(57)【要約】本発明は、以下の構造式で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩に関する。式Ｉ：【化１】2005528346.tif 000240［式中、  （ａ）Ｒ５は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、および置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；  （ｂ）Ｔ1はＣまたはＮであり；  （ｃ）Ｑは、Ｏ、単結合、Ｏ（ＣＨ2）qおよびＣからなる群から選択され；  （ｄ）ｑは１または２であり；  （ｅ）Ｗは、Ｏ、Ｓ、（ＣＨ2）r（Ｒ２０）（ＣＨ2）k、ＮＨＳＯ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ2）r（ＣＨ2）rＮ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）、およびＳＯ2からなる群から選択され；  （ｆ）ＸはＣmＨ2mであり；  （ｇ）ｍは０、１または２であり；  （ｈ）Ａは、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、カルボキサミド、および（ＣＨ2）nＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基であり；そして  （ｉ）Ｒ１９は、水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されたアリールメチルからなる群から選択される］。
2005528346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005528346.tif 000237
［式中、
（ａ）Ｒ３は、水素およびＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ４は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
（ｃ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここに、該アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルおよびアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルは、Ｒ５’からそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基によりそれぞれ独立して置換されていることもある；
（ｄ）Ｒ５’は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｅ）Ｒ６は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここに、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシおよびアリールチオは、Ｒ６’から独立して選択される１〜３の置換基によりそれぞれ置換されていることもある、さらにここに、Ｔ1がＣである、Ｒ６がアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルであるとき、該アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルは、Ｒ６’から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
（ｆ）Ｒ６’は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
（ｇ）Ｒ７およびＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｈ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、ハロ、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から選択され；
（ｉ）Ｔ１は、ＮまたはＣである；
（ｊ）Ｑは、Ｏ、単結合、Ｏ（ＣＨ2）qおよびＣからなる群から選択され；
（ｋ）ｑは、１または２である；
（ｌ）Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2）r（Ｒ２０）（ＣＨ2）k、ＮＨＳＯ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され；
（ｍ）ｒは、０、１および２からなる群から選択され；
（ｎ）ｋは、０、１および２からなる群から選択され；
（ｏ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、および
【化２】
2005528346.tif 000238
からなる群から選択され；
（ｐ）Ｒ２３は、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
（ｑ）Ｘは、ＣmＨ2mである；および
（ｒ）ｍは、０、１および２からなる群から選択され；
（ｓ）ＹおよびＺは、Ｎ、ＳおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここに、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＳおよびＯからなる群から選択され；
（ｔ）Ａは、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ2）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基であり；
（ｕ）ｎは、０、１、２または３であり；
（ｒ）Ｒ１９は、水素およびＣＣ1−Ｃ4アルキル、およびアリールメチルからなる群から選択され、ここに該アルキルおよびアリールメチルはＲ１９’からそれぞれ独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；そして
（ｗ）Ｒ１９’は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、およびＣＦ3からなる群からそれぞれ独立に選択され；
但し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される少なくとも１つがＣＦ3であるとき、Ｒ５は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルおよび置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物およびその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ’：
【化３】
2005528346.tif 000239
［式中、
（ａ）Ｒ３は、水素およびＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ４は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
（ｃ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
（ｄ）Ｒ６は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＣＯ2Ｈ、および置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
（ｅ）Ｒ７およびＲ８は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択され；
（ｆ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、ハロ、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
（ｇ）Ｑは、ＯおよびＣからなる群から選択され；
（ｈ）Ｗは、Ｏ、ＳおよびＳＯ2からなる群から選択され；
（ｉ）Ｘは、ＣmＨ2mである；
（ｊ）ｍは、１または２である；
（ｋ）ＹおよびＺは、Ｎ、ＳおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここに、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＳおよびＯからなる群から選択され；
（ｌ）Ａは、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ2）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基である；
（ｍ）ｎは、０、１、２または３である；および
（ｎ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルおよび置換されていることもある置換されたアリールメチルからなる群から選択され；
但し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される少なくとも１つがＣＦ3であるとき、Ｒ５は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、およびその製薬的に許容される塩。
【請求項３】
ＷがＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＣである、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＱがＯである、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが結合である、請求項１、２、３または４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＣＯＯＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＱに関してメタ配向にフェニル環に結合している、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、およびアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルから選択される基で置換されていることもある、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＣＯ2Ｈからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される基で置換されていることもある、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がフェニルアルキルで置換されていることもある、請求項１〜１０のいずれかまたは請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＺがＮである請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＹがＯである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＳである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔ1がＮである請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔ1がＣである請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
製薬的に許容し得る担体および少なくとも１つの請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法であって、該受容体を少なくとも１つの請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物と接触させる工程を含んでなる方法。
【請求項２４】
前記ＰＰＡＲ調節因子がＰＰＡＲアゴニストである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
哺乳類における糖尿病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２６】
アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳類に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される状態の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２８】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が放射性同位元素で標識されている、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
本明細書に開示された、構造式Ｉで示される化合物を製造するための方法。
【請求項３１】
本明細書のいずれかの実施例に開示された化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである、これは遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である。種々のサブタイプのＰＰＡＲが発見されている。これらには、ＰＰＡＲα、ＮＵＣ１、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。
【０００２】
ＰＰＡＲα受容体サブタイプは中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化されることが報告されている。これらは、脂肪酸のβ酸化を刺激するのに関与し、血漿トリグリセリドの実質的減少および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中度の減少を生じると報告されているフィブレートの活性に関与する。
【０００３】
ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ受容体は、糖尿病、心臓血管疾患、肥満症、Ｘ症候群および胃腸管疾患、たとえば、炎症性腸疾患に関与する。Ｘ症候群は、高血圧、体重増加、トリグリセリド量増加およびＬＤＬ増加を伴う高インスリン血を含む症状の組み合わせである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｘ症候群に対する現在のＰＰＡＲアゴニスト処置は、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）または他のインスリン感受性エンハンサー（ＩＳＥ）の使用に関連する。チアゾリジンジオンは、インスリン感受性細胞の感受性を増大させることが示されているＰＰＡγアゴニストのクラスである。血中のインスリン量ではなく、インスリン感受性を増大させることは、低血糖昏睡の可能性を減少させる。しかし、ＴＤＺおよびＩＳＥの投与は、通常、トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールの低下をもたらさず、ＨＤＬコレステロールを上昇させるので、典型的に、Ｘ症候群の心臓血管部分を予防することにおけるそれらの効果は少ししかない。さらに、チアゾリジンジオンでの処置に通常関連する副作用には、重大な体重増加が含まれ、トログリタゾンについては、肝毒性が含まれる。したがって、体重増加を防止または最小にとどめ、かつ、より好ましくはインスリン感受性を改善しながら、心臓血管疾患、特にＸ症候群に関連する該疾患の治療または予防に影響を及ぼす新規な医薬が必要である。活性な医薬がＰＰＡＲ受容体サブタイプを選択的に調節して特に望ましい薬学的プロファイルをもたらす場合、特に望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式Ｉで示される化合物およびその製薬的に許容し得る塩に関する：
【化１】
2005528346.tif 000003
［式中、
（ａ）Ｒ３は、水素およびＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ４は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
（ｃ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここに、該アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルおよびアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルは、Ｒ５’からそれぞれ独立して選択される１〜３の置換基によりそれぞれ独立して置換されていることもある；
（ｄ）Ｒ５’は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｅ）Ｒ６は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、［１、３、２］ジオキサボロラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され、ここに、該ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、アリールオキシおよびアリールチオは、Ｒ６’から独立して選択される１〜３の置換基によりそれぞれ置換されていることもある、さらにここに、Ｔ1がＣである、Ｒ６がアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルであるとき、該アリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルは、Ｒ６’から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
（ｆ）Ｒ６’は、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され；
（ｇ）Ｒ７およびＲ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（ｈ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、ハロ、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から選択され；
（ｉ）Ｔ１は、ＮまたはＣである；
（ｊ）Ｑは、Ｏ、単結合、Ｏ（ＣＨ2）qおよびＣからなる群から選択され；
（ｋ）ｑは、１または２である；
（ｌ）Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、）r（Ｒ２０）（ＣＨ2）k、ＮＨＳＯ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され；
（ｍ）ｒは、０、１および２からなる群から選択され；
（ｎ）ｋは、０、１および２からなる群から選択され；
（ｏ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、および
【化２】
2005528346.tif 000004
からなる群から選択され；
（ｐ）Ｒ２３は、ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され；
（ｑ）Ｘは、ＣmＨ2mである；および
（ｒ）ｍは、０、１および２からなる群から選択され；
（ｓ）ＹおよびＺは、Ｎ、ＳおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここに、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＳおよびＯからなる群から選択され；
（ｔ）Ａは、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ2）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択され；
（ｕ）ｎは、０、１、２または３である；および
（ｒ）Ｒ１９は、水素およびＣＣ1−Ｃ4アルキル、およびアリールメチルからなる群から選択され、ここに該アルキルおよびアリールメチルはＲ１９’からそれぞれ独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
（ｗ）Ｒ１９’は、ハロ、−（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、およびＣＦ3からなる群からそれぞれ独立に選択され；
但し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される少なくとも１つがＣＦ3であるとき、Ｒ５は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルおよび置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される］。
【０００６】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉ’：
【化３】
2005528346.tif 000005
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩である：
（ａ）Ｒ３は、水素およびＣ1−Ｃ3アルコキシからなる群から選択され；
（ｂ）Ｒ４は、水素およびＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；
（ｃ）Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
（ｄ）Ｒ６は、トリフルオロメチル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＣＯ2Ｈ、および置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択され；
（ｅ）Ｒ７およびＲ８は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、およびトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択され；
（ｆ）Ｒ９およびＲ１０は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、ハロ、および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択され；
（ｇ）Ｑは、ＯおよびＣからなる群から選択され；
（ｈ）Ｗは、Ｏ、ＳおよびＳＯ2からなる群から選択され；
（ｉ）Ｘは、ＣmＨ2mである；
（ｊ）ｍは、１または２である；
（ｋ）ＹおよびＺは、Ｎ、ＳおよびＯからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここに、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＳおよびＯからなる群から選択され；
（ｌ）Ａは、カルボキシル、Ｃ1−Ｃ3アルキルニトリル、カルボキサミドおよび（ＣＨ2）ｎＣＯＯＲ１９からなる群から選択される官能基である；
（ｍ）ｎは、０、１、２または３である；および
（ｎ）Ｒ１９は、水素、置換されていることもあるＣ1−Ｃ4アルキルおよび置換されていることもある置換されたアリールメチルからなる群から選択され；
但し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８からなる群から選択される少なくとも１つがＣＦ3であるとき、Ｒ５は（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、置換されたアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されたアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリール（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールオキシ（Ｃ0−Ｃ4）アルキル、置換されていないアリールチオ（Ｃ0−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される］。
【０００７】
本発明のさらなる特徴において、ここに特許請求する化合物は放射性同位元素で標識されている。
【０００８】
さらなる特徴において、本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
【０００９】
さらなる特徴において、本発明は、ＰＰＡＲアルファ受容体を選択的に調節する方法である、構造式Ｉで示される少なくとも１つの化合物およびその製薬的に許容される塩に該受容体を接触させることにより調節する方法に関する。
【００１０】
さらなる特徴において、本発明は、１以上のＰＰＡＲアルファ、ガンマおよび／またはデルタ受容体を調節する方法に関する。
【００１１】
さらなる特徴において、本発明は、デルタ受容体を選択的に調節するための式Ｉで示される化合物の１またはそれ以上の使用に関する。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、構造式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物は、シンドロームＸ、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、凝固障害、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、およびシンドロームＸおよび心疾患に関するその他の障害を処置し予防するのに有効であろう。さらに、これらの化合物は、これらの状態の処置に現在用いられている化合物よりも、臨床的な副作用をほとんど伴わない。さらに本発明化合物は、フィブリノゲンを低下させ、ＨＤＬレベルを増大させ、腎疾患を処置し、望ましい体重を管理し、脱髄性疾患を処置し、ある特定のウィルス感染を処置し、肝臓疾患を処置するために有用であろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明を説明するために用いた用語は、本明細書中、以下の意味を有する。
【００１５】
本明細書において用いられるように、Ｍが０であるとき、Ｘは不在である。
【００１６】
本明細書に用いられるように、Ｑが結合または単結合であるとき、Ｑは不在である。
【００１７】
本明細書において用いられるように、アルキル基は、直鎖または分枝鎖炭化水素を含み、これらは完全に飽和である。
【００１８】
本明細書において用いられるように、シクロアルキル基は、環状炭化水素を含み、これらは部分的にまたは完全に飽和である。
【００１９】
本明細書において用いられるように、アリール基は、炭素環式芳香環系（例えばフェニル）、縮合多環式芳香環系（例えばナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば１、２、３、４−テトラヒドロナフチルおよびベンゾジオキシル）を含む。特に好ましいアリール基はフェニルである。
【００２０】
Ｒ１９が置換されているとき、このＲ１９に１〜３の置換基が存在することが好ましい。Ｒ９、Ｒ５またはＲ６が置換されているとき、該Ｒ９、Ｒ５またはＲ６基に１または２の独立した置換基が存在することが特に好ましい。
【００２１】
構造式Ｉで示される化合物が１以上のキラルな置換基を有するとき、該化合物はジアステレオ異性体で存在してもよい。一対のジアステレオ異性体は、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化のような、当業者に既知の方法により分離してよく、各対の個々の鏡像異性体は、当業者に慣用の方法を用いて分離してもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物を含む。
【００２２】
ある特定の構造式Ｉの化合物は、分離可能である得る、異種の安定なコンフォメーション形態で存在してよい。例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合についての制限された回転に起因するねじれ不斉は、異種のコンフォーマーの分離を可能にすることができる。
【００２３】
ある特定の構造式Ｉの化合物は、双性イオン型で存在してよく、本発明は、構造式Ｉの化合物の各双性イオン型およびその混合物を含む。
【００２４】
本明細書において用いられるように、「選択的に調節する」なる語は、その化合物の所定のＰＰＡＲ受容体に関するＥＣ50が、他のＰＰＡＲ受容体に関するＥＣ50の少なくとも１０倍であることを意味する。
【００２５】
「製薬的に許容される塩」は、哺乳動物に対して実質的に無毒である構造式Ｉの化合物の塩を意味する。典型的な製薬的に許容される塩は、無機または有機酸、または有機または無機塩基と本発明化合物との反応により調製される塩を含む。そのような塩は、それぞれ塩基付加塩として知られる。本発明のいずれかの塩の一部を形成する特定の対イオンは、全体として塩が製薬的に許容され、対イオンが全体として塩に望ましくない性質を与えない限り、厳密なものではないということを認識すべきである。
【００２６】
その酸性部分により、構造式Ｉの化合物は製薬的に許容し得る塩基と塩を形成する。
【００２７】
塩基性の基で置換された構造式Ｉの化合物は、製薬的に許容し得る酸と共に存在し得る。本発明はそのような塩を包含する。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００２８】
用語「活性成分」は、一般的に構造式Ｉで示される化合物、ならびにそのような化合物の塩を意味する。
【００２９】
用語「製薬的に許容される」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、組成物の他の成分と適合していなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬組成物は、よく知られた、容易に入手可能な成分を用いて当業者に既知の手順によって製造される。
【００３０】
予防とは、受容者が本明細書に記載のいずれかの病理学的状態を被り、または発症するであろう可能性を軽減することを意味する。用語「予防」は、特定の病理学的状態を受けやすい患者に特に適用可能である。
【００３１】
「処置」とは、疾患または状態を仲介し、そのさらなる進行を予防し、または和らげ、または疾患または状態に関する症状を改善することを意味する。
【００３２】
「製薬的に有効な量」とは、組織、系または哺乳類の生物学的または医学的応答を導き出すであろう化合物、またはその塩の量を意味する。そのような量を、疾患または状態を発症しやすいと考えられる患者に対して予防的に投与することができる。患者に予防的に投与したときのそのような量はまた、介在された状態の重篤度を阻止し、または軽減するのに有効であることができる。そのような量は、選択されたＰＰＡＲ受容体を調節し、あるいは疾患または状態を予防し、または仲介するのに十分である量を含むと解釈される。１またはそれ以上のＰＰＡＲ受容体にの調節によって予防または処置される状態には、糖尿病、心疾患、シンドロームＸ、肥満症および胃腸疾患が含まれる。一般に、有効な量の構造式Ｉの化合物は、一日あたり０．０２〜５０００ｍｇであろう。好ましくは、一日あたり１〜１,５００ｍｇである。望ましい投与は、単回投与において、または適切な間隔で投与される分割投与であってよい。
【００３３】
「哺乳動物」は、分類学上哺乳類の一員である個々の動物である。哺乳類には、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
【００３４】
ヒトへの投与は、もっとも好ましい。本発明化合物およびその組成物は、心疾患の処置および／または予防、血清ＨＤＬコレステロールレベルの上昇、血清トリグリセリドレベルの低下および血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下に有用である。トリグリセリドおよびＬＤＬレベルの上昇、および低いＨＤＬレベルは、心臓疾患、発作および循環系障害および疾患の発症の危険因子である。
【００３５】
本発明化合物およびその組成物はまた、肥満症の処置および／または予防に有用である。
【００３６】
さらに、これらの化合物および組成物は、患者の体重増加を軽減するか、または体重増加を全く伴うことなく、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置および／または予防に有効である。さらに、本発明化合物およびその組成物は、外科手術、外傷、心筋梗塞などの後にときどき起こるようなインスリン感受性における急性または一過性障害を処置または予防するのに有効である。通常の技術を有する医師は、本発明化合物および組成物の投与によって恩恵を受けるヒトを如何に特定するかを知っている。
【００３７】
さらに本発明は、ヒトまたはヒトでない哺乳動物における高血糖の処置および／または予防のための方法であって、有効で非毒性の量の一般式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、および／またはその製薬的に許容される塩を、それを必要とする高血糖のヒトまたはヒトでない哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた、ＰＰＡＲ受容体が介在する状態を処置するための医薬の製造のための、上記の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３９】
治療的に有効な量の構造式Ｉの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、シンドロームＸ、糖尿病、肥満症の処置、トリグリセリドレベルの低下、血清ＬＤＬレベルの低下、高密度リポタンパク質の血漿レベルの上昇、およびアテローム性動脈硬化症発症の危険性の処置、予防または軽減、および初発のまたは続発性のアテローム性動脈硬化疾患を有する危険性の予防または軽減に有効な薬剤の調製のために使用することができる。一般に、治療的に有効な量の本発明化合物は典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％以上低減し、患者の血清ＨＤＬレベルを増加させる。好ましくは、ＨＤＬレベルは、約３０％以上増加する。さらに、治療的に有効な量の化合物は、ＮＩＤＤＭの予防または処置に用いる場合、典型的に、患者の血清グルコースレベル、より具体的にはＨｂＡ１ｃを約０．７％以上低減する。
【００４０】
都合良く、構造式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、投与単位形態にて提供してもよく、好ましくは、各投与単位は、投与されるべき約１〜５００ｍｇを含むが、もちろん、実際に投与される構造式Ｉの化合物の量が、すべての関連する環境に鑑みて、医師により決定されるであろうことは、容易に理解されるであろう。
【００４１】
本明細書において用いるとき、シンドロームＸには、前糖尿病インスリン抵抗性症候群およびその結果としての合併症、例えばインスリン抵抗性、インスリン非依存型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満症、凝固障害、高血圧および糖尿病に関する他の合併症が含まれる。本明細書に記載の方法および処置は、上記のものを含み、以下のいずれか１つ、または任意の組合せの、処置および／または予防を包含する：前糖尿病インスリン抵抗性症候群、その結果としての合併症、インスリン抵抗性、ＩＩ型またはインスリン非依存型糖尿病、脂質代謝異常、高血糖、肥満症および特にアテローム性動脈硬化のような心疾患を含む糖尿病に関する合併症。
【００４２】
組成物は、本明細書に詳述するのと同じ一般的方法で製剤化し、投与する。本発明化合物は、単独で効果的に使用するか、または所望の標的治療に依存してさらに１以上の活性成分と組み合わせて使用してもよい。組合せ療法は、構造式Ｉの化合物およびさらに１以上の活性成分を含む単一の医薬投与組成物の投与、ならびに構造式Ｉの化合物および各活性成分のそれぞれ別々の医薬投与製剤での投与を含む。例えば、構造式Ｉの化合物またはその塩、およびビグアニド、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、インスリンまたはα−グルコシダーゼ阻害剤のようなインスリン分泌促進物質は、錠剤またはカプセルのような単一経口投与組成物で一緒に患者に投与することができ、または別々の経口投与製剤でそれぞれの薬剤を投与することができる。別々の投与製剤を使用するとき、構造式Ｉの化合物およびさらに１以上の活性成分を、本質的に同時に、つまり一斉に、または別々に時間をずらして、つまり逐次的に投与することができ；組合せ療法はこれらすべての投与方法を含むと理解される。
【００４３】
アテローム性動脈硬化症の組合せ処置または予防の例は、構造式Ｉの化合物またはその塩を、１以上の以下の活性成分と組み合わせて投与するものであってもよい：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ−上昇剤；抗高コレステロール血症剤、フィブラート、ビタミン、アスピリンなど。上記のように、構造式Ｉの化合物は、１以上のさらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００４４】
もう１つの組合せ療法の例は、糖尿病および関連する障害の処置において見ることができ、該処置において、構造式Ｉの化合物、その塩は、例えばスルホニルウレア、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進物質、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化の処置のための上記の活性成分と組み合わせて、有効に使用することができる。
【００４５】
本発明化合物、およびその製薬的に許容される塩は、有益な薬理学的性質を有し、治療的に有効な量の本発明化合物またはその製薬的に許容される塩を含む医薬組成物にて、１以上の製薬的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することができる。賦形剤は、担体、希釈剤、充填剤、香料、甘味料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、カプセル化物質および他の従来のアジュバントのような不活性物質であるが、これらに限定されない。適切な製剤は、選択された投与ルートに依存する。医薬組成物は典型的に、活性成分の約１〜９９重量パーセントを含む。
【００４６】
好ましくは、医薬製剤は、単位投与形態をとる。「単位投与形態」は、ヒトの患者または他の哺乳動物における投与に適した単位投与量を含む、物理的に分離した単位である。例えば、単位投与形態は、１つのカプセルまたは錠剤、または多くのカプセルまたは錠剤である。「単位投与量」は、１以上の製薬的に許容される賦形剤と関連して、所望の治療効果を生み出すように計算された本発明の活性化合物のあらかじめ決定された量である。単位投与量における活性成分の量を、実行する特定の処置により、約０．１〜１０００ミリグラムまたはそれ以上まで変更または調整してもよい。
【００４７】
本発明化合物を利用した投与レジメは、受容者の種、年齢、体重、性別および医学的状態、処置される状態の重篤度、投与ルート、受容者の代謝性および排出性機能のレベル、投与される投与形態、投与される特定の化合物およびその塩などを含むが、これらに限定されない種々の因子の観点から、医学的または獣医学の分野における当業者により選択される。
【００４８】
好ましくは、本発明化合物は、日用量を一回で投与され、または日用量を、１日あたり２、３またはそれ以上の回数に分けて投与してもよい。経皮的に送達するとき、投与はもちろん継続的になる。
【００４９】
本発明の医薬組成物の投与の適切なルートは、例えば経口投与、目薬投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、または腸管投与；筋肉内注入、皮下注入、髄内注入を含む非経口送達（ボーラスまたは点滴）、ならびに鞘内注入、直接心室内注入、静脈内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入、または眼球内注入を含む。本発明化合物はまた、例えば内皮細胞特異的抗体でコーティングしたリポソームのような標的薬物送達系にて投与することができる。
【００５０】
固形製剤は、粉剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化材料として作用することができる１またはそれ以上の物質であってよい。
【００５１】
無菌の液体製剤は、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分は、無菌水、無菌有機溶媒、または無菌水および無菌有機溶媒の混合物のような製薬的に許容される担体に溶解し、または懸濁することができる。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られている方法、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、微粒子化、乳化、カプセル化、エントラッピングまたは凍結乾燥過程により、製造することができる。
【００５３】
以下の医薬製剤１および２は、単なる例示である、本発明の範囲を何ら限定するものと意図されない。「活性成分」は、構造式Ｉの化合物またはその塩を意味する。
【００５４】
製剤１
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する：
成分：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                                                  ２５０
乾燥デンプン                                              ２００
ステアリン酸マグネシウム                                    １０
合計                                                      ４６０ｍｇ
【００５５】
製剤２
以下の成分を用いて錠剤を調製する：
量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                                                  ２５０
微晶性セルロース                                          ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）                                    １０
ステアリン酸                                                  ５
合計                                                      ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮し、それぞれ重量６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００５６】
もう１つの本発明化合物の態様において、該化合物を、炭素１４のような放射性同位元素で標識するか、トリチウム化する。該放射性同位元素で標識した化合物またはトリチウム化した化合物は、新規選択的ＰＰＡＲ受容体アゴニストを同定するためのインビトロ分析のための参照標準物質として有用である。
【００５７】
本発明化合物は、医薬として、および研究用ツールとして有用である。本発明の範囲内における特定の化合物および状態が好ましい。以下の状態、発明の態様および表に示した化合物の特徴は、独立して組み合わせて、様々な好ましい化合物および処置条件を生み出すことができる。以下のリストの本発明の態様は、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【００５８】
式Ｉの化合物のいくつかの好ましい特徴は：
（ａ）  Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である；
（ｂ）  Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチルである；
（ｃ）  Ｒ３は水素である；
（ｄ）  Ｒ４はメチルである；
（ｅ）  Ｒ３はアルコキシである；
（ｆ）  Ａはカルボキシルである；
（ｇ）  Ｒ９はメチルである；
（ｈ）  Ｒ１０は水素である；
（ｉ）  ＱはＯである；
（ｊ）  ＱはＣである；
（ｋ）  ＷはＯである；
（ｌ）  ＸはＣＨ2である；
（ｍ）  ＺはＮである；
（ｎ）  ＺはＯである；
（ｏ）  ＹはＯである；
（ｐ）  ＹはＳである；
（ｑ）  Ｒ５はＣ2−Ｃ6アルキルである；
（ｒ）  Ｒ５は置換されたアリールオキシアルキルである；
（ｓ）  Ｒ５はＣ1−Ｃ4アルキルである；
（ｔ）  Ｒ５はアリールアルキルである；
（ｕ）  Ｒ６はＣＦ３である；
（ｖ）  Ｒ６はピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）である；
（ｗ）  Ｒ６はピラジニル（ｐｙｒａｄｉｎｙｌ）である；
（ｘ）  Ｒ６はピリミジニルである；
（ｙ）  Ｒ７はＣＦ３である；
（ｚ）  Ｒ７はＣＨ３である；
（ａａ）  Ｒ８は水素である；
（ｂｂ）  Ｔ１はＣである；
（ｃｃ）  Ｔ１はＮである；
（ｄｄ）  Ｗは、Ｑに関してメタ位でフェニル環に結合している；
（ｅｅ）  アリールはフェニル環である；
（ｆｆ）  デルタ受容体を選択的に調節する式Ｉの化合物；
（ｇｇ）  ガンマ受容体およびデルタ受容体を調節するＰＰＡＲコアゴニストである式Ｉの化合物；
（ｈｈ）  心疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物；
（ｉｉ）  シンドロームＸの処置における使用のための式Ｉの化合物；
（ｊｊ）  肥満症の制御における使用のための式Ｉの化合物；
（ｋｋ）  糖尿病の処置における使用のための式Ｉの化合物。
【００５９】
合成
本発明化合物を、実施例にて具体的に記載したとおりに合成した。さらに、多くの化合物を以下の反応式に示したようにより一般的に調製した。代替の合成方法も有効であり当業者に既知であろう。
【００６０】
例えば、Ａのような中間体を、塩基（例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3など）の存在下、試薬Ｂのようなハロゲン化アルキルでアルキル化する。水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウムの存在下、加水分解し、酸の生成物を得た。
【化４】
2005528346.tif 000006
【００６１】
あるいは、Ａのような中間体を、ミツノブ反応条件（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＡＤＤＰ／Ｐｂｕ３など）下、アルコールＣとカップリングする。水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウムの存在下、加水分解し、酸の生成物を得た：
【化５】
2005528346.tif 000007
【００６２】
リンカー中に窒素を有する化合物について、還元的アミノ化プロトコルを用いる。例えば：
【化６】
2005528346.tif 000008
【００６３】
鈴木カップリングまたはスチル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応をビアリール化合物の合成のために用いる：
【化７】
2005528346.tif 000009
【実施例】
【００６４】
（例示）
本明細書中に提供される実施例は、請求項に記載の発明の例示である、請求項に記載の発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。
【００６５】
機器器具分析
赤外スペクトルは、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）７８１分光計により記録する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、常温にてバリアン（Varian）４００ＭＨｚ分光計により記録する。データは、以下のとおりに記録する：δスケールでの内部標準テトラメチルシランからのｐｐｍでのケミカルシフト、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｎ＝クインテットおよびｍ＝マルチプレット）、積分比、カップリング定数（Ｈｚ）および帰属。１３Ｃ ＮＭＲは、常温にてバリアン（Varian）４００ＭＨｚ分光計により記録する。ケミカルシフトは、溶媒の共鳴を内部標準（７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ3および３９．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ−ｄ６）として使用し、δスケールでのテトラメチルシランからのｐｐｍにおいて記録する。高分解能マススペクトルを、VG ZAB 3FまたはVG 70 SE分光計にて得た。分析用薄層クロマトグラフィーを、ＥＭ試薬０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で行った。ＵＶ光を用いて可視化した。
【００６６】
製造例１
３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【化８】
2005528346.tif 000010
アセト酢酸エチル（２．３２ｇ、２０mmol）を、予め冷却したＬＤＡ（２．０Ｍ、２０ｍL、４０mmol）のＴＨＦ（１００ｍL）溶液に０℃にて加えた。添加の後、混合物を３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（３．４２ｇ、２０mmol）を滴加した。０℃にて３０分間撹拌した後、反応を５Ｎ塩酸でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。集めた有機層を水およびブラインで洗浄し、中和した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
【００６７】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例２
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化９】
2005528346.tif 000011
【００６８】
製造例３
３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル
【化１０】
2005528346.tif 000012
【００６９】
製造例４
２−クロロ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル
【化１１】
2005528346.tif 000013
３−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステル（１．６ｇ，７．７６mmol）のジクロロメタン（１８ｍL）溶液に、塩化スルフリル（１．１５ｇ，８．５３mmol）を滴加した。室温にて６時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮により粗製の表題化合物を得、次の工程にさらなる精製をせずに使用した。
【００７０】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例５
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−クロロ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化１２】
2005528346.tif 000014
【００７１】
製造例６
２−クロロ−３−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル
【化１３】
2005528346.tif 000015
【００７２】
製造例７
２−クロロ−３−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル
【化１４】
2005528346.tif 000016
【００７３】
製造例８
２−クロロ−３−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル
【化１５】
2005528346.tif 000017
【００７４】
製造例９
２−クロロ−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化１６】
2005528346.tif 000018
【００７５】
製造例１０
２−クロロ−４,４−ジメチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
【化１７】
2005528346.tif 000019
【００７６】
製造例１１
２−クロロ−３−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
【化１８】
2005528346.tif 000020
【００７７】
製造例１２
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2005528346.tif 000021
トルエン中の４−ブロモ−チオベンズアミド（５ｇ）をディーン−シュタルクトラップを備えたフラスコ中で１時間加熱還流した。乾燥４−ブロモ−チオアミド（３．４ｇ，１５mmol）および２−クロロアセト酢酸エチル（２．７１ｇ，１６．４mmol）をエタノール（１０００ｍL）中で一晩加熱した。冷却した反応物を濃縮し、ショート・パス（short path）クロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含んだ画分を濃縮し、エステル（３０．６％）を固体として得た。
【００７８】
以下のチアゾールを同様の方法により製造する：
製造例１３
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル
【化２０】
2005528346.tif 000022
【００７９】
製造例１４
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2005528346.tif 000023
【００８０】
製造例１５
４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
2005528346.tif 000024
【００８１】
製造例１６
４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2005528346.tif 000025
【００８２】
製造例１７
４−ブタン−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２４】
2005528346.tif 000026
【００８３】
製造例１８
４−tert−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
2005528346.tif 000027
【００８４】
製造例１９
４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
2005528346.tif 000028
【００８５】
製造例２０
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２７】
2005528346.tif 000029
【００８６】
製造例２１
４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2005528346.tif 000030
【００８７】
製造例２２
４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2005528346.tif 000031
工程Ａ
４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2005528346.tif 000032
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ，５．００mmol）をクロロホルム（５０ｍL）に溶解した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ，５．５mmol）および２,２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．４１２ｇ，２．５mmol）を加え、反応物を加熱還流した。反応をＴＬＣによりモニターし、出発物質が消失するまで行った。反応物を室温に冷却した後、さらなるクロロホルム（１００ｍL）により希釈した。水（５０ｍL）を加え、２相を分離した。有機層をブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで得られた物質を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、１．９７ｇまたは９９％収率で得た。
【００８８】
工程Ｂ
４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
フェノール（０．５１８ｇ，５．５mmol）を無水アセトニトリル（２０ｍL）および炭酸セシウム（２．３ｇ，１０mmol）と混合し、窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応物に、４−ブロモメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．９７ｇ，５．００mmol）を加えた。反応をＴＬＣによりモニターし、すべての臭素を消費するまで行った。反応物をエチルエーテル（１００ｍL）で希釈した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍL）を加えた。２相を分離した後、有機層を水（５０ｍL）およびブライン（５０ｍL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、生成物（１．７５ｇ、収率８６％）を得た。
【００８９】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例２３
４−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
2005528346.tif 000033
【００９０】
製造例２４
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３２】
2005528346.tif 000034
【００９１】
製造例２５
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３３】
2005528346.tif 000035
【００９２】
製造例２６
４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３４】
2005528346.tif 000036
【００９３】
製造例２７
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−イル］メタノール
【化３５】
2005528346.tif 000037
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１４．９ｇ，４７．３mmol）のＴＨＦ（６０ｍL）溶液を、０℃に冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（４７．３ｍL，４７．３mmol）をゆっくりと加えた。反応物を室温にゆっくりと加温し、室温にて２時間撹拌した後、ＴＬＣ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により、すべての出発エステルが消費されたことが示された。反応物を冷却し、注意深く水（２．４ｍL）、５Ｎ水酸化ナトリウム（２．４ｍL）および水（７ｍL）でクエンチした。明黄褐色の固体をセライトに通して濾過し、乾燥し、粗生成物（７．７０ｇ）を得た。メタノールでの再結晶により純粋なアルコールを得た。
【００９４】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例２８
［４−メチル−２−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化３６】
2005528346.tif 000038
【００９５】
製造例２９
［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化３７】
2005528346.tif 000039
【００９６】
製造例３０
［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化３８】
2005528346.tif 000040
【００９７】
製造例３１
［４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化３９】
2005528346.tif 000041
【００９８】
製造例３２
［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４０】
2005528346.tif 000042
【００９９】
製造例３３
［４−ブタン−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４１】
2005528346.tif 000043
【０１００】
製造例３４
［４−tert−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４２】
2005528346.tif 000044
【０１０１】
製造例３５
４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４３】
2005528346.tif 000045
【０１０２】
製造例３６
４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４４】
2005528346.tif 000046
【０１０３】
製造例３７
［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４５】
2005528346.tif 000047
【０１０４】
製造例３８
［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４６】
2005528346.tif 000048
【０１０５】
製造例３９
［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４７】
2005528346.tif 000049
【０１０６】
製造例４０
［４−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４８】
2005528346.tif 000050
【０１０７】
製造例４１
［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化４９】
2005528346.tif 000051
【０１０８】
製造例４２
［４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール
【化５０】
2005528346.tif 000052
【０１０９】
製造例４３
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５１】
2005528346.tif 000053
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（１．０３ｇ，３．７５mmol）およびトリエチルアミン（１．０５ｍL，７．５mmol）の塩化メチレン（１５ｍL）溶液を０℃に冷却した後、ＭｅＳＯ2Ｃｌを滴加した。２時間後、ＴＬＣは、反応が完結していないことを示し、１０mol％超のトリエチルアミンおよびＭｅＳＯ2Ｃｌを加えた。さらに２時間後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム，水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した
【０１１０】
以下の化合物を同様にして製造する： 
製造例４４
５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−ブロモフェニル）−チアゾール
【化５２】
2005528346.tif 000054
【０１１１】
製造例４５
５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５３】
2005528346.tif 000055
【０１１２】
製造例４６
５−クロロメチル−４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５４】
2005528346.tif 000056
【０１１３】
製造例４７
５−クロロメチル−４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５５】
2005528346.tif 000057
【０１１４】
製造例４８
４−ブタン−３−エニル−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５６】
2005528346.tif 000058
【０１１５】
製造例４９
５−クロロメチル−４−tert−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５７】
2005528346.tif 000059
【０１１６】
製造例５０
５−クロロメチル−４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５８】
2005528346.tif 000060
【０１１７】
製造例５１
５−クロロメチル−４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化５９】
2005528346.tif 000061
【０１１８】
製造例５２
５−クロロメチル−４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−チアゾール
【化６０】
2005528346.tif 000062
【０１１９】
製造例５３
４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化６１】
2005528346.tif 000063
【０１２０】
製造例５４
４−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化６２】
2005528346.tif 000064
【０１２１】
製造例５５
５−クロロメチル−４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化６３】
2005528346.tif 000065
【０１２２】
製造例５６
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−５−クロロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化６４】
2005528346.tif 000066
【０１２３】
製造例５７
５−クロロメチル−４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
【化６５】
2005528346.tif 000067
【０１２４】
製造例５８
２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−４−メチル−チアゾール
【化６６】
2005528346.tif 000068
工程Ａ
室温にて窒素下で、２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．８５０ｇ，３．３９mmol）のトルエン：エタノール（１：１）（３０ｍL）溶液に３,５−ビストリフルオロメチルベンゼンボロン酸（１．０ｇ，３．７４mmol）を加えた。反応物を空気でパージし、窒素を数回通した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２００ｇ，０．１７mmol）および炭酸ナトリウム（２．７ｍL，２．５Ｍ溶液，６．８mmol）を加えた。反応物を再度パージした後、窒素下で還流し、ＴＬＣによりモニターした。出発物質がすべて消費された後，反応物を反応物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、濾過し、２層を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。粗製の２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５４５ｇ，１．４２mmol），４２％（収率）は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。
【０１２５】
工程Ｂ
２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５４５ｇ，１．４２mmol）を無水テトラヒドロフラン（６ｍL）に溶解し、窒素下で攪拌しながら０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．４０ｍL，１．４０mmol）を加え、反応物をＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されたら、反応物を水、塩基さらに水でクエンチし、セライトを加え、次いでエーテルで希釈した。混合物をセライトのプラグで濾過し、２相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。［２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール（０．４６０ｇ，１．３５mmol）が９５％（収率）で形成された。
【０１２６】
工程Ｃ
［２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イル］−メタノール（０．４６０ｇ，１．３５mmol）を無水ジクロロメタン（６ｍL）に溶解し、窒素下で攪拌しながら０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．３５０ｍL，２．６０mmol）およびメタンスルホニルクロリド（０．２００ｍL，２．０mmol）を加え、反応物をＴＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費されたら、反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に抽出した。２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。２−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−クロロメチル−４−メチル−チアゾールが化学量論的に形成し、さらに精製することなく使用した。
【０１２７】
製造例５９
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化６７】
2005528346.tif 000069
４−トリフルオロメチル安息香酸（０．１００ｇ，０．２３９mmol）のメタノール（２．０ｍL）溶液に、水酸化ナトリウム（０．０９３ｇ，０．２８７mmol）を加え、室温にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、減圧乾燥し、４−トリフルオロメチル−安息香酸ナトリウムを白色固体として得た。次いでこれを氷酢酸（５００ｍL）中において、酢酸アンモニウム（８．３２ｇ，１０７．９mmol）と混合し、１００℃にて１６時間加熱した。溶媒をロータ−ベーパーで留去した後、残留物を酢酸エチル（３００ｍL）および飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍL）で分液した。水層を酢酸エチル（３００ｍL）でもう一度抽出した。集めた有機層をブライン（３ｘ５００ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出）でのクロマトグラフィーにより精製し、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］３００（Ｍ+＋Ｈ）
【０１２８】
製造例６０
［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール
【化６８】
2005528346.tif 000070
４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．６３ｇ，１５．４７mmol）のＴＨＦ（１００ｍL）溶液に、０℃にて水素化ホウ素リチウムを一度に加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。さらに水素化ホウ素リチウムを加え、反応物を６０℃にて３０分間加熱した。過剰量の水素化ホウ素リチウムを、６Ｎ塩酸（５０ｍL）を０℃にて滴下することにより、分解した。混合物を酢酸エチル（３００ｍL）およびブライン（３００ｍL）で分液した。有機層をブライン（３ｘ３００ｍL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出して精製し、濃縮して表題化合物を白色固体として得た。
Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］２７２（Ｍ＋Ｈ）+
【０１２９】
製造例６１
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール
【化６９】
2005528346.tif 000071
工程１
２−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル
Ｄ，Ｌアラニンメチルエステル（１８．５ｇ，１３２mmol）、トリエチルアミン（４２ｍL，３００mmol）およびジクロロメタン（３００ｍL）を氷／水浴中で撹拌した。塩化４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（２５ｇ，１２０mmol）を滴加し、得られた混合物を室温にて２０時間撹拌した。水（５００ｍL）および１Ｍ塩酸（１００ｍL）をうまく加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブライン（それぞれ２５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して容積１００ｍLとした。混合物をヘキサン（２００ｍL）で希釈し、０℃まで１時間かけて冷却し、白色固体を濾過し、減圧乾燥して２−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（２６．５ｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２７６（Ｍ＋＋１）
【０１３０】
工程２
２−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸
２−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（２６．３ｇ，９５．６mmol）、１Ｍ水酸化ナトリウム（２００ｍL）およびＴＨＦ（１００ｍL）の混合物を、室温にて２０時間撹拌した。得られた透明溶液を氷／水浴上で冷却し、濃塩酸でｐＨを２に調節した。生成物を酢酸エチル（２５０ｍL）で３回抽出した。集めた抽出物をそれぞれ１００ｍLの水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して２−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸を白色固体（２４．６ｇ，９５％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ ２６０
【０１３１】
工程３
［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール
２−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（３３．４ｇ，１２８mmol）の溶液に、塩化オキサリル（１１１ｍL，１．２７mol）およびＤＭＦ１滴を加え、溶液を一晩撹拌した。揮発物を減圧留去し、トルエン（２０ｍL）を加えた。次いでトルエンを減圧留去した。得られた粗製の油状物をジクロロメタン（５０ｍL）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２７ｍL，１９２mmol）を加え、続いてメタノール（５０ｍL）を加えた。３時間後、揮発物を減圧留去し、粗製の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２．６ｇ）（３５％）を得た。このエステル（２．０ｇ，７．０mmol）をＴＨＦ（５０ｍL）に溶解することによりアルコールに還元し、４当量の水素化ホウ素リチウム（０．６１０ｇ，２８．０mmol）を加え、［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−５−イル］メタノール（１．８ｇ）（１００％）を得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ ２５８
【０１３２】
製造例６２
２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
【化７０】
2005528346.tif 000072
【０１３３】
製造例６３
２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール
【化７１】
2005528346.tif 000073
【０１３４】
製造例６４
トルエン−４−スルホン酸２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【化７２】
2005528346.tif 000074
工程Ａ
３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（２５ｇ，０．１５７Mol）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍL）に溶解した後、攪拌しながら０〜５℃に冷却した。ブロミド（２５．２５ｇ，０．１６０Mol）のＤＣＭ（５０ｍL）溶液をベータ ケト−エステルの溶液に２時間かけて滴加した。添加した後、混合物を０℃にて０．５時間攪拌し、氷浴を取り外し、混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣが出発物質の消費が完了したことを示したら、氷水（２００ｇ）を攪拌しながら加えた。有機層を集め、氷水（２×）およびブラインで洗浄した。濾過した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して透明な液体を得た。粗製の４−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（３１．５ｇ，０．１３５Mol），８６％（収率）をさらに精製することなく使用した。
【０１３５】
工程Ｂ
４−ブロモ−３−オキソ−ヘプタン酸メチルエステル（６．０ｇ，２５．０mmol）を変性エタノール（１００ｍL）に溶解し、パラ−トリフルオロメチルチオベンズアミド（５．０ｇ，２４．４mmol）を１度に加えた。反応物を空気でパージし、窒素を通した後、加熱還流した。反応物をＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニターし、反応が完了したら反応物を室温に冷却した。溶媒を留去し、反応物を酢酸エチル（２００ｍL）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液，水，およびブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して純粋な［［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（８．６６ｇ，２４．２mmol）（収率９８％）を得た。
【０１３６】
工程Ｃ
［［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（８．６６ｇ，２４．２mmol）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍL）に溶解した後、攪拌しながら０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２４．２ｍL，ＴＨＦ中１Ｍ，２４．２mmol）をシリンジによりゆっくりと加え、反応物をＴＬＣによりモニターした。変換が完了したら、反応物を、水、塩基および水で注意深くクエンチした。セライトを反応物に加えた後、ジエチルエーテルおよびこの混合物をセライトプラグで濾過した。次いで、２相を分離し、有機層を水およびブラインを用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、純粋な２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（５．７３９ｇ，１８．２mmol）が７５％（収率）で得られた。
【０１３７】
工程Ｄ
２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エタノール（５．７３９ｇ，１８．２mmol）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍL）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（０．６７０ｇ，５．４６mmol），無水トルエンスルホン酸（１１．９ｇ，３６．４mmol），およびピリジン（５ｍL，６４mmol）を室温で加えを室温で加えた。反応物をＴＬＣでモニターし、出発物質のアルコールがすべて消費されたら、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、純粋なトルエン−４−スルホン酸２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル（４．４６ｇ，９．５mmol）が得られた。
【０１３８】
以下の化合物を同様にして製造した：
製造例６５
トルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【化７３】
2005528346.tif 000075
【０１３９】
製造例６６
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−チアゾール−４−イル］−エチルエステル
【化７４】
2005528346.tif 000076
【０１４０】
製造例６７
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【化７５】
2005528346.tif 000077
工程Ａ
２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
乾燥ＤＭＦ（２５ｍL）中の５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（Kappe,T.;Witoszynskyj,T.Arch.Pharm.,197５,３08(5),339-346）（２．２８ｇ，１０．０mmol）、ブロモイソ酪酸エチル（２．２ｍL，１５mmol）および炭酸セシウム（３．２６ｇ，１０．０mmol）を８０℃にて１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍL）およびエーテル（７５ｍL）で分液した。有機層をブライン（１５ｍL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３０ｍL）で逆抽出し、有機層をブライン（２０ｍL）で洗浄した。集めた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して茶色油状物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２．５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色固体（３．０４ｇ，８９％）を得た：
ｍｐ ６５℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６,９．０Ｈｚ），７．３０−７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４３．１［Ｍ＋１］
【０１４１】
工程Ｂ
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
エタノール（２５０ｍL）中の２−（４−ベンジルオキシ−２−ホルミル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（９．００ｇ，２６．３mmol）を５％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）および水素（６０ｐｓｉ，室温，一晩）で処理した。さらに５％Ｐｄ／Ｃ（１．２５ｇ）を加え、反応を４０℃にて６時間続けた。混合物を濾過し、濃縮して黄褐色油状物（６．２５ｇ）を得た。この油状物は、９mol％の２−（４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを含む。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(t, 3H, J=7.3Hz), 1.51(s, 6H), 2.14(s, 3H), 4.24(q, 2H, J=7.3Hz), 5.68(brs, 1H), 6.47(dd, 1H, J=3.4, 8.8Hz), 6.59(d, 1H, J=8.3Hz), 6.60(brs, 1H)
【０１４２】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例６８
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）酢酸
【化７６】
2005528346.tif 000078
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28(t, 3H, J=7.1Hz), 2.24(s, 3H), 4.25(q, 2H, J=7.1Hz), 4.55(s, 2H), 6.56(dd, 1H, J=2.7, 8.5Hz), 6.61(d, 1H, J=8.3Hz), 6.65(d, 2H, J=2.9Hz)
【０１４３】
製造例６９
（４−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化７７】
2005528346.tif 000079
工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール
酢酸エチル（４０ｍL）中の２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール（WO 9728137 A1 19970807, Adams, A.D.et al.）（５．００ｇ，２０．８mmol）を５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）および水素（１ａｔｍ）で常温にて１８時間処理した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をバイオタージュ（Biotage）中圧クロマトグラフィーシステム（４０Ｌ順相カートリッジを用い、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄褐色固体（２．８ｇ，５６％）を得た。
Ｒｆ＝０．３３（２５％酢酸エチル／ヘキサン）；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.44-7.31(m, 5H), 6.78(s, 1H), 6.69(d, J=1.5Hz, 2H), 5.00(s, 2H), 4.31(s, 1H), 2.55(t, J=7.6Hz, 2H), 1.64(q, J=7.5Hz, 2H), 0.97(t, J=7.3Hz, 3H)
【０１４４】
工程Ｂ
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノール（０．５０ｇ，１．９４mmol）の乾燥ＤＭＦ（７ｍL）溶液を氷浴中で冷却し、水素化ナトリウム（０．１５ｇ，３．８mmol，油中６０％分散）で処理した。氷浴を取り除き、ブロモ酢酸エチル（０．４３ｍL，３．９mmol）を加え、混合物をオイル浴（Ｔ＝８５℃）中においた。１８時間後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブライン（２ｘ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。粗生成物をラジアル（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により精製し、黄褐色固体（０．６２ｇ，９７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.44-7.31(m, 5H), 6.82(d, J=2.9Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 6.66(d, J=8.8Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 4.57(s, 2H), 4.25(q, J=7.0Hz, 2H), 2.63(t, J=7.6Hz, 2H), 1.64(q, J=7.5Hz, 2H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 0.95(t, J=7.3Hz, 3H);MS(FIA)m/e 329(M+1)
【０１４５】
工程Ｃ
（４−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル
（４−ベンジルオキシ−２−プロピルフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．６０ｇ，１．８３mmol）のＴＨＦ（１５ｍL）溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）および水素（６０ｐｓｉ）で常温にて２４時間処理した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をラジアル（radial）クロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製し、黄褐色固体（０．２５ｇ，５７％）として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ6.66(d, J=2.9Hz, 1H), 6.62(d, J=8.8Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.8, 2.9Hz, 1H), 4.56(s, 1H), 4.40(s, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 2.61(t, J=7.6Hz, 2H), 1.63(q, J=7.5Hz, 2H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 0.95(t, J=7.3Hz, 3H);MS(FIA)m/e 239(M+1)
【０１４６】
製造例７０
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
【化７８】
2005528346.tif 000080
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．５９ｇ，３mmol）の酢酸（１．５ｍL）溶液に、酢酸（０．５ｍL）中のブロミド（０．４８ｇ，９mmol）を室温で加えた。５分後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．６ｇ）を得た。
【０１４７】
製造例７１
（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化７９】
2005528346.tif 000081
工程Ａ
（４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
フェノキシ−酢酸エチルエステル（９．１ｍL）をクロロスルホン酸（１５ｍL）に０℃にて滴加した。反応物を０℃にて３０分間撹拌し、室温に加温させた。２時間後、反応混合物を氷に注ぎ、固体生成物を濾過により集め、減圧乾燥した。
【０１４８】
工程Ｂ
（４−メルカプト−フェノキシ）酢酸エチルエステル
エタノール（４．４ｍL）中の（４−クロロスルホニル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（０．９８ｇ，３．５mmol）およびスズ粉末（２．１ｇ）の混合物に、窒素雰囲気下、ジオキサン中の塩酸（１．０Ｍ，４．４ｍL）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、氷およびジクロロメタンに注ぎ、濾過した。層を分離し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１４９】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例７２
（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８０】
2005528346.tif 000082
本化合物をまた、以下の手順により製造することができる：
ジクロロエタン（５００ｍL）中の亜鉛粉末（１０μｍ，７８．１６ｇ，１．２mol）およびジクロロジメチルシラン（１５４．３０ｇ，１４５．０２ｍL，１．２mol）の撹拌した懸濁液に、（４−クロロスルホニル−２−メチル−フェノキシ）酢酸エチルエステル（１００ｇ，０．３４mol）および１,３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（１１６．９８ｇ，１１２．０５ｍL，１．０２mol）のジクロロエタン（１Ｌ）溶液を加えた。添加を、内部温度を〜５２℃に維持できる速度にて、必要に応じて冷却水で冷却しながら行った。添加の完了後、混合物を７５℃にて１時間加熱した。次いで室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。ＭＴＢＥを加え、飽和塩化リチウム溶液で２回洗浄し、再び減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル中に取り、ヘキサン（４ｘ）で洗浄し、減圧濃縮し、２相混合物を得た。分液漏斗中に放置し、層を分離し、生成物を下層に保った。シリカゲルプラグ（１ｋｇ，２５％酢酸エチル／ヘキサン）に通して濾過し、続いて濃縮し、透明無色油状物（６１ｇ）（７９％）を得た。
NMR(DMSO-d6) δ7.1(s, 1H), 7.05(dd, 1H), 6.75(d, 1H), 5.03(s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.15(q, 2H), 2.15(s, 3H), 1.2(t, 3H)
【０１５０】
製造例７３
（４−メルカプト−２−プロピル−フェノキシ）酢酸エチルエステル
【化８１】
2005528346.tif 000083
【０１５１】
製造例７４
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化８２】
2005528346.tif 000084
工程Ａ
３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（５．０ｇ，２５．７５mmol）を乾燥ジオキサン（１００ｍL）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．５００ｇ，２．６mmol）、トリエチルアミン（７．０ｍL，５１．５mmol）および塩化ジメチルアミノチオカルバモイル（４．５ｇ，３２．１７mmol）と混合した。反応物を窒素雰囲気下、加熱還流した。すべてのフェノールが消費するまで、２０時間反応をＴＬＣによりモニターした。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル（２００ｍL）で希釈した。水（７５ｍL）を加え、二層を分離した。有機層をブライン（７５ｍL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を減圧乾燥した。
【０１５２】
工程Ｂ
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
前の工程から粗生成物として得た、３−（４−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルをテトラデカン（７５ｍL）で希釈し、窒素雰囲気下、加熱還流した。すべての変換が終了するまで、２０時間反応をＴＬＣによりモニターした。反応物を室温に冷却した後、テトラデカンを得られた油状物からデカンテーションして除いた。残留物をヘキサンで数回洗浄した。次いでこの油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（５．０１ｇまたは６９％）（２工程）を得た。
【０１５３】
工程Ｃ
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（５．０１ｇ，１７．８mmol）をメタノール（３０ｍL）で希釈し、これにナトリウムメトキシド（メタノール中４Ｍで１．７ｍL，７．２３mmol）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、加熱還流し、ＴＬＣによりモニターした。完全に変換した（２０時間）後、反応物を１Ｎ塩酸（７．２３ｍL）で中和し、酢酸エチル（１５０ｍL）で希釈した。２相を分離し、有機層を水（７５ｍL）、次いでブライン（７５ｍL）で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮し、粗生成物（４．４３ｇ）を得、さらに精製せずに用いた。
【０１５４】
製造例７５
４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸
【化８３】
2005528346.tif 000085
工程Ａ
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジル（２５．３ｇ，０．１１８mol）のＤＭＦ（２００ｍL）溶液に、炭酸セシウム（７６．６ｇ，０．２３５mol）を加え、続いて臭化ベンジル（１５．４ｍL）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０１５５】
工程Ｂ
４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル
４−ブロモ−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル（３６ｇ，１１８mmol）のプロピオニトリル（１０００ｍL）溶液に、アクリル酸メチル（４３．３ｍL）およびジイソプロピルエチルアミン（４２ｍL）を加え、溶液を３回脱気し、窒素で３回満たした。この混合物に、窒素雰囲気下、トリ−ｏ−トリル−ホスファン（１４．５ｇ）および酢酸パラジウム（５．３４ｇ）を加えた後、１１０℃にて一晩加熱し、室温に冷却し、セライトに通して濾過した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出）により、表題化合物（３１ｇ，８４．７％）を得た。
【０１５６】
工程Ｃ
４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−安息香酸
ＴＨＦ（３００ｍL）／メタノール（１００ｍL）中の４−（２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−安息香酸ベンジルエステル（１１．６ｇ，３７．４mmol）およびＰｄ／Ｃ（５％，１．５ｇ）の混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、一晩撹拌した。触媒を濾過して除き、濃縮し、表題化合物（８．３ｇ，１００％）を得た。
【０１５７】
製造例７６
（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル
【化８４】
2005528346.tif 000086
工程Ａ
４−メトキシ−２−メチル安息香酸（２．５ｇ，１５．０４mmol）を塩化チオニル（５０ｍL）中で還流温度にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、トルエン（１０ｍL）で希釈し、濃縮した。得られた固体を１８時間減圧乾燥した。得られた酸塩化物をエーテル（２０ｍL）中、０℃にて撹拌した。ジアゾメタン（３９．６mmol）のエーテル（１５０ｍL）溶液をこの酸塩化物の溶液に加え、１８時間撹拌した。得られたジアゾケトン溶液を濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍL）中で撹拌し、安息香酸銀のトリエチルアミン（１０ｍL中１．０ｇ）溶液を加え、反応物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、１．０Ｎ塩酸水溶液（２０ｍL）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出（それぞれ５０ｍL）した。抽出物を集め、水性飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブライン（それぞれ５０ｍL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、同族体エステルを白色固体（１．５ｇ）（５１％）として得た。
【０１５８】
工程Ｂ
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）酢酸メチルエステル（１．５ｇ，７．７２mmol）をジクロロメタン（５０ｍL）中で０℃にて撹拌した。塩化アルミニウム（４．１３ｇ，３１mmol）を加え、続いてエタンチオール（２．９ｍL，３８．６mmol）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。水（５０ｍL）を加え、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍL）中に抽出し、抽出物を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を無色油状物（１．４ｇ，１００％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ １８１
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１５９】
製造例７７
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
【化８５】
2005528346.tif 000087
工程Ａ
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸（５．０ｇ，３２．８６mmol）をメタノール（１００ｍL）中で撹拌し、濃（９８％）硫酸（３．０ｍL，）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水（１００ｍL）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍL）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を橙色油状物（５．４６ｇ，１００％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ １６７
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６０】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例７８
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
【化８６】
2005528346.tif 000088
橙色油状物
ＭＳ Ｍ＋＋１ １９７
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６１】
製造例７９
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化８７】
2005528346.tif 000089
工程Ａ
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
橙色油状物
ＭＳ Ｍ＋＋１ １８１
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６２】
製造例８０
（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
【化８８】
2005528346.tif 000090
工程Ａ
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（５．５ｇ，３３．１mmol）、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル（５．１１ｇ，４１．３８mmol）、トリエチルアミン（９．２ｍL，６６．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４ｇ，３．３１mmol）およびジオキサン（５０ｍL）の混合物を１８時間還流し、撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｍ塩酸水溶液（２００ｍL）および酢酸エチル（３ｘ７５ｍL）で分液した。集めた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィーにより精製して生成物をジクロロメタンにより溶出し、表題化合物を茶色油状物（６．８ｇ，８１％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ ２５４
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６３】
工程Ｂ
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（６．８ｇ，２６．８４mmol）をテトラデカン（３０ｍL）中、２５５℃にて８時間撹拌した。混合物を冷却し、残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製して生成物をヘキサン〜１：１ヘキサン：酢酸エチルにより溶出し、表題化合物を橙色油状物（４．９ｇ，５８％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ ２５４
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６４】
工程Ｃ
（３−メルカプト−フェニル）酢酸メチルエステル
（３−ジメチルカルバモイルスルファニル−フェニル）酢酸メチルエステル（２．０ｇ，７．９mmol）、水酸化カリウム（１．４ｇ，２４mmol）、メタノール（５０ｍL）および水（５ｍL）の混合物を３時間還流し、撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍL）および酢酸エチル（３ｘ７５ｍL）で分液した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍL）に取り、濃硫酸（２ｍL）を加え、混合物を３時間還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物を薄黄色油状物（１．０ｇ，６９％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ １８３
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６５】
製造例８１
３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化８９】
2005528346.tif 000091
工程Ａ
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル
メチル−４−ブロモ−３−メチル安息香酸（５．７ｇ，２４．８８mmol）、水素化アルミニウムリチウム（２９ｍL，２９mmol，ＴＨＦ中１Ｍ溶液）およびＴＨＦ（１００ｍL）の混合物を氷／水中で１時間撹拌した。反応を塩酸水溶液（５０ｍL，１Ｍ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍL）中に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をプロピオニトリル（１００ｍL）中に取った。アクリル酸メチル（１０ｍL，１２１．５mmol）、酢酸パラジウム（１．１２ｇ，５mmol）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３．０ｇ，１０mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７ｍL，５０mmol）を連続的に加え、得られた反応混合物を１１０℃まで３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を塩酸水溶液（１００ｍL，１Ｍ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍL）および酢酸エチル（１００ｍL）で抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチル〜１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、純粋な生成物を黄色油状物（４．７ｇ，９１％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ ２０７
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６６】
工程Ｂ
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル（４．７ｇ，２２．８mmol）、Raneyニッケル（０．６６８ｇ）およびＴＨＦ（６１８ｍL）の混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、２４時間撹拌した。触媒を濾過し、混合物を濃縮し、生成物を薄黄色油状物（４．３ｇ，９１％）として得た。
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６７】
工程Ｃ
３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．６２ｇ，２．９８mmol）、トリフェニルホスフィン（０．８６ｇ，３．２７mmol）およびジクロロメタン（１０ｍL）の混合物を室温にて撹拌した。ヨウ素（０．８３ｇ，３．２７mmol）のベンゼン（５ｍL）溶液を加え、黒色混合物を室温にて２時間撹拌した。茶色混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５ｍL）で希釈し、得られた透明混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍL）で洗浄した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（９：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物を結晶性象牙色固体（０．６８ｇ，７２％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋＋１ ３１９
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６８】
製造例８２
（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
【化９０】
2005528346.tif 000092
工程Ａ
（４−ブロモ−２−メチル−フェノキシ）酢酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチルフェノール（１．０ｇ，５．３５mmol）、水素化ナトリウム（０．２６ｇ，６．４２mmol，６０％鉱油）、Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（１０ｍL）およびメチル−２−ブロモアセテート（０．５６ｍL，５．８８mmol）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍL）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍL）中に抽出した。集めた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（８：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物を無色油状物（１．０３ｇ，７４％）として得た。
ＭＳ Ｍ＋  ２５９
構造を1Ｈ ＮＭＲ分光計により確認した。
【０１６９】
製造例８３
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化９１】
2005528346.tif 000093
工程Ａ
３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル
２−ブロモ−５−ニトロトルエン（３．１１ｇ，１４．３９mmol）のプロピオニトリル（１０５ｍL）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１ｍL，２９．２８mmol）を加えた。混合物を３回脱気した。アクリル酸メチル（５．２ｍL，５７．７４mmol）を加え、混合物を脱気した。トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．７７ｇ，５．８２mmol）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．６４ｇ，２．８５mmol）を加え、混合物を最後に２回脱気した後、１１０℃にて４時間加熱した。混合物を冷却し、セライトに通し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸で分液した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．９０ｇ，９１％）を得た。
【０１７０】
工程Ｂ
３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
メタノール（１００ｍL）中の３−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アクリル酸メチルエステル（１．４７ｇ，６．６４mmol）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．２９ｇ）の混合物を、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）に１２時間さらした。混合物をセライトに通して濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．９９ｇ，７７％）を得た。
【０１７１】
製造例８４
３−（２−メチル−４−メチルアミノメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化９２】
2005528346.tif 000094
工程Ａ
３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
クロロホルム（５ｍL）中の３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．４９ｇ，２．３５mmol）および二酸化マンガン（０．８０ｇ，９．２０mmol）の混合物を、室温にて４日間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し；セライトを多量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．２９ｇ，６０％）を得た。
【０１７２】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−メチルアミノメチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸
無水ジクロロメタン（１０ｍL）中の３−（４−ホルミル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．２７ｇ，１．３１mmol）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．６０ｍL，１．２０mmol）の混合物に、４Åモレキュラーシーブを加え、続いて酢酸（０．０９０ｍL，１．５７mmol）を加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ，１．８５mmol）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮し、混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．１２ｇ，４５％）を得た。
【０１７３】
製造例８５
３−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化９３】
2005528346.tif 000095
工程Ａ
３−（４−クロロメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．０２ｇ，４．９０mmol）の０℃の無水ジクロロメタン（１５ｍL）溶液に、トリエチルアミン（０．７５ｍL，５．３８mmol）を、続いて塩化チオニル（０．４０ｍL，５．４８mmol）を加えた。混合物を室温に一晩加温した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１．０１ｇ，９１％）を得た。
【０１７４】
工程Ｂ
３−（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
３−（４−クロロメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．５２ｇ，２．３１mmol）のＤＭＦ（７ｍL）溶液に、アジ化ナトリウム（０．２５ｇ，３．８４mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（０．４９ｇ，９１％）を得た。得られた物質をさらに精製せずに用いた。
【０１７５】
工程Ｃ
３−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル
エタノール（５０ｍL）中の３−（４−アジドメチル−２−メチル−フェニル）プロピオン酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．８６mmol）および５％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ）の混合物を、室温にて一晩、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）にさらした。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（０．１４ｇ，７８％）を得た。得られた物質をさらに精製せずに用いた。
【０１７６】
製造例８６
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸
【化９４】
2005528346.tif 000096
４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．６２ｇ，１．８０mmol）のＴＨＦ（１０ｍL）溶液に５ＭＮａＯＨ（３．５ｍL，１７．５０mmol）を加えた。混合物を７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５ＭのＨＣlで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮した後、表題化合物を得た（０．４６ｇ，８１％）。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０１７７】
以下の化合物を同様にして製造した：
製造例８７
［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−酢酸
【化９５】
2005528346.tif 000097
【０１７８】
製造例８８
［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化９６】
2005528346.tif 000098
工程Ａ
アスパラギン酸メチルエステル塩酸塩（５７ｇ，３１０mmol）をジクロロメタン（５００ｍL）に溶解し、氷水浴中で０℃に冷却した。トリエチルアミン（７５ｍL，４４４mmol）を数回に分けてゆっくりと加え、混合物を０℃にて撹拌した。その間に、６−クロロニコチン酸（３５ｇ，２２２mmol）をジクロロメタン（５００ｍL）に溶解し、ＤＭＦを一滴加え、氷水浴中で０℃に冷却した。０℃にて１時間後、氷浴を取り除き、溶液を室温に加温した。溶媒を留去し、溶液を濃縮して約１００ｍLとした後、滴下漏斗に移した。次いでこの溶液をアミノ酸溶液に０℃にて２時間かけて加えた。２時間後、氷浴を取り除いた。室温に達し、反応を完了した。反応物を濃塩酸で酸性にした。２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。白色固体をさらに精製せずに用いた。
【０１７９】
工程Ｂ
２−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］コハク酸４−メチルエステル（２２２mmol）を酢酸エチル（３００ｍL）に室温にて溶解し、ピリジン（９０ｍL，１．１１mol）、無水酢酸（９４ｍL，１．０mol）およびジメチルアミノピリジン（３．５ｇ，２２．２mmol）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、９０℃に加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニターし、出発物質が完全に消費されたら室温に冷却した。反応物を酢酸エチルでさらに希釈し、２相を分離した。有機層を１Ｎ塩酸で数回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後にブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルをさらに精製せずに次の工程に用いた。
【０１８０】
工程Ｃ
３−［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−４−オキソ−ペンタン酸メチルエステルを無水酢酸（７５ｍL）に溶解し、濃硫酸（５００μＬ）を４時間かけて５回加えた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。次いで反応物を出発物質が消費されるまで、４０℃に加熱した。反応を室温にて一晩進行させた。次いで反応物を濃縮して乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。本手順により所望のオキサゾール（１２．８ｇ，４８mmol）（２２％）を４工程で得た。
【０１８１】
製造例８９
［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化９７】
2005528346.tif 000099
［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル（４．８ｇ，１７．９８mmol）を無水ＤＭＦ（１００ｍL）に溶解し、窒素雰囲気下、撹拌した。ベンゼンチオール（２．７８ｍL，２７mmol）をシリンジにより加え、続いて無水炭酸セシウム（１２．６ｇ，３６mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、５０℃にて撹拌し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質が完全に消費された後、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した後、十分な量の水を加えて固体を溶解した。２相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、純粋な［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル（４．５１ｇ，１３．２mmol）を７４％収率で単離した。
【０１８２】
以下の化合物を同様にして製造する：
製造例９０
［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル］酢酸メチルエステル
【化９８】
2005528346.tif 000100
【０１８３】
実施例１
｛２−メチル−４−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化９９】
2005528346.tif 000101
工程Ａ
｛２−メチル−４−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
５−クロロメチル−４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（１９０ｍｇ，０．５mmol）および（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．４４mmol）のアセトニトリル（３ｍL）溶液にＣｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ，１mmol）を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２１０ｍｇ（８３．５％（収率））の表題化合物を得た。
【０１８４】
工程Ｂ
｛２−メチル−４−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
｛２−メチル−４−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（２１０ｍｇ，０．３７mmol）のＴＨＦ（３ｍL）溶液にＬｉＯＨ（１．０Ｍ，２ｍL）を加えた。室温で２時間攪拌した後、５ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して標題化合物を得た（２００ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：５４４．２（Ｍ＋＋１）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０１８５】
以下の化合物を同様にして製造し、構造はすべてＭＳおよびプロトンＮＭＲにより確認した。
実施例２
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
【化１００】
2005528346.tif 000102
【０１８６】
実施例３
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１０１】
2005528346.tif 000103
【０１８７】
実施例４
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１０２】
2005528346.tif 000104
【０１８８】
実施例５
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１０３】
2005528346.tif 000105
【０１８９】
実施例６
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
【化１０４】
2005528346.tif 000106
【０１９０】
実施例７
｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１０５】
2005528346.tif 000107
【０１９１】
実施例８
２−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１０６】
2005528346.tif 000108
【０１９２】
実施例９
｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１０７】
2005528346.tif 000109
【０１９３】
実施例１０
３−｛４−［４−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１０８】
2005528346.tif 000110
【０１９４】
実施例１１
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１０９】
2005528346.tif 000111
【０１９５】
実施例１２
｛４−［４−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１１０】
2005528346.tif 000112
【０１９６】
実施例１３
｛２−メチル−４−［４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１１１】
2005528346.tif 000113
【０１９７】
実施例１４
｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１１２】
2005528346.tif 000114
【０１９８】
実施例１５
｛４−［４−ブタン−３−エニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１１３】
2005528346.tif 000115
【０１９９】
実施例１６
３−｛２−メチル−４−［４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１４】
2005528346.tif 000116
【０２００】
実施例１７
３−｛２−メチル−４−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１５】
2005528346.tif 000117
【０２０１】
実施例１８
３−｛２−メチル−４−［４−フェネチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１６】
2005528346.tif 000118
【０２０２】
実施例１９
３−｛２−メチル−４−［４−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１７】
2005528346.tif 000119
【０２０３】
実施例２０
３−｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１１８】
2005528346.tif 000120
【０２０４】
実施例２１
｛４−［４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１１９】
2005528346.tif 000121
【０２０５】
実施例２２
｛４−［４−tert−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１２０】
2005528346.tif 000122
【０２０６】
実施例２３
｛４−［４−tert−ブチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１２１】
2005528346.tif 000123
【０２０７】
実施例２４
−｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１２２】
2005528346.tif 000124
【０２０８】
実施例２５
｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１２３】
2005528346.tif 000125
【０２０９】
実施例２６
｛４−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１２４】
2005528346.tif 000126
【０２１０】
実施例２７
｛４−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１２５】
2005528346.tif 000127
【０２１１】
実施例２８
３−｛４−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１２６】
2005528346.tif 000128
【０２１２】
実施例２９
｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
【化１２７】
2005528346.tif 000129
【０２１３】
実施例３０
３−｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１２８】
2005528346.tif 000130
【０２１４】
実施例３１
｛２−メチル−４−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１２９】
2005528346.tif 000131
【０２１５】
実施例３２
３−｛２−メチル−４−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１３０】
2005528346.tif 000132
【０２１６】
実施例３３
｛４−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１３１】
2005528346.tif 000133
【０２１７】
実施例３４
３−｛４−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１３２】
2005528346.tif 000134
【０２１８】
実施例３５
｛４−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１３３】
2005528346.tif 000135
【０２１９】
実施例３６
３−｛４−［４−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１３４】
2005528346.tif 000136
【０２２０】
実施例３７
｛４−［４−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１３５】
2005528346.tif 000137
【０２２１】
実施例３８
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
【化１３６】
2005528346.tif 000138
【０２２２】
実施例３９
｛３−ブロモ−４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
【化１３７】
2005528346.tif 000139
【０２２３】
実施例４０
２−｛３−ブロモ−４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１３８】
2005528346.tif 000140
【０２２４】
実施例４１
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−プロピオン酸
【化１３９】
2005528346.tif 000141
【０２２５】
実施例４２
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
【化１４０】
2005528346.tif 000142
【０２２６】
実施例４３
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１４１】
2005528346.tif 000143
【０２２７】
実施例４４
（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
【化１４２】
2005528346.tif 000144
【０２２８】
実施例４５
３−｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１４３】
2005528346.tif 000145
工程１
３−（４−メルカプト−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１２６ｍｇ，０．６００mmol）を無水アセトニトリル（ＡＣＮ）（２ｍL）に溶解した。炭酸セシウム（３２６ｍｇ，１．００mmol）を反応物に加えた後、５−クロロメチル−４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（２００ｍｇ，０．５２１１mmol）を加えた。反応物を室温にて窒素下で攪拌し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。塩化物が消費されたら、反応物をジエチルエーテルで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨでクエンチした。２層を分離した後、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）またはアセトン／ヘキサン（１：９）グラジェントのいずれかを用いて残留物をさらに精製して３−｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．１７９６mmol、３０％）を得た。
【０２２９】
工程２
３−｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．１７９６mmol）をテトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、５ＮのＮａＯＨ（１ｍL）を加えた。変換が完了するまで混合物を加熱還流した。変換が完了したら、反応物を室温に冷却し、５ＮのＨＣｌ（１ｍL）を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して純粋な３−｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸をほぼ化学量論量で得た（９３ｍｇ，０．１７０mmol）
【０２３０】
以下の化合物を実質的に同様にして製造した：
実施例４６
３−｛４−［４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１４４】
2005528346.tif 000146
ＭＳ（ＥＳ）：５９４．２（Ｍ＋＋１）
【０２３１】
実施例４７
３−｛２−メチル−４−［４−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１４５】
2005528346.tif 000147
ＭＳ（ＥＳ）：５４４．２（Ｍ＋＋１）
【０２３２】
実施例４８
３−｛２−メチル−４−［４−フェニルスルファニルメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１４６】
2005528346.tif 000148
ＭＳ（ＥＳ）：５６０．１９（Ｍ＋＋１）
【０２３３】
実施例４９
｛２−メチル−４−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１４７】
2005528346.tif 000149
【０２３４】
実施例５０
｛２−メチル−４−［４−フェニル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸
【化１４８】
2005528346.tif 000150
【０２３５】
実施例５１
（３−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
【化１４９】
2005528346.tif 000151
工程１
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６６ｍｇ，１．０mmol）を無水アセトニトリル（ＡＣＮ）（５ｍL）に溶解した。トルエン−４−スルホン酸２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルエステル（４３２ｍｇ，０．９５０mmol）を反応物に加えた後、炭酸セシウム（６５２ｍｇ，２．００mmol）を加えた。反応物を室温にて窒素下で攪拌し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。トシラートがすべて消費されたら、反応物をジエチルエーテルで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨでクエンチした。２層を分離した後、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）またはアセトン／ヘキサン（１：９）のグラジェントを用いて（３−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３１１mmol）（３３％）を得た。
【０２３６】
工程２
３−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４０ｍｇ，０．３１１mmol）をテトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、５ＮのＮａＯＨ（１ｍL）を加えた。混合物を変換が完了するに加熱還流した。変換が完了したら、反応物を室温に冷却し、５ＮのＨＣｌ（１ｍL）を加えた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して純粋な３−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸をほぼ化学量論量で得た（１３３ｍｇ，０．３０６mmol）。
【０２３７】
以下の化合物を実質的に同様にして製造した：
実施例５２
３−（２−メチル−４−｛２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１５０】
2005528346.tif 000152
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．０５（Ｍ＋＋１）
【０２３８】
実施例５３
３−（２−メチル−４−｛２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１５１】
2005528346.tif 000153
ＭＳ（ＥＳ）：４９４．５（Ｍ＋＋１）
【０２３９】
実施例５４
（３−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
【化１５２】
2005528346.tif 000154
ＭＳ（ＥＳ）：４３４．０９（Ｍ＋＋１）
【０２４０】
実施例５５
（３−｛２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
【化１５３】
2005528346.tif 000155
ＭＳ（ＥＳ）：４５０．１１（Ｍ＋＋１）
【０２４１】
実施例５６
（２−メチル−４−｛２−［５−プロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エチルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸
【化１５４】
2005528346.tif 000156
【０２４２】
実施例５７
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１５５】
2005528346.tif 000157
工程Ａ
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
【化１５６】
2005528346.tif 000158
［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−メタノール（０．１０８ｇ，０．４００mmol）および３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０７８ｇ，０．４００mmol）のトルエン（２ｍL）溶液（室温）に、トリブチルホスフィンを加え、次いで１,１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．２０１ｇ，０．８mmol）のトルエン（２ｍL）溶液を加えた。反応物を一晩攪拌した後、ヘキサン（１０ｍL）で希釈した。沈殿物を濾過により除きおよび濾液を濃縮し、シリカゲルカラムに加え、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出し（０−１５％）および濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４４８（Ｍ+＋Ｈ）
【０２４３】
工程Ｂ
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
３−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．２２３mmol）をＮａＯＨ（ａｑ）（１ｍL）／ＴＨＦ（３ｍL）／ＭｅＯＨ（３ｍL）の混合物で室温にて一晩処理した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで留去した。残留物を水（１０ｍL）で希釈し、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、冷水（３０ｍL）で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４３４（Ｍ+＋Ｈ），４３２（Ｍ+−Ｈ）
【０２４４】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例５８
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１５７】
2005528346.tif 000159
白色の固体，Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４３６（Ｍ+＋Ｈ），４３４（Ｍ+−Ｈ）
【０２４５】
実施例５９
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１５８】
2005528346.tif 000160
白色の固体，Ｍａｓｓ［ＥＩ＋］４５２（Ｍ+＋Ｈ），４５０（Ｍ+−Ｈ）
【０２４６】
実施例６０
｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１５９】
2005528346.tif 000161
｛４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（５３ｍｇ，０．１０７６mmol）のトルエン：エタノール（１：１,２．０ｍL）溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５．０ｍｇ，０．００５３mmol），４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸（２２．５ｍｇ，０．１１８４mmol），および炭酸ナトリウムの溶液（０．２１６ｍL，水中１．０Ｍ，０．２１６mmol）を加えた。反応物を窒素でパージし、加熱還流した。反応物をＨＰＬＣによりモニターし、完了したら室温に冷却する．反応物をＥｔＯＡｃで希釈した後、０．１Ｎの水酸化ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いで、純粋なエステル化合物をＴＨＦで希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウムを加えた。反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣでモニターした。完了したら、１Ｎの塩酸を加えて溶液を中和した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して純粋な酸を得た（５０ｍｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：５３０．７（Ｍ＋＋１），構造をプロトンＮＭＲでも確認した。
【０２４７】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例６１
｛４−［２−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６０】
2005528346.tif 000162
【０２４８】
実施例６２
｛４−［２−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６１】
2005528346.tif 000163
【０２４９】
実施例６３
｛４−［２−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６２】
2005528346.tif 000164
【０２５０】
実施例６４
｛４−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６３】
2005528346.tif 000165
【０２５１】
実施例６５
｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１６４】
2005528346.tif 000166
【０２５２】
実施例６６
｛４−［２−（３’，５’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６５】
2005528346.tif 000167
【０２５３】
実施例６７
｛２−メチル−４−［５−メチル−２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１６６】
2005528346.tif 000168
【０２５４】
実施例６８
｛４−［２−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６７】
2005528346.tif 000169
【０２５５】
実施例６９
｛４−［２−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６８】
2005528346.tif 000170
【０２５６】
実施例７０
｛４−［２−（４’−ブチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１６９】
2005528346.tif 000171
【０２５７】
実施例７１
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化１７０】
2005528346.tif 000172
工程Ａ
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル
ジオキサン（２ｍL）中の、｛３−ブロモ−４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．１８mmol），メチルボロン酸（３３ｍｇ，０．５４mmol）およびフッ化セシウム（９０ｍｇ，０．５４mmol）の混合物に、塩化メチレン（１：１,２９ｍｇ）との［１,１’］−（ビスジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロリドパラジウム（ＩＩ）の複合体を窒素下で加えた。混合物を８０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、シリカゲルカラムに加えた。クロマトグラフィーにより表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０２５８】
工程Ｂ
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−酢酸
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（８０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍL）溶液に、ＬｉＯＨ（１．０Ｍ，１．０ｍL）を加え、１時間後に５ＮのＨＣｌにより酸性化し、エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過により表題の酸化合物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４５２．０３（Ｍ＋＋１），構造をプロトンＮＭＲでも確認した。
【０２５９】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例７２
｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３−ビニル−フェノキシ｝−酢酸
【化１７１】
2005528346.tif 000173
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．０１（Ｍ＋＋１），構造をプロトンＮＭＲでも確認した。
【０２６０】
実施例７３
２−｛４−［４−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−３−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１７２】
2005528346.tif 000174
ＭＳ（ＥＳ）：４８０．０（Ｍ＋＋１），構造をプロトンＮＭＲでも確認した。
【０２６１】
実施例７４
｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸
【化１７３】
2005528346.tif 000175
２ｍLのアセトニトリル中の、５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（０．１０ｇ，０．３６mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（０．２４ｇ，０．７２mmol）の懸濁液に、（４−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．０９ｇ，０．３８mmol）を加えた。この溶液を６時間攪拌し、水（１０ｍL）に注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１５ｍL）で抽出した。集めた有機物を水（１０ｍL）およびブライン（１０ｍL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、０．１３ｇ（８５％）の所望の｛４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−２−プロピル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得た。このエステルを、０．１４ｇのエステルおよび３当量の１ＭLｉＯＨ（３ｍLの３：２：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ中）を用いた一般的方法により加水分解して０．１６ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【０２６２】
実施例７５
｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメタンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸
【化１７４】
2005528346.tif 000176
８ｍLのアセトニトリル中の５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（０．３０ｇ，１．８mmol）およびＣｓ2ＣＯ3の懸濁液に、（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（０．２５ｇ，１．１mmol）を加えた。この溶液６時間を攪拌し、水（５０ｍL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍL）で抽出した。集めた有機物を水（１０ｍL）およびブライン（３０ｍL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％−２０％酢酸エチル／ヘキサン）用いて精製して０．４０ｇ（７９％）の｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。このエステル（０．２１ｇ，０．４４mmol）の攪拌溶液にＣＰＢＡ（５０％）（０．３１ｇ，０．８９mmol）を０℃で加えた。１０分後、この溶液を水（５０ｍL）に注ぎ、塩化メチレン（３Ｘ２０ｍL）で抽出した。集めた塩化メチレン層を１ＮのＮａＯＨ（２５ｍL），水（２５ｍL）およびブライン（２５ｍL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。粗製のスルホンをフラッシュクロマトグラフィー（１０％−２５％酢酸エチルヘキサン）を用いて精製して０．１５ｇ（６８％）の｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメタンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。このスルホン（０．１５ｇ，０．３０mmol）の加水分解を一般的な条件下（３当量のＬｉＯＨの１Ｎ溶液（１ｍLの３：２：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ溶液中）で行い、ＮＨ4Ｃｌおよび酢酸エチルで処理した後、表題化合物０．１１ｇ（７８％）を得た。
【０２６３】
実施例７６
（４−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−酢酸
【化１７５】
2005528346.tif 000177
ＭＳＭ＋＋１  ４４８．構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０２６４】
実施例７７
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
【化１７６】
2005528346.tif 000178
ＭＳＭ＋＋１  ４３４．構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０２６５】
実施例７８
｛３−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸
【化１７７】
2005528346.tif 000179
ＭＳＭ＋＋１  ４２０．構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０２６６】
実施例７９
｛３−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【化１７８】
2005528346.tif 000180
ＭＳＭ＋＋１  ４３６．構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０２６７】
実施例８０
（３−｛２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−フェニル）−酢酸
【化１７９】
2005528346.tif 000181
ＭＳＭ＋＋１  ４５０．構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認した。
【０２６８】
実施例８１
｛３−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸
【化１８０】
2005528346.tif 000182
ＭＳ（ＥＳ）：４３６．２（Ｍ＋＋１）
【０２６９】
実施例８２
｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸
【化１８１】
2005528346.tif 000183
ＭＳ（ＥＳ）：３９２．２（Ｍ＋＋１）
【０２７０】
実施例８３
３−（２−メチル−４−｛［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−カルバモイル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１８２】
2005528346.tif 000184
工程Ａ
３−（２−メチル−４−｛［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−カルバモイル｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
塩化メチレン（５ｍL）中の、Ｃ−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−メチルアミン（０．２ｇ，０．７８mmol）および４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−安息香酸（０．１７３ｇ，０．７８mmol）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１２ｍL，０．８６ｍｍL）およびＥＤＣＩ（１５０ｍｇ，０．７８mmol）を室温で加えた。３時間攪拌した後、クロロホルムで希釈し、水，１ＮのＨＣｌおよび２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
【０２７１】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−｛［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−カルバモイル｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（２−メチル−４−｛［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−カルバモイル｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（７０ｍｇ）のエタノール（１ｍL）溶液に、ＮａＯＨ（５．０Ｎ，１．０ｍL）を加え、この混合物を５０℃に２時間加熱し、５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０２７２】
実施例８４
３−（４−｛［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
【化１８３】
2005528346.tif 000185
工程Ａ
３−（４−｛［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍL）中の、４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（０．１１ｇ，０．３５mmol），３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０７ｇ，０．３５mmol），およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ，０．０８２mmol）の混合物に、ＥＤＣＩ（０．０８ｇ，０．４２mmol）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再度溶解し、有機物を１ＮのＨＣｌ（１ｘ），２ＮのＮａＯＨ（２ｘ），水，およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．１２ｇ，７０％）を得た。
【０２７３】
工程Ｂ
３−（４−｛［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
工程１で得られた生成物を水酸化ナトリウムの存在下で加水分解して表題化合物を得た（３２ｍｇ，５５％）。ＭＳ（ＥＳ）：４７７（Ｍ＋＋１）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２７４】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例８５
３−（４−｛２−［５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−アセチルアミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
【化１８４】
2005528346.tif 000186
ＭＳ（ＥＳ）：４７７（Ｍ＋＋１）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２７５】
実施例８６
３−［４−（｛［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１８５】
2005528346.tif 000187
（２６ｍｇ，７４％）．ＭＳ（ＥＳ）：５０５（Ｍ＋）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２７６】
実施例８７
３−［４−（｛［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１８６】
2005528346.tif 000188
（３７ｍｇ，６２％）．ＭＳ（ＥＳ）：４９１（Ｍ＋）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２７７】
実施例８８
（２−メチル−４−｛［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−スルファモイル｝−フェノキシ）−酢酸
【化１８７】
2005528346.tif 000189
ＭＳ（ＥＳ）：４８５（Ｍ＋＋１）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２７８】
実施例８９
３−（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩
【化１８８】
2005528346.tif 000190
工程Ａ
３−（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍL）中の、３−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１４ｇ，０．７０mmol）および４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルバルデヒド（０．１９ｇ，０．７１mmol）の溶液に、４Åのモレキュラー・シーブ、次いで酢酸（５０μＬ，０．８７mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ，１．０４mmol）を加え、混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした。有機物を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．２１ｇ，６８％）を得た。
【０２７９】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸ナトリウム塩
３−（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０６ｇ，０．１３mmol）および５ＭＮａＯＨ（０．３５ｍL，１．７５mmol）の溶液を７０℃に１４時間加熱した。冷却した後、固形物を濾過し、減圧乾燥して表題化合物（１０ｍｇ，１７％）をナトリウム塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）：４３５（Ｍ＋）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２８０】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例９０
３−［４−（｛ビス−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
【化１８９】
2005528346.tif 000191
ＭＳ（ＥＳ）：７０４（Ｍ＋＋１）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２８１】
実施例９１
３−［２−メチル−４−（｛メチル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１９０】
2005528346.tif 000192
ＭＳ（ＥＳ）：４７７（Ｍ＋＋１）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２８２】
実施例９２
３−（４−｛メトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
【化１９１】
2005528346.tif 000193
工程Ａ
３−（４−｛メトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
無水ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍL）中の、３−（２−メチル−４−｛［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０５ｇ，０．１１mmol）およびピリジン（０．０２７ｍL，０．３３mmol）の０℃の溶液に、クロロギ酸メチル（０．０２６ｍL，０．３４mmol）を滴加した。混合物を一晩かけて室温に温めた。水を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して表題化合物（５７ｍｇ，化学量論量）を得た。
【０２８３】
工程Ｂ
３−（４−｛メトキシカルボニル−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミノ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸
同様の手順に従い表題化合物を得た（０．０４８ｇ，８１％）．ＭＳ（ＥＳ）：４９３（Ｍ＋）；構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２８４】
実施例９３
３−｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
【化１９２】
2005528346.tif 000194
工程Ａ
５−ヨードメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール
アセトン中の５−クロロメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．５１ｇ，１．７３mmol）の溶液にＮａＩ（０．４２ｇ，２．８０mmol）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた固形物をＥｔ2Ｏで洗浄し、再度濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（０．６８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０２８５】
工程Ｂ
３−｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
５−ヨードメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール（０．１４ｇ，０．３７mmol）および３−（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０６４ｇ，０．３１mmol）のＤＭＦ（１ｍL）溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散，０．０３６ｇ，１．５０mmol）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（０．０２２ｇ，１６％）。
【０２８６】
工程Ｃ
３−｛２−メチル−４−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−フェニル｝−プロピオン酸
同様の手順に従い表題化合物を得た（１５ｍｇ，７３％）．ＭＳ（ＥＳ）：４５０（Ｍ＋＋１構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２８７】
実施例９４
３−｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化１９３】
2005528346.tif 000195
工程Ａ
３−｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１ｍL）中の、［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イル］−メタノール（０．０５６ｇ，０．１８mmol）および３−（４−ヨードメチル−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．０７０ｇ，０．２２mol）の混合物に水素化ナトリウム（６０％分散，０．０１６ｇ，０．６７mmol）を加えた。３．５時間後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た（５５ｍｇ，６０％）．
【０２８８】
工程Ｂ
３−｛４−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシメチル］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
同様の手順に従い表題化合物を得た（４５ｍｇ，８４％）．ＭＳ（ＥＳ）：４７８（Ｍ＋＋１）構造は1Ｈ ＮＭＲでも確認した。
【０２８９】
実施例９５
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１９４】
2005528346.tif 000196
工程Ａ
６−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチノニトリル
トルエン（２００ｍL）および水（１０ｍL）中の、６−クロロ−ニコチノニトリル（７．２６ｇ，５２．４mmol）および２−フルオロフェニルボロン酸（１１ｇ，７８．６mmol）およびＮａ2ＣＯ3（１１ｇ，１０３mmol）の混合物を３回脱気して窒素で満たした後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．７３ｇ）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル）により９．８ｇの６−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチノニトリルを得た。
【０２９０】
工程Ｂ
６−（２−フルオロ−フェニル）−チオニコチンアミド
ジオキサン（２００ｍL）中の４．０ＭのＨＣl中の６−（２−フルオロ−フェニル）−ニコチノニトリル（９．８ｇ，４９．４mmol）およびチオアセトアミド（５．９４ｇ，７９．１mmol）の混合物を１００℃に３日間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を慣用の飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、３０分間攪拌した。固形の生成物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して表題化合物（１１．４ｇ）を得た。
【０２９１】
工程Ｃ
｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
エタノール（１００ｍL）中の、６−（２−フルオロ−フェニル）−チオニコチンアミド（１．５ｇ，６mmol）および４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１．５１ｇ，７．２mmol）の混合物を２４時間加熱還流し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して１．７ｇの生成物を得た。
【０２９２】
工程Ｄ
２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エタノール
｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１．７ｇ，４．７７mmol）のＴＨＦ（１０ｍL）溶液にＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．８ｍL，４．８mmol）を０〜５℃で加えた後、２時間攪拌した。次いで、反応物を水および５ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＴＨＦで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、カラムにより精製して１．４ｇの生成物を得た。
【０２９３】
工程Ｅ
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．５mmol）および２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エタノール（１０１ｍｇ，０．３２３mmol）のトルエン（３．０ｍL）溶液を３回脱気して窒素で満たした。トリブチルホスフィン（０．１２４ｍL，０．５mmol）を反応物に加え、窒素下で０℃にて混合した後、１,１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１２０ｍｇ，０．５mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌し、混合物をシリカゲルカラムに加え．クロマトグラフィーにより表題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【０２９４】
工程Ｆ
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１３０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍL）溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍL）および水２滴を加えた。混合物を２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ）により精製して１２０ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４７７．２（Ｍ＋＋１）
【０２９５】
以下の化合物を実質的に同様の方法により製造した：
実施例９６
３−［４−（２−｛２−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１９５】
2005528346.tif 000197
ＭＳ（ＥＳ）：４７７．２（Ｍ＋＋１）
【０２９６】
実施例９７
３−［４−（２−｛２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１９６】
2005528346.tif 000198
ＭＳ（ＥＳ）：４７７．２（Ｍ＋＋１）
【０２９７】
実施例９８
３−［４−（２−｛２−［６−フェニル−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１９７】
2005528346.tif 000199
ＭＳ（ＥＳ）：４５９．１（Ｍ＋＋１）
【０２９８】
実施例９９
３−［４−（２−｛２−［６−（２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１９８】
2005528346.tif 000200
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．５（Ｍ＋＋１）
【０２９９】
実施例１００
３−［４−（２−｛２−［６−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化１９９】
2005528346.tif 000201
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．５（Ｍ＋＋１）
【０３００】
実施例１０１
３−［４−（２−｛２−［６−（４−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−チアゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化２００】
2005528346.tif 000202
ＭＳ（ＥＳ）：４７３．４（Ｍ＋＋１）
【０３０１】
実施例１０２
３−｛４−［２−（２−［２,２’］ビピリジニル−５−イル−５−メチル−チアゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
【化２０１】
2005528346.tif 000203
ＭＳ（ＥＳ）：４６０．５（Ｍ＋＋１）
【０３０２】
実施例１０３
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２０２】
2005528346.tif 000204
ＭＳ（ＥＳ）：４７５．４（Ｍ＋＋１）
【０３０３】
実施例１０４
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩
【化２０３】
2005528346.tif 000205
ＭＳ（ＥＳ）：４５９．２（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）。
【０３０４】
実施例１０５
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸、塩酸塩
【化２０４】
2005528346.tif 000206
ＭＳ（ＥＳ）：４７５．１（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）。
【０３０５】
実施例１０６
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２０５】
2005528346.tif 000207
工程Ａ
６−クロロ−ニコチン酸３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−プロピルエステル
６−クロロ−ニコチン酸（１０ｇ，６３．５mmol）および４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸メチルエステル（１．５１ｇ，７．２mmol）（１４．６ｇ，７０mmol）のアセトン（１００ｍL）溶液に、トリエチルアミン（９．７６ｍL，７０mmol）を０〜５℃で加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌し、固体を濾過により除き，濾液を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥した。残留物をカラムにより精製し、６−クロロ−ニコチン酸３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−プロピルエステル（１６．３ｇ）を得た。
【０３０６】
工程Ｂ
［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル
エタノール（１５０ｍL）中の、６−クロロ−ニコチン酸３−メトキシカルボニル−１−メチル−２−オキソ−プロピルエステル（１６．３ｇ，５７．１mmol）および酢酸アンモニウム（１８．５ｇ，２４０mmol）の混合物を８０℃に２時間に加熱し、濃縮した。残留物を酢酸（３３０ｍL）に溶解し、一晩加熱還流し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムにより精製して［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（４．３ｇ）を得た。
【０３０７】
工程Ｃ
２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール
工程Ｂで得た［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル（４．０ｇ，１５mmol）のＴＨＦ（５０ｍL）溶液に、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１．０Ｍ，１２．５ｍL，１２．５mmol）溶液を０℃で加えた。１時間後、反応物を水および水酸化ナトリウムでクエンチし、濾過し、濃縮した。粗製物を次の工程に用いた。
【０３０８】
工程Ｄ
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル
工程Ｃで得た粗製の２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノールを塩化メチレン（５０ｍL）に溶解した後、ＴｓＣｌ，ＤＭＡＰおよびトリエチルアミンを加え、一晩攪拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た（０．５ｇ）。
【０３０９】
工程Ｅ
３−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍL）中の、トルエン−４−スルホン酸２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．４ｇ，１．０mmol，３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．２ｇ，１mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（０．４９ｇ，１．５mmol）の混合物を６０℃に一晩に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た（８５ｍｇ）。
【０３１０】
工程Ｆ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
トルエン（０．５ｍL）および水（０．１ｍL）中の、３−（４−｛２−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４１ｍｇ，０．１mmol）およびフェニルボロン酸（２５ｍｇ，０．２mmol）およびＮａ2ＣＯ3（２２ｍｇ，０．２mmol）の混合物を３回脱気して窒素で満たした後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３ｍｇ）を窒素下で加えた。反応混合物を９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル）４５ｍｇの生成物を得た。
【０３１１】
工程Ｇ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４０ｍｇ）のエタノール（１ｍL）溶液にＮａＯＨ（５Ｎ，１．０ｍL）を加え、５０℃に２時間攪拌し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をエーテルで処理し、５ＮのＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：４４３．３（Ｍ＋＋１）
【０３１２】
以下の化合物を実質的に同様の方法により製造した：
実施例１０７
３−［４−（２−｛２−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−プロピオン酸
【化２０６】
2005528346.tif 000208
ＭＳ（ＥＳ）：４６１．４（Ｍ＋＋１）
【０３１３】
実施例１０８
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２０７】
2005528346.tif 000209
工程Ａ
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１００ｍｇ，０．２１mmol）を無水トルエン（１ｍL）に溶解し、３回脱気して窒素で満たした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4，２１ｍｇ，０．００２１mmol］を加え、脱気操作を繰り返した。次いで、２−トリブチルスタンニルピリジン（６３μL，０．２５mmol）をシリンジにより加え、反応物を加熱還流した。反応物をＨＰＬＣによりモニターした。出発物質がすべて消費されたら、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水でさらにリンスした。この溶液をさらに水で希釈し、２層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３１４】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
工程Ａで得たメチルエステルをテトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍL）溶液を攪拌しながら室温で加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。変換が完了したら、反応物を室温に冷却し、５Ｎの塩酸（１ｍL）で中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（４６ｍｇ）は、酢酸エチル（４８％、２工程）からの再結晶により得ることができる。ＭＳ（ＥＳ）：４５９．２（Ｍ＋＋１）
【０３１５】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例１０９
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２０８】
2005528346.tif 000210
ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋＋１）
【０３１６】
実施例１１０
３−｛４−［２−（２−［２,２’］ビピリジニル−５−イル−５−メチル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−メチル−フェニル｝−プロピオン酸，ビス塩酸塩
【化２０９】
2005528346.tif 000211
６−クロロ−ニコチン酸を出発物質としてこの化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋−２ＨＣｌ＋１）。
【０３１７】
実施例１１１
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２１０】
2005528346.tif 000212
工程Ａ
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【化２１１】
2005528346.tif 000213
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ，４．３６mmol）を無水メチルスルホキシド（２５ｍL）に溶解し、３回脱気して窒素で満たした。［１,１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．６６ｇ，６．５４mmol）および酢酸カリウム（１．７１ｇ，１７．４mmol）を加え、脱気操作を繰り返した。反応物を８５℃に加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質がすべて消費されたら、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水でさらにリンスした。この溶液をさらに水で希釈し、２層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、純粋な３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．９ｇ）を得た。
【０３１８】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化２１２】
2005528346.tif 000214
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（１６７ｍｇ，０．３２８mmol）を無水トルエン（１ｍL）に溶解し、３回脱気して窒素で満たした。［１,１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，０．０２mmol），２−ブロモピリジン（６７μL，０．７mmol），および炭酸ナトリウム（１５０μL，１０Ｍ水溶液、１．５mmol）を加え、脱気操作を繰り返した。反応物を１００℃に加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質がすべて消費されたら、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水でさらにリンスした。この溶液をさらに水で希釈し、２層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０３１９】
工程Ｃ
工程Ｂで得た３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルをテトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、５Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍL）溶液を攪拌しながら室温で加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。変換が完了したら、反応物を室温に冷却し、５Ｎの塩酸（１ｍL）で中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルからの再結晶により純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（５８ｍｇ，０．１３mmol，２工程で４０％）が得られる。ＭＳ（ＥＳ）：４４３．２（Ｍ＋＋１）
【０３２０】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例１１２
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２１３】
2005528346.tif 000215
ＭＳ（ＥＳ）：４４３．２（Ｍ＋＋１）
【０３２１】
実施例１１３
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化２１４】
2005528346.tif 000216
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．２（Ｍ＋＋１−ＴＦＡ）。
【０３２２】
実施例１１４
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化２１５】
2005528346.tif 000217
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．２（Ｍ＋＋１−ＴＦＡ）。
【０３２３】
実施例１１５
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化２１６】
2005528346.tif 000218
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．３（Ｍ＋＋１）
【０３２４】
実施例１１６
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−４−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２１７】
2005528346.tif 000219
ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋＋１）
【０３２５】
実施例１１７
３−（２−メチル−４−｛３−［５−メチル−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩
【化２１８】
2005528346.tif 000220
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．４（Ｍ＋＋１−ＨＣｌ）。
【０３２６】
実施例１１８
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】
2005528346.tif 000221
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．２（Ｍ＋＋１−ＴＦＡ）。
【０３２７】
実施例１１９
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化２２０】
2005528346.tif 000222
ＭＳ（ＥＳ）：４５７．２（Ｍ＋＋１−ＴＦＡ）。
【０３２８】
実施例１２０
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［３−ピリジン−２−イル−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩
【化２２１】
2005528346.tif 000223
ＭＳ（ＥＳ）：４４３．２（Ｍ＋＋１−ＴＦＡ）。
【０３２９】
実施例１２１
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリミジン−４−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２２】
2005528346.tif 000224
ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋＋１）
【０３３０】
実施例１２２
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリミジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２３】
2005528346.tif 000225
ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋＋１）
【０３３１】
実施例１２３
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２４】
2005528346.tif 000226
ＭＳ（ＥＳ）：４６０．０（Ｍ＋＋１）
【０３３２】
実施例１２４
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２５】
2005528346.tif 000227
ＭＳ（ＥＳ）：４６０．２（Ｍ＋＋１）
【０３３３】
実施例１２５
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピラジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２６】
2005528346.tif 000228
ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋＋１）
【０３３４】
実施例１２６
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２７】
2005528346.tif 000229
ＭＳ（ＥＳ）：４４４．２（Ｍ＋＋１）
【０３３５】
実施例１２７
３−［２−メチル−４−（２−｛５−メチル−２−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
【化２２８】
2005528346.tif 000230
ＭＳ（ＥＳ）：４５８．２（Ｍ＋＋１）
【０３３６】
実施例１２８
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピラジン−２−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２２９】
2005528346.tif 000231
ＭＳ（ＥＳ）：４５８．２（Ｍ＋＋１）
【０３３７】
実施例１２９
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２３０】
2005528346.tif 000232
工程Ａ
３−（４−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２００mmol）をトルエン（１ｍL）に溶解し、３回脱気して窒素で満たした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１０ｍｇ、０．０１０mmol）、３−ピリジルボロン酸（３１ｍｇ、０．２５０mmol）、および炭酸ナトリウム（１００μＬの１０Ｍ溶液、０．４００mmol）を加え、脱気操作を繰り返した。エタノール（１ｍL）を加えてボロン酸を溶解した。反応物を１００℃に加熱し、ＨＰＬＣによりモニターした。出発物質がすべて消費されたら、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。セライトを加え、混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水でさらにリンスした。この溶液をさらに水で希釈し、２層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーの後、純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４７ｍｇ、０．１００mmol）を得た（収率５０％）。
【０３３８】
工程Ｂ
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４７ｍｇ，０．１００mmol）をテトラヒドロフラン（１ｍL）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍL）溶液を室温で加えた。反応物を加熱還流し、ＨＰＬＣによりモニターした。変換が完了したら、反応物を室温に冷却し、５Ｎの塩酸（１ｍL）で中和し、酢酸エチルで希釈し、抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルからの再結晶により、純粋な３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（４０ｍｇ，０．０８７mmol）が得られる（収率８７％）。ＭＳ（ＥＳ）：４５９．２（Ｍ＋＋１）。あるいは、調製用逆相ＨＰＬＣの後、塩酸塩として酸が得られる。
【０３３９】
以下の化合物を同様にして製造した：
実施例１３０
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２３１】
2005528346.tif 000233
ＭＳ（ＥＳ）：４５９．２（Ｍ＋＋１）
【０３４０】
実施例１３１
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２３２】
2005528346.tif 000234
ＭＳ（ＥＳ）：４４３．２（Ｍ＋＋１）
【０３４１】
実施例１３２
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２３３】
2005528346.tif 000235
ＭＳ（ＥＳ）：４４３．２（Ｍ＋＋１）
【０３４２】
実施例１３３
３−（２−メチル−４−｛２−［５−メチル−２−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２３４】
2005528346.tif 000236
ＭＳ（ＥＳ）：４４３．２（Ｍ＋＋１）
【０３４３】
生物学的アッセイ
結合およびコトランスフェクション実験
ＰＰＡＲ受容体の調節における化合物のインビトロ有効性を、以下に記載の手順により決定する。ＤＮＡ−依存結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲ受容体にてＳＰＡ法を用いて実行する。トリチウム標識されたＰＰＡＲ選択的アゴニストを、本発明化合物の置換曲線およびＩＣ５０値を生成するために、放射性リガンドとして用いた。コトランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞にて実行する。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含んだ。適切なＰＰＡＲｓを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に発現させる。ＰＰＡＲαについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲγによる妨害が問題となる。そのような妨害をなくすために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４結合ドメインに置き換わっている、ＧＡＬ４キメラ系を用い、ＡＯＸ  ＰＰＲＥのかわりにＧＡＬ４応答エレメントを利用する。ＰＰＡＲαアゴニストリファレンス分子に関して、コトランスフェクションの効力を決定する。濃度−応答曲線へのコンピューター適合により効力を決定し、またはいくつかの場合では、アゴニストの１つの高濃度（１０μＭ）にて決定する。本発明化合物の、種々の核転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を示す）への結合能力、および／またはその活性化能力を評価するために、これらの実験を行う。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに、本発明化合物の結合およびコトランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαにて作用する市販の化合物の、対応するデータと比較する。本発明化合物、およびＰＰＡＲアルファ受容体の調節に有効な本発明化合物について、結合およびコトランスフェクション効力の値は、それぞれ≦１００ｎＭおよび≧５０％であった。
【０３４４】
結合アッセイ：
ＤＮＡ−依存結合を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法（Amersham Pharmacia Biotech）を用いて行う。ＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ受容体、並びにそれらのヘテロ二量体パートナーＲＸＲα受容体を、バキュロウィルス発現系を用いて調製する。ビオチニル化されたオリゴヌクレオチド５’ＴＡＡＴＧＴＡＧＧＴＡＡＴＡＧＴＴＣＡＡＴＡＧＧＴＣＡＡＡＧＧＧ３’を、受容体の二量体の、ケイ酸イットリウムストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズへの結合のために用いる。ＰＰＡＲγ標識されたリガンドは３Ｈ−リファレンスである、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ標識されたリガンドはそれぞれ５２Ｃｉ／mmolおよび９０Ｃｉ／mmolの特異活性を伴う３Ｈ−リファレンスである。競争結合反応を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．８,８０ｍＭ ＫＣｌ，０．５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１ｍＭ ＤＴＴ，０．５％ＣＨＡＰＳ，１４％グリセロールにて、ＰＰＡＲγ、αまたはδおよびＲＸＲα受容体（それぞれ２．５ｇ）、競争化合物（５ｎＭ〜１０μＭ）および対応する標識されたリガンドを用いて行う。
【０３４５】
コトランスフェクションアッセイ：
コトランスフェクションアッセイをＣＶ−１細胞にて、以前に記載（Berger et al. Steroid Biochem.mol. Biol. 41:73３,１992;Mukherjee et al.Nature 386:407-410,1997）のとおりのリン酸カルシウム共沈殿を用いて行う。リポータープラスミドは、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に、アシルＣｏＡ酸化酵素（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含んだ。ＰＰＡＲｓおよびＲＸＲαを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて構成的に発現させる。ＰＰＡＲαまたはδについて、ＣＶ−１細胞における内因性ＰＰＡＲｓによる妨害が、トランスフェクトしたＰＰＡＲαまたはδのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４結合ドメインに置き換わっている、ＧＡＬ４キメラ系を用いることにより排除され、ＡＯＸ ＰＰＲＥのかわりにＧＡＬ４応答エレメントを利用する。ＣＶ−１細胞を、Ｔ２２５ｃｍ２フラスコ中、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ中にてトランスフェクトした。一晩のインキュベートの後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、９６ウェル皿中、１０％チャコール処理ＦＢＳを含むＤＭＥＭ媒体中においた。６時間のインキュベートの後、細胞を試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）にさらす。コトランスフェクション効力を、リファレンス化合物を用いて決定する。ＰＰＡＲδについて選択的な本発明化合物は、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγよりもＰＰＡＲδについて少なくとも１０倍選択的である。
【０３４６】
ヒトアポ（Huapo）ＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリド減少およびＨＤＬコレステロール上昇の評価
１７の異なる一連の実験を行い、ヒトアポＡＩマウスにおけるＨＤＬおよびトリグリセリドレベルへの本発明化合物の効果を評価する。各試験化合物について、７〜８週齢オスの、ヒトアポＡＩのトランスジェニックマウス（Ｃ５７ＢＬ／６−ｔｇｎ（ａｐｏａ１）1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME）を、標準飼料（Purina5001）および水を自由に与え、個別のケージで２週間順応させる。順応後、マウスおよび飼料の重さを量り、体重により試験群（ｎ＝５）に無作為に割り当てる。２９ゲージ、１−１／２インチのカーブドフィーディング針（Popper & Sons）を用い、経口胃管栄養法により８日間毎日マウスに投与する。対照、試験化合物および陽性対照のビヒクル（フェノフィブラート１００ｍｇ／ｋｇ）は、０．２５％ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）を含む１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）である。すべてのマウスに、午前６〜８時の間に０．２ｍLの容量を毎日投与する。終了前に、動物および飼料の重さを量り、体重の変化および飼料消費量を計算する。最終投与の３時間後、マウスを二酸化炭素で安楽死させ、血液を心臓穿刺により採取する（０．５〜１．０ｍL）。屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重さを量る。血液を凝固させ、血清を遠心分離により血液から分離する。
【０３４７】
コレステロールおよびトリグリセリドを、商業的に調製される試薬（トリグリセリドおよびコレステロールについて、それぞれ例えばＳｉｇｍａ＃３３９−１０００およびＲｏｃｈｅ＃４５００６１から入手可能）を用いて比色定量的に測定する。手順を、文献記載の実験（McGowan M. W. et al., Clin Chem 29:538-54２,１983; Allain C. C. et al., Clin Chem 20:470-47５,１974）から改良する。トリグリセリドおよび全コレステロールそれぞれについての商業的に入手可能な標準物、市販の品質管理された対照血漿およびサンプルを、２００μｌの試薬を用いて二回測定する。さらにサンプルのアリコートを、水（２００μｌ）を含むウェルに加え、各標本のブランクとする。プレートを室温にてプレートシェーカー上でインキュベートし、吸光度を、全コレステロールおよびトリグリセリドについて、それぞれ５００ｎｍおよび５４０ｎｍに記録する。陽性対照の値は常に期待される範囲内である、サンプルの変動係数は１０％以下である。実験のすべてのサンプルを同時にアッセイし、アッセイ間のばらつきを最小にした。
【０３４８】
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールを、インライン検出システムに接続した高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）により定量する。サンプルを、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲサイズ  エクスクルージョンカラム（Amersham Pharmacia Biotech）にアプライし、０．５ｍL／分にてリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡにより溶出する。コレステロール試薬（例えばRoche Diagnostics Chol/HP 704036）を、０．１６ｍL／分にてＴ−コネクションに通したカラム流出物と混合し、得られた混合物を３７℃のウォーター浴に浸した１５ｍ ｘ ０．５ｍｍ ｉｄのニットチュービングリアクターに通す。コレステロールの存在下、得られた呈色生成物を、５０５ｎｍにてフローストリーム中でモニターし、モニターからのアナログの電圧を、採取および分析のために、デジタル信号に変換する。コレステロール濃度の変化に対する電圧の変化を時間に対してプロットし、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度タンパク質（ＨＤＬ）の溶出に対応する曲線の下の領域を、パーキン・エルマー・ターボクローム（Perkin Elmer Turbochrome）ソフトウェアを用いて計算する。
【０３４９】
本発明化合物を投与したマウスにおけるトリグリセリド血清レベルを、ビヒクルを受けたマウスと比較し、トリグリセリドの低下に特に有効である化合物を同定する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与後に対照と比較した３０％以上のトリグリセリドの減少が、トリグリセリドレベルの低下に特に有効である得る化合物を示唆する。
【０３５０】
本発明化合物を受けたマウスにおけるＨＤＬｃ血清レベルのパーセント増加を、ビヒクルを受けたマウスと比較し、ＨＤＬレベルを高めるのに特に有効である得る本発明化合物を同定する。一般に、３０ｍｇ／ｋｇの投与後の、ＨＤＬｃレベルの増加が２５％以上であれば、ＨＤＬｃレベルを高めるのに特に有効である得る化合物と示唆される。
【０３５１】
トリグリセリドレベルを低下させると同時に、ＨＤＬｃレベルを増大させる、本発明化合物を選択することが、特に望ましいであろう。しかし、トリグリセリドレベルを下げるか、またはＨＤＬｃレベルを上げる化合物が、望ましいこともある得る。
【０３５２】
ｄｂ／ｄｂマウスのグルコースレベル評価
本発明の５つの異なる化合物およびＰＰＡＲガンマアゴニストロジグリタゾンまたはＰＰＡＲアルファアゴニストフェノフィブラート、および対照の様々な投与レベルの投与の、血漿グルコースに対するオスｄｂ／ｄｂマウスへの効果を、実験する。
【０３５３】
５週齢のオス糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス［例えばC57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME］またはやせた同腹子を、１ゲージにつき６匹飼育し、自由飲食させる。２週間の順応期間後、耳の切り込みにより識別し、体重を測定し、尾静脈から採血して、初期グルコースレベルを決定することにより、動物を個別に同定する。それぞれのマウスをタオルでくるみ、外科用メスで尾の先端を切断し、尾からヘパリン添加したキャピラリーチューブに血液を搾取することにより、非絶食動物から血液を採取（１００μｌ）した。サンプルをヘパリン添加したマイクロティナーにゲルセパレーターを用いて放出し、氷上で保持する。４℃にて遠心分離後、血漿を得、グルコースをすぐに測定する。残りの血漿は、グルコースおよびトリグリセリドをすべてのサンプルにてアッセイした実験終了時まで凍結する。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づき、グループ分けする。翌日の朝から、経口胃管栄養法により７日間毎日マウスに投与する。処置は、試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照試薬（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍL／マウス］で行う。７日目に、投与の３時間後にマウスの体重を測定し、採血（尾静脈）する。７回目の投与の２４時間後（すなわち８日目）、動物を再び採血（尾静脈）する。０，７および８日目における意識のある動物から得られたサンプルを、グルコースについて分析する。この２４時間後の採血後、動物の体重を測定し、最後の投与を行う。８日目の投与の３時間後、動物をイソフルラン吸入により麻酔し、心臓穿刺により採血（０．５〜０．７ｍL）する。全血を血清分離チューブに移し替え、氷上で冷やし、凝固させる。４℃における遠心分離後に血清が得られ、化合物レベルについての分析まで凍結させる。頸椎脱臼による屠殺の後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪体を摘出し、重さを量る。
【０３５４】
グルコースを、商業的に市販されている試薬を用いて比色定量的に測定する。製造業者によって、文献記載の実験（McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20:470-5 (1974)およびKeston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)）から手順に修飾を加え；その手順は、Ｔｒｉｎｄｅｒ（Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)）により最初に記載された呈色反応を組み合わせて、分析物１モルに対する遊離した過酸化水素のモル数に依存する。生じた色素の吸光度は、サンプルにおける分析物に対して直線性を有する。９６ウェルフォーマットで用いるために、我々の研究室にてアッセイ法をさらに改良する。グルコースについての商業的に入手可能な標準物、商業的に入手可能な品質管理された対照血漿およびサンプル（２または５μL／ウェル）を、２００μｌの試薬を用いて２回測定する。サンプルのさらなるアリコートを第三のウェルにピペットで移し、水（２００μｌ）で希釈し、各標本にブランクを与える。プレートシェーカー（ＤＰＣ Ｍｉｃｒｏｍｉｘ ５）にてグルコースについてプレートを室温で１８分間インキュベートし、吸光度をプレートリーダーにて５００ｎｍで記録する。サンプルの吸光度を標準曲線（グルコースについて１００〜８００）と比較する。品質管理された対照サンプルの値は常に期待される範囲内である、サンプルの変動係数は１０％以下である。実験のすべてのサンプルを同時にアッセイし、アッセイ間のばらつきを最小にする。
【０３５５】
本実験の結果は、ｄｂ／ｄｂマウス血漿グルコースレベルを有意に低下し、ロジグリタゾンについて観察されるものよりも一般に少ない体重増加を引き起こす、本発明化合物を示唆する。
【０３５６】
Ａｙマウス体重、脂肪質量、グルコースおよびインスリンレベルに対する本発明化合物の効果の評価
メスＡｙマウス
メスＡｙマウスを一匹ずつ飼育し、標準化された条件（２２℃、１２時間の明暗周期）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与える。２０週齢目にマウスを、ＤＥＸＡスキャニング（Ｎ＝６）により評価した体重および体脂肪率に基づき、ビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てる。次いでビヒクルまたは本発明化合物のいずれかを経口胃管栄養法により、明期の始まりから１時間後（例えば午前７時頃）に、１８日間マウスに投与（５０ｍｇ／ｋｇ）する。実験期間中、体重を毎日測定する。１４日目にマウスを個別の代謝チャンバー内に維持し、エネルギー消費および燃料利用の間接カロリメトリー評価を行う。１８日目に再びマウスをＤＥＸＡスキャニングし、体組成の処置後測定を行う。
【０３５７】
体重、脂肪体重および除脂肪体重に対する１８日間の化合物の経口投与の結果を評価し、その結果は、望ましい体重の維持、および／または望ましい脂肪体重に対する除脂肪体重の増進に、本発明化合物が特に有効であることを示唆する。
【０３５８】
間接カロリメトリー測定により、暗期の処置動物にて、呼吸商率（ＲＱ）における有意の減少［０．８６４±０．０１３（対照）ｖｓ．０．８０３±０．００７（処置群）；ｐ＜０．００１］が見られた。このＲＱにおける減少は、動物の活動（暗）周期中の脂肪利用の増加を示している。さらに処置動物は、対照動物よりも有意に高い割合のエネルギー消費を示した。
【０３５９】
オスＫＫ／Ａｙマウス
オスＫＫ／Ａｙマウスを一匹ずつ飼育し、標準化された条件（２２℃、１２時間の明暗周期）下に維持し、実験期間中、飼料および水を自由に与える。２２週齢目でマウスを、血漿グルコースレベルに基づき、ビヒクル対照および処置群に無作為に割り当てる。次いでビヒクルまたは本発明化合物を経口胃管栄養法により、明期の始まりから１時間後（午前７時）に、１４日間マウスに投与（３０ｍｇ／ｋｇ）する。血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンレベルを１４日目に評価する。
【０３６０】
血漿グルコース、トリグリセリドおよびインスリンに対する１４日間の化合物の経口投与の結果を評価し、特に望ましいであろう本発明化合物を同定する。
【０３６１】
ＬＤＬ−コレステロール全−コレステロールおよびトリグリセリド低下効果を解明する方法
オスのシリアンハムスター（Harlan Sprague Dawley）（体重８０〜１２０ｇ）に、使用前に２〜３週間、高脂肪高コレステロール飼料を与える。実験中は飼料および水を自由に与える。このような条件下では、ハムスターは高コレステロール血症となり、血漿コレステロールレベルは１８０〜２８０ｍｇ／ｄｌを示す。（通常の飼料を与えられたハムスターは、全血漿コレステロールレベルが１００〜１５０ｍｇ／ｄｌであった。）高血漿コレステロールのハムスター（１８０ｍｇ／ｄｌ以上）を、GroupOptimizeV211.xlsプログラムを用いて全コレステロールレベルに基づき、無作為に処置群とする。
【０３６２】
本発明化合物を水性ビヒクル（ＣＭＣおよびＴｗｅｅｎ８０を含む）に溶解し、得られた約１ｍLの溶液を、胃管栄養法により３および３０ｍｇ投与／体重ｋｇにて１日１回各ハムスターに投与する。フェノフィブラート（Sigma Chemical，同じビヒクル中の懸濁液として調製する）を、２００ｍｇ／ｋｇの投与にて既知のアルファ−アゴニスト対照として与え、ブランク対照はビヒクルのみとする。投与は毎日早朝に１４日間行う。
【０３６３】
血漿脂質の定量化：
試験の最終日に、ハムスターの眼窩静脈洞から、投与の２時間後にイソフルラン麻酔下、採血（４００μｌ）する。血液サンプルを、アイス浴で冷やし、ヘパリン添加したマイクロフュージチューブ中に採取する。血漿サンプルを、短時間の遠心分離により血液細胞から分離する。全コレステロールおよびトリグリセリドを、製造業者の手順に従い、Ｍｏｎａｒｃｈ装置（Instrumentation Laboratory）にて自動的に行った酵素アッセイにより決定する。血漿リポタンパク質（ＶＬＤＬ，ＬＤＬおよびＨＤＬ）を、ＦＰＬＣ系にプールした血漿サンプル（２５μｌ）を注入し、室温に維持したＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６  ＨＲ  １０／３０カラム（Pharmacia）に通してリン酸緩衝生理食塩水で０．５ｍL／分にて溶出することにより分離する。単離した血漿脂質の検出およびキャラクタリゼーションを、３７℃に維持した編まれた反応コイル中で流出物とコレステロール／ＨＰ試薬（例えばRoche Lab System；０．１２ｍL／分で注入）とのカラム後のインキュベーションにより達成する。生じた色の強度は、コレステロール濃度に比例し、５０５ｎｍにて光度計で測定する。
【０３６４】
本発明化合物の１４日間の投与効果を、ビヒクル群に対するＬＤＬレベルのパーセント減少について調べる。本発明の特定の化合物についてのＬＤＬ−低下効力が、フェノフィブラートのものよりも特により有効である。ビヒクルと比較して３０％以上ＬＤＬを減らす本発明化合物が、特に望ましい。
【０３６５】
本発明化合物の全−コレステロールおよびトリグリセリド低下効果をさらに調べる。本発明化合物による１４日間の処置後の、全コレステロールおよびトリグリセリドレベルにおける減少データは、ビヒクルと比較して特に望ましい化合物を示唆する。
【０３６６】
ＰＰＡＲ調節物質のフィブリノゲン−低下効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満症ラットモデル：
本発明化合物のフィブリノゲン−低下効果に対する実験のライフ・フェーズ（life phase）は、同じ化合物の抗糖尿病実験についてのライフ・フェーズの手順の一部である。処置期間の最終日（１４日目）に、外科用麻酔をした動物を用い、クエン酸緩衝液を含んだシリンジに、血液（〜３ｍL）を心臓穿刺により採取する。血液サンプルを冷却し、４℃にて遠心分離し、血漿を単離し、フィブリノゲンアッセイの前に−７０℃にて保存する。
【０３６７】
ラット血漿フィブリノゲンの定量化：
ラット血漿フィブリノゲンレベルを、製造業者のプロトコルに従い、凝固装置からなる市販のアッセイ系を用いることにより定量化する。基本的には、血漿（１００μｌ）を各標本からサンプリングし、緩衝液で１／２０希釈物を調製する。希釈した血漿を３７℃にて２４０秒間インキュベートする。次いで凝固した試薬のトロンビン溶液（５０μｌ）（装置の製造業者により提供された標準的濃度）を加える。装置により、標準サンプルに関して定量化されたフィブリノゲン濃度の関数である、凝固時間をモニターする。
【０３６８】
結果：
本発明化合物は、インビボでフィブリノゲンレベルを低下することができる。フィブリノゲンレベルをビヒクルより大きく低下する化合物は、特に望ましい。
【０３６９】
本発明化合物のコレステロールおよびトリグリセリド低下効果はまた、Ｚｕｃｋｅｒラットにて得られる。
【０３７０】
本発明化合物の抗体重増加および食欲抑制効果を解明する方法
Ｚｕｃｋｅｒ肥満症ラット１またはＺＤＦラット２モデルにおける１４日間の実験：
同程度の年齢および体重の、糖尿病でないオスＺｕｃｋｅｒ肥満症ラット（Charles River Laboratories,Wilmington,MA）またはオスＺＤＦラット（Genetic Models, Inc, Indianapolis, IN）を処置前に１週間順応させる。実験期間中ラットに、通常の飼料および水を自由に与える。
【０３７１】
試験化合物を水性ビヒクルに溶解し、約１ｍLの溶液を、０．１、０．３、１および３ｍｇ投与／体重ｋｇの胃管栄養法により１日１回各ラットに与える。既知のアルファ−アゴニストであるフェノフィブラート（シグマ・ケミカル（SigmaChemical）、同じビヒクル中の懸濁液として調製）を３００ｍｇ／ｋｇで与え、対照には同様にビヒクルを与える。投与を１４日間毎日早朝に行う。実験期間中、体重および飼料消費量をモニターする。
本アッセイを用いれば、本発明化合物が有意の体重減少を引き起こし得る。
【０３７２】
均等：
本発明を、その好ましい態様について具体的に示し、記載したが、当業者は、添付した特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更を、実行することができると解される。
【国際調査報告】
2005528346.tif 000241
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