(57)【要約】β−ラパコン（大部分の薬学的に受容可能な溶媒にあまり溶けない）は、ヒト癌株に対して顕著な抗腫瘍活性を表している。本発明は、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、およびβ−ラパコンの水溶液への溶解性を向上させるための薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの水可溶化キャリア分子、または油ベースの可溶化キャリア分子であり得る）を含む、新規薬学的組成物を教示することにより、この顕著な制限を克服する。治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、水溶液中で薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子と複合体化し得る。新規薬学的組成物は、第二抗癌剤とともに、または放射線療法と組み合わせて、投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物。
【請求項２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の、複合体または溶液を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
水溶液または油溶液である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリアを含み、非経口投与用水溶液で希釈された場合に、該水溶液に実質的に可溶性のままである、薬学的組成物。
【請求項１２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリアと複合体化している、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記複合体は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１２の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の処方物であって、凍結乾燥されてよく、続いて水溶液に再構築された場合に実質的に可溶性である、処方物。
【請求項２２】
前記β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子と複合体化する、請求項２１の処方物。
【請求項２３】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２４】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項２３に記載の処方物。
【請求項２５】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２４の処方物。
【請求項２６】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２７】
前記β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２８】
請求項１、１１、または２１のいずれか１項に記載の、β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含む少なくとも１つのバイアルを含む哺乳類の癌処置用キット。
【請求項２９】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含み、さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の、複合体または溶液を含み、さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項２９または３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、水溶液または油溶液である、請求項２９または３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアと混合されて、１つのバイアルに入れられる、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、第一バイアルに入れられ、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは第二バイアルに入れられる、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子、前記第二抗癌剤、および前記薬学的に受容可能なキャリアは、乳濁液として存在する、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む１つまたは複数のバイアルを含み、さらに同一バイアルまたは別個のバイアルに第二抗癌剤を含む、哺乳類の腫瘍処置用キット。
【請求項４４】
前記１つまたは複数のバイアルは、前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログと前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子との複合体を含み、さらに同一バイアルまたは別個のバイアルに第二抗癌剤を含む、請求項４３に記載のキット。
【請求項４５】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項４６】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項４５に記載のキット。
【請求項４７】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項４８】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項４８に記載のキット。
【請求項５０】
前記可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項５１】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項４３または４４に記載のキット。
【請求項５３】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を、患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項５４】
前記薬学的組成物は、前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の、複合体または溶液を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記組成物は、水溶液または油溶液である、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項５５に記載の方法。
【請求項６２】
前記薬学的組成物は、非経口投与される、請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
前記薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含み、該薬学的組成物は、非経口投与用水溶液で希釈された場合に、該水溶液に実質的に可溶性のままである、癌を処置する方法。
【請求項６６】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、前記薬学的に受容可能な可溶化キャリアと複合体化している、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項６５に記載の方法。
【請求項７３】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項６５に記載の方法。
【請求項７４】
β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の処方物を患者へ投与することを含む、癌を処置する方法であって、複合体は、凍結乾燥されてよく、続いて水溶液に再構築された場合に実質的に可溶性である、癌を処置する方法。
【請求項７５】
前記β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、前記薬学的に受容可能な可溶化キャリアと複合体化している、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記処方物は、非経口投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
前記薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項８０の方法。
【請求項８２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含み、さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を、患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項８４】
前記薬学的組成物は、前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログと前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子との複合体を含み、さらに前記第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記組成物は、水溶液または油溶液である、請求項８３または８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、第二タキサン誘導体および前記薬学的に受容可能なキャリアと混合されて、１つのバイアルに入れられる、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は第一バイアルに入れられ、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは第二バイアルに入れられ、前記第一バイアルおよび前記第二バイアルの内容物は、同時にまたは順番に投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
前記可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記可溶化キャリア分子は、油ベースの安定化キャリア分子である、請求項８３に記載の方法。
【請求項９４】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項９３に記載の方法
【請求項９５】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９６】
前記薬学的組成物は、非経口投与される、請求項８３に記載の方法。
【請求項９７】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子、ならびに前記抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは、乳濁液として存在する、請求項８３に記載の方法。
【請求項９８】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者へ投与することを含み、前記薬学的組成物は、非経口投与用水溶液で希釈された場合に、該水溶液に実質的に可溶性のままであり、さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、癌を処置する方法。
【請求項９９】
前記薬学的組成物中の治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子と複合体化しており、非経口投与用水溶液で希釈された場合に、該水溶液に実質的に可溶性のままである、請求項８８に記載の方法。
【請求項１００】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０１】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアと混合されて、１つのバイアルに入れられる、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０３】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は第一バイアルに入れられ、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは第二バイアルに入れられ、前記第一バイアルおよび前記第二バイアルの内容物は、同時にまたは順番に投与される、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０４】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０５】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項９８に記載の方法。
【請求項１０８】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項９８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項９８の方法。
【請求項１１１】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子、ならびに第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは、乳濁液として存在する、請求項９８に記載の方法。
【請求項１１２】
β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の処方物を患者へ投与することを含み、該処方物は、凍結乾燥されてよく、続いて水溶液に再構築された場合に実質的に可溶性であり、該処方物はさらに、第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、癌を処置する方法。
【請求項１１３】
前記処方物中の前記β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログは、前記薬学的に受容可能な可溶化キャリアと複合体化している、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアと混合されて、１つのバイアルに入れられる、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は第一バイアルに入れられ、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは第二バイアルに入れられ、前記第一バイアルおよび前記第二バイアルの内容物は、同時にまたは順番に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２０】
前記抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子、ならびに前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは、乳濁液として存在する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２３】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者へ最初に投与すること、および続いて該患者を放射線療法にかけることを含む、癌を処置する方法。
【請求項１２４】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ  ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、トラップゾール、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水可溶化キャリア分子である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
前記水可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリンである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記β−シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２８】
前記油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３０】
前記薬学的組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１２３の方法。
【請求項１３１】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１３２】
薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルと処方されて、非経口投与に適した乳濁液を形成する、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含む薬学的組成物。
【請求項１３３】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルはイントラリピッド（登録商標）である、請求項１３２に記載の薬学的組成物。
【請求項１３４】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１３２に記載の薬学的組成物。
【請求項１３５】
前記乳濁液は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１３２の薬学的組成物。
【請求項１３６】
β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルの処方物であって、凍結乾燥されてよく、続いて再構築された場合に実質的に可溶性である、処方物。
【請求項１３７】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルは、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１３６に記載の処方物。
【請求項１３８】
前記β−ラパコンの処方物中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇである、請求項１３６に記載の処方物。
【請求項１３９】
薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルと処方されて、非経口投与に適した乳濁液を形成する、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含み、さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４０】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルは、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１３９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４１】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１３９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４２】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１４１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４３】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１３９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４４】
前記乳濁液は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１３９の薬学的組成物。
【請求項１４５】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルを含む前記乳濁液は、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアと混合されて、１つのバイアルに入れられる、請求項１３９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４６】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルを含む前記乳濁液は、第一バイアルに入れられ、前記第二抗癌剤および前記薬学的に受容可能なキャリアは第二バイアルに入れられる、請求項１３９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４７】
請求項１３２、１３６、または１３９のいずれか１項に記載の、β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含む少なくとも１つのバイアルを含む哺乳類の癌処置用キット。
【請求項１４８】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルを含む乳濁液を含む１つまたは複数のバイアルを含み、さらに同一バイアルまたは別個のバイアルに第二抗癌剤を含む、哺乳類の腫瘍処置用キット。
【請求項１４９】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルは、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１４８に記載のキット。
【請求項１５０】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１４８に記載のキット。
【請求項１５１】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１５０に記載のキット。
【請求項１５２】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１４８に記載のキット。
【請求項１５３】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルを含む非経口投与用の薬学的組成物を、患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項１５４】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルは、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５６】
前記乳濁液は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１５３の方法。
【請求項１５７】
非経口投与用の薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクル中に処方された、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含み、さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む乳濁液を、患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項１５８】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルは、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６２】
前記乳濁液は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間の範囲で投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１５７の方法。
【請求項１６３】
薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクル中に処方された、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含む乳濁液を患者へ最初に投与すること、および続いて該患者を前記放射線療法にかけることを含む、癌を処置する方法。
【請求項１６４】
前記薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルは、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記乳濁液は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１６３の方法。
【請求項１６７】
前記癌は、１つまたは複数の固形腫瘍の存在を特徴とする、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記癌は、前立腺癌である、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記癌は、多発性骨髄腫である、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記癌は、血液腫瘍である、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記癌は、リンパ腫瘍である、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３に記載の方法。
【請求項１７２】
前記癌は、卵巣癌である、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記癌は、乳癌である、請求項５３、６５、７４、８３、９８、１１２、１２３、１５３、１５７、または１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７４】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログと薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子との複合体を含む、静脈内投与用の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１７５】
前記組成物は水溶液である、請求項１７４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１７６】
前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１７４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１７７】
さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１７４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１７８】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１７７に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１７９】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１７８に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８０】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１７４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８１】
０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１７４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項１７４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８３】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な油ベースの可溶化キャリア分子の複合体を含む、静脈内投与用の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８４】
前記薬学的に受容可能な油ベースの可溶化キャリア分子は、リピオドールである、請求項１８３に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８５】
さらに第二抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１８３に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８６】
前記第二抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１８５に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８７】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１８６に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８８】
前記β−ラパコンの溶液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１８３に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１８９】
０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１８３に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９０】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項１８３に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９１】
薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクル中に、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含む、静脈内投与用の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９２】
前記脂肪乳剤は、イントラリピッド（登録商標）である、請求項１９１に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９３】
さらに抗癌剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１９１に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９４】
前記抗癌剤は、タキサン誘導体である、請求項１９１に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９５】
前記タキサン誘導体は、パクリタキセルである、請求項１９４に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９６】
前記β−ラパコンの前記乳濁液中の濃度は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌである、請求項１９１に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９７】
０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬単位を含み、週に２回〜４週間に１回で投与される、請求項１９１に記載の滅菌注射用薬学的組成物。
【請求項１９８】
治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む、被験体の皮膚科的状態を処置する局所用組成物であって、該皮膚科的状態を処置するために該被験体に局所的に塗布される、局所用組成物。
【請求項１９９】
水溶液または油溶液である、請求項１９８に記載の局所用組成物。
【請求項２００】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、水可溶化キャリア分子である、請求項１９８に記載の局所用組成物。
【請求項２０１】
前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、油ベースの可溶化キャリア分子である、請求項１９８に記載の局所用組成物。
【請求項２０２】
前記治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および前記薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、乳濁液として存在する、請求項１９８に記載の局所用組成物。
【請求項２０３】
前記皮膚科的状態は、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、および黒色腫を含む、請求項１９８に記載の局所用組成物。
【請求項２０４】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項１９８に記載の局所用組成物。
【請求項２０５】
治療的に有効な量の請求項１９８に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚癌を処置する方法。
【請求項２０６】
前記薬学的組成物は、局所投与される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
治療的に有効な量の請求項１９８に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚科的状態を処置する方法。
【請求項２０８】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記薬学的組成物は、局所投与される、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１０】
治療的に有効な量のβ−ラパコンあるいはその誘導体またはアナログを含み、局所投与に適した薬学的に受容可能な脂肪乳剤ビヒクルと処方される、薬学的組成物。
【請求項２１１】
治療的に有効な量の請求項２１０に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚癌を処置する方法。
【請求項２１２】
治療的に有効な量の請求項２１０に記載の薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚科的状態を処置する方法。
【請求項２１３】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項２１２に記載の方法。
【請求項２１４】
以下の式：
【化１】
2005507861.tif 000020
を有する化合物。
【請求項２１５】
治療的に有効な量の請求項２１４に記載の化合物および可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項２１６】
治療的に有効な量の請求項２１４に記載の化合物および可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚科的状態を処置する方法。
【請求項２１７】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
治療的に有効な量の４−アセトキシ−β−ラパコンおよび可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項２１９】
治療的に有効な量の４−アセトキシ−３−ブロモ−β−ラパコンおよび可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項２２０】
治療的に有効な量の２−エチル−６−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，５−ジオンおよび可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、癌を処置する方法。
【請求項２２１】
治療的に有効な量の４−アセトキシ−β−ラパコンおよび可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚科的状態を処置する方法。
【請求項２２２】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
治療的に有効な量の４−アセトキシ−３−ブロモ−β−ラパコンおよび可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚科的状態を処置する方法。
【請求項２２４】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
治療的に有効な量の２−エチル−６−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，５−ジオンおよび可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を患者に投与することを含む、皮膚科的状態を処置する方法。
【請求項２２６】
前記皮膚科的状態は、乾癬である、請求項２２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬学的組成物および処方物、ならびにそれら薬学的組成物および処方物を投与する方法に関し、当該薬学的組成物および処方物は、様々な溶媒系でβ−ラパコンの溶解性を向上させる可溶化キャリア分子と、複合体化しているかまたは組合わせられた、β−ラパコン（β−ラパコン）、あるいはその誘導体またはアナログを含む。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
２００１年だけで、米国で１２２万人を超える新たな癌患者が診断されるであろう。毎年５６３，０００人より多くが亡くなり、癌は心疾患に次ぐ第二位の死因である（ＵＢＳ  Ｗａｒｂｕｒｇ  「Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ：  Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍａｒｋｅｔ」，  Ｎｏｖ．  ８，  ２０００）。疾患が早期に発見されれば、手術および放射線療法は有効であるかもしれないが、転移性疾患の現在の薬物療法はたいていが苦痛緩和であり、そして長期的治癒をほとんど提供しない。市場に新規参入した化学療法を用いてでさえ、患者の生存の改善は、数年ではなく数カ月で測定され、第一選択治療として、ならびに耐性腫瘍の処置における第二および第三選択治療としての両方で、既存の薬剤と組み合わせて有効な新規薬物の必要性が続いている。
【０００３】
これまで、最も成功した薬物治療レジメンは２種以上の薬剤を組合わせており、各薬剤は異なる作用機構を有し、かつ各薬剤は個別に使用された場合に抗腫瘍活性を有する。それらの作用機構が異なるとしても、癌の化学療法に現在使用される薬剤の大部分（アルキル化剤、プラチナアナログ、アントラサイクリン、およびトポイソメラーゼインヒビターであるカンプトテシンファミリーが挙げられる）が、共通して重篤にＤＮＡを損傷させる性質を有するため、それらは、「ＤＮＡ損傷剤」として指定されている。放射線療法も同様に働く。大部分のＤＮＡ損傷剤、ならびに微小管作用薬（例えば、パクリタキセル）は、細胞周期のＧ２／Ｍ転移期で細胞の停止を引き起こし、ここは、細胞がＤＮＡを修復するか、またはＤＮＡ損傷が修復不可能ならばアポトーシスに推移するよう働く、細胞周期の主要なチェックポイントである。最近、細胞のチェックポイント機能をさらに活用する新規治療薬の同定に関心が持たれてきている。
【０００４】
β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−５，６−ジオン）（キノン体）は、キササゲ属（ノウゼンカズラ科）の成員であるラパチョ木（Ｔａｂｅｂｕｉａ  ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）から単離され得る、ラパコール（ナフトキノン体）に由来する。ラパコールおよびβ−ラパコン（付番して）は以下の化学構造を有する：
【０００５】
【化２】
2005507861.tif 000002
β−ラパコン、ならびにその中間体、その誘導体およびアナログは、Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３に記載される。カンプトテシンおよびトポテカンのように、異なる機構によってではあるものの、β−ラパコンはＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害する（Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．，ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３）。
【０００６】
ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０７８７８号（ＷＯ９４／０４１４５）（参照により本明細書中に援用される）および米国特許第６，２４５，８０７号（参照により本明細書中に援用される）に記載されるものなど、多数のβ−ラパコンアナログが当該技術分野で報告されており、この中で、様々な置換基が、β−ラパコン化合物の３位および４位に結合され得る。ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１０１６９号（ＷＯ００／６１１４２）（参照により本明細書中に援用される）は、３位に、ならびに２位に結合したメチル基の代わりに、様々な置換基を有し得るβ−ラパコンを開示している。米国特許第５，７６３，６２５号、第５，８２４，７００号、および第５，９６９，１６３号（それぞれが参照により本明細書中に援用される）は、２位、３位、および４位に様々な置換基を有するアナログおよび誘導体を開示する。さらに、多数の定期刊行物で、以下の位置のうち１か所以上に置換基を有するβ−ラパコンアナログおよび誘導体が報告されている：２位、３位、８位、および／または９位、（Ｓａｂｂａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２７：  ９９０−９９４（１９８４）（２位、８位、および９位の置換基）；（Ｍｏｌｉｎａ  ＰｏｒｔｅｌａおよびＳｔｏｐｐａｎｉ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ５１：  ２７５−２８３（１９９６）（２位および９位の置換基）；  Ｇｏｎｃａｌｖｅｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １：  １６７−１７６  （１９９８）（２位および３位の置換基）を参照）。
【０００７】
単一薬剤として、β−ラパコンは、典型的には１〜１０μＭ（ＩＣ５０）の範囲の濃度で、ヒト癌細胞株に対して顕著な抗腫瘍活性を実証している。細胞傷害性は、前骨髄球性白血病  （Ｐｌａｎｃｈｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５５  （１９９６）  ３７０６）、前立腺（Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５５  （１９９５）  ３７１２）、悪性神経膠腫（Ｗｅｌｌｅｒ，  Ｍ．ら、Ｉｎｔ．  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，  ７３  （１９９７）  ７０７）、肝臓癌（Ｌａｉ，  Ｃ．  Ｃ．，ら、Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，  １３  （１９９８）  ８）、大腸癌（Ｈｕａｎｇ，  Ｌ．，ら、Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ５，  （１９９９）  ７１１）、乳癌（Ｗｕｅｒｔｚｂｅｒｇｅｒ，  Ｓ．  Ｍ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ５８  （１９９８）  １８７６）、卵巣癌（Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９６  （２３）  （１９９９）  １３３６９−７４）、膵臓癌（Ｌｉ，  Ｙ．，ら、Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ６  （２０００）  １００８；  Ｌｉ，  Ｙ．  Ｚ．，  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ５  （１９９９）  ２３２）の患者由来の形質転換細胞株、および薬物耐性株  （Ｌｉ，  Ｙ．，  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ６  （２０００）  １００８）を含む多発性骨髄腫細胞株で実証されている。細胞傷害性効果は、正常で新鮮なヒトＰＢＭＣでも増殖性のヒトＰＢＭＣでも観測されなかった（Ｌｉ，  Ｙ．，  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，  ６  （２０００）  １００８）。
【０００８】
β−ラパコンは、放射線を含むＤＮＡ損傷剤に対して細胞を感受性にする、ＤＮＡ修復インヒビターであることが示されている（Ｂｏｏｔｈｍａｎ，  Ｄ．  Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ４７  （１９８７）  ５３６１；  Ｂｏｏｒｓｔｅｉｎ，  Ｒ．  Ｊ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １１７  （１９８３）  ３０）。その正確な細胞内標的および細胞殺傷の機構は未知のままであるものの、β−ラパコンはまた、新規の作用機構での、ヒトＤＮＡトポイソメラーゼＩ（Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６８  （１９９３）  ２２４６３）およびＩＩ（Ｆｒｙｄｍａｎ，  Ｂ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５７  （１９９７）  ６２０）の強力なインビトロでの阻害を示している。共有結合トポイソメラーゼ−ＤＮＡ複合体を安定化させてトポイソメラーゼ媒介ＤＮＡ開裂を誘導するトポイソメラーゼ「毒物」（例えば、カンプトテシン、エトポシド、ドキソルビシン）と異なり、β−ラパコンは酵素と直接相互作用して触媒作用を阻害し、開裂可能な複合体の形成を妨げる（Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．ら、Ｊ  ：  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６８  （１９９３）  ２２４６３）か、または複合体自身と直接相互作用して、ＤＮＡ切断の再ライゲーション（ｒｅｌｉｇａｔｉｏｎ）と酵素のＤＮＡからの解離を引き起こす（Ｋｒｉｓｈｎａｎ，  Ｐ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ，  ６０  （２０００）  １３６７）。β−ラパコンおよびその誘導体はまた、合成もされており、抗ウイルス剤および駆虫剤として試験されている（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ，  Ａ．  Ｍ．，ら、Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  １  （１９８０）  １６７−１７６；  Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ−Ｓａｂｂａ，  Ｋ．  ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７  （１９８４）  ９９０−９９４）。
【０００９】
より詳細には、β−ラパコンは、種々のヒト癌細胞株で、ＤＮＡ損傷なしに、かつｐ５３の有無と関係なく、ＤＮＡ複製を混乱させ、Ｇ１期および／またはＳ期で細胞周期遅延を引き起こし、アポトーシス細胞死または細胞壊死のいずれかを誘導することにより働くようである（Ｌｉ，Ｙ．Ｚ．ら、（１９９９）；  Ｈｕａｎｇ，  Ｌ．ら）。トポイソメラーゼＩは、染色体を構成するＤＮＡをほどく酵素である。細胞が遺伝情報を使用してタンパク質を合成するために、染色体はほどかれなければならない；β−ラパコンは、染色体がきつく巻かれたままにし、そのため細胞はタンパク質を作ることができない。結果として、細胞は成長を止める。癌細胞は絶えず複製を行い、かつ正常細胞で複製を制限する多くの機構を回避するため、それらは正常細胞よりもトポイソメラーゼ阻害で傷付きやすい。
【００１０】
腫瘍細胞でβ−ラパコンの別の細胞内標的として可能なものは、酵素のＮＡＰ（Ｐ）Ｈ：キノン酸化還元酵素（ＮＱＯ１）である。生化学研究は、ＮＱＯ１によるβ−ラパコンの還元が、還元されたＮＡＤＨまたはＮＡＤ（Ｐ）Ｈを同時に損失するキノン型とヒドロキノン型との間の「無益な循環」を導くことを示唆している（Ｐｉｎｋ，  Ｊ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，  ２７５  （２０００）  ５４１６）。これらの還元された酵素補因子の枯渇が、β−ラパコン処置後のアポトーシス経路の活性化の重要な要素である可能性がある。
【００１１】
これらの発見の結果として、β−ラパコンは、癌および腫瘍の処置用に積極的に開発されている。例えば、ＷＯ００／６１１４２号では、Ｇ２／Ｍ期薬物（タキサン誘導体など）と組み合わせた、第一化合物、すなわちＧ１期またはＳ期薬物（β−ラパコンなど）を有効量で投与することを含む、癌を処置する方法および組成物が開示される。さらに、米国特許第６，２４５，８０７号は、ヒト前立腺疾患の処置で使用するための、β−ラパコン誘導体の中でもβ−ラパコンの使用を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、非経口投与および局所投与用のβ−ラパコンを含む薬学的処方物の開発の１つの障害は、β−ラパコンの薬学的に受容可能な溶媒に対する溶解性の低さである。β−ラパコンは水に極めて溶けにくく、かつ局所投与および非経口投与に使用される、具体的には薬物の静脈内送達および皮膚送達に使用される、一般の溶媒系に非常に限られた溶解性しか有さない。結果として、処方物が投与される被験体に対して安全かつ容易に生物学的に利用可能な、非経口投与および局所投与用の改善されたβ−ラパコン処方物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、概して、哺乳動物の癌の処置に使用するためのβ−ラパコンを含有し、かつ先行技術の組成物の不利益および障害を克服する、薬学的組成物に関する。より詳細には、本発明は、哺乳動物の癌（肺癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌、および前立腺癌、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに増殖障害および乾癬などの皮膚科的状態を含む）の処置に使用するための、β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、および薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む、薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子と複合体化しているかまたは組合わせられて、単一組成物または包接複合体を形成し得る。薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子は、有利には、水可溶化キャリア分子または油ベースの可溶化キャリア分子である。
【００１４】
本発明は、β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ、ならびにβ−ラパコンの溶解性を向上させて、それを哺乳動物の身体で生物学的に利用可能にし、かつ非経口投与および局所投与に適したものにする、薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子の薬学的組成物を提供する。β−ラパコンの溶液中の濃度は、好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも３ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは少なくとも５ｍｇ／ｍｌである。薬学的組成物の濃縮のため、１０ｍｇ／ｍｌ以上の濃度のβ−ラパコンが検討される。
【００１５】
本発明はまた、哺乳動物の癌の処置に使用するための、タキサン誘導体または他の抗癌剤と組み合わせた、β−ラパコンおよび薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子を含む薬学的組成物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、薬学的に受容可能な可溶化キャリア分子と複合体化している、β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログの処方物であって、複合体は凍結乾燥されてよく、続いて水溶液に再構築された時に実質的に可溶性である処方物を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、患者に本発明の薬学的組成物および処方物を投与することにより哺乳動物の癌を処置する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、癌または皮膚科的状態に苦しんでいる患者に、β−ラパコンのアナログまたは誘導体（４−アセトキシ−β−ラパコンまたは４−アセトキシ−３−ブロモ−β−ラパコンなど）を投与することにより、癌を処置する方法、および皮膚科的状態を処置する方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、治療的に有効な量のβ−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログを含む薬学的組成物を含む１つ以上の容器を含む薬学的キットを提供する。そのようなキットには、所望であれば、１つ以上の様々な従来の薬学的キットコンポーネント（例えば、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む容器、追加容器など）が含まれ得る。投与されるべきコンポーネントの量、投与の指針、および／またはコンポーネント混合の指針を示す説明書もまた、折り込みとして、またはラベルとして、キットに含まれ得る。
【００２０】
上記の説明では、続く本発明の詳細な説明が理解されるようにするため、および当該技術分野への本発明の寄与がより良く評価されるようにするため、本発明のより重要な特徴をかなり広く記載する。本発明の他の目的および特徴は、添付図面と併せて考慮される以下の詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、図面は本発明の制限を定義するものとしてではなく例示の目的のみで描かれており、これに対する参照は添付の特許請求の範囲になされるべきであることが理解されるはずである。
【００２１】
本発明は添付される図面を参照することにより、より良く理解されるだろう。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
β−ラパコン、ならびにその誘導体およびアナログ（本明細書中、「活性化合物」とも呼ばれる）は、Ｌｉ，  Ｃ．  Ｊ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３に記載される。これらの活性化合物は、非経口投与に適した薬学的組成物中に組込まれ得る。そのような組成物は、典型的には、活性化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、希釈剤、またはアジュバントを含む。しかしながら、大部分の薬学的に受容可能な溶媒へのβ−ラパコンの溶解性が低いことは、非経口投与および局所投与、特に、それぞれ静脈内投与および皮膚投与に適した処方物の開発の障害となっていた。表１は、薬物の静脈内送達に使用される一般的な溶媒系へのβ−ラパコンの溶解性が限られていることを例示する。これまでに得られた前臨床薬物動態データは、理想血漿濃度ピークが１０μｇ／ｍｌの範囲にあることを示唆する。この血漿濃度を達成するために、静脈内処方物は、１０ｍｇ／ｍｌに近いβ−ラパコン濃度を有さなければならず、かつ静脈内投与用の滅菌液体（生理食塩水またはＤ５Ｗなど）で５倍〜１０倍に希釈可能でなければならない。
【００２３】
【表１】
2005507861.tif 000003
表１に列挙される溶媒へのβ−ラパコンの最大溶解度は、約１２ｍｇ／ｍｌであった。希釈に際して、全ての系で溶解度は希釈係数よりも減少した。様々な前臨床研究で様々な一般溶媒系（腹腔内および静脈内投与用にリピオドール、ピーナッツ油、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）／エタノール、またはＰＥＧ４０００など）が使用されてきたものの、それらの手法のいずれも臨床で使用する静脈内処方物の開発への適性をいまだ実証できていない。β−ラパコン、その誘導体またはアナログの、薬学的に受容可能な水可溶化キャリア分子（これは有利にはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）である）との組合せ、混合、および／または複合体化は、表２に示されるように、５０％ＨＰＢＣＤ溶液で２０ｍｇ／ｍｌもの高さの濃度までβ−ラパコンの水可溶性を増加させる。
【００２４】
【表２】
2005507861.tif 000004
これらのβ−ラパコン／ＨＰＢＣＤ溶液は、長期間室温で安定であり、かつＩＶ投与用滅菌液体（例えば、滅菌生理食塩水、Ｄ５Ｗ）でさらに希釈可能であり、かつβ−ラパコンの沈殿なしに少なくとも２４時間持ちこたえ得る。β−ラパコン／ＨＰＢＣＤ溶液はまた、滅菌濾過され、凍結乾燥され、かつ容易に水で再構築され得る。実験により、２０％のＨＰＢＣＤ／５ｍｇ／ｍｌのβ−ラパコンが、容易に凍結乾燥されかつ比較的速く再構築されるのに優れた濃度を提供することが実証されている。しかしながら、本発明はこれに関して制限されず、１ｍｇ／ｍｌもの低さのβ−ラパコン濃度が調製されて、安定でありかつ凍結乾燥および再構築され得ることが決定されている。β−ラパコンのＨＰＢＣＤとの組合せまたは複合体化はまた、β−ラパコンのエタノール溶液との複合体化と比較して、光還元に対するラパコンの安定性を改善するようである。
【００２５】
ＨＰＢＣＤ水溶液でのβ−ラパコンのさらなる研究は、β−ラパコンの安定性が、ＨＰＢＣＤ濃度の増加とともに線形に増加することを実証している。１０〜１００倍希釈の際、β−ラパコン濃度の減少は、全ＨＰＣＤ系で、作成された希釈物と比例する。
【００２６】
シクロデキストリンは、デンプン由来のα−Ｄ−グルコピラノースの結晶性非吸湿性環状オリゴマーである。グルコピラノース単位につながる結合で回転できない結果として、シクロデキストリンは、円筒形ではなくドーナツ形である。この回転の制限のため、シクロデキストリンは中心孔のある硬い構造を有し、その大きさは分子中のグルコピラノース単位の数によって変化する。３種の最も一般的なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンであり、これらはそれぞれ６個、７個、および８個のグルコピラノース単位で構成される。シクロデキストリン分子内のヒドロキシル基の配置および分子の形に起因して、孔の内部表面は疎水性であり、一方外側表面は親水性である。一級ヒドロキシル基はドーナツ分子の狭い側（内側）に位置し、一方二級ヒドロキシル基は広い（外側）端に位置する。この配置により、シクロデキストリンが包接複合体を形成することで広範な疎水性小分子を疎水性孔内に収容することが可能となる。
【００２７】
ＨＰＢＣＤは、７個のグルコピラノース単位を有し、かつドーナツ構造の外側表面で各グルコピラノース単位に結合したヒドロキシプロピル基を有する。ＨＰＢＣＤの水への溶解性は、β−シクロデキストリンの溶解性よりもはるかに優れていることが示されている。β−シクロデキストリンへのヒドロキシプロピル基の導入は、シクロデキストリン孔でのヒドロキシル部分間での分子内水素結合を分断することにより、これをより溶解性にしている。結果として、ＨＰＢＣＤにより形成される包接複合体もまた、β−シクロデキストリンにより形成される包接複合体と比較してより高い水への溶解性を有する。置換の度合いが溶解性および複合体化パターンを決定する。置換が少ないほど、結合ならびに溶解性の点で、結合は非置換のシクロデキストリンのものとより類似してくる。置換が多いほど、シクロデキストリンはより水溶性になるが、結合しにくくなる。シクロデキストリンの置換の度合いは、容易に制御される。
【００２８】
本発明に従ってβ−ラパコン、その誘導体またはアナログを、水可溶化キャリア分子と複合体化させる場合、複合体化溶液は一般に、単一組成物になるか、または水可溶化キャリア分子がＨＰＢＣＤの場合は、包接複合体が形成され、ここで不溶性β−ラパコン、その誘導体またはアナログは、シクロデキストリン孔内にある。しかしながら、本発明は複合体形成に限定されない。
【００２９】
ＨＰＢＣＤが好適な可溶化剤であるものの、これに関して本発明は制限されず、β−ラパコン、その誘導体またはアナログと組合わせるための他の水可溶化剤（ポロキサマー、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、クレモフォール／エタノール、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、およびトラップゾール（Ｔｒａｐｐｓｏｌ）など）が企図される。さらに、本発明は水可溶化剤に制限されず、また油ベースの可溶化剤（リピオドールおよびピーナッツ油など）もまた使用され得る。
【００３０】
界面活性剤もまた、β−ラパコン、その誘導体またはアナログを可溶化するための本発明の一部分として考慮される。しかしながら、β−ラパコン、誘導体またはアナログを溶液に維持するのに十分な界面活性剤が存在しているように、β−ラパコン、その誘導体またはアナログが水に希釈される場合、使用される界面活性剤は十分に高レベルで存在しなければならない必要がある。しかしながら、耐え難い副作用を引き起こすほど多すぎる界面活性剤を存在させることはできない。
【００３１】
β−ラパコン、その誘導体またはアナログの乳濁液もまた形成され得、本発明により考慮される。非経口投与用の水中油型乳濁液をもたらし得る１種またはそれ以上の乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）または乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）中、治療的に有効な量のβ−ラパコン、その誘導体またはアナログを含む乳濁液が調製され得る。適切な乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）または乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）として、任意の薬学的に受容可能な乳化剤、好ましくは、卵黄または大豆から抽出されたリン脂質、合成ホスファチジルコリンまたは植物由来の精製ホスファチジルコリンが挙げられるが、それらに限定されない。水素化ホスファチジルコリン（卵）および水素化ホスファチジルコリン（大豆）などの水素化誘導体もまた使用され得る。乳化剤はまた、非イオン性界面活性剤（ポロキサマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８および４０７）、ポロキサミン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはソルビタン脂肪酸エステルなど）であり得る。コール酸およびデオキシコール酸またはそれらの界面活性誘導体もしくは塩などのイオン性界面活性剤もまた使用され得る。乳化剤はまた、１種またはそれ以上の上記成分の混合物であり得る。乳濁液はさらに、他の成分（緩衝液、安定剤、および他の脂質など）を含んでもよい。
【００３２】
イントラリピッド（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）（登録商標）は、注射用脂肪乳剤である。脂肪乳剤は、卵黄、大豆油、およびサフラワー油を含み得る。イントラリピッド（登録商標）（合衆国ではリポシン（Ｌｉｐｏｓｙｎ）ＩＩ（登録商標）およびリポシンＩＩＩ（登録商標）（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）として市場に出ている）は、これを投与された患者の体重を維持または増加させるための熱量および脂肪酸の源として使用され得るか、または直接注射することができない水溶性に乏しい親油性薬物用のビヒクルとして使用され得る。イントラリピッド（登録商標）およびリポシンＩＩ（登録商標）は、１０％濃度および２０％濃度の両方で市場に出ている。本発明に従って、β−ラパコン、その誘導体またはアナログ、およびイントラリピッド（登録商標）または任意の他の薬学的に受容可能な脂肪乳剤を含む乳濁液が、患者への非経口投与用に調製され得る。
【００３３】
最近のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究で、β−ラパコンは他の化学療法薬および抗癌剤、特にｃｉｓ−プラチナ、およびタキサン誘導体（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）（パクリタキセル）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）など）と顕著な相乗効果を表すことが示されている。例えば、ＷＯ００／６１１４２号は、癌を処置する方法および組成物を開示し、これは、有効量の第一化合物であるＧ１期またはＳ期薬物（β−ラパコンなど）を、Ｇ２／Ｍ薬物（タキサン誘導体など）と組み合わせて投与することを含む。両方のその主要な機能的特徴、すなわち耐性細胞に対する他の化学療法薬および活性との相乗効果により、β−ラパコン、その誘導体またはアナログの使用は、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、膵癌、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、および非黒色腫皮膚癌を含む多様な癌の長期寛解率を顕著に増加させ得る。β−ラパコン、その誘導体またはアナログはまた、増殖障害および皮膚科的状態（乾癬など）を処置するために使用され得る。
【００３４】
記載されるとおり、本発明の薬学的組成物および処方物は、非経口投与、好ましくは静脈内投与を対象とする。しかしながら、本発明はこれに関して制限されず、本発明による薬学的組成物および処方物が、経口摂取用に調製され得る。
【００３５】
有利には、非経口投与用薬学的組成物は、ＨＰＢＣＤと複合体化した所望量のβ−ラパコン、その誘導体またはアナログを含む。通常のβ−シクロデキストリンは非経口投与を意図する処方物に適さないが、経口投与用処方物の調製に使用され得る。記載されるとおり、実験により、β−ラパコン、その誘導体またはアナログの溶解性は、ＨＰＢＣＤ濃度の増加とともに線形に増加することが実証されている。
【００３６】
β−ラパコンは本発明による組成物に使用するのに好適な化合物であるが、本発明はこれに関して制限されず、β−ラパコン誘導体またはアナログ（ラパコールなど）、およびそれらの薬学的組成物および処方物は本発明の一部である。そのようなβ−ラパコンアナログは、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／０７８７８号（ＷＯ９４／０４１４５）に記載されるものを含み（これはその全体が本明細書中に参考として援用される）、これは以下の式の化合物を開示する：
【００３７】
【化３】
2005507861.tif 000005
ここで、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立して、水素、置換および非置換アリール、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキル、ならびに置換または非置換アルコキシである。アルキル基は、好ましくは１〜約１５個の炭素原子を、より好ましくは１〜約１０個の炭素原子を、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。アルキルという用語は、他に修飾されない限り、環式基および非環式基の両方を指すが、環式基はもちろん少なくとも３個の炭素の環員を含む。直鎖または分岐鎖非環式アルキル基は一般に、環式基よりも好適である。直鎖アルキル基は一般に、分岐鎖よりも好適である。アルケニル基は、好ましくは２〜約１５個の炭素原子、より好ましくは２〜約１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。特に好適なアルケニル基は、３個の炭素原子を有し（すなわち、１−プロペニルまたは２−プロペニル）、アリル部分が特に好ましい。フェニルおよびナフチルが一般に好適なアリール基である。アルコキシ基は、１つまたは複数の酸素連結を有するアルコキシ基を含み、好ましくは１〜１５個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。置換Ｒ基およびＲ１基は、１つまたは複数の利用可能な位置で、１つまたは複数の適した基、例えば、アルキル基（例えば、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基）、アルケニル基（例えば、２〜１０個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基）、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、およびブロモなど）、ならびにＮ、Ｏ、およびＳなどにより置換され得、ヘテロアルキル、例えば１種またはそれ以上のヘテロ原子連結（したがって、アルコキシ、アミノアルキル、およびチオアルキルを含む）と１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子とを有するヘテロアルキル、を含む。
【００３８】
本発明に従って考慮される他のβ−ラパコンアナログとして、米国特許第６，２４５，８０７号（その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されるものが挙げられ、これは以下の構造を有するβ−ラパコンアナログおよび誘導体を開示する：
【００３９】
【化４】
2005507861.tif 000006
ここで、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルケニル、非置換アルケニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、およびそれらの塩から選択され、ここで環炭素間の点線の二重結合は随意の環二重結合を表す。
【００４０】
さらなるβ−ラパコンアナログおよび誘導体が、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１０１６９号（ＷＯ００／６１１４２）（これはその全体が本明細書中に参考として援用される）に記載され、これは以下の構造の化合物を開示する：
【００４１】
【化５】
2005507861.tif 000007
ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され得：そしてＲ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−−（ＣＨ２）ｎ−複素環、または−−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここでｎは、０〜１０の整数である。
【００４２】
他のβ−ラパコンアナログおよび誘導体が、米国特許第５，７６３，６２５号、米国特許第５，８２４，７００号、および米国特許第５，９６９，１６３号に、ならびに学術雑誌の論文（Ｓａｂｂａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２７：  ９９０−９９４  （１９８４）  など）に開示され、これは１つまたはそれ以上の以下の位置に置換基を有するβ−ラパコンを開示する：２位、８位、および／または９位。Ｐｏｒｔｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ５１：２７５−２８３（１９９６）（２位および９位の置換基）；Ｍａｒｕｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ８４７−８５０  （１９７７）；  Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３９：８２２１−８２２４（１９９８）；Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １：１６７−１７６（１９９８）（２位および３位の置換基）；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １６Ｂ：３５−３７（１９７８）；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｓｃｉ  ４６：３３７（１９７７）（３位および４位の置換基）；ＤｉＣｈｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４４：２４８６−２４８９（２００１）（モノアリールアミノ誘導体）もまた参照のこと。上記の参照のそれぞれが、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【００４３】
より好ましくは、本出願により考慮されるアナログおよび誘導体は、一般式ＩおよびＩＩを有する化合物を包含することが意図される：
【００４４】
【化６】
2005507861.tif 000008
ここで、環炭素間の点線の二重結合は随意の環二重結合を表し、かつＲおよびＲ１はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルケニル、非置換アルケニル、置換アリール、非置換アリール、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、およびそれらの塩から選択される。アルキル基は、好ましくは１〜約１５個の炭素原子を、より好ましくは１〜約１０個の炭素原子を、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。アルキルという用語は、環式基および非環式基の両方を指す。直鎖または分岐鎖非環式アルキル基は一般に、環式基よりも好適である。直鎖アルキル基は一般に、分岐鎖よりも好適である。アルケニル基は、好ましくは２〜約１５個の炭素原子、より好ましくは２〜約１０個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有する。特に好適なアルケニル基は、３個の炭素原子を有し（すなわち、１−プロペニルまたは２−プロペニル）、アリル部分が特に好ましい。フェニルおよびナフチルが一般に好適なアリール基である。アルコキシ基は、１つまたは複数の酸素連結を有するアルコキシ基を含み、好ましくは１〜１５個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。置換Ｒ基およびＲ１基は、１つまたは複数の利用可能な位置で、１つまたは複数の適した基、例えば、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１０個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン（フルオロ、クロロ、およびブロモなど）、ならびにＮ、Ｏ、およびＳなどにより置換され得、ヘテロアルキル、例えば１種またはそれ以上のヘテロ原子連結（したがって、アルコキシ、アミノアルキル、およびチオアルキルを含む）と１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子とを有するヘテロアルキル、を含む；また、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−−（ＣＨ２）ｎ−アリ−ル、−−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−−（ＣＨ２）ｎ−複素環、または−−（ＣＨ２）ｎ−フェニルから選択され得；Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−−（ＣＨ２）ｎ−アミノ、−−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−−（ＣＨ２）ｎ−複素環、または−−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、ここでｎは、０〜１０の整数である。
【００４５】
本発明により考慮される好ましいアナログおよび誘導体はまた、以下の一般式ＩＩＩの化合物を含む：
【００４６】
【化７】
2005507861.tif 000009
ここで、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２であり、ここでｎは０〜１０の整数であり、Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、複素芳香族、複素環式、脂肪族、アルコキシ、アリルオキシ、ヒドロキシル、アミン、チオール、アミド、またはハロゲンである。
【００４７】
本発明により同じく考慮されるアナログおよび誘導体として、４−アセトキシ−β−ラパコン、４−アセトキシ−３−ブロモ−β−ラパコン、４−ケト−β−ラパコン、７−ヒドロキシ−β−ラパコン、７−メトキシ−β−ラパコン、８−ヒドロキシ−β−ラパコン、８−メトキシ−β−ラパコン、８−クロロ−β−ラパコン、９−クロロ−β−ラパコン、８−メチル−β−ラパコン、および８，９−ジメトキシ−β−ラパコンが挙げられる。
【００４８】
本発明により考慮される好ましいアナログおよび誘導体としてはまた、以下の一般式ＩＶの化合物が挙げられる：
【００４９】
【化８】
2005507861.tif 000010
ここで、Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、−−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−−（ＣＨ２）ｎ−複素環、または−−（ＣＨ２）ｎ−フェニルからなる群より選択されるか；または、一緒になったＲ１とＲ２は上記の群より選択される１つの置換基であり、かつ一緒になったＲ３とＲ４は上記の群より選択される１つの置換基であり、この場合、−−−−は二重結合である。
【００５０】
本発明により考慮される好ましいアナログおよび誘導体としてはまた、ダンニオン（ｄｕｎｎｉｏｎｅ）および２−エチル−６−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］−フラン−４，５−ジオンが挙げられる。
【００５１】
本発明により考慮される好ましいアナログおよび誘導体としてはまた、以下の一般式Ｖの化合物が挙げられる：
【００５２】
【化９】
2005507861.tif 000011
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、およびＮＯ２から選択される。
【００５３】
上記一般式の好適な化合物は、図１２に示される。
【００５４】
β−ラパコンおよびそのアナログの、水と比較した４０％（重量／容量）ＨＰＢＣＤ溶液への溶解度を、表３および表４に示す。溶解度を決めるため、試験化合物を、最初にエタノールに溶解して２．５〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で標準溶液を調製し、次いで水で１０μｇ／ｍｌに希釈した。１０μｇ／ｍｌ標準溶液のＵＶ走査を取り、最大吸収波長および最大吸収波長での吸収を決定した。各試験化合物について、５０μｌ分取の水および５０μｌ分取の４０％ＨＰＢＣＤを、各化合物を約１ｍｇ含む個々のエッペンドルフ管に加えた。管を、３０℃の水浴中で加熱し、ボルテックスし、次いで１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。この工程を繰り返し、次いで管を室温に１時間冷却し、次いで再度遠心分離した。各管からの上清を、適切な吸収範囲まで水で希釈し、ＵＶ吸収を化合物の吸収最大波長で測定した。次いで、これらの飽和溶液の濃度を、１０μｇ／ｍｌエタノール標準溶液との比により計算した。表３および表４に示されるとおり、試験化合物の水溶性は、４０％ＨＰＢＣＤの存在下で７〜３２３倍に増加した。
【００５５】
【表３】
2005507861.tif 000012
【００５６】
【表４】
2005507861.tif 000013
本発明による他の特定の処方物が、本明細書中の以下および実施例の項に記載される。一般に、β−ラパコン、その誘導体およびアナログ、化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製され得る。β−ラパコンならびにその誘導体およびアナログは、有機合成化学の技術分野で公知の合成法、または当業者に認識されるそれらの改変と併せて、概して以下に記載される方法を使用して合成され得る。好ましい方法として、本明細書中に記載される合成法および処方法が挙げられるが、それらに限定されない。
【００５７】
β−ラパコンおよび／またはそれらの誘導体もしくはアナログを合成する多数の方法が当該分野で公知である。第一の方法は、Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ−Ｓａｂｂａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「β−ラパコン：誘導体の合成および腫瘍モデルでの活性（β−Ｌａｐａｃｈｏｎｅ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌｓ）」，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，（１９８４）９９０−９９４に記載され、カリウム塩法として既知である。第二の方法は、Ｓｕｎ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，「ラパコールおよび関連ナフトキノンの調製的合成（Ａ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｌａｐａｃｈｏｌ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅｓ）」，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９（１９９８）８２２１−８２２４）に記載され、リチウム塩法として既知である。これら２つの方法はどちらも最初にラパコールを生成し、この中間体からβ−ラパコンを合成する。これらの方法のどちらも、金属塩の形成を必要とする。さらに、Ａｍａｒａｌ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．は、「β−ラパコンの全合成（Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ｌａｐａｃｈｏｎｅ）」，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２９（１９９２）１４５７−１４６０で、８工程でのβ−ラパコンα−ナフトール合成を記載しているが、全収率は２３％にすぎない。米国特許第５，７６３，６２５号では、ラパコールは最初に３−ブロモラパコンに変換され、次いでこれは２工程で３−ヒドロキシ−β−ラパコンに変換される。さらに、同時係属中の米国特許出願第０９／９７５，７７６号に記載されるとおり、第一工程として、キノン溶液へｉｎ  ｓｉｔｕで水素化リチウムを加えることにより、または別々に水酸化カリウムを加えることにより、２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンの金属（リチウムまたはカリウム）塩が調製され、次いで金属塩が臭化化合物と反応してラパコールを形成するという報告されている方法と異なり、同時係属中の米国特許出願第０９／９７５，７７６号に記載されるプロセスは、この第一工程をなくして直接２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンから開始して、ヨウ化ナトリウムおよび弱塩基（トリエチルアミン、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジンなど）の存在下で１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンと反応させてラパコールを形成し、続いてこれからβ−ラパコンを合成する。
【００５８】
上記のとおり、単一薬剤としてのβ−ラパコンは、広範な種々の癌細胞株に対して数（１〜１０）マイクロモル範囲のＩＣ５０値という顕著な細胞傷害性活性を有することが示されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究では、ＩＣ５０レベルのタキソール（登録商標）と組み合わせて腫瘍細胞培養物に適用された場合、これらのマイクロモル濃度のβ−ラパコンがコロニー形成を完全に破壊したことが実証されている。これらの研究はさらに、β−ラパコンがタキソール（登録商標）（活性化合物としてパクリタキセルを含有する）と相乗的に作用して、毒性の随伴的増加なしに、それぞれの薬剤単独での有効性を顕著に増加させることを示している（Ｌｉ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ９６（１９９９）１３３６９）。
【００５９】
β−ラパコン＋タキソール（登録商標）によるｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍増殖の強力な阻害は、ヌードマウスでのヒト卵巣癌の異種移植モデルで実証されている。強力な抗腫瘍活性はまた、ヒト乳癌異種移植片を有する雌ヌードマウスで実証されている（以下の実施例で詳細に議論される）。
【００６０】
可溶化β−ラパコン、その誘導体およびアナログはまた、他のタキサン誘導体および抗癌剤と組合せられ得る。この組合せにおいて、可溶化β−ラパコン、その誘導体およびアナログは、抗癌剤またはタキサン誘導体と混合されて１つのバイアルで提供されてもよく、またはそれらはそれぞれが別々のバイアルで提供されてもよい。可溶化β−ラパコン、その誘導体およびアナログ、ならびに抗癌剤またはタキサン誘導体が別々のバイアルで提供される場合、各バイアルの内容物は、患者へ同時にまたは別々に投与されてよい。
【００６１】
別の実施形態において、可溶化β−ラパコン、その誘導体およびアナログは、放射線療法と組み合わせて投与され得る。有利には、患者を治療する臨床医により決定されるβ−ラパコン、その誘導体およびアナログの投与の前に、またはそれに続いて、患者は放射線療法を所定時間受ける。
【００６２】
使用される、β−ラパコン、その誘導体、およびアナログ、ならびにＨＰＢＣＤまたは他のキャリアの型および量は、温血動物またはヒトの種、体重、および処置される腫瘍に依存して、広く変化する。同様に、投与される投薬量は、既知の因子（特定の薬剤の薬力学的特徴、ならびにその様式および投与経路、レシピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；処置の頻度；ならびに所望の効果など）に依存して変化する。
【００６３】
投与される投薬量は、既知の因子（特定の活性成分の薬力学的特徴、ならびにその様式および投与経路；レシピエントの年齢、性別、健康状態、代謝速度、吸収効率、および／または体重；症状の性質および程度；併用治療の種類、処置の頻度；ならびに所望の効果など）に依存して変化する。好ましい実施形態において、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間で、週に２回〜４週間に１回の間で投与され得る。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、薬物または薬学的薬剤の、組織、系、動物、またはヒトでの、研究者または臨床医により求められている生物学的または医学的応答を誘発する量を意味する。
【００６５】
投与の容易さおよび投薬の均一性のため、投薬単位形で経口または非経口組成物を処方することは特に有利である。投薬単位は、単一化合物、すなわちβ−ラパコン、その誘導体、およびアナログ、あるいはそれらと他の化合物または他の癌阻害化合物または腫瘍増殖阻害化合物または抗ウイルス化合物との混合物を含み得る。非経口投与に適した組成物は、有利なように滅菌注射水溶液を含むが、非水溶液も含んでよく、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を、対象とするレシピエントの血液と等張性にする溶質；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（これは懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含み得る。処方物は、単位容量または複数容量容器（例えば、アンプルおよびバイアルに密閉されて）で存在し得、そして本明細書中で議論されるとおり、使用直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）を加えるだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵され得る。本明細書中使用されるとおりの投薬単位形態は、処置される予定の被験体に適した単一投薬量としての物理的に分離した単位を示す；各単位は、必要な薬学的キャリアと併せて所望の治療効果をもたらすように計算された、あらかじめ定められた量の活性化合物を含む。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から、そのような溶液調製について当該分野で既知のとおり調製され得る。本発明の投薬単位形態の仕様は、活性化合物の独特な特徴、および達成されるべき特定の治療効果、ならびに化合の分野（個体処置のためのそのような活性化合物）に内在する制限により決定され、かつこれらに直接依存する。
【００６６】
本発明の具体的な組成物および処方物に関して特に記載される成分に加えて、本発明の組成物および処方物は、問題の処方物の型に関係する当該分野で従来からの他の薬剤を含んでもよいことが理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは、香味剤および着色剤を含み得る。
【００６７】
本発明によるβ−ラパコン、その誘導体、およびアナログのＨＰＢＣＤとの複合体に加えて、注射または輸液を介した非経口投与に適した薬学的組成物はまた、注射用滅菌溶液または分散液の即時調製用の滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物および滅菌粉末を含み得る。静脈内投与に適したキャリアとして、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。キャリアは、溶媒または分散媒体であり得、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、油、およびそれらの適切な混合物を含む。全ての場合において、組成物は滅菌されていなければならず、かつ容易に注射針を通過する程度に液体であるべきである。製造および貯蔵の条件下でこれは安定でなければならず、かつこれは微生物（細菌および真菌など）の混入作用から保存されなければならない。適切な流動性は、例えば、被膜（レシチンなど）の使用により、分散物の場合は所望の粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）により達成され得る。多くの場合、組成物中に等張性薬剤、例えば、糖類、ポリアルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続性吸収は、組成物中、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含むことによりもたらされ得る。非経口組成物および静脈内組成物はまた、注射の型または使用される送達系とそれらの適合性を促進するために、鉱質および他の材料を含み得る。さらに、非経口投与用溶液は、活性化合物の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば、緩衝物質を含み得る。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの単独または組み合わせのいずれかの抗酸化剤が、適した安定剤である。同じく使用されるのは、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡである。また、非経口溶液は、保存剤（塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなど）を含み得る。
【００６８】
注射用滅菌溶液は、適切な溶媒中、必要量の活性化合物を、上記で列挙された成分の１種または組合せに組込み、必要であれば続いて滅菌濾過することにより調製され得る。一般に、活性化合物を、基礎分散媒体および上記で列挙された成分のうち必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組込むことにより、分散物が調製される。注射用滅菌溶液の調製用滅菌粉末の場合、調製法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これは、活性成分＋任意のさらなる所望成分（あらかじめ滅菌濾過されたその溶液から）の粉末をもたらす。本明細書中記載されるβ−ラパコン、誘導体、または類似複合体は、凍結乾燥され、次いで水溶液で再構築され、そして実質的に溶解性であり得る（以下の実施例５を参照）。
【００６９】
液体投薬形態での経口投与のため、経口薬物成分は、好ましくはβ−シクロデキストリン、およびより好ましくはヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリンと組合わされるが、しかしながら本発明はこれに関して制限されず、そして経口薬物成分は、任意の経口、無毒性、薬学的に受容可能な不活性キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、水、油）と組合わされ得る。そのうえさらに、所望または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に組込まれ得る。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、自然糖類（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント）、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、などが挙げられる。崩壊剤として、制限なしに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。経口投与用液体投薬形態はまた、患者の受け入れやすさを上げるために着色剤および香味剤を含み得る。
【００７０】
適切な液体投薬形態のさらなる例として、水、薬学的に受容可能な脂質およびオイル、アルコール、または他の有機溶媒の溶液（これはエステル、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤、懸濁液、溶液、および／または非発泡性顆粒から再構築された懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構築された発泡性調製物を含む）が挙げられる。そのような液体投薬形態はまた、さらなる溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、および溶融剤、を含み得る。
【００７１】
活性化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとしての可溶性重合体と結合され得る。そのような重合体として、パルミトイル残基で置換された、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられ得る。さらに、発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性重合体のクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体）とカップリングされ得る。
【００７２】
本発明の活性化合物は、活性化合物と、身体の薬剤作用部位との接触をもたらす任意の方法による、癌の処置および腫瘍の阻害としての投与を意図される。記載されるとおり、β−ラパコン、その誘導体、およびアナログ、すなわち活性成分を投与する好適な様式は、非経口投与、好ましくは静脈内投与（ボーラスまたは注入）を介してである。しかしながら、本発明はこれに関して制限されず、そして本発明による活性成分は、腫瘍を阻害する意図で、個別の治療薬として、または他の治療薬と組み合わせてのいずれかで、医薬品と併せての使用に利用可能な任意の従来の手段により投与され得る。例えば、活性化合物はまた、腹腔内で、皮下で、または筋肉内で投与されてもよい。活性化合物はまた、皮膚癌（例えば、基底細胞癌、扁平細胞癌、カポジ肉腫、および黒色腫）を処置するための局所投与のために処方されてもよい。活性化合物は単独で投与され得るが、しかし一般に、選択される投与経路および標準薬務に基づいて選択される薬学的キャリアとともに投与される。
【００７３】
本発明はまた、本発明の組成物および処方物を患者へ投与することにより癌を処置する方法を包含する。好適な実施形態において、この方法は、患者への組成物および処方物の非経口投与、好ましくは上記のような静脈内注射または注入を介した非経口投与を含む。別の実施形態において、この方法は、本発明の組成物および処方物の局所投与を含む。「局所的適用」、「局所的に適用する」、「局所投与」、および「局所投与する」は、本発明による１種以上の組成物を、それを必要としている被験体の皮膚表面上に適用するまたは塗るプロセスを意味するものとして、同じ意味で使用される。局所的処方物は、水中油クリーム乳濁液で構成され得るが、しかしこれに関して制限されない。本発明により考慮される局所的処方物は、β−ラパコン、アナログ、および誘導体の遅い放出をもたらし得る遅延放出組成物を含み得る。
【００７４】
局所投与用処方物は、随意に、全体的な望ましさ、外観、物性、および／または物理的感触を改善することを意図する、広範なさらなる成分を含み得るが、しかしそのような随意の添加物は、本明細書中記載される重要な成分（前出）と物理的かつ化学的に適合性であり、かつ安定性、安全性、または有効性を過度に損なわないように提供される。随意の添加物は、本組成物のキャリア中に分散または溶解などし得る。随意の添加物として、可能な美容用薬剤、（例えば、化粧品粘土の形態の油吸収剤およびポリマー吸収剤を含む吸収剤）、研磨剤、固化防止剤、消泡剤、さらなる抗菌剤、結合剤、緩衝化剤、増量剤、化粧用殺生剤、さらなる変性剤および浸透剤（前出）、化粧用収斂薬、医薬用収斂薬、外用鎮痛薬、フィルム形成剤、隠蔽剤、香料、芳香剤、顔料、着色剤、皮膚鎮静剤、ｐＨ調節剤、キレート化剤、ＵＶ光吸収剤、可塑剤、保存剤、保存剤エンハンサー、脱毛剤、剥離剤およびスクラブ洗顔料（ｅｘｆｏｌｉａｎｔｓ）、コラーゲンおよびその分解生成物、フィルム形成剤などが挙げられる。そのような材料の代表例は、Ｈａｒｒｙ’ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ、第７版、Ｈａｒｒｙ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ（Ｈｉｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８２）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−−Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｒｉｅｇｅｒ  ＆  Ｂａｎｋｅｒ，Ｖｏｌｓ．１（１９８８）＆２（１９８９）；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ、第２版、ｄｅＮａｖａｒｒｅ（Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  １９６２−１９６５）；およびＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１版、Ｋｎｏｗｌｔｏｎ  ＆  Ｐｅａｒｃｅ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９９３）に開示される。
【００７５】
他の実施形態において、本発明の方法に従って使用する組成物はまた、親水相および疎水相を有する組成物を含む。適した非天然疎水相成分の非制限的な例として、以下が挙げられる：（ｉ）石油から得られる液体炭化水素の無毒性かつ非発癌性混合物（６４、６５）；（ｉｉ）非直鎖固体炭化水素と高沸点液体炭化水素との無毒性、非発癌性コロイド系、ここで液体炭化水素の大部分はミセルである（６４、６６、６７）；（ｉｉｉ）約７〜約４０個の炭素原子を有する無毒性かつ非発癌性の直鎖および分岐鎖炭化水素、例えば、ドデカン、イソドデカン、スクアラン、コレステロール、水素化ポリイソブチレン、ドコサン（すなわち、Ｃ２２炭化水素）、ヘキサデカン、イソヘキサデカン（Ｐｅｒｍｅｔｈｙｌ．ＲＴＭ  １０１Ａ，Ｐｒｅｓｐｅｒｓｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．）、など；（ｉｖ）Ｃ１−３０カルボン酸およびＣ２−３０ジカルボン酸の無毒性かつ非発癌性のＣ１−３０アルコールエステル（直鎖および分岐鎖材料ならびに芳香族誘導体（例えば、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、プロピオン酸ミリスチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ネオペンタン酸イソデシル、マレイン酸ジ−２−エチルヘキシル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸メチル、ステアリン酸セチル、ベヘン酸ベヘニル、マレイン酸ジオクチル、セバシン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、オクタン酸セチル、ジリノール酸ジイソプロピル）を含む）；（ｖ）無毒性かつ非発癌性の、Ｃ１−３０カルボン酸モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド（例えばカプリル酸（ｃａｐｒｉｌｉｃ）／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；（ｖｉ）無毒性かつ非発癌性の、Ｃ１−３０カルボン酸のアルキレングリコールエステル（例えば、Ｃ１−３０カルボン酸のエチレングリコールモノエステルおよびエチレングリコールジエステル、ならびにプロピレングリコールモノエステルおよびプロピレングリコールジエステル、例えばジステアリン酸エチレングリコール）；（ｖｉｉ）無毒性かつ非発癌性の、前述材料のプロポキシル化誘導体およびエトキシル化誘導体；ならびに（ｖｉｉｉ）無毒性かつ非発癌性の、単糖類およびオリゴ糖類のＣ１−３０モノエステルおよびポリエステル。疎水相で有用であると証明し得る液体エステルの例としては、テトラオレイン酸グルコース；大豆油脂肪酸（不飽和）のグルコーステトラエステル；混合大豆油脂肪酸のマンノーステトラエステル；オレイン酸のガラクトーステトラエステル；リノール酸のアラビノーステトラエステル；テトラリノール酸キシロース；ペンタオレイン酸ガラクトース；テトラオレイン酸ソルビトール；不飽和大豆油脂肪酸のソルビトールヘキサエステル；ペンタオレイン酸キシリトール；テトラオレイン酸スクロース；ペンタオレイン酸スクロース；ヘキサオレイン酸スクロース；ヘプタオレイン酸スクロース；オクタオレイン酸スクロース；��よびそれらの混合物が挙げられる。
【００７６】
他の実施形態において、本発明による、局所投与に適した組成物は、代替キャリアを有する組成物を含む。代替キャリアの例としては、アクリル酸、置換アクリル酸、ならびにこれらのアクリル酸および置換アクリル酸の塩およびエステル由来の１種以上の単量体を含む架橋ポリマー化合物が挙げられ、ここで架橋剤は、２つ以上の炭素−炭素二重結合を含み、かつ以下のどちらかから由来する：（ｉ）アクリル酸ホモポリマー多価アルコール、例えばアクリル酸単量体またはそれらの誘導体（例えば、Ｃ１−４アルキル、−−ＣＮ、または−−ＣＯＯＨ置換）の架橋ホモポリマー、ここでアクリル酸は、２位または３位炭素に置換基を有する（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、およびそれらの混合物）；または（ｉｉ）アクリル酸単量体（またはその誘導体）とＣ１−４アルコールアクリル酸エステル単量体（またはその誘導体）の両方、および長鎖アルコール（例えば、Ｃ８−４０）アクリル酸エステル単量体（またはその誘導体）である第二の単量体（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、およびそれらの混合物）を有する架橋アクリル酸共重合体。後者の２種の重合体の組合せもまた、本発明の処置法に従って使用される特定の組成物で有用であることを証明し得る。
【００７７】
皮膚癌などの障害の処置に加えて、本発明の調製物は、広範な皮膚科的状態または障害を処置するために使用され得る。皮膚科的状態は、皮膚に伴う任意の障害であり得る。皮膚科的状態として、以下などの皮膚炎状態が挙げられるが、それらに限定されない：接触皮膚炎；アトピー性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；貨幣状皮膚炎；手足の慢性皮膚炎；全身性剥脱性皮膚炎；鬱血性皮膚炎；および局所的線状皮膚炎；皮膚の細菌感染症（例えば、皮膚のブドウ球菌性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；丹毒；毛包炎；フルンケル；カルブンケル；化膿性汗腺炎；爪囲炎感染および紅色陰癬）；表在性真菌感染症（例えば、皮膚糸状菌感染症；酵母菌感染症；カンジダ症；および癜風）；皮膚の寄生虫感染症（例えば、疥癬；シラミ寄生症；および蚓線病）；毛包および皮脂腺；腺障害（ざ瘡；酒さ；口周囲皮膚炎；多毛症；脱毛症；偽毛嚢炎（Ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ  Ｂａｒｂａｅ）；  および角化性嚢腫（Ｋｅｒａｔｉｎｏｕｓ  Ｃｙｓｔ）；スケーリング丘疹疾患（例えば、乾癬；バラ色粃糠疹；および扁平苔癬）；床ずれ；良性腫瘍および悪性腫瘍。
【００７８】
本発明による組成物および処方物を含む、組成物および処方物および成分を作成する方法に関するさらなる情報は、当該分野で標準の参照、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｅｒ，ＰＡ，第１５版（１９７５）などに見いだされ得る。
【００７９】
本発明はまた、治療的に有効な量の活性化合物を含む薬学的組成物を含む、１個以上の容器を含む薬学的キットを含む。そのようなキットはさらに、当業者に容易に明らかとなるように、所望であれば、１つ以上の様々な従来の薬学的キット成分（例えば、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアを含む容器、追加容器など）を備え得る。好適な実施形態において、キットは、哺乳動物の癌の処置用に提供され、少なくとも１つの、β−ラパコン、あるいはその誘導体またはアナログ含有バイアルを備える。別の好適な実施形態において、キットは哺乳動物の腫瘍の処置用に提供され、治療的に有効な量のβ−ラパコン、またはそれらの誘導体もしくはアナログの複合体、および薬学的に受容可能な、水可溶化キャリア分子を含む１つ以上のバイアルを備え、そして同じバイアル中、または別のバイアル中に、抗癌剤、特にタキサン誘導体をさらに含む。
【００８０】
投与されるべき成分の量、投与の指針、および／または成分混合の指針を示す説明書もまた、折り込みとして、またはラベルとして、キットに備えられ得る。本開示において、指定材料および条件が本発明を実行するのに重要であるものの、指定されない材料および条件も、それらが本発明の利益の実現を妨げない限り排除されないということが理解されるべきである。
【００８１】
本発明は以下の実施例を参照してさらに明示されるが、それらは本発明の範囲を制限することを意味しない。材料および方法の両方に対する多くの変更が、本発明の目的および利益から逸脱することなく実行され得ることが、当業者に明らかであるだろう。
【実施例】
【００８２】
（１．疎水性薬物質を可溶化することが既知である、受容可能な溶媒系の評価）
（ａ．β−ラパコンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の溶液調製）
疎水性薬物質を可溶化することが既知である、様々な薬学的に受容可能な溶媒系を、β−ラパコンで評価した。以下の表５に示されるとおり、目的とする最小濃度（１０ｍｇ／ｍｌ）に合う溶液が、評価された溶液のいくつかで達成された。しかしながら、これらの系のいずれも、β−ラパコンを溶液から明らかに沈殿させることなしに、滅菌生理食塩水で５倍に希釈し得なかった。さらに、これらの共溶媒および界面活性剤の大部分は、それら自身の毒性および許容性の問題を有し、高用量の薬物投与中に管理される必要がある。
【００８３】
【表５】
2005507861.tif 000014
上記をふまえて、水溶液でのβ−ラパコン溶解性を向上させるために、２種の異なる戦略を用いた。第一に、β−ラパコンを金属キレート化剤（カルシウムおよびマグネシウムなど）で処理して、可溶性複合体を形成させた；第二に、β−ラパコンを可溶化剤β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンで処理して可溶性包接複合体を形成させた。これら４種の試薬を評価するために、少量のエタノールに入れた１４Ｃ−標識化β−ラパコンを試薬の水溶液（またはコントロールとしてＰＢＳ緩衝液）に加え、次いで、β−ラパコンの各溶液への相対溶解度を、遠心分離後の上清に残存する放射活性に関して測定した。
【００８４】
具体的には、別個の、ＰＢＳ緩衝液９００μｌが入った１．５ｍｌエッペンドルフ管に、以下を加えた：ＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのＣａＣｌ２、ＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのＭｇＣｌ２、ＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのβ−シクロデキストリン、およびＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのγ−シクロデキストリン。次いで、７５％エタノール中Ｃ１４標識化β−ラパコン（４０，０００ＣＰＭ、０．５５μｇ）１０μｌを各管に加えた。ボルテックスおよび１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、上清溶液１００μｌで、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーション計数器を使用して放射活性を計数した。残りの混合物に、７５％エタノール中β−ラパコン０．５μｇ（５０μｌの１０ｍｇ／ｍｌ溶液）または６００μｇを加えた。ボルテックスおよび１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、上清溶液１００μｌで再度放射活性を計数した。
【００８５】
β−ラパコン０．５μｇを加えた場合、全５種の水溶液について、ほぼ１００％のβ−ラパコンが上清に存在した。しかしながら、β−ラパコン６００μｇを加えた場合、β−シクロデキストリン溶液のみが５０％を超えるβ−ラパコンを上清に保持していた。上清中の標識化β−ラパコンの割合を、シンチレーション計数器で計数することにより決定した。図１は、様々な可溶化剤の水溶液へのβ−ラパコンの相対溶解度を図示する。図１で、溶液１はＰＢＳ緩衝液からなり、溶液２はＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのＣａＣｌ２からなり、溶液３はＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのＭｇＣｌ２からなり、溶液４はＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのβ−シクロデキストリンからなり、そして溶液５はＰＢＳ緩衝液中８ｍＭのγ−シクロデキストリンからなるものであった。
【００８６】
（ｂ．β−ラパコン溶解性におけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）濃度の影響）
β−シクロデキストリンは経口には適しているが、非経口または局所的使用には適さないため、そのアナログであるＨＰＢＣＤをさらなる研究用に選択した。β−ラパコン溶解性におけるＨＰＢＣＤ濃度の影響を試験するため、少量のエタノールに入れたβ−ラパコンを、ＨＰＢＣＤの濃度の異なる８種の水溶液（０〜１６ｍＭ、または０〜２５％（ｗ／ｗ））に加え、次いで、相対溶解度を、遠心分離後の上清に残存する放射活性の割合を測定することにより決定した。エタノールの可能な影響を排除し、かつ凍結乾燥後も溶解性向上が維持され得るかどうかを決定するため、混合物を凍結乾燥し、次いで同体積の水に再溶解した。再溶解混合物の上清中のβ−ラパコンの割合を測定して、凍結乾燥材料の完全な再溶解化を確実にした。
【００８７】
具体的には、別個の１．５ｍｌエッペンドルフ管に、十分量の水、５０ｍＭのＨＰＣＤ溶液、１４Ｃ−標識化β−ラパコンの７５％エタノール溶液、１０ｍｇ／ｍｌのβ−ラパコンのエタノール溶液、および０．９％ＮａＣｌ溶液を加えて、表６に列挙される成分濃度で１ｍｌ溶液を調製した。
【００８８】
【表６】
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ボルテックスおよび１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、各管からの上清１００μｌで、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーション計数器を使用して放射活性を計数した。混合物の残り（各９００μｌ）を凍結乾燥し、次いで水９００μｌに再溶解した。ボルテックスおよび１３，０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離後、各管からの１００μｇ／ｍｌの上清で、再度放射活性を計数した。
【００８９】
図２は、β−ラパコン溶解度がＨＰＢＣＤ濃度の増加とともに増加すること、およびβ−ラパコンが凍結乾燥に続いて完全に再溶解化され得ることを示す。
【００９０】
（ｃ．加熱によるβ−ラパコンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）との溶液の調製）
β−ラパコン／ＨＰＢＣＤ溶液を、先にβ−ラパコンをエタノール溶液に溶解化することなく調製した。β−ラパコンを、様々な濃度のＨＰＢＣＤ水溶液と混ぜ、そして混合物を７０℃に加熱し、次いで室温まで放冷した。冷却した溶液を濾過し（０．２２μ）、そして溶解したβ−ラパコンの量をＨＰＬＣ分析により測定した。様々なＨＰＢＣＤ水溶液へのβ−ラパコンの溶解度を、表７に提供する。
【００９１】
【表７】
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１９．７ｍｇ／ｍｌのβ−ラパコンという最大濃度は、５０％ＨＰＢＣＤ溶液（試験された最高濃度）で達成された。生理食塩水またはエタノールを加えても、β−ラパコンのＨＰＢＣＤへの溶解度は有意に向上しなかった。
【００９２】
（ｄ．β−ラパコンの７５％エタノール溶液およびβ−ラパコン−ＨＰＢＣＤ複合体水溶液のＨＰＬＣ分析およびＵＶ測定）
ＨＰＬＣおよびＵＶ分析用に、２００μｇ／ｍｌエタノール溶液または５ｍｇ／ｍｌＨＰＢＣＤ水溶液のいずれかを希釈することでβ−ラパコンの５μｇ／ｍｌ溶液を調製した。２％エタノールまたは２００μｇ／ｍｌＨＰＢＣＤを参照溶液として用いルーチン化手順を使用して、２５８ｎｍでのＵＶ測定を行った。ＨＰＬＣ分析用に、得られた５μｇ／ｍｌβ−ラパコン溶液１００μｌをＣ１８逆相分析カラムに注入し、そして流速１ｍｌ／分で、１０分で２５％〜７５％のＢ緩衝液の直線勾配をかけた。２５８ｎｍでのＵＶ吸収によりピークを検出して、外部標準とピーク領域の比により定量した。
【００９３】
β−ラパコンのλｍａｘは、ＵＶスペクトルから、２５８ｎｍで観測された。β−ラパコン溶液の２５８ｎｍでのＵＶ測定により、β−ラパコン単独およびβ−ラパコン−ＨＰＢＣＤ複合体の両方で２６６２０Ｍ−１ｃｍ−１の吸光係数が示された。
【００９４】
図３は、５ｍｇ／ｍｌのβ−ラパコンの２０％ＨＰＢＣＤ溶液を、ＨＰＬＣ分析用に水で５μｇ／ｍｌに希釈したものの代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを示す。β−ラパコンは、約５．４分で溶出する。クロマトグラムには、水中５μｇ／ｍｌのβ−ラパコン単独と比較され得る５μｇ／ｍｌのβ−ラパコン−ＨＰＢＣＤ複合体との間の、保持時間およびピーク積分面積の差異は示されなかった。これらの結果は、低濃度（すなわち、５μｇ／ｍｌ）ではβ−ラパコンはＨＰＢＣＤと複合体化しないことを示唆する。ＨＰＢＣＤの量を増やして５μｇ／ｍｌβ−ラパコン−ＨＰＢＣＤ溶液に加えた場合、ＨＰＬＣ分析では、カラムの空隙容量（約１．２分の保持時間）でピークが溶出したことが示され、これはβ−ラパコン−ＨＰＢＣＤ複合体であると推定され、対応してβ−ラパコンピークが減少しながら大きさが増加した。しかしながら、β−ラパコン定量のために開発された分析条件（５μｇ／ｍｌへの希釈を必要とする）下、約５．４分でのピーク積分は、溶液中の全β−ラパコンの精密な定量を提供する。
【００９５】
（ｅ．β−ラパコン安定性）
７５％エタノール中、または水性β−ラパコン−ＨＰＢＣＤ複合体形態のいずれかのβ−ラパコン溶液の安定性を、ＨＰＬＣ分析によりモニタリングした。暗所に室温で貯蔵した場合、β−ラパコン−ＨＰＢＣＤ溶液は、エタノール溶液よりも有意に良好な安定性を示した。ＨＰＢＣＤ溶液は、貯蔵５日後に検出可能な分解生成物のピークを有さず、そして貯蔵２１日後に保持時間３．２８分で約０．１％の分解生成物ピークを１つ有した。対照的に、暗所に貯蔵されたエタノール溶液は、貯蔵５日後にβ−ラパコンピークの有意な損失を示した。有意な安定性向上は、β−ラパコンの７５％エタノール溶液と比較したβ−ラパコン−ＨＰＢＣＤ溶液について、両者を室温で通常の部屋の明るさの光に曝した場合にもまた観測された。しかしながら、β−ラパコン−ＨＰＢＣＤ溶液は光に曝されることでさらにかなり悪化し、曝露２１日目で分解生成物は全ピーク面積の３．４％を占める。
【００９６】
β−ラパコンのアルコール溶液中での分解機構は、相対的に安定な、半還元（ｓｅｍｉｒｅｄｕｃｅｄ）キノンラジカルへの光還元を含むことが示されている（Ｃｉ，Ｘｉｏｈｏｎｇ，ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９：１１１，１３３７−１３４３）。上記の研究で、エタノール溶液中の一次分解生成物は、β−ラパコンを水素化ホウ素ナトリウムで還元することで調製された生成物との保持時間の比較を通じて、β−ラパコンの還元（ヒドロキノン）形態として同定された。約６．９分で溶出するこの種は、β−ラパコンのＨＰＢＣＤ溶液で検出されず、このことは異なる分解経路を示していると思われる。
【００９７】
（２．β−ラパコン／ＨＰＢＣＤ複合体溶液の凍結乾燥）
実施例１ａおよび１ｃに示される手順に従って、β−ラパコン−ＨＰＢＣＤ複合体溶液試料を調製した。試料を凍結乾燥容器に移して２時間−４０℃に予冷した。試料（個数、大きさ、組成物、および試料の他の性質および特徴）に依存して、容器を１２〜２０時間真空にし、凍結乾燥生成物を得た。凍結乾燥試料を、振盪させて脱イオン水５．９ｍｌで再構築して１０ｍｇ／ｍｌのβ−ラパコンとした。試験された試料の結果を表８に示す。
【００９８】
【表８】
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これらの結果に基づき、ＨＰＢＣＤ＠４０％／β−ラパコン＠１０ｍｇ／ｍｌが、１０〜１００倍希釈の溶解性必要条件を達成した。溶液が貯蔵条件下で安定である場合、それは凍結乾燥なしに適した非経口用溶液である。凍結乾燥が好ましい場合、ＨＰＢＣＤ＠２０％／β−ラパコン＠５ｍｇ／ｍｌが、迅速な凍結乾燥および比較的速い再構築に良好な選択であることを実証した。
【００９９】
（３．タキソール（登録商標）と組み合わせたβ−ラパコンのインビトロ研究）
ＩＣ５０レベルのタキソール（登録商標）と組み合わせて、腫瘍細胞培養物に用いられた場合、マイクロモル濃度のβ−ラパコンは、コロニー形成を完全に廃止することが示された。これらの研究において、６ウェルプレートで、１つのウェル当たり１，０００個の細胞で指数関数的に増殖する細胞を播種し、そして４８時間付着させた。ＤＭＳＯに溶解したβ−ラパコンおよび／またはタキソール（登録商標）をウェルに加えた。対照ウェルを、等量のＤＭＳＯで処理した。４時間後、細胞をリンスして新しい培地を加えた。１０〜２０日間、培養物を毎日観察し、次いで固定および染色した。３０細胞より大きいコロニーを生存物としてスコアリングした。図４に示されるとおり、癌細胞生存の相乗的阻害が、異なる組織型（ｈｉｓｔｏｔｙｐｅ）のヒト癌腫細胞（卵巣、乳房、前立腺、黒色腫、肺、および膵臓の細胞株を含む）の広い範囲で見られた。β−ラパコンまたはタキソール（登録商標）単独では、癌細胞コロニー形成を減少させるのにほとんど有効ではなかった。ＭＴＴおよびトリパンブルー（ｔｒｙｐｔａｎ  ｂｌｕｅ）排除アッセイにより、細胞生存の減少は、死に起因することが示されている。ＤＮＡラダー形成およびアネキシン染色は、細胞死がアポトーシスに起因することを示唆した。
【０１００】
β−ラパコンとタキソール（登録商標）との薬物−薬物相互作用を、２種の卵巣腫瘍細胞株（ＯＶＣＡＲ−３およびＭＤＡＨ−２７７４）で、アイソボログラム分析を使用してさらに評価した。各薬物の個別のＩＣ５０値を決め、次いでそれらのＩＣ５０濃度の固定した比での２種の薬物の組合せを細胞に用いた。４日連続しての曝露に続いて、細胞生存度をＭＴＴアッセイにより決定した。図５、図６、および図７に示されるとおり、相乗的細胞殺傷パターンが、これらの細胞株でのこれら２種の薬物の組合せにより実証された。
【０１０１】
図５では、組合せ曲線を解釈するときに、各試験組合せおよび端点（１００％β−ラパコンおよび１００％タキソール（登録商標））で統計的比較を行った。統計学的に有意な観測には、組合せ（β−ラパコンとタキソール（登録商標））吸収値と両端点値（β−ラパコンまたはタキソール（登録商標）単独）との間に差異が存在することが必要である。大部分（５のうち３以上）の値が統計的にラインより下（ｐ＜０．０５）にあるならば、相乗であるといえる。図６では、薬物組合せは、評価された５種の組合せのうち３種で、いずれかの薬物単独と有意に異なる（ｐ＜０．０５）ことが示されている。図７では、薬物組合せは、評価された５種の組合せのうち５種で、いずれかの薬物単独より有意に細胞傷害性が強い（ｐ＜０．０５）ことが示されている。
【０１０２】
β−ラパコンはまた、ｃｉｓ−プラチナ耐性細胞株に対して活性であることを示している。卵巣株Ａ２７８０ＤＤＰは、高度にｃｉｓ−プラチナ（シスプラチン）耐性であり、シスプラチンについてのＩＣ５０濃度は代表的に＞１００μＭである。図８に示されるとおり、単一薬剤としてのβ−ラパコンは、高度耐性株およびそれが由来する親株（Ａ２７８０）の両方に等しく細胞傷害性である。シスプラチン耐性細胞株に対してβ−ラパコンを試験する際、細胞をβ−ラパコン溶液に４時間曝した。次いで細胞をリンスして、新しい培地を加えた。１０〜２０日間、培養物を毎日観測し、次いで固定して染色した。３０細胞より大きいコロニーを生存物としてスコアリングした。
【０１０３】
（４．タキソール（登録商標）と組み合わせたβ−ラパコンのインビボ研究）
ヒト卵巣癌細胞（３６Ｍ２、悪性腹水から最初に単離された）を、照射２４時間後に胸腺欠損メスヌードマウスへ腹腔内注射することにより播種した。このモデルでは、播種の約１週間後に、転移性病巣が形成され、そして腹膜の腫瘍小結節および悪性腹水が４〜５週間で発達した。腫瘍播種（１０×１０６細胞）の１０日後、処置レジメンを開始した。対照群をビヒクルのみで処置した。各代表的処置サイクルにおいて、β−ラパコン単独群を、β−ラパコンのリピオドール溶液の２５〜５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内で処置し、そしてタキソール（登録商標）単独群を、１ｍｇ／ｋｇで腹腔内（リピオドールで希釈したタキソール（登録商標）処方物）で処置し、両方とも続いて２４時間後にビヒクルを腹腔内注射した。組合せ群では、ヌードマウスを２５〜５０ｍｇ／ｋｇのβ−ラパコンで処置し、続いて２４時間後に１ｍｇ／ｋｇのタキソール（登録商標）で処置した。全ての群を、各サイクル間に１日の中断を入れて、１０サイクル処置した。最後の処置サイクルから二週間後（５０日目）、マウスを屠殺して抗腫瘍活性を評価した。宿主毒性を、全体的な外観および体重により評価した。
【０１０４】
図９は、３つの独立した治療実験のうち１つについての代表的な結果を示し、それぞれ１群あたり６匹のマウスを用いた。対照に対する腫瘍数の減少は、β−ラパコン単独でかなり明らかであった（約７５％）。タキソール（登録商標）単独で処置したマウスは、やや少ない効果を示し（約６０％）、そして両群とも腫瘍小結節の大きさおよび腹水の量に明らかな減少を示した。β−ラパコン＋タキソール（登録商標）で処置された動物では、開腹術で悪性腹水はみられず、１匹のマウス当たり０〜３の小さな病巣を除いて腹膜はきれいであった。これらの病巣は腫瘍症結節として計数されたものの、それらは繊維性瘢痕であるらしかった。組合せレジメンで処置したマウスは、健康なように見え、かつ処置期間を通じて体重が減少せず、そして剖検で内部器官のひどい異常は指摘されなかった。
【０１０５】
ヒト卵巣異種移植モデルで、β−ラパコンのＨＰＢＣＤ溶液をβ−ラパコンのリピオドール溶液と比較して同様な研究を行った。先の研究でのとおり、１０×１０６の３６Ｍ２ヒト卵巣癌細胞を胸腺欠損メスヌードマウスへＩＰ接種してから１０日後に処置を開始し、１群当たり８匹とした（腫瘍接種前に動物に照射しなかった）。対照群を、ビヒクル単独で処置した。各代表的処置サイクルにおいて、β−ラパコン単独群に、β−ラパコンのＨＰＢＣＤ溶液を２５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に与え、そしてタキソール（登録商標）単独群を、１ｍｇ／ｋｇ（リピオドールで希釈したタキソール処方物）で腹腔内処置し、両方とも続いて２４時間後にビヒクルを腹腔内注射した。２つの組合せ群では、マウスを２５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇいずれかのＨＰＢＣＤ中β−ラパコンで処置し、続いて２４時間後に１ｍｇ／ｋｇのタキソール（登録商標）で処置した。３番目の組合せ群には、２５ｍｇ／ｋｇでリピオドール中β−ラパコンを与え、続いて２４時間後に１ｍｇ／ｋｇのタキソール（登録商標）で与えた。全ての群を、各サイクル間に１日の中断を入れて、６サイクル処置した。約５０日目（最後の処置から約４週間後）、マウスを屠殺して抗腫瘍活性を評価した。
【０１０６】
図１０は、この研究の結果を示す。β−ラパコンのＨＰＢＣＤ溶液で処置されたマウスは、匹敵するレベルのβ−ラパコンのリピオドール溶液で処置したマウスと同じ腫瘍小結節減少を示した。
【０１０７】
強力な抗腫瘍活性はまた、ヒト乳癌異種移植片（ＭＣＦ−７細胞株）を有するメスヌードマウスでも実証された。皮下腫瘍小結節が直径〜０．５ｃｍに達した後、マウスの処置を開始した。図１１に示されるとおり、６サイクルのβ−ラパコン（リピオドール溶液中５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内に）およびタキソール（登録商標）（１ｍｇ／ｋｇで腹腔内に、β−ラパコン投与の２４時間後）を受けたマウスは、対照と比較して腫瘍体積の劇的な減少を示した。そのうえさらに、処置したマウスの腫瘍は、経過観察の時点で、大きさが増加しなかった。図１１において、皮下腫瘍異種移植片の体積をチャートＡに示し、そして処置休止後６週間測定したマウスの体重をチャートＢに示す。
【０１０８】
（５．β−ラパコンのイントラリピッド（登録商標）中処方物の研究）
エタノール中１０ｍｇ／ｍｌ濃度のβ−ラパコンを調製した。濃度を５×に希釈して全部で１００〜５００μｌとした。ボルテックスしながらエタノール溶液をイントラリピッド（登録商標）へ滴下して加えることにより、１０％イントラリピッド（登録商標）中２ｍｇ／ｍｌ濃度のβ−ラパコンを調製した。沈殿または乳濁液分離（ｅｍｕｌｓｉｏｎ  ｂｒｅａｋｉｎｇ）の証拠はすぐには観測されなかった。
【０１０９】
この手順を繰り返し、ここで濃度を１０×に希釈して１０％イントラリピッド（登録商標）中１ｍｇ／ｍｌβ−ラパコンを調製した。ボルテックスしながらエタノール溶液をイントラリピッド（登録商標）へ滴下した。沈殿または乳濁液分離の証拠はすぐには観測されなかった。３日後、２ｍｇ／ｍｌ調製物には結晶があり、１ｍｇ／ｍｌ調製物には変化が見られなかった。６日後、１ｍｇ／ｍｌ調製物には依然変化が見られなかった。
【０１１０】
（６．単一薬剤β−ラパコンアナログ阻害）
本発明に従う、複数の好ましいβ−ラパコンアナログおよび誘導体、ならびにダンニオン（ｄｕｎｎｉｏｎｅ）アナログおよび４−ヘキサノイルオキシ−１，２−ナフトキノン（後に記載されるとおり、図１２の例示を参照）を、６種のヒト癌細胞株（Ａ２７８０およびＡ２７８０／ＣＰ（卵巣）；ＭＣＦ−７（乳房）；ＨＴ−２９（大腸）；ＢｘＰＣ−３（膵臓）；およびＡ５４９（肺））でβ−ラパコン（ＣＯ−５０１）と比較して、それらの増殖阻害活性について評価した。ヒト腫瘍細胞株（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから購入）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、ＮｏｖａＴｅｃｈ）含有ＲＰＭＩ（ＲＰＭＩ；Ｎｏｖａ  Ｔｅｃｈ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）培地中、３７℃（５％ＣＯ２）で培養した。細胞のアリコートを、９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに１０４細胞／ウェルの最終濃度で播種し、そして２４時間インキュベートしてから、試験化合物に曝した。４時間処置し、続いて薬物を含まない培地で２４時間インキュベーション後、各化合物のＤＭＳＯ溶液の増殖阻害活性を、ＭＴＳアッセイで測定した。ＭＴＳアッセイは、生細胞が、ＭＴＳ（新規テトラゾリウム化合物）と電子カップリング試薬とを、着色ホルマザン生成物（これは細胞培養液に可溶性である）へ転換する能力に基づく比色アッセイである。次いで、ホルマザン生成物の４９０ｎｍでの吸光度を測定することにより、細胞濃度を決定する。ＩＣ５０として表される増殖阻害は、ビヒクル処理した対照細胞と比較して計算される。３つの別個のアッセイの結果（それぞれは、各用量レベルに対して３回の繰り返しを含んだ）を、以下の表９に示す。
【０１１１】
予想されたとおり、β−ラパコン（ＣＯ−５０１）について、６種の腫瘍細胞株全てで、用量依存性阻害効果が観測された。ダンニオンアナログ（ＣＯ−５０６）は、文献から予測されたとおり、ＣＯ−５０１と類似した活性プロファイルを示した。３種のβ−ラパコンアナログおよび誘導体のうち、ＣＯ−５０４（４−アセトキシβ−ラパコン）もまた、阻害活性がＣＯ−５０１と非常に類似していた；ＣＯ−５０３（４−ヒドロキシβ−ラパコン）は、全細胞株にわたり、明らかに活性が劣っていた；そしてＣＯ−５０５は、不活性であった（２０μＭもの高濃度でも増殖阻害は観測されなかった）。ＣＯ−５０７、すなわちナフトキノン誘導体もまた、不活性であった。
【０１１２】
（表９．β−ラパコン（ＣＯ−５０１）ならびに５種類のアナログおよび誘導体の増殖阻害活性）
【０１１３】
【表９】
2005507861.tif 000018
2005507861.tif 000019
＊上限２０μＭで、増殖阻害なし
（７．Ｂｇ−Ｎｕ−Ｘｉｄマウスでのβ−ラパコンのインビボ試験）
（化学物質）  β−ラパコンを合成して、４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに１０ｍｇ／ｍＬ濃度で溶解し、そして暗容器中で室温に保った。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを１０ｍｇ／ｍＬ濃度で蒸留水に溶解し、室温に保った。マトリゲル（ＭＡＴＲＩＧＥＬ）（登録商標）（基底膜マトリクス）を、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｗｏ  Ｏａｋ  Ｐａｒｋ  Ｄｒｉｖｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）から購入し、そして５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地に溶解して−２０℃で凍結させて保った。マトリゲル（登録商標）は、Ｅｎｇｅｌｂｒｅｔｈ−Ｈｏｌｍ−Ｓｗａｒｍマウス腫瘍から抽出される、腫瘍富化細胞外マトリクスタンパク質である。主要なマトリクスコンポーネントは、ラミニン、ＩＶ型コラーゲン、エンタクチン、およびヘパラン硫酸プロテオグリカン（ペルレカン（ｐｅｒｌｅｃａｎ））である；マトリクスはまた、金属タンパク質分解酵素の任意のインヒビター（ＴＩＭＰ）なしに、増殖因子、マトリクス金属タンパク質分解酵素（ＭＭＰ［コラーゲン分解酵素］）、およびプラスミノーゲンアクチベーターを含む。マトリゲルマトリクスは、４℃では溶液であり、そして室温ではゲルになり三次元の再構築された基底膜を形成する。このモデル系は、インビボで基底膜の構造、組成、物性、および機能的特徴を密接に模倣し、そして細胞形態学、生化学的機能、遊走または浸潤、および遺伝子発現の研究のための生理学的関連のある環境を提供する。凍結マトリゲル（登録商標）マトリクスを、使用前に４℃で一晩解凍した。
【０１１４】
（細胞培養物）  ＲＰＭＩ８２２６細胞（ヒト多発性骨髄腫細胞株）はＤｒ．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｄａｌｔｏｎ（Ｌｅｅ  Ｍｏｆｆｉｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）から提供された。それらを、１６２ｃｍ２細胞培養フラスコ（Ｃｏｓｔａｒ（登録商標），Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中、２×１０−３ＭＬ−グルタミン、１００ユニット／ｍＬペニシリン（Ｐｅｎ）、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ（登録商標），Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）を補充した、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｃｅｌｌｇｒｏ（登録商標），Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）で、高頻度の継代で維持した。指数関数的に増殖する細胞株は、ＣＤ１３８＋、ＣＤ３８＋／ＣＤ４５ＲＡ−、ＥＢＶ陰性、および病原体無し、であった。
【０１１５】
（マウス）  ４０匹のオスの６週齢Ｂｇ−Ｎｕ−Ｘｉｄマウス（Ｔ、Ｂ、およびＮＫ細胞が欠乏している）を、ＦＣＲＤＣ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤから入手し、ＤＦＣＩのＲｅｄｓｔｏｎｅ  ａｎｉｍａｌ  ｆａｃｉｌｉｔｙで飼育した。これらのマウスは、３種の独立した突然変異を有する−マクロファージの走化性および運動性の障害ならびにＮＫ細胞の欠乏に関連するＢｅｉｇｅ（Ｂｇ）常染色体劣性突然変異；胸腺無形成によるＴ細胞の枯渇に関連するヌード（ｎｕ）常染色体劣性突然変異；ならびにＢリンパ球の機能不全をもたらすＸ連鎖免疫不全（ｘｉｄ）。動物を、おがくず（ｓａｗ  ｄｕｓｔ）の床と１９〜２２℃で層流空気のあるケージの仕切り設備で飼育した。齧歯類飼料および滅菌飲料水を無制限に供給した。どのような疾患の発症も不可能にするため、マウスを隔離した。輸送中に１匹のマウスが死亡し、そして他に、脱水のため（Ｎ＝２）、おそらく感染症のため（Ｎ＝２）、および外傷による出血過多のため（ｎ＝１）５匹が死亡した。１週間後、エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）（キノロン系抗生物質）を全マウスの飲料水に加えた。動物に関する全ての手順は、Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＤＦＣＩ）の研究機関の動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ）により承認され、これの指針に従って行われた。
【０１１６】
（組織分析）  Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの動物規約委員会（Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｔｏｃａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ）の方針により、腫瘍がその最大直径で２０ｍｍに達するか、またはマウスが瀕死になったところで、マウスを屠殺した。マウスにイソフルレン（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）で麻酔をかけて逆流血（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ  ｂｌｏｏｄ）を収集した。頸部脱臼によりマウスを屠殺した。腫瘍を軟部組織（筋膜、筋肉、皮膚など）から解剖し、そして１０％中和ホルマリンで固定した。各群から、肝臓、脾臓、腎臓、肺、心臓、および脳もまた取り出してホルマリンで固定した。組織を脱水して、パラフィンブロックに包埋した。それらを５μｍ厚さの切片に切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン（ＨＥ）で染色し、そしてアポトーシスの証拠を光学顕微鏡で検査した。
【０１１７】
（統計分析）  β−ラパコン群と対照群との間の、腫瘍体積およびアポトーシスの程度の差異を比較するため、ステューデント「ｔ」検定を用いて統計分析を行った。０．０５より小さいｐ値は有意差であるとみなした。
【０１１８】
（計画）  ３４匹のマウスを研究に使った。ＲＰＭＩ８２２６（３×１０７）多発性骨髄腫細胞を３回洗い、ＲＰＭＩ１６４０  １００μＬに再懸濁させ、そして２７Ｇ皮下針と１ｍｌシリンジを使用して、マトリゲル（登録商標）マトリクス１００μＬとともに、全マウスの右横腹に皮下注射した。毎日、健康状態および腫瘍の発達についてマウスを観察し、そして毎週体重を量った。
【０１１９】
触診可能な局所的腫瘍が、ＲＰＭＩ８２２６細胞の注射後平均７日で、全マウス（Ｎ＝３４）に発生した。いったん腫瘍が触診可能になると、それらを１日おきに手持ち式副尺付きカリパスで、直交する２つの直径で測定した。３１匹のマウスを、β−ラパコン群（Ｎ＝１６）と対照群（Ｎ＝１５）とに無作為に分けた。対照群のマウスには、１日おきに５０ｍｇ／体重ｋｇの４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン溶液を左下腹部の腹腔内に与えた。β−ラパコン対照群のマウスには、１日おきに、５０ｍｇ／体重ｋｇで４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン中のβ−ラパコンを、腹腔内に与えた（図１３）。各注射の通常容量は、１２５μＬであった。腫瘍の直径を記録し、そして円柱型物体の標準式、すなわち０．５２３×（小さい直径）２×大きい直径を使用して体積を計算した。腫瘍が最大直径で２０ｍｍ以上となるか、またはマウスが瀕死になったところで、マウスを屠殺した。
【０１２０】
この異種移植マウスモデルは、容易に確立され、皮下腫瘍の成長を外部測定によりモニタリングすることを可能とし、そして様々な化学療法薬の効果を研究するために使用され得るために、魅力的である。急成長する腫瘍は、アポトーシス／壊死の領域を複数示すことがあるが、本実験では、様々な新規の潜在的治療薬の細胞傷害性を評価するのに、大きな障壁ではなかった。多発性骨髄腫患者細胞の増殖および不死化を研究するために抗ｇｐｌ３０アゴニストモノクローナル抗体（Ｂ１＋Ｉ２）を使用する（Ｒｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １１４：４０６，２００１）、ならびにＩＬ−６依存性細胞株（Ｓ６Ｂ４５）の増殖を阻害するために抗ヒトＩＬ−６Ｒ抗体ＰＭ１および抗ヒトＩＬ−６抗体ＭＨ１６６を使用する（Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２２：１９８９，１９９２）同様なモデルが、既に報告されている。多発性骨髄腫治療薬を試験するための様々な動物モデルが、既に報告されている（Ｇａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ８６：２２７，２００１；Ｄａｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９３：１６９７，１９９９；Ｍａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ７３：３２６，１９９５；Ｔａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２６：２５６４，１９９６；Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １６１：９９６，１９８５；Ｙａｃｃｏｂｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９２：２９０８，１９９８；Ｕｒａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９０：７５４，１９９７）。
【０１２１】
β−ラパコンおよびシクロデキストリンの毒性の決定．両群のマウスは、β−ラパコンおよびヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに十分耐えた。いずれの群もマウスは死亡せず、そして全部が体重を増加させた（図１４）。いずれの群でも、β−ラパコンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの明白な毒性の証拠はなかった。１匹のマウスが、β−ラパコンの注射後に医原性腹腔内出血を起こしたが、これは３６時間で解消した。β−ラパコン群および対照群の両方で、腎臓の軽い管状空胞化もまた見いだされた。この影響は両群で存在したことから、シクロデキストリンについて既に報告されているとおり（Ｆｒａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ８３：３６７，１９７６）ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが関係しており、そしてこれらの腎毒性変化は、処置の休止で可逆的である（Ｄｏｎａｕｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｇｕｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２７：１８９，１９９８）。
【０１２２】
（β−ラパコンの腫瘍体積効果）  対照群のマウスに、最大で６回ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを投与し、一方β−ラパコン群のマウスにはこの薬剤を最大８回投与することが可能であった。１１日目までに、対照群に対して、β−ラパコン群のマウスの腫瘍体積には統計的に有意な減少が存在した（ｐ＝０．００７）（図１５）。重要なことに、対照と比較してβ−ラパコン群では、５、７、９、１１、１３、１５、および１７日目での生存率がより高く（図１６）、β−ラパコン群での腫瘍増殖がより遅いことを示唆する。
【０１２３】
（組織染色）  組織学的検査により、腫瘍は被包されず、そしてどのような遠位転移もなく、軟部組織（筋肉を含む）へ局所的に浸潤したことが明らかになった。腫瘍は、マウス起原の血管により血管新生され、主にそれらのコアでわずかな可変程度（０〜１０％）の細胞死を伴った。アポトーシスを、（１）核膜回旋（ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ）を伴う核膜近くでのクロマチン凝縮および凝集；（２）巨大化および異常な顆粒状核小体；（３）細胞の収縮および円形化；（４）細胞膜の小疱形成（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）；ならびに（５）小胞体およびミトコンドリアのわずかな拡大に基づいて、組織病理学的に評価した。光学顕微鏡を使用して２人の盲検独立観察者（ｔｗｏ  ｂｌｉｎｄｅｄ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｂｓｅｒｖｅｒｓ）により評価されたとおり、対照群（平均±ＳＤ＝２０．０％±１０．４）に対して、β−ラパコン群（平均±ＳＤ＝４１．１％±１２．７）の腫瘍で、ＭＭ細胞アポトーシスの統計的に有意な増加が存在した（ｐ＝０．００１）（図１７Ａ）。
【０１２４】
β−ラパコン群または対照群のいずれのマウスの肝臓、心臓、肺、脳、および脾臓にも、β−ラパコンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのどのような毒性も顕微鏡で確認されなかった（図１７Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）。両群のマウスからの腎臓には、軽度の管状空胞（ｖａｃｕｏｌｉｚａｔｉｏｎ）が見られ、このことは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの尿細管毒性を示唆した（図１７Ｇ、Ｈ）。この毒性は、ＨＰＢＣＤに処方された先の薬物に基づきヒトで予測される処置用量で見られるとは予想されない。これらの結果は、ＨＰＢＣＤに処方されたβ−ラパコンは安全であり、かつインビボでの長期の宿主生存に関連する腫瘍細胞増殖を阻害するのに有効であることを示す。したがって、βｌａｐは最小限の毒性で有意な抗腫瘍活性を有し、かつインビボで多発性骨髄腫を処置するために使用され得る、と結論付けられ得る。
【０１２５】
（等価物）
特定の実施形態が本明細書中に詳細に開示されてきたものの、これは例示のみを目的として、例として行われたものであり、かつ添付の特許請求の範囲を制限することを意図しない。詳細には、様々な置換、代替、および改変が、特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明になされ得ることが、本発明者らにより企図される。提示される特許請求の範囲は、本明細書中に開示される本発明を代表する。他の、請求されていない発明もまた企図される。図面は必ずしも一定の縮尺で描かれるのではなく、それらは単に事実上の概念であることが理解されるはずである。出願人は、添付の特許請求の範囲でそのような発明を追求する権利を受ける。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】図１は、β−ラパコンの様々な可溶化剤の水溶液への相対溶解性を示す棒グラフである。
【図２】図２は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）濃度の関数としてβ−ラパコンの溶解性を示す棒グラフである。
【図３】図３は、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン濃度での５ｍｇ／ｍｌβ−ラパコン溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図４】図４は、β−ラパコンおよびタキソール（登録商標）による癌細胞生存の阻害を示す表である。
【図５】図５は、ＭＴＴアッセイにより測定された、卵巣腫瘍細胞株に対する、タキソール（登録商標）と組み合わせたβ−ラパコンの増殖阻害プロファイルを示す表である。
【図６】図６は、ＯＶＣＡＲ−３卵巣腫瘍細胞株における、β−ラパコンとタキソール（登録商標）との相乗的薬物−薬物相互作用を示すアイソボログラムである。
【図７】図７は、ＭＤＡＨ−２７７４卵巣腫瘍細胞株における、β−ラパコンとタキソール（登録商標）との相乗的薬物−薬物相互作用を示すアイソボログラムである。
【図８】図８は、シスプラチン感受性卵巣癌株（Ａ２７８０）およびシスプラチン耐性卵巣癌株（Ａ２７８０ＤＤＰ）におけるβ−ラパコンの細胞傷害性効果を示すグラフである。
【図９】図９は、ヒト卵巣癌のマウスモデルでのβ−ラパコン＋タキソール（登録商標）の相乗効果を示す棒グラフである。
【図１０】図１０は、ＨＰＢＣＤ溶液に処方された場合に、β−ラパコンが、ヒト卵巣癌のマウスモデルで同様に有効であることを示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、ヒト乳癌異種移植モデルでのβ−ラパコンおよびタキソール（登録商標）の抗腫瘍活性を示す。
【図１２】図１２は、本発明による好適なβ−ラパコンアナログおよび誘導体を示す。
【図１３】図１３は、Ｂｇ−Ｎｕ−ＸｉｄマウスへのＲＰＭＩ８２２６ＭＭ細胞注射およびその結果の腫瘍形成を示す模式図である。
【図１４】図１４は、研究中のマウスの平均体重傾向を示すグラフである。
【図１５】図１５は、腫瘍体積に対するβ−ラパコン／ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの効果を示すグラフである。
【図１６】図１６は、両群のマウスの生存におけるβ−ラパコン／ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの効果を示すグラフである。
【図１７】図１７は、腫瘍、ならびに肝臓、脾臓、肺、心臓、脳、および腎臓に対するβ−ラパコン／ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの効果を示す代表的な顕微鏡写真を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
2005507861.tif 000036
【図１７】
2005507861.tif 000037
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2005507861.tif 000128