(57)【要約】活性化支持体、支持体結合活性化剤、強酸性支持体、およびシリル化支持体を提供する；当該活性化支持体は式(Ｉ)[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび三置換シリルオキシであり；および影のついた円形物は固体または半固体の支持体を示す]を有する。固相有機合成に当該活性化支持体を使用する方法をも提供する。
2005501798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005501798.tif 000051
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび三置換シリルオキシからなる群から選択される構成要素である]
を有する支持体結合活性化剤；そこでは、支持体結合活性化剤は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【請求項２】
ＸがＦである、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項３】
ＸがＣｌである、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項４】
ＸがＯＨである、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項５】
Ｘが三置換シリルオキシである、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項６】
Ｌは：
【化２】
2005501798.tif 000052
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合およびＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項７】
当該固体または半固体の支持体が粒子支持体である、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項８】
当該固体または半固体の支持体が、ポリスチレン、制御細孔ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、シリカゲル、セルロース、アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン、およびそれらの組合せからなる群から選択される物質を含む、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項９】
当該固体または半固体の支持体が、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンを含む、請求項１の支持体結合活性化剤。
【請求項１０】
固体または半固体の支持体を含む活性化支持体；および少なくとも式：
【化３】
2005501798.tif 000053
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび三置換シリルオキシからなる群から選択される構成要素である]を有する支持体結合活性化剤；そこでは、支持体結合活性化剤は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【請求項１１】
Ｌは：
【化４】
2005501798.tif 000054
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合およびＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む、請求項１０の活性化支持体。
【請求項１２】
当該固体または半固体の支持体が粒子支持体である、請求項１０の活性化支持体。
【請求項１３】
当該固体または半固体の支持体が、ポリスチレン、制御細孔ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、シリカゲル、セルロース、アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン、およびそれらの組合せからなる群から選択される物質を含む、請求項１０の活性化支持体。
【請求項１４】
当該固体または半固体の支持体が、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンを含む、請求項１０の活性化支持体。
【請求項１５】
事前に決定した量の、請求項１０の活性化支持体を含むキット。
【請求項１６】
固体または半固体の支持体を含む支持体活性化標的；固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた活性基であって、その活性基は、式：
【化５】
2005501798.tif 000055
[式中、Ｌは結合基成分である]を有する活性基；および活性基に共有結合的に取り付けられた標的基；そこでは、標的基は活性基から求核試薬によって切断されることができる。
【請求項１７】
Ｌは：
【化６】
2005501798.tif 000056
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合およびＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む、請求項１６の支持体活性化標的。
【請求項１８】
当該固体または半固体の支持体が粒子支持体である、請求項１６の支持体活性化標的。
【請求項１９】
当該固体または半固体の支持体が、ポリスチレン、制御細孔ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、シリカゲル、セルロース、アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン、およびそれらの組合せからなる群から選択される物質を含む、請求項１６の支持体活性化標的。
【請求項２０】
当該固体または半固体の支持体が、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンを含む、請求項１６の支持体活性化標的。
【請求項２１】
それぞれの支持体活性化標的構成要素が固体または半固体の支持体を更に含む、複数の支持体活性化標的構成要素を含む支持体活性化標的のライブラリー；固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた活性化基であって、活性化基が、式：
【化７】
2005501798.tif 000057
[式中、Ｌは結合基成分である]を有する活性化基；および活性化基に共有結合的に取り付けられた標的基；そこでは、ライブラリーにおける少なくとも一つの支持体活性化標的構成要素の標的基は、ライブラリーにおける少なくとも一つの他の支持体活性化標的構成要素の標的基と異なる。
【請求項２２】
Ｌは：
【化８】
2005501798.tif 000058
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合およびＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]からなる群から選択される活性化剤強化部分を含む、請求項２１の支持体活性化標的のライブラリー。
【請求項２３】
当該固体または半固体の支持体が粒子支持体である、請求項２１の支持体活性化標的のライブラリー。
【請求項２４】
当該固体または半固体の支持体が、ポリスチレン、制御細孔ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、シリカゲル、セルロース、アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン、およびそれらの組合せからなる群から選択される物質を含む、請求項２１の支持体活性化標的のライブラリー。
【請求項２５】
当該固体または半固体の支持体が、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンを含む、請求項２１の支持体活性化標的のライブラリー。
【請求項２６】
固体または半固体の支持体を含む強酸性支持体；および式：
【化９】
2005501798.tif 000059
[式中、Ｌは結合基成分であって、ＸはＯＨである]を有する少なくとも一つの支持体結合強酸基；そこでは、支持体結合強酸基は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【請求項２７】
Ｌは：
【化１０】
2005501798.tif 000060
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む、請求項２６の強酸性支持体。
【請求項２８】
当該固体または半固体の支持体が粒子支持体である、請求項２６の強酸性支持体。
【請求項２９】
当該固体または半固体の支持体が、ポリスチレン、制御細孔ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、シリカゲル、セルロース、アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン、およびそれらの組合せからなる群から選択される物質を含む、請求項２６の強酸性支持体。
【請求項３０】
当該固体または半固体の支持体が、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンを含む、請求項２６の強酸性支持体。
【請求項３１】
固体または半固体の支持体を含むシリル化支持体；および式：
【化１１】
2005501798.tif 000061
[式中、Ｌは結合基成分であって、Ｘは三置換シリルオキシである]を有する少なくとも一つの支持体結合シリル化基；そこでは、支持体結合シリル化基は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【請求項３２】
Ｌは：
【化１２】
2005501798.tif 000062
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合およびＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む、請求項３１のシリル化基。
【請求項３３】
当該固体または半固体の支持体が粒子支持体である、請求項３１のシリル化基。
【請求項３４】
当該固体または半固体の支持体が、ポリスチレン、制御細孔ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、シリカゲル、セルロース、アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン、およびそれらの組合せからなる群から選択される物質を含む、請求項３１のシリル化基。
【請求項３５】
当該固体または半固体の支持体が、ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンを含む、請求項３１のシリル化基。
【請求項３６】
Ｘはトリ(Ｃ１−Ｃ８)シリルオキシである、請求項３１のシリル化基。
【請求項３７】
ＸはＯＳｉ(ＣＨ３)３およびＯＳｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕからなる群から選択される構成要素である、請求項３１のシリル化基。
【請求項３８】
事前に決定した量の、請求項３１のシリル化基を含む標的をシリル化するためのキット。
【請求項３９】
求核試薬をヒドロキシ基またはエノール化可能なケトンを有する化合物に共有結合的に取り付ける方法であって、その方法が、
(ａ)当該化合物を、請求項１の支持体結合活性化剤と接触させ、活性化複合体を生成すること、および
(ｂ)当該活性化複合体を、求核試薬を含む試薬と接触させること、そこでは当該接触は、当該求核試薬を当該化合物に共有結合的に取り付けるために十分な条件下を含む、
を含む、当該方法。
【請求項４０】
当該求核試薬を当該化合物に共有結合的に取り付けるために十分な当該条件は、金属触媒の付加を含む、請求項３９の方法。
【請求項４１】
当該試薬は、有機水素化錫化合物、有機亜鉛化合物、有機ホウ素化合物、有機リチウム化合物、有機アルミニュウム化合物、グリニャール試薬、有機ケイ素化合物、有機銅化合物、チオール、亜リン酸ジアルキル、アミン、塩化金属およびハロゲンからなる群から選択される構成要素である、請求項３９の方法。
【請求項４２】
当該求核試薬は、アミン、ハロゲン陰イオン、アリール成分、アルキル成分、および水素化物からなる群から選択される構成要素である、請求項３９の方法。
【請求項４３】
当該求核試薬は水素化物である、請求項３９の方法。
【請求項４４】
当該試薬はアリールホウ酸である、請求項３９の方法。
【請求項４５】
当該求核試薬は１８Ｆ陰イオンである、請求項３９の方法。
【請求項４６】
当該求核試薬は１１ＣＨ３陰イオンである、請求項３９の方法。
【請求項４７】
式：
【化１３】
2005501798.tif 000063
[式中、Ｌは結合基成分であり；そしてＡは取り付け基である]を有するリンカー試薬。
【請求項４８】
当該取り付け基はＮＨ２、ＮＨＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣｌ、ＯＨ、ＳＨおよびそれらの保護体からなる群から選択される構成要素であって；そこでは、それぞれのＲは、置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、置換アリール、および非置換アリールからなる群から独立して選択される構成要素である、請求項４７のリンカー試薬。
【請求項４９】
当該取り付け基はＣＯ２Ｈである、請求項４７のリンカー試薬。
【請求項５０】
当該取り付け基はＣＯＣｌである、請求項４７のリンカー試薬。
【請求項５１】
Ｌは：
【化１４】
2005501798.tif 000064
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合およびＣ(Ｏ)からなる群から選択される構成要素であり；Ｒ１はＨおよび(Ｃ１−Ｃ８)アルキルからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]からなる群から選択される構成要素である、請求項４７のリンカー試薬。
【請求項５２】
式：
ＨＯ２Ｃ−(ＣＨ２)ｊ−(ＣＦ２ＣＦ２)ｋＯ−(ＣＦ２)２−ＳＯ２Ｆ
[式中、下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数である]を有する、請求項４７のリンカー試薬。
【請求項５３】
下付き文字‘ｊ’は１であり、下付き文字‘ｋ’は１である、請求項４７のリンカー試薬。
【請求項５４】
式：
ＨＯ２Ｃ−(ＣＨ２)ｇ−(ＣＦ２)ｉ−ＳＯ２Ｆ
[式中、下付き文字‘ｇ’は３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数である]を有する、請求項４７のリンカー試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
本発明は、単独の化合物およびライブラリーの固相作製において有用であるところの結合基または活性化剤の分野、ならびにそのような結合基および活性化剤を使用するところの方法に関する。本発明はまた、一般的には、活性化された支持体の使用、ならびに有機溶液相化学におけるおよびクロマトグラフィーの助けになる誘導化剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
固相合成は、科学界、特に、薬学および農学研究界から、新しい生物活性化合物の発見を加速しようとして相当な関心を集めている。そのような化合物の固相合成に決定的なことは、化合物を支持体に取り付ける(および後で除去する)手段である。最も頻繁に使用されるリンカーは、典型的には官能性残基(例えば、カルボン酸、アミド、アミンまたはヒドロキシ基)を有する切断生成物をもたらすところの酸不安定性かつ光不安定性リンカーである。最近では、用語“無痕跡なリンカー”は、元の取り付け点の痕跡が殆んど無いか全く無しで、化合物を固体支持体からリリースする戦略を説明するために使用されている。James, Tetrahedron Lett., 1999, 55, 4855; Andres, et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, 2, 353; Reitz, Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 1999, 2, 358; and Zaragoza, Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2077を参照されたい。
【０００３】
当分野において必要とされるものは、単独の化合物または化合物ライブラリーの作製において有用であろう他の変換を指向して特定の分子を活性化させるところの、そしてまた無痕跡なリンカーとして作用し得るところの、ポリマー支持体−リンカー化学種である。
【０００４】
NAFION[登録商標](Dupont, Wilmington, Delaware)は、原理的には固相有機合成において無痕跡なリンカーとして使用することができたパーフルオロ樹脂スルホン酸である。しかしながら、NAFION[登録商標]樹脂を、固相有機合成への応用において高い収率および転化率で使用できないことが、記述されている。Akhtar, et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4487; Liu, et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4493を参照されたい。そのような制約としては、大部分の非プロトン性有機溶媒により湿潤化または膨潤化されない点が挙げられる。かくして、NAFION[登録商標]は、頑健でかつ化学的に弾力性はあるけれども、パーフルオロポリマー側鎖が溶媒和されないので、固相有機合成への応用では有用ではない。結果として、大抵の普遍的な溶媒によって膨潤化または湿潤化し得るところのポリマーに支持されたパーフルオロスルホン酸エステルに対する必要性が当分野においてある。
【０００５】
固相有機合成のために使用されることに加えて、固体および半固体の支持体はまた、触媒または試薬として溶液相有機合成で使用される。例えば、触媒および有機化学の分野では、化学的変換を促進するための強酸性触媒が広範囲に使用されている。これらは、反応の終了において容易に反応混合物からろ別され得るところの、ポリマーに支持された酸の形態をしばしば取る。当業者に公知の樹脂としては、ポリスチレンをベースとする樹脂、制御細孔ガラスビーズ、NAFION[登録商標]、ポリエチレングリコール樹脂、TENTAGEL[登録商標](Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany)等が挙げられる。Olah, Synthesis 1986, 7, 513を参照されたい。イオン交換樹脂、特に陽イオン交換樹脂、は、ポリマーに支持された酸であるが、典型的にはフェニルスルホン酸をベースにしており、それゆえに酸性度で限定される。パーフルオロスルホン酸は、フェニルスルホン酸よりも劇的にさらに酸性であり、それ自体ではきわめて特異的であり、より広範囲の化学変換をしばしば触媒する能力がある。かくして、ポリマーに支持されたパーフルオロスルホン酸および関連誘導体に対する一般的な必要性が当分野においてある。
【０００６】
パーフルオロスルホン酸を炭化水素樹脂の中へカプセル化することによりパーフルオロスルホン固体酸を作るプロセスは、ＷＯ  ９８／３０５２１において開示されているが、しかしながらこれらは、パーフルオロスルホン酸基が樹脂に共有結合的に結合されないので、固相有機合成の分野において応用を見出すことは期待されない。
【０００７】
NAFION[登録商標]は、高酸性の支持された触媒として作用すると実証されている。その性質は、Olah, Synthesis 1986, 7, 513; Yamoto, Recent Res. Devel. In Pure & Applied Chem. 1998, 2, 297; Harmer, Adv. Mater. 1998, 10, 1255で記述されている。しかしながら、NAFION[登録商標]および当分野において関連するポリマーは、大抵の非プロトン性有機溶媒で効果的に膨潤されない。NAFION[登録商標]は、大抵の非プロトン性有機溶媒で効果的に膨潤化または湿潤化できないので、NAFION[登録商標]の表面上の酸性基のみは反応に利用され得るが、一方では、ポリマー内に含有される大多数の酸性基は反応に利用され得ない。有効表面積を増加させる一つの技法は、ポリマーを微細粒子に粉砕し、粘土または無定形シリカのような不活性な担体の中にこれらを埋め込むことである。Harmer, Adv. Mater. 1998, 10, 1255参照されたい。これらの、ハイブリッド物質は浸出性人工物の影響を受けやすく、そして粒子の不均質性のためにろ別することをしばしば困難とし得る。かくして、普通の有機溶媒により膨潤し、多くの応用のためにかつさらに温和な反応条件で支持された超酸の使用を許容するところの支持された超酸の必要性が当分野においてある。Ishihara, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40を参照されたい。
【０００８】
膨潤可能である超酸ポリマーに支持された樹脂は、使用の容易さ、有効酸含量の増大(含有する酸基の大多数または全てが利用可能となるであろうから)、および広範囲な溶媒との適合性から極めて望ましいであろう。
【０００９】
発明の概要
本発明は、固相および溶液相の合成、生合成、触媒、精製、分析、ならびに同定およびスクリーニングにおいて有用性を有するところの、多種の支持体に結合した成分および活性化された支持体を提供する。それぞれの成分および活性化された支持体は、反応中心として役立つところの活性化剤部分および支持体と活性化剤部分との間の頑健な結合を提供するために役立つところの結合基成分を含む。結合基成分は、活性化剤部分の反応性の増加に役立つ活性化剤強化部分ならびに活性化剤部分および支持体との間に十分な距離を与える適当なスペーサーをさらに含む。
【００１０】
一つの態様では、本発明は、式：
【化１】
2005501798.tif 000003
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび三置換シリルオキシからなる群から選択される構成要素である]を有する支持体結合活性化剤を提供し；そこでは、支持体に結合した活性化剤は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【００１１】
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含む活性化支持体；および式：
【化２】
2005501798.tif 000004
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび三置換シリルオキシからなる群から選択される構成要素である]を有する少なくとも一つの支持体結合活性化剤を提供し；そしてそこでは、支持体に結合した活性化剤は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【００１２】
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含む支持体活性化標的；固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた活性基であって、その活性基は、式：
【化３】
2005501798.tif 000005
[式中、Ｌは結合基成分である]を有する活性基；および固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた標的基を提供し；そこでは、標的基は活性基から求核試薬によって切断されることができる。
【００１３】
もう一つの態様では、本発明は、それぞれの支持体活性化標的の構成要素が固体または半固体の支持体をさらに含む、複数の支持体活性化標的の構成要素を含む支持体活性化標的のライブラリー；固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた活性化基であって、活性化基が、式：
【化４】
2005501798.tif 000006
[式中、Ｌは結合基成分である]を有する活性化基；および活性化基に共有結合的に取り付けられた標的基を提供し；そこでは、ライブラリーにおける少なくとも一つの支持体活性化標的の構成要素の標的基は、ライブラリーにおける少なくとも一つの他の支持体活性化標的の構成要素の標的基と異なる。
【００１４】
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含む強酸性支持体；および式：
【化５】
2005501798.tif 000007
[式中、Ｌは結合基成分であって、ＸはＯＨである]を有する少なくとも一つの支持体結合強酸基を提供し；そしてそこでは、支持体に結合した強酸基は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【００１５】
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含むシリル化支持体；および式：
【化６】
2005501798.tif 000008
[式中、Ｌは結合基成分であって、Ｘは三置換シリルオキシである]を有する少なくとも一つの支持体結合シリル化基を提供し；そこでは、支持体に結合したシリル化基は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【００１６】
なおもう一つの態様では、本発明は、求核試薬をヒドロキシ基またはエノール化可能なケトンを有する化合物に共有結合的に取り付ける方法であって、その方法が、
(ａ)ヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物を支持体結合活性化剤と接触させ、そこではヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物を支持体結合活性化剤と該接触させることが活性化複合体を形成すること；および
(ｂ)活性化複合体を、求核試薬を化合物に共有結合的に取り付けるために十分な条件下で、求核試薬を含む試薬と接触させること
を含む、方法を提供する。
【００１７】
さらにもう一つの態様では、本発明は、式：
【化７】
2005501798.tif 000009
[式中、Ｌは結合基成分であり；そしてＡは取り付け基である]を有するリンカー試薬を提供する。
【００１８】
(図面の簡単な説明)
図１は、本発明にしたがう支持体に結合したフッ化パーフルオロスルホニルリンカーの作製のための合成計画を図示する。
図２は、本発明にしたがう支持体に結合したフッ化パーフルオロスルホン酸の作製のための合成計画を図示する。
図３は、本発明にしたがって親アレーンを生成させるフェノールの脱酸素化反応シーケンスのための合成計画を図示する。
図４は、本発明にしたがって切断／交差カップリング反応を行って、ビアリールを与えるための合成計画を図示する。
図５は、本発明にしたがって標的のライブラリーをポリマー支持体上で作製するための合成計画を図示する。
図６は、本発明にしたがう公知の薬剤物質の合成およびそれに続くポリマー支持体からの切断を図示する。
図７は、本発明にしたがうパーフルオロスルホン酸ポリマー支持体の作製を図示する。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明にしたがってかつここで用いられる限りでは、以下の用語および略語は、別に明白に述べられない限り、以下の意味で定義される。これらの説明は、単に例証的であることを意図する。それらは、明細書全体を通じてそれらが説明されるか言及されるのであり、用語を限定することを意図するものではない。むしろこれらの説明は、本明細書で説明されかつ請求されるように、用語の任意のさらに別な態様および／または実施例を含むことを意味する。
【００２０】
以下の略語がここでは用いられる：ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ、酢酸；Ｂｏｃ、ｔ−ブトキシカルボニル；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＮＭＰ、Ｎ−メチルピロリドン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸。
【００２１】
ここで用いる限りでは、用語“支持体結合活性化剤”は、固体または半固体に少なくとも一つの共有結合によって取り付けられる活性化剤をいう。ここで用いる限りでは、用語“活性化剤”は、分子のもう一つの部分を活性化するかまたはその化学的反応性を増加させる化学的成分をいう。用語“支持体結合活性化剤”は、固体または半固体の支持体上の支持体に結合した活性化剤の位置を限定することを意味するものではない；即ち支持体結合活性化剤は、固体または半固体の支持体の表面部分に共有結合的に取り付けられ得るか、または支持体結合活性化剤は、固体または半固体の支持体の任意の内部部分に共有結合的に取り付けられ得る。換言すると、支持体結合活性化剤は、固体または半固体の支持体の任意の部分に共有結合的に取り付けられ得る。
【００２２】
ここで用いる限りでは、用語“活性化剤部分”は、活性化剤の化学的反応性を増加させるところの活性化剤の部分をいう。好ましい実施態様では、活性化剤部分は、成分(−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ)を含む。活性化剤部分は、溶液相化学の当分野において公知の類似な同等物を有し得る。
【００２３】
ここで用いる限りでは、用語“結合基成分”は、複数の他の成分を一緒に結合する成分をいう。かくして、本発明の一つの実施態様では、表面に結合した活性化剤において結合基成分の一つの部分は、固体または半固体の支持体との少なくとも一つの共有結合を有し、そして結合基成分の他の部分は、活性化剤部分との少なくとも一つの共有結合を有するであろう。さらに、表面に結合した活性化剤の結合基成分は、複数の活性化剤部分と共有結合を有し得る。好ましくは、結合基成分は、活性化剤部分が活性化剤に暴露された分子と相互作用するための適当な空間を提供する。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、そしてなおさらにさらに好ましくは８〜２０原子長である。これに加えて、リンカー試薬は、固体または半固体の支持体との反応に先立って、結合基成分を含むであろう；この結合基成分は、取り付け基と少なくとも一つの共有結合を有するところの一つの部分および活性化剤部分と少なくとも一つの共有結合を持つ他の部分を有するであろう。ここで用いる限りでは、用語“取り付け基”は、固体または半固体の支持体と共有結合を形成し得るところのリンカー試薬のその部分をいう。
【００２４】
ここで用いる限りでは、用語“活性化剤強化部分”は、支持体結合活性化剤の活性化剤部分の化学的反応性を増加させるところの結合基成分のその部分をいう。活性化剤強化部分はまた、リンカー基成分の長さを伸長し、かつそれに加えて、表面に結合した活性化剤の運動性を効果的にし得る。
【００２５】
ここで用いる限りでは、用語“固体”または“半固体”は、溶媒には完全には溶解しないところのポリマーまたは複合材料の任意の形態をいう。単に例として、固体または半固体の支持体としては、コロイド(単離されてまたは懸濁液で)、ゲル、樹脂、フィルム、ならびに溶媒と離れて明確な個性を保持するところのポリマーまたは複合材料の任意の他の形態が挙げられる。この用語は、ポリマー性または複合材料のサイズ、形状、形態または化学的構造を決して限定することを意味するものではない。このようなポリマー性または複合材料は、当分野において周知であり、単に例として、セルロース、細孔ガラス、シリカ、ポリスチレン、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン、ポリアクリルアミド、ラテックス、ジメチルアクリルアミド、Ｎ,Ｎ'−ビスアクリロイルエチレンジアミンと架橋したジメチルアクリルアミド、ガラス、疎水性ポリマーでコーティングされたガラス、複合材、または固相有機合成において従来使用されている任意の他の物質が挙げられる。これに関する貴重な参照文献は、Novabiochem 2000カタログ(出典明示により本明細書の一部とする)である。加えて、用語の固体または半固体の支持体は、架橋基の存在および性質によってならびに暴露される官能基の性質によって限定されるものではない。暴露される官能基は、リンカー試薬と反応して、支持体結合活性化剤を形成し得るところの固体または半固体の支持体上の成分である；好ましい暴露された官能基としては、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、シリルオキシ、ＮＨＲ、ＮＨ２ＮＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｂｒ、−Ｉ、ハロメチルおよびアルケニルが挙げられる。さらに、暴露された官能基は、固体もしくは半固体の支持体の表面上に位置するかまたは固体もしくは半固体の支持体全体に分散されることができる。一つの実施態様では、固体または半固体の支持体は堅牢または半堅牢な表面を有する。
【００２６】
ここで用いる限りでは、用語“微粒子状支持体”は、小粒子の形態にある固体または半固体の支持体のタイプをいう。この用語は、固体または半固体の支持体の形状を限定することを意味するものではない。かくして、単に例として、微粒子状支持体は、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、キャピラリー、中空繊維、針、固体繊維、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、不定形の形状、または任意の他の従来の形態であってもよい。当業者が容易に認識であろうように、本発明の範囲は、微粒子状支持体の形態または形状に限定されるものではない。用語“微粒子状支持体”は、固体または半固体の支持体の化学的構造を限定することを意味するものではなく、そして任意のポリマー、複合材、もしあるとすれば、架橋体、および暴露された官能基から構成され得る。かくして、単に例として、微粒子状支持体は、セルロース、細孔ガラス、シリカ、ポリスチレン、ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン、ポリアクリルアミド、ラテックス、ジメチルアクリルアミド、Ｎ,Ｎ'−ビスアクリロイルエチレンジアミンと架橋したジメチルアクリルアミド、ガラス、疎水性ポリマーでコーティングしたガラス、複合材、または固相有機合成において従来使用されている他の任意の物質から構成され得る。これに関する貴重な参照文献は、Novabiochem 2000カタログ(出典明示により本明細書の一部とする)である。微粒子状支持体はまた、多孔性、変形性、硬質、湿潤性、または膨潤性であってもよい。粒子は一般的には、少なくとも直径で２０ミクロン、好ましくは少なくとも７５ミクロン、そしてさらに好ましくは１００ミクロンであろう。微粒子状支持体は一般的には、使用中はその機械的完全性を維持し、活性種と反応し得る官能基を有し、取り付けられた標的の継続的合成を許容し、容易に混合されかつ分離され、そしてタグおよび生成物の簡便な脱離を許容するであろう。固体または半固体の支持体は、単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。
【００２７】
ここで用いる限りでは、用語“樹脂”は、天然または合成起源の、一般的には一定の融点を持たない高分子量の、任意のクラスの固体または半固体有機生成物をいう。樹脂は、固相合成において用いられる試薬および溶媒に対して不活性であり得るか、または反応性成分でもって官能基化され得る。樹脂は溶媒中で大幅に膨潤し得る。
【００２８】
ここで用いる限りでは、用語“ゲル”は、固体および溶液両方の性質を有するゼリー様物質を形成する、固体中での液体のコロイド状懸濁物をいう。
ここで用いる限りでは、用語“コロイド”は、液体、固体、または気体状物質のような連続的な媒体中に懸濁された非常に微小な粒子から成る物質をいう。一般的には、コロイド状粒子の直径は、２０ｎｍ〜２００ミクロン、さらに好ましくは１００ｎｍ〜２００ミクロン、いっそうさらに好ましくは５００ｎｍ〜２００ミクロン、なおさらにさらに好ましくは１ミクロン〜２００ミクロン、である。
【００２９】
ここで用いる限りでは、用語“微小球”は、形状においておおよそ球状である任意の物質をいう。微小球は、当分野において公知の方法にしたがって加工され、機械掛けされ、粉砕され、研磨されまたは押出しされ得る。
ここで用いる限りでは、用語“超酸”は、非常に酸性な溶媒中の強酸の溶液である。超酸は、１００％Ｈ２ＳＯ４のそれよりもより大きな強度を示す酸である。
【００３０】
ここで用いる限りでは、用語“制御細孔ガラス”は、無機支持体として使用されるガラスをいう。制御細孔ガラスは、加熱されると、ホウ酸塩およびケイ酸塩を分離するところのホウケイ酸塩ベースの物質から生産される。ホウ酸塩が物質から浸出されて、均一で、制御された細孔を持つ石英ガラスを残す。制御細孔ガラスは、優れた機械的性質を有し、そして広範囲な空隙率および平均細孔径をもって作製され得る。それらは、多種の官能基を含むように変性され得る。
ここで用いる限りでは、用語“ポリアクリルアミド”即ちＰＡＭは、アクリルアミドのモノマーから作られる合成的水溶性ポリマーをいう。ＰＡＭは、多種の細孔径を有するゲルに仕上げられ得る。
【００３１】
ここで用いる限りでは、用語“ポリエチレングリコール”即ち“ＰＥＧ”は、サブユニットのＨＯ−(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＨを含む水溶性、ワックス状のポリマーをいう。ここで用いる限りでは、用語“ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル”は、ＣＨ３Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎＨをいい、そしてメチル−キャップドＰＥＧとしていわれてもよい。当業者は、他のキャップドＰＥＧが本発明の精神から離れることなく使用され得ることを認識するであろう。
【００３２】
ここで用いる限りでは、用語“シリカゲル”は、ケイ酸または沈殿したシリカをいう。シリカゲルは水および有機溶媒に不溶性の不定形粉末である。シリカゲルは水分でその重量の約４０％まで吸収することができる。
ここで用いる限りでは、用語“セルロース”は、例えば木材、紙および綿中におけるように、天然に見出される多くのポリマーの一つをいう。セルロースは多糖類であり、そしてモノマーのブドウ糖の反復ユニットを含む。セルロースは、例えばメチルセルロースにおけるように、架橋されかつ誘導化され得る。
【００３３】
ここで用いる限りでは、用語“アクリル酸でグラフトしたポリプロピレン”は、ポリプロピレン主鎖およびポリアクリル酸エステル、例えばアクリル酸側鎖、を含む物質をいう。ポリオレフィンの性質を変性する一つのプロセスは、ポリオレフィンへの極性モノマーの“グラフト化”を含む。
【００３４】
ここで用いる限りでは、用語“標的基”は、支持体結合活性化剤に共有結合的に結合された成分をいう。本発明の一つの実施態様にしたがって、支持体結合標的は、本明細書で開示されるように支持体に共有結合的に取り付けられた標的基を含む。
【００３５】
ここで用いる限りでは、用語“から切断される”は、その中で標的基が活性化支持体から除去されるところの、本明細書で開示される複数の変換をいう。本発明の一つの実施態様にしたがって、支持体結合標的基は、支持体結合活性化剤から切断されるかまたは、からリリースされる。
【００３６】
ここで用いる限りでは、用語“ポリスチレン支持体”は、スチレンの重合したモノマーをいう。ポリスチレン支持体は、本明細書で説明されるようにビーズの形態を取り得る。ポリスチレン支持体は、スチレンおよびジビニルベンゼンの架橋共重合体を含み得る。
【００３７】
ここで用いる限りでは、用語“ポリエチレングリコールで変性したポリスチレン”は、エチレングリコールモノマーまたはエチレングリコールポリマー(ＰＥＧ)でグラフトしたポリスチレンポリマーまたは架橋ポリスチレンポリマーをいう。ポリエチレングリコールで変性したポリスチレンの例は、TENTAGEL[登録商標]樹脂である。
ここで用いる限りでは、用語“グラフトした”は、モノマーまたはポリマーが現行のポリマーに共有結合的に結合される、プロセスをいう。
【００３８】
ここで用いる限りでは、用語“TENTAGEL[登録商標]”は、その上にポリエチレングリコール(ＰＥＧ)がグラフトしているところの低度に架橋したポリスチレンマトリックスから成るグラフトした共重合体のファミリーをいう。ＰＥＧは、疎水的および親水的両方の性質を持つポリマーであるから、グラフト共重合体は、変性された物理化学的性質を示す。TENTAGEL[登録商標]樹脂は、約５０％〜７０％のＰＥＧ(ｗ／ｗ)を含み得る。それ故に、これらのポリマーの多くの化学的および物理的性質は、ＰＥＧの性質によって高度に支配され、疎水性のポリスチレン支持体によって支配されない。他の関連するこのファミリーのメンバーとしては、ARGOGEL[登録商標]樹脂(Argonaut Technologies, Foster City, California)、ARGOPORE[登録商標]樹脂(Argonaut Technologies, Foster City, California)、HYPOGEL[登録商標]樹脂(Rapp Polymere GmbH, Tubingen, Germany)、およびJANDAJEL[登録商標]樹脂(Scripps Research Institute, La Jolla, California)が、本発明の目的のために挙げられる。
【００３９】
ここで用いる限りでは、用語“保護基”は、化学反応をもうひとつの反応部位で実施する一方で、分子または成分において一つの反応部位を遮断するように設計される基のいずれかをいう。さらに特別には、ここで用いられる保護基は、Greene, et al., Protective Groups In Organic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1991(出典明示により本明細書の一部とする)、に記載されるそれらの基のいずれかであってもよい。特定の合成のための保護基の適切な選択は、合成において使用される全体の方法によって支配され、そのような実施は当業者には周知である。ここで用いる限りでは、用語“その保護された形態”は、そこに保護基が取り付けられているところの成分をいう。
【００４０】
ここで用いる限りでは、用語“非置換(の)”は、根幹化合物より以外に指名された化合物に取り付けられたさらに別な成分を有しないところの分子または成分をいう。かくして、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル基は、取り付けられた水素を持つ１〜８個のアルキル炭素原子から単に成る。
【００４１】
ここで用いる限りでは、用語“任意に置換された”または“置換(された)”は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級脂環式、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボン酸エステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級パーハロアルキルおよびアリールアルキルオキシアルキルから独立して選択される、１〜４個の置換基によって置換された分子または成分をいう。
【００４２】
有機ラジカルまたは化合物と関連してここで言及される用語“低級”は、１０個までかつそれを含有する炭素原子、好ましくは６個までかつそれを含有する炭素原子、および有利には１〜４個の炭素原子を持つようにそれぞれ定義する。そのような基は、直鎖、分岐または環状であってもよい。
【００４３】
ここで用いる限りでは、用語“アルキル”は、直鎖(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル)または分岐鎖(例えば、イソプロピル、ｔ−アミルまたは２,５−ジメチルヘキシル)または環状(例えば、シクロブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチル)であってもよいところの飽和炭化水素ラジカルをいう。この定義は、用語が単独で用いられるとき、ならびにそれが、“アラルキル”および類似の用語のような、化合物用語の部分として用いられるときの両方に該当する。好ましいアルキル基は、１〜８個の炭素原子を含有するものであり、そして“(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル”のように言及される。他の好ましいアルキル基としては、１〜２０個の炭素原子を含有するものが挙げられる。この明細書および請求項におけるすべての数値範囲は、それらの上限および下限を含むことを意図する。アルキル基は任意に置換されてもよい。
【００４４】
ここで用いる限りでは、用語“アルキレン”は、二価の炭素成分、例えばＣＲ２、をいう。アルキレン基は、直鎖アルキル基を形成するために結合されそして炭素原子当たり２個までの置換基で任意に置換されてもよい。
ここで用いる限りでは、用語“アルケニル”は、一つまたはそれ以上の不飽和の部位を含有するところの成分をいう。ここで用いる限りでは、用語“アルケニル”はまた、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有しそして直鎖、分岐鎖および環状の基を含むところの成分をいう。アルケニル基は任意に置換されてもよい。用語“ビニル”および“オレフィン”は時には用語アルケニルと互換的に用いられる。
【００４５】
ここで用いる限りでは、用語“(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニル”は、１〜８個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。そのような基は、直鎖、分岐または環状であってもよい。(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニル基は任意に置換されてもよい。
ここで用いる限りでは、用語“アルキニル”は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有しそして直鎖、分岐鎖および環状の基を含有するところの成分をいう。アルキニル基は任意に置換されてもよい。
【００４６】
ここで用いる限りでは、用語“(Ｃ１〜Ｃ８)アルキニル”は、１〜８個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。そのような基は、直鎖、分岐または環状であってもよい。(Ｃ１〜Ｃ８)アルキニル基は任意に置換されてもよい
ここで用いる限りでは、用語“アリール”は、単環または一緒に融合されるところのそして少なくとも共役したパイ電子系を有するところの多重環のどちらかを有する成分をいう；多重環はまた、共役結合的にまたはエチレンもしくはメチレン成分のような普通の基を経由して結合され得る。アリール基は、さもなければ水素原子により占有されるであろうところの環上の任意の位置で任意に置換されてもよい。
【００４７】
ここで用いる限りでは、用語“三置換シリルオキシ”は、式−ＯＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５を有する成分をいい、式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニル、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニル、置換アリールおよび非置換アリールからなる群から独立して選択される構成要素である。
【００４８】
ここで用いる限りでは、用語“ヘテロアルキル”は、その中で主鎖の原子中の１、２または３個の炭素原子が、酸素、窒素、硫黄またはケイ素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられているところのアルキルラジカル即ち基をいう。かくして、用語の(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキルは、少なくともその１個がヘテロ原子であるところの２〜８個の主鎖原子を有する基をいう。例えば、Ｃ３ヘテロアルキル基は、−ＣＨ２ＯＣＨ３(酸素原子がＣ３アルキル(プロピル)基中の中心炭素原子に代わる)を含むことを意味する。ヘテロアルキルは任意に置換されてもよい。
【００４９】
ここで用いる限りでは、用語“ヘテロアリール”は、芳香環の中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子であるアリールラジカルをいう。適当なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。単に例として、適当なヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピラジニルおよびイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは任意に置換されてもよい。
【００５０】
ここで用いる限りでは、用語“ビアリール”は、融合した環系および他のアリール基で置換されたアリール基の両方を含む二つ以上の芳香環を含有するアリールラジカルをいう。単に例として、適当なビアリールとしては、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。ビアリールは任意に置換されてもよい。
【００５１】
ここで用いる限りでは、用語“脂環式体”は、脂肪族および環状または複素環状化合物の構造的性質を兼備するところの成分または化合物をいい、そして、芳香族、シクロアルキルおよび橋状シクロアルキル化合物が挙げられるが、それに限定されない。脂環式体は任意に置換されてもよい。単に例として、適当な脂環式体としては、シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルならびに適当な脂環式基が挙げられる。
用語“アラルキル”は、アリール基で置換されたアルキル基をいう。適当なアラルキル基としては、ベンジル、ピコリル等が挙げられ、そして任意に置換されてもよい。
【００５２】
用語“アリールアミノ(ａ)”および“アラルキルアミノ(ｂ)”は、それぞれ基−ＮＲＲ´をいい、そこでは、それぞれ、(ａ)ＲはアリールでありそしてＲ´は水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり、ならびに(ｂ)ＲはアラルキルでありそしてＲ´は水素、またはアラルキル、アリール、アルキルである。
用語“アシル”は、−Ｃ(Ｏ)Ｒをいい、そこでは式中、Ｒはアルキルおよびアリールである。単に例として、アシルラジカルとしては、アセチル、ペンタノイル、ベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、ピバロイルおよび４−ヒドロキシフェニルアセチルが挙げられる。
【００５３】
用語“カルボキシエステル”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲをいい、そこではＲはアルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体であり、すべては任意に置換される。
用語“カルボキシ”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＨをいう。
用語“オキソ”は、炭素またはヘテロ原子に取り付けられた＝Ｏをいう。
【００５４】
用語“アミノ”は、−ＮＲＲ´をいい、そこではＲおよびＲ´は、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体から独立して選択され、水素以外のすべては任意に置換され；ならびにＲおよびＲ´は環系を形成し得るをいう。
用語“ハロゲン”または“ハロ”は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉをいう。
【００５５】
用語“複素環式”および“複素環式アルキル”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環状基をいう。適当なヘテロ原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。複素環式基は、環の中の窒素原子を通じてまたは炭素原子を通じて取り付けられ得る。適当な複素環式基としては、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジルが挙げられる。
用語“ホスホノ”は、−ＰＯ３Ｒ２をいい、そこではＲは、−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体からなる群から選択される。
【００５６】
用語“スルホニル”は、−ＳＯ３Ｒをいい、そこではＲは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体である。
用語“アシルオキシ”は、エステル基−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｒをいい、そこではＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよび脂環式体である。
用語“ヒドロキシ”は、ＯＨ基をいう。
用語“チオール”は、ＳＨ基をいう。
用語“アルキルアミノ”は、アミン−ＮＲ２をいい、そこでは少なくとも一つのＲは、アルキルである。
【００５７】
用語“(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ”は、アルキル基が８個までおよびそれを含む炭素原子を有する、単独のアルキル基を有するアルキルアミノ基をいう。適当なアルキル基は、直鎖、分岐または環状であってもよく、そして任意に置換されてもよい。
用語“ジアルキルアミノ”は、アミン−ＮＲ２をいい、そこでは両方のＲ基はアルキル基である。適当なアルキル基は、直鎖、分岐または環状であってもよいし、かつ任意に置換されてもよい。
【００５８】
用語“ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ”は、アミン−ＮＲ２をいい、そこでは両方のＲ基はアルキル基である。適当なアルキル基は、直鎖、分岐または環状であってもよく、そして任意に置換されてもよい。さらに、二つのアルキル基を接合して、ヘテロ原子として窒素を含む環を形成してもよい。
用語“アミノアルキル−”は、基ＮＲ２−アルク−をいい、そこでは“アルク”はアルキレン基でありそしてＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体から選択される。
【００５９】
用語“アルキルアミノアルキル−”は、基アルキル−ＮＲ−アルク−をいい、そこでは“アルク”はアルキレン基であり、そしてＲはＨまたは低級アルキルである。“低級アルキルアミノアルキル−”は、それぞれのアルキル基が低級アルキルである、基をいう。
用語“アリールアミノアルキル−”は、基アリール−ＮＲ−アルク−をいい、そこでは“アルク”はアルキレン基であり、そしてＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体である。“低級アリールアミノアルキル−”では、アルキル基は低級アルキルである。
【００６０】
用語“アルキルアミノアリール−”は、基アルキル−ＮＲ−アリール−をいい、そこでは“アリール”は、二価の基でありそしてＲはＨ、アルキル、アラルキルおよび脂環式体である。“低級アルキルアミノアリール−”では、アルキル基は低級アルキルである。
用語“アルキルオキシアリール−”は、基アルキル−Ｏ−アリール−をいい、そこでは“アリール”は、二価の基である。“低級アルキルオキシアリール−”では、アルキル基は低級アルキルである。
用語“アリールオキシアルキル−”は、アリールオキシ基で置換されたアルキレン基をいう。
【００６１】
用語“アルコキシ”は、もう一つの炭化水素ラジカルに共有結合的な取り付けが可能である酸素置換基をまた所有しているところの上記のようなアルキル基(例えば、メトキシ、エトキシおよびｔ−ブトキシのような)をいう。
ここで用いる限りでは、用語“(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ”は、アルキル基が(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルである、アルコキシ基をいう。
いう。
【００６２】
ここで用いる限りでは、用語“アルケニルオキシ”は、“アルケニル”はアルケニル基である、基−Ｏ−アルケニルをいう。
ここで用いる限りでは、用語“(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニルオキシ”は、アルケニル基は(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニルである、アルケニルオキシ基をいう。
ここで用いる限りでは、用語“アリールオキシ”は、基Ａｒ−Ｏ−をいい、そこでは“Ａｒ”はアリール基である。
【００６３】
ここで用いる限りでは、用語“アルキルチオ”は、基アルキル−Ｓ−をいう。
ここで用いる限りでは、用語“(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ”は、アルキル基は８個までおよびそれを含む炭素原子を有する、アルキル−Ｓ−をいう。
ここで用いる限りでは、用語“アミド”または“カルボキサミド”は、基ＮＲ２−Ｃ(Ｏ)−および基ＲＣ(Ｏ)−ＮＲ１−をいい、そこではＲおよびＲ１としてはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体が挙げられる。この用語は尿素、−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−を含まない。
【００６４】
ここで用いる限りでは、用語“アミノカルボキサミドアルキル”は、基ＮＲ２−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ)−アルク−をいい、そこではＲとしてはＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよび脂環式体が挙げられ、ならびに“アルク”はアルキレン基である。“低級アミノカルボキサミドアルキル”は、“アルク”が低級アルキレン基である、そのような基をいう。
【００６５】
用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。
ここで用いる限りでは、用語“パーハロ”は、いずれのＣ−Ｈ結合もＣ−ハロ結合で置き換えられている、基をいう。適当なパーハロアルキル基としては、−ＣＦ３、−ＣＦＣｌ２が挙げられる。適当なパーハロアルキレン基としては、−ＣＦ２、および混合ハロゲン種、例えば−ＣＦＣｌが挙げられる。
【００６６】
ここで用いる限りでは、用語“シアノ”または“ニトリル”は、−Ｃ≡Ｎ基をいう。
ここで用いる限りでは、用語“ニトロ”は、−ＮＯ２基をいう。
ここで用いる限りでは、用語“アルキルスルホニル”は、アルクＯＳＯ２−をいい、そこではアルクはアルキルである。
ここで用いる限りでは、用語“ホスホン酸エステル”は、成分Ｐ(＝Ｏ)(ＯＲ)２をいい、そこではＰ(＝Ｏ)はホスホルオキソ基を表し、そして式中、Ｒは脂肪族基であってもよい。
【００６７】
ここで用いる限りでは、用語“エステル”は、式、−(Ｒ)ｎ−ＣＯＯＲ´を持つ化学的成分をいい、式中、ＲおよびＲ´はアルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され、ならびにｎは０または１である。
ここで用いる限りでは、用語“アミド”は、式−(Ｒ)ｎ−ＣＯＮＨＲ´を持つ化学的成分をいい、式中、ＲおよびＲ´はアルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され、ならびにｎは０または１である。
【００６８】
ここで用いる限りでは、用語“イミド”は、式−(Ｒ)ｎ−ＣＯＮＲ２´を持つ化学的成分をいい、式中、ＲおよびＲ´はアルキルまたはアリールからなる群から独立して選択され、ならびにｎは０または１である。
ここで用いる限りでは、用語“交差カップリング”は、新しい炭素−炭素共有結合の形成をもたらす求電子試薬と求核試薬との間の反応をいう。
【００６９】
ここで用いる限りでは、用語“有機スズ”または“有機スズ化合物”は、少なくとも一つのＳｎ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。好ましい有機スズは交差カップリング反応に従事し得る任意のものである。
ここで用いる限りでは、用語“有機亜鉛”または“有機亜鉛化合物”は、少なくとも一つのＺｎ−Ｒ化学結合を有する化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。本発明にしたがう好ましい有機亜鉛化合物は交差カップリング反応に従事するものである。
【００７０】
ここで用いる限りでは、用語“有機ホウ素”または“有機ホウ素化合物”は、少なくとも一つのＢ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。好ましい有機ホウ素は交差カップリング反応に従事するところのものである。
【００７１】
ここで用いる限りでは、用語“有機アルミニウム”または“有機アルミニウム化合物”は、少なくとも一つのＡｌ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。好ましい有機アルミニウムは交差カップリング反応に従事するところのものである。
【００７２】
ここで用いる限りでは、用語“有機マグネシウム”、“有機マグネシウム化合物”、“有機マグネシウム試薬”または“グリニャール試薬”は、少なくとも一つのＭｇ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。好ましい有機マグネシウム化合物は交差カップリング反応に従事するところのものである。
ここで用いる限りでは、用語“有機リチウム”または“有機リチウム化合物”は、少なくとも一つのＬｉ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。
【００７３】
ここで用いる限りでは、用語“有機ケイ素”または“有機ケイ素試薬”は、少なくとも一つのＳｉ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。
ここで用いる限りでは、“有機銅”としてまた知られる用語“有機銅試薬”は、少なくとも一つのＣｕ−Ｒ化学結合を含む化合物をいい、そこではＲは有機成分である。好ましくは、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニルの成分のいずれかであってもよい。
【００７４】
用語の亜リン酸ジアルキルは、式：Ｒ２Ｐ(＝)ＯＲ´を有する化合物をいい、式中、ＲおよびＲ´は脂肪族またはアリール基を含む。好ましくは、ＲおよびＲ´は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリルまたはアルキニル成分からなる群から独立して選択される。
ここで用いる限りでは、用語“アリールホウ酸”は、式：ＡｒＢ(ＯＨ)２[式中、Ａｒは芳香族をいう]を有する化合物をいう。
【００７５】
ここで用いる限りでは、用語“ハロゲン化金属”は、少なくとも一つの正電荷元素および少なくとも一つの負電荷元素を含む任意の共有結合的にまたはイオン的に結合した化合物をいう。本発明の一つの態様にしたがって、ハロゲン化金属はハロゲン化陰イオンの供給源である。
【００７６】
用語“遷移金属触媒の付加”は、望ましい化学変換を促進するための遷移金属触媒の使用をいう。遷移金属触媒は、少なくとも一つの遷移金属および会合したリガンドを含む。非触媒性または低触媒性遷移金属は、反応混合物の中へのリガンドの添加によって遷移金属触媒にしばしば変換され得る：このようなリガンドとしては、単に例として、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、およびビス(ジアリールホスフィノ)Ｌ化合物が挙げられ、そこでは式中、Ｌはアルキレン、二価アリール、二価アルケニル、二価アルキニル、二価ヘテロアルキル、二価ヘテロアリール、またはフェロセンの誘導体であってもよい。一組の実施態様では、リガンドとしては、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンまたは１,１−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンが挙げられる。任意の特定の遷移金属触媒は、そのすべてが同一である必要のないところの多重のリガンドを有し得る。一つの実施態様では、遷移金属はパラジウムである。新しい触媒的活性種はまた、遷移金属複合体として公知である。当業者は、遷移金属触媒、遷移金属およびリガンドについてここで提供される例は、例示的な目的のみのためであって、本発明の範囲は、遷移金属触媒、遷移金属およびリガンドの個性によって限定されるものではないことを理解するであろう。一緒に触媒的活性種を形成するところの触媒および任意のリガンドは、反応種と比べて１００％に近いレベル、好ましくは反応種と比べて＜２５％、さらに好ましくは反応種と比べて＜１０％、のレベルで使用され得る。
【００７７】
ここで用いる限りでは、用語“共有結合的に取り付けられた”は、二つまたはそれ以上の成分の間での共有結合の存在をいう。
ここで用いる限りでは、用語“求核試薬”は、求核試薬と求電子試薬との間で共有結合を形成するように求電子試薬に対して反応性のあるところの化合物または成分である。用語“求核試薬”ならびに“求電子試薬”は、合成および／または物理有機化学にとってはおなじみの、それらの普通の意味を有する。典型的には、炭素求電子試薬は、水素のものよりより大きなポーリング電気陰性度を有する任意の原子または基で置換された、一つまたはそれ以上のアルキル、アルケニル、アルキニルまたは芳香族炭素原子を含む。好ましい炭素求電子試薬の例としては、カルボニル(特にアルデヒドおよびケトン)、オキシム、ヒドラゾン、エポキシド、アジリジン、ハロゲン化−アルキル、−アルケニルおよび−アリール、アシル、硫酸エステル、ならびにパーハロスルホン酸エステルが挙げられるが、それに限定されない。炭素求電子試薬の他の例としては、電子吸引基と電子的に共役している不飽和炭素が挙げられ、その例は、α,β−不飽和ケトン中のβ−炭素またはフッ素置換アリール基中の炭素原子である。当業者は、本発明の範囲が求核試薬の個性によって限定されないことを実感するであろう。
【００７８】
ここで用いる限りでは、用語“活性化複合体”は、表面に結合した活性化剤に共有結合し、そして結果としてその親化合物と比べて増加した化学的反応性を有するところの成分をいう。本発明の一つの実施態様にしたがって、アリールアルコール化合物は、本発明の表面に結合した活性化剤との反応において、より大きな反応性の、表面に結合したアリールオキシ成分、即ち活性化複合体、に変換される。
【００７９】
ここで用いる限りでは、用語“水素化物”または“水素化物試薬”は、求核試薬として作用することができるプロトンをいう。当業者におなじみの水素化物の例としては、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４ならびに任意の適当な遷移金属の水素化物が挙げられるが、これに限定されない。水素化物はまた、インシツーでまたは反応過程の間に、一つまたはそれ以上の試薬との間の相互作用によって形成され得る。単に例として、以下の実施例３に説明されるように、遷移金属の水素化物は、Ｐｄ(ＯＡｃ)４、リガンドドおよびギ酸の存在下にインシツーで形成される。
【００８０】
用語“エノール化し得るケトン”は、該アルファプロトンが外来性塩基によりまたは分子内互変異性を経由して容易に除去され得る、“アルファ炭素”(オキソ基を所有するものから一旦除かれる炭素原子)上に水素を持つ任意のケトンをいう。
【化８】
2005501798.tif 000010
【化９】
2005501798.tif 000011
【００８１】
ここで用いる限りでは、用語“化合物”は、任意の確認し得る分子をいう。
用語“条件”は、特定の反応の結果に影響し得るところの、そして反応または一連の反応を実施するオペレーターにより制御され得るところの要素をいう。このような条件の例としては、一つの組の試薬を基質と相互作用させる時間の長さ、温度、溶媒、特定の試薬の添加速度等が挙げられるが、それに限定されない。当業者は、それぞれの特定の組の試薬が、“条件”のそれ自身の最適な組を有し得ることを認識するであろう。
ここで用いる限りでは、用語“十分な条件”は、望ましい結果を生み出すのに適切であるそれらの条件をいう。
【００８２】
ここで用いる限りでは、用語“接触させること”は、それにより任意の試薬またはそれらの組合せを、二つまたはそれ以上の試薬が化学反応または変換を受けることができるような条件下で、他の該試薬と混合し、と撹拌し、に添加し、と振り混ぜ、に溶解し、の上を通し、に通過させるところの任意のプロセスをいう。
【００８３】
ここで用いる限りでは、用語“試薬”は、望ましい化学反応を生み出すために、単独でまたは別の化学的化合物との組合せで使用される任意の化学的化合物をいう。用語“試薬”としては、望ましい結果を与えるために反応混合物に加えられるところの、すべての触媒(遷移金属をベースとするか別のやり方で)、リガンド、酸、塩基および他の物質が挙げられる。
ここで用いる限りでは、用語“成分”は、特色的な化学的性質または反応性を有するところの分子、普通には複合体、の特異的な部分をいう。
ここで用いる限りでは、用語“結合基”は、活性化剤部分を固体または半固体の支持体と結合させる原子の鎖全体をいう。
【００８４】
一般事項
本発明は、コンビナトリアル合成の分野で有用性を有するところの多種の試薬、特に支持体結合活性化剤、を提供する。それぞれの試薬は、反応中心として役立つところの活性化剤部分、ならびに支持体および活性化剤部分との間の頑健な結合を与えるために役立つところの結合基成分を含む。結合基成分は、活性化剤部分の反応性を増加させるために役立つところの活性化剤強化部分、ならびに活性化剤部分および支持体との間に十分な距離を与えるところの適当なスペーサーをさらに含む。本発明はまた、その上で標的または標的のライブラリーの構築が起こるところの活性化支持体を提供する；標的はまた、活性化支持体から切断されて、活性化支持体から望ましい化合物を遊離することができる。
【００８５】
本発明の一つの重要な態様は、その用語が当業者により理解されるので、無痕跡なリンカーとして本明細書で説明される活性化支持体の使用である。上述したように、用語“無痕跡なリンカー”は、元の取り付け点の痕跡が殆んど無いか全く無しで、化合物を固体支持体からリリースする戦略を説明するために使用されている。James, Tetrahedron Lett., 1999, 55, 4855; Andres, et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1998, 2, 353; Reitz, Curr. Opin. Drug Discovery Dev., 1999, 2, 358; and Zaragoza, Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2077を参照されたい。実施例３、４および５、ならびに表１、２および３で実証されるように、本発明の活性化支持体は、固相有機化学において無痕跡なリンカーとして広い有用性を有するであろう。当業者が実感するように、これらの実施例は単に例示的なものであって、本発明の活性化支持体は、トリフレート−炭素結合を切断し得る任意の反応において、無痕跡なリンカーとして作用すると十分に期待される。
【００８６】
加えて、本明細書で説明される反応のいずれか、ならびにトリフレート−炭素結合の完全性を保持し得るところの有機化学の当分野におけて公知の任意の反応を使用して、本発明の活性化支持体上で、標的または標的のライブラリーのどちらかを構築することができる。したがって、本発明の好ましい態様は支持体活性化標的基である。加えて、本発明のもう一つの好ましい態様は支持体活性化標的基のライブラリーである。
【００８７】
本発明の支持体結合活性化剤はまた、還元、Suzukiカップリング、Stillカップリング、Heckカップリング、Buchwald反応、ＣＯ挿入、ＣＮ挿入、炭素−硫黄結合形成、およびその他のような反応を指向して特定の中心を活性化するために役立つ。
【００８８】
アリールおよびビニル陽イオンの前駆体としてのトリフレートおよびノナフレートの使用は広く認識されている。例えば、Ritter, Synthesis, 8:735-762 (1993)を参照されたい。簡単に述べれば、アリールまたはビニル基の上の酸素原子(例えば、フェノールまたはエノール化し得るケトン)は、多種の置換芳香族化合物またはオレフィン化合物を与えるところの後続の還元または交差カップリングを指向して、トリフレートエステル(トリフルオロメタンスルホン酸エステル)または関連するノナフレートエステルとして活性化されることができる。
【００８９】
パーフルオロスルホニルに誘導された変換を固相上で行い、ビニルおよびアリールトリフレートについて公知の多能な合成的変換を利用することは望ましいことであろう(Ritter、同書を参照)。例えば、ポリマーに支持されたアリールトリフレートの還元的切断は、ポリマー、または樹脂、への取り付け点としてのフェノール性ヒドロキシ基の痕跡を残すことなく、フェノールの脱酸素化に導くことができた。Wustrowおよび協力者(Tetrahedron Lett. 39:3651 (1998))は、緊縮な切断条件(１４０℃で１２時間)下で、イオン交換樹脂をベースとしたスルホニルリンカーからの電子欠乏アリールスルホン酸エステルの還元的切断を報告したが、今日まで、ヒドロキシ基を多種の合成的変換を指向して活性化するために使用できたところのポリマーに支持されたトリフレートおよびノナフレートの報告はない。
【００９０】
NAFION[登録商標]樹脂は周知であるが、なお貧弱な膨潤性という難点がありかつ活性化することが困難である。NAFION[登録商標]が普通の有機溶媒の存在下で膨潤できないことは、表面に結合した反応性基の大多数が溶液中で化合物と反応することを阻害する。結果として、NAFION[登録商標]は、固相有機合成においてまたは触媒量以上の利用可能な表面に結合した反応性基を必要とする他の用途において、あまり多くの有用性を見出してはいない。
【００９１】
当分野において必要とされるものは、改善された膨潤性を有するところの、そしてパーフルオロスルホン酸エステル−をベースとする活性化／置換の化学に関与することができるところの支持体結合活性化剤である。そのような支持体結合活性化剤および関連する活性化支持体を以下に提示する。
【００９２】
本発明はまた、触媒または捕捉剤樹脂としての応用を見出す強酸性支持体、特に増加した膨潤性を有するもの、を提供する。加えて、本発明は、分析化学においてまたはシリル化された化合物が望まれる他の分野において応用を見出すところのシリル化支持体を提供する。
【００９３】
実施態様の説明
支持体結合活性化剤
一つの態様では、本発明は、式：
【化１０】
2005501798.tif 000012
(Ｉ)
を有する支持体結合活性化剤を提供する。
式Ｉにおいて、文字Ｌは結合基成分を表し；文字ＸはＦ、Ｃｌ、三置換シリルオキシまたはＯＨを表す。支持体結合活性化剤は、少なくとも一つの共有結合により固体または半固体の支持体に取り付けられる。
【００９４】
先ず固体または半固体の支持体に目を転じると、本発明は多様な固相合成の応用に有用であり、したがって、多様な支持体が本発明のこの態様では有用性を見出す。典型的な固体支持体としては、架橋ジビニルベンゼン−スチレン(ポリスチレン)、制御細孔ガラス(ＣＰＧ)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテルおよびポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、シリカゲル、セルロース、アクリル酸グラフトポリプロピレン、等が挙げられるが、これらに限定されない。これに加えて固体支持体は、結合基成分を取り付けるのに適する反応性成分を含有する。適する反応性成分としては、例えば、カルボン酸、アルコール、アミン、ハロゲン化メチル等が挙げられ、それらを使用して、本支持体結合活性化剤の構築の間に結合基成分を共有結合的に取り付ける。これらの支持体の多くは反応性基を有する機能性ポリマーとして入手可能である。
【００９５】
そのような支持体の例としては、アクリロイルWang樹脂、ＲＥＭ樹脂、ビニルポリスチレン、ビニルスルホニルメチルポリスチレン、(３−ホルミルインドリル)アセタミドメチルポリスチレン、２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン、２−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、４−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)ブチリルＡＭ樹脂、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、アルデヒドWang樹脂、ホルミルポリスチレン、１％ＤＶＢ、NovaSyn[登録商標]ＴＧアセタール樹脂、ポリスチレン−ＣＨＯ、カルボキシポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧカルボキシ樹脂、ポリスチレン−ＣＯＯＨ、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシ樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、アミノ−(４−メトキシフェニル)メチルポリスチレン、エチルアミノ−キサンテン−３−イルオキシ−Merrifield樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧSieber樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧＲ樹脂、RinkアミドＡＭ樹脂、RinkアミドＭＢＨＡ樹脂、RinkアミドNovaGel[登録商標]、RinkアミドＰＥＧＡ樹脂、Rinkアミド樹脂、Sieberアミド樹脂、Sieberエチルアミド樹脂、アミノメチル樹脂、アミノＰＥＧＡ樹脂、アミノメチルNovaGel[登録商標]、アミノメチル化ポリスチレン、Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン、４−Ｆｍｏｃ−ヒドラジノベンゾイルＡＭ樹脂、１Ｈ−ベンゾトリアゾールポリスチレン、ベンゾトリアゾール−５−カルバミドメチルポリスチレン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メトキシ−β−アラニンＡＭ樹脂、WeinrebＡＭ樹脂、４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂、(±)−１−(２,３−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレン、(±)−２,２−ジメチルジオキソラン−４−メトキシメチルポリスチレン、(±)−１−グリセロールポリスチレン、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＭＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルNovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルＰＥＧＡ樹脂、ＨＭＰ樹脂、ＨＭＰＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＰＢ−ＡＭ樹脂、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂、ＨＭＰＢ−ＭＢＨＡ樹脂、ヒドロキシ−(２−クロロフェニル)メチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＰ樹脂、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ポリスチレン−ＣＨ２ＯＨ、Rink酸樹脂、トリクロロアセチミデートWang樹脂、Wang樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸NovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＰＥＧＡ樹脂、４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチルポリスチレン、９−(ヒドロキシメチル)フルオレン−４−カ��ボキサミドメチルポリスチレン、ＨＥＳＭポリスチレン、ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂、ＨＭＢＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＢＡ−ＰＥＧＡ樹脂、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＢＡ樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧヒドロキシ樹脂、オキシム樹脂、アミノエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシメチル光リンカー樹脂、３−[４−(トリチルメルカプト)フェニル]プロピオニルＡＭ樹脂、メルカプトメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧトリチルチオール樹脂、チオール２−クロロトリチル樹脂、チオール４−メトキシトリチル樹脂、(４−ブロモフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−ホルミルフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−トリチルオキシフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、が例として挙げられる。
【００９６】
また、固体支持体としては、TENTAGEL[登録商標]、HYPOGEL[登録商標]、JANDAJEL[登録商標]およびARGOGEL[登録商標]が挙げられる。他の固体支持体としては、ＰＥＧ化ポリスチレン(ポリエチレングリコールで誘導体化したポリスチレン)、Tentagel−ＮＨ２樹脂、および誘導体化Tentagel−ＮＨ２樹脂(例えば、塩化アセチルとの処理に引き続きＬｉＡｌＨ４との還元によりTentagel−ＮＨ２樹脂を与える)、が挙げられる。また、さらに別の樹脂および固定化機能性基については、Novabiochemカタログ２０００を参照されたい。
【００９７】
そのような支持体は任意のサイズ、形状または形態を取り得て、それとしては、微粒子状および非微粒子状の形態または形状、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、ならびに不定形の形態および形状、が挙げられる。微粒子状支持体の実施態様としては、ビーズ、ペレット、ディスク、不定形の粒子、または他の従来の形態が挙げられる。固体または半固体の支持体は単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。一つの実施態様では、微粒子状支持体の直径は２０〜２０００ミクロン、好ましくは７５〜５００ミクロン、さらに好ましくは１００〜２００ミクロンである。当業者が容易に確認するであろうように、本発明の範囲は固体または半固体の支持体のサイズ、形態または形状に限定されない。
【００９８】
結合基成分は多様な構造を有することができる。結合基成分は活性化剤部分(−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ)に適当な空間を与えて、活性化剤部分に露出した分子または反応性成分と自由に相互作用させるものである。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、なおさらに好ましくは８〜２０原子長であり、かくして取り付けた活性化剤部分に十分な露出を与える。これに加えて、結合基成分は、支持体への取り付けに先立って、取り付け部分およびさらに長い鎖の部分を有するであろう。取り付け部分は、固体の支持体に直接取り付け得る結合基成分の一部である。この部分は固体の支持体に炭素−炭素結合を経由して、例えば、露出した(ポリ)トリフルオロクロロエチレン成分を有する支持体を用いて、または好ましくは、シロキサン結合により(例えば、固体の支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて)、取り付けられることができる。支持体のシロキサン結合は、一つの実施態様では、トリクロロシリルまたはトリアルコキシシリル基を保有する取り付け部分の反応により形成される。取り付け基はまた、さらに長い鎖の部分の取り付けのための部位を有するであろう。例えば、さらに長い鎖の部分へ取り付けに適する基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルが挙げられる。
【００９９】
当業者は、固体および半固体の支持体にリンカーを取り付ける、さらに多くの別な方法が存在することを認識するであろう。一つの方法は、酸を保有するリンカーが従来の技法により取り付けられるアミノ樹脂を使用する。もう一つの方法は、Merrifield(または同等体)樹脂にフェノールをカップリングすることによるアリールエーテル結合の使用である。
【０１００】
さらに長い鎖の部分は、下記でさらに詳しく説明される活性化剤の反応で用いられる後の条件に不活性であるところの多種の分子のいずれかであり得る。これらのさらに長い鎖の部分は、２〜１４個のモノマー単位、さらに好ましくは２〜１０個のモノマー単位、いっそうさらに好ましくは２〜８個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマーであってもよい；加えて、さらに長い鎖の部分はジアミン、二酸、アミノ酸、ペプチド、またはそれらの組合せであってもよい。或る実施態様では、さらに長い鎖の部分はまた、活性化剤強化部分、即ち、アルキレンまたはエチレングリコール結合基に比べて活性化剤の反応性を増加させる部分、を含む。さらに特に、活性化剤強化部分は、活性化剤部分(例えば、−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ部分)にさらに別の電子吸引性性質を与えるものである。
【０１０１】
一つの群の実施態様では、ＸはＦおよびＣｌからなる群から選択される構成要素である。もう一つの群の実施態様では、Ｌは：
【化１１】
2005501798.tif 000013
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０１０２】
もう一つの実施態様では、支持体結合活性化剤は、固相有機化学において、溶液相有機化学における試薬または触媒として、溶液相有機化学における捕捉剤樹脂として、分析化学における、および特にクロマトグラフィーにおける、使用のためのシリル化剤として、ならびにＰＥＴ対応分子の生産のための試薬として使用するためのキットの形態で入手可能である。
【０１０３】
一つの群の実施態様では、本発明の支持体結合活性化剤は：
【化１２】
2005501798.tif 000014
[式中、記号Ｒ１ならびに下付き文字のｇ、ｉ、ｊ、ｋおよびｍは全て上で規定された意味を有する]ものである。
【０１０４】
もう一つの群の実施態様では、支持体結合活性化剤は：
【化１３】
2005501798.tif 000015
から選択される式を有する。
式ＡおよびＢのそれぞれにおいて、ＸはＦ、Ｃｌ、三置換シリルオキシまたはＯＨであってもよく；ＱはＯであり；Ｚは化学結合またはＣ＝Ｏであり；ＹはＯ−支持体またはＮＲ１−支持体であって、そこではＲ１はＨ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、そして支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンまたはMerrifield樹脂であり；ならびにそれぞれのＲ２はまた一般的に上で規定される通りである。式ＡおよびＢにおける下付き文字は以下の通りである：‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり；‘ｈ’は１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｊ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；ならびに‘ｑ’は１および２からなる群から選択される整数である。
一つの特別な実施態様では、式ＡおよびＢにおいて、ＸはＦであり；ＱはＯであり；ＺはＣ＝Ｏであり；ＹはＮＨ−支持体であって、そこでは支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンであり；ならびにＲ２はＨである。
【０１０５】
活性化支持体
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含む活性化支持体；および式：
【化１４】
2005501798.tif 000016
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよび三置換シリルオキシからなる群から選択される構成要素である]を有する少なくとも一つの支持体結合活性化剤を提供し；そしてそこでは、支持体に結合した活性化剤は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【０１０６】
先ず固体または半固体の支持体に目を転じると、本発明は多様な固相合成の応用に有用であり、したがって、多様な支持体が本発明のこの態様では有用性を見出す。典型的な固体支持体としては、架橋ジビニルベンゼン−スチレン(ポリスチレン)、制御細孔ガラス(ＣＰＧ)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテルおよびポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、シリカゲル、セルロース、アクリル酸グラフトポリプロピレン、等が挙げられるが、これらに限定されない。これに加えて固体支持体は、結合基成分を取り付けるのに適する反応性成分を含有する。適する反応性成分としては、例えば、カルボン酸、アルコール、アミン、ハロゲン化メチル等が挙げられ、それらを使用して、本支持体結合活性化剤の構築の間に結合基成分を共有結合的に取り付ける。これらの支持体の多くは反応性基を有する機能性ポリマーとして入手可能である。
【０１０７】
そのような支持体の例としては、アクリロイルWang樹脂、ＲＥＭ樹脂、ビニルポリスチレン、ビニルスルホニルメチルポリスチレン、(３−ホルミルインドリル)アセタミドメチルポリスチレン、２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン、２−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、４−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)ブチリルＡＭ樹脂、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、アルデヒドWang樹脂、ホルミルポリスチレン、１％ＤＶＢ、NovaSyn[登録商標]ＴＧアセタール樹脂、ポリスチレン−ＣＨＯ、カルボキシポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧカルボキシ樹脂、ポリスチレン−ＣＯＯＨ、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシ樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、アミノ−(４−メトキシフェニル)メチルポリスチレン、エチルアミノ−キサンテン−３−イルオキシ−Merrifield樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧSieber樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧＲ樹脂、RinkアミドＡＭ樹脂、RinkアミドＭＢＨＡ樹脂、RinkアミドNovaGel[登録商標]、RinkアミドＰＥＧＡ樹脂、Rinkアミド樹脂、Sieberアミド樹脂、Sieberエチルアミド樹脂、アミノメチル樹脂、アミノＰＥＧＡ樹脂、アミノメチルNovaGel[登録商標]、アミノメチル化ポリスチレン、Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン、４−Ｆｍｏｃ−ヒドラジノベンゾイルＡＭ樹脂、１Ｈ−ベンゾトリアゾールポリスチレン、ベンゾトリアゾール−５−カルバミドメチルポリスチレン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メトキシ−β−アラニンＡＭ樹脂、WeinrebＡＭ樹脂、４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂、(±)−１−(２,３−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレン、(±)−２,２−ジメチルジオキソラン−４−メトキシメチルポリスチレン、(±)−１−グリセロールポリスチレン、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＭＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルNovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルＰＥＧＡ樹脂、ＨＭＰ樹脂、ＨＭＰＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＰＢ−ＡＭ樹脂、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂、ＨＭＰＢ−ＭＢＨＡ樹脂、ヒドロキシ−(２−クロロフェニル)メチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＰ樹脂、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ポリスチレン−ＣＨ２ＯＨ、Rink酸樹脂、トリクロロアセチミデートWang樹脂、Wang樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸NovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＰＥＧＡ樹脂、４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチルポリスチレン、９−(ヒドロキシメチル)フルオレン−４−カ��ボキサミドメチルポリスチレン、ＨＥＳＭポリスチレン、ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂、ＨＭＢＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＢＡ−ＰＥＧＡ樹脂、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＢＡ樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧヒドロキシ樹脂、オキシム樹脂、アミノエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシメチル光リンカー樹脂、３−[４−(トリチルメルカプト)フェニル]プロピオニルＡＭ樹脂、メルカプトメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧトリチルチオール樹脂、チオール２−クロロトリチル樹脂、チオール４−メトキシトリチル樹脂、(４−ブロモフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−ホルミルフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−トリチルオキシフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、が例として挙げられる。
【０１０８】
また、固体支持体としては、TENTAGEL[登録商標]、HYPOGEL[登録商標]、JANDAJEL[登録商標]およびARGOGEL[登録商標]が挙げられる。他の固体支持体としては、ＰＥＧ化ポリスチレン(ポリエチレングリコールで誘導体化したポリスチレン)、Tentagel−ＮＨ２樹脂、および誘導体化Tentagel−ＮＨ２樹脂(例えば、塩化アセチルとの処理に引き続きＬｉＡｌＨ４との還元によりTentagel−ＮＨ２樹脂を与える)、が挙げられる。また、さらに別の樹脂および固定化機能性基については、Novabiochemカタログ２０００を参照されたい。
【０１０９】
そのような支持体は任意のサイズ、形状または形態を取り得て、それとしては、微粒子状および非微粒子状の形態または形状、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、ならびに不定形の形態および形状、が挙げられる。微粒子状支持体の実施態様としては、ビーズ、ペレット、ディスク、不定形の粒子、または他の従来の形態が挙げられる。固体または半固体の支持体は単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。一つの実施態様では、微粒子状支持体の直径は２０〜２０００ミクロン、好ましくは７５〜５００ミクロン、さらに好ましくは１００〜２００ミクロンである。当業者が容易に確認するであろうように、本発明の範囲は固体または半固体の支持体のサイズ、形態または形状に限定されない。
【０１１０】
結合基成分は多様な構造を有することができる。結合基成分は活性化剤部分(−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ)に適当な空間を与えて、活性化剤部分に露出した分子または反応性成分と自由に相互作用させるものである。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、なおさらに好ましくは８〜２０原子長であり、かくして取り付けた活性化剤部分に十分な露出を与える。これに加えて、結合基成分は、支持体への取り付けに先立って、取り付け部分およびさらに長い鎖の部分を有するであろう。取り付け部分は、固体の支持体に直接取り付け得る結合基成分の一部である。この部分は固体の支持体に炭素−炭素結合を経由して、例えば、露出した(ポリ)トリフルオロクロロエチレン成分を有する支持体を用いて、または好ましくは、シロキサン結合により(例えば、固体の支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて)、取り付けられることができる。支持体のシロキサン結合は、一つの実施態様では、トリクロロシリルまたはトリアルコキシシリル基を保有する取り付け部分の反応により形成される。取り付け基はまた、さらに長い鎖の部分の取り付けのための部位を有するであろう。例えば、さらに長い鎖の部分へ取り付けに適する基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルが挙げられる。
【０１１１】
当業者は、固体および半固体の支持体にリンカーを取り付ける、さらに多くの別な方法が存在することを認識するであろう。一つの方法は、酸を保有するリンカーが従来の技法により取り付けられるアミノ樹脂を使用する。もう一つの方法は、Merrifield(または同等体)樹脂にフェノールをカップリングすることによるアリールエーテル結合の使用である。
【０１１２】
さらに長い鎖の部分は、下記でさらに詳しく説明される活性化剤の反応で用いられる後の条件に不活性であるところの多種の分子のいずれかであり得る。これらのさらに長い鎖の部分は、２〜１４個のモノマー単位、さらに好ましくは２〜１０個のモノマー単位、いっそうさらに好ましくは２〜８個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマーであってもよい；加えて、さらに長い鎖の部分はジアミン、二酸、アミノ酸、ペプチド、またはそれらの組合せであってもよい。或る実施態様では、さらに長い鎖の部分はまた、活性化剤強化部分、即ち、アルキレンまたはエチレングリコール結合基に比べて活性化剤の反応性を増加させる部分、を含む。さらに特に、活性化剤強化部分は、活性化剤部分(例えば、−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ部分)にさらに別の電子吸引性性質を与えるものである。
【０１１３】
一つの群の実施態様では、ＸはＦおよびＣｌからなる群から選択される構成要素である。もう一つの群の実施態様では、Ｌは：
【化１５】
2005501798.tif 000017
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０１１４】
一つの群の実施態様では、本発明の支持体結合活性化剤は：
【化１６】
2005501798.tif 000018
[式中、記号Ｒ１ならびに下付き文字のｇ、ｉ、ｊ、ｋおよびｍは全て上で規定された意味を有する]ものである。
【０１１５】
もう一つの群の実施態様では、支持体結合活性化剤は：
【化１７】
2005501798.tif 000019
から選択される式を有する。
式ＡおよびＢのそれぞれにおいて、ＸはＦ、Ｃｌ、三置換シリルオキシまたはＯＨであってもよく；ＱはＯであり；Ｚは化学結合またはＣ＝Ｏであり；ＹはＯ−支持体またはＮＲ１−支持体であって、そこではＲ１はＨ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、そして支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンまたはMerrifield樹脂であり；ならびにそれぞれのＲ２はまた一般的に上で規定される通りである。式ＡおよびＢにおける下付き文字は以下の通りである：‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり；‘ｈ’は１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｊ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；ならびに‘ｑ’は１および２からなる群から選択される整数である。
一つの特別な実施態様では、式ＡおよびＢにおいて、ＸはＦであり；ＱはＯであり；ＺはＣ＝Ｏであり；ＹはＮＨ−支持体であって、そこでは支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンであり；ならびにＲ２はＨである。
【０１１６】
なお他の実施態様では、活性化支持体は、活性化支持体１グラム当り少なくとも１ｎｍｏｌの支持体結合活性化剤、さらに好ましくは、活性化支持体１グラム当り少なくとも１μｍｏｌの支持体結合活性化剤、およびいっそうさらに好ましくは、活性化支持体１グラム当り少なくとも１ｍｍｏｌの支持体結合活性化剤、の濃度を持って、複数の支持体結合活性化剤を含む。
【０１１７】
もう一つの実施態様では、活性化支持体は、固相有機化学において、溶液相有機化学における試薬または触媒として、溶液相有機化学における捕捉剤樹脂として、分析化学における、および特にクロマトグラフィーにおける、使用のためのシリル化剤として、ならびにＰＥＴ対応分子の生産のための試薬として使用するためのキットの形態で入手可能である。
【０１１８】
支持体活性化標的
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含む支持体活性化標的；固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた活性基であって、その活性基は、式：
【化１８】
2005501798.tif 000020
[式中、Ｌは結合基成分である]を有する活性基；および固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた標的基を提供し；そこでは、標的基は活性基から求核試薬によって切断されることができる。
【０１１９】
先ず固体または半固体の支持体に目を転じると、本発明は多様な固相合成の応用に有用であり、したがって、多様な支持体が本発明のこの態様では有用性を見出す。典型的な固体支持体としては、架橋ジビニルベンゼン−スチレン(ポリスチレン)、制御細孔ガラス(ＣＰＧ)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテルおよびポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、シリカゲル、セルロース、アクリル酸グラフトポリプロピレン、等が挙げられるが、これらに限定されない。これに加えて固体支持体は、結合基成分を取り付けるのに適する反応性成分を含有する。適する反応性成分としては、例えば、カルボン酸、アルコール、アミン、ハロゲン化メチル等が挙げられ、それらを使用して、本支持体結合活性化剤の構築の間に結合基成分を共有結合的に取り付ける。これらの支持体の多くは反応性基を有する機能性ポリマーとして入手可能である。
【０１２０】
そのような支持体の例としては、アクリロイルWang樹脂、ＲＥＭ樹脂、ビニルポリスチレン、ビニルスルホニルメチルポリスチレン、(３−ホルミルインドリル)アセタミドメチルポリスチレン、２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン、２−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、４−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)ブチリルＡＭ樹脂、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、アルデヒドWang樹脂、ホルミルポリスチレン、１％ＤＶＢ、NovaSyn[登録商標]ＴＧアセタール樹脂、ポリスチレン−ＣＨＯ、カルボキシポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧカルボキシ樹脂、ポリスチレン−ＣＯＯＨ、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシ樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、アミノ−(４−メトキシフェニル)メチルポリスチレン、エチルアミノ−キサンテン−３−イルオキシ−Merrifield樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧSieber樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧＲ樹脂、RinkアミドＡＭ樹脂、RinkアミドＭＢＨＡ樹脂、RinkアミドNovaGel[登録商標]、RinkアミドＰＥＧＡ樹脂、Rinkアミド樹脂、Sieberアミド樹脂、Sieberエチルアミド樹脂、アミノメチル樹脂、アミノＰＥＧＡ樹脂、アミノメチルNovaGel[登録商標]、アミノメチル化ポリスチレン、Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン、４−Ｆｍｏｃ−ヒドラジノベンゾイルＡＭ樹脂、１Ｈ−ベンゾトリアゾールポリスチレン、ベンゾトリアゾール−５−カルバミドメチルポリスチレン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メトキシ−β−アラニンＡＭ樹脂、WeinrebＡＭ樹脂、４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂、(±)−１−(２,３−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレン、(±)−２,２−ジメチルジオキソラン−４−メトキシメチルポリスチレン、(±)−１−グリセロールポリスチレン、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＭＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルNovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルＰＥＧＡ樹脂、ＨＭＰ樹脂、ＨＭＰＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＰＢ−ＡＭ樹脂、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂、ＨＭＰＢ−ＭＢＨＡ樹脂、ヒドロキシ−(２−クロロフェニル)メチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＰ樹脂、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ポリスチレン−ＣＨ２ＯＨ、Rink酸樹脂、トリクロロアセチミデートWang樹脂、Wang樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸NovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＰＥＧＡ樹脂、４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチルポリスチレン、９−(ヒドロキシメチル)フルオレン−４−カ��ボキサミドメチルポリスチレン、ＨＥＳＭポリスチレン、ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂、ＨＭＢＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＢＡ−ＰＥＧＡ樹脂、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＢＡ樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧヒドロキシ樹脂、オキシム樹脂、アミノエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシメチル光リンカー樹脂、３−[４−(トリチルメルカプト)フェニル]プロピオニルＡＭ樹脂、メルカプトメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧトリチルチオール樹脂、チオール２−クロロトリチル樹脂、チオール４−メトキシトリチル樹脂、(４−ブロモフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−ホルミルフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−トリチルオキシフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、が例として挙げられる。
【０１２１】
また、固体支持体としては、TENTAGEL[登録商標]、HYPOGEL[登録商標]、JANDAJEL[登録商標]およびARGOGEL[登録商標]が挙げられる。他の固体支持体としては、ＰＥＧ化ポリスチレン(ポリエチレングリコールで誘導体化したポリスチレン)、Tentagel−ＮＨ２樹脂、および誘導体化Tentagel−ＮＨ２樹脂(例えば、塩化アセチルとの処理に引き続きＬｉＡｌＨ４との還元によりTentagel−ＮＨ２樹脂を与える)、が挙げられる。また、さらに別の樹脂および固定化機能性基については、Novabiochemカタログ２０００を参照されたい。
【０１２２】
そのような支持体は任意のサイズ、形状または形態を取り得て、それとしては、微粒子状および非微粒子状の形態または形状、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、ならびに不定形の形態および形状、が挙げられる。微粒子状支持体の実施態様としては、ビーズ、ペレット、ディスク、不定形の粒子、または他の従来の形態が挙げられる。固体または半固体の支持体は単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。一つの実施態様では、微粒子状支持体の直径は２０〜２０００ミクロン、好ましくは７５〜５００ミクロン、さらに好ましくは１００〜２００ミクロンである。当業者が容易に確認するであろうように、本発明の範囲は固体または半固体の支持体のサイズ、形態または形状に限定されない。
【０１２３】
結合基成分は多様な構造を有することができる。結合基成分は標的基に適当な空間を与えて、分子または標的基に露出した反応性成分と自由に相互作用させるものである。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、なおさらに好ましくは８〜２０原子長であり、かくして取り付けた標的基に十分な露出を与える。これに加えて、結合基成分は、支持体への取り付けに先立って、取り付け部分およびさらに長い鎖の部分を有するであろう。取り付け部分は、固体の支持体に直接取り付け得る結合基成分の一部である。この部分は固体の支持体に炭素−炭素結合を経由して、例えば、露出した(ポリ)トリフルオロクロロエチレン成分を有する支持体を用いて、または好ましくは、シロキサン結合により(例えば、固体の支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて)、取り付けられることができる。支持体のシロキサン結合は、一つの実施態様では、トリクロロシリルまたはトリアルコキシシリル基を保有する取り付け部分の反応により形成される。取り付け基はまた、さらに長い鎖の部分の取り付けのための部位を有するであろう。例えば、さらに長い鎖の部分へ取り付けに適する基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルが挙げられる。
【０１２４】
当業者は、固体および半固体の支持体にリンカーを取り付ける、さらに多くの別な方法が存在することを認識するであろう。一つの方法は、酸を保有するリンカーが従来の技法により取り付けられるアミノ樹脂を使用する。もう一つの方法は、Merrifield(または同等体)樹脂にフェノールをカップリングすることによるアリールエーテル結合の使用である。
【０１２５】
さらに長い鎖の部分は、下記でさらに詳しく説明される後の条件に不活性であるところの多種の分子のいずれかであり得る。これらのさらに長い鎖の部分は、２〜１４個のモノマー単位、さらに好ましくは２〜１０個のモノマー単位、いっそうさらに好ましくは２〜８個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマーであってもよい；加えて、さらに長い鎖の部分はジアミン、二酸、アミノ酸、ペプチド、またはそれらの組合せであってもよい。或る実施態様では、さらに長い鎖の部分はまた、活性化剤強化部分、即ち、アルキレンまたはエチレングリコール結合基に比べて標的基の反応性を増加させる部分、を含む。さらに特に、活性化剤強化部分は、標的基にさらに別の電子吸引性性質を与えるものである。
【０１２６】
もう一つの群の実施態様では、Ｌは：
【化１９】
2005501798.tif 000021
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０１２７】
なお他の態様では、それぞれの固体または半固体の支持体は、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１ｎｍｏｌの標的基、さらに好ましくは、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１μｍｏｌの標的基、およびいっそうさらに好ましくは、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１ｍｍｏｌの標的基、の密度を持って、複数の標的基を含む。
【０１２８】
他の実施態様では、支持体活性化標的は固体または半固体の支持体から試薬により切断されることができる。一つの群の実施態様では、試薬は求核試薬を含む；また、切断ステップは遷移金属触媒により促進され得る。一旦、支持体から切断されると、そこで得られる化合物を単離して、有機化合物の合成に標準的な方法により特性化することができる。当業者が容易に認識するであろうように、本発明はそこで得られる化合物の特定の使用により限定されない。
【０１２９】
支持体活性化標的のライブラリー
もう一つの態様では、本発明は、それぞれの支持体活性化標的の構成要素が固体または半固体の支持体をさらに含む、複数の支持体活性化標的の構成要素を含む支持体活性化標的のライブラリー；固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられた活性化基であって、活性化基が、式：
【化２０】
2005501798.tif 000022
[式中、Ｌは結合基成分である]を有する活性化基；および活性化基に共有結合的に取り付けられた標的基を提供し；そこでは、ライブラリーにおける少なくとも一つの支持体活性化標的の構成要素の標的基は、ライブラリーにおける少なくとも一つの他の支持体活性化標的の構成要素の標的基と異なる。
【０１３０】
上に提示された支持体活性化標的の説明は本発明のこの態様の一部とする。当業者が容易に認識するであろうように、本発明はライブラリーにおける種々の支持体活性化標的の構成要因の数により限定されない。ライブラリーのそれぞれの支持体活性化標的の構成要因は、固体または半固体の支持体から試薬により切断されることができる。一つの組の実施態様では、試薬は求核試薬を含む；切断ステップはまた、遷移金属触媒により促進され得る。支持体活性化標的およびそこで得られる化合物は、アッセイ、スクリーニング、分析および試験を含む多様な目的に使用されることができる。当業者が容易に認識するであろうように、本発明はそこで得られる化合物の特定の使用により限定されない。
【０１３１】
リンカー試薬
上述を考慮して、本発明は、式：
【化２１】
2005501798.tif 000023
[式中、Ｌは結合基成分であり；そしてＡは取り付け基である]を有するリンカー試薬をさらに提供する。
【０１３２】
一つの実施態様では、取り付け基はＮＨ２、ＮＨＲ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ(Ｏ)Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨおよびそれらの保護体からなる群から選択される構成要素であって；そこでは、それぞれのＲは、置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、置換アリール、および非置換アリールからなる群から独立して選択される構成要素である。一つの実施態様では、ＡはＮＨ２またはＣＨ２−ハロゲンである。
【０１３３】
さらなる実施態様では、Ｌは：
【化２２】
2005501798.tif 000024
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものから選択される。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０１３４】
一つの群の実施態様では、リンカー試薬は式：
ＨＯ２Ｃ−(ＣＨ２)ｊ−(ＣＦ２ＣＦ２)ｋＯ−(ＣＦ２)２−ＳＯ２Ｆ
[式中、下付き文字ｊは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字ｋは１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数である]を有する。一つの特別な実施態様では、下付き文字ｊは１でありそして下付き文字ｋは１である。
【０１３５】
他の実施態様では、リンカー試薬は式：
【化２３】
2005501798.tif 000025
[式中、下付き文字ｇは３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字ｉは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数である]を有する。
【０１３６】
他の実施態様では、リンカー試薬は式：
【化２４】
2005501798.tif 000026
を有する。
【０１３７】
他の実施態様は、式ＣおよびＤ：
【化２５】
2005501798.tif 000027
[そこでは、ＸはＦ、Ｃｌ、三置換シリルオキシまたはＯＨであり；ＱはＯであり；ＡはＣ(Ｏ)Ｃｌ、ＣＯ２ＨまたはＯＨであり；そしてそれぞれのＲ２は上で規定される通りである。式ＣおよびＤについての下付き文字は以下の通りである：下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｈ’は１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；ならびに‘ｑ’は０および１からなる群から選択される整数である。一つの実施態様では、ＸはＦであり；ＱはＯであり；ＡはＣＯＯＨでありそしてＲ２はＨである。
【０１３８】
リンカー試薬および支持体結合活性化剤の作成
本発明のポリマーに支持されたフッ化パーフルオロスルホニルリンカーを図１に略図で示すように作製することができる。
【化２６】
2005501798.tif 000028
図１
【０１３９】
図１は、市販で入手可能なフッ化スルホニル図１、構造１(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)からリンカー図１、構造３および支持体結合活性化剤図１、構造４の作成を図示する。かくして、ヨウ化物図１、構造１をチオ硫酸ナトリウムの存在下にエチルビニルエーテルで処理するとアルデヒド図１、構造２が得られる。アルデヒドの酸化はカルボン酸図１、構造３を与え、これは支持体上の適当な求核試薬(例えば、アミノまたはヒドロキシ基)とのアミド−またはエステル−形成反応によって固体または半固体の支持体に取り付けるのに適している。これに代えて、カルボン酸図１、構造３を、例えば塩化オキサリルを用いて酸塩化物へ変換し、次いで適当なアミン樹脂(例えば、Tentagel−ＮＨ２またはTentagel−ＮＨＥｔ)と反応させることができる。なお他の実施態様では、アミン樹脂、アルデヒド図１、構造２および、水素化ホウ素ナトリウムのような、適当な還元剤の還元的アミノ化反応によって、アルデヒド図１、構造２を樹脂へ取り付けることができる。
【０１４０】
図２は、塩化４−クロロメチルベンゾイル(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)から出発するもう一つのリンカー試薬の作成を図示する。
図２
【化２７】
2005501798.tif 000029
【０１４１】
かくして、塩化４−クロロメチルベンゾイルをｔ−ブタノールおよびトリエチルアミンと処理するとエステル図２、構造５が得られ、これをチオ尿素と処理し、引き続きＫＯＨ水溶液で加水分解することによりチオール図２、構造６へ変換することができる。チオール図２、構造６の塩素による酸化は塩化スルホニル図２、構造７を与える。この塩化スルホニルのスルホン酸エステル図２、構造８への変換は塩基(例えば、Ｅｔ３Ｎ)の存在下にネオペンチルアルコールを用いて達成される。次いで、このスルホン酸エステルをα水素原子のフッ素原子との段階的交換(ｔＢｕＬｉおよびＮＦＳｉ)により活性化して、エステル図２、構造９を得ることができる。塩化メチレン中で２０％ＴＦＡによるこのカルボン酸エステルの脱保護はリンカー試薬図２、構造１０を与える。図２中における残りの工程は、このリンカー試薬の支持体への取り付けおよびスルホン酸図２、構造１２への変換を図示する。
【０１４２】
支持体結合活性化剤を使用する方法
なおもう一つの態様では、本発明は、求核試薬をヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物に共有結合的に取り付ける方法であって、その方法が、
(ａ)ヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物を支持体結合活性化剤と接触させ、そこではヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物を支持体結合活性化剤と該接触させることが活性化複合体を形成すること；および
(ｂ)活性化複合体を、求核試薬を化合物に共有結合的に取り付けるために十分な条件下で、求核試薬を含む試薬と接触させること
を含む、方法を提供する。
【０１４３】
一つの態様では、支持体結合活性化剤は式：
【化２８】
2005501798.tif 000030
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦおよびＣｌからなる群から選択される構成要素である]を有し；そこでは、支持体に結合した活性化剤は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【０１４４】
先ず固体または半固体の支持体に目を転じると、本発明は多様な固相合成の応用に有用であり、したがって、多様な支持体が本発明のこの態様では有用性を見出す。典型的な固体支持体としては、架橋ジビニルベンゼン−スチレン(ポリスチレン)、制御細孔ガラス(ＣＰＧ)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテルおよびポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、シリカゲル、セルロース、アクリル酸グラフトポリプロピレン、等が挙げられるが、これらに限定されない。これに加えて固体支持体は、結合基成分を取り付けるのに適する反応性成分を含有する。適する反応性成分としては、例えば、カルボン酸、アルコール、アミン、ハロゲン化メチル等が挙げられ、それらを使用して、本支持体結合活性化剤の構築の間に結合基成分を共有結合的に取り付ける。これらの支持体の多くは反応性基を有する機能性ポリマーとして入手可能である。
【０１４５】
そのような支持体の例としては、アクリロイルWang樹脂、ＲＥＭ樹脂、ビニルポリスチレン、ビニルスルホニルメチルポリスチレン、(３−ホルミルインドリル)アセタミドメチルポリスチレン、２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン、２−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、４−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)ブチリルＡＭ樹脂、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、アルデヒドWang樹脂、ホルミルポリスチレン、１％ＤＶＢ、NovaSyn[登録商標]ＴＧアセタール樹脂、ポリスチレン−ＣＨＯ、カルボキシポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧカルボキシ樹脂、ポリスチレン−ＣＯＯＨ、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシ樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、アミノ−(４−メトキシフェニル)メチルポリスチレン、エチルアミノ−キサンテン−３−イルオキシ−Merrifield樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧSieber樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧＲ樹脂、RinkアミドＡＭ樹脂、RinkアミドＭＢＨＡ樹脂、RinkアミドNovaGel[登録商標]、RinkアミドＰＥＧＡ樹脂、Rinkアミド樹脂、Sieberアミド樹脂、Sieberエチルアミド樹脂、アミノメチル樹脂、アミノＰＥＧＡ樹脂、アミノメチルNovaGel[登録商標]、アミノメチル化ポリスチレン、Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン、４−Ｆｍｏｃ−ヒドラジノベンゾイルＡＭ樹脂、１Ｈ−ベンゾトリアゾールポリスチレン、ベンゾトリアゾール−５−カルバミドメチルポリスチレン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メトキシ−β−アラニンＡＭ樹脂、WeinrebＡＭ樹脂、４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂、(±)−１−(２,３−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレン、(±)−２,２−ジメチルジオキソラン−４−メトキシメチルポリスチレン、(±)−１−グリセロールポリスチレン、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＭＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルNovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルＰＥＧＡ樹脂、ＨＭＰ樹脂、ＨＭＰＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＰＢ−ＡＭ樹脂、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂、ＨＭＰＢ−ＭＢＨＡ樹脂、ヒドロキシ−(２−クロロフェニル)メチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＰ樹脂、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ポリスチレン−ＣＨ２ＯＨ、Rink酸樹脂、トリクロロアセチミデートWang樹脂、Wang樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸NovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＰＥＧＡ樹脂、４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチルポリスチレン、９−(ヒドロキシメチル)フルオレン−４−カ��ボキサミドメチルポリスチレン、ＨＥＳＭポリスチレン、ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂、ＨＭＢＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＢＡ−ＰＥＧＡ樹脂、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＢＡ樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧヒドロキシ樹脂、オキシム樹脂、アミノエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシメチル光リンカー樹脂、３−[４−(トリチルメルカプト)フェニル]プロピオニルＡＭ樹脂、メルカプトメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧトリチルチオール樹脂、チオール２−クロロトリチル樹脂、チオール４−メトキシトリチル樹脂、(４−ブロモフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−ホルミルフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−トリチルオキシフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、が例として挙げられる。
【０１４６】
また、固体支持体としては、TENTAGEL[登録商標]、HYPOGEL[登録商標]、JANDAJEL[登録商標]およびARGOGEL[登録商標]が挙げられる。他の固体支持体としては、ＰＥＧ化ポリスチレン(ポリエチレングリコールで誘導体化したポリスチレン)、Tentagel−ＮＨ２樹脂、および誘導体化Tentagel−ＮＨ２樹脂(例えば、塩化アセチルとの処理に引き続きＬｉＡｌＨ４との還元によりTentagel−ＮＨ２樹脂を与える)、が挙げられる。また、さらに別の樹脂および固定化機能性基については、Novabiochemカタログ２０００を参照されたい。
【０１４７】
そのような支持体は任意のサイズ、形状または形態を取り得て、それとしては、微粒子状および非微粒子状の形態または形状、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、ならびに不定形の形態および形状、が挙げられる。微粒子状支持体の実施態様としては、ビーズ、ペレット、ディスク、不定形の粒子、または他の従来の形態が挙げられる。固体または半固体の支持体は単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。一つの実施態様では、微粒子状支持体の直径は２０〜２０００ミクロン、好ましくは７５〜５００ミクロン、さらに好ましくは１００〜２００ミクロンである。当業者が容易に確認するであろうように、本発明の範囲は固体または半固体の支持体のサイズ、形態または形状に限定されない。
【０１４８】
結合基成分は多様な構造を有することができる。結合基成分は活性化剤部分(−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ)に適当な空間を与えて、活性化剤部分に露出した分子または反応性成分と自由に相互作用させるものである。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、なおさらに好ましくは８〜２０原子長であり、かくして取り付けた活性化剤部分に十分な露出を与える。これに加えて、結合基成分は、支持体への取り付けに先立って、取り付け部分およびさらに長い鎖の部分を有するであろう。取り付け部分は、固体の支持体に直接取り付け得る結合基成分の一部である。この部分は固体の支持体に炭素−炭素結合を経由して、例えば、露出した(ポリ)トリフルオロクロロエチレン成分を有する支持体を用いて、または好ましくは、シロキサン結合により(例えば、固体の支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて)、取り付けられることができる。支持体のシロキサン結合は、一つの実施態様では、トリクロロシリルまたはトリアルコキシシリル基を保有する取り付け部分の反応により形成される。取り付け基はまた、さらに長い鎖の部分の取り付けのための部位を有するであろう。例えば、さらに長い鎖の部分へ取り付けに適する基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルが挙げられる。
【０１４９】
当業者は、固体および半固体の支持体にリンカーを取り付ける、さらに多くの別な方法が存在することを認識するであろう。一つの方法は、酸を保有するリンカーが従来の技法により取り付けられるアミノ樹脂を使用する。もう一つの方法は、Merrifield(または同等体)樹脂にフェノールをカップリングすることによるアリールエーテル結合の使用である。
【０１５０】
さらに長い鎖の部分は、下記でさらに詳しく説明される活性化剤の反応で用いられる後の条件に不活性であるところの多種の分子のいずれかであり得る。これらのさらに長い鎖の部分は、２〜１４個のモノマー単位、さらに好ましくは２〜１０個のモノマー単位、いっそうさらに好ましくは２〜８個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマーであってもよい；加えて、さらに長い鎖の部分はジアミン、二酸、アミノ酸、ペプチド、またはそれらの組合せであってもよい。或る実施態様では、さらに長い鎖の部分はまた、活性化剤強化部分、即ち、アルキレンまたはエチレングリコール結合基に比べて活性化剤の反応性を増加させる部分、を含む。さらに特に、活性化剤強化部分は、活性化剤部分(例えば、−ＣＦ２−ＳＯ２−Ｘ部分)にさらに別の電子吸引性性質を与えるものである。
【０１５１】
一つの群の実施態様では、ＸはＦおよびＣｌからなる群から選択される構成要素である。もう一つの群の実施態様では、Ｌは：
【化２９】
2005501798.tif 000031
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０１５２】
もう一つの実施態様では、支持体結合活性化剤は、固相有機化学において、溶液相有機化学における試薬または触媒として、溶液相有機化学における捕捉剤樹脂として、分析化学における、および特にクロマトグラフィーにおける、使用のためのシリル化剤として、ならびにＰＥＴ対応分子の生産のための試薬として使用するためのキットの形態で入手可能である。
【０１５３】
一つの群の実施態様では、本発明の支持体結合活性化剤は：
【化３０】
2005501798.tif 000032
[式中、記号Ｒ１ならびに下付き文字のｇ、ｉ、ｊ、ｋおよびｍは全て上で規定された意味を有する]ものである。
【０１５４】
もう一つの群の実施態様では、支持体結合活性化剤は：
【化３１】
2005501798.tif 000033
から選択される式を有する。
式ＡおよびＢのそれぞれにおいて、ＸはＦおよびＣｌであってもよく；ＱはＯであり；Ｚは化学結合またはＣ＝Ｏであり；ＹはＯ−支持体またはＮＲ１−支持体であって、そこではＲ１はＨ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、そして支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンまたはMerrifield樹脂であり；ならびにそれぞれのＲ２はまた一般的に上で規定される通りである。式ＡおよびＢにおける下付き文字は以下の通りである：‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり；‘ｈ’は１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｊ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；ならびに‘ｑ’は１および２からなる群から選択される整数である。
一つの特別な実施態様では、式ＡおよびＢにおいて、ＸはＦであり；ＱはＯであり；ＺはＣ＝Ｏであり；ＹはＮＨ−支持体であって、そこでは支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンであり；ならびにＲ２はＨである。
【０１５５】
一つの群の実施態様では、試薬は、有機水素化錫化合物、有機亜鉛化合物、有機ホウ素化合物、有機リチウム化合物、有機アルミニュウム化合物、グリニャール試薬、有機ケイ素化合物、有機銅化合物、チオール、亜リン酸ジアルキル、アミン、塩化金属およびハロゲンからなる群から選択される構成要素である。
【０１５６】
一つの群の実施態様では、求核試薬は、アミン、ハロゲン陰イオン、アリール成分、アルキル成分、シアノおよび水素化物からなる群から選択される構成要素である。好ましい実施態様では、遷移金属触媒が求核試薬と一緒に使用される。
【０１５７】
なお他の実施態様では、活性化複合体を適切な条件下に処理して、望ましくない化合物の顕著な汚染無しに放射性同位元素で標識化した化合物を得る。この特別な実施態様は医薬品化学の領域において有用な利用を見出すことが期待され、そこにおいて映像化剤の使用は依然として、ヒトおよび動物の異常を非侵襲性に評価する重要な技法である。一つの新しく台頭しつつある領域は陽電子射出断層撮影法(ＰＥＴ)の領域である。簡単に述べると、これは既知のまたは潜在的な薬剤物質の中に組み込まれた短寿命の放射性同位元素の使用および身体全体におけるそれらの相対的分布の評価を伴う。現行の方法の一つの重大な欠点は、意図する標識化化合物の作成および放射性同位元素が有用な強度のもの以下に崩壊してしまう前にそれらを使用することである。意図する標識化化合物を作成し、生成し、そして２、３時間以内にＰＥＴ試験に使用しなければならない。単に例として、“核磁気共鳴映像法を用いる高スループットな化学スクリーニングのための方法”の題名の米国特許第６,３０７,３７２号を全体的な出典明示により本明細書の一部とする。かくして、ここにＰＥＴ−対応分子を迅速に作製して精製する方法の必要性が当分野においてある。この必要性を満足させるであろうアプローチは、放射性同位元素で標識化した求核試薬による反応で支持体からリリースされ得る支持体結合標的を提供することであろう。
【０１５８】
例えば、支持体に結合したパーフルオロスルホン酸アリール化学種の１１Ｃメチルリチウムとの処理は切断／誘導体化カスケードを促進して、ＰＥＴ実験における使用に適する１１Ｃメチル−置換アリール化学種のリリースをもたらす。もう一つの例は、アリール化学種の中に１８Ｆを組み入れてフッ化アリールを得ることであって、普通に薬剤物質に見出される。
【０１５９】
一つの実施態様では、求核試薬は１８Ｆ陰イオンである。１８Ｆ陰イオンの活性化複合体との反応から生成する標識化化合物を医学的映像目的のためのＰＥＴ−対応分子として使用することができる。
【０１６０】
さらにもう一つのの実施態様では、求核試薬は１１ＣＨ３陰イオンである。１１ＣＨ３陰イオンを与える試薬の例は、１１メチルリチウムまたは１１メチル第二銅である。１１ＣＨ３陰イオンの活性化複合体との反応から生成する標識化化合物を医学的映像目的のためのＰＥＴ−対応分子として使用することができる。
【０１６１】
なおもう一つのの実施態様では、本発明は、ヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物中のヒドロキシ基の変換または置換の方法であって、その方法が、
(ａ)ヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンを有する化合物を式：
【化３２】
2005501798.tif 000034
[式中、Ｌは結合基成分であり；ＸはＦおよびＣｌから選択される]を有する支持体結合活性化剤と接触させ；そして支持体に結合した活性化剤は固体または半固体の支持体に、式：
【化３３】
2005501798.tif 000035
[式中、−Ｘは今や−ＯＱでありかつＱは該化合物を表し；Ｏは、該化合物中に存在するヒドロキシ基またはエノール化し得るケトンに残存的な酸素原子であり；Ｌは結合基成分である]を有する活性化複合体を形成するために十分な条件下で、共有結合的に取り付けられること；ならびに
(ｂ)活性化複合体を求核試薬を含む試薬と接触させて、該ヒドロキシ基を変換または置換させ、そして式：
ＲＸ−Ｑ
を有する新しい化合物を形成すること
を含む、方法を提供する。
【０１６２】
多種の変換をここの方法を用いて達成することができる。さらに特に、変換としては、脱酸素化、交差カップリング(例えば、Suzuki、Stille、Heckおおび有機亜鉛カップリング反応において用いられる有機金属試薬による)、ＣＯ挿入、シアン化物置換、ならびにビニルまたはアリールトリフレートを用いて適すると知られる数多くの他の反応が挙げられる(Ritter, Synthesis 8:735-762 (1993)を参照)。
【０１６３】
一つの群の実施態様では、ヒドロキシ基は、置換または非置換のベンゼンまたはヘテロアリール環のような芳香族環系上に存在し、そして試薬は、化合物Ｑの還元的切断をもたらす水素化物の供給源である。
【０１６４】
一つの特別な群の実施態様では、支持体結合活性化剤は図３に示すようなポリマーに支持されたパーフルオロスルホン酸エステルリンカーである。ポリマーに支持されたパーフルオロスルホン酸アリールの脱酸素化をパラジウム−仲介還元により行うことができる。ポリマーに結合したパーフルオロスルホン酸アリールを触媒量のＰd(ＯＡｃ)２および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(ｄｐｐｐ)の存在下にＥｔ３Ｎ／ＨＣＯ２Ｈにより効率的に切断して、高収率で温和な条件下に還元されたアレーンを生成することができる。本発明の方法を用いて還元され得る(Ｑ−Ｈ)ところの化合物(Ｑ−ＯＨ)の例を表１に提示する。
図３
【化３４】
2005501798.tif 000036
【０１６５】
表１
【表１】
2005501798.tif 000037
【０１６６】
もう一つの特別な群の実施態様では、転換は交差カップリング反応である。この群の実施態様では、活性化複合体は式：
【化３５】
2005501798.tif 000038
[式中、−Ｘは今や−ＯＡｒでありかつＡｒはアリールまたはヘテロアリール基である]のものである。
【０１６７】
一つの群の実施態様では、試薬はアリールホウ酸(Ａｒ'Ｂ(ＯＨ)２)であり、それは式Ａｒ−Ａｒ'を有するカップリング化合物を与える。本発明のノナフレートリンカーを用いるこの実施態様の例示を図４に提示し、そして化合物および得られる生成物の例示を表２に提示する。簡単にするため、リンカーは表２に示されていない。
図４
【化３６】
2005501798.tif 000039
【０１６８】
表２
【表２】
2005501798.tif 000040
【０１６９】
なお他の実施態様では、樹脂から生成物をリリースする交差カップリング(例えば、Suzuki、Stille、Heck、Sonogashira、Buchwald)に先立って、活性化複合体をさらに別の合成的変換に供する。活性化複合体に適用できる特定の反応を図５に図示する一方で、種々の出発原料およびここで説明される結合基／活性化剤を用いて得ることができる生成物を表３に例示する。
【化３７】
2005501798.tif 000041
図５
【０１７０】
表３
【表３】
2005501798.tif 000042
【０１７１】
本発明のフッ化パーフルオロスルホニルリンカーを、図６に略図で示すように、化学療法剤のメクリジンの多段階合成に使用した。
図６
【化３８】
2005501798.tif 000043
【０１７２】
強酸性支持体
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含む強酸性支持体；および式：
【化３９】
2005501798.tif 000044
[式中、Ｌは結合基成分であって、ＸはＯＨである]を有する少なくとも一つの支持体結合強酸基を提供し；そしてそこでは、支持体に結合した強酸基は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【０１７３】
先ず固体または半固体の支持体に目を転じると、本発明は多様な固相合成の応用に有用であり、したがって、多様な支持体が本発明のこの態様では有用性を見出す。典型的な固体支持体としては、架橋ジビニルベンゼン−スチレン(ポリスチレン)、制御細孔ガラス(ＣＰＧ)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテルおよびポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、シリカゲル、セルロース、アクリル酸グラフトポリプロピレン、等が挙げられるが、これらに限定されない。これに加えて固体支持体は、結合基成分を取り付けるのに適する反応性成分を含有する。適する反応性成分としては、例えば、カルボン酸、アルコール、アミン、ハロゲン化メチル等が挙げられ、それらを使用して、本支持体結合活性化剤の構築の間に結合基成分を共有結合的に取り付ける。これらの支持体の多くは反応性基を有する機能性ポリマーとして入手可能である。
【０１７４】
そのような支持体の例としては、アクリロイルWang樹脂、ＲＥＭ樹脂、ビニルポリスチレン、ビニルスルホニルメチルポリスチレン、(３−ホルミルインドリル)アセタミドメチルポリスチレン、２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン、２−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、４−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)ブチリルＡＭ樹脂、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、アルデヒドWang樹脂、ホルミルポリスチレン、１％ＤＶＢ、NovaSyn[登録商標]ＴＧアセタール樹脂、ポリスチレン−ＣＨＯ、カルボキシポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧカルボキシ樹脂、ポリスチレン−ＣＯＯＨ、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシ樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、アミノ−(４−メトキシフェニル)メチルポリスチレン、エチルアミノ−キサンテン−３−イルオキシ−Merrifield樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧSieber樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧＲ樹脂、RinkアミドＡＭ樹脂、RinkアミドＭＢＨＡ樹脂、RinkアミドNovaGel[登録商標]、RinkアミドＰＥＧＡ樹脂、Rinkアミド樹脂、Sieberアミド樹脂、Sieberエチルアミド樹脂、アミノメチル樹脂、アミノＰＥＧＡ樹脂、アミノメチルNovaGel[登録商標]、アミノメチル化ポリスチレン、Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン、４−Ｆｍｏｃ−ヒドラジノベンゾイルＡＭ樹脂、１Ｈ−ベンゾトリアゾールポリスチレン、ベンゾトリアゾール−５−カルバミドメチルポリスチレン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メトキシ−β−アラニンＡＭ樹脂、WeinrebＡＭ樹脂、４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂、(±)−１−(２,３−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレン、(±)−２,２−ジメチルジオキソラン−４−メトキシメチルポリスチレン、(±)−１−グリセロールポリスチレン、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＭＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルNovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルＰＥＧＡ樹脂、ＨＭＰ樹脂、ＨＭＰＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＰＢ−ＡＭ樹脂、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂、ＨＭＰＢ−ＭＢＨＡ樹脂、ヒドロキシ−(２−クロロフェニル)メチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＰ樹脂、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ポリスチレン−ＣＨ２ＯＨ、Rink酸樹脂、トリクロロアセチミデートWang樹脂、Wang樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸NovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＰＥＧＡ樹脂、４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチルポリスチレン、９−(ヒドロキシメチル)フルオレン−４−カ��ボキサミドメチルポリスチレン、ＨＥＳＭポリスチレン、ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂、ＨＭＢＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＢＡ−ＰＥＧＡ樹脂、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＢＡ樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧヒドロキシ樹脂、オキシム樹脂、アミノエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシメチル光リンカー樹脂、３−[４−(トリチルメルカプト)フェニル]プロピオニルＡＭ樹脂、メルカプトメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧトリチルチオール樹脂、チオール２−クロロトリチル樹脂、チオール４−メトキシトリチル樹脂、(４−ブロモフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−ホルミルフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−トリチルオキシフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、が例として挙げられる。
【０１７５】
また、固体支持体としては、TENTAGEL[登録商標]、HYPOGEL[登録商標]、JANDAJEL[登録商標]およびARGOGEL[登録商標]が挙げられる。他の固体支持体としては、ＰＥＧ化ポリスチレン(ポリエチレングリコールで誘導体化したポリスチレン)、Tentagel−ＮＨ２樹脂、および誘導体化Tentagel−ＮＨ２樹脂(例えば、塩化アセチルとの処理に引き続きＬｉＡｌＨ４との還元によりTentagel−ＮＨ２樹脂を与える)、が挙げられる。また、さらに別の樹脂および固定化機能性基については、Novabiochemカタログ２０００を参照されたい。
【０１７６】
そのような支持体は任意のサイズ、形状または形態を取り得て、それとしては、微粒子状および非微粒子状の形態または形状、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、ならびに不定形の形態および形状、が挙げられる。微粒子状支持体の実施態様としては、ビーズ、ペレット、ディスク、不定形の粒子、または他の従来の形態が挙げられる。固体または半固体の支持体は単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。一つの実施態様では、微粒子状支持体の直径は２０〜２０００ミクロン、好ましくは７５〜５００ミクロン、さらに好ましくは１００〜２００ミクロンである。当業者が容易に確認するであろうように、本発明の範囲は固体または半固体の支持体のサイズ、形態または形状に限定されない。
【０１７７】
結合基成分は多様な構造を有することができる。結合基成分は活性化剤部分(−ＣＦ２−ＳＯ２−ＯＨ)に適当な空間を与えて、活性化剤部分に露出した分子または反応性成分と自由に相互作用させるものである。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、なおさらに好ましくは８〜２０原子長であり、かくして取り付けた活性化剤部分に十分な露出を与える。これに加えて、結合基成分は、支持体への取り付けに先立って、取り付け部分およびさらに長い鎖の部分を有するであろう。取り付け部分は、固体の支持体に直接取り付け得る結合基成分の一部である。この部分は固体の支持体に炭素−炭素結合を経由して、例えば、露出した(ポリ)トリフルオロクロロエチレン成分を有する支持体を用いて、または好ましくは、シロキサン結合により(例えば、固体の支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて)、取り付けられることができる。支持体のシロキサン結合は、一つの実施態様では、トリクロロシリルまたはトリアルコキシシリル基を保有する取り付け部分の反応により形成される。取り付け基はまた、さらに長い鎖の部分の取り付けのための部位を有するであろう。例えば、さらに長い鎖の部分へ取り付けに適する基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルが挙げられる。
【０１７８】
当業者は、固体および半固体の支持体にリンカーを取り付ける、さらに多くの別な方法が存在することを認識するであろう。一つの方法は、酸を保有するリンカーが従来の技法により取り付けられるアミノ樹脂を使用する。もう一つの方法は、Merrifield(または同等体)樹脂にフェノールをカップリングすることによるアリールエーテル結合の使用である。
【０１７９】
さらに長い鎖の部分は、下記でさらに詳しく説明される活性化剤の反応で用いられる後の条件に不活性であるところの多種の分子のいずれかであり得る。これらのさらに長い鎖の部分は、２〜１４個のモノマー単位、さらに好ましくは２〜１０個のモノマー単位、いっそうさらに好ましくは２〜８個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマーであってもよい；加えて、さらに長い鎖の部分はジアミン、二酸、アミノ酸、ペプチド、またはそれらの組合せであってもよい。或る実施態様では、さらに長い鎖の部分はまた、活性化剤強化部分、即ち、アルキレンまたはエチレングリコール結合基に比べて活性化剤の反応性を増加させる部分、を含む。さらに特に、活性化剤強化部分は、活性化剤部分(例えば、−ＣＦ２−ＳＯ２−ＯＨ部分)にさらに別の電子吸引性性質を与えるものである。
【０１８０】
一つの群の実施態様では、Ｌは：
【化４０】
2005501798.tif 000045
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０１８１】
もう一つの群の実施態様では、支持体結合活性化剤は：
【化４１】
2005501798.tif 000046
から選択される式を有する。
式ＡおよびＢのそれぞれにおいて、ＸはＦおよびＣｌであってもよく；ＱはＯであり；Ｚは化学結合またはＣ＝Ｏであり；ＹはＯ−支持体またはＮＲ１−支持体であって、そこではＲ１はＨ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、そして支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンまたはMerrifield樹脂であり；ならびにそれぞれのＲ２はまた一般的に上で規定される通りである。式ＡおよびＢにおける下付き文字は以下の通りである：‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり；‘ｈ’は１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｊ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；ならびに‘ｑ’は１および２からなる群から選択される整数である。
一つの特別な実施態様では、式ＡおよびＢにおいて、ＸはＯＨであり；ＱはＯであり；ＺはＣ＝Ｏであり；ＹはＮＨ−支持体であって、そこでは支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンであり；ならびにＲ２はＨである。
【０１８２】
なお他の態様では、それぞれの固体または半固体の支持体は、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１ｎｍｏｌの支持体結合強酸基、さらに好ましくは、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１μｍｏｌの支持体結合強酸基、およびいっそうさらに好ましくは、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１ｍｍｏｌの支持体結合強酸基、の密度を持って、複数の支持体結合強酸基を含む。
【０１８３】
もう一つの実施態様では、強酸性支持体は溶液相有機化学における試薬または触媒として、または溶液相有機化学における捕捉剤樹脂として使用するためのキットの形態で入手可能である。
【０１８４】
樹脂に結合したパーフルオロスルホン酸図７、構造２５の作成を図７に略図で示し、そして樹脂に結合したパーフルオロスルホン酸図２、構造１２の合成を図２に略図で示す。
【化４２】
2005501798.tif 000047
図７
【０１８５】
本発明の強酸性支持体は、パーフルオロスルホン酸に化学的に類似する固相試薬を提供する；さらに、本発明の一つのの実施態様では、大多数の表面に結合したパーフルオロスルホン酸部位は反応に容易に利用可能であり、かくして触媒的におよび化学両論的にの両方でこの実施態様の使用を可能にする。
【０１８６】
強酸性の固相触媒および試薬として使用されることに加えて、支持体結合酸性基は捕捉剤樹脂として使用されることができる。そのような使用は化合物の一世代の様々なコレクションに記載されている。単に例として、“ポリマーに支持された試薬ハンドブック”(NovaBiochem, 2001)を出典明示により本明細書の一部とする。一般的に、反応混合液から過剰の試薬、生成物、望ましくない副生成物を捕獲する能力のある樹脂は有機化学の実験室において広範な使用を見出していて、特に、薬学の領域において高度に重要と考えられる。これらの樹脂を共有結合的およびイオン的な両方の様式で使用することができる。
【０１８７】
例えば、アミンは酸塩化物と反応して望ましい生成物としてアミドを与えることができる。生成物を高収率で取得する最も普通な方法は、二つの反応パートナーの一つを過剰に使用し、次いで生成物を過剰の試薬から分離することである。過剰の酸塩化物を使用するときには、反応混合液を第一級または第二級アミンを含有する樹脂と反応後に処理して、過剰の酸塩化物をポリマーに結合したアミドとして共有結合的に捕獲することができる。反応混合液から樹脂の簡単なろ過は、過剰の酸塩化物を実質的に含有しないで望ましい生成物アミドを与えるであろう。これに代えて、過剰のアミン成分を使用するときには、反応混合液を酸を含有する樹脂(即ち、強陽イオン交換樹脂)と処理して、過剰のアミンを樹脂上でそのアンモニウム塩型としてイオン的に捕獲することができる。反応混合液から樹脂の簡単なろ過は、過剰のアミンを実質的に含有しないで望ましいアミドを与えるであろう。
【０１８８】
現在まで、フェニルスルホン酸より強い酸性基を含有する捕捉剤樹脂はなにも記載されていない(例えば、DOWEX[登録商標](Dow Chemical Company, Midland, Michigan)および関連樹脂)。これらの樹脂は、それらの中度の酸性度のお陰で弱塩基性の化合物を捕獲する能力において生来限られている。ここに、多様な溶媒に膨潤可能で、高負荷(即ち、＞０.２ｍｍｏｌ／ｇ、好ましくは＞０.５ｍｍｏｌ／ｇ、さらに好ましくは＞０.８ｍｍｏｌ／ｇの負荷)を達成する能力があり、そして洗浄工程の間に典型的な機械力に安定であるところのはるかに高い酸性度(即ち、強酸性支持体)を持つ樹脂を開発する必要性が存在する。
【０１８９】
捕捉剤支持体のもう一つの応用は“捕獲およびリリース”と呼ばれ、そこでは、化学反応溶液から標的が先ず捕獲されて(即ち、支持体に取り付けられて)、次いで、ろ過または他の同様な方法により望ましくない化合物を除去して、最後に支持体から望ましい化合物をリリースする技法である。Bhat, J. Comb. Chem. 2000, 2, 597を参照されたい。最後のリリース工程を、支持体への標的の取り付けの性質次第で、多数の可能な方法により実施することができる。支持体へ塩として分子を“捕獲する”ために樹脂を使用するときには、アンモニアのような揮発性アミンを含有する溶液で支持体を処理することにより置換工程を便利に実施し得る。支持体に共有的に取り付けられた分子を多種の条件下で切断することができる。
【０１９０】
かくして、ここで説明されるポリマーに支持された組成物のもう一つの実施態様は、共有結合性のまたはイオン性のどちらかの捕捉剤樹脂としてポリマーに支持された組成物の使用である。本発明の一つの実施態様は、アミン、チオール、アルコール、フェノール、ケトンおよび安定なトリフレート生成物を形成する能力のある他の化学種をそれらのそれぞれのポリマーに支持されたトリフレートとして捕獲し、次いでそれらを反応混合液からろ過し去ることである。本発明の好ましい実施態様は、アミンおよびイオン性のトリフレート塩を形成する能力のある他の塩基性化合物を含有する反応混合液をここで開示される新規な組成物に曝露させて、次いで該塩基性化学種をろ過し去ることである。本発明の強酸性支持体の捕捉剤樹脂としての例示的使用については下の実施例８を参照されたい。
【０１９１】
当業者は、本明細書で説明されるポリマーに支持されたパーフルオロスルホン酸は公知の陽イオン交換樹脂より劇的にさらに酸性であり、それ自体では、広範囲の化合物を効果的に捕捉する能力があるであろうことを認識するであろう。
【０１９２】
シリル化支持体
分析化学の分野においては、分子を化学的に誘導体化して、それらを種々のクロマトグラフィー技法にさらに適するようにすることは普通である。クロマトグラフィーのための化合物の誘導体化の一般側は、K. Blau and J. Halket (Wiley, England, 1993)による“クロマトグラフィーのための誘導体のハンドブック”(出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。例えば、ヒドロキシルまたは酸基を含有する分子を数多くのシリル化剤のいずれか一つで処置することにより、親化合物よりさらに揮発性であり、かくしてガスクロマトグラフィーによる分析をさらに容易にできるところのシリルエーテルまたはエステルが得られる。また、化合物を誘導体化して、ＨＰＬＣ応用におけるそれらの性質を変えることは普通である。化合物の誘導体化のための現行の方法の一つの欠点は、望ましい、誘導体化された生成物から過剰の誘導体化試薬を分離する必要性である。加えて、クロロトリメチルシランおよび他のシリル化試薬のような、高反応性の誘導体化試薬は、共にクロマトグラフィーカラムを不活性化し、そしてＳｉＯ２を用いるガスクロマトグラフ中の炎イオン化検出器を汚染し、それらを非効率にすると観測されている。高反応性の、ポリマーに支持された誘導体化試薬を使用する技法は非常に重要でありかつ工業全体に幅広い使用を見出すであろう。
【０１９３】
本発明の一つの態様は、試薬の汚染が無い、望ましい誘導体化された生成物を与えるところのシリル化支持体、特に、ポリマーに支持されたシリル化試薬を提供する。シリルトリフレートは溶液で高反応性のシリル化試薬として広く知られている一方で、対応するポリマーに支持されたシリルトリフレートは広く使用されてきていない。NAFION[登録商標]−TMSは、Noyori, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 767により、ポリマーの酸型をクロロトリメチルシランおよび硫酸と共に加熱することにより作られている。さらに、文献(例えば、 Smith, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3285 and Porco, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3289)に記載されているポリマーに支持されたシリルトリフレートは、トリフイル化樹脂であって、シリル化樹脂ではない。かくしてここに、有機溶媒により膨潤性かつ湿潤性であり、かくして化学量論的なシリル化試薬として容易に作用するところの高反応性のシリル化樹脂についての必要性が当分野においてある。本発明のシリル化支持体はこの必要性を満たす。
【０１９４】
もう一つの態様では、本発明は、固体または半固体の支持体を含むシリル化支持体；および式：
【化４３】
2005501798.tif 000048
[式中、Ｌは結合基成分であって、Ｘは三置換シリルオキシである]を有する少なくとも一つの支持体結合シリル化基を提供し；そこでは、支持体に結合したシリル化基は固体または半固体の支持体に共有結合的に取り付けられる。
【０１９５】
先ず固体または半固体の支持体に目を転じると、本発明は多様な固相合成の応用に有用であり、したがって、多様な支持体が本発明のこの態様では有用性を見出す。典型的な固体支持体としては、架橋ジビニルベンゼン−スチレン(ポリスチレン)、制御細孔ガラス(ＣＰＧ)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテルおよびポリ(エチレングリコール)(ＰＥＧ)、シリカゲル、セルロース、アクリル酸グラフトポリプロピレン、等が挙げられるが、これらに限定されない。これに加えて固体支持体は、結合基成分を取り付けるのに適する反応性成分を含有する。適する反応性成分としては、例えば、カルボン酸、アルコール、アミン、ハロゲン化メチル等が挙げられ、それらを使用して、本支持体結合活性化剤の構築の間に結合基成分を共有結合的に取り付ける。これらの支持体の多くは反応性基を有する機能性ポリマーとして入手可能である。
【０１９６】
そのような支持体の例としては、アクリロイルWang樹脂、ＲＥＭ樹脂、ビニルポリスチレン、ビニルスルホニルメチルポリスチレン、(３−ホルミルインドリル)アセタミドメチルポリスチレン、２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン、２−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン、４−(４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ)ブチリルＡＭ樹脂、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリスチレン、アルデヒドWang樹脂、ホルミルポリスチレン、１％ＤＶＢ、NovaSyn[登録商標]ＴＧアセタール樹脂、ポリスチレン−ＣＨＯ、カルボキシポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧカルボキシ樹脂、ポリスチレン−ＣＯＯＨ、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル)−フェノキシ樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂ＨＣｌ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、９−Ｆｍｏｃ−アミノ−キサンテン−３−イルオキシ、アミノ−(４−メトキシフェニル)メチルポリスチレン、エチルアミノ−キサンテン−３−イルオキシ−Merrifield樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧSieber樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧＲ樹脂、RinkアミドＡＭ樹脂、RinkアミドＭＢＨＡ樹脂、RinkアミドNovaGel[登録商標]、RinkアミドＰＥＧＡ樹脂、Rinkアミド樹脂、Sieberアミド樹脂、Sieberエチルアミド樹脂、アミノメチル樹脂、アミノＰＥＧＡ樹脂、アミノメチルNovaGel[登録商標]、アミノメチル化ポリスチレン、Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン、４−Ｆｍｏｃ−ヒドラジノベンゾイルＡＭ樹脂、１Ｈ−ベンゾトリアゾールポリスチレン、ベンゾトリアゾール−５−カルバミドメチルポリスチレン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メトキシ−β−アラニンＡＭ樹脂、WeinrebＡＭ樹脂、４−スルファミルベンゾイルＡＭ樹脂、(±)−１−(２,３−イソプロピリデン)グリセロールポリスチレン、(±)−２,２−ジメチルジオキソラン−４−メトキシメチルポリスチレン、(±)−１−グリセロールポリスチレン、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−(２',４'−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ酪酸ＭＢＨＡ樹脂、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルNovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチルフェノキシアセチルＰＥＧＡ樹脂、ＨＭＰ樹脂、ＨＭＰＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＰＢ−ＡＭ樹脂、ＨＭＰＢ−ＢＨＡ樹脂、ＨＭＰＢ−ＭＢＨＡ樹脂、ヒドロキシ−(２−クロロフェニル)メチルポリスチレン、ヒドロキシメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＰ樹脂、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ポリスチレン−ＣＨ２ＯＨ、Rink酸樹脂、トリクロロアセチミデートWang樹脂、Wang樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチル安息香酸NovaGel[登録商標]、４−ヒドロキシメチル安息香酸ＰＥＧＡ樹脂、４−ヒドロキシフェニルスルファニルメチルポリスチレン、９−(ヒドロキシメチル)フルオレン−４−カ��ボキサミドメチルポリスチレン、ＨＥＳＭポリスチレン、ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂、ＨＭＢＡ−NovaGel[登録商標]、ＨＭＢＡ−ＰＥＧＡ樹脂、ヒドロキシエチルスルファニルメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧ  ＨＭＢＡ樹脂、NovaSyn[登録商標]ＴＧヒドロキシ樹脂、オキシム樹脂、アミノエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシエチル光リンカー樹脂、ヒドロキシメチル光リンカー樹脂、３−[４−(トリチルメルカプト)フェニル]プロピオニルＡＭ樹脂、メルカプトメチルポリスチレン、NovaSyn[登録商標]ＴＧトリチルチオール樹脂、チオール２−クロロトリチル樹脂、チオール４−メトキシトリチル樹脂、(４−ブロモフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−ホルミルフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、(４−トリチルオキシフェニル)ジイソプロピルシリルオキシメチルポリスチレン、が例として挙げられる。
【０１９７】
また、固体支持体としては、TENTAGEL[登録商標]、HYPOGEL[登録商標]、JANDAJEL[登録商標]およびARGOGEL[登録商標]が挙げられる。他の固体支持体としては、ＰＥＧ化ポリスチレン(ポリエチレングリコールで誘導体化したポリスチレン)、Tentagel−ＮＨ２樹脂、および誘導体化Tentagel−ＮＨ２樹脂(例えば、塩化アセチルとの処理に引き続きＬｉＡｌＨ４との還元によりTentagel−ＮＨ２樹脂を与える)、が挙げられる。また、さらに別の樹脂および固定化機能性基については、Novabiochemカタログ２０００を参照されたい。
【０１９８】
そのような支持体は任意のサイズ、形状または形態を取り得て、微粒子状および非微粒子状の形態または形状、球体、ディスク、ペレット、シーツ、プラグ、ピン、冠、ランタン、ビーズ状および非ビーズ状の形態における、樹脂、ゲル、微小球、ならびに不定形の形態および形状、が挙げられる。微粒子状支持体の実施態様としては、ビーズ、ペレット、ディスク、不定形の粒子、または他の従来の形態が挙げられる。固体または半固体の支持体は単一粒子として、粒子群として、易流動性の粒子として使用してもよく、そしてカラム、管または他の流動用具の中に充てんされてもよい。一つの実施態様では、微粒子状支持体の直径は２０〜２０００ミクロン、好ましくは７５〜５００ミクロン、さらに好ましくは１００〜２００ミクロンである。当業者が容易に確認するであろうように、本発明の範囲は固体または半固体の支持体のサイズ、形態または形状に限定されない。
【０１９９】
結合基成分は多様な構造を有することができる。結合基成分は活性化剤部分(−ＣＦ２−ＳＯ２−ＯＸ；式中Ｘは三置換シリルオキシである)に適当な空間を与えて、活性化剤部分に露出した分子または反応性成分と自由に相互作用させるものである。結合基成分は、好ましくは６〜５０原子長、さらに好ましくは８〜４０原子長、いっそうさらに好ましくは８〜３０原子長、なおさらに好ましくは８〜２０原子長であり、かくして取り付けた活性化剤部分に十分な露出を与える。これに加えて、結合基成分は、支持体への取り付けに先立って、取り付け部分およびさらに長い鎖の部分を有するであろう。取り付け部分は、固体の支持体に直接取り付け得る結合基成分の一部である。この部分は固体の支持体に炭素−炭素結合を経由して、例えば、露出した(ポリ)トリフルオロクロロエチレン成分を有する支持体を用いて、または好ましくは、シロキサン結合により(例えば、固体の支持体としてガラスまたは酸化ケイ素を用いて)、取り付けられることができる。支持体のシロキサン結合は、一つの実施態様では、トリクロロシリルまたはトリアルコキシシリル基を保有する取り付け部分の反応により形成される。取り付け基はまた、さらに長い鎖の部分の取り付けのための部位を有するであろう。例えば、さらに長い鎖の部分へ取り付けに適する基としては、アミン、ヒドロキシル、チオールおよびカルボキシルが挙げられる。
【０２００】
当業者は、固体および半固体の支持体にリンカーを取り付ける、さらに多くの別な方法が存在することを認識するであろう。一つの方法は、酸を保有するリンカーが従来の技法により取り付けられるアミノ樹脂を使用する。もう一つの方法は、Merrifield(または同等体)樹脂にフェノールをカップリングすることによるアリールエーテル結合の使用である。
【０２０１】
さらに長い鎖の部分は、下記でさらに詳しく説明される活性化剤の反応で用いられる後の条件に不活性であるところの多種の分子のいずれかであり得る。これらのさらに長い鎖の部分は、２〜１４個のモノマー単位、さらに好ましくは２〜１０個のモノマー単位、いっそうさらに好ましくは２〜８個のモノマー単位を含有するエチレングリコールオリゴマーであってもよい；加えて、さらに長い鎖の部分はジアミン、二酸、アミノ酸、ペプチド、またはそれらの組合せであってもよい。或る実施態様では、さらに長い鎖の部分はまた、活性化剤強化部分、即ち、アルキレンまたはエチレングリコール結合基に比べて活性化剤の反応性を増加させる部分、を含む。さらに特に、活性化剤強化部分は、活性化剤部分(例えば、−ＣＦ２−ＳＯ２−ＯＸ部分；式中Ｘは三置換シリルオキシである)にさらに別の電子吸引性性質を与えるものである。
【０２０２】
一つの群の実施態様では、Ｌは：
【化４４】
2005501798.tif 000049
[式中、Ｙは化学結合、Ｏ、ＣＯ、ＳおよびＮＲ１からなる群から選択される構成要素であり；Ｚは化学結合またはＣＯからなる群から選択される構成要素であり；それぞれのＲ２は独立して、水素、ハロゲン、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルコキシ、(Ｃ２〜Ｃ８)ヘテロアルキル、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルチオ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、ジ(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルアミノ、シアノ、ニトロおよび(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルスルホニルからなる群から選択される構成要素であり；下付き文字‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｉ’は１、２、３、４、５および６からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｊ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；下付き文字‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；ならびに下付き文字‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である]ものからなる群から選択される活性化剤強化部分を含む。ここでジアルキルアミノとして記述した基において、アルキル基は同じまたは異なってもよく、または任意に結合されて、さらに別のヘテロ原子を有する環(例えば、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ)を形成してもよい。
【０２０３】
もう一つの群の実施態様では、支持体結合活性化剤は：
【化４５】
2005501798.tif 000050
から選択される式を有する。
式ＡおよびＢのそれぞれにおいて、Ｘは三置換シリルオキシであり；ＱはＯであり；Ｚは化学結合またはＣ＝Ｏであり；ＹはＯ−支持体またはＮＲ１−支持体であって、そこではＲ１はＨ、(Ｃ１〜Ｃ８)アルキルまたはアリールであり、そして支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンまたはMerrifield樹脂であり；ならびにそれぞれのＲ２はまた一般的に上で規定される通りである。式ＡおよびＢにおける下付き文字は以下の通りである：‘ｇ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１からなる群から選択される整数であり；‘ｈ’は１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｉ’は０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択される整数であり；‘ｊ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｋ’は１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；‘ｍ’は２および３からなる群から選択される整数であり；‘ｎ’は０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；ならびに‘ｑ’は１および２からなる群から選択される整数である。
一つの特別な実施態様では、式ＡおよびＢにおいて、Ｘは三置換シリルオキシであり；ＱはＯであり；ＺはＣ＝Ｏであり；ＹはＮＨ−支持体であって、そこでは支持体はＰＥＧ−変性ポリスチレンであり；ならびにＲ２はＨである。
【０２０４】
一つの実施態様では、三置換シリルオキシは式ＯＳｉＲ３Ｒ４Ｒ５を有し、式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルキル、置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニル、非置換(Ｃ１〜Ｃ８)アルケニル、置換アリール、および非置換アリールからなる群から独立して選択される構成要素である。
もう一つの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５のそれぞれはメチル基であり；もう一つの実施態様では、Ｒ３、Ｒ４のそれぞれはメチル基でありそしてＲ５はｔ−ブチル基である。
【０２０５】
なお他の実施態様では、それぞれの固体または半固体の支持体は、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１ｎｍｏｌの支持体結合シリル化基、さらに好ましくは、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１μｍｏｌの支持体結合シリル化基、およびいっそうさらに好ましくは、固体または半固体の支持体１グラム当り少なくとも１ｍｍｏｌの支持体結合シリル化基、の濃度を持って、複数の支持体結合シリル化基を含む。
【０２０６】
もう一つの実施態様では、本発明のシリル化支持体は、ガスクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含む広範囲の分析化学技法による分析に先立って試験化合物の前処理のためのキットの形態で提供されることができる。そのようなキットはカラムに充てんされた樹脂または粒子の形態でシリル化支持体を提供することができるであろう。シリル化される化合物は次いで、クロマトグラフィーによる分析に先立ってシリル化支持体の上を通しまたは通過させることができるであろう。
本発明のシリル化支持体の一つの例示的な使用については下の実施例９を参照されたい。
【０２０７】
以下の実施例は、本発明の無痕跡なリンカーおよび活性化剤を作成するために使用される合成方法のさらに詳細な説明を提供する。当業者は、下に提供される多くの方法を他のリンカーおよび活性化剤の作成に応用することができることをよく理解するであろう。したがって、これらの実施例は例示のために提供されるものであり、限度のために提供されるものではない。
【実施例】
【０２０８】
実施例
実施例１
この実施例は、ポリマーに支持されたフッ化パーフルオロスルホニルリンカーの作製を例示する(図１)。
アセトニトリル(８ｍＬ)およびＨ２Ｏ(７ｍＬ)中でエチルビニルエーテル(６００ｍｇ、８.３ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ３(６８０ｍｇ、８.０ｍｍｏｌ)、および市販のフッ化テトラフルオロ−２−(テトラフルオロ−２−ヨードエトキシ)エタンスルホニル図１、構造１(３.５ｇ、８.０ｍｍｏｌ)を含有する撹拌溶液に、０℃で、ゆっくりとＮａ２Ｓ２Ｏ４(１.４ｇ、８.０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を５℃で５０分間撹拌した。反応混合液のｐＨを３.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより６.２〜７.０に調整し、混合液を２５℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄して、減圧下で濃縮した。油状残渣をアセトン(３８ｍＬ)中に溶解し、溶液を２−メチル−ブテン−２(３６ｍＬ)、ＮａＨ２ＰＯ４(４.０ｇ、ｍｍｏｌ)、ＮａＣｌＯ２(５.０ｇ、ｍｍｏｌ)および水(４０ｍＬ)の撹拌した混合液に０〜５℃で加えた。反応混合液を５〜１５℃で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、エーテルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮した。油状粗生成物をＳｉＯ２カラム上(ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、２：９８)で精製して、１.８ｇ(６２％)のリンカー図１、構造３を濃厚な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：３.１７(ｔ、Ｊ＝１６.８Ｈｚ、ＣＦ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)；１３Ｃ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１６９.５４、３６.６９、３６.３９、３６.０９；１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１２１.６１(ＳＯ２Ｆ)，６.０８、１１.５１、−３６.１４、−３９.７６；ＭＳ(ＥＳＩ)のＣ６Ｈ３Ｆ９Ｏ５Ｓに対する理論値：３５７.９６，実測値：３５７.０(Ｍ−Ｈ)−。
【０２０９】
ＣＨ２Ｃｌ２(１.６ｍＬ)中で上の酸リンカー図１、構造３(８００ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ)および塩化オキサリル(４３０μＬ、４.８ｍｍｏｌ)の撹拌溶液にゆっくりとＤＭＦ(１８μＬ)を加えた。気体の泡の発生後、反応混合液をさらに１時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。油状生成物をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中に溶解し、溶液を市販のTENTAGEL[商標登録]ＮＨ２樹脂(１.０８ｇ、０.４６ｍｍｏｌ)に加え、そして樹脂をドライアイス容器中で１０分間冷却した。樹脂にゆっくりとジイソプロピルエチルアミン(１.２ｍＬ、７.０ｍｍｏｌ)を加えて、樹脂を室温で終夜振り混ぜた。ビーズをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空下で終夜乾燥して、樹脂に結合したリンカー図１、構造４ａを得た。
【０２１０】
実施例２
この実施例は、ジフルオロスルホン酸リンカーの作製および樹脂に結合したジフルオロスルホンの作成を例示する(図２)。
塩化物図２、構造５(３.８ｇ、１６.８ｍｍｏｌ)およびチオ尿素(１.３ｇ、１７ｍｍｏｌ)のＥｔＯＨ(１０ｍＬ)中の溶液を７０℃で４時間間撹拌して、次いで室温にまで冷却した。ＮａＯＨ(１.２ｇ、３０ｍｍｏｌ)の水(１０ｍＬ)中の溶液を加えて、反応混合液を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮し、ｐＨ６に酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、水で洗浄した。粗製チオール図２、構造６をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)、水(３０ｍＬ)および酢酸(２ｍＬ)中に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、Ｃｌ２ガスを溶液に１時間泡立たせた。反応混合液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、冷水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮して、塩化スルホニル図２、７(４.８ｇ、９７％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：１.６０(ｓ、９Ｈ)、４.９２(ｓ、２Ｈ)、７.６８(ｄ、２Ｈ)、８.３８(ｄ、２Ｈ)；１３Ｃ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２８.３４、７０.５２，８１.９２、１３０.３７、１３１.４４、１３４.０２、１６４.９８．
【０２１１】
Ｅｔ３Ｎ(２.０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ)を図２、７(４.２ｇ、１４ｍｍｏｌ)、ネオペンチルアルコール(２.６ｇ、３０ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中の溶液に−７８℃で加えた。反応混合液を室温で終夜撹拌し、冷水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧下で濃縮して、生成物図２、８を淡黄色の固体として得た。粗生成物をヘキサンとエーテルの混液(４：１)で洗浄して、純粋な図２、８を灰白色の粉末(４.３ｇ、９０％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：０.９６(ｓ、９Ｈ)、１.６０(ｓ、９Ｈ)、３.７８(ｓ、２Ｈ)、４.４０(ｓ、２Ｈ)、７.４４(ｄ、２Ｈ)、８.０２(ｄ、２Ｈ)；１３Ｃ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：２６.１８、２８.３６、３２.０３、５６.５０、７９.８３、８１.６４、１３０.０７、１３０.７４、１３２.４８、１３２.８７、１６５.２９．
【０２１２】
ベンジルスルホン酸エステル図２、８(３４２ｍｇｍ、１.０ｍｍｏｌ)の無水ＴＨＦ中の溶液に−７８℃でｔ−ＢｕＬｉ(６２０μＬ、１.０５ｍｍｏｌ)を２分間で加えて、混合液を−７８℃で３０分間撹拌した。ＮＦＳｉ(３４１ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ(０.５ｍＬ)中の溶液を−７８℃で滴下した。混合液を−７８℃で１時間撹拌した。この手順をｔ−ＢｕＬｉ(６５０μＬ、１.１０ｍｍｏｌ)およびＮＦＳｉ(３５７ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)で繰り返した。反応を水で停止させ、ＣＨＣｌ３で抽出し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラム上(ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、２：９８)で精製して、純粋な図２、９を得た。図２、９にトリフルオロ酢酸(１.８ｍＬ)のＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)中の溶液を加えて、混合液を４０分間撹拌し、濃縮して、図２、１０を白色の粉末(２５２ｍｇ、９から７８％)として得た。１Ｈ  ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＯＣＤ３、δ)：１.０２(ｓ、９Ｈ)、４.２２(ｓ、２Ｈ)、７.９１(ｄ、２Ｈ)、８.２６(ｄ、２Ｈ)。
【０２１３】
Ｅｔ３Ｎ(３０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を、図２、１０(４５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)およびヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ´,Ｎ´テトラメチルウロニウム(ＨＡＴＵ)(６０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の溶液に加え、混合液をTentaGel-ＮＨ２樹脂(１００ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)に加えた。樹脂を室温で終夜振り混ぜ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で乾燥して、樹脂図２、１１を得た。ＬｉＢｒ(２４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)のブタン−２−オン(１.５ｍＬ)中の溶液を上の樹脂図２、１１に加え、樹脂を７０℃で７２時間振り混ぜた。ビーズをブタン−２−オン、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥して、樹脂に結合したパーフルオロスルホン酸図２、１２を得た。
【０２１４】
実施例３
この実施例は、種々のフェノールの脱酸素化における、フッ化パーフルオロスルホニルの使用を例示する(図３)。
フェノール(０.６８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)、樹脂に結合したリンカー図３，構造４(８０ｍｇ、０.０３４ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(１.０ｍＬ)の混合液を室温で終夜振り混ぜた。樹脂を水，ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で終夜乾燥して、樹脂に結合したフェノール図３、構造１３を得た。乾燥した樹脂図３、構造１３にＰｄ(ＯＡｃ)２(６.０ｍｇ、ｍｍｏｌ)、１,３−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)プロパン(ｄｐｐｐ、１６.０ｍｇ、ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(１.２〜１.４ｍＬ)ならびにＨＣＯ２Ｈ(１８０μＬ)およびＥｔ３Ｎ(４６０μＬ)の混合液を加えた．混合液を８５℃で１２０分間振り混ぜた。ポリマービーズをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合併した有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄して、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＳｉＯ２の短いカラムを通して溶出し無機残渣を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、望ましい生成物図３、構造１４ａ−ｌを＞９８％純度で得た。
【０２１５】
実施例４
この実施例は、Suzukiカップリング反応を用いる、ポリマーに結合したフェノールの開裂／交差カップリングのための本発明のハロゲン化パーフルオロスルホニルの使用を例示する(図４)。
樹脂に結合したフェノール図４、構造１５を、実施例１に記述するように作製した。乾燥した樹脂図４、構造１５(２００ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７.２ｍｇ)、ホウ酸(０.２６ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(８８μＬ、０.６２ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(１.５〜２.０ｍＬ)中の混合液をバイアル中に入れ、撹拌下Ｎ２を吹き込んで脱気した。バイアルをシールし、９０℃で８時間磁気的に撹拌した。ポリマービーズをろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合併した有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄して、減圧下蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＳｉＯ２の短い床を通して溶出し無機残渣を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、望ましい生成物図４、構造１６ａ−ｈを＞９８％純度で得た。
【０２１６】
実施例５
この実施例は、さらにリンカーの範囲および一般性を例示する、１０種のビアリール化合物のライブラリーの作製への無痕跡なリンカー技法の応用を例示する(図５)。
樹脂に結合したアルデヒド図５、構造１７を、実施例１に記述するように作製した。乾燥した樹脂図５、構造１７(１００ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)に、アミン(０.４０ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(８００μＬ)、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(１.０ｍＬ)および酢酸(２３μＬ)を加えた。混合液を室温で終夜撹拌した。ビーズを水、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２および無水ＴＨＦで洗浄し、終夜減圧下で乾燥して、アミン樹脂図５、構造１８を得た。乾燥したアミン樹脂５、構造１８(１００ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)に、ＣＨ２Ｃｌ２(１.２〜１.６ｍＬ)および酸塩化物(０.４２ｍｍｏｌ)を加えて、樹脂をドライアイス容器中で１０分間冷却した。樹脂にジイソプロピルエチルアミン(８８μＬ、０.５ｍｍｏｌ)をゆっくりと加え、樹脂を室温で終夜振り混ぜた。ビーズを水、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で終夜乾燥して、アミド樹脂図５、構造１９を得た。
【０２１７】
乾燥した樹脂図５、構造１９(２００ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７.２ｍｇ)、ホウ酸(０.２６ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(８８μＬ)のＤＭＦ (１.０〜１.１ｍＬ)中の混合液をバイアルに入れ、撹拌しながらＮ２を吹き込み脱気した。バイアルをシールし、９０℃で８時間磁気的に撹拌した。ポリマービーズをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合併した有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄して、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＳｉＯ２の短い床を通して溶出して、無機残渣を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、望ましい生成物図５、構造２０ａ−ｌを＞９８％純度で得た。
【０２１８】
実施例６
この実施例は、治療薬、メクリジン、の多段階合成へのフッ化パーフルオロスルホニルの応用を例示する(図６)。
３−メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド(１００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)、樹脂に結合したリンカー図６，構造４(１００ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(１.１ｍＬ)の混合液を室温で終夜振り混ぜた。ビーズを水，ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で終夜乾燥して、樹脂図６、構造２１を得た。乾燥した樹脂図６、構造２１に
１−(４−クロロベンズヒドリル)ピペラジン(１２８ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(８００μＬ)、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(１.０ｍＬ)および酢酸(２３μＬ)を加えた。混合液を室温で終夜振り混ぜた。ビーズを水，ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で終夜乾燥して、樹脂図６、構造２２を得た。
【０２１９】
乾燥した樹脂図６、構造２２に、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(８.０ｍｇ、ｍｍｏｌ)、１,３−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)プロパン(ｄｐｐｐ、１７.０ｍｇ、ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ(１.４ｍＬ)、ならびにＨＣＯ２Ｈ(２００μＬ)およびＥｔ３Ｎ(８００μＬ)の混合液を加えた。混合液を８５℃で１２０分間撹拌した。ポリマービーズをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。合併した有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄して、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、Ａｌ２Ｏ３の短いカラムを通して溶出し無機残渣を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、望ましい生成物図６、構造２３を＞９８％純度で得た。図６、構造２３の分析データは、標品のそれと同一である。
【０２２０】
実施例７
この実施例は、樹脂に結合したパーフルオロスルホン酸の作製を例示する(図７)。
樹脂に結合したリンカー図７，構造４(５００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(１.０ｍＬ)および水(１.２ｍＬ)中の０.６Ｍ  ＬｉＯＨの混合液を室温で２時間振り混ぜた。ビーズを水およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で終夜乾燥して、樹脂図７、構造２４を得た。１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：−８.００、−４３.４４．
【０２２１】
樹脂図７、構造２４に、水(２.０ｍＬ)中の６Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合液を室温で６時間振り混ぜた。ビーズをろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で終夜乾燥して、樹脂図７、構造２５を得た。１９Ｆ  ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、δ)：−８.００、−４３.４４.−６.８４、−７.４１、−１２.５５、−４２.３６、−４２.８８．
【０２２２】
実施例８
この実施例は、樹脂に結合したパーフルオロスルホン酸の捕捉剤としての使用を例示する。
ベンジルアミン(０.１２５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５ｍＬ中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１５ｍｍｏｌ)および塩化ベンゾイル(０.１０ｍｍｏｌ)を加える。反応混合液を室温で１時間かまたはＴＬＣ分析が塩化ベンゾイルの消費を示すまで撹拌する。この混合液に実施例８で作製されたパーフルオロスルホン酸樹脂(３ｇ、０.３ｍｍｏｌ／充てん量ｇ)を加え、スラリーを１時間穏やかに攪拌する。スラリーをろ過して、樹脂をジクロルメタンで洗浄する。ろ液を合併し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−ベンジルベンズアミドを固体として得る。
【０２２３】
実施例９
この実施例は、シリル化樹脂としての、シロキシパーフルオロスルホニル樹脂の使用を例示する。
実施例８からの遊離酸樹脂(１ｇ)をジクロロメタンで洗浄する。樹脂をＴＭＳ−Ｃｌ(１０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン５ｍＬ中の溶液で処理し、一滴の濃硫酸を加える。１４時間穏かに掻き混ぜた後、樹脂をジクロロメタンで洗浄し真空中で乾燥する。
【０２２４】
フェノール(０.１ｍｍｏｌ)のジクロロメタン中の溶液に、上からのＴＭＳ−樹脂を加え、ここで得られるスラリーを１時間穏かに掻き混ぜる。樹脂をろ別し、ろ液を直接にガスクロマトグラフィー分析に供するかまたは溶媒を減圧下で除去するかのいずれかにより、フェノキシトリメチルシランを生成する。
【０２２５】
本明細書で引用されるすべての刊行物および特許出願を、それぞれの個別の刊行物または特許出願が、特異的および個別的に出典明示により本明細書の一部とするように示されたごとく、ここでは出典明示により本明細書の一部とする。理解を明白にする目的で図示および実施例によって、前述の発明は幾分詳細に説明されているけれども、添付の請求項の精神および範囲から逸脱することなしに、ある程度の変更および変形がそれらにたいしてなされ得ることことは、普通の当業者にとっては本発明の教義に鑑みて容易に明白であろう。
【国際公開パンフレット】
2005501798.tif 000065
2005501798.tif 000066
2005501798.tif 000067
2005501798.tif 000068
2005501798.tif 000069
2005501798.tif 000070
2005501798.tif 000071
2005501798.tif 000072
2005501798.tif 000073
2005501798.tif 000074
2005501798.tif 000075
2005501798.tif 000076
2005501798.tif 000077
2005501798.tif 000078
2005501798.tif 000079
2005501798.tif 000080
2005501798.tif 000081
2005501798.tif 000082
2005501798.tif 000083
2005501798.tif 000084
2005501798.tif 000085
2005501798.tif 000086
2005501798.tif 000087
2005501798.tif 000088
2005501798.tif 000089
2005501798.tif 000090
2005501798.tif 000091
2005501798.tif 000092
2005501798.tif 000093
2005501798.tif 000094
2005501798.tif 000095
2005501798.tif 000096
2005501798.tif 000097
2005501798.tif 000098
2005501798.tif 000099
2005501798.tif 000100
2005501798.tif 000101
2005501798.tif 000102
2005501798.tif 000103
2005501798.tif 000104
2005501798.tif 000105
2005501798.tif 000106
2005501798.tif 000107
2005501798.tif 000108
2005501798.tif 000109
2005501798.tif 000110
2005501798.tif 000111
2005501798.tif 000112
2005501798.tif 000113
2005501798.tif 000114
2005501798.tif 000115
2005501798.tif 000116
2005501798.tif 000117
2005501798.tif 000118
2005501798.tif 000119
2005501798.tif 000120
2005501798.tif 000121
2005501798.tif 000122
2005501798.tif 000123
2005501798.tif 000124
2005501798.tif 000125
2005501798.tif 000126
2005501798.tif 000127
2005501798.tif 000128
2005501798.tif 000129
2005501798.tif 000130
2005501798.tif 000131
2005501798.tif 000132
2005501798.tif 000133
2005501798.tif 000134
2005501798.tif 000135
2005501798.tif 000136
2005501798.tif 000137
2005501798.tif 000138
2005501798.tif 000139
2005501798.tif 000140
2005501798.tif 000141
2005501798.tif 000142
2005501798.tif 000143
2005501798.tif 000144
2005501798.tif 000145
2005501798.tif 000146
2005501798.tif 000147
2005501798.tif 000148
2005501798.tif 000149
2005501798.tif 000150
2005501798.tif 000151
2005501798.tif 000152
2005501798.tif 000153
2005501798.tif 000154
2005501798.tif 000155
2005501798.tif 000156
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501798.tif 000157
【国際調査報告】
2005501798.tif 000158
2005501798.tif 000159
2005501798.tif 000160
2005501798.tif 000161