ２Ｒ５)ＯＲ１０、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳｉ(アルキル)３からなる群から選ばれる。
【００３７】
置換ヘテロシクロが第２の環（これは、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロアリール環、またはヘテロシクロ環を含む）で置換される場合には、該第２の環は場合により以下に定義する１〜３個のＲ１７基で置換される。
【００３８】
典型的な単環式ヘテロシクロ基は、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホン、１,３−ジオキソラニル、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、チエタニル、チイラニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニルなどを含む。
【００３９】
典型的な二環式ヘテロシクロ基は、インドリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、イソインドリニル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００４０】
典型的なスピロ環状ヘテロシクロ基は、１−アザ[４.５]スピロデカン、２−アザ[４.５]スピロデカン、１−アザ[５.５]スピロウンデカン、２−アザ[５.５]スピロウンデカン、３−アザ[５.５]スピロウンデカンなどを含む。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、芳香族性の５または６員の単環式基および９または１０員の二環式基を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、各環内のヘテロ原子の総数が４以下であるという条件で、１または２個のＯおよびＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含み得る。該二環式ヘテロアリール環は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、へテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を、上で定義する単環式ヘテロアリール環に縮合させることによって形成する。該ヘテロアリール基は、該芳香族性ヘテロアリール環内の利用可能な炭素原子または窒素原子で結合する。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。
【００４２】
用語「置換ヘテロアリール」とは、利用可能な炭素原子または窒素原子上に１、２または３個の置換基を有する、上で定義するヘテロアリール環または環式を意味し、ここで、該置換基はハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＯＲ５、ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１１)ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ５、−ＳＲ５、−Ｓ(Ｏ)Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ３Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＨＯＲ５、−ＮＲ１０ＮＲ６Ｒ６ａ、−Ｎ[Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５][ＯＲ１０]、−Ｎ(ＣＯ２Ｒ５)ＯＲ１０、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＣＯ２Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｐＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−Ｏ(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＯＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝ＮＣ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＲ５、−ＮＲ１０Ｃ(＝Ｏ)(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｒＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＮＲ６Ｒ６ａ、−ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳＯ２(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＣＯ(ＣＲ１４Ｒ１５)ｑＲ５、−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｍＯＲ５および−ＳＯ２ＮＲ１０(ＣＲ１２Ｒ１３)ｎＳｉ(アルキル)３からなる群から選ばれる。
【００４３】
置換ヘテロアリールが第２の環（これは、アリール、シクロアルキルもしくはヘテロシクロ環、または第２のヘテロアリール環を含む）で置換される場合には、該第２の環は場合により以下で定義する１〜３個のＲ１６基で置換される。
【００４４】
典型的な単環式ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【００４５】
典型的な二環式ヘテロアリール基は、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニルまたはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ベンジイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００４６】
置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロおよび置換ヘテロアリールについての上記の定義において、基：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は以下に記載する定義を有する：
Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アリール、−Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、ここで、各々のＲ５、Ｒ１０およびＲ１１の各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基は、原子価が許容される場合に、場合により以下で定義する基Ｒ１８から選ばれる基の１、２または３個で置換され；
Ｒ６およびＲ６ａは独立して、水素、アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)アリール、−Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれるか、あるいはＲ６およびＲ６ａはそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロ環またはヘテロアリール環を完成し、ここで、各々のＲ６およびＲ６ａ（単独または一緒に）の各々のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基は、原子価が許容される場合に、場合により以下で定義する基Ｒ１６から選ばれる基の１、２または３個で置換され；
Ｒ１２およびＲ１４は独立して、水素または炭素数が１〜４個のアルキルから選ばれ；
Ｒ１３およびＲ１５は独立して、水素、炭素数が１〜４個のアルキル、または１、２もしくは３個のＲ１８基で置換された炭素数が１〜４個のアルキルから選ばれ；
各Ｒ１６は独立して、−(ＣＨ２)ｑ−ハロ、−(ＣＨ２)ｑ−シアノ、−(ＣＨ２)ｑ−ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ１９、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＲ１９、−(ＣＨ２)ｑ−ニトロ、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲ１９−(ＣＨ２)ｎＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲ１９(シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＨＣ(＝Ｏ)アルキル、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＨＣＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｑ−アリール、−(ＣＨ２)ｑ−ヘテロシクロ、−(ＣＨ２)ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｑ−ＣＯ２Ｒ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−Ｓ(Ｏ)(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＯ３(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＯ２ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および／または−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９からなる群から選ばれ；
各Ｒ１７は独立して、−(ＣＨ２)ｑ−ハロ、−(ＣＨ２)ｑ−シアノ、−(ＣＨ２)ｑ−ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＲ１９、−(ＣＨ２)ｑ−ＯＣＦ３、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＲ１９、−(ＣＨ２)ｑ−ニトロ、オキソ(＝Ｏ)、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲ１９−(ＣＨ２)ｎＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＲ１９(シクロアルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＨＣ(＝Ｏ)アルキル、−(ＣＨ２)ｑ−ＮＨＣＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｑ−アリール、−(ＣＨ２)ｑ−ヘテロシクロ、−(ＣＨ２)ｑ−ヘテロアリール、−(ＣＨ２)ｑ−ＣＯ２Ｒ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−Ｓ(Ｏ)(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＯ２(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＯ３(アルキル)、−(ＣＨ２)ｑ−ＳＯ２ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ１９ａＲ１９ｂ、および／または−(ＣＨ２)ｑ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ１９からなる群から選ばれ；
各Ｒ１８は独立して、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ(アルキル)、ＯＣＦ３、ＳＨ、Ｓ(アルキル)、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(アルキル)、Ｎ(アルキル)２、ＮＨ(シクロアルキル)、ＮＨＣ(＝Ｏ)アルキル、ＮＨＣＯ２(アルキル)、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(アルキル)、Ｓ(Ｏ)(アルキル)、ＳＯ２(アルキル)、ＳＯ３(アルキル)、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ(アルキル)、ＳＯ２Ｎ(アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、および／またはＣ(＝Ｏ)(６アルキル)からなる群から選ばれ；
Ｒ１９、Ｒ１９ａおよびＲ１９ｂは各々独立して、水素またはアルキルから選ばれ；
ｍは、２〜６の整数であり；
ｎは、０または１〜４の整数であり；
ｐは、１〜３の整数であり、
ｑは、０または１〜３の整数であり；そして、
ｒは、０または１〜６の整数である。
【００４７】
（好ましい実施態様）
本発明の１態様によれば、好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【化５】
2005514398.tif 000006
を有する化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および医薬的に許容し得る塩および／または溶媒和物である。
上記式中、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ６は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ９は、ＣまたはＮから選ばれ；
Ｗは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であるか；あるいは、Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)−である場合には、Ｗは−ＣＨ２−であり得て；
Ｗが−ＣＨ２−である場合に、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)−である以外には、Ｘは−ＣＨ２−、−Ｎ(Ｒ４)−または−Ｏ−から選ばれ；
Ｙは、結合または−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であり；
Ｑは、結合、−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ２６)−から選ばれ；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；そして、Ｙが−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であって、Ｑが結合または−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−である場合には、ＺはＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり得て；
Ｒ１は同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)置換アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＯＲ７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)アリール、Ｃ(＝Ｏ)置換アリール、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロシクロ、Ｃ(＝Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロ環式または原子数が５個の置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２５は同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ２６およびＲ４６は独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはヘテロシクロＣ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいは一緒になってＣ３〜７シクロアルキル環を形成し；そして、
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロ環を形成する。
【００４８】
上で定義する式（Ｉａ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)から選ばれることが好ましい。
【００４９】
上で定義する式（Ｉａ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、２個までの置換基で置換された−Ｃ１〜４アルキル（ここで、該置換基は、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)および／または−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)から選ばれることが好ましい。
【００５０】
上で定義する式（Ｉａ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、
Ｚは、Ｚ１またはＺ２から選ばれ；ここで、
ＹおよびＱが共に結合である場合には、ＺはＺ１であり；
Ｙが−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であって、Ｑが結合、−Ｃ(Ｒ２６)(Ｒ４６)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＲ４−、−ＣＨ２−ＣＯ２−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−または−ＣＨ＝Ｃ(Ｒ２６)−から選ばれる場合には、ＺはＺ２であり；
Ｚ１は、式：
【化６】
2005514398.tif 000007
であって、式中、
ＪおよびＫは各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲ３１または−ＣＨＲ３１−であり；
Ｚ２は、
ａ）場合により１もしくは２個のＲ３１で置換されたＣ１〜６アルキル；
ｂ）場合により１〜３個のＲ４１で置換されたピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはＣ３〜７シクロアルキル；または、
ｃ）場合により１〜３個のＲ４２で置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾシクロペンチル、インドリル、テトラヒドロキノリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニル
から選ばれ；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはヒドロキシ置換のＣ１〜６アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって原子数が３〜７個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３２は、シアノ、ＯＲ３４、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルから選ばれ；
Ｒ３４は、水素、アルキルまたはトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３１およびＲ４１は独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＳＲ６０、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）から選ばれ；
各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ(アルキル)、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基で置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）から選ばれ；
Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−(ＣＨ２)ｄ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ(アルキル)、Ｏ(Ｓｉ)(Ｃ１〜４アルキル)３または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基はＯ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）から選ばれ、あるいは、
Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がヘテロシクロである場合には、該ヘテロシクロは場合により、２個までの基（該基は、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換され；
Ｒ６０は、水素、アルキル、ピリジル、ピリミジニル、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基はＯ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）から選ばれ、ここで、各Ｒ６０は場合により、２個までの基（ここで、該基は、Ｃ１〜４アルキル、Ｓ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
Ｒ６２は、フェニル、５〜６員のヘテロシクロ、または５〜６員のヘテロアリールから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は場合により１〜２個の基（ここで、該基は、ＯＨ、ＳＯ２(アルキル)、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２から選ばれる）で置換され；
ｄは、０、１、２、３または４であり；
ｅは、１、２または３であり；そして、
ｆは、０、１、２または３である、
ことが好ましい。
【００５１】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉｂ）：
【化７】
2005514398.tif 000008
で示される好ましい化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および医薬的に許容し得る塩および／または溶媒和物を提供する。上記式中、Ｘ６およびＸ７の一方はＮであって、Ｘ６およびＸ７の他方はＣＲ２５であり、そして、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＺおよびＲ２５は式（Ｉａ）の化合物について上で定義する通りである。
【００５２】
本発明の別の態様によれば、好ましい化合物は、上で定義する式（Ｉｂ）（式中、Ｒ２５は水素、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３またはハロゲンから選ばれ；そして、基：Ｗ−Ｘは合わせて、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−であり；Ｙは−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であり；Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、そしてＱおよびＺは式（Ｉａ）の化合物について上で定義する通りである）を有する化合物である。
【００５３】
直前で定義する式（Ｉｂ）（式中、Ｚは、低級アルキル、４〜９員の単環式もしくは二環式のヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロ、あるいは場合により２個までの基（ここで、該基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＲ２７および／またはＮＲ２８Ｒ２９から選ばれる）で置換されたフェニルまたはピリジルであって、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれる）に記載の化合物が、更に好ましい化合物である。
【００５４】
本発明の別態様によれば、好ましい化合物は式（Ｉｃ）：
【化８】
2005514398.tif 000009
［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＺは、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物について上で定義する通りである］
で示される化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別態様によれば、好ましい化合物は、式（Ｉｃ）（式中、基：Ｗ−Ｘは合わせて、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４−であり；Ｙは−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であって、ここで、該Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になってシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成し；そして、Ｒ４は水素またはＣ１〜４アルキルである）で示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明の別態様によれば、好ましい化合物は、式（Ｉｄ）：
【化９】
2005514398.tif 000010
で示される化合物を提供する。上記式中、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ６は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；そして、
Ｘ９は、ＣまたはＮから選ばれ；
Ｒ１およびＲ２５は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、−Ｓ(＝Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または−ＳＯ２(Ｃ１〜４アルキル)から選ばれ；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、結合または−Ｃ(Ｒ４０)(Ｒ４５)−であり；
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれ；そして、
Ｒ４０およびＲ４５は共にメチルであるか；Ｒ４０およびＲ４５の一方がメチルであって、Ｒ４０およびＲ４５の他方がシアノであるか；あるいは、Ｒ４０およびＲ４５が一緒になってシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００５７】
上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、Ｗは、−Ｃ(＝Ｏ)−であることが好ましい。
【００５８】
上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、
Ｑ−Ｚは合わせて、場合により２個までのＲ３１で置換されたＣ１〜４アルキル；
【化１０】
2005514398.tif 000011
から選ばれる基を含むか、あるいは、
Ｑは、結合、−ＣＨ(Ｒ２６)−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＯ２−ＮＨ−から選ばれ；そして、
Ｚは、
【化１１】
2005514398.tif 000012
から選ばれ；
Ｒ２６は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはハロＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ３１およびＲ４１は各々独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｓ(アルキル)、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０；基Ｒ６２；または、場合により２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
各Ｒ４２は独立して、ハロゲン、トリフロオロメチル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｓ(アルキル)、シアノ、Ｓ(＝Ｏ)アルキル、ＳＯ２(アルキル)、ＣＯ２(アルキル)、ＳＯ２ＮＲ５０Ｒ５１、ＮＲ５０Ｒ５１、ＯＲ６０、基Ｒ６２；または２個までの基（ここで、該基は、Ｒ６２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＯＲ６０またはＳＯ２(アルキル)から選ばれる）で置換されたＣ１〜６アルキルから選ばれ；
Ｒ５０およびＲ５１は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、−(ＣＨ２)ｄ−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｄ−ヘテロシクロ、Ｏ(アルキル)、Ｏ(Ｓｉ)(Ｃ１〜４アルキル)３、置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基は、Ｏ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）から選ばれるか、あるいは、
Ｒ５０およびＲ５１は一緒になって、４〜６員環のヘテロシクロ環を形成し、ここで、Ｒ５０またはＲ５１がへテロシクロである場合には、該へテロシクロは場合により、低級アルキル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２で置換され；
Ｒ６０は、水素、アルキル、場合により置換されたピリジルもしくはピリミジニル（ここで、該置換基はＣ１〜４アルキル、Ｓ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２である）、または置換されたＣ１〜６アルキル（ここで、該置換基はＯ(アルキル)、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、または５もしくは６員のヘテロシクロである）であり；
Ｒ６２は、フェニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼピニル、少なくとも１つの窒素原子および０もしくは１個の酸素原子を有する７員の二環式ヘテロシクロから選ばれ、ここで、各Ｒ６２は、場合により１〜２個の置換基（ここで、該置換基は、ＯＨ、ＳＯ２(アルキル)、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)および／またはＮ(Ｃ１〜４アルキル)２である）で置換され；
ｄは、０、１または２であり；
ｆは、０、１、２または３であり；そして、
ｇは、０、１または２である、
ことが好ましい。
【００５９】
上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、メチル；エチル；
【化１２】
2005514398.tif 000013
【化１３】
2005514398.tif 000014
【化１４】
2005514398.tif 000015
【化１５】
2005514398.tif 000016
【化１６】
2005514398.tif 000017
【化１７】
2005514398.tif 000018
【化１８】
2005514398.tif 000019
【化１９】
2005514398.tif 000020
【化２０】
2005514398.tif 000021
【化２１】
2005514398.tif 000022
【化２２】
2005514398.tif 000023
【化２３】
2005514398.tif 000024
【化２４】
2005514398.tif 000025
【化２５】
2005514398.tif 000026
から選ばれることが好ましい。
【００６０】
上記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物において、Ｙは結合であって、そしてＺは、式：
【化２６】
2005514398.tif 000027
から選ばれることが好ましい。
【００６１】
本発明の別の態様によれば、好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
【化２７】
2005514398.tif 000028
で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、および医薬的に許容し得る塩または溶媒和物である。
上記式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は芳香環式を形成するように選ばれるという条件で、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ３は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ４は、ＣＲ１、Ｎ、ＮＲ２、ＯまたはＳから選ばれ；
Ｘ５は、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ６は、ＣＲ２５、Ｎ、ＮＲ２、Ｏ、Ｓまたは置換ヘテロ環から選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｒ１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ２は、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２から選ばれ；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ＯＲ７、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキル、Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)置換シクロアルキル、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)置換アリール、Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル環または置換もしくは無置換のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２０は、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２５は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ３０は、＝Ｏまたは＝Ｓから選ばれ；
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、シアノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選ばれるか、あるいは
Ｒ４０およびＲ４５は一緒になって、原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環または原子数が３〜８個の置換もしくは無置換のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｗは、−ＣＨ２、−Ｃ＝Ｏ、ＮＲ４、ＳＯまたはＳＯ２から選ばれ；
ＷがＣＨ２である場合には、ＸはＣＨ２でないという条件で、Ｘは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、ＮＨＲ４またはＮＲ４から選ばれ；
Ｙは、結合またはＣ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であり；そして、
Ｚは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれる。
【００６２】
更に好ましい化合物は、上記の式（ＩＩ）で示される化合物である。ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７は芳香環式を形成するように選ばれるという条件で、
Ｘ１は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｘ２は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ３は、ＣＲ１であり；
Ｘ４は、ＣＲ１であり；
Ｘ５は、ＣＲ１であり；
Ｘ６は、ＣＲ２５またはＮから選ばれ；
Ｘ７は、結合、ＣＲ１またはＮから選ばれ；
Ｒ１は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ７、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＲ２０、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０または−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素またはＣ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ２０は、Ｃ１〜４アルキルまたは置換Ｃ１〜４アルキルから選ばれ；
Ｒ２５は、同じかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ７、Ｓ(Ｏ)Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ(Ｏ)アルキル、Ｃ(Ｏ)置換アルキルまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｓｉ(ＣＨ３)３から選ばれ；
Ｒ３０は、＝Ｏであり； 
Ｒ４０およびＲ４５は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは置換Ｃ１〜４アルキルから選ばれるか、あるいはＲ４０およびＲ４５は一緒になって原子数が３〜７個の置換もしくは無置換のシクロアルキル環を形成し；
Ｗが−ＣＨ２である場合に、Ｘは−ＣＨ２でないという条件で、
Ｗは、−ＣＨ２または−Ｃ＝Ｏから選ばれ；
Ｘは、−ＣＨ２、−Ｃ＝Ｏ、ＮＨＲ４またはＮＲ４から選ばれ；
Ｙは、結合またはＣ(Ｒ４０)(Ｒ４５)であり；そして、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル、置換Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたは置換ヘテロサイクリルから選ばれる。
【００６３】
（有用性）
本発明の化合物は、ＩＭＰＤＨ酵素酵素を抑制し、従ってＩＭＰＤＨ抑制に感受性である細胞によって及ぼされる疾患の処置において有用である。従って、本発明は、ＩＭＰＤＨ関連疾患の処置のための方法を提供し、該方法は該処置が必要な被験者に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を有効な量で投与することを含む。本明細書において使用する用語「処置する」とは、予防学的なおよび治療学的な（応答性の）使用の両方を含み、従って、このものは患者におけるＩＭＰＤＨ関連疾患の症状の寛解、該病気に関連する確認可能な測定法の改善、または該病気もしくはその症状の予防を含む。用語「患者」とは、哺乳動物を意味し、ヒトが好ましい。
【００６４】
ＩＭＰＤＨ酵素を抑制する際の本発明の化合物の活性について言えば、該化合物は過剰増殖性疾患および病気を処置するのに使用することができる。以下に、本発明の化合物を用いて処置することができる特定の疾患および病気の非限定的な例を示す。
【００６５】
本発明の化合物は、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（例えば、島細胞）、皮膚同種移植片、皮膚異種移植片（例えば、火傷の処置において使用するもの）、骨髄、小腸、および／またはこれらの臓器のいずれか由来の細胞）を処置するのに使用することができる。本発明の化合物をも用いて、移植拒絶反応の結果に関連したりおよび／または該結果として発症する病気（例えば、血清病、移植片対宿主病、および虚血または再灌流障害）を処置することができる。
【００６６】
本発明の化合物を用いて、炎症性および／または自己免疫性の疾患および病気を処置することができる。該疾患としては例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、糖尿病（Ｉ型）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、壊疸性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、ループス（全身性ループスエリトマトーデス）、重症筋無力症、ブドウ膜炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（ドライアイ／マウス)(dry eyes/mouth)、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、ギランバレー症候群、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、および血管性疾患（これは、例えば炎症性および／または増殖性の構成要素（例えば、再狭窄、狭窄およびアテローム硬化症）を有する）が挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物を用いて、自己免疫性内分泌型疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性多腺性症候群（例えば、アジソン病）、副甲状腺機能低下症(hypoparathyroidism)、自己免疫性精巣機能不全、自己免疫性卵巣機能不全および自己免疫性下垂体機能不全）を処置することができる。
【００６８】
本発明の化合物を用いて、内部または外部の病因を有する皮膚の炎症性疾患（例えば、乾癬、皮膚筋炎、セザリー症候群および菌状息肉腫(mycosis fungiodes)；湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じん麻疹、脂漏症、強皮症、限局性強皮症(morphea)、扁平苔癬(ichen planus)、白斑症（皮膚の色素脱失）、円形脱毛症、自己免疫性脱毛症およびＴ細胞媒介性過敏症（例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、じん麻疹および接触性皮膚炎（ツタウルシ(poison ivy)が原因のものを含む）を含む）を処置することができる。
【００６９】
本発明の化合物を用いて、呼吸性のアレルギーおよび病気（例えば、喘息、肺線維症、肺胞炎、アレルギー性鼻炎、枯草熱(hayfever)、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、グルテン性感受性腸疾患(gluten-sensitive enteropathy)（小児脂肪便症(Celiac disease)）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置することもできる。
【００７０】
加えて、本発明の化合物を用いて、感染性疾患（例えば、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染を含む）を処置することができる。例えば、本発明の化合物を、ＤＮＡまたはＲＮＡのウイルス複製疾患（例えば、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、肝炎（例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルスおよびヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の処置に使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、癌および腫瘍疾患（例えば、固形癌、リンパ腫および白血病）の処置に使用することができる。本発明の化合物は、化学療法に対するアジュバントとして腫瘍増殖を処置する際に、および癌（より具体的には、肺、前立腺、大腸、乳、卵巣および骨の癌）を処置するために、有用である。
【００７２】
用語「医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、本発明の化合物と一緒に被験者に投与することができるが、その薬理学的な活性を破壊しない、担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物において使用することができる医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたはビヒクルとしては例えば、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物運搬システム（「ＳＥＤＤＳ」）（例えば、ｄ(−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸）、医薬的な剤形に使用する界面活性剤（例えば、トゥイーン）もしくは他の同様な高分子運搬マトリックス、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド(partial glyceride)混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン(protamine)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂）を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、α−、β−およびγ−デキストリン）または化学的に修飾された誘導体（例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリンを含む）もしくは他の可溶化された誘導体をまた用いて、本発明の化合物の運搬を増大することもできる。
【００７３】
本発明の組成物は、以下に記載する他の治療学的な薬物を含み得たり、そして医薬製剤の分野においてよく知られるなどの方法に従って、例えば通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を用いることによって、製剤化することができる。
【００７４】
式Ｉの化合物は、いずれかの適当な方法によって、例えば経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で）；舌下；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射もしくは注入法（例えば、減菌性の注入可能な水性または非水性の溶液または懸濁液）；鼻腔的に（例えば、吸入スプレー）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏の形態で）；または直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈剤を含有する用量単位製剤で投与することができる。本発明の化合物はまた、例えば即時型放出または徐放性放出(extended release)に適当な形態で投与することができる。即時型放出または徐放性放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物を使用することによって、特に徐放性放出の場合にはデバイス（例えば、皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプ）を用いることによって、達成することができる。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与することもできる。
【００７５】
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；即時型放出錠剤（これは例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって、口腔によって運搬することができる。成型した錠剤、圧縮した錠剤または凍結乾燥した錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物は、速く溶解する希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）を用いて親化合物を製剤化したものを含む。それら製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤はまた、粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、リンゴ酸無水物共重合体（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）、および、放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４））を含み得る。滑沢剤、潤滑剤(glidants)、芳香剤、着色剤および安定化剤をまた、製剤化および使用の便宜のために加えることもできる。
【００７６】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物は生理食塩水中の液剤を含み、このものは例えば、ベンジルアルコール、他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
【００７７】
非経口投与のための典型的な組成物は、注射可能な溶液または懸濁液を含み、これらは例えば、適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（これらは、合成モノ−またはジ−グリセリドおよび脂肪酸（これは、オレイン酸を含む）を含む）を含み得る。本明細書中、用語「非経口」とは、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液のう内(intrasynovial)、胸骨内(intrasternal)、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入法を含む。
【００７８】
直腸投与のための典型的な組成物は坐剤（これは、例えば適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）を含み得る）を含み、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して、薬物を放出する。
【００７９】
局所投与のための典型的な組成物としては、局所用担体（例えば、プラスティーベース(Plastibase)（ポリエチレンでゲル化した鉱油））を含む。
【００８０】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、これは１日当たり活性化合物の約０．１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである成人ヒトにとっての典型的な用量を含み、これは１回投与でまたは個別に分けた用量（例えば、１日当たり１〜５回）の形態で投与することができる。いずれかの特定の被験者にとっての該具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（これは、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種、年齢、体重、通常の健康、性別および食餌、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、および病気の激しさを含む）によって変わり得て、そして依存するであろうと理解されるであろう。処置のための好ましい被験者は動物を含み、哺乳動物（例えば、ヒト）および家庭内動物（例えば、イヌ、ネコなど）、ＩＭＰＤＨ関連疾患についての被験者が最も好ましい。
【００８１】
本発明はまた、単独でまたは少なくとも１つの別の治療学的な薬物および医薬的に許容し得る担体、アジュバントもしくはビヒクルと組み合わせて、ＩＭＰＤＨ関連疾患を処置することができる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つを有効な量で含有する医薬組成物をも提供する。「別の治療学的な薬物」とは、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質、および抗血管過剰増殖性化合物からなる群から選ばれる薬物を含むが、これらに限定されない。これらの他の治療学的な薬物は、本発明の化合物の投与前、投与と同時または投与後に、投与することができる。
【００８２】
本発明の化合物と一緒に使用することができる適当な他の抗炎症薬の例としては、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル(nedocromil)、テオフィリン(theophylline)、ジレウトン(zileuton)、ザフィルルカスト(zafirlukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、インドメタシンおよびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびナプロキシン(naproxin)）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ(tenidap)およびラパマイシンまたはそれらの誘導体）またはＴＮＦ−α拮抗薬（例えば、インフリキシマブ(infliximab)、エンブレル(Enbrel)（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲ１３８４）、サイトカイン調節剤（例えば、ＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１レセプター拮抗薬）、プレドニゾン(prednisone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ナプロキセン(Naproxen)（登録商標）、セレブレックス(Celebrex)（登録商標）またはビオックス(Vioxx)（登録商標））、ＣＴＬＡ４および／またはＢ７作動薬／拮抗薬（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、他のＩＭＰＤＨインヒビター（例えば、ミコフェノール酸［セルセプト(CellCept)（登録商標）］およびＶＸ−４９７）［メルメポディブ(merimepodib)］）、メトトレキセート（ＦＫ５０６）、レフルノミド、インテグリン拮抗薬（例えば、アルファ−４ベータ−１、アルファ−Ｖ−ベータ−３）、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマ拮抗薬、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド(budesonide)、クロファジミン(clofazimine)、ＣＮＩ−１４９３、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性大腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルマック(Zelmac)（登録商標）、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）およびマキシ(Maxi)−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1号中に開示されているもの）またはＮＦ−κＢインヒビター（例えば、カルフォスチン、ＣＳＡＩＤｓおよびキノキサリン（米国特許第4,200,750号中に開示されているもの）；非会合型(disassociated)ステロイド；ケモカインレセプター調節剤（このものは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＸＣＲ２レセプター拮抗薬）；分泌型およびサイトゾルホスホリパーゼＡ２インヒビター、グルココルチコイド、サリチル酸、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；および、核転移(nuclear translocation)インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ））を含む。他の治療学的な薬物としてはまた例えば、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、抗生物質（例えば、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体（抗−Ｔａｃ）、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ(priliximab)）、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０およびＣＤ１５４の間の相互作用を遮断する薬物（別名、「ｇｐ３８」）（例えば、ＣＤ４０および／またはＣＤ１５４について特異的な抗体）、およびＣＤ４０および／またはＣＤ１５４／ｇｐ３９から構築される融合タンパク質（例えば、ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）をも含む。
【００８３】
本発明の化合物は、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ）およびアレルギー性鼻炎を処置するのに使用する他の薬物（例えば、β−アドレナリン作動薬（例えば、アルブテロール(albuterol)、テルブタリン(terbutaline)、フォルモテロール(formoterol)、サルブタモール(salbutamol)、サルメテロール(salmeterol)、ビトルテロール(bitolterol)、ピルブテロール(pilbuterol)およびフェノテロール(fenoterol)）；コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン(beclomethasone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、ブデソニド(budesonide)、フルチカゾン(fluticasone)、フルニソリド(flunisolide)、デキサメタゾン(dexamethasone)、プレドニゾン(prednisone)およびデキサメタゾン(dexamethasone)）；ロイコトリエン拮抗薬（例えば、アコレート(Accolate)［ザフィルルカスト(Zafirlukast)（登録商標）]およびシングレイアー(Singulair)［モンテルカスト(Montelukast)（登録商標）］；ＭＪコリン作動性拮抗薬（例えば、スピリバ(Spiriva)（登録商標））、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、ロリプラム(rolipram)、シロミラスト(cilomilast)、ピクラミラスト(piclamilast)またはロフルミラスト(roflumilast)［アイロフロ(Airoflo)（登録商標）］）、ヒスタミンＨ１拮抗薬、アレグラ(Allegra)（登録商標）（ヘキソヘナジン(hexohenadine)）、（フェキソフェナジン(fexofenadine)、クラリチン(Claritin)（登録商標）（ロラチジン(loratidine)）および／またはクラリネックス(Clarinex)（登録商標）（デスロラチジン(desloratidine)）と組み合わせて使用することができる。
【００８４】
本発明の化合物と一緒に使用するのに適当な抗ウイルス薬の例としては、アバカビル、ヌクレオシドベースインヒビター、プロテアーゼベースインヒビター、およびウイルス性アセンブリ(viral-assembly)インヒビターを含む。
【００８５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗骨そしょう症薬の例としては、アレンドロネート(alendronate)、リセドロネート(risedronate)、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン(raloxifene)、カルシトニン(calcitonin)、ＲＡＮＫリガンド拮抗薬、カルシウムセンシングレセプター拮抗薬、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲンレセプター調節剤（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターを含む。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗酸化薬の例としては、脂質過酸化インヒビター（例えば、プロブコール(probucol)、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７およびα−リポ酸）を含む。
【００８７】
本発明の化合物はまた、抗糖尿病薬（例えば、ビグアナイド(biguanides)（例えば、メトホルミン(metformin)、グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース(acarbose)）、インスリン（これは、インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む）、メグリチニド(meglitinide)（例えば、レパグリニド(repaglinide)）、スルホニルウレア（例えば、グリメピリド(glimepiride)、グロブリド(glyburide)およびグリピリド(glipizide)）、ビグアナイド／グリブリドの組み合わせ（例えば、グルコバンス(glucovance)）、チオゾリジンジオン(thiozolidinedion)（例えば、トログリタゾン(troglitazone)、
ロシグリタゾン(rosiglitazone)およびピオグリタゾン(pioglitazone)）、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、ＳＧＬＴ２インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）インヒビター（例えば、米国特許第09/519,079号（2000年3月6日出願）中に開示されたもの、および本譲受人へ譲渡されたもの）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビターと組み合わせて使用することもできる。
【００８８】
加えて、該化合物は治療学的な利益のために、細胞中のｃＡＭＰまたはｃＧＭＰレベルを上昇させる薬物と一緒に使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼインヒビター（これは、ＰＤＥ１インヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, 40巻, 2196-2210頁 [1997]に記載されているもの）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、レビジノン(revizinone)、ピモベンダン(pimobendan)またはオルプリノン(olprinone)）、ＰＤＥ４インヒビター（上記）、ＰＤＥ７インヒビターまたは他のＰＤＥインヒビター（例えば、ジピリダモール(dipyridamole)、シロスタゾール(cilostazol)、シルデナフィル(sildenafil)、デンブチリン(denbutyline)、テオフィリン(theophylline)（１,２−ジメチルキサンチン）、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン(arofyline)、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シプラムフィリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラスム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５およびＫＷ−４４９０を含む）と組み合わせて使用する場合に、有利な効果を有し得る。
【００８９】
虚血（例えば、術後）を処置する際のそれらの有用性の観点については、本発明の化合物は、Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅを阻害するための薬物（これは、エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン(oligomycin)、オートベルチン(autovertin)Ｂ、アジド、および米国特許出願番号60/339,108（2001年12月10日出願され、そして本譲受人に譲渡された）に記載の化合物；−アルファ−またはベータ−アドレナリン作動性ブロッカー（例えば、プロプラノロール(propranolol)、ナドロール(nadolol)、カルベジロール(carvedilol)およびプラゾシン(prazosin)）、抗狭心症薬（例えば、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドモノ硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩およびニトロ血管拡張剤））；抗不整脈薬（これは、クラスＩ薬物（例えば、プロパフェノン(propafenone)）；クラスＩＩ薬物（例えば、プロプラノロール(propranolol)）；クラスＩＩＩ薬物（例えば、ソタロール(sotalol)、ドフェチリド(dofetilide)、アミオダロン(amiodarone)、アジミリド(azimilide)およびイブチリド(ibutilide)）；クラスＩＶ薬物（例えば、ジチタゼム(ditiazem)およびベラパミル(verapamil)）；Ｋ＋チャンネル調節剤（例えば、ＩＡｃｈインヒビター、およびＫ＋チャンネルオープナーのＫν１サブファミリーのインヒビター（例えば、米国出願番号第09/729,731（2000年12月5日に出願）中に開示されている化合物などのＩＫｕｒインヒビター））およびギャップ−接合調節剤（例えば、コネキソオンス）；抗凝固薬または抗血栓薬（これは、アスピリン、ワルファリン(warfarin)、キシメラグトラン(ximelagtran)、低分子量へパリン（例えば、ロベノックス(lovenox)、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン(dalteparin)）、抗血小板薬（例えば、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)およびチロフィバン(tirofiban)）、トロンボキサンレセプター拮抗薬（例えば、イフェトロバン(ifetroban)）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２拮抗薬（例えば、クロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン(ticlopidine)、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレルの組み合わせ）、および因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリナックス(fondaprinux)）；および利尿薬（例えば、ナトリウム−水素交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド(flumethiazide)、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド(trichloromethiazide)、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン(chlorthalidone)、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアミトレネン(triamtrenene)、およびアミロライドを含む）と組み合わせて使用することができる。
【００９０】
本発明の化合物はまた、脂質低下薬、脂質プロフィール調節薬および／または抗アテローム硬化症薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン(itavastatin)［ニッサン(Nissan)／コーワ(Kowa)製］）、ＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン(rosuvastatin)、アタバスタチン(atavastatin)またはビサスタチン(visastatin)）、スクアレンシンセターゼインヒビター、フィブリン酸、胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)（例えば、クエストラン(questran)）、ナイアシンおよびナイアシン／スタチンの組み合わせ、ＡＣＡＴ１インヒビター、ＡＣＡＴ２インヒビター、二重ＡＣＡＴ１／２インヒビター、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター（米国特許第5,739,135号、第5,712,279号、および第5,760,246号に開示されているもの）、コレステロール吸収インヒビター、コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＰＰＡＲ−アルファ作動薬、二重ＰＰＡＲ−アルファ／デルタ作動薬、ＬＸＲ−アルファ作動薬、ＬＸＲ−ベータ作動薬、ＬＸＲ二重アルファ／ベータ作動薬、およびＳＣＡＰ調節物質と一緒に使用することもできる。
【００９１】
本発明の化合物はまた、抗血管新生薬（例えば、ＶＥＧＦレセプターのインヒビターである化合物）と組み合わせて、または抗腫瘍薬（例えば、パクリタキセル、アドリアマイシン(adriamycin)、エピチロン(epithilones)、シスプラチンおよびカルボプラチン）と一緒で、有用であり得る。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗癌薬および他の細胞毒性薬の例としては、以下のものを含む：アザチアプリン(azathiaprine)、シクロホスファミド、エポチロン(epothilone)誘導体（このものは、独国特許第4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253およびWO 00/00485中で知られる）；サイクリン依存性キナーゼインヒビター（このものは、WO 99/24416中で知られる）；およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター（このものは、WO 97/30992およびWO 98/54966中で知られる）。
【００９２】
本発明の化合物と他の治療学的な薬物との組み合わせは、相加効果および相乗効果を有すると証明することができる。該組み合わせは、投与の有効性を増大させたりまたは用量を減少させてあり得る副作用を減らすのに、有利であり得る。
【００９３】
本発明の化合物についての別の有用な利用法は、患者における平滑筋細胞の増殖の抑制方法における利用、および医学デバイス（例えば、ステントデバイス、カテーテルおよび他の経腔的デバイス）を製造する際のコーティング物質としての利用である。コーティングステントの方法は、米国特許第5,356,433号、第5,213,898号、第5,049,403号、第4,807,784号、および第4,565,740号（これらは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、上記の他の治療学的な薬物は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示されている量で、あるいはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で、使用することができる。
【００９５】
本明細書中に開示する化合物は、ＩＭＰＤＨ酵素を標的とし、そして抑制することができる。抑制は、様々な方法、例えばＩＭＰデヒドロゲナーゼＨＰＬＣアッセイ（これは、ＩＭＰおよびＮＡＤからのＸＭＰおよびＮＡＤＨの酵素学的な産生を測定する）およびＩＭＰデヒドロゲナーゼ分光光度アッセイ（これは、ＮＡＤからのＮＡＤＨの酵素学的なアッセイを測定する）によって測定することができる。例えば、MonteroらによるClinica Chimica Acta 238:169-178 (1995)を参照。当該分野において知られる別のアッセイは、ＩＭＰＤＨインヒビターとしての化合物（「被験化合物」）の活性の大きさを確認する際に使用することができる。本発明者は、本明細書中に開示する化合物のＩＭＰＤＨインヒビターとしての活性の大きさを測定するために、以下のアッセイを使用した。
【００９６】
ＩＭＰＤＨ  ＩおよびＩＭＰＤＨ  ＩＩの活性は、WO97/40028に記載されている方法の適合により測定した。０．１Ｍ  トリス（ｐＨ  ８．０）、０．１Ｍ  ＫＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍＭ  ＩＭＰおよび４０ｎＭ  酵素（ＩＭＰＤＨ  ＩまたはＩＭＰＤＨ  ＩＩ）を含有する反応混合物を調製した。該反応は、ＮＡＤを添加することによって開始し、最終濃度を０．４ｍＭとした。該酵素学的な反応は、ＮＡＤＨの形成から生じる３４０ｎＭでの吸光度の増大を測定することによって追跡した。酵素の潜在的なインヒビターの分析のために、化合物をＤＭＳＯに溶解して、最終濃度を１０ｍＭとし、そしてこのものを該アッセイ混合物に加えて、ＤＭＳＯの最終濃度を２．５％とした。該アッセイは、９６ウェルプレートフォーマット中で行ない、最終的な反応容量は２００μＬとした。
【００９７】
本明細書中に開示する化合物は、上記のアッセイまたは酵素ＩＭＰＤＨの抑制の効果を測定することができるアッセイ下で、測定可能なレベルで酵素ＩＭＰＤＨを抑制することができる。
【００９８】
（製造法）
本発明の化合物は、当該分野において知られる通常の方法を用いて製造することができる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質から容易に製造することができる。以下に、本発明の化合物を製造するための一般的な製造スキームを示す。これらのスキームは例示するものであって、そして本明細書に開示する化合物を製造するのに使用することができる当該分野において通常の可能な方法を制限するものではない。異なる方法が、当該分野の当業者にとって明白であろう。加えて、製造における様々な工程を別の順序で行なうことができて、所望する化合物を得ることができる。本明細書中に引用する全ての文書は、本明細書の一部を構成する。
【００９９】
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者にとって知られるであろう多数の方法によって製造することができる。通常、反応操作を完結するのに費やす時間は、好ましくは例えばＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法によって該反応を追跡することによって得られる情報を助けにして、該操作を実行する者によって判断されるであろう。該反応は、本発明にとって有用となるように、完結する必要はない。本発明にとって有用であるヘテロ環を製造する方法は、以下の文献に記載されている。該文献は、Katritzky, A.R., Rees, C.W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press New York (First edition 1984)、並びにKatritzky, A.R., Rees, C.W.およびScriven, E., F.らによる編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press New York (1996)を含む。
【０１００】
アクリドン(acridones)およびアクリドン酸の製造に関する様々な方法が、文献中に記載されている。例えば、MacNeilらによるSynlett, 4巻 (1998), 419頁；KatoによるChem. Pharm. Bull., 41巻 (1993), 445頁；RewcastleらによるJ. Med. Chem., 29巻 (1986), 472頁；RewcastleらによるSynthetic Comm. (1987), 309頁；HoriguchiらによるHeterocycles, 53巻 (2000), 1305頁；SharpらによるWO98/52923 (1998)を参照。
【０１０１】
本発明に係わる化合物を製造するのに有用なアミン（例えば、アニリンまたはヘテロ環状アミン）は、商業的に入手可能であるか、あるいは有機化学の分野における当業者にとって知られる多数の方法によって容易に製造することができる。例えば、該方法は、RichC. LarockによるComprehensive Organic Transformations A Guide to Functional Group Preparation, 385-439頁（VCH Publishers, Inc. 1989）に記載されている。例えば、ニトロ基の還元、およびアジドの還元を含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明に有用なアニリンの製造に関する通常の方法は、文献中において知られる金属触媒のクロスカップリング方法によって行なうことができる。最も簡便な方法は、適当な触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム）の存在下、アリールボロン酸またはエステルと適当なブロモヘテロ環とのスズキタイプのクロスカップリング反応である（例えば、MiyauraらによるSynth. Comm. 11(7):513-519 (1981)；A. SuzukiらによるJ. Am. Chem. Soc. 111:513 (1989)；および、V. N. KalininによるRuss. Chem. Rev. 60:173 (1991)を参照）。該クロスカップリング反応を行なった後に、該生成物を脱保護することができる。保護基および除去法の選択は、有機化学の分野における当業者にとって容易に明らかであろう。それらの考慮および方法は、例えばGreeneおよびWutsによるProtective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.（2版 1991）に記載されている。
【０１０３】
本発明の化合物を製造するのに有用なアクリドンおよびアミン化合物を製造する方法はまた、米国特許出願番号 （標題は「Acridone Inhibitors of IMPDH Enzyme」であり、本発明と同じ譲受人であり、そして本出願と同時出願されている；このものは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。該出願はまた、米国特許出願番号60/343,234（2001年12月21日出願）による優先権を主張する。
【０１０４】
反応式１、２および３は、１０−オキソ−５,１０−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,６]−ナフチリジン−７−カルボン酸、９−オキソ−４,９−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]キナゾリン−２−カルボン酸およびそれらの個々の誘導体の製造に関する様々な方法を記載する。これらの方法についての様々な改変は、以下に記載するのと同様な結果を得るために、当該分野の当業者によって想定することができる。例えば、反応式１において、他の塩基を用いて１Ｂを加水分解して１Ｃを得ることができ、そして、ＢＯＰ−Ｃｌをまた他のペプチド−カップリング反応試薬によって置き換えて、１Ｅを製造することもできる。
【化２８】
2005514398.tif 000029
【０１０５】
反応式２において、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下でオキサロ酢酸ジアルキルのナトリウム塩またはカリウム塩（Ｒ＝アルキル、Ｍ＝ＮａまたはＫ）と２−アミノベンゾルヒドラジドとの反応により、９−オキソ−４,９−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]キナゾリン−２−カルボン酸２Ｃを得る。該反応は、室温〜２００℃の間で、０．５〜２４時間の期間行なうことができる。ペプチドカップリング試薬（例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ）の存在下、２Ｃとアミン（Ｒ'ＮＨ２）との反応により、２Ｄを得る。
【０１０６】
２−アミノベンゾイルヒドラジドは、商業的に入手することができるか、あるいは有機化学の分野における当業者にとって知られるかまたはJerryによる「Advanced Organic Chemistry」, 418および423頁, (1992年3月), Wiley Interscience publishersに記載されている、多数の方法によって容易に製造される。
【０１０７】
タイプＲＮＨ２またはＲ'ＮＨ２のアミンは、商業的に入手することができるか、あるいは有機化学の分野における当業者にとって知られる多数の方法によって容易に製造される。特に、ＭｅＬｉ／ＣｅＣｌ３を用いる、ニトリル基の変換による３級アミンの製造が挙げられる。
【化２９】
2005514398.tif 000030
【０１０８】
反応式３
反応式３は、以下の文献に基づいて、３−アザ−アクリドン−２−カルボン酸の製造を記載する。すなわち、引用文献１：Rivalle, C.およびBisagni E.によるJ. Heterocycl. Chem., 17巻 (1980), 245-248頁；および、引用文献２：Chen, Q.およびDeady, L. W.によるAust. J. Chem., 46(7)巻, (1993), 987-993頁。
【化３０】
2005514398.tif 000031
【０１０９】
（略号）
以下の略号を、参照を容易にするために、本明細書中の実施例において使用する。
Ａｃは、アセチルである。
ＡｃＯＨは、酢酸である。
ａｑ．は、水性である。
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールである。
Ｂｎは、ベンジルである。
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
ＢＯＰ−Ｃｌは、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンである。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＥＤＣは、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。
Ｅｔは、エチルである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
ｈは、時間である。
ｉは、イソである。
ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホラミドである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＨＯＡｃは、酢酸である。
ローソン(Lawesson)試薬は、[２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン(diphosphetane)−２−４−ジスルフィドである。
ＬＣは、液体クロマトグラフィーである。
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドである。
ＭＣＰＢＡは、３−クロロ過安息香酸である。
Ｍｅは、メチルである
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ｍｉｎ．は、分である。
Ｍ＋は、(Ｍ＋Ｈ)＋である。
Ｍ＋１は、(Ｍ＋Ｈ)＋である。
ＭＳは、質量分析である。
ｎは、ノルマルである。
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素である。
Ｐｈは、フェニルである。
ＰＰＡは、ポリリン酸である。
ＰＰＴＳは、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートである。
Ｐｒは、プロピルである。
ｐ−ＴｓＯＨは、パラ−トルエンスルホン酸である。
Ｒｅｔ  Ｔｉｍｅは、保持時間である。
ｒｔまたはＲＴは、室温である。
ｓａｔ．は、飽和である。
ＴＢＡＦは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニムフルオリドである。
ＴＢＤＭＳは、ｔ−ブチルジメチルシランである。
ＴＢＴＵは、Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
ＴＢＤＭＳＣｌは、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＯＳＭＩＣは、トシルメチルイソシアニドである。
ＹＭＣは、YMC社(Inc)（Wilmington, NC 28403）である。
【０１１０】
ＨＰＬＣ条件についての略語：
条件Ａ＝ＹＭＣ  ＯＤＳカラム；４．６×５０mm（４分勾配）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ。
【０１１１】
（実施例）
本発明を、以下の実施例（これらは、本発明の好ましい実施態様である）によって更に記載する。ＨＰＬＣ条件は、上記の略語において記載する通りである。これらの実施例は、限定よりもむしろ例示である。特許請求の範囲によって定義する通り、本発明の精神および範囲内にある他の実施態様が存在し得る。
【０１１２】
実施例１
１０−オキソ−５,１０−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン−７−カルボン酸（１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−メチル−エチル)−アミド
【化３１】
2005514398.tif 000032
ブロモテレフタル酸ジメチル（２．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（１．１３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−(−)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル（５６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（４．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃まで２４時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈し、そして減圧下でセライトのパッドを通してろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（７：３）、次いでジクロロメタン−酢酸エチル（６：４）を使用）によって精製して、淡黄色固体の１Ａ（０．８５ｇ、３０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．７４３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝２８７＋。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (bs, 1H), 8.41 (d, J = 6.50, 1H), 8.19 (d, J = 1.44, 1H), 8.12 (d, J = 8.25, 1H), 7.68 (dd, J = 1.44, J = 8.25, 1H), 7.15 (d, J = 6.50, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
【０１１３】
【化３２】
2005514398.tif 000033
メタノール−ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、１Ａ（０．８４ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウムモノ水和物（０．３７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。冷却後に、該有機溶媒を減圧下で除去し、そして該水性残渣を水を用いて希釈した。該ｐＨを、３Ｎ塩酸を用いて３．５にまで調節した。得られた沈降物を真空ろ過によって集め、水を用いてすすぎ、そして高真空下で乾燥して、白色固体の１Ｂ（０．７９ｇ、９９％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．１９分。（カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４．６×５０ｍｍ（４分）；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）および、ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝２５９＋。
【０１１４】
１Ｃ． １０−オキソ−５,１０−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,６]ナフチリジン−７−カルボン酸
【化３３】
2005514398.tif 000034
ポリリン酸（７ｇ）を含有する丸底フラスコに１６５℃で、よく粉砕した１Ｂ（０．３６５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、１８５〜１９０℃にまで加熱し、そして３．０時間撹拌した。該混合物を氷水にゆっくりと加え、そしてｐＨを５０％水酸化ナトリウムを用いて３．５にまで調節した。該沈降物をろ過によって集め、水を用いてすすぎ、そしてメタノールおよびＤＣＭと一緒に数回共沸させて、高真空下で乾燥後に、暗褐色固体の１Ｃ（３１２ｇ、９２％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．５４４分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝２４１＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.50 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.50, 1H)。
【０１１５】
【化３４】
2005514398.tif 000035
フレーム乾燥したフラスコに窒素下で、塩化セリウム（２．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。該塩化セリウムがよく懸濁するまで、該混合物を激しく２時間撹拌した。該懸濁液を−７８℃まで冷却し、そしてメチルリチウム（７．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．４Ｍのエーテル溶液）を滴下した。該添加が完結後に、該反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ピペロニロニトリル（０．４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、カニューレによって−７８℃の溶液に加えた。該ドライアイス浴を除き、そして該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を濃水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を用いてクエンチし、そして該混合物を激しく１時間撹拌した。該混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭを用いてすすいだ。該ろ液を合わせて、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ：９５：５：０．５）を用いる更なる精製により、黄色固体の化合物１Ｄ（ＨＣｌ塩）（０．５７５ｇ、８０％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝１．２０３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝１８２＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (bs, 2H), 7.20 (d, J = 1.77, 1H), 6.99 (dd, J = 1.77, J = 8.20, 1H), 6.95 (d, J = 8.20, 1H), 6.04 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)。
【０１１６】
１Ｅ．（実施例１）
１Ｃ（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、化合物１Ｄ（ＨＣｌ塩、８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（９２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗残渣を、逆Ｃ１８カラム（ＹＭＣ  ＯＤＳカラム、１００×２０ｍｍ、１０分間かけて０〜１００％勾配；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）を用いるプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、黄色固体の実施例１を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．２２６分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝４０２＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.87, 1H), 8.29 (d, J = 8.40, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.40, 1H), 7.43 (d, J = 5.87, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.56, J = 8.16, 1H), 6.83 (d, J = 8.16, 1H), 5.98 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)。
【０１１７】
（実施例２）
１０−オキソ−５,１０−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,５]ナフチリジン−７−カルボン酸（１−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−１−メチル−エチル)−アミド
【化３５】
2005514398.tif 000036
２Ａ． １０−オキソ−５,１０−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,５]ナフチリジン−７−カルボン酸
【化３６】
2005514398.tif 000037
化合物２Ａを、化合物１Ｃの製造について使用するのと同様な経路によって、ブロモテルフタル酸ジメチルおよび３−アミノピリジンから製造した。化合物２Ａは、褐色固体である。ＨＰＬＣ保持時間＝１.４１３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝２４１＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H)。
【０１１８】
２Ｂ．（実施例２）
酸２Ａおよびアミン１Ｄ、並びに実施例１の製造について使用するのと同様な経路を用いて、黄色固体の実施例２を製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝２．３４３分（条件Ａ）、およびＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋＋１＝４０２＋。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.38, 1H), 8.00 (dd, J = 0.82, J = 8.53, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 4.09, J = 8.53, 1H), 7.69 (d, J = 8.38, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 1.66, J = 8.17, 1H), 6.83 (d, J = 8.17, 1H), 5.98 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)。
【０１１９】
（実施例３）
９−オキソ−４,９−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]キナゾリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化３７】
2005514398.tif 000038
２−アミノベンゾイルヒドラジド（２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）およびオキサロ酢酸ジエチルのナトリウム塩（２．８ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を、２時間還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム（１．４２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして還流を２時間以上続けた。該反応混合物を０℃まで冷却し、そして濃塩酸（２．６ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。分離析出した(separated out)黄色固体をろ過し、そして乾燥して化合物３Ａを得た。収量：１．３ｇ（４３％）。1H NMR (DMSO-d6): 8.2 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 6.4 (s, 1H)。
【０１２０】
３Ｂ．（実施例３）
化合物３Ａ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１８μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗残渣を逆相Ｃ１８カラムを用いるプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、実施例３を得た。収量は１５ｍｇ（３０％）。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８６分（条件Ａ）。Ｍ＋＝２８５．３０。
【０１２１】
（実施例４）
９−オキソ−４,９−ジヒドロ−ピラゾロ[５,１−ｂ]キナゾリン−２−カルボン酸（１−メチル−１−フェニル−エチル)−アミド
【化３８】
2005514398.tif 000039
化合物３Ａ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、フェニルイソプロピルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗残渣を逆相Ｃ１８カラムを用いるプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、実施例４を得た。収量＝２５ｇ（４１％）。ＨＰＬＣ保持時間＝３．１７分（条件Ａ）。Ｍ＋＝３４７．２１。
【０１２２】
（実施例５）
【化３９】
2005514398.tif 000040
化合物３Ａ（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、２−(４−フルオロベンジル)プロピルアミン（２９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該粗残渣を、逆相Ｃ１８カラムを用いるプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、実施例５を得た。収量：１７ｍｇ（２６％）。ＨＰＬＣ保持時間＝３．４２分（条件Ａ）。Ｍ＋＝３７９．２１。
【国際調査報告】
2005514398.tif 000068