(57)【要約】本発明は、新規なセファロスポリン化合物、薬剤学的に許容されるその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体、これらを含有する薬剤学的組成物およびその製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される化合物、その薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体。
【化１】
2005521692.tif 000038
式中、
Ａは水素またはアミノ−保護基を示し、
Ｒ1は水素を示すか、または酸素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の原子を含み得るＣ1-6アルキル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−メチルを示し、
Ｒ2は水素またはカルボキシル−保護基を示し、
Ａｒは
【化２】
2005521692.tif 000039
または
【化３】
2005521692.tif 000040
を示し、
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、互いに独立して、水素；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルキル；非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；Ｃ1-6ヒドロキシアルキル；またはＣ1-6アルキルチオを示し、
Ｒ6は水素；ヒドロキシル；非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；Ｃ1-6アルキル；または
【化４】
2005521692.tif 000041
を示し、
ここで、ＩはＳ、ＮＨ、ＣＨ2またはＯを示し、
ｎは０、１、２、３または４を示し、
Ｊは非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシを示し、
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルアミノ；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシを示し、
Ｗ及びＹは、互いに独立して、ＮまたはＣを示し（但し、ＷまたはＹがＮを示す条件で、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8は存在しない）、
ＺはＣＨまたはＮを示し、
ＱはＣＨ、Ｃ−Ｇ、またはＮを示し、
ここで、Ｇはハロゲンを示し、かつ
ヘテロアリールチオ基が結合しているＣ−３位のエテニル基はシスまたはトランス体であってもよい。
【請求項２】
ＧがＣｌ及びＦよりなる群から選択されたハロゲンを示し、Ｒ1は水素、メチル、またはシクロペンチルを示し、かつ
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が、互いに独立して、水素、ヒドロキシルまたはアミノを示す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記化合物よりなる群から選択された請求項１に記載の化合物。
Ｉ−１：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−３：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−４：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−５：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−６−メチル−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−６：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−７：  （６Ｒ,７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−８：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−９：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１０:  （６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チア
ゾール−４−イル）−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１１：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（２−アミノ−６−ヒド
ロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１２：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（６−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１３：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１４：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛６−アミノ−２−［（
２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１５：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエ
チル）スルファニル］−６−メチル−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１６：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエ
チル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、及び
Ｉ−１７：  （６Ｒ,７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（４−アミノ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸。
【請求項４】
下記一般式（４）の化合物を、溶媒の存在下で、下記一般式（５）の化合物と反応させて下記一般式（１ａ）の化合物を得るか、
または、ｍが１である一般式（１ａ）の化合物のＳ→オキサイドを還元させて一般式（１）の化合物を得ることを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）の化合物を製造する方法。
【化５】
2005521692.tif 000042
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは請求項１の定義と同義であり、Ｘはハロゲンまたはスルホニルオキシを示し、ｍは０または１を示し、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよく、
【化６】
2005521692.tif 000043
式中、Ａｒは請求項１の定義と同義であり、
【化７】
2005521692.tif 000044
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｑ及びｍは前記定義と同義であり、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【請求項５】
下記一般式（１３）の化合物を、溶媒の存在下で、下記一般式（７）の化合物またはそのカルボキシル基が活性化された誘導体とアミド結合生成反応させて下記一般式（１ａ）の化合物を得るか、
または、ｍが１である一般式（１ａ）の化合物のＳ→オキサイドを還元させて一般式（１）の化合物を得ることを特徴とする請求項１に記載の一般式（１）の化合物を製造する方法：
【化８】
2005521692.tif 000045
式中、Ａｒ及びＲ2は請求項１の定義と同義であり、ｍは０または１を示し、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよく、
【化９】
2005521692.tif 000046
式中、Ａ、Ｒ1及びＱは請求項１の定義と同義であり、
【化１０】
2005521692.tif 000047
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｑ及びｍは前記定義と同義であり、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【請求項６】
活性成分として、請求項１にかかる一般式（１）の化合物と、薬剤学的に許容される担体とを含有する抗菌剤組成物。
【請求項７】
一般式（１）の化合物５０〜１，５００ｍｇを含有する経口投与用製剤に剤形化された請求項６に記載の抗菌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生剤として有用な新規セファロスポリン化合物に関するものである。より具体的には、本発明は抗菌剤として有用な化合物であり、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）等の菌株に強力な抗菌活性を持つ下記一般式（１）で示される新規セファロスポリン化合物、薬剤学的に許容され得るその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体に関する。
【０００２】
【化１】
2005521692.tif 000002
式中、
Ａは水素またはアミノ−保護基を示し、
Ｒ1は水素を示すか、または酸素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の原子を含み得るＣ1-6アルキル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−メチルを示し、
Ｒ2は水素またはカルボキシル−保護基を示し、
Ａｒは
【化２】
2005521692.tif 000003
または
【化３】
2005521692.tif 000004
を示し、
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、互いに独立して、水素；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルキル；非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；Ｃ1-6ヒドロキシアルキル；またはＣ1-6アルキルチオを示し、
Ｒ6は水素；ヒドロキシル；非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；Ｃ1-6アルキル；または
【化４】
2005521692.tif 000005
を示し、
ここで、ＩはＳ、ＮＨ、ＣＨ2またはＯを示し、
ｎは０、１、２、３または４を示し、
Ｊは非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシを示し、
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルアミノ；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシを示し、
Ｗ及びＹは、互いに独立して、ＮまたはＣを示し（但し、ＷまたはＹがＮを示す条件で、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8は存在しない）、
ＺはＣＨまたはＮを示し、
ＱはＣＨ、Ｃ−Ｇ、またはＮを示し、
ここで、Ｇはハロゲンを示し、かつ
ヘテロアリールチオ基が結合しているＣ−３位のエテニル基はシスまたはトランス体であってもよい。
【０００３】
本発明は、また、一般式（１）の化合物の製造方法および一般式（１）の化合物を活性成分として含有する抗菌剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
セファロスポリン系抗生剤は、人体及び動物において病原性細菌による感染性疾患を治療するのに広く用いられる。特に、ペニシリン化合物のような他の抗生剤に耐性のある細菌によって惹き起こされた疾患の治療とペニシリン過敏性患者を治療するのに有用である。このような感染性疾患の治療では殆どの場合、グラム陽性およびグラム陰性菌のいずれに対しても抗菌活性を示す抗生物質を用いることが望ましい。このようなセファロスポリン抗生物質の抗菌活性は、セフェム環の３−位または７−位に存在する置換基の種類によって大きく影響を受けることはよく知られている。従って、広範囲なグラム陽性及びグラム陰性菌に対して強力な抗菌活性を示す抗生物質を開発しようという試みによって、現在まで３−または７−位に種々の置換基が導入された数多くのセファロスポリン抗生物質が開発された。
【０００５】
最近には、グラム陽性菌の耐性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）が深刻な院内感染の問題となり、ＭＲＳＡに対する強力な活性を示すセファロスポリン系の化合物を開発するために、Ｃ−３位にチオビニル基を導入しようという数多くの試みがあった。
【０００６】
例えば、米国特許第４,７１９,２０６号には下記一般式（２）で示されるセファロスポリン誘導体が記載されている。
【０００７】
【化５】
2005521692.tif 000006
式中、
Ｒ10及びＲ11はアミノまたはアシルアミノを示すか、または、Ｒ11は
【化６】
2005521692.tif 000007
を示し、
ここで、Ｒ12は有機基を示し、
ＸはＣＨまたはＮを示し、
Ｚは酸を示し、
ＹはＣＨまたはＮを示し、およびｎは０を示すか、または、ＹはＮ+−Ｒ12を示し、ここで、Ｒ12は有機基を示し、およびｎは１を示すか、
または、Ｙは−Ａ−Ｎ+（Ｒ13）3を示し、ここで、Ｒ13は低級アルキルを示し、かつ
Ａは低級アルキレンを示す。
【０００８】
別の例は、日本特許第７３３,７７７号に下記一般式（３）で示されるセファロスポリン誘導体が説明されている。
【０００９】
【化７】
2005521692.tif 000008
式中、
Ｒ14はアミノ基または保護されたアミノを示し、
Ｒ15は水素または有機基を示し、
Ｒ16は−ＣＯＯ−、カルボキシ基、または保護されたカルボキシ基を示し、
−Ａ−は−ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘ、Ｙ及びＺはＣＨまたはＮを示し、
ＱはＣＨ、Ｎ、またはＮ+−Ｒ17を示し、ここで、Ｒ17は低級アルキルを示す。
【００１０】
さらに、ＪＰ１０,１８２,６５５、ＪＰ５,３４５,７８７、ＪＰ６,１３５,９７２およびＵＳ４,６２２,３９３に抗菌活性を持つ３−チオビニルセファロスポリン誘導体が記載されている。
【００１１】
前記言及した先行発明には、Ｃ−３位にある二重結合が導入されているが、本願発明にかかる化合物のＣ−３位で二重結合に連結されている置換基とは完全に異なる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明者らはＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して広範囲な抗菌活性を示すセファロスポリン化合物を開発するために鋭意研究を行なってきた。その結果、前記要件を満たすＣ−３位に所望により置換されたピリミジニルまたはヘテロビシクロ置換基を有する特定のチオビニルセファロスポリン化合物を見出し、本発明の完成に至った。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の目的は、下記一般式（１）の新規なセファロスポリン化合物、薬剤学的に許容し得るその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体を提供するものである。
【００１４】
【化８】
2005521692.tif 000009
式中、
Ａは水素またはアミノ−保護基を示し、
Ｒ1は水素を示すか、または酸素原子及びハロゲン原子からなる群より選択される１〜３個の原子を含み得るＣ1-6アルキル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル−メチルを示し、
Ｒ2は水素またはカルボキシル−保護基を示し、
Ａｒは
【化９】
2005521692.tif 000010
または
【化１０】
2005521692.tif 000011
を示し、
ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7は、互いに独立して、水素；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルキル；非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；Ｃ1-6ヒドロキシアルキル；またはＣ1-6アルキルチオを示し、
Ｒ6は水素；ヒドロキシル；非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；Ｃ1-6アルキル；または
【化１１】
2005521692.tif 000012
を示し、
ここで、ＩはＳ、ＮＨ、ＣＨ2またはＯを示し、
ｎは０、１、２、３または４を示し、
Ｊは非置換またはＣ1-6アルキルによって置換されたアミノ；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシを示し、
Ｒ8及びＲ9は、互いに独立して、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルアミノ；ヒドロキシ；またはＣ1-6アルコキシを示し、
Ｗ及びＹは、互いに独立して、ＮまたはＣを示し（但し、ＷまたはＹがＮを示す条件で、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8は存在しない）、
ＺはＣＨまたはＮを示し、
ＱはＣＨ、Ｃ−Ｇ、またはＮを示し、
ここで、Ｇはハロゲンを示し、かつ
ヘテロアリールチオ基が結合しているＣ−３位のエテニル基はシスまたはトランス体であってもよい。
【００１５】
本発明にかかる一般式（１）の化合物は使用目的に応じて注射用製剤または経口用製剤として投与することができる。
【００１６】
本発明にかかる一般式（１）の化合物は、セフェム環の７−位のイミノ基の配置がシン−異性体または９０％以上のシン異性体を含有するシン−およびアンチ−異性体の混合物を含む。一般式（１）の化合物の水和物および溶媒和物は、また、本発明の範囲に含まれる。さらに、一般式（１）の化合物のアミノチアゾール基は下記と共にイミノチアゾリン基と互変異性（tautomer）を形成できる。
【００１７】
【化１２】
2005521692.tif 000013
【００１８】
さらに、ＱがＮの条件で、アミノチアジアゾール基は下記と共にイミノチアジアゾリン基と互変異性を形成することができる。
【化１３】
2005521692.tif 000014
【００１９】
従って、このような互変異性は、また、本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
Ｃ−３置換基の一部としてのチオビニル基は、二重結合の幾何学配置によって次のようなトランス−及びシス−異性体の形式で存在し得る。
【００２１】
【化１４】
2005521692.tif 000015
【００２２】
本発明の範囲は、また、これらのそれぞれの幾何異性体及びこれらの混合物を含む。
【００２３】
一般式（１）の化合物の薬剤学的に許容され得る無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、蟻酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸などの有機カルボン酸、またはメタンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸との塩、およびペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公知および広範囲に用いられている他の酸との塩を含む。これらの酸付加塩は、いずれかの通常の技術によって製造できる。また、一般式（１）の化合物は、塩基と無毒性塩を形成することができる。この目的のために用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（例：重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（例：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなど）などの無機塩基とアミノ酸の有機塩基が挙げられる。
【００２４】
一般式（１）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルまたはペニシリンとセファロスポリン分野で公知および広範囲に用いられる他の生理学的に加水分解可能なエステルを含む。このようなエステルは公知の方法によって製造できる。
【００２５】
本発明において、望ましい化合物は、
ＧがＣｌ及びＦからなる群より選択されたハロゲンを示し、
Ｒ1は水素、メチルまたはシクロペンチルを示し、かつ
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7が、互いに独立して、水素、ヒドロキシルまたはアミノを示すものである。
【００２６】
本発明にかかる一般式（１）の化合物の代表的な例は、次の通りである。
Ｉ−１：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−２：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−３：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−４：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−５：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−６−メチル−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−６：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−７：  （６Ｒ,７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−８：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２  （メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−９：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１０:  （６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チア
ゾール−４−イル）−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１１：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（２−アミノ−６−ヒド
ロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１２：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（６−アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１３：  （６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１４：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛６−アミノ−２−［（
２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１５：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエ
チル）スルファニル］−６−メチル−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
Ｉ−１６：  （６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエ
チル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、および
Ｉ−１７：  （６Ｒ,７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（４−アミノ−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸。
【００２７】
本発明にかかる一般式（１）の化合物、薬剤学的に許容し得るその無毒性塩、生理学的に加水分解可能なそのエステル、水和物、溶媒和物またはこれらの異性体は、下記一般式（４）の化合物を、溶媒の存在下で、下記一般式（５）の化合物と反応させて一般式（１ａ）の化合物を得て、必要に応じて反応の前後にアミノ−保護基または酸保護基を除去するか、またはｍが１である一般式（１ａ）の化合物のＳ→オキサイドを還元する方法によって一般式（１）の化合物を製造し得る。
【００２８】
【化１５】
2005521692.tif 000016
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、ＡｒおよびＱは前記定義と同義であり、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよく、
【化１６】
2005521692.tif 000017
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＱは前記定義と同義であり、Ｘはハロゲンまたはスルホニルオキシ（例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）を示し、ｍは０または１を示し、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよく、
【化１７】
2005521692.tif 000018
式中、Ａｒは前記定義と同義であり、
【化１８】
2005521692.tif 000019
Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｑ及びｍは前記定義と同義であり、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【００２９】
前記式中のアミノ−保護基Ａは、アシル、置換または非置換アリール（低級）アルキル（例：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジルなど）、ハロ（低級）アルキル（例：トリクロロメチル、トリクロロエチルなど）、テトラヒドロピラニル、置換フェニルチオ、置換アルキリデン、置換アリールアルキリデン、置換シクロアルキリデンなどの通常のアミノ−保護基を意味する。アミノ−保護基に適したアシル基は脂肪族及び芳香族アシル基または複素環を持つアシル基であり得る。このようなアシル基として、Ｃ1-5の低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチルなど）、Ｃ2-6のアルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、低級アルカンスルホニル（例：メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、アリール（低級）アルコキシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。前述したアシルは１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなどの適当な置換基を有し得る。さらに、シラン、ボロン、リン化合物とアミノ基の反応生成物もアミノ−保護基になり得る。
【００３０】
カルボキシ−保護基であるＲ2は、通例的に温和な条件下で容易に除去できる基が望ましい。これらの代表的な例は、（低級）アルキルエステル（例：メチルエステル、ｔ−ブチルエステルなど）、（低級）アルケニルエステル（例：ビニルエステル、アリルエステルなど）、（低級）アルキルチオ（低級）アルキルエステル（例：メチルチオメチルエステルなど）、（低級）アルコキシ（低級）アルキルエステル（例：メチルオキシメチルエステルなど）、ハロ（低級）アルキルエステル（例：２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）、置換または非置換アリールアルキルエステル（例：ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、またはシリルエステル等が挙げられる。
【００３１】
前記のアミノ−保護基またはカルボキシ−保護基は加水分解、還元などの温和な反応条件下で容易に除去されて遊離アミノ基またはカルボキシ基を形成することができ、一般式（１）化合物の化学的性質によって適切に選択される。
【００３２】
離脱基Ｘは、ハロゲンまたはスルホニルオキシ基（例：パラ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ）を示す。
【００３３】
本明細書で化合物の構造の点線は、例えば、下記一般式（６ａ）及び（６ｂ）の各化合物、またはこれらの化合物の混合物を示す。
【００３４】
【化１９】
2005521692.tif 000020
【化２０】
2005521692.tif 000021
式中、ｍは前記定義と同義である。
【００３５】
一般式（４）の化合物のＣ−３位に一般式（５）の化合物を導入することによって一般式（１）の化合物を製造する方法は、有機溶媒を用いて行なえる。この目的に好適な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの低級アルキルニトリル、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルカン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ベンゼンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、またはこれらの混合物を含む。
【００３６】
一般に、反応温度は−１０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲である。一般式（５）の化合物は一般式（４）の化合物１当量に対して０．５〜２当量、好ましくは１．０〜１．１当量を使用する。
【００３７】
一般式（１）の化合物を製造する前記方法において、一般式（４）の化合物に存在するアミノ−保護基や酸−保護基は、セファロスポリン分野に広く知られた通常の方法で除去できる。即ち、加水分解または還元方法によって保護基を除去することができる。保護基としてアミド基を含むときに、アミノハロゲン化及びアミノエーテル化を遂行した後、加水分解することが望ましい。酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基またはアルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸または塩酸などの無機酸を使用して行なう。
【００３８】
前記方法の反応生成物から再結晶化、電気泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーなどの種々の方法によって目的とする一般式（１）の化合物を分離および精製できる。
【００３９】
本発明の中間体である一般式（４）の化合物は、下記のように製造できる。すなわち、下記一般式（７）の化合物、またはその塩をアシル化剤で活性化し、活性化された一般式（７）の化合物を下記一般式（８）の化合物と反応させて下記一般式（９）の化合物を得て、一般式（９）の化合物のＣ−３位にビニル基を導入することによって、一般式（４）の化合物を製造できる。
【００４０】
【化２１】
2005521692.tif 000022
式中、Ａ、Ｒ1及びＱは前記定義と同義であり、
【化２２】
2005521692.tif 000023
式中、Ｒ2及びｍは前記定義と同義であり、
【化２３】
2005521692.tif 000024
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びｍは前記定義と同義である。
【００４１】
一般式（８）の化合物での点線は、一般式（８）の化合物が下記一般式（８ａ）、（８ｂ）または（８ｃ）、またはこれらの各化合物の混合物で存在し得ることを意味する。
【００４２】
【化２４】
2005521692.tif 000025
【化２５】
2005521692.tif 000026
【化２６】
2005521692.tif 000027
式中、Ｒ2及びｍは前記定義と同義である。
【００４３】
一般式（９）の化合物を製造するにあたって、一般式（７）の活性形態としてアシル化誘導体は、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物（好ましくは、メチルクロロホルメート、メシチレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはクロロ燐酸塩と形成される酸無水物）または活性化されたエステル（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在下でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾルとの反応で形成されるエステル）等を含む。
【００４４】
一般式（７）化合物と一般式（８）化合物の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下で遂行でき、一般式（７）の化合物は、また、遊離酸の形態で使用することができる。この反応は、一般に、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンのような３級アミンや重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下でよく行なわれる。この反応に用いられる溶媒はメチレンクロリド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドが挙げられる。前記から選択された二つ以上の溶媒を含む混合溶媒を用いることもできる。前記反応は、また、水溶液内でも行なうことができる。反応温度は−５０〜５０℃、好ましくは、−３０〜２０℃の範囲である。一般式（７）の化合物は一般式（８）の化合物１当量に対して同当量または若干過量、即ち、１．０５〜１．２当量を使用することができる。
【００４５】
前記一般式（９）の化合物から一般式（４）の化合物を合成するためには、Ｃ−３位にビニル基を導入することが必要とされる。この目的のために一般式（９）の化合物を下記一般式（１０）のビス（ジアルキルアミノ）メタンと反応させて下記一般式（１１）のエンアミン化合物を製造できる。
【００４６】
【化２７】
2005521692.tif 000028
式中、Ｒ17はＯＲ21を示し、ここで、Ｒ21は低級アルキルまたはフェニルを示し、
Ｒ18はＯＲ21またはＮＲ19Ｒ20を示し、かつ
Ｒ19及びＲ20は、互いに独立して、低級アルキルまたはフェニルを示し、
【化２８】
2005521692.tif 000029
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ、ｍ、Ｒ19及びＲ20は前記定義と同義であり、かつ
Ｃ-３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【００４７】
一般式（１１）の化合物を製造に用いられる溶媒は、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサンまたはハロゲン化炭化水素などが挙げられる。反応温度は２０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃の範囲である。一般式（１０）の化合物は一般式（９）の化合物１当量に対して１〜５当量を使用することができる。
【００４８】
一般式（１１）の化合物を酸−加水分解すると、下記一般式（１２）の化合物が製造される。
【００４９】
【化２９】
2005521692.tif 000030
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びｍは前記定義と同義である。
【００５０】
一般式（１２）の化合物を製造に用いられる酸は、有機酸（ギ酸または酢酸）またはミネラル酸（塩酸または硫酸）、溶媒はハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはアルコールなどが挙げられる。また、加水分解反応は溶媒なしに酸のみで行なうことができる。反応温度は−２０〜１００℃、好ましくは、２０〜３０℃の範囲である。
【００５１】
一般式（４）の化合物を製造するためには一般式（１２）の化合物のＣ-３位にあるアルデヒド基をビニルオキシスルホニル基に変換させなければならない。この製造方法は通常の方法によって行なわれる。即ち、一般式（１２）の化合物を塩基の存在下でスルホン酸の活性形（スルホン酸無水物またはスルホニルクロリド）と反応させて一般式（４）の化合物を製造できる。このとき、用いられる塩基は有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンの通常の３級アミンを含む。スルホン酸の活性形の具体的な例は、パラ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。スルホン酸の活性形の使用量は、普通、一般式（１２）の化合物１当量に対して１〜３当量を使用することができる。溶媒としては、メチレンクロリド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合物を用いることができる。反応温度は−７８〜０℃の範囲が適切である。
【００５２】
本発明にかかる一般式（１）の化合物の他の相違する製造方法は次の通りである。下記一般式（１３）の化合物を、溶媒の存在下で、下記一般式（７）の化合物またはそのカルボキシ基が活性化された誘導体とアミド結合生成反応させて一般式（１ａ）の化合物を得た後、必要に応じて反応前後にアミノ−保護基または酸−保護基を除去するか、
または、ｍが１である一般式（１ａ）の化合物のＳ→オキサイドを還元させることによって製造できる：
【００５３】
【化３０】
2005521692.tif 000031
式中、Ａｒ、Ｒ2及びｍは前記定義と同義であり、かつ、
Ｃ-３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよく、
【化３１】
2005521692.tif 000032
式中、Ａ、Ｒ1及びＱは前記定義と同義であり、
【化３２】
2005521692.tif 000033
式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、Ｑ及びｍは前記定義と同義であり、かつ、
Ｃ-３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【００５４】
一般式（１）の化合物を製造する前記方法において、一般式（７）の化合物の活性形態としてアシル化誘導体は、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物（好ましくは、メチルクロロホルメート、メシチレンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはクロロ燐酸塩と形成される酸無水物）または活性化されたエステル（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在下で、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾルとの反応によって形成されるエステル）などが挙げられる。
【００５５】
一般式（７）化合物と一般式（１３）化合物の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールのような縮合剤の存在下で、行なうことができ、一般式（７）の化合物は、また、遊離酸形態でこの反応に適用することができる。この反応は有機塩基、好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの３級アミンや重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下でよく行なわれる。この反応に用いられる溶媒は、メチレンクロリド、クロロホルム等のようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドが挙げられる。前述から選択された二つ以上の溶媒を含む混合溶媒も使用することができる。また、前記反応は水溶液中で行なうことができる。反応温度は−５０〜５０℃、好ましくは−３０〜２０℃の範囲である。一般式（７）の化合物は一般式（１３）の化合物１当量に対して同当量または若干過量、即ち、１．０５〜１．２当量を使用することができる。
【００５６】
前記一般式（１）の化合物を製造する前記方法において、アミノ−保護基または酸−保護基は、セファロスポリン分野に広く知られた通常の方法によって除去できる。即ち、加水分解または還元方法によって保護基を除去することができる。保護基としてアミド基を含む場合、アミノハロゲン化及びアミノエーテル化を行なった後、加水分解することが望ましい。酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基またはアルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸または塩酸などの無機酸を用いて行なう。
【００５７】
前記方法の反応生成物から再結晶化、電気泳動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーなどの種々の方法によって目的とする一般式（１）の化合物を分離または精製できる。
【００５８】
一般式（１３）の中間体化合物は、下記一般式（１４）の化合物から有機酸または無機酸を用いてアミノ−保護基を除去して製造できる。
【００５９】
【化３３】
2005521692.tif 000034
式中、Ｒ2、ｍ及びＡｒは前記定義と同義であり、Ｐはアミノ−保護基を示し、かつ
Ｃ-３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【００６０】
前記式中のアミノ−保護基であるＰは、アシル、置換または非置換アリール（低級）アルキル（例：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジルなど）、ハロ（低級）アルキル（例：トリクロロメチル、トリクロロエチルなど）、テトラヒドロピラニル、置換フェニルチオ、置換アルキリデン、置換アリールアルキリデン、置換シクロアルキリデンなどの通常のアミノ−保護基を示す。アミノ−保護基として適当なアシル基は、脂肪族または芳香族アシル基、または複素環を持つアシル基であり得る。このアシル基の例は、Ｃ1-5の低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチルなど）、Ｃ2-6のアルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、低級アルカンスルホニル（例：メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、アリール（低級）アルコキシカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。前述したアシルは１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなどの適当な置換基を持つことができる。その他にシラン、ボロン、リン化合物とアミノ基の反応生成物もアミノ−保護基になり得る。
【００６１】
一般式（１３）の化合物の製造に用いられる酸は、有機酸（トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸または酢酸）または無機酸（塩酸または硫酸）が挙げられ、溶媒としてはハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アルコールなどが挙げられる。加水分解反応は、また、溶媒なしに酸のみを利用することもできる。反応温度は−５０〜５０℃、好ましくは０〜１５℃の範囲が適切である。
【００６２】
下記一般式（１５）の化合物のＣ−３位にビニル基に付着されているＸ基を一般式（５）に置換して一般式（１４）の化合物を製造できる。
【００６３】
【化３４】
2005521692.tif 000035
式中、Ｐ、ｍ、Ｒ2及びＸは前記定義と同義であり、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【００６４】
使用可能な溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの低級アルキルニトリル、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの低級ハロゲン化アルカン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、ベンゼンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、またはこれらの混合物が挙げられる。ここで、離脱基Ｘは塩素、フッ素、ヨウ素、またはスルホニルオキシ基（例：パラ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）を示す。反応温度は−１０〜８０℃、好ましくは２０〜４０℃の範囲が適当である。一般式（５）の化合物は一般式（１５）の化合物１当量に対して０．５〜２当量、好ましくは１．０〜１．１当量を使用する。
【００６５】
Ｘが塩素の一般式（１５）の化合物は、ヨーロッパ特許第１５４３５４号または第５３５３８号を参照して製造することができる。さらに、Ｘがスルホニルオキシ基である一般式（１５）の化合物を製造するためには、下記一般式（１６）の化合物のＣ-３位にあるアルデヒド基をビニルオキシスルホニル基に変換させなければならない。この製造方法は通常の方法よって次の通りに製造できる。
【００６６】
【化３５】
2005521692.tif 000036
式中、Ｐ、Ｒ2及びｍは前記定義と同義であり、かつ
Ｃ−３位の二重結合はシスまたはトランス体であってもよい。
【００６７】
一般式（１６）の化合物を塩基の存在下で、スルホン酸の活性形（スルホン酸無水物またはスルホニルクロリド）と反応させて一般式（１５）の化合物を製造できる。この反応で用いられる塩基は有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの３級アミンが挙げられる。スルホン酸の活性形の具体的な例は、パラ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。スルホン酸の活性形の使用量は通常、一般式（１６）の化合物１当量に対して１〜３当量を使用する。溶媒としては、メチレンクロリド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。反応温度は−７８〜０℃の範囲が適切である。
【００６８】
種々のアミノ−保護基を有する一般式（１６）の化合物は、米国特許第４,６２２,３９３号を参照して出発物質である７−アミノ−デアセチルオキシセファロスポラン酸から製造できる。
【００６９】
本発明にかかる一般式（１）の化合物は、使用目的に応じて注射用製剤および経口用製剤で投与できる。
【００７０】
本発明の一般式（１）の化合物は、公知の製剤学的に許容される担体と賦形剤を利用する公知の方法で製剤化されて単位投与形態または複数投与容器内に導入される。製剤形態は溶液、懸濁液または油性または水性媒質中のエマルジョンの形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁剤または安定化剤を含有し得る。さらに、製剤は無菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶解させて使用する乾燥粉末の形態の場合もあり得る。一般式（１）の化合物はまた、カカオ脂またはその他のグリセリドのような通常の坐薬の形態で製剤化できる。経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が可能あり、特にカプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸溶剤で製造することが望ましい。固体投与形態は本発明にかかる一般式（１）の活性化合物をスクロース、ラクトース、澱粉などの一つ以上の不活性希釈剤およびステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊制、結合剤などの担体と混合することによって製造できる。
【００７１】
必要ならば、本発明の一般式（１）の化合物はペニシリンまたは他のセファロスポリンのような他の抗菌剤と組み合わせて投与することができる。
【００７２】
本発明の一般式（１）の化合物を単位投与形態で製剤化する場合、単位投与形態が一般式（１）の化合物の活性成分を約５０〜１，５００ｍｇ含有することが好ましい。一般式（１）の化合物の投与量は患者の体重、年齢および疾患の具体的な特徴と重症度などの要因によって医師の処方に従って適切に選択する。しかし、成人治療に必要な投与量は投与の頻度と強度によって１日に約５００〜５，０００ｍｇの範囲が普通である。成人の筋肉内または静脈内投与には、一回投与量に分離して一日普通約１５０〜３，０００ｍｇならば十分であるが、ある種の病原性菌株の場合はより高い一日投与量が望ましい。
【００７３】
本発明にかかる一般式（１）の化合物およびその無毒性塩（好ましくは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機酸塩及びアミノ酸との塩）は、種々のグラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲な病原性菌に対して強力な抗菌活性および広範囲な抗菌スペクトルを示し、ヒトを含む動物の細菌感染による疾病の予防および治療に非常に有用である。
【実施例】
【００７４】
本発明を下記実施例及び製造例によって更に具体的に説明する。しかし、これらは本発明を制限するものではない。
【００７５】
製造例１
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−アミノ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート  ６０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を蒸留したジクロロメタン  ７５０ｍＬに溶解させ、２−｛２−［（t−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］酢酸  ９７．８４ｇ（０.１７ｍｏｌ）を加えた。反応器の温度を−３０℃に下げた後、ピリジン  ３２．１ｍＬ（０．３９ｍｏｌ）、ホスホリルオキシクロリド  １９．２ｍＬ（０．２１ｍｏｌ）をそれぞれゆっくり滴加した。反応器の温度を徐々に−１０〜−５℃まで上げながら反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液と、５％重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物  ９７．７３ｇ（収率  ６６．９％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8.28(1H, s), 7.49-7.24(25H, m), 6.94(1H, s), 6.01-5.97(1H, m), 5.04(1H, d, J=8.0Hz), 3.38-3.33, 3.07-3.02(2H, ABq, J=20.0Hz), 2.11(3H, s), 1.50(9H, s)
Mass(m/e)  926(M+H+)
【００７６】
製造例２
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ジメチルホルムアミド  １５０ｍＬを５０℃に加熱し、ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート  ５０ｇ（５３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン  ３３.４ｍＬ（１６１．９ｍｍｏｌ）を滴加し、５０℃で２５分間攪拌した。反応混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留した。残留物に酢酸エチル  ６００ｍＬと１Ｎ塩酸  ４００ｍＬを加え、生成混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留した。残留物を少量のジエチルエーテルに溶解してｎ−ヘキサンで精製し、濾過し、窒素下で乾燥して表題化合物  ４７．４２ｇ（収率  ９２．１％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 9.56(1H, s), 8.26(1H, bs), 7.47-7.23(25H, m), 6.90(1H, s), 6.11-6.07(1H, m), 5.08(1H, d, J=4.8Hz), 3.70-3.66, 3.53-3.49(2H, ABq, J=16.0Hz), 3.51-3.46, 3.16-3.11(2H, ABq, J=20.0Hz), 1.50(9H, s)
Mass(m/e)  954(M+H+)
【００７７】
製造例３
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート  ２７．３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）を蒸留したジクロロメタン  ８７．４ｍＬに溶解させた。反応器の温度を−３０〜−３５℃に下げた後、ピリジン  ３７．４ｍＬ(２１４．６ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物  ７．２２ｍＬ（４２.９ｍｍｏｌ）を加え、生成混合物を１５分間攪拌した。反応混合物を過剰量の酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で中和し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物  １０．０ｇ（収率  ３２．２％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8.17(1H, bs), 7.46-7.24(25H, m), 7.13(1H, d, J=12.0Hz), 7.00(1H, s), 6.88(1H, d, J=12.0Hz), 6.05(1H, m), 5.09(1H, d, J=4.0Hz), 3.45-3.41, 3.23-3.19(2H, ABq, J=16.0Hz), 1.50(9H, s)
Mass(m/e)  1086(M+H+)
【００７８】
製造例４
ベンズヒドリル  ７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（１２．８２ｇ，２９ｍｍｏｌ）を用いて製造例１と同様にして表題化合物（１６．６ｇ）を得た（収率  ７８％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.46-7.26(25H, m), 6.92(1H, s), 6.80(1H, s), 6.04(1H, d, J=4.4Hz), 4.09(3H, s), 3.52-3.47, 3.23-3.19(2H, ABq, J=18.4Hz), 2.13(3H, s) 
Mass(m/e)  806(M+H+)
【００７９】
製造例５
ベンズヒドリル  ７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（１０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を用いて製造例２と同様にして表題化合物（５．６ｇ）を得た（収率  ５４％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 9.56(1H, s), 7.49-7.20(25H, m), 6.90(1H, s), 6.82(1H, s), 5.98-5.91(1H, m), 5.05(1H, d, J=4.0Hz), 4.09(3H, s), 3.72-3.68, 3.55-3.51(2H, ABq, J=16.0Hz), 3.53-3.48, 3.18-3.13(2H, ABq, J=20.0Hz)
Mass(m/e)  834(M+H+)
【００８０】
製造例６
ベンズヒドリル  ７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（５．６ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を用いて製造例３と同様にして表題化合物（２．８ｇ）を得た（収率３８．４％）。
Mass(m/e)  966(M+H+)
【００８１】
製造例７
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］酢酸（１０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を用いて製造例１と同様にして表題化合物（９．２６ｇ）を得た（収率  ５５％）。
Mass(m/e)  892(M+H+)
【００８２】
製造例８
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（１０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を用いて製造例２と同様にして表題化合物（１０ｇ）を得た（収率  ９７．０％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 9.55(1H, s), 7.47-7.25(25H, m), 7.05(1H, s), 6.89(1H, s), 6.11-6.07(1H, m), 5.09(1H, d, J=4.0Hz), 3.70-3.66, 3.54-3.50(2H, ABq, J=16.0Hz), 3.49-3.45, 3.16-3.12(2H, ABq, J=16.0Hz), 1.51(9H, s)
Mass(m/e)  920(M+H+)
【００８３】
製造例９
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（t−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾ−ル−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（１０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を用いて製造例３と同様にして表題化合物（３．２ｇ）を得た（収率  ２７．０％）。
Mass(m/e)  1052(M+H+)
【００８４】
製造例１０
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝-２-［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］酢酸（１．５３ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を用いて製造例１と同様にして表題化合物（４．７６ｇ）を得た（収率  ６２％）。
Mass(m/e)  752(M+H+)
【００８５】
製造例１１
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（４．７６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を用いて製造例２と同様にして表題化合物（２．４５ｇ）を得た（収率  ４９．０％）。
Mass(m/e)  780(M+H+)
【００８６】
製造例１２
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２．４５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を用いて製造例３と同様にして表題化合物（２．５ｇ）を得た（収率  ７３．０％）。
Mass(m/e)  912(M+H+)
【００８７】
製造例１３
ベンズヒドリル  ７−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート  ２．５７ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）を蒸留したジクロロメタン  １７ｍＬに溶解させた。反応器の温度を−７８℃に下げ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  １．３２ｍＬ（７．５９ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物  １．２８ｍＬ（７．５９ｍｍｏｌ）をそれぞれゆっくり滴加した。反応器の温度を−７８℃に維持しながら、反応混合物を２０分間攪拌した。反応混合物を過剰量のジクロロメタンと水で希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留して表題化合物  ３．０ｇ（収率  ９８．０％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.43-7.25(10H, m), 7.00(1H, d, J=13.2Hz), 6.95(1H, d, J=13.2Hz), 6.94(1H, s), 5.68(1H, m), 5.23(1H, d, J=10.0Hz), 5.03(1H, d, J=5.2Hz), 3.73-3.69, 3.61-3.57(2H, ABq, J=17.4Hz), 1.49(9H, s)
Mass(m/e)  641(M+H+)
【００８８】
製造例１４
７−アミノ−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル  ７−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート  ３ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド  ３０ｍＬに溶解させた。反応器に２，４−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン  １／２硫酸塩  １．２３ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間反応させた。過剰量の酢酸エチルを加え、反応混合物を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた前記固体  １．３９ｇをトリフルオロ酢酸、アニソールおよびトリエチルシランで脱保護化し、ジエチルエーテルで精製し、濾過した。このようにして得られた固体を窒素下で乾燥して表題化合物  ８８６ｍｇ（２工程の収率  ３８．６％）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 6.62(1H, d, J=10.4Hz), 6.35(1H, d, J=10.4Hz), 5.81(1H, s), 5.07(1H, d, J=5.2Hz), 4.93(1H, d, J=4.8Hz), 3.63-3.50(1H, m)
Mass(m/e)  367(M+H+)
【００８９】
製造例１５
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル  ７−アミノ−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（５．６１ｇ，１４．７４ｍｍｏｌ）と、２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］酢酸（７．８３ｇ，１４．７５ｍｍｏｌ）を製造例１と同様にして表題化合物（１３．２ｇ）を得た（収率  ９９％）。
1H NMR(CDCl3, 500MHz) δ 7.5-7.1(25H, m), 6.92(1H, s), 6.04-6.02(1H, m), 5.04(1H, d, 5.0Hz), 3.34(1H, d, 18.3Hz), 3.04(1H, d, 17.9Hz), 2.1(3H, s), 1.51(9H, s)
Mass 893(M+H+)
【００９０】
製造例１６
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（１３．２ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（７．６ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）を製造例２と同様にして表題化合物（１１．８ｇ）を得た（収率  ８６％）。
1NMR(CDCl3 400MHz) δ 9.53(1H, brs), 7.50-7.01(25H, m), 6.91(1H, s), 6.06-6.03(1H, m), 5.07(1H, d, 5.2Hz), 3.62(1H, d, 16.4Hz), 3.50(1H, d, 16.4Hz), 3.43(1H, d, 18.4Hz), 3.12(1H, d, 18Hz), 1.53(9H, s)
Mass 922(M+H+)
【００９１】
製造例１７
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレートの合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（２−オキソエチル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（１１．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を製造例３と同様にして表題化合物（４ｇ）を得た（収率  ２９％）。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7.61-7.1(26H, m), 7.00(1H, s), 6.83(1H, d, 12.4Hz), 6.05-5.99(1H, m), 5.09(1H, d, 4.4Hz), 3.42(1H, d, 17.6Hz), 3.21(1H, d, 18.0Hz), 1.50(9H, s)
Mass 1053(M+H+)
【００９２】
実施例１
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート  １１．３３ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド  ３５ｍＬとジメチルスルホキシド  １７ｍＬに溶解させた。反応器に４−アミノ−６−メルカプト−２−ピリミジノール硫酸塩  ３．０１ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間反応させた。過剰量の酢酸エチルを加え、混合物を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に蒸留し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた前記固体  ７．９３ｇをトリフルオロ酢酸とトリエチルシランで脱保護化し、高圧液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物  ７８０ｍｇ（２工程の収率  １３．１％）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.07(1H, d, J=15.2Hz), 6.63(1H, d, J=15.2Hz), 5.88(1H, d, J=4.8Hz), 5.86(1H, s), 5.28(1H, d, J=4.8Hz), 3.80-3.76, 3.72-3.68(2H, ABq, J=17.2Hz)
Mass(m/e)  571(M+H+)
【００９３】
実施例２
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（７．７ｇ，７ｍｍｏｌ）と、２，６−ジアミノ−４−ピリミジンチオール硫酸塩（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（５７４ｍｇ）を得た（２工程の収率  １４％）。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 6.84(1H, d, J=15.6Hz), 6.64(1H, d, J=15.6Hz), 5.72(1H, d, J=4.8Hz), 5.12(1H, d, J=4.8Hz), 3.66-3.62, 3.57-3.53(2H, Abq, J=17.6Hz)
Mass(m/e)  570(M+H+)
【００９４】
実施例３
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（１０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−６−メルカプト−４−ピリミジノール硫酸塩（２．６７ｇ，１３.９ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（１．０ｇ）を得た（２工程の収率  ２０％）。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 7.00(1H, d, J=15.6Hz), 6.78(1H, d, J=15.6Hz), 5.88(1H, d, J=2.8Hz), 5.75(1H, d, J=2.0Hz), 5.27-5.26(1H, m), 3.82-3.78, 3.72-3.68(2H, ABq, J=16.8Hz)
Mass(m/e)  571(M+H+)
【００９５】
実施例４
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）と、２−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］スルファニル｝−４−ピリミジンチオール（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（２５ｍｇ）を得た（２工程の収率  ２．２％）。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 8.32(1H, d, J=5.0Hz), 7.37(1H, d, J=15.6Hz), 7.20(1H, d, J=5.0Hz), 6.67(1H, d, J=15.6Hz), 5.68(1H, m), 5.04(1H, d, J=5.1Hz), 3.68-3.64, 3.54-3.50(2H, ABq, J=20.0Hz), 3.37(2H, m), 3.19(2H, m), 1.80(2H, s)
Mass(m/e)  615(M+H+)
【００９６】
実施例５
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−６−メチル−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）と、６−メチル−２−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］スルファニル｝−４−ピリミジンチオール（１．１ｇ，２.４ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（２０ｍｇ）を得た（２工程の収率  １．７％）。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 6.78(1H, d, J=16.0Hz), 6.72(1H, d, J=16.0Hz), 6.64(1H, s), 5.57(1H, d, J=4.8Hz), 4.97(1H, d, J=4.8Hz), 3.48-3.44, 3.40-3.36(2H, ABq, J=17.2Hz), 3.19(2H, t, J=6.4Hz), 3.05-2.96(2H, m), 2.01(3H, s), 1.59(2H, s) 
Mass(m/e)  629(M+H+)
【００９７】
実施例６
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル  （６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］−ピリミジン−６−チオール（８３３ｍｇ，４.９ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（１８８ｍｇ）を得た（２工程の収率  １７．１％）。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 13.10(1H, s), 11.55(1H, s), 9.21(1H, d, J=8.0Hz), 7.85(1H, s), 7.16(2H, s), 7.06(1H, d, J=16.4Hz), 6.80(1H, d, J=16.4Hz), 5.47-5.43(1H, m), 4.91(1H, d, J=4.8Hz), 3.44-3.35(2H, m)
Mass(m/e)  595(M+H+)
【００９８】
実施例７
（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（５６６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチル６−メルカプト−２−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］スルファニル｝−４−ピリミジニルカルバメート（４７１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（８４ｍｇ）を得た（２工程の収率  ２５．５％）。
1H NMR(DMSO-d6, 500MHz) δ 9.38(1H, d, J=7.8Hz), 7.32(2H, s), 7.06(1H, d, J=15.6Hz), 6.99(1H, s), 6.66(1H, d, J=15.6Hz), 6.07(1H, s), 5.65-5.63(1H, m), 5.06(1H, d, J=5.1Hz), 3.53-3.47(2H, m), 3.20-3.14(2H, m), 3.07-3.03(2H, m)
Mass(m/e)  630(M+H+)
【００９９】
実施例８
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２,６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）と、２，６−ジアミノ−４−ピリミジンチオール硫酸塩（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（２００ｍｇ）を得た（２工程の収率  １４．１％）。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 6.82(1H, s), 6.79(1H, d, J=15.6Hz), 6.59(1H, d, J=15.6Hz), 5.74(1H, s), 5.62(1H, d, J=4.8Hz), 5.07(1H, d, J=4.8Hz), 3.79(3H, s), 3.61-3.57, 3.53-3.49(2H, ABq, J=16.4Hz)
Mass(m/e)  550(M+H+)
【０１００】
実施例９
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（３．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）と、２，６−ジアミノ−４−ピリミジンチオール硫酸塩（３．２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（２４０ｍｇ）を得た（２工程の収率  １５．０％）。
1H NMR(D2O, 500MHz) δ 7.01(1H, d, J=15.6Hz), 6.99(1H, s), 6.77(d, J=15.6Hz), 5.92(1H, s), 5.86(1H, d, J=5.0Hz), 5.30(1H, d, J=5.0Hz), 3.81-3.77, 3.73-3.69(2H, ABq, J=17.4Hz)
Mass(m/e)  536(M+H+)
【０１０１】
実施例１０
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（｛２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−３−｛（Ｅ）−２−［（２,６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
ベンズヒドリル  ７−（｛２−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−［（シクロペンチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と、２，６−ジアミノ−４−ピリミジンチオール硫酸塩（９０１ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（２００ｍｇ）を得た（２工程の収率  １３．０％）。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 9.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.38(2H, s), 7.21(1H, d, J=16.0Hz), 6.58(1H, d, J=16.0Hz), 6.22(2H, s), 5.98(2H, s), 5.64(1H, s), 5.57-5.54(1H, m), 5.64(1H, d, J=5.2), 4.67(1H, t, J=2.8), 3.59-3.55, 3.51-3.47(2H, ABq, J=17.2), 1.93-1.64(6H, m), 1.48-1.46(2H, m)
Mass(m/e)  638(M+H+)
【０１０２】
実施例１１
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（２−アミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
７−アミノ−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸  ３４０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン  ８ｍＬに溶解させた。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド  ０．９１ｍＬ（３．６８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間攪拌した。反応器の温度を０℃に下げ、ピリジン  ０．０９ｍＬ（１．１０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチル  ５−クロロ−４−｛２−［（ジエトキシホスホロチオイル）オキシ］−２−オキソエタンイミドイル｝−１，３−チアゾール−２−イルカルバメート  ７８８ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応器の温度をゆっくり室温に上げ、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を少量加えて、混合物をジエチルエーテルで精製し、濾過した。このようにして得られた固体を窒素下で乾燥した。得られた前記固体をトリフルオロ酢酸、アニソールおよびトリエチルシランで脱保護した後、ジエチルエーテルで精製し、濾過した。高圧液体クロマトグラフィーで精製して表題化合物  ２１ｍｇ（収率  ４．９％）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz) δ 6.84(1H, d, J=15.6Hz), 6.64(1H, d, J=15.6Hz), 5.72(1H, d, J=4.8Hz), 5.12(1H, d, J=4.8Hz), 3.66-3.62, 3.57-3.53(2H, ABq, J=17.6Hz)
Mass(m/e)  570(M+H+)
【０１０３】
実施例１２
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（２−アミノ−６−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−６−メルカプト−４−ピリミジノール硫酸塩（４３０ｍ，２．２ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（１７９ｍｇ）を得た（収率  ０．２％）。
1H NMR(DMSO, 400MHz) δ 9.39(1H, d, 6.6Hz), 8.03(2H, brs), 7.24(1H, d, 12.8Hz), 6.94(1H, brs), 6.53(1H, d, 12.8Hz), 5.65-5.62(1H, m), 5.45(1H, s), 5.03(1H, d, 4.0Hz), 3.65(1H, d, 13.2Hz), 3.48(1H, d, 13.5Hz)
Mass 538(M+H+)
【０１０４】
実施例１３
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（６−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４.２.０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−６−メルカプト−２−ピリミジノール硫酸塩（４５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（１５８ｍｇ）を得た（収率  ０．１５％）。
Mass 538(M+H+)
【０１０５】
実施例１４
（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−３−｛（Ｅ）−２−［（２，６−ジアミノ−４−ピリミジニル）スルファニル］エテニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、２，６−ジアミノ−４−ピリミジンチオール硫酸塩（４４０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（１８４ｍｇ）を得た（収率  ０．２％）。
Mass 537(M+H+)
【０１０６】
実施例１５
（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１,２,４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチル６−メルカプト−２−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］スルファニル｝−４−ピリミジニルカルバメート（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題化合物（８２ｍｇ）を得た（収率  ７％）。
Mass 597(M+H+)
【０１０７】
実施例１６
（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−６−メチル−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノアセチル）アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、６−メチル−２−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］スルファニル｝−４−ピリミジンチオール（１．２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題の化合物（１０２ｍｇ）を得た（収率  ９％）。
Mass 596(M+H+)
【０１０８】
実施例１７
（６Ｒ，７Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−（｛２−［（２−アミノエチル）スルファニル］−４−ピリミジニル｝スルファニル）エテニル］−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、２−｛［２−（トリチルアミノ）エチル］スルファニル｝−４−ピリミジンチオール（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題の化合物（９０ｍｇ）を得た（収率  ８％）。
Mass 582(M+H+)
【０１０９】
実施例１８
（６Ｒ，７Ｒ）−３−｛（Ｅ）−２−［（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）スルファニル］エテニル｝−７−｛［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の合成
製造例１７で得られたベンズヒドリル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−｛５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝−２−｛［（トリチルオキシ）イミノ］アセチル｝アミノ）−８−オキソ−３−（（Ｅ）−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エテニル）−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシルレート（２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）と、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−チオール（７００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を実施例１と同様にして表題の化合物（１２２ｍｇ）を得た（収率  １１％）。
Mass 562(M+H+)
【０１１０】
実験例１
最小阻止濃度（ＭＩＣ）
本発明にかかる化合物の有用性は、公知の化合物中のグラム陽性菌に優れた効果を持ったバンコマイシン（vancomycin）を対照薬剤として、前記実施例で製造された化合物（I−１〜I−６、I−１０）の標準菌株に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めて評価した。即ち、最小阻止濃度は試験物質を２倍希釈法で希釈し、ミューラー・ヒントン（Mueller-Hinton）寒天培地に分散し、１ｍＬ当たり１０7ｃｆｕ（Colony for mingunit）を持つ各試験菌株を２μＬずつ接種した後、３７℃で２０時間培養して求めた。その結果を下記表１に示した。菌株に対する最小阻止濃度実験の結果から、本発明にかかる化合物はＭＲＳＡ菌株を含む、主要院内感染菌に対して優れた活性を持っていることを確認することができた。
【０１１１】
【表１】
2005521692.tif 000037
【国際調査報告】
2005521692.tif 000048
2005521692.tif 000049