(57)【要約】  本発明は、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）（式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；Ｒ′は、水素または低級アルキルであり；Ｒ3は、水素またはアミノであり；Ｒ4は、水素または低級アルキルであり；Ｒ5は、水素またはハロゲンであるか；またはＲ1およびＲ′は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−（ＣＨ2）4−であってもよく；またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−Ｎ（Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であってもよく；ｎは、０、１、２または３である）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。これらの化合物はＮＭＤＡレセプターに対し良好な親和性を有し、それゆえこのレセプターに関係する疾患の処置に使用してもよい。
2005513004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005513004.tif 000037
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ′は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはアミノであり；
Ｒ4は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであるか；または
Ｒ1およびＲ′は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−（ＣＨ2）4−であってもよく；または
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−Ｎ（Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であってもよく；
ｎは、０、１、２または３である）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2005513004.tif 000038
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5およびＲ′は、請求項１に記載されている）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、アミノである、請求項２記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項４】
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、rac.−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミンまたは［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノールである、請求項３記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨである、請求項２記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項６】
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール、２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノールまたは２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノールである、請求項５記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、−ＮＨ−低級アルキルである、請求項２記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項８】
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミンまたは［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ジメチル−アミンである、請求項７記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項９】
式：
【化３】
2005513004.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に記載されている）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項１０】
Ｒ2が、水素である、請求項９記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１１】
２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンまたは２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンである、請求項１０記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、アミノである、請求項９記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１３】
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミンまたは４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミンである、請求項１２記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3または−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨである、請求項９記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１５】
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−オキサルアミド酸エチルエステルまたは２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミノ］−エタノールである、請求項１４記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式ＩＡもしくは式ＩＢで示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の１種以上と、不活性担体とを含有する疾患の処置のための薬剤。
【請求項１７】
発作または脳外傷によって引き起こされた神経変性の急性形態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）および細菌またはウイルス感染に関連する神経変性などの神経変性の慢性形態、加えてうつ病、慢性痛および急性痛を包含するＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応に基づく疾患の処置のための請求項１６記載の薬剤。
【請求項１８】
請求項１記載の式ＩＡまたはＩＢで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化４】
2005513004.tif 000040
で示される化合物を式：
【化５】
2005513004.tif 000041
で示される化合物と反応させて、式：
【化６】
2005513004.tif 000042
（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有し、ｈａｌは、ブロモまたはクロロである）で示される化合物にするか、あるいは
ｂ）式：
【化７】
2005513004.tif 000043
で示される化合物を式：
【化８】
2005513004.tif 000044
で示される化合物と反応させて、式：
【化９】
2005513004.tif 000045
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物にするか、あるいは
ｃ）式：
【化１０】
2005513004.tif 000046
で示される化合物をＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3と反応させて、式：
【化１１】
2005513004.tif 000047
（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物にするか、あるいは
ｄ）式：
【化１２】
2005513004.tif 000048
で示される化合物をＡｌＬｉＨ4／ＴＨＦなどの還元剤によって還元して、式：
【化１３】
2005513004.tif 000049
で示される化合物または式：
【化１４】
2005513004.tif 000050
で示される化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）にするか、あるいは
ｅ）式：
【化１５】
2005513004.tif 000051
で示される化合物をＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＣｌＣ（Ｏ）−フェニルまたはＣＨＯＯＨ／ＣＨ2Ｏとそれぞれ反応させて、式：
【化１６】
2005513004.tif 000052
または式：
【化１７】
2005513004.tif 000053
または式：
【化１８】
2005513004.tif 000054
または式：
【化１９】
2005513004.tif 000055
（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物を得るか、あるいは
ｇ）式：
【化２０】
2005513004.tif 000056
の化合物をＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏと反応させて、式：
【化２１】
2005513004.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物を得て、
所望であれば、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む方法。
【請求項１９】
どのような場合でも請求項１８記載の方法または同等の方法によって製造される請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
疾患の処置のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２１】
発作または脳外傷によって引き起こされた神経変性の急性形態、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）および細菌またはウイルス感染に関連する神経変性などの神経変性の慢性形態、加えてうつ病、慢性痛および急性痛を包含するＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異性ブロッカーの治療適応に基づく疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２２】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化２２】
2005513004.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ′は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはアミノであり；
Ｒ4は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであるか；または
Ｒ1およびＲ′は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−（ＣＨ2）4−であってもよく；または
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−Ｎ（Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であってもよく；
ｎは、０、１、２または３である）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩に関する。
【０００４】
式Ｉで示される化合物およびその塩は、有用な治療的性質によって特徴づけられる。本発明の化合物は、神経活動および神経可塑性を調節する際に重要な機能を有するＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）レセプターサブタイプ選択性ブロッカーであり、それによりＣＮＳの発達ならびに学習および記憶形成の基礎となる過程を仲介する際の重要な役割を果たす。
【０００５】
神経変性の急性および慢性形態の病的状態では、ＮＭＤＡレセプターの過活動が、神経細胞死を惹起する重要な事象となる。ＮＭＤＡレセプターは、２種のサブユニットファミリー、即ち異なる遺伝子由来のＮＲ−１（８種の異なるスプライスバリアント）およびＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）のメンバーで構成されている。その２種のサブユニットファミリーのメンバーは、異なる脳領域に独特の分布を示す。ＮＲ−１メンバーの、異なるＮＲ−２サブユニットとの異種の組合わせによって、異なる薬学的性質を呈するＮＭＤＡレセプターが生成する。ＮＭＤＡ  ＮＲ−２Ｂレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの可能な治療適応としては、例えば発作または脳外傷によって引き起こされた神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）および細菌またはウイルス感染に関連する神経変性などの神経変性の慢性形態、加えてうつ病、慢性痛および急性痛が挙げられる。
【０００６】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩、式Ｉで示される化合物およびその塩の製造、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容され得る酸付加塩を含有する薬剤、そのような薬剤の製造、ならびに疾病、特に前に言及した種類の疾病および障害の制御または予防における、および対応する薬剤の製造のための、それぞれの、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用にある。
【０００７】
本発明の説明で使用される一般的用語の以下の定義は、該当する用語が単独または組合せのどちらで見られるかに関わらず適用される。
【０００８】
本明細書内で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどを表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する。
【０００９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を表す。
【００１０】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの無機酸および有機酸との塩を包含する。
【００１１】
式ＩＡで示される化合物が好ましい。
【００１２】
例としては、Ｒ2がアミノである式ＩＡで示されるそれらの化合物、例えば以下の化合物：
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
rac.−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミンまたは
［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノールが好ましい。
【００１３】
更に好ましい、式ＩＡで示される化合物は、Ｒ2が−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨのものである。これらのグループの例は、例えば以下のもの：
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール、
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノールまたは
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノールである。
【００１４】
Ｒ2が−ＮＨ−低級アルキルである、式ＩＡで示される化合物、例えば以下の化合物：
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミンまたは
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ジメチル−アミンも好ましい。
【００１５】
式ＩＢで示される化合物も好ましい。
Ｒ2が水素である、式ＩＢで示される化合物、例えば以下のもの：
２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンまたは
２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンが好ましい。
【００１６】
更に好ましい式ＩＢで示される化合物は、Ｒ2がアミノであるもの、例えば以下のもの：
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミンまたは
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミンである。
【００１７】
Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3または−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨである、式ＩＢで示される化合物、例えば：
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−オキサルアミド酸エチルエステルまたは
２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミノ］−エタノールは、更に好ましい。
【００１８】
前述の式ＩＡおよびＩＢで示される化合物は、
ａ）式：
【００１９】
【化２３】
2005513004.tif 000004
【００２０】
で示される化合物を式：
【００２１】
【化２４】
2005513004.tif 000005
【００２２】
で示される化合物と反応させて、式：
【００２３】
【化２５】
2005513004.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＲ′は、前記の意味を有し、ｈａｌは、ブロモまたはクロロである）で示される化合物にするか、あるいは
ｂ）式：
【００２５】
【化２６】
2005513004.tif 000007
【００２６】
で示される化合物を式：
【００２７】
【化２７】
2005513004.tif 000008
【００２８】
で示される化合物と反応させて、式：
【００２９】
【化２８】
2005513004.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は、前記の意味を有する）で示される化合物にするか、あるいは
ｃ）式：
【００３１】
【化２９】
2005513004.tif 000010
【００３２】
で示される化合物をＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3と反応させて、式：
【００３３】
【化３０】
2005513004.tif 000011
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、前記の意味を有する）で示される化合物にするか、あるいは
ｄ）式：
【００３５】
【化３１】
2005513004.tif 000012
【００３６】
で示される化合物をＡｌＬｉＨ4／ＴＨＦなどの還元剤によって還元して、式：
【００３７】
【化３２】
2005513004.tif 000013
【００３８】
で示される化合物または式：
【００３９】
【化３３】
2005513004.tif 000014
【００４０】
で示される化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、前記の意味を有する）にするか、あるいは
ｅ）式：
【００４１】
【化３４】
2005513004.tif 000015
【００４２】
で示される化合物をＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＣｌＣ（Ｏ）−フェニルまたはＣＨＯＯＨ／ＣＨ2Ｏとそれぞれ反応させて、式：
【００４３】
【化３５】
2005513004.tif 000016
【００４４】
または式：
【００４５】
【化３６】
2005513004.tif 000017
【００４６】
または式：
【００４７】
【化３７】
2005513004.tif 000018
【００４８】
または式：
【００４９】
【化３８】
2005513004.tif 000019
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、前記の意味を有する）で示される化合物を得るか、あるいは
ｆ）式：
【００５１】
【化３９】
2005513004.tif 000020
【００５２】
で示される化合物をＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏと反応させて、式：
【００５３】
【化４０】
2005513004.tif 000021
【００５４】
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ′は、前記の意味を有する）で示される化合物を得て、
所望であれば、得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することによって、本発明により製造することができる。
【００５５】
以下に、式ＩＡおよびＩＢで示される化合物の製造を、より詳細に記載する。
【００５６】
前記の改変された方法および下記のスキーム１〜１２によって、式ＩＡおよびＩＢで示される化合物を、公知の手順、例えば以下の手順で製造させてもよい：
式IIＡまたはIIＢで示される化合物、例えば２−ブロモ−ピリジン−４−イル−アミンまたは４−ブロモ−ピリジン−２−イル−アミンのそれぞれと、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンなど式IIIで示される化合物との混合物を、１５０℃で約３時間撹拌する。抽出仕上げの後、有機相を乾燥および濃縮し、一般式ＩＡまたはＩＢで示される化合物の遊離塩基を得る。
【００５７】
式IIＡ１で示される化合物を、以下のように製造してもよい：
酢酸中の式IIＡで示される化合物、例えば２−ブロモ−６−エチル−ピリジン（S. G. Davies and M. R. Shipton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 3, 501）の溶液に、過酢酸を５０℃未満を保持しながら添加する。添加を完了した後、その混合物を約５０℃で５時間撹拌し、その後室温に冷却する。砕氷を添加して、pHを水性ＫＯＨ溶液を用いてpH１２に調整する。抽出後、混和した有機相を乾燥および蒸発させて、対応する式IVＡで示される酸化物を得る。その後、氷浴冷却を行いながら、ＨＮＯ3、次にＨ2ＳＯ4を滴加する。その混合物を約９０℃で９０分間撹拌し、その後室温に冷却する。砕氷を添加し、pHを水性ＮａＯＨ溶液を用いてpH１２に調整する。抽出後、混和した有機相を乾燥および蒸発させて、式ＶＡで示される化合物を得、それを次の工程で直接使用する。酢酸中の式ＶＡで示される化合物の溶液を、鉄粉末で処理する。その混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、この温度を１時間保持する。その後、その反応混合物を室温に冷却して濾過する。溶媒の蒸発後に残渣を結晶化させて、式IIＡ１で示される化合物を得る。対応する式ＩＡで示される化合物を、前記のように製造してもよい。
【００５８】
更に、式IIＡ２で示される化合物を、以下のように製造してもよい：
濃Ｈ2ＳＯ4中の式ＶＡ１で示される化合物、例えば２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−ピリジン（A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169）の溶液に、ＣｒＯ3を５５℃未満を保持しながら添加する。約４時間後、その混合物を７０℃に３０分間加熱して、その後室温に冷却する。氷冷水を７０℃未満を保持しながら添加する。その混合物を一夜放置する。式ＶＡ２で示される化合物を得る。ＴＨＦ中の対応するこれらの化合物の溶液を、ボラン／ＴＨＦで処理する。その混合物を６時間還流し、その後鉄粉末、次に酢酸を添加する。還流を６時間保持し、その混合物を濾過、蒸発、分配、乾燥および濃縮して、式IIＡ２で示される化合物を得る。その後、対応する式ＩＡで示される化合物を、前記のとおり製造してもよい。
【００５９】
式IIＡ３で示される化合物を、以下の方法で製造してもよい：十分な氷浴冷却を行いながら、式VIで示される化合物、例えば２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン１−オキシド（S. Zimmermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 183）を、濃Ｈ2ＳＯ4、次に濃ＨＮＯ3で処理する。得られた混合物を約９０℃に加熱して９０分間保持し、冷却して砕氷に注ぐ。ＮａＯＨを添加してpH７にし、水相を抽出、乾燥および濃縮して、式VIIで示される化合物を得る。式VIIで示される化合物、例えば２−ブロモ−４−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン１−オキシドと、鉄粉末と、酢酸との混合物を、約１００℃に１時間加熱する。冷却後、その混合物を濾過および蒸発させて、残渣を分配する。有機相を乾燥および濃縮して、式IIＡ３で示される化合物を得る。その後、対応する式ＩＡ１で示される化合物を、前記のように製造してもよい。
【００６０】
更に、式ＩＡ３または式ＩＢ３で示される化合物を、式ＩＡ２またはＩＢ２で示される化合物のエチルクロロオキソアセテートとの反応によって製造してもよい。その後、得られた式ＩＡ３または式ＩＢ３で示される化合物を、水素化リチウムアルミニウムと反応させる。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、式ＩＡ４およびＩＡ５で示される化合物、または式ＩＢ４およびＩＢ５で示される化合物の遊離塩基を得てもよい。
【００６１】
式ＩＡ９または式ＩＢ９で示される化合物を、以下のように製造してもよい：
ギ酸中の式ＩＡ２またはＩＢ２で示される化合物、例えば２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミンの溶液を、水性ホルムアルデヒド溶液で処理する。その混合物を１時間還流し、次に揮発物を蒸発させる。残渣を分配し、有機相を分離、乾燥および濃縮する。
【００６２】
式ＩＡ６、ＩＢ６、ＩＡ７、ＩＢ７、ＩＡ８またはＩＢ８で示される化合物を、それぞれエチルクロロホルメート、塩化アセチルまたは塩化ベンゾイルを用いて、式ＩＡ２またはＩＢ２で示される化合物から得てもよい。これらの反応を、従来の手法で実施する。
【００６３】
スキーム１１および１２によって、式ＩＡ１１もしくはＩＢ１１で示される化合物、または類似の化合物を、ギ酸中の式ＩＡ１０またはＩＢ１０で示される化合物、例えば［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−エチル−アミンの溶液から製造してもよい。この溶液を、水性ホルムアルデヒド溶液で処理する。その混合物を１時間還流し、次に揮発物を蒸発させる。その残渣を分配し、有機相を分離、乾燥および濃縮して、式ＩＡ１１またはＩＢ１１で示される化合物を得る。
【００６４】
薬学的に許容され得る塩は、それ自体が公知で当業者によく知られる方法によって、製造することができる。式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、薬学的使用に特によく適合する。
【００６５】
以下のスキーム１〜１２に、公知の化合物から、市販の製品から、または従来の手法で製造することができる化合物から出発する、式Ｉで示される化合物の製造方法を記載する。
【００６６】
式ＩＡおよびＩＢで示される化合物の製造を、実施例１〜３５により詳細に説明する。
【００６７】
【化４１】
2005513004.tif 000022
【００６８】
置換基Ｒ1〜Ｒ5およびＲ′は、前記の通りである。
【００６９】
【化４２】
2005513004.tif 000023
【００７０】
置換基Ｒ1〜Ｒ5およびＲ′は、前記の通りである。
【００７１】
【化４３】
2005513004.tif 000024
【００７２】
置換基Ｒ1、Ｒ3およびＲ′は、前記の通りである。
【００７３】
【化４４】
2005513004.tif 000025
【００７４】
置換基Ｒ1およびＲ3は、前記の通りである。
【００７５】
【化４５】
2005513004.tif 000026
【００７６】
置換基Ｒ′およびＲ3は、前記の通りである。
【００７７】
【化４６】
2005513004.tif 000027
【００７８】
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は、前記の意味を有する）
【００７９】
【化４７】
2005513004.tif 000028
【００８０】
置換基Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、前記の通りである。
【００８１】
【化４８】
2005513004.tif 000029
【００８２】
置換基Ｒ1およびＲ3〜Ｒ5は、前記の通りである。
【００８３】
【化４９】
2005513004.tif 000030
【００８４】
置換基Ｒ1およびＲ3〜Ｒ5は、前記の通りである。
【００８５】
【化５０】
2005513004.tif 000031
【００８６】
置換基Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、前記の通りである。
【００８７】
【化５１】
2005513004.tif 000032
【００８８】
置換基Ｒ1、Ｒ′、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記の通りである。
【００８９】
【化５２】
2005513004.tif 000033
【００９０】
置換基Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、前記の通りである。
【００９１】
前述のとおり、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に使用され得る酸付加塩は、有用な薬力学的性質を有している。それらは、神経活性および神経可塑性を調節する際に重要な機能を有するＮＭＤＡレセプターサブタイプ２Ｂ選択的ブロッカーであり、それゆえ、ＣＮＳの発達ならびに学習および記憶形成の基礎となる過程を仲介する際の重要な活性物質である。
【００９２】
その化合物を、以後に示すテストによって検討した。
【００９３】
テスト方法
【００９４】
3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合（Ｒｏ２５−６９８１は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−α−（４−ヒドロキシ−フェニル）−β−メチル−４−（フェニル−メチル）−１−ピペリジンプロパノールである）
【００９５】
体重１５０〜２００ｇの雄Fullinsdorfアルビノラットを使用した。ポリトロンを用いて、冷５０mM Tris-HCl、１０mM EDTA、pH７．１緩衝液中で、全脳から小脳と延髄を除いたものを均質化（１０，０００rpm、３０秒）することにより膜を調製した。ホモジネートを４℃、４８，０００ｇで１０分間遠心分離した。同じ容量の緩衝液中でポリトロンを用いてペレットを再懸濁させ、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離後にペレットを同じ緩衝液中で均質化して、−８０℃で少なくとも１６時間、１０日未満の間凍結させた。結合アッセイのために、ホモジネートを３７℃で解凍し遠心分離して、ペレットを５mM Tris-HCl、pH７．４の冷緩衝液中で前記のとおり３回洗浄した。最後のペレットを同じ緩衝液中で再懸濁させて、２００mg蛋白質／mlの最終濃度で使用した。
【００９６】
3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合実験を、５０mM Tris-HCl、pH７．４緩衝液を用いて実施した。置換実験として、５nM  3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１を用い、非特異的結合を１０mMテトラヒドロイソキノリンを用いて測定したが、それは通常、全体の１０％にあたる。インキュベーション時間は、４℃で２時間であり、Whatmann GF/Bガラスファイバーフィルター（Unifilter-96, Packard, チューリッヒ、スイス）で濾過することにより、アッセイを終了させた。フィルターを、冷緩衝液で５回洗浄した。Microscint 40（Canberra Packard S. A., チューリッヒ、スイス）４０mLの添加後に、フィルターの放射能を、Packard Top-countマイクロプレート用シンチレーションカウンターでカウントした。
【００９７】
化合物の効果を、最低８種の濃度を用いて測定し、少なくとも１回反復した。プールした標準値を、非線形回帰計算プログラムを用いて解析し、相対的な上限および下限９５％信頼限界でＩＣ50を得た。
【００９８】
前述の方法によりテストした、好ましい式Ｉで示される化合物のＩＣ50（μＭ）は、０．０２μＭ未満であった。下の表に、好ましい化合物のＩＣ50値を、幾つか示している。
【００９９】
【表１】
2005513004.tif 000034
【０１００】
本明細書に記載された式Ｉで示される化合物およびその塩を、通常の薬学的佐剤物質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコールなどの有機または無機不活性担体物質と共に、例えば経口または非経口適用のための標準的な薬学的投与剤型に混合させることができる。薬学的製剤は、固体形態、例えば錠剤、坐剤、カプセル剤として、または液体形態、例えば液剤、懸濁剤または乳濁剤として使用することができる。薬学的佐剤物質を添加することができ、保存安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、または緩衝液として作用させるための塩が挙げられる。薬学的製剤は、その他の治療的活性物質を含有することもできる。
【０１０１】
投与量は、広い限界内で変動することができ、もちろん各々特定の症例の個々の必要条件に適合させる。経口投与の例では、投与量は、一般式Ｉの化合物を約０．１mg／１回投与〜約１０００mg／日の範囲にあるが、必要であることが示されているならば、その上限を超えることもできる。
【０１０２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に示している。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。温度は全て、摂氏温度で示されている。
【０１０３】
実施例１
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン１：１塩酸塩
２−ブロモ−ピリジン−４−イル−アミン（０．５０ｇ、２．９mmol）と、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．１ｇ、８．７mmol）との混合物を、１５０℃で３時間撹拌した。抽出仕上げ（ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ）の後、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１を用いる）にかけ、表題化合物の遊離塩基（０．３９ｇ、６０％）を無色油状物として得た。塩化水素での処理によって、白色結晶を得た。Ｍｐ．２５２℃（ｄｅｃ．）（イソプロパノール／ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０４】
実施例２
rac.−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン１：１フマレート
実施例１に記載された一般的方法に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−イル−アミンをrac.−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（G. Grunewald et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 433）と反応させ、その遊離塩基をフマレート塩として結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１７８〜１７９℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）
【０１０５】
実施例３
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン１：１フマレート
実施例１に記載された一般的方法に従って、２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（A. Puszko, Z. Talik, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego Wroclawiu, 1980, 167, 177）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基をフマレート塩として結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１１０℃（ｄｅｃ．）（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１０６】
実施例４
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン１：１フマレート
実施例１に記載された一般的方法に従って、２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im. Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基をフマレート塩として結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１１０℃（ｄｅｃ．）（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）
【０１０７】
実施例５
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン１：１フマレート
【０１０８】
ａ）２−ブロモ−６−エチル−ピリジン１−オキシド
酢酸（１５ml）中の２−ブロモ−６−エチル−ピリジン（１５．４ｇ、８２．８mmol）（S. G. Davies and M. R. Shipton, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991, 3, 501）の溶液に、過酢酸（３９％溶液の２６ml）を５０℃未満を保持しながら添加した。添加を完了した後、その混合物を約５０℃で５時間撹拌し、その後室温に冷却した。砕氷（４０ｇ）を添加して、pHを４０％水性ＫＯＨ溶液を用いてpH１２に調整した。ＣＨＣｌ3（６０mlを６回）による抽出の後、混和した有機相を乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）および蒸発させて、表題化合物２０．０ｇ（＞１００％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０１（Ｍ+）を黄色油状物として得た。
【０１０９】
ｂ）２−ブロモ−６−エチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド
氷浴冷却を行いながら、２−ブロモ−６−エチル−ピリジン１−オキシド（実施例５ａ）にＨＮＯ3（１００％、２５ml）、次にＨ2ＳＯ4（９８％、１７ml）を滴加した。その混合物を９０℃で９０分間撹拌し、その後室温に冷却した。砕氷（５００ｇ）を添加し、pHを２８％水性ＮａＯＨ溶液を用いてpH１２に調整した。ＡｃＯＥｔ（２５０mlを４回）での抽出の後、混和した有機相を乾燥（Ｎａ2ＣＯ3）および蒸発させて、黄色固体塊１５．９ｇ（６５％）を得、それを次のステップで直接使用した。
【０１１０】
ｃ）２−ブロモ−６−エチル−ピリジン−４−イルアミン
酢酸（３１０ml）中の２−ブロモ−６−エチル−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（実施例５ｂ）（１５．９ｇ、６９mmol）の溶液を、鉄粉末（２５．８ｇ、４６２mmol）で処理した。その混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、この温度を１時間保持した。その後、その反応混合物を室温に冷却して濾過した。溶媒の蒸発後、残渣を結晶化させて、表題化合物をベージュ色の物質として得た（８８％）。Ｍｐ．７５〜７７℃（ペンタン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２００（Ｍ+）
【０１１１】
ｄ）２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン１：１フマレート
実施例１に記載された一般的方法に従って、２−ブロモ−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミン（実施例５ｃ）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基をフマレート塩として結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１４０〜１４１℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１１２】
実施例６
［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール
【０１１３】
ａ）６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸
濃Ｈ2ＳＯ4（１００ml）中の２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−ピリジン（１７．８ｇ、８２．０mmol）（A. Puszko, Pr. Nauk. Akad. Ekon. im Oskara Langego Wroclawiu, 1984, 278, 169）の溶液に、ＣｒＯ3（３２．８ｇ、３２８mmol）を５５℃未満を保持しながら添加した。４時間後、その混合物を７０℃に３０分間加熱し、その後室温に冷却した。氷冷水（５００ml）を７０℃未満を保持しながら添加した。その混合物を一夜放置した。表題化合物が、ベージュ色物質として結晶化した（７６％）。Ｍｐ．１７３〜１７５℃（Ｈ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ+）
【０１１４】
ｂ）（４−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１５０ml）中の６−ブロモ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボン酸（実施例６ａ）（６．６０ｇ、２９．１mmol）の溶液を、ボラン／ＴＨＦ（１Ｍ溶液の８７ml）で処理した。その混合物を６時間還流し、その後鉄粉末（１６．３ｇ、２９１mmol）、次に酢酸（１５０ml）を添加した。還流を６時間保持し、その混合物を濾過、蒸発および分配（ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3溶液）した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９３／７を用いる）にかけ、（４−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル］−メタノール２．０ｇ（３４％）を白色固形物質として得た。Ｍｐ．１４４〜１４５℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０２（Ｍ+）
【０１１５】
ｃ）［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノール
実施例１に記載された一般的方法に従って、（４−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（実施例６ｂ）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させることによって、表題化合物を黄白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１８３〜１８４℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５（Ｍ+）
【０１１６】
実施例７
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−アミン１：１塩酸塩
【０１１７】
ａ）２−ブロモ−４−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン１−オキシド
十分な氷浴冷却を行いながら、２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン１−オキシド（８．０ｇ、３５mmol）（S. Zimmermann et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 183）を、濃Ｈ2ＳＯ4（６５ml）、次に濃ＨＮＯ3（１０ml）で処理した。得られた混合物を９０℃に９０分間加熱し、冷却して砕氷（２００ｇ）に注いだ。ＮａＯＨ（２８％）を添加してpH７にし、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して、表題化合物７．９ｇ（８３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ+）
【０１１８】
ｂ）２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−アミン
２−ブロモ−４−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン１−オキシド（実施例７ａ）（７．９ｇ、２８．９mmol）と、鉄粉末（１３．３ｇ、２３８mmol）と、酢酸（１６０ml）との混合物を、約１００℃に加熱して１時間保持した。冷却後、その混合物を濾過および蒸発させて、残渣を分配（ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3溶液）した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８／２を用いる）にかけ、表題化合物２．４ｇ（３７％）を褐色固形物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ+）
【０１１９】
ｃ）２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−アミン１：１塩酸塩
実施例１に記載された一般的方法に従って、２−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イルアミン（実施例７ｂ）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基を塩酸塩として結晶化させることによって、表題化合物を黄白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１０９〜１１０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９（Ｍ+）
【０１２０】
実施例８
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル
氷浴冷却を行いながら、ＴＨＦ（２５ml）中のエチルクロロオキソアセテート（２．０ｇ、１４．６mmol）の溶液を、ピリジン（４０ml）中の２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（実施例４）（２．９ｇ、１２．１mmol）の溶液に滴加した。その混合物を７５℃で１時間撹拌し、蒸発および分配（ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3溶液）した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して結晶化させ、表題化合物３．１ｇ（７５％）を淡褐色固形物として得た。Ｍｐ．１２８〜１２９℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２１】
実施例９
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール１：１塩酸塩
【０１２２】
ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル１：１塩酸塩
実施例８に記載された一般的方法に従って、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン（実施例１）をエチルクロロオキソアセテートと反応させ、次にその塩酸塩を結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．＞１８７℃（ｄｅｃ．）（ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２３】
ｂ）２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール１：１塩酸塩
ＴＨＦ（４１ml）中のＮ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（実施例９ａ）（１．３ｇ、４．１mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０．３１ｇ、８．２mmol）を５回に分けて添加した。その混合物を２時間還流し、飽和水性セニエット塩溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２００ml）で希釈した。有機相を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１４０／１０／１を用いる）の後、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た（０．７９ｇ、７２％）。塩酸で処理してヘキサンと共に摩砕することにより、表題化合物を白色の吸湿性泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２４】
実施例１０
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール１：１塩酸塩
実施例９に記載された一般的方法に従って、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（実施例８）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を、少量の０．１Ｎ塩酸で処理し濾過して凍結乾燥させた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２５】
実施例１１
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール１：１フマレート
【０１２６】
ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル
実施例８に記載された一般的方法に従って、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（実施例３）をエチルクロロオキソアセテートと反応させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１１０〜１１１℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２７】
ｂ）２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール１：１フマレート
実施例９に記載された一般的方法に従って、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（実施例１１ａ）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を少量のフマル酸で処理して、白色塩として結晶化させた。Ｍｐ．２３２〜２３３℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２８】
実施例１２
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン１：１フマレート
【０１２９】
ａ）［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル１：１塩酸塩
実施例８に記載された一般的方法に類似させて、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン（実施例１）をエチルクロロホルメートと反応させ、次にその白色塩酸塩を結晶化させることによって、表題化合物を得た。Ｍｐ．＞２１３℃（ｄｅｃ．）（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３０】
ｂ）［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミン１：１フマレート
実施例９に記載された一般的方法に従って、［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−カルバミン酸エチルエステル（実施例１２ａ）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を少量のフマル酸で処理して、白色結晶物質を得た。Ｍｐ．１７１〜１７２℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）
【０１３１】
実施例１３
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ジメチル−アミン１：１フマレート
ギ酸（１６ml）中の２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン（実施例１）（２．３ｇ、１０．０mmol）の溶液を、水性ホルムアルデヒド溶液（４０％溶液の８ml）で処理した。その混合物を１時間還流し、次に揮発物を蒸発させた。残渣を分配（ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3溶液）し、有機相を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝３００／１０／１を用いる）の後、表題化合物の遊離塩基を無色油状物として得た（１．４４ｇ、５７％）。それを白色フマレート塩として結晶化させた。Ｍｐ．１７７〜１７８℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３２】
実施例１４
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド−［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン１：１塩酸塩
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ジメチル−アミン（実施例１３）の合成において、表題化合物の遊離塩基を微量の（極性の低い）生成物（０．５４ｇ、１９％）として得た。それを白色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．２２０〜２２１℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３３】
実施例１５
Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド１：１塩酸塩
実施例８に記載された一般的方法に類似させて、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イルアミン（実施例１）を塩化アセチルと反応させ、次にその白色塩酸塩を結晶化させることによって、表題化合物を得た。Ｍｐ．２２９〜２３０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７（Ｍ+）
【０１３４】
実施例１６
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン１：１フマレート
実施例９に記載された一般的方法に従って、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−アセトアミド（実施例１５）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を少量のフマル酸で処理して、白色塩として結晶化させた。Ｍｐ．７３〜７４℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４（Ｍ+）
【０１３５】
実施例１７
ベンジル−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−アミン
【０１３６】
ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド
実施例８に記載された一般的方法に類似させて、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン（実施例１）を塩化ベンゾイルと反応させ、次にその遊離塩基を結晶化させることよって、表題化合物を得た。Ｍｐ．１３９〜１４０℃（ＡｃＯＥｔ／ｉＰｒ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３７】
ｂ）ベンジル−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−アミン
実施例９に記載された一般的方法に従って、Ｎ−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド（実施例１７ａ）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を塩化水素で処理して、Ｅｔ2Ｏ／ペンタンと共に摩砕した。表題化合物を白色非晶性物質として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ+）
【０１３８】
実施例１８
６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４−メチル−ピリジン−２−イル−アミン１：１塩酸塩
実施例１に記載された一般的方法に従って、６−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−イル−アミン（F. Johnson et al., J. Org. Chem., 1962, 27, 2473）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基を塩酸塩として結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１９６〜１９７℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３９】
実施例１９
６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン１：１塩酸塩
実施例１に記載された一般的方法に従って、６−ブロモ−ピリジン−２−イル−アミンを１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基を塩酸塩として結晶化させることによって、表題化合物を淡褐色結晶物質として得た。Ｍｐ．１７７〜１７８℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+）
【０１４０】
実施例２０
２−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１：１塩酸塩
実施例１に記載された一般的方法に従って、２−ブロモ−４−メチル−ピリジンを１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基を塩酸塩として結晶化させることによって、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１４２〜１４３℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ+）
【０１４１】
実施例２１
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル−アミン１：１塩酸塩
【０１４２】
ａ）２−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
イソプロパンノール（３０ml）中の２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（１．５８ｇ、１０mmol）の懸濁液を、室温で１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２．６ｇ、２０mmol）で処理した。得られた混合物を、３時間撹拌した。沈殿を濾過および分配（ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ）して、有機相を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発後、表題化合物を黄色固体塊（１．４ｇ、５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６（Ｍ＋Ｈ+）
【０１４３】
ｂ）２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル−アミン１：１塩酸塩
メタノール（５０ml）中の２−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（実施例２１ａ）（１．４ｇ、５．５mmol）の溶液に、パラジウム−担持炭素（１０％、１４０mg）を添加し、得られた混合物を２４時間水素化させた。触媒の濾過後、その反応混合物を濃縮してクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／１を用いる）にかけ、表題化合物の遊離塩基（０．６４ｇ、５２％）を褐色油状物として得た。塩化水素での処理によって、白色結晶を得た。Ｍｐ．１９５〜１９６℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ+）
【０１４４】
実施例２２
Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン塩酸（１：２）
【０１４５】
ａ）６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド
実施例１に記載された一般的方法に従って、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸アミドを１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させ、その遊離塩基を結晶化させることによって、表題化合物を淡黄色結晶物質として得た。Ｍｐ．１４５〜１５０℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ+）
【０１４６】
ｂ）Ｃ−［６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩（１：２）
実施例９に記載された一般的方法に従って、６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例２２ａ）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を塩化水素で処理して、黄白色塩として結晶化させた。Ｍｐ．１９２〜１９５℃（ｉＰｒ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９（Ｍ+）
【０１４７】
実施例２３
５−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］［１，３］オキサジン１：１塩酸塩
ギ酸（１６ml）中の［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−エチル−アミン（実施例１６）（０．８ｇ、３．１mmol）の溶液を、水性ホルムアルデヒド溶液（４０％溶液の８ml）で処理した。その混合物を１時間還流し、次に揮発物を蒸発させた。残渣を分配（ＡｃＯＥｔ／ＮａＨＣＯ3溶液）し、有機相を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝４００／１０／１を用いる）の後、表題化合物の遊離塩基を無色油状物（０．７４ｇ、８１％）として得た。それを白色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．１９７〜１９８℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５（Ｍ+）
【０１４８】
実施例２４
２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４−クロロ−ピリジン１：１塩酸塩（２４．５ｇ、１６３mmol）と、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（６５．３ｇ、４９０mmol）との混合物を、ゆっくりと１５０℃に加熱した。３０分後、反応混合物を室温に冷却して、Ｈ2Ｏ（７００ml）および２Ｎ  ＮａＯＨ（８２ml）を添加し、次にＡｃＯＥｔで抽出した（３００mlで５回）。混和した有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を蒸発させた。ペンタンと共に摩砕して再結晶化させた後、表題化合物（３０．２ｇ、８８％）を淡褐色結晶物質として得た。Ｍｐ．９５〜９６℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０（Ｍ+）
【０１４９】
実施例２５
５−クロロ−２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１：１塩酸塩
Ｎ−メチル−ピロリドン（１５ml）中の４−ブロモ−ピリジン１：１塩酸塩（０．９５ｇ、４．９mmol）と、５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506）（０．９９ｇ、４．９mmol）と、Ｎａ2ＣＯ3（１．８ｇ、１７mmol）との混合物を、１７０℃で３．５時間撹拌した。揮発物を全て蒸発させ（５０℃、０．０１ミリバールで）、残渣を分配した（ＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ）。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝２５０／１０／１を用いる）にかけた。表題化合物の遊離塩基を、淡褐色結晶物質（０．７１ｇ、５９％）として得た。それを白色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．２５８〜２５９℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ+）
【０１５０】
実施例２６
８−クロロ−２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１：１フマレート
実施例２５に記載された一般的方法に従って、Ｎ−メチル−ピロリドン中で４−ブロモ−ピリジン１：１塩酸塩を８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506）およびＮａ2ＣＯ3と反応させることにより、表題化合物の遊離塩基を得た。それを淡黄色フマレート塩として結晶化させた。Ｍｐ．１７８〜１７９℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ+）
【０１５１】
実施例２７
６−クロロ−２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１：１塩酸塩
実施例２５に記載された一般的方法に従って、Ｎ−メチル−ピロリドン中で４−ブロモ−ピリジン１：１塩酸塩を、６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506）およびＮａ2ＣＯ3と反応させることにより、表題化合物の遊離塩基を得た。それを淡褐色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．＞２５０℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５２】
実施例２８
７−クロロ−２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例２５に記載された一般的方法と同様に、ＤＭＦ中で４−クロロ−ピリジン１：１塩酸塩を、７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 506）およびＣｓ2ＣＯ3と反応させることにより、表題化合物を白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１００〜１０１℃（ＡｃＯＥｔ／ペンタン）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４４（Ｍ+）
【０１５３】
実施例２９
rac.−4−メチル−２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１：１塩酸塩
実施例２５に記載された一般的方法に従って、Ｎ−メチル−ピロリドン中で４−ブロモ−ピリジン１：１塩酸塩を、rac.−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（G. Grunewald et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 433）およびＮａ2ＣＯ3と反応させることにより、表題化合物の遊離塩基を得た。それを黄白色塩酸塩として結晶化させた。Ｍｐ．２２４〜２２７℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ+）
【０１５４】
実施例３０
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン
実施例２４に記載された一般的方法に従って、４−ブロモ−ピリジン−２−イル−アミン（H. J. den Hertog, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1945, 64, 85）を、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝２００／１０／１を用いる）にかけて結晶化させ、表題化合物を黄白色結晶物質として得た。Ｍｐ．１６０〜１６１℃（ＣＨ3ＣＮ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５５】
実施例３１
２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン１：１フマレート
実施例２４に記載された一般的方法に従って、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（S. Ochiai, Pharm. Bull., 1954, 2, 147）を１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝２００／１０／１を用いる）にかけ、白色フマレート塩として結晶化させた。Ｍｐ．１５５〜１５６℃（ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ＋Ｈ+）
【０１５６】
実施例３２
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミン１：１フマレート
【０１５７】
ａ）４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミン
２，４−ジブロモ−６−メチル−ピリジン（J. Bernstein et al., J. Amer. Chem. Soc., 1947, 69, 1147）（２２．６ｇ、９０mmol）と水性アンモニア（２５％、２６０mmol）との混合物を、１６０℃のオートクレーブで４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却して、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮して、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン／ＮＥｔ3＝１０／３０／１）にかけ、表題化合物を白色結晶物質（４．０ｇ、６％）として得た。ＮＭＲ（２５０MHz，ＤＭＳＯ）：δ＝３．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），６．１３（ｓ，broad，２Ｈ，ＮＨ2），６．４４（ｓ，１Ｈ，arom−Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ，arom−Ｈ）
【０１５８】
ｂ）４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミン１：１フマレート
実施例２４に記載された一般的方法に従って、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミン（実施例３２ａ）を、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝２００／１０／１を用いる）にかけ、白色フマレート塩として結晶化させた。Ｍｐ．＞２７０℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５９】
実施例３３
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル１：１塩酸塩
実施例８に記載された一般的方法に従って、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミン（実施例３２）をエチルクロロオキソアセテートと反応させ、次にその塩酸塩を結晶化させることによって、表題化合物を淡黄色結晶物質として得た。Ｍｐ．＞１６０℃（ｄｅｃ．）（ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６０】
実施例３４
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
ＴＨＦ（２０ml）中のＮ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（実施例３３）（０．４３ｇ、１．３mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０．１２ｇ、３．２mmol）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、飽和水性セニエット塩溶液でクエンチし、濾過した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝２００／１０／１を用いる）の後、表題化合物を無色油状物（０．１８ｇ、４７％）として得た。Ｍｐ．１６０〜１６２℃（ＡｃＯＥｔ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６（Ｍ−Ｈ+）
【０１６１】
実施例３５
２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミノ］−エタノール１：１フマレート
実施例９に記載された一般的方法に従って、Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（実施例３３）を、水素化リチウムアルミニウムと反応させた。仕上げおよびクロマトグラフィーの後、表題化合物の遊離塩基を少量のフマル酸で処理して、白色塩として結晶化させた。Ｍｐ．１６０℃（ＭｅＯＨ）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋Ｈ+）
【０１６２】
実施例Ａ
【０１６３】
【表２】
2005513004.tif 000035
【０１６４】
製造手順
１．品目１、２、３および４を混合して精製水と共に造粒した。
２．顆粒を５０℃で乾燥させた。
３．顆粒を適切な破砕装置に通した。
４．品目５を添加して３分間混合した：適切な圧縮機で圧縮した。
【０１６５】
実施例Ｂ
【０１６６】
【表３】
2005513004.tif 000036
【０１６７】
製造手順
１．品目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合した。
２．品目４および５を添加して３分間混合した。
３．適切なカプセルに充填した。
４．品目５を添加して３分間混合した：適切な圧縮機で圧縮した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月2日(2004.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応に基づく疾患の処置用薬剤の製造のための、式：
【化１】
2005513004.tif 000058
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素、Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ′は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはアミノであり；
Ｒ4は、水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであるか；または
Ｒ1およびＲ′は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−（ＣＨ2）4−であってもよく；または
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−Ｎ（Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であってもよく；
ｎは、０、１、２または３である）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩の使用。
【請求項２】
発作または脳外傷によって引き起こされた神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）および細菌またはウイルス感染に関連する神経変性などの神経変性の慢性形態、加えてうつ病、慢性痛および急性痛を包含する請求項１記載の式ＩＡまたは式ＩＢで示される化合物の使用。
【請求項３】
式：
【化２】
2005513004.tif 000059
（式中、
Ｒ2は、Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ′およびｎは、請求項１に記載されている）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が、アミノである、請求項３記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項５】
２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、rac.−２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミン、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミン、２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−エチル−ピリジン−４−イル−アミンまたは［４−アミノ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メタノールである、請求項４記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨである、請求項３記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項７】
２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノール、２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノールまたは２−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−５−メチル−ピリジン−４−イル−アミノ］−エタノールである、請求項６記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、−ＮＨ−Ｃ1-7アルキルである、請求項３記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項９】
［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−メチル−アミンまたは［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−イル］−ジメチル−アミンである、請求項８記載の式ＩＡで示される化合物。
【請求項１０】
式：
【化３】
2005513004.tif 000060
（式中、
Ｒ2は、Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは、請求項１に記載されている）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩。
【請求項１１】
Ｒ2が、アミノである、請求項１０記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１２】
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミンまたは４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミンである、請求項１１記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3または−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＨである、請求項１０記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１４】
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル］−オキサルアミド酸エチルエステルまたは２−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−メチル−ピリジン−２−イル−アミノ］−エタノールである、請求項１３記載の式ＩＢで示される化合物。
【請求項１５】
請求項１項記載の式ＩＡもしくは式ＩＢで示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の１種以上と、不活性担体とを含有する疾患の処置のための薬剤。
【請求項１６】
発作または脳外傷によって引き起こされた神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）および細菌またはウイルス感染に関連する神経変性などの神経変性の慢性形態、加えてうつ病、慢性痛および急性痛を包含するＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応に基づく疾患の処置のための請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
請求項３または１０記載の式ＩＡまたは式ＩＢで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化４】
2005513004.tif 000061
で示される化合物を式：
【化５】
2005513004.tif 000062
で示される化合物と反応させて、式：
【化６】
2005513004.tif 000063
（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有し、ｈａｌは、ブロモまたはクロロである）で示される化合物にするか、あるいは
ｂ）式：
【化７】
2005513004.tif 000064
で示される化合物を式：
【化８】
2005513004.tif 000065
で示される化合物と反応させて、式：
【化９】
2005513004.tif 000066
（式中、Ｒ3〜Ｒ5は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物にするか、あるいは
ｃ）式：
【化１０】
2005513004.tif 000067
で示される化合物をＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3と反応させて、式：
【化１１】
2005513004.tif 000068
（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物にするか、あるいは
ｄ）式：
【化１２】
2005513004.tif 000069
で示される化合物をＡｌＬｉＨ4／ＴＨＦなどの還元剤によって還元して、式：
【化１３】
2005513004.tif 000070
で示される化合物または式：
【化１４】
2005513004.tif 000071
で示される化合物（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）にするか、あるいは
ｅ）式：
【化１５】
2005513004.tif 000072
で示される化合物をＣｌＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＣｌＣ（Ｏ）−フェニルまたはＣＨＯＯＨ／ＣＨ2Ｏとそれぞれ反応させて、式：
【化１６】
2005513004.tif 000073
または式：
【化１７】
2005513004.tif 000074
または式：
【化１８】
2005513004.tif 000075
または式：
【化１９】
2005513004.tif 000076
（式中、Ｒ1、Ｒ3〜Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物を得るか、あるいは
ｇ）式：
【化２０】
2005513004.tif 000077
の化合物をＨＣＯＯＨ／ＣＨ2Ｏと反応させて、式：
【化２１】
2005513004.tif 000078
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびＲ′は、請求項１に示された意味を有する）で示される化合物を得て、
所望であれば得られた式Ｉで示される化合物を薬学的に許容され得る塩に変換することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、ＮＭＤＡレセプターサブタイプ特異的ブロッカーの治療適応に基づく疾患の処置用薬剤の製造のための、一般式：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素、低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ′は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ3は、水素またはアミノであり；
Ｒ4は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ5は、水素またはハロゲンであるか；または
Ｒ1およびＲ′は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−（ＣＨ2）4であってもよく；または
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒に基−Ｎ（Ｒ6）−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−であってもよく；
ｎは、０、１、２または３である）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩の使用に関し、この疾患は発作または脳外傷によって引き起こされた神経変性の急性形態、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）および細菌またはウイルス感染に関連する神経変性のような神経変性の慢性形態、加えてうつ病、慢性痛および急性痛を包含する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の目的は、式ＩＡおよび式ＩＢで示される化合物ならびにその薬学的に許容され得る酸付加塩の、式ＩＡおよび式ＩＢで示される化合物の対応する薬剤を製造するための使用；式ＩＡまたは式ＩＢで示される化合物およびその塩の製造；式ＩＡもしくは式ＩＢで示される化合物またはその薬学的に許容され得る酸付加塩を含有する薬剤；そのような薬剤の製造；ならびに疾病、特に前に言及した種類の疾病および障害の制御または予防における式ＩＡまたは式ＩＢで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩の使用にある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
式ＩＡ
【化５３】
2005513004.tif 000079
（式中、Ｒ2は、Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5ならびにＲ′は、請求項１に記載されている）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩が好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
式ＩＢ
【化５４】
2005513004.tif 000080
（式中、Ｒ2は、Ｃ1-7アルキル、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-7アルキル、−ＮＲ6−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-7アルキル、−ＮＨ−ベンジルまたはＮＲ6Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＯＨであり、Ｒ6は、互いに独立して水素またはＣ1-7アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5ならびにＲ′は、請求項１に記載されている）で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る酸付加塩も好ましい。
【国際調査報告】
2005513004.tif 000081
2005513004.tif 000082
2005513004.tif 000083