(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）の置換され、環が縮合した新規のインドールおよびヘテロインドール誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その混合物および製薬のために容認されるその塩、その製造および哺乳動物、特にヒトにおける医薬品として、特に抗腫瘍薬としてのその使用に関する。
2005508898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005508898.tif 000122
［式中、
Ｒ1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは相互に無関係にＲ2〜Ｒ5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に遊離電子対（結合相手のＡ、Ｂ、ＣまたはＤが窒素原子を表す場合）、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノを表し、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよく、
Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されており、
Ｘはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、スルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）またはスルホニル基（ＳＯ２）を表し、
Ｙは酸素原子または基Ｒ7により置換された窒素原子（ＮＲ7）を表し、その際、
Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択され、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表し；
ｎは０または１であり、ただしその際、ｎ＝０の場合には
Ｚは基Ｒ8により置換された炭素原子（Ｃ−Ｒ8）を表し、その際、
Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノを表し、
かつｎ＝１である場合には、
Ｚは窒素原子を表す］の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを表し、Ｒ6が非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、Ｙは酸素原子または基Ｎ−Ｒ7を表し、その際、Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、Ｘは同時にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｚは窒素原子を表し、かつｎ＝１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを表し、Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、ｎ＝０であり、Ｚは基Ｃ−Ｒ8を表し、その際、Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、かつＸはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
医薬品として使用するための請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
哺乳動物、特にヒトにおいて腫瘍疾患を治療するための請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６】
製薬のために通例の助剤、希釈剤および／または担体材料を一緒に含有している請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物を少なくとも１種含有する医薬品。
【請求項７】
一般式Ｉ
【化２】
2005508898.tif 000123
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは請求項１に記載したものを表す］の化合物の製造方法において、
工程
ｂ）一般式
【化３】
2005508898.tif 000124
のケトンと、ａａ）オキシムまたはｂｂ）ヒドラジン誘導体Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ7［式中、Ｒ7は請求項１に記載したものを表す］との反応、および閉環の形成下でのこうして得られた生成物と、活性化されたカルボニル誘導体、スルホキシド誘導体またはスルホニル誘導体との反応、またはｃｃ）フェニル酢酸誘導体Ｘ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ8［式中、Ｘ１は適切な脱離基、たとえばハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシを表し、かつＲ8は請求項１に記載したものを表す］との反応、および引き続き塩基の存在下での閉環の形成を特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉ
【０００２】
【化１】
2005508898.tif 000003
の新規の置換インドール誘導体およびヘテロインドール誘導体、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物および製薬のために容認されるこれらの塩、その製造および哺乳動物、特にヒトにおける医薬品として、特に抗腫瘍薬としてのその使用に関する。
【０００３】
２０００年４月２８日のドイツ特許出願（大学講師のMahboobi博士によるＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ社の特許）には、相応する２−リチオ−インドールを介した２−アシルインドールの製造方法が記載されている。
【０００４】
Theophil EicherおよびRalph Rohdeによる刊行物Synthesis 1985、第６１９〜６２５頁には１，２−ジフェニル−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オンの製造が記載されている。前記の化合物の医薬としての使用は開示されていないし、容易に想到できるものではない。
【０００５】
本発明の１実施態様によれば一般式Ｉ
【０００６】
【化２】
2005508898.tif 000004
［式中、
Ｒ1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは相互に無関係にＲ2〜Ｒ5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に遊離電子対（結合相手のＡ、Ｂ、ＣまたはＤが窒素原子を表す場合）、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノを表し、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ６）基は相互に１つの環を形成することができ、これは場合により１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有し、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよく、
Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択されており、
Ｘはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、スルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）またはスルホニル基（ＳＯ２）を表し、
Ｙは酸素原子または基Ｒ7により置換された窒素原子（ＮＲ7）を表し、その際、
Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表し；
ｎは０または１であり、ただしその際、ｎ＝０の場合には
Ｚは基Ｒ8により置換された炭素原子（Ｃ−Ｒ8）を表し、その際、
Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ１〜Ｃ１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なる置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ１〜Ｃ４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は場合により１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＯまたはＳを有し、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−アミノを表し、
かつｎ＝１である場合には、
Ｚは窒素原子を表す］の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩を提供する。
【０００７】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを表し、Ｒ6が非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、Ｙは酸素原子または基Ｎ−Ｒ7を表し、その際、Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、Ｘは同時にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｚは窒素原子を表し、かつｎ＝１である化合物を提供する。
【０００８】
本発明のもう１つの実施態様によれば、Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシを表し、Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、ｎ＝０であり、Ｚは基Ｃ−Ｒ8を表し、その際、Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールを表し、かつＸはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である化合物を提供する。
【０００９】
本発明のもう１つの実施態様によれば、医薬品として使用するための前記の本発明による化合物を提供する。
【００１０】
本発明のもう１つの実施態様によれば、哺乳動物、特にヒトにおける腫瘍疾患を治療するための本発明による前記の化合物の使用を提供する。
【００１１】
本発明のもう１つの実施態様によれば、製薬のための通例の助剤、希釈剤および／または担体材料と一緒に前記の本発明による前記の化合物を少なくとも１種含有する医薬品を提供する。
【００１２】
本発明のもう１つの実施態様によれば、一般式Ｉ
【００１３】
【化３】
2005508898.tif 000005
［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは請求項１に記載されたものを表す］の化合物を、
工程
ａ）一般式
【００１４】
【化４】
2005508898.tif 000006
のケトンと、ａａ）オキシムまたはｂｂ）ヒドラジン誘導体Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ7［式中、Ｒ7は請求項１に記載したものを表す］との反応、および閉環の形成下でのこうして得られた生成物と活性化されたカルボニル誘導体、スルホキシド誘導体またはスルホニル誘導体との反応、またはｃｃ）フェニル酢酸誘導体Ｘ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ8［式中、Ｘ１は適切な脱離基、たとえばハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシを表し、かつＲ8は請求項１に記載したものを表す］との反応、および引き続き塩基の存在下での閉環の形成により製造する方法を提供する。
【００１５】
本発明による一般式Ｉの化合物は自体公知の方法により得られる。たとえば以下に記載する方法が適切である：
ａ）場合により適切な離核性の脱離基Ｅを有するインドール化合物またはヘテロインドール化合物と有機金属化合物：
【００１６】
【化５】
2005508898.tif 000007
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表し、
Ｒ9は水素、非置換または１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルおよび非置換か、または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルにより置換された（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールスルホニルを表し、
ＥはＯＨ、ハロゲン原子、たとえばフッ素原子、塩素原子または臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、イミダゾールを表し、かつ
ＭはＬｉ、Ｍｇ−Ｒ10を表し、
その際、Ｒ10はハロゲン原子、たとえば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
ｎ＝０である］との反応、
ｂ１）場合により同時に、もしくは前もってインドール窒素原子の置換基Ｒ9を除去しながらの２−アシル−インドール−またはヘテロインドール化合物と、適切な離核性脱離基を有する反応試薬との反応：
【００１７】
【化６】
2005508898.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＸは冒頭に定義したものを表す］
ｃ１）２−アシル−インドール化合物またはヘテロインドール化合物と塩基、有利には水素化ナトリウムとの反応：
【００１８】
【化７】
2005508898.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸは冒頭に定義したものを表し、かつＺは基Ｒ8により置換された炭素原子を表し、ｎは１である］
ｂ２）２−アシル−インドール化合物またはヘテロインドール化合物と、場合により置換された第一アミノ誘導体との反応：
【００１９】
【化８】
2005508898.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＹは冒頭に定義したものを表し、
Ｚは窒素原子を表し、かつ
Ｒ10は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルを表す］
ｃ２）場合により同時に、または予めインドール窒素原子の置換基Ｒ9を除去しながらのインドール化合物またはヘテロインドール化合物と、適切な離核性脱離基を有する反応試薬との反応：
【００２０】
【化９】
2005508898.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＸは冒頭に定義したものを表し、Ｚは窒素原子、およびＲ10は水素原子を表し、かつ
Ｒ11およびＲ12は相互に無関係に離核性の脱離基、たとえばハロゲン原子、たとえば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたはイミダゾリドを表す］。
【００２１】
しかし特に有利には、一般式ＩＩ
【００２２】
【化１０】
2005508898.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表す］の単離した、または現場で得られるインドール−またはヘテロインドールカルボン酸イミダゾリドをグリニャール反応試薬と反応させ、
一般式ＩＩＩ
【００２３】
【化１１】
2005508898.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表す］のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体をヒドロキシルアミンと反応させ、
一般式ＩＶ
【００２４】
【化１２】
2005508898.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表す］のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体をＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールにより環化させて一般式Ｖ
【００２５】
【化１３】
2005508898.tif 000015
のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体が得られ、かつ
式中でＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは冒頭に定義したものを表し、かつＲ9は水素原子である上記の一般ＩＩＩのインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体を、塩基としてたとえば水素化ナトリウムの存在下で場合により置換されたフェニル酢酸ハロゲン化物により環化させて一般式ＶＩ
【００２６】
【化１４】
2005508898.tif 000016
のインドール誘導体またはヘテロインドール誘導体が得られるるように製造を実施する。
【００２７】
原料として使用され、一部、市販されているか、または文献から公知である化合物は、文献から公知の方法により得られ、さらにその製造は実施例に記載されている。文献から公知の方法はたとえばL. and M. Fieser, Organische Chemie、第２版、１９７９年、第１４１７〜１４８３頁ならびに該文献の第１４８１〜１４８３に引用されている文献Houben-Weyl-Mueller、Methoden der organischen ChemieおよびUllmanns Encyclopaedie der technischen Chemieに記載されている。
【００２８】
さらに得られる一般式Ｉの化合物はそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして分離することができる。従ってたとえばラセミ体として生じる得られる一般式Ｉの化合物を自体公知の方法によりその鏡像異性体に分離し、かつ少なくとも２つの非対称炭素原子を有する一般式Ｉの化合物をその物理化学的な相違に基づいて自体公知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によりそのジアステレオマーとして分離することができ、これらがラセミ体の形で生じる場合、引き続き上記のとおりにエナンチオマーとして分離することができる。
【００２９】
エナンチオマーの分離は有利にはカラムクロマトグラフィーによる分離によってキラルな相を用いて、または光学活性な溶剤からの再結晶により、またはラセミ化合物と塩または誘導体、たとえばエステルまたはアミドを形成する光学活性な物質との反応により行う。
【００３０】
さらに得られる式Ｉの化合物をその塩、特に製薬のために適用するために、無機酸または有機酸を用いてその薬理学的および生理学的に認容性の塩へと変換することができる。このために酸としてたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸が考えられる。
【００３１】
さらに式Ｉの化合物は、酸性の基、たとえばカルボキシル基を有している場合には、所望の場合には無機塩基または有機塩基を用いてその塩、特に製薬のために適用するためにその生理学的に認容性の塩へと変換することができる。この場合、塩基としてたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが考えられる。
【００３２】
本発明を以下で実施例に基づいて詳細に説明するが、ただし本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３３】
本発明による２−アシルインドールを製造するための一般的な規定
方法Ａ）イミダゾール−１−イル−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンの単離および引き続き有機金属反応試薬との反応
テトラヒドロフラン２００ｍｌ中の５−メトキシインドール−２−カルボン酸６０ミリモル（１１．４７ｇ）の溶液に、室温で撹拌下に、テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール７２ミリモル（１１．６７ｇ、１．２当量）の溶液を６０分以内に滴加した。さらに１５分間撹拌した後、溶剤を回転蒸発器により留去し、かつ残留物をテトラヒドロフラン：ヘキサン＝３：２  ２２０ｍｌから再結晶させた。イミダゾール−１−イル（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンが橙褐色の固体として得られた。融点：＞３００℃（分解）
【００３４】
【化１５】
2005508898.tif 000017
【００３５】
テトラヒドロフラン（３ｍｌ／ミリモル）中、１当量のイミダゾール−１−イル−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノニンの溶液に０℃で内部温度が５℃を超えないように有機金属化合物２．２当量を滴加した。該反応の反応率を薄層クロマトグラフィーにより追跡した（溶離剤  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。反応の終了後、反応溶液に水（１０ｍｌ／ミリモル）を添加し、かつ濃塩酸を用いてｐＨ値を６に調整した。有機相を分離し、かつ抽出した水相を酢酸エチルで３回（そのつど２ｍｌ／ミリモル）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で留去し、かつ残留物をアルコールから結晶化させた。
【００３６】
例Ａ１：
試薬Ａ１：塩化メチルマグネシウム；テトラヒドロフラン中で３．０Ｍの溶液
【００３７】
【化１６】
2005508898.tif 000018
【００３８】
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン、融点：１６４〜１６７℃（２−プロパノール）。
【００３９】
例Ａ２：
試薬Ａ２：臭化フェニルマグネシウム；ジエチルエーテル中で３．０Ｍの溶液
【００４０】
【化１７】
2005508898.tif 000019
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノン、融点：１６４〜１６６℃（ｎ−ブタノール）。
【００４１】
例Ａ３：
試薬Ａ３：３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
【００４２】
【化１８】
2005508898.tif 000020
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン；融点１４３〜１４５℃（ｎ−ブタノール）。
【００４３】
例Ａ４：
試薬Ａ４：４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド、テトラヒドロフラン中で０．５Ｍの溶液
【００４４】
【化１９】
2005508898.tif 000021
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メトキシフェニル）−メタノン；融点１５５〜１５８℃（ｎ−ブタノール）。
【００４５】
例Ａ５：
試薬Ａ５：４−クロロフェニルマグネシウムブロミド、ジエチルエーテル中で１．０Ｍの溶液
【００４６】
【化２０】
2005508898.tif 000022
（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；融点：１９０〜１９２℃（ｎ−ブタノール）。
【００４７】
例Ａ６：
試薬Ａ６：２−チエニルリチウム、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
【００４８】
【化２１】
2005508898.tif 000023
【００４９】
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン；融点：１５２〜１５４℃（ｎ−ブタノール）
方法Ｂ）ワンポット法：イミダゾール−１−イル−（１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン、および引き続き有機金属試薬との現場での反応。
【００５０】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ／ミリモル）中のインドール−２−カルボン酸２５ミリモルの溶液に撹拌下および不活性ガス雰囲気下に室温で２０分以内にテトラヒドロフラン（３ｍｌ／ミリモル）中のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２６ミリモル（１．０５当量）の溶液を滴加した。さらに６０分撹拌した後に、反応溶液を０℃に冷却し、かつ内部の温度が５℃を超えないように有機金属化合物３．５当量を滴加した（約６０分）。該反応の反応率を薄膜クロマトグラフィーにより追跡した（溶離剤  酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。反応の終了後に反応溶液に水（１０ｍｌ／ミリモル）を添加し、かつ濃塩酸を用いてｐＨ値を６に調節した。有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルで３回（そのつど２ｍｌ／ミリモル）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で留去し、かつ残留物をアルコールから再結晶させた。
【００５１】
例Ｂ１：
エダクト：インドール−２−カルボン酸
試薬Ｂ１：２−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
【００５２】
【化２２】
2005508898.tif 000024
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン、融点：１２９〜１３０℃（エタノール：水＝４：１）。
【００５３】
例Ｂ２：
エダクト：インドール−２−カルボン酸
試薬Ａ３：３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で１．０Ｍの溶液
【００５４】
【化２３】
2005508898.tif 000025
（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン、融点：１１９〜１２１℃（２−プロパノール）。
【００５５】
例Ｂ３：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ａ１：塩化メチルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中で３．０Ｍの溶液
【００５６】
【化２４】
2005508898.tif 000026
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン、融点：１６４〜１６７℃（２−プロパノール）。
【００５７】
例Ｂ４：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ｂ４：塩化エチルマグネシウム；テトラヒドロフラン中で３．０Ｍの溶液
【００５８】
【化２５】
2005508898.tif 000027
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−１−オン、融点：１７３〜１７５℃（２−プロパノール）。
【００５９】
例Ｂ５：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ａ２：臭化フェニルマグネシウム；ジエチルエーテル中で３．０Ｍの溶液
【００６０】
【化２６】
2005508898.tif 000028
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノン、融点：１６４〜１６６℃（ｎ−ブタノール）。
【００６１】
例Ｂ６：
エダクト：５−メトキシインドール−２−カルボン酸
試薬Ａ３：３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド；テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液
【００６２】
【化２７】
2005508898.tif 000029
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン、融点：１４３〜１４５℃（ｎ−ブタノール）。
【００６３】
本発明によるオキサジアザ誘導体を製造するための一般的な規定
方法Ｃ）インドール−２−イル−オキシムの製造、単離および精製および引き続きＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの反応
Ｃ１）インドール−２−イル−オキシムの一般的な合成：
エタノール（１０ｍｌ／ミリモル）中の、方法ＡまたはＢにより製造した２−アシルインドール１当量の懸濁液に固体のヒドロキシルアミン塩酸塩１．５当量を添加し、かつ引き続き撹拌下でメタノール中０．５Ｍの、水酸化カリウム３．０当量を５分以内に添加した。還流（ＤＣ−コントロール）下で３〜９時間加熱し、反応溶液を室温に冷却した後に水中（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、かつ塩酸を用いてｐＨ値を６に調節した。形成された沈殿物を単離し、かつアルコール／水から再結晶させた。沈殿物が形成されない場合、有機相を分離し、酢酸エチルを用いて水相を３回抽出し（そのつど２ｍｌ／ミリモル）、合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、回転蒸発器で溶剤を留去し、かつ引き続き生成物を再結晶により精製するか、または粗生成物をＣ２によりさらに反応させた（方法例Ｄ）。
【００６４】
例Ｃ１．１（Ｄ−８１６８７）：
エダクトＡ１：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノン
【００６５】
【化２８】
2005508898.tif 000030
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノンオキシム；融点：１４８〜１５０℃（２−プロパノール）。
【００６６】
例Ｃ１．２（Ｄ−８１６９０）：
エダクトＢ４：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−１−オン
【００６７】
【化２９】
2005508898.tif 000031
１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−１−オンオキシム；融点：１６３〜１６５℃（２−プロパノール）。
【００６８】
例Ｃ１．３（Ｄ−７０２５８）：
エダクトＡ２：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノン
【００６９】
【化３０】
2005508898.tif 000032
（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノンオキシム；融点：１５０〜１５２℃（２−プロパノール：水＝２：３）。
【００７０】
例Ｃ１．４（Ｄ−７０７４５）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【００７１】
【化３１】
2005508898.tif 000033
（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノンオキシム；粗生成物（ＨＰＬＣ純度：８１％）。
【００７２】
Ｃ２）１Ｈ−インドール−２−イル−メタノンオキシムとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの反応
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ／ミリモル）中、１当量の１Ｈ−インドール−２−イル−メタノンオキシムの溶液に、固体のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１．２当量を添加し、かつ還流下（ＤＣコントロール）で１〜３時間加熱した。室温に冷却した後に反応溶液を水（４００ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、形成された沈殿物を単離し、かつアルコールから再結晶させた。沈殿物が形成されない場合、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルを用いて３回（そのつど２ｍｌ／ミリモル）抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させた後に溶剤を回転蒸発器により留去し、かつシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を標準圧力下で精製した（溶離剤  酢酸エステル：ヘキサン＝１：３）。
【００７３】
例Ｃ２．１（Ｄ−８１６８８）：
エダクトＣ１．１：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノンオキシム
【００７４】
【化３２】
2005508898.tif 000034
３−メチル−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］（５−メトキシインドール）−６−オン；融点：２１７〜２２０℃（２−プロパノール）。
【００７５】
例Ｃ２．２（Ｄ−８１６９１）：
エダクトＣ１．２：１−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−プロパン−１−オン−オキシム
【００７６】
【化３３】
2005508898.tif 000035
３−エチル−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］（５−メトキシインドール）−６−オン；融点：２０８〜２１２℃（２−ブタノール）。
【００７７】
例Ｃ２．３（Ｄ−７０２６０）：
エダクトＣ１．３：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メタノンオキシム
【００７８】
【化３４】
2005508898.tif 000036
３−フェニル−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］（５−メトキシインドール）−６−オン；融点：１９８〜２００℃（２−ブタノール）。
【００７９】
方法Ｄ）製造された１Ｈ−インドール−２−イル−メタノンオキシムとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとの直接の反応
次のオキサ−ジアザ誘導体を規定Ｃ１により合成したが、ただし精製しないでさらにＣ２により反応させた。
【００８０】
例Ｄ１（Ｄ−８１３６２）：
エダクトＢ１：（１Ｈ−インドール−２−イル）−（２−メトキシフェニル）−メタノン
【００８１】
【化３５】
2005508898.tif 000037
３−（２−メトキシフェニル）−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］インドール−６−オン；融点：１６０〜１６２℃（カラムクロマトグラフィー）。
【００８２】
例Ｄ２（Ｄ−８１３６１）：
エダクトＢ２：（１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
【００８３】
【化３６】
2005508898.tif 000038
３−（３−メトキシフェニル）−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］インドール−６−オン；融点：１２９〜１３０℃（カラムクロマトグラフィー）。
【００８４】
例Ｄ３（Ｄ−８１４６２）：
エダクトＡ３：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
【００８５】
【化３７】
2005508898.tif 000039
３−（３−メトキシフェニル）−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］（５−メトキシインドール）−６−オン；融点：１７１〜１７３℃（エタノール）。
【００８６】
例Ｄ４（Ｄ−７０７４４）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【００８７】
【化３８】
2005508898.tif 000040
３−（４−クロロフェニル）−１，２，５−オキサジアジノ［４，５−ａ］（５−メトキシインドール）−６−オン；融点：２２７〜２３０℃（ｎ−ブタノール）。
【００８８】
種々の置換インドール−２−カルボン酸誘導体から出発して前記の合成法ＣおよびＤにより以下の本発明による化合物（例番号１〜３２４）を製造することができる。
【００８９】
エダクト
【００９０】
【化３９】
2005508898.tif 000041
【００９１】
【表１】
2005508898.tif 000042
【００９２】
【表２】
2005508898.tif 000043
【００９３】
【表３】
2005508898.tif 000044
【００９４】
【表４】
2005508898.tif 000045
【００９５】
【表５】
2005508898.tif 000046
【００９６】
【表６】
2005508898.tif 000047
【００９７】
【表７】
2005508898.tif 000048
【００９８】
【表８】
2005508898.tif 000049
【００９９】
【表９】
2005508898.tif 000050
【０１００】
【表１０】
2005508898.tif 000051
【０１０１】
【表１１】
2005508898.tif 000052
【０１０２】
これらと同様に以下に記載する一般的な規定Ｅによって次の本発明による化合物（例３２５〜２６３４）を製造することができる：
例３２５〜６５４
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮＨを表す；
例６５５〜９８４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−ＣＨ３を表す；
例９８５〜１３１４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−Ｃ２Ｈ５を表す；
例１３１５〜１６４４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−Ｃ６Ｈ５を表す；
例１６４５〜１９７４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−２−（ＣＨ３Ｏ）−Ｃ６Ｈ４を表す；
例１９７５〜２３０４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−３−（ＣＨ３Ｏ）−Ｃ６Ｈ４を表す；
例２３０５〜２６３４：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6およびＸは前記の例１〜３２４に記載したものを表し、かつＹはそのつどＮ−４−（ＣＨ３Ｏ）−Ｃ６Ｈ４を表す；
Ｅ）本発明による１，２，４−トリアジノ［４，５−ａ］インドール誘導体を製造するための一般的な規定
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ／ミリモル）中の、方法ＡまたはＢにより製造した２−アシルインドール１当量の懸濁液に、相応するモノ置換ヒドラジン誘導体２当量および酢酸（０．５ｍｌ／ミリモル）を添加し、かつ還流下に１６時間加熱した（ＤＣコントロール）。室温に冷却した後、反応溶液を水（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチル（１０ｍｌ／ミリモル）を用いて３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶剤を回転蒸発器で慎重に留去し、かつ粗生成物をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ／ミリモル）中に溶解させた。この溶液に１．３当量のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを添加し、かつ引き続き２．１当量の水素化ナトリウム（ホワイト油中７５％の分散液）を添加し、かつ２時間後に室温で還流下に４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を水（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、固体を単離し、かつ生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて標準圧力下で精製した（溶離剤  ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２）。
【０１０３】
例Ｅ１（Ｄ−７０７４６）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
試薬Ｅ１：フェニルヒドラジン
【０１０４】
【化４０】
2005508898.tif 000053
２−フェニル−６−（４−クロロフェニル）−１，２，４−トリアジノ［４，５−ａ］（５−メトキシインドール）−３−オン；融点：１５５〜１５８℃。
【０１０５】
Ｆ）本発明によるピロロ［１，２−ａ］インドール誘導体を製造するための一般的な規定
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ミリモル）中の、方法ＡまたはＢにより製造した２−アシルインドール１当量の溶液に少量ずつ、１．１当量の固体の水素化ナトリウム（ホワイト油中６０〜７５％の分散液）を添加し、かつ室温で５分撹拌した後に９０℃で１時間加熱した。引き続き再度室温に冷却し、相応する置換フェナシルハロゲン化物１．１当量を滴加し、かつ改めて３〜８時間（ＤＣコントロール）９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を水（１５０ｍｌ／ミリモル）に注ぎ、形成された沈殿物を単離し、該沈殿物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより標準圧力下で精製した（溶離剤  ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３）。
【０１０６】
例Ｆ１（Ｄ−８０７８６）：
エダクトＡ５：（４−クロロフェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
【０１０７】
【化４１】
2005508898.tif 000054
１−（４−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−フェニル−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オン；融点１５２〜１５５℃。
【０１０８】
例Ｆ２（Ｄ−８０８１５）：
エダクトＢ６：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
【０１０９】
【化４２】
2005508898.tif 000055
６−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オン；融点１１１〜１１３℃。
【０１１０】
例Ｆ３（Ｄ−８０８１６）：
エダクトＢ６：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（３−メトキシフェニル）−メタノン
【０１１１】
【化４３】
2005508898.tif 000056
６−メトキシ−１，２−ビス（３−メトキシフェニル）−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オン；融点１１２〜１１４℃。
【０１１２】
例Ｆ４（Ｄ−８０８１９）：
エダクトＡ４：（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メトキシフェニル）−メタノン
【０１１３】
【化４４】
2005508898.tif 000057
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３ａ−アザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−オン；融点１５７〜１６０℃。
【０１１４】
種々に置換されたインドール−１−カルボン酸誘導体から出発して前記の合成規定Ｆに従って次の本発明による化合物（例２６３５〜３８４２）を製造することができる：
エダクト：
【０１１５】
【化４５】
2005508898.tif 000058
【０１１６】
【表１２】
2005508898.tif 000059
【０１１７】
【表１３】
2005508898.tif 000060
【０１１８】
【表１４】
2005508898.tif 000061
【０１１９】
【表１５】
2005508898.tif 000062
【０１２０】
【表１６】
2005508898.tif 000063
【０１２１】
【表１７】
2005508898.tif 000064
【０１２２】
【表１８】
2005508898.tif 000065
【０１２３】
【表１９】
2005508898.tif 000066
【０１２４】
【表２０】
2005508898.tif 000067
【０１２５】
【表２１】
2005508898.tif 000068
【０１２６】
【表２２】
2005508898.tif 000069
【０１２７】
【表２３】
2005508898.tif 000070
【０１２８】
【表２４】
2005508898.tif 000071
【０１２９】
【表２５】
2005508898.tif 000072
【０１３０】
【表２６】
2005508898.tif 000073
【０１３１】
【表２７】
2005508898.tif 000074
【０１３２】
【表２８】
2005508898.tif 000075
【０１３３】
【表２９】
2005508898.tif 000076
【０１３４】
【表３０】
2005508898.tif 000077
【０１３５】
【表３１】
2005508898.tif 000078
【０１３６】
【表３２】
2005508898.tif 000079
【０１３７】
【表３３】
2005508898.tif 000080
【０１３８】
【表３４】
2005508898.tif 000081
【０１３９】
【表３５】
2005508898.tif 000082
【０１４０】
【表３６】
2005508898.tif 000083
【０１４１】
【表３７】
2005508898.tif 000084
【０１４２】
【表３８】
2005508898.tif 000085
【０１４３】
【表３９】
2005508898.tif 000086
【０１４４】
【表４０】
2005508898.tif 000087
【０１４５】
【表４１】
2005508898.tif 000088
【０１４６】
【表４２】
2005508898.tif 000089
【０１４７】
【表４３】
2005508898.tif 000090
【０１４８】
【表４４】
2005508898.tif 000091
【０１４９】
【表４５】
2005508898.tif 000092
【０１５０】
【表４６】
2005508898.tif 000093
【０１５１】
【表４７】
2005508898.tif 000094
【０１５２】
【表４８】
2005508898.tif 000095
【０１５３】
【表４９】
2005508898.tif 000096
【０１５４】
【表５０】
2005508898.tif 000097
【０１５５】
【表５１】
2005508898.tif 000098
【０１５６】
【表５２】
2005508898.tif 000099
【０１５７】
【表５３】
2005508898.tif 000100
【０１５８】
【表５４】
2005508898.tif 000101
【０１５９】
【表５５】
2005508898.tif 000102
【０１６０】
【表５６】
2005508898.tif 000103
【０１６１】
【表５７】
2005508898.tif 000104
【０１６２】
【表５８】
2005508898.tif 000105
【０１６３】
【表５９】
2005508898.tif 000106
【０１６４】
【表６０】
2005508898.tif 000107
【０１６５】
【表６１】
2005508898.tif 000108
【０１６６】
【表６２】
2005508898.tif 000109
【０１６７】
【表６３】
2005508898.tif 000110
【０１６８】
【表６４】
2005508898.tif 000111
【０１６９】
【表６５】
2005508898.tif 000112
【０１７０】
【表６６】
2005508898.tif 000113
【０１７１】
【表６７】
2005508898.tif 000114
【０１７２】
【表６８】
2005508898.tif 000115
【０１７３】
【表６９】
2005508898.tif 000116
【０１７４】
【表７０】
2005508898.tif 000117
【０１７５】
【表７１】
2005508898.tif 000118
【０１７６】
これらと同様に、一般的な規定Ｆに従って次の本発明による化合物（例３８４３〜６２６０）もまた製造することができる：
例３８４３〜５０５１：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8およびＸは前記の例２６３５〜３８４２に記載したものを表し、かつＹはそのつどＳ（Ｏ）を表す；
例５０５２〜６２６０：
Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8およびＸは前記の例２６３５〜３８４２に記載したものを表し、かつＹはそのつどＳＯ２を表す。
【０１７７】
薬理試験の結果
選択された腫瘍モデルにおけるインビボ試験により次の薬理活性が判明した。
【０１７８】
例１：抗増殖特性
物質Ｄ−７０２６０、Ｄ−７０７４４、Ｄ−８０８１５、Ｄ−８０８１６およびＤ−８０８１９（例Ｃ２．３、Ｄ４、Ｆ２、Ｆ３およびＦ４）を増殖試験（Scudiero等、Cancer Res., 48：４８２７〜３３、１９８７）において樹立細胞株を用いてその抗増殖活性について試験した。使用した試験はミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性を決定し、かつ細胞バイタリティおよび間接的に細胞数の決定を可能にする。
【０１７９】
使用される細胞株はヒトの細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ（ＣＣＬ１７）、ＳＫ−ＯＶ−３（ＨＴＢ７７）、ＭＣＦ−７（ＨＴＢ２２）およびマウスの白血病細胞株Ｌ１２１０（ＣＣＬ２１９）である。これらは極めて良好の特徴付けられた樹立細胞株であり、ＡＴＣＣから得られ、かつ培養されたものである。
【０１８０】
第１表にまとめた結果は、物質Ｄ−７０２６０、Ｄ−７０７４４およびＤ−８０８１６（例Ｃ２．３、Ｄ４およびＦ３）の極めて有効な抗増殖活性を示している。これに対して構造的に類似した化合物Ｄ−８０８１５およびＤ−８０８１９（例Ｆ２およびＦ４）は顕著な作用は示さない。従って定義された構造−作用の関係が生じる。
【０１８１】
【表７２】
2005508898.tif 000119
【０１８２】
図１は、細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ、ＳＫ−ＯＶ−３、ＭＣＦ−７およびＬ１２１０（Ａ）を用いたＸＴＴ細胞毒性試験におけるＤ−８０８１６（例Ｆ３）の、濃度に依存する抗増殖活性をグラフにより記載している。
【０１８３】
例２：インビボの中空繊維モデル中でのＤ−８０８１６（例Ｆ３）の効果
動物モデル（ヌードマウス）における有効性および効果を測定するために細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ、ＭＣＦ−７およびＬ１２１０を、腹腔内または皮下に移植した中空繊維中で培養した（Hollingshead等、Life Science 57, 131-41、１９９５）。試験物質Ｄ−８０８１６を１００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に４回投与した。５日目の治療の終了後に繊維を外植し、かつ含有されている腫瘍細胞の細胞バイタリティーをＸＴＴアッセイにより測定した。ＬＤ５０＞１０００ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の一般的な毒性において全ての細胞株および移植箇所で、Ｄ−８０８１６に関して１００％の最大の阻害値が明らかになった。
【０１８４】
【表７３】
2005508898.tif 000120
【０１８５】
例３：ＲＫＯｐ２７モデルにおけるＤ−８０８１６の細胞周期特異的な効果
細胞周期特的な効果を調査するためのモデルとしてＲＫＯｐ２７細胞系を使用した（M. Schmidt等、Oncogene 19(20): 2423-9、２０００）。ＲＫＯはヒトの結腸癌系であり、該細胞系中で細胞周期阻害物質ｐ２７Ｋｌｐ１はエクジソン発現系により誘導されて発現し、かつＧ１に特異的な細胞周期の停止につながる（図２）。非特異的に作用する物質は、Ｇ１中のＲＫＯ細胞が停止しているか、いないかに依存して増殖を阻害する。これに対して細胞周期特異的な物質、たとえばチューブリン阻害剤は、細胞が停止しておらず、かつ細胞周期が進行している場合にのみ細胞毒性である。ここでＤ−８０８１６は細胞周期特異的な効果を示す、つまり濃度に依存した抗増殖作用は誘導されておらず、かつ細胞周期のＧ１で停止していない細胞においてのみ測定可能である（図３）。従ってＤ−８０８１６およびその誘導体の定義された分子作用機構から出発すべきである。
【０１８６】
【表７４】
2005508898.tif 000121
【０１８７】
使用した方法の記載
細胞のデヒドロゲナーゼ活性に関するＸＴＴ試験
付着成長腫瘍細胞系ＨｅＬａ／ＫＢ、ＳＫ−ＯＶ−３、ＭＣＦ−７、Ｌ１２１０およびＲＫＯを標準条件下にガス処理培養器中、３７℃、ＣＯ２  ５％および空気湿度９５％で培養した。試験１日目に細胞をトリプシン／ＥＤＴＡにより分離し、かつ遠心分離によりペレット化した。その後、細胞ペレットをそのつどの培地中、相応する細胞数で再懸濁させ、かつ９６穴の微量滴定プレートに移した。次いで該プレートをガス処理培養室中で一夜培養した。試験物質を１０ｍＭの原液としてＤＭＳＯに添加し、かつ試験２日目に相応する濃度の培地で希釈した。次いで培地中の物質を細胞に添加し、かつガス処理培養室中で４５時間培養した。コントロールとして試験物質で処理していない細胞を使用した。ＸＴＴアッセイのために１ｍｇ／ｍｌ  ＸＴＴ（ナトリウム３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸）をＲＰＭＩ−１６４０媒体中に溶解し、フェノールレッドを添加しなかった。さらにリン酸塩緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）中のＰＭＳ（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）０．３８３ｍｇ／ｍｌの溶液を製造した。試験４日目に、試験物質と共に４５時間培養した細胞プレート上に、ＸＴＴ−ＰＭＳ−混合物７５μｌ／穴をピペットで添加した。ここに使用の直前にＸＴＴ溶液をＰＭＳ溶液と共に５０：１（体積：体積）の比で混合した。引き続き細胞プレートをガス処理培養室中でさらに３時間培養し、かつ測光器中で光学密度（ＯＤ４９０ｎｍ）を測定した。測定したＯＤ４９０ｎｍを用いてコントロールに対する相対的な阻害値を算出し、かつ濃度作用曲線の形で片対数でプロットした。グラフパッド(Graphpad)プログラムを用いて濃度作用曲線から回帰分析によってＩＣ５０を算出した。
【０１８８】
インビボでの中空繊維モデル中での抗増殖活性の測定
腫瘍細胞株ＨｅＬａ／ＫＢ、ＭＣＦ−７およびＬ１２１０をポリフッ化ビニリデン中空繊維に添加し（５×１０６細胞／ｍｌ）、かつヌードマウスの生理学的なコンパートメント（腹腔内ｉ．ｐ．または皮下ｓ．ｃ．）移植した。それぞれの試験動物は、それぞれの腫瘍細胞株を含む中空繊維を合計して６つ（ｉ．ｐ．が３、ｓ．ｃ．が３）有していた。６匹の動物の群を試験物質（ｉ．ｐ．、１日１回、合計４日間）で処理した。コントロール群として、溶剤チロース単独で処理した動物を使用した。中空繊維を最後の物質投与の１日後に外植した。物質代謝活性な生細胞の割合をそれぞれの中空繊維に関してＸＴＴアッセイ（上記を参照のこと）により測定した。ここから試験物質の抗腫瘍活性を、コントロールに対する阻害の％で測定した。
【０１８９】
ＲＫＯｐ２７モデルを使用した細胞周期分析
９６穴プレートを使用してアッセイを実施した。ｐ２７ｋｉｐ１の誘導可能な発現により細胞は完全に成長停止したが、しかし死滅しなかった。誘導した細胞および誘導していない細胞上での効果を比較することによって治療薬の作用メカニズム（細胞周期特異的）を推論することができる。誘導されていない細胞は約４倍の細胞数で接種した。というのも、誘導していない細胞と比較してアッセイの間にもはや分裂は行われないからである（誘導  ２×１０４細胞／穴、誘導せず  約０．６×１０４細胞／穴）。コントロールは未処理の細胞である（＋／−誘導）。誘導はムリステロン(Muristeron)Ａ  ３μＭを用いて行う。１日目に細胞を曝露し（＋／−ムリステロンＡ）、かつ３７℃で２４時間培養した。２日目に試験物質を添加し（コントロールＤＭＳＯ）、かつ３７℃でさらに４８時間培養し、次いで標準ＸＴＴ  アッセイを実施した（上記を参照のこと）。
【０１９０】
本発明による化合物を医薬品として哺乳動物、特にヒトにおける病気の治療、特に腫瘍疾患の治療の際に使用することができる。
【０１９１】
投与は適切な投与形で経口、局所または非経口（筋肉内、静脈内、皮下）で行うことができる。適切な投与形の例として次のものが挙げられる：
例１
作用物質５０ｍｇを含有する錠剤
組成：
（１）作用物質                            ５０．０ｍｇ、
（２）乳糖                                ９８．０ｍｇ、
（３）トウモロコシデンプン                ５０．０ｍｇ、
（４）ポリビニルピロリドン                １５．０ｍｇ、
（５）ステアリン酸マグネシウム              ２．０ｍｇ、
合計                                    ２１５．０ｍｇ。
製造：
（１）、（２）および（３）を混合し、かつ（４）の水溶液を用いて造粒する。乾燥した顆粒に（５）を添加して混合する。該混合物から錠剤を圧縮成形する。
【０１９２】
例ＩＩ
作用物質５０ｍｇを含有するカプセル
組成：
（１）作用物質                            ５０．０ｍｇ、
（２）トウモロコシデンプン、乾燥          ５８．０ｍｇ、
（３）乳糖、粉末状                        ５０．０ｍｇ、
（４）ステアリン酸マグネシウム              ２．０ｍｇ、
合計                                    １６０．０ｍｇ。
製造：
（１）を（３）と共に粉砕する。該粉砕材料を強力に混合しながら（２）および（４）からなる混合物に添加する。該粉末混合物をカプセル充填装置によりサイズ３のハードゼラチンカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2005508898.tif 000125
2005508898.tif 000126
2005508898.tif 000127
2005508898.tif 000128
2005508898.tif 000129
2005508898.tif 000130