(57)【要約】補体カスケード系の古典的な経路により媒介される急性疾患または慢性疾患の症状を治療する方法が開示されており、該方法は、そのような治療が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、本明細書中で定義されており、Ｚは、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてＡｒは、本明細書中で定義した芳香族基またはヘテロ芳香族基である。
2005538953.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005538953.tif 000672
ここで：
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはベンジルチオである；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾ［ｃ］クロメニルであり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、
Ｒｗは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【化２】
2005538953.tif 000673
である；
ここで、ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、そして
Ｒｈは、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜６アルキルである；そして
Ｒ７は、水素、クロロ、フルオロまたはアミノである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルチオまたはＣ２〜４アルケニルチオである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、ナフチルまたはフェニルであり、それらのいずれかが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、アミノまたはフェニルアミノの１個または２個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、２−フェニルフェニル、ナフト−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−エチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フェニルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−ブロモ−５−ｔ−ブトキシフェニル、３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−５−メトキシフェニル、３−ブロモ−５−ビニルオキシフェニル、３−フェノキシフェニル、５−ブロモ−３−メチルフェニルまたは２−アミノフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、フェニルであり、該フェニルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、アミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、（Ｃ１〜４アルコキシ）−テトラヒドロピラニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシ−Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジニル、ヒドロキシ−ピリジニル−（Ｃ１〜４）アルキルおよび（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル（Ｃ２〜６）アルケニルの１個または２個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、４−アミノ−３−ブロモフェニル、３−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル、３−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル、３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル、３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−フェニル、３−（１−エトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３−ヨードフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルまたはベンズイミダゾリルであり、それらのいずれかが、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、アミノまたはトリルの１個または２個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−メチルフラン−２−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、５−エトキシベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、６−ブロモ−ベンズイミダゾリル、ピロール−２−イルまたはピペリジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、ベンゾ［ｃ］クロメニルであり、該ベンゾ［ｃ］クロメニルが、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシまたはアミノの１個または２個で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、式ＩＡを有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2005538953.tif 000674
ここで：
Ｒｘは、ハロまたはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ１〜４アルキル）オキシ（Ｃ１〜４）アルキルの１個または２個で置換されており、ここで、該Ｃ１〜４アルキル部分の１個は、必要に応じて、カルボキシで置換されている；
Ｒｙは、水素、アミノ、ハロ、フェノキシまたはＣ１〜６アルキルアミノであり、ここで、該アルキル部分は、必要に応じて、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、モルホリニル、（Ｃ１〜４ハロアルキル）−ピリジル、スルホンアミドフェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４アルキル）−チエニルまたはアミノピリミジニルの１個で置換されている；そして
Ｒｚは、水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒｘが、２−メチルフェニル、２−カルボキシメトキシメチル−６−メチルフェニルまたはブロモである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｙが、水素、クロロ、アミノ、フェノキシ、ベンジルアミノ、イソプロピルアミノ、ピリド−３−イルメチルアミノ、ピリド−４−イルメチルアミノ、ピリド−２−イルメチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミノ、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イルメチルアミノ、２−（３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチルアミノ、４−スルファモイルベンジルアミノ、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルチエン−２−イルメチルアミノまたは４−アミノピリミジン−５−イルメチルアミノである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｚが、水素、メチルまたはエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2005538953.tif 000675
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ１５は、水素、ハロまたはトリルである；
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜４アルキルである；そして
Ｒ１６およびＲ１８の一方は、電子対であり、そして他方は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ピリジルメチルまたはイソキサゾリルメチルであり、該イソキサゾリルメチルは、必要に応じて、１個または２個のメチル基で置換されており、ここで、該ベンジルは、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、アミノまたは（２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノの１個または２個で置換されている、
化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、水素、メチルまたはエチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１５が、水素、ブロモ、クロロまたはｏ−トリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１７が、水素、メチルまたはエチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６およびＲ１８の一方が、電子対であり、そして他方が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、アリル、３−メチルブト−２−エニル、ピリド−２−イルメチル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル、フェニル、１−フェニルエチル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−５−ニトロベンジル、２−フルオロ−４−ニトロベンジル、２−フルオロ−５−アミノベンジルまたは５−［（２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ］−２−フルオロベンジルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
一般式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩：
【化５】
2005538953.tif 000676
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＺは、別個に、請求項１で定義したとおりである；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、アミノまたはニトロである、
化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、ナフチル、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ホルミル、（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、ハロ（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシフェニル、ビフェニル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、カルボキシ、ニトロ、メチレンジオキソ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキソ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルおよびハロゲン化Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から別個に選択される１個〜５個の基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、フェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−ビニルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ホルミルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−クロロメチルフェニル、２−アミノ、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−ホルミルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−エトキシフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、３−メチルカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシカルボニルフェニル、４−ビニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−エトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−クロロメチル、４−メチルスルホニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、３，４−メチレンジオキソフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−エトキシ−６−メチルフェニル、３−イソプロポキシカルボニル−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−フェニルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−カルボキシ−６−メチルフェニル、３−ホルミル−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル、３−ホルミル−６−メチルフェニル、３−ホルミル−６−ヒドロキシフェニル、３−ホルミル−６−メトキシフェニル、２−アミノ−６−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ）エチル］フェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−フェニルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ホルミルフェニル、２−トリル−５−モルホリンフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシアミノメチルフェニル、４−フェニル−アセトアミド、４−ベンズアミド、２，６−ジメチルフェニル、フェノキシフェニル、２−メチル−６−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチル−５−ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル、ナフチルまたは４−エトキシカルボニルフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ホルミル、（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、ハロ（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシフェニル、ビフェニル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、カルボキシ、ニトロ、メチレンジオキソ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキソ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ハロゲン化Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、ホスホノ（Ｃ２〜４）アルケニル、ホスホノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニルアミノ、ホスホノ（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜４アルキルアミノ、モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル、ピペラジニル（Ｃ１〜４）アルキルまたはピペラジニル、ホルミルアミノ、モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノ、必要に応じて置換したウレイドおよび必要に応じて置換したグアニジノからなる群から別個に選択される１個〜３個の基で置換されており、ここで、Ｃ１〜４アルキルチオの該アルキル部分が、必要に応じて、１個または２個のカルボキシ基で置換されており、ここで、該ピペラジニル（Ｃ１〜４）アルキルまたはピペラジニルのいずれかが、必要に応じて、メチルまたはエチルでＮ−置換されており、ここで、該必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノが、式−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｗ１）−Ｙ１ａ−Ｘ１−Ｙ１ｂ−Ｚ１を有する、請求項１９に記載の化合物であって、ここで：
Ｗ１は、水素またはアミノである；
Ｙ１ａは、直接共有結合、またはＣ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルである；
Ｘ１は、ＯまたはＳであるか、または直接共有結合である；
ｙ１ｂは、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルであり、必要に応じて、カルボキシ基またはアミノ基で置換されている；そして
Ｚ１は、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、Ｃ２〜６アルカノイルアミノ、スルホ、ホスホノ、フェニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノまたは２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル−（Ｃ１〜６アルキル）カルボニルアミノである；または
Ｗ１は、水素であり、そしてＹ１ａ−Ｘ１−Ｙ１ｂ−Ｚ１は、水素、ハロ、アミノまたはトリ−（Ｃ１〜４アルキル）アンモニオである；
但し、もし、Ｙ１ａが直接共有結合であり、そしてＸが、ＯまたはＳであるなら、Ｗ１は、水素である；
ここで、該必要に応じて置換したウレイドは、式−Ｎ（Ｌ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌ２）−Ｙ２ａ−Ｘ２−Ｙ２ｂ−Ｚ２を有し、ここで：
Ｌ１およびＬ２は、両方とも水素であるか、またはＬ１およびＬ２は、一緒になって、エチレンまたはトリメチレンを表わす；
Ｙ２ａは、直接共有結合、またはＣ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルである；
Ｘ２は、ＯまたはＳであるか、または直接共有結合である；
Ｙ２ｂは、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルであり、必要に応じて、カルボキシ基で置換されている；そして
Ｚ２は、カルボキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、フェノキシ、カルボキシフェノキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ハロフェニル、インドリル、ジフェニルメチル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ’−（カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル）ウレイド、テトラゾリル、ホスホノまたはフェニルアミノである；または、
Ｙ２ａ−Ｘ２−Ｙ２ｂ−Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲを表わし、ここで、ｍは、２〜６の整数であり、ｎは、２〜４の整数であり、そしてＲは、水素またはＣ１〜４アルキルである；そして
ここで、該必要に応じて置換したグアニジノは、式−Ｎ（Ｌ３）−Ｃ（＝ＮＬ４）−Ｎ（Ｌ５）−Ｚ３を有し、ここで：
Ｌ３は、水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｌ４およびＬ５は、両方とも水素であるか、またはＬ４およびＬ５は、一緒になって、エチレンを表わす；そして
Ｚ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ１〜４アルキル）カルボニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、２’−位置で、メチルで置換されており、そして４’−位置で、必要に応じて置換したグアニジノで置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、２’−位置で、メチルで置換されており、４’−位置で、必要に応じて置換したグアニジノで置換されており、そして６’−位置で、必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノまたは必要に応じて置換したウレイドで置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、２’−位置で、メチルで置換されており、そして６’−位置で、必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノまたは必要に応じて置換したウレイドで置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、水素である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、水素である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚが、−ＳＯ２−である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、式ＩＩＡを有する、請求項２２に記載の化合物：
【化６】
2005538953.tif 000677
ここで：
Ｒ８は、水素またはメチルである；
Ｒ９は、水素、ホルミルアミノまたはカルバモイルである；
Ｒ１０は、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシメトキシ、ホスホノメチルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ホスホノメトキシ、カルボキシメチルアミノ、アミノ、クロロ、フルオロ、２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１，２−ジカルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、カルボキシメトキシアセチルアミノ、４−アミノ−４−カルボキシブチリルアミノ、６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサノイルアミノ、ブロモアセチルアミノ、２−アミノ−４−カルボキシブチリルアミノ、トリエチルアンモニオアセチルアミノ、２−アミノ−４−メタンスルホニルブチリルアミノ、アミノアセチルアミノ、カルバモイルメチルスルファニルアセチルアミノ、３−ホスホノプロピオニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−エトキシカルボニルペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロピル）−ウレイド、グアニジノ、Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−グアニジノ、Ｎ’−（２−フェニルエチル）−グアニジノ、Ｎ’−（３−メチルブチル）−グアニジノ、Ｎ’−アセチルグアニジノ、Ｎ’−（４−メタンスルホニルブチル）−グアニジノ、Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロピル）グアニジノ、Ｎ’−（６−メタンスルホニルヘキシル）−グアニジノ、Ｎ’−（５−メタンスルホニルペンチル）−グアニジノ、Ｎ’−メトキシグアニジノ、Ｎ−メチルグアニジノ、Ｎ’−ヘキシルグアニジノ、Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）−グアニジノまたは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである；
Ｒ１１は、水素、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミノカルボニルまたはカルボキシメトキシメチルである；そして
Ｒ１２は、カルボキシメトキシメチル、２−カルボキシエトキシメチル、ニトロ、アミノ、メチル、（１，２−ジカルボキシエチル）−スルファニルメチル、２−ホスホノビニル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イル、ホルミルアミノ、メタンスルホニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミノカルボニル、クロロ、アセチルアミノ、カルバモイルメチルスルファニルアセチルアミノ、（２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、４−メタンスルホニルブチリルアミノ、（１，２−ジカルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、メトキシカルボニルメトキシアセチルアミノ、カルボキシメトキシアセチルアミノ、ブロモアセチルアミノ、４−カルボキシブチリルアミノ、カルバモイルメトキシアセチルアミノ、（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル）−スルファニルアセチルアミノ、（２−スルホエチル）−スルファニルアセチルアミノ、（２−メトキシカルボニルエチル）−スルファニルアセチルアミノ、（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、メタンスルホニルアセチルアミノ、６−メタンスルホニルヘキサノイルアミノ、３−メタンスルホニルプロピオニルアミノ、２−メタンスルホニルプロピオニルアミノ、ベンジルスルファニルアセチルアミノ、４−アミノスルホニルブチリルアミノ、１１−アミノウンデカノイルアミノ、４−トリフルオロメタンスルホニルアミノブチリルアミノ、５−カルボキシバレリルアミノ、カルボキシアセチルアミノ、３−カルボキシプロピオニルアミノ、１１−カルボキシウンデカノイルアミノ、５−メトキシカルボニルバレリルアミノ、Ｎ’−エトキシカルボニルメチルウレイド、Ｎ’−カルボキシメチルウレイド、Ｎ’−［５−（４−カルボキシフェノキシ）−ペンチル］−ウレイド、Ｎ’−（２−メタンスルホニルエチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（２−［２−｛２−（２−カルボキシエトキシ）−エトキシ｝−エトキシ］−エトキシエチル）−ウレイド、Ｎ’−メタンスルホニルウレイド、Ｎ’−（４−メタンスルホニルブチル）−ウレイド、Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−ウレイド、Ｎ’−ベンジルウレイド、Ｎ’−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（２−フェニルエチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−［２−（インドール−３−イル）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−（３，３−ジフェニルプロピル）−ウレイド、Ｎ’−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）−ウレイド、Ｎ’−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−ウレイド、Ｎ’−［２−（Ｎ’−カルボキシメチルウレイド）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド、Ｎ’−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチル］−ウレイド、Ｎ’−（５−ホスホノペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−エトキシカルボニルペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロピル）−ウレイド、Ｎ’−（２−フェニルアミノエチル）−ウレイドまたは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルである、
化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルまたはピラジニルであり、必要に応じて、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ホルミル、（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、フェノキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（Ｃ１〜４アルキル）ウレイド、スルホ（Ｃ１〜４）アルキル、トリメチルシラニル（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される１個または２個で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が、チエン−３−イル、キノリン−７−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、５−クロロチエン−２−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−４−イル、キノリン−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、４−メチルピリド−３−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、６−メチルベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−４−（２’−メチルフェニル）ベンズイミダゾール−６−イル、２−メチル−４−（２’−メチルフェニル）ベンズイミダゾール−６−イル、ジベンゾフラン−２−イル、２−メチルイミダゾリル、６−エトキシ−ベンゾチアゾリル、６−メチル−ピリド−３−イル、６−クロロ−ピリド−３−イルまたは３−クロロ−ピリド−２−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が、３−メチル−５−ニトロピリド−２−イル、５−アミノ−３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、６−ホルミルピリド−２−イル、３−メチル−５−［Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロプ−１−イル）］−ウレイドピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−４−イル、３−アミノ−５−メチル−ピリド−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（３−スルホプロプ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−メトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルまたは１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、別個に、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成し、該環が、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ここで、該環が、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜４アルキル基で置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ５が、ピペリジン−１−イルまたは４−メチルピペリジン−１−イルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６が、水素、メチル、ハロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、ヒドロキシまたはベンジルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、ブロモ、メチルチオ、エチルチオまたはプロプ−２−塩−１−イルチオである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、ブロモまたはメチルチオである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、メチルチオである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚが、ＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚが、ＳＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、全て、水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、Ｒｗが、各場合において、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
以下からなる群から選択される化合物；およびそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ：
４−［４’−（Ｎ’−ヘキシル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−｛４’−［Ｎ’−（４−メタンスルホニル−ブチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−｛４’−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−プロピル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−｛４’−［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−｛４’−［Ｎ’−（５−メタンスルホニル−ペンチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−［４’−（Ｎ'−アセチル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−｛４’−グアニジノ−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート；
４−［４’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート；
４−（４’−グアニジノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート；
４−（６’−アミノ−４’−グアニジノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート；
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸メチルエステルビス−トリフルオロアセテート；
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸ビス−トリフルオロアセテート；
６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸；
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドビス−トリフルオロアセテート；
５−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ペンタン酸ビス−トリフルオロアセテート；
４−［２’−メチル−４’−（Ｎ−メチル−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート；
６−｛Ｎ’−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イル］−グアニジノ｝−ヘキサン酸；
４−｛２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−グアニジノ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロアセテート；
４−［２’−メチル−４’−（Ｎ’−フェネチル−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロアセテート；
４−｛２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−メチル−ブチル）−グアニジノ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロアセテート；
４−（５−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸ビストリフルオロアセテート；
１１−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ウンデカン酸ビス−トリフルオロアセテート；
４−（４’−グアニジノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート；
４−［２’−メチル−４’−（Ｎ'−メトキシ１−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項５０】
請求項１９に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項５１】
補体カスケードの古典経路により媒介される急性疾患または慢性疾患の症状を治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
補体カスケードの古典経路により媒介される急性疾患または慢性疾患の症状を治療する方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に、請求項１９に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
前記急性疾患または慢性疾患が、炎症、組織損傷または自己免疫疾患である、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、補体媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物に投与され、該補体媒介疾患が、炎症、組織損傷またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記炎症または組織損傷が、脳卒中、心筋梗塞、出血性ショックまたは手術またはそれらの組合せに続いて、起こる、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が、クローン病の腸炎症、再狭窄または乾癬の治療を必要とする哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、哺乳動物による臓器または移植片の拒絶を改善するために、このような臓器または移植片の移植前、移植中または移植後に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、（１）哺乳動物をＩＬ−２で治療する前、治療中または治療した後、（２）該哺乳動物における骨髄移植前、移植中または移植後、または（３）該哺乳動物における膵炎の発症前、発症中または発症後に、該ＩＬ−２治療、骨髄移植または膵炎の毒性および副作用を低下させるのに有効な量で、該哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、自己免疫疾患と診断された哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、アジソン病、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および皮膚外傷、他の糸球体腎炎、類天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、重症筋無力症、インシュリン抵抗、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、免疫複合体誘発血管炎糸球体腎炎、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎、関節リウマチまたはアレルギー性神経炎と診断された哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、重症筋無力症（ＭＧ）、関節リウマチまたは全身性エリテマトーデスと診断された哺乳動物に投与される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、神経変性疾患と診断された哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン−バール症候群（ＧＢＳ）、ミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）または変異体クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、成人呼吸困難症候群の症状がある哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が、敗血症性ショックに罹った哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、遺伝性血管性浮腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症、創傷治癒、脳外傷、喘息、血液透析、感染、皮膚疾患、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、熱的傷害（火傷および凍傷）、溶血性貧血または人工心肺のポストポンプ症候群の治療が必要な哺乳動物に投与される、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、新規複素環アミジンおよび酵素Ｃ１ｓ（補体系の古典経路にあるプロテアーゼ）を阻害するためのそれらの使用、および哺乳動物における急性疾患または慢性疾患を治療または改善するためのこの阻害の使用に関する。
【０００２】
（関連技術）
人体の免疫系は、細菌、ウイルスまたは寄生虫の感染および傷害に応答するためのいくつかの防御機構を備えている。１つのこのような防御機構には、補体系が関与している。補体は、約３０種の血漿および膜タンパク質成分（その多くは、プロテイナーゼである）の複合体シリーズからなる。この酵素系は、一旦、活性化すると、免疫応答を変調させることにより、標的細胞を溶解することにより、血管および他の平滑筋細胞を刺激することにより、免疫複合体の輸送を促進することにより、アナフィラトキシン（これは、肥満細胞の脱顆粒およびヒスタミンの放出を引き起こす）を産生することにより、補体活性領域に向かう白血球の走化性（移動）を刺激することより、Ｂリンパ球およびマクロファージを活性化することにより、そして細胞の食作用および溶解を誘発することにより、免疫学的に特異的な効果を補完する（Ｅｉｓｅｎ，Ｈ．Ｎ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｐｅｒ  ＆  Ｒｏｗ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，Ｍｄ．，ｐ．５１２（１９７４）；Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｏｗｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．７．１−７．１４（１９８５）；米国特許第５，４７２，９３９号および第５，２６８，３６３号）。
【０００３】
補体系は、「カスケード」として、機能する。これらの酵素カスケードは、膜結合酵素により、限定されたタンパク質分解を介して、不活性酵素前駆体分子が活性化されたときに、開始される。この酵素前駆体からは、小断片が失われ、そして新生膜結合部位が現される。次いで、その主要断片は、補体カスケードの次の機能的に活性な酵素として、膜に結合する。各酵素が多くの酵素前駆体を活性化できるので、この系は、増幅されたカスケードを形成し、これは、血液凝固および線維素溶解で見られる反応に似ている（Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｏｗｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．７．１−７．１４（１９８５））。
【０００４】
この補体系のタンパク質は、２つの相互関係にある酵素カスケードを形成しこれらは、古典的経路および補体活性化副経路と称されている。古典的経路は、通常、抗原−抗体複合体により開始されるのに対して、補体活性化副経路は、特定の多糖類（これらは、しばしば、細菌、ウイルスおよび寄生虫の細胞表面で見られる）により、活性化される。古典的経路は、成分Ｃ１〜Ｃ９からなるのに対して、補体活性化副経路は、成分Ｃ３〜Ｃ９（Ｃ４を除く）および数種の因子（例えば、Ｂ因子、Ｄ因子およびＨ因子）からなる。
【０００５】
古典的補体経路を構成する事象の順序は、以下の３つの段階からなる：認識、酵素活性化、および細胞死に至る膜攻撃。補体活性化の第一段階は、Ｃ１で開始する。Ｃ１は、３種の異なるタンパク質、すなわち、認識サブユニットであるＣ１ｑ、およびセリンプロテイナーゼ小成分であるＣ１ｒおよびＣ１ｓから構成され、これらは、カルシウム依存性テトラマー複合体であるＣ１ｒ２ｓ２で、共に結合される。無傷Ｃ１複合体は、Ｃ１が生理学的な活性化を生じるのに必要である。活性化は、無傷Ｃ１複合体が抗体複合化免疫グロブリンに結合するときに、起こる。この結合は、Ｃ１ｓを活性化し、これらは、次いで、Ｃ４タンパク質およびＣ２タンパク質の両方を開裂して、Ｃ２ａおよびＣ２ｂだけでなく、Ｃ４ａおよびＣ４ｂを生じる。Ｃ４ｂおよびＣ２ａ断片は、合体して、Ｃ３転換酵素を形成し、これは、順に、Ｃ３を開裂して、Ｃ３ａおよびＣ３ｂを形成する（Ｍａｋｒｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５０：５９−８７（１９９８）；および米国特許第５，２６８，３６３号）。古典的経路および補体活性化副経路の両方は、個々に、Ｃ３転換酵素の産生を誘発して、Ｃ３をＣ３ｂに変換でき、その生成は、この補体経路の中心的な事象である。Ｃ３ｂは、Ｃ３ｂレセプタ（これらは、好中球、好酸球、単球およびマクロファージで存在している）に結合して、それにより、末端溶菌補体配列Ｃ５〜Ｃ９を活性化する（Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｏｗｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．７．１−７．１４（１９８５））。
【０００６】
補体は、感染および傷害と戦うように設計されている：しかしながら、この同じ機構は、もし不適切に活性化されたなら、急速かつ攻撃的な酵素活性の結果として、著しい量の炎症および組織損傷を引き起こし得る。  補体が誘発した炎症および組織損傷は、多数の疾患に関係しており、これらには、以下が挙げられる：クローン病の腸炎症（これは、単核および多形核リンパ球のリンパ様浸潤により、特徴付けられる（Ａｈｒｅｎｓｔｅｄｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２２：１３４５−９（１９９０））温熱性傷害（火傷、凍瘡）（Ｇｅｌｆａｎｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７０：１１７０（１９８２）；Ｄｅｍｌｉｎｇら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  １０６：５２−９（１９８９））、血液透析（Ｄｅｐｐｉｓｃｈら、ＫｉｄｎｅｙＩｎｓｔ．３７：６９６−７０６（１９９０）；Ｋｏｊｉｍａら、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｊｅｎｚｏ  Ｇａｋｋａｉ  Ｓｈｉ  ３１：９１−７（１９８９））、人工心肺のポストポンプ症候群（Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈら、Ｃｏｎｔｐｌｅｍｅｎｔ．Ｉｎｆｌａｍｍ．３：１５２−１６５（１９８１）；Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈら、Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ３：１５２−１６５（１９８６）；Ｓａｌａｍａら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１８：４０８−１４（１９８８））および虚血（Ｈｕａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：５９５（１９９９）；Ｎａｋａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６４：１２４８（１９９７）；Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：５１０４（１９９３）；Ｃｈａｖｅｚ−Ｃａｒｔａｙａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ５９：１０４７（１９９５）；Ｈｉｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１７２３（１９９２）；Ｗｅｉｓｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１４６（１９９０））。補体および白血球の両方は、成人呼吸窮迫症候群の病因に関係している（Ｚｉｌｏｗら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：１５１−５７（１９９０）；Ｌａｎｇｌｏｉｓら、Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  １８：７１−８４（１９８９））。この補体系の活性化は、敗血症における致命的な合併症の発症に関与していることが示唆されており（Ｈａｃｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８６：２０−２６（１９８９））、また、動物モデルにおいて、自己免疫疾患（例えば、免疫複合体誘発血管炎（Ｃｏｃｈｒａｎｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＳｅｍｉｎａｒＩｍｎｔｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７：２６３（１９８４））、糸球体腎炎（Ｃｏｕｓｅｒら、ＫｉｄｎｅｙＩｎｓｅｔ．２９：８７９（１９８５））、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎（Ｗａｔｓｏｎ  ＆  Ｔｏｗｎｅｓ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６２：１８７８（１９８５））および実験的アレルギー神経炎（Ｆｅａｓｂｙら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．４１９：９７（１９８７）））を引き起こす。この補体系はまた、激症同種移植片拒絶および激症異種移植片拒絶に関与している（Ｋｎｅｃｈｔｌｅら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ４（５）：５４１（１９８５）；Ｇｕｔｔｍａｎ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  １７：３８３（１９７４）；Ａｄａｃｈｉら、Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ．１９（１）：１１４５（１９８７））。免疫療法中における組換えＩＬ−２での補体活性化は、ＩＬ−２治療から観察される激しい毒性および副作用を引き起こすと思われる（Ｔｈｉｊｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：２４１９（１９９０））。
【０００７】
この補体カスケードの古典的部分により生じる補体断片は、自己免疫疾患における在来組織に対して形成さけた免疫複合体で存在していることが発見されている。このような疾患には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および皮膚外傷、他の糸球体腎炎、水胞性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、重症筋無力症、インシュリン抵抗、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、および関節リウマチ（Ｂｉｅｓｅｃｋｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５４：１７７９（１９８１）；Ｂｉｅｓｅｃｋｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３０６：２６４（１９８２）；Ｆａｌｋら、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２：５０３Ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ）（１９８４）；Ｆａｌｋら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７２：５６０（１９８３）；Ｄａｈｌら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８２：１３２（１９８４）；Ｄａｈｌら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２１：７０（１９８５）；Ｓａｎｄｅｒｓら、Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３３：３８８Ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ）（１９８５）；および米国特許第５，２６８，３６３号および第４，７２２，８９０号）。
【０００８】
補体を強力かつ選択的に阻害する化合物は、いくつかの急性および慢性の免疫障害および非免疫障害、および種々の神経変性疾患で、治療用途がある。ヒト研究および動物研究から得た証拠により、古典的補体経路の活性化が主に中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性疾患に関与していることが明らかとなっている。この補体カスケード経路の阻害剤が治療的に有用である自己免疫疾患には、重症筋無力症（ＭＧ）、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスが挙げられる。この補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用である神経変性疾患には、脱髄疾患多発性硬化症（ＭＳ）、神経障害性ギラン−バール症候群（ＧＢＳ）およびミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）およびプリオン関連疾患（変異体クロイツフェルト−ヤコブ病）が挙げられる。他の疾患および病気には、遺伝性および後天性血管性浮腫（ここで、補体阻害タンパク質の欠損は、活性補体消費と、生命にかかわる血管性浮腫の繰り返しの発症とを引き起こす）、敗血症性ショック、発作性夜間血色素尿症、臓器拒絶（移植）、火傷（創傷治癒）、脳外傷、軟組織外傷、喘息、血小板保存、血液透析、虚血−再灌流傷害、および心肺バイパス装置が挙げられる（Ｍａｋｒｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５０：５９−８７（１９９８）；Ｓｐｉｅｇら、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｉｎ：Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｗｏｏｄ（著）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．１２９−１７６；および米国特許第４，９１６，２１９号）。
【０００９】
古典的補体経路を主に阻害するための多数の戦略が報告されている。補体活性を直接的に阻害する試みは、補体成分（例えば、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓ）を阻害する化学化合物に注目している。転換酵素（例えば、Ｃ３およびＣ５転換酵素）の小ペプチド阻害剤もまた、記述されている（Ｌｉｓｚｅｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ７：３２３−３３２（１９９８））。今までのところ、最もよく研究された「デザイナー」であるＣＮＳ障害治療用の補体阻害剤は、溶解性組換えヒト補体レセプタタイプ１（ｓＣＲ１）である。ｓＣＲ１は、動物モデルのＣＮＳ疾患に有効であることが証明されており、ヒトに使用することについては、研究中である（Ｆｅａｒｏｎ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６（Ｓｕｐｐｌ．１）：４３−４６（１９９１））。しかしながら、ＣＮＳの障害でｓＣＲ１を使用することには、いくつかの欠点がある：この薬剤は、高価であり、全身的に投与なければならず、また、インビボ半減期が短い。次世代補体阻害剤がこれらの欠点の多くを解決すると思われる（Ｓｐｉｅｇｅｌら、Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｉｎ：Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｗｏｏｄ（著）、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，ｐｐ．１２９−１７６）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
補体（特に、Ｃ１ｓ）の強力な阻害剤であって、現在利用できるＣ１ｓ阻害剤よりもバイオアベイラビリティーが大きくかつ副作用が少ない非ペプチド化合物が引き続いて必要とされている。
【００１１】
従って、強力な阻害性能に特徴がある新規Ｃ１ｓ阻害剤は、種々の病気の潜在的に有益な治療剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、新規種類のチエニルアミジンを提供する。式Ｉのチエニルアミジンは、酵素Ｃ１ｓ（補体系の古典経路にあるプロテアーゼ）を阻害し、それゆえ、哺乳動物における補体媒介急性疾患または慢性疾患を治療または改善のに使用できる。
【００１３】
それゆえ、本発明の第一の局面は、式Ｉの新規化合物に関する。
【００１４】
第二の実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、そのような治療が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することにより、補体系の古典経路の活性化に関連した急性疾患または慢性疾患を治療する方法を提供する。これらの急性疾患または慢性疾患は、全体または一部のいずれかにおいて、補体カスケードの異常な活性化に起因する炎症および組織損傷により。引き起こされる。
【００１６】
１実施態様では、式Ｉの化合物は、補体媒介炎症および組織損傷を治療するために、哺乳動物に投与できる。治療できる病気の例には、クローン病の腸炎症、熱的傷害（火傷、凍傷）、人工心肺のポストポンプ症候群、および虚血（脳卒中、心筋梗塞、出血性ショック、術後組織損傷、および移植に続いた臓器または移植片の機能の遅延または障害）が挙げられる。
【００１７】
この補体系は、超急性同種移植片拒絶および超急性異種移植片拒絶、および急性体液性拒絶（これは、ドナー特異的抗体で媒介される）において、活性化される。それゆえ、さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、哺乳動物による臓器または移植片の拒絶を改善するために、このような臓器または移植片の移植前、移植中または移植後に投与される。
【００１８】
組換えＩＬ−２で免疫治療中の補体活性化は、急性の血管漏出症候群を引き起こすように思われ、その結果、ＩＬ−２治療から観察される激しい毒性および副作用および他の状態（例えば、骨髄移植および急性膵炎）を生じる。本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物は、哺乳動物をＩＬ−２で治療する前、治療中または治療した後、骨髄移植前、移植中または移植後、または膵炎の発症前、発症中または発症後に、該治療に付随した毒性および副作用または障害を引き起こす血管漏出症候群を低下させるのに有効な量で、該哺乳動物に投与される。
【００１９】
他の実施態様では、式Ｉの化合物は、自己免疫疾患に付随した補体媒介組織傷害を治療するために、哺乳動物に投与される。
【００２０】
本発明に従って治療できる自己免疫疾患の例には、橋本甲状腺炎、アジソン病、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および皮膚外傷、他の糸球体腎炎、水胞性類天疱瘡、類天疱瘡、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、免疫複合体誘発血管炎糸球体腎炎、溶血性貧血、重症筋無力症、アレルギー性神経炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎および関節リウマチが挙げられる。本発明の阻害剤で治療するのが好ましい自己免疫疾患には、重症筋無力症（ＭＧ）、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスが挙げられる。
【００２１】
本発明の他の実施態様は、神経変性疾患と診断された哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することに関する。補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用である神経変性疾患には、脱髄疾患多発性硬化症（ＭＳ）、神経障害性ギラン−バール症候群（ＧＢＳ）およびミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および変異体クロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられる。
【００２２】
他の実施態様では、本発明の化合物は、敗血症または成人呼吸困難症候群の症状の補体媒介合併症を治療するために、哺乳動物に投与できる。
【００２３】
治療できる他の疾患および病気には、後天性血管性浮腫、発作性夜間血色素尿症、脳外傷および他の軟組織外傷、喘息および血液透析が挙げられる。
【００２４】
式Ｉの化合物はまた、ヒトの臓器および移植片の保存だけでなく血小板の保存のために、インビトロで使用できる。
【００２５】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
本発明で有用な化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩は、一般式Ｉを有する：
【００２６】
【化７】
2005538953.tif 000003
【００２７】
ここで：
Ｚは、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ２〜６アルケニルチオ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはベンジルチオ（好ましくは、ハロ、Ｃ１〜４アルキルチオまたはＣ２〜４アルケニルチオ）である；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾ［ｃ］クロメニルであり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アミノアルキル、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシまたは−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、
Ｒｗは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【００２８】
【化８】
2005538953.tif 000004
【００２９】
である；
ここで、ＲｄおよびＲｅは、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、
Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、
Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはフェニルであり、そして
Ｒｈは、Ｃ６〜１０アル（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ１〜６アルキルである；そして
Ｒ７は、水素、クロロ、フルオロまたはアミノである。
【００３０】
本発明の範囲内に入る化合物の第一の好ましい群には、Ａｒが、ナフチルまたはフェニルであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、アミノまたはフェニルアミノの１個または２個で置換されている式Ｉの化合物が挙げられる。本発明のこの局面におけるＡｒの有用な値には、２−フェニルフェニル、ナフト−２−イル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−エチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−フェニルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２−メチル−５−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−ブロモ−５−ｔ−ブトキシフェニル、３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−５−メトキシフェニル、３−ブロモ−５−ビニルオキシフェニル、３−フェノキシフェニル、５−ブロモ−３−メチルフェニルおよび２−アミノフェニルが挙げられる。
【００３１】
本発明の範囲内に入る化合物の他の群には、Ａｒが、フェニルであり、該フェニルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、アミノ、フェニルアミノ、ヒドロキシテトラヒドロピラニル、（Ｃ１〜４アルコキシ）−テトラヒドロピラニル、ヒドロキシピペリジニル、ヒドロキシ−Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）−ピペリジニル、ヒドロキシ−ピリジニル−（Ｃ１〜４）アルキルおよび（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル（Ｃ２〜６）アルケニルの１個または２個で置換されている式Ｉの化合物が挙げられる。
【００３２】
本発明のこの局面におけるＡｒの他の有用な値には、４−アミノ−３−ブロモフェニル、３−（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル、３−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニル、３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニル、３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−フェニル、３−（１−エトキシカルボニル−プロペン−２−イル）−フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルおよび３−ヨードフェニルが挙げられる。
【００３３】
本発明の範囲内に入る化合物の他の群には、Ａｒが、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾ［ｃ］クロメニルであり、それらのいずれかが、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、アミノまたはトリルの１個または２個で置換されている式Ｉの化合物が挙げられる。本発明のこの局面におけるＡｒの有用な値には、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、２−メチルフラン−２−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、５−エトキシベンゾチアゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、６−ブロモ−ベンズイミダゾリル、ピロール−２−イルおよびピペリジン−２−イルが挙げられる。本発明のこの局面におけるＡｒのさらに他の有用な値は、６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−２−イルである。
【００３４】
本発明のこの局面におけるＡｒの有用な値には、また、式ＩＡのものが挙げられる：
【００３５】
【化９】
2005538953.tif 000005
【００３６】
ここで：
Ｒｘは、ハロまたはフェニルであり、該フェニルは、Ｃ１〜６アルキルまたは（Ｃ１〜４アルキル）オキシ（Ｃ１〜４）アルキルの１個または２個で置換されており、ここで、該Ｃ１〜４アルキル部分の１個は、必要に応じて、カルボキシで置換されている；
Ｒｙは、水素、アミノ、ハロ、フェノキシまたはＣ１〜６アルキルアミノであり、ここで、該アルキル部分は、必要に応じて、フェニル、ピリジル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリル、モルホリニル、（Ｃ１〜４ハロアルキル）−ピリジル、スルホンアミドフェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜４アルキル）−チエニルまたはアミノピリミジニルの１個で置換されている；そして
Ｒｚは、水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルである。
【００３７】
Ｒｘの有用な値には、２−メチルフェニル、２−カルボキシメトキシメチル−６−メチルフェニルおよびブロモが挙げられる。
【００３８】
Ｒｙの有用な値には、水素、クロロ、アミノ、フェノキシ、ベンジルアミノ、イソプロピルアミノ、ピリド−３−イルメチルアミノ、ピリド−４−イルメチルアミノ、ピリド−２−イルメチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、３−（イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ、２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミノ、６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イルメチルアミノ、２−（３Ｈ−イミダゾール−１−イル）−エチルアミノ、４−スルファモイルベンジルアミノ、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルチエン−２−イルメチルアミノおよび４−アミノピリミジン−５−イルメチルアミノが挙げられる。
【００３９】
Ｒｚの有用な値には、水素、メチルまたはエチルが挙げられる。
【００４０】
Ｒｘの好ましい値には、ブロモが挙げられる。Ｒｙの好ましい値には、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキルアミノが挙げられる。Ｒｚの好ましい値には、水素が挙げられる。
【００４１】
本発明のこの局面におけるＡｒの有用な値には、また、式ＩＢのものが挙げられる：
【００４２】
【化１０】
2005538953.tif 000006
【００４３】
ここで：
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、水素、ハロまたはＣ１〜４アルキルである；
Ｒ１５は、水素、ハロまたはトリルである；
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜４アルキルである；そして
Ｒ１６およびＲ１８の一方は、電子対であり、そして他方は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、ピリジルメチルまたはイソキサゾリルメチルであり、該イソキサゾリルメチルは、必要に応じて、１個または２個のメチル基で置換されており、ここで、該ベンジルは、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、アミノまたは（２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノの１個または２個で置換されている。
【００４４】
Ｒ１３およびＲ１４の有用な値には、水素、メチルおよびエチルが挙げられる。
【００４５】
Ｒ１５の有用な値には、水素、ブロモ、クロロおよびｏ−トリルが挙げられる。
【００４６】
Ｒ１７の有用な値には、水素、メチルおよびエチルが挙げられる。
【００４７】
Ｒ１６およびＲ１８の有用な値には、電子対以外に、水素、メチル、シクロプロピルメチル、アリル、３−メチルブト−２−エニル、ピリド−２−イルメチル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルメチル、フェニル、１−フェニルエチル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−５−ニトロベンジル、２−フルオロ−４−ニトロベンジル、２−フルオロ−５−アミノベンジルおよび５−［（２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ］−２−フルオロベンジルが挙げられる。
【００４８】
好ましいＲ１３には、水素が挙げられる。好ましいＲ１４には、水素が挙げられる。好ましいＲ１５には、ブロモおよびクロロが挙げられる。ブロモは、さらに好ましい。好ましいＲ１７には、水素が挙げられる。好ましいＲ１６およびＲ１８には、電子対以外に、水素、フェニル、１−フェニルエチル、ベンジルおよび置換ベンジルが挙げられ、該置換ベンジルは、ハロ、アミノまたはニトロの１個または２個、好ましくは、２個で置換されている。ベンジルおよび置換ベンジル（これは、フルオロ、クロロ、アミノまたはニトロの２個で置換されている）は、さらに好ましい。
【００４９】
本発明のさらに他の局面では、Ａｒは、置換フェニル基であり、該置換フェニル基は、フェニル環の３位置で必須置換基を有し、また、フェニル環の残りの位置で任意置換基を有する。それゆえ、本発明のこの局面は、全体的な式ＩＩの化合物、またはそれらの溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩に関する：
【００５０】
【化１１】
2005538953.tif 000007
【００５１】
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＺは、別個に、上で定義したとおりである；
Ｒ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、それらのいずれかは、必要に応じて、置換されている；そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ、アミノまたはニトロである。
【００５２】
１実施態様では、Ｒ５は、ナフチル、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ホルミル、（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、ハロ（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシフェニル、ビフェニル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、カルボキシ、ニトロ、メチレンジオキソ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキソ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニルおよびハロゲン化Ｃ１〜４ヒドロキシアルキルからなる群から別個に選択される１個〜５個（好ましくは、１個または２個）の基で置換されている。
【００５３】
この実施態様におけるＲ５の有用な値には、フェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−ビニルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−ホルミルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−クロロメチルフェニル、２−アミノ、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−ホルミルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、３−アミノフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−エトキシフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、３−メチルカルボニルフェニル、３−カルボキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−ジメチルアミノカルボニルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシカルボニルフェニル、４−ビニルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−エトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−クロロメチル、４−メチルスルホニル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ヒドロキシ−４−フェニルフェニル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、３，４−メチレンジオキソフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−エトキシ−６−メチルフェニル、３−イソプロポキシカルボニル−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−フェニルフェニル、４−ホルミルフェニル、２−カルボキシ−６−メチルフェニル、３−ホルミル−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−６−メチルフェニル、３−ホルミル−６−メチルフェニル、３−ホルミル−６−ヒドロキシフェニル、３−ホルミル−６−メトキシフェニル、２−アミノ−６−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ）エチル］フェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−フェニルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ホルミルフェニル、２−トリル−５−モルホリンフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシアミノメチルフェニル、４−フェニル−アセトアミド、４−ベンズアミド、２，６−ジメチルフェニル、フェノキシフェニル、２−メチル−６−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチル−５−ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−フェニルフェニル、ナフチルおよび４−エトキシカルボニルフェニルが挙げられる。Ｒ５のさらに有用な値は、６−メチル−３，４−メチレンジオキソフェニルである。
【００５４】
他の実施態様では、Ｒ５は、フェニルであり、該フェニルは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、（Ｃ１〜４アルキル）カルボニル、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ホルミル、（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、ハロ（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、フェニル、フェノキシ、フェノキシフェニル、ビフェニル、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、カルボキシ、ニトロ、メチレンジオキソ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキソ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル、ハロゲン化Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ（Ｃ１〜４）アルキル、ホスホノ（Ｃ２〜４）アルケニル、ホスホノ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニルアミノ、ホスホノ（Ｃ１〜４）アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ（Ｃ１〜４アルキルアミノ、モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル、ピペラジニル（Ｃ１〜４）アルキルまたはピペラジニル、ホルミルアミノ、モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノ、必要に応じて置換したウレイドおよび必要に応じて置換したグアニジノからなる群から別個に選択される１個〜３個の基で置換されており、ここで、Ｃ１〜４アルキルチオの該アルキル部分は、必要に応じて、１個または２個のカルボキシ基で置換されており、ここで、該ピペラジニル（Ｃ１〜４）アルキルまたはピペラジニルのいずれかは、必要に応じて、メチルまたはエチルでＮ−置換されている。
【００５５】
有用な必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノは、式−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｈ）（Ｗ１）−Ｙ１ａ−Ｘ１−Ｙ１ｂ−Ｚ１を有し、ここで：
Ｗ１は、水素またはアミノである；
Ｙ１ａは、直接共有結合、またはＣ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルである；
Ｘ１は、ＯまたはＳであるか、または直接共有結合である；
Ｙ１ｂは、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルであり、必要に応じて、カルボキシ基またはアミノ基で置換されている；そして
Ｚ１は、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、Ｃ２〜６アルカノイルアミノ、スルホ、ホスホノ、フェニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニルアミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノまたは２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル−（Ｃ１〜６アルキル）カルボニルアミノである；または
Ｗ１は、水素であり、そしてＹ１ａ−Ｘ１−Ｙ１ｂ−Ｚ１は、水素、ハロ、アミノまたはトリ−（Ｃ１〜４アルキル）アンモニオである；
但し、もし、Ｙ１ａが直接共有結合であり、そしてＸが、ＯまたはＳであるなら、Ｗ１は、水素である。
【００５６】
有用な必要に応じて置換したウレイドは、式−Ｎ（Ｌ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌ２）−Ｙ２ａ−Ｘ２−Ｙ２ｂ−Ｚ２を有し、ここで：
Ｌ１およびＬ２は、両方とも水素であるか、またはＬ１およびＬ２は、一緒になって、エチレンまたはトリメチレンを表わす；
Ｙ２ａは、直接共有結合、またはＣ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルである；
Ｘ２は、ＯまたはＳであるか、または直接共有結合である；
Ｙ２ｂは、Ｃ１〜１０直鎖または分枝アルカンのα，ω−ジラジカルであり、必要に応じて、カルボキシ基で置換されている；そして
Ｚ２は、カルボキシ、（Ｃ１〜６アルコキシ）カルボニル、フェノキシ、カルボキシフェノキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、フェニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ハロフェニル、インドリル、ジフェニルメチル、フェニルスルホニルアミノ、Ｎ’−（カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル）ウレイド、テトラゾリル、ホスホノまたはフェニルアミノである；または、
Ｙ２ａ−Ｘ２−Ｙ２ｂ−Ｚ２は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルまたは−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲを表わし、ここで、ｍは、２〜６の整数であり、ｎは、２〜４の整数であり、そしてＲは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００５７】
有用な必要に応じて置換したグアニジノは、式−Ｎ（Ｌ３）−Ｃ（＝ＮＬ４）−Ｎ（Ｌ５）−Ｚ３を有し、ここで：
Ｌ３は、水素またはＣ１〜４アルキルである；
Ｌ４およびＬ５は、両方とも水素であるか、またはＬ４およびＬ５は、一緒になって、エチレンを表わす；そして
Ｚ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、（Ｃ１〜４アルキル）カルボニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニル（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００５８】
この実施態様の好ましい化合物の一群には、Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、２’−位置で、メチルで置換されており、そして４’−位置で、必要に応じて置換したグアニジノで置換されているものが挙げられる。この実施態様のさらに好ましい群の化合物には、Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、２’−位置で、メチルで置換されており、４’−位置で、必要に応じて置換したグアニジノで置換されており、そして６’−位置で、必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノまたは必要に応じて置換したウレイドで置換されているものが挙げられる。この実施態様の好ましい化合物の他の群には、Ｒ５が、フェニルであり、該フェニルが、２’−位置で、メチルで置換されており、そして６’−位置で、必要に応じて置換したアルキルカルボニルアミノまたは必要に応じて置換したウレイドで置換されているものが挙げられる。これらの好ましい群のうちで、Ｒ１は、好ましくは、メチルチオであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、水素であり、そしてＺは、好ましくは、−ＳＯ２−である。
【００５９】
この実施態様におけるＲ５の有用な値には、また、式ＩＩＡのものが挙げられる：
【００６０】
【化１２】
2005538953.tif 000008
【００６１】
ここで：
Ｒ８は、水素またはメチルである；
Ｒ９は、水素、ホルミルアミノまたはカルバモイルである；
Ｒ１０は、メトキシ、ヒドロキシ、カルボキシメトキシ、ホスホノメチルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ、ホスホノメトキシ、カルボキシメチルアミノ、アミノ、クロロ、フルオロ、２−（モルホリン−４−イル）−エチルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、（１，２−ジカルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、カルボキシメトキシアセチルアミノ、４−アミノ−４−カルボキシブチリルアミノ、６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサノイルアミノ、ブロモアセチルアミノ、２−アミノ−４−カルボキシブチリルアミノ、トリエチルアンモニオアセチルアミノ、２−アミノ−４−メタンスルホニルブチリルアミノ、アミノアセチルアミノ、カルバモイルメチルスルファニルアセチルアミノ、３−ホスホノプロピオニルアミノ、ウレイド、Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−エトキシカルボニルペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロピル）−ウレイド、グアニジノ、Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−グアニジノ、Ｎ’−（２−フェニルエチル）−グアニジノ、Ｎ’−（３−メチルブチル）−グアニジノ、Ｎ’−アセチルグアニジノ、Ｎ’−（４−メタンスルホニルブチル）−グアニジノ、Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロピル）グアニジノ、Ｎ’−（６−メタンスルホニルヘキシル）−グアニジノ、Ｎ’−（５−メタンスルホニルペンチル）−グアニジノ、Ｎ’−メトキシグアニジノ、Ｎ−メチルグアニジノ、Ｎ’−ヘキシルグアニジノ、Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）−グアニジノまたは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである；
Ｒ１１は、水素、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミノカルボニルまたはカルボキシメトキシメチルである；そして
Ｒ１２は、カルボキシメトキシメチル、２−カルボキシエトキシメチル、ニトロ、アミノ、メチル、（１，２−ジカルボキシエチル）−スルファニルメチル、２−ホスホノビニル、モルホリン−４−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イル、ホルミルアミノ、メタンスルホニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルアミノカルボニル、クロロ、アセチルアミノ、カルバモイルメチルスルファニルアセチルアミノ、（２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、４−メタンスルホニルブチリルアミノ、（１，２−ジカルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、メトキシカルボニルメトキシアセチルアミノ、カルボキシメトキシアセチルアミノ、ブロモアセチルアミノ、４−カルボキシブチリルアミノ、カルバモイルメトキシアセチルアミノ、（２−アセチルアミノ−２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル）−スルファニルアセチルアミノ、（２−スルホエチル）−スルファニルアセチルアミノ、（２−メトキシカルボニルエチル）−スルファニルアセチルアミノ、（２−アセチルアミノ−２−カルボキシエチル）−スルファニルアセチルアミノ、メタンスルホニルアセチルアミノ、６−メタンスルホニルヘキサノイルアミノ、３−メタンスルホニルプロピオニルアミノ、２−メタンスルホニルプロピオニルアミノ、ベンジルスルファニルアセチルアミノ、４−アミノスルホニルブチリルアミノ、１１−アミノウンデカノイルアミノ、４−トリフルオロメタンスルホニルアミノブチリルアミノ、５−カルボキシバレリルアミノ、カルボキシアセチルアミノ、３−カルボキシプロピオニルアミノ、１１−カルボキシウンデカノイルアミノ、５−メトキシカルボニルバレリルアミノ、Ｎ’−エトキシカルボニルメチルウレイド、Ｎ’−カルボキシメチルウレイド、Ｎ’−［５−（４−カルボキシフェノキシ）−ペンチル］−ウレイド、Ｎ’−（２−メタンスルホニルエチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（２−［２−｛２−（２−カルボキシエトキシ）−エトキシ｝−エトキシ］−エトキシエチル）−ウレイド、Ｎ’−メタンスルホニルウレイド、Ｎ’−（４−メタンスルホニルブチル）−ウレイド、Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−ウレイド、Ｎ’−ベンジルウレイド、Ｎ’−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（２−フェニルエチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−アミノ−５−カルボキシペンチル）−ウレイド、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−［２−（インドール−３−イル）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−（３，３−ジフェニルプロピル）−ウレイド、Ｎ’−（２−フェニルスルホニルアミノエチル）−ウレイド、Ｎ’−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−ウレイド、Ｎ’−［２−（Ｎ’−カルボキシメチルウレイド）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ウレイド、Ｎ’−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド、Ｎ’−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチル］−ウレイド、Ｎ’−（５−ホスホノペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（５−エトキシカルボニルペンチル）−ウレイド、Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロピル）−ウレイド、Ｎ’−（２−フェニルアミノエチル）−ウレイドまたは２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルである。
【００６２】
この実施態様における好ましい群の化合物には、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９およびＲ１１が、両方とも水素であるものが挙げられる。この実施態様における他の好ましい群の化合物には、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９、Ｒ１１およびＲ１２が、全て水素であるものが挙げられる。この実施態様における他の好ましい群の化合物には、Ｒ８がメチルであり、そしてＲ９、Ｒ１０およびＲ１１が、全て水素であるものが挙げられる。
【００６３】
追加実施態様では、Ｒ５は、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルまたはピラジニルであり、必要に応じて、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ホルミル、（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル、フェニル、Ｃ１〜４アルキルフェニル、フェノキシ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（Ｃ１〜４アルキル）ウレイド、スルホ（Ｃ１〜４）アルキル、トリメチルシラニル（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルおよびＣ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される１個または２個で置換されている。
【００６４】
Ｒ５がヘテロアリール基である場合、有用な値には、チエン−３−イル、キノリン−７−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、５−クロロチエン−２−イル、ピリド−３−イル、ピリミジン−４−イル、キノリン−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、４−メチルピリド−３−イル、３−メチル−ピリド−２−イル、６−メチルベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−４−（２’−メチルフェニル）ベンズイミダゾール−６−イル、２−メチル−４−（２’−メチルフェニル）ベンズイミダゾール−６−イル、ジベンゾフラン−２−イル、２−メチルイミダゾリル、６−エトキシ−ベンゾチアゾリル、６−メチル−ピリド−３−イル、６−クロロ−ピリド−３−イルおよび３−クロロ−ピリド−２−イルが挙げられる。
【００６５】
Ｒ５がヘテロアリール基である場合、有用な値には、３−メチル−５−ニトロピリド−２−イル、５−アミノ−３−メチルピリド−２−イル、４−メチルピリミジン−５−イル、３−メチルピリド−２−イル、２−クロロピリド−３−イル、６−ホルミルピリド−２−イル、３−メチル−５−［Ｎ’−（３−メタンスルホニルプロプ−１−イル）］−ウレイドピリド−２−イル、３−メチル−ピリド−４−イル、３−アミノ−５−メチル−ピリド−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（３−スルホプロプ−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、３−メチルピラジン−２−イル、５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−メトキシメチル−６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルおよび１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルが挙げられる。
【００６６】
追加実施態様では、Ｒ５は、−ＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂが、別個に、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環を形成し、該環が、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、ここで、該環は、必要に応じて、１個または２個のＣ１〜４アルキル基で置換されている。この実施態様では、Ｒ５の有用な値は、ピペリジン−１−イルおよび４−メチルピペリジン−１−イルである。
【００６７】
Ｒ６の有用な値には、水素、メチル、ハロ、アミノ、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、ヒドロキシおよびベンジルオキシが挙げられる。
【００６８】
上記各実施態様について、Ｒ１の好ましい値には、ブロモ、メチルチオ、エチルチオまたはプロプ−２−塩−１−イルチオである、さらに好ましくは、ブロモまたはメチルチオ、最も好ましくは、メチルチオが挙げられる。
【００６９】
Ｚの有用な値は、ＳＯ２である。Ｚの追加値は、ＳＯである。
【００７０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい値は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくは、全て、水素である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の有用な値には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００７１】
式ＩにおけるＲ２、Ｒ３およびＲ４の好ましい追加値には、−ＣＯ２Ｒｗが挙げられ、ここで、Ｒｗは、各場合において、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキルまたはベンジルである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の適当な値には、、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００７２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４では、また、−ＣＯ２Ｒｗ基も適当であり、ここで、Ｒｗは、以下の１個である：
【００７３】
【化１３】
2005538953.tif 000009
【００７４】
ここで、Ｒｄ〜Ｒｈは、上で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、Ｒｗがこれらの部分の１個であるとき、得られる化合物は、所望の処方およびバイオアベイラビリティー特性を有するプロドラッグである。Ｒ６、ＲｅおよびＲｇの各々に好ましい値は、水素であり、好ましいＲｆは、メチルであり、そしてＲｈに好ましい値は、ベンジルおよび第三級ブチルである。
【００７５】
本発明の方法で使用する特定の化合物には、実施例で記述した化合物、例えば、以下が挙げられる：
４−（４’−ヒドロキシ−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−３”−スルホニル）−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１”］テルフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロアセテート、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸トリフルオロアセテート、
４−（６’−ヒドロキシメチル−２'−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート、
４−（３−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩、
４−（５−アリルオキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（５−ベリルオキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩、
４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−ブロモ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−アミノ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−クロロ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−ブロモ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−ホルミル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル、
５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート、
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［２’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［４’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸トリフルオロアセテート、
４−（５’−ホルミル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（５’−ホルミル−２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）ビフェニル−３−イル］−ホルムイミド酸トリフルオロアセテート、
４−（３’−ホルミルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチル−スルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４−第三級ブチル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−ブロモ−４−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−ベンゾフラン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−メチル−３’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（４’−フェノキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−［イミノ−［４−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−スルホニル）チオフェン−２−イル］−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル、
４−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−キノリン−７−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−アミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（［１，１’；３’，１”］テルフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−ジベンゾフラン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−ピリミジン−５−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−フラン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−キノリン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
４−（３’，５’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−フラン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−チオフェン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−フルオロ−［１，１’；４’，１”］テルフェニル−３”−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−シアノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−アセチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（２’−ビニル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−ナフタレン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（４’−ビニル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２’，３’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３’−アセチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチルアミド、
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）ビフェニル−３−イル］−アセトアミド、
４−（２’−アミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（３−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（２−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（２−メチル−フラン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
５−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩、
４−（６−エトキシ−ベンゾトリアゾール−２−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩、
４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、
４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩、
５−メチルスルファニル−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩、および
４−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、および
それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ。
【００７６】
（定義）
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、１２個までの炭素の直鎖基または分枝鎖基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）のいずれかを意味する。
【００７７】
本明細書中で使用する「アルケニル」との用語は、２個〜２０個の炭素原子（但し、その炭素長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するように使用され、ここで、その鎖内の炭素原子の２個の間には、少なくとも１個の二重結合が存在しており、これには、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルケニル鎖は、２個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、２個〜８個の炭素原子の長さであり、最も好ましくは、２個〜４個の炭素原子の長さである。
【００７８】
置換基としてのアルケニル部分が存在している本明細書中の全ての場合、不飽和連鎖（すなわち、ビニレン連鎖）は、好ましくは、窒素部分、酸素部分またはイオウ部分には直接結合していない。
【００７９】
本明細書中で使用する「アルキルチオ」との用語は、その鎖長が限定されていなければ、単独でまたは他の基の一部として、イオウ原子に結合した１個〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、これには、メチルチオ、エチルイオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキルチオ基は、１個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、１個〜８個の炭素原子の長さである。
【００８０】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、酸素原子に結合した１個〜２０個の炭素原子（但し、その炭素長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するように使用され、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルコキシ鎖は、１個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、１個〜８個の炭素原子の長さである。
【００８１】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、３個〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。典型的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルがある。
【００８２】
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味し、塩素が好ましい。
【００８３】
本明細書中で使用する「モノアルキルアミン」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、１個〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００８４】
本明細書中で使用する「ジアルキルアミン」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、２個のアルキル基（各々は、１個〜６個の炭素原子を有する）で置換されたアミノ基を意味する。
【００８５】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、これは、その環部分に６個〜１２個の炭素（好ましくは、その環部分に６個〜１４個の炭素）を含有する一環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を意味する。
【００８６】
本明細書中で使用する「アラルキル」または「アリールアルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、上述のＣ１−６アルキル基を意味し、これは、アリール置換基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を有する。
【００８７】
本明細書中で使用する「複素環」、「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクル」との用語は、単独でまたはそれより大きい基の一部として、飽和または完全不飽和または部分不飽和で３員〜７員の単環系または７員〜１０員の二環系であり、これは、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子からなり、ここで、これらの窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、その窒素は、必要に応じて、四級化でき、これには、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合された任意の二環式基が挙げられ、ここで、この複素環は、もし、得られる化合物が安定であるなら、炭素上または窒素原子上で置換できる。１個の酸素またはイオウ、１個〜３個の窒素原子、または１個または２個の窒素原子と組み合わせた１個の酸素またはイオウを含有する環は、特に有用である。このような複素環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００８８】
「ヘテロ原子」との用語は、本明細書中にて、酸素原子（「Ｏ」）、イオウ原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するように使用される。このヘテロ原子が窒素であるとき、それは、ＮＲｙＲｚ部分を形成し得、ここで、ＲｙおよびＲｚは、互いから独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを形成するか、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和または不飽和の５員、６員または７員環を形成することが認められる。
【００８９】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子、環状アレイで共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、そして炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有する基を意味する（この場合、ヘテロアリール基の例には、以下がある：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアンスレニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４αＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリジニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノザジニル基）。
「プロドラッグ」との表現は、公知の直接作用性薬剤の誘導体であり、この誘導体は、その薬剤と比較して、高い送達特性および治療価値を有し、そして酵素過程または化学過程により、その活性薬剤に変換される。有用なプロドラッグには、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４が−ＣＯ２Ｒｗであるものがあり、ここで、Ｒｗは、上で定義したとおりである。米国特許第５，４６６，８１１号およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５〜１９９０（１９９４）を参照。
【００９０】
本明細書中で使用する「置換した」との用語は、指定した部分の１個またはそれ以上の水素を指示した基に由来の選択肢で置き換えることを意味するが、但し、原子の通常の原子価を超えず、また、その置換により安定な化合物が得られることが条件である。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、その部分の原子に結合した２個の水素は、置き換えられる。
【００９１】
「安定な化合物」または「安定な式」との用語は、本明細書中にて、反応混合物から有用な純度に単離し有効な治療剤に処方することに耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【００９２】
任意の構成成分または任意の式において、任意の変数が１回より多く生じるとき、各出現時のその定義は、各他の出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００９３】
（使用方法）
本発明は、そのような治療が必要な哺乳動物に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することにより、補体系の古典的経路の活性化に関連した急性疾患および慢性疾患を治療する方法を提供する。
【００９４】
これらの急性疾患および慢性疾患には、補体カスケードの急速かつ攻撃的な酵素活性の結果として生じる炎症および組織損傷が挙げられる。補体媒介炎症およびその結果起こる組織損傷は、以下を含めた多数の疾患状態に関係している：１）虚血再灌流損傷（これは、例えば、心筋梗塞後、移植後、術後および出血性ショックで起こる）；２）抗体媒介疾患（例えば、激症同種移植片拒絶および激症異種移植片拒絶、臓器移植拒絶および自己免疫疾患）；および３）他の疾患状態（例えば、熱的傷害、外傷、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症およびプリオン病）。
【００９５】
本発明の化合物は、Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性が機能するのを阻害すると考えられている。このプロテアーゼ阻害活性は、種々の補体関連免疫機能を阻止または遮断する。従って、式Ｉの化合物は、補体関連炎症および組織損傷により誘発される多数の疾患を改善するのに使用できる。
【００９６】
「炎症の治療」または「炎症を治療する」との用語は、炎症応答の予防、改善、防止または治癒を含み得る目的のために被験体に本発明の化合物を投与することを包含すると解釈される。このような治療は、必ずしも完全に炎症応答を改善する必要はない。さらに、このような治療は、炎症状態を軽減する当業者に公知の他の伝統的な治療と併用できる。
【００９７】
本発明の組成物の「有効レベル」とは、治療を受ける患者に対して一定の救済を与えるレベルを意味する。「異常な」ホスト炎症とは、被験体の一定部位において、被験体の健康な医学的状態の基準を超える炎症レベル、または所望レベルを超える炎症レベルを意味する。「二次」組織損傷または毒性効果とは、炎症応答の存在が原因で、それがなければ健康な組織、臓器およびその中の細胞に起こる組織損傷または毒性効果を意味し、これには、体内のどこかにおける「一次」炎症応答の結果として起こるものが含まれる。
【００９８】
本明細書中で言及する「動物」とは、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトであるが、本発明は、それらに限定するとは解釈されない。
【００９９】
１実施態様では、式Ｉの化合物は、虚血灌流傷害の結果である補体媒介炎症応答および組織損傷を治療するために、哺乳動物に投与できる。それゆえ、本発明のＣ１ｓ阻害剤は、脳卒中、心筋梗塞、出血性ショックおよび手術に起因する炎症および組織損傷を防止または少なくとも軽減するのに使用できる。特に、式Ｉの化合物は、移植した組織および臓器の炎症を防止するのに使用できる。
【０１００】
式Ｉの化合物はまた、炎症状態が起こるリスクが高い患者（例えば、移植患者）において、炎症状態が発症するのを防止するために、炎症状態の検出前における「予防的」治療として、提供できる。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、抗体媒介反応の結果としての慢性または急性の炎症（例えば、激症同種移植片および異種移植片拒絶、臓器移植拒絶および自己免疫疾患）を治療するのに使用でき、これには、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、Ｉ型糖尿病、クローン病の腸炎症、全身性エリテマトーデス（狼瘡）、免疫複合体誘発血管炎、再狭窄および乾癬が挙げられる。
【０１０２】
この補体系は、激症同種移植片および激症異種移植片拒絶、および急性体液拒絶（これは、ドナー特異的抗体により媒介される）において、活性化される。他の実施態様では、式Ｉの化合物は、哺乳動物による臓器または移植片の拒絶を軽減するために、このような臓器または移植片の移植前、移植中または移植後に、その哺乳動物に投与できる。
【０１０３】
臓器移植患者および移植片患者は、同時免疫療法を受ける。免疫療法中における組換えＩＬ−２での補体活性化は、急性の血管漏出症候群を引き起こすと思われ、その結果、ＩＬ−２治療で認められる激しい毒性および副作用および他の状態（例えば、骨髄移植および急性膵炎）を引き起こす。それゆえ、本発明のさらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、哺乳動物のＩＬ−２治療、骨髄移植または膵炎の発症の前、最中または後に、血管漏出症候群（これは、その治療または障害に関連した毒性および副作用を引き起こす）を低減するのに有効な量で、該哺乳動物に投与される。
【０１０４】
本発明の他の実施態様は、自己免疫疾患と診断された哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することに関する。本発明により治療できる自己免疫疾患には、アジソン病、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および皮膚外傷、他の糸球体腎炎、類天疱瘡、ヘルペス状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、重症筋無力症、インシュリン抵抗、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、免疫複合体誘発血管炎糸球体腎炎、ＩＩ型コラーゲン誘発関節炎、関節リウマチおよびアレルギー性神経炎が挙げられる。本発明の阻害剤で治療するのが好ましい自己免疫疾患には、重症筋無力症（ＭＧ）、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスが挙げられる。
【０１０５】
本発明の他の実施態様は、神経変性疾患と診断された哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与することに関する。この補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用である神経変性疾患には、脱髄疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン−バール症候群（ＧＢＳ）、ミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）および変異体クロイツフェルト−ヤコブ病（ｖＣＪＤ）が挙げられる。
【０１０６】
他の実施態様では、本発明のＣ１ｓ阻害剤の有効量は、炎症の有害な二次炎症効果に対して治療上有益となるように、投与される。
【０１０７】
追加実施態様では、本発明の化合物は、ＡＲＤＳに罹った哺乳動物に投与できる。ＡＲＤＳは、複雑な肺疾患であり、米国では、毎年、１５０，０００人が発症しており、死亡率は５０％である。白血球、血小板、および凝固および補体のタンパク質分解経路は、ＡＲＤＳを媒介する。ＡＲＤＳは、接触活性化経路の活性化およびＣ１阻害剤の欠乏に関与しており、敗血症または外傷のいずれかにより誘発され得る。  敗血症誘発ＡＲＤＳは、外傷誘発ＡＲＤＳと比較して、重症の血管内凝固症候群（ＤＩＣ）および線維素溶解、より多くのフィブリン分解産物およびＡＴＩＩＩレベル低下を引き起こす（Ｃａｒｖａｌｈｏら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１１２：２７０−２７７（１９８８））。
【０１０８】
さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物は、敗血症性ショックの人に投与できる。敗血症性ショックは、米国において、集中治療室にいる患者の最も一般的な死因である（Ｐａｒｉｌｌｏら、Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１３：２２７−２４２（１９９０）；Ｓｃｈｍｅｉｃｈｅｌ  Ｃ．Ｊ．＆  ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｄ．，ＢｉｏＳｅｃｌｌｎｏｌ．１０：２６４−２６７（１９９２））。最近では、敗血症性ショックを治療する主要な手段として、積極的な輸液療法が一般に認められている。
【０１０９】
敗血症性ショックにおける心拍出量および血管拡張の増大は、炎症媒介物の作用に起因している。敗血症性ショックでは、カリクレイン・キニン系の成分が枯渇しており、このことは、この系の活性化を示唆している。これは、心臓性ショックとは異なり、このことは、敗血症性ショックにおいて、カリクレイン・キニン系が中心的存在であることを示唆している（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｒｏｔｏｎｓ  Ｆ．ら、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．５８：７０９−７１３（１９８７））。敗血症性ショック、ＤＩＣおよび低血圧を引き起こす実際の事象は証明されていないものの、多くの生理学的な系の種々の成分間の公知の相互作用は、その接触経路の活性化が敗血症性ショック、多臓器不全および死を引き起こし得ることを示唆している（Ｂｏｎｅ，Ｒ．Ｃ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５２：１３８１−１３８９（１９９２）；Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２０：１２０７−１２０９（１９８９））。この接触活性化経路はまた、フィブリン堆積および溶解の両方に関与しているだけでなく、好中球活性化、補体の活性化および血圧の調節にも関与している。
【０１１０】
補体カスケードの阻害は、凝固の接触系および補体系に関連した下流有用性を生じると予想される。血小板および内皮の表面における補体系と凝固系との成分間のこの相互作用は、血栓形成部位において、炎症および走化ペプチドを発生でき、そして免疫疾患状態に関連して変化した止血に寄与し得る。  それに加えて、血小板および内皮に影響する免疫反応は、血小板の凝集、血小板保存顆粒からのタンパク質分解酵素および血管作用アミンの分泌を引き起こし得、そして血管の内皮ライニングとの血小板および白血球の付着を増大できる。
【０１１１】
式Ｉの化合物で治療できる他の疾患および病気には、遺伝性血管性浮腫、発作性夜間ヘモグロビン尿症、創傷治癒、脳外傷、喘息、血液透析、感染、皮膚疾患、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、熱的傷害（火傷および凍傷）、溶血性貧血および人工心肺のポストポンプ症候群が挙げられる。
【０１１２】
Ｃ３ｂおよびＣ５ｂ−９タンパク質の膜摂取は、クエン酸血漿における血小板のインキュベーション中にて、自然に起こり得ることが証明されている。補体活性化はまた、Ｃ３−転換酵素反応を支持するプラスチック表面への暴露の結果として、血液収集中に起こり得る。血液収集中および輸血用インビトロ保存中の補体活性化の関与は、直接的には、検討されていないものの、それにもかかわらず、保存した血小板濃縮物では、細胞を含まない血漿での分解よりもかなり速い速度で、凝固因子ＶおよびＶＩＩＩの血漿レベルが急速に低下することが知られており、このことは、消費損失を示唆している。さらに、血小板の収集および保存は、小胞血漿膜微粒子（Ｃ５ｂ−９で開始した血小板分泌の産物）の増大に関係している。これらの生理学的変化および酵素的変化は、保存した血小板、特に、輸血に使用される富血小板血漿の潜在的な貯蔵寿命（これは、一般に、せいぜい７２時間にすぎない）を大きく低下させる。さらに、保存した血小板濃縮物中での活性化Ｃ５ｂ−９、血小板および凝固因子のこの相互作用は、注入時のこれらのユニットの止血効果に悪影響を及ぼす。
【０１１３】
インビトロでのヒト臓器および組織の保存、および移植した移植片の生存もまた、補体系の自然な活性化により悪影響を受け、その結果、Ｃ５ｂ−９タンパク質の血管内皮への膜挿入を引き起こす。Ｃ５のＣ５ａおよびＣ５ｂへの活性化は、インビトロでの組織および臓器の保存中での血管床の灌流を維持するために必要なプラスチックおよび他の合成膜により、触媒できる。さらに、インビトロでのＣ５ｂ−９の膜堆積は、ドナーの臓器内の内皮細胞に対するレシピエントの血漿補体系の免疫活性化による移植した組織の急性拒絶に関係している。
【０１１４】
Ｃ５ｂ−９による血小板および内皮細胞の活性化は、自己免疫疾患および他の疾患状態において、分岐を有する。自然な補体活性化およびその結果生じる血小板および内皮細胞の活性化Ｃ５ｂ−９への暴露による血管閉塞疾患の進展は、以下のことを考慮することにより、理解される：ａ）内皮下層の白血球浸潤（これは、アテローム変性領域で起こることが知られており、このことは、血管壁でのＣ５ａの局在化した発生を示唆しており、これは、付着血小板により触媒される可能性がある）；およびｂ）Ｃ５ｂ−９複合体の膜堆積により生じる局所血管内補体活性化は、冠状血管の閉塞を伴い、そして梗塞に関連した心筋損傷の最終的な程度に影響を与え得る。
【０１１５】
従って、本発明の１局面は、インビボおよびインビトロにおける補体媒介血小板および内皮細胞の活性化を変調し阻害する手段および方法を提供することにある。
【０１１６】
本発明のさらに他の局面は、インビトロで収集し保存した血小板および組織または臓器の生存および治療有効性を高める手段および方法を提供することにある。
【０１１７】
好ましくは、本発明の治療方法は、動物の細胞を上記Ｃ１ｓ阻害剤と接触させることにより、または動物に上記Ｃ１ｓ阻害剤を投与することにより、いずれかにより、このＣ１ｓ阻害剤を送達する。
【０１１８】
これらの阻害剤は、インビトロまたはインビボで使用できる。それらは、任意数の公知経路で投与でき、これらには、経口、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、局所、経皮および注入が挙げられ（Ｐｌａｔｔら、米国特許第４，５１０，１３０；Ｂａｄａｌａｍｅｎｔｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．ｓ．Ａ．８６：５９８３−５９８７（１９８９）；Ｓｔａｕｂｌｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４４４：１５３−１５８（１９８８））、一般に、生理学的に受容可能な担体（例えば、生理食塩水）または希釈剤と併用して投与される。投与される阻害剤の有効量は、実験的に決定され、使用する特定の阻害剤、個体の状態、および個体のサイズおよび体重のような要件に基づいている。有効治療効果を得るための一般的な最終適用用量範囲は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１〜７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１９】
本発明のＣ１ｓ阻害剤および組成物を投与する量およびレジメンは、炎症関連障害（例えば、関節炎、組織傷害および組織拒絶）を治療する臨床分野の当業者により、容易に決定できる。一般に、本発明の組成物の投薬量は、以下のような要件に依存して、変わる：使用いる医薬組成物の種類；年齢；健康状態；治療する病気；同時に行う治療（もしあれば）の種類；治療頻度および所望効果の性質；組織損傷の程度；性別；症状の持続期間；および配合禁忌（もしあれば）、および個々の医師が調節する他の変数。望ましい投薬量は、所望の成果を得るために、１つまたはそれ以上の用途で投与できる。本発明のＣ１ｓ阻害剤を含有する医薬組成物は、単位剤形で供給できる。
【０１２０】
１実施態様では、投薬は、静脈注射または短期注入による。さらに他の実施態様では、本発明のＣ１ｓ阻害剤は、錠剤、丸薬、薬用ドロップ、トローチまたはカプセル剤の形状で、経口投与される。最適な治療効果を達成するために、維持投薬が必要であり得る。このような維持投薬は、例えば、繰り返しの個体注射、繰り返しの経口投薬、または継続点滴注入の導入により、１日中にて、繰り返し行われ得る。有効投薬量は、所定の試行によって投薬応答曲線を確立することにより、当業者により容易に決定できる。
【０１２１】
（医薬組成物）
補体が媒介する疾患状態を治療する医薬組成物（これは、哺乳動物におけるＣ１ｓプロテアーゼ機能を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に受容可能な担体または希釈剤とを含有する）は、本発明の範囲内である。
【０１２２】
任意の通常の薬学的に受容可能な担体または希釈剤と組み合わせて本発明のＣ１ｓ阻害剤の有効量を含有する医薬組成物は、本発明に含まれる。
【０１２３】
医学用途には、その薬学的に受容可能な酸の付加塩、そのアニオンが有機カチオンの毒性または薬理活性に著しく影響しない塩が好ましい。これらの酸付加塩は、式Ｉの有機塩基と有機酸または有機塩基とを、好ましくは、溶液中で接触させることにより反応させるか、または当業者が入手できる文献に詳述された標準方法にいずれかにより、得られる。有用な有機酸の例には、カルボン酸（例えば、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピバリン酸など）がある；有用な無機酸には、ハロゲン化水素酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩ）；硫酸；リン酸などがある。酸付加塩を形成するのに好ましい酸には、ＨＣｌおよび酢酸が挙げられる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受できる任意の動物に投与できる。このような動物のうち、第一のものには、ヒトがあるが、本発明は、そのように限定するとは解釈されない。
【０１２５】
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段により、投与できる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路または舌下経路により、できる。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により、できる。投与される投薬量は、受容者の年齢、健康および体重、併用する治療の種類（もしあれば）、治療の頻度、および望ましい効果の性質に依存している。
【０１２６】
これらの新規医薬製剤は、薬理学的に活性な化合物に加えて、適当な薬学的に受容可能な担体（これらは、それらの活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工し易くする賦形剤および補助剤を含む）を含有できる。
【０１２７】
本発明の医薬製剤は、例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥プロセスによって、それ自体公知の様式で、製造される。それゆえ、経口用途のための医薬製剤は、これらの活性化合物を固体賦形剤と配合すること、必要に応じて、得られた混合物を粉砕すること、および適当な補助剤（もし望ましいか必要なら）を添加した後、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。
【０１２８】
適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））だけでなく、結合剤（例えば、デンプンのり（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンを使用して））がある。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、上記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加できる。補助剤には、特に、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠コアは、適当な被覆を備えており、これは、もし望ましいなら、胃液に耐性がある。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用でき、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性がある被覆を作成するために、適当なセルロース製剤（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加できる。
【０１２９】
経口的に使用できる他の医薬製剤には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒の形状で、これらの活性化合物を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィン）に溶解または懸濁される。それに加えて、安定剤が添加され得る。
【０１３０】
非経口投与に適当な処方には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液、例えば、水溶性塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン含有錯体が挙げられる。特に好ましい塩には、塩酸塩および酢酸塩がある。１種またはそれ以上の変性または未変性シクロデキストリンは、本発明の化合物を安定化してその水溶性を高めるのに使用できる。この目的に有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、第４，７６４，６０４号および第５，０２４，９９８号で開示されている。
【０１３１】
それに加えて、適当な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液は、投与できる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（本発明の化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である））が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン）を含有できる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１３２】
トロンビン阻害剤として使用するとき、本発明の化合物は、単一用量または２回〜４回に分割した１日用量のレジメンで、約０．１〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇの投薬量範囲内、好ましくは、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇと約１０ｍｇ／体重１ｋｇの間の投薬量範囲内の有効量で、投与され得る。
【０１３３】
（製造方法）
本発明の化合物を形成するのに使用される多くの合成方法は、一般に、カルボン酸誘導体（例えば、エステル）からのアミジンの形成を包含する。その工程では、適当な溶媒（例えば、トルエン）中にて、不活性雰囲気（例えば、窒素ガスまたはアルゴンガス雰囲気）下にて、−１５℃と５℃の間の温度（例えば、０℃）で、アンモニア源（例えば、塩化アンモニウム）に、ルイス酸（例えば、トリメチルアンモニウム）が加えられる。この混合物に、適当なカルボン酸誘導体が加えられ、その混合物は、所定時間（好ましくは、１時間と２４時間の間、最も好ましくは、１時間と４時間の間）にわたって、加熱還流される。得られた溶液は、室温まで冷却され、そのアミジン生成物は、公知方法により、単離される。
【０１３４】
（スキーム１）
【０１３５】
【化１４】
2005538953.tif 000010
【０１３６】
スキーム１は、式Ｉの化合物に至る一般的なアプローチを図示しており、ここで、Ｘ＝ＯまたはＳであり、そしてＲ１＝アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシである。Ｘ＝ＯまたはＳ（これは、脱離基で適当な置換した）である複素環から始めて、これらの脱離基は、適当なチオールで連続的に置き換えて、４−置換複素環を生成できる。ある場合には、このチオールのその場での生成には、ジスルフィドおよび還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン）が使用できる。脱離基の例には、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。得られたスルフィドは、酢酸中にて、適当な酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸または過酸化水素）で、そのスルホキシドまたはスルホンのいずれかに酸化される。その４置換基がスルホンであるとき、そのニトロ基は、次いで、適当な求核試薬（好ましくは、置換されるＲ１基のアニオン）で置き換えられて、５−置換複素環が生成できる。好ましい求核試薬には、対イオンとしてアルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウムまたはセシウム）を有するチオールまたはアルコールのアニオンが挙げられる。
【０１３７】
（スキーム２）
【０１３８】
【化１５】
2005538953.tif 000011
【０１３９】
スキーム２は、式Ｉの化合物のアミジン（（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ＣＮＲ２）官能基を提供するアプローチを図示しており、ここで、Ｘ＝ＯまたはＳであり、そしてＲ１＝ハロ、アルキル、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシである。４のＷ基の性質に依存して、Ｗの（Ｒ３Ｒ４Ｎ）ＣＮＲ２への変換では、いくつかの方法が使用され得る。
【０１４０】
４のＷがシアノ基（ＣＮ）、第一級アミド（ＣＯＮＨ２）またはエステル（ＣＯ２Ｒ９）であるとき、非置換アミジン６（すなわち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈである式Ｉ）への直接的な変換は、アンモニアに錯化したルイス酸からなる試薬で処理することにより、行うことができる。この錯体は、アンモニアまたはアンモニウム塩（好ましくは、ハロゲン化アンモニウム、最も好ましくは、使用するルイス酸に不活性な溶媒中にて、塩化アンモニウムまたは臭化アンモニウム）を適当なルイス酸（好ましくは、トリアルキルアルミニウム、最も好ましくは、トリメチルまたはトリエチルアルミニウム）で処理することにより、生成される。例えば、トリアルキルアルミニウムルイス酸をハロゲン化アンモニウムと併用するとき、１当量のアルカンの喪失と共に反応が起こり、アンモニウムのジアルキルハロアルミニウム化合物が生成する（例えば、Ｓｉｄｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９：１２３１（１９９４）を参照）。適当な溶媒の例には、不飽和炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはメシチレン、好ましくは、トルエン）またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼン）が挙げられる。このアミジン化反応は、一般に、高温（例えば、好ましくは、４０〜２００℃、さらに好ましくは、８０〜１４０℃、最も好ましくは、８０〜１２０℃の範囲の溶媒の還流温度）で、実行される。Ｗがシアノ基（ＣＮ）であるとき、一置換または二置換アミンＨ２ＮＲ３またはＨＮＲ３Ｒ４に錯化されたルイス酸（好ましくは、トリアルキルアルミニウム）からなる試薬で処理することにより、一置換または二置換アミジン６の直接的な変換もまた、可能である（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１：１９６９（１９９０））。あるいは、一置換または二置換アミンの同じ付加は、銅塩（例えば、塩化Ｃｕ（Ｉ））で触媒され得る（Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ，Ｇ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：６３９５（１９９３））。
【０１４１】
４のＷがカルボキシル基（ＣＯ２Ｈ）であるとき、アルコール（Ｒ８ＯＨ）と共に多数の周知脱水剤のいずれか（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）により、５に初期エステル化することによって、非置換アミジン６の間接的な変換が実行できる。さらに好ましくは、５は、触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））を追加しまたはそれなしで、続いて、アルコール（Ｒ８ＯＨ）と共に、４をＨＣｌおよび他の酸の多数の無水物（例えば、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、さらに好ましくは、塩化オキサリル）で処理することにより、酸塩化物の初期形成によって、製造できる。非置換アミジン６（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）の変換は、アンモニアに錯化したルイス酸で処理することにより、実行できる。
【０１４２】
アミジン６はまた、アルコールＲ８ＯＨ（Ｒ＝アルキル、分枝アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは、ＭｅまたはＥｔ）の存在下にて、最も好ましくは、このアルコールを溶媒として使って、強酸（例えば、ハロゲン化水素、ＨＢＦ４または他の非求核酸（好ましくは、気体状ＨＣｌ））に晒すことにより、４（Ｗ＝ＣＮ）をイミノエーテル７に変換することによって、間接的に生成できる。あるいは、Ｗ＝ＣＯＮＨ２のとき、イミノエーテルへの変換は、トリアルキルオキソニウム塩（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ塩）で処理することにより、実行できる。いずれかの場合、このイミノエーテルをアンモニア（Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）または一置換または二置換アミン（ＨＮＲ３Ｒ４）で処理すると、対応する非置換または置換アミジン６が得られる（すなわち、古典的なＰｉｎｎｅｒ合成による：Ｐｉｎｎｅｒ，Ａ．，ＤｉｅＩｍｉｎｏａｅｔｈｅｒ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｒ．Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，Ｂｅｒｌｉｎ（１８９２））。
【０１４３】
置換アミジン６（Ｒ２、Ｒ３＝Ｈであり、そしてＲ４＝ＯＨ）への変換は、非置換アミジン６（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）、ヒドロキシルアミンおよび塩基（好ましくは、トリエチルアミン）をエタノール中で還流することにより、達成できる。
【０１４４】
（スキーム３）
【０１４５】
【化１６】
2005538953.tif 000012
【０１４６】
スキーム３は、アリールチオールに至る１つのアプローチを図示しており、これは、このようなアリールチオールが市販されていないとき、スキーム１で使用できる。強力な求核試薬に十分に安定なハロゲン化アリールから始めて、このハロゲン化アリールは、不活性含エーテル溶媒（ジエチルエーテル）中で、還流下にて、アルカリ土類金属と反応でき、反応性有機金属種が生じる。好ましい金属には、リチウム、マグネシウムおよびナトリウムが挙げられるのに対して、このハロゲン化物は、ヨウ化または臭化アリールであり得る。あるいは、このアリール−金属種は、低温で、含エーテル溶媒中にて、他の有機金属試薬との金属−ハロゲン交換により、生成できる。有用な有機金属試薬には、異性体ブチルリチウムおよび臭化または塩化イソプロピルマグネシウムのいずれかが挙げられる。この場合、このハロゲン化アリールは、臭化またはヨウ化アリールであって、強力な求核試薬に安定でなければならない。
【０１４７】
このアリール−金属試薬は、次いで、元素イオウと反応され得、アリールチオール（１２）およびジスルフィド酸化生成物（１１）の混合物が得られる。このジスルフィドは、還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、ジチオトレイトールまたはトリフェニルホスフィン）と反応でき、アリールチオール（１２）が得られる。
【０１４８】
（スキーム４）
【０１４９】
【化１７】
2005538953.tif 000013
【０１５０】
スキーム４は、アリールチオールに至る他のアプローチを図示しており、これは、このようなアリールチオールが市販されていないとき、スキーム１で使用できる。アリールアミン１３は、そのジアゾニウム塩に変換でき、そしてＯ−エチルキサントゲン酸カリウム塩（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）と反応でき、Ｏ−エチル−Ｓ−アリールジチオカーボネートが得られ、これは、引き続いて、アリールチオール１５に加水分解できる。ある場合には、加水分解により、アリールチオール（１５）およびジスルフィド酸化生成物（１４）の混合物を得ることができる。このジスルフィドは、還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、ジチオトレイトールまたはトリフェニルホスフィン）と反応でき、アリールチオール（１５）が得られる。
【０１５１】
（スキーム５）
【０１５２】
【化１８】
2005538953.tif 000014
【０１５３】
スキーム５は、式Ｉの化合物（ここで、Ｘ＝ＯまたはＳであり、そしてＲ１＝ハロである）の化合物に至る一般的なアプローチを図示している。スキーム１で記述した様式で得られたニトロ複素環３は、アミノ複素環１６に還元される。このニトロ官能基の還元を引き起こすのに適当な試薬には、任意数の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中で、触媒（例えば、炭素または硫酸バリウム上に堆積したパラジウムまたは白金）の存在下にて、水素ガスが挙げられる。塩化スズ（ＩＩ）は、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、還元剤として、使用され得る。あるいは、金属（例えば、亜鉛または鉄）（Ｓｔａｎｅｔｔｙ，Ｐ．ａｎｄ  Ｋｒｅｍｓｌｅｈｎｅｒ，Ｍ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ４８：２５９（１９９８））もまた、使用され得る。さらに好ましくは、この還元剤として、ＨＣｌ中の塩化チタン（ＩＩＩ）（Ｈｏ，Ｗｏｎｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５（１９７４）を参照）が使用できる。次いで、アミノ複素環１６は、ジアゾ化により、ハロゲン化物１７に変換できる。Ｘ＝ＣｌまたはＢｒであるとき、この反応は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応（Ｄｏｙｌｅ；Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ；Ｄｅｌｌａｒｉａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ７ｎ．４２：２４２６（１９７７）を参照）で記述されているように、アミノ複素環１６を亜硝酸ｔ−ブチルおよび塩化銅（ＩＩ）で処理することにより、実行される。
【０１５４】
（スキーム６Ａ）
【０１５５】
【化１９】
2005538953.tif 000015
【０１５６】
スキーム６ａは、式ＩＩの化合物で存在しているビアリール官能基を提供するアプローチを図示しており、ここで、Ｒ５は、置換芳香環またはヘテロ芳香環（アリールまたはヘテロアリール）であり得る。２種の臭化アリール、カルボン酸メチル１８またはＢｏｃ−アミジン２０のいずれかから始めて、Ｓｕｚｕｋｉ（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｃｌｚｅｆｙａ．Ｒｅｖ．９５：２４５７（１９９５））、Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．ら，Ｊ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：１８２１（１９７７））またはＳｔｉｌｌｅ条件（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２５：５０８（１９８６）下にて、適当に置換したアリールボロン酸、亜鉛酸アリールまたはスズ酸アリールを使用して、遷移金属で触媒した交差カップリング反応が起こり得る。
【０１５７】
このＳｔｉｌｌｅ型交差カップリング反応は、不活性条件下にて、スズ酸アリールとハロゲン化アリールとの間で、触媒（例えば、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）で媒介して、起こる。この反応は、通常、室温〜１５０℃の範囲の温度で、適当な沸点を有する非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエンまたはジメチルホルムアミド）中にて、実行される。ある場合には、添加剤（例えば、塩化リチウム（Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１：６４８０（１９９６））またはヨウ化銅（Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．；Ｆｅｎｇｌ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：５３５９（１９９０）））は、この交差カップリング反応を促進できる。
【０１５８】
臭化アリール１８および２０のさらに好ましい交差カップリング反応は、アリール亜鉛試薬を使用して、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下にて、起こる。このアリール亜鉛試薬は、アリールグリグナード（ｇｒｉｇｎａｒｄ）またはアリールリチウム試薬をハロゲン化亜鉛塩でトランスメタレーションすることにより調製できるか、さらに好ましくは、ハロゲン化アリールおよび活性化亜鉛から直接調製できる（Ｒｅｉｋｅ，Ｒ．Ｄ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３：１９２５（１９９７））。この交差カップリングは、一般に、６０℃と１００℃の間の温度で、ＴＨＦまたはＴＨＦ／極性非プロトン性共溶媒混合物中にて、起こる。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）は、最も広範に使用されている触媒であるが、新しい触媒（例えば、パラジウムジ第三級ブチルホスフィン）（Ｄａｉ，Ｃ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３：２７１９（２００１））は、高い反応性を与えることができる。
【０１５９】
臭化アリール１８および２０に最も好ましく広範に使用できるビアリール形成反応条件は、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、起こる。これらのＳｕｚｕｋｉ型交差カップリング反応を促進するために、反応条件の多くのセットが使用できる。これらには、無水溶媒または含水溶媒、適当な塩基（例えば、炭酸金属、リン酸金属およびフッ化金属）および遷移金属触媒の適当な組合せが挙げられる。ビアリールスルホン２１および２３の合成には、最も普遍的な反応条件は、二相トルエン／エタノール／水性炭酸ナトリウム溶媒系にて、臭化アリール１８または２０とアリールボロン酸またはボロン酸アリールエステル（例えば、ボロン酸ピナコール）とを反応させることからなっていた。これらの水性条件下にて、この触媒として、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィンが使用される。無水条件下にて、新しい触媒（例えば、パラジウムジ第三級ブチルホスフィン（Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２２：４０２０（２０００））およびビス（ｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル）パラジウム（Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：９５５０（１９９９））は、より少ない触媒装填で、高い反応性を与えることができる。
【０１６０】
（スキーム６Ｂ）
【０１６１】
【化２０】
2005538953.tif 000016
【０１６２】
スキーム６ｂは、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールである）に至る代替経路を描写している。Ｂｏｃ−保護アミジン２０は、有機ホウ素または有機スズ塩６６に変換され、これは、次いで、パラジウム触媒の存在下にて、適当なハロゲン化物またはトリフレートと反応されて、２１が得られ、これは、スキーム６ａで記述されているように、アミジン２２に変換される。Ｅがホウ素またはスズ種のとき、６６を合成する好ましい方法は、まず、２０を塩基（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム）で処理し、続いて、適当な試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）でリチウム化し、続いて、求電子試薬（例えば、ホウ酸トリメチルまたは塩化トリブチルスズ）と反応させることである。
【０１６３】
ヘテロ芳香族化合物を導入する他のアプローチには、６７を調製することがある。これは、上で概説したようにして調製した有機リチウム種を適当な求電子試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）で処理することにより、達成される。次いで、６７の２１への変換は、ジアミン試薬（例えば、１，２−フェニルジアミン）を使用して達成でき、２−置換ベンズイミダゾールが得られるか、酢酸アンモニウムおよびグリオキサールを使用して、２−置換イミダゾールが得られ、これは、スキーム６ａで記述しているように、アミジン２２に変換される。
【０１６４】
（スキーム６Ｃ）
【０１６５】
【化２１】
2005538953.tif 000017
【０１６６】
スキーム６ｃは、式Ｉのフェニル環にアルキル基を導入する方法を記述している。化合物２０は、塩基（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム）で処理され、続いて、適当な試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）でリチウム化され、続いて、求電子試薬（例えば、アルデヒドおよびケトン）と反応されて、６８が得られ（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｂ．Ｊ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９７４；Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ，Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｌｉｔｈｉｕｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９０）、これは、スキーム６ａで記述されているようにして、アミジン２２に変換される。
【０１６７】
（スキーム６Ｄ）
【０１６８】
【化２２】
2005538953.tif 000018
【０１６９】
スキーム６ｄは、式Ｉの化合物（ここで、Ａｒ残基は、メタ位置で、アミンで置換されている）に至るアプローチを記述している。アリールアミン７０を合成するために、臭化物６９を遷移金属で触媒してアミンとカップリングすることが使用される。適当な遷移金属触媒の例には、配位子の存在下または非存在下にて、適当な塩基および溶媒の存在下で、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物（例えば、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ジパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｈ３Ｐ）３Ｐｄ）、ニッケル（ＩＩ）ビス（１，５−シクロオクタジエン）（Ｎｉ（ＣＯＤ）２）または（１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルニッケルジクロライドが挙げられる。好ましい触媒には、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。配位子の例には、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジトリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（トル−ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（ＤＰＥホス）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（ＤＢＰＢ）、２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＤＣＰＢ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤＣＤＭＢ）が挙げられる。パラジウム触媒反応に好ましい配位子には、ＢＩＮＡＰ、ＤＢＰＢ、ＤＣＰＢおよびＤＣＤＭＢが挙げられる。ニッケル触媒反応に好ましい配位子には、ＤＰＰＦまたは１，１０−フェナントロリンが挙げられる。適当な塩基の例には、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムまたはフッ化セシウムが挙げられ、７０に存在している他の官能基およびカップリングするアミンに依存して、ナトリウムｔ−ブトキシド、リン酸カリウムまたは炭酸セシウムが好ましい。適当な溶媒には、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）；エーテル（例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）または１，４−ジオキサン）；またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリジノン）が挙げられる。好ましい溶媒には、トルエン、ＤＭＥおよび１，４−ジオキサンが挙げられる。このカップリング反応は、２０〜１６０℃、好ましくは、２０〜１００℃、最も好ましくは、２４時間未満の反応時間を与えるのに可能な最低温度で、実行され得る。これらの種類のパラジウム触媒カップリング反応に代表的な方法、触媒、条件および概説の例については、以下を参照：Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３１：８０５−１８（１９９８），Ｃ．Ｇ．Ｆｒｏｓｔ，ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，２６１５−２３（１９９８）およびＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５：１１５８−７４（１９９８）。ニッケル触媒反応の例については、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅお��びＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：６０５４−５８（１９９７）を参照。ニトリル７０は、リチウム化カルバミン酸第三級ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＷＩ，ＵＳＡ）で処理することにより、ＢＯＣ−保護アミジンに変換できる。アミジン７２は、７１をＴＦＡで処理することにより、得られる。
【０１７０】
これらのビアリール種が完結した後、アミジン２２は、カルボン酸メチル２３のアミジン化（スキーム２）、または有機溶媒（例えば、ジオキサン）中でのトリフルオロ酢酸または塩酸によるＢｏｃ−アミジン２１の脱保護により、いずれかにより、完成される。
【０１７１】
（スキーム７）
【０１７２】
【化２３】
2005538953.tif 000019
【０１７３】
市販されていないとき、式２５および２６のアリールボロン酸（ここで、Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは複素環であり、そのいずれかは、必要に応じて、置換されている）は、スキーム７で図示した方法により、合成される。ＹがＢｒ、ＩまたはＣｌであり、そしてＡｒが強塩基および／または求核条件に耐性があるとき、好ましい方法は、ｎ−ＢｕＬｉとのリチウム／ハロゲン交換に続いて、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリエチルで処理して式２６の化合物（ここで、Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒまたはＨである）を得ることを包含する。あるいは、２４の位置選択的メタレーションは、ＹがＨでありＡｒにオルト指向基が存在しているとき、ｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉを使って直接達成される。このような場合、これらの金属化種をホウ酸メチル、ホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリエチルで処理すると、式２６の化合物が得られ、ここで、Ｒ１０は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒまたはＨである。この変換に適当なオルト指向基の例には、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＲおよびＣＳＮＨＲが挙げられるが、これらに限定されない（Ｍａｒｋ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．４７：２１０１（１９８２）；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｃ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９２３（１９８１））。Ａｒが塩基および／または求核試薬に感受性の官能基を含有するとき、２４（ここで、Ｙは、Ｂｒ、Ｉ、ＣｌまたはＯＴｆである）の式２５のアリールボロン酸への変換は、ハロゲン化アリールのパラジウム（０）−媒介ホウ素化が関与しているいくつかの方法の１つを使用して、引き起こすことができる（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：７５０８（１９９５））。この変換の例には、以下による２４の処理が挙げられるが、これらに限定されない：１）ジオキサン中にて、１００℃で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ピナコールボランおよびＥｔ３Ｎ（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．ら，Ｊ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：１６４（２０００））；２）トルエン中にて、９５℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、ビス（ピナコラト）ジボランおよびＫ３ＰＯ４（Ｏｌｄ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２０：９７２２（１９９８））；３）ＤＭＳＯ中にて、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ），ビス（ピナコラト）ジボランおよびＫＯＡｃ（Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．，ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０：７５０８（１９９５））。この変換に適当な反応時間は、１２〜２４時間である。
【０１７４】
（スキーム８）
【０１７５】
【化２４】
2005538953.tif 000020
【０１７６】
スキーム８は、式Ｉの化合物（ここで、Ｘ＝ＯまたはＳであり、そしてＲ１＝ハロ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシである）に至る代替アプローチを図示している。脱離基Ｌで適当に置換した複素環２７は、Ｒ１のアニオンで置換され得、中間体２８が得られる。Ｌ＝ハロのとき、このハロゲン化物は、単独で残留し得、Ｒ１＝ハロが得られる。次いで、このニトロ基の還元から、アミン２９が誘導される。このニトロ官能基の還元を引き起こすのに適当な試薬には、任意数の溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中で、触媒（例えば、パラジウム、または炭素または硫酸バリウム上に堆積した白金）の存在下にて、水素ガスが挙げられる。さらに好ましくは、溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中にて、還元剤として、塩化スズ（ＩＩ）が使用され得る。あるいは、金属（例えば、亜鉛または鉄）（Ｓｔａｎｅｔｔｙ，Ｐ．ａｎｄ  Ｋｒｅｍｓｌｅｈｎｅｒ，Ｍ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ４８：２５９（１９９８））もまた、使用される。Ｒ１がハロのとき、ＨＣｌ中の塩化チタン（ＩＩＩ）（Ｈｏ，Ｗｏｎｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４５（１９７４）を参照）は、好ましい試薬である。次いで、アミン２９は、二酸化イオウおよび塩化銅（ＩＩ）の存在下でのジアゾ化により、塩化スルホニル３０に変換できる（Ｒａｍｓａｙ，Ｇ．Ｃ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：１１６６−１１７１（１９７１），ヨーロッパ特許ＥＰ  ９８３９８２）。次いで、塩化スルホニル３０は、亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで処理でき、スルフィン酸ナトリウム３１が得られる（Ｆｉｅｌｄ  Ｌ．ａｎｄ  Ｃｌａｒｋ．Ｒ．Ｄ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．ＩＶ，６７４−６７７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９６３）。スルフィネート３１は、溶媒（例えば、エタノール）中にて、スルフィネート３１を適当に置換したアルキル基またはアリール基と反応させることにより、スルホン３２に変換できる（Ｆｉｅｌｄ  Ｌ．ａｎｄ  Ｃｌａｒｋ．Ｒ．Ｄ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．ＩＶ，６７４−６７７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９６３）。
【０１７７】
スキーム９は、スキーム８で示した方法の特定の例を図示している。スルフィネート３３は、スキーム８に従って、４−ニトロ−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｄｅｌｌ’Ｅｒｂａ，Ｃ．ａｎｄ  Ｓｐｉｎｅｌｌｉ，Ｄ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１：１０６１（１９６５）；Ｄｅｌｌ'Ｅｒｂａ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２，１７７９（１９８９））を処理することにより、得ることができる。スルフィネート３３は、溶媒（例えば、水性エタノール）中にて、触媒として酢酸を使って、３４（Ｈａｚｅｌｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１：５５９７（１９９５））で処理でき、スルホン３５が得られる。スルホン３５は、水性エタノール中にて、亜ジチオン酸ナトリウムで処理され、３６（Ｈａｚｅｌｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１：５５９７（１９９５））が得られ、これは、スキーム６で記述した方法を使用して、アリール残基と交差カップリングでき、式３７の化合物が得られる。化合物３および３７の両方は、熱ギ酸で処理でき、それぞれ、化合物４２および３８が得られる。次いで、ベンズイミダゾール３８および４２は、アルキル化でき、それぞれ、３９〜４１および４３〜４４が得られる。これらのエステルは、スキーム２で記述した方法により、それらのアミジンに変換できる。
【０１７８】
（スキーム９）
【０１７９】
【化２５】
2005538953.tif 000021
【０１８０】
（スキーム９Ｂ）
【０１８１】
【化２７】
2005538953.tif 000022
【０１８２】
スキーム９ｂは、式Ｘの化合物（ここで、Ｒ＝Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルオキシであり、そしてＲ１＝アルキルまたはアリールである）の１−アルキル−５−スルホニル−ベンズイミダゾールに至るアプローチを図示している。適当に置換したスルフィネートは、スキーム１１で記述した様式と類似の様式で、対応する塩化スルホニルから調製できる。適当に置換したスルフィン酸アリール７４をブロモ−ニトロ−チオフェン１と反応させると、モノ−およびビス−スルホン付加物の混合物が得られる。−７８℃での化学選択的なチオメトキシド付加は、両方の付加物について、このチオフェンの５位置で起こり、中間体７５が得られる。アニリン７５は、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒジアゾ化条件（Ｄｏｙｌｅ，Ｍ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２，２４２６（１９７７））下にて、ハロゲン化アリール７６に変換される。このハロ−ニトロアレーンを、塩基（ＮａＯＡｃまたはＤＩＥＡ）の存在下にて、６０〜８０℃で、アミンまたはアリールアミンと共に加熱すると、置換アニリン７７が得られる。このニトロ基（例えば、エタノール中のＦｅ／ＡｃＯＨ）を還元することに続いて、ギ酸中で加熱すると、ベンズイミダゾール７８が得られ、これは、スキーム２で記述したようにして、アミジン７９に変換できる。
【０１８３】
（スキーム１０）
【０１８４】
【化２８】
2005538953.tif 000023
【０１８５】
式４８および４９の化合物（これらは、２個のメタ置換基を有する）の合成
は、スキーム１０で記述されている。化合物４５中の第三級ブチルフェノールエーテルは、強酸処理（ＤＣＭまたはジオキサン中でのＴＦＡまたはＨＣｌ）を使用して、脱保護できる。化合物４６中の遊離フェノールは、ハロゲン化アルキルおよび塩基（好ましくは、アセトン中のＣｓ２ＣＯ３）を使って、標準条件下にて、アルキル化でき、式４７で記述される化合物が得られる。アルキル化剤（Ｒ１１）の例には、臭化アリル、臭化ベンジル、ヨウ化メチル、２−ブロモアセテートおよび２−ブロモアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない。式４７中のカルボン酸エステルは、スキーム２で記述したようにして、このアミジンまたはマスク化アミジンに直接変換でき、式４８の化合物が得られる。あるいは、４７は、スキーム６で示すように、種々のアルキルボロン酸および複素環ボロン酸と交差カップリングでき、続いて、先に記述したようにしてアミジン化されて、式４９に含まれる化合物が得られる。
【０１８６】
（スキーム１１）
【０１８７】
【化２９】
2005538953.tif 000024
【０１８８】
スキーム１１は、式Ｉの化合物（ここで、Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ｒ１＝ハロ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アルキルオキシ、アラルキルオキシまたはアリールオキシである）に至るさらに他のアプローチを図示している。塩化スルホニル５０（ここで、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）は、亜硫酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで処理され、スルフィン酸ナトリウム５１が得られる（Ｆｉｅｌｄ  Ｌ．ａｎｄ  Ｃｌａｒｋ．Ｒ．Ｄ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌ．ＩＶ，ｐｐ．６７４−６７７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９６３））。スルフィネート５１は、スルフィネート５１を１と反応させることにより、スルホン３に変換できる。次いで、スルホン３は、スキーム１で記述したように処理でき、中間体４が得られ、これは、スキーム２で記述した方法により、アミジンに変換できる。
【０１８９】
（スキーム１２）
【０１９０】
【化３０】
2005538953.tif 000025
【０１９１】
スキーム１２は、スキーム１１で示した方法の特定の例を図示している。塩化ピリジルスルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ）５２は、そのスルフィン酸に変換され、そしてチオフェンエステル５４と反応されて、スルホン５５が得られる。次いで、スルホン（５５）は、スキーム１で記述したようにして処理されて、中間体５６が得られる。中間体５６は、酢酸中にて、アンモニアまたは亜鉛粉末で処理でき（Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ，Ａ．；Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｒ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９６）６１，１６２７−１６３６）、それぞれ、化合物５８または５９が得られる。アミド５８は、スキーム６で記述した方法を使用して、ビアリール化合物６０に変換できる。化合物５６、５８、５９および６０は、スキーム２で記述したようにして、それぞれ、アミジン５７、６１、６２および６３に変換できる。
【０１９２】
（スキーム１３）
【０１９３】
【化３１】
2005538953.tif 000026
【０１９４】
スキーム１３は、式Ｉの化合物（ここで、Ａｒは、置換３−ピリジル（Ａ＝Ｎのとき）および式ＩＩの化合物（ここで、そのフェニルスルホン部分は、その４位置で、アミノ基である（Ａ＝Ｎ、Ｃ）に至る一般経路を図示している。スルホン５６は、スキーム１２で記述したようにして調製され、次いで、スキーム１で記述したようにして処理されて、対応するアミジンが得られ、これは、ＢＯＣ−保護されて、中間体６４が得られる。中間体６４中のＣｌ基は、アミンで置き換えることができ、置換アミノピリジンが得られ、これは、トリフルオロ酢酸で処理すると、化合物６５が得られる。中間体５６は、Ｚｎ粉末（Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ，Ａ．；Ｓｌｅｚｉａｋ，Ｒ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９６）６１，１６２７−１６３６）で処理でき、脱ハロゲン化生成物５９が得られ、これもまた、アミジン６３に変換できる。中間体５６（Ａ＝ＮまたはＣのとき）中のハロゲンＹはまた、アンモニアで置換でき、５８が得られ、これは、アミジン６２に変換できる。あるいは、５８は、スキーム６で記述した方法を使用して、ビアリール化合物に変換できる。
【０１９５】
（スキーム１４）
【０１９６】
【化３２】
2005538953.tif 000027
【０１９７】
スキーム１４は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ５は、２−アミノフェニルまたは２−アミノ−４−ピリジルであり、そのアミノ基は、さらに置換されている）に至る一般的なアプローチを図示している。ビアリール中間体８０は、２０を、スキーム６ａで記述した条件と類似の条件を使用して、適当に置換したボロン酸アリールまたはボロン酸で処理することにより、またはスキーム６ｂで記述した条件と類似の条件を使用して、置換ハロゲン化物またはトリフレートで処理することにより、いずれかにより、調製できる。中間体２は、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にてクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルのような条件を使用し、続いて、置換アミンを加え、続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理して、対応する置換尿素８１に変換できる。代替アプローチでは、中間体８０は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、試薬（例えば、置換イソシアネート）で処理でき、続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理されて、対応する置換尿素８１が得られる。中間体２はまた、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔ）の存在下にて、試薬（例えば、置換した酸）を使用し、続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理して、対応するアミド８２に変換できる。中間体８０はまた、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、酸塩化物。塩化スルホニル、無水物または活性化エステルで処理することに続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、対応するアミドまたはスルホンアミド８２に変換できる。
【０１９８】
（スキーム１５）
【０１９９】
【化３３】
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【０２００】
スキーム１５は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ５は、２，４−ジアミノフェニルであり、そのアミノ基は、さらに置換されている）を合成する一般的なアプローチを図示している。中間体８３は、スキーム１４で描写した様式と類似の様式で、合成できる。Ｒ２３がマスクしたアミン（例えば、ニトロ、またはカルバミン酸トリメチルシリルエチル（Ｔｅｏｃ））であるとき、そのオルト−アニリンは、種々の試薬（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、活性化カルボン酸エステルおよびイソシアネート）で官能化され得、化合物８４が得られる。化合物８４のＲ２３がニトロ基であるとき、それは、含エタノール水性塩化アンモニウム（Ｒ１＝ＮＯ２）中で、鉄粉を使用して、穏やかな条件下にて、アミノ基に還元され得、そして試薬（例えば、酸塩化物、塩化スルホニル、活性化カルボン酸エステル、イソシアネート、グアニジニル化試薬、ハロゲン化アルキルおよびアルデヒド（還元アミノ化））とさらに反応されて、化合物８６が得られる。Ｒ２３が保護アニリンであるとき、それは、脱保護できる。例えば、Ｔｅｏｃ基は、ＴＨＦ中にて、フッ化物アニオン源で処理することにより除去されて、化合物８５が得られる。これは、上記様式で、さらに官能化できる。
【０２０１】
（スキーム１６）
【０２０２】
【化３４】
2005538953.tif 000029
【０２０３】
スキーム１６は、式ＩＩの化合物（ここで、Ｒ５は、４−アミノ官能基を備えた置換フェニル基である）のアルキルグアニジン官能基を与えるアプローチを図示している。Ｒ基の性質に依存して、アニリン８７の化合物８９、９０または９２へのグアニジニル化において、いくつかの方法が使用され得る。Ｒ１がＨまたはアルキルであるとき、このアニリンを脱保護Ｓ−アルキルイソチオ尿素（例えば、ビス−Ｂｏｃ−ＳＭｅ−イソチオ尿素）と反応させることにより、合成できる。この反応は、一般に、２つの反応条件のいずれかにより、促進できる；１）５０℃でトリエチルアミンと共に水銀塩（例えば、ＨｇＣｌ２）［ＷＯ−９９／２０６２０８］または２）４０℃でメタノール中の酢酸［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４３，６５６３−６５６６（２０００）］。Ｒ１が強力な電子吸引基（例えば、ニトロ）であるとき、または他の酸感受性官能基を含有するとき、この水銀試薬が好ましい。Ｒ３１がアミノ基であるかアミノ基を含有するとき、その４−アミノ基での選択的グアニジニル化は、酢酸／メタノール条件を使用して、達成できる。一置換Ｎ’−アリールグアニジン８９は、アニリン（Ｒ１＝Ｈ，アルキル）を置換脱保護Ｓ−アルキルイソチオ尿素（例えば、アルキルＮ（Ｂｏｃ）−Ｃ（ＳＭｅ）＝ＮＢｏｃ）と反応させることにより、合成できる。メタノール反応条件での酢酸は、この変換に一般に好まれる方法である。これらのモノアルキルイソチオ尿素出発物質は、ビス−Ｂｏｃ−ＳＭｅ−イソチオ尿素をヒドリドベース／ハロゲン化アルキルでアルキル化するか［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２９５６−２９６３（１９９３）］または光延反応［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３６２−２３７０（２０００）］により、合成できる。
【０２０４】
あるいは、アルキルグアニジンは、対応するチオ尿素中間体９１および９４から調製できる。９１の調製は、このアニリン足場をイソチオシアネートと反応させることにより、達成される。あるいは、このアニリン足場は、このイソチオシアネートに変換され得［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１，２６１３−２６１５（１９８６）］、続いて、アルキルアミン、アニリン、ヒドラジンまたはアルコキシアミンと反応されて、９４が得られる。次いで、このチオ尿素は、過剰のアミン（例えば、アンモニア、メチルアミンなど）の存在下にて、酸化水銀を使用して、このグアニジンに変換され得る［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，４７５，４７９（１９４９）］。
【０２０５】
（スキーム１７）
【０２０６】
【化３５】
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【０２０７】
スキーム１７は、実施例２１３〜２１４で表わされる式ＩＩの化合物の合成に至る一般的なアプローチを図示している。アルコール９５は、塩化メタンスルホニルおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、対応するメシレート９８に変換できる。メシレート９８は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、種々の置換求核試薬で処理でき、続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理されて、対応する生成物９９が得られる。あるいは、化合物９５は、酸化剤（例えば、二酸化マンガン）の存在下にて、対応するアルデヒド９６に変換できる。次いで、アルデヒド９６は、種々のリンイリドで処理でき、対応するオレフィンが得られ（Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｉ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５（１）：３５−３８（２００３）を参照）、続いて、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理されて、化合物１００が得られる。例えば、アルデヒド９６は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下にて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、（ジエトキシホスホリルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステルで処理され、続いて、ヨウ化トリメチルシリルおよび溶媒（例えば、ジクロロメタン）で処理されて、化合物９７が得られる（Ｒｕｚｚｉｃｏｎｉ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８（３）：７３６−７４２（２００３）を参照）。
【０２０８】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の限定ではなく例示である。当業者が通常遭遇する明らかな種々の条件およびパラメータの他の適当な変更および適応は、本発明の精神および範囲に入る。
【実施例】
【０２０９】
（実施例１）
４−（４’−ヒドロキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３’−スルホニル）−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２１０】
【化３６】
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【０２１１】
ａ）４−メトキシメトキシ−ビフェニル
オーブン乾燥したフラスコ（これは、攪拌棒を含む）に、４−ヒドロキシビフェニル（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、５ｍＬ）およびジメトキシプロパン（５ｍＬ）を加えた。その溶液を、４０℃で、４８時間加熱し攪拌した。固形ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。層分離し、その有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、１２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）でさらに抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（３８５ｍｇ、１８％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２１２】
【化３７】
2005538953.tif 000032
【０２１３】
ｂ）４−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−イル−ボロン酸
４−メトキシメトキシ−ビフェニル（これは、先の工程から得た、３８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１８ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、５分間にわたって、ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．４４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで暖め、そして２時間攪拌した。その溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（１．２３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を素早く加えた。この反応物を、１時間にわたって、室温まで暖め、そして室温で、１時間攪拌し、その間、それは、濁り、ゼラチン様残留物が現れた。ＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）と共に、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。その二相溶液を１０分間攪拌し、そして層分離した。その有機層をＨＣｌ（０．１Ｎ、３×２０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）でさらに抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、淡褐色固形物として、表題化合物（１３５ｍｇ、２９％）が得られた。この表題化合物は、ＣＤＣｌ３中のボロン酸と無水物との混合物として、存在しており、従って、報告したＮＭＲ信号は、関連した信号の対または群を表わす。
【０２１４】
【化３８】
2005538953.tif 000033
【０２１５】
ｃ）｛イミノ−［４−（４’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３’−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
中隔を含むネジ蓋を備えた２ドラムバイアルに、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、４−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−イル−ボロン酸（先の工程から得た、１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ。１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を充填した。攪拌棒を加え、このバイアルに蓋をし、その溶液に、１０分間にわたって、アルゴンを散布し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この二相溶液を、不活性雰囲気下にて、８０℃で、１６時間激しく攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（１５ｍｇ、２４％）が得られた。
【０２１６】
【化３９】
2005538953.tif 000034
【０２１７】
ｄ）４−（４’−ヒドロキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３’−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［４−（４’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３’−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１：工程ｃ）１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、水（３滴）を加え、続いて、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、２時間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、白色固形物（１１ｍｇ、７３％）として、表題化合物を得た。
【０２１８】
【化４０】
2005538953.tif 000035
【０２１９】
（実施例２）
４−（２’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２２０】
【化４１】
2005538953.tif 000036
【０２２１】
ａ）２−メトキシメトキシ−ビフェニル
実施例１の手順：２−ヒドロキシビフェニル（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびジメトキシプロパン（５ｍＬ）を使用して、工程ａに従った。類似の水性ワークアップにより、表題化合物（２２５ｍｇ、１１％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２２２】
【化４２】
2005538953.tif 000037
【０２２３】
ｂ）４−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−イル−ボロン酸
２−メトキシメトキシ−ビフェニル（（実施例２：工程ａ）２２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．４４ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（１．２３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｂで使用した手順に従った。類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより、淡褐色固形物として、表題化合物（１２３ｍｇ、４５％）が得られた。この表題化合物は、ＣＤＣｌ３中のボロン酸と無水物との混合物として、存在している；従って、報告したＮＭＲ信号は、関連した信号の対または群を表わす。
【０２２４】
【化４３】
2005538953.tif 000038
【０２２５】
ｃ）｛イミノ−［４−（２’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、２−メトキシメトキシ−ビフェニル−３−イル−ボロン酸（（実施例２：工程ｂ）１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで使用した手順に従った。その粗製物質を類似の水性ワークアップし、分取ＴＬＣ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（１８ｍｇ、２９％）が得られた。
【０２２６】
【化４４】
2005538953.tif 000039
【０２２７】
ｄ）４−（２’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛イミノ−［４−（２’−メトキシメトキシ−［１，１’；３’，１’］テルフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２：工程ｃ）１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。ＨＰＬＣで同様に精製すると、白色固形物（１７ｍｇ、９４％）として、表題化合物が得られた。
【０２２８】
【化４５】
2005538953.tif 000040
【０２２９】
（実施例３）
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロアセテート
【０２３０】
【化４６】
2005538953.tif 000041
【０２３１】
ａ）３−ブロモ−２−メチル−安息香酸イソプロピルエステル
３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０℃懸濁液に、１分間にわたって、塩化チオニル（６ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて、溶解を誘発した。現在均一な溶液を、室温で、２４時間攪拌し、真空中で揮発性成分を除去した。その粗産塩化物の一部を無水イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（２ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌し、真空中で揮発性成分を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）との間で分配し、そして層分離した。その有機層をＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、淡黄色オイルとして、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２３２】
【化４７】
2005538953.tif 000042
【０２３３】
ｂ）２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸イソプロピルエステル
中隔を含むネジ蓋を備えた２ドラムバイアルに、攪拌棒、３−ブロモ−２−メチル−安息香酸イソプロピルエステル（（実施例３：工程ａ）２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（４２０μＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。溶解すると、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランｅ（２２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、１００℃で、１６時間激しく攪拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え（気体が発生）、そして層分離した。その有機層をＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにかけると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（１３０ｍｇ、４３％）が得られた。
【０２３４】
【化４８】
2005538953.tif 000043
【０２３５】
ｃ）３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルホニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸イソプロピルエステル（（実施例３：工程ｂ）９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．４ｍＬ）およびトルエン（０．８ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで使用した手順に従った。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよび分取ＴＬＣで精製することにより、無色ガラスとして、表題化合物（２９ｍｇ、４９％）が得られた。
【０２３６】
【化４９】
2005538953.tif 000044
【０２３７】
ｄ）３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロアセテート
３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸イソプロピルエステル（（実施例３：工程ｃ）２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（２５ｍｇ、８３％）が得られた。
【０２３８】
【化５０】
2005538953.tif 000045
【０２３９】
（実施例４）
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
【０２４０】
【化５１】
2005538953.tif 000046
【０２４１】
ａ）２−ヨード−３−メチル−安息香酸第三級ブチルエステル
１００ｍＬのＲＢフラスコに、２−ヨード−３−メチル安息香酸（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、攪拌棒、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３５ｍＬ）を加え、そしてアルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した。３０秒間にわたって、トリフルオロメタンスルホン酸（２５０μＬ）を加え、その溶液に、（溶液が濁るまで）、８”／２０ゲージ鋼鉄針を使用して、イソブチレンを泡立たせた。その反応物を、−７８℃と−２０℃の間で、６時間攪拌した。固形ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｇ）を加え、その溶液を、攪拌しつつ、室温まで暖めた。２０分後、この溶液を抽出漏斗（これは、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２０ｍＬ）を含む）に注いだ。層分離し、その有機層をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、２×１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（１．０５ｇ、７８％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２４２】
【化５２】
2005538953.tif 000047
【０２４３】
ｂ）４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸第三級ブチルエステル
実施例３で使用した手順：８０℃の反応温度で、ジオキサン（１２ｍＬ）中にて、２−ヨード−３−メチル−安息香酸第三級ブチルエステル（（実施例４：工程ａ）９６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（６６０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を使用して、工程ｂに従った。類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６１８ｍｇ、６４％）が得られた。
【０２４４】
【化５３】
2005538953.tif 000048
【０２４５】
ｃ）３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸第三級ブチルエステル（（実施例４：工程ｂ）１２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで使用した手順に従った。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、淡黄色ガラスとして、表題化合物（３５ｍｇ、５８％）が得られた。
【０２４６】
【化５４】
2005538953.tif 000049
【０２４７】
ｄ）３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチルビフェニル−２−カルボン酸トリフルオロアセテート
３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（（実施例４、工程ｃ）２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（２３ｍｇ、７０％）が得られた。
【０２４８】
【化５５】
2005538953.tif 000050
【０２４９】
（実施例５）
４−（６’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０２５０】
【化５６】
2005538953.tif 000051
【０２５１】
ａ）（２−ヨード−３−エチル−フェニル）−メタノール
２−ヨード−３−メチル安息香酸（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０℃溶液に、１分間にわたって、塩化チオニル（６ｍＬ）を加えた。この溶液を、室温で、２４時間攪拌し、そして真空中で揮発性成分を除去した。その粗酸塩化物の一部（９５５ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。９０分間攪拌した後、ＴＬＣ分析により、複数のスポットが明らかとなった。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして固形ＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３０分間攪拌し、その後、ＴＬＣ分析により、１つの主要なスポットが明らかとなった。その反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＨＣｌ（１Ｍ、３０ｍＬ）の激しく攪拌した溶液にゆっくりと注いだ。ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加え、層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、濃厚オイルとして、表題化合物（７５２ｍｇ、８９％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２５２】
【化５７】
2005538953.tif 000052
【０２５３】
ｂ）７−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１−オール
ハロゲン化アリール（（実施例５：工程ａ）７２３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１２ｍＬ）−７８℃溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．９１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、−７８℃で、２時間攪拌し、そしてホウ酸（３．３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その溶液を。１５分間にわたって、室温まで暖めた（ゲル様ｐｐｔの出現）。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨＣｌ（０．１Ｎ、３０ｍＬ）を加え、その二相溶液を１５分間攪拌した。層分離し、その有機層をＨＣｌ（０．１Ｎ、２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮すると、油性固形物が得られ、これは、ヘキサンで倍散すると、固化した。その粗表題化合物（これには、ボロン酸ブチル生成物が混入している）を、さらに精製することなく、使用したが、これは、環状半エステルと遊離ボロン酸との混合物として存在している。
【０２５４】
【化５８】
2005538953.tif 000053
【０２５５】
ｃ）４｛−（６’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、７−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１、２］オキサボロール−１−オール（（実施例５：工程ｂ）５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで使用した手順に従った。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（２１ｍｇ、４０％）が得られた。
【０２５６】
【化５９】
2005538953.tif 000054
【０２５７】
ｄ）４−（６’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
｛［４−（６’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例５、工程ｃ）２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。
【０２５８】
Ｃ１８−ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（１９ｍｇ、８６％）が得られた。
【０２５９】
【化６０】
2005538953.tif 000055
【０２６０】
（実施例６）
４−（３’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２６１】
【化６１】
2005538953.tif 000056
【０２６２】
ａ）３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−ヨード−３−メチル安息香酸（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０℃溶液に、１分間にわたって、塩化チオニル（６ｍＬ）を加えた。この溶液を、室温で、２４時間攪拌し、そして揮発性成分を真空中で除去した。粗酸塩化物の一部（１．５６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８１４ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２．８０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水性ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）との間で分配した後、その有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、３×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）でさらに抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（１．５８ｇ、９２％）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０２６３】
【化６２】
2005538953.tif 000057
【０２６４】
ｂ）３−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド  
３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−２，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（（実施例６：工程ｂ）１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）−７８℃溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２０１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、その水素化試薬をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチし、この溶液を、クエン酸（１０％、３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の激しく攪拌した混合物にゆっくりと注いだ。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で溶媒を除去して、無色オイルとして、表題化合物（８１３ｍｇ、９６％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２６５】
【化６３】
2005538953.tif 000058
【０２６６】
ｃ）１−ブロモ−３−ジメトキシメチル−２−メチル−ベンゼン
上記３−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド（（実施例６：工程ｃ）８１３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（８ｍＬ）に溶解した。トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え、その溶液を、室温で、６時間攪拌した。固形ＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を加え、この溶液を３０分間攪拌し、そして真空中で揮発性成分を除去した。その残留物を無水ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液を濾過し（４５ミクロンのフィルター）、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物質を１Ｈ  ＮＭＲ分析すると、この出発物質が表題化合物に９０％変換したことが明らかとなり、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２６７】
【化６４】
2005538953.tif 000059
【０２６８】
ｄ）２−ホルミル−１−メチル−フェニルボロン酸
上記１−ブロモ−３−ジメトキシメチル−２−メチル−ベンゼン（（実施例６：工程ｃ）５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ブチルリチウム（２．５Ｍ、１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、実施例５：工程ｂと同様に反応させた。水性ワークアップ後、その残留物をアセトン（１８ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２ｍＬ）に溶解した。室温で１８時間放置した後、真空中で揮発性成分を除去し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（１２６ｍｇ、３８％）を得た。この表題化合物は、ＣＤＣｌ３中のボロン酸と無水物との混合物として、存在しており、従って、報告したＮＭＲ信号は、関連した信号の対または群を表わす。
【０２６９】
【化６５】
2005538953.tif 000060
【０２７０】
ｅ）［４−（３’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２７）５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−ホルミル−１−メチル−フェニルボロン酸（（実施例６：工程ｄ）６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで使用した手順に従った。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（３０ｍｇ、５６％）が得られた。
【０２７１】
【化６６】
2005538953.tif 000061
【０２７２】
ｆ）４−（３’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（３’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例６：工程ｅ）３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（２２ｍｇ、７３％）が得られた。このアルデヒドは、プロトンＮＭＲ分析によれば、水和している。
【０２７３】
【化６７−１】
2005538953.tif 000062
【０２７４】
（実施例７）
【０２７５】
【化６７−２】
2005538953.tif 000063
【０２７６】
４−（５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ａ）３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニルボロン酸
ブチルリチウム（２．５Ｍ、４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、３−ヨード−４−メチル−ベンジルアルコール（１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を、実施例５：工程ｂのように反応させた。水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物（１８０ｍｇ、２７％）が得られた。この表題化合物は、ＣＤＣｌ３中のボロン酸と無水物との混合物として、存在しており、従って、報告したＮＭＲ信号は、関連した信号の対または群を表わす。
【０２７７】
【化６８】
2005538953.tif 000064
【０２７８】
ｂ）｛［４−（５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニルボロン酸（（実施例７：工程ａ）、１０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで使用した手順に従った。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（７２ｍｇ、６７％）が得られた。
【０２７９】
【化６９】
2005538953.tif 000065
【０２８０】
ｃ）４−（５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（３’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例７：工程ｂ）１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（１２ｍｇ、８０％）が得られた。
【０２８１】
【化７０】
2005538953.tif 000066
【０２８２】
（実施例８）
４−（５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２８３】
【化７１】
2005538953.tif 000067
【０２８４】
ａ）｛［４（５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
上記｛［４−（５’−ヒドロキシメチル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例７：工程ｂ）３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）および三酸化イオウ−ピリジン錯体（１１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、１時間攪拌した。ＴＬＣにより、部分的な変換が明らかとなった。トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および三酸化イオウ−ピリジン錯体（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を追加し、その溶液を、室温で、３時間攪拌した。イソプロパノール（２５０μＬ）を加え、その反応物を１５分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。このＥｔＯＡｃ溶液をクエン酸（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、水（５×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（２６ｍｇ、８７％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２８５】
【化７２】
2005538953.tif 000068
【０２８６】
ｂ）４−（５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（５’−ホルミル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例８：工程ｂ）１５ｍｇ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（１２ｍｇ、８０％）が得られた。このアルデヒドは、プロトンＮＭＲ分析により、明らかに、８０％水和している。
【０２８７】
【化７３】
2005538953.tif 000069
【０２８８】
（実施例９）
４−［３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２８９】
【化７４】
2005538953.tif 000070
【０２９０】
ａ）（イミノ−｛４−［３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
３−ブロモ−４−メチルピリジン（６４５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）−７８℃溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．８８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、−７８℃で、１時間攪拌し、そしてホウ酸トリメチル（５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その溶液を、１５分間にわたって、室温まで暖め、そして室温で、２時間攪拌した。真空中で揮発性成分を除去し、その固形残留物を、高真空下にて、２時間乾燥した。この粗固形物の一部（８１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例１：工程ｃで使用した手順に従って、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）と反応させた。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（３６ｍｇ、７１％）が得られた。
【０２９１】
【化７５】
2005538953.tif 000071
【０２９２】
ｂ）４−［３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ビス−トリフルオロアセテート
（イミノ−｛４−［３−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例９：工程ａ）３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）による類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（２２ｍｇ、４９％）が得られた。
【０２９３】
【化７６】
2005538953.tif 000072
【０２９４】
（実施例１０）
４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン；ビス−トリフルオロアセテート
【０２９５】
【化７７】
2005538953.tif 000073
【０２９６】
ａ）（｛４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
３−ブロモ−２−クロロピリジン（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）−７８℃溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、−７８℃で、１時間攪拌し、そしてホウ酸トリメチル（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その溶液を、１５分間にわたって、室温まで暖め、そして室温で、２時間攪拌した。真空中で揮発性成分を除去し、その固形物質を、高真空下にて、２時間乾燥した。その粗固形物の一部（１０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、実施例１で使用した手順に従って、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）と反応させた。その粗製物質を類似の水性ワークアップおよび分取ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色ガラスとして、表題化合物（３１ｍｇ、５８％）が得られた。
【０２９７】
ｂ）４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン；ビス−トリフルオロアセテート
（｛４−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１０：工程ｂ）３１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）による類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（２９ｍｇ、７４％）が得られた。
【０２９８】
【化７８】
2005538953.tif 000074
【０２９９】
（実施例１１）
４−［３−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート
【０３００】
【化７９】
2005538953.tif 000075
【０３０１】
中隔を含むネジ蓋を備えた２ドラムバイアルに、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を充填した。テトラヒドロフランを加え、続いて、臭化３−メチル−２−ピリジル亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（ＴＨＦ中で０．５Ｍ、８００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１時間にわたって、８０℃まで加熱し、そして実施例１：工程ｃのようにワークアップした。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、淡黄色ガラス（７４ｍｇ、７３％）が得られ、これを、トリフルオロ酢酸で処理し、そして実施例１のように、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜４０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、白色固形物として、表題化合物（４６ｍｇ、６１％）を得た。
【０３０２】
【化８０】
2005538953.tif 000076
【０３０３】
（実施例１２）
４−（３−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０３０４】
【化８１】
2005538953.tif 000077
【０３０５】
ａ）１，３−ジブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼン
１，３−ジブロモフェニルボロン酸（４．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｐＨ約１０で維持しつつ、交互に、過酸化水素水溶液（３０％、１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）（滴下）を加えた（滴下した）。その溶液は、濁り、そして３０分間攪拌した（１０Ｎ  ＮａＯＨを使用して、ｐＨを約１０で維持した）。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。−７８℃まで冷却した後、イソブチレンを加え（約２０ｍＬ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸（３００μＬ）を加えた。その濁った溶液を、−７８℃で、１５分間、そして−２０〜−１０℃で、１時間攪拌した。追加量のイソブチレン（約１０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２００μＬ）を加え、その溶液を１時間攪拌した。固形Ｋ２ＣＯ３（１ｇ）を慎重に加え、この溶液を、室温で、１０分間攪拌し、そしてＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。層分離し、その有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、５×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）でさらに抽出した。乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した後、その残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（３．８０ｇ、７７％）を得た。
【０３０６】
【化８２】
2005538953.tif 000078
【０３０７】
ｂ）４−（３−ブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
１，３−ジブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼン（（実施例１２：工程ａ）２．４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）−７８℃溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．２５ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、−７８℃で、２時間攪拌し、そしてイオウ（３１０ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を、室温で、３０分間暖め、そして室温で、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびクエン酸（５％、３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。そま有機層をＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＴＨＦ（４０ｍＬ）に再溶解した。トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）２．１３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびＤＭＡＰ−樹脂（７．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１８時間攪拌した。この溶液を濾過し、その固形物をＤＣＭで洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物と４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル出発物質との混合物を得た。その粗製物質をＤＣＭ（６０ｍＬ）に再溶解し、ｍＣＰＢＡ（７７％、６．０４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、４０℃で、５時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え（発熱）、そして層分離した。その有機層を、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、６×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を濃縮し、続いて、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜７５％ＤＣＭ）にかけると、無色ガラス（２．８５ｇ、７７％）として、表題化合物が得られた。
【０３０８】
【化８３】
2005538953.tif 000079
【０３０９】
ｃ）４−（３−ブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）−７８℃溶液に、ナトリウムチオメトキシド（ＥｔＯＨ中で１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、−７８℃で、３０分間攪拌し、そして氷酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を真空中で濃縮し、続いて、その残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（１．４８ｇ、７６％）が得られた。
【０３１０】
【化８４】
2005538953.tif 000080
【０３１１】
ｄ）４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１２：工程ｃ）２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、２時間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去して、オイル２１４ｍｇ（定量）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３１２】
ｅ）４−（３−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１２：工程ｄ）３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）（これは、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した）に、炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および臭化アリル（３０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、その溶液を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との混合物に注いだ。層分離し、その有機層を、水（５×５ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３１３】
ｆ）４−（３−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
ＮＨ４Ｃｌ（１．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液にトリメチルアルミニウム（トルエン中で２Ｍ、１０ｍＬ）を慎重に加えることにより、ジメチルアルミニウムアミドの１Ｍストック溶液を新たに調製した。４−（３−アリルオキシ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をこのジメチルアルミニウムアミド溶液（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間にわたって、１００℃まで加熱し、その間、沈殿物が形成された。この溶液を、ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中のＳｉＯ２（２０ｇ）の激しく攪拌した混合物に注いだ。そのフラスコをメタノール（１０ｍＬ）でリンスし、そのＳｉＯ２混合物を１０分間攪拌した。その溶液をフリットカラムで濾過し、そのＳｉＯ２を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１５％ＭｅＯＨで溶出した。この溶出液を濃縮し、その残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（１５ｍｇ、４４％）が得られた。
【０３１４】
【化８５】
2005538953.tif 000081
【０３１５】
（実施例１３）
４−（３−ブロモ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０３１６】
【化８６】
2005538953.tif 000082
【０３１７】
実施例１２：工程ｅの手順に従って、炭酸セシウム（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を使用して、４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（（実施例１２：工程ｄ）３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をアルキル化した。類似のワークアップ後、その残留物を実施例１２：工程ｆのようなアミジン化条件にかけた。類似の精製手順により、白色固形物として、表題化合物（１７ｍｇ、５３％）が得られた。
【０３１８】
【化８７】
2005538953.tif 000083
【０３１９】
（実施例１４）
４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０３２０】
【化８８】
2005538953.tif 000084
【０３２１】
ａ）４−（５−第三級ブトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
ベンゼンボロン酸（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（３−ブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１２：工程ｃ）（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トルエン（５．６ｍＬ）およびエタノール（２．８ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、表題化合物（５５ｍｇ、６５％）が得られた。
【０３２２】
【化８９】
2005538953.tif 000085
【０３２３】
ｂ）４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
４−（５−第三級ブトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（４８ｍｇ、９８％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３２４】
ｃ）４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（（実施例１４：工程ｂ）１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、実施例１２：工程ｆのようにして、ジメチルアルミニウムアミド試薬（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。類似のクエンチ、ワークアップおよび精製手順により、白色固形物として、表題化合物（１０ｍｇ、８９％）が得られた。
【０３２５】
【化９０】
2005538953.tif 000086
【０３２６】
（実施例１５）
４−（５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０３２７】
【化９１】
2005538953.tif 000087
【０３２８】
実施例１２：工程ｅの手順に従って、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の炭酸セシウム（１３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を使用して、４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（（実施例１４：工程ｂ）１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をアルキル化した。類似のワークアップ後、実施例１２：工程ｆの手順に従って、その残留物をジメチルアルミニウムアミド試薬（２ｍＬ）で処理した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）で精製した後、白色固形物（１０ｍｇ、８６％）として、表題化合物を単離した。
【０３２９】
【化９２】
2005538953.tif 000088
【０３３０】
（実施例１６）
４−（５−アリルオキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０３３１】
【化９３】
2005538953.tif 000089
【０３３２】
実施例１２：工程ｅの手順に従って、４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（（実施例１４：工程ｂ）１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の炭酸セシウム（１３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１２μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を使用して、アルキル化した。類似のワークアップ後、実施例１２：工程ｆに従って、その残留物をジメチルアルミニウムアミド試薬（２ｍＬ）で処理した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）で精製した後、白色固形物（１０ｍｇ、８１％）として、表題化合物を単離した。
【０３３３】
【化９４】
2005538953.tif 000090
【０３３４】
（実施例１７）
４−（５−ベンジルオキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０３３５】
【化９５】
2005538953.tif 000091
【０３３６】
実施例１２：工程ｅの手順に従って、４−（５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（（実施例１４：工程ｂ）１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（１３．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を使用して、アルキル化した。類似のワークアップ後、実施例１２：工程ｆに従って、その残留物をジメチルアルミニウムアミド試薬（２ｍＬ）で処理した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）で精製した後、白色固形物（９ｍｇ、６６％）として、表題化合物を単離した。
【０３３７】
【化９６】
2005538953.tif 000092
【０３３８】
（実施例１８）
４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３３９】
【化９７】
2005538953.tif 000093
【０３４０】
ａ）｛［４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１４：工程ｆの手順およびワークアップに従って、上記４−（３−ブロモ−５−第三級ブトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１２：工程ｃ）１．４８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、その第三級ブチルエーテルを同時に除去しつつ、そのアミジン（ジメチルアルミニウムアミド試薬４０ｍＬ）に変換した。この粗アミジンの一部（８００ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、そして二炭酸ジ−第三級ブチル（４３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を加えた。１６時間攪拌した後、その溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびクエン酸（２０ｍＬ）に注いだ。層分離し、その有機層を、クエン酸（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、水（５×１０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）でさらに抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し真空中で溶媒を除去した後、その残留物をＭｅＯＨに溶解し、そして固形Ｋ２ＣＯ３を加えた。その混合物を一晩攪拌し、その溶液を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで濾過すると、表題化合物（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）が得られた。
【０３４１】
ｂ）｛［４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１：工程ｃの手順に従って、｛［４−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、２−クロロフェニルボロン酸（９８．６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４５．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で処理した。水性ワークアップに続いて、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（２０ｍｇ、２４％）が得られた。
【０３４２】
ｃ）４−（２‘−クロロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（２’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。Ｃ１８−ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（４ｍｇ、５０％）が得られた。
【０３４３】
【化９８】
2005538953.tif 000094
【０３４４】
（実施例１９）
４−（２’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３４５】
【化９９】
2005538953.tif 000095
【０３４６】
ａ）｛［４−（２’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−クロロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９：工程ｂ）５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ヨードメタン（３μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、１４μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、その溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層を水（２×４ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物を精製すると（分取ＴＬＣ；ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（３．１ｍｇ、６２％）が得られた。
【０３４７】
【化１００】
2005538953.tif 000096
【０３４８】
ｂ）４−（２’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（２’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した手順に従った。Ｃ１８−ＨＰＬＣによる類似の精製により、白色固形物として、表題化合物（１．８ｍｇ、５０％）が得られた。
【０３４９】
【化１０１】
2005538953.tif 000097
【０３５０】
（実施例２０）
５−ブロモ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３５１】
【化１０２】
2005538953.tif 000098
【０３５２】
ａ）４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２３μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で溶解し、攪拌棒付きの丸底フラスコに入れた。攪拌しつつ、この３−ブロモチオフェノール（４６７μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１２時間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで数回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（１．４０ｇ、定量収率）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５３】
【化１０３】
2005538953.tif 000099
【０３５４】
ｂ）４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０ｇ、４ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（６．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、４０℃で２時間加熱しつつ、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウムを加えることによりクエンチし、続いて、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で水性ワークアップした。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（１．６０ｇ、定量収率）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５５】
【化１０４】
2005538953.tif 000100
【０３５６】
ｃ）５−アミノ−４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例２０：工程ｂ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。これに、塩化アンモニウム（５３５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）（これは、水（３ｍＬ）に溶解した）を加えた。この混合物を、攪拌しつつ、５０℃まで加熱し、次いで、鉄（２７７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を、１２時間攪拌しつつ、８０℃まで加熱した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（５９８ｍｇ、定量収率）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３５７】
【化１０５】
2005538953.tif 000101
【０３５８】
ｄ）５−アミノ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−アミノ−４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７５４．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、実施例２０：工程ｅ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（５９９．７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６２．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、エタノール（８ｍＬ）およびトルエン（１６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃの手順に従った。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−４０Ｍ  ＳｉＯ２カラム）（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、褐色固形物として、表題化合物（３１７ｍｇ、４０％）が得られた。
【０３５９】
【化１０６】
2005538953.tif 000102
【０３６０】
ｅ）５−ブロモ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
滴下漏斗、冷却器および中隔キャップを取り付けた乾燥三ッ口フラスコに、アルゴンを散布した。このフラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（１２１μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（３６．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）で溶解し、そして６０℃まで加熱した。連続攪拌しつつ、５−アミノ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３１７．２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例２０：工程ｄ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を滴下し、そして１．５時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−４０Ｍ  ＳｉＯ２カラム）（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、褐色固形物として、表題化合物（１２８ｍｇ、３４％）が得られた。
【０３６１】
【化１０７】
2005538953.tif 000103
【０３６２】
ｆ）５−ブロモ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ＮＨ４Ｃｌ（４２６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、ＡｌＭｅ３（トルエン中の２Ｍ溶液、４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）を混ぜ合わせることにより、ジメチルアルミニウムアミドの１Ｍ溶液を調製した。次いで、この溶液を、１５分間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、５−ブロモ−４−（３’−ホルミル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含有する乾燥フラスコに、ジメチルアルミニウムアミドの１Ｍ溶液を加え、その反応物を、９０℃で、２時間加熱した。この溶液に、攪拌しつつ、シリカ（１ｇ）を加えることにより、この反応をクエンチし、続いて、濾過し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出した。その濾液を真空中で濃縮し、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）で精製すると、灰白色固形物として、表題化合物（４９ｍｇ、３８％）が得られた。
【０３６３】
【化１０８】
2005538953.tif 000104
【０３６４】
（実施例２１）
５−アミノ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３６５】
【化１０９】
2005538953.tif 000105
【０３６６】
５−アミノ−４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５９８．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）（実施例２０：工程ａ〜ｃ）、ｏ−トリル−フェニルボロン酸（４３５．６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３６６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、エタノール（６．４ｍＬ）およびトルエン（１２．８ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃと同じ手順に従って、５−アミノ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ−４０Ｍ  ＳｉＯ２カラム）（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、淡黄色固形物として、この付加物（１３７ｍｇ、２３％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈｌ７ＮＯ４Ｓ２の計算値：３８７．０２；実測値：３８８．３。次いで、５−アミノ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６１ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を、実施例２０：工程ｆのようにして、そのアミジンに変換し精製して、褐色固形物として、表題化合物（６ｍｇ、１０％）を単離した。
【０３６７】
【化１１０】
2005538953.tif 000106
【０３６８】
（実施例２２）
５−クロロ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３６９】
【化１１１】
2005538953.tif 000107
【０３７０】
ａ）５−クロロ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
亜硝酸ｔ−ブチル（１０４μＬ、８８ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１１８．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）および５−アミノ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１７０．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例２１）（アセトニトリル（２ｍＬ）中）を使用して、実施例２０：工程ｅと同じ手順に従った。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ−１２Ｍ  ＳｉＯ２カラム）（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、褐色固形物として、表題化合物（１２８ｍｇ、３４％）が得られた。
【０３７１】
【化１１２】
2005538953.tif 000108
【０３７２】
ｂ）５−クロロ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
５−クロロ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、白色固形物として、表題化合物（７．１ｍｇ、２０％）を単離した。
【０３７３】
【化１１３】
2005538953.tif 000109
【０３７４】
（実施例２３）
４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３７５】
【化１１４】
2005538953.tif 000110
【０３７６】
４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、実施例２２：工程ａから得た副生成物として、単離した。次いで、この分子を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（０．９ｍｇ、２５％）を得た。
【０３７７】
【化１１５】
2005538953.tif 000111
【０３７８】
（実施例２４）
５−ブロモ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３７９】
【化１１６】
2005538953.tif 000112
【０３８０】
ａ）５−クロロ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
亜硝酸ｔ−ブチル（１０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例２１）（アセトニトリル（１ｍＬ）中）を使用して、実施例２０：工程ｅと同じ手順に従った。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ−１２Ｍ  ＳｉＯ２カラム）（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、灰白色固形物として、表題化合物（５．１ｍｇ、４２％）が得られた。
【０３８１】
【化１１７】
2005538953.tif 000113
【０３８２】
ｂ）５−ブロモ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート５−ブロモ−４−（２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、実施例２４：工程ａ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（１．１ｍｇ、２１％）を単離した。
【０３８３】
【化１１８】
2005538953.tif 000114
【０３８４】
（実施例２５）
４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３８５】
【化１１９】
2005538953.tif 000115
【０３８６】
ａ）２−ブロモ−３−メチル−フェニルアミン
２−ブロモ−１−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ（これは、１２ｍＬのＥｔＯＨに溶解した）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、塩化アンモニウム（２．５ｇ、４６ｍｍｏｌ（これは、６ｍＬのＨ２Ｏに溶解した））および鉄（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０：工程ｃと同じ手順に従った。表題化合物を得（１．０ｇ、定量収率）、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３８７】
【化１２０】
2005538953.tif 000116
【０３８８】
ｂ）３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
２−ブロモ−３−メチル−フェニルアミン（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ａ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７０．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（７２９μＬ、６ｍｍｏｌ）、４、４、５、５、−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（４５３μＬ、３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３：工程ｂで記述した手順に従った。その残留物を分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（９４ｍｇ、４０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２ＯＢＮＯ２の計算値：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）実測値：２３４．１。
【０３８９】
ｃ）｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｂ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例２７：工程ｃ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）およびトルエン（１．６ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで記述した手順に従った。その残留物を分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、灰白色固形物として、表題化合物（３０ｍｇ、２８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ３の計算値：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）実測値：５１７．８。
【０３９０】
ｄ）４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄと同じようにして精製して、灰白色固形物（２８．１ｍｇ、９４％）として、表題化合物を得た。
【０３９１】
【化１２１】
2005538953.tif 000117
【０３９２】
（実施例２６）
４−（３’−ホルミル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０３９３】
【化１２２】
2005538953.tif 000118
【０３９４】
ａ）４−ブロモ−２−ジメトキシメチル−フェノール
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、攪拌しつつ、ホウ水素化ナトリウム（２２６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この添加後、その反応物を室温まで暖め、さらに１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで洗浄した。真空中で溶媒を除去すると、黄色オイルとして、表題化合物（１．２ｇ、定量）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０３９５】
【化１２３】
2005538953.tif 000119
【０３９６】
ｂ）｛［４−（３’−ジメトキシメチル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のブチルリチウム（２．５Ｍ、２．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル（０．８１２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ジメトキシメチル−フェノール（６８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、実施例２６：工程ａ）を使用し、実施例１：工程ｂで記述した手順を使用して、２−ジメトキシメチル−４−ヒドロキシルフェニルボロン酸（２１２ｍｇ．１．０ｍｍｏｌ）を調製し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例２７：工程ｃ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（０．８ｍＬ）、トルエン（１．６ｍＬ）および２−ジメトキシメチル−４−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｃで記述した手順に従った。その残留物を分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（ヘキサン中の３３％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（３７ｍｇ、２８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ３の計算値：５７９．１（Ｍ＋１）；実測値：５７９．９。
【０３９７】
ｃ）４−（３’−ホルミル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例１：工程ｄのようにして、｛［４−（３’−ジメトキシメチル−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７ｍｇ）（実施例２６：工程ｂ）を脱保護し、そして精製して、灰白色固形物（５ｍｇ、１４％）として、表題化合物を得た。
【０３９８】
【化１２４】
2005538953.tif 000120
【０３９９】
（実施例２７）
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
【０４００】
【化１２５】
2005538953.tif 000121
【０４０１】
ａ）４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ、実施例２０：工程ｂ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。これに、１時間にわたって、ナトリウムチオメトキシド（１Ｍ、１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中）を滴下した。その反応を酢酸（８７８μＬ、０．０１５ｍｏｌ）でクエンチし、その反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液に溶解した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、黄色固形物として、表題化合物（３．０ｇ、５０％）を得た。
【０４０２】
【化１２６】
2005538953.tif 000122
【０４０３】
ｂ）４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（１．９ｇ、定量収率）を単離した。
【０４０４】
【化１２７】
2005538953.tif 000123
【０４０５】
ｃ）｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル、−カルバミン酸第三級ブチルエステル
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（１．９ｇ、０．００４８ｍｏｌ、実施例２７：工程ｂ）を、超音波処理と共に、ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解した。これに、ＤＩＥＡ（１．６７ｍＬ、０．００９６ｍｏｌ）および二炭酸ジ−第三級ブチル（１．２７ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして２０％クエン酸で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留している残留物をヘキサンで倍散して、表題化合物（１．８４ｇ、７６％）を単離した。
【０４０６】
【化１２８】
2005538953.tif 000124
【０４０７】
（実施例２８）
５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４０８】
【化１２９】
2005538953.tif 000125
【０４０９】
ａ）１−（３−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
乾燥丸底フラスコ中で、３−ブロモ−安息香酸メチルエステル（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．７２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を無水トルエン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃まで冷却すると、ＴＢＡＦ（２３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、一晩にわたって、室温までゆっくりと暖めた。２０時間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層分離し、その水層をＥｔＯＡｃの他の部分で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、得られた粗オイルを、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、淡黄色オイルとして、１．５ｇ（６５％）の表題化合物を得た。
【０４１０】
【化１３０】
2005538953.tif 000126
【０４１１】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノール
攪拌棒およびゴム中隔を取り付けたオーブン乾燥丸底フラスコに、１−（３−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、実施例２８、工程ａで調製した）、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．９６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（９３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、次いで、ジオキサン（１６ｍＬ）に懸濁した。９５℃で１８時間攪拌した後、その反応物を冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３５０ｍｇ（５３％）のオイルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４１２】
ｃ）（イミノ−｛５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、２，２，２−トリフルオロ−１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エタノール（１２３ｍｇ、４１６ｍｍｏｌ、実施例２８、工程ｂで調製した）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（８００μＬ、２Ｍ水溶液）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、２．４ｍＬ）を反応させると、精製した後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、白色発泡体として、１００ｍｇ（８５％）の表題化合物が得られた。
【０４１３】
【化１３１】
2005538953.tif 000127
【０４１４】
ｄ）５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（イミノ−｛５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例２８、工程ｃで調製した）を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）を使用して精製して、白色固形物として、１８ｍｇ（８６％）の表題化合物を得た。
【０４１５】
【化１３２】
2005538953.tif 000128
【０４１６】
（実施例２９）
５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４１７】
【化１３３】
2005538953.tif 000129
【０４１８】
ａ）（イミノ−｛５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
反応バイアル中にて、（イミノ−５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例２８、工程ｃで調製した）および１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液に、注射器を介して、湿潤ＤＣＭ（１ｍＬ、４μＬのＨ２Ｏ）をゆっくりと加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応物を蒸発させ、その残留物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）と１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−飽和ＮａＨＣＯ３（１：１、１５ｍＬ）との間で分配した。その水層を、Ｅｔ２Ｏの追加部分で洗浄した。合わせた有機洗浄物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、３０ｍｇ（定量収率）の表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４１９】
【化１３４】
2005538953.tif 000130
【０４２０】
ｂ）５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（イミノ−｛５−メチルスルファニル−４−［３’−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例２９、工程ａで調製した）を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の２０〜６０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）を使用して精製して、白色固形物として、２０ｍｇ（８０％）の表題化合物を得た。
【０４２１】
【化１３５】
2005538953.tif 000131
【０４２２】
（実施例３０）
４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート
【０４２３】
【化１３６】
2005538953.tif 000132
【０４２４】
ａ）５−クロロ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび５−クロロ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−３−カルボン酸第三級ブチルエステル
４−クロロ−５−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（５６０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）をギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、１００℃で、１８時間還流した。その反応物を冷却し、次いで、真空中にて、乾燥状態まで蒸発させて、黄褐色固形物（定量収率）として、５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、これを、さらに精製することなく、使用した。上で得られた固形物（４１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−第三級ブチル（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。その混合物にＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、１８時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）との間で分配した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗残留物を、フラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、レギオ異性体の１：１混合物として、６２０ｍｇ（９７％）の表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４２５】
【化１３７】
2005538953.tif 000133
【０４２６】
ｂ）５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
攪拌棒およびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）裏打ちしたネジ蓋を取り付けた乾燥反応バイアルに、５−クロロ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび５−クロロ−６−メチル−ベンゾイミダゾール−３−カルボン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、実施例３０、工程ａで調製した）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロランイル］（２８４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１７．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ．Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）およびＫ３ＰＯ４（２３８ｍｇ、１．１２、ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。このバイアルに蓋を付け、アルゴンでパージし、次いで、トルエン（３ｍＬ）に懸濁した。９５℃で１８時間攪拌した後、その反応物を冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。その濾液を真空中で濃縮し、その残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０００μのＳｉＯ２プレート）で精製して、黄色オイルとして、１００ｍｇ（５０％）の表題化合物（レギオ異性体の１：１混合物）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２７ＢＮ２Ｏ４の計算値：３５８．２；実測値：３０３．２（Ｍ−ｔＢｕ）、２５９．３（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【０４２７】
ｃ）４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンｂｉｓ−トリフルオロアセテート
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルおよび５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、実施例３０、工程ｂで調製した）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ、２Ｍ水溶液）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１．２ｍＬ）を反応させて、１７０ｍｇの黄褐色発泡体を得た。この粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０００μのＳｉＯ２プレート）を使用して、分離した。単離しＥＳＩ−ＭＳで分析した数個のバンドから、２個のバンドは、それぞれ、ジ−Ｂｏｃ（７ｍｇ）およびモノ−Ｂｏｃ（４７ｍｇ）生成物と一致していると認められる質量を示した。これらの化合物の両方を合わせ、次いで、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１５〜３５％ＣＨ３ＣＮで２５分間）で精製して、白色固形物として、８ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。
【０４２８】
【化１３８】
2005538953.tif 000134
【０４２９】
（実施例３１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４３０】
【化１３９】
2005538953.tif 000135
【０４３１】
ａ）Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−［３−（６−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート（５ｍｇ、７．５ｇｍｏｌ、実施例３０、工程ｃで調製した）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、７２０μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１３９μＬ、１ｍｍｏｌ））をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁した。その反応混合物を２時間還流し、その時点で、薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が完全に消失したことが明らかとなった。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮで２０分間）で精製して、吸湿性白色固形物として、４．９ｍｇ（定量収率）の表題化合物を得た。
【０４３２】
【化１４０】
2005538953.tif 000136
【０４３３】
（実施例３２）
４−［２’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４３４】
【化１４１】
2005538953.tif 000137
【０４３５】
ａ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（２’−ビニル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例４１〜１０７で概説した手順に従って、２−ビニル−フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ、２Ｍ水溶液）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１．２ｍＬ）を反応させると、精製した後（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０００μのＳｉＯ２プレート）、白色固形物として、２５ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。
【０４３６】
ｂ）４−［２’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（２’−ビニル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基化し、そして１０分間放置した。次いで、その溶液をＴＦＡで再び酸性化し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、白色固形物（Ｒｔ：１２．３分間）として、７ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。
【０４３７】
【化１４２】
2005538953.tif 000138
【０４３８】
（実施例３３）
４−［４’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４３９】
【化１４３】
2005538953.tif 000139
【０４４０】
ａ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（４’−ビニル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１、工程ｃで概説した手順に従って、４−ビニル−フェニル−ボロン酸（１８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｍＬ、２Ｍ水溶液）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、７．２ｍＬ）を反応させると、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、白色ガラス状固形物として、１３８ｍｇ（４５％）の表題化合物が得られた。
【０４４１】
【化１４４】
2005538953.tif 000140
【０４４２】
ｂ）４−［４’−（１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（４’−ビニル−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、実施例３３、工程ａで調製した）を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基化し、そして１０分間放置した。次いで、その溶液をＴＦＡで再び酸性化し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、白色固形物（Ｒｔ：１１．８分間）として、９ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。
【０４４３】
【化１４５】
2005538953.tif 000141
【０４４４】
（実施例３４）
４−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４４５】
【化１４６】
2005538953.tif 000142
【０４４６】
ａ）４−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例１、工程ｃで概説した手順に従って、２−メトキシ−フェニル−ボロン酸（１８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（８００μＬ、２Ｍ水溶液）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、２．４ｍＬ）を反応させると、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、１００ｍｇ（９６％）の白色ガラス状固形物が得られた。この物質を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理し、その粗生成物を、Ｃ１８−ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、６５ｍｇ（８０％）の表題化合物を得た。
【０４４７】
【化１４７】
2005538953.tif 000143
【０４４８】
ｂ）４−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−（２’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（４６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、実施例３４、工程ａで調製した）を、室温で、１８時間にわたって、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中で１Ｍ）で処理した。その反応物を、０℃で、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、真空中で濃縮して、固形物にした。この固形物を、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）で精製すると、白色固形物として、３４ｍｇ（７７％）の表題化合物が得られた。
【０４４９】
【化１４８】
2005538953.tif 000144
【０４５０】
（実施例３５）
４−（３’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４５１】
【化１４９】
2005538953.tif 000145
【０４５２】
４−（３’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１．４ｍｇ、３．３μｍｏｌ、実施例４４で調製した）を、室温で、１８時間にわたって、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中で１Ｍ）で処理した。その反応物を、０℃で、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、真空中で濃縮して、固形物にした。この固形物を、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）で精製すると、白色固形物として、１．０ｍｇ（７７％）の表題化合物が得られた。
【０４５３】
【化１５０】
2005538953.tif 000146
【０４５４】
（実施例３６）
５−ブロモ−４（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４５５】
【化１５１】
2005538953.tif 000147
【０４５６】
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−ベンゼンチオール（１０９μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して、実施例２０：工程ａと同じ手順に従って、４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを単離した。次いで、４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中にて、ＴｉＣｌ３（２０％ＨＣｌ水溶液、５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、２０分間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、５−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。５−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｔ−ブチル（９６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（１１２．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０：工程ｅと同じ手順に従って、５−ブロモ−４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。５−ブロモ−４−（２−メトキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０：工程ｂと同じ手順に従って、５−ブロモ−４−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。５−ブロモ−４−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）およびジメチルアルミニウムアミド（１Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０：工程ｆと同じ手順に従って、表題化合物である５−ブロモ−４−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン（４ｍｇ、１３％）が得られた。
【０４５７】
【化１５２】
2005538953.tif 000148
【０４５８】
（実施例３７）
５−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４５９】
【化１５３】
2005538953.tif 000149
【０４６０】
ＮａＨ（３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液に、室温で、ＤＭＦ中のナフタレン−２−チオール（１９９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）をゆっくりと滴下した。次いで、この透明溶液を、室温で、４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に滴下した。水性ワークアップにより、４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２カルボン酸メチルエステルを単離した。４−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３５４．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０：工程ｂと同じ手順に従って、４−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。４−（ナフタレン−２−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）ナトリウムチオメトキシド（７．５５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７：工程ａと同じ手順に従って、５−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。５−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジメチルアルミニウムアミド（０．３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２０：工程ｆと同じ手順に従って、表題化合物である５−メチルスルファニル−４−（ナフタレン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１９ｍｇ、７０％）を得た。
【０４６１】
【化１５４】
2005538953.tif 000150
【０４６２】
（実施例３８）
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４６３】
【化１５５】
2005538953.tif 000151
【０４６４】
ａ）４−クロロスルホニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−アミノ−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｉｌｌｉｇら、米国特許第６，２９１，５１４号、２４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の塩化メチレン：メタノール（２：１、４０ｍＬ）−５℃溶液に、ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６．０４ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１９．７ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に、過剰のＳＯ２を縮合した。この混合物に、−５℃で、亜硝酸ｔ−ブチル（２７．６ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を滴下し、次いで、同じ温度で、２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで暖め、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。．真空中で溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチル）で精製して、固形物（１２ｇ、３５％）として、４−クロロスルホニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０４６５】
ｂ）５−メチルスルファニル−４−スルフィノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルのナトリウム塩
Ｎａ２ＳＯ３（７．５１ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．２２ｇ、０．０６ｍｏｌ）の水（２７ｍＬ）溶液に、７５℃で、３時間にわたって、４−クロロスルホニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８、工程ａ）、１２ｇ、０．０５ｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、さらに１時間攪拌した。真空中で水を除去し、その残留物を温水（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、冷蔵庫にて、１週間冷却し、その時点で、その生成物は沈殿した。この固形物を濾過し、冷水で洗浄し、そして乾燥して、１２ｇ（８７％）の５−メチルスルファニル−４−スルフィノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルのナトリウム塩を得た。
【０４６６】
【化１５６】
2005538953.tif 000152
【０４６７】
ｃ）４−（７−ブロモ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４，６−ジブロモ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキサン］（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、Ｈａｚｅｌｔｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：５１：５５９７（１９９５）に従って調製した）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、５−メチルスルファニル−４−スルフィノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８、工程ｂ）１７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１５ｍＬＨａ０）のナトリウム塩および酢酸（４０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。この混合物を、室温で、２．５時間攪拌し、そして氷水スラリーに注いだ。得られた水溶液を塩化メチレン（１００ｍＬ、３×）で抽出した。その有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去すると、褐色固形物（２００ｍｇ、６７％）として、４−（７−ブロモ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０４６８】
【化１５７】
2005538953.tif 000153
【０４６９】
ｄ）４−（３，４−ジアミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−ブロモ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８、工程ｃ）２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の１：１のエタノール：水（３０ｍＬ）溶液に、亜ジチオン酸塩ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして４５分間にわたって、８０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして氷水スラリーに注いだ。この水性混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ、３×）で抽出した。その有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、１７０ｍｇの４−（３，４−ジアミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４７０】
ｅ）４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３，４−ジアミノ−５−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８、工程ｄ）１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をギ酸（２．５ｍＬ）に溶解し、そして２時間にわたって、１００℃まで加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、氷水スラリーに注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３でｐＨ８まで塩基化した。この水溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ、３×）で抽出した。その有機層を分離し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、１００ｍｇ（５７％）の４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４４７（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４４７．１および４４９．１。
【０４７１】
ｆ）４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ＮＨ４Ｃｌ（０．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下にて、ＡｌＭｅ３溶液（トルエン中で２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えることにより、ジメチルアルミニウムアミド試薬の１Ｍストック溶液を製造し、次いで、５分間にわたって、８０℃まで加熱した。この溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８、工程ｅ）１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に加え、次いで、２時間にわたって、１００℃まで加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、そしてシリカゲルの塩化メチレンスラリー（塩化メチレン１２０ｍｌ中の１５ｇシリカゲル）を加え、そして３０分間攪拌した。このスラリーを濾過し、このシリカをメタノールで洗浄した。その濾液およびメタノール画分を合わせ、そして真空下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、白色固形物として、３．０ｍｇ（２１％）の４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た。
【０４７２】
【化１５８】
2005538953.tif 000154
【０４７３】
（実施例３９〜４０）
４−（７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０４７４】
【化１５９】
2005538953.tif 000155
【０４７５】
ａ）４−（７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例３８、工程ｅで調製した）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１３．９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６１．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。その酢酸エチル層を水（１５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、混合物として、２０ｍｇ（１９％）の４−（７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この混合物を、次の工程で、直接使用した。
【０４７６】
ｂ）４−（７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ＮＨ４Ｃｌ（０．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下にて、ＡｌＭｅ３溶液（トルエン中で２Ｍ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えることにより、ジメチルアルミニウムアミド試薬の１Ｍストック溶液を製造し、次いで、５分間にわたって、８０℃まで加熱した。上で得た混合物（（実施例３９〜４０、工程ａ）２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、ジメチルアルミニウムアミド試薬（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２時間にわたって、１００℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、１５ｇシリカゲルおよび塩化メチレン（１２０ｍＬ）スラリーに加え、そして３０分間攪拌した。このスラリーを濾過し、そしてメタノールで洗浄した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質をＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、４−（７−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、３９（４．５ｍｇ）および４−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、４０（２．５ｍｇ）を得た。
【０４７７】
実施例３９：
【０４７８】
【化１６０】
2005538953.tif 000156
【０４７９】
実施例４０：
【０４８０】
【化１６１】
2005538953.tif 000157
【０４８１】
（実施例４１〜１０７）
以下のようにして、平行様式で、実施例４１〜１０７の化合物（表１を参照）を合成した：乾燥２−ドラムバイアル（各々には、攪拌棒およびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）裏打ちしたネジ蓋を取り付けた）に、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、適当なボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。各バイアルをアルゴンパージ／脱気サイクルで２回処理し、次いで、注射器を介して、トルエン／ＥｔＯＨ（２：１、１．２ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４ｍＬ）の混合物を充填した。これらのバイアルを、８０℃で、油浴に入れ、そして一晩攪拌した。冷却した反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、その有機層を濾過し（１ｇのシリカＳＰＥカラム）、その濾液を真空中で蒸発させた。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）を使用して精製して、Ｂｏｃ−保護アミジン生成物を得た。この物質を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した後、真空中で溶媒を除去し、その残留物を、ＨＰＬＣ（典型的なＨＰＬＣ方法：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０％〜８０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）で精製して、所望化合物を得た。そのＢｏｃ保護基を除去した（これは、室温で、１時間にわたって、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することにより、達成した）こと以外は、同じ様式で、実施例９４を調製した。これは、そのビニル基が関与している副反応を最小にすることが分かった（実施例３２を参照）。
【０４８２】
【表１−１】
2005538953.tif 000158
【０４８３】
【表１−２】
2005538953.tif 000159
【０４８４】
【表１−３】
2005538953.tif 000160
【０４８５】
【表１−４】
2005538953.tif 000161
【０４８６】
【表１−５】
2005538953.tif 000162
【０４８７】
（実施例１０８〜１１０）
５−メチルスルファニル−４−（３−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、５−メチルスルファニル−４−（２−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジンおよび５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０４８８】
【化１６２】
2005538953.tif 000163
【０４８９】
ａ）４−（７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−ブロモ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８、工程ｃ）３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、エタノール：水溶液（１：１、６０ｍＬ）中にて、実施例３８、工程ｄのようにして、亜ジチオ酸ナトリウム（２０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。亜ジチオ酸ナトリウムを加えると、褐色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、そして真空下にて乾燥して、褐色固形物として、１６３．６ｍｇの４−（７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この固形物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０４９０】
ｂ）５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
乾燥したフラスコに、上記工程ａから得た４−（７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１３６ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）を加えた。このフラスコにアルゴンを散布し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして８０℃で、１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で酢酸エチルを除去し、その残留物を分取ＴＬＣ（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、褐色オイル（１３０ｍｇ）として、５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ３およびＣ２７Ｈ３ｏＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５２９．１２（Ｍ＋Ｈ）；実測値５２９．３および５４３．３。
【０４９１】
ｃ）５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルおよびエチルエステル
上記工程ｂから得た５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−１，３−ジヒドロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルおよびエチルエステルｓの混合物（１３０ｍｇ）を、実施例３８：工程ｅのようにして、ギ酸で処理し、続いて、類似のワークアップにかけて、褐色オイル（１００ｍｇ）として、５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルおよびエチルエステルの粗混合物を得た。この混合物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４５９．０４（Ｍ＋１）；実測値４５９．２および４７３．２。
【０４９２】
ｄ）５−メチルスルファニル−４−（３−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート、５−メチルスルファニル−４−（２−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
上記工程ｃから得た５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルおよびエチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例３９：工程ａのようにして、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で、ヨウ化メチル（１３．６ｇＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、類似のワークアップにより、４０ｍｇの粗混合物を得た。この混合物を、実施例３９：工程ｂのようにして、ジメチルアルミニウムアミド試薬（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、ジメチルアルミニウムアミド試薬（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を追加した。１．５時間後、その反応物を、実施例３９：工程ｂのようにしてクエンチし、続いて、ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）精製して、５−メチルスルファニル−４−（３−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１０８）、５−メチルスルファニル−４−（２−メチル−７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１０９）および５−メチルスルファニル−４−（７−ｏ−トリル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（１１０）を得た。
【０４９３】
【化１６３】
2005538953.tif 000164
【０４９４】
（実施例１１１）
４−（２−メチル−フラン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０４９５】
【化１６４−１】
2005538953.tif 000165
【０４９６】
ａ）４−（２−メチル−フラン−３−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）５３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−メチル−フラン−３−チオール（６００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ−ポリスチレン樹脂（２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、室温で、１２時間攪拌した。この樹脂を濾過し、そしてＤＣＭ（全体で１００ｍＬの容量）の数部分で洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、そして黄色残留物（４８０ｍｇ、８０％）を、さらに精製することなく、使用した。
【０４９７】
【化１６４−２】
2005538953.tif 000166
【０４９８】
ｂ）４−（２−メチル−フラン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ｍ−クロロ過安息香酸（２７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および４−（２−メチル−フラン−３−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして４０℃で、６時間攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウムを加え（発熱）、そして層分離した。その有機層をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、６×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を濃縮し、続いて、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜７５％ＤＣＭ）にかけると、このスルホン化合物（８５ｍｇ、６６％）が得られ、これを、ＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解した。ナトリウムチオメトキシド２７５μＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１２：工程ｃの手順に従った。類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、無色固形物として、表題化合物（７２ｍｇ、８５％）が得られた。
【０４９９】
ｃ）４−（２−メチル−フラン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
実施例１２：工程ｆで使用して手順に従って、ジメチルアルミニウムアミド試薬３ｍＬを使用して、４−（２−メチル−フラン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をそのアミジンに変換した。この表題化合物を、分取ＴＬＣ精製した後（ＤＣＭ中で１５％ＭｅＯＨ）、白色固形物（１６ｍｇ、５８％）として単離した。
【０５００】
【化１６５】
2005538953.tif 000167
【０５０１】
（実施例１１２）
５−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０５０２】
【化１６６−１】
2005538953.tif 000168
【０５０３】
ａ）５−ニトロ−４−（４−フェニル−チアゾール−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）５３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−フェニル−チアゾール−２−チオール（４８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ−ポリスチレン樹脂（２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１：工程ａに従った。類似のワークアップにより、この粗スルフィドが得られ、これを、実施例１１１：工程ｂのようにして、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で、ｍ−クロロ過安息香酸（１．３８ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。類似のワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（ヘキサン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）、白色固形物として、表題化合物（２４５ｍｇ、３０％）が得られた。
【０５０４】
【化１６６−２】
2005538953.tif 000169
【０５０５】
ｂ）５−メチルスルファニル−４−（４−フェニル−チアゾール−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
実施例１２：工程ｃの手順に従って、５−ニトロ−４−（４−フェニル−チアゾール−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（ＥｔＯＨ中で１Ｍ、３２５μＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）で処理した。類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、このチオメチル化中間体（８２ｍｇ、７５％）が得られた。この固形物の一部（５２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、実施例１２：工程ｆのようにして、ジメチルアルミニウムアミド試薬（５ｍＬ）で処理した。類似のワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（２１ｍｇ、３８％）が得られた。
【０５０６】
【化１６７】
2005538953.tif 000170
【０５０７】
（実施例１１３）
４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０５０８】
【化１６８】
2005538953.tif 000171
【０５０９】
ａ）４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）２６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−チオール（２６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ−ポリスチレン樹脂（０．７５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１１１：工程ａの手順に従った。類似のワークアップにより、この粗スルフィドが得られ、これを、実施例１１１：工程ｂのようにして、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｍ−クロロ過安息香酸（６９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。類似のワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色ガラスとして、表題化合物（２５０ｍｇ、５８％）が得られた。
【０５１０】
【化１６９】
2005538953.tif 000172
【０５１１】
ｂ）４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
実施例１２：工程ｃの手順に従って、４−（６−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（ＥｔＯＨ中で１Ｍ、１７５μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）で処理した。類似の水性ワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、無色固形物として、このチオメチル化中間体（５３ｍｇ、８２％）が得られた。この物質の一部（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例１２：工程ｆのようにして、ジメチルアルミニウムアミド試薬（３ｍＬ）で処理した。類似のワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（１８ｍｇ、４２％）が得られた。
【０５１２】
【化１７０】
2005538953.tif 000173
【０５１３】
４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩ＨＣｌ
【０５１４】
【化１７１】
2005538953.tif 000174
【０５１５】
ａ）４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
機械攪拌機を備え付けたフラスコに、４−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）２５ｇ（１３０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）およびリン酸ナトリウム二水素４．５ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）（これは、水３５ｍＬに溶解した）を加えた。この混合物を氷−塩浴で冷却した後、３５％過酸化水素１５ｍＬ（１６９ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム１５．３ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。次いで、その反応混合物を、室温で、３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その固形物を、水（１７５ｍＬ）と１Ｎ塩酸（４ｍＬ）との混合物に懸濁し、そして室温で、１０分間攪拌した。この固形物をブフナー漏斗で集め、そして水（２×１５０ｍＬ）で洗浄して、２６ｇ（９７％）の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５１６】
ｂ）４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
攪拌棒を備えた乾燥フラスコに、Ｎ２下にて、４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸６ｇ（これは、先の工程で調製した）（２９．１ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１００ｍＬ）を加えた。その溶液を氷−塩浴にて、１５分間冷却し、そして温度を−５℃未満で保持しつつ、１５分間にわたって、塩化チオニル２．５５ｍＬ（３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、氷−塩浴中で、さらに１５分間、次いで、室温で１時間攪拌し、最後に、Ｎ２下にて、還流した。得られた溶液を冷却し、そして濃縮して、６．７ｇの淡琥珀色オイルを得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（少量の不純物を含有しておりエステルがない最初の１２０ｍＬを捨てた）約６００ｍＬと共に、シリカ１５０ｇに通した。真空中で溶媒を除去して、無色オイルとして、６．１１ｇ（収率９５％）の表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５１７】
ｃ）４−ブロモ−５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
このニトロ化混合物（ＨＮＯ３  ｄ＝１．４２、２ｍＬ；濃Ｈ２ＳＯ４、６ｍＬ）を、攪拌しつつ、−５℃〜−１０℃で、４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）（これは、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）に溶解した）にゆっくりと加えた。−５℃〜−１０℃で３０分間保持した後、この混合物を砕氷に注いだ。その固形沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、そしてＰ２Ｏ５で乾燥して、黄褐色固形物として、３．７ｇの４−ブロモ−５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
ｄ）４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記工程ｃから得た４−ブロモ−５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）冷却（氷浴）溶液に、３−メトキシベンゼンチオール（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３時間にわたって、５０℃まで加熱した。真空下にてＤＭＦを除去し、その残留物を、ＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、オイルを得た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、０．５６ｇ（９１％）の４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。このエステルをＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、そしてｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、１．１ｇ）で処理し、そして６時間にわたって、加熱還流した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム、１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、オイルを得た。このオイルをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。この溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１２６ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を加え、その混合物を５時間攪拌した。その反応物を１０％ＨＣｌでクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、１７１ｍｇの４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５１８】
ｅ）４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
上記工程ｄから得た４−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１２：工程ｆのようにして、ジメチルアルミニウムアミド試薬（２ｍＬ）で処理した。類似のワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（５０ｍｇ、３０％）が得られた。
【０５１９】
【化１７２】
2005538953.tif 000175
【０５２０】
（実施例１１５）
４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５２１】
【化１７３】
2005538953.tif 000176
【０５２２】
ａ）６−メチル−ビフェニル−３−イルアミン
乾燥したフラスコに、３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．６２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２１．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）、エタノール（２１．５ｍＬ）およびトルエン（４３ｍＬ）を加えた。このフラスコにＡｒを散布し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして８０℃で、１８時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をカラクロマトグラフィーム（ＳｉＯ２、５％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して、黄色オイル（４６３ｍｇ、４７％）を得た。このオイルを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０５２３】
ｂ）６−メチル−ビフェニル−３−チオール
塩酸塩溶液（０．４２ｍＬ、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ、５ｍｍｏｌ）中の上記工程ａから得た６−メチル−ビフェニル−３−イルアミン（４６３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２℃で、ＮａＮＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中で０．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られたジアゾニウイオン溶液を２０分間攪拌し、そして攪拌しつつ、ＫＳ２ＣＯＥｔのＨ２Ｏ（Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）中で０．６１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。得られた混合物を、数分間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルで抽出した。真空中でエーテルを除去し、その残留物を水酸化カリウム溶液（エタノール１．５ｍＬ中で０．５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、３．５６当量）で処理し、そして８時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化した。この溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、その有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、黄色オイル（５１０ｍｇ、１００％）を得た。これを、次の工程で直接使用した。
【０５２４】
ｃ）４−（６−メチル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（０．６７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン樹脂（１当量）のＴＨＦ溶液に、上記工程ｂから得た６−メチル−ビフェニル−３−チオールを加えた。この混合物を３時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、黄色ガラス（６００ｍｇ、６１％）を得、これを、次の工程で使用した。
【０５２５】
ｄ）４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記工程ｃから得た４−（６−メチル−ビフェニル−３−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．０４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。その反応混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和溶液でクエンチし、次いで、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、黄色固形物（１７０ｍｇ、２６％）を得、これを、次の工程に運んだ。
【０５２６】
ｅ）４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記工程ｄから得た４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＮａＳＭｅの１Ｍエタノール（０．４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、２時間攪拌し、酢酸（２３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温まで暖めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×）、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して、黄色ガラス（１３０ｍｇ、７６％）を得た。
【０５２７】
ｆ）４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
乾燥したフラスコ中で、アルゴン下にて、ＮＨ４Ｃｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、ＡｌＭｅ３の２Ｍトルエン溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、数分間にわたって、１００℃まで加熱した。このジメチルアルミニウムアミド試薬（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて、上記工程ｅから得た４−（６−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を、シリカゲルのＣＨＣｌ３スラリーに注ぐことにより、クエンチした。このスラリーを３０分間攪拌し、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよびＭｅＯＨで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、そして注射器フィルターで濾過した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、ベージュ色固形物（５ｍｇ、４％）を得た。
【０５２８】
【化１７４】
2005538953.tif 000177
【０５２９】
（実施例１１６）
５−メチルスルファニル−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
【０５３０】
【化１７５】
2005538953.tif 000178
【０５３１】
ａ）３−フェノキシ−ベンゼンチオール
３−フェノキシアニリン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の塩酸塩溶液（１．６９ｍＬ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の濃ＨＣｌ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、０〜２℃で、ＮａＮＯ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中で０．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）溶液を滴下した。得られたジアゾニウムイオン溶液を２０分間攪拌し、次いで、攪拌しつつ、ＫＳ２ＣＯＥｔのＨ２Ｏ溶液（Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中で２．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）に加えた。この混合物を、２０分間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中でエーテルを除去し、その残留物をエタノールに吸収し、そして水酸化ナトリウム溶液（１２Ｎ、０．０４ｍｏｌ、３．５６当量）で処理し、８時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＨ２ＳＯ４でｐＨ約３まで酸性化した。この溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、その有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、黄色オイルを得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−フェノキシ−ベンゼンチオールおよび対応するジスルフィド（１．２ｇ）の混合物を得た。これを、次の工程で直接使用した。
【０５３２】
ｂ）５−ニトロ−４−（３−フェノキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記工程ａから得た混合物（１７１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中で、トリフェニルホスフィン（１．９８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン樹脂（１当量）で処理した。この混合物を１８時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色ガラス（４２０ｍｇ）を得、これを、次の工程で使用した。
【０５３３】
ｃ）５−ニトロ−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記工程ｂから得た５−ニトロ−４−（３−フェノキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．３１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。その反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を次の工程に運んだ。
【０５３４】
ｄ）５−メチルスルファニル−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
上記工程ｃから得た５−ニトロ−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＮａＳＭｅの１Ｍエタノール溶液（１．０６ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、−７８℃で、５時間攪拌し、酢酸（６１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温まで暖めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×）、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で除去した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２５０ｍｇ（５５％）の５−メチルスルファニル−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０５３５】
ｅ）５−メチルスルファニル−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン塩酸塩
上記工程ｄから得た５−メチルスルファニル−４−（３−フェノキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１２：工程ｆのようにして、ジメチルアルミニウムアミド試薬（２ｍＬ）で処理した。類似のワークアップおよび分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（１２０ｍｇ、６２％）が得られた：
【０５３６】
【化１７６】
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【０５３７】
（実施例１１７）
４−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５３８】
【化１７７−１】
2005538953.tif 000180
【０５３９】
乾燥２−ドラムバイアル（各々には、攪拌棒およびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）裏打ちしたネジ蓋を取り付けた）に、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、フェニルボロン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。各バイアルをアルゴンパージ／脱気サイクルで２回処理し、次いで、注射器を介して、トルエン／ＥｔＯＨ（２：１、２．４ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ）の混合物を充填した。これらのバイアルを、８０℃で、油浴に入れ、そして一晩攪拌した。冷却した反応混合物にＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加え、その有機層を濾過し（１ｇのシリカＳＰＥカラム）、その濾液を真空中で蒸発させた。得られた残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）を使用して精製して、Ｂｏｃ−保護アミジン生成物を得た。この物質を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した後、真空中で溶媒を除去し、その残留物を、ＨＰＬＣ（典型的なＨＰＬＣ方法：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の２０％〜１００％ＣＨ３ＣＮで１５分間）で精製して、１０ｍｇ（１３％）の４−（ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートを得た：
【０５４０】
【化１７７−２】
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【０５４１】
（実施例１１８）
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０５４２】
【化１７８】
2005538953.tif 000182
【０５４３】
ａ）５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルフェン酸
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロライド（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、水（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌した。ＴＬＣ分析により、ＳＭの喪失が明らかとなり、非常に極性の新しいスポットが形成された。反応混合物を真空中で濃縮して、白色固形物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０５４４】
【化１７９−１】
2005538953.tif 000183
【０５４５】
ｂ）４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。これに、２時間にわたって、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルフェン酸（実施例１１８、工程ａ）（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、その反応物を室温まで暖め、さらに２時間にわたって、攪拌を継続した。この反応物を真空中で濃縮し、そしてＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−４０Ｍ、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製した。その生成物を、白色固形物（２．５ｇ、４８％）として単離した。
【０５４６】
【化１７９−２】
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【０５４７】
ｃ）４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、実施例１１８、工程ｂ）およびナトリウムチオメトキシド（５６０ｍｇ、ＥｔＯＨの１Ｍ溶液として８．１０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７と同じ手順に従った。その反応物を２．５時間攪拌し、そして酢酸でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で水性ワークアップして、混合物を単離した。この混合物を、ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ−４０Ｍ、１００％ヘキサン〜ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製した。その生成物を、黄色固形物（７５０ｍｇ、２１％）として、単離した。
【０５４８】
【化１８０】
2005538953.tif 000185
【０５４９】
ｄ）４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例１１８、工程ｃ）、ジメチルアルミニウムアミド（１Ｍ、５ｍＬ）を使用して、実施例２０と同じ手順に従った。その反応物を、９０℃で、３時間攪拌し、そしてＴＬＣ分析により、この反応が完結したことが示された。この反応物をＳｉＯ２でクエンチし、そして濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮し、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製した。その表題化合物を、白色固形物（６．４ｍｇ、４６％）として、単離した。
【０５５０】
【化１８１】
2005538953.tif 000186
【０５５１】
（実施例１１９）
４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０５５２】
【化１８２】
2005538953.tif 000187
【０５５３】
ａ）４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド
アンモニアボンベを使用して、表題化合物を調製した。攪拌棒および４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３２１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、実施例１１８、工程ｃ）を備えた金属ボンベのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）コアに、アンモニアガス（５ｍＬ）を凝縮した。このＴｅｆｌｏｎ（登録商標）コアを、試薬の添加中にて、−７８℃で保持した。試薬の添加に続いて、このボンベを組み立て、次いで、手で密封し、次いで、レンチの作用で締めた。密封したボンベを、ｐＨ紙を使用して、漏れについて検査した。次いで、このボンベを油浴に加え、そして適所にて、遮蔽物を付けて、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。次の日、このボンベを室温まで冷却し、次いで、ドライアイス／アセトン浴にて、−７８℃までさらに冷却した。次いで、冷却した容器を開き、残留しているアンモニアを蒸発させた。得られた赤色固形物を、さらに精製することなく、使用した（３０６ｍｇ、９５％）。
【０５５４】
【化１８３】
2005538953.tif 000188
【０５５５】
ｂ）４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−２−カルボキサミジン
４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例１１９、工程ａ）、ジメチルアルミニウムアミド（１Ｍ、５ｍＬ）を使用して、実施例２０と同じ手順に従った。その反応物を、９０℃で、３時間攪拌し、そしてＴＬＣ分析により、この反応が完結したことが示された。この反応物をＳｉＯ２でクエンチし、そして濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮し、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製した。その表題化合物を、白色固形物（４．９ｍｇ、３９％）として、単離した。
【０５５６】
【化１８４】
2005538953.tif 000189
【０５５７】
（実施例１２０）
４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０５５８】
【化１８５】
2005538953.tif 000190
【０５５９】
ａ）４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
フラスコに、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１１８、工程ｃ）および亜鉛粉（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、酢酸１ｍＬで溶解し、そして４時間にわたって、５０℃まで加熱した。ＴＬＣ分析により、新しいスポットの形成が示された。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを使用して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で溶出することにより、精製した。その粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯ４Ｓ３の計算値：４０７．９（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４０８．１。
【０５６０】
ｂ）４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、実施例１２０、工程ａ）ジメチルアルミニウムアミド（１Ｍ、５ｍＬ）を使用して、実施例２０と同じ手順に従った。その反応物を、９０℃で、３時間攪拌し、そしてＴＬＣ分析により、この反応が完結したことが示された。この反応物をＳｉＯ２でクエンチし、そして濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮し、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製した。その表題化合物を、白色固形物（４．６ｍｇ、９２％）として、単離した。
【０５６１】
【化１８６】
2005538953.tif 000191
【０５６２】
（実施例１２１）
４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【０５６３】
【化１８７】
2005538953.tif 000192
【０５６４】
ａ）４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド
４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１２０：工程ａ）、ｏ−トリルフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．４ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）およびトルエン（０．８ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃと同じ手順に従った。その残留物を分取ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、褐色固形物として、表題化合物（７．４ｍｇ、３２％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計算値：４２０．０（Ｍ＋Ｈ）；実測値：４２０．２。
【０５６５】
ｂ）４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例１２１、工程ａ）、ジメチルアルミニウムアミド（１Ｍ、５ｍＬ）を使用して、実施例２０、工程ｆと同じ手順に従った。その反応物を、９０℃で、３時間攪拌し、そしてＴＬＣ分析により、この反応が完結したことが示された。この反応物をＳｉＯ２でクエンチし、そして濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮し、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製した。その表題化合物を、白色固形物（２．６ｍｇ、３５％）として、単離した。
【０５６６】
【化１８８】
2005538953.tif 000193
【０５６７】
（実施例１２２）
４−（６’−メチル−２’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５６８】
【化１８９】
2005538953.tif 000194
【０５６９】
ａ）｛イミノ−［４−（６’−メチル−２’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）、Ｋ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルエーテル（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン下にて攪拌しつつ、８０℃まで加熱した。６時間後、Ｅｔ３Ｎ（８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しつつ、その反応を２０時間継続した。その残留物を分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色固形物として、表題化合物（７．５ｍｇ、３２％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ３の計算値：５８８．２（Ｍ＋１）；実測値：５８８．０．
ｂ）４−（６’−メチル−２’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−スルホニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［４−（６’−メチル−２’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、実施例１２２：工程ａ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、透明ガラス（２．２ｍｇ、３５％）として、表題化合物を得た。
【０５７０】
【化１９０】
2005538953.tif 000195
【０５７１】
（実施例１２３）
４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５７２】
【化１９１】
2005538953.tif 000196
【０５７３】
ａ）スルホン酸６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−ナトリウム
亜硫酸ナトリウム（７９４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５５４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、加熱（７０℃）しつつ、水（４ｍＬ）に溶解した。塩化６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル（１０００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、固形物として、１時間にわたって、ゆっくりと加えた。その反応物を、７０℃で、さらに２時間加熱し、続いて、室温で、一晩放置した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製または特性付けることなく、使用した。
【０５７４】
ｂ）４−６６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、実施例２７：工程ｃ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてスルホン酸６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−ナトリウム（９４６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例１２３：工程ａ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に部分的に溶解した。４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を−２０℃まで冷却し、これに、１時間にわたって、スルホン酸６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−ナトリウムの溶液を滴下した。その反応混合物を、３時間攪拌しつつ、−２０℃で維持した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｙｓｔｅｍ−４０Ｍ  ＳｉＯ２カラム）（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物として、表題化合物（４３０ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２の計算値：４４０．９（Ｍ＋１）；実測値：４４１．１。
【０５７５】
ｃ）４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１２３：工程ｂ）およびナトリウムチオメトキシド（ＥｔＯＨ中で０．５Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ、３６０μＬ）を使用して、実施例２７：工程ａと同じ手順に従った。その反応物を酢酸（１０μＬ、０．１８ｍｏｌ）でクエンチし、続いて、真空中で濃縮した。次いで、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。それらの有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（１４．２ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ４Ｓ３の計算値：４４１．９（Ｍ＋１）；実測値：４４２．０．
ｄ）４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
次いで、４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１２３：工程ｃ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（６．４ｍｇ、５０％）を単離した。
【０５７６】
【化１９２】
2005538953.tif 000197
【０５７７】
（実施例１２４）
４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５７８】
【化１９３】
2005538953.tif 000198
【０５７９】
ａ）４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
アンモニアガスを、コールドフィンガー（ｃｏｌｄ  ｆｉｎｇｅｒ）で、ステンレス鋼ボンベのＴｅｆｌｏｎコアに凝縮した。約５ｍＬの液体アンモニアを集め、そして−７８℃で維持した。これに、４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、実施例１２３：工程ｃ）を加えた。その反応容器に蓋を付け、密封し、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱し、遮蔽物で保護した。この反応ボンベを室温まで冷却し、次いで、−７８℃まで冷却した後、開放した。残りのアンモニア混合物を、フードにて、乾燥状態まで蒸発させて、表題化合物および４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（１４ｍｇ、９８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４２２．９（Ｍ＋１）；実測値：４２３．０。
【０５８０】
ｂ）４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
次いで、４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（実施例１２４：工程ａ）の混合物を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（４．９ｍｇ、３６％）を単離した。
【０５８１】
【化１９４】
2005538953.tif 000199
【０５８２】
（実施例１２５）
４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５８３】
【化１９５】
2005538953.tif 000200
【０５８４】
ａ）４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例１２４：工程ａ）、２−メチルフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、エタノール（４００μＬ）およびトルエン（８００μＬ）を使用して、実施例１：工程ｃと同じ手順に従った。その反応物を、１２時間にわたって、８０℃まで加熱した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ精製（ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ）にかけて、白色固形物として、表題化合物（７．４ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４２０．０（Ｍ＋１）；実測値：４２０．２。
【０５８５】
ｂ）４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
次いで、４−（６−アミノ−５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１２５：工程ａ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、そして表題化合物（２．６ｍｇ、３５％）を単離した。
【０５８６】
【化１９６】
2005538953.tif 000201
【０５８７】
（実施例１２６）
４−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５８８】
【化１９７】
2005538953.tif 000202
【０５８９】
ａ）４−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（６−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例１２３、工程ｃ）、炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、フェノール（１８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、全て、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１２時間にわたって、１１０℃まで加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムＳｉＯ２（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮＯ５Ｓ３の計算値；５９９．９（Ｍ＋１）実測値：５００．１。
【０５９０】
ｂ）４−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
次いで、４−（５−ブロモ−６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１２６：工程ａ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（１．０ｍｇ）を単離した。
【０５９１】
【化１９８】
2005538953.tif 000203
【０５９２】
（実施例１２７）
４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０５９３】
【化１９９】
2005538953.tif 000204
【０５９４】
ａ）ジ−５−ブロモ−３−ピリジルジスルフィド
２，４−ジブロモピリジン（２０００ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、室温で、エーテル（１０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を、−７８℃で、１時間攪拌し、続いて、イオウ（２６９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）でクエンチした。この反応物を、２時間にわたって、室温まで温めた。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムＳｉＯ２（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。その生成物を、さらに特性付けまたは精製することなく、使用した。
【０５９５】
ｂ）４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ジ−５−ブロモ−３−ピリジルジスルフィド（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１２７：工程ａ）、Ｅｔ３Ｎ（２２３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１１４：工程ｃ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そして室温で、３日間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムＳｉＯ２精製（２ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（２００ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ２の計算値：３７４．９（Ｍ＋１）；実測値：３７７．１。
【０５９６】
ｃ）４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、実施例１２７：工程ｂ）およびｍ−ＣＰＢＡ（４３８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、７７％）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして攪拌しつつ、２時間にわたって、３８℃まで加熱した。その反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムＳｉＯ２精製（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）により、黄色固形物として、表題化合物（１５１ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ２の計算値：４０６．９（Ｍ＋１）；実測値：４０７．１。
【０５９７】
ｄ）４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例１２７：工程ｃ）およびナトリウムチオメトキシド（ＥｔＯＨ中で１．０Ｍ、２６．３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７：工程ａと同じ手順に従った。その反応物を酢酸（２１μＬ、０．３７ｍｏｌ）でクエンチし、そして真空中で溶媒を除去した。次いで、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄した。それらの有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯ４Ｓ３の計算値：４０７．９（Ｍ＋１）実測値：４０８．１。
【０５９８】
ｅ）４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
次いで、４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１２７：工程ｄ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、表題化合物（２．７ｍｇ）を単離した。
【０５９９】
【化２００】
2005538953.tif 000205
【０６００】
（実施例１２８）
５−メチルスルファニル−４−（５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６０１】
【化２０１】
2005538953.tif 000206
【０６０２】
ａ）｛［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、実施例１２７：工程ｅ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。これに、ＤＩＥＡ（２６７μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０１．６μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＤＣＭに溶解し、そして２０％クエン酸およびブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーＳｉＯ２（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ３の計算値：４９１．９（Ｍ＋１）実測値：４９１．１。
【０６０３】
ｂ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、８００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）、エタノール（８００μＬ）およびトルエン（１６００μＬ）を使用して、実施例１：工程ｃで記述した手順に従った。その反応物を、１２時間にわたって、８０℃まで加熱した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去して、その生成物の混合物を得、これを、さらに精製および特性付けすることなく、使用した。
【０６０４】
ｃ）５−メチルスルファニル−４−（５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（５−ｏ−トリル−ピリジン−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１２７ｍｇ、実施例１２８：工程ｂ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、灰白色固形物（８ｍｇ、８％）として、表題化合物を得た。
【０６０５】
【化２０２】
2005538953.tif 000207
【０６０６】
（実施例１２９）
４−（２’−ホルミルアミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６０７】
【化２０３】
2005538953.tif 000208
【０６０８】
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）をギ酸（３ｍＬ、９６％）に溶解し、そして２４時間にわたって、１００℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去すると、その第三級ブチル保護基を除去した所望生成物が得られる。得られた化合物を実施例１：工程ｄのようにして精製して、灰白色固形物（１１ｍｇ、２２％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計算値：４４６．１（Ｍ＋１）；実測値：４４６．１。
【０６０９】
（実施例１３０）
［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルアミノ］−酢酸
【０６１０】
【化２０４】
2005538953.tif 000209
【０６１１】
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）、ブロモ酢酸第三級ブチル（４３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（３３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解した。その反応物を攪拌し、そして１２時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応物にＥｔ３Ｎ（４１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＳｉＯ２  ＴＬＣ精製（ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ）にかけて、｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルアミノ｝−酢酸第三級ブチルエステルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓ３の計算値：６３２．２（Ｍ＋１）実測値：６３１．９。｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルアミノ｝−酢酸第三級ブチルエステルを脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、褐色固形物（１．７ｍｇ）として、表題化合物を得た。
【０６１２】
【化２０５】
2005538953.tif 000210
【０６１３】
（実施例１３１）
｛２−［５−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンジルオキシ｝−酢酸
【０６１４】
【化２０６】
2005538953.tif 000211
【０６１５】
ａ）塩化２−ヨード−３−メチル−ベンゾイル
２−ヨード−３−メチル安息香酸（１３１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（７３０μＬ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして室温で、４日間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去して、オイルを得、これを、さらに精製および特性付けすることなく、使用した。
【０６１６】
ｂ）（２−ヨード−３−メチル−フェニル）−メタノール
塩化２−ヨード−３−メチル−ベンゾイル（１３６０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、実施例１３１：ａ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。これに、水素化リチウムアルミニウムのスラリー（１８４．３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）（これは、慎重に秤量して、乾燥フラスコに入れた）をゆっくりと加えて−７８℃まで冷却して後、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。その反応物を室温までゆっくりと温め、そして１時間攪拌した。この反応物を、−７８℃に冷却し直すことにより、そして水２００μＬ、１５％ＮａＯＨ（６００μＬ）を加えることによりクエンチし、次いで、セライトに注ぎ、そしてＴＨＦで濾過した。黄色固形物として、表題化合物を得た。
【０６１７】
【化２０７−１】
2005538953.tif 000212
【０６１８】
ｃ）（２−ヨード−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル
（２−ヨード−３−メチル−フェニル）−メタノール（１６０８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、実施例１３１：工程ｂ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却した。これに、水素化ナトリウムを一度に加え、その反応物を、０℃で、３０分間攪拌し続けた。冷却した溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１．３ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温まで温め、次いで、４時間にわたって、５０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去して、表題化合物（１．２９ｇ、５３％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０６１９】
【化２０７−２】
2005538953.tif 000213
【０６２０】
ｄ）［３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−酢酸第三級ブチルエステル
（２−ヨード−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル（３６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、実施例１３１：工程ｃ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。これに、４，４，４，５，５，５−テトラメチルジオキサボロラン（４２３μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応物を、２時間にわたって、８０℃まで加熱した。触媒量の４，４，４，５，５，５−テトラメチルジオキサボロランおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、一晩加熱し続けた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、続いて、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去した。その粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、褐色オイルとして、表題化合物（３３５ｍｇ、６３％）を得た。
【０６２１】
【化２０８】
2005538953.tif 000214
【０６２２】
ｅ）（２−｛５−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル
［３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−酢酸第三級ブチルエステル（２５２．２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例１３１：工程ｄ）、｛［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１２８：工程ａ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃと同じ手順に従った。その反応物を、２４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色オイルとして、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ７Ｓ３の計算値：６４８．２（Ｍ＋１）実測値：６４７．９。
【０６２３】
ｆ）｛２−［５−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−ベンジルオキシ｝−酢酸
（２−｛５−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ピリジン−３−イル｝−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル（１２７ｍｇ）（実施例１１：工程ｅ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、灰白色固形物として、表題化合物を得た。
【０６２４】
【化２０９】
2005538953.tif 000215
【０６２５】
（実施例１３２）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−マロンアミド酸（ｍａｌｏｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）
【０６２６】
【化２１０】
2005538953.tif 000216
【０６２７】
ａ）Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−マロンアミド酸メチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、これに、クロロカルボニル−酢酸メチルエステル（９μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、５時間にわたって、５０℃まで加熱し、次いで、室温で、４８時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ７Ｓ３の計算値：６１８．１（Ｍ＋１）；実測値：６１７．９。
【０６２８】
ｂ）Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−マロンアミド酸
Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−マロンアミド酸メチルエステル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例１３２：工程ａ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、９０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。その反応物を２時間攪拌した。ＬｉＯＨ（１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ３の計算値：６０４．１（Ｍ＋１）；実測値：５０４．０（ｂｏｃの喪失）。
【０６２９】
ｃ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−マロンアミド酸
Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−マロンアミド酸（実施例１３２：工程ｂ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、ガラス状固形物として、表題化合物を得た。
【０６３０】
【化２１１】
2005538953.tif 000217
【０６３１】
（実施例１３３）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−スクシンアミド酸トリフルオロアセテート
【０６３２】
【化２１２】
2005538953.tif 000218
【０６３３】
ａ）Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−スクシンアミド酸エチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）および３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステル（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして１時間にわたって、５０℃まで加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去した。分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓ３の計算値：６４６．２（Ｍ＋１）；実測値：６４５．８。
【０６３４】
ｂ）Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−スクシンアミド酸
Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−スクシンアミド酸エチルエステル（実施例１３３：工程ａ）およびＬｉＯＨをＭｅＯＨに溶解し、そして室温で、２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製および特性付けすることなく、使用した。
【０６３５】
ｃ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］スクシンアミド酸トリフルオロアセテート
Ｎ−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−スクシンアミド酸（実施例１３３：工程ｃ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、白色固形物として、表題化合物を得た。
【０６３６】
【化２１３】
2005538953.tif 000219
【０６３７】
（実施例１３４）
４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６３８】
【化２１４】
2005538953.tif 000220
【０６３９】
ａ）｛［４−（２’−クロロ−６’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（４５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ボラニル−ジヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１４０：工程ａ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５００μＬ）、エタノール（５００μＬ）およびトルエン（１ｍＬ）中にて、混ぜ合わせた。その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物（２０ｍｇ、２９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ３の計算値：５８２．１（Ｍ＋１）；実測値：５８２．１。
【０６４０】
ｂ）｛［４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−クロロ−６’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、実施例１３４：工程ａ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。これに、塩化アンモニウム（１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（これは、水（４ｍＬ）に溶解した）を加えた。その反応物を５０℃まで加熱し、そして鉄（９．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応物を、１２時間にわたって、８０℃まで加熱し、続いて、メタノールおよびＥｔＯＡｃと共に、セライトで濾過した。真空中で溶媒を除去すると、所望生成物が得られ、これを、さらに精製および特性付けすることなく、使用した。
【０６４１】
ｃ）４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例１３４：工程ｂ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、暗黄色固形物として、表題化合物を得た。
【０６４２】
【化２１５】
2005538953.tif 000221
【０６４３】
（実施例１３５）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−クロロ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドトリフルオロアセテート
【０６４４】
【化２１６】
2005538953.tif 000222
【０６４５】
ａ）４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン
（４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。これに、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、１時間攪拌した。そのｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨで、８に調節し、そして真空中で溶媒を除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして層分離した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、表題化合物（７５６ｍｇ、定量）を得た。
【０６４６】
【化２１７】
2005538953.tif 000223
【０６４７】
ｂ）２−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
中隔、添加漏斗および冷却器を取り付けた三ッ口フラスコに、亜硝酸ｔ−ブチル（９６６μＬ、８．１２ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（１０９０ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（１０ｍＬ）中）を充填した。４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（７５６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、実施例１３５：工程ａ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、そして６０℃まで加熱しつつ、添加漏斗を通って、ゆっくりと加えた。その反応物をＥｔＯＡｃでクエンチし、そして水で洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてぬ真空中で溶媒を除去して、褐色固形物（７２１ｍｇ、７２％）として、表題化合物を得た。
【０６４８】
【化２１８】
2005538953.tif 000224
【０６４９】
ｃ）２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−フェニルアミン
２−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（７２１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、実施例１３５：工程ｂ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。これに、塩化アンモニウム（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）（これは、水（１０ｍＬ）に溶解した）を加えた。その反応物を５０℃まで加熱し、鉄（９．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、この反応物を、１２時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物をセライトで濾過し、メタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄して、塩を除去した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去して、褐色固形物として、表題化合物（５９５ｍｇ、７８％）を得た。
【０６５０】
【化２１９】
2005538953.tif 000225
【０６５１】
ｄ）５−クロロ−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
２−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−フェニルアミン（５９５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１３５：工程ｃ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１８９．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。これに、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を、一晩にわたって、８０℃まで加えた。真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去すると、表題化合物と３−メチル−２，５−ビス−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンとの混合物が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０６５２】
ｅ）｛［４−（２’−アミノ−４’−クロロ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
５−クロロ−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（６６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例１３５、工程ｄ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例２７：工程ｃ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）を使用して、実施例１：工程ｃと同じ手順に従った。その反応物を、２４時間にわたって、８０℃まで加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色オイルとして、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ３の計算値：５５２．１（Ｍ＋１）実測値：５５１．７。
【０６５３】
ｆ）（｛４−［４’−クロロ−２’−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−４’−クロロ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１３５、ｅ）およびＥｔ３Ｎ（０．９１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。これに、４−メタンスルホニル−ブチリルクロライド（０．１４４Ｍ、３．１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例２０９：ａ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、橙色固形物（１２４ｍｇ、８１％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３４Ｃ１Ｎ３Ｏ７Ｓ４の計算値：７００．１（Ｍ＋１）；実測値：７００．１。
【０６５４】
ｇ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−クロロ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドトリフルオロアセテート
（｛４−［４’−クロロ−２’−（４−メタンスルホニル−ブチルアミノ）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１３５：工程ｆ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、透明ガラス（７０ｍｇ、６５％）として、表題化合物を得た。
【０６５５】
【化２２０】
2005538953.tif 000226
【０６５６】
（実施例１３６）
４−［４’−（Ｎ’−ヘキシル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６５７】
【化２２１】
2005538953.tif 000227
【０６５８】
ａ）（｛４−［４’−（３−ヘキシル−チオウレイド）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、実施例２２０：工程ｂ）をＥｔＯＨに溶解した。これに、イソチオシアン酸ヘキシル（３０μＬ）を加え、その反応物を、８０℃で、４時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、この反応物を分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得、これを、さらに精製および特性付けすることなく、使用した。
【０６５９】
ｂ）（｛４−［４’−（Ｎ’−ヘキシル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（｛４−［４’−（３−ヘキシル−チオウレイド）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ．実施例１３６：工程ａ）を、メタノール（２．０Ｍ、４ｍＬ）中のアンモニアに溶解した。これに、酸化水銀（ＩＩ）（３３．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、２時間攪拌した。酸化水銀（ＩＩ）（１５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を、一晩にわたって、４０℃まで加熱した。この反応物を０．２μＭディスクで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄し、続いて、真空中で溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した（３０ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ４Ｓ３の計算値：６４４．２（Ｍ＋１）；実測値：６４４．１。
【０６６０】
ｃ）４−［４’−（Ｎ’−ヘキシル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（｛４−［４’−（Ｎ’−ヘキシル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、実施例１３６：工程ｂ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、黄色ガラス（１１．５ｍｇ、４３％）として、表題化合物を得た。
【０６６１】
【化２２２】
2005538953.tif 000228
【０６６２】
（実施例１３７）
５−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ペンタン酸トリフルオロアセテート
【０６６３】
【化２２３】
2005538953.tif 000229
【０６６４】
ａ）５−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−ペンタン酸メチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例２５：工程ｃ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。これに、５−クロロカルボニル−ペンタン酸メチルエステル（４１．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、２時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、続いて、真空中で溶媒を除去して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ７Ｓ３の計算値：６６０．２（Ｍ＋１）；実測値：６６０．８。
【０６６５】
ｂ）５−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−ペンタン酸
５−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−ペンタン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１３７：工程ａ）およびＬｉＯＨ（１２．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そして１２時間にわたって、６０℃まで加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして２０％クエン酸で洗浄した。それらの水層を酢酸（ｐＨ３）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。それらの有機層を合わせ、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、続いて、真空中で溶媒を除去した。得られた物質を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜１００％水／アセトニトリル−両方の溶媒はＴＦＡを含まない、４５分間、λ＝２４５ｎｍ）で精製した。
【０６６６】
【化２２４】
2005538953.tif 000230
【０６６７】
ｃ）５−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ペンタン酸トリフルオロアセテート
５−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−ペンタン酸（実施例１３７：工程ｂ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、白色ガラスとして、表題化合物を得た。
【０６６８】
【化２２５】
2005538953.tif 000231
【０６６９】
（実施例１３８）
４−［３−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６７０】
【化２２６】
2005538953.tif 000232
【０６７１】
ａ）４−ブロモ−３−メチル−ピリジン−１−オール
臭化アセチル（５ｍＬ）を０℃まで冷却した。これに、温度を維持しつつ、４−ニトロ−３−メチル−ピリジン−１−オール（１０００ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この添加後、その反応物を５０℃まで加熱し、そして２時間攪拌した。次いで、この反応物を０℃まで冷却し、氷でクエンチし、そして固形Ｎａ２ＣＯ３（ｐＨ＝８）で中和した。この中性反応混合物をＤＣＭに抽出した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で溶媒を除去して、黄色固形物（１．０５ｍｇ、８６％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯの計算値：１８８．０（Ｍ＋１）；実測値：１８８．０。
【０６７２】
ｂ）４−ブロモ−３−メチル−ピリジン
４−ブロモ−３−メチル−ピリジン−１−オール（１０５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、実施例１３８：工程ａ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして−２０℃まで冷却した。これに、ＰＣｌ３をゆっくりと加え、その反応物を、−２０℃で、１５分間攪拌した。次いで、この反応物を１５分間にわたって、室温まで温めた。次いで、この反応物を、−２０℃まで冷却し直した後、水（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、この反応物を室温まで温め、そして水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）でクエンチした。その反応混合物を分離し、それらの有機層をブラインで洗浄した。その水層を、１０Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨ＝１０に調節した。次いで、この水層をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、全ての有機層を合わせ、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去した。
【０６７３】
【化２２７】
2005538953.tif 000233
【０６７４】
ｃ）（イミノ−｛４−［３−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−ピリジン（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、実施例１３８：工程ｂ）、｛［４−（３−ボラニル−ジヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、実施例１４０：工程ａ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）中で混ぜ合わせ、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、表題化合物（１２０ｍｇ、４１％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ３の計算値：５０４．１（Ｍ＋１）；実測値：５０３．７。
【０６７５】
ｄ）４−［３−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（イミノ−｛４−［３−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例１３８：工程ｃ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、白色ガラスとして、表題化合物を得た。
【０６７６】
【化２２８】
2005538953.tif 000234
【０６７７】
（実施例１３９）
４−［３−（３−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６７８】
【化２２９】
2005538953.tif 000235
【０６７９】
ａ）（５−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
５−メチル−ニコチン酸（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（５９ｍＬ）に溶解した。これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．８ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、中隔およびアルゴンガスラインを取り付けたフラスコ中にて、一晩にわたって、８０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物（２．０３ｇ、６７％）として、表題化合物を得た。
【０６８０】
ｂ）（４−ヨード−５−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（５−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例１３９：工程ａ）およびトリメチルエチレンジアミン（９０５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＥ（４ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。ヨウ素（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃で、この反応混合物にゆっくりと加えた。その反応物を、１時間にわたって、室温まで温め、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインおよび水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固形物（５５ｍｇ、１４％）として、表題化合物を得た。
【０６８１】
【化２３０】
2005538953.tif 000236
【０６８２】
ｃ）（｛４−［３−（３−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（４−ヨード−５−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例１３９：工程ｂ）、｛［４−（３−ボラニル−ジヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、実施例１４０：工程ａ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．２ｍＬ）、エタノール（１．２ｍＬ）およびトルエン（２．４ｍＬ）中にて混ぜ合わせ、そして一晩にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。それらの有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｓ３の計算値：６１９．２（Ｍ＋１）；実測値：６１８．８。
【０６８３】
ｄ）４−［３−（３−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（｛４−［３−（３−アミノ−５−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例１３９：工程ｃ）を脱保護し、そして実施例１：工程ｄのようにして精製して、白色固形物として、表題化合物を得た。
【０６８４】
【化２３１】
2005538953.tif 000237
【０６８５】
（実施例１４０）
４−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ａ）｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２７ｃ）に滴下した。その溶液を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、次いで、−７８℃で、ホウ酸トリメチル（０．３５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にした。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗固形物を、ＳＰＥ（５ｇ）から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出することにより精製して、黄色固形物として、０．４５ｇ（９５％）の表題化合物を得た：
【０６８６】
【化２３２】
2005538953.tif 000238
【０６８７】
Ｓｕｚｕｋｉカップリングの一般手順：
０．５０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル、０．２２ｇ（１ｍｍｏｌ）の５−ヨード−２、４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールおよび０．００６ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）を充填したフラスコに、トルエン８ｍＬ、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を加える。その混合物にアルゴンを充填し直し、次いで、８０℃で、４時間加熱する。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させる。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＢＯＣ−保護アミジンとして、表題化合物を得る。このＢＯＣ−保護アミジンを、２５℃で、１時間攪拌し、その生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（これは、１０％ＣＨ３ＣＮ〜０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の５０％ＣＨ３ＣＮの線形勾配で３０分間溶出する）で精製して、黄色固形物として、０．３９ｇ（７５％）の表題化合物を得る：
【０６８８】
【化２３３】
2005538953.tif 000239
【０６８９】
（実施例１４１）
４−［３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６９０】
【化２３４】
2005538953.tif 000240
【０６９１】
実施例１４０の一般手順に従って、調製した。
【０６９２】
【化２３５】
2005538953.tif 000241
【０６９３】
（実施例１４２）
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６９４】
【化２３６】
2005538953.tif 000242
【０６９５】
実施例１４０の一般手順に従って、調製した。
【０６９６】
【化２３７】
2005538953.tif 000243
【０６９７】
（実施例１４３）
４−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０６９８】
【化２３８】
2005538953.tif 000244
【０６９９】
ａ）｛［４−（３−ホルミル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２７ｃ）に滴下した。その溶液を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、次いで、−７８℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にした。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗固形物を、ＳＰＥ（２０ｇ）から５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出することにより精製して、黄色固形物として、０．３３ｇ（７５％）の表題化合物を得た：
【０７００】
【化２３９】
2005538953.tif 000245
【０７０１】
上記アルデヒド（０．０２６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール０．２ｍＬ中にて、８０℃で、１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）に吸収し、そして２５℃で、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（これは、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の１０％ＣＨ３ＣＮ〜５０％ＣＨ３ＣＮの線形勾配で３０分間溶出する）で精製して、赤色固形物として、０．０２８ｇ（８７％）の表題化合物を得た：
【０７０２】
【化２４０】
2005538953.tif 000246
【０７０３】
（実施例１４４）
４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７０４】
【化２４１】
2005538953.tif 000247
【０７０５】
１，２−フェニレンジアミンを使用して、実施例１４３に従って、この化合物を調製した。
【０７０６】
【化２４２】
2005538953.tif 000248
【０７０７】
（実施例１４５）
４−［３−（１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７０８】
【化２４３−１】
2005538953.tif 000249
【０７０９】
アセトン０．５ｍＬ中で（［４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（これは、実施例１４４で調製した）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、２時間にわたって、６０℃まで加熱した。この混合物を濾過し、次いで、濃縮し、その残留物を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして２５℃で、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（これは、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の１０％ＣＨ３ＣＮ〜５０％ＣＨ３ＣＮの線形勾配で３０分間溶出する）で精製して、黄色固形物として、２６ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た：
【０７１０】
【化２４３−２】
2005538953.tif 000250
【０７１１】
（実施例１４６）
３−｛２−［３−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−プロパン−１−スルホン酸トリフルオロアセテート
【０７１２】
【化２４４】
2005538953.tif 000251
【０７１３】
ＤＭＦ中の１，３−プロパンスルホンを使用して、実施例１４５と類似の様式で、この化合物を調製した。
【０７１４】
【化２４５】
2005538953.tif 000252
【０７１５】
（実施例１４７）
４−［３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７１６】
【化２４６】
2005538953.tif 000253
【０７１７】
２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ（０．１６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（実施例２７ｃ）に滴下した。その溶液を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．０８４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、次いで、−７８℃で、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０２３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にした。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗固形物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＢＯＣ−保護アミジンとして、表題化合物を得、これを、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）中で脱保護（２５℃、１時間）して、黄色固形物として、０．０３５ｇ（４０％）の表題化合物を得た：
【０７１８】
【化２４７】
2005538953.tif 000254
【０７１９】
（実施例１４８）
４−［３−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７２０】
【化２４８】
2005538953.tif 000255
【０７２１】
１−メチル−４−ピリドンを使用して、実施例１４７と類似の様式で調製した。
【０７２２】
【化２４９】
2005538953.tif 000256
【０７２３】
（実施例１４９）
４−［３−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７２４】
【化２５０】
2005538953.tif 000257
【０７２５】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用して、実施例１４７と類似の様式で、調製した。
【０７２６】
【化２５１】
2005538953.tif 000258
【０７２７】
（実施例１５０）
４−［３−（４−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７２８】
【化２５２】
2005538953.tif 000259
【０７２９】
上記ＢＯＣ−保護アミジン（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（実施例１４９で調製した）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、２５℃で、ＮａＨ（６０％オイル分散体、５．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、さらに１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＢＯＣ保護アミジンとして、表題化合物を得、これを、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）（２５℃、１時間）で保護して、黄色固形物として、表題化合物（１１．５ｍｇ、２０％）を得た：
【０７３０】
【化２５３】
2005538953.tif 000260
【０７３１】
（実施例１５１）
４−（３−フラン−２−イル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７３２】
【化２５４】
2005538953.tif 000261
【０７３３】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２７ｃで調製した）５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニルフラン５４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を含有する溶液を、８０℃で、アルゴン下にて、１０時間加熱した。その反応物をＮＨ４Ａｃ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて、２５℃で、１時間加熱し、次いで、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、表題化合物１９ｍｇ（５０％）を得た：
【０７３４】
【化２５５】
2005538953.tif 000262
【０７３５】
（実施例１５２）
３−［３−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−フェニル］−ブト−２−エノン酸エチルエステルトリフルオロアセテート
【０７３６】
【化２５６】
2005538953.tif 000263
【０７３７】
ａ）イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（３−トリブチルスタナニル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル−チオフェン−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（実施例２７ｃ）に、０℃で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。この溶液を、０℃で、２０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）のヘキサン（０．６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を５分間攪拌し、次いで、−７８℃で、トリブチルスズクロライド（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温に到達させた。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗固形物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物として、０．３５ｇ（５０％）の表題化合物を得た：
【０７３８】
【化２５７】
2005538953.tif 000264
【０７３９】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（３−トリブチルスタナニル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル４２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、シス−３−ヨードクロトン酸エチル２１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を含有する混合物を、アルゴン下にて、１００℃で、１２時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、その粗製物質を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて、２５℃で、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、７ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た：
【０７４０】
【化２５８】
2005538953.tif 000265
【０７４１】
（実施例１５３）
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７４２】
【化２５９】
2005538953.tif 000266
【０７４３】
［［４−（３−ホルミル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例１４３ａ）２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、４０％グリオキサール水溶液１０μＬ（０．０６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ａｃ（６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、メタノール中にて、８０℃で、１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて、２５℃で、１時間攪拌した。溶媒を再度蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、４ｍｇ（１８％）の表題化合物を得た：
【０７４４】
【化２６０】
2005538953.tif 000267
【０７４５】
（実施例１５４）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−２−イル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
【０７４６】
【化２６１】
2005538953.tif 000268
【０７４７】
［［４−（２’−アミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（これは、２−アミノフェニルボロン酸を使用して、実施例１４０のＳｕｚｕｋｉカップリングの一般手順に従って、調製した）３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン１０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）および無水酢酸７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、２５℃で、１２時間攪拌した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＢＯＣ保護アミジンとして、表題化合物を得た。溶媒を蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、２０ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た：
【０７４８】
【化２６２】
2005538953.tif 000269
【０７４９】
（実施例１５５）
４−（２’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７５０】
【化２６３】
2005538953.tif 000270
【０７５１】
｛［４−（２’−アミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（これは、２−アミノフェニルボロン酸を使用して、実施例１４０のＳｕｚｕｋｉカップリングの一般手順に従って、調製した）３０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン１０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、２５℃で、１２時間攪拌した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ＢＯＣ保護アミジンとして、表題化合物を得、これを、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて、２５℃で、１時間攪拌することにより、脱保護した。溶媒を蒸発させ、その粗製物質をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、黄色固形物として、２５ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た：
【０７５２】
【化２６４】
2005538953.tif 000271
【０７５３】
（実施例１５６）
４−［５−ブロモ−６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７５４】
【化２６５】
2005538953.tif 000272
【０７５５】
ａ）４−［５−ブロモ−６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
攪拌棒を含むバイアルに、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）（実施例２：工程ｃ）、３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（０．０１８ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［０．５０ｍＬ］、ＤＭＦ［０．５０ｍＬ］を加えた。この反応容器を密封し、その溶液を、１８時間にわたって、８０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去し、続いて、クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて、表題化合物を得た。
【０７５６】
【化２６６】
2005538953.tif 000273
【０７５７】
ｂ）４−［５−ブロモ−６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
攪拌棒および塩化アルミニウム（０．１２０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（１．１２ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を、アルゴン下にて、５分間にわたって、９０℃油浴に入れた。溶液を室温まで冷却した。次いで、この溶液を４−［５−ブロモ−６−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加え、これを、トルエン［２ｍＬ］に溶解した。反応物を、８０℃で、２時間加熱した。反応物を、シリカゲルのＤＣＭスラリーに加えた。このスラリーを、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して、濾過した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物を得た。
【０７５８】
【化２６７】
2005538953.tif 000274
【０７５９】
（実施例１５７）
４−［５−ブロモ−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７６０】
【化２６８】
2005538953.tif 000275
【０７６１】
ａ）４−［５−ブロモ−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）（実施例２：工程ｃ）、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（０．０２３ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［０．５ｍＬ］、ＤＭＦ［０．５ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物を得た。
【０７６２】
【化２６９】
2005538953.tif 000276
【０７６３】
ｂ）４−［５−ブロモ−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．１９４ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０２１ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、４−［５−ブロモ−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、トルエン［１ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓ３の計算値：５４９．５４（Ｍ＋Ｈ）；実測値５４７．９、５４９．９。
【０７６４】
（実施例１５８）
４−｛５−ブロモ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７６５】
【化２７０】
2005538953.tif 000277
【０７６６】
ａ）４−｛５−ブロモ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）（実施例２：工程ｃ）、３−アミノメチル−６−トリフルオロメチルピリジン（０．０２６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［０．５ｍＬ］、ＤＭＦ［０．５ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ３の計算値：５８３．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値５８２．０、５８３．９。
【０７６７】
ｂ）４−｛５−ブロモ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．４６３ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４９ｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、４−｛５−ブロモ−６−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トルエン［１ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓ３の計算値：５６７．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値５６６．０、５６７．９。
【０７６８】
（実施例１５９）
４−｛５−ブロモ−６−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７６９】
【化２７１】
2005538953.tif 000278
【０７７０】
ａ）４−｛５−ブロモ−６−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−スルホニル、−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）（実施例２：工程ｃ）、２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン（０．０２７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［０．５ｍＬ］、ＤＭＦ［０．５ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（０％〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈｌ７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５１８．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値５１７．０、５１９。
【０７７１】
ｂ）４−｛５−ブロモ−６−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．７７３ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０８２ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、４−｛５−ブロモ−６−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トルエン［２ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５０１．４５（Ｍ＋Ｈ）；実測値５０２．２、５０４．２。
【０７７２】
（実施例１６０）
４−［５−ブロモ−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７７３】
【化２７２】
2005538953.tif 000279
【０７７４】
ａ）４−［５−ブロモ−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（実施例２：工程ｃ）、４−アミノメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．０３３ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［０．５ｍＬ］、ＤＭＦ［０．５ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ４の計算値：５９２．５３（Ｍ＋Ｈ）；実測値５９２．０、５９３．９。
【０７７５】
ｂ）４−［５−ブロモ−６−（４−スルファモイル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．７７３ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０８２ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、４−｛５−ブロモ−６−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０８０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トルエン［２ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ３の計算値：５０１．４５（Ｍ＋Ｈ）；実測値５０２．２、５０４．２。
【０７７６】
（実施例１６１）
４−（６−ベンジルアミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７７７】
【化２７３】
2005538953.tif 000280
【０７７８】
ａ）４−（６−ベンジルアミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
攪拌棒を含むバイアルに、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、（実施例２：工程ｃ）、ベンジルアミン（０．００５ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ［２．０ｍＬ］を加えた。反応容器を密封し、そして７２時間にわたって、５０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５１４．４５（Ｍ＋Ｈ）；実測値５１３．２、５１５．１。
【０７７９】
ｂ）４−（６−ベンジルアミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．１２０ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１４ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、４−（６−ベンジルアミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０１３ｇ、０．０２５３ｍｍｏｌ）、トルエン［２ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４９７．４７（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９７．３、４９９．１。
【０７８０】
（実施例１６２）
４−（５−ブロモ−６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７８１】
【化２７４】
2005538953.tif 000281
【０７８２】
ａ）４−（５−ブロモ−６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
攪拌棒を含むバイアルに、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、（実施例２：工程ｃ）、イソプロピルアミン（０．０１２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［２．０ｍＬ］を加えた。反応容器を密封し、そして７２時間にわたって、７０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去し、続いて、クロマトグラフィー（０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４６６．４１（Ｍ＋Ｈ）；実測値４６６．９。
【０７８３】
ｂ）４−（５−ブロモ−６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．６２０ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０６７ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）、４−（５−ブロモ−６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、トルエン［２ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ３の計算値：４５０．４１（Ｍ＋Ｈ）；実測値４４９．１、４５１．０。
【０７８４】
（実施例１６３）
４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７８５】
【化２７５】
2005538953.tif 000282
【０７８６】
ａ）４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、（実施例２：工程ｃ）、３−アミノメチルピリジン（０．０４６ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［４．０ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ３の計算値：５１５．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値５１４．１、５１６．０。
【０７８７】
ｂ）４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．７１０ｍＬ、１．４３９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０７７ｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）、４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０７４ｇ、０．１４３９ｍｍｏｌ）、トルエン［２ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４９９．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９９．１、５０１．０。
【０７８８】
（実施例１６４）
４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７８９】
【化２７６】
2005538953.tif 000283
【０７９０】
ａ）４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
塩化アンモニウム（０．０９１ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）および攪拌棒を含むフラスコに、トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．８５０ｍＬ、１．６９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この溶液を、アルゴン下にて、５分間にわたって、９０℃油浴に入れた。次いで、溶液を室温まで冷却した。次いで、この溶液に、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０７５ｇ、０．１６９４ｍｍｏｌ）（実施例２：工程ｃ）を加え、これを、トルエン［１ｍＬ］に溶解した。反応物を、８０℃で、２時間攪拌した。反応物を、シリカゲルのＤＣＭスラリーに加えた。このスラリーを、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して、濾過した。次の工程で、粗製物質を使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ３の計算値：４２７．７６（Ｍ＋Ｈ）；実測値４２６．０、４２８．０。
【０７９１】
ｂ）｛［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
攪拌棒を含むフラスコに、４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（０．９６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−第三級ブチル（０．７４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．１６ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）を加えた。溶液を、室温で、１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、クロマトグラフィー（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけた。化合物は、残留二炭酸ジ−第三級ブチルを含有していた。化合物をヘキサンに溶解し、１時間にわたって、４０℃まで加熱した。溶液を濾過して、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ３の計算値：５２７．７６（Ｍ＋Ｈ）；実測値４２６．０、４２８．０。
【０７９２】
ｃ）［（４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
攪拌棒を含む容器に、｛［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルピリジン（０．０１５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［３ｍＬ］を加えた。その反応容器を密封し、そして１８時間にわたって、７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その粗残留物を、クロロホルム／トリフルオロ酢酸（１／１）の溶液［２ｍＬ］に溶解し、そして室温で、２時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮し、続いて、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４９９．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９８．０、５００．０。
【０７９３】
（実施例１６５）
４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７９４】
【化２７７】
2005538953.tif 000284
【０７９５】
ａ）４−｛５−ブロモ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）（実施例１６４：工程ｂ）、２−アミノメチルピリジン（０．０１４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［３ｍＬ］を使用し、続いて、クロロホルム／ＴＦＡ（１：１）を使用して、実施例１６４：工程ｃの手順に従って、反応を行い、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ３の計算値：４９９．４４（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９９．１、５０１．０。
【０７９６】
（実施例１６６）
４−｛６−［（４−アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−５−ブロモ−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０７９７】
【化２７８】
2005538953.tif 000285
【０７９８】
｛［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−５−アミノメチル−２−メチルピリミジン（０．０１８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［２ｍＬ］を使用し、続いて、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）を使用して、実施例１６４：工程ｃの手順に従って、反応を行い、そして逆相ＨＰＬＣにかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ２Ｓ３の計算値：５２８．４８（Ｍ＋Ｈ）；実測値５２８．０、５２９．９。
【０７９９】
（実施例１６７）
４−［５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８００】
【化２７９】
2005538953.tif 000286
【０８０１】
｛［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（０．０１３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［２ｍＬ］を使用し、続いて、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）を使用して、実施例１６４：工程ｃの手順に従って、反応を行い、そして逆相ＨＰＬＣにかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ３の計算値：４９３．４８（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９３．１、４９５．０。
【０８０２】
（実施例１６８）
４−５−ブロモ−６−［（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８０３】
【化２８０】
2005538953.tif 000287
【０８０４】
攪拌棒を含む容器に、｛［４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、３−メチルチオフェン−２−メチルアミン（０．０１６ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［２ｍＬ］を加えた。その反応容器を密封し、そして１８時間にわたって、７０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（１０％〜２５％ＥｔＯＡＣ／Ｈｘ）にかけると、中間体が得られ、これを、クロロホルム／トリフルオロ酢酸（１／１）の溶液［２ｍＬ］に溶解し、そして室温で、２時間攪拌した。その反応物を、真空中で濃縮し、続いて、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ４の計算値：５１７．５２（Ｍ＋Ｈ）；実測値５１６．９、５１８．９。
【０８０５】
（実施例１６９）
４−｛５−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８０６】
【化２８１】
2005538953.tif 000288
【０８０７】
ａ）４−｛５−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）（実施例２：工程ｃ）、ｃ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミン（０．０１５ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［０．５ｍＬ］、ＤＭＦ［０．５ｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（１０％〜３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ４の計算値：５０８．４５（Ｍ＋Ｈ）；実測値５０７．１、５０９．０。
【０８０８】
ｂ）４−｛５−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
トリメチルアルミニウム［トルエン中で２Ｍ］（０．４４３ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４６ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、４−｛５−ブロモ−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０４４ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、トルエン［ＩｍＬ］を使用して、実施例１５６：工程ｂの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ３の計算値：４９２．４５（Ｍ＋Ｈ）；実測値４９１．１、４９３．０。
【０８０９】
（実施例１７０）
４−｛４’−［Ｎ’−（４−メタンスルホニル−ブチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８１０】
【化２８２】
2005538953.tif 000289
【０８１１】
ａ）２−メチル−１−（４−メタンスルホニル−ブチル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素
４−メタンスルホニル−ブチルアミン（０．０５８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．１００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９８ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［６ｍＬ］を使用して、実施例１７１：工程ｂの手順に従って、反応を行った。これに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０７６ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。その残留物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけると、表題化合物が得られた。
【０８１２】
ｂ）［イミノ−（４−｛４’−［Ｎ’−（４−メタンスルホニル−ブチル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノール−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２５ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、（実施例１２０：工程ｂ）、２−メチル−１−（４−メタンスルホニル−ブチル）−１，３−ｂｉｓ（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．１０１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ［２ｍＬ］、酢酸（０．０２９ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７１：工程ｃの手順に従って、反応を行った。真空中で溶媒を除去し、続いて、逆相ＨＰＬＣにかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ４の計算値：５９４．８１（Ｍ＋Ｈ）；実測値５９４．１。
【０８１３】
（実施例１７１）
４−｛４’−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−プロピル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８１４】
【化２８３】
2005538953.tif 000290
【０８１５】
ａ）３−メタンスルホニル−プロパン−１−オール
３−ブロモ−プロパン−１−オールをＥｔＯＨ［２ｍＬ］に溶解し、メタンスルフィン酸をＨ２Ｏ［２ｍＬ］に溶解した。これらの２種の溶液を共に加え、そして１８時間にわたって、５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、その化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィー（１％〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると、表題化合物が得られた。
【０８１６】
【化２８４】
2005538953.tif 000291
【０８１７】
ｂ）２−メチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素
アルゴン下にて、攪拌棒を含むフラスコに、３−メタンスルホニル−プロパン−１−オール（０．０５９ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．１２３ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［８ｍＬ］を充填した。これに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０９５ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で、１８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、クロマトグラフィー（０％〜２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物（０．０８９ｇ）を得た。
【０８１８】
【化２８５】
2005538953.tif 000292
【０８１９】
ｃ）［イミノ−（４−｛４’−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−プロピル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
攪拌棒を含むフラスコに、２−メチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．０８９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（実施例１２０：工程ｂ）、ＭｅＯＨ［２ｍＬ］を加えた。これに、酢酸（０．０２６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、１８時間にわたって、４０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で溶媒を除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけて、表題化合物（０．０２６ｇ、６８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ５３Ｎ５Ｏ１０Ｓ４の計算値：８８１．１３（Ｍ＋Ｈ）；実測値８７９．８、８８０．８。
【０８２０】
ｄ）４−（４’−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−プロピル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
［イミノ−（４−｛４’−［Ｎ’−（３−メタンスルホニル−プロピル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの１：１溶液［１．５ｍＬ：１．５ｍＬ］に溶解した。溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮し、続いて、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物（０．０１７ｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓ４の計算値：５８０．７８（Ｍ＋Ｈ）；実測値５８０．１。
【０８２１】
（実施例１７２）
４−｛４’−［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８２２】
【化２８６】
2005538953.tif 000293
【０８２３】
ａ）６−メタンスルホニル−ヘキサン−１−オール
６−ブロモ−ヘキサン−１−オール（０．３００ｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸（０．８４４ｇ、８．２８０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ［２ｍＬ］、Ｈ２Ｏ［２ｍＬ］を使用して、実施例１７１：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（１％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると、表題化合物（０．１４１ｇ、４８％）が得られた。
【０８２４】
【化２８７】
2005538953.tif 000294
【０８２５】
ｂ）２−メチル−１−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素
６−メタンスルホニル−ヘキサン−１−オール（０．１４１ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．２０６ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２０５ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ［５ｍＬ］を使用して、実施例１７１：工程ｂの手順に従って、反応を行った。これに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１５８ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加えた。その残留物をクロマトグラフィ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけると、表題化合物（０．２１３ｇ、６６％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ２の計算値：４５３．６３（Ｍ＋Ｈ）；実測値２５３．１。
【０８２６】
ｃ）［イミノ−（４−｛４’［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノール］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２−メチル−１−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．２１３ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０８１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、（実施例１２０：工程ｂ）、ＭｅＯＨ［４ｍＬ］、酢酸（０．０９４ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７１：工程ｃの手順に従って、反応を行った。クロマトグラフィー（０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけると、表題化合物（０．０８６ｇ、６０％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４２Ｈ５９Ｎ５Ｏ１０Ｓ４の計算値：９２３．２１（Ｍ＋Ｈ）；実測値９２１．８。
【０８２７】
ｄ）４−｛４’［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
イミノ−（４−｛４’−［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０８６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸［２ｍＬ］、ＤＣＭ［２ｍＬ］を使用して、実施例１７１：工程ｄの手順に従って、反応を行った。逆相ＨＰＬＣにかけると、表題化合物（０．０２１ｇ、３８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ４の計算値：６２２．８６（Ｍ＋Ｈ）；実測値６２２．２。
【０８２８】
（実施例１７３）
４−｛４’−［Ｎ’−（５−メタンスルホニル−ペンチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８２９】
【化２８８】
2005538953.tif 000295
【０８３０】
ａ）１−クロロ−５−メタンスルホニル−ペンタン
１−ブロモ−５−クロロ−ペンタン（０．４００ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸（１．０９０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ［３ｍＬ］、Ｈ２Ｏ［３ｍＬ］を使用して、実施例１７１：工程ａの手順に従って、反応を行った。その残留物をクロマトグラフィー（０％〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけると、表題化合物（０．２１３ｇ、５３％）が得られた。
【０８３１】
【化２８９】
2005538953.tif 000296
【０８３２】
ｂ）２−メチル−１−（５−メタンスルホニル−ペンチル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素
１−クロロ−５−メタンスルホニル−ペンタン（０．０２１ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０８６ｇ、５．７６５ｍｍｏｌ）、アセトン［５ｍＬ］を、１時間にわたって、５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして真空中で濃縮した。次いで、この固形物をＤＭＦ［１ｍＬ］に吸収し、そして０℃で、水素化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．０１６ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ［３ｍＬ］溶液に加えた。これに、ヨウ化ナトリウム（０．８６４ｇ、５．７６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、５０℃で、１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして濾過して、表題化合物（０．１２４ｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｓ４の計算値：４３９．６０（Ｍ＋Ｈ）；実測値２３９．２。
【０８３３】
ｃ）［イミノ−（４−｛４’−［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２−メチル−１−（５−メタンスルホニル−ペンチル）−１，３−ビス（カルバミン酸−第三級ブチルエステル）−イソチオ尿素（０．１２４ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０４８ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、（実施例１２０：工程ｂ）、ＭｅＯＨ［４ｍＬ］、酢酸（０．０５７ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７１：工程ｃの手順に従って、反応を行った。クロマトグラフィー（５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけると、表題化合物（０．０４９ｇ、１８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４１Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓ４の計算値：９０９．１８（Ｍ＋Ｈ）；実測値９０７．８、９０８．９。
【０８３４】
ｄ）４−｛４’−［Ｎ’−（５−メタンスルホニル−ペンチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
［イミノ−（４−｛４’−［Ｎ’−（６−メタンスルホニル−ヘキシル）−Ｎ’，Ｎ”−（カルバミン酸第三級ブチルエステル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０４９ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン［３ｍＬ：３ｍＬ］の１：１溶液に溶解した。溶液を、室温で、２時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮し、続いて、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物（０．０３０ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ４の計算値：６０８．８４（Ｍ＋Ｈ）；実測値６０８．２。
【０８３５】
（実施例１７４）
（５−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチル）−ホスホン酸トリフルオロアセテート
【０８３６】
【化２９０】
2005538953.tif 000297
【０８３７】
ａ）［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンチル］−ホスホン酸ジエチルエステル
攪拌棒を含むフラスコに、ブロモフタルアミド（０．４００ｇ、１．３５１ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリメチル（０．９００ｍＬ、５．２５０ｍｍｏｌ）を共に加えた。反応物を室温まで冷却し、続いて、クロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物（０．３００ｇ、６２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ５Ｐの計算値：３５４．３５（Ｍ＋Ｈ）；実測値３５４．１。
【０８３８】
ｂ）（５−アミノ−ペンチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンチル］−ホスホン酸ジエチルエステル（０．３００ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ［２ｍＬ］、ＩＰＡ［４ｍＬ］に溶解した。この溶液に、ヒドラジン（０．０８１ｇ、２．５４０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１８時間攪拌した。その白色沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。真空中で溶媒を除去すると、表題化合物（０．１３６ｇ、７２％）が得られた。
【０８３９】
【化２９１】
2005538953.tif 000298
【０８４０】
ｃ）［５−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−フェニル］−ホスホン酸
攪拌棒を含むフラスコに、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、（実施例２５：工程ｃ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０４１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ［３ｍＬ］を加えた。この溶液を、室温で、２．５時間攪拌した。この溶液に、（５−アミノ−ペンチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．１３６ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、室温で、１８時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、続いて、クロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけて、表題化合物（０．１３８ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４７Ｎ４Ｏ８ＰＳ３の計算値：７６７．９３（Ｍ＋Ｈ）；実測値６６７．１。
【０８４１】
ｄ）（５−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチル）−ホスホン酸
フラスコに、［５−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−ペンチル］−ホスホン酸（０．０５８ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルシリル（０．１６２ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ［５ｍＬ］を加え、そして１０分間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応物を加熱浴から取り出し、そして室温で、１時間加熱した。この溶液に、Ｈ２Ｏ［５６μＬ］を加え、そして１時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮した。その濃縮物に、ＭｅＯＨ［２ｍＬ］および２０重量％ＨＣｌ（水溶液）［８４μＬ］を加え、そして室温で、１８時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、続いて、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ６ＰＳ３の計算値：６１１．７１（Ｍ＋Ｈ）；実測値６１１．０。
【０８４２】
（実施例１７５）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミド塩酸塩
【０８４３】
【化２９２】
2005538953.tif 000299
【０８４４】
ａ）（イミノ−｛４−［６’−（４−メタンスルホニル−ブチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
攪拌棒を含むフラスコに、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．５００ｇ、２．０２０ｍｍｏｌ）（実施例２５：工程ｃ）、トリエチルアミン（０．１５３ｇ、３．０３０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ［３０ｍＬ］を加えた。反応をモニターしつつ、塩化４−メタンスルホニル−ブチリル（０．０１３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を真空中で濃縮し、続いて、クロマトグラフィー（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ）にかけた。物質を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）の溶液［４ｍＬ］に溶解した。この溶液を、室温で、２時間攪拌した。反応を真空中で濃縮し、続いて、逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］にかけて、表題化合物（０．１３８ｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ４の計算値：５６６．７５；実測値５６６．１。
【０８４５】
（実施例１７６）
｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸
【０８４６】
【化２９３】
2005538953.tif 000300
【０８４７】
ａ）（｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ｝−メチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）（これは、実施例１２０の工程ｂの手順に従って、調製した）、炭酸セシウム（１９ｍｇ、５８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．４ｍＬ）の混合物を、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１８ｍｇ、５８μｍｏｌ）の溶液（Ｘｕ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，７６９７（１９９６）；Ｐｈｉｌｌｉｏｎ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７，１４７７（１９８６））に加え、そして５０℃で、４８時間加熱した。トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１８ｍｇ、５８ｕｍｏｌ）を追加した。その混合物を、５０℃で、さらに２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた。得られた混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとの間で抽出した。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した。これらのＤＣＭ層の全てを合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２０および３０％）で溶出する）にかけて、橙色オイルとして、表題化合物（３８ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０８４８】
【化２９４】
2005538953.tif 000301
【０８４９】
ｂ）｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸
（｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−４−イルアミノ｝−メチル）ホスホン酸ジエチルエステル（３８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、０℃で、３分間にわたって、ヨードトリメチルシラン（２５μＬ）を加えた。その混合物を３０分間攪拌し、次いで、濃縮して、褐色固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ（１．３２ｍＬ）に溶解し、２０％ＨＣｌを加え、そして室温で、３時間攪拌した。この混合物を濃縮して、褐色固形物を得た。この固形物に、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）を加え、そして室温で、４０分間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）で精製して、白色固形物として、表題化合物（１１ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０８５０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＰＳ３の計算値：５１２．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：５１２．１。
【０８５１】
（実施例１７７）
５−メチルスルファニル−４−（２’−メチル−４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８５２】
【化２９５】
2005538953.tif 000302
【０８５３】
ａ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（２’−メチル−４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３４ｍｇ、６６μｍｏｌ）（これは、実施例１２０の工程ｂの手順に従って、調製した）およびＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、氷−Ｈ２Ｏ浴中にて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１２μＬ、７２μｍｏｌ）を加えた。この氷浴を取り外した後、その混合物を、室温で、１６時間攪拌し続け、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。それらの抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜４０％）で溶出する）にかけて、オイルとして、表題化合物（９ｍｇ、収率２１％）を得た。
【０８５４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ６Ｓ４の計算値：６５０．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６４９．６。
【０８５５】
ｂ）５−メチルスルファニル−４−（２’−メチル−４’−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）中の｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（２’−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（９ｍｇ、１４μｍｏｌ）の混合物を、室温で、４０分間攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５〜８％）で溶出する）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物（５ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０８５６】
【化２９６】
2005538953.tif 000303
【０８５７】
（実施例１７８）
３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−プロピオン酸
【０８５８】
【化２９７】
2005538953.tif 000304
【０８５９】
ａ）３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−プロピオン酸エチルエステル
ＮａＨ（２．７ｍｇ、６８μｍｏｌ、６０％オイル分散体）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）懸濁液に、｛［４−（２’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液（これは、実施例２１３の工程ｂの手順に従って、調製した）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、氷−水浴に入れた。２０分後、３−ブロモプロピオン酸エチル（８．６μＬ、６７．０μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液を一度に加えた。氷−水浴を取り除き、この混合物を１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１５％）に続いて、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０％）で溶出する）にかけて、オイルとして、表題化合物（９ｍｇ、収率２５％）を得た。
【０８６０】
【化２９８】
2005538953.tif 000305
【０８６１】
ｂ）３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−プロピオン酸
３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−プロピオン酸エチルエステル（７．０ｍｇ、１１μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．５６ｍｇ、１３μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、８０℃で、１５０秒間にわたって、マイクロ波処理し、０．２５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１、３×）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２〜４％）で溶出する）にかけて、白色固形物として、表題化合物（５．１ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０８６２】
【化２９９】
2005538953.tif 000306
【０８６３】
ｃ）３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−プロピオン酸
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１．５ｍＬ）中の３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−プロピオン酸（５．１ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５〜１２％）で溶出する）にかけて、白色固形物として、表題化合物（３．０ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０８６４】
【化３００】
2005538953.tif 000307
【０８６５】
（実施例１７９）
５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８６６】
【化３０１】
2005538953.tif 000308
【０８６７】
ａ）５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタンニトリル
５−ブロモバレロニトリル（５．１２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（６．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。上記懸濁液を、６０℃で、１６時間加熱し、濃縮し、そしてＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配した。そのＤＣＭ層を分離し、Ｈ２Ｏ（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物（６．８４ｇ、定量収率）を得た。
【０８６８】
【化３０２】
2005538953.tif 000309
【０８６９】
ｂ）２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン
５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンタンニトリル（６．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、ジブチルスズオキシド（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１００℃で、４８時間加熱し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３０および６０％）に続いて、メタノール／ＤＣＭ（２．５および５％）で溶出する）にかけて、白色固形物として、表題化合物（６．７２ｇ、収率８３％）を得た。
【０８７０】
【化３０３】
2005538953.tif 000310
【０８７１】
ｃ）２−［４−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン
２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．８ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、塩化トリチル（５．８６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１４時間攪拌し、そして濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３：１）とＨ２Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン（４０、８０および１００％）に続いて、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１および２％）で溶出する）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物（５．０８ｇ、収率６６％）を得た。
【０８７２】
【化３０４】
2005538953.tif 000311
【０８７３】
ｄ）４−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン
２−［４−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１７５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール／ＴＨＦ（２：１、３．０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン（３０ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、１６時間攪拌した。白色固形物を濾過により除き、そしてＤＣＭ（５×）で洗浄した。その濾液および洗浄物を合わせ、濃縮し、ＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、表題化合物（１３１ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０８７４】
【化３０５】
2005538953.tif 000312
【０８７５】
ｅ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［４−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）（これは、実施例２５の工程ｃの手順に従って、調製した）およびピリジン（１０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、４時間攪拌した。上記混合物に、４−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチルアミン（６５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６５ｍＬ）溶液を加え、そして４８時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そして分取ＴＬＣプレート（１０００μｍ）（これは、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（５および２０％）で展開する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物（１５ｍｇ、収率１４％）を得た。
【０８７６】
【化３０６】
2005538953.tif 000313
【０８７７】
ｆ）５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［４−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５ｍｇ、１６μｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２．０ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％ＴＦＡを含有する３〜７．５％）で溶出する）にかけて、白色固形物として、表題化合物（５ｍｇ、収率４５％）を得た。
【０８７８】
【化３０７】
2005538953.tif 000314
【０８７９】
（実施例１８０）
５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ペンチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８８０】
【化３０８】
2005538953.tif 000315
【０８８１】
実施例１７９の手順に従って、６−ブロモヘキサンニトリルから、表題化合物を調製した。
【０８８２】
【化３０９】
2005538953.tif 000316
【０８８３】
（実施例１８１）
５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８８４】
【化３１０】
2005538953.tif 000317
【０８８５】
ａ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
［（４−｛２’−［３−（２−シアノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３１ｍｇ、５１Ｊ、ｍｏｌ）（これは、実施例１７９の工程ｅの手順に従って、｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび３−アミノプロピオニトリルから調製した）、アジドトリメチルシラン（４０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジブチルスズクロライド（３．５ｍｇ、１０ｍｏｌ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を、７０℃で、１６時間、そして８０℃で、４時間加熱した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（５０、１００％）に続いて、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５、１０％）で溶出する）で精製して、無色オイルとして、表題化合物（１４ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０８８６】
【化３１１】
2005538953.tif 000318
【０８８７】
ｂ）５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ウレイド−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（６’−メチル−２’−｛３−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（２．０ｍＬ、１：１）溶液を、室温で、１．５時間攪拌した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、０．１％ＴＦＡを含有する１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）にかけて、白色固形物として、表題化合物（４．７ｍｇ、収率４６％）を得た。
【０８８８】
【化３１２】
2005538953.tif 000319
【０８８９】
（実施例１８２）
５−メチルスルファニル−４−（２’−メチル−４’−｛３−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ウレイド｝−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８９０】
【化３１３】
2005538953.tif 000320
【０８９１】
実施例１７９の手順に従って、｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルから表題化合物を合成し、これを、実施例１２０、工程ｂの手順を使用して、調製した。
【０８９２】
【化３１４】
2005538953.tif 000321
【０８９３】
（実施例１８３）
４−［４’−（Ｎ’−アセチル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０８９４】
【化３１５】
2005538953.tif 000322
【０８９５】
ａ）１−アセチル−１，３−ビス−第三級ブトキシカルボニルイミノ−２−メチル−イソチオ尿素
１，３−ビス−第三級ブトキシカルボニルイミノ−２−メチル−イソチオ尿素（２．３３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（８．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．７９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．６０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、２時間攪拌した。ＤＩＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．６０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を追加した。１時間後、その混合物を乾燥状態まで濃縮し、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ヘキサン（４０％、１００％）で溶出する）にかけて、黄色オイルとして、表題化合物（２．６０ｇ、収率９７％）を得た。
【０８９６】
【化３１６】
2005538953.tif 000323
【０８９７】
ｂ）４−［４’（Ｎ’−アセチル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）（これは、実施例１２０の工程ｂの手順を使用して、｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルから合成した）および１−アセチル−１，３−ビス−第三級ブトキシカルボニルイミノ−２−メチル−イソチオ尿素（１９３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、（６６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして４０℃で、１６時間加熱した。トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加えた。その混合物を乾燥状態まで濃縮し、続いて、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ＤＣＭ（５、１０、１５％）で溶出する）にかけて、黄色固形物として、グアニジン化生成物（６０ｍｇ）を送達した。この固形物を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ（６ｍＬ、１：１）で処理し、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、２０〜６５％ＣＨ３ＣＮで２５分間）で精製して、白色固形物として、表題化合物（３３ｍｇ、収率４９％）を得た。
【０８９８】
【化３１７】
2005538953.tif 000324
【０８９９】
（実施例１８４）
４−｛４’−グアニジノ−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９００】
【化３１８】
2005538953.tif 000325
【０９０１】
ａ）［（４−｛４’−アミノ−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ａ）｛３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１４８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）（これは、実施例１７９の工程ｅの手順を使用して、４−メタンスルホニル−ブチルアミン（実施例２０２の工程ｃ）および［２−アミノ−３’−（５−カルバモイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（実施例２９４の工程ｃ）から調製した）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、５分間にわたって、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）溶液を加えた。次いで、その混合物を、５０℃で、３０分間加熱し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃに続いて、メタノール／ＤＣＭ（２．５、５％）で溶出する）にかけて、黄色固形物として、表題化合物（１００ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０９０２】
【化３１９】
2005538953.tif 000326
【０９０３】
ｂ）［（４−｛４’−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級ブトキシカルボニル−グアニジノ）−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
［（４−［４’−アミノ−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−第三級ブトキシカルボニルイミノ−２−メチル−イソチオ尿素（２０５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）およびメタノール（５．０ｍＬ）の混合物に、酢酸（０．０８１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして４０℃で、１６時間加熱した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えた。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０〜４０％）で溶出する）にかけて、灰白色固形物として、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０９０４】
【化３２０】
2005538953.tif 000327
【０９０５】
ｃ）４−｛４’−グアニジノ−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
［（４−｛４’−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級ブトキシカルボニルグアニジノ）−２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、トリフルオロ酢酸のＤＣＭ（３．０ｍＬ、５０％）溶液を加え、そして室温で、１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、Ｈ２Ｏ中の５〜５０％ＣＨ３ＣＮで１５分間）で精製して、白色固形物として、表題化合物（６３ｍｇ、収率６２％）を得た。
【０９０６】
【化３２１】
2005538953.tif 000328
【０９０７】
（実施例１８５〜１８６）
４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９０８】
【化３２２】
2005538953.tif 000329
【０９０９】
４−［７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ａ）５−メチルスルファニル−４−スルホ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルのナトリウム塩
４，６−ジクロロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキサン］
４−（７−クロロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４，６−ジクロロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキサン］（（これは、文献の調製に従って、製造した：Ｈａｚｅｌｔｏｎ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１：５５９７（１９９５））（０．２００ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液を、水：エタノール（２：１、３．３ｍＬ）中の溶液として、５−メチルスルファニル−４−スルフィノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８：工程ｂ）（０．２００ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）で処理した。酢酸を加え、その反応物を、室温で、２１．５時間攪拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、そしてエタノールを真空中で除去した。得られた水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、生成物である４−（７−クロロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３０７ｇ、８９％）を得た。
【０９１０】
【化３２３】
2005538953.tif 000330
【０９１１】
ｂ）４−（３，４−ジアミノ−５−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−クロロ−スピロ［ベンゾイミダゾール−２，１’−シクロヘキシ］ｅ−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（上記工程ａから得た、０．３０７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のエタノール：水（１：１、６．４ｍＬ）溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ４で処理し、そして１．５時間にわたって、８０℃まで加熱した。その混合物を冷却し、氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色オイルとして、生成物である４−（３，４−ジアミノ−５−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２２４ｇ、８７％）を得た。ギ酸（４．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を、その遊離ジアミンが不安定であるために、保存用に冷蔵した。
【０９１２】
ｃ）４−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（３，４−ジアミノ−５−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（上記工程ｂ）から得た、０．２２４ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）のギ酸（４．５ｍＬ）（上で得た）冷蔵溶液を室温までゆっくりと温め、次いで、３時間にわたって、加熱還流（１１０℃）した。その混合物を室温まで冷却し、そして氷に注いだ。攪拌しながら、ＮａＨＣＯ３を慎重に少しずつ加えることにより、そのｐＨをｐＨ８に調節した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色泡状固形物として、生成物である４−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０１ｇ、８７％）を得た。その粗製物質を、次の工程で、直接使用した。
【０９１３】
ｄ）４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−［７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（上記工程ｃ）から得た、０．２０１ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、α−ブロモ−２，６−ジフルオロトルエン（０．１１４ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）および固形Ｋ２ＣＯ３（０．１５２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を、室温で、１７時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（５×１５０ｍＬ）でよく洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ  ＮＨ３と共に、２％ＭｅＯＨ）にかけると、生成物である４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−［７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１０２ｇ、３８％）が得られた。これらの異性体は、シリカゲルクロマトグラフィーで分離不可能であったが、共に、次の工程に持ち込んだ。
【０９１４】
ｅ）４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−［７−クロロ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（上記工程ｄ）から得た、０．１０１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液を、予め成形したジメチルアルミニウムアミドで処理し、そして２．５時間にわたって、１００℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で懸濁したシリカに少しずつ加えた。その懸濁液を２０分間攪拌し、次いで、微細多孔フリット製漏斗で濾過した。このシリカを、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）でリンスし、その濾液を真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜５５％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色固形物として、生成物である４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．００６ｇ、６％）および４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．００７ｇ、７％）が得られた。
【０９１５】
（実施例１８５）
４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９１６】
【化３２４】
2005538953.tif 000331
【０９１７】
（実施例１８６）
４−［７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９１８】
【化３２５】
2005538953.tif 000332
【０９１９】
（実施例１８７〜１８８）
４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９２０】
【化３２６】
2005538953.tif 000333
【０９２１】
４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９２２】
【化３２７】
2005538953.tif 000334
【０９２３】
ａ）４−［７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−［７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例３８：工程ｅ）、２．１９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、２Ｍ  ＡｌＭｅ３（３９．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４．２１ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３９ｍＬ）溶液で処理した。その粗製物質（２．１１ｇ、１００％）を、次の工程で、直接使用した。
【０９２４】
ｂ）４−ブロモ−６−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（（上記工程ａ）から得た、２．１１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、二炭酸ジ−第三級ブチル（４．２７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃであって、５％ずつ増加させた）にかけると、褐色オイルとして、生成物である４−ブロモ−６−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．３０ｇ、４２％）が得られた。
【０９２５】
【化３２８】
2005538953.tif 000335
【０９２６】
ｃ）｛［４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
４−ブロモ−６−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（（上記工程ｂ）から得た、１．００ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３４０ｇ、水２ｍＬ中で３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、生成物である｛［４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．７５５ｇ、９０％）を得た。
【０９２７】
【化３２９】
2005538953.tif 000336
【０９２８】
ｄ）（｛４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルＪ−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル、−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（上記工程ｃ）から得た、０．１３２ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、臭化２−フルオロ−５−ニトロベンジル（０．０８７ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）で処理し、そして２４時間にわたって、４０℃まで加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（４×３５ｍＬ）でよく洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、生成物である（｛４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび（｛４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０１５ｇ、９％）を得た。Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ６Ｓ３：６８４．００＋１）；実測値６８４．６０。
【０９２９】
ｅ）４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（｛４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび（｛４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（上記工程ｄ）から得た、０．０１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）中の２５％トリフルオロ酢酸で処理した。その混合物を室温まで温め、そして３．２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色固形物として、生成物である４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．００２ｇ、４７％）および４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．００２ｇ、４７％）が得られた。
【０９３０】
（実施例１８７）
４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９３１】
【化３３０】
2005538953.tif 000337
【０９３２】
（実施例１８８）
４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９３３】
【化３３１】
2005538953.tif 000338
【０９３４】
（実施例１８９）
４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９３５】
【化３３２】
2005538953.tif 000339
【０９３６】
ａ）（４−７−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１８７〜１８８：工程ｃ）、０．０９７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を臭化２−フルオロ−４−ニトロベンジル（０．０６４ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）で処理し、そして２４時間にわたって、４０℃まで加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（４×３５ｍＬ）でよく洗浄した。それらの有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、生成物である（｛４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび（｛４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０１２ｇ、１０％）を得た。Ｃ２５Ｈ２３ＢｒＦＮ５Ｏ６Ｓ３：６８４．００（Ｍ＋１）；実測値６８４．５０。
【０９３７】
ｂ）４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
（｛４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルおよび（｛４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（上記工程ａ）から得た、０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１．００ｍＬ）中の２５％トリフルオロ酢酸で処理した。その混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色固形物として、生成物である４−［７−ブロモ−３−（２−フルオロ−４−ニトロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．００２ｇ、４７％）が得られた。
【０９３８】
【化３３３】
2005538953.tif 000340
【０９３９】
（実施例１９０）
４−［１−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９４０】
【化３３４】
2005538953.tif 000341
【０９４１】
（｛４−［７−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１８７、工程ｄ）、０．０３０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、水溶液としてのＮＨ４Ｃｌ（０．０２３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃まで加熱した。鉄粉（０．０１２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その混合物をセライトで濾過した。その濾過ケークをＥｔＯＨでリンスし、ＥｔＯＨを真空中で除去した。残留している水溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ１０まで塩基化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に吸収させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）で処理した。その混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜５０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色固形物として、生成物である４−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．０１４ｇ、４９％）が得られた。
【０９４２】
【化３３５】
2005538953.tif 000342
【０９４３】
（実施例１９１）
３−（｛３−［４−ブロモ−６−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−４−フルオロ−フェニルカルバモイル｝−メチルスルファニル）−プロピオン酸トリフルオロアセテート
【０９４４】
【化３３６】
2005538953.tif 000343
【０９４５】
ａ）［（４−｛７−ブロモ−３−［５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−フルオロ−ベンジル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（｛４−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−ベンジル）−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９０）０．０１２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、臭化ブロモアセチル（０．００７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物として、生成物である［（４−｛７−ブロモ−３−［５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−フルオロ−ベンジル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０１４ｇ、９２％）を得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｂｒ２ＦＮ５Ｏ５Ｓ３：７７３．９４（Ｍ＋１）実測値７７４．１０。
【０９４６】
ｂ）３−［（３−｛４−［７−ブロモ−６−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル
［（４−｛７−ブロモ−３−［５−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２−フルオロ−ベンジル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９１：工程ａ）０．０１４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を３−メルカプトプロピオン酸メチル（２．５０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３０分間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物として、生成物３−［（３−｛４−ブロモ−６−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．０１１、８５％）を得た。Ｃ３１Ｈ３３ＢｒＦＮ５Ｏ８Ｓ４：８１４．０４（Ｍ＋１）実測値８１４．７０。
【０９４７】
ｃ）３−（｛３−［４−ブロモ−６−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−４−フルオロ−フェニルカルバモイル｝−メチルスルファニル）−プロピオン酸トリフルオロアセテート
３−［（３−｛４−ブロモ−６−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチルスルファニル］−プロピオン酸メチルエステル（（実施例１９１：工程ｂ）０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１、３ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ（１．６１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理し、その反応物を、室温で、２時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に吸収させた。トリフルオロ酢酸（０．７５０ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、４５分間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜５０％アセトニトリルを３０分間．）にかけると、白色固形物として、生成物である３−（｛３−［４−ブロモ−６−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−４−フルオロ−フェニルカルバモイル｝−メチルスルファニル）−プロピオン酸トリフルオロアセテート（０．００４ｇ、４３％）が得られた。
【０９４８】
【化３３７】
2005538953.tif 000344
【０９４９】
（実施例１９２）
［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−酢酸トリフルオロアセテート
【０９５０】
【化３３８】
2005538953.tif 000345
【０９５１】
ａ）２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチル−ベンゼン
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液を固形ＣｓＣＯ３（１．１７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．３１０ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間にわたって、４０℃まで加熱した。その反応の過程で、ヨウ化メチル（０．３１０ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を追加して、蒸発で失われたものを補充した。このアセトンを真空中で除去した。得られた白色固形残留物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、無色オイルとして、生成物である２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチル−ベンゼン（１．０１ｇ、９４％）を得、これは、放置すると、ゆっくりと固化した。
【０９５２】
【化３３９】
2005538953.tif 000346
【０９５３】
ｂ）２−ブロモ−１−ブロモメチル−５−メトキシ−３−メチル−ベンゼン
２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチル−ベンゼン（（実施例１９２：工程ａ）、１．０１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液をＮ−ブロモスクシンイミドおよびＡＩＢＮ（触媒量）で処理し、そして３．５時間にわたって、７５℃まで加熱した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡橙色固形物として、生成物である２−ブロモ−１−ブロモメチル−５−メトキシ−３−メチル−ベンゼン（１．２７ｇ、９２％）を得た。
【０９５４】
【化３４０】
2005538953.tif 000347
【０９５５】
ｃ）（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノール
２−ブロモ−１−ブロモメチル−５−メトキシ−３−メチル−ベンゼン（（実施例１９２：工程ｂ）１０．８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（１：１、２００ｍＬ）溶液をＣａＣＯ３で処理し、そして１８時間にわたって、加熱還流（１１０℃）した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして重力濾過して、固形物塩を除去した。このジオキサンを真空中で除去した。希ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して、淡橙色オイルを得、これは、放置すると、ゆっくとり固化した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、黄色オイルとして、゛ぜである（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノール（１．０３ｇ、１２％）が得られた。
【０９５６】
【化３４１】
2005538953.tif 000348
【０９５７】
ｄ）（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル
（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノール（（実施例１９２：工程ｃ）、０．８００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（９５％分散体０．１００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間にわたって、室温まで温めた、次いで、この混合物をブロモ酢酸第三級ブチル（０．６１４ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３００ｍＬ）でよく洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、生成物である（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル（１．１９ｇ、９８％）を得た。
【０９５８】
【化３４２】
2005538953.tif 000349
【０９５９】
ｅ）［５−メトキシ−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−酢酸第三級ブチルエステル
（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−ベンジルオキシ）−酢酸第三級ブチルエステル（（実施例１９２：工程ｄ）、１．１９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液をＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８８ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）で処理した。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を、１５時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、褐色オイルとして、生成物である［５−メトキシ−３メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−酢酸第三級ブチルエステル（０．７９３ｇ、５８％）が得られた。その粗製物質を、次の反応で、直接使用した。
【０９６０】
ｆ）３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−酢酸第三級ブチルエステル
［５−メトキシ−３メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルオキシ］−酢酸第三級ブチルエステル（（実施例１９２：工程ｅ）、０．７９０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のトルエン：ＥｔＯＨ（２：１、１５ｍＬ）溶液を［［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２７：工程ｃ）、０．２４７ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．０１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１６ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、１６．３時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜６０％ＥｔＯＡｃを５％ずつ増加させた）にかけると、灰白色固形物として、生成物である３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−酢酸第三級ブチルエステル（０．１０７ｇ、３１％）。
【０９６１】
【化３４３−１】
2005538953.tif 000350
【０９６２】
ｇ）［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−酢酸トリフルオロアセテート
３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ｝−酢酸第三級ブチルエステル（（実施例１９２：工程ｆ）、０．１０７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸で処理し、そして室温で、４時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の５〜５０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−酢酸トリフルオロアセテート（０．０８０ｇ、９７％）が得られた。
【０９６３】
【化３４３−２】
2005538953.tif 000351
【０９６４】
（実施例１９３）
ａ）［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−酢酸トリフルオロアセテート
［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−酢酸（（実施例１９２：工程ｇ）、０．０７７ｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＢＢｒ３（０．５９２ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。その反応物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして２７時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨでクエンチした。ＨＢｒの発生が一部で見られた。全ての溶媒を真空中で蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に吸収させ、そして水（１×７５ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の５〜５０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルメトキシ］−酢酸トリフルオロアセテート（０．０３９、５２％）が得られた。
【０９６５】
【化３４４】
2005538953.tif 000352
【０９６６】
（実施例１９４）
４−｛２’−［３−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９６７】
【化３４５】
2005538953.tif 000353
【０９６８】
ａ）（４−｛２’−［３−（２−アミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２５：工程ｃ）、０．１５０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をピリジン（０．０２６ｍＬ、０．３１９ｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．０６４ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）で処理し、そして１．７時間攪拌した。その反応混合物をエチレンジアミン（０．１９４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物として、生成物［（４−｛２’−［３−（２−アミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１４５ｇ、８２％）を得た。
【０９６９】
【化３４６−１】
2005538953.tif 000354
【０９７０】
ｂ）４−｛２’−［３−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
［（４−｛２’−［３−（２−アミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９４：工程ａ）、０．０６０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を塩化フェニルスルホニル（０．０１５ｍＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に吸収させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、そして室温で、１．５時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である４−｛２’−［３−（２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．０２６ｇ、４１％）が得られた。
【０９７１】
【化３４６−２】
2005538953.tif 000355
【０９７２】
（実施例１９５）
ａ）４−｛２’−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
［（４−｛２’−［３−（２−アミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９４：工程ａ）、０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を塩化メチルスルホニル（９．５０μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７．７μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、７時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に吸収させ、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）で処理し、そして室温で、２時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜５０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である４−｛２’−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．０２３ｇ、４８％）が得られた。
【０９７３】
【化３４７】
2005538953.tif 000356
【０９７４】
（実施例１９６）
［３−（２−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ウレイド］−酢酸トリフルオロアセテート
【０９７５】
【化３４８】
2005538953.tif 000357
【０９７６】
ａ）｛３−［２−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−エチル］−ウレイド｝−酢酸メチルエステル
［（４−｛２’−［３−（２−アミノ−エチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９４：工程ａ）、０．０３０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をイソシアナト酢酸エチル（６．７０μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３５分間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（１×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、生成物である｛３−［２−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−エチル］−ウレイド｝−酢酸メチルエステル（０．０３１ｇ、８６％）が得られた。Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏ８Ｓ３：７３３．２１（Ｍ＋１）；実測値７３２．９０。
【０９７７】
ｂ）｛３−［２−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−エチル］−ウレイド｝−酢酸
｛３−［２−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−エチル］−ウレイド｝−酢酸メチルエステル（（実施例１９７：工程ａ）、０．０３１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（２：１、１５ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（１０Ｎ、０．０４２ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１８時間攪拌した。真空中でＭｅＯＨを蒸発させ、残留している水溶液を、氷酢酸で、ｐＨ５まで酸性化した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で溶媒を蒸発させて、灰白色固形物として、生成物である｛３−［２−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−エチル］−ウレイド｝−酢酸（０．０２５ｇ、８３％）を得た。その粗製物質を、次の反応で、直接使用した。
【０９７８】
ｃ）［３−（２−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ウレイド］−酢酸トリフルオロアセテート
｛３−［２−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−エチル］−ウレイド｝−酢酸（（実施例１９６：工程ｂ）、０．０２５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液をトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）で処理し、そして室温で、１．２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である［３−（２−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−エチル）−ウレイド］−酢酸トリフルオロアセテート（０．０１３ｇ、６０％）が得られた。
【０９７９】
【化３４９】
2005538953.tif 000358
【０９８０】
（実施例１９７）
ａ）５−メチルスルファニル−４−［６’−メチル−２’（Ｎ’−メタンスルホニルウレイド）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−カルボキサミジン
［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２５：工程ｃ）、０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をピリジン（８．６μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．０２１ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間攪拌した。その混合物をメタンスルホンアミド（０．０１８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に吸収させ、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）で処理し、そして１時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、表題化合物（０．０１５ｇ、５７％）が得られた。
【０９８１】
【化３５０】
2005538953.tif 000359
【０９８２】
（実施例１９８）
４−［４’−メトキシ−６’−メチル−２’−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０９８３】
【化３５１】
2005538953.tif 000360
【０９８４】
ａ）２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−安息香酸
（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−メタノール（（実施例１９２：工程ｃ）、７．８５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液を６０℃まで加熱し、そして２５分間にわたって、水溶液（１７５ｍＬ）としてのＫＭｎＯ４（１２．６ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、さらに３５分間にわたって、６０℃まで加熱した。その溶液がベージュ色に変わるまで、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液を加えた。濃ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨ１０にし、それらの固形物を中間多孔フリット製漏斗で濾過した。その濾液を濃ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、その溶液をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、生成物である２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル安息香酸（４．１５ｇ、５０％）を得た。
【０９８５】
【化３５２】
2005538953.tif 000361
【０９８６】
ｂ）（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−安息香酸（（実施例１９８：工程ａ）、３．３９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水第三級ブタノール溶液をＤＰＰＡ（３．５８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、そして５分間攪拌した。その溶液をジイソプロピルエチルアミン（２．８９ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１７．５時間にわたって、８０℃まで加熱した。真空中で第三級ブタノールを除去した。その残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×６０ｍＬ）および水（１×６０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、無色オイルとして、生成物である（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．０５ｇ、７０％）が得られた。
【０９８７】
【化３５３】
2005538953.tif 000362
【０９８８】
ｃ）２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン
（２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９８：工程ｂ）、３．００ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（７．００ｍＬ）で滴下処理した。この溶液を、室温で、１．３時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させて、黄色固形物トリフルオロアセテート塩として、生成物である２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン（２．０４ｇ、６５％）を得た。その粗混合物を、次の反応で、直接使用した。
【０９８９】
ｄ）５−メトキシ−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
２−ブロモ−５−メトキシ−３−メチル−フェニルアミン（（実施例１９８：工程ｃ）、２．０４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１００ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（５．２６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキトルホスフィノ）ビフェニル（０．６６２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１０６ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）で処理した。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．０９ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その混合物を１時間加熱還流した。このジオキサンを真空中で溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を重力濾過して、そのパラジウム残留物を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜２５％ＥｔＯＡｃを５％ずつ増加させた）にかけると、淡褐色固形物として、生成物である５−メトキシ−３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．６１ｇ、９８％）が得られた。
【０９９０】
【化３５４】
2005538953.tif 000363
【０９９１】
ｅ）｛［４−（２’−アミノ−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２７：工程ｃ）、１．５０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のトルエン：ＥｔＯＨ（２：１、４５ｍＬ）溶液を５−メトキシ３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（（（実施例１９８：工程ｄ）、１．６１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１２．２ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０６ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、４時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（１×７５ｍＬ）および水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％に次いで、３５％に次いで、５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、黄色−褐色固形物として、生成物である｛［４−（２’−アミノ−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．６８０ｇ、４０％）を得た。
【０９９２】
【化３５５】
2005538953.tif 000364
【０９９３】
ｆ）４−［４’−メトキシ−６’−メチル−２’−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（２’−アミノ−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９８：工程ｅ）、０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をイソシアン酸ブロモエチル（０．０１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４時間攪拌した。イソシアン酸ブロモエチル（０．０１０ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物を水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に吸収させ、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）で処理し、そして室温で、１時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である４−［４’−メトキシ−６’−メチル−２’−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．０１０ｇ、２１％）が得られた。
【０９９４】
【化３５６】
2005538953.tif 000365
【０９９５】
（実施例１９９）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドトリフルオロアセテート
【０９９６】
【化３５７】
2005538953.tif 000366
【０９９７】
｛［４−（２’−アミノ−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９８：工程ｅ）、０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（３８．０μＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）および塩化４−メタンスルホニル−ブチリル（０．０２５ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液として）で処理し、そして室温で、３時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１５ｍＬ）で処理した。その有機層をＭｇＳＯ４で処理し、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、１時間攪拌し、そして真空中で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜５０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物であるＮ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドトリフルオロアセテート（０．０１３ｇ、２４％）が得られた。
【０９９８】
【化３５８】
2005538953.tif 000367
【０９９９】
（実施例２００）
ａ）４−｛２’−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−ウレイド］−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−３−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（２’−アミノ−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１９８：工程ｅ）、０．０７０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（ｍＬ）溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液としての１−イソシアナト−２−メタンスルホニル−エタン（０．０１９ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）で処理した。その有機層をＭｇＳＯ４で処理し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に吸収させ、そして室温で３０分間攪拌しつつ、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）で処理した。真空中で溶媒を除去した。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である４−｛２’−［３−（２−メタンスルホニル−エチル）−ウレイド］−４’−メトキシ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．０４０ｇ、５３％）が得られた。
【１０００】
【化３５９】
2005538953.tif 000368
【１００１】
（実施例２０１）
４−｛２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１００２】
【化３６０】
2005538953.tif 000369
【１００３】
ａ）２−（４−メチルスルファニル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液をナトリウムチオメトキシド（０．２９８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８時間加熱還流した。真空中で溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（１×７５ｍＬ）でさらに抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、生成物である２−（４−メチルスルファニル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．８０３ｇ、９１％）を得た。
【１００４】
【化３６１】
2005538953.tif 000370
【１００５】
ｂ）２−（４−メタンスルホニル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン
２−（４−メチルスルファニル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（（実施例２０１：工程ａ）、１．３５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、３．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１７時間攪拌した。この溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×４０ｍＬ）および水（１×４０ｍＬ）で処理した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、生成物である２−（４−メタンスルホニル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．８６６ｇ、５７％）を得た。
【１００６】
【化３６２】
2005538953.tif 000371
【１００７】
ｃ）４−メタンスルホニル−ブチルアミン
２−（４−メタンスルホニル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（（実施例２０１：工程ｂ）、０．８６６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液をヒドラジンで処理し、そして室温で、１８時間攪拌した。濾過により固形沈殿物を除去し、その濾液を真空中で濃縮した。過剰のヒドラジンを除去するために、得られたワックス状固形物をトルエンおよびＴＨＦで倍散しそして高真空下にて、一晩置いて、ワックス状灰白色固形物として、生成物（０．４００ｇ、８６％）を得た。
【１００８】
【化３６４】
2005538953.tif 000372
【１００９】
ｄ）４−｛２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２５：工程ｃ）、０．１００ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をピリジン（０．０１７ｍＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．０４３ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間攪拌した。その溶液を４−メタンスルホニルブチルアミン（実施例２０１：工程ｃ、０．０３５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。残留しているＣＨ２Ｃｌ２溶液をトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）で処理し、そして室温で、１．５時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜５０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、白色ガラス状固形物として、生成物である４−｛２’−［３−（４−メタンスルホニル−ブチル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート（０．０２２ｇ、１９％）が得られた。
【１０１０】
【化３６５】
2005538953.tif 000373
【１０１１】
（実施例２０２〜２０８）
［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２５：工程ｃ）、１．００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をピリジン（０．１７２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．４２８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌した。得られたカーバメートである｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの溶液をバイアルに分割し、そして以下のアミン（１．１当量）およびトリエチルアミン（８．０当量）で処理した。
【１０１２】
（実施例２０２）
２−（（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン）
（実施例２０３）
（３−フェニル−プロピルアミン）
（実施例２０４）
（ベンジルアミン）
（実施例２０５）
（２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸）
（実施例２０６）
（６−アミノ−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸）
（実施例２０７）
（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン）
（実施例２０８）
（３，３−ジフェニル−プロピルアミン）
これらの反応混合物を、室温で、４時間攪拌した。それらの溶液を水で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。それらの残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に吸収させ、そして２時間にわたって、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。真空中で溶媒を蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡ／水中の１０〜８０％アセトニトリルで３０分間）にかけると、実施例２０３〜２０８で示した生成物が得られた。全て、白色ガラス状固形物であった。
【１０１３】
（実施例２０２）
４−｛３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ウレイド｝−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０１４】
【化３６６】
2005538953.tif 000374
【１０１５】
【化３６７】
2005538953.tif 000375
【１０１６】
（実施例２０３）
４−｛６’−メチル−２’［３−（３−フェニル−プロピル）−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０１７】
【化３６８】
2005538953.tif 000376
【１０１８】
【化３６９】
2005538953.tif 000377
【１０１９】
（実施例２０４）
４−［２’−（３−ベンジル−ウレイド）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０２０】
【化３７０】
2005538953.tif 000378
【１０２１】
【化３７１】
2005538953.tif 000379
【１０２２】
（実施例２０５）
２−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−３−フェニル−プロピオン酸トリフルオロアセテート
【１０２３】
【化３７２】
2005538953.tif 000380
【１０２４】
【化３７３】
2005538953.tif 000381
【１０２５】
（実施例２０６）
２−アミノ−６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸トリフルオロアセテート
【１０２６】
【化３７４】
2005538953.tif 000382
【１０２７】
【化３７５】
2005538953.tif 000383
【１０２８】
（実施例２０７）
４−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ウレイド｝−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０２９】
【化３７６】
2005538953.tif 000384
【１０３０】
【化３７７】
2005538953.tif 000385
【１０３１】
（実施例２０８）
４−｛２’−［３−（３，３−ジフェニル−プロピル）−ウレイド］−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０３２】
【化３７８】
2005538953.tif 000386
【１０３３】
【化３７９】
2005538953.tif 000387
【１０３４】
（実施例２０９）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドトリフルオロアセテート
【１０３５】
【化３８０】
2005538953.tif 000388
【１０３６】
ａ）塩化４−メタンスルホニル−ブチリル
ｍＣＰＢＡ（１．５７ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン［１５ｍＬ］溶液に、室温で、ジクロロメタン［５ｍＬ］中の４−メチルスルファニル−酪酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、１時間還流した。次いで、その溶液を室温まで冷却し、そして固形亜硫酸ナトリウムを加えた。その反応物を濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。次いで、その粗残留物をＴＨＦ／メタノール／水［２／１／０．１ｍＬ］に溶解し、そして水酸化リチウム（０．１８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、２４時間にわたって、５０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌを加え、その生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、生成物（０．１２ｇ、２１％）を得た。
【１０３７】
【化３８１】
2005538953.tif 000389
【１０３８】
この酸をジクロロメタン［５ｍＬ］に溶解し、そして塩化チオニル［５ｍＬ］に加えた。その反応物を、室温で、３時間攪拌し、蒸発させ、そして次の工程で、直接使用した。
【１０３９】
ｂ）（イミノ−｛４−［２’−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．４６８ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）［実施例２５、工程ｃ］およびトリエチルアミン（１．８３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、室温で、塩化４−メタンスルホニル−ブチリル（０．３３３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）［実施例２０９、工程ａ］を加えた。その反応物を２４時間攪拌し、次いで、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．５２０ｇ、７８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓ４の計算値：６６５．１４；実測値：６６５．８。
【１０４０】
ｃ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミドトリフルオロアセテート
（イミノ−｛４−［２’−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０１１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）［実施例２０９、工程ｂ］に、室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）［１ｍＬ］の溶液を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．００４ｇ、３６％）を得た。
【１０４１】
【化３８２】
2005538953.tif 000390
【１０４２】
（実施例２１０）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−スルファモイル−ブチルアミドトリフルオロアセテート
ａ）（イミノ−｛４−［６’−メチル−２’−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
４−スルファモイル−酪酸（０．０１１ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０１３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ［０．５ｍＬ］溶液に、室温で、｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０１３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）［実施例２５、工程ｃ］を加えた。その反応物を２４時間攪拌し、次いで、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．０１０ｇ、６０％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ７Ｓ４の計算値：６６６．１３；実測値：６６６．８。
【１０４３】
ｂ）Ｎ−［３’−（Ｓ−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−スルファモイルブチルアミドトリフルオロアセテート
（イミノ−｛４−［６’−メチル−２’−（４−スルファモイル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０１０ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）［実施例２１０、工程ａ］に、室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）［１ｍＬ］の溶液を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．００５ｇ、３６％）を得た。
【１０４４】
【化３８３】
2005538953.tif 000391
【１０４５】
（実施例２１１）
１１−アミノ−ウンデカン酸［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−アミドビストリフルオロアセテート
【１０４６】
【化３８４】
2005538953.tif 000392
【１０４７】
ａ）（１０−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−デシル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
１１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ウンデカン酸（０．０８６ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／ＤＭＦ［１ｍＬ／１  ｄｒｏｐ］溶液に塩化チオニル（０．８６ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、ジクロロメタン［５ｍＬ］に溶解し、室温で、｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）［実施例２５、工程ｃ］およびトリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン［３ｍＬ］溶液に滴下し、そして数時間攪拌した。その粗反応物を蒸発させ、その残留物のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．０４２ｇ、４７％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５０Ｈ５８Ｎ４Ｏ７Ｓ３の計算値：９２２．３５；実測値：９２３．０。
【１０４８】
ｂ）（｛４−［２’−（１１−アミノ−ウンデカノイルアミノ）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（１０−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−デシル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（０．０４０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）［実施例２１１、工程ａ］に５０％ピリジンのＤＭＦ［１ｍＬ］溶液を加え、そして０．５時間攪拌し、続いて、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．０２４ｇ、７７％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ５Ｓ３の計算値：７００．２８；実測値：７０１．０。
【１０４９】
ｃ）１１−アミノ−ウンデカン酸［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−アミドビストリフルオロアセテート
（｛４−［２’−（１１−アミノ−ウンデカノイルアミノ）−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）［実施例２１１、工程ｂ］に、室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）［１ｍＬ］の溶液を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．００３ｇ、７６％）を得た。
【１０５０】
【化３８５】
2005538953.tif 000393
【１０５１】
（実施例２１２）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチルビフェニル−２−イル］−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
【１０５２】
【化３８６】
2005538953.tif 000394
【１０５３】
ａ）４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−酪酸メチルエステル
４−アミノ−酪酸メチルエステル塩酸塩（０．３０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．２３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして室温で、１８時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、その生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させて、表題化合物（０．４２ｇ、８５％）を得た。
【１０５４】
【化３８７】
2005538953.tif 000395
【１０５５】
ｂ）塩化４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチリル
４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−酪酸メチルエステル（０．４２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）［実施例２１２、工程ａ］をメタノール［２ｍＬ］に吸収させ、１Ｎ  ＮａＯＨ［２．６６ｍＬ］を加え、そして２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その粗生成物（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ＤＭＦ［１ｍＬ／１滴］に溶解し、そして塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．１４）を加えた。その反応物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、蒸発させ、そして次の工程で、直接使用した。
【１０５６】
ｃ）（イミノ−｛５−メチルスルファニル−４−［６’−メチル−２’−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノブチリルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）［実施例２５、工程ｃ］のジクロロメタン［１ｍＬ］溶液に、室温で、激しく攪拌しつつ、０．５時間にわたって、４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチリル  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．０１５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）［実施例２１２、工程ｂ］のジクロロメタン［１ｍＬ］溶液を加えた。その反応混合物を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．０２０ｇ、５７％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓ４の計算値：７３４．１２；実測値：７３４．７。
【１０５７】
ｄ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチルアミドトリフルオロアセテート
（イミノ−｛５−メチルスルファニル−４−［６’−メチル−２’−（４−トリフルオロメタンスルホニルアミノブチリルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）［実施例２１２、工程ｃ］に、室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）［２ｍＬ］の溶液を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．００９ｇ、５４％）を得た。
【１０５８】
【化３８８】
2005538953.tif 000396
【１０５９】
（実施例２１３）
Ｅ／Ｚ−｛２−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ビニル｝−ホスホン酸トリフルオロアセテート
【１０６０】
【化３８９】
2005538953.tif 000397
【１０６１】
ａ）（２−ヨード−３−メチル−フェニル）−メタノール
２−ヨード−３−メチル−安息香酸（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）に、室温で、塩化チオニル［５ｍＬ］を加え、そして１時間にわたって、５０℃まで加熱した。次いで、その溶液を冷却し、そして蒸発させた。その粗残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、その粗生成物をＴＨＦ［５ｍＬ］に溶解し、室温で、水素化リチウムアルミニウム［１０．７ｍＬ］の１Ｍ溶液を加え、そして１時間攪拌した。水［０．１ｍＬ］および１５％ＮａＯＨ［０．１ｍＬ］を加え、続いて、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．５０ｇ、２６％）が得られた。
【１０６２】
【化３９０】
2005538953.tif 000398
【１０６３】
ｂ）｛［４−（２’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（２−ヨード−３−メチル−フェニル）−メタノール（１．００ｇ、４．０４ｍＬ）［実施例２１３、工程ａ］のエーテル［２０ｍＬ］溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）［４．０３ｍＬ］を加え、そして０．５時間攪拌した。ホウ酸トリメチル［１．１３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、２時間攪拌し、続いて、蒸発させた。その粗残留物をエタノール／トルエン（１／２）［３０ｍＬ］および２Ｍ炭酸ナトリウム［１６．２ｍＬ］に溶解し、続いて、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．４９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）［実施例２７、工程ｃ］を加えた。その溶液にアルゴンを泡立たせ、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３時間還流し、次いで、室温まで冷却した。酢酸エチルを加え、この粗反応物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．４０ｇ、７４％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ３の計算値：５３２．１２；実測値：５３２．７。
【１０６４】
ｃ）Ｅ／Ｚ−（２−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ビニル）−ホスホン酸ジエチルエステル
（｛［４−（２’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）［実施例２１３、工程ｂ］のジクロロメタン［５ｍＬ］溶液に、二酸化マンガン（０．０４１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、そして３時間還流した。その反応物をセライトで濾過し、そして蒸発させた。その粗残留物を無水ＴＨＦ［２ｍＬ］に溶解し、室温で、（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．０１１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．００３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ［２ｍＬ］溶液を加え、そして０．５時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（１／１）［１０ｍＬ］溶液を加え、その粗生成物をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、固形物として、表題化合物（０．０１９ｇ、５７％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ７ＰＳ３の計算値：６６４．１５；実測値：６６４．８。
【１０６５】
ｄ）Ｅ／Ｚ−｛２−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ビニル｝−ホスホン酸トリフルオロアセテート
Ｅ／Ｚ−（２−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ビニル）−ホスホン酸ジエチルエステル（０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）［実施例２１３、工程ｃ］のジクロロメタン［３ｍＬ］溶液に、ヨウ化トリメチルシリル（０．０５８ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして３時間にわたって、４５℃まで加熱した。その反応物を水［０．０２５ｍＬ］でクエンチし、０．５時間攪拌し、そして蒸発させた。その粗残留物をメタノールに溶解し、そして２０％ＨＣｌ［０．０２０ｍＬ］を加え、１時間攪拌し、そして濃縮した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．００５ｇ、２８％）が得られた。
【１０６６】
【化３９１】
2005538953.tif 000399
【１０６７】
（実施例２１４）
２−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルメチルスルファニル］−コハク酸トリフルオロアセテート
【１０６８】
【化３９２】
2005538953.tif 000400
【１０６９】
ａ）メタンスルホン酸３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルメチルエステル
｛［４−（２’−ヒドロキシメチル−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．１００ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）［実施例２１３、工程ｂ］およびトリエチルアミン（０．０４８ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ［３ｍＬ］溶液に、室温で、塩化メタンスルホニル（０．０２７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、そして１８時間攪拌した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）にかけると、表題化合物（０．０１７ｇ、１４％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓ４の計算値：６１０．０９；実測値：６１１．８。
【１０７０】
ｂ）２−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルメチルスルファニル］−コハク酸トリフルオロアセテート
メタンスルホン酸３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルメチルエステル（０．０１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）［実施例２１４、工程ａ］およびトリエチルアミン（０．００９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン［０．５ｍＬ］溶液に、４０℃で、２−メルカプト−コハク酸（０．００４ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌し、次いで、蒸発させた。その粗反応物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）の溶液［２ｍＬ］に溶解し、そして１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．００５ｇ、４２％）を得た。
【１０７１】
【化３９３】
2005538953.tif 000401
【１０７２】
（実施例２１５）
［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸トリフルオロアセテート
【１０７３】
【化３９４】
2005538953.tif 000402
【１０７４】
ａ）｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸第三級ブチルエステル
｛［４−（４’−ヒドロキシ−２’、６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）［実施例１２４、工程ｂ］および炭酸カリウム（０．０２１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のアセトン［１ｍＬ］溶液に、室温で、ブロモ−酢酸第三級ブチルエステル（０．０１３ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を滴下し、そして１８時間攪拌した。その反応物を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、固形物として、表題化合物（０．０１１ｇ、２８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ７Ｓ３の計算値：６４６．１８；実測値：６４６．８。
【１０７５】
ｂ）［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸トリフルオロアセテート
｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシ｝−酢酸第三級ブチルエステル（０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）［実施例２１５、工程ａ］に、室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）の溶液［２ｍＬ］を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物（０．０１１ｇ、７５％）を得た。
【１０７６】
【化３９５】
2005538953.tif 000403
【１０７７】
（実施例２１６）
４−｛４’−グアニジノ−６’−メチル−２’−［３−（２−フェニルアミノ−エチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０７８】
【化３９６】
2005538953.tif 000404
【１０７９】
ａ）［（４−｛４’−アミノ−６’−メチル−２’−［３−（２−フェニルアミノ−エチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛２−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（０．１５０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）［実施例２９４、工程ｆ］およびピリジン（０．０１８ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン［５ｍＬ］溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０４７ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１時間攪拌した。Ｎ−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（０．０６０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、さらに１時間攪拌した。この反応物を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．１５０ｇ、８１％）が得られた。この固形物をＴＨＦ［１ｍＬ］に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム［０．５３６ｍＬ］を加えた。その反応物を５０℃まで加熱し、そして２時間攪拌した。この反応物を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）にかけると、固形物として、表題化合物（０．０７９ｇ、６４％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ３８Ｎ６Ｏ５Ｓ３の計算値：６９４．２１；実測値：６９４．９。
【１０８０】
ｂ）［（４−｛４’−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級ブトキシカルボニル−グアニジノ）−６’−メチル−２’−［３−（２−フェニルアミノ−エチルＪ−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
［（４−｛４’−アミノ−６’−メチル−２’−［３−（２−フェニルアミノ−エチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル［実施例２１６、工程ａ］のメタノール［１ｍＬ］および酢酸１滴溶液に１，３−ビス−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−２−チオフェンシュード尿素（０．０３３ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１時間攪拌し、そして蒸発させた。この反応物を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、固形物として、表題化合物（０．０７２ｇ、６８％）が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５６Ｎ８Ｏ９Ｓ３の計算値：９３６．３３；実測値：９３６．９。
【１０８１】
ｃ）４−｛４’−グアニジノ−６’−メチル−２’−［３−（２−フェニルアミノ−エチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロアセテート
［（４−｛４’−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級ブトキシカルボニル−グアニジノ）−６’−メチル−２’−［３−（２−フェニルアミノ−エチル）−ウレイド］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−イミノ−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．００７ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）［実施例２１６、工程ｂ］に、室温で、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）の溶液［１ｍＬ］を加え、そして１時間攪拌した。その反応混合物を逆相ＨＰＬＣ［アセトニトリル／水（０．０１％ＴＦＡ）］で精製して、固形物として、表題化合物を得た。
【１０８２】
【化３９７】
2005538953.tif 000405
【１０８３】
（実施例２１７）
４−（３’−ホルミルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０８４】
【化３９８】
2005538953.tif 000406
【１０８５】
ａ）｛［４−（３’−アミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、３−アミノ−フェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１．２ｍＬ）を反応させると、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、白色発泡体として、３５ｍｇ（７０％）の表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ３の計算値：５０３．６；実測値：５０３．９、４０４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１０８６】
ｂ）４−（３’−ホルミルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（３’−アミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２１７、工程ａで調製した）をギ酸（５ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を一晩還流した。真空中でギ酸を除去し、その残留物を、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜８０％ＣＨ３ＣＮで２５分間）を使用して精製して、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１０８７】
【化３９９】
2005538953.tif 000407
【１０８８】
（実施例２１８）
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸アミドトリフルオロアセテート
【１０８９】
【化４００】
2005538953.tif 000408
【１０９０】
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、３−カルバモイル−フェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１．２ｍＬ）を反応させると、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、白色発泡体として、３８ｍｇ（７２％）の表題化合物が得られ、それらの質量は、Ｂｏｃ保護表題中間体に一致していた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ３の計算値：５３１．７；実測値：５３１．９、４３２．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。この中間体を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜６５％ＣＨ３ＣＮで３０分間）を使用して精製すると、白色固形物（２５ｍｇ、６６％）として、表題化合物が得られた。
【１０９１】
【化４０１】
2005538953.tif 000409
【１０９２】
（実施例２１９）
４−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１０９３】
【化４０２】
2005538953.tif 000410
【１０９４】
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、４−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００μＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１．２ｍＬ）を反応させると、精製後（分取ＴＬＣ、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０００μのＳｉＯ２プレート）、黄褐色オイルとして、６２ｍｇの｛［４−（４’−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルが得られた。
【１０９５】
【化４０３】
2005538953.tif 000411
【１０９６】
この中間体を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理し、そしてＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の２０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）を使用して精製すると、白色固形物（３０ｍｇ、６０％）として、表題化合物が得られた。
【１０９７】
【化４０４】
2005538953.tif 000412
【１０９８】
（実施例２２０）
４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート
【１０９９】
【化４０５】
2005538953.tif 000413
【１１００】
ａ）３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン
オーブン乾燥した丸底フラスコ（これには、攪拌棒を取り付けた）に、４−ブロモ−３−メチルアニリン（５．７ｇｍ、３１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．２ｇｍ、３．１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。このフラスコをゴム中隔で密封し、アルゴンでパージし、次いで、無水ジオキサン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２６ｍＬ）を充填した。その反応混合物を、９５℃で、１６時間激しく攪拌した。室温まで冷却した後、真空中でジオキサンを除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけると、黄褐色オイルとして、生成物（３．３ｇｍ、４６％）が得られた。
【１１０１】
【化４０６】
2005538953.tif 000414
【１１０２】
ｂ）｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（４３２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ａで調製した）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１５ｍＬ）を反応させると、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、白色発泡体として、４０３ｍｇ（６３％）の表題化合物が得られた。
【１１０３】
【化４０７】
2005538953.tif 000415
【１１０４】
ｃ）４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート
｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭで５０％）で処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の２０〜７０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）を使用して精製すると、反応混合物（２０ｍｇ、５５％）として、表題化合物が得られた。
【１１０５】
【化４０８】
2005538953.tif 000416
【１１０６】
（実施例２２１）
４−［２’−メチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビス−トリフルオロアセテート
【１１０７】
【化４０９】
2005538953.tif 000417
【１１０８】
ａ）（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリン（０．９６ｇｍ、５．１４ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン（１ｇｍ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇｍ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．８１ｇｍ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁し、その混合物を、還流状態で、１２時間にわたって、激しく攪拌した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を他の部分のＮａＨＣＯ３、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｙｓｔｅｍ−４０Ｍ  ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると、黄褐色オイルとして、生成物（５００ｍｇ、３１％）が得られた。
【１１０９】
【化４１０】
2005538953.tif 000418
【１１１０】
ｂ）４−［２’−メチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
実施例２２０、工程ａと同じ手順に従って、（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン（４４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例２２１、工程ａで調製した）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．３ｍＬ、９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．２ｇｍ、３．１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を反応させると、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、５２０ｍｇ（７９％）の黄褐色オイルが得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ３１ＢＮ２Ｏ３の計算値：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）；実測値：３４７．２。｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３６８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、９ｍＬ）を使って、実施例１、工程ｃで使用した手順に従って、上記ボロン酸エステル（５２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応させて、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）、４００ｍｇ（８５％）の（イミノ−｛４−［２’−メチル−４’−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ３の計算値：６３０．８；実測値：６３０．９、５３１．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。この中間体をトリフルオロ酢酸で処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（実施例２２０、工程ｃと同様）で精製すると、白色固形物として、３１２ｍｇ（７８％）の表題化合物が得られた。
【１１１１】
【化４１１】
2005538953.tif 000419
【１１１２】
（実施例２２２）
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸トリフルオロアセテート
【１１１３】
【化４１２】
2005538953.tif 000420
【１１１４】
実施例２２０、工程ａと同じ手順に従って、４−ブロモ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１．７５ｇｍ、７．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を反応させると、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、１．２ｇｍの透明オイル（７９％）が得られた。｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、２．４ｍＬ）を使って、実施例１、工程ｃで使用した手順に従って、上記ボロン酸エステル（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を反応させて、精製後（分取ＴＬＣ、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０００μのＳｉＯ２プレート）、３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ３の計算値：５６０．７；実測値：４６１．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。上記安息香酸メチル（４５ｍｇ．０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮａＯＨ（１：１）で処理し、そして５０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を酢酸で中和し、真空中で溶媒を除去し、その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述されているようにして、ＴＦＡ処理に続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１１１５】
【化４１３】
2005538953.tif 000421
【１１１６】
（実施例２２３）
２−アミノ−Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
【１１１７】
【化４１４】
2005538953.tif 000422
【１１１８】
｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）のＤＣＭ（２．２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩（１６時間）攪拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残留物を得、これを、分取ＴＬＣ（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０００μのＳｉＯ２プレート）で精製して、１００ｍｇ（９９％）の黄褐色ガラス状固形物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ７Ｓ３の計算値：６７４．８（Ｍ＋）；実測値：６７４．８、５７５．０、５１９．０、４７５．１。この中間体をトリフルオロ酢酸で処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（実施例２２０、工程ｃと同様）で精製すると、白色固形物として、収率７８％で、表題化合物が得られた。
【１１１９】
【化４１５】
2005538953.tif 000423
【１１２０】
（実施例２２４）
４−（４’−ヒドロキシ−２’、６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１１２１】
【化４１６】
2005538953.tif 000424
【１１２２】
ａ）３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール
実施例２２０、工程ａで記述した手順に従って、４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール（１．５ｇｍ、７．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｅｔ３Ｎ（６３４μＬ、４６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を反応させると、クロマトグラフィー（５０ｇｍ、シリカＳＰＥカラム）後、３．４ｇｍの黄褐色ガラス状固形物が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１１２３】
【化４１７】
2005538953.tif 000425
【１１２４】
ｂ）｛［４−（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例１、工程ｃと同じ手順に従って、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（３５５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、実施例２２４、工程ａからの定量収率と仮定する）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８ｍＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、２．４ｍＬ）を反応させると、精製後（ＰＴＬＣ）、黄褐色固形物として、３５ｍｇ（１３％）の表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ３の計算値：５３２．７；実測値：５３２．８、４７７．０、４３３．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１１２５】
ｃ）４−（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
｛［４−（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例２２４、工程ｃで調製した）を、室温で、１時間にわたって、トリフルオロ酢酸（ＤＣＭ中で５０％）で処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の１０〜６０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）を使用して精製して、白色固形物（８ｍｇ、５３％）として、表題化合物を得た。
【１１２６】
【化４１８】
2005538953.tif 000426
【１１２７】
（実施例２２５）
３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−カルボン酸アミドトリフルオロアセテート
【１１２８】
【化４１９】
2005538953.tif 000427
【１１２９】
実施例２２０、工程ａと同じ手順に従って、４−ブロモ−３−メチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｅｔ３Ｎ（７００μＬ、４６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を反応させると、精製後（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、１４０ｍｇの透褐色オイル（５８％）が得られた。｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例２７、工程ｃで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、２．１ｍＬ）を使って、実施例１、工程ｃで使用した手順に従って、上記ボロン酸エステル（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて、精製後（分取ＴＬＣ、１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３×１０００μのＳｉＯ２プレート）、｛［４−（４’−カルバモイル−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルが得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ３の計算値：５４５．７；実測値：４４６．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。上記ベンズアミド（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡ処理に続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、白色固形物として、２６ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。
【１１３０】
【化４２０】
2005538953.tif 000428
【１１３１】
（実施例２２６）
｛２−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ホスホン酸トリフルオロアセテート
【１１３２】
【化４２１】
2005538953.tif 000429
【１１３３】
３−（ジエチルホスホノ）プロパン酸（０．５ｇｍ、２．３ｍｍｏｌ、Ｅｐｓｉｌｐｏｎ  Ｃｈｉｍｉｅ，Ｂｒｅｓｔ，Ｆｒａｎｃｅ）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に、０℃で、塩化チオニル（１．７ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は、酸塩化物を加えると、透明になった。氷浴を取り除き、そして室温で、一晩にわたって、攪拌を継続した。真空中で溶媒を除去し、得られた固形物を、さらに使用する前に、高真空下にて保存した。上で調製した酸塩化物（５３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）およびＥｔ３Ｎ（９００μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に移した。この混合物を、室温で、４時間攪拌し、次いで、その酸塩化物をさらに４０ｍｇ加えた。約１２時間攪拌した後、揮発性物質を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を他の部分の水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ  １０００μのプレート）にかけて、３３ｍｇ（６１％）の所望（ジエチルホスホノ）プロパンアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４０Ｎ３Ｏ８ＰＳ３の計算値：７０９．８（Ｍ＋）；実測値：７０９．８、６１０．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１１３４】
Ｚｈａｎｇ、Ｚ．−Ｙ．，ら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２：３１９９−３２０２）が報告した製法の改良方法を使用して、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記（ジエチルホスホノ）プロパンアミド（３３ｍｇ、０．０４６）を、０℃で、１時間にわたって、ヨードトリメチルシラン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。水を加えて、その反応をクエンチした。２０分間攪拌した後、その反応混合物に、２．０Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物は、この添加に続いて透明となった。室温で、３時間にわたって、攪拌を継続し、真空中で溶媒を除去し、得られた残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、１２ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。
【１１３５】
【化４２２】
2005538953.tif 000430
【１１３６】
（実施例２２７）
｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−メトキシ｝−酢酸トリフルオロアセテート
【１１３７】
【化４２３】
2005538953.tif 000431
【１１３８】
｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）およびＥｔ３Ｎ（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、無水ジグリコール酸（１７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＴＦＡで処理した（実施例２２０、工程ｃと同様にして）。Ｃ１８−ＨＰＬＣを使用して精製すると、白色固形物として、１７ｍｇ（６８％）の表題化合物が得られた。
【１１３９】
【化４２４】
2005538953.tif 000432
【１１４０】
（実施例２２８）
５−メチルスルファニル−４−（２’−メチル−４’−ウレイド−ビフェニル−３−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１１４１】
【化４２５】
2005538953.tif 000433
【１１４２】
Ｒｉｖｉｅｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，４５３−４６７）の製法に従って、｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリメチルトリル（４５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３日間攪拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残留物をＴＦＡ（その脱保護混合物に１％のｍ−クレゾールを加えたこと以外は、実施例２２０、工程ｃと同様にして）で処理した。その粗反応混合物を油状残留物に濃縮し、これを、Ｅｔ２Ｏで倍散して、ｍ−クレゾールを除去した。Ｃ１８−ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、１０ｍｇ（２５％）の表題化合物が得られた。
【１１４３】
【化４２６】
2005538953.tif 000434
【１１４４】
（実施例２２９）
２−アミノ−４−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−酪酸ビス−トリフルオロアセテート
【１１４５】
【化４２７】
2005538953.tif 000435
【１１４６】
Ｂｏｃ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルをＢｏｃ−Ｌ−ｇｌｕ（ＯＳｕ）−ＯｔＢｕで置き換えたこと以外は、実施例２２３について記述した手順と同じ手順に従って、収率７５％で、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１１４７】
【化４２８】
2005538953.tif 000436
【１１４８】
（実施例２３０）
６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサン酸［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イル］−アミドトリフルオロアセテート
【１１４９】
【化４２９】
2005538953.tif 000437
【１１５０】
Ｂｏｃ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルをＮ−（＋）−ビオチニル−６−アミノカプロン酸Ｎ−スクシンイミジルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２２３について記述した手順と同じ手順に従って、収率１１％で、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１１５１】
【化４３０】
2005538953.tif 000438
【１１５２】
（実施例２３１）
４−アミノ−４−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−酪酸ビス−トリフルオロアセテート
【１１５３】
【化４３１】
2005538953.tif 000439
【１１５４】
Ｂｏｃ−ｇｌｙ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルをＢｏｃ−Ｌ−ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕで置き換えたこと以外は、実施例２２３について記述した手順と同じ手順に従って、収率６４％で、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１１５５】
【化４３２】
2005538953.tif 000440
【１１５６】
（実施例２３２）
２−アミノ−Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミド  ビス−トリフルオロアセテート
【１１５７】
【化４３４】
2005538953.tif 000441
【１１５８】
シンチレーションバイアルにて、Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンスルホン（１２４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＩＮＣ．，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＨＢＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間激しく攪拌した後（溶液は、淡黄色に変わった）、その混合物を反応バイアル（これには、攪拌棒および｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）を充填した）に移した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。実施例２２３で記述したものと類似のワークアップに続いて、ＴＦＡで処理し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにかけると、そのビス−トリフルオロアセテート塩として、５８ｍｇ（７２％）の表題化合物が得られた。
【１１５９】
【化４３５】
2005538953.tif 000442
【１１６０】
（実施例２３３）
４−［４’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
【１１６１】
【化４３６】
2005538953.tif 000443
【１１６２】
ａ）２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル
４，５−ジヒドロ−２−メチルチオイミダゾールヨウ化水素酸塩（３ｇｍ、１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、二炭酸ジ−第三級ブチル（５．４ｇｍ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解した。その反応物を、室温で、１６時間攪拌し、次いで、さらに多くのＤＣＭで希釈し、そして水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で溶媒を蒸発させて、白色結晶固形物として、１ｇｍ（３８％）の表題化合物を得た。
【１１６３】
【化４３７】
2005538953.tif 000444
【１１６４】
ｂ）４−［４’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
Ｍｕｎｄｌａら、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，６５６３−６５６６）の手順に従って、｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）および２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例２３３、工程ａで調製した）をＭｅＯＨ／酢酸混合物（１０：１、１ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を、５５℃で、一晩攪拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。得られた残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、１２ｍｇ（７０％）の表題化合物を得た。
【１１６５】
【化４３８】
2005538953.tif 000445
【１１６６】
（実施例２３４）
２−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−アセトアミドトリフルオロアセテート
【１１６７】
【化４３９】
2005538953.tif 000446
【１１６８】
ａ）（｛４−［４’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例２２０、工程ｂで調製した）、臭化ブロモアセチル（１９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、その反応物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物中に残留している少量のアニリンがＴＬＣで示されるにつれて、４μＬの臭化ブロモアセチルを加え、その反応物を、さらに２時間攪拌した。真空中で揮発性物質を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃと２０％クエン酸との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物として、１３５ｍｇ（１００％）の粗生成物を得た。この物質を、ＰＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２×１５００μのＳｉＯ２プレート）を使用して精製すると、淡黄色固形物として、収率８９％で、表題化合物が得られた。
【１１６９】
【化４４０】
2005538953.tif 000447
【１１７０】
ｂ）２−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−アセトアミドトリフルオロアセテート
（｛４−［４’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、実施例２３４、工程ａで調製した）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）溶液に、２−メルカプトアセトアミド（１０％含メタノール溶液１００μＬ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ｐｌｃ）およびＥｔ３Ｎ（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、３２ｍｇ（８４％）の表題化合物を得た。
【１１７１】
【化４４１】
2005538953.tif 000448
【１１７２】
（実施例２３５）
２−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−コハク酸トリフルオロアセテート
【１１７３】
【化４４２】
2005538953.tif 000449
【１１７４】
実施例２３４、工程ｂで記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［４’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、実施例２３４、工程ａで調製した）、メルカプトスクシネート（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を反応させると、ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、１２ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られた。
【１１７５】
【化４４３】
2005538953.tif 000450
【１１７６】
（実施例２３６）
４−（４’−グアニジノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
【１１７７】
【化４４４】
2005538953.tif 000451
【１１７８】
ａ）｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例２９５、工程ｈで使用した手順に従って、４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例１３５、工程ａで調製した）、｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．０ｇｍ、２．２７ｍｍｏｌ、実施例１４０、工程ａで調製した）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｍ）およびトルエン／ＥｔＯＨ混合物（２：１、１８ｍＬ）を、８０℃で、２４時間反応させると、精製（ＳｉＯ２、フラッシュ溶出：ヘキサン中の５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）後、黄色固形物として、２５０ｍｇ（３０％）の表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ３の計算値：５６３．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：５６２．８、４６３．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１１７９】
ｂ）（｛４−［４’−（Ｎ，Ｎ’−ビス−第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
以前に公開された手順（Ｂｅｒｇｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，１７００−１７０３；ＷＯ９９／２０６０８）に従って、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例２３６、工程ａで調製した）、Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２０３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＥｔ３Ｎ（１７３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、塩化水銀（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、室温で、２４時間攪拌し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｙｓｔｅｍ−４０Ｍ  ＳｉＯ２カラム、ヘキサン中の１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、透明オイルとして、１４５ｍｇ（７８％）の表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０Ｓ３の計算値：８０５．２（Ｍ＋Ｈ）；実測値：８０４．７、７０４．９、６０４．９、５０５．１（Ｍ−３ｘＢｏｃ）。
【１１８０】
ｃ）４−（４’−グアニジノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
ビス−トリフルオロアセテート（｛４−［４’−（Ｎ，Ｎ’−ビス−第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ−２’−メチル−６’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、実施例２３６、工程ｂで調製した）を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、１．１ｍｇ（１７％）の表題化合物を得た。
【１１８１】
【化４４５】
2005538953.tif 000452
【１１８２】
（実施例２３７）
４−（６’−アミノ−４’−グアニジノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
【１１８３】
【化４４６】
2005538953.tif 000453
【１１８４】
ａ）｛［４−（２’，４’−ジアミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛２−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１０００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、実施例２９４、工程ｆ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した、これに、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１．６２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、３時間攪拌しつつ、４０℃まで温めた。ＴＢＡＦ（１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を追加し、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で数回洗浄した（５回の洗浄）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で溶媒を除去して、黄色固形物（８００ｍｇ、１００％）として、表題化合物を得た。
【１１８５】
【化４４７】
2005538953.tif 000454
【１１８６】
ｂ）４−｛４’−［Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）］−｝−｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（２’，４’−ジアミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例２３７、工程ａ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および酢酸（２００μＬ）に溶解した。これに、１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（２０３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ懸濁液として、ゆっくりと加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２）（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、白色固形物として、表題化合物（２３５ｍｇ、４７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ８Ｓ３の計算値：７７５．３（Ｍ＋１）；実測値：７７４．８。
【１１８７】
ｃ）４−（６’−アミノ−４’−グアニジノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
４−｛４’−［Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）］−｝−｛［４−（２’−アミノ−６’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、１２．９μｍｏｌ、実施例２３７、工程ｂで調製した）を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、３ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。
【１１８８】
【化４４８】
2005538953.tif 000455
【１１８９】
（実施例２３８）
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸メチルエステル  ビス−トリフルオロアセテート
【１１９０】
【化４４９】
2005538953.tif 000456
【１１９１】
ａ）（｛４−［６’−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２１６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、実施例２９５、工程ｈで調製した）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２１２μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）および塩化アセトキシアセチル（５４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２５６ｍｇの粗オイルを得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ９Ｓ３の計算値：６６３．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６６２．７、５６３．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。上で得た粗中間体のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、４５分間攪拌し、その時点で、ＴＬＣは、完全に変換と一致していた。この反応混合物を酢酸で中和し、真空中で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、２２０ｍｇ（９２％、２段階にわたる粗収率）の表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏ８Ｓ３の計算値：６２１．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６２０．７、５２１．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１１９２】
ｂ）（｛４−［４’−（Ｎ，Ｎ’−ビス−第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ−６’−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
（｛４−［６’−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、実施例２３７、工程ａで調製した）のＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌの溶液（１．１ｍＬ、３．２Ｍ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、５０℃で、３０分間激しく攪拌した。鉄粉（１００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、３．５時間にわたって、８０℃まで加熱した。その反応混合物を濾過し（０．２μ、Ｗｈｅａｔｏｎ注射器フィルター）、その濾液を固形物に濃縮し、それを、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。その有機層をＮａ２ＣＯ３の他の部分で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗所望生成物を得た。ＰＴＬＣ（４×１５００μプレート、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）を使用して精製すると、５８ｍｇの所望アニリンが得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ６Ｓ３の計算値：５９１．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：５９１．０、４９１．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。このアニリン（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１０：１、５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を加えた。その反応混合物を４０℃まで温め、そして３時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮して固形物にし、これを、ＰＴＬＣ（２×１０００μプレート、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、透明オイルとして、４５ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。
【１１９３】
【化４５０】
2005538953.tif 000457
【１１９４】
ｃ）メタンスルホン酸｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−メチルエステル
（｛４−［４’−（Ｎ，Ｎ’−ビス−第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ−６’−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４０ｍｇ、４８μｍｍｏｌ、実施例２３８、工程ｂで調製した）およびジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、１９２μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１０μＬ、１３０μｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、温め、そして室温で、５時攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（ＰＴＬＣ、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０００μのＳｉＯ２プレート）にかけて、ガラス状固形物として、４０ｍｇ（９７％）の所望表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ２Ｓ４の計算値：９１１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：９１０．７、８１０．８、７１０．８、６１１．１。
【１１９５】
ｄ）３−［［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸メチルエステル  ビス−トリフルオロアセテート
（メタンスルホン酸｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ’−ビス−第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−メチルエステル（７ｍｇ、７．７μｍｏｌ、実施例２３８、工程ｃで調製した）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ）のＤＣＭ（２００μＬ）溶液に、３−メルカプトプロピオン酸メチル（大モル過剰）を加えた。この溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、３ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。
【１１９６】
【化４５１】
2005538953.tif 000458
【１１９７】
（実施例２３９）
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸  ビス−トリフルオロアセテート
【１１９８】
【化４５２】
2005538953.tif 000459
【１１９９】
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸メチルエステル  ビス−トリフルオロアセテート（５．７ｍｇ、６．３μｍｏｌ、実施例２３８、工程ｄで調製した）（これは、ＭｅＯＨ（２００μＬ）に溶解した）を、室温で、２時間にわたって、１Ｎ  ＮａＯＨ（２００μＬ）で処理した。その反応物を酢酸で酸性化し、その粗生成物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＨＰＬＣを使用して精製して、白色固形物として、４ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。
【１２００】
【化４５３】
2005538953.tif 000460
【１２０１】
（実施例２４０）
６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸トリフルオロアセテート
【１２０２】
【化４５４】
2005538953.tif 000461
【１２０３】
｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、６−イソシアナト−ヘキサン酸エチルエステル（４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に吸収させ、そして室温で、２時間にわたって、１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理した。その反応物を酢酸で酸性化し、真空中で濃縮し、その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡ処理にかけ、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１２０４】
【化４５５】
2005538953.tif 000462
【１２０５】
（実施例２４１）
３−（２−｛２−［２−（２−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピオン酸トリフルオロアセテート
【１２０６】
【化４５６】
2005538953.tif 000463
【１２０７】
実施例１９４、工程ａで記述したようにして、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（３１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて、室温で、３時間攪拌した。その混合物に、アミノ−ｄＰＥＧ４−（商標）−ｔ−ブチルエステル（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｑｕａｎｔａ  Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ，Ｐｏｗｅｌｌ，Ｏｈｉｏ）を加え、その反応物を、室温で、さらに１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡ処理にかけ、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、ガラス状固形物として、２５ｍｇ（２４％）の表題化合物を得た。
【１２０８】
【化４５７】
2005538953.tif 000464
【１２０９】
（実施例２４２）
４−［２’−メチル−６’−（３−フェネチル−ウレイド）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１２１０】
【化４５８】
2005538953.tif 000465
【１２１１】
｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）およびＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、（２−イソシアナト−エチル）−ベンゼン（１００μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡ処理にかけ、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、白色固形物として、２０ｍｇ（６２％）表題化合物を得た。
【１２１２】
【化４５９】
2005538953.tif 000466
【１２１３】
（実施例２４３）
｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート
【１２１４】
【化４６０】
2005538953.tif 000467
【１２１５】
｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、イソシアナト−酢酸エチルエステル（１０μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、２つの等部分に分割した。１つの部分を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡ処理にかけ、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１２１６】
【化４６１】
2005538953.tif 000468
【１２１７】
（実施例２４４）
｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−酢酸トリフルオロアセテート
【１２１８】
【化４６２】
2005538953.tif 000469
【１２１９】
実施例２４４で得られた粗エチルエステルの他の部分を、室温で、４時間にわたって、ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨの混合物（１：１、２ｍＬ）で処理することにより、ケン化した。その粗反応混合物を酢酸で酸性化し、真空中で濃縮し、その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡ処理にかけ、続いて、Ｃ１８−ＨＰＬＣ精製にかけて、白色固形物として、表題化合物を得た。
【１２２０】
【化４６３】
2005538953.tif 000470
【１２２１】
（実施例２４５）
｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メトキシ｝−酢酸トリフルオロアセテート
【１２２２】
【化４６４】
2005538953.tif 000471
【１２２３】
実施例２２７と同じ手順に従って、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）、Ｅｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および無水ジグリコール酸（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中にて、反応させ、続いて、類似のワークアップおよび精製すると、表題化合物（２段階にわたって、収率５０％）が得られた。
【１２２４】
【化４６５】
2005538953.tif 000472
【１２２５】
（実施例２４６）
２−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
【１２２６】
【化４６６】
2005538953.tif 000473
【１２２７】
ａ）（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例２３４、工程ａで記述した手順に従って、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）、臭化ブロモアセチル（２８μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３ｍＬ）中にて、反応させると、クロマトグラフィー後（ＰＴＬＣ、ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃ、２×１５００μのＳｉＯ２プレート）、黄色泡状固形物として、１２９ｍｇ（７６％）の表題化合物が得られた。
【１２２８】
【化４６７】
2005538953.tif 000474
【１２２９】
ｂ）２−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−アセトアミドトリフルオロアセテート
（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例２４６、工程ａで調製した）のＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）溶液に、２−メルカプトアセトアミド（１０％含メタノール溶液２０μＬ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ｐｌｃ）およびＥｔ３Ｎ（６μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡと共に、Ｈ２Ｏ中の１０〜６０％ＣＨ３ＣＮ）を使用して精製して、透明ガラス状固形物として、８．７ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。
【１２３０】
【化４６８】
2005538953.tif 000475
【１２３１】
（実施例２４７）
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート
【１２３２】
【化４６９】
2005538953.tif 000476
【１２３３】
実施例２４６、工程ｂで記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、実施例２４６、工程ａで調製した）、３−メルカプトプロピオネート（８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中にて、１時間にわたって、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、９ｍｇ（５６％）の表題化合物が得られた。
【１２３４】
【化４７０】
2005538953.tif 000477
【１２３５】
（実施例２４８）
２−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−コハク酸トリフルオロアセテート
【１２３６】
【化４７１】
2005538953.tif 000478
【１２３７】
実施例２４６、工程ｂで記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、実施例２４６、工程ａで調製した）、メルカプトスクシネート（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、２時間にわたって、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、１２ｍｇ（３７％）の表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ、（＋）および（−）鏡像異性体は、ＮＭＲについて、２種の異なるジアステレオマーとして現れ、これは、おそらく、ｏ−メチル−ビフェニル環系の周りでの立体配座の制約が原因である）：
【１２３８】
【化４７２】
2005538953.tif 000479
【１２３９】
（実施例２４９）
２−ブロモ−Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
【１２４０】
【化４７３】
2005538953.tif 000480
【１２４１】
（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、実施例２４６、工程ａで調製した）を、ＴＦＡ／ＤＣＭの混合物（１：１、４ｍＬ）中にて、室温で、１時間攪拌した。その反応物を真空中で濃縮し、得られた残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡと共に、Ｈ２Ｏ中の１０〜５０％ＣＨ３ＣＮで３０分間）を使用して精製して、透明ガラス状固形物として、１５ｍｇ（６８％）の表題化合物を得た（純度、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、＞９９．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ３の計算値：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）；実測値：５３８．０および５４０．０。
【１２４２】
（実施例２５０）
２−アセチルアミノ−３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−３−メチル−酪酸トリフルオロアセテート
【１２４３】
【化４７４】
2005538953.tif 000481
【１２４４】
Ｎ−アセチル−ペニシラミン（３．０ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ、ラセミ体）およびＤＩＥＡ（７μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２３μＬ）に溶解し、次いで、２−ブロモ−Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−アセトアミドトリフルオロアセテートの溶液（ＤＭＳＯ中で２０ｍＭ、２３０μＬ、０．００４６ｍｍｏｌ、実施例２４９で記述した表題化合物から調製した）に移した。その反応混合物を、振盪機にて、室温で、１時間混合した。ブロモメチルＷａｎｇ樹脂（１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ／ｇｍ）を加えて、過剰のチオールを除去した。２時間振盪した後、この樹脂を濾過し、その濾液を、実施例２４６、工程ｂで先に記述したようにして、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して直接精製して、ガラス状固形物として、１．５ｍｇ（５０％、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣで単一ピーク）の表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｓ４の計算値：６４９．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６４９．１。
【１２４５】
（実施例２５１）
２−アセチルアミノ−３−｛［３’−５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート
【１２４６】
【化４７５】
2005538953.tif 000482
【１２４７】
実施例２４６、工程ｂで記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、実施例２４６、工程ａで調製した）、（Ｌ）−Ｎ−アセチルシステイン（２２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を、２時間にわたって、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、７ｍｇ（７１％）の表題化合物が得られた。
【１２４８】
【化４７６】
2005538953.tif 000483
【１２４９】
（実施例２５２）
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸  トリフルオロアセテート
【１２５０】
【化４７７−１】
2005538953.tif 000484
【１２５１】
ａ）（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例２４３、工程ａで記述した手順と同じ手順に従って、｛［４−（６’−アミノ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、実施例１９８、工程ｅで調製した）、臭化ブロモアセチル（３９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中にて、反応させると、クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、４×１０００μのＳｉＯ２プレート）後、黄色泡状固形物として、１７０ｍｇ（６９％）の表題化合物が得られた。
【１２５２】
【化４７７−２】
2005538953.tif 000485
【１２５３】
ｂ）３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸トリフルオロアセテート
実施例２４６、工程ｂで記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、実施例２５２、工程ａで調製した）、３−メルカプトプロピオネート（８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中にて、１時間にわたって、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、９．３ｍｇ（６２％）の表題化合物が得られた。
【１２５４】
【化４７８】
2005538953.tif 000486
【１２５５】
（実施例２５３）
３−｛［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−メチルスルファニル｝−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
【１２５６】
【化４７９】
2005538953.tif 000487
【１２５７】
実施例２４６、工程ｂで記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例２５２、工程ａで調製した）、３−メルカプトプロピオン酸メチル（１０μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中にて、１時間にわたって、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、表題化合物が得られた。
【１２５８】
【化４８０】
2005538953.tif 000488
【１２５９】
（実施例２５４）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−メタンスルホニル−アセトアミドトリフルオロアセテート
【１２６０】
【化４８１】
2005538953.tif 000489
【１２６１】
実施例２５７で記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、実施例２５２、工程ａで調製した）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を、ＥｔＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２ｍＬ）中にて、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、２９ｍｇ（６６％）の表題化合物が得られた。
【１２６２】
【化４８２】
2005538953.tif 000490
【１２６３】
（実施例２５５）
６−メタンスルホニル−ヘキサン酸［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−アミドトリフルオロアセテート
【１２６４】
【化４８３】
2005538953.tif 000491
【１２６５】
実施例２３４、工程ａで記述した手順に従って、｛［４−（６’−アミノ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１９８、工程ｅで調製した）、塩化６−ブロモ−ヘキサノイル（２６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７９μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中にて、反応させると、水性ワークアップ後、粗オイルとして、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ３の計算値：７２４．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６２６．１、６２４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。上で得られた粗臭化物中間体をＥｔＯＨ−水混合物（１：１、３ｍＬ）に懸濁し、その混合物に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を加えた。この反応混合物を、５０℃で、４８時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、次いで、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡと共に、Ｈ２Ｏ中の１０〜６０％ＣＨ３ＣＮ）で精製して、透明ガラス状固形物として、１２ｍｇ（そのアニリンから１８％）の表題化合物を得た。
【１２６６】
【化４８４】
2005538953.tif 000492
【１２６７】
（実施例２５６）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−メトキシ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−３−メタンスルホニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
【１２６８】
【化４８５】
2005538953.tif 000493
【１２６９】
実施例２３４、工程ａで記述した手順に従って、｛［４−（６’−アミノ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１９８、工程ｅで調製した）、塩化アクリロイル（２２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中にて、反応させると、水性ワークアップ後、粗オイルとして、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ３の計算値：６０２．１（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６０１．９、５０２．１（Ｍ−Ｂｏｃ）。上で得られた粗臭化物中間体をＥｔＯＨ−水混合物（１：１、３ｍＬ）に懸濁し、その混合物に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を加えた。この反応混合物を、５０℃で、４８時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を、実施例２２０、工程ｃで記述したようにして、ＴＦＡで処理し、次いで、Ｃ１８−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡと共に、Ｈ２Ｏ中の１０〜６０％ＣＨ３ＣＮ）で精製して、反応混合物として、１５ｍｇ（そのアニリンから２３％）の表題化合物を得た。
【１２７０】
【化４８６】
2005538953.tif 000494
【１２７１】
（実施例２５７）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−メタンスルホニル−アセトアミドトリフルオロアセテート
【１２７２】
【化４８７】
2005538953.tif 000495
【１２７３】
（｛４−［６’−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（８ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、実施例２４６、工程ａで調製した）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を加え、その反応物を、一晩攪拌し、そしてＭＳおよびＴＬＣでモニターした。室温で約１６時間後、出発物質が消失し、この反応物を真空中で濃縮して、オイルを得た。この中間体をトリフルオロ酢酸で２時間処理したのに続いて、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、５．２ｍｇ（７８％）の表題化合物が得られた。
【１２７４】
【化４８８】
2005538953.tif 000496
【１２７５】
（実施例２５８）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−メタンスルホニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
【１２７６】
【化４８９】
2005538953.tif 000497
【１２７７】
ａ）（｛４−［６’−（２−ブロモ−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
実施例２３４、工程ａで記述した手順に従って、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、実施例２５、工程ｃで調製した）、ラセミ臭化２−ブロモ−プロピオニル（１９μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５２μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）にて、反応させると、クロマトグラフィー後（ＰＴＬＣ、ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃ、２×１５００μのＳｉＯ２プレート）、ガラス状固形物として、５５ｍｇ（６７％）の表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ３の計算値：６５２．０（Ｍ＋Ｈ）；実測値：６５３．６、６５１．７、５５３．９、５５２．０（Ｍ−Ｂｏｃ）。
【１２７８】
ｂ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−２−メタンスルホニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
実施例２５７で記述した手順と同じ手順に従って、（｛４−［６’−（２−ブロモ−プロピオニルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、実施例２５８、工程ａで調製した）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中にて、反応させると、ＴＦＡ処理およびＲＰ−ＨＰＬＣ精製後、白色固形物として、１８ｍｇ（７２％）の表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ、（＋）および（−）鏡像異性体は、ＮＭＲについて、２種の異なるジアステレオマーとして現れ、これは、おそらく、ｏ−メチル−ビフェニル環系の周りでの立体配座の制約が原因である）：
【１２７９】
【化４９０】
2005538953.tif 000498
【１２８０】
（実施例２５９）
６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸
【１２８１】
【化４９１】
2005538953.tif 000499
【１２８２】
ａ）６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル
｛２−アミノ−３’−［５−（イミノ−メトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（（実施例２９４：工程Ｊ）０．０２０ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を６−イソシアナト−ヘキサン酸エチルエステル（５．３０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、４０分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水（１×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、生成物である６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル（０．０２５ｇ、９８％）を得た。
【１２８３】
【化４９２】
2005538953.tif 000500
【１２８４】
ｂ）６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸
６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル（（実施例２５９：工程ａ）０．４３７ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（２：１、１５ｍＬ）溶液を固形ＬｉＯＨ（０．０９７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１８．５時間攪拌した。真空中でＴＨＦを除去し、残留している水溶液を、氷酢酸で、ｐＨ５まで酸性化した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物（０．４２２２ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ５１Ｎ５Ｏ９Ｓ３Ｓｉの計算値（Ｍ＋Ｈ）：８３４．３；８３４．２。
【１２８５】
ｃ）６−（３−｛４−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸
６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸（（実施例２５９：工程ｂ）、０．４２２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ヘキサン中で１Ｍ、３．３９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）で処理し、そして４０℃で、４時間攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして水（４×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨ）にかけると、灰白色固形物として、生成物である６−（３−｛４−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸（０．２００ｇ、５７％）が得られた。この物質を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオフェンシュード尿素（０．２５２ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）と混ぜ合わせ、そして４０℃で、２時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨに次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）にかけると、白色固形物として、表題化合物（０．２１５ｇ、８０％）が得られた。
【１２８６】
【化４９３】
2005538953.tif 000501
【１２８７】
ｄ）６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸ビス−トリフルオロアセテート
６−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−（Ｎ’，Ｎ”−ビス−第三級ブトキシカルボニル−グアニジノ）−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸（（実施例２５９：工程ｃ）８０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１：工程ｄで使用した反応条件に従った。ＨＰＬＣで同様に精製すると、白色固形物（７０ｍｇ、９５％）として、表題化合物が得られた。
【１２８８】
【化４９４】
2005538953.tif 000502
【１２８９】
（実施例２６０）
Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミド  ビス−トリフルオロアセテート
【１２９０】
【化４９５】
2005538953.tif 000503
【１２９１】
ａ）（｛４−［４’−アミノ−６’−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ＤＣＭ（５ｍＬ）中にて、塩化４−メタンスルホニル−ブチリル（実施例２０９：工程ａ（５３ｍｇ、０．２９））、｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２９５：工程ｈ）１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９２μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６１：工程ｂの手順に従った。１時間攪拌した後、出発物質が残留しており、酸塩化物２０ｍｇを追加した。その溶液を、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）との間で分配し、そして層分離した。その有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１２６ｍｇのアミド生成物を得た。この残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、続いて、鉄粉（１１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、３０分間にわたって、激しく攪拌した。その溶液を０．２２μｍフィルターで濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を濃縮して、粗表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２９２】
【化４９６】
2005538953.tif 000504
【１２９３】
ｂ）Ｎ−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−４−メタンスルホニル−ブチルアミド  ビス−トリフルオロアセテート
（｛４−［４’−アミノ−６’−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２６０：工程ａ）、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，３−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（５００μＬ）を加えた。この溶液を、４０℃で、１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、その残留物を分取ＴＬＣで精製した。この残留物を、実施例１：工程ｄと同様にして、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、同様に、ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物（４７ｍｇ、２３％）を得た。
【１２９４】
【化４９７】
2005538953.tif 000505
【１２９５】
（実施例２６１）
５−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ペンタン酸ビス−トリフルオロアセテート
【１２９６】
【化４９８】
2005538953.tif 000506
【１２９７】
ａ）５−｛４−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−ペンタン酸メチルエステル
｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２９５：工程ｈ）１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９２μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、５−クロロカルボニル−ペンタン酸メチルエステル（５３ｍｇ、０．２９）を加えた。１時間攪拌した後、その溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）との間で分配し、そして層分離した。その有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３６ｍｇのアミド生成物を得た。この残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５ｍＬ）を加え、続いて、鉄粉（１１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、８０℃で、３０分間にわたって、激しく攪拌した。その溶液を０．２２μｍフィルターで濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶液を濃縮して、粗表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１２９８】
【化４９９】
2005538953.tif 000507
【１２９９】
ｂ）５−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ペンタン酸ビス−トリフルオロアセテート
５−｛４−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル｝−ペンタン酸メチルエステル（（実施例２６０：工程ｂ）、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，３−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（５００μＬ）を加えた。この溶液を、４０℃で、１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、その残留物を分取ＴＬＣで精製した。この残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（４００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間攪拌した後、その溶液をＡｃＯＨ（１００μＬ）で中和し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物を、実施例１：工程ｄと同様にして、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、同様に、ＨＰＬＣで精製して、白色固形物として、表題化合物（１２ｍｇ、１９％）を得た。
【１３００】
【化５００】
2005538953.tif 000508
【１３０１】
（実施例２６２）
４−［２’−メチル−４’−（Ｎ−メチル−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
【１３０２】
【化５０１】
2005538953.tif 000509
【１３０３】
ａ）（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メチル−アミン
４−ブロモ−３−メチルアニリン（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のギ酸（１５ｍＬ）溶液を、１００℃で、８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、それらの有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。１０分間にわたって、水素化リチウムアルミニウム（１．５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、８時間攪拌し、そして当量（７５０ｍｇ）のＬＡＨを追加した。１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨでクエンチし、その固形物を濾過した。この物質をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして、表題化合物（２．５６ｇ、６４％）を得た。
【１３０４】
【化５０２】
2005538953.tif 000510
【１３０５】
ｂ）｛イミノ−［４−（２’−メチル−４’−メチルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メチル−アミン（（実施例２６２：工程ａ）、６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２９４の手順に従った。類似の水性ワークアップにかけると、粗ピナコールボロン酸エステル（７２０ｍｇ、９８％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。実施例２９４：工程ｆの手順に従って、この粗ボロン酸エステル（５４０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４．４ｍＬ）およびトルエン（８．８ｍＬ）中にて、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２７：工程ｃ）、７１５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４．４ｍＬ、８．８ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。類似のワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、黄色ガラス状物として、表題化合物（４８２ｍｇ、６２％）が得られた。
【１３０６】
【化５０３】
2005538953.tif 000511
【１３０７】
ｃ）４−［２’−メチル−４’−（Ｎ−メチル−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中にて、５０℃で、｛イミノ−［４−（２’−メチル−４’−メチルアミノ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２６２：工程ｂ）、１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（１１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５０ａＬ、２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３１４の手順に従った。類似のワークアップおよびＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた後、その物質を、実施例１：工程ｄと同様にして、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、表題化合物が得られた。
【１３０８】
【化５０４】
2005538953.tif 000512
【１３０９】
（実施例２６３）
６−｛Ｎ’−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イル］−グアニジノ｝−ヘキサン酸
【１３１０】
【化５０５】
2005538953.tif 000513
【１３１１】
ａ）１，３−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−１−（トリメチルシリルエチル−６−ヘキサノエート）−２−メチル−２−チオシュード尿素
６−ブロモヘキサン酸（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルエタノール（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）０℃溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（１．７２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１時間にわたって、室温まで温め、そして室温で、１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、その溶液を濾過した。この溶液を、５％クエン酸（３×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮すると、非粘稠オイル（２．２５ｇ、７６％）として、そのＴＭＳＥエステルが得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１３１２】
【化５０６】
2005538953.tif 000514
【１３１３】
１，３−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（５８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）０℃溶液に、水素化ナトリウムを加えた。０℃で３０分間攪拌した後、２−トリメチルシリルエチル−６−ブロモヘキサノエート（７３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応物を室温まで温めた。この反応物を、室温で、２時間、６０℃で、２時間、次いで、８０℃で、１８時間攪拌した。その溶液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、そして層分離した。その有機層を水（８×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、続いて、ＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（５２６ｍｇ、５２％）が得られた。
【１３１４】
【化５０７】
2005538953.tif 000515
【１３１５】
ｂ）６−｛Ｎ’−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−メチル−ビフェニル−４−イル］−グアニジノ｝−ヘキサン酸
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２２０：工程ｂ）、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１，３−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−１−（トリメチルシリルエチル−６−ヘキサノエート）−２−メチル−２−チオシュード尿素（（実施例２６３：工程ａ）２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。その溶液を、４０℃で、２４時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、保護グアニジン（１１２ｍｇ、４６％）を得た。この物質の一部（１５ｍｇ）を、実施例１：工程ｄと同様にして、１：１のＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。ＨＰＬＣで精製すると、白色固形物として、表題化合物（９．３ｍｇ、７５％）が得られた。
【１３１６】
【化５０８】
2005538953.tif 000516
【１３１７】
（実施例２６４）
【１３１８】
【化５０９】
2005538953.tif 000517
【１３１９】
ａ）４−（４−アミノ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして塩化４−アセチルアミノ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル（１．９４ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物およびエタノール（１０ｍＬ）を、室温で、６時間攪拌した。ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、２時間にわたって、８０℃まで加熱した。その溶液を濃ＨＣｌでｐＨ約８にし、そして真空中で溶媒を除去した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、その混合物を１５分間攪拌し、次いで、それらの無機塩を沈降させた。このＤＭＦを注射器で除去し、それらの塩をＤＭＦの第二部分（１０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせたＤＭＦ溶液を、４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例１１４、工程ｃ）、９３１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１５ｍＬ）０℃溶液にゆっくりと加えた。この溶液を、０℃で、１時間、次いで、室温で、一晩攪拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮し、その残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１Ｍ、７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を３０分間攪拌した。酢酸（５００μＬ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。この溶液を、ＮａＨＣＯ３（３×３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。その残留物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、黄色固形物として、表題化合物（３８１ｍｇ、２８％）が得られた。
【１３２０】
【化５１０】
2005538953.tif 000518
【１３２１】
ｂ）４−（４−ブロモ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（全体で８ｍＬ）中にて、４−（４−アミノ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例２６４：工程ａ）、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒａ（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および亜硝酸第三級ブチル（４６μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３１８：ｃ部で使用した手順に従った。表題化合物（１１８ｍｇ、１００％）を、さらに精製することなく、使用した。
【１３２２】
【化５１１】
2005538953.tif 000519
【１３２３】
ｃ）５−メチルスルファニル−４−｛３−ニトロ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ピリジン−２−イル−メチルアミン（６０μＬ）、ＤＩＥＡ（１７５μＬ、１ｍｍｏｌ）および４−（４−ブロモ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例２６４：工程ｂ）、５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、６０℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中にて、３０分間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４１ｍｇ、６９％）を得た。
【１３２４】
【化５１２】
2005538953.tif 000520
【１３２５】
ｄ）５−メチルスルファニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−メチルスルファニル−４−１３−ニトロ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例２６４：工程ｃ）４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、鉄（１１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ水溶液を使用して、実施例３１８：ｅ部の手順に従い、続いて、ギ酸で処理して、表題化合物を得た。
【１３２６】
【化５１３】
2005538953.tif 000521
【１３２７】
ｅ）５−メチルスルファニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビス−トリフルオロアセテート
５−メチルスルファニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（（実施例２６４：工程ｄ）３６ｍｇ）およびジメチルアルミニウムアミド溶液５ｍＬ（５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１２：工程ｆの手順に従った。類似のワークアップおよび精製すると、白色固形物として、表題化合物（１３．２ｍｇ、２３％）が得られた。
【１３２８】
【化５１４】
2005538953.tif 000522
【１３２９】
（実施例２６５〜２６６）
４−（３−ベンジル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（１−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３３０】
【化５１５−１】
2005538953.tif 000523
【１３３１】
ａ）４−（３−ベンジル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−（１−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、４４．７μｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、臭化ベンジル（５．３μＬ、４４．７μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を使用して、実施例３９：工程ａと同じ手順に従った。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２．０Ｍ  ＮＨ３）にかけて、褐色オイル（２７．７ｍｇ、定量）として、４−（３−ベンジル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと４−（１−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル化合物との混合物を得た。この混合物を、次の工程で、直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５３６（Ｍ＋１）；実測値：５３８．９。
【１３３２】
ｂ）４−（３−ベンジル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（１−ベンジル−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例２６５〜２６６：工程ａから得た混合物（２７．７ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）をそのアミジンに変換し、そして実施例３９〜４０：工程ａで記述したようにして精製して、２種のレギオ異性体：３−ベンジル（１．６ｍｇ、ベージュ色固形物）および１−ベンジル（２．０ｍｇ、白色固形物）を得た。
【１３３３】
【化５１５−２】
2005538953.tif 000524
【１３３４】
（実施例２６７〜２６８）
４−（３−アリル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（１−アリル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３３５】
【化５１６】
2005538953.tif 000525
【１３３６】
ａ）４−（３−アリル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−（１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、４４．７μｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、臭化アリル（３．９μＬ、４４．７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．４ｍｇ、８９．４μｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を使用して、実施例３９：工程ａと同じ手順に従った。その粗製物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製して、褐色オイル（２２．４ｍｇ、定量）として、４−（３−アリル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと４−（１−アリル−７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルとの混合物を得た。この混合物を、次の工程で、直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：４８６．９（Ｍ＋１）；実測値：４８８．９。
【１３３７】
ｂ）４−（３−アリル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（３−アリル−７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例２６７〜２６８：工程ａから得た混合物（２２．４ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）をそのアミジンに変換し、そして実施例２０：工程ｂで記述したようにして精製して、２種のレギオ異性体：３−アリル（１．０ｍｇ、ベージュ色固形物）および１−アリル（２．５ｍｇ、ベージュ色固形物）を得た。
【１３３８】
【化５１７】
2005538953.tif 000526
【１３３９】
（実施例２６９）
４−（７−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３４０】
【化５１８】
2005538953.tif 000527
【１３４１】
ａ）４−（７−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
文献（Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２：３４１５（２００１））に従って、ゆるく蓋をした１−ドラムバイアルにて、４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ、４４．７μｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、フェニルボロン酸（１１．４ｍｇ、９３．５ｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．５ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）、ピリジンＮ−オキシド（４．７ｍｇ、４９．２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３μＬ、９３．３μｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を使用して、４−（７−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣにかけると、褐色オイル（１２ｍｇ、５１％）として、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５２２．９（Ｍ＋１）；実測値：５２５．０。
【１３４２】
ｂ）４−（７−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
４−（７−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１２ｍｇ、２２．９ｕｍｏｌ）を、実施例２０：工程ｆで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、ベージュ色固形物（１．６ｍｇ、１４％）として、表題化合物を得た。
【１３４３】
【化５１９】
2005538953.tif 000528
【１３４４】
（実施例２７０〜２７１）
４−（７−ブロモ−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（７−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３４５】
【化５２０】
2005538953.tif 000529
【１３４６】
ａ）４−（７−ブロモ−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、（ブロモメチル）シクロプロピル（２１μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用して、実施例３９：工程ａと同様の手順に従った。その粗製物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製して、褐色オイル（７２ｍｇ、６４％）として、４−（７−ブロモ−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルと４−（７−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物を得た。この混合物を、次の工程で、直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５１５（Ｍ＋１）；実測値：５１６．９。
【１３４７】
ｂ）４−（７−ブロモ−３−シクロプロピルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−（７−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３４８】
【化５２１】
2005538953.tif 000530
【１３４９】
実施例２７０〜２７１：工程ａから得た混合物（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、実施例３９〜４０：工程ｂで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、２種のレギオ異性体：３−シクロプロピルメチル（３−ＣＰＭ）（２．８ｍｇ、ベージュ色固形物）および１−シクロプロピルメチル（１−ＣＰＭ）（３．３ｍｇ、ベージュ色固形物）を得た。
【１３５０】
【化５２２】
2005538953.tif 000531
【１３５１】
（実施例２７２〜２７３）
４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３５２】
【化５２３】
2005538953.tif 000532
【１３５３】
ａ）４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−７−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニルＪ−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（５２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用して、実施例３９：工程ａと同じ手順に従った。その粗製物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製して、褐色オイル（７０ｍｇ、５２．２％）として、４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルと４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物を得た。この混合物を、次の工程で、直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値：６１８．９（Ｍ＋１）；実測値：６２０．９。
【１３５４】
ｂ）４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例２７２〜２７３：工程ａから得た混合物（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例３９〜４０：工程ｂで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、２種のレギオ異性体：３−（２，６−ジクロロベンジル）（３−ＤＣＢ）（２．５ｍｇ、ベージュ色固形物）および１−（２，６−ジクロロベンジル）（１−ＤＣＢ）（２．２ｍｇ、ベージュ色固形物）を得た。
【１３５５】
【化５２４】
2005538953.tif 000533
【１３５６】
（実施例２７４〜２７５）
４−［７−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−［７−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３５７】
【化５２５】
2005538953.tif 000534
【１３５８】
ａ）４−（７−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−［７−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、２−ブロモメチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（２８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用して、実施例３９：工程ａと同じ手順に従った。その粗製物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製して、褐色オイル（７０ｍｇ、５５％）として、４−［７−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルと４−［７−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルとの混合物を得た。この混合物を、次の工程で、直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５８６．０（Ｍ＋１）；実測値：５８８．９。
【１３５９】
ｂ）４−［７−ブロモ−３−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−［７−ブロモ−１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例２７４〜２７５：工程ａから得た混合物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、実施例３９〜４０：工程ｂで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、２種のレギオ異性体：３−（２，５−ジフルオロベンジル）（３−ＤＦＢ）（３．０ｍｇ、白色固形物）および１−（２，５−ジフルオロベンジル）（１−ＤＦＢ）（３．２ｍｇ、白色固形物）を得た。
【１３６０】
【化５２６】
2005538953.tif 000535
【１３６１】
（実施例２７６〜２７７）
４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
【１３６２】
【化５２７】
2005538953.tif 000536
【１３６３】
ａ）４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルおよび４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
４−（７−ブロモ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例３８：工程ｅ）、２−ブロモメチル−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を使用して、実施例３９：工程ａと同じ手順に従った。その粗製物を分取ＴＬＣ（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜４％の２．０Ｍ  ＮＨ３）で精製して、褐色オイル（６７ｍｇ、定量）として、４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルとの混合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ３の計算値：５７２．９（Ｍ＋１）；実測値：５７４．９。
【１３６４】
ｂ）４−［７−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテートおよび４−［７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
実施例２７６〜２７７：工程ａから得た混合物（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、実施例３９〜４０：工程ｂで記述したようにして、そのアミジンに変換し精製して、２種のレギオ異性体：３−（２，６−ジフルオロベンジル）（３−ＤＦＢ）（３．５ｍｇ、ベージュ色固形物）および１−（１−ＤＦＢ）（１．６ｍｇ、反応混合物）を得た。
【１３６５】
【化５２８】
2005538953.tif 000537
【１３６６】
（実施例２７８）
６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸トリフルオロアセテート
【１３６７】
【化５２９】
2005538953.tif 000538
【１３６８】
ａ）６−［３−（４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−ウレイド］−ヘキサン酸エチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、実施例１３５：工程ａ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、無水）溶液に、室温で、６−イソシアナト−ヘキサン酸エチルエステル（３７０μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、褐色オイル（１６２ｍｇ、３６％）として、表題化合物を得た。
【１３６９】
【化５３０】
2005538953.tif 000539
【１３７０】
ｂ）６−（３−｛３’−５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−２−ニトロ−ビフェニル−４−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸エチルエステル
２５ｍＬ丸底フラスコに、６−［３−（４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−ヘキサン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、実施例２７８：工程ａ）、｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２３４ｍｇ、０．５２９ｍｉｎｏｌ、実施例１４０：工程ａ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、エタノール（１．０６ｍＬ、無水）およびトルエン（２．１１ｍＬ、無水）を充填した。攪拌棒を加え、その溶液を１０分間脱気し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、６５．８μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、Ａｒ下にて、８０℃で、５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、褐色オイル（７４ｍｇ、３７％）として、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ９Ｓ３の計算値：７４８．２（Ｍ＋１）；実測値：７４７．８。
【１３７１】
ｃ）６−（３−｛２−アミノ−３’−［５−第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸エチルエステル
６−（３−｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−２−ニトロ−ビフェニル−４−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸エチルエステル（７４ｍｇ、９８．９μｍｏｌ、実施例２７８：工程ｂ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中にて、Ｆｅ（２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を使用して、実施例２０：工程ｃのようにして、還元した。その濾液から、真空中で溶媒を除去した。その粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色オイル（７０．８ｍｇ、定量）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ７Ｓ３の計算値：７１８．２（Ｍ＋１）；実測値：７１８．１。
【１３７２】
ｄ）６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メトキシカルボニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル
６−（３−｛２−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−ウレイド）−ヘキサン酸エチルエステル（７０．８ｍｇ、９６．４μｍｏｌ、実施例２７８：工程ｃ）およびトリエチルアミン（４１．２μＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、無水）溶液に、室温で、４−クロロカルボニル−酪酸メチルエステル（２０．４μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、褐色オイル（４５．５ｍｇ、５４．５％）として、表題化合物が得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３９Ｈ５１Ｎ５Ｏ１０Ｓ３の計算値：８４６．３（Ｍ＋１）；実測値：８４５．９。
【１３７３】
ｅ）６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸
６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メトキシカルボニル−ブチリルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル（４５．５ｍｇ、５３．８μｍｏｌ、実施例２７８：工程ｄ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２：１）溶液に、０℃で、水酸化リチウム（５３．８μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、４Ｎ水溶液）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去して、黄色固形物（５０ｍｇ、定量）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ１０Ｓ３の計算値：８０４．２（Ｍ＋１）；実測値：８０３．９。
【１３７４】
ｆ）６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸トリフルオロアセテート
６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−カルボキシ−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸（４３．２ｍｇ、５３．７μｍｏｌ、実施例２７８：工程ｅ）を、実施例１：工程ｄのようにして、脱保護し精製して、白色固形物（１５ｍｇ、４０％）として、表題化合物を得た。
【１３７５】
【化５３１】
2005538953.tif 000540
【１３７６】
（実施例２７９）
６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸トリフルオロアセテート
【１３７７】
【化５３２】
2005538953.tif 000541
【１３７８】
ａ）６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル
６−｛３−［３’［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル（３９ｍｇ、５４．３μｍｏｌ、実施例２７８：工程ｂ）、トリエチルアミン（２２．７μＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）、塩化４−メタンスルホニル−ブチリル（１５ｍｇ、８１．５μｍｏｌ、実施例２０９：工程ａ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、無水）を使用して、実施例２７８：工程ｄの手順に従った。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色オイル（４８ｍｇ、定量）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３８Ｈ５１Ｎ５Ｏ１０Ｓ４の計算値：８６６．３（Ｍ＋１）；実測値：８６５．８。
【１３７９】
ｂ）６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸
６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸エチルエステル（４８ｍｇ、５４．３μｍｏｌ、実施例２７９：工程ａ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）溶液および４Ｎ  ＬｉＯＨ（５４．３μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７８：工程ｅの手順に従った。その粗製物を、次の工程に直接持ち込んだ。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ１０Ｓ４の計算値：８３８．２（Ｍ＋１）；実測値：８３７．８。
【１３８０】
ｃ）６−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸トリフルオロアセテート
６−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−（４−メタンスルホニル−ブチリルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−４−イル］−ウレイド｝−ヘキサン酸（４５．５ｍｇ、５４．３μｍｏｌ、実施例２７９：工程ｂ）を、実施例１：工程ｄのようにして、脱保護し精製して、ベージュ色固形物（１０ｍｇ、２５％）として、表題化合物を得た。
【１３８１】
【化５３３】
2005538953.tif 000542
【１３８２】
（実施例２８０）
４−｛２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−グアニジノ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビストリフルオロアセテート
【１３８３】
【化５３４】
2005538953.tif 000543
【１３８４】
ａ）１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−メチル−２−チオシュード尿素
１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ、無水）溶液に、０℃で、２つの部分に分けて、水素化ナトリウム（９５．８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散体）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、（３−ブロモ−プロピル）−ベンゼン（６０７μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色オイル（３１０ｍｇ、３８％）として、表題化合物を得た。
【１３８５】
【化５３５】
2005538953.tif 000544
【１３８６】
ｂ）４−｛４’−［Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−Ｎ−メチル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、実施例２２０：工程ｂ）および１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（６３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、実施例２８０：工程ａ）を５％酢酸／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に溶解し、そして一晩にわたって、４０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物を分取ＴＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、赤色オイル（２６．９ｍｇ、４０％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５５Ｎ５Ｏ８Ｓ３の計算値：８７８．３（Ｍ＋１）；実測値：８７７．９。
【１３８７】
ｃ）４−｛２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−フェニルプロピル）−グアニジノ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビストリフルオロアセテート
４−｛４’−［Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−Ｎ−メチル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（２６．９ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、実施例２８０：工程ｂ）を、実施例１：工程ｄのようにして、脱保護し精製して、白色固形物（１１ｍｇ、６２％）として、表題化合物を得た。
【１３８８】
【化５３６】
2005538953.tif 000545
【１３８９】
（実施例２８１）
４−［２’−メチル−４’−（Ｎ’−フェネチル−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビストリフルオロアセテート
【１３９０】
【化５３７】
2005538953.tif 000546
【１３９１】
ａ）１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−（３−フェニルエチル）−２−メチル−２−チオシュード尿素
１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９５．８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散体）、（２−ヨード−エチル）−ベンゼン（５７８μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ、無水）を使用して、実施例２８０：工程ａの手順に従った。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、淡黄色オイル（１４６ｍｇ、１９％）として、表題化合物を得た。
【１３９２】
【化５３８】
2005538953.tif 000547
【１３９３】
ｂ）（｛４−［４’−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ’−フェネチル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、実施例２２０：工程ｂ）、１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−（３−フェニルエチル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（６１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、実施例２８１：工程ａ）および５％酢酸／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を使用して、実施例２８０：工程ｂの手順に従った。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。その粗製物を分取ＴＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、赤色オイル（３１．５ｍｇ、４７％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４３Ｈ５３Ｎ５Ｏ８Ｓ３の計算値：８６４．３（Ｍ＋１）；実測値：８６３．９。
【１３９４】
ｃ）４−［２’−メチル−４’−（Ｎ’−フェネチル−グアニジノ）−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビストリフルオロアセテート
（｛４−［４’−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ’−フェネチル−グアニジノ）−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−イミノ−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３１．５ｍｇ、３６．５μｍｏｌ、実施例２８１：工程ｂ）を、実施例１：工程ｄのようにして、脱保護し精製して、白色固形物（１４．２ｍｇ、６８．９％）として、表題化合物を得た。
【１３９５】
【化５３９】
2005538953.tif 000548
【１３９６】
（実施例２８２）
４−｛２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−メチル−ブチル）−グアニジノ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビストリフルオロアセテート
【１３９７】
【化５４０】
2005538953.tif 000549
【１３９８】
ａ）１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−３−（３−フェニルエチル）−２−メチル−２−チオシュード尿素
１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９５．８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散体）、１−ヨード−３−メチル−ブタン（５２８μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ、無水）を使用して、実施例２８０：工程ａの手順に従った。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、分取ＴＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、淡黄色オイル（２３５ｍｇ、３３％）として、表題化合物を得た。
【１３９９】
【化５４１】
2005538953.tif 000550
【１４００】
ｂ）４−［４’−［Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−メチル−ブチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
｛［４−（４’−アミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４０ｍｇ、７７．３μｍｏｌ、実施例２２０：工程ｂ）、１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−１−（３−メチルブチル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（５６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、実施例２８２：工程ａ）および５％酢酸／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を使用して、実施例２８０：工程ｂの手順に従った。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。その粗製物を分取ＴＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、赤色オイル（２９．２ｍｇ、４６％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ５５Ｎ５Ｏ８Ｓ３の計算値：８３０．３（Ｍ＋１）；実測値：８２９．９。
【１４０１】
ｃ）４−｛２’−メチル−４’−［Ｎ’−（３−フェニル−プロピル）−グアニジノ］−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ビストリフルオロアセテート
４−｛４’−［Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−メチル−ブチル）−グアニジノ］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（２９．２ｍｇ、３５．２μｍｏｌ、実施例２８２：工程ｂ）を、実施例１：工程ｄのようにして、脱保護し精製して、白色固形物（１３．６ｍｇ、７３％）として、表題化合物を得た。
【１４０２】
【化５４２】
2005538953.tif 000551
【１４０３】
（実施例２８３）
４−（５−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸  ビストリフルオロアセテート
【１４０４】
【化５４３】
2005538953.tif 000552
【１４０５】
ａ）４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンチルオキシ］−安息香酸メチルエステル
アセトン（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．０１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。その粗製物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去した。その粗製物をＥｔＯＡｃから再結晶して、白色固形物（４ｇ、８３％）として、表題化合物を得た。
【１４０６】
【化５４４】
2005538953.tif 000553
【１４０７】
ｂ）４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−安息香酸メチルエステル
４−［５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ペンチルオキシ］−安息香酸メチルエステル（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、実施例２８３：工程ａ）およびヒドラジン（９８．４μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：１）懸濁液を、２時間にわたって、６５℃まで加熱した。その反応混合物に、室温で、ヒドラジン（１７１μＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を追加した。この反応混合物を、２時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、室温で、一晩攪拌した。その反応物に、炭酸カリウム（３０ｍＬ、１Ｎ水溶液）および塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えた。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去して。白色固形物（５００ｍｇ、７７％）として、表題化合物を得た。
【１４０８】
【化５４５】
2005538953.tif 000554
【１４０９】
ｃ）４−（５−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸メチルエステル
｛２−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３０３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例２９４：工程ｆ）およびピリジン（３９．８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、室温で、クロロギ酸４−ニトロフェニル（９９．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物に、４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、実施例２８３：工程ｂ）およびトリエチルアミンを加え、そして室温で、２時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、黄色固形物（２８０ｍｇ、６６．５％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４４Ｈ５７Ｎ５Ｏ１０Ｓ３Ｓｉの計算値：９４０．３（Ｍ＋１）；実測値：９３９．９。
【１４１０】
ｄ）４−（５−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸
４−（５−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、実施例２８３：工程ｃ）の１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ、２：１）溶液に、室温で、２日間にわたって、水酸化リチウム（４５．８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。真空中で溶媒を除去した。その残留物を水で希釈し、酢酸でｐＨ約５まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去して、黄色固形物（２７６ｍｇ、定量）として、表題化合物を得た。
【１４１１】
【化５４６】
2005538953.tif 000555
【１４１２】
ｅ）４−［５−（３−｛４−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−ペンチルオキシ］−安息香酸
４−（５−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸（２７６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、実施例２８３：工程ｄ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、３５℃で、２日間にわたって、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２．３８ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えた。真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去して、褐色固形物（３００ｍｇ、定量）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ４４Ｎ５Ｏ８Ｓ３の計算値：７８２．２（Ｍ＋１）；実測値：７８１．８。
【１４１３】
ｆ）４−（５−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸
４−［５−（３−｛４−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−６−メチル−ビフェニル−２−イル｝−ウレイド）−ペンチルオキシ］−安息香酸（２３３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、実施例２８３：工程ｅ）の５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、３５℃で、２日間にわたって、１，３−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオシュード尿素（４３３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１−６％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）で精製して、黄色固形物（７０ｍｇ、２３％）として、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４８Ｈ６１Ｎ７Ｏ１２Ｓ３の計算値：１０２４．４（Ｍ＋１）；実測値：１０２４．０。
【１４１４】
ｇ）４−（５−｛３−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸  ビストリフルオロアセテート
４−（５−｛３−［３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−４−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−グアニジノ）−６−メチル−ビフェニル−２−イル］−ウレイド｝−ペンチルオキシ）−安息香酸（１５ｍｇ、１４．６μｍｏｌ、実施例２８３：工程ｆ）を、実施例１：工程ｄのようにして、脱保護し精製して、白色固形物（４．２ｍｇ、３９．６％）として、表題化合物を得た。
【１４１５】
【化５４７】
2005538953.tif 000556
【１４１６】
（実施例２８４）
４−（４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【１４１７】
【化５４８】
2005538953.tif 000557
【１４１８】
４−（４−アミノ−３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（（実施例３１９：工程ｄ）、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジメチルアルミニウムアミド試薬（５ｍＬ）を使用して、実施例１２：工程ｆで使用した反応条件に従った。類似のワークアップおよびＨＰＬＣ精製にかけると、灰白色固形物（２６ｍｇ、３４％）として。表題化合物が得られた。
【１４１９】
【化５４９】
2005538953.tif 000558
【１４２０】
（実施例２８５）
［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ホスホン酸
【１４２１】
【化５５０】
2005538953.tif 000559
【１４２２】
｛［４−（４’−ヒドロキシ−２’，６’−ジメチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２２４：工程ｂ）、２３３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、（Ｘｕ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，７６９７（１９９６）；Ｐｈｉｌｌｉｏｎ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７，１４７７（１９８６））を加え、そして５０℃まで加熱した。この混合物を加熱し、そしてＡｒ雰囲気下にて、１８時間攪拌した。真空中でＤＭＦを除去し、その残留物をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。そのＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、そして真空下にて蒸発させて、オイルを得た。これを、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、９４ｍｇ（３３％）の｛３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２，６−ジメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル｝−ホスホン酸ジエチルエステルを得た。この固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。これに、ヨードトリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、６０μＬ）を加え、その混合物を１時間攪拌し、その時点で、このジクロロメタンを除去し、その残留物をＭｅＯＨに吸収させ、そして６Ｎ  ＨＣｌで処理した。この混合物を３時間攪拌し、そして高真空下にて溶媒を除去した。この残留物に、ＴＦＡの５０％ジクロロメタン溶液を加え、その混合物を１時間攪拌した。高真空下にて、ＴＦＡおよびジクロロメタンを除去し、その残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｖ．Ｐｈａｓｅａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／水）で精製して、白色固形物（３０ｍｇ、３３％）として、表題化合物を得た。
【１４２３】
【化５５１】
2005538953.tif 000560
【１４２４】
（実施例２８６）
５−メチルスルファニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン
【１４２５】
【化５５２】
2005538953.tif 000561
【１４２６】
ａ）４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒド
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２０７．６ｇ、１．０８ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１．１Ｌ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、無水）で、０℃で、４５無分間にわたって、硝酸カリウム（１１０ｇ、１．０９ｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（５５０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、濾過し、そして水およびヘキサンで洗浄した。その黄色固形物を一晩乾燥して、表題化合物（２５１．４ｇ、９８．６％）を得た。
【１４２７】
【化５５３】
2005538953.tif 000562
【１４２８】
ｂ）４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒド（２３４ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、実施例２８６：工程ａ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ、２００ｐｒｏｏｆ−無水）：ピリジン（１００ｍＬ、無水）溶液に、室温で、５分間にわたって、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８５ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。真空中で溶媒を除去すると、固形残留物が得られ、これを、水で洗浄し、そして濾過した。その固形物を、高真空下にて、一晩乾燥して、黄色固形物（２２５ｇ、８８％）として、表題化合物を得た。この固形物を、さらに特性付けることなく、次の工程で使用した。
【１４２９】
ｃ）４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒドオキシム（２１６ｇ、０．８６ｍｏｌ、実施例２８６：工程ｂ）および無水酢酸（１Ｌ、１０．６ｍｏｌ）の混合物を、４時間にわたって、加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。この粗反応混合物を塩化メチレンで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテル／ヘキサン中で攪拌し、そして濾過して、黄色固形物（１７０．２ｇ、８５％）として、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【１４３０】
ｄ）４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（１６５ｇ、０．７０８ｍｏｌ、実施例２８６：工程ｃ）および３−ブロモ−ベンゼンチオール（７８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液に、室温で、２日間にわたって、トリエチルアミン（１０４ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。真空中で溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をジエチルエーテル：ヘキサン（１：５）中で攪拌し、そして濾過して、黄色固形物（２３２．７ｇ、９６％）として、表題化合物を得た。
【１４３１】
【化５５４】
2005538953.tif 000563
【１４３２】
ｅ）４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル
４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（１０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、実施例２８６：工程ｄ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液に、室温で、３０分間にわたって、ｍＣＰＢＡ（２６．３ｇ、１１．７ｍｏｌ、７７％）の１，２−ジクロロエタン溶液を加えた。その反応混合物を２．５時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、それらの有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去した。その残留物をジエチルエーテル中で攪拌し、そして高真空下にて乾燥して、黄色固形物（６．９ｇ、６３％）として、表題化合物を得た。
【１４３３】
【化５５５】
2005538953.tif 000564
【１４３４】
ｆ）４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、実施例２８６：工程ｅ）のＴＨＦ（６７ｍＬ、無水）懸濁液に、−７８℃で、ナトリウムチオメトキシド（１．８７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６．８ｍＬ、無水）溶液を少しずつ加えた。その反応物の温度を−７８℃で維持し、そして１時間攪拌した。この反応物を、−７８℃で、酢酸（２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）でクエンチし、続いて、その反応混合物を室温まで温め、次いで、濾過した。それらの黄色固形物をジエチルエーテルで洗浄し、そして保存した。その濾液を真空中で濃縮して、残留物を得、これを、ジエチルエーテルに懸濁し、そして室温で、一晩攪拌した。この懸濁液から固形物を濾過した。合わせた黄色固形物を高真空下にて乾燥して、表題化合物（８．７７ｇ、８７．４％）を得た。
【１４３５】
【化５５６−１】
2005538953.tif 000565
【１４３６】
ｇ）５−メチルスルファニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボニトリル
トルエン２ｍＬ中の４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２８６：工程ｆ、２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３の混合物を、Ａｒ下にて、１５０℃で、１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その混合物をＰＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、淡黄色オイルとして、２０ｍｇの生成物を得た：
【１４３７】
【化５５６−２】
2005538953.tif 000566
【１４３８】
ｈ）｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
カルバミン酸第三級ブチルエステル（８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃で、Ａｒ下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（３５μＬ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、１５分間攪拌した。５−メチルスルファニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、実施例２８６：工程ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で、５時間、次いで、５０℃で、一晩攪拌した。室温まで冷却し、この混合物をＰＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、無色オイルとして、１０ｍｇ（３８％）の生成物を得た：
【１４３９】
【化５５７】
2005538953.tif 000567
【１４４０】
ｉ）５−メチルスルファニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン
５−メチルスルファニル−４−（３−ピペリジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−カルボキサミジン（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、実施例２８６：工程ｈ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、Ａｒ下にて、０℃で、ＴＦＡ５滴（約２００μＬ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、続いて、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、無色オイルとして、７．５ｍｇ（７７％）の生成物が得られた：
【１４４１】
【化５５８】
2005538953.tif 000568
【１４４２】
（実施例２８７）
５−メチルスルファニル−４−｛３−［５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
【１４４３】
【化５５９】
2005538953.tif 000569
【１４４４】
ａ）４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２４８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を１時間還流し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理し、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下にて溶媒を除去し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、白色固形物として、７８ｍｇ（３０％）の生成物が得られた：
【１４４５】
【化５６０】
2005538953.tif 000570
【１４４６】
ｂ）４−ヨード−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２８７：工程ａ）およびＳＥＭＣ１（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ａｒ下にて、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、そしてＰＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製して、無色オイルとして、１２２ｍｇ（８１％）の生成物を得た：
【１４４７】
【化５６１】
2005538953.tif 000571
【１４４８】
ｃ）［イミノ−（５−メチルスルファニル−４−｛３−［５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
１：１：２のＥｔＯＨ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３／トルエン（１．２ｍＬ）中の｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例１４０：工程ａ）、４−ヨード−５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、実施例２８７：工程ｂ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、９０℃で、５時間攪拌し、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で処理し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。減圧下にて溶媒を除去し、続いて、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、淡黄色固形物として、２１ｍｇ（７１％）の生成物が得られた：
【１４４９】
【化５６２】
2005538953.tif 000572
【１４５０】
ｄ）５−メチルスルファニル−４−｛３−［５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−カルボキサミジン
［イミノ−（５−メチルスルファニル−４−｛３−［５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、実施例２８７：工程ｃ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、続いて、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、無色オイルとして、６ｍｇ（８４％）の生成物が得られた：
【１４５１】
【化５６３】
2005538953.tif 000573
【１４５２】
（実施例２８８）
４−［３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
［イミノ−（５−メチルスルファニル−４−｛３−［５−メチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ベンゼンスルホニル｝−チオフェン−２−イル）−メチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、実施例２８７：工程ｃ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、５０℃で、Ａｒ下にて、２時間加熱し、室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、無色オイルとして、１４ｍｇ（１００％）の生成物が得られた：
【１４５３】
【化５６４】
2005538953.tif 000574
【１４５４】
（実施例２８９）
４−［３−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン  ＴＦＡ塩
ａ）（イミノ−｛４−［３−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０５８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ、実施例１４０：工程ａ）、２−ヨード−３−メチル−５−ニトロピリジン（０．０８ｍｍｏｌ、２１．１ｍｇ）、Ｃｕｌ（０．０１ｍｍｏｌ、２．２ｍｇ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、１００℃で、Ａｒ下にて、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）に注いだ。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、（イミノ−｛４−［３−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。
【１４５５】
【化５６５】
2005538953.tif 000575
【１４５６】
ｂ）４−［３−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンＴＦＡ塩
次いで、（イミノ−｛４−［３−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−Ｓ−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０ｍｇ、実施例２８９：工程ａ）を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルを得、これを、高真空中で乾燥した。次いで、エーテル（１０ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を吸引濾過で集めて、４−［３−（３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンＴＦＡ塩を得た。
【１４５７】
【化５６６】
2005538953.tif 000576
【１４５８】
（実施例２９０）
４−［３−（５−アミノ−３メチル−ピリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンＴＦＡ塩
【１４５９】
【化５６７】
2005538953.tif 000577
【１４６０】
｛［４−３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０５８ｍｍｏｌ、４０ｍｇ、実施例１４０：工程ａ）、２−ヨード−３−メチル−５−ニトロピリジン（０．０８ｍｍｏｌ、２１．１ｍｇ）、Ｃｕｌ（０．０１ｍｍｏｌ、２．２ｍｇ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を、１００℃で、Ａｒ下にて、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（２０ｍＬ）に注いだ。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカ（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、予想したカップリング生成物を得た。この生成物（５４．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：水（２：１、１０ｍＬ）に懸濁し、そしてＮＨ４Ｃｌ（５３．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＦｅ粉（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮａＣＯ３溶液に注ぎ、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、褐色がかった黄色オイルを得た。次いで、この化合物（２９ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ（１ｍＬ）の１：１混合物に溶解した。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルを得、これを、高真空中で乾燥した。次いで、エーテル（１０ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を吸引濾過で集めて、表題化合物を得た。
【１４６１】
【化５６８】
2005538953.tif 000578
【１４６２】
（実施例２９１）
４−［３−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンＴＦＡ塩
【１４６３】
【化５６９】
2005538953.tif 000579
【１４６４】
ａ）（イミノ−｛４−｛３−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛イミノ−［５−メチルスルファニル−４−（３−トリブチルスタニル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２２．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、実施例１５２：工程ａ）、メチル−ヨードピラジン（８．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｏｌ％、３．６ｍｇ）およびＣｕＩ（２０ｍｏｌ％、１．２ｍｇ）を含むフラスコに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。このフラスコをＡｒでパージし、次いで、氷浴中にて、１６時間にわたって、１００℃まで加熱した。その生成物を真空中で濃縮し、そして分取ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、少量のスズが混入した黄色固形物として、７．２ｍｇ（４６％）の生成物を得た。
【１４６５】
【化５７０】
2005538953.tif 000580
【１４６６】
ｂ）４−［３−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンＴＦＡ塩
（イミノ−｛４−｛３−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（実施例２９１：工程ａ）７ｍｇのＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ（１０μＬ）を含有するＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。その反応物を室温まで温めた。１時間後、その溶液を、トルエン（２×５ｍＬ）を使用して共沸除去しつつ、真空中で濃縮した。その橙色−褐色固形物をヘキサン０．２ｍＬ／ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）で処理し、そして超音波処理を使用して、細かく分割した。その上澄み液をピペットで除去した。それらの固形物を乾燥して、黄色フィルムとして、４．８ｍｇ（７１％）の４−［３−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンＴＦＡ塩を得た。
【１４６７】
【化５７１】
2005538953.tif 000581
【１４６８】
（実施例２９２）
４−［３−（４−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【１４６９】
【化５７２】
2005538953.tif 000582
【１４７０】
ａ）４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２８６：工程ｆ）０．１５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン４４．１μＬ（０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トルエン２．５ｍＬを加えた。このフラスコをＡｒでパージし、そして１６時間にわたって、１００℃まで加熱した。次いで、その反応物を真空中で濃縮し、そして分取ＴＬＣ（５０％−ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、低Ｒｆ物質を単離し、これを、再度、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）にかけて、９８％より高い純度で、１５．５ｍｇ（収率１０％）の４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリルを得た。
【１４７１】
【化５７３】
2005538953.tif 000583
【１４７２】
ｂ）４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン酸メチルエステル
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２９２：工程ａ）、１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を、ＭｅＯＨ（２ｍｍｏｌ）中にて、室温で、２Ｍ  ＮａＯＭｅ（１ｍＬ）で処理した。その反応物を、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。この時点で、それを室温まで冷却し、そしてＨ２Ｏ（２滴）を加えた。その混合物を真空中で濃縮し、続いて、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製すると、黄色固形物として、１２ｍｇ（７４％）の４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン酸メチルエステルが得られた。
【１４７３】
【化５７４】
2005538953.tif 000584
【１４７４】
ｃ）４−［３−（４−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン酸メチルエステル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、実施例２９２：工程ｂ））、ＮＨ４ＯＡｃ（１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮＨ３（１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ中で、封管中にて、６０℃で、３時間加熱した。次いで、その反応物を真空中で濃縮し、そして分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３−飽和ＮＨ３）で精製して、黄色固形物として、８．７ｍｇ（９４％）の４−［３−（４−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンを得た。
【１４７５】
【化５７５】
2005538953.tif 000585
【１４７６】
（実施例２９３）
４−［３−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
【１４７７】
【化５７６】
2005538953.tif 000586
【１４７８】
ａ）（イミノ−｛４−［３−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
還流冷却器を備えたフラスコに、５−ブロモ−４−メチル−ピリミジン（９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（これは、Ｙａｍａｎａｋａ，Ｓａｋａｍｏｔｏ，ＮｉｓｈｉｍｕｒａおよびＳａｇｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３５（８），３１１９−３１２６（１９８７）の手順に従って、調製した）、｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、実施例１４０：工程ａ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２２０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、エタノール（０．２２０ｍＬ）およびトルエン（０．４４０ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、およびトリエチルアミン（４２０Ｌ、３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、９０℃で、２時間１５分間攪拌した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和、２ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層を真空中で濃縮し、続いて、その粗製物質を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、白色固形物として、表題化合物（１９ｍｇ、８７％）を得た。
【１４７９】
【化５７７】
2005538953.tif 000587
【１４８０】
ｂ）４−［３−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
（イミノ−｛４−［３−（４−メチル−ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル｝−メチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２９３：工程ａ）、１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、水（１滴）を加え、続いて、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、１時間４０分間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタンおよびメタノールと共に蒸発させ、次いで、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノール）にかけて、淡黄色ガラス（４ｍｇ、３２％）として、表題化合物を得た。
【１４８１】
【化５７８】
2005538953.tif 000588
【１４８２】
（実施例２９４）
４−｛４’、６’−ビス−［３−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ウレイド］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ａ）４−ブロモ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
Ｈ２ＳＯ４（１２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１５ｍＬ）の混合物に、室温で、４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（１０．１３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を溶解させた。その溶液を氷浴で冷却し、そして３０分間にわたって、ＫＮＯ３（４．６５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、その間、それを室温まで温めた。ＴＬＣ分析（ミニ水性ワークアップ後）（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、出発物質が全て消失していることが明らかとなった。その溶液を氷に注ぎ、その水性スラリーを（３×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、５％Ｎａ２ＣＯ３（３×７５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮すると、黄色固形物／ゲル物質（１１．６ｇ）が得られ、これを、ＴＬＣで１回スポットした。１Ｈ  ＮＭＲ分析により、２：１の比で、２種（主要）の生成物が明らかとなり、これらは、ｏ−およびｍ−ニトロベンゾエート誘導体に対応している。その物質は、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【１４８３】
ｂ）４−ブロモ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸
４−ブロモ−５−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（（実施例２９４：工程ａ（１１．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、そして滴下漏斗を経由して、３０分間にわたって、２Ｎ  ＮａＯＨ（４３ｍＬ）を滴下した。その溶液を１２時間攪拌し、その間、沈殿物が現れ、ｓｍが消失した（ＴＬＣにより、３０％ＥｔＯＡｃにおいて、唯一のベースラインスポットが明らかとなる）。そのｐＨを濃ＨＣｌで約２に調節し、そしてぬ真空中でメタノールを除去した。その水性スラリーにＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、捨てた。合わせた有機抽出物をＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、４％ＡｃＯＨ）分析にかけると、２種の生成物が得られた。合わせた有機抽出物を、そのｏ−ニトロ安息香酸（ＴＬＣでは低スポット、Ｈｅｘ中の４０％ＥｔＯＡｃ、４％ＡｃＯＨ）が完結するまで、０．５Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４／０．５Ｎ  ＮａＯＡｃ（約３０×５０ｍＬ部分）の３：１溶液で洗浄した。次いで、その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を濃縮すると、５．４ｇ（４７％）の白色固形物が得られた。
【１４８４】
【化５７９】
2005538953.tif 000589
【１４８５】
ｃ）（４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸（実施例２９４：工程ｂ（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ））およびジイソプロピルエチルアミン（３．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（４．３１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、その反応物を、５分間にわたって、９０℃まで加熱した。トリメチルシリルエタノール（５．７３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、９５℃で、１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を、クエン酸水溶液（３×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３、（２×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）でさらに抽出した。カラムクロマトグラフィー（９：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色固形物として、表題化合物を得た。
【１４８６】
【化５８０】
2005538953.tif 000590
【１４８７】
ｄ）（３−アミノ−４−ブロモ−５−メチル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
（４−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（実施例２９４：工程ｃ（４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ））およびＮＨ４Ｃｌ（５．８４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７ｍＬ）および水（５４ｍＬ）懸濁液に、鉄粉（６．１ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、８５℃で、１４時間加熱した。冷却した混合物をセライトでさらに濾過し、それらの固形物を１：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を真空中で濃縮し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機溶液を水（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥し濃縮すると、褐色固形物として、表題化合物（３．２４ｇ、８６％）が得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【１４８８】
【化５８１】
2005538953.tif 000591
【１４８９】
ｅ）［３−アミノ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
フラスコ中にて、酢酸パラジウム（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４−ブロモ−５−メチル−フェニル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（実施例２９４：工程ｄ（３．２４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ））を混ぜ合わせ、そしてアルゴン雰囲気下に置いた。ｐ−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、続いて、トリエチルアミン（５．２３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（４．０８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、８０℃で、１時間攪拌し、その間、沈殿物が現れた。真空中で溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を、ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）でさらに抽出した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、その残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィー（８：２のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、褐色固形物として、生成物（２．４４ｇ、６６％）を得た。
【１４９０】
【化５８２−１】
2005538953.tif 000592
【１４９１】
ｆ）｛６−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
攪拌棒を備えたフラスコに、［３−アミノ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（（実施例２９４：工程ｅ）２．３４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、｛［４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２７：工程ｃ）、２．９３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）およびトルエン（２４ｍＬ）を充填した。その溶液に、１０分間にわたって、アルゴンを散布し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）（６８９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その二相溶液を、不活性雰囲気下にて、８０℃で、１６時間わたって、激しく攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、続いて、その残留物をカラムクロマトグラフィー（８５：１５のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）にかけると、淡褐色固形物として、表題化合物（２．２４ｇ、５５％）を得た。
【１４９２】
【化５８２−２】
2005538953.tif 000593
【１４９３】
ｇ）｛［４−（４’，６’−ジアミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
｛６−アミノ−３’−［５−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル］−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（（実施例２９４：工程）、８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を、５０℃で、１２時間加熱し、次いで、その溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、その有機層を、水（５×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）でさらに抽出した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（７１ｍｇ、８４％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ３の計算値（Ｍ＋Ｈ）：５３３．１；実測値：５３２．７。
【１４９４】
ｈ）４−｛４’，６’−ビス−［３−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ウレイド］−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル｝−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロアセテート
ジオキサン（４ｍＬ）中の｛［４−（４’，６’−ジアミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２５０μＬ、１ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニル−酪酸（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８３μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２９６の手順に従った。その粗中間体をＴＦＡ／ＤＣＭで同様に処理し、そしてＨＰＬＣ精製すると、生成物（８ｍｇ、７％）が得られた。
【１４９５】
【化５８３】
2005538953.tif 000594
【１４９６】
（実施例２９５）
１１−［３’−（５−カルバムイミドイル−２−メチルスルファニル−チオフェン−３−スルホニル）−４−グアニジノ−６−メチル−ビフェニル−２−イルカルバモイル］−ウンデカン酸ビス−トリフルオロアセテート
【１４９７】
【化５８４】
2005538953.tif 000595
【１４９８】
ａ）８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
２−アミノ−３−メチル安息香酸（９．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、３０分間にわたって、ジイソプロピルエチルアミン（２０．９ｍＬ）とトリホスゲン（５．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液とを加えた。この添加が完了した後、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。固形物を濾過し、そしてエーテル（２×１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、白色固形物として、表題化合物（１０．０２ｇ、収率９４％）を得た。
【１４９９】
【化５８５】
2005538953.tif 000596
【１５００】
ｂ）８−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン
８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（（実施例２９５：工程ａ）、９．２７ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、氷−水浴中にて、５分間にわたって、Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）を加えた。１０分間攪拌した後、１５分間にわたって、発煙ＨＮＯ３（２．９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、氷−水浴中にて、さらに３０分間、室温で、３０分間攪拌し、次いで、攪拌しながら、氷にゆっくりと注いだ。その固形物を集め、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空中で乾燥して、黄色固形物として、表題化合物（１０．４ｇ、収率８９％）を得た。
【１５０１】
【化５８６】
2005538953.tif 000597
【１５０２】
ｃ）２−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
８−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（（実施例２９５：工程ｂ）、１．０４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、０．９４ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。その混合物を室温で、１時間攪拌し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることにより、中和した。減圧下にてメタノールを除去し、得られた混合物を濾過した。それらの固形物をＨ２Ｏ（２回）で洗浄し、高真空中にて乾燥して、黄色固形物として、生成物（０．９７ｇ、収率９９％）を得た。
【１５０３】
【化５８７】
2005538953.tif 000598
【１５０４】
ｄ）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
臭化銅（ＩＩ）（７．４０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、室温で、亜硝酸ｔ−ブチル（４．５０ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液を加えた。５分間攪拌した後、２−アミノ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（（実施例２９５：工程ｃ）、４．９７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）懸濁液を加えた。その混合物を、室温で、１５分間、６５℃で、２０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し直した。その反応物を濾過し、その濾液を濃縮して、黒褐色固形物を得た。この固形物をヘキサンで倍散し、濾過により除き、そしてヘキサン（４×５０ｍＬ）で洗浄した。全てのヘキサン層を合わせ、そして濃縮して、淡黄色固形物として、表題生成物（５．７ｇ、収率８８％）を得た。
【１５０５】
【化５８８】
2005538953.tif 000599
【１５０６】
ｅ）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（（実施例２９５：工程ｄ）、５．０４ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。得られた赤色溶液を乾燥状態まで濃縮し、最小量のＨ２Ｏに溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ３〜４まで酸性化した。その固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて乾燥して、淡黄色固形物として、表題化合物（４．５ｇ、収率９４％）を得た。
【１５０７】
【化５８９】
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【１５０８】
ｆ）（２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−安息香酸（（実施例２９５：工程ｅ）、５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（２５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、ジフェニルホスホリルアジド（４５３μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、その反応物を、１６時間にわたって、８０℃まで加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、その溶液を、クエン酸（３×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の溶液で抽出した。カラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、表題化合物が得られた。
【１５０９】
【化５９０】
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【１５１０】
ｇ）２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン
２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例２９５：工程ｄ）、４３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸およびＤＣＭの１：１混合物１０ｍＬ（全体で１０ｍＬ）に溶解した。１時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、その黄色固形残留物（３０６ｍｇ）を、さらに精製することなく、使用した。
【１５１１】
【化５９１】
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【１５１２】
ｈ）｛［４−（６’−アミノ−２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルホニル−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル
攪拌棒を備えたフラスコに、｛［４−（３−ジヒドロキシボラニル−ベンゼンスルホニル）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル］−イミノ−メチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（（実施例１４０：工程ａ）、７５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−５−ニトロ−フェニルアミン（（実施例２９５：工程ｇ）、３０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎａ