(57)【要約】ヒトまたは動物の充実性腫瘍または他の癌組織では、特定の対象または状態が、癌または癌の進行の指標またはバイオマーカーの働きをする。関心領域の３次元画像（図１の要素１０２）でバイオマーカーを識別し定量化する（図の要素１０４）。複数の３次元画像を経時的に撮影することができ、その画像中でバイオマーカーを経時的に追跡することができる（図の要素１０８）。統計的セグメント化技法を使用して、最初の画像中のバイオマーカーを識別し、その識別を残りの画像に引き渡す。
2005516643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の癌組織を評価するための方法であって、
（ａ）癌組織を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影すること、
（ｂ）前記少なくとも１つの３次元画像中の前記癌組織の少なくとも１つのバイオマーカーを識別すること、
（ｃ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得ること、および
（ｄ）前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶媒体に記憶すること
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶媒体に記憶することは、前記少なくとも１つの３次元画像を前記記憶媒体に記憶することを備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの３次元画像中の前記癌組織の少なくとも１つのバイオマーカーを識別することは、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記少なくとも１つの３次元画像の統計的セグメント化を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの３次元画像中の前記癌組織の少なくとも１つのバイオマーカーを識別することは、前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像の統計的セグメント化を備えることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの３次元画像中の前記癌組織の少なくとも１つのバイオマーカーを識別することはさらに、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡することおよび推定することを備えることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記バイオマーカーは、前記モデル中で経時的に追跡されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能は、すべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、
腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス（表面積対体積比）、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
球調和解析によって定義される腫瘍の形状、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、および
腫瘍の３ｄ体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記定量的測度は、腫瘍の形状、腫瘍の表面形態、腫瘍の表面湾曲および腫瘍の表面粗さのうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
癌組織を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を撮影することは、磁気共鳴画像法によって実施されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
患者の癌組織を評価するためのシステムであって、
（ａ）癌組織を含む前記患者の関心領域の少なくとも１つの３次元画像を受け取る入力装置と、
（ｂ）前記入力装置と通信して、前記関心領域の前記少なくとも１つの３次元画像を受け取り、前記少なくとも１つの３次元画像中の前記癌組織の少なくとも１つのバイオマーカーを識別し、前記少なくとも１つのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得るプロセッサと、
（ｃ）前記プロセッサと通信して、前記少なくとも１つのバイオマーカーの識別と前記少なくとも１つの定量的測定値とを記憶する記憶装置と、
（ｄ）前記少なくとも１つの３次元画像と、前記少なくとも１つのバイオマーカーの前記識別と、前記少なくとも１つの定量的測定値とを表示する出力装置と
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項１４】
前記記憶装置はさらに、前記少なくとも１つの３次元画像を記憶することを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つの３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの３次元画像は、経時的に撮影した前記関心領域の複数の３次元画像を備えることを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
【請求項１７】
前記プロセッサは、前記複数の３次元画像から選択された３次元画像を統計的にセグメント化することによって前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別することを特徴とする請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記プロセッサは、前記選択された３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーに従って、前記複数の３次元画像中で前記少なくとも１つのバイオマーカーを識別するために、動き追跡することおよび推定することを使用することを特徴とする請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記複数の３次元画像および前記複数の３次元画像中で識別された前記少なくとも１つのバイオマーカーを使用して、前記関心領域および前記少なくとも１つのバイオマーカーのモデルを、３次元空間および１つの時間次元で形成することを特徴とする請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの３次元画像の３つの次元の分解能は、すべて１ｍｍよりも細かいことを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
【請求項２１】
前記少なくとも１つのバイオマーカーは、  腫瘍の表面積、
腫瘍のコンパクトネス（表面積対体積比）、
腫瘍の表面湾曲、
腫瘍の表面粗さ、
壊死芯の体積、
壊死芯のコンパクトネス、
壊死芯の形状、
生存可能な辺縁の体積、
腫瘍脈管構造の体積、
腫瘍脈管構造の経時変化、
球調和解析によって定義される腫瘍の形状、
形態的表面特性、
病変特性、
腫瘍特性、
腫瘍辺縁特性、
腫瘍芯特性、
骨転移特性、
腹水特性、
胸膜液特性、
脈管構造特性、
新脈管構造特性、
ポリープ特性、
小結節特性、
脈管形成特性、
腫瘍の長さ、
腫瘍の幅、および
腫瘍の３ｄ体積
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項１３に記載のシステム。
【請求項２２】
前記定量的測度は、腫瘍の形状、腫瘍の表面形態、腫瘍の表面湾曲および腫瘍の表面粗さのうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌および癌の時間変化を定量化するためのシステムおよび方法を対象とし、詳細には、癌に関係したバイオマーカー（biomarker）、すなわちオンコマーカー（oncomarker）を使用した該システムおよび方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
肺、腹部器官、骨および中枢神経系の癌を含む悪性腫瘍は、かなりの割合の人々を苦しめている。このような状況（状態、病気）の評価、および新しい治療法による改善を含むこのような状況（状態、病気）の時間変化の追跡では、定量的情報を得ることが必要である。過去には、腫瘍の成長についての手作業によって得られる不正確な尺度が使用された。これは伝統的に、画像の手動トレースまたはカリパス（測径器）測定によって評価されている。しかしこのような尺度は検出感度（sensitivity）鋭敏度を欠いており、一般に腫瘍の振舞いの全体的な特性付けにしか役立たない。癌患者のＭＲＩまたはＣＴ検査で実施される測定の例には、病変の体積、一断面内の病変の表面積、一断面内の長軸および短軸、および一断面内の長軸と短軸の外積（cross product）が含まれる。
【０００３】
これまでの研究の参照文献としては非特許文献１がある。この論文には、１次元腫瘍測定の標準（RECIST）が記載されている。
【０００４】
また、従来のマウスによる手動の病変アウトライニング（outlining；輪郭を描くこと）がいかに心許ないかについては、非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
他にも参照すべき文献がいくつかある（非特許文献３〜１２）。
【０００６】
これらの文献における測定は、ユーザが、関心の構造を識別し、境界または領域をトレースするか、またはアクティブ・コンタ（active contour）を初期化する必要がある手動または半手動システムを必要とする。
【０００７】
従来技術は、全般的な経時変化を評価することはできる。しかし、従来の測定は、病変のサイズの微妙な変化を評価、定量化するのにあまり適してはおらず、複雑なトポロジー（topology）または形状を正確に表現したり、あるいは腫瘍のより細かい詳細を扱ったりすることはできない。さらに、未処理画像（raw images）の手動および半手動測定は、高い観察者間変動（inter-observer variability）および同一観察者内変動（intra-observer variability）を受ける。さらに、手動および半手動測定は、トレーシングが一連の２Ｄ画像に基づく場合、３Ｄ画像中にでこぼこした不規則な境界を生み出す傾向がある。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，１６９，８１７号明細書（Parker他）（対応日本出願  特表２００２−５２９８２５号）
【非特許文献１】Therasse, P., et al. "New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors," Journal of National Cancer Institute, Feb. 2000 (92)3:205-216
【非特許文献２】Barseghian, T. "Uterine Fibroid Embolization Offers Alternative to Surgery," Diagnostic Imaging, Sept. 1997, 11-12
【非特許文献３】Pieterman, R. et al. "Preoperative Staging of Non-Small-Cell Lung Cancer with Positron-Emission Tomography," New England Journal of Medicine, 2000 Jul. 27, 343(4) 290-2
【非特許文献４】Yang, W., et al., "Comparison of Dynamic Helical CT and Dynamic MR Imaging in the Evaluation of Pelvic Lymph Nodes in Cervical Carcinoma," American Journal of Roentgenology, 2000 Sep; 175(3) 759-766
【非特許文献５】Lilleby, W., et al. "Computed Tomography/Magnetic Resonance Based Volume Changes of the Primary Tumour in Patients with Prostate Cancer with or without Androgen Deprivation," Radiotherapy and Oncology, 2000 Nov; 57(2):195-200
【非特許文献６】Ward, R., et al. "Phase I Clinical Trial of the Chimeric Monoclonal Antibody (C30.6) in Patients with Metastatic Colorectal Cancer," Clinical Cancer Research, 2000 Dec; 6(12):4674-4683
【非特許文献７】Hermans, R., et al. "The Relation of CT-Determined Tumor Parameters and Local and Regional Outcome of Tonsillar Cancer after Definitive Radiation Treatment," International Journal of Radiation Oncology Biology-Physics. 2001 May 1; 50(1):37-45
【非特許文献８】Stokkel, M., et al. "Staging of Lymph Nodes with FDG Dual-Headed PET in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer," Nuclear Medicine Communications, 1999 Nov; 20(11):1001-1007
【非特許文献９】Sahani, D., et al. "Quantitative Measurements of Medical Images for Pharmaceutical Clinical Trials: Comparison Between On and Off-Site Assessments," American Journal of Roentgenology, 2000 Apr; 174(4):1159-1162
【非特許文献１０】Couteau, C, et al., "A Phase II Study of Docetaxel in Patients with Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck," British Journal of Cancer, 1999 Oct; 8l(3):457-462
【非特許文献１１】Padhani, A., et al. "Dynamic Contrast Enhanced MRI of Prostate Cancer: Correlation with Morphology and Tumour Stage, Histologic Grade and PSA," Clinical Radiology, 2000 Feb; 55(2):99-109
【非特許文献１２】Yankelevitz, D., et al. "Small Pulomonary Nodules: Volumetrically Determined Growth Rates Based on CT Evaluation," Radiology, 2000 Oct; 217:251-256
【非特許文献１３】Curvature Analysis: Peet, F.G., Sahota, T.S. "Surface Curvature as a Measure of Image Texture" IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1985 Vol PAMI-7 G:734-738
【非特許文献１４】Struik, D.J., Lectures on Classical Differential Geometry, 2nd ed., Dover, 1988
【非特許文献１５】Shape and Topological Descriptors: Duda, R.O., Hart, P.E., Pattern Classification and Scene Analysis, Wiley & Sons, 1973
【非特許文献１６】Jain, A.K., Fundamentals of Digital Image Processing, Prentice Hall, 1989
【非特許文献１７】Spherical Harmonics: Matheny, A., Goldgof, D. "The Use of Three and Four Dimensional Surface Harmonics for Nonrigid Shape Recovery and Representation," IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1995, 17:967-981
【非特許文献１８】Chen, C.W, Huang, T.S., Arrot, M. "Modeling, Analysis, and Visualization of Left Ventricle Shape and Motion by Hierarchical Decomposition," IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence 1994, 342-356
【非特許文献１９】Pena, J.-T., Totterman, S.M.S., Parker, K.J. "MRI Isotropic Resolution Reconstruction from Two Orthogonal Scans," SPIE Medical imaging, 2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上のことから、当技術分野では、境界、下位構成要素などの腫瘍の特徴を識別することが求められていることは明らかである。したがって本発明の主な目的は、充実性腫瘍（solid tumors：固形癌）および他の癌組織のより正確な定量化を提供することにある。本発明の他の目的は、充実性腫瘍および他の癌組織の時間変化のより正確な定量化を提供することにある。本発明の他の目的は、上で述べたニーズに対処することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的および他の目的を達成するために、本発明は、腫瘍の縁などの癌組織の特性を識別し、病気の進行または治療法に対する応答の敏感な指標である壊死芯（necrotic core）、生存可能な辺縁（viable perimeter）、腫瘍脈管構造（tumor vasculature）の発達（脈管形成:vasculature）などの特定の下位構成要素を識別する技法を対象とする。腫瘍および腫瘍の下位構造のトポロジー的、形態学的、放射線学的および薬物動態学的特性はバイオマーカーと呼ばれ、バイオマーカーの測定は、病気の進行の定量的評価に役立つ。腫瘍に特有のバイオマーカーはオンコマーカーとも呼ばれる。
【００１１】
本発明の発明者は、以下の新しいバイオマーカーが、ヒトおよび動物の充実性腫瘍および他の癌組織によって特徴づけられる病気の進行の敏感な指標であることを見いだした。
【００１２】
・腫瘍の表面積  
・腫瘍のコンパクトネス（compactness）（表面積対体積比）  
・腫瘍の表面湾曲  
・腫瘍の表面粗さ  
・壊死芯（necrotic core）の体積  
・壊死芯のコンパクトネス  
・壊死芯の形状  
・生存可能（viable）な辺縁の体積  
・腫瘍脈管構造の体積  
・腫瘍脈管構造の経時変化  
・球調和解析によって定義される腫瘍の形状  
・形態学的（morphological）表面特性  
・病変（lesion）特性  
・腫瘍特性  
・腫瘍辺縁特性  
・腫瘍芯特性  
・骨転移特性  
・腹水（ascites）特性  
・胸膜液（pleural fluid）特性  
・脈管（vessel）構造特性  
・新脈管（neovasculature）構造特性  
・ポリープ特性  
・小結節（nodule；小瘤）特性  
・脈管（angiogenisis）形成特性  
・腫瘍の長さ  
・腫瘍の幅  
・腫瘍の３ｄ体積
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献１に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献の開示は、その全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、非特許文献１３〜非特許文献１８によって明確に記述されている形態学的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
【００１３】
これら文献における形態学的およびトポロジー的な測定は、過去において、腫瘍バイオマーカーには適用されていなかった。
【００１４】
先に一覧した新しいバイオマーカーの定量的評価は、充実性腫瘍によって特徴づけられる病気の進行状態の客観的な測定を提供する。これらのバイオマーカーの正確な測定を経時的に得ることも非常に有用であり、これは特に、新しい療法に対する反応の程度を判断するのに役立つ。（長軸の長さ、断面積などの）従来のバイオマーカーの手動および半手動トレーシングは高い固有の変動性（バラツキ）を有し、そのため、連続するスキャンをトレースするときには、この変動性のために微妙な傾向が隠されることがある。このことは、従来の方法を使用しても、全般的な変化しか確認できず、時には非常に長い期間がたたないと分からない全般的な変化しか確認できないことを意味する。本発明の発明者は、統計的検定を使用してバイオマーカーを抽出し、このバイオマーカーを、１つの時間間隔から次の時間間隔へ境界を自動的に引き渡す態様で、非常に正確かつ再現可能なセグメント化を提供する、４Ｄ物体として経時的に取り扱うことによって、そこから経時的に傾向を検出できることを発見した。その好ましい方法は、前掲の特許文献１に明確に記載されている。このように、それ自体が微妙な病状を捕らえる選択されたバイオマーカーと、経時的な正確さおよび信頼性を増大させる４Ｄアプローチとの組合せは、以前には得られなかった感度を生み出す。
【００１５】
腫瘍の定量的測度は、腫瘍の形状、腫瘍の表面形態、腫瘍の表面湾曲および腫瘍の表面粗さのうちの１つまたは複数とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
次に、本発明の好ましい一実施形態を図面を参照して詳細に説明する。
【００１７】
図１に、バイオマーカーおよびバイオマーカーの傾向を経時的に識別するプロセスの概要を示す。ステップ１０２では、関心領域の３次元画像を撮影する。ステップ１０４では、その画像中の少なくとも１つのバイオマーカーを識別する。そのための技法については図２を参照して後に説明する。ステップ１０４ではさらに、そのバイオマーカーの少なくとも１つの定量的測定値を得る。ステップ１０６では、その関心領域の同じ領域の複数の３次元画像を経時的に撮影する。場合によっては、ステップ１０６をステップ１０４の前に実施することができる。この２つのステップの順序はその時の都合によって決めることができる。ステップ１０８では、経時的に撮影したこれらの複数の画像で、そのバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーおよびそれらの定量的測定値を識別する。そのための技法については図３を参照して後に説明する。複数の画像でバイオマーカーを識別することは、ステップ１１０における、４次元モデル、すなわち３つの空間次元および１つの時間次元にその関心領域のモデルを作成することを可能にする。ステップ１１２では、このモデルから、その１つまたは複数のバイオマーカーの展開像（development）を経時的に追跡することができる。
【００１８】
バイオマーカーを抽出する好ましい方法は、特許文献１に明確に記載されている統計学に基づく推論を用いる方法である。この特許文献１の開示内容はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれている。磁気共鳴画像法などの方法によって得た未処理（生）の画像データから、被写体が４次元（空間および時間）に再構築されて、視覚化される。この再構築および視覚化は、まず最初に一連の画像中の最初の画像を、その画像データの平均値および分散の統計的推定、ならびに十分に類似した画素（ボクセル）の接合によって複数の領域に分割し、次いで、画像の構成要素の既知の動き動き特性（例えば筋肉および腱のばね定数）を使用してそれぞれの領域の画像間の剛体動きおよび変形動きを推定することによって、これらの領域を残りの画像に外挿動きすることによって実施される。この被写体および被写体の複数の領域を、３次元空間と１つの時間から成る４次元（４Ｄ）仮想現実環境でレンダリングし、相互作用させることができる。
【００１９】
このセグメント化（segmentation）を図２を参照して説明する。まず最初に、ステップ２０１で、ＭＲＩなどによって一連の画像を撮影する。このようにして未処理（生）の画像データを得る。次いで、ステップ２０３で、この一連の画像中の最初の画像の未処理（生）データをコンピューティング装置に入力する。次に、ステップ２０５で、それぞれのボクセルに対して、画像データの局所平均値（local mean value）および領域分散（region variance）を推定する。ステップ２０７で、ステップ２０５で推定した平均値および分散の比較によって、ボクセル間の連結性（connectivity）を推定して、複数の領域を形成する。連結性を推定した後に、分離する必要がある領域を決定し、ステップ２０９でそれらの領域を分離する。ステップ２１１のセグメンテーションの緩和（segmentation relaxation）によって、それらの領域の正確さをさらに高めることができる。次いで、結合する必要がある領域を決定し、ステップ２１３でそれらの領域を結合する。ステップ２１５で再びセグメンテーションの緩和を実行する。このようにして、未処理（生）の画像データを、ステップ２１７の最終結果であるセグメント化された画像に変換する。これらのプロセスの詳細は前掲の特許文献１に出ている。
【００２０】
４Ｄモデル（３つの空間次元および１つの時間次元）の生成を図３を参照して説明する。ステップ３０１で、一連の画像中の最初の画像、およびこの画像から先に説明したようにして得た完全にセグメント化された画像を入力すると、動き追跡／推定アルゴリズムが、セグメント化された画像を１つのフレームから別のフレームに渡すのに必要な情報を提供する。３Ｄ動きの推定においては、理想的には、剛体構成要素と非剛体構成要素の両方の存在を考慮に入れなければならない。本発明によれば、その画像中の選択された特徴ポイントポイントの位置決めの後に、それぞれのボクセルの動きベクトルを推定する。
【００２１】
関心領域に存在する多くの構造の動きを考慮するため、本発明のアプローチでは、セグメント化された画像中に見られるさまざまな構造の物質特性のアプリオリな（a priori）知識を使用することによって、軟組織の局所変形を考慮に入れる。このような知識は、ステップ３０３で、適当なデータベースの形態で入力される。さらに、剛体構造の動きおよび軟組織の動きに対して異なる戦略を適用することができる。選択した複数のポイントを登録した後、選択したポイントの動きベクトルを内挿することによって、画像中のすべてのボクセルの動きベクトルを計算する。それぞれのボクセルの動きベクトルが推定されてしまうと、一連の画像の次の画像のセグメント化は、前の画像のセグメント化の伝搬（propagation）に過ぎない。この技法を、一連の画像のすべての画像が解析されるまで繰り返す。解析の都合によって、時間の定義および配列の順序を逆にすることができる。
【００２２】
画像解析用およびタイムエボリューション解析（time-evolution analysis）用の有限要素モデル（ＦＥＭ）が知られている。本発明は、同様のアプローチに従い、その解剖学的構造の物理特性をモデル化した質量とばねとからなるメッシュ（mesh）の総エネルギーを最小化することによって、ポイント対応（point correspondence）を回復する。本発明では、このメッシュは、画像中の単一の構造に拘束されず、代わりに、この体積測定（volumetric）の画像全体を自由にモデル化することができる。このとき、トポロジー的特性はセグメント化された最初の画像によって供給され、物理特性は、アプリオリな特性およびセグメント化された最初の画像によって供給される。この動き推定アプローチは、一連の画像中の２つの連続した画像間のＦＥＭベースのポイント対応回復アルゴリズムである。メッシュのそれぞれのノードは、追跡しようとする画像の自動的に選択された特徴ポイントであり、ばねの剛性は、セグメント化された最初の画像およびヒトの解剖学的構造のアプリオリな知識、ならびに関心領域中の組織の一般的な生体力学的特性から計算される。
【００２３】
変形可能な多くのモデルは、ばねによって連結されたポイント質量を駆動するベクトル力フィールド（vector force field）を画像から抽出できると仮定する。このようなモデルの大部分は、半自動特徴抽出アルゴリズムを構築するこのアプローチを使用する。本発明も同様のアプローチを使用し、ｔ＝ｎにサンプリングされた画像は、３つの動的スカラー・フィールドの集合、Φ（ｘ，ｔ）＝｛ｇｎ（ｘ），｜∇ｇｎ（ｘ）｜，∇２ｇｎ（ｘ）｝、すなわちグレースケール画像値、この画像値の勾配（gradient）の絶対値、およびこの画像値のラプラス演算子（Laplacian）の集合であると仮定する。
したがって、Φ（ｘ，ｔ）の変化は、スカラー・フィールド・エネルギーＵΦ（ｘ）∝（ΔΦ（ｘ））２の２次の変化を引き起こす。さらに、この画像の根底にある構造は、これらのスカラー・フィールドと平衡状態にある、ばねによって連結されたポイント質量のメッシュとしてモデル化されると仮定する。平衡状態は外部力フィールド（external force field）の存在を仮定するが、力フィールドの形状は重要ではない。ポイント質量の分布は時間変化するものとする。時刻ｔ＝ｎの後の時間間隔Δｔにおける総エネルギーの変化は下式によって与えられる。
【００２４】
【数１】
2005516643.tif 000003
【００２５】
上式で、α、βおよびγは、個々のフィールドの変化の寄与に対する重みであり、ηは、ひずみエネルギーの増大に重み付けを与え、Ｋは、ＦＥＭ剛性行列であり、ΔＸは、ＦＥＭノード変位行列（node displacement matrix）である。この式の解析によれば、画像フィールドまたはメッシュ・ポイント分布が変化するとその系の総エネルギーが増大する。したがって、ｇｎからｇｎ＋１へのポイント対応は、その総エネルギー変化が最小であるメッシュ構成によって与えられる。したがって、ポイント対応は下式によって与えられる。
【００２６】
【数２】
2005516643.tif 000004
【００２７】
上式で
【００２８】
【数３】
2005516643.tif 000005
【００２９】
であり、この表記において、ｍｉｎｐｑはｑを最小にするｐの値である。
【００３０】
以上に示した諸式を使用して、画像中のすべてのボクセルの動き（ポイント対応）を推定することができると思われるが、ボクセルの数が一般に百万を超え、また、これらの式が複雑であることから、全面的な最小化（global minimization）は困難である。この問題を単純化するため、ステップ３０５で、画像から選択したポイントを用いて粗いＦＥＭメッシュを構築する。このエネルギー最小化は選択されたポイントのポイント対応を与える。
【００３１】
このようなポイントの選択は単純なものではない。第１に、実用上、ポイントの数は、一般に≡１０４と非常に少なくなければならない。このとき、選択したポイントが画像動き全体を記述するように注意を払わなければならない。第２に、領域境界の追跡は領域の動きの正確な記述には十分なので、領域境界は、重要な特徴である。第３に、領域境界では勾配の絶対値が大きく、そのラプラス演算子はゼロ交差ポイントにあり、したがって領域境界を追跡しやすい特徴にする。したがって、ＦＥＭの構築では、セグメント化された境界ポイントが選択される。
【００３２】
境界ポイントは画像ポイントについての小規模の部分集合だが、それでも実用上、境界ポイントの数は多すぎる。このポイントの数を減らすため、境界ポイントの条件付き無作為抽出をポイント抽出ステップに使用する。その制約条件は、すでに選択したポイントに近すぎるポイントは選択しないということから成る。この制約条件によって、境界に沿ってポイントをより均一に選択することができる。最後に、それぞれの領域の内部のポイントでの動き推定の誤差を低減するため、同じ距離制約条件を使用して画像のさらにいくつかのポイントを無作為に選択する。実験結果によれば、２５６×２５６×３４ボクセルの一般的な体積測定画像の動きを推定し記述するのには、５０００個から１００００個のポイントがあれば十分である。選択したポイントのうち、７５％が境界ポイントとして任意に選択され、残りの２５％は内部のポイントである。もちろん、必要に応じて他の割合を使用することもできる。
【００３３】
追跡するポイントの集合を選択したら、次のステップは、ステップ３０７でそれらのポイントに対してＦＥＭメッシュを構築することである。このメッシュは、それぞれの領域の物質特性および相互作用特性をコード化することによって許される動きの種類を制限する。最初のステップは、すべてのノード・ポイント（nodal point）、その近傍のノード・ポイントを見つけることである。近傍のノード・ポイントを見つけるこの操作は、メッシュのボロノイ図（Voronoi diagram）を構築することに対応することを当業者は理解しよう。その２重の、デローニー三角形分割（Delaunay triangulation）は、与えられたノード構成に対する可能な最良の四面体有限要素を表す。ボロノイ図は、膨張（dilation）アプローチによって構築される。このアプローチの下で、離散的な体積中のそれぞれのノード・ポイントを膨張させる。このような膨張は２つの目的を達成する。第１に、膨張した１つのポイントが他のポイントと接触したときにそれはテストされ、そのためその近傍のポイントを識別することができる。第２に、すべてのボクセルをメッシュのポイントに関連づけることができる。
【００３４】
すべてのポイントｘｉを近傍のポイントｘｊと関連づけたら、この２つのポイントは、ばね定数
【００３５】
【数４】
2005516643.tif 000006
【００３６】
を有するばねによって連結されていると仮定する。ただしｌおよびｍは物質を識別する。このばね定数は、連結されたこれらのポイントの物質の相互作用特性によって定義される。物質の相互作用特性は、その物質の既知の特性に従ってユーザがあらかじめ定義する。連結されたポイントが同じ領域に属するフィールド合、ばね定数は
【００３７】
【数５】
2005516643.tif 000007
【００３８】
となり、その領域の物質の弾性から導かれる。連結されたポイントが互いに別の領域に属する場合、ばね定数は、境界での物質と物質の間の平均相互作用力から導き出される。
【００３９】
理論的には、相互作用は、隣接する任意の２つの領域間で定義されなければならない。しかし実際には、画像中の主要な解剖学的構成要素間の相互作用だけを定義し、残りを任意定数として残すことは許容される近似である。このような近似において、もたらされる誤差は、先に記載したいくつかの仮定でもたらされる他の誤差に比べればそれほど重大なものではない。
【００４０】
特に関心領域がおおよそのサイズおよび画像強度（輝度）はアプリオリに分かっている組織または構造、例えば骨を含むフィールド合、ばね定数は自動的に割り当てることができる。アプリオリな予想と一致するセグメント化された画像領域では、骨に対して比較的に堅い弾性定数が割り当てられる。軟組織および成長または縮小している病変には比較的に軟かい弾性定数が割り当てられる。
【００４１】
メッシュを構成した後、ステップ３０９で、一連の画像中の次の画像を入力し、ステップ３１１で、一連の画像中のこれらの２つの連続する画像間のエネルギーを最小化する。エネルギーＵを最小化する問題は２つの別個の問題、すなわち、剛体構造の動きに関連したエネルギーを最小化する問題と、変形可能な組織の動きに関連したエネルギーを最小化する問題とに分離することができる。これらのエネルギーはともに同じエネルギー関数を使用するが、異なる戦略に依存する。
【００４２】
剛体（構造の）動きの推定は、メッシュ変形エネルギー（ΔＸＴＫΔＸ）／２に対する剛体（構造）動きの寄与がゼロに極めて近いというポイントに依存する。セグメント化およびその解剖学的構造のアプリオリな知識は、いずれのポイントが剛体に属するかを指示する。このようなポイントが個々のすべての剛体領域に対して選択される場合、剛体（構造の）動きエネルギーの最小化は、それぞれの剛体領域Ｒｉに対して、その領域自体のエネルギー
【００４３】
【数６】
2005516643.tif 000008
【００４４】
を最小化する剛体（構造の）動きの回転Ｒｉおよび平行移動Ｔｉを見つけることによって達成される。上式で、
【００４５】
【数７】
2005516643.tif 000009
【００４６】
であり、
【００４７】
【数８】
2005516643.tif 000010
【００４８】
は、剛体領域Ｒｉに属するポイントの最適変位行列である。この剛体動きの最小化問題のそれぞれの剛体領域に対する自由度は、回転行列で３、平行移動行列で３の６でしかない。したがって、一連の画像中の任意の２つの画像間の差が十分に小さいフィールド合には、６次元最速降下法によって１２の成分（回転９、平行移動３）を見つけることができる。
【００４９】
剛体（構造の）動きパラメータを見つけたら、系の総エネルギーＵの最小化によって変形（可能な組織の）動きを推定する。この最小化は、剛体エネルギーの最小化ほどには単純化することができず、追加の考慮事項なしで、変形可能な３Ｄ物体の自由度はメッシュ全体のノード・ポイントの数の３倍である。この問題のこの性質によって、メッシュのそれぞれのノードに対して単純な勾配降下技法（gradient descent technique）を使用することができる。位置および動きエネルギーから、系のラグランジアン（動きエネルギーから位置エネルギーを差し引いたものとして物理学で定義される動きポテンシャル）を使用して、局所駆動力がエネルギー・フィールドの勾配である系のすべてのノードに対してオイラー−ラグランジュの方程式を導き出すことができる。メッシュのすべてのノードに対して局所エネルギーは下式によって与えられる。
【００５０】
【数９】
2005516643.tif 000011
【００５１】
上式で、Ｇｍはボロノイ図の近傍を表す。
【００５２】
したがって、すべてのノードに対して自由度３の問題があり、その最小化は、局所ノードのエネルギーを繰り返し低減する単純な勾配降下技法を使用して実行される。局所ノードの勾配降下式は、
【００５３】
【数１０】
2005516643.tif 000012
【００５４】
である。
【００５５】
上式で、メッシュエネルギーの勾配は解析によって計算可能であり、フィールドのエネルギーの勾配は、２つの異なる分解能の画像から数値的に推定され、ｘ（ｎ＋ｌ）は次ノードの位置であり、ｖは勾配の寄与に対する重み係数である。
【００５６】
この最小化のすべてのステップで、それぞれのノードに対するプロセスは、近傍のノードの前の変位を考慮する。このプロセスは、総エネルギーが局所最小に達するまで繰り返される。小さな変形では局所最小は全体最小に近いか、またはそれに等しい。このように見つけられた変位ベクトルは、ノード・ポイントの推定される動きを表す。
【００５７】
以上に説明した最小化プロセスから、サンプリングされた変位フィールドΔＸが得られたら、その変位フィールドを使用して、一連の１つの画像から次の画像へセグメント化を追跡するのに必要な密集した（dense）動きフィールドを推定する（ステップ３１３）。この密集した動きは、メッシュのすべての近傍のノードの寄与に重みを付けることによって推定される。一定速度モデルを仮定する。ボクセルｘの時刻ｔの推定される速度はｖ（ｘ，ｔ）＝Δｘ（ｔ）／Δｔである。密集した動きフィールドは下式によって推定される。
【００５８】
【数１１】
2005516643.tif 000013
【００５９】
上式で、
【００６０】
【数１２】
2005516643.tif 000014
【００６１】
であり、ｋｌ，ｍは、ボクセルｘおよびｘｊに関連した物質ｌとｍの間のばね定数または剛性、Δｔは、一連の画像中の連続する画像間の時間間隔、｜ｘ−ｘｊ｜はボクセル間の単純なユークリッド距離であり、内挿は、ボクセルｘに最も近いノードの近傍のノードを使用して実行される。この内挿は、その物質特性
【００６２】
【数１３】
2005516643.tif 000015
【００６３】
によってすべての近傍のノードの寄与に重み付けする。したがって推定されるボクセルの動きは、均質なあらゆる領域に対して同様であり、これは領域境界であっても同じである。
【００６４】
次いで、ステップ３１５で、一連の画像の次の画像をセグメント化データで満たす。これは、１つの画像で決定された領域を次の画像に繰り越すことを意味する。そうするためには、この次の画像のすべてのボクセルに対して速度を推定する。これは、下式によって与えられる、推定される動きの逆写像（reverse mapping）によって達成される。
【００６５】
【数１４】
2005516643.tif 000016
【００６６】
上式で、Ｈは、次の画像の同じボクセル空間Ｓ（ｘ）に含まれるポイントの数である。この写像は、時刻ｔ＋Δｔに、その空間すべてを満たすわけではないが、写像された近傍ボクセル間の単純な内挿を使用してその空間を埋めることができる。次の画像のすべてのボクセルに対して速度が推定されれば、その画像のセグメント化は、単純に、Ｌ（ｘ，ｔ）およびＬ（ｘ，ｔ＋Δｔ）は、時刻ｔおよびｔ＋Δｔのボクセルｘのセグメント化ラベルであるとすると、Ｌ（ｘ，ｔ＋Δｔ）＝Ｌ（ｘ−ｖ（ｘ，ｔ＋Δｔ）Δｔ，ｔ）である。上式で、
このように展開したセグメント化を、ステップ３１７で、ステップ２１１および２１５で実施したようなリラクゼーション・ラベリングによって調整し、画像中のメッシュ・ノードに微調整を実施する。次いで、ステップ３１９で、一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されない限り、ステップ３０９で次の画像が入力される。ステップ３１９で一連の画像の最後の画像がセグメント化されたと判定されたフィールド合には、ステップ３２１でこの操作は終了となる。
【００６７】
以上に説明した操作は、図４のブロック図に示したようなシステムに実装することができる。システム４００は、画像データ、物質特性のデータベースなどを入力するための入力装置４０２を含む。入力装置４０２を通して入力された情報はワークステーション４０４で受け取られる。ワークステーション４０４は、ハードディスク・ドライブなどの記憶装置４０６と、先に開示した処理を実行して４Ｄデータを提供する処理ユニット４０８と、この４Ｄデータを例えば表面レンダリングによって表示用に準備するグラフィックス・レンダリング・エンジン４１０とを有する。出力装置４１２は、レンダリング・エンジン４１０によってレンダリングされた画像を表示するためのモニタ、またはビデオ・レコーダなどの画像を記録するための別の記憶装置、あるいはその両方を含むことができる。ワークステーション３０４およびグラフィックス・レンダリング・エンジン４１０の例は、Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ＩｎｄｉｇｏワークステーションおよびＩｒｉｘ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３Ｄグラフィックス・エンジンである。
【００６８】
識別されたバイオマーカーの形状およびトポロジーは、解析幾何学において周知の任意の適当な技法によって定量化することができる。形状およびトポロジーを定量化する好ましい方法は、上記の文献によって明確に記述されている形態的およびトポロジー的な式を用いる方法である。
【００６９】
このデータは、後の間隔で個体をスキャンするたびに経時的に解析される。経時的傾向の表現方法には好ましい２つのタイプがある。１つのタイプでは、連続する測定が次々にかぶせられて、動画が形成される。その相補的な表現では、傾向プロットが描かれ、高次測度が時間の関数として与えられる。例えば、特定の局所領域について、定量評価の平均値および標準偏差（または範囲）を、時間の関数としてプロットすることができる。
【００７０】
これらの測定の正確さ、および小さな下位構造の微妙な変化に対する測定の感度は、画像化システム（imaging system）の分解能に大幅に依存する。残念ながら、大部分のＣＴ、ＭＲＩおよび超音波システムの面外軸ないし「ｚ」軸の分解能はよいとは言えない。これらのシステムの面内分解能は一般に、１ミリメートル弱離れた物体を解像できる程度だが、面外（スライス厚）は一般に１．５ｍｍ以上にセットされる。微妙な変化および小さな欠陥を高次構造測定を使用して評価するためには、３本の直交軸すべてで分解能が１ミリメートルよりもよいことが好ましい。これは、高分解能ボクセルデータセットを生み出す直交方向すなわち面外方向の高分解能スキャンの融合によって達成することができる（非特許文献１９。この文献はその全体が参照によって本明細書の開示に組み込まれる）。構造内の微妙な欠陥の評価に加えて、この高分解能ボクセルデータセットは、薄い構造、湾曲した構造、または蛇行した構造のより正確な測定を可能にする。
【００７１】
療法に対する人または動物の反応の追跡、あるいは病気の進行の監視では、バイオマーカーの経時的な傾向を精確に監視することが望ましい。繰り返されるスキャンを独立に精査し、関心を持たせるバイオマーカーを手動または半手動でトレースし、または測定しなければならないため、従来のやり方ででこれを実行することは難しい。そのそれぞれの時間間隔は、測定を繰り返す新たな手間のかかるプロセスを表すことになる。統計的推論を用いてバイオマーカーを識別し、そのバイオマーカーをスキャンから別のスキャンへ経時的に追跡する、前掲特許文献１に記載されているものなどの４Ｄアプローチをとることは非常に有利である。すなわち、それは、関心を持たせるバイオマーカーの最初のセグメント化の結果を、後の時間間隔で撮影されたスキャンのデータセットに引き継ぐことである。１つのスキャンから次のスキャンへバイオマーカーの境界を追跡するために、探索が実施される。このアプローチの正確さ、精度および再現性は、１つのスキャンからそれ以降のスキャンへの境界情報の自動追跡のない、または引継ぎのない手動または半手動画像測定を実行する際の正確さ、精度および再現性よりも、優れている。
【００７２】
本発明の好ましい一実施形態を説明してきたが、本明細書の開示を検討した当業者なら、本発明の範囲内で他の実施形態を実現できることを容易に理解しよう。例えば、適当な任意の画像化技術を使用することができる。したがって、本発明は、添付の請求項によってのみ限定されるものと解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】本発明のプロセスの好ましい実施形態の概要を示す流れ図である。
【図２】図１のプロセスで使用されるセグメント化プロセスの流れ図である。
【図３】経時的に撮影した複数の画像中でセグメント化された１つの画像を追跡するプロセスを示す図である。
【図４】図１〜３のプロセスを実装することができるシステムのブロック図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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