(57)【要約】本発明はアレルギー、喘息、鼻炎、皮膚炎、Ｂ細胞リンパ腫、腫瘍および細菌、ライノウィルスまたはは呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）の感染に関わる疾患の治療に用いるための３−置換アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３−置換アミノベンゾチオフェン−２−カルボン酸誘導体を開示し、特許請求する。本発明の化合物がＴヘルパー細胞（Ｔｈ）、Ｔｈ１／Ｔｈ２を調節でき、これによりインターロイキン−４（ＩＬ−４）メッセージの転写、ＩＬ−４放出またはＩＬ−４生産を抑制することができることが今回わかった。
2005529135.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005529135.tif 000141
［式中、ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルまたはベンジルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
ＺはＮ−ＲまたはＳであり、ここでＲは水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６ジアルキルカルバモイルＣ１-６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルキルＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、ヒドロキシＣ１-６アルキル、アミノＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノＣ１-６アルキル、ホルミル、Ｃ１-６アルキルカルボニル、アミノＣ１-６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、フェニル、ジフェニルＣ１−６アルキルおよびフェニルＣ１-６アルキル、フェニルカルボニルＣ１-６アルキル、フェノキシＣ１-６アルキルよりなる群から選択され、ここでフェニルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒ３は下記式：
【化２】
2005529135.tif 000142
（式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルまたはベンジルは場合により、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒ５はＣ２-８アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、ピリジル、フェニル、スチリル、ベンジル、ジアゾフェニル、ナフチルおよびキノリニルよりなる群から選択され、ここで、シクロアルキル、ピリジル、フェニル、スチリル、ベンジル、ジアゾフェニル、ナフチルまたはキノリニルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されており；  
Ｒ６はＣ６-１２ビシクロアルキル、スチリル、チアゾリル、ジアゾフェニル、ナフチルおよびキノリニルよりなる群から選択され、ここで、ビシクロアルキル、スチリル、チアゾリル、ジアゾフェニル、ナフチルまたはキノリニルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されており；  
Ｒ７はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；そして
ｎは０〜３の整数である）であり；そして、
Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１-６アルキル、下記式：
【化３】
2005529135.tif 000143
（式中、
Ｒ８は水素またはＣ１-６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１-６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１-６アルキル、フェニルまたはトリルであり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである）よりなる群から選択される］の化合物であって、ただしＺがＮ−Ｒであり、そしてＸおよびＹの両方が水素である場合は、Ｒ２は水素またはＣ１-６アルキルではない上記化合物、または製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立してハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシおよびフェニルよりなる群から選択され、ここで、フェニルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
ＺはＮ−Ｒ、ここで、Ｒは水素、Ｃ１-６アルキルおよびＣ１-６アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は下記式：
【化４】
2005529135.tif 000144
であり；そして、
Ｒ２はＣ１-６アルキルである、
請求項１記載の化合物、または製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
５，６−ジメトキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＺはＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは水素またはハロゲンであり；
Ｙはフェニルであり、ここで、フェニルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独
立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒは水素またはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は下記式：
【化５】
2005529135.tif 000145
であり；そして、
Ｒ２はＣ１−６アルキルである、
請求項４記載の化合物、または製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
６−フェニル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、ＹおよびＲが水素である請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は下記式：
【化６】
2005529135.tif 000146
であり；そして、
Ｒ２はＣ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１-6アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、ベンジルＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１-６アルキル、下記式：
【化７】
2005529135.tif 000147
（式中、
Ｒ８は水素またはＣ１-6アルキルであり、
Ｒ９はＣ１-６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１-６アルキル、フェニルまたはトリルであるり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである）
である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
下記：
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メトキシエチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−エトキシプロピルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸インダン−５−イルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンジル−エチル−カルバモイル）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルカルバモイルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−１−カルボニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モルホリン−４−カルボニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−エトキシカルボニルアミノ−２−オキシ−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１，１，２−トリメチルプロポキシ−カルボニルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルオキシカルボニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アセトキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタノイルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゾイル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−（１，３）ジオキソ−４−イルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（フェニル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（メチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ）−メチルエステル、および、
３−（ピリジン−  ４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−メチルエステル
よりなる群から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が下記式：
【化８】
2005529135.tif 000148
である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が下記式：
【化９】
2005529135.tif 000149
であり、ここで、
Ｒ７はクロロ、メチル、メトキシまたはＮ−モルホリニルカルボニルであり、そして、ｎは１または２である
請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
３−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および、
３−｛［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
よりなる群から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が下記式：
【化１０】
2005529135.tif 000150
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
３−（１−エチル−ペンチルオキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｎ−ブトキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−エトキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−アリルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ブタ−３−エニルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−プロパ−２−イニルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（（Ｒ）−２−ｔ−ブチル−（Ｓ）−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−（Ｒ）−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−メトキシ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−メチル−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および、
３−（２−ニトロ−３，４−ジメトキシ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
よりなる群から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が下記式：
【化１１】
2005529135.tif 000151
である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
下記：
３−（２−フェニル−エテンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニルアゾ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（７，７−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメタンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−フェニル−エテンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニルアゾ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（７，７−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメタンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、および
３−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸
よりなる群から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
下記：
３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
エチル  ３−（（４−ピリジル）アミノ−Ｎ−メチル）−ベンゾ（ｂ）チオフェニル−２−カルボキシレート、
３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸メタンスルホネート塩、
３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩、
３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩、および、
３−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
よりなる群から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
下記式（ＩＩ）：
【化１２】
2005529135.tif 000152
［式中、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルカルバモイルＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、フェニル、ジフェニルＣ１−６アルキルおよびフェニルＣ１−６アルキル、フェニルカルボニルＣ１−６アルキル、フェノキシＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒ３は下記式：
【化１３】
2005529135.tif 000153
（ここで、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されている）であり；
Ｒ１２はヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシメチル、アミノメチル、モノまたはジ−Ｃ１-６アルキルアミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ２−６アシルオキシメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；および下記式：
【化１４】
2005529135.tif 000154
であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、そして、
Ｒ１５は水素またはＣ１-６アルキルである］
の化合物または製薬上許容しうるその塩。
【請求項２１】
下記：
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド、
［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および
（２−アミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−４−イル−アミン
よりなる群から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
下記式（３）：
【化１５】
2005529135.tif 000155
の化合物の製造方法であって、下記工程：
（ａ）  下記式（１）：
【化１６】
2005529135.tif 000156
の化合物を下記式（２）：
ＮＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２      （２）；
の化合物と反応させること；
（ｂ）生成物を単離すること；および、
（ｃ）場合により該式（３）の化合物を無機または有機の酸と反応させて製薬上許容しうる酸付加塩とすること；
を包含し、
上記式中、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１-６アルキル、下記式：
【化１７】
2005529135.tif 000157
（式中
Ｒ８は水素またはＣ１-６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１-６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１-６アルキル、フェニルまたはトリルであり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである）よりなる群から選択される、
上記方法。
【請求項２３】
工程（ａ）の反応を塩基の存在下に行う請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
塩基が炭酸カリウムである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
下記式（１１Ａ）：
【化１８】
2005529135.tif 000158
の化合物の製造方法であって、下記工程：
（ａ）下記式（１３）：
【化１９】
2005529135.tif 000159
の化合物をペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートと反応させて下記式（１４）：
【化２０】
2005529135.tif 000160
の化合物を生成すること；
（ｂ）  式（１４）の化合物をＲ２ＯＨと反応させて式（１１Ａ）の化合物を生成すること；
を包含し、
上記式中、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１-６アルキル、下記式：
【化２１】
2005529135.tif 000161
（式中、
Ｒ８は水素またはＣ１-６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１-６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルコキシカルボニルＣ１-6アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１-６アルキル、フェニルまたはトリルであり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである）よりなる群から選択され；そして、
Ｒ３は下記式：
【化２２】
2005529135.tif 000162
である、
上記方法。
【請求項２６】
工程（ａ）を有機塩基の存在下に行う請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩基がピリジンである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｂ）を適当な有機溶媒中、塩基の存在下に行う請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
塩基が水素化ナトリウムであり、溶媒が１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
下記式（１１Ａ）：
【化２３】
2005529135.tif 000163
の化合物の製造方法であって、下記工程：
（ａ）下記式（１３）：
【化２４】
2005529135.tif 000164
の化合物をＲ２ＯＨと反応させて式（１１Ａ）の化合物を生成すること；
を包含し、
上記式中、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６アルコキシ、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１-６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ3-８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１-６アルキル、下記式：
【化２５】
2005529135.tif 000165
（式中、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１-６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルコキシカルボニルＣ１-６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１-６アルキル、フェニルまたはトリルであり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである）よりなる群から選択され；そして、
Ｒ３は下記式：
【化２６】
2005529135.tif 000166
である、
上記方法。
【請求項３１】
反応を適当なカルボン酸活性化剤の存在下に行う請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
活性化剤がベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）である請求項３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドール誘導体のシリーズに関する。より詳しくは、本発明は置換３−アミノインドールカルボン酸誘導体のシリーズおよびそのバイオプレカーサーに関する。本発明の化合物は、活性親化合物のプロドラッグ、類縁体および／またはバイオプレカーサーを包含する。本発明の化合物はＴヘルパー（Ｔｈ）細胞を調節することができ、従って、インターロイキン−４（ＩＬ−４）メッセージの転写、ＩＬ−４放出またはＩＬ−４生産を抑制することができる。
【背景技術】
【０００２】
骨髄において生産されるリンパ球は免疫系を制御する細胞のクラスであることが一般的に知られている。更に当該技術分野においては、胸腺において育成されるＴ細胞として知られているリンパ球のクラスが更に、ヘルパーＴ細胞に再分化されており、これは種々の局所的メディエーター、リンホカイン、インターロイキンおよび／またはサイトカインを分泌することによりマクロファージまたはＢ細胞のような他の白血球の応答を増強または活性化する。このクラスのＴ細胞内に、通常はサイトカイン遺伝子のアレイにより識別されるＴｈ１およびＴｈ２細胞と称される２種のＴ細胞のサブセットが存在し、各細胞型は異なる方の免疫応答を発現し、それらに関与していると考えられる。
【０００３】
未制御の場合、Ｔｈ１細胞は１型糖尿病、慢性関節リューマチおよび多発性硬化症（ＭＳ）のような自己免疫疾患の発症に関わっている。更にまた、Ｔｈ２細胞は蠕虫および他の細胞外寄生虫の根絶において重要であり、アレルギーおよびアトピー反応に関与していることがわかっている。Ｔｈ２細胞により生産されるサイトカインは気道の過敏症並びにＩｇＥの生産を誘導することができる。Ｔｈ２細胞はサイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を発現し、そして、肥満細胞と好酸球を活性化することができる。Ｔｈ２細胞はＢ細胞を刺激して増殖と抗体の分泌を効果的に行わせる（体液性免疫）。
【０００４】
インターロイキン−４は受容体媒介活性化事象に応答してＴｈ２細胞、好塩基球および肥満細胞により生産される多面的なＩ型サイトカインである。ＩＬ−４はまたＴ細胞の特殊化されたサブセットにより生産され、その一部はＮＫ１．１を発現しＣＤ−１（ＮＫＴ細胞）に特異的であると考えられる。Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９５），２７０，１８４５−１８４７。Ｔ細胞はＩＬ−４を生産し、これらの細胞を有さないマウスは明礬中卵白アルブミンを用いた免疫化によるＩＬ−４依存性気道過敏症を発症することができないと報告されている。好酸球はＩＬ−４の生産が可能であるとも報告されている。
【０００５】
ＩＬ−４は抗原刺激ネイティブＴ細胞の分化の調節において中枢的役割を果たす、ＩＬ−４はこのような細胞をＩＬ−４および一連の他のサイトカイン、例えばＩＬ−５、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を生産できる細胞（即ちＴｈ２様細胞）に発達させる。ＩＬ−４はＩＮＦ−γ生産ＣＤ４＋Ｔ細胞、例えばＴＨ１細胞の発生を強力に抑制する。主要な生理学的重要性の第２の機能は免疫グロブリンクラスの切り替えの特異性のＩＬ−４による制御である。ＩＬ−４はヒトＢ細胞がＩｇＥおよびＩｇＧ４、および、マウスＢ細胞がＩｇＥおよびＩｇＧ１の発現に切り替わることを決定する。ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体ノックアウトマウスにおいて、並びに、ＩＬ−４受容体の主要基質であるＳｔａｔ−６を有さないマウスにおいて、ＩｇＥ生産が１００倍以上のファクターで低下した。ＩＬ−４受容体ノックアウトマウスおよびＳｔａｔ−６ノックアウトマウスはまた蠕虫性寄生虫の
Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓに感染したマウスにおけるＩＬ−４生産Ｔ細胞の発生においても不全である。ＩＬ−４のこれらの生理学的機能のためアレルギー状態の調節において顕著な役割が与えられ；蠕虫および他の細胞外寄生虫への保護的免疫応答の発生において主要な役割を果たしている。実験的および臨床的な状況において、ＩＬ−４は組織損傷性の自己免疫の作用を緩解することが可能であると考えられる。
【０００６】
即ち、本発明の目的はＴｈ１／Ｔｈ２細胞の不均衡により生じる疾患状態の種々のものを治療するのに有用な化合物のシリーズを提供することである。このような疾患状態には、例えばアレルギー、喘息、鼻炎、皮膚炎、Ｂ細胞リンパ腫、腫瘍および細菌、ライノウィルスまたは呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ）の感染に関わる疾患が包含される。
【０００７】
また本発明の目的は、Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞、Ｔｈ１／Ｔｈ２を調節することができる、これによりＴｈ１細胞と比較した場合のＴｈ２細胞の数を低減する化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の更に別の目的は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）メッセージの転写、ＩＬ−４放出またはＩＬ−４生産を抑制することができる化合物を提供することである。
【０００９】
最後に、本発明の目的は上記した目的の全てを満足するインドール誘導体である化合物を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的および利用性の別の範囲は以下の詳細な説明から明らかにされる。
【００１１】
本明細書に記載した全ての参考文献はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
即ち、本発明の実施によれば、下記式（Ｉ）：
【化１】
2005529135.tif 000003
［式中、ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
ＺはＮ−ＲまたはＳであり、ここでＲは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルカルバモイルＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノＣ１-６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、フェニル、ジフェニルＣ１−６アルキルおよびフェニルＣ１−６アルキル、フェニルカルボニルＣ１−６アルキル、フェノキシＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、ここでフェニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００１３】
Ｒ３は下記：
【化２】
2005529135.tif 000004
｛式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルまたはベンジルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；そして、
【００１４】
Ｒ５はＣ２-８アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、ピリジル、フェニル、スチリル、ベンジル、ジアゾフェニル、ナフチルおよびキノリニルよりなる群から選択され、ここで、シクロアルキル、ピリジル、フェニル、スチリル、ベンジル、ジアゾフェニル、ナフチルまたはキノリニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されており；  
Ｒ６はＣ６-１２ビシクロアルキル、スチリル、チアゾリル、ジアゾフェニル、ナフチルおよびキノリニルよりなる群から選択され、ここで、ビシクロアルキル、スチリル、チアゾリル、ジアゾフェニル、ナフチルまたはキノリニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されており；  
Ｒ７はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；そして
ｎは０〜３の整数である｝であり；そして、
【００１５】
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、ベンジルＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３−８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１−６アルキル、下記：
【化３】
2005529135.tif 000005
｛式中、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、フェニルまたはトリルであり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである｝よりなる群から選択される］の化合物、または製薬上許容しうるその塩、ただしＺがＮ−Ｒであり、そしてＸおよびＹの両方が水素である場合は、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルではない上記化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の特徴において、更に、下記式（ＩＩ）：
【化４】
2005529135.tif 000006
［式中、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００１７】
Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルカルバモイルＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−  アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、フェニル、ｄｉフェニルＣ１−６アルキルおよびフェニルＣ１−６アルキル、フェニルカルボニルＣ１−６アルキル、フェノキシＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００１８】
Ｒ３は下記：
【化５】
2005529135.tif 000007
｛ここで、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｎ-モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されている｝であり；
【００１９】
Ｒ１２はヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシメチル、アミノメチル、モノまたはジ−Ｃ１-６アルキルアミノメチル、-Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ２−６アシルオキシメチル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；および下記：
【化６】
2005529135.tif 000008
であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、そして、
Ｒ１５は水素またはＣ１-６アルキルである］の化合物または製薬上許容しうるその塩が提供される。
【００２０】
本発明の更に別の実施形態において、本発明の化合物の種々のものを製造するために用いる種々の方法もまた開示され、特許請求される。
【００２１】
本明細書において使用する用語は以下の意味を有する。
【００２２】
本明細書においては、「Ｃ１−６アルキル」という用語はメチルおよびエチル基、そして、直鎖または分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を包含する。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびアミルである。「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」、「アミノＣ１−６アルキル」、「Ｃ１-６アルキルカルバモイルＣ１−６アルキル」、「Ｃ１-６ジアルキルカルバモイルＣ１−６アルキル」「モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノＣ１−６アルキル」、「アミノＣ１-６アルキルカルボニル」「ジフェニルＣ１−６アルキル」、「フェニルＣ１-６アルキル」、「フェニルカルボニルＣ１-６アルキル」および「フェノキシＣ１-６アルキル」のような派生した表現は相応に解釈されるものとする。
【００２３】
本明細書においては、「Ｃ２−６アルケニル」という表現はエテニル、および直鎖または分枝鎖のプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキシニル基を包含する。同様に、「Ｃ２−６アルキニル」という表現はエチニルおよびプロピニル、および直鎖または分枝鎖のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基を包含する。
【００２４】
本明細書においては、「Ｃ１−６パーフルオロアルキル」という表現は、該アルキル基の水素原子全てがフッ素原子で置き換えられていることを意味する。代表的な例にはトリフルオロメチルおよびペンタフルオロメチルおよび、直鎖または分枝鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシル基が包含される。派生した表現である「Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ」は相応に解釈するものとする。
【００２５】
本明細書においては、「Ｃ３−８シクロアルキル」という表現はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。
【００２６】
本明細書においては、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」という表現は本明細書において定義したＣ３-８シクロアルキルが更に本明細書において定義したＣ１−６アルキルに結合していることを意味する。代表的な例としては、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチル、２-シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘプチルエチルおよび２−シクロオクチルブチル等が挙げられる。
【００２７】
本発明においては、「Ｃ１−６アシル」という表現は「Ｃ１-６アルカノイル」と同様の意味を有し、これはまた構造的には「Ｒ−ＣＯ−」基として示すことができ、ここでＲは本明細書において定義されるＣ２-６アルキルである。更にまた「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とはＣ２−６アシルを意味する。特に「Ｃ１−６アシル」はホルミル、アセチルまたはエタノイル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル等を意味する。「Ｃ２−６アシルオキシメチル」および「Ｃ２−６アシルオキシアルキル」のような派生した表現も相応に解釈するものとする。
【００２８】
「ＣｓＡ」とはシクロスポリンＡを意味する。
【００２９】
「ハロゲン」または「ハロ（ｈａｌｏ）」とはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３０】
「ＩＬ」とはインターロイキンを意味する。
【００３１】
「Ｌｕｃ」とはルシフェラーゼを意味する。
【００３２】
本明細書においては用語「調節（modulation）」の種々の形態は、刺激(例えば特定の応答または活性を増大またはアップレギュレートすること）および抑制(例えば特定の応答または活性を現象またはダウンレギュレートすること）を含むものとする。
【００３３】
本明細書においては、「患者」とは温血動物、例えばマウス、イヌ、ネコ、モルモット、およびヒトのような霊長類を意味する。
【００３４】
本明細書においては、「製薬上許容しうる担体」とは非毒性の溶媒、分散液、賦形剤、補助剤または本発明の化合物と混合することにより医薬組成物、即ち患者に投与することができる剤型の形成を可能とする他の物質を意味する。このような担体の一例は非経腸投与のために典型的に使用される製薬上許容しうる油である。
【００３５】
「製薬上許容しうる塩」という用語は、本明細書においては、医薬調製物中に本発明の化合物の塩を使用できることを意味する。しかしながら本発明の化合物または製薬上許容しうるその塩の調製物中にその他の塩も使用してよい。本発明の化合物の適当な製薬上許容しうる塩は例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタール酸、酢酸、サリチル酸、ケイヒ酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸のような製薬上許容しうる酸の溶液と混合することにより形成できる酸付加塩を包含する。オルトリン酸１水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸の金属塩も形成できる。更にまた、このようにして形成された塩は、モノまたはジ酸の塩の何れかとして存在してよく、または、水和状態で存在でき、または、実質的に無水であることもできる。更にまた、本発明の化合物が酸性の部分を有する場合、その適当な製薬上許容しうる塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および、適当な有機リガンドとともに形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含する。
【００３６】
「プロドラッグ」という表現は一般的に許容される意味を有する。一般的に本明細書においては、「プロドラッグ」とはその薬理活性を示す前に生体変換を受ける何れかの化合物である。説明のための例として、それには限定されないが、プロドラッグは一般的に親分子における望ましくない特性を改変または排除するために一過性の態様で使用される特殊な非毒性の保護基を含む薬剤分子とみなすことができる。「ダブルプロドラッグ」という表現は本明細書においては、インビボで２段階で変換（酵素的および／または化学的）されて活性種となる生物学的に不活性の分子を意味する。「バイオプレカーサー」および／または「バイオプレカーサープロドラッグ」という表現もまた本明細書においては一般的に許容されている意味を有する。更に、例えば、それには限定されないが、加水分解的な切断以外の経路を一般的に経由した分子の修飾により不活性の分子が活性の分子に変換されて活性原体となるような場合も意味する。「類縁体」という表現は本明細書においては一般的に許容される意味を有する。更に、例えばそれには限定されないが、構造が別の薬剤の構造と関連しているがその化学的生物学的特性は全く異なるような薬剤も意味する。
【００３７】
「立体異性体」という用語は空間中のその原子の方向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体について使用される一般的用語である。典型的には、少なくとも１個の不斉中心により通常は形成される鏡像異性体(エナンチオマー)を包含する。本発明の化合物が不斉中心を２個以上有する場合、それらは更にジアステレオ異性体として存在してよく、また特定の個々の分子は幾何異性体(シス／トランス）として存在してよい。これらの異性体および何れかの比率におけるその混合物の全てが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３８】
「置換された」とは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、エステル、アミド、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６パーフルオロアルコキシ、−ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキルおよび−Ｎ（低級アルキル）２よりなる群から独立して選択される置換基１個または２個により置換されていることを意味する。
【００３９】
「治療有効量」とは、所定の障害または状態を治療する際に有効である化合物の量を意味する。
【００４０】
以下に記載する実施例および製造例において、そこで使用される用語は以下に示す意味を有するものとする。即ち「ｋｇ」とはキログラムを指し、「ｇ」とはグラムを指し、「ｍｇ」とはミリグラムを指し、「μｇ」とはマイクログラムを指し、「ｐｇ」とはピコグラムを指し、「ｍｏｌ」とはモルを指し、「ｍｍｏｌ」とはミリモルを指し、「ｎｍｏｌｅ」とはナノモルを指し、「Ｌ」とはリットルを指し、「ｍＬ」または「ｍｌ」とはミリリットルを指し、「μＬ」とはマイクロリットルを指し、「℃」とは摂氏温度を指し、「Ｒｆ」とは保持ファクターを指し、「ｍｐ」または「ｍ．ｐ．」とは融点を指し、「ｄｅｃ」とは分解を指し、「ｂｐ」または「ｂ．ｐ．」とは沸点を指し、「ｍｍＨｇ」とはミリメートル水銀圧を指し、「ｃｍ」とはセンチメートルを指し、「ｎｍ」とはナノメートルを指し、「［α］２０Ｄ  」とは１デシメートルのセル中において得られた２０℃におけるナトリウムのＤ線の比旋光度を指し、「ｃ」とはｇ／ｍＬ単位の濃度を指し、「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを指し、「ＤＭＦ」とはジメチルホルムアミドを指し、「ＮＭＰ」とは１−メチル−２−ピロリジノンを指し、「塩水」とは塩化ナトリウム飽和水溶液を指し、「Ｍ」とはモルを指し、「ｍＭ」とはミリモルを指し、「μＭ」とはマイクロモルを指し、「ｎＭ」とはナノモルを指し、「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」とは高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＲＭＳ」とは高分解能質量スペクトルを指し、「ｌｂ」とはポンドを指し、「ｇａｌ」とはガロンを指し、「Ｌ．Ｏ．Ｄ．」とは乾燥減量を指し、「μＣｉ」とはマイクロキュリーを指し、「ｉ．ｐ．」とは腹腔内を指し、「ｉ．ｖ．」とは静脈内を指す。
【００４１】
本発明の１つの特徴において、プロドラッグ（即ちＲ２が式（Ｉ）の化合物における水素およびそれに続く定義のものではない）として有効である化合物のシリーズが提供される。本発明のプロドラッグは一般的に活性化合物のエステルである。これらのプロドラッグは改善された薬剤効力を得る１つの手段を与える。一般的に、本発明のプロドラッグは酵素的加水分解によりインビボで親活性薬剤（即ち式（Ｉ）においてＲ２＝水素）に変換される（例えばエステラーゼはエステルをカルボン酸に変換し、アミダーゼはアミドをカルボン酸に変換する、等）。一般的にプロドラッグは親化合物よりも好都合な点が多い。例えば、本発明のプロドラッグの好都合な数点を以下に記載する。
１．増強された物理化学的特性、即ち改善された溶解度等、
２．生理学的条件下における改善された吸収および分布、
３．部位特異性、
４．安定性、
５．延長された放出、
６．親活性分子と比較した場合の低い毒性、
７．患者の許容性、および、
８．改善された製剤特性。
【００４２】
本発明の化合物は一般的にカルボン酸、および、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）のエステル誘導体である。遊離の酸である３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は一般的に比較的低い溶解度および比較的低い経口生物学的利用能を特徴としている。一方これより誘導されたエステルプロドラッグは増強された溶解度、並びに、とりわけ経口投与された場合の改善された生物学的利用能を示す。エステルプロドラッグおよび類縁体を包含する本発明の化合物は下記式（Ｉ）：
【化７】
2005529135.tif 000009
［式中、ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００４３】
ＺはＮ−ＲまたはＳであり、ここでＲは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルカルバモイルＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノＣ１-６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、フェニル、ジフェニルＣ１−６アルキルおよびフェニルＣ１−６アルキル、フェニルカルボニルＣ１−６アルキル、フェノキシＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、ここでフェニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００４４】
Ｒ３は下記：
【化８】
2005529135.tif 000010
｛式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここでフェニルまたはベンジルは場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；そして、
【００４５】
Ｒ５はＣ２-８アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、ピリジル、フェニル、スチリル、ベンジル、ジアゾフェニル、ナフチルおよびキノリニルよりなる群から選択され、ここで、シクロアルキル、ピリジル、フェニル、スチリル、ベンジル、ジアゾフェニル、ナフチルまたはキノリニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されており；  
Ｒ６はＣ６-１２ビシクロアルキル、スチリル、チアゾリル、ジアゾフェニル、ナフチルおよびキノリニルよりなる群から選択され、ここで、ビシクロアルキル、スチリル、チアゾリル、ジアゾフェニル、ナフチルまたはキノリニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されており；  
Ｒ７はハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｎ−モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；そして
ｎは０〜３の整数である｝であり；そして、
【００４６】
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、ベンジルＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３−８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１−６アルキル、下記：
【化９】
2005529135.tif 000011
｛式中、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、フェニルまたはトリルであり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである｝よりなる群から選択される］で表され、または製薬上許容しうるその塩、ただしＺがＮ−Ｒであり、そしてＸおよびＹの両方が水素である場合は、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルではないものとして表される。
【００４７】
上記した通り、上記の包括的な式（Ｉ）により含まれる化合物の数種は文献既知である
。特に下記式（ＩＡ）：
【化１０】
2005529135.tif 000012
の３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の遊離のカルボン酸およびアルキルエステルは文献既知である。米国特許５,１７７,０８８号および５,３２８,９２０号を参照できる。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態においては、以下の部分、即ち：
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択され、ここで、フェニルはＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で場合により置換されており；
ＺはＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１-６アルキルカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は下記：
【化１１】
2005529135.tif 000013
であり；そして、
Ｒ２はＣ１−６アルキルを有する化合物、または製薬上許容しうるその塩が好ましい。
【００４９】
この好ましい実施形態に属する特定の化合物は５，６−ジメトキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを包含する。
【００５０】
本発明の更に別の実施形態において、ＺがＮ−Ｒであり、Ｒが水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１-６アルキルカルボニルである上記一般的構造（Ｉ）により含まれるプロドラッグが好ましい。
【００５１】
実施形態のこの特徴において、好ましいものは、Ｘが水素またはハロゲンであり；Ｙはフェニルであり、そしてここでフェニルはＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で場合により置換されており；Ｒは水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ１は水素であり；
Ｒ３は下記：
【化１２】
2005529135.tif 000014
であり；そして、
Ｒ２はＣ１−６アルキルである化合物、または製薬上許容しうるその塩である。
【００５２】
この実施形態に含まれる特定の化合物は、６−フェニル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを包含する。
【００５３】
更に別の実施形態においては、Ｘ、ＹおよびＲが水素である式（Ｉ）を有する本発明の化合物が好ましい。本実施形態において、好ましいものは、
Ｒ１が水素であり；
Ｒ３は下記：
【化１３】
2005529135.tif 000015
であり；そして、
【００５４】
Ｒ２はＣ１-６パーフルオロアルキル、パーフルオロアリール、インダニル、Ｃ１-６アルコキシＣ１-６アルキル、Ｃ２-６アシルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、アダマンチルオキシカルボニルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３-８シクロアルコキシカルボニル−Ｃ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルアミノ−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイル−Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-８アザシクロアルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、ベンジルＣ１−６アルキルカルバモイルＣ１-６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ３−８アザシクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１-６アルキル、ベンジルＣ１-６アルキルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、ベンジルカルバモイルオキシＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルアミノ−オキソ−Ｃ１−６アルキル、下記：
【化１４】
2005529135.tif 000016
｛式中、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１−６アルキル、フェニルまたはトリルであるり、そして、
ＡはＣＨ２、ＮＨまたはＯである｝である化合物である。
【００５５】
本実施形態に包含される代表的な化合物を以下に列挙する。
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタフルオロエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メトキシエチルエステル、
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−エトキシプロピルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸インダン−５
−イルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチルエステル、
【００５６】
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンジル−エチル−カルバモイル）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルカルバモイルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−１−カルボニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モルホリン−４−カルボニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−エトキシカルボニルアミノ−２−オキシ−エチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソ−プロポキシカルボニルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１，１，２−トリメチルプロポキシ−カルボニルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシ−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルオキシカルボニルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アセトキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル、
【００５７】
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタノイルオキシメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゾイル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−（１，３）ジオキソ−４−イルメチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（フェニル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−メチルエステル、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（メチル−（
トルエン−４−スルホニル）−アミノ）−メチルエステル、および
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−メチルエステル。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、本発明の好ましい化合物は、式中、
Ｒ３が下記：
【化１５】
2005529135.tif 000017
である化合物である。
【００５９】
本実施形態の特定の化合物は３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルである。
【００６０】
本発明の更に別の実施形態においては、包括的な構造（Ｉ）に含まれる化合物の数種は活性化合物の類縁体である。本実施形態において、化合物の特定の例は、式中、
Ｒ３が下記：
【化１６】
2005529135.tif 000018
であり、ここでＲ７がクロロ、メチル、メトキシまたはＮ−モルホリニルカルボニルであり、ｎが１または２である化合物である。
【００６１】
この実施形態の範囲内に入る化合物の代表例は以下の通りである。
３−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２−クロロ−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、
３−（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および
３−｛［６−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。
【００６２】
別の実施形態において、活性化合物の類縁体の別の例を挙げる。本実施形態において、化合物の特定の型は式中、
Ｒ３が下記：
【化１７】
2005529135.tif 000019
である化合物である。
【００６３】
本実施形態に属する化合物の代表例を以下に列挙する。
【００６４】
３−（１−エチル−ペンチルオキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｎ−ブトキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ｎ−プロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−エトキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−アリルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−ブタ−３−エニルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−プロパ−２−イニルオキシカルボニルアミノ−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（（Ｒ）−２−ｔ−ブチル−（Ｓ）−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
【００６５】
３−（（Ｓ）−２−ｔ−ブチル−（Ｒ）−５−メチル−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−メトキシ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−ブロモ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−フルオロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−メチル−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−ニトロ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、および
３−（２−ニトロ−３，４−ジメトキシ−フェノキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。
【００６６】
更に別の実施形態においては、活性化合物の類縁体の別の例示が行われ、その場合、式中、
Ｒ３は下記：
【化１８】
2005529135.tif 000020
である。
【００６７】
本発明の範囲内の特定の例を以下に示す。
３−（２−フェニル−エテンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニルアゾ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（７，７−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメタンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（２−フェニル−エテンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニルアゾ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（７，７−ジメチル−３−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメタンスルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
３−（２−アセチルアミノ−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸、および
３−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−３Ｈ−インドール−２−カルボン酸。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態においては、ＺがＳである式（Ｉ）の化合物が好ましい。本実施形態の代表例を以下に示す。
３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル、
エチル３−（（４−ピリジル）アミノ−Ｎ−メチル）−ベンゾ（ｂ）チオフェニル−２−カルボキシレート、
３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸メタンスルホネート塩、
３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩、
３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩、および
３−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。
【００６９】
本発明の別の特徴において、活性化合物のバイオプレカーサーも提供される。上記した通り、「バイオプレカーサー」という表現は、本明細書においては、一般的に許容されている意味を有する。更に「バイオプレカーサー」とは、本明細書においては、それが加水分解経路以外の手段で親活性化合物に変換されることも意味する。例えば、本発明のバイオプレカーサーは酵素的酸化により生理学的条件下に活性化合物に変換されてよい。このような酵素的酸化の例は、モノアミンオキシダーゼまたはチトクロームＰ４５０の関与する酸化を包含する。本発明の生体前駆体化合物は下記式（ＩＩ）：
【化１９】
2005529135.tif 000021
［式中、
ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００７０】
Ｒは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルカルバモイルＣ１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１-６アルコキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１-６アルコキシカルボニル、フェニル、ジフェニルＣ１−６アルキルおよびフェニルＣ１−６アルキル、フェニルカルボニルＣ１−６アルキル、フェノキシＣ１−６アルキルよりなる群から選択され、ここで、フェニルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６パーフルオロアルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または２個で置換されており；
【００７１】
Ｒ３は下記：
【化２０】
2005529135.tif 000022
｛ここで、
Ｒ４は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｎ-モルホリニルカルボニル、フェニルおよびベンジルよりなる群から選択され、ここで、フェニルまたはベンジルは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１-６パーフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１-６パーフルオロアルコキシから各々独立して選択される置換基１個または１個より多くで置換されている｝であり；
【００７２】
Ｒ１２はヒドロキシメチル、Ｃ１−６アルコキシメチル、アミノメチル、モノまたはジ−Ｃ１-６アルキルアミノメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ２−６アシルオキシメチル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；および下記：
【化２１】
2005529135.tif 000023
であり、ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして独立して水素、Ｃ１-６アルキルまたはＣ１−６アルコキシから選択され、そして、
Ｒ１５は水素またはＣ１-６アルキルである］の化合物または製薬上許容しうるその塩として表される。
【００７３】
本発明の生体前駆体の代表例を以下に示す。
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド、
［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール、
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド、および
（２−アミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−４−イル−アミン。
【００７４】
上記した通り、本発明の包括的な式（Ｉ）に包含される化合物の数種は既知化合物である（例えば図ＩＡ）。一般的に、本発明の化合物は当業者の知る操作法の何れかにより容易に合成できる。典型的には、本発明の方法において使用される既知化合物は米国特許５,１７７,０８８号、５,１８９,０５４号、５,３２８,９２０号、５,４９１,１５３号および５,６７５,０１８号に記載の操作法に従って製造できる。これらの特許の各々の全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００７５】
より典型的には、本明細書に記載する化合物はＸ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３置換基が特段の記載が無い限り式（Ｉ）において定義したものであるような後記スキームＡ〜Ｈの操作法に従って合成できる。
【００７６】
一般的に、本発明の方法において使用するインドール誘導体については原料の３−アミノインドールはスキームＡ〜Ｄに示す操作法に従って製造できる。
【００７７】
【化２２】
2005529135.tif 000024
【００７８】
スキームＡにおいて、工程Ａ１では置換２−ブルオロベンゾニトリル１をα−アミノカルボン酸エステル２と反応させて３−アミノインドール誘導体３を形成する。反応は一般的に、無溶媒か、または適当な有機溶媒の存在下、塩基性反応条件下に行う。適当な塩基にはアルカリ水酸化物、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリ炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、アンモニアまたは水酸化アンモニウム等が包含される。反応は一般的には窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気中、周囲温度または約８０〜１５０℃の範囲の高められた温度において行う。
【００７９】
【化２３】
2005529135.tif 000025
【００８０】
スキームＢは置換２−アミノ安息香酸４を原料とした５工程を包含する３−アミノインドール誘導体３の合成の別の経路を示す。この経路においては、カルボン酸基をまず工程Ｂ１およびＢ２においてニトリル基に変換する。このような変換を容易にする当該分野で知られた如何なる操作法も使用できる。即ち、スキームＢの工程Ｂ１においては、置換２−アミノ安息香酸４を適当な有機溶媒中適当な脱水剤の存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのような活性化部分で処理する。次に活性化されたカルボン酸をアミン、例えばｔ−ブチルアミンと反応させてベンズアミド誘導体５を形成する。適当な脱水剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、シアヌール酸クロリド等である。反応は周囲温度または周囲温度未満、例えば−２０℃〜２５℃ので行うことができる。
【００８１】
スキームＢの工程Ｂ２においては、工程Ｂ１で形成したベンズアミド５を更に反応させてベンゾニトリル誘導体６を形成する。一般的に、これは無水トリフルオロ酢酸のような適当なカルボン酸無水物とベンズアミド５を反応させることにより行うことができ、これによりベンゾニトリル誘導体６が形成する。この工程の反応は周囲温度または周囲温度未満の温度、好ましくは約０℃においてジクロロメタンのような適当な有機溶媒中で行うこ
とができる。
【００８２】
スキームＢの工程Ｂ３においては、ベンゾニトリル誘導体６を更にＤＭＦのような有機溶媒中適当な塩基の存在下所望のα−ハロカルボン酸エステル７と反応させる。適当な塩基にはアルカリ水素化物、例えば水素化ナトリウム、または、アルキルアルカリ化合物、例えばブチルリチウム等が包含される。反応は一般的に不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン下、そして、周囲温度未満の温度、例えば０℃で行われるが、周囲温度〜周囲温度超の反応温度も使用できる。
【００８３】
スキームＢの工程Ｂ４において、工程Ｂ３で得られた付加生成物８を典型的には０℃のような周囲温度未満の温度で不活性反応条件下塩基の存在下に環化する。この環化反応を行うために有効な何れかの塩基を使用し、その例としては、アルカリ水酸化物、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、アルカリの炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの炭酸塩、アルカリアルコキシ度、例えばカリウムｔ−ブトキシド、アンモニアまたは水酸化アンモニウム等が包含される。カリウムｔ−ブトキシドが特に好ましい。
【００８４】
最後に、スキームＢの工程Ｂ５において、インドール化合物８のアミノ基上のトリフルオロアセチル基を脱離させることにより原料のインドール化合物３を製造する。この脱離は当該分野で知られた何れかの方法を用いて行うことができる。例えば、脱離はＢ４の生成物８を周囲温度または周囲温度超の反応温度において炭酸カリウムのような塩基で処理することにより行うことができ；５０〜８０℃の範囲の温度が特に好ましい。
【００８５】
【化２４】
2005529135.tif 000026
【００８６】
スキームＣはインドール環上の置換基がフェニルである置換３−アミノ−インドール誘導体３Ａの特定の１種の合成を説明するものである。種々の他のモノまたはジアリール置換の３−アミノ−インドール誘導体をスキームＣの工程に従って合成できる。スキームＣの工程Ｃ１においては、２−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリル９Ａのアミノ基を無水酢酸で処理することによりアセチル基で保護する。種々の他の保護基を同様の態様で使用することができる。スキームＣの工程Ｃ２において、保護されたアミノ化合物６Ａを酢酸パラジウムのような遷移金属触媒の存在下にフェニルボロン酸のようなフェニル化剤を用いてフェニル化する。スキームＣの工程Ｃ３において、フェニル化された化合物６ＢをスキームＢの工程Ｂ３およびＢ４で記載したものと同様の操作法を用いてα−ハロ−カルボ
ン酸エステルと反応させる。興味深いことに、この工程において、付加と環化の双方を単一の工程で行うことができ、これによりインドール誘導体８Ｂが形成される。反応のこの組み合わせは典型的にはカリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基の存在下に行うことができる。反応は典型的には約０〜４０℃の範囲の温度でＮＭＰ、ＴＨＦまたはその混合物のような有機溶媒中で行う。最後に、スキームＣの工程Ｃ４において、アセチルインドール誘導体８ＢをスキームＢの工程Ｂ５の操作法に従って脱保護する。
【００８７】
【化２５】
2005529135.tif 000027
【００８８】
スキームＤは本発明の化合物の合成において有用な３−アミノ−インドール誘導体の合成の別の変法を説明するものである。スキームＤの工程Ｄ３〜Ｄ５はスキームＢおよびＣにおいて上記したものと同様である。即ち、上記した合成操作法を工程Ｄ３〜Ｄ５において利用することができる。しかしながら、場合により、アミノ基は保護する必要がなく、そして、スキームＤの工程Ｄ１およびＤ２に従って所望のα−ハロ−カルボン酸エステルと直接反応させることにより３−アミノ−インドール誘導体３を形成することができる。即ちスキームＤの工程Ｄ１において、反応は、置換２−アミノベンゾニトリル９をα−ハロカルボン酸エステルで適当な塩基、例えばカリウムまたはナトリウムの炭酸塩の存在下に処理して生成物１０を形成し、これをその後カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に環化することによりインドール化合物３とすることができる。
【００８９】
【化２６】
2005529135.tif 000028
【００９０】
スキームＥは本発明の種々のインドール化合物の製造を説明するものである。スキーム
Ｅの工程Ｅ１において、上記したスキームＡ〜Ｄの何れか１つに従って製造された３−アミノ−インドール誘導体３を米国特許５,３２８,９２０号に記載の通り、適当な有機溶媒の存在下、適当なハロ置換Ｒ３化合物と反応させる。反応は典型的には周囲温度〜周囲温度超の温度条件下、典型的には２０℃〜１５０℃の温度範囲において実施する。スキームＥはＲ２がＣ１−６アルキルまたはＣ１-６パーフルオロアルキルである本発明の方法の化合物の製造に特に適しており；Ｃ１−４アルキルがより好ましく、エチルまたはｔ−ブチルがより好ましい。
【００９１】
【化２７】
2005529135.tif 000029
【００９２】
スキームＦは本発明の化合物の製造のための種々の別の合成経路を示す。総括して、スキームＦはエステル転移反応を用いた本発明の種々の化合物の製造のための２種の経路を示す。他の知られたエステル転移反応のいずれも、これらの化合物の製造のために利用できる。最後に、スキームＦはまた工程Ｆ８におけるＮ−置換インドールの製造も示している。
【００９３】
スキームＦの工程Ｆ１において、カルボン酸エステル、好ましくはインドール誘導体１１のアルキルエステルを水酸化カリウムのような適当な塩基を使用して加水分解し、相当するカリウム塩１２を形成する。典型的には加水分解は水性媒体、アルコール性媒体またはこれらの混合物中において行う。反応は一般的には周囲温度または周囲温度超の温度で、典型的には約２５℃〜８０℃の温度範囲で行う。
【００９４】
スキームＦの工程Ｆ２において、スキームＦの工程Ｆ１でこのように製造されたカリウム塩１２を適当なハロ化合物と反応させ、本発明の方法において使用される所望のエステル転移インドール化合物を製造する。反応は典型的には極性または非極性の無水溶媒中で行う。適当な溶媒にはエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が包含される。反応は周囲温度または周囲温度超の温度で行うことができ、典型的には３０℃〜１００℃の範囲の温度が好ましい。反応はまたヨウ化カリウムのような触媒の存在下に行うこともできる。
【００９５】
スキームＦの工程Ｆ３およびＦ４は本発明のエステル転移インドール化合物１１Ａの製造のための別の経路を説明するものである。スキームＦの工程Ｆ３において、インドール
化合物１１のエステル誘導体を酸性反応条件下、周囲温度、周囲温度未満または周囲温度超の反応条件において加水分解することにより遊離のカルボン酸誘導体１３を形成する。適当な酸触媒には無機酸、例えば塩酸または硫酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸；およびカルボン酸、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸等が包含される。固体の酸触媒、例えばＮａｆｉｏｎ−Ｈ(R)またはＨ−ＺＳＭ−５もまた使用できる。典型的な反応温度は約０℃〜５０℃の範囲である。
【００９６】
スキームＦの工程Ｆ４において、スキームＦの工程Ｆ３で製造したカルボン酸誘導体１３をエステル化することにより本発明の所望のインドール化合物１１Ａを得る。このエステル化反応のための条件は形成されるエステルにより異なる。このような反応条件の差異については当業者のよく知るとおりである。
【００９７】
例えば、エステル化反応はカルボン酸活性化剤の存在下本質的には中性の条件下において行われ、その場合形成される生成物は加水分解されやすい部分を含む。しかしながら、場合によりエステル化はジエチルイソプロピルアミンのようなヒンダード塩基の存在下に行うことができる。適当なエステル化活性化剤にはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）が包含される。反応は典型的には１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはＤＭＦのような極性溶媒中に行う。反応は一般的に周囲温度未満または周囲温度、即ち、約−２０℃〜２５℃の温度範囲で行う。
【００９８】
或いは、スキームＦの工程Ｆ４において、エステル化反応は適当な触媒の存在下穏やかな塩基性の条件下に行うこともできる。適当な塩基には炭酸セシウムおよび炭酸カリウムが包含される。任意の触媒にはヨウ化カリウムが包含される。反応は典型的には約４０℃〜約８０℃の温度範囲で行う。
【００９９】
更に別の経路において、スキームＦの工程Ｆ５およびＦ７は本発明のインドール化合物１１Ａの製造のため別の方法を説明するものである。スキームＦの工程Ｆ５において、カルボン酸誘導体をまずエステル化してペンタフルオロフェニルエステル誘導体１４を形成する。反応は典型的にはエステル化剤としてピリジンおよびペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートのような有機塩基の存在下に行う。反応は典型的には２０℃〜３０℃のような周囲温度で行う。
【０１００】
スキームＦの工程Ｆ７において、ペンタフルオロフェニルエステルを水素化ナトリウムのような塩基の存在下に所望のエステル化剤と反応させることにより所望のインドール化合物１１Ａを形成する。この反応のために適する典型的な溶媒はＮＭＰまたはＤＭＦを包含する。反応は一般的に周囲温度未満で、典型的には約−２０℃〜０℃の範囲で行う。
【０１０１】
スキームＦの工程Ｆ８において、インドール化合物１１Ａを本明細書において定義したＲ部分で１位窒素において置換し、所望のインドール化合物１５を形成する。知られたＮ−置換反応の何れかをこの目的のために使用できる。典型的には、Ｎ−アルキル化は未置換のインドール化合物をヨードアルカンまたはアルキルスルフェートのような適当なアルキル化剤と反応させることにより行うことができる。このようなアルキル化剤の特定の例にはヨードメタン、ヨードエタン、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、メチルトリフレート等が包含される。反応は典型的にはＤＭＦのような適当な極性溶媒中約０℃でカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に行う。
【０１０２】
【化２８】
2005529135.tif 000030
【０１０３】
スキームＧは本発明の種々のインドール化合物の製造のための別の好ましい方法を説明するものである。スキームＧの工程Ｇ１において、所望の置換２−アミノ−ベンゾニトリルを、エタノールのような適当な有機溶媒中、重炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下、そして、ヨウ化ナトリウムのような触媒の存在下にブロモ酢酸エチルのようなα−ハロカルボン酸エステルと反応させる。反応は一般的には約６０℃〜１２０℃の温度範囲で行う。より高い反応温度が望ましい場合はより高沸点の溶媒を用いることができる。一般的に、より高い温度は反応速度を加速し、より短い反応時間となる。
【０１０４】
スキームＧの工程Ｇ２において、Ｎ−置換されたベンゾニトリル誘導体１０を窒素のような不活性雰囲気下ＴＨＦのような溶媒中カリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基の存在下に環化反応に付す。典型的には反応温度は氷のような何れかの適当な冷却剤を用いて反応混合物を冷却することにより、周囲温度、即ち約２５℃、またはそれ未満に維持する。得られた置換インドール誘導体３を単離する。
【０１０５】
スキームＧの工程Ｇ３において、置換インドール誘導体３をスキームＥに記載したとおりＮ−置換反応に付す。これは典型的には４−クロロピリジンのような適当なハロ化合物にインドール誘導体３を反応させて相当するピリジニルアミノ化合物１１を形成することにより行うことができる。この置換反応は典型的にはＮＭＰのような適当な有機溶媒中で行う。反応は典型的には高められた温度、一般的には約８０℃〜１２０℃の範囲で行う。
【０１０６】
スキームＧの工程Ｇ４において、Ｎ−置換化合物１１を加水分解してインドール化合物１２のカリウム塩を形成する。この工程はスキームＦの工程Ｆ１において上記したものと同様である。加水分解は好ましくは溶媒としてのエタノール中水酸化カリウムを用いて行う。
【０１０７】
スキームＧの工程Ｇ５において、カリウム塩１１を周囲温度の反応温度で塩酸のような
適当な酸で処理することにより遊離のカルボン酸１３を製造する。
【０１０８】
【化２９】
2005529135.tif 000031
【０１０９】
スキームＨは本発明のベンゾ（ｂ）チオフェン化合物１６および１７の製造のための２種の操作法を示している。原料である置換３−アミノベンゾ（ｂ）チオフェン１５は当該分野で知られた種々の方法により製造できる。例えば上記した米国特許５,３２８,９２０号は数種のこのような操作法を記載している。
【０１１０】
スキームＨの工程Ｈ１において、置換３−アミノベンゾ（ｂ）チオフェン１５をリチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基と反応させて化合物１５のアニオンをインサイチュで発生させる。この反応は典型的には、一般的に約−１２０℃〜０℃の周囲温度未満の反応温度において行う。反応はまた、窒素のような不活性雰囲気下、そして非極性の溶媒、例えばエーテル系溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、アルカン溶媒、例えばヘプタン、ヘキサン等、および、芳香族炭化水素、例えばエチルベンゼンまたはこれらの組み合わせのような溶媒中で行う。この工程においてこのようにして形成された化合物１５のアニオンを次に何れかの所望のカルボン酸エステル、例えば炭酸ジアルキル、例えば炭酸ジエチルと反応させる。これにより化合物１６が得られる。
【０１１１】
或いはスキームＨの工程Ｈ２において、化合物１５をアルキルリチウムのような適当な塩基と反応させてアニオンを生成し、これを二酸化炭素と反応させて遊離のカルボン酸化合物１７を形成する。化合物１５のアニオンは典型的には上記した周囲温度未満の反応条件下に形成し、次に、ドライアイス、即ち固体形態の二酸化炭素と反応させる。
【０１１２】
本発明はまた製薬上許容しうる担体と組み合わせて本発明の化合物１種または１種より多くを含有する医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経腸溶液または懸濁液、計量されたエアロゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注射装置または座剤のような単位剤型であり；経口、非経腸、鼻内、舌下または直腸投与のため、または吸入器や吸引器による投与のためのものである。或いは、組成物は週一回または月１回投与のために適する剤型で提供してよく；例えば、活性化合物の不溶性の塩、例えばデカノエート塩を適用して筋肉注射用のデポ製剤を得てよい。活性成分を含有する崩壊性の重合体も包含される。錠剤のような固体組成物の製造のためには、主要活性成分を薬品用担体、例えば従来の錠剤成分、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム類、および他の薬品用希釈剤、例えば水と混合することにより本発明の化合物または製薬上許容しうるその塩の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備形成組成物を均質であると称する場合、これは、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散しており、これにより組成物を錠剤、丸薬およびカプセルのような等しく有効な単位剤型に容易に細分できることを意味する。
【０１１３】
次にこの固体予備製剤組成物を本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記した型の単位剤型に細分する。好ましい単位剤型は活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有する。新しい組成物の錠剤または丸薬は、コーティングするか、その他の複合化を行うことにより長時間作用する利点を与えられる剤型とすることができる。例えば、錠剤または丸薬は内部薬剤成分および外部薬剤成分を含有することができ、後者は前者を包囲するエンベロープの形態とする。２成分は胃において崩壊に抵抗し、内部の成分を未損傷のまま十二指腸まで送るか、放出を遅延させるための腸溶性の層により分離することができる。このような腸溶性の層またはコーティングのために種々の物質が使用でき、そのような物質には多数の重合体の酸および重合体の酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が包含される。
【０１１４】
本発明の新しい組成物が経口投与または注射により投与するために配合してよい液体剤型は、水溶液、適当にフレーバー添加されたシロップ、水性または油性の懸濁液、および、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナツ油のような食用油のフレーバー添加乳液、並びにエリキシルおよび同様の薬剤用ベヒクルである。水性懸濁液のための適当な分散剤または懸濁剤には、合成または天然のガム類、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが包含される。
【０１１５】
本発明の医薬組成物の好ましい投与は鼻内経路によるものである。鼻内経路により医薬組成物を投与する何れかの知られた方法を用いて本発明の組成物を投与することができる。
【０１１６】
本明細書に記載した種々の疾患状態の治療においては、適当な用量水準は一日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に一日当たり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。組成物は一日当たり１〜４回の用法で投与してよい。
【０１１７】
生物学的実施例
以下の試験プロトコルを用いて本発明の化合物の生物学的特性を確認する。
【０１１８】
第１の方法は検出可能な蛋白の発現を可能とする条件下で検出可能な蛋白をコードする遺伝子に作動可能に連結した外因性ヒトインターロイキン−４プロモーターの少なくとも１００個の連続したヌクレオチドを有するベクターを含む細胞に化合物を添加すること、および、検出可能な蛋白を検出することを包含する。
【０１１９】
適当な検出可能な蛋白には、染色法のような標準的な実験室手法により測定できる蛋白、例えばβ−ガラクトシダーゼ、イムノアッセイによるもの、例えばＦＬＡＧタグ蛋白、ルミネセント蛋白、例えばルシフェラーゼまたはＧＦＰを包含する。
【０１２０】
検出可能な蛋白の相対量は検出可能な蛋白のための適当な標準的実験室手法、例えば免疫化学またはルミネセンスによる方法を用いて直接測定できる。或いは、検出可能な蛋白の相対量は検出可能な蛋白に相当するｍＲＮＡまたはｃＤＮＡの濃度を測定することによ
り間接的に測定できる。
【０１２１】
本発明の方法において使用する蛋白は内因的に検出可能な蛋白を発現しないことが好ましい。しかしながら、別の実施形態においては、試験条件は、化合物を細胞に添加した場合に内因性蛋白が発現されないように変更してよい。
【０１２２】
本発明の方法において使用する蛋白は細胞培養技術が可能な細胞である。適当な細胞の入手元はよく知られており、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）および他のベンダーを含む。適当な細胞の例は、標準的な培養細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、リンパ球、Ｔ細胞、ネイティブのＴ細胞、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、マクロファージまたは他の免疫系由来細胞を包含する。一般的にはヒトの細胞が好ましい。初代細胞もまた本発明において使用してよい。
【０１２３】
哺乳類細胞の使用がＴｈ２サイトカイン１種以上を調節できる化合物の発見のための試験のセットアップにおいて好ましい。初代細胞の使用はこのような試験においてより好ましく、ヒト細胞の使用はこのような試験において特に好ましい。
【０１２４】
細胞は身体の何れの組織に由来のものであってもよいが、一般的に細胞は免疫系由来、例えばリンパ球、Ｔ細胞、ネイティブＴ細胞、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、マクロファージまたは他の免疫系由来細胞であることが好ましい。
【０１２５】
検出可能な蛋白は、例えばβ−ガラクトシダーゼ、ＦＬＡＧタグ蛋白、ルシフェラーゼまたはＧＦＰのような、上記した直接測定可能または検出可能な蛋白であってよい。或いは、検出可能な蛋白は、経路を開始する蛋白であって、その開始が検出可能であるような間接的に測定可能であってよい。後者の例は、発現が第２の遺伝子の検出可能なアップまたはダウンレギュレートされた転写を可能とする転写因子である。間接的に測定可能な蛋白は表現型の変化、例えばアポトーシスを包含してよい。
【０１２６】
本発明の１つの実施形態において、検出可能な蛋白の濃度を化合物の非存在下の検出可能な蛋白の濃度と比較する。
【０１２７】
本発明の別の実施形態においては、検出可能な蛋白の濃度は比較対照化合物の存在下の検出可能な蛋白の濃度と比較する。比較対照化合物はシクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６ラパマイシンのようなＴｈ２サイトカインの知られた調節物質であってよく、または、Ｔｈ２サイトカインのこれまで知られていない調節物質であってよい。
【０１２８】
本発明のＴｈ２サイトカインはＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３である。
【０１２９】
以下の生物学的実施例において、以下の略記法を用いる。
【０１３０】
Ａｌ（ＯＨ）3    水酸化アルミニウム
抗ＤＮＰ         抗ジニトロフェニル抗体
抗ＯＶＡ         抗オブアルブミン抗体
ＢＡＬＦ         気管支肺胞洗浄液
ＣｓＡ           シクロスポリンＡ
ＤＭＳＯ         ジメチルスルホキシド
ＤＮＰ−ＫＬＨ   ジニトロフェノールキーホルリンペットヘモシアニン
ＥＤ50           ５０％有効用量
ＥＬＩＳＡ       酵素結合免疫吸着試験
ＧＦＰ           緑色蛍光蛋白
ＩＣ50           ５０％抑制濃度
ＩＦＮ−γ       インターフェロン−γ
ＩｇＥ           免疫グロブリンＥ
ＩｇＧ１         免疫グロブリンＧ１
ＩｇＧ２ａ       免疫グロブリンＧ２ａ
ＩＬ−４         インターロイキン−４
ＩＬ−５         インターロイキン−５
ＩＬ−１３       インターロイキン−１３
ｉ．ｎ．         鼻内
ｉ．ｐ．         腹腔内
ｉ．ｖ．         静脈内
ＬＤ50           ５０％致死用量
ＮＹ−１         ＮＹ−Ｔｈ１と名付けられたＴｈ１細胞系統
ＮＹ−２         ＮＹ−Ｔｈ２と名付けられたＴｈ２細胞系統
ＰＣ400          ベースラインより４００％までＳＲLを増大させるカルバコール後の濃度
ｐ．ｏ．         経口（ｐｅｒ  ｏｓ）
ＰＨＡ           フィトヘマグルチニン
ＲL              肺における抵抗性（肺の）
ＳＤ             標準偏差
ＳＥ             標準誤差
ＳＥＭ           平均の標準誤差
ＳＴＡＴ−６     シグナル伝達性転写因子−６
ＳＲL            肺における特異的抵抗性
ｓ．ｃ．         皮下
Ｔｈ             Ｔヘルパー
Ｔｈ１           Ｔ−ヘルパー１
Ｔｈ２           Ｔ−ヘルパー２
【０１３１】
Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＩＬ−４ルシフェラーゼ試験
ＩＬ−４ルシフェラーゼ試験を用いてＩＬ−４転写の程度を調節する化合物をスクリーニングできる。遺伝子発現を転写調節するために有効であり、これにより細胞において発現される遺伝子にコードされる蛋白の濃度に影響する化合物のスクリーニングのために数種類のルシフェラーゼ試験が開発されている。例えば、転写試験法を用いて１１塩基対のＤＮＡ配列モチーフがＴ細胞活性化シグナルに関わっているヒトＩＬ−４遺伝子に関与していることが明らかにされており、Ａｂｅ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９２），８９，２８６４−２８６８を参照できる。更にまた、ＪｕｒｋａｔＴ細胞のｃＤＮＡ発現ライブラリをスクリーニングし、ＮＦ−ＩＬ−６をコードするｃＤＮＡを単離することにより、核因子ＩＬ−６（ＮＦ−ＩＬ−６）が、Ｔ細胞中のヒトＩＬ−４プロモーターの転写活性化に関与することが明らかにされており、Ｄａｖｙｄｏｖ，Ｉ．Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（１９９５），１５５（１１），５２７３−５２７９を参照できる。
【０１３２】
他のプロモーター部位によりＴ細胞特異的発現への寄与はルシフェラーゼ遺伝子に連結したＩＬ−１３プロモーターコンストラクトを用いた一過性発現試験において評価されており、これはまずコア結合因子（ＣＢＦ）部位に着目し、これはＴ細胞活性化の際にインビボでフットプリントされ、Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６），２７１（１４），１４０２０−１４０２７を参照できる。近年、ヒトＩＬ−４プロモーターがＩＬ−４陽性Ｔ細胞中で異なる転写活性を示す複数の対立遺伝子型において存在することが報告されており、Ｓｏｎｇ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（１９９６），１５６（２），４２４−４２９を参照できる。より最近では、米国特許５,８６３,７３３号および５,９７６,７９３号が遺伝子発現を転写調節し、遺伝子発現調節因子として可能な物質を発見する方法を開示している。
【０１３３】
ヒトＩＬ−４遺伝子プロモーターの単離：
ＩＬ−４遺伝子プロモーターのヌクレオチド−６６３５〜＋６６を含む６．７ｋｂのフラグメント（図４Ａ〜４Ｅ、配列番号１）を、ＩＬ−４特異的な５’末端バイアスのプローブを用いてＢＩＯＳ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）より入手したヒトゲノムＰ１ライブラリ、クローンＦ０１７８から単離した（Ａｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（１９８９），１４２，２７４−２８２）。プロモーターコンストラクトはそれぞれ５．５および１．２ＫＢのＥｃｏＲＩ制限フラグメント２種をライゲーションすることにより作成した。ＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を１．２ＫＢのＥｃｏＲＩフラグメントの３’末端に付加し、ｐＧＬ３Ｎｅｏのマルチクローニング領域の同様の部位にクローニングした。同様にして、ＸｈｏＩ制限部位を５．５ＫＢのＥｃｏＲＩフラグメントの５’末端に付加し、ｐＧＬ３Ｎｅｏ上のＸｈｏＩ部位にクローニングした。ＩＬ−４プロモーターコンストラクトは配列決定により確認した。
【０１３４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞をＲＰＭＩ１６４０，Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、カタログ番号：１１８７５−０９３；１０％  ＦＢＳ  Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、カタログ番号：１６０００−０９６；１％抗生物質／抗真菌剤、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、カタログ番号：１５２４０−０９６中で生育させ、Ｓｔａｙｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５），９２，３６０６−３６１０のプロトコルに従って上記ＤＮＡでトランスフェクトし、８００  μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ，Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、カタログ番号：１０１３１−０３５）で選択した。モノクローナル系統１Ｆ７、Ｆ８およびＣ５を安定にトランスフェクトされたポリクローナル集団から限界希釈法により得て、試験に用いた。モノクローナル細胞系統は上記した培地中、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下で培養した。
【０１３５】
ＩＬ−４６．７Ｌｕｃモノクローナル系統を２日間１００,０００個／ｍｌで播種された１５０ｃｍの通気したＴフラスコ中生育させた。細胞を採取し、新しい培地に再懸濁し、９６穴プレート中１２０μＬ容量中５０,０００個／ウェルの密度でプレーティングし、１６時間生育させた。被験化合物を１５μＬ容量中３連または４連で培地中に添加した（ＤＭＳＯ集濃度０．５％中）。典型的には、用量応答曲線は３濃度（１０、１および０．１μＭ）または５濃度（１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭ）を用いて作成した。次に培養物を８時間２５μＬ中５０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ，Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｐ−８１３９）；および１．０μＭカルシウムイオノフォア（Ａ23187,Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｃ−７５２２）で刺激した。刺激過程は５０μＬの１×細胞溶解緩衝液（２５ｍＭトリスホスフェート、ｐＨ７．８、２．０ｍＭＤＴＴ、２．０ｍＭＥＤＴＡ、１００ｍｌ／Ｌグリセロール、１．０％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ｖ／ｖ））の添加により停止させた。細胞を５分間細胞溶解緩衝液の存在下にインキュベートし、ピペッティング操作を５回繰り返すことにより完全に細胞溶解した。細胞溶解液のうち１００μＬを白色ルミノメータープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）に移し、Ｄｙｎａｔｅｃｈルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。基質であるルシフェラーゼ試薬（４７０μＭルシフェリン、５３０μＭＡＴＰ、２７０μＭ補酵素Ａおよび３３．３ｍＭＤＴＴ）を２×ルシフェラーゼ試験緩衝液（２０ｍＭトリシン、１．０７ｍＭ（ＭｇＣＯ3）4Ｍｇ（ＯＨ）2・５Ｈ2Ｏ、２．６７ｍＭＭｇＳＯ4、０．１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．８）中に溶解した。
【０１３６】
全実験プレートには非誘導および誘導された対照ウェルが包含されていた。更にＣｓＡ（シクロスポリンＡ、Ｓｉｇｍａカタログ番号：Ｃ−３６６２）を１、０．３、０．１、
０．０３および０．０１μＭの濃度で陽性対照としてプレート上で使用した。
【０１３７】
分析結果：５−６倍の誘導（非刺激に対する刺激の比率により決定）が６．７ＩＬ−４−Ｌｕｃにおいて観察された。試験により得られた結果は％活性として表示した。
(化合物存在下のルシフェラーゼ活性)−(非誘導の平均)／(誘導対照の平均)−(非誘導の平均)×１００
【０１３８】
第１の試験においてはヒトＪｕｒｋａｔ細胞系統にトランスフェクトされたヒトＩＬ−４プロモーターに連結したレポーター遺伝子、ルシフェラーゼの濃度を調節する化合物の能力の作用を測定した。この試験を用いて、２５０個の陽性化合物がＩＬ−４の濃度を調節可能であることがわかった。
【０１３９】
別の試験を用いて更に他のＴｈ２サイトカイン、例えばＩＬ−１３を調節する化合物の能力を検索するか、Ｔｈ１サイトカイン、例えばＩＦＮ−γを調節する化合物の能力を検索できる。
【０１４０】
表１において、ＩＬ−４、ＩＬ−１３およびＩＦＮ−γでトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞の遺伝子発現に対する本発明の化合物の作用を示す。
【０１４１】
【表１】
2005529135.tif 000032
【０１４２】
ＩＦＮ−γＬｕｃ試験：
ヌクレオチド−３２１８〜＋１２８を含むヒトＩＦＮ−γプロモーターフラグメントをｐＧＬ３ＮＥＯ（ＳｓｔＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ）にクローニングし、ＩＦＮ−γＬｕｃを作成した。Ｊｕｒｋａｔ細胞（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％抗生物質／抗真菌剤中で生育）を上記ＤＮＡでトランスフェクトし（Ｓｔａｙｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５）、９２、３６０６−３６１０のプロトコルによる）し、８００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）で選択した。モノクローナル系統を安定にトランスフェクトされたポリクローナル集団から分離し、試験に用いた。モノクローナル細胞系統は上記した培地中、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下で培養した。
【０１４３】
２．３ＩＦＮ−γＬｕｃを含むＪｕｒｋａｔ（モノクローナル系統）をウェル当たり１２０μＬ中５０,０００個の密度でプレーティングし、１６時間生育させた。次に培養物を培地１０μＬ中１０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１．０μｍのカルシウムイオノフォアＡ23187で８時間刺激した。刺激過程は５０μｌの１×細胞溶解緩衝液（２５ｍＭトリスホスフェート、ｐＨ７．８、２．０ｍＭＤＴＴ、２．０ｍＭＥＤＴＡ、１００ｍｌ／Ｌグリセロール、１．０％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ｖ／ｖ））で停止させた。細胞を５分間細胞溶解緩衝液存在下にインキュベートし、ピペッティング操作を５回繰り返すことにより完全に細胞溶解した。細胞溶解液のうち１００μＬを白色ルミノメータープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）に移し、Ｄｙｎａｔｅｃｈルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。基質であるルシフェラーゼ試薬（７．１ｍｇルシフェリン、１４．６ｍｇＡＴＰ、１０．４ｍｇ補酵素Ａおよび２５０ｍｇＤＴＴ、５０ｍｌ容量中）を２×ルシフェラーゼ試験緩衝液（１４．３３ｇトリシン、２．０７ｇ（ＭｇＣＯ3）4Ｍｇ（ＯＨ）2・５Ｈ2Ｏ、２．６３ｇＭｇＳＯ4、０．１５ｇＥＤＴＡ、水２Ｌ中、ｐＨは７．８に調整）に溶解した。
【０１４４】
この試験を用いて化学物質ライブラリからアゴニストまたは拮抗剤をスクリーニングするために、化合物の所望の用量をＰＭＡ／Ａ23187ミックスとともに直接添加した。
【０１４５】
２０倍超の誘導（非刺激に対する刺激の比により決定）がＩＦＮ−ｇＬｕｃで観察された。ＨＴＰＳで得られた結果は所定の濃度（ｖｉｚ．：０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）において対照のパーセントとして表示する。
参考文献：  Ｓｔａｙｎｏｖ，Ｄ．Ｚ．，Ｃｏｕｓｉｎｓ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｔ．Ｋ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５），９２，３６０６−３６１０．
【０１４６】
ＩＬ−１３Ｌｕｃ試験
ヌクレオチド−２１５４〜＋５３を含むヒトＩＬ−１３プロモーターフラグメント（Ｄｕｌｇａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，（１９９６），８７，３３１６−３３２６に記載）をｐＧＬ３ＮＥＯ（ＫｐＮＩ／ＨｉｎｄＩＩＩ）にクローニングして２．１ＩＬ−１３Ｌｕｃを作成した。Ｊｕｒｋａｔ細胞（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％抗生物質／抗真菌剤中で生育）を上記ＤＮＡでトランスフェクトし（Ｓｔａｙｎｏｖ  ｅｔ
ａｌ．．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５）、９２、３６０６−３６１０のプロトコルによる）し、８００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）で選択した。モノクローナル系統を安定にトランスフェクトされたポリクローナル集団から誘導し、試験に用いた。モノクローナル細胞系統は上記した培地中、４００μｇ／ｍｌのＧ４１８の存在下で培養した。
【０１４７】
２．１ＩＬ−１３Ｌｕｃを含むＪｕｒｋａｔ（モノクローナル系統）をウェル当たり１２０μＬ中５０，０００個の密度でプレーティングし、１６時間生育させた。次に培養物を培地１０μＬ中１０ｎｇ／ｍｌのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１．０μＭのカルシウムイオノフォアＡ23187で８時間刺激した。刺激過程は５０μｌの１×細胞溶解緩衝液（２５ｍＭトリスホスフェート、ｐＨ７．８、２．０ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、２．０ｍＭエチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、１００ｍｌ／Ｌグリセロール、１．０％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（ｖ／ｖ））で停止させた。細胞を５分間細胞溶解緩衝液存在下にインキュベートし、ピペッティング操作を５回繰り返すことにより完全に細胞溶解した。細胞溶解液のうち１００μＬを白色ルミノメータープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）に移し、Ｄｙｎａｔｅｃｈルミノメーターでルシフェラーゼ活性を測定した。基質であるルシフェラーゼ試薬（７．１ｍｇルシフェリン、１４．６ｍｇＡＴＰ、１０．４ｍｇ補酵素Ａおよび２５０ｍｇＤＴＴ、５０ｍｌ容量中）を２×ルシフェラーゼ試験緩衝液（１４．３３ｇトリシン、２．０７ｇ（ＭｇＣＯ3）4Ｍｇ（ＯＨ）2・５Ｈ2Ｏ、２．６３ｇＭｇＳＯ4、０．１５ｇＥＤＴＡ、水２Ｌ中、ｐＨは７．８に調節）に溶解した。
【０１４８】
この試験を用いて化学物質ライブラリからアゴニストまたは拮抗剤をスクリーニングするために、化合物の所望の用量をＰＭＡ／Ａ23187ミックスとともに直接添加した。
【０１４９】
１５倍超の誘導（非刺激に対する刺激の比により決定）がＩＬ−３Ｌｕｃで観察された。ハイスループットスクリーニング（ＨＴＰＳ）で得られた結果は所定の濃度（ｖｉｚ．：０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）において対照のパーセントとして表示する。
参考文献：Ｓｔａｙｎｏｖ，Ｄ．Ｚ．，Ｃｏｕｓｉｎｓ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｅ，Ｔ．Ｋ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９５），９２，３６０６−３６１０。
【０１５０】
第２の方法では、検出可能な蛋白の発現を可能とする条件下、特定のＩＬ−４蛋白中に検出可能なサイトカインを分泌する一次ヒト細胞に化合物を添加し、検出可能な蛋白を検出する。
【０１５１】
ヒト初代Ｔｈ１およびＴｈ２細胞の作成および使用：
本明細書に記載されている方法は、初代ヒト末梢血液細胞のＴｈ１およびＴｈ２細胞への分極、および、薬剤スクリーニングができるような十分大量のＴｈ１およびＴｈ２細胞、例えば数百万個の細胞の作成を可能とする。該略を述べれば、健常者ドナーのドナー末梢血液単核細胞から単離されたＣＤ４+ＣＤ４５ＲＡ+Ｔ細胞を抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体および種々の成長因子の存在下に成育させ、これら２種の細胞型の既知サイトカインプロファイルにより決定されるＴｈ１様またはＴｈ２様の表現型の何れかを得た。初代ヒトＴｈ１細胞はＩＦＮ−γおよびＩＬ−２を分泌したが、初代ヒトＴｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−３および酵素結合免疫吸着試験（ＥＬＩＳＡ）で測定可能な基礎量のＩＦＮ−γを分泌した。
【０１５２】
ヒト血液からのＴｈ１およびＴｈ２細胞系統の作成および維持：
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｃｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）によりヒト血液より調製した。細胞を２回Ｈａｎｋｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で洗浄し、計数した。
【０１５３】
ナイーブのＴ細胞（ＣＤ４+／ＣＤ４５ＲＡ）を以下の抗体およびＤｙｎａｂｅａｄｓを用いて調製した。即ち、抗ＣＤ８、抗ＨＬＡ−ＤＲ、（ＨＬＡとはヒト白血球抗原）抗ＣＤ１４、抗ＣＤ１６、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ４５ＲＯ抗体（全てＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓより入手、１−２μｇ／ｍｌ）を細胞に添加し、細胞を３０分間氷上に維持した。細胞を２回ＨＢＳＳで洗浄し、ヤギ抗マウスＩｇビーズ(ビーズ：標的比、５：１）を添加した。細胞およびビーズを２０分間４℃でゆっくり回転させた（Ｄｙｎａｌのプロトコルに従う）。上澄みを除去し、新しいヤギ抗マウスＩｇビーズを上澄みに添加し、これを２０分間４℃でゆっくり回転させた。細胞を計数し、フローサイトメトリー分析により表現型を特性づけた。典型的には、ＣＤ４+／ＣＤ４５ＲＡ+細胞の陰性選択の純度は、９６％であった。ＣＤ８+、ＣＤ１４+、ＣＤ１６+ＣＤ１９+およびＣＤ４５ＲＯ+細胞の汚染は検出限界未満であった（＜０．１％）。
【０１５４】
Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞の作成：２４穴プレートを３００μＬの抗ＣＤ３Ａｂ（１０μｇ／ｍｌ、ＰＢＳ中１〜２時間、３７℃、または、一夜４℃）でコーティングし、ＰＢＳで２回洗浄した。ＲＰＭＩ中１０6個／ｍｌの密度のＣＤ４+／ＣＤ４５ＲＡ+細胞を調製し、
１０％Ｈｙｃｌｏｎｅ血清／グルタミンおよび１−２μｇ／ｍｌ抗ＣＤ２８抗体を含有するＲＰＭＩ培地に添加した。細胞を２分した。Ｔｈ１細胞については抗ＩＬ−４抗体（１−２μｇ／ｍｌ）、ＩＦＮ−γ（１μｇ／ｍｌ、または５０００単位／ｍｌ）をウェルに添加した。Ｔｈ２細胞については、ＩＬ−４（１００−２００ｎｇ／ｍｌ）、抗ＩＦＮ−γ中和抗体（１−２μｇ／ｍｌ）、抗ＩＬ−１２中和抗体（１−２μｇ／ｍｌ）をウェルに添加した。細胞を３７℃で２〜３日間インキュベートした。細胞を新しいウェルに移し、ＩＬ−２含有培地を一日おきに供給し、培養物を必要に応じて１：２または１：３に分割することにより２週間２００単位／ｍｌのＩＬ−２中で生育させた。分極の程度はＰａｒｍｉｎｇｅｎ  より入手した抗ＩＦＮ−γおよび抗ＩＬ−４抗体で細胞を細胞内染色し、そして、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）のフローサイトメトリーを用いて製造元の説明書に従って測定した。細胞は以下に記載するとおり第１４日および２８日にＰＨＡおよび同種抗原で刺激した。第２の同種刺激の８日後、細胞を用いて化合物のスクリーニングを行うか、または後の使用のために凍結した。化合物の試験のためには、所定のドナー（ＮＹＴｈ１およびＮＹＴｈ２）に由来する大量のＴｈ１およびＴｈ２細胞を増殖させ、液体窒素中、細分して凍結した。細胞は必要時に解凍して培養した。解凍した細胞は同種抗原／ＰＨＡ複合物で刺激した。細胞は培養８〜１０日の後に化合物スクリーニングに用いた。
【０１５５】
同種異系細胞による再刺激：同種抗原として使用するべきヒトＰＢＭＣをＦｉｃｏｌｌ分離により新しく採取した血液から単離した。細胞を５０μｇ／ｍｌのマイトマイシンＣを含有する培地中に再懸濁し、３７℃で４０分間インキュベートし、次に十分洗浄して全てのマイトマイシンＣを除去した。細胞を計数し、１０μｇ／ｍｌのＰＨＡおよび２００単位／ｍｌのＩＬ−２を含有する倍地中終濃度２×１０6個／ｍｌまで希釈した。Ｔｈ１またはＴｈ２細胞（３×１０5個／ｍｌ）を２４穴プレート中１：１の比で上記ＰＢＭＣと混合し、３７℃でインキュベートした。このようにして形成された細胞を典型的には８〜１０日後に化合物の試験に用いた。
【０１５６】
化合物試験：
実験前日、９６穴のＦａｌｃｏｎ組織培養プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をウェル当たり１００マイクロリットルのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）抗体でコーティングし、４℃で保存した。
【０１５７】
試験当日、抗ＣＤ３抗体コーティングプレートを１回ＰＢＳで洗浄し、可溶性の抗ＣＤ３抗体を全て除去した。Ｔ細胞を遠心分離し、ＩＬ−２を含有しない１６４０ＲＰＭＩ細胞培養用培地（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、計数し、終濃度１×１０6個／ｍｌとなるように再懸濁した。本発明の化合物の保存溶液（１０ｍＭ濃度）を０．１％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中１０μＭの終濃度に希釈し、ＩＣ50測定のために７段に渡る３倍希釈物を用いて滴定した。全ての化合物および対照を３連で試験した。対照ウェルは０．２５％エタノール、０．１％ＤＭＳＯ、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８刺激細胞（陽性対照として使用）または未刺激の細胞（陰性対照）の３連よりなるものとした。７段に渡り滴定したエタノール中シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（１μＭ濃度）を各試験の第１のプレート内にプレート対照として含めた。同時刺激物質としての１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体（Ｒ＆Ｄ
Ｓｙｓｔｅｍｓ）を全ウェルに添加し、１×１０5個の１００マイクロリットルを各ウェルにピペッティングした。
【０１５８】
細胞を５％ＣＯ2雰囲気中３７℃でインキュベートした。４８時間後、ＥＬＩＳＡ試験のために上澄みを除去した。％対照は３連の平均ＯＤからバックグラウンドを差し引くことにより求め、対照の平均ＯＤマイナスバックグラウンドと比較し、即ち（ｘ化合物ＯＤ−バックグラウンド）／（ｘ対照ＯＤ−バックグラウンド）Ｘ１００ＩＬ−５（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）、ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＩＬ−１３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびＩＦＮ−γ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をＥＬＩＳＡキットにより測定し、結果を％対照として表示した。４８時間後、残余の細胞を用い、Ｐｒｏｍｅｇａより購入した非放射性ＭＴＳＡｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して「生存性試験」を行った。生存細胞は増殖を継続するため、結果は表中では「増殖」と表示した。（毒性化合物がＴｈ細胞の増殖を抑制した。）
【０１５９】
表２において、本発明の化合物、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のヒト初代Ｔｈ２細胞に対する作用を示した。Ｔｈ２細胞は方法の本発明
の化合物の非存在下または存在下、セクションに記載したとおり、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８で活性化した。刺激後４８時間に標準的ＥＬＩＳＡによるサイトカイン測定のために上澄みを採取した、細胞数は更に２０時間残余の細胞をインキュベートすることによりＭＴＳＡｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。３連の培養の標準偏差を示す。
【０１６０】
【表２】
2005529135.tif 000033
【０１６１】
表３においては１０種の異なる実験から得た複合データを示す。Ｔｈ２細胞は上記した通り活性化した。標準偏差は１５％未満であり、従って記載しなかった。対照として非選択性のサイトカイン阻害剤ＣｓＡを使用した。本発明の化合物３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸はＩＬ−４を選択的に抑制したが、ＩＦＮ−γおよび細胞増殖は抑制しなかったのに対し、ＣｓＡはＩＬ−４、ＩＦＮ−γおよび細胞増殖を抑制した。
【０１６２】
【表３】
2005529135.tif 000034
【０１６３】
表４において本発明の化合物である３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸のヒト初代ＮＹＴｈ１細胞に対する作用を示す。ＮＹＴｈ１細胞は表１および２に記載するとおり抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８で活性化した。全て３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いた８種の異なる実験から得られたデータを合わせた。標準偏差は１５％未満であり、従って記載しなかった。非特異的免疫抑制剤であるＣｓＡを対照として使用した。これらの実験は本発明の化合物がＴｈ１細胞に対して作用を有さないことを示している。
【０１６４】
【表４】
2005529135.tif 000035
【０１６５】
表５においてヒト初代Ｔｈ２細胞に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の数種の緊密な類縁体の作用を示す。細胞は本発明の化合物の非存在下または存在下に方法のセクションで記載したとおり抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８で活性化し、結果はＩＣ50としてμＭ単位で示した。標準偏差は１５％未満であり、従って記載しなかった。これよりわかるとおり、本発明の種々の化合物はＩＬ−４の発現を選択的に抑制し、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と同様の選択性の特徴を有する。
【０１６６】
【表５】
2005529135.tif 000036
【０１６７】
表６において定常状態のＩＬ−４ｍＲＮＡ濃度に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の作用を示す。ヒトＴｈ２細胞を１８時間、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の１０μＭ溶液または１００ｎＭシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の存在下、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８で活性化した（方法に記載の通り）。ＲＮＡは採取した細胞から単離し、ＴａｑｍａｎによりＩＬ−４メッセージについて分析した。ＧＡＰＤＨメッセージを標準化のための内標準として使用し
た。％活性は非薬剤投与の抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８刺激Ｔｈ２細胞の数値を１００％として計算した。表６は２つの独立した実験から得たデータをまとめたものである。第２の実験において、ＩＬ−４蛋白濃度は前記したとおり培養上澄み中の標準的ＥＬＩＳＡによっても測定した。結果は３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が初代ヒトＴ細胞においてＩＬ−４ｍＲＮＡを抑制することを示している。
【０１６８】
【表６】
2005529135.tif 000037
【０１６９】
本発明において利用する第３の試験はインビトロ細胞毒性試験を含む。この試験は接触抑制された非分裂の３Ｔ３線維芽細胞に対する本発明の毒性活性を評価するために化合物を更に特徴づけるものである。他の毒性試験も使用してよい。
【０１７０】
３Ｔ３線維芽細胞を殺傷する化合物はいずれもその後の試験から除外した。
【０１７１】
接触抑制されたＳｗｉｓｓ３Ｔ３線維芽細胞はＡＴＣＣより購入した。細胞は１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）を添加した１６４０ＲＰＭＩ中に維持培養した。
【０１７２】
試験当日、細胞をトリプシン処理によりフラスコから脱着させ、培地で洗浄し、計数した。ウェル当たり２．５×１０4個含む１００マイクロリットルをＦａｌｃｏｎブランドの９６穴組織培養プレートにいれ、細胞を２日間、または、コンフルエントとなるまで５％ＣＯ2中３７℃でインキュベートした。
【０１７３】
試験第２日に、培地７５マイクロリットルを各ウェルに添加し、１０〜０．０１μＭの範囲の濃度で被験化合物２５μＬを添加した。全ての化合物の希釈物は３連で試験した。対照群には１０μＭメトトレキセート（Ｓｉｇｍａ）、１０μＭアクチノマイシンＤ（Ｓｉｇｍａ）および１０μＭシクロスポリンＡ（Ｓｉｇｍａ）を含めた。細胞は２日間インキュベートに戻した。
【０１７４】
２日間インキュベートの後、３Ｔ３細胞の生存性をＭＴＳＡｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して調べた。培地をブランクウェルに添加することによりバックグラウンドを計算した。キット試薬中２時間インキュベートした後、各化合物および対照について４９０ｎｍにおける光学密度をプレートリーダーで測定した。
【０１７５】
結果は％毒性、即ち、（化合物ウェルの平均ＯＤ−バックグラウンドＯＤ）／（対照群の平均ＯＤ−バックグラウンド）として表示した。
【０１７６】
臨床使用されている薬剤を本試験において対照として使用してよく、そして、３Ｔ３細胞に対して作用がないと推定される薬剤が包含され、例えばステロイド、シクロスポリンＡ、メトトレキセート等、または、知られた毒性作用を有する薬剤、例えばアクチノマイシンＤが挙げられる。
【０１７７】
表７において、静止期の３Ｔ３細胞の生存性に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および特定の既知標準化合物の作用を示す。予測されたとおりアクチノマイシンＤは非分裂細胞の生存性に影響した唯一の化合物であった。ＣｓＡの初期濃度は１μＭであったことに留意しなければならない。３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸はこれらの細胞に対して毒性作用を示さなかった（本発明の種々の他の化合物も本試験において陰性であった）。
【０１７８】
【表７】
2005529135.tif 000038
【０１７９】
インビボの実験
インビボの免疫学的試験または疾患モデルを用いてＴｈ２サイトカイン濃度を調節する化合物の能力を更に特徴づけてよい。このような試験は当該分野でよく知られており、多くのプロトコルが公開されている。以下に記載するものはＴｈ２サイトカイン濃度を調節する化合物の能力を更に特徴づけ、これによりＩＬ−４抑制の効力を明らかにするために使用してよいインビボの試験の例である。
特段の記載が無い限り、以下のインビボの実験の全てにおいて、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(実施例２８）のマレエート塩を使用した。
【０１８０】
インビボオブアルブミン（ＯＶＡ）マウスモデル：
本モデルはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより入手した感作Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける抗原誘導肺炎症細胞の蓄積を調節する被験物質の能力を測定するために設計されている。マウスには到着日から２週間後に感作した。
【０１８１】
感作および負荷
第０、７、１４日に、各動物に０．２ｍｌのオブアルブミンヒドラゲル溶液を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。各動物にはヒドラゲル、即ち２％酸化アルミニウム含有水酸化アルミニウム吸着ゲル０．２ｍｌ中のオブアルブミン１０μｇを与えた。第２１日に、５％オブアルブミンエアロゾル負荷の３０〜６０分前に動物に被験化合物を添加した。第２２日に、ＢＡＬＦ試料を１動物群から採取し、サイトカイン分析のために使用した。第２４日に、ＢＡＬＦを第２の動物群から採取し、細胞分画の計数に用いた。
方法および実験デザイン
試験系：各々体重約２０〜２５グラムの約６〜９週齢の雌性Ｂａｂｌ／ｃＪマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を一群当たり１０匹に分割した。
【０１８２】
馴化／検疫：マウス到着後、その全身状態を獣医スタッフまたは適当な担当者のメンバーにより評価した。実験前、動物を最低７日間飼育することにより実験室環境に馴化させ、感染症の発症がないかどうか観察した。本試験での使用について許容できないと考えられる動物は全て、同じ入手元の同じ齢および同じ体重の動物と交換した。
【０１８３】
動物の飼育：全動物ともＵＳＤＡガイドラインを遵守して飼育した（群および個体）。動物室の環境は目標条件、即ち温度１８〜２６℃、相対湿度３０〜７０％、人工照明１２時間および消灯１２時間に制御した。温度および相対湿度は毎日モニタリングした。
【０１８４】
全動物にＨａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ(R)を自由摂取させるか、または、他の許容できる実験室用食餌を与え、毎日確認し、必要に応じて追加または交換した。給餌器は汚染、ブリッジングおよび散乱を低減するように設計した。水は自由摂取させた。
【０１８５】
感作方法：マウスは第０、７および１４日に０．２ｍｌの滅菌食塩水中４ｍｇの水酸化アルミニウムＡ１（ＯＨ）3ゲル懸濁液と混合した１０μｇオブアルブミン（ＯＶＡ）の腹腔内注射により感作した。この懸濁液は各マウスへの腹腔内注射の１時間前に調製した。動物は第２１日にＯＶＡ負荷可能とした。
【０１８６】
抗原負荷：第２１日に動物をエアロゾル化したＯＶＡ（滅菌食塩水中５％ｗ／ｖ）に２０分間曝露した。エアロゾルは動物の入った小型のＰｌｅｘｉｇｌａｓ(R)チャンバーに出口が連結しているＰＡＲＩ−Ｍａｓｔｅｒネブライザーにより発生させた。気管支肺洗浄は第２２日に行った。
【０１８７】
試験実施の方法：第２４日、エアロゾルＯＶＡ曝露後７２時間に、別の群の動物をウレタン（０．１５〜０．２ｇｍ／ｋｇ）麻酔し、気管を曝露し、挿管した。肺を０．１％ＥＤＴＡ含有のＣａ2+およびＭｇ2+非含有のＨａｎｋ’ｓ平衡塩溶液（ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）２×０．５ｍｌで洗浄した。洗浄液を３０秒後穏やかな吸引により採取し、各動物についてプールした。試料を５℃で１５分間２０００ｒｐｍで遠心分離した。遠心分離の後、個々の上澄みを−８０℃で凍結保存した。得られたペレットを０．１％ＥＤＴＡ含有ＨＢＳＳ０．５ｍｌ中に再懸濁した。総細胞および好酸球をそれぞれＴｅｃｈｎｉｃｏｎ  Ｈｌおよびサイトスライドを用いて測定した。
【０１８８】
被験物質／対照物質の投与：被験物質および溶媒の投与調製物をＯＶＡ負荷の３０〜６０分前に２００μｌのピペットを用いて各麻酔マウス鼻内に１回投与した。各動物には各時点において５０μｌ（２５μｌ／鼻腔）を投与した。
安楽死法：生存終了時のウレタン過剰投与。
【０１８９】
統計学的分析：種々の投与群の総細胞数および好酸球数をＡＮＯＶＡ次いで多重比較試
験により比較した。
【０１９０】
マウス実験の結果を表８に示す。化合物はＯＶＡ感作マウスにおいてエアロゾルオブアルブミン負荷３０分前に投与した。ＢＡＬＦはエアロゾル負荷２４時間後に採取した。Ｎ＝６／群とした。３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は用量依存的にＢＡＬＦ中のＩＬ−４およびＩＬ−１３の濃度の両方を有意に抑制した。
【０１９１】
【表８】
2005529135.tif 000039
【０１９２】
図１はＢＡＬＦサイトカインに加えて肺好酸球も測定した（３つのうちの）１つの代表的実験の結果をまとめたものである。マウス（群当たり１２匹）を０、７および１４日に５０μｇ／ｍｌのオブアルブミンを含有するＡｌ（ＯＨ）3ヒドロゲル懸濁液（２％Ａｌ（ＯＨ）3）０．２ｍｌで感作した。第２１日に、マウスに種々の用量の３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）、即ち３、１０および３０ｍｇ／ｋｇを５％オブアルブミン（ＯＶＡ）の２０分負荷の３０分前に投与した。グルココルチコイドであるブデゾニド（１０ｍｇ／ｋｇ）を対照として含めた。全化合物とも０．５％メチルセルロース／０．２％ツイーン８０中で鼻内（５０μｌ）に投与した。２４時間ＯＶＡ負荷後、マウスを気管支肺胞洗浄に付し、ＢＡＬＦ中のＩＬ−４およびＩＬ−１３の濃度をＥＬＩＳＡにより測定した。別の群のマウスは気管支肺胞洗浄（投与後７２時間）に付し、好酸球数を測定した（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１）。図１に示すとおり３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）は各サイトカインにつき約１０ｍｇ／ｋｇのＥＤ50でＢＡＬＦ中のアレルゲン誘導ＩＬ−４およびＩＬ−１３の濃度を有意に抑制した。３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸はインビトロではＩＬ−１３の比較的劣った抑制剤であったが、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸はインビボではＩＬ−４とほぼ同様にＩＬ−１３を抑制した。
【０１９３】
表９はＢＡＬＦ中のＯＶＡ誘導ＩＬ−４および好酸球増多症に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）および種々の本発明の化合物の作用をまとめたものである。化合物は特段の記載が無い限りＯＶＡ負荷の３０分前に鼻内投与した（３０ｍｇ／ｋｇ）。ＢＡＬ液はＯＶＡ負荷２４時間後に採取し、サイトカイン濃度は標準的なＥＬＩＳＡで測定した。平行したセットの動物から、４８時間にＢＡＬを採取し、好酸球数を測定した。マレエート塩、メタンスルホン酸塩（ＥＦ、実験
番号１４６）およびカリウム塩（ＺＤ、実験番号１４６）を含む３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の種々の塩を表９にまとめるとおり試験した。
【０１９４】
【表９】
2005529135.tif 000040
【０１９５】
表１０はマウスにおけるＯＶＡ誘導ＩｇＥに対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の作用をまとめたものである。雌性マウス（５〜８週齢、Ｂａｌｂ／ｃ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を本試験に使用した。オブアルブミン（Ｓｉｇｍａ）を水酸化アルミニウム吸着ゲルＩｎｔｅｒに吸着させ、実験第０日および第７日に１０μｇ／０．２ｍｌ／マウスを腹腔内注射した。デキサメタゾン（Ｓｉｇｍ
ａ）および３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）を１０％ＨＰＣＤ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。デキサメタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ）、３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）（３および１０ｍｇ／ｋｇ）および１０％ＨＰＣＤ（０．２ｍｌ／マウス）を第６日〜第１４日まで１日１回マウスに腹腔内注射した。第１５日に放血させた。血清オブアルブミン特異的ＩｇＥ濃度をアルカリホスファアーゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＥ抗体を用いて標準的なＥＬＩＳＡにより測定した。抗ＯＶＡ力価は被験血清の連続希釈を行い溶媒対照と比較することにより測定した。
【０１９６】
【表１０】
2005529135.tif 000041
【０１９７】
ＯＶＡ誘導肺炎症に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の作用をラットにおいても試験した。ラットモデルは前述したマウスモデルと極めて類似していた。該略を述べれば、Ｈａｃｚｋｕ  ｅｔ  ａｌ．２より記載された肺炎症モデルを多少の変更を加えて使用した（Ｈａｃｚｋｕ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（１９９６），８８，２４７−２５１）。体重１６０〜２００ｇの雄性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットを第１，２および３日にオブアルブミン（１ｍｇ）およびＡｌ（ＯＨ）3（１００ｍｇ）を含有する懸濁液１ｍｌの腹腔内注射により感作した。３週間後、ラットに溶媒または薬剤を腹腔内注射により投与した。１時間後、１リットル／分のキャリア空気流量でＤｅＶｉｌｂｉｓｓ（Ｕｌｔｒａ−ＮＥＢ(R)９９）ネブライザーに連結した１０リットルのＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバー中２０分間オブアルブミン吸入（１％溶液、滅菌食塩水中１０ｍｇ／ｍｌ）で負荷した。
【０１９８】
オブアルブミン感作および負荷したＢｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットの気管支肺胞液中への好酸球流入に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の用量応答試験の結果を図２に棒グラフで示した。単回投与のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）およびデキサメタゾン（Ｄｅｘ）もまた比較対照標準物質として含めた。腹腔内注射により投与された３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸は１０．０７ｍｇ／ｋｇのＥＤ50で用量依存的に好酸球の流入を抑制した。
【０１９９】
マウスにおける体液性免疫のインビボモデル
本試験の目的はＢ細胞が抗体を生成することを調節するＴヘルパー細胞に依存していることがわかっている正常な抗体応答に対してＩＬ−４抑制剤が作用を有するかどうかを調べることであった。このモデルはマウスにおけるその一般的免疫抑制活性に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の作用を示す。
【０２００】
体重約２０〜２５グラム、５〜８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いた。各実験で３０匹を用いた。
【０２０１】
マウスの免疫化：
免疫化のための抗原はキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）にコンジュゲートした２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）または２，４，６−トリニトロフェニルとした。抗原（１００μｇ／マウス）をアジュバント(コロイド状水酸化アルミニウム）に吸着させ、総容量０．２〜０．３ｍｌで動物に腹腔内投与した。免疫応答の作成のための本明細書に記載した方法は他の研究者等の用いた方法と同様である(例えばＷｉｌｄｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（１９９６），１５６，１４６−１５２；およびＬｅｅｎａａｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（１９９７），９０，３３７−３４３参照）。
【０２０２】
プロトコルおよび化合物の投与：
動物は無作為に各々６匹の５群に分割した。群１は陽性対照群、群２、３および４は被験化合物群、そして、群５は溶媒対照群である。化合物はｉ．ｎ．、ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｍ．またはｉ．ｖ．で投与した。一般的に、本発明の化合物は免疫化の１または２日前から始めて免疫後７日までマウスに毎日投与した。免疫８日後に、マウスを麻酔（イソフラン）下に心臓穿刺により放血させ、血清試料を抗体分析に必要となるまで−２０℃で保存した。麻酔した動物は実験終了時にナトリウムペントバルビタールの過剰投与により安楽死させた。データの統計学的分析はＡＮＯＶＡを用いて実施した。
【０２０３】
表１１に示した結果はインビボの３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のＴｈ２サイトカイン選択性を示している。マウスをハプテン担体コンジュゲートＤＮＰ−ＫＬＨで免疫化し、そして、抗ＤＮＰ抗体濃度を上記した通りアイソタイプ特異的方法で測定した。３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の投与によりＩｇＧ１抗ＤＮＰ抗体濃度（部分的にＴｈ２、ＩＬ−４依存性) の顕著な低下が起こったが、ＩｇＧ２ａ抗体濃度（Ｔｈ１、ＩＦＮ−γ依存性）には有意な影響は観察されなかった。本試験において１０ｍｇ／ｋｇで対照として使用したＣｓＡはＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ１抗体の両方を完全に抑制した。
【０２０４】
【表１１】
2005529135.tif 000042
【０２０５】
ヒツジ喘息モデル：
以下のインビボモデルはＴｈ２サイトカイン、特にＩＬ−４を調節することのできる化合物が肺機能を改善しインビボの肺抵抗性を低減することが可能であることを示すものである。以下の肺機能試験はＡｂｒａｈａｍにより以前に報告されたとおり、Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ，に対してアレルギー性であるヒツジにおいて実施した（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．，“Ｓｈｅｅｐ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ”  ｉｎ  “Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，”  Ｋａｙ，Ａ．Ｂ．，Ｅｄ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ−Ｏｘｆｏｒｄ，（１９９７），１０４５−１０５５）。本試験において使用したヒツジはＡｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抽出液による吸入負荷の後、カルバコールに対して早期および遅発性の応答および気道応答性亢進を以前に示している。該略を述べれば、経肺圧、肺抵抗性（ＲL）、特異的肺抵抗性（ＳＲL）、気道反応亢進、気道応答性を測定した。
【０２０６】
方法
動物の準備：全動物はＡｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抗原による吸入負荷への早期および遅発性の気道応答の両方を示していた。静脈血液試料(〜５ｍｌ）を末梢脚部静脈または頸静脈より採取し、薬物動態データ用とした。
【０２０７】
気道力学の測定：非鎮静化ヒツジを頭部を固定しながら腹臥位でカート内に拘束した。２％リドカイン溶液を鼻部に通過させて局所麻酔した後、バルーンカテーテルを鼻腔の一方から下部食道内に侵入させた。ガイドとして可撓性の光ファイバー気管支鏡を用いてもう一方の鼻腔からカフス付き気管内チューブを用いて動物をインキュベートした。（気管内チューブのカフスは気道力学の測定のため、およびエアロゾル負荷の間のみ膨大化することにより不必要な不快感を防止した。この操作法は気道力学には影響しなかった。胸膜圧力は胃食道連結部から５〜１０ｃｍに位置する食道バルーンカテーテル（空気１ｍｌ充填）を用いて測定した。この位置において、呼気末期の胸膜圧は−２〜−５ｃｍＨ2０の範囲であった。バルーンを設置した後、実験の期間中その位置に存続するように固定した。気管の外側圧力は気管内チューブの先端を通過して遠位に位置づけたサイドホールカテーテル(内径２．５ｍｍ）を用いて測定した。経肺圧、即ち、気管および胸膜の圧力差は圧力差トランスデューサーカテーテルシステムを用いて測定した。肺圧力（ＲL）の測定のためには、気管内チューブの近位の末端を呼吸タコメーター（Ｆｌｅｉｓｃｈ，Ｄｙｎａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｌｕｅ  Ｂｅｌｌ，ＰＡ）に連結した。シグナルのフローおよび経肺圧は、経肺圧、呼吸量（デジタル積分で得られる）およびフローからのＲLのオンライン計算のためのコンピューターに連結されたオシロスコープレコーダー上で記録した。５〜１０呼吸の分析を用いてＲLの測定を行った。ＲLの測定の直後、胸部ガス容量（Ｖtg）を一定容量身体プレチスモグラフにおいて測定し、比肺抵抗（ＳＲL＝ＲL．Ｖtg）をＬ×ｃｍ  Ｈ2０／ＬＰＳ単位で求めた。
【０２０８】
エアロゾルデリバリーシステム：Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抽出液のエアロゾル（リン酸塩緩衝食塩水で２０：１に希釈；８２,０００ＰＮＵ／ｍｌ）は７段階Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクターを用いて測定した場合に３．２μｍの質量メジアン空気力学的直径を有するエアロゾルを発生させる使い捨ての医療用ネブライザー（ＲａｉｎｄｒｏｐR，Ｐｕｒｉｔａｎ  Ｂｅｎｎｅｔｔ）を用いて発生させた。ネブライザーからの出力は、Ｈａｒｖａｒｄ呼吸器の吸入ポートに一端を連結したプラスチックｔピース内に導入した。エアロゾルデリバリーを良好に制御するために、ソレノイドバルブおよび圧縮空気源（２０ｐｓｉ）よりなる線量計を１秒間Ｈａｒｖａｒｄ呼吸器システムの吸入サイクルの開始時に駆動させた。エアロゾルは１回換気量５００ｍｌ、分当たり２０呼吸の速度で２０分間供給した。各ヒツジは対照および薬剤試験において抗原の等しい用量(４００呼吸）で負荷した。カルバコールエアロゾルもまた上記したネブライザーシステムにより発生させた。
【０２０９】
吸入カルバコールの用量応答曲線：カルバコール用量応答曲線のために、ＳＲLの測定を緩衝液吸入直後およびカルバコール溶液の漸増濃度（０．２５％，０．５％，１．０％，２．０％および４．０％ｗ／ｖ）の１０呼吸の各投与後に反復した。気道応答性を評価するために、後緩衝値（ｐｏｓｔ−ｂｕｆｆｅｒ  ｖａｌｕｅ）を４００％超過してＳＲLを増大させる呼吸単位（ＢＵ）中の累積カルバコール用量（即ちＰＣ400）を用量応答曲線から計算した。１呼吸単位は１％ｗ／ｖカルバコール溶液の１呼吸として定義される。
【０２１０】
実験プロトコル
エアロゾルカルバコールに対するベースライン用量応答を抗原負荷１〜３日前に得た。少なくとも２週間の間隔で比肺抵抗（ＳＲL）のベースライン値を求め、次にヒツジに食塩水（対照）または薬剤（ＮａＯＨ／食塩水中、被験化合物３−（４−ピリジニルアミノ
)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）３ｍｇの用量）を抗原負荷３０分前に投与した。これらの試験の場合、化合物３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸(実施例２８）をエアロゾルにより投与した。次にヒツジをＡｓｃａｉｓ  ｓｕｕｍ抗原で負荷した。ＳＲLの測定値は負荷直後、負荷後１〜６時間は毎時、そして負荷後６１／２〜８時間は３０分間おきに得た。ＳＲLの測定値を抗原負荷２４時間後に求め、その後は２４時間負荷後カルバコール用量応答曲線とした。この初回試験においては、薬剤試験は動物のこれまでの対照データと比較した。
【０２１１】
３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）の評価のために、ＳＲLのベースライン値を求め、次にヒツジに溶媒または薬剤（３ｍｇ／ｋｇ）をＰＥＧ４００溶媒中のエアロゾルとして投与した。ＳＲLを再測定し、そして、投与３０分後、動物をＡｓｃａｒｉｓ  ｓｕｕｍ抗原を含有するエアロゾルにより負荷した。ＳＲLの測定値は負荷直後、負荷後１〜６時間は毎時、そして負荷後６．５〜８時間は３０分間おきに得た。
【０２１２】
図３に示した結果は群当たり２匹のヒツジの平均±標準偏差を示す。図３Ａは抗原誘導の早期および遅発性の気管支応答に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）の作用を示す。３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）（３ｍｇ／ｋｇ）はエアロゾルとして抗原負荷の３０分前に投与した。これは比肺抵抗（ＳＲL）の急性期の増大に影響しなかったが、対照と比較して遅発性の応答をブロックした。
【０２１３】
図３Ｂは負荷後の気道の応答性に対する３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）の作用を示す。対照試験において、ＰＣ400（ＳＲLを４００％増大させるカルバコールの量）は抗原負荷後に低下した（即ちヒツジは過剰応答性となった）。３−（４−ピリジニルアミノ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）の投与はこの作用を防止した。全ての値は２匹のヒツジの平均±ＳＥである。応答はこれまでの対照値（対照）および溶媒対照と比較した。
【０２１４】
本発明を使用した化合物の以下の実施例により更に説明するが、これらは例示を目的としており、本発明の範囲を全く制限しない。
【０２１５】
実施例（一般）
特徴づけに使用した一般的分析手法：以下に示す多くの分析手法を用いて本発明の方法において使用した化合物を特徴づけた。
【０２１６】
「真空下に濃縮、または、ロータリーエバポレーターに付す」という表現はＫＮＦネブライザーダイアフラムポンプを用いて２０〜６０℃および１５〜３０ｔｏｒｒでＢｕｃｈｉ装置を用いたロータリーエバポレーター処理を指す。室温は「ｒｔ」と略記する。
【０２１７】
分取用逆相ＨＰＬＣはＤｙｎａｍａｘ  Ｃ１８カラム（６０Ａ球状、１３μｍ粒子）を用いてＲａｉｎｉｎＳＤ１装置上で実施した。移動層はアセトニトリル／緩衝液混合物よりなり、緩衝液は実験操作法において記載した比の蒸留水、アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）よりなるものとした。
【０２１８】
１ＨＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ３００、Ｕｎｉｔｙ３００、Ｕｎｉｔｙ４００またはＵｎｉｔｙ５００スペクトル分析器上で記録し、化学シフト（δ）は比較対照物質としてのテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）に対する相対ｐｐｍとして報告した。シグナルはｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｐ（五重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）と示した。
【０２１９】
シリカゲル上のクロマトグラフィー（フラッシュ）精製は予備充填されたＩｓｃｏまたはＢｉｏｔａｇｅのカートリッジ（３２−６３μｍ，６０Ａ）を用いて行った。
【０２２０】
質量スペクトル（ＭＳ）はメタンを用いた１２０ｅＶの化学イオン化（ＣＩ，１２０ｅＶ）によりＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＳＱ  ７００の質量スペクトルシステム上で求めた。（Ｍ+＋１）と示したプロトン化分子イオンをカッコ内に示した。
【０２２１】
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル分析（ＬＣ／ＭＳ）：ＨＰＬＣ：カラム：５０×４．６ｍｍ、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８ ３ｕ。移動相：Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、流速＝１．０ｍｌ／分、勾配５％Ｂ〜１００％Ｂを３分、１００％のまま２分保持。質量スペクトル分析：Ｌｃｔ  ＡＰＩ  ＬＣ／直角飛行時間質量スペクトル分析およびＭａｓｓｌｙｎｘデータシステム、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製。イオン化モード：電子スプレー（ＥＳＩ）、線源温度＝１２０℃、脱溶媒和温度＝２５０℃、円錐電圧＝２５ボルト、獲得質量範囲ｍ／ｚは１４５〜１０００。値はプロトン化された分子イオン（Ｍ+＋１）について測定した。
【０２２２】
実施例１
【化３０】
2005529135.tif 000043
スキームＡ、工程Ａ１：  ３−アミノ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
窒素下、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．２９ミリモル）、塩酸エチルグリシネート（８８６ｍｇ、６．３ミリモル）、炭酸カリウム（１．４６ｇ、６．３ミリモル）および１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）の混合物を１１５−１２０℃で攪拌加熱した。６時間後、カリウムｔ−ブトキシド（７００ｍｇ、６．２ミリモル）を添加し、そして、２時間周囲温度で攪拌した。氷／水中に投入してクエンチングし、水性混合物をエーテルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して真空下に濃縮し、粗生成物を得た。溶離剤としてジクロロメタンを用いて粗生成物をシリカゲル（１０ｇ、Ｓｅｐａｃｋカートリッジ）上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物３３２ｍｇ（２３％）を得た。米国特許５,１８９,０５４に開示されている化合物とＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン）上で同一。
【０２２３】
実施例２
【化３１】
2005529135.tif 000044
スキームＡ、工程Ａ１：  ３−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
窒素下、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１．１４ｇ、８．２ミリモル）、塩酸エチルグリシネート（１．５ｍｇ、１０．７ミリモル）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６ミリモル）および１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）の混合物を攪拌加熱した。２時間後、反応混合物を４０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド（３００ｍｇ、２．７ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次に更にカリウムｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、４．４ミリモル）を添加した。一夜室温に冷却し、反応混合物を氷上に注ぎ込んだ。水を添加して反応フラスコ中の固体を溶解し、そして、反応クエンチングに添加した。沈殿した茶色個体を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水（２×）、塩水で洗浄し、，硫酸マグネシウム上に乾燥した。濾過して真空下に濃縮し、得られた残存物をジクロロメタンで磨砕し、固体を得た。固体を収集し、濾液を濃縮し、個体を溶離剤としてジクロロメタンを用いたシリカゲル（１０ｇ、Ｓｅｐａｃｋカートリッジ）上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を収集して濃縮し、固体を得た。前に収集された固体とあわせ、標題化合物１３６．７ｍｇ（７．５％）を得た：ＭＳ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例３
【化３２】
2005529135.tif 000045
スキームＢ：  ３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
【０２２５】
工程Ｂ１：  ２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロベンズアミド
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ安息香酸（１．２１ｇ、１０
ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３８ｇ、１２ミリモル）の溶液を０℃で攪拌冷却した。ジクロロメタン中のジシクロヘキシルカルボジイミドの１Ｍ溶液（１２  ｍＬ、１２ミリモル）を滴加し、そして、１時間０℃で攪拌した。ｔ−ブチルアミン（１．７４ｇ、２３．７９ミリモル）をシリンジで添加し、そして、一夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、４％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物１．７４ｇを得た：ＭＳ２２７（Ｍ＋Ｈ）、融点１２６−１２７℃。
【０２２６】
工程Ｂ２：  Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチル−５−クロロベンズアミド（５．０７ｇ、２２．３６ミリモル）の溶液を０℃で攪拌冷却し、そして無水トリフルオロ酢酸を滴加した。一夜周囲温度で攪拌し、減圧下に濃縮した。クロロホルムと水性重炭酸ナトリウムとの間に分配し、有機層を収集した。抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存物をヘプタンで磨砕し、白色個体を収集し、標題化合物４．８０ｇ（８２％）を得た。：ＭＳ２４９（Ｍ＋Ｈ）、融点１０５−１０７℃。
【０２２７】
工程Ｂ３：（（４−クロロ−２−シアノフェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）アミノ）−酢酸エチルエステル
窒素下、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．８０ｇ、１９．３１ミリモル）の溶液を０℃で攪拌冷却し、ＮａＨ（０．７ｇ、２９．１ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間反応混合物を攪拌し、ブロモ酢酸エチル（４．３ｍＬ、３８．７７ミリモル）をシリンジを用いて添加した。一夜５０℃で攪拌し、次に反応混合物を水性塩化アンモニウム−酢酸エチルに注ぎ込んだ。有機層を塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た。油状物をクロマトグラフィーに付し、２０％酢酸エチル／ヘプタン次いで３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離剤した。適切な画分を濃縮し、固体６．０ｇを得た。ＭＳ３３５（Ｍ＋Ｈ）、融点７１−７３℃。
【０２２８】
工程Ｂ４：  ３−アミノ−５−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
窒素下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［（４−クロロ−２−シアノフェニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）アミノ］−酢酸エチルエステル（９３．３４ｇ、１０ミリモル）の溶液を０℃で攪拌冷却し、そして、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１２ｍＬ、１２ミリモル）を滴加した。２時間周囲温度で反応混合物を攪拌し、次に、水性塩化アンモニウム／酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、固体とした。固体をヘプタンで磨砕し、固体を濾過し、風乾し、標題化合物２．８６ｇ（８６％）を得た：ＭＳ３３５（Ｍ＋Ｈ）、融点２４９−２５１℃。
【０２２９】
工程Ｂ５：  ３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
３−アミノ−５−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エタノイル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．３４ｇ、１０ミリモル）、エタノール（５０ｍＬ）および炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８５ミリモル）の混合物を７０℃で加熱攪拌した。１．７５時間後、水（２０ｍＬ）を添加し、更に１時間の後、更に炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２０ミリモル）を添加した。周囲温度に反応混合物を冷却し、水／酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、固体として標題化合物１．７０ｇを得た。ＭＳ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
実施例４
【化３３】
2005529135.tif 000046
スキームＢ：  ３−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
【０２３１】
工程Ｂ１：  ２−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチル−５−フルオロベンズアミド
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（７．７５ｇ、５０ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６．９ｇ、６０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１．０ｇ）の溶液を０℃で攪拌冷却した。ジクロロメタン中のジシクロヘキシルカルボジイミドの１Ｍ溶液（６０ｍＬ、６０ミリモル）を滴加し、１時間０℃で攪拌した。ｔ−ブチルアミン（２０ｍＬ、１９０．３ミリモル）をシリンジで添加し、更に３時間０℃、次に一夜周囲温度で攪拌した。シリカゲルパッドに注ぎ込み、５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離した。同様の画分を合わせ、濃縮し、粗製の固体を得た。固体をヘプタンで磨砕し、濾過し、標題化合物７．７ｇ（７３％）を得た：ＭＳ２１１（Ｍ＋Ｈ）、融点７７−７８℃。
【０２３２】
工程Ｂ２−Ｂ５：  ３−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
実施例３（工程Ｂ２−Ｂ５）の操作法に従い、３−アミノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステルを得た：ＭＳ２２３（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、４％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｒf＝０．５０。
【０２３３】
実施例５
【化３４】
2005529135.tif 000047
スキームＢ，  工程Ｂ３−Ｂ５：  ３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
実施例３（工程Ｂ３−Ｂ５）の操作法に従ったが、原料をＮ−（２−シアノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（合成はＪ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．１９８１，１８，（２）、１８５−９５に記載）およびブロモ酢酸ｔ−ブチルとし、標題化合物を得た：ＭＳ３１０（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、７：１）Ｒf＝０．３８。
【０２３４】
実施例６
【化３５】
2005529135.tif 000048
スキームＢ，  工程Ｂ１−Ｂ５：  ３−アミノ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
実施例３の操作法に従ったが、原料として２−アミノ−５−メトキシ安息香酸を用い、そして、工程Ｂ３において、ブロモ酢酸ｔ−ブチルをブロモ酢酸エチルの代わりに用い、標題化合物を得た：ＭＳ２６３（Ｍ＋Ｈ）、融点１４６−１４７℃。
【０２３５】
実施例７
【化３６】
2005529135.tif 000049
スキームＢ，  工程Ｂ３−Ｂ５：  ３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ｔ−ブチルエステル
実施例５の操作法に従ったが、原料として３−フルオロ−Ｎ−（２−シアノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（合成はＪ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．１９８１，１８，（２）、１８５−９５に記載）およびブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いて標題化合物を得た：ＭＳ２５１（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、７：１）Ｒf＝０．３８。
【０２３６】
実施例８
【化３７】
2005529135.tif 000050
スキームＣ：  ３−アミノ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
【０２３７】
工程Ｃ１：  Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）アセトアミド
２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（２０．０ｇ、１３１ミリモル）および無水酢酸（８０ｍＬ）の混合物を４０分間スチームバス上で加熱した。水（３００ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、これを水で洗浄し、４０℃で真空下に乾燥し、生成物２２．９ｇを得た。試料１２．８ｇをエタノール−酢酸エチルから再結晶して標題化合物９．８３ｇを得た：ＭＳ１９５（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１：１）Ｒf＝０．３８。
【０２３８】
工程Ｃ２：  Ｎ−（２−シアノフェニル−５−フェニル）アセトアミド
Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−アセトアミド（０．３８９ｇ、２．０ミリモル）、フェニルボロン酸（０．３６６ｇ、３．０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２８．０ｍｇ）、フッ化カリウム（０．３４８ｇ、５．９９ミリモル）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を一夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を炭酸カリウム（３０ｍＬ）の水溶液に注ぎ込み、そして、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、固体を得た。固体をエーテルで磨砕し、オフホワイトの粉末として標題化合物０．３６５ｇ（７７％）を収集した：ＭＳ２３７（Ｍ＋Ｈ）、融点１６８−１７０℃。
【０２３９】
工程Ｃ３：  ３−アミノ−１−（エタノイル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍＬ）中のＮ−（２シアノフェニル−５−フェニル）アセトアミド（１５．０ｇ、６３．５ミリモル）の溶液を４℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（７７．０ｍＬ、７７．０ミリモル）を滴加した。３０分間０℃で反応混合物をエージングし、次にブロモ酢酸エチル（１２．０ｇ、７２．１ミリモル）を添加した。一夜室温で攪拌し、水（６００ｍＬ）中に反応混合物を入れてクエンチングした。水性の混合物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせ、抽出液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。抽出液を濾過し、真空下に濃縮し、暗色の油状物２０．６ｇを得た。Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｐａｋ  シリカゲルカートリッジ（５００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ジクロロメタンの段階的勾配５％、１０％および２０％でそれぞれ溶離した。出発物質を含有する画分を濃縮し、黄色固体を得た。固体をエーテルで磨砕し、濾過し、白色固体２．６１ｇを得た。
【０２４０】
上記画分の濾液と生成物を含有するクロマトグラフィーの画分を合わせ、濃縮し、暗色油状物１６．２ｇを得た。油状物をＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｐａｋ  シリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ジクロロメタンの段階的勾配２％、５％および１０％でそれぞれ溶離した。同様の画分を合わせ、濃縮し、標題化合物７．３３ｇを得た：ＭＳ３２３（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｒf＝０．６７。
【０２４１】
工程Ｃ４：  ３−アミノ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
３−アミノ−１−（エタノイル）−６−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（７．３ｇ、２２．６ミリモル）、２０％水性炭酸カリウム（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を１．７５時間還流した。反応混合物を一夜周囲温度に放置し、水（５００ｍＬ）で希釈した。０℃に冷却し、紫色の固体を収集した。固体を水で洗浄し、真空下に４０℃で乾燥し、紫色固体５．７ｇを得た。固体をジクロロメタン（４０ｍＬ）で磨砕し、固体をジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄し、次に、真空下に４０℃で乾燥し、固体として標題化合物２．５ｇを得た：ＥＳＩ／ＭＳ２８１（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：  Ｒt＝１．８３分、融点１８１−１８３℃。
【０２４２】
実施例９
【化３８】
2005529135.tif 000051
スキームＤ：  ３−アミノ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
【０２４３】
工程Ｄ１：（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル
窒素下、エタノール（５０ｍＬ）中に２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１２．２５ミリモル）を懸濁し、そして、重炭酸ナトリウム（３．０９ｇ、３６．７８ミリモル）を１回で添加した。シリンジを用いて、ゆっくりブロモ酢酸エチル（２．７２ｍＬ、２４．５ミリモル）、次にヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６５℃で加熱し、次に周囲温度に冷却した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、有機物を溶解した。濾液を濃縮し、標題化合物０．６６ｇ（２３％）を得た；  ＭＳ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
工程Ｄ２：  ３−アミノ−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
窒素下テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（２−シアノ−４，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−酢酸エチルエステル（０．１２４ｇ、０．４７ミリモル）の溶液を攪拌し、そして、テトラヒドロフラン中１Ｍのカリウムｔ−ブトキシド（０．６６ｍＬ、０．６６ミリモル）を滴加した。周囲温度で１時間攪拌し、氷／水中に注ぎ込んだ。酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過して真空下に濃縮し、固体とした。Ｓｅｐ  Ｐａｋ
シリカゲルカートリッジ（２ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン次いで２：１  ヘプタン−酢酸エチルで溶離した。同様の画分を合わせ、濃縮し、固体として標題化合物６１．９ｍｇ（４９％）を得た：ＭＳ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１０
【化３９】
2005529135.tif 000052
スキームＤ：  ３−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
【０２４６】
工程Ｄ４：  ３−アミノ−１−（エタノイル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−（５−クロロ−２−シアノフェニル）アセトアミド（実施例８参照，１．０ｇ、５．１４ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を０℃で攪拌冷却し、そして、  カリウムｔ−ブトキシド（６．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、そして、０℃で３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル（０．６ｍＬ）を１回で添加した。２時間室温で攪拌した。水（４０ｍＬ）で反応混合物をクエンチングし、次に酢酸エチルとともに攪拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機抽出液を合わせ、水および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上に乾燥し、そして減圧下に濃縮し、茶色固体を得た。固体をエーテルで磨砕し、ベージュ色の固体を収集した。固体を２％酢酸エチル／ジクロロメタンついで１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、ベージュ色の固体として標題化合物０．６５ｇ（４５％）を得た：ＭＳ２８１（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣ：Ｒt＝３．２０分間、ＴＬＣ（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｒf＝０．５３。
【０２４７】
工程Ｄ５：  ３−アミノ−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
１Ｎエタノール性水酸化カリウム溶液（１００ｍＬ）を３−アミノ−１−（エタノイル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、１２．５ミリモル）に添加し、２０分間反応混合物を放置した。得られたスラリーを急速に攪拌視ながら５℃の水に注ぎ込んだ。０℃で１０分間エージングし、個体を収集し、水で洗浄し、真空下に４０℃で乾燥し、標題化合物２．４２ｇ（８１％）を得た：ＭＳ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
実施例１１〜２２
スキームＥ、工程Ｅ１：  表１２は本発明の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルを示しており、これらは米国特許５,３２８,９２０に開示されている方法と同様にして合成できる。従って、１−メチル−２−ピロリジノン中の適切な３−アミノ−インドール−２−カルボキシレートと塩酸  ４−クロロピリジンとの反応により所望の化合物が製造される。参照される操作法との反応時間および温度の違いは表に記載するとおりである。表１３は相当する物理的特性を示す。
【０２４９】
【化４０】
2005529135.tif 000053
【０２５０】
【表１２】
2005529135.tif 000054
【０２５１】
【表１３】
2005529135.tif 000055
【０２５２】
実施例２２
【化４１】
2005529135.tif 000056
スキームＥ、工程Ｅ１：  ３−（２−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル
エチル３−アミノインドール−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２ミリモル）および２−ブロモピリジン（１．０ｍＬ、１０ミリモル）の混合物を１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水性塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、濃縮し、粗製の混合物を得た。混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離し、標題化合物５０ｍｇを得た：ＭＳ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
実施例２３
【化４２】
2005529135.tif 000057
スキームＥ、工程Ｅ１：  ３−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
エチル３−アミノインドール−２−カルボキシレート（２０４ｍｇ、１．０ミリモル）および２−クロロピリミジン（１．２ｇ、１０．５ミリモル）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを添加した。過剰の２−クロロピリミジンを濾去し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の混合物を得た。混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離し、標題化合物５０ｍｇを得た：ＭＳ２８３（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）Ｒf＝０．４４。
【０２５４】
実施例２４
【化４３】
2005529135.tif 000058
スキームＦ、工程Ｆ８：  ５−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１９５ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液を０℃で攪拌し、そして、テトラヒドロフラン中１Ｍのカリウムｔ−ブトキシドの溶液（０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を添加した。０℃で０．５時間攪拌し、ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７８ミリモル）を添加した。１時間後、飽和水性塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。層を分離させ、酢酸エチルで再度抽出した。有機層を合わせ、水（３×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。抽出液を濃縮し、茶色固体として標題化合物６０ｍｇ（３０％）を得た：ＥＳＩ／ＭＳ３１４（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．５０分。
【０２５５】
実施例２４Ａ
【化４４】
2005529135.tif 000059
スキームＦ、工程Ｆ８：  １−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２４の操作法を本実施例において本質的に反復したが、ただし、使用出発物質を３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルとした。本化合物はまた、米国特許５,３２８,９２０に記載されている。本化合物のマレエート塩は融点１６９−１７０℃（分解）を示す。
【０２５６】
実施例２５
【化４５】
2005529135.tif 000060
スキームＦ、工程Ｆ８：  ４−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例２４の操作法に従ったが、出発物質として４−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用い、テトラヒドロフランでジメチルホルムアミドを置き換え、標題化合物を得た：ＥＳＩ／ＭＳ３４２（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．４１分。
【０２５７】
実施例２６
【化４６】
2005529135.tif 000061
スキームＦ、工程Ｆ８：  ５−クロロ−１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２４の操作法に従ったが、出発物質として５−クロロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、標題化合物を得た：
ＥＳＩ／ＭＳ３３０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．５８分。
【０２５８】
実施例２７
【化４７】
2005529135.tif 000062
スキームＦ、工程Ｆ８：  ６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
実施例２４の操作法に従ったが、出発物質として６−クロロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを用い、標題化合物を得た：ＥＳＩ／ＭＳ３３０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．６４分、融点１５４−１５５℃。
【０２５９】
実施例２８
【化４８】
2005529135.tif 000063
スキームＧ：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２６０】
工程Ｇ１：（２−シアノフェニルアミノ）酢酸エチルエステル
アントラニロニトリル１０．０ｋｇ（８４．６ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル２１．２ｋｇ（１２７．０ｍｏｌ、１．５等量）、ＮａＨＣＯ3１２．０ｋｇ（１４３．０ｍｏｌ、１．７等量）、ヨウ化ナトリウム１０．０ｇ（触媒量）およびエタノール３３．０Ｌの混合物を３０ガロンの反応器に入れた。反応混合物を窒素下７８〜８０℃に加熱して維持した。反応の進行のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５ミクロン；移動相−６０％アセトニトリル／４０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：アントラニロニトリル−１．８分間（２−シアノフェニルアミノ）酢酸エチルエステル−２．７分間）で行った。典型的には、約４０〜４４時間で７０〜７２％変換を達成した。反応混合物を６０℃に冷却し、温時濾過して無機固体を除去した。フィルターケーキを１０．０Ｌの温（７０℃）エタノールで洗浄した。濾液を冷却し４時間−２０℃に保持した。形成した固体を濾去し、６．０Ｌの冷（−２０℃）エタノールで洗浄し、風乾して標題化合物１１．０２ｋｇ、６４．０％収率を得た：ＨＰＬＣ分析１００％純度。
【０２６１】
工程Ｇ２：  ３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
総量で３０．０Ｌのテトラヒドロフランを３０ガロンの反応器に窒素下に添加した。総量で４．０ｋｇ（３２．７２ｍｏｌ、１．０４５等量）のカリウムｔ−ブトキシドを添加
した。２０℃から２５℃への発熱が観察された。混合物を２０℃に冷却した。テトラヒドロフラン３０．０Ｌ中総量で６．４０ｋｇ（３１．３ｍｏｌ）の（２−シアノフェニルアミノ）酢酸エチルエステルを２０〜２５℃で５時間かけて添加した。１８時間２０〜２３℃で反応混合物を攪拌した。反応の進行のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−６０％アセトニトリル／４０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０  ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル−１．５分間；（２−シアノフェニルアミノ）酢酸エチルエステル−２．７分間）で行った。典型的には９７％変換が達成された。混合物を３０℃／５０ｔｏｒｒで濃縮し、固体の残存物とした。総量で６０．０Ｌの水を残存物に添加し、混合物を２時間２３℃で攪拌した。固体を濾過し、水６０．０Ｌで洗浄し、風乾した。２４時間５５℃で強制エアオーブン中で更に固体を乾燥し、標題化合物４．４５ｋｇ、６９．５％収率を得た：ＨＰＬＣ分析７９．２％純度。
【０２６２】
工程Ｇ３：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
総量で４．０ｋｇ（１９．５６ｍｏｌ）の３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、４．１０ｋｇ（２７．３３ｍｏｌ、１．４等量）の塩酸４−クロロピリジンおよび８．０Ｌの１−メチル−２−ピロリジノンを３０−ガロンの反応器に添加し、窒素下１００℃に加熱した。反応の進行のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−６０％アセトニトリル／４０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル−１．５分間；３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル−６．０分間；  ４−クロロピリジン−１．１分間）で行った。典型的には９９％変換が１時間以内に達成された。混合物を２０℃に放冷し、総量で５５．０Ｌの水を添加した。混合物を総量２０．０  Ｌの酢酸エチルで抽出し、層を分離させた。水層のｐＨを２５％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝９．３とした。形成した固体を濾過し、水４５．０Ｌで洗浄し、風乾した。２４時間５０℃で強制エアオーブン中で更に固体を乾燥し、標題化合物４．２０ｋｇ、７７％収率を得た：ＨＰＬＣ分析９５．８％純度。
【０２６３】
工程Ｇ４：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩
３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル７．５０ｋｇ（２６．６６ｍｏｌ）、エタノール３７．５Ｌおよび４ＭＫＯＨ３７．５Ｌの混合物を３０ガロンの反応器に添加し。３０分間７５℃に加熱した。反応の進行のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−２０％アセトニトリル／８０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩−３．３分間；３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル−６．０分間）で行った。典型的には３時間以内に１００％変換を達成した。混合物を２時間かけて２５℃に冷却し、５０−６０℃／５０ｔｏｒｒで濃縮して残存物とした。総量で３７．５Ｌの水を添加し、混合物を８５℃に加熱して３０分間維持した。混合物を２時間かけて１０℃に冷却し、更に５℃に冷却して２時間保持した。
【０２６４】
形成した固体を濾過し、総量１０Ｌの４ＭＫＯＨ溶液で洗浄し、風乾した。７２時間３５℃で強制エアオーブン中で更に固体を乾燥し、標題化合物１０．９ｋｇ、１４０％収率を得た：ＨＰＬＣ分析７０．７％純度。
【０２６５】
工程Ｇ５：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
総量で１０．９ｋｇ（３７．４ｍｏｌ、エステル加水分解で１４０％収率）の３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩  および水７５．０Ｌを３０ガロンのガラスライニング反応器に添加した。攪拌混合物を酢酸エチル７５．０Ｌ（３×２５．０Ｌ）で抽出した。２０〜２２℃で６ＮＨＣｌを７．０Ｌ添加することにより水層のｐＨをｐＨ＝６．０に調整し、生成物の純度のモニタリングは、ＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−２０％アセトニトリル／８０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−３．３分間）で行った。混合物を４５分間攪拌し、ｐＨを測定したところｐＨ＝６．０であった。形成した固体を濾過し、総量５０Ｌの水で洗浄し、風乾した。２４時間強制エアオーブン中３５℃で固体を更に乾燥し、３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸６．１５ｋｇ、６５．５％収率を得た。ＨＰＬＣ分析によれば化合物は９３．８％純度であった。総量６．１５ｋｇ（２４．２８ｍｏｌ）の生成物、マレイン酸１１．３ｋｇ（９７．３５ｍｏｌ、４．０等量）、メタノール６２．０Ｌおよび水６．２Ｌを３０ガロンの反応器に添加し、窒素下７０℃に加熱して４５分間保持した。１．５時間かけて３０℃まで混合物を冷却し、６０℃／５０ｔｏｒｒで濃縮して湿潤した固体とした。総量２０．０ＬのＩＰＡを添加し、混合物を６０℃／５０ｔｏｒｒで濃縮して固体とした。この操作を反復した。総量５０．０ＬのＩＰＡを残存物に添加し、混合物を７０℃に加熱して６０分間維持し、次に、１６時間１６時間かけて２０℃に冷却した。混合物を２℃に冷却し１時間維持した。生成物の純度のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−２０％アセトニトリル／８０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−３．３分間；マレイン酸−１．２分間）で行った。固体を濾過し、冷（５℃）ＩＰＡ１０．０Ｌで洗浄し強制エアオーブン中３５℃で乾燥し、３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸マレエート塩５．４ｋｇ、６０．６％収率を得たＨＰＬＣ分析９９．０％純度。
【０２６６】
総量７．９ｋｇ（２回分で５．４ｋｇ＋２．５ｋｇ）の３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸マレエート塩および５０．０Ｌの４Ｍ  ＫＯＨを３０ガロンの反応器に添加し、７０℃に加熱して保持した。７０℃で混合物が均質になるまで総量１２．０Ｌのエタノールを添加した。混合物を２時間かけて２０℃に冷却した。混合物を更に冷却し１時間４℃に維持した。生成物の純度のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−２０％アセトニトリル／８０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：
３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩−３．３分間）で行った。固体を濾過し、４Ｍ  ＫＯＨ（２２．５％溶液）１０．０Ｌで洗浄し、窒素下に乾燥し、３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩９．４ｋｇ、１５１％収率を得た。ＨＰＬＣ分析９７．４％純度。
【０２６７】
総量１８．１ｋｇ（２回分で９．４ｋｇ＋８．７ｋｇ）の３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩および１００．０Ｌを３０ガロンの反応器に添加した。混合物のｐＨを２３〜２７℃で６ＮＨＣｌを１３．０Ｌ添加することによりｐＨ＝５．９５とした。２２〜２５℃で１．５時間混合物を攪拌した。形成した固体を濾過し、水６０．０Ｌで洗浄した。生成物の純度のモニタリングはＨＰＬＣ（カラム−１５０×３．９ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５ミクロン；移動相−２０％アセトニトリル／８０％水中０．１％ＴＦＡ；流速−１．０ｍＬ／分；波長−２２５ｎｍ；ＲT：３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−３．３分間）行った。固体を６０℃／５０ｔｏｒｒで乾燥し、標題化合物１０．２ｋｇ、４１．１％収率を得た：ＨＰＬＣ分析９８．４％純度。
元素分析値：Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2・１．２１  Ｈ2Ｏ：計算値：％Ｃ  ６１．１５％；  ％Ｈ
４．９１％；  ％Ｎ  １５．２８％。測定値：％Ｃ  ６０．８３％；  ％Ｈ  ５．０５％；  ％Ｎ  １５．３７％。
【０２６８】
実施例２９
【化４９】
2005529135.tif 000064
塩形成：  １−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸マレエート
窒素下、１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（製造は実施例２４Ａに記載、米国特許５,３２８,９２０も参照、０．５ｇ、１．６９ミリモル）、水酸化リチウム水和物（０．１０６ｇ、２．５３ミリモル）および水−エタノール１：４の混合物を５０℃で４時間攪拌した。エタノールの一部を除去し、反応混合物を一夜約５℃で保存した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下４０℃で乾燥し、白色固体０．４１ｇを得た。固体をメタノール中に懸濁しマレイン酸（０．３４６ｇ）を添加し、０．５時間放置した。濾過し、濾液を濃縮し、黄褐色の固体を得た。メタノール／酢酸エチルから固体を再結晶させ、標題化合物０．１９ｇ（２９％）を得た：ＭＳ２２４（−ＣＯ2，Ｍ＋Ｈ）、融点１９２−１９４℃（分解）。
元素分析値：Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4：計算値：５９．５３％Ｃ；  ４．４７％Ｈ；
１０．９６％Ｎ；  測定値：５９．４７％Ｃ；  ４．５６％Ｈ；  １０．８６％Ｎ。
【０２６９】
実施例３０
【化５０】
2005529135.tif 000065
スキームＦ、工程Ｆ３：  ４−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸トリフルオロアセテート塩
３５％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン中の４−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１７、０．１５ｇ、０．４５８ミリモル）の溶液を３時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、灰色の固体を得た。固体を真空下に４０℃で乾燥し、次に熱酢酸エチルで磨砕した。周囲温度に戻し、明灰色の粉末を収集した。粉末を２時間真空下に４５℃で乾燥し、標題化合物０．１５ｇ（８８％）を得た：ＭＳ２７２（Ｍ＋Ｈ）、融点２３１−２３４℃（分解）。
【０２７０】
実施例３１
【化５１】
2005529135.tif 000066
スキームＦ、工程Ｆ３：  ４−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸トリフルオロアセテート塩  
実施例３０の操作法に従い、出発物質として４−フルオロ−１−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２５）を用いてオフホワイト粉末として標題化合物を得た：ＭＳ２８６（Ｍ＋Ｈ）、融点１９７−１９９℃。
【０２７１】
実施例３２
【化５２】
2005529135.tif 000067
スキームＦ、工程Ｆ３：  ５−メトキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸トリフルオロアセテート塩  
実施例３０の操作法に従い、出発物質として５−メトキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２１）を用い、オフホワイトの粉末として標題化合物を得た：ＥＳＩ／ＭＳ２８４（Ｍ＋Ｈ）、融点２１１−２１３℃。
【０２７２】
実施例３３
【化５３】
2005529135.tif 000068
スキームＦ、工程Ｆ８：  １−エトキシカルボニルメチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
窒素下、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル３−（４−ピリジニルアミノ）インドール−２−カルボキシレート（米国特許５,３２８,９２０参照；０．２０ｇ、０．７１１ミリモル）の混合物を０℃に攪拌冷却した。テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル）を１回で添加し、１０分間攪拌し、次にブロモ酢酸エチル（０．１２ｇ、０．７２ミリモル）を１回で添加した。０℃で５０分間攪拌し、反応混合物を水（３０ｍＬ）中に入れてクエンチングした。水性混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせ、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。真空下に濃縮し、残存物をＲｅｄｉｓｅｐ  シリカゲルカートリッジ（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、５％メタノール／ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。非均質な画分を合わせ、濃縮し、上記した通りクロマトグラフィーに付した。均質な画分を濃縮し、白色固体として標題化合物０．１３ｇ（５０％）を得た：ＭＳ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例３４
【化５４】
2005529135.tif 000069
スキームＦ、工程Ｆ８：  ６−クロロ−１−ジエチルカルバモイルメチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
窒素下、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル６−クロロ−３−（４−ピリジニルアミノ）インドール−２−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．５８ミリモル）の混合物を０℃で攪拌冷却した。テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（１．７ｍＬ、１．７ミリモル）を２分間かけて添加し、そして１０分間攪拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．２２ｍＬ、１．６ミリモル）を１回で添加し、そして一夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を水（３５ｍＬ）に入れてクエンチングし、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせ、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。真空下に濃縮し、残存物をＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカートリッジ（１０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、５％メタノール／ジクロロメタン〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。全ての均質な画分を合わせ、濃縮し、固体を得た。固体を酢酸エチルから再結晶し、白色固体として標題化合物０．１ｇを得た：ＭＳ４２９（Ｍ＋Ｈ）、融点２１２−２１４℃。
【０２７４】
実施例３５
【化５５】
2005529135.tif 000070
スキームＦ、工程Ｆ５：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル
窒素下、ジメチルホルムアミド中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．７８ミリモル）の懸濁液を攪拌し、ピリジン（０．１３ｍＬ、１．６ミリモル）を添加し、次にペンタフルオロフェニル  トリフルオロアセテート（０．３１ｇ、１．１３ミリモル）を滴加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、水中に入れてクエンチングした。水層を酢酸エチルで抽出し、５％水性炭酸カリウム、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥した。真空下に濃縮し、得られた粗製の固体をエーテルで磨砕して、標題化合物０．１３ｇ（４１％）を得た：ＭＳ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
実施例３６
【化５６】
2005529135.tif 000071
スキームＦ、工程Ｆ７：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル
窒素下、０℃で１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、６０％油分散液）の懸濁液を攪拌し、ゆっくりＮ，Ｎ−ジエチルエタノールアミン（０．０９５ｍＬ、０．７２ミリモル）を添加した。１０分間攪拌し、次に３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）を滴加した。反応混合物を周囲温度に戻し、一夜攪拌した。水に入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下に濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１０ｇ、Ｓｅｐａｃｋカートリッジ）上のクロマトグラフィーに付し、溶離剤として１：１メタノール／酢酸エチルを使用した。同様の画分を合わせ、真空下に濃縮し、標題化合物２６．３ｍｇ（３１％）を得た：ＭＳ３５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例３７
【化５７】
2005529135.tif 000072
スキームＦ、工程Ｆ７：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル  
実施例３６の操作法に従い、出発物質としてＮ，Ｎ−ジメチル−エタノールアミンを用いて固体として標題化合物を得た：ＭＳ３２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例３８
【化５８】
2005529135.tif 000073
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ピペリジン−１−イル−エチルエステル
窒素下、０℃で、３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２５ｇ、１ミリモル）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５２ｇ、１ミリモル）、ジエチルイソプロピルアミン（０．１７５ｍＬ、１ミリモル）および１−メチル−２−ピロリジノン（４．０ｍＬ）の混合物を攪拌した。１−ピペリジンエタノール（０．５０ｍＬ、３．８ミリモル）を１回で添加し、１８．５時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を５％水性炭酸カリウムに注ぎ込み、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過して真空下に濃縮し、暗色の残存物とした。シリカゲル（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、３０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、段階的勾配の１０％メタノール／ジクロロメタン（１５０ｍＬ）〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離した。同様の画分を真空下に濃縮して油状物とした。油状物を周囲温度で高真空下に乾燥し、褐色の泡状物として標題化合物０．１４ｇを得た：ＭＳ３６５（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、０．５／９．５／９０水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン）Ｒf＝０．２５。
【０２７８】
実施例３９
【化５９】
2005529135.tif 000074
スキームＨ、工程Ｈ１：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸、エチルエステル
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および３−（４−ピリジル）アミノ）ベンゾ（ｂ）チオフェン  ＨＣｌ（米国特許５,３２８,９２０参照；  ２９８ｍｇ、１．０９ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２モル溶液（１．９ｍＬ、３．８ミリモル）を添加した。２時間後、ジエチルカーボネート（１．２ｍＬ、９．８９ミリモル）を添加した。反応混合物を更に３時間攪拌し、その間、温度が−４０℃に上昇した。冷却バスをはずし、３０分後、水（１０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチングした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ１０−グラムシリカゲルカートリッジ上で精製し、溶離剤として酢酸エチル−５０％ヘプタンおよび酢酸エチルを用いた。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、エチル３−［（４−ピリジル）アミノ］−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボキシレートを褐色固体として得た（２８９ｍｇ、８６％）：ＥＳＩ／ＭＳ２９９（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ−ＮＭＲ  δ  １．４１−１．４３（ｍ，３Ｈ）、４．１１−４．４３（ｍ，２Ｈ）、６．８１（２Ｈ）、７．２３−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ  δ  １４．２９，６１．４４，１１２．６１，１１３．９２，１２３．３６，１２４．１１，１２５．１５，１２７．８６，１３２．５３，１３９．４９，１４１．７５，１４９．６８，１５０．３６，１６４．５３。
【０２７９】
実施例４０
【化６０】
2005529135.tif 000075
スキームＨ、工程Ｈ１：  ６−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、エチルエステル
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および６−フルオロ−３−［４−ピリジル）アミノ］ベンゾ［ｂ］チオフェン（米国特許５,１７７,０８８参照；１８１ｍｇ、０．７４１ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２モル溶液（０．７４ｍＬ、１．５ミリモル）を添加した。２時間後、ジエチルカーボネート（０．８ｍＬ、６．５９ミリモル）を添加した。反応混合物を更に１時間攪拌し、ゆっくり室温に戻し、一夜攪拌を継続した。水（１０ｍＬ）を添加し手反応混合物をクエンチングした。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残存物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルを水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  １０−グラムシリカゲルカートリッジ上で残存物を精製し、酢酸エチル−５０％ヘプタンおよび酢酸エチル−０．５％ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、エチル６−フルオロ−３−［（４−ピリジル）アミノ］ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボキシレートを得た：ＥＳＩ／ＭＳ３１７（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ−ＮＭＲ  δ  １．４０−１．４３（ｍ，３Ｈ）；４．３５−４．４２（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）；７．０４−７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；13Ｃ−ＮＭＲ  δ  １４．３；６１．５；１０９．２（ＪCF＝２５  Ｈｚ）；１１２．７（ＪCF＝４Ｈｚ）；１１３．４；１１３．７（ＪCF＝２５Ｈｚ）；１２６．７（ＪCF＝９Ｈｚ）；１２９．０；１４０．９（ＪCF＝１１Ｈｚ）；１４１．４；１４９．５；１５０．５；１６２．４（ＪCF＝２６０Ｈｚ）；１６４．１；19Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ）δ  −１１０．８。
【０２８０】
実施例４１
【化６１】
2005529135.tif 000076
スキームＨ、工程Ｈ１：  エチル  ３−［（４−ピリジル）アミノ−Ｎ−メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボキシレート
窒素下、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および３−［４−ピリジル）アミノ−Ｎ−メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェンＨＣｌ（米国特許５,３２８,９２０参照；５０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液を−７６℃に冷却し、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（０．２８ｍＬ、０．５４ミリモル）を添加した。２０分後、ドライアイス／アセトンバスを氷／水バスに交換した。１時間後、ジエチルカーボネート（０．２７ｍＬ、２．２３ミリモル）を添加し、この温度で４時間、その後室温で終夜反応混合物を攪拌した。水（３ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチングした。反応混合物をエーテルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、これを硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ４グラムシリカゲルカートリッジ上で精製し、酢酸エチル−３％メタノール−ＮＨ4ＯＨを溶離剤として使用した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、褐色固体としてエチル３−［（４−ピリジル）アミノ−Ｎ−メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボキシレートを得た（３０ｍｇ、５３％）：ＥＳＩ／ＭＳ３１３（Ｍ＋Ｈ）；1Ｈ−ＮＭＲ  δ  １．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９  Ｈｚ）、８．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ  δ  １４．１，３８．２，６１．６，１０７．７，１２３．３，１２３．４，１２５．２，１２７．９，１３５．８，１３９．３，１４２．６，１４９．９，１５３．５，１６１．２。
【０２８１】
実施例４２
【化６２】
2005529135.tif 000077
スキームＨ、工程Ｈ２：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メタンスルホネート塩
窒素下、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（米国特許５,３２８,９２０参照；０．４７ｇ、１．６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．２５ミリモル）の２．５モル溶液をシリンジで添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ドライアイス１４０ｇおよび無水テトラヒドロフラン１０ｍＬの入ったビーカーに注ぎ込んだ。反応混合物を１時間攪拌し、水（５０ｍＬ）を添加し、１０％水性水酸化ナトリウムでｐＨ１３−１４まで塩基性化した。塩基性溶液をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、３％水性ＨＣｌで水性部分を酸性化した。約ｐＨ７において、白色固体が溶液から沈殿した。固体を収集し、真空下に一夜乾燥し、標題化合物の遊離の塩基０．３５ｇ（６５％）を得た。遊離の塩基の一部をメタンスルホン酸と反応させ、標題化合物５９．０ｍｇを得た：ＥＳＩ／ＭＳ３３９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．３８分間。（９５／５／０．１（Ａ）  ５／９５／０．１（Ｂ）水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分、勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０２８２】
実施例４３
【化６３】
2005529135.tif 000078
スキームＨ、工程Ｈ２：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩
実施例４２の操作法に従い、出発物質として３−（４−ピリジニルアミノ）−６−ベンゾ［ｂ］チオフェン（合成については米国特許５,３２８,９２０参照）。メタノールおよびエーテル性ＨＣｌ中で塩酸塩を形成し、白色固体として標題化合物を得た：ＥＳＩ／ＭＳ２７１（Ｍ＋Ｈ）。  
【０２８３】
実施例４４
【化６４】
2005529135.tif 000079
スキームＨ、工程Ｈ１：  ３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩
実施例４０の操作法に従い、出発物質として３−（４−ピリジニルアミノ）−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（合成は米国特許５,３２８,９２０参照）。エーテル性ＨＣｌ中で塩酸塩を形成し、オフホワイトの固体として標題化合物を得た：ＭＳ３６７（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）Ｒf＝０．８０。
【０２８４】
実施例４５
【化６５】
2005529135.tif 000080
スキームＨ、工程Ｈ１：  ３−（プロピル−４−ピリジニルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル
実施例４０の操作法に従い、出発物質として３−（プロピル−４−ピリジニル−アミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（合成は米国特許５,３２８,９２０参照）を使用した。黄褐色固体として標題化合物を得た：ＥＳＩ／ＭＳ３４１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝１．５３分間。（９５／５／０．１（Ａ）  ５／９５／０．１（Ｂ）  水／ＣＡＮ／ギ酸ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０２８５】
実施例４６
【化６６】
2005529135.tif 000081
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−エチルエステル
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３．０ｇ、１２ミリモル）、メチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（２．３ｍＬ、２４ミリモル）、４−メチルモルホリン（２．６ｍＬ，２４ミリモル）およびＤＭＦ（５０．０ｍＬ）の混合物を０℃で攪拌した。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ，５．３２ｇ、１２ミリモル）を１回で添加し、そして一夜周囲温度で攪拌した。塩水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。真空下に濃縮し、油状物とした。シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、ＥｔＯＡＣおよびＭｅＯＨで溶離した。同様の画分を真空下に濃縮し、油状物とした。油状物をエーテル（１０ｍＬ）中ＨＣｌで処理し、更にエーテル（５０ｍＬ）を添加し、真空下に濃縮し、油状物とした。油状物を５％水性ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物とした。エーテル存在下に油状物をガラス棒でスクラッチングし、粘着性の固体とした。ＣＨ3ＣＮ次いでエーテルを添加し、黄色固体として標題化合物を得た。１４０ｍｇ：ＭＳ３４０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒt＝２．７３分間。（９５／５／０．１（Ａ）  ５／９５／０．１（Ｂ）  水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０２８６】
実施例４７
【化６７】
2005529135.tif 000082
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−メトキシ−エチルエステル
実施例４６の操作法に従ったが、反応混合物を−１０〜−１５℃に冷却し、２−メトキシエタノールでメチル（Ｓ）−（−）−ラクテートを置き換え、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製を１５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離剤として行い、標題化合物を得た：ＭＳ３１２（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、１５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）Ｒf＝０．５３。
【０２８７】
実施例４８
【化６８】
2005529135.tif 000083
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−エトキシ−プロピルエステル
実施例４７の操作法に従い、２−エトキシエタノールで２−メトキシエタノールを置き換え、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製を８．５％ＭｅＯＨ／ジクロ
ロメタンを溶離剤として行い、標題化合物を得た：ＭＳ３４０（Ｍ＋Ｈ）、ＴＬＣ（シリカゲル、８．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）Ｒf＝０．３０。
【０２８８】
実施例４９
【化６９】
2005529135.tif 000084
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エトキシカルボニルメチルエステル
実施例４６の操作法に従い、エチルグリコレートでメチル（Ｓ）−（−）−ラクテートを、そして、ＮＭＰでＤＭＦを置き換え、シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製をジクロロメタン、ＥｔＯＡｃおよび１％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離剤として用い、標題化合物を得た：ＭＳ３４０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒt＝１．１９分、（９５／５／０．１（Ａ）  ５／９５／０．１（Ｂ）  水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。ＴＬＣ  Ｒf＝０．５１（３：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ3ＯＨ、シリカゲル）。
【０２８９】
実施例５０
【化７０】
2005529135.tif 000085
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸インダン−５−イルエステル
実施例４９の操作法に従ったが、５−インダノールでエチルグリコレートを、そして、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）でＢＯＰを置き換えた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製をＥｔＯＡｃを溶離剤として行い標題化合物を得た：ＭＳ３７０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒt＝１．３５分。（９５／５／０．１（Ａ）５／９５／０．１（Ｂ）水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）。
【０２９０】
実施例５１
【化７１】
2005529135.tif 000086
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルメチルエステル
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、８ミリモル）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（２．８ｇ、８．６ミリモル）の混合物を５０℃で１０分間攪拌した。周囲温度に戻し、次にアイスバス中で冷却した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（１．０７７ｇ、０．９ミリモル）を添加し、周囲温度に戻した。塩水溶液を反応混合物に添加しＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出液を塩水および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空下に濃縮し、半固体を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃおよび１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離し、固体として標題化合物０．３１７ｇを得た：ＭＳ３６７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝４．７５分間。（９５／５／０．１（Ａ）  ５／９５／０．１（Ｂ）水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０２９１】
実施例５２
【化７２】
2005529135.tif 000087
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
【０２９２】
中間体：  ４−（クロロアセチル）モルホリン
Ｑｕｅｓｔ２０５パラレルシンセサイザーを用い、モルホリン（２．６ｇ、３０ミリモル）、ジクロロメタン（４５ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3の混合物にゆっくりジクロロメ
タン（１０ｍＬ）中のクロロアセチルクロリド（３．７３ｇ、３３ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜振とうし、有機層を濾過した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、これを前に収集した有機層に添加した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空下に濃縮し、標題化合物を得た。
【０２９３】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルエステル
実施例５１の操作法に従ったが、４−（クロロアセチル）モルホリンで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを置き換えた。ＥｔＯＡｃ抽出液中に形成した沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３８１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．４８分間。（９５／５／０．１（Ａ）５／９５／０．１（Ｂ）水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０２９４】
実施例５３
【化７３】
2005529135.tif 000088
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル
【０２９５】
中間体：  １−クロロアセチルピロリジン
実施例５３の操作法に従い、ピロリジンでモルホリンを置き換え、標題化合物を得た。
【０２９６】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルエステル
実施例５１の操作法に従ったが、１−（クロロアセチル）ピロリジンで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを置き換えた。ＥｔＯＡｃ抽出液中に形成した沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３６５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．５８分間。（９５／５／０．１（Ａ）５／９５／０．１（Ｂ）水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０２９７】
実施例５４
【化７４】
2005529135.tif 000089
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンジル−エチル−カルバモイル）−メチルエステル
【０２９８】
中間体：  ２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド
実施例５３の操作法に従ったが、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミンでモルホリンを置き換え、標題化合物を得た。
【０２９９】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンジル−エチル−カルバモイル）−メチルエステル
実施例５１の操作法に従ったが、２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミドで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを置き換えた。ＥｔＯＡｃ抽出液中に形成した沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、黄色固体として標題化合物を得た：ＭＳ４２９（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．７２分間。（９５／５／０．１（Ａ）５／９５／０．１（Ｂ）水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分に１００％Ｂ、３．５分まで保持）。
【０３００】
実施例５５
【化７５】
2005529135.tif 000090
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−ｙｌアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−アゼチジン−１−ｙｌ−２−オキソ−エチルエステル
【０３０１】
中間体：  １−（クロロアセチル）アゼチジン
ジクロロメタン−水（４５−１５ｍＬ）中の塩化クロロアセチルおよびＫ2ＣＯ3（４．
１４ｇ、３０ミリモル）の攪拌溶液にアゼチジン（２．８ｇ、３０ミリモル）をシリンジによりゆっくり添加した。添加後、周囲温度で１夜攪拌した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（２回）および塩水（２回）で洗浄し、次に減圧下に濃縮し、標題化合物を得た。
【０３０２】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−アゼチジン−１−ｙｌ−２−オキソ−エチルエステル
実施例５１の操作法に従い、１−（クロロアセチル）アゼチジンで２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを置き換えた。ＥｔＯＡｃ  中に形成した沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、黄色固体として標題化合物を得た：ＭＳ３５１（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：
Ｒt＝  ２．５２分。（９５／５／０．１（Ａ）  ５／９５／０．１（Ｂ）  水／ＣＡＮ／ギ酸  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０ｍｍ  １ｍＬ／分  勾配組成：１００％Ａを０．１分間、直線勾配で２分で１００％Ｂとし３．５分まで保持）。
【０３０３】
実施例５６
【化７６】
2005529135.tif 000091
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−ｙｌアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
実施例５１の操作法に従い、４−（ブロモメチル）−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（Ｓａａｒｉ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２７，７１３−７１７に記載された操作法に従って製造）で２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを置き換えた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ次に１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、淡黄色粉末として標題化合物を得た：ＭＳ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
実施例５７
【化７７】
2005529135.tif 000092
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルオキシメチルエステル
【０３０５】
中間体：  クロロメチルジエチルカーバメート
ヘプタン（１００ｍＬ）中のクロロメチル  クロロホルメート（７．０９ｇ、５．５ミリモル）の攪拌溶液に−２０℃で、ヘプタン（５０ｍＬ）中のジエチルアミン（１０．４ｇ、１４．７ミリモル）の溶液を滴加した。−１５℃から−５℃の間に内部温度を維持し、１時間後、反応混合物を水でクエンチングした。層を分離し、有機層を１０％ＨＣｌ水、水およびＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下に濃縮し、標題化合物８．３ｇを得た。
【０３０６】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジエチルカルバモイルオキシメチルエステル
３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、８．０ミリモル）、クロロメチルジエチルカーバメート（１．７ｇ、１０．４ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3 の混合物を周囲温度で一夜攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、有機層を塩水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、油状物に濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ次に１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。同様の画分を収集し、真空下に濃縮して油状物を得た。ヘプタン−エーテルから結晶化し、白色粉末として標題化合物１．１ｇ（３６％）を得た：ＭＳ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
実施例５８
【化７８】
2005529135.tif 000093
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−１−カルボニルオキシメチルエステル
【０３０８】
中間体：  １−ピペリジンカルボン酸、クロロメチルエステル
実施例５７の操作法に従い、ピペリジンでジエチルアミンを置き換え、標題化合物を得た。
【０３０９】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ピペリジン−１−カルボニルオキシメチルエステル
実施例５７工程Ｆ４の操作法に従い、１−ピペリジンカルボン酸、クロロメチルエステルでクロロメチルジエチルカーバメートを置き換え、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例５９
【化７９】
2005529135.tif 000094
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モルホリン−４−カルボニルオキシメチルエステル
【０３１１】
中間体：  ４−モルホリンカルボン酸、クロロメチルエステル
実施例５７の操作法に従い、モルホリンでジエチルアミンを置き換え、標題化合物を得た。
【０３１２】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モルホリン−４−カルボニルオキシメチルエステル
実施例５７の操作法に従い、４−モルホリンカルボン酸クロロメチルエステルでクロロメチルジエチルカーバメートを置き換え、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
実施例６０
【化８０】
2005529135.tif 000095
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−エトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−エチルエステル
実施例５７の操作法に従って、Ｎ−クロロアセチルウレタンでクロロメチルジエチルカーバメートを置き換えた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ次に１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。ＣＨ3ＣＮから再結晶化し、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
実施例６１
【化８１】
2005529135.tif 000096
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルカルバモイルオキシメチルエステル
【０３１５】
中間体：（フェニルメチル）カルバミン酸、クロロメチルエステル
実施例５７の操作法に従い、ベンジルアミンでジエチルアミンを置き換え、標題化合物を得た。
【０３１６】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルカルバモイルオキシメチルエステル
実施例５７工程Ｂの操作法に従い、（フェニルメチル）カルバミン酸クロロメチルエステルでクロロメチルジエチルカーバメートを置き換えた。カラムクロマトグラフィーにより精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ次に２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、固体として標題化合物を得た：ＭＳ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
実施例６２
【化８２】
2005529135.tif 000097
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０３１８】
中間体：  クロロメチル炭酸１−メチルエステル
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のクロロメチル  クロロホルメート（３．５５ｇ、２７．５ミリモル）の溶液を−１５℃で攪拌冷却し、ピリジン（２．１８ｇ、２．５ミリモル）中のイソプロピルアルコール（１．５１ｇ、２．５ミリモル）の溶液を滴加し、−１８℃から−５℃の間に内部温度を維持した。２時間後、水中にクエンチングし、層を分離し、有機層を１０％ＨＣｌ水、水、ＮａＨＣＯ3  溶液および水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状物３．６ｇとして標題化合物を得た。
【０３１９】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル
実施例５７の操作法に従い、クロロメチル炭酸１−メチルエステルでクロロメチルジエチルカーバメートを置き換え、反応混合物にＫＩ（１００ｍｇ）を添加した。反応を３時間進行させ、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例６３
【化８３】
2005529135.tif 000098
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルオキシカルボニルオキシメチルエステル
【０３２１】
中間体：  クロロメチル  １−アダマンチルカーボネート
実施例６２の操作法に従い、１−アダマンタノールでイソプロピルアルコールを置き換え、標題化合物を得た。
【０３２２】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アダマンタン−１−イルオキシカルボニルオキシメチルエステル
実施例６２の操作法に従い、クロロメチル  １−アダマンチルカーボネートでクロロメチル炭酸１−メチルエステルを置き換えるが、反応を一夜進行させた。固体として標題化合物を得た：ＭＳ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
実施例６４
【化８４】
2005529135.tif 000099
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１，１，２−トリメチル−プロポキシカルボニルオキシメチルエステル
【０３２４】
中間体：  炭酸クロロメチルエステル  １，１，２−トリメチル−プロピルエステル
実施例６２の操作法に従い、２，３−ジメチル−２−ブタノールでイソプロピルアルコールを置き換え、標題化合物を得た。
【０３２５】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１，１，２−トリメチル−プロポキシカルボニルオキシメチルエステル
実施例６２の操作法に従い、炭酸クロロメチルエステル  １，１，２−トリメチル−プロピルエステルでクロロメチル炭酸１−メチルエステルを置き換えるが、反応を一夜進行させた。固体として標題化合物を得た：ＭＳ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
実施例６５
【化８５】
2005529135.tif 000100
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
【０３２７】
中間体：  炭酸クロロメチルエステル  １，１，２−トリメチル−プロピルエステル
実施例６２の操作法に従い、シクロヘキサノールでイソプロピルアルコールを置き換え、標題化合物を得た。
【０３２８】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル
実施例６２の操作法に従い、クロロメチルシクロヘキシルカーボネートでクロロメチル炭酸１−メチルエステルを置き換えるが、反応を一夜進行させた。固体として標題化合物を得た：ＭＳ４１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
実施例６６
【化８６】
2005529135.tif 000101
スキームＦ、工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アセトキシメチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．２７ｇ、５ミリモル）の混合物を５０℃で１０分間攪拌し、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６３ｇ、５ミリモル）を添加した。１０分後、酢酸ブロモメチル（０．９５ｇ、６．２１ミリモル）を添加し、その１分後にＮＨ4Ｃｌ水溶液中にクエンチングした。ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下に濃縮し、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃで磨砕し、固体として標題化合物を得た：ＭＳ３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例６７
【化８７】
2005529135.tif 000102
スキームＦ、工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（１．０ｇ、３．４３ミリモル）、ＫＩ（０．１６ｇ）２，２−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステル（０．６３ｇ、４．１６ミリモル）の混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。冷却し、Ｈ2Ｏ−ＥｔＯＡｃの間に分配した。抽出物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して真空下に濃縮し、粗生成物を得た。生成物をシリカゲルカラム上にクロマトグラフィーに付し、８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、固体として標題化合物０．６４ｇを得た；  ＭＳ３２６（Ｍ＋Ｈ）、融点２２３−２２４℃，ＴＬＣ（シリカゲル，８％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）Ｒf＝０．３０。
【０３３１】
実施例６８
【化８８】
2005529135.tif 000103
スキームＦ、工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ペンタノイルオキシメチルエステル
実施例６７の操作法に従うが、ペンタノン酸クロロメチルエステルで２，２−ジメチル−プロピオン酸クロロメチルエステルで置き換え、反応を５０℃で一夜進行させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離し、標題化合物を得た：ＭＳ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
実施例６９
【化８９】
2005529135.tif 000104
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピペリジン−１−イル−メチルエステル
【０３３３】
中間体：  Ｎ−（クロロメチル）−２−ピペリジノン
Ｍｏｒｅｉｒａ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９４），３５，７１０７−７１１０に記載された操作法に従って標題化合物を製造した。このように、２−ピペリジノン（１．０ｇ、１０．０９ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（５００ｍｇ）の混合物を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（３０ｍＬ）中にＮ2下に一夜還流した。溶媒を真空下に濃縮し、油状物としてＮ−（クロロメチル）−２−ピペリドン（１．３０ｇ）を得た。
【０３３４】
工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチルエステル
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（１．６ｇ、５．４９ミリモル）の懸濁液をオイルバス中に２０分間５０℃で加熱した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（クロロメチル）−２−ピペリドン（８５０ｍｇ、５．７６ミリモル）の溶液を滴加した。３０分後、反応混合物を周囲温度に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4  で乾燥し、濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ３５グラムシリカゲルカートリッジ上に精製し、酢酸エチル中の５％メタノール次に酢酸エチル中の２０％メタノールで溶離した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮し、白色固体（５２０ｍｇ、２６％）として標題化合物を得た：ＭＳ３６５（Ｍ＋Ｈ），ＴＬＣ（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ２５：７５）Ｒf＝０．１８，1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．５０（３Ｈ，  ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｂｒ２），２．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），１．６６（４Ｈ，ｂｒｓ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ １７０．００，１６０．４３，１５２．２５，１４９．４４，１３５．５４，１２５．６０，１２２．９６，１２１．８４，１２０．２２，１１９．８７，１１８．９９，１１３．００，１０８．５９，７０．９９，４７．００，３１．９９，２２．３９，２０．６０。
【０３３５】
実施例７０
【化９０】
2005529135.tif 000105
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゾイル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチルエステル
【０３３６】
中間体：  Ｎ−クロロメチル−エチルベンズアミドアセテート
クロロトリメチルシラン（４０  ｍＬ）中のエチルベンズアミドアセテート（１．０ｇ、４．８３ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（４５０ｍｇ）の混合物を一夜Ｎ2下に還流した。溶媒を真空下に濃縮し、油状物としてＮ−クロロメチル−エチルベンズアミドアセテート（１．２ｇ、９８％）を得た。
【０３３７】
工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゾイル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−メチルエステル
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（１．３ｇ、４．４６ミリモル）の懸濁液をオイルバス中の２０分間
Ｎ2下に５０℃で加熱した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−クロロメチル−エチルベン
ズアミドアセテート（１．２ｇ、４．６９ミリモル）の溶液を滴加した。３０分後、反応混合物を周囲温度に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3（飽和）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次に濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ３５グラムシリカゲルカートリッジ上に精製し、５０％ヘプタン／酢酸エチル（２００ｍＬ）、１００％酢酸エチル（３００ｍＬ）次に  １％メタノール／酢酸エチルで溶離した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮し、黄色固体として標題化合物を得た（８３４ｍｇ）：ＭＳ４７３（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．８１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３８（８Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７１．５１，１６８．８６，１６０．３０，１５２．０７，１４９．５８，１３５．７２，１３４．０６，１３０．５１，１２８．４６，１２７．１３，１２５．７６，１２２．６５，１２２．３４，１２０．５０，１１９．９０，１１８．５１，１１３．０６，１０８．８９，７４．５３，６０．７９，５９．７４，４７．５２，２０．７５，１４．０７，１３．９５。
【０３３８】
実施例７１
【化９１】
2005529135.tif 000106
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチルエステル
【０３３９】
中間体：  Ｎ−（クロロメチル）−２−ピロリジノン
クロロトリメチルシラン（４０ｍＬ）中の２−ピロリジノン（１．０ｇ、１１．７５ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（５００ｍｇ）の混合物を２時間  Ｎ2下に還流した。溶媒を真空下に蒸発させ、油状物としてＮ−（クロロメチル）−２−ピロリジノンを得た（１．５５ｇ、９９％）。
【０３４０】
工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−オキソ−ピロリジン−１−イル−メチルエステル
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（２．０ｇ、６．８６ミリモル）の懸濁液をオイルバス中に２０分間５０℃で加熱した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（クロロメチル）−２−ピロリジノン（１．１０ｇ、８．２３ミリモル）の溶液をこれに滴加した。３時間後、反応混合物を周囲温度に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次に濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  １０−グラムシリカゲルカートリッジ上に精製し、酢酸エチル次に酢酸エチル中の５％メタノールで溶離した。画分を含有する生成物を合わせ、濃縮し、オフイエローの固体として標題化合物を得た（２０５ｍｇ）：ＭＳ３１３（Ｍ＋Ｈ），ＴＬＣ（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  １：１）。Ｒf＝０．３３，1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７８（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４９（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ），５．７６（残留ＣＨ2Ｃｌ2），５．４４（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
実施例７２
【化９２】
2005529135.tif 000107
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［フェニル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチルエステル
【０３４２】
中間体：  Ｎ−クロロメチル−Ｎ−フェニル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｉｌｅｙ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），  ８，１６２９−１６３６に記載された操作法に従って標題化合物を製造した。このように、Ｎ−フェニル−ｐ−トルエンスルホンアミド（３．０ｇ、１２．１３ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６００ｍｇ）の混合物をクロロトリメチルシラン（５０ｍＬ）中に３時間還流した。溶媒を真空下に濃縮し、油状物としてＮ−クロロメチル−Ｎ−フェニル−４−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（３．２ｇ）。
【０３４３】
工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［フェニル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチルエステル
Ｎ2下に６０℃で、３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（２．２ｇ、７．５ミリモル）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（０：１０ｍＬ）の混合物に溶解した。０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−クロロメチル−Ｎ−フェニル−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．６ｇ、８．８０ミリモル）の溶液を滴加した。２０分後、水（１００ｍＬ）を添加し、次に酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、水、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4  で乾燥し、次に濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ３５  グラムシリカゲルカートリッジ上に精製し、酢酸エチル次に３０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。画分を含有する生成物を合わせ、固体に濃縮した。固体をメタノール中に溶解し、エーテルで沈殿させ、黄色固体として標題化合物を得た（３９０ｍｇ）：ＥＳＩ／ＭＳ  ３１３（Ｍ＋Ｈ，1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ８．０５（２Ｈ，２ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８（１４Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．９３（２Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）。
【０３４４】
実施例７３
【化９３】
2005529135.tif 000108
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−メチルエステル
【０３４５】
中間体：  Ｎ−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
クロロトリメチルシラン（４０ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、１１．６８ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６００ｍｇ）の混合物を２．５時間還流した。減圧下に濃縮し、白色固体としてＮ−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（２．５ｇ）。
【０３４６】
工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ベンゼンスルホニル−メチル−アミノ）−メチルエステル
Ｎ2下に６０℃で、３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（２．２ｇ、７．５５ミリモル）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（１５０：４０ｍＬ）の混合物に溶解した。０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、９．１０ミリモル）を滴加した。２０分後、水（１００ｍＬ）を加え、次にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、水、塩水で洗浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次に濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ３５−グラムシリカゲルカートリッジ上に精製し、５０％ヘプタン／酢酸エチル、酢酸エチル次に１０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。画分を含有する生成物を合わせ、油状物に濃縮した。油状物をメタノール中に溶解し、エーテルを添加し、白色固体として標題化合物を得た（８００ｍｇ）：ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ），1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．５２（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（６Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０３４７】
実施例７４
【化９４】
2005529135.tif 000109
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［メチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチルエステル
【０３４８】
中間体：  Ｎ−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
クロロトリメチルシラン（４０ｍＬ）中のＮ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、１２．４ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６００ｍｇ）の混合物を２時間還流した。真空下に濃縮し、白色固体としてＮ−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミドを得た（２．８ｇ）。
【０３４９】
工程Ｆ２：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［メチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチルエステル
Ｎ2下に６０℃で、３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸カリウム塩（２．０ｇ、６．８９ミリモル）を無水ＴＨＦおよびＤＭＦ（６０：１０  ｍＬ  −５℃に冷却し、ピペリジノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（ＮＯＶＡ  ＃０１−６４−０２１２，３０ｍｇ）を添加）の混合物に溶解し、次いで無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−クロロメチル−Ｎ−メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．９ｇ、８．３４ミリモル）の溶液を滴加した。３０分後、水（１００ｍＬ）を添加し、次にジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ3（飽和）、水、塩水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥し、次に濃縮した。残存物をＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ３５−グラムシリカゲルカートリッジ上に精製し、５０％ヘプタン／酢酸エチル、酢酸エチル  次に１０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。画分を含有する生成物を合わせ、固体（１．１ｇ）に濃縮した。固体をメタノール／エーテルで洗浄し、乾燥して白色固体として標題化合物を得た（７２０ｍｇ）：ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、８：２），Ｒf  ＝０．４９，1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１４（３Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６１（２Ｈ，ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ）。
【０３５０】
実施例７５
【化９５】
2005529135.tif 000110
スキームＦ：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル
【０３５１】
中間体：  ｔ−ブチル  クロロメチルカーボネート
実施例６２の操作法に従い、ｔ−ブタノールでイソプロピルアルコールを置き換え、標題化合物を得た。
【０３５２】
工程Ｆ４：  ３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル
実施例６２の操作法に従い、ｔ−ブチルクロロメチルカーボネートでクロロメチル炭酸１−メチルエステルを置き換えたが、反応を一夜進行させた。固体として標題化合物を得た：ＭＳ３８４（Ｍ＋Ｈ），ＨＰＬＣ：Ｒt＝２．９４分。
【０３５３】
実施例７６
【化９６】
2005529135.tif 000111
３−（（３−フェニルプロパノイル）メチルアミノ）−１Ｈ−６−クロロ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ５ｍＬおよび水５ｍＬの溶媒混合物に溶解した３−（（３−フェニルプロパノイル）メチルアミノ）−１Ｈ−６−クロロ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２１３ｍｇ、０．５５ミリモル）および水酸化リチウム（３５ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水（〜１０ｍＬ）に希釈し、酢酸エチルで洗浄し、有機不純物を除去した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化し、標題化合物を沈殿させた。濾過により標題化合物を単離し、６０℃で真空下に乾燥し、１９７ｍｇ（９９％収率）を得た；融点２２０℃〜２２１℃。
【０３５４】
実施例７７
【化９７】
2005529135.tif 000112
３−（（ベンゾイル）メチルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例１１に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；  融点２７５℃。
【０３５５】
実施例７８
【化９８】
2005529135.tif 000113
３−（（ベンゾイル）アミノ）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例４に記載された操作法に従って、標題化合物を製造した；融点２０５℃〜２１０℃。（分解）。
【０３５６】
実施例７９
【化９９】
2005529135.tif 000114
３−（（ベンゾイル）アミノ）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例５に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した。
【０３５７】
実施例８０
【化１００】
2005529135.tif 000115
３−（（４−クロロベンゾイル）メチルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例２８Ｑに記載の操作法に従い、標題化合物を得た；融点２７９℃〜２８３℃。元素分析値  Ｃ17Ｈ11Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3：計算値：Ｃ，５１．３５；  Ｈ，２．７９：  Ｎ，７．０４；  測定値：  Ｃ，５１．３０；  Ｈ，２．８１；  Ｎ，７．００。
【０３５８】
実施例８１
【化１０１】
2005529135.tif 000116
３−（（ベンゾイル）ベンジルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例１７に記載の操作法に従い、標題化合物を製造した；融点２６６℃〜２６７℃。
【０３５９】
実施例８２
【化１０２】
2005529135.tif 000117
３−（（４−ピペリジンアシル）メチルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した。
【０３６０】
実施例８３
【化１０３】
2005529135.tif 000118
３−（（ベンゾイル）メチルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例１０に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点１４３℃〜１４４℃。
【０３６１】
実施例８４
【化１０４】
2005529135.tif 000119
３−（（ベンゾイル）メチルアミノ）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例４１ｃに記載された操作法に従い、標題化合物を製造した。
【０３６２】
実施例８５
【化１０５】
2005529135.tif 000120
３−（（ベンゾイル）エチルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例１５に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点２５４℃〜２５６℃。
【０３６３】
実施例８６
【化１０６】
2005529135.tif 000121
３−（（ベンゾイル）メチルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例４Ｌに記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点１４２℃〜１４３℃。元素分析値  Ｃ11Ｈ13ＦＮ2Ｏ3：計算値：Ｃ，５５．００；  Ｈ，５．４５：  Ｎ，１１．６６；  測定値：  Ｃ，５５．０９；  Ｈ，５．１９；  Ｎ，１１．６３。
【０３６４】
実施例８７
【化１０７】
2005529135.tif 000122
３−（（２−ベンジルベンゾイル）アミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例２１に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点２３４℃〜２３５℃。元素分析値  Ｃ23Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3：計算値：Ｃ，
６２．８８；  Ｈ，３．６７：  Ｎ，６．３８；  測定値：  Ｃ，６３．０４；  Ｈ，４．０５；  Ｎ，５．９７。
【０３６５】
実施例８８
【化１０８】
2005529135.tif 000123
３−（（３−フルオロベンゾイル）メチルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例２８ｊに記載された操作法に従い、標題化合物
を製造した；融点２７０℃〜２８０℃。元素分析値  Ｃ17Ｈ11Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3：計算値：Ｃ，５３．５７；  Ｈ，２．９１：  Ｎ，７．３５；  測定値：  Ｃ，５３．５４；  Ｈ，３．１５；  Ｎ，７．２４。
【０３６６】
実施例８９
【化１０９】
2005529135.tif 000124
３−（（ベンゾイル）ベンジルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例１６に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点１７４℃〜１７５℃。
【０３６７】
実施例９０
【化１１０】
2005529135.tif 000125
３−（（フェニルスルホニル）アミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例２９に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点２４５℃〜２４７℃。
【０３６８】
実施例９１
【化１１１】
2005529135.tif 000126
３−（（フェニルスルホニル）アミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例３０に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点２２９℃〜２３５℃。
【０３６９】
実施例９２
【化１１２】
2005529135.tif 000127
３−（（フェニルスルホニル）メチルアミノ）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
米国特許番号５,６７５,０１８の実施例３２に記載された操作法に従い、標題化合物を製造した；融点２８６℃〜２９０℃。
【０３７０】
実施例９３〜１１２
【化１１３】
2005529135.tif 000128
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−３−［（カルボニル）アミノ］ｔ−ブチルエステルのパラレル合成
３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）、適切なクロロホルメート（０．５ミリモル）、重合体結合ジイソプロピルアミン（２００ｍｇ）を反応容器に投入し、Ｑｕｅｓｔ２１０パラレル合成装置上に置き、一夜攪拌した。トリスアミン（一般的に約２〜５モル等量の過剰量）を添加し、濾過し、真空下に濃縮し、標題化合物を得た。
【０３７１】
表１４は反応体クロロホルメート、得られた生成物および生成物の関連する分析データを示す。
【表１４】
2005529135.tif 000129
【０３７２】
【表１５】
2005529135.tif 000130
【０３７３】
【表１６】
2005529135.tif 000131
【０３７４】
実施例１１３〜１１９
【化１１４】
2005529135.tif 000132
３−（スルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの合成
【０３７５】
一般的方法（実施例１１３〜１１８）
３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４３ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）を添加し、次にジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した適切なスルホニルクロリド（０．５ミリモル）を添加した。一夜攪拌し、１ＮＮａＯＨとジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離し、そして、水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、標題化合物を得た。
【０３７６】
一般的方法（実施例１１９）
３−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４３ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ）を添加し、次にジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した適切なスルホニルクロリド（０．５ミリモル）を添加した。ＪＫＥＭブロック装置上で４時間周囲温度で振とうした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、有機層を分離し、真空下に蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、濾過し、濾液を真空下に蒸発させ、標題化合物を得た。
【０３７７】
表１５は反応体スルホニルクロリド、得られた生成物および生成物の関連する分析データを示す。
【表１７】
2005529135.tif 000133
【０３７８】
実施例１２０〜１２４
【化１１５】
2005529135.tif 000134
３−（置換スルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成
一般的方法
３−（置換スルホニル）アミノ１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、２時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、標題化合物を得た。
或いは、実施例１２３および１２４については、反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をエーテルで磨砕した。濾過し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として収集した。
【０３７９】
表１６は３−（置換スルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および関連の分析データを示す。
【表１８】
2005529135.tif 000135
【０３８０】
実施例１２５
【化１１６】
2005529135.tif 000136
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
室温で攪拌しているＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．７７ｇ、７．０ミリモル）の溶液に、カップリング剤である１，１’-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．１３ｇ、７ミリモル）を添加し、約３０〜４０分間攪拌を継続した。次に塩酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン  
（６８０ｍｇ、７ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜攪拌放置した。反応をＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ７：３、ｖ／ｖ）でモニタリングした。出発物質は一夜攪拌した後に消費された。ＮＨ４Ｃｌ水溶液、酢酸エチルおよび塩水を添加した。形成した固体を濾過し、排気した。水層を数回酢酸エチルで抽出した。抽出液をジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物の黄色不定形固体３００ｍｇ（１５％）を得た。ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳデータは標題化合物の予測されたデータと合致していた。
【０３８１】
実施例１２６
【化１１７】
2005529135.tif 000137
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド
０℃で、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２．７２ｇ、７．２ミリモル）の懸濁液を攪拌し、そして、ＴＨＦ中のＬＡＨの溶液（１４．５ｍＬ、１４．５ミリモル）を添加した。室温に戻し、２０時間攪拌を継続した。水性ＮＨ４Ｃｌ、次いでジクロロメタンを添加した。アンモニウム塩を濾過し、有機層を分離し、真空下に濃縮し、茶色固体を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色固体として標題化合物０．６２ｇ（３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ），９．１（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４（３Ｈ，ｍ），７．１（１Ｈ，ｄｄ），６．７（２Ｈ，ｂｒｄ）。
【０３８２】
実施例１２７
【化１１８】
2005529135.tif 000138
［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５ミリモル）の溶液を攪拌し、そして、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（８ｍＬ、８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、更に０．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液、酢酸エチルおよび塩水を添加した。２相の混合物中に形成した固体を濾過し、ベージュ色の固体として標題化合物０．５６ｇ（４７％）を得た。ＭＳ２４０（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０４分；ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、４：１）、Ｒｆ＝０．６。
【０３８３】
実施例１２８
【化１１９】
2005529135.tif 000139
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
−２０℃において、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．２６ｇ、３．０ミリモル）の溶液を攪拌し、そして、ＢＯＰ（１．３２ｇ、３．０ミリモル）、次いでジイソプロピルアミン（０．８ｍＬ、４．５ミリモル）を添加した。反応混合物を０．２５時間攪拌し、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３の溶液（０．４３ｍＬ、３．０ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌放置し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機溶液を水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上に乾燥した。濾過し、濾液を真空下に濃縮し、固体を得た。固体をＥｔＯＡｃから再結晶させ、黄色固体として標題化合物０．４２５ｇを得た：ＭＳ２５３（Ｍ＋Ｈ）；融点２３０℃（分解）；ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８：２：０．１  ｖ／ｖ）、Ｒｆ＝０．３９。
【０３８４】
実施例１２９
【化１２０】
2005529135.tif 000140
（２−アミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−４−イル−アミン
０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド（１．２６ｇ、５ミリモル）の溶液を攪拌し、ＴＨＦ中のＬＡＨの１Ｍ溶液（２５ｍＬ、２５ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温に戻し、次に一夜還流した。１０％ロッシェル塩水溶液を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を真空下に濃縮し、粗製の黄色固体０．５ｇを単離した。固体を分取ＨＰＬＣで精製し、固体として標題化合物０．２ｇを得た：ＭＳ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
本発明を前述した実施例の特定のものにより説明したが、これにより制限されることはなく、むしろ本発明は開示した包括的領域を包含する。種々の変更および実施形態が本発明の精神および範囲を離れることなく行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０３８６】
【図１】マウスにおける気管支肺胞洗浄抽出（ＢＡＬＦ）サイトカインおよび肺の炎症に対する３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）の作用を示す棒グラフである。
【図２】ラットにおけるアレルゲン誘導肺炎症の３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）による抑制を示す棒グラフである。
【図３】３Ａは、抗原誘導の早期および遅発性の気管支応答に対する３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）による抑制を示す棒グラフである。３Ｂは、負荷後の気道の応答性に対する３−（４−ピリジニルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２８）による抑制を示す棒グラフである。
【図４Ａ】配列表の配列番号１、即ち、ヒトＩＬ−４遺伝子プロモーターのヌクレオチド−６６３５〜＋６６を含む６．７ｋｂのフラグメントである。
【図４Ｂ】図４Ａの続きである。
【図４Ｃ】図４Ｂの続きである。
【図４Ｄ】図４Ｃの続きである。
【図４Ｅ】図４Ｄの続きである。
【図１】
2005529135.tif 000167
【図２】
2005529135.tif 000168
【図３】
2005529135.tif 000169
【図４Ａ】
2005529135.tif 000170
【図４Ｂ】
2005529135.tif 000171
【図４Ｃ】
2005529135.tif 000172
【図４Ｄ】
2005529135.tif 000173
【図４Ｅ】
2005529135.tif 000174
【配列表】
2005529135000001.app
【国際調査報告】
2005529135.tif 000175
2005529135.tif 000176
2005529135.tif 000177
2005529135.tif 000178