(57)【要約】  本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの転形に反応する障害の処置法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し治療上有効量の下記式（Ｉ）の２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を投与することによる処置法を提供する。また本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのオープナーまたはアクチベーターから成り、特にＫＣＮＱカリウムチャネル開放活性に敏感な障害、たとえば片頭痛の処置法に用いる医薬組成物も提供する。【化１】2005508833.tif 000017  （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は特許請求の範囲の記載と同意義である）
2005508833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＫＣＮＱカリウムチャネルの開放に反応する障害の処置を必要とする哺乳類における該処置法であって、上記哺乳類に対し治療上有効量の下記式Ｉの化合物を投与することから成る処置法。
【化１】
2005508833.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環、Ｃ３−６複素環メチル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＣＯＲまたは−ＣＦ３から選ばれ；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環、Ｃ３−６複素環メチル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＣＯＲまたは−Ｓ−Ｒから選ばれ；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルから選ばれ；
Ｒ４は水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環またはＣ３−６複素環メチルから選ばれ；
上記それぞれに出現するＲは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環およびＣ３−６複素環メチルからなる群から選ばれる）
【請求項２】
式Ｉの化合物が、下記式の化合物から選ばれる請求項１に記載の処置法。
【化２】
2005508833.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素；
Ｒ２はＮＲ６Ｒ７、ＳＲ８、ＯＲ９、フェニルおよびチエニルからなる群から選ばれ、ここで、上記フェニルは必要に応じて１または２個のＣ１−３アルコキシ基で置換され；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルメチル、フェニル、アミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノおよびピロリジニルからなる群から選ばれ、ここで、上記フェニルは必要に応じてハロゲンで置換され；
Ｒ４はフェニルメチル、フラニルメチルおよびＣ３−７シクロアルキルメチルからなる群から選ばれ、ここで、上記フェニルメチルのフェニルは必要に応じてハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオからなる群から選ばれる１個の置換基で置換され、および上記フラニルメチルのフラニルは必要に応じてＣ１−３アルキル基で置換され；
Ｒ５は水素；
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７アルキニル、フェニルおよびフェニルメチルからなる群から選ばれ、ここで、上記Ｃ１−６アルキルは必要に応じてヒドロキシ基で置換され、および上記フェニルは必要に応じてハロゲン、トリフルオロメトキシおよびニトロからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換され、またはＲ６とＲ７はそれらが結合する窒素と共に合して、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、メチルピペリジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルからなる群から選ばれる複素環式環を形成し；
Ｒ８はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニルメチル、フラニルメチルおよびチエニルからなる群から選ばれ、ここで、上記フェニルは必要に応じてハロゲンまたはニトロ基で置換され、および上記フェニルメチルのフェニルは必要に応じてハロゲンまたはＣ１−３アルキル基で置換され；および
Ｒ９はＣ３−７アルキニル、フェニル、１−（４−フルオロフェニル）エチルおよびチエニルメチルからなる群から選ばれ、ここで、上記フェニルは必要に応じてハロゲンまたはＣ１−３アルコキシ基で置換される）
【請求項３】
障害が片頭痛または片頭痛様発作である請求項１に記載の処置法。
【請求項４】
障害が片頭痛または片頭痛様発作である請求項２に記載の処置法。
【請求項５】
ＫＣＮＱカリウムチャネルの開放に反応する障害の処置用の医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体、佐剤または希釈剤から成る医薬組成物。
【請求項６】
ＫＣＮＱカリウムチャネルの開放に反応する障害の処置用の医薬組成物であって、治療上有効量の請求項２に記載の化合物と、医薬的に許容しうる担体、佐剤または希釈剤から成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーターであって、このため、カリウムチャネルの転形（modulation）に反応する障害の処置に有用な、２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の用途に関する。本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの転形に反応する障害の処置法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し治療上有効量の２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を投与することによる処置法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
カリウム（Ｋ＋）チャネルは、最も多様なイオンチャネルであって、細胞機能において幾つかの重大な役割を有することが考えられる。このことは、Ｋ＋チャネルが脱分極に続く膜再分極、静止膜電位、および神経伝達物質放出の調節に寄与することにより、細胞興奮を決定するのにある程度責任があるニューロンにおいて証明されている。Ｍ−電流は、電気生理学や薬理学により、ニューロン興奮のコントロールの主要コンダクタンスとして記載されてから久しい。Ｍ−電流の小分子による薬理学的活性化または抑制は、ニューロン興奮のコントロールにおいて深甚の効果を有しうる。最近、Ｗangらの「Ｓcience」（２８２：１８９０−１８９３、１９９８年）に、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３カリウムチャネルの共同集成は、ニューロンにおいて一部類の生のＭ−電流の基礎となる。
【０００３】
ＫＣＮＱチャネル、特に変異または野生型の、ＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱ３チャネルの活性化または開放は、ニューロンの過分極の増加に有益で、これにより、片頭痛発作中の異常な同時発生の焼けるような痛み（firing）からの保護をもたらすことがわかる。本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのモジュレーター、好ましくはオープナーが、片頭痛発作にかかわる異常な同時発生のニューロンの焼けるような痛みに対して保護する、ニューロンの過分極を増加することを証明することにより、片頭痛に関係するニューロンの異常な同時発生の焼けるような痛みの問題を解決する。
【０００４】
片頭痛患者の中で徴候パターンは変化するが、片頭痛のつらさは、大多数の場合に対し、活発で、しかも安全かつ有効な処置や療法の必要を正当化する。当該分野で必要なものは、片頭痛（および片頭痛に類する疾患および機械作用上関係する疾患）と戦ってこれを和らげ、かつ片頭痛の再発を防止までもするのに使用できる作用物質である。また、急性片頭痛の処置、並びに片頭痛発作の前徴段階で有効な抗片頭痛剤も必要である。すなわち、当該分野の明らかな目標は、薬物として、および抗片頭痛組成物や治療薬に使用する、新しく安全で非毒性および有効な抗片頭痛化合物を発見することである。
【０００５】
片頭痛は大きな割合の母集団を苦しめるので、片頭痛および片頭痛の他の徴候の痛みや不快を縮小、改善または緩和するため、その治療や処置に有用で、かつその医薬組成物の成分として用いる化合物や作用物質の発見が必要となる。本発明は、本明細書に記載の如く、抗片頭痛剤または薬物として役立ち、かつ片頭痛を処置する組成物を構成する、カリウムチャネルたん白のＫＣＮＱファミリーのオープナーとして機能する化合物の提供によって、上記必要を充足するものである。
【０００６】
当該分野において、数多くの置換カルボキシル−５−ピリミジン化合物が、ＢuckerらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２５０１７８（１９８１年２月１０日発行）に記載の神経弛緩薬として開示されている。炎症性症状、たとえば免疫炎症性および自己免疫疾患の処置を、該処置を必要とする温血動物をピリミジンカルボキサミド誘導体による処置で行なう方法が、ＳutoらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８１１４２８（１９９８年９月２２日発行）に開示されている。
【０００７】
また、ＳutoらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８５２０２８（１９９８年１２月２２日発行）および５９３５９６６（１９９９年８月１０日発行）には、置換ピリミジンカルボキシレートが、免疫炎症性および自己免疫疾患の予防および／または処置に有用な抗炎症性剤として開示されている。すなわち、これら従来の化合物および従来特許に記載の用途は、本発明の新規用途とは区別されるものである。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの転形に反応する障害の処置法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し治療上有効量の、
式：
【化１】
2005508833.tif 000003
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は下記と同意義である）
の２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を投与することによる処置法を提供する。また本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルのオープナーまたはアクチベーターから成り、ＫＣＮＱカリウムチャネル開放活性に敏感な障害、たとえば片頭痛の処置法に用いる医薬組成物も提供する。
【０００９】
（発明の詳細）
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネル・ポリペプチド、特に片頭痛あるいは片頭痛発作の縮小または軽減にかかわるヒトＫＣＮＱカリウムチャネル・ポリペプチドに関連する障害の処置または軽減法を提供し、該方法は、通常の佐剤、担体または希釈剤と共に、治療上有効量の下記式Ｉの化合物を投与することから成る。
【化２】
2005508833.tif 000004
【００１０】
式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環、Ｃ３−６複素環メチル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＣＯＲまたは−ＣＦ３から選ばれ；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環、Ｃ３−６複素環メチル、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ、−ＮＲＮＣＯＲまたは−Ｓ−Ｒから選ばれ；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルから選ばれ；
Ｒ４は水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環またはＣ３−６複素環メチルから選ばれ；
上記それぞれに出現するＲは独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、Ｃ３−６複素環およびＣ３−６複素環メチルからなる群から選ばれる。
【００１１】
本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“Ｃ１−４アルキル”および“Ｃ１−８アルキル”とは、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、アミル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、これらの基は１〜４個の炭素原子を含有する。語句“Ｃ３−７シクロアルキル”とは、炭素環式環系を意味し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。語句“Ｃ３−７アルキニル”とは、炭素数３〜７の直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味し、たとえば２−プロピン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、２−ブチン−１−イル、２−メチル−３−ブチン−２−イル、３−ブチン−２−イル等が挙げられる。
【００１２】
語句“ハロゲン”には、ブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロが包含される。語句“フェニルアルキル”とは、芳香族フェニル成分を含有する直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、たとえばフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチル等が挙げられる。語句“Ｃ３−６複素環”とは、３〜６個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子を含有する複素環式環系を意味し、たとえばピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル等が挙げられる。
【００１３】
本発明の方法において、語句“治療上有効量”とは、意義のある患者利益、すなわち、ＫＣＮＱカリウムチャネルの転形に反応する症状の改善または治癒を示すのに十分な、各方法における活性成分のトータル量を意味する。個々の活性成分の単独投与に適用するときは、該成分単独量を指称する。組合せの場合に適用するときは、組合せ投与が続けてあるいは同時になされようが、治療効果をもたらす活性成分の合計量を指称する。
【００１４】
本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“ＫＣＮＱ”とは、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５カリウムチャネル・ポリペプチドのファミリー、並びにこれらに限定されないがＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ２／５およびＫＣＮＱ３／５を含む異なる個々のファミリーメンバーのヘテロマルチマーを意味する。本明細書および特許請求の範囲で用いる語句“処置する”、“処置”とは、細胞膜分極の機能不全やヒトのＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５カリウムチャネル・ポリペプチドのコンダクタンスに関連する疾患および／または症状、特に片頭痛および／または完全な（full−blown）片頭痛発作の前の症状を予防、軽減または改善することを意味する。
【００１５】
本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの転形に反応する障害の処置法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し治療上有効量の２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を投与することにより処置法を提供する。２，４−ジ置換ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造法は、ＳutoらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８１１４２８（１９９８年９月２２日発行）に開示されている。
【００１６】
式Ｉの化合物の合成に用いる一般手順は、下記反応式１〜７に記載され、かつ後記実施例で例示される。本明細書記載の手順にあって、当業者にとって自明な道理に合ったバリエーションは、本発明の技術的範囲に属しうることが意図される。
【００１７】
式Ｉａの２−アミノピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、下記反応式１に示される一般手順にで従って、対応する式ＩＩのβ−ケトエステルから製造することができる。
反応式１
【化３】
2005508833.tif 000005
【００１８】
反応式１のステップＡは、Ｒがメチルである式ＩＩＩのエナミノン（enaminone）中間体の製造を示す。中間体ＩＩＩの製造に用いる手順は、以下の製造で説明される。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、式ＩＩの適当なメチル・３−オキソプロピオネート中間体（Ｒ＝メチル、１８．８ミリモル）およびジメチルホルムアミド−ジメチルスルフェート付加物（５．０ｇ、２５．１ミリモル、１．０５モルのジメチルホルムアミドと１．０モルのＭｅ２ＳＯ４の混合物を４０℃で４時間および室温で４８時間反応させて製造）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．３ミリモル）を加える。
【００１９】
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで１０％酒石酸および水で連続して洗い、次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。単離した粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２で溶離）で精製して、式ＩＩＩ（Ｒ＝メチル）の中間体エナミノンを得る。
【００２０】
反応式１のステップＢは、Ｒがメチルである式ＩＶの２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル中間体の製造を示す。中間体ＩＶの製造に用いる手順は、以下の製造で説明される。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−メチルイソチオ尿素・硫酸塩（１．８５ｇ、６．６６ミリモル）および酢酸ナトリウム（２．２８ｇ、２７．７５ミリモル）の混合物に、式ＩＩＩ（Ｒ＝メチル）のエナミノン中間体（１１．１ミリモル）を加える。反応混合物を８０〜９０℃で１６時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、次いで水で希釈する。沈澱したオフホワイト固体を集め、式ＩＶの中間体を得る。
【００２１】
反応式１のステップＣは、Ｒがメチルである式Ｖの２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル中間体の製造を示す。中間体Ｖの製造に用いる手順は、以下の製造で説明される。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の式ＩＶの中間体（５．６３ミリモル）の溶液に、−７８℃にて３−クロロパーオキシ安息香酸（１．１７ｇ、６．７６ミリモル）を加える。反応混合物を氷浴で３時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で連続して洗う。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、式Ｖの中間体を得る。
【００２２】
反応式１のステップＤは、Ｒがメチルである式ＶＩの２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル中間体の製造を示す。中間体ＶＩの製造に用いる手順は、以下の製造で説明される。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の式Ｖの中間体（１．４１ミリモル）の溶液に、適当な式：ＨＮＲ６Ｒ７の第一または第二アミン（２．８３ミリモル）を加える。反応混合物を３時間加熱還流する。溶媒と過剰アミンを減圧除去する。得られる残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗って、式ＶＩの中間体を得る。
【００２３】
反応式１のステップＥは、式ＶＩＩの２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸中間体の製造を示す。中間体ＶＩＩの製造に用いる手順は、以下の製造で説明される。１０Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の式ＶＩの中間体（０．６８ミリモル）の溶液を、３時間加熱還流する。溶媒を減圧除去する。得られる水性残渣を１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ７に中和する。式ＶＩＩのカルボン酸中間体を固体で集める。
【００２４】
反応式１のステップＦは、式Ｉａの２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド化合物の製造を示す。化合物Ｉａは、以下の手順で製造しうる。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体ＶＩＩ（０．０８ミリモル）の溶液に、ポリマー支持の（polymer  supported）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド樹脂（４５７ｍｇ、０．６４ミリモル）と適当な式：ＨＮＲ４Ｒ５の第一または第二アミン（０．１６ミリモル）を加える。
【００２５】
反応混合物を室温で１６時間撹拌する。樹脂を濾去し、溶媒を減圧除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、式Ｉａの化合物を得、これをＴＦＡ塩で単離する。
後記実施例１〜１８の化合物は、上記反応式１で記載したステップＡ〜Ｆの一般手順に従って製造する。
【００２６】
また式Ｉａの２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体も、下記反応式２に記載の一般手順に従って、式ＶＩＩＩの２−クロロピリミジン−５−カルボニルクロリドから製造することができる。
反応式２
【化４】
2005508833.tif 000006
【００２７】
反応式２のステップＡは、以下の手順による式ＩＸの中間体の製造を示す。すなわち、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の式ＶＩＩＩの２−クロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（３ミリモル）の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）および式：Ｒ４Ｒ５ＮＨの適当な第一または第二アミン（３．３ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌する。沈澱した固体の式ＩＸの中間体を濾取し、次いでアセトニトリル（１０〜１５ｍＬ）に溶解する。
【００２８】
得られる溶液に、炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ミリモル）および式：ＨＮＲ６Ｒ７の適当なアミン（６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一夜撹拌する。無機塩を濾去し、濾液を濃縮して、式Ｉａの化合物を得る。
後記実施例１９〜３０の化合物は、上記反応式２で記載した一般手順に従って製造する。
【００２９】
下記反応式３は、式Ｘの２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸の、式Ｉａの２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体への変換を示す。
反応式３
【化５】
2005508833.tif 000007
【００３０】
反応式３のステップＡは、以下の手順で実施できる、２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸の、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドへの変換を示す。すなわち、ＰＯＣｌ３（７００ｍＬ）中の式Ｘの２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（０．１２８モル）の懸濁液を、１１時間還流する。次いで反応混合物を２３℃まで冷却し、ＰＣｌ５で処理し、次いでさらに１６時間還流する。
【００３１】
次いで混合物を２３℃まで冷却し、減圧濃縮して濃厚シロップを得る。痕跡量の揮発性リン誘導体をトルエン（２５０ｍＬ×２）と共に２回蒸留して、式ＸＩの中間体を濃厚シロップとする［Ｓtogryn  Ｅ．Ｌ．の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（１５（２）、２００−２０１、１９７２年）も参照］。次いで、式ＸＩの粗中間体はさらに精製せずに、ステップＢで用いる。
【００３２】
反応式３のステップＢは、式ＸＩＩの２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の製造を示す。式ＸＩの粗２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド誘導体（０．０４７モル）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）に希釈し、溶液を−７８℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、０．１４２モル）を一度に加える。次いで冷混合物を式：Ｒ４Ｒ５ＮＨの適当なアミン１当量（０．０４７モル）で滴下処理し、１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。
【００３３】
有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、式ＸＩＩの粗２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を得る。式ＸＩＩの粗生成物をテトラヒドロフラン−ヘキサンなどの溶剤混合物より再結晶して、純粋な式ＸＩＩの２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を得る。
【００３４】
反応式３のステップＣは、２−クロロ−４−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体の、対応する２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体からの製造を示す。２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド誘導体をＴＨＦなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式：Ｒ１Ｈ（式中、Ｒ１はアミンのジ置換窒素を示す）の適当なアミンと反応させ、ワークアップ（work  up）後に式ＩＸの中間体を得る。
【００３５】
次いで式ＩＸの中間体を式：ＨＮＲ６Ｒ７の適当なアミンと反応させて、式Ｉａの化合物を得る。ＨＮＲ６Ｒ７がＮＨ３のとき、以下に示す手順を採用しうる。１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）中の式ＩＸの中間体（１．５６ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、スチールボンベ中ＮＨ３で飽和にする。スチールボンベを密封し、１２０℃で２４時間加熱する。２３℃に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。
【００３６】
コンバインした有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートし。濾取して式Ｉａ（ここで、Ｒ６およびＲ７は水素）の化合物を得る。別法として、式Ｉａの化合物は以下の方法に従い、式ＩＸの中間体を式：ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は共に水素でない）のアミンと反応させることにより製造しうる。１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中の式ＩＸの中間体（０．０２５ミリモル）の溶液に、式：ＨＮＲ６Ｒ７のアミン誘導体／１−メチル−２−ピロリジノンの１．０Ｍ溶液（０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）を加える。
【００３７】
得られる混合物を１００℃〜１３５℃の温度で１８時間加熱する。粗混合物をＨＰＬＣ［ＰＲＩＭＥＳＰＨＥＲＥ  Ｃ１８（２１．１ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモル  ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］で精製する。
【００３８】
サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ  Ｃ８、５μ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモル  ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：４分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分；または（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。
【００３９】
式Ｉｂの２−アリールオキシピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、下記反応式４に示す如く、式ＩＸの中間体を適当なフェノール誘導体のカリウム塩と反応させることにより、製造しうる。
反応式４
【化６】
2005508833.tif 000008
【００４０】
１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中の式ＩＸの中間体（０．０２５ミリモル）の溶液に、１−メチル−２−ピロリジノン中の式：ＡｒＯＨの適当なフェノール誘導体の１．０Ｍ溶液（０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）とカリウム・ｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）を連続して加える。
【００４１】
得られる混合物を、８５℃で１５時間加熱する。２３℃に冷却後、混合物にＮａＨ２ＰＯ４の水溶液（１．０Ｍ、０．２５ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＰＴＦＥフィルターで濾過してから、ＨＰＬＣで精製する［Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ（２１．２ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］。
各サンプルの純度は、ＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。
【００４２】
式Ｉｃの２−アルコキシピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、下記反応式５に示す如く、式ＩＸの中間体を式：ＲＯＨの適当なアルコール誘導体のナトリウム塩と反応させることにより、製造しうる。
反応式５
【化７】
2005508833.tif 000009
【００４３】
ジオキサン（０.６mL）中の式ＩＸの中間体（０.０５０ミリモル）の溶液に、所定のアルコール／ジオキサンの１.０Ｍ溶液（０.４０mL、０.４０ミリモル、８当量）と、ナトリウム・ヘキサメチルジシラジド（ＮaＨＭＤＳ）／ＴＨＦの１.０Ｍ溶液（０.２５０mL、０.２５０ミリモル、５当量）を連続して加える。得られる混合物を７０℃で２時間加熱する。２３℃に冷却後、混合物にＮＨ４Ｃl水溶液（１.０Ｎ、０.４０mL）を加えて、反応を抑え、ＰＴＦＥフィルターで濾過する。ＭeＯＨの添加でバイアルから、粘着性物質を取出し、得られる溶液を濾過する。
【００４４】
粗濾液をコンバインし、ＨＰＬＣ［ＰＲＩＭＥＳＰＨＥＲＥ  Ｃ１８−ＨＣ（２１.２
mm×１００mm）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０nＭ＋流速２０.０mL／分］で精製する。
各サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ−１８、４.６mm×３３mm）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０nＭ；流速４.０mL／分。
【００４５】
式Ｉｄの２−アリールピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、下記反応式６および以下の手順で示されるように、式ＩＸの中間体と適当なアリールボロン酸誘導体，ＡrＢ(ＯＨ)２のＰd(０)仲介カップリング反応によって、製造しうる。
反応式６
【化８】
2005508833.tif 000010
【００４６】
１−メチル−２−ピロリジノン(１.０mL)中の中間体ＩＸ（０.０５２ミリモル）の溶液に、適当なボロン酸誘導体，ＡrＢ(ＯＨ)２（１.１７ミリモル、２.２５当量）とＮaＨＣＯ３水溶液（２.０Ｍ、０.１０mL）を加える。得られる混合物をアルゴンでフラッシしてから、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム［Ｐd(ＰＰh３)４］（０.００３g）を加え、次いで１１０℃で２時間加熱する。
【００４７】
２３℃に冷却後、混合物をＨＰＬＣ［ＰＲＩＭＥＳＰＨＥＲＥ  Ｃ１８−ＨＣ（２１.２mm×１００mmカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc；勾配：８分にわたり７０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０nＭ；流速２０.０mL／分］で精製する。
各サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４.６mm×３０mmカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０nＭ；流速４.０mL／分。
【００４８】
反応式７
【化９】
2005508833.tif 000011
【００４９】
反応式７は、式ＩＸの中間体をカリウム・ｔ−ブトキシドなどの適当な塩基の存在下、適当なチオールと反応させて、式Ｉｅの化合物を得る方法を示す。反応は、以下の製造によって実施できる。１−メチル−２−ピロリジノン（０.５mL）中の式ＩＸの中間体（０.０２５ミリモル）の溶液に、チオール誘導体，ＲＳＨ／１−メチル−２−ピロリジノンの１.０Ｍ溶液（０.１２５mL、０.１２５ミリモル、５当量）と、カリウム・ｔ−ブトキシド／ＴＨＦの溶液（１.０Ｍ、０.１２５mL、０.１２５ミリモル、５当量）を加える。
【００５０】
得られる混合物を８０℃で２時間加熱する。２３℃で冷却後、混合物にＮＨ４Ｃl水溶液（１.０Ｍ、０.３mL）を加えて、反応を抑え、ＨＰＬＣ［ＰＲＩＭＥＳＰＨＥＲＥ  Ｃ１８−ＨＣ（２１.２mm×１００mmカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０nＭ；流速２０.０mL／分］で精製する。各サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４.６mm×３０mmカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５mモルＮＨ４ＯＡc；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０nＭ；流速４.０mL／分。
【００５１】
生物学的活性
ＫＣＮＱ卵母細胞の方法と結果：
カリウム（Ｋ＋）チャネルは、構造上および機能上多様なファミリーの、細胞内に遍在するＫ＋−選択的チャネルたん白であって、数多くの基本細胞機能の調節にその主要な重要性を示す［Ｒudy  Ｂ.の「Ｎeuroscience」（２５：７２９−７４９、１９８８年）。Ｋ＋チャネルは、一つの部類として広く分布するが、この部類の個々のメンバーとしてあるいはファミリーとして特異的に分布する［Ｇehlertらの「Ｎeuroscience」（５２：１９１−２０５、１９９３年）］。
【００５２】
一般に、細胞、特にニューロンや筋細胞などの興奮性細胞におけるＫ＋チャネルの活性化は、細胞膜の過分極に、あるいは脱分極細胞の場合は再分極に導く。Ｋ＋チャネルは、内因性の膜電位クランプ（membrane voltage clamp）としての作用以外に、ＡＴＰの細胞内濃度あるいはカルシウム（Ｃa２＋）の細胞内濃度の変化などの重要な細胞事態に反応することができる。
【００５３】
多数の細胞機能の調節におけるＫ＋チャネルの主要な役割は、それらを特に治療発達の重要な標的にする［Ｃook  Ｎ.Ｓ.、カリウムチャネル：構造、分類、機能および治療可能性エリス・ホアウッド、Ｃhinchester（１９９０年）］。Ｋ＋チャネルの一部類の、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ ２／３ ヘテロマルチマー、およびＫＣＮＱ５で例示されるＫＣＮＱファミリーは、膜内外電位によって調節され、かつニューロン興奮性の調節において潜在的に重要な役割を演ずる［Ｂiervertらの「Ｓcience」（２７９：４０３−４０６、１９９８年）；Ｌercheらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２７５：２２３９５−２２４００、２０００年）；Ｗangらの「Ｓcience」（２８２：１８９０−１８９３、１９９８年）］。
【００５４】
ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ ２／３ チャネル・オープナー・レチガビン（retigabine）などのＫＣＮＱチャネルのオープナーは、これらのチャネルの開放確率を増加することにより、その細胞効果を発揮する［Ｍain  Ｊ.の「Ｍol．Ｐharmacol．」（５８（２）：２５３−２６２、２０００年）；Ｗickendenらの「Ｍol．Ｐharm．」（５８：５９１−６００、２０００年）］。個々のＫＣＮＱチャネルの開放でのこの増加は、特に脱分極細胞において、全細胞ＫＣＮＱ−仲介コンダクタンスの重大な増加によって生じる、細胞膜の過分極をもたらす。
【００５５】
本発明の記載化合物の、ＫＣＮＱチャネルを開放し、全細胞外部（Ｋ＋）ＫＣＮＱ−仲介電流を増加する能力は、電位−クランプ条件下、ツメガエル属の卵母細胞において異種発現される、クローン化マウスＫＣＮＱ２（ｍＫＣＮＱ２）−仲介、ヘテロマルチマーＫＣＮＱ ２／３ （ＫＣＮＱ ２／３）−仲介、およびヒトＫＣＮＱ５（ｈＫＣＮＱ５）−仲介の外部電流を増加する能力の測定によって査定される。
【００５６】
卵母細胞を準備し、標準技法で注入する。すなわち、各卵母細胞を約５０nＬのｍＫＣＮＱ２またはｈＫＣＮＱ５ cＲＮＡと共に注入する。ｍＫＣＮＱ ２／３ ヘテロマルチマー・チャネル発現の場合、各cＲＮＡの同量（２５〜５０nＬ）を共に注入する。同量の水（５０nＬ）の注入は、ＫＣＮＱ発現の検出に用いる電位ステップの外部電流の発現をもたらさない。
【００５７】
注入に続いて、それぞれmＭ単位の、ＮaＣl ９０、ＫＣl（１.０）、ＣaＣl２ １.０、ＭgＣl２ １.０、ＨＥＰＥＳ ５.０からなるＮＤ９６培地（pＨ７.５）中、卵母細胞を１７℃で維持する。培養培地にウマ血清（５％）とペニシリン／ストレプトマイシン（５％）を加える。ｍＲＮＡ注入から２〜６日目に、記録を開始する。実験の開始に先立ち、卵母細胞を記録室に入れ、それぞれmＭ単位の、ＮaＣl（８８）、ＮaＨＣＯ３ ２.４、ＫＣl（１.０）、ＨＥＰＥＳ １０、ＭgＳＯ４ ０.８２、Ｃa(ＮＯ３)２ ０.３３、ＣaＣl２ ０.４１からなるモディファイド・バース溶液（Ｍodified  Ｂarth's  Ｓolution）（ＭＢＳ）（pＨ７.５）中で培養する。
【００５８】
卵母細胞に電極（１〜２ＭΩ）を突き刺し、標準２−電極電位クランプ技法を用いて、全細胞膜電流を記録する。記録は、標準２−電極電位クランプ技法を用いて行う［Ｓtuhmerらの「Ｍethods  in  Ｅnzymology」（Ｖol．２０７、３１９−３３９、１９９２年）］。
【００５９】
電位−クランプのプロトコルは典型例として、−９０mＶの保持電位から＋４０mＶの最大電位までの＋１０mＶステップの、一連の電位ステップ（持続時間１〜５秒）から成り、記録は５ＫＨzでディジタル化し、次いでｐＣlampデータ取得および分析ソフトウェア（Ａxon器具）を用いてコンピューターに保管する。化合物は単一濃度（１０または２０μＭ）で評価し、式Ｉの選択化合物のＫＣＮＱ２に関する効果は、対照電流のパーセントで表示し、表１に記載する。
【００６０】
表１：選択化合物のＫＣＮＱ２チャネルに関する効果
実施例Ｎo. ＫＣＮＱ２電流＊
１                          ＋＋＋
４                          ＋＋＋
９                          ＋＋＋
１９                          ＋＋＊＊
３７                          ＋＋
３９                          ＋
*）他に特別の注がなければ、２０μＭでの対照のＫＣＮＱ電流に対する増加パーセン  トを表示
**）５μＭで
＋    ＝１２５〜１５０％
＋＋  ＝１５１〜２００％
＋＋＋＝＞２００％
【００６１】
インビボ電気生理学
本例の実験で、雄のロング−エバンス（Ｌong−Ｅvans）ラット（Ｈarlan、２５０〜４００g）を用いる。実験前のラットには、食物や水へのアクセスを任意とし、ラットを１２ｈと１２ｈの明／暗サイクルに維持する。ラットは、公認施設のアソシエーション・フォア・アセスメント・アンド・アクレジテーション・オブ・ラボラトリー・アニマル・ケア（Ａssociation  for  Ａssessment  and  Ａccreditation  of  Ｌaboratory  Ａnimal  Ｃare（ＡＡＡＬＡＣ）で収容し、かつ全ての適用できる規定に厳格に従って世話をしたグループである。
【００６２】
上矢状静脈洞（ＳＳＳ）刺激と記録は、以前出版されたネコ（Ｈoskinら、１９９６年）やラット（Ｃumberbatchら、１９９８年，１９９９年）の動物モデルを用いる方法と一致するようにして行う。ラットに１.２g／kgｉ.ｐ.のウレタン（ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニー、＃Ｕ−２５００）で麻酔をかけ、必要に応じてウレタンを補給する。静脈内（ｉ.ｖ.）薬物投与の場合、予めビヒクルを充填したシラスティック・チューブを用い、ラットの頸静脈にカニューレを挿入する。
【００６３】
ラットを定位装置（カリフォルニア州チュジュンガのＤavid  Ｋopf  Ｉnstruments、＃１７３０）に入れ、次いで切開を行って、頭蓋全体から尾部のＣ１／Ｃ２椎骨接合部のレベルまで露出する。マイクロドリル（ウィスコンシン州ラシーヌのＤremel、＃７７０）および＃４カーバイド・バー（carbide  burr）（ニューヨーク州メルヴィルのＨenry  Ｓchein）を用い、吻のブレグマ位から尾部のラムダ位まで延びる、四角断面の頭蓋を取出す。
【００６４】
下にある硬膜にＳＳＳの両側を切開し、小断面のパラフィルム（Ｐarafilm、登録商標）（ウィスコンシン州ニーナのＡmerican  Ｎational  Ｃan）をＳＳＳの下に置き、刺激電極を隔離する。両端を曲げてフックを形成した絶縁銀電極を用いて、ＳＳＳを刺激する。三叉神経の尾状核へのアクセスのため、Ｃ２に相当する椎骨の背面領域を除去する。
【００６５】
テフロンコートのステンレス−スチール微小電極（メイン州ブランズウィックのＦrederick  Ｈaer、５メガオームのインピーダンス）を用い、三叉神経尾状核の刺激場反応を記録し、示差増幅器（フロリダ州サラソタのＷorld  Ｐrecision  Ｉnstruments、＃Ｉso  ＤＡＭ８）を用いて、増幅し、濾過する（０.１Ｈz〜１０ＫＨz）。Ｇrass  Ｓ８８（マサチューセッツ州クウインシーのグラス・メディカル・インストルメンツ）刺激器および刺激隔離ユニット（Ｇrass  ＃ＳＩＵ５）を用い、刺激電位（２５０μ秒、４０〜１３０Ｖ）を０.３Ｈzの割合で送出する。
【００６６】
増幅電位を、アナログ−ディジタルコンバーター（ＵＫ、ケンブリッジのＣambridge  Ｅlectronic  Ｄesign、＃１４０１プラス）および商業上入手しうるソフトウェア（Ｃambridge  Ｅlectronic  Ｄesign、＃  Ｓignal）で捕獲する。記録部位と刺激部位の両方に低温ワックスを塗り、脱水を防ぐ。
【００６７】
薬物注入に先立ち、３つの基線測度（すなわち、１００％の対照）（それぞれ、三叉神経場の１００誘発電位からなる）をサンプリングする。効きめの第１測度は、試験化合物の注入後の三叉神経場電位の振幅変化である。三叉神経場の反応振幅の減少は、抗片頭痛活性を証明すると考えられる。
【００６８】
試験物質の注入後、データを１時間サンプリングし、５分ビンズ（bins）に平均し（９０誘発電位）、次いで統計的分析のために、平均基線値から変化率として表示する。ビヒクルと薬物の効果を比較する分散の繰返測度分析を用いて、データを分析する。差はｐ＜０.０５のとき有意と考えられる。
【００６９】
本発明の１つの具体例において、ＫＣＮＱ２カリウムチャネルたん白のオープナーまたはアクチベーターは、片頭痛の伝達に不可欠にかかわる血管−三叉神経系を含む片頭痛の上記モデルに有効であることがわかる。実施例１９に記載の、片頭痛のＳＳＳ−刺激三叉神経モデルに使用される非制限的代表化合物は、ＳＳＳ−刺激三叉神経場反応の用量−依存縮小をもたらす（全部のＡＮＯＶＡ、ｐ＜０.００１）。
【００７０】
実施例１９の化合物は、溶解を助成するのに超音波処理を用いて１００％ポリエチレングリコール（ＭＷ＝４００）の溶液で調製し、上記のｉ.ｖ．カテーテルで最大容量０.３ccにて投与する。１mg／kgｉ.ｖ．の用量で、実施例１９の化合物は、片頭痛の上矢状静脈洞（ＳＳＳ）モデルにおいて、ｉ.ｖ．注入の６０分後にビヒクルと比較すると、場電位の統計的に有意な２５.２％（ｐ＝０.００５）減少をもたらす。
【００７１】
上記ＫＣＮＱカリウムチャネル・オープナーの結果は、本発明の化合物が細胞膜の過分極をもたらすことを証明し、かつインビボＳＳＳ−場電位実験の場合では、ＫＣＮＱ２オープナーがニューロン活性を調整するのに有用でおよび片頭痛発作中異常な同時発生の焼けるような痛みからの保護をもたらしうることを証明する。
【００７２】
よって、本発明に係るＫＣＮＱオープナーまたはアクチベーター化合物は、三叉神経血管系内のニューロン活性を制限することができ、かつこのため、特に片頭痛の痛みや不快に苦しむ各個人の片頭痛および片頭痛発作の処置に有用である。
【００７３】
従って、本発明化合物は、皮質拡延性抑制のモデルにおける効力によって証明されるように、急性片頭痛の処置、並びに片頭痛の予防処置の可能性に使用できる。さらに、本発明化合物は、特質のある群発性徴候、すなわち、片頭痛の前徴期の後に起こる、片頭痛に関連する吐気、まぶしがり症、音恐怖症および基礎機能障害の１つまたは幾つかを縮小、改善、排除または防止することができる。
【００７４】
他の具体例において、本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルの開放に反応する障害の処置または予防法であって、該方法を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することから成る方法に関係する。
【００７５】
治療用途の場合、式Ｉの薬理学的活性な化合物は一般に、必須の活性成分としてかかる化合物の少なくとも１種を、固体または液体の医薬的に許容しうる担体、および必要に応じて医薬的に許容しうる佐剤や賦形剤と共に含有する医薬組成物で、標準および通常の技法を用いて投与される。
【００７６】
医薬組成物としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内および静脈内を含む）、気管支または鼻腔投与用の適当な投与剤形が含まれる。すなわち、固体担体を用いる場合、製剤は錠剤、硬質ゼラチンカプセルに入れたもの、粉末もしくはペレット形状のもの、またはトローチもしくはロゼンジの形状のものであってよい。固体担体は、通常の賦形剤、たとえば結合剤、充填剤、錠剤化の潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有しうる。錠剤は、必要ならば、通常の技法で皮膜をコーティングしてもよい。
【００７７】
液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、注射用無菌ビヒクル、水性もしくは非水性液体サスペンションの形状であってよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再組成する乾燥物であってよい。液体製剤は通常の添加成分、たとえば沈殿防止剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、並びにフレーバーおよび／または着色剤を含有しうる。
【００７８】
非経口投与の場合、ビヒクルは一般に、少なくとも大部分は無菌水であるが、生理食塩水、グルコース液等も利用できる。また注射可能なサスペンションも使用でき、この場合、通常の沈殿防止剤を使用しうる。また非経口投与剤形に、通常の保存剤、緩衝剤等を加えてもよい。
【００７９】
直接非経口配合物における式Ｉの化合物の投与が、特に有用である。医薬組成物は、適当量の活性成分、すなわち、本発明に係る式Ｉの化合物を含有する所望の製剤に適するよう、通常の技法によって調製される。たとえば、「Ｒemington's  Ｐharmaceutical  Ｓciences」（１７版、ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー、１９８５年）参照。
【００８０】
治療効果を達成する式Ｉの化合物の用量は、患者の年令、体重および性別や投与型式といったファクターばかりでなく、所望のカリウムチャネル活性化活性の程度や関連する特定の障害もしくは疾患に用いられる特定化合物の効力にも左右される。また処置および投与の個々の化合物は単位投与剤形で投与されてよく、そして、単位投与剤形は相対的レベルの活性を反映するよう、当業者によって調整されうることも意図される。
【００８１】
使用すべき個々の用量（および１日に投与すべき回数）に関する決定は、医師の判断に属し、かつ所望の治療効果をもたらす本発明の個々の情況に対する用量の規定によって変化しうる。
【００８２】
本明細書に記載のいずれかの症状に苦しむあるいは苦しむと思われるヒトを含む哺乳類に対し、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の適切な用量は、活性成分の量が約０.０１μg／kg（体重）〜１０mg／kg（体重）である。非経口投与の場合、静脈内投与の用量は０.０１μg／kg（体重）〜１mg／kg（体重）の範囲内にあってよい。経口投与の場合の用量は、０.０１μg／kg（体重）〜５mg／kg（体重）の範囲内にあってよい。活性成分は好ましくは、同用量で１日１回〜４回投与される。しかし、通常は小用量で投与し、処置下の宿主の最適用量が決まるまで用量を徐々に増やしていく。
【００８３】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置すべき症状、投与すべき化合物の選択、投与の選定ルート、個々の患者の年令、体重および反応、および患者の症状のきびしさに鑑み、医師によって決定されることが理解されるだろう。
【００８４】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例はいかなる場合も本発明を限定すると解釈すべきでなく、何故なら、本発明の精神の中で数多くの本発明のバリエーションが可能であるからである。
【００８５】
特定具体例の説明
特別他に言及されていない限り、溶剤および試薬は商業的源から入手したものをそのまま使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（粒度０.０４０〜０.０６３、ＥＭ  サイエンス供給）で行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨzのＢruker  ＤＲＸ−５００f、３００ＭＨzのＢruker  ＤＰＸ−３００Ｂ、または３００ＭＨzのＶarian  Ｇemini で記録した。化学シフトは、δＴＭＳ＝０に対しδスケールのppmで報告した。
【００８６】
以下に示す溶剤中の残留プロトンに対し、以下の内部基準を用いた：ＣＤＣl３（δＨ７.２６）、ＣＤ３ＯＤ（δＨ３.３０）およびＤＭＳＯ−ｄ６（δＨ２.５０）。多重度パターンを説明するため、以下の標準頭字語を用いた：ｓ（一重）、ｄ（二重）、ｔ（三重）、ｑ（四重）、ｍ（多重）、ｂ（ブロード）、ａｐｐ（明白）。カップリング定数（Ｊ）の単位はヘルツである。ＬＣ／ＭＳは、ＳＰＤ−１０ＡＶ  ＵＶ−ＶＩＳ検出器を用いてＳhimazu  ＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフで行い、マススペクトロメトリー・データは、陽性電気噴霧電離（electrospray  ionization）モード（ＥＳＩ＋）にてＭicromass  ＬＣ  Ｐlatform  を用いて測定した。
【００８７】
マススペクトロメトリー（ＭＳ）データは、他に特別の注がなければ、陽性電気噴霧電離モード（ＥＳＩ＋）にてＭicromass  ＬＣ  Ｐlatform で、標準フローインジェクション技法を用いて得た。高分解能マススペクトロメトリー（ＨＲＭＳ）データは、電気噴霧電離（ＥＳＩ）モードにてＦinnigan  ＭＡＴ９００  マススペクトロメーターで、標準フローインジェクション技法を用いて得た。
【００８８】
分析逆相ＨＰＬＣ法は、他に特別の注がなければ、以下の通りである：Ｃolumn  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  Ｓ７（３.０×５０mm）、開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝２分、流速５mL／分、波長＝２２０nm、溶剤Ａ＝１０％ＭeＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ＝９０％ＭeＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、およびＲtの単位は分。
【００８９】
分取逆相ＨＰＬＣは、Ｓhimadzu  ＬＣ−８Ａ自動化分取ＨＰＬＣシステムで行い、検出器（ＳＰＤ−１０ＡＶ  ＵＶ−ＶＩＳ）、波長および溶剤系（ＡおよびＢ）は、他に注釈がある場合以外は、上記と同じ。融点は、大気圧で標準融点装置を用いて測定し、修正せず。
【００９０】
中間体の製造
製造１
エナミノンＩＩＩａの製造：
【化１０】
2005508833.tif 000012
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の、Ｔaberらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc.」（１０９、７４８８−７４９４、１９８７年）に記載の方法に従って製造したメチル・３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオネート（３．４６ｇ、１８．８ミリモル）およびＤＭＦ−ジメチルスルフェート付加物（５．０ｇ、２５．１ミリモル、１．０５モルのＤＭＦと１．０モルのＭｅ２ＳＯ４の混合物を４０℃で４時間および室温で４８時間反応させることにより製造）の溶液に、０℃にてトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．３ミリモル）を加える。
【００９１】
反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで１０％酒石酸および水で連続して洗い、次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。単離した粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製して、製造１、式ＩＩＩａの中間体エナミノン（enaminone）を明黄色固体で得る（２．６ｇ）。
【００９２】
製造２
４−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルイソチオ尿素・硫酸塩（１．８５ｇ、６．６６ミリモル）および酢酸ナトリウム（２．２８ｇ、２７．７５ミリモル）の混合物に、エナミノンＩＩＩａ（製造１、２．６６ｇ、１１．１ミリモル）を加える。
【００９３】
反応混合物を８０〜９０℃で１６時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、次いで水で希釈する。得られる沈殿物を集め、標記化合物（１．９ｇ、３８％）オフホワイト固体で得る。ＭＳｍ／ｅ２６７（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．３０−１．８６（ｍ、１０Ｈ）
【００９４】
製造３
４−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（製造２、１．５ｇ、５．６３ミリモル）の溶液に、−７８℃にて３−クロロパーオキシ安息香酸（１．１７ｇ、６．７６ミリモル）を加える。
【００９５】
反応混合物を氷浴で３時間攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で連続して洗う。次いで有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、標記化合物（１．４ｇ、８８％）を黄色固体で得る。ＭＳｍ／ｅ２８３（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．２７−１．８４（ｍ、１０Ｈ）
【００９６】
製造４
４−シクロヘキシル−２−（モルホリン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（製造３、０．４ｇ、１．４１ミリモル）の溶液に、モルホリン（０．２４７ｍＬ、２．８３ミリモル）を加える。
【００９７】
反応混合物を３時間加熱還流する。次いで反応混合物を減圧濃縮して、溶媒と過剰アミンを除去する。得られる残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗って、標記化合物（０．４ｇ、９３％）を白色固体で得る。ＭＳｍ／ｅ３０６（ＭＨ＋）。
【００９８】
製造５
４−シクロヘキシル−２−（モルホリン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸の製造：
１０Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２−（モルホリン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（製造４、０．２１ｇ、０．６８ミリモル）の溶液を、３時間加熱還流する。溶媒を減圧除去する。得られる水性残渣を、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ７に中和する。純粋な標記化合物（０．１５ｇ、７６％）を白色固体で集める。ＭＳｍ／ｅ２９２（ＭＨ)＋。
【００９９】
製造６
２，４−ジクロロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミドの製造：
ＰＯＣｌ３（７００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸（２０．０ｇ、０．１２８モル）の懸濁液を、１１時間還流し、２３℃まで冷却し、ＰＣｌ５で処理する。次いで反応混合物を１６時間還流する。混合物を２３℃まで冷却し、減圧濃縮して濃厚シロップを得る。
【０１００】
痕跡量の揮発性リン誘導体をトルエン（２５０ｍＬ×２）と共に２回蒸留して、１８．９ｇ（７０％）の濃厚赤色シロップとする［Ｅ．Ｌ．Ｓtogrynの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（１５（２）、２００−２０１、１９７２年）の記載に準じる］。粗物質を、さらに精製せずに用いる。粗２，４−ジクロロ−５−ピリミジンカルボニルクロリド（１０ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に希釈し、−７８℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（２０ｍＬ、０．１４２モル）を一度に加える。
【０１０１】
次いで冷混合物を４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（６．７４ｍＬ、０．０４７モル）で滴下処理し、１時間攪拌し、次いでＨＣｌ（０．５Ｎ、２００ｍＬ）で希釈する。次いで反応混合物を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、１１．９ｇ（７１％）の粗標記化合物を得る。粗生成物をテトラヒドロフラン−ヘキサンより再結晶して、純粋な標記化合物を結晶固体で得る。
【０１０２】
製造７
２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミドの製造：
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造６、８．３５ｇ、０．２３８ミリモル）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３５．７ミリモル）の冷（０℃）溶液を、ピロリジン（２．２ｍＬ、２６．２ミリモル）で滴下処理する。
【０１０３】
混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて反応を抑える。得られる混合物を酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して７．９ｇ（８６％）の粗標記化合物とする。
【０１０４】
粗生成物をテトラヒドロフラン−ヘキサンより再結晶して、純粋な標記化合物を固体で得る。ｍｐ１７０〜１７１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ、ピリミジンＨ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｂｓ、ＮＨ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ベンジルのＨ、２Ｈ）、３．４６（ｂｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、１．９３（ｂｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）
ＩＲ：３２７３、１６５４、１５８５、１５３９、１３８９、１３２６、１２１２、１１７５、１１１１、１０６６、１０１１ｃｍ−１
元素分析（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとして）
計算値：Ｃ５３．０７、Ｈ４．１９、Ｎ１４．５６
実測値：Ｃ５３．３４、Ｈ４．２８、Ｎ１４．３６
ＨＲＭＳ／ＥＳＩ（Ｃ１７Ｈ１７ＯＦ３Ｎ４３５Ｃｌ），（Ｍ＋Ｈ)＋：３８５．１０４３１、実測値３８５．１０４５０
【０１０５】
式Ｉの化合物の製造
次に実施例を挙げて式Ｉの化合物の製造を説明するが、これらの例は本明細書記載の一般手順による。
実施例１
４−シクロヘキシル−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−シクロヘキシル−２−（モルホリン−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（製造５、２３．３ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液に、ポリマー支持の（polymer  supported）１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド樹脂（Ｐ−ＥＤＣ樹脂、４５７ｍｇ、０．６４ミリモル）と４−フルオロベンジルアミン（１８．３μＬ、０．１６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。樹脂を濾去し、溶媒を減圧除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物をＴＦＡ塩で単離する。ＭＳｍ／ｅ３９９（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例２〜１８
下記に示される一般方法に従って、実施例２〜１８の化合物を製造する。式ＶＩＩの中間体は、反応式１に記載の対応する適切な出発物質から、さらに製造１〜５に記載の方法によって得た。
【０１０７】
式Ｉａの２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド化合物（実施例２〜１８）製造の一般手順：
【化１１】
2005508833.tif 000013
【０１０８】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の式ＶＩＩの中間体（０．０８ミリモル）の溶液に、ポリマー支持の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド樹脂（４５７ｍｇ、０．６４ミリモル）と、式：ＨＮＲ４Ｒ５の適切な第一または第二アミン（０．１６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌する。
【０１０９】
樹脂を濾去し、溶媒を減圧除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、式Ｉａの化合物を得、これをＴＦＡ塩で単離する。実施例２〜１８（Ｅｘ．Ｎｏ．２〜１８）の化合物は、この一般手順に従って、対応する式ＶＩＩの中間体から製造し、その化学名とマススペクトルｍ／ｅを以下に示す。
【０１１０】
Ｅｘ．Ｎｏ．
２．４−シクロヘキシル−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド：３８１（ＭＨ＋）
３．４−シクロヘキシル−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３９７（ＭＨ＋）
４．４−シクロヘキシル−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３８３（ＭＨ＋）
５．４−シクロヘキシル−２−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド：４３５（ＭＨ＋）
６．４−シクロヘキシル−２−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド：４２９（ＭＨ＋）
７．４−シクロヘキシル−２−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４４７（ＭＨ＋）
８．（±）−４−シクロヘキシル−２−［（２−メチルピペリジン）−１−イル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド：３９９（ＭＨ＋）
９．４−（１−プロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３４３（ＭＨ＋）
１０．４−（１−プロピル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３５７（ＭＨ＋）
【０１１１】
１１．４−（２−プロピル）−２（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３４３（ＭＨ＋）
１２．４−（２−プロピル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３５７（ＭＨ＋）
１３．４−（２−プロピル）−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３５９（ＭＨ＋）
１４．４−（２−プロピル）−２−［エチル（フェニルメチル）アミノ］−Ｎ−（フェニルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド：３８９（ＭＨ＋）
１５．４−（２−フルオロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４４５（ＭＨ＋）
１６．４−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４６１（ＭＨ＋）
１７．４−（４−フルオロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４４５（ＭＨ＋）
１８．４−（２−フルオロフェニル）−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４６１
【０１１２】
実施例１９
２−（ピロリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニルクロリド（０．７４ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）および４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．５８ｇ、３．３ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。
【０１１３】
沈殿した白色固体の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミドを濾取し、次いでアセトニトリル（１０〜１５ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ミリモル）およびピロリジン（０．４３ｇ、６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。無機塩を濾去し、濾液を減圧濃縮して、純粋な標記化合物を得る。ＭＳｍ／ｅ４１９（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５−３．５５（ｍ、ｂｒ、４Ｈ）、１．９３−１．９８（ｍ、４Ｈ）
【０１１４】
実施例２０〜３０
式Ｉａ’の２−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド化合物（実施例２０〜３０）製造の一般手順：
【化１２】
2005508833.tif 000014
（ａ）Ｒ４Ｒ５ＮＨ／飽和水性ＮａＨＣＯ３／ＣＨ２Ｃｌ２
（ｂ）ＮＨＲ６Ｒ７／Ｋ２ＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ
【０１１５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニルクロリド（ＶＩＩＩａ、０．７４ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）と適当な式：Ｒ４Ｒ５ＮＨのアミン（３．３ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌する。
【０１１６】
沈殿固体の式ＩＸａの２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を濾取し、次いでアセトニトリル（１０〜１５ｍＬ）に溶解する。炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ミリモル）と適当な式：ＮＨＲ６Ｒ７のアミン（６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌する。無機塩を濾去し、濾液を減圧濃縮して、純粋な標記化合物を得る。
【０１１７】
実施例２０〜３０の化合物は、この一般手順に従って、適当なアミンを用いて式ＶＩＩＩａの化合物から製造し、その化学名とマススペクトルｍ／ｅを以下に示す。
Ｅｘ．Ｎｏ．
２０．４−（トリフルオロメチル）−２（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）
２１．４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３８５（ＭＨ＋）
２２．４−（トリフルオロメチル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４０１（ＭＨ＋）
２３．４−（トリフルオロメチル）−２−（ヘキサメチレンイミン−１−イル）−Ｎ−［（４−メチルフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３９３（ＭＨ＋）
２４．４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３５（ＭＨ＋）
２５．４−（トリフルオロメチル）−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４５１（ＭＨ＋）
【０１１８】
２６．４−（トリフルオロメチル）−２−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４４９（ＭＨ＋）
２７．４−（トリフルオロメチル）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３７（ＭＨ＋）
２８．４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３１（ＭＨ＋）
２９．４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３９４（ＭＨ＋）
３０．４−（トリフルオロメチル）−２−（モルホリン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４６７（ＭＨ＋）
【０１１９】
実施例３１
２−アミノ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造７、０．６０ｇ、１．５６ミリモル）の溶液を、約０℃に冷却し、スチールボンベ中アンモニアガスで飽和にする。
【０１２０】
スチールボンベを密封し、１２０℃で２４時間加熱する。２３℃に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。コンバインした有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾取して標記化合物を黄褐色固体で得る（０．４１ｇ、７２％）。ｍｐ２２７〜２２８℃。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｔ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ、ＮＨ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、ピリミジンＨ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、ＮＨ２、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ベンジルのＨ、２Ｈ）、３．２７（ｂｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、１．７７（ｂｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）
ＩＲ：３４７６、３２７９、１６２９、１５８５、１５２９、１４５６、１３７７、１３３０、１１６０、１１１０、１０６９ｃｍ−１
【０１２２】
実施例３２〜４６
２−［アルキル（アリール）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例３２〜４６）製造の一般手順：
１−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ビリミジン−５−カルボキサミド（製造７、９．６ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液に、式：ＨＮＲ６Ｒ７の適当なアミン誘導体（０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）の１−メチル−２−ピロリジノン１．０Ｍ溶液を加える。
【０１２３】
得られる混合物を１００℃から１３５℃の温度にて（ＨＮＲ６Ｒ７がアルキルアミンのときは１００℃；ＨＮＲ６Ｒ７がアニリン誘導体のときは１３５℃）、１８時間加熱する。粗混合物をＨＰＬＣ［ＰＲＩＭＥＳＰＨＥＲＥ  Ｃ１８（２１．１ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］で精製する。
【０１２４】
サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（最初の９化合物）（ＬＵＮＡ  Ｃ８、５μ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：４分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分；（最後の７化合物）（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。
【０１２５】
実施例３２〜４６の化合物は、この一般手順に従って製造し、その化学名とマススペクトルｍ／ｅを以下に示す。
Ｅｘ．Ｎｏ．
３２．２−（３−ペンチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３６（ＭＨ＋）
３３．２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３８（ＭＨ＋）
３４．２−［メチル（１−ペンチル）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４５０（ＭＨ＋）
３５．２，４−ビス（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４２０（ＭＨ＋）
【０１２６】
３６．２−（シクロペンチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３４（ＭＨ＋）
３７．２−（フェニルメチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４５６（ＭＨ＋）
３８．２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４７０（ＭＨ＋）
３９．２−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４９０（ＭＨ＋）
４０．２−［メチル（２−プロピン−１−イル）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４１８（ＭＨ＋）
【０１２７】
４１．２−（ジエチルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４２２（ＭＨ＋）
４２．２−［メチル［（４−トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：５４０（ＭＨ＋）
４３．２−［メチル（４−ニトロフェニル）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：５０１（ＭＨ＋）
４４．２−［（２−プロピン−１−イル）アミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４０４（ＭＨ＋）
４５．２−［（３−クロロフェニル）メチルアミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４９０（ＭＨ＋）
４６．２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチルアミノ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：５２４（ＭＨ＋）
【０１２８】
実施例４７
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造７、９．６ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液に、１−メチル−２−ピロリジノン中の４−フルオロフェノール１．０Ｍ溶液（０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）とカリウム・ｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）を加える。
【０１２９】
得られる混合物を、８５℃で１５時間加熱する。約２３℃に冷却後、混合物にＮａＨ２ＰＯ４の水溶液（１．０Ｍ、０．２５ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＰＴＦＥフィルターで濾過してから、ＨＰＬＣで精製する［Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ（２１．２ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］。
【０１３０】
サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。ＭＳｍ／ｅ４６１（ＭＨ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ、ピリミジンＨ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｂｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、４Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、ベンジルのＨ、２Ｈ）、３．３５（ｂｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、１．８６（ｂｓ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）
【０１３１】
実施例４８
２−［（２−メトキシ）フェノキシ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造７、９．６ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液に、１−メチル−２−ピロリジノン中の２−メトキシフェノール１．０Ｍ溶液（０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）とカリウム・ｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）を加える。
【０１３２】
得られる混合物を、８５℃で１５時間加熱する。約２３℃に冷却後、混合物にＮａＨ２ＰＯ４の水溶液（１．０Ｍ、０．２５ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＰＴＦＥフィルターで濾過してから、ＨＰＬＣで精製する［Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ（２１．２ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］。
【０１３３】
サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。ＭＳｍ／ｅ４７３（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例４９〜５１
２−アルコキシ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（実施例４９〜５１）は、以下の一般手順の記載に準じ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミドを、適当なアルコール誘導体のナトリウム塩と反応させることによって製造される。
【０１３５】
実施例４９〜５１の一般手順
ジオキサン（０．６ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造７、１９．２ｍｇ、０．０５０ミリモル）の溶液に、適当なアルコール／ジオキサンの１．０Ｍ溶液（０．４０ｍＬ、０．４０ミリモル、８当量）、次いでナトリウム・ヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）／テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液（０．２５０ｍＬ、０．２５０ミリモル、５当量）を加える。得られる混合物を７０℃で２時間加熱する。２３℃に冷却後、混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｎ、０．４０ｍＬ）を加えて反応を抑え、ＰＴＦＥフィルターで濾過する。
【０１３６】
反応容器をメタノールでリンスし、得られる溶液をさらに濾過する。粗濾液をコンバインし、ＨＰＬＣ［Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ（２１．２ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］で精製する。各サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｃ１８  ４．６ｍｍ×３３ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。
【０１３７】
実施例４９
２−（プロピン−３−イルオキシ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｓ、ピリミジンＨ、１Ｈ）、８．０（ｂｓ、ＮＨ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＯＣＨ２、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ベンジルのＨ、２Ｈ）、３．４７（ｂｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、イニルＨ、１Ｈ）、１．８７（ｂｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）
ＨＲＭＳ／ＥＳＩ  Ｃ２０Ｈ２０Ｏ２Ｆ３Ｎ４（Ｍ＋Ｈ)＋：４０５．１５３８４、実測値４０５．１５４８０
【０１３８】
実施例５０
２−［（２−チエニル）メトキシ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｓ、ピリミジンＨ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、ＯＣＨ２、２Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、ベンジルのＨ、２Ｈ）、３．４７（ｂｓ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、１．８７（ｂｓ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）
ＨＲＭＳ／ＥＳＩ  Ｃ２２Ｈ２２Ｏ２Ｆ３Ｎ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ)＋：４６３．１４１５７、実測値４６３．１４３５０
【０１３９】
実施例５１
２−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｓ、ピリミジンＨ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０２（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ(ＣＨ３)Ｏ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＰｈＣＨ２Ｎ、２Ｈ）、３．５−３．２５（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、ＮＣＨ２ＣＨ２、４Ｈ）、１．６３（ｓ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＰｈＣＨ(ＣＨ３)Ｏ、３Ｈ）
ＨＲＭＳ／ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２５Ｏ２Ｆ４Ｎ４（Ｍ＋Ｈ)＋：４８９．１９１３８、実測値４８９．１９０７０
【０１４０】
実施例５２〜５５
実施例５２〜５５の２−アリール−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体は、以下の一般手順の記載に準じ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミドと適当なアリールボロン酸誘導体のＰｄ(０)仲介カップリング反応によって製造される。
【０１４１】
実施例５２〜５５の一般手順
１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造７、２０．０ｍｇ、０．０５２ミリモル）の溶液に、適当なボロン酸誘導体（２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）［すなわち、実施例５２〜５５に対しそれぞれ、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸、２−メトキシフェニルボロン酸、３−チエニルボロン酸および２−チエニルボロン酸］、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を加える。
【０１４２】
得られる混合物をアルゴンと共にフラッシしてから、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム（Ｐｄ(ＰＰｈ３)４)（０．０３ｇ）を加え、次いで１１０℃で２時間加熱する。２３℃に冷却後、混合物をＨＰＬＣで精製する［Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ（２１．２ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：８分にわたり７０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］。
【０１４３】
各サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。
実施例５２〜５５の化学名とマススペクトルｍ／ｅを、以下に示す。
【０１４４】
Ｅｘ．Ｎｏ．
５２．２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４８７（ＭＨ＋）
５３．２−（２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４５７（ＭＨ＋）
５４．２−（３−チエニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３３（ＭＨ＋）
５５．２−（２−チエニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３３（ＭＨ＋）
【０１４５】
実施例５６〜６４
２−アルキル（アリール）チオ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（実施例５６〜６４）は、以下の一般手順の記載に準じ、２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミドを適当なチオール誘導体のカリウム塩と反応させることによって製造される。
【０１４６】
実施例５６〜６４の一般手順
１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド（製造７、９．６ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液に、適当なチオール誘導体／１−メチル−２−ピロリジノンの１．０Ｍ溶液（０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）、次いでカリウム・ｔ−ブトキシド／テトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、０．１２５ｍＬ、０．１２５ミリモル、５当量）を加える。得られる混合物を８０℃で２時間加熱する。
【０１４７】
２３℃で冷却後、混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｍ、０．３ｍＬ）を加えて反応を抑え、混合物をＨＰＬＣで精製する［Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ（２１．２ｍｍ×１００ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：５分にわたり４０％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２２０ｎＭ；流速２０．０ｍＬ／分］。各サンプルの純度をＬＣＭＳで分析した。
ＨＰＬＣ（Ｐrimesphere  Ｃ１８−ＨＣ、４．６ｍｍ×３０ｍｍカラム）、移動相：Ａ１０／９０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ９０／１０  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋５ｍモルＮＨ４ＯＡｃ；勾配：３分にわたり１００％〜０％のＡ；検出器：ＵＶ、２５０ｎＭ；流速４．０ｍＬ／分。
実施例５６〜６４の化学名とマススペクトルｍ／ｅを、以下に示す。
【０１４８】
Ｅｘ．Ｎｏ．
５６．２−［（４−クロロフェニル）メチルチオ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：５０７（ＭＨ＋）
５７．２−［（フラン−２−イル）メチルチオ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４６３（ＭＨ＋）
５８．２−［（４−ニトロフェニル）チオ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：５０４（ＭＨ＋）
５９．２−［（３−メチルフェニル）メチルチオ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルホキサミド：４８７（ＭＨ＋）
６０．２−［（２−クロロフェニル）チオ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４９３（ＭＨ＋）
【０１４９】
６１．２−（シクロプロピルチオ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４５１（ＭＨ＋）
６２．２−［（２−チエニル）チオ］−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４６５（ＭＨ＋）
６３．２−［（２−メチル−１−プロピル）チオ］−４−（ピロリジン−１−ル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４３９（ＭＨ＋）
６４．２−（フェニルメチルチオ）−４−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：４７３（ＭＨ＋）
【０１５０】
実施例６５〜６７
実施例６５〜６７の化合物は、前記実施例２〜１８の場合に記載した一般手順により製造し、その化学名とマススペクトルｍ／ｅを以下に示す。
Ｅｘ．Ｎｏ．
６５．４−（トリフルオロメチル）−２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３５７（ＭＨ＋）
６６．４−（トリフルオロメチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（フラン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３４１（ＭＨ＋）
６７．４−（トリフルオロメチル）−２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）メチル］ピリミジン−５−カルボキサミド：３７１（ＭＨ＋）
【国際調査報告】
2005508833.tif 000018
2005508833.tif 000019
2005508833.tif 000020
2005508833.tif 000021