(57)【要約】GLP-1化合物および糖尿病合併症モジュレーターを投与することを具備する、糖尿病後期合併症の治療方法および使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病後期合併症の治療方法であって、GLP-1化合物および糖尿病後期合併症モジュレーターを、それを必要とする患者に対して投与することを具備する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、当該GLP-1化合物がGLP-1類似体の安定な誘導体である方法。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物がArg34,Ly26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記GLP-1化合物がエキセンジン-4またはその類似体若しくは誘導体である方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか1項に記載の方法であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターがアルドース還元酵素阻害剤である方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記アルドース還元酵素阻害剤がフィダレストである方法。
【請求項７】
請求項１〜４の何れか1項に記載の方法であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターがプロテインキナーゼC阻害剤である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記プロテインキナーゼC阻害剤がLy333531である方法。
【請求項９】
請求項１〜４の何れか1項に記載の方法であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターが抗高血圧薬である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記抗高血圧薬がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、アラトリオプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドーラプリルおよびペリンドリルエルブミンからなる群より選択される方法：。
【請求項１２】
請求項９に記載の方法であって、前記抗高血圧薬がアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記アンジオテンシンII受容体アンタゴニストがロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、またはその塩である方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の方法であって、前記抗高血圧薬が非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストである方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロールおよびピンドロールからなる群より選択される方法。
【請求項１６】
請求項９に記載の方法であって、前記抗高血圧薬が選択的β1-アドレナリン作動性アンタゴニストである方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記選択的β1-アドレナリン作動性アンタゴニストがメトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールからなる群より選択される方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか1項に記載の方法であって、前記糖尿病後期合併症が腎臓病、高血圧、神経障害および網膜症からなる群より選択される方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が、糖尿病後期合併症モジュレーターの投与を付加的に含んでなる処方計画において投与される方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物および前記糖尿病後期合併症モジュレーターが共投与される方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物が非経口医薬品である方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか1項に記載の方法であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターが経口医薬品である方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物および糖尿病後期合併症モジュレーターが最適投与量未満の投与量で投与される方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.5μg/kg/day〜10μg/kg/dayである方法。
【請求項２５】
請求項１〜２３の何れか1項に記載の方法であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.1μg/kg/day〜1μg/kg/dayである方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５の何れか1項に記載の方法であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量が0.01mg/day〜10mg/day、好ましくは0.1mg/day〜3mg/day、最も好ましくは2mg/day未満である方法。
【請求項２７】
それを必要とする患者における糖尿病後期合併症を治療するための1以上の医薬品を製造するための、GLP-1化合物および糖尿病後期合併症モジュレーターの使用。
【請求項２８】
請求項２７に記載の使用であって、前記GLP-1化合物がGLP-1類似体の安定な誘導体である使用。
【請求項２９】
請求項２７〜２８の何れか１項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物がArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である使用。
【請求項３０】
請求項２７に記載の使用であって、前記GLP-1化合物がエキセンジン-4またはその類似体若しくは誘導体である使用。
【請求項３１】
請求項２７〜３０の何れか1項に記載の使用であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターがアルドース還元酵素阻害剤である使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の使用であって、前記アルドース還元酵素阻害剤がフィダレストである使用。
【請求項３３】
請求項２７〜３０の何れか1項に記載の使用であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターがプロテインキナーゼC阻害剤である使用。
【請求項３４】
請求項３３に記載の使用であって、前記プロテインキナーゼC阻害剤がLy333531である使用。
【請求項３５】
請求項２７〜３０の何れか1項に記載の使用であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターが抗高血圧薬である使用。
【請求項３６】
請求項３５に記載の使用であって、前記抗高血圧薬がACE阻害剤である使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の使用であって、前記ACE阻害剤が、アラトリオプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドーラプリルおよびペリンドプリル エルブミンからなる群より選択される使用。
【請求項３８】
請求項３５に記載の使用であって、前記抗高血圧薬がアンジオテンシンII受容体アンタゴニストである使用。
【請求項３９】
請求項３８に記載の使用であって、前記アンジオテンシンII受容体アンタゴニストがロサルタン、バルサルタン、イルベサルタンまたはその塩である使用。
【請求項４０】
請求項３５に記載の使用であって、前記抗高血圧薬が非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストである使用。
【請求項４１】
請求項４０に記載の使用であって、前記非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロールおよびピンドロールからなる群より選択される使用。
【請求項４２】
請求項３５に記載の使用であって、前記抗高血圧薬が選択的β1-アドレナリン作動性アンタゴニストである使用。
【請求項４３】
請求項４２に記載の使用であって、前記選択的β1-アドレナリン作動性アンタゴニストがメトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールからなる群より選択される使用。
【請求項４４】
請求項２７〜４３の何れか1項に記載の使用であって、前記糖尿病後期合併症が、腎臓病、高血圧、神経障害および網膜症からなる群より選択される使用。
【請求項４５】
請求項２７〜４４の何れか1項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物が、糖尿病後期合併症モジュレーターの投与を付加的に具備する処方計画において投与される使用。
【請求項４６】
請求項２７〜４４の何れか1項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物および前記糖尿病後期合併症モジュレーターが共投与される使用。
【請求項４７】
請求項２７〜４６の何れか1項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物が非経口医薬品である使用。
【請求項４８】
請求項２７〜４７の何れか1項に記載の使用であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターが経口医薬品である使用。
【請求項４９】
請求項２７〜４８の何れか1項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物および前記糖尿病後期合併症モジュレーターが最適投与量未満の投与量で投与される使用。
【請求項５０】
請求項２７〜４９の何れか1項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.5μg/kg/day〜10μg/kg/dayである方法。
【請求項５１】
請求項２７〜４９の何れか1項に記載の使用であって、前記GLP-1化合物の投与量が0.1μg/kg/day〜1μg/kg/dayである使用。
【請求項５２】
請求項２７〜５１の何れか1項に記載の使用であって、前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量が0.01mg/day〜10mg/day、好ましくは0.1mg/day〜3mg/day、最も好ましくは2mg/day未満である使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病後期合併症の治療および/または予防の方法に関する。より詳細には、本発明の方法および使用は、糖尿病後期合併症のモジュレーターを投与することとの組み合わせにおけるGLP-1化合物の投与に関する。
【発明の背景】
【０００２】
糖尿病は、インスリンの産生不足または不十分な利用に起因する高血糖症と糖尿を特徴とする炭水化物代謝の異常である。糖尿病は、先進国においてかなりの人々の生活の質に重大な影響を与えている。不十分なインスリンの生産は１型糖尿病として特徴付けされ、インスリンの不十分な利用は２型糖尿病として特徴付けされる。
【０００３】
糖尿病は、多くの場合一連の合併症を獲得する傾向がある。これらの合併症の幾つかは、糖尿病に罹患すると速やかに発症するのに対して、他の種類の合併症は数年に亘る糖尿病の後にのみ発症するのが普通である。従って、この後者の合併症は、多くの場合「糖尿病後期合併症」と称され、それらは典型的には、腎臓病、網膜症、神経障害および高血圧を含むものである。
【０００４】
腎臓病は、糖尿病性腎臓疾患であり、その始まりは、主に高血糖により反映される代謝障害の程度および継続期間に緊密に関連する。初期の腎臓病または微量アルブミン尿は、時間を掛けて、微量アルブミン尿を特徴とする明らかな腎臓病に進行し得る。糖尿病性腎臓病は、多くの場合、高度の糖化(advaced glycation)、アルドース還元酵素およびプロテインキナーゼの阻害剤によって治療され、これによって疾患の状態は軽減または反転される。
【０００５】
糖尿病性網膜症は、成人における失明の主要な回避可能な原因である。糖尿病の良好な管理によって、糖尿病性網膜症の危険は減少する。多くの患者は、レーザー光凝固法(laser photocoagulation)を必要とし、ある者は網膜ガラス体の手術を必要とし、それによって失明は減少する。糖尿病性網膜症は、視覚のぼやけまたは突然の失明に至るまで無症候性であるため、介入のための早期診断が極めて重要である。従って、糖尿病の患者をスクリーニングすることは、早期診断のためには極めて重要である。従って、視力を回復するための治療目的のアプローチが重要であるばかりではなく、おそらく糖尿病性網膜症を予防するための治療的アプローチは更に重要である。
【０００６】
神経障害は、糖尿病者の間で共通するもう1つの糖尿病後期合併症であり、約50%の糖尿病者は糖尿病性神経障害を生じる。糖尿病は、抹消神経系の種々の異なる構成部分に影響を及ぼしているので、糖尿病性神経障害は1部分のみからなる異常ではなく、一連の異なる臨床的症候群である。最も一般的なタイプは遠位対称性知覚運動性多神経障害(distal symmetrical sensorimotor polyneuropahty, DPN)であり、これは進行性の感覚機能の損害と、頻繁な運動機能の低下を示す。糖尿病はまた、自律神経系に損害を与え、糖尿病性自律神経神経障害(DAN)を生じる。神経障害は、多くの場合、繰り返し生じる感染、非回復性潰瘍(non-healing ulcers)および足指および足の切断を含む。随意選択される治療は、主に痛みの緩和であり、当該症状の治療に向けられる。従って、糖尿病性神経障害は、最も憂鬱で且つ費用の掛かる糖尿病の合併症の1つである。
【０００７】
高血圧もまた、極めて一般的な糖尿病後期合併症であり、これは、年齢40から75歳までの2型糖尿病の40-60%に影響を与えている。仮に高血圧が管理されているならば、それによって糖尿病に関連する死、脳卒中(stroke)、マクロ血管性疾患(macrovascular disease)、微小血管性疾患(microvascular disease)および心不全などは減少するという事実にも関わらず、高血圧は、多くの場合、認知や治療がなされていない。高血圧の治療のために使用される当該薬物は、主にアンジオテンシン変換阻害剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストおよびβ遮断薬である。
【０００８】
総合すれば、一般的な糖尿病後期合併症は、著しく糖尿病者の生活の質を悪化し、また健康管理系において大きな負担を強いるものである。従って、糖尿病に伴うこの負担を軽減するための新規の治療アプローチが必要である。薬物の組み合わせ使用の治療における利益は、それによって、よりよい疾患管理と疾患発症を遅らせることが可能になる1つの解決策である。
【０００９】
ヒトGLP-1は、プレプログルカゴンに由来する37アミノ酸残基ペプチドであり、とりわけ、回腸末端(distal ileum)、膵臓および脳におけるL-細胞において合成される。GLP-1は重要な消化管ホルモンであり、グルコース代謝並びに胃腸分泌および代謝における調節機能を有する。プレプログルカゴンを処理し、GLP-1(7-37)アミド、GLP-1(7-37)およびGLP-2を生じることは、主にL-細胞において行われる。このペプチドのフラグメントと類似体を記載するために、簡単な方式が用いられる。例えば、Gly8-GLP-1(7-37)は、GLP-1に形態的に由来するGLP-1のフラグメントであって、そのアミノ酸残基Nos.1から６が欠失し、且つ天然に存在するアミノ酸残基である8位の(Ala)がGlyによって置換されているフラグメントを示す。同様に、Lys34(Nε-テトラデカノイル)-GLP-1(7-37)は、GLP-1(7-37)であって、その34位にあるLsy残基のε-アミノ基がテトラデカノイル化されているものを示す。PCT公開公報WO 98/08871およびWO 99/43706は、親油性の置換基を有するGLP-1類似体の誘導体を開示している。これらの安定なGLP-1類似体の誘導体は、対応するGLP-1類似体に比べて、延長された作用プロファイルを有する。他の多数の望ましい効果に加えて、GLP-1化合物はまた、トリグリセリドおよびコレステロールの血漿濃度を低下させることも示されている(WO 2001/66135)。
【００１０】
多数のGLP-1構造類似体が、ドクトカゲ類(Gila monster lizards)（アメリカドクトカゲ(Heloderma suspectum)およびメキシコドクトカゲ(Heloderma horridum))の毒から単離された。エキセンジン-4(exendin-4)は、メキシコドクトカゲの毒から単離された39アミノ酸残基ペプチドであり、このペプチドはGLP-1と52％の相同性を有する。エキセンジン-4は、強力なGLP-1レセプターアゴニストであり、インスリン放出を刺激することが示されており、またイヌに注射した場合には確実に血中グルコース濃度を低下する。エキセンジン-4、エキセンジン-4類似体およびこれらの何れかの誘導体、並びにその製造方法は、WO 99/43708、WO 00/66629およびWO 01/04156に見出すことができる。GLP-1(1-37)、エキセンジン4(1-39)、その類似体および誘導体の一群(以下ではGLP-1化合物と称する)は、強力なインスリン分泌増強剤(insulinotropic agents)である。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、糖尿病後期合併症のモジュレーターとの組み合わせにおける、GLP-1化合物の糖尿病後期合併症治療のための使用に関する。この組み合わせ治療は相乗効果を与え、よりよい疾患の管理を促進し、それによって各々の薬物の対応する単独治療における投与量よりも低い投与量を可能にし、それにより夫々の薬物に関連する副作用を減じることが可能になる。
【００１２】
本発明に従えば、薬学的組み合わせ物が、糖尿病後期合併症の治療における使用のために提供され、前記組み合わせ物は、GLP-1化合物と糖尿病後期合併症のモジュレーターを含んでなるものである。
【００１３】
本発明の1つの目的は、糖尿病後期合併症、例えば、高血圧、腎臓病、神経障害または網膜症などの治療または予防において、有効に使用できる方法を提供することである。
【００１４】
本発明は、糖尿病後期合併症、例えば、高血圧、腎臓病、神経障害または網膜症などを治療または予防する方法であってGLP-1化合物および糖尿病後期合併症モジュレーターを、それを必要とする患者に対して投与することを具備する方法を含む。
【００１５】
本発明の１態様において、当該GLP-1化合物はGLP-1類似体の安定な誘導体である。好ましい態様は、親油性置換基を有するGLP-1類似体、好ましくはArg34、Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
【００１６】
本発明の他の態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターは、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼC阻害薬、抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストまたは選択的β1アドレナリン作動性アンタゴニストである。
【００１７】
本発明の更なる別の態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターおよび当該GLP-1化合物は、最適投与量未満の投与量で投与される。本発明の更なる別の態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターおよび当該GLP-1化合物は、相乗効果を生じる量および相乗効果を生じるのに十分な時間で投与される。
【定義】
【００１８】
共投与(co-administration)：  本明細書の文脈において、2化合物の共投与とは、2つの化合物が当該患者に対して24時間以内に投与されることと定義され、当該化合物のうちの一つを夫々に含む二つの医薬品が別々に投与されること、並びに当該二つの化合物が一つの製剤中で組み合わされているか、またはそれらが二つの独立した製剤中にあるかの何れにかに関わらず、同時に投与されることを含む。
【００１９】
有効投与量：  有効投与量は、作用を受けるべき患者を治療するために十分な投与量である。
【００２０】
GLP-1化合物：  GLP-1類似体若しくはその誘導体、またはエキセンジン-4、エキセンジン-4類似体若しくはその誘導体。例えば、Gly8-GLP-1(7-37)は、GLP-1に形態的に由来するGLP-1のフラグメントであって、そのアミノ酸残基Nos.1から６が欠失し、且つ天然に存在するアミノ酸残基である8位の(Ala)がGlyによって置換されているフラグメントを示す。GLP-1類似体の誘導体の例は、WO 98/08871およびWO 99/43706に見ることができる。更に、エキセンジン-4並びにその類似体および誘導体は、WO 99/43708、WO 00/66629およびWO 01/04146に記載されている。本明細書において、親タンパク質の類似体は、親タンパク質の１以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基によって置換された、および/または親タンパク質の１以上のアミノ酸残基が欠失された、および/または１以上のアミノ酸残基が当該親タンパク質に挿入されているタンパク質を意味する。そのようなアミノ酸残基の挿入は、そのC末、N末、当該ペプチド配列中またはその組み合わせにおいて行われ得る。本明細書では、「誘導体」の用語は、親タンパク質の化学的誘導体、即ち、少なくとも一つの構成アミノ酸残基が、共有結合的に修飾されているタンパク質を意味する。そのような共有結合的修飾の例は、アシル化、アルキル化、エステル化、グリコシル化およびPEG化(PEGylations)などである。
【００２１】
医薬品(medicament)：  薬学的に活性な化合物を患者に対して投与するために適切な薬学的組成物。
【００２２】
最適投与量未満：  薬学的に活性な化合物の最適投与量未満の投与量は、その化合物が、単一化合物療法において使用される場合の最適な投与量よりも少ない投与量である。
【００２３】
相乗効果：  二つの化合物の相乗効果は、統計学的解析の意味において、当該二つの化合物の個々の効果の和によって得られる相加的効果よりも大きな効果である。
【００２４】
治療：  本明細書において、治療とは、疾患、状態または異常と闘う目的のために患者を処置すること、およびケアすることを意味し、当該活性化合物を投与し、当該症状若しくは合併症の発症を防ぐこと、または当該症状若しくは合併症を緩和すること、または当該疾患、状態若しくは異常を排除することを含む。
【００２５】
GLP-1類似体の安定な誘導体：  後述の方法によって測定されたときに、ヒトにおいて少なくとも10時間のインビボでの血漿消失半減期を示すような、GLP-1類似体またはその誘導体。GLP-1類似体の安定な誘導体の例は、WO 98/08871およびWO 99/43706に見ることができる。ヒトにおいて化合物の血漿消失半減期を測定する方法は以下の通りである：当該化合物を等張緩衝液、pH7.4、PBSまたは他の何れかの適切な緩衝液に溶解する。投与量を末梢的に、好ましくは腹部または大腿部に注射をする。活性化合物を測定するための血液試料は、短い間隔で、且つ最終的な消失部分を含むのに十分な継続期間で採取される(例えば、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24(2日目)、36(2日目)、48(3日目)、60(3日目)、72(4日目)および84(4日目)時間など)。活性化合物の濃度の測定は、ウィルケンらの記載(Wilken et al., Diabetologia 43(51):A143,2000)の通りに実行される。誘導される薬物動態パラメーターは、ここの患者についての濃度−時間データから、ノンコンパートメント法を使用し、商業的に入手可能なソフトウェアWinNonlin バージョン2.1(Pharsight, Cary, NC, USA)を用いて計算される。最終消失速度定数は、濃度−時間曲線の最終対数直線部分の対数直線回帰によって評価され、消失半減期を計算するために使用される。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
糖尿病後期合併症において、当該GLP-1化合物および糖尿病後期合併症モジュレーターでの組み合わせ療法は、単独化合物療法に比べて有利な効果を提供すると共に、副作用を最低限にできると考えられる。
【００２７】
二つの化合物の相乗効果は、組み合わせ療法におけるこれらの化合物の投与量を、単独化合物療法での個々の化合物の最適な投与量よりも低い投与量にすることを可能にする。従って、これら個々の化合物の最適投与量未満の投与量は副作用を減じる。これは、当該組み合わせ療法では、等しい治療効果を得るために低い投与量しか必要とされないからである。
【００２８】
従って、本発明は、糖尿病後期合併症、例えば、高血圧、腎臓病、神経障害および網膜症などの治療であって、GLP-1化合物および糖尿病後期合併症モジュレーターを、それを必要とする患者に対して投与することを具備する方法に関する。
【００２９】
当該方法は、有効量のGLP-1化合物を投与することと、有効量の糖尿病後期合併症モジュレーターを投与することを具備する。当該二つの化合物は共投与されてもよく、或いは別々に二つの医薬品として投与されてもよい。更に、第1の化合物が、付加的に第2の化合物で治療することを具備する投与計画において投与されてもよい。従って、本発明に従えば、唯一の条件は、当該GLP-1化合物による治療と糖尿病後期合併症モジュレータによる治療の間に重なり合う期間が存在しなければならないことである。
【００３０】
本発明の１態様において、当該GLP-1化合物は、GLP-1類似体の安定な誘導体である。好ましい態様は、親油性の置換機を有するGLP-1類似体であり、好ましくはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)はWO 98/08871に開示されている。本発明の他の態様において、当該GLP-1化合物はエキセンジン-4またはその類似体若しくは誘導体である。
【００３１】
本発明の他の態様において、当該GLP-1化合物はGLP-1(7-37)の類似体であり、GLP-1(3-37)におけるアミノ酸残基とは異なる10未満のアミノ酸残基を有し、GLP-1(3-37)におけるアミノ酸残基とは異なる5未満のアミノ酸残基を有し、GLP-1(3-37)におけるアミノ酸残基とは異なる3未満のアミノ酸残基を有し、好ましくはGLP-1(3-37)におけるアミノ酸残基とは異なる1アミノ酸残基のみを有する。
【００３２】
本発明の他の態様において、当該GLP-1化合物は以下からなる群より選択される；Gly8-GLP-1(7-36)-アミド、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、Arg26-GLP-1(7-37)；Arg34-GLP-1(7-37)；Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys36-GLP-1(7-37)；Arg26,34-GLP-1(7-37)；Arg26,34Lys40-GLP-1(7-37)；Arg26Lys36-GLP-1(7-37)；Arg34Lys36-GLP-1(7-37)；Val8Arg22-GLP-1(7-37)；Met8Arg22-GLP-1(7-37)；Gly8His22-GLP-1(7-37)；Val8His22-GLP-1(7-37)；Met8His22-GLP-1(7-37)；His37-GLP-1(7-37)；Gly8-GLP-1(7-37)；Val8-GLP-1(7-37)；Met8-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22-GLP-1(7-37)；Val8Asp22-GLP-1(7-37)；Met8Asp22-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22-GLP-1(7-37)；Val8Glu22-GLP-1(7-37)；Met8Glu22-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22-GLP-1(7-37)；Met8Lys22-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22-GLP-1(7-37)；Val8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Met8Glu22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Met8Lys22His37-GLP-1(7-37)；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Val8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Met8Arg22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His22His37-GLP-1(7-37)；Val8His22His37-GLP-1(7-37)；Met8His22His37-GLP-1(7-37)；Gly8His37-GLP-1(7-37)；Val8His37-GLP-1(7-37)；Met8His37-GLP-1(7-37)；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Val8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Met8Asp22His37-GLP-1(7-37)；Arg26-GLP-1(7-36)-アミド；Arg34-GLP-1(7-36)-アミド；Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26,34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26,34-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26,34Lys40-GLP-1(7-36)-アミド；Arg26Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Arg34Lys36-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8-GLP-1(7-36)-アミド；Val8-GLP-1(7-36)-アミド；Met8-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8His22-GLP-1(7-36)-アミド；Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド；Met8His22-GLP-1(7-36)-アミド；His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Asp22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Glu22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8Lys22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Gly8Arg22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Val8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド；Met8His22His37-GLP-1(7-36)-アミド；およびそれらの誘導体。
【００３３】
別の態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターはアルドース還元酵素阻害剤である。好ましい態様において、当該アルドース還元酵素阻害剤はフィダレストである。
【００３４】
更なる別の態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターはプロテインキナーゼC阻害剤である。好ましい態様において、当該プロテインキナーゼC阻害剤はLy333531(ルボキシスタウリン, ruboxistaurin)である。
【００３５】
更なる態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターは抗高血圧薬である。好ましい態様において、当該抗高血圧薬はアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、アラトリオプリル(alatriopril)、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル(spirapril)、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドーラプリル(trandolapril)およびペリンドプリルエルブミンなどから選択される。他の好まし態様において、当該抗高血圧薬は、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、またはその塩である。更なる好まし態様において、当該抗高血圧薬は、非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、プロプラノロール、ナドロール、チモロールおよびピンドロールなどから選択される。更なる別の好ましい態様において、抗高血圧薬は、選択的β1-アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えば、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどから選択される。
【００３６】
別の更なる態様において、当該GLP-1化合物および当該糖尿病後期合併症モジュレーターは、当該患者に対して共投与される。当該二つの化合物は、独立して製剤化された化合物として投与されてもよく、またはそれらが両化合物を含む一つの製剤として投与されてもよい。更なる態様において、当該GLP-1化合物は、付加的に当該糖尿病後期合併症モジュレーターの投与を含んだ投与計画において投与される。好ましい態様において、当該GLP-1化合物は、非経口医薬品である。他の好ましい態様において、当該糖尿病後期合併症モジュレーターは経口医薬品である。
【００３７】
更なる他の態様において、当該GLP-1化合物および当該糖尿病後期合併症モジュレーターは最適投与量未満、即ち、単独化合物治療のために最適な投与量よりも低い投与量で投与される。
【００３８】
更なる他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は、0.5μg/kg/dayから10μg/kg/dayである。
【００３９】
更なる他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は、0.1μg/kg/dayから1μg/kg/dayである。
【００４０】
更なる態様において、当該GLP-1化合物および当該糖尿病後期合併症モジュレーターは、相乗効果を得るために十分な量で、且つ十分な時間で、好ましくは少なくとも4週間に亘って投与される。
【００４１】
当該対象または患者は、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。
【００４２】
当該投与経路は、効果的に当該活性化合物を適切または所望の作用部位に輸送する何れの経路であってもよく、例えば、経口、鼻腔、バッカル、肺、経皮または非経口などの経路であってもよい。
【００４３】
GLP-1化合物、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)など、を含む薬学的組成物(または医薬品)は、非経口により、そのような治療を必要とする患者に対して投与されてもよい。非経口投与は、皮下、筋肉内または静脈内注射によって、注射器、任意にはペン様注射器により実行されてもよい。或いは、非経口投与は、注入ポンプ(infusion pump)の手段により実施できる。更なる選択肢は、鼻腔または肺用噴霧器の形態でGLP-1化合物を投与するための粉状または液状であり得る組成物である。また更なる選択肢としては、当該GLP-1化合物を、経皮、例えば、パッチ、任意には電離療法用パッチ(iontophoretic patch)など、または経粘膜、例えば、バッカルなどによって投与することも可能である。安定なGLP-1類似体の誘導体を投与するための上述の可能な方法は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４４】
GLP-1化合物、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)などを含む薬学的組成物は、慣用の技術、例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985)またはレミングトン(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995)に記載される技術によって製造されてもよい。
【００４５】
従って、GLP-1化合物の注射可能な組成物は、製薬業の慣用の技術を用いて製造することが可能であり、これは適切に当該成分を溶解すること、および混合することによって所望の最終産物を得ることを含む。
【００４６】
一つの手順に従うと、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)を、製造されるべき当該組成物の最終量よりも少ない量の水に溶解する。必要に応じて等張剤、保存剤および緩衝剤を添加し、必要であれば、酸（例えば塩酸）または塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液）を使用して、必要に応じて当該溶液のpH値を調整する。最後に、当該溶液の量を水で調整して所望の成分濃度を得る。
【００４７】
等張剤の例は、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセロールである。
【００４８】
保存剤の例は、フェノール、m-クレゾール、P-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびベンジルアルコールである。
【００４９】
適切な緩衝剤の例は、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムである。
【００５０】
上述した成分に関しては更に、GLP-1化合物を含む溶液はまた、当該ペプチドの溶解性および/または安定性を改善するために界面活性剤を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明の一つの態様に従えば、当該GLP-1化合物は、注射によって投与するのに適した組成物の形態で提供される。そのような組成物は、いつでも使用できるように調製された注射可能な溶液であってもよく、或いは、注射の前に溶媒に溶解されねばならないある量の固体組成物、例えば、凍結乾燥製品であってもよい。当該注射可能な溶液は、好ましくは少なくとも約0.1mg/mL、典型的には0.1mg/mLから10mg/mL、例えば、1mg/mLから5mg/mLのGLP-1化合物を含有する。
【００５２】
GLP-1化合物、例えば、Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)は、種々の疾患の治療において使用することが可能である。全ての患者に対する適切な用量(有効量)は、治療されるべき疾患に依存し、また使用される特定のGLP-1化合物の有効性、患者の年齢、体重、身体的機能および食餌含む種々の因子、他の薬物の併用の可能性、および当該症例の重篤度に依存するであろう。
【００５３】
糖尿病後期合併症モジュレーター、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼC阻害薬、抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストまたは選択的β1アドレナリン作動性アンタゴニストなどを含む薬学的組成物(または医薬品)は、経口、鼻腔、肺、バッカルまたは経皮的のような適切な投与形態で、そのような治療を必要としている患者に対して投与すればよい。前記糖尿病後期合併症モジュレーターの好ましい投与経路は経口である。糖尿病後期合併症モジュレーターを含む薬学的組成物は、慣用の技術、例えば、レミングトン(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)に記載された技術により製造すればよい。
【００５４】
糖尿病後期合併症モジュレーター、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼC阻害薬、抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、非サブタイプ選択的βアドレナリン作動性アンタゴニストまたは選択的β1アドレナリン作動性アンタゴニストなどの典型的な組成物は、本発明の結晶化合物を薬学的に許容される賦形剤（担体または希釈剤であってよい）と共に含み、または担体によって希釈されてもよく、或いはカプセル、サシェー(sachet)、紙若しくは他のコンテナの形態であり得る担体に封入されてもよい。当該組成物の製造においては、薬学的組成物を製造するための慣用の技術を使用すればよい。例えば、当該活性化合物は通常、担体と混合され、または担体により希釈され、またはアンプル、カプセル、サシェー、紙もしくは他のコンテナの形態の担体に封入されてもよい。当該担体を希釈剤として使用する場合、それは当該活性化合物のためのビヒクル(vehicle)、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。当該活性化合物を、粒状固体コンテナ(例えばサシェー中)に吸着させてもよい。適切な担体の幾つかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、セルロースのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース並びにポリビニルピロリドンである。同様に、当該担体または希釈剤には、当該分野で公知の何れかの持続放出剤、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどを、単独でまたはワックスと共に含んでもよい。当該製剤はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味剤または香味剤を含んでもよい。本発明の当該製剤は、患者に投与された後で、急速に、持続または遅延して当該活性成分を放出するように、当該分野に周知の手順を使用することにより製剤化されてもよい。
【００５５】
当該薬学的組成物は滅菌することができ、また所望に応じて、当該活性化合物と有害な反応をしない補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および/または着色物質などと混合することできる。
【００５６】
経口投与のために固体担体が使用される場合、当該製剤は錠剤化されても、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されてもよく、或いはトローチや薬用ドロップの形態にされてもよい。液体担体が使用される場合、当該製剤は、シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注射可能液、例えば、水性または非水性液体懸濁液若しくは溶液などの形態としてもよい。
【００５７】
鼻腔投与のために、当該製剤は、本発明の化合物を液体担体、特にエアゾール適用のための水性担体に溶解または懸濁させた状態で含んでもよい。当該担体は、添加物、例えば、可溶化剤（例えばプロピレングリコール）、界面活性剤、吸収増強剤（例えばレシチン(ホスファチジルコリン)またはシクロデキストリン）、または保存剤（例えばパラベン）を含んでいてもよい。
【００５８】
非経口投与のために特に適しているのは、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシレート化ヒマシ油に溶解された当該活性化合物を含む水性溶液である。
【００５９】
タルクおよび/または炭水化物担体または結合剤等を含む錠剤、糖衣錠またはカプセルは、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠またはカプセルに好ましい担体には、ラクトース、トウモロコシデンプンおよび/またはジャガイモデンプンが含まれる。シロップまたはエリキシル剤は、甘味を付したビヒクルが使用できる場合に使用される。
【００６０】
慣用の錠剤化技術により製造され得る糖尿病後期合併症モジュレーターの典型的な錠剤は以下を含む：
＜コア＞：
活性化合物                                              5mg
コロイド性二酸化ケイ素(アエロシル、Aerosil)              1.5mg
セルロース、微細結晶(アビセル、Avicel)                  70mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol)                           7.5mg
ステアリン酸マグネシウム                                Ad.
＜コーティング＞：
HPMC approx.                                            9mg
＊Mywacett 9-40 T approx.                               0.9mg
＊フィルムコーティング用の可塑剤として使用されたアシル化モノグリセリド
糖尿病後期合併症モジュレーターは、広い投与量範囲に亘り有効である。例えば、成人の治療においては、投与量0.01mg/dayから10mg/day、好ましくは0.1mg/dayから3mg/dayが使用され得る。最も好ましい投与量は2mg/day未満である。患者の処方計画の選択においては、屡々、1日あたり約2から約10mgの投与量で開始することが必要である可能性があり、また状態が管理下にある場合には、当該投与量を1日あたり約0.01から約3mgに低減できるかもしれない。厳密な投与量は、望まれる治療における投与様式、投与形態、治療されるべき対象、および治療されるべき対象の体重に依存するであろう。
【００６１】
一般的に、本発明の当該抗異常脂肪血症薬は、単位投与量当たり約0.01から約10mgの活性成分を薬学的に許容される担体と共に含む単位投与量形態に調剤される。
【００６２】
一般的に、経口、鼻腔、肺または経皮投与のために都合のよい投与形態は、約0.01mgから約10mg、好ましくは約0.1mgから約3mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む。
【００６３】
GLP-1化合物および当該糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量形態に関わらず、それらは、糖尿病後期合併症、高血圧、腎臓病、神経障害または網膜症を治療するためのキットとして供給されるのが有利であるかもしれない。当該キットは、単一投与量形態を含んでもよく、または二つの単位投与量形態、即ち投与されるべき各々の化合物ついて一つの単位投与量形態を含んでもよい。
【００６４】
一つの態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.5μg/kg/day〜10μg/kg/day、および前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量は0.01mg/day〜10mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.1μg/kg/day〜1μg/kg/day、および前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量は0.01mg/day〜10mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.5μg/kg/day〜10μg/kg/day、および前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量は0.1mg/day〜3mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.1μg/kg/day〜1μg/kg/day、および前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量は0.1mg/day〜3mg/dayである。他の態様において、前記GLP-1化合物の投与量は0.1μg/kg/day〜1μg/kg/day、および前記糖尿病後期合併症モジュレーターの投与量は0.2mg/day〜2mg/dayである。
【００６５】
GLP-1化合物と糖尿病後期合併症モジュレーターを用いる当該組み合わせ療法はまた、第三の、またはそれ以上の更なる薬理学的に活性な物質、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、食欲調節薬、抗高血圧薬、糖尿病が原因または糖尿病に関連する合併症を治療および/または予防するための薬剤、並びに肥満が原因または肥満に関連する合併症および異常を治療および/または予防するための薬剤から選択される物質と組み合わされてもよい。これらの薬学的に活性な物質の例を以下に示す：インスリン、GLP-1類似体、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、グルコネオゲネシスおよび/またはグリコゲノリシス(glycogenolysis)の刺激に関連する肝臓酵素(hepatic emzymes)の阻害、グルコース取り込みモジュレーター、脂質代謝を改変する化合物、例えば、HMG CoA阻害剤(スタチン)などのような抗高脂血症薬、飲食物摂取量を低下する化合物、RXRアゴニスト、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する薬剤など；コレスチラミン、コレスチポール、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロージル(gemfibrozil)、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド(neteglinide)、レパグリニド；β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロパラノロールおよびメトプロロールなど、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、アラトリオプリル(alatriopril)、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなど、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなど、並びにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなど；CART(コカイン・アンフェタミン・レギュレーテッド・トランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチド Y)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合蛋白)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト・コンセントレーティング・ホルモン，melanocyte-concentrating hormone)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物(mixed serotonin and noradrenergic compounds)、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(非結合蛋白2または3(uncoupling protein 2 or 3))モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト；ヒスタミンH3アンタゴニスト。
【００６６】
本発明による化合物と、１以上の上述の化合物および任意の１以上の更なる薬理学的に活性な物質との何れの適切な組み合わせも、本発明の範囲内にあるとみなされることが理解されるべきである。
【００６７】
例
GLP-1と糖尿病後期合併症モジュレーターの組み合わせ使用の有効性試験
＜患者＞
糖尿病後期合併症(DLC)ではないと診断された2型糖尿病患者、または既に微量アルブミン尿症と診断された2型糖尿病患者。対象は、体重、LDLおよびHbA1Cのレベルが一致するようにランダムに割り振る。全ての患者は、試験開始前の少なくとも2週間に亘り、何れの抗糖尿病薬の服用も中止する。
【００６８】
＜薬物投与群＞
1) コントロール、両方ともビヒクルが投与される
2) GLP-1(またはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37))＋ビヒクル
3) ビヒクル＋DLCモジュレーター
4) GLP-1(またはArg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37))＋DLCモジュレーター。
【００６９】
DLCモジュレーター：
アルドース還元酵素阻害薬：フィダレスト(Fidarest)
プロテインキナーゼC阻害薬：LY333531(ルボキシスタウリン)
ACE阻害薬：カプトプリル、アラトリオプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドーラプリルまたはペリンドリルエルブミン
アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト：ロサルタン、バルサルタンまたはイルベサルタン
非特異的βアドレナリン作動性アンタゴニスト：プロプラノロール、ナドロール、チモロールおよびピンドロール
β1アドレナリン作動性アンタゴニスト：メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロール。
【００７０】
患者は、試験されるべきDLCに依存して3ヶ月から数年の期間に亘り投薬される(選択された化合物の反応速度に依存して投薬される)。GLP-1およびDLCモジュレーターの投与量は共に、単一治療でのDLCの最適な治療に必要な投与量よりも若干低い投与量であり、群4における相乗効果または相加効果の検出が可能になる投与量が選択される。
【００７１】
＜実験計画＞
投与期間の開始時および終了時に、血液サンプルを絶食した対象より採取し、血漿濃度をLDL、HDL、VLDL、トリグリセリド、FFA、グルコース、HBA1C、C-ペプチドおよびグルカゴンについて測定する。
【００７２】
更に、DLCの評価を、以下の1以上の方法に従って行う。
【００７３】
腎臓病：
尿アルブミン排出率(UAE)：UAEの増加は、極めて初期の糖尿病性腎臓疾患のマーカーである。
【００７４】
アルブミンの毛細血管通過漏出率(transcapillary escape rate；TERalb)：血管系からの漏出の全身での増加の測定は、アルブミンの透過性の増加を示す。これは、I125-標識化アルブミンの血流からの消失として測定される。TERalbは、確実にUAEと相関する。
【００７５】
神経障害：
神経伝導速度(Nerve conduction velocity(NCV))：NCVは、抹消運動神経(n.isciadicus)機能を測定する。
【００７６】
網膜症：
オプサルモスコーピック検査(opthalmoscopic examination)：微小動脈瘤を、直接にオプサルモスコーピー(opthalmoscopy)により検出するか、蛍光血管造影法(fluorescine angiography)を用いて検出する。
【００７７】
高血圧：
血圧測定：血圧は、24時間に亘って投与期間中の種々の時点で測定する。
【００７８】
＜結果の評価＞
GLP-1およびDLCモジュレーター治療の相乗効果は、群4で発生したLDCの機能的および形態的マーカーが、群2または3での影響の和に比較して低いことによって示される。GLP-1およびDLCモジュレーター治療の相加効果は、群4において生じたLDCの機能的および形態的マーカーが、群2または3で発生したものよりも低いことによって示される。
【国際調査報告】
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