(57)【要約】本発明は、式（Ｉ’）【化１】2005507419.tif 000048［式中、環Ａは６員の複素環を表し、Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、Ｘは直接結合またはリンカー原子もしくは基であり、ＺはＯまたはＳであり、Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、炭素環または複素環であり、ここで、前記基は各々が場合により置換されていてもよく、Ｒ３は水素；ヒドロキシ；ハロ；場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０を表すが、但し−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする］で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態；これらの使用、これらを含有させた薬剤組成物、そしてこれらの製造方法に関する。
2005507419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化合物：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミドおよびＮ−フェニル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミドが含まれないことを条件として、式
【化１】
2005507419.tif 000039
［式中、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｘは、−ＮＲ１−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−または直接結合であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して＝Ｓ；＝Ｏ；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１ａ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であるか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ８を表す前記基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素またはＲ８であるか、或は
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；オキソであるか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または４から８員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって４から８員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＲ１５であるか、或は
Ｒ１７とＲ１８またはＲ１５とＲ１９が一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ１７とＲ１８がＲ１６と一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｒ２１は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ２１を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１ａは、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ１またはＹ２は、各々独立して、直接結合、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ３またはＹ４は、各々独立して、直接結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、１から５であり、
ｓは、１から３であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
【請求項２】
環Ａがピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルでありそしてＲ３がＣ１−６アルキルオキシでもポリハロＣ１−６アルキルオキシでもない請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−Ｘ−が直接結合でも−Ｃ１−６アルキル−でもないことを条件とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が下記の式
【化２】
2005507419.tif 000040
で表される請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
化合物が下記の式
【化３】
2005507419.tif 000041
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が下記の式
【化４】
2005507419.tif 000042
で表される請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
２−［［４−シアノ−３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−［（２−キノリニルメトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［４−シアノ−３−（２−ナフタレニルメトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド；
これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
化合物が
２−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ニコチンアミド；
６−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ニコチンアミド；
４−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
２−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−イソニコチンアミド；
これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ’）
【化５】
2005507419.tif 000043
［式中、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｘは、−ＮＲ１−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−または直接結合であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して＝Ｓ；＝Ｏ；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１ａ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であるか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ８を表す前記基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素またはＲ８であるか、或は
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；オキソであるか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または４から８員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって４から８員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＲ１５であるか、或は
Ｒ１７とＲ１８またはＲ１５とＲ１９が一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ１７とＲ１８がＲ１６と一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｒ２１は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ２１を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１ａは、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ１またはＹ２は、各々独立して、直接結合、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ３またはＹ４は、各々独立して、直接結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、１から５であり、
ｓは、１から３であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態をＧＳＫ３が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造する目的で用いる使用。
【請求項１１】
ＧＳＫ３が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆）、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、痴呆プギリスチカ、もつれのみを伴う痴呆、もつれと組織内石灰沈着を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−痴呆複合、エイズ関連痴呆、脳炎後の振せん麻痺、もつれを伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、癌、皮膚科学的障害、ニューロン損傷、精神分裂症、痛みの予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１０または１１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、糖尿病、癌、炎症性疾患または双極性障害を予防または治療するための請求項１２記載の化合物の使用。
【請求項１４】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療有効量で含んで成る薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物を治療有効量で薬学的に受け入れられる担体と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体
【化６】
2005507419.tif 000044
［ここで、Ｗ１は、適切な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、Ｚ、ｓおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
を適切な溶媒の存在下および場合により適切な酸もしくは適切な塩基の存在下で反応させ、
ｂ）式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体
【化７】
2005507419.tif 000045
［ここで、Ｗ２は、適切な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、Ｚ、ｓおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
を場合により適切な溶媒の存在下で反応させ、
ｃ）式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体
【化８】
2005507419.tif 000046
［ここで、Ｗ３は、適切な脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ、ｓおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
を適切な溶媒の存在下で反応させ、
ｄ）式（ＶＩＩＩ）で表される中間体
【化９】
2005507419.tif 000047
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｓおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
と適切な酸化剤を適切な溶媒の存在下および場合により適切な塩基の存在下で反応させ、
そして、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の変換に従って互いに変換し、そして更に、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を酸で処理することで無毒の治療活性酸付加塩に変換するか、或は塩基で処理することで無毒の治療活性塩基付加塩に変換するか、或は逆に、酸付加塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基に変換するか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変換し、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体形態、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態を生じさせることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な群の化合物、これらを薬剤として用いること、これらをグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３）、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ３βが介在する病気の治療用薬剤を製造する目的で用いること、これらの製造方法、そしてこれらを含んで成る薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ５６Ｉｃｋ、ｐ５９ｆｙｎ、ＺＡＰ−７０および蛋白質キナーゼＣ阻害剤として用いるに有用な置換２−アニリノピリミジンが特許文献１に開示されている。
【０００３】
環状の蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤が特許文献２に記述されている。
【特許文献１】
ＷＯ  ９７／１９０６５
【特許文献２】
ＷＯ  ００／６２７７８
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、構造、薬理学的活性、効力または選択性の点で従来技術から区別可能な化合物に関する。
【０００５】
本発明は、下記の化合物：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミドおよびＮ−フェニル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミドが含まれないことを条件として、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2005507419.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｘは、−ＮＲ１−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−または直接結合であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して＝Ｓ；＝Ｏ；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１ａ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であるか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ８を表す前記基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素またはＲ８であるか、或は
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；オキソであるか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または４から８員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって４から８員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＲ１５であるか、或は
Ｒ１７とＲ１８またはＲ１５とＲ１９が一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ１７とＲ１８がＲ１６と一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｒ２１は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ２１を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１ａは、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ１またはＹ２は、各々独立して、直接結合、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ３またはＹ４は、各々独立して、直接結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、１から５であり、
ｓは、１から３であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関する。
【０００８】
本発明は、また、式（Ｉ’）
【０００９】
【化２】
2005507419.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｚは、ＯまたはＳを表し、
環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｘは、−ＮＲ１−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−または直接結合であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して＝Ｓ；＝Ｏ；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１ａ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であるか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ８を表す前記基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素またはＲ８であるか、或は
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；オキソであるか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または４から８員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の中のいずれか２つが一緒になって−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって４から８員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素またはＲ１５であるか、或は
Ｒ１７とＲ１８またはＲ１５とＲ１９が一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
Ｒ１７とＲ１８がＲ１６と一緒になってＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって３から８員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または４から８員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｒ２１は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ２１を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１ａは、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ１またはＹ２は、各々独立して、直接結合、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ３またはＹ４は、各々独立して、直接結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、１から５であり、
ｓは、１から３であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態をＧＳＫ３が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００１１】
Ｃ１−３アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−３アルキルで定義した基およびブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−１０アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から１０の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から６の二価の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデンなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、Ｃ２−１０アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−６アルケニルで定義した基およびヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を１個以上含有する炭素原子数が２から６の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテンジイル、プロペンジイル、ブテンジイル、ペンテンジイル、ヘキセンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ２−１０アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から１０の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−６アルキニルで定義した基およびヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキンジイルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチンジイル、プロピンジイル、ブチンジイル、ペンチンジイル、ヘキシンジイルなどを定義するものであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環は、１、２または３個の環で構成されている環系を表し、ここで、前記環系は炭素原子のみで構成されておりかつ前記環系は単結合のみを含有し、単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環は、１、２または３個の環で構成されている環系を表し、ここで、前記環系は炭素原子のみで構成されておりかつ二重結合を少なくとも１個含んで成るが、前記環系は芳香環系でないことを条件とし、単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環は、１、２または３個の環で構成されている芳香環系を表し、ここで、前記環系は炭素原子のみで構成されており、この用語「芳香」は本分野の技術者に良く知られており、これは４ｎ’＋２個の電子、即ち６、１０、１４個などのπ電子を有する環状の共役系を表し（Ｈｕｃｋｅｌの法則；ｎ’は１、２、３などである）、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環は、１、２または３個の環で構成されていてＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含んで成る環系を表し、ここで、前記環系は単結合のみを含有し、単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環は、１、２または３個の環で構成されていてＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個と二重結合を少なくとも１個含んで成る環系を表すが、但し前記環系は芳香環系でないことを条件とし、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環は、１、２または３個の環で構成されていてＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含んで成る芳香環系を表す。
【００１２】
単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環の個々の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，２，０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルである。
【００１３】
単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環の個々の例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，２，０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアントラセニルである。
【００１４】
単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環の個々の例はフェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
【００１５】
単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環の個々の例はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリルである。
【００１６】
単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環の個々の例はピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
【００１７】
単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環の個々の例はアゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサゾジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサゾジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサゾジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルである。
【００１８】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
【００１９】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロメチルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであると定義し、ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される基であると定義する。ポリハロメチルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００２０】
用語「複素環」は、例えばＲ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８またはＲ１５の定義の場合と同様に、この用語に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えば、ピロリルはまた２Ｈ−ピロリルも包含する。
【００２１】
本明細書の上に記述した炭素環は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素を通して、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される分子の残りと結合している可能性がある。従って、例えば、二環状の部分飽和炭素環が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルの場合、これは１，２，３，４−テトラヒドロナフテン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフテン−２−イルなどであり得る。
【００２２】
本明細書の上に記述した複素環は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される分子の残りと結合している可能性がある。従って、例えば、単環状の芳香複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであり得る。
【００２３】
いずれかの成分の中にいずれかの変数（例えばＲ５、Ｒ６など）が２回以上現われる場合、各定義は独立している。
【００２４】
置換基から環系の中に引かれた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合している可能性があることを示している。
【００２５】
治療用途の場合、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物の塩は、対イオンが薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば薬学的に受け入れられる化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで入手可能である。逆に、塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００２７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の治療活性金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００２８】
用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００２９】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物が式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂を用いて、その選択した対イオンを導入することができる。
【００３０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態のいくつかはキラリティーを持つ中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態で存在する可能性があることは理解されるであろう。
【００３１】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体化学的異性体形態の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有するばかりでなく式（Ｉ）または（Ｉ’）の個々の異性体形態の各々およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物または第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）は特にＲ形態もしくはＳ形態を持つ可能性があり、二価の環状（部分）飽和基が有する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを持ち得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を持つ可能性がある。式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００３２】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００３３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物のいくつかはまた互変異性体形態（例えばケト−エノール互変異性）としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００３４】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、これにまたそれらのＮ−オキサイド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物である。
【００３５】
個々の化合物は本明細書の上に定義した如き式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物であるが、但し前記化合物の原子質量が多くて１０００ｕ、特に多くて８００ｕ、更に特に多くて７００ｕであることを条件とする［ｕは単一原子質量単位（ｕｎｉｆｉｅｄ  ａｔｏｍｉｃ  ｍａｓｓ）を表し、これは１．６６ｘ１０−２７ｋｇに等しい］。
【００３６】
また、特に興味の持たれる化合物は、
ＺがＯまたはＳを表し、
環Ａがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、
Ｒ１が水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｘが−ＮＲ１−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−または直接結合であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して＝Ｓ；＝Ｏ；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１ａ−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂが各々独立して水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ２−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｙ１−ＮＲ９−Ｙ１−Ｒ８、−Ｙ１−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８がＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ８を表す前記基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素またはＲ８であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１−；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ２−ＮＲ１６−Ｙ１−；Ｒ１５−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；Ｈ−Ｙ２−ＮＲ１９−Ｙ１−；オキソであり、
Ｒ１５がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が各々独立して水素またはＲ１５であり、
Ｒ２０が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｒ２１が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ２１を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ１ａが−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ１またはＹ２が各々独立して直接結合、−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｃ（＝Ｓ）−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｓ−Ｙ４−；−Ｙ３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４−または−Ｙ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｙ４−であり、
Ｙ３またはＹ４が各々独立して直接結合、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルであり、
ｎが１または２であり、
ｍが１または２であり、
ｐが１または２であり、
ｒが１から５であり、
ｓが１から３であり、
アリールがフェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする、
本明細書の上で定義した如き式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であるが、
但し、下記の化合物：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミドおよびＮ−フェニル−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミドが含まれないことを条件とする。
【００３７】
さらなる特別な化合物は、環Ａがピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、特にピリミジニルでありそしてＲ３がＣ１−６アルキルオキシでもポリハロＣ１−６アルキルオキシでもない式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物である。
【００３８】
更に特別な化合物は、
環Ａがピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル、特にピリミジニルであり、
Ｒ１が水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、
Ｘが−ＮＲ１−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１−；−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルケニル−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｃ２−６アルキニル−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル−Ｏ−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ（＝Ｏ）−；−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ１−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）−；−ＮＲ１−Ｓ（＝Ｏ）２−；−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｃ２−６アルケニル−Ｓ−；−Ｓ−Ｃ２−６アルキニル−；−Ｃ２−６アルキニル−Ｓ−であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して＝Ｏ；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシ；ハロ；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂが各々独立して水素またはＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＲ８であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノまたはポリハロＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８がＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素；Ｒ１５；ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；ＳＨ；Ｒ１５−Ｓ−；ホルミル；カルボキシル；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；Ｒ１５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−；−ＳＯ３Ｈ；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５−Ｓ（＝Ｏ）２−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）−；Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１５がＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１６が水素またはＲ１５であり、
Ｒ２０が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｒ２１が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ２１を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ｎが１または２であり、
ｍが１または２であり、
ｐが１または２であり、
ｓが１から３であり、
アリールがフェニル、または各々が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルである、
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物である。
【００３９】
更に興味の持たれる化合物は、
ＺがＯを表し、
環Ａがピリジルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｘが−Ｏ−；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−；−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル−；−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−または直接結合であり、
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立してＲ１５；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１５−Ｏ−；Ｒ５Ｒ６Ｎ；Ｒ５Ｒ６Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−ＮＨ−から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素またはシアノであり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂが各々独立して水素またはＲ８であり、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素またはＲ８であり、
Ｒ８がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｒ１５；ハロ；ニトロ；シアノ；Ｒ１７Ｒ１８Ｎ−Ｙ１−であり、
Ｒ１５がＣ１−６アルキル、単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、Ｒ１５を表す前記置換基は各々が場合によりＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１８およびＲ１９が水素であり、
Ｒ２０が単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
Ｙ１が直接結合であり、
ｎが１または２であり、
ｓが１であるが、
但し、−Ｘ−Ｒ２および／またはＲ３が水素以外であることを条件とする、
本明細書の上で定義した如き式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物である。
【００４０】
更に興味の持たれる化合物は、この化合物が
ａ）
【００４１】
【化３】
2005507419.tif 000005
【００４２】
［ここで、
Ｚは、この上で定義した通りであり、ＸはＯであり、Ｒ２はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニルであり、ここで、Ｒ２を表す前記基は場合により置換されていてもよく、Ｒ３ａはＣ１−６アルキルオキシであり、Ｒ３ｂは水素、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、場合により置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル、場合により置換されていてもよいＣ２−１０アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキルチオ、アリールオキシであり、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６−１４芳香基、Ｃ５−１４複素芳香基であり、ここで、Ｒ４ａおよびＲ４ｂを表す前記基は各々が場合により置換されていてもよい］
ｂ）
【００４３】
【化４】
2005507419.tif 000006
【００４４】
［ここで、
Ｚ、環Ａ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｓは、この上で定義した通りであり、Ｒ１は、水素；アリール；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり、Ｘは直接結合またはＣ１−６アルキルである］、
以外であることを条件として、本明細書の上で定義した如き式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物である。
【００４５】
好適なさらなる化合物は、下記の制限：
ａ）Ｘが直接結合でありそしてＲ２が水素であること、
ｂ）Ｒ２およびＲ３が水素以外であること、
ｃ）Ｒ３が水素であること、
ｄ）ｓが１でありそして前記Ｒ３置換基がＮＲ１リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）に対してパラ位に位置する時には前記Ｒ３置換基がＣ１−６アルキルオキシでもポリハロＣ１−６アルキルオキシでもなく、
ｅ）Ｘが直接結合でもＣ１−６アルキルでもなく、
ｆ）Ｘ−Ｒ２およびＲ３の両方ともが水素ではない、
の中の１つ、または可能ならば２つ以上が当てはまる式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）で表される化合物である。
【００４６】
また、好適な化合物は、この化合物が下記の式：
【００４７】
【化５】
2005507419.tif 000007
【００４８】
［式中、Ｒ３は、適切には、水素；ヒドロキシ；ハロ；Ｃ１−６アルキル；シアノ、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；１個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｒ２１；Ｒ２１−Ｃ１−６アルキル；Ｒ２１−Ｏ−；Ｒ２１−Ｓ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−；Ｒ７−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−ＮＨ−；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｒ２１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ７；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ２１である］
【００４９】
【化６】
2005507419.tif 000008
【００５０】
の中の１つから選択される化合物である式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物である。
【００５１】
また、好適な化合物は、下記の制限：
（ａ）ｓが１でありそして前記Ｒ３置換基がＮＲ１リンカーに対してパラ位に位置し、
（ｂ）Ｘが直接結合でもＣ１−６アルキルでもない、
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる式（ａ−１）で表される化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される特に好適な化合物は、
２−［［４−シアノ−３−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物８）；
２−［［４−シアノ−３−［（２−キノリニルメトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物２１）；
２−［［４−シアノ−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）プロポキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物１６）；
２−［［４−シアノ−３−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物３０）；
２−［［４−シアノ−３−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物２４）；
２−［［４−シアノ−３−（フェニルメトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物２）；
２−［［４−シアノ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物１３）；
２−［［４−シアノ−３−（２−ナフタレニルメトキシ）フェニル］アミノ］−４−ピリミジンカルボキサミド（化合物３８）；
これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態から選択される化合物である。
【００５３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される他の特に好適な化合物は、
２−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ニコチンアミド；
６−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ニコチンアミド；
４−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
２−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−フェニルアミノ）−イソニコチンアミド；
これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態から選択される化合物である。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体［ここで、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロ、ブロモなど、またはＣ１−６アルキル−Ｓ−などを表す］を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２）２Ｏ、テトラヒドロフラン、水、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールなどの存在下および場合により適切な酸、例えば塩酸など、または適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００５５】
【化７】
2005507419.tif 000009
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、式（ＩＶ）で表される中間体［ここで、Ｗ２は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロ、ブロモなどを表す］と式（Ｖ）で表される中間体を場合により適切な溶媒、例えばＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００５７】
【化８】
2005507419.tif 000010
【００５８】
ＺがＯである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物は式（Ｉ−ａ）で表される］の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体［ここで、Ｗ３は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロ、ブロモなど、またはＣ１−６アルキルオキシなどを表す］と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００５９】
【化９】
2005507419.tif 000011
【００６０】
ＺがＯでありそしてＲ４ａおよびＲ４ｂが水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物は式（Ｉ−ａ−１）で表される］の調製は、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体と適切な酸化剤、例えばＨ２Ｏ２またはＮａＢＯ３などを適切な溶媒、例えば水、ジメチルスルホキサイドまたはアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下および場合により適切な塩基、例えば炭酸ジカリウムなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００６１】
【化１０】
2005507419.tif 000012
【００６２】
前記および下記の調製では、反応生成物を反応媒体から単離することができ、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、蒸留、すり潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って更に精製してもよい。
【００６３】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応（ｇｒｏｕｐ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）に従って互いに変化させることでも実施可能である。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００６５】
Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切なシアノ導入剤（ｃｙａｎｏ−ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばシアン化ナトリウムまたはＣｕＣＮなどと場合により適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がシアノであるか或はＲ２がシアノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。更に、Ｒ３がシアノであるか或はＲ２がシアノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＨＣＯＯＨと適切な酸、例えば塩酸などの存在下で反応させることで、Ｒ３がアミノカルボニルであるか或はＲ２がアミノカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。更にまた、Ｒ３がシアノであるか或はＲ２がシアノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることで、Ｒ３がテトラゾリルであるか或はＲ２がテトラゾリルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００６６】
また、Ｒ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を硫化ナトリウムと適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がメルカプトで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００６７】
また、Ｒ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を式：アルカリ金属＋−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、例えばＮａ＋−Ｓ−Ｃ１−６アルキルで表される反応体と適切な溶媒、例えばジメチルスルホキサイドなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＣ１−６アルキルチオで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。更に、後者の化合物を適切な酸化剤、例えば過酸化物、例えば３−クロロ過安息香酸などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００６８】
また、Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をアルコラート塩、例えばＬｉＯＣ１−６アルキルなどと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００６９】
また、Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切なカルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムなどと反応に不活性な適切な溶媒、例えばジメチルスルホキサイドなど中で反応させた後に得た反応生成物を適切な塩基、例えばピリジンなどおよび塩化アセチルで処理することで、Ｒ３がヒドロキシであるか或はＲ２がヒドロキシで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００７０】
また、Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＨ−Ｌと適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ジカリウム、水素化ナトリウムなどの存在下、適切な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、Ｒ３が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環；単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環；単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であるか或はＲ２が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換（前記置換基は−Ｌで表される）されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００７１】
Ｒ３がクロロであるか或はＲ２がクロロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切なフッ化物塩、例えばフッ化カリウムなどと適切な溶媒、例えばスルホランなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がフルオロであるか或はＲ２がフルオロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７２】
Ｘ−Ｒ２が水素でありそしてＮＲ１リンカーに対してメタ位に位置するＲ３置換基がハロである式（Ｉ）で表される化合物をＨ−Ｘ−Ｒ２と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、前記Ｒ３置換基がＸ−Ｒ２（ここで、Ｒ２が水素の時にはＸは直接結合以外である）に置き換わっている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７３】
Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物のエーテルに脱アルキルを適切な脱アルキル化剤、例えばトリブロモボランなどおよび適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で受けさせることで、それをＲ２がヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７４】
Ｒ３またはＸ−Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な作用剤、例えばアンモニア、ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）、ＡｌＣＨ３［Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］Ｃｌなどと場合により適切な酸、例えば塩酸などの存在下および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンなどの存在下で反応させることで、Ｒ３またはＸ−Ｒ２がアミノカルボニルであるか或はＲ２がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７５】
Ｒ３が水素であるか或はＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物を適切なハロゲン化剤、例えばＢｒ２またはビス［テトラフルオロホウ酸］１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、クロロホルムなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がハロであるか或はＲ２がハロで置換されている化合物に変化させることができる。
【００７６】
Ｒ３またはＸ−Ｒ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルであるか或はＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４などと反応させることで、Ｒ３またはＸ−Ｒ２がヒドロキシメチルであるか或はＲ２がヒドロキシメチルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７７】
−Ｘ−Ｒ２が−Ｏ−ＣＨ２−（場合により置換されていてもよい）フェニルである式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＨ２などと適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの存在下で反応させることで、−Ｘ−Ｒ２がＯＨを表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７８】
−Ｘ−Ｒ２がＯＨを表す式（Ｉ）で表される化合物をＷ１−Ｘ１−Ｒ２（ここで、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表し、そして−Ｏ−Ｘ１は、Ｏ原子を通してフェニル環に結合しているＸの定義の中に入るリンカーを表す）（前記定義において、Ｘ１は、Ｏ原子を含まないリンカーの一部を表す）と適切な塩基、例えば炭酸ジカリウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの存在下で反応させることで、−Ｘ−Ｒ２が−Ｏ−Ｘ１−Ｒ２を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００７９】
Ｒ３がニトロであるか或はＲ２がニトロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＨ２などと適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなどなどの存在下で反応させることで、Ｒ３がアミノであるか或はＲ２がアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８０】
Ｒ２がＮＨ２で置換されている式（Ｉ）で表される化合物をＷ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す）と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ６で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８１】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ（ｃｏｕｎｔｅｒ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当するエナンチオマーに変化させることで、エナンチオマーを得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【００８３】
そのような中間体および出発材料の中の数種は公知の化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順、例えばＷＯ  ９９／５０２５０、ＷＯ  ００／２７８２５またはＥＰ  ０，８３４，５０７に記述されている手順に従って調製可能である。
【００８４】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＸ）［ここで、Ｗ１は、本明細書の上で定義した通りである］で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはジオキサンなどの存在下および適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８５】
【化１１】
2005507419.tif 000013
【００８６】
式（ＶＩ）で表される中間体の調製は、式（Ｖ）で表される中間体と式（ＸＩ）で表される中間体［ここで、Ｗ４は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す］を適切な溶媒、例えばＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００８７】
【化１２】
2005507419.tif 000014
【００８８】
Ｒ１が水素である式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体は式（ＶＩ−ａ）で表される］の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体と式（ＸＩＩ）で表される中間体を適切な塩、例えば炭酸ジカリウムおよびＣｕＩなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８９】
【化１３】
2005507419.tif 000015
【００９０】
式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｒ１が水素である式（Ｖ）で表される中間体［この中間体は式（Ｖ−ａ）で表される］と蟻酸を反応させることで実施可能である。
【００９１】
【化１４】
2005507419.tif 000016
【００９２】
Ｘ−Ｒ２がＯＨである式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体は式（ＶＩ−ｂ）で表される］の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばＨ２など、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【００９３】
【化１５】
2005507419.tif 000017
【００９４】
式（ＶＩ）で表される中間体［ここで、環Ａは、ＮＲ１リンカーが２位に位置するピリミジンであり、そしてＷ３は、アルコラート、即ちＣ１−６アルキルＯ−を表す］［この中間体は式（ＶＩ−ｃ）で表される］の調製は、式（ＸＩＶ）で表される中間体と式（ＸＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの存在下、場合により適切なアルコラート、例えばナトリウムエタノラートなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９５】
【化１６】
2005507419.tif 000018
【００９６】
式（ＸＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩ）で表される中間体と１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを反応させることで実施可能である。
【００９７】
【化１７】
2005507419.tif 000019
【００９８】
式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、式（Ｖ）で表される中間体とシアナミドを適切な溶媒、例えばジグライムなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９９】
【化１８】
2005507419.tif 000020
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジオキサンおよびジエチルエーテルなど、および適切な酸、例えば塩酸などの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０１】
【化１９】
2005507419.tif 000021
【０１０２】
Ｘが−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである式（ＶＩＩＩ）で表される中間体［この中間体は式（ＶＩＩＩ−ａ）で表される］の調製は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体［ここで、Ｗ５は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロまたはブロモなどを表す］と式（ＸＩＸ）で表される中間体を水素化ナトリウムおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０３】
【化２０】
2005507419.tif 000022
【０１０４】
前記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）を阻害する。これらは選択的グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤である。特定の阻害性化合物はこれらが有する特異性が理由で効力がより高くかつ毒性がより低いことを特徴とすることから、優れた治療剤である。
【０１０５】
ＧＳＫ３の同義語はタウ蛋白質キナーゼ（ＴＰＫＩ）、ＦＡ（因子Ａ）キナーゼ、キナーゼＦＡおよびＡＴＰ−サイトレート脱離酵素キナーゼ（ＡＣＬＫ）である。
【０１０６】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）［これは２種類のイソ形態、即ちＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βとして存在する］はプロリンに向かう（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）セリン／トレオニンキナーゼであり、これは最初はグリコーゲン合成酵素を燐酸化する酵素として同定された。しかしながら、ＧＳＫ３はインビトロで数多くの蛋白質、例えばグリコーゲン合成酵素、ホスファターゼ阻害剤Ｉ−２、ｃＡＭＰ依存蛋白質キナーゼのＩＩ型サブユニット、ホスファターゼ−１のＧサブユニット、ＡＴＰ−サイトレート脱離酵素、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性蛋白質、微小管関連蛋白質、ニューロフィラメント蛋白質、Ｎ−ＣＡＭ細胞接着分子、神経成長因子受容体、ｃ−Ｊｕｎ転写因子、ＪｕｎＤ転写因子、ｃ−Ｍｙｂ転写因子、ｃ−Ｍｙｃ転写因子、Ｌ−Ｍｙｃ転写因子、腺腫結腸ポリポーシスコリ（ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ  ｃｏｌｉ）腫瘍抑制蛋白質、タウ蛋白質およびβ−カテニンなども燐酸化することが示された。
【０１０７】
この上に示した多様な蛋白質がＧＳＫ３による燐酸化を受け得ることは、ＧＳＫ３が細胞内で起こる数多くの代謝および調節過程に関係していることを暗示している。
【０１０８】
従って、ＧＳＫ３阻害剤は、ＧＳＫ３の活性が介在する病気、例えば双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７［パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆（Ｆｒｏｎｔｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、皮質底部の（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｂａｓａｌ）変性、進行性核上性麻痺、多発系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、痴呆プギリスチカ（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、もつれ（ｔａｎｇｌｅｓ）のみを伴う痴呆、もつれと組織内石灰沈着を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−痴呆複合、エイズ関連痴呆、脳炎後の振せん麻痺、もつれを伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、ニューロン損傷、精神分裂症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用であり得る。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性の抑制でも使用可能であり、従って男性用避妊薬としても使用可能である。
【０１０９】
本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病（インシュリン非依存性糖尿病）の予防もしくは治療で用いるに有用である。
【０１１０】
アルツハイマー病における主要な神経病理学的出来事は、ニューロンの損失、アミロイド繊維の沈着および対螺旋状微細線維（ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）（ＰＨＦ）または神経細線維のもつれ（ＮＦＴ）である。もつれの生成は異常に燐酸化されたタウ蛋白質が蓄積する結果であると思われる。そのような異常な燐酸化によってニューロンの細胞骨格が不安定になることで軸索移送が低下し、機能が不足しそして最終的にニューロンの死滅がもたらされる。神経細線維もつれの密度がアルツハイマー病の持続性およびひどさと平行していることが示された。タウ燐酸化の度合を低くすることができれば神経を保護することができかつアルツハイマー病の予防または治療を行うことができるか或はこの病気の進行を遅らせることができる。本明細書の上に述べたように、ＧＳＫ３はタウ蛋白質を燐酸化する。従って、ＧＳＫ３の活性を抑制する化合物はアルツハイマー病の予防または治療で用いるに有用である。
【０１１１】
インシュリンは貯蔵多糖であるグリコーゲンの合成を調節する。グリコーゲン合成の律速段階は酵素であるグリコーゲン合成酵素による触媒作用を受ける。グリコーゲン合成酵素は燐酸化で阻害されかつインシュリンが前記酵素の燐酸化を正味低下させることでグリコーゲン合成を刺激すると考えられている。このように、グリコーゲン合成酵素を活性にするには、インシュリンがホスファターゼを活性にするか或はキナーゼを阻害するか或は両方を行う必要がある。
【０１１２】
グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成酵素キナーゼ３の基質でありそしてインシュリンがグリコーゲン合成酵素の脱燐酸を助長することでＧＳＫ３を不活性にすると考えられている。
【０１１３】
ＧＳＫ３がインシュリン誘発グリコーゲン合成で果たす役割に加えて、ＧＳＫ３は、また、インシュリン耐性にもある役割を果たし得る。ＧＳＫ３依存インシュリン受容体基質−１の燐酸化がインシュリン耐性に貢献していると考えられている。
【０１１４】
従って、ＧＳＫ３を阻害すると、結果として、グリコーゲンの貯蔵が増加しそしてそれに付随して血液のグルコースが減少し、従って、インシュリンの低血糖効果を模擬し得る。ＧＳＫ３の阻害は、インシュリン非依存性糖尿病および肥満に通常観察されるインシュリン耐性を管理する代替治療を与えるものである。従って、ＧＳＫ３阻害剤は１型および２型糖尿病を治療する新規な様式を与え得る。
【０１１５】
また、ＧＳＫ３阻害剤、特にＧＳＫ３β阻害剤は痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるにも有用であることを示すことができる。
【０１１６】
ニューロン細胞は、軸索切断または慢性的狭窄損傷（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）後に細胞消滅経路を通して死滅しそして形態学的変化と知覚過敏および／または異痛の開始が相互に関係している。
【０１１７】
細胞消滅の誘発は、恐らくは、神経栄養因子の供給が減少したことが引き金で起こる、と言うのは、ニューロン損失の経過はニューロトロフィンの投与によって積極的に変化するからである。ＧＳＫ、特にＧＳＫ３βは細胞消滅カスケードの抑制に関与していることが示されておりかつ栄養因子（ｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）を取り除くとＧＳＫ３βの細胞消滅経路が刺激される。
【０１１８】
前記を鑑み、ＧＳＫ３β阻害剤は神経障害痛の兆候を軽減しかつそれが起こらないようにしさえする可能性がある。
【０１１９】
前記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよびこれらの立体化学的異性体形態はＧＳＫ３阻害特性、特にＧＳＫ３β阻害特性を有することから、ＧＳＫ３介在病、特にＧＳＫ３β介在病、例えば双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆）、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、痴呆プギリスチカ、もつれのみを伴う痴呆、もつれと組織内石灰沈着を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−痴呆複合、エイズ関連痴呆、脳炎後の振せん麻痺、もつれを伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、ニューロン損傷、精神分裂症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用である。本化合物はまた男性用避妊薬としても有用である。本発明の化合物は、一般に、ＧＳＫ３、特にＧＳＫ３βが介在する病気に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であるか、或は温血動物がＧＳＫ３、特にＧＳＫ３βが介在する病気に苦しまないようにするに有用であり得る。より詳細には、本発明の化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１２０】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループ（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）のいずれか、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、この上に記述した薬理学的活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、ＧＳＫ３、特にＧＳＫ３βが介在する病気の治療または予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。より詳細には、本化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害の治療もしくは予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。
【０１２１】
前記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物の有用性を鑑み、ＧＳＫ３、特にＧＳＫ３βが介在する病気に苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療する方法または温血動物（人を包含）がＧＳＫ３、特にＧＳＫ３βが介在する病気に苦しまないようにする方法、特にアルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、温血動物（人を包含）に前記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態を有効量で投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１２２】
本発明は、また、ＧＳＫ３、特にＧＳＫ３βが介在する病気を予防または治療するための組成物も提供し、この組成物は、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を治療有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成る。
【０１２３】
本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合してもよい。適切な組成物として全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩の形態で活性材料として薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変換することを意図する固体形態の調剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。本発明の化合物をまた吸入または通気によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および調剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または通気によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なる装置も本化合物の投与に適切である。
【０１２４】
上述した薬剤組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を含有する単位投薬形態として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらの分離複数片（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１２５】
本化合物は経口活性を示す化合物であり、これを好適には経口投与する。
【０１２６】
投与の正確な用量、治療効果のある量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１２７】
前記式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物をアルツハイマー病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これをアルツハイマー病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。このように、本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物とアルツハイマー病を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、アルツハイマー病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と（ｂ）アルツハイマー病を予防または治療し得る別の作用剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【０１２８】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を２型糖尿病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを２型糖尿病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾネ（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１２９】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と２型糖尿病を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、２型糖尿病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と（ｂ）２型糖尿病を予防または治療し得る別の作用剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【０１３０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を癌の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを癌と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）など；タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）など；カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）など；抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）など；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）など；窒素マスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）など；抗腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはイタルビシン（ｉｔａｒｕｂｉｃｉｎ）など；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツマブ（ｔｒａｓｔｚｕｍａｂ）など；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）など；および抗エストロゲン剤［エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体修飾剤、好適にはタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、または別法としてトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）およびラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）を包含］；アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｋｅ）など；分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばレチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、ビタミンＤおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）など；キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびイマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）などまたはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＲ１１５７７７などと組み合わせて用いてもよい。
【０１３１】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と癌を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、癌を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と（ｂ）癌を予防または治療し得る別の作用剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【０１３２】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を双極性障害の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを双極性障害と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば非典型的抗精神病薬、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン、リチウム塩、例えばオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１３３】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と双極性障害を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、双極性障害を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と（ｂ）双極性障害を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【０１３４】
式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を炎症性病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを炎症性病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばステロイド、シクロオキシゲネーゼ−２−阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ジクロフェナクカリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトロラックトロメタモール（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェンアシッド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ  ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミックアシッド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ニフルミニックアシッド（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、フェニルブタゾン（ｆｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ベクロメタソンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｕｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｒｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ＣＰＨ  ８２、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１３５】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と炎症性病を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、炎症性病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物と（ｂ）炎症性病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【実施例】
【０１３６】
実験部分
本明細書では以降「ＤＩＰＥ」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「ＤＭＡ」をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとして定義する。
Ａ．  中間体化合物の調製
実施例Ａ１
中間体１の調製
【０１３７】
【化２１】
2005507419.tif 000023
【０１３８】
２−オキソプロピオン酸エチル（０．１５３モル）を室温で激しく撹拌しながらこれに１，１−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１５３モル）を１５分かけて加えた。温度を３０℃未満に保持した。この反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。その残留物を蒸留で精製することで、中間体５を９．８ｇ（３７．４％）得た。
実施例Ａ２
中間体２の調製
【０１３９】
【化２２】
2005507419.tif 000024
【０１４０】
４−アミノ−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゾニトリル（０．０１２モル）を１，１’−オキシビス［２−メトキシエタン］（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で撹拌しながらシアナミド（１ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を１００℃で３０分間そして室温で一晩撹拌した。シアナミドを更に１ｍｌ加えた後、この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。シアナミドを更に１ｍｌ加えた後、この反応混合物を１００℃で更に２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物（６．３ｇ）をＨｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳ使用高性能液クロ［溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４Ａｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ７５／２５／０；０／５０／５０；０／０／１００］で精製した。最初の画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体２を１．３６ｇ（４２．６％）得た。
実施例Ａ３
中間体３の調製
【０１４１】
【化２３】
2005507419.tif 000025
【０１４２】
中間体２（０．００４７７モル）をＤＭＡ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に中間体１（０．００５７モル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間そして１００℃で一晩撹拌した。この混合物を再び１００℃で２４時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。その残留物を飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍｌ）の中に注ぎ出し、濾過した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その沈澱物を２−プロパノンに溶解させた後、この溶液に濃縮を真空下で受けさせた。その得た固体をＥｔＯＨから結晶化させ、濾過した後、真空下４０℃で乾燥させることで、中間体３を０．６４ｇ（３５．８％）得た。
Ｂ．  最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
【０１４３】
【化２４】
2005507419.tif 000026
【０１４４】
４−アミノ−２−（フェニルメトキシ）−ベンゾニトリル（０．００２６モル）と２−クロロ−３−ピリジンカルボキサミド（０．００２６モル）の混合物を１５０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２１ｇ）をＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させることで、化合物１（融点：２３２℃）を０．２ｇ（２２％）得た。
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の調製
【０１４５】
【化２５】
2005507419.tif 000027
【０１４６】
中間体３（０．００２７モル）をＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１日撹拌した。結果として生じた沈澱物を濾別し、メタノールそしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物２を０．６００ｇ（６５％）得た。
ｂ）化合物３の調製
【０１４７】
【化２６】
2005507419.tif 000028
【０１４８】
中間体３（０．００２７モル）をＥｔＯＨ中のＣＨ３ＮＨ２（１５ｍｌ）に入れて室温で１日撹拌した。沈澱物を濾別し、ＭｅＯＨそしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物３を０．７ｇ得た。
ｃ）化合物４の調製
【０１４９】
【化２７】
2005507419.tif 000029
【０１５０】
中間体３（０．００２７モル）と（ＣＨ３）２ＮＨ（１．２ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５；９９／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（５０℃、真空）させることで、化合物４を０．２１ｇ得た。
実施例Ｂ３
ａ）化合物５の調製
【０１５１】
【化２８】
2005507419.tif 000030
【０１５２】
【化２９】
2005507419.tif 000031
【０１５３】
（化合物６）（実施例Ｂ２ａに従って調製）（０．０１６モル）と１−（クロロメチル）−３−ニトロ−ベンゼン（０．０１６モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１６モル）とＫＩ（触媒量）をＤＭＡ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で１日撹拌した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させることで、化合物５を５．７ｇ得た。
ｂ）化合物７の調製
【０１５４】
【化３０】
2005507419.tif 000032
【０１５５】
化合物５（０．００９モル）をＤＭＡ（２５０ｍｌ）に入れて、これに水添をチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて室温で受けさせた。Ｈ２（３当量）が吸収された後、前記触媒を濾別し、そして溶媒を蒸発させることで、化合物７を２．９ｇ得た。
ｃ）化合物８の調製
【０１５６】
【化３１】
2005507419.tif 000033
【０１５７】
化合物７（０．００２８モル）とＥｔ３Ｎ（０．００３１モル）をＤＭＡ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（０．００３１モル）を室温で滴下した後、この混合物を１日撹拌した。更にＥｔ３Ｎ（０．００３１モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（０．００３１モル）を加えた後、この混合物を室温で更に１日撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ使用高性能液クロ［溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ  ９０／１０）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ７５／２５／０；０／５０／５０；０／０／１００］で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで、化合物８を０．０８ｇ得た。
【０１５８】
表１および２に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した式（Ｉ）で表される化合物を挙げる。
【０１５９】
【表１】
2005507419.tif 000034
【０１６０】
【表２】
2005507419.tif 000035
【０１６１】
【表３】
2005507419.tif 000036
【０１６２】
【表４】
2005507419.tif 000037
【０１６３】
Ｃ．  薬理学的実施例
下記の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を試験した。
【０１６４】
反応体積が１００μｌの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）［ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＢＳＡを０．１ｍｇ／ｍｌ、グリセロールを５％含有し、これにＧＳＫ３βを１９ｎＭ、ビオチニル化燐酸化（ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｐｈｙｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）ＣＲＥＢペプチドを５μＭ、ＡＴＰを１μＭ、ＡＴＰ−Ｐ３３を２ｎＭ、そして式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される試験化合物を適切な量で含有させた］を用いてＧＳＫ３ベータ検定を２５℃で実施した。１時間後、停止用混合物（Ｓｔｏｐ  ｍｉｘ）（ＡＴＰが１ｍＭでストレプトアビジンで被覆されているＰＶＴ  ＳＰＡビーズが１８ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ１１．０）を７０μｌ添加することで反応を停止させた。前記燐酸化ＣＲＥＢペプチドが結合したビーズを３０分間沈降させ、そのビーズの放射能をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターで計数し、それを、対照実験（試験化合物の存在なし）で得た結果と比較することで、ＧＳＫ３β阻害パーセントを決定した。上述したＧＳＫ３β検定をいろいろな量の試験化合物の存在下で実施することで得た用量応答曲線を用いて、ＩＣ５０値、即ちＧＳＫ３βの５０％が阻害を受けた時の試験化合物の濃度（Ｍ）を計算した。
【０１６５】
表３に、この上に記述した試験で本化合物に関して得たｐＩＣ５０値［−ｌｏｇ  ＩＣ５０（Ｍ）］を挙げる。
【０１６６】
【表５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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