(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、環Ｘは５〜７員複素環式環であり、そしてＡ、Ｙ、ＢおよびＧは明細書中で定義されたのと同様である）のＮ−置換−へテロアリールオキシアリールオキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、ならびに炎症、癌およびその他の障害を治療するための製剤組成物および方法に関する。
2005529895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005529895.tif 000052
｛式中、前記環Ｘは、以下の：
【化２】
2005529895.tif 000053
からなる群から選択される５〜７員複素環式環であり；
各破線は各々、任意の二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＮＨ2から独立して選択される環当たり1〜3個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子上で任意に置換され；
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）あるキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され；
Ａは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ここで、前記は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ14、−［Ｎ（Ｒ14）］ＣＨ2−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ14）］−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−［Ｎ（Ｒ14）］ＳＯ2−および−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−からなる群から選択され；
Ｒ14は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有するヘテロシクリルであり；
ここで、Ｂの1つの環窒素原子は、Ｇの一炭素原子に結合されるが；
但し、基−Ｂ−Ｇはメチルアゼチジニルまたはメチルピペンジニルではあり得ず；
ここで、前記Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ15−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；
ｐは、0〜4の整数であり；
ここで、前記Ｇ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
Ｒ15は、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｒ15（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
ここで、前記Ｒ15（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、オキソによっても任意に置換され；
ここで、前記Ｒ15（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルの各々は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され得るし；
Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
あるいはＲ16およびＲ17は、それらが結合される炭素と任意に一緒になって、３〜８員炭素環式環を形成する。｝
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
式中、Ｂが、芳香族６員環に縮合される少なくとも1つの環窒素原子を含有する一環式飽和（５〜７員）−複素環式環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
【化３】
2005529895.tif 000054
からなる群から選択される式を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｂが、少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式部分的飽和（５〜７員）環；芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する部分的飽和（５〜７員）−複素環式環；少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式芳香族（５〜６員）−複素環式環；芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する芳香族（５〜６員）環からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
【化４】
2005529895.tif 000055
からなる群から選択される式を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
基−Ｙ−Ｂ−Ｇが以下の：
【化５】
2005529895.tif 000056
からなる群から選択される式を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｇが、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−［Ｒ15−（ＣＲ16Ｒ17）p］−（ここで、ｐはゼロである）および−［Ｒ15−（ＣＲ16Ｒ17）p］−；（ここで、ｐは1〜4の整数である）からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ15が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され；そして前記Ｒ15（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され；（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され；（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され；そして前記（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルがオキソによっても任意に置換され得る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式中、Ｙが−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ａが、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール；または任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールであり；ここで、前記（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルオキシからなる群から独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る任意の環炭素原子の上で任意に置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が以下の：
１−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（２−エトキシ−エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
６−｛７−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−ニコチノニトリル；
１−［６−（２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
６−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
６−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−ニコチノニトリル；
１−［６−（２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリダジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛７−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ｐ−トリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−［６−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；および
１−［６−（１−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項１２】
ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌からなる群から選択される症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
【請求項１３】
ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌からなる群から選択される症状の治療方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【請求項１４】
ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制により治療され得る症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物。
【請求項１５】
ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を前記哺乳類に投与することを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、Ｎ−置換−へテロアリールオキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤に、ならびに炎症、癌およびその他の障害を治療するための製剤組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、亜鉛メタロプロテイナーゼ、特にマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰまたはマトリキシンとも呼ばれる）のクラスに属するものの阻害剤である。
ＭＭＰサブファミリーの酵素は一般に、17の成員（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０）を含有する。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質の代謝回転を調節する場合のそれらの役割に関して最もよく知られており、そしてそのようなものとして、正常生理学的プロセス、例えば生殖、発生および分化において重要な役割を演じる。さらにＭＭＰは、異常結合組織代謝回転が起きている多数の病理学的状況で発現される。例えばＩＩ型コラーゲン（軟骨中の主要コラーゲン）の分解時に強力な活性を有する酵素であるＭＭＰ−１３は、骨関節軟骨中で過剰発現されることが実証されている（Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)）。その他のＭＭＰ（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２）も、骨関節軟骨中で過剰発現され、そしてこれらのＭＭＰのいくつかまたは全ての抑制は、関節疾患、例えば変形性関節炎または慢性関節リウマチに特徴的な軟骨の損失促進を遅くするかまたは遮断すると予測される。
【０００３】
ＭＭＰの異なる組合せは、異なる病理学的状況で発現される、と認識される。そのようなものとして、個々のＭＭＰに関する特異的選択性を有する阻害剤は、個々の疾患に関して選択される。
【０００４】
ＭＭＰ阻害剤は、文献中で十分に既知である。ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は、欧州特許公告第606,046号（1994年7月13日公開）に例示されている。いくつかのピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤は、ＰＣＴ公開WO 98/58925（1998年12月30日公開）で言及されている。ＰＣＴ公開WO 00/47565（2000年8月17日公開）は、ある種のアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。米国特許仮出願09/635156（2000年8月9日提出）（米国特許仮出願60/148547（1999年8月12日提出）に対する優先権を主張する）は、ヘテロアリール置換ピリミジン−２，４，６−トリオンＭＭＰ阻害剤に言及する。「Triaryl-Oxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors」、「N-Substituted-Heteroaryloxy-Aryl-Spiro-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors」および「Triaryloxy-Aryloxy-Pyrimidine-2,4,6-Trione Metalloproteinase Inhibitors」という表題の米国特許仮出願（全て、2002年4月_日提出）は、ある種のピリミジン−２，４，６−トリオンに言及する。バルビツール酸およびそれらの製造方法は当業界で周知である（例えばGoodman and Gilman’s, “The Pharmacological Basis of Therapeutics,” 345-382 (Eighth Edition, McGraw Hill, 1990)参照）。上記の参照出版物および出願は各々、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、以下の式：
【化１】
2005529895.tif 000003
｛式中、前記環Ｘは、以下の：
【化２】
2005529895.tif 000004
からなる群から選択される５〜７員複素環式環であり；
各破線は各々、任意の二重結合を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、ハロ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＮＨ2から独立して選択される環当たり1〜3個の置換基により付加的置換基を支持し得る任意の炭素原子上で任意に置換され；
【０００６】
前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）あるキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され；
Ａは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ10）ヘテロアリールであり；
ここで、前記アリールまたは（Ｃ2〜Ｃ10）ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
【０００７】
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｃ＝Ｏ、＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、＞ＮＲ14、−［Ｎ（Ｒ14）］ＣＨ2−、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ14）］−、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−［Ｎ（Ｒ14）］ＳＯ2−および−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−からなる群から選択され；
Ｒ14は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有するヘテロシクリルであり；
ここで、Ｂの1つの環窒素原子は、Ｇの一炭素原子に結合されるが；
但し、基−Ｂ−Ｇはメチルアゼチジニルまたはメチルピペンジニルではあり得ず；
ここで、前記Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
【０００８】
Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたはＲ15−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；
ｐは、0〜4の整数であり；
ここで、前記Ｇ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
【０００９】
Ｒ15は、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、前記Ｒ15（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルの各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得るし；
ここで、前記Ｒ15（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルは各々、オキソによっても任意に置換され；
ここで、前記Ｒ15（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルの各々は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される付加的置換基を支持し得る任意の環窒素原子上で任意に置換され得るし；
Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
あるいはＲ16およびＲ17は、それらが結合される炭素と任意に一緒になって、３〜８員炭素環式環を形成する。｝
で表される化合物、またはその製薬上許容可能な塩に関する。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物の製薬上許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の上記の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を生成するものである。
【００１１】
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。事実上酸性である式Ｉの化合物の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられ得る化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。このような非毒性塩基性塩としては、このような薬学的に許容可能な陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容可能な有機アミンのその他の塩基性塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えばＲおよびＳエナンチオマー）、ならびにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよびその他の混合物を含む。
本発明の化合物は、異なる互変異性体形態でも存在し得る。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。
【００１３】
別記しない限り、「置換基」または「置換基（複数）」という用語は、式Ｉの化合物の変数（例えばＲ1、Ｒ2およびＲ3）の個々の成員の少なくとも1つの原子の、別の原子または原子の群による置換を指す。例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル置換基は、Ｒ1（Ｃ6〜Ｃ10）アリールの水素原子を置換し得る。
別記しない限り、「（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」または「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」という用語、ならびに本明細書中で言及されるその他の用語の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル構成成分（例えば（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−の「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」構成成分）は、線状または分枝（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル）鎖であり得る。
別記しない限り、「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１４】
別記しない限り、「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味し、例としてはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別記しない限り、「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル」という用語は、1つの三重結合を有する炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖炭化水素を意味するために本明細書中で用いられ、例としては、エチニル（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）またはブチニル（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＨ3）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
別記しない限り、「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」という用語は、一または二環式炭素環式環官能基を指し、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニルが挙げられるが、これらに限定されない；ここで、上記の（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルは任意に1または2つの二重結合を含有し、例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
別記しない限り、「（Ｃ6〜Ｃ10）アリール」という用語は、芳香族官能基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味し、この場合、上記（Ｃ6〜Ｃ10）アリールは、環当たり1〜2つの亜官能基により任意の環炭素原子上で任意に置換され、ここで、上記の亜官能基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ2、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ1〜Ｃ9）ヘテロシクリル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−、−ＯＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＨＮ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＨ、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される。
別記しない限り、「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００１７】
別記しない限り、「（Ｃ1〜Ｃ9）へテロアリール」という用語は、芳香族または多環式官能基を指し、この場合、官能基の少なくとも1つの環は芳香族であり、この場合、上記芳香族または多環式官能基は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する。（Ｃ1〜Ｃ9）へテロアリール官能基は、１つまたは複数のオキソ亜官能基により任意に置換され得る。ヘテロアリール官能基の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されず、この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−から独立して選択される1または2つの亜官能基により付加的結合を形成し得る任意の原始上で任意に置換される。別記しない限り、上記（Ｃ1〜Ｃ9）へテロアリールは、このようなものが可能である場合、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えばピロリルは、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。
【００１８】
別記しない限り、「（Ｃ1〜Ｃ9）へテロシクリル」という用語は、炭素数1〜9で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される1〜4個の異種原子を含有する環状官能基を指す。ヘテロシクリル環は、このようなものが可能である場合、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−により任意に置換され得る。環状官能基の例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキセタニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。別記しない限り、上記へテロシクリル官能基は、このようなものが可能である場合、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えばピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）またはピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であり得る。
【００１９】
式Ｉのいくつかの化合物はキラル中心を含有し、したがって異なるエナンチオマー形態で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物に関する。本発明の化合物は、異なる互変異性形態でも存在する。本発明は、式Ｉの全ての互変異性体に関する。ピリミジン−２，４，６−トリオン核が溶液中で互変異性体の混合物として存在する、ということを当業者は十分に承知している。固体および液体形態の互変異性体の種々の比は、分子上の種々の置換基に、ならびに化合物を単離するために用いられる特定の結晶化技法によっている。
【００２０】
本発明の一実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ａ）を有する：
【化３】
2005529895.tif 000005
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｂを有する：
【化４】
2005529895.tif 000006
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、式ｂ）を有し、この場合、複素環式環Ｘ中で、破線は二重結合である。
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｃ）を有する：
【化５】
2005529895.tif 000007
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、式ｃ）を有し、この場合、複素環式環Ｘ中で、破線は二重結合であり、したがって式ｃの複素環式環Ｘは、以下の：
【化６】
2005529895.tif 000008
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝
からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｄ）を有する：
【化７】
2005529895.tif 000009
｛式中、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；そしてＲ9は、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから選択され、好ましくはＲ9は、水素および任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される｝。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｅ)を有する：
【化８】
2005529895.tif 000010
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；そしてＲ9は、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから選択され、好ましくはＲ9は、水素および任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される｝。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｆ)を有する：
【化９】
2005529895.tif 000011
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され；そしてＲ9は、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから選択され、好ましくはＲ9は、水素および任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される｝。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｇ)を有する：
【化１０】
2005529895.tif 000012
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記段落で定義されたような式ｇ)を有し、この場合、複素環式環中で破線は二重結合である。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｈ）を有する：
【化１１】
2005529895.tif 000013
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記段落で定義されたような式ｈ）を有し、この場合、複素環式環中で破線は二重結合である。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｉ）を有する：
【化１２】
2005529895.tif 000014
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは式ｉ）を有し、この場合、複素環式環中で破線は二重結合であり、したがって式ｉ）の複素環式環Ｘは、以下の：
【化１３】
2005529895.tif 000015
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝からなる群から選択される。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｊ）を有する：
【化１４】
2005529895.tif 000016
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｋ）を有する：
【化１５】
2005529895.tif 000017
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記段落で定義されたような式ｋ）を有し、この場合、複素環式環Ｘ中で破線は二重結合である。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｌ）を有する：
【化１６】
2005529895.tif 000018
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは式ｌ）を有し、この場合、複素環式環中で破線は二重結合であり、したがって式ｌ）の複素環式環Ｘは、以下の：
【化１７】
2005529895.tif 000019
｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝からなる群から選択される。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｍ）を有する：
【化１８】
2005529895.tif 000020
｛式中、Ｒ9は、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され、好ましくはＲ9は水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される｝。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｎ）を有する：
【化１９】
2005529895.tif 000021
｛式中、Ｒ9は、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択され、好ましくはＲ9は水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される｝。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、以下の式ｏ）を有する：
【化２０】
2005529895.tif 000022
｛式中、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、各々独立して、水素、任意置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキニル、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルからなる群から選択される｝。
【００４１】
本発明の上記の実施形態の各々において、任意の1つの（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリル、好ましくは１つの環Ｘ［即ち、環ａ］〜ｏ）］中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの合計2つ以下は、任意置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、任意置換（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルである。
【００４２】
本発明の上記の実施形態の各々の好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の各々は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される。
【００４３】
本発明の上記の実施形態の各々の別の好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13のうちの1または2つは、水素以外の基である。
本発明の上記の実施形態の各々のさらに好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13の各々は、水素である。
本発明の上記の実施形態の各々の別の実施形態において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8のうちの1または2つは、水素以外の基である。
【００４４】
本発明の上記の実施形態の各々の別の実施形態では、Ｒ9は、水素、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから選択される。
本発明の上記の実施形態の各々の別の実施形態では、Ｒ9は、水素および（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えばメチルから選択される。
【００４５】
本発明の上記の実施形態の各々において、Ａは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールであり；ここで、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され；好ましくはＡは、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され；さらに好ましくは、Ａはピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルであり；最も好ましくはＡはピリジニルである。上記実施形態の各々の中で、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択され、好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに好ましくはＹは−Ｏ−である。
【００４６】
本発明の上記の実施形態の各々の別の実施形態では、Ａは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、例えばフェニルまたはナフチルであり、ここで上記（Ｃ6〜Ｃ10）アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換され；好ましくはＡはフェニルである。上記の実施形態の各々内で、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−からなる群から選択され、好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに好ましくはＹは−Ｏ−である。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルからなる群から選択される少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式飽和（５〜７員）−複素環式環である。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、インドリニルまたはイソインドリニルのような芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの環窒素原子を含有する一環式飽和（５〜７員）−複素環式環である。
本発明の別の実施形態では、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−である。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、Ｙは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり、さらに好ましくはＹは−Ｏ−である。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
【化２１】
2005529895.tif 000023
から成る基から選択され、好ましくは以下の：
【化２２】
2005529895.tif 000024
からなる群から選択され、さらに好ましくは以下の：
【化２３】
2005529895.tif 000025
からなる群から選択される式を有する。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式部分的飽和（５〜７員）環、例えば２−ピロリニル、３−ピロリニル、イミダゾリル、２−イミダゾリニルまたは２−ピラゾリニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｂは、３Ｈ−インドリルのような芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する部分的飽和（５〜７員）−複素環式環である。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、テトラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルのような少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式芳香族（５〜６員）−複素環式環である。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
【化２４】
2005529895.tif 000026
からなる群から選択され、好ましくは以下の：
【化２５】
2005529895.tif 000027
からなる群から選択される式を有する。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリルおよびプリニルのような芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する芳香族（５〜６員）環である；この場合、基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
【化２６】
2005529895.tif 000028
からなる群から選択される、好ましくは以下の：
【化２７】
2005529895.tif 000029
からなる群から選択される、さらに好ましくは以下の：
【化２８】
2005529895.tif 000030
からなる群から選択される式を有する。
【００５５】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロアリールおよび（Ｃ1〜Ｃ10）ヘテロシクリルから独立して選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、ＡおよびＢはともに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される。
【００５７】
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡまたはＢはいずれかが任意の置換基により置換されない。
本発明の別の好ましい実施形態では、ＡまたはＢはともに任意の置換基により置換されない。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、Ｇは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである；この場合、上記（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択され；好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから選択され；さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから選択され；最も好ましくはＦ、ＣＮ、ＯＨ、ペルフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシから独立して選択される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る炭素原子のいずれかの上で任意に置換され得る。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルである；そしてここで、上記（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルは、オキソによっても任意に置換され得る。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである；好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるフェニルである；さらに好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるフェニルである。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、Ｇは非置換（Ｃ6〜Ｃ10）アリールである；好ましくはＧは非置換フェニルである。
本発明の別の実施形態では、Ｇは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールである；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールであり；さらに好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールであり；最も好ましくはＧは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1〜2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリジニルまたはピリダジニルである。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される非置換（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールである；好ましくはＧは、非置換ピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルである。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルである；そしてここで、上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、オキソによっても任意に置換され得る。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、ＧはＲ15−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；そしてＲ16またはＲ17は、各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
本発明の別の実施形態では、ＧはＲ15−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；そしてＲ16およびＲ17は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群から選択される３〜８員炭素環式環を形成する。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；上記（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；ここで上記（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルは、オキソにより任意に置換され得る；そしてこの場合、Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、水素である。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；上記（Ｃ6〜Ｃ10）アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；ここでＲ16およびＲ17は、各々独立して、水素である。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルからなる群から選択される；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；好ましくは上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるイミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され；さらに好ましくは上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択され；最も好ましくは上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、メトキシメチル、メトキシエチルおよびシクロペンチルオキシから独立して選択される環当たり1または2つの置換基により付加的置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換されるピリジニルまたはピリダジニルである；この場合、Ｒ16およびＲ17は、おのおの独立して、水素である。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、Ｇは（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリル−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは、1〜4の、好ましくは1〜2の整数であり；上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＨ2、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］2−Ｎ−および（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルオキシから独立して選択される環当たり1〜3つの置換基により付加置換基を支持し得る環炭素原子のいずれかの上で任意に置換される；ここで上記（Ｃ1〜Ｃ10）へテロシクリルは、オキソによっても任意に置換され得る；そしてこの場合、Ｒ16およびＲ17は、各々独立して、水素である。
【００６９】
本発明の別の好ましい実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；式中、Ａは、以下の：
【化２９】
2005529895.tif 000031
（ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニル）からなる群から選択され；さらに好ましくはＡはピリジニルであり；最も好ましくはＡはピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；そしてＹは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−および−ＣＨ2Ｏ−から選択され；さらに好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくはＹは−Ｏ−である。
【００７０】
本発明の別の好ましい実施形態は、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；式中、Ａは、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選択される（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリールであり；さらに好ましくはＡはピリジニルであり；最も好ましくはＡはピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イルであり；最も好ましくはピリジニルは、Ｘ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、以下の式を有する：
【化３０】
2005529895.tif 000032
｛式中、Ｙは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、＞ＳＯ2、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；好ましくはＹは−Ｏ−、−ＯＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−であり；最も好ましくはＹは−Ｏ−である｝。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有する；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式部分的飽和（５〜７員）環であり；Ｇは、1〜3つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、メトキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシにより付加的置換基を支持し得る炭素原子のいずれかの上で任意に置換される（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、好ましくはプロピルまたはイソプロピルである。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有する；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは、少なくとも1つの窒素原子を含有する一環式芳香族（５〜６員）−複素環式環であり；Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール、好ましくはピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有する；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは、芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する芳香族（５〜６員）−複素環式環、好ましくは１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルまたはベンズイミダゾリルであり；Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール、好ましくはピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有する；Ｙは−Ｏ−であり；Ｂは、芳香族６員環に縮合された少なくとも1つの窒素原子を含有する芳香族（５〜６員）−複素環式環、好ましくは１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリルまたはベンズイミダゾリルであり；Ｇは、（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール−（ＣＲ16Ｒ17）p−であり；ここで、ｐは1であり、そしてＲ16およびＲ17は、各々独立して、水素である。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有し；Ｙは−Ｏ−であり；基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
【化３１】
2005529895.tif 000033
からなる群から選択される式を有し；Ｇは（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール、好ましくはピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有し；Ｙは−Ｏ−であり；基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
【化３２】
2005529895.tif 000034
からなる群から選択される式を有し；Ｇは（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール、好ましくはピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００７７】
本発明の別の好ましい実施形態では、複素環式環Ｘは、上記のような式ｊ）、ｋ）またはｌ）を有し；Ａは、ピリジニルであり、好ましくはピリジニルはＸ環および基−Ｙ−Ｂ−Ｇと一緒になって、上記のような式ｊ”）、ｋ”）またはｌ”）を有する；Ｙは−Ｏ−であり；基−Ｙ−Ｂ−Ｇは、以下の：
【化３３】
2005529895.tif 000035
からなる群から選択される式を有し；Ｇは（Ｃ1〜Ｃ10）へテロアリール、好ましくはピリジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。
【００７８】
本発明のその他の化合物は、以下の：
１−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（２−エトキシ−エチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００７９】
１−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８０】
１−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８１】
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８２】
６−｛７−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−ニコチノニトリル；
１−［６−（２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
６−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
【００８３】
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
６−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ニコチノニトリル；
【００８４】
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−ニコチノニトリル；
１−［６−（２−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８５】
１−［６−（２−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８６】
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ｐ−トリル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８７】
１−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８８】
１−［６−（２−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００８９】
１−［６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９０】
１−［６−（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ピリダジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９１】
１−｛６−［２−（３−メトキシ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９２】
１−［６−（１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（２−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９３】
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
【００９４】
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛６−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
【００９５】
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛７−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９６】
１−［６−（１−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ｐ−トリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９７】
１−｛６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル；
【００９８】
１−［６−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【００９９】
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【０１００】
１−｛６−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
【０１０１】
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−｛６−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；
１−［６−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン；および
１−［６−（１−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン
からなる群、またはその製薬上許容可能な塩から選択される。
【０１０２】
本発明は、ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌ならびにメタロプロテイナーゼ活性により特性化されるその他の疾患からなる群から選択される症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体を含む組成物にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制により治療され得る症状の治療のための製剤組成物であって、このような治療に有効な量の式Ｉの化合物および製薬上許容可能な担体を含む組成物にも関する。
【０１０３】
本発明は、ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制方法であって、有効量の式Ｉの化合物を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
本発明は、ヒトを含めた哺乳類における結合組織障害、炎症性障害、免疫学／アレルギー障害、感染性疾患、呼吸器疾患、心臓血管性疾患、眼性疾患、代謝性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肝臓／腎臓疾患、生殖性健康障害、胃障害、皮膚障害および癌ならびにメタロプロテイナーゼ活性により特性化されるその他の疾患からなる群から選択される症状の治療方法であって、このような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩を上記哺乳類に投与することを包含する方法にも関する。
【０１０４】
本発明は、ヒトを含めた哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはマトリックス分解に関与するその他のメタロプロテイナーゼの抑制のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその製薬状許容可能な塩を上記哺乳類に投与する方法にも関する。
【０１０５】
本発明は、示差的メタロプロテアーゼ活性(好ましくはＭＭＰ−１３抑制活性)を有する式Ｉの阻害剤を同定することが可能である、ということも発見した。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の一群は、ＭＭＰ−１を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に阻害するものを含む。本発明の化合物は、レプロリシン（reprolysin）として既知の関連群の酵素、例えばＴＡＣＥおよびアグレカナーゼ（aggrecanase）を上回る選択性も保有する。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１および１２を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１、１２および１４を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明人等が同定することを可能にした式Ｉの好ましい阻害剤の別の群としては、ＭＭＰ−１、２、３、７、９および１４を優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制するものが挙げられる。本発明の最も好ましい化合物は、ＭＭＰ−１、２、３、７、９、１２および１４ならびに哺乳類レプロリシンのうちの任意の2つを優先的に上回るＭＭＰ−１３を選択的に抑制する。
【０１０６】
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンは、ｉ）約50のＭＭＰ−１  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50の比、ならびにｉｉ）約50のＭＭＰ−１４  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50比を示し、ここで、上記ＭＭＰ−１  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１検定により測定され、上記ＭＭＰ−１３  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１３検定により測定され、上記ＭＭＰ−１４  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１４検定により測定される。
【０１０７】
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンはさらに、ｉｉｉ）約50のＭＭＰ−１２  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50比を示し、ここで、上記ＭＭＰ−１２  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１２検定により測定され、そして上記ＭＭＰ−１３  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−１３検定により測定される。
【０１０８】
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンはさらに、ｉｖ）約50のＭＭＰ−２  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50比およびｖ）約50のＭＭＰ−３  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50比、ｖｉ）約50のＭＭＰ−７  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50比およびｖｉｉ）約50のＭＭＰ−９  ＩＣ50／ＭＭＰ−１３  ＩＣ50比を示し、ここで、上記ＭＭＰ−２  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−２検定により測定され、上記ＭＭＰ−３  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−３検定により測定され、上記ＭＭＰ−７  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−７検定により測定され、上記ＭＭＰ−９  ＩＣ50は組換えＭＭＰ−９検定により測定され、そして上記ＭＭＰ−１３  ＩＣ50は各々、ＭＭＰ−１３検定により測定される。
【０１０９】
本発明は、哺乳類被験者における関節軟骨の破壊により特性化される型の医学的症状の治療方法であって、治療的有効量の適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンを上記症状を有する被験者に投与することを包含する方法にも関するが、この場合、上記適切に置換されたピリミジン−２，４，６−トリオンは、約100 nM未満の、好ましくは約50 nM未満の、さらに好ましくは約20 nM未満のＭＭＰ−１３  ＩＣ50を示す。
「治療する」という用語は、本明細書中で用いる場合、このような用語が当てはまる障害または症状の進行を逆転し、軽減し、抑制し、あるいはこのような障害または症状の１つまたは複数の症候を防止することを指す。「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、「治療する」が直ぐ上で定義されたのと同様に、治療するという行為を指す。
「結合組織障害」は、本明細書中で用いる場合、外傷性関節損傷、変形性関節炎、骨粗鬆症、パジェット病、人工関節移植片の弛緩、歯周病および歯肉炎後の変性軟骨損失のような障害を指す。
【０１１０】
「関節軟骨の破壊」は、本明細書中で用いる場合、関節軟骨破壊を生じる結合組織障害、好ましくは関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸塩関節炎（偽性通風）、乾癬性関節炎または若年性慢性関節リウマチ、さらに好ましくは変形性関節炎を指す。
「炎症性障害」は、本明細書中で用いる場合、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、通風、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、繊維筋痛および悪液質のような障害を指す。
【０１１１】
「免疫学／アレルギー障害」は、本明細書中で用いる場合、臓器移植片毒性、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏、自己免疫障害、例えば肉芽腫性炎症／組織リモデリング(例えば喘息)、免疫抑制および類肉腫のような障害を指す。
「感染性疾患」(ウイルス、細菌、真菌またはマイコバクテリア感染により媒介されるものを含む)は、本明細書中で用いる場合、敗血症性関節炎、エイズ、発熱、プリオン病、重症筋無力症、マラリア、敗血症、血行力学的ショックおよび敗血症性ショックのような障害を指す。
【０１１２】
「呼吸器疾患」は、本明細書中で用いる場合、慢性閉塞性肺疾患（例えば気腫）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、過酸素性肺胞損傷および特発性肺繊維症およびその他の繊維性肺疾患のような障害を指す。
「心臓血管性疾患」は、本明細書中で用いる場合、アテローム硬化症、例えばアテローム性プラーク破裂；大動脈瘤、例えば腹大動脈瘤および脳大動脈瘤；うっ血性心不全；心筋梗塞および脳梗塞；卒中；脳虚血；凝血および急性期応答；左心室拡張；虚血後再還流損傷；血管繊維腫；血管腫および再狭窄のような障害を指す。
「眼性疾患」は、本明細書中で用いる場合、異所性血管形成、眼性血管形成、眼性炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼性腫瘍、角膜移植片拒絶、角膜損傷、新生血管性緑内障、角膜潰瘍、角膜瘢痕、黄斑変性（例えば「加齢関連黄斑変性（ＡＲＭＤ）」（湿性および乾性両形態を含む））、増殖性硝子体網膜症および未熟児網膜症のような障害を指す。
【０１１３】
「代謝性疾患」は、本明細書中で用いる場合、糖尿病（例えば非インスリン依存性真性糖尿病、糖尿病網膜症、インスリン耐性、糖尿病性潰瘍）のような障害を指す。
「中枢神経系」（ＣＮＳ）障害は、本明細書中で用いる場合、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性障害(急性および慢性)、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、向知性または認知改善、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、偏頭痛、うつ病および食欲不振のような障害を指す。
「肝臓／腎臓疾患」は、本明細書中で用いる場合、ネフローゼ症候群、例えば糸球体腎炎および腎臓の糸球体疾患、蛋白尿症、肝硬変および間質性腎炎のような障害を指す。
「生殖性健康障害」は、本明細書中で用いる場合、子宮内膜症、避妊(男性／女性)、月経困難症、機能不全性不正子宮出血、早期破水およびabortifactantのような障害を指す。
【０１１４】
「胃障害」は、本明細書中で用いる場合、結腸吻合および胃潰瘍のような障害を指す。
「皮膚障害」は、本明細書中で用いる場合、皮膚老化、褥瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、放射線障害、組織潰瘍化、圧迫潰瘍、表皮水疱症、異常創傷治癒（局所性および経口処方物）、熱傷および強膜炎のような障害を指す。
「癌」は、本明細書中で用いる場合、固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌、腫瘍侵襲、腫瘍増殖、腫瘍転移、口腔および咽頭（口唇、舌、口、咽喉）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆道、膵臓、喉頭、肺、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮体子宮内膜、卵巣、精巣、膀胱、腎臓およびその他の泌尿器組織、眼、脳および中枢神経系、甲状腺およびその他の内分泌腺の癌、ホジキン病、非ホジキン病性リンパ腫、多発性骨髄腫および造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫（例えばリンパ球、顆粒球および単球）のような障害を指す。
【０１１５】
本発明は、式Ｉにおいて説明されたものと同一であるが、しかし１つまたは複数の原子が事実上通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換される同位元素標識化合物も包含する。本発明の化合物中に取り込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、−Ｏ−、リン、フッ素および塩素の同位元素、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。本発明の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに上記の同位元素および／またはその他の原子の他の同位元素を含有する上記化合物のまたはプロドラッグの製薬上許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位元素標識化合物、例えば放射性同位元素、例えば3Ｈおよび14Ｃが取り込まれるものが、薬剤および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化、即ち3Ｈ、および炭素−１４、即ち14Ｃ同位元素は、それらの調製容易性および検出可能性のために特に好ましい。さらにより重い同位元素、例えば重水素、すなわち2Ｈによる置換は、より大きい代謝安定性、例えばin vivo半減期増大または投薬量要件低減に起因するある種の治療的利益をもたらし、それゆえ、いくつかの環境において選択され得る。本発明の式Ｉの同位元素標識化合物およびそれらのプロドラッグは一般に、非同位元素標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位元素標識試薬を用いることにより、スキームにおいておよび／または以下の実施例および調製において開示される手法を実行することにより調製され得る。
【０１１６】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物も包含する。本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼの抑制または哺乳類レプロリシン（reprolysin）の抑制により治療されるかまたは予防され得る障害の治療または予防方法であって、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、スルホンアミドまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに転化され得る。プロドラッグとしては、ペプチド結合を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合されるアミノ酸残基あるいは2つまたはそれ以上（例えば2、3または4つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖である化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、３文字記号により一般に示される20個の天然アミノ酸が挙げられ、そして４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも挙げられる。プロドラッグとしては、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記の置換基と共有結合される炭酸塩、カルバミン酸塩、アミドおよびアルキルエステルである化合物も挙げられる。プロドラッグは、式Ｉの化合物の二量体も含む。
本発明の化合物は多様な一連の疾患を治療するのに有用である、と当業者は理解する。特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いる場合、本発明の化合物はその疾患のために用いられる種々の既存の治療薬と併用され得る、とも当業者は理解する。
【０１１７】
慢性関節リウマチの治療のために、本発明の化合物は、作用物質、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ、Ｄ２Ｅ７およびＣＤＰ−８７０）ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエタネルセプト）、ＩＣＥ阻害剤、ＭＥＫＫ１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ；低用量メトトレキセート、レフニミド、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、例えばキネレット（商標）、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン、あるいは非経口または経口金と併用され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、変形性関節炎の治療のための既存の治療薬と組合せても用いられ得る。組合せて用いられる適切な作用物質としては、標準非ステロイド系抗炎症薬(以後、ＮＳＡＩＤ)、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナム酸塩、例えばメフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、エトリコキシブおよびレフェコキシブ、鎮痛薬、ステロイド、グルコサミン、コンドロサミン／硫酸塩、ガバペンチンチン、Ａ−アゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＣＣＲ−１アンタゴニスト、ＬＴＤ−４、ＬＴＢ−４および５−ＬＯ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ならびに関節内療法薬、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物は、抗癌薬、例えばエンドスタチンおよびアンギオスタチン、または細胞傷害性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ならびにアルカロイド、例えばビンクリスチンおよび抗代謝薬、例えばメトトレキセートと組合せても用いられ得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、心臓血管薬、例えばカルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピンおよびニフェジピン）、抗高脂血症薬、例えばスタチン（例えばロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチン）、アドレナリン作動薬、例えばドキサゾシンおよびテラゾシン；フィブラート、β遮断薬、Ａｃｅ阻害薬（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリルおよびキナプリル）、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンおよびイルベサルタン；ニトラート、ＣＣＢ、利尿薬、例えばジギタリス、ならびに血小板凝集阻害剤と組合せても用いられ得る。本発明の化合物は、プラーク破裂予防薬、例えばスタチン、ジトロマックス、ＮＳＡＩＤ、例えばアスピリン、ヘパリン、ウラルファリン、アブシキシマブ、ＴＰＡおよび血小板阻害薬と組合せても用いられ得る。本発明の化合物は、卒中治療薬、例えばＮＩＦ、ＮＨＥＩおよびＣＣＲＩＰアンタゴニストと組合せても用いられ得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、カルバドーパ、Ｌ−ドーパ、ドーパミン受容体アゴニスト、例えばロピニロール、ペルゴリドおよびプラミペキソール；ＭＡＯＢ阻害薬、例えばセレギリンおよびラサギリン、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばトルカポン、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再摂取阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ＮＫ−１阻害薬、ドーパミンアゴニストおよび中性一酸化窒素シンターゼの阻害薬）、ならびに抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組合せても用いられ得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックス、ならびに免疫抑制薬、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組合せても用いられ得る。
【０１２３】
本発明の化合物は、呼吸器疾患の治療のための作用物質、例えばＰＤＥ−ＩＶ阻害薬、ステロイド系薬剤、例えばフルチカソン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブデソニドおよびベクロメタソン、抗コリン作動薬、例えばイプラトロピウム、交感神経興奮作用薬、例えばサルメテロール、アルブテロールおよびキソペネックス、うっ血除去薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジンおよびセチリジン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばザフィルルカストおよびモテルカスト；ならびに肥満細胞安定剤、例えばジロイトンと組合せても用いられ得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、皮膚障害の治療のための作用物質、例えばトレチノイン、イソトレチノイン、ステロイド、例えばコルチゾンおよびモメタソン、抗生物質、例えばテトラサイクリン、抗真菌薬、例えばクロトリマゾール、ミコナゾールおよびフルコナゾール、ならびにＰＤＥ−ＩＶ阻害薬と組合せても用いられ得る。
本発明の化合物は、糖尿病の治療のための作用物質、例えばインスリン、例えばヒトまたはヒト化インスリンおよび吸入式インスリン、アルドースレダクターゼ阻害薬、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、抗糖尿病薬、例えばビグアニド、例えばメトフォルミン；グリタゾン、グリコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース、スルホニルウレア、例えばグリメピリドおよびグリピジド；ならびにチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾンと組合せても用いられ得る。好ましい組合せは、糖尿病の副作用、例えば網膜症、腎症および神経障害、好ましくは網膜症を治療するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２５】
本発明の詳細な説明
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を例示する。別記しない限り、反応スキームおよび以下の考察におけるＡ、Ｙ、Ｂ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々、上記と同様に定義される。
【０１２６】
【化３４】
2005529895.tif 000036
【０１２７】
【化３５】
2005529895.tif 000037
【０１２８】
【化３６】
2005529895.tif 000038
【０１２９】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調整を示す。スキーム１を参照すると、複素環式環Ｘがａ〜ｎを有する式Ｉの化合物（即ち、それぞれ式Ｉａ〜Ｉｎの化合物）：
【化３７】
2005529895.tif 000039
は、それぞれ式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎの化合物：
【化３８】
2005529895.tif 000040
｛式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシである｝
を、極性溶媒中の適切な塩基の存在下で、式ＩＩの尿素（即ちＨ2Ｎ−（ＣＯ）−ＮＨ2）と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルコキシド塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムエトキシド；あるいは水素化物塩基、例えば水素化ナトリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ＤＭＳＯテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）、またはアルコール（例えばエタノール）、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約90℃、好ましくは約20℃〜約80℃の温度で、約5分〜約8時間の期間、実行され得る。
【０１３０】
式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物はそれぞれ、式ＩＶａ〜ＩＶｌのそれぞれの化合物：
【化３９】
2005529895.tif 000041
｛式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばアルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシであり、そしてＬ3は適切な脱離基、例えばハロ、ｐ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである｝を、極性溶媒中の適切な塩基と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、第三級アミン、例えばトリエチルアミンが挙げられる。その他の適切な塩基としては、強塩基性高分子網様樹脂またはゲル型樹脂、例えばアンバーリスト４００（商標）樹脂(ヒドロキシド形態)が挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール溶媒、好ましくはエタノールが挙げられる。上記の反応は、約−10℃〜50℃、好ましくは約20℃の温度で、約6〜約36時間の間実行され得る。
【０１３１】
式ＩＩＩｍ〜ＩＩＩｎの化合物はそれぞれ、式ＩＶｍ〜ＩＶｎのそれぞれの化合物：
【化４０】
2005529895.tif 000042
（式中、Ｌ3は適切な脱離基である）を、全段落における式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｌの化合物の調製と同様の方法に従って極性溶媒中の適切な塩基と反応させることにより調製され得る。式Ｌ3の適切な脱離基としては、ハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）が挙げられる。好ましくはＬ3はハロ、例えばクロロである。上記の反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約20℃の温度で、約1〜約4時間の期間、実行され得る。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびアルコールが挙げられる。
【０１３２】
式ＩＶａ〜ＩＶｉの化合物はそれぞれ、式ＶＩの化合物を、一般式：
Ｌ3−（Ｘ’）−Ｌ4                    （Ｖ）
の化合物（即ちそれぞれ式Ｖａ〜Ｖｉの化合物）：
【化４１】
2005529895.tif 000043
｛式中、Ｌ3およびＬ4は適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）である。好ましくはＬ3は、ハロ、例えばブロモ、クロロまたはヨードである。好ましくはＬ4は、クロロまたはフルオロである｝と反応させることにより調製され得る。任意に上記の反応は、第三級アミン塩基、例えば  Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンの存在下で、適切な溶媒、例えば炭化水素溶媒(ベンゼンまたはトルエン)、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンの存在下で実行され得る。上記の反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約80℃の温度で、約30分〜約6時間の間実行される。
【０１３３】
好ましくは上記の反応は、芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で、上記塩基の不存在下で実行される。
【０１３４】
式ＩＶｊ〜ＩＶｌの化合物はそれぞれ、式ＶＩの化合物を、式：
Ｌ3−（Ｘ’）−Ｌ4                    （Ｖ）
の化合物（即ちそれぞれ式Ｖｊ〜Ｖｌの化合物）：
【化４２】
2005529895.tif 000044
｛式中、Ｌ3およびＬ4は適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）である｝と、全段落における式ＩＶａ〜ＩＶｉの化合物の調製において記載されたのと同様の方法に従って、反応させることにより調製され得る。好ましくはＬ3は、クロロ、ブロモまたはヨードである。好ましくはＬ4は、クロロ、ブロモまたはヨードである。上記の反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約20℃の温度で、約30分〜約12時間の間実行される。好ましくは反応は、適切な塩基、例えば水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。
【０１３５】
式ＩＶｍ〜ＩＶｎの化合物はそれぞれ、式ＶＩの化合物を、式：
Ｌ3−（Ｘ’）−Ｌ4                    （Ｖ）
の化合物（即ちそれぞれ式Ｖｍ〜Ｖｎの化合物）：
【化４３】
2005529895.tif 000045
｛式中、Ｌ3およびＬ4は適切な脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）である｝と、全段落における式ＩＶａ〜ＩＶｉの化合物の調製において記載されたのと同様の方法に従って、反応させることにより調製され得る。好ましくはＬ3は、ハロ、例えばクロロである。好ましくはＬ4は、ハロ、例えばクロロである。上記の反応は、約0℃〜約80℃、好ましくは約0℃〜約40℃の温度で、約30分〜約8時間の間実行される。
【０１３６】
あるいは式ＩＶｄ、ＩＶｅおよびＩＶｆの化合物はそれぞれ、式ＶＩの化合物を、式：
（Ｘ’）−Ｌ3                    （Ｖ）
の化合物（即ちそれぞれ式Ｖｄ’、Ｖｅ’およびＶｆ’の化合物）：
【化４４】
2005529895.tif 000046
｛式中、Ｌ3は好ましくはハロ、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである｝と反応させることにより調製され得る。任意に上記の反応は、適切な溶媒中の第三級アミン塩基の存在下で実行され得る。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンが挙げられる。適切な溶媒としては、炭化水素溶媒(ベンゼンまたはトルエン)、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくは芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンが挙げられる。上記の反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約80℃の温度で、約30分〜約6時間の間実行される。好ましくは上記の反応は、任意の上記塩基の不存在下で実行される。
【０１３７】
あるいは式ＩＶｍおよびＩＶｎの化合物はそれぞれ、式ＶＩの化合物を、式：
（Ｘ’）−Ｌ3                    （Ｖ）
の化合物（即ちそれぞれ式Ｖｍ’およびＶｎ’の化合物）：
【化４５】
2005529895.tif 000047
｛式中、Ｌ3は好ましくはハロ、最も好ましくはクロロである｝と反応させることにより調製され得る。上記の反応は、任意に適切な溶媒中の第三級アミン塩基の存在下で実行され得る。適切な塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンが挙げられる。適切な溶媒としては、炭化水素溶媒(ベンゼンまたはトルエン)、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくは芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンが挙げられる。上記の反応は、約−10℃〜約50℃、好ましくは約0℃〜約30℃の温度で、約30分〜約12時間の間実行される。好ましくは上記の反応は、任意の上記塩基の不存在下で実行される。
【０１３８】
式ＶＩの化合物は、式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物を、式ＶＩＩ：
【化４６】
2005529895.tif 000048
｛式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基、例えばメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、好ましくはエトキシであり、そしてＬ5は脱離基、例えばハロ、パラ−トリルスルホニルオキシ（ＯＴｓ）またはメチルスルホニルオキシ（ＯＭｓ）、好ましくはハロ、最も好ましくはクロロまたはブロモである｝の化合物と反応させることにより調製され得る。上記の反応は、そのまま、または適切な溶媒の存在下で、好ましくはそのまま、適切な塩基の存在下で実施され得る。適切な溶媒としては、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。適切な塩基としては、弱第三級アミン塩基、好ましくは第三級アニリン塩基、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが挙げられる。好ましくは上記の反応は、約23℃〜約100℃、好ましくは約50℃〜約90℃の温度で、約30分〜約24時間の間実行される。
【０１３９】
上記の反応において、式ＩＶｊ〜ＩＶｌの化合物の各々が単離され得るが、しかし好ましくは単離を伴わずに次に段階に運ばれ得る。したがってスキーム１において、式ＩＩＩｊ〜ＩＩＩｌの化合物は、好ましくは式ＶＩの化合物からワンポット調製で調製される。
【０１４０】
式ＩＶｊ〜ＩＶｌの化合物が単離されない場合、ワンポット調製のための適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアルコールである。好ましくはワンポット調製は、適切な塩基、例えば、ＮａＨ、Ｅｔ3Ｎまたはアルコキシド塩基の存在下で実行される。上記の反応は、約40℃〜約90℃、好ましくは約60℃〜約80℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約15分〜約12時間の間実行され得る。
【０１４１】
式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物は、市販されているかまたは当業者に周知の方法により製造され得る。あるいは式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物は、スキーム３に記載したように調製され得る。
【０１４２】
式ＶＩＩの化合物は、ＰＣＴ特許公告WO 98/58925に記載された方法のように、またはThe Organic Chemistry of Drug Synthesis, D. Lednicer and L.A. Mitscher, Volume 1, pages 167-277にそしてその中の参考文献で再検討された方法のように当該技術分野で周知の方法により製造され得る。上記の参照出版物および出願は各々、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【０１４３】
式ＩＩの化合物は、市販されているかまたは当業者に周知の方法により製造され得る。
スキーム２は、式Ｉ（式中、複素環式環Ｘは式ｏを有する）の化合物(即ち式Ｉの化合物)の調製を示す。スキーム２を参照すると、式Ｉｏの化合物：
【化４７】
2005529895.tif 000049
は、極性溶媒中の適切な塩基の存在下で、式ＸＩＩＩｏ（式中、Ｌ1およびＬ2は脱離基である）の化合物を式ＩＩ（即ちＨ2Ｎ−（ＣＯ）−ＮＨ2）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な脱離基としては、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ、好ましくはエトキシが挙げられる。適切な塩基としては、アルコキシド塩基、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、好ましくはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはアルコール(例えばエタノール)、好ましくはテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドが挙げられる。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約80℃の温度で、約5分〜約8時間の期間、実行され得る。
【０１４４】
式ＩＩＩｏの化合物は、式ＩＶｏ（式中、Ｌ3は脱離基である）の化合物を、極性溶媒中の適切な塩基と反応させることにより調製され得る。適切な脱離基としては、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ）またはハロ、好ましくはメトキシまたはエトキシが挙げられる。適切な塩基としては、アルコキシド塩基、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール、好ましくはエタノールが挙げられる。上記反応は、約0℃〜約90℃、好ましくは約60℃〜約90℃の温度で、約1時間〜約36時間の期間、実行され得る。
【０１４５】
式ＩＶｏの化合物は、式ＶＩの化合物を、適切な溶媒中で、式Ｖｏ：
【化４８】
2005529895.tif 000050
（式中、Ｌ6は適切な脱離基である）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切なＬ6としては、アルコキシまたはハロ、例えばクロロ、好ましくはアルコキシ、さらに好ましくはメトキシまたはエトキシが挙げられる。任意に上記の反応は、適切な第三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはピリジンの存在下で実行され得る。適切な溶媒としては、炭化水素溶媒(ベンゼンまたはトルエン)、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。好ましくは上記の反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、上記の適切な第三級アミン塩基の存在以下で実行される。上記反応は、約20℃〜約90℃、好ましくは約50℃〜約80℃の温度で、約30分〜約6時間の期間、実行され得る。
【０１４６】
上記の反応では、式ＩＶｏの化合物が単離され得るが、しかし好ましくは単離せずに次の段階に運ばれる。したがってスキーム１では、式ＩＩＩｏの化合物は、好ましくは式ＶＩの化合物からワンポット調製で調製される。
【０１４７】
式ＩＶｏの化合物が単離されない場合、ワンポット調製のための適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはアルコールで、好ましくはアルコール、エタノールである。上記のワンポット調製は、約0℃〜約70℃、好ましくは約23℃〜約60℃の温度で、約30分〜約24時間の間実行され得る。
【０１４８】
式ＶＩの化合物は、スキーム１に記載されたように式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることにより調製されうる。
スキーム３は、スキーム１および２における化合物の調製に有用な中間体である式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物の調製を示す。スキーム３を参照すると、式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を、極性プロトン溶媒中の適切な酸、例えば塩酸の存在下で、還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）と反応させることにより調製され得る。適切な溶媒としては、アルコール溶媒、水またはそれらの混合物、好ましくはエタノールおよび水の混合物が挙げられる。上記の反応は、約40℃〜約100℃の温度で、約1〜約12時間の間、実行され得る。
【０１４９】
あるいは式Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｙ−Ｂ−Ｇの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を、触媒および極性溶媒の存在下で、大気圧〜50 psiの圧力で水素ガスと反応させることにより調製され得る。適切な触媒としては、パラジウムまたは白金触媒、好ましくはアダムス触媒（即ち酸化白金）または木炭に吸着されたパラジウムが挙げられる。適切な溶媒としては、アルコール溶媒、好ましくはメタノールが挙げられる。上記の反応は、約20℃〜約50℃、好ましくは約23℃の温度で、約30分〜約6時間の間実行され得る。
【０１５０】
式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ14）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−である）の化合物は、式Ｘ（式中、基Ｌ7はフルオロまたはクロロである）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下で、式：
Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ                    （ＩＸ）
（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ14）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−である）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物塩基、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。上記の反応は、約40℃〜約140℃、好ましくは約80℃〜約120℃の温度で、約1時間〜約24時間、実行され得る。
【０１５１】
あるいは式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ14）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−である）の上記の化合物は、アルカリ金属水酸化物塩基、好ましくは水酸化カリウムの存在下で、任意に相間移動触媒、例えば第四級アンモニウムまたはホスホニウム塩、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、芳香族炭化水素溶媒中で、調製され得る。好ましくは溶媒は、ベンゼンまたはトルエンである。上記の反応は、約0℃〜約120℃、好ましくは約23℃の温度で、約1時間〜約12時間の間実行され得る。
【０１５２】
あるいは式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2Ｏ−、＞ＮＲ14、−ＣＨ2［Ｎ（Ｒ14）］−またはＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−である）の化合物は、式Ｘ（式中、基Ｌ7はクロロまたはフルオロである）の化合物を、相間移動触媒下で塩基の存在下で、式：
Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ                    （ＩＸ）
（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＯ2［Ｎ（Ｒ14）］−である）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属水酸化アンモニウム塩塩基、好ましくは水酸化カリウムが挙げられる。適切な触媒としては、gesturing、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。適切な溶媒としては、トルエンまたはベンジンが挙げられる。上記の反応は、約20℃〜約80℃の温度で、約6時間〜約24時間、実行され得る。
【０１５３】
式ＶＩＩＩ（式中、基Ｙは＞ＳＯ2、＞Ｓ＝Ｏ、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＳＯＣＨ2−または−ＳＯ2ＣＨ2−である）の化合物は、式ＶＩＩＩ（式中、基Ｙは対応する低酸化状態である）の対応する化合物を、溶媒中の適切な酸化剤と反応させることにより調製され得る。式ＶＩＩＩ（式中、基Ｙは＞ＳＯ2および＞Ｓ＝Ｏである）の化合物の各々に関する対応する低酸化状態は、式ＶＩＩＩ（式中、基ＹはＳである）の化合物である。式ＶＩＩＩ（式中、基Ｙは−ＣＨ2ＳＯ2−および−ＣＨ2ＳＯ−である）の化合物の各々に関する対応する低酸化状態は、式ＶＩＩＩ（式中、基Ｙは−ＣＨ2Ｓ−である）の化合物である。適切な酸化剤としては、ペルオキシ酸、好ましくは過酢酸、または有機ペルオキシド、好ましくはｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが挙げられる。適切な溶媒としては、塩化メチレンまたはアルコール、例えばエタノールが挙げられる。上記の反応は約−10℃〜約30℃の温度で、約1時間〜約8時間、実行され得る。
【０１５４】
式ＶＩＩＩ（式中、Ｙはそれぞれ−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−または［Ｎ（Ｒ14）］（ＣＨ2）−である）の化合物は、式Ｘ（式中、基Ｌ7はＬ8−ＣＨ2−であり、ここでＬ8はハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ(ＭｓＯ)又はトシルオキシ(ＴｓＯ)である）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下で、式：
Ｇ−Ｂ−Ｍ−Ｈ                    （ＩＸ）
（式中、Ｍはそれぞれ−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ14である）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが挙げられる。上記の反応は、約23℃〜約80℃、好ましくは約20℃〜約50℃の温度で、約1時間〜約24時間、実行され得る。
【０１５５】
式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である）の化合物は、式Ｘ（式中、Ｌ7はジヒドロキシボラン、ハロゲン化亜鉛、例えば塩化亜鉛、またはトリアルキル錫、例えばトリブチル錫）の化合物を、溶媒中の触媒の存在下で、式：
Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｌ9                    （ＩＸ）
（式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、そして基Ｌ9はハロ、好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物と反応させることにより調製され得る。適切な触媒としては、パラジウムまたはニッケル触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）が挙げられる。適切な溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドが挙げられる。上記の反応は、約23℃〜約110℃の温度で、約1時間〜約24時間、実行され得る。このような反応は、銅塩、例えばヨウ化第一銅または臭化第一銅の存在により促進され得る。
【０１５６】
あるいは式ＶＩＩＩ（式中、Ｙは−Ｃ≡Ｃ−である）の化合物は、式Ｘ（式中、Ｌ7はハロまたはトリフレート、好ましくはブロモまたはヨードである）の化合物を、溶媒中の塩基、例えばトリアルキルアミン塩基、好ましくはトリエチルアミン、およびパラジウム触媒、好ましくはＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下で、式：
Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ                    （ＩＸ）
の化合物と反応させることにより調製され得る。上記の反応は、約23℃〜約60℃の温度で、約1時間〜約24時間、実行され得る。
【０１５７】
式ＩＸの化合物（即ち式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈ、Ｇ−Ｂ−Ｍ−ＨまたはＧ−Ｂ−Ｙ−Ｌ9の化合物）は、市販されているかまたはスキーム４に記載されたような方法により調製され得る。スキーム４を参照すると、式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物は、式ＸＩ（式中、Ｚは適切な保護基、例えばメチルまたはベンジルである）の化合物を、酸性溶媒、好ましくは強酸性溶媒の存在下で、適切な保護基除去剤と反応させることにより調製され得る。適切な保護基除去剤としては、イオウ含有アミノ酸、例えばメチオニン、好ましくはｄｌメチオニンが挙げられる。適切な酸性溶媒としては、スルホン酸溶媒、好ましくはメタンスルホン酸が挙げられる。上記の反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約23℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、4時間〜48時間、好ましくは約12時間〜約24の期間、実行され得る。
【０１５８】
Ｚ保護基がベンジルである場合、適切な保護基除去剤としては、適切な溶媒中の適切な触媒の存在下で、任意に酸の存在下での、Ｈ2ガス（10 psi〜500 psi、好ましくは50 psi）が挙げられる。適切な触媒としては、Ｐｄ／Ｃまたは炭素上のＰｄ（ＯＨ）2である。適切な溶媒としては、極性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノールが挙げられる。適切な酸としては、酢酸が挙げられる。上記の反応は、約20℃で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約48時間、好ましくは約6時間実行され得る。
【０１５９】
式Ｇ−Ｂ−Ｙ−Ｈの化合物は、式ＸＩ（式中、Ｚはメチル基である）の化合物を、ルイス酸および極性非プロトン性溶媒の存在下で、メチル基除去剤と反応させることにより調製され得る。適切なメチル保護基除去剤としては、第四級アンモニウムハリド塩、例えば第四級アンモニウムヨウ化物塩、好ましくはヨウ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。適切なルイス酸としては、ホウ素ハリドルイス酸、好ましくは三塩化ホウ素が挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、塩素化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。上記の反応は、約−78℃〜約50℃、好ましくは約−78℃〜約23℃の温度で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、好ましくは約1時間〜約6時間、実行され得る。
【０１６０】
Ｚ保護基がメチルである場合、適切な保護基除去剤としては、極性非プロトン性溶媒中のフッ化物含有作用物質が挙げられる。適切なフッ化物含有作用物質としては、フッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。上記の反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約20℃で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約24時間、好ましくは約4時間実行され得る。
【０１６１】
式ＸＩ（式中、Ｇはアルキルである）の化合物は、式ＸＩＩ（式中、Ｚはベンジルまたはメチル基である）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させることにより調製され得る。適切なアルキル化剤としては、アルキルハリドまたはアルキルスルホン酸エステル、好ましくはヨウ化アルキルが挙げられる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＦが挙げられる。上記反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約0℃〜約50℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜24時間、好ましくは約1時間〜約6時間の期間、実行され得る。
【０１６２】
式ＸＩ（式中、Ｇはアリールである）の化合物は、式ＸＩＩ（Ｚはベンジルまたはメチル基である）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下で、そして任意に触媒の存在下で、アリール化剤と反応させることにより調製され得る。適切なアリール化剤としては、アリールハリド、アリールトシレート、好ましくはアリールフッ化物、アリール臭化物またはアリールヨウ化物が挙げられる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＦが挙げられる。適切な触媒としては、銅（Ｉ）または銅（０）触媒、好ましくはＣｕ2Ｏまたは青銅が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約180℃、好ましくは約160℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜24時間、好ましくは約6時間〜約24時間の期間、実行され得る。
【０１６３】
その他の適切なアリール化剤としては、アリールホウ素酸が挙げられる。このようなアリール化剤は、極性非プロトン性溶媒中の銅（ＩＩ）触媒、塩基および水スカベンジャーの存在下で、式ＸＩ（式中、Ｇはアリールである）の化合物の調製に用いられる。適切な触媒としては、Ｃｕ（ＯＡｕ）2が挙げられる。適切な塩基としては、アミン、例えば第三級アミンまたは芳香族アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンが挙げられる。適切な水スカベンジャーとしては、4 A分子篩が挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、塩化メチレンまたはＤＭＳＯが挙げられる。上記の反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約23℃で、空気または乾燥酸素雰囲気下で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約21時間、好ましくは約12時間〜約2日間実行され得る。
【０１６４】
式ＸＩ（式中、Ｇはヘテロアリールである）の化合物は、式ＸＩＩ（Ｚはベンジルまたはメチル基である）の化合物を、極性非プロトン性溶媒中の塩基の存在下で、そして任意に触媒の存在下で、ヘテロアリール化剤と反応させることにより調製され得る。適切なヘテロアリール化剤としては、ヘテロアリールハリド、ヘテロアリールトシレート、好ましくはへテロアリールフッ化物、ヘテロアリール塩化物またはヘテロアリール臭化物が挙げられる。適切な塩基としては、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮＭＰ、好ましくはＤＭＦが挙げられる。適切な触媒としては、銅（Ｉ）または銅（０）触媒、好ましくはＣｕ2Ｏまたは青銅が挙げられる。上記反応は、約0℃〜約180℃、好ましくは約160℃の温度で実行され得る。上記の反応は、1時間〜24時間、好ましくは約1時間〜約8時間の期間、実行され得る。
【０１６５】
その他の適切なヘテロアリール化剤としては、ヘテロアリールホウ素酸が挙げられる。このようなヘテロアリール化剤は、極性非プロトン性溶媒中の銅（ＩＩ）触媒、塩基および水スカベンジャーの存在下で、式ＸＩ（式中、Ｇはヘテロアリールである）の化合物の調製に用いられる。適切な触媒としては、Ｃｕ（ＯＡｕ）2が挙げられる。適切な塩基としては、アミン、例えば第三級アミンまたは芳香族アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンが挙げられる。適切な水スカベンジャーとしては、4 A分子篩が挙げられる。適切な極性非プロトン性溶媒としては、塩化メチレンまたはＤＭＳＯが挙げられる。上記の反応は、約0℃〜約50℃、好ましくは約23℃で、空気または乾燥酸素雰囲気下で実行され得る。上記の反応は、約1時間〜約21時間、好ましくは約12時間〜約2日間実行され得る。
【０１６６】
式Ｘ、ＩＸおよびＸＩＩの化合物は、市販されているかまたは周知であり、そして当業者に既知の方法により調製され得る。
【０１６７】
事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機および有機酸とともに広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬上許容可能でなければならないが、しかし実際には、製薬上非許容可能な塩として反応混合物から式Ｉの化合物を最初に単離し、次に後者をアルカリ性試薬による処理により遊離塩基化合物に単に転化し戻し、その後、遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中のまたは適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の実質的に等量の選定無機または有機酸で塩基化合物を処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発すると、所望の固体塩が生成される。
【０１６８】
本発明の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち薬学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を生成するものである。
【０１６９】
事実上酸性でもある式Ｉの化合物は、種々の薬学的に許容可能な陽イオンと塩基性塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、慣用的技法により全て調製される。本発明の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられる化学的塩基は、本明細書中に記載された式Ｉの酸性化合物と非毒性塩を生成するものである。これらの非毒性塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬学的に許容可能な陽イオンから得られるものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬学的に許容可能な陽イオンを含有する水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、次にその結果生じた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発し、乾燥させることにより容易に調製され得る。
【０１７０】
あるいはこれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次に上記と同様にその結果生じた溶液を蒸発させて乾燥することによっても調製され得る。いずれかの場合に、化学量論的量の試薬は、好ましくは反応の完成および最大生成物収量を保障するために用いられる。
【０１７１】
生物学的検定
メタロプロテイナーゼまたは哺乳類レプロリシンを抑制し、その結果として、メタロプロテイナーゼ活性により特性化される疾患を治療するためのそれらの有効性を実証する式Ｉの化合物またはそれらの製薬上教養可能な塩（以後、本発明の化合物とも呼ばれる）の能力は、以下のin vitroおよびin vivo検定試験により示され得る。
【０１７２】
ＭＭＰ検定
ＭＭＰ−１３選択的阻害剤は、下記のＭＭＰ蛍光検定により本発明の阻害剤をスクリーニングし、そして100またはそれ以上のＭＭＰ−Ｘ／ＭＭＰ−１３抑制ＩＣ50比および100 nM未満の効力を有する作用物質を選択することにより同定され得る（この場合、ＭＭＰ−Ｘは１つまたは複数のその他のＭＭＰを指す）。
【０１７３】
本明細書中で用いられる非選択的コラゲナーゼ阻害剤は、別記しない限り、ＭＭＰ−Ｘ酵素活性を上回るＭＭＰ−１３酵素活性の抑制に関する100倍未満の選択性、あるいは下記のＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−Ｘ蛍光検定からのＩＣ50結果により定義されるような100 nMより大きい効力を示す作用物質を指す。
【０１７４】
コラゲナーゼ活性を抑制するコラゲナーゼ阻害剤の能力は、当該技術分野で周知である。いくつかの化合物に関する特定のＭＭＰの抑制の程度は当該技術分野で十分に実証されており、そして異なる検定結果を本明細書中で報告された検定に標準化するための方法を当業者は既知である。
【０１７５】
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制
ヒト組換えコラゲナーゼを、トリプシンで活性化する。トリプシンの量は、コラゲナーゼ−１の各ロットに関して最適化され得るが、しかし典型的反応は以下の比を用いる：トリプシン5 μg／コラゲナーゼ100 μg。トリプシンおよびコラゲナーゼを室温で10分間インキュベート氏、次に5倍余分量（50 mg/10 mgトリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を付加する。
阻害剤のストック溶液（10 mM）をジメチルスルホキシド中に作製し、次に以下のスキームを用いて希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
各濃度の25μlを次に、96ウエルmicrofluorプレートに三重反復で付加し得る。最終濃度の阻害剤は、酵素および基質の付加後、1:4希釈であり得る。陽性対照（酵素、無阻害剤）をウエルＤ７〜Ｄ１２中に設定し、そして陰性対照（無酵素、無阻害剤）をウエルＤ１〜Ｄ６に設定し得る。
【０１７６】
コラゲナーゼ−１を240 ng/mlに希釈し、次に25 μlをmicrofluorプレートの適切なウエルに付加する。検定におけるコラゲナーゼの最終濃度は60 ng/mlであり得る。
基質（ＤＮＰ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）をジメチルスルホキシド中の5 mMストックとして作製し、次に検定緩衝液中に20 μMに希釈する。基質50 μl／microfluorプレートのウエルの付加により検定を開始して、最終濃度を10 μMとする。
0時点で、その後20分間隔で、蛍光読取り（360 nM励起、460 nm発光）を実施する。検定は室温で実行し、典型的検定時間は3時間である。
【０１７７】
次にブランクおよびコラゲナーゼ含有試料の両方に関して、蛍光対時間をプロットする（三重反復測定からのデータを平均する）。良好なシグナル（ブランクの少なくとも5倍）を提供し、そして曲線の線状部分上である時点（通常は約120分）を選択して、ＩＣ50値を確定する。ゼロ時間を各濃度での各化合物に関するブランクとして用い、これらの値を120分データから差し引く。阻害剤濃度対対照％（（阻害剤蛍光／コラゲナーゼ単独濃度）×100）としてデータをプロットする。対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度から、ＩＣ50を確定する。
ＩＣ50が0.03 μM未満であると報告される場合には、0.3 μM、0.03 μMおよび0.003 μMの濃度で阻害剤を検定する。
【０１７８】
ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）の抑制
ヒト組換え72 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２、ゲラチナーゼＡ）を、静かに揺すりながら4℃で、1 mMｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（0.2 NＮａＯＨ中に新たに調製した100 mMストックから）で18時間活性化する。
阻害剤の10 mMジメチルスルホキシドストック溶液を、以下のスキームを用いて、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、200 mMＮａＣｌ、5 mMＣａＣｌ2、20 μMＺｎＣｌ2および0.02％ＢＲＩＪ−３５（vol/vol））中で連続希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
必要な場合にはこの同一スキームに従って、さらなる希釈を実行し得る。各化合物に関して最低4つの阻害剤濃度を、各検定で実施し得る。各濃度の25μlを次に、黒色96ウエルＵ底microfluorプレートの三重反復ウエルに付加する。最終検定容量は100 μLであるので、阻害剤の最終濃度は、さらなる1:4希釈の結果であり得る（即ち、30 μM→3 μM→0.3 μM→0.03 μM等)。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素有り、無阻害剤）も三重反復で調製する。
活性化酵素を検定緩衝液中で100 ng/mlに希釈し、25 μlを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は25 ng/ml（0.34 nM）である。
【０１７９】
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の5 mMジメチルスルホキシドストックを、検定緩衝液中で20 μMに希釈する。希釈基質50 μLの付加により検定を開始して、最終濃度を10 μM基質とする。0時点で、蛍光読取り（320 nM励起、390 nm発光）を直ちに実施し、その後の読み取りを15分毎に実施する。検定は室温で実行し、PerSeptive Biosystems CytoFluor 多ウエルプレート読取器を用いて、90単位で獲得する。
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線状部分の初期時点を、ＩＣ50測定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時点を後者時点から差し引き、次にデータを酵素対照のパーセントとして表す（（阻害剤蛍光／陽性酵素対照の蛍光）×100）。阻害剤濃度対酵素対照の％としてデータをプロットする。陽性酵素対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度として、ＩＣ50を定義する。
【０１８０】
ストロメリシン活性（ＭＭＰ−３）の抑制
ヒト組換えストロメリシン（ＭＭＰ−３、ストロメリシン−１）を、37℃で、2 mMｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（0.2 NＮａＯＨ中に新たに調製した100 mMストックから）で20〜22時間活性化する。
阻害剤の10 mMジメチルスルホキシドストック溶液を、以下のスキームを用いて、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、150 mMＮａＣｌ、10 mMＣａＣｌ2および0.05％ＢＲＩＪ−３５（vol/vol））中で連続希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
必要な場合にはこの同一スキームに従って、さらなる希釈を実行し得る。各化合物に関して最低4つの阻害剤濃度を、各検定で実施し得る。各濃度の25μlを次に、黒色96ウエルＵ底microfluorプレートの三重反復ウエルに付加する。最終検定容量は100 μLであるので、阻害剤の最終濃度は、さらなる1:4希釈の結果であり得る（即ち、30 μM→3 μM→0.3 μM→0.03 μM等)。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素有り、無阻害剤）も三重反復で調製する。
【０１８１】
活性化酵素を検定緩衝液中で200 ng/mlに希釈し、25 μlを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は50 ng/ml（0.875 nM）である。
基質（Ｍｃａ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｎｖａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−ＮＨ2）の10 mMジメチルスルホキシドストックを、検定緩衝液中で6 μMに希釈する。希釈基質50 μLの付加により検定を開始して、最終検定濃度を3 μM基質とする。0時点で、蛍光読取り（320 nM励起、390 nm発光）を直ちに実施し、その後の読み取りを15分毎に実施する。検定は室温で実行し、PerSeptive Biosystems CytoFluor 多ウエルプレート読取器を用いて、90単位で獲得する。
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線状部分の初期時点を、ＩＣ50測定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時点を後者時点から差し引き、次にデータを酵素対照のパーセントとして表す（（阻害剤蛍光／陽性酵素対照の蛍光）×100）。阻害剤濃度対酵素対照の％としてデータをプロットする。陽性酵素対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度として、ＩＣ50を定義する。
【０１８２】
92 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）の抑制
92 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９）を、ヒトコラゲナーゼ(ＭＭＰ−１)の抑制に関して上記したのと同様の条件下で、Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2基質（10 μM）を用いて検定する。
ヒト組換え92 kDゲラチナーゼ（ＭＭＰ−９、ゲラチナーゼＢ）を、37℃で、1 mMｐ−アミノフェニル−酢酸水銀（0.2 NＮａＯＨ中に新たに調製した100 mMストックから）で2時間活性化する。
阻害剤の10 mMジメチルスルホキシドストック溶液を、以下のスキームを用いて、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、200 mMＮａＣｌ、5 mMＣａＣｌ2、20 μMＺｎＣｌ2および0.02％ＢＲＩＪ−３５（vol/vol））中で連続希釈する：
10 mM→120 μM→12 μM→1.2 μM→0.12 μM
必要な場合にはこの同一スキームに従って、さらなる希釈を実行し得る。各化合物に関して最低4つの阻害剤濃度を、各検定で実施し得る。各濃度の25μlを次に、黒色96ウエルＵ底microfluorプレートの三重反復ウエルに付加する。最終検定容量は100 μLであるので、阻害剤の最終濃度は、さらなる1:4希釈の結果であり得る（即ち、30 μM→3 μM→0.3 μM→0.03 μM等)。ブランク（無酵素、無阻害剤）および陽性酵素対照（酵素有り、無阻害剤）も三重反復で調製する。
【０１８３】
活性化酵素を検定緩衝液中で100 ng/mlに希釈し、25 μlを微小プレートの適切なウエルに付加する。検定における最終酵素濃度は25 ng/ml（0.27 nM）である。
基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2）の5 mMジメチルスルホキシドストックを、検定緩衝液中で20 μMに希釈する。希釈基質50 μLの付加により検定を開始して、最終濃度を10 μM基質とする。0時点で、蛍光読取り（320 nM励起、390 nm発光）を直ちに実施し、その後の読み取りを15分毎に実施する。検定は室温で実行し、PerSeptive Biosystems CytoFluor 多ウエルプレート読取器を用いて、90単位で獲得する。
酵素およびブランクの蛍光の平均値を時間に対してプロットする。この曲線の線状部分の初期時点を、ＩＣ50測定のために選択する。各希釈での各化合物に関するゼロ時点を後者時点から差し引き、次にデータを酵素対照のパーセントとして表す（（阻害剤蛍光／陽性酵素対照の蛍光）×100）。阻害剤濃度対酵素対照の％としてデータをプロットする。陽性酵素対照の50％であるシグナルを生じる阻害剤の濃度として、ＩＣ50を定義する。
【０１８４】
ＭＭＰ−１３の抑制
ヒト組換えＭＭＰ−１３を、37℃で、2 mMＡＰＭＡ（ｐ−アミノフェニル−酢酸水銀）で1.5時間活性化し、検定緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、200 mMＮａＣｌ、5 mM塩化カルシウム、20 μM塩化亜鉛、0.02％ brij）中で400 mg/mlに希釈する。25μlの希釈酵素を、96ウエルmicrofluorプレートのウエル当たりで付加する。次に阻害剤および基質の付加により酵素を検定で1:4比で希釈して、検定における最終濃度を100 mg/mlとする。
阻害剤の10 mMストック溶液をジメチルスルホキシド中に作製し、次にヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制のための阻害剤希釈スキーム当たりとして検定緩衝液中で希釈する：各濃度の25 μlを、microfluorプレートに三重反復で付加する。検定における最終濃度は、30 μM、3 μM、0.3 μMおよび0.03 μMである。
【０１８５】
基質（Ｄｎｐ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（Ｍｅ）−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（ＮＭＡ）−ＮＨ2）を、ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制のために調製し、50 μlを各ウエルに付加して、最終検定濃度を10 μMとする。0時点で、そして５分毎に1時間、蛍光読取り（360 nM励起、450 nm発光）を実施する。
陽性対照は酵素および基質からなり、阻害剤は含有せず、そしてブランクは基質のみからなる。
ヒトコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）の抑制当たりとして、ＩＣ50を確定する。
ＩＣ50が0.03 μM未満であると報告される場合には、0.3 μM、0.03 μM、0.003 μMおよび0.0003 μMの最終濃度で阻害剤を検定する。
【０１８６】
コラーゲン薄膜ＭＭＰ−１３検定
ラットＩ型コラーゲンを14Ｃ無水酢酸で放射能標識し（T.E. Cawston and A.J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)）、放射能標識コラーゲン薄膜を含有する96ウエルプレートを調製するために用い得る（Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem., 104, 175-181 (1980)）。コラゲナーゼを含有する溶液をウエルに付加すると、酵素は、ほどけている不溶性コラーゲンを切断し、したがって可溶化する。コラゲナーゼ活性は、標準シンチレーション計数器で測定した場合、上清中に放出される放射能の割合により確定される可溶化されたコラーゲンの量に直接比例し得る。したがってコラゲナーゼ阻害剤は、存在する阻害剤を有さない対照に関して放出された放射能係数を提言する化合物であり得る。この検定の特定の一実施形態は、以下で詳細に説明される。
基質としてコラーゲンを用いてＭＭＰ−１３対ＭＭＰ−１に関する化合物の選択性を確定するために、以下の手法を用い得る。上で略記した手法に従って、組換えヒトプロＭＭＰ−１３またはプロＭＭＰ−１を活性化する。活性化ＭＭＰ−１３またはＭＭＰ−１を緩衝液（50 mMトリス、ｐＨ7.5、150 mMＮａＣｌ、10 mMＣａＣｌ2、1 μMＺｎＣｌ2、0.05％Ｂrij−３５、0.02％アジ化ナトリウム）で0.6 μg/mlに希釈する。
ジメチルスルホキシド中の試験化合物（10 mM）のストック溶液を調製する。上記のトリス緩衝液中の試験化合物の希釈液を、0.2、2.0、20、200、2000および20000 nMに作製する。
【０１８７】
適切な薬剤希釈液100 μlおよび希釈酵素100 μlを、14Ｃ−コラーゲンで標識したコラーゲン薄膜を含有する96ウエルプレートのウエル中にピペット分取する。最終酵素濃度は0.3 μg/mlであり得るが、一方、最終薬剤濃度は0.1、1.0、10、100、1000 nMである。各薬剤濃度および対照を三重反復で分析する。酵素が存在しない条件に関して、そして任意の化合物の非存在下での酵素に関しても、三重反復対照を実施する。
利用可能なコラーゲンの約30〜50％が可溶化され得るような時間、37℃でプレートをインキュベートする。時間は、種々の時点での付加的対照ウエルを計数することにより確定し得る。ほとんどの場合、約9時間のインキュベーションが必要とされ得る。検定が十分に進行したら、各ウエルから上清を取り出し、シンチレーション計数器で計数する。バックグラウンド数(酵素を含有市内ウエル中の計数により確定)を各試料から差し引き、そして酵素のみを含有し、阻害剤を有さないウエルに関して放出％を算定する。各点に関する三重反復値を平均化し、放出％対薬剤濃度としてデータをグラフにする。放射能標識コラーゲンの放出の50％抑制が得られる点から、ＩＣ50を確定し得る。
【０１８８】
軟骨状態調節培地中の活性コラゲナーゼの同一性を確定するために、基質としてのコラーゲン、コラゲナーゼ活性を含有する軟骨状態調節培地および種々の選択性を有する阻害剤を用いて、検定を実施する。軟骨状態調節培地は、コラーゲン分解が起きている時間中に収集され、したがってコラーゲン分解に関与するコラゲナーゼを代表するものであり得る。検定は上で略記したのと同様に実行するが、但し組換えＭＭＰ−１３または組換えＭＭＰ−１を用いる代わりに、軟骨状態調節培地が酵素源であり得る。
【０１８９】
ウシ鼻軟骨からのＩＬ−１誘導性軟骨コラーゲン分解
本検定は、ＩＬ−１誘導性プロテオグリカン分解またはＩＬ−１誘導性コラーゲン分解を抑制する種々の化合物の効力を試験するために一般に用いられるウシ鼻軟骨外植片を用い得る。ウシ鼻軟骨は、関節軟骨と非常に似た組織、即ち主としてＩＩ型コラーゲンおよびアグレカンであるマトリックスにより取り囲まれた軟骨細胞である。組織は、それが、（１）関節軟骨と非常に似ており、（２）容易に入手可能であり、（３）相対的に均質であり、ならびに（４）ＩＬ−１刺激後に予測可能な動力学で分解するため、用いられ得る。
この検定の2つの変法を用いて、化合物を検定し得る。両返報は、同様のデータを生じ得る。2つの変法を以下に説明する。
【０１９０】
変法１
ウシ鼻軟骨の3つの鼻栓（直径約2 mm×1.5 mm長）を、24ウエル組織培養プレートの各ウエルに入れる。次に無血清培地1 mlを各ウエルに付加する。ジメチルスルホキシド中の10 mMストック溶液として化合物を調製し、次に無血清培地中に採集濃度に、例えば50、500および5000 nMに適切に希釈する。各濃度を三重反復で検定する。
ヒト組換えＩＬ−１α（5 ng/mL）（ＩＬ−１）を三重反復対照ウエルに、ならびに薬剤を含有する各ウエルに付加する。薬剤もＩＬ−１も付加されない三重反復対照ウエルも設定し得る。6、12、18および24日目に、あるいは必要な場合は3〜4日毎に、培地を取り出し、ＩＬ−１および適切な薬剤濃度を含有する新鮮な培地を付加する。各時点で取り出した培地を、後の分析のために−20℃で保存する。ＩＬ−１単独ウエル中の軟骨がほぼ完全に再吸収されたら(約21日目)、実験を終結する。培地を取り出し、保存する。各時点での各ウエルからのアリコート（100 μl）をプールし、パパインで消化して、次にヒドロキシプロリン含量に関して分析する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１を含有せず、薬剤を含有しないウエルの平均）を各データ点から差し引いて、各三重反復に関して平均を算定する。次にデータをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。このプロットからＩＣ50を確定する。
【０１９１】
変法２
実験設定は、12日目までは変法１において上に略記したのと同一である。12日目に、各ウエルからの状態調節培地を取り出し、凍結する。次に0.5 μg/mlのトリプシンを含有するリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）1 ｍｌを各ウエルに付加し、37℃でさらに48時間、インキュベーションを継続する。トリプシン中で48時間インキュベーション後、ＰＢＳ溶液を取り出す。ＰＢＳ／トリプシン溶液、および前の2つの時点（6および12日目）のアリコート（50 μl）をプールし、加水分解して、ヒドロキシプロリン含量を確定する。バックグラウンドヒドロキシプロリン（ＩＬ−１を含有せず、薬剤を含有しないウエルの平均）を各データ点から差し引いて、各三重反復に関して平均を算定する。次にデータをＩＬ−１単独平均値のパーセントとして表し、プロットする。このプロットからＩＣ50を確定する。この変法では、実験の時間経過ｖはかなり短縮した。ＩＬ−１刺激の12日後の４８時間のトリプシン付加は、コラゲナーゼ活性により損傷され得たがしかし軟骨マトリックスからは未だ放出されていない任意のＩＩ型コラーゲンを同様に放出する。ＩＬ−１刺激の非存在下では、トリプシン処理は、軟骨外植片における低バックグラウンドレベルのコラーゲン分解のみを生じ得る。
【０１９２】
ＴＮＦ産生の抑制
ＴＮＦの産生を抑制する化合物またはその製薬上許容可能な塩の能力または無能力を、以下のin vitro検定により示す。
【０１９３】
ヒト単球検定
一段階フィコール・ハイパック分離技法を用いて、ヒト単核球を抗凝集化ヒト血液から単離する。単核球を二価陽イオンを含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で3回洗浄し、1％ＢＳＡを含有するＨＢＳＳ中に2×106/ｍｌの密度に再懸濁する。Abbott Cell Dyn 3500分析器を用いて示差計数を確定する。結果は、単球がこれらの標本中の総細胞の17〜24％の範囲であることを示した。
細胞懸濁液180 μlを平底96ウエルプレート（Costar）中にアリコート化する。化合物およびＬＰＳ（最終濃度100 ng/ml）を付加すると、最終容積は200 μlとなる。湿潤化ＣＯ2インキュベーター中で37℃で４時間インキュベート後、プレートを取り出して、遠心分離（約250 ｄ×gで10分）し、上清を取り出して、R&DＥＬＩＳＡキットを用いてＴＮＦαに関して検定する。
【０１９４】
アグレカナーゼ検定
関節軟骨からの一次ブタ軟骨細胞を、逐次トリプシンおよびコラゲナーゼ消化とその後の一晩コラゲナーゼ消化により単離し、Ｉ型コラーゲン被覆プレート中の5 Ci/mlの35Ｓ（1000 Ci/mmol）イオウを含有する48ウエルプレート中に2 ×105細胞／ウエルでプレート化する。細胞に、5％ＣＯ2の雰囲気下で37℃でそれらのプロテオグリカンマトリックス中に標識を取り込ませる（約１週間）。
検定開始の前夜に、軟骨細胞単一層をＤＭＥＭ／1％ＰＳＦ／Ｇ中で2回洗浄し、次に新鮮なＤＭＥＭ／1％ＦＢＳ中で一晩インキュベートさせる。
翌朝、軟骨細胞をＤＭＥＭ／1％ＰＳＦ／Ｇ中で1回洗浄する。希釈しながら、インキュベーター中のプレート上に最終洗浄液を置く。
【０１９５】
【表１】
2005529895.tif 000051
【０１９６】
プレートを標識し、プレートの内側の24ウエルのみを用いる。プレートの1つに関して、いくつかのカラムをＩＬ−１（無薬剤）および対照（無ＩＬ−１、無薬剤）として指名する。これらの対照カラムを定期的に計数して、３５Ｓ−プロテオグリカン放出をモニタリングする。対照およびＩＬ−１培地をウエル（450 μl）に付加し、その後、化合物（50 μl）を付加して、検定を開始する。5％ＣＯ2大気を用いて、37℃でプレートをインキュベートする。
【０１９７】
培地試料の液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により査定した場合に40〜50％放出（ＩＬ−１培地からのＣＰＭが対照培地の4〜5倍であった場合）で、検定を終結する（9〜12時間）。全てのウエルから培地を取り出し、シンチレーション管中に入れる。シンチレートを付加し、放射能カウントを獲得する（ＬＳＣ）。細胞層を可溶化するために、パパイン消化緩衝液（0.2 Mトリス、ｐＨ7.0、5 mMＥＤＴＡ、5 mMＤＴＴおよび1 mg/mlパパイン）500 μlを各ウエルに付加する。消化溶液を含有するプレートを60℃で一晩インキュベートする。翌日、プレートから細胞層を取り出し、シンチレーション管に入れる。次にシンチレートを付加し、試料を計数する（ＬＳＣ）。
【０１９８】
各ウエル中に存在する全体からの放出計数のパーセントを確定する。三重反復の平均を出し、対照バックグラウンドを各ウエルから差し引く。化合物抑制のパーセントは、0％抑制（総計数100％）としてのＩＬ−１試料に基づいている。
試験した本発明の化合物は全て、上記の検定の少なくとも1つ二置いて、100 μM未満、好ましくは100 nM未満のＩＣ50を有する。ある種の好ましい群の化合物は、種々のＭＭＰまたはＡＤＡＭに対する示差的選択性を保有する。好ましい化合物の1群は、ＭＭＰ−１を上回るＭＭＰ−１３に対する選択活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−７を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−１７を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。別の好ましい群の化合物は、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を上回るＭＭＰ−１３に対する選択的活性を保有する。
【０１９９】
マトリックスメタロプロテイナーゼの抑制のためのヒトを含めた哺乳類への投与のために、種々の慣用的経路、例えば経口、非経口（例えば静脈内、筋内または皮下）、頬、肛門および局所的経路を用い得る。概して本発明の化合物（以後、活性化合物としても既知）は、約0.1および25 mg／治療される被験者の体重1 kg／日、好ましくは約0.3〜5 mg/kgの投与量で投与する。好ましくは活性化合物は、経口的または非経口的に投与する。しかしながら投与量の何らかの変更が、治療される被験者の症状によって必ず生じる。投与に関与する人は、いずれにしても個々の被験者に関して適切な用量を確定し得る。
本発明の化合物は、広範な種々の異なる剤形で投与し得る。治療的有効量の本発明の化合物は、約5.0〜約70重量％の範囲の濃度レベルで、このような剤形中に存在し得る。
【０２００】
経口投与のためには、種々の賦形剤、例えば微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩を伴って、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用い得る。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクはしばしば、錠剤成形目的のために非常に有用であり得る。同様の型の固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。これに関して好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、活性成分は種々の甘味剤または風味剤、着色物質または染料、ならびに所望により、乳化剤および／または沈殿防止剤も同様に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび種々の同様のそれらの組合せと一緒に併用し得る。動物の場合、それらは、5〜5000 ppm、好ましくは25〜500 ppmの濃度で動物飼料または飲用水中に有益に含有し得る。
【０２０１】
非経口投与（筋内、腹腔内、皮下および静脈内使用）のためには、活性成分の滅菌注射溶液を通常は調製し得る。ゴマ油または落花生油中のまたは水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物の溶液を用い得る。水性溶液は、必要な場合、適切に調整され、好ましくは8より大きいｐＨに緩衝されるべきであり、液体希釈物を先ず等張にする。これらの水性溶液は適切な静脈内注射目的物である。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技法で容易に達成し得る。動物の場合、化合物は、1回用量でまたは3回までの分割用量で与えられる約0.1〜50 mg/kg/日、有益には0.2〜10 mg/kg/日の投与量レベルで筋肉内または皮下に投与し得る。
【０２０２】
本発明の活性化合物は、直腸組成物、例えば慣用的座薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリドを含有する例えば座薬または停留浣腸中に処方し得る。
鼻腔内投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者が絞り出すかまたは押出し得るポンプ噴霧容器から溶液または懸濁液の形態で、あるいは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスの使用を伴って、加圧容器またはネブライザーからエーロゾル噴霧調製物として慣用的に送達し得る。加圧エーロゾルの場合、計測量をデリバリーするための弁を提供することにより、投与量単位を確定する。加圧容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。吸入器または散布器中に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから作製）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有して処方し得る。
【０２０３】
局所的眼投与のためには、罹患した眼への直接適用は、点眼薬、エーロゾル、ゲルまたは軟膏としての処方物の形態で用い得るし、あるいはコラーゲン（例えばポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびそのコポリマー）または親水性ポリマーシールド中に組入れ得る。当該物質は、コンタクトレンズとして、または局所レザバーにより、あるいは結膜下処方物として適用し得る。
眼窩内投与のためには、活性成分の滅菌注射溶液を通常は調製する。水性溶液または懸濁液中の本発明の治療用化合物の溶液(粒子サイズ10μ未満)を用い得る。水性溶液は、必要な場合、適切に調整され、好ましくはｐＨ5〜8に緩衝されるべきであり、液体希釈物を先ず等張にする。粘性を増大するために、または持続放出のために少量のポリマーを付加し得る（例えばセルロース系ポリマー、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはアルギン酸）。これらの溶液は眼窩内注射目的に適している。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は、当業者に周知の標準製薬技法で容易に達成し得る。動物の場合、化合物は、1回用量でまたは3回までの分割用量で与えられる約0.1〜50 mg/kg/日、有益には0.2〜10 mg/kg/日の投与量レベルで眼窩内に投与し得る。
【０２０４】
本明細書中に記載したその他の投与経路および対応する剤形を用いる場合、経口投与のために意図された剤形は、活性成分の制御−、持続−および／または遅延放出を提供するためにも適切に処方し得る。典型的にはこれらの例としては、遅延放出経口錠剤、カプセルおよび多微粒子物、ならびに患者の胃中での活性成分の放出および吸収を防止する、そして胃に遠位の、即ち小腸中での腸溶性送達を促す腸溶性被覆錠剤およびカプセルが挙げられる。その他の典型的経口剤形としては、長期間に亘って、例えば24時間の期間中、制御方式での活性成分の全身送達を提供する持続放出経口錠剤、カプセルおよび多微粒子物が挙げられる。活性成分の迅速送達が必要であるかまたは望ましい場合、好ましくは活性成分の高可溶性塩形態も含み得る制御放出経口剤形は、迅速溶解錠剤の形態で調製し得る。
【０２０５】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。融点は補正しなかった。ＮＭＲデータは百万分の１部（δ）で報告し、試料溶媒（別記しない限り重水素クロロホルム）からの重水素ロック信号を参照する。さらに精製せずに、市販の試薬を利用する。クロマトグラフィーは、32〜63 mmシリカゲルを用いて実施され、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施されるカラムクロマトグラフィーを指す。室温または周囲温度は、20〜25℃を指す。非水性反応はすべて、便利のための、そして収量を最大にするための窒素雰囲気下で実行する。減圧または真空での濃縮は、回転蒸発器を利用することを意味する。
【実施例】
【０２０６】
実施例１
１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン
火炎乾燥フラスコに、エタノール（6 mL）および新たに切断した金属ナトリウム（62.4 mg, 2.71 mmol）を付加する。溶液を均質になるまで撹拌する。再結晶化尿素（98 mg, 1.63 mmol）を付加し、溶液を室温で5分間撹拌する。１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル（0.54 mmol）を付加し、溶液を30分間80℃に加熱し、次に50℃に冷却して、16時間撹拌する。次に水10 mLの付加により反応をクエンチし、1 N塩酸を付加してｐＨを5に調節する。水性層を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出する。併合酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、粗製物を生成する。この物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、30分、50〜100％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40sカラム）して、１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオンを得る。
【０２０７】
調製物１：１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル
ジメチルホルムアミド（90 mL）中に２−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−マロン酸ジエチルエステル（9.25 mmol）を溶解し、その後、１，３ジブロモプロパン（938 μL, 9.25 mmol）および炭酸セシウム（6 g, 18.5 mmol）を付加することにより、１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製する。反応混合物を約24時間〜48時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、次に55℃に加熱しながら真空下で濃縮して、ジメチルホルムアミド(トルエンと共沸する)を除去する。得られた粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、40分、0〜50％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40mカラム）して、表題化合物を得る。
【０２０８】
調製物２：２−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−マロン酸ジエチルエステル
火炎乾燥フラスコ中に６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミン（11.4 mmol）、ブロモジエチルマロネート（11.4 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（11.4 mmol）を併合し、3.5時間70℃に加熱することにより、２−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−マロン酸ジエチルエステルを調製する。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させて、クロマトグラフィー処理（勾配溶離、酢酸エチル−ヘキサン）して、表題化合物を得る。
【０２０９】
調製物３：６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミン
メタノール10 mL中の１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（0.28 g, 0.79 mmol）の溶液に、酢酸エチル10 mLおよび酸化白金（ＩＶ）30 mgを付加する。50 psiのＨ2下で3時間振盪後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮して、６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミン0.25 gを無色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、400 MHz）：δ8.96 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.58 (dd, 1H, J=2.8, 9.2 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.66 (1H, d, 2.4 Hz), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.19 (d, 1H, J=9.2 Hz) ppm.
【０２１０】
調製物４：１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ15 mL中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（1.0 g, 3.9 mmol）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（0.71 g, 3.9 mmol）、粉末4A分子篩（0.2 g）、４−フルオロフェニルホウ素酸（0.60 g, 4.3 mmol）およびトリエチルアミン（2.7 mL, 20 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を酸素雰囲気中で3日間撹拌した。セライトおよびシリカゲルの栓を通して濾過した後、混合物を真空濃縮し、シリカゲルに吸着させて、0〜20％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールを無色シロップとして得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、400 MHz）：δ8.17 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.77 (1H, d, J=8.8 Hz) ppm.
【０２１１】
調製物５：５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール
２−メチル−４−５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン（10 g, 41 mmol）、酢酸カリウム（17 g, 160 mmol）、無水酢酸（17 g, 160 mmol）およびトルエン（140 mL）の80℃の混合物に、硝酸イソアミル（140 mL）を付加漏斗により滴下した。80℃で24時間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を、12 mLの濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール（120 mL）で処理した。2時間還流後、混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール2.2 ｇを橙色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、400 MHz）：δ8.96 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.56 (dd, 1H, J=2.8, 9.2 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.60 (1H, d, 8.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H, J=2.0, 8.8 Hz), 7.13 (d, 1H, 9.2 Hz) ppm.
【０２１２】
調製物６：２−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン
ｍ−クレゾール（25.8 g, 0.21 mol）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（30 g, 0.18 mol）およびエタノール（600 mL）の混合物に、水酸化カリウム（12 g, 0.21 mol）を付加した。その結果生じた混合物を12時間、還流撹拌した。エタノールを真空除去後、混合物を0.1 MＮａＯＨ水溶液で粉砕し、濾過して、固体を0.1 MＮａＯＨおよび水で洗浄し、２−メチル−４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン43 gを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、400 MHz）：δ9.05 (d, 1H, J=3.2 Hz), 8.47 (dd, 1H, J=2.8, 9.2 Hz), 6.97 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.8-6.9(m, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm.
【０２１３】
実施例２
４−｛５−［５−（６，８，１０−トリオキソ−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−インダゾール−１−イル｝−ベンゾニトリル
火炎乾燥フラスコに、エタノール（6 mL）および新たに切断した金属ナトリウム（62.4 mg, 2.71 mmol）を付加する。溶液を均質になるまで撹拌する。再結晶化尿素（98 mg, 1.63 mmol）を付加し、溶液を室温で5分間撹拌する。１−｛６−［１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル（0.54 mmol）を付加し、溶液を30分間80℃に加熱し、次に50℃に冷却して、16時間撹拌する。次に水10 mLの付加により反応をクエンチし、1 N塩酸を付加してｐＨを5に調節する。水性層を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出する。併合酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、粗製物を生成する。この物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、30分、50〜100％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40sカラム）して、１−｛６−［１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオンを得る。
【０２１４】
調製物１：１−｛６−［１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル
ジメチルホルムアミド（90 mL）中に２−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−マロン酸ジエチルエステル（9.25 mmol）を溶解し、その後、１，３ジブロモプロパン（938 μL, 9.25 mmol）および炭酸セシウム（6 g, 18.5 mmol）を付加することにより、１−｛６−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製する。反応混合物を約24時間〜48時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、次に55℃に加熱しながら真空下で濃縮して、ジメチルホルムアミド（トルエンと共沸する）を除去する。得られた粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、40分、0〜50％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40mカラム）して、表題化合物を得る。
【０２１５】
調製物２：２−｛６−［１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−マロン酸ジエチルエステル
火炎乾燥フラスコ中に４−［５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル（11.4 mmol）、ブロモジエチルマロネート（11.4 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（11.4 mmol）を併合し、3.5時間70℃に加熱することにより、２−｛６−［１−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−マロン酸ジエチルエステルを調製する。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させて、クロマトグラフィー処理（勾配溶離、酢酸エチル−ヘキサン）して、表題化合物を得る。
【０２１６】
調製物３：４−［５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
メタノール10 mL中の４−［５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル（0.79 mmol）の溶液に、酢酸エチル10 mLおよび酸化白金（ＩＶ）30 mgを付加する。50 psiのＨ2下で3時間振盪後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮して、４−［５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル0.25 gを得る。
【０２１７】
調製物４：４−［５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
ＤＭＳＯ15 mL中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（1.0 g, 3.9 mmol）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（0.71 g, 3.9 mmol）、粉末4A分子篩（0.2 g）、４−シアノフェニルホウ素酸（4.3 mmol）およびトリエチルアミン（2.7 mL, 20 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を酸素雰囲気中で3日間撹拌する。セライトおよびシリカゲルの栓を通して濾過した後、混合物を真空濃縮し、シリカゲルに吸着させて、0〜20％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−インダゾール−１−イル］−ベンゾニトリルを得る。
【０２１８】
実施例３
１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン
火炎乾燥フラスコに、エタノール（6 mL）および新たに切断した金属ナトリウム（62.4 mg, 2.71 mmol）を付加する。溶液を均質になるまで撹拌する。再結晶化尿素（98 mg, 1.63 mmol）を付加し、溶液を室温で5分間撹拌する。１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル（0.54 mmol）を付加し、溶液を30分間80℃に加熱し、次に50℃に冷却して、16時間撹拌する。次に水10 mLの付加により反応をクエンチし、1 N塩酸を付加してｐＨを5に調節する。水性層を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出する。併合酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、粗製物を生成する。この物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、30分、50〜100％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40sカラム）して、１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル｝−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオンを得る。
【０２１９】
調製物１：１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル
ジメチルホルムアミド（90 mL）中に２−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−マロン酸ジエチルエステル（9.25 mmol）を溶解し、その後、１，３ジブロモプロパン（938 μL, 9.25 mmol）および炭酸セシウム（6 g, 18.5 mmol）を付加することにより、１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製し得る。反応混合物を約24時間〜48時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、次に55℃に加熱しながら真空下で濃縮して、ジメチルホルムアミド（トルエンと共沸する）を除去する。得られた粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、40分、0〜50％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40mカラム）して、表題化合物を得る。
【０２２０】
調製物２：２−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−マロン酸ジエチルエステル
火炎乾燥フラスコ中に５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール（11.4 mmol）、ブロモジエチルマロネート（11.4 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（11.4 mmol）を併合し、3.5時間70℃に加熱することにより、２−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−マロン酸ジエチルエステルを調製し得る。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させて、クロマトグラフィー処理（勾配溶離、酢酸エチル−ヘキサン）して、表題化合物を得る。
【０２２１】
調製物３：５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
メタノール10 mL中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール（0.79 mmol）の溶液に、酢酸エチル10 mLおよび酸化白金（ＩＶ）30 mgを付加する。50 psiのＨ2下で3時間振盪後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮して、５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール0.25 gを得る。
【０２２２】
調製物４：５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ15 mL中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（1.0 g, 3.9 mmol）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（0.71 g, 3.9 mmol）、粉末4A分子篩（0.2 g）、３−ピリジルホウ素酸（4.3 mmol）およびトリエチルアミン（2.7 mL, 20 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を酸素雰囲気中で3日間撹拌する。セライトおよびシリカゲルの栓を通して濾過した後、混合物を真空濃縮し、シリカゲルに吸着させて、0〜20％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾールを得る。
【０２２３】
実施例４
１−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオン
火炎乾燥フラスコに、エタノール（6 mL）および新たに切断した金属ナトリウム（62.4 mg, 2.71 mmol）を付加する。溶液を均質になるまで撹拌する。再結晶化尿素（98 mg, 1.63 mmol）を付加し、溶液を室温で5分間撹拌する。１−［６−（１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエステル（0.54 mmol）を付加し、溶液を30分間80℃に加熱し、次に50℃に冷却して、16時間撹拌する。次に水10 mLの付加により反応をクエンチし、1 N塩酸を付加してｐＨを5に調節する。水性層を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出する。併合酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、粗製物を生成する。この物質をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、30分、50〜100％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40sカラム）して、１−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−１，７，９−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−６，８，１０−トリオンを得る。
【０２２４】
調製物１：１−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステル
ジメチルホルムアミド（90 mL）中に２−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−マロン酸ジエチルエステル（9.25 mmol）を溶解し、その後、１，３ジブロモプロパン（938 μL, 9.25 mmol）および炭酸セシウム（6 g, 18.5 mmol）を付加することにより、１−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２，２−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製し得る。反応混合物を約24時間〜48時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、次に55℃に加熱しながら真空下で濃縮して、ジメチルホルムアミド（トルエンと共沸する）を除去する。得られた粗製物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ精製、40分、0〜50％酢酸エチル勾配、Biotageフラッシュ40mカラム）して、表題化合物を得る。
【０２２５】
調製物２：２−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−マロン酸ジエチルエステル
火炎乾燥フラスコ中に５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（11.4 mmol）、ブロモジエチルマロネート（11.4 mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（11.4 mmol）を併合し、3.5時間70℃に加熱することにより、２−［６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−マロン酸ジエチルエステルを調製し得る。混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させて、クロマトグラフィー処理（勾配溶離、酢酸エチル−ヘキサン）して、表題化合物を得る。
【０２２６】
調製物３：５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
メタノール10 mL中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（0.79 mmol）の溶液に、酢酸エチル10 mLおよび酸化白金（ＩＶ）30 mgを付加する。50 psiのＨ2下で3時間振盪後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空濃縮して、５−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール0.25 gを得る。
【０２２７】
調製物４：５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
ＤＭＳＯ15 mL中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（1.0 g, 3.9 mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（3.9 mmol）およびヨウ化メチル（20 mmol）を付加する。その結果生じた混合物を50℃で1〜6時間拡販する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出して、併合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮する。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾールを得る。
【０２２８】
本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら本発明を説明し、例証してきたが、本発明の本質および範囲を逸脱しない限り、手法およびプロトコールの種々の適応、変更、修正、置換、欠失または付加がなされ得る、と当業者は理解する。例えば本明細書で上記したような特定の投与量以外の有効な投与量が、上記の本発明の化合物を用いて適応症のいずれかに関して治療されている哺乳類の応答性における変動の結果として適用可能である。同様に、観察された特定の薬学的応答は、選択される特定の活性化合物、あるいは製剤担体が存在するか否か、ならびに処方物の種類および用いられる投与方式に従ってそしてそれらによって変わり得るし、結果におけるこのような予測される変更または差異は、本発明の対象および実行に従って意図される。したがって本発明は、後述の特許請求の範囲により限定され、そしてこのような特許請求は合理的である場合に広範に解釈される、と言うことが意図される。
【国際調査報告】
2005529895.tif 000057
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