(57)【要約】本発明は抗ガン剤の治療効果を増強せしめる増強用組成物に関連し、前記組成物は、テルペン又はその誘導体を医薬的に許容できる担体との組み合わせにおいて含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルペン又はその誘導体を医薬的に許容できる担体と共に含んで成る、抗腫瘍剤の治療効果を増強せしめるための増強用組成物。
【請求項２】
前記テルペンが、モノテルペン、ジテルペン、セクイテルペン（sequiterpene）及びトリテルペンからなる群から選択されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記テルペンがβ−カリオフィレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗腫瘍剤を更に含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗腫瘍剤が、アルキル化剤、抗代謝剤、抗有糸分裂剤、抗生物質、免疫療法及びホルモンからなる群から選択されている種類に由来する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記アルキル化剤が、メルファラン、シクロフォスファミド、ロムスチン、カルムスチン及びシスプラチンからなる群から選択されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗代謝剤が、５−フルオロウラシル、シタラビン及びメトトレキサートからなる群から選択されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗有糸分裂剤が、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンデシンからなる群から選択されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗生物質が、ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン及びマイトマイシンCからなる群から選択されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記免疫療法が、ワクチン、サイトカイン及びインターロイキンからなる群から選択されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ホルモンが、ステロイドホルモン及びグルココルチコイドホルモンからなる群から選択されている、請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗腫瘍剤がパクリタキセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
患者における抗腫瘍剤の治療効果を増強せしめるための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記増強用組成物を前記抗腫瘍剤との組み合わせにおいて、前記患者に対して投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１４】
前記組成物の投与が、前記抗腫瘍剤投与と、同時、一緒にもしくは分けて、続けてそして直前もしくは直後である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者に対し治療上有効な量の請求項４〜１２のいずれか１項に記載の組成物を投与する段階を含んで成る、患者における抗腫瘍剤の効果を増強せしめるための方法。
【請求項１６】
前記投与が、静脈内、経口的、腹腔内、局所的、皮下的、経皮的、筋内、鼻腔内、エアロゾル、直腸的及び舌下的に行われている請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、テルペン及びその誘導体の、ガンの治療における抗腫瘍剤の増強剤としての使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術の説明
抗ガン剤によって誘導される毒性はガン治療中の主要な問題である。無毒性の増強物質又は共力効果化合物を抗ガン剤との組み合わせにおいて使用することは、それらの効果を非常に高め、しかも前記特性を回避することになりうる。現在まで、大部分の臨床的ガン治療のプロトコルは共力的に作用する複数の抗ガン剤の組み合わせを用いてきた。その例としては、メトトレキセート、ビンブラスチン、ドキソルビシン及びシスプラチンなど４つの薬物からなるMVACプロトコルである。しかし、通常はこれらの化合物の各カクテル並びに組み合わせは毒性がある。
【０００３】
テルペンは自然界、多くは植物界に幅広く分布する天然の化合物の種類である。この種類の化合物は、病原体及び草食動物に対する化学的防御において重要な働きをしうる（Cates、R.G. Recent Advance in Phytochemistry.１９９６ vol.３０：pp.１７９〜１８８）。あるテルペンは多くの生物学的及び薬学的活性をも有し、それはヒトの疾患を治療するのに有用である。例えば、モノテルペン及びセスキテルペンのような揮発性テルペンは、抗細菌、抗真菌、抗痙攣活性、鎮静及び鎮痛などいくつかの医薬作用を有することが知られている（G.Buchbauer、L.Jirovetz. Flavours and Fragrance Journal１９９４ vol.９：pp.２１７〜２２２；R.Teranishら、American Chemical Society.１９９３， vol.５２５；J.Bruneton、TecとDoc著 Pharmacognosie、第３版. Paris、１９９９）。更に、あるジテルペンは抗腫瘍、抗高血圧、抗炎症及び鎮痛作用を有する（J.Bruneton、TecとDoc著 Pharmacognosie、第３版. Paris、１９９９；J.L.Hanson Natural Products Repotrs １９９８、vol.１５：９３〜１０６）。トリテルペンは以下の作用を有することが知られている。それは；抗ウィルス、抗細菌、抗腫瘍、抗炎症、軟体動物駆除、鎮痛、コレステロール低下及び殺虫剤作用である（J.Bruneton、TecとDoc著 Pharmacognosie、第３版. Paris、１９９９；J.L.Hanson Natural Products Repotrs １９９８、vol.１５：９３〜１０６；S.B.MahatoらPhytochemistry１９９２、vol.３１：２１９９〜２２４９；S.B.Mahato、S.Sen. Phytochemistry１９９７、vol.４４：１１８５〜１２３６）。刊行物は、リモネン及びペリリルアルコールなどのモノテルペンが、抗エストロゲン及びレチノイドと共力的に作用することを報じている（Lackey、R.B.らMedical Hypothesis ２０００、vol.５４：８３２〜６）。しかしそれらのものは、単独で用いられた場合に作用し、そして細胞傷害性でもある。更に、Panax及びGlycyrrhizaから単離されたあるトリテルペン（Hasegawa.Hら、Planta Med. １９９５、vol.６１：４０９〜４１３）並びにヤブジラミ(Torillis Japonica)から単離されたセスキテルペン（Kim SEら、Planta Med. １９９８、vol.６４：３３２〜３３４）がガン細胞の多剤耐性を逆転させそしていくつかの抗ガン剤の細胞傷害性を増強せしめることが知られている。しかしこれらのテルペンは、感受性細胞系統においては抗ガン剤の細胞傷害性を増強しない。更に、Benetらは、様々な精油が、経口的に投与された疎水性医薬的化合物の生物学的利用能を、シトクロームP４５０を阻害すること及び／又はP−糖タンパク質薬物輸送を低下せしめることによって、高めることを示した（米国特許第５，９１６，５６６号）。
【０００４】
テルペン及びテルペン誘導体が抗腫瘍剤の毒性の無い増強物質として用いられるよう提供されることは、非常に望ましいことであるだろう。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、テルペン及びその誘導体の、抗腫瘍剤の増強剤としての使用に関連する。本発明は、免疫療法及び遺伝子治療及び他の全てのガン治療のためにも用いることができうる。
【０００６】
テルペンは、ガンを予防もしくは治療するために、医薬組成物、食料品又は栄養補助食品としてヒトもしくは他の動物における抗腫瘍剤と共に投与されて良い。
【０００７】
本発明の好適な実施態様によれば、抗腫瘍剤の治療効果を増強せしめるための増強用組成物が提供されている。前記組成物は、テルペン又はその誘導体を医薬的に許容できる担体と共に含んで成る。
【０００８】
本発明の好適な実施態様によれば、前記テルペンは、モノテルペン、ジテルペン、セクイテルペン（sequiterpene）及びトリテルペンからなる群から選択されている。
【０００９】
本発明の好適な実施態様によれば、前記テルペンは、β−カリオフィレンである。
【００１０】
本発明の好適な実施態様によれば、前記組成物は更に抗腫瘍剤を含んで成る。
【００１１】
本発明の好適な実施態様によれば、前記抗腫瘍剤の組成物は、アルキル化剤、抗代謝剤、抗有糸分裂剤、抗生物質、免疫療法及びホルモンからなる群から選択された種類に由来する。
【００１２】
本発明の好適な実施態様によれば、前記アルキル化剤の組成物は、メルファラン、シクロフォスファミド、ロムスチン、カルムスチン及びシスプラチンからなる群から選択されている。
【００１３】
本発明の好適な実施態様によれば、前記抗代謝剤の組成物は、５−フルオロウラシル、シタラビン及びメトトレキサートからなる群から選択されている。
【００１４】
本発明の好適な実施態様によれば、前記抗有糸分裂剤の組成物は、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンデシンからなる群から選択されている。
【００１５】
本発明の好適な実施態様によれば、前記抗生物質の組成物は、ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン及びマイトマイシンCからなる群から選択されている。
【００１６】
本発明の好適な実施態様によれば、前記免疫療法の組成物は、ワクチン、サイトカイン及びインターロイキンからなる群から選択されている。
【００１７】
本発明の好適な実施態様によれば、前記ホルモンの組成物は、ステロイドホルモン及びグルココルチコイドホルモンからなる群から選択されている。
【００１８】
本発明の好適な実施態様によれば、好適な抗腫瘍剤の組成物はパクリタキセルである。
【００１９】
本発明の好適な実施態様によれば、患者における抗腫瘍剤の治療効果を増強せしめるための方法は、前記患者に対して、治療上有効な量の本発明の増強用組成物を抗腫瘍剤との組み合わせにおいて投与する段階を含んで成る。
【００２０】
本発明の好適な実施態様によれば、前記組成物を投与する方法は、前記抗腫瘍剤投与と同時に、一緒に、分けて、続けて及び直前もしくは直後に投与する方法である。
【００２１】
本発明の好適な実施態様によれば、患者における抗腫瘍剤の効果を増強せしめるための方法は、当該患者に対して治療上有効な量の本発明の組成物を投与する段階を含んで成る。
【００２２】
本発明の好適な実施態様によれば、前記投与方法は、静脈内、経口的、腹腔内、局所的、皮下的、経皮的、筋内、鼻腔内、エアロゾル、直腸的及び舌下的に行われている。
【００２３】
本発明の目的のために、次の用語を以下に規定する。
【００２４】
用語「テルペン」とは、モノテルペン、ジテルペン、セスキテルペン、トリテルペン及び全ての類縁誘導体並びにこれら化合物の混合物を意味するがそれらに限定はされない。
【００２５】
用語「増強物質」とは、同時に、一緒にもしくは分けて、続けて、連続してそして直前もしくは直後に投与された１つ以上の他の化合物（抗腫瘍剤）の治療効率を高めるかあるいは効果を増強せしめることによって、共同作用を、分かれた個々の作用の合計よりも高くせしめる化合物を意味する。
【００２６】
用語「抗腫瘍剤」とは、ガンの治療もしくは予防又は腫瘍サイズの縮小、もしくは腫瘍増殖の減少における使用を目的とする、任意の物質（任意の抗腫瘍剤をも含む）として規定されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明によれば、ガンを治療するための抗腫瘍剤の増強物質として使用するのに適切なテルペン及びテルペン誘導体が提供されている。
【００２８】
本発明により、テルペン増強物質のスクリーニングは、いくつかのパラメーターを評価することによって行われている。そのパラメーターとは：ｉ）細胞傷害性（最大耐量）；及びiii）細胞内グルタチオン含量に対する効果；及びiv）抗腫瘍剤との共同における共力作用である。簡潔に、テルペンによって誘導される細胞傷害性もしくは細胞増殖阻害作用を様々な細胞系統上で、最大耐量（MTD）もしくは無毒量を決定するために評価した。MDTとは、細胞増殖阻害作用を誘導しないより高い濃度である。例えば、β−カリオフィレンに関するMTDは、約8００μM超である。細胞の増殖は、レソルフィン（登録商標）中のレサズリン（登録商標）が代謝変換されることよって誘導された蛍光（生細胞に比例する）よって測定されている（材料と方法を参照のこと）。表１に示すように、β−カリオレフィンは、in vitroでは試験した正常な細胞系統及びガン細胞系統に対して細胞傷害性を誘導しない。更に、β−カリオレフィンはマウスにおいて５００mg／kg超では毒性ではない。本明細書中では、β−カルボフィリンはパクリタキセルなどの抗腫瘍剤との組み合わせにおいて使用された場合、ガンの治療に対する共力作用を有することが示されている。β−カリオレフィンなどテルペンの共力作用を評価するために、ガン細胞は、テルペン（β−カリオフィレン）有無での増加濃度の抗腫瘍剤（パクリタキセル）で処理されている。
【００２９】
共力作用の評価は実施例Ｉの材料と方法に記載されている。
【表１】
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【００３０】
本明細書中で示された結果により、β−カリオフィレンは、ヒト胸部腺ガンMCF−７細胞系統の約４０％において、パクリタキセルによって誘導される細胞増殖阻害作用を増加せしめる。
【００３１】
本発明は、本発明の範囲を限定することなく説明するために与えられている以下の実施例を参照することによって更に容易に理解されるだろう。
【００３２】
実施例Ｉ
MCF−７細胞系統のヒト胸部腺ガンに対する、共力作用物質として、パクリタキセル（タクソール（登録商標））との組み合わせにおけるβ−カリオフィレン
材料と方法
細胞の培養
ヒト細胞系統の、胸部ガン腺ガンMCF−７、前立腺ガンPC−3、肺ガンA−４５９及び結腸腺ガンDLD−１をマウス細胞系統L−９２９（繊維芽細胞）と一緒にEuropean Collection of Cell Culture（ECACC、Salisbury、United Kingdom）から入手した。正常なヒト繊維芽細胞をBiopredic International（Rennes France）から購入した。M４BEUヒト黒色腫細胞系統はDr.JF Dore（Instirute National de la Sante et de la Recherche Medicale−INSERM、Unit２１８、Lyon France）の好意によって供給していただいた。全ての細胞系統を、Earleの塩（Gibco−BRL、Paisley、Scotland）を伴う、１０％ウシ胎児血清（Sigma−Aldrich）、１×ビタミン溶液（Gibco−BRL）、1mMのピルビン酸ナトリウム（Gibco−BRL）、１×非必須アミノ酸（Gibco−BRL）、及び２mgの塩基性ゲンタマイシン（Gibco−BRL）補った最小必須培地で増殖せしめた。細胞を湿気を帯びた雰囲気下３７℃、５％CO２中で培養した。
【００３３】
in vitroでの最大耐量の評価
in vitroでの最大耐量（MTD）の測定値を、細胞増殖阻害作用を誘導しないより高い濃度として定義している。細胞を９６ウェルミクロプレート（Nunclon（登録商標）、Nunc）において、１００μlの培養培地中５×１０３細胞／ウェルの密度で播き、そして処理する前に１６時間に渡り接着せしめた。β−カリオフィレンを含有する培養培地１００μlを加えて３７℃で４８時間に渡りインキュベートした。全ての化合物をエタノール中に溶かし、そして培養は倍地中のエタノールの最終濃度を０．２５％（ｖ／ｖ）に維持した。β−カリオフィレンの腫瘍細胞の増殖に対する効果を、以下に記載のレサズリン還元試験を用いて評価した。
【００３４】
レサズリン還元試験
レサズリン還元試験（RRT）をO’Breinらにより記載されたプロトコルに従って行った。簡潔に、プレートを２００μlのPBS（３７℃、Gibco）で３７℃にて自動ミクロプレート洗浄器（Cell Wash（登録商標）、Labsystem、Helsinki、Finland）を用いてリンスし、そして吸着タオル上でひっくり返すことによって空にした。次いで、フェノールレッドを伴わないMEM中２５μg／mlのレサズリン溶液１５０μlを自動ミクロ体積ディスペンサー（Multidrop ３８４（登録商標）Labsystem）を用いて各ウェルに添加した。プレートを３７℃で１時間、５％CO2を伴う湿った雰囲気下にて、生きている細胞による蛍光展開のためにインキュベートした。次いで、蛍光を自動化９６ウェルプレートリーダーFluoroskan Ascent FL（登録商標）（Labsystem）上で、５３０nmの励起波長及び５９０nmの放射波長を用いることで測定した。蛍光は、ウェル中の生きている細胞の数に比例してる。
【００３５】
in vivoでの最大耐量の評価
in vivoでの最大耐量を患者（マウス又はヒト）に対して毒性ではないより高い濃度として規定している。
【００３６】
in vivoでの最大耐量を決定するために、増加量のβ−カリオフィレンをB6D２F1 ６週齢のオスのマウスに対して投与した。最小６匹のマウスを群ごとに試験した。毒性に関する主要な基準とは：ｉ）体重低下；ii）毛並みの逆立ち；iii)背中の湾曲；iv）うつろな目つき；ｖ）歩行不安定；vi）下痢；vii)痙攣又は身震い；及びviii）死亡であった。
【００３７】
カルセイン−AMを用いての、膜輸送変化の分析
膜輸送の変化を、細胞の内部に蓄積するカルセイン蛍光色素を用いて評価した。簡潔に、L−９２９細胞を１００μlの培養培地中１×１０４細胞／ウェルの密度で９６ミクロウェルプレート（Nunclon（登録商標）、Nunc）において播き、そして３７℃で一晩に渡りインキュンベートした。細胞を１×PBSで洗い、そしてフェノールレッドを伴いわない１６μMのカルセイン−AMを含むMEM１００μlで１時間に渡り、β−カリオフィレンの存在下又は不在下でインキュベートした。蛍光を自動化９６ウェルプレートリーダーFluoroskan Ascent FL（登録商標）（Labsystem）により、４８５nmの励起波長及び５３０nmの放射波長を用いることで測定した。
【００３８】
抗腫瘍剤との組み合わせにおけるテルペンの共力作用の評価
抗腫瘍剤との組み合わせにおけるテルペンの、共力物質としての効果。簡潔に、細胞を９６ミクロウェルプレート（Nunclon（登録商標）、Nunc）において、１００μlの培養培地中５×１０３細胞／ウェルの密度で播き、そして処理する前に１６時間に渡り接着せしめた。次いで、増加濃度のパクリタキセルを含有する、１２．５μMもしくは２００μMのβ−カリオフィレンを伴うもしくは伴わない培養培地１００μlを加えて３７℃で４８時間に渡りインキュベートした。化合物をエタノールもしくはDMSO中に溶かし、そして培養倍地中のエタノールもしくはDMSOの最終濃度を０．２５％（ｖ／ｖ）に維持した。腫瘍細胞の増殖を先に記載のレサズリン還元試験を用いて評価した。β−カリオフィレンの共力作用を、パクリタキセルを単独で使用することによって誘導された細胞増殖阻害作用の％と、パクリタキセルとβ−カリオフィレンとの組み合わせによって誘導された細胞増殖阻害作用の％とを比較することによって特定した。
【００３９】
結果と考察
in vitro及びin vivoでのβ−カリオフィレン毒性
β−カリオフィレンのin vitro毒性を５つの細胞系統から評価した。その系統とは；ヒト腺ガンMCF−７；ヒト前立腺ガンPC−３；ヒト肺ガンA−５４９及びヒト結腸腺ガンDLD−１並びにヒト及びマウスに由来する繊維芽細胞である。
【００４０】
細胞の生存率を、増加量（６．２５〜８００μM）のβ−カリオフィレンを与えた後に評価した。β−カリオフィレンは８００μM未満の量ではin vitroで無毒性であることを表１に示している。
【００４１】
in vivo毒性をB６D２F１マウスで評価した。マウスに対して腹腔内に２５０〜７５００mg／kgを投与した。得られた結果により、β−カリオフィレンは、マウス中５００mg／kg超では毒性ではないことが裏付けられた。National Cancer Instituteによって行われた研究により、既に、β−カリオフィレンは変異原性では無いことが証明されている。
【００４２】
β−カリオフィレンとパクリタキセルのin vitro共力作用
図１に示す結果で、β−カリオフィレンとパクリタキセルとの組み合わせは、MCF−７細胞を殺すのにパクリタキセル単独よりも一層有効であることを示す。類似する結果が結腸腺ガン細胞（DLD−１）（図２）及びマウス繊維芽細胞（L−９２９）（図３）に関して得られた。
【００４３】
図４に示す結果で、β−カリオフィレン−パクリタキセルの組み合わせは、β−カリオフィレン単独の場合に比較して増強されている効果を有さないことを示している。このことは、共力作用がガン細胞の方に向けられていることを示している。
【００４４】
本発明はその特定の実施態様に関連して記載されているが、更なる変更を加えることができ、そしてこの用途は様々な変更、使用、又は以下のような本発明の適合を網羅する目的があることが理解されるであるだろう。その適合とは、一般に、本発明の原理並びに本発明に加わる当業者に公知もしくは慣例の方法から来るような本発明の開示及び本明細書中に開示されている本質的な特徴、及び添付の請求項の従属するように出発するのものである。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】β−カリオフィレンとパクリタキセルのヒト胸部腺ガンMCF−７細胞系統における共力作用を示している。
【図２】β−カリオフィレンとパクリタキセルのヒト胸部腺ガンDLD−１細胞系統における共力作用を示している。
【図３】β−カリオフィレンとパクリタキセルのヒト胸部腺ガンL−９２９マウス細胞系統における共力作用を示している。
【図４】β−カリオフィレンとパクリタキセルのヒト繊維芽細胞における共力作用を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年11月25日(2003.11.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セスキテルペンもしくはその誘導体を医薬的に許容できる担体と共に含んで成る、抗腫瘍剤の治療効果を増強せしめるための増強用組成物であって、ここにおいて前記セスキテルペンは、前記抗腫瘍剤の存在下で効果を供するのに十分な量にあり、従って、前記組成物は前記抗腫瘍剤の不在下、そして前記セスキテルペンもしくはその誘導体がトリリンでないのならば効果を有さない、増強用組成物。
【請求項２】
前記セスキテルペンがβ−カリオフィレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗腫瘍剤を更に含んで成る、請求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗腫瘍剤が、アルキル化剤、抗代謝剤、抗有糸分裂剤、抗生物質、免疫療法及びホルモンからなる種類から選択されている種類に由来する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記アルキル化剤が、メルファラン、シクロフォスファミド、ロムスチン、カルムスチン及びシスプラチンからなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗代謝剤が、５−フルオロウラシル、シタラビン及びメトトレキサートからなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗有糸分裂剤が、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びビンデシンからなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗生物質が、ドキソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン及びマイトマイシンCからなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記免疫療法が、ワクチン、サイトカイン及びインターロイキンからなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ホルモンが、ステロイドホルモン及びグルココルチコイドホルモンからなる群から選択されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗腫瘍剤が、パクリタキセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
患者における抗腫瘍剤の治療効果を増強せしめるための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜２のいずれか１項に記載の前記増強用組成物を前記抗腫瘍剤との組み合わせにおいて、前記患者に対して投与する段階を含んで成る方法。
【請求項１３】
前記組成物の投与が前記抗腫瘍剤投与の、同時、一緒にもしくは分けて、続けてそして直前もしくは直後である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者に対し治療上有効な量の請求項３〜１１のいずれか１項に記載の組成物を投与する段階を含んで成る、患者における抗腫瘍剤の効果を増強せしめるための方法。
【請求項１５】
前記投与が、静脈内、経口的、腹腔内、局所的、皮下的、経皮的、筋内、鼻腔内、エアロゾル、直腸的及び舌下的に行われている請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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