(57)【要約】  本発明は、血栓性状態を哺乳動物において予防及び治療するのに有用な化合物とそのプロドラッグ、組成物、及び方法に関する。本発明の化合物とそのプロドラッグは、凝固カスケードの特定プロテアーゼを選択的に阻害する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2005514332.tif 000618
［式中：
Ｘ５は、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式環へ連結させるリンカーであり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意にさらに置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である；
但し、しかしながら、以下の条件の１つが存在する：（ａ）Ｚ１は、Ｘ５がＣＨであるとき、未置換シクロブチル以外である；（ｂ）Ｚ１は、（ｉ）Ｘ５がＣＨであり、そして（ｉｉ）Ｚ４が３，５−ジアミノフェニル、又は３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルであるとき、未置換イソプロピル以外である；又は（ｃ）Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、又は４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である］を有する化合物。
【請求項２】
Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換され；
Ｚ３が、置換フェニル若しくは置換チエニル環を含み、該フェニル若しくはチエニル環は、アミジン又は誘導化アミジンで置換され、そしてフッ素又はヒドロキシで随意にさらに置換され；
Ｒ４４が、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換ヘテロ原子であり；そして
Ｘ５、Ｌ１、Ｌ３、Ｚ４、及びＲ４２が請求項１に定義される通りである、請求項１の化合物
［但し、しかしながら、以下の条件の１つが存在する：（ａ）Ｚ１は、Ｘ５がＣＨであるとき、シクロブチル以外である；（ｂ）Ｚ１は、（ｉ）Ｘ５がＣＨであり、そして（ｉｉ）Ｚ４が３，５−ジアミノフェニル、又は３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルであるとき、イソプロピル以外である；又は（ｃ）Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、又は４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である］。
【請求項３】
Ｌ１が結合である、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１又は２の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｚ１が、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｚ１が、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニル環である、請求項３の化合物。
【請求項９】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル若しくはチエニル環である、請求項２の化合物。
【請求項１１】
Ｚ３が、どの位置でもフッ素又はヒドロキシでさらに置換される、請求項８〜１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
Ｚ３が：
【化２】
2005514332.tif 000619
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｚ４が：
【化３】
2005514332.tif 000620
［式中：
Ｒ４２は、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］である、請求項１又は２の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４２が請求項１に定義される通りであり、Ｒ４４が請求項１３に定義される通りであり、そしてＲ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで随意に置換されるアルキルである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項１５の化合物。
【請求項１９】
Ｌ１が結合であり、Ｚ１がイソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニルであり、そしてＲ４４が請求項１６に定義される通りである、請求項１６の化合物。
【請求項２０】
Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５がフッ素又は塩素で置換される、請求項１３の化合物。
【請求項２１】
Ｚ４が：
【化４】
2005514332.tif 000621
［式中：
Ｒ４２は、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ４３は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｚ４が：
【化５】
2005514332.tif 000622
［式中：
Ｒ４２は、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ４５は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１の化合物。
【請求項２３】
Ｚ４が：
【化６】
2005514332.tif 000623
［式中：
Ｒ４２は、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ４１は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；Ｚ３が、アミジン基で置換され、そして水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシにより随意に置換されるフェニルであり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の１つが、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；そして、Ｒ４４が、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボキサミドアルキル、及びカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項２の化合物。
【請求項２６】
構造：
【化７】
2005514332.tif 000624
［式中：
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素により随意にさらに置換され；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］を有する、請求項１の化合物。
【請求項２７】
構造：
【化８】
2005514332.tif 000625
［式中：
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素により随意にさらに置換され；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］を有する、請求項１の化合物。
【請求項２８】
構造：
【化９】
2005514332.tif 000626
［式中：
Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項２９】
構造：
【化１０】
2005514332.tif 000627
［式中：Ｒ３０５は、水素又はヒドロキシであり；そしてＺ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３０】
構造：
【化１１】
2005514332.tif 000628
［式中：Ｒ３０５及びＲ３０６の一方はヒドロキシであって、他方は水素であり；そしてＺ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３１】
構造：
【化１２】
2005514332.tif 000629
［式中：Ｒ３０５及びＲ３０６の一方はヒドロキシであって、他方は水素であり；そしてＺ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３２】
構造：
【化１３】
2005514332.tif 000630
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項１の化合物。
【請求項３３】
構造：
【化１４】
2005514332.tif 000631
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３４】
構造：
【化１５】
2005514332.tif 000632
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３５】
構造：
【化１６】
2005514332.tif 000633
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３６】
構造：
【化１７】
2005514332.tif 000634
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３７】
構造：
【化１８】
2005514332.tif 000635
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３８】
構造：
【化１９】
2005514332.tif 000636
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項３９】
構造：
【化２０】
2005514332.tif 000637
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項４０】
構造：
【化２１】
2005514332.tif 000638
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項４１】
構造：
【化２２】
2005514332.tif 000639
［式中：Ｚ１は、イソプロピル又はシクロプロピルである］を有する、請求項２の化合物。
【請求項４２】
構造：
【化２３】
2005514332.tif 000640
［式中：
Ｘ５は、ＣＨ、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｆ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式環へ連結させるリンカーであり、該複素環式環の置換窒素に対してγにある該複素環式環の炭素への結合を随意に含有して該複素環式環と縮合環を形成し；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意にさらに置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である；
但し、しかしながら、以下の条件の１つが存在する：（ａ）Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、及び４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である；又は（ｂ）（ｉ）Ｚ１は、Ｘ５がＣＨ又はＣ（Ｃｌ）であるとき、未置換シクロブチルと未置換イソプロピル以外であり、そして（ｉｉ）Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない］を有する化合物。
【請求項４３】
Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換され；
Ｚ３が、置換フェニル若しくは置換チエニル環を含み、該フェニル若しくはチエニル環は、アミジン又は誘導化アミジンで置換され、フッ素又はヒドロキシで随意にさらに置換され；
Ｒ４４が、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり；そして
Ｘ５、Ｌ１、Ｌ３、Ｚ４、及びＲ４２が、請求項３９に定義される通りである、請求項４２の化合物
［但し、しかしながら、以下の条件の１つが存在する：（ａ）Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、及び４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である；又は（ｂ）（ｉ）Ｚ１は、Ｘ５がＣＨ又はＣ（Ｃｌ）であるとき、シクロブチルとイソプロピル以外であり、そして（ｉｉ）Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない］。
【請求項４４】
Ｌ１が結合である、請求項４２又は４３の化合物。
【請求項４５】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項４２又は４３の化合物。
【請求項４６】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項４４の化合物。
【請求項４７】
Ｚ１が、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項４４の化合物。
【請求項４８】
Ｚ１が、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである、請求項４２の化合物。
【請求項４９】
Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニル環である、請求項４４の化合物。
【請求項５０】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環である、請求項４２の化合物。
【請求項５１】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル若しくはチエニル環である、請求項４３の化合物。
【請求項５２】
Ｚ３が、どの位置でもフッ素又はヒドロキシでさらに置換される、請求項４９〜５１のいずれかの化合物。
【請求項５３】
Ｚ３が：
【化２４】
2005514332.tif 000641
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項４２の化合物。
【請求項５４】
Ｚ４が：
【化２５】
2005514332.tif 000642
［式中：
Ｒ４２は、請求項１に定義される通りであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］である、請求項４２又は４３の化合物。
【請求項５５】
Ｒ４２が請求項４２に定義される通りであり、Ｒ４４が請求項５４に定義される通りであり、そしてＲ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、ハロゲン若しくはアルコキシで随意に置換される、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、アルキルである、請求項５４の化合物。
【請求項５６】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項５４の化合物。
【請求項５７】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項５６の化合物。
【請求項５８】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項５７の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項５６の化合物。
【請求項６０】
Ｌ１が結合であり、Ｚ１がイソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニルであり、そしてＲ４４が請求項５７に定義される通りである、請求項５７の化合物。
【請求項６１】
Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５がフッ素又は塩素で置換される、請求項５４の化合物。
【請求項６２】
Ｚ４が：
【化２６】
2005514332.tif 000643
［式中：
Ｒ４２は、請求項４２に定義される通りであり；
Ｒ４３は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項４２の化合物。
【請求項６３】
Ｚ４が：
【化２７】
2005514332.tif 000644
［式中：
Ｒ４２は、請求項４２に定義される通りであり；
Ｒ４５は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項４２の化合物。
【請求項６４】
Ｚ４が：
【化２８】
2005514332.tif 000645
［式中：
Ｒ４２は、請求項４２に定義される通りであり；
Ｒ４１は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項４２の化合物。
【請求項６５】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；Ｚ３が、アミジン基で置換され、そして水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシにより随意に置換されるフェニルであり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の１つが、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項４２の化合物。
【請求項６６】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；そして、Ｒ４４が、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボキサミドアルキル、及びカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項４３の化合物。
【請求項６７】
構造：
【化２９】
2005514332.tif 000646
［式中：
Ｘ６は、ＣＨ、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｆ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式環へ連結させるリンカーであり、該複素環式環の置換窒素に対してγにある該複素環式環の炭素への結合を随意に含有して該複素環式環と縮合環を形成し；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され（但し、Ｚ１は、未置換シクロブチル又は未置換イソプロピル以外である）；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意にさらに置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり（但し、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない）；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である］を有する化合物。
【請求項６８】
Ｘ６がＣＨであり；
Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換され（但し、Ｚ１は、シクロブチル又はイソプロピル以外である）；
Ｚ３が、置換フェニル若しくは置換チエニル環を含み、該フェニル若しくはチエニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、フッ素又はヒドロキシで随意にさらに置換され；
Ｒ４４が、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり；そして
Ｌ１、Ｌ３、Ｚ４、及びＲ４２が、請求項６２に定義される通りである、請求項６７の化合物。
【請求項６９】
Ｌ１が結合である、請求項６７又は６８の化合物。
【請求項７０】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項６７又は６８の化合物。
【請求項７１】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項６９の化合物。
【請求項７２】
Ｚ１が、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項６９の化合物。
【請求項７３】
Ｚ１が、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである、請求項６７の化合物。
【請求項７４】
Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニル環である、請求項６９の化合物。
【請求項７５】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環である、請求項６７の化合物。
【請求項７６】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル若しくはチエニル環である、請求項６８の化合物。
【請求項７７】
Ｚ３が、どの位置でもフッ素又はヒドロキシでさらに置換される、請求項７４〜７６のいずれかの化合物。
【請求項７８】
Ｚ３が：
【化３０】
2005514332.tif 000647
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項６７の化合物。
【請求項７９】
Ｚ４が：
【化３１】
2005514332.tif 000648
［式中：
Ｒ４２は、請求項６７に定義される通りであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］である、請求項６７又は６８の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４２が請求項６７に定義される通りであり、Ｒ４４が請求項７９に定義される通りであり、そしてＲ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで随意に置換されるアルキルである、請求項７９の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項７９の化合物。
【請求項８２】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項８１の化合物。
【請求項８３】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項８２の化合物。
【請求項８４】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項８１の化合物。
【請求項８５】
Ｌ１が結合であり、Ｚ１がイソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニルであり、そしてＲ４４が請求項８２に定義される通りである、請求項８２の化合物。
【請求項８６】
Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５がフッ素又は塩素で置換される、請求項７９の化合物。
【請求項８７】
Ｚ４が：
【化３２】
2005514332.tif 000649
［式中：
Ｒ４２は、請求項６７に定義される通りであり；
Ｒ４３は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項６７の化合物。
【請求項８８】
Ｚ４が：
【化３３】
2005514332.tif 000650
［式中：
Ｒ４２は、請求項６７に定義される通りであり；
Ｒ４５は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項６７の化合物。
【請求項８９】
Ｚ４が：
【化３４】
2005514332.tif 000651
［式中：
Ｒ４２は、請求項６７に定義される通りであり；
Ｒ４１は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項６７の化合物。
【請求項９０】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；Ｚ３が、アミジン基で置換され、そして水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシにより随意に置換されるフェニルであり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の１つが、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項６７の化合物。
【請求項９１】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換される、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；そして、Ｒ４４が、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボキサミドアルキル、及びカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項６８の化合物。
【請求項９２】
構造：
【化３５】
2005514332.tif 000652
［式中：
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式環へ連結させるリンカーであり、該複素環式環の置換窒素に対してγにある該複素環式環の炭素への結合を随意に含有して該複素環式環と縮合環を形成し；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され（但し、Ｚ１は、未置換シクロブチル又は未置換イソプロピル以外である）；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意にさらに置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり（但し、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない）；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である］を有する化合物。
【請求項９３】
Ｚ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換され（但し、Ｚ１は、シクロブチル又はイソプロピル以外である）；
Ｚ３が、置換フェニル若しくは置換チエニル環を含み、該フェニル若しくはチエニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、フッ素又はヒドロキシで随意にさらに置換され；
Ｒ４４が、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり；そして
Ｌ１、Ｌ３、Ｚ４、及びＲ４２が、請求項６２に定義される通りである、請求項９２の化合物。
【請求項９４】
Ｌ１が結合である、請求項９２又は９３の化合物。
【請求項９５】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項９２又は９３の化合物。
【請求項９６】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項９４の化合物。
【請求項９７】
Ｚ１が、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項９４の化合物。
【請求項９８】
Ｚ１が、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである、請求項９２の化合物。
【請求項９９】
Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニル環である、請求項９４の化合物。
【請求項１００】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環である、請求項９２の化合物。
【請求項１０１】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル若しくはチエニル環である、請求項９３の化合物。
【請求項１０２】
Ｚ３が、どの位置でもフッ素又はヒドロキシでさらに置換される、請求項９９〜１０１のいずれかの化合物。
【請求項１０３】
Ｚ３が：
【化３６】
2005514332.tif 000653
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項９２の化合物。
【請求項１０４】
Ｚ４が：
【化３７】
2005514332.tif 000654
［式中：
Ｒ４２は、請求項９２に定義される通りであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］である、請求項９２又は９３の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ４２が請求項１に定義される通りであり、Ｒ４４が請求項１０６に定義される通りであり、そしてＲ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで随意に置換されるアルキルである、請求項１０４の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項１０４の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１０６の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項１０７の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項１０６の化合物。
【請求項１１０】
Ｌ１が結合であり、Ｚ１がイソプロピル又はシクロプロピルであり、Ｚ３がアミジン基で置換されるフェニルであり、そしてＲ４４が請求項１０７に定義される通りである、請求項１０７の化合物。
【請求項１１１】
Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５がフッ素又は塩素で置換される、請求項９２の化合物。
【請求項１１２】
Ｚ４が：
【化３８】
2005514332.tif 000655
［式中：
Ｒ４２は、請求項９２に定義される通りであり；
Ｒ４３は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項９２の化合物。
【請求項１１３】
Ｚ４が：
【化３９】
2005514332.tif 000656
［式中：
Ｒ４２は、請求項９２に定義される通りであり；
Ｒ４５は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項９２の化合物。
【請求項１１４】
Ｚ４が：
【化４０】
2005514332.tif 000657
［式中：
Ｒ４２は、請求項９２に定義される通りであり；
Ｒ４１は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項９２の化合物。
【請求項１１５】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；Ｚ３が、アミジン基で置換され、そして水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシにより随意に置換されるフェニルであり；そして、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の１つが、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項９２の化合物。
【請求項１１６】
Ｌ１が結合であり；Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素で随意に置換される、シクロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され；そして、Ｒ４４が、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボキサミドアルキル、及びカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項９３の化合物。
【請求項１１７】
構造：
【化４１】
2005514332.tif 000658
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式コア環へ連結させるリンカーであり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、そしてフッ素で随意に置換され（但し、しかしながら、Ｚ３がフェニル又はチエニルであるとき、該フェニル若しくはチエニル環は、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシの少なくとも１つによりさらに置換される）；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である］を有する化合物。
【請求項１１８】
構造：
【化４２】
2005514332.tif 000659
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式コア環へ連結させるリンカーであり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外であり；
但し、しかしながら、（ａ）Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４の１つはヒドロキシ置換されるか、又は（ｂ）Ｚ１及びＺ３の１つはカルボキシ置換される］を有する化合物。
【請求項１１９】
Ｌ１が結合である、請求項１１７又は１１８の化合物。
【請求項１２０】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１１９の化合物。
【請求項１２１】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択される、請求項１１９の化合物。
【請求項１２２】
Ｚ３が：
【化４３】
2005514332.tif 000660
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択され；
但し、しかしながら、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、及びＲ３０７の少なくとも１つは、水素とフッ素以外である］である、請求項１１９の化合物。
【請求項１２３】
Ｚ３が：
【化４４】
2005514332.tif 000661
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項１１８の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、及びＲ３０７の少なくとも１つがヒドロキシ又はカルボキシである、請求項１２３の化合物。
【請求項１２５】
Ｚ３が、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環である、請求項１１７又は１１８の化合物。
【請求項１２６】
Ｚ４が：
【化４５】
2005514332.tif 000662
［式中：
Ｒ４２は、請求項１１７に定義される通りであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］である、請求項１１７又は１１８の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ４２が請求項１に定義される通りであり、Ｒ４４が請求項１３に定義される通りであり、そしてＲ４１、Ｒ４３、及びＲ４５が、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又は、ハロゲン若しくはアルコキシで随意に置換されるアルキルである、請求項１２６の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ４４が、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、又はアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１２７の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ４４が、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、又はヒドロキシである、請求項１２８の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ４４が、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される、請求項１２６の化合物。
【請求項１３１】
Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５がフッ素又は塩素で置換される、請求項１２６の化合物。
【請求項１３２】
Ｚ４が：
【化４６】
2005514332.tif 000663
［式中：
Ｒ４２は、請求項１１７に定義される通りであり；
Ｒ４３は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１１７又は１１８の化合物。
【請求項１３３】
Ｚ４が：
【化４７】
2005514332.tif 000664
［式中：
Ｒ４２は、請求項１１７に定義される通りであり；
Ｒ４５は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１１７又は１１８の化合物。
【請求項１３４】
Ｚ４が：
【化４８】
2005514332.tif 000665
［式中：
Ｒ４２は、請求項１１７に定義される通りであり；
Ｒ４１は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、又はアルコキシである］である、請求項１１７又は１１８の化合物。
【請求項１３５】
構造：
【化４９】
2005514332.tif 000666
［式中：
Ｘ５は、ＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｆ）であり；
Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルにより随意に置換される、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルであり；
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択され（但し、Ｒ３１０及びＲ３１１の少なくとも１つは、フッ素と水素以外である）；そして
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素により随意にさらに置換される］を有する、請求項１１７の化合物。
【請求項１３６】
構造：
【化５０】
2005514332.tif 000667
［式中：
Ｘ５は、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｘ６は、炭素又は窒素であり（但し、破線は、Ｘ６が炭素であるとき二重結合を表し、破線は、Ｘ６が窒素であるとき単結合を表す）；
Ｘ７及びＸ８は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ２は、Ｘ５に対してγの炭素へ共有若しくは供与結合する水素結合アクセプターであり；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり； 
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり（但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である）；
Ｒ７０及びＲ８０は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アリール（ここでアリールは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、又はハロゲンにより随意に置換されるフェニルである）からなる群より選択され、但し、Ｘ７が結合であるときＲ７０は存在せず、Ｘ８が結合であるときＲ８０は存在しない；又は、Ｒ７０及びＲ８０は、それぞれが付く環原子と一緒に５若しくは６員の飽和環を生じ；そして
ｎは、０〜２である］を有する化合物。
【請求項１３７】
構造：
【化５１】
2005514332.tif 000668
［式中：
Ｘ５、Ｘ７、Ｘ８、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ７０、Ｒ８０、及びｎは、請求項１３６に定義される通りである］を有する、請求項１３６の化合物。
【請求項１３８】
Ｘ７及びＸ８が炭素である、請求項１３７の化合物。
【請求項１３９】
Ｚ４が：
【化５２】
2005514332.tif 000669
［式中：
Ｒ４２は、請求項１３６に定義される通りであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］である、請求項１３６又は１３７の化合物。
【請求項１４０】
Ｚ１が、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びシクロブチルである、請求項１３７の化合物。
【請求項１４１】
Ｚ３が：
【化５３】
2005514332.tif 000670
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］である、請求項１３７の化合物。
【請求項１４２】
構造：
【化５４】
2005514332.tif 000671
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｔ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、又は置換アミノであり；
Ｔ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（ＣＨ３）、又はＯＳＯ２（ＣＦ３）であり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ２は、Ｘ５に対してγの炭素へ共有結合する水素結合アクセプターである］を有する化合物。
【請求項１４３】
構造：
【化５５】
2005514332.tif 000672
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ２は、Ｘ５に対してγの炭素へ共有結合する水素結合アクセプターであり；そして
Ｚ４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、又は５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環であり、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである］を有する化合物。
【請求項１４４】
請求項１、４２、６７、９２、１１７、又は１１８のいずれかの化合物と製剤的に許容される担体を含んでなる、血液中の血栓性状態を阻害するための組成物。
【請求項１４５】
請求項１４４の組成物の治療有効量を血液へ加えることを含んでなる、血液中の血栓性状態を阻害する方法。
【請求項１４６】
請求項１４４の組成物の治療有効量を血液へ加えることを含んでなる、血液中の血小板凝集物の形成を阻害する方法。
【請求項１４７】
請求項１４４の組成物の治療有効量を血液へ加えることを含んでなる、血液中の血栓形成を阻害する方法。
【請求項１４８】
請求項１４４の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、静脈性血栓塞栓症及び肺塞栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項１４９】
請求項１４４の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、深在性静脈血栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項１５０】
請求項１４４の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、心原性血栓塞栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項１５１】
請求項１４４の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、血栓塞栓性卒中を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項１５２】
請求項１４４の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、癌及び癌化学療法に関連した血栓症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項１５３】
請求項１４４の組成物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、不安定型狭心症を哺乳動物において治療するか又は予防する方法。
【請求項１５４】
請求項１４４の組成物の治療有効量をフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの治療有効量とともに血液へ加えることを含んでなる、血液中の血栓形成を阻害する方法。
【請求項１５５】
請求項１、４２、６７、９２、１１７、又は１１８のいずれかの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグと血栓溶解剤を含んでなる組成物。
【請求項１５６】
血栓溶解剤が、抗血小板剤、抗凝固剤、及び心臓血管系薬剤からなる群より選択される、請求項１５５の組成物。
【請求項１５７】
血栓溶解剤が抗血小板剤である、請求項１５５の組成物。
【請求項１５８】
抗血小板剤が、サリチル酸化合物、チクロピジン、クロピドロゲル、及びＧＰＩＩａ／ＩＩＩａ阻害剤からなる群より選択される、請求項１５７の組成物。
【請求項１５９】
抗血小板剤がサリチル酸化合物である、請求項１５８の組成物。
【請求項１６０】
サリチル酸化合物がアスピリンである、請求項１５９の組成物。
【請求項１６１】
抗血小板剤がプロスタグランジン合成を実質的に阻害する、請求項１５７の組成物。
【請求項１６２】
血栓溶解性状態の被検者における治療又は予防の方法であって、請求項１、４２、６７、９２、１１７、又は１１８のいずれかの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと血栓溶解剤を該被検者へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１６３】
血栓溶解剤が、抗血小板剤、抗凝固剤、及び心臓血管系薬剤からなる群より選択される、請求項１６２の方法。
【請求項１６４】
血栓溶解剤が抗血小板剤である、請求項１６３の方法。
【請求項１６５】
抗血小板剤が、サリチル酸化合物、チクロピジン、クロピドロゲル、及びＧＰＩＩａ／ＩＩＩａ阻害剤からなる群より選択される、請求項１６４の方法。
【請求項１６６】
抗血小板剤がサリチル酸化合物である、請求項１６５の方法。
【請求項１６７】
サリチル酸化合物がアスピリンである、請求項１６６の方法。
【請求項１６８】
抗血小板剤がプロスタグランジン合成を実質的に阻害する、請求項１６４の方法。
【請求項１６９】
血栓溶解性状態が、心筋梗塞、卒中、一過性黒内障、大動脈弁狭窄、心臓狭窄、冠状狭窄、及び肺動脈狭窄からなる群より選択される、請求項１６２の方法。
【請求項１７０】
請求項１、４２、６７、９２、１１７、又は１１８の化合物と血栓溶解剤が実質的に同時のやり方で投与される、請求項１６２の方法。
【請求項１７１】
請求項１、４２、６７、９２、１１７、又は１１８の化合物と血栓溶解剤が連続的に投与される、請求項１６２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、冠動脈及び脳血管系の疾患のような血栓性状態を予防及び治療するための化合物、組成物、及び方法に関する。より特別には、本発明は、凝固カスケードのセリンプロテアーゼを選択的に阻害する化合物とそのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
出血、血管内血栓症、及び塞栓症は、多くの疾患に共通した臨床症状である（「ハリソン内科学原理（Harrison's Principles of Internal Medicine）」（J. D. Wilson et al. 監修、第１２版、１９９１年）、ニューヨーク、マクグローヒルブック社、348-351 頁中の R. I. Handin を
参照のこと）。正常な止血系は、血管壁の成分、循環血の血小板、及び血漿タンパク質の間の正確に調節された相互作用によって血液損失を制限する。しかしながら、止血系が非調節に活性化されると血栓症を引き起こす場合があり、これにより脳や心筋のようなきわめて重要な臓器への血流が抑制されることがある。
【０００３】
生理学的な系は、哺乳動物において血液の流動性を制御する（「グッドマン・ギルマン薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」（J. G. Hardman & L. E. Limbird, 監修、第９版、１９９６年）、ニューヨーク、マクグローヒルブック社、1341-1343 頁中の P. W. Majerus, et al. を参照のこと）。血液は、血管系の内側では流体でなければならないが、それでも速やかに止血を行なうことができなければならない。止血、又は血塊形成は、まず、損傷及び／又は障害を受けた血管の内皮下領域にある高分子へ血小板が付着するときに始まる。これらの血小板は、凝集して初期の止血栓を形成し、血漿凝固因子の局所活性化を刺激し、この凝集血小板を強化するフィブリン血塊の産生をもたらす。プロテアーゼ酵素原とも呼ばれる血漿凝固因子には、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、及びＸＩＩ因子が含まれる。これらの凝固因子又はプロテアーゼ酵素原はセリンプロテアーゼにより活性化され、いわゆる「凝固カスケード」又は連鎖反応において凝固をもたらす。
【０００４】
凝固又は血塊形成は、異なる経路を介した２つのやり方で起こる。内因性又は接触経路は、ＸＩＩからＸＩＩａ、ＸＩａ、ＩＸａをもたらし、そしてＸのＸａへの変換をもたらす。Ｘａ因子は、Ｖａ因子と組み合って、プロトロンビン（ＩＩ）をトロンビン（ＩＩａ）へ変換し、これがフィブリノーゲンのフィブリンへの変換をもたらす。フィブリンの重合化がフィブリン血塊をもたらす。外因性経路は、Ｘａ因子による、凝固因子ＶＩＩのＶＩＩａへの変換で始まる。ＶＩＩａ因子、血漿プロテアーゼは、内皮下に構成的に存在する、その必須補因子の組織因子（ＴＦ）へ曝露され、それと結合する。生じるＶＩＩａ因子／ＴＦ複合体は、その基質であるＩＸ因子及びＸ因子をタンパク分解的に活性化し、上記のようなトロンビン及びフィブリン血塊の産生をもたらす反応カスケードの引き金を引く。
【０００５】
血管への損傷の結果としての血塊形成は、哺乳動物にとってきわめて重要な生理学的プロセスであるが、血塊形成はまた、疾患状態をもたらす場合がある。血栓症と呼ばれる病理学的プロセスは、血小板凝集及び／又はフィブリン血塊が血管を遮断する（即ち、閉塞させる）ときに生じる。動脈血栓症は、動脈により供給される組織の虚血壊死をもたらす場合がある。血栓症が冠動脈において起こると、心筋梗塞又は心臓発作が生じる可能性がある。静脈中に起こる血栓症は、静脈により排出される組織が浮腫及び炎症状態になることを引き起こす場合がある。深在性静脈の血栓症には、肺塞栓症が合併する場合がある。血管において血塊を予防するか又は治療することは、血小板凝集物の形成を阻害すること、フィブリンの形成を阻害すること、血栓形成を阻害すること、塞栓形成を阻害することによって、そして不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、動脈細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深在性静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内蓄積（ocular build up）、及び再疎通化した血管の再閉塞若しくは再狭窄を治療するか又は予防するのに、治療上有用であり得る。
【０００６】
こうした状態を治療するために、研究者は、血塊形成プロセスを効果的かつ選択的に制御する化学化合物を発見することを模索してきた。さらに、こうした化合物は、凝固プロセスに関与する経路のよりよい理解を提供するかもしれない。
【０００７】
これまで、発見された化合物の多くは、所望の生物学的活性の完全な原因となる極性若しくは塩基性の官能基を保有する。しばしば、この極性官能基は、例えば、グアニジン、アルキルアミジン、又はアリールアミジン基の窒素原子である。これらの官能基（functionalities）はきわめて塩基性であるので、それらは、生理学的に関連したｐＨではプロトン化したままである。こうしたプロトン化分子種のイオン特性は、親油性の膜を通過するその透過性を妨げ、その薬剤が経口投与されるとき、バイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。
【０００８】
こうした問題を回避するには、薬剤が中性に荷電してより親油性になることによって薬物の吸収を促進するように、極性官能基の誘導化又は化学修飾を実施することがしばしば有利である。しかしながら、誘導化が有用であるためには、この誘導化が標的部位又は所望の薬理学的活性の部位で生物変換可能であり、正常な生理学的条件の下で切断されて、生物学的に活性な薬物を生じなければならない。用語「プロドラッグ」は、こうした化学修飾中間体を指すために使用されてきた。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
故に、本発明の様々な側面には、凝固カスケードに作用し、それにより血栓性状態を哺乳動物において予防及び治療する、特定の酵素の選択阻害に有用な化合物の提供がある。
【００１０】
本発明の別の側面は、凝固カスケードに作用し、それにより血栓性状態を哺乳動物において予防及び治療する、特定の酵素の選択阻害に有用なプロドラッグ化合物の提供である。一般に、これらのプロドラッグ化合物は、誘導化アミジン基のところで加水分解、酸化、還元、又は脱離を受けて、活性化合物を生じる。
【００１１】
故に、簡潔に言えば、本発明は、化合物そのものへ、該化合物のプロドラッグへ、該化合物又はプロドラッグと製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物へ、及び、使用の方法へ向けられる。該化合物は、式（１）：
【００１２】
【化１】
2005514332.tif 000002
【００１３】
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、不飽和複素環式環のメンバーであり、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式環へ連結させるリンカーであり、Ｘ６への結合を随意に追加的に含有して、該複素環式環と縮合環を形成し；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である］に対応する。
【００１４】
本発明の他の側面及び特徴は、以下に一部明瞭になり、一部指摘される。
略語と諸定義
本明細書に使用される用語「脱離」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）化合物を２以上の化合物へ断片化することを生じる反応；及び（２）化合物から、他の基により置換されることなく、１以上の基が除去されることを生じる反応。
【００１５】
本明細書に使用される用語「酸化」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）化合物中のある原子（該原子は、非荷電か又は荷電していて、フリーであるか又は共有結合している）の酸化数の増加をもたらす反応；（２）化合物から水素の損失をもたらす反応；（３）１以上のプロトンの同時損失若しくは除去を伴うか又は伴わずに、化合物から１以上の電子の損失若しくは除去をもたらす反応；（４）化合物を酸素と反応させる作用又は方法；及び（５）１以上の酸素原子の化合物への付加をもたらす反応。
【００１６】
本明細書に使用される用語「還元」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）化合物中のある原子の酸化数の減少をもたらすあらゆる反応；及び（２）化合物から酸素が除去される、それへ水素が付加される、又は（プロトンの付加を伴うか又は伴わずに）電子が付加されるあらゆる反応。
【００１７】
本明細書に使用される用語「加水分解」は、以下の反応のいずれか１つ又はそれ以上を含むことを概して意味する：（１）求核体の化合物への付加により、該化合物からの基の同時損失とともに新たな結合を生じるあらゆる反応；（２）化合物への水の付加をもたらすあらゆる反応；及び（３）水の元素との反応やその付加を伴う反応により１以上の化学結合の断裂をもたらすあらゆる反応。
【００１８】
用語「生理学的条件」は、生物の（ヒトの）健康又は正常な機能に特徴的な状態である。
本明細書に使用される用語「炭化水素」及び「ヒドロカービル」は、炭素及び水素の元素から専ら構成される有機の化合物若しくはラジカルを記載する。これらの部分（moieties）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分が含まれる。これらの部分にはまた、アルカリール、アルケンアリール、及びアルキンアリールのように、他の脂肪族若しくは環式炭化水素基で置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分も含まれる。他に断らなければ、これらの部分は、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含む。
【００１９】
本明細書に記載の「置換ヒドロカービル」部分は、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカービル部分であり、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、イオウ、又はハロゲン原子のようなヘテロ原子で炭素鎖原子が置換されている部分が含まれる。例示の置換ヒドロカービル部分には、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、保護化ヒドロキシアルキル、ケト、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、シアノ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ケタール、アセタール、アミド、酸、エステル、等が含まれる。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子を意味する。
他に断らなければ、本明細書に記載のアルキル基は、好ましくは、１〜８の炭素原子を主鎖に含有する、２０までの炭素原子の低級アルキルである。それらは、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ヘキシル、等が含まれる。
【００２１】
他に断らなければ、本明細書に記載のアルケニル基は、好ましくは、２〜８の炭素原子を主鎖に含有する、２０までの炭素原子の低級アルケニルである。それらは、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、等が含まれる。
【００２２】
他に断らなければ、本明細書に記載のアルキニル基は、好ましくは、２〜８の炭素原子を主鎖に含有する、２０までの炭素原子の低級アルキニルである。それらは、直鎖でも、分岐鎖でもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル、等が含まれる。
【００２３】
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「アリール」若しくは「アル（ａｒ）」は、随意に置換される同素環式芳香族基、好ましくは、６〜１２の炭素を環部分に含有する、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、又は置換ナフチルのような、単環式若しくは二環式基を意味する。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。
【００２４】
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」若しくは「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「ヘテロシクロ」若しくは「複素環式」は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子と、好ましくはそれぞれの環に５又は６の原子を有する、随意に置換され、完全に飽和しているか又は不飽和の単環式若しくは二環式の芳香族若しくは非芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１又は２の酸素原子、１又は２のイオウ原子、及び／又は１〜４の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りへ結合する場合がある。例示のヘテロシクロには、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル、等のような複素芳香族が含まれる。例示の置換基には、以下の基の１以上が含まれる：ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ケト、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【００２５】
本明細書に単独でか又は別の基の一部として使用される用語「複素芳香族」は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子と、好ましくはそれぞれの環に５又は６の原子を有する、随意に置換される芳香族基を意味する。複素芳香族基は、好ましくは、１又は２の酸素原子、１又は２のイオウ原子、及び／又は１〜４の窒素原子を環に有し、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りへ結合する場合がある。例示の複素芳香族には、フラニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル、等が含まれる。例示の置換基には、以下の基の１以上が含まれる：ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ケト、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【００２６】
本明細書に使用される用語「アセトアミジル」は、式：ＮＲ１ＣＯＲ２により表される化学部分を記載する。
本明細書に使用される用語「カルボキサミド」は、式：Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２により表される化学部分を記載する。
【００２７】
本明細書に使用される用語「アルコキシカルボニル」は、式：Ｃ（Ｏ）ＯＲにより表される化学部分を記載する。
本明細書に使用される用語「スルホンアミド」は、式：ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２により表される化学部分を記載する。
【００２８】
本明細書に使用される用語「アルキルスルホニル」は、式：ＳＯ２Ｒにより表される化学部分を記載する。
本明細書に使用される用語「スルホンアミジル」は、式：ＮＲＳＯ２Ｒにより表される化学部分を記載する。
【００２９】
用語「アセトアミジル」、「カルボキサミド」、「アルコキシカルボニル」、「スルホンアミド」、「アルキルスルホニル」、及び「スルホンアミジル」について本明細書に記載のように、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシで随意に置換される。
【００３０】
好ましい態様の記載
本発明の１つの側面には、式（１）：
【００３１】
【化２】
2005514332.tif 000003
【００３２】
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、不飽和複素環式環のメンバーであり、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｌ１は、Ｚ１を複素環式環へ連結させるリンカーであり、Ｘ６への結合を随意に追加的に含有して、該複素環式環と縮合環を形成し；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換され；
Ｚ４は、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を含み、Ｚ４の環原子は、Ｚ４が５員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４が６員環であるときＺ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５であり、Ｚ４０、Ｚ４１、Ｚ４２、Ｚ４３、Ｚ４４、及びＺ４５は、炭素、窒素、酸素、又はイオウであって、Ｚ４０は環原子であり、それを介してＺ４は複素環式コア環へ付き、Ｚ４１及びＺ４５は、Ｚ４０に対してそれぞれα位にあり、Ｚ４２及びＺ４４は、Ｚ４０に対してそれぞれβ位にあり、Ｚ４３は、Ｚ４が６員環であるときＺ４０に対してγ位にあり、Ｚ４は、Ｚ４２へ共有結合した置換基Ｒ４２と、Ｚ４１、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５の１つへ結合する第二の置換基を有し、該置換基は、Ｚ４１へ結合するときはＲ４１であり、該置換基は、Ｚ４３へ結合するときはＲ４３であり、該置換基は、Ｚ４４へ結合するときはＲ４４であり、そして該置換基は、Ｚ４５へ結合するときはＲ４５であり；
Ｒ４２はアミノであり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である］に対応する化合物が含まれる。
【００３３】
式（１）の化合物の別の態様において、Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素で随意に置換され；
Ｚ３は、置換フェニル若しくは置換フラニル環を含み、該フェニル若しくはチエニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、フッ素又はヒドロキシで随意にさらに置換され；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換ヘテロ原子であり；そして
Ｘ５、Ｘ６、Ｌ１、Ｌ３、Ｚ４、及びＲ４２は、上記に定義される通りである。
【００３４】
式（１）に対応する化合物の別の態様において、Ｘ５はＣＨであり、Ｘ６は窒素であり、そしてＬ１、Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４は、上記に定義される通りである。式（１）の化合物の別の態様において、Ｘ５及びＸ６はＣＨであり、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４は、上記に定義される通りである。式（１）の化合物の別の代わりの態様において、Ｘ５は窒素であり、Ｘ６はＣＨであり、そしてＬ１、Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４は、上記に定義される通りである。式（１）の化合物のなお別の代わりの態様において、Ｘ５及びＸ６は窒素であり、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４は、上記に定義される通りである。
【００３５】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ１連結は、結合又はアルキレン鎖、（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは０〜５である。別の態様において、ｍは０〜２である。好ましいＬ１連結は、結合である。
【００３６】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである。好ましいＣ１〜Ｃ５アルキル基には、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びシクロブチルが含まれる。この態様の別の代替物において（即ち、Ｚ１が随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルであるとき）、Ｚ１は、イソプロピル又はシクロブチル以外である。この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、未置換イソプロピル若しくはシクロブチル以外である。この態様のなおさらに別の代替物において、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されるイソプロピル又はシクロブチルである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、トリフルオロエチル又はカルボキシメチルである。
【００３７】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｚ３は、置換されたフェニル、チエニル、又はフラニル環を含み、該フェニル、チエニル、又はフラニル環は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換される。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基と、少なくとも１つのヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで置換される。この態様のなお別の代替物において、Ｚ３は、ヒドロキシ若しくはカルボキシ置換される。この態様のなお別の代替物において、Ｚ３は、式（ａ）：
【００３８】
【化３】
2005514332.tif 000004
【００３９】
［式中：
Ｒ３０４及びＲ３０６は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロカービルオキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３０５及びＲ３０７は、独立して、水素、フッ素、メトキシ、ヒドロキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］に対応する。
【００４０】
好ましいＲ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、及びＲ３０７には、水素、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、及びメトキシが含まれる。
この態様のなお別の代替物において、Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、及び４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である。
【００４１】
別の態様において、以下により詳しく論じるように、Ｚ３は、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジンで置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環である。
【００４２】
１つの態様において、Ｚ４は、式（ｂ）：
【００４３】
【化４】
2005514332.tif 000005
【００４４】
［式中：
Ｒ４２はアミノであり；
Ｒ４４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子であり；そして
Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ハロゲン、又は、酸素、窒素、及びイオウからなる群より選択される随意に置換されるヘテロ原子である］に対応する。
【００４５】
Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノである化合物の別の態様において、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様の別の代替物において（即ち、Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノであるとき）、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４４は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４４は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ４４は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４５は、独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され、Ｒ４４は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４５は、フッ素又は塩素で置換される。好ましいハロゲンは、塩素である。より好ましいハロゲンは、フッ素である。好ましいアルコキシは、メトキシである。
【００４６】
Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノである化合物のなお別の態様において、Ｒ４５は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様の別の代替物において（即ち、Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノであるとき）、Ｒ４５は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４５は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４５は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ４５は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４３、及びＲ４４は、独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され、Ｒ４５は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４１、Ｚ４３、又はＺ４４は、フッ素又は塩素で置換される。好ましいハロゲンは、塩素である。より好ましいハロゲンは、フッ素である。好ましいアルコキシは、メトキシである。
【００４７】
Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノである化合物の別の態様において、Ｒ４３は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様の別の代替物において（即ち、Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノであるとき）、Ｒ４３は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４３は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４３は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ４３は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され、Ｒ４３は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４１、Ｚ４４、又はＺ４５は、フッ素又は塩素で置換される。好ましいハロゲンは、塩素である。より好ましいハロゲンは、フッ素である。好ましいアルコキシは、メトキシである。
【００４８】
Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノである化合物の別の態様において、Ｒ４１は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様の別の代替物において（即ち、Ｚ４が式（ｂ）に対応し、Ｒ４２がアミノであるとき）、Ｒ４１は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４１は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ハロゲン、アルコキシ、又はヒドロキシからなる群より選択され、Ｒ４１は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され、Ｒ４１は、上記の代わりの態様のいずれにも定義される通りである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４３、Ｚ４４、又はＺ４５は、フッ素又は塩素で置換される。好ましいハロゲンは、塩素である。より好ましいハロゲンは、フッ素である。好ましいアルコキシは、メトキシである。
【００４９】
式（１）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ１は、結合である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ１が結合であるとき）、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、未置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基である。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はヒドロカービルオキシで随意に置換されるフェニルである。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジン基で置換されるフェニルである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４は、Ｒ４２及びＲ４４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のなおさらなる代替物において、Ｚ４は、Ｒ４２及びＲ４５で置換されるフェニルであり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４５は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様の別の代わりの態様において、Ｚ４は、Ｒ４２及びＲ４３で置換されるフェニルであり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４３は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４は、Ｒ４２及びＲ４１で置換されるフェニルであり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４１は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００５０】
式（１）に対応する化合物の別の態様において、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｚ１が随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルであるとき）、Ｌ１は、結合、メチレン、又はエチレンである。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換されるフェニルである。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジン基で置換されるフェニルである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４は、Ｒ４２及びＲ４４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００５１】
式（１）に対応する化合物の別の態様において、Ｚ３は、アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換されるフェニルである。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｚ３が置換又は未置換ベンズアミジンであるとき）、Ｌ１は、結合、メチレン、又はエチレンである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである。この態様のなお別の代替物において、Ｚ４は、Ｒ４２及びＲ４４で置換されるフェニルであり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００５２】
なお別の態様において、Ｚ４は式（ｂ）に対応し、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、水素、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、ヘテロシクロ、ハロゲン、又は、窒素、酸素、イオウ、及びリンより選択される置換又は未置換へテロ原子であり、但し、Ｒ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の少なくとも１つは水素以外である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｚ４が二置換フェニルであるとき）、Ｌ１は、結合、メチレン、又はエチレンである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換されるＣ１〜Ｃ５アルキルである。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換されるフェニルである。この態様の別の代替物において、Ｚ３は、加水分解、酸化、還元、又は脱離により、又はこれらのどの組合せでも、生理学的条件の下でアミジン基を生じる誘導化アミジン基で置換されるフェニルである。
【００５３】
式（１）に対応する化合物の特に好ましい態様において、Ｌ１は結合であり、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換されるシプロプロピル又はイソプロピルであり、Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、又はカルボキシで随意にさらに置換されるフェニルであり、そしてＺ４は式（ｂ）であり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシからなる群より選択される。
【００５４】
本発明の別の側面において、複素環式環は、式（２）：
【００５５】
【化５】
2005514332.tif 000006
【００５６】
［式中：Ｘ５は、ＣＨ、Ｃ（Ｂｒ）、又はＣ（Ｆ）であり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ４２、及びＲ４４のそれぞれは、式（１）について上記に記載される通りである］に対応するピラジノンを形成する。１つの態様において、Ｚ１は、イソプロピル又はシクロブチル以外である。
【００５７】
式（２）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ１は、結合である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ１が結合であるとき）、Ｘ５は、ＣＨである。この態様の別の代替物において、以下の条件の１つが存在する：（ａ）Ｚ１は、Ｘ５がＣＨであるとき、未置換シクロブチル以外である；（ｂ）Ｚ１は、（ｉ）Ｘ５がＣＨであり、そして（ｉｉ）Ｚ４が３，５−ジアミノフェニル、又は３−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニルであるとき、未置換イソプロピル以外である；又は（ｃ）Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、又は４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である。この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換されるイソプロピル又はシクロブチルである。
【００５８】
式（２）に対応する化合物の特に好ましい態様において、Ｌ１は結合であり、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シプロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され、Ｚ３は、アミジン基で置換され、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換されるフェニルであり、そしてＺ４は式（ｂ）であり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００５９】
なお別の好ましい態様において、式（２）に対応する化合物は、式（２−ａ）：
【００６０】
【化６】
2005514332.tif 000007
【００６１】
［式中：
Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、イソプロピル又はシクロプロピルであり；
Ｒ４４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルであって、ここで前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルは、フッ素で随意にさらに置換され；そして
Ｒ３１０及びＲ３１１は、独立して、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシ、及びカルボキシからなる群より選択される］により表される場合がある。
【００６２】
本発明の別の側面において、複素環式環は、以下の式（３）：
【００６３】
【化７】
2005514332.tif 000008
【００６４】
［式中：Ｘ５は、ＣＨ、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｆ）であり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１、Ｒ４２、及びＲ４４のそれぞれは、式（１）について上記に記載される通りである］を有するピリドンを形成する。１つの態様において、Ｚ１は、イソプロピル又はシクロブチル以外である。別の態様において、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない。
【００６５】
式（３）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ１は、結合である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ１が結合であるとき）、Ｘ５は、ＣＨである。この態様のなお別の代替物において、以下の条件の１つが存在する：（ａ）Ｚ３は、４−アミジノベンジル、４−アミジノ−２−フルオロベンジル、及び４−アミジノ−３−フルオロベンジル以外である；又は（ｂ）（ｉ）Ｚ１は、Ｘ５がＣＨ又はＣ（Ｃｌ）であるとき、未置換シクロブチル及び未置換イソプロピル以外であり、（ｉｉ）Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない。この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである。
【００６６】
式（３）に対応する化合物の好ましい態様において、Ｌ１は結合であり、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シプロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され、Ｚ３は、アミジン基で置換され、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意に置換されるフェニルであり、そしてＺ４は式（ｂ）であり、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００６７】
本発明の別の側面において、複素環式環は、式（４）：
【００６８】
【化８】
2005514332.tif 000009
【００６９】
［式中：Ｘ６は、ＣＨ、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｆ）であり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１、Ｒ４２、及びＲ４４のそれぞれは、式（１）について上記に記載される通りである］に対応するピリミジノンを形成する。１つの態様において、Ｚ１は、イソプロピル又はシクロブチル以外である。別の態様において、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない。好ましい態様において、Ｘ６はＣＨである。
【００７０】
式（４）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ１は、結合である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ１が結合であるとき）、Ｘ６は、ＣＨである。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、未置換シクロブチル又は未置換イソプロピル以外であり、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない。この態様のなお別の代替物において、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである。
【００７１】
式（４）に対応する化合物の好ましい態様において、Ｌ１は結合であり、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シプロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され、Ｚ３は、アミジン基で置換され、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシにより随意に置換されるフェニルであり、そしてＺ４は式（ｂ）に対応し、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００７２】
本発明の別の側面において、複素環式環は、式（５）：
【００７３】
【化９】
2005514332.tif 000010
【００７４】
［式中：Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｌ１、Ｒ４２、及びＲ４４のそれぞれは、式（１）について上記に記載される通りである］に対応するトリアジノンを形成する。１つの態様において、Ｚ１は、イソプロピル又はシクロブチル以外である。別の態様において、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない。
【００７５】
式（５）に対応する化合物の１つの態様において、Ｌ１は、結合である。この態様の１つの代替物において（即ち、Ｌ１が結合であるとき）、Ｚ１は、未置換シクロブチル又は未置換イソプロピル以外であり、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない。この態様の別の代替物において、Ｚ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで置換される、イソプロピル又はシクロブチルである。
【００７６】
式（５）に対応する化合物の好ましい態様において、Ｌ１は結合であり、Ｚ１は、どの置換可能位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シプロプロピル、メチル、エチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され、Ｚ３は、アミジン基で置換され、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシにより随意に置換されるフェニルであり、そしてＺ４は式（ｂ）に対応し、ここでＲ４２はアミノであり、Ｒ４４は、フッ素で随意に置換される、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミド、及びスルホンアミジルからなる群より選択される。
【００７７】
本発明の別の側面には、縮合環の式（６）：
【００７８】
【化１０】
2005514332.tif 000011
【００７９】
［式中：Ｚ１、Ｚ４、Ｚ３、Ｘ５、Ｘ６は、式（１）について上記に記載される通りであり、Ｌ１は、Ｘ６への直接の結合を含有し、複素環式環と縮合環を形成する］を有する式（１）に対応する化合物が含まれる。Ｌ１からＸ６への例示の連結は、１〜６の原子を含有し、アリール、ヘテロアリール、複素環式若しくは炭素環式の縮合環を形成する。好ましい例示の連結は、５又は６員のアリール、ヘテロアリール、複素環式若しくは炭素環式の縮合環を形成する。
【００８０】
１つの態様において、式（６）に対応する化合物は、式（７）：
【００８１】
【化１１】
2005514332.tif 000012
【００８２】
［式中：
Ｘ５は、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（Ｃｌ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｘ６は、炭素又は窒素であり（但し、破線は、Ｘ６が炭素であるとき二重結合を表し、破線は、Ｘ６が窒素であるとき単結合を表す）；
Ｘ７及びＸ８は、独立して、炭素、窒素、酸素、又はイオウであり；
Ｚ２は、Ｘ５に対してγの炭素へ共有結合する水素結合アクセプターであり；
ｎは、０〜２であり；そして
Ｚ１、Ｚ３、及びＺ４は、式（１）について定義される通りである］により表される場合がある。
【００８３】
この態様の１つの代替物において（即ち、式（７）に対応する化合物）、Ｘ６は炭素であり、それにより破線は二重結合を表す。この態様の別の代替物において、Ｘ６は窒素であり、それにより破線は単結合を表す。
【００８４】
一般に、本明細書に使用されるように、水素結合アクセプターは、水素結合に利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子である。Ｚ２が付く炭素と一緒になるとき、好適な水素結合アクセプターは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＯＨ）、ＣＯＣＨ３、ＣＯＲ、Ｃ（ＳＨ）、ＣＳＲ、及びＣＮＲ１Ｒ２からなる群より選択され、ここでＲ、Ｒ１、及びＲ２は、独立して、水素、アルキル、アリール、及びアリールアルキルであり、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシで随意に置換される。
【００８５】
本発明の別の側面において、式（１）〜（７）のいずれかに対応する化合物は、両性イオン効果を有さない。Ｚ４が式（ｂ）であり、Ｒ４２がアミノである、この態様の１つの代替物において（即ち、両性イオン効果を有さない化合物）、Ｒ４４は、カルボキシ以外より選択される。両性イオン効果を欠く化合物は、そのような両性イオン効果を保有する類似化合物に優る増加した溶解性を有すると仮定される。
【００８６】
本発明の別の側面には、２つの式のいずれか一方を有する中間化合物が含まれる。この式の１つに対応する化合物は、式（８）：
【００８７】
【化１２】
2005514332.tif 000013
【００８８】
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｔ３は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、又は置換アミノであり；
Ｔ４は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（ＣＨ３）、又はＯＳＯ２（ＣＦ３）であり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ２は、Ｘ５に対してγの炭素へ共有結合する水素結合アクセプターである］により表される場合がある。
【００８９】
他の式により表される中間化合物は、式（９）：
【００９０】
【化１３】
2005514332.tif 000014
【００９１】
［式中：
Ｘ５及びＸ６は、独立して、窒素、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）、又はＣ（Ｂｒ）であり；
Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換され；
Ｚ２は、Ｘ５に対してγの炭素へ共有結合する水素結合アクセプターであり；そして
Ｚ４は、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、又は５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環であり、Ｚ４の５若しくは６員の複素環式若しくは炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素、又はイオウである］により表される場合がある。
【００９２】
式（８）又は（９）のいずれか一方に対応する化合物の１つの態様において、水素結合アクセプターは、上記に定義される通りである。
故に、好ましい態様には、式（１）〜（７）のいずれかに対応する化合物があり、ここでＺ１は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルで随意に置換される、シプロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、及びｓｅｃ−ブチルからなる群より選択され、Ｌ１は結合であり、Ｚ３は、アミジン若しくは誘導化アミジン基で置換され、どの位置でもフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、又はヒドロカービルオキシで随意にさらに置換される、フェニル、チエニル、又はフラニル環であり、そしてＺ４は、２つの置換基、Ｒ４２及びＲ４４を有するフェニル環である。
【００９３】
式（１）〜（７）のいずれかに対応する化合物の別の態様において、Ｚ４は、２つの置換基、Ｒ４２とＲ４１、Ｒ４３、Ｒ４４、又はＲ４５の１つを有するフェニル環である。Ｚ４の好ましい置換基は、Ｒ４２とＲ４３である。Ｚ４のより好ましい置換基は、Ｒ４２とＲ４５である。Ｚ４の最も好ましい置換基は、Ｒ４２とＲ４４である。好ましいＲ４２及びＲ４４基は、上記に記載される通りである。特に好ましいＲ４４基は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシである。
【００９４】
式（１）〜（７）のいずれかに対応する化合物の別の態様において、Ｚ４は、２つの置換基、Ｒ４２とＲ４４を有する５員のヘテロアリール環である（但し、Ｚ４がチエニルであるとき、Ｚ４１もＺ４５もイオウではない）。好ましいＲ４２及びＲ４４基は、上記に記載される通りである。特に好ましいＲ４４基は、ｓｅｃ−ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミド、及びヒドロキシである。
【００９５】
本発明のさらなる側面には、式（１）〜（７）に対応する化合物のいずれかのプロドラッグである化合物が含まれる。一般的に言えば、１以上のプロドラッグ部分を本化合物の一部として有する、本発明のどのプロドラッグ化合物も、生理学的条件の下で、いくつかの化学的及び生物学的機序により生物学的に活性な薬物へ変換することができる。典型的には、プロドラッグ化合物は、加水分解、酸化、還元、又は脱離によりアミジン基を生じる誘導化アミジンでＺ３位において置換される、フェニル若しくはチエニル環を有する。例示の目的のために、以下のパラグラフは、プロドラッグ部分がＺ３のアミジン基へ共有結合しているときの、プロドラッグの生物学的に活性な化合物への変換について詳述する。
【００９６】
１つの態様において、プロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換は、プロドラッグ部分が化学的又は酵素的に水を用いて加水分解可能であれば、プロドラッグの加水分解により達成することができる。水との反応は、典型的には、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。例を挙げると、アミジン基で加水分解可能なプロドラッグ誘導体は、Ｎ−アシルのようなカルボニル誘導体であり得る。加水分解は、アシルのカルボン酸としての除去によって薬物のアミジン基をフリーにすることをもたらす。他の好適な加水分解可能プロドラッグ誘導体には、カルボニル、チオカルボニル、イミン、エンアミン、及び酸素化イオウが含まれる。
【００９７】
本発明のなお別の側面は、プロドラッグ部分の還元によるプロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換を提供する。典型的にはこの態様において、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、還元酵素方法の存在下で還元可能である。還元は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。アミジン基で還元可能なプロドラッグ誘導体の例は、酸素がアミジンへ直接付いている酸素含有基である。還元は、水又はアルコールとしての酸素の除去によって薬物のアミジン基をフリーにすることをもたらす。一般的に言えば、他の好適な還元可能プロドラッグ誘導体には、窒素含有基とイオウ含有基が含まれる（但し、窒素もイオウも、それぞれ好ましくはその最高の還元状態にある）。
【００９８】
別の態様において、プロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換はまた、プロドラッグ部分の酸化によって達成することができる。典型的にはこの態様において、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、酸化酵素法の存在下で酸化可能である。酸化は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。アミジン基で酸化可能なプロドラッグ誘導体の例は、アミジン基へ直接連結した炭素に対してβの炭素において不飽和性を含有するヒドロカービルである。酸化は、酸素化された中間体の形成をもたらし、これが分解すると、それにより酸素化ヒドロカービル残基の同時加水分解とともに薬物のアミジン基をフリーにする。他の好適なアミジンの酸化可能プロドラッグ誘導体には、飽和ヒドロカービル、不飽和の置換されたヒドロカービル、アリール、及びアラルキルが含まれる。
【００９９】
本発明のさらなる側面には、プロドラッグ部分の脱離によるプロドラッグの生物学的に活性な薬物への変換が含まれる。一般的に言って、この態様において、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、化学若しくは生物学の反応で除去される。脱離は、プロドラッグ部分の除去と生物学的に活性な薬物の遊離をもたらす。例を挙げると、アミジン基で脱離可能なプロドラッグ誘導体は、アミジンへ直接連結した炭素に対してβの炭素へ結合した不飽和の電子吸引基を含有するヒドロカービルである。例示目的と具体例のためにより特定すると、このヒドロカービル基は、アミジノ基へ直接結合した炭素に対してβのシアノ基を有する場合がある。脱離は、プロドラッグ部分から派生した不飽和ヒドロカービル残基の同時除去とともに薬物のアミジン基をフリーにすることをもたらす。他の好適なアミジンの脱離可能プロドラッグ誘導体には、β炭素がカルボニル、アルコキシカルボニル、アミドカルボニル、ニトロ、又はスルホニルで置換されたヒドロカービル、又はアミジン基へ直接結合した炭素が酸素、窒素、又はイオウで置換されたアルキル基が含まれる。
【０１００】
本発明のどのプロドラッグ化合物も、上記の詳述した機序のあらゆる組合せを受けてプロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。例えば、特別な化合物は、加水分解、酸化、脱離、及び還元を受けて、このプロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換することができる。同様に、特別な化合物は、これらの機序の１つだけを受けてこのプロドラッグを生物学的に活性な化合物へ変換してもよい。
【０１０１】
さらなる態様には、Ｚ３が−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３である、式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物が含まれ、ここでＲ３００は、６員の炭素環式芳香族環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３は、独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されるヒドロカービル、及び、酸素、窒素、リン、及びイオウからなる群より選択される、随意に置換されるヘテロ原子からなる群より選択される（但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも１つは、水素以外である）。この態様の別の代替物において、Ｚ３は−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、ここでＲ３００は、６員の炭素環式芳香族環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも２つは、複素環式環の環原子である。この態様の別の代替物において、Ｚ３は−Ｒ３００Ｃ（＝ＮＲ３０１）ＮＲ３０２Ｒ３０３であり、ここでＲ３００は、６員の炭素環式芳香族環であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３の少なくとも１つは、Ｒ３００へ縮合する複素環式環の環原子である。
【０１０２】
なお別の態様には、Ｚ３が、カルボニル、チオカルボニル、イミノ、エンアミノ、リン、及びイオウより選択される１以上の基で誘導されるベンズアミジンである、式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物が含まれ、ここでベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で加水分解してベンズアミジンを生じる。さらなる態様において、Ｚ３は、随意に置換されるヒドロカービル（但し、アミジンへ直接結合する炭素原子は、ｓｐ３混成である）とアリールより選択される１以上の基で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で酸化され、ベンズアミジンを生じる。なお別の態様において、Ｚ３は、酸素、その最も還元された状態の窒素、及びその最も還元された状態のイオウより選択される１以上のヘテロ原子で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で還元され、ベンズアミジンを生じる。なお別の態様において、Ｚ３は、β炭素でカルボニル、スルホニル、スルフィニル、シアノ、ニトロに置換されるヒドロカービル、及び、アミジン基へ直接結合した炭素で酸素、窒素、又はイオウに置換されるアルキル、アリール、又は複素環式基より選択される１以上の置換基で誘導されるベンズアミジンであり、ここでこのベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で脱離を受け、ベンズアミジンを生じる。
【０１０３】
式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物についてのさらなる態様において、Ｚ３は、式（ｃ）：
【０１０４】
【化１４】
2005514332.tif 000015
【０１０５】
［式中：
Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３は、独立して：
（ｉ）水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＳＲａ、及びアルケニル（ここで、Ｒａは、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、及びヘテロシクロからなる群より選択されるが、但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３がアルケニルであるとき、ｓｐ２混成である）、
（ｉｉ）水素、随意に置換されるヒドロカービル、及びアリール（但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が随意に置換されるヒドロカービルであるとき、ｓｐ３混成である）、
（ｉｉｉ）水素、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂ、又は−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、それぞれのＲｂは、独立して、随意に置換されるヒドロカービル、及びヘテロシクロである）、及び
（ｉｖ）水素、置換ヒドロカービル｛ここで、アミジン基へ結合する炭素は、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃ、又は−Ｎ（Ｒｃ）２で置換され、ここでそれぞれのＲｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、それぞれのＲｄは、独立して、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、又はヘテロシクロであり、アミジン基への付加の点に対してβである炭素原子を有する置換アルキルは、不飽和の電子吸引基であるが、但し、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の少なくとも１つは、水素以外である｝からなる群より選択され；
Ｒ３０４は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ３０５は、酸素、イオウ、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択され；
Ｒ３０６は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択され；そして、
Ｒ３０７は、酸素、イオウ、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシ、及びアルキルチオからなる群より選択される。ここで、Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５、Ｒ３０６、及びＲ３０７は、それぞれのプロドラッグ変換機序について以下に定義される通りである］に対応する。
【０１０６】
１つの態様において、Ｚ３が式（ｃ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＳＲａ、及びアルケニルより選択される場合（ここで、Ｒａは、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、及びヘテロシクロからなる群より選択されるが、但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３がアルケニルであるとき、ｓｐ２混成である）、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で加水分解されて、ベンズアミジンを生じる。
【０１０７】
さらなる態様において、Ｚ３が式（ｃ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、随意に置換されるヒドロカービル、及びアリールより選択される場合（但し、アミジンへ直接結合するＲ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３の炭素原子は、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が随意に置換されるヒドロカービルであるとき、ｓｐ３混成である）、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で酸化されて、ベンズアミジンを生じる。
【０１０８】
なお別の態様において、Ｚ３が式（ｃ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂ、又は−Ｎ（Ｒｂ）２より選択される場合（ここで、それぞれのＲｂは、独立して、随意に置換されるヒドロカービル、及びヘテロシクロである）、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件の下で還元されて、ベンズアミジンを生じる。
【０１０９】
代わりの態様において、Ｚ３が式（ｃ）を有するベンズアミジン誘導体であり、Ｒ３０１、Ｒ３０２、及びＲ３０３が、独立して、水素、置換ヒドロカービルより選択される場合｛ここで、アミジン基へ結合する炭素は、−ＯＲｃ、−ＳＲｃ、−ＮＲｃ、又は−Ｎ（Ｒｃ）２で置換され、ここでそれぞれのＲｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２であり、それぞれのＲｄは、独立して、ヒドロカービル、置換ヒドロカービル、又はヘテロシクロであり、アミジン基への付加の点に対してβである炭素原子を有する置換アルキルは、不飽和の電子吸引基である｝、ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件で脱離を受けて、ベンズアミジンを生じる。
【０１１０】
特に好ましい態様において、式（１）〜（７）のいずれかにより表される化合物は、以下の表１に例示される化合物の群より選択される。表１に収載するある化合物は、式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物の製剤的に許容される塩である。この塩のいくつかを、それぞれの化合物と一緒の化学式として図示する。例えば、化合物１は、化合物１の分子あたり２分子のＣＦ３ＣＯＯＨ塩を有する。他の塩は、それぞれの化合物と一緒の構造式として図示する。例えば、化合物１１９は、化合物１１９の分子あたり２．３モルのＣＦ３ＣＯＯＨ塩を有する。表１に収載する各化合物について、化合物番号は、実施例番号に対応する。
【０１１１】
【表１】
2005514332.tif 000016
【０１１２】
【表２】
2005514332.tif 000017
【０１１３】
【表３】
2005514332.tif 000018
【０１１４】
【表４】
2005514332.tif 000019
【０１１５】
【表５】
2005514332.tif 000020
【０１１６】
【表６】
2005514332.tif 000021
【０１１７】
【表７】
2005514332.tif 000022
【０１１８】
【表８】
2005514332.tif 000023
【０１１９】
【表９】
2005514332.tif 000024
【０１２０】
【表１０】
2005514332.tif 000025
【０１２１】
【表１１】
2005514332.tif 000026
【０１２２】
【表１２】
2005514332.tif 000027
【０１２３】
【表１３】
2005514332.tif 000028
【０１２４】
【表１４】
2005514332.tif 000029
【０１２５】
【表１５】
2005514332.tif 000030
【０１２６】
【表１６】
2005514332.tif 000031
【０１２７】
【表１７】
2005514332.tif 000032
【０１２８】
【表１８】
2005514332.tif 000033
【０１２９】
【表１９】
2005514332.tif 000034
【０１３０】
【表２０】
2005514332.tif 000035
【０１３１】
【表２１】
2005514332.tif 000036
【０１３２】
【表２２】
2005514332.tif 000037
【０１３３】
【表２３】
2005514332.tif 000038
【０１３４】
【表２４】
2005514332.tif 000039
【０１３５】
【表２５】
2005514332.tif 000040
【０１３６】
【表２６】
2005514332.tif 000041
【０１３７】
【表２７】
2005514332.tif 000042
【０１３８】
【表２８】
2005514332.tif 000043
【０１３９】
【表２９】
2005514332.tif 000044
【０１４０】
【表３０】
2005514332.tif 000045
【０１４１】
【表３１】
2005514332.tif 000046
【０１４２】
【表３２】
2005514332.tif 000047
【０１４３】
【表３３】
2005514332.tif 000048
【０１４４】
【表３４】
2005514332.tif 000049
【０１４５】
【表３５】
2005514332.tif 000050
【０１４６】
【表３６】
2005514332.tif 000051
【０１４７】
【表３７】
2005514332.tif 000052
【０１４８】
【表３８】
2005514332.tif 000053
【０１４９】
【表３９】
2005514332.tif 000054
【０１５０】
【表４０】
2005514332.tif 000055
【０１５１】
【表４１】
2005514332.tif 000056
【０１５２】
【表４２】
2005514332.tif 000057
【０１５３】
【表４３】
2005514332.tif 000058
【０１５４】
【表４４】
2005514332.tif 000059
【０１５５】
【表４５】
2005514332.tif 000060
【０１５６】
【表４６】
2005514332.tif 000061
【０１５７】
【表４７】
2005514332.tif 000062
【０１５８】
【表４８】
2005514332.tif 000063
【０１５９】
【表４９】
2005514332.tif 000064
【０１６０】
【表５０】
2005514332.tif 000065
【０１６１】
【表５１】
2005514332.tif 000066
【０１６２】
【表５２】
2005514332.tif 000067
【０１６３】
【表５３】
2005514332.tif 000068
【０１６４】
【表５４】
2005514332.tif 000069
【０１６５】
【表５５】
2005514332.tif 000070
【０１６６】
【表５６】
2005514332.tif 000071
【０１６７】
【表５７】
2005514332.tif 000072
【０１６８】
【表５８】
2005514332.tif 000073
【０１６９】
【表５９】
2005514332.tif 000074
【０１７０】
【表６０】
2005514332.tif 000075
【０１７１】
【表６１】
2005514332.tif 000076
【０１７２】
【表６２】
2005514332.tif 000077
【０１７３】
【表６３】
2005514332.tif 000078
【０１７４】
【表６４】
2005514332.tif 000079
【０１７５】
【表６５】
2005514332.tif 000080
【０１７６】
【表６６】
2005514332.tif 000081
【０１７７】
【表６７】
2005514332.tif 000082
【０１７８】
【表６８】
2005514332.tif 000083
【０１７９】
【表６９】
2005514332.tif 000084
【０１８０】
【表７０】
2005514332.tif 000085
【０１８１】
【表７１】
2005514332.tif 000086
【０１８２】
【表７２】
2005514332.tif 000087
【０１８３】
【表７３】
2005514332.tif 000088
【０１８４】
【表７４】
2005514332.tif 000089
【０１８５】
【表７５】
2005514332.tif 000090
【０１８６】
【表７６】
2005514332.tif 000091
【０１８７】
【表７７】
2005514332.tif 000092
【０１８８】
【表７８】
2005514332.tif 000093
【０１８９】
【表７９】
2005514332.tif 000094
【０１９０】
【表８０】
2005514332.tif 000095
【０１９１】
【表８１】
2005514332.tif 000096
【０１９２】
【表８２】
2005514332.tif 000097
【０１９３】
本明細書の「スキーム」、「実施例」、又は随所に記載される方法に従って、式Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのいずれかに対応して、表２に識別される置換基の組合せのいずれかを有する化合物を製造することができる。
【０１９４】
【化１５】
2005514332.tif 000098
【０１９５】
【化１６】
2005514332.tif 000099
【０１９６】
【表８３】
2005514332.tif 000100
【０１９７】
【表８４】
2005514332.tif 000101
【０１９８】
【表８５】
2005514332.tif 000102
【０１９９】
【表８６】
2005514332.tif 000103
【０２００】
【表８７】
2005514332.tif 000104
【０２０１】
【表８８】
2005514332.tif 000105
【０２０２】
【表８９】
2005514332.tif 000106
【０２０３】
【表９０】
2005514332.tif 000107
【０２０４】
【表９１】
2005514332.tif 000108
【０２０５】
【表９２】
2005514332.tif 000109
【０２０６】
【表９３】
2005514332.tif 000110
【０２０７】
【表９４】
2005514332.tif 000111
【０２０８】
【表９５】
2005514332.tif 000112
【０２０９】
【表９６】
2005514332.tif 000113
【０２１０】
【表９７】
2005514332.tif 000114
【０２１１】
【表９８】
2005514332.tif 000115
【０２１２】
【表９９】
2005514332.tif 000116
【０２１３】
【表１００】
2005514332.tif 000117
【０２１４】
【表１０１】
2005514332.tif 000118
【０２１５】
【表１０２】
2005514332.tif 000119
【０２１６】
【表１０３】
2005514332.tif 000120
【０２１７】
便宜上、表２のＲ４４及びＺ３について識別される置換基のそれぞれを以下に示す。
【０２１８】
【化１７】
2005514332.tif 000121
【０２１９】
【化１８】
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【０２２０】
【化１９】
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【０２２１】
【化２０】
2005514332.tif 000124
【０２２２】
さらなる態様として、本発明の化合物、又はその製剤的に許容される塩は、冠動脈疾患、脳血管系疾患、及び、凝固カスケードに関連した他の障害から生じる血栓性イベントへの被検者における治療及び予防を含み、それは、そうした障害を有する被検者へ本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩の治療有効量を投与することを含んでなる。
【０２２３】
本発明の別の側面において、本化合物はまた、保存全血の凝固を予防することや検査又は保存用の他の生物学的試料において凝固を予防することのように、血液凝固の阻害が求められるときはいつでも使用してよい。このように、本発明の凝固阻害剤は、保存全血や、血漿凝固因子を含有するか又は含有することが疑われ、血液凝固を阻害することが所望されるあらゆる媒体へ加えるか、又は接触させることができる（例えば、血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼ、及び体外循環系からなる群より選択される材料と哺乳動物の血液を接触させるとき）。
【０２２４】
本発明の化合物は、凝固カスケードに関連したセリンプロテアーゼの活性を阻害することが可能であるので、哺乳動物、血液、血液製品、及び哺乳動物臓器において血小板凝集物の形成を阻害すること、フィブリンの形成を阻害すること、血栓形成を阻害すること、及び塞栓形成を阻害することのように、凝固カスケードのセリンプロテアーゼにより仲介される疾患を予防的若しくは療法的に治療するための医薬品の製造、その方法に使用することが可能であろう。本化合物はまた、不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、動脈細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深在性静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼内蓄積、及び再疎通化した血管の再閉塞若しくは再狭窄を哺乳動物において治療するか又は予防することにも使用してよい。本化合物はまた、凝固カスケードのセリンプロテアーゼの作用機序を研究してよりよい阻害剤の設計とよりよいアッセイ法の開発を可能にするためにも使用してよい。本化合物はまた、脳血管発作（ＣＶＡ）又は卒中の予防にも有用であろう。また化合物のファミリーに含まれるのは、その製剤的に許容される塩である。用語「製剤的に許容される塩」には、アルキル金属塩を生じる、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生じるために通常使用される塩が含まれる。塩の性質は、それが製剤的に許容されるならば、決定的ではない。式（１）〜（７）の化合物の好適な製剤的に許容される酸付加塩は、無機酸からか又は有機酸から製造することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適正な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸といった種類の有機酸から選択してよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、及びガラクツロン酸である。式（１）〜（７）のいずれかの化合物の好適な製剤的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛からつくられる金属塩、又は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインからつくられる有機塩が含まれる。上記の塩は、いずれも慣用の手段により、例えば、本発明の化合物と適正な酸若しくは塩基を反応させることによって対応する化合物から製造することができる。
【０２２５】
本発明はまた、治療有効量の化合物を少なくとも１つの製剤的に許容される担体、アジュバント、又は希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、１以上の無毒の製剤的に許容される担体、及び／又は希釈剤、及び／又はアジュバント（本明細書では、「担体」材料と総称する）と、所望されるならば、他の有効成分と一緒に活性化合物を含む。本発明の活性化合物は、どの好適な経路によっても、好ましくはそのような経路に適用される医薬組成物の形態で、そして企図される治療に有効な用量で投与してよい。
【０２２６】
活性化合物及び組成物は、例えば、経口、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、眼から、又は局所的に投与することができる。フィブリンの眼内蓄積を治療するには、経口又は非経口的に、並びに眼内又は局所的に本化合物を投与してよい。
【０２２７】
本化合物は、有効成分の持続放出を可能にするようなやり方で製剤化し得る、デポー注射剤又はインプラント調製物の形態で投与することができる。有効成分をペレット又は小筒へ圧縮し、デポー注射剤又はインプラントとして皮下又は筋肉内に埋め込むことができる。インプラントは、生物分解性ポリマーや合成シリコーンのような不活性材料、例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム、又は他のシリコン含有ポリマーを利用する場合がある。
【０２２８】
本化合物はまた、小単層小胞、大単層小胞、及び多層小胞のような、リポソーム搬送系の形態で投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような多様なリン脂質より形成することができる。
【０２２９】
本化合物はまた、本化合物の分子が連結する個別担体としてのモノクローナル抗体の使用によって搬送してもよい。本化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと連結させてもよい。こうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピル−メタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる場合がある。さらに、本化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋連結若しくは両親媒性ブロック共重合体へ連結してよい。
【０２３０】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤（このそれぞれに持続放出又は時間放出製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤を含む液剤、及び乳剤の形態であってよい。医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で作製される。そのような投与量単位の例は、錠剤又はカプセル剤である。有効成分はまた、例えば生理食塩水、デキストロース、又は水が好適な担体として使用可能である組成物として、注射により投与してよい。
【０２３１】
投与される治療活性化合物の量と、本発明の化合物及び／又は組成物で疾患状態を治療するための投与方式は、被検者の年齢、体重、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与の経路及び頻度、利用される別の化合物を含む種々の要因に依存するので、大きく変動する場合がある。
【０２３２】
医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲に、そして好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲に有効成分を含有する場合がある。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして好ましくは約０．５と約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間の１日用量が適正であろう。１日用量は、１日につき１〜４回の用量で投与してよい。
【０２３３】
本化合物は、例えば、０．０７５〜３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．２〜２０％（ｗ／ｗ）、そして最も好ましくは０．４〜１５％（ｗ／ｗ）の全量で有効成分を含有する、局所軟膏剤若しくはクリーム剤において、又は坐剤として製剤化することができる。軟膏剤として製剤化される場合、有効成分はパラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に利用してよい。
【０２３４】
あるいは、有効成分は、水中油型のクリーム基剤とともにクリーム剤において製剤化してよい。所望されるならば、クリーム基剤の水相には、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物のような少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコールが含まれる場合がある。この局所製剤には、望ましくは、皮膚又は他の影響域を通した有効成分の吸収若しくは浸透を高める化合物が含まれる場合がある。そうした皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドと関連の類似体が含まれる。本発明の化合物はまた、経皮デバイスにより投与してもよい。好ましくは、レザバー及び多孔膜のタイプ、又は固体マトリックスタイプ（variety）のいずれかのパッチ剤を使用して、局所投与を達成することができる。いずれの場合でも、有効薬剤は、レザバー又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している、有効薬剤の浸透可能な接着剤へ継続的に搬送される。有効薬剤が皮膚を介して吸収されれば、制御されて、予め決定された有効薬剤の流れがレシピエントへ投与される。マイクロカプセルの場合、被包剤もまた膜として機能する場合がある。
【０２３５】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知のやり方で構成してよい。この相が乳化剤だけを含む場合もあるが、それは、脂質若しくはオイルと、又は脂質とオイルの両方と少なくとも１つの乳化剤の混合物を含む場合がある。好ましくは、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に、親水性乳化剤が含まれる。また、オイルと脂肪の両方を含むことが好ましい。さらに、安定化剤を伴うか又は伴わない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイル及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を生じる、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳化安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムが、とりわけ含まれる。
【０２３６】
製剤に適したオイル又は脂肪の選択は、医薬エマルジョン製剤に使用される可能性があるほとんどのオイルにおける活性化合物の溶解度がきわめて低いので、所望の装飾特性を達成することに基づく。従って、クリーム剤は、好ましくは、管や他の容器からの漏れを回避するのに適したコンシステンシーがある、非脂肪性、非染色性で、洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は分岐鎖エステルの混和物のような、直鎖若しくは分岐鎖の一若しくは二塩基アルキルエステルを使用してよい。これらは、求められる特性に依存して、単独でも、又は組み合わせて使用してもよい。あるいは、白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィンのような高融点脂質、又は他の鉱油も使用可能である。
【０２３７】
治療目的のために、本発明の活性化合物は、通常、指定の投与経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合せられる。経口で投与される場合、本化合物は、乳糖、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合してから、簡便な投与のために錠剤化若しくは被包化してよい。そのようなカプセル剤若しくは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物に提供されるように、制御放出製剤を含有してよい。非経口投与用の製剤は、水性若しくは非水性の等張無菌注射溶液剤若しくは懸濁液剤の形態であり得る。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用製剤における使用について述べた１以上の担体若しくは希釈剤を有する無菌の散剤若しくは顆粒剤から調製してよい。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶ける可能性がある。他のアジュバントと投与の形式については製剤技術の分野で広くよく知られている。
【０２３８】
本発明の化合物は、互変異性、幾何異性、又は立体異性の形態で存在し得る。本発明には、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ及びＺ−幾何異性体、Ｒ及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含む、こうした化合物が本発明の範囲内にあるものとしてすべて含まれる。こうした互変異性、幾何異性、又は立体異性の形態の製剤的に許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【０２３９】
本明細書に使用される用語「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は、二重結合により連結される２つの炭素原子がそれぞれ二重結合の同じ側に（「ｃｉｓ」）、又は二重結合の反対側に（「ｔｒａｎｓ」）水素原子を有する幾何異性の形態を意味する。
【０２４０】
記載される化合物の中にはアルケニル基を含有するものがあり、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又は「Ｅ」及び「Ｚ」幾何異性型の両方が含まれることを意味する。
記載される化合物の中には１以上の立体中心を含有するものがあり、存在する各立体中心について、Ｒ、Ｓ、並びに、Ｒ及びＳ型の混合物が含まれることを意味する。
【０２４１】
式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物に加えて、本発明の組成物はまた、式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物とともに組合せ療法の一部として投与されるときに、治療される特別な適応症に対していずれか一方の薬剤を単独で投与することに比べて、増強された治療オプションを提供する、あらゆる薬剤を含んでよい。これらの適応症を、本明細書において「血栓溶解性状態」と呼び、式（１）〜（７）を有する化合物とともに投与される薬剤を「血栓溶解剤」と呼ぶ。一般的に言って、本明細書に使用される用語「血栓溶解性状態」には、血管閉塞性のイベント、又は関連した障害が含まれ、限定されないが、心筋梗塞、卒中、心筋梗塞及び卒中を含む一過性虚血発作、一過性黒内障、大動脈弁狭窄、心臓狭窄、冠状狭窄、及び肺動脈狭窄が含まれる。狭窄は、管（duct）又は管状路（canal）が狭まるか又は縮むことである。冠状狭窄は、冠動脈が狭まるか又は縮むことである。心臓狭窄は、心臓の通路又は管腔が狭まるか又は縮小することである。肺動脈狭窄は、肺動脈と右心室の間にある開口部が狭まることである。大動脈狭窄は、心臓又は大動脈そのものの大動脈口が狭まることである。さらに、本明細書に使用される用語「血栓溶解剤」には、他に断らなければ、抗血小板剤、抗凝固剤、及び心臓血管系治療薬剤が含まれる。
【０２４２】
１つの態様において、一般的な血栓溶解性状態が治療される場合、血栓溶解剤は、血小板凝集における低下を引き起こし、それにより血栓若しくは閉塞の大きさを減少させるか又はその形成を予防する化合物のクラスに属する。１つのそのようなクラスの化合物は、プロスタグランジン合成を寛解する抗血小板阻害剤である。これらの薬剤には、サリチル酸塩（例、アスピリン）と他のＮＳＡＩＤ、チクロピジン又はクロピドロゲルが含まれる。さらなる態様において、抗血小板阻害剤は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤である。
【０２４３】
なお別の態様において、不安定型狭心症、血栓溶解性閉塞、又は血管形成術後の再閉塞と再狭窄の予防のような適応症が治療される場合、式（１）〜（７）のいずれかを有する化合物とともに同時投与される血栓溶解剤には、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストワルファリン又はヘパリンのような抗凝固薬、及び、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）又はストレプトキナーゼのようなプラスミノーゲンアクチベーターが含まれる。なお別の態様において、治療される適応症が冠動脈疾患であるか、又は血管形成術を施された患者である場合、好適な薬剤には、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する、抗高コレステロール血症薬（例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、及びフルバスタチンのようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ合成酵素阻害剤、等）、抗糖尿病薬、又は他の心臓血管系薬剤（例、ループ利尿剤、チアジド型利尿剤、亜硝酸塩、アルドステロンアンタゴニスト（例、スピロラクトン及びエポキシメキセレレノン）、アンジオテンシン変換酵素（例、ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、β−ブロッカー、抗不整脈薬、降圧剤、及びカルシウムチャネルブロッカー）が含まれる。
【０２４４】
一般的に言って、投与される特別な薬剤の薬物動態により、最も好ましい投与の方法と投薬方式が指定される。例えば、血栓溶解剤が迅速な血漿クリアランス時間と短い半減期を有する場合、好ましい投与の形式はボーラス注射であり、静脈内注入がそれに続く。あるいは、血栓溶解剤がより低い血漿クリアランス時間とより長い半減期を有する場合、好ましい投与の形式は、単回ボーラス注射である。
【０２４５】
さらに、本発明の化合物の他の好適な血栓溶解剤との典型的な用量は、血栓溶解剤の同時投与なしのときの式（１）〜（７）を有する化合物の用量と同じであっても、血栓溶解剤の同時投与なしに投与されるときの式（１）〜（７）を有する化合物の用量より実質的に少なくてもよく、被検者の治療ニーズに依存して、変動するものである。当業者は、「グッドマン・ギルマン薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」（第９版、１９９６年）、付録ＩＩ、１７０７〜１７１１頁と、「グッドマン・ギルマン薬理書（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」（第１０版、２００１年）、付録ＩＩ、４７５〜４９３頁の指針により投与量を決定することができることを理解されよう。
【０２４６】
式（１）〜（７）を有する化合物の、血栓溶解剤の投与に関連した投与の時期も、被検者ごとに変動し、治療される血栓溶解性状態に依存する場合がある。本発明の１つの態様において、式（１）〜（７）の化合物と血栓溶解剤は、実質的に同時に投与してよく、両剤がほぼ同時に被検者へ投与してよいことを意味する。例えば、式（１）〜（７）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグは、血栓溶解剤の開始と同じ日に始まり、血栓溶解剤の終了後の期間まで延びる、連続した期間の間に投与される。あるいは、式（１）〜（７）の化合物と血栓溶解剤は、連続的に投与してよく、それらが別々の治療の間の別々の時期に投与されることを意味する。１つの態様において、例えば、式（１）〜（７）の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくはプロドラッグは、血栓溶解剤の投与に先立って始まり、血栓溶解剤の投与の後で終了する、連続した期間の間に投与される。当然ながら、式（１）〜（７）の化合物が、血栓溶解剤より頻繁に投与されることも、それほど頻繁には投与されないことも可能である。当業者は、治療される特別な血栓溶解性状態に依存して、特別な被検者に適した治療方式を容易に設計することができる。さらに、当業者には、本発明の実施において投与の様々な時期及び方法を組み合わせることが可能であり、おそらくは望ましいことが明らかであろう。
【０２４７】
いくつかの側面において、本発明は、血栓溶解性状態のリスクがある被検者への治療を提供する。これらの被検者は、かつて血栓溶解性状態に罹ったことがあってもなくてもよい。本発明には、血栓溶解性状態に先立って、血栓溶解性状態の時期に、そして血栓溶解性状態の後で、被検者を治療することが含まれる。このように、本明細書に使用されるように、被検者の「治療」は、予防的治療と療法的治療の両方を含むと企図され、血栓溶解性状態の症状又は発生を制限するか又は完全に消失させるかのいずれかのために使用してよい。１つの態様において、被検者は、血栓溶解性状態の症状を明示する場合がある。
【０２４８】
本発明にはまた、血栓溶解性状態の異常に上昇したリスクを有する被検者の治療が含まれる。この被検者は血管系疾患を有するかもしれない。血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症、心臓血管系疾患、脳血管系疾患、腎血管系疾患、腸間膜血管系疾患、肺血管系疾患、眼血管系疾患、又は末梢血管系疾患からなる群より選択され得る。
【０２４９】
しかしながら、１つの態様において、被検者は、原発性の血栓溶解性状態を有したことがある。本発明の組成物は、こうした原発性の血栓溶解性状態の後で被検者へ投与してよい。本発明の方法にはまた、続発性の血栓性イベントのリスクを抑制するか、又は既存の血栓性イベントの進展を阻害するために被検者を治療することが含まれる。例えば、血栓性イベントは、動脈血栓症、冠状血栓症、心臓弁血栓症、冠状狭窄、ステント血栓症、及び移植片血栓症からなる群より選択される場合がある。血栓溶解性状態にはまた、血栓性イベント又は血栓塞栓性イベントから生じ得る障害又は状態が含まれ、これに関して、血栓溶解性状態には、限定されないが、心筋梗塞、卒中、及び一過性虚血発作が含まれる。１つの態様において、血栓溶解性状態は、心筋梗塞である。なお別の態様において、被検者は、心筋梗塞を有したことがある。高コレステロール血症、高血圧、又はアテローム性動脈硬化症を有する被検者も、本発明の方法により治療することができる。
【０２５０】
なお別の態様において、被検者は、選択的外科処置を受ける予定であるヒトである。本発明の組成物は、こうした被検者へ選択的外科処置に先立って投与してよい。本発明の方法はまた、外科処置を受けたことがある被検者に対して向けてもよい。本明細書に使用される「外科処置」は、外科処置として典型的にみなされてきた処置だけでなく、動脈造影法、血管造影法、血管形成術、及びステント導入術（stenting）のような介入的な心臓学の処置も含むことを意味する。このように、外科処置は、選択的であってもなくても、冠血管造影法、冠ステント置換術、冠バイパス手術、頚動脈処置、末梢ステント置換、血管移植術、血栓摘出術、末梢血管手術、血管手術、臓器移植、人工心臓移植、血管形成術、血管レーザー療法、血管置換術、補綴弁置換術、及び血管ステント導入術からなる群より選択される得る。
【０２５１】
本新規方法は、好ましくは、ヒトトロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子の両方の阻害に優ってヒトＴＦ−ＶＩＩＡを選択的に阻害する化合物を利用する。好ましくは、本化合物は、０．５ｍＭ未満のヒトＴＦ−ＶＩＩＡ  ＩＣ５０を有し、また、少なくとも１０、そしてより好ましくは少なくとも１００の、ＴＦ−ＶＩＩＡ阻害のヒトトロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子阻害の両方に対する選択比を有する。なおより好ましくは、本化合物は、０．１ｍＭ未満のヒトＴＦ−ＶＩＩＡ  ＩＣ５０を有し、また、少なくとも１０００、そして最も好ましくは少なくとも１０，０００の、ＴＦ−ＶＩＩＡ阻害のヒトトロンビンＩＩ及びヒトＸａ因子阻害の両方に対する選択比を有する。
【０２５２】
すべての記載の参考文献は、あたかも本明細書に著述されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を特定の実施例に関連して記載してきたが、これら実施例の詳細は、本発明を限定するものとして解釈されてはならない。さらに詳述しなくても、当業者は、先の記載を使用して、本発明をその最大限まで利用することができる。「スキーム」に例示される構造上の修飾の多数のバリエーションを含有する化合物も本発明に考慮される。当業者は、以下の製法の条件及び方法の既知のバリエーションを使用してこれらの化合物を製造することができることを容易に理解されよう。
【０２５３】
一般的な合成法と特定の実施例
本発明の化合物は、例えば、以下の手順と以下に示す「スキーム」に従って合成することができる。
【０２５４】
スキーム及び表に使用する略語には以下が含まれる：「ＡＡ」はアミノ酸を表し、「ＡｃＣＮ」はアセトニトリルを表し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を表し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを表し、「ＢｎＯＨ」はベンジルアルコールを表し、「ＢｎＣＨＯ」は２−フェニルエタナールを表し、「ＢｎＳＯ２Ｃｌ」は塩化ベンジルスルホニルを表し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表し、「ＢＯＰ」はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）を表し、「ｂｕ」はブチルを表し、「ｄｂａ」はジベンジリデン−アセトンを表し、「ＤＣＣ」は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタン又は塩化メチレンを表し、「ＤＩＢＡＨ」又は「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを表し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを表し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを表し、「ＤＰＰＡ」はアジ化ジフェニルホスホリルを表し、「ＥＤＣ」は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、「Ｅｘ．Ｎｏ．」は実施例番号を表し、「Ｆｍｏｃ」は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾールトリアゾールを表し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを表し、「Ｐｈ」はフェニル又はアリールを表し、「ＰＨＴＨ」はフタロイル基を表し、「ｐｎＺ」は４−ニトロベンジルオキシ−カルボニルを表し、「ＰＴＣ」は相転移触媒を表し、「ｐｙ」はピリジンを表し、「ＲＮＨ２」は一級有機アミンを表し、「ＳＥＭ」は塩化２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルを表し、「ｐ−ＴｓＯＨ」はパラトルエンスルホン酸を表し、「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを表し、「ＴＢＴＵ」はテトラフルオロホウ酸ウロニウム２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルを表し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを表し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を表し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを表し、「ＴＭＳＣＮ」はシアン化トリメチルシリルを表し、そして「Ｃｂｚ」又は「Ｚ」はベンジルオキシカルボニルを表す。
【０２５５】
このスキーム及び実施例に使用される、Ｌ１、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ４４、及びＲ８０には、図示される他の変数とともに、本明細書に詳述した式のいずれかを有する化合物のそれぞれの態様についてのそれぞれ特別な変数について記載されるあらゆる基が含まれる。さらに、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは水素であり、Ｚ５及びＺ６は、独立して、水素又はハロゲンであり、そしてＬ６は結合である。
【０２５６】
スキーム１：ピリミドン（Ｉ）
【０２５７】
【化２１】
2005514332.tif 000125
【０２５８】
スキーム１：ピリミドン（Ｉ）（続き）
【０２５９】
【化２２】
2005514332.tif 000126
【０２６０】
スキーム１：ピリミドン（Ｉ）（続き）
【０２６１】
【化２３】
2005514332.tif 000127
【０２６２】
スキーム２：ピリミドン（ＩＩ）
【０２６３】
【化２４】
2005514332.tif 000128
【０２６４】
スキーム２：ピリミドン（ＩＩ）（続き）
【０２６５】
【化２５】
2005514332.tif 000129
【０２６６】
スキーム３：ピリミドン（ＩＩＩ）
【０２６７】
【化２６】
2005514332.tif 000130
【０２６８】
スキーム３：ピリミドン（ＩＩＩ）続き
【０２６９】
【化２７】
2005514332.tif 000131
【０２７０】
スキーム４：トリアジノン
【０２７１】
【化２８】
2005514332.tif 000132
【０２７２】
スキーム４：トリアジノン（続き）
【０２７３】
【化２９】
2005514332.tif 000133
【０２７４】
スキーム５：ピラジノン（Ｉ）
【０２７５】
【化３０】
2005514332.tif 000134
【０２７６】
スキーム５：ピラジノン（Ｉ）（続き）
【０２７７】
【化３１】
2005514332.tif 000135
【０２７８】
スキーム５：ピラジノン（Ｉ）（続き）
【０２７９】
【化３２】
2005514332.tif 000136
【０２８０】
スキーム６：ピラジノン（ＩＩ）
【０２８１】
【化３３】
2005514332.tif 000137
【０２８２】
スキーム６：ピラジノン（ＩＩ）（続き）
【０２８３】
【化３４】
2005514332.tif 000138
【０２８４】
スキーム７：ピラジノン（ＩＩＩ）
【０２８５】
【化３５】
2005514332.tif 000139
【０２８６】
スキーム７：ピラジノン（ＩＩＩ）（続き）
【０２８７】
【化３６】
2005514332.tif 000140
【０２８８】
スキーム７：ピラジノン（ＩＩＩ）（続き）
【０２８９】
【化３７】
2005514332.tif 000141
【０２９０】
スキーム７：ピラジノン（ＩＩＩ）（続き）
【０２９１】
【化３８】
2005514332.tif 000142
【０２９２】
スキーム７：ピラジノン（ＩＩＩ）（続き）
【０２９３】
【化３９】
2005514332.tif 000143
【０２９４】
スキーム８：ピリドン（Ｉ）
【０２９５】
【化４０】
2005514332.tif 000144
【０２９６】
スキーム８：ピリドン（Ｉ）（続き）
【０２９７】
【化４１】
2005514332.tif 000145
【０２９８】
スキーム９：ピリドン（ＩＩ）
【０２９９】
【化４２】
2005514332.tif 000146
【０３００】
スキーム９：ピリドン（ＩＩ）（続き）
【０３０１】
【化４３】
2005514332.tif 000147
【０３０２】
スキーム１０：
【０３０３】
【化４４】
2005514332.tif 000148
【０３０４】
スキーム１０：（続き）
【０３０５】
【化４５】
2005514332.tif 000149
【０３０６】
スキーム１０：（続き）
【０３０７】
【化４６】
2005514332.tif 000150
【０３０８】
スキーム１１：
【０３０９】
【化４７】
2005514332.tif 000151
【０３１０】
スキーム１１：（続き）
【０３１１】
【化４８】
2005514332.tif 000152
【０３１２】
生物学的活性のアッセイ
ＴＦ−ＶＩＩａアッセイ
このアッセイにおいては、０．４ｍＭの基質、Ｎ−メチルスルホニル−Ｄ−ｐｈｅ−ｇｌｙ−ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリンと阻害剤又は緩衝液（５ｍＭ  ＣａＣｌ２，５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％  ＢＳＡ）のいずれかを含有する９６穴アッセイプレートへ、１００ｎＭ組換え可溶性組織因子と２ｎＭ組換えヒトＶＩＩａ因子を加える。最終容量１００μｌのこの反応物をすぐに４０５ｎｍで測定し、バックグラウンド吸光度を決定する。このプレートを室温で６０分間インキュベートし、この時点で、この反応物についてｐ−ニトロアニリンの放出を４０５ｎｍでモニタリングすることによって、基質の加水分解速度を測定する。ＴＦ−ＶＩＩａ活性の阻害比率を、実験試料及び対照試料からのＯＤ４０５ｎｍ値より算出する。
【０３１３】
Ｘａアッセイ
阻害剤又は緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％  ＢＳＡ）のいずれかを含有する９６穴アッセイプレートへ、ヒトＸａ因子（０．３ｎＭ）と０．１５ｍＭ  Ｎ−ａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−グリシル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン二塩酸塩（Ｓ−２７６５）を加える。最終容量１００μｌのこの反応物をすぐに４０５ｎｍで測定し、バックグラウンド吸光度を決定する。このプレートを室温で６０分間インキュベートし、この時点で、この反応物についてｐ−ニトロアニリンの放出を４０５ｎｍでモニタリングすることによって、基質の加水分解速度を測定する。Ｘａ活性の阻害比率を、実験試料及び対照試料からのＯＤ４０５ｎｍ値より算出する。
【０３１４】
トロンビンアッセイ
阻害剤又は緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％  ＢＳＡ）のいずれかを含有する９６穴アッセイプレートへ、ヒトトロンビン（０．２８ｎＭ）と０．０６ｍＭ  Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン二塩酸塩を加える。最終容量１００μｌのこの反応物をすぐに４０５ｎｍで測定し、バックグラウンド吸光度を決定する。このプレートを室温で６０分間インキュベートし、この時点で、この反応物についてｐ−ニトロアニリンの放出を４０５ｎｍでモニタリングすることによって、基質の加水分解速度を測定する。トロンビン活性の阻害比率を、実験試料及び対照試料からのＯＤ４０５ｎｍ値より算出する。
【０３１５】
トリプシンアッセイ
阻害剤又は緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ８．０，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．１％  ＢＳＡ）のいずれかを含有する９６穴アッセイプレートへ、トリプシン（５μｇ／ｍＬ；ブタ膵臓由来のＩＸ型）と０．３７５ｍＭ  Ｎ−ａ−ベンゾイル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｌ−ＢＡＰＮＡ）を加える。最終容量１００μｌのこの反応物をすぐに４０５ｎｍで測定し、バックグラウンド吸光度を決定する。このプレートを室温で６０分間インキュベートし、この時点で、この反応物についてｐ−ニトロアニリンの放出を４０５ｎｍでモニタリングすることによって、基質の加水分解速度を測定する。トリプシン活性の阻害比率を、実験試料及び対照試料からのＯＤ４０５ｎｍ値より算出する。
【０３１６】
成熟タンパク質配列のアミノ酸１〜１２９からなる、組換え可溶性ＴＦは、大腸菌において発現させ、Ｍｏｎｏ  Ｑ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ＦＰＬＣを使用して精製した。組換えヒトＶＩＩａは、アメリカン・ジアグノスティカ（グリニッジ、コネティカット州）より購入し、発色基質のＮ−メチルスルホニル−Ｄ−ｐｈｅ−ｇｌｙ−ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリンは、アメリカン・ペプチド・カンパニー社（サニーヴェイル、カリフォルニア州）により製造された。Ｘａ因子は、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ（サウスベンド、インディアナ州）より、トロンビンは、カルビオケム（ラホヤ、カリフォルニア州）より、そしてトリプシンとＬ−ＢＡＰＮＡは、シグマ（セントルイス、ミズーリ州）より入手した。発色基質のＳ−２７６５とＳ−２２３８は、クロモジェニクス（スウェーデン）より購入した。
【０３１７】
プロトロンビン時間アッセイ
プロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイは、血塊形成アッセイであり、外因性経路における血塊形成因子活性の不足を決定するために使用される。このアッセイでは、トロンボプラスチン（ヒト組織因子）の添加の後で血塊形成に至る時間を測定する。正常なヒトのプール血漿を、凝固装置において１００μＭの化合物又は生理食塩水とともにインキュベートする。トロンボプラスチンを加え、血塊形成への時間を測定する。ＰＴが正常な１１．０秒の３倍より大きい化合物について、濃度応答によりさらに分析し、プロトロンビン時間が正常の２倍延長される濃度を決定する。
【０３１８】
本明細書に記載のバイオアッセイ法を使用して、表１の化合物の生物学的活性を以下の表に要約する。表３の化合物はいずれもＴＦ−ＶＩＩａに対する活性を明示するが、ＴＦ−ＶＩＩａに選択的な化合物は、好ましくは、ＴＦ−ＶＩＩａについて０．１μＭ未満で、トロンビン及び／又はＸａ因子に対して３０．０μＭより大きいＩＣ５０値を保有する。上記の判定基準を満たす化合物は、外因性凝固経路にある他のプロテアーゼに対するよりも、ＴＦ−ＶＩＩａに対して少なくとも３００倍以上選択的である。さらに、一般に、ＴＦ−ＶＩＩａを０．１μＭ未満の濃度で選択的に阻害する化合物は、５０μＭ未満の濃度でプロトロンビン時間の２倍延長をもたらす。従って、表３にある各化合物のデータは、ＴＦ−ＶＩＩａについては０．１μＭより低いか高いとして、トロンビンとＸａ因子の両方については３０μＭより低いか高いとして、そしてプロトロンビン時間については５０μＭより低いか高いとして報告されている。本明細書に使用される用語「ＮＤ」は、入手可能であるデータがないことを示すために使用される。
【０３１９】
【表１０４】
2005514332.tif 000153
【０３２０】
【表１０５】
2005514332.tif 000154
【０３２１】
【表１０６】
2005514332.tif 000155
【０３２２】
【表１０７】
2005514332.tif 000156
【０３２３】
【表１０８】
2005514332.tif 000157
【０３２４】
【表１０９】
2005514332.tif 000158
【０３２５】
【表１１０】
2005514332.tif 000159
【０３２６】
実施例１
【０３２７】
【化４９】
2005514332.tif 000160
【０３２８】
上記のスキームに記載のように製造し、実施例１を得た：
【０３２９】
【化５０】
2005514332.tif 000161
【０３３０】
実施例２
【０３３１】
【化５１】
2005514332.tif 000162
【０３３２】
実施例１の生成物を使用し、加水分解を使用して実施例２を得た。
【０３３３】
【化５２】
2005514332.tif 000163
【０３３４】
実施例３
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸
【０３３５】
【化５３】
2005514332.tif 000164
【０３３６】
実施例３）実施例４からの粗生成物（０．２１ｇ，０．３７ミリモル）を２．５ｍＬのＭｅＯＨに取った。水（１．１ｍＬ）に続き、１．８５ｍＬの水中のＬｉＯＨ（８２ｍｇ，２ミリモル）を加えた。この反応物を３．５時間撹拌した。
【０３３７】
揮発物質を減圧下で除去した。この粗製残渣を、５／９５％〜９５／５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を濃縮し、高真空下で乾燥させて、８０ｍｇのオフホワイトの固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６，５５８（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（２．３分）；
【０３３８】
【化５４】
2005514332.tif 000165
【０３３９】
実施例４
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸メチル
【０３４０】
【化５５】
2005514332.tif 000166
【０３４１】
３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例４ａ）無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）をＮ２下の塩／氷浴に冷やした。モノ−メチル−５−ニトロイソフタレート（１７５ｇ，７７７ミリモル）を加え、この溶液を−１０℃へ冷やした。ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ溶液の８００ｍＬ）を１時間２０分にわたり滴下した。この溶液を室温へ温めてから、３５℃へ加熱した。この反応物はゆっくりと６１℃まで発熱した。この反応物を５５℃で一晩撹拌した。
【０３４２】
この反応溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮した。黄色い残渣を８００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ４５０ｍＬ）、塩水（１ｘ４５０ｍＬ）で洗浄し、１４６．０２ｇ（８９％）の薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．０（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞８０％（２．３分）；
【０３４３】
【化５６】
2005514332.tif 000167
【０３４４】
【化５７】
2005514332.tif 000168
【０３４５】
３−ホルミル−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例４ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２を、オーバーヘッド撹拌子を取り付けた５Ｌフラスコにおいて、Ｎ２下に−７８℃へ冷やした。このＣＨ２Ｃｌ２へ塩化オキサリル（６９ｍＬ，７９１ミリモル）を一定の蒸気で加えた。４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＭＳＯ（９１ｍＬ，１２８２ミリモル）を、反応温度を−７０℃未満に保ちながら、４５分にわたり速やかに滴下した。この反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。８５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例４ａからの生成物（１３２．６ｇ，６２８ミリモル）を、反応温度を−７０℃未満に保ちながら、５５分にわたり滴下した。この反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。この反応物へトリエチルアミン（３５０ｍＬ，２５１１ミリモル）を、温度を−６０℃未満に保ちながら、一定の蒸気で加えた。この反応物を室温まで一晩温めた。
【０３４６】
層を分離させた。ＣＨ２Ｃｌ２層を２Ｌの１Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２６．４ｇ（９６％）の黄色い固形物を得た：
【０３４７】
【化５８】
2005514332.tif 000169
【０３４８】
【化５９】
2005514332.tif 000170
【０３４９】
３−［［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］（シアノ）メチル］−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例４ｃ）グリシンベンジルエステル塩酸塩（３８．１４ｇ，１８９ミリモル）を２５０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液と５００ｍＬの塩水に溶かした。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＣＯ３で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、再び濃縮して２９．９ｇ（９６％）の薄黄色のオイルを得て、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３５０】
このグリシンベンジルエステル（２９．９ｇ，１８１ミリモル）を８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。実施例４ｂからの生成物（３２．９ｇ，１５７ミリモル）に続き、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。ＴＭＳＣＮ（２５ｇ，２５２ミリモル）をそのまま（neat）２０分にわたり滴下した。この反応物は２６℃から３８℃まで発熱した。この反応物を室温で３時間撹拌した。
【０３５１】
この反応溶液を塩水（１ｘ３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物質を減圧下で除去して、８３．７８ｇの橙色がかった黄色い粗製オイルを得て、これを精製せずに次の工程へ進めた。
【０３５２】
【化６０】
2005514332.tif 000171
【０３５３】
３−｛１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−３，５−ジブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル｝−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例４ｄ）実施例４ｃからの粗生成物（２４．３ｇ，６３ミリモル）を７５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、３０ｍＭのＣＨ２Ｃｌ２中の臭化オキサリル（５９．７ｇ，２７７ミリモル）の溶液へ滴下した。この添加の間の温度は、４０℃未満に保った。この反応物を５０〜５５℃で２時間撹拌した。
【０３５４】
この反応溶液を冷やしてから、水（１ｘ１５０ｍＬ）、塩水（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させ、Ｎ２下に保存して、３４．８ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０，５８２，５８４（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＜５０％（４．３分）．
【０３５５】
【化６１】
2005514332.tif 000172
【０３５６】
３−［１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例４ｅ）実施例４ｄからの粗生成物（３３ｇ粗製、５７ミリモル）を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。イソプロピルアミン（２０ｍＬ，２３５ミリモル）を速やかに滴下した。反応物は３３℃から５５℃まで発熱した。この反応物を室温で１時間１５分撹拌した。
【０３５７】
この反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過してから、塩水（１ｘ１２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製の赤みがかった褐色の残渣を、３０／７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（定組成）を使用する順相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を濃縮してから、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、３．６ｇの黄色い固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９，５６１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（４．５分）．
【０３５８】
【化６２】
2005514332.tif 000173
【０３５９】
３−アミノ−５−［１−［２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル］−３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸メチル
実施例４ｆ）実施例４ｅからの生成物（２．９３ｇ，５．２４ミリモル）を、４０ｍＬの５０／５０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｗ／ｗ）と１０ｍＬのＡＣＮに取り、５５℃まで加熱した。さらに４０ｍＬの５０／５０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｗ／ｗ）、６０ｍＬのＡＣＮ、そして４０ｍＬの１００％  ＥｔＯＨを加えた。鉄粉（４．１６ｇ，７４ミリモル）と１２Ｍ  ＨＣｌ（１．４４ｍＬ，１７ミリモル、５０／５０％  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中）を、２日間にわたり、５５℃まで少しずつ加えた。
【０３６０】
この反応混合物を冷やし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧下で部分濃縮した。沈殿した固形物を濾過し、高真空下で一晩乾燥させて、２．５０ｇ（９０％）の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９，５３１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（３．８分）．
【０３６１】
【化６３】
2005514332.tif 000174
【０３６２】
［６−［３−アミノ−５−（メトキシカルボニル）フェニル］−５−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例４ｇ）実施例４ｆからの生成物（０．５２ｇ，０．９８ミリモル）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った。ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６．５ミリモル）に続き、トリフル酸（０．４２ｍＬ，４．７ミリモル）とアニソール（０．１５ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。この二相性溶液を１５分間激しく撹拌した。
【０３６３】
この溶液を水（３ｘ１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色い残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、濃縮した。生じた固形物をＭｅＯＨに溶かし、濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で３０分間乾燥させて、０．４１ｇ（９６％）の薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９，４４１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（２．８分）．
【０３６４】
【化６４】
2005514332.tif 000175
【０３６５】
３−アミノ−５−［１−（２−｛［４−（（Ｚ）−アミノ｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸メチル
実施例４ｈ）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７０４，７０６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（３．２分）．
実施例４）実施例４ｈからの粗生成物（０．６４ｇ，０．９１ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。トリフル酸（０．６０ｍＬ，６．８ミリモル）とアニソール（０．１５ｍＬ，１．４ミリモル）に続き、ＴＦＡ（０．４４ｍＬ，５．７ミリモル）を加えた。１時間１０分撹拌した後で、さらに０．６ｍＬのＴＦＡ（７．８ミリモル）と０．３ｍＬ（３．４ミリモル）のトリフル酸を加えた。この反応物をさらに１５分間撹拌した。
【０３６６】
この反応溶液を水（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ２下に保存して０．３２ｇの薄黄色の残渣を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０，５７２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（２．６分）．
この残渣の１／３を、５／９５％〜９５／５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた１０分にわたる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物は４．９分で溶出し、５９ｍｇの薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０，５７２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（２．６分）．
【０３６７】
【化６５】
2005514332.tif 000176
【０３６８】
アミドライブラリー
【０３６９】
【化６６】
2005514332.tif 000177
【０３７０】
骨格化合物（scaffold）（０．１ミリモル）を反応させた。各ウェルには骨格化合物（０．１ミリモル）、Ｐ−ＣＤ樹脂（０．２グラム、１ミリ当量／ｇ）、ＨＯＢＴ（１３．５ｍｇ）、ＮＭＭ（０．２０ｍＬ）、一般アミン（０．１ミリモル）、及びＤＣＭ（６．０ｍＬ）が含まれた。各ウェルを６時間振り混ぜた。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）をポリアミン樹脂（２００ｍｇ，２３０ミリ当量／ｇ）及びアルデヒド樹脂（７５ｍｇ）とともに加えた。このウェルを０．５時間振り混ぜた。各ウェルを濾過し、この溶液を窒素流の下で乾燥させた。各ウェルをＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に再溶解した。ウェルを振り混ぜ（２時間）てから、窒素流の下で乾燥させた。各ウェルをメタノールに再溶解し、必要に応じて、Ｇｉｌｓｏｎでの分画として精製した。
【０３７１】
一般法：ＨＰＬＣ純度は、１ｍＬ／分で４．５分にわたる５／９５％〜９５／５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（＋０．１％  ＴＦＡ緩衝液）の勾配系で溶出させ、ダイオードアレイ検出器を使用して２４５ｎｍでのＵＶにより検出する、ＸＤＢ−Ｃ１８（３．５？Ｍ  ２．１ｘ３０ｍｍ）カラムを使用するヒューレット・パッカード  ＨＰ１０００で決定した。
【０３７２】
実施例５
【０３７３】
【化６７】
2005514332.tif 000178
【０３７４】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．１３６，Ｍ＋Ｈ−５３３．３．
実施例６
【０３７５】
【化６８】
2005514332.tif 000179
【０３７６】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．３７１，Ｍ＋Ｈ−５４７．５．
実施例７
【０３７７】
【化６９】
2005514332.tif 000180
【０３７８】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．０９３，Ｍ＋Ｈ−５３３．４．
実施例８
【０３７９】
【化７０】
2005514332.tif 000181
【０３８０】
ＬＣ／ＭＳ純度−５８％，保持時間−２．３５０，Ｍ＋Ｈ−５８５．４．
実施例９
【０３８１】
【化７１】
2005514332.tif 000182
【０３８２】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．５９４，Ｍ＋Ｈ−５７３．０．
実施例１０
【０３８３】
【化７２】
2005514332.tif 000183
【０３８４】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．５９９，Ｍ＋Ｈ−６３５．１．
実施例１１
【０３８５】
【化７３】
2005514332.tif 000184
【０３８６】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．１９０，Ｍ＋Ｈ−５４５．４．
実施例１２
【０３８７】
【化７４】
2005514332.tif 000185
【０３８８】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．４７９，Ｍ＋Ｈ−５６３．２．
実施例１３
【０３８９】
【化７５】
2005514332.tif 000186
【０３９０】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．５８２，Ｍ＋Ｈ−５９５．４．
実施例１４
【０３９１】
【化７６】
2005514332.tif 000187
【０３９２】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．１９９，Ｍ＋Ｈ−５３３．５．
実施例１５
【０３９３】
【化７７】
2005514332.tif 000188
【０３９４】
ＬＣ／ＭＳ純度−９０％，保持時間−１．３９５，Ｍ＋Ｈ−５３１．２．
実施例１６／１７
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸・トリフルオロ酢酸塩
【０３９５】
【化７８】
2005514332.tif 000189
【０３９６】
３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例１７ａ）冷水コンデンサー、加熱マントル、及び撹拌子を取り付けた３つ首フラスコにおいて、２Ｌ  ＴＨＦ及び２００ｍＬ  ＤＩ  Ｈ２Ｏ中の［６−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｇ，１４４．４ミリモル）、３−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェニルボロン酸（３５．７ｇ，１５８．９ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（６１．２ｇ，０．６モル）の溶液を、Ｎ２（ガス）をこの溶液に泡立てて通しながら、１時間撹拌した。
【０３９７】
Ｎ２（ガス）の覆い下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．７ｇ，１４．４ミリモル）を加え、この反応物を還流（６４℃）まで１６時間温めた。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過し、減量し、１Ｌ酢酸エチルで希釈し、２ｘ５００ｍＬ  ＤＩ  Ｈ２Ｏで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して８０ｇの褐色の粗製オイルを得た。この粗生成物を、２０％酢酸エチル／８０％へキサンで溶出させるシリカでクロマトグラフ処理した。２６．０ｇ（４０．３％）の黄色い固形物を回収した。
【０３９８】
【化７９】
2005514332.tif 000190
【０３９９】
【化８０】
2005514332.tif 000191
【０４００】
［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例１７ｂ）１７ａの３．２ｇ（７．２ミリモル）の生成物を、５０ｍＬ  ＴＦＡと５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２において２時間撹拌しながら、加水分解した。溶媒を蒸発させて、２．３ｇ（８１％）の褐色のフォームを得た。
【０４０１】
【化８１】
2005514332.tif 000192
【０４０２】
【化８２】
2005514332.tif 000193
【０４０３】
３−［１−［２−（｛４−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−５−ニトロ安息香酸メチル
実施例１７ｃ）５００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２及び２００ｍＬ  ＮＭＭ（３８．９ｍＬ，３５３．９ミリモル）と一緒の１７ｂ（３６．３ｇ，５９．０ミリモル）、［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩（２３．１ｇ，６４．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（４．０ｇ，２９．５ミリモル）、及びＮＭＭ（３８．９ｍＬ，３５３．９ミリモル）の溶液をガラスボトルにおいて３０分間振り混ぜた。ポエリスチレン樹脂結合カルボジイミド（７３．１ｇ，８８．４ミリモル）を加え、この反応物を１２時間振り混ぜた。ＰＳ−ジエチレントリアミン（２１．０ｇ，５９．０ミリモル）とアルデヒドｗａｎｇ（２０．７ｇ，５９．０ミリモル）除去樹脂を加え、３０分間振り混ぜた。反応混合物を濾過し、樹脂を豊富量のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦで濯ぎ、溶媒を真空で蒸発させて褐色の半固形物を得た。収量は決定しなかったが、ＨＰＬＣと１Ｈ  ＮＭＲによれば＞９５％純粋であった。
【０４０４】
【化８３】
2005514332.tif 000194
【０４０５】
実施例１７）粗生成物１７ｃ（３６．７ｇ，５６．０ミリモル）を１Ｌメタノールと４当量の２Ｍ  ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏに溶かした。さらに、Ｐｄ／Ｃ（１０％，３．６ｇ）を加え、この反応物をＨ２（ガス）バルーンで水素化し、室温で一晩撹拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅ５４５に通して濾過し、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７へ中和し、真空で減量した。粗製材料を、０．１％  ＴＦＡを含む５〜２０％アセトニトリル／水を用いた３０分にわたる逆相ＨＰＬＣにより精製した。８〜１２分で生成物を採取し、１９．８ｇ（４８％）を得た。
【０４０６】
【化８４】
2005514332.tif 000195
【０４０７】
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
実施例１８／１９
【０４０８】
【化８５】
2005514332.tif 000196
【０４０９】
【化８６】
2005514332.tif 000197
【０４１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２の計算値：５０２．２１７８，実測値：５０２．２２１４．
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
【０４１１】
実施例２０
【０４１２】
【化８７】
2005514332.tif 000198
【０４１３】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜９０％アセトニトリル、１４分間にわたる）：保持時間：３．６３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６２．
【０４１４】
【化８８】
2005514332.tif 000199
【０４１５】
実施例２１
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
【０４１６】
【化８９】
2005514332.tif 000200
【０４１７】
実施例２２
｛３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−４−メトキシフェニル｝酢酸メチル
【０４１８】
【化９０】
2005514332.tif 000201
【０４１９】
４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロフェニル酢酸メチル
実施例２２ａ）４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−ニトロフェニル酢酸（２．４８ｇ，７．６８ミリモル）を１４ｍＬのＭｅＯＨに取った。４ｍＬのＭｅＯＨ中のＨ２ＳＯ４（１８Ｍ，１．４ｍＬ，２５ミリモル）を、２．５ｍＬのＴＨＦとともに加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、さらに１ｍＬのＴＨＦを加え、この反応物を均質にした。この反応物を５０分間撹拌した。
【０４２０】
この反応物を３０℃へ冷やしてから、氷浴において冷やした。明黄色の固形物を濾過し、ｐＨが中性になるまで水で洗浄してから、４０℃の高真空下で乾燥させ、２．５５ｇ（９５％）の明褐色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．９（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９８％（３．４分）；
【０４２１】
【化９１】
2005514332.tif 000202
【０４２２】
【化９２】
2005514332.tif 000203
【０４２３】
３−ヨード−４−メトキシ−５−ニトロフェニル酢酸メチル
実施例２２ｂ）実施例２２ａからの生成物（２．５０ｇ，７．４２ミリモル）を３３ｍＬのアセトンに溶かした。Ｋ２ＣＯ３（５．１３ｇ，３７．１ミリモル）及びＣＨ３Ｉ（４．６２ｍＬ，７４．２ミリモル）を加え、この反応混合物を５０℃で３時間２０分撹拌した。
【０４２４】
この反応物を冷やしてから、５０ｍＬの水で希釈した。減圧下でアセトンを除去した。残る水性の混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、高真空下で３時間乾燥させて、２．６ｇ（９９％）の黄色い固形物を得た：
【０４２５】
【化９３】
2005514332.tif 000204
【０４２６】
【化９４】
2005514332.tif 000205
【０４２７】
［４-メトキシ−３−ニトロ−５−（トリブチルスタンニル）フェニル」酢酸メチル
実施例２２ｃ）実施例２２ｂからの生成物（３．０２ｇ，８．６０ミリモル）を１５ｍＬのトルエンに溶かした。この溶液を脱気してから、Ｎ２を通した。４回繰り返した。ビス（トリブチル）スズ（１３ｍＬ，２５．７ミリモル）に続き、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ，０．０９ミリモル）を加えた。この均質な溶液を脱気し、Ｎ２を通した。４回繰り返した。この溶液を、ＴＬＣにより反応が完了するまで（２日間）、Ｎ２下に９０℃で撹拌した。
【０４２８】
この反応溶液を冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を塩水（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＫＦ水溶液（１ｘ３０ｍＬ）、塩水（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物を、１０／９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカで精製し、２．６４ｇ（６０％）の黄色いオイルを得た：
【０４２９】
【化９５】
2005514332.tif 000206
【０４３０】
【化９６】
2005514332.tif 000207
【０４３１】
｛３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−４−メトキシ−５−ニトロフェニル｝酢酸メチル
実施例２２ｄ）実施例２２ｃからの生成物（０．６０ｇ，１．２ミリモル）を５ｍＬのＮ２通過ＤＭＦに溶かした。［６−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキサゾリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，３．３ミリモル）、ＰＰｈ３（６０ｍｇ，０．２３ミリモル）、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（８２ｍｇ，０．５７ミリモル）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１４ｍｇ，０．０６ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１７ｍｇ，０．１０ミリモル）を、さらに５ｍＬのＮ２通過ＤＭＦとともに加えた。この反応物を１１０℃で３．５時間撹拌した。
【０４３２】
この暗赤色の溶液を室温へ冷やしてから、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
【０４３３】
３０／７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカで残渣を精製し、０．２４ｇ（４１％）の黄色いフィルムを得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２，５３３．３（二量体）（Ｍ＋＋Ｈ），（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：８０％（３．２分），２０％（３．４分、二量体）．
【０４３４】
【化９７】
2005514332.tif 000208
【０４３５】
［３−（イソプロピルアミノ）−６−［２−メトキシ−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロフェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例２２ｅ）実施例２２ｄからの生成物（４３ｍg，０．０９ミリモル）を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＴＦＡ（０．０５ｍＬ，０．６５ミリモル）、トリフル酸（０．０４４ｍＬ，０．５ミリモル）、及びアニソール（０．０１６ｍＬ，０．１５ミリモル）を加え、この反応物を室温で１５分間撹拌した。
【０４３６】
この反応溶液を水（２ｘ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で抽出した。合わせた水性抽出物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３８ｍｇの黄色いフィルムを得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９０％（１．９分）；
【０４３７】
【化９８】
2005514332.tif 000209
【０４３８】
｛３−［１−（２−｛［４−（（Ｚ）−アミノ｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−４−メトキシ−５−ニトロフェニル｝酢酸メチル
実施例２２ｆ）３８ｍｇ（０．０８６ミリモル）実施例２２ｅ、４．４ｍｇ（０．０３ミリモル）ＨＯＢｔ、２８ｍｇ（０．０７ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩、５７μＬ（０．５２ミリモル）ＮＭＭ、１２７ｍｇ（０．１３ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、１．５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び０．３ｍＬ  ＤＭＦ。１．５時間かき混ぜてから、２０ｍｇ（０．０６ミリモル）ＰＳ−ジエチレントリアミンと１２０ｍｇ（０．３ミリモル）Ｗａｎｇアルデヒド除去樹脂を加えて２時間かき混ぜ、０．１１ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７００．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞８５％（２．７分）．
実施例２２）実施例２２ｆからの０．１１ｇの粗生成物、２０ｍｇ（０．００９ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）、及び１ｍＬのＭｅＯＨ。この反応物を一晩撹拌した。
【０４３９】
この粗製残渣を、１５／８５％〜８５／１５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた１０分にわたる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物は２．８分で溶出し、２０ｍｇのオフホワイトの固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９７％（１．８分）；
【０４４０】
【化９９】
2005514332.tif 000210
【０４４１】
実施例２３
｛３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−４−メトキシフェニル｝酢酸
【０４４２】
【化１００】
2005514332.tif 000211
【０４４３】
実施例２３）実施例２２ｆからの粗生成物（１５０ｍｇ粗製、０．２２ミリモル粗製）を１ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。０．５ｍＬの水中のＬｉＯＨ（５５ｍｇ，１．３ミリモル）と０．５ｍＬ  ＭｅＯＨリンス液を加えた。Ｎ２通過した水中のＰｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ／Ｃ，５０％水分−湿性、４８ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。この混合物を脱気してから、Ｎ２を通した。Ｎ２、次いでＨ２で数回繰り返した。Ｈ２バルーン下で３時間撹拌した。この混合物を０．２μＭフリットに通して濾過してから、濃縮した。
【０４４４】
この粗製残渣を、１５／８５％〜４０／６０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた１０分にわたる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物は２．４分で溶出し、４６ｍｇのオフホワイトの固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（１．６分）；
【０４４５】
【化１０１】
2005514332.tif 000212
【０４４６】
実施例２４／２５
【０４４７】
【化１０２】
2005514332.tif 000213
【０４４８】
ＬＣ／ＭＳ純度−９９％，保持時間−２．０８９，Ｍ＋Ｈ−５６７．２．
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
実施例２６
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド
【０４４９】
【化１０３】
2005514332.tif 000214
【０４５０】
ＭＳ−ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝６９９．
実施例２７
【０４５１】
【化１０４】
2005514332.tif 000215
【０４５２】
実施例２７の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例２８
【０４５３】
【化１０５】
2005514332.tif 000216
【０４５４】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．３５４，Ｍ＋Ｈ−５８１．３．
実施例２９
【０４５５】
【化１０６】
2005514332.tif 000217
【０４５６】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．３７０，Ｍ＋Ｈ−５８５．４．
実施例３０
【０４５７】
【化１０７】
2005514332.tif 000218
【０４５８】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−１．４９２，Ｍ＋Ｈ−５２２．６．
実施例３１
【０４５９】
【化１０８】
2005514332.tif 000219
【０４６０】
実施例３１の化合物は、実施例３のそれに類似したやり方で製造した。
実施例３２
【０４６１】
【化１０９】
2005514332.tif 000220
【０４６２】
実施例３３
【０４６３】
【化１１０】
2005514332.tif 000221
【０４６４】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．４８４，Ｍ＋Ｈ−６００．９．
実施例３４
【０４６５】
【化１１１】
2005514332.tif 000222
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ純度−＞８０％，保持時間−２．２１３，Ｍ＋Ｈ−６５２．０．
実施例３５
【０４６７】
【化１１２】
2005514332.tif 000223
【０４６８】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９６％，４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２５Ｎ８Ｏ２の計算値：４２１．２１００，実測値：４２１．２１１２．
実施例３６
【０４６９】
【化１１３】
2005514332.tif 000224
【０４７０】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ４の計算値：４６４．２０４６，実測値：４６４．２０６５．
実施例３７
【０４７１】
【化１１４】
2005514332.tif 000225
【０４７２】
実施例３６（５００ｍｇ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ及びＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（約５当量、１６７ｍｇ）中で撹拌した。この混合物に窒素を通し、過剰のパラジウム担持活性炭（１０％重量、乾燥ベース）を加えた。反応容器に隔壁（septum）で栓をし、水素バルーンを加えた。１８時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を、０．１％  ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ／ＡＮ）を用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＲＰ系でクロマトグラフ処理した。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ７Ｏ４の計算値：４５０．１８９０，実測値：４５０．１９３０．
実施例３８
【０４７３】
【化１１５】
2005514332.tif 000226
【０４７４】
実施例３８の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例３９
【０４７５】
【化１１６】
2005514332.tif 000227
【０４７６】
実施例３９の化合物は、実施例２６の化合物の塩である。
実施例４０
【０４７７】
【化１１７】
2005514332.tif 000228
【０４７８】
実施例４０の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例４１
【０４７９】
【化１１８】
2005514332.tif 000229
【０４８０】
実施例４１の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例４２
【０４８１】
【化１１９】
2005514332.tif 000230
【０４８２】
実施例４２の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例４３
【０４８３】
【化１２０】
2005514332.tif 000231
【０４８４】
実施例４３の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例４４
【０４８５】
【化１２１】
2005514332.tif 000232
【０４８６】
実施例４４ａ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６４０．
実施例４４）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０６．
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ７Ｏ４＋２．３０ＴＦＡ＋０．８０Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，４６．９９；Ｈ，４．５０；Ｎ，１２．５３；実測値：Ｃ，４６．９７；Ｈ，４．４７；Ｎ，１２．５５．ＨＲＭＳ計算値：５０６．２５１０；実測値：５０６．２４７９．
【０４８７】
【化１２２】
2005514332.tif 000233
【０４８８】
実施例４５
【０４８９】
【化１２３】
2005514332.tif 000234
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ純度−９９％，保持時間−１．５００，Ｍ＋Ｈ−５６３．３．
実施例４６
【０４９１】
【化１２４】
2005514332.tif 000235
【０４９２】
ＬＣ／ＭＳ純度−９９％，保持時間−１．４１４，Ｍ＋Ｈ−５２１．６．
実施例４７
【０４９３】
【化１２５】
2005514332.tif 000236
【０４９４】
ＬＣ／ＭＳ純度−９９％，保持時間−１．２４３，Ｍ＋Ｈ−４７８．３．
実施例４８
【０４９５】
【化１２６】
2005514332.tif 000237
【０４９６】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜９０％アセトニトリル、１４分にわたる）：保持時間：３．８０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４，（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５８６．
実施例４９
【０４９７】
【化１２７】
2005514332.tif 000238
【０４９８】
【化１２８】
2005514332.tif 000239
【０４９９】
実施例４９ａ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１６．
実施例４９）６０ｍｌのエタノール中の４９ａからの生成物（３．０ｇ，５．３５ミリモル）へ１．２ｇの１０％パラジウム担持カーボンと１．５ｍｌの（濃）塩酸を加えた。この混合物を、Ｐａｒｒ装置において、４０ｐｓｉの水素の下で２時間振り混ぜた。この混合物を濾過し、真空で濃縮して３．０ｇの黄褐色のフォームを得た。次いで、この材料の一部（４００ｍｇ，０．７１ミリモル）を、５〜６０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、２６０ｍｇ（収率４６％）の白い固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１８．
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ７Ｏ３＋２．３５ＴＦＡ＋０．５５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，４３．３４；Ｈ，３．７３；Ｎ，１２．３３；実測値：Ｃ，４３．３９；Ｈ，３．８０；Ｎ，１２．２８．ＨＲＭＳ計算値：５１８．２１２２；実測値：５１８．２１０７．
【０５００】
【化１２９】
2005514332.tif 000240
【０５０１】
実施例５０
Ｎ−｛３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］フェニル｝−２−メチルプロパンアミド
【０５０２】
【化１３０】
2005514332.tif 000241
【０５０３】
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５１９．２８２８．実測値：５１９．２８１６．
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ８Ｏ３＋３．４５ＴＦＡ＋２．６５Ｈ２Ｏ
計算値：Ｃ，４２．４２；Ｈ，４．４８；Ｎ，１１．６７；
実測値：Ｃ，４２．３８；Ｈ，４．３７；Ｎ，１１．７９．
【０５０４】
【化１３１】
2005514332.tif 000242
【０５０５】
実施例５１
【０５０６】
【化１３２】
2005514332.tif 000243
【０５０７】
実施例５１ａ）エタノール中の４−シアノ−２，３−ジフルオロベンジルイミド二炭酸ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．５ｇ，１．４ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．２８ｇ，４．１ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．５７ｍｌ，４．１ミリモル）の混合物を還流まで１時間加熱した。この反応物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルと混合し、１Ｎ硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、０．５ｇ（収率８９％）の実施例５１ａを得た。
【０５０８】
【化１３３】
2005514332.tif 000244
【０５０９】
【化１３４】
2005514332.tif 000245
【０５１０】
実施例５１ｂ）５１ａ（０．４５ｇ，１．１ミリモル）の撹拌したピリジン（０．３５ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液へ、水浴中で冷やしながら、無水トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ，２．５ミリモル）を加え、撹拌を周囲温度で２０分間続けた。この反応物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ硫酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して０．４３ｇのオフホワイトの固形物を得た。
【０５１１】
【化１３５】
2005514332.tif 000246
【０５１２】
【化１３６】
2005514332.tif 000247
【０５１３】
実施例５１ｃ）
【０５１４】
【化１３７】
2005514332.tif 000248
【０５１５】
【化１３８】
2005514332.tif 000249
【０５１６】
実施例５１ｄ）
【０５１７】
【化１３９】
2005514332.tif 000250
【０５１８】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２６Ｈ２２Ｎ７Ｏ３Ｆ８（Ｍ＋Ｈ）の計算値：６３２．１６５１．実測値：６３２．１６７４．元素分析：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｆ８＋０．１５ＣＨ４ＯＨの計算値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，３．４２；Ｎ，１５．４０；実測値：Ｃ，４９．４７；Ｈ，３．３３；Ｎ，１５．２７．
実施例５１）５１ｄ（６７ｍｇ，０．１０ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（１００ｍｇ）のエタノール（３０ｍｌ）懸濁液を４０ｐｓｉの水素下で１．２５時間振り混ぜた。この反応物を濾過し、窒素蒸気下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０〜６０％アセトニトリル／水）による精製に続いて真空で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、真空で濃縮して４６ｍｇ（収率５１％）のオフホワイトの固形物を得た。
【０５１９】
【化１４０】
2005514332.tif 000251
【０５２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｆ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５３８．１９８４．実測値：５３８．１９５０．元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ７Ｏ２Ｆ５＋２．５ＴＦＡ＋０．５ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，４１．３１；Ｈ，３．３４；Ｎ，１１．４３；実測値：Ｃ，４１．３５；Ｈ，３．３０；Ｎ，１１．３６．
実施例５２
【０５２１】
【化１４１】
2005514332.tif 000252
【０５２２】
（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）スズ酸トリブチル
実施例５２ａ）１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（１．０２ｇ，３．８ミリモル）を５ｍｌのトルエンに溶かした。この系を脱気してから、Ｎ２を通した。４回繰り返した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ，０．０４１ミリモル）及びビス（トリブチルスズ）（５．７ｍＬ，１１．３ミリモル）を加えた。この系を脱気してから、Ｎ２を通した。この反応物を、ＴＬＣが出発材料の消失を示すまで（一晩）、Ｎ２下に９０℃で撹拌した。
【０５２３】
この反応溶液を室温へ冷やし、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を塩水（１ｘ）、飽和ＫＦ水溶液（１ｘ）、及び塩水（１ｘ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０５２４】
残渣を、５／９５％〜１０／９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配液で溶出させるシリカで精製し、１．４６ｇ（９１％）の黄色いオイルを得た。
【０５２５】
【化１４２】
2005514332.tif 000253
【０５２６】
【化１４３】
2005514332.tif 000254
【０５２７】
［６−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５２ｂ）５ｍＬのＤＭＦを含有するフラスコを脱気し、Ｎ２を通した。４回繰り返した。［６−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ，３．２３ミリモル）、ＰＰｈ３（５４ｍｇ，０．２１ミリモル）、及び２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（１３ｍｇ，０．０６ミリモル）を１分量で加えた。この系を脱気し、Ｎ２を通した。３回繰り返した。Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ（６１ｍｇ，０．４３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ，０．１２ミリモル）、実施例５２ａからの生成物（０．４８ｇ，１．１ミリモル）、及び２．５ｍＬのＤＭＦを加えた。この系を脱気し、Ｎ２を通した。３回繰り返した。この反応物を正のＮ２圧下に１１０℃で、ＴＬＣが出発材料の消失を示すまで（１時間１５分）、撹拌した。
【０５２８】
この暗赤色の溶液を冷やし、４０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈してから、ＫＦ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ７５ｍＬ）、及び塩水（１ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０５２９】
暗橙色のオイルを、２０／８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカで精製し、０．２ｇ（４４％）の橙色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９０％（３．５分）．
【０５３０】
【化１４４】
2005514332.tif 000255
【０５３１】
［６−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例５２ｃ）実施例５２ｂからの生成物（０．２ｇ，０．５ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。トリフル酸（８８μＬ，１ミリモル）とＴＦＡ（６０μＬ，０．７８ミリモル）を加えた。この反応物を２０分間撹拌した。
【０５３２】
析出した固形物を濾過し、屋内真空下で乾燥させ、１６８ｍｇ（９６％）のオフホワイトの固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（２．３分）．
【０５３３】
【化１４５】
2005514332.tif 000256
【０５３４】
［６−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸４−（（Ｚ）−アミノ｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）ベンジル
実施例５２ｄ）実施例５２ｃからの１４７ｍｇ（０．４２ミリモル）の生成物；８ｍｇ（０．０６ミリモル）ＨＯＢｔ、１２９ｍｇ（０．３６ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．３０ｍＬ（２．７ミリモル）ＮＭＭ、０．７１ｇ（０．７５ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び２ｍＬ  ＤＭＦ。２．５時間かき混ぜてから、０．１５ｇ（０．４２ミリモル）ＰＳ−ジエチレントリアミンと０．１７ｇ（０．４８ミリモル）Ｗａｎｇアルデヒド除去樹脂を加えて１時間１０分かき混ぜ、０．３７ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６１６．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（２．９分）．
実施例５２）実施例５２ｄからの０．３７ｇの粗生成物；９４ｍｇ（０．０４ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）、及び５ｍＬのＭｅＯＨ。一晩撹拌した。
【０５３５】
この混合物を０．２μＭフリットに通して濾過し、濃縮した。この粗製残渣を、５／９５％〜６０／４０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた１０分にわたる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有分画を濃縮し、高真空下で６時間乾燥させて、９２ｍｇの薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（１．８分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２の計算値：４５２．２２１０．実測値：４５２．２２２５．
【０５３６】
【化１４６】
2005514332.tif 000257
【０５３７】
実施例５３
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−（３−アミノ−５−メトキシフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０５３８】
【化１４７】
2005514332.tif 000258
【０５３９】
［３−（イソプロピルアミノ）−６−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例５３ａ）実施例５２ｂからの生成物（１８０ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＮａＯＣＨ３（２５０ｍｇ，４．６ミリモル）、及び３ｍＬのＭｅＯＨを７５℃で一晩撹拌した。
【０５４０】
減圧下でＭｅＯＨを除去した。暗褐色の残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かした。この生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ〜２へ酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４０ｍｇ（８８％）の褐色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞８０％（２．３分）．
【０５４１】
【化１４８】
2005514332.tif 000259
【０５４２】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［３−（イソプロピルアミノ）−６−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例５３ｂ）実施例５３ａからの５５ｍｇ（０．１５ミリモル）の生成物；３．４ｍｇ（０．０２ミリモル）ＨＯＢｔ；４８ｍｇ（０．１３ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．１０ｍＬ（０．９１ミリモル）ＮＭＭ；０．２３ｇ（０．２４ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び０．７ｍＬ  ＤＭＦ。１．５時間かき混ぜてから、６０ｍｇ（０．１７ミリモル）ＰＳ−ジエチレントリアミンと５０ｍｇ（０．１４ミリモル）Ｗａｎｇアルデヒド除去樹脂を加えて１．５時間かき混ぜ、０．１１ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６２８．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞８５％（２．７５分）．
実施例５３）実施例５３ｂからの０．１１ｇの粗生成物；４０ｍｇ（０．０２ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）；１．５ｍＬのＭｅＯＨ、及びこのピラジノンを溶かすのに十分なＴＨＦ（２．５ｍＬ）。３．５時間撹拌した。
【０５４３】
この混合物を０．２μＭフリットに通して濾過し、濃縮した。この粗製残渣を、１０／９０％〜５０／５０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、５４ｍｇの黄色い、ガラス状の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９７％（１．６分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ３の計算値：４６４．２４０５．実測値：４６４．２３７９．
【０５４４】
【化１４９】
2005514332.tif 000260
【０５４５】
実施例５４／５５
［６−（３−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル
【０５４６】
【化１５０】
2005514332.tif 000261
【０５４７】
［６−（３−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸４−（（Ｚ）−アミノ｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）ベンジル
実施例５４ａ）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（１．９分）．
実施例５４）実施例５４ａからの０．３１ｇの粗生成物；１６０ｍｇ（０．０８ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）、及び５ｍＬのＭｅＯＨ。３．５時間撹拌した。
【０５４８】
この混合物を０．２μＭフリットに通して濾過し、濃縮した。この粗製オイルを、５／９５％〜３０／７０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、５８ｍｇの薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（１．０分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の計算値：４５０．２２４８．実測値：４５０．２２７０．
【０５４９】
【化１５１】
2005514332.tif 000262
【０５５０】
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
アミドライブラリー
【０５５１】
【化１５２】
2005514332.tif 000263
【０５５２】
【化１５３】
2005514332.tif 000264
【０５５３】
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
【０５５４】
【化１５４】
2005514332.tif 000265
【０５５５】
アミン１  （＋／−）−α−メチルベンジルアミン
アミン２  （Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン
アミン３  （Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン
アミン４  ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
アミン５  イソプロピルアミン
アミン６  ３−（アミノメチル）ピリジン
アミン７  ３−フェニル−１−プロピルアミン
アミン８  エチルアミン
中間体Ａ（１５４ｍｇ，０．３ミリモル）、アミン１〜８（０．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．３ミリモル）、ＮＭＭ（０．５ｍＬ，４．５ミリモル）、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（４８０ｍｇ，０．５ミリモル）、ＰＳ−ジエチレントリアミン（８８ｍｇ，０．３ミリモル）、アルデヒドｗａｎｇ（８８ｍｇ，０．３ミリモル）。
【０５５６】
【化１５５】
2005514332.tif 000266
【０５５７】
（０．３ミリモル）、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）。逆相ＨＰＬＣ条件：０．１％  ＴＦＡを含む５〜４５％アセトニトリル／水（１０分間にわたる）により、５４ｍｇ（２７％）の平均収量を得た。
【０５５８】
実施例５６  ＮＨＲ＝（＋／−）−α−メチルベンジルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５７  ＮＨＲ＝（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５８  ＮＨＲ＝（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．３（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例５９  ＮＨＲ＝３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７０３．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６０  ＮＨＲ＝イソプロピルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６１  ＮＨＲ＝３−（アミノメチル）ピリジン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６２  ＮＨＲ＝３−フェニル−１−プロピルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５９５．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６３  ＮＨＲ＝エチルアミン
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２（Ｍ＋＋Ｈ）．
実施例６４
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−（３−アミノ−５−イソブトキシフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０５５９】
【化１５６】
2005514332.tif 000267
【０５６０】
［６−（３−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例６４ａ）１８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（５ｇ，２０ミリモル）を氷浴中で冷やした。１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例５３ａからの生成物（１．７ｇ，４．７ミリモル）に続き、２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２リンス液を加えた。この反応物を室温で６時間撹拌した。追加のＢＢｒ３（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液の２ｍＬ，２ミリモル）を加え、この反応物を一晩撹拌した。
【０５６１】
この反応物をＭｅＯＨで冷やし、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に取った。層が分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）、次いで１．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０．８５ｇ（５３％）の褐色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．０（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：７５％（２．１分）。水相より追加の生成物を回収した：水相を約１００ｍＬへ濃縮した。沈殿した固形物を濾過により除去した。濾液をＴＨＦ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、０．６３ｇ（３９％，全体収率：９２％）の褐色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：１００％（１．６分）。
【０５６２】
【化１５７】
2005514332.tif 000268
【０５６３】
［６−（３−イソブトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸イソブチル
実施例６４ｂ）実施例６４ａからの生成物（０．２９ｇ，０．８４ミリモル）を７．５ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。Ｋ２ＣＯ３（０．７１ｇ，５．１ミリモル）を加え、この反応物を９０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．２３ｍＬ，２．１ミリモル）を加えた。この反応物を９０℃で１．５時間撹拌してから、室温へ冷やした。この粗製の反応混合物をそのまま次の工程に使用した（ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：５５％（３．５分））。
【０５６４】
【化１５８】
2005514332.tif 000269
【０５６５】
［６−（３−イソブトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例６４ｃ）実施例６４ｂからの粗製反応溶液（約０．３５ｇ，約０．８ミリモル）を４ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９４ｍｇ，４．６ミリモル）へ加えた。この反応物を室温で４５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、未反応の出発材料を示した。さらに、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中の７０ｍｇ（１．７ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加えた。
【０５６６】
この粗製反応物をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２０ｍｇの生成物を得た。
【０５６７】
粗製反応物のＥｔＯＡｃ洗液のＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料と所望生成物（約１：１）を示した。そこで、粗製反応物のＥｔＯＡｃ洗液を再び反応条件にかけた：残渣を５ｍＬのＴＨＦに溶かした。水性ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ，５．７ミリモル、５ｍＬのＨ２Ｏ中）を加え、この反応物を室温で撹拌した。この反応物は、１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の存在を示した。さらに２００ｍｇ（４．８ミリモル）のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬのＨ２Ｏ中）を加えた。この反応物を１．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、ごく少量の出発材料が残っていることを示した。
【０５６８】
減圧下でＴＨＦを除去した。水性の酸基をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０．１６ｇ（４７％）の褐色フィルムを得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（２．５分）。
【０５６９】
【化１５９】
2005514332.tif 000270
【０５７０】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［６−（３−イソブトキシ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例６４ｄ）実施例６４ｃからの０．１４ｇ（０．３５ミリモル）の生成物；６．６ｍｇ（０．０５ミリモル）ＨＯＢｔ；１０７ｍｇ（０．３ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．２３ｍＬ（２．０ミリモル）ＮＭＭ；０．５２ｇ（０．５５ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦ。１．５時間かき混ぜてから、０．６１ｇ（１．７ミリモル）ＰＳ−ジエチレントリアミンと０．６０ｇ（１．７ミリモル）Ｗａｎｇアルデヒド除去樹脂を加えて１時間１０分かき混ぜ、０．１５ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６７０．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞８０％（２．５５分）．
実施例６４）実施例６４ｄからの０．１５ｇの粗生成物；８５ｍｇ（０．０４ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）；及び６ｍＬのＭｅＯＨ。２４時間撹拌した。
【０５７１】
この混合物を濾過し、濃縮した。この粗製残渣を、１０／９０％〜５０／５０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、５３ｍｇの薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（１．８分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ３の計算値：５０６．２８７４．実測値：５０６．２９１８．
【０５７２】
【化１６０】
2005514332.tif 000271
【０５７３】
実施例６５
【０５７４】
【化１６１】
2005514332.tif 000272
【０５７５】
【化１６２】
2005514332.tif 000273
【０５７６】
元素分析：
実測値  Ｃ：３７．０７  Ｈ：３．２９  Ｎ：９．５５
計算値  Ｃ：３６．９０  Ｈ：３．４１  Ｎ：１０．０４
実施例６６
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゼンスルホン酸
【０５７７】
【化１６３】
2005514332.tif 000274
【０５７８】
［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−メルカプトフェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６６ａ）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（２．７分）．
【０５７９】
【化１６４】
2005514332.tif 000275
【０５８０】
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゼンスルホン酸
実施例６６ｂ）実施例６６ａからの生成物（３．７５ｇ，７．６ミリモル）を３０ｍＬのＥｔＯＨに取った（溶けず）。この混合物を氷浴中で１０℃へ冷やした。１５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（１．４６ｇ，３６ミリモル）を加えた。この反応物は２０℃まで発熱し、ほとんど均質になった。
【０５８１】
この反応物を５℃へ冷やした。Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液の４．２ｍＬ，３７ミリモル）を滴下した。反応物は９℃まで発熱し、濃厚な沈殿物が生じた。この反応物を室温へ温め、撹拌を再開し、残るＨ２Ｏ２を加えた。反応物は３２℃まで発熱した。１時間１０分後のＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の消失を示した。
【０５８２】
この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で部分濃縮した。残存する塩基性の水溶液へＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた。５２ｍＬの塩水、３．１ｍＬの１２Ｍ  ＨＣｌ（３７．２ミリモル）、及び（ＮａＣｌを溶かすのに十分な）６ｍＬのＨ２Ｏの溶液とともにこれを撹拌した。この二相性の溶液を分液漏斗へ移し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、振り混ぜ、層を分離させた。有機相を濃縮した。生じた固形物をヘキサンで摩砕し、濾過し、濾過ケークをＥｔ２Ｏで十分洗浄し、固形物を高真空下で４０分間乾燥させて、４．２ｇ（収率１００％）の黄橙色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：８５％（２．１分）．
【０５８３】
【化１６５】
2005514332.tif 000276
【０５８４】
［６−（３−アミノ−５−スルホフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例６６ｃ）実施例６６ｂからの生成物（１２７ｍｇ，０．３ミリモル）を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った。ＴＦＡ（１ｍＬ，１３ミリモル）に続き、トリフル酸（５５μＬ，０．６ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１５分間撹拌した。
【０５８５】
揮発物質を減圧下で除去した。この残渣を、０／１００％〜１０／９０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、７４ｍｇの所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．０（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９５％（０．１７分）．
【０５８６】
【化１６６】
2005514332.tif 000277
【０５８７】
３−アミノ−５−［１−（２−｛［４−（（Ｚ）−アミノ｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］イミノ｝メチル）ベンジル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］ベンゼンスルホン酸
実施例６６ｄ）実施例６６ｃからの７４ｍｇ（０．１５ミリモル）の生成物；２．９ｍｇ（０．０２ミリモル）ＨＯＢｔ；５０．７ｍｇ（０．１４ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．１０ｍＬ（０．９１ミリモル）ＮＭＭ；０．２４５ｇ（０．２６ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦ。４５分間かき混ぜてから、０．２７ｇ（０．７７ミリモル）Ｗａｎｇアルデヒド除去樹脂を加えて約２時間分かき混ぜ、０．１４ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：４０％（１．６分）．（不純物は、［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジルである）。
【０５８８】
実施例６６）実施例６６ｄからの粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に取った。トリフル酸（４０μＬ，０．４５ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料が依然として存在していることを示した。さらに１５０μＬ（１．７ミリモル）のトリフル酸を加え、この反応物を３時間撹拌した。
【０５８９】
この反応物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。粗製の残渣を、５／９５％〜３５／６５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、１．７ｍｇのオフホワイトの固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（１．１分）．
実施例６７
【０５９０】
【化１６７】
2005514332.tif 000278
【０５９１】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２ＳＦ３の計算値：５０８．１７３７，実測値：５０８．１７３９．
実施例６８
【０５９２】
【化１６８】
2005514332.tif 000279
【０５９３】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ８Ｏ２Ｓの計算値：４５５．１９７２，実測値：４５５．１９８２．
実施例６９
２−［６−（５−アミノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アセトアミド
【０５９４】
【化１６９】
2005514332.tif 000280
【０５９５】
【化１７０】
2005514332.tif 000281
【０５９６】
［６−｛３−ブロモ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６９ａ）［６−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔ−ブチル（３．６ｇ，１０．５ミリモル）、（５．０ｇ，１２．５ミリモル）、炭酸ナトリウム（４．４ｇ，４１．８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ，１．０ミリモル）、ＴＨＦ（６００ｍＬ），ＤＩ  Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）。黄色い固形物、２．６ｇ（４６％）を得た。
【０５９７】
【化１７１】
2005514332.tif 000282
【０５９８】
【化１７２】
2005514332.tif 000283
【０５９９】
［６−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６９ｂ）実施例６９ａ（５００ｍｇ，０．９ミリモル）、フェニルボロン酸（２２７ｍｇ，１．９ミリモル）、炭酸ナトリウム（３０８ｍｇ，２．９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ，０．１ミリモル）、ＴＨＦ（１５ｍＬ），ＤＩ  Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）。黄色い固形物、４００ｍｇ（８０％）を得た。
【０６００】
【化１７３】
2005514332.tif 000284
【０６０１】
【化１７４】
2005514332.tif 000285
【０６０２】
［６−（５−アミノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例６９ｃ）実施例６９ｂ（３００ｍｇ，０．６ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２３ｍＬ，０．３ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）。褐色の固形物、２１２ｍｇ（９８％）を得た。
【０６０３】
【化１７５】
2005514332.tif 000286
【０６０４】
｛４−［（｛［６−（５−アミノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル
実施例６９ｄ）実施例６９ｃ（２１２ｍｇ，０．６ミリモル）、［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩（２４９ｍｇ，０．７ミリモル）、ＨＯＢｔ（２５ｍｇ，０．２ミリモル）、及びＮＭＭ（０．４ｍＬ，３．４ミリモル）、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（１．０ｇ，１．１ミリモル）、ＰＳ−ジエチレントリアミン（０．４ｇ，１．１ミリモル）、アルデヒドｗａｎｇ（０ｇ，０ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）。
【０６０５】
実施例６９）実施例６９ｄ（３６０ｍｇ，０．６ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，３０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）。白い固形物、３２０ｍｇ（７８％）を得た。
【０６０６】
【化１７６】
2005514332.tif 000287
【０６０７】
実施例７０
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−［３−アミノ−５−（イソブチルチオ）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０６０８】
【化１７７】
2005514332.tif 000288
【０６０９】
［６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（イソブチルチオ）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７０ａ）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：７０％（３．５分）．
【０６１０】
【化１７８】
2005514332.tif 000289
【０６１１】
［６−［３−アミノ−５−（イソブチルチオ）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例７０ｂ）実施例７０ａからの生成物（０．２３ｇ，０．４ミリモル）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。トリフル酸（７４μＬ，０．８ミリモル）に続き、この反応物を均質にするのに十分なＴＦＡ（０．６ｍＬ，７．８ミリモル）を加えた。１５分後のＬＣ／ＭＳ分析は、ＢＯＣ保護基のみを有するいくらかの出発材料が除去されたことを示した。さらに７４μＬ（０．８ミリモル）のトリフル酸を加えた。この反応物を１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。
【０６１２】
揮発物質を減圧下で除去した。オイルをＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ）に次いで、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｘ）で洗浄した。生成物は、有機相と水相の両方に存在する。
【０６１３】
有機相を濃縮して、９６ｍｇの黄色い固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９０％（１．９分）．
水相は、２Ｍ  ＨＣｌで中和してから、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．２８ｇの橙色のオイルを得た。このオイルを、１５／８５％〜４５／５５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、６０ｍｇの黄色い残渣を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（１．９分）．
【０６１４】
【化１７９】
2005514332.tif 000290
【０６１５】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［６−［３−アミノ−５−（イソブチルチオ）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例７０ｃ）実施例７０ｂからの７０ｍｇ（０．１８ミリモル）の生成物；４ｍｇ（０．０３ミリモル）ＨＯＢｔ；６０ｍｇ（０．１７ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．１２ｍＬ（１．１ミリモル）ＮＭＭ；０．２７５ｇ（０．２９ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦ。１時間１０分激しく撹拌した。除去樹脂は加えなかった。この混合物を濾過し、濯ぎ、濃縮して、０．１７ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（２．１分）．
実施例７０）実施例７０ｃからの０．１７ｇの粗生成物；４３ｍｇ（０．０２ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）；及び１．５ｍＬのＭｅＯＨ。３０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料が依然として残っていることを示した。
【０６１６】
この混合物を濾過し、濃縮した。この粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に取った。トリフル酸（８０μＬ，０．９ミリモル）を加えた。反応物が発熱した。この反応物を１時間撹拌してから、ＭｅＯＨで冷やし、濃縮した。この粗製残渣を、１５／８５％〜４５／５５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、７ｍｇの暗黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（１．７分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ２Ｓの計算値：５２２．２６４６．実測値：５２２．２６４５．
【０６１７】
【化１８０】
2005514332.tif 000291
【０６１８】
実施例７１
【０６１９】
【化１８１】
2005514332.tif 000292
【０６２０】
実施例７１の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例７２
【０６２１】
【化１８２】
2005514332.tif 000293
【０６２２】
実施例７２の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例７３
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−［３−アミノ−５−（イソブチルスルフィニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０６２３】
【化１８３】
2005514332.tif 000294
【０６２４】
［６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（イソブチルスルフィニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７３ａ）実施例７０ａからの生成物（７８０ｍｇ，１．４ミリモル、約３５％  Ｂｒ類似体）を１６ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、氷浴中で冷やした。１６ｍＬのＨ２Ｏ中のオキソン（０．４４ｇ，１．４ミリモルＫＨＳＯ５）を２分にわたり滴下した。反応物が濁った。この反応物を２分間撹拌した。反応溶液の半分を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。（残りの半分は、スルホンへ酸化した。実施例７４ａを参照のこと）。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２２４ｍｇの白い固形物を得た（１０％のスルホン不純物、４０％のＢｒ不純物、５％の出発材料を含む）：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：４５％（２．７分）．
【０６２５】
【化１８４】
2005514332.tif 000295
【０６２６】
［６−［３−アミノ−５−（イソブチルスルフィニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例７３ｂ）実施例７３ａからの粗生成物（０．２２ｇ粗製、０．４ミリモル粗製）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴中で冷やした。トリフル酸（１８０μＬ，２．０ミリモル）に続き、この反応物を均質にするのに十分なＴＦＡ（１８０μＬ，２．３ミリモル）を加えた。１０分後のＬＣ／ＭＳ分析は、反応の完了を示した。
【０６２７】
揮発物質を減圧下で除去した。この粗製残渣を、１５／８５％〜３５／６５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、約４２ｍｇの黄色い残渣を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（１．３分）．
【０６２８】
【化１８５】
2005514332.tif 000296
【０６２９】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［６−［３−アミノ−５−（イソブチルスルフィニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例７３ｃ）実施例７３ｂからの８１ｍｇ（０．１６ミリモル）の生成物；３ｍｇ（０．０２ミリモル）ＨＯＢｔ；５４ｍｇ（０．１５ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．１０６ｍＬ（０．９６ミリモル）ＮＭＭ；０．３０５ｇ（０．３０ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦ。３時間激しく撹拌した。除去樹脂は加えなかった。この混合物を濾過し、濯ぎ、濃縮して、０．２０ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：７５％（２．０分）．
実施例７３）実施例７３ｃからの粗生成物を１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。トリフル酸（０．１４ｍＬ，１．６ミリモル、２分量で）とアニソール（１７μＬ，０．１６ミリモル）を加えた。１時間１０分後のＬＣ／ＭＳ分析では、生成物を検出しなかった。
【０６３０】
揮発物質を減圧下で除去した。２５ｍｇ（０．０１２ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）、及び２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。４５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、スルホキシドのスルフィドへの還元の証拠を示した。
【０６３１】
この混合物を濾過し、濃縮した。この粗製残渣を、２０／８０％〜６０／４０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、２０ｍｇの黄色いガラス状の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（１．３分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ３Ｓの計算値：５３８．２５９５．実測値：５３８．２６１５．
【０６３２】
【化１８６】
2005514332.tif 000297
【０６３３】
実施例７４／７５
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−［３−アミノ−５−（イソブチルスルホニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０６３４】
【化１８７】
2005514332.tif 000298
【０６３５】
［６−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（イソブチルスルホニル）フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７４ａ）実施例７０ａからの生成物（７８０ｍｇ，１．４ミリモル、約３５％  Ｂｒ類似体）を１６ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、氷浴中で冷やした。１６ｍＬのＨ２Ｏ中のオキソン（０．４４ｇ，１．４ミリモルＫＨＳＯ５）を２分にわたり滴下した。反応物が濁った。この反応物を２分間撹拌した。反応溶液の半分を除去した（スルホキシドを製造するために使用した。実施例７３ａを参照のこと）。この反応物をさらに４５分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料が存在していることを示した。さらに４２ｍｇ（０．１４ミリモルＫＨＳＯ５）のオキソンを加え、この反応物を４５分間撹拌した。
【０６３６】
揮発物質を減圧下で除去した。水性の残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約４６５ｍｇの白い固形物を得た（１５％のスルホキシド、４０％のブロモ類似体、１０％の出発材料を含む）：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：３５％（３．０分）．
【０６３７】
【化１８８】
2005514332.tif 000299
【０６３８】
［６−［３−アミノ−５−（イソブチルスルホニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例７４ｂ）実施例７４ａからの粗生成物（０．６２ｇ粗製、１．１ミリモル粗製）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、氷浴中で冷やした。トリフル酸（４９０μＬ，５．５ミリモル）に続き、この反応物を均質にするのに十分なＴＦＡ（９８０μＬ，１３ミリモル）を加えた。１０分後のＬＣ／ＭＳ分析は、反応の完了を示した。
【０６３９】
揮発物質を減圧下で除去した。この粗製残渣を、１５／８５％〜３５／６５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、約１３０ｍｇの黄色い残渣を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．１（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９５％（１．５分）．
【０６４０】
【化１８９】
2005514332.tif 000300
【０６４１】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［６−［３−アミノ−５−（イソブチルスルホニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例７４ｃ）実施例７４ｂからの１２１ｍｇ（０．２２ミリモル）の生成物；２．８ｍｇ（０．０２ミリモル）ＨＯＢｔ；７８．８ｍｇ（０．２２ミリモル）［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩；０．１５ｍＬ（１．４ミリモル）ＮＭＭ；０．４３ｇ（０．４５ミリモル）ＰＳ−カルボジイミド、３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２、及び１．５ｍＬ  ＤＭＦ。３時間激しく撹拌した。除去樹脂は加えなかった。この混合物を濾過し、濯ぎ、濃縮して、０．３０ｇの粗製の所望生成物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６８８．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：８５％（２．０分）．
実施例７４）実施例７４ｃからの粗生成物を２．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。トリフル酸（０．１９μＬ，２．２ミリモル、２分量で）とアニソール（２４μＬ，０．２２ミリモル）を加えた。１時間１０分後のＬＣ／ＭＳ分析では、生成物を検出しなかった。
【０６４２】
揮発物質を減圧下で除去した。２５ｍｇ（０．０１２ミリモル）の１０％  Ｐｄ／Ｃ（５０％水分−湿性）、及び２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。４５分間撹拌した。
この混合物を濾過し、濃縮した。この粗製残渣を、２０／８０％〜５０／５０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製し、５０ｍｇの薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９８％（１．４分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ４Ｓの計算値：５５４．２５４４．実測値：５４４．２５７６．
【０６４３】
【化１９０】
2005514332.tif 000301
【０６４４】
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
実施例７６
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−［３−アミノ−５−（３−フェニルプロピル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０６４５】
【化１９１】
2005514332.tif 000302
【０６４６】
［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エニル］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７６ａ）
【０６４７】
【化１９２】
2005514332.tif 000303
【０６４８】
【化１９３】
2005514332.tif 000304
【０６４９】
［６−｛３−アミノ−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エニル］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例７６ｂ）７６ａ（３５０ｍｇ，０．６ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４ｍＬ，２．７ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）。２５〜７０％アセトニトリル／ＤＩ  Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡ，１０分にわたる逆相ＨＰＣＬにより精製した。黄褐色の固形物としての生成物（８０ｍｇ，３１％）。
【０６５０】
【化１９４】
2005514332.tif 000305
【０６５１】
｛４−［（｛［６−｛３−アミノ−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エニル］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル
実施例７６ｃ）７６ｂ（８０ｍｇ，０．２ミリモル）、［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩（８５ｍｇ，０．２ミリモル）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ，０．１ミリモル）、ＮＭＭ（０．１ｍＬ，１．１ミリモル）、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（３２０ｍｇ，０．３ミリモル）、ＰＳ−ジエチレントリアミン（１３５ｍｇ，０．４ミリモル）、アルデヒドｗａｎｇ（０ｇ，０ミリモル）。褐色の半固形物を得た。
【０６５２】
実施例７６）７６ｃ（３００ｍｇ，０．４ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，２５ｍｇ）、メタノール（５０ｍＬ）。反応物を１５〜５０％アセトニトリル／ＤＩ  Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡの逆相ＨＰＣＬにより精製し、黄褐色の固形物（６４ｍｇ，２９％）を得た。
【０６５３】
【化１９５】
2005514332.tif 000306
【０６５４】
実施例７７
【０６５５】
【化１９６】
2005514332.tif 000307
【０６５６】
【化１９７】
2005514332.tif 000308
【０６５７】
実施例７７ａ）
【０６５８】
【化１９８】
2005514332.tif 000309
【０６５９】
実施例７７）７７ａ（５３５ｍｇ，０．００１モル）とＰｄ−ブラック（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした／懸濁させた。ギ酸アンモニウム（５０４ｍｇ，０．００８モル）を加え、この混合物を４時間撹拌し、この混合物を濾過して濃縮した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出させる逆相を使用して、残渣をクロマトグラフ処理した。１８０ｍｇの生成物。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ５（分子量５０７．５４）：＋３．５ＴＦＡ＋２．０Ｈ２Ｏ：Ｆ．Ｗ．９４２．６６．Ｍ＋Ｈ＝５０８．
【０６６０】
【化１９９】
2005514332.tif 000310
【０６６１】
元素分析：
実測値  Ｃ：４０．４６  Ｈ：３．７６  Ｎ：１０．４５
計算値  Ｃ：４０．７７  Ｈ：３．９９  Ｎ：１０．４４．
実施例７８
【０６６２】
【化２００】
2005514332.tif 000311
【０６６３】
実施例７８ａ）
Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ８（分子量４４７．４４）．Ｍ＋Ｈ＝４４８．
【０６６４】
【化２０１】
2005514332.tif 000312
【０６６５】
【化２０２】
2005514332.tif 000313
【０６６６】
実施例７８ｂ）
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ８Ｏ５（分子量５９２．６）．Ｍ＋Ｈ＝５９３．
実施例７８）７８ｂ（５９２ｍｇ，０．００１モル）とＰｄ−ブラック（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした／懸濁させた。ギ酸アンモニウム（５０４ｍｇ，０．００８モル）を加え、この混合物を４時間撹拌し、この混合物を濾過して濃縮した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出させる逆相を使用して、残渣をクロマトグラフ処理した。４００ｍｇの生成物。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ５（分子量５６４．６３）：＋３．５ＴＦＡ＋３．０Ｈ２Ｏ：Ｆ．Ｗ．１０１４．７４．Ｍ＋Ｈ＝５６５．
【０６６７】
【化２０３】
2005514332.tif 000314
【０６６８】
元素分析：
実測値  Ｃ：４１．２３  Ｈ：４．１２  Ｎ：１０．７２
計算値  Ｃ：４１．３０  Ｈ：４．５１  Ｎ：１１．０１．
実施例７９
【０６６９】
【化２０４】
2005514332.tif 000315
【０６７０】
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ５（分子量４６４．５２）：＋４．５ＨＣｌ＋２．７５Ｈ２Ｏ：Ｆ．Ｗ．６９７．３７．Ｍ＋Ｈ＝４６５．
【０６７１】
【化２０５】
2005514332.tif 000316
【０６７２】
元素分析：
実測値  Ｃ：４１．０１  Ｈ：５．４５  Ｎ：１５．７０
計算値  Ｃ：４０．６５  Ｈ：５．８４  Ｎ：１６．０７．
実施例８０
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−｛３−アミノ−５−［（１Ｅ）−３−フェニルプロプ−１−エニル］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０６７３】
【化２０６】
2005514332.tif 000317
【０６７４】
実施例８０）７６ｃ（３００ｍｇ，０．４ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム一水和物（２５０ｍｇ）とともに室温で５時間撹拌した。この溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７へ中和してから、１５〜５０％アセトニトリル／ＤＩ  Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡの１０分にわたる逆相ＨＰＣＬにより精製した。黄色い固形生成物（３９ｍｇ，１８％）を得た。
【０６７５】
実施例８１
【０６７６】
【化２０７】
2005514332.tif 000318
【０６７７】
実施例８２
【０６７８】
【化２０８】
2005514332.tif 000319
【０６７９】
実施例８３
【０６８０】
【化２０９】
2005514332.tif 000320
【０６８１】
実施例８４
【０６８２】
【化２１０】
2005514332.tif 000321
【０６８３】
実施例８５
【０６８４】
【化２１１】
2005514332.tif 000322
【０６８５】
実施例８６
【０６８６】
【化２１２】
2005514332.tif 000323
【０６８７】
スルホンアミドライブラリー
【０６８８】
【化２１３】
2005514332.tif 000324
【０６８９】
一般ライブラリープロトコール
１当量の骨格化合物（０．２０ｇ，０．４６４ミリモル）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１．５当量の塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．１３５ｇ）と５当量のＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ）とともにオービタル・シェーカー上で振り混ぜた。６時間振り混ぜた後で、この反応物を窒素蒸気下に濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、及び２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）とともに振り混ぜた。加水分解が完了したならば、この反応物を窒素蒸気で吹き付け乾燥させた。生じた塩基性の残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＲＰでクロマトグラフ処理し、塩ロードを減少させ、窒素蒸気下で乾燥させた。生じたカルボキシレート残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中においてＮ−メチルモルホリン（１０当量、１ｍＬ）、ＰＳ−カルボジイミド（１．７当量）（アルゴナウト・テクノロジーズ社より）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量、１２０ｍｇ）で活性化した。１５分後、ベンズアミジン（１．１当量、３６０ｍｇ）を加え、４時間振り混ぜた。過剰のポリマー結合性トリス−アミン及びアルデヒド樹脂を加えてから、さらに１時間振り混ぜた。次いで、この反応物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで濯いだ。濾液を真空で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に取り、窒素を通した。過剰のパラジウム（１０重量％、乾燥ベース）担持活性炭を加え、隔壁で管に栓をし、水素バルーンを加えた。水素化分解が完了したならば、この反応物をＣｅｌｉｔｅに通し、濾液を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に取った。ｔ−ブチルエステルが切断されたならば、この反応物を真空で濃縮した。次いで、０．１％  ＴＦＡ（ＡＮ／Ｈ２Ｏ）を用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＲＰで残渣をクロマトグラフ処理し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０６９０】
実施例８７
【０６９１】
【化２１４】
2005514332.tif 000325
【０６９２】
実施例８７の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例８８
【０６９３】
【化２１５】
2005514332.tif 000326
【０６９４】
塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率１１％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，６７３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ５ＳＦ３の計算値：６７３．２１６３，実測値：６７３．２１９４．
実施例８９
【０６９５】
【化２１６】
2005514332.tif 000327
【０６９６】
塩化２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率１４％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，６７３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ５ＳＦ３の計算値：６５７．２２１４，実測値：６５７．２２３１．
実施例９０
【０６９７】
【化２１７】
2005514332.tif 000328
【０６９８】
塩化２−ナフタレンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率８．３％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，６３９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３５Ｎ８Ｏ４Ｓの計算値：６３９．２４９７，実測値：６３９．２５３０．
実施例９１
【０６９９】
【化２１８】
2005514332.tif 000329
【０７００】
塩化２−チオフェンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率２．６％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，５９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３１Ｎ８Ｏ４Ｓ２の計算値：５９５．１９０４，実測値：５９５．１８９４．
実施例９２
【０７０１】
【化２１９】
2005514332.tif 000330
【０７０２】
塩化４−メトキシベンゼンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率３１％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，６１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ８Ｓの計算値：６１９．２４４６，実測値：６１９．２４７９．
実施例９３
【０７０３】
【化２２０】
2005514332.tif 000331
【０７０４】
塩化４−フルオロベンゼンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率２８％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，６０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７０５】
【化２２１】
2005514332.tif 000332
【０７０６】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ４ＳＦの計算値：６０７．２２４６，実測値：６０７．２２８２．
実施例９４
【０７０７】
【化２２２】
2005514332.tif 000333
【０７０８】
塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率７．８％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，６２５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ８Ｏ４ＳＦ２の計算値：６２５．２１５２，実測値：６２５．２１６９．
実施例９５
【０７０９】
【化２２３】
2005514332.tif 000334
【０７１０】
塩化ｔｒａｎｓ−β−スチレンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率１１％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，６１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ４Ｓの計算値：６１７．２６５３，実測値：６１７．２６７５．
実施例９６
【０７１１】
【化２２４】
2005514332.tif 000335
【０７１２】
塩化ベンゼンスルホニルを使用し、上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物をオフホワイトの固形物として収率２８％で得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ８Ｏ４Ｓの計算値：５８９．２３４０，実測値：５８９．２３２５．
実施例９７
【０７１３】
【化２２５】
2005514332.tif 000336
【０７１４】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％酢酸アンモニウム中１５〜９０％アセトニトリル、１４分にわたる）：保持時間：５．９０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６，陰イオンモード（Ｍ−Ｈ）−＝５３４．
還元アミノ化ライブラリー
実施例９８
【０７１５】
【化２２６】
2005514332.tif 000337
【０７１６】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることによって、実施例９８を製造した：
【０７１７】
【化２２７】
2005514332.tif 000338
【０７１８】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３０Ｈ３５Ｎ８Ｏ２の計算値：５３９．２８７７，実測値：５３９．２８７０．
逆アミドライブラリー
【０７１９】
【化２２８】
2005514332.tif 000339
【０７２０】
一般ライブラリープロトコール
１当量の骨格化合物（０．２０ｇ，０．４６４ミリモル）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１．５当量の塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．１３５ｇ）と５当量のＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ）とともにオービタル・シェーカー上で振り混ぜた。６時間振り混ぜた後で、この反応物を窒素蒸気下に濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をメタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、及び２．５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）とともに振り混ぜた。加水分解が完了したならば、この反応物を窒素蒸気で吹き付け乾燥させた。生じた塩基性の残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＲＰでクロマトグラフ処理し、塩ロードを減少させ、窒素蒸気下で乾燥させた。生じたカルボキシレート残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中においてＮ−メチルモルホリン（１０当量、１ｍＬ）、ＰＳ−カルボジイミド（１．７当量）（アルゴナウト・テクノロジーズ社より）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０当量、１２０ｍｇ）で活性化した。１５分後、ベンズアミジン（１．１当量、３６０ｍｇ）を加え、４時間振り混ぜた。過剰のポリマー結合性トリス−アミン及びアルデヒド樹脂を加えてから、さらに１時間振り混ぜた。次いで、この反応物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで濯いだ。濾液を真空で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に取り、窒素を通した。過剰のパラジウム（１０重量％、乾燥ベース）担持活性炭を加え、隔壁で管に栓をし、水素バルーンを加えた。水素化分解が完了したならば、この反応物をＣｅｌｉｔｅに通し、濾液を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に取った。ｔ−ブチルエステルが切断されたならば、この反応物を真空で濃縮した。次いで、０．１％  ＴＦＡ（ＡＮ／Ｈ２Ｏ）を用いるＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＲＰで残渣をクロマトグラフ処理し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０７２１】
実施例９９
【０７２２】
【化２２９】
2005514332.tif 000340
【０７２３】
塩化フェニルアセチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５６７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の計算値：５６７．２８２７，実測値：５６７．２８４９．
実施例１００
【０７２４】
【化２３０】
2005514332.tif 000341
【０７２５】
塩化シクロペンタンカルボニルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値：５４５．２９８３，実測値：５４５．２９９５．
実施例１０１
【０７２６】
【化２３１】
2005514332.tif 000342
【０７２７】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりに３−フェニルブチルアルデヒドを用いることによって、実施例１０１を製造した：
【０７２８】
【化２３２】
2005514332.tif 000343
【０７２９】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３３Ｈ４１Ｎ８Ｏ２の計算値：５８１．３３４７，実測値：５８１．３３７０．
実施例１０２
【０７３０】
【化２３３】
2005514332.tif 000344
【０７３１】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにイソバレルアルデヒドを用いることによって、実施例１０２を製造した：
【０７３２】
【化２３４】
2005514332.tif 000345
【０７３３】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ８Ｏ２の計算値：５１９．３１９０，実測値：５１９．３１９１．
実施例１０３
【０７３４】
【化２３５】
2005514332.tif 000346
【０７３５】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりに３−チオフェンカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１０３を製造した：
【０７３６】
【化２３６】
2005514332.tif 000347
【０７３７】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ８Ｏ２Ｓの計算値：５４５．２４４２，実測値：５４５．２４４４．
実施例１０４
【０７３８】
【化２３７】
2005514332.tif 000348
【０７３９】
塩化２−メチルバレリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５４７．３１４０，実測値：５４７．３１２４．
実施例１０５
【０７４０】
【化２３８】
2005514332.tif 000349
【０７４１】
塩化３−メトキシフェニルアセチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５９７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の計算値：５９７．２９３２，実測値：５９７．２９４２．
実施例１０６
【０７４２】
【化２３９】
2005514332.tif 000350
【０７４３】
塩化ヒドロシンナモイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５８１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値：５８１．２９８３，実測値：５８１．２９９０．
実施例１０７
【０７４４】
【化２４０】
2005514332.tif 000351
【０７４５】
塩化３−シクロペンチルプロピオニルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５７３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ８Ｏ３の計算値：５７３．３２９６，実測値：５７３．３３２２．
実施例１０８
【０７４６】
【化２４１】
2005514332.tif 000352
【０７４７】
塩化４−プロピルベンゾイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。
【０７４８】
【化２４２】
2005514332.tif 000353
【０７４９】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３３Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：９５９．３１４０，実測値：５９５．３１４７．
実施例１０９
【０７５０】
【化２４３】
2005514332.tif 000354
【０７５１】
塩化ベンゾイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールの上記に収載した一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５５３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の計算値：５５３．２６７６，実測値：５５３．２６４１．
実施例１１０
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−｛３−アミノ−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【０７５２】
【化２４４】
2005514332.tif 000355
【０７５３】
実施例１１０ａ）６−ブロモ−１−メトキシカルボニルメチル−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ピラジノンを製造した：
【０７５４】
【化２４５】
2005514332.tif 000356
【０７５５】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：３０４．０２９７，実測値：３０４．０３４０．
実施例１１０ｂ）２００ｍＬ  ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の６−ブロモ−１−メトキシカルボニルメチル−３−（Ｎ−イソプロピルアミノ）ピラジノン（９．３１ｇ，３０．６１ミリモル）及び３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロフェニルボロン酸（１０．４１ｇ，３６．９１ミリモル）の混合物を、アルゴンを通しながら、室温で５分間撹拌した。次いで、この溶液に、３７ｍＬの２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７３．８７ミリモル）に続きテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８１１１ｇ，５モル％）を加えた。次いで、生じた混合物を還流まで加熱し、約４時間後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８１１１ｇ，５モル％）を第二分量で加えた。この溶液を一晩（約１８時間）還流させた。この反応混合物を室温へ冷やし、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ３００ｍＬ）、塩水（１ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物のＭＰＬＣ（１６．７％エチルエーテル〜５０％エチルエーテル／２５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、純粋な［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロフェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルを収率８６％で得た：
【０７５６】
【化２４６】
2005514332.tif 000357
【０７５７】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ７の計算値：４６２．１９８９，実測値：４６２．１９８４．
実施例１１０ｃ）２３０．０ｍＬの酢酸エチル及びエタノール（１：１，０．１Ｍ）中の純粋な［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロフェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（１０．６０２２ｇ，２２．９７ミリモル）の溶液へ０．７８２５ｇの１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿性）を１分量で加えた。生じた懸濁液を水素ガス（バルーン）の雰囲気下に一晩（約１８時間）撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ５４５のパッドに通した濾過に続く濃縮により、純粋な［６−｛３−アミノ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（実施例１ｒａ３）をオフホワイトの固形物として収率９６％で得た：
【０７５８】
【化２４７】
2005514332.tif 000358
【０７５９】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ５の計算値：４３２．２２４７，実測値：４３２．２２３７．
実施例１１０ｄ）３０ｍＬ  ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の［６−｛３−アミノ−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（１．１７２１ｇ，２．７１６ミリモル）及びフェニルアセトアルデヒド（０．６５０ｍＬ，５．５５６ミリモル）及び１．０ｍＬ酢酸の溶液へ室温でトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．７４３３ｇ，８．２２５ミリモル）を１分量で加えた。生じた懸濁液を一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で冷やした。この水溶液を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ２５ｍＬ）、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、純粋な［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルを収率９２％で得た：
【０７６０】
【化２４８】
2005514332.tif 000359
【０７６１】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ５Ｏ５の計算値：５３６．２８６７，実測値：５３６．２８５９．
実施例１１０ｅ）２５．０ｍＬ  ＴＨＦ／メタノール（３：１，０．１Ｍ）中の［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（１．１１８３ｇ，２．０８７ミリモル）の溶液へ室温で３．００ｍＬの２．５Ｍ水酸化ナトリウム（７．５０ミリモル）を加えた。約３時間撹拌した後で、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を塩水（２５．０ｍＬ）で希釈し、氷浴（約０℃）中で冷やした。次いで、この溶液を酸性化した（ｐＨは約４とリトマス試験紙により判定した）。この水溶液を酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、純粋な［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸を収率９０％で得た：
【０７６２】
【化２４９】
2005514332.tif 000360
【０７６３】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５Ｏ５の計算値：５２２．２７１１，実測値：５２２．２７５４．
実施例１１０ｆ）１７．０ｍＬの乾燥ジクロロメタン／ＤＭＦ（３：１，０．１Ｍ）中の［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（０．８８７５ｇ，１．７０１ミリモル）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０６１ｇ，２．２６５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（２．００ｍＬ，１８．１９ミリモル）、及びカルボジイミド樹脂（２．４６ｇ，２．５８３ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を１０分間振り混ぜてから、４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミジノ）ベンジルアミン塩酸塩（０．６５７４ｇ，２．０５５７ミリモル）を１分量で加えた。生じた懸濁液を３時間振り混ぜた。次いで、この反応混合物にアルデヒド樹脂（２．０当量）を加え、この反応物をさらに１時間振り混ぜた。この反応物を濾過し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）とＤＭＦ（１ｘ１０ｍＬ）で濯いだ。溶媒を減圧下で除去した。ＭＰＬＣ（５０％酢酸エチル〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製により、純粋な｛４−［（｛［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジルを収率７５％で得た：
【０７６４】
【化２５０】
2005514332.tif 000361
【０７６５】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ４４Ｈ５１Ｎ８Ｏ６の計算値：７８７．３９２６，実測値：７８７．３９２１．
実施例１１０）８．０ｍＬメタノール（０，１Ｍ）中の｛４−［（｛［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル｝（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル（０．６５３２ｇ，０．８３００ミリモル）の溶液に１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿性）（０．１１２１ｇ）を１分量で加えた。生じた懸濁液に水素ガスを通してから、この反応混合物を水素（バルーン）の雰囲気下に撹拌した。約３時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅ５４５のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に、乾燥クロロホルム（４．０ｍＬ，０．２Ｍ）に続いてトリフルオロ酢酸（１．６０ｍＬ，２０．７７ミリモル）を加えた。約２時間後、溶媒を減圧下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル〜５０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）による精製により、純粋なＮ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−｛３−アミノ−５−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩を収率４０％で得た：
【０７６６】
【化２５１】
2005514332.tif 000362
【０７６７】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３１Ｈ３７Ｎ８Ｏ２の計算値：５５３．３０３４，実測値：５５３．３０６４．
実施例１１１
【０７６８】
【化２５２】
2005514332.tif 000363
【０７６９】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにヒドロシンナムアルデヒドを用いることによって、実施例１１１を製造した：
【０７７０】
【化２５３】
2005514332.tif 000364
【０７７１】
ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３２Ｈ３９Ｎ８Ｏ２の計算値：５６７．３１９０，実測値：５６７．３２１２．
実施例１１２
【０７７２】
【化２５４】
2005514332.tif 000365
【０７７３】
塩化イソバレリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値：５３３．２９６０，実測値：５３３．２９８９．
実施例１１３
【０７７４】
【化２５５】
2005514332.tif 000366
【０７７５】
イソシアン酸フェニルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７７６】
【化２５６】
2005514332.tif 000367
【０７７７】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３４Ｎ９Ｏ３の計算値：５６８．２７８４，実測値：５６８．２７８４．
実施例１１４
【０７７８】
【化２５７】
2005514332.tif 000368
【０７７９】
イソシアン酸ベンゾイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５８２（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０７８０】
【化２５８】
2005514332.tif 000369
【０７８１】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３６Ｎ９Ｏ３の計算値：５８２．２９４１，実測値：５８２．２９７５．
実施例１１５
【０７８２】
【化２５９】
2005514332.tif 000370
【０７８３】
実施例１１５の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例１１６
【０７８４】
【化２６０】
2005514332.tif 000371
【０７８５】
実施例１１６）９５％エタノール（６０ｍｌ）及び濃塩酸（６ｍｌ）中のＮ−［（３−アミノ−４−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）メチル］−２−［６−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（２３０ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（１５０ｍｇ）をアルゴン流下に加えた。この混合物を５５ｐｓｉの水素下に室温で４時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通す濾過により触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ中、１５〜８５％アセトニトリル勾配液）により精製し、１７０ｍｇの実施例１１６を無定形の粉末として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ７Ｏ３の実測値：５３６．２０１５，計算値：５３６．２０２８．
【０７８６】
【化２６１】
2005514332.tif 000372
【０７８７】
実施例１１７
【０７８８】
【化２６２】
2005514332.tif 000373
【０７８９】
実施例１１７）カルボン酸、［６−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ニトロフェニル｝−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（８５２ｍｇ，１．９１ミリモル）、６−（アミノメチル−４−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（３２０ｍｇ，２．１ミリモル）、及びＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２．７ｇ，２０ミリモル）をフラスコに入れた。ＤＭＦ（６０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を加えた。この撹拌された溶液へポリマーＤＣＣ樹脂（８．２８ｇ，ローディング：１．３８ミリモル／ｇ，１１．５ミリモル）とトリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を加え、生じた混合物を一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を濃縮した。この粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  ２３０−４００メッシュ、ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル；２：１）により精製し、７５０ｍｇの生成物を白い固形物として得た。この材料（７００ｍｇ，１．１５ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶かし、窒素で満たした。この溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）に続き４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍｌ）を加えた。この混合物を６０ｐｓｉの水素下に室温で４時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通す濾過により触媒を除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ中、１０〜９０％アセトニトリル勾配液）により精製し、１１５ｍｇの実施例１１７を無定形の固形物として得た。
【０７９０】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ８Ｏ３の実測値：４８３．２２６４，計算値：４８３．２２６３．
【０７９１】
【化２６３】
2005514332.tif 000374
【０７９２】
実施例１１８
【０７９３】
【化２６４】
2005514332.tif 000375
【０７９４】
実施例１１８の化合物は、実施例１６／１７に概説する手順を使用して製造した。その塩が異なるだけである。
実施例１１９
【０７９５】
【化２６５】
2005514332.tif 000376
【０７９６】
実施例１１９の化合物は、実施例２６に概説する手順を使用して製造した。その塩が異なるだけである。
実施例１２０
【０７９７】
【化２６６】
2005514332.tif 000377
【０７９８】
実施例１２０の化合物は、実施例４４に概説する手順を使用して製造した。その塩が異なるだけである。
実施例１２１
【０７９９】
【化２６７】
2005514332.tif 000378
【０８００】
実施例１２１の化合物は、実施例４９に概説する手順を使用して製造した。その塩が異なるだけである。
実施例１２２
【０８０１】
【化２６８】
2005514332.tif 000379
【０８０２】
塩化イソブチリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の計算値：５１９．２８２７，実測値：５１９．２８０６．
実施例１２３
【０８０３】
【化２６９】
2005514332.tif 000380
【０８０４】
実施例１２３）実施例１１７について先に記載したように製造した。ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜９０％アセトニトリル、１４分にわたる）：保持時間：３．４１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．
実施例１２４
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸イソプロピル
【０８０５】
【化２７０】
2005514332.tif 000381
【０８０６】
ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５２０．２６６７，実測値：５２０．２６６７．
Ｃ２７Ｈ３３Ｎ７Ｏ４＋０．７Ｈ２Ｏ＋２．４ＴＦＡの元素分析：
計算値：Ｃ：４７．３９；Ｈ：４．６０；Ｎ：１２．１６．
実測値：Ｃ：４７．４０；Ｈ：４．５９；Ｎ：１２．１４．
【０８０７】
【化２７１】
2005514332.tif 000382
【０８０８】
実施例１２５
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド
【０８０９】
【化２７２】
2005514332.tif 000383
【０８１０】
ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：５４９．２９３２，実測値：５４９．２９２１．
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ４＋２．２５ＴＦＡ＋０．７５Ｈ２Ｏの元素分析：
計算値：Ｃ：４７．６７；Ｈ：４．８９；Ｎ：１３．６８．
実測値：Ｃ：４７．７０；Ｈ：４．８７；Ｎ：１３．６６．
【０８１１】
【化２７３】
2005514332.tif 000384
【０８１２】
実施例１２６
【０８１３】
【化２７４】
2005514332.tif 000385
【０８１４】
実施例１２６の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例１２７
【０８１５】
【化２７５】
2005514332.tif 000386
【０８１６】
実施例１２７の化合物は、実施例１８６のそれに類似したやり方で製造した。
実施例１２８／１２９
【０８１７】
【化２７６】
2005514332.tif 000387
【０８１８】
塩化２−メチルバレリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５４７．３１４０，実測値：５４７．３１０９．
実施例１３０
【０８１９】
【化２７７】
2005514332.tif 000388
【０８２０】
塩化ブチリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の計算値：５１９．２８２７，実測値：５１９．２８０２．
実施例１３１
【０８２１】
【化２７８】
2005514332.tif 000389
【０８２２】
塩化２−メチルブチリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値：５３３．２９８３，実測値：５３３．２９６５．
実施例１３２
【０８２３】
【化２７９】
2005514332.tif 000390
【０８２４】
塩化トリメチルアセチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値：５３３．２９８３，実測値：５３３．２９６８．
実施例１３３
【０８２５】
【化２８０】
2005514332.tif 000391
【０８２６】
塩化ｔｅｒｔ−ブチルアセチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５４７．３１４０，実測値：５４７．３０９８．
実施例１３４
【０８２７】
【化２８１】
2005514332.tif 000392
【０８２８】
塩化２−エチルブチリルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５４７．３１４０，実測値：５４７．３１４７．
実施例１３５
【０８２９】
【化２８２】
2005514332.tif 000393
【０８３０】
塩化４−メチルペンタノイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５４７．３１４０，実測値：５４７．３１１７．
実施例１３６
【０８３１】
【化２８３】
2005514332.tif 000394
【０８３２】
塩化２，２−ジ−ｎ−プロピルアセチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３１Ｈ４３Ｎ８Ｏ３の計算値：５７５．３４５３，実測値：５７５．３４９４．
実施例１３７
【０８３３】
【化２８４】
2005514332.tif 000395
【０８３４】
塩化２−エチルヘキサノイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３１Ｈ４３Ｎ８Ｏ３の計算値：５７５．３４５３，実測値：５７５．３４４６．
実施例１３８
【０８３５】
【化２８５】
2005514332.tif 000396
【０８３６】
塩化２−メチルヘプタノイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３１Ｈ４３Ｎ８Ｏ３の計算値：５７５．３４５３，実測値：５７５．３４５３．
実施例１３９
【０８３７】
【化２８６】
2005514332.tif 000397
【０８３８】
塩化３，５，５−トリメチルヘキサノイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５８９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３２Ｈ４５Ｎ８Ｏ３の計算値：５８９．３６０９，実測値：５８９．３６０６．
実施例１４０
【０８３９】
【化２８７】
2005514332.tif 000398
【０８４０】
塩化ｔｒａｎｓ−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５９３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３３Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値：５９３．２９８３，実測値：５９３．３０２０．
実施例１４１
【０８４１】
【化２８８】
2005514332.tif 000399
【０８４２】
塩化シクロペンチルアセチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３０Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５５９．３１４０，実測値：５５９．３１２３．
実施例１４２
【０８４３】
【化２８９】
2005514332.tif 000400
【０８４４】
塩化４−ジメチルアミノベンゾイルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３２Ｈ３８Ｎ９Ｏ３の計算値：５５９．３１４０，実測値：５５９．３１２３．
実施例１４３
【０８４５】
【化２９０】
2005514332.tif 000401
【０８４６】
塩化２−フェニルブチルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ３３Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値：５９５．３１４０，実測値：５９５．３１５６．
実施例１４４
【０８４７】
【化２９１】
2005514332.tif 000402
【０８４８】
塩化シクロプロパンカルボニルを使用し、逆アミド一般ライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２７Ｈ３３Ｎ８Ｏの計算値：５１７．２６７０，実測値：５１７．２６９０．
実施例１４５
【０８４９】
【化２９２】
2005514332.tif 000403
【０８５０】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを用いることによって、実施例１４５を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ８Ｏ２の計算値：５０５．３０３４，実測値：５０５．３０４５．
実施例１４６
【０８５１】
【化２９３】
2005514332.tif 000404
【０８５２】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１４６を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５４６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４０Ｎ９Ｏ２の計算値：５４６．３２９９，実測値：５４６．３２６８．
実施例１４７
【０８５３】
【化２９４】
2005514332.tif 000405
【０８５４】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジニルカルボキサルデヒドを用いることによって、実施例１４７を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４０Ｎ９Ｏ２の計算値：５４６．３２９９，実測値：５４６．３２５５．
実施例１４８
【０８５５】
【化２９５】
2005514332.tif 000406
【０８５６】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを用いることによって、実施例１４８を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５１７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ２の計算値：５１７．３０３４，実測値：５１７．３０３８．
実施例１４９
【０８５７】
【化２９６】
2005514332.tif 000407
【０８５８】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにブチルアルデヒド（２．０当量）を用いることによって、実施例１４９を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ４５Ｎ８Ｏ２の計算値：５６１．３６６０，実測値：５６１．３６５３．
アミドカップリングライブラリー
【０８５９】
【化２９７】
2005514332.tif 000408
【０８６０】
一般ライブラリープロトコールの変更：
第一工程が市販カルボン酸とのペプチドカップリングであること以外は、先に概説した同じ「一般ライブラリープロトコール」に従う。
【０８６１】
実施例１５０
【０８６２】
【化２９８】
2005514332.tif 000409
【０８６３】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボン酸を使用し、酸カップリングライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ９Ｏ３の計算値：５６０．３０９２，実測値：５６０．３１１４．
実施例１５１
【０８６４】
【化２９９】
2005514332.tif 000410
【０８６５】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンカルボン酸を使用し、酸カップリングライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３８Ｎ９Ｏ３の計算値：５６０．３０９２，実測値：５６０．３１１１．
実施例１５２
【０８６６】
【化３００】
2005514332.tif 000411
【０８６７】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりにトリメチルアセトアルデヒドを用いることによって、実施例１５２を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ８Ｏ２の計算値：５１９．３１９０，実測値：５１９．３２０６．
実施例１５３
【０８６８】
【化３０１】
2005514332.tif 000412
【０８６９】
実施例１１０の方法に従い、フェニルアセトアルデヒドの代わりに３，３−ジメチルブチルアルデヒドを用いることによって、実施例１５３を製造した：ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞７５％，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ４１Ｎ８Ｏ２の計算値：５３３．３３４７，実測値：５３３．３３６８．
実施例１５４
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−フルオロベンジル｝−２−［６−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
【０８７０】
【化３０２】
2005514332.tif 000413
【０８７１】
実施例１５５
【０８７２】
【化３０３】
2005514332.tif 000414
【０８７３】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％酢酸アンモニウム中１５〜９０％アセトニトリル勾配液、６分にわたる）：保持時間：６．０５；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６；陰イオンモード（Ｍ−Ｈ）−＝５３４．
実施例１５６
【０８７４】
【化３０４】
2005514332.tif 000415
【０８７５】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中１５〜５０％アセトニトリル、１４分にわたる）：保持時間：４．０５；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７．
実施例１５７
【０８７６】
【化３０５】
2005514332.tif 000416
【０８７７】
４−ピリジンブタン酸・塩酸塩を使用し、酸カップリングライブラリープロトコールに従って、所望生成物を得た。ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，５９６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３２Ｈ３８Ｎ９Ｏ３の計算値：５９６．３０９２，実測値：５９６．３０７５．
実施例１５８
【０８７８】
【化３０６】
2005514332.tif 000417
【０８７９】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，酢酸アンモニウム中１５〜９０％アセトニトリル勾配液、１４分にわたる）：保持時間：５．３５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７；陰イオンモード（Ｍ−Ｈ）−＝５６５．
実施例１５９／１６０
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
【０８８０】
【化３０７】
2005514332.tif 000418
【０８８１】
【化３０８】
2005514332.tif 000419
【０８８２】
元素分析：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ８Ｏ３＋２．４５ＴＦＡ＋１．１５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，４８．７３；Ｈ，４．３；Ｎ，１２．６６；実測値：Ｃ，４８．７３；Ｈ，４．２８；Ｎ，１２．６４．
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
【０８８３】
実施例１６１
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−ベンジルベンズアミド
【０８８４】
【化３０９】
2005514332.tif 000420
【０８８５】
ＭＳ−ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝５８３；元素分析：Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８Ｏ４＋３．０ＴＦＡ＋０．６Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，４７．５；Ｈ，４．１１；Ｎ，１１．９７；実測値：Ｃ，４７．５２；Ｈ，４．１２；Ｎ，１１．８４．
実施例１６２
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ベンズアミド
【０８８６】
【化３１０】
2005514332.tif 000421
【０８８７】
【化３１１】
2005514332.tif 000422
【０８８８】
元素分析：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ８Ｏ４＋２．２５ＴＦＡ＋０．６５Ｈ２Ｏ  計算値：Ｃ，４９．０７；Ｈ，４．２３；Ｎ，１２．８９；実測値：Ｃ，４９．１；Ｈ，４．２９；Ｎ，１２．８．
実施例１６３
【０８８９】
【化３１２】
2005514332.tif 000423
【０８９０】
ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９９％（２．３９分）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋＋Ｈ）の計算値：４４８．２４５６，実測値：４４８．２４４７．
実施例１６４
【０８９１】
【化３１３】
2005514332.tif 000424
【０８９２】
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋＋Ｈ）Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４の実測値：６０３．２６１６，計算値：６０３．２６５０．
【０８９３】
【化３１４】
2005514332.tif 000425
【０８９４】
実施例１６６
【０８９５】
【化３１５】
2005514332.tif 000426
【０８９６】
実施例１１０に類似して製造した。
実施例１６７
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド
【０８９７】
【化３１６】
2005514332.tif 000427
【０８９８】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［６−［３−アミノ−５−（｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−３−メトキシフェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例１６７ａ）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６９７．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９０％（１．９分）．
実施例１６７）実施例１６７ａからの粗生成物（０．９４ｇ粗製、１．３ミリモル）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ＢＢｒ３（２Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液の全１４ｍＬ，２８ミリモル）を、反応が完了するまで、少しずつ加えた（８時間にわたり、３分量）。固形物を濾過してから、ＣＨ２Ｃｌ２とＥｔ２Ｏで洗浄した。
【０８９９】
この固形物を、１５／８５％〜４５／５５％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いた１２分にわたる逆相ＨＰＬＣにより精製し、０．１ｇのオフホワイトの固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．２（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９８％（１．３分）；ＨＲＭＳ：（Ｍ＋＋Ｈ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ４の計算値：５４９．２９３２，実測値：５４９．２８９８．
【０９００】
【化３１７】
2005514332.tif 000428
【０９０１】
実施例１６８
【０９０２】
【化３１８】
2005514332.tif 000429
【０９０３】
実施例５３及び１１７に類似して製造した。
アルキルスキーム
【０９０４】
【化３１９】
2005514332.tif 000430
【０９０５】
実施例１７０
【０９０６】
【化３２０】
2005514332.tif 000431
【０９０７】
【化３２１】
2005514332.tif 000432
【０９０８】
ＨＲＭＳ：（ＥＳ＋）Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏ２の計算値：４４８．２４５６，実測値：４４８．２４３４．
実施例１７１
【０９０９】
【化３２２】
2005514332.tif 000433
【０９１０】
実施例１８６に類似して製造した。
実施例１７２
【０９１１】
【化３２３】
2005514332.tif 000434
【０９１２】
実施例１８６に類似して製造した。
実施例１７３
【０９１３】
【化３２４】
2005514332.tif 000435
【０９１４】
ＬＣＭＳ（ＲＰ，０．１％酢酸アンモニウム中１５〜９０％アセトニトリル、６分にわたる）：保持時間：３．０４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７；陰イオンモード（Ｍ−Ｈ）−＝５６５．
変更アミドライブラリー
【０９１５】
【化３２５】
2005514332.tif 000436
【０９１６】
３−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−５−ニトロ安息香酸
【０９１７】
【化３２６】
2005514332.tif 000437
【０９１８】
【化３２７】
2005514332.tif 000438
【０９１９】
アミン１  ４−メトキシベンジルアミン
アミン２  ３−メトキシベンジルアミン
アミン３  β−アニリンメチルエステル塩酸塩
アミン４  ４−（アミノメチル）−安息香酸メチル・塩酸塩
中間体Ａ（３．９ｇ，９．０ミリモル）、一級アミン１〜８（上記リストを参照、９．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．６ｇ，４．５ミリモル）、ＮＭＭ（５．９ｍＬ，５４．０ミリモル）、ＰＳ−カルボジイミド（１１．１ｇ，１３．５ミリモル）、ＰＳ−ジエチレントリアミン（９．６ｇ，２７．０ミリモル）、アルデヒドｗａｎｇ（９．５ｇ，２７．０ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）。
【０９２０】
【化３２８】
2005514332.tif 000439
【０９２１】
中間体Ｂ（９．０ミリモル）、ＴＦＡ（３０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）。
【０９２２】
【化３２９】
2005514332.tif 000440
【０９２３】
中間体Ｃ（４．５ミリモル）、［４−（アミノメチル）フェニル］（イミノ）メチルカルバミン酸ベンジル・二塩酸塩（１．７ｇ，４．９ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．３ｇ，２．５ミリモル）、ＮＭＭ（６．５ｍＬ，５９．３ミリモル）、ＰＳ−カルボジイミド樹脂（６．１ｇ，７．４ミリモル）、ＰＳ−ジエチレントリアミン（５．３ｇ，１４．８ミリモル）、アルデヒドｗａｎｇ（５．２ｇ，１４．８ミリモル）。
【０９２４】
【化３３０】
2005514332.tif 000441
【０９２５】
中間体Ｄ（４．５ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．８ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）。
実施例１６５  ＮＨＲ＝４−（アミノメチル）−安息香酸メチル・塩酸塩
【０９２６】
【化３３１】
2005514332.tif 000442
【０９２７】
実施例１６９  ＮＨＲ＝（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン
【０９２８】
【化３３２】
2005514332.tif 000443
【０９２９】
実施例１７４  ＮＨＲ＝４−メトキシベンジルアミン
【０９３０】
【化３３３】
2005514332.tif 000444
【０９３１】
実施例１７５
【０９３２】
【化３３４】
2005514332.tif 000445
【０９３３】
実施例５５に類似して製造した。
実施例１７６
【０９３４】
【化３３５】
2005514332.tif 000446
【０９３５】
実施例１８６に類似して製造した。
実施例１７７  ＮＨＲ＝３−メトキシベンジルアミン
【０９３６】
【化３３６】
2005514332.tif 000447
【０９３７】
実施例１７８
【０９３８】
【化３３７】
2005514332.tif 000448
【０９３９】
実施例４に類似して製造した。
フェノールスキーム
【０９４０】
【化３３８】
2005514332.tif 000449
【０９４１】
実施例１７９
【０９４２】
【化３３９】
2005514332.tif 000450
【０９４３】
実施例１７９ａ）ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０９４４】
【化３４０】
2005514332.tif 000451
【０９４５】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ６の計算値  ４９３．２０６２，実測値  ４９３．２０５２．
実施例１７９）１７９ａ（１．０７グラム）をＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中で１８時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、繰り返しヘプタンと一緒に取り、ＴＦＡロードを減少させた。カルボキシレートの残渣をＤＭＦに取り、オービタル・シェーカーにおいてＰ−ＣＤ（２．０当量）、ＨＯＢｔ（１．０当量）、及び１０当量のＮＭＭで活性化した。ベンズアミジン（ＳＣ８１３６８，１．１当量）を加え、振り混ぜを４時間続けた。この混合物を濾過し、樹脂ケークをＤＣＭで濯いだ。濾液を真空で濃縮し、粗製物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分画した。水相を同量のクロロホルムでさらに２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固させた。高真空ポンプで乾燥させた後で、残渣をメタノールと最少量のＨＣｌ−ＭｅＯＨに取った。Ｐａｒｒ水素添加装置において５０ｐｓｉで水素化分解と還元を完了した。この濃縮粗製物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過した。このケークを真空デシケーターにおいて乾燥させた。０．１％  ＴＦＡ（ＡＮ／Ｈ２Ｏ）を用いたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ−ＲＰでのさらなる精製により所望生成物を採取し、オフホワイトの固形物（５１６ｍｇ）を得た。
【０９４６】
【化３４１】
2005514332.tif 000452
【０９４７】
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ３の計算値  ４４８．２０９２，実測値  ４４８．２０５５．
実施例１８０
【０９４８】
【化３４２】
2005514332.tif 000453
【０９４９】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ７Ｏ４の実測値  ４８４．２０７０，計算値  ４８４．２１０３．
実施例１８１
２−［６−（３−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−ヒドロキシベンジル｝アセトアミド
【０９５０】
【化３４３】
2005514332.tif 000454
【０９５１】
６−（アミノメチル）−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−アミン
実施例１８１ａ）２５０ｍＬ  ＲＢＦへ４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中の（３−アミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）メチルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（２．５ｇ，６．８ミリモル）を加えた。この反応物を１時間撹拌してから、Ｍ．Ｓ．とＬ．Ｃ．により確認した。出発材料かなくなっていることを観察し、生成物の質量に相当する新たな生成物を観察した。過剰のＨＣｌとジオキサンを真空で除去し、実施例４ａを白い固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０９５２】
Ｍ．Ｓ．１６３．４（ＭＨ＋１６４．５）．
【０９５３】
【化３４４】
2005514332.tif 000455
【０９５４】
３−［１−（２−｛［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソキサゾール−６−イル）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−５−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８１ｂ）実施例４ａ（２．０ｇ，６．８ミリモル）を含む２５０ｍＬ  ＲＢＦへＤＭＦ（４０ｍＬ）とカリウムｔ−ブトキシド（６．５ｇ，６．８ミリモル）を加えた。この反応物を２０分間撹拌した。この反応物へ上記の酸（１．５ｇ，３．６ミリモル）とＴＢＴＵ（１．３ｇ，４．０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水へ注ぎ、沈殿を濾過し、さらに水で洗浄した。この固形物を塩化メチレンに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから真空で濃縮し、実施例１８１ｂ（０．８５ｇ）を収率１９%で得た。
【０９５５】
【化３４５】
2005514332.tif 000456
【０９５６】
【化３４６】
2005514332.tif 000457
【０９５７】
３−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−３−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−５−ヒドロキシフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８１ｃ）１００ｍＬフラスコへ、窒素の覆い下にＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のパラジウムブラックを加えた。このスラリーへ実施例４ｂ（１．４３ｇ，２．５４ミリモル）とギ酸アンモニウム（２．０ｇ，３１．７ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。セライトに通してパラジウムを濾過して除いてから、この反応物を真空で濃縮した。生じた固形物をトルエンで摩砕してから、高真空下で乾燥させた。生じた黄褐色の固形物（１．４０ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０９５８】
Ｍ．Ｓ．５６５．６２（ＭＨ＋５６６．３）．
実施例１８１）５０ｍＬ  ＲＢＦへ２０％  ＴＦＡ／塩化メチレン（１０ｍＬ）中の実施例４ｃ（０．２３ｇ，０．４１ミリモル）を加えた。この反応物を１時間撹拌した。次いで、この反応物を真空で濃縮した。生じた黄色〜黄褐色の固形物をジエチルエーテルで摩砕してから濾過し、高真空で乾燥させて、表題化合物（０．１８ｇ）を収率９５％で得た。
【０９５９】
２．６ＴＦＡ＋１Ｈ２Ｏとして単離した。
実測値  Ｃ：５４．０８  Ｈ：５．５５  Ｎ：１６．３５
計算値  Ｃ：４２．３０  Ｈ：４．１６  Ｎ：１０．１８
実施例１８２
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−メトキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド
【０９６０】
【化３４７】
2005514332.tif 000458
【０９６１】
４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンカルボキシミドアミド
実施例１８２ａ）ＮＨ４Ｂｒ（６．９ｇ，７０ミリモル）を７０ｍＬのクロロベンゼンに取った。この混合物を氷浴中で冷やし、Ｎ２を十分通した。ＡｌＭｅ３（２Ｍヘプタン溶液の３０ｍＬ，６０ミリモル）を滴下した。この不均質な反応物を室温まで温めてから、５５℃へゆっくり加熱した。ほとんどのＮＨ４Ｂｒが溶けた。４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸メチル（３．１４ｇ，１２ミリモル）に続いて１５ｍＬのクロロベンゼンを加えた。この反応物をＮ２の陽圧下に８０℃まで一晩加熱した。
【０９６２】
この反応物を氷浴中で冷やし、約２０ｍＬのＭｅＯＨでゆっくりと冷やした。この混合物を室温で約２時間撹拌してから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残りのクロロベンゼンから析出した固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏでよく洗浄し、高真空下で１時間乾燥させて、３．２ｇの薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３，２４５（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：＞９０％（１．１分）．
【０９６３】
【化３４８】
2005514332.tif 000459
【０９６４】
（１Ｚ）−アミノ［４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル］メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例１８２ｂ）実施例１８２ａからの生成物（２．９ｇ，１２ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦに取った。Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ，３６ミリモル）を加えた。水（１．５ｍＬ）を加えると、固形物が一部溶けた。この混合物を氷浴中で冷やした。４ｍＬのＴＨＦ（＋２ｍＬリンス液）中のクロロギ酸ベンジル（２．６ｍＬ，１８．２ミリモル）を、温度を６℃未満に保ちながら、滴下した。氷浴を外した。３０分後のＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した。
【０９６５】
この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して黄色いオイルとした。このオイルを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに取り、水（１ｘ２５ｍＬ）、塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。Ｎ２下に一晩静置させると、オイルが固化した。この固形物を高真空下に３時間乾燥させ、２．７ｇ（６０％）の薄黄色の固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７，３７９（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：８０％（１．９分）．
【０９６６】
【化３４９】
2005514332.tif 000460
【０９６７】
（１Ｚ）−アミノ［４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル］メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例１８２ｃ）圧力フラスコ中で濃縮した約３０ｍＬのＮＨ３へ実施例１８２ｂからの粗生成物（２．６ｇ（粗製）、６．９ミリモル（粗製））を−７８℃で加えた。圧力フラスコにしっかりと栓をし、室温まで温めた。不均質な反応物が均質になった。１．５時間後のＬＣ／ＭＳ分析は、完全な反応を示した。
【０９６８】
この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、２，１ｇ（粗収率、９５％）の黄色いオイルを得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．１，６１０．２（二量体）（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：７０％（１．２分）、１０％（１．９分、二量体）．
【０９６９】
【化３５０】
2005514332.tif 000461
【０９７０】
（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−５−ニトロフェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］−３−メトキシフェニル｝メチリデンカルバミン酸ベンジル
実施例１８２ｄ）ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ７２７．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：６０％（２．３分）．
実施例１８２）実施例１８２ｄからの粗生成物（０．２５ｇ（粗製）、０．３４ミリモル）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。２ｍＬのＮ２通過ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ／Ｃ，５０％水分−湿性）（４８ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。この反応物を脱気し、Ｎ２を数回通した。Ｈ２で繰り返してから、Ｈ２バルーン下で２時間撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮した。
【０９７１】
この暗黄色のオイルを、１５／８５％〜５０／５０％アセトニトリル／水（＋０．１％  ＴＦＡ）の勾配液を用いる逆相ＨＰＬＣにより１２分にわたり精製した。生成物は、４分、２３％アセトニトリルで溶出し、４６ｍｇ（２４％）の白い固形物を得た：ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．３（Ｍ＋＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度（保持時間）：９８％（１．４分）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ２９Ｈ３８Ｎ８Ｏ４の計算値  ５６３．３０８９，実測値  ５６３．３０８４；
【０９７２】
【化３５１】
2005514332.tif 000462
【０９７３】
実施例１８３／１８４
【０９７４】
【化３５２】
2005514332.tif 000463
【０９７５】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９５％，５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の計算値  ５３１．２８２７，実測値  ５３１．２７９６．
この化合物について２種の塩を製造し、それぞれのデータを表３に報告する。
【０９７６】
実施例１８５
３−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２，３，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（イソプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−５−アミノベンズアミド・二塩酸塩
【０９７７】
【化３５３】
2005514332.tif 000464
【０９７８】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ８Ｏ４の実測値  ６０３．２６８４，計算値  ６０３．２６５０．
【０９７９】
【化３５４】
2005514332.tif 000465
【０９８０】
実施例１８６
【０９８１】
【化３５５】
2005514332.tif 000466
【０９８２】
４−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン
実施例１８６ａ）７５ｍｌのエタノール中の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（２．５５ｇ，１６．９ミリモル）へ０．８５ｇの１０％パラジウム担持カーボンと７．５ｍｌの（濃）塩酸を加えた。この混合物をＰａｒｒ装置で２０Ｐｓｉの水素下に５．５時間振り混ぜた。この混合物を濾過し、真空で濃縮して３．１９ｇ（収率９９％）の明るいピンク色の固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１５６．
【０９８３】
【化３５６】
2005514332.tif 000467
【０９８４】
５−（アミノメチル）−２−フルオロフェノール
実施例１８６ｂ）９ｍｌの（濃）塩酸中の１８６ａからの生成物（３．０７ｇ，１６．１ミリモル）を密封管において１２５℃で８時間加熱した。この溶液を７５ｍｌのエタノールで処理し、真空で濃縮して２．８８ｇ（定量的な収率）の黄褐色の固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１４２．
【０９８５】
【化３５７】
2005514332.tif 000468
【０９８６】
実施例１８６ｃ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７６５．
実施例１８６）１８６ｃからの生成物（０．８７ｇ，１．１４ミリモル）と０．２８ｇの１０％パラジウム担持カーボンへ窒素下に１０ｍｌの（無水）メタノールと、次いでギ酸アンモニウム（０．３２３ｇ，５．１２ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮し、１０〜３５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、０．４６ｇ（収率４６％）のオフホワイトの固形物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋６０１．
元素分析：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ８Ｏ４＋２．４５ＴＦＡ＋１．５５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，４．２８；Ｎ，１２．３４；実測値：Ｃ，４７．４５；Ｈ，４．２２；Ｎ，１２．４２．ＨＲＭＳ  計算値：６０１．２６８２；実測値：６０１．２６７０．
【０９８７】
【化３５８】
2005514332.tif 000469
【０９８８】
実施例１８７
【０９８９】
【化３５９】
2005514332.tif 000470
【０９９０】
実施例１８７ａ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６９８．
実施例１８７）１８７ａからの生成物（１．１１ｇ，１．６０ミリモル）と０．４０ｇの１０％パラジウム担持カーボンへ窒素下に１４ｍｌの（無水）メタノールと、次いでギ酸アンモニウム（０．４６２ｇ，７，３４ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮し、０．８０ｇの黄色い固形物（収率９４％）を得た。この固形物の１００ｍｇ分量を１０〜４５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、６０ｍｇの白い固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５３４．
元素分析：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ７Ｏ４＋１．９０ＴＦＡ＋１．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．５４；Ｈ，５．１５；Ｎ，１２．７２；実測値：Ｃ，４９．５３；Ｈ，５．１５；Ｎ，１２．６９．ＨＲＭＳ  計算値：５３４．２８０１；実測値：５３４．２８２３．
【０９９１】
【化３６０】
2005514332.tif 000471
【０９９２】
実施例１８８
【０９９３】
【化３６１】
2005514332.tif 000472
【０９９４】
実施例５５に類似して製造した。
実施例１８９
【０９９５】
【化３６２】
2005514332.tif 000473
【０９９６】
実施例５５に類似して製造した。
実施例１９０
【０９９７】
【化３６３】
2005514332.tif 000474
【０９９８】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ４１Ｎ８Ｏ３の計算値  ５６１．３２９６，実測値５６１．３２８８．
実施例１９１
【０９９９】
【化３６４】
2005514332.tif 000475
【１０００】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値  ５４７．３１４０，実測値５４７．３１５８．
実施例１９２
【１００１】
【化３６５】
2005514332.tif 000476
【１００２】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ３の計算値  ５３３．２９８３，実測値５３３．２９６１．
実施例１９３
【１００３】
【化３６６】
2005514332.tif 000477
【１００４】
実施例１９６からの生成物（０．０９０ｇ，０．０００１３モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させ、−８０℃へ冷やした。ＢＢｒ３（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．２５ｍＬ）を加え、この溶液を還流まで２時間加熱した。２時間後、追加のＢＢｒ３（０．２５ｍＬ）を加えた。全体で４．５時間還流した後で、この溶液を０℃へ冷やし、５ｍＬのメタノールを加えた。この溶液を濃縮し、残渣をメタノール（４ｘ５ｍＬ）と共沸させた。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中１５％定組成のアセトニトリル）により精製した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させ、水から凍結乾燥させて、実施例１９３（０．０２１７ｇ，２６．２％）を黄色い固形物として得た。
【１００５】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ５の実測値  ５６５．２８８１，計算値  ５６５．２８０９．
【１００６】
【化３６７】
2005514332.tif 000478
【１００７】
実施例１９４
【１００８】
【化３６８】
2005514332.tif 000479
【１００９】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の計算値  ５１９．２８２７，実測値５１９．２８１５．
実施例１９５
【１０１０】
【化３６９】
2005514332.tif 000480
【１０１１】
実施例１９５は、実施例１９３に類似して製造した。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２９Ｈ３８Ｎ８Ｏ５の実測値  ５７９．３０３８，計算値  ５７９．２９６５．
【１０１２】
【化３７０】
2005514332.tif 000481
【１０１３】
実施例１９６
【１０１４】
【化３７１】
2005514332.tif 000482
【１０１５】
３，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアミド
実施例１９５ａ）３，５−ジメトキシ−４−メチル安息香酸（５０ｇ，０．２５５モル）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶かし、この溶液へＤＩＥＡ（１００ｍＬ，０．５７３モル）とＨＢＴＵ（１００ｇ，０．２６３モル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。追加のＨＢＴＵ（１９ｇ，０．０５モル）を加え、この反応物をさらに３０分撹拌した。この溶液を０℃へ冷やし、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を６分にわたり滴下した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で処理した。生じた沈殿を濾過により採取した。濾液からのＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮し、水で抽出した。沈殿とＣＨ２Ｃｌ２層からの固形物を合わせ、実施例１９６ａ（３７．４ｇ，７５．２％）を白い固形物として得た。
【１０１６】
【化３７２】
2005514332.tif 000483
【１０１７】
【化３７３】
2005514332.tif 000484
【１０１８】
３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾニトリル
実施例１９６ｂ）３，５−ジメトキシ−４−メチルベンズアミド、実施例１９６ａ（３０ｇ，０．１５４モル）を５５０ｍＬのトルエンに懸濁させた。この溶液へ塩化チオニル（１４，８ｍＬ，０．２０モル）と触媒量のＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。生じた溶液を７５℃まで４時間加熱した。室温へ冷やした後で、この溶液を真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルより再結晶させ、２１．６ｇ（７９．４％）の実施例１９６ｂをオフホワイトの結晶として得た。
【１０１９】
【化３７４】
2005514332.tif 000485
【１０２０】
【化３７５】
2005514332.tif 000486
【１０２１】
４−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゾニトリル
実施例１９６ｃ）３，５−ジメトキシ−４−メチルベンゾニトリル、実施例１９６ｂ（４１．９ｇ，０．２４モル）をＣＣｌ４（１０００ｍＬ）に溶かした後で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０．５ｇ，０．２８モル）と過酸化ベンゾイル（９．２ｇ，０．０３８モル）を加えた。この反応混合物を２時間還流した。この反応物を冷やし、濾過し、そして濃縮した。残渣をメタノールとともに２回共沸させた。この粗生成物をアセトニトリル／エーテルより再結晶させ、４１．９ｇ（６９．４％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１０２２】
【化３７６】
2005514332.tif 000487
【１０２３】
【化３７７】
2005514332.tif 000488
【１０２４】
４−シアノ−２，６−ジメトキシベンジルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
実施例１９６ｄ）水素化ナトリウム（３．８４ｇ，０．１５モル）を無水ＤＭＦ（１０００ｍＬ）に溶かした。この溶液へイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４．７ｇ，０．１６モル）を加えた。室温で４５分撹拌した後で、４−（ブロモメチル）−３，５−ジメトキシベンゾニトリル、実施例１９６ｃ（４０ｇ，０．１６モル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として加えた。この溶液を２．５日間撹拌した。この反応混合物を氷浴で冷やし、水（５００ｍＬ）で希釈した。この全体の混合物を酢酸エチル（３ｘ６５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた暗黄色のオイルをヘキサン／エーテルより再結晶させて、４２．９ｇ（６８．４％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１０２５】
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２ＮａＯ６の実測値  ４１５．１８４０，計算値  ４１５．１８４５．
【１０２６】
【化３７８】
2005514332.tif 000489
【１０２７】
【化３７９】
2005514332.tif 000490
【１０２８】
４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，６−ジメトキシベンジルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
実施例１９６ｅ）塩酸ヒドロキシルアミン（１０．６ｇ，０．１５モル）をメタノール（４００ｍＬ）に溶かした後に、ジイソプロピルエチルアミン（２６．７ｍＬ，０．１５モル）を加えた。この溶液へ４−シアノ−２，６−ジメトキシベンジルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、実施例１９６ｄ（１５ｇ，０．０３８モル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応が完全に進行しなかったので、追加の塩酸ヒドロキシルアミン（０．０１９モル）とジイソプロピルエチルアミン（０．０７６モル）を加えた。この溶液をさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。この酢酸エチルを飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１５．５ｇ（９４．７％）の実施例１９６ｅのオフホワイト固形物を得た。
【１０２９】
【化３８０】
2005514332.tif 000491
【１０３０】
【化３８１】
2005514332.tif 000492
【１０３１】
４−［アミノ（イミノ）メチル］−２，６−ジメトキシベンジルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）
実施例１９６ｆ）４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２，６−ジメトキシベンジルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、実施例１９６ｅ（１４．５ｇ，０．０３４モル）を酢酸（２００ｍＬ）に溶かした後で、無水酢酸（４．５ｇ，０．０４４モル）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えた。この混合物を５０ｐｓｉのＨ２圧下に一晩置いた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、１２．９ｇ（９２．７％）の実施例１９６ｆをオフホワイトの粉末として得た。
【１０３２】
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ６の実測値  ４１０．２２８６，計算値  ４１０．２２１３．
【１０３３】
【化３８２】
2005514332.tif 000493
【１０３４】
【化３８３】
2005514332.tif 000494
【１０３５】
４−アミノメチル−３，５−ジメトキシベンズアミジン塩酸塩
実施例１９６ｇ）４−［アミノ（イミノ）メチル］−２，６−ジメトキシベンジルイミド二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、実施例１９６ｆ（５．０ｇ，０．０１２モル）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄し、乾燥させて、３．０ｇ（８８．３％）の実施例１９６ｇをオフホワイトの粉末として得た。
【１０３６】
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の実測値  ２１０．１２１６，計算値  ２１０．１１６４．
【１０３７】
【化３８４】
2005514332.tif 000495
【１０３８】
実施例１９６）カルボン酸、［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−（｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−５−ニトロフェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（０．５００ｇ，０．００１２モル）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした。この溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ，０．００１４モル）に続いてＨＢＴＵ（０．５２７ｇ，０．００１４モル）を加えた。生じた溶液を１時間撹拌した後で、ベンジルアミン、４−アミノメチル−３，５−ジメトキシベンゼンカルボキシミドアミド・二塩酸塩、実施例１９６ｇ（０．３９７ｇ，０．００１４モル）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をメタノール（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液に窒素を泡立てて通した。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）溶液に続き、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）を加えた。この溶液を４０ｐｓｉの水素圧下に５時間置いた。この反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製残渣を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜５０％アセトニトリル勾配液）により精製した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させ、水から凍結乾燥させて、０．４５ｇ（５６．３％）の実施例１９６を黄色い固形物として得た。
【１０３９】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ３０Ｈ４０Ｎ８Ｏ５の実測値  ５９３．３１９４，計算値  ５９３．３１２２．
【１０４０】
【化３８５】
2005514332.tif 000496
【１０４１】
実施例１９７
【１０４２】
【化３８６】
2005514332.tif 000497
【１０４３】
実施例１９７は、カルボン酸、［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−５−ニトロフェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸のＲ異性体を使用する以外は、実施例１９６に類似して製造した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させて、実施例１９７（０．４１２ｇ，５３．６％）を薄黄色の固形物として得た。
【１０４４】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ３０Ｈ４０Ｎ８Ｏ５の実測値  ５９３．３１８１，計算値  ５９３．３１２２．
【１０４５】
【化３８７】
2005514332.tif 000498
【１０４６】
実施例１９８
【１０４７】
【化３８８】
2005514332.tif 000499
【１０４８】
実施例１９８は、実施例１９５からの生成物を出発材料として使用すること以外は、実施例１９５に類似して製造した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させて、水から凍結乾燥させて、実施例１９８（０．０２８ｇ，２７．５％）を薄黄色の固形物として得た。
【１０４９】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２９Ｈ３８Ｎ８Ｏ５の実測値  ５７９．３０３８，計算値  ５７９．２９６５．
【１０５０】
【化３８９】
2005514332.tif 000500
【１０５１】
実施例１９９
【１０５２】
【化３９０】
2005514332.tif 000501
【１０５３】
実施例１９９は、実施例１９３からの生成物を出発材料として使用する以外は、実施例１９３に類似して製造した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させて、水から凍結乾燥させて、実施例１９９（０．１４４ｇ，９５．７％）を薄黄色の固形物として得た。
【１０５４】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ２８Ｈ３６Ｎ８Ｏ５の実測値  ５６５．２８５３，計算値  ５６５．２８０９．
【１０５５】
【化３９１】
2005514332.tif 000502
【１０５６】
実施例２００
【１０５７】
【化３９２】
2005514332.tif 000503
【１０５８】
【化３９３】
2005514332.tif 000504
【１０５９】
実施例２００ａ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７８８．
実施例２００）実施例２００ａからの生成物（１．３８ｇ，１．７５ミリモル）と０．４３ｇの１０％パラジウム担持カーボンへ窒素下に１０ｍｌの（無水）メタノールと、次いでギ酸アンモニウム（０．４９７ｇ，７．８９ミリモル）を加えた。この混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮し、１．１０ｇ（定量的な収率）の黄色いフォームを得た。この固形物の１２０ｍｇ分量を、５〜３５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる逆相クロマトグラフィーにより精製し、６０ｍｇの白い固形物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋６２４．
元素分析：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ７Ｏ７＋２．２５ＴＦＡ＋１．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１０．８８；実測値：Ｃ，４７．３１；Ｈ，５．０３；Ｎ，１０．９４．ＨＲＭＳ  計算値：６２４．３１４０；実測値：６２４．３１４３．
【１０６０】
【化３９４】
2005514332.tif 000505
【１０６１】
実施例２０１
【１０６２】
【化３９５】
2005514332.tif 000506
【１０６３】
実施例２０１ａ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋９２０．
実施例２０１）実施例２０１ａからの生成物（１．５９ｇ，１．７３ミリモル）と１５ｍｌの（無水）メタノール中のギ酸アンモニウム（０．４９０ｇ，７．７８ミリモル）へ窒素下に０．４３ｇの１０％パラジウム担持カーボンを加えた。この混合物を還流で２時間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮した。５〜３５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いる逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製し、２７０ｍｇ（収率１５％）のフォームを得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７５６．
元素分析：Ｃ３７Ｈ５３Ｎ７Ｏ１０＋２．６０ＴＦＡ＋１．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．１６；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．１２；実測値：Ｃ，４７．１８；Ｈ，５．５３；Ｎ，９．０１．
ＨＲＭＳ  計算値：７５６．３９２７；実測値：７５６．３９３５．
【１０６４】
【化３９６】
2005514332.tif 000507
【１０６５】
実施例２０２
【１０６６】
【化３９７】
2005514332.tif 000508
【１０６７】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ４１Ｎ８Ｏ３の計算値  ５６１．３２９６，実測値５６１．３２８５．
実施例２０３
【１０６８】
【化３９８】
2005514332.tif 000509
【１０６９】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５４７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値  ５４７．３１４０，実測値５４７．３１３１．
実施例２０４
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（シクロプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸
【１０７０】
【化３９９】
2005514332.tif 000510
【１０７１】
【化４００】
2005514332.tif 000511
【１０７２】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ４＋２．４５ＴＦＡ＋１．０５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．８５；Ｈ，３．８４；Ｎ，１２．６７；実測値：Ｃ，４４．８５；Ｈ，３．８４；Ｎ，１２．６５．
実施例２０５
【１０７３】
【化４０１】
2005514332.tif 000512
【１０７４】
実施例２０４の塩。
実施例２０６
【１０７５】
【化４０２】
2005514332.tif 000513
【１０７６】
実施例２０４の塩。
実施例２０７
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（シクロプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸エチル
【１０７７】
【化４０３】
2005514332.tif 000514
【１０７８】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４の計算値  ５０４．２３５４，実測値  ５０４．２３１８．
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ４＋２．４ＴＦＡ
計算値：Ｃ：４６．７７；Ｈ：４．１３；Ｎ：１２．８１．
実測値：Ｃ：４６．９２；Ｈ：４．３２；Ｎ：１２．５６．
【１０７９】
【化４０４】
2005514332.tif 000515
【１０８０】
実施例２０８
【１０８１】
【化４０５】
2005514332.tif 000516
【１０８２】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５４９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の計算値  ５４９．２９３２，実測値５４９．２９１２．
実施例２０９
【１０８３】
【化４０６】
2005514332.tif 000517
【１０８４】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１０
【１０８５】
【化４０７】
2005514332.tif 000518
【１０８６】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１１
【１０８７】
【化４０８】
2005514332.tif 000519
【１０８８】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１２
【１０８９】
【化４０９】
2005514332.tif 000520
【１０９０】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１３
【１０９１】
【化４１０】
2005514332.tif 000521
【１０９２】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１４
【１０９３】
【化４１１】
2005514332.tif 000522
【１０９４】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１５
【１０９５】
【化４１２】
2005514332.tif 000523
【１０９６】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１６
【１０９７】
【化４１３】
2005514332.tif 000524
【１０９８】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１７
【１０９９】
【化４１４】
2005514332.tif 000525
【１１００】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１８
【１１０１】
【化４１５】
2005514332.tif 000526
【１１０２】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２１９
【１１０３】
【化４１６】
2005514332.tif 000527
【１１０４】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２０
【１１０５】
【化４１７】
2005514332.tif 000528
【１１０６】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２１
【１１０７】
【化４１８】
2005514332.tif 000529
【１１０８】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２２
【１１０９】
【化４１９】
2005514332.tif 000530
【１１１０】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２３
【１１１１】
【化４２０】
2005514332.tif 000531
【１１１２】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２４
【１１１３】
【化４２１】
2005514332.tif 000532
【１１１４】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２５
【１１１５】
【化４２２】
2005514332.tif 000533
【１１１６】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２６
【１１１７】
【化４２３】
2005514332.tif 000534
【１１１８】
実施例６４に類似して製造した。
実施例２２７
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−２−［６−［３−アミノ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］−アセトアミド
【１１１９】
【化４２４】
2005514332.tif 000535
【１１２０】
［６−［３−（アミノカルボニル）−５−ニトロフェニル］−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２７ａ）
【１１２１】
【化４２５】
2005514332.tif 000536
【１１２２】
【化４２６】
2005514332.tif 000537
【１１２３】
［６−（３−シアノ−５−ニトロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２７ｂ）２２７ａ（１．８７ｇ，４．３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へＴＥＡ（０．６ｍＬ，９．５ミリモル）とＴＦＡＡ（０．７ｍＬ，４．８ミリモル）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後で、この反応混合物を水及びジクロロメタンへ注いだ。層が分離し、有機層を炭酸ナトリウムと塩水で洗浄した。溶媒を真空で除去し、オイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：２ｍＬ）に取った。この溶液へＮａ２ＣＯ３（０．７９ｇ，７．５ミリモル）を０℃で加えた。この反応物を室温で５時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空で除去し、橙色のオイル（１．３９ｇ，９８％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４．
【１１２４】
【化４２７】
2005514332.tif 000538
【１１２５】
［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−ニトロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２７ｃ）実施例２２７ｂ（１．３９ｇ，３．４ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＭｅＳｎＮ３（２．０ｇ，１０．２ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を還流まで４時間加熱してから、室温へ冷やした。この混合物を水と酢酸エチルで希釈した。層が分離し、有機層を１０％  ＫＦと塩水で洗浄した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空で除去し、褐色のオイルを得て、これよりＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）の後で所望生成物（３８０ｍｇ）を得た。
【１１２６】
【化４２８】
2005514332.tif 000539
【１１２７】
【化４２９】
2005514332.tif 000540
【１１２８】
［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−ニトロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸
実施例２２７ｄ）実施例２２７ｃ（０．３８ｇ，０．８３ミリモル）を含有する丸底フラスコへジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの２５ｍＬを加えた。この反応混合物を５０℃まで４時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を冷蔵庫（約５℃）へ入れると、生成物の沈殿を生じた。この混合物を濾過し、高真空下に乾燥させて、所望生成物（０．３１ｇ，８６％）を黄色い固形物として得た。
【１１２９】
【化４３０】
2005514332.tif 000541
【１１３０】
【化４３１】
2005514332.tif 000542
【１１３１】
Ｎ−［４−（１−アミノビニル）ベンジル］−２−［３−（イソプロピルアミノ）−６−［３−ニトロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド
実施例２２７ｅ）実施例２２７ｄ（０．３１ｇ，０．７７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ，３．３８ミリモル）とＴＢＴＵ（０．３７ｇ，１．１５ミリモル）を０℃で加えた。１５分後、ＳＣ−８１３６８（０．３７ｇ，１．１５ミリモル）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水と酢酸エチルへ注いだ。層が分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空で除去し、褐色のオイル（０．５１ｇ，１００％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝６６６．
実施例２２７）実施例２２７ｅ（０．５１ｇ，０．７６ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）とＮＨ４ＣＯ２Ｈ（０．１４ｇ，２．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流まで２時間加熱してから、室温へ冷やした。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで濯いだ。溶媒を真空で除去し、黄色いオイルを得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、所望生成物（１３９ｍｇ）を得た。
【１１３２】
【化４３２】
2005514332.tif 000543
【１１３３】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ１１Ｏ２＋２．５ＴＦＡ＋１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．０９；Ｈ，３．９７；Ｎ，１９．０６；Ｏ，１６．２３；実測値：Ｃ，４３．１７；Ｈ，４．２；Ｎ，１８．９６；Ｏ，１６．２６．
実施例２２８
【１１３４】
【化４３３】
2005514332.tif 000544
【１１３５】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２２９
【１１３６】
【化４３４】
2005514332.tif 000545
【１１３７】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３０
【１１３８】
【化４３５】
2005514332.tif 000546
【１１３９】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３１
【１１４０】
【化４３６】
2005514332.tif 000547
【１１４１】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３２
【１１４２】
【化４３７】
2005514332.tif 000548
【１１４３】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３３
【１１４４】
【化４３８】
2005514332.tif 000549
【１１４５】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３４
【１１４６】
【化４３９】
2005514332.tif 000550
【１１４７】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３５
【１１４８】
【化４４０】
2005514332.tif 000551
【１１４９】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３６
【１１５０】
【化４４１】
2005514332.tif 000552
【１１５１】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３７
【１１５２】
【化４４２】
2005514332.tif 000553
【１１５３】
実施例７４に類似して製造した。
実施例２３８
【１１５４】
【化４４３】
2005514332.tif 000554
【１１５５】
実施例５５に類似して製造した。
実施例２３９
【１１５６】
【化４４４】
2005514332.tif 000555
【１１５７】
実施例５５に類似して製造した。
実施例２４０
【１１５８】
【化４４５】
2005514332.tif 000556
【１１５９】
実施例１８２に類似して製造した。
実施例２４１
【１１６０】
【化４４６】
2005514332.tif 000557
【１１６１】
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５３２．
元素分析：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏ４＋２．３５ＴＦＡ＋０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．０２；実測値：Ｃ，４８．１８；Ｈ，４．６３；Ｎ，１１．９７．
ＨＲＭＳ  計算値：５３２．２６６７；実測値：５３２．２６８３．
【１１６２】
【化４４７】
2005514332.tif 000558
【１１６３】
実施例２４２
【１１６４】
【化４４８】
2005514332.tif 000559
【１１６５】
実施例２４２ａ）実施例１９３からの生成物（０．３００ｇ，０．０００４７モル）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした。この溶液へ（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２０６ｇ，０．０００９４モル）、トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ，０．０００９４モル）、及び触媒量のＤＭＡＰ（０．１％）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。追加量の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．０００３７モル）及びトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．０００２８モル）を加え、この反応物をさらに１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メルク２３０〜４００メッシュ、ＳｉＯ２，４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。実施例２４２ａ（０．２４０ｇ、５７．４％）を薄黄色の結晶として得た。
【１１６６】
ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ４３Ｈ６０Ｎ８Ｏ１１の実測値  ８６５．４４５４，計算値  ８６５．４３８２．
実施例２４２）実施例２４２ａからの生成物（０．０３６ｇ，０．００００４２モル）を無水ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）に溶かした。この溶液へ無水ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中のＮａＨ（０．００１８ｇ，０．００００７１モル）のスラリーを加えた。室温で３０分の撹拌の後で、臭化ベンジル（０．００９３ｍＬ，０．００００７７モル）を加えた。２時間後、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜５０％アセトニトリル勾配液）により精製した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させ、水から凍結乾燥させて、０．００９ｇ（２９．４％）の実施例２４２を薄黄色の固形物として得た。
【１１６７】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ３５Ｈ４２Ｎ８Ｏ５の実測値  ６５５．３３５１，計算値  ６５５．３２７８．
【１１６８】
【化４４９】
2005514332.tif 000560
【１１６９】
実施例２４３
【１１７０】
【化４５０】
2005514332.tif 000561
【１１７１】
実施例１８５に類似して製造した。
実施例２４４
【１１７２】
【化４５１】
2005514332.tif 000562
【１１７３】
実施例２４４ａ）実施例２４４ａは、実施例１９９を出発材料として使用すること以外は、実施例２４２ａに類似して製造した。
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ４３Ｈ６０Ｎ８Ｏ１１の実測値  ８６５．４４５４，計算値  ８６５．４３８２．
実施例２４４）実施例２４４ａからの生成物（０．０３１ｇ，０．００００３５モル）を無水ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）に溶かした。ＮａＨ（０．００１ｇ，０．００００３９モル）を含有するＤＭＦ溶液を加えた。２０分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０１３ｍＬ）を加えてから、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗製残渣をジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで一晩処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜５０％アセトニトリル勾配液）により精製した。実施例２４４（０．０１０ｇ，３３％）をＴＦＡ塩として得た。
【１１７４】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ３０Ｈ３８Ｎ８Ｏ７の実測値  ６２３．２９３６；計算値  ６２３．２８６３．
【１１７５】
【化４５２】
2005514332.tif 000563
【１１７６】
実施例２４５
【１１７７】
【化４５３】
2005514332.tif 000564
【１１７８】
実施例１８１に類似して製造した。
実施例２４６
【１１７９】
【化４５４】
2005514332.tif 000565
【１１８０】
【化４５５】
2005514332.tif 000566
【１１８１】
実施例２４６ａ）
【１１８２】
【化４５６】
2005514332.tif 000567
【１１８３】
【化４５７】
2005514332.tif 000568
【１１８４】
実施例２４６ｂ）（３−アミノ−５−カルボキシフェニル）ボロン酸（１．０ｇ，５．５ミリモル）のｎ−ブタノール（１５ｍｌ）溶液へ塩化水素ガスを泡立てて５分間通した。この反応物を密封し、８５℃で２時間加熱した。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、生じた結晶を真空濾過により採取し、１．２ｇ（約４０モル％  ｎ−ブタノール）の無色の固形物を得た。
【１１８５】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３８．
【１１８６】
【化４５８】
2005514332.tif 000569
【１１８７】
実施例２４６ｃ）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５９．
【１１８８】
【化４５９】
2005514332.tif 000570
【１１８９】
実施例２４６ｄ）ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３．
【１１９０】
【化４６０】
2005514332.tif 000571
【１１９１】
実施例２４６ｅ）氷浴中で冷やしたＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）中の実施例２４６ｃ（２００ｍｇ，０．４６ミリモル）、実施例２４６ｄ（２０４ｍｇ，０．６４ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（０．３ｍｌ，２．７３ミリモル）の撹拌された溶液へＴＢＴＵ（１６１ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。撹拌を周囲温度で１．５時間続けた。逆相ＨＰＬＣ（１０〜５５％アセトニトリル／水）による精製に続く凍結乾燥により、１６９ｍｇ（収率３８％）のオフホワイトの固形物を得た。
【１１９２】
【化４６１】
2005514332.tif 000572
【１１９３】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ３５Ｈ３８Ｎ７Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）の計算値  ６６８．２８２７；実測値  ６６８．２８０５．元素分析：Ｃ３５Ｈ３７Ｎ７Ｏ７＋２．４５ＴＦＡ＋０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．８８；Ｈ，４．２９；Ｎ，１０．２０；実測値：Ｃ，４９．９０；Ｈ，４．３２；Ｎ，１０．１８．
実施例２４６）実施例２４６ｅ（２５ｍｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を４０ｐｓｉの水素下に１０％パラジウム担持カーボンと振り混ぜた。この反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（５〜５０％アセトニトリル／水）による精製に続く凍結乾燥により、８ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。
【１１９４】
【化４６２】
2005514332.tif 000573
【１１９５】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値  ５３４．２４５９；実測値  ５３４．２４１７．
実施例２４７
【１１９６】
【化４６３】
2005514332.tif 000574
【１１９７】
３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（シクロプロピルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］安息香酸２−（ジメチルアミノ）エチル
ＨＲＭＳ  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値  ５４７．２７７６；実測値  ５４７．２７９１．
【１１９８】
【化４６４】
2005514332.tif 000575
【１１９９】
実施例２４８
【１２００】
【化４６５】
2005514332.tif 000576
【１２０１】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９７％，５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２８Ｈ３７Ｎ８Ｏ４の計算値  ５４９．２９３２，実測値  ５４９．２９１２．
実施例２４９
【１２０２】
【化４６６】
2005514332.tif 000577
【１２０３】
実施例１７２に類似して製造した。
実施例２５０
【１２０４】
【化４６７】
2005514332.tif 000578
【１２０５】
実施例５５に類似して製造した。
実施例２５１
【１２０６】
【化４６８】
2005514332.tif 000579
【１２０７】
実施例２５１ａ）４８ｍｌのテトラヒドロフランと５．３ｍｌの水中の４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジルイミノ二炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１．０７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ炭酸ナトリウム（１．４４ｇ、１３．６ミリモル）とクロロギ酸９−フルオレニルメチル（１．５４ｇ，５．９７ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を、室温まで温めながら、一晩撹拌した。この混合物を塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、白い固形物を得た。この固形物を、１０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、０．６３ｇ（収率４１％）の白い固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５７２．
【１２０８】
【化４６９】
2005514332.tif 000580
【１２０９】
実施例２５１ｂ）実施例２５１ａからの生成物（０．６２６ｇ，１．１０ミリモル）を１．５ｍｌのジオキサンに溶かし、ジオキサン（４ｍｌ，１６ミリモル）中の４Ｍ塩酸で処理し、一晩撹拌した。この混合物を２０ｍｌのエチルエーテルで希釈し、生じた沈殿を真空濾過により採取し、０．４７５ｇ（定量的な収率）の白い固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．
【１２１０】
【化４７０】
2005514332.tif 000581
【１２１１】
実施例２５１ｃ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９１．
【１２１２】
【化４７１】
2005514332.tif 000582
【１２１３】
実施例２５１ｄ）実施例２５１ｃからの生成物（０．２１６ｇ，０．７４５ミリモル）へジオキサン（７ｍｌ，２８ミリモル）中の４Ｍ塩酸を加えた。この溶液を６５℃で２時間加熱した。この混合物をエチルエーテルで希釈し、生じた沈殿を真空濾過により採取し、高真空下に五酸化リンで乾燥させて、０．１９４ｇ（収率９４％）の黄色い固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５．
【１２１４】
【化４７２】
2005514332.tif 000583
【１２１５】
実施例２５１ｅ）２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例２５１ｄからの生成物（０．１９０ｇ，０．４０４ミリモル）と実施例２５１ｂからの生成物（１９７ｍｇ，０．４８５ミリモル）へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ，１．６２ミリモル）、次いでテトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムベンゾトリアゾール−１−イル（０．１５６ｇ，０．４８５ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を室温で２時間撹拌してから、塩水の溶液へ加えた。沈殿を真空濾過により採取し、高真空下に五酸化リンで乾燥させて、２８８ｍｇ（収率９１％）のオフホワイトの固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７８８．
実施例２５１）４ｍｌのジクロロメタン中の実施例２５１ｅからの生成物（０．２８２ｇ，０．３５８ミリモル）へジエチルアミン（０．４ｍｌ，３．８７ミリモル）を加え、この溶液を２時間撹拌した。さらに１分量のジエチルアミン（０．８ｍｌ，７．７４ミリモル）を加え、この溶液をさらに１．５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をメチルスルホキシド、アセトニトリルに溶かし、トリフルオロ酢酸で酸性化した。この溶液を逆相クロマトグラフィーにより精製し、１２０ｍｇ（収率４３％）の黄色い固形物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５６６．
元素分析：Ｃ３１Ｈ３１Ｎ７Ｏ４＋１．６０ＴＦＡ＋２．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，４．７６；Ｎ，１２．４０；実測値：Ｃ，５１．９２；Ｈ，４．６９；Ｎ，１２．４６．ＨＲＭＳ  計算値：５６６．２５１０；実測値：５６６．２４７１．
【１２１６】
【化４７３】
2005514332.tif 000584
【１２１７】
実施例２５２
【１２１８】
【化４７４】
2005514332.tif 000585
【１２１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値  ５４７．３１４０；実測値  ５４７．３１４７．
実施例２５３
【１２２０】
【化４７５】
2005514332.tif 000586
【１２２１】
実施例１７２に類似して製造した。
実施例２５４
【１２２２】
【化４７６】
2005514332.tif 000587
【１２２３】
実施例１８１に類似して製造した。
実施例２５５
【１２２４】
【化４７７】
2005514332.tif 000588
【１２２５】
実施例２４４ａからの生成物（０．０３０ｇ，０．００００３５モル）を無水ＤＭＦ（０．３００ｍＬ）に溶かした。この溶液へＮａＨ（０．５ｍＬ  ＤＭＦ中０．００１０ｇ）を加えた。３０分後に、ＤＩＥＡで中和した臭化ピリジル（０．００８７ｇ，０．００００３５モル）の溶液（０．００６２ｍＬ）をＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、粗生成物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで一晩処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ，０．１％  ＴＦＡ中５〜３５％アセトニトリル勾配液）により精製した。精製したＴＦＡ塩を１Ｎ  ＨＣｌと共沸させ、水から凍結乾燥させて、２．６ｍｇ（１０．２％）の生成物、実施例２５５を薄黄色の固形物として得た。
【１２２６】
ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ３４Ｈ４１Ｎ９Ｏ５の実測値  ６５６．３３０３，計算値  ６５６．３２３１．
【１２２７】
【化４７８】
2005514332.tif 000589
【１２２８】
実施例２５６
【１２２９】
【化４７９】
2005514332.tif 000590
【１２３０】
実施例２５６ａ）［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−［３−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）−５−ニトロフェニル］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１２３１】
【化４８０】
2005514332.tif 000591
【１２３２】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ６の計算値  ５０２．２６６０；実測値  ５０２．２６３６．
実施例２５６ｂ）１１２．０ｍＬの酢酸エチル及びエタノール（１：１，０．１Ｍ）の溶液中の実施例２５６ａ（５．６１ｇ，１１．１９ミリモル）の溶液に３２６．６ｍｇの１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿性）を１分量で加えた。生じた懸濁液に水素を通してから、水素（バルーン）の雰囲気下で一晩（約１８時間）撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ５４５のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。エチルエーテルでの摩砕による粗生成物の精製によって、純粋な［６−［３−アミノ−５−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを収率８０％で得た：
【１２３３】
【化４８１】
2005514332.tif 000592
【１２３４】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２５Ｈ３８Ｎ５Ｏ４の計算値  ４７２．２９１８；実測値  ４７２．２９２３．
実施例２５６ｃ）実施例２５６ｂ（４．００５６ｇ，８．４９４ミリモル）のクロロホルム（８５．０ｍＬ，０．１５Ｍ）溶液へ室温でトリフルオロ酢酸（１６．００ｍＬ，２０７．７ミリモル）を１分量で加えた。この溶液を一晩（約１８時間）撹拌した。この反応物を濃縮してオイルにしてから、塩酸水溶液（２５．０ｍＬ，１Ｎ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。この方法をさらに２回繰り返し、純粋な［６−［３−アミノ−５−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸・二塩酸塩を収率６９％で得た：
【１２３５】
【化４８２】
2005514332.tif 000593
【１２３６】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ５Ｏ４の計算値  ４１６．２２９２；実測値  ４１６．２３２０．
実施例２５６ｄ）（１Ｚ）−アミノ｛４−［（｛［６−［３−アミノ−５−（｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル］アセチル｝アミノ）メチル］フェニル］メチリデンカルバミン酸ベンジル
【１２３７】
【化４８３】
2005514332.tif 000594
【１２３８】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ３７Ｈ４５Ｎ８Ｏ５の計算値  ６８１．３５０７；実測値  ６８１．３４９８．
実施例２５６）実施例２５６ｄ（２．２５１５ｇ，３．３０７ミリモル）のメタノール／ＨＣｌ（３４．０ｍＬ，３：１  メタノール：４Ｍ  ＨＣｌ／メタノール、０．１Ｍ）溶液に３７８．８ｍｇの１０％  Ｐｄ−Ｃ（湿性）を１分量で加えた。生じた懸濁液に水素を通してから、水素（バルーン）の雰囲気下で約４時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ５４５のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（５％アセトニトリル〜５０％アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）による精製によって、純粋な３−アミノ−５−［１−［２−（｛４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ベンズアミド・ビス（トリフルオロ酢酸塩）を収率８１％で得た：
【１２３９】
【化４８４】
2005514332.tif 000595
【１２４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２９Ｈ３９Ｎ８Ｏ３の計算値  ５４７．３１４０；実測値  ５４７．３１２７．
実施例２５７
【１２４１】
【化４８５】
2005514332.tif 000596
【１２４２】
ＨＰＬＣ／ＬＲＭＳ：＞９８％，５０５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ８Ｏ３の計算値  ５０５．２６７０，実測値  ５０５．２６６１．
実施例２５８
【１２４３】
【化４８６】
2005514332.tif 000597
【１２４４】
ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２８Ｈ３５Ｎ８Ｏ３の計算値  ５３１．２８２７；実測値  ５３１．２７９４．
実施例２５９
【１２４５】
【化４８７】
2005514332.tif 000598
【１２４６】
工程Ａ：
【１２４７】
【化４８８】
2005514332.tif 000599
【１２４８】
４００グラムの水中の５００ミリモルの２−ニトロアセトアミド・アンモニウム塩のスラリーへ６００ミリモルの２，４−ジオキソ−４−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル）ブタン酸エチル（シュウ酸ジエチルと１−アセチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロベンゼンより標準法によって製造する）を加える。次いで、酢酸ピペリジニウムの溶液（２００ｍＬの水中の４２ｍＬの酢酸へ７２ｍＬのピペリジンを加えることによって製造する）を加える。生じる反応混合物を４０℃で約２４時間撹拌する。次いで、反応生成物、２５９ａを分離し、乾燥させて、次の工程に使用する。
【１２４９】
工程Ｂ：
【１２５０】
【化４８９】
2005514332.tif 000600
【１２５１】
５００ｍＬの塩化メチレン中の工程Ａからのピリドン、２５９ａ（４００ミリモル）の溶液を５００ミリモルの固形テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムで処理し、液体クロマトグラフィーによりモニタリングして反応が完了するまで、この混合物を４０℃で撹拌する。この反応混合物を約７０％濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフ処理して、メトキシピリジンの２５９ｂを得る。
【１２５２】
工程Ｃ：
【１２５３】
【化４９０】
2005514332.tif 000601
【１２５４】
１０００ｍＬの塩化メチレン中の工程Ｂからのピリジン、２５９ｂ（３５０ミリモル）の溶液へ、滴下漏斗を使用して、７００ミリモルのＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１モル）を−７０℃で加える。生じる溶液を１時間撹拌してから、さらに１時間にわたり室温まで温める。飽和酒石酸ナトリウムカリウムの慎重な添加によってこの反応混合物を冷やす。さらに３０分間の撹拌の後で、この固形物を濾過し、５００ｍＬの塩化メチレンで洗浄する。濾液を５００ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウムで２回、次いで５００ｍＬの塩水で洗浄する。この溶液を濃縮してから、クロマトグラフ処理して、所望のアルコール、２５９ｃを得る。
【１２５５】
工程Ｄ：
【１２５６】
【化４９１】
2005514332.tif 000602
【１２５７】
１０００ｍＬの塩化メチレン中のホスゲン（３５０ミリモル）の溶液へ、滴下漏斗を使用して、１００ｍＬの塩化メチレン中７００ミリモルのＤＭＳＯを−７０℃で加える。次いで、生じる溶液を、５００ｍＬの塩化メチレン中の工程Ｃからのピリドンアルコール、２５９ｃ（３００ミリモル）で処理し、さらに１５〜３０分間撹拌し、２２５ｍＬのトリエチルアミンで処理してから、さらに１．５時間にわたり室温まで温める。１０００ｍＬの水の追加によってこの反応混合物を冷やすと、２相が分離する。水相を１０００ｍＬの塩化メチレンで２回抽出し、合わせた有機抽出物を５００ｍＬの塩水で洗浄する。この塩化メチレン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してから、クロマトグラフ処理し、所望のアルデヒド、２５９ｄを得る。
【１２５８】
工程Ｅ：
【１２５９】
【化４９２】
2005514332.tif 000603
【１２６０】
１０００ｍＬのＴＨＦ中の２−（３−メチル−２−オキソ−ブチル）ホスホン酸ジエチル（２５０ミリモル；１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンと亜リン酸トリエチルの間の標準的なＡｒｂｕｚｏｖ反応により入手可能）の溶液へ２５０ミリモルのＮａＨを０℃で加える。次いで、生じる溶液を、水素の発生が止むまで撹拌してから、８００ｍＬのＴＨＦ中の工程Ｄからのピリジンアルデヒド、２５９ｄ（２５０ミリモル）で処理する。この溶液を５０℃で１８０分間加熱し、冷やし、蒸発させる。残渣を２０００ｍＬの酢酸エチルに再び溶かし、飽和塩化アンモニウムで冷やしてｐＨ７とする。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してから、クロマトグラフ処理し、所望のニトロケトン、２５９ｅを得る。
【１２６１】
工程Ｆ：
【１２６２】
【化４９３】
2005514332.tif 000604
【１２６３】
１０００ｍＬの酢酸エチル中の工程Ｅからのニトロケトン、２５９ｅ（２２５ミリモル）の溶液へ２０グラムの１０％  Ｐｄ／Ｃを加える。水素の取込みが止むまで、水素ガスを加える。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を蒸発させる。次いで、残渣をクロマトグラフ処理し、所望の二環式メトキシピリジン、２５９ｆを得る。
【１２６４】
工程Ｇ：
【１２６５】
【化４９４】
2005514332.tif 000605
【１２６６】
１０００ｍＬのジクロロエタン中の工程Ｆからのメトキシピリジン、２５９ｆ（２００ミリモル）の溶液へ４００ｍＬの塩化メチレン中の４００ミリモルの三臭化ホウ素を周囲温度で加える。約２時間撹拌した後で、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで冷やしてｐＨ８とする。この混合物を２０００ｍＬの酢酸エチルと２００ｍＬのＴＨＦで希釈する。水相を捨て、有機相を２００ｍＬの水に続き、２００ｍＬの塩水で洗浄する。この反応混合物を蒸発させ、所望の二環式ピリドン、２５９ｇを得る。
【１２６７】
工程Ｈ：
【１２６８】
【化４９５】
2005514332.tif 000606
【１２６９】
工程Ｇからの二環式ピリドン、２５９ｇ（１５０ミリモル）を、先に開示した手順を使用してブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化し、所望の二環式ピリドンアセテート、２５９ｈを得る。
【１２７０】
工程Ｉ：
【１２７１】
【化４９６】
2005514332.tif 000607
【１２７２】
工程Ｈからの二環式ピリドンアセテート、２５９ｈ（１００ミリモル）を、実施例１ｇに記載のようにトリフルオロ酢酸で脱保護し、所望の二環式ピリドン酢酸、２５９ｉを得る。
【１２７３】
二環式ピリドン酢酸化合物、２５９ｉ（５０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ミリモル）とＥＤＣ塩酸塩（６０ミリモル）で処理する。この混合物を室温で３０分間撹拌し、４−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミジノベンジルアミン）（５０ミリモル）で処理する。生じる混合物を一晩撹拌する。典型的な水系の後処理に続くクロマトグラフィー精製により、実施例２５９の純粋な生成物を得る。
【１２７４】
実施例２６０
【１２７５】
【化４９７】
2005514332.tif 000608
【１２７６】
実施例２５９の化合物（１０ミリモル）と１０％  Ｐｄ担持活性炭（０．１００ｇ）を１００ｍＬのメタノールと混合する。ゴムバルーンを通して導入する水素の雰囲気下にこの混合物を２時間撹拌する。触媒を濾過して除き、メタノールを除去した後で、残る残渣を実施例２６０として得る。
【１２７７】
実施例２６１
【１２７８】
【化４９８】
2005514332.tif 000609
【１２７９】
工程Ａ：
【１２８０】
【化４９９】
2005514332.tif 000610
【１２８１】
４００グラムの水中の５００ミリモルの２−ニトロアセトアミド・アンモニウム塩のスラリーへ６００ミリモルの３−オキソ−３−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル）プロパン酸エチル（炭酸ジエチルと１−アセチル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロベンゼンより標準法によって製造する）を加える。次いで、酢酸ピペリジニウムの溶液（１００ｍＬの水中の２１ｍＬの酢酸へ３６ｍＬのピペリジンを加えることによって製造する）を加える。生じる反応混合物を４０℃で約２４時間撹拌する。次いで、反応生成物、２６１ａを分離し、乾燥させて、次の工程に使用する。
【１２８２】
工程Ｂ：
【１２８３】
【化５００】
2005514332.tif 000611
【１２８４】
２０００ｍＬのアセトニトリル中の工程Ａからのピリドン、２６０ａ（４００ミリモル）の溶液を１．６モルのリンオキシ塩化物と１．５モルの塩化Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムで処理する。この混合物を４０℃で撹拌してから、液体クロマトグラフィーによりモニタリングして反応が完了するまで、還流で加熱する。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を水（１０００ｍＬ）でスラリー状にする。生成物を分離して、クロロピリドン、２６１ｂを得る。
【１２８５】
工程Ｃ：
【１２８６】
【化５０１】
2005514332.tif 000612
【１２８７】
工程Ｂからのクロロピリドン、２６１ｂ（３５０ミリモル）を、実施例１ｄの手順を使用してブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化し、所望の二環式ピリドンアセテート、２６１ｃを得る。
【１２８８】
工程Ｄ：
【１２８９】
【化５０２】
2005514332.tif 000613
【１２９０】
１５００ｍＬのエタノール中の工程Ｃからの二環式ピリドンアセテート、２６１ｃ（３００ミリモル）の溶液へ２，２−ジメトキシ−３−メチルブタンアミン（３００ミリモル）と６００ミリモルのトリエチルアミンを加える。この溶液を７０℃で１６時間、又は反応が完了するまで、撹拌する。この反応混合物を冷やし、蒸発させて、エタノールをすべて除去する。残渣を酢酸エチルと水の間に分画し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してから、クロマトグラフ処理して、所望のニトロケタール、２６１ｄを得る。
【１２９１】
工程Ｅ：
【１２９２】
【化５０３】
2005514332.tif 000614
【１２９３】
工程Ｄからのニトロケタール、２６１ｄ（２５０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、及びＴＨＦ（５００ｍＬ）とともに撹拌することによって、液体クロマトグラフィーによりモニタリングして完了するまで、加水分解して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去する。この反応混合物を周囲温度で濃縮し、非精製のニトロケトン、２６１ｅのトリフルオロ酢酸塩を得て、これを次の工程に使用する。
【１２９４】
工程Ｆ：
【１２９５】
【化５０４】
2005514332.tif 000615
【１２９６】
１０００ｍＬの酢酸エチル中の工程Ｅからのニトロケトン、２６１ｅ（２２５ミリモル）へ２０グラムの１０％  Ｐｄ／Ｃを加える。水素の取込みが止むまで、水素ガスを加える。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を蒸発させる。次いで、残渣をクロマトグラフ処理し、所望の二環式ピリドン酢酸、２６１ｆを得る。
【１２９７】
二環式ピリドン酢酸化合物、２６１ｆ（５０ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液をＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ミリモル）とＥＤＣ塩酸塩（６０ミリモル）で処理する。この混合物を室温で３０分間撹拌し、４−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミジノベンジルアミン）（５０ミリモル）で処理する。生じる混合物を一晩撹拌する。典型的な水系の後処理に続くクロマトグラフィー精製により、実施例２６１の生成物を得る。
【１２９８】
実施例２６２
【１２９９】
【化５０５】
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【１３００】
実施例２６１の化合物（１０ミリモル）と１０％  Ｐｄ担持活性炭（０．１００ｇ）を１００ｍＬのメタノールと混合する。ゴムバルーンを通して導入する水素の雰囲気下にこの混合物を２時間撹拌する。触媒を濾過して除き、メタノールを除去した後で、残る残渣を実施例２６２として得る。
【１３０１】
上記の方法と当該技術分野の通常技術を使用して、本発明の数多くの新規化合物を製造したか又は製造することができる。
【１３０２】
生物学的データ
アスピリンと組み合わせた本発明の化合物の、哺乳動物の血栓の治療への効果
深在性静脈血栓症モデル
本モデルは、非ヒト霊長動物の大静脈へ導入した４糸（４−０外科用絹糸）セット上の血栓蓄積を測定する。この糸を導入するために使用するデバイスは、ポリエチレンチューブ（９ｃｍ）の鞘に含まれる銅線（１２ｃｍ）からなる。４本の４−０外科用絹糸（３ｃｍ）を銅線の端へつなぎ、チューブへ引き込む。このデバイスを腸骨静脈へ挿入すると、銅線を前進させるときに、分岐部と左腎静脈の間にある大静脈中へこの糸が導入される。
【１３０３】
非ヒト霊長動物（Macaca fascicularis）をケタミンで軽く麻酔し、気管内チューブと大腿静脈カテーテルを置くことを容易にする。大腿静脈カニューレよりペントバルビタールを使用して、動物を深い麻酔の段階へ置き、そして維持する。薬物の注入のために頚静脈へカニューレ挿入し、血液採取と血行動態パラメーターのモニタリングのために頚動脈へカニューレ挿入する。
【１３０４】
腹腔を開き、左腸骨静脈上に超音波フロー探針を置く。右腸骨静脈（ＲＩＶ）を切断して、約４ｃｍの長さだけ周囲の組織から自由にする。このＲＩＶを腹部大静脈の分岐部へ約４ｃｍ遠位に連結し、第二の結紮を、この分岐部に対して約２ｃｍ遠位にゆるやかに置く。この２つの結紮の間のＲＩＶに切込みを入れ、上記のデバイスを腸骨静脈へ導入し、糸を大静脈中へ前進させる。どの試験も３回の血栓測定からなる：
対照−生理食塩水。糸を導入し、３０分間放置し、外して、血栓を秤量する。
【１３０５】
処置１−アスピリンのボーラス投与、又は化合物の注入。アスピリン処置では、アスピリンをボーラスとして投与し、３０分の平衡期により、血小板が阻害されることを確実にする。化合物処置では、注入を開始し、化合物の定常状態血液レベルへ達するまで３０分間続ける。糸を導入し、３０分間放置し、外して、血栓を秤量する。
【１３０６】
処置２−化合物を注入液として投与する。化合物注入を開始し、化合物の定常状態血液レベルへ達するまで３０分間続ける。糸を導入し、３０分間放置し、外して、血栓を秤量する。
【１３０７】
処置１及び処置２の３０分の平衡／注入期の間に、銅線を含有するが、糸は含有しないチューブ切片を静脈へ導入し、血管の完全性を維持する。糸を３０分間血管に入れた後で、デバイス全体を血管から外し、糸をデバイスから切って、秤量する。血管挿入前の糸の重さを差し引いて、正味血栓重量を得る。
【１３０８】
出血時間を測定するには、上腕に加圧帯を置き、４０ｍｍＨｇへ上昇させる。前腕の裏面に２つの均一な切込みを入れ、この切込みから血液をゲージパッド上に３０秒ごとに採取する。切込みを入れてから出血が止まるまでの時間を出血時間とみなす。血液を採取するのに使用したすべてのゲージをＤｒａｂｋｉｎ溶液に入れ、このＤｒａｂｋｉｎ溶液中のヘモグロビン測定量に基づいて、出血時間の部位から失われた血液の量を計算する。
【１３０９】
以下の表は、深在性静脈血栓症の非ヒト霊長動物モデルにおける血栓形成、プロトロンビン時間、及び出血時間に及ぼす、本発明の化合物（化合物５４及び５５は、試験した化合物の塩である）と同時投与したアスピリンの効果を明示する。
【１３１０】
【表１１１】
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【国際調査報告】
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