(57)【要約】本発明は、ウラシルチオエーテル類、該化合物を含有する医薬組成物、およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、ヒトまたは動物における疾患の処置における該物質の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005528347.tif 000047
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、
ここで、アリールであるＲ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアルキルアミノスルホニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、
そして、複素環であるＲ１は、オキソ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアルキルスルホニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、ここで、アリールは、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、
そして、ヘテロアリールであるＲ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２は、以下の式
【化２】
2005528347.tif 000048
式中、
Ｒ２−１およびＲ２−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびハロゲンの群から相互に独立して選択されるか、
または、Ｒ２−１およびＲ２−２は、それらが結合する炭素原子と共に、３個までのハロゲンにより置換されていることもあるＣ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは複素環を形成する、
の置換基であり、
そして、Ａは、１個の炭素原子が硫黄原子で置き換えられているＣ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖であり、Ａ中の硫黄原子とウラシル環中の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、そして、Ｒ１がヒドロキシまたはアルコキシである場合、Ａ中の硫黄原子とＲ１中の酸素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、そして、該Ｃ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖は、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソまたはアミノの群から選択される２個までの置換基により置換されていることもある、
の化合物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、
ここで、アリールであるＲ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルおよびアミノの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
そして、複素環であるＲ１は、オキソ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアルキルスルホニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、ここで、アリールは、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
そして、ヘテロアリールであるＲ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の式
【化３】
2005528347.tif 000049
式中、
Ｒ２−１およびＲ２−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびハロゲンの群から相互に独立して選択されるか、
または、Ｒ２−１およびＲ２−２は、それらが結合する炭素原子と共に、３個までのハロゲンにより置換されていることもあるＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは複素環を形成する、
の置換基であり、
そして、Ａが、１個の炭素原子が硫黄原子で置き換えられているＣ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖であり、Ａ中の硫黄原子とウラシル環中の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、Ｒ１がヒドロキシまたはアルコキシである場合、Ａ中の硫黄原子とＲ１中の酸素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、そして該Ｃ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖は、ヒドロキシまたはオキソの群から選択される２個までの置換基により置換されていることもある、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１がヘテロアリールであり、ヘテロアリールであるＲ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもある、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ２が、
【化４】
2005528347.tif 000050
の群から選択される、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１−Ａが、
【化５】
2005528347.tif 000051
である、
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１−Ａが、
【化６】
2005528347.tif 000052
である、
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
式
【化７】
2005528347.tif 000053
式中、Ｒ２は請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ａ１は、硫黄原子とウラシル環との間に位置するＡの部分である、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
2005528347.tif 000054
式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ａ２は、硫黄原子と基Ｒ１との間に位置するＡの部分であり、
そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である、
の化合物と、反応させることによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容し得る、医薬的に適する担体または賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
細菌感染の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
細菌感染の処置および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
抗細菌的有効量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ウラシルチオエーテル類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトまたは動物における疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
グラム陽性真性細菌は、Ｐｏｌ１、Ｐｏｌ２およびＰｏｌ３と呼ばれる３つの異なるＤＮＡポリメラーゼエキソヌクレアーゼを有する。Ｐｏｌ３は、ＤＮＡの複製的合成に必要な酵素である。
【０００３】
ウラシル誘導体の細菌感染の処置に対する適合性は、かねてから既知である。かくして、抗細菌化合物として、ＷＯ０１／２９０１０は、３−アミノカルボニル−置換フェニルアミノウラシル類を記載し、ＷＯ９６／０６６１４は、３−アルキリデン−置換ウラシル類を記載し、ＷＯ００／７１５２３は、３−アルカノイルオキシアルキルウラシル類を記載し、そしてＷＯ００／２０５５６は、ジンクフィンガー活性ユニットを有するウラシル類を記載している。J. Med. Chem., 1999, 42, 2035, Antimicro. Agents and Chemotherapy, 1999, 43, 1982 and Antimicro. Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 2217 は、抗細菌化合物として、フェニルアミノウラシル類を記載している。
【０００４】
抗細菌活性のある様々な構造の物質が市場でさらに入手可能であるが、通常、耐性が生じる可能性がある。従って、より良好かつ有効な治療のための新規物質が望ましい。
【０００５】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物における細菌性疾患の処置に対し、同等かまたは改良された抗細菌効果を有する新規化合物を提供することである。
驚くべきことに、ウラシルがチオエーテルにより置換されている類の化合物の誘導体が、高い抗細菌活性を有することが判明した。
【０００６】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005528347.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、
ここで、アリールであるＲ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアルキルアミノスルホニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、
そして、複素環であるＲ１は、オキソ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアルキルスルホニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、ここで、アリールは、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、
そして、ヘテロアリールであるＲ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２は、以下の式
【化２】
2005528347.tif 000003
式中、
Ｒ２−１およびＲ２−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびハロゲンの群から相互に独立して選択されるか、
または、Ｒ２−１およびＲ２−２は、それらが結合する炭素原子と共に、３個までのハロゲンにより置換されていることもあるＣ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは複素環を形成する、
の置換基であり、
そして、Ａは、１個の炭素原子が硫黄原子で置き換えられているＣ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖であり、Ａ中の硫黄原子とウラシル環中の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、そして、Ｒ１がヒドロキシまたはアルコキシである場合、Ａ中の硫黄原子とＲ１中の酸素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、そして、該Ｃ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖は、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソまたはアミノの群から選択される２個までの置換基により置換されていることもある、
の化合物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で立体異性的に純粋な成分を単離できる。
本発明はまた、化合物の構造によって、化合物の互変体に関する。
【０００８】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【０００９】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩も含まれる。例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは炭素数１ないし１６の有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などである。
【００１０】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１１】
本発明のために、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルコキシカルボニル、およびアルキルスルホニルにおける「アルコ（アルカ）」および「アルキル」は、通常炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、線状または分枝アルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１２】
シクロアルキルには、１４個までのＣ原子を有する多環式飽和炭化水素基、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環式Ｃ３−Ｃ１２−、好ましくはＣ３−Ｃ８−アルキル、および多環式アルキル、即ち、ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−７−イル、ビシクロ［２.２.２］オクタ−２−イル、ビシクロ［３.２.１］オクタ−２−イル、ビシクロ［３.２.２］ノナ−２−イルおよびアダマンチルなどの、好ましくは二環式および三環式、場合によりスピロ環式のＣ７−Ｃ１４−アルキルが含まれる。
【００１３】
アルケニルは、炭素数２ないし６の直鎖または分枝アルケニル基を表す。炭素数２ないし４、特に２ないし３の直鎖または分枝アルケニル基が好ましい。言及し得る好ましい例は、ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００１４】
アルキニルは、炭素数２ないし６の直鎖または分枝アルキニル基を表す。炭素数２ないし４、特に２ないし３の直鎖または分枝アルキニル基が好ましい。言及し得る好ましい例は、ｎ−プロプ−１−イン−１−イルおよびｎ−ブト−２−イン−１−イルである。
【００１５】
アルカンジイル（アルキリデン）は、両端で末端置換されている炭素鎖を表す。炭素数１ないし６、特に炭素数２ないし４の飽和鎖が好ましい。
【００１６】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１７】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００１８】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノ基を表し、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００１９】
アルカノイルは、例えば、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルを表す。
アルカノイルアミノは、例えば、そして好ましくは、アセチルアミノおよびエチルカルボニルアミノを表す。
【００２０】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００２１】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個の置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニル基を表し、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルである。
【００２２】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２３】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。
【００２４】
アリールは、通常炭素数６ないし１４の、単環式ないし三環式芳香族性炭素環式基を表す；例えば、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントリルである。
【００２５】
ヘテロアリールは、窒素原子を介して結合することもあり、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から３個までのヘテロ原子を有する、５員ないし１０員、特に５員ないし６員の、芳香族性単環式または多環式ヘテロ環を表す。例えば、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−トリアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルである。ピリジル、フリル、チアゾリルおよびＮ−トリアゾリルが好ましい。
【００２６】
複素環（ヘテロ環）は、窒素原子を介して結合することもあり、３個ないし１１個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式のヘテロ環式基を表す。多環式基の場合、環は、縮合している（例えば、［０］架橋で）か、またはスピロ結合していてもよい。４員ないし８員、特に５員および６員の複素環が好ましい。単環式または二環式の複素環が好ましい。単環式複素環が特に好ましい。ＮおよびＯは、ヘテロ原子として好ましい。複素環式基は、飽和または部分不飽和であり得る。不飽和の典型例は、環中に１個またはそれ以上の二重結合を含んでいるか、または、多環式系の場合、１個の環において芳香族性（例えば、ベンズオキサジン）であってもよい。飽和複素環式基が好ましい。複素環式基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてもよい。２個の置換基から、それらが結合する窒素原子と共に、形成されていてもよい。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する５員ないし７員の単環式飽和複素環式基が特に好ましい。言及し得る好ましい例には、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ビシクロ［２.２.１］ジアザヘプチルが含まれる。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
結合上の記号＊は、分子内の連結点を示す。
【００２８】
一般的であるか、または好ましい範囲にあると示され、上記で詳述される基の定義は、式（Ｉ）の最終生成物と、対応して各場合の製造に必要とされる出発物質および中間体との両方に適用される。
【００２９】
基の特定の組合せまたは好ましい組合せにおいて具体的に示される基の定義は、各場合で示される基の組合せに関わらず、所望により他の組合せの基の定義によっても置き換えられる。
【００３０】
本発明のためには、式中、
Ｒ１が、アリール、複素環またはヘテロアリールであり、
ここで、アリールであるＲ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルおよびアミノの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
そして、複素環であるＲ１は、オキソ、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびアルキルスルホニルの群から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていることもあり、ここで、アリールは、ハロゲン、ニトロ、アルキルおよびアルコキシの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
そして、ヘテロアリールであるＲ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
Ｒ２が、以下の式
【化３】
2005528347.tif 000004
式中、
Ｒ２−１およびＲ２−２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびハロゲンの群から相互に独立して選択されるか、
または、Ｒ２−１およびＲ２−２は、それらが結合する炭素原子と共に、３個までのハロゲンにより置換されていることもあるＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたは複素環を形成する、
の置換基であり、
そして、Ａが、１個の炭素原子が硫黄原子で置き換えられているＣ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖であり、Ａ中の硫黄原子とウラシル環中の窒素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、Ｒ１がヒドロキシまたはアルコキシである場合、Ａ中の硫黄原子とＲ１中の酸素原子との間に少なくとも２個の炭素原子が存在しなければならず、そして該Ｃ３−Ｃ６−アルカンジイル鎖は、ヒドロキシまたはオキソの群から選択される２個までの置換基により置換されていることもある、
一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００３１】
本発明のためには、式中、
Ｒ１がヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
そして、Ｒ２およびＡが上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３２】
本発明のためには、式中、
Ｒ１がチアジアゾールまたはイソオキサゾールであり、チアジアゾールまたはイソオキサゾールは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、オキソ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていることもあり、
そして、Ｒ２およびＡが上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３３】
本発明のためには、式中、
Ｒ２が、
【化４】
2005528347.tif 000005
【化５】
2005528347.tif 000006
からなる群から選択され、
そして、Ｒ１およびＡが上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３４】
本発明のためには、式中、
Ｒ２が、
【化６】
2005528347.tif 000007
からなる群から選択され、
そして、Ｒ１およびＡが上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物が、なかんずく特に好ましい。
【００３５】
本発明のためには、式中、
Ｒ２が、
【化７】
2005528347.tif 000008
であり、
そして、Ｒ１およびＡが上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３６】
本発明のためには、式中、
Ｒ２が、
【化８】
2005528347.tif 000009
であり、
そして、Ｒ１およびＡが上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物が、なかんずく特に好ましい。
【００３７】
本発明のためには、式中、
Ｒ１−Ａが、
【化９】
2005528347.tif 000010
であり、
Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３８】
本発明のためには、式中、
Ｒ１−Ａが、
【化１０】
2005528347.tif 000011
であり、
Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有する、
一般式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００３９】
有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、経舌（lingual）、頬内、経直腸、経皮、結膜または耳内（otic）経路またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
【００４０】
これらの投与経路用に、有効成分を適する投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、迅速におよび／または変更されたやり方で有効成分を送達する既知のものである。例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、胃液耐性被覆を有する錠剤、またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤および液剤である。
【００４１】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末形態の、注射および点滴用製剤が含まれる。
【００４２】
他の投与経路に適する例は、吸入（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）用医薬形態、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬内投与用の錠剤、またはカプセル剤、坐剤、眼および耳用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはインプラントである。
【００４３】
有効成分は、本質的に既知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー類（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または風味および／または臭気マスキング剤（masking agent）。
【００４４】
非経腸投与では、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／ｋｇを投与するのが効果的な結果を達成するのに有利であると一般的に証明された。経口投与では、量は、体重の約０.０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ないし１０ｍｇ／ｋｇである。
【００４５】
これにも関わらず、適するならば、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【００４６】
特に好ましいのは、非経腸投与、特に静脈投与であり、例えば、ｉｖボーラス注射（即ち、例えば注射器による、単回投与として）、短時間点滴（即ち、１時間までの点滴）または長時間点滴（即ち、１時間以上の点滴）などである。これらの場合、投与容積は、特定の条件に依存し、ｉｖボーラス注射で０.５ないし３０、特に１ないし２０ｍｌ、短時間点滴で２５ないし５００、特に５０ないし２５０ｍｌ、そして長時間点滴で５０ないし１０００、特に１００ないし５００ｍｌであり得る。この目的のために、有効成分を、溶解媒体にもっぱら投与直前に溶解される固体形態（例えば、凍結乾燥物）で提供するのが有利であり得る。
【００４７】
これらの場合、投与形が滅菌され、パイロジェンを含まないことが必要である。これらは、水性溶媒、または水性および有機溶媒の混合物をベースとし得る。
【００４８】
これらには、例えば、水性溶液、水性および有機溶媒の混合物（特にエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００）、シクロデキストリンを含有する水性溶液、または乳化剤（界面活性可溶化剤、例えば、レシチンまたは Pluronic F 68、Solutol HS15、Cremophor）を含有する水性溶液が含まれる。これに関して、水性溶液が好ましい。
【００４９】
非経腸投与に適する製剤は、実質的に等張かつ等水素性（euhydric）のものであり、例えば、ｐＨ３ないし１１、特に６ないし８、特に約７.４のものである。
【００５０】
注射用液剤は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばバイアル、に詰める。これらは、１ないし１０００、特に５ないし５０ｍｌの容積を有し得る。液剤をそこから直接取り出し、投与できる。凍結乾燥物の場合、適する溶媒を注入することによりバイアル中でそれを溶解し、その後取り出す。
【００５１】
点滴用液剤は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えば瓶または折り畳めるプラスチックバッグに詰める。これらは、１ないし１０００、特に５０ないし５００ｍｌの容積を有し得る。
【００５２】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。その方法は、一般式（ＩＩ）
【化１１】
2005528347.tif 000012
式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、
Ａ１は、硫黄原子とウラシル環との間に位置するＡの部分である、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化１２】
2005528347.tif 000013
式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ａ２は、硫黄原子と基Ｒ１との間に位置するＡの部分であり、
そして、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である、
の化合物と、反応させることを特徴とする。
【００５３】
反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００５４】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒であり、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンが好ましい。
【００５５】
塩基の例は、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンのような有機塩基、またはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくは１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エンなどの他の塩基であり、１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エンが好ましい。
【００５６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか、または適切な前駆体から既知方法で合成できる。
【００５７】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）
【化１３】
2005528347.tif 000014
式中、Ａ１は上記の意味を有する、
の化合物を、一般式（Ｖ）
【化１４】
2005528347.tif 000015
式中、Ｒ２は上記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造する。
【００５８】
反応は、適するならば不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは１００℃ないし１６０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００５９】
不活性溶媒の例は、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミドなどの他の溶媒、またはベンゼン、エチルベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類であり、溶媒を使用しない反応が好ましい。
【００６０】
塩基の例は、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンのような有機塩基、またはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エンなどの他の塩基であり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００６１】
一般式（Ｖ）の化合物は、既知であるか、または適切な前駆体から既知方法で合成できる。
【００６２】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＶＩ）
【化１５】
2005528347.tif 000016
式中、Ａ１は上記の意味を有する、
の化合物を、アルカリ金属水酸化物の水性溶液と反応させることにより製造する。
【００６３】
反応は、好ましくは１００℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
アルカリ金属水酸化物の例は、水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムであり、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００６４】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）
【化１６】
2005528347.tif 000017
式中、Ａ１は上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である、
の化合物を、
【化１７】
2005528347.tif 000018
と反応させることにより製造する。
【００６５】
反応は、不活性溶媒中、適するならば塩基の存在下、好ましくは室温ないし６０℃の温度範囲で、大気圧下で行う。
【００６６】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒であり、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンが好ましい。
【００６７】
塩基の例は、炭酸ナトリウム、セシウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミンのような有機塩基、またはＮ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エンなどの他の塩基であり、炭酸セシウムが好ましい。
【００６８】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、既知であるか、または適切な前駆体から既知方法で合成できる。
【００６９】
ある製造経路を、例えば以下のスキーム１により図解例示する：
【化１８】
2005528347.tif 000019
スキーム１
【００７０】
本発明の化合物は、予想し得なかった、価値ある医薬的および薬物動態学的効果の範囲を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用医薬としての使用に適する。
【００７１】
本発明の化合物は、細菌および細菌様微生物、特にグラム陽性細菌に対して、特に効果的である。従って、それらは、ヒトの医学および獣医学において、これらの病原体に起因する局所的感染および適するならば全身的感染の予防および化学療法に特に適する。
【００７２】
本発明の化合物は、好ましくはバンコマイシン耐性株を含む多薬剤耐性微生物、特にブドウ球菌類、肺炎球菌類および腸球菌類を含むグラム陽性細菌に対する幅広い範囲の効果により卓越している。
【００７３】
例えば、以下の病原体または以下の病原体の混合物に起因する局所的および／または全身的疾患を処置および／または予防することが可能である：
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌類（スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス）および連鎖球菌類（ストレプトコッカス・アガラクティー、ストレプトコッカス・ファエカリス、ストレプトコッカス・ニューモニアエ、ストレプトコッカス・ポジェンス）、並びに、例えば、クロストリジウム属などの厳密に嫌気性の細菌、また、マイコプラズマ類（Ｍ.ニューモニアエ、Ｍ.オミニス、Ｍ.ウレアリチクム）。
【００７４】
上記の病原体リストは、単なる例示であり、決して限定的と見なされるべきではない。上述の病原体または混合感染に起因し、本発明の化合物により予防、改善または治療でき、言及し得る疾患の例は、以下のものである：
ヒトの感染性疾患、例えば、敗血性感染、骨および関節感染、皮膚感染、術後創感染、膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、感染熱傷、熱創傷、口部感染、歯科手術後の感染、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染および眼感染。
【００７５】
ヒトとは別に、他の種における細菌感染を処置することも可能である。言及され得る例は以下のものである：
ブタ：敗血症、子宮炎−乳腺炎−アガラクティー症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：敗血症、気管支肺炎、マイコプラズマ病、生殖器感染；
ウマ：気管支肺炎、産褥性および産褥後感染；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；
飼鳥類（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など）：マイコプラズマ病、慢性気道疾患、オウム病。
【００７６】
養殖および観賞用魚類の飼養および管理において細菌性疾患を処置することが同様に可能である。その場合、抗細菌スペクトルは、上述の病原体を超えて、ブルセラ、カンピロバクター、リステリア、エリシペロトリス（erysipelothris）、ノカルジアなどのさらなる病原体に拡張される。
【００７７】
Ａ  薬学的活性の評価
インビトロの効果
インビトロにおける本発明の化合物の効果は、以下のアッセイで示すことができる：
Ｓ.アウレウス由来ＰｏｌＩＩＩのクローニング、発現および精製
Ｎ末端にＨｉｓタグを有するｐｏｌＣをクローニングするために、構造遺伝子ｐｏｌＣをＳ.アウレウスのゲノムＤＮＡからＰＣＲを利用して増幅する。プライマーＳＡＰｏｌ３１ ５'−ＧＣＧＣＣＡＴＡＴＧＧＡＣＡＧＡＧＣＡＡＣＡＡＡＡＡＴＴＴＡＡ−３'およびＳＡＰｏｌｒｅｖ ５'−ＧＣＧＣＧＧＡＴＣＣＴＴＡＣＡＴＡＴＣＡＡＡＴＡＴＣＧＡＡＡ−３'を、増幅遺伝子の前後に各々ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩ制限切断部位を導入するのに使用する。４３００ｂｐのサイズのＰＣＲ産物をＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで切断した後、同様にＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで切断されたベクターｐＥＴ１５ｂ（Novagen, USA）にライゲーションし、大腸菌 XL-1 Blue に形質転換する。
【００７８】
大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換した後、ＰｏｌＣ発現のために、１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含むＬＢ培地中、３０℃で、ＯＤ５９５ｎｍが０.５になるまで細胞を培養し、１８℃に冷却し、１ｍＭ ＩＰＴＧを添加した後、さらに２０時間インキュベートする。遠心分離により細胞を回収し、１ｍＭ ＰＭＳＦを含むＰＢＳで一回洗浄し、５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４ ｐＨ８.０、１０ｍＭイミダゾール、２ｍＭβ−メルカプトエタノール、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２０％グリセロールに取る。フレンチプレスを１２,０００ｐｓｉで使用して細胞を破壊し、細胞の破片を遠心分離（２７,０００ｘｇ、１２０分、４℃）により除去し、上清を適量のＮｉ−ＮＴＡ−アガロース（Quiagen, Germany より）と４℃で１時間撹拌する。ゲルマトリクスをカラムに詰め、それを５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４ ｐＨ８.０、２ｍＭβ−メルカプトエタノール、２０ｍＭイミダゾール、１０％グリセロールで洗浄し、精製タンパク質を１００ｍＭイミダゾールを含有する同じ緩衝液で抽出する。精製タンパク質を５０％グリセロールと混合し、−２０℃で保存する。
【００７９】
ポリメラーゼＩＩＩのＩＣ５０の決定
ＰｏｌＣの活性を、重合中に形成されるピロリン酸がＡＴＰスルフリラーゼ（sulfurylase）の補助でＡＴＰに変換され、それをホタルルシフェラーゼで検出する、酵素的共役反応で測定する。反応混合物は、最終容積５０μｌ中、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｃｌ ｐＨ７.５；５ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ ＮａＣｌ、０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０％グリセロール、各２０μＭのｄＡＴＰ、ｄＴＴＰ、ｄＣＴＰ、２Ｕ／ｍｌ活性化ウシ胸腺ＤＮＡ（Worthington, USA より）、２０μＭ ＡＰＳおよび０.０６ｍＭルシフェリンを含有する。〜２ｎＭの最終濃度で精製ＰｏｌＣを添加して反応を開始し、３０℃で３０分間インキュベートする。次いで、ＡＴＰスルフリラーゼ（Sigma, USA）を最終濃度５ｎＭで添加し、３０℃で１５分間インキュベートすることにより、形成された量のピロリン酸をＡＴＰに変換する。０.２ｎＭのホタルルシフェラーゼを添加した後、発光を照度計で６０秒間測定する。ＩＣ５０は、ＰｏｌＣの酵素活性の５０％阻害を導く阻害剤の濃度として報告される。
【００８０】
表１
【表１】
2005528347.tif 000020
【００８１】
多数の微生物についての最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定
様々な細菌株（Ｓ.アウレウス、Ｓ.ニューモニアエ、Ｅ.ファエカリス）についてのＭＩＣ値を、ＢＨＩブロス中での微量希釈法を使用して得る。細菌株をＢＨＩブロス（ブドウ球菌類）またはＢＨＩブロス＋１０％ウシ血清（連鎖球菌類、腸球菌類）中で終夜培養する。試験物質を濃度範囲０.５ないし２５６μｇ／ｍｌで試験する。試験物質の連続希釈の後、マイクロタイタープレートに試験微生物を播種する。微生物濃度は、約１ｘ１０６微生物／ｍｌ懸濁液である。プレートを３７℃、８％ＣＯ２（連鎖球菌類、腸球菌類）下で、２０時間インキュベートする。ＭＩＣは、細菌の可視的増殖が完全に阻害される最低濃度として記録される。
【００８２】
インビボでの効果
細菌感染の処置に対する本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
Ｓ.アウレウス１３３による全身的感染
Ｓ.アウレウス１３３細胞を、ＢＨブロス中で終夜培養する。終夜培養を新しいＢＨブロスで１：１００に希釈し、３時間増幅させる。対数増殖期にある細菌を遠沈し、緩衝生理塩水（３０３）で２回洗浄する。その後、細胞懸濁物を光度計（モデル LP 2W 、Dr. Lange, Germany より）中で、３０３中の吸光度５０ユニットに合わせる。希釈段階（１：１５）の後、この懸濁液を１：１で１０％強度ムチン懸濁液と混合する。この感染溶液０.２５ｍｌをマウス２０ｇ毎にｉｐ投与する。これは、約１ｘ１０Ｅ６微生物／マウスの細胞数に相当する。ｉｐ治療を感染の３０分後に行う。雌のＣＦＷ１マウスを感染実験に使用する。動物の生存を６日間記録する。
【００８３】
Ｂ．実施例
略号：
【表２】
2005528347.tif 000021
【００８４】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１
器具 Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８５】
方法２
器具 Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃、流速：０.５ｍｌ／分、ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００８６】
方法３
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV30000HR；カラム：symmetry C 18、１５０ｍｍ×２.１ｍｍ、５.０μｍ；溶離剤Ｃ：水、溶離剤Ｂ：水＋３５％強度ＨＣｌ０.６ｇ、溶離剤Ａ：アセトニトリル；勾配：０.０分２％Ａ、４９％Ｂ、４９％Ｃ→２.５分９５％Ａ、２.５％Ｂ、２.５％Ｃ→５.５分２％Ａ、４９％Ｂ、４９％Ｃ；オーブン：７０℃、流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００８７】
出発化合物
実施例Ｉ
７−アミノ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−［１,３］チアゾロ［３,２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化１９】
2005528347.tif 000022
【００８８】
１,２−ジブロモエタン２７.２２ｇ（１４４.９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム８５.８４ｇ（２６３.４６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１２５ｍｌにアルゴン下で懸濁する。その後、３０分間かけて、６−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン１８.８６ｇ（１３１.７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で４時間撹拌し、その後６０℃で終夜加熱する。反応溶液を冷却し、真空で濃縮する。残渣を水１００ｍｌと混合する。混合物を１０分間撹拌し、その後１０分間静置する。沈殿を吸引濾取し、水２５ｍｌで２回洗浄し、高真空で乾燥させる。生成物１５.８ｇ（理論値の７１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
実施例ＩＩ
８−アミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ,６Ｈ−ピリミド［２,１−ｂ］［１,３］チアジン−６−オン
【化２０】
2005528347.tif 000023
６−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン１１.２６ｇ（６９.８５ｍｍｏｌ）、１,３−ジブロモプロパン１６.２２ｇ（８０.３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４５.５２ｇ（１３６.６９ｍｍｏｌ）から、実施例Ｉのように製造する。生成物１２ｇ（理論値の９３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
実施例ＩＩＩ
６−アミノ−３−（２−スルファニルエチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピリミジンジオン
【化２１】
2005528347.tif 000024
実施例Ｉ由来化合物１５.５ｇ（９.１６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１４.６６ｇ（３６６.４２ｍｍｏｌ）を、一緒に水１００ｍｌに懸濁し、還流に２時間加熱する。透明な溶液が生じる。反応溶液を０℃に冷却し、濃塩酸で中和する。混合物を０℃で１時間撹拌する。その後沈殿を濾取し、２０ｍｌの水で２回、そして各回ジエチルエーテルで洗浄し、６０℃の真空オーブン中で終夜乾燥させる。生成物１３.９３ｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ = 3.79 (t, 2H), 4.54 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 10.42 (s, 1H)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
実施例ＩＶ
６−アミノ−３−（３−スルファニルプロピル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピリミジンジオン
【化２２】
2005528347.tif 000025
実施例ＩＩ由来化合物４.３ｇ（２３.４７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム３.７５ｇ（９８.８７ｍｍｏｌ）から、実施例ＩＩＩのように製造する。生成物１.５２ｇ（理論値の３２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
実施例Ｖ
６−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−（２−スルファニルエチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピリミジンジオン
【化２３】
2005528347.tif 000026
実施例ＩＩＩ由来化合物３ｇ（１６.０２ｍｍｏｌ）、５−アミノインダン３.２ｇ（２４.０４ｍｍｏｌ）および塩酸５−アミノインダン４.０８ｇ（２４.０４ｍｍｏｌ）を一緒に１６０℃に６時間加熱する。反応溶液が室温に冷えた後、５０％エタノールと撹拌し、沈殿を吸引濾取する。後者をもう一度５０％エタノール２０ｍｌで洗浄し、各回ジエチルエーテル２０ｍｌで２回洗浄し、高真空で乾燥させる。生成物４.７１ｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 2.02 (quintet, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.84 (q, 4H), 3.83 (t, 2H), 4.71 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
実施例ＶＩ
６−［（３−エチル−４−メチルフェニル）アミノ］−３−（２−スルファニルエチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピリミジンジオン
【化２４】
2005528347.tif 000027
実施例ＩＩＩ由来化合物３ｇ（１６.０２ｍｍｏｌ）、３−エチル−４−メチルアニリン塩酸塩５.７８ｇ（３３.６５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２.９３ｍｌ（１６.８２ｍｍｏｌ）から、実施例Ｖのように製造する。生成物４.８３ｇ（理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 1.14 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 3.83 (t, 2H), 4.71 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 10.41 (s, 1H) 
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
実施例ＶＩＩ
６−［（３−エチル−４−メチルフェニル）アミノ］−３−（３−スルファニルプロピル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン
【化２５】
2005528347.tif 000028
実施例ＩＶ由来化合物２.９８ｇ（１４.８１ｍｍｏｌ）、３−エチル−４−メチルアニリン塩酸塩７.６３ｇ（４４.４２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.８７ｍｌ（２２.２１ｍｍｏｌ）から、実施例Ｖのように製造する。生成物４.２５ｇ（理論値の９０％）を得る。
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6) δ = 1.13 (t, 3H), 1.7-1.83 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.72 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (dd, 2H), 8.15 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), ＤＭＳＯピークにも4H。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２−（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
製造実施例
実施例１
６−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−（２−｛［（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］スルファニル｝エチル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）ピリミジンジオン
【化２６】
2005528347.tif 000029
【００９６】
実施例Ｖ由来化合物４０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール２８.２３ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍｌに導入する。その後、１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン４０.１４ｇ（０.２６ｍｍｏｌ）添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。反応溶液を真空で濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩酸で一回、飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。高真空下で乾燥させ、生成物５６.８ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
下表に列挙する実施例は、適する出発化合物から、上記方法と同様にして製造できる。
【表３】
2005528347.tif 000030
【００９８】
【表４】
2005528347.tif 000031
【００９９】
【表５】
2005528347.tif 000032
【０１００】
【表６】
2005528347.tif 000033
【０１０１】
【表７】
2005528347.tif 000034
【０１０２】
【表８】
2005528347.tif 000035
【０１０３】
【表９】
2005528347.tif 000036
【０１０４】
【表１０】
2005528347.tif 000037
【０１０５】
【表１１】
2005528347.tif 000038
【０１０６】
【表１２】
2005528347.tif 000039
【０１０７】
【表１３】
2005528347.tif 000040
【０１０８】
【表１４】
2005528347.tif 000041
【０１０９】
【表１５】
2005528347.tif 000042
【０１１０】
【表１６】
2005528347.tif 000043
【０１１１】
【表１７】
2005528347.tif 000044
【０１１２】
【表１７８】
2005528347.tif 000045
【０１１３】
【表１９】
2005528347.tif 000046
【０１１４】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の物質は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、コーンスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１１５】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度のＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を従来の打錠機で打錠する（錠剤の形状については上記参照）。打錠のガイドライン値として、圧縮力１５ｋＮを使用する。
【０１１６】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
１０ｍｌの経口懸濁剤は、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌を継続する。
【０１１７】
静脈投与できる液剤：
組成：
注射用に、実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇ、および水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌し（孔直径０.２２μｍ）、加熱滅菌した点滴瓶に無菌条件下で分配する。これらを点滴ストッパーと圧接栓（crimped cap）で密封する。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月4日(2004.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2005528347000001.app
【国際調査報告】
2005528347.tif 000055
2005528347.tif 000056
2005528347.tif 000057
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