(57)【要約】式Ｉ【化１Ａ】2005501055.tif 000034のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストが開示され、このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、男性と女性との両方における、種々の性ホルモン関連状態の処置において、有用性を有する。薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて本発明の化合物を含有する組成物、および性腺刺激ホルモン放出ホルモンを拮抗する必要がある被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンを拮抗するためのその使用に関する方法もまた、開示される。
2005501055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2005501055.tif 000033
を有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって、
ｎは、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）または−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じかまたは異なり、そして各場合において独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２または−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；
あるいはＲ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、単素環、置換単素環、複素環または置換複素環を形成するか；
あるいはＲ３ａおよびこれが結合する炭素は、Ｒ１およびそれが結合する窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、または置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである、
化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、置換アリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、置換アリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項７】
性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗することを必要とする被験体において、性腺刺激ホルモン放出ホルモンに拮抗するための方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項８】
性ホルモン関連状態を処置する必要のある被験体において、性ホルモン関連状態を処置するための方法であって、有効量の請求項６に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項９】
前記性ホルモン関連状態が、癌、良性前立腺肥大、または子宮筋腫である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌または脳下垂体前葉性腺刺激細胞腺腫である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記性ホルモン関連状態が、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮類線維腫、または性的早熟である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
妊娠を予防する必要のある被験体の妊娠を予防するための方法であって、有効量の請求項６に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
エリテマトーデス、刺激反応性腸症候群、月経前緊張症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置する必要のある被験体の、エリテマトーデス、刺激反応性腸症候群、月経前緊張症候群、多毛症、低身長または睡眠障害を処置するための方法であって、有効量の請求項６に記載の薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（政府の権利の言及）
本明細書中に記載される研究の一部の資金は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより提供された助成金番号Ｒ４３−ＨＤ３８６２５の下で米国政府によりもたらされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、およびこのようなアンタゴニストを、その必要がある温血動物に投与することによって、障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の記載）
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（（黄体化ホルモン放出ホルモン）（ＬＨＲＨ）としても公知）は、デカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）であり、ヒトの生殖において重要な役割を果たす。ＧｎＲＨは、視床下部から放出され、黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成および放出を刺激するように、下垂体に作用する。下垂体から放出されるＬＨは、雄性および雌性の両方において、性腺ステロイド産生の調節を担う一方で、ＦＳＨは、雄性では精子形成を調節し、雌性では卵胞発育を調節する。
【０００４】
その生物学的重要性に起因して、特に、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、および性的早熟の状況において、ＧｎＲＨに対する合成アンタゴニストおよびアゴニストに対してかなりの注目が集まっていた。例えば、ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロレリン（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ）は、このような状態を処置するために使用されてきた。このようなアゴニストは、脳下垂体前葉性腺刺激ホルモンにおけるＧｎＲＨレセプターに結合し、それによって、性腺刺激ホルモンの合成および放出を誘導することによって、機能するようである。ＧｎＲＨアゴニストの慢性的な投与は、性腺刺激ホルモンを枯渇させ、その後、そのレセプターをダウンレギュレートし、いくらかの期間の後にステロイドホルモンの抑制を生じる（例えば、慢性的投与の開始後に２〜３週間の規模で）。
【０００５】
対照的に、ＧｎＲＨアンタゴニストは、性腺刺激ホルモンをその開始から抑制すると考えられ、従って、過去２０年間にわたり、最大の関心が向けられていた。今日まで、このようなアンタゴニストの臨床的使用に対する主な障害のいくつかは、それらの比較的低いバイオアベイラビリティーおよびヒスタミン放出により引き起こされる有害な副作用であった。しかし、低ヒスタミン放出特性を有するいくつかのペプチド性アンタゴニストが報告されているが、それらはなお、制限されたバイオアベイラビリティーに起因して、持続性送達経路（例えば、皮下注射または鼻スプレー）を介して送達されなければならない。
【０００６】
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストに関連する制限を考慮して、多くの非ペプチド性化合物が提唱されてきた。例えば、Ｃｈｏら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４１９０−４１９５，１９９８）は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとして使用するためのチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを開示する；米国特許第５，７８０，４３７号および同第５，８４９，７６４号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換インドールを教示する（公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／２１７０４、同第９８／５５４７９号、同第９８／５５４７０号、同第９８／５５１１６号、同第９８／５５１１９号、同第９７／２１７０７号、同第９７／２１７０３号および同第９７／２１４３５号に開示される）；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９６／３８４３８号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての三環式ジアゼピンを開示する；公開されたＰＣＴ  Ｗ０９７／１４６８２号、同第９７／１４６９７号および同第９９／０９０３３号は、ＧｎＲＨアンタゴニストとしてのキノリンおよびチエノピリジン誘導体を開示する；公開されたＰＣＴ  ＷＯ９７／４４０３７号、同第９７／４４０４１号、同第９７／４４３２１号および同第９７／４４３３９号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての置換キノリン−２−オンを教示する；そして公開されたＰＣＴ  ＷＯ９９／３３８３１号は、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての特定のフェニル置換縮合窒素含有二環式化合物を開示する。
【０００７】
この分野で大きな進歩がなされてきたが、当該分野において、有効な低分子ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの必要性が依然としてある。このようなＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物、ならびに例えば、性ホルモン関連状態を処置するためのその使用に関する方法の必要性もまたある。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の簡潔な要旨）
簡潔には、本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの調製および使用のための方法、ならびにそれらを含む薬学的組成物に関する。より具体的には、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、以下の一般構造（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2005501055.tif 000003
を有する化合物（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）である。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、以下に規定されるとおりである。
【００１０】
本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な治療的適用に対する有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに一般に哺乳動物（本明細書中で「被験体」ともいわれる）における種々の性ホルモン関連状態を処置するために使用され得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮類線維腫、多嚢胞性卵巣疾患、多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌および卵巣癌、性腺刺激細胞下垂体腺腫、睡眠時無呼吸、刺激反応性腸症候群、月経前緊張症候群、良性前立腺肥大、避妊および不妊（例えば、インビトロ授精のような補助的生殖治療）が挙げられる。本発明の化合物はまた、成長ホルモン欠乏および低身長の処置、および全身性エリテマトーデスの処置の補助として有用である。この化合物はまた、子宮内膜症、類線維腫の処置のためにアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの組み合わせにおいて、そして避妊において、ならびにアンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩ−レセプターアンタゴニスト、または子宮類線維腫の処置のためのレニンインヒビターとの組み合わせにおいて、有用である。さらに、この化合物は、カルシウム、リン酸および骨代謝の障害の処置および／または予防のためにビスホスホネートおよび他の薬剤と組み合わせて、ならびに骨喪失もしくは性機能低下症状（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いた治療の間ののぼせ）の予防または処置のためにエストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせて、使用され得る。
【００１１】
本発明の方法は、有効量のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、好ましくは、薬学的組成物の形態にて、その必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。従って、なおさらなる実施形態において、薬学的組成物は、本発明の１以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび／または賦形剤と組み合わせて含むことが開示される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照すれば、明らかである。この目的のために、種々の参考文献が本明細書中に記載され、これは、より詳細に特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物を記載し、各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
上記のように、本発明は、一般に、性腺刺激ホルモン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2005501055.tif 000004
を有し、その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで：
ｎは、２、３、または４であり；
ＲｌおよびＲ２は、同じであるかまたは異なり、そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環置換複素環、複素環（ｃｙｃｌｅ）アルキル、置換複素環アルキル、−Ｃ（Ｒ８）（＝ＮＲ９）もしくは−Ｃ（ＮＲ１０Ｒ１１）（＝ＮＲ９）であるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、該Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、同じであるかまたは異なり、各存在時に、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−ＣＯＯＲ１２もしくは−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１であるか；あるいは
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、該Ｒ３ａおよびＲ３ｂが結合する炭素原子と一緒になって、単素環、置換単素環、複素環もしくは置換複素環を形成するか；あるいは
Ｒ３ａと該Ｒ３ａが結合している炭素とが、Ｒ１および該Ｒ１が結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し；
Ｒ４は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同じであるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素、アルキル、または置換アルキルである。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、上記の用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、非環式または環式の、不飽和または飽和の脂肪族炭化水素を意味する。その一方、用語「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含む。用語「高級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、２〜１０個の炭素原子を含む。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる；一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルなどが挙げられる。環式アルキルはまた、本明細書中で「単素環」または「単素環式環」ともいわれる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニル」という）。代表的な直鎖および分枝鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００１６】
「アリール」は、芳香族炭素環部分（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。
【００１７】
「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、アリール部分（例えば、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２など）で置換されたアルキルを意味する。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１つの炭素を有する５〜１０員環の芳香族複素環を意味し、ヘテロアリールとしては、単環式系および二環式系の両方が挙げられる。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シアノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、ヘテロアリール部分（例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−ＣＨ２ピリミジニルなど）で置換されたアルキルを意味する。
【００２０】
「複素環」（本明細書中で、「複素環」ともいわれる）は、４員環〜７員環の単環式の、または７員環〜１０員環の二環式の、複素環を意味する。これは、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。ここで窒素および硫黄のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、二環式を含め、四級化され得る。ここで上記の複素環のいずれかは、ベンゼン環と縮合される。この複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環は、上記で規定されたヘテロアリールを包含する。従って、上に列挙されたヘテロアリールに加えて、複素環としてはまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２１】
「複素環アルキル」は、少なくとも１つのアルキル水素原子が、複素環（例えば、−ＣＨ２モルホリニルなど）で置換されたアルキルを意味する。
【００２２】
「単素環」（本明細書中で「単素環式環」ともいわれる）は、３〜７個の炭素原子（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなど）を含む、飽和または不飽和（しかし芳香族でない）の単素環式環を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」は、上記の基（すなわち、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、単素環、複素環および／または複素環アルキル）のいずれかを意味する。ここで、少なくとも１つの水素原子は、置換基で置換される。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置換される。置換される場合、上記の基の１以上が置換され、本発明の状況内の「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキル、ならびに−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられる。さらに、上記の置換基は、上記の置換基のうちの１以上でさらに置換され得る。その結果、その置換基は、アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換複素環または置換複素環アルキルで置換される。この状況におけるＲａおよびＲｂは、同じてあっても異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００２４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素原子が、ハロゲンで置換されたアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−Ｏ−アルキル）（例えば、メトキシ、エトキシなど）を意味する。
【００２７】
「アルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち−Ｓ−アルキル）（例えば、メチルチオ、エチルチオなど）を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、スルホニル架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−ＳＯ２−アルキル）（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）を意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合された１または２つのアルキル部分（すなわち、−Ｎ−アルキル）（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）を意味する。
【００３０】
構造（Ｉ）の「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分に関して、ｎは、２、３または４であり得る。従って、この部分は、ｎが２の場合は以下の構造（ｉ）により、ｎが３の場合は構造（ｉｉ）により、およびｎが４の場合は構造（ｉｉｉ）により表され得る：
【００３１】
【化４】
2005501055.tif 000005
ここで、上記Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々の存在は、同じであっても異なってもよく、上記で規定されたとおりである。例えば、構造（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）におけるＲ３ａおよびＲ３ｂの各々の存在が水素である場合、「Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−」部分は、それぞれ、構造Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）２−、Ｒ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）３−およびＲ１Ｒ２Ｎ（ＣＨ２）４−を有する。
【００３２】
本発明の化合物は、実施例により詳細に記載される方法を含む、公知の有機合成技術により調製されうる。しかし、一般に、上記構造（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームによって作製され得る。以下の反応スキームの全ての置換基は、別段示されなければ、上記で規定されたとおりである。
【００３３】
【化５】
2005501055.tif 000006
【００３４】
【化６】
2005501055.tif 000007
【００３５】
【化７】
2005501055.tif 000008
本発明の代表的な化合物は、以下に列挙されるものが挙げられる。命名法に関しては、構造（Ｉ）の化合物は、一般的に置換イソシアヌレートまたより詳細には、置換［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオンとしていわれ得る：
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン  ；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−クロロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−６−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン；および
１−（２−アミノ−２−フェニル−エチル）−３−（２−メチルスルホニル−ベンジル）−５−（２−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン。
【００３６】
さらに、本発明の例示的化合物としてはまた、上記化合物の一級アミンが置換アルキル基またはシクロアルキル基で置換されている、化合物が挙げられる。実施例において記載されるように、アミンおよびアミドをアルキル化する方法は、還元的アルキル化による。還元的アルキル化手順を達成するために、化学の分野において周知の多くの代替的方法が存在し、多くの代替的アルキル化法が存在する。アルデヒド、ケトン、カルボン酸または酸塩化物が、還元剤の存在下にて一級アミンまたは二級アミンで処理される場合、還元的アルキル化が生じ得る。適切な還元剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素ガスおよび水素付加触媒、亜鉛および塩酸、ペンタカルボニル鉄およびアルコール性水酸化カリウム、ギ酸、水素化ホウ素ピリジン。アミンおよびアミドもまた、ホルムアルデヒドおよびＭａｎｎｉｃｈ塩基の還元によってか、またはハロゲン化アルキルもしくは他の脱離基の求核置換によって、アルキル化され得る。例として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、脱離基トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｈｉｎｅ）オキシドを形成するためにトリフェニルホスフィンを用いてヒドロキシル基を活性化することによって、一級アルコールまたは二級アルコールおよびカルボン酸によるアミンのアルキル化が可能になる。一般的に使用される他のアルキル化方法は、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，ｐｐ１２７６〜１２７７（１９９２）に記載されている。
【００３７】
本発明の化合物は、一般的には、遊離酸または遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成する塩が挙げられ、そして有機カチオンおよび無機カチオン（例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム）から選択されるカチオン、ならびにアンモニウムイオンおよびその置換誘導体（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウムなど）と形成される塩が、挙げられる。従って、用語、構造（Ｉ）の「薬学的に受容可能な塩」とは、任意かつすべての、受容可能な塩の形態を包含することが意図される。
【００３８】
さらに、プロドラッグもまた、本発明の文脈内に包含される。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが患者に投与された場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出する、共有結合した任意のキャリアである。プロドラッグは、慣用的操作またはインビボのいずれかで修飾基が切断されて、その親化合物を生成するような様式で官能基を改変し、ことによって、一般的には調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が、患者に投与された場合にヒドロキシル基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成するように切断する任意の基に結合されている、本発明の化合物を包含する。従って、プロドラッグの代表的例としては、（限定はされないが）構造（Ｉ）の化合物のアルコール官能基およびアミン官能基の、酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体が、挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステル（例えば、メチルエステル、エチルエステルなど）が、使用され得る。
【００３９】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラセミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、生じ得る。構造（Ｉ）の化合物のいくらかはまた、軸キラリティー（ａｘｉａｌ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を有し得、これにより、アトロプ異性体が生じ得る。そのような異性体形態（その混合物を包含する）はすべて、本発明に包含され得る。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくらかが、同質異像として存在し得、これは本発明に包含される。さらに、構造（Ｉ）の化合物はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物も同様に、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、種々のアッセイ方法によって決定され得る。本発明の適切なＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨとそのレセプターとの特異的結合を阻害可能でありかつＧｎＲＨに関連する活性をアンタゴナイズ可能である。例えば、未成熟ラットにおけるＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出の阻害が、Ｖｉｌｃｈｅｚ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９６：１１３０−１１３４，１９７５）の方法に従って測定され得る。簡単に述べると、２５日齢の雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、経口栄養補給、皮下注射、または静脈内注射によって、生理食塩水または他の適切な処方物中にあるＧｎＲＨアンタゴニストが、投与される。この後、０．２ｍｌ生理食塩水中の２００ｎｇ  ＧｎＲＨが皮下注射される。最後の注射の３０分間後、動物が断頭され、そして体幹血が収集される。遠心分離後、分離された血漿が、ラジオイムノアッセイによるＬＨおよびＦＳＨの決定まで、−２０℃で保存される。ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性を決定するための他の技術は、当該分野で周知であり、例えば、ＧｎＲＨ活性を測定するために培養した下垂体細胞を使用すること（Ｖａｌｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９１：５６２−５７２，１９７２）、およびラット下垂体膜に結合する放射性リガンドを測定するための技術（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３：４４−５１，１９８３）である。
【００４１】
例えば、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、以下のアッセイのうちの１つ以上によって決定され得る。
【００４２】
（ＧｎＲＨアンタゴニストのラット下垂体前葉細胞培養アッセイ）
下垂体前葉が、７週齢の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから収集され、そして採集された下垂体が、分散フラスコ中で３７℃にて１．５時間、コラゲナーゼで消化される。コラゲナーゼ消化の後、下垂体は、３７℃にて９分間、ノイラミニダーゼでさらに消化される。その後、消化された組織は、０．１％  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地で洗浄され、そして洗浄された細胞は、３％  ＦＢＳ／０．１  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に懸濁され、そして９６ウェル組織培養プレート中に、２００μｌの培地中に１ウェルあたり４０，０００細胞の細胞密度にてプレートされる。その後、細胞は、３７℃にて３日間インキュベートされる。１つの下垂体は、通常、１つの９６ウェルプレートの細胞をもたらし、この細胞は、３つの化合物をアッセイするために使用され得る。ＧｎＲＨアンタゴニストのアッセイのために、インキュベートされた細胞は、まず、０．１％  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地で１回洗浄され、その後、２００μｌの０．１％  ＢＳＡ／ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中にある試験サンプル＋１ｎＭ  ＧｎＲＨが３連のウェルで添加される。各サンプルは、ＧｎＲＨ刺激性ＬＨ放出および／またはＦＳＨ放出の阻害に対するそのサンプルの効力の決定のための用量応答曲線を作成するために、５つの用量レベルでアッセイされる。３７℃で４時間のインキュベーションの後、培地が採集され、そして培地中に分泌されたＬＨおよび／またはＦＳＨのレベルが、ＲＩＡによって決定される。
【００４３】
（ＬＨおよびＦＳＨのＲＩＡ）
ＬＨレベルの決定のために、各サンプル培地が２連でアッセイされ、そしてすべての希釈物が、ＲＩＡ緩衝液（０．０１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液／０．１５Ｍ  ＮａＣｌ／１％  ＢＳＡ／０．０１％  ＮａＮ３，ｐＨ  ７．５）を用いて行われ、そしてそのアッセイキットは、ＮＩＤＤＫにより支援されているＮａｔｉｏｎ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  Ｐｒｏｇｒａｍから入手可能である。１２ｘ７５ｍｍ  ポリエチレン試験管に、１：５希釈された１００μｌサンプル培地またはＲＩＡ緩衝液中のｒＬＨ標準物と、１００μｌの［１２５Ｉ］標識化ｒＬＨ（約３０，０００ｃｐｍ）＋１：１８７，５００希釈された１００μｌのウサギ抗ｒＬＨ抗体と、１００μｌのＲＩＡ緩衝液とが、添加される。その混合物は、室温で一晩インキュベートされる。翌日、１：２０希釈した１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧと、１：１０００希釈された１００μｌの正常ウサギ血清とが、添加され、そしてその混合物は、室温でさらに３時間インキュベートされる。その後、インキュベートされた試験管は、３，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離され、そして上清が、吸引によって除去される。試験管中の残りのペレットが、ガンマ計数管にて計数される。ＦＳＨのＲＩＡが、ＬＨについてのアッセイと同様の様式で行われる。但し、ＬＨ抗体が、１：３０，０００希釈されたＦＳＨ抗体で置き換えられ、標識化ｒＬＨが、標識化ｒＦＳＨで置換される。
【００４４】
（ＧｎＲＨペプチドの放射性ヨウ素化）
ＧｎＲＨアナログが、クロラミン−Ｔ法によって標識される。２０μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．６）中１０μｇのペプチドに、１ｍＣｉのＮａ１２５Ｉが添加され、その後、２２．５μｇのクロラミン−Ｔが添加され、そして混合物が２０秒間ボルテックスされる。この反応は、６０μｇのメタ亜硫酸ナトリウムを添加することによって停止され、そして遊離ヨウ素が、ヨウ素化混合物をＣ−８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に通すことによって除去される。ペプチドは、少量の８０％アセトニトリル／水を用いて溶出される。回収された標識化ペプチドは、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８分析カラム（Ｔｈｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｇｒｏｕｐ，Ｈｅｓｐｅｒｉａ，ＣＡ）における逆相ＨＰＬＣによって、Ｂｅｃｋｍａｎ  ３３４勾配ＨＰＬＣシステムで０．１％  ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配を使用して、さらに精製される。精製された放射性ペプチドは、０．１％  ＢＳＡ／２０％アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ中に−８０℃にて保存され、そして４週間まで使用され得る。
【００４５】
（ＧｎＲＨレセプター膜結合アッセイ）
ＧｎＲＨレセプター発現ベクターを用いて、安定してトランスフェクトした細胞、または一過性にトランスフェクトした細胞を回収し、５％スクロース中に再懸濁し、そしてポリトロンホモジナイザーを用いてホモジナイズする（２×１５秒）。核を、遠心分離（３０００×５分間）により除去し、そして上清を遠心分離（３０分間にわたり、４℃で２０，０００×ｇ）して、膜画分を収集した。最終膜調製物を、結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）中に再懸濁し、そして−７０℃で保存する。結合反応を、ポリエチレンイミンコートされたＧＦ／Ｃ膜を用いて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ９６ウェルフィルトレーションプレートアセンブリ中で実施する。この反応を、５０μｌの［１２５Ｉ］標識ＧｎＲＨペプチド（約１００，０００ｃｐｍ）、および種々の濃度の２０μｌの競合物質に膜（１３０μｌの結合緩衝液中の４０μｇのタンパク質）を添加することにより、開始させる。反応を、真空およびリン酸緩衝化生理食塩水での洗浄（２回）の適用により、９０分後に終結させた。結合した放射活性を、９６ウェルシンチレーションカウンティング（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）を用いるかまたはこのプレートからフィルターを除去して直接γ線計測することにより測定する。Ｋｉ値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いる非線型最小自乗回帰を用いて、競合物質結合データから算出する。
【００４６】
ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの活性は、代表的には、放射標識したリガンドの約５０％をＧｎＲＨレセプターから置き換えるのに必要な化合物の濃度としてのＩＣ５０から算出し、そして以下の式により算出される「Ｋｉ」値として報告する：
【００４７】
【数１】
2005501055.tif 000009
ここで、Ｌは、放射性リガンドであり、そしてＫＤは、レセプターに対する放射性リガンドの親和性である（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９、１９７３）。本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、１００μＭ未満のＫｉ値を有する。本発明の好ましい実施形態において、ＧｎＲＨレセプタアンタゴニストは、１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、なおより好ましくは０．１μＭ（すなわち、１００ｎＭ）未満のＫｉを有する。
【００４８】
上述のように、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、広範な範囲の治療的適用にわたる用途を有し、そしてこれを使用して、男性および女性の両方、ならびに一般の動物における、種々の性ホルモン関連状態を処置し得る。例えば、このような状態としては、子宮内膜症、子宮筋腫、多嚢胞卵巣、男性型多毛症、性的早熟、性腺ステロイド依存性新形成（例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌）、性線ホルモン下垂体腺腫（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｅ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｄｅｎｏｍａ）、睡眠時無呼吸、過敏性腸症候群、月経前症候群、良性前立腺肥大、避妊、および不妊症（例えば、インビトロ受精のような補助生殖治療）が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物はまた、成長ホルモン不全および低身長の処置に対する補助剤として、そして全身性エリスマトーデスの処置のために有用である。
【００５０】
さらに、これらの化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫の処置のため、そして避妊において、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、ならびに抗エストロゲンおよび抗プロゲステロンとの併用で有用であり、そして子宮筋腫の処置のためにアンギオテンシン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、またはレニンインヒビターとの併用で有用である。これらの化合物をまた、カルシウム代謝、リン代謝、および骨代謝の障害の処置および／または予防のために、ビスホスホネートおよび他の薬剤と併用して使用し得、そして骨損失または低生殖腺症候群（ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ）（例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストを用いる治療の間のホットフラッシュ）の予防または処置のために、エストロゲン、プロゲステロンおよび／またはアンドロゲンと併用して使用し得る。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、１つ以上のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示される。投与目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方し得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤を含む。このＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、組成物中に存在し、そして好ましくは、患者に受容可能な毒性を有する。代表的に、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、投薬量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇの量でＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを含み得、そしてより代表的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で含む。適切な濃度および投薬量は、当業者に容易に決定され得る。
【００５２】
薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に良く知られている。液体溶液として処方された組成物について、受容可能なキャリアおよび／または希釈剤としては、塩類および滅菌水を含み、そして必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般の添加物を含み得る。これらの組成物はまた、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤として処方され、これらは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含み得る。当業者はさらに、適切な様式で、かつ一般に認められた実践（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １９９０において開示される実践）に従って、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストを処方し得る。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、上記で考察したような性ホルモン関連状態の処置のために方法を提供する。このような方法としては、本発明の化合物を恒温動物に、その状態を処置するのに十分な量で投与する工程を包含する。この内容において、「処置」とは、予防的投与を包含する。このような方法としては、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの全身性投与が挙げられ、好ましくは、上記のような薬学的組成物の形態が挙げられる。本明細書中で使用される場合、全身性投与とは、経口投与法および非経口投与法が挙げられる。経口投与について、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液体、シロップ、懸濁物および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、香味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含み得る。非経口投与のために、本発明の組成物は、注射用水溶液中に調製され得、これは、ＧｎＲＨレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、防腐剤、静菌剤、およびこのような溶液中に通常使用される他の添加物を含み得る。
【００５４】
以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定のためではない。要約すると、本発明のＧｎＲＨレセプターアンタゴニストは、上記に開示された一般的な方法によってアッセイされ得るが、以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の合成を開示する。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
（１−［Ｎ−（２−ピリジルエチル）−Ｎ−メチルアミノエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレートの合成）
【００５６】
【化８】
2005501055.tif 000010
（工程１Ａ  １−アリル−３−β−メトキシフェニル）イソシアヌレートエチル）
無水ブロモベンゼン（１５ｍＬ）中の１−アリル−３−（ｍ−アニシル）尿素（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナトホルメート（１．４３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり還流した。この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして揮発性物質をエバポレートした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）そしてエバポレートして所望の化合物を得た（２．３６ｇ、８５．８％）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２７６．３０（ＭＨ＋）。
【００５７】
（工程１Ｂ  １−アリル−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
無水テトラヒドロフラン（ｆｕｒｕｎａｎ）（５ｍＬ）中の化合物１−アリル−３−（３−メトキシフェニル）イソシアヌレート（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラブチルアンモニウムフロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍＬ）を用いて１時間処理した。次いで、２，６−ジフルオロベンジルブロミド（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、添加し、そして室温で１晩撹拌した。揮発性物質を、エバポレートし、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、抽出液として１：３のＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して所望の化合物を得た（３５０ｍｇ、８７．３％）（ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０２．０（ＭＨ＋））。
【００５８】
（工程１Ｃ  １−カルボニルメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の化合物１−アリル−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート（２８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いでＯｓＯ４（１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で３時間、激しく撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そしてエバポレートして表題の化合物を得た（２０１ｍｇ、７１．３％）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４０４．１０（ＭＨ＋）。
【００５９】
（工程１Ｄ  １−［Ｎ−（２−ピリジルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
無水ジクロロエタン（３ｍＬ）中の１−カルボニルメチル−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート（８１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応混合物を、周囲温度で、３時間、撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％ＡＣＮ／水）により精製して表題の化合物を得た（ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５２４．２０（ＭＨ＋））。
【００６０】
（実施例２）
（１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレートの合成）
【００６１】
【化９】
2005501055.tif 000011
（工程２Ａ  １−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素）
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メトキシフェニルイソシアネート（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２，６−ジフルオロベンジルアミン（９６０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、そして周囲温度で、１時間撹拌した。この反応混合物を、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄して白色固体を得た（１．４７ｇ、５０．３％）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２９３．０（ＭＨ＋）。
【００６２】
（工程２Ｂ  ５−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）イソシアヌレート）
無水トルエン（３ｍＬ）中の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナトホルメート（１４３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたり還流した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、そして揮発性物質をエバポレートした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）そしてエバポレートして所望の化合物を得た（２９６ｍｇ、８２．２％）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３６２．１０（ＭＨ＋）。
【００６３】
（工程２Ｃ  １−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）イソシアヌレート（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を、周囲温度で、１６時間にわたり撹拌し、そして揮発性物質をエバポレートした。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、抽出液として３：７のＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して保護化した化合物を得た（２６７ｍｇ、９２．１％）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８１．１０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００６４】
（工程２Ｄ  １−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を、周囲温度で、１時間にわたり撹拌した。揮発物質を、エバポレートし、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％  ＡＣＮ／水）により精製して表題の化合物を得た（ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４８１．１０（ＭＨ＋）。１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレートもまた合成した（ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４６９．４４（ＭＨ＋））。
【００６５】
（実施例３）
（１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
【００６６】
【化１０】
2005501055.tif 000012
（工程３Ａ  Ｎ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジフルオロベンジル）尿素）
トルエン（３ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（３．１９ｇ、２．５０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ブロモベンゼン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７ｇ、１．６２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を、室温で、３０分間撹拌し、そして９５℃で２０分間加熱した。反応物を、周囲温度まで冷却し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロベンジルアミン（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、周囲温度で、３０分間、撹拌し、濾過し、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、白色固体を得た（２．３６ｇ、７６．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９〜７．７０（ｍ、６Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１１．０（ＭＨ＋）。
【００６７】
（工程３Ｂ  ３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（６９６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，６−ジフルオロベンジル）尿素（１．８６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に添加した。反応混合物を、周囲温度で、一晩、撹拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏを用いてクエンチし、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートして２．１２ｇ（９３．０％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、６．８６〜７．２６（ｍ、６Ｈ）、８．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３８０．２（ＭＨ＋）。
【００６８】
（工程３Ｃ  １−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびポリマー支持されたトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／ｇを充填）を用いて、周囲温度で処理した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を導入し、そして反応混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そして固体物質を、さらなるテトラヒドロフランで洗浄した。有機ろ過物を合わせ、そして揮発性物質をエバポレートした。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９９．１０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００６９】
（工程３Ｄ  １−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレート）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）イソシアヌレートの溶液に添加し、そして反応混合物を、周囲温度で、１時間、撹拌した。揮発性物質をエバポレートし、そして残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３／水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％ＡＣＮ／水）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５〜４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝２５．５、１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝２５．５、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９〜７．３７（ｍ、１１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４９９．１０（ＭＨ＋）。
【００７０】
表１の化合物を、実施例３に概説した手順に従って調製した。
【００７１】
【化１１】
2005501055.tif 000013
【００７２】
【化１２】
2005501055.tif 000014
【００７３】
【化１３】
2005501055.tif 000015
【００７４】
【化１４】
2005501055.tif 000016
【００７５】
【化１５】
2005501055.tif 000017
【００７６】
【化１６】
2005501055.tif 000018
（実施例４）
（１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジクロロベンジル）イソシアヌレート）
【００７７】
【化１７】
2005501055.tif 000019
（工程４Ａ  １−アジド−Ｎ−（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタン）
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−α−フェニルグリシノール−Ｏ−メシレート（３．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（３．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を、８０℃で４時間加熱した。冷却後、この混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そしてエバポレートして、アジド化合物を白色固体として得た（２．３１ｇ、８８．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【００７８】
（工程４Ｂ  １−アミノ−Ｎ−（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタン）
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２７０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の懸濁物を、−４０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−アジド−Ｎ（２Ｒ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタン（１．０３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を、−４０℃から−１０℃まで３時間で次第に昇温させた。次いで、この混合物を−５０℃に冷却し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、セライトを通して濾過し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）そしてエバポレートして、所望のジアミンを得た（８８６ｍｇ、９６．２％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３１１．０（ＭＨ＋）。
【００７９】
（工程４Ｃ  Ｎ−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ウレア）
トルエン（３ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジド（１．２６６ｇ、１．０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、無水トルエン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（６８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６８ｍｇ、０．６５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、９５℃で２０分間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−アミノ−Ｎ−（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタン（８８６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、周囲温度で３０分間攪拌し、濾過し、そしてジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、白色固体を得た（１．０４ｇ、６８．８％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３０４．１０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８０】
（工程４Ｄ  １−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソシアヌレート）
無水ブロモベンゼン（４ｍＬ）中のＮ−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−Ｎ’−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ウレア（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアナトフォルメート（３５６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、そして揮発物をエバポレートした。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏとジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、そしてシリカゲルカラム（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、所望の化合物を得た（９３７ｍｇ、８０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６−４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８６−７．３５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ３７３．１０（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）。
【００８１】
（工程４Ｅ  １−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（２，６−ジクロロベンジル）イソシアヌレート）
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソシアヌレート（４７．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンジルブロミド（２８．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で、周囲温度で処理した。この反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌し、そしてジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を乾燥させ、そしてエバポレートして、ＢＯＣ保護された化合物を得、この化合物を、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で１時間処理した。この反応物をエバポレートし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５−７５％  ＡＣＮ／水）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−７．３５（ｍ，１１Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５３１．０（ＭＨ＋）。
【００８２】
表２の化合物を、実施例４に概説した手順に従って調製した。
【００８３】
【化１８】
2005501055.tif 000020
【００８４】
【化１９】
2005501055.tif 000021
【００８５】
【化２０】
2005501055.tif 000022
【００８６】
【化２１】
2005501055.tif 000023
【００８７】
【化２２】
2005501055.tif 000024
【００８８】
【化２３】
2005501055.tif 000025
（実施例５）
（１−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（シクロブチルメチル）イソシアヌレート）
【００８９】
【化２４】
2005501055.tif 000026
（工程４Ａ  １−［（２Ｒ）−アミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−（シクロブチルメチル）イソシアヌレート）
無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の１−［（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル］−３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソシアヌレート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロブテンメタノール（６．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（４２．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（２１．９７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で、周囲温度で処理した。この反応混合物を、周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を、０．２μｍのフィルターを通して濾過し、そしてエバポレートして、保護された化合物を得、この化合物を、１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で１時間処理した。この反応混合物をエバポレートし、そして逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、１５〜７５％  ＡＣＮ／水）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９−２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．４２−４．４４（ｍ，２Ｈ）、６．７６−７．４１（ｍ，８Ｈ）、ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ４４１．１（ＭＨ＋）。
【００９０】
表３の化合物を、実施例５に概説した手順に従って調製した。
【００９１】
【化２５】
2005501055.tif 000027
【００９２】
【化２６】
2005501055.tif 000028
【００９３】
【化２７】
2005501055.tif 000029
（実施例６）
（１−（２−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，５］トリアジナン−２，４，６−トリオン）
【００９４】
【化２８】
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（工程６Ａ  １−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ウレア）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、８０ｍＬの無水トルエン中２．０ｇの２−フルオロ−３−メトキシ−安息香酸を充填した。モレキュラーシーブで乾燥した後に、トリエチルアミン（１．１５当量、１．８８ｍＬ）を添加した。１２ｍＬのトルエン中のジフェニルホスホリルアジド（１．１５当量、２．８ｍＬ）を滴下した後に、この反応物を２０分間周囲温度で攪拌した。この反応物を、９５℃に加熱し、次いで２０分間攪拌した。この反応物を周囲温度に冷却した後に、２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の１，２−ジアミノ−２−メチル−プロパン（１．１５当量、１．４２ｍＬ）を添加した。尿素形成は、２時間で完了した。この反応混合物を、１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカのパッド（６５×４０ｍｍ）で濾過し、不純物を１００％  ＥｔＯＡｃで溶出し、生成物を５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。この溶出物を減圧下で濃縮して、１．８５ｇ（６２％）の１−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ウレアを褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（ｄｔ，１Ｈ）、７．０（ｄｔ，１Ｈ）、６．６１（ｄｔ，１Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）。
【００９５】
（工程６Ｂ  ｛２−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ウレア（１．８ｇ）を、１００ｍＬ丸底フラスコ中で５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３当量、２．０ｇ）を添加し、そしてこの反応は、薄層クロマトグラフィーによれば、２時間後に完了した。この反応物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そして有機層を収集した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、１．４ｇ（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄｔ，１Ｈ）、６．９１（ｂｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄｔ，１Ｈ）、６．０５（ｂｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【００９６】
（工程６Ｃ  ｛２−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリオキソ−［１，３，５］トリアジナン−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に、０．９３ｇの｛２−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリエチルアミン（１．０当量、０．３６ｍＬ）を添加した。Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（１．０当量、０．１１ｍＬ）を、この溶液に一度に添加した。この反応を、１時間後に停止させ、さらなるトリエチルアミン（１．０当量、０．３６ｍＬ）およびＮ−（クロロカルボニル）イソシアネートを添加した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによって、２時間後に完了したことが決定された。過剰のイソシアネートを、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を滴下することによってクエンチした。次いで、この反応物を２０ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、そして有機層を収集した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、０．６５ｇ（５９％）を得た。６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中Ｒｆ＝０．６６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（ｄｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄｔ，１Ｈ）、５．１５（ｄｓ，１Ｈ）、４．１（ｑ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ）。
【００９７】
（工程６Ｄ  ｛２−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，４，６−トリオキソ−［１，３，５］トリアジナン−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
｛２−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリオキソ−［１，３，５］トリアジナン−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ）を７ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量、２２６ｍｇ）および２−フルオロ−６（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．０当量、２２２ｍｇ）を添加した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによれば、１４時間後に完了した。ＤＭＦを減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。このＥｔＯＡｃの層を収集し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、そして３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、３９９ｍｇ（７６％）を得た。３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中でＲｆ＝０．３６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，１Ｈ）、５．４２（ｑ，２Ｈ）、５．１５（ｂｓ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｄ，６Ｈ）。
【００９８】
（工程６Ｅ  １−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）イソシアヌレート）
｛２−［３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２，４，６−トリオキソ−［１，３，５］トリアジナン−１−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ）を、５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２および５ｍＬトリフルオロ酢酸に溶解した。この反応は、ＬＣ／ＭＳによれば、周囲温度で１時間攪拌した後に完了したと決定された。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカのプラグ（３３×３０ｍｍ）で濾過し、そして生成物を１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、２８３ｍｇ（９４％）の白色発泡性固体を得た。１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中でＲｆ＝０．４３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄｔ，１Ｈ）、６．９１（ｄｔ，１Ｈ）、５．４（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｂｓ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５０１（ＭＨ＋）。
【００９９】
（工程６Ｆ  １−（２−シクロペンチルアミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）イソシアヌレート）
１−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３−（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）イソシアヌレート（３０ｍｇ）を、１ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した。シクロペンタノン（２．０当量、１１μＬ）を添加し、そしてこの溶液を１０分間攪拌し、このとき、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．０当量、２５ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、周囲温度で一晩攪拌し、そしてさらなるシクロペンタノン（１０当量、５５μＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．０当量、２５ｍｇ）を添加した。この反応物を、５０℃で３日間加熱した。この反応物を、Ｎ２気体下で濃縮し、１ｍＬのメタノールで希釈し、そして０．４５μｍのフィルターを通して濾過した。この生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、５．４ｍｇ（１３％）を得た。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ＋）。
【０１００】
表４の化合物を、実施例６に概説される手順に従って調製した。
【０１０１】
【化２９】
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【０１０２】
【化３０】
2005501055.tif 000032
本発明の特定の実施形態が、説明の目的で本明細書中に記載されたが、種々の改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、理解される。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されない。
【０１０３】
本明細書において参照され、そして／または出願データシートに列挙される、上記米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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