(57)【要約】高血圧（ＨＴＮ）又は非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）（ＮＩＤＤＭ）に起因する鬱血性心不全（ＣＨＦ）、ＨＴＮ又はＮＩＤＤＭに起因するアテローム硬化性末梢血管疾患（ＡＳＰＶＤ）及び慢性閉塞性肺疾患即ち気腫（ＣＯＰＤ）以外に４０種を上回る一般疾患がＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型に関連しており、同様に適切な組織阻害用量のＡＣＥ阻害薬（例えばキナプリル）に反応すると思われる。通常用量よりも高用量のＡＣＥ阻害薬、特に疎水性ＡＣＥ阻害薬を使用してこれらの疾患の数種を治療することに今回成功し、良好な転帰を得た。ＡＣＥ阻害薬はアポトーシスと老化一般の抑制に有用であることも判明した。使用した用量は一般に「典型的」な体重８０ｋｇの患者でキナプリル４０〜８０ｍｇ／日、即ち１ｍｇ／ｋｇ／日までよりも高用量である。腎不全患者の体液貯留と鬱血性心不全を予防するためにこれらの高用量に対応するＡＣＥ阻害薬の製剤として、８０ｍｇ錠剤、制御及び／又は持続放出製剤並びに第２の活性剤（例えば利尿薬）又は化合物（例えばフロセミド２０ｍｇ／日（クレアチニン＜２．５ｍｇ／ｄｌ）又はフロセミド４０ｍｇ／日（クレアチニン＞２．５ｍｇ／ｄｌ））を含む製剤等の新規製剤を開発した。ＡＣＥ阻害薬をアンギオテンシン受容体遮断薬と併用してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンギオテンシン酵素活性の過剰に関連する疾患の治療方法であって、組織ＡＣＥを阻害するために有効な用量のＡＣＥ阻害薬を投与することを含む前記方法。
【請求項２】
９５％を上回る組織ＡＣＥを阻害する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
キナプリル８０ｍｇ／日以上に等価の用量の疎水性ＡＣＥ阻害薬を患者に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＡＣＥ阻害薬とアルドステロンを併用投与することを更に含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
キナプリル２０ｍｇを毎日１日１回投与し、１〜２カ月後に２０ｍｇ１日２回とし、更に１〜２カ月後に４０ｍｇ１日２回とし、更に１〜２カ月後に８０ｍｇを１日２回投与するのに等価の用量の疎水性ＡＣＥ阻害薬を投与する請求項３に記載の方法。
【請求項６】
疾患が高血圧を伴う末期腎疾患、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）を伴う末期腎疾患、巣状分節状糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、膜性糸球体腎炎（ＧＮ）、膜性増殖性ＧＮ（ＭＰＧＮ）、腎臓結石、ＩｇＡ  ＧＮ、閉塞性尿路疾患に起因する末期腎疾患及び末期腎疾患の後天性腎嚢胞症から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
高血圧又はＩＩ型ＮＩＤＤＭに起因する腎不全の進行を遅らせるために他の抗高血圧剤を加える前に疎水性ＡＣＥ阻害薬を投与する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ラミプリル０．５ｍｇ／ｋｇ／日又はキナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日に等価の用量のＡＣＥ阻害薬を投与する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療対象疾患が喫煙癖、喘息、肺高血圧、肺塞栓、左心室肥大、アテローム硬化性末梢血管疾患、深部静脈血栓症、及び慢性閉塞性肺疾患即ち気腫から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
治療対象疾患が肥満症（ＢＭＩ＞３０）、コレステロール＞２００、高グリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、ＮＩＤＤＭ／網膜症及びＮＩＤＤＭ／神経障害から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
治療対象疾患が強皮症、狼瘡（ＳＬＥ）、痛風、甲状腺機能低下症、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）における三次性副甲状腺機能亢進症、ＥＳＲＤ患者における血管発作の頻繁な血栓除去の必要、骨パジェット病、骨粗鬆症、ペニシリン又はサルファ剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎又は鼻炎、骨盤炎症性疾患、股関節骨折予防、湿疹、乾癬、基底細胞皮膚癌、変形性関節疾患（ＤＪＤ）、変形円板疾患、及び慢性関節リウマチから構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
治療対象疾患がＧＥＲＤ、胆石、消化性潰瘍疾患、裂孔ヘルニア、憩室症、胃炎、膵炎、腹水症、アルコール性肝炎、肝硬変、胆嚢炎、憩室炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患及び鼠径ヘルニアから構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
治療対象疾患が充実性腫瘍、白血病及びリンパ腫から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療対象疾患が脳卒中（ＣＶＡ）、ＴＩＡ／ｓ／ｐＣＥＡ、発作、アルツハイマー病、（非特異的）痴呆、頭痛、偏頭痛、パーキンソン病及び多発脳梗塞性痴呆から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
治療対象疾患が双極性気分障害、精神分裂病、鬱病、不安症及び薬物中毒から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
治療対象疾患が緑内障及び白内障から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
治療対象疾患が老年性難聴である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
治療対象疾患がＡ型ウイルス肝炎、Ｂ型ウイルス肝炎、結核症、ＨＩＶ感染又はＨＩＶ感染合併症（例えばＨＩＶ関連腎症やＡＩＤＳ）である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
初期投薬前の血清Ｋ＋濃度が４．５ｍＥｑ／ｌを上回る患者に酢酸フルドロコルチゾン等の化合物とＡＣＥ阻害薬を併用投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＣＥ阻害薬をアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬と併用投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＡＣＥ阻害薬を利尿薬と併用投与する請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＡＣＥ阻害薬がカプトプリル、エナラプリル及びリシノプリルから構成される群から選択される親水性ＡＣＥ阻害薬である請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＡＣＥ阻害薬がラミプリル、ベナゼプリル及びキナプリルから構成される群から選択される疎水性ＡＣＥ阻害薬である請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
非ヒト動物を治療することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
疾患をＡＣＥ阻害薬で治療できるか否かを判定する方法であって、疾患とＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型の関連オッズ比を計算し、オッズ比が１．０よりも大きいか否かを調べることを含む前記方法。
【請求項２６】
オッズ比が２．０以上である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
オッズ比が１．０〜２．０未満である請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型に関連する疾患を治療するための製剤であって、９５％を上回る組織ＡＣＥを阻害するために有効な量のＡＣＥ阻害薬又は８０ｍｇ／日を上回るキナプリル等のＡＣＥ阻害薬を送達する用量を含む前記製剤。
【請求項２９】
キナプリル８０、１００及び２００ｍｇから構成される群から選択される用量を提供する錠剤形態の請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
ラミプリル０．５ｍｇ／ｋｇ／日又はキナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日用量に等価の請求項２８に記載の製剤。
【請求項３１】
持続又は制御放出担体に担持した請求項２８に記載の製剤。
【請求項３２】
１日までの時間をかけて持続放出する担体に担持したキナプリル２００ｍｇに等価の用量を含む請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
１日までの時間をかけて持続放出する担体に担持したＳＲキナプリル１００ｍｇに等価の用量を含む請求項３１に記載の製剤。
【請求項３４】
ラミプリル２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇから構成される群から選択される用量を提供する錠剤形態の請求項２８に記載の製剤。
【請求項３５】
組織ＡＣＥを阻害するために有効な量のＡＣＥ阻害薬と利尿薬を含む請求項２８に記載の製剤。
【請求項３６】
ＡＣＥ阻害薬とアンギオテンシン受容体遮断薬を併有する請求項２８に記載の製剤。
【請求項３７】
ＡＣＥ阻害薬とアルドステロンのレベル又はその効果を増す化合物を併有する請求項２８に記載の製剤。
【請求項３８】
キナプリル４０ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇ又はキナプリル８０ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇを含む請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
動物飼料とチュアブル錠から構成される群から選択される担体を含む動物投与用ＡＣＥ阻害薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般には慢性疾患の治療方法と組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシン変換酵素（ＤＣＰ１遺伝子によりコードされ、ＡＣＥとしても知られる）はアンギオテンシンＩから体液−電解質バランスと全身血圧を制御する生理的に活性なペプチドであるアンギオテンシンＩＩへの変換を触媒する。レニン−アンギオテンシン系における重要な機能を有するため、ＤＣＰ１に関する多くの関連研究が実施されている。ほぼ全研究はイントロン１６における２８７ｂｐ  Ａｌｕ反復配列の存在（挿入、Ｉ）又は不在（欠失、Ｄ）を循環酵素濃度又は心臓血管病態生理と関連付けている。多くの疫学研究はＤＣＰ１＊Ｄ対立遺伝子が心臓血管疾患感受性増加を付与することを示唆しているが、このような関連を認めない報告や、有益な効果を指摘する報告もある。Ｒｉｅｄｅｒら，Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２２（１）：５９−６２（１９９９）はヒトＤＮＡの配列変動の最長連続スキャン（２４ｋｂ）に相当する１１個体に由来するＤＣＰ１の完全ゲノム配列を報告しており、１３種の識別可能なハプロタイプに分けられる２２個の染色体に７８個の変異部位を同定している。これらの変異部位のうちで１７個は通常型Ａｌｕ挿入／欠失多形との関連が絶対的に不均衡であり、２種の識別可能な遠縁クレードを生じている。
【０００３】
アンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）のイントロン１６における挿入／欠失多形は１９８８年にフランスグループにより最初に記載され、それ以来、広く研究されている。この領域で報告されている１７種の多形のうちのどれが機能的であるかを明言することは難しい。ともかく、欠失／欠失（Ｄ／Ｄ）遺伝子型は白血球細胞膜上で挿入／挿入（Ｉ／Ｉ）遺伝子型の２倍レベルのＡＣＥ活性に関連付けられている。挿入／欠失（Ｉ／Ｄ）ヘテロ接合体のＡＣＥ活性は中間レベルである。Ａｌｕ挿入がＡＣＥ遺伝子の転写速度を遅らせるというのが最も簡単な説明である。２８７塩基対のＡｌｕ配列はＤＮＡに十字形二次構造を形成し、例えばＤＮＡ組換えに関与する核蛋白質と結合できることが証明されている。Ａｌｕ配列はＲＮＡポリメラーゼＩＩと結合し、ＤＮＡ鋳型に沿ってその進行を遅らせる。純効果はＡＣＥのメッセンジャーＲＮＡレベルの低下と思われる。その結果、酵素の蛋白質レベルが低下し、従ってＩ／Ｉ又はＩ／Ｄ遺伝子型をもつ者はＡｌｕ挿入を全くもたない者即ちＤ／Ｄ遺伝子型をもつ者に比較して総Ａｌｕ活性が低下すると思われる。
【０００４】
ＡＣＥ阻害薬は動脈を狭窄することにより血圧を上昇させるアンギオテンシンＩＩを生成するために生体が必要とする蛋白質である生体アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）を阻害する。このプロセスにより血管がより弛緩し、血圧が低下し、心臓への血液と酸素の流れが増す。ＡＣＥ阻害薬を従来の治療に加えると心不全生存率が改善する。最重症心不全患者で最大の効果が認められる。軽症〜中等症心不全患者での効果は弱い。他方、生存率の改善にも拘わらず、中等〜重症心不全の予後は不良である。だが、主に潜在生存率効果により、現在大半の心臓学者は軽症でも全顕在心不全患者で利尿薬治療にＡＣＥ阻害薬を加えるべきであると考えている。利尿薬よりも前にＡＣＥ阻害薬を処方する医師もいるが、このアプローチは試験により立証されていない。
【０００５】
治療効果は生存率に止まらない。ＡＣＥ阻害薬を利尿薬治療に加えると、重要な対症効果である心不全の抑制が改善される。その結果、入院の必要が減り、患者のＱＯＬが改善されると思われる。保健医療制度に経済的に有利であるとも思われる。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬は１９８０年代中期に開発されて以来、高血圧と心不全の治療で定着している。更に、糖尿病とシクロスポリンＡにより誘導される腎症で腎機能障害の進行を遅らせる（ＰａｄｉとＣｈｏｐｒａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ２００２  Ｍａｙ；４５（５）：４１３−２０）。
【０００６】
治療対象患者はＡＣＥ濃度変化の有無や遺伝子多形の存在に基づいて選択するのではなく、ＡＣＥ阻害薬の既知血管拡張性が有用であると証明されている症状の観察のみによって選択されている。血圧を下げるために有効な量の比較的低用量のＡＣＥ阻害薬で一般にこれらの患者を治療している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的はＡＣＥ阻害薬による治療が有効な患者の選択方法を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は慢性疾患患者をより有効に治療する方法を提供することである。
【０００９】
本発明の更に別の目的は持続もしくは制御放出用又は高用量治療用新規ＡＣＥ阻害薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
高血圧（ＨＴＮ）又は非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）（ＮＩＤＤＭ）に起因する鬱血性心不全（ＣＨＦ）、ＨＴＮ又はＮＩＤＤＭに起因するアテローム硬化性末梢血管疾患（ＡＳＰＶＤ）及び慢性閉塞性肺疾患［気腫（ＣＯＰＤ）］以外に少なくとも４０種の一般疾患（表１参照、オッズ比１．０以上）がＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型に関連しており、同様に適切な組織阻害用量のＡＣＥ阻害薬（例えばキナプリル）に反応すると思われる。通常用量よりも高用量のＡＣＥ阻害薬、特に疎水性ＡＣＥ阻害薬を使用してこれらの疾患の数種を治療することに今回成功し、良好な転帰を得た。ＡＣＥ阻害薬はアポトーシスと老化一般の抑制に有用であることも判明した。使用した用量は一般に「典型的」な体重８０ｋｇの患者でキナプリル４０〜８０ｍｇ／日、即ち１ｍｇ／ｋｇ／日までの従来の最大用量よりも高用量である。本明細書に記載する通り、推奨用量は８０ｍｇ／日を上回るＡＣＥ阻害薬（例えばキナプリル）の投与である。例えば、体重８０ｋｇの腎不全患者を治療するには、まず初診時にキナプリル２０ｍｇ１日１回（就寝時）を患者に処方し、２回目の再診時（１〜２カ月後）に２０ｍｇ１日２回とし、更に４０ｍｇ１日２回（１〜２カ月後）、８０ｍｇ１日２回（１〜２カ月後）とした後、この用量を維持する。疾病予防に最大効果が得られる目標用量はラミプリル０．５ｍｇ／ｋｇ／日（又はキナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日）即ち９５％を上回る組織ＡＣＥの阻害に有効なＡＣＥ阻害薬の量とすべきである。
【００１１】
腎不全患者の体液貯留と鬱血性心不全を予防するためにこれらの高用量に対応するＡＣＥ阻害薬の製剤として、８０ｍｇ錠剤、制御及び／又は持続放出製剤並びに第２の活性剤（例えば利尿薬）又は化合物（例えばフロセミド２０ｍｇ／日（クレアチニン＜２．５ｍｇ／ｄｌ）又はフロセミド４０ｍｇ／日（クレアチニン＞２．５ｍｇ／ｄｌ））を含む製剤等の新規製剤を開発した。高カリウム血症を治療するため又は組織におけるアンギオテンシンＩＩの作用をより完全に阻止するためＡＣＥ阻害薬をアンギオテンシン受容体遮断薬と併用してもよいし、高カリウム血症を予防するために酢酸ヒドロコルチゾンと併用してもよい。
【００１２】
獣医学適用と動物飼料混入ＡＣＥ阻害薬製剤も記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
Ｉ．治療対象疾患分類と治療方法
Ａ．ＡＣＥ阻害薬による治療対象疾患及び障害の選択
ＡＣＥ  Ｄ／Ｄとアテローム硬化性心疾患の関連はＣａｍｂｉｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ（１９９２）により記載されている。ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型は多数の疾患と関連しており、ＡＣＥ活性の過剰が疾患誘因及び／又は進行に寄与するらしいと共に、アポトーシスと老化一般にも関連していることが今回判明した。
【００１４】
【表１】
2005503378.tif 000002
2005503378.tif 000003
性別はｘ：女性、ｙ：男性である。人種は１：米黒人、２：米白人、３：ヒスパニックである。
【００１５】
本明細書では以下の略語を使用する。
ＥＳＲＤ：末期腎疾患
ＨＴＮ：高血圧
ＮＩＤＤＭ：非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）
ＦＳＧＳ：巣状分節状糸球体硬化症
ＭＩ：心筋梗塞
ＡＳＣＡＤ：アテローム硬化性冠動脈疾患
ＡＡＡ：腹部大動脈瘤
ＡＳＰＶＤ：アテローム硬化性末梢血管疾患
ＣＨＦ：鬱血性心不全
ＬＶＨ：左心室肥大
ＤＶＴ：深部静脈血栓症
ＢＭＩ：体重指数
Ｃｈｏｌ＞２００：コレステロール＞２００ｍｇ／ｄｌ
ＣＯＰＤ：慢性閉塞性肺疾患；気腫
ＧＩ：胃腸疾患
ＧＥＲＤ：胃食道逆流疾患
ＤＪＤ：変形性関節疾患
ＢＰＨ：良性前立腺肥大／過形成
ｉ．ｖ．、ｉ．ｈ．：静脈内；吸入（薬物中毒）：例えばヘロイン、コカイン、マリファナ
ＣＶＡ：脳血管障害
ＴＩＡ：一過性脳虚血発作；ＲＩＮＤ（可逆性虚血性神経障害）とも言う。
Ｓ／ｐＣＥＡ：頸動脈血管内膜切除術後状態
ＮＯＳ：特に指定なし
Ｈ／Ｏ：病歴即ち少なくとも１種のエピソード歴
Ｓ／Ｐ：病後状態即ち少なくとも１種のエピソード後の状態。
【００１６】
ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型は西アフリカ（無疾患ナイジェリア人「対照」個体で３５〜４５％）、米黒人（セントルイス「対照」で３３％）、西ヨーロッパ及び米白人（２５％）の順で頻度が低下する。ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型は最初に西ヨーロッパ人でＡＳＣＡＤに関連付けられたが、恐らく熱耐性に関連する選択的利点を付与していると思われる（Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，ＤＷ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ，ａｎｄ  ｔｈｅ  “Ａｆｒｉｃａｎ  ｇｅｎｅ”：ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：Ｐａｒｔ  Ａ．Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  １８（１）：１−１９，１９９６．）。ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型はマラリアに対して付与する防御に選択されていると思われるヘモグロビンＳ対立遺伝子をもつ米黒人で頻度が高い。同一群で高頻度のＤ／Ｄ遺伝子型が認められることから、更に独立に選択されていると思われる。
【００１７】
ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型はＩ／Ｉ遺伝子型に比較して２倍量の細胞膜ＡＣＥ活性（及びＩ／Ｄ遺伝子型に比較して５０％高い活性）に結び付けられる。ＡＣＥの基質であるアンギオテンシンＩはミハエリス−メンテン曲線の直線部分に酵素のＫｍを下回る濃度で存在する。基質濃度の増加に伴って生成物形成速度が増すのと全く同様に、酵素量の増加に伴ってアンギオテンシンＩＩ生産速度も増す。従って、ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型をもつ個体はその組織におけるアンギオテンシンＩＩ生産速度が２倍になると予想される。
【００１８】
本態性高血圧や腎不全等の数種の疾患はアンギオテンシンＩＩの過剰組織濃度に起因すると従来考えられていた。表１は多数の疾患がＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型について１．０を上回るオッズ比に結び付けられること、即ち多数の疾患が過剰組織アンギオテンシンＩＩ生産に結び付けられることを示している。従来、オッズ比２．０が「生物学的に有意」であると考えられている。例えば、２００ｍｇ／ｄｌを上回る総血清コレステロール濃度とＡＳＣＡＤの関連のオッズ比は１．７である。表１は多数の疾患がＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型についてこのような高いオッズ比（ＯＲ）に結び付けられることを示している（例えば双極性気分障害は米黒人でＯＲ３．７８、米白人でＯＲ２．３３）が、双極性気分障害等のその多くは過剰組織（ＣＮＳを含む）アンギオテンシンＩＩ結果であるとは従来考えられていなかった。
【００１９】
他方、オッズ比の低い（１．０に近い）疾患でＡＣＥ阻害薬治療に劇的に反応するものもあり（表２以降参照）、その病因における過剰組織アンギオテンシンＩＩの役割を示唆している。目立ったオッズ比の不在と劇的な臨床反応を考え合わせると、ＡＣＥは病因における多数の相互作用遺伝子の１つであるが、疾患経路の極初期に作用するために増幅効果があると思われる。疾患経路は酵素経路一般と同様に「カスケード」様に働くことが知られており、経路の後期段階のほうが初期段階よりも著しく加速する。
【００２０】
作用メカニズムとしてはＡＣＥ活性を阻害してアンギオテンシンＩＩ合成を低下し、所定の血管拡張キニンの代謝低下をもたらす。アンギオテンシンＩＩは細動脈を収縮させて副腎皮質からのアルドステロン放出を刺激し、その結果、腎臓のＮａ＋再吸収を刺激する。その有益な効果の少なくとも一因は血管拡張による。ニトロプルシドやニトログリセリン等の血管拡張薬を静脈内注入すると心不全の血行動態が改善される。この効果はヒドララジンと二硝酸イソソルビドの経口投与により持続することができる。この薬剤併用は心不全生存率をも改善し、血行動態の改善が少なくとも一因であることを示唆している。しかし、ＡＣＥ阻害薬による生存率改善は他の血管拡張薬よりも多少大きく、他のメカニズムも関与しているらしいことを示唆している。
【００２１】
メカニズムの１つは電解質−体液バランスに及ぼす有益な効果である。血管拡張薬は塩類及び水分貯留を増す傾向があるが、ＡＣＥ阻害薬は腎臓への複合効果により塩及び水排出を助長する。その結果、二次性高アルドステロン症を抑え、ミネラルコルチコイドに刺激されるナトリウム再吸収が低下する。ＡＣＥ阻害薬は更に視床下部に作用してアンギオテンシンによる口渇を抑える。アルドステロン作用の抑制により低カリウム血症傾向が弱まり、ＡＣＥ阻害薬の抗不整脈作用にもつながると思われる。
【００２２】
別のメカニズムとして、心不全に伴う有害な神経体液側面に及ぼすＡＣＥ阻害薬の有利な効果が挙げられる。レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の活性化に加え、心不全は数種の他の神経体液系も活性化する。交感神経活性の亢進と副腎カテコールアミン分泌の亢進は心不全における悪性心室性不整脈と突然死の高い発生率の一因であると思われる。ＡＣＥ阻害薬は交感神経活性と血漿カテコールアミン濃度を大幅に低下させる。
【００２３】
Ｂ．特定疾患／障害の治療
１．無症候性左心室機能障害の治療
心不全は心臓が重大な変化を受ける進行性プロセスである。例えば、梗塞後初期の無症候性左心室機能障害患者（これは心不全の症状又は徴候がなく左室駆出率＜４０〜４５％の存在として定義される）は恐らく左室拡大が比較的少ないと思われる。この患者が臨床心不全を発症する時点までに心臓は実質的に拡大している。このプロセスは「リモデリング」と呼ばれ、アポトーシスを伴う。心エコーデータによると、ＡＣＥ阻害薬はこのリモデリングプロセスを阻止することにより、心不全の発症と死亡率を低下させることが示唆され、ＡＣＥ阻害薬の有益な効果の更に別の作用メカニズムを明示している。これらの患者の大半は急性心筋梗塞後に確認される。これらの患者は無症候性又は「臨床前」心不全とみなすことができる。大半の患者は正規ストレス試験で負荷耐性が低下しており、多くは時間経過と共に顕在的心不全に進行する。ＡＣＥ阻害薬の投薬を梗塞から１〜２週間以内に開始すると生存率が改善し、顕在的心不全に進行しにくくなり、入院の必要が減る。
【００２４】
２．非インスリン依存性糖尿病における腎症の治療
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬治療は（以前は非インスリン依存性糖尿病として知られていた）２型糖尿病患者で腎症の発症と進行を遅らせる最も有望なアプローチであると思われる。現行では顕微鏡蛋白尿スクリーニングによる初期糖尿病性腎症検査が推奨されているが、検査を均等に実施できないために広く実施されていない。殆どのスクリーニングはディップスティックによる総蛋白尿試験即ち検尿である。ＡＣＥ阻害薬治療の恩恵を受ける可能性のある多くの患者は医師がＡＣＥ阻害薬のこの臨床利用を知らないためにこの治療を受けていない。全糖尿病患者を治療するほうが簡単ではあるが、ＡＣＥ阻害薬には副作用があるのでコンプライアンスが悪化する恐れがある。
【００２５】
３．高血圧又はＩＩ型ＮＩＤＤＭに起因する腎不全の進行を遅らせるための治療
Ｉ．他の抗高血圧剤を加える前にキナプリルを最大にする。
【００２６】
組織ＡＣＥ＞９５％の阻害。
【００２７】
Ａ．酵素の両方の活性部位に浸透する疎水性ＡＣＥ阻害薬を使用する。エナラプリル等の親水性ＡＣＥ阻害薬は酵素活性の５０％しか阻害しないが、ラミプリル等の疎水性ＡＣＥ阻害薬は等量（５ｍｇ）で９５％を上回る酵素活性を阻害する。キナプリルはラミプリルよりも更に疎水性である（即ちそのオクタノール：水分配係数が大きい）。
【００２８】
実際に、これは以下を意味する。
【００２９】
１．１ｍｇ／ポンド（又は２ｍｇ／ｋｇ）実体重の最大用量までキナプリル（アキュプリル）を増加する。キナプリルは疎水性で脂肪組織に分配されるので、理想体重ではなく実体重を使用する。
２．１１０〜１２０／７０ｍｍＨｇを目標血圧とする。全員に最大用量のキナプリルを使用することを目的とするので、血圧が１０５ｍｍＨｇを越えた時点でキナプリルを追加すべきである。
３．就寝時と起床時に半量ずつ２回に分けてキナプリルを投与する。従って、体重８０ｋｇの男性にはキナプリル８０ｍｇを１日２回投与する。
４．体重７０ｋｇの男性（又は女性）にも２ｍｇ／ｋｇ／日より多少多いが、８０ｍｇ（４０ｍｇ錠を２錠）を１日２回投与する。
【００３０】
Ｂ．組織（例えば内皮細胞）ＡＣＥ活性の代用として白血球細胞膜ＡＣＥ活性を測定する。適切なアッセイはＰｅｔｒｏｖら，Ａｍ  Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  １３（５  Ｐｔ  １）：５３５−９（２０００）に記載されている。
【００３１】
Ｃ．９５％を上回る白血球細胞膜ＡＣＥ活性が阻害されるまで疎水性ＡＣＥ阻害薬の用量を漸増する。例えばラットで血圧の最大低下を達成するために必要なキナプリル用量によると、これには３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日程度の用量が必要であると思われる。
【００３２】
Ｄ．アンギオテンシンＩＩ及びＡＣＥ遺伝子活性に関する生物学的フィードバックループにより、ＡＣＥの阻害の結果としてＡＣＥ遺伝子の転写が増すと思われる［Ｋｉｎｇら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２６３（４  Ｐｔ  １）：Ｃ７４３−９（１９９２）］。治療面では、このフィードバックループの効果は９５％を上回る酵素活性の阻害を維持するために必要なＡＣＥ阻害薬の用量の増加により得られる。従って、外来患者では恐らく３カ月おきに白血球細胞膜ＡＣＥ活性を連続測定する必要がある。
【００３３】
Ｅ．フロリネフ（酢酸フルドロコルチゾン）を使用して高カリウム血症を防御する。
【００３４】
Ｆ．３カ月以内に迅速に最大キナプリル用量に達するために十分な頻度（２〜６週間おき）で通院すべきである。
【００３５】
ＩＩ．脂質、絶対血圧、心拍数、喫煙の制御
Ａ．脂質も積極的に制御する必要がある。ＬＤＬコレステロールを１００ｍｇ／ｄｌ未満に下げなければならない。このためには、効力が７倍であると共に著しく速効性であり、患者の苦痛が少ない（従って、より高いコンプライアンスを確保できる）という理由から食餌療法ではなく「スタチン」を使用する。現行の最良のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬はアトルバスタチン（リピトール）であり、ＬＤＬコレステロールとトリグリセリドを低下させる。トリグリセリドは２００ｍｇ／ｄｌ未満に下げるべきである。血清トリグリセリドを更に下げるためには遅放ナイアシン（例えばｆｕｄｕｒａｃｉｎ）を使用する（毎朝５００〜２０００ｍｇ）。
【００３６】
Ｂ．上記段階を極めて迅速に行う。アテローム性動脈硬化症は血清クレアチニン２．０ｍｇ／ｄｌの患者が確認される前の少なくとも２０年間にわたって進行している。目的は回帰の達成である。即ち数年間ではなく数週間という非常に短期間で症状を抑えることである。
【００３７】
Ｃ．血圧を制御するには、キナプリルを最大にした後、ニフェジピンＧＩＴＳ等の長期作用カルシウムチャンネル遮断薬を加え、ＡＣＥ阻害薬と同様に１２０ｍｇ１日２回まで用量を迅速に最大にする。患者がニフェジピンＧＩＴＳで足に浮腫を生じる場合にはフロセミド（ラシックス）が必要になる。これは血清カリウム濃度の制御にも役立つ。次にミノキシジル２．５〜５ｍｇ／日を加え、血圧が目標値（１２０／７０ｍｍＨｇ以下）になるまで再診毎に用量を倍加する。
【００３８】
Ｄ．患者の心拍数が７５／分を越える場合にはβ遮断薬を加えて心拍数を５５〜６０／分に保つ。好適β遮断薬はメトプロロール（ロプレッサー）５０〜１００ｍｇ１日２回経口又はアテノロール２５〜１００ｍｇ／日等の心臓選択的β−１遮断薬である。特に気腫患者には例えば用量２０ｍｇ／日までのビソプロロール（ＺＥＢＥＴＡ）等の心臓選択的β−１遮断薬が好ましい。
【００３９】
目標は剪断応力の付加と恐らく心拍数が高い（ｄｐ／ｄｔが大きい）場合に見られるアンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）の活性化に起因する心拍数を低く保つことである。例えば長期疫学調査によると、心拍数は脳卒中の発生率と正の相関がある。心臓選択的β遮断薬を使用すると、例えば高用量のアトルバスタチンを使用してＬＤＬコレステロールを制御し、高用量のフロリネフを使用して高カリウム血症を抑制できることがわかっている。
【００４０】
Ｅ．喫煙はアテローム性動脈硬化症の主因であるのでニコチンパッチを使用して患者を禁煙させることも必要である。推奨スケジュールは２４時間パッチを使用し、２１ｍｇ／日パッチ４週間後に１４ｍｇ／日パッチ２〜４週間、７ｍｇ／日パッチ２〜４週間とする。
【００４１】
アテローム硬化性末梢血管疾患の進行を遅らせるためにも同一プロトコールを使用することができる。
【００４２】
４．気腫の進行を遅らせるための治療
１．ラミプリル２．５ｍｇ１日１回（就寝時）で投薬を開始する。単に血圧を１２０／７０ｍｍＨｇ以下に保つ必要に応じてラミプリルを増量する。肺高血圧が下がり、左心室駆出容量が増加するので、ラミプリルは実際に全身血圧を上げる。
２．気腫に使用するラミプリルの量の上限はない。気腫患者に適した用量はラミプリル４００ｍｇ１日２回とすることができる。この投薬を現在実施している患者では、４年前の用量である１００ｍｇ１日２回から増量したことになる。
【００４３】
５．末期腎臓疾患（透析）患者の心臓血管障害死亡率を下げるための治療
最大用量０．５ｍｇ／ｋｇ／日までのラミプリル又は２ｍｇ（ｋｇ／日）までキナプリルと高カリウム血症を防ぐためにフロリネフを投与する。血清カリウムを制御するためには透析液Ｋ＋を１ｍＥｑ／ｌまで下げることも必要であると思われる。注意：ラミプリルは糖尿病以外の透析患者でも低血糖症を生じる場合がある。
【００４４】
６．大患者集団で全原因の死亡率を下げるための治療
（ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型との関連がオッズ比≧１の４０種を越える疾患のうちの）４種の疾患の転帰データによると、適切な（即ち組織阻害）用量の疎水性ＡＣＥ阻害薬は以下の疾患を除く表１に示す全疾患の発症又は進行を遅らせるのに有効である。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
ＮＩＤＤＭの新症例の予防でＨＯＰＥ試験（ＮＥＪＭ，２０００年１月）の成功が立証されているので、ラミプリルは良好な選択である。キナプリル等の別の疎水性ＡＣＥ阻害薬も有用である。但し、疾患予防に最大の効力をもつ目標用量はＨＯＰＥ試験に示されているようにラミプリル１０ｍｇ／日ではなくラミプリル用量０．５ｍｇ／ｋｇ／日（又はキナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日）とすべきである。実際に、最良のアプローチは上記プロトコール１に記載したように各患者で９５％を上回る組織ＡＣＥを阻害しようとすることである。１１０／７０ｍｍＨｇを上回る血圧を治療するためにはラミプリルを使用する。心臓血管疾患又は癌の家族歴をもつ患者では、収縮期血圧が１０５〜１１０ｍｍＨｇ又は拡張期血圧が６０ｍｍＨｇを上回る患者にラミプリルを投与する。他の疎水性ＡＣＥ阻害薬（例えばフォシノプリル、ベナゼプリル、カプトプリル等）をラミプリル又はキナプリルに代用してもよい。
【００４７】
文献の報告に反して１９９４〜９７年の黒人及び白人男性高血圧及び腎不全患者１０００人の調査によると、過去の慢性血圧が１８０／１１０ｍｍＨｇであった患者でも血圧を１０５〜１１０ｍｍＨｇまで下げる悪影響はないことが判明した。臨床イベント対血圧曲線の「Ｊ点」は認められなかった。
【００４８】
ＡＣＥ阻害薬は胎児に副作用があるため、妊娠中は禁忌である。出産可能年齢の女性にラミプリルを投与する場合には避妊すべきであり（凝固亢進や高脂質血症等の副作用を更に減らすためには経口避妊薬よりも障害法が好ましい）、月経停止から２週間以内に妊娠試験を受けるべきである。ラミプリルは２５歳以上の全正常血圧男性患者と年齢に関係なく全高血圧患者に使用することができる。
【００４９】
キナプリルはラミプリルよりも腎不全の抑制に優れていると思われるので、全腎疾患患者又は腎疾患の家族歴をもつ患者にはラミプリルよりもキナプリルのほうが好ましい。
【００５０】
腎不全患者でキナプリルにロサルタン５０ｍｇ／日を加えた処、付加効果はなかった。従って、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の単独使用又はＡＣＥ阻害薬との併用は好ましくない。ＡＲＢをＡＣＥ阻害薬に加える唯一の適応は血清低カリウム症の場合である。ＡＲＢを使用する唯一の判断はＡＣＥ阻害薬に重症反応を生じる患者、例えば血管浮腫（約１％）、身体に支障を生じる咳（約５〜１０％）、又は白血球減少（ＡＣＥ阻害薬を投与した患者１００００人中１人）である。ラミプリル又はキナプリルにより空咳を生じる多くの患者は鎮咳剤（例えばロビタシンＤＭ茶サジ１杯１日４回）で咳を抑えることができる。
【００５１】
例えばＡＣＥ以外によるアンギオテンシンＩＩ生産が多い組織におけるチマーゼの阻害や、（例えばＴＧＦ−β又はエンドテリンの阻害による）アンギオテンシンＩＩの下流効果阻害又は（例えばＬ−アルギニン等の一酸化窒素シンターゼの基質の経口補充による一酸化窒素生産の刺激による）アンギオテンシンＩＩの阻害により、組織アンギオテンシンＩＩの合成を減らす付加操作も上記投薬の効果を増すと予想される。
【００５２】
ＡＣＥ阻害に適応する患者の血清カリウム濃度を下げることができる。
【００５３】
Ｉ．レニン−アンギオテンシン系の利用による高カリウム血症の抑制
キナプリル（アキュプリル）は上述したように特に慢性腎不全の予防に適応する。慢性腎不全患者は腎不全の結果としてＩＶ型尿細管性アシドーシス（ＩＶ型ＲＴＡ、所謂「低レニン血性低アルドステロン症」）と高カリウム血症を伴うという問題がある。キナプリル等のアンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬はアルドステロンを合成するための副腎髄質の主要刺激であるアンギオテンシンＩＩの生産を阻止するので、この状態はＡＣＥ阻害薬により悪化するだけである。アルドステロンは遠位ネフロンにおけるＮａ＋とＫ＋の交換に関与する主要ホルモンである。アルドステロンの不在下ではカリウムは尿中に排泄されず、血流中のその濃度が増す。
【００５４】
血清Ｋ＋濃度は厳密に制御され、正常濃度は３．５〜５ｍＥｑ／ｌが許容されている。この範囲外の変動は破滅的結末となる恐れがあり、変化が急性になると補償メカニズムは最大限に作用する時間がないので変動に耐えにくくなる。例えば、数週間〜数カ月即ち慢性の場合であっても血清カリウム濃度が７ｍＥｑ／ｌを越えると完全心臓停止を含む心臓機能異常が発生すると一般に認められている。一般に、末期腎臓疾患患者は５．３ｍＥｑ／ｌ以下の血清カリウム濃度に保つ。
【００５５】
上述のように、血清Ｋ＋濃度を制御するためには酢酸フルドロコルチゾン（フロリネフ）を使用することができる。データによると、高用量のＡＣＥ阻害薬（例えばキナプリル２ｍｇ／ｋｇ総体重／日；Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｆｒｏｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ：Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  Ｉ−Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ａｎ  Ｅｘａｍｐｌｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｔｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．４（４）：５１０−５３１，２００２）を投与した慢性腎不全患者に０．１ｍｇ／日までのフロリネフを使用して血清カリウムを制御できた。
【００５６】
このデータによると、初期投薬前の血清Ｋ＋濃度が４．５ｍＥｑ／ｌを上回る任意ＡＣＥ阻害薬適応患者に任意一定用量の任意ＡＣＥ阻害薬（例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等の親水性ＡＣＥ阻害薬又はラミプリル、ベナゼプリル又はキナプリル［アキュプリル］等の疎水性ＡＣＥ阻害薬）を酢酸フルドロコルチゾンと併用すると特に有用である。
【００５７】
例えば、糖尿病性腎症により血清クレアチニンが３．０ｍｇ／ｄｌで血清カリウム濃度５．２ｍＥｑ／ｌ及び血圧１６０／１００の体重１００ｋｇの男性患者を例にとる。従来ならば、この患者はＡＣＥ阻害薬を加えてもＩＶ型ＲＴＡが悪化するだけなのでＡＣＥ阻害候補とみなされなかった。この患者にはＡＣＥ阻害薬とフロリネフを別々に投与することができる。あるいは、以下の点を注意して併用薬剤を投与することができる。即ちフロリネフの合計量は０．１ｍｇ／日以下が理想的である。利尿薬は不要であり、即ちフロリネフ０．１ｍｇ／日を毎週毎日未満の頻度で投与するならばフロリネフに起因する体液貯留がない。即ち、「フロリネフ休日」を週に連続２日（例えば週末の土曜と日曜）程度に短くすることができる。
【００５８】
７．老年性難聴の治療
ＡＣＥ阻害薬はヒトとイヌやネコ等の非ヒト種の両者に一般的な老年性難聴（「難聴」）の治療にも使用することができる。老年性難聴はごく僅かの例を挙げると製造、音楽及び航空産業における職業性被曝等の耳の音響外傷にも類似している。
【００５９】
ＡＣＥ阻害薬の必要用量はキナプリル少なくとも２ｍｇ／ｋｇ／日（又はラミプリル少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ／日）を２回に分けて投与することができる。持続放出製剤により投与頻度が減らしてもよい。イヌやネコも老年性難聴になるので、この治療計画はイヌやネコにも適用できる。老年性難聴又は職業性難聴に最大の予防効果を得るには更に高用量のＡＣＥ阻害薬（キナプリル１０ｍｇ／ｋｇ／日又はラミプリル２．５ｍｇ／ｋｇ／日まで）が必要な場合もある。
【００６０】
８．年齢依存性疾患の治療
種々の年齢依存性疾患がＡＣＥ酵素に関係している。Ｃ−ｍｙｃはアポトーシス経路の始点である。Ｃ−ｍｙｃ活性化はアンギオテンシンＩＩシグナル伝達の結果であり、ＡＣＥはヒトで組織アンギオテンシンＩＩ生産の律速段階であると仮定される。アポトーシスによる正常組織損失が最終的に疾患に至るので、疾患を抑制又は予防するために有効な組織ＡＣＥ阻害を使用することができる。
【００６１】
具体例：
１．老化に伴う肺実質の減少：肺動脈循環でＡＣＥ活性化により媒介されると予想されるアポトーシスの結果。
２．老化に伴う腎機能低下：ＧＦＲは毎年１％ずつ低下する。これもアンギオテンシンＩＩシグナル伝達の連続駆動下のネフロンのアポトーシスに相当する。腎臓では、アンギオテンシンＩＩの主供給源は近位尿細管刷子縁膜である。
３．アテローム性動脈硬化症：アテローム性動脈硬化症の顕著な特徴はアテローム斑の形成である。この斑は斑にＴリンパ球とマクロファージが存在するため、ＡＣＥを含む。アンギオテンシンＩＩは血栓前駆体であり、平滑筋細胞の増殖を刺激する。斑に存在する反応性酸素種はＴ細胞とマクロファージの活性亢進の結果である。アンギオテンシンＩＩは酸素ラジカルの発生を含むＴ細胞とマクロファージの機能を刺激するサイトカインである。
４．癌：アンギオテンシンＩＩは種々の細胞の強力な増殖因子である。一定の増殖刺激の存在は癌が意味するものである増殖制御破綻の重要な前提条件である。
５．運動も老化防止法の１つである。運動の効果、特に血管拡張、気分向上、大腸癌発生率低下はＡＣＥ阻害に似ている。ＡＣＥ阻害と運動を併用するとどちらか一方よりも強力に老化プロセスを遅らせると思われる。
【００６２】
老化は齧歯類の代謝率に関連付けられており、カロリー制限により寿命が延びる。代謝率は糸球体濾過率（ＧＦＲ）と共に直線的に増加し、ＧＦＲの主要決定基であると思われる。ＧＦＲと糸球体−尿細管バランス［Ｇ−Ｔバランス］はアンギオテンシンＩＩにより調節される。近位尿細管細胞の刷子縁膜、特にＳ１区分におけるＡＣＥはＧ−Ｔバランスのメカノセンサーであり、ＡＩＩ生産の律速段階であると思われる。
【００６３】
分子疫学データによると、臓器アポトーシス、腫瘍形成及び他の年齢関連疾患の出現等の老化特徴はいずれもＡＣＥ遺伝子に関係があるらしい。反応性酸素種の発生等の中間生化学老化代用作用もアンギオテンシンＩＩの末尾に加えることができる。循環内の乱流による内皮及び組織ＡＣＥの活性化が老化の原因であるならば、ＡＣＥの阻害と心拍数の抑制により老化を抑えられると思われる。組織ＡＣＥはキナプリル少なくとも２ｍｇ／ｋｇ／日で有効に阻害することができ、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日に用量を上げると更に有効であると思われる。心拍数はβ遮断薬によりヒトでは６０／分の所望レベルまで下げることができる。
【００６４】
Ｃ．最適ＡＣＥ阻害薬用量の決定
最適用量は下記プロトコール又はこのような試験に基づくプロトコールを使用して決定することができる。
【００６５】
１．高血圧性腎症の治療における用量
例えば、８週間の短期用量応答試験を使用して顕微鏡蛋白尿検査で最適用量を決定することができる。高血圧性腎症（クレアチニン＜１．６ｍｇ／ｄｌ）の場合には、最低６人（最大２０人）の男性患者と同数の女性患者をプラセボ、キナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、又は４ｍｇ／ｋｇ／日の４治療群に無作為に分ける。キナプリル用量は総体重に基づいて計算し、総用量を２回に分け、就寝時と起床時に投与する。
【００６６】
最小セル寸法（６）を使用する場合には、合計（６＋６）×４＝４８人の患者が必要である。サンプル寸法を大きくすると（２０）、合計（２０＋２０）×４＝１６０人の患者が必要になる。男女各２０の大きいサンプル寸法を使用すると、患者のＡＣＥ  Ｉ／Ｄ遺伝子型別もできるという利点がある。高血圧性腎症白人の約３０％がＡＣＥ  Ｄ／Ｄであるので、セル寸法２０ではＤ／Ｄ患者は６人となるはずである（半数即ち２０人中１０人がＩ／Ｄであり、２０％即ち２０人中４人がＩ／Ｉとなる）。この付加データにより、ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ患者でＡＣＥ  Ｉ／Ｄ及びＩ／Ｉ患者と同一のアルブミン排泄率低下に達するためにはより高用量のキナプリルが必要であるという仮説を検証することができた。
【００６７】
第１及び２週：各患者で２４時間アルブミン排泄率を少なくとも２回測定する。
【００６８】
第３週：４治療群の１つを無作為抽出し、キナプリル指定用量まで滴定を開始する。目標ＢＰは収縮期１０５〜１２０ｍｍＨｇ、拡張期＜７５ｍｍＨｇ、目標心拍数は５５〜６５／分とし、目標ＬＤＬはアトルバスタチン（リピトール）を使用して＜１００ｍｇ／ｄｌとする。
【００６９】
第４〜６週：週２回（例えば月曜と金曜）に用量を上げてキナプリルの増量を続ける。
【００７０】
第７及び８週：各患者で再び２４時間アルブミン排泄率を少なくとも２回測定する。
【００７１】
第１及び２週の２つのアルブミン排泄率の平均を使用し、第７及び８週の平均と比較して対応のあるｔ検定によりデータ分析を行う。
【００７２】
糖尿病性腎症（クレアチニン＜１．６ｍｇ／ｄｌ；ＮＩＤＤＭ患者）にも同一計画を使用することができる。
【００７３】
その後、中期間試験を使用して以下のように一般疾患における従来用量よりも高用量のキナプリルの効力を立証することができる。
【００７４】
２．高血圧に起因する慢性腎不全（ＣＲＦ）の治療における用量
試験ＩＡ（高血圧における顕微鏡蛋白尿検査）で設定した最適用量を使用し、各患者をそれ自体の対照として使用する。以下の３分類の腎機能の各々で高血圧性腎症の男性２５人と女性２５人を集め、患者合計１５０人とする。
【００７５】
（ｉ）血清クレアチニン＜２ｍｇ／ｄｌ（予想クレアチニンクリアランス＞５０ｍｌ／分）。
（ｉｉ）血清クレアチニン＞２ｍｇ／ｄｌ且つ＜３ｍｇ／ｄｌ（クレアチニンクリアランス３０〜５０ｍｌ／分）。
（ｉｉｉ）血清クレアチニン＞３ｍｇ／ｄｌ（クレアチニンクリアランス＜３０ｍｌ／分）。
【００７６】
１カ月目：現状投薬で０時、第２週及び第４週の血清クレアチニンをまとめ、基線１／クレアチニン対時間曲線を作成する。入手可能な過去の全血清クレアチニン値を考慮する。
【００７７】
２及び３カ月目：試験ＩＡで最適用量として設定した目標キナプリル用量まで各患者に滴定する。上記試験ＩＡに記載したようにＬＤＬ＜１００ｍｇ／ｄｌ、心拍数約６０／分及びＢＰ＜１２０／７５ｍｍＨｇに制御する。
【００７８】
４〜６カ月目：２〜４週おきに血清クレアチニンを測定する。ＡＣＥ  Ｉ／Ｄ多形について患者を遺伝子型別する。
【００７９】
各患者をそれ自体の対照として使用し、直線回帰を使用して高用量キナプリル治療前と治療中の１／クレアチニン対時間の傾きを決定する。対応のあるｔ検定を実施し、傾きに有意差がある（ｐ＜０．０５）か否かを調べる。
【００８０】
ＡＣＥ  Ｉ／Ｄ遺伝子型に基づくサブグループ分析を実施し、Ｄ対立遺伝子が治療応答に影響を与えるか否かを調べる。（この分析を省略する場合には各血清クレアチニン濃度に６〜８人の患者しか必要なく、合計患者数は３６〜４８人となる）。
【００８１】
同一プロトコールを使用して（ＮＩＤＤＭに起因する）糖尿病性腎症の用量を最適化することもできる。
【００８２】
３．ＨＴＮに起因するＡＳＰＶＤの治療
高血圧に起因する男性跛行患者６〜８人に高用量キナプリルを投与し、エクササイズトレッドミルを使用してその応答（最初の跛行症状出現までの時間）を測定する。同数の男性患者を無作為に選び、キナプリルでなくプラセボを投与する。
【００８３】
１カ月目：少なくとも２つの別時点で基線運動負荷耐性（２マイル／時、傾斜０％のトレッドミルで最初の跛行症状が出現するまでの時間）を設定する。
【００８４】
２及び３カ月目：高血圧患者（上記試験ＩＡ）でアルブミン排泄率の短期低下に設定した最適値まで各患者のキナプリル用量を漸増する。各患者のＢＰ、ＬＤＬ及び心拍数が目標値となるようにする。プラセボ群にはカルシウムチャンネル遮断薬（例えばアムロジピン）を投与する。
【００８５】
５カ月目：トレッドミルを使用して運動負荷耐性試験（最初の跛行症状出現までの時間）を２回繰返す。
【００８６】
各時間で跛行までの２つの時間の平均を使用する。対応のあるｔ検定を治療目的で実施し、高用量キナプリル治療「前」と治療「中」を比較する。ＢＰ、ＬＤＬ及び心拍数を目標値にする効果を検証するためにプラセボ群を加える。
【００８７】
４．ＮＩＤＤＭに起因するＡＳＰＶＤの治療
跛行とＮＩＤＤＭをもつ患者を使用して試験ＩＩＣを行う。
【００８８】
５．ＣＯＰＤの治療
喫煙癖（少なくとも１．５箱／日）による重症ＣＯＰＤ患者として、ＦＥＶ−１＜１リットル（２４時間／日に鼻プロングにより少なくとも１リットル／分の酸素を要求）の男性８〜１２人を集める。トレッドミル又は自転車による運動負荷耐性を使用し、キナプリル応答がある場合には定量する。同数を無作為抽出してプラセボを投与する。
【００８９】
１カ月目：トレッドミル（又は自転車）運動負荷試験を少なくとも２回実施し、「中等度」の息切れで停止する。（「１０」を「窒息死」とし、「１」を基線とする場合には「５」で停止する）。客観的には、心拍数が１２０／分に達したら停止する。
【００９０】
２カ月目：最終ＢＰ１１０〜１２０／７５までキナプリルを滴定する。キナプリルは肺高血圧を下げるので全身ＢＰが上がることに留意すべきである。
【００９１】
４カ月目：エクササイズトレッドミル試験を２回繰返す。
【００９２】
終点までの２つの時間の平均を使用して対応のあるｔ検定を実施する。各分類（キナプリルとプラセボ）で２５人の男性を使用する場合には、治療応答に及ぼすＤ対立遺伝子の効果を推定することができる。
【００９３】
方法
いずれも疎水性ＡＣＥ阻害薬であるラミプリル又はキナプリルを使用することができる。血清カリウム濃度に細心の注意を払いながら各透析患者で用量を漸増する。換言するならば、血液透析患者では、最初のＡＣＥ阻害薬投薬後４８時間以内の透析開始時に血液Ｋ＋濃度を調べる。
【００９４】
６．他の疾患の治療用量の決定
糸球体腎炎（例えば巣状分節状糸球体硬化症ＦＳＧＳ）やＣＨＦ等のその他の疾患の各々で各患者に用量−応答曲線を作成することができる。患者の疾患の定量化可能な指数、例えばＦＳＧＳでは蛋白尿、ＣＨＦでは運動負荷耐性（例えば激しい呼吸困難に陥る前の階段登行）を追跡する。
【００９５】
キナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日を２回に分ける出発用量で患者投与を開始し、約２カ月間追跡する。基線から定量可能な変数の変化がない場合には、キナプリル用量を３ｍｇ／ｋｇ／日に増加し、更に２カ月間患者を追跡する。まだ変化がない場合には、患者の血圧が許容するならば用量を４ｍｇ／ｋｇ／日に増加する。
【００９６】
別法では白血球細胞膜ＡＣＥ活性を測定し、組織ＡＣＥ活性の代用として使用する白血球ＡＣＥ活性を１００％阻害するキナプリルの用量を決定する。
【００９７】
上記疾患に加え、女性に起こり易い一般的な充実性腫瘍（例えば乳癌、子宮内膜癌及び卵巣癌）もＡＣＥ欠失／欠失（Ｄ／Ｄ）遺伝子型に関係があり、これらの疾患の経過の十分初期にキナプリル（又はラミプリル）を使用することにより改善される。
【００９８】
効果を最大にするためには、疾患経過のできるだけ初期に許容される高用量でキナプリル（又はラミプリル）投薬を開始すべきである。アテローム性動脈硬化症が幼児期に開始することは広く立証されている。例えば、朝鮮戦争中に１８歳の健常者の検死解剖で大血管疾患の顕著な特徴である脂肪線条が大動脈に認められた。
【００９９】
ＡＣＥが実際にメカノトランスデューサーであるならば、血圧上昇は特に乱流領域でＡＣＥ活性を始動させると予想される。ＡＣＥ分子は対流体液輸送系に入るに十分には血流中に延びておらず、非常に小さい（＜３００オングストローム即ち３０ｎｍ）ため、拡散しか生じない細胞表面の未撹拌層に止まる。従って、乱流領域でしか剪断応力により活性化されない。このような流動様式では、血流の速度ベクトルは少なくとも一時的に細胞表面に直角に配向される成分をもつ。
【０１００】
ＡＣＥは最も一般的な重症疾患（アテローム性合併症、精神疾患及び充実性腫瘍）に関与しており、乱流により活性化されるので、キナプリルの予防投薬を開始すべき時機に関する指数として全身血圧を使用することができる。血圧と高血圧合併症の相関関係には閾値がないので、収縮期血圧≧１１０ｍｍＨｇが確認されればいつでもキナプリル投薬を開始することができる。（例えば起立性症状が併発し始めるときに血圧が１１０〜１２０ｍｍＨｇ未満〜９５ｍｍＨｇ程度まで低下する危険を意味する「Ｊ点」もない。）実際に、１８歳健常者の平均収縮期血圧は９０ｍｍＨｇであり、本治療の目標は人を平均的１８歳の健康状態に維持することである。
【０１０１】
治療の短期目標は以下の通りである。
【０１０２】
１．内皮細胞膜ＡＣＥを１００％阻害する。代用臨床試験は白血球膜ＡＣＥ活性である。
２．収縮期血圧を９５〜１０５ｍｍＨｇに維持する。拡張期血圧は８０ｍｍＨｇ未満に維持する必要がある。
３．乱流を最小限にするように心拍数を６０／分に維持する。
【０１０３】
治療の長期目標は以下の通りである。
【０１０４】
１．全身高血圧の合併症を予防する。
２．インスリン耐性を下げ、膵臓内分泌への分泌負荷を減らす。
３．アンギオテンシンＩＩ（及び補償ＮＯ）レベルを下げ、ｃ−ｍｙｃの活性化とアポトーシスのカスケード経路を弱める。その結果、特に膵臓アポトーシス傾向を弱め、従ってＮＩＤＤＭの発症を減らす。ＨＯＰＥ試験でラミプリルを使用し、疎水性ＡＣＥ阻害薬でＮＩＤＤＭの新症例を予防したことが既に示されている（ＮＥＪＭ  １／２１／００）。
４．ｃ−ｍｙｃの活性化を弱めることにより、細胞増殖及び増殖経路の活性を弱める。こうして増殖制御を逃れた癌細胞の発生傾向を弱める。
５．ＣＮＳにおけるカテコールアミン経路の刺激を弱め、神経シナプスにおけるカテコールアミン放出を減らし、その結果、カテコールアミン貯蔵の枯渇を減らす。実際に、患者１２０００人でキナプリルを使用した処、患者の２０％で気分向上を生じた（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，私信）。これは、ＡＣＥ  Ｄ／Ｄ遺伝子型との関連のオッズ比＞１の精神疾患（例えば双極性気分障害、鬱病、不安症、パニック障害及び精神分裂病）の進行を抑制すると思われる。
【０１０５】
ＮＩＤＤＭを含む心臓血管疾患の予防には全身血圧が１１０ｍｇＨｇに達したときにキナプリル投薬開始を有用な指針とすることができる。その後、患者の血圧（通常≧１００ｍｇＨｇ）と起立性めまいの存在による制限下で２ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量までキナプリルをゆっくりと（約２週間）増量していく。しかし、精神分裂病等の精神疾患は２０歳前では正常全身血圧で発生することが多い。同様に、例えば４０代で充実性腫瘍を早期発病した多くの患者も正常全身血圧である。更に、慢性腎不全や脳卒中等の高血圧合併症患者全員の全身血圧が高いわけではない。例えば、患者によっては腎生検では高血圧性腎硬化症であるが、全身血圧は高血圧治療目標よりも優に低いと現在みなされる１２０／８０以下の患者もいる。このような患者は「潜行性発症慢性腎不全」である（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｃｉｒｃａ  １９９７）。１例として患者ＨＫはキナプリル２０ｍｇ／日を就寝時投与してクレアチニンが４．５ｍｇ／ｄｌから１．７ｍｇ／ｄｌに低下し、その結果、収縮期血圧は〜９５ｍｍＨｇとなったが、起立性症状又は徴候はなかった。これらの患者ではＡＣＥは全身血圧に及ぼす効果よりも局所組織効果が著しく高いと予想される。
【０１０６】
組織はアンギオテンシンＩＩ（及びブラジキニン）の機能のために種々の下流経路を備えると予想される。全身血圧は心拍出量と体血管抵抗の積であり（ＢＰ＝ＣＯ×ＳＶＲ）、ＳＶＲは一酸化窒素合成の誘導等の血管拡張化合物の過剰発現により低く保つことができる。腎疾患の進行は一酸化窒素に関係ない場合もあるし、ＮＯが腎柔組織ではなく細動脈で過剰生産されるように細動脈内のＮＯ生産に関与する酵素（恐らくｅｃＮＯＳ又はＮＯＳ３）が腎臓で別の制御下にある場合もある。
【０１０７】
従って、収縮期全身血圧が１０５〜１１０ｍｍＨｇ以下で患者にキナプリル又はラミプリル投薬を開始するための指標は家族性疾患危険又は最初期疾患発現とすべきである。個々のヌクレオチド多形が全疾患で確認されると、個人の将来の疾患の危険を正確に予知できよう。その時点までは、キナプリルによる予防治療を患者に開始するために十分な指標としては患者の家族内の特定疾患又は慢性疾患に一致する最初期症状もしくは徴候の出現（例えば慢性腎不全の予測因子として血清クレアチニンは正常であるが、顕微鏡で蛋白尿が検出される場合や、精神病家族歴のある１０代の情動不安定）を利用すべきである。
【０１０８】
当然のことながら、ＡＣＥ阻害薬の使用に関する全現行注意事項を遵守すべきである。特に、出産年齢の女性は避妊手段（経口避妊薬又は障害手段）をとるべきであり、妊娠した場合にはＡＣＥ阻害薬（キナプリル又はラミプリル）投薬を即座に中止すべきである。他方、授乳中の母親はキナプリル予防投薬を再開しても別状ない。
【０１０９】
この患者集団における組織ＡＣＥ阻害の目標はアンギオテンシンＩＩと下流の繊維芽細胞及び血管平滑筋細胞の強力な増殖因子（例えばＴＧＦ−β１、エンドテリン、ＩＧＦ−Ｉ）がＡＣＥにより血管内で生産されるのを防止することである。その結果、ＥＳＲＤ患者に一般に認められるアテローム性動脈硬化症促進を抑制する。臨床的には、これは以下の形態をとる。
【０１１０】
１．四肢の血管石灰化（現在ではＰＴＨとビタミンＤ過剰が要因であると考えられている所謂抵抗性カルシウム形成）への進行を抑制。
２．血液透析患者の主要疾病率に数えられる移植狭窄、移植血栓症及び同様の血管発作障害の発生の低下。
３．ＥＳＲＤ患者の主要死因であるアテローム硬化性冠動脈疾患の進行の抑制。例えば、ＮＩＤＤＭ及びＥＳＲＤ患者は心筋梗塞の危険が集団平均の３５倍である。
【０１１１】
Ｄ．ＡＣＥ阻害薬の非ヒト（家畜を含む）使用
特に小型及び大型ネコ科動物（捕獲したチーターを含む）における腎不全、イヌ及びウマの変形性関節疾患、並びにイヌ及び飼猫の腫瘍形成は疾病率及び死亡率の主因である。ヒト集団ではこれらの疾患はいずれもＡＣＥ欠失／欠失（Ｄ／Ｄ）遺伝子型に関連している。しかし、全哺乳動物にＡＣＥ  Ｉ／Ｄ多形が存在する訳ではないので、非ヒト種におけるＡＣＥ遺伝子とこれらの疾患の関連を示すために同一多形を使用することはできない。しかし、多数の関連多形（分かっているもので１７種）があるので、恐らくこれらの１種以上を使用して非ヒト種におけるＡＣＥ遺伝子とこれらの疾患の関連を示すことができる。比較医学ゲノミクスによると、ヒト疾患に関連する遺伝子は近縁種における類似疾患にも関連していることが示唆されている。
【０１１２】
ＡＣＥの祖先型ヒト精巣形は１３個のエキソンによりコードされる蛋白質に含まれる単一活性部位から構成される。この形態の酵素である一般ジペプチダーゼは細菌を含む全種に存在し、サーモリシンと相同である。蛔虫、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ及びショウジョウバエにはヒト精巣ＡＣＥの高度相同形が存在する。従って、植物以外のほぼ無制限の種がその寿命を延ばすためにＡＣＥ阻害の恩恵を受けることができる。ヒトに有用な任意商業動物種が適当な組織阻害用量の疎水性ＡＣＥ阻害薬による治療の候補である。
【０１１３】
魚類は多くが商業的に利用され、また、一部は飼育されているが、組織ＡＣＥ阻害は魚類の寿命も延ばすと思われる。多くの魚類、特に高価で手に入れにくいサンゴ礁魚はペットとして飼育されている。このような魚類の寿命を延ばすためにキナプリルやラミプリル等の疎水性ＡＣＥ阻害薬を魚類飼料に加えてもよい。ＡＣＥは原核生物をも含めた全動物種に存在し、ＡＣＥに媒介されるアンギオテンシンＩＩの生産はショウジョウバエやＣ．ｅｌｅｇａｎｓや他の詳しく研究されている老化動物モデル等の全種の老化主原因の１つであるので、有効なＡＣＥ阻害を使用して全生物（及び恐らく細菌や酵母等の単細胞生物も）の寿命を延ばすことができると思われる。同様の理想値は既知でないとしても各種に慣用実験を実施することにより容易に見出すことができる。
【０１１４】
ＩＩ．ＡＣＥ阻害薬とその製剤
ＡＣＥ阻害薬は現在高血圧に最も広く処方されている薬剤であり、最前線治療薬として使用されており、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、ペリンジプリル、キナプリル、ラミプリル、ゾフェノプリル等がある。これらの化合物はβアドレナリン作用薬又は利尿薬と併用すると効力を増すことができる。
【０１１５】
Ａ．高用量製剤
ＡＣＥ阻害薬は１９８０年代初頭以来慢性腎不全患者の治療に使用され、その抗蛋白尿効果が明白に立証されている。腎不全進行速度は米黒人では全く遅れなかったが（ＪＡＭＡ  １９９２，ＭＲＥＩＴ試験）、米黒人は末期腎不全（ＥＳＲＤ）発生率が白人の４〜６倍であり、同一医師が同一投薬を使用して白人の進行速度は抑えられた。
【０１１６】
表Ｉのデータは１９９３〜４年の高血圧又はＮＩＤＤＭに起因するＥＳＲＤのオッズ比が１．０を上回ることを示しており、ＡＣＥとその産物であるアンギオテンシンＩＩがＥＳＲＤの原因であるという示唆を裏付けている。腎臓学者が多年来疑い続け、本発明の分子疫学データにより裏付けられるようにＡＣＥが実際にＥＳＲＤ発病の初期段階であり、ＡＣＥ阻害薬が既に患者に使用されていながら効果が少ないならば、ＡＣＥ阻害薬が有効に使用されていないとしか説明できない。組織実質損傷は組織ＡＣＥ（即ち内皮細胞と、腎近位尿細管細胞の刷子縁膜等の特定細胞に主に存在するもの）に関係があると思われるので、組織ＡＣＥを有効に阻害する必要がある。
【０１１７】
組織ＡＣＥの有効な阻害には正しいＡＣＥ阻害薬（酵素の一方の溶媒接近性活性部位にしか結合しないカプトプリルやエナラプリル等の親水性薬剤ではなく酵素の両方の活性部位に浸透することができるラミプリルやキナプリル等の疎水性薬剤）と適切な用量の２つが必要である。
【０１１８】
実際に、医師は体重８０ｋｇの「典型的」患者に４０〜８０ｍｇ／日即ち１ｍｇ／ｋｇ／日までの用量のキナプリルを使用する。ラットでは、３ｍｇ／ｋｇＩＶキナプリルまで最大血圧低下（最大組織阻害指数；組織ＡＣＥ阻害にどの程度の用量のＡＣＥ阻害薬が必要であるかを示した報告はまだなく、ラット又はヒトの血清ＡＣＥの報告に止まっている）は生じなかった。換言するならば、慢性腎不全の進行を遅らせることができない明白な理由は使用されているＡＣＥ阻害薬の用量が少な過ぎるためである。
【０１１９】
驚くべきことに、ＡＣＥ阻害薬の用量を増加しても血清カリウム上昇以外には危険が少ない。例えば、キナプリルの用量−毒性曲線は５ｍｇ／日から８０ｍｇ／日まで平らである。従って、推奨用量は８０ｍｇ／日を上回るキナプリル等のＡＣＥ阻害薬の投与である。
【０１２０】
ラミプリルは現在２．５ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇ錠として販売されている。現在ＦＤＡに認可された高血圧の最高推奨用量は２０ｍｇ／日であり、１０ｍｇを１日２回投与して得られる。しかし、高血圧や２型糖尿病に起因する慢性腎不全患者で認められたように、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ総体重／日の用量で臨床効力が改善する。従って、体重８０ｋｇの平均成人ではラミプリル４０ｍｇ／日が必要である。これは２０ｍｇ錠を１錠ずつ１日２回投与することにより簡便に得られる。
【０１２１】
気腫（慢性閉塞性肺疾患即ちＣＯＰＤ）では、ラミプリルは肺血圧を下げ、左心室への血液送達を増し、心拍出量を増し、従って全身血圧をあげると思われる。多くのＣＯＰＤ患者は一旦高血圧になるが、そのＣＯＰＤの進行の結果、高血圧肺循環流の低下によりその全身血圧が低下する。これらの患者で全身高血圧を制御するためには極めて高用量（例えば７００ｍｇ／日）のラミプリルが必要であり得る。最大錠サイズが僅か１０ｍｇではこのような量のラミプリルを摂取するには不都合である。しかし、１００ｍｇ錠３錠と５０ｍｇ錠１錠を１日２回投与すれば７００ｍｇ／日を簡便に摂取することができる。
【０１２２】
従って、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇのラミプリル製剤を開発した。
【０１２３】
製剤は多数の一般病の疾病率と死亡率を下げるために組織阻害用量のラミプリルやキナプリル等の疎水性ＡＣＥ阻害薬を使用するように開発した。本明細書に記載するように、腎臓透析治療（例えば血液透析又は腹膜透析）の必要な定着腎不全患者即ち末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の治療にラミプリル（０．５ｍｇ／ｋｇ／日までを２回に分けて）又はキナプリル（２ｍｇ／ｋｇ／日まで）の使用が特に提案される。循環ＡＣＥは５ｍｇエナラプリルでは４７％しか阻害されないが、同一用量のラミプリルでは９７％阻害されるので、エナラプリルではラミプリルの少なくとも２倍が必要である。組織ＡＣＥではこの差は更に大きいと思われる。治療目標は酵素の親水性部位と疎水性部位の両方の活性部位を阻害することである。組織形と循環形のＡＣＥで２つの活性部位の接近性（オンオフ率）がどのように異なるかは不明である。疎水性活性部位は閉塞するので、循環形の酵素［エナラプリルｔ（１／２）〜４時間］の親水性部位に比較してオフ率が延びる［キナプリル又はラミプリルｔ（１／２）〜２４時間］と思われる。従って、エナラプリルの生体等価量はラミプリルの少なくとも２倍（ｍｇで表す）が必要になると思われる。
【０１２４】
組織によってＡＣＥ濃度が著しく高い組織もある。例えば、肺循環は他の生体部分よりも多量のＡＣＥを含む。その結果、高血圧に起因する慢性腎不全の進行を遅らせるにはラミプリル０．５ｍｇ／ｋｇ／日［又はキナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日］の用量で十分であると思われるが、ＣＯＰＤ患者の肺及び全身血圧を制御するには７００ｍｇ／日［７．３ｍｇ／ｋｇ／日］までの量のラミプリルが必要になると思われる。
【０１２５】
Ｂ．ＡＣＥ阻害薬の持続放出製剤
各患者に簡便且つ安全に正確な用量のＡＣＥ阻害薬を送達するにはＡＣＥ阻害薬の持続放出（ＳＲ）製剤が極めて有用である。ＳＲ製剤は錠剤もしくはカプセル、持続もしくは制御放出ポリマー製剤、浸透圧ポンプ、デポー剤、又はゲルもしくは長時間にわたって放出する他のインプラントの形態とすることができる。
【０１２６】
ＡＣＥ阻害薬の持続放出（ＳＲ）製剤が好ましい理由は、（１）高いピーク血清ＡＣＥ阻害薬濃度を避け、（２）投与回数が減り、患者に好都合であるという２つの理由がある。
【０１２７】
現行ではＡＣＥ阻害薬は１日２回投与して良好な臨床効果が得られている。しかし、比較的高用量のキナプリル又はラミプリル又は更に高用量の親水性ＡＣＥ阻害薬（例えばエナラプリル）を使用する際には、活性脱エステル薬剤（キナプリラート、ラミプリラート、エナラプリラート等）のボーラスが肝臓により循環系に放出される場合に起立性高血圧の危険が多少ある。現行製剤を使用した場合、≦１時間で親薬剤（ラミプリル又はキナプリル）のピーク血清濃度に達し、２〜４時間で脱エステル形薬剤（ラミプリラート又はキナプリラート）のピーク濃度に達する。起立性高血圧発生率の低下に加え、ＳＲ製剤は全ＡＣＥ阻害薬の中止が必要な血管性水腫の発生率も低下することができる。
【０１２８】
１好適別法は持続放出薬剤の１日１回投与の使用である。従って、体重２２０ｌｂ（〜１００ｋｇ）の男性にキナプリル１００ｍｇを１日２回投与する代わりに、この患者に２００ｍｇキナプリル持続放出（ＳＲ）錠を１日１回投与する。あるいは、１００ｍｇＳＲキナプリルを１日２回投与すると、実際に投与回数を減らさずにより安定したキナプリル血清濃度が得られる。第２の例として、体重１００ｋｇのＣＯＰＤ男性に３５０ｍｇラミプリルを１日２回投与する代わりに、７００ｍｇ持続放出（ＳＲ）ラミプリルを１日１回又は３５０ｍｇＳＲラミプリルを１日２回投与する。
【０１２９】
最少錠数で正しい用量に達するのに便利なように５０、１００、２００及び５００ｍｇＳＲ錠（又はカプセル）にラミプリル及びキナプリルを製剤化することができた。
【０１３０】
Ｃ．高カリウム血症治療用製剤
高カリウム血症は用量依存性であり、ＡＣＥ阻害薬が腎不全患者に十分な用量で使用されない主原因である。これは低レニン性低アルドステロン症即ち所謂「ＩＶ型尿細管性アシドーシス（ＲＴＡ）」に起因する。高カリウム血症は尿カリウムホルモンアルドステロンの生産を一般に刺激するアンギオテンシンＩＩの生産が例えばＡＣＥ阻害薬により低下するときに生じる。理由はまだ解明されていないが、慢性腎不全自体はＡＣＥ阻害薬により悪化するＩＶ型ＲＴＡを生じるので、腎臓学者は慢性腎不全患者に高用量のＡＣＥ阻害薬を使用したがらない。恐らく慢性腎不全のＩＶ型ＲＴＡはネフロン低下、特に近位尿細管刷子縁膜（ＢＢＭ）ＡＣＥの低下によるアンギオテンシンＩＩ生産低下が一因であると思われる。そうであるならば、慢性腎不全の進行はアンギオテンシンＩＩの過剰生産に起因すると考えられるので、アンギオテンシンＩＩの低下を高度に区画化する必要がある。
【０１３１】
このパラドックスの説明として、近位尿細管ＢＢＭ  ＡＣＥにより管腔で生産されるアンギオテンシンＩＩは遠位ネフロンに作用して尿中カリウム過剰を刺激するが、慢性腎不全の進行には関与しないことが考えられる。実際に、基底外側アンギオテンシンＩＩ受容体に結合する超管腔アンギオテンシンＩＩ（腎臓内の血管内皮細胞に由来）の効果を相殺するために管腔アンギオテンシンＩＩが必要な場合がある。恐らく管腔アンギオテンシンＩＩ受容体はイオン輸送に関係があり、基底外側アンギオテンシンＩＩ受容体は細胞増殖と萎縮に関係がある。
【０１３２】
アンギオテンシンＩＩ受容体は現在ＡＴ１とＡＴ２の２分類が知られている。ＡＴ１受容体はアンギオテンシンＩＩの細胞増殖及びアポトーシスシグナルを媒介すると思われ、ＡＴ２アイソフォームは恐らくイオン輸送の変化を媒介する。
【０１３３】
必要な場合に血清カリウムを低下させるには数種の方法がある。
【０１３４】
１．透析液浴内のＫ＋濃度を２．０、１．５、１．０又は０ｍＥｑ／ｌまで低下させる。
２．フロリネフ０．１ｍｇ用量を週２〜７回に処方する。機能中の遠位ネフロンの不在にも拘わらず、結腸はアルドステロンに応答し、正常に機能している遠位ネフロンと同様にＮａ＋とＫ＋の純交換を行うことができる。
３．極端な状況では経口ケイキサレートを処方する。
【０１３５】
ＥＳＲＤ患者にＡＣＥ阻害薬を使用する悪影響は本態性高血圧のインスリン抵抗性を逆行する可能性があることである。高血圧に起因するＥＳＲＤをもつ２人の黒人血液透析患者にラミプリル５ｍｇ／日（小用量）を処方した処、血清グルコースが４０ｍｇ／ｄｌまで低下すると共に血清カリウムが６ｍＥｑ／ｌを上回る値まで上昇した。透析液中のグルコース濃度を上げるか又は患者にスナック類を頻繁に食べさせることにより低血糖症を矯正することができた。
【０１３６】
ＩＶ型ＲＴＡに起因する高カリウム血症はアルドステロン欠乏を補充することにより非常に有効に処置することができる。これはフロリネフ（酢酸フルドロコルチゾン；表２参照）を使用して容易に達成できる。
【０１３７】
【表３】
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【０１３８】
出発時の血清クレアチニンが高いほど高用量のフロリネフを初期投与することが必要になる。例えば血清クレアチニン４．５ｍｇ／ｄｌ及び血清［Ｋ＋］５．１ｍＥｑ／ｌの腎不全患者に初診時にキナプリル４０ｍｇを１日２回経口投与する場合には、１）血清クレアチニンが高く、２）全く最初から高用量のキナプリルを使用しているのでフロリネフ０．１ｍｇを週３回だけではなく週に５回投与する必要がある。患者のキナプリル用量を例えば初診時に２０ｍｇ１日１回（就寝時）から２回目の来院時（１〜２カ月後）に２０ｍｇ１日２回。４０ｍｇ１日２回（１〜２カ月後）、８０ｍｇ１日２回（１〜２カ月後）までゆっくりと漸増している場合に上記規則は有用である。
【０１３９】
上記２つの目標を達成するため、即ちフロリネフ投与を毎日未満にして利尿薬を不要にするためには、高レニン血症や組織アンギオテンシンＩＩ生産の増加を伴うので、キナプリルやラミプリル等の長期作用ＡＣＥ阻害薬の血清濃度を一定に保つように併用薬剤を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与することができる。（注：これに対応して、有効半減期が４〜６時間の短期作用ＡＣＥ阻害薬（例えばカプトプリルやエナラプリル）を使用する併用薬剤はもっと多くの１日錠数が必要になり、例えば０．１ｍｇの４分の１即ち２．５ｍｅｇのフロリネフを含有するピルを１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）投与する）。
【０１４０】
このような併用ピルの例としては、キナプリル４０ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇ（５０ｍｅｇ）、又はキナプリル８０ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇ（５０ｍｅｇ）が挙げられる。
【０１４１】
患者に合計用量２ｍｇ／ｋｇ／日のキナプリルを２回に分けて投与しようとする場合には、２×１００＝２００ｍｇ／日を２回に分けるか、又は１００ｍｇキナプリルを１日２回投与する。この患者の場合、最適併用ピルはキナプリル１００ｍｇと０．０５（５０ｍｅｇ）フロリネフであり、フロリネフの合計用量が０．１ｍｇ／日となるようにする。利尿薬を加える必要のない「フロリネフ休日」を得るために、週末だけはフロリネフを含まないキナプリルピル（即ちキナプリル１００ｍｇ１日２回）を患者に投与する。
【０１４２】
ラミプリルの等価用量は０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。従って、ラミプリル０．５×１００＝５０ｍｇ／日を２回に分けて患者に投与する。従って、この患者に最適な併用ピルは上記と同様の観点からラミプリル２．５ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇ（５０ｍｅｇ）である。換言するならば、この患者はラミプリル−フロリネフ併用ピルを投与し、週末毎に利尿薬をとらずにラミプリル単独（２．５ｍｇ１日２回）とする。
【０１４３】
４０ｍｇを複数回使用する場合には、８０ｍｇキナプリルとフロリネフ０．０５ｍｇ（５０ｍｅｇ）（即ち新規併用ピル）に加え、フロリネフを併用せずにキナプリル４０ｍｇ（即ち既存キナプリルピル）を１日２回患者に投与する。
【０１４４】
ＡＣＥ阻害薬の用量を更に増やし、例えばキナプリル２．５ｍｇ／ｋｇ／日、更には３又は４ｍｇ／ｋｇ／日（又はラミプリル０．５ｍｇがキナプリル２．０ｍｇに生物学的に等価であるとして比例量のラミプリル）とすると更に良好な患者成果が得られると思われる。興味深いことに、ＡＣＥ阻害薬の用量を増やしても、フロリネフの１日用量は同一で血清カリウムを十分に制御できる（即ち５．３ｍＥｑ／ｌ未満）。ＡＣＥ阻害薬の所望用量がこのように高い場合には、新規剤形が必要になるが、フロリネフの合計１日用量を０．１ｍｇ／日以下にするという要件は同じである。１例として、キナプリル４ｍｇ／ｋｇ／日を患者に投与する場合には、ＡＣＥ阻害薬とフロリネフの両者の所望用量を達成するためには、キナプリル２００ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇ（５０ｍｃｇ）１日２回又はラミプリル５０ｍｇとフロリネフ０．０５ｍｇ（５０ｍｃｇ）１日２回の併用剤形を投与する必要がある。
【０１４５】
同様に、低カリウム血症患者にはレニン−アンギオテンシン系の操作によりその血清カリウムを上方修正することができる。これらの患者は現行では経口塩化カリウム補充の形態でカリウムを投与している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ，アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬）であるロサルタンをＡＣＥ阻害薬（親水性又は疎水性、上記リストの一部を参照）と併用すると、血清カリウムが増加する。
【０１４６】
高アルドステロン症患者はどちらも過剰血清アルドステロン濃度の結果である高血圧と低カリウム血症の特徴をもつ。高血圧はＡＣＥ阻害薬で治療し、低カリウム血症はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン等のＡＲＢを加えて治療することが好ましい。
【０１４７】
心臓アンギオテンシンＩＩは５０％がＡＣＥに由来し、５０％がチマーゼ等の非特異的ジペプチダーゼに由来すると考えられるので、鬱血性心不全（ＣＨＦ）患者には現在ＡＣＥ阻害薬とＡＲＢが指示されている。殆どのＣＨＦ患者は容量過負荷を抑えるために利尿薬も必要である。利尿薬を使用する結果、患者の血清カリウム濃度は理想臨床値である４．０ｍＥｑ／ｌ未満に低下することが多い。ＣＨＦ患者は低カリウム血症により悪化する心臓不整脈（例えば心房細動、上室性頻拍症、心室頻拍、各種程度の房室ブロック）を何度も起こす。臨床的には、その血清カリウム濃度を４ｍＥｑ／ｌに標準化することが重要である。
【０１４８】
従来、これは患者に液体又は錠剤形態の経口ＫＣｌを投与することにより行われている。液体ＫＣｌは廉価であるが、非常に不味く、患者のノンコンプライアンスの原因となる。更に、純ＫＣｌ溶液からピーク血清カリウム濃度が高くなる危険がある。遅延放出ピルが開発されているが、胃痛を伴うことがあり、恐らく胃又は小腸粘膜の近くにＫＤＬを放出するピルからの局所高濃度Ｋ＋が上皮細胞と粘膜筋板の壊死を誘発するために小腸穿孔に至る場合もある。
【０１４９】
これら患者への従来のカリウム補充の代法としてＡＣＥ阻害薬に単にＡＲＢを加える方法が挙げられる。ＡＲＢは既にそのＣＨＦにより指示されている。例えば、臨床所望目標血圧が１２０／８０で既にＡＣＥ阻害薬とラシックス（フロセミド）４０ｍｇ／日を投与しており、血清カリウムが３．０ｍＥｑ／ｌである患者にロサルタン５０ｍｇ／日を加えると、血圧に大きな変化なしに血清カリウムは４．０ｍＥｑ／ｌに標準化する。この方法はＫＣｌ投与の必要がなく、それに伴う副作用（迅速放出製剤によるピークＫ＋レベルの上昇や、遅延放出製剤による粘膜壊死を含む）がなくなり、その受容体で（ロサルタン等のＡＲＢにより）アンギオテンシンＩＩを遮断すると共にＡＣＥによるその生産により組織アンギオテンシンＩＩ効果を更に下げるという付加利点がある。チマーゼによるアンギオテンシンＩＩの生産を阻止する阻害薬はまだ存在していないのでこの点は重要である。
【０１５０】
Ｄ．動物飼料又は医薬製剤
キナプリルやラミプリル等の疎水性ＡＣＥ阻害薬はネコやイヌのように腎不全や他のＡＣＥ関連疾患（例えばイヌの変形性関節疾患）になり易い種の動物飼料に配合することができる（ＤＪＤ黒人男性のＡＣＥ  ＤＤオッズ比１．２５、白人男性のオッズ比１．０７）。動物飼料に配合するキナプリルの量は最終用量２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日となるように１日摂取量に基づいて計算することができる。年齢依存性疾患を遅らせ、寿命を延ばすために最適な用量は試行錯誤により決定する必要があるが、当業者は容易に実施できる。
【０１５１】
家庭用ペット又は動物園動物に使用するＡＣＥ阻害薬の他の形態としては、チュアブル錠、動物に通常与える別の物質（例えばイヌシジョウチュウピル、又はイヌ及び／又はネコのノミ駆除化合物）と併用製造したチュアブル錠、週に１回、１カ月に１回又は更に低頻度で投与できるような持続放出錠か挙げられる。
【０１５２】
以下、非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例１】
【０１５３】
ＡＣＥ阻害薬用量増加の効果の計算
観察試験によると、これらの疾患のサブセット、特にＥＳＲＤ／ＨＴＮ、ＥＲＳＤ／ＮＩＤＤＭ、ＡＳＰＶＤ及びＣＯＰＤをキナプリル２ｍｇ／ｋｇ日（＊）又はラミプリル（”）等の高用量疎水性ＡＣＥ阻害薬（ＡＣＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲ）で治療すると患者の状態が劇的に改善することが判明した。
【０１５４】
転帰の予測差を以下に示す。
【０１５５】
初診時の血清クレアチニンが少なくとも２ｍｇ／ｄｌの患者の透析までの時間として高血圧に起因するＣＲＦ患者の転帰データを計算した。
【０１５６】
白人男性：
従来Ｒｘ（キナプリル＜４０ｍｇ／日）      ４．３年
キナプリル＞８０ｍｇ／日＋フロリネフ    １７．４年。
【０１５７】
黒人男性：
従来Ｒｘ（キナプリル＜４０ｍｇ／日）      ３．６年
キナプリル＞８０ｍｇ／日＋フロリネフ    １４．８年。
【０１５８】
初診時の血清クレアチニンが少なくとも２ｍｇ／ｄｌの患者の透析までの時間としてＮＩＤＤＭに起因するＣＲＦ患者の転帰の予測差を以下に示す。
【０１５９】
白人男性：
従来Ｒｘ（キナプリル＜４０ｍｇ／日）      ２．７年
キナプリル＞８０ｍｇ／日＋フロリネフ      ４．０年。
【０１６０】
黒人男性：
従来Ｒｘ（キナプリル＜４０ｍｇ／日）      ３．３年
キナプリル＞８０ｍｇ／日＋フロリネフ      ９．３年。
【０１６１】
初診時の血清クレアチニンが少なくとも２ｍｇ／ｄｌの患者の透析までの時間としてＡＤＰＫＤ患者の転帰の予測差を以下に示す。
【０１６２】
白人男性：
従来Ｒｘ（キナプリル＜４０ｍｇ／日）      ８．８年
キナプリル＞８０ｍｇ／日＋フロリネフ      ８．９年。
【０１６３】
これらの臨床データは遺伝研究［ｖａｎ  Ｄｉｊｋら，Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１５（６）：８３６−９（２０００）］にも示唆されているようにＡＣＥがＡＤＰＫＤの進行の調節遺伝子でないことを示している。
【実施例２】
【０１６４】
高用量ＡＣＥ阻害薬で治療した２人のＡＤＰＫＤ患者の実転帰
いずれもＨＴＮのヘビースモーカーである重症ＡＳＰＶＤの７４歳白人男性と７３歳黒人男性。大腿−膝窩血行再開術指定日に血清クレアチニンが約３であったので観察した。
【０１６５】
キナプリル２ｍｇ／ｋｇ／日で投薬を開始すると、血圧と脂質が著しく低下したので、手術を中止した。
【０１６６】
どちらの患者も血行再開術が４〜５年延びた。
【実施例３】
【０１６７】
ＣＯＰＤ患者の実転帰
２Ｌ／分酸素でＦＥＶ１  ０．８７Ｌ、１ｐｐｄ、初診時ＢＰ１０４／６０、ラシックス４０ｍｇ１日１回投与にも拘わらず４＋水腫即ち重症右心不全の６５歳末期ＣＯＰＤ白人男性。
【０１６８】
９５年１０月に外来患者としてラミプリル２．５ｍｇ／日の投薬を開始した。２週間後に血圧は１８０／１１０となり、現在はラミプリル６００ｍｇ／日を投与し、血圧１３５／８０である。現在も１日に半〜１箱喫煙。他の投薬変化なし。ＦＥＶ１  ０．８９（８／９９）、非水分体重増加２５ｌｂ。ＢＰ制御のためにアムロジピンを加えるとＣＨＦを発症し、高用量ラシックスで効果があった。ＣＯＰＤではなくＣＨＦで５年以上入院した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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