(57)【要約】  経口的に投与された場合に高い吸収を供し、そして更に親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤、そして最小量の溶媒を含んで成る溶媒−界面活性剤系溶けたシクロスポリン又はシクロスポリン誘導体を含んで成る医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒-界面活性剤系に溶けたシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を含んで成る医薬組成物であって、それは、水中に３７℃で分散した場合、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の５０％超が直径０．４５ミクロン未満の液滴にあるエマルションを形成し、そして当該溶媒-界面活性剤系は更に親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤を含んで成り、そして任意に更に親水性溶媒を含んで成り、但し：
i)シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１３％超であり；
ii)親油性界面活性剤の量は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５５部を越え；
iii)当該組成物は、親油性溶媒を含んでいない又はシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり１部未満の親油性溶媒を含んで成り；
iv)もし当該組成物が親水性溶媒を含まないならば、前記親油性界面活性剤はプロピレングリコールモノラウレートであり；
ｖ）もし当該組成物がエタノールを含んで成るならば、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１５％超であり；そして
vi)もし当該組成物がグリコフラルを含んで成るならば、グリコフラルの量が、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり１部未満、又は代わりに、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１９．２５％超である、
医薬組成物。
【請求項２】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５部未満の親油性溶媒を含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．２部未満の親油性溶媒を含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
親油性溶媒を含んでいない請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
水中に３７℃で分散し、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の５０％超が直径０．２２ミクロン未満の液滴にあるエマルションを形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
１００℃より下に沸点を有する全ての親水性溶媒を含んでいない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１５％超である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒の合計の２０％超である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒の合計の２５％超である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記親水性溶媒の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の部あたり１部未満である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記親水性溶媒の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の部あたり０．６部未満である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
親水性溶媒を含んで成り、当該親水性溶媒はモノアルコール及びプロピレングリコールから選択されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記親水性溶媒がベンジルアルコールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記親水性溶媒がプロピレングリコールである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親油性界面活性剤が天然植物油とポリアルキレングリコールのトランスエステル化産物である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記親油性界面活性剤がモノグリセリド、ジグリセリド及びモノ/ジグリセリドから選択されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記親油性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記親油性界面活性剤がソルビタンモノオレエートである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記親油性界面活性剤がモノグリセリドである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記親油性界面活性剤がグリセリルモノオレエートである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記親油性界面活性剤がアセチル化されたモノグリセリドである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸モノエステルである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコールモノラウレートである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．６部〜２．５部である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．８部〜２．０部である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記親水性界面活性剤が天然又は水素化された植物油とエチレングリコールの反応産物である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記親水性界面活性剤がポリオキシル35カスター油である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記親水性界面活性剤がポリオキシル40水素化カスター油である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記親水性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記親水性界面活性剤がd−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネートである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．３部〜３部である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．４部〜２部である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５部〜１．５部である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
平均分子量が１０００Da超のポリエチレングリコールを更に含んで成る、請求項１〜３４のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物を含むカプセル。
【請求項３７】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の含量が約１００mgであり且つ前記カプセルの充填容量が０．９mL未満である、請求項３６に記載のカプセル。
【請求項３８】
前記カプセルの充填容量が０．８mL未満である、請求項３７に記載のカプセル。
【請求項３９】
前記カプセルの充填容量が０．７mL未満である、請求項３８に記載のカプセル。
【請求項４０】
前記カプセルの充填容量が０．６mL未満である、請求項３９に記載のカプセル。
【請求項４１】
前記カプセルの充填容量が０．５mL未満である、請求項４０に記載のカプセル。
【請求項４２】
前記カプセルの充填容量が０．４mL未満である、請求項４１に記載のカプセル。
【請求項４３】
溶媒-界面活性剤系に溶けたシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を含んで成る固体状又は半固体状を含むツーピースカプセルであって、それは、水中に３７℃で分散した場合、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の５０％超が直径０．４５ミクロン未満の液滴にあるエマルションを形成し、そして当該溶媒-界面活性剤系は更に、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び平均分子量が１０００Da超のポリエチレングリコール含んで成り、そして任意に更に親水性溶媒を含んで成り、但し：
i)シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１０％超であり；
ii)当該組成物は、親油性溶媒を含んでいない又はシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり１部未満の親油性溶媒を含んで成り；そして
iii)親油性界面活性剤の量は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５５部を越える、
ツーピースカプセル。
【請求項４４】
親油性溶媒を含んでいない請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
１００℃より下に沸点を有する全ての親水性溶媒を含んでいない、請求項４３又は４４に記載の組成物。
【請求項４６】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１５％超である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒の合計の２０％超である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒の合計の２５％超である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
親水性溶媒を含んで成り、当該親水性溶媒の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の部あたり１部未満である、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
親水性溶媒の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の部あたり、０．６部未満である、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
親水性溶媒を含んで成り、当該親水性溶媒はモノアルコール及びプロピレングリコールから選択されている、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記親水性溶媒がベンジルアルコールである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記親水性溶媒がプロピレングリコールである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項４３〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記親油性界面活剤がプロピレングリコール脂肪酸モノエステルである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記親油性界面活剤がプロピレングリコールモノラウレートである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記親油性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．６部〜２．５部である、請求項４３から５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記親油性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．８部〜２．０部である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記親水性界面活性剤が天然又は水素化された植物油とエチレングリコールの反応産物である、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記親水性界面活性剤がポリオキシル35カスター油である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記親水性界面活性剤がポリオキシル40水素化カスター油である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６２】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．３部〜３部である、請求項４３〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．４部〜２部である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５部〜１．５部である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の含量が約１００mgであり且つ前記カプセルの充填容量が０．９mL未満である、請求項４３〜６４のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項６６】
前記カプセルの充填容量が０．８mL未満である、請求項６５に記載のカプセル。
【請求項６７】
前記カプセルの充填容量が０．７mL未満である、請求項６６に記載のカプセル。
【請求項６８】
前記カプセルの充填容量が０．６mL未満である、請求項６７に記載のカプセル。
【請求項６９】
前記カプセルの充填容量が０．５mL未満である、請求項６８に記載のカプセル
【請求項７０】
前記カプセルの充填容量が０．４mL未満である、請求項６９に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニュージーランド国特許第516269号に記載及び請求されている発明の変更に関連する。
【０００２】
技術分野
本発明は、シクロスポリン及びシクロスポリンのそれらの誘導体の投与を促す、特に経口摂取のための、医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
用語「シクロスポリン（cyclosporin）」とは、Merck Index第13版において規定されているような、シクロスポリンとして公知の、免疫抑制活性を有する非極性環状オリゴペプチドのクラスの全てのメンバーを意味するとして解されるだろう。かかるシクロスポリンの一つはシクロスポリンAであり、「シクロスポリン（cyclosporine）」としても知られており且つ本明細書中では、「シクロスポリン（cyclosporine）」に言及されている。シクロスポリンを含んで成る組成物は商用名Sandimmune（登録商標）及びNeoral（登録商標）の下、米国などで市販されている。
【０００４】
シクロスポリンの「誘導体」とは、シクロスポリンの変更によって獲得した免疫抑制活性を有する全ての化合物を意味すると解されるだろう。一つの例は、ISATX247として知られている化合物であり、それはカナダ特許第2,298,572号に開示されており且つ特に請求項６において主張されている。
【０００５】
シクロスポリン及びシクロスポリンのそれらの誘導体は、疎水性であり且つ水性媒体における低い溶解度を有する。このことにより、経口投与後に吸収され十分な全身循環を示す組成物を設計することが困難になる。
【０００６】
シクロスポリン及びシクロスポリンのそれらの誘導体は、有機溶媒（例えば、エタノール又はプロピレングリコール）中に溶けうるが、もし、溶媒が水溶性であるならば、組成物が胃腸流体と混合される場合に、当該シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体は、吸収されない粒子へと沈殿するようになるだろう。
【０００７】
１又は複数の界面活性剤の使用によって、この沈殿する傾向を解消するための様々な方法が従来技術において開示されている。
【０００８】
シクロスポリン及びシクロスポリンそれらの誘導体を含んで成る、第一番目の商業上入手可能な組成物は、商用名Sandimmune（登録商標）の下で市販された注射可能製品であり、そしてmLあたり５０mgのシクロスポリン、界面活性剤として６５０mgのポリオキシ35カスター油、溶媒としてバランスをとっているエタノールを含んで成る。この組成物が、注射可能投与の前、希釈のために水に加えられた場合、当該組成物は分散しそして界面活性剤によりシクロスポリンのミセル溶液における溶解が生じ、それは投与のためには十分に安定であるが、そこから数時間後に少量の沈殿が生じうる。
【０００９】
注射可能Sandimmunu(登録商標)として市販されている組成物は、長期経口投与のためには適しておらず、何故なら、そのシクロスポリンの濃度がmLあたりたったの５０mgであること、及び比較的多量の界面活性剤及びエタノール含量の両方により毒性の懸念が生じるからである。
【００１０】
従来技術は、これらの問題を解消し経口投与のための有効な組成物を提供するための様々な手段をも開示している。
【００１１】
米国特許第4,338,307号は、水中に混合されることでエマルションを形成するエマルション前濃縮物中にシクロスポリンを含んで成る組成物を開示している。経口投与のための、商用名Sandimmune（登録商標）下で販売されている市販製品は、米国特許第4,338,307号に従って製造されており、そしてエタノール、植物油及び界面活性剤を含んで成る溶媒系中に溶かされているシクロスポリンを含んで成る。経口投与のためのSandimmune（登録商標）は、液状前濃縮物及び液体充填ソフトゼラチンカプセルの両方として入手可能である又はあった。これらの組成物は経口投与を供するが、吸収が、可能な最大値に至らずそして様々である。
【００１２】
米国特許第5,741,525号は、米国特許第4,888,307号で開示されているものとそれらが、クロスポリンに加えて、親水性溶媒、親油性溶媒及び界面活性剤を含むことにおいて類似するが、水に加えられた場合、それらは非常に小さなサイズ（２０００Å又は０．２ミクロン未満）の液滴へと分散する点で改良されており、従って吸収率の向上につながる。これらの改良されたエマルション前濃縮物は、マイクロエマルション前濃縮物に言及されている。
【００１３】
米国特許5,741,512号の段落８、５５〜６０行において、親油性溶媒とは、親水性溶媒と非混和性であり、そして界面活性剤の機能を持たないかあるいは実質上持たない全ての医薬的に許容できる溶媒であって良いことが述べられている。従って、この親油性溶媒は親油性であるが両親媒性ではない（即ち、親油性及び親水性の両方ではない）成分に限定されている。両親媒性である成分は、界面活性剤成分であると考えられる。
【００１４】
米国特許第5,741,512号の教示により製造された市販製品は、濃度１００mg/mLの液体状前濃縮物、及び液体を充填したソフトゼラチンカプセルの両方として商用名Neoral（登録商標）の下で市販されている。
【００１５】
Neoral（登録商標）カプセルはSandimmune（登録商標）カプセルに比べて経口投与による高い吸収を供する。しかし、Neoral（登録商標）カプセルは以下の２つの点に関して依然として不十分である。
１．カプセルに含まれている溶液中のシクロスポリンの濃度はたったの約１０〜１２重量％であり、従って１００mgのシクロスポリンを含んで成るカプセルは非常に大きく且つ飲み込みにくいこと。
２．カプセル中に含まれている溶液は、親水性成分としてエタノールを含んで成る。エタノールは揮発性であり、従って、当該カプセルが個々に金属パウチ中にパックされていなければならないこと。
【００１６】
Neoral（登録商標）カプセルのこのような組成物は、米国特許5,741,512号が、約１０〜１２％を超える濃度を有し且つエタノールを含まない有効な組成物（即ち、安定且つ高い吸収を供する組成物）を提供しないことを示唆している。
【００１７】
従来技術は、Neoral（登録商標）製品に匹敵する高い吸収を供するが、米国特許5,741,512号の請求の範囲内ではない水分散性シクロスポリン前濃縮物を達成するために３つの可能性のある方法を開示している。
【００１８】
これらの方法は以下の通りである。
１．当該組成物は親油性溶媒及び界面活性剤中にのみ溶けているシクロスポリンを含んで成るように、親水性溶媒を省くこと。
２．親油性溶媒を省いて親水性溶媒及び親水性（即ち水溶性）界面活性剤のみを使用する。従って、（シクロスポリン以外に）非水溶性である成分はないだろう。かかる組成物が水中に分散されている場合、形成されているものはエマルション又はマイクロエマルションではないが、ミセル溶液又はコロイド状分散体のいずれかである。
３．親油性溶媒を省き、そして親水性溶媒及び１又は複数の界面活性剤のみを使用する。ここで、少なくとも１つの界面活性剤が親油性（即ち、非水溶性）である。適切に選択された溶媒と界面活性剤により、米国特許5,741,512号の組成物に類似して、かかる組成物は水中に分散してエマルションマ又はマイクロエマルションになるだろう。
【００１９】
これら３つの方法の第一番目の方法に従う組成物は米国特許5,858,401号に開示されており；この特許の教示に従い製造されたカプセルはSidmak laboratories inc.によって米国で市販されている。これらのカプセルはNeoral（登録商標）カプセルと生物学的に同等であり；即ち、シクロスポリンの経口投与による吸収の速度と程度がNeoral（登録商標）に匹敵する。しかし、この溶液におけるシクロスポリンの濃度は、再度、たったの約１０〜１２重量％であり、従って、Neoral（登録商標）の場合のように、１００mgのシクロスポリンを含んで成るカプセルは非常に大きく且つ飲み込みにくい。
【００２０】
第二番目の方法に従う組成物を開示する従来技術特許としては、米国特許5,834,017号及び米国特許第5,798,333号が挙げられる。
【００２１】
米国特許5,834,017号の教示に従い製造された溶液は、商用名Sang-Cya（登録商標）の下、米国などで市販されている。Neoral（登録商標）の場合のように、Sang-Cya（登録商標）溶液中のシクロスポリンの濃度は、再度、たったの約１０〜１２重量％であり、そして溶液はエタノールをも含む。故に、米国特許第5,834,017号の教示は、実質上１０重量％超の濃度を有するかあるいはエタノールを含んでいない溶液で満たされているカプセルを提供しない。故に、Sang-Cya（登録商標）溶液は、Neoral（登録商標）製品を超える任意の利点を提案しないようだ。
【００２２】
米国特許5,798,333号の請求の範囲内の溶液で満たされたソフトゼラチンカプセルは、Eon Labs Manufacturing Inc.によって米国で市販されている。
【００２３】
これらのカプセル中の溶液はd−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート及びポリオキシ400水素化カスター油を界面活性剤として、そしてエタノールを親水性溶媒として含んで成る。他の上記市販製品について、カプセル中の溶液におけるシクロスポリンの濃度は、たったの約１０重量％であり、従って、再度、カプセルは比較的大きく且つ飲み込みにくい。そしてまた、再度、エタノール内容物は、金属ホイルパウチ中でのパッケージングを必要とする。
【００２４】
そしてまた、これらの３つの方法の第三番目の方法に従う従来技術の組成物があり；即ち、それは、親油性溶媒を含んでならず、そして親水性溶媒、及び界面活性剤の混合物を含んで成り、少なくとも１つの界面活性剤が親油性である溶媒-界面活性剤系中に溶けたシクロスポリンを含んで成る。
【００２５】
第三番目の方法に従う組成物は、国際特許出願PCT/US96/07155に開示されている。この特許出願は、親水性溶媒としてのエタノール、親水性界面活性剤としてのd−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート、及び親油性界面活性剤としてのプロピレングリコールラウレート中に溶かされているシクロスポリンを含んで成る組成物を開示する。しかし、この組成物が水中で分散されている場合、それは比較的大きな液滴に分散する。従って、それはマイクロエマルションを形成せず且つNeoral（登録商標）と同等の吸収を供さない。
【００２６】
第三番目の方法に従う組成物も米国特許6,008,192号に開示されている。これらの組成物は、エタノール及びポリエチレングリコールを親水性溶媒として、ソルビタンモノオレエートを親油性界面活性剤として、及びポリオキシル35カスター油を親水性界面活性剤として含んで成る溶媒-界面活性剤系中に溶かされているシクロスポリンを含んで成る。しかしこの特許は、クロスポリンを１３重量％超含むような組成物の例を開示しておらず且つエタノールを含んでいないかかる組成物の例を開示していない。請求項１２は特に、クロスポリン含量を最大１５％に限定しており且つエタノール含量を最小の５％に制限している。米国特許6,008,192号の教示に従い製造された製品は、Abott laboratoriesによって商用名Gengraf（登録商標）の下で米国で市販されている。この製品は溶液で満たされたゼラチンカプセルとして市販されている。前記溶液中のシクロスポリンの濃度はたったの約１３％なので、１００mg強度のカプセルは大きくて飲み込みにくい。更に詳細には、１００mg強度は、サイズ00ツーピースハードゼラチンカプセルとして市販されており、それは溶液で満たされており、閉鎖及び封止されている。そしてまた、エタノールが揮発性であるので、前記カプセルはエタノールの蒸発を防ぐために、個々に金属ホイルパウチ中にパックされていなければならない。
【００２７】
第三番目の方法に従う組成物は西アフリカ国特許第9,813,596号にも開示されている。この特許は、親水性溶媒及び親水性界面活性剤と共にアセチル化されたモノグリセリドを含んで成る溶媒-界面活性剤系中に溶けているシクロスポリンを含んで成る組成物を教示する。この特許は、親油性溶媒としてアセチル化されたモノグリセリドを記載している。しかし、それは界面活性剤特性を有する。故に、米国特許5,741,512号で使用された規定によれば、アセチル化されたモノグリセリドは「親油性成分」というよりも界面活性剤（即ち親油性界面活性剤）である。故に、西アフリカ国特許第9,813,596号は第三番目の方法内に落ち着く。しかし、この特許のどの例においても、シクロスポリンの濃度は、再度、１０重量％未満である。
【００２８】
第三番目の方法に従う組成物は、全て同じ発明者による米国特許第5,945,398号、6,187,747号及び第6,008,191号にも開示されている。これらの特許は、ポリエチレングリコールを親水性溶媒として、１以上の親油性界面活性剤及び１以上の親水性界面活性剤と一緒に含んで成る溶媒-界面活性剤系中に溶けているシクロスポリンを含んで成る組成物を教示する。シクロスポリン濃度が１０重量％を超える例はたった２つ、即ち、米国特許6,008,191号における例５及び６のみである。しかし、どちらの例においても、比較的低量の親油性界面活性剤（シクロスポリン重量部あたりたったの０．５又は０．５５部）及び親水性溶媒として比較的高量のプロピレングリコール（シクロスポリン重量部あたり１．２又は１．２８５部）の両方を含んで成り、いずれの例の組成物も水中で分散し優れた吸収のために必要とされる十分小さい液滴を供さないようだ。米国特許6,008,191号は、シクロスポリンの重量％濃度がたったの１０％である例１０についてのみ吸収データを供している。更に、そのデータでさえも疑わしい。何故なら、この３つの特許の各々は、異なる組成物についての吸収データを供することを目的としており、そして更にこの３つの特許における吸収データが同一だからである。
【００２９】
更に、第三番目の方法に従う組成物は米国特許第6,294,192号にも開示されている。この特許は、任意の非常に多数の化合物を活性成分として含んで成り、そのうち１つのみがシクロスポリンであるマイクロエマルション前濃縮物に関連する。シクロスポリンを１０重量％超で含んで成るマイクロエマルション前濃縮物の唯一の例は、例５７であり、ここでシクロスポリンの量は１９．２４重量％である。しかし、この例は、親水性溶媒としてグリコフロルをシクロスポリンの重量部あたり１部の量で使用するが、経口使用のための組成物におけるグリコフロルの使用は、U.S.Food and Drug Administrationなど世界中のいくつかの監督官庁によって認められていない。何故ならそれが経口使用のために安全であると認識されていないからだ。更に、グリコフラルは沸点が１００℃未満である。故に、それはエタノールと同様、揮発性であり、そしてグリコフラルを含んで成るカプセルは、エタノールを含んで成るカプセルのためなどの、蒸発を防ぐ、ホイルパウチ中にパックされていなければないだろう。
【発明の開示】
【００３０】
この従来技術の知見において、本発明の目的は、以下の基準に合致する、溶媒-界面活性剤系中に溶けているシクロスポリン又はシクロスポリンそれらの誘導体を含んで成る医薬組成物を提供することである。
１．この組成物は、経口投与による高い吸収を供するように、水中で分散し、微細なエマルション又はマイクロエマルションを形成し；そして更に詳細には、３７℃にて水中で分散し、シクロスポリン又はシクロスポリン誘導体の全部又は少なくとも大部分が直径０.４５ミクロン未満、好適には０．２２ミクロン未満の液滴になるだろう。
２．この組成物中で使用されている全ての不活性成分は、経口使用のために安全であるものであるだろう。
３．シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の濃度は１０重量％超、そして好適には実質上それより高いだろう。
４．この組成物は、室温での長期に渡る保存においてさえも、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の沈殿に対して安定であるだろう。
５．この組成物は先に説明した第三番目の方法に従うだろう。これは即ち、前記組成物が、親油性溶媒を含まない又は実質上含まず、そして１又は複数の界面活性剤を含んで成り、ここで少なくとも１つの界面活性剤が親油性であり、そして任意に更に親水性溶媒を含んで成る溶媒-界面活性剤系に溶かされている、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を含んで成るだろう。
６．この組成物は好適にエタノール、又は１００℃未満に沸点を有する任意の他の溶媒を含まないだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
発明の説明
比較的高濃度のシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を有する至適組成物は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体が可溶性である界面活性剤の使用によって、そして親油性溶媒のみならず親水性溶媒をも最小化すること又は除去するによって達成されて良いことが発見されている。
【００３２】
本発明の組成物は、親水性界面活性剤、及び親油性界面活性剤を更に含んで成る溶媒-界面活性剤系に溶かされているシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を含んで成り、そしてここで当該溶媒-界面活性剤系は親油性溶媒を含まない又は実質的に含まず、そして任意に親水性溶媒を含んでも良いが、好適には親水性溶媒を含まないだろう。
【００３３】
これらの成分の適切な選択により、組成物は比較的高濃度のシクロスポリン又はそれらシクロスポリンの誘導体を有し生産されており、それは安定であり、水中で分散して微細なエマルション又はマイクロエマルションを形成するだろう。更に詳細には、３７℃における水中での分散により、シクロスポリン又はシクロスポリン誘導体の全部又は少なくとも大部分が直径０.４５ミクロン未満及び一層、好適には０．２２ミクロン未満の液滴になるだろう。
【００３４】
本発明の組成物中のシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量は重量で、１０％を超えるだろうし、好適には１３％を超えるだろうし、一層好適には１５％を超えるだろうし、更に一層好適には、２０％を超えるだろうし、そして最も好適には２５％を超えるだろう。この目的のために、前記組成物の重量は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び、もしあれば、親水性溶媒の総重量であるとみなされ、そして、たとえあっても、更なる補助的な賦形剤の重量は除外されるだろう。
【００３５】
この開示の目的のために、用語「親油性」とは、溶媒を記載する場合、米国特許5,741,512号において使用されているのと同じ意味を有するだろう。即ち、「親油性溶媒」とは、界面活性剤機能を持たないかあるいは実質的に持たない医薬的に許容できる溶媒を意味するだろう。本発明の組成物は、親油性溶媒を含まないかあるいは実質上含まないだろうし、それとは、親油性溶媒の量がクロスポリン又はクロスポリン誘導体の重量部あたり１部未満、好適には、クロスポリン又はクロスポリン誘導体の重量部あたり０．５部未満、そして一層好適にはクロスポリン又はクロスポリン誘導体の重量部あたり０．２部未満であることを意味している。最も好適には、この組成物は親油性溶媒を完全に含まないだろう。
【００３６】
用語「親水性溶媒」とは、水溶性であり、そしてシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体が、２５℃において、溶媒５重量部あたりシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体１部以上の量で可溶性であるすべての溶媒を意味する。用語「水溶性」とは、２５℃において水１００部あたり１重量部以上の溶解度を有することを意味すると解されるだろう。適切な親水性溶媒としては、例えば、モノアルコールの例えば、エタノール及びベンジルアルコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。好適な親油性溶媒は、ベンジルアルコール及びプロピレングリコールであり、そして最も好適なものはベンジルアルコールである。本発明の組成物は、好適にエタノール又は沸点が１００℃以下の他の全ての溶媒を含まないだろう。
【００３７】
もし組成物がエタノールを含んで成るならば、それは好適ではなく、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、当該組成物の総重量の１５％を超えるべきである。もし組成物がエタノールではなくプロピレングリコールを含んで成るならば、プロピレングリコールの量は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり１．２部未満であるかあるいは、代わりに、親油性界面活性剤の量はシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５５部を超えるべきである。
【００３８】
もし、組成物が、親水性溶媒としてグリコフラルを含んで成るならば、それは、再度、好適ではなく、グリコフラルの量は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり１部未満であるかあるいは、代わりに、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、当該組成物の総重量の１９．２５％を超えるべきである。
【００３９】
用語「安定」とは、室温で溶液から出るシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の有意な沈殿に対して安定であることを意味するものと解されるだろう。従って、「安定」な組成物とは、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の全て又は実質上全てが溶媒-界面活性剤系に溶けており、そしてそれが室温で保存されている場合に、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の溶液からの沈殿がないものであるだろう。
【００４０】
組成物は市販可能製品であるために安定でなければならないことが必須である。組成物における親水性溶媒などの主要なまたは唯一の目的は、溶けているシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を維持するために溶媒能力を加えることである。本発明の１つの目的は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の高濃度を達成することであるので、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体のための優れた溶媒でもある親油性界面活性剤及び親水性界面活性剤としてそれを選択し、親水性溶媒を加える必要性を最小にとどめるかあるいは除去することが好適である。本組成物における親水性溶媒の量は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり、好適に１部より下、好適には０．６部より下、そして最も好適には１部より下である。
【００４１】
用語「親水性界面活性剤」とは、水溶性である全ての界面活性剤が挙げられ、それは例えば：
ｉ)天然又は水素化植物油とエチレングリコールの反応産物；即ち、ポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化植物油；例えば、ポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化カスター油、
ii)特に適切であるのは、United States Pharmacopoeia and National Formulary中に列挙されている、例えば、ポリオキシル35カスター油、及びポリオキシル40水素化植物油である。最も好適にはポリオキシル35カスター油である。
iii)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル；例えば、ラウリルエステル、パルミチルエステル、ステアリルエステル及びオレイルエステルの、United States Pharmacopoeia and National Formulary においてポリポリソルベートとして公知且つ列挙されている種類など。
本発明の組成物において使用するためのこのクラスでの特に適切な製品は、ポリソルベート20及びポリソルベート80である。
iv)d−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネート
である。
【００４２】
用語「親油性界面活性剤」とは水溶性ではないが水中で分散する全ての界面活性剤が挙げられ、例えば以下のものである。
a)天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランスエステル化産物。このクラスの様々なトランスエステル化産物が公知であり且つ商用名Labrafil（登録商標）の下で商業的に入手可能だ。本発明の組成物の成分として特に有用なのは、カーネル油とポリエチレングリコールのトランスエステル化産物、Labrafil M1944 CS（登録商標）である。
b)モノグリセリド、ジグリセリド及びモノ/ジグリセリド、特にカプリル酸又はカプリン酸とグリセロールのエステル化産物。このクラスの好適な産物は、主にもしくは本質的にカプリル/カプリン酸モノ及びジグリセリドを含んで成るもしくは含む、例えば、商用名lmwitor(登録商標)の下で商用的に入手可能であるものである。本発明の組成物において使用するためにこのクラスで特に適切な製品は、lmwitor724(登録商標)である。
c)ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタン−モノラウリル、−モノパルミチル、−モノステアリル、−トリステアリル、−モノオレイル、及び−トリオレイルエステルである。
d)モノグリセリド、例えば、グリセリルモノオレエート及びアセチル化されたモノグリセリド。アセチル化されたモノグリセリドは、脂肪酸により３つのヒドロキシル基のうちの１つでエステル化され、そして他の２つのヒドロキシルの１つ又は両方がアセチル成分で置換されているグリセロールからなることが理解されるだろう。モノグリセリドの飽和の程度とアセチル化の程度を調節することによって、様々な特性が得られる。不飽和モノグリセリドから調製された完全にアセチル化されたモノグリセリドは、室温で液体である。この背景において、用語「完全アセチル化」とは、約９６％の最小アセチル化を有することを意味している。完全にアセチル化されたモノグリセリドは現在、名称Myvacet 9-08（登録商標）及びMyvacet 9-45（登録商標）の下でEastman Chemical Product Inc.から公知且つ入手可能である。どちらも室温で液体であり、４℃〜１２℃の融点を有する。
e)プロピレングリコールジ脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、及び商用名Miglyol840(登録商標)の下で商業的に入手可能なプロピレングリコールカプリル−カプリン酸エステル；及びプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル例えば、プロピレングリコールモノカプリレート及びプロピレングリコールモノラウレートである。プロピレングリコールジ脂肪酸エステル及びプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルは好適な親油性界面活性剤であり、何故ならそれらは、シクロスポリン及びシクロスポリンの誘導体のための、例えば、特にシクロスポリンにおける優れた溶媒であり、従って、最小量の親水性溶媒を有する組成物を提供するのに役立つ。プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルが特に好適である。最も好適なものは、プロピレングリコールモノラウレート；例えば、９０％を越えるモノエステル含有率を有する、商用名Lauroglycol90(登録商標)の下でGattefosseによって販売されている商業的に入手可能な製品である。
【００４３】
本発明の製品は、界面活性剤を、シクロスポリン又はシクロスポリン誘導体の各々の重量部に対して好適に以下の量で含んで成るだろう。
【００４４】
親水性界面活性剤：約０.３部〜約３．０部、そして一層好適には、約０.４部〜約２部、そして更に好適には、約０.５部〜約1．５部。
【００４５】
親油性界面活性剤：約０.６部〜約２．５部、そして一層好適には、約０.８部〜約２.０部。
【００４６】
本発明の組成物は、他の成分を含んでも良い。例えば、前記組成物は、前記のものに加えて、希釈剤、増粘剤、抗酸化剤、香味剤などとして含まれる１又は複数の他の成分を含んでも良い。
【００４７】
組成物が室温で固体状又は半固体状であることを確実にするために融点を上げることが望ましい場合、このことは、室温より上に融点を有する更なる成分の、例えば、平均分子量が１０００Da超のポリエチレングリコールを加えることによって達成されうる。平均分子量が約３５００Da及び約８０００Daのポリエチレングリコールは、商用名Carbowax（登録商標）、即ちCarbowax（登録商標）3500及びCarbowax（登録商標）8000の下で入手可能である。かかるポリエチレングリコールは、先に規定されたような「親水性溶媒」の範囲内であるとは考えられえおらず、何故ならシクロスポリンを溶かす能力が低いからだ。
【００４８】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体及び他の成分の本発明の組成物における相対的な割合は、当然、特に選択された成分に依存して、非常に変化する。任意の特定の場合における本説明の教示に従う有効な割合の決定は、一般に当業者の能力の範囲内であるだろう。
【００４９】
本発明の組成物は好適に、カプセル、例えば、ソフトゼラチンカプセル又はツーピースハードゼラチンカプセルのいずれかでありうるゼラチンカプセルの中に詰められる溶液の形態にある。ツーピースハードゼラチンカプセルが好適である。最も好適に、前記カプセルを満たすために使用されている前記溶液は、融点を３０℃超、及び好適には４０℃超に上昇せしめるために、平均分子量約１０００Daを有するポリエチレングリコールなどの成分を含んで成るだろう。前記カプセルは、上昇した温度で液体であるような溶液で満たされるだろう。満たされたカプセルが、満たされて周囲温度へと冷やされた場合、当該カプセルは漏れを防ぐ封止をされてなくて良いように、この内容物は固体状になり、固体又は半固体を形成するだろう。
【００５０】
空のツーピースハードゼラチンカプセルが、様々な製造者によって供給されており、それは例えば、Capsugel（登録商標）である。Capsugel（登録商標）の資料には、カプセルは（とりわけて）以下のような標準サイズで、以下のようなmLでの充填容量を伴い、入手可能であることが示されている。
【表１】
2005513096.tif 000002
【００５１】
本発明の溶液の密度はおよそ１．０mg/mLであり、従って任意のサイズのカプセル中へと入れることができる溶液の重量(g)は、体積(mL)におおよそ等しい。サイズOOより下の標準サイズの最大のカプセルはサイズ0elであり、約０．８gを保持できるだろう。
【００５２】
従って、サイズ00より下の標準サイズのカプセルを、１００mgのシクロスポリン又はシクロスポリン誘導体を含む溶液で満たすためには、当該溶液が、約１００/８００＝１２．５重量％以上のシクロスポリン又はシクロスポリン誘導体濃度を有することが必要であるようだ。
【００５３】
本発明は、シクロスポリン又はシクロスポリン誘導体濃度が１０重量％を十分に超えるマイクロエマルションを生み出す溶液を提供し、本発明は、サイズ00より小さいカプセルサイズを使用することで、かかる溶液を含んで成り且つ約１００mgのシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体含量を有するシクロスポリン又はシクロスポリン誘導体カプセルを提供し；一層好適には、本発明はかかる溶液を含み且つ約１００mgのシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体含量を有するカプセルを提供し、ここで当該カプセルは、充填容量が０．９mL未満、０．８mL未満、０．７mL未満、０．６mL未満、０．５mL未満、そして更には０．４mL未満である。
【００５４】
本発明は以下の、説明のためであるが本発明の組成物を限定しない例によって一層十分に理解されるだろう。
【表２】
2005513096.tif 000003
【実施例】
【００５５】
各々の例について、所定の割合において示されている成分を、上昇した温度（６０℃超）にて、透明な溶液が形成される迄混合した。室温へと冷やすことによっても、例３の溶液は透明な溶液のままだった。
【００５６】
他の例の全てについて、ポリエチレングリコール8000の存在が理由で、溶液は固体化し、室温へ冷ました場合には、半固体を形成した。
【００５７】
熱いままの場合、各々の例の溶液のいくつかを所定のサイズのツーピースハードゼラチンカプセルに充填し、そしてカプセルあたりの正味の充填量を示している。各々の例のカプセルを３７℃における１０００mLの水中に溶かした。各々の場合、薬包が溶けた場合に、カプセルの内容物は分散して微細なエマルション又はマイクロエマルションになり、そしてエマルションを０．２２ミクロンフィルターを通してろ過し、そしてシクロスポリンについてろ過物をアッセイすることによって測定した場合、シクロスポリンの大部分は直径０．２２ミクロンに満たない液滴になっていた。
【００５８】
例１〜９のものに類似する組成物は、シクロスポリン又はシクロスポリンではないシクロスポリンの誘導体を使用すること、及び特にISATX247を使用することで作製されて良いことが理解できるだろう。
【００５９】
産業上の利用可能性
先の記載から、本発明は、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の投与及び吸収のための組成物の改善を供したことが明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月14日(2004.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒-界面活性剤系に溶けたシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体を含んで成る医薬組成物であって、それは水中に３７℃で分散した場合、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の５０％超が直径約０．４５ミクロン未満の液滴にあるエマルションを形成し、そして当該溶媒-界面活性剤系は；親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒を含んで成り、但し：  i)シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１０％超であり；  ii)当該組成物は実質的に親油性溶媒を含んでおらず；  iii)親油性溶媒の量は、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の部あたり１部未満であり；  iv)当該組成物は好適に、１００℃未満の融点を有する溶媒を含んでいない、医薬組成物。
【請求項２】
前記親水性溶媒が更にモノアルコールを含んで成る、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項３】
前記親水性溶媒が更にベンジルコールを含んで成る、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
水中に３７℃で分散し、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の５０％超が直径約０．２２ミクロン未満の液滴にあるエマルションを形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
１００℃より下に沸点を有する全ての溶媒を含んでいない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１３％超である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及び親水性溶媒の合計の１５％超である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒の合計の２０重量％超である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び親水性溶媒の合計の２５重量％超である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記親水性溶媒の量が、重量で、シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の部あたり０．６部未満である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記親油性界面活性剤が天然植物油とポリアルキレングリコールのトランスエステル化産物である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記親油性界面活性剤がモノグリセリド、ジグリセリド及びモノ/ジグリセリドから選択されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記親油性界面活性剤がソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記親油性界面活性剤がソルビタンモノオレエートである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記親油性界面活性剤がモノグリセリドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記親油性界面活性剤がグリセリルモノオレエートである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記親油性界面活性剤がアセチル化されたモノグリセリドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸モノエステルである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記親油性界面活性剤がプロピレングリコールモノラウレートである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記親油性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．６部〜２．５部である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記親油性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．８部〜２．０部である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記親水性界面活性剤が天然又は水素化された植物油とエチレングリコールの反応産物である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記親水性界面活性剤がポリオキシル35カスター油である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記親水性界面活性剤がポリオキシル40水素化カスター油である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記親水性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記親水性界面活性剤がd−α−トコフェリルポリエチレングリコール1000サクシネートである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．３部超である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．４部超である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記親水性界面活性剤の量がシクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の重量部あたり０．５部超である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
平均分子量が１０００Da超のポリエチレングリコールを更に含んで成る、請求項１〜３０のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項３２】
シクロスポリン(cyclosporin)又はシクロスポリンの誘導体がシクロスポリン(cyclosporine)である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
シクロスポリン又は、シクロスポリンの誘導体がISATX247である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載のカプセル。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物を含むカプセル。
【請求項３５】
シクロスポリン又はシクロスポリンの誘導体の含量が約１００mgであり且つ前記カプセルの充填容量が０．９mL未満である、請求項３４に記載のカプセル。
【請求項３６】
前記カプセルの充填容量が０．８mL未満である、請求項３５に記載のカプセル。
【請求項３７】
前記カプセルの充填容量が０．７mL未満である、請求項３６に記載のカプセル。
【請求項３８】
前記カプセルの充填容量が０．６mL未満である、請求項３７に記載のカプセル。
【請求項３９】
前記カプセルの充填容量が０．５mL未満である、請求項３８に記載のカプセル。
【請求項４０】
前記カプセルの充填容量が０．４mL未満である、請求項３９に記載のカプセル。
【国際調査報告】
2005513096.tif 000004
2005513096.tif 000005
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