(57)【要約】本発明は、ＣＡＫを阻害する方法を提供し、この方法は、このＣＡＫを式（Ｉ）：【化１】2005501009.tif 000036の化合物と接触させる工程を包含し、ここで：Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；Ｙは、ＸがＮの場合、＝Ｃであり；Ｙは、Ｘが＝Ｃの場合、Ｎであり；環Ａは、Ｘと一緒になって、５〜７員の単環式または二環式の炭素環式または複素環式の芳香族環または非芳香族環であり；Ｚ１およびＺ３のうちの一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そしてＺ１およびＺ３のうちの他方は、【化２】2005501009.tif 000037であり、ここで：ｎは、０または１であり；Ｗは、ＯまたはＳであり；Ｖは、−ＮＨ−であり；Ｚ２は、ＮＨＲ１である。本発明はまた、ＣＡＫを阻害するのに有用な化合物、ならびにこの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。本発明はまた、ＣＡＫ媒介疾患および真菌感染を処置する方法を提供する。
2005501009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＡＫ酵素を阻害する方法であって、該方法は、該ＣＡＫを、式（Ｉ）：
【化１】
2005501009.tif 000023
の化合物と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；
環Ａは、Ｘと一緒になって、５員または６員の炭素環式または複素環式の芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、環Ａは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］カルボキサミドから選択される３個までの置換基を含み；
Ｙは、＝ＣまたはＮであり；
Ｚ１およびＺ３のうちの一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そしてＺ１およびＺ３のうちの他方は、
【化２】
2005501009.tif 000024
であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、フェニル、または５員もしくは６員の芳香族複素環式環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］カルボキサミドから選択される３個までの置換基を有し；
Ｚ２は、Ｎ（Ｒ１）２であり、ここで、各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｓ−によって置換され得る、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、環Ａが、５員または６員の炭素環式環である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、環Ａが、フェニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、環Ａが、５員または６員の芳香族または非芳香族の複素環式環である、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、環Ａが、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリチアニルから選択される、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、環Ａが、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルから選択される、方法。
【請求項７】
請求項５に記載の方法であって、環Ａが、５員または６員の非芳香族複素環式環であり、該環が、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、ＸがＮであり、Ｙが＝Ｃである、方法。
【請求項９】
請求項１に記載に記載の方法であって、Ｚ１が−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルである、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、Ｚ２がＮ（Ｒ１）２であり、ここで、各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルもしくはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−によって置換され得る、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、Ｚ３が、
【化３】
2005501009.tif 000025
であり、ここで、Ｗ、Ｖ、ｎ、およびＡｒが、上で規定された通りである、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、ここで、ＷがＯであり、ｎが０であり、そしてＡｒが、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリチアニルから選択され、ここで、Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシル、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル］カルボキサミドから独立して選択される３個までの置換基を有する、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、Ａｒが、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはイミダゾリルである、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、Ａｒが、フェニルである、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、Ａｒが、２個までの置換基を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、Ａｒが、１つの置換基を有する、方法。
【請求項１７】
ＣＡＫ酵素を阻害する方法であって、該方法が、該ＣＡＫを式Ｉ’：
【化４】
2005501009.tif 000026
の化合物と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；
Ｙは、ＸがＮの場合、＝Ｃであり；
Ｙは、Ｘが＝Ｃの場合、Ｎであり；
環Ａは、Ｘと一緒になって、５〜７員の単環式または二環式の炭素環式または複素環式の芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、環Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｚ１およびＺ３のうちの一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そしてＺ１およびＺ３のうちの他方は、
【化５】
2005501009.tif 000027
であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、５〜１０員の単環式または二環式の芳香族炭素環式または芳香族複素環式の環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、上で規定したとおりであり；
Ｚ２は、ＮＨＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
但し、ＸがＮであり、Ｙが＝Ｃであり、Ｚ１がＣＮであり、Ｚ２が−ＮＨ２であり、ＷがＯであり、そして環Ａが、Ｘと一緒になって、
【化６】
2005501009.tif 000028
から選択される場合、ｎは、０であり、そしてＡｒは、非置換フェニルではない、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
ＷがＯであり；そして
ｎが０である、方法。
【請求項１９】
ＣＡＫ酵素を阻害する方法であって、該方法は、該ＣＡＫを、式（ＩＩ）：
【化７】
2005501009.tif 000029
の化合物と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｚ１は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルであり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここで、各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−によって置換され得；
Ｚ３は、
【化８】
2005501009.tif 000030
であり、
ここで、Ｗ、Ｖ、Ａｒ、およびｎは、請求項１８に規定されたとおりであり；
但し、Ｙが＝Ｃであり、Ｚ１がＣＮであり、Ｚ２が−ＮＨ２であり、そしてＷがＯである場合、ｎが０であり、そしてＡｒが非置換フェニルではない、方法。
【請求項２０】
式（Ｉ’）：
【化９】
2005501009.tif 000031
を有する化合物であって、ここで：
Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；
Ｙは、ＸがＮの場合、＝Ｃであり；
Ｙは、Ｘが＝Ｃの場合、Ｎであり；
環Ａは、Ｘと一緒になって、５〜７員の単環式または二環式の炭素環式または複素環式の芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、環Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖または分枝鎖のアルケニルもしくはアルキニルであり；
Ｚ１およびＺ３のうちの一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そしてＺ１およびＺ３のうちの他方は、
【化１０】
2005501009.tif 000032
であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、５〜１０員の単環式または二環式の芳香族炭素環式または芳香族複素環式の環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、上で規定したとおりであり；
Ｚ２は、ＮＨＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
但し、ＸがＮであり、Ｙが＝Ｃであり、Ｚ１がＣＮであり、Ｚ２が−ＮＨ２であり、ＷがＯであり、そして環Ａが、Ｘと一緒になって、
【化１１】
2005501009.tif 000033
から選択される場合、ｎは、０であり、そしてＡｒは、非置換フェニルではない、化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩ）：
【化１２】
2005501009.tif 000034
を有する化合物であって、ここで：
Ｚ１は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルであり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここで、各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはアルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの−ＣＨ２−は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、または−Ｓ−によって置換され得；
Ｚ３は、
【化１３】
2005501009.tif 000035
であり、
ここで、Ｗ、Ｖ、Ａｒ、ｍ、およびｎは、請求項１８に規定されたとおりであり；
但し、Ｙが＝Ｃであり、Ｚ１がＣＮであり、Ｚ２が−ＮＨ２であり、そしてＷがＯである場合、ｎが０であり、そしてＡｒが非置換フェニルではない、化合物。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
哺乳動物において真菌感染を処置また予防するための方法であって、該方法が、該哺乳動物に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
哺乳動物においてＣＡＫ媒介感染を処置するための方法であって、該方法が、該哺乳動物に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記感染が、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉａｎｉａｅ、またはＣａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａによって引き起こされる、方法。
【請求項２６】
家畜の体重増加を促進する方法であって、該方法が、該家畜に、請求項２０または２１に記載の化合物を食物添加剤として投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
植物における真菌感染を処置または予防する方法であって、該方法が、該植物に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
無生物の表面における真菌汚染を除去または予防する方法であって、該方法が、該表面に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ＣＡＫを阻害する方法、ＣＡＫのインヒビターとして有用な化合物およびその組成物に関する。本発明はまた、真菌感染のようなＣＡＫ媒介疾患を処置するためにこの化合物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
真菌感染の医学的重要性が劇的に増加してきているとの認識が増している。これらの感染の発生率が増加し、そして非病原性であると考えられている真菌種が実際に疾患の原因であるという認識が増している。現在、これらの感染の処置のための治療選択肢は限定されており、さらなる効果的かつ安全な抗真菌剤の開発が急務である。
【０００３】
真菌によって引き起こされるヒト感染は、感染の位置に依存して、４つの主な群に分けられ得る。これらとしては、１）Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓ種およびＣａｎｄｉｄａ種によって通常引き起こされる、皮膚の外層、爪および毛包の表層感染、２）Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉおよびＰｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉによって最も一般的に引き起こされる、皮膚の深層および皮下組織の皮下感染、３）Ｃａｎｄｉａ種によって通常引き起こされる、胃腸管および尿生殖路の粘膜感染、ならびに４）漸増数の真菌病原体によって引き起こされる、血流および身体の深部器官の全身的感染。
【０００４】
特に、全身的真菌感染は、有意な医学的問題になっている。Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎの統計によれば、全身的真菌感染（特にＣａｎｄｉｄａ種によって引き起こされる感染）の発生率は、過去２０年間で劇的に上昇した。Ｃａｎｄｉｄａ種は、米国において、入院中の患者の血流から単離される、４番目に最も一般的な微生物である。これらの感染は、深刻である：抗真菌治療にもかかわらず、Ｃａｎｄｉｄａ種の血流感染に起因する死亡率は、３０〜４０％である。
【０００５】
全身的真菌感染の大多数は、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓによってもたらされる。非ａｌｂｉｃａｎｓ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓおよびＣａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）による感染は、増加している。稀ではあるが、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種、ＭｕｃｏｒａｌｅｓおよびＦｕｓａｒｉｕｍによる感染もまた、増加している。これらの感染を導く素因としては、広いスペクトルの抗菌抗生物質を用いる処置、癌化学療法によって引き起こされる損なわれた免疫系、移植拒絶の処置またはコルチコステロイドを用いる自己免疫疾患の処置、およびＨＩＶ感染のような根底にある疾患が挙げられる。さらに、高齢者および衰弱者が、これらの感染に対して危険な状態にある。
【０００６】
真菌感染の診断は、しばしば、困難である。多くの日和見真菌感染は、慣用的な血液培養または組織培養によっては診断できず、そして重篤に免疫が損なわれた患者において経験的に処置されなければならない（Ｗａｌｓｈら、（１９９１）Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１３：４９６）。
【０００７】
現在、限定数の治療剤が、これらの感染の処置のために利用可能である。さらに、治療は、利用可能な治療剤が重篤な毒性を伴い、そして静脈内アクセスを必要とするという事実によって、複雑にされる。ポリエン抗真菌剤であるアンホテリシンＢは、数十年にわたって治療の基礎として作用してきた。これは、静脈内投与され、そしてその投与の間の発熱および悪寒、腎不全ならびに貧血を伴う。最近、アンホテリシンＢのより新しい脂質処方物が利用可能になっており、これは、より少ない悪影響の発生率を有する。アゾール抗真菌剤は、真菌感染の処置のために利用可能な、他の主要なクラスの抗真菌治療剤である。アンホテリシンＢとは異なり、これらの薬剤は、静脈内および経口の両方で投与される。一般に、これらの薬剤は、アンホテリシンＢほどには強力でないとみなされており、あまり重篤でない感染において通常使用されている。これらはまた、肝不全を伴っている。留意される別の最近の問題は、アゾール抗真菌剤に対する耐性の発生率が増加していることである。
【０００８】
真菌感染の有効かつ安全な処置の開発は、細菌感染についての治療に後れを取っている。多くの関係者が、これに関して見かけ上無視して思考している。例えば、Ｇｅｏｒｇｏｐａｐａｄａｋｏｕら、（１９９４）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：３７１を参照のこと。最初に、これは困難である。哺乳動物細胞のように、真菌は、真核生物であり、従って、真菌のタンパク質、ＲＮＡまたはＤＮＡの生合成を阻害する薬剤は、患者自身の細胞においても同じ作用をして、毒性の副作用およびこの薬剤を患者に投与することに付随する困難を生じ得る。第二に、最近まで、生命を脅かす真菌感染は、医薬産業による正当な積極的研究を行うには、あまりに頻度が低いと考えられていた。最後に、病原性真菌は培養が困難であり、そしてこれらの多くが有性的に繁殖しないので、疾患を引き起こす生物についての微生物学的研究および遺伝学的研究は、他の生物についての研究より大きく立ち遅れている。
【０００９】
細胞周期チェックポイントによって増殖する真核生物細胞の進行は、有糸分裂が適切な時点で起こることを保障する、一連の調節タンパク質によって制御される。タンパク質リン酸化は、最も一般的な、細胞内部のプロセスを調節する翻訳後修飾であり、そして多数の細胞周期の移行は、タンパク質−タンパク質相互作用に加えて、種々のタンパク質のリン酸化状態によって調節される。特に、細胞周期の種々の段階の実行は、多数の相互に拮抗的なキナーゼおよびホスファターゼの制御下にあると、一般に考えられている。
【００１０】
これらの制御についての実例は、ＣＤＣ２プロテインキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）であり、これらの活性は、真核生物細胞において有糸分裂を誘発するために必要である（概論については、Ｈｕｎｔ（１９８９）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１：２６８−２７４；Ｌｅｗｉｎ（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：７４３−７５２；およびＮｕｒｓｅ（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４４：５０３−５０８を参照のこと）。有糸分裂の間、ＣＤＣ２キナーゼは、下流の有糸分裂現象（例えば、中期の染色体整列、後期における娘染色分体の分離および分裂溝形成）のカスケードを誘発するようである。増殖する細胞が有糸分裂に入ることに関与する多くの標的は、ＣＤＣ２キナーゼによって直接リン酸化される。例えば、ＣＤＣ２プロテインキナーゼは、細胞骨格の調節に関与する、広範な種々の有糸分裂基質をリン酸化することによって作用し、その結果、有糸分裂に入ることは、細胞骨格エレメントの劇的な再配列と協調する。
【００１１】
ＣＤＣ２キナーゼは、複数のレベルの制御の対象である。ＣＤＣ２の活性を調節する、１つの十分特徴付けられた機構は、チロシン残基、スレオニン残基およびセリン残基のリン酸化を含み、それらのリン酸化レベルは、細胞周期の間に変動する（Ｋｒｅｋｋら、（１９９１）ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３０５−３１６；Ｄｒａｅｔｔａら、（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３６：７３８−７４４；Ｄｕｎｐｈｙら、（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：１８１−１９１；Ｍｏｒｌａら、（１９８９）Ｃｅｌｌ  ５８：１９３−２０３）；Ｇｏｕｌｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：３９−４５；およびＳｏｌｏｍｏｎら、（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６３：１０１３−１０２４）。
【００１２】
キナーゼの推定ＡＴＰ結合部位に位置する２つの残基であるＴｙｒ−１５およびＴｈｒ−１４でのＣＤＣ２のリン酸化は、キナーゼ活性を負に調節する。ＣＤＣ２のこの阻害的リン酸化は、少なくとも部分的には、ｗｅｅＩチロシンキナーゼおよびｍｉｋＩチロシンキナーゼによって媒介される（Ｒｕｓｓｅｌら、（１９８７）Ｃｅｌｌ  ４９：５５９−５６７；Ｌｕｎｄｇｒｅｎら、（１９９１）Ｃｅｌｌ  ６４：１１１１−１１２２；Ｆｅａｔｈｅｒｓｔｏｎｅら、（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３４９：８０８−８１１；およびＰａｒｋｅｒら、（１９９２）ＰＮＡＳ  ８９：２９１７−２９２１）。これらのキナーゼは、有糸分裂インヒビターとして作用し、その過剰発現は、細胞を細胞周期のＧ２期で停止させる。対照的に、ｗｅｅ１の機能喪失は、有糸分裂の穏やかな進行を引き起こし、一方でｗｅｅ１およびｍｉｋＩの両方の機能喪失は、通常には細胞分裂を拘束する全てのチェックポイントから切り離された、大いに未成熟な有糸分裂を引き起こす（Ｌｕｎｄｇｒｅｎら、（１９９１）Ｃｅｌｌ  ６４：１１１１−１１２２）。
【００１３】
細胞がＧ２の終局に到達しそうになると、ＣＤＣ２を不活性化しているＴｈｒ−１４残基およびＴｙｒ−１５残基の脱リン酸化が生じ、キナーゼとしてＣＤＣ２複合体の活性化を導く。ＣＤＣ２５として公知の刺激性ホスファターゼは、Ｔｙｒ−１５およびＴｈｙ−１４の脱リン酸化を担い、律速的な有糸分裂アクチベーターとしての役割を果たす（Ｄｕｎｐｈｙら、（１９９１）Ｃｅｌｌ  ６７：１８９−１９６、Ｌｅｅら、（１９９２）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：７３−８４；Ｍｉｌｌａｒら、（１９９１）ＥＭＢＯ  Ｊ：４３０１−４３０９；およびＲｕｓｓｅｌｌら、（１９８６）  Ｃｅｌｌ  ４５：１４５−１５３）。
【００１４】
最近の証明は、ＣＤＣ２５ホスファターゼとＣＤＣ２特異的チロシンキナーゼとの両方が、間期の間に検出可能に活性であることを示し、このことは、有糸分裂の前に、これら２つの活性の間に進行する競合が存在することを示唆する（Ｋｕｍａｇａｉら、（１９９２）Ｃｅｌｌ  ７０：１３９−１５１；Ｓｍｙｔｈｅら、（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６８：７８７−７９７；およびＳｏｌｏｍｏｎら、（１９９０）  Ｃｅｌｌ  ６３：１０１３−１０２４）。この状況は、有糸分裂に入るという初期の決定が、これらの残基でのＣＤＣ２のリン酸化状態の平衡を調節することを含み、これは、ＣＤＣ２のチロシン脱リン酸化の割合の変動および／またはそのチロシンリン酸化の割合の減少により制御されるようである。
【００１５】
Ｃｄｋの阻害的リン酸化に加えて、ほとんどのＣｄｋはまた、サイクリンの結合およびトレオニン（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ｐ３４ｃｄｃ２における残基１６９）のリン酸化を必要とする。このリン酸化は、ＣＡＫ（「Ｃｄｋ−活性化キナーゼ」）により実施される。ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ＣＡＫＩは、Ｃｄｃ２８に緊密に結合し、それをリン酸化し、これにより、サイクリンの結合による引き続くその活性化を可能にする。ＣＡＫＩ遺伝子は、酵母細胞の生存に必須であり、そしてＣｄｃ２８のリン酸化およびその活性は、ＣＡＫＩ温度感受性変異体において条件的に阻害される。例えば、ＣＡＫＩは、栄養増殖および胞子壁の形態形成のために必要とされる（Ｗａｇｎｅｒら、（１９９７）  ＥＭＢＯ  Ｊ．１６：１３０５；およびＫａｌｄｉｓ（１９９９）Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５５：２８４を参照のこと）。
【００１６】
脊椎動物において、ＣＡＫは、ＣＤＫ７、サイクリンＨ、およびＭＡＴＩを含む三量体酵素である。出芽酵母由来のＣＡＫが、ＣＤＫと遠い関係にあるだけの、並外れた４４−キロダルトンのプロテインキナーゼとして同定された（ＣＡＫＩ）。ＣＡＫＩは、酵母細胞溶解物におけるほとんどのＣＡＫ活性を担うと考えられており、そしてその活性は、細胞周期を通して一定であった。ＣＡＫ  Ｉ遺伝子は、細胞が生存するために必須であった。従って、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおける主要なＣＡＫは、脊椎動物の酵素とはかけ離れており、このことは、出芽酵母および脊椎動物が、ＣＤＫ活性化の異なる機構を進化させてきたようであることを示唆している。
【００１７】
リン酸化以外に、Ｃｄｃ２−サイクリンＢ複合体の調節は、Ｓｕｃｌ／Ｃｋｓタンパク質ファミリーのメンバーである、ｐ９ｓｕｃｌと呼ばれる低分子の補助的なサブユニットを包含する。ｐ９は、Ｃｄｃ２の触媒活性のために必要とされないが、ＭＰＦとその必須の調節因子のうちいくつかとの相互作用を担うようである。例えば、免疫抑制によりｐ９が完全に除去されたＸｅｎｏｐｕｓの卵抽出物は、細胞周期の通常の移行を受け得ない。詳細には、ｐ９を欠損する分裂期の卵抽出物は、サイクリンＢのユビキチン媒介性タンパク質分解の欠損に起因して有糸分裂特性を示し得ない。どのようにｐ９が有糸分裂からの離脱の媒介を補助するかについての分子的な説明は、Ｃｄｋ調節への有益な洞察を提供するはずである。
【００１８】
しかし、過去１０年において、より多くの抗真菌剤が利用可能になった。それにもかかわらず、それらのスペクトル、効力、安全性、および薬物動態学的特性において、なお重大な欠点があり、従って、実施者に利用可能な抗真菌剤のパネルを改善することが所望される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＡＫを阻害する方法を提供し、この方法は、このＣＡＫを式Ｉの化合物：
【００２０】
【化１４】
2005501009.tif 000003
と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；
ＸがＮである場合、Ｙは＝Ｃであり；
Ｘが＝Ｃである場合、ＹはＮであり；
環Ａは、Ｘと一緒になって、５〜７員の、単環式の、炭素環式または複素環式の、芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、環Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ１およびＺ３の一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そして、Ｚ１およびＺ３の他方は、以下：
【００２１】
【化１５】
2005501009.tif 000004
であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、５〜１０員の、単環式または二環式の、芳香族炭素環式環または芳香族複素環式環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して上記定義のとおりであり；
Ｚ２は、ＮＨＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。
【００２２】
本発明はまた、ＣＡＫを阻害する際に有用な化合物、ならびにこの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＣＡＫ媒介性の疾患および真菌感染を処置する方法を提供する。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
（定義）
以下の定義が、以下の明細書において使用される。
【００２５】
用語「複素環式環」は、本明細書中で使用される場合、環中に４個までの、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択されるヘテロ原子を含む環を意味する。
【００２６】
芳香族複素環式環としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルが挙げられる。
【００２７】
非芳香族複素環式環としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチアンが挙げられる。上記のような非芳香族複素環式環は、必要に応じて、芳香族炭素環式環と縮合され得るか、または芳香族炭素環式環であり得る。
【００２８】
本発明は、ＣＡＫを阻害する方法を提供し、この方法は、このＣＡＫを式Ｉの化合物：
【００２９】
【化１６】
2005501009.tif 000005
と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；
ＸがＮである場合、Ｙは＝Ｃであり；
Ｘが＝Ｃである場合、ＹはＮであり；
環Ａは、Ｘと一緒になって、５〜１０員の、単環式または二環式の、炭素環式または複素環式の、芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、環Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ１およびＺ３の一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そして、Ｚ１およびＺ３の他方は、以下：
【００３０】
【化１７】
2005501009.tif 000006
であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、５〜１０員の、単環式または二環式の、芳香族炭素環式環または芳香族複素環式環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して上記定義のとおりであり；
Ｚ２は、ＮＨＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルである。
【００３１】
この方法の別の実施形態によれば、環Ａは、５員または６員の炭素環式環である。別の実施形態によれば、環Ａはフェニルである。なお別の実施形態によれば、環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３２】
この方法の別の実施形態によれば、環Ａは、５員または６員の複素環式環である。
【００３３】
この方法の別の実施形態によれば、環Ａは、以下から選択される、５員または６員の芳香族複素環式環である：フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリチアニル。より好ましくは、環Ａは、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。好ましくは、環Ａは、フェニルである。
【００３４】
この方法のなお別の実施形態によれば、環Ａは、５員または６員の非芳香族複素環式環である。
【００３５】
この方法の別の実施形態によれば、環Ａは、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される、環中の４個までのヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、５員または６員の環から選択される。
【００３６】
この方法の別の実施形態によれば、ＸはＮであり、そしてＹは＝Ｃである。
【００３７】
この方法の別の実施形態によれば、Ｘは＝Ｃであり、そしてＹはＮである。
【００３８】
別の実施形態によれば、Ｚ１は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルである。なお別の実施形態によれば、Ｚ１は、−ＣＮまたは−Ｎ３である。なお別の実施形態によれば、Ｚ１は、−ＣＮである。
【００３９】
この方法の別の実施形態によれば、Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここで、第一のＲ１は、Ｈであり、そして第二のＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００４０】
この方法のなお別の実施形態によれば、Ｚ２は、−ＮＨ２である。
【００４１】
この方法の別の実施形態によれば、Ｚ３は、以下:
【００４２】
【化１８】
2005501009.tif 000007
であり、ここで、Ｗ、Ｖ、ｎおよびＡｒは、上記定義のとおりである。
【００４３】
Ｚ３の別の実施形態によれば:
Ｗは、Ｏであり；
ｎは、０であり；
Ａｒは、上記定義のとおりである。
【００４４】
この方法の別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリチアニルから選択され、ここで、Ａｒは、上記定義のように、３個までの置換基を有する。
【００４５】
この方法のなお別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、ここで、Ａｒは、上記定義のように、３個までの置換基を有する。
【００４６】
この方法のなお別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、ここで、Ａｒは、上記定義のように、３個までの置換基を有する。
【００４７】
この方法のなお別の実施形態によれば、Ａｒは、上記定義のように、３個までの置換基を含むフェニルである。
【００４８】
この方法の別の実施形態によれば、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して上記定義のとおりである。
【００４９】
この方法の別の実施形態によれば、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、または−ＮＲ２から独立して選択される３個までの置換基を有し;
ここで、各Ｒは、独立して上記定義のとおりである。
【００５０】
この方法の別の実施形態によれば、Ａｒは、２個までの置換基を有し、ここで、この置換基は、上記定義のとおりである。
【００５１】
この方法の別の実施形態によれば、Ａｒは、１個の置換基を有し、ここで、この置換基は、上記定義のとおりである。
【００５２】
別の実施形態によれば、本発明は、ＣＡＫ酵素を阻害する方法を提供し、この方法は、このＣＡＫを式Ｉ’の化合物：
【００５３】
【化１９】
2005501009.tif 000008
と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｘは、Ｎまたは＝Ｃであり；
ＸがＮである場合、Ｙは＝Ｃであり；
Ｘが＝Ｃである場合、ＹはＮであり；
環Ａは、Ｘと一緒になって、５〜７員の単環式または二環式の、炭素環式または複素環式の芳香族環または非芳香族環であり；
ここで、環Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｚ１およびＺ３の一方は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルから選択され、そしてＺ１およびＺ３の他方は、以下：
【００５４】
【化２０】
2005501009.tif 000009
であり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｗは、ＯまたはＳであり；
Ｖは、−ＮＨ−であり；
Ａｒは、５〜１０員の単環式または二環式の芳香族炭素環式環または複素環式環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯ２Ｒ、−ＣＯ−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して上記定義のとおりであり；
Ｚ２は、ＮＨＲ１であり；
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルであり；
但し、ＸがＮである場合、Ｙは＝Ｃであり、Ｚ１はＣＮであり、Ｚ２は−ＮＨ２であり、ＷはＯであり、そして環Ａは、Ｘと一緒になって、以下：
【００５５】
【化２１】
2005501009.tif 000010
から選択され、ｎは０であり、そしてＡｒは非置換フェニルではない。
【００５６】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、環Ａは、５員または６員の炭素環式環である。別の実施形態によれば、環Ａはフェニルである。なお別の実施形態によれば、環Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５７】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、環Ａは、５員または６員の複素環式環である。
【００５８】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、環Ａは、以下から選択される５員または６員の芳香族複素環式環である：フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリチアニル。より好ましくは、環Ａは、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。好ましくは、環Ａは、フェニルである。
【００５９】
式（Ｉ’）のなお別の実施形態によれば、環Ａは、５員または６員の非芳香族複複素環式環である。
【００６０】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、環Ａは、環中に、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される４個までのヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む、５員または６員の環から選択される。
【００６１】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、ＸはＮであり、そしてＹは＝Ｃである。
【００６２】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ｘは＝Ｃであり、そしてＹはＮである。
【００６３】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ｚ１は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルである。なお別の実施形態によれば、Ｚ１は、−ＣＮまたは−Ｎ３である。なお別の実施形態によれば、Ｚ１は、−ＣＮである。
【００６４】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここで、第一のＲ
１はＨであり、そして第二のＲ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００６５】
式（Ｉ’）のなお別の実施形態によれば、Ｚ２は−ＮＨ２である。
【００６６】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ｚ３は、以下：
【００６７】
【化２２】
2005501009.tif 000011
であり、ここで、Ｗ、Ｖ、ｎおよびＡｒは、上記定義のとおりである。
【００６８】
Ｚ３の別の実施形態によれば：
ＷはＯであり；
ｎは０であり；
Ａｒは、上記定義のとおりである。
【００６９】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリチアニルから選択され、ここでＡｒは、上記定義のように、３個までの置換基を有する。
【００７０】
式（Ｉ’）のなお別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはイミダゾリルであり、ここでＡｒは、上記定義のように、３個までの置換基を有する。
【００７１】
式（Ｉ’）のなお別の実施形態によれば、Ａｒは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、ここでＡｒは、上記定義のように、３個までの置換基を有する。
【００７２】
式（Ｉ’）のなお別の実施形態によれば、Ａｒは、上記定義のように、３個までの置換基を含むフェニルである。
【００７３】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−ＳＯＮ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２および−ＮＲＳＯ２Ｒから独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで各Ｒは、独立して、上記定義のとおりである。
【００７４】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ａｒは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｒ、−ＯＲまたは−ＮＲ２から独立して選択される３個までの置換基を有し；
ここで、各Ｒは、独立して、上記定義のとおりである。
【００７５】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ａｒは、２個までの置換基を有し、この置換基は、上記定義のとおりである。
【００７６】
式（Ｉ’）の別の実施形態によれば、Ａｒは、１個の置換基を有し、この置換基は、上記定義のとおりである。
【００７７】
別の実施形態によれば、本発明は、ＣＡＫ酵素を阻害する方法を提供し、この方法は、このＣＡＫを式（ＩＩ）の化合物：
【００７８】
【化２３】
2005501009.tif 000012
と接触させる工程を包含し、ここで：
Ｚ１は、−ＣＮ、−Ｎ３、アセテニルまたはシクロプロピルであり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ１）２であり、ここで各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはアルキニルであり、ここでこのアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の−ＣＨ２は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｓ−によって置換され得；
Ｚ３は、以下：
【００７９】
【化２４】
2005501009.tif 000013
であり、
ここで、Ｗ、Ｖ、Ａｒ、ｍおよびｎは、上記定義のとおりであり；但しＹが＝Ｃである場合、Ｚ１はＣＮであり、Ｚ２は−ＮＨ２であり、そしてＷはＯであり、次いで：
ｎは０であり、そしてＡｒは、非置換フェニルではない。
【００８０】
式（ＩＩ）の別の実施形態によれば：
ＷはＯであり；
ｎは０であり；
Ａｒは、フェニルまたは５員もしくは６員の芳香族複素環式環であり；
ここで、Ａｒは、ハロゲン、ヒロドキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−分枝鎖アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ６）−分枝鎖アルケニル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖アルキルもしくはＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−分枝鎖アルキル、Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−直鎖アルケニルもしくはＯ−（Ｃ２−Ｃ４）−分枝鎖アルケニル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、アミノ、カルボキシ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖アルケニル］カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ［（Ｃ１−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ５）−直鎖もしくは分枝鎖アルケニル］カルボキサミドから選択される３個までの置換基を有する。
【００８１】
式（ＩＩ）中のＺ１、Ｚ２およびＺ３他の実施形態は、式（Ｉ’）の種々の実施形態において上記で列挙されたとおりである。
【００８２】
別の実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ’）の化合物を提供し、ここで、この式（Ｉ’）は、上記定義のとおりである。
【００８３】
別の実施形態によれば、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで、この式（ＩＩ）は、上記定義のとおりである。
【００８４】
以下の表１は、いくつかの特定の本発明の化合物を列挙する：
【００８５】
【表１】
2005501009.tif 000014
2005501009.tif 000015
2005501009.tif 000016
2005501009.tif 000017
2005501009.tif 000018
本発明の範囲内の化合物は、当該分野で周知の方法によって容易に調製され得る。本発明の化合物を合成するための２つの例示的方法は、以下に例示される。以下の例示的方法は、２つの特定の実施形態の合成を例示するが、これらの例示的方法またはそのアナログは、本発明の範囲内の全ての化合物に対して容易に利用され得ることを、当業者は、容易に理解する。
【００８６】
（スキームＩ）
【００８７】
【化２５】
2005501009.tif 000019
条件：
Ａ：２’−ブロモ−４−メトキシアセトフェノン、アセトン；
Ｂ：マレノニトリル、トリエチルアミン、イソプロパノール。
【００８８】
（スキームＩＩ）
【００８９】
【化２６】
2005501009.tif 000020
条件：
Ａ：Ｍｇ、ジアゾメタン；
Ｂ：２−シアノ酢酸、イソプロパノール；
Ｃ：ＰＯＣｌ３、ジオキサン；
Ｄ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート、Ｋ２ＣＯ３；
Ｅ：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、塩化ベンゾイル、トリエチルアミン；
Ｆ：トリフルオロ酢酸。
【００９０】
別の実施形態に従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００９１】
別の実施形態に従って、本発明は、式（Ｉ’）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００９２】
別の実施形態に従って、本発明は、式（ＩＩ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【００９３】
これらの薬学的組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、本発明の薬学的組成物および方法において使用される記載の化合物は、その薬学的に受容可能な誘導体を含むことが定義される。「薬学的に受容可能な誘導体」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩または任意の他の誘導体であって、患者に投与した際、疾患または物理的外傷からのニューロンの再生を促進するかまたは損傷を防止する能力によって特徴付けられた本発明の化合物またはそれらの代謝産物もしくは残留物を、（直接的または間接的に）提供し得る誘導体を意味する。
【００９５】
記載される化合物の薬学的に受容可能な塩が使用される場合、それらの塩は、好ましくは、無機または有機の酸または塩基から誘導される。このような酸塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リシンなど）。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化され得る。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００９６】
本発明の組成物および方法で使用される記載される化合物はまた、選択的な生物学的特性を増強するために、適切な官能基を付加することにより改変され得る。このような改変は、当該分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を増大する改変、経口アベイラビリティーを増大する改変、注射による投与を可能にするために溶解性を増大する改変、代謝を変える改変、および排出速度を変える改変が挙げられる。
【００９７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸内に、鼻内に、頬内に、膣内に、または移植したレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用される場合、「非経口的」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射および注入方法を含む。好ましくは、組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。
【００９８】
本発明の組成物の無菌注射可能形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該分野で公知の方法に従って処方され得る。この無菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の非揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、任意の穏やかな非揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した形態）と同様に、注射可能な調製物において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ）または類似のアルコールを含み得る。
【００９９】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液または水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。代表的に、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、添加される。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味料、香料または着色剤がまた添加され得る。
【０１００】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらは、この試薬と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解し薬物を放出する）と混合することにより、調製され得る。このような物質としては、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含む場合、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適切な局所処方物は、容易に調製される。
【０１０２】
下部腸管に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記参照のこと）にて、または適切な浣腸処方にて、もたらされ得る。局所的な経皮パッチもまた、使用され得る。
【０１０３】
局所的な適用のために、この薬学的組成物は、１種以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、この薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方され得る。適切なキャリアとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【０１０４】
眼科使用には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしで、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨを調整した等張性無菌生理食塩水の溶液として、処方され得る。あるいは、眼科使用のために、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）で処方され得る。
【０１０５】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として、調製され得る。
【０１０６】
単一投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、記載される化合物の量は、治療される宿主および投与の特定の様式に依存して変化する。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量の記載される化合物がこれらの組成物を受容する患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【０１０７】
あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、および処置する医師の判断、ならびに処置されるべき特定の疾患の重篤度を含む）に依存することもまた理解されるべきである。
【０１０８】
別の実施形態に従って、本発明の化合物は、ＣＡＫによって媒介される疾患を処置するための方法において有用である。
【０１０９】
本発明の化合物は、カンジダ症（衰弱した、そして免疫無防備状態の患者に通常生じる日和見感染）の処置に使用され得る。このような感染は、白血病およびリンパ腫を有する患者において免疫抑制治療を受ける人々において、ならびに糖尿病およびＡＩＤＳのような素因を有する患者において観察され、真菌感染症が、特定の問題である。
【０１１０】
別の実施形態に従って、本発明の化合物は、以下によって引き起こされる真菌感染を処置するための方法に使用され得る：例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａまたはＣａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ。
【０１１１】
別の実施形態に従って、本発明の化合物はまた、体重増加を促進するための家畜の餌への添加物として有用である。従って、本発明は、家畜の体重増加を促進する方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物を含む組成物を含む食品添加物をこの家畜に投与する工程を包含する。
【０１１２】
別の実施形態に従って、本発明の化合物は、植物の真菌感染を処置するための農学において有用である。従って、本発明は、植物の真菌感染を処置または予防するため方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物を含む組成物を植物に投与する工程を包含する。
【０１１３】
別の実施形態に従って、本発明は、本発明に従う化合物を含む殺菌性の処方物を提供する。従って、本発明は、無生物表面の真菌の汚染を除去または防止する方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物を含む組成物と無生物表面とを接触する工程を包含する。
【０１１４】
本発明を、より完全に理解するために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１１５】
（実施例１）
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ由来のＣＤＫ活性キナーゼ（ＣＡＫ）の活性を、３３Ｐ標識化ＡＴＰを用いたヒトサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）のリン酸化に従って測定した。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴ中で室温で実行した。ＣＡＫおよびＣＤＫ２の終濃度は、それぞれ２ｎＭおよび３００ｎＭであった。ＣＤＫ−２基質を、５’フルオロスルホニルベンゾイルアデノシン（ＦＳＢＡ）を用いて不活性化してその固有のＡＴＰａｓｅ活性を除いた。ＤＭＳＯ（終濃度３０μＭ、１．５％  ＤＭＳＯ）中の試験化合物を、第１にＣＡＫおよびＣＤＫ２と共に４０分間インキュベートし、次いで反応を３３Ｐ  ＡＴＰ（終濃度１０μＭ、比活性＝０．６  Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）の添加によって開始した。反応を４０分間進め、そして２５０ｍＭのＡＴＰを含む１０％  ＴＣＡの添加によってクエンチした。クエンチした反応を、Ｔｏｍｔｅｃ  ９６００細胞収集機（Ｔｏｍｔｅｃ、Ｈａｍｄｅｎ、ＣＴ）を用いてＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）上に回収し、５％  ＴＣＡおよび水で洗浄した。次いで、このプレートを、５０μｌのシンチレーション流体で処理し、そしてＰａｃｋａｒｄ  ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を用いて計数した。阻害化合物に対するＫｉ値を、一連の化合物濃度で同じアッセイを用いて決定した。
【０１１６】
（アッセイ条件）
ｌ００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
ｌ００ｍＭ  ＮａＣｌ
１ｍＭ  ＤＴＴ
２ｎＭ  ＣＡＫ
０．３μＭ  ＣＤＫ２・ＦＳＢＡ
１．５％  ＤＭＳＯ（化合物はＤＭＳＯ中に溶解される）
ｌ０μＭ  ＡＴＰ（比活性・１．２５ｅ９μＣｉ／ｍｏｌ  ＡＴＰ）
試験した化合物の活性を以下の表２に示す。
【０１１７】
【表２】
2005501009.tif 000021
2005501009.tif 000022
【国際公開パンフレット】
2005501009.tif 000038
2005501009.tif 000039
2005501009.tif 000040
2005501009.tif 000041
2005501009.tif 000042
2005501009.tif 000043
2005501009.tif 000044
2005501009.tif 000045
2005501009.tif 000046
2005501009.tif 000047
2005501009.tif 000048
2005501009.tif 000049
2005501009.tif 000050
2005501009.tif 000051
2005501009.tif 000052
2005501009.tif 000053
2005501009.tif 000054
2005501009.tif 000055
2005501009.tif 000056
2005501009.tif 000057
2005501009.tif 000058
2005501009.tif 000059
2005501009.tif 000060
2005501009.tif 000061
2005501009.tif 000062
2005501009.tif 000063
2005501009.tif 000064
2005501009.tif 000065
2005501009.tif 000066
2005501009.tif 000067
2005501009.tif 000068
2005501009.tif 000069
2005501009.tif 000070
2005501009.tif 000071
2005501009.tif 000072
2005501009.tif 000073
2005501009.tif 000074
2005501009.tif 000075
2005501009.tif 000076
2005501009.tif 000077
2005501009.tif 000078
2005501009.tif 000079
2005501009.tif 000080
2005501009.tif 000081
2005501009.tif 000082
【国際調査報告】
2005501009.tif 000083
2005501009.tif 000084
2005501009.tif 000085