(57)【要約】活性医薬成分の微粒子、微粒子を含んで成るドラッグデリバリービヒクル、及びそれらを調製する方法が提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
昇華可能担体中のドラッグの固溶体から医薬担体粒子上に沈着したドラッグの微粒子を支持する医薬担体粒子を含んで成るドラッグデリバリービヒクル。
【請求項２】
前記ドラッグが貧水溶性ドラッグ（poorly water soluble drug）である請求項１に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項３】
前記貧水溶性ドラッグが：フェノフィブレート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール、プロクアゾン、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、及びグリブライドからなる群から選択されている、請求項２に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項４】
前記昇華可能担体が、メントール、チモール、しょうのう、t−ブタノール、トリクロロ−t−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸(氷)、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンからなる群から選択される１又は複数のメンバーを含んで成る、請求項１に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項５】
前記昇華可能担体がメントールである、請求項４に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項６】
前記医薬担体粒子が、デンプン粒子、微結晶性デンプン粒子、微結晶性セルロース粒子、ラクトース粒子、及び糖粒子から選択される１以上の医薬粒子を含んで成る、請求項１に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項７】
前記医薬担体粒子が微結晶性セルロースの粒子を含んで成る、請求項６に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項８】
前記固溶体が、前記ドラッグと有機溶媒を伴う昇華可能担体を組み合わせ、そしてその後、当該固溶体を獲得するために有機溶媒を蒸発せしめることよって形成されている、請求項６に記載のドラッグデリバリービヒクル。
【請求項９】
ドラッグデリバリービヒクルを調製する方法であって：
a)ドラッグと昇華可能担体の固溶体を医薬担体粒子の表層上で形成させ、そして
b)昇華可能担体を当該固溶体から昇華せしめて当該ドラッグの粒子を医薬担体粒子の表層上に沈着させてドラッグデリバリービヒクルを獲得する、
段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
前記固溶体を、前記ドラッグと溶融昇華可能担体を組み合わせ、当該組み合わせを１以上の医薬担体粒子に対して塗布し、その後、医薬担体粒子の表層上で当該固溶体を獲得するために当該組み合わせを固体化せしめることによって形成させている、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記固溶体を、前記ドラッグと有機溶媒を伴う昇華可能担体を組み合わせ、当該組み合わせを１以上の医薬担体粒子に対して塗布し、そして１以上の医薬担体粒子の表層上で当該固溶体を獲得するために有機溶媒を蒸発せしめることによって形成させている、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒がエタノールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ドラッグが、フェノフィブレート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール、プロクアゾン、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、及びグリブライドからなる群から選択されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記昇華可能担体が、メントール、チモール、しょうのう、t−ブタノール、トリクロロ−t−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸(氷)、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンからなる群から選択されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記医薬担体が、デンプン粒子、糖粒子、ラクトース粒子、微結晶性セルロースの粒子、及びこれらの任意の混合物からなる群から選択されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記昇華可能担体を、固溶体から、医薬担体粒子を流動床乾燥機中で当該固溶体の融点未満の温度で処理することによって、昇華させている、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ドラッグと１以上の医薬的に許容できる賦形剤の複数の微粒子を含んで成り、ここで当該微粒子を、昇華可能担体中のドラッグの固溶体から昇華可能担体を取り除くことによって形成させている、医薬組成物。
【請求項１８】
前記固溶体を複数の医薬担体粒子の表層上で形成させている、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記昇華可能担体を、複数の医薬担体粒子の表層上にある固溶体から取り除き、それによって、複数の微粒子が複数の医薬担体粒子によって支持されている、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の医薬組成物を含んで成る経口固体投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ドラッグ、特に水中での溶解性に乏しいドラッグの微粒子に関連し、そしてそれらを調製する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
関連特許
本願は、2002年3月26日に提出された、米国特許仮出願60/367,957の優先権を主張する。
【０００３】
発明の背景
多くの重要なドラッグは生体利用効率が乏しく、その理由は、それらが水に溶けにくいからである。この問題を解消するために多くの方法が提案されている。いくつかの方法が使用されているが、商業上の成功が限定されており、各々の方法は、それ自身の欠点及び限界を有する。
【０００４】
１つの方法において、貧水溶性ドラッグ（poorly water soluble drug）の水溶性ドラッグが調製されている[１−４]。プロドラッグ方法は、ドラッグを形成するために体内で除去しやすい従順な機能を有する分子に限定されている。全ての貧水溶性ドラッグにそのような資質が与えられているわけではない。更に、プロドラッグは、新たな化学実体であると考えられるだろうし、そして監督官庁からの個別の認証、加えて製品を市場に出すにはかなりの時間とコストが必要となる。
【０００５】
貧水溶性ドラッグの生体利用効率は、ドラッグの粒子サイズを下げドラッグの表面積を増やすことによって向上させられてきた。微粉砕[５−６]、高圧ホモジネーション[７−８]、噴霧乾燥[９]、水−有機溶媒混合物中での溶液の凍結乾燥[１０]、及び液性無機溶媒の凍結乾燥[１１〜１２]が試みられてきた。サイズの低下は、原則的に、生体利用効率を高めるために一般に適用可能であるが、例えば、高エネルギー微粉砕によってサイズ低下を達成することは特別な装置を必要とし、そしてそれはいつも適用可能なわけではない。高圧ホモジネーションは、特別な装置を必要とし、そして微粉砕された産物中に残留しうる有機溶媒を必要とする。噴霧乾燥も溶媒を必要とし且つ一般に大きすぎる粒子を生み出す。
【０００６】
凍結乾燥は通常、全ての事象で水溶性である物質に限定されているが、有機溶媒を使用することでいくつかの試みが行われている。
【０００７】
貧溶性抗生物質の溶解度は、ポリマー又はシクロデキストリンとの錯体形成をさせることによって向上してきた。ポリマー錯体は、有機溶媒中PVPと[１３a]、又は熱水中PVPと[１３]形成されている。他のドラッグもシクロポリマー及びポリマーと錯体を形成[１４−１５]している。
【０００８】
貧溶性ドラッグの生体利用効率は、ドラッグを、可溶性ポリマー中、往々にして界面活性剤の添加を伴い、分散せしめることによって向上してきた[１６−２４]。
【０００９】
いくつかの技術の組み合わせにより更なる向上が示された。例えば、ドラッグとポリマー又はシクロデキストリンの分散体を、流動床乾燥されている場合、ペレット上へと噴霧すること及び乾燥させることである[２５−２６]。溶解度を高めるための固体分散と凍結乾燥の組み合わせは実証されており[２７]、そして巨大な表面積を有する担体上に吸着された固体分散体の使用も実証されている[２８]。
【００１０】
明らかに、サイズが１０μm、特に１μm未満のドラッグの粒子を調製及びデリバリーする簡単且つ一般に適用可能である手段に対する要請がある。
【００１１】
多くの上記技術は、溶媒を除去することによって粒子を形成することが必要になり、それは順に、溶液の濃縮を生じる。溶液濃縮の間、溶液中の溶質分子は統計上、個々の分子に分離され、そして小さなクラスター又は凝集体が一緒に沈み、より大きな分子凝集体を形成する。溶質のドラッグが最終的に沈着した場合、比較的大きな結晶が形成される。
【００１２】
凍結乾燥（フリーズドライすること）は、溶質の相対的な不動化を維持する一方で溶媒を取り除くことを可能にし、それによってクラスター又は凝集体が巨大化するのを抑制する。溶媒が取り除かれる場合、形成された結晶はより小さいかあるいは物質は非晶質であり、それは溶液が凍結した状態での分子の分離を反映する。分子の分離を向上させることができ且つ凝集体形成は尚更に一層希釈された溶液を凍結することによって抑制されるが、ある当業者は、更なる溶媒を取り除くために必要となるエネルギーに高い金を払う。フリーズドライは、通常非常にゆっくりとした、エネルギー集約的方法であり、そして通常は高真空装置が必要になる。更に、フリーズドライが行われねば、形成された結晶は遊離状態で凝集体を形成する傾向がある。この傾向は、時として添加剤により解消できるが、こられらは系全体と適合性でなければならない。
【００１３】
非晶質又はナノ粒子物質は粉末として乏しい流動特性を示す傾向があり、処方するにはそれらをカプセルに入れる必要がある。これらの問題を克服できない一方で、それらは更にこの系の有用性に制限を加える。多くの既存の限界は、本発明によって解消される。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、医薬担体粒子を伴うドラッグデリバリービヒクルに関連し、特に医薬担体粒子は、特に、ドラッグであって、水中での溶解度が乏しいドラッグの微粒子を維持する、糖粒子、デンプン粒子、ラクトース粒子、又は微結晶性セルロースの粒子であり、ここで当該ドラッグの微粒子は、メントール、チモール、しょうのう、t−ブタノール、トリクロロ−t−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸(氷)、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンなどの昇華可能担体中のドラッグの固溶体から、医薬担体粒子上に沈着させられている。本発明のドラッグデリバリービヒクルは、ドラッグであって、特に、水中での溶解度が乏しいドラッグを、かかるドラッグでの治療が必要な哺乳動物、特にヒトに対してデリバリーするために有用である。
【００１５】
他の観点において、本発明は、微粒子を調製する方法に関連し、当該方法は、昇華可能担体中のドラッグの固溶体を形成し、そして当該固溶体から昇華可能担体を、例えば昇華によって除去する段階を伴う。昇華は、流動床装置中で達成できうる。
【００１６】
他の観点において、本発明は、ドラッグデリバリービヒクルを調製する方法に関連し、当該方法は、ドラッグと昇華可能担体の固溶体を医薬担体粒子、特に、糖粒子、デンプン粒子、ラクトース粒子、又は微結晶性セルロースの粒子である医薬担体粒子の表層上に形成し、そして当該昇華可能担体を当該固溶体から、例えば昇華によって除去し、ドラッグの微粒子を医薬担体粒子上に沈着させる段階を伴う。前記固溶体は、担体粒子上で形成されうるが、それは、例えば、ドラッグ、昇華可能担体、及び溶媒（例えば、エタノール）を組み合わせ、この組み合わせを担体粒子に対して塗布し、そして当該溶媒を除去することによる。固溶体は、ドラッグと溶融昇華可能担体（molten sublimabel carrier）の組み合わせを粒子に対して塗布し、そして当該組み合わせを冷却し、担体粒子上で固溶体を形成することによっても形成できうる。
【００１７】
更なる他の観点において、本発明は、本発明の微粒子を含む医薬組成物に関連し、かかる微粒子は、本発明のドラッグデリバリービヒクルによって維持することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、薬理活性を有する物質、即ちドラッグ、の微粒子、及びそれらを調製する方法を供する。本発明は、薬理活性物質を投与するためのドラッグデリバリービヒクル、及びそれを調製する方法をも供し、ここで当該デリバリービヒクルは、本発明により作製される、ドラッグの微粒子を支持する医薬担体粒子を１以上含む。
【００１９】
本発明の微粒子は、本明細書中以下に記載されているようにして形成され、そして一般に約１００nm、最大で１０μmのオーダーでの平均寸法を有する。本発明の微粒子は、規則的な形状、例えば、本質的に球状、を有するかあるいは、それらは不規則な形状を有しても良い。かかる微粒子の物質は、結晶質を含んで成りうるかあるいは、それは少なくとも部分的に非晶質でありうる。好適に、物質は少なくとも部分的に非晶質である。
【００２０】
本明細書中、測定された量との関係において使用されている場合、用語「約」とは、測定を行い且つ測定の客観性及び使用する測定装置の正確さにより重要な基準のレベルを決める当業者によって予測されるだろう、測定された量における通常の片分を意味する。
【００２１】
全ての薬理活性物質（ドラッグ）が本発明の実際において使用されて良い。しかし、貧水溶性（水溶性に乏しいドラッグ）を有しそれ故、比較的、より低い生体利用効率を有する薬物が好適であり、そして本発明の利点は一層十分に、貧水溶性ドラッグにより現実を帯びている。本発明の目的について、ドラッグは、もしそれが約２０mg/ml水に満たない溶解度を有ならば、貧水溶性であるとみなされる。貧水溶性を有するドラッグの例としては、フェノフィブレート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール、プロキアゾン、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、及びグリブライドを、ほんの少しだが、挙げることができる。当業者は、貧水溶性を有する他のドラッグを知っている。
【００２２】
本発明のデリバリービヒクルを調製するために有用な医薬担体粒子は、食料品物質から調製されており且つそれらは当業者に周知である。有用な医薬担体粒子の例としては、典型的に、直径が約０．１〜約２mmであり、そして例えば、デンプン、微結晶性セルロースの粒子、ラクトース粒子、又は特に糖粒子から調製された非パリエル（nonpariel）ペレットでありうる粒子が挙げられる。適切な糖粒子（ペレット、例えば、非パリエル103、Nu-コア、Nu-パリエル）は、商業上３５〜４０メッシュ〜１８〜１４メッシュのサイズで入手可能である。微結晶性セルロースの粒子は好適な医薬担体粒子である。当業者は医薬担体粒子として有用な他のペレット又は球を知っている。
【００２３】
本発明のドラッグ又は薬理活性物質の微粒子は、昇華可能担体を、昇華可能担体中のドラッグの固溶体から除去することによって獲得可能である。ドラッグ又は医薬的に許容できる活性物質は、昇華可能担体と共に固溶体中で個々の分子として存在できるかあるいは、数百、数千、又はそれ以上の分子の凝集体において存在できうる。ドラッグは、十分に小さな個々の微粒子が最終的に獲得されるように、十分に小さい規模により分散させることのみが必要である。好適に、固溶体中のドラッグ又は薬理活性物質は、昇華可能担体中に溶かされている。
【００２４】
本発明の実際において有用な昇華可能担体は、容易にアクセス可能な温度にてドラッグを伴う固溶体を形成し、そして当該昇華可能担体を固溶体の融点を超える温度に加熱せずとも、昇華などによって、固溶体から取り除くことができうる。昇華可能担体はそれらの融点より下に測定可能な蒸気圧を有する。好適な昇華可能担体は、約１０Pascal以上、一層好適には約５０Pascal以上の蒸気圧を約１０℃以上でそれらの融点の下に有する。好適に、昇華可能担体は、融点を約−１０℃〜約２００℃、一層好適には約２０℃〜約６０℃、最も好適には、約４０℃〜約５０℃に有する。好適に、昇華可能担体は、United States Food and Drug Administrationによって分類されている物質であり、一般に安全である（即ち、GRAS）として認識されている。適切な昇華可能担体の例としては、メントール、チモール、しょうのう、t−ブタノール、トリクロロ−t−ブタノール、イミダゾール、クマリン、酢酸(氷)、ジメチルスルホン、尿素、バニリン、カンフェン、サリチルアミド、及び２−アミノピリジンが挙げられる。メントールが特に好適な昇華可能担体である。
【００２５】
本発明の固溶体は、細隙又は置換型の、格子点をアトランダムに占める個々の化学物質からなる正しく均一な結晶質相として存在することができるかあるいは、それらは昇華可能担体中で個々の分子の分散体もしくは分子の凝集体でありうる。
【００２６】
固溶体は、ドラッグと溶融昇華可能担体を組み合わせ、当該組み合わせを当該固溶体の融点未満に冷却することによって調製できうる。固溶体は、ドラッグと有機溶媒中での昇華可能担体を組み合わせ、そして有機溶媒を蒸発せしめ、昇華可能担体中のドラッグの固溶体を獲得することによっても形成できうる。エタノールは本発明の実施において使用できうる好適な有機溶媒の例である。
【００２７】
固溶体は、ドラッグによる分散体を形成する化合物又はポリマーをも含むことができる。
【００２８】
好適な実施態様において、固溶体は、１以上の医薬担体粒子及び好適には複数の医薬担体粒子の表層上で形成されている。例えば、ドラッグと担体の溶融組み合わせが、医薬担体粒子の表層に対して塗布されて良く、ここで、それが冷やされて当該医薬担体粒子の表層上で固溶体を形成することが可能になる。固溶体はまた、溶媒、ドラッグ、及び昇華可能担体の組み合わせを、１以上、好適には複数の医薬担体粒子に対して塗布し、そして当該医薬担体粒子の表層上で固溶体を獲得するために有機溶媒を蒸発せしめることによっても、医薬担体粒子の表層上で形成されて良い。
【００２９】
医薬担体粒子に対する塗布は、当業者に公知の任意の粒子被覆技術、例えば、流動床装置又は噴霧被覆装置を使用することによってできうる。有機溶媒は、使用された場合、塗布後に、被覆された担体粒子を当業者に周知の粒子操作装置を使用することで、真空もしくは加熱されているかあるいは加熱されていない空気の流れに対して曝すことよって取り除かれる。
【００３０】
溶媒が使用されていない場合、塗布は、昇華可能担体の融点を超える温度である。ドラッグ及び昇華可能担体が溶媒と組み合わされる場合、塗布は、ドラッグ及び昇華可能担体が溶媒における溶液中に残るような温度である。
【００３１】
本発明の微粒子は、上記のように、昇華可能担体を、固溶体の融点未満の温度で、固溶体から除去することによって形成されている。固溶体は、昇華可能担体を取り除く方法の間、当該固溶体を保つためにその融点未満の温度に維持されなければならない。昇華可能担体は、固溶体から、例えば、医薬担体粒子上（ここには空気、好適には加熱空気の流れにおいて、流動床乾燥機中で塗布可能である）に沈着した固溶体を処理することによって除去できうる。
【００３２】
固溶体が医薬担体粒子の表層上を被覆しているこれらの実施態様において、昇華可能担体は、当該被覆された粒子を、熱、真空、熱と真空に曝すことによってかあるいは加熱されている又は加熱されていない空気の流れに対して、例えば流動床乾燥機中で曝すことによって取り除くことができる。被覆された医薬担体粒子を流動床乾燥機中で空気（加熱されているかあるいは加熱されていない）の流れに曝すことは、本発明の微粒子を担体粒子の表層上で形成するために、医薬担体粒子状を覆った固溶体から昇華可能担体を除去するための好適な方法である。
【００３３】
固溶体からの昇華可能粒子の除去は、医薬担体粒子が被覆されているかいないかにかかわらず、本発明の微粒子の形成をもたらす。
【００３４】
本発明の他の実施態様において、ドラッグの微粒子又はドラッグの微粒子を支持する医薬担体粒子は、投与形態、詳細には、経口固体投与形態の例えば、当業者に公知のカプセル及び圧縮錠へとされる医薬組成物中へと処方されている。
【００３５】
圧縮された錠剤は、薬理活性物質又はドラッグの粒子を含む医薬組成物から、又はかかる微粒子を支持する医薬担体粒子、及び薬理学的に不活性（医薬的に許容できる）添加剤もしくは賦形剤を使用することで処方されている。
【００３６】
錠剤を調製するために、医薬組成物中、１又は複数の害のない医薬賦形剤を含むことが典型的に望ましい。本発明の医薬組成物は、錠剤をより大きくし、従って、患者及び介護者の取り扱いを容易にするために加えられる１又は複数の希釈剤を含んでも良い。通常の希釈剤は、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、極微細セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクである。
【００３７】
結合剤もまた、本発明の錠剤処方物中に、圧縮後に錠剤を一緒に維持するのを助けるために含まれても良い。いくつかの典型的な結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、carbopol）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンである。
【００３８】
錠剤は更に、当該錠剤が患者の胃の中で分解されるのを加速させる錠剤分解物質を含んでも良い。錠剤分解物質としては、アルニン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアールガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びグリコール酸ナトリウムデンプン（例えば、Explotab（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３９】
圧縮錠剤を調製するための医薬組成物は更に、流動促進剤、潤滑剤、香味剤、着色剤及び他の通常使用されている賦形剤を含んでも良い。
【００４０】
本発明に従い調製された、ドラッグの微粒子を支持する医薬担体粒子は、優れた嵩流特性（bulk flow properties）を有し且つ直接的に、単独で又はドラッグを担持しない担体粒子との組み合わせにおいて、カプセル投与形態を調製するために使用できうる。もし必要なら、少々挙げると、ラクトース、マンニトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの希釈剤が、カプセルを調製する場合、微粒子支持医薬担体粒子と共に処方されて良い。
【００４１】
本発明の液体経口医薬組成物は、微粒子又は微粒子支持医薬担体粒子及び液体担体の例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンを含んで成り、最も好適には水を含んで成る。
【００４２】
液体経口医薬組成物は、活性成分、ドラッグデリバリービヒクル、又は液体担体中での溶解度が低い賦形剤を組成物全体に渡り均一に分散させるために、乳化剤を含んでも良い。本発明の液体組成物中で有用でありうる乳化剤としては、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが挙げられる。
【００４３】
本発明の経口液体投与形態は、製品の口当たりを向上せしめるため及び/又は胃腸管の内壁を覆うために、増粘剤を含んでも良い。かかる剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアールガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。
【００４４】
経口液体医薬組成物は、甘味剤の例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、スパルターム、フルクトース、マンニトール及び転化糖；防腐剤及びキレート剤の例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸；及び緩衝剤の例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリムを含んでも良い。
【００４５】
本発明は更に以下の限定しない例により説明されている。
【実施例】
【００４６】
実施例１−選定のドラッグのメントール中での溶解度
以下の一般手順をいくつかのドラッグ、メントール担体とともに繰り返した。
【００４７】
メントール（１０g）を撹拌ホットプレート上で磁気撹拌を伴い溶融させ、次いで、表１に示した所望の温度に加熱した。所望のドラッグを少増化量（０．１g）ずつ加え、そして透明な溶液が獲得される迄撹拌した。所望のドラッグを、メントール中にこれ以上ドラッグが溶けなくなる迄増加させるように加えた。溶融したメントールに対して加え、透明な溶液を与えた物質の重量を、指示温度での活性ドラッグの溶解度として採った。結果を表１に与えている。
【表１】
2005531521.tif 000002
【００４８】
実施例２−「メントール超微粉砕」によるフェノフィブレートの溶解の向上
メントール（５０g）をジャケットリアクター中で６０℃に加熱した。融解させた後、溶融物を１００rpmで撹拌した。フェノフィブレート（２５g）を加え、そして混合物を１００rpm、６０℃で完全に溶解を達成する迄撹拌した。微結晶性セルロース（Avicel ph102、５５ｇ）を溶融物に対して加え、そして混合物を３０分に渡り撹拌した。次いで、熱源を取り外し、そして１００rpmで更に３０分に渡り撹拌を続けることで塊を室温に冷却せしめた。
【００４９】
獲得した塊を、６.３５mmスクリーンを通じて、Quadro Comil微分機中１３００rpmで微粉化して獲得した。微粉化した産物を２５℃に冷却せしめ、そして再度１．４mmスクリーンを通じて再度微粉化し、フェノフィブレートがメントール中に溶けており、そして微結晶性セルロース上を覆っている粉末を獲得した。
【００５０】
粉末を流動床乾燥機（Aeromatic model STREA1）に対して移し、ここでメントールを、ファン（７〜８Nm3/時間）で３時間に渡り３０〜３２℃で乾燥させることによって取り除いた。粉末を６２g獲得した。この粉末は本質的に微結晶性セルロース上に沈着している「超微粉砕された」フェノフィブレートである。
【００５１】
１００mgのフェノフィブレートを含むこの粉末の試料を、USP装置II溶解試験装置において、水中９００mlの０.５％ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）中３７℃、１００rpmで溶解について試験した。溶解媒質中のフェノフィブレートを、HPLCによって、Hypersil（登録商標）ODSカラムにより２８６nmでのUV検出で測定した。結果を表２に示している。メントール法によって「超微粉砕された」フェノフィブレートは、２時間で１００％溶解した。フェノフィブレート（コントロール、メントールから沈着させていない）と微結晶性セルロース同等の試料の組み合わせは３時間で４０．２％溶解し、一方で、微結晶性セルロースと混合した機械的に超微粉砕したフェノフィブレート原物質をは３時間で７２.１％溶解した。
【表２】
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【００５２】
実施例３−「メントール超微粉砕」によるオキシブチニンクロリドの溶解の向上
メントール（８０g）を溶解させ、そしてオキシブチニンクロリド（８ｇ）及び微結晶性セルロース（８９.５g）を加え、そして例２のように処理して、微結晶性セルロース上「超微粉砕した」オキシブチニンクロリドの粉末を獲得した。
【００５３】
この粉末（１００mgの活性ドラッグを含む粉末の試料）に由来するオキシブチニンクロリドの溶解を、USP装置II溶解試験装置において、１００mlの５０mMリン酸緩衝液（pH＝６.８）中３７℃、５０rpmで試験した。この溶解試料のオキシブチニン含量を分光光度計によって２２５nmで測定した。結果を表３に示した。溶解は３時間で７９.２％に達した。オキシブチニンクロリド原物質と微結晶性セルロースの組み合わせ（「メントール超微粉砕」法で処理していない）の同等の試料組み合わせは、３時間で２２.１％しか溶解しなかった。
【表３】
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【００５４】
実施例４−「メントール超微粉砕」によるリスペリドンの溶解の向上
メントール（５０g）を融解せしめ、そしてリスペリドン（４.５g）及び微結晶性セルロース（６２.５g）を加え、そして例２の手順により処理した。生じる粉末（５０mgのリスペリドンを含む）の試料をUSP装置II溶解試験装置において９００mlの水を使用し３７℃で１００rpmで試験した。溶解試料中のリスペリドンの濃度を、分光光度計を使用することで２４０nmで測定した。
【００５５】
「超微粉砕したメントール」粉末の溶解及びリスペリドンと微結晶性セルロースの組み合わせコントロール試料（メントールで処理していない）の溶解の結果を表４に示している。メントール沈着したリスペリドンは３０分で１００％溶解し、一方で、コントロール混合物は３０分で３１.９％及び３時間で６３.７％を示した。
【表４】
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【００５６】
実施例５−「メントール超微粉砕」によるシクロスポリンの溶解の向上
メントール（８０g）を融解せしめ、そしてシクロスポリン（２０g）及び微結晶性セルロース（１００g）を加え、そして例２の手順により処理した。この粉末の試料（１０mgの「メントール超微粉砕した」シクロスポリンを含む）をUSP装置II溶解試験装置において９００mlの水中３７℃になる迄１００rpmで溶解について試験した。溶解試料中のシクロスポリンの濃度を、分光光度計によって２１５nmで測定した。メントール沈着物質の溶解及びシクロスポリンと微結晶性セルロースのコントロール混合物（メントールから沈着していない）の溶解を表５に示している。メントールから沈着したシクロスポリンを有する粉末からのシクロスポリン溶解は、コントロール（単純組み合わせ）の約２倍であり、そして最大溶解により短時間で達成した。
【表５】
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【００５７】
実施例６（比較）−「メントール超微粉砕」によるイトラコナゾール溶解の向上の試み
メントール（９２g）を例２のように融解させた。イトラコナゾール（３.６g）を加え、そして融解物中で十分に混合した。溶液は形成されず、その理由は、イトラコナゾールが６０℃では１％しか溶解度を有さないからだ（表１を参照のこと）。メントール中イトラコナゾールの懸濁に対して、微結晶性セルロース（９０g）及び例２で処理した混合物を加えた。イトラコナゾールの溶解を、USP装置II溶解試験装置において０.１N HCl ９００ml中のドラッグを１００mg含む粉末試料から３７℃、１００rpmで測定した。溶解したイトラコナゾールを分光光度計によって２５１nmで測定した。溶解の結果を表６に示している。溶解は３０分で約８％でありそして３時間でも同じであった。イトラコナゾールと微結晶性セルロースの単純なコントロール混合物（メントールから沈着させていない）試料は、本質的に同じ結果（３時間で７.８％）を示した。
【表６】
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【００５８】
【表７】
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【表８】
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【国際調査報告】
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