(57)【要約】本発明は、本発明は、アスコルビン酸化合物をリジン及びその誘導体及び（又は）プロリン及びその誘導体を用いて製造する新規の方法に関する。本発明はアスコルビン酸誘導体をリジン及びプロリンと共に含む薬学的に有効な調合物を提供する。また本発明はこれらには限定されないが医療、栄養、生理学的及び薬理学的適用を含む研究分野での使用方法を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
ことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジン又はリジン部分に共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でリジン又はリジン部分に共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で１個以上のリジンに共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個以上のリジンに共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で第一リジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で第二リジンに共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で２個以上のリジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のリジンに共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で１個のリジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で２個以上のリジンに共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で２個以上のリジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で２個以上のリジンに共有結合する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
ことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項１１】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で２個以上のプロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で２個以上のプロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で第一プロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で第二プロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリプロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でポリプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリン分子に共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
Ｌ−アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で第一ポリプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位で第二ポリプロリンに共有結合する、請求項１０記載の方法。
【請求項１９】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
ことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項２０】
６−デオキシブロモアスコルベートが１個のリジンに共有結合する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
６−デオキシブロモアスコルベートがリジンのε−ＮＨ2 基に反応する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
６−デオキシブロモアスコルベートがポリリジンに共有結合する、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
６−デオキシブロモアスコルベートがポリリジンのε−ＮＨ2 基に反応する、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをプロリン又はプロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はプロリン又はプロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
ことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項２５】
６−デオキシブロモアスコルベートがポリプロリンに共有結合する、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンの最初の部分に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンに共有結合する、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
ことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法。
【請求項２８】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位で１個のリジンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位でポリリジンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のリジンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
６−デオキシブロモアスコルベートがリジンのε−ＮＨ2 基に共有結合する、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリン及びリジン−プロリンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリン及びプロリン−リジンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
６−デオキシブロモアスコルベートがリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
６−デオキシブロモアスコルベートがポリリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
６−デオキシブロモアスコルベートがリジン−プロリンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のプロリンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項３９】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のプロリンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４０】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位でポリプロリンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４１】
６−デオキシブロモアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位でリジン−プロリンに共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４２】
６−デオキシアミノアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのカルボキル基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４３】
６−デオキシアミノアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンのカルボキル基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４４】
６−デオキシアミノアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジン−プロリンのカルボキル基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４５】
６−デオキシアミノアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンのカルボキル基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４６】
６−デオキシアミノアスコルベートがＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリプロリンのカルボキル基に共有結合する、請求項２７記載の方法。
【請求項４７】
有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物。
【請求項４８】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、請求項４７記載の薬学的調合物。
【請求項４９】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、Ｌ−アスコルビン酸誘導体含有局所調合物。
【請求項５０】
局所調合物を皮膚に投与することを特徴とする、皮膚損傷を治療する方法。
【請求項５１】
請求項４７に定義されたＬ−アスコルビン酸誘導体含有薬学的調合物を含む、酸化プロセスを防ぐ方法。
【請求項５２】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
請求項４７に定義されたＬ−アスコルビン酸誘導体含有薬学的調合物を含む、老化を防ぐ又は遅延させる方法。
【請求項５４】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
請求項４７に定義されたＬ−アスコルビン酸誘導体含有薬学的調合物を含む、予防又は治療医療法。
【請求項５６】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
請求項４７に定義されたＬ−アスコルビン酸誘導体含有薬学的調合物を含む、結合組織を安定化させる方法。
【請求項５８】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
請求項４７に定義されたＬ−アスコルビン酸誘導体含有薬学的調合物を含む、細胞外マトリックスの分解を防ぐ方法。
【請求項６０】
Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、請求項５９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスコルビン酸化合物をリジン及びその誘導体及び（又は）プロリン及びその誘導体を用いて製造する新規の方法に関する。本発明はアスコルビン酸誘導体をリジン及びプロリンと共に含む薬学的に有効な調合物を提供する。また本発明はこれらには限定されないが医療、栄養、生理学的及び薬理学的適用を含む研究分野での使用方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＣとしても知られているＬ−アスコルビン酸は、重要なダイエタリーファクターである。ヒト、サル及びモルモットでは体内で合成されず、それ故に必須の栄養因子として挙げられる。この偏在化合物(ubiquitous compounds)はヒトを含むいくつかの種（species)維持及び保存に欠くことができない。壊血病はＬ−アスコルビン酸の欠乏が原因の病態として知られおり、ヒフのもろさ、点状出血、斑状出血及び歯茎の出血及び生命を脅かす髄の出血によって特徴づけられる。健康を保って壊血病を予防するために、推奨される毎日の投与量はＬ−アスコルビン酸に関して、特に成人男性で６０ｍｇ及び成人女性で５０ｍｇであると規定されている。
【０００３】
Ｌ−アスコルビン酸は恐らく最も有効な、効率のよいそして最小の抗酸化剤である。これは水溶性の、鎖を切断する抗酸化剤である。作用のメカニズムには、正常又は病原性細胞代謝の間に生じるスーパーオキシド、ヒドロキシル及び一重項酸素のような有害なラジカルに対するスカベンジャーとして作用するＬ−アスコルビン酸がからんでいる。アスコルビン酸はその他の水溶性及び脂溶性抗酸化剤に比べて優れている考えられている。またＤＮＡ、酵素、蛋白質及び脂質を酸化にようる損害から守り、それによって老化、冠状動脈性心臓病、白内障形成、消耗性疾患及び癌を防ぐ。ラジカル酸素は発ガンの開始及び開始後の段階だけでなく、浸潤及び転移過程でも関与する。
【０００４】
Ｌ−アスコルビン酸は生体内でいくつかの重要な生理学的作用に加わる。これはコラーゲン合成、プロテオクリガン及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の種々の成分に欠くことができない。Ｌ−アスコルビン酸は種々の酵素をその還元型で維持するのを助ける。Ｌ−アスコルビン酸は、生きている結合組織でのコラーゲン合成に必要であるヒドロキシリジン及びヒドロキシプロリンを生じさせるリジン及びプロリンのヒドロキシル化に係わる。これらの反応は、Ｌ−アスコルビン酸が補因子として作用するリジル  ヒドロキシラーゼ及びプロリル  ヒドロキシラーゼによって左右される。リジン及びプロリンはアキレス腱、靭帯、皮膚、骨、歯、軟骨、心臓弁、角膜、眼レンズ、細胞間の基質の主要な成分である。ヒドロキシプロリン及びヒドロキシリジンは繊維中で安定なＥＣＭ及びクロスリンクの形成を要求する。Ｌ−アスコルビン酸の何らかの欠乏はプロリルヒドロキシラーゼ及びリジルヒドロキシラーゼの活性を減少させる。このことは組織のもろさ、そして場合により壊血病に至るコラーゲンの損傷された形成をもたらす。
【０００５】
医療では、Ｌ−アスコルビン酸及びリジンを細胞レベルでの健康維持に不可欠である最も重要な天然物質の１つとしてみなす。ヒトにおいてこれらの物質の欠乏は種々の疾患を導くことができる。ほとんどすべての疾患はＬ−アスコルビン酸及びリジンの欠乏が最も多い。リジンはプラスミノーゲンと結合し、それによってそのプラスミンへの分解を防ぐことによってコラーゲン分子の分解を阻害する。プラスミンはコラーゲンの分解に及びそしてその他のマトリックスメタロプリオテアーゼの活性化に関与する酵素の１つである。我々の生体は自分自身のリジンを産生することができないので、リジンを食事によって又は栄養補助食品から供給されねばならない。もう一つの重要なアミノ酸、プロリンは生体中で正常な機能に適する量で合成されると考えられる。ストレス条件下で合成された量は生体の要求に不足がちである。これはしばしばこの重要なアミノ酸の条件付き欠乏に至る。
【０００６】
ヒドロキシプロリン含有蛋白質は血漿補体成分Ｃｌｑである。これは病原体に対する保護メカニズムの不可欠の部分を構成する。Ｃｌｑの濃度はアスコルビン酸欠乏食餌を与えられたモルモットで著しく減少する。更に、Ｌ−アスコルビン酸はカルニチン及び神経内分泌ペプチドの生合成に加わる。
【０００７】
Ｌ−アスコルビン酸は多くの誘導体の合成に使用することを可能にする、いくつかの反応性ヒドロキシ基を有する。２−、３−、５−又は６−位で置換された多くの化合物は合成されてきた。Ｌ−アスコルベート２−サルフェートは魚類及びある海老中に蓄えられている。これは魚類、たとえば鱒、鮭及びナマズに対するＬ−アスコルビン酸活性を有する。これはアスコルビン酸に比べて２０倍以上安定である。したがって供給形態で使用されてきた。Ｌ−アスコルベート２−ホスファートはアスコルビン酸に比べて大気中で安定である。この化合物はモルモット及びアカゲザルにおいてＬ−アスコルビン酸の供給源として使用される。Ｌ−アスコルベート６−パルミテート、合成親油性アスコルビン酸誘導体は食物及び薬品においてもう一つの有効な保存剤である。
【０００８】
近年、Ｌ−アスコルビン酸及びその誘導体を抗癌剤として治療に適用することにますます興味がもたれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、アスコルビン酸化合物をリジン及びその誘導体及び（又は）プロリン及びその誘導体を用いて合成する新規方法に関する。本発明はアスコルビン酸誘導体をリジン及びプロリンと共に含む薬学的に有効な調合物を提供する。
【００１０】
この新規生化学化合物はその個々の成分に比べてはるかに優れた生物学的作用を提供することができる。したがってアミノ酸がアスコルビン酸に共有結合するこれらの化合物の生化学合成はアミノ酸とアスコルビン酸の簡単な物理的混合物であるのが望ましい。
【００１１】
このような予想されない生物学的作用は、これらの分子の増大する生物学的安定性、種々の生物学的細胞コンパートメントによる増大する吸収及び比較的大きい生物学的効率を含む。このような化合物は個体の改善された栄養状態をもたらす食物からその他の栄養成分の同化を促進し、増大させることができる。これらの新規化合物は栄養、医療及び薬理学に限定されないがこれらを含む多様な領域で適用される。
【００１２】
本発明は医療、栄養、生理学、及び薬理学適用に限定されないがこれらを含む研究分野で使用する方法も含む。
【００１３】
本発明の総目的は、アスコルビン酸誘導体とリジン及びプロリン部分との合成にある。この合成はＬ−アスコルビン酸、Ｌ−リジン及びＬ−プロリンを用いて実施される。アルコールを酸で縮合してエステルを製造する標準的処理を使用する。この目的のために、６−位でアスコルビン酸の−ＣＨ2 ＯＨ及びリジン又はプロリンどちらかのカルボキシル基を用いる。多様なリジン、多様なプロリン、又はその組み合わせを用いるいくつかの種類の化合物をこの構成によって生じることができる。この処理によって得られる可能な化合物のいくつかを示す。
【００１４】
図１ａ，１ｂ，１ｃはＬ−アスコルビン酸、リジン及びプロリンそれぞれの構造を示す。
【００１５】
図２はアスコルビル  リジン及びアスコルビル  プロリンの合成に関する式を示す。
【００１６】
図３ａは６−デオキシアスコルベート  リジンの合成式を示す。この式では、６−デオキシブロモ  アスコルベートとの結合にリジンのＧ−アミノ基を使用して６−位に結合された誘導体を製造する。図３ａはまた６−デオキシアスコルベート  プロリンを合成する式を示す。この式では、６−デオキシブロモ  アスコルベートとの結合にプロリンのＮＨ基を使用して６−位に結合された誘導体を製造する。
【００１７】
図３ｂは、リジンのα−ＮＨ2 と６−デオキシブロモ  アスコルベートを用いて６−デオキシアスコルベート  リジンを合成する式を示す。この化合物はリジンのカルボキシル基を用いて２−位に更なる置換基を有することができる。
【００１８】
図４は６−デオキシアミノ  アスコルベートのＮＨ2 基及びプロリンのカルボキシル基を用いて６−デオキシアミノ  アスコルベート及び６−デオキシアミノ  プロリンを合成する式を示す。この化合物はプロリンのカルボキシル基を用いて２−位に更なる置換基を有することができる。
【発明を解決するための手段】
【００１９】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２０】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジン又はリジン部分に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でリジン又はリジン部分に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２２】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で１個以上のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２３】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個以上のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２４】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で第一リジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で第二リジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２５】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で２個以上のリジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２６】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で１個のリジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で２個以上のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２７】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この場合Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で２個以上のリジンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で２個以上のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２８】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００２９】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３０】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で２個以上のプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３２】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で２個以上のプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３３】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−６位で第一プロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で第二プロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３４】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でポリポリプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリン分子に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３６】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）Ｌ−アスコルビン酸をプロリン又はプロリン部分で処理し、その際プロリン又はプロリン部分はＬ−アスコルビン酸に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際Ｌ−アスコルビン酸はＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で第一ポリプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位で第二ポリプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３７】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際６−デオキシブロモアスコルベートは１個のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３８】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際６−デオキシブロモアスコルベートはリジンのε−ＮＨ2 基に反応する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３９】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際６−デオキシブロモアスコルベートはポリリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４０】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン又はリジン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン又はリジン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際６−デオキシブロモアスコルベートはポリリジンのε−ＮＨ2 基に反応する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４１】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをプロリン又はプロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はプロリン又はプロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４２】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをプロリン又はプロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はプロリン又はプロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際６−デオキシブロモアスコルベートはポリプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４３】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをプロリン又はプロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はプロリン又はプロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
この際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−２位で最初のプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４４】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離する
工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４５】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位で１個のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４６】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位でポリリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４７】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４８】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはリジンのε−ＮＨ2 基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４９】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンに共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５０】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリン及びリジン−プロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５１】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−２位でプロリン及びプロリン−リジンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５２】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはリジンのε−ＮＨ2 基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５３】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはポリリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５４】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはリジン−プロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５５】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５６】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位で１個のプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５７】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位でポリプロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５８】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシブロモアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのα−ＮＨ2 基に共有結合し、Ｌ−アスコルビン酸のＣ−２位でリジン−プロリンに共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００５９】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシアミノアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジンのカルボキル基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００６０】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシアミノアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリリジンのカルボキル基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００６１】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシアミノアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でリジン−プロリンのカルボキル基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００６２】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシアミノアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でプロリンのカルボキル基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００６３】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体の製造方法において、
１）６−デオキシブロモアスコルベートをリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分で処理し、その際Ｌ−アスコルビン酸はリジン／リジン部分及びプロリン／プロリン部分に共有結合し、ついで
２）該Ｌ−アスコルビン酸誘導体を単離し、
その際６−デオキシアミノアスコルベートはＬ−アスコルビン酸のＣ−６位でポリプロリンのカルボキル基に共有結合する工程を含むことを特徴とする、上記Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００６４】
本発明は有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００６５】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を提供する。
【００６６】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、Ｌ−アスコルビン酸誘導体含有局所調合物を提供する。
【００６７】
本発明は局所調合物を皮膚に投与することを特徴とする、皮膚損傷を治療する方法を提供する。
【００６８】
本発明は有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、酸化プロセスを防ぐ方法を提供する。
【００６９】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、酸化プロセスを防ぐ方法を提供する。
【００７０】
本発明は有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、老化を防ぐ又は遅延させる方法を提供する。
【００７１】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、老化を防ぐ又は遅延させる方法を提供する。
【００７２】
本発明は有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、予防又は治療用医療法を提供する。
【００７３】
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、予防又は治療用医療法を提供する。
【００７４】
本発明は有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、結合組織を安定化する方法を提供する。
本発明は、Ｌ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、結合組織を安定化する方法を提供する。
【００７５】
本発明は有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、細胞外マトリックスの分解を防ぐ方法を提供する。
【００７６】
本発明はＬ−アスコルビン酸誘導体がアスコルビル−６−リジン、アスコルビル−２−リジン、アスコルビル−６−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ジリジン、アスコルビル−６−ポリリジン−２−リジン、アスコルビル−６−リジン−２−ポリリジン、アスコルビル−２，６−ポリリジン、アスコルビル−６−プロリン、アスコルビル−２−プロリン、アスコルビル−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、アスコルビル−２−プロリン−６−ポリプロリン、アスコルビル−２−ポリプロリン−６−プロリン、アスコルビル−２，６−ジプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルビルプロリン、６−デオキシアスコルビルポリリジン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビルポリプロリン−２−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビルプロリン−２−ポリリジン、６−デオキシアスコルベートプロリン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビルベート−２−プロリン−リジン、６−デオキシアスコルビルリジン、６−デオキシアスコルベート−リジン−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−ポリリジン−２−プロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−ポリプロリン、６−デオキシアスコルビル−リジン−２−リジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビル−ポリリジン、６−デオキシアミノ  アスコルビルリジン−プロリン、６−デオキシアミノ  アスコルビルプロリン，６−デオキシアミノ  アスコルビルポリプロリンより成る群から選ばれる、有効成分としてのＬ−アスコルビン酸誘導体を薬学的に許容し得るキャリャーと共に含有する薬学的調合物を含む、細胞外マトリックスの分解を防ぐ方法を提供する。
【００７７】
更に、本発明を下記の例によって説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００７８】
Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−リジン及びＬ−プロリンの構造を図１に示す。これらの化合物はＳｉｇｍａ社（セントルイス）から購入される。使用されるその他のすべての試薬は高純度であって、Ｓｉｇｍａ又はＡｌｄｒｉｄｇｅ社から得られる。
【００７９】
６−デオキシブロモアスコルベートは、Block, Lundt and Pedersenj K. Block, I. Lundt and C. Pederson, Carbohydrate Research. 68 313(1979)の処理にしたがってＬ−アスコルビン酸を臭化水素と酢酸中で反応させることによって合成される。
【００８０】
６−デオキシアミノ L- アスコルベートは、Suskovicの方法(B. Suskovic. Croat Chem Acta. 62: 537 (1989))にしたがって合成される。
【００８１】
Ｃ、Ｈ及びＮ分析は合成されるすべての化合物で行われ、その融点を測定する。ＮＭＲ，ＩＲ、ＵＶ及びＧＣ／ＭＳを使用して、化合物の構造を決定する。化合物の純度をＴＬＣ又はＨＴＬＣクロマトグラフィーによって判定する。
【００８２】
例
例１  Ｌ−アスコルビル−６−リジンの合成
アルコールを酸で縮合する標準方法を使用する。Couisns 等、R.C. Cousins, P.A. Seib, R.C.Hoseney, C.W. Deyoe, Y.T. Linac, and D.W. Lillard., J Am Chem Soc: 54, 308(1977) の処理を次のように詳述する。
【００８３】
アスコルビン酸（８ｍｍｏｌ）を硫酸約２０ｍｌ中にリジン（１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。室温で約２時間攪拌した後、反応混合物を室温で一晩放置させる。ついで砕いた氷上に注ぐ。２回エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。エーテルを除く。生成物をエタノールで結晶化し、減圧で乾燥する。
【００８４】
例２    Ｌ−アスコルビル−６−プロリンの合成
処理をアスコルビル−６−プロリンを合成するために使用する。アスコルビン酸（８ｍｍｏｌ）を硫酸約２０ｍｌ中にプロリン（１０ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加し、室温で約２時間攪拌し、一晩放置させる。反応混合物を砕いた氷上に注ぎ、２回エーテルで抽出し、水洗する。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、エーテルを除き、ついで生成物をエタノールで結晶化し、減圧で乾燥する。
【００８５】
例３  アスコルビル−２−リジン及びアスコルビル−２−プロリンの合成
アスコルビル−２−リジン及びアスコルビル−２−プロリンも合成する。２−位で誘導体を製造するために、５−及び６−位のヒドロキシ基を先ず保護しなければならない。Ｊａｃｋ及びＪｏｎｅｓ（K.G.A. Jackson and J.K.N. Jones, Can J Chem. 47: 2498(1969))処理を採用して５，６−０−イソプロピリデン  アスコルビン酸を製造する。乾燥ピリジン及びアセトン中の５，６−０−イソプロピリデン  アスコルビン酸（５ｍｍｏｌ）を塩化リジル（７ｍｍｏｌ）又は塩化プロリル（７ｍｍｏｌ）に添加し、生成物をCousins 等にしたがって後処理し、エタノールから結晶化する。
【００８６】
更に、リジン又はプロリンの２，６−ジ−置換誘導体を、上述のように乾燥ピリジン中でＬ−アスコルビン酸と過剰の塩化リジル又は塩化プロリルの反応によって合成する。
【００８７】
更に、２−及び６−位に種々の基を有するＬ−アスコルビン酸のジ−置換誘導体を、上述のように処理を組み合わせてそれぞれの塩化物との反応によって合成する。
【００８８】
例４  ６−デオキシアスコルベート  リジンの合成
６−デオキシブロモアスコルベート（８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン中でリジン（１０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望の生成物を生じさせる。リジンの□アミノ基を保護して、その−基を反応に役立てる。反応を一晩行う。ピリジンを減圧下に除き、氷中に注ぎ、エーテルで抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。エーテルを除き、エーテルから結晶化する。
【００８９】
２−及び２，６−位でアスコルビン酸とアミノ酸の別の組み合わせを上述のような方法の組み合わせによって合成する。
【００９０】
６−デオキシアスコルベート  プロリンを、６−デオキシアスコルベート  リジンに関して上述したまさにその方法によって合成する。６−デオキシブロモアスコルベート（８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン中でプロリン（１０ｍｍｏｌ）と反応させて、６−デオキシアスコルベート  プロリンを生じさせる。生成物をエーテルから結晶化し、減圧で乾燥する。
【００９１】
２−及び２，６−位でアスコルビン酸とアミノ酸のその他の組み合わせを上述のような方法の組み合わせによって合成する。
【００９２】
例６  Ｌ−６−デオキシアスコルビル  リジンの合成
リジンのε−基を保護し（７ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン中で６−デオキシブロモアスコルベート（５ｍｍｏｌ）と反応させて、上記生成物を生じさせる。反応の終了後、生成物を上述のように後処理し、エタノール中で結晶化する。
【００９３】
２−置換基を有する化合物を上述の方法によって製造する。
【００９４】
例７  ６−デオキシアミノアスコルベート  リジンの合成
６−デオキシアミノアスコルベート（５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン中で塩化リジル（７ｍｍｏｌ）と反応させ、反応生成物をCousine 等にしたがって後処理する。これをエタノールから結晶化する。
【００９５】
２−及び２，６−位でアスコルビン酸とアミノ酸のその他の組み合わせを上述のように合成する。
【００９６】
例８  ６−デオキシアミノアスコルベート  プロリンの合成
６−デオキシアミノアスコルベート（５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン中で塩化プロリル（７ｍｍｏｌ）と反応させ、上述の方法によって後処理し、エタノールから結晶化する。
【００９７】
２−及び２，６−位でアスコルビン酸とアミノ酸のその他の組み合わせを上述のように合成する。
【００９８】
６−デオキシアミノアスコルベート（５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン中で塩化プロリル（７ｍｍｏｌ）と反応させ、上述の方法によって後処理し、エタノールから結晶化する。融点を測定し、Ｃ，Ｈ及びＮ分析を行う。構造をＮＭＲ、ＩＲ、ＵＶ及びＧＣ／ＭＳ法によって決定する。
【００９９】
２−及び２，６−位でアスコルビン酸とアミノ酸のその他の組み合わせを上述のように合成する。
【０１００】
本発明は決してこれらの具体的な実施態様に限定されず、そしてここに開示された具体例による範囲に限定されない。本発明の種々の変更は前述の記載及び添付図面から当業者にとって明らかである。このような変更は本発明の範囲内にあることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１ａ】図１ａはＬ−アスコルビン酸の構造を示す。
【図１ｂ】図１ｂはリジンの構造を示す。
【図１ｃ】図１ｃはプロリンの構造を示す。
【図２】図２はアスコルビル  リジン及びアスコルビル  プロリンの合成に関する式を示す。
【図３ａ】図３ａは６−デオキシアスコルベート  リジンの合成式を示す。
【図３ｂ】図３ｂは、リジンのα−ＮＨ2 と６−デオキシブロモ  アスコルベートを用いて６−デオキシアスコルベート  リジンを合成する式を示す。
【図４】図４は６−デオキシブロモ  アスコルベートのＮＨ2 基及びプロリンのカルボキシル基を用いて６−デオキシアミノ  アスコルベート及び６−デオキシアミノ  プロリンを合成する式を示す。
【図１ａ】
2005501867.tif 000002
【図１ｂ】
2005501867.tif 000003
【図１ｃ】
2005501867.tif 000004
【図２】
2005501867.tif 000005
【図３ａ】
2005501867.tif 000006
【図３ｂ】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501867.tif 000045
【国際調査報告】
2005501867.tif 000046
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