(57)【要約】下記一般式I：    【化１】2005538048.tif 000354[式中、R1, R2, R3, X及びYは、本明細書に示される意味を有する]で表されるチアゾリドン類、それらの生成、及び種々の疾病の処理のためへのポロ−様キナーゼ（PLK）のインヒビターとしての使用、並びにチアゾリドン類の生成のための中間体生成物が記載されている。
2005538048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I:
【化１】
2005538048.tif 000337
[式中、X及びYは、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、アリール、シアノ、C3-C6−シクロアルキル、あるいは基−COOR4,-CONR15-(CH2)n-R25, -COOR25, -CONR15R16 又は -COR13を表し；
R1, R11, R12 R15, R16 ,R19 及び R20は、同じであっても又は異なっていても、そして水素、C1-C10-アルキル、 C2-C10-アルケニル、 C2-C10-アルキニル、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6-シクロアルキル)-C1-C4-アルキレン、C3-C6-シクロアルキル、フェニルスルホニル、 フェニル-C3-C6-シクロアルキル、C1- C10-アルカノイル、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキレン、C1-C4-アルキルカルボニル-C1-C4-アルキレン、 ヒドロキシ-C1-C4-アルキレン、 - C1-C6-アルキル-O-Si(フェニル)2-C1-C6-アルキル、あるいは基COOR14、 -COR13、 -SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16 又は -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 又は -NR11R12、又は
【化２】
2005538048.tif 000338
、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO-C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置で置換される）を表し；
R2及びR3は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、C3-C6−シクロへキシル又は基−COOR14、 -CONR15R16、 -COR13、 -SO2R18 、 -NR11R12、 -(CH2)n-A、
【化３】
2005538048.tif 000339
、あるいはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル（これらは、C1-C6アルキル、C3-C6−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1-C6−アルキル−COOR8、又は基−OR10、 -COR13、 -COOR14、 -NR11R12、 -NR11-CO-NR11R12、 -NR11-CO-R13、 -NR11-SO2-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、 -SR10 又は -SO2R18により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
R4, R8, R9, R10, R13, R14, R17及びR18は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ−C1-C6−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−CO-C1-C6−アルキレン、−(CH2)n-CO-NR15R16、 C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、(COOR14)-(CH2)n-、 ヒドロキシ−(CH2)n-O-(CH2)n、 C3-C6-シクロアルキル、C1-C10−アルカノイル、又は基NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、 -(CH2)n-NR15R16、 COOR14-(CH2)n 又は-COR13、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO−C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより同様に又は異なって１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置において置換される）、又は基−NR11R12、-COR13、-SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16、又は
【化４】
2005538048.tif 000340
を表し；あるいは
R2とR3、R11とR12、R15とR16、及びR19とR20は、一緒になって、個々の場合、お互い独立して、１又は複数の窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含むことができる、３−〜10−員の環を形成し；あるいは
R3は、水素を表し；そして
R2は、基−（L−M）を表し、ここでLは、基-C(O)-, -S(O)2-、-C (0) N (R7)-、-S(O)2 N(R7)-、 - C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(0)0-、-C(O)0- 又は-C(0)S-を表し、そして
Mは、水素、C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、C3-C6−シクロアルキル、フェニル−C3-C6−シクロアルキル、C1-C10−アルカノイル、C1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキレン、C1-C4−アルコキシカルボニル−C1-C4−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C10−アルキレン、あるいはアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C4−アルキル、C2-C6−アルケニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ−C1-C4−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、ニトロ、−C1-C6−アルキルCOOR8、−C2-C6−アルケニルCOOR8、−C2-C6−アルキニルCOOR8、−C1-C6−アルキルOR9、−C2-C6−アルケニルOR9、−C1-C6−アルキニルOR9、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -COOR14、 -CONR15R16、-SR17、-SO2R18、SO2NR19R20 又は-C(NH)(NH2)により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により、１又は複数の位置で置換される）を表し；そして
R7は、水素、C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、アリール−C1-C4−アルキレンを表し；
Aは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを表し；
R22は、水素、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -CONR15R16、 -SO2R18、 -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24、 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24を表し；
R23は、水素又はC1-C6−アルキルを表し；
R24は、水素、フェニル、C1-C6−アルコキシ又は基−(CH2)n-COO-C1-C6−アルキルを表し；
R25は、基−OR10又はC2-C6−アルケニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、C3-C6-シクロアルキル、又は
【化５】
2005538048.tif 000341
（これらは、ハロゲン、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル又は基−OR10もしくは−COOR14により、同様に又は異なって、1又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
m, p, kは個々の場合、お互い独立して、O又は１を表し；
nは、O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を表し；
qは、１又は2を表す]
で表される化合物、及びそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、及びそれらの塩類。
【請求項２】
X及びYは、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、アリール、シアノ、C3-C6−シクロアルキル、あるいは基−COOR4,-CONR15-(CH2)n-R25, -COOR25, -CONR15R16 又は -COR13を表し；
R1, R11, R12 R15, R16 ,R19 及び R20は、同じであっても又は異なっていても、そして水素、C1-C10-アルキル、 C2-C10-アルケニル、 C2-C10-アルキニル、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6-シクロアルキル)-C1-C4-アルキレン、C3-C6-シクロアルキル、フェニルスルホニル、 フェニル-C3-C6-シクロアルキル、C1- C10-アルカノイル、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキレン、C1-C4-アルキルカルボニル-C1-C4-アルキレン、 ヒドロキシ-C1-C4-アルキレン、 - C1-C6-アルキル-O-Si(フェニル)2-C1-C6-アルキル、あるいは基COOR14、 -COR13、 -SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16 又は -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 又は -NR11R12、又は
【化６】
2005538048.tif 000342
、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO-C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置で置換される）を表し；
R2及びR3は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、C3-C6−シクロへキシル又は基−COOR14、 -CONR15R16、 -COR13、 -SO2R18 、 -NR11R12、 -(CH2)n-A、
【化７】
2005538048.tif 000343
、あるいはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル（これらは、C1-C6アルキル、C3-C6−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1-C6−アルキル−COOR8、又は基−OR10、 -COR13、 -COOR14、 -NR11R12、 -NR11-CO-NR11R12、 -NR11-CO-R13、 -NR11-SO2-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、 -SR10 又は -SO2R18により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
R4, R8, R9, R10, R13, R14, R17及びR18は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ−C1-C6−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−CO-C1-C6−アルキレン、−(CH2)n-CO-NR15R16、 C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、(COOR14)-(CH2)n-、 ヒドロキシ−(CH2)n-O-(CH2)n、 C3-C6-シクロアルキル、C1-C10−アルカノイル、又は基NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、 -(CH2)n-NR15R16、 COOR14-(CH2)n 又は-COR13、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO−C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより同様に又は異なって１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置において置換される）、又は基−NR11R12、-COR13、-SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16、又は
【化８】
2005538048.tif 000344
を表し；あるいは
R2とR3、R11とR12、R15とR16、及びR19とR20は、一緒になって、個々の場合、お互い独立して、１又は複数の窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含むことができる、３−〜10−員の環を形成し；
Aは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを表し；
R22は、水素、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -CONR15R16、 -SO2R18、 -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24、 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24を表し；
R23は、水素又はC1-C6−アルキルを表し；
R24は、水素、フェニル、C1-C6−アルコキシ又は基−(CH2)n-COO-C1-C6−アルキルを表し；
R25は、基−OR10又はC2-C6−アルケニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、C3-C6-シクロアルキル、又は
【化９】
2005538048.tif 000345
（これらは、ハロゲン、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基−OR10もしくは−COOR14により、同様に又は異なって、1又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
m, p, kは個々の場合、お互い独立して、O又は１を表し；
nは、O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を表し；
qは、１又は2を表す；
請求項1記載の一般式Iの化合物、及びそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、及びそれらの塩類。
【請求項３】
X及びYは、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、フェニル、シアノ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、 -CONR15R16 又は -COR13を表し；
R1は、水素、フェニル、C1-C6アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-C4−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキレン、又は基−C1-C6−アルキル−O−Si(フェニル)2−C1-C6−アルキルを表し；
R2及びR3は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキレン、シクロへキシル、又は基-COOR14、 -CONR15R16、 -COR13、 -SO2R18 、-NR11R12、 -(CH2)n-A、
【化１０】
2005538048.tif 000346
、あるいはフェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ピラゾリル、アントラゼニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、インダニル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、又は
【化１１】
2005538048.tif 000347
（これらは、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ、モルホリノ、−C1-C6−アルキル−COOR8、又は基-OR10、 -COR13、-COOR14、 -NR11R12、 -NR11-CO-R11R12、 -NR11-CO-R13、 -NR11-S02-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、 -SR10 又は -SO2R18により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）；あるいは
R2及びR3は、一緒になって、ピペリジノ又はモルホリノ環を形成し；
Aは、下記基：
【化１２】
2005538048.tif 000348
を表し；
R4は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−(CH2)n-O-(CH2)n-, 又は基−(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, あるいはフェニル又はベンジル（これらは、ヒドロキシ−C2-C6−アルキルにより任意に置換されていてもよい）を表し；
R8, R11, R12, R14, R15及びR16は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、(COOR14)-(CH2)n-、 あるいはフェニル、ピリジル又はピリミジニル（これらは、ハロゲン又は基−CO-C1-C6アルキルにより任意に置換されていてもよい）、又は基-COR13、 -SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16、 - (CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16、又は
【化１３】
2005538048.tif 000349
を表し；
R10は、水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1−C6−アルキレンオキシ−C1-C6−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−CO-C1-C6−アルキレン、-(CH2)n-CO-NR15R16、又はフェニル（これは、ハロゲン又は基−CO-C1-C6-アルキルにより任意に置換されていてもよい）、又は基−COR13、−SO2R18, COOR14−(CH2)n−を表し；
R13は、水素、C1-C10−アルキル、C1-C10−アルケニル、C1-C10−アルキニル、C1-C6−アルキルオキシ−C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキルオキシ−C1-C6−アルケニルオキシ−C1-C6−アルケニル、フェニル、又は下記基：
【化１４】
2005538048.tif 000350
を表し；
R18は、C1-C10−アルキル、ヒドロシキ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基−NR11R12,
【化１５】
2005538048.tif 000351
、又はフェニル（これは、C1-C6−アルキルにより、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
R22は、水素、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -CONR15R16、 -SO2R18、 -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24、 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24を表し；
R23は、水素又はC1-C6−アルキルを表し；
R24は、水素、フェニル、C1-C6−アルコキシ又は基−(CH2)n-COO-C1-C6−アルキルを表し；
R25は、基−OR10又はC2-C6−アルケニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、C3-C6-シクロアルキル、又は
【化１６】
2005538048.tif 000352
（これらは、ハロゲン、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基−OR10もしくは−COOR14により、同様に又は異なって、1又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
m, p, kは個々の場合、お互い独立して、O又は１を表し；
nは、O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を表し；
qは、１又は2を表す；
請求項１又は２記載の一般式Iの化合物、及びそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、及びそれらの塩類。
【請求項４】
下記一般式II及びIII ：
【化１７】
2005538048.tif 000353
[式中、X, Y及びR1は、一般式Iに示される意味を有し、そしてZは、C1-C10−アルキルを表す]で表される、本発明の一般式Iの化合物の生成のための中間生成物としての化合物。
【請求項５】
ZがC1-C4−アルキルを表す請求項４記載の一般式IIの中間体化合物。
【請求項６】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項７】
癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛及び多発生硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；感染性疾患は、単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義されることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくも１つの化合物を含む医薬剤。
【請求項９】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための請求項８記載の医薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物、及び適切な配合物質及びビークルを含む請求項６又は７記載の医薬剤。
【請求項１１】
ポロ−様キナーゼのインヒビターとしての請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び医薬剤の使用。
【請求項１２】
前記キナーゼがPlk1, Plk2, Plk3又はPlk4である請求項11記載の使用。
【請求項１３】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬剤の形での請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリドン類、それらの生成及び種々の疾病を処理するためのポロ−様キナーゼ（Plk）のインヒビターとしての使用に関する。
【０００２】
腫瘍細胞は、阻害されていない細胞周期工程により区別される。他方では、これは、制御タンパク質、例えばRB、p16, p21, p53, 等の欠失、及び細胞周期工程のいわゆる促進物質、すなわちサイクリン−依存性キナーゼ（Cdks）の活性化に基づかれる。Cdksは、医薬的に認識されている抗−腫瘍標的タンパク質である。Cdksの他に、新規細胞周期を調節するセリン/トレオニンキナーゼ、いわゆる細胞周期の調節に関与するのみならず、また有糸分裂及び細胞質分裂の間、他の工程（紡錐体の形成、染色体分離）の調整に関与する“ポロ−様キナーゼ”が記載されている。従って、この種類のタンパク質は、増殖性疾患、例えば癌の治療的介入のための好都合な適用点を提供する（Descombes and Nigg. Embo J, 17 ; 1328ff, 1998 ; Glover など. Genes Dev 12, 3777ff, 1998）。
【０００３】
Plk−１の高い発現率が、“非−小細胞肺”癌（Wolf など. Oncogene, 14,543ff, 1997）、メラノーマ（Strebhardt など. JAMA, 283,479ff, 2000）、“鱗状細胞癌”（Knecht など. Cancer Res, 59,2794ff, 1999）、及び“食道癌”（Tokumitsu など. Int J Oncol 15, 687ff, 1999）において見出された。
【０００４】
ヒト患者における高い発現率と不良な予後との相互関係が、ほとんどの種々の腫瘍について示されている（Strebhardt など. JAMA, 283, 479ff, 2000, Knecht など. Cancer Res, 59,2794ff, 1999 and Tokumitsu など. Int J Oncol 15, 687ff, 1999）。
NIH−3T3細胞におけるPlk-1の構成的な発現は、悪性形質転換、高められた増殖、軟質寒天における増殖、コロニー形成及びヌードマウスにおける腫瘍成長をもたらした（Smith など. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397ff., 1997）。
HeLa細胞へのPlk−１抗体のマイクロインジェクションは、不適切な有糸分裂をもたらした（Lane など. ; Journal CellBiol, 135, 1701ff, 1996）。
【０００５】
“20−マー”アンチセンスオリゴヌクレオチドにより、A549細胞におけるPlk-1の発現を阻害し、そしてそれらの生存能力を停止することが可能であった。ヌードマウスにおいて有意な抗−腫瘍作用を示すこともまた可能であった（Mundt など., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377ff., 2000）。
不滅化されていないヒトHs68細胞への抗−Plk抗体のマイクロインジェクションは、HeLa細胞に比較して、G2での成長阻止を保持し、不適切な有糸分裂のかなり少数の徴候を示した、有意に高い細胞画分を示した（Lane など. ; Journal Cell Biol, 135,1701ff, 1996）。
【０００６】
腫瘍細胞に比較して、アンチセンス−オリゴ−分子は、一次ヒト糸球体間質細胞の成長及び生存性を阻害した（Mundt など., Biochem Biophys Res Comm, 269,377ff., 2000）。
哺乳類においては、Plk-1の他に今日まで、有糸分裂応答として誘発され、そして細胞周期のG1期においてそれらの機能を発揮する、３種の他のポロ−キナーゼが記載されている。他方では、それらは、いわゆるPrk/Plk-3（マウス−Fnk＝繊維芽細胞成長因子−誘発されたキナーゼのヒト相同体；Wiest など, Genes, Chromosomes & Cancer, 32 : 384ff, 2001）、Snk/Plk−２（血清−誘発されたキナーゼ；Liby など., DNA Sequence, 11,527-33, 2001）、及びsak/Plk4（Fode など., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 91, 6388ff ; 1994）である。
【０００７】
従って、Plk-1及びポロファミリーの他のキナーゼ、例えばPlk-2、Plk-3及びPlk-4は、種々の疾患の処理のための有望なアプローチを提供する。
チアゾリドンがポロファミリーのキナーゼの適切なインヒビターであることが現在、見出された。
ポロファミリーのPlkドメイン内の配列同一性は40〜60％であり、その結果、キナーゼのインヒビターの部分的相互作用が、このファミリーの１又は複数の他のキナーゼと発生する。しかしながら、インヒビターの構造に依存して、作用はまた、ポロファミリーのわずか１つのキナーゼに対して、選択的又は好ましくは生じることができる。
【０００８】
本発明の化合物はポロ−様キナーゼを実質的に阻害し、それに基づいて、例えば癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛及び多発性硬化症；化学療法−誘発された脱毛及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、動脈硬化及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマ又はプラスモディウム、又は菌類により生成されるそれらの疾病；腎疾患、例えば糸球体腎炎、慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血及び神経外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患に対して作用する。
【０００９】
従って、本発明は、下記一般式I:
【化１】
2005538048.tif 000003
【００１０】
[式中、X及びYは、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、アリール、シアノ、C3-C6−シクロアルキル、あるいは基−COOR4,-CONR15-(CH2)n-R25, -COOR25, -CONR15R16 又は -COR13を表し、
R1, R11, R12 R15, R16 ,R19 及び R20は、同じであっても又は異なっていても、そして水素、C1-C10-アルキル、 C2-C10-アルケニル、 C2-C10-アルキニル、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6-シクロアルキル)-C1-C4-アルキレン、C3-C6-シクロアルキル、フェニルスルホニル、 フェニル-C3-C6-シクロアルキル、C1- C10-アルカノイル、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキレン、C1-C4-アルキルカルボニル-C1-C4-アルキレン、 ヒドロキシ-C1-C4-アルキレン、 - C1-C6-アルキル-O-Si(フェニル)2-C1-C6-アルキル、あるいは基COOR14、 -COR13、 -SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16 又は -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 又は -NR11R12、又は
【００１１】
【化２】
2005538048.tif 000004
【００１２】
、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO-C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置で置換される）を表し；
【００１３】
R2及びR3は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、C3-C6−シクロへキシル又は基−COOR14、 -CONR15R16、 -COR13、 -SO2R18 、 -NR11R12、 -(CH2)n-A、
【００１４】
【化３】
2005538048.tif 000005
【００１５】
、あるいはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル（これらは、C1-C6アルキル、C3-C6−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1-C6−アルキル−COOR8、又は基−OR10、 -COR13、 -COOR14、 -NR11R12、 -NR11-CO-NR11R12、 -NR11-CO-R13、 -NR11-SO2-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、 -SR10 又は -SO2R18により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
【００１６】
R4, R8, R9, R10, R13, R14, R17及びR18は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ−C1-C6−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−CO-C1-C6−アルキレン、−(CH2)n-CO-NR15R16、 C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、(COOR14)-(CH2)n-、 ヒドロキシ−(CH2)n-O-(CH2)n、 C3-C6-シクロアルキル、C1-C10−アルカノイル、又は基NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、 -(CH2)n-NR15R16、 COOR14-(CH2)n 又は-COR13、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン、又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO−C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより同様に又は異なって１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置において置換される）、又は基−NR11R12、-COR13、-SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16、又は
【００１７】
【化４】
2005538048.tif 000006
【００１８】
を表し；あるいは
R2とR3、R11とR12、R15とR16、及びR19とR20は、一緒になって、個々の場合、お互い独立して、１又は複数の窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含むことができる、３−〜10−員の環を形成し；あるいは
R2は、水素を表し、そして
R3は、基−（L−M）を表し、ここでLは、基-C(O)-, -S(O)2-、-C (0) N (R7)-、-S(O)2 N(R7)-、 - C(S)N(R7)-、-C(S)N(R7)C(0)0-、-C(O)0- 又は-C(0)S-を表し；そして
【００１９】
Mは、水素、C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、C3-C6−シクロアルキル、フェニル−C3-C6−シクロアルキル、C1-C10−アルカノイル、C1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキレン、C1-C4−アルコキシカルボニル−C1-C4−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C10−アルキレン、あるいはアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C4−アルキル、C2-C6−アルケニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フェノキシ、ベンジルオキシ、ハロ−C1-C4−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル、ニトロ、−C1-C6−アルキルCOOR8、−C2-C6−アルケニルCOOR8、−C2-C6−アルキニルCOOR8、−C1-C6−アルキルOR9、−C2-C6−アルケニルOR9、−C1-C6−アルキニルOR9、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -COOR14、 -CONR15R16、-SR17、-SO2R18、SO2NR19R20 又は-C(NH)(NH2)により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により、１又は複数の位置で置換される）を表し；そして
【００２０】
R7は、水素、C1-C10−アルキル、C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、アリール−C1-C4−アルキレンを表し、
Aは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを表し；
R22は、水素、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -CONR15R16、 -SO2R18、 -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24、 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24を表し；
【００２１】
R23は、水素又はC1-C6−アルキルを表し；
R24は、水素、フェニル、C1-C6−アルコキシ又は基−(CH2)n-COO-C1-C6−アルキルを表し；
R25は、基−OR10又はC2-C6−アルケニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホニル、ピペリジニル、C3-C6-シクロアルキル、又は
【００２２】
【化５】
2005538048.tif 000007
【００２３】
（これらは、ハロゲン、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル又は基−OR10もしくは−COOR14により、同様に又は異なって、1又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
m, p, kは個々の場合、お互い独立して、O又は１を表し；
nは、O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を表し；
qは、１又は2を表す]
で表される化合物、及びそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、及びそれらの塩類に関する。
【００２４】
立体異性体は、E/Z−及びR/S−異性体、及びE/Z−及びR/S−異性体から成る混合物として定義される。
【００２５】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分かれのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、メソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルとして定義される。
アルコキシは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、又はデシルオキシとして定義される。
【００２６】
アルケニル置換基は個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
アルキニルは、２〜６個、好ましくは２〜４個のC原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニル基として、個々の場合、定義される。例えば、次の基が言及され得る：アセチレン、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブト−１−イン−イル、ブト−１−イン−４−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、等。
【００２７】
ヘテロシクリルは、炭素の代わりに、１又は複数の同じか又は異なったヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素を含み、そして１又は複数の炭素又は窒素原子上にもう１つの置換基を含むことができる３〜12個の炭素原子を含んで成るアルキル環を表す。炭素上の置換基は、＝O, -OH, -C1-C4−ヒドロキシアルキル、アルキル又はCONR15R16であり得る。窒素上の置換基は、アルキル、COR13, -COOR14, -CONR15R16, -SO2R18, 又はSO2NR19R20であり得る。
【００２８】
ヘテロシクリルとして、次のものが言及され得る：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、ピロリドニル、N−メチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシプロリジニル、N−メチルピペラジニル、N−アセチルピペラジニル、N−メチルスルホニルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−アミノカルボニルピペリジニル、２−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、等。
【００２９】
シクロアルキルは個々の場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルとして定義される。
シクロアルキル類は、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチルとして、また二環式環又は三環式環、例えばアダマンタニルとして定義される。
３−〜８−員の飽和、部分的飽和又は不飽和環の共通部分は、任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得る環系、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルとして定義され、それにより、二重結合及び単結合の両者への連鎖が行われ得る。
【００３０】
ハロゲンは、個々の場合において、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として同義される。
アリール基は個々の場合、６〜12個の炭素原子を有し、そして例えば、ナフチル、ビフェニル及び特にフェニルを包含する。
個々の場合、ヘテロアリール基は、３〜16個の環原子を含んで成り、そして炭素の代わりに、同じか又は異なった１又は複数のヘテロ原子、例えば炭素、窒素又は硫黄を環に含み、そして単−、二−又は三−環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る。
【００３１】
例えば、次のものが言及され得る：チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル、等；又はオキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルオ、フェノキサジニル、キサンテニル、等。
【００３２】
好ましいヘテロアリール基は、例えば５−環の複素芳香族化合物、たとえばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール及びそれらのベンゾ誘導体、及び６−環の複素芳香族化合物、例えばピリジン、ピリミジン、トリアジンキノリン、イソキノリン及びそれらのベンゾ誘導体である。
アリール基は、個々の場合、３〜12個の炭素原子を含んで成り、そして個々の場合、ベンゾ縮合され得る。
例えば、次のものが言及され得る：シクロプロペンチル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ピフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等。
【００３３】
酸基が含まれる場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の塩である。
【００３４】
本発明の一般式Iの化合物はまた、可能性ある互変異形を含み、そしてE−又はZ−異性体、又はキラル中心が存在する場合、またラセミ体及び鏡像異性体を包含する。また、二重結合異性体も包含される。
【００３５】
下記成分の一般式Iのそれらの化合物類、及びそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、及びそれらの塩類が好ましい：
X及びYは、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、アリール、シアノ、C3-C6−シクロアルキル、あるいは基−COOR4,-CONR15-(CH2)n-R25, -COOR25, -CONR15R16 又は -COR13を表し；
【００３６】
R1, R11, R12 R15, R16 ,R19 及び R20は、同じであっても又は異なっていても、そして水素、C1-C10-アルキル、 C2-C10-アルケニル、 C2-C10-アルキニル、(COOR14)-(CH2)n-、(C3-C6-シクロアルキル)-C1-C4-アルキレン、C3-C6-シクロアルキル、フェニルスルホニル、 フェニル-C3-C6-シクロアルキル、C1- C10-アルカノイル、 C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキレン、C1-C4-アルキルカルボニル-C1-C4-アルキレン、 ヒドロキシ-C1-C4-アルキレン、 - C1-C6-アルキル-O-Si(フェニル)2-C1-C6-アルキル、又は基COOR14、 -COR13、 -SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16 又は -(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16 又は -NR11R12、又は
【００３７】
【化６】
2005538048.tif 000008
【００３８】
、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C2-C6−アルキニル、C3-C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO-C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C1−アルキル（弗素により１又は複数の位置で置換される）を表し；
【００３９】
R2及びR3は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、C3-C6−シクロへキシル又は基−COOR14、 -CONR15R16、 -COR13、 -SO2R18 、 -NR11R12、 -(CH2)n-A、
【００４０】
【化７】
2005538048.tif 000009
【００４１】
、あるいはアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル（これらは、C1-C6アルキル、C3-C6−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1-C6−アルキル−COOR8、又は基−OR10、 -COR13、 -COOR14、 -NR11R12、 -NR11-CO-NR11R12、 -NR11-CO-R13、 -NR11-SO2-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、 -SR10 又は -SO2R18により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
【００４２】
R4, R8, R9, R10, R13, R14, R17及びR18は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ−C1-C6−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−CO-C1-C6−アルキレン、−(CH2)n-CO-NR15R16、 C2-C10−アルケニル、C2-C10−アルキニル、（C3-C6−シクロアルキル）−C1-C4−アルキレン、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、(COOR14)-(CH2)n-、 ヒドロキシ−(CH2)n-O-(CH2)n、 C3-C6-シクロアルキル、C1-C10−アルカノイル、又は基NR11R12、-(CH2)n-CO-R25、 -(CH2)n-NR15R16、 COOR14-(CH2)n 又は-COR13、あるいはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリール−C1-C4−アルキレン、アリールオキシ−C1-C4−アルキレン、ヘテロアリールオキシ−C1-C4−アルキレン又はアリール−C1-C4−アルキレンオキシ−C1-C4−アルキレン（これらは、C1-C6−アルキル、C2-C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3-C6−シクロアルキルオキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、C1-C4−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C1-C4−アルキルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェニルスルファニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、アセチル、−CO−C1-C6−アルキル、１−イミノエチル又はニトロにより同様に又は異なって１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）、又はC1-C10−アルキル（弗素により１又は複数の位置において置換される）、又は基−NR11R12、-COR13、-SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16、-(CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16、又は
【００４３】
【化８】
2005538048.tif 000010
【００４４】
を表し；あるいは
R2とR3、R11とR12、R15とR16、及びR19とR20は、一緒になって、個々の場合、お互い独立して、１又は複数の窒素、酸素又は硫黄原子を任意に含むことができる、３−〜10−員の環を形成し；
Aは、任意に置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを表し；
【００４５】
R22は、水素、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -CONR15R16、 -SO2R18、 -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24、 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24を表し；
R23は、水素又はC1-C6−アルキルを表し；
R24は、水素、フェニル、C1-C6−アルコキシ又は基−(CH2)n-COO-C1-C6−アルキルを表し；
R25は、基−OR10又はC2-C6−アルケニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、C3-C6-シクロアルキル、又は
【００４６】
【化９】
2005538048.tif 000011
【００４７】
（これらは、ハロゲン、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基−OR10もしくは−COOR14により、同様に又は異なって、1又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
m, p, kは個々の場合、お互い独立して、O又は１を表し；
nは、O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を表し；
qは、１又は2を表す。
【００４８】
選択された化合物は、下記成分の一般式Iのそれらの化合物類、及びそれらの立体異性体、立体異性体の混合物、及びそれらの塩類である：
X及びYは、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、フェニル、シアノ、C3-C6−シクロアルキル、又は基-COOR4、-CONR15-(CH2)n-R25、-COOR25、 -CONR15R16 又は -COR13を表し；
【００４９】
R1は、水素、フェニル、C1-C6アルキル、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−C1-C4−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−C1-C6−アルキレン、又は基−C1-C6−アルキル−O−Si(フェニル)2−C1-C6−アルキルを表し、
R2及びR3は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C6アルキル、ヒドロキシ−C1−C4−アルキレン、シクロへキシル、又は基-COOR14、 -CONR15R16、 -COR13、 -SO2R18 、-NR11R12、 -(CH2)n-A、
【００５０】
【化１０】
2005538048.tif 000012
【００５１】
、あるいはフェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ピラゾリル、アントラゼニル、ピラゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、インダニル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、又は
【００５２】
【化１１】
2005538048.tif 000013
【００５３】
（これらは、C1-C6−アルキル、C3-C6−シクロアルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレンオキシ、モルホリノ、−C1-C6−アルキル−COOR8、又は基-OR10、 -COR13、-COOR14、 -NR11R12、 -NR11-CO-R11R12、 -NR11-CO-R13、 -NR11-S02-R13、 -(CH2)n-CO-NR15R16、 -SR10 又は -SO2R18により、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）；あるいは
R2及びR3は、一緒になって、ピペリジノ又はモルホリノ環を形成し；
Aは、下記基：
【００５４】
【化１２】
2005538048.tif 000014
【００５５】
を表し；
R4は、水素、C1-C6−アルキル、ハロ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−(CH2)n-O-(CH2)n-, 又は基−(CH2)n-CO-R25, -(CH2)n-NR15R16, あるいはフェニル又はベンジル（これらは、ヒドロキシ−C2-C6−アルキルにより任意に置換されていてもよい）を表し；
R8, R11, R12, R14, R15及びR16は、同じであっても又は異なっていても良く、そして水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、(COOR14)-(CH2)n-、 あるいはフェニル、ピリジル又はピリミジニル（これらは、ハロゲン又は基−CO-C1-C6アルキルにより任意に置換されていてもよい）、又は基-COR13、 -SO2R18、 -(CH2)n-NR15R16、 - (CH2)n-C(CH3)q-(CH2)nNR15R16、又は
【００５６】
【化１３】
2005538048.tif 000015
【００５７】
を表し；
R10は、水素、C1-C10−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキレン、ヒドロキシ−C1−C6−アルキレンオキシ−C1-C6−アルキレン、C1-C6−アルコキシ−CO-C1-C6−アルキレン、-(CH2)n-CO-NR15R16、又はフェニル（これらは、ハロゲン又は基−CO-C1-C6-アルキルにより任意に置換されていてもよい）、又は基−COR13、−SO2R18, COOR14−(CH2)n−を表し；
R13は、水素、C1-C10−アルキル、C1-C10−アルケニル、C1-C10−アルキニル、C1-C6−アルキルオキシ−C1-C6−アルケニル、C1-C6−アルキルオキシ−C1-C6−アルケニルオキシ−C1-C6−アルケニル、フェニル、又は下記基：
【００５８】
【化１４】
2005538048.tif 000016
【００５９】
を表し；
R18は、C1-C10−アルキル、ヒドロシキ、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基−NR11R12,
【００６０】
【化１５】
2005538048.tif 000017
【００６１】
、又はフェニル（これは、C1-C6−アルキルにより、同様に又は異なって、１又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
R22は、水素、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基-OR10、 -NR11R12、 -COR13、 -CONR15R16、 -SO2R18、 -NR15-(C=S)-NR16-(CH2)n-R24、 -NR15-(C=O)-NR16-(CH2)n-R24を表し；
【００６２】
R23は、水素又はC1-C6−アルキルを表し；
R24は、水素、フェニル、C1-C6−アルコキシ又は基−(CH2)n-COO-C1-C6−アルキルを表し；
R25は、基−OR10又はC2-C6−アルケニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、C3-C6-シクロアルキル、又は
【００６３】
【化１６】
2005538048.tif 000018
【００６４】
（これらは、ハロゲン、C1-C6−アルキル、ヒドロキシ−C1-C6−アルキル、又は基−OR10もしくは−COOR14により、同様に又は異なって、1又は複数の位置において任意に置換されていてもよい）を表し；
m, p, kは個々の場合、お互い独立して、O又は１を表し；
nは、O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10を表し；
qは、１又は2を表す。
【００６５】
本発明の化合物を医薬剤として使用するためには、後者が医薬製剤の形にされ、ここで前記製剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、医薬的有機又は、無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む。医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝液を含む。
【００６６】
それらの医薬製剤はまた、本発明の対象である。
非経口投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
担体システムとして、界面活性剤、例えば胆汁酸の塩又は植物リン酸質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
経口投与に関しては、特にタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、コーン又はポテトスターチを含む、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤が添加されているジュースとして行われ得る。
【００６７】
腸内、非経口及び経口投与はまた、本発明の対象である。
活性成分の投与量は、投与の方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症性及び類似する要因に依存して変化する。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより、用量は、一度に投与されるべき単一用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
【００６８】
本発明の対象はまた、癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用も包含し、それにより癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛及び多発生硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；感染性疾患は、単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義される。
【００６９】
本発明の対象はまた、一般式Iの少なくとも１つの化合物、及び医薬剤、並びに適切な配合物質及びビークルを含む、上記疾病を処理するための医薬剤を含む。
本発明の一般式Iの化合物は、ポロ−様キナーゼ、例えばPlk1, Plk2, Plk3及びPlk4の卓越したインヒビターである。
出発化合物の生成が記載されていない場合、それらは知られているか、又は既知の化合物、又は本明細書に記載される方法に類似して生成され得る。本明細書に記載されるすべての反応を、同等の反応器において、又は組合せ操作方法により行うことも可能である。
【００７０】
異性体混合物は、異性体がお互い平均状態にない場合、通常使用される方法、結晶化、クロマトグラフィー、又は塩形成に従って、鏡像異性体、ジアステレオマー又はE/Z異性体に分離され得る。
塩の生成は、任意には、溶液として存在する、等量の又は過剰量の塩基又は酸と共に混合される式Iの化合物の溶液により通常の手段で行われ、そして沈殿物は通常の手段で分離され、又は溶液は作業される。
【００７１】
本発明の化合物の生成：
次の例は、本発明の化合物の生成物の生成を説明するが、本発明の範囲を制限するためのものではない。
本発明の一般式Iの化合物は、次の一般的な方法の図解に従って生成され得る。
【００７２】
【化１７】
2005538048.tif 000019
【００７３】
X, Y及びR1が一般式Iに示される意味を有し、そしてZはC1-C10−アルキルを表す、一般式II及びIII の中間体化合物の生成が、X, Y及びR1が一般式Iに示される意味を有する、一般式（iv）〜（vi）の抽出物から行われる。第１に、一般式（v）の化合物が一般式（iv）のイソチオシアネートに添加される。その添加は通常、適切な塩基の存在下で行われる。塩基として、例えばトリアルキルアミン、又は水素化ナトリウム又は水素化カリウムが適切である。
【００７４】
α−ハロゲン−置換されたアシルハロゲン化物又はエステルと一般式（vi）の化合物との反応により、一般式III の中間体生成物が得られる。この反応は通常、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン下で、−20℃〜＋50℃の温度で行われる。一般式IIの中間体生成物は、ほとんどの場合、高温（100〜200℃）でのトリアルキルオルトホルメート及び無水酢酸との反応により、一般式III の中間体性生物から得られる。
一般式IIの化合物から、本発明の一般式Iの化合物が、アミンの添加により生成される。この反応はすべての適切な有機溶媒、例えばアセトン、アルコール、ジアルキルエーテル、アルカン又はシクロアルカン下で行われ得る。
【００７５】
使用されるアミンが液体である場合、反応はまた、溶媒なしで行われ得る。ほとんどの場合、反応温度は、−20℃〜＋80℃である。NH3の他に、導入されるアミンは、第一、又は第二であり得る。
抽出物及び中間体生成物の官能基は任意には、導入の間、保護され得る。
一般式IIの化合物へのアミノの添加は、一般式Iの多数の化合物の生成のためへの同目的の合成の使用が容易に可能であるような反応条件下で達成される。
他方では、本発明の一般式Iの化合物はまた、一般式III の中間体生成物から直接的に生成され得る。それらの場合、アミンは、CH(OZ)3、（ここでは、Zは一般式IIに示される意味を有する）との反応にすでに添加されている。それらの反応は、ほとんどの場合、80〜220℃の温度で行われる。
【００７６】
一般式I〜III 、及びiv〜viのすべての官能基はさらに変性され得る。変性、例えば二重及び三重結合の導入の間、二重及び三重結合の水素化、追加の置換基の導入、エステル、アミド、エーテル、等の分解が定義される。導入されるすべての保護基は、適切な中間又は最終段階において再び分解される。
一般式Iの置換基R1, R2又はR3での官能基、例えばアミン、アルコール、ハロゲン化合物又はカルボン酸はさらに、特に一般式Iの追加の化合物を得るために、官能化され得る。
【００７７】
一般式Iの化合物におけるR2又はR3が水素を表す場合、この基は任意には、置換されたアルカノイルハロゲン化物、アリールアルカノイルハロゲン化物、アルコキシアルカノイルハロゲン化物、アリールオキシアルカノイル、アルキルハロゲン化物、イソシアネート、イソチオシアネート、又はアルキル−又はアリールスルホニルハロゲン化物との反応による類似する化合物により生じることができる。
従って、本発明の対象はまた、下記一般式II及びIII ：
【００７８】
【化１８】
2005538048.tif 000020
【００７９】
[式中、X, Y及びR1は、一般式Iに示される意味を有し、そしてZは、C1-C10−アルキルを表す]で表される、本発明の一般式Iの化合物の生成のための中間生成物としての化合物類である。
ZがC1-C4アルキルを表す一般式IIのそれらの中間体化合物が好ましい。
下記例は、本発明の化合物の生成を記載するが、それらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００８０】
例１：
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化１９】
2005538048.tif 000021
【００８１】
変法A：
例ｂ）下に記載される化合物3.4gを、15mlのエチレングリコールにおいて懸濁する。2.3mlのトリエチルオルトホルメート及び1.5mlのアニリンを添加する。その反応混合物を、水分離機において２時間、還流する。次に、それを氷水上に注ぐ。それを３時間以上、攪拌し、そして次に、沈殿物を濾過する。得られる固形物を水により洗浄する。次に、それを酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶化する。2.9gの生成物を得る。
【００８２】
変法B：
2mlのアセトン中、例ｃ）下に記載される物質200mg及び0.2mlのアニリンの溶液を、50℃で3時間、攪拌する。冷却後、沈殿する生成物を濾過し、そしてジイソプロピルエーテルから再結晶化する。185mgの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) :δ = 1,30-1, 47 (6H) ; 4,30 (2H) ; 4,42 (2H) ; 7,04-7, 18 (3H) ; 7,37 (2H) ; 7,62 1H) ; 8,13 (1 H, 異性体 B) ; 8,13 (1 H, 異性体B) ; 10,55 (1H) ppm。
【００８３】
例２．
４−{[２−（（E又はZ）−シアノ−エトキシカルボニル−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−（E/Z）−イリデンメチル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル：
【化２０】
2005538048.tif 000022
【００８４】
例１、変法Aに類似して、1.57gの生成物を、例ｂ）下に記載される物質2g、1.7mlのトリエチルオルトホルメート及び1.65gの４−アミノ安息香酸エチルエステルから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,20-1, 35 (9H) ; 4,20-4, 35 (6H) ; 7,42 (2H) ; 7,49 (2H, 異性体 B) ; 7,90 (2H) ; 8,22 (1H) ; 8,51 (1H, 異性体 B) ; 10,70 (1H) ppm。
【００８５】
例３．
（E又はZ）−シアノ−｛３−エチル−５−（E/Z）−[（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン｝−酢酸エチルエステル：
【化２１】
2005538048.tif 000023
【００８６】
例１、変法Aに類似して、1.8gの生成物を、例ｂ）下に記載される物質2g、1.7mlのトリエチルオルトホルメート及び1.23gの４−アミノアニゾールから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,22 (6H) ; 3,61 (3H) ; 4,22 (4H) ; 6,93 (2H) ; 7,28 (2H) ; 8,10 (1 H) ; 8,38 (1 H, 異性体B) ; 10,49 (1 H) ; 19,58 (1 H, 異性体B) ppm。
【００８７】
例４．
（E又はZ）−（５−（E/Z）−{[ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ]−メチレン}−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イソデン）−シアノ酢酸エチルエステル：
【化２２】
2005538048.tif 000024
【００８８】
例１、変法Bに類似して、80mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、0.05mlのジエタノールアミンから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,15-1, 28 (6H) ; 3,50-3, 70 (8H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 4,92 (1 H) ; 5,09 (1 H) ; 7,80 (1H) ppm。
【００８９】
例５．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−（ピペリジン−１−イルメチレン）−チアゾリジン−２−イソデン）−酢酸エチルエステル：
【化２３】
2005538048.tif 000025
【００９０】
例１、変法Bに類似して、126mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、0.056mlのピペラジンから得る。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 1,32 (6H) ; 1,72 (6H) ; 3,55 (4H) ; 4,29 (2H) ; 4,41 (2H) ; 7,65 (1 H) ppm。
【００９１】
例６．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−（モルホリン−４−イルメチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）酢酸エチルエステル：
【化２４】
2005538048.tif 000026
【００９２】
例１、変法Bに類似して、146mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、0.05mlのモルホリンから得る。
1H-NMR (CCl3) : δ= 1,32 (6H) ; 3,60 (4H) ; 3,78 (4H) ; 4,29 (2H) ; 4,40 (2H) ; 7,60 (1H) ppm。
【００９３】
例７．
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−シクロヘキシルアミノメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２５】
2005538048.tif 000027
【００９４】
例１、変法Bに類似して、148mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、0.065mlのシクロヘキシルアミンから得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,15-1, 45 (12 H) ; 1,78 (2H) ; 1,97 (2H) ; 3,25 (1H) ; 4,22- 4,42 (4H) ; 5,00 (1H) ; 7,18 (1 H,異性体B) ; 7,70 (1H) ; 8,82 (1H ; 異性体B) ppm。
【００９５】
例８．
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−ジエチルアミノメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２６】
2005538048.tif 000028
【００９６】
例１、変法Bに類似して、116mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、0.058mlのジエチルアミンから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,10-1, 30 (12H) ; 3,50 (4H) ; 4,20 (4H) ; 7,80 (1H) ppm。
【００９７】
例９．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２７】
2005538048.tif 000029
【００９８】
例１、変法Bに類似して、156mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、0.045mlのN-メチルエタノールアミンから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,22 (6H) ; 3,27 (3H) ; 3,48-3, 68 (4H) ; 4,20 (4H) ; 4,91 (1 H) ; 7,78 (1 H) ppm。
【００９９】
例10．
（E又はZ）−{５−（E/Z）−[（４−カルバモイル−フェニルアミノ）−メチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化２８】
2005538048.tif 000030
【０１００】
例１、変法Bに類似して、165mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質150mg、2mlのアセトン中、76mlの４-アミノベンズアミドから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,23 (6H) ; 4,24 (4H) ; 7,26 (1H) ; 7,38 (2H) ; 7,45 (2H, 異性体B) ; 7,89 (3H) ; 8,24 (1 H) ; 8,51 (1 H, 異性体B) ; 10,65 (1 H) ppm。
【０１０１】
例11．
（E又はZ）−（５−（E/Z）−アミノメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−シアノ酢酸エチルエステル：
【化２９】
2005538048.tif 000031
【０１０２】
2Mのエタノール性アンモニア溶液0.3mlを、メタノール2ml中、例ｃ)下に記載される化合物150mgの溶液に添加する。それを、50℃で１時間、攪拌する。冷却の後、沈殿する生成物を濾過し、そしてジイソプロピルエーテルから再結晶化する。109mgの生成物を得る。
1H-NMR (D6-DMSO) : δ= 1,13-1, 28 (6H) ; 4,18 (4H) ; 7,70 (1H) ; 8,00-8, 20 (2H) ppm。
【０１０３】
例12．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸：
【化３０】
2005538048.tif 000032
【０１０４】
例１下に記載される化合物200mgを、1mlのジオキサンに溶解する。1mlのエタノール中、200mgの水酸化カリウムの溶液を添加し、そして70℃で６時間以上、攪拌する。次に、１NのHClを添加する（pH1）。それを２時間以上、攪拌し、そして沈殿物を濾過する。粗生成物を、ジクロロメタノ/メタノール（８＋２）から再結晶化する。100mgの生成物を得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,21 (3H) ; 4,22 (2H) ; 7,08 (1H) ; 7,28-7, 41 (4H) ; 8,17 (1H) ; 8,43 (1 H, 異性体B) ; 10,47 (1H) ; 10,52 (1H, 異性体B) ppm。
【０１０５】
例13．
２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−マロン酸ジエチルエステル：
【化３１】
2005538048.tif 000033
【０１０６】
例１、変法Aに類似して、230mgの生成物を、例ｃ）下に記載される化合物440mg、0.4mlのトリエチルオルトホルメート、及び５mlのエチレングリコール中、0.2mlのアニリンから得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,15-1, 38 (9H) ; 3,79 (2H) ; 4,25-4, 38 (4H) ; 7,00-7, 15 (3H) ; 7,42 (2H) ; 7,65 (1H) ; 10,46 (1H) ppm。
【０１０７】
例14．
２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−マロノニトリル：
【化３２】
2005538048.tif 000034
【０１０８】
例１、変法Bに類似して、124mgの生成物を、例ｉ）下に記載される物質150mg、２mlのアセトン中、0.06mlのアニリンから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,21 (3H) ; 4,10 (2H) ; 7,11 (1H) ; 7,30-7, 43 (4H) ; 8,33 (1H) ; 10,58 (1H) ppm。
【０１０９】
例15．
２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−[ピペリジン−１−イルメチレン]−チアゾリジン−２−イリデン）−マロノニトリル：
【化３３】
2005538048.tif 000035
【０１１０】
例１、変法Bに類似して、140mgの生成物を、例ｉ）下に記載される物質150mg、２mlのアセトン中、0.066mlのピペリジンから得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,32 (3H) ; 1,72 (6H) ; 3,51 (4H) ; 4,21 (2H) ; 7,69 (1H) ppm。
【０１１１】
例16．
２−（３−エチル−５−（E/Z）−[モルホリン−４−イルメチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン−マロノニトリル：
【化３４】
2005538048.tif 000036
【０１１２】
例１、変法Bに類似して、138mgの生成物を、例ｉ）下に記載される物質150mg、２mlのアセトン中、0.058mlのモルホリンから得る。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 1,31 (3H) ; 3,56 (4H) ; 3,78 (4H) ; 4,23 (2H) ; 7,67 (1H) ppm。
【０１１３】
例17．
２−{３−エチル−５−（E/Z）−[（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−マロノニトリル：
【化３５】
2005538048.tif 000037
【０１１４】
例１、変法Bに類似して、157mgの生成物を、例ｉ）下に記載される物質150mg、２mlのアセトン中、82mlの４−アミノアニゾールから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,20 (3H, 3,72 (3H) ; 4,07 (2H) ; 6,94 (2H) ; 7,28 (2H) ; 8,23 (1H) ; 10,53 (1H) ppm。
【０１１５】
例18．
４−[（２−ジシアノメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−（E/Z）−イリデンメチル]−アミノ]−ベンズアミド：
【化３６】
2005538048.tif 000038
【０１１６】
例１、変法Bに類似して、154mgの生成物を、例ｉ）下に記載される物質150mg、２mlのエタノール中、90mlの４−アミノベンズアミドから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,22 (3H) ; 4,08 (2H) ; 7,28 (1H) ; 7,38 (2H) ; 7,83-8, 00 (3H) ; 8,40 (1 H) ; 8,52 (1 H, 異性体B) ; 10,65 (1 H) ppm。
【０１１７】
例19．
４−[（２−ジシアノメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−（E/Z）−イリデンメチル）−アミノ]−安息香酸エチルエステル：
【化３７】
2005538048.tif 000039
【０１１８】
例１、変法Bに類似して、140mgの生成物を、例ｉ）下に記載される物質150mg、２mlのエタノール中、110mlの４−アミノ安息香酸エチルエステルから得る。
1H-NMR (D6-DMSO) :δ= 1,38 (6H) ; 4,28 (2H) ; 4,37 (2H) ; 7,11 (2H) ; 7,14 (2H, 異性体B) ; 7,69 (1H) ; 7,90 (1 H, 異性体B) ; 8,08 (2H) ; 8,25 (2H, 異性体B) ; 10,57 ppm
【０１１９】
例20.
２−（５−（E/Z）−アミノメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−マロノニトリル：
【化３８】
2005538048.tif 000040
【０１２０】
例11に類似して、101mgの生成物を、例ｉ）下に記載される化合物150mg、及び２mlのエタノール中、0.3mlの２Mのエタノール性アンモニア溶液から得る。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 1,16 (3H) ; 4,02 (2H) ; 7,82 (1H) ; 8,10-8, 40 (2H) ppm。
【０１２１】
例21．
（E又はZ）−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イソデン）−アセトニトリル：
【化３９】
2005538048.tif 000041
【０１２２】
例12下に記載される化合物85mgを、メタノール1mlに溶解する。0.2mlの2NのHClを添加し、そして50℃で30分間、攪拌する。次に、それを氷水上に注ぐ。沈殿物を吸引し、そしてメタノールから再結晶化する。53mgの生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,03 (3H) ; 3,70 (2H) ; 5,31 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,22 (2H) ; 7,31 (2H) ; 8,04 (1H) ; 9,76 (1H) ppm。
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例C)下に記載される中間体生成物から生成する：
【０１２３】
【化４０】
2005538048.tif 000042
【０１２４】
【表１】
2005538048.tif 000043
【０１２５】
【表２】
2005538048.tif 000044
【０１２６】
【表３】
2005538048.tif 000045
【０１２７】
【表４】
2005538048.tif 000046
【０１２８】
【表５】
2005538048.tif 000047
【０１２９】
【表６】
2005538048.tif 000048
【０１３０】
【化４１】
2005538048.tif 000049
【０１３１】
【表７】
2005538048.tif 000050
【０１３２】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例ｃ）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４２】
2005538048.tif 000051
【０１３３】
【表８】
2005538048.tif 000052
【０１３４】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例l）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４３】
2005538048.tif 000053
【０１３５】
【表９】
2005538048.tif 000054
【０１３６】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例o）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４４】
2005538048.tif 000055
【０１３７】
【表１０】
2005538048.tif 000056
【０１３８】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例r）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４５】
2005538048.tif 000057
【０１３９】
【表１１】
2005538048.tif 000058
【０１４０】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例t）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４６】
2005538048.tif 000059
【０１４１】
【表１２】
2005538048.tif 000060
【０１４２】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例w）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４７】
2005538048.tif 000061
【０１４３】
【表１３】
2005538048.tif 000062
【０１４４】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例z）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４８】
2005538048.tif 000063
【０１４５】
【表１４】
2005538048.tif 000064
【０１４６】
例13に類似して、次の化合物を、例ｅ）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化４９】
2005538048.tif 000065
【０１４７】
【表１５】
2005538048.tif 000066
【０１４８】
例１、変法Aに類似して、次の化合物を、例ａａ）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化５０】
2005538048.tif 000067
【０１４９】
【表１６】
2005538048.tif 000068
【０１５０】
例１、変法Aに類似して、次の化合物を、例ab）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化５１】
2005538048.tif 000069
【０１５１】
【表１７】
2005538048.tif 000070
【０１５２】
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例ag）下に記載される中間体生成物から生成する。
【化５２】
2005538048.tif 000071
【０１５３】
【表１８】
2005538048.tif 000072
【０１５４】
例129.
（E又はZ）−シアノ−[３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化５３】
2005538048.tif 000073
【０１５５】
テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウム弗化物の１M溶液0.3mlを、テトラヒドロフラン5ml中、例123下に記載される化合物125mgに添加する。それを50℃で３時間以上、攪拌する。次に、その反応混合物を、氷冷却された飽和塩化アンモニウム溶液上に注ぐ。それを２時間以上、攪拌し、そして濾過する。粗生成物を、エタノール及びジクロロメタンから成る混合物から再結晶化する。38mgの生成物を得る。
分子量：359,40 ; MS (ESI) : [M+1]+-Peak : 360。
【０１５６】
例129）に類似して、次の例130）、131）、132）、133）及び134）を、例124）、125）、126）、127）及び128）下に記載される化合物から生成する。
【化５４】
2005538048.tif 000074
【０１５７】
【表１９】
2005538048.tif 000075
【０１５８】
例135．
（E又はZ）−{５−（E/Z）−[３−（２−クロロ−フェニル）−ウレイドメチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化５５】
2005538048.tif 000076
【０１５９】
135μlの２−クロロフェニルイソシアネートを、5mlのテトラヒドロフラン中、例11下に記載される化合物150mgから成る溶液に添加する。それを、ボンベ管において48時間、100℃に加熱する。冷却の後、反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。181mgの生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6), 主要異性体:δ= 1,30-1, 42 (6H) ; 4,18-4, 30 (4H) ; 7,12 (1H) ; 7,35 (1 H) ; 7,51 (1 H) ; 8,00 (1 H) ; 8,25 (1 H) ; 8,78 (1 H) ; 11,08 (1 H) ppm。
【０１６０】
例135）に類似して、次の化合物を生成する：
【化５６】
2005538048.tif 000077
【０１６１】
【表２０】
2005538048.tif 000078
【０１６２】
例138.
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−[（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化５７】
2005538048.tif 000079
【０１６３】
233μlのトリエチルアミン及び161mgのp−トルエンスルホン酸塩化物を、5mlのテトラヒドロフラン中、例11下に記載される化合物150mgから成る溶液に添加する。それを48時間、灌流する。次に、反応混合物を、氷冷却された２Nの塩酸上に注ぐ。それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物によりシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。155mgの生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,12-1, 24 (6H) ; 2,33 (3H) ; 4,15-4, 22 (4H) ; 7,31 (2H) ; 7,62 (2H) ; 8,18 (1H) ppm。
【０１６４】
例139．
（E又はZ）−[５−（E/Z）−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]シアノ酢酸エチルエステル：
【化５８】
2005538048.tif 000080
【０１６５】
例139の化合物を、例138）下に記載される化合物に類似して生成する。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,12-1, 25 (6H) ; 4,10-4, 22 (4H) ; 7,52-7, 67 (3H) ; 7,78 (2H) ; 8,05 (1H) ppm。
【０１６６】
例140．
（E又はZ）−シアノ−[５−（E/Z）−（N, N−ジメチルアミノスルホニルアミノ−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化５９】
2005538048.tif 000081
【０１６７】
４７０μlのトリエチルアミン及び180μlのN,N−ジメチルアミノスルホン酸塩化物を、5mlのトルエン中、例11下に記載される化合物150mgから成る溶液に添加する。それを16時間、灌流する。次に、反応混合物を、氷冷却された２Nの塩酸上に注ぐ。それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。残渣を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物によりシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。52mgの生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,12-1, 22 (6H) ; 2,60 (6H) ; 4,10-4, 25 (4H) ; 8,05 (1H) ppm。
【０１６８】
例141．
（E又はZ）−シアノ−[３−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化６０】
2005538048.tif 000082
【０１６９】
例１、変法Bに類似して、123mgの生成物を、3mlのエタノール中、例aj)下に記載される化合物150mg及び46μlのアニリンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6), 主要異性体 : δ= 1,23 (3H) ; 3,25 (3H) ; 3,61 (2H) ; 4,20 (2H) ; 4,46 (2H) ; 7,11 (1H) ; 7,30-7, 43 (5H) ; 8,20 (1H) ppm。
【０１７０】
例142．
例１、変法Bに類似して、次の化合物を、例am)下に記載される中間体生成物から生成する。
【化６１】
2005538048.tif 000083
【０１７１】
【表２１】
2005538048.tif 000084
【０１７２】
例150．
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロブチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化６２】
2005538048.tif 000085
【０１７３】
例aq)下に記載される化合物50mg及びアニリン17mgを、2mlのエタノールに導入し、そして３時間、環流下で攪拌する。冷却の後、沈殿される生成物を濾過し、そしてエタノールから２度、再結晶化する。12mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,25 (3H) ; 1,40- 1,90 (2H) ; 2,35 (2H) ; 2,90 (2H) ; 4,23 (2H) ; 5,13 (1H) ; 7,10 (1H) ; 7,25-7, 43 (4H) ; 8,15 (1H) ; 10,45 (1H) ppm。
【０１７４】
例150）下に記載される化合物に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化６３】
2005538048.tif 000086
【０１７５】
【表２２】
2005538048.tif 000087
【０１７６】
例159．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−[（４−スルホ−フェニルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化６４】
2005538048.tif 000088
【０１７７】
例ｃ）下に記載される化合物100mg、0.1mlのトリエチルアミン及び74mgの４−スルファニル酸を、エタノール2mlの導入し、そして環流下で３時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして粗生成物をエタノールから再結晶化する。酸性イオン交換体による処理の後、40mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1,10-1, 45 (6H) ; 4,15-4, 35 (4H) ; 7,27 (2H) ; 7,57 (2H) ; 8,21 (1H) ; 10,60 (1H) ppm。
【０１７８】
例160．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化６５】
2005538048.tif 000089
【０１７９】
例ｃ）下に記載される化合物100mg、及び68mgの１−アミノ−６−ヒドロキシナフタレンを、エタノール2mlの導入し、そして環流下で３時間、攪拌する。溶媒を除去し、そして粗生成物をエタノールから再結晶化する。82mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される) :δ= 1,15-1, 35 (6H) ; 4,10-4, 30 (4H) ; 7,08-7, 22 (3H) ; 7,40 (1H) ; 7,60 (1H) ; 8,01 (1H, 異性体A) ; 8,08 (1H) ; 8,70 (1 H, 異性体B) ; 9,95 (1 H, Isomer A) ; 10,01 (1 H, 異性体 B) ; 10,65 (1 H, 異性体 A) ; 11,40 (1 H, 異性体 B) ppm。
【０１８０】
次の化合物をまた、同様にして生成する。
【化６６】
2005538048.tif 000090
【０１８１】
【表２３】
2005538048.tif 000091
【０１８２】
例171．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−[（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化６７】
2005538048.tif 000092
【０１８３】
例ar) 下に記載される化合物60mg、炭酸カリウム110mg及びピペリジン18μlを、2mlのDMFに溶解し、そして室温で24時間、攪拌する。反応混合物をジクロロメタンと共に混合し、そして水により３度、洗浄する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、22mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 5 = 1,13-1, 34 (6H) ; 1,34-1, 57 (6H) ; 2,20-2, 37 (4H) ; 3,40 (2H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 7,00 (1H) ; 7,12-7, 34 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,56 (1H) ppm。
【０１８４】
次の化合物をまた、同様にして得る。
【化６８】
2005538048.tif 000093
【０１８５】
【表２４】
2005538048.tif 000094
【０１８６】
例178．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）{[４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化６９】
2005538048.tif 000095
【０１８７】
例av) 下に記載される化合物84mg、炭酸カリウム97mg及びモルホリン18μlを、５mlのDMFに溶解し、そして室温で１８時間、攪拌する。溶媒を、高い真空下で凝縮し、残渣を酢酸エチルに取り、そして水により３度、洗浄する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、23mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,15-1, 30 (6H) ; 2,38-2, 55 (4H) ; 2,68 (2H) ; 3,54 (4H) ; 4,05 (2H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 6,94 (2H) ; 7,20 (2H) ; 8,14 (1H) ; 10,48 (1H) ppm。
【０１８８】
次の化合物をまた、同様にして生成する：
【化７０】
2005538048.tif 000096
【０１８９】
【表２５】
2005538048.tif 000097
【０１９０】
例189．
（E又はZ）−（５−（E/Z）−{[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ]−メチレン}−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−シアノ酢酸エチルエステル：
【化７１】
2005538048.tif 000098
【０１９１】
例at) 下に記載される化合物60mgを、2mlのTHFに溶解し、41μlのトリエチルアミン及び8.5μlの塩化アセチルと共に混合し、室温で２時間、攪拌する。反応混合物を水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、19mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 8 = 1,11-1, 35 (6H) ; 1,18 (3H) ; 2,22-2, 42 (4H) ; 3,38-3, 55 (6H) ; 4,13-4, 31 (4H) ; 7,03 (1H) ; 7,15-7, 38 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,57 (1H) ppm。
【０１９２】
例190．
（E又はZ）−[５−（E/Z）−（{アセチル−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル]−アミノ}−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−シアノ酢酸エチルエステル：
【化７２】
2005538048.tif 000099
【０１９３】
例at) 下に記載される化合物60mgを、2mlのTHFに溶解し、45μlのトリエチルアミン及び16μlの塩化アセチルと共に混合し、室温で一晩、攪拌する。反応混合物を水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、42mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 8 = 1,10-1, 30 (6H) ; 1,95 (3H) ; 2,02 (3H) ; 2,26-2, 47 (4H) ; 3,25-3, 40 (4H) ; 3,55 (2H) ; 4,01-4, 25 (4H) ; 7,37-7, 49 (2H) ; 7,51-7, 68 (2H) ; 8,58 (1 H) ppm。
【０１９４】
例191．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化７３】
2005538048.tif 000100
【０１９５】
例189）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、35mgの標記化合物を、例at)下に記載される化合物60mg、トリエチルアミン45μl及び塩化メタンスルホン酸16mgからpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 8 = 1,12-1, 34 (6H) ; 2,38-2, 56 (4H) ; 2,88 (3H) ; 3,04-3, 18 (4H) ; 3,51 (2H) ; 4,14-4, 32 (4H) ; 7,05 (1H) ; 7,18-7, 38 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,56 (1H) ppm。
【０１９６】
例192．
（E又はZ）−（５−（E/Z）−{[３−（４−tert−ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ]−メチレン}−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−シアノ−酢酸エチルエステル：
【化７４】
2005538048.tif 000101
【０１９７】
例189）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、31mgの標記化合物を、例at)下に記載される化合物60mg、トリエチルアミン45μl及びtert−ブチルイソシアネート14mgからpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,14-1, 35 (15H) ; 2,20-2, 35 (4H) ; 3,15-3, 28 (4H) ; 3,46 (2H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 5,68-5, 79 (1H) ; 7,03 (1H) ; 7,15-7, 38 (3H) ; 8,21 (1H) ; 10,57 (1H) ppm。
【０１９８】
例193．
（E又はZ）−シアノ（５−（E/Z）−{[３−（４−ジメチルスルファモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ]−メチレン}−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化７５】
2005538048.tif 000102
【０１９９】
例189）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、15mgの標記化合物を、例at)下に記載される化合物60mg、トリエチルアミン45μl及びN,N−ジメチルアミノスルホン酸塩化物20mgからpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ = 1,15-1, 35 (6H) ; 2,35-2, 50 (4H) ; 2,75 (6H) ; 3,16 (4H) ; 3,51 (2H) ; 4,15-4, 32 (4H) ; 7,02 (1H) ; 7,14-7, 37 (3H) ; 8,22 (1H) ; 10,59 (1H) ppm。
【０２００】
次の化合物をまた、同様にして生成する：
【化７６】
2005538048.tif 000103
【０２０１】
【表２６】
2005538048.tif 000104
【０２０２】
例197．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[３−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化７７】
2005538048.tif 000105
【０２０３】
例24）下に記載される化合物100mg、0.04mlのトリエチルアミン及び93mgのTBTUを、2mlのDMFに導入し、そして室温で30分間、攪拌する。26μlのモルホリンを添加し、そしてそれを室温で一晩、攪拌する。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。シリカゲル上のクロマトグラフィー処理による精製の後、57mgの標記化合物をpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1,18-1, 32 (6H) ; 3,45-3, 75 (8H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 7,10 (1H) ; 7,30-7, 48 (3H) ; 8,25 (1H) ; 10,57 (1 H) ppm。
【０２０４】
例198．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[３−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化７８】
2005538048.tif 000106
【０２０５】
例197）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、26mgの標記化合物を、例24)下に記載される化合物100mg、トリエチルアミン0.04μl、93mgのTBTU及び４−（２−アミノエチル）モルホリン39μgからpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ = 1,18-1, 35 (6H) ; 2,35-2, 50 (6H) ; 3,40 (2H) ; 3,58 (4H) ; 4,15-4, 35 (4H) ; 7,45 (2H) ; 7,57 (1H) ; 7,77 (1H) ; 8,30 (1H) ; 8,53 (1H) ; 10,65 (1H) ppm。
【０２０６】
例199．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[４−（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化７９】
2005538048.tif 000107
【０２０７】
例197）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、84mgの標記化合物を、例25)下に記載される化合物100mg、トリエチルアミン0.04μl、93mgのTBTU及び４−（２−アミノエチル）モルホリン39μgからpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 8 = 1,15-1, 34 (6H) ; 2,34-2, 48 (6H) ; 3,30-3, 45 (2H) ; 3,50-3, 64 (4H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 7,33 (2H) ; 7,82 (2H) ; 8,21-8, 40 (2H) ; 10,65 (1H) ppm。
【０２０８】
例200．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化８０】
2005538048.tif 000108
【０２０９】
例197）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、40mgの標記化合物を、例25)下に記載される化合物100mg、トリエチルアミン0.04μl、93mgのTBTU及びモルホリン26μgからpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,15-1, 35 (6H) ; 3,40-3, 70 (8H) ; 4,16-4, 32 (4H) ; 7,27-7, 48 (4H) ; 8,25 (1H) ; 10,64 (1H) ppm。
【０２１０】
次の化合物をまた、同様にして生成する：
【化８１】
2005538048.tif 000109
【０２１１】
【表２７】
2005538048.tif 000110
【０２１２】
【表２８】
2005538048.tif 000111
【０２１３】
例220．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化８２】
2005538048.tif 000112
【０２１４】
例ｃ）下に記載される化合物2g及び例au)下に記載される化合物1.14gを、エタノール50mlに導入し、そして環流下で４時間、攪拌する。反応混合物を、熱いまま濾過し、そして固形物をエタノールから再結晶化する。1.78gの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ = 1, 14-1, 34 (6H) ; 3,70 (2H) ; 3,95 (2H) ; 4,15-4, 32 (4H) ; 4,88 (1H) ; 6,94 (2H) ; 7,25 (2H) ; 8,12 (1 H) ; 10,50 (1 H) ppm。
【０２１５】
例221．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化８３】
2005538048.tif 000113
【０２１６】
例bc)下に記載される化合物75mgを、5mlのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中、2Mの塩酸溶液6mlと共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器において、乾燥状態まで蒸発し、そして5mlのエタノールに溶解する。93μlのトリエチルアミン及び例c)下に記載される化合物63mgを添加し、そして環流下で７時間、攪拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、41mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,14-1, 33 (6H) ; 3,39 (3H) ; 4,00 (2H) ; 4,15-4, 32 (4H) ; 6,96 (1H) ; 7,25 (1H) ; 7,33 (1H) ; 7,72 (1H) ; 8,15 (1H) ; 9,80 (1H) ; 10,65 (1H) ppm。
【０２１７】
例222．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[３−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化８４】
2005538048.tif 000114
【０２１８】
例bg)下に記載される化合物92mgを、4mlのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中、2Mの塩酸溶液5mlと共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器において、乾燥状態まで蒸発し、そして3mlのエタノールに溶解する。166μlのトリエチルアミン及び例c)下に記載される化合物60mgを添加し、そして環流下で４時間、攪拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、水と共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出する。その溶液を蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、65mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1,19-1, 35 (6H) ; 2,35-2, 46 (6H) ; 3,40 (2H) ; 3,58 (4H) ; 4,18-4, 33 (4H) ; 7,40-7, 50 (2H) ; 7,51-7, 59 (1H) ; 7,75 (1H) ; 8,53 (1H) ; 10,64 (1H) ppm。
【０２１９】
例223．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[３−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化８５】
2005538048.tif 000115
【０２２０】
例bｉ)下に記載される化合物52mgを、３mlのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中、2Mの塩酸溶液６mlと共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器において、乾燥状態まで蒸発し、そして3mlのエタノールに溶解する。55μlのトリエチルアミン及び例c)下に記載される化合物30mgを添加し、そして環流下で７時間、攪拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、水と共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出する。その溶液を蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、11mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1, 16-1,31 (6H) ; 2,29 (4H) ; 2,67 (2H) ; 3,20-3, 34 (2H) ; 3,47 (4H) ; 4,16-4, 30 (4H) ; 6,90 (1H) ; 7,01 (1H) ; 7,11 (1H) ; 7,28 (1H) ; 8,14 (1H) ; 9,93 (1H) ; 10,61 (1H) ; ppm。
【０２２１】
例221, 222及び223に類似して、次の化合物を、例ｃ）下に記載される中間体生成物から生成する：
【化８６】
2005538048.tif 000116
【０２２２】
【表２９】
2005538048.tif 000117
【０２２３】
【表３０】
2005538048.tif 000118
【０２２４】
例160）に類似して、次の化合物を、例ｃ）下に記載される中間体生成物から生成する：
【化８７】
2005538048.tif 000119
【０２２５】
【表３１】
2005538048.tif 000120
【０２２６】
例178）に類似して、次の化合物を、例ｂａ）下に記載される中間体生成物から生成する：
【化８８】
2005538048.tif 000121
【０２２７】
【表３２】
2005538048.tif 000122
【０２２８】
【表３３】
2005538048.tif 000123
【０２２９】
例255．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化８９】
2005538048.tif 000124
【０２３０】
例bｃ)下に記載される化合物130mgを、５mlのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中、2Mの塩酸溶液３mlと共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。反応混合物を、回転蒸発器において、乾燥状態まで蒸発し、そして3mlのエタノールに溶解する。168μlのトリエチルアミン及び例c)下に記載される化合物89mgを添加し、そして環流下で４時間、攪拌する。反応混合物を、蒸発により濃縮し、水と共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出する。その溶液を蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、33mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1,15-1, 30 (6H) ; 1,85 (2H) ; 2,29-2, 45 (6H) ; 3,58 (4H) ; 3,97 (2H) ; 4,16-4, 30 (4H) ; 6,95 (2H) ; 7,25 (2H) ; 8,12 (1H) ; 10,48 (1H) ; ppm。
【０２３１】
例256．
（E又はZ）−シアノ−{３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（E/Z）−[（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化９０】
2005538048.tif 000125
【０２３２】
変法C：
1mlのCMSO中、例ay)下に記載される物質31mgの及び３，４，５−トリメトキシアニリン18mgの溶液を、100℃で６時間、振盪する。酢酸エチル及び半飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。その混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機溶媒の蒸発の後に得られる粗生成物を、HPLCにより精製する。4mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1.00 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.02 (1H), 3.61 (3H), 3.81 (6H), 4.23 (2H), 6.63 (2H), 6.78 (2H, Z-異性体), 8.18 (1H), 8.42 (1H, Z-異性体), 11.10 (1H), 11.20 (1 H, Z-異性体) ppm。
【０２３３】
例257．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（1H−インダゾール−６−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化９１】
2005538048.tif 000126
【０２３４】
変法D.
1mlのDMSO中、例ｃ）下に記載される物質30mg及び６−アミノインダゾール13mgの溶液を、100℃で６時間、振盪する。得られる反応混合物を、HPLCにより直接的に精製する。8mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 1.28 (6H), 4.27 (4H), 6.75 (2H), 7.13 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1 H, Z-異性体), 7.72 (1H), 8.00 (1H), 8.28 (1H), 8.59 (1 H, Z-異性体), 11.31 (1H), 12.46 (1H), 12.55 (1 H, Z-異性体) ppm。
【０２３５】
例258．
（E又はZ）−シアノ−{３−ブチル−５−（E/Z）−[（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化９２】
2005538048.tif 000127
【０２３６】
例63、変法Cに類似して、12mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例ｃ）に類似して生成されるN−ｎ−ブチル誘導体31mg及び12mgの２−メトキシ−５−アミノ−ピリジンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.91 (3H), 1.27 (3H), 1.32 (2H), 1.61 (2H), 3.82 (3H), 4.2 (4H), 6.82 (1H), 7.77 (1H), 8.15 (2 H), 11.25 (1H), 11.30 ppm。
【０２３７】
例259．
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロプロピル−５−（E/Z）−{[４−（４−メチルアミノ−ベンジル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化９３】
2005538048.tif 000128
【０２３８】
例63、変法Cに類似して、10mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例yｃ）下に記載される物質31mg及び22mgの４−（４−N−メチルアミノベンジル）−フェニルアミンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1.0 (2H), 1.15 (2H), 1.28 (3H), 2.62 (3H), 3.02 (1H), 3.74 (2H), 4.23 (2H), 5.43 (1H), 6.46 (2H), 6.93 (2H), 7.16 (4H), 8.05 (1H), 8.35 (1H, Z-異性体), 11.16 (1H), 11.25 (1H, Z-異性体) ppm。
【０２３９】
例260．
（E又はZ）−シアノ−[３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（E/Z）−（チアゾール−２−イルアミノ−メチレン）−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化９４】
2005538048.tif 000129
【０２４０】
例63、変法Cに類似して、７mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例yｃ）下に記載される物質31mg及び10mgの２−アミノチアゾールから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1.02 (2H), 1.18 (2H), 1.28 (3H), 3.04 (1H), 4.22 (2H), 7.20 (1H), 7.39 (1H), 8.22 (1H, 11.86 (1H) ppm。
【０２４１】
例261．
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロプロピル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノ−メチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化９５】
2005538048.tif 000130
【０２４２】
例１、変法Bに類似して、94mgの標記化合物を、５mlのエタノール中、例yｃ）下に記載される物質54mg及び52mgのアニリンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1. 10 (2H), 1.17 (2H), 1.28 (3H), 3.03 (1H), 4.22 (2H), 7.08 (1H), 7.31 (4H), 8.11 (1H), 8.41 (1 H, Z-異性体), 10.39 (1H), 10.51 (1H, Z- 異性体) ppm。
【０２４３】
例262．
（E又はZ）−シアノ−[３−シクロプロピル−５−（E/Z）−（{４−[２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ]−フェニルアミノ}−メチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化９６】
2005538048.tif 000131
【０２４４】
例１、変法Bに類似して、160mgの標記化合物を、５mlのエタノール中、例yｃ）下に記載される物質154mg及び111mgの２−[２−（４−アミノ−フェノキシ）−エトキシ]−エタノールから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.99 (2H), 1.17 (2H), 1.25 (3H), 3.02 (1H), 3.49 (4H), 3.72 (2H), 4.07 (2H), 4.22 (2H), 4.62 (1 H), 6.93 (2H), 7.23 (2H), 7.32 (2H, Z-異性体), 8.02 (1H), 8.31 (1 H, Z-異性体), 10.31 (1H), 10.51 (1 H, Z-異性体) ppm。
【０２４５】
例263．
6−[[２−（E又はZ）−（シアノ−エトキシカルボニル−メチレン）−３−シクロプロピル−４−オキソ−チアゾリジン−５−（E,Z）−イリデン−メチル]−アミノ｝−ナフタレン−２−カルボン酸：
【化９７】
2005538048.tif 000132
【０２４６】
例１、変法Bに類似して、147mgの標記化合物を、５mlのエタノール中、例yｃ）下に記載される物質154mg及び105mgの６−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸から、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1.02 (2H), 1.20 (2H), 1.28 (3H), 3.08 (1H), 4.24 (2H), 7.59 (1H), 7.36 (1H), 7.92 (2H), 8.08 (1H), 8.29 (1H), 8.52 (1H), 10.62 (1H), 10.70 (1 H, Z-異性体), 12.96 (1H) ppm。
【０２４７】
例264．
（E又はZ）−シアノ−｛３−イソブチル−４−オキソ−５−（E/Z）− [（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン｝−酢酸エチルエステル：
【化９８】
2005538048.tif 000133
【０２４８】
例63、変法Cに類似して、９mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例ｃ）下に記載されるN-イソ−ブチル誘導体32mg及び18mgの３，４，５−トリメトキシアニリンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.63 (3H), 3.81 (6H), 4.06 (2H), 4.22 (2H), 6.67 (2H), 6.78 (2H, Z-異性体), 8.30 (1H), 8.54 (1H, Z-異性体), 11.20 (1H), 11.25 ppm。
【０２４９】
例265．
（E又はZ）−シアノ−[３−イソブチル−４−オキソ−５−（E/Z）−（チアゾール−２−イルアミノ−メチレン）−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化９９】
2005538048.tif 000134
【０２５０】
例63、変法Cに類似して、５mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例ｃ）下に記載されるN-イソ−ブチル誘導体32mg及び10mgの２−アミノチアゾールから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 0.89 (6H), 1.28 (3H), 2.12 (1H), 4.05 (2H), 4.24 (2H), 7.25 (1 H), 7.42 (1 H), 8.32 (1 H, 11.95 (1 H) ppm。
【０２５１】
例266．
（E又はZ）−シアノ−｛３−イソブチル−（E/Z）−5−[（6−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−（Z）−イリデン｝−酢酸エチルエステル：
【化１００】
2005538048.tif 000135
【０２５２】
例63、変法Cに類似して、８mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例ｃ）下に記載されるN-イソ−ブチル誘導体32mg及び13mgの２−メトキシ−４−アミノ−ピリジンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.88 (6H), 1.27 (3H), 2.12 (1H), 3.82 (3H), 4.08 (2H), 4.22 (2H), 6.82 (2H), 7.78 (1H), 8.18 (2H), 8.31 (2H, Z-異性体), 11.25 (1H), 11.30 (1 H, Z-異性体) ppm。
【０２５３】
例267．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−｛[４−（４−メチルアミノ−ベンジル）−フェニルアミノ]−メチレン｝−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化１０１】
2005538048.tif 000136
【０２５４】
例64、変法Dに類似して、９mgの標記化合物を、1mlのDMSO中、例ｃ）下に記載される物質30mg及び21mgの４−（４−N−メチルアミノベンジル）−フェニルアミンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1.22 (6H), 2.64 (3H), 3.73 (2H), 4.21 (4H), 6.51 (2H), 6.95 (2H), 7.19 (4H), 8.16 (1H), 8.42 (1 H, Z-異性体), 11.25 (1H), 11.30 (1H, Z-異性体) ppm。
【０２５５】
例268．
（E又はZ）−シアノ−｛３−エチル−５−（E/Z）−[（４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン｝−酢酸エチルエステル：
【化１０２】
2005538048.tif 000137
【０２５６】
例１、変法Bに類似して、37mgの標記化合物を、１mlのエタノール中、例ｃ）下に記載される物質50mg及び20mgの４−ヒドロキシアニリンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 1.24 (6H), 4.20 (4H), 6.75 (2H), 7.15 (2H), 7.21 (2H, Z-異性体), 8.05 (1 H), 8.35 (1H, Z-異性体), 9.40 (1 H), 9.45 (1H, Z-異性体), 11.45 (1 H), 11.60 (1 H, Z-異性体) ppm。
【０２５７】
変法B）、C)又はD)に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化１０３】
2005538048.tif 000138
【０２５８】
【表３４】
2005538048.tif 000139
【０２５９】
【表３５】
2005538048.tif 000140
【０２６０】
【表３６】
2005538048.tif 000141
【０２６１】
【表３７】
2005538048.tif 000142
【０２６２】
【表３８】
2005538048.tif 000143
【０２６３】
【表３９】
2005538048.tif 000144
【０２６４】
【表４０】
2005538048.tif 000145
【０２６５】
【表４１】
2005538048.tif 000146
【０２６６】
変法B）、C)又はD)に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化１０４】
2005538048.tif 000147
【０２６７】
【表４２】
2005538048.tif 000148
【０２６８】
【表４３】
2005538048.tif 000149
【０２６９】
【表４４】
2005538048.tif 000150
【０２７０】
【表４５】
2005538048.tif 000151
【０２７１】
【表４６】
2005538048.tif 000152
【０２７２】
【表４７】
2005538048.tif 000153
【０２７３】
【表４８】
2005538048.tif 000154
【０２７４】
変法B）、C)又はD)に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化１０５】
2005538048.tif 000155
【０２７５】
【表４９】
2005538048.tif 000156
【０２７６】
【表５０】
2005538048.tif 000157
【０２７７】
【表５１】
2005538048.tif 000158
【０２７８】
【表５２】
2005538048.tif 000159
【０２７９】
【表５３】
2005538048.tif 000160
【０２８０】
変法B）、C)又はD)に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化１０６】
2005538048.tif 000161
【０２８１】
【表５４】
2005538048.tif 000162
【０２８２】
【表５５】
2005538048.tif 000163
【０２８３】
【表５６】
2005538048.tif 000164
【０２８４】
【表５７】
2005538048.tif 000165
【０２８５】
【表５８】
2005538048.tif 000166
【０２８６】
【表５９】
2005538048.tif 000167
【０２８７】
変法B）、C)又はD)に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化１０７】
2005538048.tif 000168
【０２８８】
【表６０】
2005538048.tif 000169
【０２８９】
【表６１】
2005538048.tif 000170
【０２９０】
【表６２】
2005538048.tif 000171
【０２９１】
【表６３】
2005538048.tif 000172
【０２９２】
【表６４】
2005538048.tif 000173
【０２９３】
変法C)又はD)に類似して、次の化合物をまた生成する：
【化１０８】
2005538048.tif 000174
【０２９４】
【表６５】
2005538048.tif 000175
【０２９５】
【表６６】
2005538048.tif 000176
【０２９６】
【表６７】
2005538048.tif 000177
【０２９７】
【表６８】
2005538048.tif 000178
【０２９８】
【表６９】
2005538048.tif 000179
【０２９９】
【表７０】
2005538048.tif 000180
【０３００】
例479．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）{[４−（３−モルホリン−４−イル−プロピルカルバモイル）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化１０９】
2005538048.tif 000181
【０３０１】
最初に、0.5mlのDMF中、0.018mlのトリエチルアミン及び42mgのTBTUの溶液を、1mlのDMF中、例25）に記載される化合物39mgの懸濁液に添加する。次に、0.5mlのDMF中、19mgのN−（３−アミノプロピル）−モルホリンを添加する。その混合物を、室温で一晩、振盪する。溶媒を蒸発し、そして分離用HPLCにより得られる粗生成物を精製する。11mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,32-1, 48 (6H) ; 1, 77-1, 90 (2H) ; 2, 52-2, 68 (6H) ; 3,58 (2H) ; 3,70-3, 80 (4H) ; 4,23-4, 35 (2H) ; 4,40-4, 50 (2H) ; 7,1 (2H) ; 7,85 (2H) ; 8,03 (1 H) ; 9,00 (1 H) ; 11,65 (1 H) ppm。
【０３０２】
例480．
（E又はZ）−シアノ−{５−（E/Z）−[（４−{[（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル]−メチル}−フェニルアミノ）メチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１１０】
2005538048.tif 000182
【０３０３】
例479に類似する手段で生成された25mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ= 1,20-1, 32 (6H) ; 2, 80-2, 88 (6H) ; 3,05 (3H) ; 3,20-3, 26 (2H) ; 3,58-3, 73 (4H) ; 4,18-4, 4,30 (4H) ; 7,21 (2H) ; 7,28 (2H) ; 8,18 (1H) ; 8,87 (1H) ; 10,53 (1H) ppm。
【０３０４】
例481．
（E又はZ）−シアノ−[５−（{４−[２−（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−エチル]−フェニルアミノ}−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１１１】
2005538048.tif 000183
【０３０５】
例479に類似する手段で生成された標記化合物17mgを、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0,90 (6 H) ; 1,20-1, 32 (6H) ; 2, 65- 2, 90 (10H) ; 3,03 (2H) ; 4,19-4, 31 (4H) ; 7,17-7, 29 (4H) ; 7,28 (2H) ; 8,18 (1H) ; 8,80 (1H) ; 10,50 (1H) ppm。
【０３０６】
同様にして、次の化合物をまた生成する：
【化１１２】
2005538048.tif 000184
【０３０７】
【表７１】
2005538048.tif 000185
【０３０８】
【表７２】
2005538048.tif 000186
【０３０９】
【表７３】
2005538048.tif 000187
【０３１０】
【表７４】
2005538048.tif 000188
【０３１１】
【表７５】
2005538048.tif 000189
【０３１２】
【表７６】
2005538048.tif 000190
【０３１３】
【表７７】
2005538048.tif 000191
【０３１４】
【表７８】
2005538048.tif 000192
【０３１５】
【表７９】
2005538048.tif 000193
【０３１６】
【表８０】
2005538048.tif 000194
【０３１７】
【表８１】
2005538048.tif 000195
【０３１８】
【表８２】
2005538048.tif 000196
【０３１９】
【表８３】
2005538048.tif 000197
【０３２０】
【表８４】
2005538048.tif 000198
【０３２１】
【表８５】
2005538048.tif 000199
【０３２２】
【表８６】
2005538048.tif 000200
【０３２３】
【表８７】
2005538048.tif 000201
【０３２４】
【表８８】
2005538048.tif 000202
【０３２５】
【表８９】
2005538048.tif 000203
【０３２６】
【表９０】
2005538048.tif 000204
【０３２７】
【表９１】
2005538048.tif 000205
【０３２８】
【表９２】
2005538048.tif 000206
【０３２９】
【表９３】
2005538048.tif 000207
【０３３０】
【表９４】
2005538048.tif 000208
【０３３１】
【表９５】
2005538048.tif 000209
【０３３２】
【表９６】
2005538048.tif 000210
【０３３３】
【表９７】
2005538048.tif 000211
【０３３４】
【表９８】
2005538048.tif 000212
【０３３５】
【表９９】
2005538048.tif 000213
【０３３６】
【表１００】
2005538048.tif 000214
【０３３７】
【表１０１】
2005538048.tif 000215
【０３３８】
【表１０２】
2005538048.tif 000216
【０３３９】
【表１０３】
2005538048.tif 000217
【０３４０】
【表１０４】
2005538048.tif 000218
【０３４１】
【表１０５】
2005538048.tif 000219
【０３４２】
【表１０６】
2005538048.tif 000220
【０３４３】
【表１０７】
2005538048.tif 000221
【０３４４】
【表１０８】
2005538048.tif 000222
【０３４５】
【表１０９】
2005538048.tif 000223
【０３４６】
例699．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１１３】
2005538048.tif 000224
【０３４７】
例１、変法Bに類似して、91.8mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び52.5mgの７−ヒドロキシ−１−ナフチルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 8= 1. 13-1. 35 (6H), 4.08- 4.39 (4H), 7.16 (1H), 7.23-7. 38 (3H), 7.73 (1H), 7.84 (1H), 8.05 (1H), 9.99 (1H), 10.57 (1H) ppm。
【０３４８】
例700．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（５−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１１４】
2005538048.tif 000225
【０３４９】
例１、変法Bに類似して、111mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び47.8mgの５−ヒドロキシ−２−ナフチルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4. 18-4. 34 (4H), 6.76 (1H), 7.22-7. 35 (2H), 7.44 (1H), 7.70 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1 H), 10.11 (1 H), 10.70 (1 H) ppm。
【０３５０】
例701．
（E又はZ）−（５−（EZ）−{[４−（２−カルボキシ−エチルカルバモイル）−フェニルアミノ]−メチレン}−３−エチル−４−オキソ−チアゾリン−２−イリデン）−シアノ酢酸エチル/エステル：
【化１１５】
2005538048.tif 000226
【０３５１】
例１、変法Bに類似して、111mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び68.7mgの３−（４−アミノベンゾイルアミノ）−プロピオン酸から得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 2. 46-2. 54 (2H), 3. 38-3. 50 (2H), 4.18-4. 31 (4H), 7.37 (2H), 7.83 (2H), 8.27 (1H), 8.46 (1 H), 10.6 (breit, 2H) ppm。
【０３５２】
例702．
（E又はZ）−{５−（E/Z）−[（４−カルボキシメチルスルファニル−フェニルアミノ）−メチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化１１６】
2005538048.tif 000227
【０３５３】
例１、変法Bに類似して、112mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び60.5mgの（４−アミノフェニルスルファニル）−エタノール酸から得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.74 (2H), 4.16-4. 32 (4H), 7.25-7. 41 (4H), 8.18 (1H), 10.54 (1H), 12.74 (1H) ppm。
【０３５４】
例703．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（1H−インドール−６−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１１７】
2005538048.tif 000228
【０３５５】
例１、変法Bに類似して、81.6mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び43.6mgの１H−インドール−６−イルアミノから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.15-4. 32 (4H), 6.42 (1H), 7.08 (1H), 7.33-7. 43 (2H), 7.47 (1H), 8.19 (1H), 10.59 (1H), 11.14 (1H) ppm。
【０３５６】
例704．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（３−ヒドロキシ−６−メチル−フェニルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１１８】
2005538048.tif 000229
【０３５７】
例１、変法Bに類似して、89.9mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び40.6mgの５−アミノ−２−メチル−フェノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.07 (3H), 4.16-4. 29 (4H), 6.66 (1H), 6.71 (1H), 7.03 (1H), 8.04 (1H), 9.56 (1H), 10.49 (1H) ppm。
【０３５８】
例705．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１１９】
2005538048.tif 000230
【０３５９】
例１、変法Bに類似して、88.0mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び46.0mgの５−アミノ−２−メトキシ−フェノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 6= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.75 (3H), 4. 16-4. 30 (4H), 6.67-6. 79 (2H), 6.90 (1H), 8.02 (1H), 9.31 (1H), 10.42 (1 H) ppm。
【０３６０】
例706．
（E又はZ）−{５−（E/Z）−[（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化１２０】
2005538048.tif 000231
【０３６１】
例１、変法Bに類似して、90.7mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び56.8mgの４−ブロモ−アニリンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 4.17-4. 31 (4H), 7.29 (2H), 7.52 (2H), 8.18 (1H), 10.55 (1H) ppm。
【０３６２】
例707．
（E又はZ）−シアノ−[３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−（フタラジン−５−イルアミノメチレン）−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１２１】
2005538048.tif 000232
【０３６３】
例１、変法Bに類似して、172mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質196mg及び106mgのフタラジン−５−イルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.26 (3H), 1.27 (3H), 4. 35 (4H), 7.84-8. 06 (3H), 8.21 (1H), 9.68 (1H), 9.94 (1H), 10.89 (1H) ppm。
【０３６４】
例708．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−[（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−（E/Z）−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１２２】
2005538048.tif 000233
【０３６５】
例１、変法Bに類似して、108mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び58.0mgの４−アミノ−N−メチルフタルイミドから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.26 (3H), 1.28 (3H), 3.05 (3H), 4.16-4. 37 (4H), 7.67 (1H), 7.72 (1H), 7.79 (1H), 8.29 (1H), 10.57 (1H) ppm。
【０３６６】
例709．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（５−メチル−1H−[１，２，４]トリアゾール−３−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１２３】
2005538048.tif 000234
【０３６７】
例１、変法Bに類似して、95.0mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び32.4mgの３−アミノ−５−メチル−１，２，４−チアゾールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.23 (3H), 1.26 (3H), 2.33 (3H), 4.23 (4H), 8.30 (1H), 11.31 (1H), 13.39 (1 H) ppm。
【０３６８】
例710．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（1H−インダゾール−５−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１２４】
2005538048.tif 000235
【０３６９】
例１、変法Bに類似して、101mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質98mg及び43.9mgの５−アミノインダゾールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.23 (2H), 4.25 (2H), 7.37 (1H), 7.55 (1H), 7.68 (1H), 8.04 (1H), 8.23 (1H), 10.62 (1 H), 13.09 (1 H) ppm。
【０３７０】
例711．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−５−（E/Z）−[（1H−インダゾール−７−イルアミノ）−メチレン]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１２５】
2005538048.tif 000236
【０３７１】
例１、変法Bに類似して、64mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質148.2mg及び146.5mgの７−アミノインダゾールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 1.26 (3H), 4.14-4. 35 (4H), 6.99-7. 18 (1H), 7.31 (1H), 7.44-7. 63 (1H), 8.07-8. 30 (2H), 10.20 (1H), 13.04 (1H) ppm。
【０３７２】
例712．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−[（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−1H−イソインドール−４−イルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１２６】
2005538048.tif 000237
【０３７３】
例１、変法Bに類似して、214mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質101mg及び200mgの４−アミノ−２,３−ジヒドロイソインドールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1.15 (3H), 1.17 (3H), 4.04-4. 22 (4H), 4.38 (2H), 7.31-7. 44 (3H), 8.07 (1 H), 8.56 (1 H), 10.26 (1 H) ppm。
【０３７４】
例713．
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−[（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イルアミノ）−メチレン]−チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化１２７】
2005538048.tif 000238
【０３７５】
例１、変法Bに類似して、284mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質111mg及び204mgの５−アミノ−２H−イソキノリン−１−オンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.23 (3H), 1.25 (3H), 4.13-4. 30 (4H), 6.74 (1H), 7.26 (1H), 7.43-7. 63 (2H), 8.00-8. 11 (2H), 10.50 (1 H), 11.41 (1 H) ppm。
【０３７６】
例714．
（E又はZ）−[５−（E/Z）−（{４−[２−（４−アミノ−フェニル）−エチル]−フェニルアミノ}−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−シアノ酢酸エステル：
【化１２８】
2005538048.tif 000239
【０３７７】
例１、変法Bに類似して、178mgの生成物を、例ｃ）下に記載される物質296mg及び212mgの4,4’−エチレンジアニリンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 2.71 (4H), 4. 14-4. 32 (4H), 4.82 (2H), 6.47 (2H), 6.85 (2H), 7.10-7. 25 (4H), 8.18 (1H), 10.51 (1H) ppm。
【０３７８】
例715．
（E又はZ）−（５−（E/Z）−{[４−（４−アミノ−ベンジル）フェニルアミノ]−メチレン}−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−シアノ酢酸エチルエステル：
【化１２９】
2005538048.tif 000240
【０３７９】
例１、変法Bに類似して、1.24gの生成物を、例ｃ）下に記載される物質980mg及び654mgのビス−（４−アミノフェニル）−メタンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.27 (3H), 3.70 (2H), 4.15-4. 30 (4H), 4.88 (2H), 6.49 (2H), 6.86 (2H), 7.16 (2H), 7.24 (2H), 8.15 (1H), 10.52 (1H) ppm。
【０３８０】
例716．
（E又はZ）−シアノ−[３−エチル−５−（E/Z）−（{４−[４−（３−エチル−チオウレイド）−ベンジル]−フェニルアミノ}−メチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１３０】
2005538048.tif 000241
【０３８１】
17.5μlのエチルイソチオシアネートを、0.1mlのDMSO中、例715において生成される化合物89.7mgの溶液に添加し、そしてそれを、25℃で18時間、攪拌する。次に、それを、8mlのエタノールと共に混合し、50℃に加熱し、G4-フリット上で濾過し、そしてエタノールにより再洗浄する。真実下での乾燥の後、66.0mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.09 (3H), 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.46 (2H), 3.87 (2H), 4.15-4. 30 (4H), 7. 08-7. 34 (8H), 7.66 (1H), 8.17 (1H), 9.36 (1H), 10.52 (1H) ppm。
【０３８２】
例717．
（E又はZ）−シアノ−[３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−（{４−[４−（３−フェニル−ウレイド）−ベンジル]−フェニルアミノ}−メチレン）−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１３１】
2005538048.tif 000242
【０３８３】
例716に類似して、92.0mgの生成物を、例715下に記載される物質89.7mg及び21.7μgのフェニルイソシアネートから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.85 (2H), 4.16-4. 30 (4H), 6.95 (1H), 7.13 (2H), 7.17-7. 32 (6H), 7.36 (2H), 7.43 (2H), 8.17 (1H), 8.59 (2H), 10.53 (1H) ppm。
【０３８４】
例718．
（E又はZ）−シアノ−[３−エチル−５−（E/Z）−（{４−[４−（３−メトキシメチル−ウレイド）−ベンジル]−フェニルアミノ}−メチレン）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１３２】
2005538048.tif 000243
【０３８５】
例716に類似して、85.0mgの生成物を、例715下に記載される物質89.7mg及び17.4μgのメトキシメチルイソシアネートから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.18 (3H), 3.82 (2H), 4.16-4. 29 (4H), 4.50 (2H), 6.91 (1H), 7.09 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.32 (2H), 8.16 (1H), 8.56 (1H), 10.52 (1H) ppm。
【０３８６】
例719．
（E又はZ）−シアノ−[３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）（{４−[４−（３−フェニル−チオウレイド）−ベンジル]−フェニルアミノ}−メチレン）−チアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１３３】
2005538048.tif 000244
【０３８７】
例716に類似して、91.0mgの生成物を、例715下に記載される物質89.7mg及び24.0μgのフェニルイソシアネートから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.26 (3H), 3.88 (2H), 4. 17-4. 30 (4H), 7.14 (1H), 7.15-7. 41 (9H), 7.46 (2H), 8.17 (1H), 9.73 (2H), 10.53 (1H) ppm。
【０３８８】
例720．
（E又はZ）−シアノ−[５−（E/Z）−（{４−[４−（３−エトキシカルボニルメチル−ウレイド）−ベンジル]−フェニルアミノ}−メチレン）−３−エチル−４−オキソチアゾリジン−２−イリデン]−酢酸エチルエステル：
【化１３４】
2005538048.tif 000245
【０３８９】
例716に類似して、106mgの生成物を、例715下に記載される物質89.7mg及び23.0μgのイソシアネート酢酸から得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (6H), 1.26 (3H), 3. 78-3. 89 (4H), 4.10 (2H), 4.17-4. 30 (4H), 6.39 (1H), 7.07 (2H), 7.18 (2H), 7.24 (2H), 7.30 (2H), 8.17 (1H), 8.71 (1H), 10.51 (1H) ppm。
【０３９０】
例721．
（E又はZ）−[２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−アセチルアミノ]−酢酸エチルエステル：
【化１３５】
2005538048.tif 000246
【０３９１】
参照例ｘにおいて生成された酸60.0mgを、0.75mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして67.1mgのTBTU及び21.1mgのチリエチルアミンと共に25℃で30分間、攪拌する。次に、26.2mgのグリシンメチルエステル塩酸塩を添加し、そしてそれを25℃で20時間、攪拌する。それを200mlの酢酸エチルにより希釈し、20mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液により１度、及び20mlの飽和塩化ナトリウム溶液により１度、洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び濾過の後、それを真空下での蒸発により濃縮する。得られる粗生成物をヘキサン/酢酸エチル（１：１）による薄層クロマトグラフィーにより精製する。この手段においては、25.1mgの所望する生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.26 (3H), 3.65 (3H), 3.91 (2H), 4.24 (2H), 7.07 (1H), 7.26-7. 40 (4H), 8.06 (1H), 8.12 (1H), 10.34 (1H) ppm。
【０３９２】
例722．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド：
【化１３６】
2005538048.tif 000247
【０３９３】
例721に類似して、47.3mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び22.6mgの３−ピコリルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 4.23 (2H), 4.38 (2H), 7.07 (1H), 7.24-7. 39 (4H), 7.43 (1H), 7.80 (1H), 8.09 (1H), 8.43 (1H), 8.49 (1H), 8.58 (1H), 10.29 (1H) ppm。
【０３９４】
例723．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アセトアミド：
【化１３７】
2005538048.tif 000248
【０３９５】
例721に類似して、34.1mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び26.2mgの１−（３−アミノプロピル）−イミダゾールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 1.93 (2H), 3.17 (2H), 3.97 (2H), 4.23 (2H), 6.90 (1H), 7.05 (1H), 7.20 (1H), 7. 24-7. 39 (4H), 7.66 (1 H), 7.78 (1 H), 8.11 (1 H), 10.31 (1 H) ppm。
【０３９６】
例724．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（４−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド：
【化１３８】
2005538048.tif 000249
【０３９７】
例721に類似して、122.3mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び43.6mgの４−フルオロベンジルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 4.23 (2H), 4.32 (2H), 7.06 (1H), 7.15 (2H), 7.25-7. 42 (6H), 8.09 (1H), 8.34 (1H), 10.29 (1H) ppm
【０３９８】
例725．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アセトアミド：
【化１３９】
2005538048.tif 000250
【０３９９】
例721に類似して、34.9mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び30.1mgの４−（３−アミノプロピル）−モルホリンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.64 (2H), 2.27-2. 39 (6H), 3.25 (2H), 3.61 (4H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7.22-7. 39 (4H), 7.76 (1H), 8.10 (1H), 10.30 (1H) ppm。
【０４００】
例726．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド：
【化１４０】
2005538048.tif 000251
【０４０１】
例721に類似して、37.2mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び37.2mgの４−（２−アミノエチル）−モルホリンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 2.35-2. 47 (6H), 3.30 (2H), 3.57 (4H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.24-7. 40 (4H), 7.54 (1H), 8.10 (1 H), 10.31 (1 H) ppm。
【０４０２】
例727．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−[３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル]−アセトアミド：
【化１４１】
2005538048.tif 000252
【０４０３】
例721に類似して、36.7mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び29.6mgの１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 1.65 (2H), 1.93 (2H), 2.23 (2H), 3.08-3. 23 (4H), 3.28-3. 38 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.22- 7.38 (4H), 7.66 (1H), 8.11 (1H), 10.30 (1H) ppm。
【０４０４】
例728：
（E又はZ）−２−シアノ−N−シクロヘキシル−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノ−メチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−アセトアミド：
【化１４２】
2005538048.tif 000253
【０４０５】
例721に類似して、24.4mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び21.1mgのシクロヘキシルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : b= 1.24 (3H), 1. 25-1. 80 (10H), 3. 56-3. 72 (1H), 4.22 (2H), 6.87 (1H), 7.07 (1H), 7. 18-7. 40 (4H), 8.08 (1H), 10.27 (1H) ppm。
【０４０６】
例729．
（E又はZ）−４−[２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−アセチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル：
【化１４３】
2005538048.tif 000254
【０４０７】
例721に類似して、41.2mgの生成物を、例xx)下に記載される酸60mg及び36.0mgの４−アミノピペリジンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.50 (2H), 1.65-1. 80 (2H), 2.85 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (2H), 4.04 (2H), 4.22 (2H), 7.05 (1 H), 7.19-7. 43 (5H), 8.11 (1 H), 10.29 (1 H) ppm。
【０４０８】
例730．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アセトアミド：
【化１４４】
2005538048.tif 000255
【０４０９】
例721に類似して、61.6mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び26.2mgの３−アミノ−１−プロパノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.23 (3H), 1.63 (2H), 3.36 (2H), 3.46 (2H), 4.23 (2H), 4.53 (1H), 7.05 (1H), 7.20-7. 38 (4H), 7.62 (1H), 8.10 (1 H), 10.29 (1 H) ppm。
【０４１０】
例731．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド：
【化１４５】
2005538048.tif 000256
【０４１１】
例721に類似して、35.7mgの生成物を、例xx)下に記載される酸80mg及び38.3mgの４−メトキシベンジルアミノから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : #= 1.23 (3H), 3.73 (3H), 4.22 (2H), 4.27 (2H), 6.88 (2H), 7.04 (1H), 7.20-7. 37 (6H), 8. 06-8. 23 (2H), 10.28 (1H) ppm。
【０４１２】
例732．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド：
【化１４６】
2005538048.tif 000257
【０４１３】
例721に類似して、19.4mgの生成物を、例xx)下に記載される酸80mg及び38.3mgの２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 2.67 (2H), 3.32 (2H), 4.21 (2H), 6.70 (2H), 6.88 (1H), 7.01 (2H), 7.13-7. 38 (5H), 8.15 (1H), 9.18 (1H), 10.32 (1H) ppm。
【０４１４】
例733．
（E又はZ）−N−アリル−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−アセトアミド：
【化１４７】
2005538048.tif 000258
【０４１５】
例721に類似して、65.3mgの生成物を、例xx)下に記載される酸80mg及び16.0mgのアリルアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 3.79 (2H), 4.22 (2H), 5.06 (1H), 5.12 (1H), 5.84 (1H), 7.03 (1H), 7.19-7. 37 (4H), 7.65-7. 76 (1H), 8.12 (1H), 10.29 (1H) ppm。
【０４１６】
例734．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド：
【化１４８】
2005538048.tif 000259
【０４１７】
例721に類似して、15.1mgの生成物を、例xx)下に記載される酸80mg及び17.1mgのエタノールアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.22 (3H), 3.25 (2H), 3.46 (2H), 4.21 (2H), 4.73 (1H), 7.00 (1H), 7.10-7. 39 (5H), 8.16 (1H), 10.32 (1H) ppm。
【０４１８】
例735．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（４−ヒドロキシ−ブチル）−アセトアミド：
【化１４９】
2005538048.tif 000260
【０４１９】
例721に類似して、57.9mgの生成物を、例xx)下に記載される酸80mg及び24.9mgの４−アミノ−１−ブタノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1.22 (3H), 1. 37-1. 56 (4H), 3.17 (2H), 3.40 (2H), 4.21 (2H), 4.39 (1H), 7.01 (1H), 7.12-7. 39 (5H), 8.15 (1 H), 10.27 (1 H) ppm。
【０４２０】
例736．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−N−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−アセトアミド：
【化１５０】
2005538048.tif 000261
【０４２１】
例721に類似して、10.7mgの生成物を、例xx)下に記載される酸80mg及び32.7mgの４−アミノ−１−ヘキサノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.16-1. 53 (11 H), 3.15 (2H), 3.38 (2H), 4.21 (2H), 4.34 (1H), 6.87 (1H), 7.01 (1H), 7.14-7. 40 (4H), 8.13 (1H), 10.28 (1 H) ppm。
【０４２２】
例737．
（E又はZ）−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−アセトアミド：
【化１５１】
2005538048.tif 000262
【０４２３】
例721に類似して、73.1mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及びメタノール中、約７Mのアンモニアの溶液0.1ｍｌから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : δ= 1.24 (3H), 4.22 (2H), 7.05 (1H), 7. 09-7. 40 (6H), 8.10 (1H), 10.34 (1H) ppm。
【０４２４】
例738．
E又はZ）−N−エチル−２−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−アセトアミド：
【化１５２】
2005538048.tif 000263
【０４２５】
例721に類似して、144mgの生成物を、例xx)下に記載される酸200mg及びTHF中、２Mのエチルアミンの溶液0.1mlから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.07 (3H), 1.23 (3H), 3.21 (2H), 4.22 (2H), 7.06 (1H), 7.22-7. 40 (4H), 7.66 (1H), 8.10 (1H), 10.28 (1H) ppm。
【０４２６】
例739．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−３−ヒドロキシ−プロピルエステル：
【化１５３】
2005538048.tif 000264
【０４２７】
参照例ｘにおいて生成された酸100mgを、1.25mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして112mgのTBTU、34.5μlのトリエチルアミン、10mgの４−N,N−ジメチルアミノピリジン及び50.6μlの１，３−プロパンジオールと共に混合し、そしてそれを60〜90℃で４時間、及び25℃で16時間、攪拌する。それを70mlの酢酸エチルにより希釈し、そして10mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液により１度、１Nの硫酸により1度及び10mlの水により１度、洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び濾過の後、それを真空下での蒸発により濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲル及びヘキサン/０−100％酢酸エチル/０−20％エタノールによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。29.8mgの所望する生成物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 1.79 (2H), 3.52 (2H), 4.19-4. 31 (4H), 4.57 (1H), 7.10 (1H), 7.29-7. 41 (4H), 8.21 (1H), 10.55 (1H) ppm。
【０４２８】
例740．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルエステル：
【化１５４】
2005538048.tif 000265
【０４２９】
例739に類似して、59.6mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び66.0μlのジエチレングリコールから得る。
1 H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 3.46-3. 54 (4H), 3.69 (2H), 4.20-4. 35 (4H), 4.62 (1H), 7.10 (1H), 7.29-7. 41 (4H), 8.22 (1H), 10.55 (1H) ppm。
【０４３０】
例741．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチルエステル：
【化１５５】
2005538048.tif 000266
【０４３１】
例739に類似して、17.9mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び139μlのトリエタノールアミンから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 2.63 (4H), 2.83 (2H), 3.44 (4H), 4.17-4. 41 (6H), 7.06-7. 15 (1H), 7.25-7. 42 (4H), 8.17- 8.26 (1H), 10.48-10. 62 (1H) ppm。
【０４３２】
例742．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−４−ヒドロキシメチル−フェニルエステル：
【化１５６】
2005538048.tif 000267
【０４３３】
例739に類似して、47.1mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び86.9mlの４−ヒドロキシベンジルアルコールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.30 (3H), 4.32 (2H), 4.52 (2H), 5.25 (1H), 7.09 (1H), 7.16 (2H), 7.23-7. 44 (6H), 8.27 (1H), 10.66 (1H) ppm。
【０４３４】
例743．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニルエステル：
【化１５７】
2005538048.tif 000268
【０４３５】
例739に類似して、51.3mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び106.5mlの３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.31 (3H), 1.73 (2H), 2.64 (2H), 3.43 (2H), 4.32 (2H), 4.49 (1H), 7.07-7. 16 (3H), 7.26 (2H), 7.30-7. 43 (4H), 8. 21-8. 30 (1H), 10. 60-10. 70 (1H) ppm。
【０４３６】
例744．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル：
【化１５８】
2005538048.tif 000269
【０４３７】
例739に類似して、32.8mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び89.3μlの２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.31 (3H), 2.76 (2H), 3.63 (2H), 4.32 (2H), 4.67 (1 H), 7.01-7. 18 (4H), 7.23-7. 43 (5H), 8.22-8. 31 (1 H), 10.61-10. 69 (1 H) ppm。
【０４３８】
例745．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−４,４,４−トリフルオロブチルエステル：
【化１５９】
2005538048.tif 000270
【０４３９】
例739に類似して、28.0mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び34.5μlの４,４,４−トリフルオロブタノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 1.90 (2H), 2.38 (2H), 4.18-4. 33 (4H), 7.11 (1H), 7.28-7. 44 (5H), 8.21 (1H), 10.56 (1H) ppm。
【０４４０】
例746．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−４−ヒドロキシメチルベンジルエステル：
【化１６０】
2005538048.tif 000271
【０４４１】
例739に類似して、39.4mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び96.7mgの１,４−ベンゼンジメタノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.24 (3H), 4.25 (2H), 4.49 (2H), 5.20 (1H), 5.25 (2H), 7.11 (1H), 7.26-7. 44 (8H), 8.21 (1H), 10.55 (1H) ppm
【０４４２】
例747．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル：
【化１６１】
2005538048.tif 000272
【０４４３】
例739に類似して、32.0mgの生成物を、例xx)下に記載される酸100mg及び83.7μlの２−（ヒドロキシフェニル）−エタノールから得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.32 (3H), 2.69 (2H), 3.61 (2H), 4.32 (2H), 4.68 (1 H), 7.02-7. 44 (9H), 8.26 (1 H), 10.65 (1 H) ppm。
【０４４４】
例748．
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチルエステル：
【化１６２】
2005538048.tif 000273
【０４４５】
参照例ｘにおいて生成される酸300mgを、3mlのアセトン及び0.9mlのDMSOから成る混合物に溶解し、73.8mgの炭酸リチウム及び277.6mgの２，4’−ジブロモアセトフェノンと共に混合する。25℃での18時間の攪拌の後、それを200mlの酢酸エチルにより希釈し、そしてそれぞれ20mlの半濃縮された塩化ナトリウム溶液により２度、洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥及び濾過の後、それを真空下での蒸発により濃縮する。得られる粗生成物を、シリカゲル及びヘキサン/0−40％酢酸エチルによるカラムクロマトグラフィー処理により精製する。この手段で、278.4mgの所望する生成物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.25 (3H), 4.26 (2H), 5.59 (2H), 7.08 (1H), 7.13-7. 48 (4H), 7.63-8. 05 (4H), 8.24 (1H), 10.56 (1H) ppm。
【０４４６】
好ましくは本発明のチアゾリジノンの生成のために使用され得る中間体化合物の生成：
例ａ）
シアノ−エチルチオカルバモイル−酢酸エチルエステル：
【化１６３】
2005538048.tif 000274
【０４４７】
4.25ｍｌのエチルイソチオシアネートを、5ｇのシアノ酢酸エチルエステル及び5mlのトリエチルアミンから成る混合物に25℃で添加する。次に、それを50℃で６時間以上、攪拌する。次に、その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮する。残渣をエタノールに取り、そして150ｍｌの氷冷却された1Nの塩酸上に注ぐ。それを25℃で３時間以上、攪拌し、そして残渣を濾過する。得られる固形物を水により再洗浄する。7gの生成物を得る。
【０４４８】
例ｂ）
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化１６４】
2005538048.tif 000275
【０４４９】
例ａ）下に記載される化合物7.82gを、100mlのテトラヒドロフランに溶解する。3.9mlの塩化ブロモアセチルの溶液をゆっくりと添加し、そして25℃で８時間、攪拌する。次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぐ。それを１時間以上、攪拌し、そして次に、酢酸エチルにより抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。得られる組成物を、酢酸エチル/ジイソプロピルエステルの混合物から再結晶化する。7.7gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,36 (6H) ; 3,70 (2H) ; 4,32 (4H) ppm。
【０４５０】
例ｃ）
（E又はZ）−シアノ−（５−E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化１６５】
2005538048.tif 000276
【０４５１】
例ｂ）下に記載される物質1.54g、2.5mlのトリエチルオルトホルメート及び3.5mlの無水酢酸から成る混合物を８時間、還流する。次に、反応混合物を、氷水上に注ぐ。それを３時間以上、攪拌し、そして次に、残渣を濾過する。得られる固形物を、水により再洗浄する。1.28gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) : δ=1,38 (9H) ; 4,20-4, 40 (6H) ; 7,72 (1H) ppm。
【０４５２】
例ｄ）
２−エチルチオカルバモイル−マロン酸ジエチルエステル：
【化１６６】
2005538048.tif 000277
【０４５３】
例ａ）に類似して、8.5ｇの生成物を、6ｇのマロン酸ジエステル、5.7ｍｌのトリエチルアミン及び4.9mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４５４】
例e）
２−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−マロン酸ジエチルエステル：
【化１６７】
2005538048.tif 000278
【０４５５】
例ｂ）に類似して、10.2gの生成物を、例ｄ)下に記載される物質12.5g及び5mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 1, 16 (3H) ; 1,25 (3H) ; 1,31 (3H) ; 3,66 (2H) ; 3,76 (2H) ; 4,20-4, 35 (4H) ppm。
【０４５６】
例ｆ）
２−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−マロン酸ジエチルエステル：
【化１６８】
2005538048.tif 000279
【０４５７】
例ｃ）に類似して、1.3gの生成物を、例ｅ)下に記載される化合物1.8g、2.5mlのトリエチルオルトホルメート及び3.5mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,15-1, 40 (12H) ; 3,75 (2H) ; 4,20-4, 45 (6H) ; 7,75 (1H) ppm。
【０４５８】
例g）
２，２−ジシアノ−N−エチル−チオアセトアミド：
【化１６９】
2005538048.tif 000280
【０４５９】
例ａ）に類似して、31.8gの生成物を、20gマロン酸ジニトリル、20mlのトリエチルアミン、及び17mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４６０】
例ｈ）
２−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−マロノニトリル：
【化１７０】
2005538048.tif 000281
【０４６１】
例ｂ）に類似して、8.1gの生成物を、例ｇ)下に記載される物質8.73g及び4.8mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 1,36 (3H) ; 4,00 (2H) ; 4,19 (2H) ppm。
【０４６２】
例ｉ）
２−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−マロノニトリル：
【化１７１】
2005538048.tif 000282
【０４６３】
例ｃ）に類似して、3.4gの生成物を、例ｈ)下に記載される化合物3.4g、6.9mlのトリエチルオルトホルメート及び9.6mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,31 (3H) ; 1,39 (3H) ; 4,18-4, 35 (4H) ; 7,81 (1H) ppm。
【０４６４】
例ｊ）
シアノ−エチルチオカルバモイル−酢酸プロピルエステル：
【化１７２】
2005538048.tif 000283
【０４６５】
例ａ）に類似して、5.6gの生成物を、3.5ｇのシアノ酢酸プロピルエステル、3.5mlのトリエチルアミン及び2.55mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４６６】
例ｋ）
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸プロピルエステル：
【化１７３】
2005538048.tif 000284
【０４６７】
例ｂ）に類似して、4.95gの生成物を、100mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物７g、及び2.7mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,00 (3H) ; 1,37 (3H) ; 1,73 (2H) ; 3,69 (2H) ; 4,20 (2H) ; 4,31 (2H) ppm。
【０４６８】
例ｌ）
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸プロピルエステル：
【化１７４】
2005538048.tif 000285
【０４６９】
例ｃ）に類似して、4.26gの生成物を、２)下に記載される化合物4.95g、7.45mlのトリエチルオルトホルメート及び10mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 0,99 (3H) ; 1,30-1, 45 (6H) ; 1,75 (2H) ; 4,15-4, 30 (4H) ; 4,38 (2H) ; 7,71 (1H) ppm。
【０４７０】
例ｍ）
シアノ−エチルチオカルバモイル−酢酸イソプロピルエステル：
【化１７５】
2005538048.tif 000286
【０４７１】
例ａ）に類似して、6.7gの生成物を、４ｇのシアノ酢酸イソプロピルエステル、４mlのトリエチルアミン及び３mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４７２】
例ｎ）
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸イソプロピルエステル：
【化１７６】
2005538048.tif 000287
【０４７３】
例ｂ）に類似して、6.18gの生成物を、100mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物6.7g、及び3.15mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 1,28-1, 40 (9H) ; 3,70 (2H) ; 4,30 (2H) ; 5,13 (1H) ppm。
【０４７４】
例ｏ）
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸イソプロピルエステル：
【化１７７】
2005538048.tif 000288
【０４７５】
例ｃ）に類似して、1.77gの生成物を、２)下に記載される化合物２g、３mlのトリエチルオルトホルメート及び4.3mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,25-1, 45 (12H) ; 4,23 (2H) ; 4,37 (2H) ; 5,12 (1H) ; 7,70 (1H) ppm。
【０４７６】
例ｐ）
シアノ−エチルチオカルバモイル−酢酸−tert−ブチルエステル：
【化１７８】
2005538048.tif 000289
【０４７７】
例ａ）に類似して、８gの生成物を、５ｇのシアノ酢酸−tert−ブチルエステル、5.6mlのトリエチルアミン及び５mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４７８】
例ｑ）
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−tert−ブチルエステル：
【化１７９】
2005538048.tif 000290
【０４７９】
例ｂ）に類似して、7.1gの生成物を、150mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物9.8g、及び3.6mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,32 (3H) ; 1,55 (9H) ; 3,68 (2H) ; 4,30 (2H) ppm。
【０４８０】
例ｒ）
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸−tert−ブチルエステル：
【化１８０】
2005538048.tif 000291
【０４８１】
例ｃ）に類似して、4.6gの生成物を、２)下に記載される化合物6.16g、8.8mlのトリエチルオルトホルメート及び12.6mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,30-1, 45 (6H) ; 1,55 (9H) ; 4,24 (2H) ; 4,35 (2H) ; 7,69 (1 H) ppm。
【０４８２】
例ｓ）
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸ベンジルエステル：
【化１８１】
2005538048.tif 000292
【０４８３】
10mlのジメチルホルムアミド中、1.75gのシアノ酢酸ベンジルエステルの溶液を、5mlのジメチルホルムアミド中、0.4gの水素化ナトリウム（60％）の懸濁液に０℃で添加する。それを0℃で10分以上、攪拌し、そして次に、5mlのジメチルホルムアミド中、876μlのエチルイソチオシアネートの溶液を添加する。次に、それを25℃で２時間以上、攪拌する。次に、0℃で、5mlのジメチルホルムアミド中、1mlの塩化ブロモアセチルの溶液を添加し、そしてそれを、25℃で15時間以外、攪拌する。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。それをジクロロメタンにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。1.1gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) :δ = 1,35 (3H) ; 3,70 (2H) ; 4,30 (2H) ; 5,31 (2H), 7,30-7, 48 (5H) ppm。
【０４８４】
例ｔ）
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリン−２−イリデン）−酢酸ベンジルエステル：
【化１８２】
2005538048.tif 000293
【０４８５】
例ｃ）に類似して、1.26gの生成物を、１）下に記載される化合物11g、1.49mlのトリエチルオルトホルメート及び2.1mlの無水酢酸から成る。
1H-NMR (CDCl3) : δ= 1,30-1, 45 (6H) ; 4,25 (2H) ; 4,38 (2H) ; 5,29 (2H) ; 7,30-7, 48 (5H), 7,72 (1 H) ppm。
【０４８６】
例ｕ）
２−シアノ−２−エチルチオカルバモイル−N,N−ジメチル−アセトアミド：
【化１８３】
2005538048.tif 000294
【０４８７】
例ａ）に類似して、3.3gの生成物を、３ｇのN,N−ジメチルシアノアセトアミド、４mlのトリエチルアミン及び2.8mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４８８】
例ｖ）
２−（E又はZ）−シアノ−２−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−N,N−ジメチル−アセトアミド：
【化１８４】
2005538048.tif 000295
【０４８９】
例ｂ）に類似して、1.77gの生成物を、70mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物2.3g、及び1.54mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 1,33 (3H) ; 3,05-3, 20 (6H) ; 3,70 (2H) ; 4,24 (2H) ppm。
【０４９０】
例ｗ）
２−（E又はZ）−シアノ−２−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリン−２−イリデン）−N,N−ジメチル−アセトアミド：
【化１８５】
2005538048.tif 000296
【０４９１】
例ｃ）に類似して、1.65gの生成物を、２）下に記載される化合物1.77g、2.83mlのトリエチルオルトホルメート及び4.05mlの無水酢酸から成る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,30-1, 40 (6H) ; 3,05-3, 15 (6H) ; 4,20 (2H) ; 4,31 (2H) ; 7,63 (1H) ppm。
【０４９２】
例ｘ）
２−シアノ−N−エチル−３−オキソ−３−フェニル−チオプロピオンアミド：
【化１８６】
2005538048.tif 000297
【０４９３】
例ａ）に類似して、2.24gの生成物を、1.5ｇのベンゾイルアセトニトリル、1.6mlのトリエチルアミン及び1.45mlのエチルイソチオシアネートから得る。
【０４９４】
例ｙ）
２−（E又はZ）−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル：
【化１８７】
2005538048.tif 000298
【０４９５】
例ｂ）に類似して、1.82gの生成物を、50mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物2.24g、及び1.29mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,43 (3H) ; 3,71 (2H) ; 4,43 (2H) ; 7, 48- 7, 60 (3H) ; 7,80-7, 88 (2H) ppm。
【０４９６】
例ｚ）
２−（E又はZ）−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−エチル−４−オキソ−チアゾリン−２−イリデン）−３−オキソ−３−フェニル−プロピオニトリル：
【化１８８】
2005538048.tif 000299
【０４９７】
例ｃ）に類似して、1.46gの生成物を、２）下に記載される化合物1.8g、2.52mlのトリエチルオルトホルメート及び3.63mlの無水酢酸から成る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,38-1, 50 (6H) ; 4,31 (2H) ; 4,49 (2H) ; 7,40-7, 58 (3H) ; 7,80-7, 88 (3H) ppm。
【０４９８】
例aa)
３−エチル−２−（E又はZ）−（２−オキソ−１，２−ジフェニル−エチリデン）−チアゾリジン−４−オン：
【化１８９】
2005538048.tif 000300
【０４９９】
10mlのジメチルホルムアミド中、1.96gのベンジルフェニルケトンの溶液を、5mlのジメチルホルムアミド中、0.4gの水素化ナトリウム（60％）の懸濁液に０℃で添加する。それを0℃で10分以上、攪拌し、そして次に、5mlのジメチルホルムアミド中、876μlのエチルイソチオシアネートの溶液を添加する。次に、それを25℃で２時間以上、攪拌する。次に、0℃で、5mlのジメチルホルムアミド中、1mlの塩化ブロモアセチルの溶液を添加し、そしてそれを、25℃で15時間以外、攪拌する。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。それをジクロロメタンにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。1.24gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 0,74 (3H) ; 3,25 (2H) ; 3,70 (2H) ; 7,10-7, 30 (10H) ppm。
【０５００】
例ab)
（E又はZ）−（３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−フェニル−アセトニトリル：
【化１９０】
2005538048.tif 000301
【０５０１】
10mlのジメチルホルムアミド中、1.15gのシアン化ベンジルの溶液を、5mlのジメチルホルムアミド中、0.4gの水素化ナトリウム（60％）の懸濁液に０℃で添加する。それを0℃で10分以上、攪拌し、そして次に、5mlのジメチルホルムアミド中、876μlのエチルイソチオシアネートの溶液を添加する。次に、それを25℃で２時間以上、攪拌する。次に、0℃で、5mlのジメチルホルムアミド中、1mlの塩化ブロモアセチルの溶液を添加し、そしてそれを、25℃で15時間以外、攪拌する。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。それをジクロロメタンにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物により、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。1.4gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,45 (3H) ; 3,71 (2H) ; 4,30 (2H) ; 7,30-7, 50 (5H) ppm。
【０５０２】
例ac)
２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチルアミン：
【化１９１】
2005538048.tif 000302
【０５０３】
34gのイミダゾール及び78mlのtert−ブチルフェニルシリル塩化物を、0℃でのN, N−ジメチルホルムアミド150ml中、15mlの２−アミノエタノールの溶液に添加する。それを25℃で16時間以上、攪拌する。次に、反応混合物を、氷冷却された飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぐ。それを酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。45.5gの精製物を得る。
【０５０４】
例ad)
tert- ブチル−（２−イソチオシアノ−エトキシ）−ジフェニルシラン：
【化１９２】
2005538048.tif 000303
【０５０５】
50mlのテトラヒドロフラン中、5.23mlのチオホスゲンの溶液を、0℃で、250mlのテトラヒドロフラン中、１）下に記載される化合物18.7gの溶液にゆっくりと添加する。次に、それを25℃で1.5時間以上、攪拌する。次に、反応混合物を、氷水上に注ぐ。それを、酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。7.9gの生成物を得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,08 (9H) ; 3,58 (2H) ; 3,79 (2H) ; 7,38-7, 48 (6H) ; 7,65-7, 70 (4H) ppm。
【０５０６】
例ae）
[２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチルチオカルバモイル]−シアノ−酢酸エチルエステル：
【化１９３】
2005538048.tif 000304
【０５０７】
2mlのテトラヒドロフラン中、２）下で生成された化合物8.9gを、2.53mlのシアノ酢酸エチルエステル及び3.5mlのトリエチルアミンの溶液に添加する。それを、75℃で16時間以上、攪拌する。次に、それを真空下での蒸発により濃縮する。残渣をエタノールに取り、そして氷冷却された2Nの塩酸上に注ぐ。それを、25℃で１時間以上、攪拌し、そして次にジクロロメタンにより抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。10.7gの生成物を得る。
【０５０８】
例af)
(E又はZ)−{３−[２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル]−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化１９４】
2005538048.tif 000305
【０５０９】
20mlのテトラヒドロフラン中、2.2mlの塩化ブロモアセチルの溶液を、250mlのテトラヒドロフラン中、３）下に記載される化合物10.7gの溶液にゆっくりと添加する。それを25℃で５時間以上、攪拌し、そして次に、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム上に注ぐ。それを、１時間以上、攪拌し、そして次に酢酸エチルにより抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下での蒸発により濃縮する。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物によるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。6.87gの生成物を得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 0,97-1, 05 (9H) ; 1,34 (3H) ; 3,59 (2H) ; 3,95 (2H) ; 4,29 (2H) ; 4,58 (2H) ; 7,30-7, 48 (6H) ; 7,55-7, 65 (4H) ppm。
【０５１０】
例ag)
（E又はZ）−{３−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（E/Z）−エトキシメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化１９５】
2005538048.tif 000306
【０５１１】
例ｃ）に類似して、2.0gの生成物を、４）下に記載される化合物２g、1.57mlのトリエチルオルトホルメート及び2.2mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0,95-1, 00 (9H) ; 1,30-1, 48 (6H) ; 3,93 (2H) ; 4,22-4, 35 (4H) ; 4,62 (2H) ; 7,30-7, 45 (6H) ; 7,55-7, 62 (4H) ; 7,68 (1H) ppm。
【０５１２】
例aｈ)
シアノ−〔2−メトキシ−エチルチオカルバモイル〕−酢酸エチルエステル：
【化１９６】
2005538048.tif 000307
【０５１３】
例ａ）に類似して、1.49gの生成物を、１ｇのシアノ酢酸エチルエステル、１mlのトリエチルアミン及び1.14ｇの２−メトキシエチルイソチオシアネートから得る。
【０５１４】
例ａｉ）
（E又はZ）−シアノ−［３−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン］−酢酸エチルエステル：
【化１９７】
2005538048.tif 000308
【０５１５】
例ｂ）に類似して、940ｍgの生成物を、７mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物1.49g、及び645μlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,35 (3H) ; 3,35 (3H) ; 3,69 (2H) ; 3,74 (2H) ; 4,30 (2H) ; 4,56 (2H) ppm。
【０５１６】
例aｊ)
（E又はZ）−シアノ−［５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン］−酢酸エチルエステル：
【化１９８】
2005538048.tif 000309
【０５１７】
例ｃ）に類似して、675mgの生成物を、２）下に記載される化合物940mg、1.3mlのトリエチルオルトホルメート及び1.8mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,32-1, 42 (6H) ; 3,33 (3H) ; 3,70 (2H) ; 4,20-4, 35 (4H) ; 4,59 (2H) 7,72 (1 H) ppm。
【０５１８】
例aｋ)
シアノ−メチルチオカルバモイル−酢酸エチルエステル：
【化１９９】
2005538048.tif 000310
【０５１９】
例ａ）に類似して、６gの生成物を、５ｇのシアノ酢酸プロピルエステル、５mlのトリエチルアミン及び3.6ｇのメチルイソチオシアネートから得る。
【０５２０】
例ａｌ）
（E又はZ）−シアノ−（３−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン−酢酸エチルエステル：
【化２００】
2005538048.tif 000311
【０５２１】
例ｂ）に類似して、4.35gの生成物を、100mlのテトラヒドロフラン中、１)下に記載される化合物4.95g、及び2.7mlのブロモアセチル塩化物から得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,35 (3H) ; 3,70 (3H) ; 3,73 (2H) ; 4,32 (2H) ppm。
【０５２２】
例aｍ)
（E又はZ）−シアノ−（５−（E/Z）−エトキシメチレン−３−メチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２０１】
2005538048.tif 000312
【０５２３】
例ｃ）に類似して、3.5gの生成物を、２）下に記載される化合物4.33g、7.4mlのトリエチルオルトホルメート及び10mlの無水酢酸から得る。
1H-NMR (CDC13) : δ= 1,32-1, 42 (6H) ; 3,72 (3H) ; 4,20-4, 38 (2H) ; 7,71 (1 H) ppm。
【０５２４】
例an)
イソチオシアネート−シクロブタン：
【化２０２】
2005538048.tif 000313
【０５２５】
2.0gのシクロブチルアミンを、50mlのTHF中に導入し、2.3mlのチオホスゲンと共に0℃で混合し、そして室温で30分間、攪拌する。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。溶媒の除去の後、3gの標記化合物を、粗生成物として得る。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 1,63-1, 93 (2H) ; 2,15-2, 50 (4H) ; 4,05 (1H) ppm。
【０５２６】
例ao)
シアノ−シクロブチルチオカルバモイル−酢酸エチルエステル：
【化２０３】
2005538048.tif 000314
【０５２７】
例ａ）に類似して、2.6ｇの標記化合物を、2.7ｇのシアノ酢酸エチルエステル、4,3mlのトリエチルアミン及び例an)下に記載される化合物3.0ｇから、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン/メタノール80：30）の後に得る。
【０５２８】
例ap)
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロブチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２０４】
2005538048.tif 000315
【０５２９】
例ｂ）に類似して、340mｇの標記化合物を、例aｏ)下に記載される化合物2.0ｇ及び1.1mlの塩化ブロモアセチルから、エタノールからの再結晶化の後に得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,35 (3H) ; 1,70-1, 95 (2H) ; 2,40-2, 52 (2H) ; 2,70-2, 90 (2H) ; 3,65 (2H) ; 4, 30 (2H) ; 5,10 (1H) ppm。
【０５３０】
例aq)
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロブチル−５−（E又はZ）−エトキシメチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２０５】
2005538048.tif 000316
【０５３１】
例ｃ）に類似して、434mｇの標記化合物を、例aｐ)下に記載される化合物450mｇ、0.66mlのトリエチルオルトホルメート及び0.93mlの無水酢酸から、再結晶化の後に得る。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 1,30-1, 45 (6H) ; 1, 70-1, 98 (2H) ; 2,35-2, 52 (2H) ; 2,80- 3,00 (2H) ; 4,15-4, 38 (4H) ; 5,20 (1H) ; 7,65 (1H) ppm。
【０５３２】
例ar)
（E又はZ）−{５−（E/Z）−[（３−ブロモメチル−フェニルアミノ）−メチレン]−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン}−シアノ酢酸エチルエステル：
【化２０６】
2005538048.tif 000317
【０５３３】
例60）下に記載される化合物752mg、2.70gのトリフェニルホスフィン及び2.66gの四臭化炭素を、100mlのTHFに溶解し、そして室温で１時間、攪拌する。反応混合物を水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、685mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,18-1, 35 (6H) ; 4,18-4, 32 (4H) ; 4,78 (2H) ; 7,16 (1H) ; 7,25-7, 41 (2H) ; 7,45 (1H) ; 8,20 (1H) ; 10,60 (1H) ppm。
【０５３４】
例as)
４−（３−{[２−（（E又はZ）−シアノ−エトキシカルボニル−メチレン）−３−エチル−４−オキソ−チアゾリジン−５−（E/Z）−イリデンメチル]−アミノ}−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸−１−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２０７】
2005538048.tif 000318
【０５３５】
例225）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、680mgの標記化合物を、50mlのDMF中、例ar)下に記載される化合物750mg、700mgの炭酸カリウム及び480mgの１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジンから、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,16-1, 32 (6H) ; 1,40 (9H) ; 2,21-2, 40 (4H) ; 3,21-3, 45 (4H) ; 3,46 (2H) ; 4,15-4, 33 (4H) ; 7,04 (1H) ; 7,16-7, 47 (3H) ; 8,20 (1H) ; 10,56 (1H) ppm。
【０５３６】
例at）
（E又はZ）−シアノ−{３−エチル−４−オキソ−（E/Z）−[（３−ピペラジン−１−イル−メチル−フェニルアミノ）−メチレン]チアゾリジン−２−イリデン}−酢酸エチルエステル：
【化２０８】
2005538048.tif 000319
【０５３７】
20mlのジクロロメタン中、例as)下に記載される化合物680mgを、10mlのトリフルオロ酢酸と共に混合し、そして室温で２時間、攪拌する。溶媒を回転蒸発器において蒸留し、そして850mgの標記化合物を、粗生成物のpH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
【０５３８】
例au)
２−（４−アミノ−フェノキシ）−エタノール：
【化２０９】
2005538048.tif 000320
【０５３９】
2gの２−（４−ニトロフェノキシ）エタノールを、80mlのTHFに溶解し、エタノール中、炭素上にパラジウム420mgの懸濁液と共に混合し、そして通常の圧力下で一晩、室温で水素化する。その反応混合物をセライト上で濾過し、そして溶媒を回転蒸発器において蒸発した後、1.6gの標記化合物を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 3,00-3, 70 (3H) ; 3,85-3, 95 (2H) ; 3,95-4, 08 (2H) ; 6,55- 6,70 (2H) ; 6,70-6, 84 (2H) ppm。
【０５４０】
例av)
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−{[４−（２−ヨード−エトキシ）−フェニルアミノ]−メチレン}−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２１０】
2005538048.tif 000321
【０５４１】
例219）下に記載される化合物560mg、440mgのトリフェニルホスフィン及び144mgの四イミダゾールを、50mlのTHFに溶解し、426mgの沃素と共に少しづつ混合し、そして室温で１時間、攪拌する。反応混合物を水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、550mgの標記化合物を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1,18-1, 32 (6H) ; 3,51 (2H) ; 4,18-4, 30 (6H) ; 6,98 (2H) ; 7,27 (2H) ; 8,13 (1H) ; 10,50 (1H) ppm。
【０５４２】
例aw)
シアノ−シクロプロピルチオカルバモイル−酢酸エチルエステル：
【化２１１】
2005538048.tif 000322
【０５４３】
4.85mlのシアノ酢酸エチルエステル、5.24mlのトリエチルアミン及び5.0gのシクロプロピル イソチオシアネートを、50℃で一晩、攪拌する。得られる反応混合物を、10mlのエタノールにより希釈し、そして220mlの１MのHClにゆっくりと添加する。それを２時間、攪拌する。生成される沈殿物を吸引し、そして水により洗浄する。固形物をジクロロメタンに溶解し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄する。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を生成物から除去する。6.9gの生成物を得る。
1H-NMR (CDCl3) : δ= 0.78 (2H), 0.94 (2H), 1.29 (3H), 2.73 (1H), 4.18 (2H), 4.89 (1H), 11.18 (1H) ppm。
【０５４４】
例ax)
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロプロピル−４−オキソ−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２１２】
2005538048.tif 000323
【０５４５】
例ｂ）に類似して、ジエチルエーテル/ヘキサンからの再結晶化の後、6.2gの生成物を、テトラヒドロフラン210ml中、例ya)下に記載される化合物6.9g、及び3.3mlの塩化ブロモアセチルから得る。
MS (CI/NH3) m/z = 270 (M+H20) +。
【０５４６】
例ay)
（E又はZ）−シアノ−（３−シクロプロピル−５−（E又はZ）−エトキシ−メチレン−４−オキソ−チアゾリジン−２−（Z）−イリデン）−酢酸エチルエステル：
【化２１３】
2005538048.tif 000324
【０５４７】
例ｃ）に類似して、4.22gの生成物を、例yb）下に記載される化合物6.22g、9.61mlのトリエチルオルトホルメート及び13.46mlの無水酢酸から、ジエチルエーテルと共に攪拌した後に得る。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 1.10 (2H), 1.37 (6H), 1.90 (2H), 3.12 (1H), 4.21 (2H), 4.31 (2H), 7.65 (1H) ppm。
【０５４８】
例az)
（E又はZ）−（シアノ−（３−エチル−４−オキソ−５−（E/Z）−フェニルアミノメチレン−チアゾリジン−２−イリデン）−酢酸：
【化２１４】
2005538048.tif 000325
【０５４９】
例１において生成されるエステル1.50gを、ジオキサン19mlに溶解し、7.5mlのエタノール性水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、そして次に、25℃で18時間、攪拌する。それを、150mlの水により希釈し、INの硫酸によりpH2に酸性化し、固形物を１つのフリット上に吸引し、そして70℃で真空下で乾燥する。このようにして得られた生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) :δ= 1.23 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1 H), 7.27-7. 42 (4H), 8.14 (1 H), 10.42 (1 H), 13.05 (1 H) ppm。
【０５５０】
例ba)
（E又はZ）−シアノ−（３−エチル−５−（E/Z）−｛[４−（２−ヨード−エチル）−フェニルアミノ]−メチレン｝−４−オキソ−チアゾリジン２−イリデン）−酢酸エチル：
【化２１５】
2005538048.tif 000326
【０５５１】
例av）に類似して、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理による精製の後、1.06gの標記化合物を、例459)下に記載される化合物1.0g、817mgのトリフェニルホスフィン、267mgのイミダゾール及び793mgの沃素から、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
1H-NMR (DMSO-d6, K2CO3 と共に貯蔵される、主要異性体) : 6 = 1,19-1, 32 (6H) ; 3,10 (2H) ; 3,46 (2H) ; 4,17-4, 32 (4H) ; 7,20-7, 31 (4H) ; 8,20 (1H) ; 10,51 (1H) ppm。
【０５５２】
例bb）
（４−ヒドロキシフェニル）−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２１６】
2005538048.tif 000327
【０５５３】
3gの４−アミノフェノールを、50mlのジクロロメタンに溶解し、そして15mlのジイソプロピルアミン及び6.6gのジ−tert−ブチル−ジカーボネートと共に0℃で混合し、そして室温で18時間、攪拌する。水性作業及び酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化の後、1.06gの標記化合物を得る。
【０５５４】
例bc)
[４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル]−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２１７】
2005538048.tif 000328
【０５５５】
例bb）下に記載される化合物89mgを、4mlのブタノンに溶解し、そして130mlの炭酸カリウム、35mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム及び100μlの４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリンと共に混合し、環流下で４時間、攪拌する。水性作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後、160mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,46 (9H) ; 1,85 (2H) ; 2,28-2, 45 (6H) ; 3,56 (4H) ; 3,93 (2H) ; 6,81 (2H) ; 7,31 (2H) ; 9,10 (1H) ppm。
【０５５６】
例bd）
（３−アミノ−フェニル）−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２１８】
2005538048.tif 000329
【０５５７】
3gの１,３−フェニレンジアミンを、50mlのジクロロメタンに溶解し、そして24mlのジイソプロピルアミン及び10.8gのジ−tert−ブチル−ジカーボネートと共に0℃で混合し、そして室温で18時間、攪拌する。水性作業及び酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化の後、4.74gの標記化合物を得る。
1H-NMR (CDC13) :δ= 1,50 (9H) ; 3,68 (2H) ; 6,35 (1H) ; 6,40 (1H) ; 6,52 (1H) ; 6,96 (1H) ; 7,04 (1H) ppm。
【０５５８】
例be）
[３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニル]−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２１９】
2005538048.tif 000330
【０５５９】
例bd）下に記載される化合物200mgを、10mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして400μlのトリエチルアミン及び136μlのメトキシ−塩化アセチルと共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。水性作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後、75mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,45 (9H) ; 3,32 (3H) ; 3,95 (2H) ; 7,06 (1H) ; 7,15 (1H) ; 7,28 (1H) ; 7,83 (1H) ; 9,34 (1H) ; 9,70 (1H) ppm。
【０５６０】
例bf）
（３−アクリルオキシアミノ−フェニル）−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２２０】
2005538048.tif 000331
【０５６１】
例bd）下に記載される化合物300mgを、10mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして400μlのトリエチルアミン及び156μlのアクリル酸塩化物と共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。水性作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後、290mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,49 (9H) ; 5,73 (1H) ; 6,24 (1 H) ; 6,45 (1 H) ; 7,05 (1H) ; 7,16 (1H) ; 7,40 (1H) ; 7,84 (1H) ; 9,47 (1H) ; 10,10 (1H) ppm。
【０５６２】
例bg）
[３−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ）−フェニル]−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２２１】
2005538048.tif 000332
【０５６３】
例bf）下に記載される化合物100mgを、３mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして158μlのトリエチルアミン及び50μlのモルホリンと共に混合し、そして還流下で４時間、攪拌する。水性作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後、92mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,47 (9H) ; 2,33-2, 49 (6H) ; 2,60 (2H) ; 3,58 (4H) ; 7, 03 (1H) ; 7,13 (1H) ; 7,30 (1H) ; 7,74 (1H) ; 9,34 (1H) ; 10,01 (1H) ppm。
【０５６４】
例bh）
（３−エタンスルホニルアミノ−フェニル）−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２２２】
2005538048.tif 000333
【０５６５】
例bd）下に記載される化合物640mgを、10mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして1.3mlのトリエチルアミン及び430μlの２−クロロエタンスルホン酸塩化物と共に混合し、そして室温で18時間、攪拌する。水性作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後、550mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,46 (9H) ; 6,04 (1H) ; 6,11 (1H) ; 6,65-6, 80 (2H) ; 7,12 (2H) ; 7,40 (1H) ; 9,38 (1H) ; 9,91 (1H) ppm。
【０５６６】
例bi)
[３−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−フェニル]−カルボン酸−tert−ブチルエステル：
【化２２３】
2005538048.tif 000334
【０５６７】
例bh）下に記載される化合物100mgを、３mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして139μlのトリエチルアミン及び44μlのモルホリンと共に混合し、そして還流下で12時間、攪拌する。水性作業及びシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製の後、52mgの標記化合物を得る。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 1,46 (9H) ; 2,30 4H) ; 2,55 (2H) ; 3,21 (2H) ; 3,48 (4H) ; 6,78 (1H) ; 7,04-7, 19 (2H) ; 7,40 (1H) ; 9,33 (1H) ; 9,73 (1H) ppm。
次の例は、本発明の化合物の生物学的作用を記載する：
【０５６８】
PLK酵素アッセイ：
組換えヒトPlk−１（６×His）を、バキュロウィルス感染された昆虫細胞（Hi5）から精製した。
10ngのPLK酵素（組換え態様で生成され、そして精製される）を、ビオチニル化されたカゼイン及び基質としての33P-γ-ATPと共に、15μlの体積で、384−ウェルGreiner小体積マイクロタイタープレートにおいて室温で90分間インキュベートする（緩衝液において次の最後濃度：660ng/mlのPLK：0.7μモルのカゼイン、0.5μモルのATP、400nCi/mlの33P-γ-ATP；10mモルのMgCl2、1mモルのMnCl2；0.01%のNP40; 1mモルのDTT、プトテアーゼインヒビター；50mモルのHEPES中、0.1mモルのNa2VO3、pH7.5）。
【０５６９】
反応を完結するために、5μlの停止溶液（500μモルのATP；500m盛るのEDTA；１％Triton X100；PBS中、100mg/mlのストレプタビジン−被覆されたSPAビーズ）を添加する。マイクロタイタープレートをフィルムにより密封した後、ビーズを遠心分離（10分、1500rpm）により沈殿せしめる。カゼインにおける33P-γ-ATPの組込みは、βー計数による酵素活性の測定として意図される。インヒビター活性の程度は、溶媒対象（＝阻害されていない酵素活性＝0%阻害）及び300μモルのwortmanninを含む、いくつかのバッチの平均値（＝完全に阻害された酵素活性＝100％阻害）に対して言及される。
試薬物質を、種々の濃度で使用する（0μモル、及び0.01〜30μモルの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、すべてのバッチにおいて21.5%である。
【０５７０】
増殖アッセイ：
培養されたヒトMaTu乳癌腫瘍細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおける200μlのその対応する増殖培地において、5000細胞/測定の密度で平らにした。24時間後、1つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参照のこと）、そして他のプレートの増殖を新鮮な培養培地（200μl）により置換し、これに、試験物質が種々の濃度で添加されている（0μm、及び0.01〜30μmの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった）。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の着色により決定した：細胞を、測定点当たり20μlの11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間、添加することにより固定した。
【０５７１】
水による前記固定された細胞の３洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。細胞を、測定点当たり100μの0.1%クリスタルバイオレット溶液（pHは、酢酸の添加により３で設定された）を添加することにより着色した。水による前記着色された細胞の３洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。色素を、測定点当たり100μlの10％酢酸溶液を添加することにより溶解した。吸光度を、595nmの波長での光度計測により決定した。％での細胞増殖の変化を、測定された値のゼロ−点プレート（＝0％）の吸光度及び未処理（0μm）細胞（100％）の吸光度への標準化により測定した。
２種のアッセイの結果は、下記表に提供される：
【０５７２】
【表１１０】
2005538048.tif 000335
【０５７３】
【表１１１】
2005538048.tif 000336
【図面の簡単な説明】
【０５７４】
【図１】図１は、Plk−１の機能を示す。ここにおいて、  １．有糸分裂への侵入：Plk−１−活性化されたCDC25C。これは、CDK/サイクロンB複合体の活性化をもたらし、そして細胞をG2からM−状態に転換する。    ２．有糸分裂の開始：Plk-１又は、細胞質分裂の間、特に二局制紡錘体の形成及び後期有糸分裂の間の染色体分裂において重要な役割を演じる。Plk−１はまた、中心体成熟の間、必要とされ、そしていわゆる、“キネシンモーター”に結合する。  ３．有糸分裂の完結：Plk-１は、APC/C複合体（後期促進複合体/シクロソーム（cyclosome）; Kotaniなど., 1908）を活性化する。APC/Cは、E3−酵素として、特定基質、例えばサイクリンBのポリユビキチニル化を触媒する。そのようなタンパクのユビキチニル化は、プロテアソームへのそれらの分解のみをもたらす。他方では、これは、細胞のいわゆるG1状態における有糸分裂期からの出口において（M→G1転移）、決定的値以下への細胞周期調節体の低下を導く。
【図１】
2005538048.tif 000355
【国際調査報告】
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