(57)【要約】  医薬製剤を入れるのに適する１つまたはそれ以上の空洞（１３５）を備える第二の層（１３０）に第一の層（１５０）を封着させるための装置が提供される。この装置は、加熱素子（１２５）を備えるローラー（１１０）、及び第一の層及び第二の層を支持するのに適する表面（１１５）を備え、前記表面は前記ローラーに対して相対的に移動可能である。１つまたはそれ以上の空洞内に医薬製剤を納めるためにローラーによって接触させると第一の層を第二の層にヒートシールできる。
2005514273.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の層を第二の層に封着させるための装置において、前記第二の層は医薬製剤を入れるのに適する１つまたはそれ以上の空洞を具備しており、該装置は、
加熱装置を具備するローラーと、
前記第一の層及び前記第二の層を支持するのに適する表面であって、該表面が前記ローラーに対して相対的に移動可能である、表面と、
を具備しており、
それによって、前記１つまたはそれ以上の空洞内に前記医薬製剤を納めるために前記ローラーによって接触させると、前記第一の層を前記第二の層にヒートシールできる、
装置。
【請求項２】
前記表面の少なくとも一部が実質的に平らである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記表面が前記１つまたはそれ以上の空洞を納めるのに適する１つまたはそれ以上の凹部を具備する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
第一の層を第二の層に封着させるための装置において、前記第二の層が医薬製剤を入れるのに適する１つまたはそれ以上の空洞を具備しており、該装置が、
加熱素子を備えるローラーと、
前記第二の層を支持するのに適する表面であって、該表面の少なくとも一部が実質的に平らである、表面と、
を具備しており、
それによって、前記１つまたはそれ以上の空洞内に前記医薬製剤を納めるために前記ローラーによって接触させると、前記第一の層を前記第二の層にヒートシールできる、
装置。
【請求項５】
前記表面が前記１つまたはそれ以上の空洞を納めるのに適する１つまたはそれ以上の凹部を備える、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
包装を密封する方法において、該方法が、
表面上に第一の層と第二の層を配する手順であって、前記第二の層が医薬製剤を入れる１つまたはそれ以上の空洞を具備する、手順と、
加熱ローラーで前記層を一緒に圧縮する手順と、
前記表面に対して相対的に前記加熱ローラーを移動させる手順と、
を具備しており、
それによって、前記１つまたはそれ以上の空洞内に前記医薬製剤を納めるために前記ローラーによって接触させると、前記第一の層を前記第二の層にヒートシールできる、
方法。
【請求項７】
前記表面が実質的に平らである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第一の層が金属を具備する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記第二の層が金属を具備する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一の層及び前記第二の層が各々金属を具備する、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬製剤が乾燥粉末を具備する、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬製剤がエーロゾル化可能な乾燥粉末を具備する、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬製剤がカプセル内にある、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬製剤がカプセル内にあるエーロゾル化可能な乾燥粉末を具備する、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
医薬品包装において、該医薬品包装を作る方法が、
表面に第一の層及び第二の層を配する手順であって、前記第二の層が医薬製剤を入れる１つまたはそれ以上の空洞を具備する、手順と、
加熱ローラーで前記層を一緒に圧迫する手順と、
前記表面に対して相対的に前記加熱ローラーを移動させる手順と、
を具備しており、
それによって、前記１つまたはそれ以上の空洞に前記医薬製剤を納めるために前記ローラーによって接触させると、前記第一の層を前記第二の層にヒートシールできる、
医薬品包装。
【請求項１６】
前記表面が実質的に平らである、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項１７】
前記第一の層が金属を具備する、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項１８】
前記第二の層が金属を具備する、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項１９】
前記第一の層及び前記第二の層が各々金属を具備する、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項２０】
前記医薬製剤が乾燥粉末を具備する、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項２１】
前記医薬製剤がエーロゾル化可能な乾燥粉末を具備する、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項２２】
前記医薬製剤がカプセル内にある、請求項１５に記載の医薬品包装。
【請求項２３】
前記医薬製剤がカプセル内にあるエーロゾル化可能な乾燥粉末を具備する、請求項１５に記載の医薬品包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
患者を効果的に治療する必要性から、これまで多様な医薬製剤送達技術が開発されてきた。伝統的な技法の１つは、錠剤、カプセルなどの形の医薬製剤を経口投与するものである。医薬製剤を患者の気道に送達するために患者が口からまたは鼻からエーロゾル化された医薬製剤を吸入する吸入可能な薬物の送達も、効果的な送達方法であることが立証されている。１つの吸入法においては、医薬製剤が患者の肺内深部に送達され、ここで血流に吸収される。乾燥粉末をエーロゾル化する装置を含めて多くのタイプの吸入装置が存在する。
【背景技術】
【０００２】
医薬製剤は、しばしばユーザーがそこから医薬製剤を利用できるような容器に詰められる。例えば、１回分の投与量またはその一部を、通常ブリスターまたはブリスターパックと呼ばれる多層包装の層間に貯蔵することができる。一般に下部層に空洞が形成され、医薬製剤がこの空洞内に入れられ、例えば層を加熱しかつ／または圧縮することによって上部層を下部層に封着させて、医薬製剤を空洞内に固定する。空洞は、層を分離することによって、最上層からまたは最上層の弱い部分から医薬製剤を押すことによって、または器具で層のうちの１つに穴を開けることによって、ユーザーが空洞にアクセスできるように設計することができる。
【０００３】
医薬製剤によっては従来のブリスター式の包装で効果的に包装するのが難しいことがしばしばある。例えば、包装の層をヒートシールする場合、層を封着させるために熱を加えると空洞の温度も上げるので、空洞内の医薬製剤も加熱し、その特性に影響を及ぼす場合がある。さらに、従来の密封法は、医薬製剤の環境劣化を防ぐのに充分な保護シールを形成しないことが多い。
【０００４】
従って、改良された方法により多層包装で医薬製剤を包装できることが望ましい。さらに、医薬製剤の特性に実質的に影響を及ぼすことなく多層包装で医薬製剤を包装することが望ましい。また、医薬製剤をよりよく保護しかつ／またはシールをより一貫したものにするために多層包装の密封を改良することが望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、上記のニーズを満たすものである。本発明の１つの態様においては、医薬包装を改良するために多層包装の層を加熱ローラーによって封着させる。
【０００６】
本発明の別の形態においては、医薬製剤を入れるのに適する１つまたはそれ以上の空洞を備える第二の層に第一の層を封着させるための装置は、加熱素子を備えるローラー、及び第一の層及び第二の層を支持するのに適する表面を備え、前記表面はローラーに対して相対的に移動可能であり、これによって、１つまたはそれ以上の空洞内に医薬製剤を納めるためにローラーによって接触させると第一の層を第二の層にヒートシールさせても良い。
【０００７】
本発明の別の形態においては、医薬製剤を入れるのに適する１つまたはそれ以上の空洞を備える第二の層に第一の層を封着させるための装置は、加熱素子を備えるローラー、及び第二の層を支持するのに適する表面を備え、この装置において、前記表面の少なくとも一部が実質的に平らであり、それによって、１つまたはそれ以上の空洞内に医薬製剤を納めるためにローラーによって接触させると第一の層を第二の層にヒートシールさせても良い。
【０００８】
本発明の別の形態においては、包装を密封する方法は、ある表面に第一の層及び医薬製剤を納める１つまたはそれ以上の空洞を備える第二の層を提供する手順と、加熱ローラーでこれらの層を一緒に圧縮する手順と、及び前記表面に対して相対的に加熱ローラーを移動させる手順とを具備し、それによって、１つまたはそれ以上の空洞内に医薬製剤を納めるためにローラーによって接触させると第一の層を第二の層にヒートシールさせても良い。
【０００９】
本発明の別の形態においては、医薬品包装は、ある表面に第一の層及び医薬製剤を入れる１つまたはそれ以上の空洞を備える第二の層を提供する手順と、加熱ローラーでこれらの層を一緒に圧迫する手順と、更に前記表面に対して相対的に加熱ローラーを移動させる手順とを具備する方法により製作されており、それによって、１つまたはそれ以上の空洞内に医薬製剤を納めるためにローラーによって接触させると、第一の層を第二の層にヒートシールすることができる。
【００１０】
本発明の上記の特徴、態様及び利点は、以下の説明、付属クレーム及び本発明の例示的特徴を示す添付図面を参照することによってより良く理解できる。ただし、特徴の各々は特定の図面においてのみでなく本発明全般に使用することができ、本発明はこれらの特徴の組み合わせを含むものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、包装の密封に関するものである。この工程は多層包装で医薬製剤を包装するという状況で示されているが、本発明は、他の工程において使用することができ、本明細書において示される例に限定されるべきではない。
【００１２】
本発明に従った密封装置１００が略図的に図1に示されている。この密封装置は、プラットフォーム１０５及びローラー１１０を備える。プラットフォーム１０５は、密封対象物を支持する表面１１５を有する。ローラー１１０は、ローラー１１０が表面１１５の少なくとも一部を通り過ぎるように表面１１５に対して相対的に移動可能である。ローラー１１０は、表面１１５上の対象物の少なくとも一部の上を転がるローラー表面１２０を有する。１つの実施の形態においては、ローラー１１０は、ローラー表面１２０を目標の温度に加熱することができる加熱素子１２５を含む。加熱素子１２５は、図１に示される通りローラー１１０内に配置することができる。これとは別に、加熱素子１２５をローラー１１０から分離させるが、ローラー表面１２０を加熱することができるようにローラー１１０と連絡させても良い。
【００１３】
１つの実施の形態においては、密封装置１００は、ブリスターなど多層包装内に医薬製剤を密封するのに適する。例えば、密封装置１００は、層間に医薬製剤を入れて複数の層を相互に封着させることができる。密封工程の例が図２Ａから２Ｃまでに示されている。多層包装の下部層１３０はプラットフォーム表面１１５上に置かれる。図に示される実施の形態においては、下部層１３０は、医薬製剤を入れることができる空洞１３５を備える。縁部１４５を表面１１５に乗せたまま、空洞１３５は、表面１１５の凹部１４０内に配置される。下部層１３０を表面１１５に配置したまま、空洞１３５をプラットフォーム１０５上で形成し、かつ／または医薬製剤を空洞１３５に注入することができる。これとは別に、事前に形成された空洞１３５に医薬製剤を事前に充填して下部層１３０を表面１１５に配置することができる。次にまたは事前に、図２Ｂに示される通り上部層１５０を下部層１３０の上に配置する。これらの層がプラットフォーム１０５上に配置されたら、ローラー表面１２０を目標の温度まで加熱して、ローラー１１０に対して相対的にプラットフォーム表面１１５を移動させて、ローラー１１０が層の上を通過するようにする。層の加熱及び／または圧縮により、層を相互に封着させ、医薬製剤を密封された多層包装１５５内に固定する。
【００１４】
密封工程は、さらにそれぞれ図２Ｂの線Ａ-Ａ及び図２Ｃの線Ｂ-Ｂに沿って見た断面図を示す３Ａ及び３Ｂにおいても示されている。図３Ａにおいては、下部層１３０は、プラットフォーム表面１１５上に配置され、医薬製剤が充填された空洞１３５が凹部１４０内に配置される。上部層１５０は、下部層１３０の上に配置される。上部層１５０と下部層１３０の間には、加熱及び／または圧縮されると上部層１５０と下部層１３０との間にシールを形成させるシール材がある。層を封着させるために、プラットフォーム１０５は、矢印１６０に示される方向にローラー１１０に対して相対的に移動する。これらの層がローラー１１０とプラットフォーム１０５の間を通過すると、シール１６５が、例えば下部層の１３０の縁部１４５と縁部１４５と接する上部層１５０の部分との間に形成されることによって、層間に形成される。図に示される構成の代わりに、凹部１４０を空洞１３５の輪郭にもっと似せて形成することができる。
【００１５】
ローラー１１０は、上部層１５０と下部層１３０との間に圧力を加えても良い。例えば、１つの実施の形態においては、ローラー１１０とプラットフォーム１１５との間の間隔ｄは、下部層１３０と上部層１５０とを組み合わせた結合厚みより小さいので、ローラー１１０と表面１１５の間を通過するときこれらの層は圧縮される。例えば、距離ｄは層の結合厚みの約０％から約１００％とすることができるが、約３０％から約９８％までがより望ましく、約６０％から約９５％までが最も望ましい。別の実施の形態においては、ローラー１１０はプラットフォーム表面１１５上に乗り、ローラー１１０の質量が層を圧縮するのに役立っても良い。さらに、ローラー１１０は、矢印１７０の方向に回転するように設計されても良い。１つの実施の形態においては、ローラー１１０を回転させるために、ロータリー・モーターなどのアクチュエータを具備しても良い。モーターは、ローラー１１０に対して相対的な表面１１５の移動に応じてローラー１１０の回転を制御しても良い。これとは別に、モーターは、ローラー１１０を並進させるようにローラー１１０を回転させても良い。別の実施の形態においては、ローラー１１０は、表面１１５の移動及び対象物及び／またはプラットフォームの摩擦がローラー１１０を回転させるように自由に回転する。さらに別の実施の形態においては、プラットフォーム１０５の移動がローラー１１０を回転させるようにまたはローラー１１０の回転がプラットフォーム１０５を移動させるように、ギアが具備されても良い。特定の１つの実施の形態においては、表面速度は基準グラウンドに対して実質的にゼロである。
【００１６】
ローラー１１０は、密封工程を容易にするために層に熱を与えるための加熱素子１２５を備えても良い。例えば、図３Ａ及び３Ｂに示される実施の形態においては、加熱素子１２５は、ローラー１１０内部に配置されても良い。加熱素子１２５は、主にローラー１１０全体に熱を伝導することによってローラー表面１２０を加熱するのに役立つ。層がローラー１１０とプラットフォーム１０５との間を通過するとき、加熱された表面１２０が層に接触する。従って、ローラー表面１２０を、使用される移動速度に合わせて充分な熱を与えるために予め決められた温度に加熱することができる。加熱素子１２５は、ローラーの回転軸に沿って伸びる円筒形の穴内に配置される円筒形の抵抗ヒーター・カートリッジなどの発熱素子を含むことができる。ローラー１１０は、ローラー表面１２０全体をほぼ均等な温度プロフィルとするために、金属など高熱伝導率の材料を具備しても良い。ローラー１１０は、適切であればどのような半径のものでもよい。ローラーの半径は、密封工程中のローラー１１０の回転が約３６０度未満であるように選択されることが好ましく、温度安定性のために約２７０度未満であることがより好ましい。別の実施の形態においては、加熱素子は、ローラー１１０外部にある。例えば、加熱素子が例えば対流及び／または輻射によってローラー表面１２０の外面に熱を伝導するように、加熱素子を配置しても良い。
【００１７】
シール材は上部層１５０と下部層１３０との間に配置され、熱及び／または圧縮が間に挟まれる層に加えられるとき上部層１５０を下部層１３０に封着させることができる材料を含む。例えば、１つの実施の形態においては、シール材は、ラッカーまたはポリメタクリル酸メチル（PMMＡ）など熱活性化シーラーの層を含む。熱活性化シーラーは、上部層１５０の下面１７５に配置することができる。少なくとも約１４０℃、多くの場合少なくとも約１６０℃など充分な温度に加熱されると、熱活性化シーラーは状態を変えるので、冷却されると上部層１５０は下部層１３０に封着する。これとは別に、熱活性化シーラーを下部層１３０の上面に配置しても良く、あるいは上部層１５０と下部層１３０との間に配置される別個のシートとしても良い。別の実施の形態においては、熱活性化シーラーを上部層１５０及び／または下部層１３０の材料としても良い。この実施の形態においては、冷却したとき層が相互に融着しても良いように、層の間の材料が溶融するのに充分な熱が加えられても良い。ローラー１１０は、シーラーをより均等に配分するため及び／または上部層１５０を下部層１３０に結合させるのを助けるために密封工程中熱活性化シーラーに圧縮を加えても良い。これとは別に、シール材は、活性化するために熱を必要としない接着剤または結合剤を具備してもよい。この実施の形態の場合、ローラー１１０は、層を圧縮して層をより良く封着させるように使用されても良い。
【００１８】
本発明の密封装置１１０は、多層包装を有利に密封することが判明している。例えば、プラットフォーム表面１１５に対して相対的に移動可能なローラー１１０を使用することは、均等にまたはほぼ均等に上部層１５０と接する平らな圧縮および／または加熱部材の使用に比べて有利である。図３Ｂにおいて分かる通り、ローラー表面１２０は上部層１５０の一部のみに接する。接触部分ｃは、ローラー表面１２０に接触する上部層１５０の部分である。この接触部分ｃの長さは、上部層１５０の長さより小さい。このように接触部分を短くすることによって、圧縮される表面の割合はより大きくなり、シール材は密封エリア全体により均等に分配される。その結果、材料の不連続性または不完全性の影響が最小限に抑えられる。
【００１９】
さらに、高温は一部の医薬製剤に悪影響を及ぼす可能性があることが確認されている。例えば、医薬製剤によっては約１００℃またはそれ以上の温度にさらされると劣化し、また他の医薬製剤は約８０℃またはそれ以上の温度にさらされると少なくとも部分的に変質する。高温は特にエーロゾル化される粉末医薬製剤にとって望ましくないことが判明している。このような医薬製剤においては、温度が上がると凝塊形成を引き起こして目標のエーロゾル性能より低くなったり、形態的劣化を引き起こしたりする可能性がある。さらに、過度の熱は、他のタイプの医薬製剤を形態的に変化させる可能性がある。加熱素子を備えるローラー１１０を使用するなどによる封着対象の層の一部の局部的加熱は、密封工程中の空洞１３５の温度を予期しないほど低下させることによって、均等加熱工程に比べて密封工程中の空洞１３５内の医薬製剤が受ける温度を下げることが判明している。さらに、本発明の密封装置１００を使用する場合、空洞１３５の温度を著しく上げることなく、より高いシール温度を使用できることが思いがけなく判明した。
【００２０】
１つの実施の形態においては、密封装置１００は、過度の湿度にさらされると劣化及び／またはエーロゾル性能低下を引き起こしやすい医薬製剤の周りの多層包装を密封するために使用することができる。例えば、多層包装は、防湿材料を含む１つまたはそれ以上の層を含んでも良い。防湿材料は、アルミニウムなど１つまたはそれ以上の金属及び／またはポリアミド、ポリ塩化ビニルなどその他の防湿材料を含む。防湿材は、さらなる防湿のために医薬製剤の上下に配置されても良い。たとえば、図４の実施の形態に示される通り、多層包装１５５は金属含有層１８０から成る下部層１３０及び金属含有層から成る上部層１５０を含んでも良い。金属含有層１８０、１８５は、大量の湿気が通り抜けるのを実質的に防ぐのに充分な厚みとしても良い。例えば、金属含有層１８０、１８５は、約１０μmから約１００μmまでとしても良く、約２０μmから約８０μmまでがより好ましい。下部層１３０と上部層１５０は、約１μmから約２０μmまでのラッカー層などシール材の層によって封着する。空洞１３５内には、エーロゾル化できる乾燥粉末状の医薬製剤などの医薬製剤が入っている。これとは別に、医薬製剤はカプセル、錠剤、エリキシル剤状などにすることができる。多層包装１５５の下部層１３０及び／または上部層１５０は、任意に、層の封着または成形性を改良するのに役立つ付加的材料を選択可能に含んでも良い。例えば、図５は、医薬製剤の防湿包装を行うのに役立つ特定の実施の形態の多層包装１５５を示している。この実施の形態においては、下部層１３０は、ポリ塩化ビニルなど高分子材料を含み約６０μmの厚みを有する第一の層２００と、ナイロンなどポリアミドを含み約２５μmの厚みを有する第二の層２０５と、アルミニウムなど金属を含み約６０μmの厚みを有する第三の層２１０と、及びポリ塩化ビニルなど高分子材料を含み約６０μmの厚みを有する第四の層２１５とを具備する。上部層１５０は、アルミニウムなど金属を含み約２５μmの厚みを有する第一の層２２０と、ラッカーなどシール材を含み約６μmの厚みを有する第二の層２２５とを具備する。
【００２１】
図４及び５の包装によって与えられる防湿性は、上部層１５０を下部層１３０に封着させるために本発明の密封装置１００を使用することによって改良される。従来の密封法の場合空洞内の医薬製剤が約１５日から約２０日までの間湿気から充分に保護されることが確認されている。しかし、本発明の密封装置１１０を使用すると、防湿性は著しく改良される。改良の正確なメカニズムは不明であるが、以下のことのうち１つまたはそれ以上が防湿性増加に寄与していると考えられる。１）局部的な圧縮及びローリングがシール内に閉じ込められる空気の量を減少する。２）異なる膨脹率の影響が目立たない。３）局部的熱及び圧力を受ける高分子材料の再配向が改良される。４）ローラーによって与えられる高分子の圧縮、流動及び回復の部分的結合がボイドを残す。
【００２２】
さらに、本発明の密封装置１００を使用することによって、空洞１３５内の医薬製剤の熱劣化が減少することが分かっている。図６Ａに示される通り、加熱素子１２５を備えるローラー１１０の使用は、多層包装１５５の長さに沿った特定の部分に加熱を限定する。多層包装１５５の温度は、接触部分ｃにおいて最高であり、直接ローラー１００と接しない部分では急激に低下する。１つの実施の形態においては、長さ約１０mm（約０．４インチ）から約１２．５mm（約０．５インチ）の空洞の場合、接触部分は約２．５mm（約０．１）から約２５．５mm（１．０インチ）までであっても良く、約１．３mm（約０．０５インチ）から約１０mm（約０．４インチ）までがより好ましく、約２０mm（約０．８インチ）から約５mm（約０．２０インチ）までがより好ましく、約３．０mm（約０．１２インチ）が最も好ましい。空洞のサイズが異なれば、それに応じて接触部分を変えても良い。図６Ｂに示される通り、多層包装の縁部１４５に加えられる熱２５０は空洞１３５に伝えられ、ここで医薬製剤は熱にさらされる。この熱の伝導は、層１３０、１５０のうち１つまたはそれ以上が金属含有層である場合に特に顕著である。密封装置１００を使って局部的に加熱することによって、熱の伝導が減少する。試験中、多層包装１５５の４つの点、すなわち空洞１３５から離れた縁部の点T1、縁部１４５に近接する空洞１３５内の点T2、医薬製剤の高さより低い空洞１３５内の点T3、及び空洞１３５の最も深い部分の点T4で密封工程中の温度が測定された。半径約５０mm（約２インチ）のローラー１１０の温度は１８０℃に設定され、長さ約１１．５mm（約０．４５インチ）及び深さ約２．５mm（約０．１インチ）の空洞を有していて図５に示される、多層包装を密封するために約２０mm／秒（約０．８インチ/秒）の速度１６０でプラットフォーム１０５及びローラー１１０を並進させた。その結果得られた密封工程中の４点における温度曲線は図６Ｃに示される通りである。図から分かる通り、T1は、ローラー１１０と接触するとき最高約１４０℃に達するが、ローラー１１０がこの点を通り越して進むにつれて、熱は急速に分散する。局部的な比較的高い温度は層全体に急速に拡散して、平均温度は低い値となる。縁部１４５に沿った点での加熱時間が短縮される結果、空洞１３５に伝導される温度は低くなり、空洞内における温度T2、T3、T4は約６５℃より下に維持され、空洞１３５内の医薬製剤を著しく変質しない。
【００２３】
温度プロフィルのこの減少について、本発明の密封装置１００によって与えられる局部加熱を使用する場合の密封中の温度を、多層包装１５５の上面を均等に加熱する装置を使用する場合の密封中の温度と比較する、図７Ａから７Ｄまでに示されている。均等加熱工程は、約０．６秒間多層包装１５５に接触する約１７０℃に加熱されたシーリング・プレートを使って行われた。図７Ａから分かる通り、本発明に従った工程を使用した場合T1において到達した最高温度は、均等加熱工程を使用した場合のT1における温度に比べて著しくより低く、本発明の工程を使用した場合高温に維持される時間が著しく短い。最高温度が低く時間が短くなるため、空洞１３５に伝導される熱は少なくなり、その結果空洞１３５内の温度が低くなる。例えば、図７Ｂに示される通り、均等加熱工程の場合のT2における温度は、密封工程中のかなりの時間において、１００℃を上回る。約１００℃の温度は一部の医薬製剤にとって有害である。さらに図７Ｃ及び７Ｄに示される通り、空洞内のさらに深い点の温度も、均等加熱の場合１００℃に近づくまたはこれに達する。これに対して、本発明の工程を使用する局部加熱は、空洞温度を約６５℃より低くするので、これより高い温度で熱損傷を受ける医薬製剤を包装することを可能にする。さらに、空洞１３５内の医薬製剤の熱損傷は、医薬製剤の上面と上部層１５０との間に空間を設けることによってさらに減少させることができる。こうすることによって熱が上部層１５０から医薬製剤に直接伝わるのを防ぐ。
【００２４】
多層包装１５５の密封の品質は、本発明の密封装置１００を使用することによって予想以上に改善される。例えば、図８は、上述の均等加熱工程に従って密封された４つのサンプル多層包装と一緒に本発明の工程２７０に従って密封された多層包装のシール強さのインストロン（Ｉｎｓｔｒｏｎ）試験結果のグラフを示している。本発明の工程においてローラー１１０は均等加熱工程のシーリング・プレートより低い温度に維持され、縁部分１４５に沿って達した最高温度は本発明の工程の場合の方が低かったが、シールの強さはより大きい。従って、本発明の工程の場合、シールが改良されながら、同時に包装される医薬製剤の望ましくない変質が防止される。本発明の予想外の付加的な成果は、ローラー温度及び接触時間（ローラーの移動速度で接触部分の長さＣを割った値）の関数として空洞ピーク温度の様子を示す図９に示されている。図から分かる通り、空洞ピーク温度はローラー温度より接触時間の影響をより大きく受ける。従って、接触時間が充分小さく維持されれば、空洞１３５を不利に加熱することなく非常に高いローラー温度を採用することができる。また、図９は、接触時間はローラー温度より制御しやすい変数なのでこの工程が予想外に制御しやすいことを立証している。
【００２５】
密封装置１００の特定の実施の形態が図１０に示されている。この実施の形態においては、プラットフォーム１０５及びローラー１１０を支持するため及びプラットフォーム１０５とローラー１１０との間に移動及び／または回転を与えるために台３００が配備される。この実施の形態においては、プラットフォーム１０５は台３００の上面３０５に取り外し可能に挿入できる。プラットフォーム１０５を台３００上で適切に位置合わせするために、上面にプラットフォーム１０５を受ける１つまたはそれ以上の位置合わせ部材３１０がある。台３００は、また、１つまたはそれ以上のガイドレール３１５を備える。ガイドレールは、ローラー・キャリア３２０が台３００の上面３０５に対して相対的に移動できるようにローラー・キャリア３２０を支持する。ローラー・キャリア３２０は、１つまたはそれ以上のローラー支持部材３２５を備える。図に示される実施の形態においては、２つのローラー支持部材３２５は、ローラー３１０の延長部３３５を回転可能に受け入れるための通り穴３３０を有する。ローラー・キャリア３２０は、また、ローラー１１０の底部が延びることができる開口部３４０を備えても良い。１つの実施の形態においては、開口部３４０のサイズ及び厚みは、実質的にローラー表面の接触エリアｃのみがローラー・キャリア３２０のサイド・パネルより下に伸びるように選択される。このように、サイド・パネルは、加熱を接触エリアｃに限定するのを助ける熱シールドとして役立つ。従って、多層包装がプラットフォーム１０５の表面１１５上に配置され、プラットフォーム１０５が台３００上に配置されると、ローラー表面１２０は上述の通り多層包装と接触して、層を封着させる。この接触は、ローラー１１０を台３００の上面３０５よりまたはプラットフォーム１０５の表面１１５より予め決められた距離だけ上に配置することによって可能になる。これとは別に、プラットフォーム１０５をローラー１１０に向かって付勢するかまたはローラー１１０を台３００に向かって付勢するばねなどのメカニズムを配備することによって接触させても良い。ばねは、予め決められた圧力の大きさが包装に与えられるようなサイズまたは形状としても良い。これとは別に、ローラー１１０のサイズ及び／または重量を選択することによって圧力の大きさを制御しても良い。別の実施の形態においては、プラットフォーム１０５がその縦軸に平行の軸の周りを旋回できるように、プラットフォーム１０５を台に軸旋回可能に接続しても良い。このようにして、ローラー１１０とプラットフォーム１０５の間の不整合を調整しても良い。これとは別に、ローラー１１０を旋回可能としても良い。
【００２６】
プラットフォーム１０５は、１つまたはそれ以上の凹部１４０を有する表面１１５を有しても良い。例えば、図１０の実施の形態においては、空洞１３５が凹部内に配置されるように空洞１３５が形成されている下部層１３０を表面１１５上に配置しても良い。これとは別に、冷間成形などにより空洞１３５を成形するための型として凹部が使用されても良い。別の実施の形態においては、図１１Ａに示される通り、プラットフォームに複数の凹部１４０が配備される。この実施の形態においては、ローラー１１０は、プラットフォーム１０５上に配置される２つ以上の多層包装に接触するのに充分な幅を有する。別の実施の形態においては、図１１Ｂに示される通り、凹部１４０の配列が具備されても良い。この実施の形態においては、プラットフォーム１０５に沿ったローラー１１０の移動は、プラットフォーム１０５上に配置される多層包装の配列に接触するのに充分な長さに達する。別の実施の形態においては、プラットフォーム１０５は凹部の配列を備えても良く、ローラー１１０は、配列の一部のみを密封するように形成されても良い。残りの凹部は、追加の１つまたはそれ以上のローラーによって、または第一のローラーをさらに１回または複数回配列を通過させることによって、密封することができる。プラットフォーム１０５は、ロボット型メカニズムなどのメカニズムによって台３００上に配置するか、手で配置されても良い。これとは別に、プラットフォーム１０５を台３００に固定しても良く、多層包装または多層包装の配列をメカニズムによってまたは手でプラットフォーム１０５上に配置しても良い。表面１１５は、ローラー１１０が多層包装に予め決められた大きさの圧力を与えるように選択された材料で作られても良い。例えば、表面は、約１０から約１００までのデュロメーター硬さを有する材料で作ることができる。１つの実施の形態においては、表面は、ヌムール（Ｎｅｍｏｕｒｓ）のＥ． Ｉ． Ｄｕｐｏｎｔ社から入手できるＶｉｔｏｎTMなど約７０のデュロメーター硬さを有するフルオロエラストマーを具備する。ＶｉｔｏｎTM表面は、優れた熱抵抗を示す点でも有利である。１つの実施の形態においては、表面１１５は、位置合わせを容易にしかつ相対的動きをより正確に制御するために実質的に平らであっても良い。
【００２７】
ローラー１１０とプラットフォーム１０５の相対的な回転及び／または移動は、例えば図１２及び１３に示される通り、コントローラ３５０によって制御されても良い。図１２に示される実施の形態においては、例えば延長部３３５を受け入れてこれとかみ合うことによってローラー１１０と回転可能にかみ合うように、ローラー支持部材３２５にロータリー・モーター３６０が配備される。モーター３６０は、延長部３３５を回転させることができるので、これによってローラー１１０を回転させることができる。コントローラ３５０は、モーター３６０と連絡しており、例えば予め決められた回転速度でローラーを回転させることによって、ローラー１１０の動作を制御するのに適する。このようにして、ローラー１１０の回転は、ローラー・キャリア３２０をガイドレール３１５に沿ってスライドさせることによってプラットフォーム１０５に対して相対的にローラーを移動させても良い。別の実施の形態においては、ローラー１１０の移動は、図１３に示される通りローラー・キャリア３２０をガイドレール３１５に沿ってスライドさせるモーター３７０によって行われても良い。これとは別に、ローラー・キャリア３２０に直接作用するリニア・モーターを配備されても良い。図に示される実施の形態においては、モーター３７０は、例えばそれぞれの部材に歯と溝を配備することによって、駆動軸３７５の回転を突条３８０の移動に変換するようにローラー・キャリア３２０から伸びる突条３８０にかみ合う駆動軸３７５を回転させるロータリー・モーターである。この実施の形態においては、ローラー・キャリア３２０の移動及びその結果生じるローラー表面１２０と多層包装との間の摩擦により、ローラー１１０の回転を生じるように、ローラー１１０はローラー支持材３２５内部で自由に回転可能であっても良い。コントローラ３５０は、移動速度を制御するために図１３の実施の形態のモーター３７０を制御することができる。別の実施の形態においては、ローラー１１０の回転及びプラットフォーム１０５に対して相対的なローラー１１０の移動の両方が制御されても良い。この実施の形態は、コンポーネント及び／または包装に与えられる応力が小さくなる点が有利である。これとは別に、ローラー１１０は手によりプラットフォーム１０５に対して相対的に移動させられても良い。市販の多様なモーターが使用に適している。このようなモーターには、ステッピング・モーター、サーボ・モーター、空気圧アクチュエータなどを具備しても良い。さらに、モーターは、工程を付加的に制御するために、ローラー１１０またはローラー・キャリア３２０の位置を感知することによってコントローラ３５０に入力を与えることもできる。この種のセンサにはコード化ホイール・トランスデューサ、ポテンショメーターなどが含まれる。ハイブリッドまたは双方向トランスデューサは、入力及び出力機能を兼ね備えることが多い。さらに、温度センサが配備されても良い。温度センサは、ローラー表面１２０またはその他の表面の温度を検出するのに適するものであっても良い。温度センサはコントローラ３５０と連絡しても良く、コントローラは検出される温度に応じて密封工程を制御しても良い。
【００２８】
コントローラ３５０は、上述の通り密封装置１００の動作を制御しても良い。コントローラ３５０は本発明の説明を単純化するために例として単一のコントローラ装置として示されているが、コントローラ３５０は相互に接続できる複数のコントローラ装置または密封装置の異なるコンポーネントに接続されても良い複数のコントローラ装置であっても良い。
【００２９】
１つの実施の形態においては、コントローラ３５０は、密封装置１００を作動または制御するのに適する集積回路を備える電気回路を含めて電子ハードウェアを備える。一般的に言って、コントローラ３５０は、データ入力を受信し、アルゴリズムを実行し、有益な出力信号を生成するのに適し、１つまたはそれ以上のセンサ及びその他の装置コンポーネントからのデータ信号を検出し密封装置１００の工程を監視または制御するために使用されても良い。ただし、コントローラ１００は、上記のタスクのうち１つだけを実施しても良い。１つの実施の形態においては、コントローラ３５０は、（１）周辺制御コンポーネントと一緒にメモリ・システムに相互接続される中央処理装置（ＣＰＵ）を備えるコンピュータ、（２）密封装置１００の特定コンポーネントを作動するまたは特定工程を作動する特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、及び（３）適切な支持回路を伴う１つまたはそれ以上のコントローラ・インターフェイス・ボード、のうち１つまたはそれ以上を備えることができる。典型的なＣPUとしては、ＰｏｗｅｒＰＣTM、ＰｅｎｔｉｕｍTM、及びその他のプロセッサがある。ＡＳＩＣは、密封装置１００からのデータ及びその他の情報の検索及び／または特定の装置コンポーネントの作動など、特定のタスクに合わせて設計され事前にプログラムされる。典型的な支持回路としては、例えばコプロセッサ、クロック回路、キャッシュ、電源及びＣＰＵと連絡するその他の周知のコンポーネントがある。例えば、ＣＰＵは、ランダム・アクセス・メモリ（RＡM）、読み出し専用メモリ（ROM）及び従来技術において周知のその他の記憶装置と一緒に動作することが多い。RＡMは、工程実施中本発明のソフトウェア実行を記憶するために使用できる。本発明のプログラム及びサブルーチンは、一般に大容量記憶装置に記憶され、ＣＰＵによって実行されるときRＡMの一時記憶装置に呼び出される。
【００３０】
本発明のソフトウェア実行及びコンピュータ・プログラム・コード積は、ＥＰＲＯＭなどの記憶装置に記憶され、実行中コントローラ３５０によってRＡMに呼び出されても良い。コンピュータ・プログラム・コードは、例えばアセンブリ言語Ｃ、Ｃ”、Pａｓｃａｌまたはネイティブ・アセンブリなど従来のコンピュータ読み取り可能プログラミング言語で書き込まれても良い。適切なプログラム・コードは、従来のテキスト・エディタを使って単一のファイルまたは複数のファイルに入力され、コンピュータ・システムのメモリなどコンピュータに利用可能な媒体に記憶されるかまたはこれに組み込まれる。入力されたコード・テキストが高水準言語である場合、コードは、プリコンパイルされたウィンドウズ・ライブラリ・ルーチンのオブジェクト・コードとリンクされるコンパイラ・コードにコンパイルされる。リンクされコンパイルされたオブジェクト・コードを実行するためにシステム・ユーザーはオブジェクト・コードを呼び出して、コンピュータ・システムはコンピュータ・プログラムにおいて特定されるタスクを実施するためにコードをメモリにロードする。
【００３１】
１つの実施の形態においては、コントローラ３５０は、エーロゾル化装置１００上またはその中に収納するのに充分に小さいサイズ及び電力消費のマイクロプロセッサまたはＡＳＩＣを備えても良い。例えば、ローカル・マイクロプロセッサとして使用するのに適するマイクロプロセッサとしては、Ｍｏｔｏｒｏｌａ社のＭＣ６８ＨＣ７１１Ｅ９、Ｍｉｃｒｏｃｈｉｐ社のＰＩＣ１６Ｃ７４、及びＩｎｔｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの８２９３０ＡＸがある。このマイクロプロセッサは１つのマイクロプロセッサ・チップ、複数のプロセッサ及び／またはコプロセッサ・チップ、及び／またはデジタル・シグナル・プロセッサ（ＤSP）機能を含むことができる。
【００３２】
１つの実施の形態においては、密封装置１００は、多層包装の空洞１３５内に乾燥粉末医薬製剤を密封するのに適する。１つの特定の実施の形態においては、乾燥粉末医薬製剤の少なくとも一部は包装の下部層１３０に直接接触するが、この場合には下部層１３０が過剰な温度に達しないようにすることが重要な場合がある。これとは別に、乾燥粉末医薬製剤と包装の下部層１３０との間にカプセル容器などの材料が配備されても良い。この場合にも、この材料を通じて医薬製剤に熱が伝導される可能性があるので、空洞内の過剰な熱を防止する必要であっても良い。
【００３３】
空洞１３５は、ユーザーの吸入用にエーロゾル化できる形で医薬製剤を納めても良い。。例えば、粉末状の場合、米国特許第５，７８５，０４９号、米国特許第５，４１５，１６２号及び米国特許出願第０９/５８３，３１２号において説明される通り、粉末をまず密封包装に貯蔵しても良く、粉末をエーロゾル化する前にこれを開封することができる。これとは別に、米国特許第４，９９５，３８５号、米国特許第３，９９１，７６１号、米国特許第６，２３０，７０７号及びPＣT公告第WO９７/２７８９２号において説明される通り、粉末をカプセルに入れても良い。カプセルは、カプセルをエーロゾル化装置に挿入する前、挿入中または挿入後に開けることができる。原末（バルク）、ブリスター、カプセルなどの形の粉末は、米国特許第５，４５８，１３５号、米国特許第５，７８５，０４９号及び米国特許第６，２５７，２３３号において説明される通り圧縮空気、または２０００年４月２４日に提出された「エーロゾル化の装置及び方法」と題する米国特許出願第０９/５５６，２６２号及びPＣT公告第WO００/７２９０４号において説明される推進剤など活性な素子によってエーロゾル化することができる。これとは別に、例えば上記の米国特許出願第０９/５８３，３１２号及び米国特許第４，９９５，３８５号において説明される通りユーザーの吸入に反応して粉末はエーロゾル化されても良い。上記の参照文献は全てその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３４】
好適な実施の形態においては、本発明は、医薬製剤をエーロゾル化し医薬製剤をユーザーの肺に送達するためのシステム及び方法を提供する。医薬製剤は、粉末薬剤、水溶液または懸濁液及びこれに類するものを含めても良く、医薬品として活性な作用物質を含んでも良い。
【００３５】
本明細書において説明される前記活性な作用物質は、薬理効果多くの場合有益な薬理効果を与える薬剤、薬物、化合物、合成物またはその混合物を含む。この中には、食品、栄養補助食品、栄養素、薬物、ワクチン、ビタミン、及びその他の有益な物質が含まれる。本明細書において使用される場合、この用語は、さらに、患者に局部的または全身的効果を生じる生理学的または薬理学的な医薬品として活性な作用物質を含む。本明細書において説明される医薬製剤に組み込める前記活性な作用物質は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血管系、神経効果器接合部、シノプティック部、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖器系、骨格系、オータコイド系、消化器及び排出系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬物を含める（ただし、これに限定されない）無機または有機化合物である。適切な前記活性な作用物質は、例えば催眠薬及び鎮静剤、精神賦活剤、トランキライザー、呼吸薬、抗痙攣薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬（ドーパミン拮抗薬）、鎮痛薬、抗炎症薬、抗不安薬（緩和安定剤）、食欲抑制剤、抗偏頭痛薬、筋肉収縮薬、抗感染薬（抗生物質、抗ウィルス性、抗真菌性、ワクチン）抗関節炎薬、抗マラリア薬、鎮吐薬、抗癲癇薬、気管支拡張薬、サイトカイン、成長因子、抗がん剤、抗血栓薬、抗高血圧薬、心血管薬、抗不整脈薬、酸化防止剤、抗喘息薬、避妊薬を含むホルモン剤、交感神経作用薬、利尿剤、脂質調整薬、抗男性ホルモン剤、駆虫剤、抗凝固薬、新生物、抗腫瘍薬、血糖降下薬、栄養剤及び栄養補助剤、成長補助剤、抗腸炎薬、ワクチン、抗体、診断薬及び対照薬から選ぶことができる。吸入によって投与される場合、前記活性な作用物質は、局部的にまたは全身的に作用しても良い。
【００３６】
前記活性な作用物質は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、たんぱく質、多糖類、ステロイド、生理学的効果を引き出すことができるたんぱく質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂肪、電解液などを含めて（ただし、これに限定されない）多数の構造のうち１つに分類できる。
【００３７】
本発明に使用するのに適する活性な作用物質の例には、カルシトニン、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、第VIII因子、第IX因子、セレダーゼ、セレザイム、サイクロスポリン、顆粒白血球コロニー形成刺激因子（ＧＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、α1プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒白血球マクロファージ・コロニー形成刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン１受容体、インターロイキン２、インターロイキン１受容体拮抗薬、インターロイキン３、インターロイキン４、インターロイキン６、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、第IX因子、インスリン、プロインスリン、インスリン類似体（例えば、参照により本明細書に全体が組み込まれる米国特許第５，９２２，６７５号において説明されるモノアシル化インスリン）、アミリン、Ｃペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含めてソマトスタチン類似体、バソプレシン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、インスリントロピン、マクロファージ・コロニー形成刺激因子（Ｍ-ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、組織成長因子、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、グリア成長因子（ＧＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、内皮成長因子、副甲状腺ホルモン（ＲＴＨ）、グルカゴン様ペプチド・サイモシンα１、IIｂ/III ａ抑制因子、α１抗トリプシン、燐酸ジエステラーゼ（ＰＤＥ）化合物、VLＡ-4抑制因子、ビスフォスポネート、呼吸系発疹ウィルス抗体、のう胞性線維症膜内外調節（ＣＦＴＲ）遺伝子、ＤＮＡ分解酵素（Ｄｎａｓｅ）、殺菌/透過性増強たんぱく質（ＢＰＩ）、抗サイトロメガロウィルス抗体、１３シス・レチノイン酸、また、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレンドマイシン、ロキスロマイシン、クラリスロマイシン、ダバーシン、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン及びスウィノリドＡなどマクロライド系抗生物質；シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン及びシタフロキサシンなどフルオロキノロン；ゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン；カナマイシン、ネオマイシン及びストレプトマイシンなどアミノグリコシド抗生物質；バンコマイシン、テイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメタート；ポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネムなどポリミキシン；ペニシリンＧ、ペニシリンＶなどペニシリナーゼ増感��、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリンなど耐ペニシリナーゼ剤を含むペニシリン；アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、シリン及びガランピシリンなどグラム陰性微生物作用薬；カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン及びピペラシリンなど抗シュードモナス性ペニシリン；セフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロシン、セファピリン、セファレキシン、セフラドリン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリヂン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ及びモキサラクタムなどセファロスポリン剤、アズトレオナムなどモノバクタム剤；及びイミペネム、メロペネム、ペンタミジン・イセチオネート、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸ベクロメタソン、トリアムシノロン・アセトアミド、ブデソニド・アセトニド、フルチカソン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリン・ナトリウム、酒石酸エルゴタミンなどカルバペネム剤、及び応用可能な場合には類似体、医薬品として活性な作用物質、拮抗薬、抑制因子及び医薬として許容可能な上記のものの塩、のうち1つまたはそれ以上が含まれるが、これに限定されない。
ペプチド及びタンパク質に関して、本発明は、合成物、天然物、グリコシル化体、非グリコシル化体、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）体及び生体的活性断片及びそれらの類似物を含む。
【００３８】
本発明に使用できる活性な作用物質には、さらに、裸核酸分子、ベクター、結合ウィルス粒子、プラスミドＤＮＡまたはＲＮＡなど核酸、または細胞の形質移入または形質変換に適するすなわちアンチセンスを含めて遺伝子治療に適するタイプのその他の核酸構造が含まれる。さらに、活性な作用物質は、ワクチンとして使用するのに適する弱毒化ウィルスまたは不活性化ウィルスを含んでも良い。その他の有益な薬物には、医師用添付文書集（最新版）に列記されるものが含まれる。
【００３９】
医薬製剤中の活性な作用物質の量は、目標の結果を得るために治療効果のある単位投与量当たりの活性な作用物質の量を送達するために必要な量である。実用においては、これは特定の薬剤、その活性度、治療対象の症状の軽重、患者母集団、投薬要件及び目標治療効果に応じて大幅に変動する。組成は、一般的に言って、重量で約１％から９９％までの活性な作用物質を含有し、一般には約２％から約９５％までの活性な作用物質を含有し、より一般的には約５％から８５％までの活性な作用物質を含有するが、組成内に含まれる添加剤の相対的量によっても左右される。本発明の組成は、特に、０．００１ｍｇ/日から１００ｍｇ/日までの投与量、好ましくは０．０１ｍｇ/日から７５ｍｇ/日までの投与量、より好ましくは０．１０ｍｇ/日から５０ｍｇ/日までの投与量の活性な作用物質に特に有益である。本明細書において説明される処方には複数の活性な作用物質を組み込むことができ、「（単数で記される）作用物質」という言葉を使用することは、２つまたはそれ以上の作用物質の使用を除外するものではないと、解釈されるものとする。
【００４０】
医薬製剤は、被験者特に被験者の肺に著しい中毒効果を与えることなく肺に取り入れることができる製薬上許容可能な賦形剤またはキャリアを含むことができる。活性な作用物質のほかに、医薬製剤は、任意に肺投薬に適する１つまたはそれ以上の製薬賦形剤を含んでも良い。賦形剤が使われる場合、一般に、これは重量で約０．０１％から約９５％までの範囲、好ましくは約０．５％から約８０%までの範囲、より好ましくは約１%から約６０%までの範囲の量が組成に含まれる。この種の賦形剤は、例えば活性な作用物質をより効率よく再生可能に送達できるようにし、流動性及び粘稠度など粉末の扱い特性を改善し、かつ／または単位投薬量の形の製造及び充填を容易にすることによって、さらに活性な作用物質の特徴を改善するのに部分的に役立つことが好ましい。特に、賦形剤材料は、活性な作用物質の物理的及び化学的安定性をさらに向上させ、残留水分を最小限に抑え、吸湿を抑え、粒度、凝結度、しわなど粒子表面の特性、吸入しやすさ及び肺への粒子到達を強化するための機能を果たすことができる。処方において活性な作用物質の濃度を下げることが好ましい場合には、充填剤として１つまたはそれ以上の賦形剤を役立てることもできる。
【００４１】
本発明の医薬製剤に有益な製薬賦形剤及び添加剤には、単独でまたは結合して存在しうるアミノ酸、ペプチド、たんぱく質、非生物重合体、生物重合体、砂糖、アルジトールなど誘導砂糖、アルドン酸、エステル化砂糖及び砂糖重合体など炭水化物が含まれる。適切な賦形剤は、参照により本明細書にその全体が組み込まれるＷＯ９６/３２０９６号において示されるものである。賦形剤は、約３５℃、好適には約４０℃、より好適には４５℃、最も好適には約５５℃、を超えるガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。
【００４２】
例としてのたんぱく質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などアルブミン、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどが含まれる。緩衝能の機能も果たす適切なアミノ酸（本発明のジロイシル・ペプチド以外に）には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラ酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファン、などが含まれる。分散剤として機能するアミノ酸及びポリペプチドが望ましい。このカテゴリーに属するアミノ酸には、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン及びプロリンなど疎水性アミノ酸が含まれる。分散性強化ペプチド賦形剤には、上記の疎水性アミノ酸など１つまたはそれ以上の疎水性アミノ酸成分を含む二量体、三量体、四量体及び五量体が含まれる。
【００４３】
本発明に使用するのに適する炭水化物賦形剤には、例えばフルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄマンノース、ソルボースなど単糖、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど二糖、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチなど多糖、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール・ソルビトール（グルシトール）、ピラノシル・ソルビトール、ミオイノシトールなどアルジトールが含まれる。
【００４４】
医薬製剤は、また、緩衝剤またはＰＨ調整剤、典型的には有機酸または塩基から調製される塩、を含んでも良い。代表的な緩衝剤には、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、琥珀酸、酢酸またはフタル酸の有機酸性塩、トリス、塩酸トロメタミンまたは燐酸緩衝剤が含まれる。
【００４５】
医薬製剤はまた、重合体賦形剤/添加剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど誘導セルロース、フィコール（重合体砂糖）、ヒドロキシエチルスターチ、デキストレート（例えば、２-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びスルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリンなどシクロデキストリン）、ポリエチレン・グリコール及びペクチンを含んでも良い。
【００４６】
医薬製剤は、また、調味剤、味遮蔽剤、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味剤、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０及びＴＷＥＥＮ８０などポリソルベート）、ソルビタン・エステル、脂質（例えば、レシチン及びその他のフォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミンなど燐脂質）、脂肪酸及び脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛及びその他適切なカチオン）を含んでも良い。本発明に従った組成に使用するのに適する他の製薬賦形剤及び（または）添加剤は、「レミントン：製薬の科学と実践」第１９版（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、１９９５）及び「医師用添付文書集」第５２版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ、1998）において列記されており、上記の文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００４７】
本発明の粉末は一般的に多分散系なので（すなわち、ある範囲の粒度によって構成される）、「質量中位径」または「ＭＭＤ」は、平均粒度の尺度である。本明細書において報告されるＭＭＤの値は、遠心沈降によって決定されているが、平均粒度を測定するために一般に採用される技法をいくつでも使用することができる。「質量空気力学的中位径」または「ＭＭＡＤ」は、分散粒子の空気力学的サイズの尺度である。空気力学的直径は、沈降行動に関してエーロゾル化粉末を説明するために使用され、一般には空気中で粒子として同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径である。空気力学的直径は、粒子形状、密度及び粒子の物理的サイズを包括する。本明細書において使用される場合、ＭＭＡＤは、カスケード・インパクションによって決定されるエーロゾル化粉末の空気力学的粒度分布の中点または中央値を意味する。
【００４８】
１つの実施の形態においては、本発明に使用される粉末医薬製剤は、肺胞に浸透できるように選択される粒度を有する乾燥粉末を含む。すなわち、１０μm質量中位径（ＭＭＤ）が好ましく、７．５μm未満が好ましく、５μm未満が最も好ましく、通常直径０．１μmから５μmの範囲である。これらの粉末の送達投薬効率（ＤＤＥ）は３０％を超えても良く、４０％を超えることがより好ましく、５０％を超えることがより好ましく、６０％を超えることが最も好ましく、エーロゾル粒度分布は約１．０−５．０μm質量空気力学的中位径（ＭＭＡＤ）であり、通常１．５−４．５μｍＭＭＡＤであり、１．５−４．０μｍＭＭＡＤであることが好ましい。乾燥粉末の含水率は、重量で約１０％を下回り、通常約５％を下回り、重量で３％を下回ることが好ましい。この種の粉末については、ＷＯ９５/２４１８３号、ＷＯ９６/３２１４９号、ＷＯ９９/１６４１９号及びＷＯ９９/１６４２２号において説明されており、上記の文書全てが参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本発明についてはその望ましい実施の形態に関してかなり詳細に説明したが、他の実施の形態も可能であり、明細書を読み図面を調べることによって当業者には例示される実施の形態の改変、置き換え及び同等のものが明らかになるだろう。例えば、相対的移動を行うための手段における要素の相対的位置は変更されても良い。また、本明細書に示される実施の形態の様々な特徴は、様々な方法で結合して、本発明の付加的な実施の形態とすることができる。さらに、ある種の用語は説明を明確にするために使用されており本発明を限定するためのものではない。例えば、「上部」及び「下部」という用語の使用は、明細書においてひっくり返すことができる。従って、付属のクレームは、本明細書に含まれる望ましい実施の形態の説明に限定されるべきではなく、本発明の真の精神及び範囲に属する全ての改変、置き換え及び同等のものを含むべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明の密封装置の略図的斜視図である。
【図２Ａ】図２Ａは、密封工程を実施する図１の密封装置の略図的斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、密封工程を実施する図１の密封装置の略図的斜視図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、密封工程を実施する図１の密封装置の略図的斜視図である。
【図３Ａ】図３Ａは、図２Ｂの線Ａ-Ａに沿って見た略図的側面断面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図２Ｃの線Ｂ-Ｂに沿って見た略図的側面断面図である。
【図４】図４は、密封装置で密封できる多層包装の１つの実施の形態の略図的側面断面図である。
【図５】図５は、密封装置で密封できる多層包装の別の実施の形態の略図的側面断面図である。
【図６Ａ】図６Ａは、密封装置において温度がどのように位置及び接触部分に関係するかを示す図表である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、試験用多層包装における温度検出の位置を示す略図である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、本発明の密封装置を使用する場合の図６Ｂに示される位置における温度を時間の関数として示すグラフである。
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の密封装置を使用する場合及び均等加熱密封装置を使用する場合の図６Ｂに示される位置の温度を時間の関数として示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の密封装置を使用する場合及び均等加熱密封装置を使用する場合の図６Ｂに示される位置の温度を時間の関数として示すグラフである。
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の密封装置を使用する場合及び均等加熱密封装置を使用する場合の図６Ｂに示される位置の温度を時間の関数として示すグラフである。
【図７Ｄ】図７Ｄは、本発明の密封装置を使用する場合及び均等加熱密封装置を使用する場合の図６Ｂに示される位置の温度を時間の関数として示すグラフである。
【図８】図８は、均等加熱法により密封される４個のサンプル多層包装と、本発明の密封装置で密封される多層包装のシール強さのインストロン試験結果を示すグラフである。
【図９】図９は、ローラー温度及び接触時間の関数として空洞ピーク温度の様子を示すグラフである。
【図１０】図１０は、本発明の密封装置の１つの実施の形態の略図的斜視図である。
【図１１Ａ】図１１Ａは、密封装置のプラットフォームの実施の形態の略図的斜視図である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、密封装置のプラットフォームの実施の形態の略図的斜視図である。
【図１２】図１２は、密封装置の別の実施の形態の略図的斜視図である。
【図１３】図１３は、密封装置の別の実施の形態の略図的斜視図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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