(57)【要約】心筋のイメージングを受けているヒトに対して１以上のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを投与することにより達成される心筋のイメージング方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢の血管拡張なしに冠動脈の血管拡張を得る方法であって、少なくとも１０μｇの少なくとも１つのＡ2A受容体アゴニストをヒトに投与することを含む方法。
【請求項２】
Ａ2A受容体アゴニストを約１０００μｇを超えない量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａ2A受容体アゴニストを約１０〜約６００μｇの範囲の量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ａ2A受容体アゴニストをｉｖボーラスで投与する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ａ2A受容体アゴニストを約０．０５〜約６０μｇ／ｋｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストをｉｖボーラスで投与する請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ａ2A受容体アゴニストを約０．１〜約３０μｇ／ｋｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストをｉｖボーラスで投与する請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ａ2A受容体アゴニストを仰向けになった患者に約２０μｇ／ｋｇ以下の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストをｉｖボーラスで投与する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａ2A受容体アゴニストを立っている患者に約１０μｇ／ｋｇ以下の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストをｉｖボーラスで投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ａ2A受容体アゴニストを約１０〜約６００μｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストを約２０秒以内に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ａ2A受容体アゴニストを約１０〜約６００μｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストを約０秒未満内に投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ａ2A受容体アゴニストを約１００μｇより多い量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ａ2A受容体アゴニストを約６００μｇ以下投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ａ2A受容体アゴニストを約５００μｇ以下投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ａ2A受容体アゴニストを約１００μｇ〜５００μｇ投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ａ2A受容体アゴニストをＣＶＴ−３０３３，ＣＶＴ−３１４６、およびその組み合わせよりなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ヒトの心筋潅流イメージングの方法であて、放射性核種およびヒトに対してＡ2A受容体アゴニストを投与することを含み、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニスト投与後の心筋を不十分な血流の領域について調べる方法。
【請求項１８】
心筋調査をＡ2A受容体アゴニストを投与する時から約１分以内に始める請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ａ2A受容体アゴニストの投与が、冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を起こす請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
Ａ2A受容体アゴニストの投与が、その投与の時から約１分以内達成される冠動脈血流の少なくとも２．５倍の増加を起こす請求項に記載の１７に記載の方法。
【請求項２１】
放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを別々に投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを同時に投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ａ2A受容体アゴニストの投与が約５分以内に心筋血流を２．５倍増加させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
Ａ2A受容体アゴニストの投与が約３分以内に心筋血流を２．５倍増加させる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
Ａ2A受容体アゴニストがＣＶＴ−３１４６であり、約１０〜約６００μｇの範囲の量を単一ｉｖボーラスで投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＶＴ−３１４６を約１００〜約５００μｇの範囲の量を単一ｉｖボーラスで投与する請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ａ2A受容体アゴニストがＣＶＴ−３１４６であり、ヒトの体重に独立に約１０〜約６００μｇの範囲の量を単一用量で投与する請求項１７に記載の方法
【請求項２８】
用量を約３０秒以下内で投与する請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
用量を約２０秒以下内で投与する請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
Ａ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
【０００２】
本発明は心筋イメージングを受けている哺乳動物に対して１以上のアデノシンＡ2A受容体のアゴニスト容量を投与することにより達成される心筋イメージング方法に関する。
技術分野
【０００３】
心筋潅流イメージング（ＭＰＩ）は冠動脈の病気の検出と特性付けに有用な診断技術である。心筋潅流イメージングは不十分な血流領域を同定するための放射性核種等の材料を用いる。ＭＰＩでは、血流は静止時に測定され、結果を足踏み車上での運動の間に測定される血流（心臓ストレス試験）と比較され、激しい運動は血流を刺激するために必要である。不幸なことに多くの患者は、末梢管の病気、関節等の医学状態のため、十分な血流を提供するに必要なレベルで運動することができない。
【０００４】
従って、短時間の間、心臓血流（ＣＢＦ）を増加させる薬理学的薬剤が大きい利益があり、特に末梢血管拡張起こさないものがそうである。血管拡張剤、例えばジピリダモールは放射性核種等によるイメージングに先立って患者にこの目的に用いられている。ジピリダモールは有効な血管拡張剤であるが、痛み、吐き気等の副作用がこの化合物による処置の有用性を制限する。
【０００５】
アデノシン、天然に存在するヌクレオシドも血管拡張剤として有用である。アデノシンはサブタイプＡ1，Ａ2A，Ａ2B、およびＡ3として特性化されるアデノシン受容体のファミリーと相互作用するによりその生物学的効果を及ぼす。アデノスカン（登録商標）（Fujisawa Healthcare Inc.）は天然に存在するアデノシンの製剤である。アデノスカン（登録商標）は放射活性のタリウム−２０１を用いる潅流研究におけるアジュバントとして市販されている。従ってその使用は、フラッシュング、胸の不愉快、深く呼吸する強い衝動、頭痛、喉、首、顎の痛みなどの副作用のため限られる。アデノシンのこれらの不利な作用は、アデノシン血管拡張効果を媒介するＡ2A以外の他のアデノシン受容体サブタイプの活性化による。更に、アデノシンの短い半減期はその過程の間に多数回の処置を必要とし、さらにその使用を制限する。アデノスカン（登録商標）は、２または３度ブロック、洞房結節病、気管支収縮または気管支痙攣性の肺の病気を有する人を含む多くの患者において、および薬剤に対して過度に感受性を有する患者において、禁忌を示される。
【０００６】
Ａ2Aアデノシン受容体に対する強力で選択的なアゴニストが知られている。例えば、ＭＲＥ−０４７０（Medco）は、アデノシンの強力で選択的な誘導体であるアデノシンＡ2A受容体アゴニストである。ＷＲＣ−０４７０（Medco）はイメージングにおいてアジュバンドとして用いるアデノシンＡ2Aアゴニストである。一般に、これらの化合物は、Ａ2A受容体に対して高い親和力を有し、その結果、イメージングにおいて望ましくない長い作用持続時間を有する。
【０００７】
従って、放射性核種剤による心筋のイメージングに有用な、対応する末梢血管拡張を起こすことのない、哺乳動物において急速なそして最大の冠動脈の血管拡張が得られる方法の必要性がなお存在する。好ましい化合物はＡ2Aアデノシン受容体に選択的であり、短い作用時間を有し（アデノシン等の化合物より長く作用するが）、従って、多数回投与の必要性をなくすものであろう。
発明の概要
【０００８】
以下のものは本発明のいくつかの態様である。
【０００９】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して少なくとも１０μｇの少なくとも１つのＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１０】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して１０００μｇ以下のＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１１】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して約１０〜６００μｇの範囲の量のＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１２】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して約３００μｇのＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１３】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して約４００μｇのＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１４】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して約５００μｇのＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１５】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して約６００μｇのＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１６】
ヒトにおいて末梢血管の拡張なしに冠動脈の血管拡張を生ずる方法であって、その方法はヒトに対して約７００μｇのＡ2A受容体アゴニストを投与することを含む方法。
【００１７】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１０〜約６００μｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストは単一用量で投与する方法。
【００１８】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、約３００μｇのＡ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する方法。
【００１９】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、約４００μｇのＡ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する方法。
【００２０】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、約５００μｇのＡ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する方法。
【００２１】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、約６００μｇのＡ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する方法。
【００２２】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、約７００μｇのＡ2A受容体アゴニストを単一用量で投与する方法。
【００２３】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１０〜約６００μｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストは静脈注射ボーラスにより投与する方法。
【００２４】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約０．０５〜約６０μｇ／ｋｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストは静脈注射ボーラスにより投与する方法。
【００２５】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約０．１〜約３０μｇ／ｋｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストは静脈注射ボーラスにより投与する方法
【００２６】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約２０μｇ／ｋｇの以下の量を仰向けの患者に投与し、Ａ2A受容体アゴニストは静脈注射ボーラスにより投与する方法
【００２７】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１０μｇ／ｋｇの以下の量を立っている患者に投与し、Ａ2A受容体アゴニストは静脈注射ボーラスにより投与する方法
【００２８】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１０〜約６００μｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストは約２０秒以内に投与する方法。
【００２９】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１０〜約６００μｇの範囲の量投与し、Ａ2A受容体アゴニストは約１０秒以下内で投与する方法
【００３０】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１０μｇ以上の量投与する方法
【００３１】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１００μｇ以上の量投与する方法
【００３２】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約６００μｇ以下の量投与する方法
【００３３】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約５００μｇ以下の量投与する方法。
【００３４】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストは約１００μｇ〜約５００μｇの範囲の量投与する方法。
【００３５】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストはＣＶＴ−３０３３、ＣＴＶ−３１４６およびその組み合わせよりなる群から選択される方法。
【００３６】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種および約３００μｇの、ＣＶＴ−３０３３、ＣＴＶ−３１４６よりなる群から選択される化合物をヒトに投与することを含む方法。
【００３７】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種および約４００μｇの、ＣＶＴ−３０３３、ＣＴＶ−３１４６よりなる群から選択される化合物をヒトに投与することを含む方法。
【００３８】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種および約５００μｇの、ＣＶＴ−３０３３、ＣＴＶ−３１４６よりなる群から選択される化合物をヒトに投与することを含む方法。
【００３９】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種および約６００μｇの、ＣＶＴ−３０３３、ＣＴＶ−３１４６よりなる群から選択される化合物をヒトに投与することを含む方法。
【００４０】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種および約７００μｇの、ＣＶＴ−３０３３、ＣＴＶ−３１４６よりなる群から選択される化合物をヒトに投与することを含む方法。
【００４１】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、心筋を放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストの投与後、不十分な血流の領域について調べる方法。
【００４２】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、心筋を放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストの投与後、不十分な血流の領域について調べ、心筋の検査はＡ2A受容体アゴニストの投与の時から１分以内に始める方法。
【００４３】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストの投与は冠動脈の血流の少なくとも２．５倍の増加をおこす方法。
【００４４】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストの投与は、Ａ2A受容体アゴニストの投与から約１分以内に達成される冠動脈の血流の少なくとも２．５倍の増加を起こす方法。
【００４５】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストは別々に投与する方法。
【００４６】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストは同時に投与する方法。
【００４７】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストの投与は冠動脈の血流の少なくとも２．５倍の増加を約５分以下の間おこす方法。
【００４８】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、放射性核種およびＡ2A受容体アゴニストを投与することを含んでなり、Ａ2A受容体アゴニストの投与は冠動脈の血流の少なくとも２．５倍の増加を約３分以下の間おこす方法。
【００４９】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、ＣＶＴ−３１４６を約１０〜約６００μｇの範囲の量を単一静脈注射ボーラスにより投与する方法
【００５０】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、ＣＶＴ−３１４６を約１００〜約５００μｇの範囲の量を単一静脈注射ボーラスにより投与する方法
【００５１】
ヒトの心筋潅流イメージング方法であって、ＣＶＴ−３１４６を投与されるヒトの体重に独立に約１０〜約６００μｇの範囲の量を単一静脈注射ボーラスにより投与する方法
【００５２】
上記の方法のすべてにおいて、容量は単一用量で好ましくは投与する。
【００５３】
上記の方法のすべてにおいて、少なくとも１つの放射性核種をＡ2A受容体アゴニストの投与前、投与と共に、または投与後に投与して、心筋イメージングを促進する。
【００５４】
上記の方法のすべてにおいて、用量は好ましくは６０秒以下、好ましくは３０秒以下、より好ましくは２０秒以下の間に投与する。
発明の詳細な記述
【００５５】
強力なＡ2Aアゴニストはイメージング剤の投与前に、またはイメージング剤と共に、のどちらに添加する場合にも心臓イメージングにおける添加物として有用である。適当なイメージング剤は、201タリウムまたは99mテクチニウム−セスタミビ、99mTcテボロキシムおよび99mTc（ＩＩＩ）を含む。
【００５６】
ＣＢＦを増加させるが、末梢血流を顕著には増加させない新規で強力なＡ2Aアゴニストが同定された。そのＡ2Aアゴニスト、および特にＣＶＴ−３１４６およびＣＶＴ−３０３３は投与された場合。早い開始と短い持続時間を有する。これらの新規な化合物の予期しないそして新しく同定された利点は、非常に少量を単一ボーラス静脈内注射で投与された場合、非常に有用であるということである。Ａ2A受容体アゴニストは１０μｇという少量および６００μｇまたはそれ以上という大量投与でき、あったとしても少ない副作用でなお有効であるということである。至適用量は、Ａ2A受容体アゴニストの１０μｇという少量および１０００μｇまたはそれ以上という大量を含みうる。より好ましくは、至適用量は少なくとも１つのＡ2A受容体アゴニストの約１００〜約５００μｇの範囲であろう。Ａ2A受容体アゴニストは約３００μｇ、約４００μｇ、約５００μｇ、約６００μｇ、約７００μｇから選択された量で単一ボーラス注射で投与されるのが好ましい。これらの量は約１４０μｇ／ｋｇ／分の速度でＩＶ注入により典型的には連続的に投与されるアデノシンと比較した場合予期できないほど小さい。アデノシンとは異なって、同じ用量のＡ2A受容体アゴニスト、特にＣＶＴ−３１４６およびＣＶＴ−３０３３は患者の重量に関係なくヒト患者に投与しうる。従って、心筋のイメージングのためのｉｖボーラスによるＡ2A受容体アゴニストの単一の均一な量の投与は、アデノシンの時間および体重依存的投与より、劇的に簡単で間違いが少ない。しかしながら、人患者に投与するＡ2A受容体アゴニストの用量は重量により決定できる。典型的には、重量をベースにした用量は、約０．０５〜約６０μｇμｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約３０μｇ／ｋｇである。特に、ＣＶＴ−３１４６は立っている患者において１０μｇ／ｋｇまで、そして仰向けになっている患者において２０μ／ｋｇまでの量投与する場合一般によく許容される。
【００５７】
本発明のＡ2Aアゴニストは経口的に、静脈内に、表皮を通して、または治療剤を投与するのに当業者によく知られたいずれかの他の手段により投与され、ボーラスi.v.投与が好ましい。一態様において、ボーラス投与は６０秒またはそれ以下で行う。他の態様において、ボーラス投与は約３０秒またはそれ以下、より好ましくは２０秒またはそれ以下、または約１０秒またはそれ以下で行う。
【００５８】
本発明のＡ2A受容体アゴニストは好ましくは単一用量で投与する。「単一用量」という用語は、少なくとも一つのＡ2A受容体アゴニストの治療的用量の単一の早く投与される用量を一般的にいう。「単一用量」という用語は長い期間にわたって，例えば連続的i.v.注入により投与される用量を包含しない。
【００５９】
本発明の化合物および／またはその誘導体を含む医薬組成物は、非経口投与のための溶液として、凍結乾燥した粉末として製剤化しうる。粉末は、適当な希釈剤または医薬的に許容し得る担体の添加により、使用前に再構築される。液体形で使用する場合には、本発明の組成物は緩衝化された、等張性の溶液中に好ましくは導入される。適当な希釈剤の例は、標準の等張性の生理食塩水、水中の標準的な５％デキストロースおよび緩衝化した酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。そのような液体製剤は非経口投与に適しているが、経口投与のため用いてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは当業者によく知られたいずれかの他の賦形剤等の賦形剤を、本発明の化合物を含む医薬組成物に添加するのが好ましい。
【００６０】
本発明の方法に有用なＡ2Aアデノシン受容体に対す強力で選択的なアゴニストである最初の種類の化合物は、以下の式を有する２−アデノシンＮ−ピラゾールである
【化１】
2005538190.tif 000002
【００６１】
式中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨ，−ＣＯＮＲ5Ｒ6である。
Ｒ3は、Ｃ1-15アルキル、ハロ、ＮＯ2，ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ23、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，−ＣＯＮＲ7Ｒ8，Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＮＯ2，アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，よりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換され、そして、
場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基は、ハロ、アルキル、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換される。
【００６２】
Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、並びにハロ、ＮＯ2，ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20、ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，よりなる群から独立に選択される１−２の置換基で場合により選択されるＣ1−Ｃ15アルキルより独立に選択され、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルアミドまたはアリールＮまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換される。
【００６３】
Ｒ7は、水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ2，ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から独立に選択される１−３の置換基で置換され、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換される）。
【００６４】
Ｒ8は、水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ2，ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20、ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換され、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換される。
【００６５】
Ｒ20は、水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、はハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ，Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3，アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により選択される。
【００６６】
Ｒ22は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ，Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3，アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により選択される。
Ｒ2およびＲ4は、水素、Ｃ1-6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
該アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、ＣＦ3，ＯＲ20、およびＮ（Ｒ20）2で場合により置換される。
但し、Ｒ2が水素でない場合にはＲ4は水素であり、Ｒ4が水素でない場合にはＲ2は水素である。）
【００６７】
本発明の化合物の関連した群では、
Ｒ3はＣ1-15アルキル、ハロ、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ7Ｒ8，アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリールは、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20、ＳＲ20、Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2よりなる群から選択される１−３の置換基で場合により置換され、
各場合によるヘテロアリールおよびアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換され；
Ｒ5およびＲ6は独立に、水素および１つの場合によるアリール置換基を含むＣ1-15アルキルよりなる群から選択され、
各場合によるアリール置換基は場合によりハロ、またはＣＦ3で場合により置換され、
Ｒ7は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルキニル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され
該アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリールは、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20よりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換され、各場合によるヘテロアリールおよびアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換され；
Ｒ8は、水素およびＣ1-15アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ20は、水素、Ｃ1-4アルキル、アリールよりなる群から選択され、アルキルおよびアリール置換基は場合により１つのアルキル置換基で置換され；そして
Ｒ22は、Ｃ1-4アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、それらは各１−３のアルキル基で場合により置換される。
【００６８】
他の関連した種類の化合物では、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ3は、ＣＯ2Ｒ20，−ＣＯＮＲ7Ｒ8、およびアリールであり、
該アリール置換基はハロ、Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3およびＯＲ20よりなる群から独立に選択される１−２の置換基で場合により置換され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1-8アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルおよびアリール置換基はハロ、アリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20よりなる群から選択される１の置換基で場合により置換され、
各場合によるアリール置換基はハロ、アルキル、並びにＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換され；
Ｒ8は、水素、Ｃ1-8アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ20は、水素およびＣ1-4アルキルから選択される。
【００６９】
本発明の化合物の他の関連した種類では、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＨであり；
Ｒ3は、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ7Ｒ8、アリールよりなる群から選択され、
該アリールは、ハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＲ20よりなる群から選択される１の置換基で場合により置換され
Ｒ7は、水素、およびＣ1-3アルキルから選択され、
Ｒ8は、水素であり
Ｒ20は、水素、およびＣ1-4アルキルから選択され
この好ましい態様では、Ｒ3は、ＣＯ2Ｅｔおよび−ＣＯＮＨＥｔより最も好ましくは選択される。
【００７０】
化合物の他の関連した種類では、
Ｒ1は、−ＣＯＮＥＥｔであり；
Ｒ3は、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮＲ7Ｒ8、アリールよりなる群から選択され
該アリールはハロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＲ20、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20よりなる群から選択される１−２の置換基で場合により置換され、
Ｒ7は、水素、Ｃ1-8アルキルよりなる群から選択され、
該アルキルはハロ、ＣＦ3，ＣＮ，またはＯＲ20、よりなる群から選択される１つの置換基で場合により置換され、
Ｒ8は、水素、およびＣ1-3アルキルから選択され、
Ｒ20は、水素、およびＣ1-4アルキルから選択される。
このより好ましい態様では、
Ｒ8は、好ましくは水素であり、
Ｒ7は、水素、およびＣ1-3アルキルよりなる群から選択される
Ｒ20は、水素、およびＣ1-4アルキルから好ましくは選択される。
【００７１】
具体的な有用な化合物は、
エチル１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキシレート,
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[４−（４−クロロフェニル）ピラゾリル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[４−（４−メトキシフェニル）ピラゾリル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[４−（４−メチルフェニル）ピラゾリル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルカルボキシアミド、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボン酸、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−エチルカルボキシアミド、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−カルボキシアミド、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ、Ｎ−（シクロペンチルメチル）カルボキシアミド、
１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）−Ｎ−４−（クロロフェニル）メチル]カルボキシアミド、
エチル２−１−｛９-[（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル]−６−アミノプリン−２−イル｝ピラゾール−４−イル）カルボニルアミノ]アセテート,およびそれらの混合物から選択される。
【００７２】
本発明の方法に有用なＡ2Aアデノシン受容体に対す強力で選択的なアゴニストである第二の種類の化合物は、以下の式を有する２−アデノシンＣ−ピラゾールである。
【化２】
2005538190.tif 000003
【００７３】
式中、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6である。
Ｒ2は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、ＮＯ2，ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20、ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，よりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換され、
各場合によりヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換される。
【００７４】
Ｒ3、Ｒ4は水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ2，ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，よりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル、ＮＯ2，ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，よりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換され、そして、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基は、ハロ、アルキル、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，ＯＲ20で場合により置換される。
【００７５】
Ｒ5およびＲ6は各独立に水素、Ｃ1-15アルキルであり、そのアルキルはハロ、ＮＯ2，ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ3，ＣＮ，ＯＲ20，ＳＲ20，Ｎ（Ｒ20）2，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯＲ22，ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＣＯＮ（Ｒ20）2，Ｎ（Ｒ20）2ＮＲ20ＣＯＲ22、ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20Ｃ（ＮＲ20）ＮＨＲ23、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＳＯ2ＮＲ20ＣＯ2Ｒ22、ＯＣＯＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ20，およびＯＣＯＮ（Ｒ20）2，よりなる群から独立に選択される１−２個の置換基を有し、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基は、ハロ、ＮＯ2，ＣＦ3，アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＮＣＯＲ22、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ22、ＣＯＲ20、ＣＯ2Ｒ20、ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＮＲ20ＣＯＮ（Ｒ20）2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）2，ＳＲ20，Ｓ（Ｏ）Ｒ22、ＳＯ2Ｎ（Ｒ20）2、ＣＮ，またはＯＲ20で場合により置換される。
【００７６】
Ｒ20は、水素、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ，Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3，アリール、ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換される。、
【００７７】
Ｒ22は、Ｃ1-15アルキル、Ｃ2-15アルケニル、Ｃ2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、ＣＮ，Ｏ−Ｃ1-6アルキル、ＣＦ3，アリール、ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される１−３の置換基で場合により置換される。Ｒ1がＣＨ2ＯＨの場合、Ｒ3がＨ，Ｒ4がＨ、ピラゾール環がＣ4を介して結合し、Ｒ2はＨではない。
【００７８】
選択した化合物が次の式の１つを有する場合、
【化３】
2005538190.tif 000004
Ｒ1が−ＣＨ2ＯＨで、Ｒ2が、水素、Ｃ1-8アルキルよりなる群から選択され、
該アルキルはアリール、ＣＦ3、ＣＮよりなる群から独立に選択される１の置換基で場合により置換され、各場合によるアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ3、またはＣＮで場合により置換され、
Ｒ3およびＲ4は各独立に水素、メチルよりなる群から独立に選択され、より好ましくはＲ3およびＲ4は各水素である、
ことが好ましい。
【００７９】
本発明の化合物が次の式を有する場合、
【化４】
2005538190.tif 000005
Ｒ1が−ＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2が、水素、場合によりフェニルで置換されたＣ1-6アルキルよりなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ2が、ベンジルおよびペンチルから選択され、
Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、アリールよりなる群から選択され、アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、ＣＦ3、ＣＮよりなる群から独立に選択される１の置換基で場合により置換され、各場合によるアリール置換基は、ハロ、アルキル、ＣＦ3、またはＣＮで場合により置換され、Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキよりなる群から選択されることが好ましい。より好ましくはＲ4が水素およびメチルから選択される。
【００８０】
より具体的な種類の化合物は、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-ベンジルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、    （４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−[６−アミノ−２−(1-ペンチルピラゾール−４−イル)プリン−９−イル]−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−[６−アミノ−２−[1-メチルピラゾール−４−イル)プリン−９−イル]−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−(1-メチルエチルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-（３−フェニルプロピル）ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-（４−ｔ−ブチルベンジル）ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−(６−アミノ−２−ピラゾール−４−イルプリン−９−イル)−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-ペント−４−エニルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-デシルピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-（シクロヘキシルメチル）ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-（２−フェニルエチル）ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-（３−シクロヘキシルプロピル）ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、
（４Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−２−｛６−アミノ−２−[1-（２−シクロヘキシルエチル）ピラゾール−４−イル]プリン−９−イル｝−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、およびそれらの組み合わせ
よりなる群から選択される。
【００８１】
Ａ2Aアデノシン受容体に対する非常に有用で、強力で、選択的なアゴニストは、式
【化５】
2005538190.tif 000006
を有する。
【００８２】
短い作用期間を有するＡ2Aアデノシン受容体アゴニストとして有用な他の好ましい化合物は、式：
【化６】
2005538190.tif 000007
の化合物である。
【００８３】
上に同定した第１および第２の種類の化合物は、米国特許第６４０３５６７号および第６２１４８０７号により詳細に記述されており、その明細書は本明細書の一部を構成する。
【００８４】
次の定義は本明細書で用いる用語に適用する。
【００８５】
「ハロ」または「ハロゲン」は単独でまたは組み合わせてハロゲン類、即ち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を意味する。
【００８６】
「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を指す。
【００８７】
「チオール」または「メルカプト」は−ＳＨ基を指す。
【００８８】
「アルキル」とは単独でまたは組み合わせて、１−２０、好ましくは１−１５の炭素原子を含むアルカン由来の基をいう（特別に定義しない限り）。それは直鎖アルキル。分岐アルキルまたはシクロアルキルを含む。好ましくは、直鎖または分枝アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等の１−１５、より好ましくは１−８，さらに好ましくは１−６，更に好ましくは１−４最も好ましくは１−２の炭素原子を含む。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等の環あたり３−８，より好ましくは３−６の環員の単環、２環、または３環システムである。アルキルはシクロアルキル部分を含むか、中断されている直鎖または分枝アルキル基を含む。直鎖または分枝アルキル基はいずれかの利用できる点で結合し安定な化合物を作る。置換アルキルは、１−３の基、またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリ−ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、場合によりアルキルで１または２置換されたアミノ、アリールまたはヘテロアリール基、アミド基、場合によりアルキル、アリール、ヘテロアリール基で置換された尿素、場合によりアルキルでＮーモノまたはＮ，Ｎ−２置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１−３の基で独立に置換された、上に定義した直鎖、分枝またはシクロアルキルである。
【００８９】
「アルケニル」とは単独でまたは組み合わせて、２−２０、好ましくは２−１７、より好ましくは２−１０、さらに好ましくは２−８，もっとも好ましくは２−４の炭素原子、および少なくとも１の、好ましくは１−３の、より好ましくは１−２の、もっとも好ましくは１の炭素−炭素２重結合を含む、直鎖、分枝、または環状炭化水素をいう。シクロアルキル基の場合、１より多い炭素−炭素２重結合の結合は、環に芳香属性をあたえないものである。炭素−炭素２重結合は、シクロアルキル内部か（シクロプロピルを除いて）、または直鎖内、または分岐部分に含まれ得る。アルケニルの例はエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキル等である。置換アルケニルは、いずれかの位置で結合し安定な化合物をつくる、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりモノ−またはジ−置換アミノ、アミジノ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基で場合により置換した尿素、アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル等の１−３基または置換基で独立に置換された、前に定義した直鎖アルケニル、分岐アルケニル、シクロアルケニル基である。
【００９０】
「アルキニル」とは単独でまたは組み合わせて少なくとも１の、好ましくは１の炭素−炭素３重結合を有する、２−２０、好ましくは２−１７、より好ましくは２−１０、さらに好ましくは２−８，もっとも好ましくは２−４の炭素原子を含む、直鎖、分枝炭化水素をいう。置換アルケニルは、いずれかの位置で結合し安定な化合物をつくる、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりモノ−またはジ−置換アミノ、アミジノ、アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基で場合により置換した尿素、アルキル、アリール若しくはヘテロアリール基で場合によりＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル等の１−３の基または置換基で独立に置換された、前に定義した直鎖アルケニル、分岐アルキニル、シクロアルキニル基である。
【００９１】
アルキルアルケニルとは、-R-CR'=CR'''R''''基を言い、Ｒは低級アルキル、または置換低級アルキル、Ｒ’，Ｒ’’’，Ｒ’’’’は独立に水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘトアリール、または以下に定義する置換ヘトアリールである。
【００９２】
アルキルアルキニルとは、−ＲＣ  ＣＲ’基を言い、Ｒは低級アルキル、または置換低級アルキル、Ｒ’は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘトアリール、または以下に定義する置換ヘトアリールである。
【００９３】
「アルコキシ」とは、−ＯＲを言い、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または置換シクロヘテロアルキルである。
【００９４】
「アルキルチオ」とは、−ＳＲ，−Ｓ（Ｏ）n=1-2−Ｒを表わし、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは上に定義した置換アラルキルである。
【００９５】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を言い、Ｒは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール等である。
【００９６】
「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ基を言い、Ａｒはアリール、置換アリール、ヘトアリール、または以下に定義する置換ヘトアリールである。
【００９７】
「アミノ」とは、ＮＲＲ’基を言い、ＲおよびＲ’は、独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘトアリール、または以下に定義する置換ヘトアリールである。
【００９８】
「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を言い、ＲおよびＲ’は、独立に水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘトアリール、または以下に定義する置換ヘトアリールである。
【００９９】
「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を言い、Ｒは水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘトアリール、または以下に定義する置換ヘトアリールである。
【０１００】
「アリール」とは、単独でまたは組み合わせて、好ましくは５−７，より好ましくは５−６の環原子のシクロアルキルと場合によりカルボサイクリック融合したフェニルまたはナフチルを意味し、場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で場合によりモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で場合によりモノまたはジ置換された尿素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で場合によりＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１−３の基または置換基で場合により置換されている。
【０１０１】
「置換アリール」とは、１以上の官能基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で場合により置換されたアリールを言う。
【０１０２】
「ヘテロサイクリル」とは、単一の環（例えばモルホリの、ピリジルまたはフリル）または多数の縮合環（例えばナフチルピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニル、またはベンゾ（ｂ）チエニル）を有し、環内にＮ，Ｏ，Ｓ等の少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和、非飽和、または芳香族炭素環式基を言い、該環はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で場合により置換され得る。
【０１０３】
「ヘテロアリール」とは、単独でまたは組み合わせて、５または６の環原子を含む単環の芳香属構造または８−１０の原子を含む２環性の芳香属であって、１以上、好ましくは１−４、より好ましくは１−３，さらに好ましくは１−２の、Ｏ，Ｓ，およびＮよりなる群から独立に選択されるヘテロ原子を含み、場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で場合によりモノまたはジ置換されたアミノ、アミジノ、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で場合によりモノまたはジ置換された尿素、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基で場合によりＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノスルホニル、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ等の１−３の基または置換基で場合により置換されている。ヘテロアリールはスルフィニル、スルホニルおよび３級の環窒素のＮ−オキサイドを含むことを意図する。炭素および窒素原子は、ヘテロアリール環構造の結合点であるので安定な芳香属環が保持される。
ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾール、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル等である。置換ヘテロアリールは、利用できる炭素または窒素原子で結合し安定な化合物を作る置換基を含む。
【０１０４】
「ヘテロサイクリル」とは、単独でまたは組み合わせて、環中の１−３炭素原子がＯ，ＳまたはＮで置換された５−１０原子を有する非芳香属性シクロアルキル基を意味し、場合によりベンゾ融合または５−６環のヘテロアリールと融合し、そして／またはシクロアルキルの場合のように場合により置換されている。ヘテロサイクリルとはスルフィニル、スルホニルおよび３級の環窒素のＮ−オキサイド等の酸化されたＳまたはＮを含む。結合点は炭素または窒素原子である。ヘテロサイクリル基の例はテトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリル、等である。置換ヘテロサイクリルは、利用可能な炭素または窒素に結合し安定な化合物を作る置換窒素を含む。
【０１０５】
「置換ヘテロアリール」とは、１以上の官能基、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で場合によりモノまたはポリ置換ヘテロサイクリルを言う。
【０１０６】
「アラルキル」とは、−Ｒ−Ａｒ基を言い、Ａｒはアリール基であり、Ｒは低級アルキルまたは置換低級アルキルをいう。アリール基は、場合により置換されていないか，または例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されうる。
【０１０７】
「ヘテロアルキル」とは−Ｒ−Ｈｅｔ基であり、Ｈｅｔはヘテロサイクリル基であり、Ｒは低級アルキルである。ヘテロアルキル基は場合により置換されていないか，または例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されうる。
【０１０８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、−Ｒ−ＨｅｔＡｒを言い、ＨｅｔＡｒはヘテロアリール基であり、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキルである。ヘテロアリールアルキル基は場合により置換されていないか，または例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されうる。
【０１０９】
「シクロアルキル」とは、３−１５炭素を含む２価環状または多環基を言う。
【０１１０】
「置換シクロアルキル」とは、１以上の置換基、例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等を含むシクロアルキル基をいう。
【０１１１】
「シクロヘテロアルキル」とは、１以上の環炭素がヘテロ原子（例えば、Ｎ，Ｏ、Ｓ，またはＰ）で置換されたシクロヘテロアルキルをいう。
【０１１２】
「置換シクロヘテロアルキル」とは、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等１以上の置換基を含むシクロヘテロアルキルを言う。
【０１１３】
「アルキルシクロアルキル」とは、−Ｒ−シクロアルキル基を言い、シクロアルキルはシクロアルキル基であり、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキルである。シクロアルキル基は場合により置換されていないか，または例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されうる。
【０１１４】
「アルキルシクロヘテロアルキル」とは、−Ｒ−シクロヘテロアルキル基を言い、Ｒは低級アルキル、置換低級アルキル。シクロヘテロアルキル基は場合により置換されていないか，または例えばハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、ヘトアリール、置換ヘトアリール、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミド等で置換されうる。
【０１１５】
上に同定した第一の種類の化合物はスキーム１−４に概観したように製造できる。一般式ＩＶを有する化合物はスキーム１に示したように製造できる。
【化７】
2005538190.tif 000008
【０１１６】
化合物Ｉは、化合物１を、適当に置換した１，３−ジカルボニルとＡｃＯＨおよびＭｅＯＨの混合物中で８０℃で反応させることにより製造できる（Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1993)30, 865）。酸の存在下に２，２−ジメトキシプロパンと化合物１を反応させることにより製造しうる化合物ＩＩは、過マンガン酸カリウムまたはピリジニウムクロロメートを用いて構造的に類似の化合物をベースにするカルボン酸IIIに酸化できる（M. Hudlicky, (1990) Oxidation in Organic Chemistry, ACS Monographs, American Chemical Society, Washington D. C.）。DCC (M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974),22,1857)、PyBOP（J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988)28, 1874）またはPｙBOP(J. Caste et al., Tetrahedron, (1991),32,1967)カップリング条件を用いて式ＨＮＲ6Ｒ7を有する第一級および第二級アミンおよび化合物IIIの反応は化合物IVを与え得る
【化８】
2005538190.tif 000009
【０１１７】
化合物Ｖはスキーム２で示すように製造する。TriＴＢＤＭＳ誘導体４は、化合物２をＴＢＤＭＳＣｌおよびイミダゾールとＤＭＦ中で反応させ、ＮａＯＨを用いるエチルエステルの加水分解により得られる。ＤＣＣ(M. Fijino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974),22,1857)、ＰｙＢＯＰ（J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988)28,1867）またはＰｙＢｒｏｐ（J. Caste et al., Tetrahedron, (1991),32,1967）を用いる式ＨＮＲ6Ｒ7を有する第一級および第二級アミンおよび化合物４の反応は化合物Ｖを与えうる。
【化９】
2005538190.tif 000010
【０１１８】
化合物１１の特別の合成法はスキーム３に説明されている。商業的に利用できるグアノシン５を前に記述したようにトリアセテート６に変換した（M. J. Robins and B. Uznanski, Can. J. Chem. (1981), 59, 2601-2607）。Cerster等の文献（J.F. Cerster, a. F. Lewis and R. K. Robins, Org. Synthesis,242-243）の方法にしたがって製造した化合物７は、前に記載したように、２工程で化合物９に変換した（V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988)53,3051-3057）。化合物１は、ヒドラジンハイドラートを化合物９とエタノール中で８０℃で反応させることにより得た。AcOHおよびMeOHの混合物中での８０℃での化合物１とエトキシカルボニルマロンジアルデヒドとの反応は、化合物１０を与えた。過剰のメチルアミン中で化合物１０を加熱して化合物１１を得た。
【化１０】
2005538190.tif 000011
【０１１９】
１，３−ジアルデヒドVIIの合成をスキーム４に記述する。ＮａＨ存在下におけるエチルまたはメチルホルメートとの３，３−ジエトキシプロピオネートまたは３，３−ジエトキシプロピオニトリル、または１，１ジエトキシ−２−ニトロエタンＶＩ（Ｒ3＝ＣＯ2Ｒ，ＣＮまたはＮＯ2）の反応はジアルデハイドVIIを得た（Ｙ.Yamamoto et al., J. Org. Chem. (1989)54,4734）。
【化１１】
2005538190.tif 000012
【０１２０】
上述した第二の種類の化合物はスキーム１−５に概説したように製造しうる。一般式IIを有する化合物は、銅塩の存在下または不存在下式VIII（スキーム４）によって表されるハロ−ピラゾールと化合物１のパラジウム媒介カップリング、に続くTBAF または NH4F  (Merkiewicz et al., Tetrahedron Lett. (1988), 29, 1561)を用いる脱保護により製造した（K. Kato et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841;Palladium Reagents and Catalyst-Innovations in Organic Synthesis, Tsuji, John Wiley and sons）。化合物１の製造は、以前に記述され（K. Kato et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 6833-6841）、スキーム５にアウトラインを示す
【化１２】
2005538190.tif 000013
【０１２１】
一般式VIを有する化合物は、スキーム２に示すように製造できる。酸の存在下にＩＩを２，２−ジメトキシプロパンと反応させることにより製造できる、化合物IIIを、過マンガン酸カリウムまたはピリジニウムクロロメート（Jones et al., J. Am. Chem. Soc. (1949)071,3994; Hudlicky, Oxidations in Organic Chemistry, American Chemical society, Washington D. C., 1990）を用いて構造的に類似の化合物をベースにするカルボン酸IVに酸化する。ＤＣＣ(M. Fujino et al., Chem. Pharm. Bull. (1974),22,1857)、ＰｙＢＯＰ（J. Martinez et al., J. Med. Chem. (1988)28,1867）またはＰｙＢｒｏｐ（J. Caste et al., Tetrahedron, (1991),32,1967）カップリング条件を用いる式ＨＮＲ6Ｒ7を有する第一級および第二級アミンと化合物４の反応は化合物Ｖを与えうる。化合物Ｖの脱保護は、８０％酢酸（T.Y. Green and P.G.M. Wuts, (1991), Protective Groups in Organic Synthesis, A, Wiley-Interscience Publication）とともに、または無水ＨＣｌ（４Ｎ）と共に加熱することにより行なわれ、一般式ＶＩの化合物を得る。
【化１３】
2005538190.tif 000014
【０１２２】
或いは、一般式ＩＩを有する化合物はスキーム３に示すようにSuzukiタイプのカップリングにより製造しうる。２−ヨードアデノシン６は、文献の方法にしたがって、グアノシン２から、４工程で製造できる（M.J. Robins et al., Can. J. Chem. (1981), 59,2601-2607;J.F.Cerster et al., Org. Synthesis,242-243; V. Nair et al., J. Org. Chem., (1988), 53, 3051-3057）。６の適当に置換されたピラゾール−硼酸XVIIとの塩基存在下でのパラジウム媒介Suzukiカップリングは、一般式IIを有する最終化合物を得る（A. Suzuki, Acc. Chem. Res., (1982) 15,178）。必要なら、６の２’、３’、５’ヒドロキシルは、Suzukiカップリングの前にTBDMSとして保護できる。
【化１４】
2005538190.tif 000015
【０１２３】
一般式VIIIを有する化合物は商業的に利用できるか、スキーム４に示す工程に従って製造できる。式ＩＸの１，３−ジケト化合物のヒドラジンとの、適当な溶媒中での縮合は一般式Ｘを有するピラゾールを与える（R. H. Wiley et al., Org. Synthesis, Coll. Vol. IV(1963), 351）。これらのピラゾールは様々なアルキルハライドでＮ−アルキル化でき、式ＸＩの化合物を得、その化合物はヨード化により一般式VIIIを有する４−ヨード誘導体を得る（R. Huttel et al. Justus Liebigs Ann. Chem.(1955) 593-200）。
【化１５】
2005538190.tif 000016
【０１２４】
一般式XVを有する５−ヨードピラゾールはスキーム５に概説して工程に従って製造できる。式XIIの１，３−ジケト化合物のヒドラジンとの、適当な溶媒中での縮合は一般式ＸIIIを有するピラゾールを与える。これらのピラゾールは様々なアルキルハライドでＮ−アルキル化でき、式ＸＩVの化合物を得る。５−Hの強塩基によるアブストラクションとそれに続くヨー素によるクエンチングは、一般式XVを有する５−ヨ−ド誘導体を提供しうる（F. Effenberger et al., J. Org. Chem., (1984) 49, 4687）。
【化１６】
2005538190.tif 000017
【０１２５】
４−または５−ヨードピラゾールは、スキーム６に示すように、対応する硼酸に転換できる。ｎ−ｂｕＬｉによるトランスメタル化とそれに続くトリメチルホウ酸による処理は一般式XVIの化合物を与え、その化合物は加水分解により一般式XVIIを有するホウ酸を与える（F.C. Fisher et al., RECUELL (1965),84, 439）。
【０１２６】
２−スタニルアデノシン１は、文献の方法に従って商業的に利用できる６−クロロプリンリボシドから３工程で製造された（K. Kato et al., J. Org. Chem. (1977),62, 6833-6841）。トリTBDMS誘導体は、８をTBDMSClおよびイミダゾールとDMF中で処理することにより得られた。LTMPによるリチエーションそれに続くトリ  ｎ−ブチリンクロライドによるクエンチングは２−スタニル誘導体１０を専ら与えた。２−プロパノール中でのアンモノリシスは２−スタニルアデノシンを与えた。１の１−ベンジル−４−ヨードピラゾールとのPd(PPｈ３）４およびCuＩの存在下におけるスチレ（stille）カップリングは１１を与えた(K. Kato et al., J. Org. Chem. (1977),62, 6833-6841)。
【化１７】
2005538190.tif 000018
メタノール中の０．５Mアンモニウムフルオライドによる2'.3',5'ヒドロキシル上のシリル基の脱保護は１２を良い収率で与えた（スキーム７）。本発明の化合物を製造するのに使用する方法は上に記載したものに限定されない。更なる方法が以下の源に見出すことができ、本明細書の一部を構成する（J. March, Advanced Organic Chemistry; Reaction Mechanisms and Studies (1992), A Wiley Interscience Publications; and J. Tsuji, Palladium reagents and catalysis innovations in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1955）
【０１２７】
本発明の最終化合物が塩基性の基を含むなら、酸付加塩を製造できる。化合物の酸付加塩は親の化合物および塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸等の過剰の酸から適当な溶媒中で標準的な方法で製造できる。塩酸塩形は特に有用である。最終化合物が酸基を含むなら、カチオン性塩を製造する。典型的には、親化合物を適当なカチオンを含むヒドロオキサイド、カーボネートまたはアルコサイドの過剰で処理する。Ｎａ+，Ｋ+，Ｃａ2+，およびＮＨ4+等のカチオンが医薬的に許容し得る塩中に存在するカチオンの例である。化合物のあるものは内部塩または両性イオンを形成し、それもまた受容しうる。
実施例１
【０１２８】
背景：作用の早い開始と終了を有する最初の半減期３分のＣＶＴ−３１４６（ＣＶＴ）は、起きているイヌにおいて冠動脈血流速度（ＣＢＦｖ）の増加において、アデノシン（Ａｄｏ）より＞１００倍強力である。このオープンラベル研究の目的は、ヒトにおいて、ＣＢＦｖに及ぼすＣＶＴ−３１４６（１０−５００μｇ）の影響の大きさおよび持続時間を測定することであった。
【０１２９】
方法：冠動脈における７０％以下の狭窄および研究導管の５０％以下の狭窄を有する臨床的に指示された冠動脈カテーテル法を受けている患者は、ドップラーフローワイヤにより測定したＣＢＦｖを有した。研究患者は１８μｇのＡｄｏの冠動脈内（ＩＣ）注入後、ベースラインおよびピークＣＢＦｖを測定した後選択した。アデノシンに応答して＞２．５のベースラインＣＢＦｖ比に対するピークを有する研究基準を満たすと同定された２３人の患者は、ＣＶＴ−３１４６の早い（＜１０秒）末梢ＩＶボーラスを受けた；ドップラーソグナルは、１７人の患者において、ＣＢＦｖの増加の時間コ−スにわたって、安定で解釈可能であった。
【０１３０】
結果：ＣＶＴ−３１４６は、ボーラスの開始後３０−４０秒までにピークに近いＣＢＦｖの早い増加を起こした。１００μｇ（ｎ＝３）、３００μｇ（ｎ＝４）および５００μｇ（ｎ＝２）の用量でＣＶＴ−３１４６は、ＩＣ  Ａｄｏ（３．２±０．５）により得られるそれに似た、３．２±０．６（平均±ＳＤ）のベースラインに対するピーク比を誘導した。ＣＢＦｖの増加の持続時間（ＣＢＦｖで＞２倍増加）は用量依存的で、３００μｇで持続時間は４．０±４．９分、５００μｇで６．９±７．６分であった。５００μｇ（ｎ＝３）で心拍数（ＨＲ）の最大増加は１８．７±４．０であり、収縮期血圧（ＢＰ）は８．７±７．６であった。不都合なできごと（ＡＥｓ）は頻繁ではなく、吐き気、フラッシング、頭痛を含んだ；これらはマイルドで限定されていた。ＡＥｓは５００μｇ用量を受けた３人の患者で認められなかった。
結論：ヒトにおいてＣＶＴ−３１４６（ＩＶボーラス）後のピークＣＢＦｖは、ＨＲまたはＢＰにおける大きな変化なしにＩＣ  Ａｄｏ後のＣＢＦｖに匹敵する。この薬剤の効果の大きさと持続時間は、不利なできごとプロフィールおよびボーラス投与は、ＣＶＴ−３１４６を心筋潅流イメージングに対する有用な薬学的ストレス剤とする。
実施例２
【０１３１】
この実施例は選択的Ａ2A受容体アゴニスト、ＣＶＴ−３１４６が冠動脈の血管拡張薬として投与でき、有効であることを測定するために行った研究である。
【０１３２】
研究は、冠動脈における７０％以下の狭窄および研究導管の５０％以下の狭窄を有する臨床的に指示された冠動脈カテーテル法を受けている患者を含み、ドップラーフローワイヤにより測定したＣＢＦｖを有した。研究患者は１８μｇのＡｄｏの冠動脈内（ＩＣ）注入後、ベースラインおよびピークＣＢＦｖを測定した後選択した。３６人の患者は、アデノシンに応答して＞２．５のベースラインに対するピークＣＢＦｖ比を有する研究基準を満たすと同定された。 
【０１３３】
ＣＶＴ−３１４６は１０μｇ〜５００μｇの範囲にある量を１０秒以下でＩＶボーラスにより研究患者に投与された。
【０１３４】
両方の化合物の有効性を冠動脈の流速をモニターすることによって測定した。モニターした他の冠動脈パラメーターは、心拍数、および血圧を含んだ。これらのパラメーターは、ピーク用量応答に対する時間、用量応答の大きさ、用量応答の持続時間を評価するために測定した。不利な事柄もモニターした。冠動脈の血液流速は、左前面の下降冠動脈（ＬＡＤ）または左の弓状に湾曲した冠動脈（ＬＣｘ）で測定した。速度測定は、標準的な心臓カテーテル法に従い、０．０１４インチのドップラーチップフローワイヤーをＬＡＤ  または  ＬＣｘ管に挿入し、その後血液流速をモニターすることによって行った。更に、血流力学的および心電計測定を連続的に記録した。
【０１３５】
結局、３６人の被験者（ｎ＝３６）を評価した。３６人中、１８人は女性で、１８人は男性であった。かれらの平均年齢は、５３．４才で、２４−７２才の範囲にあった。３６人の患者について、３１人の被験者のＬＡＤ導管をモニターし、５人の被験者のＬＣｘ導管をモニターした。ＣＶＴ−３１４６の次の用量（μｇ）を単一ｉｖボーラスで被験者に与えた。１０（ｎ＝４）；３０（ｎ＝６）；１００（ｎ＝４）；３００（ｎ＝７）；４００（ｎ＝９）；５００（ｎ＝６）。
【０１３６】
研究結果を図１−６に示す。図１のプロットは、ＣＶＴ−３１４６は、１０μｇという少量でピーク流速を増加させ、ＣＶＴ−３１４６の約１００μｇ未満の投与でプラトーピーク速度に達することを示すことを示す。他の試験結果および結論は：
・ピークフローはすべての用量で約３０秒までに到達する；
・約１００μｇ以上の用量で、ピーク効果はＩＣ投与した１８μｇに均等である；
・ＣＶＴ−３１４６は一般によく耐性があり、不利なことがらは図７として表に報告した；
４００μｇで、
・ベースラインの上＞２．５倍の冠動脈の血液流速が２．８分維持された；
・心拍数の最大増加（１８±８ｂｐｍ）は投与後約１分で起こる；
・心収縮ＢＰ（２０±８ｍｍＨｇ）の最大減少は投与後約１分で起こる；
・心弛緩ＢＰ（１０±５ｍｍＨｇ）の最大減少は投与後約１分で起こる；
実施例３
【０１３７】
この実施例は、単一ＩＶボーラス投与後の、（１）ＣＶＴ−３１４６の最大耐性用量および（２）健康なボランティアにおけるＣＶＴ−３１４６の薬物動力学プロフィルを評価するために行った研究である。
方法
【０１３８】
研究は、３６人の健康な、タバコを吸わない男の、１８−５９才の間の、理想体重の１５％以内の被験者を用いて行った。
【０１３９】
研究設計
研究はフェーズ１，単一中心、２重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー、上昇的用量研究で行った。ランダム化は、仰向けになったおよび立った姿勢の両方においてＣＶＴ−３１４６またはプラセボに対しであった。
ＣＶＴ−３１４６は０．１．０．３，１．３，１０，２０および３０μｇ／ｋｇの上昇的用量でＩＶボーラス（２０秒）として投与した。
被験者はＣＶＴ−３１４６またはプラセボを１日目仰向けで、次に２日目仰向けでクロスオーバー処置を受けた。３日目、被験者はＣＶＴ−３１４６またはプラセボを、立って受け、次に４日目に立ってクロスオーバー処置を受けた。
【０１４０】
評価
患者の安全性は、ＥＣＧ，実験室評価、並びに生命の様子および不利な事象の収集によりモニターされた。
薬物動力学：
・血漿試料は、仰向け期の間に（１日および２日目）投与後、０，１，２，３，４，５，７，１０，１５，２０，３０，４５分および投与後、１，１．５，２，４，６，８，１２および２４時間後採血した。
薬物力学：
・研究は、立っている姿勢および仰向け姿勢の両方における用量に対する心拍数の変化および仰向け姿勢の血漿濃度の関係を評価した
【０１４１】
結果
安全性
一般に、不利な事柄はＣＶＴ−３１４６の薬理学的効果を反映し、血管拡張または心拍数（ＨＲ）の増加に関係する。全体的に、不利な事象は短期間の、そして激しさにおいて軽い〜中くらいであった。重篤な不利な事柄はなかった。３つの事象が強さにおいてシビアと評価された。
【表１】
2005538190.tif 000019
【０１４２】
３区画オープンモデルが、観測されたＴｍａｘ（１−４分）をゼロ次注入の持続時間として用いてデータにフィットさせた。信頼できるパラメーター評価は１−３０μｇ／ｋｇの用量について得られた。パラメーターを次（表２）に要約する。
【表２】
2005538190.tif 000020
【０１４３】
結果
・ＣＶＴ−３１４６はよく耐性があり、ＡＥはそのアデノシンＡ2A受容体アゴニストとしての薬動力学効果である
・ＣＶＴ−３１４６に対する平均の許容できる用量は、立って１０μｇ／ｋｇそして仰向けで２０μｇ／ｋｇであった。
・ＣＶＴ−３１４６は体重調節した用量を必要としない。
・血漿濃度変化と心拍数変化に時間のずれはない。
ＨＲ増加および用量または濃度の間の関係はｓ字状のＥｍａｘモデルで適切に記述できる。
実施例４
【０１４４】
ＣＶＴ−３１４６は、放射性核種心筋の潅流イメージンングに対する薬理学的ストレッサーとして開発された新規な選択的Ａ2Aアデノシン受容体アゴニストである。以前に、ＣＶＴ−３１４６は、起きているイヌにおいて全体の末梢抵抗または腎臓血流に顕著に影響することなしに冠状動脈の血管拡張を起こすことが示された。本研究の目的は様々な管のベッドにおいて血流速度に及ぼすＣＶＴ−３１４６の特異な影響を測定することであった。
【０１４５】
ＣＶＴ−３１４６の効果は、麻酔をかけたイヌの、比較可能な直径の左弓状冠動脈（ＬＣＸ）、脳動脈脈管構造（ＢＡ），前肢動脈（ＦＡ）および肺の動脈（ＰＡ）における血液流速について研究した。ＣＶＴ−３１４６（１．０μｇ／ｋｇ）を静脈注射ボーラスとして投与し、部位特異的である血流を一時的に高めた。ＣＶＴ−３１４６の効果を、血管内のDｏpplerトランスデューサーを先につけたカテーテルを用いて平均ピーク血液流速（ＡＰＶ）として定量化した。心拍数（ＨＲ）および全身の動脈血圧（ＢＰ）もモニターした。
ＡＰＶは、ＬＣＡ，ＢＡ，ＦＡおよびＰＡにおいてそれぞれ３．１±０．２，１．４±０．１，１．２±０．１および１．１±０．０１倍それぞれ増加し、ＬＣＸ＞＞ＢＡ．ＦＡ＞ＰＡの部位有効性のランク順を明らかにした（図１６）。血液流速におよぼすＣＶＴ−３１４６の効果は短い持続性であり；３９秒未満でピークに達し、１０分未満以内に消える。血液流速の増加はＨＲの小さい一時的な増加（１６ｂｐｍ）およびＢＰの減少を伴う（１２ｍｍＨｇ）。結論として。この研究は、ＣＶＴ−３１４６は、冠動脈の脈管構造に対して高度に選択的な強力な、短時間の血管拡張剤であることを証明する。
実施例５
【０１４６】
本研究は、ＣＶＴ−３１４６、選択的Ａ2Aアデノシンアゴニストが交感神経興奮を起こすかどうか決定するためにおこなった。
ＣＶＴ（０．３１μｇ／ｋｇ−５０μｇ／ｋｇ）を起きているイヌに早いｉ．ｖ．ボーラスとして与え、心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）をモニターした。ＣＶＴ−３１４６は、低用量でのＢＰの増加、収縮期圧（ＳＰ）の増加を起こし、一方高用量ではＢＰおよびＳＰの減少があった。ＣＶＴ−３１４６はＨＲの用量依存性の増加を起こした（図１７）。ＨＲの増加はＢＰの目に見えるほどの減少のない低用量ＣＶＴで明らかであった。ＺＭ２４１３８５（３０μｇ／ｋｇ、Ｎ＝５）、Ａ2A受容体アンタゴニストは、ＣＶＴ−３１４６により起こされたＢＰの減少（ＣＶＴ３１４６：１４±３％、ＺＭ：１±１％）およびＨＲの増加を（ＣＶＴ：２７±３％、ＺＭ：１８±３％）弱めた。メトプロール（ＭＥＴ，１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）、βブロッカーによる前処理はＨＲの増加を（ＣＶＴ：２７±３％、ＺＭ：１５±２％）弱めたが、ＣＶＴ−３１４６により起こされた低血圧に影響しなかった。ヘキサメトニウム（ＨＥＸ，１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）、神経節ブロッカーの存在下では、頻脈は防止されたが（ＣＶＴ：２７±３％、ＨＥＸ：−１±２％）ＢＰは更に減少した（ＣＶＴ：−１１±２％、ＨＥＸ：−４９±５％）。ＣＶＴ−３１４６（１０μｇ／ｋｇ、ｎ＝６）も血漿ノルエピネフリン（対照：１４６±１１、ＣＶＴ−３１４６  ２６９±２２ｎｇ／ｍｌ）およびエピネフリン（対照：：２５：ｆ：５，ＣＶＴ：１００：ｆ：２０ｎｇ／ｍｌ）レベルを有意に（＜０．０５）増加させた。用量、時間および薬理学的介入によるＨＲおよびＢＰの影響の分離は、ＣＶＴ−３１４６により起こされる頻脈はＢＰの減少に独立であり、ＣＶＴ−３１４６はＡ2A受容体の活性化を介して交感神経系の直接の刺激を起こしうるという証拠を提供する。
実施例６
【０１４７】
アデノシン（Ａ）による薬理学的ストレスＳＰＥＣＴ心筋潅流イメージング（ＭＰＩ）は、優れた診断および予後の価値を有する、よく受容された技術で、安全であることが証明されている。しかしながら、副作用が一般的で、ＡＶ結節ブロックおよびひどいフラッシュングは許容性に乏しい。ＣＶＴ−３１４６のような薬剤はＡ２Ａアデノシン受容体に選択的に作用し、そのような不利な反応を防止しうる他の受容体サブタイプの刺激をさける。
【０１４８】
冠動脈の充血を作り、ＣＡＤを正確に検出するＣＶＴ−３１４６の能力を測定するために、３５人の被験者（２６男子、９女子；６７±１０才）は、ＡおよびＣＶＴ−３１４６ストレス／休息ＭＰＩの両方を受け、研究の間は１０．０±９．１日であった。前のＭＩは１２人の被験者で認められ、多数は、再血管化を有した（ＣＡＢＧ（ｎ＝１９），ＰＣＩ（ｎ＝２２）。ＣＶＴ−３１４６（４００ｍｃｇ（ｎ＝１８）、５００ｍｃｇ（ｎ＝１７）はＩＶボーラスとして投与され、その直後に生理的食塩水フラッシュ、次にＴｃ−９９ｍ放射性薬剤（セスタミビ（ｎ＝３４）、テトロフォスミン（ｎ＝１）を行った。ＳＰＥＣＴイメージは均一に処理され、対照研究と混合し（正常および固定のみの欠陥）、１７セグメントモデルを用いて目隠しされた様式で３人の観測者により解釈された。定量的分析も４Ｄ  ＭＳＰＥＣＴを用いて行われた。３つの別の読みに加えて、同意解釈が行われ、次にＡおよびＣＶＴ−３１４６の直接の、同じスクリーン比較を企て、研究ごとに５の領域をもちいて比較上の差異を決定した。
【０１４９】
ストレス後の合計したスコアは、目視（Ａ＝１３．９±１．５，ＣＶＴ−３１４６＝１３．２±１．３；ｐ＝ｎ．ｓ．）および定量的分析方法（Ａ＝１３．７±１．５，ＣＶＴ−３１４６＝１３．６±１．６；ｐ＝ｎ．ｓ．）の両方において類似であった。同様に、合計した安静および合計した差異のスコアは同一であった。直接比較も虚血検出に差異がなく、虚血の範囲およびそれぞれ８６．３％および８３．４％の重篤さについて局所的一致があった。虚血検出におよぼすＣＶＴ−３１４６の用量依存的でない影響は認められなかった。研究の結論は、ロジスチックに簡単なボーラス注入により投与されたＣＶＴ−３１４６はＡ注入で認められたＳＰＥＣＴ  ＭＰＩと心筋の虚血を検出し定量する同様な能力を提供するということである。
実施例７
【０１５０】
ＣＶＴ−３１４６は、心筋充血および冠動脈拡張に関与しない受容体サブタイプの限定された刺激による有害な作用の少ない選択的Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストである。この研究は薬理学的ストレス剤としてのＣＶＴ−３１４６の有効性を評価した。
【０１５１】
３６人（２７人男性、９人女性；６７±１０才）を、薬理学的ストレス心筋潅流イメージングプロトコールの部分として、ＩＶボーラスとして投与した、ＣＶＴ−３１４６の２つの用量（４００ｍｃｇ（ｎ＝１８）、５００ｍｃｇ（ｎ＝１８））で研究した。
【０１５２】
有害な作用（ＡＥ）は両用量について同様の発生で、胸の不愉快（３３％）、頭痛（２５％）および腹部の痛み（１１％）を含む２６ｐｔｓ（７２％）で起こった。フラッシュグ、呼吸困難、めまいは４００−ｍｃｇ群（それぞれ、１７％、１７％および１１％）においてより、５００−ｍｃｇ群（それぞれ、４４％、４４％および２８％）で頻繁であった。たいていのＡＥｓは、おだやか〜中くらいであり、治療なしに１５分以内に消散した。１つの重大なＡＥが起こり、偏頭痛が激しく入院を必要とした。ＳＴおよびＴ波異常はそれぞれ７および５ｐｔｓにおいてＣＶＴ−３１４６で発生した。２番目および３番目の程度ＡＶブロックは認められず、ひどい不整脈はなかった。ピークの血行力学効果は表３に示し、心収縮血圧（ＢＰ）については４分に、心拡張ＢＰについては８分に、心拍数（ＨＲ）については２分以内に認められた。ＢＰに及ぼす効果は最小であり、心収縮ＢＰはどちらの用量についても９０ｍｍＨｇ以下に落ちなかった。ＨＲ応答の平均変化は、４００ｍｃｇ（３４．８％；ｐ＝ｎ．ｓ．）の場合より、５００ｍｃｇ用量（４４．２％）の場合大きかった。ＣＶＴ−３１４６の３０分後、ＢＰ変化はベースラインから＜２％はずれたが、ＨＲは８．６５だけベースラインの上に残った。
【０１５３】
この研究の結果は、ＣＶＴ−３１４６はよく耐性があり、受容可能な血行力学効果を有することを示す。最小の相違は、４００ｍｃｇおよび５００ｍｃｇ用量の間のＢＰおよびＨＲ応答において認められたが、ＡＥｓは高用量でより頻繁であった。ＣＶＴ−３１４６は安全でボーラス媒介薬理学的ストレス潅流イメージングについてよく耐性がある。
【表３】
2005538190.tif 000021
実施例８
【０１５４】
この研究では、ＣＶＴ−３１４６の血管拡張効果を起きているイヌで異なった管ベッドにおけるＡＤＯのそれと比較した。イヌに、冠動脈（ＣＢＦ），腸間膜（ＭＢＦ），後足（ＬＢＦ）、および腎臓（ＲＢＦ）管のベッドにおける血流、および血行力学の測定のため器具を装着した。ＣＶＴ−３１４６（０．１−２．５μｇ／ｋｇ）およびＡＤＯ（１０−２５０μｇ／ｋｇ）に対するボーラス注入は、ＣＢＲ（３５±６−２０５±２３％および５８±１３−１６３±１６％）およびＭＢＦ（１８±４−８８±１４％および３６±８−８４±５％）における顕著な増加を起こした。
【０１５５】
本研究における結果は、ＣＶＴ−３１４６は、ＡＤＯに比べてより強力で、より長く続く冠動脈の血管拡張剤であることを証明する（ｃＢＦの持続期間はベースラインの２倍；ＣＶＴ−３１４６（２．５μｇ／ｋｇ）；１３０±１９ｓ；ＡＤＯ（２５０μｇ／ｋｇ）：１６±３ｓ、Ｐ＜０．５）。図１８に示すように（平均±ＳＥ，ｎ＝６）、ＣＶＴ−３１４６はＡＤＯより、ＬＢＦにおける小さい増加を起こした。ＡＤＯは用量依存的腎臓血管収縮を起こし（ＲＢＦ−４６±７〜−８５±４％）、一方、ＣＶＴ−３１４６はＲＢＦに影響しないかわずかに影響する（−５±２――１１±４％、Ｐ＜０．０５、ＡＤＯと比較）。結論として、ＣＶＴ−３１４６は、ＡＤＯより、より選択的で強力な冠動脈の血管拡張剤である。ＣＶＴ−３１４６は起きているイヌにおいて腎臓血流に顕著な影響を有しない。ＣＶＴ−３１４６のこれらの特徴は、放射性核種心筋の潅流イメージングの理想的な候補とする。
【０１５６】
本発明を十分に記述したが、多くの変化と改変が本発明の精神と範囲を離れることなくすることができることは当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】１８μｇのアデノシンＩＣボーラス（上）および３０μｇのＣＶＴ−３１４６ＩＶボーラス投与後の冠動脈内ドップラーフロープロフイールである。
【図２】冠動脈ピークフロー速度についてのＣＶＴ−３１４６の用量の関係を示すプロットである。
【図３】ＣＶＴ−３１４６の様々な用量について冠動脈流速がベースライン冠動脈流速の２．５倍より大きいか、等しい持続時間を報告する表である。「ｎ」は投与されたヒト患者の数をいう。
【図４】ＣＶＴ−３１４６ボーラスの４００μｇを受けたヒト患者について平均ピーク速度（ＡＰＶ）の時間コースのプロットである。
【図５】ＣＶＴ−３１４６ボーラスの４００μｇを受けたヒト患者について心拍数の時間コースのプロットである。
【図６】ＣＶＴ−３１４６ボーラスの４００μｇを受けたヒト患者について血圧の時間コースのプロットである。
【図７】不利な事象の表である。
【図８】仰向けの姿勢にある健康な男子のボランティアにおける平均ＣＶＴ−３１４６血漿濃度の時間にわたる変化のプロットである。
【図９】ＣＶＴ−３１４６の様々なボーラス投与について、時間にわたる、立っている姿勢または仰向け姿勢における健康な男子のボランティアの心拍数の平均変化のプロットである。
【図１０】ＣＶＴ−３１４６の様々なボーラス投与について、時間にわたる、立っている姿勢または仰向け姿勢における健康な男子のボランティアの心拍数の平均変化のプロットである。
【図１１】ＣＶＴ−３１４６の様々なボーラス投与について、時間にわたる、立っている姿勢または仰向け姿勢における健康な男子のボランティアの心拍数の平均変化のプロットである。
【図１２】心拍数−（曲線下の面積）立っているまたは仰向けのヒト被験者に投与したＣＶＴ−３１４６の全用量に対する関係における変化のＡＵＣ（０−１５分）のプロットである。
【図１３】仰向け姿勢の患者についてＣＶＴ−３１４６の最大血漿濃度におけるベースライン心拍数からの最大変化のプロットである。
【図１４】心拍数のプロット−（曲線下の面積−時間対効果）仰向けの患者についてベースライン対血漿ＡＵＣ（０−１５分）からの変化のＡＵＣ（０−１５分）プロットである。
【図１５】ＣＶＴ−３１４６の２０μｇ／ｋｇ用量について時間にわたる、ベースライン対平均血漿濃度からの平均心拍数変化の時間プロフィールのプロットである。
【図１６】肺動脈（ＰＡ）、四肢動脈（ＦＡ）脳動脈脈管構造（ＢＡ）における、左の弓状冠動脈（ＬＣＳ）で測定したＣＶＴ−３１４６投与後の時間にわたる血液流速にたいする平均ピークのプロットである。
【図１７】様々な用量のＣＶＴ−３１４６について心拍数（ＨＲ）および血圧（ＢＰ）の変化％のプロットである。
【図１８】起きているイヌに対しＡＤＯまたはＣＶＴ−３１４６の増加する量を投与した場合のＬＢＦおよびＲＢＦ血流の変化のプロットである。
【図１】
2005538190.tif 000022
【図２】
2005538190.tif 000023
【図３】
2005538190.tif 000024
【図４】
2005538190.tif 000025
【図５】
2005538190.tif 000026
【図６】
2005538190.tif 000027
【図７】
2005538190.tif 000028
【図８】
2005538190.tif 000029
【図９】
2005538190.tif 000030
【図１０】
2005538190.tif 000031
【図１１】
2005538190.tif 000032
【図１２】
2005538190.tif 000033
【図１３】
2005538190.tif 000034
【図１４】
2005538190.tif 000035
【図１５】
2005538190.tif 000036
【図１６】
2005538190.tif 000037
【図１７】
2005538190.tif 000038
【図１８】
2005538190.tif 000039
【国際調査報告】
2005538190.tif 000040
2005538190.tif 000041
2005538190.tif 000042
2005538190.tif 000043
2005538190.tif 000044