(57)【要約】本発明は、活性成分、オイル、界面活性剤、ならびにプロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノアセテート、及びこれらの物質の塩からなる群より選択される親水性溶剤を含むマイクロエマルション予備濃縮物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分、オイル、界面活性剤、ならびにプロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノアセテート、及びこれらの物質の塩からなる群より選択される親水性溶剤を含むマイクロエマルション予備濃縮物。
【請求項２】
活性成分に対する、オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の総重量比が、0.5〜10である、請求項1記載のマイクロエマルション予備濃縮物。
【請求項３】
オイル、親水性溶剤、界面活性剤の重量比が、0.5〜60：0.5〜60：0.5〜80である、請求項1記載のマイクロエマルション予備濃縮物。
【請求項４】
活性成分が、ピロキシカム、ケトロラク、ケトプロペン、アセトアミノフェン、アセクロフェナク、ナプロキセン、ガバペンチン、アミロジピン、フェロジピン、エナラプリル、イソソルビドジニトラート、テラゾシン、カルベジロール、ニフェジピン、カプトプリル、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、フルオロウラシル、パクリタキセル、アドリアマイシン、エストラジオール、プロゲスチン、テストステロン、アルプロスタジル、ドネペジル、リバスチグミン、フィゾスチグミン、adorenol(商標)、アレンドロネート、シクロスポリン、タクロリムス、オンダンセトロン、スコポラミン、メクリジン、フルオキセチン、ベンラファキシン、及びこれらの成分の薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【請求項５】
活性成分が、シクロスポリンである、請求項1記載のマイクロエマルション予備濃縮物。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか一項記載のマイクロエマルション予備濃縮物を含む、経口用薬学的調剤。
【請求項７】
経口用薬学的調剤が、軟質カプセル剤、ゼラチンで封合した硬質カプセル剤、または液体である、請求項6記載の経口用薬学的調剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明はマイクロエマルション予備濃縮物（preconcentrate）に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
マイクロエマルションは、難水溶性の疎水性薬物に対する可溶化製剤として使用されている。水中油型（Oil-in-Water）（O/W）のマイクロエマルションは、外相が水になっており、保存期間中、安定性を望ましいレベルに確保できないため、商業的に製造が困難である。このような理由から、親水性相、親油性相、及び界面活性剤からなるマイクロエマルション予備濃縮物であって、薬物を含み、カプセル剤化されたマイクロエマルション予備濃縮物が主に使われてきた。カプセル剤化したマイクロエマルション予備濃縮物は、経口投与後に体内で胃腸液によって崩壊かつ溶出し、マイクロエマルションを形成する。
【０００３】
このようなマイクロエマルション予備濃縮物の例には、公知の疎水性薬物であるシクロスポリンを保有するSandimmun Neoral(商標)（欧州特許第520949A1号（EP520949A1）に開示されている）（Nobartis）、カーダス・マリアナス（Cardus marianus）抽出物またはシリビン（silibin）（米国特許第2001/005726AA号公報に開示されている）、及びビフェニルジメチルジカルボキシレートを活性成分として含有する経口用マイクロエマルション組成物（韓国特許公開第1998-083257号公報に開示されている）が挙げられる。
【０００４】
しかし、前記特許に開示されたマイクロエマルション予備濃縮物は、疎水性薬物の保有について開示されているのみであり、親水性薬物またはタンパク質薬物については開示されておらず、したがってその適用は限られる。
【０００５】
このようなマイクロエマルション予備濃縮物を有する薬物は、親水性相の選択によって製造が制限される。例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはエタノールは、親水性相として使用すると、カプセル化時に経時的に揮発するか、または軟質カプセル剤のゼラチン被膜（shell）と相互作用して被膜に吸収されることがあり、マイクロエマルションの本来の組成を変化させ、最終的には薬物の沈殿及び分離が生じる。特にエタノールでは、経時的に完全に揮発することがある。
【０００６】
カプセル化時、マイクロエマルションの親水性相がゼラチン被膜と反応することによって軟質カプセル剤の外形が変化し、継目が裂けて内容物が漏れて収率が低下することもある。軟質カプセル剤の乾燥及び熟成過程中には、ゼラチン被膜に存在する水分とマイクロエマルション親水性相との非可逆的な溶媒置換、及び他の成分の移動現象が発生して、マイクロエマルションにおける親水性相の本来の組成を大きく変える。結果として、薬物は沈殿し、マイクロエマルション系が破壊される。このような不都合な現象は、保存期間中継続して出現し、マイクロエマルション薬物の大量生産及び大量市場化を困難にしている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の開示
本発明は、疎水性薬物だけでなく親水性薬物及びタンパク質薬物を送達することが可能であり、カプセル化時にゼラチン被膜との相互作用がなく、したがって製品の安定性が確保されるマイクロエマルション予備濃縮物を提供する。
【０００８】
本発明の一つの局面においては、活性成分、オイル、界面活性剤、ならびにプロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノアセテート、及びこれらの物質の塩からなる群より選択される親水性溶剤を含むマイクロエマルション予備濃縮物が提供される。
【０００９】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、活性成分に対し、オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の総重量比が、好ましくは0.5〜10である。オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の重量比は、0.5〜60：0.5〜60：0.5〜80であることが好ましい。さらに好ましくは、オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の重量比は、5〜30：5〜30：5〜60である。
【００１０】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含みうる。薬学的に許容される添加剤は、抗酸化剤、増粘剤、保存剤、及び香味剤からなる群より選択される少なくとも一つであってもよい。
【００１１】
本発明は、マイクロエマルション予備濃縮物を含む経口用薬学的調剤（oral pharmaceutical preparation）を提供する。経口用薬学的調剤は、例えば軟質カプセル剤、ゼラチンで封合した硬質カプセル剤、または液体の、いかなる投与剤形であってもよい。
【００１２】
発明を実施するための最良の態様
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、親水性溶剤、オイル、及び界面活性剤を含む基礎組成物と、薬学的に活性な成分とを基本的に含む。薬学的に活性な成分を基礎組成物に混合、溶解して、マイクロエマルション予備濃縮物を生成する。親水性溶剤は、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールモノアセテート、またはこれらの物質の塩である。これらの親水性溶剤は、いかなる組み合わせで混合してもよい。
【００１４】
プロピレングリコールジアセテートは、シクロスポリンなどの疎水性薬物及び親水性薬物双方に対する両親媒性溶剤であって、分子量約160、沸点186゜を有する。そのため、従来使用されるプロピレングリコールまたはエタノールに比べて常温で揮発性が低く、かつゼラチンカプセル被膜との反応性が低い。したがって、プロピレングリコールジアセテートは親水性溶剤として適切である。
【００１５】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、親水性溶剤、オイル、及び界面活性剤を含む基礎組成物の重量比が、活性成分に対し、好ましくは0.5〜10である。オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の重量比は、0.5〜60：0.5〜60：0.5〜80であることが好ましい。さらに好ましくは、オイル、親水性溶剤、及び界面活性剤の重量比は、5〜30：5〜30：5〜60である。
【００１６】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、薬学的に許容される添加剤をさらに含んでいてもよく、このような薬学的に許容される添加剤としては、抗酸化剤、増粘剤、保存剤、溶出調節剤（dissolution regulator）、香味剤、着色剤などが挙げられる。例えば、抗酸化剤にはトコフェロールとその塩とが含まれ、増粘剤にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びEudragit(商標)のような高分子物質が含まれ、香味剤にはアップルフレーバー、パイナップルフレーバーなどが含まれ、かつ保存剤には安息香酸が含まれていてもよい。
【００１７】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物の薬学的に許容される活性成分には、これらに限定されないが、ピロキシカム、ケトロラク、ケトプロペン（ketopropen）、アセトアミノフェン、アセクロフェナク（aceclofenac）、ナプロキセン、ガバペンチンなどの抗炎症剤、アミロジピン、フェロジピン、エナラプリル、イソソルビドジニトラート、テラゾシン（terazocine）、カルベジロール、ニフェジピン、カプトプリルなどの高血圧治療剤、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールなどの抗真菌剤、フルオロウラシル、パクリタキセル、アドリアマイシンなどの抗癌剤、エストラジオール、プロゲスチン、テストステロンなどのステロイド性薬物、アルプロスタジルなどの勃起不全治療剤、ドネペジル、リバスチグミン、フィゾスチグミン、アドレノール（adorenol）などのアルツハイマー治療剤、アレンドロネートなどの骨多孔症治療剤、シクロスポリン、タクロリムスなどの免疫剤（immunizing agent）、オンダンセトロン、スコポラミン、メクリジンなどの制吐剤、フルオキセチン、ベンラファキシンなどの神経安定剤、ならびにこれらの物質の薬学的に許容される塩が含まれていてもよい。
【００１８】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、前述した合成薬物、ペプチド、及びホルモン薬物だけでなくヒトインシュリン、ヒト成長ホルモン、エリスロポエチン、ヒト上皮細胞増殖因子などの組換えタンパク質薬物を活性成分として含みうる。
【００１９】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物に適切な界面活性剤には、これらに限定されないが、ポリオキシエチレングリコール化天然または硬化（hydrogenated）植物性オイル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、コハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ジ-[α-エチルへキシル]-コハク酸または硫酸ナトリウムラウリル、リン脂質、リン脂質誘導体、ポリエチレングリコールモノ-及びジ-脂肪酸エステル、胆汁酸、胆汁塩、天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのトランスエステル化（trans-esterification）生成物、カプリル酸またはカプリン酸とグリセロールとのエステル化生成物、ソルビタン脂肪酸エステル、ペンタエリスリット脂肪酸エステル（pentaerythrite fatty acid）及びペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリアルキレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール660 12-ヒドロキシステアレート、トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸、ならびにコレステロール及びその誘導体のうちの少なくとも一つでありうる。
【００２０】
ポリオキシエチレングリコール化天然または硬化植物性オイルは、天然または硬化植物性オイルとエチレングリコールとの反応生成物であって、商号（trade name）「クレモフォールRH40（Cremophor RH 40）」、「クレモフォールEL（Cremophor EL）」などで市販されている。
【００２１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、商号「トゥイーン（Tween）」で市販されている。本発明のマイクロエマルション予備濃縮物における界面活性剤としては、トゥイーン20及びトゥイーン80が好ましい。
【００２２】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルは、商号「Myrj」及び「Briji」で市販されている。
【００２３】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体は、商号「ポロクサマー（Poloxamer）」及び「プルロニック（Pluronic）」で市販されている。
【００２４】
ポリエチレングリコールモノ-及びジ-脂肪酸エステルには、ポリエチレングリコールジカプリレート、ポリエチレングリコールジラウレート、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコールイソステアレート、ポリエチレングリコールラウレート、ポリエチレングリコールリシノレート、及びポリエチレングリコールステアレートが含まれる。
【００２５】
胆汁酸及び胆汁塩の代表例には、タウロコール酸ナトリウムがある。
【００２６】
天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールとのトランスエステル化生成物は、商号「ラブラフィル（Labrafil）」で市販されている。本発明のマイクロエマルション予備濃縮物における界面活性剤としては、ラブラフィルM 1944 CS及び「ラブラソール（Labrasol）」が好ましい。
【００２７】
カプリル酸またはカプリン酸とグリセロールとのエステル化生成物は、商号「Imwitor(商標)」で市販されている。
【００２８】
ソルビタン脂肪酸エステルには、ソルビタンモノラウリルエステル、ソルビタンモノパルミチルエステル、ソルビタンモノステアリルエステル、ソルビタントリステアリルエステル、ソルビタンモノオレイルエステル、ソルビタントリオレイルエステルがあり、商号「スパン（Span）」で市販されている。
【００２９】
前述した界面活性剤は、別々に単独で使用してもよく、または少なくとも2種の界面活性剤を（少なくとも2種の界面活性剤の使用が望まれる状態で）組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物に使用されるオイルの例には、限定されないが、植物性オイル、動物性オイル、植物性脂肪酸のエステル化生成物、高級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸のエステル化生成物、トコフェロール、及びトコフェロール誘導体からなる群より選択される少なくとも一つが含まれる。
【００３１】
本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物の植物性オイルの例には、コーンオイル、ルリジサ（borage）オイル、ゴマオイル、サクラソウ（primrose）オイル、ピーナッツオイル、オリーブオイル、ケシの実オイルが含まれ、動物性オイルの例には、スクアレン、ならびにエイコサペンタエン酸（EPA）及びドコサヘキサエン酸（DHA）からなるオメガ-3脂肪酸が含まれる。
【００３２】
植物性オイルの脂肪酸をエステル化した生成物の例には、脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸モノ-及びジ-グリセリド、脂肪酸モノ-及びジ-アセチル化されたモノグリセリドが含まれる。高級不飽和脂肪酸の例には、リノール酸、及びオレイン酸が含まれる。
【００３３】
高級不飽和脂肪酸のエステル化生成物の例には、エチルリノール酸、エチルオレイン酸、エチルミリスチン酸が含まれる。トコフェロール及びその誘導体の例としては、トコフェロールアセテート、及びdl-α-トコフェロールが含まれる。
【００３４】
前述したオイルは、別々に単独で使用してもよく、または少なくとも2種のオイルを組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
マイクロエマルション予備濃縮物は、当技術分野で知られている従来の方法により、経口用薬学的調剤を調製するために使用される。薬学的調剤は、様々な投与剤形とすることができ、例えば軟質カプセル剤、ゼラチンで封合した硬質カプセル剤、または液体の剤形とすることができる。例えば、活性成分を緩やかに加温しつつ親水性溶剤に溶解させる。この混合物にオイル及び界面活性剤を添加して均一に混合した後、必要に応じて薬学的に許容される添加剤を加える。最終的な組成物は軟質カプセル剤中に、軟質カプセル剤製造器を利用して加工される。
【００３６】
以下の実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は、単に本発明を例示するためのものであって、本発明の特許請求の範囲を制限することを企図するものではない。
【００３７】
実施例1
シクロスポリンマイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
活性成分のシクロスポリン100gを、プロピレングリコールモノアセテート100g及びプロピレングリコールジアセテート150gを含む親水性溶剤に加温下で攪拌しつつ溶解させた。その溶液に、オイルとしてぺセオール（Peceol）50g、カミュール（Capmul）60g、ラブラファク（Labrafac）130g、そして界面活性剤としてクレモフォール（Cremophor）RH40 350g、ラブラソール（Labrasol）200gを加えて攪拌により混合し、均一なマイクロエマルション予備濃縮物を生成した。得られたマイクロエマルション予備濃縮物を軟質カプセル剤製造器に注ぎ、当技術分野で広く使用される通常の方法により成形した。各々のカプセル剤当り100mgのシクロスポリンを含有した。
【００３８】
下記の表1に示すように、マイクロエマルション予備濃縮物の組成が異なる軟質カプセル剤を、前述と同様の方法を用いて実施例1-a、実施例1-b、実施例1-cとして製造した。
【００３９】
【表１】
2005516959.tif 000002
【００４０】
実施例2〜5
各種薬物マイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
下記の表2に示すような組成物を有する各種薬物のマイクロエマルション予備濃縮物を調製し、マイクロエマルション予備濃縮物の軟質カプセル剤を実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。各々のカプセル剤は、特定の治療上の効果に必要とされる活性成分の有効量を含んでいた。
【００４１】
【表２】
2005516959.tif 000003
【００４２】
実施例6〜8
各種薬物マイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
下記の表3に示すような組成物を有する各種薬物のマイクロエマルション予備濃縮物を調製し、マイクロエマルション予備濃縮物の軟質カプセル剤を実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。各々のカプセル剤は、特定の治療上の効果に必要とされる活性成分の有効量を含んでいた。
【００４３】
【表３】
2005516959.tif 000004
【００４４】
実施例9〜11
各種薬物マイクロエマルション濃縮物及び軟質カプセル剤の製造
下記の表4に示すような組成物を有する各種薬物のマイクロエマルション予備濃縮物を調製し、マイクロエマルション予備濃縮物の軟質カプセル剤を実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。各々のカプセル剤は、特定の治療上の効果に必要とされる活性成分の有効量を含んでいた。
【００４５】
【表４】
2005516959.tif 000005
【００４６】
実験例1
マイクロエマルションの粒度分布分析
実施例1-aにおいて製造したマイクロエマルション予備濃縮物を水に希釈した後、形成されたマイクロエマルションの粒度分布をNicomp 380を用いて分析した。その結果を図1に表す。
【００４７】
図1から、本発明によるマイクロエマルション濃縮物は、内部オイル相の平均粒子径が30nm以下である水中油型マイクロエマルションを形成することが分かった。
【００４８】
実験例2
軟質カプセル剤の変形観察
実施例1-aで調製したマイクロエマルション予備濃縮物と韓国特許第01-31064号公報の実施例3によって調製した従来のマイクロエマルション予備濃縮物とを用いて、軟質カプセル剤の形状における変化を観察した。空の軟質カプセル剤にそれぞれのマイクロエマルション予備濃縮物を充填した後、軟質カプセル剤を空気中に30日間放置して、そのカプセル剤の外形を観察した。図2の軟質カプセル剤の写真に示すように、本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物を満たしたカプセル剤（B）は初期形状をそのまま維持している一方、従来のマイクロエマルション予備濃縮物を満たしたカプセル剤（A）はゼラチンカプセル被膜との相互作用のために変形している。
【００４９】
実験例3
生物学的同等性試験
実施例1において調製したシクロスポリン含有マイクロエマルション予備濃縮物軟質カプセル剤（試験カプセル剤）（各カプセル剤はシクロスポリン100mgを含む）とノバルティス（Novartis）のサンディミュンネオラール（Sandimmun Neoral）（比較のための参照カプセル剤）とを使用し、6頭の犬を対象として生物学的同等性試験を行った。ラテン方格法（latin square method）を利用して2x2の交差試験を実施した。
【００５０】
【表５】
2005516959.tif 000006
【００５１】
6頭の犬を無作為で3頭ずつ2群に分けてアルファベットで順に表示した。それぞれの犬に上記のシクロスポリン100mg含有軟質カプセル剤を経口投与し、2回の処置のあいだの休薬期間は一週間とした。試験動物は、試験前日正午に飼料を供給した後に絶食させた。試験当日、試験カプセル剤及び参照カプセル剤は空腹状態の動物に経口で投与した。薬物投与後4時間は一切の飼料または水を与えなかった。動物には薬物投与4時間後に飼料を供給した。
【００５２】
試験カプセル剤及び参照カプセル剤の投与後0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、6.0、8.0、12.0時間にへパリン処理した注射器で橈側皮静脈（cephatic vein）から約2mlの静脈血を採血した。採取した血液は直ちに-60℃に冷凍した。血液中のシクロスポリンの濃度をラジオイムノアッセイ法（RIA）で測定した。測定結果を図3に表す。試験カプセル剤及び参照カプセル剤の薬物動力学的パラメータを図3のデータをもとに計算した。その結果を表6に示す。
【００５３】
【表６】
2005516959.tif 000007
【００５４】
実験例で確認できるように、本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、内相の粒子サイズが30nm以下である安定なマイクロエマルションを形成し、かつ本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、ゼラチン軟質カプセル剤の被膜との反応性が低い。また、本発明によるマイクロエマルション予備濃縮物は、難水溶性の疎水性薬物同様、親水性薬物、及びタンパク質薬物を保有することが可能であり、製剤時、ゼラチンカプセル被膜との相互作用がないため、製剤の保存安定性を確保できる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】実施例1-aによって製剤化したシクロスポリンマイクロエマルション予備濃縮物を水に希釈して生成したマイクロエマルション組成物の粒度分布を示す。
【図２】軟質カプセル剤の写真を示す。一方は本発明の実施例1-aによる組成物を満たし（B）、もう一方は従来の組成物を満たした（A）。カプセル化後、両カプセル剤とも空気中に30日間さらした。
【図１】
2005516959.tif 000008
【図２】
2005516959.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月16日(2004.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【図１】実施例1-aによって製剤化したシクロスポリンマイクロエマルション予備濃縮物を水に希釈して生成したマイクロエマルション組成物の粒度分布を示す。
【図２】軟質カプセル剤の写真を示す。一方は本発明の実施例1-aによる組成物を満たし（B）、もう一方は従来の組成物を満たした（A）。カプセル化後、両カプセル剤とも空気中に30日間さらした。
【図３】実施例1によって製造したシクロスポリン製剤とサンディミュンネオラール100mg（参照）（ノバルティス社製）の軟質カプセルに対するインビボ試験結果を示すグラフである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2005516959.tif 000010
【図２】
2005516959.tif 000011
【図３】
2005516959.tif 000012
【国際調査報告】
2005516959.tif 000013
2005516959.tif 000014