(57)【要約】  本発明は、式I：【化１】2005509625.tif 000005［式中、  Aは、置換されていてもよい以下の基である：フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラミダル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル。  Bは、置換されていてもよい以下の基である：フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノンまたはピリダジノン。  Xは、置換されていてもよい以下の基である：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニル。  R1は、CO2H、CO2R、COSO2NR2、テトラゾリル、P(O)または(OR)2またはSONH2である。  R2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC1-3アルキルアリールである。  R3は、HまたはC1-5アルキルである。  R4は、HまたはC1-5アルキルである。］の化合物を提供する。
2005509625.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005509625.tif 000004
［式中、
Aは、置換されていてもよい以下の基である：フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラミダル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル。
Bは、置換されていてもよい以下の基である：フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノンまたはピリダジノン。
Xは、置換されていてもよい以下の基からなる群より選択される：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびフェニル。
R1は、CO2H、CO2R、COSO2NR2、テトラゾリル、P(O)(OR)2およびSONH2からなる群より選択される。
R2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよびC1-3アルキルアリールからなる群より選択される。
R3は、HおよびC1-5アルキルからなる群より選択される。
R4は、HおよびC1-5アルキルからなる群より選択される。］
の化合物。
【請求項２】
Aがフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルおよびピリミジルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Aがフェニルおよびチエニルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Aがフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Bがピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルおよびオキサゾリルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Bがピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルおよびチアゾリルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Bがフェニル、ピリジルおよびピリダジニルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
Bがピリジルである請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Xがピリジル、チエニル、チアゾリル、フリルおよびフェニルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Xがフェニルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
R1がCO2HおよびCO2Rからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
R1がCOOHである請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R2がHおよびC1-6アルキルからなる群より選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R2がC1-6アルキルである請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
R3がHである請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
R4がHである請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
6−［（2−ベンジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸である請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項1に記載の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛の処置を必要としている動物の疼痛を処置する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を前記動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有用な薬理学的性質を持つ新規芳香族化合物および薬学的に許容できるその塩に関する。より具体的に述べると、本発明の化合物は、E型プロスタグランジンの疼痛増強作用に対する拮抗薬である。また本発明は、前記芳香族化合物および薬学的に許容できるその塩の製造方法、それらを含む新規医薬組成物、および疼痛緩和における前記化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、疼痛の処置、例えば関節異常（慢性関節リウマチおよび変形性関節症など）に関係する疼痛、術後疼痛、分娩後疼痛、歯科異常（齲蝕および歯肉炎など）に関係する疼痛、熱傷（日焼けを含む）に関係する疼痛、骨障害（骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症およびパジェット病など）の処置、スポーツ外傷および捻挫に関係する疼痛、およびE型プロスタグランジンが病態生理学的役割を全面的にまたは部分的に果たしている他のあらゆる有痛状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
疼痛緩和では非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）およびアヘン剤が主な薬物群である。しかしこれらはどちらも望ましくない副作用を持っている。NSAIDは胃腸過敏を引き起こすことが知られており、アヘン剤には習慣性があることが知られている。
E型プロスタグランジンの疼痛増強作用に拮抗する芳香族化合物は米国特許第5,811,459号、同第5,834,458号および同第5,843,942号に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、副作用を伴わずに疼痛を緩和する化合物は、今なお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、NSAIDおよびアヘン剤とは構造が異なり、疼痛の緩和に有用な、一群の化合物をここに見いだした。本発明の化合物は抗炎症性、解熱性および止瀉性をも持ちうる化合物であり、プロスタグランジンE2(PGE2)が病態生理学的役割を全面的にまたは部分的に果たしている他の状態にも有効でありうる。
【０００６】
本発明は、式I：
【化１】
2005509625.tif 000003
［式中、
Aは、置換されていてもよい以下の基である：フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラミダル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル。
Bは、置換されていてもよい以下の基である：フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノンまたはピリダジノン。
Xは、置換されていてもよい以下の基である：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニル。
R1は、CO2H、CO2R、COSO2NR2、テトラゾリル、P(O)または(OR)2またはSONH2である。
R2は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルまたはC1-3アルキルアリールである。
R3は、HまたはC1-5アルキルである。
R4は、HまたはC1-5アルキルである。］
の化合物を提供する。
【０００７】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基はいずれも、要すれば、置換されていてもよい。
【０００８】
AおよびX中の環炭素原子における具体的置換基としては、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、−S(O)pC1-6アルキル（式中、pは0、1または2である）、C1-6アルキル（ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ニトロまたはシアノで置換されていてもよい）、−S(O)pCF3（式中、pは0、1または2である）、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ（C1-4アルキル）カルバモイル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-4アルケニルアミノ、N−C2-4アルケニル−N−C1-4アルキルアミノ、ジ−C2-4アルケニルアミノ、S(O)pC2-6アルケニル（式中、pは0、1または2である）、C2-4アルケニルカルバモイル、N−C2-4アルケニル−N−アルキルアミノ、ジ−C2-4アルケニルカルバモイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-3アルキル、C3-7シクロアルキルC2-3アルケニル、C5-7シクロアルケニル、C5-7シクロアルケニルC1-3アルキル、C5-7シクロアルケニルC2-3アルケニル、C5-7シクロアルケニルC2-3アルキニル、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルカノイルアミノ、C1-4アルカノイル（N−C3-4アルキル）アミノ、C1-4アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニル、ジ（C1-4アルキル）アミノスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-6アルカノイル、ホルミルC1-4アルキル、トリフルオロC1-3アルキルスルホニル、ヒドロキシイミノC1-6アルキル、C1-4アルコキシイミノC1-6アルキルC1-6アルキルカルバモイルアミノ、オキサゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
【０００９】
A中の環窒素原子を4級化せずに置換することができる場合、その環窒素原子は無置換であるか、またはC1-4アルキルで置換される。
【００１０】
B中の環炭素原子における具体的置換基としては、ハロ、アミン、C1-4アルキルアミノ、ジ（C1-4アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、シアノ、−S(O)pC1-6アルキル（式中、pは0、1または2である）、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイルおよびジ（C1-4アルキル）カルバモイルが挙げられる。
【００１１】
B中の環窒素原子を4級化せずに置換することができる場合、その環窒素原子は無置換であるか、またはC1-4アルキルで置換される。
【００１２】
好ましくは、Aはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルである。
より好ましくは、Aはフェニル、ナフチル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジルまたはピリミジルである。
最も好ましくは、Aはフェニルまたはチエニルである。
特にAはフェニルである。
【００１３】
好ましくは、Bはピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、またはオキサゾリルである。
より好ましくは、Bはピリジル、フェニル、チアゾリル、チエニル、ピリダジニルまたはオキサゾリルである。
さらに好ましくは、Bはピリジル、フェニル、チエニル、ピリダジニルまたはチアゾリルである。
さらに好ましくは、Bはフェニル、ピリジルまたはピリダジニルである。
最も好ましくは、Bはピリジルである。
【００１４】
好ましくは、Xはピリジル、チエニル、チアゾリル、フリルまたはフェニルである。
最も好ましくは、Xはフェニルである。
【００１５】
好ましくは、R1はCO2HおよびCO2Rからなる群より選択され、例えばCO2Hである。
好ましくは、R2はHおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、例えばC1-6アルキルである。
好ましくは、R3はHである。
好ましくは、R4はHである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
式（I）の化合物が不斉炭素原子を持っているために、上に定義した式（I）の化合物のなかに光学活性体またはラセミ体として存在するものがある場合、本発明は、その活性成分の定義に、疼痛緩和性を持つそれら任意の光学活性体またはラセミ体を包含すると理解すべきである。光学活性体の合成は、当技術分野で周知の標準的な有機化学技術によって、例えば光学活性出発物質からの合成によって、またはラセミ体の分割によって、行うことができる。また、疼痛緩和性も、以下に述べる標準的な実験技術を使って評価することができる。
【００１７】
上述したように、式（I）の化合物は、E型プロスタグランジンの疼痛増強作用に対する拮抗薬であり、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症状態に伴うような疼痛の緩和に有益である。本化合物のいくつかの性質は、以下に説明する試験法を使って実証することができる。
【００１８】
（a）回腸のPGE2誘発性収縮に対する試験化合物の阻害特性を評価する試験管内モルモット回腸検定法。インドメタシン（4μ/ml）およびアトロピン（1μM）を含む酸素化クレブス液に回腸を浸漬し、それを37℃に保った。この回腸に1gの張力をかけた。回腸のPGE2誘発性伸縮に関する対照用量反応曲線を得た。試験化合物（ジメチルスルホキシドに溶解したもの）を上記クレブス液に加え、試験化合物の存在下で回腸のPGE2誘発性収縮に関する用量反応曲線を得た。試験化合物のpA2値を計算した。
【００１９】
（b）希酢酸またはフェニルベンゾキノン（以下PBQという）などの有害薬剤を腹腔内投与することによって誘発される腹部収斂応答に対する試験化合物の阻害特性を、欧州特許出願第0218077号に開示されている方法を使って評価する、マウスにおける試験管内検定法。
【００２０】
プロスタグランジン受容体、特にPGE2の受容体は、Kennedyらによって一応、特徴づけられている（Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1982, 11, 327）。既知のPGE2拮抗薬SC-19220は、モルモット回腸またはイヌ底などの一部の組織ではPGE2の作用を遮断するが、ネコ気管またはニワトリ回腸などの他の組織ではPGE2の作用を遮断しない。SC-19220感受性伝達作用がある組織は、EP1受容体を持つとされた。このことから、試験（a）で活性を持つ本発明の化合物は、EP1拮抗薬である。
【００２１】
さらにもう一つの特徴として本発明は、式（I）の化合物または生体内加水分解性のそのエステルもしくはそのアミド、または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本組成物は、経口使用に適した形態（例えば懸濁液または乳液）、局所外用に適した形態（例えばクリーム、軟膏、ゲル、スプレー、水性または油性の溶液または懸濁液）、鼻腔内使用に適した形態（例えばかぎ薬、鼻スプレーまたは点鼻液）、膣内使用または直腸内使用に適した形態（例えば坐剤または直腸スプレー）、吸入による投与に適した形態（例えば微細粉末または液体エアロゾル）、舌下使用または口腔内使用に適した形態（例えば錠剤またはカプセル剤）、または非経口使用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形態（例えば滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液）をとることができる。一般に、上記の組成物は、通常の賦形剤を使って通常の方法で製造することができる。
【００２３】
単一の剤形を製造するために1つ以上の賦形剤と組み合わされる活性成分（すなわち式（I）の化合物または薬学的に許容できるその塩）の量は、処置対象および使用する投与経路に依存して必然的に変動しうる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、一般に、適当な量（これは組成物全体の約5wt％から約98wt％までの範囲でさまざまな値をとりうる）の適切な賦形剤と混合された、例えば0.5mg〜2gの活性剤を含みうる。
【００２４】
さらにもう一つの特徴として本発明は、動物体（人体を含む）を医療処置する方法に用いられる式（I）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２５】
さらにもう一つの特徴として本発明は、疼痛緩和処置を必要としている動物体（人体を含む）の疼痛を緩和する方法であって、有効量の式（I）の化合物またはその生体内加水分解性エステルもしくはアミドまたは薬学的に許容できる塩を前記動物体に投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
上述のように、式（I）の化合物は、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症状態に伴うような疼痛の処置に有用である。治療目的または予防目的で使用する場合、式Iの化合物は、一般に、必要に応じて分割投与される1日量が例えば体重1kgにつき0.1mg〜75mgの範囲になるように投与しうる。非経口経路を用いる場合は、一般に、これより低い用量で投与しうる。したがって例えば、静脈内投与の場合は、体重1kgにつき例えば0.05mg〜30mgの範囲の用量を、一般に用いうる。同様に、吸入による投与の場合は、体重1kgにつき例えば0.05mg〜25mgの範囲の用量を用いうる。
【００２７】
式Iの化合物は疼痛緩和能力を持っているので、現在インドメタシン、ケトロラク、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリンダク、トルメチンおよびピロキシカムなどのシクロオキシゲナーゼ阻害性非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）で処置されているある種の炎症性疾患および非炎症性疾患の処置に、式Iの化合物は有益である。式Iの化合物とNSAIDとを併せて投与すれば、治療効果をもたらすのに必要なNSAIDの量を減らすことができる。その結果、NSAIDによる、胃腸作用などの有害副作用の可能性が低下する。
【００２８】
本発明の化合物は、他の抗炎症剤、例えば酵素5−リポキシゲナーゼの阻害剤（欧州特許出願第0351194号、同第0375368号、同第0375404号、同第0375452号、同第037547号、同第0381375号、同第0385662号、同第0385663号、同第0385679号、同第0385680号に記載されているものなど）と一緒に使用することもできる。
【００２９】
また式（I）の化合物は、金、メトトレキセート、ステロイドおよびペニシリンアミンなどの抗関節炎剤と組み合わせて慢性関節リウマチなどの状態の処置に使用することができ、変形性関節症などの状態にはステロイドと組み合わせて使用することができる。
【００３０】
変性疾患、例えば変形性関節症では、本発明の化合物を、軟骨保護、抗分解および／または修復剤、例えばジアセルヘイン（Diacerhein）、ヒアルロン酸製剤、例えばヒアラン（Hyalan）、ルマロン（Rumalon）、アルテパロン（Arteparon）およびグルコサミン塩、例えばアントリル（Antril）と共に投与することもできる。
【００３１】
本発明の組成物は、疼痛の処置に有益であることが知られている1つ以上の他の治療剤または予防剤を、さらに含んでもよい。したがって例えば、既知のアヘン系鎮痛剤（デキストロプロポキシフェン、デヒドロコデインまたはコデインなど）、またはブラジキニン、タキキニンおよびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの他の疼痛もしくは炎症媒介物質の拮抗薬、またはα2アドレナリン受容体作動薬、GABAb受容体作動薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、CCKb受容体拮抗薬、ニューロキニン拮抗薬、またはNMDA受容体でのグルタミン酸の作用に対する拮抗薬および調節剤も、本発明の医薬組成物に有効に含めることができる。
【００３２】
骨粗鬆症などの骨疾患では、本発明の化合物をカルシトニンおよびビスホスホネートと共に投与することもできる。
【００３３】
以下、非限定的な実施例（図1に概要を示す）を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。実施例と図1では、化合物を同じ番号で識別する。
【実施例１】
【００３４】
チオサリチル酸（1）
チオサリチル酸は Aldrich Chemical Co., Inc.（米国53233ウィスコンシン州ミルウォーキー）から購入した。
【実施例２】
【００３５】
2−ベンジルスルファニル安息香酸ベンジルエステル（2）
アセトン13mLに溶解したチオサリチル酸1（2.0g、13.0mmol）を1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン（7.8mL、52mmol）および臭化ベンジル（6.2mL、52mmol）で処理した。反応液を室温で50分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してアセトンを除去した。水を加え、その混合物をEtOAcで抽出（3回）した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、精製なしで黄色の固体を得た。
【実施例３】
【００３６】
2−ベンジルスルファニル安息香酸（3）
2−ベンジルスルファニル安息香酸ベンジルエステル2（113mg、0.34mmol）の懸濁液に1.6mLの1N NaOHを加えた。KOH（1粒）を加え、反応を一晩続けた。アセトンを除去し、少量の水を加えた。その水溶液をCH2Cl2で洗った（3回）。水相をpHが2〜3に達するまで酸性化した後、CH2Cl2で抽出（3回）し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、白色固体を得た。
【実施例４】
【００３７】
（2−ベンジルスルファニルフェニル）メタノール（4）
0℃のTHFに溶解した2−ベンジルスルファニル安息香酸3（50mg、0.206mmol）に、LiAlH4（0.62mLの1.0mL THF溶液、0.62mmol）を加え、その混合物を0℃で15分間撹拌した後、室温まで温めた。その溶液を2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却した後、メタノール（MeOH）をゆっくり加え、次にHCl（0.5N）とテトラヒドロフラン（THF）を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した。次に、それを濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2で抽出（3回）し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、30mgの生成物を黄色油状物として得た。
【実施例５】
【００３８】
2−（2−ブロモメチルフェニルスルファニルメチル）ベンゼン（5）
無水Et2Oに溶解した（2−ベンジルスルファニル）メタノール4（120mg、0.522mmol）を4℃まで冷却した。温度を10℃未満に保ちながら、無水Et2Oに溶解したPBr3（49μL、0.52mmol）を滴下した。反応液を周囲温度まで温めて、1時間撹拌した。シリカゲル（2.0g）を通して反応液を濾過し、Et2Oで洗浄した。濾液をH2O、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、標題の生成物95mgを黄色油状物として得た。
【実施例６】
【００３９】
6−［（2−ベンジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸メチルエステル（6）
DMF（0.8mL）に溶解した6−エチルアミノニコチン酸メチル（59mg、0.332mmol）を、DMF（0.8mL）中の水素化ナトリウム（12mg、0.293mL）に0℃で加えた。反応液を1時間撹拌し、80μLのDMFに溶解した2−（2−ブロモメチルフェニルスルファニルメチル）ベンゼン5（81mg、0.276mmol）を加えた。反応液を周囲温度まで温めて、18時間撹拌した。その溶液に水を加え、EtOAcで抽出（7回）した。有機層を合わせ、水およびブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させることによって得た白色固体を、EtOAc／ヘキサンから再結晶した。その固体を5％EtOAc／ヘキサンを使ってクロマトグラフィーで精製することにより、350mg（70%）の標題化合物を得た。
【実施例７】
【００４０】
6−［（2−ベンジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸（7）
THF（0.8mL）に溶解した実施例6のエステルに、H2O（0.2mL）に溶解したKOH（14mg、0.255mmol）を加えた。その混合物を50℃で撹拌した後、濃縮してTHFを除去した。水層をエチルエーテルで洗浄した後、水層をpHが3〜4になるまで酸性化した。酸性化した溶液をEt2OまたはEtOAcで抽出（3回）し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色固体を得た。
【００４１】
実施例6および実施例7の化合物は、Aがフェニルであり、Bがピリジルであり、かつXがフェニルである本発明の化合物に相当する。本発明の他の化合物は、反応物を適切な反応物に替え、実施例1〜7および図面の反応式1に例示した反応を行うことによって、製造することができる。例えば、Bがフェニルである本発明の化合物は、実施例6の方法で6−エチルアミノニコチン酸メチルの代わりに6−エチルアミノ安息香酸メチルを使用することによって製造することができる。Aがピリジルである本発明化合物の場合は、実施例6の方法で、2−（2−ブロモメチルフェニルスルファニルメチル）ベンゼン（5）の代わりに2−（2−ブロモメチルピリジルスルファニルメチル）ベンゼンを使用することができる。Xがチエニルである本発明化合物の場合は、実施例6の方法で、2−（2−ブロモメチルフェニルスルファニルメチル）ベンゼン（5）の代わりに2−（2−ブロモメチルフェニルスルファニルメチル）チオフェンを使用することができる。
【実施例８】
【００４２】
慢性痛の緩和
慢性痛（特に、灼熱痛などの末梢神経障害）のモデルでは、実験動物の片側のL5（および必要な場合にはL6）脊髄神経を手術により結紮する。手術から回復したラットは体重が増え、正常なラットと類似する全体的活動レベルを示す。しかし、これらのラットは、後肢がわずかに外反し、足指が束ねられているという脚の異常を発症する。より重要なことには、手術による影響を受けた側の後肢は、手術後約1週間以内に、低い閾値の機械的刺激（例えばヒトにおいてはかすかな接触感覚を生じさせる刺激）からの痛みに対して感じやすくなっているようである。正常な場合には痛みにならない接触に対するこの感受性は「触覚異痛」と呼ばれており、少なくとも2ヶ月間にわたって続く。応答には、影響を受けた後肢を上げて刺激から逃避すること、脚をなめること、および脚を空中に長く保持することが含まれる。これらの応答はどれも、通常、コントロール群では認められない。
【００４３】
ラットを手術前に麻酔する。手術部位を剃毛し、ベタジンまたはノバカイン（Novacaine）のいずれかで処置する。切開を胸椎XIIIから下に仙骨まで行う。筋肉組織をL4〜S2のレベルで脊椎（左側）から離す。L6脊椎を探し出して、横突起を、小さい骨鉗子を用いて注意して除き、L4〜L6の脊髄神経を露出させる。L5およびL6の脊髄神経を隔離して、6−0絹糸できつく結紮する。脊髄神経の結紮を行わないことを除いて、同じ手順をコントロールとして右側で行う。
【００４４】
完全な止血を確認して、傷を縫合する。少量の抗生物質軟膏を切開領域に塗布して、ラットを、調節された熱温度ランプのもとでの回復用のプラスチックケージに移す。手術後少なくとも7日目の実験当日に、通例、試験群あたり6匹のラットに試験薬物を腹腔内（i.p.）注射または経口胃管投与によって投与する。i.p.注射の場合、化合物を約50％のDMSOに配合し、1ml／kg体重の容量で与える。実施例7の化合物を30〜3000ng／kgの間の用量で試験した。適当な濃度（すなわち用量1mg／kgの場合は1mg／ml）の、約50％DMSOに配合した実施例7の化合物を、1ml／kg体重相当の体積で、18ゲージ、3インチ胃管投与ニードルを用いて注入した。ニードルは食道を経て胃までゆっくりと挿入する。
【００４５】
触覚異痛は、剛性が段階的に異なる一連の細い毛であるvon Frey毛を使用して薬物投与の前およびその30分後に測定する。ラットを金網目底のプラスチックケージに入れ、約30分間慣れさす。von Frey毛を、わずかに屈曲させるに十分な力で、ラットの後肢の足裏中央領域に網目を通して直角に当て、6秒〜8秒保つ。加える力は、0.41〜15.1グラムの範囲と計算されている。脚を素早く引っ込めた場合、それは陽性の応答であると見なされる。正常な動物はこの範囲の刺激には応答しないが、手術により結紮された脚は1〜2グラム毛に応答して引っ込める。50％の脚引込閾値を、Dixon，W. J.、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20：441〜462（1980）の方法を使用して求める。投与後の閾値を投与前の閾値と比較して、触覚感受性の軽減率を15.1グラムの正常な閾値に基づいて計算する。実施例7の化合物は、触覚異痛をもたらす触覚刺激に対する応答を軽減することができた。実施例7の化合物は食塩液と比較して、異痛を、i.p.用量100ng／kgでは25％、300ng／kgでは60％、100mg／kgでは90％、3000ng／kgでは92％軽減した。
【００４６】
一方、6−［（2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸をこの痛みモデルにおいて試験すると、異痛の軽減は、i.p.用量30ng／kgで10％、100ng／kgで50％、300ng／kgで55％、ng／kgで60％であった。
【００４７】
実施例8において、6−［（2−ベンジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸（7）の代わりに下記本発明化合物を使用した場合、触覚感受性を軽減しうると考えられる：
6−［（2−ベンジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］安息香酸またはそのメチルエステル
6−［（2−ピリジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸またはそのメチルエステル
6−［（2−ベンジルスルファニルチエニルメチル）エチルアミノ］ニコチン酸またはそのメチルエステル
【００４８】
先の記載は、本発明を実施するのに使用しうる特定の方法および組成物を説明するものであり、考えられる最良の方式を示すものである。しかし、所望の薬理学的特性を有する他の化合物を同様の方法で製造することができ、開示した化合物を種々の出発化合物から種々の化学反応によって得られることは、当業者に明らかである。同様に、種々の医薬組成物を製造し、使用して、実質的に同じ結果を得ることもできる。従って、本文における先の記載がいかに詳細なものであっても、それは全般的範囲を限定するものと解すべきでなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ制限されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明の好ましい化合物である6−［（2−ベンジルスルファニルベンジル）エチルアミノ］ニコチン酸の化学合成を表す概略図である。図中の番号は実施例中の番号に対応している。
【図１】
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【国際調査報告】
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