(57)【要約】  所定のカルビノール又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、神経障害性疼痛又は神経障害性機能不全を治療するための組成物及び方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
【化１】
2005508956.tif 000046
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法。
【請求項２】
前記化合物が一単位用量の形をしている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者がヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
その用量が５０〜１０００mgである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記単位用量が、即効型錠剤、カプセル、経口溶液、経口懸濁液、丸薬、ゲル又はクリームである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が経口デリバリーに適している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が非経口デリバリーに適している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が静脈内デリバリー又は鼻腔内デリバリーに適している、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が経皮デリバリーに適している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
そのピークが、直腸座薬デリバリー又は経粘膜デリバリーに適している、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経障害性疼痛が、手根管症候群、頸部又は腰部神経根障害、複合局所疼痛症候群、脊髄損傷又は残根疼痛の中から選択される障害によってひき起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経障害性疼痛が、代謝性又は中毒性疾患の中から選択された障害によってひき起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経障害性疼痛が内分泌障害によりひき起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記内分泌障害が、糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド沈着症又はアミロイド多発性神経障害の中から選択されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記神経障害性疼痛が、悪性腫瘍、好酸球増加筋肉痛症候群、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性硬化症、卒中、ヘルペス後神経痛、単クローン性タンパク質での神経障害、脈管炎性神経障害、ギラン・バレー症候群に付随する神経障害、ファブリー病に付随する神経障害、解剖学的異常に起因するエントラップメント、三叉神経及びＣＮＳ神経痛、悪性腫瘍、炎症性身体条件、自己免疫障害、特発性遠位細線維神経障害、毒素、薬物、食餌又は吸収異常、免疫グロブリン血症、遺伝性異常、乳房切除又は切断術によりひき起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経障害性疼痛がウイルス感染によってひき起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記ウイルス感染がＨＩＶ感染又はヘルペスである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記自己免疫障害が、脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性紅斑性痕瘡又はショーグレン症候群から成るグループの中から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記毒素又は薬物が、ヒ素、鉛、水銀、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチン又はジデオキシヌクレオシドから成るグループの中から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、セロトニン、ノルエピネフリン又はドーパミンの摂取を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が異所性活性を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が末梢神経系経路内の異所性放電を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物が、損傷を受けた求心性軸索の後根神経節細胞内の異所性放電を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
以下の：
【化２】
2005508956.tif 000047
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の予防方法。
【請求項２５】
従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化３】
2005508956.tif 000048
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療又は予防方法。
【請求項２６】
以下の：
【化４】
2005508956.tif 000049
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中、
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は
【化５】
2005508956.tif 000050
（なお式中Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択された１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子のものである）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（なおここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択された同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換された２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択された１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換された２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6は一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
である、
前記方法。
【請求項２７】
以下の式：
【化６】
2005508956.tif 000051
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者体内の神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）
【化７】
2005508956.tif 000052
（ｂ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキル−又はジアルキルアミノの中から選択された同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で任意に置換された１−ナフチル（なお、アルキル含有基中の前記アルキルは１〜１２個の炭素原子である）；
（ｃ）  １〜４個の炭素原子の１個〜３個のアルキル基で任意に置換された３−ピロリル；
（ｄ）  ２−チエニルがアルキルで置換されている場合には５位置以外の位置であることを条件として、Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｅ）  Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換されている２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
Ｒ5は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニルである、
前記方法。
【請求項２８】
以下の：
【化８】
2005508956.tif 000053
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、１又は３であり；
Ｒ1は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は
【化９】
2005508956.tif 000054
（なお式中Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択された同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（なおここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミン、アミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換された２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択された１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換された２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記方法。
【請求項２９】
以下の：
【化１０】
2005508956.tif 000055
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1は独立して、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は
【化１１】
2005508956.tif 000056
（なお式中Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（なおここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択された同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換された２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択された１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換された２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、前記方法。
【請求項３０】
以下の：
【化１２】
2005508956.tif 000057
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）は
【化１３】
2005508956.tif 000058
（なお式中Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子のものである）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（なおここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、前記方法。
【請求項３１】
以下の：
【化１４】
2005508956.tif 000059
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍが２であり；
（ａ）  Ｒ1はＣＨ3であり；
（ｂ）  Ｒ2及びＲ3がＨであり；
（ｃ）  Ｒ4が２−又は３−チエニルであり；
【化１５】
2005508956.tif 000060
（式中Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3である）；
（ｄ）  Ｒ5が、ＣＨ3であり；
（ｅ）  Ｒ6が、Ｈ又はＣＨ3であり；
（ｆ）  Ｒ7が、Ｈである、
前記方法。
【請求項３２】
以下の：
【化１６】
2005508956.tif 000061
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者体内の神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍが１又は３であり；
（ａ）Ｒ1がＣＨ3であり；
（ｂ）Ｒ2、Ｒ3及びＲ7がＨであり；
（ｃ）Ｒ4が、
【化１７】
2005508956.tif 000062
で式中ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ3であるか；又は
（ｄ）Ｒ5がＣＨ3であり；
（ｅ）Ｒ6がＨ又はＣＨ3である、
前記方法。
【請求項３３】
前記化合物が、以下の：
（ａ）  ４−（３´−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｂ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｃ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｄ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｅ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｆ）  ４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｇ）  ４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｈ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，ｌ−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−メタノール；
（ｉ）  ３−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−３−ピロリジンメタノール；
（ｊ）  ４（４´−トリフルオロメチルフェニル）−α−１−ジメチルピペリジンメタノール、
又はその薬学的に好適な塩から成る群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
以下の：
【化１８】
2005508956.tif 000063
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
Ｘ1及びＸ2が独立してＯ又はＮＲ2であり；
Ｒ1がＨ、アルキル、低級アルキル（例えばＣ1〜Ｃ6任意置換された有枝又は直鎖アルキル）；アルケニル、アルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ5、−Ｃ（Ｓ）Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）Ｒ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＮＲ7）ＯＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＳＲ5又はリン酸塩であり； 
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立してＨ又はアルキルである、前記方法。
【請求項３５】
従来の神経障害性疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化１９】
2005508956.tif 000064
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は
【化２０】
2005508956.tif 000065
（なお式中Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（なおここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合には、Ｒ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
前記方法。
【請求項３６】
従来の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化２１】
2005508956.tif 000066
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍが、２であるとき、
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）以下の：
【化２２】
2005508956.tif 000067
（ｂ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；ペルフルオロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキル−又はジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で任意に置換された１−ナフチル（なお、アルキル含有基中の前記アルキルは１〜１２個の炭素原子である）；
（ｃ）  １〜４個の炭素原子の１個〜３個のアルキル基で任意に置換される３−ピロリル；
（ｄ）  ２−チエニルがアルキルで置換されている場合には、５位置以外の位置であることを条件として、Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｅ）  Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換されている２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
Ｒ5は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニルである、
前記方法。
【請求項３７】
従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化２３】
2005508956.tif 000068
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、１又は３であり；
Ｒ1は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化２４】
2005508956.tif 000069
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有する）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミン、アミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記方法。
【請求項３８】
従来の神経障害性疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化２５】
2005508956.tif 000070
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1は独立して、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化２６】
2005508956.tif 000071
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｅ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記方法。
【請求項３９】
従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化２７】
2005508956.tif 000072
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）は以下の：
【化２８】
2005508956.tif 000073
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択された同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、前記方法。
【請求項４０】
従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化２９】
2005508956.tif 000074
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍが２であり；
Ｒ1はＣＨ3であり；
Ｒ2及びＲ3がＨであり；
Ｒ4が２−又は３−チエニル；以下の：
【化３０】
2005508956.tif 000075
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3である。）であり；
（ｄ）  Ｒ5が、ＣＨ3であり；
（ｅ）  Ｒ6が、Ｈ又はＣＨ3であり；
（ｆ）  Ｒ7が、Ｈである、
前記方法。
【請求項４１】
従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化３１】
2005508956.tif 000076
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
ｍが１又は３であり；
Ｒ1がＣＨ3であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ7がＨであり；
Ｒ4が以下の
【化３２】
2005508956.tif 000077
（式中ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ3である。）であり；
Ｒ5がＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ又はＣＨ3である、
前記方法。
【請求項４２】
前記化合物が、
（ａ）  ４−（３´−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｂ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｃ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｄ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｅ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｆ）  ４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｇ）  ４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｈ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，ｌ−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−メタノール；
（ｉ）  ３−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−３−ピロリジンメタノール；
（ｊ）  ４（４´−トリフルオロメチルフェニル）−α−１−ジメチルピペリジンメタノール、
又はその薬学的に好適な塩から成る群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化３３】
2005508956.tif 000078
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の治療方法であって、式中：
Ｘ1及びＸ2が独立してＯ又はＮＲ2であり；
Ｒ1がＨ、アルキル、低級アルキル（例えばＣ1〜Ｃ6任意置換された有枝又は直鎖アルキル）；アルケニル、アルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ5、−Ｃ（Ｓ）Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）Ｒ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＮＲ7）ＯＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＳＲ5又はリン酸塩であり； 
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立してＨ又はアルキルである、前記方法。
【請求項４４】
前記投与される化合物が、脳内のミュー、カッパ、デルタ又はシグマレセプタ部位において有意な活性を示さない、請求項２６に記載の方法。
【請求項４５】
前記の投与された化合物には常習性又は呼吸抑制特性が欠如している、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
前記の投与される化合物がプロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項４７】
前記の投与される化合物がin vivoで抗炎症性効果を示さない、請求項２６に記載の方法。
【請求項４８】
前記の投与される化合物が、セロトニン、ノルエピネフリン又はドーパミンの摂取を阻害する、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
前記の投与される化合物が、抗コリン作用による副作用、鎮静作用又は運動機能障害を示さない、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
以下の：
【化３４】
2005508956.tif 000079
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の予防方法であって、式中：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化３５】
2005508956.tif 000080
（式中、Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
前記方法。
【請求項５１】
従来の神経障害性疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合せた状態で又はそれと交互に、以下の：
【化３６】
2005508956.tif 000081
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを有効量投与することを含む、患者における神経障害性疼痛の予防方法であって、式中：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化３７】
2005508956.tif 000082
（式中、Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
前記方法。
【請求項５２】
前記化合物が一単位用量の形をしている、請求項２６に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者がヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項５４】
前記用量が５０〜１０００mgである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記単位用量が、即効型錠剤、カプセル、経口溶液、経口懸濁液又は丸薬である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が経口デリバリーに適している、請求項２６に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が非経口デリバリーに適している、請求項２６に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が静脈内デリバリー、経皮デリバリー、鼻腔内デリバリー、直腸座薬デリバリー又は経粘膜デリバリーに適している、請求項２６に記載の方法。
【請求項５９】
前記神経障害性疼痛が、手根管症候群、頸部又は腰部神経根障害、複合局所疼痛症候群、脊髄損傷又は残根疼痛の中から選択される障害によってひき起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経障害性疼痛が、代謝性又は中毒性疾患の中から選択される障害によってひき起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項６１】
前記神経障害性疼痛が内分泌障害によりひき起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項６２】
前記内分泌障害が、糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド沈着症又はアミロイド多発性神経障害の中から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記神経障害性疼痛が、悪性腫瘍、好酸球増加筋肉痛症候群、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性硬化症、卒中、ヘルペス後神経痛、単クローン性タンパク質での神経障害、脈管炎性神経障害、ギラン・バレー症候群に付随する神経障害、ファブリー病に付随する神経障害、解剖学的異常に起因するエントラップメント、三叉神経及びＣＮＳ神経痛、悪性腫瘍、炎症性身体条件、自己免疫障害、特発性遠位細線維神経障害、毒素、薬物、食餌又は吸収異常、免疫グロブリン血症、遺伝性異常、乳房切除又は切断術によりひき起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項６４】
前記神経障害性疼痛がウイルス感染によってひき起こされる、請求項２６に記載の方法。
【請求項６５】
前記ウイルス感染がＨＩＶ感染又はヘルペスである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記自己免疫障害が、脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性紅斑性痕瘡又はショーグレン症候群から成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記毒素又は薬物が、ヒ素、鉛、水銀、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチン又はジデオキシヌクレオシドから成る群から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
患者における神経障害性疼痛の治療用の医薬品の製造における、以下の：
【化３８】
2005508956.tif 000083
により表される構造をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用。
【請求項６９】
前記化合物が一単位用量の形をしている、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
前記患者がヒトである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記用量が５０〜１０００mgである、請求項６９に記載の使用。
【請求項７２】
前記単位用量が、即効型錠剤、カプセル、経口溶液、経口懸濁液又は丸薬である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
前記化合物が経口デリバリーに適している、請求項６８に記載の使用。
【請求項７４】
前記化合物が非経口デリバリーに適している、請求項６８に記載の使用。
【請求項７５】
前記化合物が静脈内デリバリー、直腸座薬デリバリー又は経粘膜デリバリーに適している、請求項６８に記載の使用。
【請求項７６】
前記化合物が経皮デリバリーに適している、請求項６８に記載の使用。
【請求項７７】
そのピークが、鼻腔内デリバリーに適している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
前記神経障害性疼痛が、手根管症候群、頸部又は腰部神経根障害、複合局所疼痛症候群、脊髄損傷又は残根疼痛の中から選択される障害によってひき起こされる、請求項６８に記載の使用。
【請求項７９】
前記神経障害性疼痛が、代謝性又は中毒性疾患の中から選択された障害によってひき起こされる、請求項６８に記載の使用。
【請求項８０】
前記神経障害性疼痛が内分泌障害によりひき起こされる、請求項６８に記載の使用。
【請求項８１】
前記内分泌障害が、糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド沈着症又はアミロイド多発性神経障害の中から選択されている、請求項６８に記載の使用。
【請求項８２】
前記神経障害性疼痛が、悪性腫瘍、好酸球増加筋肉痛症候群、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性硬化症、卒中、ヘルペス後神経痛、単クローン性タンパク質での神経障害、脈管炎性神経障害、ギラン・バレー症候群に付随する神経障害、ファブリー病に付随する神経障害、解剖学的異常に起因するエントラップメント、三叉神経及びＣＮＳ神経痛、悪性腫瘍、炎症性身体条件、自己免疫障害、特発性遠位細線維神経障害、毒素、薬物、食餌又は吸収異常、免疫グロブリン血症、遺伝性異常、乳房切除又は切断術によりひき起こされる、請求項６８に記載の使用。
【請求項８３】
前記神経障害性疼痛がウイルス感染によってひき起こされる、請求項６８に記載の使用。
【請求項８４】
前記ウイルス感染がＨＩＶ感染又はヘルペスである、請求項８３に記載の使用。
【請求項８５】
前記自己免疫障害が、脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性紅斑性痕瘡又はショーグレン症候群から成る群から選択される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８６】
前記毒素又は薬物が、ヒ素、鉛、水銀、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチン又はジデオキシヌクレオシドから成る群から選択される、請求項８２に記載の使用。
【請求項８７】
前記化合物が、セロトニン、ノルエピネフリン又はドーパミンの摂取を阻害する、請求項６８に記載の使用。
【請求項８８】
前記化合物が異所性活性を阻害する、請求項６８に記載の使用。
【請求項８９】
前記化合物が末梢神経系経路内の異所性放電を阻害する、請求項６８に記載の使用。
【請求項９０】
前記化合物が、損傷を受けた求心性軸索の後根神経節細胞内の異所性放電を阻害する、請求項６８に記載の使用。
【請求項９１】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化３９】
2005508956.tif 000084
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用。
【請求項９２】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防での医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化４０】
2005508956.tif 000085
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用。
【請求項９３】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化４１】
2005508956.tif 000086
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ｈ）フェニル又は以下の：
【化４２】
2005508956.tif 000087
（式中、Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｉ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｊ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｋ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｌ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択された１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｍ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
前記使用。
【請求項９４】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化４３】
2005508956.tif 000088
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍが、２であるとき、
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ｆ）以下の：
【化４４】
2005508956.tif 000089
；
（ｇ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキル−又はジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で任意に置換される１−ナフチル（なお、アルキル含有基中の前記アルキルは１〜１２個の炭素原子である）；
（ｈ）  １〜４個の炭素原子の１個〜３個のアルキル基で任意に置換される３−ピロリル；
（ｉ）  ２−チエニルがアルキルで置換されている場合には５位置以外の位置であることを条件として、Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｊ）  Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換されている２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
Ｒ5は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニルである、
前記使用。
【請求項９５】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化４５】
2005508956.tif 000090
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、１又は３であり；
Ｒ1は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ｇ）フェニル又は以下の：
【化４６】
2005508956.tif 000091
（式中、Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子のものである）；
（ｈ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミン、アミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｉ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｊ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｋ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｌ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記使用。
【請求項９６】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化４７】
2005508956.tif 000092
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1は独立して、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化４８】
2005508956.tif 000093
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記使用。
【請求項９７】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化４９】
2005508956.tif 000094
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）は
【化５０】
2005508956.tif 000095
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記使用。
【請求項９８】
患者における神経障害性疼痛の治療用の医薬品の製造における、以下の：
【化５１】
2005508956.tif 000096
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグであって、式中：
ｍが２であり；
（ｇ）  Ｒ1はＣＨ3であり；
（ｈ）  Ｒ2及びＲ3がＨであり；
（ｉ）  Ｒ4が２−又は３−チエニル；以下の：
【化５２】
2005508956.tif 000097
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3である。）であり；
（ｊ）  Ｒ5が、ＣＨ3であり；
（ｋ）  Ｒ6が、Ｈ又はＣＨ3であり；
（ｌ）  Ｒ7が、Ｈである、
前記使用。
【請求項９９】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化５３】
2005508956.tif 000098
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍが１又は３であり；
（ｆ）Ｒ1がＣＨ3であり；
（ｇ）Ｒ2、Ｒ3及びＲ7がＨであり；
（ｈ）Ｒ4が以下の：
【化５４】
2005508956.tif 000099
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ3である。）であり；又は
（ｉ）Ｒ5がＣＨ3であり；そして
（ｊ）Ｒ6がＨ又はＣＨ3である、
前記方法。
【請求項１００】
前記化合物が、
（ｋ）  ４−（３´−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｌ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｍ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｎ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｏ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｐ）  ４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｑ）  ４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｒ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，ｌ−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−メタノール；
（ｓ）  ３−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−３−ピロリジンメタノール；
（ｔ）  ４（４´−トリフルオロメチルフェニル）−α−１−ジメチルピペリジンメタノール、
又はその薬学的に好適な塩から成る群から選択される、請求項９３に記載の使用。
【請求項１０１】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、以下の：
【化５５】
2005508956.tif 000100
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
Ｘ1及びＸ2が独立してＯ又はＮＲ2であり；
Ｒ1がＨ、アルキル、低級アルキル（例えばＣ1〜Ｃ6任意置換された有枝又は直鎖アルキル）；アルケニル、アルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ5、−Ｃ（Ｓ）Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）Ｒ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＮＲ7）ＯＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＳＲ5又はリン酸塩であり； 
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立してＨ又はアルキルである、
前記使用。
【請求項１０２】
患者における神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化５６】
2005508956.tif 000101
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、以下の：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化５７】
2005508956.tif 000102
（式中、Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子のものである）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
（ｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
（ｉｉ）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
前記使用。
【請求項１０３】
患者における神経障害性疼痛の治療用の医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化５８】
2005508956.tif 000103
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍが、２であるとき、
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）以下の：
【化５９】
2005508956.tif 000104
；
（ｂ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；ペルフルオロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキル−又はジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で任意に置換される１−ナフチル（なお、アルキル含有基中の前記アルキルは１〜１２個の炭素原子である）；、
（ｃ）  １〜４個の炭素原子の１個〜３個のアルキル基で任意に置換される３−ピロリル；
（ｄ）  ２−チエニルがアルキルで置換されている場合には５位置以外の位置であることを条件として、Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｅ）  Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換されている２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
Ｒ5は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニルである、
前記使用。
【請求項１０４】
患者における神経障害性疼痛の治療用医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の；
【化６０】
2005508956.tif 000105
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、１又は３であり；
Ｒ1は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化６１】
2005508956.tif 000106
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミン、アミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子のものであり、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子のものである）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択された１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記使用。
【請求項１０５】
患者における神経障害性疼痛の治療用医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化６２】
2005508956.tif 000107
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1は独立して、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化６３】
2005508956.tif 000108
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｅ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｇ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記使用。
【請求項１０６】
患者における神経障害性疼痛の治療用の医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化６４】
2005508956.tif 000109
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍは、２であり；
Ｒ6はＨであり；
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ａ）は以下の：
【化６５】
2005508956.tif 000110
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択された同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキル、アミン、アミノ、の中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子のものであり、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであり； 
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物である、
前記使用。
【請求項１０７】
患者における神経障害性疼痛の治療用医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化６６】
2005508956.tif 000111
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍが２であり；
Ｒ1はＣＨ3であり；
Ｒ2及びＲ3がＨであり；
Ｒ4が２−又は３−チエニル；以下の：
【化６７】
2005508956.tif 000112
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3である。）であり；
（ｄ）  Ｒ5が、ＣＨ3であり；
（ｅ）  Ｒ6が、Ｈ又はＣＨ3であり；
（ｆ）  Ｒ7が、Ｈである、
前記使用。
【請求項１０８】
患者における神経障害性疼痛の治療用医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化６８】
2005508956.tif 000113
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
ｍが１又は３であり；
Ｒ1がＣＨ3であり；
Ｒ2、Ｒ3及びＲ7がＨであり；
Ｒ4が以下の：
【化６９】
2005508956.tif 000114
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ3である。）であり；
Ｒ5がＣＨ3であり；
Ｒ6がＨ又はＣＨ3である、
前記使用。
【請求項１０９】
前記化合物が、
（ａ）  ４−（３´−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｂ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｃ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｄ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｅ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｆ）  ４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｇ）  ４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｈ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，ｌ−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−メタノール；
（ｉ）  ３−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−３−ピロリジンメタノール；
（ｊ）  ４（４´−トリフルオロメチルフェニル）−α−１−ジメチルピペリジンメタノール、
又はその薬学的に好適な塩から成る群から選択される、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１０】
患者における神経障害性疼痛の治療用医薬品の製造における、従来の又は神経障害性の疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で又はそれと交互の、以下の：
【化７０】
2005508956.tif 000115
により表される構造式をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグの使用であって、式中：
Ｘ1及びＸ2が独立してＯ又はＮＲ2であり；
Ｒ1がＨ、アルキル、低級アルキル（例えばＣ1〜Ｃ6任意置換された有枝又は直鎖アルキル）；アルケニル、アルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ5、−Ｃ（Ｓ）Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）Ｒ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＮＲ7）ＯＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＳＲ5又はリン酸塩であり； 
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立してＨ又はアルキルである、
前記使用。
【請求項１１１】
前記の投与される化合物が、脳内のミュー、カッパ、デルタ又はシグマレセプタ部位において有意な活性を示さない、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１２】
前記の投与される化合物には常習性又は呼吸抑制特性が欠如している、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１３】
前記の投与される化合物がプロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害しない、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１４】
前記の投与される化合物がin vivoで抗炎症性効果を示さない、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１５】
前記の投与される化合物が、セロトニン、ノルエピネフリン又はドーパミンの摂取を阻害する、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１６】
前記の投与される化合物が、抗コリン作用による副作用、鎮静作用又は運動機能障害を示さない、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１７】
前記化合物が一単位用量の形をしている、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１８】
前記患者がヒトである、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１９】
その用量が５０〜１０００mgである、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２０】
前記単位用量が、即効型錠剤、カプセル、経口溶液、経口懸濁液、丸薬、ゲル又はクリームである、請求項１１７に記載の使用。
【請求項１２１】
前記化合物が経口デリバリーに適している、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２２】
前記化合物が非経口デリバリーに適している、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２３】
前記化合物が静脈内デリバリー、経皮デリバリー、鼻腔内デリバリー、直腸座薬デリバリー又は経粘膜デリバリーに適している、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２４】
前記神経障害性疼痛が、手根管症候群、頸部又は腰部神経根障害、複合局所疼痛症候群、脊髄損傷又は残根疼痛の中から選択される障害によってひき起こされる、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２５】
前記神経障害性疼痛が、代謝性又は中毒性疾患の中から選択される障害によってひき起こされる、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２６】
前記神経障害性疼痛が内分泌障害によりひき起こされる、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２７】
前記内分泌障害が、糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド沈着症又はアミロイド多発性神経障害の中から選択される、請求項１２６に記載の使用。
【請求項１２８】
前記神経障害性疼痛が、悪性腫瘍、好酸球増加筋肉痛症候群、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性硬化症、卒中、ヘルペス後神経痛、単クローン性タンパク質での神経障害、脈管炎性神経障害、ギラン・バレー症候群に付随する神経障害、ファブリー病に付随する神経障害、解剖学的異常に起因するエントラップメント、三叉神経及びＣＮＳ神経痛、悪性腫瘍、炎症性身体条件、自己免疫障害、特発性遠位細線維神経障害、毒素、薬物、食餌又は吸収異常、免疫グロブリン血症、遺伝性異常、乳房切除又は切断術によりひき起こされる、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１２９】
前記神経障害性疼痛がウイルス感染によってひき起こされる、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１３０】
前記ウイルス感染がＨＩＶ感染又はヘルペスである、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１３１】
前記自己免疫障害が、脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性紅斑性痕瘡又はショーグレン症候群から成る群から選択される、請求項１２８に記載の使用。
【請求項１３２】
前記毒素又は薬物が、ヒ素、鉛、水銀、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチン又はジデオキシヌクレオシドから成る群から選択される、請求項１２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１０月１６日付米国特許出願第６０／３２９，８６９号に基づく優先性を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、神経障害性機能不全及び神経障害性疼痛の治療における４−アリール−４−ピペリジンカルビノールの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
米国だけでも３００万人を超える人々が神経障害性機能不全を経験している。神経障害性機能不全に付随する神経障害性疼痛は、末梢又は中枢神経系の損傷又は機能不全に付随する疼痛として定義づけされる。
【０００４】
神経障害性疼痛は、神経系侵害受容経路に沿って及びこの経路内で発生する病的プロセスに応答する機能不全とみなされ、単なる疼痛よりもはるかに複雑な現象である。疼痛は、「組織損傷に付随するか又はかかる損傷との関連において説明される不快な感覚的及び情動的体験」として定義づけされてきた。
【０００５】
最も一般的タイプの従来の疼痛は、進行中の外傷又は損傷に起因する炎症といったような組織内で発生する病態生理学的プロセスに対する応答と結びつけられる。疼痛信号は、有害事象の信号を伝達する無傷の一次求心性神経又は侵害受容器から生じる。侵害受容器は、痛覚発生作用物質（例えば、陽子、プロスタグランジン、ブラジキニン、セロトニン、アデノシン、サイトカインなど）の放出によって感作され得る。
【０００６】
対照的に、神経障害性疼痛は、異所的に、かつ往々にして末梢又は中枢神経系の中の病的プロセスによる進行中の有害事象が無い状態で生成される信号と結びつけられる。この機能不全は、異痛症（通常は痛みの無い接触により誘発される疼痛）、痛覚過敏（有痛性刺激に由来して異常に強く長時間持続する疼痛）、間欠性異常感覚、及び自発的な、ヒリヒリする、射るような、突き刺すような、発作性の又は電気的な感覚といったような一般的症候群と結びつけられる。
【０００７】
神経障害性疼痛は、感覚異常症（自発的に知覚されるか又は刺激により誘発される異常、間欠性、ただし無痛の感覚）又は異感覚症（自然的又は誘発される異常な有痛感覚）といったような感覚的変化と結びつけられてきた。異痛症、痛覚過敏及び触覚過敏は、触覚消失及び触覚鈍麻により定義づけされる負の感覚的現象に対し、正の感覚的現象である。機械的又は熱的でありうる異痛症は、人の衣服、空気のわずかな動き、接触又は低温又は温暖刺激の無痛適用といったような通常は有害でない刺激に対する有痛性応答である。痛覚過敏は、穏やかな有害性のある機械的又は熱的刺激に対する過度の疼痛応答である。触覚過敏は、有害な又は時として有害でない刺激に対する遅い又は爆発的な疼痛応答である。
【０００８】
神経障害性疼痛は、末梢神経又は中枢神経系の病的事象（例えば外傷、虚血、感染）から又は進行中の代謝性又は中毒性疾患、感染症又は内分泌障害（例えば糖尿病、糖尿病性神経障害、アミロイド沈着症又はアミロイド多発性神経障害（原発性及び家族性）、単クローン性タンパク質での神経障害、脈管炎性神経障害、ＨＩＶ感染、帯状ヘルペス、帯状疱疹及びヘルペス後神経痛など）、ギラン・バレー症候群に付随する神経障害、ファブリー病に付随する神経障害、解剖学的異常に起因するエントラップメント、三叉神経及びその他のＣＮＳ神経痛、悪性腫瘍、炎症性身体条件、自己免疫障害（脱髄性炎症性障害、関節リウマチ、全身性紅斑性痕瘡又はショーグレン症候群を含む）及び潜原性の病因（特発性遠位細線維神経障害）の結果でありうる。神経障害性疼痛のその他の原因としては、毒素又は薬物（例えばヒ素、タリウム、アルコール、ビンクリスチン、シスプラチン又はジデオキシヌクレオシド）に対する露呈、食餌又は吸収異常、免疫グロブリン血症、遺伝性異常及び切断術（乳房切除を含む）がある。神経障害性疼痛は同様に、神経根障害及び手根管症候群といった神経繊維の圧縮の結果でもあり得る。
【０００９】
神経障害性疼痛の間、異所性活性が、末梢神経系（ＰＷＳ）経路における自発放電をひき起こし、或いは又、神経損傷の場所及びタイプに応じて、異所性放電は同様に、損傷を受けた求心性軸索の後根神経節（ＤＲＧ）細胞内に源を発する可能性もある。同じＤＲＧ内で、損傷を受けていない軸索の細胞体は、異所性活性も示す可能性がある。中枢神経系（ＣＮＳ）内部では、信号伝達神経細胞の興奮性亢進が発生する可能性があり、求心性入力を容易にするか又はゆがめるその他のメカニズムが起こりうる。慢性神経障害性疼痛の基礎を成す中枢メカニズムは、あまり理解されていない。神経解剖学及び神経化学的変化は全てＰＮＳ又はＣＮＳの損傷に対する応答として起こる。一部にはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプタを媒介とする背側レベルの中枢感作は、この機能不全の発生に関与する最も良く特徴づけされた変化である。
【００１０】
【表１】
2005508956.tif 000002
【００１１】
【表２】
2005508956.tif 000003
【００１２】
神経障害性疼痛の治療は今なお困難であり、成功を見ることの少ない医学的挑戦である。長年にわたり、神経障害性疼痛は、科学者達を困惑させてきた。標準的な疼痛の治療用薬物は、標準的に神経障害性疼痛に対し有効でなく、神経障害性疼痛の治療用薬物は往々にして通常の疼痛に対し全く効果がない。重症の疼痛の治療には有用であるモルヒネやその他のオピオイド鎮痛薬といったような最後の手段の強力な投薬を含めた従来の疼痛治療は、神経障害性疼痛を緩和することがほとんどない。寛容性の発生、精神的及び肉体的依存及び潜在的に重症であるオピオイドの副作用も又、機能不全を治療する上でのオピオイドの有用性を制限している。Ｃｏｘ−２阻害物質を含めた抗炎症性鎮痛薬にはオピオイド鎮痛薬の効力が欠けており、消化管出血及び神経障害性疼痛治療におけるその有用性を制限する胃粘膜びらんを含めたその他の重大な副作用を発生させる。
【００１３】
１９８８年から、研究者らは、神経障害性疼痛の臨床的徴候を模倣する動物モデルを同定し始めた。例えば、神経損傷を有するラットが、その後足を一本の毛髪で軽く叩く動作に対し過敏反応を示すことがわかった。ラットは迅速に飛び離れることになる。神経障害性疼痛を患う一部のヒトは、重症度が類似した反応を体験する。彼らにとっては、１本の毛髪のくすぐりは、長く持続する焼けるような感覚を結果としてもたらし得る。軽度の疾病を患う動物モデルは、科学者が神経障害性疼痛の基礎を成すメカニズムを理解する上で一助となっている。
【００１４】
神経障害性疼痛を治療する上で使用するために調査されてきた薬物には、ナトリウム・チャネルアンタゴニスト、カルシウム・チャネルサプレッサー、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプタ遮断薬、抗けいれん薬及び経口三環系抗うつ薬が含まれる。
【００１５】
神経細胞は、ＮＭＤＡレセプタ内に見い出される高伝導性チャネルを含む数多くのカルシウムチャネルを有する。その一部は、シナプス前小嚢からの神経伝達物質の放出の開始に参加する。慢性収縮性損傷（ＣＣＩ）のラットでは、カルシウムチャネルは、損傷を受けた侵害受容求心性神経の自発放電に影響を及ぼすことがわかっている（図２）。しかしながら、薬物は同様に、心血管筋内のカルシウムチャネルに対しその周知の効果を与え、疼痛を軽減する用量は、受容れがたい心拍数及び血圧の変化をひき起こすもの以上である。
【００１６】
しかしながら、数多くの多様なカルシウムチャネルのうち、少なくとも１つ、つまり１つの電位型チャンネルであるＮ型は、神経細胞上でのみ発生し、心血管筋上では発生しない。フィリピンでそしてその後ユタ大学で、B. M. Oliveraとその共同研究者らは、イモガイ属の有毒海洋性カタツムリの毒液を研究した。インド洋及び太平洋全体で数百種いるカタツムリのうち、幾つかの種が魚を獲ることで生存し続けている。長い吻管をうねらせると、それは明らかに、蠕虫の印象を呈している。魚が様子を見にきた時に、カタツムリは、吻管を用いて魚のエラを刺す。このようにして、カタツムリは魚の心肺循環内に直接毒を導入する。魚はその場で急死する。この強力な毒液を分画して、研究者は、それが、各々１３〜２９個のアミノ酸から成る小さなペプチドの集合であることを発見した。
【００１７】
（オメガコノペプチドとして分類された）これらの物質の中で、研究者らは、Ｎ型カルシウムチャネルに影響を及ぼすものを発見した。魚を麻痺させるカタツムリの毒液に由来する１つの化合物の合成複製が、これらの動物モデルにおける痛み軽減を提供する１つの作用物質であり、ヒトにとって有益であるとも思われる。新たなヒト研究は、低用量の作用物質が最小限の副作用しかひき起こさず、神経障害性疼痛患者の痛み軽減を提供する、ということを示している。ＳＮＸ−１１１という名称で、それはバイオテクノロジー企業により合成されてきた。ＣＣＩラット内の坐骨神経損傷部位に応用した時点で、この治療は、少なくとも３時間にわたり熱痛覚過敏及び機械的異痛症を低減させたが、機械的痛覚過敏に対する効果は全くなかった。正常な神経に適用した場合、熱又は機械的ないかなる感覚刺激に対する動物の応答にも全く効果はなかった。従って、痛みの軽減は、いかなる麻痺様神経遮断も表わしていなかった。有意な何らかの量が脊髄に至るまで拡散するにはボーラスは小さすぎるものであったことから、後角内の神経伝達物質放出のシナプス前遮断も論証できる説明ではなかった。最も確率が高いのは、ＳＮＸ化合物が、神経損害部位及びその近くでの原発性求心性繊維内での自発放電を低減させたということである。しかしながら、これらの作用物質がカルシウム通路に達することができないうちに胃がそれらを消化することから、患者は薬物を経口摂取できない。その代りに、医師は該作用物質を外来診療時に脊髄中に直接投与する。ＳＮＸ−１１１は、腰椎脊髄に直接それを送達する移植されたポンプとカテーテルによって投与される。
【００１８】
丸薬の形で消費できるその他の将来性ある作用物質は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプタと呼ばれる細胞上の部域が持つ能力を奪う。動物モデルを援用して研究者らは、これらのレセプタが神経障害性疼痛との間に特別な関係を共有することの証拠を明らかにすることができた。ＮＭＤＡレセプタは疼痛検知回路を再組織し、神経障害性疼痛の過敏性を導くものと思われる。数多くの研究所で研究された動物モデルの範囲内では、いくつかの異なるＮＭＤＡレセプタ遮断薬が、神経障害性疼痛を有意な形で低減させた。ボランティアの人々から集められた制限されたデータは、類似の効果を示唆している。薬物の中には、市販の鎮咳剤デキストロメトルファンの一次代謝産物として薬理学的に知られているデキストロファンがある。デキストロファンをＣＣＩラット内でテストした時点で、２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内用量が、熱痛覚過敏に対して有益であり、ここで、それは神経損傷を受けた側での引込め反射の潜在性を正規化したが、機械的異痛症に対する効果は全くなく、動物の対照側では全く変化をひき起こさなかった。
【００１９】
しかしながら、アセチルフリン又はセロトニンを結合する神経伝達物質レセプタとは異なり、ＮＭＤＡレセプタは、神経伝達物質（グルタミン酸塩）のみならず、数多くのその他のリガンドのための結合部位を有しており、これがレセプタの応答性を修正する。実際、グルタミン酸塩は、その他の条件が満たされないかぎり、全く効果がない。これらの条件のうちの第１のものには、グリシン結合部位が関与している。しかしながらＣＮＳ全体を通して、グリシンの細胞外濃度は、部位を飽和させるのに永続的に充分であると思われる。さらなる障害物には、マグネシウムイオンが関与している。レセプタは、高伝導性イオンチャネルを取込み、これはそれ自体Ｍｇ2+と結合し得る。結合は電圧感応性のものである。細胞膜がその生態電気性静止電位にある場合、イオンは所定の場所にとどまり、その他のイオンが通過するのを防止する。しかしながら、細胞がその他の入力により興奮させられ、かくして膜が部分的に極性をなくすことになった場合、Ｍｇ2+は放出され、イオン電流は流れることができる。部分的消極は、細胞の興奮性入力により達成され、この入力には、後角神経細胞についてはグルタミン酸塩（非ＮＭＤＡレセプタで受理されたもの）、アセチルコリンそしてペプチド神経伝達物質のなかでもＰ物質及びカルシトニン遺伝子関連ペプチドが含まれ得る。阻害性の影響としては、同じく長い一覧表があり、ＧＡＢＡ（局所的阻害性神経細胞）、ノルエピネフリン及びセロトニン（脳から）が含まれ、神経ペプチドの中には、ダイノルフィン及びエンケファリンが含まれる。推定上は、外因性Ｍｇ2+がＮＭＤＡレセプタをグルタミン酸塩に対し応答しない状態に保っている。グリシンが存在し膜が部分的に消極された状態でのみ、ＮＭＤＡレセプタに対するグルタミン酸塩の結合は効果をもち得る。開放されたイオンチャネルは、細胞に入るＮａ+及び離れるＫ+を伝導するのみならず、入ってくるＣａ2+をも伝導する。
【００２０】
レセプタは、異なる神経機能を実施する脳及び脊髄内のさまざまな回路の重要な構成要素であることから、その活性を遮断することにも又、ぼんやりした思考といったような副作用がある。ＮＭＤＡレセプタは、大脳皮質及び海馬の中で高密度で発生する。従って、レセプタを遮断する薬物は、心理学的効果を及ぼす可能性がある。１つの戦略は、比較的有効性の無い遮断薬を同定することであり、こうしてＮＭＤＡレセプタが関与する正常な精神活動は脳のＮＭＤＡシナプスでの低周波数放電を表わし得、従って弱いレセプタ遮断による影響を受けない可能性があるようになっていた。対照的に、神経障害性疼痛は高周波数放電を表わすことができ、これは、レセプタに対する低親和性をもつ遮断薬によってさえ鈍化される可能性がある。もう１つの戦略はＮＭＤＡレセプタ亜型の間での使用可能な差異を同定することであった。これまで、少なくとも５つが同定され、そのうち１つは、脊髄の中でのみ高濃度を示すと思われる。この脊髄亜型に特異的な薬物が、脳のＮＭＤＡレセプタの嵌入から生じる副作用を回避することができるだろう。
【００２１】
或る面では、てんかんは神経障害性疼痛に類似している。損傷を受けた感覚繊維は、自発的に放電しうるが、皮質神経細胞におけるてんかん形の群発の不規則なパターンとは異なり時計様の規則性を伴う。両方のケースにおいては、放電は恐らく一部には神経細胞表面膜における電位型ナトリウムチャネルの異常な分布又は活性化に起因すると思われる。従って、神経障害性疼痛特に神経障害症候群のうちの最もまれなものの１つである疼痛性チックに対して、標準的な抗けいれん性カルバマゼピンが使用されてきた。神経障害性疼痛に対しては、てんかんに対してと同様、薬物は、ＧＡＢＡ性神経伝達の増強作用（バルビツール酸塩の要領で）とナトリウムチャネルの遮断（リドカインの要領で）という２重の作用様式を有すると考えられている。その阻害性神経伝達物質としてＧＡＢＡを利用する細胞は、一次感覚求心性神経を受取り下降繊維を発出する後角神経細胞に影響を与えるものとして知られている。神経障害性疼痛及びてんかんの両方において、薬物の使用は、肝機能を監視する必要性によってはばまれてきた。
【００２２】
抗けいれん薬の新しい世代、特にフェルバメートは、少なくともＣＣＩラットにおいてモデル化されているように、神経障害性疼痛に関与する異常に対し有効であることがわかった。フェルバメートは、電位型ナトリウムチャネル遮断、ＧＡＢＡ性神経伝達のわずかな増強作用、ＮＭＤＡレセプタの遮断にも関与している（グルタミン酸塩のみならずＮＭＤＡにも結合するその能力による）。侵害受容性Ｃ繊維は、後角神経細胞に信号伝達するためにグルタミン酸塩を使用することが知られている。最高６００ｍｇ／ｋｇの腹腔内用量で（ラットにおける薬物の抗てんかん作用範囲）、高い用量は、熱痛覚過敏、機械的痛覚過敏、機械的異痛症及び後足保護という４つの測定可能な形で異常な感覚を完全に根絶した。熱痛覚過敏は、後足に対する有害な熱によってテストされた。機械的痛覚過敏は、安全ピンの先端をそれが後足の皮膚をくぼませるまでゆっくりと押しつけることによってテストされた。機械的異痛症は、フォンフレイ毛髪によりテストされた全ての効果は２〜１２時間持続した。対照の後足においては、全ての応答は影響を受けず、これは薬物が広く鎮痛性であるのではなく、神経障害性疼痛に対して特異的に作用したことを表わしていた。鞘内媒質における溶解性が制限されたものにすぎないことから、フェルバメートは脊髄作用部位について直接テストできなかった。しかしながら、米国食品医薬品局は、フェルバメートがヒトにおいて時として致命的に肝不全及び再生不良性貧血をひき起こすことがわかったということを発見した。
【００２３】
抗けいれん剤、ガバペンチン及びラモトリジンは、数年間広く使用されてきた。ＣＣＩラットにおいて、ガバペンチンが腹腔内（１０〜７５ｍｇ／ｋｇ）及び鞘内（腰椎脊髄に対し３７．５〜１５０ｍｃｇ／ｋｇで）の両方でテストされた。２時間目及び４時間目に、腹腔内注射は、熱痛覚過敏及び機械的異痛症を抑制した。一部のケースでは、熱痛覚過敏の抑制は完全であった。機械的痛覚過敏に対しては、薬物の効果は無かった。２４時間目で、異常な応答が戻った。鞘内注入については、パターンが類似しており、薬物作用の脊髄部位を暗示していた。対照側では、ガバペンチンは、フェルバメートと同様、いかなる応答においても有意な変化を全くひき起こさなかった。化学的には、ガバペクチンは小さく環状のＧＡＢＡ類似体である。興味深いことに、それは、ＧＡＢＡレセプタに対する直接的効果を全てもたない。例えば、細胞内ＧＡＢＡ貯蔵のアップレギュレーションといった間接的効果が提案されてきた。ガバペンチンは、神経系全体を通して不均等に分布した電位型カルシウムチャネルのサブユニットに対し高い親和力で結合する。精確にカルシウムチャンネルのどのタイプがサブユニットを有するのかは、不確かなままである。
【００２４】
経口三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）が、神経障害性疼痛を治療する上での有用な添加剤であるということは広く受け入れられている。さらに、三環式抗うつ薬は、抗けいれん薬よりも寛容性が優れている可能性がある。三環式抗うつ薬は、神経障害性疼痛を治療するための一次作用物質として認識されていないものの、ＴＣＡは、ノルアドレナリン作用経路、セロトニン（５−ＨＴ）放出効果及びナトリウムチャンネル遮断効果を有し（S. Butler, Adv. Pain Res. Ther. 7:173-197, 1984）アミトリプチリン、イミプラミン、デシミプラミン及びクロミプラミンについて効能の証拠が存在している。この効果は、その抗うつ効果とは無関係であり、用量に関連している可能性がある。事実、神経障害性疼痛を治療するための選択的セロトニン再摂取阻害物質（ＳＳＲＩ）抗うつ薬の効能については証拠が欠如している。近年の研究作業は、神経障害性疼痛における、１つのＴＣＡである局所ドキセピンの潜在的効果を浮き彫りにした。ドキセピンの局所施用には、わずかな副作用、特に中枢副作用しか付随しない。
【００２５】
有痛性糖尿病性神経障害のために、ベンラファキシンが臨床的に評価されてきた（例えば、Pernia, A.: Mico, J. A.: Calderon, E.; Torres, L. M.「神経障害性疼痛の治療のためのベンラファキシン」J Pain Symptom Manage, 2000, 19(6):408-10; Kiayias, J. A.; Vlachou E. D.; Lakka-Papadodima, E.「有病性末梢糖尿病性神経障害の治療におけるベンラファキシンＨＣｌ」Diabetes Care, 2000, 23(5):699; Ansari, A.「慢性疼痛の治療におけるより新しい抗うつ薬の効能：現文献の再考」Harv Rev Psychiatry 2000; 7(5):257-77; 及びDavis, J. L.; Smith, R. L.「ベンラファキシンＨＣｌ持続放出型カプセルで治療される有痛性末梢糖尿病神経障害」Diabetes Care 1999, 22(11):1909-10を参照のこと。）
【００２６】
これまでの神経障害性疼痛についての研究にも関わらず、有意な負の副作用が付随しない療法は非常にわずかしか識別されていない。この研究は、従来の疼痛療法における成功を神経障害性機能不全の治療の成功へ当てはめることができないためにさらに困難になった。神経障害性疼痛の全く異なる病理生理学及び薬物療法に対する応答を理由として、ＦＤＡは「神経障害性疼痛」を、「慢性疼痛」、「関節炎疼痛」「片頭痛の痛み」及び「急性疼痛」とは別の独特かつ独立した適応症とみなしている。或る種の４−アリールピペリジンカルビノールは、抗うつ活性をもつものとして知られている。これらの化合物及びその調製方法は、１９８４年１１月２７日に発行されたCiganekの米国特許第４，４８５，１０９号の中で開示されている（E. I. DuPont de Nemours and Company）。
【００２７】
４−アリール−４−ピペルジン（又はピロリジン又はヘキサヒドロアゼピン）カルビノール及び４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールを含む複素環式類似体は、うつ病及び従来の疼痛の治療において有用な化合物として米国特許第５，０１９，６５０号及び同第５，０８６，０６３号に開示されている。
【００２８】
１９６３年１１月２２日付Stern et al.に対する米国特許第３，１０８，１１１号は、鎮咳剤及び鎮痛剤として有用なピペリジン化合物を開示している。
１９６３年３月５日付Janssenに対する米国特許第３，０８０，３７２号は、薬学的に有用なピペリジンを開示している。
【００２９】
ＪＰ５，９１０６−４６０−Ａは、ピペリジンを含む、抗真菌性及び鎮痛性窒素含有複素環を開示している。
ＢＥ７７５，６１１は、鎮痛剤、鎮痙薬及び鎮咳剤としての１−（３，３−ジフェニル−１−プロピル）−４−アリールピペリジンを開示している。
【００３０】
文献中では、複数の二次的ピペリジンカルビノールが報告されてきた。これらのうちの代表的なものは、M. A. Iorio et al., Tetrahedron, 4983 (1971); F. Bergel et al., J. Chem. Soc., 26, (1944); A. D. MacDonald et al., Brit J. Pharmacol., 1,4 (1946); A. L. Morrison et al., J. Chem. Soc., 1467, (1950); H. Kagi et al., Helv. Chim. Acta, 7,2489 (1949); U. Bondesson et al., Drug Metab. Dispos., 9, 376 (1981); U. Bondesson et al., Acta Pharm. Suec., 11, 1 (1980) である。
【００３１】
神経障害性疾患は慢性的で、身体に極めて大きな障害を起こすものでありかつ現在入手可能な鎮痛剤が低い活性しか有していないことから、その治療のための新しい組成物及び方法を提供することがきわめて有益であると思われる。
【００３２】
従って、神経障害性疾患及び付随する機能不全及び疼痛の治療のための薬学組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。
神経障害性疼痛の治療のための方法及びその化合物及び組成物の使用を提供することも、本発明のもう１つの実施形態である。
【発明の開示】
【００３３】
発明の要約
４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール（本書では化合物Ａ又はＥＮ３２１５とも呼ばれている構造式ＩＩＩの化合物）又はその薬学的に受容可能な塩又はプロドラッグが神経障害性疼痛の治療のためのより優れた化合物であり、かくしてこの機能不全から生じるあらゆる症候群に苦しむ患者を治療するために使用することができる、ということが発見されてきた。オピオイド鎮痛剤とは異なり、それは脳内のミュー、カッパ、デルタ又はシグマレセプタ部位で有意な活性を示さない。動物における研究は、それに麻薬関連鎮痛剤の中毒性及び呼吸抑制特性が無いということを示している。抗炎症性鎮痛剤と異なり、それはin vivoでプロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害したり抗炎症性効果を示したりしない。三環系抗うつ薬のように、それはラット脳調製物内でセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの摂取を阻害する。神経障害性疼痛の治療のための本発明の化合物の有効用量には、有意な抗コリン作用による副作用、鎮静作用又は三環系抗うつ剤で見られる運動機能障害のその他の徴候が伴わない。
【００３４】
もう１つの実施形態においては、神経障害性疼痛の治療のための、以下の：
【化１】
2005508956.tif 000004
という構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグにおいて：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
【００３５】
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化２】
2005508956.tif 000005
（式中、Ｘは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
【００３６】
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
１）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
２）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合に、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
化合物又は薬学的に受容可能な塩又はプロドラックが提供されている。
【００３７】
同様に提供されているのは、以下の：
【化３】
2005508956.tif 000006
という構造式の神経障害性疼痛の治療にとって有用な新しいクラスのカルビノールにおいて：
ｍが、２であり、Ｒ6がＨ以外であるとき、Ｒ2及びＲ3は以上で定義した通りであり；
Ｒ4は、
（ａ）以下の：
【化４】
2005508956.tif 000007
（ｂ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキル−又はジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で任意に置換された１−ナフチル（なお、アルキル含有基中の前記アルキルは１〜１２個の炭素原子である）； 
（ｃ）  １〜４個の炭素原子の１個〜３個のアルキル基で任意に置換される３−ピロリル；
（ｄ）  ２−チエニルがアルキルで置換されている場合には５位置以外の位置であることを条件として、Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｅ）  Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換されている２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
【００３８】
Ｒ5は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又は、Ｒ6と一緒になって、場合３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニルであり、
【００３９】
ｍが、１又は３であるとき、又はＲ6がＨで、ｍが２であるとき；
Ｒ1は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
【００４０】
Ｒ4は、
（ａ）フェニル又は以下の：
【化５】
2005508956.tif 000008
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｂ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミン、アミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
【００４１】
（ｃ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｄ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
【００４２】
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物であり、
ここで、Ｒ6がＨであり、Ｒ1がメチルであり、ｍが２である場合には、Ｒ4がＣ6Ｈ5、２−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4、２，３−（ＭｅＯ2）Ｃ6Ｈ3及びその薬学的に適切な塩又はＮ酸化物以外であるとき、カルビノールである。
【００４３】
好ましい化合物は、
ｍが２であるとき；
（ａ）  Ｒ1はＣＨ3であるか；又は
（ｂ）  Ｒ2及びＲ3がＨであり；
（ｃ）  Ｒ4が２−又は３−チエニルであるか；又は以下の：
【化６】
2005508956.tif 000009
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3である。）であり、そうでなければ；
（ｄ）  Ｒ5が、ＣＨ3であり；
（ｅ）  Ｒ6が、Ｈ又はＣＨ3であり；
（ｆ）  Ｒ7が、Ｈである、
構造式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
好ましい化合物は、
ｍが１又は３であるとき；
（ａ）Ｒ1がＣＨ3であり；
（ｂ）Ｒ2、Ｒ3及びＲ7がＨであり；
（ｃ）Ｒ4が、以下の：
【化７】
2005508956.tif 000010
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ3である。）であるか；又は
（ｄ）Ｒ5がＣＨ3であり；
（ｅ）Ｒ6がＨ又はＣＨ3である、
構造式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
特に好ましい化合物は、
（ａ）  ４−（３´−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｂ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｃ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｄ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｅ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｆ）  ４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｇ）  ４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｈ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，ｌ−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−メタノール；
（ｉ）  ３−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−３−ピロリジンメタノール；
（ｊ）  ４（４´−トリフルオロメチルフェニル）−α−１−ジメチルピペリジンメタノール、
又はその薬学的に適切な塩である。
【００４６】
同様に提供されているのは、神経障害性疼痛の治療又は予防のための、
【化８】
2005508956.tif 000011
により表される構造式（ＩＩＩ）をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
【００４７】
代替的に提供されるのは、
Ｘ1及びＸ2が独立してＯ又はＮＲ2であり；
Ｒ1がＨ、アルキル、低級アルキル（例えばＣ1〜Ｃ6任意置換された有枝又は直鎖アルキル）；アルケニル、アルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ5、−Ｃ（Ｓ）Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）Ｒ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＮＲ7）ＯＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＳＲ5又はリン酸塩であり； 
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立してＨ又はアルキルである、または低級アルキル（例えば、任意にＣ1〜Ｃ4置換された有枝又は直鎖のアルキル）である、神経障害性疼痛の治療又は予防のための、以下の：
【化９】
2005508956.tif 000012
という構造式（ＩＶ）をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
【００４８】
本発明の１つの実施形態においては、任意には薬学的に許容される担体の中の構造式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物が、神経障害性疾患及びそれに付随する機能不全及び神経障害性疼痛の治療又は予防のために使用される。
【００４９】
該発明のもう１つの実施形態においては、単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で、任意には薬学的に許容される担体中の構造式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物を含む組成物が、神経障害性疼痛の治療にとって有用である。
【００５０】
該発明のもう１つの実施形態においては、好ましくはヒトである宿主に対して有効量の構造式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物を投与する段階を含む、神経障害性疾患、機能不全又は疼痛の治療又は予防のための方法が提供されている。
該発明のもう１つの実施形態においては、好ましくはヒトである宿主に対して有効量の構造式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物を、単数又は複数のその他の活性作用物質と組合わせた形で又はそれと交互に投与する段階を含む、神経障害性疾患、機能不全又は疼痛の治療又は予防のための方法が提供されている。
【００５１】
さらにもう１つの実施形態においては、任意には単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた形か又はそれと交互での、任意には薬学的に許容される担体中の構造式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の、神経障害性疾患、機能不全又は疼痛の治療又は予防を目的とした使用が提供されている。
【００５２】
さらにもう１つの実施形態においては、任意には単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた形か又はそれと交互での任意には薬学的に許容される担体中の構造式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物の、神経障害性疼痛の治療又は予防を目的とした医薬品の製造における使用が提供されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
発明の詳細な説明
構造式Ｉ−ＩＶの化合物、特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール（本書では化合物Ａ又はＥＮ３２１５とも呼ばれている構造式ＩＩＩの化合物）又はその薬学的に受容可能な塩又はプロドラッグが神経障害性機能不全及びそれに付随する疼痛の治療のためのより優れた化合物であり、かくしてこの機能不全から生じるあらゆる症候群に苦しむ患者を治療するために使用することができる、ということが発見されてきた。
【００５４】
オピオイド鎮痛剤とは異なり、ＥＮ３２１５は脳内のミュー、カッパ、デルタ又はシグマレセプタ部位で有意な活性を示さない。動物における研究は、それに麻薬関連鎮痛剤の中毒性及び呼吸抑制特性が無いということを示している。抗炎症性鎮痛剤と異なり、それはin vivoでプロスタグランジンシンセターゼ活性を阻害したり抗炎症性効果を示したりしない。三環系抗うつ薬のように、それはラット脳調製物内でセロトニン、ノルエピネフリン及び／又はドーパミンの摂取を阻害する。しかしながら、神経障害性疼痛の治療のための本発明の化合物の有効用量には、有意な抗コリン作用による副作用、鎮静作用又は三環系抗うつ剤で見られる運動機能障害のその他の徴候が伴わない。
【００５５】
１つの実施形態においては、任意には薬学的に許容される担体中の本発明の化合物は神経障害性機能不全又は疼痛の治療又は予防のために使用される。
該発明のもう１つの実施形態においては、単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた状態で、任意には薬学的に許容される担体中の本発明の化合物を含む組成物が、神経障害性機能不全又は疼痛の治療にとって有用である。
【００５６】
該発明のもう１つの実施形態においては、好ましくはヒトである宿主に対して有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、神経障害性機能不全又は疼痛の治療又は予防のための方法が提供されている。
【００５７】
該発明のもう１つの実施形態においては、好ましくはヒトである宿主に対して有効量の本発明の化合物を、神経障害性疼痛の治療に有用な単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた形で又はそれと交互に投与する段階を含む、神経障害性機能不全又は疼痛の治療又は予防のための方法が提供されている。
さらにもう１つの実施形態においては、任意には単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた形か又はそれと交互での、任意には薬学的に許容される担体中の本発明の化合物の、神経障害性機能不全又は疼痛の治療又は予防を目的とした使用が提供されている。
さらにもう１つの実施形態においては、任意には単数又は複数のその他の作用物質と組合わせた形か又はそれと交互での、任意には薬学的に許容される担体中の本発明の化合物の、神経障害性機能不全又は疼痛の治療又は予防を目的とした医薬品の製造における使用が提供されている。
【００５８】
Ｉ．  該発明の活性化合物
本発明は、
【化１０】
2005508956.tif 000013
という構造式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグにおいて：
ｍは、１、２又は３であり；
Ｒ1はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ｇ）フェニル又は以下の：
【化１１】
2005508956.tif 000014
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子のものである）；
（ｈ）２−、３−又は４−ビフェニル又は２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、パーフルオロアルコキシ、アリールチオ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｉ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｊ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
【００５９】
（ｋ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択された１つの置換基で任意に置換される２−又は３−チエニル；又は
（ｌ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
Ｒ5は、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ6は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的塩又はＮ−酸化物であるが、但し：
３）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであり、Ｒ2及びＲ3がＨである場合にはＲ4は３，４−Ｆ2Ｃ6Ｈ3、３，４−Ｃｌ2Ｃ6Ｈ3、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、２，３−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3、２，５−（ＭｅＯ）2Ｃ6Ｈ3又は３−ピリジルではなく；
４）  Ｒ1、Ｒ5及びＲ6がメチルであるか又はＲ5及びＲ6が一緒になって−（ＣＨ2）6−及び−（ＣＨ2）7−となった場合に、Ｒ4が３−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4である、
化合物又は薬学的に受容可能な塩又はプロドラックを内含する。
【００６０】
同様に提供されているのは、以下の：
【化１２】
2005508956.tif 000015
という構造式の神経障害性疼痛の治療にとって有用な新しいクラスのカルビノールにおいて：
ｍが、２であり、Ｒ6がＨ以外であるとき、Ｒ2及びＲ3は以上で定義した通りであり；
Ｒ4は、
（ｆ）以下の：
【化１３】
2005508956.tif 000016
；
（ｇ）  Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；ペルフルオロアルキル、アルキルチオ、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキル−又はジアルキルアミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で任意に置換された１−ナフチル（なお、アルキル含有基中の前記アルキルは１〜１２個の炭素原子である）； 
（ｈ）  １〜４個の炭素原子の１個〜３個のアルキル基で任意に置換される３−ピロリル；
（ｉ）  ２−チエニルがアルキルで置換されている場合には５位置以外の位置であることを条件として、Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｊ）  Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換されている２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル、
であり；
Ｒ5は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は独立して１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニルであり、
【００６１】
ｍは、１又は３であるとき、又はＲ6がＨで、ｍが２であるとき；
Ｒ1は独立してＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｎ−ＣＨ3Ｈ7又はアリルであり；
Ｒ2及びＲ3は、独立してＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルであるか；又はＲ1及びＲ2は一緒になって、３又は４個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であるか；又はＲ2及びＲ3は一緒になって、３〜６個の炭素原子を有する有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ4は、
（ｇ）フェニル又は以下の：
【化１４】
2005508956.tif 000017
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ペルフルオロアルキル、アルキル、アルキル又はジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、又はフェノキシの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基であり、アルキル含有基中の前記アルキルが１〜１２個の炭素原子を有し）；
（ｈ）２−、３−又は４−ビフェニル（ここで、いずれかの又は両方の芳香族基がＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミン、アミノの中から選択される同じ又は異なる１つ又は２つの置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を有し、前記アリール基は６〜１２個の炭素原子を有し）；
【００６２】
（ｉ）任意には以上の（ａ）で定義されたような１つ又は２つのＸ置換基を有する１−又は２−ナフチル；
（ｊ）１〜４個の炭素原子の１〜３個のアルキル基で任意に置換される２−、３−又は４−ピリジル又は２−又は３−ピロリル；
（ｋ）Ｃｌ、Ｂｒ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの中から選択される１つの置換基で任意に置換された２−又は３−チエニル；又は
（ｌ）Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ3で芳香環上において任意に置換される２−又は３−ベンゾチエニル又はベンゾフリル；
であり；
【００６３】
Ｒ5は、独立して、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ6と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
Ｒ6は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルであるか、又は、Ｒ5と一緒になって、３〜１１個の炭素原子の有枝又は無枝アルキレン架橋であり；
【００６４】
Ｒ7は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、アルカノイル又は−ＣＨ2フェニル；又はその薬学的に好適な塩又はＮ−酸化物であり、但し、
ここで、Ｒ6がＨであり、Ｒ1がメチルであり、ｍが２である場合には、Ｒ4がＣ6Ｈ5、２−（ＭｅＯ）Ｃ6Ｈ4、２，３−（ＭｅＯ2）Ｃ6Ｈ3及びその薬学的に好適な塩又はＮ酸化物以外であるとき、カルビノールである。
【００６５】
好ましい化合物は、
ｍが２であるとき；
（ｇ）  Ｒ1はＣＨ3であるか；又は
（ｈ）  Ｒ2及びＲ3がＨであり；
（ｉ）  Ｒ4が２−又は３−チエニルであるか；又は以下の：
【化１５】
2005508956.tif 000018
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3である。）であり、そうでなければ；
（ｊ）  Ｒ5が、ＣＨ3であり；
（ｋ）  Ｒ6が、Ｈ又はＣＨ3であり；
（ｌ）  Ｒ7が、Ｈである、
構造式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
好ましい化合物は、
ｍが１又は３であるとき；
（ｆ）Ｒ1がＣＨ3であり；
（ｇ）Ｒ2、Ｒ3及びＲ7がＨであり；
（ｈ）Ｒ4が、以下の：
【化１６】
2005508956.tif 000019
（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ3である。）であるか；又は
（ｉ）Ｒ5がＣＨ3であり；
（ｊ）Ｒ6がＨ又はＣＨ3である、
構造式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
特に好ましい化合物は、
（ａ）  ４−（３´−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｂ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｃ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｄ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｅ）  ４−（３´−ブロモフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール；
（ｆ）  ４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｇ）  ４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール；
（ｈ）  ４−（３´−クロロフェニル）−α，ｌ−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−メタノール；
（ｉ）  ３−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−３−ピロリジンメタノール；
（ｊ）  ４（４´−トリフルオロメチルフェニル）−α−１−ジメチルピペリジンメタノール、
又はその薬学的に好適な塩である。
【００６８】
同様に提供されているのは、神経障害性疼痛の治療又は予防のための、以下の：
【化１７】
2005508956.tif 000020
という構造式（ＩＩＩ）をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
【００６９】
代替的に提供されるのは、
Ｘ1及びＸ2が独立してＯ又はＮＲ2であり；
Ｒ1がＨ、アルキル、低級アルキル（例えばＣ1〜Ｃ6任意置換された有枝又は直鎖アルキル）；アルケニル、アルキニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ5、−Ｃ（Ｓ）Ｒ5、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）Ｒ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（ＮＲ7）ＯＲ5、−Ｃ（ＮＲ7）ＳＲ5又はリン酸塩であり； 
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が独立してＨ又はアルキルである、または低級アルキル（例えば、Ｃ1〜Ｃ4置換された有枝又は直鎖のアルキル）である、神経障害性疼痛の治療又は予防のための、以下の：
【化１８】
2005508956.tif 000021
という構造式（ＩＶ）をもつ化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグである。
【００７０】
ＩＩ．定義
本書で使用される「アルキル」という語は、相反する規定のないかぎり、Ｃ1−Ｃ11のものを含む（ただしこれらに制限されない）飽和直鎖、有枝又は環状、第一級、第二級又は第三級炭化水素のことであり、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルを内含する。アルキル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド（amido）、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド（amide）、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート又は、例えば本書に参考として内含されているGreene et al.,「有機合成における保護基」、John Wiley and Sons, 1991年第２版の中で教示されているように当業者にとって既知の未保護又は必要に応じて保護された、この化合物の薬学的活性を阻害しないその他のあらゆる実現可能な官能基から成るグループの中から選択された単数又は複数の部分で任意に置換され得る。
【００７１】
本書で使用される低級アルキルという語は、相反する規定のないかぎり、置換された形態及び未置換形態の両方を含む、Ｃ1−Ｃ6の飽和した直鎖、有枝又該当する場合には環状（例えばシクロプロピル）アルキル基を意味する。制限的な意味のない例としては、メチル、（シクロプロピル）メチル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、エチル、１−シクロプロピル−エチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、プロピル、イソプロピル、１−（シクロ−プロピル）プロピル、２−（シクロプロピル）プロピル、３−（シクロプロピル）プロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１，２−ジメチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、プロピルシクロプロピル、１−エチル−１−メチルシクロプロピル、１−エチル−２−メチルシクロプロピル、１，１，２−トリメチルシクロプロピル、１，２，３−トリメチルシクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、シクロブチル、メチルシクロブチル、１，１−ジメチルシクロブチル、１、２−ジメチルシクロブチル、１，３−ジメチルシクロブチル、エチルシクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、スピロペンチル、メチルスピロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００７２】
アルキレンという語は、１〜１０個の炭素原子をもつものを含めた（ただしこれらに制限されるわけではない）直鎖又は有枝形態の飽和ヒドロカルビルジイルラジカルを意味する。この語の範囲内に含まれるのは、メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルなどである。
【００７３】
本書で使用される「保護された」という語は、相反する定義のないかぎり、さらなる反応を防ぐため又はその他の目的で酸素、窒素、又はリン原子に添加される基を意味する。有機合成の当業者には、多様な酸素及び窒素保護基が知られている。
【００７４】
アシルという語は、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、有枝又は環状アルキル又は低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルといったアリルオキシアルキル、水素で任意に置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ1−Ｃ4のアルコキシ、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルといったスルホン酸エステル、１、２又は３リン酸エステル、トリチル又はモノメトキシトリチル、置換されたベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）又はジフェニルメチルシリルの中から選択されているカルボン酸エステルを意味する。エステル内のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。「低級アシル」という語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を意味する。
【００７５】
「神経障害性機能不全」という語は、神経系侵害受容経路に沿って及びその内部で発生する病的プロセスに応答したあらゆる機能不全を意味する。制限的意味のない例としては、神経障害性疼痛は、以下の身体条件に付随する機能不全を意味する（www.postgradmed.com/issues/1999/11_99/neuropathic.htmを参照のこと）。
【００７６】
身体条件 機能不全のタイプ又は分布
糖尿病                            末梢神経障害
単神経障害
神経根障害
ＨＩＶ感染又はエイズ              末梢神経障害
単神経障害
神経根障害
脊髄症
多発性硬化症                      脊髄症
三叉神経痛
散乱神経痛
ガンの化学療法                    末梢神経障害
脊髄手術                          神経根障害
神経障害を伴うアルコール依存症    末梢神経障害
単神経障害
帯状ヘルペス                      神経根障害（デルマトーム）
切断術                            神経腫
幻想肢
【００７７】
宿主という語は、動物、特に哺乳動物、霊長類及びヒトを意味する。本発明の大部分の動物利用分野において、宿主はヒトの患者である。ただし、或る種の適応症内で獣医学的利用分野も本発明に内含される。
【００７８】
「薬学的に許容される塩又はプロドラッグ」という語は、該明細書全体を通して、患者に対する投与の時点で活性化合物を提供する、あらゆる薬学的に許容される形態（例えばエステル、リン酸エステル、エステル又は関連基の塩）を描写するために用いられる。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機又は有機塩基及び酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、薬学の分野では周知のその他の数多くの酸の中でもカリウム及びナトリウムといったアルカリ金属、カルシウム及びマグネシウムといったアルカリ士類金属から誘導されたものが含まれる。薬学的に許容されるプロドラッグというのは、本発明の化合物を形成するべく宿主の体内で代謝、例えば加水分解又は酸化される化合物を意味する。プロドラッグの標準的な例としては、活性化合物の機能的部分の上に生物学的に、不安定な保護基をもつ化合物が含まれる。プロドラッグには、制限的な意味なく、活性化合物を生成するように酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、脱水素化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化又は脱リン酸化されうる化合物が内含される。本発明の化合物は、神経障害性疼痛の治療又は予防に有効であるか、又はかかる活性を示す化合物へと代謝されている。
【００７９】
ＩＩＩ．組合せ及び交互療法
神経障害性疼痛の治療のための療法は、同じ又は異なる適応症を治療するもう１つの活性作用物質との組合せ及び／又は交互療法を介して、用量の増加と共に又はそれを伴わずに増大させることができる。一般に、組合せ療法では、２つ以上の作用物質の有効用量が一緒に投与され、一方交互療法中では、各鎮痛剤の有効用量が逐次的に投与される。用量は、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度ならびに当業者にとって既知のその他の因子により左右されることにもなる。用量値は同じく、緩和すべき身体条件の重症度と共に変動することになる、という点を指摘しておくべきである。さらに、特定のあらゆる対象について、特異的な用法・用量及び投与計画は、個々の必要性及び組成物を投与するか又はそれを監視する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであるということも理解すべきである。
【００８０】
本発明の化合物と組合せた形で又はそれと交互に使用できる鎮痛剤の制限的意味のない例としては、以下のものが含まれる：
【００８１】
【表３】
2005508956.tif 000022
【００８２】
【表４】
2005508956.tif 000023
【００８３】
ＩＶ．薬学組成物
神経障害性疾患又は神経障害性疼痛の症候を示すヒトを含めた宿主は、任意には、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤の存在下で有効量の活性化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は塩を患者に投与することによって、治療することができる。活性剤は、例えば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下又は局所といったいずれかの適切な経路により、液体又は固体形態で投与可能である。制限的な意味のない例としては、即効型及び持続放出型又は制御放出型製剤の両方の形での経口剤形、パッチゲル又はクリームのいずれかといった経皮薬物デリバリー、静脈内、動脈内、皮下、硬膜外、鞘内、又は末梢神経用注射、直腸挿入座薬及び鼻腔内又は吸入療法が含まれる。
【００８４】
神経障害性疾患用の化合物の好ましい用量は、受容者の体重１ｋｇにつき一日あたり約１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ、より一般的には０．１〜約１００ｍｇの範囲内となる。薬学的に許容される塩又はプロドラッグの有効用量範囲は、デリバリーされるべき親化合物の体重に基づいて計算可能である。塩又はプロドラッグがそれ自体活性を示す場合、有効用量は、塩又はプロドラッグの重量を用いて或いは又当業者にとって既知のその他の手段により推定することができる。
【００８５】
化合物は、単位剤形あたり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの活性成分を含有するものを含む（ただしこれに制限されるわけではない）任意の適切な剤形で適切に投与される。５０〜１０００ｍｇの経口投与が通常適切である。
【００８６】
薬学組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度ならびに当業者にとって既知のその他の因子により左右されることになる。用量値は同じく、緩和すべき身体条件の重症度と共にも変動することになる、という点を指摘しておくべきである。さらに、特定のあらゆる対象について、特異的な用法・用量は、個々の必要性及び組成物を投与するか又はそれを監視する人物の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであるということ及び、本書に記述されている濃度範囲が一例にすぎず、請求対象の組成物の範囲又は実践を制限するべく意図されてはいないということを理解されたい。活性成分は一度に投与することもできるし、或いは又、変動する時間的間隔をおいて投与すべき一定数のより小さい用量へと分割することもできる。
【００８７】
活性化合物の好ましい投与様式は、経口である。経口組成物には一般に、不活性希釈剤又は食用担体が含まれることになる。これらは、ゼラチンカプセル内に封入されていてもよいし、又は錠剤の形に圧縮されていてもよい。経口の治療用投与を目的として、活性化合物を賦形剤と共に取込み、錠剤、口内錠又はカプセルの形で使用することもできる。薬学的に相容性ある結合剤及び／又はアジュバント材料を組成物の一部として内含することができる。経口剤形は、ＩＲ及びＥＲ液体を内含する。
【００８８】
錠剤、丸薬、カプセル、口内錠などは、以下の成分又は類似の性質の化合物のいずれかを含有できる：微結晶性セルロースといったような結合剤；トラガカントゴム又はゼラチン；でんぷん又はラクトースといった賦形剤；アルギン酸、Prinogel又はコーンスターチといったような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はSterotesといった潤滑剤；コロイド二酸化ケイ素といったような流動促進剤；スクロース又はサッカリンといった甘味料；又はペパーミント、メチル・サリチル酸又はオレンジ人工香味料といった着香剤。単位用量形態がカプセルである場合、それは上述のタイプの材料に加えて、脂肪油といったような液体担体を含有することができる。さらに単位用量形態は、例えば、砂糖、セラック又はその他の腸溶性鎮痛剤のコーティングといったような、単位用量の物理的形態を変更するその他のさまざまな材料を含有することができる。
【００８９】
化合物は、エリキシル剤、溶液、懸濁液、シロップ、ウェーハ、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース及び或る種の防腐剤、染料及び着色剤及び着香剤を含有することができる。経口剤形にはＩＲ及びＥＲ液体が含まれる。
【００９０】
化合物又はその薬学的に許容される塩又はプロドラッグは、所望の作用を損なわないその他の活性物質と、又は三環系抗うつ剤、不整脈治療剤、ベンゾジアゼピン、コルチコステロイド、オピオイド、セロトニン再摂取遮断薬／阻害物質及び／又はカプサイシノイドを含めた、抗生物質、抗真菌薬、抗炎症剤、抗ウイルス薬、抗けいれん薬、抗うつ薬といったような所望の作用を補足する材料と混合することもできる。非経口、皮内、皮下又は局所施用向けに用いられる溶液又は懸濁液には、以下の成分が内含される可能性がある：注射用の水といった無菌希釈剤、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶剤：ベンジルアルコール又はメチルパラベンといった抗菌剤；アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムといった酸化防止剤：エチレンジアミンテトラ酢酸といったキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩といったような緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースといったような張性調整剤。非経口調製物を、アンプル、使い捨て注射器又はガラス又はプラスチック製の複数回投与用水薬びんの中に封入することができる。
【００９１】
静脈内投与された場合、好ましい担体は、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
好ましい実施形態においては、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル封入された送達系を含めた制御放出型製剤といったような、身体からの急速な除去に対し化合物を防御することになる担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸といったような生物分解性生体適合性重合体を使用することが可能である。かかる製剤の調製方法は、当業者には明らかとなることだろう。材料も同じくAlza Corporationから市販されている。
【００９２】
（例えばモノクローナル抗体を用いて特定の細胞にターゲティングされたリポソームを含む）リポソーム懸濁液も同様に、薬学的に許容される担体として好まれる。これらは、例えば（本書にその全体を援用する）米国特許第４，５２２，８１１号に記述されている当業者にとって既知の方法に従って調製可能である。例えば、リポソーム製剤は、無機溶媒中に（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロールといったような）適当な液体（単複）を溶解させ、この無機溶媒を次に蒸発させ、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことにより調製可能である。その後、容器の中に、活性化合物又はその一リン酸塩、二リン酸塩及び／又は三リン酸塩誘導体の水溶液が導入される。その後、容器を手で回転させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質集合体を分散させ、かくしてリポソーム懸濁液を形成させる。
【００９３】
投与される用量は、当然のことながら、特定の作用物質の薬力学的特性及びその投与様式及び経路；受容者の年齢、健康状態及び体重；症候の性質と程度；同時に行なわれている治療の種類；治療の頻度；及び所望の効果といった既知の因子に応じて変動する。通常、活性成分の日用量は、体重１キロあたり約０．００１〜５０ミリグラムであり得る。普通は、一日２〜４回の分割用量で又は持続放出形態で与えられる体重１キロあたり１日合計０．０１〜２０、好ましくは０．１〜１０ミリグラムが、所望の治療結果を得るために有効である。
【００９４】
内部投与に適した剤形（組成物）は、一単位あたり約０．２５〜約４００ミリグラムの活性成分を含有し得る。このような薬学組成物においては、活性成分は通常、組成物の合計量に基づき約０．０１〜９０重量％の量で存在することになる。
【００９５】
活性化合物は、無菌液体剤形で非経口投与又は座薬の形で直腸投与、又は経皮、経粘膜又は鼻腔内製剤としても投与可能である。
【００９６】
ゼラチンカプセルは、ラクトース、スクロース、マンニトール、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸といった、活性成分及び適切な担体を含有することができる。錠剤及びカプセルは両方共に、一定の時間にわたる持続放出型の投薬として製造することができる。圧縮錠剤を糖衣又は薄膜コーティングして不快な味をことごとく隠し大気から錠剤を保護することができ、そうでなければ胃腸管内の選択的崩壊のために腸溶コーティングを施すこともできる。
【００９７】
経口投与のための液体剤形は、患者の受容を増大させるため着色剤及び着香剤を含有し得る。
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）及び関連糖溶液及びグリコール例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールが、非経口溶液のための適切な担体である。経口投与のための溶液は、好ましくは、単独又は組合せた形で重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸といったような適切な安定化剤である活性成分の水溶性塩を含有している。同様に使用されているのは、クエン酸及びその塩そしてナトリウムＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）である。さらに、非経口溶液は、塩化ベンズアルコニウム、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノールといった防腐剤を含有し得る。
【００９８】
座薬は、適切な脂肪性基剤又は水溶性基剤の中に活性成分を含有し得る。油性クラスは、カカオバター及び類似の物性をもつその他の脂肪を内含する；水溶性クラスはポリエチレングリコールを内含する。
適切な薬学的担体は、この分野で標準的な参考書である「レミントンの薬学」の中でE. W. Martinにより記述されている。
【００９９】
本発明の化合物の投与のための有用な薬学剤形のいくつかの非制限的例が、以下で列挙されている。
【０１００】
カプセル（硬質）
従来のカプセル封入機器を用いて、以下の混合物を標準的ツーピース硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、硬質カプセルを調製することができる。
活性成分：１ｍｇ
ラクトース：１２５ｍｇ
タルク：１２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３ｍｇ
【０１０１】
カプセル（軟質）
大豆油中の活性成分の混合物を調製し５ｍｇの活性成分が入った軟質ゼラチンカプセルを形成するためゼラチン内に容積移送式ポンプを用いて、注入することができる。石油エーテル中でカプセルを洗浄し乾燥することができる。
【０１０２】
錠剤
各単位錠剤が以下のものを含有するように従来の手順により錠剤を調製することができる：
活性成分：１ｍｇ
噴霧乾燥されたラクトース：１５０ｍｇ
微結晶性セルロース：３５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３ｍｇ
【０１０３】
非経口
各ｍＬが以下のものを含有するような形で、筋肉投与に適した非経口組成物を、調製することができる。なお百分率は重量百分率である：
活性成分：１ｍｇ
カルボキシルメチル・セルロースナトリウム：０．７５％
ポリソルベート８０：０．０４％
ベンジルアルコール：０．９％
塩化ナトリウム：０．９％
注入用水充分量：１ｍＬ
【０１０４】
懸濁液
各５ｍＬが以下のものを含有するような形で経口投与用に水性懸濁液を調製することができる。なお百分率は重量百分率である：
活性成分：５ｍｇ
メチルセルロース：５％
カルボキシメチルセルロース：５％
シロップ：３０％
ポリソルベート８０：０．２％
サッカリンナトリウム：２ｍｇ
サクランボ着香剤：０．１％
安息香酸ナトリウム：５ｍｇ
水、光分量：５ｍＬ
【０１０５】
Ｖ．活性化合物の調製
活性化合物は、米国特許第４，４８５，１０９号に記述されているように第３カルビノールを得るべくケトンＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6を用いて又は米国特許第５，０８６，０６３及び５，０１９，６５０号に記述されているように第２カルビノールを得るべくアルデヒドＲ5ＣＨＯを用いることによって調製可能である。
【０１０６】
アセトニトリル１（図３又は４に言及されている）は購入することもできるし、或いは又当該技術分野において既知のいずれかの手段によって作ることもできる。ピベリジンチエニルカルビトールが望まれる場合、アセトニトリルを調達するのは困難であり、アセトニトリルを合成するための一部のルートには、きわめて毒性の高い（催涙物質）中間体が含まれる。従って、好ましい実施形態においては、ピペリジンチェニルカルビノールを得るのに必要なアセトニトリル１を、チオフェンカルボキサルデヒドから合成する。チオフェンカルボキサルデヒドを、プロトン性溶媒中でカリウムｔ−ブトキシドといったような塩基の存在下で、イソシアニド、好ましくはトシルメチルイソシアニド（Ｔｏｓ ＭＩＣ）と反応させて、所望のアセトニトリル１を得ることができる。
【０１０７】
その後、アセトニトリル１を、文献中で記述された方法により、塩基の存在下でビス−（２−クロロエチル）アルキルアミン２（ｍ＝２）とカップリングさせ、４−ピペリジンカルボニトリル３（ｍ＝２）が得られる。反応は、第４アンモニウム又はホスホニウム塩といったような相間移動触媒の存在下で水相中の水酸化ナトリウム又はカリウムを用いて実施できる。代替的には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）といったような非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム又はカリウム又はナトリウムアミドといった塩基を使用することもできる。好ましい温度は、２５°〜１５０℃の範囲内にある。好ましい実施形態では、（ＮＭＰの場合のように大量熱発生及び水素ガス形成を結果としてもたらす）望ましくない気体副産物の形成を最小限におさえるため、ＤＭＳＯ中の水酸化カリウムを用いてカップリングが達成される。さらに、所望のピペリジンカルボニトリル３の分解を防ぐため、穏やかな作業手順が好ましい。
【０１０８】
ピペリジンカルボニトリル３は次に、芳香族炭化水素溶媒中、好ましくは２５°〜１５０℃の範囲内の温度で、ハロゲン化アルキルマグネシウム（例えば塩化アルキルマグネシウム、グリニャール試薬）と反応させられるか、又は、エチルエーテルと芳香族又は脂肪族炭化水素溶媒の混合物中で５０°〜１００℃の範囲内の温度でアルキルリチウム試薬と反応させられる。本発明の好ましい実施形態においては、より完全な転換を得るためピペリジンカルボニトリル３は、塩化アルキルマグネシウムではなく臭化アルキルマグネシウムと反応させられる。その後水によるクエンチングからイミン４が得られ、これを次に塩酸又は硫酸といったような水性無機酸と加水分解させるとケトン５が得られる。オルト部分の中に置換基をもつＲ4基を担持するイミン４は、通常、加水分解させるのに５０°〜１００℃まで加熱する必要がある。４を介しての３から５への転換は同様に、文献中で周知の方法である。
【０１０９】
ケトン５から第２級アルコールへの還元（Ｒ6は水素である）は、−２０°〜５０℃の範囲内の温度でテトラヒドロフランといったようなエーテル溶媒中の水素化ホウ素リチウム又はエタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより最もうまく実施される。水素化アルミニウムリチウムといったようなその他の水素化物も同様に使用可能である。
【０１１０】
アルキルリチウム試薬又はハロゲン化アルキルマグネシウム試薬を用いてケトン５を処理すると第３カルビノール６（Ｒ6はアルキル）が得られる。好ましい実施形態においては、ケトン５は、ケトン５から第３カルビノール６へのさらなる転換を促進するべくいくつかの極性添加物を使用してアルキルリチウムで処理される。代替的には、変換は、無水塩化セリウム及びアルキルリチウム試薬から得られT. Imamoto et al., Tetrahedron Lett., 25, 4233 (1984)により記述されたアルキルセリウム種を用いて実施することができる。これらの試薬は、より高い収量及びより少ない副反応を提供できる。反応は、好ましくは−１００°〜５０℃の範囲内の温度で、テトラヒドロフランといったエーテル溶媒中で実施可能である。第３カルビノールは、同様に、硫酸での加水分解とそれに続くエステル化といったような、文献中に記述された方法によりピペリジンカルボニトリル３から調製可能であるケトン５のエステル誘導体とセリウム種の反応によっても調製可能である。
ピロリジンカルビノール（ｍ＝１）及びヘキサヒドロアゼピンカルビノール（ｍ＝３）は、カルビノールを得るためにさらに誘導体化され得る対応する中間ニトリル及びエステルを得るべく必要なビス−クロロアルキルアミノから類似の要領で調製される。エステルは、文献中に記述された方法によって調製される。
【０１１１】
Ｒ1の変異：対応するアミン２から出発して、さまざまなＲ1基を伴う構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を調製することができる。代替的には、メチル基Ｒ1を以下のようにその他の基で置換することが可能である。
【０１１２】
【化１９】
2005508956.tif 000024
ニトリル３は、５０°〜１５０℃の温度でベンゼン又はトルエンといったような炭化水素溶媒中でクロロ蟻酸アルキルと共に加熱した時点でウレタン９を提供する。このウレタンは、ベンゼン又はトルエンといった炭化水素溶媒中でのグリニャール試薬との反応の時点で、Ｒ1を水素とするケトン１０を提供する。このケトンは、炭酸ナトリウム又はカリウムといったような塩基の存在下で０°〜１００℃の範囲内の温度で、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランといった溶媒中でハロゲン化アリル又はアルキルＲ1Ｘ（ここでＸはハロ、そして好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）を用いてケトン５へと転換される。
【０１１３】
代替的には、構造式１１のウレタンを得るべく上述の通りにクロロ蟻酸アルキルでケトン５（ここでＲ1はメチル）を処理することによって、構造式１０のケトンを得ることができる。この化合物は、５０°〜１００℃の温度で、塩酸又は硫酸といったような酸性水溶液での加水分解の時点で、構造式１０のケトンを提供する。
【０１１４】
【化２０】
2005508956.tif 000025
ＣＨ2Ｒ9としてＲ1基をもつ第２カルビトール（なお式中Ｒ6は水素である）については、以下の方法も使用できる：
【０１１５】
【化２１】
2005508956.tif 000026
Ｒ9はメチル又はエチルのいずれかであり、これは、Ｒ1がそれぞれエチル又はｎ−プロピルである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
塩化アシルＲ9ＣＯＸ（なお式中Ｘはハロ、好ましくはクロロである）又は無水物Ｒ9Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ9で水溶液中の水酸化ナトリウム又はカリウムといった塩基又は塩化メチレンといったような非プロトン性溶媒中のピリジンの存在下で−３０°〜５０℃の温度で処理した時点で、アミドロを提供し、これは、水素化アルミニウムリチウムといった複合ハロゲン化物又はホウ素での還元時点で第２カルビノールを提供する。この方法は、例２により例示されている。
【０１１７】
構造式（Ｉ）（Ｒ1はアルカノイルである）の化合物のエステルは、好ましくは０°〜１５０℃の温度で、ピリジンといったような塩基の存在下で酸塩化物又は適切な無水物で構造式（Ｉ）（Ｒ1は水素である）の化合物を処理することによって調製される。
【０１１８】
構造式（Ｉ）（Ｒ1はアルキルである）の化合物のエーテルは、好ましくは０°〜１００℃の範囲内の温度で、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドといった非プロトン性溶媒の中で水酸化ナトリウム又はカリウムといった塩基又はナトリウムアミドで構造式（Ｉ）（Ｒ1は水素）の化合物を処理し、その後好ましくは０°〜１００℃の温度でアルキルハロゲン化物Ｒ1Ｘ（式中Ｘはハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）を添加することによって調製される。形成された構造式（Ｉ）の化合物のあらゆる第４級アンモニウム塩は、次に、好ましくは５０°〜１５０℃の範囲内の温度でジメチルホルムアミドといったような非プロトン性溶媒中でカリウムメチルカプチドで処理することによって、第３塩基へと転換される。代替的には、かかるエーテルは、ロジウム錯体といったような触媒の存在下でジアゾアルケンＲ1Ｎ2（ここでＲ1はメチレンラジカルである）と構造式（Ｉ）の化合物（Ｒ1は水素）を反応させることによって調製可能である。
【０１１９】
塩酸、硫酸、リン酸及びマレイン酸といったような薬学的に受容可能な酸を用いて形成された適切な塩も同様に調製可能である。かかる塩は、通常遊離塩基がオイルである場合に好ましい。かかる塩は、同様に、遊離塩基に比べてより貯蔵安定性があり、経口的により良く吸収され得る。好ましい実施形態においては、本発明の化合物は、その塩酸塩の形をしている。
【０１２０】
本発明は、以下の実施例の中で一例として記述される。当業者であれば、これらの例がいかなる形であれ制限的なものでなく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく細部の変更を加えることが可能である、ということがわかるだろう。
【実施例】
【０１２１】
実施例
全ての試薬は、相反する記述のないかぎり、納入状態のままで使用された。無水溶媒は、Aldrick Chemical Company, Inc.（ミルウォーキー）から購入した。融点（ｍｐ）は、電熱式ディジット融点装置上で決定したものであり、補正は行なわれていない。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲスペクトルを室温でVarian Unity Plus 400分光計で読取り、内部テトラメチルシランからダウンフィールドでｐｐｍ単位で報告した。陽子の割当てを確認するために、重水素交換、デカップリング実験又は２Ｄ−ＣＯＳＹを実施した。信号多重度は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｔ（三重項）、ｇ（４重項）、ｂｒ（広）、ｂｓ（広一重項）、ｍ（多重項）によって表わされている。全てのＪ値はＨｚ単位で表わされている。質量スペクトルを、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａ／Ｅ質量分光計上で記録した。Whatman ＬＫ６Ｆシリカゲル平板上で分析ＴＬＣを実施し、Whatman ＰＫ５Ｆシリカゲル平板上で分取ＴＬＣを実施した。カラムクロマトグラフィは、大気圧でシリカゲル（Fisher、Ｓ７３３−１）上で実施した。
【０１２２】
実施例１
４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチル−４−ピペリジンメタノール（ｍ＝２；  Ｒ1，Ｒ5＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7＝Ｈ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4）
水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ・９２mmoles）を、１−［４−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］エタノン２３．９ｇ（９５mmoles）とエタノール１００ｍＬの冷却済み混合物に対しゆっくりと添加した。２時間室温で攪拌した後水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出して２４．１ｇの粗製生成物を得た。酢酸エチルから結晶化させた標本は、融点．１２５°−１２６℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）: δ７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）；３．６（４重、Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；１．５−２．５（ｍ，１０Ｈ）及び１．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）を有していた。
【０１２３】
塩酸塩は、イソプロピルアルコールからの結晶化の後、融点．２０２℃−２０５℃を有していた。Ｃ14Ｈ21Ｃｌ2ＮＯについての分析計算値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，７．２９；Ｎ，４．８３。実際値：Ｃ，５７．９２；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．１１。
【０１２４】
出発材料、１−［４−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−エタノンは、以下の２つの方法のいずれかによって得られた：
【０１２５】
（ａ）  ４００ｍＬのトルエンに対して、１１７ｍＬ（０．３５モル）のテトラヒドロフラン中の３Ｍの塩化メチルマグネシウムを添加した。Vigreuxカラムを用いて、３００ｍＬの溶媒を次に１時間精製により除去した。冷却した残渣に対し４７ｇ（０．２０モル）の４−（３´−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルを添加し、混合物を２時間、還流下で加熱した。１０パーセントの塩酸（４００ｍＬ）を混合物に添加し、温度を２５℃未満に保った。層を６時間室温で攪拌した後に分離し、トルエンを５０ｍＬの水で抽出した。濃水酸化アンモニウム溶液で、組合わせた水層を強塩基性にした。塩化メチレンでの抽出、乾燥抽出物からの溶媒の除去、及び残渣の高速短工程蒸留（浴温度１６０℃、０．１ｍｍ）により４４．２ｇ（８８％の収率）の１−［４−３´−クロロフェニル］−１−メチル−４−ピペリジニル］−エタノンを、急速に結晶化する油として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．０−２．３（ｍ，４Ｈ）及び２．０（ｓ，３Ｈ）．ＩＲ（ニート）１７０８ｃｍ-1。
【０１２６】
（ｂ）  ７５ｍＬのトルエン中に溶解した１２．３７ｇ（５２mmoles）の４−（３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルに対して、温度を０℃未満に保ちながら、エーテル（１０５mmoles）中の１．４Ｍのメチルリチウム７５ｍＬを添加した。混合物を０℃で３０分間、２５℃で３時間攪拌した。１０パーセントの塩酸（１００ｍＬ）を添加し、混合物を３時間室温で攪拌した。層を分離させ、トルエン／エーテル層を水２０ｍＬで抽出した。組合わせた水相を水酸化ナトリウムで強塩基性にし、混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥した溶液から溶媒を除去して、粗製１−［４−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−エタノン１２．７ｇが得られ、これは、ＮＭＲ及びＩＲの分光法により手順（ａ）に従って調製した生成物と同一であった。
【０１２７】
出発材料４−（３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルは、T. Cammack及びP. C. Reeves, J. Heterocycl. Chem., 23. 73 (1986)の手順により以下のように調製した：すなわち、Ｎ，Ｎ−ビス（クロロエチル）メチルアミン塩酸塩１００ｇ（０．５２モル）、３−クロロベンジルシアン化物８０ｇ（０．５３モル）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウム臭化物１３ｇ及び５０％の水酸化ナトリウム水７５０ｍＬの混合物を１時間１００℃の内部温度で攪拌した。冷却した混合物に対し水（７５０ｍＬ）を加え、次にこれを、５００ｍＬ及び１００ｍＬ３部分のトルエンで抽出した。乾燥させた溶液からの溶媒の除去及び残渣の高速短工程蒸留（浴温度１６０℃、０．１ｍｍ）により、ゆっくりと結晶化する無色の油として１０７．２ｇ（収率８８％）の４−（３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；８７．５（ｓ，１Ｈ）；２．３（ｍ，３Ｈ）；３．０（ｄ，２Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）及び２．１（ｍ，４Ｈ）。塩酸塩は、イソプロピルアルコールからの結晶化の後融点．２３５℃〜２３６℃を有していた。
【０１２８】
実施例１ａ
［４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノール  （ｍ＝２；  Ｒ1，Ｒ5；Ｒ6＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ7＝Ｈ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4）
この化合物を、有機セリウム試薬をケトンに添加するためのT. Imamoto, Y. Sagiura及びN. Takiyama, Tetrahidron Lett., 25, 4233 (1984)により記述された一般的方法を修正することによって作製した：塩化セリウム七水化物（３．３９ｇ，９．１mmoles）を２時間１４０℃／０．１ｍｍで乾燥させた。氷冷却しながらテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、２時間窒素下で混合物を攪拌した。−７０℃でメチルリチウム（エーテル中の１．４Ｍの溶液６．５ｍＬ、９．１mmoles）を添加し、混合物を３０分間−７０℃で攪拌した。２ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．７２ｇ（２．７mmoles）の１−［４−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジシル］−エタノン（例１）の溶液を−７０℃で添加し、混合物を室温にした。温度を０℃未満に保ちながら塩化メチレン及び水酸化アンモニウム水溶液を添加した。混合物をろ過し、固体を塩化メチレンでくり返し洗浄した。組合わせたろ液中の層を分離し、塩化メチレン層を乾燥させた。溶媒の除去により、米国特許第４，４８５，１０９号で記述された手順によって得られた生成物とＮＭＲ及びＩＲ分光法により同一である表題化合物０．７６ｇを得た。塩酸塩は、エタノールからの結晶化の後、融点２７６℃（ｄｅｃ．）を有していた。Ｃ15Ｈ23Ｃｌ2ＮＯについての分析計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，７．６２；Ｎ，４．６０。実際値：Ｃ，５９．０８；Ｈ，７．７０；Ｎ，４．３７。
【０１２９】
４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールは同じく、上述の手順を用いて、ただしエチル４−（３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキシレートから出発して調製した。後者は、J. Diamond, W.F. Bruce及びF.T. Tyson, J. Org. Chem., 22, 399 (1957)の手順により、以下のように調製した。すなわち、８０％の硫酸１５ｍＬに対し４−（３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（例１）を添加し、混合物を１２５℃の油浴の中で４時間攪拌した。エタノール（６０ｍＬ）を冷却しながら添加し、混合物を１６時間還流下で加熱し、次に水上に注いだ。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出物を炭酸ナトリウム水で洗浄した。乾燥させた塩化メチレン溶液からの溶媒の除去及び残渣の短工程蒸留（浴温度１８０℃、１ミクロン）から、９．２３ｇ（６７％）のエチル４−（３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジンカルボキシレートを得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，３Ｈ）；４．１（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；２．８（ｄ，２Ｈ）；２．６（ｄ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．２．（ｔ，２Ｈ）；２．０（ｔ，２Ｈ）及び１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３０】
実施例２
４−（３´−クロロフェニル）−１−エチル−α−メチル−４−ピペリジンメタノール  （ｍ＝２；  Ｒ1＝Ｅｔ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4；  Ｒ5＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7＝Ｈ）
クロロ蟻酸エチル（６．５ｇ）を、２５ｍＬのベンゼン中の５．０ｇの１−［４−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−エタノン（例１）の溶液に添加した。混合物を３時間還流下で加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液を１０％の炭酸ナトリウム水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して５．７１ｇのエチル４−アセチル−４−（３´−クロロフェニル）−１−ピペリジンカルボキシレート（１１；Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4）を得た。
【０１３１】
上述の生成物４．６９ｇ、濃塩酸２５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合物を１８時間、還流下で加熱した。冷却した混合物を、１５％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出して３．３５ｇの１−［４−（３´−クロロフェニル）−４−ピペリジニル］エタノン（１０，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4）を得た。塩酸塩は、融点２５０℃（ｄｅｃ．）を有していた。Ｃ13Ｈ17Ｃｌ2ＮＯについての分析計算値Ｃ，５６．９４；Ｈ，６．２５；Ｎ，５．１１。実際値：Ｃ，５６．８９；Ｈ，６．３８；Ｎ，５．５１。
【０１３２】
上述の遊基塩基１．０ｇ、塩化メチレン１０ｍＬ及び水酸化ナトリウム水溶液１５％に対し、冷却しながら、１ｍＬの塩化アセチルを加え、混合物を１時間室温で攪拌した。水相を塩化メチレンで抽出し、組合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して１．１５ｇの１，４−ジアセチル−４−（３´−クロロフェニル）−１−ピペリジン（１２，Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4：Ｒ5，Ｒ9＝Ｍｅ）を得た。
【０１３３】
上述のアミドを１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中で溶解させ、１ｍＬのボラン硫化メチル錯体１ｍＬを添加した。混合物を６時間還流下で加熱し、冷却し、５ｍＬの濃塩酸で処理した。溶媒を真空下で除去し、２時間１００℃の油溶中で１０％の塩酸２０ｍＬと共に加熱した。冷却した混合物を水酸化ナトリウム水で塩基性にし、塩化メチレンで抽出して、粗製表題化合物を０．９０ｇ得た。これを短工程蒸留（２００℃の浴温まで、１ミクロン）とそれに続く酢酸エチルからの結晶化により精製した。融点８９℃〜９４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）；３．７（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８（ｄ，２Ｈ）；１．２−２．５（ｍ，９Ｈ）；１．０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）及び０．９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ15Ｈ22ＣｌＮＯについての分析計算値：Ｃ，６７．２７；Ｈ，８．２８；Ｎ，５．２３。実際値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，８．１４；Ｎ，５．２１。
【０１３４】
表１は、以上で列挙した方法により調製された又は調製され得る新規のアリールピペリジンカルビノールを例示している。
【０１３５】
【表５】
2005508956.tif 000027
【０１３６】
【表６】
2005508956.tif 000028
【０１３７】
【表７】
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【０１３８】
【表８】
2005508956.tif 000030
【０１３９】
実施例３
４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチル−４−ピペリジンメタノールアセテート  （ｍ＝２；  Ｒ1，Ｒ5＝Ｍｅ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4  ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6＝Ｈ；  Ｒ7＝ＣＨ3ＣＯ）
【０１４０】
１．００ｇの４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチル−４−ピペリジンメタノール（例１）及び５ｍＬの無水酢酸を９０分間還流下で加熱した。余剰の無水酢酸の除去及び残渣（浴温度１７０℃、１ミクロン）の短工程蒸留により、油として１．０５ｇの表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１−７．４（ｍ，４Ｈ）；４．９（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．０（ｓ，３Ｈ）；１．９−２．４（ｍ，６Ｈ）；及び０．９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
フマル酸との塩は、イソプロピルアルコールからの結晶後、融点１９４℃（ｄｅｃ．）を有していた。Ｃ20Ｈ26ＣｌＮＯ6についての分析計算値；Ｃ，５８．２３；Ｈ，６．３６，実際値：Ｃ，５８．３２；Ｈ，６．４１。
【０１４１】
実施例４
４−（３´−クロロフェニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールアセテート  （ｍ＝２；  Ｒ1，Ｒ5，Ｒ6＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3＝Ｈ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4；  Ｒ7＝ＣＨ3ＣＯ）
【０１４２】
１．０４ｇの４−（３´−クロロフェニル）−α，α−１−ジメチル−４−ピペリジンメタノール（例２）及び１０ｍＬの無水酢酸を２時間還流下で加熱した。余剰の無水酢酸の除去とそれに続く残渣（浴温度１７０℃、１ミクロン）の短工程蒸留により、油として１．０７ｇの表題化合物を得、これはゆっくりと結晶化した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；２．７（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）；１．８−２．５（ｍ，６Ｈ）及び１．４（ｓ，６Ｈ）。Ｃ17Ｈ24ＣｌＮＯ2についての高分解能質量スペクトルｍ／ｅ計算値：３０９．１４９５；測定値：３０９．１４８６。
【０１４３】
実施例５
４−（３´−クロロフェニル）−４−（１´−メトキシメチル）−１−メチルピペリジン（ｍ＝２；  Ｒ1，Ｒ5，Ｒ7＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6＝Ｈ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4）
水酸化カリウム油性懸濁液（３５％の３．８０ｇ；３３mmoles）をヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン１５ｍＬを添加し、懸濁液を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させた４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチル−４−ピペリジンメタノール（例１）４．２５ｇ（１６mmoles）で処置した。混合物を１時間室温で攪拌し、ヨウ化メチル（９．１ｇ，６４mmoles）を添加し、その温度を５０℃まで上昇させた。温度を２５℃未満に保ちながら、２．７５時間攪拌した後メタノール（５ｍＬ）を添加した。水とクロロホルムを添加し、混合物をろ過して表題化合物のメチオジド４．７０ｇを除去した。この固体を、クロロホルム層からの溶媒の除去時点で得た生成物と組合わせ、２．５時間８０℃の油浴内で３０ｍＬのジメチルホルムアミド中のカリウムメチルメルカプチド７．０ｇと共に加熱した。溶媒を除去し、水を残渣に加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥させた抽出物からの溶媒の除去及び残渣の短工程蒸留（浴温度１３０℃、１ミクロン）により、油として表題化合物３．９４ｇ（８８％の収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）；３．２（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；１．８−２．４（ｍ，６Ｈ）；及び０．９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮＯについての計算値：２６７．１３９０；測定値：２６７．１３９３。
【０１４４】
実施例６
４−（３´−クロロフェニル）−４−（１´−ベンジルオキシメチル）−１−メチルピペリジン  （ｍ＝２；  Ｒ1，Ｒ5＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6＝Ｈ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4；  Ｒ7＝Ｃ6Ｈ5ＣＨ2）
【０１４５】
上述の手順に従い、ただしヨウ化メチルの代りに臭化ベンジルを使用して、１ミクロンで最高２１０℃の浴温度で蒸留しながら、油として表題化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２−７．４（ｍ，９Ｈ）；３．４（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；２．０（ｍ，５Ｈ）及び０．９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮＯについての計算値：ｍ／ｅ３４３．１７０３；測定値：３４３．１６９３。
【０１４６】
実施例７
３−（３´−クロロフェニル）−α，α、１−トリメチル３−ピロリジンメタノール  （ｍ＝１；  Ｒ1，Ｒ5，Ｒ6＝Ｍｅ；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ7＝Ｈ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4）
【０１４７】
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の２．８３ｇのエチル３−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピロリジンカルボキシレート溶液を、テトラヒドロフラン中の３Ｍの塩化メチルマグネシウム８ｍＬに添加し、混合物を４時間還流下で加熱した。１０パーセントの塩酸を添加し、混合物をエーテルで洗浄した。水酸化アンモニウム溶液で水相を塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。乾燥抽出物からの溶媒の除去により、１．９４ｇの粗製表題化合物が得られた。これを、シリカ上のクロマトグラフィ（３：１の塩化メチレン／メタノールでの溶出）とそれに続く融点．９８°〜９９℃のアセトニトリルからの結晶化により精製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．０−７．３（ｍ，４Ｈ）；３．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．２（ｓ，３Ｈ）及び１．１（ｓ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ14Ｈ20ＣｌＮＯについてのｍ／ｅ計算値：２５３．１２３３；測定値：２５３．１２３５。
【０１４８】
出発材料、エチル３−（３´−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピロリジンカルボキシレートは、R.L. Jacoby, K.A. Nieforth及びR.E. Willete, J. Med. Chem., 17, 453 (1974)の手順により３−クロロベンジルシアン化物から調製した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１−７．４（ｍ，４Ｈ）；４．１（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９（ｍ，２Ｈ）；２．７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；２．０−２．５（ｍ＋ｓ，５Ｈ）及び１．２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４９】
実施例８
４−（３´−クロロフェニル）−α，１−ジメチル２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−メタノール  （ｍ＝３；  Ｒ1，Ｒ5＝Ｍｅ；  Ｒ4＝３−ＣｌＣ6Ｈ4；  Ｒ2，Ｒ3，Ｒ6，Ｒ7＝Ｈ）
【０１５０】
２ｍＬのエタノール中の１．０ｇの１−［４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２，３，４，５，６，７）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル］エタノンの溶液に対し、冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ）を添加した。混合物を１８時間室温で攪拌した。水を添加し、混合物を塩化メチレンでくり返し抽出した。溶媒の除去及びアセトニトリルからの残渣の結晶化により、融点１２３°〜１２４℃の表題化合物を０．５４ｇ得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）；３．６（４重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；２．７（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；１．６−２．０（ｍ，８Ｈ）及び１．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。高分解能質量スペクトル：Ｃ15Ｈ22ＣｌＮＯについてのｍ／ｅ計算値：２６７．１３９０；測定値：２６７．１３８８。
出発材料１−［４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル］エタノンを、４−（３´−クロロフェニル−α，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−カルボニトリルに対する塩化メチルマグネシウムの添加により例１に記述されている通りに調製した。後者は、J. Diamond, W.F. Bruce及びF.T. Tyson, J. Org. Chem., 399 (1957)の手順により３−クロロベンジルシアン化物から調製した。
【０１５１】
【表９】
2005508956.tif 000031
【０１５２】
【表１０】
2005508956.tif 000032
【０１５３】
実施例９
アセトニトリル（Ｉ）の合成
本発明のアセトニトリル１は、チオフェンカルボキシアルデヒドから合成される。所望のアセトニトリル１を得るため、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）とエタノールの溶液中で、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）とチオフェンカルボキシアルデヒドを反応させることができる。
【化２２】
2005508956.tif 000033
【０１５４】
実施例１０
ピペリジンカルボニトリル（３）の合成
３を得るため１８〜２０℃でＤＭＳＯ中の水酸化カリウムの存在下でビス−（２−クロロエチル）メチルアミン２とアセトニトリル１をカップリングさせる。
【化２３】
2005508956.tif 000034
【０１５５】
実施例１１
ケトン（５）の合成
次にピペリジンカルボニトリル３を８０℃で、ＴＨＦ中の具化メチルマグネシウムと反応させた。反応が完成に至った後、反応混合物を水でクエンチングしてイミンを得、このイミンを次に塩酸水と加水分解させてケトン５を得た。
【化２４】
2005508956.tif 000035
【０１５６】
実施例１２
第３カルビノール（６）の合成
−７８℃でＴＨＦ中のメチルリチウム２当量でケトン５を処理した。第３カルビノール６を得るべくケトン５のさらなる転換を促進するために、いくつかの極性添加剤を添加した。
【化２５】
2005508956.tif 000036
【０１５７】
実施例１３
塩酸塩の形成
第３カルビノール６に対してメタノールを添加し、０℃まで冷却した。塩酸塩を得るべく、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を添加した。単離された形で塩を得るため、沈殿した塩酸塩を懸濁液からろ過した。
【化２６】
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【０１５８】
ＶＩ．生物学的方法
神経障害性疼痛においては、Ｃ−繊維侵害受容器は、自発活性及びアルファアドレナリン作用性感受性という２つの異常な特性を獲得すると考えられている。侵害受容器機能のこれらの異常性が神経障害性疼痛に寄与すると考えられている。従って、本発明の化合物は、セロトニン及びノルエピネフリンシナプス摂取の著しい阻害によって、両方に対するプラスの効果を有し、これにより、これらの化合物は神経障害性疼痛の治療にとって有用な作用物質として関係することになる。
【０１５９】
未知の作用物質の痛覚抑制プロフィールは、組織損傷後（ホルマリン）及び神経損傷後（Chung）モデル上で有用な形で評価することができる。これは、急性モデルに作用する薬物が標準的に組織損傷後モデルに対し全面的効果を及ぼすことになるものの逆は成立せず、神経損傷後モデルはその他２つのパラダイム（Yaksh 1999）とは全く異なる薬物活性プロフィールを有する可能性がある、ということを認めている。さらに、３つの主要なクラスの侵害受容性で処理中の急性組織損傷後及び神経損傷後モデルに対するこれらの作用物質の効果を評価することも可能である。本研究は、ホルマリン試験及びChungモデル触覚異痛症に対する本発明の化合物の用量依存型の効能に向けられている。本発明の化合物は、有痛性糖尿病性神経障害について評価されてきた、当該化合物に対する神経化学的及び生理学的類似性をもつベンラファキシンに比較された。
【０１６０】
これらのモデルを使ってさまざまな動物モデルが研究された（下表参照）。本発明の化合物、特に化合物Ａは、神経障害性疼痛の治療のための活性を示した。
【０１６１】
【表１１】
2005508956.tif 000038
【０１６２】
実施例１４
セロトニン及びノルエピネフリン再摂取検定
本発明の化合物は、アミトリプチリン及びベンラファキシンと類似の比率でセロトニン及びノルエピネフリンシナプス摂取を阻害することによる、新規の中枢的に作用する経口非オピオイドである。セレトニン及びノルエピネフリンシナプス摂取の阻害は、脳のエンケファリン及びエンドルフィン活性の間接的増強及び二次的オピオイド効果を伴って、最高２：１の比率（５ＨＴ：ＮＥ）で発見された。作用の持続時間は、コデイン又はナルブフィンよりも長く、コデイン、ナルブフィン及びイブプロフェンに比べ神経障害性疼痛の治療に対する効力が高い。
【０１６３】
【表１２】
2005508956.tif 000039
【０１６４】
実施例１５
ホルマリンモデル
ホルマリンは、ＣＮＳ侵害受容性伝達経路の感作を結果としてもたらす末梢神経の炎症性刺激を誘発する。ホルマリン誘発型侵害受容には、段階Ｉ−急性侵害受容性構成要素と段階ＩＩ−触覚過敏を特徴とする慢性侵害受容性構成要素、という２段階がある。
【０１６５】
ホルマリン試験の朝に、右後足のまわりにゆるんだ形で小さな金属バンド（０．５ｇ）を設置した。最低３０分間の順応のため、ラットを円筒形プレキシグラスチャンバ内に入れた。化合物Ａ、ベンラファキシン又は食塩水対照を、ラットの右後足の背面内に投与した。次に動物を自動化したホルマリン器具のチャンバ内に入れ、ここで、ホルマリンを注入した足の動きを監視し、足のフリンチの数を次の６０分間にわたり分毎に記録した。試験が完了した時点で、動物を取り出し安楽死させた。
【０１６６】
ホルマリン試験においては、段階Ｉ、ＩＩ及びＩＩＡの間に化合物Ａの投与用量全てについて統計的に有意な効果が見られたが、一方ベンラファキシンは段階Ｉ及びＩＩＡの間にのみ統計的に有意な効果を示した。化合物Ａ又はベンラファキシンのいずれについても、段階ＩＩＢ中、食塩水対照に比べ統計的な意味は全く見られなかった（図３及び４参照）。
実施例１６
Chungモデル
神経障害性疼痛についてのこのモデルは、異痛症状態を誘発するためKim及びChung（１９９２）によって記述された外科的処置を用いてラットに対し実施された。簡単に言うと、脊柱に隣接して左側Ｌ−５及びＬ−６の脊髄神経を単離し、イソフラン麻痺下で後根神経節に対し遠位の６−０のシルク縫合で結紮した。このモデルは、後角のシナプス接続及び再配線を伴って、脊髄からの低閾値メカノレセプタ繊維の成長及び脊髄構造再組織を可能にする。こうして、侵入する交感神経の自発点火及びレセプタ及び電位依存性チャンネルのアップレギュレーションが導かれ、すなわち異痛症の発生（以前中性であった刺激に対する侵害受容性応答）が模倣される。ラットには、テストの前に最低７日の術後回復期間が与えられた。
【０１６７】
Chungモデルにおける触覚閾値を評価するために、個々の区画に分割された透明プラスチックの底面が金網のかごの中にラットを入れた。動物を順応させ、次に基準線閾値を薬物処理前に評価した。足の引込めについての５０％の機械的閾値を評価するためには、隆起（フットパッド）を避けて、底側中−後足に対しフォンフレイの毛髪を適用した。使用された８本のフォンフレイ毛髪は、［ｌｏｇ（毛髪を曲げるのに必要な力×１０、ｍｇ）］により表わされ、０．４〜１５．１グラム（＃´ｓ３．６１〜５．１８）の範囲にある。各々の毛髪は、わずかな湾曲をひき起こすのに充分な力で足に対し垂直に押しつけられ、約６〜８秒間保持された。足が激しく引き込まれた場合に正の応答が記された。毛髪を除去した直後のフリンチングも又、正の応答とみなされた。応答不在（「−」）は、次の連続的なより強い刺激を提示する原因であり、正の応答（「＋」）は、次により弱い刺激を提示するための原因であった。刺激は、６つのデータポイントが収集されたか又は最大又は最小の刺激に達したかのいずれかの時点まで連続的に提示された。最小の刺激に達し正の応答がなおも発生した場合、０．２５グラムの任意最低値が閾値に割当てられた；最大刺激が提示され、いかなる応答も発生しなかった場合、１５グラムという最大閾値が割当てられた。「−」から「＋」又は「＋」から「−」へのいずれかで応答の変化が発生し、下降から上昇又はその逆への刺激提示方向の変更をひき起こす場合、この変更の後に４つの付加的なデータポイントが収集された。
【０１６８】
Chungモデルにおいては、化合物Ａ及びベンラファキシンの両方が、２００ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇの用量の両方での注入から２時間後に触覚異痛症に対する統計的に有意な効果を示した。このことは、化合物Ａが、神経及び組織損傷モデルに対し有意な抗触覚過敏効果をもつことを示唆している。化合物Ａは、足内へのホルマリン注入によって誘発された痛覚過敏及び神経損傷から発生する触覚異痛症の両方に対し信頼性の高い用量依存型効果を及ぼしたことが示されている。重要なことに、これらの効果は、作用物質が覚醒又は運動機能に対しいかなる効果ももたない用量で発生した。
【０１６９】
実施例１７
抗フェニルキノンライジング（ＰＱＷ）試験Siegmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95: 729-731, 1957) 及びBlumberg et al. (Proc. Exp. Biol. Med. 118: 763-767, 1965) の方法から修正した抗フェニルキノンライジング（ＰＱＷ）試験を用いて、マウスにおける神経障害性疼痛のシミュレートされた症候の緩和を評価した。１６〜２２時間絶食させた体重１８〜２３ｇの雄のＣＦ１マウス（Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, Mass.）に対して、無作為抽出されコード表示された用量のテスト化合物を注入し、次に腹腔内で１．２５ｍｇ／ｋｇのフェニル−Ｐ−ペンゾキノン（フェニルキノン）で規定の観察時間より５分前に攻撃誘発した。フェニルキノン溶液は毎日調製し、分解を制限するためホイルで包んだ褐色瓶の中に保管した。特徴的な腹部狭窄及びテスト化合物の注入より３０分後に始まる伸張応答の有無について、マウスを１０分間観察した。フェニルキノン攻撃誘発用量に応答しないマウスの百分率として活性を計算した。対照（ビヒクル処理した）マウスの９５％以上がライジング応答を示した。中央有効用量（ＥＤ５０´ｓ）及び９５％の信頼限界を、Thompson (Bacteriological Rev. 11: 115-145, 1947)、及びLitchfieldとWilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99-113, 1949)の方法により数値的に決定した。
【０１７０】
【表１３】
2005508956.tif 000040
【０１７１】
Randill-Selitto／尾の軽打／尾の下落／歯髄
【０１７２】
実施例１８
毒性検定
発明の一実施形態においては、７０ｋｇのヒトのための治療指数はおよそ１７５ｍｇ／用量（イヌにおいては２．５ｍｇ／ｋｇ）〜２，１００ｍｇ／用量（ラットにおいては３０ｍｇ／ｋｇ）であった。
【０１７３】
【表１４】
2005508956.tif 000041
【０１７４】
実施例１９
【表１５】
2005508956.tif 000042
【０１７５】
【表１６】
2005508956.tif 000043
【０１７６】
実施例２０
乱用検定
何度かレバーを押すことによって薬物を自己投与するように、カニクイザルを訓練する。医薬品を自己投与しようとする試みに対する意欲を失なうまでに動物がレバーを押すことになる回数は、その固定比率（ＦＲ）として計算される。例えば、コデインを自己投与するように訓練されているカニクイザルは、一定容量のコデインを得るべく３００回（ＦＲ３００）及び／又は１０，０００回（ＦＲ１０，０００）レバーを押すことになる。カニクイザルを本発明の化合物を自己投与するようにトレーニングした。化合物Ａについての応答は、４匹のうち一匹のサルで達成された。化合物Ａの不本意な注入の後、４匹のうち２匹のサルがＦＲ３及びＦＲ１０で応答した。
【０１７７】
本発明はその好ましい実施形態を基準にして記述されてきた。本発明の上述の詳細な説明から、当業者には、発明の変更及び修正が明らかとなるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図１は、神経障害性疼痛が少なくとも部分的に新しい感覚処理系の活動を表わすということを示す、神経損傷後のＣＮＳにおいて見られる解剖学的及び生化学的配線替えの例示である。正常な回路（上部）では、後根神経節内の細胞体を伴う感覚軸索が脊髄の後角に感覚を送り、この後角が今度は下降感覚経路を介して信号を発する。代表的な大きい直径の触覚繊維は独自の下降分岐を有するが、一方さらに細い疼痛繊維は局所的脊髄接続を行なっているところが示されている。神経損傷の後、疼痛繊維は、改変されたペプチドセットを用いるように思われる。その間、Ｐ物質が触覚繊維内に現われ始め、これらの触覚繊維は、このとき、通常はそれらの分岐が発生すると思われない後角視床内で樹状化する。下表を参照のこと。
【表１７】
2005508956.tif 000044
【表１８】
2005508956.tif 000045
この配線替えは、なぜ正常な疼痛に対し有用な薬物が神経障害性疼痛に対してはおおむね有効でなく、一方神経障害性疼痛に対する薬物は、鎮痛剤でないのかを説明する一助となる（www.hosppract.com/issues/1998/10/bennett.htmを参照のこと）。
【図２】図２は、神経障害性疼痛の治療に関与するレセプタの例示である。
【図３】図３は、本発明の化合物の合成の制限的な意味のない例である。
【図４】図４は、本発明の化合物、４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの合成のための好ましい実施形態の制限的意味のない例である。
【図５Ａ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるホルマリンモデルを用いた神経障害性疼痛の治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図５Ａ及び５Ｃは、それぞれＥＮ３５１２又はベンラファキシンが投薬された動物の６０分間の観察中の一分毎に測定されたフリンチを示す折れ線グラフである。ＥＮ３５１２及びベンラファキシンは、経口で体重１ｋｇあたり２００ｍｇ／１００ｍｇ／５０ｍｇで与えられ、対照として食塩水が投与された。図５Ｂ及び５Ｄは、ホルマリン試験の２つの主要段階すなわち第Ｉ段階−急性侵害受容性構成要素及び第ＩＩ段階−触覚過敏を特徴とする慢性侵害受容性構成要素中の累積的な測定フリンチを描いた棒グラフである。
【図５Ｂ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるホルマリンモデルを用いた神経障害性疼痛の治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図５Ａ及び５Ｃは、それぞれＥＮ３５１２又はベンラファキシンが投薬された動物の６０分間の観察中の一分毎に測定されたフリンチを示す折れ線グラフである。ＥＮ３５１２及びベンラファキシンは、経口で体重１ｋｇあたり２００ｍｇ／１００ｍｇ／５０ｍｇで与えられ、対照として食塩水が投与された。図５Ｂ及び５Ｄは、ホルマリン試験の２つの主要段階すなわち第Ｉ段階−急性侵害受容性構成要素及び第ＩＩ段階−触覚過敏を特徴とする慢性侵害受容性構成要素中の累積的な測定フリンチを描いた棒グラフである。
【図５Ｃ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるホルマリンモデルを用いた神経障害性疼痛の治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図５Ａ及び５Ｃは、それぞれＥＮ３５１２又はベンラファキシンが投薬された動物の６０分間の観察中の一分毎に測定されたフリンチを示す折れ線グラフである。ＥＮ３５１２及びベンラファキシンは、経口で体重１ｋｇあたり２００ｍｇ／１００ｍｇ／５０ｍｇで与えられ、対照として食塩水が投与された。図５Ｂ及び５Ｄは、ホルマリン試験の２つの主要段階すなわち第Ｉ段階−急性侵害受容性構成要素及び第ＩＩ段階−触覚過敏を特徴とする慢性侵害受容性構成要素中の累積的な測定フリンチを描いた棒グラフである。
【図５Ｄ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるホルマリンモデルを用いた神経障害性疼痛の治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図５Ａ及び５Ｃは、それぞれＥＮ３５１２又はベンラファキシンが投薬された動物の６０分間の観察中の一分毎に測定されたフリンチを示す折れ線グラフである。ＥＮ３５１２及びベンラファキシンは、経口で体重１ｋｇあたり２００ｍｇ／１００ｍｇ／５０ｍｇで与えられ、対照として食塩水が投与された。図５Ｂ及び５Ｄは、ホルマリン試験の２つの主要段階すなわち第Ｉ段階−急性侵害受容性構成要素及び第ＩＩ段階−触覚過敏を特徴とする慢性侵害受容性構成要素中の累積的な測定フリンチを描いた棒グラフである。
【図６Ａ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるＣｈｕｎｇモデルを用いた神経障害性疼痛治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図６Ａ及び６Ｃは、それぞれ２４時間にわたる、化合物Ａ（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）及びベンラファキシン（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）の異なる用量での動物の触覚閾値の増加を示す折線グラフである。図６Ｂ及び６Ｄは、外科的処置を受けなかったラットとの関係における薬物の最大効果百分率を描いた棒グラフである。
【図６Ｂ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるＣｈｕｎｇモデルを用いた神経障害性疼痛治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図６Ａ及び６Ｃは、それぞれ２４時間にわたる、化合物Ａ（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）及びベンラファキシン（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）の異なる用量での動物の触覚閾値の増加を示す折線グラフである。図６Ｂ及び６Ｄは、外科的処置を受けなかったラットとの関係における薬物の最大効果百分率を描いた棒グラフである。
【図６Ｃ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるＣｈｕｎｇモデルを用いた神経障害性疼痛治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図６Ａ及び６Ｃは、それぞれ２４時間にわたる、化合物Ａ（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）及びベンラファキシン（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）の異なる用量での動物の触覚閾値の増加を示す折線グラフである。図６Ｂ及び６Ｄは、外科的処置を受けなかったラットとの関係における薬物の最大効果百分率を描いた棒グラフである。
【図６Ｄ】ベンラファキシン及び食塩水対照との関係におけるＣｈｕｎｇモデルを用いた神経障害性疼痛治療における、本発明の化合物特に４−（３−チエニル）−α，α，１−トリメチル−４−ピペリジンメタノールの効能の例示である。図６Ａ及び６Ｃは、それぞれ２４時間にわたる、化合物Ａ（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）及びベンラファキシン（２００ｍｇ／ｋｇ；１００ｍｇ／ｋｇ；５０ｍｇ／ｋｇ及び食塩水ＰＯ対照）の異なる用量での動物の触覚閾値の増加を示す折線グラフである。図６Ｂ及び６Ｄは、外科的処置を受けなかったラットとの関係における薬物の最大効果百分率を描いた棒グラフである。
【図１】
2005508956.tif 000116
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【国際調査報告】
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