(57)【要約】本発明は、アルギン酸塩とペクチンと薬学的に活性な成分を含む、経口投与のための多ユニット浮遊剤形に関する。薬学的に活性な成分は、例えばＨ２アンタゴニスト、抗生物質、抗菌剤、または抗真菌剤であり得る。ペクチンは、好ましくは高エステルペクチン、例えば高メトキシペクチンであり、アルギン酸は、例えばアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムから選択され得る。剤形は、胃腸管疾患の局所の処置に用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む、多ユニット浮遊剤形(multiple unit, floating dosage form)。
【請求項２】
ペクチンが、生体高分子鎖に対して５０％以上のエステル含量を有する高エステルペクチンから選択される、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
ペクチンが高メトキシペクチンである、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
剤形が、高メトキシペクチンを０．５から５％(w/v)、好ましくは０．５から１．５％(w/v)の範囲の濃度で含む溶液もしくは懸濁液から製造される、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
高メトキシペクチンが１％(w/v)の濃度で存在する、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸カリウムから選択される、請求項１から５の何れか１つに記載の剤形。
【請求項７】
アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
剤形が、アルギン酸ナトリウムを０．５から５％(w/v)、好ましくは０．５から１．５％(w/v)の範囲の濃度で含む溶液もしくは懸濁液から製造される、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
アルギン酸ナトリウムが、１％(w/v)の濃度で存在する、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
薬学的に活性な成分が、Ｈ２アンタゴニスト、抗生物質、抗菌剤、および抗真菌剤から選択される、請求項１から９の何れか１つに記載の剤形。
【請求項１１】
薬学的に活性な成分が、
・カルシウムイオンとの相互作用で身体への吸収が減少する活性成分；
・小腸上部での狭い吸収領域を有する活性成分；
・小腸のより高いｐＨで溶解しにくい もしくはそれに適さない活性成分；
から選択される、請求項１から９の何れか１つに記載の剤形。
【請求項１２】
薬学的に活性な成分が、ビホスホネート(例えばアレンドロン酸(aldendronic acid)およびエチドロン酸二ナトリウム)、テトラサイクリン(例えばドキシサイクリン、およびオキシテトラサイクリン)、フロセミド(frusemide)、シクロスポリン、アロプリノール、シプロフロキサシン、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、シンナリジン、およびカプトプリルから選択される、請求項１から９の何れか１つに記載の剤形。
【請求項１３】
多ユニット(multiple unit)がビーズを含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
ビーズが約１mmから約８mmの範囲の直径を有する請求項１０に記載の剤形。
【請求項１５】
ビーズが約３．１５mmの直径を有する、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１６】
請求項１から１２の何れか１つに記載の剤形の製造方法であって、
・求められる量の薬学的に活性な成分を、適切な濃度で、アルギン酸塩とペクチンの水溶液に加え；
・得られた溶液もしくは懸濁液を酸に滴下し；
・得られたヒドロゲル・ビーズを媒体から分離し；そして
・ヒドロゲル・ビーズをスナップ・フリージング(snap-freezing)し、凍結乾燥する；
ことを含む方法。
【請求項１７】
治療に使用するための、請求項１から１２の何れか１つに記載の剤形。
【請求項１８】
胃腸管疾患の局所の処置に使用するための、請求項１から１２の何れか１つに記載の剤形。
【請求項１９】
治療が必要な患者を処置する方法であって、請求項１から１２の何れか１つに記載の剤形を、該患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
多ユニット浮遊剤形(multiple unit, floating dosage form)
本発明は、経口投与のための、新規の多ユニット徐放性用量剤形、およびその製造方法および使用に関する。
【０００２】
＜本発明の背景＞
便宜的な治療薬の送達方法があるが、経口投与は、バイオアベイラビリティーが低く、薬物の浪費があり得る。胃から速くなくなることは、特に投与された治療薬が胃の低いｐＨでのみ たやすく溶解し得る場合、および／または胃腸管の隣接部分における狭い領域でのみ吸収される場合に、経口のバイオアベイラビリティーを低下させ得る。さらに、経口投与は、胃のｐＨや薬物の溶解時間が変化するために、吸収時間が患者毎に変わり、このためにピーク血漿レベルに達するまでの時間が予測不能となるというさらなる問題も生む。
【０００３】
経口のバイオアベイラビリティーおよび吸収時間の一貫性の改善、および薬物浪費の減少という点における、経口送達の最適化は、胃の環境中に治療薬が存在する時間を延長することによって達成され得る。
【０００４】
当業界では、剤形の胃における滞留を延長するための幾つかの方法がある。該方法の１つは、低密度であるために、胃液に、浮遊している浮遊剤形(floating dosage form)の使用を含む。別の胃保持剤形と同様に、それらは、胃中の治療薬の溶解性をより良くし、腸の吸収部位での吸収を良くし、そして全身性の疾患の処置のみならず、胃腸管の局所的処置を可能にする。
【０００５】
浮遊剤形は、単ユニット浮遊系および多ユニット浮遊系として市販されている。Madopar (Roche Products, Welwyn Garden City, UK) は、単ユニット系の例であり、レボドパの血漿レベルを一定に保ち得る流体力学的平衡系製剤としてレボドパとベンセラジドを含む。しかし、単ユニット浮遊系は、胃が空であるかないかに左右される。この問題は、多ユニット剤形の使用を通してうまく回避し得る。さらに、多ユニットは、胃腸管を通して治療薬のより均一な分布を提供する。
【０００６】
Whitehead ら(Eur. J. Pharm. Sci. 4 (Supp): S 182 および J. Controlled. Release. 55 3-12) は、アルギン酸カルシウム・ビーズをベースとした多ユニット浮遊剤形を設計している。これらのビーズは、製造工程で凍結乾燥した場合に、凍結乾燥で生じる多孔性の系のために、胃液に浮遊することが見出されている。それらは、その結果、５．５時間以上胃中に保持され得る。ビーズの製造は、アルギン酸ナトリウムを塩化カルシウムと治療薬の溶液もしくは懸濁液に滴下することを含む。これで、治療薬を含むアルギン酸カルシウム・ビーズの沈殿が起こる。それを次に凍結乾燥し、浮遊剤形を形成し得る。
【０００７】
しかしながら、これらのビーズに組み込み得る治療薬の範囲は、この製剤のカルシウムイオンが特定の薬学的成分と相互作用し、身体へのそれらの吸収を減少させ得るという事実によって制限される。従って、カルシウムイオンと並存し得ない薬学的成分を含ませ得るように、カルシウムイオンを含まない組成物での剤形を開発することは有益である。
【０００８】
本発明に従って、アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む多ユニット浮遊剤形であって、該薬学的に活性な成分がカルシウムイオンと並存し得る または並存し得ない剤形を提供する。
【０００９】
＜本発明の要約＞
経口投与のための、アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む多ユニット浮遊剤形を提供する。
【００１０】
アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む多ユニット浮遊剤形の製造方法は、さらに可溶性もしくは不溶性治療薬を含む、アルギン酸塩とペクチンの生体高分子溶液もしくは懸濁液の酸への滴下；得られたヒドロゲル・ビーズの媒体からの分離；液体窒素中のスナップ・フリージング(snap-freezing)；および凍結乾燥；を含む方法を開示している。
治療に使用するための、アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む多ユニット浮遊剤形を提供する。
【００１１】
＜本発明の詳細な説明＞
本発明に従って、経口投与に適切な、アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む、多ユニット浮遊剤形を提供する。
Whitehead らは、胃中で５．５時間以上保持され得る、アルギン酸カルシウム・ビーズをベースとした多ユニット浮遊剤形を開示している。しかしながら、これらのビーズの使用は、多くの薬学的に活性な成分がカルシウムイオンと並存し得ないという事実によって制限される。
【００１２】
D. Thom ら (Prog Fd. Nutr. Sci, 6, 97-108) によると、アルギン酸塩とペクチンの生体高分子溶液は、カルシウムが存在しなくても、または高濃度の糖が存在しなくても、低ｐＨ条件下で、強い弾力性ゲルを形成する。
【００１３】
我々は、驚くべきことに、多ユニット浮遊剤形が、アルギン酸塩とペクチンの生体高分子溶液から製造され得、そしてそれが薬学的に活性な成分を組み込み得、当業界で以前に開示されているよりも広い範囲の薬学的に活性な成分と並存可能であることを見出した。特に、本発明は、カルシウムもしくはカルシウムイオンと並存し得ない薬学的に活性な成分の経口投与に有用である。さらに、本発明の剤形は、広い範囲のｐＨ(ｐＨ １〜５)に亘って、薬学的に活性な成分の、長時間浮遊し、一定の放出特性を示す。このｐＨの範囲は、ヒトの胃の 飽食状態と絶食状態の両方で予測されるｐＨの範囲を含む。
【００１４】
さらに、本発明の剤形における薬物放出時間は、ヒドロゲル系中のアルギン酸塩とペクチンの会合(association)の程度を変えることによって変化させ得る。これは、製剤中のアルギン酸塩とペクチンの比を変えることによって、または生体高分子を酸性にしてヒドロゲルを形成するｐＨを変えることによって達成され得る。
【００１５】
従って、本発明は、アルギン酸塩、ペクチン、および薬学的に活性な成分を含む、浮遊多ユニット剤形を提供する。
好ましくは、ペクチンは、生体高分子鎖に対して５０％以上のエステル含量を有する高エステルペクチンである。より好ましくは、ペクチンは、高メトキシペクチンである。
好ましくは、アルギン酸塩は、アルギン酸カリウムまたはアルギン酸ナトリウムから選択される。より好ましくは、アルギン酸ナトリウムが用いられる。
【００１６】
薬学的に活性な成分は、広範囲の薬物から選択され、Ｈ２アンタゴニスト、抗生物質、抗菌剤、および抗真菌剤を含み得る。
カルシウムイオンとの相互作用で、身体への吸収が減少する薬学的に活性な成分の例は、ビホスホネート(例えばアレンドロン酸(aldendronic acid)、およびエチドロン酸二ナトリウム(disodium etidronate))、および抗菌物質(例えばシプロフロキサシン、およびテトラサイクリン)を含む。テトラサイクリンは、ドキシサイクリン、およびオキシテトラサイクリンを含む。そのため、本発明は、これらの薬物の経口投与に有用である。
【００１７】
さらに、本発明はまた、小腸上部の狭い吸収領域を有する薬物、例えばフロセミド(frusemide)、シクロスポリン、アロプリノール、およびシプロフロキサシン、および小腸のより高いｐＨで溶解しにくい もしくはそれに適さない薬物のバイオアベイラビリティーを増大させるのに有用である。該薬物はまた、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、シンナリジン、およびカプトプリルを含む。
【００１８】
好ましい具体的態様において、本剤形は、アルギン酸ナトリウムが１％(w/v)の濃度で存在し、高メトキシペクチンが１％(w/v)の濃度で存在する、生体高分子の溶液もしくは懸濁液から製造される。該溶液もしくは懸濁液はまた、薬学的に活性な成分を適切な量で含む。
【００１９】
本発明はさらに、多ユニット剤形の製造方法を提供する。
適切な濃度のアルギン酸塩とペクチンの水溶液に、求められる量の薬学的に活性な成分を加える。該薬学的に活性な成分は、可溶性であっても不溶性であってもよい。得られた溶液もしくは懸濁液を、次に酸に滴下し、ヒドロゲル・ビーズを得て、それを媒体から分離し、凍結し、凍結乾燥する。物質は、慣用の凍結乾燥を含む、凍結乾燥について一般的に知られている方法を用いて凍結し得る。好ましくは、物質は、液体窒素中で、スナップ・フリージング(snap-freezing)によって凍結される。得られたビーズは、薬学的に活性な成分を負荷(load)されている。適切には、ビーズの大きさは、約０．１から約１０mmであり、好ましくは、ビーズの大きさは、約２．５mmである。
【００２０】
ビーズは、直径約１から約８mmの大きさの範囲であり得る。直径約３から約４mmのビーズが望ましい。最も好ましくは、直径約３．１５mmのビーズである。
【００２１】
好ましくは、本方法で用いられるアルギン酸塩は、アルギン酸カリウムもしくはアルギン酸ナトリウムから選択される。より好ましくは、アルギン酸ナトリウムが用いられる。
好ましくは、ペクチンは、生体高分子鎖に対して５０％以上のエステル含量を有する高エステルペクチンから選択される。
【００２２】
ヒドロゲル・ビーズは、当業界で既知の方法によって、例えば液体窒素中に浸漬することによって、スナップ・フリージングされ得る。
凍結乾燥の条件は、例えば −４０℃で２４時間であり得る。
【００２３】
好ましい具体的態様において、酸性にすることによってヒドロゲル物質を形成するための生体高分子溶液もしくは懸濁液は、アルギン酸ナトリウムが１％(w/v)の濃度で存在し、高メトキシペクチンが１％(w/v)の濃度で存在するような溶液もしくは懸濁液である。該溶液もしくは懸濁液はまた、薬学的に活性な成分を適切な量で含む。
【００２４】
本発明の剤形はまた、胃腸管の局所の処置に有用である。特に、例えばヘリコバクター・ピロリを処置するための、胃腸管上部の粘膜への薬学的に活性な成分の送達に有用であり得る。さらに、本発明はまた、疾患の全身的処置も可能にする。従って、治療に使用するための本発明の剤形、および治療の必要な患者を処置する方法であって、適切な治療薬を含む本発明の剤形を、該患者に投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【００２５】
実施例１
アルギン酸ナトリウム(１％ w/v)と、５０％以上のメチルエステル含量を含む高エステルペクチンを、蒸留水に溶解した。不溶性化合物グリセオフルビンを生体高分子溶液中に懸濁した。次に、懸濁液を、２１−Ｇニードルを付けたシリンジから(表面から１inchで)、０．０１Ｍから０．１Ｍの濃度範囲の５００mlのＨＣｌ(ボルテックス混合した)に滴下した。薬物負荷ヒドロゲルビーズが形成した。ビーズを媒体から分離し、液体窒素中でスナップ・フリージングし、そして −４０℃で２４時間凍結乾燥した。グリセオフルビンの負荷率は９７％であった。
【００２６】
実施例２
アルギン酸ナトリウム(１％ w/v)と、５０％以上のメチルエステル含量を含む高エステルペクチンを、蒸留水に溶解した。可溶性化合物アセトアミノフェンを、生体高分子溶液に溶解した。次に、懸濁液を、２１−Ｇニードルを付けたシリンジから(表面から１inchで)、０．０１Ｍから０．１Ｍの濃度範囲の５００mlのＨＣｌ(ボルテックス混合した)に滴下した。薬物負荷ヒドロゲルビーズが形成した。ビーズを媒体から分離し、液体窒素中でスナップ・フリージングし、そして −４０℃で２４時間凍結乾燥した。アセトアミノフェンの添加効率は、４０％であった。
【００２７】
実施例３
実施例１の凍結乾燥させたビーズを、in vitro で、１２時間に渡って、蒸留水上、およびｐＨ１から５の模擬胃液を用いて、浮遊時間の延長を試験した。浮遊時間はｐＨで影響されなかった。
薬物放出特性もまた記録されたが、この in vitro のｐＨ範囲で、一定であることが見出された。
【国際公開パンフレット】
2005507408.tif 000002
2005507408.tif 000003
2005507408.tif 000004
2005507408.tif 000005
2005507408.tif 000006
2005507408.tif 000007
2005507408.tif 000008
2005507408.tif 000009
2005507408.tif 000010
2005507408.tif 000011
2005507408.tif 000012
【国際調査報告】
2005507408.tif 000013
2005507408.tif 000014
2005507408.tif 000015
2005507408.tif 000016