(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化１】2005524631.tif 000157の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、本明細書中で記述したとおりである。これらの化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤、特に、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ、哺乳動物プロテインキナーゼ（それらは、増殖障害および神経変性障害に関与している）の阻害剤である。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および種々の障害の治療にこれらの組成物を使用する方法を提供する。
2005524631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）患者；または（ｂ）生体試料のＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｉ’の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含する：
【化１】
2005524631.tif 000132
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｔ−ＲまたはＴ’−Ａｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
Ｔ’は、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔ’の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである、
方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−ＡｒまたはＱ−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ３が、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｔ’−Ａｒであり、ここで：
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔ’が、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＩＩまたはＩＶ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３または５のいずれかに記載の方法：
【化２】
2005524631.tif 000133
【請求項７】
前記化合物が、式Ｖ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１に記載の方法：
【化３】
2005524631.tif 000134
。
【請求項８】
式ＩＩａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化４】
2005524631.tif 000135
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである、
化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４）２または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルまたはｄ  ｔ−ブチルから選択され、そして
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロゲンであり、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化５】
2005524631.tif 000136
2005524631.tif 000137
2005524631.tif 000138
2005524631.tif 000139
2005524631.tif 000140
2005524631.tif 000141
2005524631.tif 000142
2005524631.tif 000143
。
【請求項１４】
式ＩＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化６】
2005524631.tif 000144
ここで：
Ｒ１は、Ｔ−Ａｒである；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そしてＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のものである、
化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｔ−Ａｒであり、
Ｔが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ≡−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ａｒが、必要に応じて置換した５〜６員アリール環、または必要に応じて置換した９〜１０員アリール環であり、該５〜６員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該９〜１０員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｑが、別個に、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔが、原子価結合であり、
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２であり、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３、およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
【化７】
2005524631.tif 000145
2005524631.tif 000146
2005524631.tif 000147
2005524631.tif 000148
2005524631.tif 000149
2005524631.tif 000150
2005524631.tif 000151
2005524631.tif 000152
2005524631.tif 000153
2005524631.tif 000154
2005524631.tif 000155
。
【請求項２０】
請求項１４に記載の化合物であって、該化合物は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化８】
2005524631.tif 000156
。
【請求項２０】
請求項８または１４のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項２１】
さらに、治療薬を含有し、該治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
生体試料において、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を以下と接触させる工程を包含する：
ａ）請求項８に記載の化合物；
ｂ）請求項１４に記載の化合物；または
ｃ）請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
増殖障害、心臓病、炎症障害、自己免疫障害、神経変性障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、請求項２０に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記疾患または病気が、癌、慢性関節リウマチ、喘息、ＨＩＶ、狭心症、末梢循環障害、高血圧症、動脈硬化症、結節硬化症または骨粗鬆症から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患または病気が、癌から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、大腸癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者に追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択され。ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として該組成物とは別々に投与される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年１月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／３５１，５９７号から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野であり、プロテインキナーゼ阻害剤である化合物、該化合物を含有する組成物、およびそれらの使用方法に関する。さらに特定すると、これらの化合物は、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤であり、疾患（例えば、癌）を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新しい治療剤の研究は、近年、標的疾患に関連した酵素および他の生体分子の構造をよく理解することにより、非常に促進されている。広範囲な研究の対象となっている１つの重要な種類の酵素には、プロテインキナーゼがある。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内のシグナル伝達を媒介する。それらは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与しているタンパク質アクセプターへのホスホリルの移動に影響を与えることにより、これを行う。そこを通って細胞外および他の刺激による種々の細胞応答が細胞の内側で起こるようにする多数のキナーゼおよび経路が存在している。このような刺激の例には、環境および化学ストレス信号（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α））、成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の抑制および細胞分裂周期の調節に関連した１種以上の細胞応答に影響し得る。
【０００５】
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を発見する相当な努力がなされている。選択的な様式で作用するプロテインキナーゼ阻害剤を発見する挑戦がなされている。種々の細胞応答に関与している多数のタンパク質が存在しているので、非選択的阻害剤は、望ましくない副作用を引き起こし得る。
【０００６】
ＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしてもまた公知）、またはセリン／スレオニンプロテインキナーゼは、いくつかのタイプの癌において過剰発現することが示されており、そして正常な細胞機能のメディエータである［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０１，ｐｐ．３３−３４，１９９９）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，ｐｐ．２３２４−２３３０，２０００）；Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０，ｐｐ．２８７５−２８８６，２０００）］。ＡＫＴは、Ｎ末端プレクストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同性（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメインおよびＣ末端「テイル」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３つのアイソフォーム（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３）が、現在まで報告されている［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９，ｐｐ．９２６７−９２７１，１９９２）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，ｐｐ．９１３３−９１３６，１９９９）］。ＰＨドメインは、３−ホスホイノシチドに結合し、この３−ホスホイノシチドは、増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）によって刺激されるとホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される［（Ｋｕｌｉｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，ｐｐ．１５９５−１６０６，１９９７）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，ｐｐ．６２８−６３０，１９９７）］。ＰＨドメインへの脂質の結合は、ＡＫＴの原形質膜への転移を促進し、そして別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼ（ＡＫＴアイソフォーム１、２および３について、それぞれ、Ｔｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９およびＴｈｒ３０５におけるＰＤＫ１）によるリン酸化を促進する。現在のところ未知である第２のキナーゼは、完全に活性化されたＡＫＴ酵素を生じるために、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３のＣ末端テイルの、それぞれ、Ｓｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２のリン酸化に必要である。
【０００７】
一旦、膜に転移すると、ＡＫＴは、細胞内のいくつかの機能（インシュリンの代謝効果（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３，ｐｐ．７２０１−７２０４，１９９８）、分化および増殖の誘導、タンパク質合成（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｓ）ストレス応答（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，８，ｐｐ．５５−６２，１９９８）を含む）を媒介する。
【０００８】
変更されたＡＫＴ調節の発現は、損傷および疾患の両方に現れ、最も重要な役割は癌においてである。ＡＫＴの第１の重要性は、ＡＫＴの発現が１５％の事例で増幅することが見出されるヒト卵巣癌腫に関連していた（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８９，ｐｐ．９２６７−９２７１，１９９２）。膵臓癌の１２％において過剰発現することもまた見出されている（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９３，ｐｐ．３６３６−３６４１，１９９６）。ＡＫＴ−２は、卵巣癌腫の１２％で過剰発現し、そしてＡＫＴの増幅は未分化腫瘍の５０％で特に頻繁であることが実証された。このことは、ＡＫＴもまた、腫瘍攻撃性に関連し得ることを示唆している（Ｂｅｌｌａｃｏｓａ，ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６４，ｐｐ．２８０−２８５，１９９５）。
【０００９】
ＰＫＡ（ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしてもまた公知）は、多くの生命機能（エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、ニューロン活性、記憶、収縮性および運動性を含む）を調節することが見出されている（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，５，ｐｐ．２８５−２９４，１９９４）。ＰＫＡは、テトラマーホロ酵素であり、これはホモダイマー調節サブユニット（これは触媒性サブユニットを阻害するように作用する）に結合された２つの触媒性サブユニットを含む。ｃＡＭＰの結合（酵素の活性化）の際、この触媒性サブユニットは、調節サブユニットから解離して、活性なセリン／スレオニンキナーゼを生成する（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ．ら，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．，４４，ｐｐ．３０７，１９８８）。触媒性サブユニットの３つのアイソフォーム（Ｃ−α、Ｃ−βおよびＣ−γ）が、現在までに報告されており（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，ｐｐ．２５５０５−２５５１２，１９９２）、Ｃ−αサブユニットが、原発性黒色腫および転移性黒色腫におけるその上昇した発現に主に起因して、最も広く研究されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５，ｐｐ．１１３３，１９９０）。今日まで、Ｃ−αサブユニットの活性を調節するためのストラテジーとしては、抗体の使用、調節ダイマーを標的化することによりＰＫＡ活性をブロックする分子の使用、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドの発現の使用が挙げられる。
【００１０】
Ｒｈｏ結合らせん型コイル形成キナーゼ（Ｒｈｏ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ）（ＲＯＣＫ）（Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１５．ｐｐ．１８８５−１８９３，１９９６）は、低Ｇタンパク質ＲｈｏＡを活性化する１６０ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。ＲＯＣＫは、以下を含む多数の疾患に関連している：高血圧［（Ｃｈｉｔａｌｅｙ，ら，Ｃｕｒｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｐ．２００１  Ａｐｒ．，３（２），ｐｐ．１３９−１４４）；（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐｐ．９９０−９９４，１９９７）］、勃起不全（Ｃｈｉｔａｌｅｙ，Ｋ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７，ｐｐ．１１９−１２２，２００１）、新脈管形成（Ｕｃｈｉｄａ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６９（２），ｐｐ．６３３−４０，２０００）、神経再生（Ｂｉｔｏ，Ｈ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ，２６，ｐｐ．４３１−４４１，２０００）、転移［（Ｔａｋａｍｕｒａ，Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３３，ｐｐ．５７７−５８１，２００１）；（Ｇｅｎｄａ，Ｔ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３０，ｐｐ．１０２７−１０３６，１９９９）］、緑内障（Ｒａｏ，ら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４２，ｐｐ．１０２９−３７，２００１）、炎症（Ｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，ｐｐ．２２９８−２３０４，２００１）、アテローム性動脈硬化症（Ｓｍｉｍｏｋａｗａ，ら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１１，ｐｐ．２３５１−２３５８，２０００）、免疫抑制（Ｌｏｕ，Ｚ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６７，ｐｐ．５７４９−５７５７，２００１）、再狭窄（Ｓｅａｈｏｌｔｚ，ら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８４，ｐｐ．１１８６−１１９３，１９９９）、喘息（Ｙｏｓｈｉｉ，ら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，ｐｐ．１１９０−１２００，１９９９）、心臓肥大（Ｋｕｗａｈａｒａ，Ｋ．ら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４５２，ｐｐ．３１４−３１８，１９９９）。
【００１１】
リボソームプロテインキナーゼ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２は、とりわけ、ＰＫＢおよびＭＳＫから構成されるプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、リン酸化および続くリボソームタンパク質Ｓ６の活性化を触媒し、このリボソームタンパク質Ｓ６は、タンパク質合成装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳アップレギュレーションに関連している。
【００１２】
これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始部位においてオリゴピリミジン短縮（５’ＴＯＰと呼ばれる）を含み、これは、翻訳レベルでのそれらの調節に必須であることが示されている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６５，ｐｐ１０１−１８６，２００１）。ｐ７０Ｓ６Ｋ独立Ｓ６リン酸化は、種々のホルモンおよび成長因子に応答して、主にＰＩ３Ｋ経路を介して刺激され（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９８，７ｐｐ７８０−７８６，１９９４）、これは、ｍＴＯＲの調節下にあり得る。なぜなら、ラパマイシンは、特に、これらのｍＲＮＡコードリボソームタンパク質の翻訳のダウンレギュレーションの結果として、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害し、そしてタンパク質合成をブロックするように作用するためである（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３５８，ｐｐ７０−７３，１９９２）。
【００１３】
インビトロでは、ＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインの活性化ループにおけるＴｈｒ２５２のリン酸化を触媒し、これは、ｐ７０活性には必要不可欠である（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，８，ｐｐ６９−８１，１９９８）。ラパマイシンの使用ならびにＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ由来のｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウス由来のｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究は、細胞増殖および増殖シグナル伝達の両方におけるｐ７０の中心的な役割を確立した。
【００１４】
３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性の調節において重要な役割を果たす（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ，２９，ｐｐ．１，２００１）。これらとしては、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、ＡＫＴとしても既知）のイソ型、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら，ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２６，ｐｐ．１１５，２００１）、およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（Ｆｒｏｄｉｎ，Ｍ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９，ｐｐ．２９２４−２９３４，２０００）が挙げられる。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、細胞の細胞外マトリクスへの結合の結果として、インスリンおよび成長因子に応答して活性化される（インテグリンシグナル伝達）。一旦、活性化されると、これらの酵素は、プロセス（細胞生存、成長、増殖およびグルコース調節）の制御において重要な役割を果たす重要な調節タンパク質をリン酸化することによって多くの種々の細胞事象を媒介する［（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，１１４，ｐｐ．２９０３−２９１０，２００１），（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２１，ｐｐ．３７２８−３７３８，２００２）］。ＰＤＫ１は、５５６アミノ酸タンパク質であり、Ｎ末端触媒ドメインおよびＣ末端プレクストリン相同性（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ）（ＰＨ）ドメインを有し、これらの活性化ループにおいてこれらのキナーゼをリン酸化することによってその基質を活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，９，ｐｐ．Ｒ９３−Ｒ９６，１９９９）。多くのヒトの癌（前立腺癌およびＮＳＣＬを含む）は、多くの別個の遺伝子事象（例えば、ＰＴＥＮ突然変異または特定の重要な調節タンパク質の過剰発現）から生じる上昇したＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を有する［（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，６，ｐｐ．１０３−１１３，２００２），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７，２００１）］。癌を処置するための、潜在的な機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＤＫ１に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるＰＴＥＮネガティブヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）のトランスフェクションによって実証された。ＰＤＫ１タンパク質レベルが減少したことにより、細胞増殖および細胞生存の減少に至った（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１０，ｐｐ．１４３９−１４４２，２０００）。結果的に、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位インヒビターの設計は、他の処置のなかでもとりわけ、癌化学療法についての魅力的な標的を提供する。
【００１５】
種々の範囲の癌細胞表現型は、細胞生理学における６つの本質的な変更後の顕示に起因する：増殖シグナル伝達における自己充足性、アポトーシスの回避、増殖−阻害シグナル伝達に対する感受性、際限のない複製可能性、持続的な血管形成性、および転移に至る細胞浸潤（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ，１００，ｐｐ．５７−７０，２０００）。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要な媒介物質であり、これは、細胞機能（成長、増殖および生存を含む）の程度を調節する。結果的に、この経路の阻害は、癌進行に対する６つの定義的な要件のうちの４つ以上に影響し得る（例えば、ＰＤＫ１インヒビターが非常に広範なヒト癌の増殖に対する影響を有することを予測する）。
【００１６】
特に、ＰＩ３Ｋ経路活性の増加したレベルは、多くのヒトの癌の発生、攻撃的な難治性の状態（化学治療に対する後天性耐性）に対する進行および予後不良に直接関連する。この増大した活性は、一連の重要な事象に起因し、これらの事象としては、ネガティブな経路調節因子（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮ）の活性の減少、ポジティブな経路調節因子（例えば、Ｒａｓ）の変異の活性化、および経路自体（例えば、ＰＫＢ）の成分の過剰発現が挙げられ、癌の例としては、以下が挙げられる：脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、甲状腺癌［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７，ｐｐ．５２２１−５２２５，１９９７），（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７，２００１），（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，ｐｐ．３６３６−３６４１，１９９６），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６４，ｐｐ．２８０，１９９５），（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，６，ｐｐ．１０３−１１３，２００２），Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５９，ｐｐ．４３１，２００１）］。
【００１７】
さらに、遺伝子ノックアウト研究、遺伝子ノックダウン研究、優勢ネガティブ研究を介した減少した経路機能およびこの経路の低分子インヒビターは、インビトロで（幾つかの研究ではまた、インビボで類似の効果が実証されている）多くの癌表現型を逆転（例えば、増殖のブロック、バイアビリティの低下および既知の化学療法に対して癌細胞を感作）することが、以下の癌に相当する一連の細胞株において実証されている：膵臓［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，ｐｐ．３６３６−３６４１，１９９６），Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）］、肺［（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７，２００１），Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）］、卵巣［（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，ｐｐ．５９８８−５９９４，２０００），Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）］、胸部（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，１，ｐｐ．７０７，２００２）、結腸［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１），（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７，ｐｐ．２７６１３−２７６２１，２００２）］、頸部（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，３，ｐｐ．２７８，２００１）、前立腺［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２，ｐｐ．４７９５，２００１），（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，ｐｐ．３８３６１−３８３６９，２００１），（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０，ｐｐ．６０７３−６０８３，２００１）］および脳（神経膠芽細胞腫）［（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１０，ｐｐ．１４３９−１４４２，２０００）］。
【００１８】
従って、特に、これらの障害の大部分について現在利用可能な不十分な処置を考慮すると、ＡＫＴ，ＰＫＡ，ＰＤＫ１，ｐ７０Ｓ６Ｋ，およびＲＯＣＫの活性化に関連する種々の疾患または状態を処置する際に有用なＡＫＴ，ＰＫＡ，ＰＤＫ１，ｐ７０Ｓ６Ｋ，およびＲＯＣＫのプロテインキナーゼのインヒビターを開発する必要性が多大にある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、式Ｉまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する：
【００２０】
【化９】
2005524631.tif 000003
ここで、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１およびＲ２は、以下で記述するとおりである。
【００２１】
これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患（アレルギー障害（例えば、喘息）、炎症疾患、増殖障害および神経障害）を治療するかその症状を軽減するのに有用である。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００２３】
【化１０】
2005524631.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−ＲまたはＴ−Ａｒから選択される；
各Ｔは、独立して、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置換される；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるかも、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、独立して、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、独立して、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、独立して、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、独立して、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、独立して、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、独立して、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、独立して、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そしてＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５でもＣ（Ｏ）ＮＨ２でもない；そして
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５でもＯＣＨ２フェニルでもない。
【００２４】
特に明記しない限り、本明細書中で使用する場合、以下の定義を適用する。語句「必要に応じて置換した」とは、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用される。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能部分にて、置換基を有し得、各置換は、他のものと無関係である。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ１２炭化水素鎖（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素（これは、完全に飽和されているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）を意味するが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）、これは、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基には、直鎖または分枝のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用されるが、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で、またはそれより大きい部分の一部として使用され、１個〜１２個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の両方を含む。
【００２７】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２８】
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、そして窒素およびイオウの任意の酸化形状、および任意の塩基性窒素の四級化形状を含む。「窒素」との用語は、複素環の置換可能窒素を含む。一例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する飽和環または部分不飽和環では、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。
【００２９】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用され、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系をいい、ここで、この環系内の少なくとも１つの環は、芳香族であり、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。
【００３０】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、５員〜１４員を有する非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系であって、１員またはそれ以上の環がヘテロ原子であるものを意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。
【００３１】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系をいい、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００３２】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｎ３、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジ−オキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ０で置換したＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、Ｒ０で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２または−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０から選択され、ここで、ｙは、０〜４であり、各Ｒ０は、別個に、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環（これは、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する）、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される。Ｒ０の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択される。
【００３３】
脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００３４】
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環または複素環である。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される。
【００３５】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝の炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものをいう。
【００３６】
本発明の化合物は、化学的に実現可能で安定なものには限定されない。従って、上記化合物中の置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容できる。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で保ったとき、実質的に変化しない化学構造の化合物である。
【００３７】
特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、これらの構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対するＲ形状およびＳ形状）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置換したこと以外または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置換したこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明の化合物は、代替互変異性形状で存在し得る。特に明記しない限り、いずれかの互変異性体の描写は、他のものを含むことが意味される。
【００３９】
本発明の１実施態様は、式Ｉａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００４０】
【化１１】
2005524631.tif 000005
ここで、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである。
【００４１】
好ましい１実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｖ１は、Ｎであり、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、ＣＨである。
【００４２】
式Ｉの好ましい化合物には、Ｖ１がＣ−Ｒ６であり、Ｖ２がＣＨであり、そしてＶ３がＣＨまたはＮであるものが挙げられる。
【００４３】
本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｖ１は、Ｃ−Ｒ６であり、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、Ｎである。
【００４４】
本発明の他の好ましい実施態様は、式Ｉの化合物に関し、ここで、Ｖ１は、Ｃ−Ｒ６であり、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、ＣＨである。
【００４５】
他の好ましい実施態様によれば、本発明は、式Ｉａの化合物に関し、ここで、Ｖ２は、ＣＨであり、そしてＶ３は、Ｎである。
【００４６】
他の好ましい実施態様によれば、本発明は、式Ｉａの化合物に関し、ここで、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、Ｎである。
【００４７】
式ＩまたはＩａの好ましいＲ１基には、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、および必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族が挙げられる。このようなＲ１基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨ−シクロヘキシル、ＮＨＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ナフチル、ＮＨＣ（Ｏ）チエニル、ＮＲＣ（Ｏ）チエニル、ＳＣ（Ｏ）チエニル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）チエニル、ＮＨＣ（Ｏ）ピリジル、ＮＨＣ（Ｏ）フラニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４８】
式ＩまたはＩａのＲ１のフェニル環の任意の置換基は、存在しているとき、必要に応じて置換したＲ０、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ０、ＳＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）ＯＲおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２であり、ここで、各Ｒ０は、上で定義したとおりである。このような基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＥｔ、ＳＣＨＦ２、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ビニル、ＣＦ３、アセチレニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２モルホリン−４−イル、ＣＨ２ピペリジン−１−イル、ＣＨ２イミダゾール−１−イル、ＣＨ２ピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＥｔおよびＮＨＭｅが挙げられる。
【００４９】
式ＩまたはＩａのＲ１がＴ−Ａｒのとき、好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このようなＡｒ環の例には、必要に応じて置換したフェニル環、チエニル環、フラン環およびピリジル環が挙げられる。Ｒ１のＴ−Ａｒ基の好ましいＴ部分は、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。Ｒ１のＴ−Ａｒ基のさらに好ましいＴ部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。Ｒ１のＴ−Ａｒ基の最も好ましいＴ部分は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ２−から選択される。このＡｒ基上の好ましい置換基には、存在するとき、フルオロおよびＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ビニル、アセチレン、Ａｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ニトロ、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＮＨ２、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。
【００５０】
式ＩまたはＩａの好ましいＱ基は、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【００５１】
式ＩまたはＩａのＲ２がＱ−Ａｒのとき、好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、フラニル、テトラゾリル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン−１−オニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフラニルおよびインドリルが挙げられる。
【００５２】
存在しているとき、Ｒ２のＡｒ環上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、オキソ、ＯＲ０、フェニル、必要に応じて置換したジアルキルアミノ、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＮＨＣ（Ｏ）ＲまたはＳＲ０が挙げられる。このような好ましい置換基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｏフェニル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＦ３およびＳＣＦ３が挙げられる。式ＩまたはＩａの好ましいＡｒ基の他の例にはまた、以下の表１で示したものが挙げられる。
【００５３】
式ＩまたはＩａのＲ２基がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３のとき、好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このようなＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる。
【００５４】
さらに好ましくは、式ＩまたはＩａのＲ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００５５】
最も好ましくは、式ＩまたはＩａのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【００５６】
Ｒ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環は、飽和の５〜６員環から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような環の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００５７】
式ＩまたはＩａのＲ２基がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３のとき、該Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３部分の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピリドンおよびチエニルが挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチル、インダニルおよびインドリルが挙げられる。存在しているとき、Ｒ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＡｒ環上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニル、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【００５８】
式ＩまたはＩａの好ましいＲ６基は、存在しているとき、ハロゲン、ＲおよびＡｒ１から選択される。式ＩまたはＩａのさらに好ましいＲ６基は、存在しているとき、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜４脂肪族、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような基の例には、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、イソプロピル、フェニルおよびピリジルが挙げられる。
【００５９】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉ’の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００６０】
【化１２】
2005524631.tif 000006
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｔ−ＲまたはＴ’−Ａｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
Ｔ’は、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔ’の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである。
【００６１】
式Ｉ’の好ましいＲ１基およびＲ２基には、式ＩまたはＩａの化合物について上で記述したものがある。Ｒ１がＴ’−Ａｒのとき、式Ｉ’の好ましいＴ’基は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。式Ｉ’のさらに好ましいＴ’基は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−または−ＣＨ２ＮＨ−から選択される。
【００６２】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｉｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００６３】
【化１３】
2005524631.tif 000007
ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである。
【００６４】
式Ｉｂの好ましいＲ１基には、式ＩまたはＩａの化合物について上述したものが挙げられる。
【００６５】
式Ｉｂの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式Ｉの化合物について示した好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基がある。
【００６６】
式Ｉｂの好ましいＱ基には、式ＩまたはＩａの化合物について上で示したものが挙げられる。
【００６７】
式Ｉｂの好ましいＡｒ基には、必要に応じて置換した環が挙げられ、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン−１−オニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフラニルおよびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩｂのＡｒ基上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニル、必要に応じて置換したジアルキルアミノ、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような好ましい置換基の例には、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｏフェニル、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）２、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＦ３およびＳＣＦ３が挙げられる。
【００６８】
式Ｉｂの好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このようなＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる。
【００６９】
さらに好ましくは、式ＩｂのＲ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００７０】
最も好ましくは、式ＩｂのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【００７１】
式ＩｂのＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環は、飽和の５〜６員環から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような環の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００７２】
別の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００７３】
【化１４】
2005524631.tif 000008
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し、Ｒ１が水素のとき、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである。
【００７４】
式ＩＩａの好ましいＲ１基には、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４）２および必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族が挙げられる。このような基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００７５】
式ＩＩａの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式Ｉの化合物について示した好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基がある。
【００７６】
式ＩＩａの好ましいＱ基は、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【００７７】
式ＩＩａの好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このようなＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる。
【００７８】
さらに好ましくは、式ＩＩａのＲ３基は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００７９】
最も好ましくは、式ＩＩａのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【００８０】
式ＩＩａのＲ２基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環は、飽和の５〜６員環から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような環の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００８１】
式ＩＩａのＲ２の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、フラニルおよびチエニルが挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ナフチル、インダニルおよびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩＩａのＲ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＡｒ基上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニル、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ２ＰＨ、ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【００８２】
別の実施態様は、式ＩＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００８３】
【化１５】
2005524631.tif 000009
ここで：
Ｒ１は、Ｔ−Ａｒである；
各Ｔは、別個に、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し、Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そしてＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のものである。
【００８４】
式ＩＩｂの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式Ｉの化合物について示した好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基がある。
【００８５】
式ＩＩｂのＲ１の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した５〜６員アリール環から選択され、該５〜６員アリール環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。式ＩＩｂのＲ１のＴ−Ａｒ基の好ましいＴ部分は、原子価結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。Ｒ１のＴ−Ａｒ基の最も好ましいＴ部分は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。式ＩＩｂのＲ１基の例には、ＮＨＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ナフチル、ＮＨＣ（Ｏ）チエニル、ＮＨＣ（Ｏ）ピリジル、ＮＨＣ（Ｏ）フラニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００８６】
式ＩＩｂのＲ１のＡｒ基上の好ましい置換基としては、存在する場合、Ｒ０、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ＯＲ０、ＳＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）ＯＲおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２が挙げられ、ここで、各Ｒ０は、上で定義したとおりである。このような基の例には、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ニトロ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＥｔ、ＳＣＨＦ２、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ビニル、ＣＦ３、アセチレニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２モルホリン−４−イル、ＣＨ２ピペリジン−１−イル、ＣＨ２イミダゾール−１−イル、ＣＨ２ピペラジン−１−イル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＥｔおよびＮＨＭｅが挙げられる。
【００８７】
式ＩＩｂの好ましいＱ基には、式ＩまたはＩｂの化合物について上で示したものがある。
【００８８】
式ＩＩｂの好ましいＲ３基には、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２およびＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２が挙げられる。このようなＲ３基の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられる。
【００８９】
さらに好ましくは、式ＩＩｂのＲ３基は、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される。
【００９０】
最も好ましくは、式ＩＩｂのＲ３基は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択される。
【００９１】
式ＩＩｂのＲ２基のＲおよびＲ３部分から形成される好ましい環は、飽和の５〜６員環から選択され、該５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する。ＲおよびＲ３から形成されるこのような環の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
【００９２】
式ＩＩｂのＲ２の好ましいＡｒ基は、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような単環式の環の例には、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、フラニル、テトラゾリル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。このような二環式の環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダン−１−オニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、インダニル、ベンゾフラニルおよびインドリルが挙げられる。存在する場合、式ＩＩｂのＲ２のＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３基のＡｒ環上の好ましい置換基には、Ｒ０、ハロゲン、ＯＲ０、フェニル、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０またはＳＲ０が挙げられる。このような基の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＰｈ、ＯＣＨ２ＰＨ、ＳＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびシクロプロピルが挙げられる。
【００９３】
別の実施態様によれば、本発明は、式ＩＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００９４】
【化１６】
2005524631.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである。式ＩＩＩの好ましいＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒ基には、式ＩまたはＩｂの化合物について上で示したものが挙げられる。
【００９５】
他の実施態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００９６】
【化１７】
2005524631.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義したとおりである。式ＩＶの好ましいＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｒ１、Ｒ３、ＱおよびＡｒ基には、式ＩまたはＩｂの化合物について上で示したものが挙げられる。
【００９７】
他の実施態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００９８】
【化１８】
2005524631.tif 000012
ここで：
各Ｒは、別個に、水素もしくは必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和もしくは芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基であり；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択され；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択され；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、各々、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択され；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択され；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。
【００９９】
式Ｖの好ましいＡｒ基には、上記式ＩまたはＩｂの化合物について示したものがある。
【０１００】
式Ｖの好ましいＶ１、Ｖ２およびＶ３基には、上記式ＩまたはＩｂの化合物について示したものがある。
【０１０１】
式Ｖの好ましいＲ２基には、上記式ＩまたはＩｂの化合物について示したものがある。
【０１０２】
式Ｉの代表的な化合物を、下記の表１で示す。
【０１０３】
（表１）
【０１０４】
【化１９】
2005524631.tif 000013
2005524631.tif 000014
2005524631.tif 000015
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2005524631.tif 000017
2005524631.tif 000018
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2005524631.tif 000020
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2005524631.tif 000030
2005524631.tif 000031
2005524631.tif 000032
本発明の化合物は、本明細書中で記述した合成実施例により、また、当業者に公知の一般方法により、以下の図式Ｉ〜ＸＶＩＩで図示したようにして、調製され得る。
【０１０５】
（図式Ｉ）
【０１０６】
【化２０】
2005524631.tif 000033
試薬：（ａ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流。
【０１０７】
上記図式Ｉは、アミノインダゾール化合物３（ここで、Ｒ１は、水素以外のものである）を調製する一般方法を示す。Ｒ１がアルキル基またはアリール基のとき、ニトロ−インダゾール化合物２は、Ｈｅｎｋｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２７０６で記述された方法と実質的に類似の方法により、調製され得る。工程（ｂ）においてニトロ基を化合物３に還元することは、Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，８３９で記述された方法により、達成される。あるいは、化合物２のニトロ基の還元は、Ｂｏｙｅｒら、Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１９９０，１１，２６０１で記述された方法と実質的に類似した方法により、Ｐｄ／Ｃの存在下にて、２を水素ガスで処理することにより、達成できる。化合物２のニトロ基の還元を達成する他の代替方法は、Ｌｅｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，１，８１で記述された方法と実質的に類似した方法を使用した加水分解による。
【０１０８】
（図式ＩＩ）
【０１０９】
【化２１】
2005524631.tif 000034
試薬：（ａ）Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流。
【０１１０】
上記図式ＩＩは、アミノインダゾール化合物３（ここで、Ｒ１は、アミノ基またはアルキルアミノ基である）を調製する一般方法を示す。ニトロ−インダゾール化合物２は、Ｐａｒｎｅｌｌら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，２３６３で記述された方法と実質的に類似の方法により、２−フルオロ−５−ニトロ−ベンゾニトリル（１）から調製され得る。次いで、アミノ−インダゾール化合物３は、図式Ｉについて上で記述したようにして、化合物２から調製され得る。
【０１１１】
（図式ＩＩＩ）
【０１１２】
【化２２】
2005524631.tif 000035
試薬：（ａ）Ｃｌ２、酢酸；（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ。
【０１１３】
上記図式ＩＩＩは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、ハロゲンである）を調製する方法を示す。例えば、５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５）は、ｖ．Ａｕｗｅｒｓら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９２７，４５１，２９５で記述された方法を使用して塩素化され得、３−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６）が得られる。あるいは、ニトロインダゾール５をＮ−クロロスクシンイミドで処理して、３−クロロニトロインダゾール６を形成し得る。６を還元してアミノ化合物７を形成することは、Ｂｏｙｅｒら、Ｊ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，１９９０，１１，２６０１で記述された方法に従って、達成され得る。
【０１１４】
（図式ＩＶ）
【０１１５】
【化２３】
2005524631.tif 000036
上記図式ＩＶは、式Ｉの化合物を調製する合成経路を概説する。出発物質であるアミノインダゾール３は、当該技術分野で公知の標準カップリング条件を使用してカルボン酸化合物８とカップリングされて、式Ｉの化合物を形成する。必要な場合、Ｒ２の反応性官能基は、カップリング前に保護され得る。ある場合には、このカップリング反応の収率は、インダゾール環ＮＨをＢｏｃ基で保護することにより、向上した。
【０１１６】
（図式Ｖ）
【０１１７】
【化２４】
2005524631.tif 000037
試薬：（ａ）ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｂ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ。
【０１１８】
上記図式Ｖは、図式ＩＶで示した方法に従って式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、ＯＨである）を調製するのに使用したα−ヒドロキシ酸１２を調製する一般方法を示す。９および１０からのα−ヒドロキシエステル化合物１１の形成は、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２６８３で記述された方法と実質的に類似の方法により、達成した。オキサジリジン試薬１０は、Ｄａｖｉｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２０８７により記述された手順に従って、調製できる。
【０１１９】
（図式ＶＩ）
【０１２０】
【化２５】
2005524631.tif 000038
試薬：（ａ）ＭｓＣｌ、ピリジン、ＴＨＦ；（ｂ）ＮＨＲ、ピリジン、ＴＨＦ；（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１２１】
図式ＶＩは、図式Ｖで上で記述したようにして、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、水酸基である）から式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、種々のアミノ基である）を調製する一般方法を示す。化合物１３を、ＴＨＦ中にて、塩化メタンスルホニルおよびピリジンで処理して、メシル誘導体１４が得られ得る。次いで、そのメシル基は、所望のアミノ基で置き換えられて、化合物１５が得られ得る。そのＢｏｃ基を除去すると、化合物１６が得られる。これらの工程の各々は、当業者に周知である。
【０１２２】
（図式ＶＩＩ）
【０１２３】
【化２６】
2005524631.tif 000039
試薬：（ａ）ＮＢＳ、ｈν、ＣＣｌ４；（ｂ）ＮＨＲ、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；（ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ。
【０１２４】
上記図式ＶＩＩは、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、アミノ基である）を調製するのに有用なカルボン酸中間体を調製する方法を示す。この方法は、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、式Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＴｎＮ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）ＴｎＮ（Ｒ４）２の種々のアミノ基である）を調製するのに使用され得る。上記工程の各々は、当業者に周知である。次いで、カルボン酸化合物２０は、図式ＩＶに従ってアミノ−インダゾールにカップリングされて、式Ｉｂの化合物が得られ得る。
【０１２５】
（図式ＶＩＩＩ）
【０１２６】
【化２７】
2005524631.tif 000040
試薬：（ａ）、Ｉ２、ＫＯＨ、ＤＭＦ、室温。
【０１２７】
上記図式ＶＩＩＩは、公開されたＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／１０１３７で記述された方法と実質的に類似の方法に従って、５−ニトロインダゾール（５）からの３−ヨード−５−ニトロインダゾール（２１）の調製を示す。
【０１２８】
（図式ＩＸ）
【０１２９】
【化２８】
2005524631.tif 000041
試薬：（ａ）Ｂｒ２、ＡｃＯＨ、還流。
【０１３０】
上記図式ＩＸは、Ｂｅｎｃｈｉｄｉｍｉら、Ｊ  Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１６，１５９９で記述された方法と実質的に類似の方法により３−ブロモ−５−ニトロインダゾールを調製する方法を示す。
【０１３１】
（図式ＩＸ）
【０１３２】
【化２９】
2005524631.tif 000042
試薬：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、５０℃。
【０１３３】
上記図式ＩＸは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、アルキニル基である）を調製する一般方法を示す。ブロモインダゾール（２２）は、Ｓｏｎｏｇｒａｓｈｉｒａカップリング方法により、プロピン（２３）とカップリングされて、５−ニトロ−３−プロプ−１−イニル−１Ｈ−インダゾール（２４）が得られる。当業者は、上記反応に種々のアルキンが受け入れられ、そして種々の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１基のＴ部分は、アルキニル基である）を調製するのに有用であることを認識する。
【０１３４】
（図式Ｘ）
【０１３５】
【化３０】
2005524631.tif 000043
試薬：（ａ）ＭＥＭＣｌ、ＮａＨＭＤＳ、ＴＨＦ、室温；（ｂ）ＲＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｋ２ＰＯ４、ＤＭＥ、室温。
【０１３６】
上記図式Ｘは、ニトロインダゾール（２）を調製する代替方法を示す。ヨードインダゾール化合物２１のＮＨ−基は、保護され得る。そのＭＥＭ保護基の使用は、上で描写しているものの、当業者は、種々の保護基が上記反応に適切であることを認識する。他のアミノ保護基は、当該技術分野で周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１（これは、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓにより出版された）で詳述されている。アミノ保護ヨードインダゾール（２５）は、当該技術分野で周知のＳｕｚｕｋｉカップリング方法を使用して、ボロン酸にカップリングされる。当業者は、このＳｕｚｕｋｉカップリングにおいて、種々のボロン酸が使用され得、それにより、種々のインダゾール（２６）（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリールである）が得られ得ることを認識する。
【０１３７】
（図式ＸＩ）
【０１３８】
【化３１】
2005524631.tif 000044
試薬：（ａ）ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、還流。
【０１３９】
上記図式ＸＩは、酢酸の存在下にて、２−クロロ−６−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（２７）を硝酸ナトリウムで処理することにより、７−クロロ−５−ニトロインダゾール（２８）を調製する一般方法を示す。
【０１４０】
（図式ＸＩＩ）
【０１４１】
【化３２】
2005524631.tif 000045
試薬：（ａ）Ｒ６Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ、ａｑ．ＥｔＯＨ；（ｂ）ＮａＮＯ２、ＡｃＯＨ、還流。
【０１４２】
上記図式ＸＩＩは、７位でＲ６置換基を有する式Ｉの化合物（３１）を調製する一般方法を示す。工程（ａ）では、２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロ−フェニルアミン（２９）は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件を使用して、ボロン酸とカップリングされて、中間体化合物（３０）が形成される。当業者は、上記反応には、種々のボロン酸が適当であり、そしてインダゾール環の７位でＲ６置換基を有する式Ｉの種々の化合物（３１）を調製する際に有用であることを認識する。このインダゾール環は、工程（ｂ）にて、中間体（３０）を還流状態で硝酸ナトリウムおよび酢酸で処理することにより、形成される。
【０１４３】
【化３３】
2005524631.tif 000046
試薬：（ｉ）ＬＤＡ、−７８℃（ｉｉ）ＩＣＨ２ＣＮ、−７８℃〜室温、ＴＨＦ；（ｂ）Ｈ２、ＰｔＯ２、ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；（Ｃ）８Ｍ  ＨＣｌ、還流；（ｄ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３、ａｑ．ＴＨＦ、室温。
【０１４４】
上記図式ＸＩＶは、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、ＴｎＮ（Ｒ４）２である）を調製するのに有用な保護アミノ酸中間体（３６）を調製する一般方法を示す。シアノ化合物（３３）は、−７８℃でエステル（１７）をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理することに次いでヨードアセトニトリルを加えることにより、調製される。このニトリルは、Ｐｒａｇｅｒら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，５０，８１３で記述された方法と実質的に類似の方法により、白金触媒の存在下にて、水素を使用して、還元される。得られたアミン（３４）は、加水分解されて、酸化合物３５が形成される。次いで、そのアミノ基は、テトラヒドロフラン中にて、炭酸ナトリウム水溶液の存在下で、３５をＢＯＣ−無水物で処理することにより、ＢＯＣ基で保護される。他のアミノ保護基は、当該技術分野で周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１（これは、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓにより出版された）で詳述されている。
【０１４５】
【化３４】
2005524631.tif 000047
試薬：（ａ）アクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチル、ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温；（ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｃ）ＤＰＰＡ、ＰｈＭｅ、室温；（ｄ）ｔＢｕＯＨ、ＳｎＣｌ２（触媒）、８０℃、（ｅ）ＬｉＯＨ、ａｑ．ＴＨＦ。
【０１４６】
上記図式ＸＶは、式Ｉｂの化合物（ここで、Ｒ３は、Ｔｎ（Ｒ４）２である）を調製するのに有用な保護アミノ酸中間体（３６）を調製する代替方法を示す。アクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチルをエステル１７のアニオンにマイケル付加すると、ジエステル３７が得られる。化合物３７のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、選択的に開裂されて、酸中間体３８が得られる。次いで、モノエステル３８は、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔｅｒｔ−ブタノールで連続的に処理されて、ＢＯＣ−保護アミノエステル３９が得られる。エステルを加水分解すると、所望の保護アミノ酸中間体（３６）が得られる。
【０１４７】
【化３５】
2005524631.tif 000048
試薬：（ａ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；（ｂ）Ａｃ２Ｏ；（ｃ）ＮＯＣｌ；（ｄ）ベンゼン、還流；（ｅ）ＫＯＨ、エタノール、還流
上記図式ＸＶＩは、本発明の化合物（ここで、Ｖ３は、Ｎである）を調製する一般方法を示す。ピリドピラゾール４１は、本発明の化合物（ここで、Ｖ３は、Ｎである）を調製するのに有用であり、Ｆｏｓｔｅｒ，Ｈ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１９７３，２９０１で記述された方法と実質的に類似の方法により、アミノ保護ピリジン化合物４０から調製される。
【０１４８】
【化３６】
2005524631.tif 000049
試薬：（ａ）Ｐ２Ｓ５、キシレン、還流；（ｂ）ＮａＮＨ２、ＲＣｌ
上記図式ＸＶＩは、本発明の化合物（ここで、式ＩのＲ１基のＴ部分のメチレン単位は、−Ｏ−または−Ｓ−のいずれかで置き換えられる）を調製するための一般方法を示す。インダゾール４２の形成は、Ｐｆａｎｎｓｔｉｅｌ，Ｋ．ら、Ｂｅｒ１９４２，７５Ｂ、１０９６およびＶｉｃｅｎｔｅ，Ｊら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５（１），１２９で記述された手順と実質的に類似のした方法により、達成した。インダゾール４５は、Ｋｕｒｏｄａ，ＴらのＪＰ５０１３０７５９で概説された手順に従って、化合物４２から合成した。
【０１４９】
【化３７】
2005524631.tif 000050
上記図式ＸＶＩＩＩは、Ｆａｎｔａ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，４，８４４で記述された方法と実質的に類似の方法により、式Ｉの化合物（ここで、Ｖ１は、窒素である）を調製するための一般図式を示す。
【０１５０】
【化３８】
2005524631.tif 000051
試薬：（ａ）Ｎ２Ｈ・Ｈ２Ｏ、ＢｕＯＨ、還流；（ｂ）（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＥｔｉＰｒ２Ｎ、ＤＭＡＰ（触媒）、ＴＨＦ、室温；（ｃ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、Ｐｙ；（ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、室温；（ｅ）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、ＰｙＢｒｏＰ、ＤＣＭ；（ｆ）ＲＣ（Ｏ）Ｃｌ、ＥｔｉＰｒ２Ｎ、ＤＣＭ；（ｇ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１５１】
上記図式ＸＶＩＩＩは、本発明の化合物（ここで、Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＲまたはＮＨＣ（Ｏ）Ａｒである）を調製するための合成経路を示す。ニトリル４は、ヒドラジンで処理されて、３−アミノインダゾール４９が得られ得る。その環内窒素を選択的にＢｏｃ−保護することに続いて、その環外窒素をアシル化することにより、５−ニトロインダゾール５１が得られる。このニトロ基は、水素化（図式ＩＩＩ）により還元され得、得られたアミノ基は、図式ＩＶのように、酸８でカップリングされる。あるいは、５−ニトロインダゾール５０を水素化すると、３，５−ジアミノインダゾール５２が得られる。酸８で選択的にアシル化すると、インダゾール５３が生じ、これは、示したように精製されて、インダゾール５４が得られる。使用した方法の全ては、当業者に公知である。
【０１５２】
ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で使用される化合物の活性は、当該技術分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボまたは細胞株にて、アッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化したＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。別のインビトロアッセイは、その阻害剤がＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫに結合する性能を定量化する。阻害剤の結合は、その阻害剤を結合前に放射標識することにより、阻害剤／ＡＫＴ、阻害剤／ＰＫＡ、阻害剤／ＰＤＫ１、阻害剤／ｐ７０Ｓ６Ｋまたは阻害剤／ＲＯＣＫ複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、競合実験を実行することにより決定され得、この場合、化合物は、公知の放射性リガンドに結合したＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫとともにインキュベートされる。ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼの阻害剤として本発明で利用される化合物をアッセイする詳細な条件は、以下の実施例で示す。
【０１５３】
他の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物を提供する。本発明の組成物中での化合物の量は、生体試料または患者において、プロテインキナーゼ（特に、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ）を測定可能に阻害するのに有効な量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者に投与するために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者に経口投与するためにに、処方される。
【０１５４】
本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１５５】
「薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクル」との用語は、処方する化合物の薬理学的な活性を損なわない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを意味する。本発明の組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、上記組成物およびＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼを含有する試料と、上記組成物なしでＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼを含有する等価試料との間のＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫ活性の測定可能な変化を意味する。
【０１５７】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫファミリーキナーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【０１５８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で、使用できる。
【０１５９】
適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【０１６０】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して、投与できる。本明細書中で使用する「非経口的」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含める。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、処方できる。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が使用されている。
【０１６１】
この目的には、いずれかの刺激の強くない不揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な投薬形態を処方する際に、通例、使用される）を含有できる。他の通例使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）またはバイオアベイラビリティー増強剤（これらは、薬学的に受容可能な固体、液状または他の投薬形態を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０１６２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、いずれかの経口的に適当な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的には、添加される。カプセル形状での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましいなら、ある種の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤を添加してもよい。
【０１６３】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、直腸投与のための座剤の形状で投与され得る。これらは、この薬剤と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスされ得る領域または器官（目、皮膚または腸管下部の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１６５】
腸管下部に対する局所適用は、直腸座剤処方物（上記）にて、または適当な浣腸処方物にて、行うことができる。局所的な経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１６６】
局所的に適用するためには、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏に、処方され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、白色鉱油、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれ以上の薬学的に適当な担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームに処方できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整した等張性滅菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性滅菌生理食塩水の溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方され得る。
【０１６８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入によってもまた投与され得る。そのような薬学的に受容可能な組成物は、製薬処方の技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フッ化炭化水素、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１６９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【０１７０】
単一投与形態の組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の阻害剤が投与できるように、処方されるべきである。
【０１７１】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、処置する医師の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解できるはずである。この組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１７２】
治療または予防する特定の状態または疾患に依存して、本発明の組成物中には、その状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬もまた、存在し得る。本明細書中で使用する場合、特定の疾患または状態を治療または予防するのに通常投与される追加治療薬は、「治療する疾患または状態に適当である」として、知られている。
【０１７３】
例えば、増殖性疾患および癌を治療するために、化学療法薬または他の抗増殖薬が本発明の化合物と併用され得る。公知の化学療法薬の例には、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本発明の阻害剤がまた併用され得る薬剤の他の例には、アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；心臓血管病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液疾患の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および増殖因子）；および免疫不全疾患の治療薬（例えば、γ−グロブリン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性剤としてその治療薬を含有する組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示された組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその治療薬を含有する組成物中で通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１７６】
他の実施形態によれば、本発明は、生体試料において、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法に関し、上記方法は、上記生体試料を、本発明の化合物または上記化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。好ましくは、この方法は、上記生体試料を、本明細書中上記のような本発明の好ましい化合物と接触させる工程を包含する。
【０１７７】
本明細書中で使用する「生体試料」との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
生体試料でのＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体標本の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本発明の他の局面は、患者におけるＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫが媒介する疾患を治療する方法に関し、上記方法は、それを必要としている患者に、本発明の化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。好ましい実施形態によれば、本発明は、式Ｉ’の化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与することに関する。さらに好ましい実施形態は、本明細書中上記のような式Ｉ’の好ましい化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与することに関する。
【０１８０】
他の局面によれば、本発明は、患者におけるＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫが媒介する疾患を治療する方法に関し、上記方法は、それを必要としている患者に、式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＶの化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、上記方法は、それを必要としている患者に、本明細書中上記のような式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＶの好ましい化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８１】
他の局面によれば、本発明は、患者におけるＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫが媒介する疾患を治療する方法に関し、上記方法は、それを必要としている患者に、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、上記方法は、それを必要としている患者に、本明細書中上記のような式ＩＩＩまたはＩＶの好ましい化合物または上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１８２】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＡＫＴが媒介する疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１８３】
本明細書中で使用する「ＡＫＴが媒介する状態」または「疾患」とは、ＡＫＴが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＡＫＴが媒介する状態」または「疾患」との用語はまた、ＡＫＴ阻害剤で治療することにより緩和される疾患または状態を意味する。ＡＫＴが媒介する疾患または状態には、増殖障害、癌、心臓血管病、慢性関節リウマチおよび神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、上記癌は、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される。
【０１８４】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＰＫＡが媒介する疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１８５】
本明細書中で使用する「ＰＫＡが媒介する状態」または「疾患」とは、ＰＫＡが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＰＫＡが媒介する状態」または「疾患」との用語はまた、ＰＫＡ阻害剤で治療することにより緩和される疾患または状態を意味する。ＰＫＡが媒介する疾患または状態には、増殖障害および癌が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＰＤＫ１が媒介する疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１８６】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＰＤＫ１が媒介する疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１８７】
本明細書中で使用する「ＰＤＫ−１が媒介する状態」または「疾患」とは、ＰＤＫ−１が一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＰＤＫ−１が媒介する状態」または「疾患」との用語はまた、ＰＤＫ−１阻害剤で治療することにより緩和される疾患または状態を意味する。ＰＤＫ−１が媒介する疾患または状態には、増殖障害および癌が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、上記癌は、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される。
【０１８８】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるｐ７０Ｓ６Ｋが媒介する疾患または状態を治療するかその症状を軽減する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１８９】
本明細書中で使用する「ｐ７０Ｓ６Ｋが媒介する状態」または「疾患」とは、ｐ７０Ｓ６Ｋが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ｐ７０Ｓ６Ｋが媒介する状態」または「疾患」との用語はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤で治療することにより緩和される疾患または状態を意味する。ｐ７０Ｓ６Ｋが媒介する疾患または状態には、増殖障害（例えば、癌）および結節硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
他の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＲＯＣＫが媒介する疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供し、上記方法は、上記患者に、本発明の組成物を投与する工程を包含する。
【０１９１】
本明細書中で使用する「ＲＯＣＫが媒介する状態」または「疾患」とは、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「ＲＯＣＫが媒介する状態」または「疾患」との用語はまた、ＲＯＣＫ阻害剤で治療することにより緩和される疾患または状態を意味する。このような状態には、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、動脈硬化症、攣縮、網膜症、炎症障害、自己免疫障害、エイズおよび骨粗鬆症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
他の実施形態によれば、本発明は、増殖障害、心臓病、炎症障害、自己免疫障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法に関し、ここで、上記方法は、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。好ましくは、上記方法は、本発明の好ましい化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１９３】
好ましい実施形態によれば、本発明は、癌、慢性関節リウマチ、喘息、ＨＩＶ、狭心症、末梢循環障害、高血圧症、動脈硬化症または骨粗鬆症から選択される疾患または状態を治療するかその重篤度を軽減する方法を提供する。
【０１９４】
好ましくは、本発明は、癌を治療するかその重篤度を軽減する方法に関する。
【０１９５】
さらに好ましくは、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される癌を治療するかその重篤度を軽減する方法に関する。
【０１９６】
最も好ましくは、本発明は、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌を治療するかその症状を軽減する方法に関する。
【０１９７】
代替実施形態では、追加治療剤を含有しない組成物を利用する本発明の方法は、前記患者に、追加治療剤を別々に投与する追加工程を包含する。これらの追加治療剤は、別々に投与されるとき、本発明の組成物の投与前、投与と連続して、または投与後、投与され得る。
【０１９８】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療用具（例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）を被覆する組成物に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後に血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能装置を使用している患者は、血餅の形成または血小板の活性化というリスクがある。これらの好ましくない影響は、その装置を、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物で予め被覆することにより、防止または軽減され得る。適当な被覆および被覆した移植可能装置の一般的な作製は、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号で記述されている。これらの被覆には、典型的には、生体適合性高分子材料（例えば、ヒドロゲル重合体、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニルおよびそれらの混合物）がある。これらの被覆は、必要に応じて、その組成物にて制御した放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートにより、さらに覆われ得る。本発明の化合物で被覆される移植可能装置は、本発明の他の実施形態である。
【０１９９】
本明細書中に記載された発明がさらに十分に理解され得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。
【実施例】
【０２００】
（合成実施例）
本明細書中で使用する「Ｒｔ（分）」との用語は、その化合物に関連したＨＰＬＣ保持時間（分）に関する。特に明記しない限り、報告された保持時間を得るのに使用されるＨＰＬＣ方法は、以下の通りである：
カラム：ＸＴｅｒｒａ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭトリスリン酸）
流速：１．５１ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０２０１】
（実施例１）
【０２０２】
【化３９】
2005524631.tif 000052
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセトアミド（Ｉ−６）：５−アミノインダゾール（１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニル酢酸（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ＥＤＣ・ＨＣ１（１．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を、２５ｍＬ／分で、１０分間にわたって、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５μＭ、１００Ａカラム、勾配１０％〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、化合物Ｉ−６（７９ｍｇ、４２％）を得た。
【０２０３】
【化４０】
2005524631.tif 000053
（実施例２）
本発明者らは、実施例１で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特徴付けデータは、以下の表２で要約するが、これには、ＨＰＬＣデータ、ＬＣ／ＭＳ（実測）データおよび１ＨＮＭＲデータが挙げられる。
【０２０４】
１ＨＮＭＲデータは、以下の表２で要約し、ここで、１ＨＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、４００ＭＨｚで得、そして構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号と一致する。
【０２０５】
（表２．式Ｉの選択した化合物の特徴付けデータ）
【０２０６】
【化４１】
2005524631.tif 000054
2005524631.tif 000055
2005524631.tif 000056
2005524631.tif 000057
2005524631.tif 000058
2005524631.tif 000059
2005524631.tif 000060
（実施例３）
【０２０７】
【化４２】
2005524631.tif 000061
５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｓ．Ｊ．ＢｒｉｃｋｎｅｒのＷＯ９００２７４４により概説された手順に従って、５−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。次いで、実施例１で記述した手順に従って、５−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸とカップリングして、５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（３７．３３ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて、滴下様式で、塩化メタンスルホニル（２２．４０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られたオイルをＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３．５８ｇ、定量収率）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２０８】
（実施例４）
【０２０９】
【化４３】
2005524631.tif 000062
５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ピリジン（４．４８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、続いて、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３当量、約０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。得られた溶液を、６０℃で、一晩還流した。次いで、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られたオイルをＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０）で溶出する）で精製して、収率８５％で、表題化合物を得た。
【０２１０】
（実施例５）
【０２１１】
【化４４】
2005524631.tif 000063
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセトアミド（Ｉ−５９）：５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−２−（３−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、その反応混合物を、１．５時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、２５ｍＬ／分で、１０分間にわたって、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ  Ｃ１８、１５μＭ、１００Ａカラム、勾配１０％〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で精製して、表題化合物（１７２ｍｇ、８２％）を得た。
【０２１２】
【化４５】
2005524631.tif 000064
（実施例６）
本発明者は、実施例１、３、４および５で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表３で要約するが、これは、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表３で要約し、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、４００ＭＨｚで得、そして構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号と一致する。
【０２１４】
（表３．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ）
【０２１５】
【化４６】
2005524631.tif 000065
2005524631.tif 000066
（実施例７）
【０２１６】
【化４７】
2005524631.tif 000067
（｛［（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセトアミド（０．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＥＤＣ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩攪拌したままにした。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（８０：２０）で溶出する）で精製して、収率５５％で、表題化合物を得た。
【０２１７】
（実施例８）
【０２１８】
【化４８】
2005524631.tif 000068
２−（２−アミノ−アセチルアミノ）−２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセトアミド（Ｉ−７４）：（｛［（３−クロロ−フェニル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９ｍｇ、２４％）を得た。
【０２１９】
【化４９】
2005524631.tif 000069
（実施例９）
本発明者は、実施例７および８で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表４で要約するが、これは、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表４で要約し、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、４００ＭＨｚで得、そして構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号と一致する。
【０２２１】
（表４．式１の選択した化合物の特性付けデータ）
【０２２２】
【化５０】
2005524631.tif 000070
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル：（３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１９．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間照射した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮して、中間体であるブロモ−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得た。ブロモ−（３−メトキシフェニル）−酢酸メチルエステルのＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にて、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（３９．２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）との間で分配し、合わせた有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、オイルを得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ペトロール（１：１）で使用する）で精製して、収率５３％で、表題化合物をオイルとして得た。
【０２２３】
（実施例１１）
【０２２４】
【化５１】
2005524631.tif 000071
（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸：（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１０．９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、そして２Ｍ  ＨＣｌ溶液で中和し、得られた沈殿物を濾過により集めて、収率４６％で、表題化合物を得た。
【０２２５】
（実施例１２）
【０２２６】
【化５２】
2005524631.tif 000072
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１０１７）：実施例１で記述した方法に従って、５−アミノインダゾールを（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−（３−メトキシ−フェニル）−酢酸とカップリングした。次いで、実施例８で記述した方法に従って、そのＢＯＣ保護基を除去して、化合物Ｉ−１０１７を得た。
【０２２７】
【化５３】
2005524631.tif 000073
５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン：２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（３０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）熱（５０℃）溶液に、ヒドラジン一水和物（１７．５ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、４時間加熱し、次いで、室温まで冷却すると、その生成物が溶液から沈殿した。その濾液を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム溶液との間で分配した。その有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、さらなる生成物を得た。合わせた生成物（３２．２ｇ、定量）を、さらに精製することなく、次の工程に持っていった。
【０２２８】
（実施例１４）
【０２２９】
【化５４】
2005524631.tif 000074
３−アミノ−５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３２．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、重炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（３９．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、室温で、窒素下にて、ジメチルアミノピリジン（４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。層を分離し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、橙色固形物を得た。酢酸エチルから再結晶すると、黄色固形物（２５ｇ、５０％）として、表題生成物が得られた。
【０２３０】
【化５５】
2005524631.tif 000075
３，５−ジアミノ−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−アミノ−５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、その溶液を脱気した（真空／窒素パージを交互に３回）。木炭担持パラジウム１０％ｗ／ｗ（３００ｍｇ）を加え、窒素雰囲気を水素で置き換えた。３時間後、その混合物をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、その濾液を濃縮して、非常に粘稠なオイル（２．１７ｇ、８１％）として、表題化合物を得た。
【０２３１】
【化５６】
2005524631.tif 000076
（実施例１６）
【０２３２】
【化５７】
2005524631.tif 000077
３−アミノ−５−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブチリルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３，５−ジアミノインダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１７ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（４．１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸（３ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４時間にわたって、室温まで温め、次いで、濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと塩化アンモニウム（飽和水溶液）との間で分配した。その有機相を分離し、そして重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして褐色発泡体まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％石油エーテル−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡褐色固形物（２．９２ｇ、５８％）として、表題化合物が得られた；
【０２３３】
【化５８】
2005524631.tif 000078
３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−アミノ−５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液を氷浴で冷却し、そして塩化３−クロロベンゾイル（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ塩酸溶液（×３）およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして固形物まで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、７：３のペトロール−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、固形物（３００ｍｇ、３９％）として、表題化合物が得られた；
【０２３４】
【化５９】
2005524631.tif 000079
（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フェニルアミン：２−フルオロ−５−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、その混合物を５０℃まで加熱した。得られた溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、３０分間加熱し、その時点で、ＬＣ−ＭＳにより、アリールヒドラジン（ＥＳ＋ｍ／ｅ＝２７３）に完全に変換したことが明らかとなった。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。層を分離し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして黄色発泡体まで濃縮した。その残留物をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解し、その混合物を、９０℃で、３０分間加熱し、次いで、室温まで冷却して、一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、赤色固形物（８０ｍｇ、８３％）として、表題化合物を得た；
【０２３５】
【化６０】
2005524631.tif 000080
Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−フルオロ−５−ニトロ−チオベンズアミド：Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミド（１０．０ｇ；０．０３５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（７．８４ｇ；０．０１９ｍｏｌ）を加え、その溶液を１６時間還流した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（これは、３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出する）で精製して、黄色固形物（８．５６ｇ；８１％）として、表題化合物を得た。
【０２３６】
【化６１】
2005524631.tif 000081
３−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル：Ｎ−（３−シアノ−フェニル）−２−フルオロ−５−ニトロ−チオベンズアミド（８．５６ｇ；０．０２８ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（２．５４ｍＬ；０．０５３ｍｏｌ）を加え、その溶液を３時間還流した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そして熱エタノールで粉砕して、赤色固形物（４．９３ｇ；６２％）として、表題化合物を得た。
【０２３７】
【化６２】
2005524631.tif 000082
３−クロロ−５−ニトロインダゾール：５−ニトロインダゾール（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、その混合物を５０℃まで加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（４．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態（溶液形状）で、１時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。ＥｔＯＨから再結晶すると、淡黄色固形物（２．６３ｇ、４３％）として、表題化合物が得られた；
【０２３８】
【化６３】
2005524631.tif 000083
（実施例２２）
【０２３９】
【化６４】
2005524631.tif 000084
３−ブロモ−５−ニトロインダゾール：５−ニトロインダゾール（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（１７０ｍＬ）に溶解し、その混合物を８０℃まで加熱した。臭素（３．１ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この混合物を還流状態まで加熱した。２時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、その残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、分離し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥することにより、追加生成物を単離した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、有機沈殿物と合わせて、黄色固形物（１１．４ｇ、７７％）として、表題化合物を得た。
【０２４０】
【化６５】
2005524631.tif 000085
３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１２．９ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ素（３１．ｌｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって、少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で、１４時間攪拌し、次いで、１０％メタ亜硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、淡橙色固形物（１７．５ｇ）として、表題化合物を得た。
【０２４１】
【化６６】
2005524631.tif 000086
５−ニトロ−３−（トリメチルシリルエチニル）−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：３−ブロモ−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、パラジウムビストリフェニルホスフィンジクロライド（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１．６ｍＬの追加トリエチルアミンを加え、その混合物を、５０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに取り、そしてセライト（登録商標）のプラグで濾過した。その濾液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、黒色発泡体まで濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１：１のペトロール−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黒色固形物（９４０ｍｇ、４５％）として、表題化合物が得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝３６０。
【０２４２】
（実施例２５）
【０２４３】
【化６７】
2005524631.tif 000087
３−ヨード−１−（２−メトキシエトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ、４８．４ｍｍｏｌ、４８．４ｍｌ）を加え、その溶液を、室温で、２０分間攪拌した。塩化２−メトキシエトキシメチル（４．９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、４．５ｍｌ）を加え、この溶液を、室温で、１５時間攪拌した。その反応を塩化アンモニウム（３０ｍｌ、飽和水溶液）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、橙色固形物（６．０ｇ）として、表題化合物を得た。
【０２４４】
【化６８】
2005524631.tif 000088
（実施例２６）
【０２４５】
【化６９】
2005524631.tif 000089
３−ヨード−１−（２−メトキシエトキシメチル）−５−ニトロ−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール：３−ヨード−１−（２−メトキシエトキシメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（これは、ジクロロメタン（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と錯化した）の混合物に、無水ジメトキシエタン（８．０ｍｌ）を加え、次いで、８５℃で、１８時間加熱した。塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ、飽和水溶液）を加え、そして酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固形物（０．３５ｇ、８１％）として、表題化合物を得た。
【０２４６】
【化７０】
2005524631.tif 000090
７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール：２−クロロ−６−メチル−４−ニトロアニリン（５．４９ｇ、２９．４ｍｍｏｌｅ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．０３ｇ、２９．４ｍｍｏｌｅ）（これは、水（５ｍＬ）に予め溶解した）を加えた。得られた褐色スラリーを、室温で、一晩攪拌し、次いで、６０℃で、さらに４時間攪拌した。溶媒のバルクを真空蒸発で除去し、得られた黒色残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、そしてブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、出発物質と生成物９１ｍｇとの混合物（１．４９ｇ）を得た。その粗混合物を次の工程に持っていった。
【０２４７】
【化７１】
2005524631.tif 000091
（実施例２８）
【０２４８】
【化７２】
2005524631.tif 000092
３−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−２−イルアミン：ＤＭＥ（２．４ｍＬ）（これは、１．０：１．３のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ）を含有する）中の２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌｅ）、フェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（６６０μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌｅ）の混合物をマイクロ波チューブに入れ、そして５分間脱気した。次いで、このチューブに蓋を付け、そして１１０℃で、２０分間にわたって、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）を照射した。その粗反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗固形物を得、次いで、これを、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン）でさらに精製して、淡黄色固形物として、所望の純粋生成物（９ｌｍｇ）を得た。
【０２４９】
【化７３】
2005524631.tif 000093
５−ニトロ−７−フェニル−１Ｈ−インダゾール：３−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−２−イルアミン（９ｌｍｇ、０．３９ｍｍｏｌｅ）の予め加熱した氷酢酸（４ｍＬ）溶液に、滴下様式で、０．４４Ｍ硝酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この粗生成物を真空中で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色粉末として、所望生成物（６７ｍｇ）を得た。
【０２５０】
【化７４】
2005524631.tif 000094
（実施例３０）
【０２５１】
【化７５】
2005524631.tif 000095
２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−シアノプロピオン酸メチルエステル：ジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、０℃で、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４．１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル（２．１５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、この反応混合物に、ヨードアセトニトリル（３．５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を急速に加えた。この反応混合物を０℃まで温め、そして塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。この反応混合物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮して、黒色オイルを得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％ＥｔＯＡｃ−ペトロール〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色オイル（１．５１ｇ、５９％）として、表題化合物を得た；
【０２５２】
【化７６】
2005524631.tif 000096
４−アミノ−２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−酪酸メチルエステル塩酸塩：２−（３−クロロ−２、６−ジフルオロフェニル）−３−シアノプロピオン酸メチルエステル（７８４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．６３ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、二酸化白金（６９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を脱気（５回の真空サイクル）し、その窒素雰囲気を水素（５回の真空サイクル）で置き換えた。その混合物を３．５時間攪拌し、次いで、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮し、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５３】
（実施例３２）
【０２５４】
【化７７】
2005524631.tif 000097
４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−酪酸：４−アミノ−２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−酪酸メチルエステル塩酸塩（６８５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を８Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）に溶解し、その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。その残留物を、炭酸水素ナトリウム（１．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）水（１５ｍＬ）溶液に溶解し、そしてＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして５．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。水で希釈した後、この混合物をエーテルで抽出し、次いで、その水相を２Ｍ  ＨＣｌを使用して、ｐＨ  ４．５まで酸性化した。酸性化した水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、ワックス（５１２ｍｇ、２段階で６５％）として、表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝３４８。
【０２５５】
（実施例３３）
【０２５６】
【化７８】
2005524631.tif 000098
２−（２，４−ジクロロフェニル）−ペンタジオン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル：３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（１５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、窒素下にて、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（７６７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、得られた黄色溶液を−７８℃まで冷却し、そして１０分間にわたって、アクリル酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで到達させ、そして一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、そしＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして黄色オイルまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％エーテルペトロール）で精製すると、淡黄色オイル（１５．５ｇ、６５％）として、表題化合物が得られた。
【０２５７】
（実施例３４）
【０２５８】
【化７９】
2005524631.tif 000099
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸メチルエステル：２−（２，４−ジクロロフェニル）−ペンタジオン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、０℃で、窒素下にて、トルエン（１３０ｍＬ）に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド（１０．６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、３時間にわたって、室温まで温めた。さらに２時間後、この反応混合物を濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃに取った。その有機相を１ｗ／ｗ％クエン酸溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。３０℃で濃縮すると、黄色オイルとして、アシルアジドが得られ、これを、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール（１３０ｍＬ）に直ちに溶解した。四塩化スズ（０．３１ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、８０℃で、４５分間加熱し、その間、窒素ガスが発生した。室温まで冷却すると、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、その反応混合物を濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして黄色オイルまで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ−ペトロール）で精製すると、無色オイル（１２．８ｇ、７９％）として、表題化合物が得られた；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｅ＝３６０。
【０２５９】
（実施例３５）
【０２６０】
【化８０】
2005524631.tif 000100
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸：４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸メチルエステル（１２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、水酸化リチウム（１．６３ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物を水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、その水相を、２Ｍ塩酸水溶液を加えることにより、ｐＨ５まで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、それらの抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮すると、淡褐色発泡体（１１．５４ｇ、９８％）として、表題化合物が得られた；
【０２６１】
【化８１】
2005524631.tif 000101
（３，４−ジクロロ−フェニル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル：ジイソプロピルアミン（１４．４５ｍｌ、０．１０３  ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、０℃で、滴下様式にて、ヘキサン（３７．５ｍＬ、０．０９４ｍｏｌ）中の２．５Ｍｎブチルリチウムを加えた。この溶液を、０℃で、２０分間攪拌した。次いで、その混合物を−７０℃まで冷却し、そしてカニューレを経由して、（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０．５４ｇ、０．０９４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を、−７０℃で、３０分間攪拌した。この時間の後、滴下様式で、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル（４５．４２ｍｌ、０．２８１ｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、この反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）飽和溶液でクエンチした。真空中でＴＨＦを部分的に除去し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペトロール：エーテル（９：１）を使用する）で精製して、収率９２％で、表題化合物を得た。
【０２６２】
【化８２】
2005524631.tif 000102
（実施例３７）
【０２６３】
【化８３】
2005524631.tif 000103
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−コハク酸１−メチルエステル：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル（２３．６４ｇ、０．０７１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その粗混合物を、真空下にて、数時間保持した後、次の工程にて、さらに精製することなく使用した。
【０２６４】
【化８４】
2005524631.tif 000104
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−コハク酸１−メチルエステル（０．０７１ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（１６．８２ｍｌ、０．０７８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．８３ｍｌ、０．１０６ｍｏｌ）を連続的に加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物を１％クエン酸（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られたオイルをｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）に溶解した。塩化スズ（ＩＶ）（０．５ｍｌ、０．００４ｍｏｌ）を加え、その混合物を、１時間にわたって、８０℃まで加熱した（Ｎ２が発生）。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でクエンチした。真空中でｔｅｒｔ−ブタノールを除去し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ペトロール：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用する）で精製して、収率７０％で、表題化合物（１７．３５ｇ）を得た。
【０２６５】
【化８５】
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３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸：テトラヒドロフラン−水（各２００ｍｌ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１７．１１ｇ、０．０４９ｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１．１８ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した。真空中でＴＨＦを除去し、そのｐＨを、２Ｍ塩酸で、ｐＨ４まで調節した。その水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。収率８９％（１４．６７ｇ）で、発泡体として、表題化合物を得た。
【０２６６】
【化８６】
2005524631.tif 000106
（実施例４０）
本発明者らは、実施例１〜３９で記述した方法と実質的に類似した方法により、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表５で要約し、これは、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）および１Ｈ  ＮＭＲデータを含む。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表５で要約し、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、４００ＭＨｚで得、そして構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号と一致する。
【０２６８】
（表５．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ）
【０２６９】
【化８７】
2005524631.tif 000107
（実施例４１）
本発明者らは、実施例１〜３９で記述した方法と実質的に類似した方法により、また、一般合成図式Ｉ〜ＸＶにより、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表６で要約し、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）、ＩＲおよび１Ｈ  ＮＭＲデータが挙げられる。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表６で要約し、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、４００ＭＨｚで得、そして構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号と一致する。
【０２７１】
（表６．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ）
【０２７２】
【化８８】
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（実施例４２）
本発明者らは、実施例１〜３９で記述した方法と実質的に類似した方法により、また、一般合成図式Ｉ〜ＶＩＩにより、式Ｉの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性付けデータは、以下の表７で要約し、これには、ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ（観察）、ＩＲおよび１Ｈ  ＮＭＲデータが挙げられる。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、以下の表７で要約し、ここで、１Ｈ  ＮＭＲデータは、特に明記しない限り、重水素化ＤＭＳＯ中にて、４００ＭＨｚで得、そして構造と一致していることが分かった。化合物番号は、表１で列挙した化合物番号と一致する。
【０２７４】
（表７．式Ｉの選択した化合物の特性付けデータ）
【０２７５】
【化８９】
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（実施例４３）
（ＡＫＴ−３阻害アッセイ）
標準共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＡＫＴの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３％ＤＭＳＯを含有する溶液にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１７０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（ＲＰＲＡＡＴＦ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイは、３０℃および４５ｎＭのＡＫＴで、実行した。この共役酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルバート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルバートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。
【０２７６】
ＡＫＴ、ＤＴＴおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このストック溶液５５μｌを、９６ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する１ｍＭ  ＤＭＳＯ（２μｌ）ストックを加えた（最終化合物濃度、３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予めインキュベートし、そして酵素１０μｌ（最終濃度、４５μＭ）およびＤＤＴ（１ｍＭ）を加えることにより、その反応を開始した。３０℃で、１５分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレート読み取り装置を使用して、反応速度を得た。このアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含有するが試験化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、ＩＣ５０値を決定した。
【０２７７】
以下の化合物は、Ａｋｔ−３に対して、１μＭより低いＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−５９、Ｉ−６０、Ｉ−６１、Ｉ−６２、Ｉ−６４、Ｉ−６７、Ｉ−７０、Ｉ−７３、Ｉ−７４、Ｉ−９７〜Ｉ−１０６、Ｉ−１０８〜Ｉ−１１０、Ｉ−１１２、Ｉ−１１５〜Ｉ−１２２、Ｉ−１２４〜Ｉ−１２７、Ｉ−１２９〜Ｉ−１３６、Ｉ−１３８〜Ｉ−１４１、Ｉ−１４１〜Ｉ−１４５、Ｉ−１４７、Ｉ−１４９、Ｉ−１５３、Ｉ−１５５、Ｉ−１６０〜Ｉ−１７５、Ｉ−１７７〜Ｉ−１８９、Ｉ−１９３〜Ｉ−２１０、Ｉ−２１２〜Ｉ−２２７、Ｉ−２３１〜Ｉ−２３４、Ｉ−２３２、Ｉ−２４３、Ｉ−２４５、Ｉ−２４７、Ｉ−２５１〜Ｉ−２５４、Ｉ−２５６〜Ｉ−２５８、Ｉ−１００５、Ｉ−１００６、Ｉ−１０１４、Ｉ−１０２２、Ｉ−１０４３〜Ｉ−１０４７、Ｉ−１０４９およびＩ−１０５４。
【０２７８】
以下の化合物は、ＡＫＴ−３に対して、１．０μＭと１０．０μＭの間のＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−５、Ｉ−１６、Ｉ−３５、Ｉ−４０、Ｉ−４３、Ｉ−４８〜Ｉ−５１、Ｉ−５３〜Ｉ−５６、Ｉ−５８、Ｉ−６３、Ｉ−６８、Ｉ−７１、Ｉ−７２、Ｉ−７６、Ｉ−７７、Ｉ−７８、Ｉ−８３、およびＩ−８５、Ｉ−１０７、Ｉ−１１１、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ−１２３、Ｉ−１２８、Ｉ−１３７、Ｉ−１４２、Ｉ−１５０〜Ｉ−１５２、Ｉ−１５４、Ｉ−１５６〜Ｉ−１５９、Ｉ−１７６、Ｉ−１９１、Ｉ−１９２、Ｉ−２３５、Ｉ−２３６、Ｉ−２４１、Ｉ−２５０、Ｉ−２５５、Ｉ−２５９、Ｉ−１０１７、Ｉ−１０１８、Ｉ−１０２３、Ｉ−１０２８、Ｉ−１０３８、Ｉ−１０３９、Ｉ−１０４１、Ｉ−１０４８、Ｉ−１０５０〜Ｉ−１０５２、Ｉ−１０５５およびＩ−１０５６。
【０２７９】
以下の化合物は、ＡＫＴ−３に対して、１０．０μＭと２０．０μＭの間のＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−２、Ｉ−３７、Ｉ−５２、Ｉ−６５、Ｉ−６６、Ｉ−７９、Ｉ−８２、Ｉ−９４、およびＩ−９５、Ｉ−１４６、Ｉ−１９０、Ｉ−１０４０、Ｉ−１０５３およびＩ−１０５７。
【０２８０】
（実施例４４）
（ＰＤＫ−１阻害アッセイ）
放射性ホスフェート取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，（１９９６）１，４７）を使用して、化合物を、それらがＰＤＫ−１の活性を阻害する能力について、スクリーリングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、２５ｍＭ  ＮａＣｌおよび２ｍＭ  ＤＴＴの混合物中にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、４０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および６５μＭペプチド（ＰＤＫｔｉｄｅ，Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）であった。アッセイは、約２７．５  ｎＣｉ／Ｌの［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の存在下にて、３０℃および２５ｎＭのＰＤＫ−１で、実行した。ＡＴＰ以外の上で列挙した全ての試薬と対象試験化合物とを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このストック溶液１５μｌを、９６ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する０．５ｍＭ  ＤＭＳＯ（１μｌ）を加えた（最終化合物濃度、２５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予めインキュベートし、そしてＡＴＰ  ４μｌ（最終濃度、４０μＭ）を加えることにより、その反応を開始した。
【０２８１】
１０分後、１００ｍＭリン酸１００μＬ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を加えることにより、この反応を停止した。この反応混合物（１００μＬ）を加える前に、ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００ｍＭリン酸１００μＬ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理した。洗浄工程（４×２００μＬ、１００ｍＭリン酸、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）前に、スポットが残り、少なくとも５分間浸漬した。乾燥後、シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、このウェルに、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅの「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液状シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２０μＬを加えた。
【０２８２】
このアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含有するが試験化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、ＩＣ５０値を決定した。
【０２８３】
以下の化合物は、ＰＤＫ−１に対して、１μＭより低いＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−１００、Ｉ−１０６、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１１７、Ｉ−１１９、Ｉ−１２０、Ｉ−１２１、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２７、Ｉ−１３０、Ｉ−１３２、Ｉ−１３６、Ｉ−１３８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４１、Ｉ−１６２、Ｉ−１６５、Ｉ−１６７、Ｉ−１６８、Ｉ−１６９、Ｉ−１７１、Ｉ−１７２、Ｉ−１７３、Ｉ−１７４、Ｉ−１７９、Ｉ−１８１、Ｉ−１８２、Ｉ−１８９、Ｉ−１９３、Ｉ−１９４、Ｉ−１９５、Ｉ−１９７、Ｉ−１９８、Ｉ−２０６、Ｉ−２０７、Ｉ−２３０、Ｉ−２３１、Ｉ−２３４〜Ｉ−２３８、Ｉ−２４０、Ｉ−２４１、Ｉ−２４２、Ｉ−２４８〜Ｉ−２５１、Ｉ−２５３、Ｉ−２５９〜Ｉ−２６５、Ｉ−２７２、Ｉ−１００６、Ｉ−１０２２、Ｉ−１０２３、Ｉ−１０２６、Ｉ−１０２７、Ｉ−１０２８、Ｉ−１０３２、Ｉ−１０３４、Ｉ−１０３５、Ｉ−１０４１、Ｉ−１０４３〜Ｉ−１０４６、１−１０４８、Ｉ−１０４９、Ｉ−１０５２、Ｉ−１０５３、Ｉ−１０５６およびＩ−１０５７。
【０２８４】
以下の化合物は、ＰＤＫ−１に対して、１μＭと３μＭの間のＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−９８、Ｉ−１０１、Ｉ−１０７、Ｉ−１１２、Ｉ−１１５、Ｉ−１１８、Ｉ−１２２、Ｉ−１２４、Ｉ−１２９、Ｉ−１３７、Ｉ−１４０、Ｉ−１４７、Ｉ−１５８、Ｉ−１６０、Ｉ−１６４、Ｉ−１６６、Ｉ−１７０、Ｉ−１７５、Ｉ−１７６、Ｉ−１７７、Ｉ−１８０、Ｉ−１８５、Ｉ−１８６、Ｉ−１８７、Ｉ−１８８、Ｉ−１９９、Ｉ−１０８、Ｉ−２１２、Ｉ−２１３、Ｉ−２２５、Ｉ−２２８、Ｉ−２３３、Ｉ−２３９、Ｉ−１０００、Ｉ−１００５、Ｉ−１００７、Ｉ−１０１８、Ｉ−１０３６、Ｉ−１０３８、Ｉ−１０４０、Ｉ−１０５４およびＩ−１０５５。
【０２８５】
以下の化合物は、ＰＤＫ−１に対して、３μＭより高いＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−１６、Ｉ−３３、Ｉ−５４、Ｉ−９９、Ｉ−１０２、Ｉ−１０５、Ｉ−１１１、Ｉ−１１３、Ｉ−１１４、Ｉ１２８、Ｉ−１３１、Ｉ−１３３、Ｉ−１３４、Ｉ−１３５、Ｉ−１４２、Ｉ−１４５、Ｉ−１４８、Ｉ−１５０、Ｉ−１５３、−１５４、Ｉ−１５５、Ｉ−１５６、Ｉ−１５９、Ｉ−１６１、Ｉ−１６３、Ｉ−１７８、Ｉ−１８３、Ｉ−１８４、Ｉ−１９０、Ｉ−１９１、Ｉ−１９６、Ｉ−２００、Ｉ−２０１〜Ｉ−２０４、Ｉ−２２２、Ｉ−２２６、Ｉ−２２７、Ｉ−２２９、Ｉ−２３２、Ｉ−２３３、Ｉ−２４７、Ｉ−２５４、Ｉ−２５７、Ｉ−２５８、Ｉ−１０００、Ｉ−１０１４〜Ｉ−１０２１、Ｉ−１０２４、Ｉ−１０２５、Ｉ−１０２９、Ｉ−１０３０、Ｉ−１０３１、Ｉ−１０３３、Ｉ−１０３７、Ｉ−１０３９、Ｉ−１０３９、Ｉ−１０４２、Ｉ−１０４７、Ｉ−１０５０、Ｉ−１０５１およびＩ−１０５４。
【０２８６】
（実施例４５）
（ＲＯＣＫ阻害アッセイ）
標準共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＲＯＣＫの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯにて、反応を実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１３μｍ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２００μＭペプチド（ＫＫＲＮＲＴＬＳＶ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイは、３０℃および２００ｎＭのＲＯＣＫで、実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルバート、４００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルバートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。
【０２８７】
ＲＯＣＫ、ＤＴＴおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。試験反応物５６μｌを、３８４ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する２ｍＭ  ＤＭＳＯ（１μｌ）ストックを加えた（最終化合物濃度、３０μＭ）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予めインキュベートし、そして酵素１０μｌ（最終濃度、１００ｎＭ）を加えることにより、その反応を開始した。３０℃で、５分間の読み取り時間にわたって、ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレート読み取り値（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、反応速度を得た。ＤＭＳＯを含有するが化合物を含有しない標準ウェルと対比して５０％より高い阻害を示す化合物を滴定し、類似のプロトコルを使用して、ＩＣ５０値を決定した。
【０２８８】
以下の化合物は、ＲＯＣＫに対して、１μＭより低いＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−８、Ｉ−２０、Ｉ−２５、Ｉ−３５、Ｉ−５４、Ｉ−６９、Ｉ−９８、Ｉ−９９、Ｉ−１００、Ｉ−１０３〜Ｉ−１０７、Ｉ−１０９、Ｉ−１１０、Ｉ−１２０、Ｉ−１２３、Ｉ−１２５、Ｉ−１２６、Ｉ−１２９、Ｉ−１３２、Ｉ−１３７、Ｉ−１３６、Ｉ−１４１、Ｉ−１４２、Ｉ−１４４、Ｉ−１４５、Ｉ−１５３、Ｉ−１００２、Ｉ−１００５、Ｉ−１００６、Ｉ−１００７、Ｉ−１００８、およびＩ−１０１８。
【０２８９】
以下の化合物は、ＲＯＣＫに対して、１μＭと３μＭの間のＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−４、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−２４、Ｉ−２６、Ｉ−２７、Ｉ−３１〜Ｉ−３４、Ｉ−３８、およびＩ−４１。
【０２９０】
以下の化合物は、ＲＯＣＫに対して、３μＭより高いＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−１２、Ｉ−１３、Ｉ−１５、Ｉ−１６、Ｉ−２３、Ｉ−２８、Ｉ−２９、Ｉ−３０、Ｏ−１０２、Ｉ−１１８、Ｉ−１３９、Ｉ−１４０、Ｉ−１００３、Ｉ−１０１４、およびＩ−１０１９。
【０２９１】
（実施例４６）
（ＰＫＡ阻害アッセイ）
標準共役酵素系（Ｆｏｘら、（１９９８）  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）を使用して、化合物を、それらがＰＫＡの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣ１２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３％ＤＭＳＯの混合溶液にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および８０μＭペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイは、３０℃および１８ｎＭのＰＫＡで、実行した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルバート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルバートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸脱水素酵素であった。
【０２９２】
ＡＴＰおよび対象試験化合物以外の上で挙げた試薬の全てを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このストック溶液５５μｌを、９６ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物の連続希釈を含有するＤＭＳＯストック（２μｌ）を加えた（典型的には、最終濃度５μＭから出発する）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予めインキュベートし、そしてＡＴＰ  ５μｌ（最終濃度、５０μＭ）を加えることにより、その反応を開始した。１５分間の読み取り時間にわたって、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレート読み取り装置を使用して、初期反応速度を決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ａ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析からＩＣ５０およびＫｉデータを算出した。
【０２９３】
以下の化合物は、ＰＫＡに対して、１μＭより低いＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−２、Ｉ−３５、Ｉ−４０、Ｉ−４３、Ｉ−４８、Ｉ−５１、Ｉ−５２、Ｉ−５４、Ｉ−５５、Ｉ−５６、Ｉ−５９、１６０、Ｉ−６７、Ｉ−６９、Ｉ−７３、Ｉ−７６〜Ｉ−７８、Ｉ−８５、Ｉ−９３、Ｉ−９７、Ｉ−９８〜Ｉ−１１０、Ｉ−１１３、Ｉ−１１６〜Ｉ−１３６、Ｉ−１３８〜Ｉ−１４１、Ｉ−１４３〜Ｉ−１４５、Ｉ−１４７、Ｉ−１４９、Ｉ−１５３、Ｉ−１５５〜Ｉ−１６９、Ｉ−１７２、Ｉ−１７４、Ｉ−１７５、Ｉ−１７７〜Ｉ−１８９、Ｉ−１９３〜Ｉ−２０１、Ｉ−２０３〜Ｉ−２１０、Ｉ−２２６、Ｉ−２２７、Ｉ−２３０〜Ｉ−２３７、Ｉ−２４０、Ｉ−２４２〜Ｉ−２４７、Ｉ−２４９、Ｉ−２５２、Ｉ−２５４、Ｉ−２６０、Ｉ−２６１、Ｉ−２６３、Ｉ−１００６、Ｉ−１０２２、Ｉ−１０２３、Ｉ−１０２６、Ｉ−１０２８、Ｉ−１０３３、Ｉ−１０３４、Ｉ−１０３９、Ｉ−１０４１、Ｉ−１０４３およびＩ−１０４４。
【０２９４】
以下の化合物は、ＰＫＡに対して、１μＭと５μＭの間のＫｉ値を有することが明らかとなった（化合物番号は、表１で列挙した化合物に相当する）：Ｉ−６、Ｉ−２４、Ｉ−８４、Ｉ−９２、Ｉ−２０２およびＩ−１０５３。
【０２９５】
（実施例４７）
（ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害アッセイ）
Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙの放射性ホスフェート取り込みアッセイ（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，（１９９６）１，４７）を使用して、化合物を、それらがｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害する能力について、スクリーリングした。８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡの混合物中にて、アッセイを実行した。このアッセイでの最終基質濃度は、１５μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭペプチド（ＫＫＲＮＲＴＬＴＶ，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄ．，Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）であった。アッセイは、ｐ７０Ｓ６Ｋ（５−１０ｍＵ，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄ．，Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）および［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（比活性、約５００  ｃｐｍ／ｐｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の存在下にて、３０℃で、実行した。ＡＴＰ以外の上で列挙した全ての試薬と対象試験化合物とを含有させて、アッセイストック緩衝液を調製した。このストック溶液１５μｌを、９６ウェルプレートに入れ、続いて、この試験化合物を含有する４０μＭまたは８μＭ  ＤＭＳＯ（１μｌ）を加えた（最終化合物濃度、それぞれ、２μＭまたは０．４μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度５％）。このプレートを、３０℃で、約１０分間予めインキュベートし、そしてＡＴＰ  ４μｌ（最終濃度、１５μＭ）を加えることにより、その反応を開始した。
【０２９６】
１０分後、５μＬの３％リン酸溶液を加えることにより、この反応を停止した。この反応混合物（２０μＬ）を加える前に、ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、１００ｍＭリン酸１００μＬ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０で前処理した。洗浄工程（４×２００μＬ、１００ｍＭリン酸、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）前に、スポットが残り、少なくとも５分間浸漬した。乾燥後、シンチレーション計数（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、このウェルに、Ｏｐｔｉｐｈａｓｅの「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液状シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）２０μＬを加えた。
【０２９７】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を標準ウェル（これは、試験化合物なしのアッセイ混合物およびＤＭＳＯを含有する）と比較することにより、２μＭおよび０．４μＭでの化合物の阻害パーセントを計算した。
【０２９８】
標準ウェルと対比して高い阻害を示す化合物を滴定し、ＩＣ５０値を決定した。
【０２９９】
本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述しているものの、本発明者らの基本的な例は、他の実施態様（これらは、本発明の化合物および方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。従って、本発明の範囲は、特定の実施態様（これらは、一例として、表わされている）よりもむしろ、添付の特許請求の範囲で規定され得ることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月20日(2004.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）患者；または（ｂ）生体試料のＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、式Ｉ’の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を該患者に投与するか該生体試料と接触させる工程を包含する：
【化１】
2005524631.tif 000158
ここで：
Ｒ１は、Ｔ’−Ａｒ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨ−クロロヘキシル、ＮＨＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２（必要に応じて置換したフェニル）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）（必要に応じて置換したフェニル）、ＮＨＣ（Ｏ）ナフチル、ＮＨＣ（Ｏ）チエニル、ＮＲＣ（Ｏ）チエニル、ＳＣ（Ｏ）チエニル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）チエニル、ＮＨＣ（Ｏ）ピリジル、ＮＨＣ（Ｏ）フラニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、クロロプロピル、アセチレニル、またはｔ−ブチルから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
Ｔ’は、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔ’の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ａｒ、Ｑ−Ｎ（Ｒ５）２またはＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである、
方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−ＡｒまたはＱ−Ｎ（Ｒ５）２から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環から選択され、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ３が、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｔ’−Ａｒであり、ここで：
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｔ’が、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、式ＩＩＩまたはＩＶ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請求項３または５のいずれかに記載の方法：
【化２】
2005524631.tif 000159
【請求項７】
前記化合物が、式Ｖ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する、請求項１に記載の方法：
【化３】
2005524631.tif 000160
。
【請求項８】
式ＩＩａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化４】
2005524631.tif 000161
ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ４）２またはＴ−Ｒから選択される；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３から選択され、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、そしてＲ１が水素のとき、Ｒ３は、Ｒ’、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５またはＯＣＨ２フェニル以外のものである、
化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｎ（Ｒ４）２または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族から選択され、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨ−シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチレニルまたはｄ
ｔ−ブチルから選択され、そして
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素であり、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択され、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３またはＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化５】
2005524631.tif 000162
2005524631.tif 000163
2005524631.tif 000164
2005524631.tif 000165
2005524631.tif 000166
2005524631.tif 000167
2005524631.tif 000168
2005524631.tif 000169
。
【請求項１４】
式ＩＩｂの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化６】
2005524631.tif 000170
ここで：
Ｒ１は、Ｔ−Ａｒである；
Ｔは、原子価結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
各Ｒは、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択されるか、または
同一窒素上の２個のＲ基は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、飽和、部分不飽和または芳香族の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する；
Ｒ２は、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３は、必要に応じて、飽和または部分不飽和の５〜７員環を形成し、該５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
各Ｑは、別個に、原子価結合またはＣ１〜４アルキリデン鎖から選択される；
各Ａｒは、別個に、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環、または飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式８〜１０員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式８〜１０員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
Ｒ３は、Ｒ’、Ａｒ１、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、Ｑ−ＣＯＮＨＲ５、Ｑ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｑ−ＳＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２から選択される；
Ｒ’は、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；
各Ｒ４は、別個に、Ｒ、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２またはＡｒ１から選択される；
各Ｒ５は、別個に、ＲまたはＡｒから選択される；
Ｖ１、Ｖ２およびＶ３は、それぞれ、別個に、窒素またはＣ（Ｒ６）から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｒ、Ａｒ１、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２ＲまたはＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２から選択される；そして
各Ａｒ１は、別個に、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜７員環から選択され、該単環式５〜７員環は、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する；
但し：Ｖ１、Ｖ２およびＶ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｔが原子価結合であり、そしてＲ２がＱ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで、Ａｒが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、Ｒ３は、Ｑ−ＯＲ５またはＣ（Ｏ）ＮＨ２以外のものである、
化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｔ−Ａｒであり、
Ｔが、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ≡−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ａｒが、必要に応じて置換した５〜６員アリール環、または必要に応じて置換した９〜１０員アリール環であり、該５〜６員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該９〜１０員アリール環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
Ｒ３が、Ｒ’、Ｑ−ＯＲ５、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２であり、
各Ｑが、別個に、原子価結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔが、原子価結合であり、
Ｒ２が、Ｑ−Ｃ（Ｒ）（Ｑ−Ａｒ）Ｒ３であり、ここで：
ＲおよびＲ３が、必要に応じて、飽和または部分不飽和５〜７員環を形成し、該環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３が、Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２またはＮ（Ｒ）Ｑ−Ｎ（Ｒ４）２であり、そして
Ａｒが、必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式５〜６員環、または必要に応じて置換した飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式９〜１０員環であり、該単環式５〜６員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有し、そして該二環式９〜１０員環が、窒素、酸素またはイオウから別個に選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨＭｅ、ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、フェニル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３、およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物：
【化７】
2005524631.tif 000171
2005524631.tif 000172
2005524631.tif 000173
2005524631.tif 000174
2005524631.tif 000175
2005524631.tif 000176
2005524631.tif 000177
2005524631.tif 000178
2005524631.tif 000179
2005524631.tif 000180
2005524631.tif 000181
。
【請求項２０】
請求項１４に記載の化合物であって、該化合物は、式Ｖの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化８】
2005524631.tif 000182
を有する、化合物。
【請求項２１】
請求項８または１４のいずれかに記載の化合物および薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項２２】
さらに、治療薬を含有し、該治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
生体試料において、ＡＫＴ、ＰＫＡ、ＰＤＫ１、ｐ７０Ｓ６ＫまたはＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生体試料を以下と接触させる工程を包含する：
ａ）請求項８に記載の化合物；
ｂ）請求項１４に記載の化合物；または
ｃ）請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
増殖障害、心臓病、炎症障害、自己免疫障害、神経変性障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患または病気を治療するかその症状を軽減する方法であって、請求項２１に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
前記疾患または病気が、癌、慢性関節リウマチ、喘息、ＨＩＶ、狭心症、末梢循環障害、高血圧症、動脈硬化症、結節硬化症または骨粗鬆症から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患または病気が、癌から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、乳癌、大腸癌、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、膵臓癌、前立腺癌または卵巣癌から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者に追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、循環器病の治療薬、肝臓病の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全疾患の治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として該組成物とは別々に投与される、請求項２４に記載の方法。
【国際調査報告】
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