(57)【要約】【課題】皮膚の炎症の軽減および／または炎症性皮膚不調、疼痛または掻痒の治療のための方法を提供する。【解決手段】トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布することを含む、皮膚の炎症を軽減する方法。
【請求項２】
トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布することを含む、炎症性皮膚不調の治療方法であって、当該炎症性皮膚不調がにきびではない、炎症性皮膚不調の治療方法。
【請求項３】
前記不調が湿疹である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記不調が乾癬である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記不調が皮膚炎である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布することを含む、疼痛または掻痒の治療方法。
【請求項７】
前記方法が疼痛を治療するためのものである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が掻痒を治療するためのものである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物がトタロールを含有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、さらに、サリチル酸またはコルチコステロイドを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、さらにコルチコステロイドを含有する、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、さらにコルチコステロイドを含有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、さらにコルチコステロイドを含有する、請求項４に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、さらにコルチコステロイドを含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、さらに、テトラカイン、リドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン、ヘキシルカイン、プロパラカインまたはロピバカインを含有する、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、さらに、メントールまたはカンファーを含有する、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚不調を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トタロール（ｔｏｔａｒｏｌ）は、テルペノイド系の天然の産物である。トタロールの主要供給源は、ニュージーランド原産の槙の木（ｐｏｄｏｃａｒｐｕｓ  ｔｏｔａｒａ）である。トタロールは、朽ちた槙の木の芯材から抽出することができる。
【０００３】
トタロールは、Ｓ．ミュータンス菌、枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびアクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅ）等のグラム陽性菌に対し効力のある抗菌剤として知られている。非特許文献１を参照されたい。抗菌剤としてのトタロールの局所使用は、特許文献１に開示されている。
【０００４】
インビトロ系を使用したトタロールの酸化防止効果も記載されている。これらには、ミトコンドリアおよびミクロソーム中のリノール酸の酸化の阻止や脂質の過酸化の抑制が含まれる。非特許文献２を参照されたい。
【特許文献１】
特許第２，７００，０７１号公報（Ｂ２）
【特許文献２】
国際特許出願第ＷＯ００／１５１８８号
【特許文献３】
米国特許第６，０９０，８１１号明細書
【特許文献４】
米国特許第４，８９８，８８７号明細書
【非特許文献１】
クボイ等（Ｋｕｂｏｉ  ｅｔ  ａｌ．），「ジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクツ（Ｊ  Ｎａｔ  Ｐｒｏｄ）」，１９９２年，第５５巻，ｐ．１４３６〜１４４０
【非特許文献２】
Ｈ．ハラグチ等（Ｈａｒａｇｕｃｈｉ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．），「プランタ・メディカ（Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）」，１９９７年，第６３巻，ｐ．２１３〜２１５
【非特許文献３】
ザ・コスメティック・トイレタリ・アンド・フレイグランス・アソシエーション（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，  Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，  ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃ．），ワシントン，Ｄ．Ｃ．，「インターナショナル・コスメティック・イングレジエント・ディクショナリー・アンド・ハンドブック（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」，ウエニンガー・アンド・マッキーウェン（Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＥｗｅｎ）編集，１９９７年，第７版，ｐ．１６５６〜６１，１６２６および１６５４〜５５
【非特許文献４】
ヤング・ジェイエム（Ｙｏｕｎｇ  ＪＭ）およびデ・ヤング・エルエム（Ｄｅ  Ｙｏｕｎｇ  ＬＭ），「炎症のコントロールにおける薬理学的方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）−局所用および全身性の薬理剤の評価に関する炎症の皮膚モデル（Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ）」，アラン・アール・リス社（Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ），１９８９年，ｐ．２１５〜２３１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、驚くべきことに、トタロールが、局所的抗炎症剤としても効果的であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布することによる、皮膚の炎症を軽減する方法である。
【０００７】
本発明の他の一態様は、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布することによる、炎症性皮膚不調の治療方法である。その一形態では、この炎症性皮膚不調がにきび以外の炎症性皮膚不調である。
【０００８】
本発明の他の一態様は、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する組成物を局所塗布することによる、疼痛または掻痒の治療方法である。
【０００９】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
当業者ならば、本明細書の記載に基づいて、本発明を充分に利用できるものと考える。以下の具体的形態は、単に例示的なものとして解されるべきであり、いかなる意味合いにおいても、本開示のその他の部分を制限するものではない。
【００１１】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野における当業者が普通に理解する意味と同じ意味を有する。また、本明細書に記載されたすべての出版物、特許出願、特許およびその他の参照文献は、参照により本明細書に包含される。別途記載なければ、すべての成分の％表示は重量％（％Ｗ／Ｗ）である。
【００１２】
定義
本明細書における「局所塗布」または「局所的に塗布する」とは、たとえば手やワイプのような塗布具を使用して、外皮上に直接置くことまたは外皮上に広げることを意味する。
【００１３】
本明細書における「薬学的に許容可能な」とは、この用語の記述対象である、トタロールまたはそのエステル、薬学的に活性な剤または不活性な成分が、過度の毒性、配合禁忌、不安定性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な損／益割合と釣り合っており、組織（たとえば皮膚）と接触する使用に適切であることを意味する。
【００１４】
本明細書における「安全で有効な量」とは、調整または治療すべき容態にプラスの変更を有意に誘導するのに充分であるが、重大な副作用を避けるのに充分低い、化合物または組成物（たとえば、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステル）の量を意味する。化合物または組成物の安全で有効な量は、エンドユーザーの年令と身体的条件、治療／予防すべき容態の重症度、治療期間、併用療法の性質、採用する特定の化合物または組成物、使用される具体的な薬学的に許容可能な局所キャリア等の因子により変化する。
【００１５】
トタロール
本発明で使用される組成物は、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する。トタロールは、下記に示す構造を有する化合物である。
【化１】
2005507882.tif 000002
【００１６】
ある形態では、本組成物が、安全で有効な量のトタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルを含有する。ある形態では、本組成物が、安全で有効な量のトタロールを含有する。ある形態では、トタロールが、天然の供給源から単離される。このような天然の供給源の例としては、槙の木および柏科（Ｃｕｐｒｅｓｓａｃａｅａｅ  ｆａｍｉｌｙ）の植物があるが、これらに限定されるわけではない。ある形態では、トタロールが合成される。ある形態では、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルが、本組成物中に、全組成物の重量をベースにして、約０．０１重量％〜約２０重量％存在する。とりわけ、約０．１重量％〜約５重量％存在する。
【００１７】
薬学的に許容可能な塩またはエステル
薬学的に許容可能な塩の例としては、薬学的に許容可能な有機酸（たとえば、酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メセスルホン酸（ｍｅｔｈｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸またはパモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ））ならびにポリマー酸（たとえば、タンニン酸またはカルボキシメチル・セルロース）の塩およびハロゲン化水素酸（たとえば、塩酸、硫酸またはリン酸）等の無機酸の塩があるが、これらに限定されるわけではない。薬学的に許容可能なエステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル等のＣ２〜Ｃ６のアルキルエステルがあるが、これらに限定されるわけではない。
【００１８】
局所用組成物
本発明に有用な局所用組成物には、皮膚への局所的塗布に適した剤が含まれる。ある形態では、本組成物が、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルおよび薬学的に許容可能な局所用キャリアを含有する。ある形態では、薬学的に許容可能な局所用キャリアが、本組成物の約５０重量％〜約９９．９９重量％（たとえば、本組成物の約８０重量％〜約９５重量％）を占める。
【００１９】
本組成物は、広範なタイプの製品にすることができる。製品タイプとしては、ローション、クリーム、ジェル、スティック、スプレー、シェービングクリーム、軟膏、液状クレンジングウオッシュおよび固形石鹸（ｓｏｌｉｄ  ｂａｒｓ）、シャンプー、ペースト、パウダー、ムース、ワイプ、パッチ、ネイルラッカー（マネキュア、ペディキュア）、創傷包帯、バンドエイド、ヒドロゲル、フィルムおよび、コンシーラー、ファンデーション、マスカラ、リップスティック等の化粧品があるが、これらに限定されるわけではない。これらのタイプの製品には、数種のタイプの薬学的に許容可能な局所用キャリアが含まれていてもよい。これらのキャリアには、溶液、エマルジョン（たとえば、ミクロエマルジョンおよびナノエマルジョン）、ゲル、固形物、ミセルおよびリポソームを含めることができるが、これらに限定されるわけではない。次に挙げるものは、そのような局所用キャリアの例であるが、これらに限定されるわけではない。当業者ならば、他の局所用キャリアも調製することができよう。
【００２０】
本発明で有用な局所用組成物は、溶液として調製することができる。溶液には、典型的には、水性溶媒（たとえば、約５０重量％〜約９９．９９重量％、例として、約９０重量％〜約９９重量％の薬学的に許容可能な水性溶媒）が含まれる。
【００２１】
本発明で有用な局所用組成物は、皮膚軟化剤を含有する溶液として調製することができる。このような組成物には、約２％〜約５０％の皮膚軟化剤を含有させることが好ましい。ここで、「皮膚軟化剤」とは、皮膚の乾燥を防止または軽減し、さらに皮膚を保護するために使用される材料を意味する。適切な皮膚軟化剤としては、広範な種類のものが公知であり、本発明に使用することができる。非特許文献３（以下、「ＩＣＩハンドブック」と呼称する）を参照されたい。この文献には、適切な材料について多くの例が記載されている。
【００２２】
このような溶液からローションを造ることができる。典型的な場合、ローションには、約１％〜約２０％（たとえば、約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤と約５０％〜約９０％（たとえば、約６０％〜約８０％）の水とが含まれる。
【００２３】
溶液から調製することのできるもう一つのタイプの製品にクリームがある。典型的な場合、クリームには、約５％〜約５０％（たとえば、約１０％〜約２０％）の皮膚軟化剤と約４５％〜約８５％（たとえば、約５０％〜約７５％）の水とが含まれる。
【００２４】
溶液から調製することのできる、さらにもう一つのタイプの製品には軟膏がある。軟膏には、動物性または植物性のオイルまたは半固形の炭化水素の単純なベース成分を含めることができる。軟膏には、約２％〜約１０％の皮膚軟化剤と約０．１％〜約２％の増粘剤とを含めることができる。本発明に有用な増粘剤すなわち粘度上昇剤のより完全な開示は、ＩＣＩハンドブック，ｐ．１６９３〜１６９７にある。
【００２５】
本発明に有用な局所用組成物は、エマルジョンとして調製することもできる。キャリアがエマルジョンの場合、約１％〜約１０％（たとえば約２％〜約５％）のキャリアが乳化剤を構成する。乳化剤は、ノニオン系でも、アニオン系でも、カチオン系でもよい。乳化剤として適切なものは、ＩＣＩハンドブック，ｐ．１６７３〜１６８６に開示されている。
【００２６】
ローションやクリームをエマルジョンとして調製することができる。典型的な場合、このようなローションには、約０．５％〜約５％の乳化剤が含まれる。典型的な場合、このようなクリームには、約１％〜約２０％（たとえば約５％〜約１０％）の皮膚軟化剤、約２０％〜８０％（たとえば約３０％〜約７０％）の水および約１％〜約１０％（たとえば約２％〜約５％）の乳化剤が含まれる。
【００２７】
Ｏ／ＷタイプやＷ／Ｏタイプのローションやクリームのような単一のエマルジョンスキンケア調製品は化粧品業界では周知であり、本発明にとって有用である。Ｗ／Ｏ／Ｗタイプ等のマルチフェーズのエマルジョン組成物も本発明にとって有用である。一般に、このような単一またはマルチフェーズのエマルジョンは、水、皮膚軟化剤および乳化剤を必須の成分として含有する。
【００２８】
本発明の局所用組成物は、ジェル（たとえば、適切なゲル化剤を使用した水性ジェル）として調製することもできる。水性ジェル用に適したゲル化剤としては、天然ゴム、アクリル酸とアクリレートのポリマーおよびコポリマーならびにセルロース誘導体（たとえば、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）があるが、これらに限定されるわけではない。オイル（たとえはミネラルオイル）用のゲル化剤として適切なものには、水添ブチレン／エチレン／スチレン／コポリマーおよび水添エチレン／プロピレン／スチレンコポリマーがあるが、これらに限定されるわけではない。このようなジェルは、典型的には、このようなゲル化剤を約０．１重量％〜約５重量％含有する。
【００２９】
本発明の局所用組成物は、固形状の剤（たとえば、ワックスベースのスティック、固形石鹸組成物、パウダーまたはパウダー含有ワイプ）として調製することもできる。
【００３０】
リポソーム製剤も本発明の組成物として有用である。リポソームの例としては、リン脂質を含んでいても含んでいなくてもよい、単一層状、多層状および少数層状（ｐａｕｃｉｌａｍｅｌｌａｒ）のリポソームがある。リポソームは、典型的には、約５０ｎｍ〜約１０μｍ（たとえば、約０．１〜約１μｍ）のサイズを有する。このような組成物は、最初、ヘスペレチンを、ジパルミトイルホスファチジル・コリンのようなリン脂質、コレステロールおよび水と結合させて作製することができる。リポソームを造るのに適した組成の表皮性脂質を、リン脂質の代わりに使用することができる。このような表皮性脂質の例としては、グリセリンモノエステル、グリセリンジエステル、ポリエチレン脂肪族エーテルおよびステロールがあるが、これらに限定されるわけではない。ついで、リポソーム製剤を上述のキャリアの一つに組み込んで（たとえば、溶液、ゲルまたはＯ／Ｗエマルジョンに懸濁し）、リポソーム製剤を造ることができる。
【００３１】
ミセル製剤も本発明の組成物として有用である。このような組成物は、単鎖の界面活性剤や脂質を使用して調製することができる。ミセルは、典型的には、約１ｎｍ〜約１００ｎｍ（たとえば、約１０ｎｍ〜約５０ｎｍ）のサイズを有する。ついで、ミセル製剤を上述のキャリア（たとえば、ゲルまたは溶液）の一つに組み込んで、ミセル製剤を造ることができる。
【００３２】
本発明に有用な局所用組成物には、上記成分に加えて、皮膚、毛髪および爪用の組成物中に当技術分野で確立されたレベルで従来使用されている、広範な種類のその他の油溶性材料および／または水溶性材料を含有させることができる。
【００３３】
追加の薬学的に活性な剤
ある形態では、本局所用組成物が、トタロールまたはその薬学的に許容可能なエステルの他に、さらに他の薬学的に活性な剤を含有する。「薬学的に活性な剤」とは、皮膚、毛髪または爪に、美容上のまたは治療上の効果を有する化合物、たとえば、美白剤（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、セルフタンニング剤（ｓｅｌｆ−ｔａｎｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）のようなダークニング剤（ｄａｒｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、抗にきび剤、てかりコントロール剤（ｓｈｉｎｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｇｅｎｔｓ）、抗菌剤、抗炎症剤、抗かび剤、駆虫剤、外用鎮静剤、日焼け止め剤、光防護剤、酸化防止剤、角質溶解剤、洗剤／界面活性剤、モイスチャライザー、栄養素、ビタミン、エネルギーエンハンサー（ｅｎｅｒｇｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、制汗剤、アストリンゼント、デオドラント、脱毛剤、ファーミング剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、皮膚硬化防止剤および、毛髪、爪および／または皮膚のコンディショニングのための剤を意味する。
【００３４】
ある形態では、本剤が、ヒドロキシ酸、過酸化ベンゾイル、サルファーレゾルシノール（ｓｕｌｆｕｒ  ｒｅｓｏｒｃｉｎｏｌ）、アスコルビン酸、Ｄ−パンテノール、ヒドロキノン、メトキシ桂皮酸オクチル、二酸化チタン、サルチル酸オクチル、ホモサレート、アボベンゾン、ポリフェノール類、カテノイド類、フリーラジカルスカベンジャー、スピントラップ、レチノイン酸、レチノールおよびレチニルパルミテート等のレチノイド類、セラミド類、ポリ不飽和脂肪酸、必須脂肪酸、プロテアーゼ（たとえばトリプシン）等の酵素、酵素阻害剤、ミネラル、エストロゲン等のホルモン、ヒドロコルチゾン等のステロイド類、２−ジメチルアミノエタノール、塩化銅等の銅塩、コエンザイムＱ１０、特許文献２に開示されたようなペプチド、リポ酸、プロリンやチロシンのようなアミノ酸、ビタミン、ラクトビオン酸、アセチルコエンザイムＡ、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、リボース、ＮＡＤＨやＦＡＤＨ２のような電子伝達剤および、アロエベラや大豆のようなその他の植物抽出物ならびにこれらの誘導体および混合物からなる群から選ばれるが、これらに限定されるわけではない。薬学的に活性な剤は、典型的には、本発明の組成物中に、組成物の重量当たり約０．００１重量％〜約２０重量％（たとえば約０．０１重量％〜約１０重量％、例として約０．１重量％〜約５重量％）存在する。
【００３５】
ビタミンの例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５およびビタミンＢ１２等のビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＫ、ビタミンＥおよびこれらの誘導体があるが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
ヒドロキシ酸の例としては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸および酒石酸があるが、これらに限定されるわけではない。
【００３７】
ある形態では、本組成物が、さらに、他の抗炎症剤を含有する。ある形態では、本組成物が、安全で有効な量の、ヒドロコルチゾン等のコルチコステロイド、β−メタゾン、モメタゾン、アルクロメタゾン、クロベタゾール、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）およびこれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル、ＣＯＸ阻害剤、ＬＯＸ阻害剤およびｐ３８キナーゼ阻害剤等の非ステロイド系抗消炎剤、シクロスポリン等の免疫抑制剤およびシトキン合成阻害剤からなる群から選ばれた抗炎症剤を含有する。
【００３８】
ある形態では、本組成物が、さらに、鎮痛剤および／または止痒剤を含有する。ある形態では、本組成物が、安全で有効な量のメントール、カンファー、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤たとえば、テトラカイン、リドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、ブタカイン、シクロメチカイン（ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｃａｉｎｅ）、ヘキシルカイン、プロパラカインおよびロピバカインならびにカプサイシンおよびオートミールを含有する。
【００３９】
抗消炎剤、鎮痛剤または止痒剤は、典型的には、本組成物中に、約０．００１重量％〜約１０重量％、特に約０．０１重量％〜約２重量％存在する。
【００４０】
ある形態では、本組成物が酸化防止剤を含有する。酸化防止剤の例としては、スルフヒドリル化合物およびその誘導体（たとえば、ナトリウム・メタ重亜硫酸塩およびＮ−アセチルシステイン）、リポ酸およびジヒドロリポ酸、レスベラトロール、ラクトフェリンならびに、アスコルビン酸およびアスコルビン酸誘導体（たとえば、アスコルビルパルミテートおよびアスコルビル・ポリペプチド）のような水溶性の酸化防止剤があるが、これらに限定されるわけではない。油溶性酸化防止剤として、本発明の組成物での使用に適するものには、ブチル化ヒドロキシトルエン、レチノイド類（たとえば、レチノールおよびレチニルパルミテート）、トコフェノール類（たとえば、トコフェリルアセテート）、トコトリエノール類および、ユビキノン類があるが、これらに限定されるわけではない。酸化防止剤を含有する天然抽出物で本発明の組成物での使用に適するものには、フラボノイド類およびイソフラボノイド類およびこれらの誘導体（たとえば、ゲニステインおよびダイアゼイン（ｄｉａｄｚｅｉｎ））を含有する抽出物、レスベラトールを含有する抽出物等があるが、これらに限定されるわけではない。これらの天然抽出物の例としては、ブドウの種、緑茶、松の樹皮およびプロポリスがある。酸化防止剤の他の例は、ＩＣＩハンドブックのｐ．１６１２〜１３に示されている。
【００４１】
その他の材料
本発明で有用な組成物中には、その他の種々の材料を存在させることもできる。これらの材料としては、湿潤剤、防腐剤、キレート化剤およびｐＨ調節剤がある。このような剤の例は、ＩＣＩハンドブックのｐ．１６６１〜６２，１６５４〜５５，１６２６および１６５３に、それぞれ開示されている。さらに、本発明で有用な局所用組成物には、染料、顔料および香料等の従来からある美容用の助剤を含有させることができる。
【００４２】
ミネラルウオーター
本発明の組成物は、ミネラルウオーターを使用して調製することができる。ある形態では、ミネラルウオーターが、少なくとも約２００ｍｇ／Ｌ（たとえば、約３００ｍｇ／Ｌ〜約１，０００ｍｇ／Ｌ）の無機物化度（ｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）（すなわち、水中に存在するアニオンとカチオンの濃度の合計）を有する。ある形態では、ミネラルウオーターが、少なくとも約１０ｍｇ／Ｌのカルシウムおよび／または少なくとも約５ｍｇ／Ｌのマグネシウムを含有する。
【００４３】
局所塗布
ある形態では、本組成物が、少なくとも週に一回、たとえば一日に一回か二回、局所塗布される。ある形態では、炎症、炎症性皮膚不調、疼痛および／または掻痒が、使用者（たとえば人間）の満足が行くまで軽減しまたは除去されるまで、本組成物を局所塗布する。
【００４４】
炎症性皮膚不調の例には、にきび、湿疹、乾癬、感染症、皮膚炎、たとえば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎、多型性光線疹、毛嚢炎、脱毛症、ウルシかぶれ（ｐｏｉｓｏｎ  ｉｖｙ）、虫さされ、にきび炎症および、薬品、外傷、汚染物質（タバコの煙等）および日光暴露等の外部要因によって誘引される炎症があるが、これらに限定されるわけではない。
【実施例１】
【００４５】
アレルギー性接触性皮膚炎は、ヒトの皮膚の炎症の多くの局面を模擬する皮膚炎症の動物モデルである。非特許文献４を参照されたい。トタロールの抗炎症活性を証明するためにこのモデルを使用した。炎症反応は、化学的増感剤としてオキサゾロンを使用して行った。局所用抗炎症剤は、耳に誘発量（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｄｏｓｅ）のオキサゾロンを塗布し、続いてテスト剤を塗布した後の耳の腫張反応を抑制する能力を測定することで評価した。
【００４６】
この評価では、トタロール（Ｍｅｎｄｅ−ＤＥＫ社、Ｍａｓｔｅｒｔｏｎ、ニュージーランド）をアレルギー性接触性皮膚炎を抑制することで知られたステロイドであるヒドロコルチゾンに対して評価した。７〜９週齢のアルビノのオスのＣＤ−１マウスの毛を剃った腹部を、５０μＬのアセトン／コーンオイルの３％オキサゾロン溶液で誘発処理した（ｉｎｄｕｃｅｄ）（０日）。第５日に、２０μＬの２％オキサゾロンのアセトン溶液をマウスの左耳の後に塗布した。テスト剤は、７０％エタノール／３０％プロピレングリコール賦形剤に溶解したオキサゾロンによる誘発（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の１時間後、左耳に塗布した（２０μＬ）。右耳は処理しなかった。マウスは、オキサゾロン誘発（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の２４時間後ＣＯ２吸入により殺処理し、左右の耳を採取し、それぞれの耳から７−ｍｍの生検材料を取り、秤量した。左右の耳の生検材料の重さの差を計算し、表１に示した。耳の重量増加の抑制から、化合物の抗炎症効果が明らかである。
【表１】
2005507882.tif 000003
【００４７】
トタロールは、局所用抗炎症剤として高度に有効であり、炎症反応の抑制に対し、用量依存性を示す。トタロールは、二つの高い投与量で、ヒドロコルチゾンの最高投与量における活性と同等であった。
【実施例２】
【００４８】
神経感覚性炎症は、神経性炎症とも呼ばれ、皮膚の感覚神経の活性化によりトリガされるタイプの炎症である。バニロイドレセプターに作用するある種の天然物質は、神経（Ｃ線維）に、Ｐ物質やカルシトニン遺伝子関連ペプチドのような炎症性ニューロペプチドを放出させる。マウスの皮膚では、バニロイドレセプターアクチベーター、カプサイシンまたはレジニフェラトキシンのいずれかを塗布すると浮腫反応が急速に生じる。神経感覚刺激への反応を阻害する化合物は、刺激を受けまたは損傷した皮膚の、局所的な鎮痛剤、止痒剤または鎮静剤として有効であり得る。特許文献３を参照されたい。
【００４９】
７〜９週齢のアルビノのオスのＣＤ−１マウスを使用した。レジニフェラトキシンのみのアセトン溶液（０．０５％）または０．０５％のレジニフェラトキシンとテスト化合物の組み合わせのアセトン溶液を作製した。２０μＬの溶液を左耳に塗布した（処理グループ当たり、マウス１０匹）。右耳は処理しなかった。マウスは、溶液塗布の３０分後ＣＯ２吸入により殺処理した。左右の耳を採取し、それぞれの耳から７−ｍｍの生検材料を取り、秤量した。左右の耳の生検材料の重さの差を計算した。抑制％は、レジニフェラトキシンのみによる治療との比較により計算した。耳の重量増加の抑制から、化合物の抗浮腫効果が明らかである。これらの結果を表２に示す。
【表２】
2005507882.tif 000004
【００５０】
このモデルでは、トタロールは高度に有効であった。比較として使用した、公知の鎮痛剤であり、カプサイシンの類似体である、アルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）（特許文献４参照）にも活性が示された。
【００５１】
本発明は、詳細な説明と関連づけて説明されているが、前述の記載は本発明を例示するためのものであり、付随する請求の範囲に規定されている本発明の範囲を制限するものではないことは理解されるべきである。その他の態様、利点および変更もこれらの請求項の範囲内に属する。
【国際公開パンフレット】
2005507882.tif 000005
2005507882.tif 000006
2005507882.tif 000007
2005507882.tif 000008
2005507882.tif 000009
2005507882.tif 000010
2005507882.tif 000011
2005507882.tif 000012
2005507882.tif 000013
2005507882.tif 000014
2005507882.tif 000015
2005507882.tif 000016
2005507882.tif 000017
2005507882.tif 000018
2005507882.tif 000019
2005507882.tif 000020
2005507882.tif 000021
2005507882.tif 000022
2005507882.tif 000023
2005507882.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005507882.tif 000025
【国際調査報告】
2005507882.tif 000026
2005507882.tif 000027
2005507882.tif 000028
2005507882.tif 000029