(57)【要約】  尿生殖器系疾患を、治療剤と随意的な放射線治療とにより治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一種の生物学的活性部分を投与するためのコドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグを含む薬剤送達デバイスであって、
前記コドラッグは、
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は、生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含み、
前記デバイスは二つの放射性シードを所定の距離だけ離して置けるような大きさである、
薬剤送達デバイス。
【請求項２】
前記第一構成部分が鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質、アルファ遮断剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン剤、アドレナリン作用剤、プリン作用剤、膀胱平滑筋の抑制剤、ドーパミン作動剤、局所麻酔剤、バニロイド、ステロイド、並びに他の抗ガン剤から選択される請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項３】
第二構成部分が鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質、アルファ遮断剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン剤、アドレナリン作用剤、プリン作用剤、膀胱平滑筋の抑制剤、ドーパミン作動剤、局所麻酔剤、バニロイド、ステロイド、並びに他の抗ガン剤から選択される請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項４】
第一構成部分がジクロフェナク、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、又はこれらの塩の残基である請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項５】
コドラッグが、
Ｒ1−Ｌ−（Ｒ2）n
（式中、第一構成部分はＲ1であり、
第二構成部分はＲ2であり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される化合物の残基を示し、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｌは直接結合及び連結基から選択される。）
で示される構造式をもつ請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項６】
コドラッグが、
Ｒ1−（Ｌ−Ｒ2）n
（式中、第一構成部分はＲ1であり、
第二構成部分はＲ2であり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される化合物の残基を示し、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｌは直接結合及び連結基から選択される。）
で示される構造式をもつ請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項７】
コドラッグが、
（Ｒ1−Ｌ）mＲ2（Ｌ2−Ｒ3）n
（式中、第一構成部分はＲ1であり、
第二構成部分はＲ2であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される化合物の残基を示し、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｌ及びＬ2はそれぞれ独立に直接結合及び連結基から選択される。）
で示される構造式をもつ請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
Ｒ2がジクロフェナク、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、又はこれらの塩の残基である請求項５、６、又は７のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
第一構成部分がアリトレチノイン（９−シス−レチノイン酸）、アミフォスチン、ベクサロテン（４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸）、ブレオマイシン、カペシタビン（５'−デオキシ−５−フルオロ−シチジン）、クロラムブシル、ブレオマイシン、ＢＣＮＵ、クラドリビン、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン（６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）、フルダラビン、５ＦＵ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、テニポシド、トムデックス、トポテカン、バルルビシン（Ｎ−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−１４−バレレート）、又はビノレルビンの残基である請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
第一構成部分が、
【化１】
2005513050.tif 000026
（式中、Ｒ１は＝Ｏ、−ＯＨ、又は−（ＣＨ2）1-4Ｃｌであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、又はＢｒであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、又は−ＣＨＯであり、
Ｒ６はＨ、ＯＨ、又はＣｌであり、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＯＣＨ3、Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ−（ＣＯ）−２−フラニル、又はＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2ＣＨ3であり、
Ｒ８はＨ、ＣＨ3、ＯＨ、＝ＣＨ2、又はＲ７及びＲ８は共に、それらが結合している隣接の炭素原子と一緒に
【化２】
2005513050.tif 000027
を形成し、そして
Ｒ９はＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏ（ＣＯ）ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＣＩ、−ＯＣＨ2Ｃ１、−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ'−メチル）ピペラジニル、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ2−Ｎ（エチル）2、エチル、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2（ＣＯ）Ｃ（２−プロピル）−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ6Ｈ5、又は−Ｓ−ＣＨ2−Ｆであり、
【化３】
2005513050.tif 000028
で示される結合は単結合又は二重結合である。）
の残基である請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１１】
第一構成部分が２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノクソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセタート、プレドニゾロン燐酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、ロフレポニド、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、又はこれらの塩の残基である請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１２】
更に担体、賦形剤、溶媒、補助薬、希釈剤、分散剤、又は界面活性剤を含む請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１３】
更に生体適合性ポリマーを含む請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１４】
前記ポリマーがＰＶＡである請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１５】
コドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグが生体適合性ポリマーによって被覆されている請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１６】
コドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグが生体適合性ポリマーの内部に粒子として分散している請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１７】
コドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグが生体適合性ポリマーとの混合物となっている請求項１３に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１８】
前記デバイスが本質的にコドラッグで構成される請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１９】
第一構成部分が第二構成部分と同一である請求項１、２、又は４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２０】
第一構成部分が第二構成部分と異なる請求項１、２、又は４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２１】
第一及び第二の構成部分が、第一構成部分の官能基と第二構成部分の官能基の間で形成された共有結合によって直接結合している請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２２】
第一及び第二の構成部分が、それらの官能基を通じて共有結合している連結基を介して互いに結合している請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２３】
第一構成部分がコルチコステロイドである請求項１、２、又は４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２４】
第二構成部分がコルチコステロイド、抗増殖性物質、又は非ステロイド性抗炎症物質である請求項１、２、又は４に記載の薬剤送達デバイス。
。
【請求項２５】
コルチコステロイドがトリアムシノロンアセトニド、酢酸フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、及びヒドロコルチゾンエステルから選択される請求項１、２３、又は２４に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２６】
第一構成部分はフロクスウリジンではなく、更に第一構成部分が５−フルオロウラシルのときは、第二構成部分はフルルビプロフェンやインドメタシンではないことを条件として、第一構成部分が抗増殖性物質であり、第二構成部分が非ステロイド性抗炎症剤である請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２７】
抗増殖性物質が５ＦＵのときは、コルチコステロイドはフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノンアセトニド、デソキシメタゾン、又はヒドロコルチゾン−１７−ブチレートではなく、更に抗増殖性剤は１−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体ではないことを条件として、第一構成部分が抗増殖性物質であり、第二構成部分がコルチコステロイド剤である請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項２８】
少なくとも一種の生物学的活性部分を投与するためのコドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグを含む薬剤送達デバイスであって、
前記コドラッグは、
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は、生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含み、
前記デバイスは前立腺、子宮頸管、膀胱、膀胱頸部、肛門粘膜下組織、又は上記組織又は器官を囲む組織内に埋植される、
薬剤送達デバイスを埋植することを含む患者の治療法。
【請求項２９】
少なくとも一種の生物学的活性部分を投与するためのコドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグを含む薬剤送達デバイスであって、
前記コドラッグは、
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は、生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含み、
前記デバイスは、治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する、
薬剤送達デバイスを埋植することを含む、治療の必要な患者内の細胞増殖を阻害する方法。
【請求項３０】
少なくとも一種の生物学的活性部分を投与するのに用いるコドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグを含む薬剤送達デバイスであって、
前記コドラッグは、
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は、生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含み、
前記デバイスは、治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する、
薬剤送達デバイスを埋植することを含む、治療の必要な患者内の炎症を抑制する方法。
【請求項３１】
請求項１に記載のデバイスを前立腺、子宮頸管、膀胱、膀胱頸部、肛門粘膜下組織、又は上記組織又は器官を囲む組織内に埋植することを更に含む請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
患者が必要とする治療が尿生殖器疾患に対するものである請求項２８、２９又は３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記尿生殖器疾患が前立腺癌、前立腺炎、子宮頸癌、失禁、膀胱疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺関連疼痛症候群（例えば、過敏性大腸症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎）、子宮癌、子宮内膜症、膀胱癌、性的機能不全（雄性及び雌性）、不妊症、性交感染症、又は尿路感染症である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
更に放射線シードを埋植することを含む請求項２８、２９又は３０に記載の方法。
【請求項３５】
更に放射線療法、化学療法、経尿道的前立腺切除、経尿道的マイクロ波治療、経尿道的温熱療法、又はレーザーアブレーションを含む請求項２８、２９又は３０に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１に係る薬剤送達デバイスと、尿生殖器疾患の治療又は予防のための前記デバイスの使用法と随意的に可能性のある副作用及び薬物相互作用に関する警告を記載した（書面及び／又は図面の）説明書とを備えたキット。
【請求項３７】
薬剤送達デバイスの製造方法であって、
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させてコドラッグを形成する結合（前記結合は生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含む、
コドラッグを形成することを含み、
前記デバイスは二つの放射性シードを所定の距離だけ離して置けるような大きさである、
薬剤送達デバイスの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００１年１２月１０日出願の米国仮出願第６０／３３７，１２６号による優先的利益を主張し、これを本明細書に完全に援用する。
【０００２】
本発明は尿生殖路疾患の治療に関し、より詳細には一つ又は複数の治療剤を送達することによる尿生殖路の疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
小線源照射療法は、埋植した複数の放射性シードが各シードから放射線を放出することに基づく放射線療法である。放射性シードを確実に適切な場所へ置くために、治療前の計画が注意深く行われる。しかしながら小線源照射療法を施した後には、かなり大きくて長期にわたる前立腺の腫脹がしばしば見られる。この腫脹はいくつかの症候的な副作用の原因となり、また腫瘍の治療不足又は治療過剰の一因となる場合もある。前立腺の腫脹によって所望の位置にあるシードの配置が変化すると、ある領域では治療不足となり前立腺癌の残存を許してしまい、一方で他の領域は治療過剰となり大きな副作用又は放射線障害さえも引き起こすことがある。この腫脹の平均的な半減期は１０日なので、前立腺が腫脹状態のときに放射性シードの寿命の多くが失われる。悪性度の高い前立腺癌の病巣が、他の低エネルギーの同位体に比べ半減期の割合短い（１７日）パラジウム１０３（103Ｐｄ）で治療されるときは、更に問題である。103Ｐｄは高エネルギーを放出し、より攻撃的な前立腺腫瘍に対してより効果的であると考えられているために使用される。しかしながら、各シードが適切に分布していなければ、局所的に治療が失敗する可能性がある。更に、前記処置により生じる腫脹及び放射線による炎症は刺激性の排尿パターン及び数ヶ月間にわたる不快感をもたらす。かなりの数の患者において、このような症状は患者の生活の質に長期間にわたって甚大な影響を与える可能性がある。
【０００４】
外科的な埋植は痛みや腫脹のような他の有害な副作用を引き起こすことがしばしばある。外科的な埋植を行った患者は全身性の抗炎症薬及び鎮痛薬で治療するのが慣例である。術後の患者には熱を出す者もいるが、そのような患者は解熱剤で治療するのが通常である。ある種のＮＳＡＩＤｓ、ステロイド、及び鎮静剤の全身投与に対して患者が低い耐性を示すことは珍しいことではない。加えて、いくつかのＮＳＡＩＤｓは血液希釈剤及び抗凝血薬として働き、後出血の危険性を増大する可能性がある。
【０００５】
非放射線治療がベースとなる失禁や前立腺炎のような尿生殖器の疾患を患っている人もいる。前立腺炎は、前立腺の炎症であるが、やがて非常に消耗性となることがある。過酷な頻度、焼け付き、痛み及び閉塞症状がもっとも一般的な苦痛である。前立腺炎のもっとも一般的な治療法は抗炎症薬、抗生物質及びアルファ遮断薬を組み合わせて前立腺の内在筋（炎症過程の次に痙攣を起こすことが多い。）を緩和することである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、小線源照射療、外科的埋植及び／又は尿生殖器の疾患による炎症、症状、及び他の副作用を抑制するためのデバイス及び方法は有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一側面において、少なくとも一種の生物学的活性部分を投与するためのコドラッグ（ｃｏｄｒｕｇ）、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグを含む薬剤送達デバイスを提供する。
ここで、
前記コドラッグは：
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は、生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含み、
前記デバイスは二つの放射性シードを所定の距離だけ離して置けるような大きさである。
【０００８】
本発明の別の一側面において、少なくとも一種の生物学的活性部分を投与するための、コドラッッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグを含む薬剤送達デバイスを提供する。
ここで、
前記コドラッグは：
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態においては、第一構成部分は鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質、アルファ遮断剤、抗アンドロゲン剤、抗コリン剤、アドレナリン作用剤、プリン作用剤、膀胱平滑筋の抑制剤、ドーパミン作動剤、局所麻酔剤、バニロイド、ステロイド、並びに他の抗ガン剤から選択される。
【００１０】
いくつかの実施形態においては、第二構成部分は鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される。
【００１１】
好ましい実施形態においては、第一構成部分はジクロフェナク、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、又はこれらの塩の残基である。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、前記コドラッグは以下の構造式をもつ。
Ｒ1−Ｌ−（Ｒ2）n
（式中、第一構成部分はＲ1であり、
第二構成部分はＲ2であり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される化合物の残基を示し、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｌは直接結合及び連結基から選択される。）
【００１３】
別の実施形態においては、前記コドラッグは以下の構造式をもつ。
Ｒ1−（Ｌ−Ｒ2）n
（式中、第一構成部分はＲ1であり、
第二構成部分はＲ2であり、
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に、鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される化合物の残基を示し、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｌは直接結合及び連結基から選択される。）
【００１４】
いくつかの実施形態においては、前記コドラッグは以下の構造式をもつ。
（Ｒ1−Ｌ）mＲ2（Ｌ2−Ｒ3）n
（式中、第一構成部分はＲ1であり、
第二構成部分はＲ2であり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に、鎮痛物質、ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗増殖性物質、免疫調節物質、細胞輸送／移動阻害剤、サイトカイン及びペプチド／タンパク質から選択される化合物の残基を示し、
ｍは１〜４の整数であり、
ｎは１〜４の整数であり、
Ｌ及びＬ2はそれぞれ独立に直接結合及び連結基から選択される。）
【００１５】
いくつかの実施形態においては、Ｒ2はジクロフェナク、エトドラク、ケトロラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、ジフルーニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、又はこれらの塩の残基である。
【００１６】
いくつかの実施形態においては、第一構成部分はアリトレチノイン（９−シス−レチノイン酸）、アミフォスチン、ベクサロテン（４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸）、ブレオマイシン、カペシタビン（５'−デオキシ−５−フルオロ−シチジン）、クロラムブシル、ブレオマイシン、ＢＣＮＵ、クラドリビン、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン（６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、テニポシド、トムデックス、トポテカン、バルルビシン（Ｎ−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−１４−バレレート）、又はビノレルビンの残基である。
【００１７】
いくつかの実施形態においては、第一構成部分は、
【化１】
2005513050.tif 000002
（式中、Ｒ１は＝Ｏ、−ＯＨ、又は−（ＣＨ2）1-4Ｃｌであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、又はＢｒであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、又は−ＣＨＯであり、
Ｒ６はＨ、ＯＨ、又はＣｌであり、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＯＣＨ3、Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ−（ＣＯ）−２−フラニル、又はＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2ＣＨ3であり、
Ｒ８はＨ、ＣＨ3、ＯＨ、＝ＣＨ2、又はＲ７及びＲ８は共に、それらが結合している隣接の炭素原子と一緒に
【化２】
2005513050.tif 000003
を形成し、そして
Ｒ９はＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏ（ＣＯ）ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2ＣＩ、−ＯＣＨ2Ｃ１、−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ'−メチル）ピペラジニル、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ2−Ｎ（エチル）2、エチル、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2（ＣＯ）Ｃ（２−プロピル）−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ6Ｈ5、又は−Ｓ−ＣＨ2−Ｆであり、
【化３】
2005513050.tif 000004
で示される結合は単結合又は二重結合である。）
の残基である。
【００１８】
いくつかの実施形態においては、第一構成部分は２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノクソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセタート、プレドニゾロン燐酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、ロフレポニド、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、又はこれらの塩の残基である。
【００１９】
いくつかの実施形態においては、前記薬剤送達デバイスは更に担体、賦形剤、溶媒、補助薬、希釈剤、分散剤、又は界面活性剤を含む。いくつかの実施形態においては、前記薬剤送達デバイスは更にＰＶＡのような生体適合性のあるポリマーを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態においては、前記コドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグは生体適合性ポリマーによって被覆されている。別の実施形態においては、前記コドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグは生体適合性ポリマーの内部に粒子として分散している。いくつかの実施形態においては、前記コドラッグ、薬学的に許容されるその塩又はそれらのプロドラッグは生体適合性ポリマーとの混合物となっている。
【００２１】
いくつかの実施形態においては、前記デバイスは本質的にコドラッグで構成される。
【００２２】
いくつかの実施形態においては、第一構成部分は第二構成部分と同一である。別の実施形態においては、第一構成部分は第二構成部分と異なる。
【００２３】
いくつかの実施形態においては、第一及び第二の構成部分は、第一構成部分の官能基と第二構成部分の官能基の間で形成された共有結合によって直接結合している。別の実施形態においては、第一及び第二の構成部分は、それらの官能基を通じて共有結合している連結基を介して互いに結合している。
【００２４】
好ましい実施形態においては、第一構成部分はコルチコステロイドである。好ましい実施形態においては、第二構成部分はコルチコステロイド、抗増殖性化合物、又は非ステロイド性抗炎症物質である。
【００２５】
好ましい実施形態においては、コルチコステロイドはトリアムシノロンアセトニド、酢酸フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、及びヒドロコルチゾンエステルから選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態においては、第一構成部分は抗増殖性物質であり、第二構成部分は非ステロイド性抗炎症剤である。但し、第一構成部分はフロクスウリジンではなく、更に第一構成部分が５ＦＵのときは、第二構成部分はフルルビプロフェンやインドメタシンではないことを条件とする。
【００２７】
好ましい実施形態においては、第一構成部分は抗増殖性物質であり、第二構成部分はコルチコステロイド剤である。但し、抗増殖性物質が５ＦＵのときは、コルチコステロイドはフルオシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノンアセトニド、デソキシメタゾン、又はヒドロコルチゾン−１７−ブチレートではなく、更に抗増殖性剤は１−β−アラビノフラノシルシトシン誘導体ではないことを条件とする。
【００２８】
本発明の別の一側面では、前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む患者の治療法を提供する。ここで、前記デバイスは前立腺、子宮頸管、膀胱、膀胱頸部、肛門粘膜下組織、又は上記組織又は器官を囲む組織内に埋植する。
【００２９】
本発明の別の一側面では、前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む、治療の必要な患者内の細胞増殖を阻害する方法を提供する。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３０】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において炎症を阻害する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３１】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者においてウイルス性及び／又は細菌性感染を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３２】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において新血管新生を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３３】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において局所的免疫変調の治療方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において失禁を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３５】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において炎症性及び／又は神経原性の痛みを治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において組織の透過性変化を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３７】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において尿閉を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において組織の過増殖を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３９】
いくつかの実施形態においては、治療の必要な患者において筋肉弛緩を治療する方法は前述した薬剤送達デバイスを患者に埋植することを含む。ここで、前記デバイスは治療上有効量のコドラッグ、又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００４０】
いくつかの実施形態においては、前記方法は更に前記デバイスを前立腺、子宮頸管、膀胱、膀胱頸部、肛門粘膜下組織、又は上記組織又は器官を囲む組織内に埋植することを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態においては、患者が必要とする治療は尿生殖器疾患に対するものである。いくつかの実施形態においては、尿生殖器疾患は前立腺癌、前立腺炎、子宮頸癌、失禁、膀胱疾患、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺関連疼痛症候群（例えば、過敏性大腸症候群、間質性膀胱炎、前立腺炎）、子宮癌、子宮内膜症、膀胱癌、性的機能不全（雄性及び雌性）、不妊症、性交感染症、又は尿路感染症である。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、前記方法は更に放射線シードを埋植することを含む。いくつかの実施形態においては、前記方法は更に放射線療法、化学療法、経尿道的前立腺切除、経尿道的マイクロ波治療、経尿道的温熱療法、又はレーザーアブレーションを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態においては、前記デバイスは更にステント、人工括約筋、人工陰茎、充填剤、又はカテーテルを含む。いくつかの実施形態においては、ステントは前立腺ステント、尿道ステント等とすることができる。
【００４４】
本発明の更なる側面では、請求項１に係る薬剤送達デバイスと、尿生殖器疾患の治療又は予防のための前記デバイスの使用法と随意的に可能性のある副作用及び薬物相互作用に関する警告を記載した（書面及び／又は図面の）説明書とを備えたキットを提供する。
【００４５】
本発明の更にもう一つの側面では薬剤送達デバイスの製造方法を提供し、該方法は、
ａ）第一構成部分及び第二構成部分を含み、各部分は生物学的活性化合物又はそのプロドラッグの残基である、少なくとも二つの構成部分と、
ｂ）前記少なくとも二つの構成部分を共有結合させて前記コドラッグを形成する結合（前記結合は生理学的条件下で切れて前記構成部分が再生する。）とを含み、
前記デバイスは二つの放射性シードを所定の距離だけ離して置けるような大きさである、
コドラッグを提供することを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態においては、ポリマーマトリックスは非生分解性である一方で、別の実施形態においては生分解性である。具体的な非生分解性ポリマーマトリックスは、ポリヘマ（polyhema）、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）、ポリヒドロキシバレレート（ＰＨＶ）、ポリカプロラクドン、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸（及び”疑似”ポリアミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリフォスファーゼン、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアセテート）、ポリビニルアルコール、並びにこれらの誘導体及びコポリマーから形成することが可能である。
【００４７】
具体的な生分解性ポリマーマトリクスは、コラーゲン、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、並びにこれらの誘導体及びコポリマーから形成することが可能である。
【００４８】
いくつかの実施形態においては、前記ポリマーマトリックスは、例えば、内部のマトリックスからタンパク質を排除する（例としては１００ｋＤより大きいタンパク質を排除し、より好ましくは５０ｋＤ、２５ｋＤ、１０ｋＤ又は更には５ｋＤより大きいサイズのタンパク質を排除する。）物理的（孔径等）及び／又は化学的（イオン化基、疎水性等）性質をもつマトリックスを形成することによって、そのマトリックス中のプロドラッグと周囲の体液中のタンパク質成分との相互作用を低減するように選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態においては、前記ポリマーマトリックスは当該マトリックスからの構成部分の放出速度を、本質的に制限しない。
【００５０】
別の実施形態においては、主題のポリマーマトリックスは放出速度に影響を与える。例えば、構成部分全体にわたってコドラッグを隔離するのに有利である電荷又は疎水性の性質をもつようにマトリックスを誘導することができる。同様にして、ポリマーマトリックスは加水分解反応のｐＨ依存性に影響を与え、又は体液とは異なるｐＨをもつ微環境を創り出すことができる。したがってマトリックス内のプロドラッグ又はコドラッグの加水分解、安定性、及び／又は溶解性が周囲の流体におけるものと異なる。このようにして前記ポリマーは、プロドラッグ又はコドラッグとの相違する電気的、疎水性又は化学的相互作用により、プロドラッグ又はコドラッグの放出速度及び加水分解速度に影響を与えることが可能である。
【００５１】
好ましい実施形態の多くにおいて、ポリマーマトリックスから治療上有効量の構成部分が放出される持続時間は少なくとも２４時間であり、より好ましくは少なくとも７２、１００、２５０、５００、又は更には７５０時間とすることができる。いくつかの実施形態においては、ポリマーマトリックスから構成部分が放出される持続時間は少なくとも１週間であり、より好ましくは２週間であり、更により好ましくは少なくとも３週間である。いくつかの実施形態においては、ポリマーマトリックスから構成部分が放出される持続時間は少なくとも１ヶ月であり、より好ましくは２ヶ月であり、更により好ましくは６ヶ月である。
【００５２】
いくつかの実施形態においては、コドラッグはフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）に共有結合した５ＦＵ（Ｉ）、ナプロキセンに共有結合した５ＦＵ（ＩＩ）、及びジクロフェナクに共有結合した５ＦＵ（ＩＩＩ）から選択される。コドラッグの具体例には、
【化４】
2005513050.tif 000005
が挙げられる。
【００５３】
いくつかの実施形態においては、コドラッグはデバイス中にデバイスの１重量％〜１００重量％を占め、より好ましくは５重量％〜５０重量％を占める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
１．概要
放射線及び５ＦＵを組み合わせて前立腺癌細胞死に対する効果を増大させることは本発明の一側面である。特定の理論に限定されることなく、放射線は５ＦＵの化学増感剤であることも可能である。
【００５５】
コドラッグとしてのナプロキセンと５ＦＵの組み合わせをフル・ドース（ｆｕｌｌ−ｄｏｓｅ）の小線源照射療法と合わせてイヌの前立腺で治験を行ったところ逆作用は見られなかった。ウサギの組織治癒実験の中で同様の組み合わせを用いたところ逆作用は見られなかった。眼への薬剤送達においては送達技術が設計され、使用されてきた。
【００５６】
前記の観点で、本発明の一側面は、限定的ではないが、例えばＢＰＨ、前立腺癌、前立腺炎（慢性前立腺炎を含む）、子宮頸癌、膀胱癌、尿道癌等の尿生殖器の疾患及び障害の治療用薬剤送達デバイスの使用方法である。
【００５７】
本発明の別の一側面は、頻繁に再投与又は繰返しの必要がない、埋植可能な薬剤送達デバイスを用いた前立腺の疾患及び障害の治療方法である。該治療法は薬剤送達デバイスの単独使用、並びに小線源照射療法及び他の指定された放射線療法等の放射線療法との組み合わせの両方を含む。
【００５８】
本発明の別の一側面はコドラッグ等の治療剤を有効量送達することである。コドラッグはアシュトン（Ａｓｈｔｏｎ）等の米国特許第６，０５１，５７６号に記載されており、該内容のすべてを本明細書に援用する。
【００５９】
本発明の別の一側面では、以下の薬剤類の１種又は複数種の薬理学的に活性な化合物でできたコドラッグである。それらには、限定的ではないが、例えば５ＦＵ、アドリアマイシン及び関連化合物等の抗癌剤又は抗増殖性剤；限定的ではないが、例えばナプロキセン等の抗炎症剤及び鎮痛剤；限定的ではないが、例えばフルルビプロフェン及びインドメタシン等の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；限定的ではないが、例えばアミカシン、トブラマイシン及びキノロン等の抗生物質；限定的ではないが、例えばＬＨＲＨ作動薬又はプロゲステロン剤等の抗アンドロゲン；限定的ではないが、例えばフェノキシベンズアミン及びプラゾシンの類似物等のアルファ遮断剤；デキサメタゾン及びトリアムシノロンアセトニド等のコルチコステロイドが挙げられる。従って、本発明のコドラッグは上記のアシュトン等の特許及び以下で説明されるように組み合わせた１種又は複数種の薬剤を含むことができる。更に、本発明のコドラッグは単一化合物のコドラッグ（例えば二つの構成薬剤が同一の薬剤であるコドラッグ）をも含む。当業者であれば本発明が上で挙げた特定の薬剤に限定されることなく、同様の治療上の効果を有し、ここで問題となっている特定の病状に使用することが意図されている化合物にまで拡張されることを容易に理解するだろう。本発明が及ぶ治療薬の詳細なリストは、例えば「Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｌｉｍａｎ著、“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（第１０版、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｉｎｃ．，２００１年）」、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ著、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０年）」、「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（１２版、  Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９６年）」、及び他の上記のような書籍で見つけることができる。
【００６０】
結合媒体Ｌは個々の構成部分同士の直接結合であるか、又は連結基を含むことができる。本発明のコドラッグの第一及び第二の構成部分は、体内の必要な部位で結合が切れて薬学的活性成分が活性形態を再生するように、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカーボネート、キサントゲン酸エステル及び燐酸エステル結合のような可逆性の共有結合を介して結合することができる。
【００６１】
残基間の共有結合には例えば以下のような結合構造が挙げられる。
【化５】
2005513050.tif 000006
（式中、ＺはＯ、Ｎ、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−ＣＨ2−Ｓ−であり、ＹはＯ又はＮであり、ＸはＯ又はＳである。）
【００６２】
個々の部分の切断速度は結合の種類、構成部分の選択、及びコドラッグの物理的形態で制御することができる。選択した結合種の不安定性は酵素特異的とすることができる。本発明によるいくつかの実施形態においては、結合はエステラーゼの存在下で選択的に不安定である。本発明の他の実施形態においては、結合は例えば酸又は塩基の触媒作用を利用した加水分解に対して、化学的に不安定である。
【００６３】
本発明による好ましい実施形態においては、結合媒体Ｌは糖、還元糖、ピロリン酸エステル、又は燐酸エステル基を含まない。
【００６４】
生理学的に不安定な結合は、生理流体中で見られる条件に近い条件下で不安定な任意の結合であってよい。結合媒体は直接結合（例として、エステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカルボネート、キサントゲン酸エステル、燐酸エステル、スルホン酸エステル、若しくはスルファミン酸エステルの結合）、又は連結基（例として、Ｃ1〜Ｃ12のジアルコール、Ｃ1〜Ｃ12のヒドロキシアルカン酸、Ｃ1〜Ｃ12のヒドロキシアルキルアミン、Ｃ1〜Ｃ12の二価酸、Ｃ1〜Ｃ12のアミノ酸、又はＣ1〜Ｃ12のジアミン）とすることができる。特に好ましい結合はアミド、エステル、カーボネート、カルバメート、及びスルファミン酸エステルの直接結合、並びにコハク酸、サリチル酸、ジクリコール酸、シュウ酸、オキサメチレン、及びこれらのハライドを介した結合である。結合は生理学的条件下（約６〜約８のｐＨを一般に意味する。）で不安定である。結合の不安定性は、個々の結合の種類、生理流体の正確なｐＨ及びイオン強度、並びに生体内での加水分解反応を触媒する傾向のある酵素の存在又は不存在に依存する。一般に、生体内での結合の不安定性は、コドラッグが生理流体中に可溶化していないときの結合安定性と比較して測定する。従って、本発明によるコドラッグの中にはいくつかの生理流体中では割合に安定なものもあるかもしれないが、それでもなお、それれが原液のとき、又は非生理流体（例えば、アセトンのような非水性溶媒）中に溶解しているときと比較して生体内（或いは、試験管内で自然の又は模擬的な生理流体中に溶解したとき）では相対的に加水分解を受けやすい。従って、不安定な結合は今述べたようなものであるから、コドラッグが水性溶液に溶解したときは反応によって前述した構成部分を含む加水分解生成物となる。
【００６５】
本発明に係る薬剤送達デバイスの作製に用いるコドラッグは、下記の合成経路の一つ示された手順に従って合成することができる。一般に、第一及び第二の薬学的に活性な部分が直接結合する場合は、第一部分は、生理学的条件下で不安定な結合を形成するのに適した条件下で第二部分と縮合する。構成部分の一方、他方、又は両方にあるいくつかの反応性基を遮断する必要がある場合もある。薬学的活性部分同士がオキサメチレン、コハク酸、又はジグリコール酸のような結合媒体を介して共有結合する場合には、まず第一の薬学的活性部分を結合媒体と縮合するのが有利である。いくつかの場合、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）及びＤＣＣ（ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド）等のカルボジイミドのような適切な触媒の存在下で、縮合により生ずる水又は他の反応生成物を追い出す適切な条件下（例えば還流）で、或いはこれらの二つ又はそれより多くを組み合わせて反応を行うのが有利である。第一の薬学的活性部分を結合媒体と縮合させた後、結合した第一部分と結合媒体を第二の薬学的活性部分と縮合することができる。ここでも同様に、いくつかの場合、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、ＥＤＣＩ及びＤＣＣ等のカルボジイミドのような適切な触媒の存在下で、縮合により生ずる水又は他の反応生成物を追い出す適切な条件下（例えば還流）で、或いはこれらの二つ又はそれより多くを組み合わせて反応を行うのが有利である。一つ又は複数の活性な基が遮断された場合、選択的条件下で遮断基を除去するのが有利であるが、遮断基及び被遮断基の加水分解生成物が生理学的に良性である場合には、活性な基を遮断したままにしておくことも有利である。
【００６６】
当業者であれば二価酸、ジアルコール、アミノ酸等が好適な結合媒体として説明される一方、他の結合媒体も本発明の範囲内のものとして企図されていることを認知するだろう。例えば、本発明のコドラッグの加水分解生成物は二価酸を含むことができる一方で、結合を作るのに使用される実際の試薬は、例えば塩化スクシニルのようなアシルハライドとしてもよい。他の可能な酸、アルコール、アミノ、スルフェート、及びスルファモイルの誘導体を試薬として用いて対応する結合を作ることができることを当業者であれば認知するだろう。
【００６７】
第一及び第二の薬学的に活性な部分が共有結合を介して直接結合する場合には、本ケースではリンカーを加える工程が必要ないことを除いて実質的に同一のプロセスを行う。第一の薬学的に活性な部分及び第二の薬学的に活性な部分は共有結合を形成するのに適切な条件下で単に結合しているだけである。いくつかの場合、薬学的に活性な部分の一方、他方、又は両方にあるいくつかの活性な基を遮断するのが望ましい場合がある。いくつかの場合、アセトニトリルのような適切な溶媒、ＥＤＣＩ及びＤＣＣ等のカルボジイミドのような直接結合を形成するのに適切な触媒、或いは縮合により生ずる水又は他の反応副生物を追い出すように設計された条件（例えば還流）を用いることが望ましいだろう。
【００６８】
多くの場合において第一及び第二の部分がそれらの当初の形態で直接結合することができる一方で、それらの反応性を高めるように活性な基を誘導することができることを当業者であれば認知するだろう。例えば、第一部分が酸であり、第二部分がアルコール（すなわち、遊離ヒドロキシ基をもつ）の場合、第一部分は酸塩化物又は酸臭化物のような対応する酸ハライドを形成するように誘導することができる。慣例上誘導した出発物質を用いて本発明のコドラッグを作ることにより、本発明のコドラッグの収率の向上、製造コストの削減、純度の改善等のための他の可能性が存在することを、当業者であれば認知するだろう。
【００６９】
本発明の例示的な反応スキームを以下のスキーム１〜４で説明する。これらのスキームは、直接的に又は薬学的に許容される結合媒体を介して間接的に、同様の又は異なる官能基をもつもう一つの治療剤と共有結合を形成することのできる少なくとも一つの官能基をもつ他の治療剤に置き換えることで一般化することができる。当業者であれば、これらのスキームが他の適切な結合媒体を用いることでも一般化可能であることを理解するだろう。
【００７０】
スキーム１
Ｒ1−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＯＨ→Ｒ1−ＣＯＯ−Ｒ2＝Ｒ1−Ｌ−Ｒ2
（式中、Ｌはエステル結合媒体−ＣＯＯ−であり、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ第一及び第二の構成部分又は薬理的部分の残基である。）
スキーム２
Ｒl−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＮＨ2→Ｒ1−ＣＯＮＨ−Ｒ2＝Ｒl−Ｌ−Ｒ2
（式中、Ｌはアミド結合媒体−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ1及びＲ2は上と同じ意味を有する。）
スキーム３
ステップ１：Ｒ1−ＣＯＯＨ＋ＨＯ−Ｌ−ＣＯ−Ｐｒｏｔ
→Ｒ1−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯ−Ｐｒｏｔ
（式中、Ｐｒｏｔは適切な可逆性遮断基である。）
ステップ２：Ｒ1−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯ−Ｐｒｏｔ→Ｒ1−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯＯＨ
ステップ３：Ｒl−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯＯＨ＋Ｒ2−ＯＨ→Ｒ1−ＣＯＯ−Ｌ−ＣＯＯＲ2
（式中、Ｒ1、Ｌ及びＲ2は上と同じ意味を有する。）
スキーム４
【化６】
2005513050.tif 000007
（式中、Ｒ1及びＲ2は上と同じ意味を有し、Ｇは直接結合、Ｃ1〜Ｃ4のアルキレン、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニレン、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニレン、又は１，２−縮合環であり、Ｇは無水基と共に環状無水物を完成させる。好適な無水物には無水コハク酸、無水グルタル酸、無水マレイン酸、ジグリコール酸無水物、及び無水フタル酸が挙げられる。）
【００７１】
本発明の別の一側面では埋植可能な薬剤送達デバイスを使用して治療剤を局所的な組織部位に輸送する。本発明では多くの薬剤送達デバイスを用いることができるが、本発明の一側面では米国特許第５，３７８，４７５号、同第５，９０２，５９８号、同第５，８３６，９３５号、同第５，７７３，０１９号、及び同第６，３７５，９７２号に記載のデバイスの構造、並びに比較的簡単な薬剤（粉末）ペレットを利用する。本発明による方法が上記デバイスを複数必要とするときは、本発明の別の一側面において薬剤送達デバイスとして二つ又はそれより多くの相違するデバイスを利用する。
【００７２】
本発明の別の一側面では前立腺癌の治療法を提供する。いくつかの実施形態においては、薬剤送達デバイスを前立腺又は前立腺に隣接する組織へ埋植する。薬剤送達デバイスは、以下に詳述するように、前立腺癌、前立腺癌に伴う症状、又は前立腺癌のための他の治療法に伴う症状を治療するための治療剤又は薬剤を一定の期間にわたって放出する。本発明の一側面によると、薬剤送達デバイスは小線源照射療法におけるシード間のスぺーサーとして具現化される。この治療スペーサーは少なくとも部分的に、限定的ではないが、５ＦＵ／トリアムシノロンアセトニドのコドラッグを含む治療剤が搭載され、又は該治療剤を構成要素としている。
【００７３】
上述したように、小線源照射療法は痛み、浮腫、及びそれに伴う排尿の問題を生じさせる。いくつかの実施形態においては、小線源照射療法における薬物輸送スペーサーから放出するために選択されたコドラッグは、小線源照射療法を受けた後の痛み、腫脹、及び／又は排尿の症状を低減し、好ましくは除去し、そして放射線療法の効果を高めること（若しくは放射線療法によってコドラッグの効果が高められること）もできる。当業者によってよく確証され理解されており、本明細書でも説明したが、５ＦＵ及びトリアムシノロンアセトニドのような公知の治療用化合物は、とりわけ小線源照射療法と共に、上記症状の治療において薬効を有する。
【００７４】
治療剤送達スペーサーは、放射性シードを適切な所定の位置に保持するために、小線源照射装置の送達針中の放射性シードの間に配置することができる。制御された速度で持続的に放出される抗炎症剤を同時に使用することによっても小線源照射療法による副作用を抑える一方で、薬剤を前立腺へ局所送達することにより、従来のいくつかの全身投与プロトコルの大きな欠点であった患者の全身への化学療法的負担を課すことがなくなる。
【００７５】
より具体的には、本発明による治療スペーサーのいくつかの実施形態では前立腺癌の治療プロトコルで広く使用されてきた二つの薬剤種を組み合せて放出する。ある伝統的な療法では５ＦＵを静脈注射し、コルチコステロイドを経口投与してきた。既に例証されているように、この二種類の薬剤の組み合わせは、悪影響なしに共に腫瘍モデル内で使用されてきた。
【００７６】
前述した‘５７６号特許に記載あるように、コドラッグは、その水溶性を低くする二つの薬剤間の不安定な結合に依存する。上記の薬剤送達デバイス特許に記載あるように、このコドラッグは、圧縮されてペレットとされ又は薬剤コア若しくは貯蔵体に組み込まれると前立腺等のような組織に置いたときに持効性を有する粉末とすることができる。不安定結合は水性環境下で素早く切れて再生した親薬剤を放出するので（‘５７６号特許の図１及び関連するテキスト参照）、生体内の水性環境は、コドラッグが加水分解して活性な薬剤をペレット又はデバイスコアから放出する原因となる。トリアムシノロンアセトニド／５ＦＵのコドラッグの治療スペーサーは前立腺内で２０日間の半減期をもつことが示されてきた。埋植される薬量は、同様の組織内濃度を達成するのに与えられる通常の全身投与量に比べて劇的に小さくすることが可能である。局所的に放出される量が一定なため、局所的レベルでは効果的であるが、全身レベルでは無視できる量である。組織中での放出速度は緩衝溶液中での放出速度と同様である。ウサギモデル中の増殖性眼疾患の治療においてもトリアムシノロンアセトニド／５ＦＵの組み合わせによるコドラッグは広く治験を行ってきた。当該組み合わせは非常にうまくいっただけではなく、臨床上の又は組織病理学的な薬剤中毒もなかった。
【００７７】
103Ｐｄ及びナプロキセン／５ＦＵのコドラッグを用いて事前に計画された小線源照射療法を施すイヌの実験を行った。先と同様に、副作用や毒性は臨床的にも組織学的にも観察されなかった。別法として、コルチコステロイドの効能が高いためナプロキセン／５ＦＵのコドラッグに優先してトリアムシノロンアセトニド／５ＦＵのコドラッグを選択することができる。その上、コルチコステロイドは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）よりも前立腺癌には広範に使用されており、全身投与すると小線源照射による治療後の浮腫を低減することが示されている。
【００７８】
本発明の別の一側面は、抗生物質、ＮＳＡＩＤｓ等の抗炎症性剤、並びにこれらの順列及び組合を結合した一つ又は複数のコドラッグを、前立腺内に設置する薬剤送達デバイス中の少なくとも一つの治療剤として用いて前立腺炎及び／又は感染した前立腺の治療をすることである。
【００７９】
本発明は多くの側面において、単独で及び放射線療法と共に治療上有効量の治療剤を多くの相違する解剖学的部位に輸送することにまで拡張される。本発明の一側面は本明細書で述べた一種又は複数種の薬剤を治療上有効量放出する薬剤送達デバイスを埋植することであり、ここでは当該デバイスは小線源照射療法におけるスペーサーではないが、前立腺、子宮頸部、膀胱、又は尿生殖系統の他の患部に埋植され、放射線療法の効果を高め、又は放射線療法によってその効果が高められる。本明細書の記載から容易に理解されるであろうが、上記放射線療法にはシードの埋植又は放射性ロッド、ニードル、若しくはワイヤーの埋植を行う小線源照射療法ような局所放射線療法が挙げられる。
【００８０】
本発明の別の一側面は、本明細書で記載した病状の治療においてプロドラッグを利用することである。プロドラッグは、例えば米国特許第５，６８１，９６４号に記載されている。従って、本発明の方法にはプロドラッグを搭載した本明細書で説明した薬剤送達デバイスを使用することも含まれる。プロドラッグの治療剤はやはり本明細書で説明した問題となっている病状を治療するために選択される。病状の治療の際に、本明細書で説明した治療剤の組み合わせ使用による相乗効果による利益を受けられるように、複数のプロドラッグを１デバイスに搭載して、（１デバイスごとに１プロドラッグで）複数のデバイスを使用して、又はこれらを組み合せて、薬剤を送達することができる。本方法はこれもやはり本明細書で説明した小線源照射療法のような放射線療法と組み合わせることも可能である。
【００８１】
本発明の別の一側面は、慢性前立腺炎を治療するために薬剤送達デバイスを前立腺へ埋植することである。いくつかの実施形態においては、薬剤送達デバイスは一種又は複数種の治療剤を前立腺へ放出する。ここで、前立腺癌の治療中でなければ、小線源照射療法は必要ない。前立腺へ送達される一種又は複数種の治療剤は、本明細書で説明したような、無菌性及び感染性の慢性前立腺炎の治療に際して治療上有効であることが知られている薬剤の中から選択することができ、このことは当業者であれば容易に理解できるであろう。
【００８２】
本発明の別の一側面には、少なくとも部分的に生体内での薬剤の溶解度に基づいて治療剤の送達方式を選択することが含まれる。問題となっている薬剤の溶解性が高いときは、必須ではないが、標的組織へ放出されたときにのみ生物学的利用が可能になるように薬剤をコドラッグの形で送達するのが好ましい。従って、問題となっている薬剤のコドラッグを形成して効果的に薬剤の親水性を低下させることで、薬剤はより効果的に本発明に係る標的組織に送達される。
【００８３】
小線源療法に用いるスペーサーは標準的な治療剤非送達スペーサー、或いは特定の治療剤又は薬剤コドラッグ等の薬剤の組み合わせを含む薬剤送達デバイスであるスペーサーのいずれかとすることができる。次いでニードルが103Ｐｄ及びスペーサーを配置することになる。すべてのニードルが除去されるとすぐに体積検査が実施されることになる。膀胱内部の103Ｐｄのシードを検査するために膀胱鏡検査を実施し、フォーリーカテーテルを交換することになる。耐性、感度、アレルギー及び相互作用を基にして経口鎮痛剤が使われることになる。
【００８４】
２．定義
本明細書中で使われる「活性」という語は、治療学的又は薬理学的に活性であることを意味する。
【００８５】
「ＥＤ50」という語は、最大の応答又は効果の５０％に応答又は効果を生じるだけの生物学的活性部分の投与量を意味する。
【００８６】
「ＩＣ50」という語は、生物活性を５０％抑制するだけの生物学的活性部分の投与量を意味する。
【００８７】
「ＬＤ50」という語は、被験対象の５０％が死亡するだけの生物学的活性部分の投与量を意味する。
【００８８】
「治療指数」という語は、ＬＤ50／ＥＤ50で定義される生物学的活性部分の治療指数を指す。
【００８９】
本明細書では、「コドラッグ」という語は、第一構成部分が、第一構成部分と同一の又は異なる少なくとも一つの別の構成部分に化学的に結合したものを意味する。個々の構成部分は、結合する前のそれと同一部分の薬学的活性形態、すなわちそのコドラッグの薬学的活性形態として再構成される。
【００９０】
本明細書では、「構成部分」という語は、本明細書に記載の本発明のコドラッグを形成するように結合した二つ又はそれより多くの生物学的活性部分の一つを意味する。本発明のいくつかの実施形態においては、同一構成部分の二つの分子が結合して二量体を形成する。遊離した、結合していない形態の部分を指す文脈では、「構成部分」という語は、別の薬学的に活性な部分と結合してコドラッグを形成する前の、或いはコドラッグが加水分解して二つ又はそれより多くの構成部分間の結合が取り除かれた後の、薬学的活性部分を意味する。このようなケースでは、各構成部分は結合する前のそれと同一部分の薬学的活性形態、すなわちそのコドラッグの薬学的活性形態と化学的に同一である。
【００９１】
「Ｌｏｇ  Ｐ」はＰ（分配係数）の対数を指す。Ｐはオクタノールと水の間の物質分配がどの程度よくなされているかを示す尺度である。Ｐ自体は所与の分子に対する定数である。Ｐは中性分子として不混和性溶媒中の化合物の濃度と水性相の化合物の濃度との比率として定義される。
【００９２】
分配係数（Ｐ）＝［有機相］／［水相］（式中、［  ］は濃度を指す。）
【００９３】
Ｌｏｇ  Ｐ＝ｌｏｇ10（分配係数）＝ｌｏｇ10Ｐ
【００９４】
実際には、Ｌｏｇ  Ｐの値は測定条件により変化する。Ｌｏｇ  Ｐの値が１であることは化合物の有機相における濃度が水相における濃度よりも１０倍大きいことを意味する。ｌｏｇ  Ｐの値が１だけ増加することは水相に対して有機相中の化合物の濃度が１０倍増加することを指す。ｌｏｇ  Ｐの値が５よりも大きい化合物は水溶性が非常に低いと考えられる。一般に、ｌｏｇ  Ｐの値が７〜１０の化合物は水性媒体にはほとんど不溶であると考えられる。
【００９５】
本発明のコドラッグに言及する文脈中で、「構成部分の残基」という語は、官能基（官能基を通じて、構成部分が別の構成部分に結合する。）と離れて構成部分から構造的に誘導されたコドラッグの当該部分を意味する。例えば、官能基が−ＮＨ2でその構成部分が別の構成部分とアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）を形成する場合は、その構成部分の残基はアミド結合が形成されるときに脱落した水素（Ｈ）を除くが、アミドの−ＮＨ−をは含まれるその構成部分の当該部分である。この意味で、本明細書で用いる「残基」という語は、ペプチド及びタンパク質の化学でペプチド中のアミノ酸の残基を指すために用いられる「残基」という単語の意味に類似する。
【００９６】
「薬剤」と「医薬」は本明細書で交換可能に用いられ、技術的に認められている意味をもつ。
【００９７】
本明細書では、「コドラッグは比較的親油性である」という言い回しは、コドラッグを構成する構成部分の一つ又は複数よりもコドラッグの親油性が高いことを意味する。本発明のいくつかの実施形態によれば、コドラッグは構成部分の中のいずれか一つのみに対して親油性が高い。本発明の別の実施形態によれば、複数の構成部分に対して親油性が高く、本発明の特定の実施形態によれば、コドラッグはコドラッグの全構成部分に対して親油性が高い。
【００９８】
主題の方法により治療される「患者」又は「対象」はヒト又はヒト以外の動物のいずれかを意味する。
【００９９】
「薬理的部分」とは、活性なとき又は活性化されたときに、意図した医療上の効果を起こす部分である。典型的には薬理的部分は一般に、（該部分が投与された対象の体内、とりわけヒトの体内又はヒトの病気又は条件のモデルである哺乳動物内で、更に可能性としては該部分の獣医学的投与におけるトリ又は哺乳動物のような動物内で）薬物標的と相互作用を起こしたときに上記効果を引き起こす。
【０１００】
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書では、ある器官又は体の部分から別の器官又は体の部分へ主題の調節剤を輸送又は移動させるときに必要となる液体又は固体のフィルター、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包性材料のような薬学的に許容される材料、組成物又は輸送手段を意味する。それぞれの担体は、処方物中の他の成分と相溶性があり、患者に無害であるという意味において「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として働くことのできる材料のいくつかの例には（１）乳糖、ブドウ糖、蔗糖のような糖類；（２）コーンスターチ及び馬鈴薯澱粉のような澱粉；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体；（４）紛状トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び座薬のワックスのような賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油のような油；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質のない水；（１７）生理食塩水；（１８）エチルアルコール；（１９）リン酸緩衝液；並びに（２０）医薬処方物に用いられる他の無毒で相溶性の物質が挙げられる。
【０１０１】
「薬学的に許容される塩」とは任意の酸性（例えばヒドロキサム酸又はカルボン酸）の基に形成されるカチオン性塩、又は任意の塩基性（例えばアミノ又はグアニジノ）の基に形成されるアニオン性塩をいう。そのような塩は当該技術分野で周知である。例えば、国際公開第８７／０５２９７号を参照されたい（これを本明細書に援用する。）。上記塩は当業者にとって公知の方法により作られる。溶解性、安定性、処方容易性、価格等に関して他の塩よりも優れた塩を当業者は好むであろうことが認められる。上記塩の決定及び最適化は当業者の日常業務の範囲内である。好ましいアニオンには（塩化物のような）ハライド、スルホネート、カルボキシレート、ホスフェート、治療上活性なカルボキシレート等が挙げられる。
【０１０２】
「生理学的条件」とは有機体内部、すなわち生体内における条件を指す。生理学的条件には、体腔及び器官の酸性及び塩基性の環境、酵素的分解、代謝、及び他の生物学的プロセスが含まれ、好ましくは哺乳動物のような脊椎動物内の生理学的条件をいう。
【０１０３】
「プロドラッグ」は一般に薬理学的に活性ではない部分である。しかしながら、典型的には生体内で酵素的分解又は加水分解してプロドラッグを活性な生物学的部分に転化することにより活性化すると、プロドラッグを個体へ投与することによって意図した医学的効果が得られることになる。プロドラッグは典型的には生物学的活性部分の化学修飾により形成される。好適なプロドラッグ誘導体を選択し、作製するための慣例的な手法は例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年」に記載されている。
【０１０４】
本明細書では「全身投与」、「全身的に投与」、「周辺投与」、「周辺的に投与」のような言い回しは、生物学的活性部分、コドラッグ、又は他の材料が患者の系内に入り、代謝及び他の類似するプロセスを受けるように、中枢神経系へ直接的にではなく、例えば皮下投与により投与することを意味する。
【０１０５】
「治療」という語は予防、療法及び治癒も含むことを意図する。この治療を受ける患者は霊長類、とりわけヒト、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジのような他の哺乳動物、並びに一般の家禽及びペット等の治療の必要な任意の動物である。
【０１０６】
小さな有機分子上の「置換」又は「置換基」は、一般に水素以外の部分によって占められた多価原子上の原子価をいい、例えば鎖又は環を構成する原子を除いたその鎖又は環上の位置をいう。そのような部分にはここで定義するもの及び当該技術分野で公知のその他のもの、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、ハロアルキル、ヒドロキシル、（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、ケトン、又はアシルのような）カルボニル、（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルマートのような）チオカルボニル、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィナート、アミン、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、シリル、エーテル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル、ヘテロアラルキル、アラルキル、アリール又はヘテロアリールが挙げられる。適当な場合には、アリール、ヘテロアリール、ポリシクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニルのようないくつかの置換基はそれ自身が置換され得ることが当業者によって理解されるだろう。本発明は有機化合物の許容できる置換基であればいかなる場合も限定されることを意図しない。「置換」又は「〜で置換」には、そのような置換は置換された原子及び置換基の許容される原子価にしたがい、そして置換すると、例えば転位、環化、脱離、加水分解等により自然に変換されないような安定な化合物となるという暗黙の条件が含まれることが理解されるだろう。
【０１０７】
「アミン」及び「アミノ」という語は技術的に認められており、例えば以下の一般式で示すことができるような、置換及び非置換のアミン及びアンモニア塩をいう。
【化７】
2005513050.tif 000008
（式中、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ'10はそれぞれ独立に水素又は炭化水素の置換基を表し、或いはＲ9及びＲ10はこれらが結合している窒素原子と一緒となって環構造中に４〜８個の原子をもつ複素環を完成する。好ましい実施形態においては、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ'10のいずれもアシルではなく、例えば、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ'10は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式脂肪族、及び複素環式脂肪族から選択される。本明細書では「アルキルアミン」という語は、少なくとも一つの置換又は非置換アルキルが結合している上で定義したアミン基を意味する。（例えばＲ'10の存在により）正電荷をもつアミノ基は「アンモニウム」基という。アンモニウム基以外のアミノ基では、アミンは好ましくは塩基性であり、例えば、その共役酸のｐＫaは７より高い。
【０１０８】
「アミド（ａｍｉｄｏ）」及び「アミド（ａｍｉｄｅ）」は、以下の一般式で表すことができる部分のような、アミノ置換カルボニルとして技術的に認められている。
【化８】
2005513050.tif 000009
（式中、Ｒ9及びＲ10上で定義したとおりである。いくつかの実施形態においては、アミドはイミドを含むことになる。一般に、上式の酸素が硫黄によって置換されると該式は「チオアミド」を表す。
【０１０９】
「カルボニル」は技術的に認められており、以下の一般式で表すことができるような部分が含まれる。
【化９】
2005513050.tif 000010
（式中、Ｘは結合であるか、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ11は水素、炭化水素の置換基、又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ'11は水素又は炭化水素の置換基を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ11やＲ'11が水素ではない場合、上式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ11が上で定義したとおりであるときは、該部分をここではカルボキシル基と呼び、特にＲ11が水素のときは、上式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ'11が水素の場合は、上式は「ホルマート」を表す。一般に、上式の酸素原子が硫黄で置換されると、該式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ11やＲ'11が水素でない場合、上式は「チオエステル」を表す。Ｘが硫黄でＲ11が水素の場合、上式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘが硫黄でＲ'11が水素の場合、上式は「チオホルマート」を表す。一方で、Ｘが結合で、Ｒ11が水素ではなく、該カルボニルが炭化水素へ結合している場合、上式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合で、Ｒ11が水素で、該カルボニルが炭化水素に結合している場合、上式は「アルデヒド」又は「ホルミル」基を表す。
【０１１０】
「カルバメート」とは以下の一般的構造をもつ基をいう。
【化１０】
2005513050.tif 000011
（式中、Ｒは水素又は炭化水素の置換基を表す。）
【０１１１】
「チオカルバメート」とはカルボニルの酸素を硫黄で置換した上基の変異形をいう。
【０１１２】
「カーボネート」とは以下の一般的構造をもつ基をいう。
【化１１】
2005513050.tif 000012
【０１１３】
「チオカーボネート」とはカルボニルの酸素を硫黄で置換した上の構造の変異形をいう。
【０１１４】
「環状ケタール」とは以下の一般的構造の一つをもつ部分のような、二つの酸素原子を含む環状脂肪族基をいう。
【化１２】
2005513050.tif 000013
（式中、Ｃ1上に描かれているもののような置換基はまた、代替的に又は付加的に、Ｃ2又はＣ3上のような環上の任意の他の位置にも存在することがあり、及び／又は二つの置換基は環の同位置に存在することができる。Ｃ1、Ｃ2及びＣ3の３個の炭素のうち２個の炭素原子は共に、環構造中に４〜８個の原子をもつ別の環構造中に含まれる場合がある。）
【０１１５】
「燐酸エステル」とは以下の一般的構造をもつ基をいう。
【化１３】
2005513050.tif 000014
（式中、酸素に結合した各基は、水素、炭化水素、又は（ナトリウムのような）対イオン、又は上で定義した他の置換基とすることができる。）
【０１１６】
環状燐酸エステルは以下の一般的構造をもつ。
【化１４】
2005513050.tif 000015
（式中、Ｃ1上に描かれているもののような置換基はまた、代替的に又は付加的に、Ｃ2又はＣ3上のような環上の任意の他の位置にも存在することがあり、及び／又は二つの置換基は環の同位置に存在することができる。Ｃ1、Ｃ2及びＣ3の３個の炭素のうち２個の炭素原子は一緒に、環構造中に４〜８個の原子をもつ別の環構造中に含まれる場合がある。
【０１１７】
「グアニジノ」とは以下の一般的構造をもつ基をいう。
【化１５】
2005513050.tif 000016
（式中、各Ｒは、各々独立に、水素又は炭化水素の置換基とすることができる。２個のＲは一緒に環を形成する場合がある。従って、上記一般構造は単環又は多環式構造の一部となる場合がある。）
【０１１８】
「アミジン」は以下の一般式で表され、塩基性の基である。
【化１６】
2005513050.tif 000017
（式中、各Ｒは、各々独立に、水素又は炭化水素の置換基とすることができる。２個のＲは一緒に環を形成する場合がある。）
【０１１９】
「炭化水素の置換基」とは少なくとも一つのＣ−Ｈ結合を含み、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式脂肪族、及び複素環式脂肪族基のような基を含む部分である。
【０１２０】
「ヘテロ原子」とは、ホウ素、燐、ケイ素、窒素、硫黄、又は酸素原子、好ましくは窒素、硫黄、又は酸素原子のような多価の非炭素原子をいう。複数のヘテロ原子を含有する基は異なるヘテロ原子を含有することができる。
【０１２１】
「複素環式脂肪族環」とは、環中に炭素及び１個〜約４個のヘテロ原子を含有する非芳香族の飽和又は不飽和環であり、環中では２個のヘテロ原子が隣接することはなく、好ましくはヘテロ原子に結合した環中の炭素はヒドロキシル、アミノ、又はチオール基に結合しない。複素環式脂肪族環は単環の、或いは縮合又は架橋した二環式の環系である。単環の複素環式脂肪族環は約４〜約１０個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは４〜７個、もっとも好ましくは５〜６個の構成原子を環中に含む。二環式の複素環式脂肪族環は８〜１２個の構成原子、好ましくは９又は１０個の構成原子を環中に含む。複素環式脂肪族環は置換されていないか、又は環上の１〜約４個の置換基で置換することができる。好ましい複素環式脂肪族環の置換基には、ハロ、シアノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ又はこれらの任意の組合が挙げられる。より好ましい置換基にはハロ及びハロアルキルが挙げられる。複素環基には例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、ザンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、ヒダントイン、オキサゾリン、イミダゾリントリオン、トリアゾリノン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えばアゼチジノン及びピロリジノン）、スルタム、スルトン等が挙げられる。好ましい複素環式脂肪族環にはピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジルが挙げられる。複素環は多環式とすることもできる。
【０１２２】
「ヘテロアルキル」は炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子の飽和又は不飽和鎖であり、２個のヘテロ原子が隣接することはない。ヘテロアルキル鎖は１〜１８個、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個、更により好ましくは１〜４個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を鎖中に含む。ヘテロアルキル鎖は直鎖状又は分枝状とすることができる。好ましい分枝状ヘテロアルキルは一つ又は二つの枝、好ましくは一つの枝を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和している。不飽和ヘテロアルキルは一つ以上の二重結合及び／又は一つ以上の三重結合をもつ。好ましい不飽和ヘテロアルキルは一つ若しくは二つの二重結合又は一つの三重結合、より好ましくは一つの二重結合をもつ。ヘテロアルキル鎖は特に断りのない限り、置換されていないか、又は１〜約４個の置換基で置換することができる。好ましいヘテロアルキルは置換されていない。好ましいヘテロアルキルの置換基にはハロ、アリール（例えばフェニル、トリル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、ハロフェニル）、複素環、ヘテロアリールが挙げられる。例えば、以下の置換基、すなわち：アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ）、アリールオキシ（例えばフェノキシ、クロロフェノキシ、トリロキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルコキシカルボニルフェノキシ、アシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ（例えば、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセトキシ）、カルバモイルオキシ、カルボキシ、メルカプト、アルキルチオ、アシルチオ、アリールチオ（例えばフェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、アルコキシカルボニルフェニルチオ）、アミノ（例えば、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミド、カルバミド、ウレイド、グアニジノ）、で置換されたアルキル鎖はヘテロアルキルである。
【０１２３】
「キサントゲン酸エステル」とは以下の一般的構造をもつ基をいう。
【化１７】
2005513050.tif 000018
（式中、Ｒは炭化水素の置換基を表す。）
【０１２４】
３．コドラッグの例示
いくつかの実施形態においては、本発明のコドラッグは二つ又はそれより多くの構成部分の共有結合により形成される。体内の所望の部位で共有結合した構成部分同士の結合が切れて、構成部分の活性な形態又は問題となっている生物学的活性部分のプロドラッグ前駆体を再生するように、構成部分同士が可逆性の共有結合により結合して単一のコドラッグを形成することができる。構成部分の結合が切れる速度は構成部分を結びつけている結合の種類、構成部分の選択、及び該部分の物理的形態によって制御することができる。本発明のコドラッグは水中、血清又は他の体液中で不安定であり、生物学的活性部分又はそのプロドラッグを再生する。いくつかの実施形態においては、本発明のコドラッグは一種又は複数の血清及び他の体液中で非常に低い溶解性を示すが、生物学的環境中で溶解すると素早く加水分解して生物学的活性部分又はそのプロドラッグが再生する。
【０１２５】
各構成部分は、別の構成部分と又はある構成部分に結合した連結基と不安定な結合を形成することができる一つ又は複数の官能基を有する。好適な不安定結合にはエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバメート、チオカーボネート、キサントゲン酸エステル、燐酸エステル、スルホネート、又はスルファメート、無水物、尿素、グアニジノ、及びスルホンアミドの結合が挙げられる。上記結合を形成するのに好適な官能基にはアミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール、及びスルホネート基が挙げられる。好適な連結基には二価酸、ジアミン、アミノ酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシアミン、ジアルコール等が挙げられる。
【０１２６】
構成部分は、それ自体と（例えばダイマー、トリマー等のように）、他の生物学的活性部分と、又は連結基が用いられる場合は連結基と、加水分解可能な結合を形成することのできる一つ又は複数の官能基を有する任意の生物学的活性部分とすることができる。構成部分は、例えば、リドカイン、ベンゾジアゼパム、トラマドール、及び関連化合物のような鎮痛物質；ステロイド性抗炎症物質（コルチコステロイド）；ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトロラク、フルルビプロフェン及びインドメタシンのような非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤｓ）；抗生物質；フルコナゾール及び関連化合物のような抗真菌物質；ホスカルネットナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）のような抗ウイルス物質；５ＦＵ、アドリアマイシン及び関連化合物のような抗増殖性物質；ムラミールジペプチド及び関連化合物のような免疫調節物質；コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢ及び関連化合物のような細胞輸送／移動阻害剤；シクロスポリン、インシュリン、成長因子又は成長ホルモンのようなサイトカイン及びペプチド／タンパク質；その他とすることができる。
【０１２７】
Ｒ1に好適な抗増殖性物質はＲ2上の官能基又は連結基と反応して結合を形成することができる一つ又は複数の官能基を有する。Ｒ1が有する例示的な官能基にはヒドロキシ基、アミン基、（カルボン酸及びエステルを含めた）カルボキシレート基、酸無水物基、チオール基、スルホニルハライド基等が挙げられる。好ましい官能基は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、及び−ＣＯ2-基（ここでダッシュは抗増殖性物質の残基への結合を示す。）である。
【０１２８】
例示的な抗増殖性剤には、アンスラサイクリン、ビンカアルカロイド、プリン類似体、ピリミジン類似体、ピリミジン生合成の阻害剤、及び／又はアルキル化剤が挙げられる。本発明の構成部分の一つ又は複数として好適な抗増殖性物質には、アドリアマイシン、アリトレチノイン（９−シス−レチノイン酸）；アミフォスチン；アラビノシル・５−アザシトシン；アラビノシルシトシン；５−アザ−２'−デオキシシチジン；６−アザシチジン；６−アザウリジン；アザリビン；６−アザシチジン；５−アザ−２'−デオキシシチジン；ベクサロテン（４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸）；ブレオマイシン；カペシタビン（５'−デオキシ−５−フルオロ−シチジン）；クロラムブシル；クラドリビン；シタラビン；シクロシチジン；ダウノルビシン；３−デアザウリジン；２'−デオキシ−５−フルオロウリジン；５'−デオキシ−５−フルオロウリジン；ドセタキセル；ドキソルビシン；エピルビシン；エストラムスチン；エトポシド；エキセメスタン（６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン）；フルダラビン；フルダラビンホスフェート；フルオロシトシン；５−フルオロウラシル（５ＦＵ）；５−フルオロウリジン；５−フルオロ−２'−デオキシウリジン（ＦＵＤＲ）；ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；イダルビシン；イリノテカン；メルファラン；メトトレキサート；６−メルカプトプリン；ミトキサントロン；パクリタキセル；ペントスタチン；Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸；プレドニムスチン；ピラゾフリン；ストレプトゾシン；テモゾロマイド；テニポシド；６−チオグアニン；トムデックス；トポテカン；５−トリフルオロメチル−２'−デオキシウリジン；バルルビシン（Ｎ−トリフルオロアセチルアドリアマイシン−１４−バレレート）；ビノレルビン；他の変性ヌクレオチド及びヌクレオシド、並びに上記の塩が挙げられる。好ましい抗増殖性剤はパクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、及び５ＦＵである。上記抗増殖性物質のそれぞれは上で定義した官能基を一つ又は複数有し、従って一つ又は複数の同じ抗増殖性物質、異なる抗増殖性物質、或いは同様の又は異なる官能基をもつ異なる薬学的活性化合物に対して、直接的に又は薬学的に許容される結合媒体を介して間接的にこれらすべてが結合することができる。
【０１２９】
本発明の一つ又は複数の構成部分として用いる好適なコルチコステロイドには、２１−アセトキシプログネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノル、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノクソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノルエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン・２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロン燐酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、ロフレポニド、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、及びトリアムシノロンヘキサアセトニドが挙げられる。上記コルチコステロイド部分のそれぞれは上で定義した官能基を一つ又は複数有し、従って一つ又は複数の同じコルチコステロイド、異なるコルチコステロイド、或いは異なる薬学的活性部分に対して、これらすべてが結合することができる。
【０１３０】
本発明のコドラッグを作製するのに好ましいコルチコステロイド部分は、以下の式で表される部分を含む。
【化１８】
2005513050.tif 000019
（式中、Ｒ１は＝Ｏ、−ＯＨ、又は−（ＣＨ2）1-4Ｃｌであり、
Ｒ２はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃｌ、又はＢｒであり、
Ｒ４はＨ、Ｆ、又はＣｌであり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、又は−ＣＨＯであり、
Ｒ６はＨ、ＯＨ、又はＣｌであり、
Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＣＨ3、Ｏ−ＣＯＣＨ3、Ｏ（ＣＯ）ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ−（ＣＯ）−２−フラニル、又はＯ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2ＣＨ3であり、
Ｒ８はＨ、ＣＨ3、ＯＨ、＝ＣＨ2、又はＲ７及びＲ８は共に、それらが結合している隣接の炭素原子と一緒に
【化１９】
2005513050.tif 000020
を形成し、そして
Ｒ９はＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2Ｏ（ＣＯ）ＣＨ3、ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2Ｃｌ、−ＯＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2−Ｎ−（Ｎ'−メチル）ピペラジニル、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ2−Ｎ（エチル）2、エチル、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｏ（ＣＯ）Ｃ1-4アルキル、ＣＨ2（ＣＯ）Ｃ（２−プロピル）−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ6Ｈ5、又は−Ｓ−ＣＨ2−Ｆであり、
【化２０】
2005513050.tif 000021
で示される結合は単結合又は二重結合である。）
【０１３１】
当業者であればコルチコステロイド化合物の部類はエストロゲンやアンドロゲンを含まない別個のステロイドの部類に属することを認知するだろう。
【０１３２】
好適なβ−ラクタム抗生物質の実例にはアモキシシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アパルシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ビアペネム、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォタテン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフソロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリル酸（cephacetrilic acid）、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファマイシン、セファピリン酸、セフラジン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、フェンベニシリン、フロモキセフ、フロキサシリン、ヘタシリン、イミペネム、レナンピシリン、ロラカルベフ、メロペネム、メタンピシリン、モキサラクタム、ノルカルジシン（例えばノルカルジシンＡ）、オキサシリン、パニペネム、ペニシリンＧ、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＳ、ペニシリンＶ、フェナンチシリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバムピシリン、ピブセファレクシン、プロピシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン、及びチゲモナムが挙げられる。上記のβ−ラクタム抗生物質はそれぞれ、少なくとも一つの官能基をもつ少なくとも一つの他の薬学的に有効な部分と、直接的又は不安定結合媒体を介して間接的に、共有結合を形成することのできる官能基を少なくとも一つ有する。
【０１３３】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適な抗生物質にはメトロニダゾール、シプロフロキサシン、アミカシン、トブラマイシン、キノロン等が挙げられる。
【０１３４】
Ｒ2に好適な非ステロイド性抗炎症物質（ＮＳＡＩＤ）は、Ｒ1の官能基又は連結基と反応して結合を形成することのできる一つ又は複数の官能基を有する。Ｒ2が有する官能基の具体例には、ヒドロキシ基、アミン基、カルボキシレート基（カルボン酸及びエステルを含む）、酸無水物基、チオール基、スルホニルハライド基等が挙げられる。好ましい官能基は−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ（−ＣＯ2-を含む）基である（ダッシュは抗増殖性物質の残基へ結合していることを指す。）。
【０１３５】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適なＮＳＡＩＤ物質には、アセトアミノフェン、アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、ジクロフェナク、ジフルーニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナプロキセン、ナハムストン、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、フェニルブタゾン、スリンダク、及びトルメチン、或いはこれらのプロドラッグ、塩又は活性な代謝産物が挙げられる。上記のＮＳＡＩＤ物質はそれぞれ、一つ又は複数の官能基をもつ別の部分と直接的に又は間接的に結合を形成することのできる官能基を少なくとも一つ有し、従って一つ又は複数の同じＮＳＡＩＤ、異なるＮＳＡＩＤ、或いは異なる薬学的活性部分に対して、これらすべてが結合することができる。本発明によるコドラッグを作るのに好ましいＮＳＡＩＤｓはジクロフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、及びケトプロフェンである。好ましい塩としてはナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。
【０１３６】
本発明の構成部分の一つ又は複数として用いるのに好適な鎮痛物質としては、ベンゾジアゼパム、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デスモルヒネ、デゾシン、ジヒドロモルヒネ、ジメプベプタノール、エプタゾシン、エチルモルヒネ、フェンタニール、グラフェニン、ヒドロモルホン、イソラドール、ケトベニドン、ｐ−ラクトフェチド、レボルファノール、リドカイン、モプタジノール、メタゾシン、メペリジン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフィン、ナロルフィン、ナロキソン、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、フェンペリジン、フェニルラミドール、プロポキシフェン、トラマドール、及びビミノール、並びにこれらの塩、薬学的に許容されるエステル及びプロドラッグが挙げられる。上記の鎮痛物質はそれぞれ、上で定義したような一つ又は複数の官能基をもち、これらすべてが一つ又は複数の同じ鎮痛物質、異なる鎮痛物質、或いは異なる薬学的活性部分に対して結合することができる鎮痛物質である。
【０１３７】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適な抗アンドロゲン物質としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬、又はプロゲステロン剤、ビカルタミド、ビフルラノール、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、オサテロン、オキセンドロン等、並びにこれらの塩、薬学的に許容されるエステル及びプロドラッグが挙げられる。上記の抗アンドロゲン物質はそれぞれ、上で定義したような一つ又は複数の官能基をもち、これらすべてが一つ又は複数の同じ抗アンドロゲン物質、異なる抗アンドロゲン物質、或いは異なる薬学的活性部分に対して結合することができる抗アンドロゲン物質である。
【０１３８】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適なアルファ遮断物質としては、ナフトピドールと、フェノキシベンズアミン及びプラゾシンの類似体と、これらの塩及びプロドラッグが挙げられる。上記のアルファ遮断物質はそれぞれ、上で定義したような一つ又は複数の官能基をもち、これらすべてが一つ又は複数の同じアルファ遮断物質、異なるアルファ遮断物質、或いは異なる薬学的活性部分に対して結合することができるアルファ遮断物質である。
【０１３９】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適な抗コリン物質としては、ビペリデン、プロシクリジン、塩酸トリヘキシルフェニジル、アトロピン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム等、並びにこれらの塩及びプロドラッグが挙げられる。上記の抗コリン物質はそれぞれ、上で定義したような一つ又は複数の官能基をもち、これらすべてが一つ又は複数の同じ抗コリン物質、異なる抗コリン物質、或いは異なる薬学的活性部分に対して結合することができる抗コリン物質である。
【０１４０】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適なアドレナリン作用物質としては、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、チモロール、プロプラノロール等、並びにこれらの塩及びプロドラッグが挙げられる。上記のアドレナリン作用物質はそれぞれ、上で定義したような一つ又は複数の官能基をもち、これらすべてが一つ又は複数の同じアドレナリン作用物質、異なるアドレナリン作用物質、或いは異なる薬学的活性部分に対して結合することができるアドレナリン作用物質である。
【０１４１】
本発明の構成部分の一つ又は複数として好適な局所麻酔物質としては、アンブカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、プロカイン、オキシブプロカイン、テトラカイン等、並びにこれらの塩及びプロドラッグが挙げられる。上記の局所麻酔物質はそれぞれ、上で定義したような一つ又は複数の官能基をもち、これらすべてが一つ又は複数の同じ局所麻酔物質、異なる局所麻酔物質、或いは異なる薬学的活性部分に対して結合することができる局所麻酔物質である。
【０１４２】
本発明による特定の実施形態においては、治療上有効量の本発明による生物学的活性部分、塩、又は組成物は、局所量を少なくとも２４時間輸送し、より好ましくは少なくとも７２、１００、２５０、５００、又は更には７５０時間にわたり輸送することができる。いくつかの実施形態においては、局所量が少なくとも１週間、より好ましくは２週間、更により好ましくは少なくとも３週間にわたり輸送される。いくつかの実施形態においては、局所量は少なくとも１ヶ月、より好ましくは２ヶ月、更により好ましくは６ヶ月にわたり輸送される。
【０１４３】
本発明による特定の実施形態においては、治療上有効量の本発明による生物学的活性部分、塩、又は組成物は、局所的に細胞毒となる量の抗増殖性物質を少なくとも２４時間輸送し、より好ましくは少なくとも７２、１００、２５０、５００、又は更には７５０時間にわたり輸送することができる。いくつかの実施形態においては、局所的に細胞毒となる量が少なくとも１週間、より好ましくは２週間、更により好ましくは少なくとも３週間にわたり輸送される。いくつかの実施形態においては、局所的に細胞毒となる量が少なくとも１ヶ月、より好ましくは２ヶ月、更により好ましくは６ヶ月にわたり輸送される。
【０１４４】
本発明によるいくつかの実施形態においては、治療上有効量の本発明による生物学的活性部分、塩、又は組成物は、局所的にアポトーシスが起こる量の抗増殖性物質を少なくとも２４時間輸送し、より好ましくは少なくとも７２、１００、２５０、５００、又は更には７５０時間にわたり輸送することができる。いくつかの実施形態においては、局所的にアポトーシスが起こる量が少なくとも１週間、より好ましくは２週間、更により好ましくは少なくとも３週間にわたり輸送される。いくつかの実施形態においては、局所的にアポトーシスが起こる量が少なくとも１ヶ月、より好ましくは２ヶ月、更により好ましくは６ヶ月にわたり輸送される。
【０１４５】
本発明によるいくつかの実施形態においては、治療上有効量の本発明による生物学的活性部分、塩、又は組成物は、局所的に抗炎症性を示す量の抗増殖性物質を少なくとも２４時間輸送し、より好ましくは少なくとも７２、１００、２５０、５００、又は更には７５０時間にわたり輸送することができる。いくつかの実施形態においては、局所的に抗炎症性を示す量が少なくとも１週間、より好ましくは２週間、更により好ましくは少なくとも３週間にわたり輸送される。いくつかの実施形態においては、局所的に抗炎症性を示す量が少なくとも１ヶ月、より好ましくは２ヶ月、更により好ましくは６ヶ月にわたり輸送される。
【０１４６】
いくつかの実施形態においては、コドラッグは腫瘍の治療に用いることができる。コドラッグは局所的に治療水準の抗増殖性剤を放出する一方で、同時に、局所的に有効な水準のコルチコステロイド部分を放出することができる。従って、コドラッグは腫瘍を治療する一方で、同時に炎症、及びいくつかのケースでは腫瘍に伴う痛みを低減する。この二重作用は、抗増殖性剤を使った療法における患者の耐性を向上させることにより、コドラッグの効果を増大する。この二重作用はまた、いくつかのケースでは、炎症及びそれに伴う腫瘍付近における高い流体圧を低減することにより、薬剤成分の拡散的流出（多剤耐性の仕組みの一つ）を低減することができる。
【０１４７】
４．方法の例示
本発明はまた、増殖性疾患の治療方法を提供する。本発明による方法は、充実性腫瘍のような癌性又は良性の障害の治療に役立つ。本発明による一つ又は複数の生物学的活性部分で治療可能な癌には子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、（ホジキンス及び非ホジキンスリンパ腫等の）リンパ腫が挙げられる。本発明によるデバイスで治療可能な他の増殖性疾患には良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が挙げられる。本発明による好ましい治療方法は、随意的に放射線療法と組み合わせたＢＨＰ又は前立腺癌の治療法である。
【０１４８】
いくつかの実施形態においては、前記方法はヒト又はヒト以外の哺乳動物のような個体に、少なくとも一つの治療上有効量のコドラッグ、その塩、又はコドラッグを含む組成物を投与することを含む。本発明によるコドラッグ、塩、又は組成物の治療上有効量とは、治療過程で投与したときに、以下の一つ又は複数の効果、すなわち：新生物性疾患の増殖又は展開の停止、腫瘍性病変の転移の予防、腫瘍性病変への細胞毒性効果の発生、癌性又は前癌性の新生細胞におけるアポトーシスの誘発、局所性又は全身性炎症の低減又は予防、或いは腫瘍性病変に伴う痛みの低減、を生じさせるのに充分な量である。本発明によるいくつかの実施形態においては、治療上有効な用量とは本発明によるコドラッグ、塩、又は組成物が標的となる腫瘍性病変に細胞毒性効果を生じさせるのに充分な抗増殖性剤を充分な濃度で充分な期間にわたり放出する量である。
【０１４９】
本発明には上記治療を必要とする患者の治療法が含まれる。患者は任意の哺乳類、特にヒトとすることができる。患畜にはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、及びブタの種が挙げられる。治療の必要性は患者の示す症状に基づき熟練した医師又は獣医によって判断される。
【０１５０】
本発明の医薬組成物中における活性成分の実際の用量水準は、患者にとって有毒となることなしに、特定の患者及び組成物に対する所望の治療上の応答を成し遂げるのに有効な量の活性成分が得られるように変更することができる。
【０１５１】
選択された用量水準は、本発明の薬剤送達デバイス中で用いられている特定のコドラッグの薬剤成分又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与時間、使用される特定のコドラッグ（及び／又はその薬剤成分）の代謝排出速度、治療期間、別の生物学的活性部分、使用される特定のコドラッグと組み合わせて用いられる材料、年齢、種、性別、体重、症状、身体全体の健康、治療中の患者のこれまでの病歴、並びに医術において周知の類似の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１５２】
当該技術分野における通常の知識を有する医師又は獣医は必要となるコドラッグの有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医は、薬剤送達デバイス中で使用される本発明のコドラッグの用量を所望の治療上の効果を上げるために必要な水準よりも低い水準から始めて、所望の効果が得られるまで徐々にその用量を増やしていくことができるだろう。
【０１５３】
本発明による治療方法は、数多くの多様な身体の不調を治療するのに用いることができる。この文脈における治療とは一つ又は複数の症状の緩和、進行性の病状の進行速度の低下、病状の緩解の誘引、及び治癒を含む。本発明によるいくつかの実施形態においては、緩和される症状には、痛み、炎症、掻痒、しびれ、吐き気、排尿、失禁、嘔吐、又はこれらの症状の二つ又はそれより多くの組み合わせが挙げられる。本発明によるいくつかの実施形態においては、治療される病状は黒色腫、ホジキンス病、非ホジキンスリンパ腫又は癌等の新生物性疾患のような増殖性疾患である。いくつかの実施形態においては、本発明による方法は、痛み等の症状を低減し、及び／又は異常細胞の細胞分裂を遅め又は停止することにより病気の進行を遅め又は停止し、及び／又は患者の免疫システムが病気と闘うことができるほど充分に選択的に異常細胞を殺し若しくは異常細胞の増殖を遅らせることにより病気の緩解を誘引する。
【０１５４】
本発明による治療方法は、痛み、炎症、及び掻痒のような種々の症状及び病状を単独で又は背後にある病気と併せて治療するのに用いることができる。本発明による方法により治療することができる他の病気には黒色腫、リンパ腫、肉腫、及び癌腫等のような増殖性疾患が挙げられる。
【０１５５】
本発明によるデバイス又は治療法は、放射線療法、化学療法、経尿道的前立腺切除、経尿道的マイクロ波治療、経尿道的温熱療法、レーザーアブレーション等の他の治療と組み合わせて使用することができる。上記治療は相乗的又は相補的な効果を示すことができる。
【０１５６】
５．組成物の例示
本発明による薬剤送達デバイスは、例えば針、カニューレ、カテーテル等を使って埋植する外科的埋植のような埋植に好適である。投与の容易さ及び投与量の均一性のために投薬ユニットの形態にして主題の組成物を配合するのが有利である。本明細書及び特許請求の範囲で用いる投薬ユニットの形態とは単位投与量として好適な物理的に分離したユニットをいい、各ユニットは必要な医薬担体とともに所望の治療上の効果を生むように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような投薬ユニットの形態の例は、スペーサー、ペレット、及びそれらの分離した集まりである。
【０１５７】
本発明による薬剤送達デバイスのいくつかの実施形態は、投薬ユニットの形態で都合良く存在することができ、当該技術分野に周知の任意の方法で作製することができる。単一の投薬ユニットの形態を作製するための物質と組み合わせることのできる活性成分の量は、一般に治療上の効果を生じさせるコドラッグの量となる。通常、活性成分の量は１００％ではなく、約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、もっとも好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１５８】
上記デバイスの作製方法は、本発明のコドラッグと輸送材料と随意的に一つ又は複数の副成分とを組み合わせることを含む。いくつかの実施形態においては、処方物は本発明のコドラッグと液体輸送手段、微細粉末固体輸送手段又はその両方とを均一に及び緊密に配合して、次いで必要であれば生成物を成形することによって作製される。
【０１５９】
本発明のいくつかの実施形態においては、薬剤送達デバイスはコドラッグを含み、前記コドラッグはコルチコステロイドの抗炎症剤又はその塩の残基に直接的又は間接的に結合した抗増殖性物質又はその塩の残基を、治療上の投与に都合の良い量だけ含み、随意的に一つ又は複数の薬学的に許容される補助薬、賦形剤、希釈剤、担体、又は分散剤と混合する。この補助薬、賦形剤、希釈剤、担体、又は分散剤は治療する病気、コドラッグの構造等によって変動する。
【０１６０】
本発明のコドラッグは、例えば敵対する環境を通過する間に生物学的活性部分が変化するのを防止するために、プロドラッグの形で提供することもできる。プロドラッグは生物学的活性部分と変性剤の間に共有結合を形成することにより作製することができる。例えば、「Ｂａｌａｎｔ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、１９９０年、１５（２）、ｐ１４３−１５３」を参照されたい。該結合は通常、所定の環境下、例えばｐＨ変化又は特定の酵素へ曝されることで切れるように設計する。生物学的活性部分と変性剤の共有結合は、変化したｌｏｇ  Ｐの値及び／又は新たな空間配置といった新たな特性をもつ新規分子を創り出す。この新規分子は異なる溶解特性をもち、酵素消化を受けにくくなることができる。プロドラッグの設計及び作製に関する一般的な参考用に「Ｂｕｎｄｒａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ出版、Ｎ．Ｙ．（１９８５年）」、及び「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、第１６８回年次会合、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃｉｔｙ、Ｎ．Ｊ．  Ｅｄｓ．  Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  １４、１９７５年」を参照されたい（これらを本明細書に援用する。）。
【０１６１】
アミン含有部分のプロドラッグは当該技術分野で周知であり、例えばある部分のアミン部分とカルボン酸、酸塩化物、クロロホルマート、又は塩化スルホニルの変性剤等とを反応させて、アミド、スルホンアミド、カルボキシアミド、カルバメート、及び類似の化合物を生成させることによって作製してきた。例えば、「Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７７年、２５２、３５７８−３５８」；「Ｓｅｎｔｅｒ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０年、５５、２９７５−２９７８」；「Ａｍｓｂｅｒｒｙ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０年、５５、５８６７−５８７７」；「Ｋｌｏｔｚ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ、１９８５年、１０、２８５−３０２」を参照されたい（これらを本明細書に援用する。）。本発明のコドラッグのプロドラッグを処方するために、同様の及び他のプロトコルに従うことができる。
【０１６２】
薬剤送達デバイス中のコドラッグの割合は、約０．０１重量％〜約１００重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約９９．９重量％、とりわけ約１．０重量％〜約９９．０重量％まで変化することができる。
【０１６３】
本発明によるコドラッグは、無機酸、カルボン酸、水酸化アンモニウム又はこれらのアミン塩のような、遊離した形態又は塩として作製することができる。本発明によるコドラッグは非晶質又は結晶形に作製することができ、無水物又は水和物の形に作製することができる。本発明によるコドラッグはエステルのようなプロドラッグとして存在することができる。上記の各ケースにおいて、決定的な特徴は本発明によるコドラッグが生理学的条件以外のいくつかの条件下では安定であり、生理学的条件下では分解して第一及び第二構成部分（これらの部分は、先に論じたように同一又は異なるものとすることができる。）を形成することができることである。
【０１６４】
上述したように、本発明のコドラッグのいくつかの実施形態では、アミノ又はアルキルアミノのような塩基性の官能基を含有し、従って薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。この場合の「薬学的に許容される塩」という語は、本発明のコドラッグの比較的に非毒性の無機及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は本発明のコドラッグの最終的な単離及び精製の間に現場で、或いは遊離塩基の形の精製した本発明のコドラッグを適切な有機又は無機酸と個別に反応させ、こうして生成した塩を単離することにより、作製することができる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ギ酸塩、ホウ酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、安息香酸塩、乳酸塩、ホスホン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（例えば「Ｂｅｒｇｅ等．（１９７７年）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９」参照）。
【０１６５】
主題のコドラッグの薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機又は無機酸から誘導する、コドラッグの慣例的な非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、上記の慣例的な非毒性塩としては塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸等の無機酸から誘導する塩；そして酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から作製する塩が挙げられる。
【０１６６】
別のケースでは、本発明のコドラッグは一つ又は複数の酸性の官能基を含有し、従って薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。この場合の「薬学的に許容される塩」という語は、本発明のコドラッグの比較的に非毒性の無機及び有機塩基付加塩をいう。これらの塩は同様にコドラッグの最終的な単離及び精製の間に現場で、或いは遊離酸の形の精製したコドラッグを適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、アンモニア、又は薬学的に許容される第１、第２、若しくは第３有機アミンと、個別に反応させることにより、作製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩にはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンにはエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例として「Ｂｅｒｇｅ等、ｓｕｐｒａ」参照）。
【０１６７】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤、表面活性剤及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料、香料、保存料及び酸化防止剤も組成物中に存在することができる。
【０１６８】
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性の酸化防止剤；（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等のような油溶性の酸化防止剤；そして（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、燐酸等の金属キレート剤が挙げられる。
【０１６９】
本発明は種々の放出特性（例えば投与量及び／又は投与期間の変化）を提供することのできる薬剤送達デバイスを提供する。それにより本発明は、従来技術によるデバイスに伴う合併症を回避する一方で、とりわけ薬剤が活動する所望の位置の近くで薬剤の制御された時間−放出速度特性を与える挿入可能又は埋植可能な薬剤送達システムに対するニーズに対処する。
【０１７０】
本発明のデバイスはポリマー及びポリマーへの溶解性が低いコドラッグを含むことができる。このポリマーはコドラッグを通しやすく、又は徐々に生体内で分解又は劣化することが可能であり、好ましくはポリマーからのコドラッグの放出速度に関しては本質的に放出速度を制限せず、薬剤を持続的に放出する。
【０１７１】
いくつかの実施形態においては、いったん投与されれば、該デバイスはコドラッグを所望の活動地点へ連続的に供給し、これらの領域への追加の侵襲的挿入を必ずしも必要としない。その代わり、該デバイスは体内に留まり、患部へコドラッグの連続的な供給源として働くことができる。いくつかの実施形態においては、本発明による該デバイスによって、特定の日数、週数、月数（例えば約３ヶ月〜約６ヶ月）又は年数（例えば、約５年〜約１０年のような約１年〜約２０年）の間にわたり、コドラッグを使い切るまで薬剤を長期間放出することができる。
【０１７２】
コドラッグは生理流体にゆっくりと溶解するが、溶解すると比較的に素早く少なくとも一つの薬学的に活性な化合物に分離する。いくつかの実施形態にいては、コドラッグの溶解速度は約０．００１μｇ／日〜約１０μｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態においては、コドラッグの溶解速度は約０．０１μｇ／日〜約１μｇ／日の範囲である。特定の実施形態においては、コドラッグの溶解速度は約０．１μｇ／日である。
【０１７３】
低溶解性医薬コドラッグは生体適合性（すなわち、生物学的に許容される）ポリマーの輸送手段へ組み込むことができる。本発明によるいくつかの実施形態においては、低溶解性医薬コドラッグはポリマーの輸送手段の内部へ分散した複数の顆粒として存在する。上記のような場合は、低溶解性医薬コドラッグはポリマーの輸送手段に比較的不溶であるのが好ましいが、低溶解性医薬コドラッグはポリマーの輸送手段に対して有限の溶解度係数を有する場合があり、それもやはり本発明の範囲内である。いずれの場合においても、ポリマーの輸送手段への低溶解性医薬コドラッグの溶解度は、該コドラッグがポリマーの輸送手段全体に分散するようなものであるべきである。
【０１７４】
本発明によるいくつかの実施形態においては、低溶解性医薬コドラッグはポリマーの輸送手段の内部へ溶解する。そのような場合は、ポリマーの輸送手段は比較的疎水性の低溶解性医薬コドラッグに対して良い溶媒として働く比較的非極性又は疎水性のポリマーであるのが好ましい。そのような場合は、ポリマーの輸送手段への低溶解性医薬コドラッグの溶解度は、コドラッグがポリマーの輸送手段に完全に溶解し、ポリマー輸送手段全体に均一に分布するようなものであるべきである。
【０１７５】
いくつかの実施形態においては、本発明に有用なポリマーはコドラッグを通しやすく、そしてポリマーからのコドラッグの放出速度の主要な律速因子ではないような透過率の任意の生物学的に許容されるポリマーを含んで成る。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態においては、ポリマーは生分解性ではない。本発明において有用な非生分解性ポリマーの例には、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニル酢酸）（ＥＶＡ）、ポリビニルアルコール及びポリカーボネートベースのポリウレタンのようなポリウレタンが挙げられる。本発明の別の実施形態においては、ポリマーは生分解性である。本発明において有用な生分解性ポリマーの例にはポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート又はそれらの誘導体及びコポリマーが挙げられる。ポリマーの生分解性又は非生分解性の選択は、以下に詳細に記載するように、系の最終的な物理形態に依存することを当業者であれば認知するだろう。他の例示的なポリマーにはポリシリコーン及びヒアルロン酸から誘導したポリマーが挙げられる。本発明によるポリマーは、ポリマーから低溶解性コドラッグが放出する際の主要な律速因子とはならないような透過率とするのに適切な条件下で作製されることを当業者であれば理解するだろう。
【０１７７】
更に、好適なポリマーには、体液及び哺乳類組織に生体適合性があり、ポリマーが接触することになる体液には本質的に不溶である天然（コラーゲン、ヒアルロン酸等）又は合成の材料が挙げられる。加えて、好適なポリマーは、ポリマー中に分散／浮遊した低溶解性コドラッグと体液中のたんぱく質成分との相互作用を本質的に防止する。いくつかの例においては、ポリマーの溶解又はたんぱく質成分との相互作用は薬剤放出の定常性に影響を与えるため、敏速に溶解するポリマー、体液に高溶解性のポリマー、又は低溶解性コドラッグとたんぱく質成分の相互作用させるポリマーを使用することは避けるべきである。
【０１７８】
他の好適なポリマーにはポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンビニル酢酸（ＰＶＡ又はＥＶＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド、ポリカルボン酸、ポリアルキルアクリレート、セルロースエーテル、シリコーン、ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、種々のオイドラギット（例えば、ＮＥ３０Ｄ、ＲＳ  ＰＯ及びＲＬ  ＰＯ）、ポリアルキル−アルキルアクリレートの共重合体、ポリエステル−ポリウレタンのブロック共重合体、ポリエーテル−ポリウレタンのブロック共重合体、ポリジオキサノン、ポリ−（β−ヒドロキシブチレート）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、及びＰＥＯ−ＰＬＡ共重合体が挙げられる。
【０１７９】
本発明のコーティングは、一つ又は複数の適切なモノマーと適切な低溶解性医薬コドラッグを混合し、次いで該モノマーを重合してポリマー系を生成することすることにより形成することができる。この方法では、コドラッグはポリマー中に溶解又は分散している。別の実施形態においては、コドラッグを液状ポリマー又は分散型ポリマーに混ぜて、次いで該ポリマーに更なる加工を施して本発明のコーティングを形成する。更なる加工の好適なものには適切な架橋性コドラッグとの架橋、液状ポリマー又は分散型ポリマーの更なる重合、適切なモノマーとの共重合、適切なポリマーブロックとのブロック共重合等が挙げられる。この更なる加工によって薬剤がポリマー中に補足され、薬剤がポリマーの輸送手段中に浮遊又は分散する。
【０１８０】
薬剤の組み合わせと共に任意の数の非生分解性ポリマーを利用することができる。本用途のコーティングに用いることのできる膜形成ポリマーは吸収性又は非吸収性のものとすることができ、周囲組織への刺激を最小限にするために生物適合性でなければならない。該ポリマーは、所望の放出速度又は所望のポリマー安定度次第で、生体安定性又は生体吸収性のものとすることができるが、生体吸収性ポリマーが好ましい。なぜなら生体安定性ポリマーと異なり、埋植後、長期間にわたり存在して慢性の局所的有害反応を起こすことがないからである。その上、生体吸収性ポリマーは移動しない傾向にあるからである。
【０１８１】
使用し得る膜形成生体吸収性ポリマーには、脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテル−エステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル（polyoxaesters）、ポリアミドエステル、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ（無水物）、ポリフォスファーゼン、生体分子及びこれらのブレンドから選択されるポリマーが挙げられる。本発明においては、脂肪族ポリエステルには、ラクチド（乳酸、ｄ−、ｌ−、及びｍｅｓｏ−ラクチドを含む）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのホモポリマー及びコポリマー並びにこれらのポリマーブレンドが挙げられる。本発明におけるポリ（イミノカーボネート）には、「Ｋｅｍｎｉｔｚｅｒ及びＫｏｈｎ著、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”、Ｄｏｍｂ，Ｋｏｓｔ及びＷｉｓｅｍｅｎ編、Ｈａｒｄｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７年、ｐ２５１−２７２」に記載のようなポリマーが挙げられる。本発明におけるコポリ（エーテル−エステル）には「Ｃｏｈｎ及びＹｏｕｎｅｓ著、“Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ”、Ｖｏｌ．２２、ｐ９９３−１００９，１９８８」及び「Ｃｏｈｎ著、“Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ”（ＡＣＳ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）  Ｖｏｌ．３０（１）、ｐ４９８，１９８９（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）」に記載のようなコポリエーテル−エステルが挙げられる。本発明におけるポリアルキレンオキサレートには米国特許第４，２０８，５１１号、同第４，１４１，０８７号、同第４，１３０，６３９号、同第４，１４０，６７８号、同第４，１０５，０３４号、及び同第４，２０５，３９９号に記載のものが挙げられる（これらを本明細書に援用する。）。Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、及びε−カプロラクトンから作るポリフォスファーゼン、ｃｏ−、ｔｅｒ−、及びより高次の混合モノマーベースのポリマーは例えば、「Ａｌｌｃｏｃｋ著、“Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”、１３巻、ｐ３１−４１、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８８年」及び「Ｖａｎｄｏｒｐｅ、Ｓｃｈａｃｈｔ、Ｄｅｊａｒｄｉｎ及びＬｅｍｍｏｕｃｈｉ著、“ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”、Ｄｏｍｂ、Ｋｏｓｔ及びＷｉｓｅｍｅｎ編、Ｈａｒｄｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７年、ｐ１６１−１８２」に記載されている（これらを本明細書に援用する。）。ポリ無水物には、式ＨＯＯＣ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＯＨ（式中、ｍは２〜８の整数）の二価酸から作られるポリ無水物、��び最大１２個の炭素の脂肪族アルファ−オメガ二価酸とのコポリマーが挙げられる。ポリオキサエステル、ポリオキサアミド及びアミン及び／又はアミド基含有ポリオキサエステルは、以下の米国特許第５，４６４，９２９号、同第５，５９５，７５１号、同第５，５９７，５７９号、同第５，６０７，６８７号、同第５，６１８，５５２号、同第５，６２０，６９８号、同第５，６４５，８５０号、同第５，６４８，０８８号、同第５，６９８，２１３号及び同第５，７００，５８３号の一つ以上に記載されている（これらを本明細書に援用する。）。ポリオルトエステルには、「Ｈｅｌｌｅｒ著、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”、Ｄｏｍｂ，  Ｋｏｓｔ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅｍｅｎ編、Ｈａｒｄｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７年、ｐ９９−１１８」に記載されているようなポリオルトエステルが挙げられる（これを本明細書に援用する。）。本発明における膜形成ポリマー生体分子には、フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、並びにキトサン、澱粉、脂肪酸（及びそのエステル）、グルコソ−グリカン及びヒアルロン酸等の吸収性生体適合性多糖類のようなヒト体内で酵素分解し又はヒト体内で加水分解するため不安定な天然材料が挙げられる。
【０１８２】
ポリウレタン、シリコーン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエステル、ポリアルキルオキシド（ポリエチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン、並びに架橋したポリビニルピロリジノン及びポリエステルから生成するようなヒドロゲルのような慢性的組織反応性の比較的低い膜形成生体安定性ポリマーの好適なものも使用し得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態においては、重複コーティングを用いることができる。例えば、種々のコーティングは、コドラッグの濃度、コドラッグの同一性（活性成分、連結基等）、ポリマーマトリックスの性質（組成、多孔度等）、及び／又は他の薬剤や放出変性剤の存在の点で異なるものとすることができる。
【０１８４】
米国特許第５，７７３，０１９号、同第６，００１，３８６号、及び同第６，０５１，５７６号は埋植可能な徐放性デバイス及び薬剤を開示しており、これらを完全に本明細書に援用する。
【０１８５】
本発明によるいくつかの実施形態においては、本デバイスは比較的硬質のポリマーを含む。別の実施形態においては、本デバイスは軟質及び可鍛性のポリマーを含む。また別の実施形態においては、本デバイスは粘着性をもつポリマーを含む。硬度、弾性、粘着性、及びその他のポリマーの性質は、以下に詳細に論じるように、デバイスの特定の最終的な物理形態に応じて幅広く変化し得る。
【０１８６】
本発明によるデバイスの実施形態は様々な形をとる。いくつかの実施形態においては、本デバイスは低溶解性コドラッグ、すなわち、ポリマー中に浮遊又は分散したコドラッグを含む。別のいくつかの実施形態においては、本デバイスはコドラッグ及び固体ポリマーを含み、注射器で体内へ注入するのに適合している。本発明の別の実施形態においては、本デバイスはコドラッグ及び軟質のポリマーを含み、適切な外科的手段によって体内に挿入又は埋植するのに適合している。本発明の更なる実施形態においては、本デバイスは硬質の固体ポリマーを含み、適切な外科的手法によって体内に挿入又は埋植するのに適合している。
【０１８７】
ポリマーが低透過性で生分解性の場合における本発明によるいくつかの実施形態においては、ポリマーの生分解速度は薬剤放出速度よりも充分に遅いのが有利である。そのため、ポリマーは薬剤が放出した後も相当の期間にわたり所定の位置に置かれたままであるが、やがて生分解され周囲組織へ再吸収される。
【０１８８】
本発明による別の実施形態においては、ポリマーの生分解速度は有利には薬剤放出速度と同程度である。例えば、ポリマーは有利には周囲の体内組織へ直接曝されるコドラッグの表面積が長い間実質上一定であるような速度で生分解することができる。
【０１８９】
本発明による別の実施形態においては、ポリマーの輸送手段は周囲組織（例えば血漿）中の水を透過しやすい。そのような場合には、水溶液はポリマーに浸透し、それにより低溶解性医薬コドラッグに接触する。溶解速度は、ポリマーの透過性、低溶解性医薬コドラッグの溶解性、ｐＨ、イオン強度、タンパク質組成等の生理流体の複雑な変数の集合に支配され得る。しかしながら、いくつかの実施形態においては、溶解速度が、主として又はいくつかのケースでは実質的に完全に周囲の液相への低溶解性医薬コドラッグの溶解度により支配されるように、透過性を調整することができる。
【０１９０】
本発明によるいくつかの実施形態においては、本発明による本デバイスは埋植に適した形状及び形態をした固体デバイスであるのが有利である。
【０１９１】
低溶解性医薬コドラッグに関して使用される、「低溶解性」という語は、血漿、リンパ液、腹水等のような生物流体への医薬コドラッグの溶解度に関する。一般に、「低溶解性」とは、医薬コドラッグが約５〜約８の範囲のｐＨの水性溶液、とりわけ血液、血漿等のような生理溶液に極めてわずかしか溶けないことを意味する。本発明によるいくつかの低溶解性コドラッグの溶解度は、約１ｍｇ／ｍｌ未満、約１００μｇ／ｍｌ未満、好ましくは約２０μｇ／ｍｌ、より好ましくは約１５μｇ／ｍｌ未満、更に好ましくは１０μｇ／ｍｌ未満である。溶解度は、特に断りのない限り、２５℃の水中で１９９５ＵＳＰに記載の手順に従って測定する。これにはわずかに溶ける（約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ）、極めてわずかに溶ける（約１ｍｇ／ｍｌ〜約０．１ｍｇ／ｍｌ）及び実質的に不溶又は不溶（約０．０１ｍｇ／ｍｌ未満）の化合物が含まれる。
【０１９２】
均等物
当業者であれば、慣例の実験方法以上を用いることなく、本明細書に記載した特定の生物学的活性部分、方法、希釈剤、ポリマー、及び塩の多くの均等物を認知し、又は確認することができるだろう。そのような均等物は本発明の範囲内にあると考えられる。
【実施例】
【０１９３】
本発明は以下の説明用の非限定的な実施例を考慮することで更に理解することができる。
【０１９４】
以下の書面による記載は本発明の原理を説明することを意図したものであり、限定されることを意図しない。当業者であれば、上記及びクレームに記載の本発明の範囲内で別の実施形態が可能であることを容易に理解するだろう。
【０１９５】
特許、特許出願及び非特許文献等の本明細書で引用した参考文献はすべて明示的に本明細書に援用する。
【０１９６】
本発明で使用可能なコドラッグの以下の実施例は米国特許第６，０５１，５７６号の文脈中に示されており、そこで実施例のデータ及び関連するスキームの解釈の仕方を詳述している。
【０１９７】
実施例１：フルルビプロフェンと５ＦＵのコドラッグ（２）（スキーム１）
アルゴン雰囲気下で、ビス（ヒドロキシメチル）５−フルオロウラシル（１）（０．１７ｇ）を３ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。この攪拌溶液に室温でトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ）を加え、続いてフルルビプロフェンの酸塩化物（０．２８２ｇ）を加えた。この濁った混合物を室温で一晩攪拌し、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ、重炭酸ナトリウム（ａｑ）、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸発後の油状の残渣を、クロロホルム：メタノール＝１００：１としてシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製したところ、０．１９ｇのコドラッグ（２）を無色の結晶質固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3），１．５０（ｄ，３Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），７．３７  ７．５７（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）．
【０１９８】
実施例２：インドメタシンと５ＦＵのコドラッグ（３）（スキーム１）
アルゴン雰囲気下で、ビス（ヒドロキシメチル）５−フルオロウラシル（０．３９ｇ）を１５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。この攪拌溶液にインドメタシン（０．８１ｇ）を加え、続いてＤＣＣ（０．４６ｇ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。生じた黄色の懸濁液を室温で一晩攪拌し、真空蒸留乾燥した。次いで固体残渣を、クロロホルム：メタノール＝１００：２としてシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製したところ、０．６３ｇのコドラッグ（３）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，５Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ）．
【０１９９】
実施例３：スリンダクと５ＦＵのコドラッグ（４）（スキーム１）
アルゴン雰囲気下で、ビス（ヒドロキシメチル）５−フルオロウラシル（０．４０ｇ）を５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。この攪拌溶液にスリンダク（０．７５ｇ）を加え、続いてＥＤＣＩ（０．４０ｇ）及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。オレンジ色の混合物はすぐに均一になり、暗所にて室温で一晩置いた。溶媒を蒸発すると原料残渣が残り、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム、水及び塩水で１回洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発し、溶媒系としてクロロホルム：メタノール＝３０：１を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製したところ、０．６９ｇのコドラッグ（４）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，４Ｈ）．
【０２００】
実施例４：ジクロフェナクと５ＦＵのコドラッグ（５）（スキーム１）
０〜５℃のアルゴン雰囲気下で、無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶かしたビス（ヒドロシキメチル）５−フルオロウラシル（０．１４７ｇ）の攪拌溶液にジクロフェナク（０．１４８ｇ）を加え、続いてＥＤＣＩ（０．１１５ｇ）及びＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。この混合物はすぐに均一になり、冷却装置内で一晩置いた。溶媒を真空蒸発して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で３回、塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後の残渣を、クロロホルム：メタノール＝４０：１としたフラッシュクロマトグラフィによって精製したところ、０．１６ｇのコドラッグ（５）を無色の泡として得た。
lＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），３．８７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．９２  ７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）．
【０２０１】
実施例５：５ＦＵとナプロキセンのコドラッグ（６）（スキーム１）
６．２１ｇの５ＦＵ及び８．５１ｇの３７％ホルマリンから作ったビス（ヒドロキシメチル）５−フルオロウラシル（１）をジクロロメタン（４５ｍＬ）及びアセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。無水トリエチルアミン（６．６６ｍＬ）を加え、生じた溶液をアルゴン雰囲気下で氷浴により冷却した。ナプロキセンの酸塩化物（５．９４ｇ）を３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、この溶液を０〜５℃で反応混合物に滴下して加えた。生じた淡黄色の均一な溶液を室温にて一晩置いた。この混合物を１００ｍＬのジクロロメタンで希釈して１ＭのＨＣｌで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸発後の粗製品を無水エタノールから再結晶させると、７．７ｇのコドラッグ（６）が無色の粉末として得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3），１．６０（ｄ，３Ｈ），３．８４（ｑ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），７．０６  ７．７０（ｍ，７Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０２０２】
実施例６：アスピリンと５ＦＵのコドラッグ（７）（スキーム１）
アルゴン雰囲気下で、ビス（ヒドロキシメチル）５−フルオロウラシル（０．３８ｇ）を８ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。この攪拌溶液を氷浴により冷却してピリジン（０．２ｍＬ）を加え、続いて固体のアセチルサリチロイルクロライド（０．４３７ｇ）を加えた。この均一の溶液を湿気から保護して一晩室温にて置いた。溶媒を真空蒸発させて、残渣を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒蒸発すると黄色い油状の残渣が得られ、これを溶媒系としてクロロホルム：メタノール＝４０：１を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。０．３２ｇのコドラッグ（７）を淡黄色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3），２．３７（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２０３】
実施例７：ナプロキセンと５ＦＵのコドラッグ（８）（スキーム２）
０〜５℃のアルゴン雰囲気下で、無水アセトニトリル（４ｍＬ）に５ＦＵ（０．１３ｇ）を入れて攪拌した懸濁液にトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ）を加え、続いてナプロキセンの酸塩化物（０．１２４ｇ）を加えた。この濁った混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、蒸発乾燥すると０．２８ｇの粗製品を得た。これを酢酸エチルに溶解し、濾過し、蒸発すると０．２１ｇのコドラッグ（８）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3），１．６３（ｄ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），７．０９  ７．３６（ｍ，６Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ）．
【０２０４】
実施例８：５ＦＵ／ＦＡコドラッグを使ったイヌの実験
前立腺組織におけるコドラッグの放出速度を評価するために５ＦＵ及びフルオシノロンアセトニド（ＦＡ）のコドラッグを使ってイヌの実験を行った。本実験の結果を図１に示す。コドラッグの５ｍｇペレット２個を前立腺に埋植し、手術後は表に示した日に動物は人道的手段で犠牲にした。前立腺を取り除き、ペレット中のコドラッグのレベルを決定した。本実験は、５ＦＵ及びＦＡのコドラッグを用いて、効き目をもたらす水準の５ＦＵ及びＦＡを前立腺に局所的に送達することができることを示している。
【０２０５】
【表１】
2005513050.tif 000022
【０２０６】
【表２】
2005513050.tif 000023
【０２０７】
実施例９：５ＦＵ／ＦＡコドラッグを使ったウサギの実験
肝臓組織におけるコドラッグの放出速度を評価するために５ＦＵ及びＦＡのコドラッグを使ってウサギの実験を行った。本実験の結果を図２に示す。コドラッグの５ｍｇペレット３個を肝臓に埋植し、手術後は表に示した日に動物を人道的手段で犠牲にした。肝臓を取り除き、ペレット中のコドラッグのレベルを決定した。本実験は、５ＦＵ及びＦＡのコドラッグを用いて、効き目をもたらす水準の５ＦＵ及びＦＡを他の組織に局所的に送達することができることを示している。そして零次の放出速度を極めて長期間にわたって達成することができた。
【０２０８】
【表３】
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【化２１】
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【図面の簡単な説明】
【０２０９】
【図１】イヌの前立腺の実験から得た、本発明のコドラッグデバイス中に残存する５ＦＵ−ＦＡコドラッグの時間依存性を示すグラフである。
【図２】ウサギの肝臓の実験から得た、本発明のコドラッグデバイス中に残存する５ＦＵ−ＦＡコドラッグの量（平均）を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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