(57)【要約】【化１】2005524621.tif 000265  本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、本明細書中で一般にまたはクラスおよびサブクラスで記述したとおりであり、さらに、その医薬組成物、およびそれらを一般に細胞接着分子発現および炎症サイトカインシグナル伝達の阻害剤として使用して炎症または自己免疫および増殖障害を治療する方法を提供する。本発明は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、新規デアザプリンおよびそれらの類似物を提供し、これらは、一般に、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害を治療するのに有用である。
2005524621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造（Ｉ）を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体であって：
【化１】
2005524621.tif 000217
ここで、ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＯＨ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＮまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔであり；
Ｒ２は、水素、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＡ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
Ｒ３の各出現例は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立して、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、独立して、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員、５員または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の
化合物であって：
【化２】
2005524621.tif 000218
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立して、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、独立して、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員、５員または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の
化合物であって：
【化３】
2005524621.tif 000219
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立して、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、独立して、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分であり；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化４】
2005524621.tif 000220
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化５】
2005524621.tif 000221
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2005524621.tif 000222
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化７】
2005524621.tif 000223
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、０または１であり；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2005524621.tif 000224
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化９】
2005524621.tif 000225
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１０】
2005524621.tif 000226
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項１で定義したとおりである、
化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１１】
2005524621.tif 000227
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
ｍは、０、１または２であり；
ＲＦは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１２】
2005524621.tif 000228
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；そして
ＲＦは、水素、保護基、または脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１３】
2005524621.tif 000229
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５であり；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換され；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１４】
2005524621.tif 000230
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５であり；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換され；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１５】
2005524621.tif 000231
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）であり；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５であり；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換され；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１６】
2005524621.tif 000232
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｓは、０〜４の整数であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＫの各出現例は、独立して、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏ、−Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４または−ＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換され；そしてＡとＢ、ＢとＤ、ＤとＥ、ＥとＫ、および任意の隣接したＫ基は、原子価が許容する場合、単結合または二重結合により、連結され得；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、独立して、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分であり；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、独立して、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、そしてここで、該アリール、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換であり得る、
化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ＮＨ２である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニル基が、必要に応じて、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個以上で置換されているか、ここで、ＲＦおよびＲＧが、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換、飽和または不飽和の複素環式部分である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各出現例について、必要に応じて、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個以上で置換されているか、またはここで、ＲＦおよびＲＧが、一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員または８員の置換または非置換、飽和または不飽和の複素環式部分である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、各出現例について、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、または置換または非置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個以上で置換されている、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個以上で置換されている、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＦが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個以上で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＦが、水素、保護基、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、独立して、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個以上で置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２９】
以下を含有する、医薬組成物：
構造（Ｉ）を有する化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体：
【化１７】
2005524621.tif 000233
薬学的に受容可能な担体または希釈剤；および必要に応じて、さらに、
追加治療剤を含有し；
ここで、ｎは、０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＯＨ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＮまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔである；
Ｒ２は、水素、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＡ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ３の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換の、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、炎症性サイトカイン経路を阻害するのに有効な量で、存在している、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、細胞増殖を阻害するのに有効な量で、存在している、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、抗炎症効果を示すのに有効な量で、存在している、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の
医薬組成物：
【化１８】
2005524621.tif 000234
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項３４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の
組成物：
【化１９】
2005524621.tif 000235
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項３５】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２０】
2005524621.tif 000236
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２１】
2005524621.tif 000237
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２２】
2005524621.tif 000238
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２３】
2005524621.tif 000239
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２４】
2005524621.tif 000240
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項４０】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２５】
2005524621.tif 000241
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２６】
2005524621.tif 000242
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項２９で定義したとおりである、
組成物。
【請求項４２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２７】
2005524621.tif 000243
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項２９で定義したとおりである；
ｍは、０、１または２である；そして
ＲＦは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２８】
2005524621.tif 000244
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項２９で定義したとおりである；そして
ＲＦは、水素、保護基、または脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化２９】
2005524621.tif 000245
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項２９で定義したとおりである；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化３０】
2005524621.tif 000246
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項２９で定義したとおりである；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化３１】
2005524621.tif 000247
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項２９で定義したとおりである；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項２９に記載の医薬組成物：
【化３２】
2005524621.tif 000248
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項２９で定義したとおりである；
ｐは、０〜３の整数である；
ｓは、０〜４の整数である；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＫの各出現例は、別個に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏ、−Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４または−ＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；そしてＡとＢ、ＢとＤ、ＤとＥ、ＥとＫ、および任意の２つの隣接したＫ基は、原子価が許容する単結合または二重結合により、連結され得る；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
組成物。
【請求項４８】
Ｒ１が、ＮＨ２である、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
Ｒ１が、水素である、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
Ｒ２が、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、該アルキル基およびアルケニル基が、必要に応じて、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
Ｒ２が、メチルである、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｒ２が、水素である、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいはここで、ＲＦおよびＲＧが、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状または複素環部分である、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上の各出現例で置換されているか、あるいはここで、ＲＦおよびＲＧが、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状または複素環部分である、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、または置換または非置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個またはそれ以上の出現例で置換されている、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個またはそれ以上で置換されている、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
ＲＦが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
ＲＦが、水素、保護基、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
炎症または自己免疫障害または増殖障害を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
それを必要とする被験体に、以下の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体および薬学的敵に受容可能なキャリアまたは希釈剤の治療有効量を投与する工程：
【化３３】
2005524621.tif 000249
ここで、ｎは、０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＯＨ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＮまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔである；
Ｒ２は、水素、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＡ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
Ｒ３の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得；そして、必要に応じて、さらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、
方法。
【請求項６１】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の
方法：
【化３４】
2005524621.tif 000250
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項６２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の
方法：
【化３５】
2005524621.tif 000251
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項６３】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化３６】
2005524621.tif 000252
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項６４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化３７】
2005524621.tif 000253
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項６５】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化３８】
2005524621.tif 000254
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項６６】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化３９】
2005524621.tif 000255
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項６７】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４０】
2005524621.tif 000256
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項６８】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４１】
2005524621.tif 000257
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項６９】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４２】
2005524621.tif 000258
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、請求項６０で定義したとおりである、
方法。
【請求項７０】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４３】
2005524621.tif 000259
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項６０で定義したとおりである；
ｍは、０、１または２である；そして
ＲＦは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項７１】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４４】
2005524621.tif 000260
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項６０で定義したとおりである；そして
ＲＦは、水素、保護基、または脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項７２】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４５】
2005524621.tif 000261
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項６０で定義したとおりである；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項７３】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４６】
2005524621.tif 000262
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項６０で定義したとおりである；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項７４】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４７】
2005524621.tif 000263
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項６０で定義したとおりである；
Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そして
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項７５】
前記化合物が、以下の構造を有する、請求項６０に記載の方法：
【化４８】
2005524621.tif 000264
ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項６０で定義したとおりである；
ｐは、０〜３の整数である；
ｓは、０〜４の整数である；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＫの各出現例は、別個に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏ、−Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４または−ＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；そしてＡとＢ、ＢとＤ、ＤとＥ、ＥとＫ、および任意の隣接したＫ基は、原子価が許容する単結合または二重結合により、連結され得る；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る、
方法。
【請求項７６】
前記化合物において、Ｒ１が、ＮＨ２である、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物において、Ｒ１が、水素である、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物において、Ｒ２が、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、該アルキルおよびアルケニル基が、必要に応じて、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物において、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物において、Ｒ２が、メチルである、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物において、Ｒ２が、水素である、請求項６０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
前記化合物において、ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、ここで、ＲＦおよびＲＧが、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換、飽和または不飽和の環式または環状複素環部分である、請求項６３〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物において、ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、ここで、ＲＦおよびＲＧが、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換、飽和または不飽和の環式または環状複素環部分である、請求項６３〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物において、ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、または置換または非置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個またはそれ以上の出現例で置換されている、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
ＲＦまたはＲＧの一方が、水素または低級アルキルであり、そして他方が、環式または非環式、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個またはそれ以上で置換されている、請求項６３〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物において、ＲＦが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている、請求項７０に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物において、ＲＦが、水素、保護基、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている、請求項７１に記載の方法。
【請求項８８】
前記炎症または自己免疫障害または増殖障害が、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病または癌である、請求項６０に記載の方法。
【請求項８９】
前記炎症障害が、関節リウマチである、請求項６０に記載の方法。
【請求項９０】
前記炎症障害が、潰瘍性大腸炎／クローン病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９１】
前記炎症障害が、多発性硬化症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９２】
前記炎症障害が、喘息である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９３】
前記炎症障害が、乾癬である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９４】
前記炎症障害が、同種移植拒絶／ＧＶＨＤである、請求項６０に記載の方法。
【請求項９５】
前記炎症障害が、特発性血小板減少症紫斑病である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９６】
前記炎症障害が、アレルギー性鼻炎である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９７】
前記炎症障害が、アトピー性皮膚炎である、請求項６０に記載の方法。
【請求項９８】
前記炎症障害が、全身性エリテマトーデスである、請求項６０に記載の方法。
【請求項９９】
前記炎症障害が、糸球体腎炎である、請求項６０に記載の方法。
【請求項１００】
前記炎症障害が、糖尿病である、請求項６０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本仮出願は、２００２年１月７日に出願された係属中の仮出願第６０／３４６，５９８号に関し、その内容は、本明細書中でその全体が参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
炎症とは、傷害または感染の部位において血管の拡張および浸透性増大から生じるプロセスである。その部位から放出されたケモカインおよびサイトカインは、内皮細胞上の細胞表面タンパク質の発現を高め、循環している白血球を血管壁に付着させ、そして組織内にある傷害／感染の部位へと移動させる。これらの細胞表面タンパク質は、「細胞接着分子」と称するが、白血球と内皮細胞との間の相互作用を可能にし、そして組織内への白血球の移動を媒介する。さらに、細胞接着分子は、炎症応答および免疫応答での細胞−細胞相互作用の多くに必要である。３種類の接着分子が存在している：セレクチン、インテグリンおよび免疫グロブリン関連タンパク質（これは、白血球および内皮細胞上で発現され得る）。これらの接着分子のいくつかは、Ｅ−セレクチンおよびＩＣＡＭを含めて、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）により誘導され、それらの発現は、転写因子ＮＦ−κＢにより、媒介される。
【０００３】
接着分子が持続的に発現するか不適当に発現すると、炎症障害または自己免疫障害を引き起こし得る。Ｅ−セレクチンおよび／またはＩＣＡＭの過大な発現が起こると、慢性的な炎症が起こり得、これは、数種の炎症障害または自己免疫障害と関連している。従って、細胞接着分子の阻害剤は、これらの疾患の治療に有用であり得る。
【０００４】
炎症疾患および自己免疫疾患は、現在の療法ではうまく管理できず、さらに良好な薬剤を開発することが広く求められている。例えば、慢性関節リウマチは、軟骨および骨の破壊により特徴付けられる関節内の慢性的な炎症状態である。炎症疾患または自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の伝統的な治療法には、非ステロイド抗炎症薬およびサリチレート、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、コルチコステロイド、経口ペニシラミン、および細胞毒性薬または免疫抑制薬が挙げられる。しかしながら、これらの療法の多くは、常に十分に有効である訳ではなく、重大な副作用を引き起こす。さらに最近では、慢性関節リウマチおよびクローン病の治療に、注射可能形状のＴＮＦα中和タンパク質が販売され成功を収めている；しかしながら、これらの炎症疾患または自己免疫疾患用の経口的に利用可能な阻害剤は、開発されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
明らかに、炎症傷害または自己免疫障害および増殖障害を治療する新しい種類の治療薬、好ましくは、経口的に利用可能で重大な副作用がないものを同定する必要がある。また、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害一般を治療する新しい種類の治療薬を規定することが望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
上述のように、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害を治療するのに有用な新規治療薬を開発する必要がある。本発明は、本明細書中で一般に、クラスおよびサブクラスで記述されているように、一般式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの医薬組成物だけでなく、このような化合物を製造し使用する方法を提供する：
【０００７】
【化４９】
2005524621.tif 000003
（本発明の特定の好ましい実施態様の説明）
慢性関節リウマチおよび他の障害（ある実施態様では、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害）を治療する新しい種類の治療薬を研究し規定する必要を認識して、本発明は、本明細書中でさらに詳細に記述するように、新規デアザプリンおよびそれらの類似物を提供し、これらは、一般に、炎症障害または自己免疫障害および増殖障害を治療するのに有用である。ある実施態様では、本発明の化合物は、以下を含めた疾患および障害（これらに限定されない）の治療に使用できる：慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／対宿主移植片病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんま疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、心血管疾患および癌。
【０００８】
１）本発明の化合物の一般的な記述
本発明の化合物には、以下でさらに定義するように、一般式（Ｉ）の化合物（およびそれらの互変異性体）およびその薬学的に受容可能な誘導体が挙げられる：
【０００９】
【化５０】
2005524621.tif 000004
ここで、ｎは、０〜４の整数である；
Ｒ１は、水素、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＡｃ、−ＯＨ、Ｆ、−ＯＭｅ、−ＣＮまたは−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔである；
Ｒ２は、水素、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＡ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ別個に、水素、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である；
Ｒ３の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、または−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−もしくは（Ｃ＝Ｏ）であり、ここで、ＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、アシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員または８員の置換または非置換の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各存在は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、あるいは、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員、５員または６員の置換または非置換の、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００１０】
ある実施態様では、本発明は、特に重要な特定の種類の化合物を規定する。例えば、特に重要な化合物の１種には、Ｒ３の２つの存在で置換された化合物が挙げられ、ここで、該化合物は、以下の構造を有する：
【００１１】
【化５１】
2005524621.tif 000005
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員、４員、５員、６員、７員または８員の置換または非置換の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各存在は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換の、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００１２】
特に重要な他の種類の化合物は、以下の構造を有する化合物を包含する：
【００１３】
【化５２】
2005524621.tif 000006
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、シアノ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分、または−Ｇ−ＲＣ基であり、ここで、Ｇは、存在しないか、−ＣＨ２−、−ＮＲＤ−、−Ｏ−または（Ｃ＝Ｏ）であり、そしてＲＣは、水素、−ＮＲＦＲＧ、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であり、ここで、ＲＤ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ別個に、水素、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＤおよびＲＣまたはＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員−、４員−、５員−、６員−、７員−または８員の置換または非置換の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；ここで、ＲｘおよびＲｙの各存在は、別個に、水素、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されているか、あるいは、ここで、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、４員−、５員−または６員の置換または非置換の、飽和または不飽和の環状脂肪族またはシクロヘテロ脂肪族部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００１４】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ｂは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００１５】
【化５３】
2005524621.tif 000007
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００１６】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ｂは、−ＣＨ２ＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ａは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００１７】
【化５４】
2005524621.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００１８】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ｃは、−ＣＨ２ＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ｄは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００１９】
【化５５】
2005524621.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００２０】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ａは、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｑＣＨ２（ＣＨ２）ｒＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ｂは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００２１】
【化５６】
2005524621.tif 000010
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００２２】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ａは、水素であり、そしてＲ３ｂは、−（ＣＨ＝ＣＨ）ｑＣＨ２（ＣＨ２）ｒＮＲＦＲＧであり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００２３】
【化５７】
2005524621.tif 000011
ここで、ｑおよびｒは、それぞれ別個に、０または１である；そしてＲ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００２４】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ｂは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００２５】
【化５８】
2005524621.tif 000012
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００２６】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ａは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００２７】
【化５９】
2005524621.tif 000013
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＲＦおよびＲＧは、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである。
【００２８】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ａは、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲＦＲＧであり、そしてＲ３ｂは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００２９】
【化６０】
2005524621.tif 000014
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；
ｍは、０、１または２である；そして
ＲＦは、脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００３０】
特に重要な他の種類の化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物を包含し、ここで、Ｒ３ａは、−ＣＨ２ＯＲＦであり、そしてＲ３ｂは、水素であり、そして該化合物は、以下の構造を有する：
【００３１】
【化６１】
2005524621.tif 000015
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；そして
ＲＦは、水素、保護基、または脂肪族、環状脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００３２】
前述のクラスの各々の多数の重要なサブクラスは、別に言及するに値する；これらのサブクラスには、前述のクラスのサブクラスが挙げられ、ここで：
ｉ）Ｒ１は、ＮＨ２である；
ｉｉ）Ｒ１は、水素である；
ｉｉｉ）Ｒ１は、ＮＨＭｅである；
ｉｖ）Ｒ１は、ＮＨＡｃである；
ｖ）Ｒ２は、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルケニルであり、該アルキル基およびアルケニル基は、必要に応じて、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されている；
ｖｉ）Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである；
ｖｉｉ）Ｒ２は、メチルである；
ｖｉｉｉ）Ｒ２は、水素である；
ｉｘ）ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、６員の置換または非置換の複素環部分である；
ｘ）ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、６員の置換または非置換の環式または複素環部分である；
ｘｉ）ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個またはそれ以上の存在で置換されている；そして
ｘｉｉ）ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個またはそれ以上で置換されている；
ｘｉｉｉ）ＲＦは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている；そして／または
ｘｉｖ）ＲＦは、水素、保護基、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている。
【００３３】
理解できるように、特に重要な化合物には、とりわけ、前述のサブクラスの１種またはそれ以上の属性を共有するものが挙げられる。これらのサブクラスの一部は、以下の種類の化合物により、例示される：
Ｉ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３４】
【化６２】
2005524621.tif 000016
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そしてＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員〜８員の置換または非置換の環式または複素環部分である。
【００３５】
ある実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員〜８員の置換または非置換の環式または複素環部分である。
【００３６】
他の実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、あるいは置換または非置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個またはそれ以上の存在で置換されている。
【００３７】
さらに他の実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個またはそれ以上で置換されている。
【００３８】
ＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００３９】
【化６３】
2005524621.tif 000017
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そしてＸは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各存在は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００４０】
ＩＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００４１】
【化６４】
2005524621.tif 000018
ここで、Ｒ１およびＲ２は、上で一般に、本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そしてＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいは、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員〜８員の置換または非置換の環式または複素環部分である。
【００４２】
ある実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各存在について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、あるいは置換または非置換のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、あるいはここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員〜８員の置換または非置換の環式または複素環部分である。
【００４３】
他の特定の実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、あるいは置換または非置換の低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個またはそれ以上の存在で置換されている。
【００４４】
さらに他の実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、環式または非環式の、直鎖または分枝鎖の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個またはそれ以上で置換されている。
【００４５】
ＩＶ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００４６】
【化６５】
2005524621.tif 000019
ここで、Ｒ１およびＲ２は、一般的にまたは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そしてＸは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００４７】
Ｖ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００４８】
【化６６】
2005524621.tif 000020
ここで、Ｒ１およびＲ２は、一般的にまたは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そしてＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールであり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員〜８員の置換または非置換環式または複素環部分である。
【００４９】
ある実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり、各出現例について、必要に応じて、別個に、ハロゲン、アルコキシ、チオアルキル、または置換または非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されているか、ここで、ＲＦおよびＲＧは、一緒になって、３員〜８員の置換または非置換環式または複素環部分である。
【００５０】
特定の他の実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、フェニル、ピリジル、（アルキル）フェニルまたは（アルキル）ピリジルであり、各出現例について、必要に応じて、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、メチルチオ、または置換または非置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの１個またはそれ以上で置換されている。
【００５１】
さらに他の実施態様では、ＲＦまたはＲＧの一方は、水素または低級アルキルであり、そして他方は、環式または非環式、直鎖または分枝の脂肪族部分であり、必要に応じて、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、アミド、アルコキシ、ヒドロキシル、チオアルキル、チオール、アシルまたはアミノの１個またはそれ以上で置換されている。
【００５２】
ＶＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００５３】
【化６７】
2005524621.tif 000021
ここで、Ｒ１およびＲ２は、一般的にまたは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；Ｇは、ＣＨ２または−（Ｃ＝Ｏ）である；そしてＸは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ４またはＣＲ４Ｒ５である；ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝であり得、ここで、前述のアリールまたはヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００５４】
ＶＩＩ）次式の化合物（およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体）：
【００５５】
【化６８】
2005524621.tif 000022
ここで、ＲＦ、Ｒ１およびＲ２は、一般的にまたは本明細書中のクラスおよびサブクラスで定義したとおりである；ｐは、０〜３の整数である；ｓは、０〜４の整数である；Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＫの各出現例は、別個に、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏ、−Ｃ＝ＣＲ４Ｒ５、−ＮＲ４または−ＣＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の各出現例は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分であるか、またはアシル部分であって、該アシル部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール部分で置換されている；そしてここで、ＡとＢ、ＢとＤ、ＤとＥ、ＥとＫ、および任意の２つの隣接したＫ基は、原子価が許容する単結合または二重結合により、連結され得る；ここで、ＲｘおよびＲｙの各出現例は、別個に、水素、保護基、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分である；
それにより、前述の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分の各々は、別個に、置換または非置換、環式または非環式、直鎖または分枝、飽和または不飽和であり得、ここで、前述のアリール、ヘテロアリール、脂肪族アリール、ヘテロ脂肪族アリール、脂肪族ヘテロアリールまたはヘテロ脂肪族ヘテロアリール部分の各々は、別個に、置換または非置換であり得る。
【００５６】
ある代表的な実施態様では、
【００５７】
【化６９】
2005524621.tif 000023
は、置換または非置換フェニル、ピリジルまたはフラニル部分を表わす。特定の他の実施態様では、
【００５８】
【化７０】
2005524621.tif 000024
は、置換または非置換、飽和または不飽和の３員−、４員−、５員−、６員−、７−員または８−員シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル部分を表わす。ある代表的な実施態様では、
【００５９】
【化７１】
2005524621.tif 000025
は、置換または非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表わす。ある代表的な実施態様では、
【００６０】
【化７２】
2005524621.tif 000026
は、置換または非置換二環式脂肪族部分を表わす。
【００６１】
ある代表的な実施態様では、ＲＦは、水素または低級アルキルである。ある実施態様では、ＲＦは、水素またはメチルである。
【００６２】
また、上記亜群Ｉ〜ＶＩＩの各々について、種々の他のサブクラスは、特に重要であり、これには、上記ｉ）〜ｘｉｖ）のクラス、および上記および本明細書中の実施例の化合物のクラス、サブクラスおよび種が挙げられるが、これらに限定されないことが分かる。
【００６３】
前述の化合物の一部は、１つ以上の非対称中心を含むことができ、それゆえ、種々の異性体形状（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）で存在できる。それゆえ、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形状であり得、または立体異性体の混合物の形状であり得る。ある実施態様では、本発明の化合物は、鏡像的に純粋な化合物である。特定の他の実施態様では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
【００６４】
さらに、前述の化合物の任意および全ての互変異性体は、本発明に包含される。本発明は、本明細書中で描写した互変異性体構造には限定されない。一例として、
【００６５】
【化７３】
2005524621.tif 000027
として一般的に記述され描写された化合物は、また、以下としても記述され描写され得る：
【００６６】
【化７４】
2005524621.tif 000028
。
【００６７】
さらに、ある種の化合物は、本明細書で記述されているように、１個またはそれ以上の二重結合を有し得、これは、他に明記しない限り、そのＺまたはＥ異性体のいずれかとして、存在できる。本発明は、さらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは、種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）として、これらの化合物を包含する。前述の化合物それ自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に受容可能な誘導体および組成物（これらは、１種またはそれ以上の本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤または添加剤を含有する）を包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、異なる条件下にて式（Ｉ）の化合物を結晶化することにより調製され得、そして本発明の一部をなす一般式（Ｉ）の化合物の多形物の１種または組合せとして、存在し得る。例えば、異なる多形物が同定され得、および／または再結晶化のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用して、異なる温度で結晶化を実行することにより、または結晶化中の種々の冷却様式（これは、非常に速い冷却から非常に遅い冷却までにわたる）を使用することにより、調製され得る。多形物はまた、この化合物を加熱または融解することに続いて徐々にまたは素早く冷却することにより、得ることができる。多形物の存在は、固形プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉体Ｘ線回折測定および／または他の技術により、決定され得る。それゆえ、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性形状、それらの立体異性体、それらの多形物、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの薬学的に受容可能な溶媒和物およびそれらを含有する薬学的に受容可能な組成物を包含する。
【００６９】
２）化合物および定義
上述のように、本発明は、一定範囲の生体特性を備えた新規化合物を提供する。本発明の化合物は、炎症または自己免疫障害および／または増殖障害の治療に関連した生体活性を有する。ある実施態様では、本発明の化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病または癌の治療に有用である。
【００７０】
本発明の化合物には、上で具体的に示し本明細書中で記述したものが挙げられ、一部には、本明細書中の他の箇所で開示された種々の分類、亜属および種により、例示される。
【００７１】
さらに、本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な誘導体、およびこれらの化合物を使用して被験体を治療する方法、それらの医薬組成物、またはこれらのいずれかと１種またはそれ以上の追加治療薬との組合せを提供する。本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な誘導体」との語句は、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体（これは、患者に投与すると、（直接または間接に）、他に本明細書中で記述した化合物、またはそれらの代謝物のまたは残留物を提供できる）を示す。薬学的に受容可能な誘導体は、それゆえ、特に、プロドラッグを包含する。プロドラッグとは、通常、薬理学活性を有意に低くした化合物の誘導体であって、これは、インビボで除去されやすい追加部分を含み、その薬理学的に活性な種として、親分子を生じる。プロドラックの一例には、インビボで開裂されて目的化合物を生じるエステルがある。種々の化合物のプロドラッグ、およびそれらの親化合物を誘導体化してプロドラックを作成する物質および方法は、公知であり、本発明に適応され得る。ある種の代表的な医薬組成物および薬学的に受容可能な誘導体は、本明細書中、以下でさらに詳細に論述される。
【００７２】
本発明のある種の化合物および特定の官能基の定義もまた、以下でより詳細に記述する。本発明の目的のために、それらの化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版、内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に、本明細書中で記述したように定義される。さらに、有機化学の一般的な原理だけでなく、特定の官能部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９で記述されている；それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、これらの合成方法は、本明細書中で記述したように、種々の保護基を利用することが当業者に理解できる。本明細書中で使用する「保護基」との用語は、特定の官能基部分（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）が一時的に遮断されて、その結果、多官能性化合物の他の反応部位で反応が選択的に実行できることを意味する。好ましい実施態様では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、保護基質を生じ、これは、計画された反応で安定である；この保護基は、容易に入手でき好ましくは非毒性の試薬（これらは、他の官能基を攻撃しない）により、良好な収率で、選択的に除去されなければならない；この保護基は、（さらに好ましくは、新しいステレオジェニック中心を生じることなく）、容易に分離可能な誘導体を形成する；この保護基は、さらなる反応部位を回避するために、最低の追加官能性を有する。本明細書中で詳述するように、酸素、イオウ、窒素および炭素保護基が使用され得る。例えば、ある実施態様では、本明細書中で詳述するように、ある種の代表的な酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基には、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、少しだけ名前を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、カーボネート、環状アセタールおよびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。他の特定の代表的な実施態様では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基には、少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸エステル（少しだけ名前を挙げると、カルバミン酸メチル、エチルおよび置換エチルを含めて（例えば、Ｔｒｏｃ））、アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体および、およびエナミン誘導体が挙げられる��、これらに限定されない。他の特定の代表的な保護基は、本明細書中で詳述されているが、しかしながら、本発明は、これらの保護基に限定されるとは解釈されないことが分かる；むしろ、種々の等価な追加保護基は、上記基準を使用して容易に同定でき、そして本発明で利用できる。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９で記述されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７３】
これらの化合物は、本明細書中で記述されているように、任意数の置換基または官能部分で置換され得ることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）および本発明の式に含まれる置換基とは、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。任意の所定の構造にある１つより多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なるのいずれかであり得る。本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を包含すると企図される。広い局面では、これらの許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記述した有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有し得る。さらに、本発明は、いずれの様式でも、有機化合物の許容できる置換基に限定されるとは解釈されない。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、炎症または自己免疫および増殖障害（関節リウマチ、乾癬、喘息および癌を含めるが、これらに限定されない）の治療で有用な安定な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、好ましくは、製造を可能にする十分な安定性を有し、検出されるための十分な時間（好ましくは、本明細書中で詳述する目的に有用な十分な時間）にわたってその化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【００７４】
本明細書中で使用する「脂肪族」との用語は、飽和および不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、環式または多環式脂肪族炭化水素を含み、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換されている。当業者に理解されるように、「脂肪族」とは、本明細書中にて、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分を含むと解釈されるが、これらに限定されない。それゆえ、本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。「アルケニル」、「アルキニル」などのような他の一般用語には、類似の慣例が適用される。さらに、本明細書中で使用する「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基および非置換基の両方を包含する。ある種の実施態様では、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝または非分枝）を示すように使用される。
【００７５】
ある実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。それゆえ、例証的な脂肪族基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは、１つ以上の置換基を保持し得る。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中で使用する「アルコキシ」（または「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」との用語は、先に定義したように、酸素原子またはイオウ原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。ある実施態様では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施態様では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第三級ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「アルキルアミノ」との用語は、−ＮＨＲ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。「アミノアルキル」との用語は、−ＮＨ２Ｒ’の構造を有する基を意味し、ここで、Ｒ’は、本明細書中で定義したアルキルである。ある実施態様では、このアルキル基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施態様では、このアルキル基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、本発明で使用されるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様では、アルキル基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の化合物の上記脂肪族（および他の）部分の置換基（ｓｕｔｓｔｉｔｕｅｎｔ）の一部の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００７９】
一般に、本明細書中で使用する「アリール」および「ヘテロアリール」との用語は、好ましくは、３個〜１４個の炭素原子を有する安定で単環式または多環式の複素環、多環式環および多環複素環不飽和部分を意味し、それらの各々は、置換または非置換であり得る。本明細書中で定義したアリールおよびヘテロアリール部分は、脂肪族、ヘテロ脂肪族のアルキルまたはヘテロアルキル部分を介して結合され得、それゆえ、また、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分が挙げられることも分かる。それゆえ、本明細書中で使用する「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリールおよび−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」との語句は、交換可能である。置換基には、先に述べた置換基（すなわち、脂肪族部分または本明細書中で開示した他の部分について列挙した置換基）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されず、その結果、安定な化合物が形成される。本発明のある実施態様では、「アリール」は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある実施態様では、本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを意味し、その１個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される；０個、１個または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから別個に選択された追加ヘテロ原子である；そして残りの環原子は、炭素であり、このラジカルは、例えば、以下の環原子のいずれかを介して、その分子の残りの部分に結合される：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど。
【００８０】
アリール基およびヘテロアリール基（二環式アリール基を含めて）は、置換または非置換であり得ることが分かり、ここで、置換には、その上の水素原子の１個、２個または３個を、別個に以下の部分のいずれか１個またはそれ以上で置き換えることが挙げられ、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００８１】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、具体的には、３個〜７個の炭素原子、好ましくは、３個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。適当なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族または複素環部分の場合と同様に、必要に応じて、置換基で置換され得、これらの置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００８２】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、例えば、炭素原子に代えて、１個またはそれ以上の酸素原子、イオウ原子、窒素原子、リン原子またはケイ素原子を含む脂肪族部分を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、飽和および不飽和の複素環（例えば、モルホリノ、ピロリジニルなど）が挙げられる。ある実施態様では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子の１個またはそれ以上を１個またはそれ以上の部分で別個に置き換えることにより置換され、これらの部分には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施態様により、例示される。
【００８３】
本明細書中で使用する「ハロ」および「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００８４】
「ハロアルキル」との用語は、そこに１個、２個または３個のハロゲン原子が結合した上で定義したアルキル基を意味し、これは、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどのような基で例示される。
【００８５】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」との用語は、非芳香族の５員環、６員環または７員環または多環式基を意味し、これらには、酸素、イオウおよび窒素から別個に選択された１個と３個の間のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二環式または三環式基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、（ｉ）各５員環は、０個〜１個の二重結合を有し、そして各６員環は、０個〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）この窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、（ｉｉｉ）この窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、ベンゼン環に縮合され得る。代表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、「置換ヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が使用され、これは、本明細書中で使用するように、水素原子の１個、２個または３個を以下（これらに限定されない）で別個に置き換えて置換した上で定義したヘテロシクロアルキル基または複素環基を意味する：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣ１２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、ここで、Ｒｘの各出現例には、別個に、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、上記および本明細書中で記述した脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、ここで、上記および本明細書中で記述したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であり得る。一般に適用可能な置換基の追加例は、本明細書中で記述された実施例で示された特定の実施形態により、例示される。
【００８６】
３）研究用途、処方および投与
本発明によれば、本発明の化合物は、所定の生体活性を有する化合物を同定する当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで、アッセイされ得る。例えば、このアッセイは、細胞性または非細胞性、インビボまたはインビトロ、高出力または低出力フォーマットなどであり得る。ある代表的な実施形態では、本発明の化合物は、抗増殖／抗癌活性、炎症性サイトカイン情報伝達経路阻害活性、接着分子発現阻害活性および／または抗炎症効果を有する化合物を同定するアッセイで、試験される。
【００８７】
それゆえ、１局面では、特に重要な本発明の化合物には、以下を示すものが挙げられる：
一般に、炎症性サイトカインで刺激すると内皮細胞表面に対する接着分子発現の阻害剤としての活性を示す；
炎症性サイトカイン情報伝達経路の阻害剤としての活性を示す；
科学的に受容可能なモデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された適当な細胞系に対する抗炎症効果を示す；
科学的に受容可能なモデルを使用するインビトロ研究または動物研究で維持された適当な細胞系に対する抗増殖および／または抗癌効果を示す；そして
好ましい治療プロフィール（例えば、安全性、有効性および安定性）を示す。
【００８８】
上述のように、本明細書中で記述したある種の化合物は、一般に、内皮細胞（Ｅ−セレクチンおよびＩＣＡＭ）に対する細胞接着分子の阻害剤としての活性を示し、また、炎症性サイトカイン情報伝達により誘発される転写活性を示す。さらに具体的には、本発明の化合物は、免疫調節活性を示し、それゆえ、本発明は、さらに、炎症または自己免疫障害または増殖障害を治療する方法を提供する。この方法は、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を、それを必要とする被験体（これには、ヒトおよび動物が挙げられるが、これらに限定されない）に投与する工程を包含する。ある実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病および癌の治療に有用である。
【００８９】
ある実施形態では、この方法は、この化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を、それを必要とする被験体（これには、ヒトおよび動物が挙げられるが、これらに限定されない）に投与する工程を包含する。ある実施形態では、本発明の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体）、担体または希釈剤および必要に応じて、追加治療剤を含有する医薬組成物が提供される。
【００９０】
（医薬組成物）
上述のように、本発明は、炎症および増殖障害（これには、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病および癌が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用な生体特性を有する新規化合物を提供する。
【００９１】
従って、本発明の他の局面では、医薬組成物が提供され、これは、本明細書中で記述した化合物のいずれか１種（またはそれらのプロドラッグ、薬学的に受容可能な塩または他の薬学的に受容可能な誘導体）と、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体とを含有する。ある実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。あるいは、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の他の治療薬の投与と組み合わせて、それが必要な患者に投与され得る。例えば、本発明の化合物と共に投与されるか医薬組成物に含有される追加治療薬は、本明細書中で詳述されているように、抗炎症剤（例えば、関節リウマチもしくは乾癬の処置のための薬剤）または癌の処置の認可を受けた細胞毒性剤もしくは抗癌剤であり得るか、あるいは食品医薬局の認可を受けている多数の薬剤（これは、最終的に、免疫障害または癌の治療について、認可を得る）のいずれか１種であり得る。また、本発明の化合物のある種のものは、治療に自由な形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、またはプロドラッグもしくは他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、必要な患者に投与すると、直接または間接に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
【００９２】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」との用語は、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。アミン、カルボン酸および他の種類の化合物の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にて、インサイチュで調製できるか、以下で一般的に記述するように、遊離塩基または遊離酸官能基を適当な試薬と反応させることにより、別々に調製できる。例えば、遊離塩基官能基は、適当な酸と反応できる。さらに、本発明の化合物が酸部分を有する場合、それらの適当な薬学的に受容可能な塩は、金属塩（例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩））およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）を含み得る。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【００９３】
さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なエステル」との用語とは、インビボで加水分解するエステルを意味し、これらには、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。適当なエステル基には、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸）から誘導されたものが挙げられ、ここで、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００９４】
さらに、本明細書中で使用する「薬学的に受容可能なプロドラッグ」との用語は、本発明の化合物のプロドラッグであって、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当なプロドラッグであって、合理的な有益性／リスク比と釣り合いかつそれらの目的用途に有効なプロドラッグを意味するだけでなく、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態も意味する。「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液内の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上式の親化合物を生じる化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９５】
上記のように、本発明の医薬組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体を含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、医薬組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非適合性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性適合性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【００９６】
（本発明の化合物の用途および処方）
本明細書中でさらに詳細に記述するように、一般に、本発明は、炎症または自己免疫障害の治療および増殖障害の治療に有用である化合物を提供する。いずれの特定の理論にも束縛されることを望まないが、さらに一般的には、本発明の化合物は、炎症性サイトカインで刺激することにより誘発される内皮細胞表面に対する接着分子発現（例えば、Ｅ−セレクチンおよびＩＣＡＭ−１）を阻害することが明らかである。このような細胞表面分子は、炎症応答および免疫応答内での炎症性細胞浸潤および細胞間相互作用に重要な役割を果たす。これらの化合物はまた、転写因子ＮＦ−κＢの活性化を低下させ、そして炎症性サイトカイン情報伝達経路での転写活性化を阻害し、これは、いくつかの炎症疾患の症状に関与している多くの遺伝子（例えば、ＩＬ−１αおよびＴＮＦα）を調節する。さらに一般的には、炎症の病因における中心的存在としてのＮＦ−κＢの同定は、ＮＦ−κＢ標的化療法が炎症疾患および免疫疾患で有効であり得ることを示唆している（一般に、Ｄｅｆｅｎｓｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．２００１，１０７，７のＮＦ−κＢを参照）。
【００９７】
本明細書中の例示で詳述するように、化合物が内皮細胞によるサイトカイン誘発接着分子発現を阻害する性能を決定するアッセイにおいて、特定の本発明の化合物（一般に、Ｒ３の一方は、水素であり、そしてＲ３の他方は、本明細書中で一般に記述した部分である）は、１μＭより低いＩＣ５０値（Ｅ−セレクチンおよびＩＣＡＭ−１）を示した。他の実施形態では、代表的な化合物は、１０μＭより低いＩＣ５０を示した。
【００９８】
上述のように、本発明の化合物は、免疫調節活性を示し、また、腫瘍細胞の成長を阻害する活性を示す。そういうものとして、本発明の化合物は、以下を含めた疾患および障害（これらに限定されない）の治療に特に有用である：関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病および癌。
【００９９】
それゆえ、上記のように、本発明の他の局面では、炎症または自己免疫および増殖障害を治療する方法が提供され、該方法は、本明細書中で記述のように、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。ある実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎／クローン病、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）（例えば、多発性硬化症）、全身性エリテマトーデス、喘息、同種移植拒絶／移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、糖尿病、特発性血小板減少症紫斑病、糸球体腎炎、循環器病および癌の治療に有用である。
【０１００】
本発明の方法によれば、これらの化合物および組成物は、炎症または自己免疫および増殖障害を治療するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得ることが分かる。それゆえ、本明細書中で使用する「有効量」との表現は、腫瘍細胞を殺すかその成長を阻止するのに十分な薬剤の量を意味するか、または炎症または自己免疫応答または障害の影響を少なくするに十分な量を意味する。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の治療剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の治療剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物に特定の治療有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）。
【０１０１】
さらに、適当な薬学的に受容可能な担体を所望の投薬量で処方した後、本発明の医薬組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重あたり、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与され得る。また、被験体には、０．００１ｍｇ／ｋｇより少ない量または５０ｍｇ／ｋｇより多い量（例えば、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）が投与できることも分かる。ある実施形態では、化合物は、経口的または非経口的に投与される。
【０１０２】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０１０３】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１０４】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形態で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０１０５】
薬剤の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、液状懸濁液、または水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の使用によって達成され得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形態の遅延吸収は、その薬剤をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能デポー形態は、その薬剤のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。薬剤と重合体との比および使用する特定の重合体の性質に依存して、薬剤放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その薬剤をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１０６】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０１０７】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合において、剤形はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１０８】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０１０９】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースおよびデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造される。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０１１１】
また、本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で処方され使用でき、すなわち、これらの化合物および医薬組成物は、１つまたはそれ以上の所望の療法または医学手順と同時に、その前に、またはそれに引き続いて、処方できることが分かる。組合せレジメンで使用する療法（治療法または処置）の特定の組合せは、所望の治療法および／または処置と達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮している。また、使用する療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、他の抗癌剤と同時に投与され得る）か、または異なる効果を達成し得る（例えば、任意の好ましくない影響を制御する）ことが分かる。
【０１１２】
例えば、本発明の化合物と併用され得る他の療法または抗癌剤には、手術、放射線治療（少数だけ挙げると、γ−放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、水素イオン治療、近接照射療法および全身放射活性同位元素）、内分泌治療、生物学的応答モディファイヤー（少数だけ挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および寒冷療法、任意の好ましくない影響を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬が挙げられ、これらの化学療法薬には、アルキル化剤（メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキセート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲミシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）が挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌療法のさらに包括的な論述については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにあるＦＤＡ認可された腫瘍薬剤の一覧表、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１７版１９９９を参照（その全内容は、本明細書中で参考として援用されている）。
【０１１３】
ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、さらに、１種またはそれ以上の追加治療活性成分（例えば、化学療法薬および／または対症薬）を含有する。本発明の目的のために、「対症」との用語は、疾患を治癒させるのではなく、その疾患の症状および／または治療レジメンの副作用の緩和に焦点を当てた治療を意味する。例えば、対症治療は、鎮痛剤、制吐薬および酔い止め剤を包含する。それに加えて、化学療法、放射線療法および手術は、全て、対症的に（すなわち、治癒を求めるのではなく症状を軽減するために、例えば、腫瘍を縮小し癌の圧力、出血、痛みおよび他の症状を減らすために）、使用できる。
【０１１４】
（治療キット）
他の実施態様では、本発明は、本発明による方法を便利かつ効果的に実行するキットに関する。一般に、この医薬パックまたはキットは、１個またはそれ以上の容器を含み、これは、本発明の医薬組成物の１種またはそれ以上の成分で満たされている。このようなキットは、固形経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）に特に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の剤形が挙げられ、また、それらの目的用途の順に向けた投薬量を有するカードを含み得る。もし望ましいなら、例えば、番号、文字または他の刻印またはカレンダー挿入物の形状で、メモリーエイドが提供でき、これは、治療スケジュールにおいて、それらの投薬量を投与できる日を指定する。あるいは、偽薬投薬量またはカルシウム栄養補助食品は、これらの医薬組成物の投薬量と類似の形状または異なる形状のいずれかで、ある投薬量を毎日服用するキットを提供するために、含めることができる。必要に応じて、このような容器には、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形態の通知を含めることができ、この通知は、その機関によるヒトへの投与のための製造、使用または販売の認可を示している。
【０１１５】
（等価物）
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を助けると解釈され、本発明の範囲を限定するとは解釈されず、また、解釈すべきではない。実際、本発明の種々の改良、それらのさらに多くの実施態様は、本明細書中で示し記述したものに加えて、本文献の全内容から当業者に明らかとなり、これらには、以下の実施例および本明細書中で引用した科学文献および特許文献が挙げられる。さらに、引用した参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されていることが理解できるはずである。
【０１１６】
以下の実施例は、その種々の実施態様およびそれらの等価物で本発明の実施に適用できる重要な追加情報、例示および指針を含む。
【０１１７】
（例示）
本発明の化合物およびそれらの調製は、これらの化合物を調製または使用する方法の一部を説明する実施例により、さらに理解できる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではないことが分かる。現在公知であるか将来開発されるであろう本発明の変更は、本明細書中で記述され請求された本発明の範囲内に入ると考えられる。
【０１１８】
本発明によれば、本発明の化合物またはそれらを含有する組成物を製造または調製するために、任意の利用可能な技術が使用できる。例えば、種々の溶液相合成方法（例えば、以下で詳細に論述するもの）が使用され得る。あるいは、またはそれに加えて、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の種々の組合せ技術、平行合成および／または固相合成方法のいずれかを使用し、調製され得る。
【０１１９】
下記のように、本明細書中で記述した方法に従って、種々の本発明の化合物が合成できることが分かる。これらの化合物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ），Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ），Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から入手できるか、以下のような参考文献で記述された次の手順での当業者に周知の方法により調製されるか、いずれかである：Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ  １９９１，「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｖｏｌｓ  １−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ  １９８９  「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、ｖｏｌｓ  １−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ  ２００１，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５版Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ１９８９，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。これらの図式は、単に、本発明の化合物が合成できる一部の方法の例示にすぎず、それらの図式の種々の改良を行うことができ、これらは、本開示に関する当業者に示唆される。
【０１２０】
本発明の出発物質、中間体および化合物は、通常の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めて）を使用して、単離され精製され得る。それらは、通常の方法（物理的定数およびスペクトルデータを含めて）を使用して、特徴付けられ得る。
【０１２１】
Ｉ）代表的な化合物
本発明のある種の代表的な化合物は、以下で列挙され、そして指定した化合物番号で呼ばれる。
【０１２２】
【表１】
2005524621.tif 000029
2005524621.tif 000030
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2005524621.tif 000071
１）実験手順
上記のように、本発明は、上記式（Ｉ）を有する新規ジアザプリン類似物およびその特定のクラスおよびサブクラスを提供する。いくつかの代表的な化合物の合成は、以下で詳述する。本明細書中で記述された方法は、本明細書中で開示された化合物およびそれらの等価物の各々に適用できることが分かる。さらに、特定の試薬および出発物質は、当業者に周知である。以下の実施例は、特定の代表的な化合物を記述しているものの、代替的な出発物質の使用は、本発明に包含される他の類似物を容易に生じることが分かる。
【０１２３】
（一般反応手順）
特に明記しない限り、反応混合物は、磁気的に駆動した攪拌棒を使用して、攪拌した。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素のいずれかを意味する。反応は、その反応混合物の適当なワークアップした試料の薄層クロマトグラフィーまたはプロトン核磁気共鳴のいずれかにより、モニターした。
【０１２４】
（一般ワークアップ手順）
特に明記しない限り、反応混合物を室温またはそれ以下まで冷却し、次いで、必要なとき、水または塩化アンモニウムまたは炭酸水素ナトリウム飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適当な水混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することにより、所望生成物を抽出した。抽出物を含有する所望生成物を適当な水洗し、続いて、ブラインの飽和溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸化剤を含むと見なされる場合には、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中の１０％硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留酸を含むと見なされる場合には、（所望生成物それ自体が酸性の特性を有する場合を除いて）、前記洗浄手順の前に、この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を含有する生成物が残留塩基を含むと見なされる場合には、（所望生成物それ自体が塩基性の特性を有する場合を除いて）、前記洗浄手順の前に、この抽出物を１０％クエン酸水溶液で洗浄した。洗浄後、抽出物を含有する所望生成物を無水硫酸ナトリウムまたはマグネシウムで乾燥し、次いで、濾過した。次いで、それらの粗生成物を、減圧下にて、適当な温度（一般に、４５℃未満）で、回転蒸発によって溶媒を除去することにより、単離した。
【０１２５】
（一般的な精製手順）
特に明記しない限り、クロマトグラフィー精製とは、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。適当には、溶離液を含有する精製した所望生成物を合わせ、そして減圧下にて、適当な温度（一般に、４５℃未満）で、一定質量まで濃縮した。
【０１２６】
（特定の代表的な化合物の実験）
【０１２７】
【化７５】
2005524621.tif 000072
ある実施態様では、化合物１および２は、Ｔｅｍｐｌｅ，Ｃ．；Ｓｍｉｔｈｙ，Ｂ．Ｈ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．１９７３、３８、６１３−５の手順に従って、調製した。
【０１２８】
【化７６】
2005524621.tif 000073
ニトリル（Ｒ２−ＣＮ）の２Ｍエチルエーテル溶液（これは、１モル当量のエタノールを含有する）に、−１０℃で、１〜２時間にわたって、無水ＨＣｌ（気体）を泡立たせた。室温で、さらに１時間〜一晩攪拌した後、窒素を泡立たせて、過剰のＨＣｌおよびエーテルをパージした。残留しているスラリーまたは懸濁液を濾過し、エーテルで３回洗浄し、次いで、真空乾燥して、対応するエチルイミデート塩化水素を得た。
【０１２９】
エタノール５ｍＬ中の１（１ｍｍｏｌ）およびエチルイミデート塩化水素（１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完結するまで（１．５時間〜一晩）、６５〜７０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水２０ｍＬで希釈し、３０分間攪拌し、濾過し、そして水で洗浄した。そのケークを集め、そして真空乾燥して、所望生成物３を得た。
【０１３０】
【化７７】
2005524621.tif 000074
３（１ｍｍｏｌ）の５７％ＨＩ（２．８ｍＬ、水溶液、２０ｍｍｏｌ）溶液を、反応が完結するまで（１２〜２０時間）、還流状態で加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１９ｍｍｏｌ）に次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）でｐＨ約９までゆっくりと希釈した。得られた混合物を酢酸エチルまたは酢酸エチル／ＴＨＦ混合物のいずれかで、抽出が完結するまで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、遊離形状で、所望生成物４を得た。もし必要なら、ある場合には、この生成物を酢酸エチルで洗浄すると、良好な純度となった。その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、そして集めた黄色固形物を高真空で乾燥した後、４のＨＩ単塩形状が得られた。
【０１３１】
【化７８】
2005524621.tif 000075
酢酸１０ｍＬ中の１（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびオルト炭酸テトラエチル（２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌し、反応を完結させた。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色がかった固形物が得られた。この固形物をＨ２Ｏ−ＭｅＯＨ（１：１）溶液（これは、１．２ｇのＫＯＨを含有する）２４ｍＬに溶解し、そして還流状態で、２．５時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、５（４５ｍｇ、１６％）を得た。
【０１３２】
【化７９】
2005524621.tif 000076
１（２０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を、７０℃で、１２時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この黄色固形物をポリリン酸３ｍＬと混合し、２００℃で、３時間加熱し、そして室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で慎重にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色がかった黄色固形物を得た。この固形物を５７％ＨＩ溶液５ｍＬに溶解し、そして１１０℃で、１２時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）（これは、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を含有する）に慎重に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、所望生成物６（１３２ｍｇ、３段階で４６％）を得た。
【０１３３】
【化８０】
2005524621.tif 000077
ＴＨＦ（１６５ｍＬ）中のメチルインドール−５−カルボキシレート（２７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）（または対応する４−、６−および７−カルボキシレート）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４０ｇ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（２６ｍＬ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．００５当量）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。分離した水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（５％および１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、７（４２ｇ、１００％）を得た。
【０１３４】
【化８１】
2005524621.tif 000078
７（４２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３０分間にわたって、１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（４６０ｍＬ、３．０当量）を加えた。冷却浴を−４０℃のものに置き換え、その反応混合物を攪拌し、そして−３０℃に温めたところ、ＴＬＣにより、反応が完結したことが明らかとなった。その反応を、ＭｅＯＨ（５７ｍＬ、９．０当量）および水（１９ｍＬ、９．０当量）を慎重に加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、室温まで温めた。得られた懸濁液を、その生成物がもはや検出されなくなるまで、ＥｔＯＡｃで洗浄しつつ、セライトで濾過した。その濾液を濃縮し、この生成物をクロマトグラフィー（１５％および３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、８（２９ｇ、７５％）を得た。
【０１３５】
【化８２】
2005524621.tif 000079
８（２７．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（５７ｍＬ、３．０当量）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、５分間にわたって、塩化メタンスルホニル（１０．１ｍＬ、１．２当量）を加えた。さらに１５分間攪拌した後、その反応混合物にモルホリン（１４．３ｍＬ、１．５当量、または環式または非環式Ｒ’Ｒ”ＮＨ）を加え、そして室温で、一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に注ぎ、分離した水相をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、９（３４．０ｇ、９９％）を得た。
【０１３６】
【化８３】
2005524621.tif 000080
方法Ａ：ジイソプロピルアミン（１７．０ｍＬ、１．２当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、１５分間にわたって、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、４８．６ｍＬ、１．２当量）を加え、その反応混合物を攪拌し、そして冷却浴を取り除いた後、室温まで温めた。この反応混合物を−７８℃まで冷却し直し、そして１５分間にわたって、カニューレにより、９（３２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を導入した。得られた混合物を攪拌し、そして１５分間にわたって、−２０℃まで温め、次いで、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（３１．５ｍＬ、１．１５当量）を導入した。この混合物を攪拌し、室温まで温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注いだ。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物を真空クロマトグラフィー（５％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、１０（５５ｇ、８９％）を得た。
【０１３７】
方法Ｂ：この反応はまた、１４から１５を調製するのに使用したものと同じプロトコルに従って、実行した。
【０１３８】
【化８４】
2005524621.tif 000081
９から１０を調製するのに使用したものと同じ手順に従って、インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、８６％で、化合物１１を調製した。
【０１３９】
【化８５】
2005524621.tif 000082
７および１０を調製するのに使用したものと類似の手順に従って、一置換または二置換インドールから、化合物１２を調製した。
【０１４０】
【化８６】
2005524621.tif 000083
脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中の４（０．４ｍｍｏｌ、１．０当量、または２または５または６）、１０（１．６当量、または１１または１２）および［（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ］４Ｐｄ（０．１当量）の混合物を、窒素下にて、Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）と共にまたはそれなしで、１１０℃で、１８〜２８時間加熱し、室温まで冷却し、そして高真空下にて濃縮した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水相を、生成物が検出されなくなるまで、ＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（５％または１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望生成物１３を得た。
【０１４１】
【表２】
2005524621.tif 000084
2005524621.tif 000085
2005524621.tif 000086
2005524621.tif 000087
2005524621.tif 000088
【０１４２】
【化８７】
2005524621.tif 000089
ジクロロメタン（１８５ｍＬ）中の８（一例として、５−ヒドロキシメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２４．４ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４１ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（１．２ｇ、０．１当量）の混合物に、室温で、ＴＢＳＣＩ（２３．１ｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、分離した水層をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を真空クロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、無色オイル（３３．９ｇ、９５％）として、１４（５−第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）を得た。
【０１４３】
【化８８】
2005524621.tif 000090
１４（一例として、５−第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）（３３．５ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液に、−７２℃未満で、４５分間にわたって、ｔＢｕＬｉ（６３ｍＬ、ペンタン中で１．７Ｍ、１．２当量）を滴下し、そして攪拌をさらに４０分間継続した。得られた褐色溶液を−６０℃まで短時間温め、次いで、−７２℃未満まで冷却し直した。次いで、この反応混合物に、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（３１．６ｍＬ、１．３当量）を導入し、そして−４０℃で、１５分間攪拌した。その反応を、−３５℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）でクエンチし、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物を真空クロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、無色オイル（６０．６ｇ、１００％）として、１５（５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−トリブチルスタニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル）を得た。
【０１４４】
【化８９】
2005524621.tif 000091
１５（一例として、５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−トリブチルスタニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、６０．６ｇ、３．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、２４時間にわたって、４つに分けて、Ｋ２ＣＯ３（１．０当量）と共にまたはそれなしで、１１０℃で、窒素雰囲気下にて、４（Ｒ２＝Ｍｅ、８．５１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．２ｇ、０．０９当量）およびＥｔ３Ｎ（２６ｍＬ、３．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２０時間攪拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、黒灰色スラッジを取り除いた。その濾液から分離した水相を、所望生成物がＴＬＣで検出されなくなるまで、ＥｔＯＡｃ（６×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（２回）で洗浄して、１６（４．２７ｇ）を得た。その濾液を濃縮し、残留生成物をクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、追加１６（２．５９ｇ）を得た。これらの生成物を合わせて、緑灰色固形物（６．８６ｇ、５４％）として、１６（７−［５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミン）を得た。
【０１４５】
【化９０】
2005524621.tif 000092
ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の１６（一例として、７−［５−（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミン）（６．８６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびジ−第三級ブチルジカーボネート（３９ｍＬ、１０当量）の混合物に、−２８℃未満で、４０分間にわたって、ｔＢｕＯＫのＴＨＦ（１．６６Ｍ、９６．３ｍＬ、９．５当量）溶液を加えた。１０分間攪拌した後、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして室温まで温めた。分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物を真空クロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジ−Ｂｏｃ−保護中間体を得た。
【０１４６】
次いで、このジ−Ｂｏｃ−保護中間体をＴＨＦ（５５ｍＬ）（これは、Ｅｔ３Ｎ（５５ｍＬ）、ＤＩＢＯＣ（２２．５ｇ、６．０当量）およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、０．１当量）を含有する）に溶解し、そして６５℃で、５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、その生成物を真空クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、テトラ−Ｂｏｃ−保護中間体を得た。
【０１４７】
次いで、このテトラ−Ｂｏｃ−保護中間体を、ＨＦ／ピリジンのＴＨＦ（０．８９Ｍ、５．３当量、ＨＦ／ピリジン溶液は、７０％ＨＦ／ピリジン（１０ｇ）、ピリジン５２．５ｍＬおよびＴＨＦ（３３０ｍＬ）を混合することにより、調製した）溶液に溶解し、そして室温で、４０時間攪拌した。次いで、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、分離した水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物を真空クロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、１７（５−ジ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−７−（１−第三級ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（５．６４ｇ、３段階で４８％）を得た。
【０１４８】
【化９１】
2005524621.tif 000093
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１７（一例として、５−ジ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−７−（１−第三級ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（８３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０８ｍＬ、１０当量）の混合物に、０℃で、塩化メチルスルホニル（０．１４ｍＬ、１．５当量）を加え、そして得られた混合物を攪拌して、室温まで温めた。室温で７時間攪拌した後、この混合物を、０℃で、２日間保持し、室温まで温め、その容量の半分まで濃縮した。次いで、その生成物をクロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１８（５−ジ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−７−（１−第三級ブトキシカルボニル−５−クロロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（７７０ｍｇ、９０％）を得た。
【０１４９】
【化９２】
2005524621.tif 000094
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の１７（一例として、５−ジ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−７−（１−第三級ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤｅｓｓ−  Ｍａｒｔｉｎ過ヨージナン（２２３ｍｇ、３．０当量）の混合物を、室温で、１時間攪拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、２０分間攪拌し、そしてジエチルエーテルで洗浄しつつセライトで濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）（これは、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍｇ）を含有する）で洗浄し、その水相をジエチルエーテル２×２５ｍＬで抽出し直した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、１９（５−ジ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−７−（１−第三級ブトキシカルボニル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１７ｍｇ、９６％）を得た。
【０１５０】
【化９３】
2005524621.tif 000095
１９（一例として、５−ジ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ−７−（１−第三級ブトキシカルボニル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（９５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、３分間にわたって、ＫＭｎＯ４（４３６ｍｇ、２当量）およびＫＨ２ＰＯ４（５６３ｍｇ、３当量）の水（１５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄しつつセライトで濾過した。その濾液をブライン（６０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＡＯｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、２０（２−（３−第三級ブチルカルボニル−５−ジ−（第三級ブチルカルボニル）アミノ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−インドール−１，５−カルボン酸１−第三級ブチルエステル（６７８ｍｇ、６９％）を得た。
【０１５１】
【化９４】
2005524621.tif 000096
ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の（一または二）置換塩化（または臭化）ベンジルまたはブロモメチルナフタレンまたはクロロメチルピリジン塩酸塩（２０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２２ｍＬ、水中で４０％、１０当量）の混合物を、反応が完結するまで、室温で、１〜５日間攪拌した。濃縮後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、生成物が検出されなくなるまでＥｔＡＯｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物２１を得た。
【０１５２】
【化９５】
2005524621.tif 000097
公開されたＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／００６１０  Ａ１で開示された改良手順に従って、アミン２２〜２６を調製した。
【０１５３】
【化９６】
2005524621.tif 000098
２−（エチル−フェニル−アミノ）−エタノール（１．４３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、２．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．８０ｍＬ、１．２当量）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。次いで、アンモニア（２０ｍＬ、ＭｅＯＨ中で２Ｍ）溶液を導入し、得られた混合物を、室温で、５日間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＨＣｌ（７ｍＬ、１Ｎ）の溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回洗浄した。その水相をＮａＯＨ（１５ｍＬ、１Ｎ）の溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで１回抽出した。その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物２７を得た。
【０１５４】
【化９７】
2005524621.tif 000099
２−ベンジルオキシ−プロパン−１，３−ジオール（５．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の５：１のＴＨＦ−ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．５ｇ、２．３当量）を加え、続いて、ヨウ化メチル（５．１ｍＬ、３．０当量）を加えた。得られた白色スラリー混合物を、室温で、週末の間に攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、その生成物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（２−メトキシ−１−メトキシメチル−２−エトキシメチル）−ベンゼン（５．６ｇ、９７％）を得た。
【０１５５】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（２−メトキシ−１−メトキシメチル−２−エトキシメチル）−ベンゼン（５．５ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．４ｇ）の混合物を、室温で、水素ガス下にて、反応が完結するまで攪拌した。その反応混合物を濾過し、そして濃縮して、１，３−ジメトキシ−プロパン−２−オール（３．０ｇ、９６％）を得た。
【０１５６】
１，３−ジメトキシ−プロパン−２−オール（０．５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、４．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．６１ｍＬ、２．０当量）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物およびＮａＮ３（０．８０ｇ、３．０当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、そして９０℃で、週末の間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、アジド中間体（３２０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１５７】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のこのアジド中間体（３２０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２の混合物を、室温で、水素ガス下にて、１時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そして濃縮して、２８（１５０ｍｇ、６３％）を得た。
【０１５８】
【化９８】
2005524621.tif 000100
アセトン（５０ｍＬ）中のエチル−フェニル−アミン（４．１５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（４．３ｍＬ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（９．１ｇ、２．０当量）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍ）で希釈した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アリル−エチル−フェニル−アミン（５．３２ｇ、１００％）を得た。
【０１５９】
９：１アセトン−水（４０ｍＬ）中のアリル−エチル−フェニル−アミン（４．１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（５．９２ｇ、２．０当量）の混合物に、室温で、ＯｓＯ４の溶液（７．８ｍＬ、水中で０．１Ｍ、０．０３当量）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）および１：１のＥｔ２Ｏ−ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオール（４．２５ｇ、８６％）を得た。
【０１６０】
３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオール（４．２２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０３ｍＬ、３．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、−３０〜−３５℃で、塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、１．５当量）を加え、得られた混合物を攪拌し、そして０℃まで温めた。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、そして６５〜７０℃で、３時間にわたって、ＮａＯＭｅ（２．３ｇ、２．０当量）で処理した。室温まで冷却した後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、エチル−オキシラニルメチル−フェニル−アミン（１．７２ｇ、４５％）を得た。
【０１６１】
エチル−オキシラニルメチル−フェニル−アミン（１．７２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１．０４ｇ、２．０当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を、還流状態で、週末の間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−（エチル−フェニル−アミノ）−３−メトキシ−プロパン−２−オール（１．９５ｇ、９７％）を得た。
【０１６２】
１−（エチル−フェニル−アミノ）−３−メトキシ−プロパン−２−オール（１．９５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２．１８ｇ、２．０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、室温で、反応が完結するまで、ＴＰＡＰ（１５０ｍｇ、０．０５当量）で処理した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、１−（エチル−フェニル−アミノ）−３−メトキシ−プロパン−２−オン（０．９８ｍｇ、５１％）を得た。
【０１６３】
ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の１−（エチル−フェニル−アミノ）−３−メトキシ−プロパン−２−オン（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ）およびピリジン（０．３ｍＬ）の混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、そして室温で、一晩にわたって、水素化リチウムアルミニウム（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）で処理した。ワークアップし、クロマトグラフィー（５：９５の比のＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、淡黄色油状物として、２９が得られた。
【０１６４】
【化９９】
2005524621.tif 000101
３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１，２−ジオールから２９を調製する手順と同じ手順に従って、全収率２１％で、３−フェノキシ−プロパン−１，２−ジオールから、化合物３０を調製した。
【０１６５】
【化１００】
2005524621.tif 000102
ＭｅＯＨおよび４０％ＭｅＮＨ２（水中、６０当量）中の３−（ブロモ−プロピル）−ベンゼンまたはブロモメチル−シクロヘキサン（１Ｍ、１．０当量）の混合物を、反応が完結するまで、室温または４５℃で攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回（および／またはＥｔＯＡｃで３回）抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３１または３２を得た。
【０１６６】
【化１０１】
2005524621.tif 000103
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のシクロペンチル−メタノール（１．１ｍＬ、１．０当量）およびエチジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ、１０当量）の混合物に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０．８ｍＬ、１．０当量）を加え、得られた混合物を攪拌し、そして室温まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた後、分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗メシレート中間体を得た。次いで、このメシレートを、３１／３２を調製する手順と同じ手順に従って、ＭｅＮＨ２で処理して、３３を得た。
【０１６７】
【化１０２】
2005524621.tif 000104
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２−ジフェニル−エタノン（３０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６５５μＬ）およびメチルアミン（１．０２ｍＬ）の混合物に、０℃で、ＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃ１２（１Ｍ、１．５６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１．５時間攪拌した後、ＮａＢＨ４（２８０ｍｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を、２時間攪拌した。その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、その反応混合物を、冷蔵庫で、一晩保存した。解凍した後、その有機層を除去し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、３４（１９５ｍｇ、５９％）が得られた。
【０１６８】
２−メトキシ−１−フェニル−エタノンおよびシクロヘプタノンから、それぞれ、化合物３５および３６を、同じ様式で調製した。
【０１６９】
【化１０３】
2005524621.tif 000105
Ｂｏｃ−ノルトロピノン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を２時間攪拌し、次いで、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加えた後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３７（０．２５ｇ）を得た。
【０１７０】
【化１０４】
2005524621.tif 000106
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸フェニルエステル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン／水（９：１、２０ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（水中で４％、１ｍＬ）およびＮＭＯ（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、濃縮して、このアセトンの殆どを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％〜９０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル（２．０４ｇ、８８％）を得た。
【０１７１】
３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル（１．９３ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウムを加え、そしてＨ２下にて、４時間置いた。この触媒をセライトで濾過して除き、そしてＭｅＯＨでリンスした。その濾液を濃縮して（２５℃）、赤色がかった油状物（８４０ｍｇ、１００％）として、３８を得た。
【０１７２】
【化１０５】
2005524621.tif 000107
ＮａＨ（８．９９ｇ、０．２２５ｍｏｌ、４．６当量）のＤＭＥ（７０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（７．５６ｇ、０．０４８ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＥ（２４ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、７時間にわたって、ＭｅＩ（１４ｍＬ、０．２２５ｍｏｌ、４．６当量）のＤＭＥ（７０ｍＬ）溶液をゆっくりと導入し、得られた混合物を室温までゆっくりと温め、そして一晩攪拌した。その反応を、泡立ちが認められなくなるまで、水をゆっくりと加えることにより、クエンチした。その反応混合物を氷水に注ぎ、そしてヘキサンで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサンで油状物を除去したのに次いで、５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（４．１６ｇ、４０％）を得た。
【０１７３】
７，７，９，９−テトラメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（４．１５ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１、０当量）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、濃縮して、このＴＨＦの殆どを除去し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固形物（３．４３ｇ、＞１００％）として、２，２，６，６−テトラメチル−シクロヘキサン−１，４−ジオンを得た。
【０１７４】
２，２，６，６−テトラメチル−シクロヘキサン−１，４−ジオン（０．４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Å、８０ｍｇ）、ＭｅＮＨ２の２Ｍ  ＴＨＦ（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液、およびＡｃＯＨ（０．１７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。５分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチした。次いで、この混合物を濃縮し、その水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗淡黄色油状物を得、これを結晶化して、白色結晶（０．４０ｇ、＞１００％）として、３９を得た。
【０１７５】
【化１０６】
2005524621.tif 000108
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１７ｇ、１．５当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で２．５Ｍ、１８ｍＬ、１．４当量）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した。次いで、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下導入し、得られた混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、分離した水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８−メチレン−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（３．９２ｇ、７９％）を得た。
【０１７６】
８−メチレン−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、１０４ｍＬ、４．０当量）を滴下し、得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、０℃で、ＮａＢＯ４・４Ｈ２Ｏ（３２ｇ、１６当量）を少しずつ導入し、得られた混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌し、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−メタノール（１．５ｇ、６７％）を得た。
【０１７７】
（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチルジイソプロピルアミン（１７ｍＬ、３．０当量）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．４６ｍＬ、１．０当量）を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、分離した水相を、塩化メチレンで３回、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチルエステルを得た。
【０１７８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＮＨ２（４０％ｗ／ｗ、５ｍＬ）水溶液中の粗メタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチルエステル（４００ｍｇ）の混合物を、還流状態（６０℃油浴）で、一晩加熱した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、分離した水相を、塩化メチレンで４回、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物として、４０を得た。
【０１７９】
【化１０７】
2005524621.tif 000109
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ジブロモジフルオロメタン（０．９０ｍＬ、４．５当量）を加え、続いて、ＨＭＰＡ（１．７５ｍＬ、４．５当量）を加えた。冷却浴を取り除き、その反応混合物を定期的に渦巻かせた。３０分後、亜鉛ダスト（０．６３ｇ、４．５当量）およびＨＭＰＡ（８０μＬ、０．４当量）を加え、この混合物を、還流状態で、１８時間加熱した。室温まで冷却すると、その残留物をジエチルエーテルで数回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液を、飽和硫酸銅（ＩＩ）水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、無色油状物として、４−ジクロロメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．３２ｇ、５６％）を得た。
【０１８０】
メタノール（２．５ｍＬ）中の４−ジフルオロメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２６９ｍｇ）およびパールマン触媒（２．５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（水素で満たしたバルーンを使用）にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、淡黄色油状物として、４１（１３８ｍｇ）を得た。
【０１８１】
【化１０８】
2005524621.tif 000110
４１を調製する手順と同じ手順に従って、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（５００ｍｇ）を使用して、４−ジフルオロメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（３６８ｍｇ）を調製した。塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の４−ジフルオロメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（３６８ｍｇ）を、室温で、１．５時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を濃縮した後、その粗４２を、さらに精製することなく、直接使用した。
【０１８２】
【化１０９】
2005524621.tif 000111
２−アミノ−シクロヘキサノール（３．５０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（２．６５ｍＬ、１．２当量）を加えたのに続いて、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍＬのＨ２Ｏ中で１６．０ｇ）水溶液を加えた。その混合物を、１時間にわたって、激しく攪拌した。分離した水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル（４．３６ｇ、＞１００％）を得た。
【０１８３】
（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル（２．０６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、２．６当量）を加え、得られた混合物を、６５℃で、２時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、水でクエンチし、分離した水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−メチルアミノ−シクロヘキサノール（１．１９ｇ、８４％）を得た。
【０１８４】
２−メチルアミノ−シクロヘキサノール（０．２０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（０．４２２ｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１４．０ｍＬのＨ２Ｏ中で１．０９ｇ）を加え、得られた混合物を、１時間にわたって、激しく攪拌した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．３３２ｇ、９２％）を得た。
【０１８５】
（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．２３７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）溶液に、０℃で、モレキュラーシーブ（４Å、３ｍＬ）を加えた。その反応物を５分間攪拌し、次いで、ＮＭＯ（０．４２２ｇ、３．５当量）およびＴＰＡＰ（０．０２５ｇ、０．０７当量）を導入した。この反応混合物を、０℃で５分間攪拌し、その後、室温で４０分間攪拌した。ヘキサンで希釈した後、この反応混合物をシリカゲルパッドに通し、最初にヘキサンを使用してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、次いで、ヘキサン−ＥｔＯＡｃの１：１混合物を使用して、所望生成物を得た。そのヘキサン−ＥｔＯＡｃ濾液を濃縮した後、白色固形物（０．２３５ｇ、１００％）として、メチル−（２−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
【０１８６】
メチル−（２−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（０．２０２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、４３（０．２８５ｇ、＞１００％）を得た。
【０１８７】
【化１１０】
2005524621.tif 000112
シクロペンチルアミン（５．８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、室温で、クロロギ酸エチル（７．３ｍＬ、１．３当量）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬのＨ２Ｏ中で３７ｇ）を加えた。その混合物を、１時間にわたって、激しく攪拌した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、シクロペンチル−カルバミン酸エチルエステル（９．６ｇ、８８％）を得た。
【０１８８】
シクロペンチル−カルバミン酸エチルエステル（６．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．０８ｇ、２．５当量）を加え、得られた混合物を、６５℃で、２時間加熱した。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、そして水を加えることにより、クエンチした。分離した有機相を、ＥｔＯＡＣで３回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４４（２．０１ｇ、６２％）を得た。
【０１８９】
【化１１１】
2005524621.tif 000113
４４を調製した手順と同じ手順に従って、対応する第一級アミンから、化合物４５〜５８を調製した。
【０１９０】
【化１１２】
2005524621.tif 000114
シクロペンタノン（２５．０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ピロリジン（２７．５ｍＬ、１．２当量）を加えた。その反応系にディーン−スタークを備え付け、そして還流状態で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して、粗１−シクロペント−１−エニル−ピロリジン（４５．８ｇ、＞１００％）を得た。
【０１９１】
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．０６当量）、ＰＰｈ３（０．３２ｇ、０．２４当量）およびカルボン酸２−エトキシカルボニルオキシメチル−アリルエステルエチルエステル（１．２３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、１．０当量；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８、５４（４９）、１４８８５−１４９０４に従って調製した）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、１−シクロペント−１−エニル−ピロリジン（１．０１ｇ、１．４当量）を加え、得られた混合物を、４５℃で、３５分間攪拌した、次いで、水（１５ｍＬ）を導入し、その反応混合物を、５０℃で、１時間加熱し、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。分離した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、淡黄色液体として、３−メチレン−ビシクロ［３，２，１］オクタン−８−オン（０．１４ｇ、７０％）を得た。
【０１９２】
３−メチレン−ビシクロ［３，２，１］オクタン−８−オン（０．１４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（０．６５ｇ、１６当量）およびＰＴＳＡ（０．０１ｇ、０．０６当量）を加えた。その反応系にディーン−スタークを備え付け、そして還流状態で、一晩加熱した。室温まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を導入し、得られた混合物をＳｉＯ２およびＭｇＳＯ４のケーキに通した。このケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、３−メチレンビシクロ［３，２，１］オクタン−８−オンエチレンケタール（０．２１ｇ、＞１００％）を得た。
【０１９３】
３−メチレンビシクロ［３，２，１］オクタン−８−オンエチレンケタール（０．２１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、−７８℃で、その反応物が青色のままとどまるまで（約３分間）、Ｏ３を泡立たせた。このＯ３の泡立ちを止め、その反応混合物を、−７８℃で、５分間攪拌した。その反応を、トリフェニルホスフィン（０．４３ｇ、１．４当量）を加えることによりクエンチし、そして−７８℃で、１０分間攪拌した。この反応混合物を室温まで温め、４０分間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、無色油状物（０．０８ｇ、４０％）として、ビシクロ［３，２，１］オクタン−３，８−ジオン８−エチレンケタールを得た。
【０１９４】
ビシクロ［３，２，１］オクタン−３，８−ジオン８−エチレンケタール（５３．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、２．９当量）を加え、続いて、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、０．２１ｍＬ、１．５当量）を加えた。室温で５分間攪拌した後、ＴｉＣｌ４（０．３０ｍＬ、１０．０当量）を滴下導入し、得られた混合物を、０℃で、４５分間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（５３．１ｍｇ、５．１当量）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を導入し、得られた混合物を、０℃で、１時間攪拌した。その反応をＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物である３−メチルアミノ−ビシクロ［３，２，１］オクタン−８−オンエチレンケタール（２４．１ｍｇ）を得た。
【０１９５】
３−メチルアミノ−ビシクロ［３，２，１］オクタン−８−オンエチレンケタール（９４．５、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を、ｐＨが７より高くなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４９（４０．０ｍｇ、５４％）を得た。
【０１９６】
【化１１３】
2005524621.tif 000115
（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデク−９−イル）−メチル−アミン塩酸塩（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１．１ｍＬ、１．２当量）、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。得られた混合物を、９０℃で、６時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、分離した水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５、５］ウンデク−９−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．４ｇ、９１％）を得た。
【０１９７】
（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５、５］ウンデク−９−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．２７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に、ＰＰＴＳ（２２８ｍｇ、０．２５当量）を加え、得られた反応物を還流状態まで一晩加熱し、室温まで冷却し、２０ｍＬまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７３５ｍｇ、８８％）を得た。
【０１９８】
メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．６９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−３０℃で、ＣＢｒ２Ｆ２（１．２５ｍＬ、４．５当量）を加え、続いて、Ｐ（Ｎ（ＣＨ３）２）３をゆっくりと加えた。得られた混合物を、０．５時間にわたって、室温まで温め、そしてＺｎを導入した。得られた混合物を、還流状態で、１６時間攪拌し、室温まで冷却し、そしてＥｔ２Ｏで希釈した。その有機相をデカンテーションし、その水相をＥｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機相を、それが青色でとどまるまで、飽和ＣｕＳＯ４溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、白色固形物として、（４−ジクロロメチレン−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４７５ｍｇ、６０％）を得た。
【０１９９】
（４−ジフルオロメチレン−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を４時間攪拌し、次いで、濃縮して、５０（８５ｍｇ）を得た。その粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に移した。
【０２００】
【化１１４】
2005524621.tif 000116
シクロプロピルアミン（５．０ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（１５．０ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２時間攪拌した。クロロギ酸ベンジル（１ｍＬ）を追加し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。次いで、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、そして分離した水相をジクロロメタンで数回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、シクロプロピル−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．８ｇ、７１％）を得た。
【０２０１】
シクロプロピル−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．８  ｇ）およびヨウ化メチル（過剰）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（２．２０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、その反応を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチした。分離した水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、シクロプロピル−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．３２ｇ、９１％）を得た。
【０２０２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のシクロプロピル−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（１０．７ｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２の混合物を、室温で、Ｈ２バルーン下にて、１７時間攪拌し、濃ＨＣｌ（４．８ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと数回共沸して、シクロプロピル−メチル−アミン塩酸塩（５１、５．７５ｇ）を得た。その粗製物質を、さらに精製することなく使用した。
【０２０３】
【化１１５】
2005524621.tif 000117
（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノール（１．００ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰＰｈ３（３．８５ｇ、１．５当量）およびイミダゾール（１．３３ｇ、２．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｉ２（３．７３ｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温で、３０分間攪拌した。その反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃで３回、そしてＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色オイル（１．５９ｇ、７６％）として、３−ヨードメチル−テトラヒドロフランを得た。
【０２０４】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３−ヨードメチル−テトラヒドロフラン（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中で４０％、１．６２ｍＬ、８．０当量）の混合物を、６０℃で、３時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を過剰のＥｔ３Ｎで希釈し、そして濃縮した。１ＨＮＭＲによってＭｅＮＨ２が検出されなくなるまで、この工程を繰り返した。残留している黄色オイル（５２）を、さらに精製することなく、直接使用した。
【０２０５】
【化１１６】
2005524621.tif 000118
１−メトキシメチル−プロピルアミン（２．５０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬのＨ２Ｏ中で１５ｇ）を加え、その混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＣＢＺ−Ｃｌ（４．１６ｍＬ、１．２当量）を導入し、得られた混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、（１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．４ｇ、７６％）を得た。
【０２０６】
（１−メトキシメチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＩ（６．９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、６当量）のＴＨＦ／ＤＭＦ（４：１、５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．３５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その反応を、泡立ち（Ｈ２）が観察されなくなるまで、水をゆっくりと加えることにより、慎重にクエンチした。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、（１−メトキシメチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（４．４ｇ、９４％）を得た。
【０２０７】
（１−メトキシメチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（４．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウムを加え、得られた混合物を、室温で、Ｈ２下にて、１．５時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃ＨＣ１（１．６ｍＬ、１当量）で処理し、そして濃縮して、５３（２．６７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、この化合物を確認した。その粗化合物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２０８】
【化１１７】
2005524621.tif 000119
５３を調製する工程２および３の手順と同じ手順に従って、（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルから、化合物５４を調製した。
【０２０９】
【化１１８】
2005524621.tif 000120
５３を調製する工程２の手順と同じ手順に従って、（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルから、（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを調製した。次いで、（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを、室温で、４時間にわたって、ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で処理した。次いで、その混合物を濃縮して、５５を得た。
【０２１０】
【化１１９】
2005524621.tif 000121
（Ｒ）−（−）−ロイシノール（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（４．５ｇ、１．２当量）を加えた。５時間攪拌した後、その反応を水でクエンチし、分離した水相をエーテルで４回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．９ｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、この化合物を確認した。
【０２１１】
５５を調製する手順と同じ手順に従って、（１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルから、化合物５６を調製した。
【０２１２】
【化１２０】
2005524621.tif 000122
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（シス／トランス混合物）（５．００ｇ、１当量）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、メチルリチウム（ＴＨＦ中で１Ｍ）（１２０ｍＬ、３．５当量）を加えた。−７８℃で４５分間攪拌した後、冷却浴を取り除き、得られた混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。全体で２４時間後、得られた反応混合物を氷／水（８００ｍＬ）に注いだ。この混合物を激しく攪拌した。分離した水相をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（〜１／２０）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エタノン（２．０８ｇ、４２％）を得た。
【０２１３】
１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−エタノン（２．２４ｇ、１当量）、トルエン（１６０ｍＬ）、ネオペンチルグリコール（１．９６ｇ、１．２当量）およびｐＴｓＯＨ（１５０ｍｇ、０．０５当量）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備え付けたフラスコにて、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−シクロヘキサノール（２．２３ｇ、６２％）を得た。
【０２１４】
４−（２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−シクロヘキサノール（２．２２ｇ、１当量）およびＮＭＯ（２．２８ｇ、２当量）のＭｅＣＮ（６５ｍＬ）溶液に、ＴＰＡＰ（１６１ｍｇ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物にＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液を加え、得られた混合物を、１５分間にわたって、激しく攪拌した。分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトで濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−シクロヘキサノン（１．８７ｇ、８５％）を得た。
【０２１５】
１，２−ジフェニル−エタノンから３４を調製した手順に従って、４−（２，５，５−トリメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−シクロヘキサノンから化合物５７を調製した。
【０２１６】
【化１２１】
2005524621.tif 000123
（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデク−９−イル）−メチル−アミン塩酸塩（６．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１５ｍＬ、４．０当量）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＴＨＦ−ＭＤＦ（１：１、１００ｍＬ）懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７．６ｍＬ、１．２当量）を加え、得られた混合物を、９０℃で、６時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（９．５３ｇ、９９％）として、（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデク−９−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２１７】
（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデク−９−イル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（９．５３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰＰＴＳ（２．１ｇ、０．３当量）のアセトン−水（２：１、５００ｍＬ）溶液を、８０℃で、１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮して、アセトンを除去した。その残留水溶液をＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物（５．３８ｇ、８７％）として、メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２１８】
メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液に、室温で、（ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３（２１７μＬ、２．０当量）を加え、続いて、エタノール（１０μＬ、０．３当量）を加えた。１時間攪拌した後、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより、慎重にクエンチし、気体の発生が止まるまで撹拌した。分離した水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび（４−ジフルオロ−シクロヘキサ−３−エニル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルの混合物を得た。これらの混合物生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２．５時間攪拌し、そして濃縮して、５８および５９の混合物（Ｈ１−ＮＭＲで２：１の比）を得た。
【０２１９】
【化１２２】
2005524621.tif 000124
３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（２０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＯＭｅ（２５％メタノール溶液１００ｍＬ、２．８当量）を加えた。冷却浴を取り除いた後、その反応混合物を、室温で、２０時間、そして３５℃で、２０時間攪拌した。その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、この混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテルで洗浄しつつ濾過した。その濾液を、大気圧にて、エーテル、ＴＨＦおよびＥｔＯＨを蒸留することにより濃縮して、淡黄色液体残留物を得た。その残留物を分別蒸留すると、３−メトキシ−２−メトキシメチル−１−プロペン（８．９ｇ、４３％）が得られた。沸点＝１２０〜１３０℃。
【０２２０】
３−メトキシ−２−メトキシメチル−１−プロペン（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦで１Ｍ、１８ｍＬ、０．６当量）を加え、得られた混合物を４０分間攪拌した。その反応を水に続いて過ホウ酸ナトリウム（１０．６ｇ、２．３当量）でクエンチし、室温まで温め、一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液をブラインで希釈し、分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その濾液を大気圧で蒸留して、淡黄色液体残留物を得た。この残留物を４０ｍｉｌｌｉＴｏｒｒで分別蒸留すると、３−メトキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オール（１．９３ｇ、４８％）が得られた。沸点＝９０−１１０℃。
【０２２１】
アルコールである３−メトキシ−２−メトキシメチルプロパン−１−オール（０．９０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、２．０当量）を加え、続いて、ＭｓＣｌ（０．６３ｍＬ、１．２当量）を加えた。４０分間攪拌した後、その反応をメチルアミン（水中で４０％）でクエンチした。この反応混合物を室温で濃縮した後、その残留物をメタノール（２ｍＬ）およびメチルアミン（３ｍＬ、水中で４０％）で希釈し、１８時間にわたって、５０℃まで加熱し、室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で飽和し、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その濾液を大気圧で蒸留して、淡黄色液体として、粗生成物６０（０．７８ｇ、８０％）を得た。
【０２２２】
【化１２３】
2005524621.tif 000125
トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール塩酸塩（５．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮａＨＣＯ３（６．４ｇ、２．３当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．８ｍＬ、２．０当量）を加えた。４８時間攪拌した後、反応混合物から、濃縮により、ＴＨＦのほとんどを除去し、その水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）から結晶化して、（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．２ｇ、７５％）を得た。
【０２２３】
（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化メチル（４．３ｍＬ、５．０当量）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、少しずつ制御した様式で、鉱油中の６０％ＮａＨ（１．６７ｇ、３．０当量）を加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をメタノール（３．０ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（４−トランス−メトキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．２５ｇ、９６％）を得た。
【０２２４】
トランス−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４４５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮して、６１（６８５ｍｇ、１４５％、残留ＴＦＡを含有する）を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、その構造を確認し、その生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０２２５】
あるいは、化合物６１は、以下の図式に従って調製され得る：
【０２２６】
【化１２４】
2005524621.tif 000126
それゆえ、適当な条件下（例えば、ＴＰＡＰ、ＮＭＯ）にて、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、４−メトキシシクロヘキサノールを酸化すると、対応するケトンが得られる。適当な条件下（例えば、ジメチルアミン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＴＨＦ中のＡｃＯＨ）にて、４−メトキシシクロヘキサノンを還元アミノ化すると、良好な立体選択性（すなわち、トランス）で、対応するアミン６１が得られる。
【０２２７】
【化１２５】
2005524621.tif 000127
メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５８および５９を調製するための中間体、５８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に、−７８℃で、ＬＳ−セレクトリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、５．７ｍＬ、２．２当量）を加えた。２．５時間攪拌した後、その反応混合物を０℃まで温め、そして３０分間攪拌した。この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、分離した水層をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（４−シス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３９１ｍｇ、６７％）を得た。
【０２２８】
（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルから６１を調製する手順と同じ手順に従って、（４−シス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステルから、化合物６２を調製した。
【０２２９】
【化１２６】
2005524621.tif 000128
（４−シス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．９５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（５５９ｍｇ、２．５当量）を加えた。１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、７．６当量）を導入し、そして冷却浴を取り除いた。室温で５時間攪拌した後、その反応をメタノール（１．５ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（４−シス−メトキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．７３ｇ、８４％）を得た。
【０２３０】
（４−シス−メトキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．７３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。３．５時間攪拌した後、その反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出し直した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、遊離アミン６３（１．１２ｇ、１０９％、残留ＣＨ２Ｃｌ２を含有する）を得た。
【０２３１】
【化１２７】
2005524621.tif 000129
ジクロロメタン中の１８（０．０１〜０．１Ｍ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）および２１〜６３から得たアミンのいずれか１種または他の市販の第一級または第二級アルキルアミン（３〜１０当量）の混合物を、反応が完結するまで、室温で、または４０℃で、数時間〜５日間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その中間体生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してまたは精製せずに、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（０．０５Ｍ）の１：１混合物に溶解し、そして反応が完結するまで、室温で、アニソール（５〜１０当量）と共にまたはそれなしで、３〜４時間攪拌した。次いで、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチし、生成物が検出されなくなるまで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、生成物６４を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製した。
【０２３２】
芳香族アミン（ＲＦおよび／またはＲＧ＝Ａｒ）について、以下の手順を使用した。Ｎ−エチルアニリン（４７μＬ、６当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１４８μＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、６当量）を加え、続いて、ＨＭＰＡ（２００μＬ）を加え、そして１０分間攪拌した。１８（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）でリンスすることにより導入した。１０分間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体を得た。この中間体およびアニソール（１００μＬ）を、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物に溶解し、そして室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして生成物６４を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製した。
【０２３３】
【化１２８】
2005524621.tif 000130
２０（０．０３〜０．０５Ｍ、１．０当量）およびＴＯＴＵ（１．５当量）のＤＭＦ溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（１．６当量）を加え、そして１５分間攪拌した。得られた混合物に、２１−６３から得たアミンのいずれか１種または他の市販の第一級または第二級アミン（１．５当量）を加えた。その反応混合物を、反応が完結するまで、数時間〜一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その中間体生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してまたは精製せずに、ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物（０．０１〜０．０５Ｍ）に溶解し、そして反応が完結するまで、室温で、アニソール（５〜１０当量）と共にまたはそれなしで、３〜４時間攪拌した。次いで、この反応を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチし、生成物が検出されなくなるまで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして生成物６５を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製した。
【０２３４】
１３または６４または６５の以下の調製のいずれかに従って、以下の表の化合物を調製した。
【０２３５】
【表３】
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2005524621.tif 000151
【０２３６】
【化１２９】
2005524621.tif 000152
１７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１５ｍｇ、２．０当量）およびフタルイミド（８．５ｍｇ、２．０当量）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジエチル（９．１μＬ、２．０当量）を加え、得られた混合物を１９時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、その中間体をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、１９．３ｍｇ（８１％）を得た。この中間体をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の１：１混合物に溶解し、そして反応が完結するまで、室温で、２時間攪拌した。次いで、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０６２８６（２．４ｍｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
【化１３０】
2005524621.tif 000153
ＥＲ−８０６２８６を調製する手順と同じ手順に従って、４−トリフルオロメチルフェノールから、化合物ＥＲ−８０６２８７を調製した。ＭＳ（ＥＳ）４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
【化１３１】
2005524621.tif 000154
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１８（１２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、６５当量）およびチオフェノール（１０μＬ、５．５当量）の混合物を、室温で、２日間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、中間体１２．７ｍｇ（９２％）を得た。この中間体およびアニソール（１００μＬ）をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、４０分間攪拌した。次いで、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで７回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＥＲ−８０６３１１（４．５ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
【化１３２】
2005524621.tif 000155
１７（４０．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、１０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メチルスルホニル（９μＬ、２当量）を加え、そして３０分間攪拌した。４−ヒドロキシピペリジン（３０ｍｇ、５．０当量）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を導入し、その反応混合物を室温まで温め、そして２．５日間攪拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、分離した水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、中間体（２５ｍｇ、６５％）を得た。この中間体をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１０分間にわたって、ＴＰＡＰ（５ｍｇ）およびＮＭＯ（２０ｍｇ）で処理した。その反応を、水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、中間体（１３．７ｍｇ）を得た。この中間体およびアニソール（１００μＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、そして室温で、４時間にわたって、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０６３５５（３．４ｍｇ、３段階で１６％）を得た。
【０２４０】
【化１３３】
2005524621.tif 000156
【０２４１】
【化１３４】
2005524621.tif 000157
チオモルホリン（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、室温で、過酸化水素（４ｍＬ、水中で３０％、３．６当量）を加えた。得られた混合物を、１００℃で、一晩攪拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物から得たチオモルホリンスルホキシドを、濃色固形物として、エタノールから結晶化した。６４を調製する一般手順に従って、１８およびチオモルホリンスルホキシドから、化合物ＥＲ−８０６４０１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）４１７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４２】
【化１３５】
2005524621.tif 000158
１８（５ｍｇ）およびベンジルアルコール（１００μＬ）の混合物を、室温で、一晩にわたって、ｔＢｕＯＫ（１ｍＬ、ＴＨＦ中で１．６６Ｍ）で処理した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その粗中間体およびアニソール（５０μＬ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３時間にわたって、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。次いで、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を薄層クロマトグラフ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＥＲ−８０６４０４（１．０ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
【化１３６】
2005524621.tif 000159
５−ヨードインドール（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（３．４ｍＬ、１．５当量）およびジエチルアミン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて、冷却水浴温度で、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２０ｍｇ、０．００５当量）およびＣｕＩ（３９ｍｇ、０．０１当量）を加え、得られた混合物を、室温で、３時間攪拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフ（１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−フェニルエチニル−１Ｈ−リンドール（ｌｉｎｄｏｌｅ）（４．４１ｇ、９８％）を得た。
【０２４４】
インドール−５−カルボン酸メチルから７（一例として、インドール−１，５−ジカルボン酸１−第三級ブチルエステル５−メチルエステル）を調製する手順に従って、５−フェニルエチニル−１Ｈ−リンドールから、化合物５−フェニルエチニル−リンドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０２４５】
９から１０を調製する手順に従って、５−フェニルエチニル−リンドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、化合物５−フェニルエチニル−２−トリブチルスタニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０２４６】
１３を調製する手順に従って、５−フェニルエチニル−２−トリブチルスタニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび４（Ｒ１＝Ｍｅ）から、化合物ＥＲ−８０６６４４を調製した。ＭＳ（ＥＳ）３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
【化１３７】
2005524621.tif 000160
ＥＲ−８０６６４４（６．５ｍｇ）およびリンドラー触媒（５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で、水素ガス下にて、１時間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮した。残留固形物をＥｔＯＡｃで数回洗浄して、淡黄色固形物（２．０ｍｇ、３１％）として、ＥＲ−８０６６４５を得た。ＭＳ（ＥＳ）３６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
【化１３８】
2005524621.tif 000161
ＥＲ−８０６６４４（５ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で、水素ガス下にて、一晩攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０６６４６（１．３ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
【化１３９】
2005524621.tif 000162
１６（２０ｍｇ）の１：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温で、３０分間にわたって、１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）溶液で処理した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０６０９５（２．６ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ。
【０２５０】
【化１４０】
2005524621.tif 000163
ＥＲ−８０６３９３（１．３ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を、室温で、一晩にわたって、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）で処理した。次いで、その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）の溶液でｐＨ＝５まで中和し、そして濃縮した。その残留物を１：１のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃに吸収させ、そして濾過した。その濾液を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０６４２０（０．５ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４９６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２５１】
【化１４１】
2005524621.tif 000164
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１８（１５．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（０．１１ｍＬ、ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１．０当量）の混合物を、室温で、一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を、溶液Ａとして、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。
【０２５２】
安息香酸（３．４ｍｇ、１．３当量）およびＴＯＴＵ（１０ｍｇ、１．４当量）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（５．３μＬ、１．４当量）を加え、そして１５分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（３×０．５ｍＬ）でリンスすることにより、溶液Ａを導入し、得られた混合物を一晩攪拌し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物およびアニソール（５０μＬ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３時間にわたって、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで慎重にクエンチし、分離した水相をＥｔＡＯｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０６４３２（１．４ｍｇ、３段階で１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
【化１４２】
2005524621.tif 000165
インドール−５−カルボン酸メチルから７を調製する手順と同じ手順に従って、５−ニトロインドールから、５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０２５４】
５−ニトロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．５０ｇ）および触媒量のＰｄ（ＯＨ）２のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中の混合物溶液を、室温で、水素下にて、１時間攪拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、５−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．４４ｇ、９８％）を得た。
【０２５５】
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４０７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、５．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化ベンゾイル（３０５μＬ、１．５当量）を加え、得られた混合物を１５分間攪拌した。次いで、その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによりクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、５−ベンゾイルアミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５８８ｍｇ、１００％）を得た。
【０２５６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ベンゾイルアミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．４２ｍＬ、４．０当量）の混合物に、０℃で、水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５当量）を加え、得られた混合物を２０分間攪拌した。濃縮後、反応混合物からの残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５４７ｍｇ、９３％）を得た。
【０２５７】
トルエン（２０ｍＬ）中の５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５００ｍｇ）およびＭｎＯ２（５ｇ）の混合物を、８０℃で、１時間加熱した。追加ＭｎＯ２（５ｇ）を導入し、得られた混合物を、８０℃で、１時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮した。その生成物をクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３７２ｍｇ、７５％）を得た。
【０２５８】
９から１０を調製する手順に従って、５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−２−トリブチルストラナニル（ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔｒａｎｎａｎｙｌ）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０２５９】
１３を調製する手順に従って、５−（ベンゾイル−メチル−アミノ）−２−トリブチルストラナニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび４（Ｒ１＝Ｍｅ）から、化合物ＥＲ−８０７３１３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋および４１９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２６０】
【化１４３】
2005524621.tif 000166
立体障害アミンから６５を調製中の副生成物として、化合物ＥＲ−８０７０１５を調製し、満足な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが得られた。
【０２６１】
【化１４４】
2005524621.tif 000167
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の１８（５１ｍｇ、１．０当量）、（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５，５］ウンデク−９−イル）−メチル−アミン塩酸塩（７１ｍｇ、４．０当量）、エチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、２０当量）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を、室温で、２３時間攪拌した。濃縮後、その残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．６ｍＬ）およびアセトン（０．６ｍＬ）に溶解し、そして還流状態で、１６時間加熱した。室温まで冷却した後、次いで、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチし、生成物が検出されなくなるまで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、その生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０７５８６（６．４ｍｇ、２２％）を得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳ）４０３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
【化１４５】
2005524621.tif 000168
スチレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応で１３（一例として、ＥＲ−８０５６３９）と同じ手順およびケタール加水分解反応でＥＲ−８０７５８６と同じ手順に従って、ＥＲ−８０７７５９を調製した。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳ）３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
【化１４６】
2005524621.tif 000169
ＥＲ−８０７５８６（５ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の水（０．５ｍＬ）懸濁液に、ＮＨ２ＯＭｅＨＣｌ（５．２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、５０当量）を加えた。その固形物が可溶性になり、飽和ＮａＨＣＯ３（０．３ｍＬ）をゆっくりと加え、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物（５．３ｍｇ、１００％）として、ＥＲ−８０７７８９を得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳ）４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
【化１４７】
2005524621.tif 000170
ＥＲ−８０７５８６（１５ｍｇ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、１ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｍｇ）を加え、その混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）で精製して、ＥＲ−８０７７９０を得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳ）４０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
【化１４８】
2005524621.tif 000171
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、０．３５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、３１．３当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３１当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして４０分間攪拌した。この溶液（０．６ｍＬ）の一部を他のフラスコに移し、ＥＲ−８０７５８６（７．２ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間攪拌し、そして水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）で精製して、ＥＲ−８０７８３５（０．８ｍｇ、１２％）を得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳ）４０１．５（Ｍ＋１Ｈ）。
【０２６６】
【化１４９】
2005524621.tif 000172
ＥＲ−８０７５８６（１１．５ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中で３．０Ｍ、０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２６．３当量）を加えた。その反応物を温め、そして室温で、１８時間攪拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃに次いで１０％〜３０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、ＥＲ−８０７８３７（０．８ｍｇ、７％）を得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳ（ＥＳ）４１９．４（Ｍ＋１Ｈ）。
【０２６７】
【化１５０】
2005524621.tif 000173
モルホリンを加えないこと以外は、９を調製する手順に従って、８から、５−クロロメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。
【０２６８】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−クロロメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．８２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキシルメルカプタン（０．５３ｍＬ、１．４当量）およびＫ２ＣＯ３（０．９０ｇ、２．０当量）の混合物を、反応が完結するまで、４０℃で加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。それらの有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた混合物をクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−シクロヘキシルスルファニルメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．７９ｇ、７４％）を得た。
【０２６９】
１４から１６を調製する手順に従って、５−シクロヘキシルスルファニルメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、ＥＲ−８０８０３６を調製した。
【０２７０】
【化１５１】
2005524621.tif 000174
ＥＲ−８０８０３６（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｍＣＰＢＡ（６０ｍｇ、約７０％、１．６当量）のＴＨＦ溶液を加えた。２時間攪拌した後、その反応を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより、クエンチした。分離した水層をＥｔＯＡｃで５回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗混合物をクロマトグラフィー（５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、半純粋生成物（それぞれ、１８ｍｇおよび３２ｍｇ）を得た。逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）でさらに精製した後、ＥＲ−８０８０８２（３．２ｍｇ）およびＥＲ−８０８０８３（３．２ｍｇ）を得た。１ＮＭＲにより、これらの生成物の両方を確認した。
【０２７１】
【化１５２】
2005524621.tif 000175
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の５−クロロメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．４１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキサノール（０．８２ｍＬ、５．０当量）およびＡｇ２Ｏ（１．８０ｇ、５．０当量）の混合物を、３５℃で、週末にわたって、攪拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を、エーテルで洗浄しつつセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色オイルとして、Ｎ−Ｂｏｃ−５−シクロヘキシルオキシメチルインドール（１６０ｍｇ、２８％）を得た。１ＨＮＭＲにより、この化合物を確認した。
【０２７２】
１４から１６を調製する手順に従って、５−シクロヘキシルオキシメチル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、ＥＲ−８０８１０３を調製した。ＭＳ（ＥＳ）および１ＨＮＭＲの両方により、この化合物を確認した。
【０２７３】
【化１５３】
2005524621.tif 000176
化合物３（Ｒ＝Ｍｅ、３００ｍｇ、１．０３μｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、室温で、ＬｉＡＨ４（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．５６ｍＬ、２．５当量）を滴下し、次いで、得られた混合物を、６５℃で、３０分間加熱した。０℃まで冷却した後、その反応を、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ、３０当量）および水（３０当量）を加えることによりクエンチし、攪拌し、そして室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃで洗浄しつつセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに次いで１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物（１９０ｍｇ、９４％）として、７−クロロ−２−メチル−５−メチルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。
【０２７４】
１３を調製する手順に従って、７−クロロ−２−メチル−５−メチルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび５−［（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−メチル］−２−トリブチルスタナニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、１０を調製する手順に従って、８およびシクロヘキシル−メチル−アミンから調製した）から、ＥＲ−８０８０４０を調製した。１ＨＮＭＲにより、この化合物を確認した。
【０２７５】
【化１５４】
2005524621.tif 000177
ＥＲ−８０７７９０（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、０℃で、（ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２）２ＮＳＦ３（１４μＬ、１．８当量）を加え、得られた混合物を、０℃で、１時間、そして室温で、１時間攪拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２に続いてＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０８１２８（２ｍｇ、１３％）を得た。１ＨＮＭＲおよびＭＳにより、その構造を確認した。
【０２７６】
【化１５５】
2005524621.tif 000178
５−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
８（８．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２４ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１７．９ｇ、１．３当量）を少しずつ加え、得られた混合物を室温までゆっくりと温め、そして３０分間攪拌した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍ）でリンスしつつセライトで濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をトルエンと共沸して、５−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（７．３ｇ、９５％）または同様に、６−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２７７】
【化１５６】
2005524621.tif 000179
Ｍｇ（ターニング）を１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏで洗浄することにより活性化し、そして高真空で一晩乾燥した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の活性化Ｍｇ（４１８ｍｇ、３当量）に、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）中のブロモメチルシクロヘキサン（０．８ｍＬ、１当量）をゆっくりと加えて、その内部温度を３０〜３３℃で保持した。得られた反応混合物を、３４℃で１時間加熱し、そして０℃に冷却した。次いで、５−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９００ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を導入し、得られた混合物を室温まで温め、３０〜３２℃で、４時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることにより、クエンチした。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、対応するアルコール（９４９ｍｇ、８５％）を得た。
【０２７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の上記アルコール（５１３ｍｇ、１当量）およびＥｔ３Ｎ（６２５μＬ、３当量）の混合物に、０℃で、無水メタンスルホン酸（３９０ｍｇ、１．５当量）を加えた。冷却浴を取り除き、得られた混合物を２．５時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。分離した水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（２−シクロヘキシル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０２７９】
１４から１６を調製する手順に従って、５−（２−シクロヘキシル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、ＥＲ−８０８２８１を調製した。ＭＳ（ＥＳ）および１ＨＮＭＲにより、この化合物を確認した。
【０２８０】
【化１５７】
2005524621.tif 000180
ＥＲ−８０８２８１（約１０ｍｇ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）と共に、正のＨ２雰囲気下にて、室温で、一晩保持した。次いで、その混合物をシリカゲル（これは、ＥｔＯＡｃ〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）に充填して、ＥＲ−８０８４６９（７．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）および１ＨＮＭＲにより、この化合物を確認した。
【０２８１】
【化１５８】
2005524621.tif 000181
５−ビニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−ビニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、１０分間にわたって、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１４．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間攪拌した後、２０分間にわたって、５−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．６３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと導入した。その反応物を室温までゆっくりと温め、３０分間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、分離した水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１％アセトン−塩化メチレン）で精製して、５−ビニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．７ｇ、１００％）または同様に、６−ビニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８２】
【化１５９】
2005524621.tif 000182
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
５−ビニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液に、０℃で、１０分間にわたって、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、８７ｍＬ、２．４当量）を加えた。得られた反応混合物を２．５時間攪拌し、その温度を０℃で保持しつつ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（４４ｇ）を導入し、得られた反応混合物を攪拌し、そして室温まで温め、攪拌した。この反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、分離した水層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー（塩化メチレン〜５％アセトン／塩化メチレン）で精製して、５−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．８２ｇ、７６％）または同様に、６−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８３】
【化１６０】
2005524621.tif 000183
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは５−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２６０ｍｇ、ｌｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（３９１ｍｇ、１．５当量）およびイミダゾール（１３６ｍｇ、２当量）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、室温で、２０分間にわたって、ヨウ素（３２８ｍｇ、１．３当量）を少しずつ加えた。その反応混合物を水に注ぎ、そして塩化メチレン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、半純粋ヨウ化物（６００ｍｇ）を得た。次いで、このヨウ化物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして６０℃で、一晩にわたって、モルホリン（１．７３ｍＬ、２０当量）で処理した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１５％アセトン／塩化メチレン）で精製して、５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２９０ｍｇ、８８％）または同様に、５−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８４】
【化１６１】
2005524621.tif 000184
５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
この５−ホルミル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ（５．５ｇ、１．２当量）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。濃縮後、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン〜１％アセトン−塩化メチレン）で精製して、５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５．０３ｇ、９０％）または同様に、６−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８５】
【化１６２】
2005524621.tif 000185
５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
メチル５−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．６４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（８７ｍＬ）溶液に、−３０℃で、注射器ポンプにより、２０分間にわたって、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で１Ｎ、１８．６ｍＬ、１．２当量）を加え、得られた混合物を攪拌し、そして−５℃まで温めた。−３０℃まで冷却し直し、次いで、その反応を、温度を−１５℃未満で保持しつつ、アセトン（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた（ｃｏｍｂｕｎｅｄｅ）有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン〜２％アセトン／塩化メチレン）で精製して、５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．８９ｇ、７０％）または同様に、６−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８６】
【化１６３】
2005524621.tif 000186
５−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．９５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、３．０当量）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．４０ｍＬ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、そして室温まで温め、さらに１時間攪拌した。次いで、シクロヘキシル−メチル−アミン（８．３ｍＬ、１８当量）を導入し、得られた混合物を週末にわたって攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、分離した水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルまたは同様に、６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
【０２８７】
【化１６４】
2005524621.tif 000187
１４から１６を調製する手順と同じ手順に従って、５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、５−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル、６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、類似物ＥＲ−８０８５０１、ＥＲ−８０８５１４、ＥＲ−８０８５０４２およびＥＲ−８０８５４４を調製する。
【０２８８】
【化１６５】
2005524621.tif 000188
２０（５１ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を、室温で、３時間にわたって、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、そして濃縮した。その固形残留物をＥｔ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄して、粗生成物（１８．２ｍｇ）を得た。次いで、この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水）で精製して、ＥＲ−８０９０４７（９．６ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）、１９Ｆおよび１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２８９】
【化１６６】
2005524621.tif 000189
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９８２，１９，５１３）（２５０ｍｇ、２５％の５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを含有する）、２−トリブチルスタナニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１、８２２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８８ｍｇ）の混合物を、１２０℃で、６時間加熱した。その反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）で精製して、淡褐色固形物として、７−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＩＣ−２６１（２８ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２９０】
【化１６７】
2005524621.tif 000190
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２（１．６６ｇ、６ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタナニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１、３．６ｇ、７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６００ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、１３０℃で、６時間加熱した。その反応中にて、２つの部分（１．０１ｇ×２）で、１１を加えた。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した、濾過後、その残留物にシリカゲル（４００メッシュ）を加えて、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製して、ＩＣ−３９５（２４０ｍｇ）およびＩＣ−３７５（８０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２９１】
【化１６８】
2005524621.tif 000191
７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバミン酸エチルエステル
４−クロロ−５−ニトロ−２，６−ピリジンジカルバミン酸ジエチル（１を調製するための中間体）（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、レーニーＮｉ（１ｇ）を加え、そして水素雰囲気下にて、室温で、１２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして還流下で、６０時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物を濾過した。その濾液を濃縮して、灰色固形物として、２５０ｍｇの（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステルを得た。１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２９２】
【化１６９】
2005524621.tif 000192
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル（２４０ｍｇ）、２−トリブチルスタナニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１、４７２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ）の混合物を、１２０℃で、４時間加熱した。追加の２−トリブチルスタナニル−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１１、４７２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ）を導入し、得られた混合物を、１２０℃で、さらに１２時間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）で精製して、淡灰色固形物として、ＩＣ−３８０（２０ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２９３】
【化１７０】
2005524621.tif 000193
２−アミノ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル
５，６−ジアミノ−４−クロロ−２−ピリジンカルバミン酸エチル（１を調製するための中間体、１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ攪拌溶液に、室温で、臭化シアン（０．５５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３時間攪拌し、次いで、６０℃で、３時間攪拌した。その沈殿物を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、黄色粉末として、（２−アミノ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル（０．５５ｇ、３８％）を得た。１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２９４】
【化１７１】
2005524621.tif 000194
ＩＣ−３８０について記述した典型的な手順を使用して、（２−アミノ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステルおよび１１から、ＩＣ−４１６を得た。１ＨＮＭＲにより、その構造を確認した。
【０２９５】
【化１７２】
2005524621.tif 000195
７−ヨード−２−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１から２および４を調製する手順と同じ手順に従って、４−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（Ｒｅｃｕｅｉｌ，１９６９，８８，１２６３〜１２７４）から、化合物７−ヨード−２−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−ヨード−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、７−ヨード−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）および／またはそのＨＩ塩を調製した。
【０２９６】
【化１７３】
2005524621.tif 000196
５−フルオロ−７−ヨード−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４（Ｒ２＝Ｍｅ、ＨＩ単塩、３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨＢＦ４（水中で４８〜５１％、３ｍＬ）の溶液に、０℃で、その反応温度を４℃未満に保持しつつ、１時間にわたって、ＮａＮＯ２（１．０ｇ、１９当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を、０℃で、４０分間攪拌し、そして室温で、３０分間攪拌した。次いで、その反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、得られた混合物をＥｔ２Ｏで５回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色固形物（１７０ｍｇ、８６％）として、５−フルオロ−７−ヨード−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得た。１９ＦＮＭＲ、１ＨＮＭＲおよびＭＳにより、その構造を確認した。
【０２９７】
【化１７４】
2005524621.tif 000197
１３または６４を調製する手順と同じ手順に従って、７−ヨード−２−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（またはそのＨＩ単塩）または５−フルオロ−７−ヨード−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、化合物６６を調製した。
【０２９８】
【化１７５】
2005524621.tif 000198
６５を調製する手順と同じ手順に従って、７−ヨード−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび１５から、化合物６７を調製した。
【０２９９】
【表４】
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2005524621.tif 000212
【０３００】
【化１７６】
2005524621.tif 000213
７−ヨード−２−メチル−１，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン
化合物４（Ｒ＝Ｍｅ、１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液１０ｍＬの溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（１．５４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ３水溶液でｐＨ７〜８まで中和し、得られた沈殿物を集めて、黄色固形物を得た。次いで、この固形物を水中で結晶化して、１４０ｍｇの生成物である７−ヨード−２−メチル−１，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（８７％）（これは、良好なＭＳおよび１ＨＮＭＲを有する）を得た。
【０３０１】
【化１７７】
2005524621.tif 000214
１３を調製する手順と同じ手順に従って、７−ヨード−２−メチル−１，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オンおよび１０（Ｒ’＝ＰｈＣＨ２、Ｒ”＝Ｍｅ）から、ＥＲ−８０７５４６を調製した。ＥＲ−８０７５４６について、良好なＭＳおよび１ＨＮＭＲが得られた。
【０３０２】
【化１７８】
2005524621.tif 000215
１４から１６を調製する手順と同じ手順に従って、７−ヨード−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび６−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび５−［２−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−エチル］−インドール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルから、それぞれ、類似物ＥＲ−８０９２５１およびＥＲ−８０９２５２を調製した。
【０３０３】
３）生物検定
（ＨＵＶＥＣアッセイプロトコル）
プールしたヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｉｎｃ）を、９６ウェルプレートにて、５×１０４個の細胞／ｍｌで播種し、そして３７℃で、インキュベートした。次の日、これらの細胞に、各化合物の希釈液２０μＬを加え、そして３０分間インキュベートしたのに続いて、３７℃で、４時間にわたって、ＴＮＦα（１ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。ＴＮＦ刺激後、これらのプレートをＰＢＳ（これは、０．５％ＢＳＡを含有する）で洗浄し、０．０２５％グルタルアルデヒドで固定し、そしてＥ−セレクチンおよびＩＣＡＭ発現を検出するために、一次および二次抗体で染色した。これらのプレートを一次マウス抗ヒトＥ−セレクチンおよび抗ヒトＩＣＡＭ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）（これらは、ＰＢＳ（これは、０．５％ＢＳＡおよび５％ＦＢＳを含有する）で、１時間にわたって、１：５００で希釈した）でインキュベートし、その後、それらのプレートを洗浄し、そして１００μｌの二次ペルオキシダーゼ結合体化ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）（これは、ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ／５％ＦＢＳ中にて、３０分間にわたって、１：１０，０００で希釈した）でインキュベートした。次いで、これらのプレートを洗浄し、そして１００μｌのＴＭＢ基質を加え、その呈色反応を１５〜２０分間展開させた。この反応を、５０μｌの１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を加えることにより停止し、その光学密度（ＯＤ）を、４５０ｎｍで、マイクロプレート分光光度計で読み取った。ＩＣ５０値は、以下の式により計算したようにして、阻害％に基づいて決定した：
【０３０４】
【化１７９】
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。
【国際調査報告】
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