(57)【要約】本発明は、少なくとも一つの酸性中心を有する少なくとも一つのＡＴ１−レセプターアンタゴニストと少なくとも一つの塩基性中心を有する少なくとも一つの心臓血管薬から形成された塩に関し、それを使用することにより、心血管疾患およびその病態の処置、予防または進行を遅延させることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つの酸性中心を有する少なくとも一つのＡＴ１−レセプターアンタゴニストと少なくとも一つの塩基性中心を有する少なくとも一つの心臓血管薬から形成された塩。
【請求項２】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニストがバルサルタンである請求項１記載の塩。
【請求項３】
心臓血管薬が、カルシウムチャンネル拮抗剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、β−ブロッカー、α−アドレナリンアンタゴニストおよびα−アドレナリンアゴニストからなる群より選択される請求項１記載の塩。
【請求項４】
心臓血管薬が、アムロジピン、オクスプレノロールおよび（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドからなる群から選択される請求項１〜３のいずれかの１項記載の塩。
【請求項５】
バルサルタンとアムロジピン、バルサルタンとオクスプレノロールおよびバルサルタンと（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドで形成された塩から選択される請求項４記載の塩。
【請求項６】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬のモル比が１：１または１：２である請求項５記載の塩。
【請求項７】
結晶形、一部結晶形、非晶質および結晶多形からなる群から選択される請求項１記載の塩。
【請求項８】
溶媒和物または水和物である請求項７記載の塩。
【請求項９】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニストの溶液が心臓血管薬の溶液と混和され、その結果生じた塩を単離することを特徴とする請求項１記載の塩の製造方法。
【請求項１０】
請求項１記載の塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
心血管疾患およびその病態の処置、それらの予防または進行を遅延させる方法であって、それを必要としている患者に有効量の請求項１に記載された塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
高血圧症、うっ血性心疾患、心筋梗塞後症候群、狭心症、冠動脈硬化性心疾患、心不整脈、動脈硬化症、血管内皮障害、腎臓病、急性腎臓病、慢性腎臓病、孤立性収縮期高血圧症、末梢血管疾患、高脂血症、脳卒中および末梢臓器障害からなる群より選択される心血管疾患およびその病態の予防、処置、進行を遅延させるための請求項１１による使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト（ＡＴ１受容体拮抗薬：ＡＴ１−receptor antagonist)と心臓血管薬（cardiovascular ingredient）から形成された塩、その医薬組成物および心血管疾患（cardiovascular disease）およびそれに関連する病態（conditions）を患っている患者を処置するために上記塩を使用する方法に関する。
【０００２】
心血管疾患は、工業国において死の主要な原因になっており、また患っている患者の大部分は中年であるので、心血管疾患の治療には、容易に投与される薬剤であるのみならず、優れた効果がある薬剤の必要性が高まっている。この分野においては、通常一般的な表現として使用される心血管疾患およびそれに関連する病態（cardiovascular disease and related conditions）という言葉のもとでは、たとえば、高血圧症、うっ血性心疾患、心筋梗塞後症候群、狭心症、冠動脈硬化性心疾患、心不整脈、動脈硬化症、血管内皮障害（endotherial dysfunction）、たとえば急性およびむしろ慢性腎臓病のごとき腎臓病、孤立性収縮期高血圧症、末梢血管疾患、高脂血症、脳卒中および末梢臓器障害のような病気および障害にまとめることができる。上記のような疾患およびそれに伴う病態の処置ためには、薬剤の組み合わせはもちろん薬剤の種類もよく知られており、通常使用されてはいるが、治療方式が複雑であることおよび摂取量が多いことから、患者のコンプライアンスが、しばしば低下する。
【０００３】
本発明は、固定用量を含有する配合剤（固定化された配合剤）（fixed combinations）に対する代替手段であるユニークなコンセプトを提供するものである。少なくとも一つのＡＴ１−レセプターアンタゴニストとさらに少なくとも一つの塩基性（basic）の心臓血管に活性のある主成分（成分）の結合した塩（combination salts）が初めて作られた。固定化された配合剤では、異なる活性成分が投与単位形態（dosage unit form）の中で別々に配合されている。従来行われてきた固定された配合剤では、酸性または塩基性の活性成分は、投与単位形態の中で製薬学的な補助剤または付加剤と反応する可能性があり、たとえばエステルなどを形成することがある。相当する投与単位形態が長期間保存されると、副産物の増大がもたらされる。少なくとも二つの活性成分から形成された結合塩（combination salt）を含んでなる用量単位形態は、より安定であり、望ましくない副産物を形成することを防ぐ。更に本発明による結合塩は、改善された特性を持つ。付随する改善される特性は、治療活性および薬力学的効果が、適切でかつ改善されることを含む。たとえば、少なくとも二つの活性成分から形成された結合された塩（結合塩）は、適用範囲を広範囲にし、塩の構成成分の一つの効果を強化し、相乗効果をもたらし、薬力学的特性を高めることを含む。結合塩はまた、対応する結合塩の中で少なくとも一つの活性成分の治療有効成分量以下でさえも、治療効果を達成することができる。
【０００４】
よって、本発明は、少なくとも一つの酸性中心を有する少なくとも一つのＡＴ１−レセプターアンタゴニストと少なくとも一つの塩基性中心を有する少なくとも一つの心臓血管薬から形成された塩を提供する。
【０００５】
ここで言及される用語“少なくとも一つ（at least one）”とは、一つもしくは二つまたはそれ以上の単位（unit）を定義しているものである。
【０００６】
ここで言及される用語“酸性中心（acidic center）”とは、プロトンを脱離（split）させることができる官能基を意味し、たとえばＡＴ１−レセプターアンタゴニストのカルボキシル基、スルホンアミド基またはテトラゾール環の水素原子である。
【０００７】
ここで言及される用語“塩基性中心（basic center）”とは、プロトンを獲得できる官能基を意味し、たとえばアルキルアミン、またはピリジン、ピラジン、もしくはピペリジンのような塩基性のヘテロ環（複素環）である。
【０００８】
ここで言及される用語“患者（patient）”とは、ヒトを含む哺乳類を意味する。
【０００９】
ここで言及される“相加効果（additive effect）または相乗効果（synergistic effect）”とは、それぞれ、たとえば、次の等式を用いて定義される。
ａ/Ａ＋ｂ/Ｂ＝１は相加効果を意味する。
ａ/Ａ＋ｂ/Ｂ＜１は相乗的またはスーパーアディティブ（superadditive）効果を意味する。
式中、“Ａ”と“Ｂ”は、個々の成分だけが存在しているときの同等の効果を示す個々の成分の用量であり；“ａ”および“ｂ”は、“Ａ”だけの用量または“Ｂ”だけの用量によって達成される効果のレベルを与える本発明による塩におけるそれぞれの用量である。
Ｒ．Ｊ．Ｔａｌｌａｒｉｄａ．  “Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ”，Ｐａｉｎ  １９９２；  ４９：９３−９７および“Ｄｒｕｇ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ”，  Ｅｄｉｔｏｒ，  Ｒ．Ｊ．Ｔａｌｌａｒｉｄａ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ/ＣＲＣ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００を参照。
【００１０】
本発明による塩においては、効果はたとえば、血圧の変化としておよびより詳細には、抗高血圧効果における変化として評価されることになる。それゆえ、本発明による塩を形成している二つの成分がそれらの効果が特に塩の場合と同一の用量において、そのそれぞれの成分の総和から予測される効果と比較して大きい場合は、相乗効果があるということになる。試験される仮定は、二つの活性成分は、同時に投与されたときは、相加的（additive）であるということである。それらが相加的でない場合は、相互作用が起こり、その結果、相乗的な（superadditive）応答があったことになる。このことは、注意深い実験計画により、上記の参照文献として引用したように、たとえば、対応する効果が用量作用曲線から受け取れるように適切な統計学的方法を用いて評価することが可能である。
【００１１】
血圧のほかに、心拍数または神経ホルモン（血漿レニン活性、アルドステロンまたはノルエピネフリン）の測定もまた、塩と個々の成分の医薬との間の関係を決定するために使用することができる。
【００１２】
最後に、塩のそれぞれの成分の血漿レベル（濃度）を決定するために、その構成成分（component parts）とは異なる応答、たとえば相加的であるか、相乗的であるかを指摘するために使用することもできる。血漿中の医薬の量とその医薬によって引き起こされる薬理的な効果との間には直接的関係が存在することが理解されている。それゆえ、塩の形成のほうが塩を構成している個々の成分の利点よりも有利であることを示すために、単独かまたは薬力学的な応答と関連させて、塩の中に含まれている医薬成分の医薬としてのレベル（濃度）を利用することができる。
【００１３】
ここで言及される用語“薬効増強（potentiation）”とは、対応する薬理学的な活性または治療効果のそれぞれの増大を意味する。本発明による結合された塩の中のもう一つの成分とで形成されている本発明による結合された塩の中での一つの成分の薬効増強は、一つの成分だけで達成される効果よりも効果がより大きいということを意味する。
【００１４】
ここで言及される用語“相乗的効果（synergistic effect）”または“薬効増強の効果（effect of “potentiation”）”は、この適応において医薬の応答が高められたことを意味するために使用される。たとえば、本発明の塩によって、ＡＴ１−レセプターブロッカーの血漿濃度が増大し、吸収における改善がもたらされた場合は、たとえば血圧の低下の程度が“増強された”かまたは予想よりも大きいということができる。
【００１５】
本発明による結合された塩の中での一つの活性成分の薬力学的特性は、また、本発明の結合された塩の中でさらなる活性成分により増強され得、それは相乗効果または効果の増強をもたらす。
【００１６】
ここで言及される用語“ＡＴ１−レセプターアンタゴニスト（ＡＴ１−receptor antagonist）”（アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（Angiotensin−II−receptor antagonist）とも呼ばれている）は、アンジオテンシンＩＩのＡＴ１−レセプターサブタイプに結合するが、レセプターの活性化をもたらさず、アンジオテンシン−ＩＩによるレセプターの活性化を防止するこれらの活性成分を定義するものと理解されねばならない。
【００１７】
ここで言及される用語“心臓血管薬（cardiovascular ingredient）” は、カルシウムチャンネル拮抗剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、β−ブロッカー、α−アドレナリンアンタゴニスト（alpha−adrenergic antagonists）およびα−アドレナリンアゴニスト（alpha−adrenergic agonists）からなる群より選択される成分を意味する。
【００１８】
ＡＴ１−レセプターアンタゴニストの部類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれるが、本質的に好ましいものは、非ペプチド系のものである。たとえば、ＥＰ４４３９８３に開示されているバルサルタン（valsartan）、ＥＰ２５３３１０に開示されているロサルタン（losartan）、ＥＰ４５９１３６に開示されているカンデサルタン（candesartan）、ＥＰ４０３１５９に開示されているエプロサルタン（eprosartan）、ＥＰ４５４５１１に開示されているイルベサルタン（irbesartan）、ＥＰ５０３７８５に開示されているオルメサルタン（olmesartan）、ＥＰ５３９０８６に開示されているタソサルタン（tasosartan）およびＥＰ５２２３１４に開示されているテルミサルタン（telmisartan）からなる群より選択される化合物を言及することができる。これらをすべて、参照により本明細書の一部とする。ＡＴ１レセプターアンタゴニストとしては、市販されているものが好ましく、もっとも好ましいものはバルサルタンである。
【００１９】
カルシウムチャンネル拮抗剤（ＣＣＢ）は、当業者に既知である。本発明の塩のために有用なＣＣＢの例として好ましいのは、アムロジピン（amlodipine）、ニトレンジピン（nitrendipine）、ニモジピン（nimodipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、フェロジピン（felodipine）、イスラジピン（isradipine）およびニフェジピン（nifedipine）からなる群より選択されるジヒドロピリジン系化合物（dihydropyridine representatives）である。好ましいカルシウムチャンネル拮抗剤は、市販されているものであり、もっとも好ましいものは、ＥＰ８９１６７に開示されているアムロジピンであり、殊にそのベシレート、マレエートである。
【００２０】
エンドセリンアンタゴニストは、エンドセリンおよびその分子自体の改変体のきわめて特異的・競合的なインヒビターである。エンドセリンレセプターは、タイプＡとタイプＢに細分される。大部分のエンドセリンアンタゴニストは、両方のレセプタータイプに親和性を有する。本発明の塩に有効なエンドセリンアンタゴニストの例としては、テゾセンタン（tezosentan）が好ましい。
【００２１】
レニンインヒビターは、酵素阻害作用を有し、天然酵素レニンの活性を特に阻害する。その結果、アンジオテンシン−IIの生産量がより少なくなり、その濃度の減少がレニンインヒビターの降圧効果の直接的な原因である。本発明の塩に有効なレニンインヒビターの例としては、好ましくはＥＰ６７８５０３に開示され、および参照によってここに組み込まれている（２Ｓ，４Ｓ．５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドである。特に好ましくは、このヘミ−フマル酸塩である。
【００２２】
β−ブロッカーは、本技術分野で知られている。β−ブロッカーは、アテノロール（atenolol）、ビソプロロール（特にそのフマル酸塩）（bisoprolol）、メトプロロール（特にそのヘミ−（Ｒ，Ｒ）フマレートまたはそのフマレート）（metoprolol）、更にアセブトロール）（特にその塩酸塩）（acebutolol）、エスモロール（特にその塩酸塩）（esmolol）、セリプロプロール（特にその塩酸塩）（celiproplol）、タリプロロール（taliprolol）またはアセブトロール（特にその塩酸塩）のような選択的β１−ブロッカー、オクスプレノロール（特にその塩酸塩）（oxprenolol）、ピンドロール（pindolol）、更に、プロパノロール（特にその塩酸塩）（propanolol）、ブプラノロール（特にその塩酸塩）（bupranolol）、ペンブトトール（特にその硫酸塩）（penbutolol）、メピンドロール（特にその硫酸塩）、カルテオロール（特にその塩酸塩）（carteolol）またはナドロール（nadolol）のような非選択的β−ブロッカーおよびカルベジオール（carvedilol）のようなα−遮断薬作用を有しているβ−ブロッカーからなる群より選択される群よりなる代表例；またはそれぞれのケースにおいてその製薬学的に許容される塩が好ましい。本発明の塩の有用なβ−ブロッカーの好ましい例は、好ましくは、特に市販されているβ−ブロッカー、好ましくはカルベジロール、オクスプレノロール、プロパノロールおよびメトプロロールである。もっとも好ましいものは、オクスプレノロールである。
【００２３】
α−アドレナリンアンタゴニストは、本技術分野で知られている。本発明の塩に有効なα−アドレナリンアンタゴニストの例としては、米国特許４０２６８９４に開示されているテラゾシン（terazosin）および米国特許４７７５６７３に開示されているメタゾプシン（metazopsin）が好ましい。
【００２４】
α−アドレナリンアゴニストは、本技術分野で知られている。本発明の塩に有効なα−アドレナリンアゴニストの例としては、米国特許４３２３５７０に開示されているモキソニジン（moxonidine）が好ましい。
【００２５】
一般名で特定化されている活性成分の構造は、標準的必携書である“メルク・インデックス（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）”の現行版または（ＬｉｆｅＣｙｃｌｅ）  Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（たとえばＩＭＳ  ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）のデータベースから得ることができる。その関係・対応する内容を、参照によって本明細書の一部とする。本技術分野における熟練者は、これらを参照することにより活性成分を特定化することは十分可能であり、同様に活性成分を製造し、たとえば、試験モデルにおいて、イン・ビトロおよびイン・ビボにおける医薬の適応症、特性を試験することも可能である。
【００２６】
バルサルタンとアムロジピンから形成された塩は、たとえば次の方法を適用して、代表的な研究がなされる。すべての実験は、タコニック  ファームズ（Taconic Farms, Germantown, New York）から提供された高血圧自然発症ラット（spontaneously hypertensive rats）（ＳＨＲ）（Ｔａｃ：Ｎ（ＳＨＲ）ｆＢＲ）でなされる。遠隔測定用装置（ラジオテレメトリック  ディバイス  radiotelemetric device）（Data Sciences International, Inc., St.Paul, Minnesota）は１４から１６週令のすべての試験動物の下腹部大動脈（lower abdominal aorta）に埋め込まれる。すべてのＳＨＲは、実験開始の少なくとも２週間の間に、外科的埋め込み処置から回復する。無線送信機（radiotransmitter）を、絹製縫合糸で内側の腹壁の筋肉組織に結び付け（腹側）、動きを防ぐ。心臓血管パラメーター（cardiovascular parameters）は、無線送信機を介して連続的にモニタリングされ、そしてデジタル化したシグナルが集められるレシーバーに送信され、コンピューター化されているデ−タ取得システムを用いて保管される。血圧（平均動脈圧、収縮および拡張期圧）および心拍数が、かご（home cages）の中の意識のある、自由に動けるかつ邪魔されていないＳＨＲでモニタリングされる。動脈圧および心拍数は、１０分ごとに１０秒間測定され、記録される。それぞれのラットで報告されるデータは、２４時間以上にわたり平均された中間の値を示し、毎日集められる１４４から１０分のサンプル（144-10 minute samples）からなる。血圧および心拍数の基準値は医薬による処置開始前にされた３回の連続２４時間の読み取りの平均値からなっている。すべてのラットは、温度と湿度をコントロールされた部屋に個々に収容され、１２時間の明暗サイクルで維持管理される（Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１９９８；１６（６）：８４３−５２）。
【００２７】
医薬は経口的に胃管投与法により単回投与する（single dose by oral gavage）か、または一日中繰り返し投与することにより投与する。個々の薬剤の経口用量は、変動し得るが、典型的には、たとえば、バルサルタンでは０．３−３０．０ｍｇ／ｋｇ／日であり；アムロピジンでは１−１０ｍｇ／ｋｇ／日であり；レニンインヒビターでは、１０−１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、他の薬剤では公知の薬理学的特性による適切な濃度で投与され、しばしば考えられる応答の増強効果を観察するために、最大量以下の効果を発揮する用量で試験される。たとえば、血圧が減少する程度は、種々の生理学的コントロールシステムが活性化される程度との関連によるが、究極的にはショック（shock）に対して保護するホメオスタシスのメカニズムによって制限される。単剤療法（monotherapy）により与えられる薬剤は、最大の効果用量より少ない量を投与される。その結果として、本発明の少なくとも一つのＡＴ１−レセプターアンタゴニストとたとえば、少なくとも一つのＣＣＢから形成される塩が与えられる場合は、更なる抗高血圧効果が達成されることができる。抗高血圧効果または相乗的活性が高められるポテンシャル（可能性）が次いで示されることができる。更に、相乗効果は血圧に関する活性以外の活性からも観察することができる。他と区別される活性のメカニズムを持つ本発明による塩は、相補的・補完的な効果を有する。たとえば、アルファアドレナリン拮抗薬（alpha adrenergic antagonists）およびＣＣＢは、レニンアンジオテンシンまたは交感神経系の刺激を引き起こし、その結果心拍数の増加を引き起こす。本発明による塩が与えられる場合には、ＡＴ１−レセプターをブロックすることにより、代償性心臓血管反射を活性化することを防ぎ、それによって心拍数の増加を弱める。有利な応答が起きている間、両方の薬剤が個々の成分として投与されるときは、効果は本発明のよる塩が使用されるときがもっとも大きい。本発明による塩は、両方の成分の吸収はより優れており、より速やかに吸収されることおよび／または両方の成分のより相補的なピーク血漿濃度（complementary peak plasma concentration）をもたらす。ＡＴ１−レセプターブロッカーと心臓血管薬の血漿濃度ピークの重なりは、ＡＴ１−レセプターブロッカーが心臓血管薬に対して、ネガティブでかつ有害な効果を最小限にすることを可能にするものである。
【００２８】
試験物質の単回または反復投与の後、動物を犠牲にし、更なる分析のために組織が取り除かれる。たとえば、内皮の機能を評価するために、血管を取り除き、種々の物質に対する血管収縮および／または血管拡張を決定することができる。典型的な方法は、Ｓｈｅｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３；１９１（２）：４５９−６４に述べられている。
【００２９】
末梢臓器障害に対する効果・影響については、反復的、長期的な投薬で観察することができる。方法については、Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１９９８；２０（７）：７７５−９３に述べられている。このような様式の研究においては、腎臓および心臓の機能に対する効果・影響をモニタリングすることができる。器官の構造に対する組織学的効果・影響もまた決定されることが可能である。
【００３０】
本発明による塩は、治療効果を有利に、殊に増強または相乗的にするのみならず、驚くべき効力・効果の延長、治療的処置に対するより広い応答率、ここで特定化されている病気およびその病態に対し驚くべき有利な効果・影響という付加的な利点をももたらす。通常の哺乳動物のシステムは、単独の血圧調節システムが介在することから、降圧剤の効果（antihypertensive effect）を和らげ、弱める強い能力を持っている。したがって、二つシステムを同時にターゲットにすると、優れた血圧コントロールを提供することができる。本発明による塩は、複数の血圧調節システムを同時にターゲットにすることを可能にするものである。より効果的な血圧効果調節システムおよび有害な代償的応答のより少ない活性化が、その結果生じる。このことは、心拍数の減少（attenuation）、より少ない心臓刺激、器官への改善された血流、およびアンジオテンシン、ノルエピネフリンおよびアルドステロンのような心臓血管ホルモンの活性を弱めるものとして示されることができる。これらの効果のいずれも相加的または相乗的であり、究極的には、器官の機能をより効果的に維持することができる。
【００３１】
更に驚くべき有利な効果は、たとえば、上で述べられた塩において使用されている薬学的活性化合物（pharmaceutically active compound）の一つにのみ適用する単剤療法と比較すると副作用の減少である。
【００３２】
本発明による塩の好ましい物理化学的特性は、後処理の間に行われる比較的簡単な製造工程を可能にすることにより、経済的にも利益を実現する可能性を与える。このことは、活性成分の品質および製造中の製剤形態（galenic forms）、保管、患者に対する投与にとってきわめて重要である。本発明による塩は保管および販売の間でも安定性が高く、品質特性も高い。
【００３３】
本発明は、少なくとも一つの酸性中心を有する少なくとも一つのＡＴ１レセプターアンタゴニストと少なくとも一つの塩基性中心を有する少なくとも一つの心臓血管薬から形成された塩に関する。
【００３４】
この発明は、特にＡＴ１−レセプターアンタゴニストがバルサルタンである場合の塩に関する。更に、本発明は、心臓血管薬が、カルシウムチャンネル拮抗剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、β−ブロッカー（beta−blocker）、α−アドレナリンアンタゴニスト（alpha−adrenergic antagonist）およびα−アドレナリンアゴニスト（alpha−adrenergic agonist）からなる群より選択される塩に関する。より詳細には、心臓血管薬がアムロジピン、オクスプレノロールおよび（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドからなる群から選択された塩に関する。
【００３５】
本発明は、より特別には、バルサルタンとアムロジピン、バルサルタンとオクスプレノロールおよびバルサルタンと（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドで形成された塩に関する。
【００３６】
結合した塩においてＡＴ１−レセプターアンタゴニストの心臓血管薬に対するモル比は変化させることができるが、酸性中心および塩基性中心の数に依存している。実例を示せば、ＡＴ１レセプターアンタゴニストが二つの酸性中心を有し、心臓血管薬が一つの塩基性中心を有する場合は、対応する結合した塩のモル比は１：１および２：１である。
【００３７】
本発明による塩のＡＴ１−レセプターアンタゴニストの心臓血管薬に対するモル比は、とりわけ１：１（、２：１）または１：２であるが、たとえば、二つの酸性中心をもつバルサルタンのようなＡＴ１−レセプターアンタゴニストが、本発明による塩の形成のために選択される場合は、ＡＴ１−レセプターアンタゴニストの心臓血管薬に対するモル比は１：１または１：２であることになる。
【００３８】
本発明による塩は、結晶形（crystalline form）、一部結晶形（partly crystalline form）および結晶多形（polymorphous）からなる群から選択される形態で存在する。本発明による塩はまた非晶質（amorphous）の形態でも存在する。
【００３９】
加えるに、本発明による塩は、たとえば水和物のような溶媒和物として存在する。上記の溶媒和物および水和物はまた本発明の範囲内にある。
【００４０】
本発明による結合した塩（結合塩）は利尿剤と組み合わせることもできる。利尿剤は好ましくは、ブメタニド（bumetanide）、エタクリン酸（ethacrynic acid）、フロセミド（furosemide）、トルセミド（torsemide）、アミロリド（amiloride）、スピロノラクトン（spironolactone）、エプレレノン（eplerenone）、トリアムテレン（triamterene）、クロロサリドン（chlorothalidone）、クロロチアジド（chlorothiazide）、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）（ＨＣＴＺ）、ヒドロフルメチアジド（hydroflumethiazide）、メチルクロロチアジド（methylchlorothiazide）、メトラゾン（metolazone）およびジクロルフェナミド（dichlorphenamide）からなる群から選択される。利尿剤は、三つのクラスで理解することができる：すなわち、チアジド系利尿薬（たとえばＨＣＴＺ）、カリウム保持性利尿薬（たとえば、トリアムテレン、スピロノラクトン）、および“ループ“利尿薬（たとえば、フロセミド）である。組み合わせを意図する最も好ましいものは、チアジド系利尿剤（たとえばヒドロクロロチアジド）である。
【００４１】
本発明性による結合塩と組み合わせる利尿剤の一日の用量は、５から２００ｍｇの間であり、好ましくは５から１００ｍｇの間であり、より好ましくは５から５０ｍｇの間である。
【００４２】
変形形態においては、本発明によって組み合わされるべき構成成分（結合塩と利尿剤）は、独立して投与できるか、またはその成分が区別される量である異なる固定された配合剤を使用して、すなわち同時または異なった時刻に使用して投与できるという意味で、本発明は同様にキット（キット部分品）（“Ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ“）に関する。キット部分品は、たとえば同時投与することもできるし、時間をずらして、すなわち、キットのどの部分品も、異なった時点（時刻）で、同一かもしくは異なる時間の間隔で投与することができる。好ましくは、時間の間隔は、その部分品（parts）を組み合わせて使用する場合、処置する病気または病態への効果が、いずれかの成分のみを使用する場合に得られる効果と比較して有益であるように選択される。
【００４３】
更に、本発明の目的は、本発明による塩の製造である。それゆえ、成分の一つを適切な反応不活性溶媒に溶かす。次のステップでは、上記溶液を、他の成分の溶液に加え、生じる塩をたとえば、蒸発、より極性の小さい溶媒（less polar solvent）を添加して単離する。詳しくは、本発明の塩は、たとえば、心臓血管薬の遊離塩基を適切な反応に関与しない溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエ−テルまたはジオキサンのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水素、酢酸エチルのようなエステル、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、ペンタン、ヘキサン、または石油エーテルのような炭化水素）に溶かし、その結果生じる溶液を適切な反応不活性溶媒中のＡＴ１レセプターアンタゴニストの遊離酸の溶液に加える。ここで使われている“反応不活性溶媒（reaction inert solvent）“および“不活性溶媒（inert solvent）“とは、所望の生成物の収率に不利な影響を与えるような出発物質、試薬（reagent）、中間体または生成物との相互作用がない溶媒または溶媒の混合物を指している。反応混合物は、常温または高い温度で激しく攪拌される。結晶化は、極性の低い溶媒を添加することによりなされ、本発明による塩が得られる。
【００４４】
したがって、本発明による塩を製造するのに有用な心臓血管薬のｐＫａ値は７以上である。
【００４５】
本発明は、また本発明による塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明による塩は、たとえば、治療的に効果のある量で使用されるが、任意に経腸的（enteral）、直腸、経口、非経腸投与に適した製薬学的に許容される担体、たとえば、無機または有機の固体または任意に選択される液体の製薬学的に許容できる担体とともに使用される。本発明の化合物を投与する好ましい方法は、経口であるが、それらは、非経腸（皮下、筋肉内、静脈内、経皮）でも投与することができる。使用される賦形剤は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９ｔｈ  Ｅｄ．  およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓで述べられているような本技術分野で知られているもの若しくは類似のものまたは本技術分野で述べられているものと類似の機能を有している新しい賦形剤をいう。
【００４７】
製剤化の手順を本明細書において記載しない限り、そのような製剤の手順は、たとえば本技術分野で知られているか、または本技術分野で知られている方法に準じている。代表的な方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．，Ｃｏ．，  １９９５，Ｈ．Ｓｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ  およびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄ，  １９８６およびその後の版に開示されているが、そのすべての内容を、参照により本明細書の一部とする。
【００４８】
本発明は、また心血管疾患の処置のための医薬組成物を提供する。更に、本発明は、心血管疾患および病態の予防、処置または進行の遅延のための薬剤を製造するための塩の使用を提供する。
【００４９】
他の態様においては、本発明は本発明による塩を効果のある量、それを必要としている患者に投与することを含んでなる心血管疾患およびそれに関連する病態を処置する方法、それを予防する方法またはその進行を遅延する方法を提供する。
【００５０】
心血管疾患は、大部分の病気と同じように、決して安定的にとどまってはいない。心血管疾患は、もし処置されなかったり、不適当に処置された場合、時間とともに進行性に悪化する。高血圧は、根底にある心血管疾患の代替マーカーである。高血圧自体は、過度のストレスを長期にわたって体のあらゆる血管に加えることになり、時間が経過すると、さらに血管または組織に損傷をもたらすことにつながる。長期にわたる抗高血圧剤による処置により、血圧の上昇を弱めることによって、心血管疾患の進行を遅らせるか、あるいは遅くする。もし血圧が減少しない場合は、血管が硬化し、脈管構造の構造適用化（structural adaptation）（繊維症、細胞の壊死）が起こり、究極的には、生命維持に必要な組織（腎臓、心臓、脳）への血液の流れが減少することにつながる。長期にわたる抗高血圧剤による治療は、脳卒中、心臓病および腎臓病の発病を効果的に減少させることが示されてきた。
【００５１】
正常の血圧である患者において処置が開始されることはありそうにない。しかしながら、高血圧であると診断された患者は、高くなった血圧を減少させる意図で処置される。そうすることによって、この処置が脳卒中、心不全、腎臓不全のような次の段階の心血管疾患を防ぐための予防になると考えられることができる。それゆえ、初期の段階で高血圧を確認し、早期に処置を開始することが重要である。いかなる心血管疾患の損傷がまだ起きていない時点での、高血圧患者における早期処置の開始は、効果的な予防になるものである。
【００５２】
投与される活性成分の用量は、体重、年齢、個人の健康状態、および投与形態によって左右される。所望の治療効果を実現するのに必要な用量は、本明細書の開示の利点を有する当業者の技量の範囲内である。
【００５３】
塩が物質のバイオアベイラビリティ（生物学的利用性）において改善をもたらすか、または二つの成分の間で薬力学的な改善をもたらす場合は、両方の成分が別々に投与される場合と比較して、より少ない用量の当該成分が必要とされる。たとえば、ＡＴ１レセプターブロッカー（アンタゴニスト）は、本発明による塩として与えられた場合、その用量は、ＡＴ１レセプターブロッカーだけが与えられた場合に最大用量以下（submaximal）と考えられる用量で投与されることが可能である。ＡＴ１−レセプターブロッカー、たとえばバルサルタン３−１０ｍｇ／ｋｇと対応する（当量）モルの量のＣＣＢは、それらが本発明の塩として与えられた場合は、血圧に対し顕著な効果を達成したが、一方それらが別々に投与された場合は、ＡＴ１−レセプターブロッカー、バルサルタンは１０−３０ｍｇ/ｋｇの投与が必要である。ＣＣＢは用量依存性（dose-related）の副作用を有することがよく知られており、したがって、より少ない用量が投与されているが有益な薬理活性が維持されているならば、より少ない副作用が観察され得ると考えられる。
【００５４】
更に、驚くべき有利な効果は、たとえば、本明細書で開示された塩に使用されている薬学的活性化合物の一つだけを適用する単剤療法と比較して副作用が減少することである。
【００５５】
下記の実施例は、上記した発明を例証するが、いかなる場合であっても本発明の範囲を制限する意図ではない。
【００５６】
実施例１
ＡＴ１−レセプターアンタゴニストであるバルサルタン（成分Ａ）１当量と心血管疾患であるレニンインヒビターである（２Ｓ，４Ｓ．５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミド（成分Ｂ）２当量から製造される塩
５３６ｍｇの成分Ｂ（Ｆｕｍａｒａｔ）を６０ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、１５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で抽出により遊離塩基（free base）に変換する。有機相を水および塩水（brine）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させる。高い真空（室温３０分）で残渣を乾燥すると、遊離塩基の成分Ｂ（４４４ｍｇ，  ０．８０４ｍＭｏｌ，  ＭＧ５５１．８）を得る。この生成物を２０ｍｌのメチレンクロライドに溶解し、１７５ｍｇの成分Ａ（０．４０２ｍＭｏｌ，ＭＧ  ４３５．５）で処理する。混合物を室温、２時間攪拌し、次いで、蒸発乾燥させる。残渣を６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、該溶液を１００ｍｌのヘキサンに滴下する（沈殿析出（precipitation））。室温、７２時間、高い真空においてろ過および乾燥をおこなうと、無色粉末の生成物を得る。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３６．２（Ａ）および５５２．３（Ｂ）
【００５７】
【化１】
2005509631.tif 000002
【００５８】
比率：
【表１】
2005509631.tif 000003
*）ＨＰＬＣの曲線下面積から決定される
【００５９】
元素分析値（実測値）：Ｃ  ６５．５０；Ｈ  ８．４８；Ｎ  １０．９４；Ｏ  １５．３３；水  ０．４６
【００６０】
実施例２
1当量の成分Ａと1当量の成分Ｂから製造される塩
メチレンクロライド中の３５０ｍｇの上記フマレート（fumarate）を１Ｎの水酸化ナトリウムで抽出して得られる３００ｍｇの成分Ｂ（０．５４４ｍＭｏｌ，ＭＧ５５１．８）を少量の酢酸エチルに溶かし、２３７ｍｇの成分Ａ（０．５４４ｍＭｏｌ，ＭＧ４３５．５）で処理する。完全な溶解が達成されると、塩生成物は、石油エーテルを加えることによって沈殿する。超音波処理（ultrasonification）およびスクラッチング（scratching）により、均質な生成物が得られ、これをろ過して単離することが可能である。高い真空下で、室温で一晩乾燥すると、生成物が、白色粉末として得られる。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４３６．２（Ａ）および５５２．３（Ｂ）
融点：約１１５℃（分解）
【００６１】
【化２】
2005509631.tif 000004
【００６２】
比率：
【表２】
2005509631.tif 000005
*）ＨＰＬＣの曲線下面積から決定される
【００６３】
実施例1または２に述べられている方法で次の塩が製造される。
実施例３−６
1当量の成分Ａと２当量のオクスプレノロール（oxprenolol）から製造される塩
元素分析値（実測値）：Ｃ  ６６．７７；Ｈ  ７．８６；Ｎ  １０．０１；Ｏ  １５．３１；水  ０．１１
1当量の成分Ａと１当量のオクスプレノロール（oxprenolol）から製造される塩
元素分析値（実測値）：Ｃ  ６６．４７；Ｈ  ７．５９；Ｎ  １１．９５；Ｏ  １４．２４；水  ０．５
1当量の成分Ａと２当量のアムロジピン（amlodipine）から製造される塩
元素分析値（実測値）：Ｃ  ６０．９８；Ｈ  ６．４５；Ｎ  ９．７５；Ｃｌ  ５．５７；Ｏ  １７．２５；水  ０．５６
1当量の成分Ａと１当量のアムロジピン（amlodipine）から製造される塩
元素分析値（実測値）：Ｃ  ６２．０３；Ｈ  ６．５６；Ｎ  １１．１７；Ｃｌ  ４．２２；Ｏ  １５．８２；水  ０．４２
【００６４】
製剤例１
本発明の塩、たとえば、バルサルタンと（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドから形成される塩を一錠につき５０ｍｇ含んでいる錠剤を、次のように、製造することができる。
【００６５】
【表３】
2005509631.tif 000006
【００６６】
本発明の塩を乳糖および２９２ｇの馬鈴薯デンプンと混和し、混合物を、ゼラチンのアルコール溶液を用いて湿らせ、ふるいで顆粒化する。乾燥後、残りの馬鈴薯デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび高分散性シリカを混合し、混合物を圧縮すると、一錠が１４５．０ｍｇの錠剤が得られ、塩の含有量は、５０．０ｍｇであり、これは、所望により、用量を細かく調節するため刻み目（breaking notch）を設けることができる。
【００６７】
製剤例２
本発明の塩、たとえば、バルサルタンと（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジル］−８−メチル−ノナン酸（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−アミドから形成される塩を一錠につき１００ｍｇ含んでいるコーティングされた錠剤が、次のように、製造されることができる。
【００６８】
【表４】
2005509631.tif 000007
【００６９】
本発明の塩、乳糖および４０ｇのとうもろこしデンプンを混和し、湿らせ、１５ｇのとうもろこしデンプンおよび水（暖めて）から作られたペーストで顆粒化する。顆粒を乾燥し、次いで、残りのとうもろこしデンプン、タルク、およびステアリン酸カルシウムを加え、顆粒と混合する。混合物を圧縮すると、錠剤（重量：２８０ｍｇ）が得られ、これらをジクロロメタン中でヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシェラックの溶液でコーティングする（最終のコーティングされた錠剤の重量：２８３ｍｇ）。
【００７０】
製剤例３
本発明、たとえば実施例１−６の一つのような塩を含んでいる錠剤およびコーティングされた錠剤が、製剤例１および２に述べられた方法と類似の方法で製造することができる。
【国際調査報告】
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