(57)【要約】直接結合しているか、または酸素原子もしくは−ＮＨ−連結により架橋されている場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基によってフェニル環のメタ位が置換され、かつ、本明細書中で定義されるような１つまたは２つのさらなる置換基によってフェニル環が置換されている一群の７−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン誘導体であって、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的な阻害剤であり、特にそのα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットに対する良好な親和性を有するそのような誘導体は、それに応じて、不安、痙攣および認知障害を含む中枢神経系の様々な有害な状態の処置および／または防止において有益である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005529909.tif 000019
［式中、
Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシを表し、Ｘ２は水素を表す；あるいは、
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシを表し、Ｘ２はハロゲンを表す；
Ｙは、化学結合、酸素原子または−ＮＨ−連結を表す；
Ｚは、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す；
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、炭化水素または複素環基を表す］
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
式ＩＩＡ：
【化２】
2005529909.tif 000020
［式中、
Ｚは、請求項１で定義される通りであり；
Ｘ１１は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、かつ、Ｘ１２は水素を表す；あるいは、
Ｘ１１は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、かつ、Ｘ１２はフルオロを表す；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表す；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す］
によって表される請求項１に記載の化合物、およびその医薬適合性の塩。
【請求項３】
式ＩＩＢ：
【化３】
2005529909.tif 000021
［式中、Ｚは、請求項１で定義される通りであり；
Ｒ１１は、請求項２で定義される通りである］
によって表される請求項２に記載の化合物、およびその医薬適合性の塩。
【請求項４】
式ＩＩＣ：
【化４】
2005529909.tif 000022
［式中、Ｚは、請求項１で定義される通りであり；
Ｒ１１は、請求項２で定義される通りであり；
Ｘ２１は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表す］
によって表される請求項２に記載の化合物、およびその医薬適合性の塩。
【請求項５】
式ＩＩＤ：
【化５】
2005529909.tif 000023
［式中、Ｚは、請求項１で定義される通りであり；
Ｒ１１は、請求項２で定義される通りであり；
Ｘ３１は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表す］
によって表される請求項２に記載の化合物、およびその医薬適合性の塩。
【請求項６】
２−｛７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール；
３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
７−［４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
６，２’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
から選択される化合物、およびそれらの医薬適合性の塩。
【請求項７】
３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
から選択される化合物、およびその医薬適合性の塩。
【請求項８】
請求項１に記載される式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩を医薬適合性のキャリアと一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
神経学的障害の処置および／または防止のための医薬品を製造するための、請求項１に記載される式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載される式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
（Ａ）式ＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、式ＩＶの化合物と反応させること：
【化６】
2005529909.tif 000024
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＲ１は請求項１で定義される通りであり、Ｌ１は好適な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）２もしくは有機ジオールと形成されるその環状エステルを表すか、または、Ｍ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３［式中、ＡｌｋはＣ１〜６アルキルを表す］を表す）；あるいは
（Ｂ）式Ｖの化合物を、遷移金属触媒の存在下、式ＶＩの化合物と反応させること：
【化７】
2005529909.tif 000025
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＲ１は請求項１で定義される通りであり、Ｌ１およびＭ１は上記で定義される通りである）；あるいは
（Ｃ）式ＶＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、式ＶＩＩＩの化合物と反応させること：
【化８】
2005529909.tif 000026
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は請求項１で定義される通りであり、Ｌ１およびＭ１は上記で定義される通りである）；あるいは
（Ｄ）式ＩＸの化合物を、遷移金属触媒の存在下、式Ｘの化合物と反応させること：
【化９】
2005529909.tif 000027
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は請求項１で定義される通りであり、Ｌ１およびＭ１は上記で定義される通りである）；あるいは
（Ｅ）上記で定義された式Ｘの化合物を式ＸＩの化合物と反応させること：
【化１０】
2005529909.tif 000028
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は請求項１で定義される通りである）；あるいは
（Ｆ）上記で定義された式Ｘの化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させること：
【化１１】
2005529909.tif 000029
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は請求項１で定義される通りである）；あるいは
（Ｇ）式ＸＶＩの化合物：
【化１２】
2005529909.tif 000030
（式中、Ｒ１は請求項１で定義される通りである）
を、式ＸＶＩＩの化合物：
【化１３】
2005529909.tif 000031
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは請求項１で定義される通りであり、Ｌ３は好適な脱離基を表す）
と反応させること：あるいは
（Ｈ）式ＸＶＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、式ＸＩＸの化合物と反応させること：
【化１４】
2005529909.tif 000032
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは請求項１で定義される通りであり、Ｍ１は上記で定義される通りであり、Ｒ１ａはアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｌ４は好適な脱離基を表す）；あるいは
（Ｊ）上記で定義された式ＸＩＩの化合物を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させること：あるいは
（Ｋ）上記で定義された式ＶＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、式ＸＶの化合物と反応させること：
【化１５】
2005529909.tif 000033
（式中、Ｒ１は、請求項１で定義される通りである）；および
（Ｌ）続いて、必要な場合、最初に得られた式Ｉの化合物を標準的な方法によって式Ｉのさらなる化合物に変換すること
を含む前記方法。
【請求項１１】
神経学的障害を処置および／または防止するための方法であって、そのような処置を必要としている患者に、有効量の請求項１に記載される式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一群の置換イミダゾ−トリアジン誘導体、および治療におけるその使用に関する。より詳細には、本発明は、置換されたフェニル環によって７位が置換されているイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン類似体に関する。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、従って、有害な精神状態の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
主要な阻害性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの大きなクラスに、すなわち、（１）ＧＡＢＡＡ受容体（これはリガンド−ゲートイオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである）、および（２）ＧＡＢＡＢ受容体（これはＧタンパク質結合性受容体スーパーファミリーのメンバーであり得る）に分けられる。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする最初のｃＤＮＡがクローン化されていたので、哺乳動物ファミリーの知られているメンバーの数は現在まで増大しており、少なくとも６個のαサブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニットおよび２個のρサブユニットが含まれる。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーが多様であることの知識は、このリガンド−ゲートイオンチャネルの我々の理解を進める大きな一歩であるが、サブタイプ多様性の大きさへの洞察は依然として初期の段階にある。１個のαサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットが、ｃＤＮＡを細胞に一過性にトランスフェクションすることによって発現される完全に機能的なＧＡＢＡＡ受容体を形成させるための最低限要求される条件であることが示されている。上記で示されたように、δサブユニット、εサブユニットおよびρサブユニットもまた存在しており、しかし、これらは、ＧＡＢＡＡ受容体集団ではわずかに存在するだけである。
【０００４】
電子顕微鏡観察による受容体のサイズおよび可視化の研究により、リガンド−ゲートイオンチャネルファミリーの他のメンバーと同様に、天然のＧＡＢＡＡ受容体は五量体形態で存在することが結論されている。少なくとも１個のαサブユニット、１個のβサブユニットおよび１個のγサブユニットを１７個のレパートリーから選択することには、１０，０００通り超える五量体サブユニットの組合せが存在し得ることが考えられる。さらに、この計算では、イオンチャネルの周りにおけるサブユニットの配置が制約されていないならば可能であるさらなる順列が見落とされている（すなわち、５つの異なるサブユニットから構成される１つの受容体について１２０通りの可能な変化体が存在し得る）。
【０００５】
実際に存在する受容体サブタイプ集合体には、とりわけ、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２およびα６βδが含まれる。１個のα１サブユニットを含有する様々なサブタイプ集合体が脳のほとんどの領域に存在しており、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の４０％以上を占めると考えられている。α２サブユニットおよびα３サブユニットをそれぞれ含有するサブタイプ集合体は、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の約２５％および１７％を占めると考えられている。１個のα５サブユニットを含有するサブタイプ集合体は、主に海馬および皮質で発現しており、ラットにおけるＧＡＢＡＡ受容体の約４％であると考えられている。
【０００６】
すべての知られているＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な性質は、多数のモジュレーター部位の存在であり、その１つがベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーター部位の中で最も調べられているものであり、ジアゼパムおよびテマゼパムなどの不安緩解薬がその作用を発揮する部位である。ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子ファミリーがクローン化される以前は、ベンゾジアゼピン結合部位は、歴史的には、放射性リガンドの結合研究に基づいて、ＢＺ１およびＢＺ２の２つのサブタイプに分けられていた。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットをβサブユニットおよびγ２との組合せで含むＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的に等価であることが示されている。これは、最も多いＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳における全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半分を表していると考えられる。
【０００７】
２つの他の主要な集団はα２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイプである。これらを合わせると全ＧＡＢＡＡ受容体レパートリーのさらに３５％をほぼ構成している。薬理学的には、この組合せは、放射性リガンドの結合によって以前に定義されたようなＢＺ２サブタイプと等価であるようであるが、ＢＺ２サブタイプにはまた、α５を含有するいくつかのサブタイプ集合体が含まれる場合がある。これらのサブタイプの生理学的な役割は、十分に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストが知られていなかったために、これまで不明であった。
【０００８】
今では、α１βγ２サブタイプ、α２βγ２サブタイプまたはα３βγ２サブタイプにおいてＢＺアゴニストとして作用する薬剤が望ましい不安緩解特性を有すると考えられている。ＢＺアゴニストとして作用することによってＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位の調節因子である化合物は、以降、「ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト」として示される。α１選択的ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストであるアルピデムおよびゾルピデムが催眠剤として臨床的に処方されており、このことは、ＢＺ１結合部位において作用する、知られている不安緩解薬に伴う鎮静作用の少なくとも一部が、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体により媒介されることを示唆している。従って、α１よりも、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットと有利に相互作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストは、鎮静作用を生じさせる傾向を低下させた不安の処置において効果的であると考えられる。さらに、α５サブユニットのインバースアゴニストである薬剤は、例えば、アルツハイマー病などの痴呆化状態に苦しんでいる対象において、認知を高めることにおいて有益である可能性がある。また、α１におけるアンタゴニストまたはインバースアゴニストである薬剤は、α１アゴニストにより生じた鎮静作用または催眠状態を逆戻りさせるために用いることができると考えられる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドであり、従って、中枢神経系の様々な障害の処置および／または防止において有用である。そのような障害には、不安障害、例えば、広場恐怖症を伴う恐慌性障害、または広場恐怖症を伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を有しない広場恐怖症、動物恐怖症および他の恐怖症（対人恐怖症を含む）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含む）、ならびに全般性不安障害または物質誘導不安障害など；神経症；痙攣；片頭痛；抑うつ性障害または双極性障害、例えば、単一エピソードうつ病性障害または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、Ｉ型双極性およびＩＩ型双極性の躁病性障害、ならびに循環病；精神病（統合失調症を含む）；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多活動性障害；ツレット症候群；言語障害（どもりを含む）；ならびに、概日リズム障害、例えば、時差または交代勤務の影響に苦しむ対象における概日リズム障害が含まれる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドが有益であり得るさらなる障害には、痛みおよび疼痛刺激反応（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）；嘔吐（急性嘔吐、遅延嘔吐および前触れ的な嘔吐、特に、化学療法または放射線により誘導される嘔吐を含む）、ならびに乗物酔い、そして、手術後の悪心および嘔吐；摂食障害（神経性食欲不振および神経性過食症を含む）；月経前症候群；筋痙攣または筋肉痙性（例えば、対麻痺患者において）；聴覚障害（耳鳴りおよび加齢性の聴覚障害を含む）；尿失禁；ならびに、物質乱用または物質依存性の影響（アルコール禁断症状を含む）が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドは、例えば、アルツハイマー病などの痴呆化障害に苦しんでいる対象において、認知を高めることにおいて有益であり得る。また、ＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的リガンドは、麻酔前の前投薬として、または、胃内視鏡検査を含む内視鏡検査などの小処置として効果的であり得る。
【００１１】
さらに、本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合することができる化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【００１２】
本発明は、様々なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおいて望ましい結合特性を有するイミダゾ−トリアジン誘導体を提供する。本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットに対するリガントとして良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットよりも、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットと有利に相互作用することができ、かつ／または、α１サブユニットよりも、α５サブユニットと有利に相互作用することができる。
【００１３】
本発明の化合物は、本明細書中下記に記載されるアッセイで測定されたとき、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットに対して２００ｎＭ以下（典型的には１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下）の結合親和性（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明による化合物は、α１サブユニットと比較して、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットに対して、少なくとも２倍（好適には少なくとも５倍、好都合には少なくとも１０倍）の選択的な親和性を有し得る。しかしながら、α１サブユニットと比較して、α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットに対するその結合親和性に関して選択的でない化合物もまた、本発明の範囲内に包含される。そのような化合物は、望ましくは、α１サブユニットにおいてゼロまたは弱い（正または負の）効力に関して機能的な選択性と、（ｉ）α２サブユニットおよび／またはα３サブユニットにおいて完全または部分的なアゴニストプロフィル、および／または（ｉｉ）α５サブユニットにおけるインバースアゴニストプロフィルとを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、下記の式Ｉの化合物または塩もしくはプロドラッグを提供する：
【００１５】
【化１６】
2005529909.tif 000002
（式中、
Ｘ１は、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシを表し、Ｘ２は水素を表す；あるいは、
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシを表し、Ｘ２はハロゲンを表す；
Ｙは、化学結合、酸素原子または−ＮＨ−連結を表す；
Ｚは、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基を表す；
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素、炭化水素または複素環基を表す）。
【００１６】
上記の式Ｉの化合物におけるアリール基またはヘテロアリール基Ｚは非置換であり得るか、または、１つ以上の置換基によって置換され得る。典型的には、基Ｚは非置換であるか、または、１つもしくは２つの置換基によって置換される。基Ｚにおける典型的な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、オキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義された通りである）が含まれる。
【００１７】
医療において使用される場合、式Ｉの化合物の塩は医薬適合性の塩である。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物またはその医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の好適な医薬適合性の塩には、例えば、本発明による化合物の溶液を医薬適合性の酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸など）の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性基を有する場合、その好適な医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「炭化水素」には、１８個までの炭素原子を含有し、好適には１５個までの炭素原子を含有し、好都合には１２個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝状および環状の基が含まれる。好適な炭化水素基には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。
【００１９】
本明細書中で使用される表現「複素環基」には、１８個までの炭素原子と、酸素、窒素およびイオウから好ましく選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する環状基が含まれる。複素環は、好適には１５個までの炭素原子を含有し、好都合には１２個までの炭素原子を含有し、好ましくは、炭素を介して連結される。好適な複素環基の例には、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が含まれる。
【００２０】
好適なアルキル基には、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキル基および分枝状アルキル基が含まれる。典型的な例には、メチル基およびエチル基、ならびに、直鎖状または分枝状のプロピル基、ブチル基およびペンチル基が含まれる。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルアミノ」および「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」などの派生する表現は、それに応じて解釈されるものとする。
【００２１】
好適なアルケニル基には、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖状アルケニル基および分枝状アルケニル基が含まれる。典型的な例には、ビニル基、アリル基およびジメチルアリル基が含まれる。
【００２２】
好適なアルキニル基には、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖状アルキニル基および分枝状アルキニル基が含まれる。典型的な例には、エチニル基およびプロパルギル基が含まれる。
【００２３】
好適なシクロアルキル基には、３個から７個の炭素原子を含有する基が含まれる。具体的なシクロアルキル基はシクロプロピル基およびシクロヘキシル基である。
【００２４】
Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の典型的な例には、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシルメチル基およびシクロヘキシルエチル基が含まれる。
【００２５】
具体的なインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルが含まれる。
【００２６】
具体的なアリール基には、フェニルおよびナフチルが含まれ、好ましくはフェニルである。
【００２７】
具体的なアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００２８】
好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基が含まれる。
【００２９】
好適なヘテロアリール基には、ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピロリル基、インドリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基およびテトラゾリル基が含まれる。
【００３０】
本明細書中で使用される表現「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル」には、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルが含まれる。
【００３１】
次に、炭化水素基および複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗおよび−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗ（式中、ＲｖおよびＲｗは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す）から選択される１つ以上の基によって場合により置換され得る。
【００３２】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、特にフルオロまたはクロロである。
【００３３】
本発明は、その範囲内において、上記の式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、式Ｉの要求される化合物にインビボで容易に変換され得る式Ｉの化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する様々な従来の手順が、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載される。
【００３４】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、本発明による化合物はそれに応じてエナンチオマーとして存在する場合がある。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、本発明による化合物はさらにジアステレオマーとして存在する場合がある。すべてのそのような異性体および任意の割合でのその混合物は本発明の範囲内に包含されることを理解しなければならない。
【００３５】
Ｘ２が水素を表す場合、Ｘ１の好適な値には、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシが含まれる。１つの実施態様において、Ｘ１はメチルを表し、Ｘ２は水素を表す。
【００３６】
Ｘ２がハロゲンを表す場合、Ｘ１の好適な値には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシが含まれる。好ましくは、Ｘ２はフルオロである。１つの実施態様において、Ｘ１およびＸ２はともにフルオロである。別の実施態様において、Ｘ１はヒドロキシであり、Ｘ２はフルオロである。
【００３７】
好ましい実施態様において、Ｙは化学結合を表す。
【００３８】
別の実施態様において、Ｙは酸素原子を表す。
【００３９】
さらなる実施態様において、Ｙは−ＮＨ−連結を表す。
【００４０】
置換基Ｚに対する選択された値には、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが含まれ、そのような基はいずれも、１つ以上の置換基によって場合により置換され得る。
【００４１】
１つの好都合な実施態様において、Ｚは、場合により置換されたフェニル基、特にモノ置換フェニルまたはジ置換フェニルを表す。別の好都合な実施態様において、Ｚは、場合により置換されたピリジニル基、特に、非置換、モノ置換またはジ置換のピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表す。
【００４２】
基Ｚにおける好適な置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、メトキシカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨが含まれる。
【００４３】
基Ｚにおける具体的な置換基の例には、フルオロおよびシアノが含まれる。
【００４４】
Ｚの詳細な値には、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、メタンスルホニルフェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−ピリジニル、メチル−ピリジニル、ヒドロキシ−ピリジニル、メトキシ−ピリジニル、オキシ−ピリジニル、アミノカルボニル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、アミノカルボニル−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびメチル−テトラゾリルが含まれる。
【００４５】
Ｚの具体的な値には、（シアノ）（フルオロ）フェニルおよびピリジニルが含まれる。
【００４６】
１つの実施態様において、Ｚは２−シアノ−４−フルオロフェニルを表す。
【００４７】
別の実施態様において、Ｚは２−シアノ−６−フルオロフェニルを表す。
【００４８】
さらなる実施態様において、Ｚはピリジン−３−イルを表す。
【００４９】
さらなる実施態様において、Ｚはピリジン−４−イルを表す。
【００５０】
典型的には、Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。
【００５１】
Ｒａの典型的な値には、水素およびＣ１〜６アルキルが含まれる。好適には、Ｒａは水素またはメチルを表す。
【００５２】
Ｒｂの典型的な値には、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルが含まれる。好適には、Ｒａは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒｂの特定の値には、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルが含まれ、特に水素またはジメチルアミノエチルが含まれる。
【００５３】
Ｒ１の好適な値には、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義された通りである）が含まれる。
【００５４】
好適には、Ｒ１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００５５】
Ｒ１の個々の値には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に、１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に、１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に、１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に、１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ジヒドロキシプロピル（特に、１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（特に、２−フルオロプロプ−２−イル）、シアノプロピル（特に、２−シアノプロプ−２−イル）、メトキシカルボニルプロピル（特に、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシブチル（特に、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３（式中、Ｒ２は水素またはメチルを表し、Ｒ３は水素、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す）が含まれる。
【００５６】
１つの実施態様において、Ｒ１は２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。別の実施態様において、Ｒ１は２−フルオロプロプ−２−イルを表す。さらなる実施態様において、Ｒ１はトリフルオロメチルを表す。
【００５７】
好適には、Ｒ２は水素である。
【００５８】
好適には、Ｒ３は水素またはジメチルアミノエチルを表し、特に水素を表す。
【００５９】
本発明による化合物の特定のサブクラスは、下記の式ＩＩＡの化合物ならびにその塩およびプロドラッグによって表される：
【００６０】
【化１７】
2005529909.tif 000003
（式中、
Ｚは、上記で定義される通りである；
Ｘ１１は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｘ１２は水素を表す；あるいは、
Ｘ１１は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、Ｘ１２はフルオロを表す；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表す；
Ｒ４は水素またはアルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す）。
【００６１】
好適には、Ｘ１１はメチルであり、Ｘ１２は水素である。
【００６２】
好適には、Ｘ１１およびＸ１２はともにフルオロである。
【００６３】
好適には、Ｘ１１はヒドロキシであり、Ｘ１２はフルオロである。
【００６４】
好適には、Ｒ４は水素またはメチルを表し、特に水素を表す。
【００６５】
好適には、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒ５の特定の値には、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルが含まれる。典型的には、Ｒ５は水素またはジメチルアミノエチルを表し、特に水素を表す。
【００６６】
Ｒ１１がヘテロアリールを表す場合、この基は、好適には、ピリジニル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルである。
【００６７】
Ｒ１１がＣ１〜６アルキル−ヘテロアリールを表す場合、この基は、好適には、メチルチアゾリル（例えば、２−メチルチアゾール−５−イル）またはメチルオキサジアゾリル（例えば、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）である。
【００６８】
Ｒ１１がヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す場合、この基は、好適には、イミダゾリルメチルまたはトリアゾリルメチルである。
【００６９】
好適には、Ｒ１１は、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜６）アルキルまたはトリフルオロメチルを表す。
【００７０】
Ｒ１１の個々の値には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（特に、１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（特に、１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（特に、１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（特に、１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（特に、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ジヒドロキシプロピル（特に、１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（特に、２−フルオロプロプ−２−イル）、シアノプロピル（特に、２−シアノプロプ−２−イル）、メトキシカルボニルプロピル（特に、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシブチル（特に、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義された通りである）が含まれる。
【００７１】
１つの実施態様において、Ｒ１１は２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。別の実施態様において、Ｒ１１は２−フルオロプロプ−２−イルを表す。さらなる実施態様において、Ｒ１１はトリフルオロメチルを表す。
【００７２】
上記の式ＩＩＡの化合物の１つの代表的な部分群は、下記の式ＩＩＢの化合物ならびにその塩およびプロドラッグによって表される：
【００７３】
【化１８】
2005529909.tif 000004
（式中、ＺおよびＲ１１は上記で定義される通りである）。
【００７４】
上記の式ＩＩＡの化合物の別の代表的な部分群は、下記の式ＩＩＣの化合物ならびにその塩およびプロドラッグによって表される：
【００７５】
【化１９】
2005529909.tif 000005
（式中、ＺおよびＲ１１は上記で定義される通りであり；
Ｘ２１は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表す）。
【００７６】
Ｘ２１の特定の値には、ヒドロキシおよびメチルが含まれ、特にヒドロキシである。
【００７７】
上記の式ＩＩＡの化合物のさらなる代表的な部分群は、下記の式ＩＩＤの化合物ならびにその塩およびプロドラッグによって表される：
【００７８】
【化２０】
2005529909.tif 000006
（式中、ＺおよびＲ１１は上記で定義される通りであり；
Ｘ３１は、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表す）。
【００７９】
Ｘ３１の特定の値はメチルである。
【００８０】
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、下記の化合物が含まれる：
２−｛７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール；
３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
７−［４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
６，２’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
ならびにそれらの塩およびプロドラッグ。
【００８１】
また、本発明により、不安を処置および／または防止するための方法も提供される。この方法は、そのような処置を必要としている患者に、有効量の上記で定義されるような式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを投与することを含む。
【００８２】
さらに、（例えば、てんかんまたは関連した障害に苦しんでいる患者において）痙攣を処置および／または防止するための方法が本発明によって提供される。この方法は、そのような処置を必要としている患者に、有効量の上記で定義されるような式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩またはそのプロドラッグを投与することを含む。
【００８３】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明による化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、好都合には、本明細書中下記に記載されるアッセイで測定される通りである。本発明の不安緩解性化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理想的には５０ｎＭ以下であり、好ましくは１０ｎＭ以下であり、より好ましくは５ｎＭ以下である。
【００８４】
本発明による不安緩解性化合物は、理想的には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞株において、ＧＡＢＡのＥＣ２０応答の少なくとも４０％の増強作用、好ましくは少なくとも５０％の増強作用、より好ましくは少なくとも６０％の増強作用を誘発する。さらに、本発明の化合物は、理想的には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞株において、ＧＡＢＡのＥＣ２０応答の最大でも３０％の増強作用、好ましくは最大でも２０％の増強作用、より好ましくは最大でも１０％の増強作用を誘発する。
【００８５】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットおよびα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクションされた組換え細胞株におけるＧＡＢＡのＥＣ２０応答の増強作用は、好都合には、Ｗａｆｆｏｒｄ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、５０、６７０〜６７８に記載されるプロトコルと類似する手順によって測定することができる。この手順は、好適には、安定にトランスフェクションされた真核生物細胞の培養物を利用して行われ、典型的には、安定にトランスフェクションされたマウスＬｔｋ−繊維芽細胞の培養物を利用して行われる。
【００８６】
本発明による化合物は、高まったプラス迷路および飲水試験の条件づけ抑制における正の応答によって明らかにされ得るように、不安緩解活性を示し得る（Ｄａｗｓｏｎ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５、１２１、１０９〜１１７を参照のこと）。さらに、本発明の化合物は、応答感度（チエーン引っ張り）試験から得られる適切な結果によって確認され得るように、実質的に非鎮静性であると考えられる（Ｂａｙｌｅｙ他、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、１０、２０６〜２１３を参照のこと）。
【００８７】
本発明による化合物はまた抗痙攣活性を示し得る。これは、Ｂｒｉｓｔｏｗ他によってＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７９、４９２〜５０１に記載される手順と類似する手順に従って、ラットおよびマウスにおけるペンチレンテトラゾール誘導の発作を阻止する能力によって明らかにすることができる。
【００８８】
別の局面において、本発明は、アルツハイマー病などの痴呆化状態を含む認知障害を処置および／または防止するための方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要としている患者に、効果的な量の上記で定義されるような式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む。
【００８９】
認知増強は、ＭｃＮａｍａｒａおよびＳｋｅｌｔｏｎ（Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３、２１、１０１〜１０８）によって報告されるように、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路において化合物を試験することによって示すことができる。関連する方法論の詳細が国際特許出願公開ＷＯ９６／２５９４８に記載される。
【００９０】
本発明の化合物が有益であり得る認知障害には、外傷性傷害、発作、パーキンソン病およびダウン症候群による譫妄、痴呆、健忘障害、および、認知欠損（加齢性の記憶欠損を含む）が含まれる。これらの状態はどれも、物質の乱用または禁断症状に起因し得ると考えられる。痴呆の例には、早期発症または遅発のアルツハイマー病型の痴呆、および血管性痴呆（これらはどれも、譫妄、妄想または抑うつ気分を合併しなかったり、または伴う場合がある）；ならびに、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルト・ヤコブ病による痴呆が含まれる。
【００９１】
その反応効果を引き出すために、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である。すなわち、本発明の化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断することができる。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路によって投与された後、その有益な治療作用を発揮することができる。
【００９２】
本発明はまた、本発明の化合物の１つまたは複数を医薬適合性のキャリアと一緒に含む医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内投与、舌下投与もしくは直腸投与のために、または、吸入もしくは吹入による投与のために、単位投薬形態物、例えば、錠剤、ピル剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、無菌の非経口用の溶液または懸濁物、計量されたエアロゾル噴霧剤または液体噴霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注入器デバイスまたは坐薬などにされる。錠剤などの固体の組成物を調製する場合、主有効成分が、医薬用キャリア（例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなど）および他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合されて、本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の均質な混合物を含有する固体の予備配合組成物が形成される。これらの予備配合組成物が均質であるとして示される場合、有効成分が組成物全体に一様に分散され、その結果、組成物が、同等に効果的な単位投薬形態物（例えば、錠剤、ピル剤およびカプセル剤など）に容易に分割され得ることを意味する。この固体の予備配合組成物は、その後、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記に記載されたタイプの単位投薬形態物に分割される。典型的な単位投薬形態物は１ｍｇから１００ｍｇの有効成分を含有し、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの有効成分を含有する。新規な組成物の錠剤またはピル剤は、長期にわたる作用の利点をもたらす投薬形態物を提供するためにコーティングされ得るか、または、そうでない場合にはそのように調合され得る。例えば、錠剤またはピル剤は内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、この場合、後者は、前者を包む外被の形態にある。これらの２つの成分は、胃における崩壊を阻止するために役立ち、かつ、内側の成分を無傷で十二指腸内に通過させるか、または放出を遅らせることができる腸溶性の層によって隔てることができる。様々な物質をそのような腸溶性の層またはコーティング物のために使用することができ、そのような物質には、数多くのポリマー酸、ならびに、ポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００９３】
本発明の新規な組成物が経口投与または注射による投与のために配合され得る液体の形態物には、水溶液、好適に味付けられたシロップ、水性または油性の懸濁物、および、食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナツ油など）、ならびに、エリキシル剤および類似する医薬用ビヒクルとの味付けられたエマルションが含まれる。水性の懸濁物のための好適な分散化剤または懸濁化剤には、合成ゴムおよび天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【００９４】
神経学的障害の処置において、好適な投薬量レベルは１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは、１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇであり、特に、１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１日に１回から４回の療法で投与することができる。
【００９５】
本発明による化合物は、下記の式ＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式ＩＶの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【００９６】
【化２１】
2005529909.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＲ１は上記で定義される通りであり、Ｌ１は好適な脱離基を表し、Ｍ１はボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）２もしくは有機ジオール（例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオールまたはネオペンチルグリコール）と形成されるその環状エステルを表すか、または、Ｍ１は−Ｓｎ（Ａｌｋ）３［式中、ＡｌｋはＣ１〜６アルキル基（典型的には、ｎ−ブチル）を表す］を表す）。
【００９７】
脱離基Ｌ１は典型的にはハロゲン原子であり、例えば、ブロモである。
【００９８】
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間での反応において有用な遷移金属触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。この反応は、好都合には、高い温度で、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において、好適には、リン酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で行われる。あるいは、用いられる遷移金属触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であり得るが、そのような場合、反応は、好都合には、高い温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、好都合にはリン酸カリウムの存在下で行われる。
【００９９】
代わりの手順において、本発明による化合物は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について上記に記載された条件と類似する条件のもとで、下記の式Ｖの化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式ＶＩの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１００】
【化２２】
2005529909.tif 000008
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびはＭ１は、上記で定義される通りである）。
【０１０１】
別の手順において、Ｙが化学結合を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について上記に記載された条件と類似する条件のもとで、下記の式ＶＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式ＶＩＩＩの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１０２】
【化２３】
2005529909.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上記で定義される通りである）。
【０１０３】
上記の式ＶＩおよび式ＶＩＩの化合物において、脱離基Ｌ１は、典型的には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）、またはハロゲン原子、例えば、ブロモである。
【０１０４】
あるいは、Ｙが化学結合を表す本発明による化合物は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について上記に記載された条件と類似する条件のもとで、下記の式ＩＸの化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式Ｘの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１０５】
【化２４】
2005529909.tif 000010
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上記で定義される通りである）。
【０１０６】
さらなる手順において、Ｙが酸素原子を表す本発明による化合物は、上記で定義された式Ｘの化合物を下記の式ＸＩの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１０７】
【化２５】
2005529909.tif 000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、上記で定義される通りである）。
【０１０８】
この反応は、好都合には、塩基性条件のもとで、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において水素化ナトリウムを使用して、典型的には、１２０℃の領域にあり得る高い温度で行われる。
【０１０９】
さらなる手順において、Ｙが−ＮＨ−連結を表す本発明による化合物は、上記で定義された式Ｘの化合物を下記の式ＸＩＩの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１１０】
【化２６】
2005529909.tif 000012
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、上記で定義される通りである）。
【０１１１】
化合物Ｘと化合物ＸＩＩとの間の反応に関連して、式Ｘの化合物における脱離基Ｌ１は好適にはフルオロを表す。
【０１１２】
化合物Ｘと化合物ＸＩＩとの間の反応は、好都合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、典型的には、１２０℃の領域における温度で、反応物を加熱することによって行われる。
【０１１３】
上記の式ＩＶおよび式ＩＸの中間体におけるＭ１が、ボロン酸基−Ｂ（ＯＨ）２、またはピナコールもしくはネオペンチルグリコールと形成されるその環状エステルを表す場合、関連する化合物ＩＶまたは化合物ＩＸは、ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンを、遷移金属触媒の存在下、上記で定義された式ＶＩまたは式ＶＩＩの化合物とそれぞれ反応することによって調製することができる。
【０１１４】
ビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンと化合物ＶＩまたは化合物ＶＩＩとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、好適には、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、好都合には、場合によりジメチルスルホキシドと混合された１，４−ジオキサンなどの溶媒中において、典型的には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび／または酢酸カリウムの存在下、高い温度で行われる。
【０１１５】
上記の式ＶＩＩの中間体におけるＬ１がトリフリルオキシを表す場合、関連する化合物ＶＩＩは、上記で定義された式ＸＩの適切な化合物を、典型的にはトリエチルアミンの存在下でＮ−フェニルトリフルイミドと反応することによって、または、典型的にはピリジンの存在下でトリフル（ｔｒｉｆｌｉｃ）酸無水物と反応することによって調製することができる。類似する条件を、対応するヒドロキシ前駆体に由来する、Ｌ１がトリフリルオキシを表す式ＩＶの化合物について用いることができる。
【０１１６】
上記の式ＩＸの中間体は、好適には、典型的にはクロロホルム中もしくはジクロロメタン中における三臭化ホウ素による処理によって、または、典型的には還流下での酢酸中における臭化水素による処理によって、下記の式ＸＩＩＩの適切なメトキシ置換前駆体から調製することができる：
【０１１７】
【化２７】
2005529909.tif 000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、上記で定義される通りである）。
【０１１８】
上記の式ＸＩＩおよび式ＸＩＩＩの中間体は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応について上記で記載された条件と類似する条件のもとで、上記で定義された式ＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式ＸＩＶの適切な化合物と反応させることによって調製することができる：
【０１１９】
【化２８】
2005529909.tif 000014
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＭ１は、上記で定義される通りであり、Ｙ１はアミノまたはメトキシを表す）。
特に、化合物ＩＩＩと化合物ＸＩＶとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、そのような場合、反応は、好都合には、水性１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中において、好都合には炭酸ナトリウムの存在下、高い温度で行われる。
【０１２０】
上記の式ＩＩＩの中間体におけるＬ１がブロモを表す場合、この化合物は、下記の式ＸＶの対応する化合物の臭素化によって調製することができ、典型的には、酢酸ナトリウムの存在下、そしてまた、場合により臭化カリウムの存在下、酢酸中での臭素による処理によって調製することができる：
【０１２１】
【化２９】
2005529909.tif 000015
（式中、Ｒ１は上記で定義される通りである）。
【０１２２】
式ＸＶの中間体は、ブロモアセトアルデヒドを下記の式ＸＶＩの必要な化合物と反応させることによって調製することができる：
【０１２３】
【化３０】
2005529909.tif 000016
（式中、Ｒ１は上記で定義される通りである）。
【０１２４】
この反応は、好都合には、１，２−ジメトキシエタンまたは低級アルカノール（例えば、メタノールおよび／またはエタノール）において、典型的には６０℃から８０℃の領域の温度で反応物を加熱することによって行われる。
【０１２５】
さらにさらなる手順において、本発明による化合物は、ブロモアセトアルデヒドと化合物ＸＶＩとの間の反応について上記に記載された条件と類似する条件のもとで、上記で定義された式ＸＶＩの化合物を下記の式ＸＶＩＩの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１２６】
【化３１】
2005529909.tif 000017
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは、上記で定義される通りであり、Ｌ３は好適な脱離基を表す）。
【０１２７】
脱離基Ｌ３は好適にはハロゲン原子であり、例えば、ブロモである。
【０１２８】
なおさらにさらなる手順において、Ｒ１がアリール基またはヘテロアリール基を表す本発明による化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、下記の式ＸＩＸの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる：
【０１２９】
【化３２】
2005529909.tif 000018
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＭ１は、上記で定義される通りであり、Ｒ１ａはアリール基またはヘテロアリール基を表し、Ｌ４は好適な脱離基を表す）。
【０１３０】
脱離基Ｌ４は典型的にはハロゲン原子であり、例えば、クロロである。
【０１３１】
化合物ＸＶＩＩＩと化合物ＸＩＸとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、そのような場合、反応は、好都合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中において、好適にはリン酸カリウムの存在下または塩化リチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、高い温度で行われる。あるいは、遷移金属触媒は、好適には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり得るが、そのような場合、反応は、好都合には、１，４−ジオキサンなどの溶媒中において、典型的にはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セリウムの存在下、高い温度で行われる。
【０１３２】
上記の式ＸＩＸの化合物におけるＬ４がハロゲン原子を表すとき、これらの化合物は、Ｒ１がハロゲンを表す上記で定義された式Ｉの化合物に対応する。従って、そのような化合物は、本発明による化合物の調製について上記に記載された方法のいずれかによって調製することができる。
【０１３３】
Ｙが化学結合を表し、Ｚがピロール−１，１−イルを表す本発明による化合物は、上記で定義された式ＸＩＩの化合物を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることによって調製することができる。この反応は、好都合には、酢酸などの溶媒中において高い温度で達成される。
【０１３４】
さらに、発明による化合物は、上記で定義された式ＶＩの化合物を、遷移金属触媒の存在下、上記で定義された式ＸＶの化合物と反応させることを含むプロセスによって調製することができる。
【０１３５】
化合物ＶＩと化合物ＸＶとの間の反応において有用な遷移金属触媒は、好適には、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、そのような場合、反応は、トリフェニルホスフィンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中において、典型的には酢酸カリウムの存在下、高い温度で行われる。
【０１３６】
式ＶＩ、式ＶＩＩＩ、式Ｘ、式ＸＩＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩおよび式ＸＶＩＩＩの出発物質が市販されていない場合、これらの出発物質は、添付されている実施例に記載される方法と類似する方法によって、またはこの分野で広く知られている標準的な方法によって調製することができる。
【０１３７】
上記のプロセスのいずれかから最初に得られた式Ｉの化合物はどれも、適する場合、続いて、この分野で知られている技術によって式Ｉのさらなる化合物に処理され得ることが理解される。例えば、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ−Ａｌｋ１）２Ｒａ［式中、Ａｌｋ１はＣ１〜６アルキルであり、典型的にはメチルまたはエチルである］である最初に得られた式Ｉの化合物は、鉱酸（典型的には塩酸）による加水分解によって、Ｒ１が−ＣＯＲａである式Ｉの対応する化合物に変換することができる。Ｒ１がホルミルを表す化合物は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す対応する化合物に還元することができる。Ｒ１がＣ２〜６アルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物は、水素化アルミニウムリチウムで、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの対応する化合物に還元することができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物は、二酸化マンガンによる処理によって、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの対応する化合物に酸化することができる。それによって得られるホルミル誘導体は式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を生じさせることができる。さらに、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＨを表す式Ｉの化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、トリエチルアミンで処理されて、Ｒ１がシアノを表す式Ｉの対応する化合物を生じさせることができる。あるいは、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの化合物は式ＲａＭｇＢｒのグルニャール試薬と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物を生じさせることができ、この化合物は次に、二酸化マンガンを使用して、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの対応する化合物に酸化することができる。後者の化合物は、その後、式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を生じさせることができる。Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物は、（ジエチルアミノ）イオウトリフルオリド（ＤＡＳＴ）による処理によって、Ｒ１が−ＣＨＦＲａを表す式Ｉの対応する化合物に変換することができる。同様に、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの化合物は、ＤＡＳＴによる処理によって、Ｒ１が−ＣＦ２Ｒａを表す式Ｉの対応する化合物に変換することができる。Ｒ１がアミノを表す式Ｉの化合物は、亜硝酸ナトリウムを使用してジアゾ化し、その後、塩化銅（Ｉ）による処理によって、Ｒ１がクロロを表す式Ｉの対応する化合物に変換することができる。Ｒ１が−ＣＯＣＨ３を表す式Ｉの化合物は、三臭化ピリジニウムの存在下、チオアセトアミドで処理されて、Ｒ１が２−メチルチアゾール−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物にすることができる。さらに、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの化合物は、炭酸カリウムの存在下、（ｐ−トリルスルホニル）メチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）で処理されて、Ｒ１がオキサゾール−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物を生じさせることができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物は四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理されて、Ｒ１がブロモメチルを表す式Ｉの対応する化合物を生じさせることができ、この化合物は、その後、イミダゾールまたは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩で（典型的にはその場で）処理されて、Ｒ１がイミダゾール−１−イルメチルまたは［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルをそれぞれ表す式Ｉの対応する化合物を生じさせることができ、あるいは、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩で（典型的にはその場で）処理されて、Ｒ１が［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチルを表す式Ｉの化合物の混合物を生じさせることができ、あるいは、モルホリンで（典型的にはその場で）処理されて、Ｒ１がモルホリン−４−イルメチルを表す式Ｉの化合物を生じさせることができる。Ｚがメトキシで置換されている式Ｉの化合物は、三臭化ホウ素による処理によって、Ｚがヒドロキシで置換されている対応する化合物に変換することができる。さらに、Ｘ１がＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）を表す式Ｉの化合物は、三臭化ホウ素による処理によって、Ｘ１がヒドロキシを表す式Ｉの対応する化合物に変換することができる。
【０１３８】
生成物の混合物が、本発明による化合物の調製について上記に記載されたプロセスのいずれかから得られる場合、所望する生成物は、従来の方法によって、例えば、調製用ＨＰＬＣ、あるいは、例えば、適切な溶媒系と一緒にシリカおよび／またはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどによって、適切な段階で混合物から分離することができる。
【０１３９】
本発明による化合物を調製するための上記で記載されたプロセスにより、立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離することができる。本発明の新規な化合物はラセミ形態で調製することができ、あるいは、個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成または分割のいずれかによって調製することができる。本発明の新規な化合物は、標準的な技術によって、例えば、調製用ＨＰＬＣ、または、光学活性な酸（例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸など）との塩形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別結晶化およびフリー塩基の再生などによって、その成分エナンチオマーに分割することができる。本発明の新規な化合物はまた、ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成させ、その後、クロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去を行うことによって分割することができる。
【０１４０】
上記合成系列のいずれかのとき、関係する分子のいずれかに存在する感受性の基または反応性の基を保護することが必要になる場合があり、かつ／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基によって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３）；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９）に記載される保護基などによって達成することができる。保護基は、この分野から知られている方法を使用して、好都合なその後の段階で除くことができる。
【０１４１】
下記の実施例により、本発明による化合物の調製が例示される。
【０１４２】
本発明による化合物は、Ｌｔｋ−細胞で安定に発現するα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットを含有するヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強く阻害する。
【０１４３】
試薬
・リン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）。
・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４（室温において）。
・アッセイ緩衝液における［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ；α５β３γ２細胞については１０ｎＭ）。
・フルニトラゼパム、アッセイ緩衝液において１００μＭ。
・アッセイ緩衝液に再懸濁された細胞（１０ｍｌに対して１つの１トレー）。
【０１４４】
細胞の回収
上清を細胞から除く。ＰＢＳ（約２０ｍｌ）を加える。細胞を掻き取り、５０ｍｌの遠心分離管に入れる。ほとんどの細胞が取り出されることを確実にするために、この手順をさらに１０ｍｌのＰＢＳで繰り返す。細胞を、卓上型遠心分離器での３０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離によってペレット化し、所望する場合には凍結する。ペレットを細胞のトレー（２５ｃｍｘ２５ｃｍ）あたり１０ｍｌの緩衝液に再懸濁する。
【０１４５】
アッセイ
アッセイは深底９６ウエルプレートまたはチューブで行うことができる。各チューブには、
・３００μｌのアッセイ緩衝液、
・５０μｌの［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２に対する最終濃度：１．８ｎＭ；α２β３γ２に対する最終濃度：１．８ｎＭ；α３β３γ２に対する最終濃度：１．０ｎＭ；α５β３γ２に対する最終濃度：１．０ｎＭ）、
・５０μｌの緩衝液または溶媒キャリア（例えば、１０％ＤＭＳＯ）（化合物が１０％ＤＭＳＯ（合計）に溶解された場合）；試験化合物または（非特異的の結合を測定するための）フルニトラゼパム、１０μＭの最終濃度
・１００μｌの細胞
が含有される。
【０１４６】
アッセイ溶液は４０℃で１時間インキュベーションされ、その後、ＧＦ／Ｂフィルター上にＴｏｍｔｅｃ細胞ハーベスターまたはＢｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスターのいずれかを使用してろ過され、続いて、フィルターを氷冷されたアッセイ緩衝液で洗浄する（３ｍｌで３回）。フィルターを乾燥して、液体シンチレーション計数によって計数する。完全な結合に対する予想値は、液体シンチレーション計数を使用した場合、総カウントについては３０００ｄｐｍから４０００ｄｐｍで、非特異的な結合については２００ｄｐｍ未満であり、または、ｍｅｌｔｉｌｅｘ固体シンチラントを用いて計数した場合、総カウントについて１５００ｄｐｍから２０００ｄｐｍで、非特異的な結合については２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターが非線形最小二乗回帰分析によって決定され、次いで、この非線形最小二乗回帰分析から、阻害定数Ｋｉをそれぞれの試験化合物について計算することができる。
【０１４７】
添付されている実施例の化合物は上記のアッセイで試験され、そのすべてが、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットおよび／またはα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換について１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが見出された。
【実施例１】
【０１４８】
２−｛７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
ａ）１，１−ジブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン
３−メチル−３−ヒドロキシ−２−ブタノン（４０ｇ、０．３９２ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．２ｌ）に含む窒素下で撹拌された溶液に、固体の三臭化ピリジニウム（２５０．４ｇ、０．７８４ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。その後、混合物を薄い亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３１．４ｇ（３１％）の表題化合物を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４（６Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１４９】
ｂ）２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）プロパン−２−オールおよび２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン−２−オール
酢酸ナトリウム三水和物（３２．９ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を水（９０ｍｌ）に含む撹拌された溶液に、１，１−ジブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（２９．６ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を加えた。溶液を、窒素下で３０分間、加熱還流して、室温に冷却し、その後、固体の重炭酸アミノグアニジン（１５．５４ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の溶液（ｐＨ５）を室温で１５分間撹拌して、４ＮのＮａＯＨ水溶液（５６．９ｍｌ、０．２２８ｍｏｌ）を加え、混合物（ｐＨ１０）を窒素下でさらに１４時間撹拌した。溶液を温ジクロロメタンで２４時間にわたって連続抽出した。この後、溶媒をエバポレーションして、残渣を得た。残渣をジエチルエーテルとともに粉砕して、固体を得た。固体をろ過によって集め、６０℃で真空乾燥して、６０：４０の比率での２つの異性体の混合物の８．１７ｇ（４７％）を得た。必要とされる２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）プロパン−２−オールが主生成物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（主成分）及び１．４７（副成分）（６Ｈ，ｓ），５．３０（主成分）及び５．４３（副成分）（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０１（主成分）及び７．０６（副成分）（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４３（主成分）及び８．８０（副成分）（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ｃ）２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
濃臭化水素酸（４．１３ｍｌ）および水（４．１３ｍｌ）におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１６．５ｍｌ、０．１０６ｍｏｌ）の撹拌された混合物を、４０分間、加熱還流して、エタノール（１７５ｍｌ）に注いだ。溶液を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和して、ろ過し、固体をエタノール（３０ｍｌ）でさらに洗浄した。ろ液に、２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−５−イル）プロパン−２−オールおよび２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン−２−オールの６０：４０の混合物（８．１７ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を加えて、混合物を還流温度で６時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレーションし、残渣を熱ジクロロメタンとともに粉砕して、ろ過した。固体を熱アセトンとともに粉砕し、再びろ過によって集めて、白色の固体（１４ｇ）を得た。固体を水（３０ｍＬ）に溶解し、熱ジクロロメタンで２４時間にわたって連続抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮して、粘稠性の黄色のオイル（３ｇ）を得た。これは、必要とされる異性体を４：１の比率でもたらした。必要とされる生成物はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって純粋な形態で得られ、２．１２ｇ（２３％）の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６９（６Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９３（２Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
ｄ）２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（５．５５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）に含む撹拌された溶液に、酢酸ナトリウム（３．８３ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、酢酸（１２ｍｌ）における臭素溶液（１．７７ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。溶液を室温で２５分間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｌ）と酢酸エチル（１ｌ）との間で分配した。水層（ｐＨ７）を酢酸エチル（１ｌ）でさらに抽出し、有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６．１７ｇ（７７％）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
ｅ）２−｛７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
４−ブロモピリジン塩酸塩（６．８１ｇ、３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における懸濁物を水酸化ナトリウム（４Ｎ水溶液の８．７５ｍｌ）で処理し、この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。２，６−ジフルオロベンゼンボロン酸（６．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（６．７１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間にわたって脱気して、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサンにおける０．２Ｍ溶液の７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して、氷冷された１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で（２回）抽出した。有機層を無水硫酸マグネシオウムで乾燥し、ろ過し、シリカに予備吸着させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％から３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０．５％メタノールおよび０．５％トリエチルアミンを含有する））による精製により、４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジンを白色の固体として得た（３．２ｇ、４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６）。
【０１５３】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．１０ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）を含む溶液を−２０℃に冷却して、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）におけるブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（７．０３ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。−２０℃で１０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却して、４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン（３．２０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に含む溶液で処理した。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌して、その後、ホウ酸トリメチル（３．７８ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温して、その後、５ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除き、残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出し、水層を５ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ８に酸性化した。得られた固体をろ過によって集め、水で洗浄し、乾燥して、３．２０ｇ（８１％）の２，４−ジフルオロー３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−４−イル）ベンゼンボロン酸（０．１４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液の９５０μｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２ｍｌ）における混合物を、窒素を２０分間にわたって吹き込むことによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をさらに２０分間にわたって脱気し、その後、８０℃で１８時間加熱した。混合物をガラス繊維紙でろ過して、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下でエバポレーションした。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製、続いて、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶を行い、７．０ｍｇ（５％）の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．６），８．１４−８．２１（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５），８．７７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，６．０）。
【実施例２】
【０１５５】
３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）と、アンモニアガスを事前に飽和させたエタノール（２００ｍｌ）との混合物を、オートクレーブで、１４０℃で８時間加熱した（終了圧力、２００ｐｓｉ）。混合物を周囲温度に冷却し、乾固するまでエバポレーションした。残渣を水（４００ｍｌ）に溶解して、ジエチルエーテルで抽出した（３００ｍｌで２回）。有機層を一緒にして、水（３００ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、エバポレーションした。イソヘキサン（１５０ｍｌ）とともに粉砕して、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、５０％）を灰色かかった固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（１７．０７ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に含む溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（２００ｍｌ）を加えて、溶液を０℃に冷却し、その後、温度が３℃を超えないように、亜硝酸ナトリウム（９．９５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を水（２２ｍｌ）に含む溶液を３５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を２℃から３℃で２時間撹拌して、臭化銅（Ｉ）（２６．９８ｇ、０．１８８ｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（１００ｍｌ）に含む冷却された（５℃）溶液に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、その後、５０℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１ｌ）で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した（５００ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にし、１ＭのＮａ２ＳＯ３水溶液（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレーションして、褐色のオイル／固体を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、混合画分をイソヘキサンとともに粉砕して、１３．２２ｇ（５３％）の２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９，１），７．７４−７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１，１）。
【０１５７】
２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、乾燥した酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．７５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４．７ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．３ｍｌ）における混合物を、窒素を５０分間にわたって混合物に吹き込むことによって脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン付加物（０．１４８１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をさらに１０分間にわたって脱気し、その後、窒素下において９０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をガラス繊維紙でろ過し、固体を少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を一緒にして、真空下でエバポレーションし、残渣を２ＭのＮａＯＨ水溶液（２１ｍｌ）とジエチルエーテル（２０ｍｌ）との間で分配した。その後、水層を濃塩酸（３ｍｌ）でｐＨ５に酸性化して、固体を沈殿させた。冷蔵庫に３日間置いた後、固体をろ過によって集め、水で洗浄し、真空乾燥して、０．９１９１ｇ（６２％）の表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４（１２Ｈ，ｓ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
ｂ）３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン
２，６−ジフルオロブロモベンゼン（１２５．５ｇ、６５０ｍｍｏｌ）の９８％硫酸（２５０ｍｌ）における混合物を氷水浴で冷却し、その後、内部温度が決して３５℃を超えないような速度で加えられる、９８％硫酸および発煙硝酸の１：１混合物（１００ｍｌ）で処理した。添加が完了すると、反応物を周囲温度で３時間撹拌して、氷に注いだ。この混合物を水で希釈し（最終体積、５ｌ）、得られた固体をろ過によって集め、水で洗浄し、五酸化リンの上で真空乾燥して、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンをクリーム色の固体として得た（１４５ｇ、９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０１５９】
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物の３６％塩酸（１５０ｍｌ）における混合物を４０℃に加熱した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）をゆっくり加えて、溶液にした。溶液になると、反応が迅速に進行して、エーテルが蒸発した。６０℃で１時間加熱した後、反応物を冷却して、氷水（１．５ｌ）に注いだ。溶液を、内部温度を２０℃未満で保ちながら、３０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ１３）にした。得られた灰色のスラリーをクロロホルムと一緒にゆすり（５００ｍｌで２回）、有機抽出液を一緒にして、水で洗浄し、２ｇの脱色用活性炭を含有する無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、乾固するまでエバポレーションした。イソヘキサンとともに粉砕して、２３ｇ（８３％）の表題化合物を淡黄褐色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５１（２Ｈ，ｂｒ），６．６５−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
ｃ）３’−アミノ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン（０．６４５１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．９１５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（０．５９５３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）における混合物を窒素で１５分間にわたって脱気して、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．９ｍｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサンにおける０．１Ｍ溶液の１．２４ｍｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに５分間脱気し、その後、窒素下において５０℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下でエバポレーションした。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、０．５１８０ｇ（６７％）の表題化合物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８４−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．４），７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．２，５．１），７．６１（１Ｅ，ｄ，Ｊ７．３）。
【０１６１】
ｄ）３’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
３’−アミノ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（０．５１３６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含む熱１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に含む溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（７ｍｌ）を加えて、混合物を−５℃に冷却し、その後、亜硝酸ナトリウム（０．１６５７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍｌ）に含む溶液を、温度が−４℃を超えないように、５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を−５℃から２℃で２時間撹拌して、その後、臭化銅（Ｉ）（０．４４５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸（３ｍｌ）に含む冷却された（５℃）溶液を加えた。混合物を５分間撹拌し、その後、４６℃に１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３０ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にし、１０％アンモニア水（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下でエバポレーションした。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、０．３７９０ｇ（５９％）の３’−ブロモ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色の固体として得た。
【０１６２】
３’−ブロモ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（０．３７４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、乾燥した酢酸カリウム（０．２３２７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０．３５２９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．８ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（０．２ｍｌ）における混合物を、窒素を１時間にわたって混合物に吹き込むことによって脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン付加物（３０．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を窒素下において８５℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、ガラス繊維紙でろ過して、固体をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を一緒にして、真空下でエバポレーションし、残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で抽出した（２０ｍｌで２回）。その後、水性抽出液を一緒にして、濃塩酸でｐＨ５に酸性化して、ジエチルエーテルで抽出した（２０ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にして、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下でエバポレーションして、０．２４０１ｇ（５７％）の表題化合物を褐色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０４（６Ｈ，ｓ），３．７９（４Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８），７．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．８，１．１），７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．４，４．９），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．７，１．１），７．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．４，７．０）。
【０１６３】
ｅ）３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール（実施例１の工程ｄから得られたもの）（０．１３１ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、３’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（０．２３１１ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液の６６３μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）における混合物を、窒素を１５分間にわたって吹き込むことによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９７ｇ、０．０２５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）でさらに抽出し、有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して、真空下でエバポレーションした。クロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製により、９５．５ｍｇ（４６％）の表題化合物を黄色の固体として得た：融点、１１７〜１７９℃（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７２（６Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．３，１．５），７．５０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．２，１．２），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．２，５．１），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．８，１．６），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１），８．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．６，５．９），８．８０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析、実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，３．４４；Ｎ，１６．７３％。計算値：Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ：Ｃ，６１．６１；Ｈ，３．４４；Ｎ，１７．１１％。
【実施例３】
【０１６４】
３’−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）３−メチル−３−フルオロ−２−ブタノン
これは、ＦｒｙおよびＭｉｇｒｏｎ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７９、３３５７〜３３６０）によって記載されるようにして３−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンから調製され、ビグリューカラムを使用した蒸留の後、４７％の収率で、表題化合物および３−メチル−３−ブテン−２−オンの９４：６の混合物が無色のオイルとして得られた：沸点、７４〜６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ２１．５），２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）。
【０１６５】
ｂ）１，１−ジブロモ−３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オン
３−メチル−３−フルオロ−２−ブタノン（０．１０３１ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に含む窒素下で撹拌された溶液に、固体の三臭化ピリジニウム（０．７０３５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、薄い亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、加熱することなく、低真空下でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、５％Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル（４０〜６０℃）］により精製して、０．１８６９ｇ（７２％）の表題化合物を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５（６Ｈ，ｄ，Ｊ２１．５），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５）。
【０１６６】
ｃ）３−アミノ−５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン
酢酸ナトリウム三水和物（２３．０７ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）および１，１−ジブロモ−３−フルオロ−３−メチルブタン−２−オン（２１．１４ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に含む撹拌された溶液を、窒素下で４０分間、加熱還流して、その後、室温に冷却し、その後、固体の重炭酸アミノグアニジン（１０．９９ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌して、４ＮのＮａＯＨ水溶液（４０．４ｍｌ、１６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下でさらに３日間撹拌した。混合物をろ過して、固体を水で２回洗浄し、その後、６０℃で真空乾燥して、６．４０ｇ（５１％）の表題化合物を黄褐色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２．２），７．３２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｄ）３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．２０ｍｌ、７．７３ｍｍｏｌ）の濃臭化水素酸（０．３８ｍｌ）および水（０．３８ｍｌ）における撹拌された混合物を、４０分間、加熱還流して、エタノール（３ｍｌ）に注いだ。溶液を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和して、ろ過し、固体をエタノール（３ｍｌ）でさらに洗浄した。ろ液に３−アミノ−５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアジン（１．００４６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃から８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレーションし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．２０００ｇ（１７％）の表題化合物を淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２．１），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．３），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．０）。
【０１６８】
ｅ）７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．６２０８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に含む撹拌された溶液に、酢酸ナトリウム（０．４２５１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（２ｍｌ）における臭素溶液（０．１９５ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）との間で分配した。水層（ｐＨ７）を酢酸エチルでさらに抽出した（１５０ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンによって精製して、０．８４３７ｇ（９５％）の表題化合物を黄色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２．１），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．１）。
【０１６９】
ｆ）３’−［３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを、実施例２の工程ａに記載される手順と類似する手順を使用して５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルに変換して、麦わら色の固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（１２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８，２），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．２），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．６）。
【０１７０】
３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン（実施例２の工程ｂから得られたもの）（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（７．１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９５ｍｌ）および水（５ｍｌ）に含む溶液を、フッ化カリウム（４．８ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素で１０分間にわたって脱気して、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサンにおける０．２Ｍ溶液の２．５ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を５０℃で２時間加熱して、周囲温度に冷却した。混合物を、氷冷された０．５Ｎ水酸化ナトリウム（７５０ｍｌ）に注ぎ、１０分間撹拌して、固体をろ過によって集めた。この固体を水とともに粉砕し、乾燥して、３’−アミノ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを灰色の粉末（６．６ｇ）として得た。これは、さらに精製されることなく使用された：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７９−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
３’−アミノ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２の工程ａに記載される手順と類似する手順によってブロモ−脱アミノ化して、３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを９２％の収率でオレンジ色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２の工程ａに記載される手順と類似する手順によってビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを６３％の収率で淡黄褐色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２の工程ｅに記載される手順と類似する手順によって７−ブロモ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジンと反応させて、表題化合物を３８％の収率で黄色の固体として得た：融点、１６６〜１６９℃（ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ２２．１）；７．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．６，１．４），７．４６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８．６，２．７），７．５４−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．３，６．２），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。元素分析、実測値：Ｃ，６１．３４；Ｈ，３．２９；Ｎ，１６．７２％．計算値：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ４Ｎ５．０．０５Ｃ４Ｈ８０２：Ｃ，６１．２４；Ｈ，３．２５；Ｎ，１６．８４％。
【実施例４】
【０１７４】
７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジン
酢酸ナトリウム三水和物（２２．６２ｇ、１６６．２ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に含む撹拌された溶液に、１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（２１．５７ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、窒素下で３０分間、加熱還流して、室温に冷却して、その後、固体の重炭酸アミノグアニジン（１０．８８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の溶液（ｐＨ５）を室温で３時間撹拌して、４ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、これにより、沈殿を生じさせた。混合物（ｐＨ１０）を窒素下でさらに３９時間撹拌した。固体をろ過によって集め、水で洗浄し、６０℃で真空乾燥して、２８：７２の比率での２つの異性体の混合物の６．９６ｇを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製し、次いでエタノールから再結晶して、３．５３ｇ（２７％）の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
ｂ）３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
濃臭化水素酸（０．７３ｍｌ）および水（０．７３ｍｌ）におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．３０ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）の撹拌された混合物を、２時間、加熱還流して、エタノール（２５ｍｌ）に注いだ。溶液を固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に中和して、ろ過した。ろ液に３−アミノ−５−トリフルオロメチル−１，２，４−トリアジン（１．００７９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間撹拌し、次いで８０℃で２３時間撹拌した。混合物を真空下でエバポレーションし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％から５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、０．２５９３ｇ（２２％）の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．８），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．９），８．７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
ｃ）７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２２１１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍｌ）に含む溶液に、酢酸ナトリウム（０．１４７０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭素（９０．８μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で６時間撹拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。水層（ｐＨ９）を酢酸エチル（１００ｍｌ）でさらに抽出し、有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、０．２０７３ｇ（６６％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０１７７】
ｄ）２，４−ジブロモ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン
３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミン（実施例２の工程ｂから得られたもの）（１５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびジエチル（３−ピリジル）ボラン（１０．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）における混合物を、窒素で１５分間にわたって脱気した。この混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を、４日間、加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却して、大部分のテトラヒドロフランをローターリーエバポレーターで除いた。残渣を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出して、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムでで乾燥し、ろ過し、シリカに予備吸着させた。クロマトグラフィー［シリカゲル、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１％トリエチルアミンを含有する）］による精製により、５．８ｇ（４７％）の表題化合物をクリーム色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，１），８．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
ｅ）３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン
２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン（５．８０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に含む温溶液を、４８％臭化水素酸水溶液（１００ｍｌ）で処理した。得られた懸濁物を０℃に冷却して、その後、亜硝酸ナトリウム（２．２３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）に含む溶液を４５分かけて滴下して処理した。０℃で２時間撹拌した後、臭化銅（Ｉ）（１２．１１ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素酸水溶液（５０ｍｌ）に含む冷却された（０℃）溶液を反応物に加えて、反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、５０℃で２０分間加熱した。反応物を周囲温度に冷却して、氷冷された濃アンモニア水（５００ｍｌ）に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した（４００ｍｌで２回）。有機層を水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、黒みがかったオイルを得た。ドライフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１０％から３０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１％トリエチルアミンおよび１％メタノールを含む）］による精製により、４．９ｇ（６５％）の表題化合物をピンク色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９，２），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，２），８．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
ｆ）２，４−ジフルオロ−３−（ピリジンー３−イル）ベンゼンボロン酸
３−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン（２．９７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）における混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、ろ過し（フィルターケークを少量のジエチルエーテルで洗浄する）、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）と１Ｍの水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）との間で分配して、有機層を捨てた。水層をジエチルエーテルでさらに洗浄して、氷水浴で冷却した。ｐＨを３６％塩酸で約６に調節して、１時間放置した。得られた固体をろ過によって集め、真空乾燥して、２．２ｇ（８５％）の表題化合物を灰色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
ｇ）７−［２，４−ジフルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−３−（ピリジンー３−イル）ベンゼンボロン酸（１３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５６ｍｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）における混合物を窒素流で１０分間にわたって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２ｇ）を加え、混合物を窒素下において８０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈して、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、真空下でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、７８ｍｇ（５５％）の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．１０−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．６，１．５），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【０１８１】
７−［４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ａ）５，５−ジメチル−２−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−［１，３，２］ジオキサボリナン
４−ブロモ−２−ニトロトルエン（２．２０ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、実施例２の工程ｄに記載される手順と類似する手順によってビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２．２５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、０．５２ｇの表題化合物を灰白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（６Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，７．６），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．７）。
【０１８２】
ｂ）７−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−ブロモ−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）（実施例４の工程ｃで調製されたもの）を、実施例１の工程ｅに記載される手順と類似する手順によって５，５−ジメチル−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−［１，３，２］ジオキサボリナン（０．２９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から６０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、０．２０ｇの表題化合物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７０（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．９，７．８），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），８．８７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｃ）２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルアミン
７−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度でＥｔＯＨ／１，４−ジオキサン（２０ｍｌ、１：１）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（０．８０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、この混合物を５０℃で６時間にわたって加温した。溶媒を真空下で除き、氷水／ＮａＨＣＯ３を加えて、ジクロロメタンで抽出した。これらの抽出液を水でおよび飽和ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、０．２４ｇの表題化合物を赤色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｂｒ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，７．８），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
ｄ）７−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニルアミン（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、実施例２の工程ｄに記載されるようにブロモ−脱アミノ化した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、０．０３ｇの表題化合物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５０（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，８．０），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７／３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｅ）７−［４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
７−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン（２８ｍｇ、７８μｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１０分間にわたって脱気して、その後、３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３７ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、９μｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、混合物を８０℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下で除き、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡＣ／イソヘキサン）により精製して、１２ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７（３Ｈ，ｓ），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．９，８．０），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．６５−８．６８（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０１８６】
６，２’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
ａ）２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（国際特許出願公開ＷＯ９６／１９４５８）の２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランへの変換を、４４％の収率で、実施例２の工程ａに記載されるように行った：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３４（１２Ｈ，ｓ），６．５５−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ８）。
【０１８７】
ｂ）２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを、実施例１の工程ｅに記載される条件のもとで２−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール）（実施例１の工程ｄから得られたもの）にカップリングした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ）により精製して、表題化合物を９１％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７８−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，６．６），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
ｃ）２−［７−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール
２−［７−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オール（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に含む窒素下の冷却された（−２０℃）溶液に、内部温度が−１０℃未満で維持されるようにゆっくり、テトラフルオロホウ酸（Ｅｔ２Ｏにおける５４ｗｔ％溶液、０．２１ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．２８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、冷却浴を除き、反応混合物を室温に加温した。この温度での撹拌を１６時間続けた。ＮａＨＳＯ３の４０％水溶液（１０ｍｌ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍｌで３回）。有機抽出液を水（５０ｍｌ）、飽和ブライン水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ）により精製して、定量的収率の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７１（６Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１，３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｄ）２−｛７−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オール
２−［７−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］プロパン−２−オールの２−｛７−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オールへの変換を、実施例２の工程ａに記載されるように行った。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡＣ／イソヘキサン）により精製して、３３％の収率を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（１２Ｈ，ｓ），１．７０（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ｅ）６，２’−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル
２−｛７−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝プロパン−２−オールを、実施例１の工程ｅに記載される条件のもとで２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（実施例２の工程ａから得られたもの）にカップリングした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％イソプロピルアルコール／ジクロロメタン）により精製して、表題化合物を４０％の収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６９（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．３），７．４３−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｆ）６，２’−ジフルオロ−４’−ヒドロキシ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解された６，２’−ジフルオロ−５’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４’−メトキシビフェニル−２−カルボニトリル（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で−６０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタンにおける２Ｍ溶液、１．２８ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。０．５時間後、冷却浴を除き、混合物を室温で４時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）を加えて、混合物を２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）とともに振とうした。水層を３ＮのＨＣｌで中和した後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍｌで３回）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、乾固するまでエバポレーションした。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジクロロメタンから再結晶して、２８ｍｇ（１６％）の表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．７０（６Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．３８−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．９，７．４），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０１９２】
３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９．５９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（９．８７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）における懸濁物を、窒素で３０分間にわたって脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ヘキサンにおける１０％（ｗ／ｗ）溶液、０．５ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間加熱した。黒色の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍｌで２回）、水相をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ガラス微細繊維ろ紙でろ過し、エバポレーションして、オレンジ色の固体を得た。固体を２−プロパノール（１２０ｍｌ）に懸濁して、溶解を助けるために７０℃に加熱した。溶液を周囲温度に冷却して、水（１２０ｍｌ）を１時間かけて滴下した。得られた固体をろ過によって集め、２−プロパノール／水（１：１、３０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（９．９２ｇ、８５％）を灰色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．３８−７．５２（４Ｈ，ｍ）。
【０１９３】
４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍｌ）におけるスラリーに濃硫酸（３．１５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを７０℃に加温し、得られた溶液を７時間撹拌して、その後、周囲温度で１８時間にわたって放置した。水（４５ｍｌ）を溶液に１５分かけて滴下して加えた。層を静置して、生成物を迅速に結晶化させた。スラリーを０．５時間撹拌して、固体をろ過によって集め、１：１のアセトニトリル：水（１０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、これにより、３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（６．３ｇ、９４％）が白色の固体として得られた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）プロパン−２−オール）（塩酸塩）（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に懸濁して、窒素で１０分間にわたって脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして、灰白色の固体を得た。この固体を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、メタノールのグラジエント（０％から３％）でのジクロロメタン（＋０．１％０．８８０アンモニア水）で溶出して精製した。適切な画分を集め、その後、エバポレーションおよびジエチルエーテル（５ｍｌ）を用いた粉砕を行って、３’−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１５６ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７２（６Ｈ，ｓ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．２７−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【国際調査報告】
2005529909.tif 000034
2005529909.tif 000035
2005529909.tif 000036