(57)【要約】多形のＣ、Ｄ、Ｅ及びＦ形と呼ばれる、フルバスタチンナトリウム水和物の新規な結晶形が見い出された。更に本発明は、これらの結晶形の製造方法、高度に結晶性のＡ形フルバスタチンナトリウムの製造方法、及び本結晶形を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ｄ値（Å）：
23.8 (vs), 11.8 (w), 7.8 (vs), 7.6 (vw), 7.4 (vw), 6.4 (vw), 6.1 (vw), 5.90 (w), 5.00 (vw), 4.88 (w), 4.73 (m), 4.56 (w), 4.40 (vw), 4.12 (vw), 4.03 (vw), 3.96 (vw), 3.50 (vw), 3.36 (vw), 2.93 (vw),
［ここで、(vs)＝非常に高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度；そして(vw)＝非常に低強度］で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形。
【請求項２】
下記ｄ値（Å）：
24.6 (vs), 12.5 (w), 8.3 (vs), 7.4 (vw), 6.2 (m), 4.97 (w), 4.85 (vw), 4.52 (vw), 4.40 (vw), 4.14 (vw), 3.96 (vw), 3.41 (vw), 3.10 (vw),
［ここで、(vs)＝非常に高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度；そして(vw)＝非常に低強度］で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形。
【請求項３】
３５〜５０％の範囲の相対湿度に依存して、24.6〜26.2(vs), 12.5〜13.2(w), 8.3〜8.9(vs)及び6.2〜6.7(m)の範囲［ここで、(vs)＝非常に高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度］の粉末Ｘ線回折パターンのｄ値（Å）で表される特徴的なピークに小さなずれを有し得る、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形。
【請求項４】
下記ｄ値（Å）：
27.6 (m), 13.9 (vw), 9.2 (m), 8.5 (vw), 8.1 (vw), 7.4 (vw), 6.9 (s), 6.1 (vw), 4.98 (m), 4.77 (m), 4.63 (m), 4.15 (w), 4.03 (w), 3.97 (vw), 3.52 (vw), 3.33 (vw), 3.08 (vw), 2.99 (vw),
［ここで、(s)＝高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度；そして(vw)＝非常に低強度］で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形。
【請求項５】
下記ｄ値（Å）：
29.6 (w), 14.8 (vw), 9.9 (w), 8.6 (vw), 8.3 (vw), 7.4 (s), 6.6 (vw), 6.2 (vw), 5.93 (w), 5.03 (m), 4.94 (m), 4.35 (vw), 4.23 (w), 3.98 (vw), 3.54 (vw), 2.98 (vw),
［ここで、(s)＝高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度；そして(vw)＝非常に低強度］で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形。
【請求項６】
フルバスタチンナトリウムを、確定した相対湿度を持つ雰囲気に曝露する、請求項１〜５のいずれか１項記載の結晶多形の製造方法。
【請求項７】
相対湿度が、１５〜２５％である、請求項１記載の結晶多形の製造のための請求項６記載の方法。
【請求項８】
相対湿度が、３０〜５０％である、請求項２記載の結晶多形の製造のための請求項６記載の方法。
【請求項９】
相対湿度が、３５〜５０％である、請求項３記載の結晶多形の製造のための請求項６記載の方法。
【請求項１０】
相対湿度が、５５〜７５％である、請求項４記載の結晶多形の製造のための請求項６記載の方法。
【請求項１１】
相対湿度が、８０〜９０％である、請求項５記載の結晶多形の製造のための請求項６記載の方法。
【請求項１２】
高度に結晶性のフルバスタチンナトリウムＡ形の製造方法であって、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の水性溶液を処理して、化合物を少なくとも最小限沈殿させ、続いてこの懸濁液又は沈殿した化合物を凍結乾燥することを特徴とする方法。
【請求項１３】
水性溶液を冷却し、次に沈殿した化合物を凍結乾燥する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
水性溶液を３０〜８０℃の温度で調製し、０〜１５℃の温度まで冷却して化合物を沈殿させる、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
Ａ形の種晶を加える、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜５のいずれか１項記載の結晶多形又は高度に結晶性のＡ形、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルバスタチンナトリウムの新規な結晶形、これらの製造方法及びこれらの結晶形を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
フルバスタチンナトリウムは、その化学名：（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩により知られている。フルバスタチンナトリウムは、３Ｒ，５Ｓ−及び３Ｓ，５Ｒ−ジヒドロキシエナンチオマーのラセミ混合物であり、かつ下記式：
【０００３】
【化１】
2005501838.tif 000002
【０００４】
を有する。
【０００５】
フルバスタチンナトリウムは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のインヒビターであり、かつ血中コレステロールレベルを低下させるために使用される。
【０００６】
フルバスタチン並びにそのナトリウム塩は、US-A-4,739,073に開示されている。この特許でフルバスタチンナトリウムは、凍結乾燥により得られる。WO-A-97/49681及びその米国対応特許のUS-A-6,124,340は、フルバスタチンナトリウムの凍結乾燥によりＡ形と称される結晶形及び無定形物質の混合物が得られることを記述しており、そしてＢ形と称される新しい結晶形を開示している。これらの特許に記載されているような凍結乾燥により得られるＡ形の推定量は、約５０％である。結晶Ｂ形は、有機溶媒と水との混合物のスラリー中におけるＡ形を含む物質の転移により、又は有機溶媒と水の混合物からの結晶化により得られる。また、Ｂ形は、フルバスタチンナトリウムのＡ形又は無定形よりも吸湿性が低く、このため化合物の操作及び貯蔵性が改善している。しかしＡ形よりも吸湿性が低く、かつ水性溶液から入手できる新しい結晶形に対するニーズはなお存在する。
【０００７】
我々は今や驚くべきことに、安定性が改善され、かつ残留有機溶媒のリスクなしに水性溶液から得られる、新規な結晶性水和物としてフルバスタチンナトリウムを調製できることを見い出した。本明細書においてＣ、Ｄ、Ｅ及びＦ形と称される、これらの新規な結晶性水和物は、空気湿度に影響を受けにくく、高い安定性を示し、かつ通常環境の湿度レベルではさらに扱いやすくなっている。フルバスタチンナトリウムの新規な結晶形は、３〜３２％の範囲の含水率の新規な水和物である。更に我々は、高度に結晶性のフルバスタチンナトリウムＡ形の新しい製造方法を見い出した。よって本発明は、以下のフルバスタチンナトリウムの新規な結晶形を提供する：
【０００８】
下記ｄ値（Å）：
【０００９】
23.8 (vs), 11.8 (w), 7.8 (vs), 7.6 (vw), 7.4 (vw), 6.4 (vw), 6.1 (vw), 5.90 (w), 5.00 (vw), 4.88 (w), 4.73 (m), 4.56 (w), 4.40 (vw), 4.12 (vw), 4.03 (vw), 3.96 (vw), 3.50 (vw), 3.36 (vw), 2.93 (vw),
【００１０】
で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形（本明細書においてＣ形と称される）。ここで及び以下において、かっこ内の略語は、以下を意味する：(vs)＝非常に高強度；(s)＝高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度；そして(vw)＝非常に低強度。Ｃ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンは、図２に表される。
【００１１】
下記ｄ値（Å）：
【００１２】
24.6 (vs), 12.5 (w), 8.3 (vs), 7.4 (vw), 6.2 (m), 4.97 (w), 4.85 (vw), 4.52 (vw), 4.40 (vw), 4.14 (vw), 3.96 (vw), 3.41 (vw), 3.10 (vw),
【００１３】
で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形（本明細書においてＤ形と称される）。Ｄ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンは、図３に表される。
【００１４】
下記ｄ値（Å）：
【００１５】
27.6 (m), 13.9 (vw), 9.2 (m), 8.5 (vw), 8.1 (vw), 7.4 (vw), 6.9 (s), 6.1 (vw), 4.98 (m), 4.77 (m), 4.63 (m), 4.15 (w), 4.03 (w), 3.97 (vw), 3.52 (vw), 3.33 (vw), 3.08 (vw), 2.99 (vw),
【００１６】
で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形（本明細書においてＥ形と称される）。Ｅ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンは、図４に表される。
【００１７】
下記ｄ値（Å）：
【００１８】
29.6 (w), 14.8 (vw), 9.9 (w), 8.6 (vw), 8.3 (vw), 7.4 (s), 6.6 (vw), 6.2 (vw), 5.93 (w), 5.03 (m), 4.94 (m), 4.35 (vw), 4.23 (w), 3.98 (vw), 3.54 (vw), 2.98 (vw),
【００１９】
で表される特徴的なピークを持つ特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示す、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形（本明細書においてＦ形と称される）。Ｆ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンは、図５に表される。
【００２０】
更に本発明は、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ形及び高度に結晶性のＡ形の製造方法に関する。
【００２１】
Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ形は、フルバスタチンナトリウムを、確定した相対湿度を持つ雰囲気に曝露する方法により製造することができる。
【００２２】
フルバスタチンナトリウムのＣ形は、一般に、結晶形Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ形若しくは無定形フルバスタチンナトリウム、又はこれらの混合物から、例えば、約１５〜２５％の相対湿度条件下での平衡化（例えば、６〜２４時間）により製造することができる。一般には推定含水率は、３〜６％の範囲であり得る。
【００２３】
フルバスタチンナトリウムのＤ形は、一般に、結晶形Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｆ形若しくは無定形フルバスタチンナトリウム、又はこれらの混合物から、例えば、約３０〜５０％の相対湿度条件下での平衡化（例えば、６〜２４時間）により製造することができる。一般には推定含水率は、６〜１２％の範囲であり得る。
【００２４】
フルバスタチンナトリウムのＥ形は、一般に、結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｆ形若しくは無定形フルバスタチンナトリウム、又はこれらの混合物から、例えば、約５５〜７５％の相対湿度条件下での平衡化（例えば、数日間）により製造することができる。一般には推定含水率は、１５〜２２％の範囲であり得る。
【００２５】
フルバスタチンナトリウムのＦ形は、一般に、結晶形Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ形若しくは無定形フルバスタチンナトリウム、又はこれらの混合物から、例えば、約８０〜９０％の相対湿度条件下での平衡化（例えば、数日間）により製造することができる。一般には推定含水率は、２４〜３２％の範囲であり得る。
【００２６】
高度に結晶性のフルバスタチンナトリウムのＡ形は、一般に、約０〜１０℃の温度で数時間フルバスタチンナトリウムの水性の懸濁液又は溶液を平衡化し、続いて凍結乾燥により乾燥することによって製造することができる。このプロセスは、平衡化の間に更にＡ形の種晶を加えることにより加速することができる。高度に結晶性のＡ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンは、図１に表される。この物質の結晶化度は、粉末回折スペクトルにより９０％を超えると推定される。推定含水率は、２％未満である。
【００２７】
高度に結晶性のフルバスタチンナトリウムのＡ形の好ましい製造方法は、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の水溶液を処理して化合物を少なくとも最小限沈殿させ、続いて凍結乾燥することを特徴とする。
【００２８】
水性溶液を冷却し、その後、懸濁液を凍結乾燥することが好ましい。この実施態様に関して、水性溶液を、２０〜８０℃、特に３０〜８０℃の温度で調製し、０〜１５℃の温度に冷却して化合物を沈殿させることが好ましい。
【００２９】
有利には、Ａ形の種晶を加えることができる。
【００３０】
相対空気湿度の小さな変化は、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークのｄ値に小さなずれ（deviation）を生ずる。例えば、３５％の相対湿度下で調製された結晶フルバスタチンナトリウムＤ形は、24.6(vs), 12.5(w), 8.3(vs)及び6.2(m)のｄ値（Å）に特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを示すが、一方５０％の相対湿度下で調製された試料は、26.2(vs), 13.2(w), 8.9(vs)及び6.7(m)のｄ値（Å）に特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを示す（図６を参照）。
【００３１】
したがって、本発明は、３５〜５０％の範囲の相対湿度に依存して、24.6〜26.2(vs), 12.5〜13.2(w), 8.3〜8.9(vs)及び6.2〜6.7(m)の範囲［ここで、(vs)＝非常に高強度；(m)＝中強度；(w)＝低強度］に粉末Ｘ線回折パターンのｄ値（Å）で表される特徴的なピークの小さなずれを有し得る、（±）−７−（３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形にも関する。
【００３２】
本発明の別の目的は、有効量の結晶多形Ｃ、Ｄ、Ｅ又はＦ形、及び薬学的に許容し得る担体を含むことを特徴とする医薬組成物である。本発明の別の主題は、有効量の高度に結晶性の多形Ａ形、及び薬剤学的に許容しうる担体を含むことを特徴とする医薬組成物である。
【００３３】
多形の形は、単一成分又は混合物として使用してよい。
【００３４】
フルバスタチンナトリウムの医薬組成物に関して、これらは、フルバスタチンナトリウムの総量に基づき、２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％の少なくとも１つの新規な結晶形を含むことが好ましい。好ましくは、フルバスタチンナトリウムの新規な多形の形のこのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいのは、９５〜１００重量％の量である。
【００３５】
以下の実施例により本発明を更に詳細に説明する。温度は摂氏度で記載される。
【００３６】
実施例１：高度に結晶性のＡ形多形の調製
フルバスタチンナトリウム約３ｇを含む３０℃の水性溶液３０mlを約２℃に冷却して、この温度で６時間静置した。続いて、このオフホワイト色の懸濁液をドライアイス浴を用いて凍結し、凍結乾燥により２４時間乾燥した。カール・フィッシャー（Karl Fisher）滴定により、含水率は２％未満であることが判った。その粉末Ｘ線回折パターンから、結晶化度が９０％を超えることを推定した（図１を参照）。
【００３７】
実施例２：Ｃ形多形の調製
フルバスタチンナトリウムＡの試料１００mgを、約２０％の相対湿度条件下で１２時間Ｘ線回折計中で平衡化させた。この相対湿度は、Ｃ形の結晶化を開始させるのに充分であった（図２を参照）。
【００３８】
実施例３：Ｄ形多形の調製
凍結乾燥により得られるフルバスタチンナトリウムの試料５グラムを、周囲温度のＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏの飽和溶液上で、即ち、約３３％の湿度下で約１２時間貯蔵した。得られた試料を結晶化すると、フルバスタチンナトリウムＤ形に相当した（図３を参照）。
【００３９】
実施例４：Ｅ形多形の調製
フルバスタチンナトリウムＡの試料１００mgを、約６５％の相対湿度条件下でＸ線回折計中で平衡化させた。この相対湿度は、Ｅ形の結晶化を開始させるのに充分であった（図４を参照）。
【００４０】
実施例５：Ｆ形多形の調製
フルバスタチンナトリウムＡの試料１００mgを、約８５％の相対湿度条件下でＸ線回折計中で平衡化させた。この相対湿度は、Ｆ形の結晶化を開始させるのに充分であった（図５を参照）。
【００４１】
実施例６：
Ａ形フルバスタチンナトリウム０．５グラム及びＤ形フルバスタチンナトリウム０．５グラムの混合物を、通常環境の湿度条件下で乳鉢中で合わせることにより、均質なオフホワイト色の粉末を得た。粉末Ｘ線回折測定により、この物質は、結晶学的に純粋なＤ形フルバスタチンナトリウムであることが明らかになった。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】高度に結晶性のＡ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】Ｃ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】Ｄ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】Ｅ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】Ｆ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】３５及び５０％相対空気湿度で測定したＤ形の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンの間の小さなずれを示す。
【図１】
2005501838.tif 000003
【図２】
2005501838.tif 000004
【図３】
2005501838.tif 000005
【図４】
2005501838.tif 000006
【図５】
2005501838.tif 000007
【図６】
2005501838.tif 000008
【国際公開パンフレット】
2005501838.tif 000009
2005501838.tif 000010
2005501838.tif 000011
2005501838.tif 000012
2005501838.tif 000013
2005501838.tif 000014
2005501838.tif 000015
2005501838.tif 000016
2005501838.tif 000017
2005501838.tif 000018
2005501838.tif 000019
2005501838.tif 000020
2005501838.tif 000021
2005501838.tif 000022
2005501838.tif 000023
2005501838.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005501838.tif 000025
【国際調査報告】
2005501838.tif 000026
2005501838.tif 000027
2005501838.tif 000028
2005501838.tif 000029
2005501838.tif 000030