(57)【要約】少なくとも１２００ＭＰａの引張強さを有するポリグリコール酸（ＰＧＡ）又はその官能誘導体からなるポリマー組成物が開示される。ＰＧＡをアモルファス状態にし、次に、高度に配向したポリマー構造を形成するために延伸することを備える、前記組成物を製造するのに適切な方法も説明される。ポリマー組成物は、加工品、例えば、縫合糸を作るために、又はその他のポリマー又は非ポリマー物質と組み合わせてその他の加工品、例えば、人体への埋め込みに適した医療用具を生産するために用いることができる。前記加工品の生産のための方法も説明される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１２００ＭＰａの引張強さを有するポリグリコール酸又はその官能誘導体からなるポリマー組成物。
【請求項２】
配向繊維に形成される請求項１のポリマー組成物。
【請求項３】
繊維が少なくとも２２ＧＰａの引張弾性率を有する、請求項１又は２のポリマー組成物。
【請求項４】
素材の中の局在点で延伸することによって、実質的にアモルファスのポリマーのポリマー鎖配向を増大させることからなる請求項１から３に記載されたポリマー組成物の製造方法。
【請求項５】
ポリグリコール酸又はその官能誘導体を繊維に形成し、繊維を急冷し、次いで、所定の条件下で急冷された繊維に引張応力を付し、それによって、引張応力を付された繊維の所定の領域が延伸される工程からなる上記の請求項のいずれか１つに記載されたポリマー組成物の製造方法。
【請求項６】
繊維形成方法が、溶融押出又は溶液紡糸である請求項５による方法。
【請求項７】
急冷され、引張応力を付与された繊維がゾーンヒーティングに付される請求項５又は６による方法。
【請求項８】
急冷され、引張応力を付与された繊維が、それぞれの延伸工程が同一又は異なる条件で行われる、少なくとも２つの別々の延伸工程に付される請求項５から７による方法。
【請求項９】
請求項１から３による、又は請求項４から８のいずれか１つによる方法によって生産された、ポリグリコール酸又はその官能誘導体からなる加工品。
【請求項１０】
少なくとも２つのポリマー成分からなる請求項９に記載された加工品。
【請求項１１】
体積で、１０％から８０％の請求項１から３によるポリグリコール酸又はその官能誘導体からなる請求項１０による加工品。
【請求項１２】
ポリマー成分の少なくとも１つがコポリマー又はポリマー混合物である請求項１０又は１１の加工品。
【請求項１３】
ポリマー成分の少なくとも１つが生体吸収性である請求項１０から１２の加工品。
【請求項１４】
生体吸収性ポリマーがポリヒドロキシ酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリアセタール又はポリ無水物からなる請求項１３の加工品。
【請求項１５】
少なくとも１つの非生体吸収性ポリマー成分からなる上記の請求項のいずれかの加工品。
【請求項１６】
非生体吸収性ポリマーが、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート又はエポキシ樹脂からなる請求項１５の加工品。
【請求項１７】
少なくとも１つの非ポリマー成分をさらに含む上記の請求項のいずれかの加工品。
【請求項１８】
非ポリマー成分がセラミック、ヒドロキシアパタイト又は第三リン酸カルシウムからなる請求項１７の加工品。
【請求項１９】
非ポリマー成分が、生物活性因子からなる請求項１７又は１８の加工品。
【請求項２０】
生物活性因子が、自然又は人工のタンパク質、リボ核酸、デオキシリボ核酸、成長因子、サイトカイン、血管由来の因子又は抗体からなる請求項１９の加工品。
【請求項２１】
医療用具の形態である上記の請求項のいずれかによる加工品。
【請求項２２】
用具が縫合糸、組織工学又は埋め込み用の足場、整形外科用インプラント、複雑な形状の用具又は骨固定用具である請求項２１の加工品。
【請求項２３】
前記繊維の存在下でその他のポリマー、非ポリマー、又は、ポリマー及び非ポリマー成分の混合物を圧縮成形をする工程をさらに備える請求項１０から２２による加工品の製造方法。
【請求項２４】
モノマー又はポリマー成分のためのその他の前駆体をその場で硬化させることによって、前記繊維の存在下でポリマー成分を形成することをさらに備える請求項１０から２３による方法。
【請求項２５】
使用されるモノマーが、ポリマー化において、副生成物を放出しない請求項２４による方法。
【請求項２６】
モノマーの少なくとも１つが、開環してポリヒドロキシ酸を形成する開環性モノマーである請求項２４又は２５による方法。
【請求項２７】
少なくとも１つのモノマーが、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、カーボネート又はこれらの混合物である請求項２４から２６による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリマー組成物及びそれから作られる加工品に関する。詳しくは、本発明は、高い機械強度を有するポリマー及びその用途、すなわち、体の中への埋め込みに適した耐負荷医療用具の製造に関する。より詳しくは、本発明は生体吸収性ポリグリコール酸含有ポリマー及びそれから作られる埋め込み可能な医療用具に関する。
【０００２】
ポリグリコール酸（ＰＧＡ）からなるポリマー組成物は、医療用インプラントに確立された用途を有する。ＰＧＡ溶融物を押出すことによって、又は塑性状態でＰＧＡを延伸することによって、ある種の機械的特性が改善できることも提案されてきた。等方性ＰＧＡは、５０から１００ＭＰａの間の引張強さ、及び２から４ＧＰａの引張弾性率を有する。ＰＧＡ基材の中にＰＧＡ繊維を含む市販の製品（ＳＲ−ＰＧＡ）は、それぞれ２００−２５０ＭＰａ及び１２−１５ＧＰａの曲げ強さ及び弾性率を有する。溶融紡糸ＰＧＡは、約７５０ＭＰａの引張強さ及び１５から２０ＧＰａの弾性率を有することも文献で報告されている。米国特許第４９６８３１７号において、延伸ＰＧＡの例は、約６００ＭＰａの引張強さを有すると述べられている。
【０００３】
改善された強度特性を有するＰＧＡが知られているが、知られている材料のいずれも、耐負荷の埋め込み可能な医療用具に慣習的に使用される金属の機械的特性に匹敵する機械的特性を有していない。整形外科のインプラント用具に使用される市販の合金は、Ｔｉ−６−４として知られ、６％のアルミニウム、４％のバナジウムを含有するチタンからなり、８００から１０００ＭＰａの範囲の引張強さ及び１００ＧＰａのオーダーの弾性率を有する。
【０００４】
ＰＧＡが、現在、望まれる金属の強さを達成するように加工されることができない１つの考えられる理由は、配向した繊維を生産するための通常の方法（すなわち、加熱されたチャンバー又はタンクで一定の速度で材料を引き伸ばすこと）によりＰＧＡを加工するとき、そのプロセスの間にポリマーの付加的な結晶化が起こる。ポリマー中の結晶は、ポリマーのさらなる配向を妨げるように働く。このポリマーの結晶化が、ＰＧＡを延伸することにより達成できる機械的特性を、従来技術で説明されるように、約８００ＭＰａに制限している。
【０００５】
（発明の開示）
ＰＧＡからなるポリマー組成物は、得られる組成物が有意に大きな強さ、一般に１２００ＭＰａより大きいオーダーの強さを有し、それに比例した、一般に２２ＧＰａを超える、弾性率の増大を伴うように加工できることを我々は見出した。
【０００６】
本発明に従って、少なくとも１２００ＭＰａの引張強さを有するポリグリコール酸又はその官能誘導体からなるポリマー組成物が提供される。
【０００７】
ポリマー組成物は、新規な加工方法によりこのレベルの引張強さを獲得し、その結果、配向した構造、例えば、配向した繊維（oriented fibre）になる。
【０００８】
本発明は、さらに、少なくとも１２００ＭＰａの引張強さを有するポリグリコール酸又はその官能誘導体からなるポリマー組成物からなる加工品を提供する。
【０００９】
ポリマー組成物は、完全にＰＧＡ又はその誘導体からなってもよく、その他のポリマーとのＰＧＡ含有混合物からなってもよい。ポリマー組成物は、完全にＰＧＡであることが好ましい。
【００１０】
同様に、本発明のポリマー組成物から形成される加工品は、完全に本発明のポリマー組成物からなってもよく、部分的にのみ本発明のポリマー組成物からなる混合物であってもよい。
【００１１】
適切には、加工品は、体積で、１０から８０％の本発明のポリマー組成物をからなり、また、適切には、加工品は、体積で、６０％までの本発明のポリマー組成物をからなり、好ましくは、加工品は、体積で、少なくとも４０％の本発明のポリマー組成物をからなり、一般には、加工品は、体積で、約５０％の本発明のポリマー組成物をからなる。
【００１２】
本発明の組成物によって示される高い強さを達成するために、ＰＧＡがアモルファス状態にされ、それからすぐに高度に配向した構造を形成するために延伸されることが必要であることを我々は見出した。
【００１３】
これは、最初に、市場で入手可能な等方性ＰＧＡ顆粒を加工して繊維又はフィラメントを形成し、その後に、急冷浴に繊維を送り、アモルファス構造を形成することによって達成されることができる。次に、本発明のポリマー組成物は、急冷されたアモルファスＰＧＡを延伸することによって生産されることができる。ポリマーが昇温に付される時間を最小限にする延伸法が好ましく、この方法で、ポリマーが結晶化する時間が最小限になる。
【００１４】
実質的にアモルファスのポリマーのポリマー鎖配向を素材中の局在点で延伸することによって、増大させることからなる、ポリグリコール酸をベースとするポリマー混合物の製造方法が、本発明の別の観点に従って提供される。
【００１５】
適切には、これは、例えば溶融押出又は溶液紡糸によって、ポリグリコール酸又はその官能誘導体を繊維に形成し、繊維を急冷し、それから、所定の条件下で急冷された繊維に引張応力をかけ、それによって、引張応力を付与された繊維の所定の領域が延伸される工程を備える。
【００１６】
適切には、アモルファスＰＧＡ含有ポリマーの繊維は、ダイを介してポリマーを溶液紡糸又は溶融押出することによって製造することができる。次に、フィラメントは、急冷され、実質的にアモルファスの材料が生産される。一般的な冷却方法は、フィラメントが生産されたとき冷ガスをフィラメントにブローすること、又はフィラメントを適切な冷液体、例えば、水、シリコンオイルを通過させることからなる。
【００１７】
適切な延伸方法は、ゾーンヒーティングである。この方法では、局在したヒーターが、一定の引張応力下に保たれた繊維の長手方向に沿って移動される。この方法は、Huthig & Wepf Verlag, Huthig GmbHによって出版された配向したポリマー材料においてFakirovによって説明されたゾーン延伸方法で使用される。このゾーンヒーティングを実行するために、繊維は真鍮のシリンダを通過させられる。シリンダの内壁の小さな部分は繊維により近い。この小さな領域は、真鍮のシリンダの残りの部分に比べて、局所的に繊維を加熱し、繊維の延伸をこの場所に局在化させる。図１を参照のこと。バンドヒーターは、真鍮のシリンダの周りに配置でき、シリンダを室温以上に加熱することができる。次に、この加熱された真鍮のシリンダは、引張試験機の可動クロスヘッドに取り付けできる。繊維は、試験機の上部に取り付けられた梁から吊るされて延伸される。繊維を延伸するために、おもりが、繊維の下端に取り付けられ、真鍮のシリンダが、所望の温度に加熱され、クロスヘッドが、繊維の下端に移動できる。図２を参照のこと。クロスヘッドが繊維の長手方向に移動し、次いで、繊維の長手方向を引張ることができるので、ポリマーは、繊維が真鍮のシリンダに最も近いところで延伸する。
【００１８】
適切には、繊維は、一般的には周囲温度での材料の降伏点以下の、小さな応力を用いてピンと張った状態に保たれることができる。次に、繊維は、ポリマーの局所的延伸が起こるように、軟化点（Ｔｇ）以上であるが融点以下の温度に局所的に加熱される。繊維全体が、繊維の全長が延伸されるように、繊維及び加熱されたゾーンのいずれか又は両方の動きによって、処理されることができる。この最初のポリマーの延伸は、改善された分子配向及びそれゆえに改善された強度及び弾性率のポリマーを生産することができる。この最初の工程では、その加工の間に材料が実質的に結晶化しないように条件が選択される。これはポリマーの温度が結晶化が起こる温度Ｔｃ以下であるか、もしポリマーがＴｃ以上であれば、ポリマーが結晶化する時間を持つ前にポリマーがＴｃ以下に冷えるように、加熱されたゾーンが繊維に沿って動く速度が十分に大きいことを必要とする。これに続く処理によってさらなる改善がなされることができる。その処理では、繊維に応力が付与され又はゾーン温度が上げられ、又はその両方が行われる。分子の配向度合いが良くなるにつれて繊維の強さ及び軟化点の両方が大きくなる。そのプロセスは、所望の特性が達成されるまで、何度も繰り返されることができる。そのプロセスにおいて、引張応力を付加し、材料が結晶化する最終のアニーリング工程を実行するができる。これは、さらに、最終繊維の機械的特性を改善し、熱安定性を改善することができる。
【００１９】
本発明のこの観点の実施形態では、本発明によるポリグリコール酸からなる加工品が提供される。例えば、ポリグリコール酸繊維は、加工品を形成するための、その他の成分と混合されることができる。これらのその他の成分は、ポリマー、生体吸収性ポリマー、非ポリマー材料又はこれらの組み合わせであってもよい。
【００２０】
適切には、生体吸収性ポリマーは、ポリヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリアセタール、ポリ無水物、又はこれらの混合物からなる。そのポリマーは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、エポキシ樹脂又はこれらの混合物からなる。一方、非ポリマー成分は、セラミック、ヒドロキシアパタイト、第三リン酸カルシウム、生物活性因子又はこれらの組み合わせからなる。
【００２１】
適切には、生物活性因子は、自然又は人工のタンパク質、リボ核酸、デオキシリボ核酸、成長因子、サイトカイン、血管由来の因子又は抗体からなる。
【００２２】
本発明による加工品は、強化されたＰＧＡ繊維の適切な長さを金型に配置し、その他の成分を加え、圧縮成形をすることによって、適切に製造されることができる。代わりに、その強化された繊維は、その他の成分と予め混合され、圧縮成形することができる。
【００２３】
代わりの加工方法では、本発明による加工品は、ポリマー成分のモノマー又はその他の前駆体をその場で硬化させることによって、強化された繊維の存在下でポリマー成分を形成することによって、製造することができる。
【００２４】
このプロセスで使用されるモノマーは、ポリマー化において、何れの副生成物も放出しないのが好ましい。副生成物は、加工品の特性を損なうからである。
【００２５】
適切には、前記のその場での硬化プロセスで使用されるモノマーの少なくとも１つは、開環してポリヒドロキシ酸を形成する開環性モノマーである。一般的には、少なくとも１つのモノマーは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、カーボネート又はこれらの混合物である。
【００２６】
本発明のポリマー組成物は、医療用具、特に、インプラントが体によって吸収されることが望ましい又は必要である埋め込み可能な用具の生産に有用である。それゆえに、本発明による加工品は、縫合糸、組織工学の足場又は埋め込みのための足場、整形外科用インプラント、長繊維のコンポジット用の強化剤、吸収可能な耐負荷整形外科用インプラント、例えば短く切り刻まれた繊維をポリ乳酸と混合することにより形成された混合物を射出成形すること、又はを押出すことによって形成された、複雑な形状の用具、又は例えば本発明の組成物の相対的に大きな直径のロッド（例えば１ｍｍより大きい）から形成された、骨固定用具からなる。
【００２７】
本発明は、ここで、次の実施例によって例証される。
実施例１
等方性ＰＧＡを水浴に押出し、直径約０．５ｍｍの半透明の繊維を作った。次いで、この繊維を垂直に吊るし、２００ｇのおもしを付けた。ＰＧＡ繊維が通過する直径２ｍｍの穴を有する小さなセクションから離れた約１５ｍｍの穴を有する加熱真鍮シリンダを、７０℃と１００℃の間の温度に加熱し、３００ｍｍ／ｍｉｎの速度で繊維に沿って動かした。繊維は、このプロセスの後、未だ半透明である。例外として、１００℃の温度にセットされた真鍮のシリンダで処理された繊維は不透明であった。得られる繊維は、グリップ間の繊維の長さが４０ｍｍとなるように、繊維を２２℃でＺｗｉｃｈ引張試験機に取り付けて試験した。次に、サンプルを、１０ｍｍ／ｍｉｎの速度で引張った。得られる負荷−伸び曲線を記録した。記録された最大負荷は、繊維の最大強さを計算するために使用された。最初のスロープは、サンプルの弾性率を計算するために使用された。結果が図３に示される。
【００２８】
実施例２
等方性ＰＧＡを水浴に押出し、直径約０．５ｍｍの半透明の繊維を作った。次に、この繊維を垂直に吊るし、２００ｇのおもしを付けた。ＰＧＡ繊維が通過する直径２ｍｍの穴を有する小さなセクションから離れた約１５ｍｍの穴を有する加熱真鍮シリンダを、９０℃の温度に加熱し、５００ｍｍ／ｍｉｎの速度で繊維に沿って動かした。得られる繊維は、このプロセスの後、未だ半透明であった。生産された繊維は、下で説明されるように、試験され、１７８０ＭＰａの強さ及び２６．７ＧＰａの弾性率を有することを見出した。
【００２９】
実施例３
ＰＧＡ繊維を実施例２のように作り、次いで、延伸したＰＧＡ繊維を、そのゾーンに９０℃の温度及び５００ｍｍ／ｍｉｎの速度を用い、繊維に５００ｇのおもしを付し、再度延伸した。生産された繊維は、不透明であった。これは、ポリマーの結晶化がこの加工の工程で起こったことを示している。繊維は、試験で、２４００ＭＰａの強さ及び４０．８ＧＰａの弾性率を有することを見出した。
【００３０】
実施例４
ＰＴＦＥのブロックを機械加工し、固定プレート用の２パーツの金型を形成した。図４を参照のこと。反応混合物は、乾燥窒素雰囲気下で、１００ｇのＤＬ−ラクチドをガラスバイアルに計量して調製し、セプタムでシールした。次いで、１０μｌのＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ（１．００ｇ）のジエチレングリコール（２．９１ｇ）溶液を、２５μｌシリンジを用いてモノマーバイアルの中に注入した。次に、そのバイアルを、モノマーが完全に溶融するまで、１５０℃のオーブンで加熱した。バイアルを浸盪して、内容物を混合した。最初に、実施例２で作られた、延伸ＰＧＡのブレード繊維（braided fibres）を金型のキャビティに充填した（金型体積の４５％に対応する）。次に、金型を１５０℃のオーブンの中に置いた。金型が到達温度になってから、溶融反応混合物及び金型を乾燥窒素雰囲気中に置いた。反応混合物を、反応混合物又は金型のいずれかがモノマーが結晶化するのに十分に冷却される前に金型に注入した。充填した金型をシールし、１５０℃のオーブンに戻し、シリンジ針でキャップに穴を開けることによって、通気した。金型中の繊維から気泡を除去するため、熱い金型を１５０℃の真空オーブンに移した。１ｍｂａｒの真空が適用され、次いで、オーブンを乾燥窒素で再加圧した。これを一度繰り返した。次に、金型をオーブンから取り出し、シリンジ針の通気口を取り外した。次に、金型を６日間１５０℃の通常のオーブンに入れ、ポリマーを硬化させた。
【００３１】
硬化の後、金型をオーブンから取り出し、放置して室温に冷却した。次に、金型を分離し、用具を金型から取り外した。ＤＬ−ラクチドは、重合され、繊維の周りに半透明の固相を形成した。
【００３２】
実施例５
実施例４と同じ金型を用いて、基材用のモノマー前駆体としてＬ−ラクチドを用いて、固定プレートを作った。触媒、開始剤及び硬化条件は、実施例４で使用されたものと同一である。プレートを金型から取り外したとき、Ｌ−ラクチドが、重合され、繊維の周りの不透明固体を形成したのが見られる。
【００３３】
実施例６
ＰＴＦＥのブロックを機械加工し、ＲＣＩねじ用の２パーツの金型を形成した。触媒、開始剤及び硬化条件は、実施例４と同一であるが、基材を形成するために使用された材料は、比率８５：１５のＤＬ−ラクチド及びグリコリドの混合物であった。実施例２で作られた、延伸ＰＧＡの短繊維（長さ約２ｍｍ）は、金型に詰められた（金型体積の３０％に対応する。）。一旦、硬化が完了すると、金型は冷却され、用具が取り外される。モノマーは、硬化し、繊維の周りの固体の半透明の相を形成した。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2005516100.tif 000007
【国際調査報告】
2005516100.tif 000008
2005516100.tif 000009
2005516100.tif 000010