(57)【要約】式（Ｉ）の化合物  【化１】2005528367.tif 000021（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は明細書で定義したとおりである）、および場合によりその光学異性体、Ｎ−オキシド、および製薬上許容される酸または塩基とのその付加塩から選択される化合物、ならびに該化合物を含有する医薬生成物は、ホスホジエステラーゼ−７の阻害剤として有用である。
2005528367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005528367.tif 000014
［式中：
Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＮＲ4Ｒ5、テトラゾリルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これは場合により−ＯＲ4、−ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている）から互いに独立して選択される１個またはそれより多くの同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ1−Ｒaの基を示し、ここで：
Ｘ1は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ6Ｒ7、および場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されたテトラゾリルから互いに独立して選択される１個またはそれより多くの同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍは０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す］
で表わされる化合物から選択される化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩であり、ただし、下記の化合物：
（３−シクロヘキシル−５−フェニル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン）−フェニル−アミン、
２−フェニルイミノ−３−フェニル−５−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリクロロフェニル）チアゾリン、
２−フェニルイミノ−３−フェニル−５−（３，５，６−トリクロロ−１，４−ベンゾキノン−２−イル）チアゾリン、および
（３−アリル−５−フェニル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン）−ｏ−トリル−アミンを除き；
そして、ここで、
‐  アリール基は、５〜１０個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または二環式系を示し、そして二環式系の場合には、その環の一方は芳香族性であり、その他方の環は芳香族または部分的に水素化されていてよく、そして二環式系において第二の環が部分的に水素化されている場合は、それは場合により１個または２個のオキソ基で置換されていてよく、
‐  ヘテロアリール基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から互いに独立して選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子で置き換えられた上記のアリール基を示し、
‐  シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含有する単環式または多環式系を示し、この系は飽和または部分不飽和であるが、芳香族性ではなく、そして多環式系の場合には、各環は一緒に縮合することができるか、または結合を形成することができ、
‐  ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から互いに独立して選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子で置き換えられた上記のシクロアルキル基を示す。
【請求項２】
Ｒ1がシクロアルキルおよびアリールから選択される基を示し、これらの基の各々は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4およびテトラゾリルから選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項３】
Ｒ1が
場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、
または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項４】
Ｒ2が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ1およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項５】
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ1およびＲ3が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項６】
Ｒ3がアリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−
ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の
同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項７】
Ｒ3がフェニル、ピリジル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キノキサリニル−２，４−ジオン、インドリル、ベンズイソオキサゾリル、フタラジニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）の化合物で記載したとおりである
ことを特徴とする、請求項１または６に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項８】
Ｒ3がハロゲン、−ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されフェニル基であり、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
およびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている
ことを特徴とする、請求項１、６および７の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項９】
Ｒ3がキノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オンおよび１Ｈ−キナゾリニル−２，４−ジオンから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6および−ＮＲ6Ｒ7から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、ここで：
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合を示し、
Ｒbが場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）から選択される１個の基で置換された基（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す
ことを特徴とする、請求項１、６および７の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項１０】
Ｒ1が場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ3がハロゲン、−ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されフェニル基を示し、ここで：
ｍが０〜２の整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている
ことを特徴とする、請求項１〜８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される
酸または塩基の塩。
【請求項１１】
Ｒ1が場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ3が場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6および−ＮＲ6Ｒ7から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されたキノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キナゾリニル−２，４−ジオンから選択される基を示し、ここで、Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合を示し、
Ｒbが場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）から選択される１個の基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す
ことを特徴とする、請求項１〜９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、場合により、そのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項１２】
‐  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド、
‐  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イミノ］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド、
‐  ７−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン、
‐  および７−｛（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イミノ］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝キナゾリン−４−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物、場合によりそのラセミ形態、その異性体、およびその製薬上許容される酸または塩基の塩。
【請求項１３】
出発材料として式（II）：
【化２】
2005528367.tif 000015
（式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子を示す）のα−ハロアルデヒド化合物を用い、
式（II）の化合物を：
不活性溶剤の存在下に加熱条件下で、式（III）：
【化３】
2005528367.tif 000016
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）のチオ尿素と反応させて、
式（Ｉ）および（IV）：
【化４】
2005528367.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである）の化合物の混合物を得、
式（Ｉ）の化合物を式（IV）の化合物から容易に分離するか、
または、不活性溶剤の存在下に加熱条件下で、式（Ｖ）：
【化５】
2005528367.tif 000018
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）のチオ尿素化合物と反応させて、
式（VI）：
【化６】
2005528367.tif 000019
（式中、Ｒ1およびＲ3は上記で定義したとおりである）の化合物を得、
式（VI）の化合物を式（VII）：
Ｒ2−Ｌ1                    （VII）
（式中、Ｒ2は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、そしてＬ1は脱離基を示す）の化合物と縮合させて、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上記で定義したとおりである式（Ｉ）：
【化７】
2005528367.tif 000020
の化合物を得、
式（Ｉ）の化合物は本発明の化合物を構成し、該化合物を適切ならば慣用の精製技術により精製し、該化合物を適切ならば慣用の分離技術によりそれらの異なる異性体に分離し、そして該化合物を適切ならば製薬上許容される酸または塩基とのそれらの付加塩に、またはそれらのＮ−オキシドに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
活性成分として請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の有効量を、単独で、または１種またはそれ以上の製薬上許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ７阻害剤による処置が適切である疾患の処置に有用な活性成分として請求項１〜
１２の何れか１項に記載の化合物の有効量を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
処置すべき疾患がＴ細胞関連疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、ＣＮＳ疾患、アレルギー性疾患、内分泌性または外分泌性膵臓疾患、受精疾患および胃腸疾患から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
処置すべき疾患が内臓痛、炎症性腸疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および移植片拒絶から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾール−２−イル−イミン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの新規化合物は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）阻害剤として有用である。さらに、本発明には、ＰＤＥ７阻害剤による処置が適切である疾患の処置のための活性成分として、これらのホスホジエステラーゼ７を含有する医薬組成物が包含される。これらの医薬生成物は、特に、Ｔ細胞関連疾患、自己免疫性疾患、内臓痛、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群、アレルギー、受精疾患または炎症性腸疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、カギ第二メッセンジャーであるアデノシンおよびグアノシン３’，５’−環状一リン酸（それぞれｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）をそれらの対応する５’−一リン酸ヌクレオチドに加水分解することにより、種々の生物学的過程において重要な役割を演じる。それゆえに、ＰＤＥ活性の阻害は、種々の機能的応答に関与する特定のタンパク質リン酸化経路を活性化するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ細胞内レベルの上昇を生じさせる。
【０００３】
哺乳類環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの少なくとも１１のイソ酵素、ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１と番号付与されたものが、一次構造、基質特異性または補因子もしくは阻害性薬剤に対する感受性に基づいて同定されている。
【０００４】
これらのホスホジエステラーゼの中で、ＰＤＥ７はｃＡＭＰ特異的ＰＤＥである。生化学的および薬理学的特性決定により、高親和性ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（Ｋｍ＝０.２μＭ）であること、すなわちｃＧＭＰに強い選択性を有するＰＤＥイソ酵素阻害剤によって影響されないことが示された。
【０００５】
ＰＤＥ７活性またはタンパク質は、Ｔ細胞系、Ｂ細胞系、気道表皮（ＡＥ）細胞系および幾つかの胎児組織で検出されている。
【０００６】
選択的ＰＤＥ７阻害剤によるｃＡＭＰレベルの上昇は、Ｔ細胞媒介免疫応答を特異的にブロックするための有望なアプローチであると思われる。さらなる研究は、細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇が炎症性および免疫学的経過を調節できることを実証している。この選択的アプローチには、恐らく、公知の選択的ＰＤＥ阻害剤（例えばＰＤＥ３またはＰＤＥ４選択的阻害剤）に関連し、かつそれらの使用を制限する副作用が全くないであろう。
【０００７】
また、Ｔ細胞活性化におけるＰＤＥ７の機能的役割が記載されており；それ故に、選択的ＰＤＥ７阻害剤は、Ｔ細胞関連疾患の処置のための候補であろう。ＡＥ細胞は、アラキドネート代謝物およびサイトカインのようなメディエイタの遊離により、炎症性気道疾患に能動的に関与する。ＰＤＥ７の選択的阻害剤は、ＡＥ細胞関連疾患を処置するのための有用な抗炎症性アプローチでありうる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、極めて低い濃度で活性化する選択的ＰＤＥ７に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害剤である新規なチアゾール−２−イル−イミン化合物、より具体的には選択的ＰＤＥ７阻害剤である化合物を同定した。
【００１０】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005528367.tif 000003
［式中：
Ｒ1はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＮＲ4Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＲ4、−Ｓ(Ｏ)nＮＲ4Ｒ5、テトラゾリルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（これは場合により−ＯＲ4、−ＮＲ4Ｒ5および−ＣＯ2Ｒ4から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている）から互いに独立して選択される１個またはそれより多くの同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｎは０〜２を含む整数であり、
Ｒ4およびＲ5は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ1−Ｒaの基を示し、ここで：
Ｘ1は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒaは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基を示し、
Ｒ3はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＣＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、−Ｎ(ＳＯ2Ｒ7)2、−ＮＲ6−ＣＯ−ＮＲ7Ｒ8、Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ8−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ6Ｒ7、および場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されたテトラゾリルから互いに独立して選択される１個またはそれより多くの同一または異なる基で置換されており、ここで：
ｍは０〜２を含む整数であり、
Ｒ6およびＲ7は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、
Ｒ8は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す］、
場合によりそのラセミ形態、その異性体、そのＮ−オキシドおよびその製薬上許容される酸または塩基の塩から選択される化合物に関する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2005528367.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである）に関する。
ただし、下記の化合物：
（３−シクロヘキシル−５−フェニル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン）−フェニル−アミン、
２−フェニルイミノ−３−フェニル−５−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリクロロフェニル）チアゾリン、
２−フェニルイミノ−３−フェニル−５−（３，５，６−トリクロロ−１，４−ベンゾキノン−２−イル）チアゾリン、および
（３−アリル−５−フェニル−３Ｈ−チアゾール−２−イリデン）−ｏ−トリル−アミンを除く。
【００１２】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ1は、シクロアルキルおよびアリールから選択される基であり、これらの基の各々は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｒ4、−ＯＲ4およびテトラゾリルから選択される１〜３個の基で置換されており、ここで、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す。
【００１３】
より詳しくは、本発明に係る好ましい置換基Ｒ1は、場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基であり、ここで、Ｒ4は水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示す。
【００１４】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である。
【００１５】
より詳しくは、本発明に係る好ましい置換基Ｒ2は、メチル基である。
【００１６】
本発明に係る好ましい置換基Ｒ3は、シクロアルキルおよびアリールから選択される基であり、これらの基は、場合により、式（Ｉ）の化合物の一般的定義で定義した互いに独立した１〜３個の同一または異なる基で置換されている。
【００１７】
より詳しくは、本発明に係る好ましい置換基Ｒ3は、フェニル、ピリジル、チエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリル、キノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キノキサリニル−２，４−ジオン、インドリル、ベンズイソオキサゾリル、フタラジニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルから選択される基であり、これらの基は、場合により、式（Ｉ）の化合物の一般的定義で定義した互いに独立した１〜３個の同一または異なる基で置換されている。
【００１８】
好ましい実施形態として、本発明にとって特に興味深い置換基Ｒ3は、ハロゲン、−ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されフェニル基であり、ここで：
ｍは０〜２を含む整数であり、
Ｒ6およびＲ7は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの
基を示し、ここで：
Ｘ2は単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、本発明にとって特に興味深い置換基Ｒ3は、キノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オンおよび１Ｈ−キノキサリニル−２，４−ジオンから選択される基であり、これらの基は場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＯＲ6および−ＮＲ6Ｒ7から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されており、ここで：
Ｒ6およびＲ7は同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2は単結合を示し、
Ｒbは場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）から選択される１個の基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す。
【００２０】
第一の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ1が場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ3がハロゲン、−ＯＲ6、−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−Ｓ(Ｏ)mＲ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＲ7およびテトラゾリルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されフェニル基を示し、ここで：
ｍが０〜２を含む整数であり、
Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合または（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基を示し、
Ｒbが（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基を示し、これらの基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルおよびベンジルから互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
第二の実施形態によれば、本発明は、
Ｒ1が場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロヘキシル基、または場合により１個のテトラゾリル基または１個の−ＣＯ2Ｒ4基で置換されたフェニル基を示し、ここで、Ｒ4が水素原子または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し、
Ｒ2がメチル基を示し、
Ｒ3が場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＲ6および−ＮＲ6Ｒ7から互いに独立して選択される１〜３個の同一または異なる基で置換されたキノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル−２−オン、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キ
ノキサリニル−２，４−ジオンを示し、ここで、Ｒ6およびＲ7が同一または異なり、互いに独立して、水素原子または式−Ｘ2−Ｒbの基を示し、ここで：
Ｘ2が単結合を示し、
Ｒbが場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよびジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（各アルキルアミノは同一または異なり、互いに独立している）から選択される１個の基で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを示す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は、下記のものである：
‐  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド、
‐  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イミノ］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド、
‐  ７−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン、
‐  および７−｛（２Ｚ）−２−［（３−ヒドロキシシクロヘキシル）イミノ］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル｝キナゾリン−４−アミン。
【００２３】
好ましい化合物の光学異性体、Ｎ−オキシド、および製薬上許容される酸または塩基との付加塩は、本発明の必須部分を形成する。
【００２４】
本発明により提供される化合物は、式（Ｉ）で定義した化合物である。式（Ｉ）において、以下のことが理解される：
‐  （Ｃ1−Ｃ6）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、  ．．．である。
【００２５】
‐  （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン基は、２個の基の間に含まれる上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、メチレン（−（ＣＨ2）−）、エチレン（−(ＣＨ2)2−）、  ．．．である。
【００２６】
‐  （Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基は、２〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝状の基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル、２−メチル−ブテン−１−イル、ヘキセニル、  ．．．である。
【００２７】
‐  （Ｃ2−Ｃ6）アルキニル基は、２〜６個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝状の基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、エチニル、プロピニル、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イル、ヘキシニル、  ．．．である。
【００２８】
‐  （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基は、酸素原子により結合した上記のアルキル基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、  ．．．である。
【００２９】
‐  モノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノは、１個の上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたアミノ基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、メチルアミノ、イソブチルアミノ、エチルアミノ、  ．．．である。
【００３０】
‐  ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノは、２個の上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基で置換されたアミノ基を示し、各アルキル基は同一または異なり、互いに独立しており；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、  ．．．である。
【００３１】
‐  アリール基は、５〜１０個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または二環式系を示し、そして二環式系の場合には、その環の一方は芳香族性であり、その他方の環は芳香族または部分的に水素化されていてもよいものとし、そして二環式系において第二の環が部分的に水素化されている場合は、それは場合により１個または２個のオキソ基で置換されていてもよいと理解され；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロヘキシル、ベンゾシクロヘキサ−３−エンイル、ベンゾシクロペンチル、ベンゾシクロヘキシル−１−オン、  ．．．である。
【００３２】
‐  ヘテロアリール基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から互いに独立して選択される１〜４個の同一または異なるヘテロ原子で置き換えられた上記のアリール基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズイソオキサゾリル、フタラジニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾピロリニル、キノキサリニル、１Ｈ−キノキサリニル、キナゾリニル、３Ｈ−キナゾリニル−４−オン、１Ｈ−キナゾリニル−２，４−ジオン、  ．．．である。
【００３３】
‐  シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含有する単環式または多環式系を示し、この系は飽和または部分不飽和であるが、芳香族性ではなく、そして多環式系の場合には、各環は一緒に縮合していてよく、または結合を形成してもよいと理解され；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニル、シクロ［２，２，２］ヘプチル、シクロ［２，２，２］オクチル、  ．．．である。
【００３４】
‐  ヘテロシクロアルキル基は、１〜４個の炭素原子が酸素、硫黄および窒素から互いに独立して選択される同一または異なる１〜４個のヘテロ原子で置き換えられた上記のシクロアルキル基を示す。
【００３５】
‐  アシル基は、カルボニル基により結合した上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基またはアリール基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル、  ．．．である。
【００３６】
‐  （Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルは、カルボニル基により結合した上記で定義した（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基を示し；このような基の例は、如何なる限定をも意味することなく、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、  ．．．である。
【００３７】
‐  光学異性体は、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを指す。
【００３８】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩に関する。製薬上許容される塩の概説は、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に見出されるだろう。
【００３９】
製薬上許容される酸は、無毒性の無機または有機酸を意味する。その中で、如何なる限定をも意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、安息香酸、トルエンスルホン酸など、  ．．．を挙げることができる。
【００４０】
製薬上許容される塩基は、無毒性の無機または有機塩基を意味する。その中で、如何なる限定をも意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン、第四級アンモニウム水酸化物など、  ．．．を挙げることができる。
【００４１】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、該方法は、出発材料として式（II）のα−ハロアルデヒド化合物：
【化３】
2005528367.tif 000005
（式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、そしてＸはハロゲン原子、例えば臭素または塩素を示す）を用い、
【００４２】
式（II）の化合物を：
極性溶剤、例えば、如何なる限定をすることなく、メタノールまたはアセトンの存在下に加熱条件下で、式（III）のチオ尿素：
【化４】
2005528367.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）と反応させて、
式（Ｉ）および（IV）の化合物の混合物：
【化５】
2005528367.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義したとおりである）とし、
式（Ｉ）の化合物を式（IV）の化合物から容易に分離し、
【００４３】
または、不活性溶剤の存在下に加熱条件下で、式（Ｖ）のチオ尿素：
【化６】
2005528367.tif 000008
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりである）と反応させて、
式（VI）の化合物：
【化７】
2005528367.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ3は上記で定義したとおりである）とし、
式（VI）の化合物を式（VII）の化合物：
Ｒ2−Ｌ1                    （VII）
（式中、Ｒ2は式（Ｉ）の化合物で定義したとおりであり、そしてＬ1は脱離基、例えば、如何なる限定をすることなく、臭素、塩素、ヨウ素、トリフレートまたはメシレート基を示す）と縮合させて、
【００４４】
式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2005528367.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が上記で定義したとおりである）とし、
式（Ｉ）の化合物は本発明の化合物を構成し、該化合物を適切ならば慣用の精製技術により精製し、該化合物を適切ならば慣用の分離技術によりそれらの異なる異性体に分離し、そして該化合物を適切ならば製薬上許容される酸または塩基とのそれらの付加塩に、またはそれらのＮ−オキシドに変換する。
【００４５】
式（II）、（III）、（Ｖ）および（VII）の化合物は市販されているか、または当業者に周知の有機合成の古典的反応を用いることにより容易に得られる。
【００４６】
この点を説明すると、式（II）の化合物は、出発材料として式（II／ａ）のエポキシ化合物または式（II／ｂ）のアルデヒド誘導体：
【化９】
2005528367.tif 000011
（式中、Ｒ3は式（Ｉ）の化合物の一般的定義で記載したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを示す）を用いることにより容易に得られるが、
その場合、式（II／ａ）の化合物を、塩基性媒質中でハライド化合物、例えばトリメチルシリル臭素で処理して、第一段階においてα−ハロゲノ−β−ヒドロキシ誘導体とし、
これを酸化剤で処理して出発材料（II）とするか、または式（II／ｂ）の化合物を、ハロゲン化剤、例えばピリジニウムブロミドのジブロミド、ジクロリドまたはパーブロミドで処理して、出発材料（II）を容易に得る。
【００４７】
ジアステレオマーの混合物の形態で存在する本発明の化合物は、慣用の分離技術、例えばクロマトグラフィーの使用により純粋な形態で単離される。
【００４８】
上記のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、より詳しくは酵素ＰＤＥ７の阻害剤である。
【００４９】
また、本発明は、活性成分として少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、その製薬上許容される酸または酸の付加塩を、単独で、または製薬上許容される不活性の、無毒性の添加剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００５０】
また、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物の有効量を、単独で、または製薬上許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、ＰＤＥ７阻害剤による処置が適切である疾患の処置に有用である。
【００５１】
より詳しくは、上記の医薬組成物は、処置すべき疾患がＴ細胞関連疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、ＣＮＳ疾患、アレルギー性疾患、内分泌性または外分泌性膵臓疾患および胃腸疾患から選択される病態の処置に有用である。
【００５２】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、内臓痛、炎症性腸疾患、骨関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、喘息、癌、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および移植片拒絶から選択される疾患の処置に有用である。
【００５３】
本発明に係る医薬組成物の中で、より特別には、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、経皮または皮膚通過、膣内、直腸内、鼻内、経舌、バッカル、眼内または吸入投与に適するものを挙げることができる。
【００５４】
本発明に係る医薬組成物は、非経口注射のためには特に、水性および非水性の無菌の溶液、分散液、懸濁液およびエマルジョン、そしてまた、注射可能な溶液または分散液を再構築するための無菌粉末を包含する。
【００５５】
本発明に係る医薬組成物は、固体形態の経口投与のためには特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセルおよび顆粒を包含し、液体形態の経口、鼻内、バッカルまたは眼内投与のためには特に、エマルジョン、溶液、懸濁液、滴剤、シロップおよびエアゾールを包含する。
【００５６】
直腸内または膣内投与のための医薬組成物は、坐剤が好ましく、そして経皮または皮膚通過投与のためのものは、特に、粉末、エアゾール、クリーム、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【００５７】
上記の医薬組成物は本発明を説明するものであって、決して限定するものではない。
【００５８】
製薬上許容される不活性の、無毒性の賦形剤または担体の中で、非限定的な例として、希釈剤、溶剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸着剤、懸濁剤、着色剤、芳香付与剤など、  ．．．を挙げることができる。
【００５９】
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、用いられる医薬組成物、障害の性質および重症度、および任意の関連する治療剤の投与法によって変化する。用量は、１回またはそれより多くの投与で１日当り１ｍｇ〜１ｇの範囲にある。組成物は当業者に普通の方法により製造され、そして一般的に０.５％〜８０重量％の活性成分（式（Ｉ）の化合物）、および２０％〜９９.５重量％の製薬上許容される賦形剤または担体を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、ＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ７阻害剤である。
【００６１】
好ましくは、本発明の化合物は、選択的ＰＤＥ７阻害剤である。「選択的ＰＤＥ７阻害剤」は、ＰＤＥ７とは明確に異なるＰＤＥのＩＣ50より少なくとも５倍低いＰＤＥ７のＩＣ50、好ましくはＰＤＥ７とは明確に異なるＰＤＥのＩＣ50より少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍または１００倍低いＰＤＥ７のＩＣ50を有する化合物を指す。
【００６２】
ＰＤＥ７とは明確に異なるＰＤＥは、好ましくはＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４またはＰＤＥ５から選択されるＰＤＥを指す。
【００６３】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、決して限定するものではない。これらの実施例に記載する化合物は、下記の合成方法により得ることができるであろう。
【００６４】
用いられる出発材料は、公知の生成物であるか、または公知の操作手順により製造される生成物である。
【００６５】
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光光度技術（赤外、核磁気共鳴、質量分光法、．．．）により決定される。反応は薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）により監視される。
【実施例１】
【００６６】
Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド
【化１０】
2005528367.tif 000012
【００６７】
段階１：  Ｎ−シクロヘキシル−５−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
メタノール中のブロモ（４−ニトロフェニル）アセトアルデヒドおよびカリウムチオシアネート（１.２当量）の溶液を、室温で１時間攪拌した。シクロヘキシルアミン（１.０５当量）を滴下し、この混合物を還流下に反応が完結するまで（５〜１２時間）加熱した。０℃に冷却した後、沈殿を濾別し、水洗した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の化合物を得た。
【００６８】
段階２：  Ｎ−［（２Ｚ）−３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］シクロヘキサンアミン
無水ジオキサン中の前段階１で得られた化合物の溶液に、メチルトリフルオロメタンス
ルホネート（１.１当量）を加えた。生成した混合物を出発材料が消失するまで２４時間攪拌した。トリエチルアミン２当量を加え、次いでこの混合物を減圧蒸留により濃縮する。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のニトロ化合物を得た。
【００６９】
段階３：  Ｎ−［（２Ｚ）−５−（４−アミノフェニル）−３−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−シクロヘキシルアミン
塩化錫二水和物を、エタノール中の前段階２で得られた化合物の溶液に７０℃で加え、この混合物を反応が完結するまで３時間還流した。次いで、この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空蒸発乾固した。粗製物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物を得た。
【００７０】
段階４：  Ｎ−｛４−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド
テトラヒドロフラン中の前段階３で得られた化合物およびトリエチルアミン（１.０５当量）の溶液に０℃で、アセチルクロリド１当量を加え、１５分間攪拌した後、この混合物を出発材料が消失するまで５時間、室温に放置した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、期待した化合物を得た。
【実施例２】
【００７１】
７−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン
【化１１】
2005528367.tif 000013
【００７２】
段階１：  ７−［２−（シクロヘキシルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルホルムアミド中のブロモ−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−７−イル）アセトアルデヒドおよびＮ−シクロヘキシルチオ尿素の溶液を、反応が完結するまで（５〜１２時間）７０℃で加熱した。この混合物をエタノール中の１０％ジメチルアミンでクエンチし、溶剤を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得を単離した。
【００７３】
段階２：  ７−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
無水ジオキサン中の前段階１で得られた化合物の溶液に、メチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１当量）を加えた。生成した混合物を２４時間攪拌した。トリエチルアミン２当量を加え、次いでこの混合物を減圧下で蒸留することにより濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【００７４】
段階３：  Ｎ−［（２Ｚ）−５−（４−クロロキナゾリン−７−イル］−３−メチル−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−イリデン］−Ｎ−シクロヘキシルアミン
トルエン中の前段階２で得られた化合物、チオニルクロリドおよび触媒量のジメチルホルムアミドの混合物を、３時間還流した後、溶剤を減圧下で蒸留した。残留物をジクロロメタンで希釈し、次いでトリエチルアミンでｐＨ＝７まで塩基性化する。有機相を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーによりすばやく精製して、所望の生成物を得た。
【００７５】
段階４：  ７−［（２Ｚ）−２−（シクロヘキシルイミノ）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イル］キナゾリン−４−アミン  
２Ｎ  ＮＨ3のイソプロパノール溶液中の前段階３で得られた化合物の溶液を、出発材料が消失するまで６０℃で６時間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮した。この残留物にＮａＯＨ溶液（０.１Ｎ）を加え、この水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【実施例３】
【００７６】
生物学的結果／ホスホジエステラーゼ７および他のホスホジエステラーゼのインビトロ阻害
本発明の化合物が環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する能力を、それらのＩＣ50（酵素活性を５０％まで阻害するのに必要な濃度）の測定により評価した。
【００７７】
ＰＤＥ３Ａ３、ＰＤＥ４Ｄ３、ＰＤＥ７Ａ１をクローン化し、バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞Ｓｆ２１で発現させ、この細胞培養物上澄み液を酵素源として直接使用した。ＰＤＥ１およびＰＤＥ５源はヒト細胞系（それぞれＴＰＨ１ヒト単球およびＭＣＦ７ヒトコーカサス乳腺癌）である。
【００７８】
それらは、アニオン交換カラム（Ｍｏｎｏ  Ｑ）上で、Ｌａｖａｎ  Ｂ．Ｅ．，Ｌａｋｅｙ  Ｔ．，Ｈｏｕｓｌａｙ  Ｍ．Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，３８（２２），４１２３−４１３６から適合させた方法により、部分的に精製して得られた。
【００７９】
次いで、種々のタイプのＰＤＥの酵素活性を、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，１９７９，Ａｄｖａｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第１０巻：６９−９２，Ｇ．Ｂｒｏｏｋｅｒら編，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹから適合させた方法により測定した。
【００８０】
使用する基質は、ＰＤＥ１およびＰＤＥ５ではｃＧＭＰ、そしてＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ７ではｃＡＭＰである。基質濃度は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５では０.２μＭ、ＰＤＥ４では０.２５μＭ、そしてＰＤＥ７では５０ｎＭである。
【００８１】
酵素反応を、ＰＤＥ１、ＰＤＥ３およびＰＤＥ５では１時間後に、そしてＰＤＥ４およびＰＤＥ７では１０分後に停止した。
【００８２】
それらのＩＣ50を測定するために、本発明の化合物を、ＰＤＥ４およびＰＤＥ７では０.０２ｎＭから１００μＭに及ぶ８〜１１個の濃度で、そしてＰＤＥ１、３および５では０.１μＭＭから３０μＭに及ぶ６個の濃度でアッセイした。
【国際調査報告】
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