(57)【要約】選択された置換ピペラジン化合物は、肥満等のような疾患の予防及び治療のために有効である。本発明は、メラノコルチン受容体の活性化を含む疾患及び他の疾病又は状態の予防と治療のための新規化合物、その類似体、プロドラッグ及び医薬適合性の塩、医薬組成物及び方法を含む。本発明はまた、そのような化合物を製造する方法ならびにそのような方法において有用な中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005503369.tif 000202
［式中、
Ｙは、−ＮＨ、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒは、
ａ）アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、独立してＲ４から選択されるか；若しくはＲ１ａとＲ１ｂ、又はＲ１ｄとＲ１ｃはオキソを形成するか；若しくはＲ１ｅとＲ１ｃはアルキレニル又はアルケニレニル架橋を形成するか；若しくはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはピペラジン環と共に、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル環を形成し；
Ｒ２は、
ａ）アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
【化２】
2005503369.tif 000203
及び
【化３】
2005503369.tif 000204
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アミノ、ハロアルキル、アルキル、フェニル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ３はアルケニレン架橋であり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、シアノ、−ＣＯＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝（ＮＲ９）Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ＝（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮ（Ｒ９）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、−ＣＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＮ（Ｒ９）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、ハロアルキル、及びハロアルコキシから選択され；
Ｒ６は、アリール及びヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ６は、１個又はそれ以上のＲ３で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシから選択され；
Ｒ８は、
ａ）ヘテロシクリル、
ｂ）アミノアルキル、
ｃ）アミノアルキルアミノ、
ｄ）アルキルアミノアルキルアミノ、
ｅ）アルキルアミノアルキル、
ｆ）アリールアミノアルキル、
ｇ）アリールアルキルアミノアルキル、
ｈ）ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、
ｉ）アリール
ｊ）アルキル、
ｋ）アラルキル、
ｌ）ヘテロシクリルアルキル、
ｍ）シクロアルキルアルキル、
ｎ）−ＯＲ９、
ｏ）アミノアルコキシ、
ｐ）Ｎ−（ヘテロシクリルアルキル）アミノ、
ｑ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているアラルキル、及び
ｒ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているヘテロシクリルアルキレニル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ及びアルキルから独立して選択されるか、若しくは２個のＲａが共同してシクロアルキルを形成し；
ｋは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、１又は２であり；及び
ｑは、１または２であり；
但し、Ｒ６はオルト置換されていないこと；さらに、Ｒ６はチエニルではないこと；さらに、Ｒ２は非置換５員ヘテロシクリルではないこと；さらに、ｎが０であるとき及びＲが−（ＣＨ２）ｎ−アリールであるとき、ＲはＲ４でオルト置換されていること；さらに、Ｒは非置換２−ピリミジン又はベンゾジオキソリルメチルではないこと；及びさらに、Ｒ２は−（Ｃ＝Ｏ）オキシラニルではないことを条件とする］
の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項２】
Ｙは、−ＮＨ又は−ＣＨ２−であり；
Ｒは、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｂ）アリール
ｃ）非置換ベンジル、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｒ４から独立して選択されるか；若しくはＲ１ａとＲ１ｂ、又はＲ１ｄとＲ１ｃはオキソを形成するか；若しくはＲ１ｅとＲ１ｃはＣ１−４−アルキレニル又はＣ２−４−アルケニレニル架橋を形成するか；若しくはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはピペラジン環と共に、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル環を形成し；
Ｒ２は、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、
【化４】
2005503369.tif 000205
及び
【化５】
2005503369.tif 000206
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アミノ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ３はＣ２−４−アルケニレン架橋であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝（ＮＲ９）Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ＝（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、−ＣＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＮ（Ｒ９）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ６は、フェニル、ナフチル及び６員ヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ６は、１個又はそれ以上のＲ３で場合により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択され；
Ｒ８は、
ａ）４−１０員ヘテロシクリル、
ｂ）アミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｃ）アミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
ｄ）Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
ｅ）Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｆ）アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｇ）アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｈ）４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉ）アリール
ｊ）Ｃ１−６−アルキル、
ｋ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｌ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、
ｍ）Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｎ）−ＯＲ９、
ｏ）アミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｐ）Ｎ−（４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル）アミノ、
ｑ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６−アルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｒ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６−アルキルアミノで置換されている４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキレニル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ８ａは、
ａ）５−１０員ヘテロシクリル、
ｂ）アリール、及び
ｃ）ベンジル
から選択され、但し、前記アリール及びヘテロシクリル基は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＲ７、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−ハロアルコキシから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択されるか、若しくは２個のＲａが共同してＣ３−４−シクロアルキルを形成し；
ｋは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；及び
ｐは、１又は２である、請求項１に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項３】
Ｙは、−ＮＨであり；
Ｒは、Ｒ４から選択される１又は２個の基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｒ４から独立して選択されるか；若しくはＲ１ａとＲ１ｂ、又はＲ１ｄとＲ１ｃはオキソを形成し；
Ｒ２は、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−５−１０員ヘテロシクリル、及び
【化６】
2005503369.tif 000207
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、フルオロ、アミノ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ａＣＯ２Ｒ７、シアノ、ニトロ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝（ＮＲ９ａ）Ｒ７、−ＮＲ９ａＣ＝（ＮＲ９ａ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ａＲ９ｂ、−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７、−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＮＲ９ａＲ９ｂ、及び−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂから選択され；
Ｒ６は、１又は２個のＲ３で場合により置換されたナフチル又はフェニルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−４−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシから選択され；
Ｒ８は、
ａ）アミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｂ）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｃ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｄ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｅ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｆ）フェニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｇ）４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）Ｎ−（４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｉ）Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｋ）アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ｌ）４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｍ）Ｒ９ａＯ−、
ｎ）アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｏ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｐ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されている４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ９ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒａは、独立してＨ又はメチルであり；
ｋは、１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、１又は２であり；及び
ｑは、１である、請求項２に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項４】
Ｒは、
【化７】
2005503369.tif 000208
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｈであり；
Ｒ２は、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、及び
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−６−１０員ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４ｂから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４ｂ及びオキソから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９ａ、４−６員ヘテロシクリル、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ｂＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＣＯ２Ｒ７ｂ、−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ｂＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７ａ、−［Ｃ（Ｒ７ａ）２］ｐＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７ａ、及び−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＳＯ２ＣＦ３から選択され；
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、−ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７ａ、−［Ｃ（Ｒ７ａ）２］ｐＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７ａ、−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＳＯ２ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ７ａは、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ７ｂは、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ９ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−ヒドロキシアルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈであり；
ｋは、１であり；
ｍは、２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；及び
ｐは、１又は２である、請求項３に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項５】
Ｒは、
【化８】
2005503369.tif 000209
であり、
Ｒ２は、インドリル（ＣＨ２）ｎ−、フェニル（ＣＨ２）ｎ−、ベンズオキサゾリル（ＣＨ２）ｎ−、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル（ＣＨ２）ｎ−、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル（ＣＨ２）ｎ−、ベンズオキサゾリル（ＣＨ２）ｎ−、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル（ＣＨ２）ｎ−、ピリジル（ＣＨ２）ｎ−及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ２は、Ｒ４ｂから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ４ａは、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ９ａＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ及びＣ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＲ９ｂから選択され、
Ｒ５は、１又は２個のＲ３で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ７ｂは、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ９ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−ヒドロキシアルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
ｋは、１であり；
ｍは、２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；及び
ｐは、１又は２である、請求項４に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項６】
Ｒは、
【化９】
2005503369.tif 000210
であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｈであり；
Ｒ２は、
【化１０】
2005503369.tif 000211
から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ４ａは、−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、４−６員ヘテロシクリル、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ｂＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ９ｂＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、−ＮＲ９ｂＣＯ２Ｒ７ａ及び−［ＣＨ２］ｐＮＲ９ａＲ９ｂから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、−ＯＲ７、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２から選択され；
Ｒ６は、１又は２個のＲ３で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ７ａは、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ７ｂは、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ８は、
ａ）アミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｂ）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｃ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｄ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｅ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｆ）フェニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｇ）４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）Ｎ−（４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｉ）Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）場合により置換されたＣ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｋ）アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ｌ）場合により置換された４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｍ）アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｎ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されている、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｏ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されている、場合により置換された４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４ｂから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４ｂ及びオキソから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から２個の基で場合により置換されており；
Ｒ９ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−ヒドロキシアルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈであり；
ｋは、１であり；
ｍは、２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；及び
ｐは、１又は２である、請求項３に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項７】
Ｒ８は、
【化１１】
2005503369.tif 000212
［式中、Ａは、フェニル又は５−６員ヘテロアリールから選択され；Ｒｃは、Ｈ又はメチルであり；ｒは、０又は１であり；及びｑは、０又は１である］
であるか、若しくは場合により置換されたアゼチジニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８は、
【化１２】
2005503369.tif 000213
［式中、Ｒｂは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択される］
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−｛２−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［１−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
キノリン−６−カルボン酸［２−（４−｛２−［１−（ビスシクロプロピルメチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−｛２−［１−（イソブチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
キノリン−６−カルボン酸［２−（４−｛２−［（ビスシクロプロピルメチル−アミノ）メチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル−プロピルアミノ）メチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル−プロピルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２−（４−｛２−［１−（メチルスルホニルメチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）−メチルスルホニルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
アゼチジン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［３−［（２−アミノエチルカルバモイル）メチル］−４−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（２−｛１−［（４−アセチルアミノベンジル）メチルアミノ］エチル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸｛１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−（２−｛１−［シクロプロピルメチル−（３−メチルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝アミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（シクロヘキシルメチル−シクロプロピルメチル−アミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−｛１−［シクロプロピルメチル−（３−メチルスルファニルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−｛４−［４−ブロモ−２−｛１−メチルアミノ−エチル｝−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（シクロプロピルメチル−チオフェン−３−イルメチルアミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
１−イソブチル−アゼチジン−３−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド；及び
ピペリジン−４−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルフォニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド
から選択される、請求項１の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化１３】
2005503369.tif 000214
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ又はフルオロから選択されるか；若しくはＲ１０は、Ｃ１−４−アルキレン架橋であり；
Ｒ１２は、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、場合により置換された５−１０員ヘテロアリール及び
【化１４】
2005503369.tif 000215
から選択され、但し、場合により置換されたヘテロシクリルはニトロ置換されていないことを条件とし；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、Ｈ、フェニル、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、フェニル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、共同してＣ１−４−アルケニレニル架橋を形成し；
Ｒ１４は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ２−４−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＯＲ１７、及び−Ｎ（Ｒ１７）２から選択され；
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−４−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−４−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）アリールアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｉ）アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｋ）アリール、但し、２置換アリールである場合は、アミノ又はクロロで２置換されていることを条件とする、
ｌ）Ｃ１−４−アルキル、
ｍ）アラルキル、
ｎ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、但し、Ｒ１６が３−メチルインドール−１−イルエチルではないことを条件とする、
ｏ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｐ）Ｃ１−４−アミノアルコキシ、
ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｒ）Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｓ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｔ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に４−８員へテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に４−７員飽和へテロ環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；及び
ｍは、０、１又は２であり；
アリール、ヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−３−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項１１】
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ１３ａは、Ｈ、フェニル、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｈであり；
Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリールカルボニル及びＣ１−２−アルコキシカルボニルで場合により置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５又は６員ヘテロシクリル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に４−８員へテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に５−６員へテロ環を形成し；及び
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
フェニル及びヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１０に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項１２】
Ｒ１３ａは、Ｈ、ブロモ及びクロロから選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｈであり；
Ｒ１４は、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−２−アルキル及び（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルプロピル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、３−エチルブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル、Ｒ２３ＳＯ２−、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジイソブチルアミノエチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル、ジ（３−エチルブチル）アミノエチル、フリルメチルアミノエチル、チエニルメチルアミノエチル、ベンジルアミノエチル、ジ（フリルメチル）アミノエチル、ジ（シクロヘキシルメチル）アミノエチル、ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル、ジ（チエニルメチル）アミノエチル、ジ（ベンジル）アミノエチル、フェニルメトキシエチル、ピリジルオキシメチル、メチルチオプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、場合により置換されたチエニルメチルカルボニル、場合により置換されたベンジルカルボニル、場合により置換されたフェニルエチルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル及び場合により置換されたピリジルカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルスルホニル、アミノエチル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたイミダゾリルメチル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたフリルメチル、場合により置換されたピロリジニルメチル、場合により置換されたピリジルメチル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル、及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に、トリアゾリル、テトラゾリル、２−ピリドン、オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペリジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペラジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）イミダゾリル、及び（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、メチルチオエチル、メチルチオメチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、１−メチルピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピリジル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、４−クロロフェニルメチル、４−フェノキシフェニルエチル、ベンジル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ又はメチルであり；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は共同して、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル及び４−メチルピペラジニルから選択される環を形成し；及び
Ｒ２３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル、及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
フェニル及びヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、アセチル、アミノ、ジメチルアミノ及びアミノメチルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１１に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項１３】
Ｒ１４は、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、Ｎ−ピペリジニルエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、メチルチオエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノエチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジニルエチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル、フェノキシフェネチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−アセチルピペラジニルカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、
１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノメチル、１−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、トリアゾリルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−プロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−オキソ−ピリド−１−イル−メチル、３−ピリジル−オキシメチル、２−メチルイミダゾール−１−イル−メチル、テトラゾリルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾール−３−イル−メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イル−メチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メチルブチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メチルカルボニルアミノフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル、１−（Ｎ−（３−チエニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルメトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アミノエチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノメチル、
Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（２−フリルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（３−チエニルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（ベンジル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−（プロピルスルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、チエニルスルホニルアミノ、（２−ニトロフェニル）メチルスルホニルアミノ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ、（２−シアノフェニル）スルホニルアミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−メチル−５−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルチオプロピル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（シクロプロピルメチル）アミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−エチルブチル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルエチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ピリジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−チエニルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、
アミノエチルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メチルアミノカルボニルアミノ、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イルから選択される、請求項１２に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項１４】
Ｒ１２は、
【化１５】
2005503369.tif 000216
から選択され；及び
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−３−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−３−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｈ）フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｉ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｋ）フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、但し、Ｒ１６は、２−メトキシフェニル、２−フェノキシフェニル又は２−フェニルアミノフェニルではないことを条件とする、
ｌ）Ｃ１−３−アルキル、
ｍ）フェニル−Ｃ１−２−アルキル、
ｎ）５−１０員飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルメチル、
ｏ）５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｐ）場合により置換されたＣ５−６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ１−３−アミノアルコキシ、
ｒ）［５又は６員ヘテロシクリル］−Ｃ１−３−アルコキシ、
ｓ）Ｎ−（５−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
ｔ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｕ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されている５又は６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキレニル
から選択される、請求項１２に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項１５】
Ｒ１６は、Ｎ−（ピペリジルメチル）アミノ、アミノプロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−アミノエチル、アミノプロポキシ、ピロリジニルメトキシ、Ｎ−メチルアミノエチルアミノ、３−アミノシクロペンチル、４−アミノシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、２−インドリル、オクタヒドロ−インドリル、１−メチルインドール−２−イル、３−ピリジル、２−ピリジル、Ｎ−メチルベンゾピロリル、５−ベンゾピロリル、２−ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチエニル、４−イミダゾリルメチル、（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロヘキシルメチル及びベンジルから選択される置換基で場合によりＮ−置換されている）３−アゼチジニル、６−キノリル、２−キノリル、３−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、３−フェニルピロリジン−２−イル、（１−メチル−５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）メチル、ピペリジン−１−イルエチル、チエニル、４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、Ｎ−メチル−２−ピペリジル、Ｎ−エチル−４−ピペリジル、Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル、３−ピペリジル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、イソプロピル、４−クロロフェニルメチル、ベンジル、フェニル−２−ヒドロキシエチル、１−（アミノ）ベンジル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、ナフチル、（２−ベンジルアミノ）エチル、イミダゾール−４−イル−（１−アミノ）エチル、フェニル−１−（メチルアミノ）エチル及びフェニル−１−（アミノ）エチルから選択される、請求項１４に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項１６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキサミド；
（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−１−（ナフチルメチル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−アミノアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（２Ｓ）（２−ピペリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−アミノプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２Ｓ）−２−アミノ−３−イミダゾール−４−イルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−アミノブタンアミド；
（（２Ｒ）アゼチジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］インドール−２−イルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチルインドール−２−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（４−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２−メチルフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（４−メトキシフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３，４−ジクロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−ピリジルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−６−キノリルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［３−（アミノメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−ピペリジルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２−アミノフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチル（２−ピペリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチル（４−ピペリジル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキサミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（シクロプロピルメチル−アミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［１−（アセチル−メチル−アミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸［２−（４−｛２−［１−（ビスシクロプロピルメチル−アミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（イソブチル−メチル−アミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸［２−（４−｛２−［（ビスシクロプロピルメチル−アミノ）メチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル−プロピルアミノ）メチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル−プロピルアミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ピペリジン−１−イル−プロピオンアミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（メチルスルホニルメチルアミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）−メチルスルホニルアミノ］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
アゼチジン−３−カルボン酸｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルフェニル）−ピペラジン−１−イル］エチル｝アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−［３−［（２−アミノエチルカルバモイル）メチル］−４−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸［２−［４−（２−｛１−［（４−アセチルアミノベンジル）メチルアミノ］エチル｝フェニル）−ピペラジン−１−イル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−｛１−［シクロプロピルメチル−（３−メチルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル｝アミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（シクロヘキシルメチル−シクロプロピルメチル−アミノ）エチル］フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−｛１−［シクロプロピルメチル−（３−メチルスルファニルプロピル）アミノ］エチル｝フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸［２−｛４−［４−ブロモ−２−（１−メチルアミノ−エチル）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛２−［１−（シクロプロピルメチル−チオフェン−３−イルメチルアミノ］エチル）フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］アミド；
キノリン−６−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
１−イソブチル−アゼチジン−３−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
４−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３，４−ジメトキシベンズアミド；
ピペリジン−４−カルボン酸（１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−メタンスルホニルアミノ）フェニル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）アミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛４−［２−（｛［（２−ニトロフェニル）メチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］ピペラジニル｝−２−オキソエチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（３−ピリジルカルボニルアミノ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［ベンジルスルホニル］アミノ｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
メチル２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）ベンゾエート；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛４−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピペラジニル｝−２−オキソエチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［４−ベンジルピペラジニル］カルボニル｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−メチルチオエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−｛Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］ピペラジニル｝エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−｛Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（４−アセチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛Ｎ−［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジニル）エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジニル］エチル｝−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド；及び
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝（１，４−ジアザペルヒドロエピニル））−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキサミド
から選択される、請求項１５に記載の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項１７】
Ｒ１２は、場合により置換されたベンジル及び場合により置換された５−１０員ヘテロアリールから選択され、及びＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、独立してＨ又はクロロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２は、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、４−クロロベンジル、ベンズオキサゾール−２−イル及び場合により置換されたベンジルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−２−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−２−｛［（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル］アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（インドール−２−イルメチル）アミノ］−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−２−｛［（（３Ｓ）−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））メチル］アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン；
（２Ｒ）−２−［（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３−アミノプロポキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（４−ピペリジルメチル）アミノ］カルボキサミド；及び
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボキサミド
から選択される、請求項１８に記載の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化１６】
2005503369.tif 000217
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ又はフルオロから選択されるか；若しくはＲ１０は、Ｃ１−４−アルキレン架橋であり；
Ｒ１２は、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、場合により置換された５−１０員ヘテロアリール及び
【化１７】
2005503369.tif 000218
から選択され；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、Ｈ、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、フェニル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、共同してＣ１−４−アルケニレニル架橋を形成し；
Ｒ１４は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ２−４−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＯＲ１７、及び−Ｎ（Ｒ１７）２から選択され；
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）場合により置換された５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−４−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−４−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）アリールアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｉ）アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｋ）ｏアリール、但し、２置換アリールである場合は、アミノ又はクロロで２置換されていることを条件とする、
ｌ）Ｃ１−４−アルキル、
ｍ）ｏアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｎ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、但し、Ｒ１６が３−メチルインドール−１−イルエチルではないことを条件とする、
ｏ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｐ）Ｃ１−４−アミノアルコキシ、
ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｒ）Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｓ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｔ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に４−８員へテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に４−７員飽和へテロ環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
アリール、ヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−３−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項２１】
式中、Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ１２は、
【化１８】
2005503369.tif 000219
場合により置換されたベンジル及び場合により置換された５−１０員ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、Ｈ、ブロモ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ１４は、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−２−アルキル及び（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され；
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−３−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−３−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｈ）フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｉ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｋ）フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、
ｌ）Ｃ１−３−アルキル、
ｍ）フェニル−Ｃ１−２−アルキル、
ｎ）５−１０員飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルメチル、
ｏ）５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｐ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ１−３−アミノアルコキシ、
ｒ）［５又は６員ヘテロシクリル］−Ｃ１−３−アルコキシ、
ｓ）Ｎ−（５−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
ｔ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｕ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されている５又は６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキレニル
から選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリールカルボニル及びＣ１−２−アルコキシカルボニルで場合により置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５−シクロアルキルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に５−６員へテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に５−６員へテロ環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
フェニル及びヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、−Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項２０に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項２２】
Ｒ１２は、オキサゾリルピリジル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルメチル、２，２−ジメチル−オキサゾリジニル及び
【化１９】
2005503369.tif 000220
から選択され；
Ｒ１３ａは、Ｈ、ブロモ及びクロロから選択され；
Ｒ１３ｂは、Ｈであり；
Ｒ１４は、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、Ｎ−ピペリジニルエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、メチルチオエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノエチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジニルエチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル、フェノキシフェネチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−アセチルピペラジニルカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、
１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノメチル、１−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、トリアゾリルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−プロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−オキソ−ピリド−１−イル−メチル、３−ピリジル−オキシメチル、２−メチルイミダゾール−１−イル−メチル、テトラゾリルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾール−３−イル−メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イル−メチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メチルブチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メチルカルボニルアミノフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル、１−（Ｎ−（３−チエニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルメトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アミノエチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノメチル、
Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（２−フリルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（３−チエニルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（ベンジル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−（プロピルスルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、チエニルスルホニルアミノ、（２−ニトロフェニル）メチルスルホニルアミノ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ、（２−シアノフェニル）スルホニルアミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−メチル−５−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、
Ｎ−（３−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルチオプロピル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（シクロプロピルメチル）アミノ、Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−エチルブチル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルエチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ピリジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−チエニルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メチルアミノカルボニルアミノ、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１６は、Ｎ−（ピペリジルメチル）アミノ、アミノプロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−アミノエチル、アミノプロポキシ、ピロリジニルメトキシ、Ｎ−メチルアミノエチルアミノ、３−アミノシクロペンチル、４−アミノシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、２−インドリル、オクタヒドロ−インドリル、１−メチルインドール−２−イル、３−ピリジル、２−ピリジル、Ｎ−メチルベンゾピロリル、５−ベンゾピロリル、２−ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチエニル、４−イミダゾリルメチル、（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロヘキシルメチル及びベンジルから選択される置換基で場合によりＮ−置換されている）３−アゼチジニル、６−キノリル、２−キノリル、３−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、３−フェニルピロリジン−２−イル、（１−メチル−５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）メチル、チエニル、４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、Ｎ−メチル−２−ピペリジル、Ｎ−エチル−４−ピペリジル、Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル、３−ピペリジル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、イソプロピル、４−クロロフェニルメチル、ベンジル、フェニル−２−ヒドロキシエチル、１−（アミノ）ベンジル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、ナフチル、（２−ベンジルアミノ）エチル、イミダゾール−４−イル−（１−アミノ）エチル、フェニル−１−（メチルアミノ）エチル及びフェニル−１−（アミノ）エチルから選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルプロピル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、３−エチルブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル、Ｒ２３ＳＯ２−、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジイソブチルアミノエチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル、フリルメチルアミノエチル、チエニルメチルアミノエチル、ベンジルアミノエチル、ジ（フリルメチル）アミノエチル、ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル、ジ（チエニルメチル）アミノエチル、ジ（ベンジル）アミノエチル、フェニルメトキシエチル、ピリジルオキシメチル、メチルチオプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、場合により置換されたベンジルカルボニル、場合により置換されたフェニルエチルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル及び場合により置換されたピリジルカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルスルホニル、アミノエチル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたフリルメチル、場合により置換されたピロリジニルメチル、場合により置換されたピリジルメチル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル、及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に、トリアゾリル、テトラゾリル、２−ピリドン、オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペリジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペラジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）イミダゾリル、及び（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、メチルチオエチル、メチルチオメチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、１−メチルピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピリジル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、４−クロロフェニルメチル、４−フェノキシフェニルエチル、ベンジル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ又はメチルであり；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共にピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル及び４−メチルピペラジニルから選択される環を形成し；及び
Ｒ２３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル、及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
フェニル及びヘテロシクリルは、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、アセチル、アミノ、ジメチルアミノ及びアミノメチルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている、請求項２１に記載の化合物、及び医薬適合性のその塩。
【請求項２３】
医薬適合性の担体及び請求項１から２２のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験対象において肥満を治療する方法。
【請求項２５】
請求項１から２２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、被験対象において糖尿病を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１から２２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類においてＧタンパク質共役受容体の活性化に関連する疾患を治療する方法。
【請求項２７】
前記受容体がメラノコルチン受容体である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記メラノコルチン受容体がＭＣ４Ｒである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に医薬品化学の分野、より明細には、新規化合物及び抗肥満薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪なし体重に対する体脂肪の過剰と定義される肥満は、他の疾患に寄与し、また他の疾患を合併する。例えば、肥満は、高血圧、脂血症、２型糖尿病、冠状動脈疾患、卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸及び呼吸器系の問題、ならびに子宮内膜、乳房、前立腺及び結腸の癌による死亡の危険性を実質的に上昇させる。今日、米国における予防可能な死亡の主要原因として、肥満は重要な公衆衛生の課題となっている。
【０００３】
現在、過剰体重は２５−２９．９ｋｇ／ｍ２のボディマス指数（ＢＭＩ）と定義され、肥満はＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２と定義される。米国及びオーストラリアの成人人口の６０％以上が、過剰体重（２５−２９．９ｋｇ／ｍ２のボディマス指数）又は肥満（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２）である。成人の２０％以上がこの後者のカテゴリーに含まれる。
【０００４】
肥満の原因は極めて複雑であり、単なる自発的過食の結果ではない。むしろ、肥満者と正常被験者の間で認められる識別的体組成は、代謝及び神経／代謝相互作用の両方の相違から生じる。
【０００５】
体重減少及び体重維持の目的は、健康上の危険性を低下させることである。体重が回復すれば、健康上の危険性は上昇する。体重減少した患者の大部分がもとの体重を回復しており、それ故患者と開業医にとっての課題は体重減少を維持することである。体重減少した後に体重を回復する傾向のゆえに、肥満の治療を助けるための長期的な薬剤の使用が、慎重に選択された患者に対して指示されることがある。
【０００６】
体重減少を促進するために使用される薬剤は、伝統的に食欲抑制剤（ａｎｏｒｅｘｉａｎｔｓ又はａｐｐｅｔｉｔｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ）である。３つのクラスの食欲抑制剤が開発されており、それらのいずれもが脳内の神経伝達物質に影響を及ぼす。それらは次のように設計しうる：（１）ドーパミン及びノルエピネフリンなどのカテコールアミンに影響するもの；（２）セロトニンに影響を及ぼすもの；及び（３）２つ以上の神経伝達物質に影響するもの。これらの薬剤は、シナプス間隙へのドーパミン、ノルエピネフリン又はセロトニンの分泌を上昇させることによって、これらの神経伝達物質のニューロンへの再取込みを阻害することによって、若しくは両方の機序の組合せによって作用する。シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）はノルエピネフリンとセロトニンの再取込みを阻害する。オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）は食欲抑制剤ではなく、異なる作用機構を有しており、脂肪吸収の約３分の１を遮断する。
【０００７】
長期使用に関してＦＤＡによって承認されている体重減少薬は、同じく付随する肥満関連危険因子又は疾患を有するＢＭＩ＞２７の患者にとって、食事療法及び身体運動の補助として有用であると考えられる。薬剤療法についての我々の概念は過去数年間で根本的に変化した。
【０００８】
標的として最近関心を集めているのは、メラノコルチン受容体ファミリーである。メラノコルチン（「ＭＣ」）の語は、膜貫通Ｇタンパク質共役受容体を通して多様な生理的機能を調節するペプチドホルモンのファミリーを表わす。メラノコルチンは、α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨなどのメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、ならびに副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を含む。メラノコルチン（ＭＣ）受容体（「ＭＣＲ」）は、副腎機能、コルチゾール及びアルドステロンの産生、メラノサイトの増殖の制御と色素産生、体温調節、免疫調節及び痛覚消失を含む、様々な生理的作用を仲介する細胞表面タンパク質のグループである。この数年間に、５つの異なるメラノコルチン受容体サブタイプが特定された。ＭＣＲ１、ＭＣＲ２、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４及びＭＣＲ５と称される５つのＭＣ受容体はすべて、ｃＡＭＰに刺激性に共役する。ＭＣＲ１、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４及びＭＣＲ５はＭＳＨ受容体のサブタイプを構成する。ＭＣＲは、アデニルシクラーゼを刺激してｃＡＭＰを生成する。
【０００９】
ＭＣ１受容体はメラノサイト及び黒色腫に存在し、皮膚の色素沈着に関与する。ＭＣＲ２受容体はＡＣＴＨ受容体であり、主として副腎に存在する。ＭＣＲ２は副腎ステロイド生成において役割を果たす。ＭＣＲ３についてのｍＲＮＡは、脳ならびに胎盤及び腸管組織において見出された。ＭＣＲ４受容体は主として脳で認められた。ＭＣＲ５受容体は、脳ならびにいくつかの末梢組織で発現され、外分泌腺機能に関わってきた。
【００１０】
メラノコルチンペプチドはまた、いくつかの他の生理的作用も仲介する。それらは、動機付け、学習、記憶、行動、炎症、体温、疼痛知覚、血圧、心拍数、血管緊張、ナトリウム排泄増加、脳血流、神経生長と修復、胎盤発生、アルドステロン合成及び放出、サイロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチン及びＦＳＨ分泌、女性における子宮出血、皮脂及びフェロモン分泌、性的活動、陰茎勃起、血糖値、子宮内胎児成長、食物に動機付けられる行動（ｆｏｏｄ  ｍｏｔｉｖａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、ならびに分娩に関連する他の事象に影響すると報告されている。
【００１１】
最近、ＭＣ受容体ＭＣＲ４が、体重及び食物摂取の調節において機能することが示された。ＭＣＲ４アンタゴニストであるアグーチ（ａｇｏｕｔｉ）を異所発現したマウスに関する初期試験は、肥満動物を生じた。その後の研究は、ＭＣＲ３及びＭＣＲ４アンタゴニストは食物摂取を刺激すること及びＭＣＲ４ノックアウトマウスは肥満であることを示した。メラノコルチンを模倣し、ＭＣＲ４に結合する合成ＭＣ４アゴニストペプチドを脳に注入すると、正常及び突然変異型肥満マウスにおいて摂食の抑制を引き起こす。ＭＣＲ４の標的破壊は、マウスに過食症、高インスリン血症及び高血糖症を伴った成体発症型肥満を発現させる（Ｈｕｓｚａｒら、前出）。内因性リガンド、α−ＭＳＨによるＭＣ４受容体の刺激は満腹シグナルを生じさせ、レプチンシグナル伝達経路の下流メディエイターであると考えられる。これらの結果は、脳のＭＣ受容体、ＭＣＲ−４が食物摂取と体重の調節において役割を果たしており、肥満の治療における有望な標的であることを示唆する。強力なＭＣ−４受容体アゴニストを与えることにより、食欲が抑制され、体重減少の恩恵が達成されうると考えられる。Ｊ．Ｗｉｋｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３７５、２９５−３１０（１９９９）参照。
【００１２】
メラノタンＩＩ（ＭＴＩＩ）は、ＭＣＲ４についてのα−ＭＳＨペプチドスーパーアゴニストである。（Ｍ．Ｈａｄｌｅｙら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｌａｎｏｇｅｎｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９８）。他の環状及び線状α−ＭＳＨペプチドも検討されている。例えば、Ｃ．Ｈａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０、２１３３−３９（１９９７）；Ｈ．Ｓｃｈｉｏｔｈら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２４、７５−８２（１９９８）；Ｈ．Ｓｃｈｉｏｔｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４９、３５９−６６（１９９８）；Ｍ．Ｂｅｄｎａｒｅｋら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２０、４０１−０９（１９９９）；及び米国特許第６，０５４，５５６号、同第６，０５１，５５５号及び同第５，５７６，２９０号参照。
【００１３】
１９９８年３月１９日公開のＷＯ９８／１１１２８号は、フェニルアラニン誘導体を記述している。
【００１４】
２０００年１２月２８日公開のＷＯ００／７８３１７号は、インテグリン受容体アンタゴニストとしてピペリジン誘導体を記述している。２０００年８月２９日公開のＥＰ１０８６９４７号は、ＳＳＴ受容体のアゴニスト及びアンタゴニストとしてピペリジン化合物を記述している。２０００年６月２２日公開のＷＯ００／３５８７４号は、５ＨＴ１Ａアゴニスト及びアンタゴニストの製造の中間体としてアリールピペリジン化合物を記述している。２０００年６月２２日公開のＷＯ００／３５８７５号は、５ＨＴ１Ａアゴニスト及びアンタゴニストの製造の中間体としてアリールピペリジン化合物を記述している。２０００年５月１１日公開のＷＯ００／２５７８６号は、カリウムチャネル阻害因子として置換ピペリジンを記述している。１９９６年５月２１日発行の米国特許第５，５１８，７３５号は、凝固又は血栓症を予防するフェニルアラニン誘導体を記述している。１９９７年６月５日公開のＷＯ９７／１９９０８号は、殺真菌薬としてフェニルアラニン誘導体を記述している。１９９７年１２月３１日公開のＷＯ９７／４９６７３号は、トロンビン阻害因子としてフェニルアラニン誘導体を記述している。
【００１５】
１９９５年１２月２１日公開のＷＯ９５／３４３１１号は、成長ホルモン放出剤として置換ピペラジン化合物を記述している。１９９７年１０月２８日発行の米国特許第５，６８１，９５４号は、カルモジュリンの阻害因子として置換ピペラジンを記述している。１９９７年１月３０日公開のＷＯ９７／０３０６０号は、システインプロテアーゼ阻害因子としてピペラジン誘導体を記述している。２０００年５月２日発行の米国特許第６，０５７，２９０号は、システインプロテアーゼ阻害因子としてピペラジン誘導体を記述している。１９９７年６月５日公開のＷＯ９７／１９９１９号は、スルホンアミドが抗トロンビン活性を有すると記述している。１９９３年９月１４日発行の米国特許第５，２４４，８９５号は、抗潰瘍薬としてピペラジン誘導体を記述している。１９９６年７月３１日公開の第ＥＰ５１３６９１号は、抗潰瘍薬としてピペラジン誘導体を記述している。１９９３年９月１４日発行の米国特許第５，２４４，８９５号は、平滑筋弛緩作用を有するスルホンアミドを記述している。１９９４年３月１７日公開のＷＯ９４／０５６９３号は、タキキニンアンタゴニストとしてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｊ．Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ．，９、８７−９９（１９９５）は、トロンビン阻害因子としてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｍ．Ｂｏｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２、４５８−７７（１９９９）は、トロンビン阻害因子としてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｊ．Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０、３０９１−９９（１９９７）は、トロンビン阻害因子としてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｈ．Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｐｅｐｔ．Ｃｈｅｍ．，２７、３７５−８（１９８９）は、キモトリプシン阻害因子としてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｈ．Ｓａｋａｍｏｔｏら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６４、２５１９−２３（１９９１）は、キモトリプシン阻害因子としてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｇ．Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，３６、５９７−６０３（１９８１）は、セリンプロテアーゼ阻害因子としてピペラジニル−フェニルアラニン誘導体を記述している。Ｅ．Ｊ．Ｊａｃｏｂｓｅｎらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２、１５２５−３６（１９９９）は、ストロメライシン阻害因子としてチアゾリル尿素を記述している。１９９７（８）年１０月３０日公開のＷＯ９７／４００３１号は、メタロプロテアーゼ阻害因子としてチアゾリル尿素を記述している。
【００１６】
２００１年２月１５日公開のＷＯ０１／１０８４２号は、メラノコルチン受容体結合化合物を記述している。１９９９年１２月１６日公開のＷＯ９９／６４００２号は、メラノコルチン受容体アゴニストとしてスピロピペリジンを記述している。２０００年１２月１４日公開のＷＯ００／７４６７９号は、メラノコルチン受容体アゴニストとしてピペリジン化合物を記述している。
【００１７】
しかし、本発明の化合物は、肥満の治療のためなどの、ＭＣＲの阻害因子としては記述されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
肥満を治療する上で有用な化合物のクラスは、式Ｉ：
【００１９】
【化１】
2005503369.tif 000002
［式中、
Ｙは、−ＮＨ、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
好ましくは−ＮＨ又は−ＣＨ２−であり；
より好ましくは−ＮＨであり；
Ｒは、
ａ）アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
好ましくは、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｂ）−アリール、
ｃ）非置換ベンジル、及び
ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
より好ましくは、Ｒはフェニルであり；Ｒは、Ｒ４から選択される１又は２個の基で場合により置換されており；
さらに一層好ましくは、
【００２０】
【化２】
2005503369.tif 000003
であり；特に重要なものは、
【００２１】
【化３】
2005503369.tif 000004
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、独立してＲ４から選択されるか；若しくはＲ１ａとＲ１ｂ、又はＲ１ｄとＲ１ｃはオキソを形成するか；若しくはＲ１ｅとＲ１ｃはアルキレニル又はアルケニレニル架橋を形成するか；若しくはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはピペラジン環と共に、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル環を形成し；
好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｒ４から独立して選択されるか；若しくはＲ１ａとＲ１ｂ、又はＲ１ｄとＲ１ｃはオキソを形成するか；若しくはＲ１ｅとＲ１ｃはＣ１−４−アルキレニル又はＣ２−４−アルケニレニル架橋を形成するか；若しくはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄはピペラジン環と共に、場合により置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル環を形成し；
より好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｒ４から独立して選択されるか；若しくはＲ１ａとＲ１ｂ、又はＲ１ｄとＲ１ｃはオキソを形成し；
さらに一層好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、及びＲ１ｆは、Ｈであり；
Ｒ２は、
ａ）アルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
【００２２】
【化４】
2005503369.tif 000005
及び
【００２３】
【化５】
2005503369.tif 000006
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており、
好ましくは、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−８−シクロアルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−アリール、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、
【００２４】
【化６】
2005503369.tif 000007
及び
【００２５】
【化７】
2005503369.tif 000008
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
より好ましくは、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−５−１０員ヘテロシクリル、及び
【００２６】
【化８】
2005503369.tif 000009
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
さらに一層好ましくは、
ａ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、及び
ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−６−１０員ヘテロシクリル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４ｂから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；及び前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４ｂ及びオキソから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；
特に重要なものは、Ｒ２は、
【００２７】
【化９】
2005503369.tif 000010
インドリル（ＣＨ２）ｎ−、フェニル（ＣＨ２）ｎ−、ベンズオキサゾリル（ＣＨ２）ｎ−、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル（ＣＨ２）ｎ−、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル（ＣＨ２）ｎ−、ベンズオキサゾリル（ＣＨ２）ｎ−、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル（ＣＨ２）ｎ−、ピリジル（ＣＨ２）ｎ−及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
但し、Ｒ２は、Ｒ４ｂから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アミノ、ハロアルキル、アルキル、フェニル、ハロアルコキシ、及びアルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ３はアルケニレン架橋であり；
好ましくは、Ｈ、ハロ、アミノ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、Ｃ１−６−ハロアルコキシ及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ３はＣ２−４−アルケニレン架橋であり；
より好ましくは、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、フェニル、フルオロ、アミノ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択され；
さらに一層好ましくは、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメトキシから独立して選択され；
特に重要なものは、Ｈ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、シアノ、−ＣＯＯＲ９、−−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎ−Ｃ＝ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝（ＮＲ９）Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ＝（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ９）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮ（Ｒ９）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＳＯ２ＣＦ３、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、ハロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、ニトロ、シアノ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝（ＮＲ９）Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ＝（ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−ハロアルコキシから選択され；
より好ましくは、Ｈ、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ａＣＯ２Ｒ７、シアノ、ニトロ、−（Ｃ（Ｒ７）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝（ＮＲ９ａ）Ｒ７、−ＮＲ９ａＣ＝（ＮＲ９ａ）Ｎ（Ｒ７）２、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ａＲ９ｂ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｐＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、−Ｃ（Ｒ７）２ＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１−２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ４ａは、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９ａ、４−６員ヘテロシクリル、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−Ｃ１−３−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７ａ、−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７ａ及び−Ｃ１−３−アルキル−ＳＯ２ＣＦ３から選択され；
好ましくは、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ１−２−アルキル−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−ＮＲ９ａＣＯ２Ｒ７ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ及び−Ｃ１−３−アルキル−ＮＲ９ａＲ９ｂから選択され；
Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、−ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ９ａ、−ＮＲ９ａＳＯ２Ｒ７ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｓ）Ｒ７ａ、−［Ｃ（Ｒ７ａ）２］ｐＮＲ９ａＲ９ｂ、−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７ａ、−Ｃ（Ｒ７ａ）２ＳＯ２ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択され；
Ｒ５は、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、−ＣＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＮ（Ｒ９）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、ハロアルキル、及びハロアルコキシから選択され；
好ましくは、ハロ、−ＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）２、シアノ、−ＣＯＲ７、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＮ（Ｒ９）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−ハロアルコキシから選択され；
より好ましくは、ハロ、−ＯＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｎＮＲ９ａＲ９ｂ、及び−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ９ｂから選択され；
さらに一層好ましくは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａ）２から選択され；
Ｒ６は、アリール及びヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ６は、１個又はそれ以上のＲ３で場合により置換されており；
好ましくは、フェニル及び６員ヘテロアリールから選択され、但し、Ｒ６は、１個又はそれ以上のＲ３で場合により置換されており；
より好ましくは、１又は２個のＲ３で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルケニル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから選択され；
より好ましくは、Ｃ１−４−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシから選択され；
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ７ｂは、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−４−１０員ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
Ｒ８は、
ａ）ヘテロシクリル、
ｂ）アミノアルキル、
ｃ）アミノアルキルアミノ、
ｄ）アルキルアミノアルキルアミノ、
ｅ）アルキルアミノアルキル、
ｆ）アリールアミノアルキル、
ｇ）アリールアルキルアミノアルキル、
ｈ）ヘテロシクリルアルキルアミノアルキル、
ｉ）アリール
ｊ）アルキル、
ｋ）アラルキル、
ｌ）ヘテロシクリルアルキル、
ｍ）シクロアルキルアルキル、
ｎ）−ＯＲ９、
ｏ）アミノアルコキシ、
ｐ）Ｎ−（ヘテロシクリルアルキル）アミノ、
ｑ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているアラルキル、及び
ｒ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているヘテロシクリルアルキレニルから選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４及びオキソから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
好ましくは、
ａ）４−１０員ヘテロシクリル、
ｂ）アミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｃ）アミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
ｄ）Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキルアミノ、
ｅ）Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｆ）アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｇ）アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｈ）４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、
ｉ）アリール
ｊ）Ｃ１−６−アルキル、
ｋ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｌ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、
ｍ）ｏＣ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｎ）−ＯＲ９、
ｏ）アミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｐ）Ｎ−（４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル）アミノ、
ｑ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６−アルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、及び
ｒ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−６−アルキルアミノで置換されている４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキレニル
から選択され；
より好ましくは、
ａ）アミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｂ）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｃ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｄ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｅ）フェニル−Ｃ１−４−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｆ）フェニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｇ）４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）Ｎ−（４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｉ）Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｋ）アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ｌ）４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｍ）Ｒ９ａＯ−、
ｎ）アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｏ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｐ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されている４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され；
さらに一層好ましくは、
ａ）アミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｂ）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｃ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｄ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｅ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｆ）フェニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｇ）４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）Ｎ−（４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｉ）Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｋ）アリール−（ＣＨ２）ｎ−、
ｌ）４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、
ｍ）アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｎ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されている、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｏ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されている、場合により置換された４−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され、但し、前記シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ４ｂから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；前記ヘテロシクリル基は、Ｒ４ｂ及びオキソから選択される１個から２個の基で場合により置換されており；及び前記アルキル基は、Ｒ５から選択される１個から２個の基で場合により置換されており；
特に、
【００２８】
【化１０】
2005503369.tif 000011
又はアゼチジニルであり；
より特定すると、
【００２９】
【化１１】
2005503369.tif 000012
であり；
Ｒ８ａは、
ａ）５−１０員ヘテロシクリル、
ｂ）アリール、及び
ｃ）ベンジル
から選択され、但し、前記アリール及びヘテロシクリル基は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＲ７、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−ハロアルコキシから選択される１個から３個の基で場合により置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、アリール−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
Ｒ９ａは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、フェニル−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル及びＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、フェニル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−ヒドロキシアルキル及びＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；
Ｒａは、Ｈ及びアルキルから独立して選択されるか、若しくは２個のＲａが共同してシクロアルキルを形成し；
好ましくは、Ｈ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択されるか、若しくは２個のＲａが共同してＣ３−４−シクロアルキルを形成し；
より好ましくは、Ｈ及びＣ１−２−アルキルから独立して選択されるか、若しくは２個のＲａが共同してＣ３−４−シクロアルキルを形成し；
Ｒａは、Ｈであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ５−６−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、４−１０員ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−及びフェニル−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
Ｒｃは、Ｈ又はメチルであり；
Ａは、フェニル又は５−６員ヘテロアリールから選択され；
ｋは、０又は１であり；好ましくは１であり；
ｍは、０、１又は２であり；好ましくは２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｐは、１又は２であり；
ｒは、０又は１であり；及び
ｑは、０又は１である］
によって定義される。
【００３０】
本発明はまた、式ＩＩ
【００３１】
【化１２】
2005503369.tif 000013
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ又はフルオロから選択されるか；若しくはＲ１０は、Ｃ１−４−アルキレン架橋であり；
好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１２は、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、場合により置換された５−１０員ヘテロアリール及び
【００３２】
【化１３】
2005503369.tif 000014
から選択され；
好ましくは、
【００３３】
【化１４】
2005503369.tif 000015
場合により置換されたベンジル及び場合により置換された５−１０員ヘテロシクリルから選択され；
より好ましくは、オキサゾリルピリジル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルメチル、２，２−ジメチルオキサゾリジニル及び
【００３４】
【化１５】
2005503369.tif 000016
から選択され；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、Ｈ、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、共同してＣ１−４−アルケニレニル架橋を形成し；
好ましくは、Ｈ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択され；
より好ましくはＨ及びクロロから独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ２−４−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択され；
好ましくは、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−２−アルキル及び（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−から選択され；
より好ましくは、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、Ｎ−ピペリジニルエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、メチルチオエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノエチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジニルエチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル、フェノキシフェネチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−アセチルピペラジニルカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノメチル、１−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、トリアゾリルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−プロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−オキソ−ピリド−１−イル−メチル、３−ピリジル−オキシメチル、２−メチルイミダゾール−１−イル−メチル、テトラゾリルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾール−３−イル−メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イル−メチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メチルブチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メチルカルボニルアミノフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル、１−（Ｎ−（３−チエニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルメトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アミノエチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノメチル、
Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（２−フリルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（３−チエニルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（ベンジル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−（プロピルスルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、チエニルスルホニルアミノ、（２−ニトロフェニル）メチルスルホニルアミノ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ、（２−シアノフェニル）スルホニルアミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−メチル−５−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルチオプロピル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（シクロプロピルメチル）アミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−エチルブチル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルエチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ピリジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−チエニルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メチルアミノカルボニルアミノ、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＯＲ１７、及び−Ｎ（Ｒ１７）２から選択され；
好ましくは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され；
より好ましくはＨ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−４−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−４−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）アリールアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｉ）アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｋ）アリール、但し、２置換アリールである場合は、アミノ又はクロロで２置換されていることを条件とする、
ｌ）Ｃ１−４−アルキル、
ｍ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｎ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、但し、Ｒ１６が３−メチルインドール−１−イルエチルではないことを条件とする、
ｏ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｐ）Ｃ１−４−アミノアルコキシ、
ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｒ）Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｓ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｔ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され；
好ましくは、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−３−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−３−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｈ）フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｉ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｋ）フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、
ｌ）Ｃ１−３−アルキル、
ｍ）フェニル−Ｃ１−２−アルキル、
ｎ）５−１０員飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルメチル、
ｏ）５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｐ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ１−３−アミノアルコキシ、
ｒ）［５又は６員ヘテロシクリル］−Ｃ１−３−アルコキシ、
ｓ）Ｎ−（５−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
ｔ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｕ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されている５又は６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキレニル
から選択され；
より好ましくは、Ｎ−（ピペリジルメチル）アミノ、アミノプロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−アミノエチル、アミノプロポキシ、ピロリジニルメトキシ、Ｎ−メチルアミノエチルアミノ、３−アミノシクロペンチル、４−アミノシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、２−インドリル、オクタヒドロ−インドリル、１−メチルインドール−２−イル、３−ピリジル、２−ピリジル、Ｎ−メチルベンゾピロリル、５−ベンゾピロリル、２−ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチエニル、４−イミダゾリルメチル、（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロヘキシルメチル及びベンジルから選択される置換基で場合によりＮ−置換されている）３−アゼチジニル、
６−キノリル、２−キノリル、３−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、３−フェニルピロリジン−２−イル、（１−メチル−５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）メチル、チエニル、４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、Ｎ−メチル−２−ピペリジル、Ｎ−エチル−４−ピペリジル、Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル、３−ピペリジル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、イソプロピル、４−クロロフェニルメチル、ベンジル、フェニル−２−ヒドロキシエチル、１−（アミノ）ベンジル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、ナフチル、（２−ベンジルアミノ）エチル、イミダゾール−４−イル−（１−アミノ）エチル、フェニル−１−（メチルアミノ）エチル及びフェニル−１−（アミノ）エチルから選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルプロピル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリールカルボニル及びＣ１−２−アルコキシカルボニルで場合により置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５−シクロアルキルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、３−エチルブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル、Ｒ２３ＳＯ２−、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジイソブチルアミノエチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル、フリルメチルアミノエチル、チエニルメチルアミノエチル、ベンジルアミノエチル、ジ（フリルメチル）アミノエチル、ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル、ジ（チエニルメチル）アミノエチル、ジ（ベンジル）アミノエチル、フェニルメトキシエチル、ピリジルオキシメチル、メチルチオプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、場合により置換されたベンジルカルボニル、場合により置換されたフェニルエチルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル及び場合により置換されたピリジルカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルスルホニル、アミノエチル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたフリルメチル、場合により置換されたピロリジニルメチル、場合により置換されたピリジルメチル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に４−８員へテロ環を形成し；
好ましくは、５員へテロ環を形成し；
より好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル、２−ピリドン、オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたピペリジニル、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたピペラジニル、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたイミダゾリル、及びメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されたピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、メチルチオエチル、メチルチオメチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、１−メチルピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピリジル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、４−クロロフェニルメチル、４−フェノキシフェニルエチル、ベンジル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ又はメチルであり；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に４−７員飽和へテロ環を形成し；
好ましくは、５−６員へテロ環を形成し；
より好ましくは、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル及び４−メチルピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
アリール、ヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−３−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
好ましくは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
より好ましくは、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、アセチル、アミノ、ジメチルアミノ及びアミノメチルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の化合物に関する。
【００３５】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【００３６】
【化１６】
2005503369.tif 000017
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ又はフルオロから選択されるか；若しくはＲ１０は、Ｃ１−４−アルキレン架橋であり；
好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１２は、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、場合により置換された５−１０員ヘテロアリール及び
【００３７】
【化１７】
2005503369.tif 000018
から選択され；
好ましくは、
【００３８】
【化１８】
2005503369.tif 000019
場合により置換されたベンジル及び場合により置換された５−１０員ヘテロシクリルから選択され；
より好ましくは、オキサゾリルピリジル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルメチル、２，２−ジメチル−オキサゾリジニル及び
【００３９】
【化１９】
2005503369.tif 000020
から選択され；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、Ｈ、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、共同してＣ１−４−アルケニレニル架橋を形成し；
好ましくは、Ｈ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択され；
より好ましくは、Ｈ及びクロロから独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ２−４−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択され；
好ましくは、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−２−アルキル及び（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−から選択され；
より好ましくは、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、Ｎ−ピペリジニルエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、メチルチオエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノエチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジニルエチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル、フェノキシフェネチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−アセチルピペラジニルカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、
１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノメチル、１−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、トリアゾリルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−プロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−オキソ−ピリド−１−イル−メチル、３−ピリジル−オキシメチル、２−メチルイミダゾール−１−イル−メチル、テトラゾリルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾール−３−イル−メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イル−メチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メチルブチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メチルカルボニルアミノフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル、１−（Ｎ−（３−チエニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルメトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アミノエチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノメチル、
Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（２−フリルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（３−チエニルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（ベンジル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−（プロピルスルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、チエニルスルホニルアミノ、（２−ニトロフェニル）メチルスルホニルアミノ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ、（２−シアノフェニル）スルホニルアミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−メチル−５−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルチオプロピル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（シクロプロピルメチル）アミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−エチルブチル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルエチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ピリジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−チエニルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、
アミノエチルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メチルアミノカルボニルアミノ、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＯＲ１７、及び−Ｎ（Ｒ１７）２から選択され；
好ましくは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され；
より好ましくは、Ｈ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−４−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−４−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）アリールアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｉ）アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｋ）アリール、但し、２置換アリールである場合は、アミノ又はクロロで２置換されていることを条件とする、
ｌ）Ｃ１−４−アルキル、
ｍ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｎ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、但し、Ｒ１６が３−メチルインドール−１−イルエチルではないことを条件とする、
ｏ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｐ）Ｃ１−４−アミノアルコキシ、
ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｒ）Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｓ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｔ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルアミノで置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され；
好ましくは、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−３−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−３−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｈ）フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｉ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｋ）フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、
ｌ）Ｃ１−３−アルキル、
ｍ）フェニル−Ｃ１−２−アルキル、
ｎ）５−１０員飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルメチル、
ｏ）５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｐ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ１−３−アミノアルコキシ、
ｒ）［５又は６員ヘテロシクリル］−Ｃ１−３−アルコキシ、
ｓ）Ｎ−（５−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
ｔ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｕ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されている５又は６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキレニル
から選択され；
より好ましくは、Ｎ−（ピペリジルメチル）アミノ、アミノプロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−アミノエチル、アミノプロポキシ、ピロリジニルメトキシ、Ｎ−メチルアミノエチルアミノ、３−アミノシクロペンチル、４−アミノシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、２−インドリル、オクタヒドロ−インドリル、１−メチルインドール−２−イル、３−ピリジル、２−ピリジル、Ｎ−メチルベンゾピロリル、５−ベンゾピロリル、２−ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチエニル、４−イミダゾリルメチル、（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロヘキシルメチル及びベンジルから選択される置換基で場合によりＮ−置換されている）３−アゼチジニル、６−キノリル、２−キノリル、３−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、３−フェニルピロリジン−２−イル、（１−メチル−５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）メチル、チエニル、４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、Ｎ−メチル−２−ピペリジル、Ｎ−エチル−４−ピペリジル、Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル、３−ピペリジル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、イソプロピル、４−クロロフェニルメチル、ベンジル、フェニル−２−ヒドロキシエチル、１−（アミノ）ベンジル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、ナフチル、（２−ベンジルアミノ）エチル、イミダゾール−４−イル−（１−アミノ）エチル、フェニル−１−（メチルアミノ）エチル及びフェニル−１−（アミノ）エチルから選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルプロピル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリールアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アルキルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルカルボニル及びヘテロアリールカルボニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、３−エチルブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル、Ｒ２３ＳＯ２−、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジイソブチルアミノエチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル、フリルメチルアミノエチル、チエニルメチルアミノエチル、ベンジルアミノエチル、ジ（フリルメチル）アミノエチル、ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル、ジ（チエニルメチル）アミノエチル、ジ（ベンジル）アミノエチル、フェニルメトキシエチル、ピリジルオキシメチル、メチルチオプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、場合により置換されたベンジルカルボニル、場合により置換されたフェニルエチルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル及び場合により置換されたピリジルカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルスルホニル、アミノエチル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたフリルメチル、場合により置換されたピロリジニルメチル、場合により置換されたピリジルメチル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に４−８員へテロ環を形成し；
好ましくは、５員へテロ環を形成し；
より好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル、２−ピリドン、オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペリジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペラジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）イミダゾリル、及び（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、メチルチオエチル、メチルチオメチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、１−メチルピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピリジル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、４−クロロフェニルメチル、４−フェノキシフェニルエチル、ベンジル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくはＨ又はメチルであり；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に４−７員飽和へテロ環を形成し；
好ましくは、５−６員へテロ環を形成し；
より好ましくは、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル及び４−メチルピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
アリール、ヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−３−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
好ましくは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
より好ましくは、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、アセチル、アミノ、ジメチルアミノ及びアミノメチルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の化合物に関する。
【００４０】
本発明はまた、式ＩＶ：
【００４１】
【化２０】
2005503369.tif 000021
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、クロロ又はフルオロから選択されるか；若しくはＲ１０は、Ｃ１−４−アルキレン架橋であり；
好ましくは、Ｈであり；
Ｒ１２は、場合により置換されたフェニル−Ｃ１−２−アルキレニル、場合により置換された５−１０員ヘテロアリール及び
【００４２】
【化２１】
2005503369.tif 000022
から選択され；
好ましくは、
【００４３】
【化２２】
2005503369.tif 000023
場合により置換されたベンジル及び場合により置換された５−１０員ヘテロアリールから選択され；
より好ましくは、オキサゾリルピリジル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルメチル、２，２−ジメチルオキサゾリジニル及び
【００４４】
【化２３】
2005503369.tif 000024
から選択され；
Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂは、Ｈ、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−２−ハロアルキル及びＣ１−２−アルコキシから独立して選択されるか；若しくはＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、共同してＣ１−４−アルケニレニル架橋を形成し；
好ましくは、Ｈ、クロロ、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択され；
より好ましくはＨ及びクロロから独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ２−４−ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキル及びＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択され；
好ましくは、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−Ｃ１−２−アルキル及び（Ｒ２１Ｒ２２Ｎ−）（Ｏ＝）Ｃ−から選択され；
より好ましくは、Ｎ−ピロリジニルカルボニル、Ｎ−モルホリノカルボニル、Ｎ−ピペリジニルエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、メチルチオエチルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノエチルアミノカルボニル、１−メチルピロリジニルエチルアミノカルボニル、フェネチルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、４−クロロフェニルメチルアミノカルボニル、フェノキシフェネチルアミノカルボニル、アリルアミノカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、４−アセチルピペラジニルカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、
１−（Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロプロピルメチルアミノメチル、１−（Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）エチル、トリアゾリルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、２−イソプロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−プロピルイミダゾール−１−イル−メチル、２−オキソ−ピリド−１−イル−メチル、３−ピリジル−オキシメチル、２−メチルイミダゾール−１−イル−メチル、テトラゾリルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾール−３−イル−メチル、ピロリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イル−メチル、４−メチルピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル−メチル、１−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（１−エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メチルブチル）−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メチルカルボニルアミノフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル、１−（Ｎ−（３−チエニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルメトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−ピリジル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（２−ピロリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アミノエチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノメチル、
Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジイソブチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（２−フリルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（３−チエニルメチル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジ（ベンジル）アミノエチル）−Ｎ−メチルスルホニルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェネチルアミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）アミノ、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アミノ、Ｎ−（プロピルスルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェニルプロピルアミノ、チエニルスルホニルアミノ、（２−ニトロフェニル）メチルスルホニルアミノ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ、（２−シアノフェニル）スルホニルアミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−メチル−５−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（２−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−チエニルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（３−フリルメチル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−（４−イミダゾリル）−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−メチルチオプロピル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（シクロプロピルメチル）アミノ、
Ｎ−メトキシメチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソプロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−イソブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロブチルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ペンチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ヘプチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−エチルブチル）−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ベンジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−フェニルエチルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−ピリジルカルボニル−Ｎ−アミノエチルアミノ、Ｎ−チエニルメチル−Ｎ−アミノエチルアミノ、
アミノエチルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メチルアミノカルボニルアミノ、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル及び３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イルから選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルキル、ハロ、−ＯＲ１７、及び−Ｎ（Ｒ１７）２から選択され；
好ましくは、Ｈ及びＣ１−２−ハロアルキルから選択され；
より好ましくはＨ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１６は、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−４−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−４−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｈ）アリールアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｉ）アリール−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、
ｋ）アリール、但し、２置換アリールである場合は、アミノ又はクロロで２置換されていることを条件とする、
ｌ）Ｃ１−４−アルキル、
ｍ）アリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｎ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、但し、Ｒ１６が３−メチルインドール−１−イルエチルではないことを条件とする、
ｏ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｐ）Ｃ１−４−アミノアルコキシ、
ｑ）ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、
ｒ）Ｎ−（ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）アミノ、
ｓ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はアルキルアミノで置換されているアリール−Ｃ１−４−アルキル、及び
ｔ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルアミノで置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキレニル
から選択され；
好ましくは、
ａ）４−６員飽和ヘテロシクリル、
ｂ）１０員の部分飽和ヘテロシクリル、
ｃ）５−１０員ヘテロアリール、
ｄ）Ｃ１−３−アミノアルキル、
ｅ）Ｃ１−３−アミノアルキルアミノ、
ｆ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
ｇ）Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｈ）フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｉ）フェニル−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｊ）ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ｋ）フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル、
ｌ）Ｃ１−３−アルキル、
ｍ）フェニル−Ｃ１−２−アルキル、
ｎ）５−１０員飽和又は部分不飽和ヘテロシクリルメチル、
ｏ）５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、
ｐ）Ｃ５−６−シクロアルキル、
ｑ）Ｃ１−３−アミノアルコキシ、
ｒ）［５又は６員ヘテロシクリル］−Ｃ１−３−アルコキシ、
ｓ）Ｎ−（５−１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル）アミノ、
ｔ）アルキル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されているフェニル−Ｃ１−２−アルキル、及び
ｕ）アルキレニル部分がアミノ、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルアミノで置換されている５又は６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキレニル
から選択され；
より好ましくは、Ｎ−（ピペリジルメチル）アミノ、アミノプロピルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−（４−クロロフェニル）アミノエチル、Ｎ−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、２−アミノエチル、アミノプロポキシ、ピロリジニルメトキシ、Ｎ−メチルアミノエチルアミノ、３−アミノシクロペンチル、４−アミノシクロヘキシル、１−アミノシクロヘキシル、２−インドリル、オクタヒドロ−インドリル、１−メチルインドール−２−イル、３−ピリジル、２−ピリジル、Ｎ−メチルベンゾピロリル、５−ベンゾピロリル、２−ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチエニル、４−イミダゾリルメチル、（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロヘキシルメチル及びベンジルから選択される置換基で場合によりＮ−置換されている）３−アゼチジニル、６−キノリル、２−キノリル、３−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、３−フェニルピロリジン−２−イル、（１−メチル−５−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル）メチル、チエニル、４−ピペリジル、４−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−４−ピペリジル、Ｎ−メチル−２−ピペリジル、Ｎ−エチル−４−ピペリジル、Ｎ−イソブチル−４−ピペリジル、３−ピペリジル、３−（アミノメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、イソプロピル、４−クロロフェニルメチル、ベンジル、フェニル−２−ヒドロキシエチル、１−（アミノ）ベンジル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、ナフチル、（２−ベンジルアミノ）エチル、イミダゾール−４−イル−（１−アミノ）エチル、フェニル−１−（メチルアミノ）エチル及びフェニル−１−（アミノ）エチルから選択され；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルプロピル、フェニルエチル、ベンジル及びフェニルから選択され；
Ｒ１９は、Ｈ、Ｒ２３ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−５−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、５−６員ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、フェニル−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリール−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、５又は６員ヘテロアリールカルボニル及びＣ１−２−アルコキシカルボニルで場合により置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−５−シクロアルキルから選択され；
好ましくは、Ｒ２３ＳＯ２−、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル及び５又は６員ヘテロアリールカルボニルから選択され、
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソペンチル、３−エチルブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピルメチル、１−（エトキシカルボニル）シクロプロプ−２−イルメチル、Ｒ２３ＳＯ２−、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジイソブチルアミノエチル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノエチル、フリルメチルアミノエチル、チエニルメチルアミノエチル、ベンジルアミノエチル、ジ（フリルメチル）アミノエチル、ジ（シクロプロピルメチル）アミノエチル、ジ（チエニルメチル）アミノエチル、ジ（ベンジル）アミノエチル、フェニルメトキシエチル、ピリジルオキシメチル、メチルチオプロピル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、場合により置換されたベンジルカルボニル、場合により置換されたフェニルエチルカルボニル、場合により置換されたフェニルカルボニル及び場合により置換されたピリジルカルボニルから選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−７−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルスルホニル、アミノエチル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたフリルメチル、場合により置換されたピロリジニルメチル、場合により置換されたピリジルメチル、場合により置換されたチエニルメチル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１９及びＲ２０は、窒素原子と共に４−８員へテロ環を形成し；
好ましくは、５員へテロ環を形成し；
より好ましくは、トリアゾリル、テトラゾリル、２−ピリドン、オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４，５−ジヒドロ−２−オキソ−オキサゾリル、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペリジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピペラジニル、（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）イミダゾリル、及び（メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換された）ピロリジニルから選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ１−６−アルキルチオ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−（ＣＨ２）ｎ−、Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−、及びアリール−（ＣＨ２）ｎ−から選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、Ｃ１−３−アルキルチオ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ５−６−シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、メチルチオエチル、メチルチオメチル、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、１−メチルピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピリジル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、４−クロロフェニルメチル、４−フェノキシフェニルエチル、ベンジル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ又はメチルであり；
あるいは、Ｒ２１及びＲ２２は、アミド窒素原子と共に４−７員飽和へテロ環を形成し；
好ましくは、５−６員へテロ環を形成し；
より好ましくは、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、４−アセチルピペラジニル及び４−メチルピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）ｎ−アリールから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−［５又は６員ヘテロシクリル］及び−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され；
より好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたベンジル、場合により置換されたフェニルエチル及び場合により置換されたフェニルプロピルから選択され；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｍは、０、１又は２であり；及び
アリール、ヘテロシクリルは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−３−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−３−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
好ましくは、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−２−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６−シクロアルキル、クロロ、フルオロ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１７、−ＮＲ１７ＣＯ２Ｒ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、シアノ、−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１７）２Ｎ（Ｒ１７）２、ニトロ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１７、及びＣ１−２−ハロアルコキシから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
より好ましくは、トリフルオロメチル、メチル、ニトロ、シアノ、クロロ、メトキシ、フェニルオキシ、アセチル、アミノ、ジメチルアミノ及びアミノメチルから選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている］
の化合物に関する。
【００４５】
（適応症）
本発明の化合物は、肥満及び肥満に関連する疾患の予防又は治療のために有用であるが、それらに限定されない。本発明の化合物は、ＭＣＲ４アゴニスト活性を含む、ＭＣＲアゴニスト活性を有する。
【００４６】
式Ｉの化合物はＭＣＲアゴニストであり、それ自体、ＭＣＲ１、ＭＣＲ２、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４及び／又はＭＣＲ５を含むがこれらに限定されないＭＣＲの１又はそれ以上の活性化に応答する疾患、障害又は状態の治療、管理又は予防において有用である。そのような疾患、障害又は状態は、肥満（食欲を低減すること、代謝率を上昇させること、脂肪摂取を低減すること又は糖質欲求を低減することによって）、糖尿病（ブドウ糖耐性を高めること、インスリン抵抗性を低下させることによって）、高血圧症、高脂血症、変形性関節症、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、うつ病、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、物質乱用、雄性性及び雌性性機能障害（インポテンス、リビドーの喪失及び勃起機能不全を含む）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、皮膚の日焼け、座瘡及び他の皮膚疾患、アルツハイマー病の治療を含む神経保護及び認識及び記憶の増強を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明のＭＣ受容体アゴニストで治療できる他の状態は、廃用性失調（ｄｉｓｕｓｅ  ｄｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）；臓器移植に応答して起こる臓器損傷若しくは再灌流又は発作後に起こりうるような虚血性損傷；癌の化学療法に関連する有害反応；フリーラジカル及び酸化窒素の作用によって仲介されるアテローム性動脈硬化症などの疾患；細菌内毒素性敗血症及び関連するショック；成人呼吸促進症候群；及びアレルギー反応又はアナフィラキシー、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、移植性アテローム性動脈硬化症及びシャーガス病などの寄生虫が媒介する免疫機能不全などの自己免疫疾患又は他の病理免疫学的疾患又は反応を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明のもう１つの局面は、式ＩからＩＶの化合物の有効量を該哺乳類に投与することを含む、哺乳類において肥満又は糖尿病を治療するための方法を提供する。本発明の化合物はまた、Ｇタンパク質アゴニストとしても有用である。
【００４９】
ヒト治療のために有用であるのみならず、これらの化合物はまた、哺乳類、げっ歯類等を含む、伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療のためにも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。
【００５０】
ここで使用するとき、本発明の化合物は、医薬適合性のそれらの誘導体を包含する。
【００５１】
（定義）
ここで使用するとき、「調節する」又は「調節」の語は、増強する、限定する、制限する、抑制する、変調する又は調節することによって制御することを意味する。そのような調節は、カスケード又はバイオフェードバック機構を通して直接又は間接的に様々な生物学的機能に影響しうるサイトカインなどの生物学的物質の活性によって起こる、多面発現性、重複性、相乗性又は拮抗性作用を含む。
【００５２】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」の語は、個体において、概して疾患の発症を予防すること若しくは疾患の前臨床的に明白な段階の開始を遅延させることを含む。これは、例えば癌などの疾患を発現する危険性が高い個体の予防的処置を包含する。「Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ」は、予防のもう１つ別の用語である。
【００５３】
「医薬適合性の誘導体」は、血管新生を阻害する能力を特徴とする、本発明の化合物の何らかの塩、エステル、若しくは患者に投与したとき本発明の化合物を提供することができる（直接又は間接的に）他の化合物、若しくはその代謝産物又は残留物を意味する。
【００５４】
ここで使用するとき、「ＭＣＲ４アゴニスト」及び「ＭＣＲ３アゴニスト」は、ＭＣＲ４又はＭＣＲ３を含む細胞、組織又は器官において測定可能な生物活性を生じさせる、それぞれＭＣＲ４又はＭＣＲ３に親和性を有する化合物を指す。
【００５５】
ここで使用するとき、「ＭＣＲ３」及び「ＭＣＲ４」は、既知のＭＣＲ３又はＭＣＲ４受容体、それらのスプライス変異体、及び記述されていない受容体を意味する。ＭＣＲ３は、Ｇａｎｔｚら、前出（ヒトＭＣＲ３）、Ｄｅｓａｒｎａｕｄら、前出（マウスＭＣＲ３）及びＬ．Ｒｅｙｆｕｓｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０、８８５６−８８６０（１９９３）（ラットＭＣＲ３）によって記述されている。ＭＣＲ４受容体は、Ｇａｎｔｚら、前出（ヒトＭＣＲ４）、Ｊ．Ｄ．Ａｌｖａｒｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０、５８３−９１（１９９６）（ラットＭＣＲ４）及びＴａｋｅｕｃｈｉ，Ｓ．とＴａｋａｈａｓｈｉ，Ｓ．，Ｇｅｎ−  Ｃｏｍｐ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１１２（２）、２２０−３１（１９９８）（ニワトリＭＣＲ４）によって記述されている。
【００５６】
「治療上有効な」の語句は、代替的療法に典型的に結びつく有害副作用を回避しながら、各々の物質単独での治療に比べて疾患の重症度及び発生頻度の改善というゴールを達成する、各々の物質の量を規定することを意図する。
【００５７】
「勃起機能不全」は、雄性哺乳類が勃起、射精又はその両方の実施不能を含む疾患である。勃起機能不全の症状は、勃起を実現する又は維持することができないこと、射精不能、早漏、又はオルガズムを達成できないことを含む。「インポテンス」の語は、しばしばこの状態を表わすために用いられる。
【００５８】
「Ｈ」の語は、１個の水素原子を表わす。このラジカルは、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシ基を形成しうる。
【００５９】
「アルキル」の語を、単独で又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」などの他の語の中で使用する場合、この語は１個から約１２個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝ラジカルを包含する。より好ましいアルキル基は、１個から約６個までの炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そのようなラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等を含む。さらに一層好ましいのは、１個又は２個の炭素原子を有する低級アルキル基である。「アルキレニル」の語は、メチレニル（−ＣＨ２−）及びエチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）などの架橋ニ価アルキル基を包含する。
【００６０】
「アルケニル」の語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２個から約１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝ラジカルを包含する。より好ましいアルケニル基は、２個から約６個までの炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。最も好ましい低級アルケニル基は、２個から約４個までの炭素原子を有するラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルを含む。「アルケニル」及び「低級アルケニル」の語は、「シス」及び「トランス」配位若しくは選択的に「Ｅ」及び「Ｚ」配位を有するラジカルを包含する。
【００６１】
「アルキニル」の語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２個から約１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝ラジカルを表わす。より好ましいアルキニル基は、２個から約６個までの炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２個から約４個までの炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのようなラジカルの例は、プロパルギル、ブチニル等を含む。
【００６２】
「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００６３】
「ハロアルキル」の語は、１個又はそれ以上のアルキル炭素原子が上記で定義した１個又はそれ以上のハロラジカルで置換されているラジカルを包含する。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えば、そのラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれかを有しうる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２個又はそれ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組合せを有しうる。「低級ハロアルキル」は、１個から６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。「ペルフルオロアルキル」は、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されているアルキル基を意味する。例は、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを含む。
【００６４】
「ヒドロキシアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子を有し、それらのうちのいずれかが１個又はそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい、直鎖又は分枝アルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個又はそれ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルを含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００６５】
「アルコキシ」の語は、各々１個から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、直鎖又は分枝のオキシ含有ラジカルを包含する。より好ましいアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。
【００６６】
アルコキシ基はさらに、フルオロ、クロロ又はブロモなどの１個又はそれ以上のハロゲンで置換されて「ハロアルコキシ」基を形成していてもよい。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。そのようなラジカルの例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシを含む。
【００６７】
「アリール」の語は、単独又は組合せとして、１又は２個の環を含み、そのような環が縮合して共に結合していてもよい、炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」の語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルなどの芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換を有していてもよい。
【００６８】
「ヘテロシクリル」の語は、飽和、部分飽和及び不飽和へテロ原子を含む環状ラジカルを包含し、それらのヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素から選択されうる。この語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を包含しない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノなどの１個から３個の置換基を有していてもよい。
【００６９】
飽和へテロ環式基の例は、１個から４個の窒素原子を含む飽和３−６員へテロ単環式基［例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む飽和３−６員へテロ単環式基［例えばモルホリニル］；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む飽和３−６員へテロ単環式基［例えばチアゾリジニル］を含む。部分飽和へテロシクリル基の例は、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルを含む。
【００７０】
「ヘテロシクリル」の語はまた、５−８員を有する架橋ヘテロ環式基を含む。そのようなラジカルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキシル等を含む。「ヘテロアリール」基とも称される、不飽和へテロ環式基の例は、１個から４個の窒素原子を含む不飽和５−６員へテロ単環式基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；１個の酸素原子を含む不飽和５−６員へテロ単環式基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等々；１個の硫黄原子を含む不飽和５−６員へテロ単環式基、例えば２−チエニル、３−チエニル等々；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和５−６員へテロ単環式基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和５−６員へテロ単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］を含む。
【００７１】
上記の語はまた、ヘテロ環式基がアリール基と縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）しているラジカル：１個から５個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環式基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環式基［例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合へテロ環式基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］も包含する。好ましいヘテロ環式基は、５−１０員縮合又は非縮合ラジカルを含む。ヘテロアリール基のより好ましい例は、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルを含む。他の好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される５又は６員ヘテロアリールである。
【００７２】
単独で又はアルキルスルホニルのように他の語に連結して使用される「スルホニル」の語は、それぞれニ価のラジカル−ＳＯ２−を表わす。
【００７３】
「アルキルスルホニル」の語は、アルキル基で置換されたスルホニル基を包含する。より好ましいアルキルスルホニル基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニルである。そのような低級アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む。
【００７４】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」の語は、アミン基で置換されたスルホニル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を表わす。
【００７５】
「アルキルアミノスルホニル」の語は、スルホニル基が１又は２個のアルキルアミノ基で置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分を有する「低級アルキルアミノスルホニル」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。そのような低級アルキルアミノスルホニル基の例は、Ｎ−メチルアミノスルホニル及びＮ−エチルアミノスルホニルを含む。
【００７６】
単独で又は「カルボキシアルキル」のように他の語と共に使用される「カルボキシ」又は「カルボキシル」の語は、−ＣＯ２Ｈを表わす。
【００７７】
単独で又は「アミノカルボニル」のように他の語と共に使用される「カルボニル」の語は、−（Ｃ＝Ｏ）−を表わす。
【００７８】
「アミノカルボニル」の語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わす。
【００７９】
「アルコキシカルボニル」の語は、カルボニル基がアルコキシ基で置換されているエステル基を表わす。より好ましいのは、カルボニル基に結合している上述したような低級アルコキシ基を有する「低級アルコキシカルボニル」である。
【００８０】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」の語は、それぞれ１又は２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。より好ましいのは、アミノカルボニル基に結合している上述したような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００８１】
「Ｎ−アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」の語は、それぞれ、１個のアリール基で、又は１個のアルキル基と１個のアリール基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。
【００８２】
「ヘテロシクリルアルキレニル」及び「ヘテロシクリルアルキル」の語は、ヘテロ環で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキレニル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員ヘテロシクリル基を有する「５又は６員ヘテロシクリルアルキレニル」基である。同様に、「ヘテロアリールアルキレニル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール置換されたアルキル基を包含する。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキレニル基である。例は、ピリジルメチル及びチエニルメチルなどのラジカルを含む。
【００８３】
「アラルキル」及び「アリールアルキル」の語は、アリール置換されたアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル部分に連結されたアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルの例は、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルを含む。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシなどで付加的に置換されていてもよい。
【００８４】
「アルキルチオ」の語は、ニ価硫黄原子に連結された、１−１０個の炭素原子の、直鎖又は分枝アルキル基を含むラジカルを包含する。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００８５】
「アルキルチオアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基に連結された、１−１０個の炭素原子の、アルキルチオ基を含むラジカルを包含する。さらに一層好ましいのは、各々のアルキル部分が１個から６個の炭素原子を含む低級アルキルチオアルキル基である。「アルキルチオアルキル」の例は、メチルチオメチル（ＣＨ３ＳＣＨ２−）である。
【００８６】
「アルコキシアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基に連結された、１個から約１０個までの炭素原子の、アルコキシ基を含むラジカルを包含する。より好ましいアルコキシアルキル基は、各々１個から６個の炭素原子を含むアルキル部分を有する「低級アルコキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシメチル等を含む。さらに一層好ましいのは、各々のアルキル部分が１個から３個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキル基である。
【００８７】
「アミノアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子を有し、それらのうちのいずれかが１個又はそれ以上のアミノ基で置換されていてもよい、直鎖又は分枝アルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１個又はそれ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルを含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００８８】
「アミノアルキルアミノ」の語は、１個から約１０個までの炭素原子を有し、それらのうちのいずれかがアミノ基上で置換されている、アミノアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキルアミノ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低級アミノアルキルアミノ」基である。そのようなラジカルの例は、アミノメチルアミノ、アミノエチルアミノ、アミノプロピルアミノ及びアミノブチルアミノを含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキルアミノ基である。
【００８９】
「アミノアルコキシ」の語は、１個から約１０個までの炭素原子を有し、それらのうちのいずれかが１個又はそれ以上のアミノ基で置換されていてもよいアルコキシ基を包含する。より好ましいアミノアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子と１個又はそれ以上のアミノ基を有する「低級アミノアルコキシ」基である。そのようなラジカルの例は、アミノメトキシ及びアミノプロポキシを含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アミノアルコキシ基である。
【００９０】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」の語は、アルキルカルボニル基で置換されているアミノアルキル基を包含する。より好ましいアルキルカルボニルアミノアルキル基は、各々１個から６個の炭素原子を含むアルキル部分を有する「低級アルキルカルボニルアミノアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、メチルカルボニルメチルアミノ等を含む。さらに一層好ましいのは、各々１個から３個の炭素原子を含むアルキル部分を有する低級アルキルアカルボニルミノアルキル基である。
【００９１】
「アルキルカルボニル」の語は、アルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、メチルカルボニル、エチルカルボニル及びプロピルカルボニルなどの、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基である。
【００９２】
「アルコキシアルキルカルボニル」の語は、１個又はそれ以上のアルコキシ基で置換されたアルキルカルボニル基を表わす。より好ましいのは、メトキシメチルカルボニル等のような、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル基である。
【００９３】
「アリールカルボニル」の語は、フェニルカルボニルなどの、アリール基で置換されたカルボニル基を表わす。アリールカルボニル基は、このラジカルのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９４】
「ヘテロアリールカルボニル」の語は、チエニルカルボニルなどの、ヘテロアリール基で置換されたカルボニル基を表わす。「ヘテロアリールカルボニル」基は、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９５】
「アラルキルカルボニル」及び「アリールアルキルカルボニル」の語は、アラルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、ベンジルカルボニルなどの、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル基である。アラルキルカルボニル基は、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９６】
「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」の語は、ヘテロシクリルアルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、チエニルメチルカルボニル等のような、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル基である。「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」基は、このラジカルのヘテロシクリル環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９７】
「ヘテロアリールアルキルカルボニル」の語は、ヘテロアリールアルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、ピリジルメチルカルボニル等のような、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル基である。「ヘテロアリールアルキルカルボニル」基は、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９８】
「シクロアルキルカルボニル」の語は、シクロプロピルカルボニルなどの、シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を含む。「シクロアルキルカルボニル」基は、このラジカルのシクロアルキル環部分でさらに置換されていてもよい。
【００９９】
「シクロアルキルアルキルカルボニル」の語は、シクロアルキルアルキル基で置換されたカルボニル基を表わす。より好ましいのは、シクロペンチルメチルカルボニルなどの、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル基である。シクロアルキルアルキルカルボニル基は、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１００】
「アルキルアミノ」の語は、アミノ基がそれぞれ、１個のアルキル基で及び２個のアルキル基で置換されている、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。より好ましいアルキルアミノ基は、１個から６個の炭素原子の１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のような、モノ又はジアルキルアミノでありうる。
【０１０１】
「アルキルアミノアルキル」の語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル等のような、モノ又はジアルキルでありうる。
【０１０２】
「アルキルアミノアルキルアミノ」の語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキルアミノ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキルアミノ基は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキルアミノ」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有するラジカルである。適切なアルキルアミノアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルアミノ等のような、モノ又はジアルキルでありうる。
【０１０３】
「アリールアミノ」の語は、Ｎ−フェニルアミノなどの、１又は２個のアリール基で置換されたアミノ基を表わす。アリールアミノ基は、このラジカルのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１０４】
「ヘテロアリールアミノ」の語は、Ｎ−チエニルアミノなどの、１又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表わす。「ヘテロアリールアミノ」基は、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１０５】
「アルキルアミノアルキル」の語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、アミノ基に連結された、１個から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル等のようなモノ又はジアルキルアミノでありうる。
【０１０６】
「シクロアルキルアミノアルキル」の語は、１又は２個のシクロアルキル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノメチルなどの、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である。シクロアルキルアルキルアミノアルキル基は、このラジカルのシクロアルキル環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１０７】
「シクロアルキルアルキルアミノアルキル」の語は、１又は２個のシクロアルキルアルキル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノメチルなどの、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である。シクロアルキルアルキルアミノアルキル基は、シクロアルキル環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１０８】
「アラルキルアミノ」及び「アリールアルキルアミノ」の語は、１又は２個のアラルキル基で置換されたアミノ基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノなどの、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基である。アラルキルアミノ基は、そのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１０９】
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」の語は、１又は２個のヘテロシクリルアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−チエニルメチルアミノ等のような、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基を含む。「ヘテロシクリルアルキルアミノ」基は、このラジカルのヘテロシクリル環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１１０】
「ヘテロアリールアルキルアミノ」の語は、１又は２個のヘテロアリールアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−チエニルメチルアミノ等のような、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノである。「ヘテロアリールアルキルアミノ」基は、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１１１】
「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」及び「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」の語は、それぞれ、１個のアラルキル基と１個のアルキル基で、又は１個のアリール基と１個のアルキル基で、アミノ基に置換されたアミノ基を表わす。
【０１１２】
「アリールアミノアルキル」の語は、１又は２個のアリール基で置換されたアミノアルキル基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−フェニルアミノメチルなどの、アリールアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である。アリールアミノアルキル基は、このラジカルのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１１３】
「ヘテロアリールアミノアルキル」の語は、１又は２個のヘテロアリール基で置換されたアミノアルキル基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−チエニルアミノメチルなどの、ヘテロアリールアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である。「ヘテロアリールアミノアルキル」基は、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１１４】
「アラルキルアミノアルキル」及び「アリールアルキルアミノアルキル」の語は、１又は２個のアラルキル基で置換されたアミノアルキル基を表わす。より好ましいのは、Ｎ−ベンジルアミノメチルなどの、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基である。アラルキルアミノアルキル基は、そのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１１５】
「アリールチオ」の語は、ニ価硫黄原子に連結された、６−１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。そのアリール部分がさらに置換されていてもよい。
【０１１６】
「アラルキルチオ」の語は、ニ価硫黄原子に連結された、上述したようなアラルキル基を包含する。より好ましいのは、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。そのアリール部分がさらに置換されていてもよい。
【０１１７】
「アリールオキシ」の語は、酸素原子に連結された、上記で定義したような、場合により置換されたアリール基を包含する。そのようなラジカルの例は、フェノキシを含む。
【０１１８】
「アラルコキシ」の語は、酸素原子を通して他のラジカルに結合されたオキシ含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上述したような低級アルコキシ基に連結された、場合により置換されたフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。そのアリール部分がさらに置換されていてもよい。
【０１１９】
「ヘテロアリールオキシ」の語は、酸素原子に連結された、上記で定義したような、場合により置換されたヘテロアリール基を包含する。
【０１２０】
「ヘテロアリールアルコキシ」の語は、酸素原子を通して結合されたヘテロアリールアルキル基を包含する。より好ましいヘテロアリールアルコキシ基は、上述したような低級アルコキシ基に連結された、場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１２１】
「アリールオキシアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基に連結されたアリールオキシ基を含むラジカルを包含する。より好ましいアリールオキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分を有する「低級フェニルオキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、フェノキシエチル、フェノキシメチル等を含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級アリールオキシアルキル基である。
【０１２２】
「ヘテロアリールオキシアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基に連結されたヘテロアリールオキシ基を含むラジカルを包含する。より好ましいヘテロアリールオキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分を有する「低級へテロアリールオキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、ピリジルオキシエチル等を含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級へテロアリールオキシアルキル基である。
【０１２３】
「ヘテロアリールアルキルオキシアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基に連結されたヘテロアリールアルキルオキシ基を含むラジカルを包含する。より好ましいヘテロアリールアルキルオキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子のアルキル部分を有する「低級へテロアリールアルキルオキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、ピリジルメチルオキシメチル等を含む。さらに一層好ましいのは、１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級へテロアリールアルキルオキシアルキル基である。
【０１２４】
「アラルキルオキシアルキル」の語は、１個から約１０個までの炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基に連結されたアラルキルオキシ基を含むラジカルを包含する。より好ましいアラルキルオキシアルキル基は、各々１個から６個の炭素原子のアルキル部分を有する「低級フェニルアルキルオキシアルキル」基である。そのようなラジカルの例は、ベンジルオキシエチル、フェニルエチルオキシメチル等を含む。さらに一層好ましいのは、各々１個から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級アラルキルオキシアルキル基である。
【０１２５】
「シクロアルキル」の語は、飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ６環を含む。より好ましい化合物は、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルを含む。
【０１２６】
「含む」の語は、指示されている成分を含むが他の要素を排除せず、範囲が開かれている（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）ことを意味する。
【０１２７】
本発明は、好ましくはメラノコルチン−４受容体のアゴニストである化合物を含む。
【０１２８】
本発明はまた、先に述べたものを含む、肥満が仲介する疾患状態の急性又は慢性的治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物又は医薬適合性のその塩の使用を含む。本発明の化合物は、抗肥満薬の製造において有用である。本発明の化合物はまた、メラノコルチン受容体の拮抗作用を通して疾患を軽減する又は予防するための薬剤の製造においても有用である。
【０１２９】
本発明は、少なくとも１つの医薬適合性の担体、補助薬又は希釈剤と共に、式ＩからＩＶの化合物の治療上有効な量を含有する医薬組成物を含む。
【０１３０】
本発明はまた、肥満に関連する疾患を有する又はそのような疾患に感受性のある被験対象を式ＩからＩＶの化合物の治療上有効な量で治療することを含む、前記被験対象において肥満に関連する疾患を治療する方法を含む。
【０１３１】
（組合せ）
本発明の化合物は単独活性薬剤として投与することができるが、それらはまた、本発明の１又はそれ以上の化合物又は他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。組合せとして投与するとき、それらの治療薬は、同時又は異なる時点で連続的に投与される別々の組成物として製剤することができ、若しくは単一組成物として製剤することができる。
【０１３２】
本発明の化合物ともう１つ別の薬剤の使用を規定する場合の、「併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「組合せ治療（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）の語句は、薬剤の組合せの有益な作用を提供する治療プログラムで連続的に各々の薬剤を投与することを包含することを意図し、また同様に、固定された比率のこれらの活性物質を含む単一カプセルで、又は各々の薬剤について多数の別個のカプセルとしてのように、実質的に同時にこれらの薬剤を併用投与することを包含することを意図する。
【０１３３】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ製品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を使用する。式Ｉの化合物はまた、組合せ製剤が不適切であるときは、既知の作用物質と連続的に投与してもよい。本発明は投与の順序に関して限定されない；式ＩからＩＶの化合物は、既知の薬剤の投与前又は投与後に投与してもよい。
【０１３４】
特に、本発明の化合物の投与は、当業者に既知の療法である、付加的な抗肥満薬又は食欲調節剤と同時であってもよい。
【０１３５】
そのような作用物質は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン−４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、Ｐ３アゴニスト、ＩＶＩＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害因子、セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害因子、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡ（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害因子、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ  Ｐアゴニストから成る群より選択されうる。
【０１３６】
特にそのような作用物質は、レプチン、トピラメート、ブプロピオン、デキサンフェタミン又はアンフェタミン、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン又はシブトラミン、オルリスタット、マジンドール又はフェンテルミンを含む。
【０１３７】
さらに、本発明の化合物は、１又はそれ以上の抗高血圧薬と組み合わせて投与しうる。抗高血圧薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールなどのβ−遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリルなどのＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、及びドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンなどのα−遮断薬、ＰＰＡＲｙアゴニストを含むインスリン感作物質［グリタゾン（例えばトログリタゾン、プログリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）など］及びメトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド、インスリン又はインスリンミメティック、トルブタミド及びグリピジドなどのスルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、（アカルボースなど）、［ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）（コレスチラミン、コレスチポル及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、ニコチニルアルコールニコチン酸又はその塩、増殖因子−活性化因子受容体（フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）などのｘアゴニスト）、コレステロール吸収の阻害薬、例えばβ−シトステロール及び（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、例えばメリナミド、プロブコール、ビタミンＥ及びサイロミメティック］などのコレステロール低下薬、ＰＰＡＲ８アゴニスト、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット又はＰ３アドレナリン作動性レセプタアゴニストなどの抗肥満性化合物、神経ペプチドＹアンタゴニスト（例えば神経ペプチドＹ５）などの摂食行動調節剤、ＧｌａｘｏによるＰＰＡＲｕ．アゴニスト、ＰＰＡＲｙアンタゴニスト、フルオキセチン及びセルトラリンなどのセロトニン再取込み阻害薬、ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進薬；及びシルデナフィル及びＩＣ−３５１などのホスホジエステラーゼＶ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬を含む雄性及び／又は雌性性機能障害の治療において有用な薬剤；フェントラミンメシレートなどのｘ２−アドレナリン作動性レセプタアンタゴニスト；及びアポモルフィンなどのドーパミンレセプタアゴニストである。さらなる詳細については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編集、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５が参照できる。
【０１３８】
本発明は、式ＩからＩＶの化合物の製造のための方法を含む。
【０１３９】
本発明の化合物は、一般に、１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、それ故光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在しうる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えばジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性酸又は塩基での処理によって、ラセミ混合物の分割から得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンホルスルホン酸であり、その後結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体の分離のための様々な方法は、鏡像異性体の分離を最大にするように至適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの使用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸と又は光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの従来の手段によって分離し、その後加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、同様に、活性な出発物質を使用することによって入手できる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態でありうる。
【０１４０】
本発明の化合物は、一般に、式ＩからＩＶの化合物ファミリーに含まれる、互変異性体を有しうる。
【０１４１】
医薬適合性のそれらの塩も、式ＩからＩＶの化合物のファミリーに含まれる。「医薬適合性の塩」の語は、アルカリ金属塩を形成するため及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。その塩の性質は、医薬適合性であることを条件として、決定的に重要ではない。式ＩからＩＶの化合物の適切な医薬適合性の酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から製造しうる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、炭素環式及びスルホンクラスの有機酸から選択され、その例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイン酸、ペクチン酸、一過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。式ＩからＩＶの化合物の適切な医薬適合性の塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる塩などの金属塩、又は、第一級、第二級及び第三級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む置換アミンを包含する有機塩基から作られる塩を含む。これらの塩はすべて、例えば適切な酸又は塩基を式ＩからＩＶの化合物と反応させることにより、本発明の対応する化合物から従来の手段によって製造しうる。
【０１４２】
また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどの低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸アルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル、その他のような作用物質で四級化することができる。それによって水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得られる。
【０１４３】
医薬適合性の酸付加塩を形成するために使用しうる酸の例は、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸を含む。他の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩又は有機塩基との塩を含む。
【０１４４】
そのような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１（１９７７）の中に見出すことができる。
【０１４５】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、下記のスキーム１から１４の手順に従って合成することができ、その中の置換基は、さらなる記述がある場合を除いて、上記の式ＩからＩＶについて定義したとおりである。
【０１４６】
【化２４】
2005503369.tif 000025
【０１４７】
式Ｉの化合物は、スキーム１に記載するような収束方式で製造しうる。保護アミノ酸２（式中、Ｐは保護基である）を、ＭｅＣｌ２などの溶媒中のＨＯＡＴ、ＥＤＣ及びＤＩＥＡなどで、標準ペプチドカップリング条件を用いて置換ピペラジン１とカップリングし、室温で反応させて、保護ピペラジンアミノ酸３を生成する。保護アミノ酸誘導体２は市販されているか、若しくは文献の方法（Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９）によって製造しうる。同様に、置換ピペラジン１は、市販されているか、若しくは文献の方法によって製造できるか、若しくは類似化合物について記述されている文献の方法に従って製造しうる。これらの方法の一部は以下のスキームの中で示されている。保護基Ｐ（ＣＢＺ、ＢＯＣ等々）の除去を、Ｂｏｃ基を除去するための５０％ＴＦＡ及びＣＨ２Ｃｌ２の溶液などによる従来の方法を用いて実施し、遊離アミンを得る。その遊離アミンを、ＭｅＣｌ２などの溶媒中、ＤＩＥＡなどの塩基で処理する。その反応混合物を、ほぼ室温などの温度で、溶媒中のＨＯＡＴ、ＥＤＣ及びＤＩＥＡなどによる標準ペプチドカップリング条件を用いて、置換酸などのＲ２Ｌ（Ｌは脱離基である）とカップリングし、所望化合物４を得る。
【０１４８】
【化２５】
2005503369.tif 000026
【０１４９】
式中、Ｐ’がＣ１−４アルキル（メチル又はエチルなど）、ベンジル又はアリル基を含む酸保護基である、アミノ酸エステル中間体５は、文献で広く記述されている方法によって合成できる。Ｒ２Ｌ（Ｌは脱離基である）とエステル５を、標準ペプチドカップリング条件下に置換酸などでカップリングし、その後エステル基Ｐ’を除去して、中間体６を得る。
【０１５０】
【化２６】
2005503369.tif 000027
【０１５１】
式Ｉの化合物はまた、スキーム３に記載するような収束方式でも製造しうる。中間体６を標準ペプチドカップリング反応条件下でピペラジン１にカップリングすることにより、化合物４を得る。
【０１５２】
【化２７】
2005503369.tif 000028
【０１５３】
スキーム４に記載するような、式Ｉの化合物を製造するための上述した化学の変法を用いて化学物質ライブラリーを作製することができる。ピペラジン１をＰＳ−カルボジイミド樹脂及びＦＭＯＣ保護アミノ酸に加える。過剰のピペラジン１をＰＳ−イソシアネート樹脂などで捕捉する。この反応混合物を、ＤＭＡＰ及びピペリジン−４−カルボン酸ポリアミン樹脂ＨＬを含むバイアル中にろ過する。ＰＳ−カルボジイミド樹脂とＲ８ＣＯ２Ｈを加える。その反応物をろ過し、過剰アミンをＰＳ−イソシアネート樹脂などで捕捉する。その化合物を必要に応じて脱保護して、化合物４を生成する。当業者に既知の他の条件及び樹脂が使用できる。
【０１５４】
【化２８】
2005503369.tif 000029
【０１５５】
置換ピペラジンは、スキーム５に示す方法などによって製造できる。２−フルオロニトロベンゼン８、ＤＩＥＡ、１−ベンジルピペラジン９及びＤＭＦなどの溶媒を反応させて、ニトロフェニルピペラジン１０を生成する。
【０１５６】
【化２９】
2005503369.tif 000030
【０１５７】
ベンゼンスルホンアミドピペラジンは、スキーム６に示す方法によって製造される。過剰のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを、アルコール、好ましくはＥｔＯＨなどの溶媒中の保護された１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン１０の溶液に加える。その反応混合物を、約６０℃などの温度に加温し、その後、１Ｎ  ＮａＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２などの塩基で処理して、保護アミン１１を得る。選択的に、前記ニトロ化合物を、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下のＨ２などで水素化してもよい。
【０１５８】
置換塩化スルホニルを、ＣＨ２Ｃｌ２などの非プロトン性溶媒中、保護された２−ピペラジニルフェニルアミン１１とピリジンなどの塩基の混合物に加える。この反応混合物を室温より高い温度などで、より好ましくは還流で、加熱する。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液などの塩基を加えて、保護スルホン１２を得る。
【０１５９】
前記スルホン１２を脱保護して遊離ピペラジン１３を形成する。例えば、ピペラジンがベンジル保護されている場合は、そのベンジル基をＭｅＯＨなどの溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ及びＨＣＯ２ＮＨ４によって除去し、還流などで加熱して、スルホンアミド１３を得る。他の保護基を除去する方法は当業者に既知である。
【０１６０】
【化３０】
2005503369.tif 000031
【０１６１】
安息香酸誘導体は、スキーム７に示すのと同様の工程によって製造しうる。エステル１４、保護ピペラジン９及びＫ２ＣＯ３などの塩基の混合物を、およそ１００℃より高い温度で、より好ましくは約１５０℃などで加熱し、ベンゾエート１５を生成する。保護ピペラジニルベンゾエート１５を、ベンジル保護のための１０％Ｐｄ／Ｃ及びＨＣＯ２ＮＨ４などで脱保護し、慣例的なカップリング化学を用いて適切なアミノ酸とカップリングして、エステル１６を得る。さらなる脱保護を行い、Ｒ１６ＣＯ２Ｈとカップリングした後（標準ペプチド条件で）、ほぼ室温より高い温度で、好ましくは約６０℃で、ＬｉＯＨの水溶液で処理することによって遊離酸１７を生成する。
【０１６２】
【化３１】
2005503369.tif 000032
【０１６３】
式中、Ｒ２が−ＣＨ２Ｒ２ａである式Ｉの化合物も、スキーム８に示すような収束方式で製造しうる。ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどの溶媒中の遊離アミン７及びＤＩＥＡなどの塩基に、アルデヒドとＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤を加えて、式中、Ｒ２ａがアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルである置換アミン４を生成する。この反応物を、好ましくはほぼ室温に保持する。
【０１６４】
【化３２】
2005503369.tif 000033
【０１６５】
式中、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である式Ｉの化合物も、スキーム９に示すように製造しうる。アルコール１８を、ＣＨ２Ｃｌ２などの適切な溶媒中、−２３℃から還流まで、好ましくは約０℃から還流までの温度で、ホスゲン及びＤＩＥＡなどの塩基で無水物に変換する。その混合物にピペラジン誘導体７と塩基を加えて、アミド４を得る。対応する尿素を生成するためのアミンの反応にも同様の手順が使用できる。
【０１６６】
【化３３】
2005503369.tif 000034
【０１６７】
式Ｉの化合物はまた、スキーム１０に示すような収束方式でも製造しうる。スキーム９の合成の手順に従って、アニリン２０を対応するアミン１９、アルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤から製造する。アニリン２０を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどの適切な溶媒中、例えば塩化メチルスルホニル、ピリジンなどの塩基、及びＤＭＡＰ（触媒）を使用してさらに置換して、スルホンアミド２１を得ることができる。
【０１６８】
【化３４】
2005503369.tif 000035
【０１６９】
式中、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、及びＹがＣＨ２である式Ｉの化合物は、スキーム１１に示すように製造しうる。ピペラジン１を酸２２（式中、Ｒｘは、アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ等のような酸保護基である）とカップリングして、ピペラジニルアミド２３を形成する。このアミド２３を脱保護して遊離酸を生成し、それを適切な試薬（式中、Ｒ８ｂは、場合により置換されたアミンなどの酸と反応することができる）とカップリングして、化合物２４を生成することができる。そのようなカップリング剤は通常のアミノ酸カップリング試薬でありうる。
【０１７０】
【化３５】
2005503369.tif 000036
【０１７１】
あるいは、式中、Ｒ２が−ＣＯＲ８であり、及びＹがＣＨ２である、式Ｉのいくつかの種類の化合物は、スキーム１２に示すように製造しうる。遊離酸２５を、例えば最初に酸２５をクロロギ酸エチルなどで混合カーボネートに変換し、次にＮａＢＨ４などでアルコール２６に還元する２段階手順を用いて、アルコール２６に還元することができる。このアルコール２６をアルデヒド２７に変換し（Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＴＰＡＰなどの試薬又はＳｗｅｒｎ酸化を使用して）、それを、酢酸の存在下などで置換アミンとさらに反応させて、その後ＮａＢＨ３ＣＮなどで還元して、アミン２８を生成することができる。選択的に、前記アルデヒド２７を有機金属試薬と反応させて、アルコール２９を生成することができる。
【０１７２】
【化３６】
2005503369.tif 000037
【０１７３】
式ＩＩの化合物は、スキーム１３に示すように製造しうる。保護されたＤ−フェニルアラニン誘導体３１（Ｐは保護基である）を、ＭｅＣｌ２などの溶媒中のＨＯＡＴ、ＥＤＣ及びＤＩＥＡなどで、標準ペプチドカップリング条件を用いて置換フェニルピペラジン３０とカップリングし、室温で反応させて、保護ピペラジンフェニルアラニン化合物３２を生成する。保護基Ｐ（ＣＢＺ、ＢＯＣ、ＦＭＯＣ等々）の除去を、５０％ＴＦＡ及びＣＨ２Ｃｌ２の溶液（Ｂｏｃ基を除去するため）などによる従来の方法を用いて実施し、遊離アミンを得る。その遊離アミンを、ＭｅＣｌ２などの溶媒中、ＤＩＥＡなどの塩基で処理する。その反応混合物を、ほぼ室温などの温度で、溶媒中のＨＯＡＴ、ＥＤＣ及びＤＩＥＡなどによる標準ペプチドカップリング条件を用いて、置換酸とカップリングし、所望化合物３３を得る。
【０１７４】
【化３７】
2005503369.tif 000038
【０１７５】
式Ｉの化合物（式中、Ｙは０である）は、スキーム１４に示すように製造しうる。保護フェニルアラニン誘導体３４をＨ２ＳＯ４などの酸で処理する。その溶液に、約０℃などの温度で、ＮａＮＯ２などの酸化剤を加え、ほぼ室温で反応させて、アルコール３５を生成する。そのアルコール３５を、先に述べた手順と同様にして置換フェニル−ピペラジン２０とカップリングして、共役アルコール３６を得る。その共役アルコール３６を、アルカリ金属と置換ハロゲン化物での処理などによってエーテル３７に変換する。
【０１７６】
保護されたＤ−フェニルアラニン誘導体は市販されているか、若しくは文献の方法（Ｒ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９）によって製造しうる。同様に、置換ピペラジンは、市販されているか、若しくは文献の方法によって製造できるか、若しくは類似化合物について記述されている文献の方法に従って製造しうる。ＴＩＣ誘導体は、ＷＯ００／７４６７９号に述べられている方法などによって製造できる。ピペラジン誘導体は、ＷＯ９５／３４３１１号に述べられている方法などによって製造できる。
【０１７７】
スキーム１から１４の中で定義される出発化合物は、塩形成基が存在すること及び塩形態での反応が可能であることを条件として、必要に応じて保護形態で及び／又は塩の形態で官能基を伴って存在しうる。所望する場合は、式Ｉの１つの化合物を式Ｉのもう１つ別の化合物又はそのＮ−オキシドに変換することができる；式Ｉの化合物を塩に変換することができる；式Ｉの化合物の塩を遊離化合物又はもう１つ別の塩に変換することができる；及び／又は式Ｉの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０１７８】
Ｎ−オキシドは、式Ｉの化合物を、無機溶媒中、例えばジクロロメタン中、約０℃から室温までのような、約−１０から３５℃の間の温度で、過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより、既知の方法で得ることができる。
【０１７９】
式ＩからＩＶの化合物において１個又はそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を、それらが反応に関与すべきではないので、保護する場合又は保護する必要がある場合、それらは、ペプチド化合物、そしてまたセファロスポリン及びペニシリン、ならびに核酸誘導体及び糖類の合成において通常使用される基である。
【０１８０】
保護基は、前駆物質中に既に存在してもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶解分解、及び同様の反応のような、望ましくない副反応から当該官能基を保護しなければならない。自らは、例えば生理的条件に類似した条件下で、典型的には加溶解分解、還元、光分解によって又は酵素作用によって、容易に、すなわち望ましくない副反応を伴わずに、除去されること、及び最終産物中には存在しないことが保護基の特徴である。専門家は、いずれの保護基が上記及び下記で述べる反応に適するかを知っているか、若しくは容易に確立することができる。
【０１８１】
そのような保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体、及びそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」，第３巻（編集者：Ｅ．ＧｒｏｓｓとＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，第４版、第１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅとＨ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ及びＢａｓｅｌ  １９８２，及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準参考文献の中に述べられている。
【０１８２】
所望に応じて実施される付加的な工程段階において、反応に関与すべきでない出発物資の官能基は、無保護形態で存在してもよく、若しくは、例えば「保護基」の下で上述した保護基の１つ又はそれ以上によって保護されていてもよい。それらの保護基はその後、前記で述べた方法に１つの従って完全に又は部分的に除去される。
【０１８３】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造しうる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理することによって入手しうる。２個の酸分子を有する塩（例えば式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、１化合物につき１個の酸分子を有する塩（例えば一ハロゲン化物）にも変換することができる；これは、加熱して溶融物にすることによって、若しくは例えば、高温で、例えば約１３０℃から約１７０℃で、高圧下に固体として加熱することによって実施でき、式Ｉの化合物の１分子につき１分子の酸が放出される。
【０１８４】
塩は通常、例えば適切な塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭化水素、又はアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に変換することができる。
【０１８５】
ここで述べるすべての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくは特定して述べる条件下で、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、これらを溶解することができる、溶媒又は希釈剤の不在下又は通常は存在下に、触媒、縮合剤又は中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばＨ形態の、陽イオン交換体、の存在下又は不在下で、反応及び／又は反応物に依存して低温、標準温度又は高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃又は使用する溶媒の沸点で、大気圧下に又は、適宜に加圧した、密封容器内で、及び／又は不活性ガス体中で、例えばアルゴン又は窒素下で、実施することができる。
【０１８６】
塩は、それらが塩形成基を含む場合は、すべての出発化合物及び中間体中に存在してもよい。塩はまた、反応がそれによって妨げられないことを条件として、そのような化合物の反応中に存在してもよい。
【０１８７】
一部の場合、典型的には水素化工程では、例えば個々の異性体の回収をより容易にする、立体選択的反応を実施することが可能である。
【０１８８】
問題となる反応に適する、その中から選択することができる溶媒は、工程の説明の中に異なる記載がない限り、例えば水、エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えばジエチルアセテート、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、又は環状エーテル、例えばＴＨＦ、液化芳香族炭化水素、典型的にはベンゼン又はトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又は１−又は２−プロパノール、ニトリル、典型的にはＡｃＣＮ、ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、典型的にはＤＭＦ、塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、無水カルボン酸、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、線状又は分枝炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン、若しくはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を包含する。そのような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィー又は分配を通して、プロセシングにおいても使用しうる。
【０１８９】
本発明はまた、中間体としていずれかの段階で入手しうる化合物から出発して、足りない段階を実施するか、若しくはいずれかの段階で肯定を中止するか、若しくは反応条件下で出発物質を形成するか、若しくは反応性誘導体又は塩の形態の前記出発物質を使用するか、若しくは本発明に従った工程によって入手しうる化合物を製造し、前記化合物をその場で処理する形態の工程にも関する。好ましい実施形態では、上記で好ましいと述べた化合物を導く出発物質から出発する。
【０１９０】
それらの塩を含む、式Ｉの化合物はまた、水和物の形態でも入手でき、若しくはそれらの結晶は、例えば結晶化のために使用される溶媒（溶媒和物として存在する）を含みうる。
【０１９１】
新しい出発物質及び／又は中間体、ならびにそれらの製造のための方法も、同様に本発明の対象である。好ましい実施形態では、そのような出発物質を使用し、好ましい化合物を得ることができるように反応条件を選択する。
【０１９２】
本発明の出発物質は、既知であるか、市販されているか、若しくは当技術分野において既知である方法に従って又は既知の方法から類推して合成することができる。
【０１９３】
反応及び生じた反応産物の精製を実施する上で必要な技術は当業者に既知である。精製手順は、結晶化及び順相又は逆相クロマトグラフィーを含む。
【０１９４】
出発物質の製造において、反応に関与しない既存の官能基は、必要に応じて、保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入及び除去は、上記又は実施例の中に述べられている。
【０１９５】
残りの出発物質はすべて既知であるか、既知の方法に従って製造できるか、若しくは市販のものが入手できる；特に、それらは実施例の中で述べる工程を用いて製造することができる。
【０１９６】
下記の実施例は、式ＩからＩＶの化合物の製造方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は本発明の範囲内であり、本発明の一部をなす、上述した一般合成手順を例示するものである。
【０１９７】
これらの詳細な説明は例示のためにのみ提供するものであり、本発明の範囲の限定を意図しない。
【０１９８】
異なる記載がない限り、すべての物質は市販品供給者から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。空気又は水分感受性化合物を含むすべての反応は、窒素ガス体下で実施した。すべての分量単位は重量割合であり、温度は、異なる記載がない限り、℃である。すべての化合物がそれらの指定された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。異なる記載がない限り、反応は室温で実施した。
【０１９９】
下記の略語を使用する：
ＡｔＯＨ  −      酢酸
ＡｌＨ３  −      水素化アルミニウム
Ｂｎ  −      ベンジル
Ｂｏｃ  −      ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ  −      Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ  −      Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ  −      Ｎ−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−パラ−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
ＢＯＰ−Ｃｌ  −      ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＣＢＺ−Ｎ  −      カルボベンジルオキシ
ＣＨ２Ｃｌ２  −      ジクロロメタン
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ  −      ニ塩化エチレン
ＣＨ３ＣＮ  −      アセトニトリル
ｃｈｘｌ  −      シクロヘキシル
Ｃｏｎｄ  −      濃縮
ｃｙｐ  −      シクロプロピル
ＤＩＥＡ  −      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  −      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  −      エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ  −      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  −      １−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロリド
Ｅｔ２Ｏ  −      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −      酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −      エチルアルコール
Ｆｍｏｃ  −      Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−
ｇ  −      グラム
ｈ  −      時間
Ｈ２  −      水素
Ｈ２Ｏ  −      水
Ｈ２Ｏ２  −      過酸化水素
ＨＣＯ２ＮＨ４  −      ギ酸アンモニウム
ＨＣｌ  −      塩酸
ＨＯＡＴ  −      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ  −      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ３ＰＯ４  −      リン酸
ＨＰＬＣ  −      高圧液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  −      炭酸カリウム
ＬＤＡ  −      リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ  −      水酸化リチウム
ＬｉＡｌＨ４  −      水素化アルミニウムリチウム
ｍｇ  −      ミリグラム
ｍｌ  −      ミリリットル
ｍｉｎ  −      分
ＭｅＯＨ  −      メチルアルコール
Ｎａ２ＣＯ３  −      炭酸ナトリウム
ＮａＨ  −      水素化ナトリウム
ＮａＯＨ  −      水酸化ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ  −      シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −      炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ  −      ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨ２ＰＯ４  −      一塩基リン酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −      硫酸ナトリウム
Ｎ２  −      窒素
ＮＨ３  −      アンモニア
（ＮＨ４）２ＳＯ４  −      硫酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ  −      酢酸アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ  −      塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  −      活性炭担持型パラジウム
ｐｓ  −      ポリスチレン
ｐｈｅ  −      フェニルアラニン
ＲＴ  −      室温
Ｓａｔｄ  −      飽和
ＳｉＯ２  −      シリカ
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  −      ニ水和塩化第二スズ
ｓｏｌｎ  −      溶液
ＴＥＡ  −      トリエチルアミン
ＴＨＦ  −      テトラヒドロフラン
ＴＩＣ  −      テトラヒドロイソキノリンカルボン酸
ＴＰＡＰ  −      過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＬＣ  −      薄層クロマトグラフィー
分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）：異なる記載がない限り、ＴＦＡ緩衝液を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した化合物は、ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＭ（１５０×２０ｍｍ、５ミクロン粒径）カラムにおいて、２０ｍＬ／分の流速で実施した。使用した溶離液は、Ｈ２Ｏ中１０％から１００％ＣＨ３ＣＮで７分間、その後１００％ＣＨ３ＣＮで３．５分間であった。どちらの溶媒も０．１％ＴＦＡで緩衝した。
【０２００】
分取ＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ緩衝液）：ＡｃＯＨを緩衝液として使用するときは、次の方法を使用した。ＹＭＣ−ＯＤＳ  ＡＭ（１５０×２０ｍｍ、５ミクロン粒径）カラム、２０ｍＬ／分の流速。使用した溶離液は、Ｈ２Ｏ中１０％から１００％ＣＨ３ＣＮで６分間、その後１００％ＣＨ３ＣＮで３．５分間であった。どちらの溶媒も０．１％ＡｃＯＨで緩衝した。
【０２０１】
【化３８】
2005503369.tif 000039
【０２０２】
１−（２−ニトロフェニル）−４−ベンジルピペラジン
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（エムカ−ケミ（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ））（３０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ中のＮａ２ＣＯ３の溶液（１００ｍＬ中６１．２ｇ）を加え、反応混合液を５分間撹拌した。撹拌を止め、臭化ベンジル（１８．６ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４時間還流にて熱した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、１−（２−ニトロフェニル）−４−ベンジルピペラジンを、オレンジ色油として得た（４２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関する計算値：２９７．１５。
【０２０３】
【化３９】
2005503369.tif 000040
【０２０４】
１−（２−ニトロフェニル）−４−ベンジルピペラジン
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、２−フルオロニトロベンゼン（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（１８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を加えた。この反応液を１８時間撹拌し、４００ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、各３００ｍＬの１０％  ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、１−（２−ニトロフェニル）−４−ベンジルピペラジンを得た（３０ｇ）。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関する計算値：２９７．１５。
【０２０５】
【化４０】
2005503369.tif 000041
【０２０６】
２−［４−ベンジルピペラジニル］フェニルアミン
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、１−（２−ニトロフェニル）−４−ベンジルピペラジン（４２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１４１ｇ、６２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃まで、５時間暖めた。この反応混合液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２にて処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）にて抽出した。すべての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、明黄色油として、アミンを得た（３４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３に関する計算値：２６７．１７。
【０２０７】
【化４１】
2005503369.tif 000042
【０２０８】
（メチルスルホニル）｛２−［４−ベンジルピペラジニル］フェニル｝アミン
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１００ｍＬ）中の２−［４−ベンジルピペラジニル］フェニルアミン（３４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５分間撹拌した。この反応液に、塩化メタンスルホニル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１１ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を、１８時間、還流にて熱した。ＲＴへ冷却した後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）にて抽出した。すべての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、スルホンアミドを黄色油として得た（４２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値：３４５．１５。
【０２０９】
【化４２】
2005503369.tif 000043
【０２１０】
（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミン
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、（メチルスルホニル）｛２−［４−ベンジルピペラジニル］フェニル｝アミン（４２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ、１０％  Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２５ｇ）、およびＨＣＯ２ＮＨ４（３８ｇ、６１０ｍｍｏｌ）を加えた。還流にて２時間熱した後、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２にて洗浄した。有機層をあわせ、ＮａＨＣＯ３にて洗浄し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、明黄色固体を得た。これを、ＥｔＯＡｃおよびＨＣｌの溶液にて処理し、望む化合物の塩を、塩酸塩として得た（２０ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値：２５５．１０。
【０２１１】
【化４３】
2005503369.tif 000044
【０２１２】
（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−メチルスルホニルアミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、塩酸（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミン（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５分間撹拌した。この混合液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．））（３．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温にて２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）にて抽出した。すべての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、オレンジ色油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５３６．１９。
【０２１３】
【化４４】
2005503369.tif 000045
【０２１４】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−メチルスルホニルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２の溶液（１０ｍＬ）、およびＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。これを室温にて２時間撹拌した。有機溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＴＦＡ塩としてアミンを得た（６．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに関する計算値：４３６．１３。
【０２１５】
【化４５】
2005503369.tif 000046
【０２１６】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］プロパン−１−オン
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（エムカ−ケミ（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｉｅ））（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、反応混合液を５分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（６６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温にて２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）にて抽出した。すべての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、オレンジ油を得た。Ｂｏｃ保護基を、５０％  ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２の溶液（２ｍＬ）にて、調製ＶＩに関して記述した手順を用いて除去した。有機溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、望む化合物を、ＴＦＡ塩として得た（１．４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値：３８８．１３。
【０２１７】
【化４６】
2005503369.tif 000047
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］プロパン−１−オン  トリフルオロアセテート（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、反応混合液を５分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ））（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）にて抽出した。すべての有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、オレンジ油を得た（２．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６に関する計算値：６４７．２５。
【０２１９】
【化４７】
2005503369.tif 000048
【０２２０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル−２−オキソエチル｝カルバモイル−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
調製ＩＩの手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル−２−オキソエチル｝カルバモイル−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）より調製した。明黄色固体を単離した（２．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：６１７．２８。
【０２２１】
【化４８】
2005503369.tif 000049
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ニトロフェニル）ピペラジンカルボキシレート
磁気撹拌子を備えた１Ｌの丸底フラスコに、１−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン（エムカケム（Ｅｍｋａｃｈｅｍ））（７．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））およびＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（触媒量）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加え、反応液を１８時間撹拌し、ついでｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。得られた未精製物質を５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解し、各４００ｍＬの１０％クエン酸（２×）、１０％  ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、望む物質を得た（６．４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４に関する計算値：３０７．１５。
【０２２３】
【化４９】
2005503369.tif 000050
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノフェニル）ピペラジンカルボキシレート
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ内に、９５％  ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ニトロフェニル）ピペラジンカルボキシレート（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加えた。フラスコに、Ｈ２で満たしたバルーンを備え付け、反応液を１８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した後に、未精製物質をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、望む化合物を得た（４．４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関する計算値：２７７．１８。
【０２２５】
【化５０】
2005503369.tif 000051
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジンカルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−アミノフェニル）ピペラジンカルボキシレート（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ピリジンの代わり）（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＩＩＩに関する手順にしたがって調製した。未精製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、望む化合物を得た（４．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：３５５．１６。
【０２２７】
【化５１】
2005503369.tif 000052
【０２２８】
メチル  ２−［４−ベンジルピペラジニル］ベンゾエート
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの圧力ボトルに、メチル  ２−フルオロベンゾエート（ランカスター  シンセシス社（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．））（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペラジン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を１５０℃にて１２時間熱した。ＲＴまで冷却した後、反応液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏを加えた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ、食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、褐色油を得た。未精製物質をカラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色泡として得た（３．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２に関する計算値：３１０．１７。
【０２２９】
【化５２】
2005503369.tif 000053
【０２３０】
メチル  ２−ピペラジニルベンゾエート
表題化合物を、メチル  ２−［４−ベンジルピペラジニル］ベンゾエート（２．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（９４０ｍｇ）、およびＨＣＯ２ＮＨ４（２．８、４４ｍｍｏｌ）を用いることで、調製ＩＶにて記述した手順にしたがって調製した。表題化合物を、無色油として単離した（１．７５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関する計算値：２２０．１２。
【０２３１】
【化５３】
2005503369.tif 000054
【０２３２】
メチル  ２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）ベンゾエート
表題化合物を、メチル  ２−ピペラジニルベンゾエート（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用いることによって、調製Ｖに記述した手順（ＤＩＥＡなし）にしたがって調製した。表題化合物を、未精製白色泡として単離した（４．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５に関する計算値：５０１．２０。
【０２３３】
【化５４】
2005503369.tif 000055
【０２３４】
メチル  ２−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペラジニル｝ベンゾエート
磁気撹拌子を備える２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル  ２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）ベンゾエート（３．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの飽和溶液（１５ｍＬ）を加え、混合液を、室温にて１時間撹拌した。表題化合物を、塩酸塩として、濾過によって、白色泡として単離した（２．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に関する計算値：４０１．１５。
【０２３５】
【化５５】
2005503369.tif 000056
【０２３６】
メチル  ２−｛４−［（２Ｒ）−２−（｛３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペラジニル｝ベンゾエート
表題化合物を、塩化メチル  ２−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペラジニル｝ベンゾエート（２．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ））（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（８１０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を用いることによって、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。表題化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー（１．５％  ＮＨ３を含むＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ中、２Ｍ）によって精製した（２．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ６に関する計算値：６６０．２７。
【０２３７】
【化５６】
2005503369.tif 000057
【０２３８】
２−｛４−［（２Ｒ）−２−（｛（３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペラジニル｝安息香酸
磁気撹拌子を備える、１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル  ２−｛４−［（２Ｒ）−２−（｛３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペラジニル｝ベンゾエート（１．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ（触媒、１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３０３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を、６０℃にて１２時間熱した。ＲＴまで冷却した後、この混合液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。クエン酸の１０％溶液（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）にて抽出した。有機層をあわせ、Ｈ２Ｏおよび食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、表題化合物を、白色固体として得た（９６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ６に関する計算値：６４６．２６。
【０２３９】
【化５７】
2005503369.tif 000058
【０２４０】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド
磁気撹拌子を備える、５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−ＢＯＣ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５．２８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）（ノバ  バイオケム（Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ））、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（１０．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、およびＨＯＡＴ（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加えた。ＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えて、溶液を５分間撹拌した。１−（２−ニトロフェニル）ピペラジン（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）（エムカ−ケム）を加え、溶液を２時間撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）にて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび食塩水（各７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ５に関する計算値：４８８．１８。
【０２４１】
【化５８】
2005503369.tif 000059
【０２４２】
フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（１．４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、調製ＸＶＩにて記述したように、ＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌにて処理した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この試料（１．０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順によって、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）（ペプテック（Ｐｅｐｔｅｃｈ））に結合させた。未精製化合物を、定量的収率にて得た（２．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７７０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７６８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４４Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ６に関する計算値：７６９．２７。
【０２４３】
【化５９】
2005503369.tif 000060
【０２４４】
フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を用いて、調製ＩＩに関する手順にしたがって調製した。未精製産物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、望む化合物を得た（７７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７４０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７３８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４４Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：７３９．２９。
【０２４５】
【化６０】
2005503369.tif 000061
【０２４６】
フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、塩化メタンスルホニル（３０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（８０μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を用いて、調製ＩＩＩに関する手順にしたがって、フルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）より調製した。未精製産物をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む化合物（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：８１８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：８１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４５Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：８１７．２７。
【０２４７】
【化６１】
2005503369.tif 000062
【０２４８】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］プロパン−１−オン
調製ＸＶＩの合成に関して記述した手順を用いて、塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］プロパン−１−オンを、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（６６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）より調製した。黄色固体を濾過して、ＨＣｌ塩として単離した白色固体として標的化合物を得た（５３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５に関する計算値：３８８．１３。
【０２４９】
【化６２】
2005503369.tif 000063
【０２５０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート
調製Ｖの合成に関して記述した手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の塩酸（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］プロパン−１−オン（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ））（４１０、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（５２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２４０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物質を、カラムクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を白色泡として得た（７１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６に関する計算値：６４７．２５。
【０２５１】
（実施例１）
【０２５２】
【化６３】
2005503369.tif 000064
【０２５３】
（（３Ｒ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル）ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキシアミド
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のフルオレン−９−イルメチル（３Ｒ）−３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル］アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、トリス（２−アミノエチル）アミノ（２２０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））で処理し、１．５時間撹拌した。反応液を、ＣＨ２Ｃｌ２にて希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を分離し、リン酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ５．５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。未精製産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中１％  ＭｅＯＨ）によって精製し、望む物質を得た（１５０ｍｇ）。精製化合物をＨ２Ｏ中に溶解し、過剰のＡｃＯＨで処理し、凍結乾燥して酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５９５．２０。解析、Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−Ｃ２Ｈ４Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５７．７８；Ｈ、５．９１；Ｎ、１０．５３；Ｃｌ、５．３３。結果：Ｃ、５８．０１；Ｈ、５．６３；Ｎ、１０．８３；Ｃｌ、５．４９。
【０２５４】
（実施例２）
【０２５５】
【化６４】
2005503369.tif 000065
【０２５６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−カルボキシアミド
工程１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドを、（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミン  ハイドロクロライド（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニン（９３０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）（ペプテック（Ｐｅｐｔｅｃｈ））、ＤＩＥＡ（４８０μｌ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって調製した。未精製産物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、望む化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５７０．１５。
【０２５７】
工程２
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＥｔＯＡｃ中のＮ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（工程１）（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および飽和ＨＣＬを用いて、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって調製した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した（７００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：４７０．０９。解析、Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：Ｃ、５０．９６；Ｈ、５．１３；Ｎ、１１．８８；Ｃｌ、１５．０４。結果：Ｃ、５０．６６；Ｈ、５．１４；Ｎ、１１．５１；Ｃｌ、１５．１１。
【０２５８】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン（工程２）（３５０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）から調製した（５９０ｍｇ未精製）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７３０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７２８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７２９．２２。
【０２５９】
工程４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル）ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程３）（５９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）より調製した。得られた未精製物質をＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この物質を、プレパラティブＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（４７７ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６２９．１６。解析、Ｃ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓ−１．５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、４８．８９；Ｈ、４．４１；Ｎ、８．６４；Ｃｌ、８．７５。結果：Ｃ、４９．３３；Ｈ、４．４７；Ｎ、８．９４；Ｃｌ、８．６１。
【０２６０】
（実施例３）
【０２６１】
【化６５】
2005503369.tif 000066
【０２６２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミド
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホにニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル）アゼチジンカルボキシレートを、Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン（実施例２、工程２）（３２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）より調製した（４４８ｍｇ未精製）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６５２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６５３．１８。
【０２６３】
工程２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミドを、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル）アゼチジンカルボキシレート（４４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）より調製した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）による精製にて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５５３．１３。
【０２６４】
（実施例４）
【０２６５】
【化６６】
2005503369.tif 000067
【０２６６】
（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキシアミド
工程１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドを、（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミノヒドロキシクロライド（９１３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン（９６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）（バケム（Ｂａｃｈｅｍ））、ＤＩＥＡ（５５０μｌ、３．１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって調製した。未精製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む化合物を得た（１．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５３６．１９。
【０２６７】
工程２
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、工程１の物質より調製した。得られた未精製物質をＥｔＯＡｃによって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、望む化合物を得た（８２３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに関する計算値：４３６．１３。解析、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ：Ｃ、５４．９８；Ｈ、５．７７；Ｎ、１２．８２；Ｃｌ、８．１１。結果：Ｃ、５５．０５；Ｈ、５．８２；Ｎ、１２．６８。
【０２６８】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（５４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン（工程２）（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から調製した。未精製物質を、定量的収率で得、さらに精製はせずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６９６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６９４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６９５．２５。
【０２６９】
工程４
（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｝２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキシアミド（６００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、工程３の化合物より調製した。得られた未精製産物をＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。得られた未精製物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ緩衝液）によって精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を、酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５９５．２０。解析、Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−Ｃ２Ｈ４Ｏ２−Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５７．０１；Ｈ、５．９８；Ｎ、１０．３９；Ｃｌ、５．２６。結果：Ｃ、５７．６９；Ｈ、５．８２；Ｎ、１０．５４；Ｃｌ、５．２０。
【０２７０】
実施例５から７
一般手順：
（ａ）２５ｍＬのペプチド管に、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））（１ｍｍｏｌ／ｇ）（８００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸（０．４ｍｍｏｌ）および前もって遊離塩基とした（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミン塩酸（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。管を４８時間振とうし、ＰＳ−イソシアネート樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を各管に加えた（１．７６ｍｍｏｌ／ｇ）（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）。４８時間振とうした後、混合物を、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸ポリアミン樹脂ＨＬ（ノバ  バイオケム（Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ））（０．７ｍｍｏｌ／ｇ）（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアル内に濾過し、さらに４８時間振とうした。これらの反応混合液を、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（１ｍｍｏｌ／ｇ）（８００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む、１０ｍＬシンチレーションバイアル内に濾過した。
【０２７１】
（ｂ）これらのバイアルを、４８時間振とうした。各バイアルに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））（１．７６ｍｍｏｌ／ｇ）（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、４８時間振とうを続けた。溶液を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＡにて、１．５時間処理した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏによって除去し、得られた未精製産物を、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、産物のＴＦＡ塩を得た。
【０２７２】
（実施例５）
【０２７３】
【化６７】
2005503369.tif 000068
【０２７４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））−カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５９０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ５Ｓに関する計算値：５９１．２５。
【０２７５】
（実施例６）
【０２７６】
【化６８】
2005503369.tif 000069
【０２７７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６２９．２３。
【０２７８】
（実施例７）
【０２７９】
【化６９】
2005503369.tif 000070
【０２８０】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−１−（ナフチルメチル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６１１．２６。
【０２８１】
実施例８から１６
一般手順：１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））（１ｍｍｏｌ／ｇ）（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および適切なＢｏｃ保護アミノ酸（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）、続いてＤＭＦ中の（先に遊離塩基とした）（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを一晩振とうした。反応液を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦの２：１混合液（２×２ｍＬ）で洗浄した。この溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、Ｂｏｃ基を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に未精製産物を溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えることによって除去した。バイアルを２時間振とうし、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去した。各化合物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、望む産物のＴＦＡ塩を得た。
【０２８２】
（実施例８）
【０２８３】
【化７０】
2005503369.tif 000071
【０２８４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル）ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−アミノアセタミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：４９３．１６。
【０２８５】
（実施例９）
【０２８６】
【化７１】
2005503369.tif 000072
【０２８７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル）ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（２Ｓ）（２−ピペリジル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４７．２０。
【０２８８】
（実施例１０）
【０２８９】
【化７２】
2005503369.tif 000073
【０２９０】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−アミノプロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５０７．１７。
【０２９１】
（実施例１１）
【０２９２】
【化７３】
2005503369.tif 000074
【０２９３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−（メチルアミノ）アセタミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５０７．１７。
【０２９４】
（実施例１２）
【０２９５】
【化７４】
2005503369.tif 000075
【０２９６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５８３．２０。
【０２９７】
（実施例１３）
【０２９８】
【化７５】
2005503369.tif 000076
【０２９９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジルカルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４７．２０。
【０３００】
（実施例１４）
【０３０１】
【化７６】
2005503369.tif 000077
【０３０２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２Ｓ）−２−アミノ−３−イミダゾール−４−イルプロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ４Ｓに関する計算値：５７３．１９。
【０３０３】
（実施例１５）
【０３０４】
【化７７】
2005503369.tif 000078
【０３０５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−アミノブタンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５２１．１９。
【０３０６】
（実施例１６）
【０３０７】
【化７８】
2005503369.tif 000079
【０３０８】
（（２Ｒ）アゼチジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５１９．１７。
【０３０９】
実施例１７から１８
一般手順：１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、好ましい酸を加えたテトラフルオロフェノール樹脂（ＴＦＰ）（ＩＲＯＲＩ  Ｉｎｃ．）（０．９６ｍｍｏｌ／ｇ）（１２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−「（メチルスルホニル）アミノ］フェニル）ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．１ｍｍｏｌ、先に遊離塩基化）を加えた。ＲＴでの１６時間の振とう後、反応液を濾過し、樹脂を、２：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ（２×２ｍＬ）で洗浄した。溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、各化合物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
【０３１０】
（実施例１７）
【０３１１】
【化７９】
2005503369.tif 000080
【０３１２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］インドール−２−イルカルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５７９．１７。
【０３１３】
（実施例１８）
【０３１４】
【化８０】
2005503369.tif 000081
【０３１５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチルインドール−２−イル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５９３．１９。
【０３１６】
実施例１９から３２
一般手順：１０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＰＳ−カルボジイミド樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））（１ｍｍｏｌ／ｇ）（４００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および適切な酸（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで、０．５時間で振とうした後、１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ中に溶解した、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（０．１ｍｍｏｌ、先に遊離塩基とした）の溶液を各バイアルに加え、このバイアルを４８時間振とうした。ＰＳ−イソシアネート樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））（１．７６ｍｍｏｌ／ｇ）（５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を各反応バイアルに加え、４８時間振とうを続けた。反応液をろ過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。未精製産物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。
【０３１７】
（実施例１９）
【０３１８】
【化８１】
2005503369.tif 000082
【０３１９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３−クロロフェニル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：５７４．１２。
【０３２０】
（実施例２０）
【０３２１】
【化８２】
2005503369.tif 000083
【０３２２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（４−クロロフェニル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：５７４．１２。
【０３２３】
（実施例２１）
【０３２４】
【化８３】
2005503369.tif 000084
【０３２５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２−メチルフェニル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに関する計算値：５５４．１８。
【０３２６】
（実施例２２）
【０３２７】
【化８４】
2005503369.tif 000085
【０３２８】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（４−メトキシフェニル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５７０．１７。
【０３２９】
（実施例２３）
【０３３０】
【化８５】
2005503369.tif 000086
【０３３１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２−クロロフェニル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：５７４．１２。
【０３３２】
（実施例２４）
【０３３３】
【化８６】
2005503369.tif 000087
【０３３４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３，４−ジクロロフェニル）カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６０８．０８。
【０３３５】
（実施例２５）
【０３３６】
【化８７】
2005503369.tif 000088
【０３３７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６０８．１５。
【０３３８】
（実施例２６）
【０３３９】
【化８８】
2005503369.tif 000089
【０３４０】
２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ６Ｓに関する計算値：５８４．１５。
【０３４１】
（実施例２７）
【０３４２】
【化８９】
2005503369.tif 000090
【０３４３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓに関する計算値：６０８．１５。
【０３４４】
（実施例２８）
【０３４５】
【化９０】
2005503369.tif 000091
【０３４６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−フェニルアセタミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに関する計算値：５５４．１５。解析、Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ・１．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５７．７７；Ｈ、５．８９；Ｎ、９．６２。結果：Ｃ、５８．１１；Ｈ、６．１８；Ｎ、９．５９。
【０３４７】
（実施例２９）
【０３４８】
【化９１】
2005503369.tif 000092
【０３４９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−ピリジルカルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４１．１６。
【０３５０】
（実施例３０）
【０３５１】
【化９２】
2005503369.tif 000093
【０３５２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−ピリジルカルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４１．１６。
【０３５３】
（実施例３１）
【０３５４】
【化９３】
2005503369.tif 000094
【０３５５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−４−ピリジルカルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４１．１６。
【０３５６】
（実施例３２）
【０３５７】
【化９４】
2005503369.tif 000095
【０３５８】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロパンアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５０５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓに関する計算値：５０６．１８。
【０３５９】
（実施例３３）
【０３６０】
【化９５】
2005503369.tif 000096
【０３６１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−６−キノリルカルボキシアミド
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン、ＴＦＡ塩（８５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。本物質を使用し、キノリン−６−カルボン酸（２４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）（アクロス（Ａｃｒｏｓ））、ＨＯＡＴ（１９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（８１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、表題化合物を調製した。未精製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中３％  ＭｅＯＨ）によって精製し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、５００ｍｇを得た。精製産物をＣＨ３ＣＮおよびＡｃＯＨとともに、Ｈ２Ｏ中に溶解し、ついで凍結乾燥して、酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５９０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５９１．１７。解析、Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−０．５Ｃ２Ｈ４Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５８．９９；Ｈ、５．２７；Ｎ、１１．１０；Ｃｌ、５．６２。結果：Ｃ、５９．３２；Ｈ、５．２３；Ｎ、１１．２５；Ｃｌ、５．８９。
【０３６２】
（実施例３４）
【０３６３】
【化９６】
2005503369.tif 000097
【０３６４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミド
工程１
調製Ｖの手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−カルバモイル｝アゼチジンカルボキシレートを、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（ペプテック社（ＰｅｐＴｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．））（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（シグマ（Ｓｉｇｍａ））（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、オフホワイト色固体として、保護化合物を得た（８８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６１９．２２。
【０３６５】
工程２
調製ＶＩの手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−カルバモイル｝−アゼチジンカルボキシレート（工程１）（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１ｍＬの１：１  ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２より調製した。未精製産物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、表題化合物（ＴＦＡ塩）を、白色固体として得た（４４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５１９．１７。
【０３６６】
（実施例３５）
【０３６７】
【化９７】
2005503369.tif 000098
【０３６８】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［３−（アミノメチル）フェニル］カルボキシアミド
表題化合物を、３−Ｂｏｃ−アミノメチル−安息香酸（ケム−インペックス  インターナショナル社（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いることで、実施例３４にて記述した手順にしたがって調製した。表題化合物、ＴＦＡ塩を、白色固体として単離した（１３３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５６９．１９。
【０３６９】
（実施例３６）
【０３７０】
【化９８】
2005503369.tif 000099
【０３７１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−ピペリジルカルボキシアミド
表題化合物を、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いることによって、実施例３４にて記述した手順にしたがって調製した。表題化合物をＴＦＡ塩として、２つのジアステレオマーを含む白色固体として単離した（８３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４７．２０。
【０３７２】
（実施例３７）
【０３７３】
【化９９】
2005503369.tif 000100
【０３７４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（２−アミノフェニル）カルボキシアミド
表題化合物を、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸（アドバンスド  ケミテック（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ））（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いることで、実施例３４にて記述した手順にしたがって調製した。表題化合物を、ＴＦＡ塩として、白色固体として単離した（３６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５５５．１７。
【０３７５】
（実施例３８）
【０３７６】
【化１００】
2005503369.tif 000101
【０３７７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチル（２−ピペリジル））カルボキシアミド
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝ピペリジンカルボキシレートを、ピペリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル｝−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを用いることによって、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。望む化合物を、白色固体として単離した（１０６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６４７．２５。
【０３７８】
工程２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−ピペリジルカルボキシアミド、トリフルオロ酢酸を、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−カルバモイル｝ピペリジンカルボキシレート（工程１）を用いることによって、調製ＶＩにて記述した手順にしたがって調製した。未精製物質を、さらに精製することなしに、次の工程において直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５４７．２０。
【０３７９】
工程３
磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ内に、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−２−ピペリジルカルボキシアミド、トリフルオロ酢酸（工程２）（０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。ホルムアルデヒド（アルドリッチ、３７％水溶液）（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）をこの反応混合液に加え、ついでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温にて１８時間撹拌した。この混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２にて希釈し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。未精製産物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５：９５  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチル（２−ピペリジル））カルボキシアミドを、白色固体として得た（７１ｍｇ）（２つのジアステレオマー）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５６１．２２。
【０３８０】
（実施例３９）
【０３８１】
【化１０１】
2005503369.tif 000102
【０３８２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（１−メチル（４−ピペリジル））カルボキシアミド
表題化合物を、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いることによって、実施例３８の手順にしたがって、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した（６３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５６１．２２。
【０３８３】
（実施例４０）
【０３８４】
【化１０２】
2005503369.tif 000103
【０３８５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド
表題化合物を、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノプロピオン酸（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ））を用いることによって、実施例４０の手順にしたがって、調製した。表題化合物を、白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５３５．２０。
【０３８６】
（実施例４１）
【０３８７】
【化１０３】
2005503369.tif 000104
【０３８８】
塩酸（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−［ベンジルアミノ］プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２Ｃｌ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペリジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、ＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃの溶液で処理した。形成した沈殿物（ＨＣｌ塩）を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させて、望む化合物を白色固体として得た（１３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５２５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５２６．１８。解析、Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ・１．１ＨＣｌ．０．９Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５５．５９；Ｈ、５．８６；Ｎ、９．６０；Ｃｌ、１２．７６。結果：Ｃ、５５．９１；Ｈ、５．６１；Ｎ、９．３３；Ｃｌ、１２．９２。
【０３８９】
（実施例４２）
【０３９０】
【化１０４】
2005503369.tif 000105
【０３９１】
（２Ｒ）−２−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−２−（｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２Ｃｌ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、ＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃの溶液で処理した。形成した沈殿物（ＨＣｌ塩）を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させて、望む化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：５６９．２２。
【０３９２】
（実施例４３）
【０３９３】
【化１０５】
2005503369.tif 000106
【０３９４】
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２Ｃｌ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、ＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃの溶液で処理した。形成した沈殿物（ＨＣｌ塩）を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させて、望む化合物を白色固体として得た（１０２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：５２７．１８。解析、Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ・１．８Ｈ２Ｏ・２．６ＨＣｌに関する計算値：Ｃ、４７．６６；Ｈ、５．５７；Ｎ、１０．６９；Ｃｌ、１９．４８。結果：Ｃ、４７．５９；Ｈ、５．６２；Ｎ、１０．４；Ｃｌ、１９．４７。
【０３９５】
（実施例４４）
【０３９６】
【化１０６】
2005503369.tif 000107
【０３９７】
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２Ｃｌ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、ＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃの溶液で処理した。形成した沈殿物（ＨＣｌ塩）を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させて、望む化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓに関する計算値：５６０．１４。
【０３９８】
（実施例４５）
【０３９９】
【化１０７】
2005503369.tif 000108
【０４００】
（２Ｒ）−２−｛［（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−２−｛［（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル）メチル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２Ｃｌ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、白色固体を得た（１４．８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：５１９．２１。
【０４０１】
（実施例４６）
【０４０２】
【化１０８】
2005503369.tif 000109
【０４０３】
（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（インドール−２−イルメチル）アミノ］−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−［（インドール−２−イルメチル）アミノ］−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２Ｃｌ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペリジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、インドール−３−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１５０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した。ＴＦＡ緩衝液塩を白色固体として得た（１０．８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：５６５．１９。
【０４０４】
（実施例４７）
【０４０５】
【化１０９】
2005503369.tif 000110
【０４０６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパンアミド
調製Ｖの手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロパンアミドを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペリジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロアニリノ）−プロピオン酸（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、望む化合物（ＴＦＡ塩）を白色固体としてを得た（９．８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６１７．１６。
【０４０７】
（実施例４８）
【０４０８】
【化１１０】
2005503369.tif 000111
【０４０９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
攪拌子を備えた丸底フラスコに、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−メチルスルホニル−アミノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。（Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｎ．Ｍ．Ｙｏｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６８，９０，２９２７の方法にしたがって調製した）ＡｌＨ３（２８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、この反応混合液に滴下して加え、反応混合液を室温にて２時間攪拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。残余物を、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃの溶液で処理した。沈殿物を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、（２−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］ピペラジニル｝フェニル）（メチルスルホニル）−アミン塩酸（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た（２．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓに関する計算値：４２２．１５。
【０４１０】
工程２
調製Ｖの手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（２−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］−ピペラジニル｝フェニル）（メチルスルホニル）アミン塩酸（工程１）（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（バッケム）（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２３０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＴＦＡ塩を得た（３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：５８１．２２。
【０４１１】
（実施例４９）
【０４１２】
【化１１１】
2005503369.tif 000112
【０４１３】
（２Ｒ）−２−｛［（（３Ｓ）（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））メチル］−アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン
工程１
攪拌子を備えた丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（バッケム）（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、続いてＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを加えた。反応混合液を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（６９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を０℃にて１時間、ついで室温にて１８時間攪拌した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、無色油を得た。磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ内に、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解した油を加え、フラスコを−７８℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に反応液をＲＴまで暖めた。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させた後、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、（３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒドを、白色油として得た（５８８ｍｇ）。
【０４１４】
工程２
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−２−｛［（（３Ｓ）（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））メチル］−アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．５２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（３５）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、望む物質を、白色固体として得た（ＴＦＡ塩）（５９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：５８１．２２。
【０４１５】
（実施例５０）
【０４１６】
【化１１２】
2005503369.tif 000113
【０４１７】
（２Ｒ）−２−［（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）プロパン−１−オン
実施例３８、工程３の手順にしたがって、（２Ｒ）−２−［（２Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［３，４−ｅ］１，４−ジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）プロパン−１−オンを、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１８４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）より調製した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃの溶液で処理した。形成した沈殿物を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、表題化合物（ＨＣｌ塩）を白色固体として得た（３３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８５（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５８４．１９。解析、Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ・ＨＣｌに関する計算値：Ｃ、５６．０４；Ｈ、５．５１；Ｎ、９．０１；Ｃｌ、１１．４１。結果：Ｃ、５５．５７（＋／−０．４６）；Ｈ、５．４５；Ｎ、８．９９；Ｃｌ、１１．２５。
【０４１８】
（実施例５１）
【０４１９】
【化１１３】
2005503369.tif 000114
【０４２０】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（（２Ｒ）ピロリジン−２−イル）メトキシ］カルボキシアミド
撹拌子を備える丸底フラスコに、Ｂｏｃ−Ｄ−ピロリノール（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加え、反応フラスコを−２３℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中のトリホスジーン（アボカド（Ａｖｏｃａｄｏ））（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、滴下して加え、続いてＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃にて４時間、室温にて１６時間撹拌し、ついで１．５時間還流した。この反応混合液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。ついでこれを、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）とともに、１８時間撹拌した。有機層を１０％クエン酸にとって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、黄色油を得た。Ｂｏｃ保護基を、化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）の溶液で、２時間処理することによって除去した。望む化合物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６４（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに関する計算値：５６３．２０。
【０４２１】
（実施例５２）
【０４２２】
【化１１４】
2005503369.tif 000115
【０４２３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３−アミノプロポキシ）カルボキシアミド
実施例５１の手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３−アミノプロポキシ）カルボキシアミドを、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、トリホスジーン（アボカド（Ａｖｏｃａｄｏ））（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびさらなるＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。Ｂｏｃ保護基を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）で、２時間処理することによって除去した。未精製産物を、プレパラティブＴＬＣ（６０％ヘキサン、３８％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中２％  ２Ｎ  ＮＨ３）、続いてプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、白色固体として表題化合物（ＴＦＡ塩）を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに関する計算値：５３７．１８。
【０４２４】
（実施例５３）
【０４２５】
【化１１５】
2005503369.tif 000116
【０４２６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボキシアミド
実施例５１の手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボキシアミド、ＴＦＡ塩を、トリホスジーン（アボカド  ケミカル社（Ａｖｏｃａｄｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメート（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。Ｂｏｃ保護基を、化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）で、２時間処理することによって除去した。有機溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、望む産物を得た。６０％ヘキサン、３５％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中５％  ２Ｎ  ＮＨ３によるプレパラティブＴＬＣにより、９０％純度の化合物を得た。これをさらに、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩）を、白色固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに関する計算値：５３６．２０。
【０４２７】
（実施例５４）
【０４２８】
【化１１６】
2005503369.tif 000117
【０４２９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（４−ピペリジルメチル）アミノ］カルボキシアミド
実施例５１の手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］［（４−ピペリジル−メチル）アミノ］−カルボキシアミドを、トリホスジーン（アボカド  ケミカル社（Ａｖｏｃａｄｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン  ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−１−ＢＯＣ−ピペリジン（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（１１８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。Ｂｏｃ保護基を、化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）で、２時間処理することによって除去した。有機溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、望む産物を得た。６０％ヘキサン、３５％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中５％  ２Ｎ  ＮＨ３によるプレパラティブＴＬＣにより、９０％純度の化合物を得た。これをさらに、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩）を、白色固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに関する計算値：５７６．２３。
【０４３０】
（実施例５５）
【０４３１】
【化１１７】
2005503369.tif 000118
【０４３２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボキシアミド
実施例５１の手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボキシアミドを、トリホスジーン（アボカド  ケミカル社（Ａｖｏｃａｄｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、（Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−｛［２−（メチルアミノ）エチル］−アミノ｝カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（アスタテック社（Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．））（９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。Ｂｏｃ保護基を、化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５０％ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）の溶液で、２時間処理することによって除去した。有機溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、望む産物を得た。６０％ヘキサン、３５％ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ中５％  ２Ｎ  ＮＨ３によるプレパラティブＴＬＣにより、９０％純度の化合物を得た。これをさらに、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、表題化合物（ＴＦＡ塩）を、白色固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４ＨＮ６Ｏ４ＣｌＳに関する計算値：５３６。
【０４３３】
（実施例５６）
【０４３４】
【化１１８】
2005503369.tif 000119
【０４３５】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミド
工程１
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジンカルボキシレート（調製ＩＩＩ）（６９２ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。５分間の撹拌後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油分散）（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加えた。この反応液を２０分間撹拌し、ついで、ヨードメタン（１９０μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））をシリンジを介して加えた。２．５時間の撹拌後、反応液を、１５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃにて希釈し、各７５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、１０％  ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジン−カルボキシレート（７００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３６８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：３６９．４８。
【０４３６】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジンカルボキシレート（工程１）（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃとともに撹拌した。得られた未精製産物を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液にて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この物質を、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、ＤＩＥＡ（４００μｌ、２．２９５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（６７２ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（１．２５ｇ、４．２０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３４５ｍｇ、２．５３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理した。未精製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１．５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（３２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５５１．１０。
【０４３７】
工程３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（工程２）（３２７ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃとともに撹拌した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液にて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この物質を、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、ＤＩＥＡ（１１５μｌ、０．６６０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１６７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（９９ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）で処理した。未精製物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中、１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシアミド（２１９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７１０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７０８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７１０．２８。
【０４３８】
工程４
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミドを、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物質を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミドを、ＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６０９。解析、Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−Ｃ２ＨＦ３Ｏ２−２Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５２．１４；Ｈ、５．４４；Ｃｌ、４．６６；Ｆ、７．５０；Ｎ、９．２１；Ｏ、１６．８４；Ｓ、４．２２。結果：Ｃ、５２．５１；Ｈ、５．１０；Ｎ、８．８５。
【０４３９】
（実施例５７）
【０４４０】
【化１１９】
2005503369.tif 000120
【０４４１】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
実施例３８、段階３の合成に関する手順にしたがって、（ＤＩＥＡなしで）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）フェニル］−ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（６３３ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）、（調製ＩＸ）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−オキソエチル）−カルバメート（１７９ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３０ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））より調製した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、産出した（５７８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７６１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ６Ｏ６に関する計算値：７６１．３５。解析、Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ６Ｏ６−０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、６３．４２；Ｈ、７．１８；Ｎ、１０．３２；Ｃｌ、４．３５。結果：Ｃ、６２．９６；Ｈ、７．１４；Ｎ、１０．２６；Ｃｌ、４．０６。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）フェニル］−ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程１）（３７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（４１μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０μｌ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１５ｍＬ）を用いて、調製ＩＩＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ）フェニル］ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを調製した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む物質を得た（１５５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：８３９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：８３７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ６Ｏ８Ｓに関する計算値：８３９．４４。
【０４４２】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝（メチルスルホニル）アミノ）フェニル］ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程２）（１５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１．５時間、ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％  ＴＦＡで処理した。この反応液を、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ＴＦＡ塩として得た（３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに関する計算値：６３８．２４。解析、Ｃ３２Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ４−２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２−Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、４８．８４；Ｈ、４．９０；Ｎ、９．４９；Ｃｌ、４．００。結果：Ｃ、４８．５２；Ｈ、４．７７；Ｎ、９．３６；Ｃｌ、４．１３。
【０４４３】
（実施例５８）
【０４４４】
【化１２０】
2005503369.tif 000121
【０４４５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミド
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノフェニル｝ピペラジンカルボキシレートを、実施例５６、段階１に関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジンカルボキシレート（３９３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６５ｍｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロマイド（１４０μｌ、１．４４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を用いて調製した。産物を、定量的な収量で単離した（４５８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓに関する計算値：４０９．５４。
【０４４６】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジンカルボキシレート（４５０ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）を、調製ＸＶＩにて記述したように、ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌにて処理した。得られた未精製物質をＥｔＯＡｃにて希釈し、１０％  Ｎａ２ＳＯ４溶液にて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この物質を用い、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１３０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（５９５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドを調製した。化合物をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、５８１ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５９１．１６。
【０４４７】
工程３
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オンを、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（−４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（工程２）（５６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって調製した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液にて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、４４９ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに関する計算値：４９１．０５。
【０４４８】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝−アゼチジン−カルボキシレートを、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）（ペプテック（Ｐｅｐｔｅｃｈ））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（２７５ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を用いて、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン（工程３）（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）より調製した。化合物を単離した（２９４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６７４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６７４．２５。
【０４４９】
工程５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミドを、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝アゼチジン−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）より調製した。産物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した（３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５７２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５７３。
【０４５０】
（実施例５９）
【０４５１】
【化１２１】
2005503369.tif 000122
【０４５２】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１３５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（２８５ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を用いて、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）プロパン−１−オン（実施例５８、工程３）（２２４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）より調製した。化合物を単離した（３３９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７５０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７４８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３９Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７５０．３５。
【０４５３】
工程２
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程１）（３１５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、ＴＦＡ塩として、望む産物を得た（１２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６４９。解析、Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２に関する計算値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、４．８２；Ｎ、７．９７；Ｃｌ、４．０４。結果：Ｃ、５２．０５；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．０４；Ｃｌ、３．８４。
【０４５４】
実施例６０から６１
一般手順
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジンカルボキシレート（調製ＸＩＩ）（６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［メチル−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジンカルボキシレート（実施例５６、工程１）に関する手順にしたがって、ＤＭＦ中のＮａＨ（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、撹拌子を備えた２本の１０ｍＬシンチレーションバイアルに分割した。１つのバイアルには、実施例６０のために、１−ヨード−２−メチルプロパン（７７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加え、他のバイアルには、実施例６１のために、２−（ブロモエチル）−ベンゼン（７９ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））加えた。反応混合液を２４時間撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃにて希釈し、１０％  ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を、シンチレーションバイアル中で、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。
【０４５５】
工程２
各バイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合液を、１．５時間撹拌し、反応混合液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。各バイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（３００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ／ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ））を加えた。反応混合液を４時間撹拌した。
【０４５６】
工程３
工程２からの試料を、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（７００ｍｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ））およびｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むバイアル中に濾過し、反応混合液を６０時間撹拌した。各バイアルに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ／ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ））を加え、この反応混合液を２４時間撹拌した。反応液を、新しいシンチレーションバイアル内に濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。
【０４５７】
工程４
工程３からの反応混合液を、工程２に関する手順にしたがって処理した。
【０４５８】
工程５
工程（４）からの試料を、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（８００ｍｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ））およびＢｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１００ｍｇ、３６０ｍｍｏｌ、バッケム（Ｂａｃｈｅｍ））を含むバイアル内に濾過し、反応混合液を４８時間撹拌した。各バイアルに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ／ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、アルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ））を加え、撹拌を４８時間続けた。この反応混合液を濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。１．５時間撹拌した後、反応混合液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、望む産物のＴＦＡ塩を得た。
【０４５９】
（実施例６０）
【０４６０】
【化１２２】
2005503369.tif 000123
【０４６１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（２−メチルプロピル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６５１。
【０４６２】
（実施例６１）
【０４６３】
【化１２３】
2005503369.tif 000124
【０４６４】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７００（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６９８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３８Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６９９。
【０４６５】
（実施例６２）
【０４６６】
【化１２４】
2005503369.tif 000125
【０４６７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
調製ＩＩＩの合成に関する手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３０ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、および塩化プロパンスルホニル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．０４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）より調製した。物質を、ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃの溶液で処理し、塩の沈殿が起こった。これを濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて静置し、望む未精製物を白色固体として得た。ＭｅＯＨからの再結晶の後、望む物質を、ＨＣｌ塩として単離した（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６２２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６２３．２３。
【０４６８】
（実施例６３）
【０４６９】
【化１２５】
2005503369.tif 000126
【０４７０】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
調製ＩＩＩの合成に関する手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および塩化２−チオフェンスルホニル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）より調製した。この反応からの未精製産物を、ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃの溶液で処理し、塩の沈殿が起こった。この物質を濾過によって回収し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶して、望む産物を、ＨＣｌ塩として得た（５５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６６４（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ２に関する計算値：６６３。
【０４７１】
（実施例６４）
【０４７２】
【化１２６】
2005503369.tif 000127
【０４７３】
Ｎ−［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−２−メチルプロパンアミド
調製ＩＩＩの合成に関する手順にしたがって、Ｎ−［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−２−メチル−プロパンアミドを、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、および塩化イソブチリル（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物を、ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃの溶液で処理し、塩の沈殿が起こった。この物質を濾過によって回収し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶して、望む産物を、ＨＣｌ塩として得た（７５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：５８７。
【０４７４】
（実施例６５）
【０４７５】
【化１２７】
2005503369.tif 000128
【０４７６】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛４−［２−（｛［（２−ニトロフェニル）メチル］スルホニル｝アミノ）フェニル］ピペラジニル｝−２−オキソエチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
調製ＩＩＩの合成に関する手順にしたがって、表題化合物を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、および塩化２−ニトロ−α−トルエンスルホニル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１０４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物を、ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃの溶液で処理し、塩の沈殿が起こった。この物質を濾過によって回収し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶して、望む産物を、ＨＣｌ塩として得た（１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７１７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ４Ｓに関する計算値：７１６。
【０４７７】
（実施例６６）
【０４７８】
【化１２８】
2005503369.tif 000129
【０４７９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（３−ピリジルカルボニルアミノ）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
調製ＸＩＸの合成に関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（３−ピリジルカルボニル−アミノ）フェニル］ピペラジニル｝−エチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ニコチン酸（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（２２７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、望む化合物を得た（２８６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７２３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４０Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ５に関する計算値：７２３．２６。
【０４８０】
工程２
調製ＸＶＩの合成に関する手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（３−ピリジルカルボニルアミノ）フェニル］−ピペラジニル｝エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（３−ピリジルカルボニルアミノ）フェニル］ピペラジニル｝−エチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃより調製した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）によって精製し、１５０ｍｇを得た。産物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解し、ＣＨ２ＣＮ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨを加えた。得られた溶液を凍結乾燥させ、酢酸塩を形成した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２３（Ｍ＋Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ３に関する計算値：６２２．２５。解析、Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ３−Ｃ２Ｈ４Ｏ２に関する計算値：Ｃ、６５．０５；Ｈ、５．７５；Ｎ、１２．３０；Ｃｌ、５．１９。結果：Ｃ、６４．７９；Ｈ、５．８４；Ｎ、１２．５５；Ｃｌ、５．４０。
【０４８１】
（実施例６７）
【０４８２】
【化１２９】
2005503369.tif 000130
【０４８３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
調製ＩＩＩの合成に関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、２０ｍＬのＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２００μＬ、２．５ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））および塩化メタンスルホニル（１８０μｇ、２．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））より調製し、１．４ｇの化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６９５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６９３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６９６．２６。解析、Ｃ３５Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ−０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する計算値：Ｃ、６０．０３；Ｈ、６．２６；Ｎ、９．４６；Ｃｌ、４．７９。結果：Ｃ、５９．６８；Ｈ、６．３３；Ｎ、９．５０；Ｃｌ、４．９９。
【０４８４】
工程２
調製ＸＶＩの合成に関する手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程１）（１．４２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃより調製した。未精製産物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ緩衝液）によって精製し、望む産物を、酢酸塩（２５０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：５９５。解析、Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−Ｃ２Ｈ４Ｏ２−Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５７．０１；Ｈ、５．９８；Ｎ、１０．３９；Ｃｌ、５．２６。結果：Ｃ、５６．８３；Ｈ、６．０５；Ｎ、１０．２５；Ｃｌ、５．２５。
【０４８５】
（実施例６８）
【０４８６】
【化１３０】
2005503369.tif 000131
【０４８７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
調製ＩＩＩの合成に関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（フェニルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（７７１ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（１６０μｇ、１．３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））より調製した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３３０ｍｇの望む化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７５８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７５６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７５８．３３。解析、Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ−０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する計算値：Ｃ、６２．８７；Ｈ、６．０３；Ｎ、８．７３；Ｃｌ、４．４２。結果：Ｃ、６２．４９；Ｈ、６．０３；Ｎ、８．５２。
【０４８８】
工程２
調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）エチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程１）（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）より調製した。産物をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し（６６ｍｇ）、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ中に溶解し、ＡｃＯＨで処理して、凍結乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６５６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６５７。解析、Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−０．５Ｃ２Ｈ４Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、６２．０１；Ｈ、５．６４；Ｎ、１０．０４；Ｃｌ、５．０８。結果：Ｃ、６２．３６；Ｈ、５．５４；Ｎ、１０．０６；Ｃｌ、５．０５。
【０４８９】
（実施例６９）
【０４９０】
【化１３１】
2005503369.tif 000132
【０４９１】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［ベンジルスルホニル］アミノ｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
調製ＩＩＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［ベンジルスルホニル］アミノ｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（７３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化α−トルエンスルホニル（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））より調製した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む化合物を得た（３８７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７７２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７７０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７７２．３５。解析、Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ−０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２に関する計算値：Ｃ、６３．２６；Ｈ、６．１７；Ｎ、８．５８；Ｃｌ、４．３４。結果：Ｃ、６２．９８；Ｈ、６．０９；Ｎ、８．３６。
【０４９２】
工程２
調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［ベンジルスルホニル］アミノ｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［ベンジルスルホニル］アミノ｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程１）（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中３％  ＭｅＯＨ）によって精製し、望む物質（１３０ｍｇ）を得た。化合物をＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ中に溶解し、ＡｃＯＨで処理し、凍結乾燥させて、酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６７２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６７１．２３。
【０４９３】
（実施例７０）
【０４９４】
【化１３２】
2005503369.tif 000133
【０４９５】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
実施例４０、工程３の合成に関する手順にしたがって、（ＤＩＥＡなしで）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）フェニル］−ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）−カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、２ｍＬのＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）ピペラジニル］−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（調製ＩＸ）（６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（１７９ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３０ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））より調製した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む化合物を得た（５７８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７６１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ６Ｏ６に関する計算値：７６１．３５。解析、Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ６Ｏ６−０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２−０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、６３．４２；Ｈ、７．１８；Ｎ、１０．３２；Ｃｌ、４．３５。結果：Ｃ、６２．９６（±０．４６）；Ｈ、７．１４；Ｎ、１０．２６；Ｃｌ、４．０６。
【０４９６】
工程２
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−エチル｝アミノ）フェニル］−ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−オキソエチル）−カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および２５ｍＬのＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃを用いて、調製ＸＶＩにしたがって調製した。未精製産物を濃縮して、望む産物を得た（９０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ２に関する計算値：５６０．２７。
【０４９７】
（実施例７１）
【０４９８】
【化１３３】
2005503369.tif 000134
【０４９９】
［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド
工程１
磁気撹拌子を備えた１５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル  ２−［４−ベンジルピペラジニル］ベンゾエート（調製ＸＩＩＩ）（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（９４０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合液を、６０℃にて１２時間熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にて希釈した。クエン酸１０％溶液（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌにて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、２−［４−ベンジルピペラジニル］安息香酸を白色固体として得た（２．０５ｇ）。（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に関する計算値：２９６．１５：２９６．１５。
【０５００】
工程２
磁気撹拌子を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２大気下、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の、２−［４−ベンジルピペラジニル］安息香酸（工程１）（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。塩化オキサリル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（３９０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温にて５分間撹拌し、数滴のＤＭＦを加えた。室温にて２時間の撹拌の後、反応混合液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、５．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温にて１２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛２−［４−ベンジル−ピペラジニル］フェニル｝カルボキシアミド（５５８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏに関する計算値：３２３．４３。
【０５０１】
工程３
撹拌子を備える丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル｛２−［４−ベンジルピペラジニル］フェニル｝カルボキシアミド（工程２）（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１３８ｍｇ）、およびＨＣＯ２ＮＨ４（４０９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を、２時間還流にて熱した。反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に再溶解した。この反応混合液を、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、２×）、Ｈ２Ｏ、食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル（２−ピペラジニルフェニル）カルボキシアミド（２５５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏに関する計算値：２３３．３１。
【０５０２】
工程４
［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドを、Ｎ，Ｎ−ジメチル（２−ピペラジニルフェニル）カルボキシアミド（工程３）（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（４３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いることによって、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。化合物を、未精製白色泡（４８０ｍｇ）として単離し、さらに精製することなしに、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４に関する計算値：５１５．０４。
【０５０３】
工程５
（２−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］−ピペラジニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドＨＣｌ塩を、［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝−ピペラジニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド（工程４）（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を用いることで、調製ＸＶＩにて記述した手順にしたがって調製した。形成した白色固体を、濾過によって単離した（２００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に関する計算値：４５１．３９。
【０５０４】
工程６
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−フェニル］ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレートを、（２−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロパノイル］−ピペラジニル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドＨＣｌ塩（工程５）（２３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（バッケム社（Ｂａｃｋｅｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いることによって、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。化合物を単離し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中１．５％  ２Ｍ  ＮＨ３）によって精製した（２５５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６７４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３７Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ５に関する計算値：６７４．２３。
【０５０５】
工程７
［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）−プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［Ｎ−（（１Ｒ）−２−｛４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−フェニル］ピペラジニル｝−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル）カルバモイル］（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（工程６）（１５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの飽和溶液（５ｍＬ）を用いることによって、調製ＸＶＩに記述した手順にしたがって調製した。表題化合物を濾過によって、白色固体として単離し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製した（１２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５７４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：５７３．２５。
【０５０６】
（実施例７２）
【０５０７】
【化１３４】
2005503369.tif 000135
【０５０８】
メチル  ２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）ベンゾエート
表題化合物を、メチル２−｛４−［（２Ｒ）−２−（｛（３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペラジニル｝ベンゾエート（調製ＸＶＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの飽和溶液（５ｍＬ）を用いることによって、調製ＸＶＩにて記述した手順にしたがって調製した。表題化合物を、濾過によって、白色固体として単離し、プレパラティブＨＰＬＣによって精製した（６２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４に関する計算値：５６０．２２。
【０５０９】
実施例７３から９０
アミドライブラリーの並行合成：一般手順
１８個の１０ｍシンチレーションバイアルに、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（アルゴノート  テクノロジーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））（１ｍｍｏｌ／ｇ）（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−｛４−［（２Ｒ）−２−（｛（３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）｝カルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］−ピペラジニル｝安息香酸（調製ＸＶＩＩＩ）（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を室温にて１０分間撹拌した。相当するアミン（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを室温にて１２時間振とうした。樹脂を濾過してのぞき、ＣＨ２Ｃｌ２にて洗浄し、溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの飽和溶液（２ｍＬ）を加えた。室温にて１時間後、溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、産物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、望む産物のＴＦＡ塩を産出した。
【０５１０】
（実施例７３）
【０５１１】
【化１３５】
2005503369.tif 000136
【０５１２】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−｛４−［２−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ピペラジニル｝−２−オキソエチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３８Ｎ５Ｏ４Ｃｌに関する計算値：６１５．２６。
【０５１３】
（実施例７４）
【０５１４】
【化１３６】
2005503369.tif 000137
【０５１５】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：５９９．２７。
【０５１６】
（実施例７５）
【０５１７】
【化１３７】
2005503369.tif 000138
【０５１８】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：６４９．２８。
【０５１９】
（実施例７６）
【０５２０】
【化１３８】
2005503369.tif 000139
【０５２１】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（Ｎ−プロプ−２−エニルカルバモイル）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：５８５．２５。
【０５２２】
（実施例７７）
【０５２３】
【化１３９】
2005503369.tif 000140
【０５２４】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛［４−ベンジルピペラジニル］カルボニル｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７０５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ４１Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ３に関する計算値：７０４．３２。
【０５２５】
（実施例７８）
【０５２６】
【化１４０】
2005503369.tif 000141
【０５２７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ３に関する計算値：６２８．２９。
【０５２８】
（実施例７９）
【０５２９】
【化１４１】
2005503369.tif 000142
【０５３０】
Ｎ−（２−｛［２−（４−｛（２Ｒ）−２−［（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボニルアミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペラジニル）フェニル］カルボニルアミノ｝エチル）アセタミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３９ＣｌＮ６Ｏ４に関する計算値：６３０．２７。
【０５３１】
（実施例８０）
【０５３２】
【化１４２】
2005503369.tif 000143
【０５３３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６６４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：６６３．３０。
【０５３４】
（実施例８１）
【０５３５】
【化１４３】
2005503369.tif 000144
【０５３６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−メチルチオエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓに関する計算値：６１９．２４。
【０５３７】
（実施例８２）
【０５３８】
【化１４４】
2005503369.tif 000145
【０５３９】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−｛Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６７０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３に関する計算値：６６９．２３。
（実施例８３）
【０５４０】
【化１４５】
2005503369.tif 000146
【０５４１】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−［２−（Ｎ−フェニルカルバモイル）フェニル］ピペラジニル｝エチル）（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６２２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：６２１．２５。
【０５４２】
（実施例８４）
【０５４３】
【化１４６】
2005503369.tif 000147
【０５４４】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−｛Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３７Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ３に関する計算値：６５６．３２。
【０５４５】
（実施例８５）
【０５４６】
【化１４７】
2005503369.tif 000148
【０５４７】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（４−アセチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ４に関する計算値：６５６．２９。
【０５４８】
（実施例８６）
【０５４９】
【化１４８】
2005503369.tif 000149
【０５５０】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−｛Ｎ−［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジニル］エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７４２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ４４Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：７４１．３１。
【０５５１】
（実施例８７）
【０５５２】
【化１４９】
2005503369.tif 000150
【０５５３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）エチル］−（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：６４６．２８。
【０５５４】
（実施例８８）
【０５５５】
【化１５０】
2005503369.tif 000151
【０５５６】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）エチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３７Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ３に関する計算値：６５６．３２。
【０５５７】
（実施例８９）
【０５５８】
【化１５１】
2005503369.tif 000152
【０５５９】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３７Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ３に関する計算値：６４１．３１。
【０５６０】
（実施例９０）
【０５６１】
【化１５２】
2005503369.tif 000153
【０５６２】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ３に関する計算値：５８８．２６。
【０５６３】
（実施例９１）
【０５６４】
【化１５３】
2005503369.tif 000154
【０５６５】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］−（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ））（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、銅（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（５．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、１５０℃にて１８時間、密封チューブ内で熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合液を、ＥｔＯＡｃと食塩水の間で分液した。水層をＥｔＯＡｃにて２回抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。未精製産物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍカラム（ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジンカルボキシレート（０．６６ｇ）を黄色油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に関する計算値：２９０．３６。
【０５６６】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ホルミルフェニル）ピペラジンカルボキシレート（工程１）（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１５ｍＬ）中のジメチルアミン（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（ＴＨＦの２．０Ｍ溶液、１．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温にて２時間撹拌した。混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジンカルボキシレート（０．６８ｇ）を、黄色油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に関する計算値：３１９．４４。
【０５６７】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−ピペラジンカルボキシレート（工程２）（０．６８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。室温にて１時間、この反応液を撹拌した後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、残余物を、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、水層を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２と３０％  ＭｅＯＨ３の混合液で抽出した。有機層をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ジメチル［（２−ピペラジニルフェニル）メチル］アミンを、黄色油として得た（０．３５ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３に関する計算値：２１９．３３。
【０５６８】
工程４
（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンを、ジメチル［（２−ピペラジニルフェニル）メチル］アミン（工程３）（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．））（０．５３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（アルドリッチ  ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ））（０．３７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（ＨＯＡＴの代わりに使用）（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ））（０．２７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。調製Ｖにて記述したように調製した後、未精製化合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温にて１時間、反応液を撹拌した後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、残余物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オンを、黄色油として得た（０．５３ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏに関する計算値：４００．９４。
【０５６９】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−２−カルボキシレートを、（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン（０．３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．））（０．２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（ＨＯＡＴの代わりに使用）（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ））（０．１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を用いて、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。未精製化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン）−２−カルボキシレートを白色泡として得た（０．３２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３７Ｈ４６ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：６６０．２５。
【０５７０】
工程５
ジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン）−２−カルボキシレート（工程５）（０．３１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温にて６時間撹拌した後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、残余物をプレパラティブＨＰＬＣ（ウォーターズ  キセテラ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ）Ｃ１８  ５ミクロン  １００×２０ｍｍ、６．０分間、４．６３分間にわたる、Ｈ２Ｏ中１０％から８０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド（ＴＦＡ塩）を、白色固体として得た（０．２７ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値：５５９．２７。解析、Ｃ３２Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ２−２．５ＴＦＡ−０．１Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５２．４７；Ｈ、４．８４；Ｎ、８．２７；Ｃｌ、４．１９。結果：Ｃ、５２．２６；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．１４；Ｃｌ、４．４１。
【０５７１】
（実施例９２）
【０５７２】
【化１５４】
2005503369.tif 000155
【０５７３】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］アゼチジン−３−イルカルボキシアミド
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝アゼチジンカルボキシレートを、（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェニル｝ピペラジニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１−オン（実施例９１、工程４）（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−アゼチジン（ペプテック社（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．））（０．０９４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．０９７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（ＨＯＡＴの代わりに使用）（バッケム）（０．０７１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いることによって、調製Ｖにて記述した手順にしたがって調製した。未精製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝アゼチジンカルボキシレートを白色固体として得た（０．１５ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３１Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：５８４．１５。
【０５７４】
工程２
ジオキサン（０．２ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピペラジニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル}アゼチジンカルボキシレート（工程１）（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（０．４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。室温にて６時間撹拌した後、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、残余物をプレパラティブＨＰＬＣ（ウォーターズ  キセテラ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ）Ｃ１８  ５ミクロン  １００×２０ｍｍ、６．０分間にわたる、Ｈ２Ｏ中１０％から８０％ＣＨ３ＣＮ）によって精製して、望む化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋ＨＣｌ）。Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値：４８３．２４。
【０５７５】
（実施例９３）
【０５７６】
【化１５５】
2005503369.tif 000156
【０５７７】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジニル）エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
調製ＸＩＸの合成に関する手順にしたがって、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジニル）エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキシアミドを、Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（ノバ  バイオケム（Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ））、１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（７７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、ＨＯＡＴ（１８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））および１−フェニルピペラジン（２００μｌ、１．２８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（５７０ｍｇ）より調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３に関する計算値：４４３．９７。
【０５７８】
工程２
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中の、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジニル）エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキシアミド（工程１）（５７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）へ、２５ｍＬのＨＣｌで飽和したＥｔＯＡｃを加え、この反応混合液を１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。固体をさらにｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、ついで磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１１０μｌ、０．６３１ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）（ペプテック（Ｐｅｐｔｅｃｈ））、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（３９６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（９０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに加えた。得られた溶液を、２時間撹拌し、ついで調製ＸＩＸにてのように処理した。得られた未精製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジニル）エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ４に関する計算値：６０３．１５。
【０５７９】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジニル）エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程２）（１２７ｍｇｍ、０．２１１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１０ｍＬのＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃで処理した。得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させて、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペラジニル）エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル））カルボキシアミドを得た（４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ２に関する計算値：５０２．２１。
【０５８０】
（実施例９４）
【０５８１】
【化１５６】
2005503369.tif 000157
【０５８２】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキシアミドを、Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（５５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（１．１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＭ）、および１−（２−ピペリジル）ピペラジン（２８０μｌ、１．８ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））より調製した。未精製物質を、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、８１０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値：４４４．９５。
【０５８３】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、第一段階として、２５ｍＬのＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃ、および第二段階としてＤＩＥＡ（２４０μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（７４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を用いて、実施例９３、工程２に関する手順にしたがって、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキシアミド（工程１）（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（４６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：６０４．１４。
【０５８４】
工程３
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−｛４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−（４−（２−ピリジル）ピペラジニル）エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程２）（４５０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃを用いて、調製ＸＶＩに関して使用した手順にしたがって調製した。得られた固体を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＡｃＯＨ緩衝液）によって精製し、凍結乾燥して、酢酸塩を得た（４１０ｍｇ）。質量分析、ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）  ｍ／ｚ：５０２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値：５０３．２１。解析、Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２−Ｃ２Ｈ４Ｏ２に関する計算値：Ｃ、６３．８８；Ｈ、６．０８；Ｎ、１２．４２。結果：Ｃ、６３．６６；Ｈ、６．０２；Ｎ、１２．６４。
【０５８５】
（実施例９５）
【０５８６】
【化１５７】
2005503369.tif 000158
【０５８７】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジニル）エチル｝−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミド
工程１
調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジニル］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドを、（２−ピリジルメチル）ピペラジン（６５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）（アレイ（Ａｒｒａｙ））、Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５６０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）（７３０ｍｇ）より調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値：４５８．９８。
【０５８８】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）−ピペラジニル］エチル｝カルバモイル）−（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、第一段階として、２５ｍＬのＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ、ついで第二段階としてＤＩＥＡ（１００μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（８２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（１０１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９３、工程２に関する手順にしたがって、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジニル］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（工程１）（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）より調製した（１３９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：６１８．１７。
【０５８９】
工程３
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジニル）エチル｝−３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルカルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルメチル）ピペラジニル］エチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程２）（１４０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって調製した。未精製物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、望む産物を、ＴＦＡ塩として得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値：５１７．２２。
【０５９０】
（実施例９６）
【０５９１】
【化１５８】
2005503369.tif 000159
【０５９２】
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
２，５−ジアザ−２−（２−ニトロフェニル）−５−ベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプタンを２−フルオロニトロベンゼン（８６０μｌ、８．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ、４Ｓ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  ジヒドロブロマイド（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を用いて、調製Ｉａに関する手順にしたがって調製した。未精製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６８５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２に関する計算値：３０９．３６。
【０５９３】
工程２
２−［２，５−ジアザ−５−ベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−フェニルアミンを、２，５−ジアザ−２−（２−ニトロフェニル）−５−ベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程１）（６９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２−Ｈ２Ｏ（２．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＩＩに関する手順にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３に関する計算値：２７９．３８。
【０５９４】
工程３
｛２−［２，５−ジアザ−５−ベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−（メチルスルホニル）アミンを、塩化メタンスルホニル（１９０μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２０μｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＩＩＩに関する手順にしたがって、２−［２，５−ジアザ−５−ベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニルアミン（工程２）（６９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）より調製した。未精製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中３％  ＭｅＯＨ）によって精製し、望むスルホンアミドを得た（５３３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３５６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値：３５７．４７。
【０５９５】
工程４
［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミン（１８０ｍｇ）を、｛２−［２，５−ジアザ−５−ベンジルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］フェニル｝−（メチルスルホニル）アミン（工程３）（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）およびＨＣＯ２ＮＨ４（５２０ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＩＶに関する手順にしたがって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値：２６７．１０。
【０５９６】
工程５
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミドを、［２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミン（工程４）（１７６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２１０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（３５１ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（９２ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって調製した。未精製物を、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮して、３６９ｍｇを得、次の工程にてのように使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５４７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関する計算値：５４９．０８。
【０５９７】
工程６
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−オキソエチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（工程５）（３６９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を、調製ＸＶＩに記述したように、ＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌにて処理した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この物質を用いて、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（１９４ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（９４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（４１５ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）より、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを調製した。未精製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％  ＥｔｏＡｃ）によって精製し、望む化合物を得た（２５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７０８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７０６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７０８．２７。
【０５９８】
工程７
Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミドを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２，５−ジアザ−５−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程６）（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）より、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって調製した。未精製物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製し、望む化合物をＴＦＡ塩として得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ関する計算値：６０７．２０。解析、Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ−１．５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２−Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５１．２３；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．７８；Ｃｌ、４．４５。結果：Ｃ、５０．９６；Ｈ、４．５６；Ｎ、８．５７；Ｃｌ、４．４６。
【０５９９】
（実施例９７）
【０６００】
【化１５９】
2005503369.tif 000160
【０６０１】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝（１，４−ジアザペルヒドロエピニル））−２−オキソエチル］（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
工程１
磁気撹拌子を備える５００ｍＬの丸底フラスコに、ホモピペラジン（８．３１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。この溶液を、４５℃油浴内で熱し、２−フルオロニトロベンゼン（１．８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。この反応液を１６時間撹拌し、４００ｍＬのＥｔＯＡｃにて希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×３００ｍＬ）にて洗浄した。有機層をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、１−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジアザ−ペルヒドロエピンを得た（３．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２２２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に関する計算値：２２１．２６。
【０６０２】
工程２
１−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジアザペルヒドロエピン（工程１）（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（４．８２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１．０９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって処理して、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）（１，４−ジアザ−ペルヒドロエピニル）］−２−オキソエチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−カルボキシアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５に関する計算値：５０２．９９。
【０６０３】
工程３
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］−２−オキソエチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキシアミド（工程２）（１．３７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、調製ＸＶＩにて記述したように、ＨＣｌにて飽和したＥｔＯＡｃにて処理した。得られた未精製物質を、ＥｔＯＡｃにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液にて洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。この物質を用い、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｉｃ−ＯＨ（７９０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３８５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  メチオジド（１．６９５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＸＩＸに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）−メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレートを調製した。未精製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む物質を得た（１．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ４Ｏ６に関する計算値：６６２．１７。
【０６０４】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、調製ＩＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程３）（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）より調製した。未精製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、望む物質を得た（５９０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６３２（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６３０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３５Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：６３２．１９。
【０６０５】
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝（１，４−ジアザ−ペルヒドロエピニル））−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（２−アミノフェニル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（工程４）（３９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（５２μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）およびピリジン（６０μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を用いて、調製ＩＩＩに関する手順にしたがって調製した。未精製物を単離した（４００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７１０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：７０８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３６Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ６に関する計算値：７１０．２８。
【０６０６】
工程６
Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝（１，４−ジアザ−ペルヒドロエピニル））−２−オキソエチル］（（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル））カルボキシアミドを、調製ＸＶＩに関する手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝（１，４−ジアザ−ペルヒドロ−エピニル））−２−オキソエチル］カルバモイル｝（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−カルボキシレート（工程５）（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）より調製した。未精製産物を、プレパラティブＨＰＬＣによって精製して、望む物質を酢酸塩として得た（７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓに関する計算値：６０９．２２。
【０６０７】
本発明に含まれる他の化合物を、以下の表１から８に列記する。
【０６０８】
【表１】
2005503369.tif 000161
2005503369.tif 000162
【０６０９】
【表２】
2005503369.tif 000163
2005503369.tif 000164
2005503369.tif 000165
【０６１０】
【表３】
2005503369.tif 000166
2005503369.tif 000167
2005503369.tif 000168
2005503369.tif 000169
2005503369.tif 000170
2005503369.tif 000171
2005503369.tif 000172
2005503369.tif 000173
【０６１１】
【表４】
2005503369.tif 000174
2005503369.tif 000175
2005503369.tif 000176
【０６１２】
【表５】
2005503369.tif 000177
【０６１３】
【表６】
2005503369.tif 000178
2005503369.tif 000179
2005503369.tif 000180
2005503369.tif 000181
2005503369.tif 000182
2005503369.tif 000183
2005503369.tif 000184
2005503369.tif 000185
2005503369.tif 000186
【０６１４】
【表７】
2005503369.tif 000187
2005503369.tif 000188
2005503369.tif 000189
2005503369.tif 000190
2005503369.tif 000191
【０６１５】
【表８】
2005503369.tif 000192
2005503369.tif 000193
【０６１６】
（実施例４２３）
【０６１７】
【化１６０】
2005503369.tif 000194
【０６１８】
塩酸Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝（（３Ｓ）（３−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル））カルボキシアミド
表題化合物を、５ｍＬのＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ飽和溶液での処理によって、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジニル］−２−オキソエチル｝カルバモイル）（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、調製ＶＩＩＩ）より調製した。これを、プレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４に関する計算値：５４７．２０。
【０６１９】
（実施例４２４）
【０６２０】
【化１６１】
2005503369.tif 000195
【０６２１】
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−（フェニルメトキシ）プロパン−１−オン
工程１
磁気撹拌子を備える２５０ｍＬの丸底フラスに、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ペプテック社（ＰｅｐＴｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．））（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、続いて１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を加えた。混成溶液を熱して、アミノ酸を溶解した。冷却により、アミノ酸は、白色の綿状沈殿を形成した。溶液を０℃まで冷却し、水を、効率的な撹拌が元に戻るまで加えた（およそ２５ｍＬから５０ｍＬ）。この溶液に、ＮａＮＯ２（１０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて、２．５時間かけて加えた。いったん添加が完了したならば、氷浴を、その上で溶解させ、室温まで暖めた。２４時間撹拌した後、反応混合液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）にて希釈し、（ＮＨ４）２ＳＯ４にて飽和させ、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）にて抽出し、抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上へ濃縮した。クロマトグラフィー（０．５％から５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製により、（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸を、白色固体として得た（１．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ−１）。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２に関する計算値：１９９．０４。
【０６２２】
工程２
磁気撹拌子を備える２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノフェニル｝−ピペラジンカルボキシレート（実施例５８、工程１）（７．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。この溶液に、室温にて、ＴＦＡ（３３ｍＬ）を加えた。これを１時間撹拌し、回転エバポレーター上で濃縮した。残余物を、１０％  Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）およびＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０．５時間撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２にて抽出し、抽出物を合わせて、食塩水にて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミン（５．９ｇ）を得た。これをさらに精製することなしに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓに関する計算値：３０９．１５。
【０６２３】
工程３
室温にて、磁気撹拌子を備え、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）中Ｎ−（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）（２−ピペラジニルフェニル）アミン（工程２）（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸（工程１）（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を含む、２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＨＯＡＴ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．８７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）にて希釈した。混合液をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。これを乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（４０％から５５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝−ピペラジニル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オンを、薄黄色油として得た（１．８ｇ）。解析的に純粋な物質を、逆相プレパラティブスケールクロマトグラフィー（カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  ５ミクロン、流速：２０ｍＬ／分、勾配：５％から１００％  ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９２（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに関する計算値：４９１．１６。
【０６２４】
工程４
磁気撹拌子を備え、室温にて、２ｍＬのＴＨＦ中（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン（工程３）（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬの丸底フラスコに、ＮａＨ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（０．００７ｇの油中６０％分散液、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生が観察され、５分後、臭化ベンジル（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））（２０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間の撹拌の後、混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏにて抽出した。エーテル抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上で濃縮した。クロマトグラフィー（３０％から５５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−２−（フェニル−メトキシ）プロパン−１−オンを、無色油として得た（０．０６５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに関する計算値：５８１．２１。
【０６２５】
（実施例４２５）
【０６２６】
【化１６２】
2005503369.tif 000196
【０６２７】
（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−４−（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）ブタン−１，４−ジオン
工程１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））中の３−フェニルプロピオン酸（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（５ｍＬ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））、続いてＤＭＦ３滴を加えた。この反応混合液を室温にて２時間撹拌し、ついで溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去した。残余物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に再溶解し、再び濃縮した。産物、塩化３−（４−クロロフェニル）プロパノイルを、無水ＴＨＦ（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））中に溶解し、次の工程のために、乾燥氷浴中で−７８℃まで冷却した。
【０６２８】
工程２
Ｎ２下、−４０℃での、２００ｍＬの無水ＴＨＦ中の、（４Ｒ）−（フェニルメチル）−２−オキサゾリドン（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５ｍｇのトリフェニルメタン（指示薬）の溶液に、オレンジ色が持続するまで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３０ｍｍｏｌ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加えた。ついで、得られた溶液を、−７８℃まで冷却し、塩化３−フェニル−プロパノイル（工程１）のＴＨＦ溶液を加えた。反応液を、−７８℃にて１時間撹拌した。０℃まで暖めた後、反応混合液を、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。産物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た（７．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３４４．０（Ｍ＋１）。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮＯ３に関する計算値：３４３．１０。
工程３
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））中の（４Ｒ）−３−［３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（工程２）（３．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１３．１ｍＬ、１Ｍ、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））を加えた。この溶液を、−７８℃にて３０分間、ついで−２０℃にて３０分間撹拌した。溶液を−７８℃まで再び冷却し、ｔ−ブチルブロモアセテート（１．９３ｍＬ、１３．１ｍｏｌ）を、シリンジを介して、この反応混合液に加えた。この反応液を−７８℃にて２時間撹拌した。ＲＴまで暖めた後、反応混合液を、１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ）上に注いだ。望む化合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。化合物をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ベンジル（１，３−オキサゾリジン−３−イル）］（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソブタノエートを、明黄色固体として得た（３．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５８．０（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ５に関する計算値：４５７．１７。
【０６２９】
工程４
１０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ベンジル（１，３−オキサゾリジン−３−イル）］（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−オキソブタノエート（工程３）（０．３ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１ｍＬのＨ２Ｏ２（３５％）および３３ｍｇのＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、室温にて３時間撹拌し、３０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。水溶液を、２Ｎ  ＨＣｌにてｐＨ〜２まで酸性にし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。これらのＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキシカルボニル］−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−プロパン酸を、明黄色油（０．１５ｇ）として得、次の工程で、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９９．０（Ｍ＋１）。Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＯ４に関する計算値：２９８．１０。
【０６３０】
工程５
０℃にて、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）−（２−ピペラジニル−フェニル）アミン（ＨＣｌ塩、２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキシカルボニル］−２−［（４−クロロフェニル）メチル］プロパン酸（１．８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、工程４）、ＨＯＢｔ（０．８１ｇ、６．０ｍｍｏｌ、ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）、およびＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．７３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、アドバンスド  ケムテック（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）を加えた。この反応液をＲＴまで暖め、１２時間撹拌した。反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３にてクエンチし、８０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出し、有機溶液を食塩水にて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。化合物をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）−メチル］−４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−４−オキソブタノエートを白色泡として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９０．６（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓに関する計算値：５８９．２４。解析、Ｃ３０Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓに関する計算値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、６．８３；Ｎ、７．１２；Ｃｌ、６．０１。結果：Ｃ、６０．９１；Ｈ、６．６９；Ｎ、７．０９；Ｃｌ、６．１６。
【０６３１】
工程６
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５０％  ＴＦＡ混合液中の、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）−メチル］−４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−４−オキソブタノエート（工程５）（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２時間撹拌した。揮発溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去した。残余物を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）−メチル］−４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）−アミノ］フェニル｝ピペラジニル）−４−オキソブタン酸を、明黄色固体として得た（０．１４ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．４（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓに関する計算値：５３３．１８。解析、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ・１．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５５．６６；Ｈ、６．２９；Ｎ、７．４９；Ｃｌ、６．３２。結果：Ｃ、５５．５１；Ｈ、５．８５；Ｎ、７．３５；Ｃｌ、６．１２。
【０６３２】
工程７
０℃にて、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−４−オキソブタン酸（工程６）（０．６３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジンカルボキシレート（０．２７２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をＲＴまで暖め、１２時間撹拌した。この反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３にてクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃにて抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。未精製化合物をさらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）−４−オキソブタノイル］ピペラジンカルボキシレートを、白色泡として得た（０．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：７０２．５（Ｍ＋１）。Ｃ３５Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：７０１．３０。解析、Ｃ３５Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５９．１０；Ｈ、６．９４；Ｎ、９．８５；Ｃｌ、４．９８。結果：Ｃ、５９．３２；Ｈ、６．９４；Ｎ、９．８１；Ｃｌ、５．１７。
【０６３３】
工程８
０℃にて、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、（３Ｓ）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）（メチルスルホニル）アミノ］−フェニル｝ピペラジニル）−４−オキソブタイン酸（工程７）（７５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０１７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液をＲＴまで暖め、１２時間撹拌した。この反応液を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２にて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。未精製産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にて精製して、白色泡を得た（０．３ｇ、４４％）。最終ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製を実施して、２０ｍｇの（２Ｓ）−２−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−（４−｛２−［（シクロプロピルメチル）−（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−ピペラジニル）−４−（２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）ブタン−１，４−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６４９．４（Ｍ＋１）。Ｃ３５Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ６Ｓに関する計算値：６４８．２５。解析、Ｃ３５Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ６Ｓ・０．５Ｈ２Ｏに関する計算値：Ｃ、５９．１０；Ｈ、６．９４；Ｎ、９．８５；Ｃｌ、４．９８。結果：Ｃ、５９．３２；Ｈ、６．９４；Ｎ、９．８１；Ｃｌ、５．１７。
【０６３４】
本発明に含まれる他の化合物を、以下の表９から１３で列記する。
【０６３５】
【表９】
2005503369.tif 000197
【０６３６】
【表１０】
2005503369.tif 000198
【０６３７】
【表１１】
2005503369.tif 000199
【０６３８】
【表１２】
2005503369.tif 000200
【０６３９】
【表１３】
2005503369.tif 000201
【０６４０】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、構造の変化を伴って変わるが、一般的に、式Ｉの化合物が持つ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏにて示されうる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイによって確かめられうる。以下の例示的な薬理学的アッセイを、本発明にしたがった化合物およびその塩に関して実施した。
【０６４１】
（生物学的評価）
多数のモデルが、肥満の研究に関して存在する（たとえば、Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．，１９９２、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．９３：３３３−３４１、およびＢｒａｙ，Ｇ．Ａ．，１９８９、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５：８９１−９０２）。肥満症状を含む症状を導く変異を持つ動物も同定されてきている。
【０６４２】
そのような動物を、肥満の研究に関するモデルとして使用する試みがされており、遺伝的肥満に関して、現在までの最適な実験動物モデルはマウスである。概説のために、たとえば、Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ら，１９９１、Ｍａｍｍ．Ｇｒｎ．１：１３０−１４４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｍ．およびＬｉｅｂｅｌ，Ｒ．Ｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ  ６９：２１７−２２０。
【０６４３】
化合物のＭＣＲ４／ＭＣＲ３アゴニスト活性を示すアッセイが、本技術分野でよく知られている。１つのとりわけ有用なアッセイは、アマシャム  ファルマシア  バイオテック（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）からのＢｉｏＴｒａｋ  ＴＭ  ｃＡＭＰ直接酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）系であり、これは、細胞のＭＣリガンドに対するｃＡＭＰ応答を定量するものである。この系は、選択的なリガンドに曝露した細胞内での、総細胞ｃＡＭＰ測定の単純な定量を可能にする。簡単に要約すると、以下のようである。ＭＣ−１、ＭＣ−３またはＭＣ−４レセプターを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレート内にいれ、一晩増殖させる。細胞に、適切なＭＣリガンドを１時間与え、ついで溶解する。溶解細胞抽出物の画分を、アッセイプレートに移す。ＥＬＩＳＡアッセイを、キットの取扱説明書にしたがって実施する。各プレートには、標準曲線を計算するために、一連のｃＡＭＰ標準を含め、ならびに各ＭＣレセプターに対する陽性対照として完全ＭＣアゴニストを含める。ｃＡＭＰ活性を、完全ＭＣアゴニスト対照の最大ｃＡＭＰ活性の％として計算する。
【０６４４】
ラットでのペニス勃起試験
使用可能な方法には、Ｈｅａｔｏｎら（Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１４５，１０９９−１１０２，１９９１）およびＧｈａｓｉ−Ｋａｎｚａｒｉら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，８１，８１−８４，１９９７．）によって報告された改変バージョンが含まれる。ラットを、逆転１２時間明／暗サイクル下で、試験の前５日間飼育する。試験の日に、動物に、光を消した後１時間、腹腔内投与経路にて化合物を与え、ついですぐに、個別のＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ（３２×１４×１３ｃｍ）に入れる。赤光下で、ラットを１時間観察した。ペニスの勃起回数およびあくびの回数を記録する。処理群あたり１０動物を使用し、ブロモクリプチン（４ｍｇ／ｋｇ）を、参照薬剤、ならびに賦形剤対照として使用する。データを、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定を用いて、処置群を賦形剤対照と比較することで解析した。
【０６４５】
マウスにおける断食誘導食事摂取
オスＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇから３０ｇ）を試験に使用した。食物を、群飼育マウス（５〜８／ケージ）から、一晩（１６時間から１８時間）取り除いた。翌日、マウスに、化合物（２０％  カプチソール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）またはＨＰＭＣ／ＴｗｅｅｎまたはＰＢＳ、溶解性に依存する）を与え、ついで個別のケージに入れた。全身投与１５分後、または脳室内（ｉ．ｃ．ｖ）投与後３０分（すなわち麻酔から回復する時間）、先に測量しておいた量の食物を各ケージに置いた。ついで、交換後１、２および４時間の食物を測量した。累積食物摂取を、初期の食物量と、各時間点での食物量間での差違として決定した。統計学的解析のために、ＡＮＯＶＡおよび正当性が保証された場合に、ついでポスト−ｈｏｃ検定を用いて、化合物処理動物の食物摂取値を、賦形剤処理動物の値と比較した。これらの試験に関して、各処置に対するグループの大きさは、８〜１０動物であった。ｉ．ｃ．ｖ．投与に関して、動物を、イソフルランを用いて麻酔した。次に、ｉ．ｃ．ｖ．注射を、フリーハンド技術を用いて実施した。マウスを、試験の開始前に、回復するように３０分間まった。
【０６４６】
実験４、６７、７１、２７０、２７３および３０８にて、３０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の濃度で、摂取の減少が起こった。
【０６４７】
製剤
実用において、式Ｉの化合物は、念入りな混合物中の活性薬剤として、従来の医薬化合物技術にしたがった医薬担体と混合可能である。担体は、投与、たとえば経口または非経口（静脈内を含む）に対して望ましい調製の形態に依存して、広く種々の形態を取りうる。経口投与経路に対する組成物の調製において、任意の有用な医薬溶媒を使用可能であり、たとえば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような、経口液体調製物の場合、水、グリコール類、油類、アルコール類、香料添加剤類、保存剤類、着色料類などであり、または、たとえば粉末、硬および軟カプセルおよび錠剤のような、経口固体調製物の場合には、デンプン類、糖類、微晶質セルロース、希釈剤類、造粒剤類、潤滑剤類、結合剤類、崩壊剤類などが使用可能であり、固体経口調製物が液体調製物よりも好ましい。
【０６４８】
本発明内にまた含まれるものとしては、１つまたはそれ以上の非毒性の、医薬適合性の担体および／または希釈液および／またはアジュバント類（本明細書ではあわせて、「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」物質と呼ぶ）を含むある種の医薬組成物であり、もし望むなら他の活性成分である。本発明の活性化合物は、任意の好適な経路で、好ましくは、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、そして、意図した治療に関して効果的な用量で投与されうる。
【０６４９】
本発明の化合物および組成物は、たとえば、経口、経粘膜、局所、坐薬、吸入スプレーによってのような経肺、血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内を含む鼻または口または非経口で、および注入技術で、従来の医薬適合性の担体類、アジュバント類および賦形剤類を含む投与ユニット（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）製剤で投与されうる。
【０６５０】
本発明の医薬活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者への投与のために薬剤を製造するための、薬剤師の従来の方法にしたがって処理可能である。
【０６５１】
たとえば、７０ｋｇの成人ヒトの場合、これらには、約０．７ｍｇから３５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから１５００ｍｇの活性成分量が含まれうる。ヒトまたは他の哺乳動物に対する好適な一日用量は、患者の状態および他の要因に依存して広く変化しうるが、しかし、これも通常の方法で決定することが可能である。
【０６５２】
投与する化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で疾患症状を処置するための用量計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的症状、疾患の型、疾患の重度、投与経路および頻度、および使用する特定の化合物を含む種々の因子に依存している。したがって、用量計画は非常に変化しうるが、標準の方法で、通常的に決定可能である。約０．０１ｍｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重、もっとも好ましくは、約０．５ｍｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量が好ましい可能性がある。一日用量は、１日に１回から４回で投与可能である。
【０６５３】
経口投与に関して、医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含む投与ユニットの形態で作製される。そのような投与ユニットの例は、錠剤またはカプセルである。
【０６５４】
これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と好適に混合した水中で調製可能である。分散液はまた、油中で、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、およびそれらの混合物で調製可能である。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために、保存剤を含む。
【０６５５】
投与が簡単であるので、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体が明らかに使用される場合のもっとも利点のある経口投与ユニット形態である。望むのならば、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコート可能である。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物内での活性化合物の割合は、もちろん変化し得、一般的に、ユニット重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与を得るようなものである。活性化合物はまた、たとえば液体ドロップまたはスプレーとして、鼻腔内で投与可能である。
【０６５６】
治療の目的で、本発明の活性化合物は、通常、示された投与形態に適切な、１つまたはそれ以上のアジュバントと結合れる。経口で投与する場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノイル酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合可能であり、ついで簡単に投与出来るように、錠剤化またはカプセル化されうる。そのようなカプセルまたは錠剤は、経口または経鼻スプレーで与えられうる本発明の性機能不全化合物の処置に関して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散させるように放出制御製剤を含みうる。
【０６５７】
皮膚疾患の場合、本発明の化合物の局所調製物を、１日２回から４回、患部に適用するのが好ましい可能性がある。
【０６５８】
局所投与のために好適な製剤には、皮膚（たとえば、糊膏類、ローション類、軟膏類、クリーム類またはペースト類）を通した浸透に好適な液体または半液体調製物、および目、耳または鼻への投与に好適な滴下物が含まれる。本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１または２回投与する、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のために、活性成分は、製剤重量の、０．００１％から１０％ｗ／ｗ、たとえば１％から２％を含み得、１０％ｗ／ｗを含みうるが、、しかし好ましくは製剤の５％ｗ／ｗより多くはなく、より好ましくは０．１％から１％である。
【０６５９】
軟膏における処方の場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基体のいずれかとともに使用可能である。あるいは、活性成分は、油中水クリーム基体でのクリーム内で処方されうる。望むなら、クリーム基体の水層は、たとえば少なくとも３０％ｗ／ｗの、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物のような、多価アルコールを含みうる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物が含まれる。そのような皮膚浸透向上剤の例には、ジメチルスルホキシドまたは関連する類似体が含まれる。
【０６６０】
本発明の化合物はまた、経皮器具によって投与することも可能である。好ましい経皮投与は、貯蔵場および多孔性膜型の、または固体マトリックス変種のいずれかのパッチを使用して達成されうる。いずれの場合でも、活性剤は、貯蔵場またはマイクロカプセルから、膜を通して、活性薬剤浸透可能接着剤内へ連続して伝達され、これはレシピエントの皮膚または粘膜と接触している。活性剤が、皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流束が、レシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化薬剤もまた、膜として機能する可能性がある。
【０６６１】
本発明のエマルションの油相は、公知の様式で、公知の成分から構築されうる。相は単に乳化剤のみを含みうる一方で、脂質もしくは油、または脂質および油の両方と、少なくとも１つの乳化剤との混合物を含むことも可能である。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親脂質性乳化剤と一緒に含まれる。また、それは、油および脂質両方を含むことが好ましい。安定剤（類）と一緒に、またはそれなしに、乳化剤（類）は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、このワックスは、油および脂質とともに、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基体を作り出す。本発明の製剤での使用に好適な乳化剤および乳化安定剤には、単独、またはワックスとともに使用される、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロールジステアリン酸、または本技術分野でよく知られている他の物質が含まれる。
【０６６２】
医薬エマルション製剤で使用しうるほとんどの油内で、活性化合物の可溶性は非常に低いので、製剤のために好適な油または脂質の選択は、望む化粧特性を達成することに基づく。したがって、クリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるために一貫して好適である、脂ぎっていない、非染色の、洗浄可能な産物であるべきである。ジ−イソアジペート、イソセチルステアリン酸、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリスチン酸、デシルオレイン酸、イソプロピルパルミチン酸、ブチルステアリン酸、２−エチルヘキシルパルミチン酸のような、直鎖または分岐鎖、一塩基または二塩基アルキルエステル、または分岐鎖エステルの混合物を使用してよい。これらは、要求される特性に依存して、単独か、または組み合わせて使用してよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィン、または他のミネラル油のような高融点脂肪を使用可能である。
【０６６３】
眼への局所適用に好適な製剤にはまた、活性成分が好適な担体、とりわけ、活性成分に対する水性溶媒中に溶解または懸濁する目薬が含まれる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤において、０．５％から２０％、有利には０．５％から１０％、とりわけ約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０６６４】
非経口適用のための製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、１つまたはそれ以上の、経口投与のための製剤における使用に関して言及された担体または希釈液を用いて、または他の好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用することで、無菌粉末または顆粒より調製されうる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿種子油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝液中に溶解してもよい。他のアジュバント類および投与様式が、医薬技術分野でよく、そして広く知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、もしくは水を含む好適な担体との、またはシクロデキストリン（すなわちカプチソール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化物（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）（すなわちプロピレングリコール）またはミセル可溶化物（すなわちＴｗｅｅｎ８０）とともに、組成物として注射によって投与してもよい。
【０６６５】
無菌注射可能調製物はまた、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液としてのように、非毒性非経口許容希釈液または溶媒中の、無菌注射可能溶液または懸濁液でもありうる。使用しうる許容可能な賦形剤および溶媒は、水、リンガー（Ｒｉｎｇｅｒ）液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁液溶媒として、従来通り使用される。この目的のために、任意の無菌固定油も使用してよく、これには合成モノ−またはジグリセリドが含まれる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能物の調製物にて使用される。
【０６６６】
経肺投与のために、医薬組成物は、エアゾールの形態で、または乾燥粉末エアゾールを含む吸入器で投与可能である。
【０６６７】
薬物の直腸投与のための座薬は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶解し、薬物が放出されるココアバターおよびポリエチレングリコール類のような好適な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって調製可能である。
【０６６８】
医薬組成物は、滅菌のような従来の医薬操作に供してもよく、および／または保存剤類、安定化剤、湿潤剤類、乳化剤類、緩衝液類などのような、従来のアジュバント類を含んでよい。錠剤およびピルは、さらに、腸溶性コーティングと共に調製可能である。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味料、調味料および香料のような、アジュバント類を含みうる。
【０６６９】
種々の他の物質を、コーティングとして、または投与ユニットの物理的形態を改変するために存在してよい。たとえば、錠剤を、セラック、糖またはその両方でコートしてよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン類、色素およびサクランボまたはオレンジ芳香のような芳香剤を含みうる。
【０６７０】
以上は単に本発明の例示であり、開示された化合物に本発明を制限する意図はない。当業者に明らかである改変および変更は、付随する請求項にて定義されている本発明の範囲および特性内であることが意図される。
【０６７１】
以上の記述より、当業者は、その精神および範囲から逸脱することなく、簡単に本発明の必須の特性を解明可能であり、種々の用途および状態に適合させるために、本発明の種々の変更および改変をなすことが可能である。
【０６７２】
すべての言及された参考文献、特許、明細書および刊行物は、あたかもそこに記述されているように、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
2005503369.tif 000221
2005503369.tif 000222
2005503369.tif 000223
2005503369.tif 000224
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【国際調査報告】
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