(57)【要約】  本発明は、例えば、経口投与用の医薬製剤であって、Ｈ３７６／９５、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む群より選択されるポリマーを含む医薬製剤；このような製剤の製造方法；および血栓塞栓症の処置における該製剤の医学的使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の医薬製剤であって、Ｈ３７６／９５、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む群より選択されるポリマーを含む医薬製剤。
【請求項２】
ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
ポリマーが、ポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）である請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
療法で用いるための請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
心臓血管障害の予防および／または処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の医薬製剤の使用。
【請求項７】
心臓血管障害の予防および／または処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物への治療的有効量の請求項１に記載の医薬製剤の投与を含む方法。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬製剤の製造方法であって、Ｈ３７６／９５、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む群より選択されるポリマー）を混合して粉末混合物を形成し；そして該粉末混合物を圧縮して、一つまたはそれを超える錠剤を成形することを含む方法。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬製剤の製造方法であって、
１．Ｈ３７６／９５、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリマー（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む群より選択されるポリマー）および場合により、一つまたはそれを超える充填剤、または一つまたはそれを超える賦形剤を混合し；
２．得られた混合物を、
ａ．適当な溶媒中に溶解した適当な結合剤の溶液；または
ｂ．適当な溶媒
で湿潤させ；そして
３．得られたブレンドを造粒する、
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、塩基性の低分子量トロンビン阻害剤を含む新しい経口投与用の医薬製剤（pharmaceutical formulation）に関する。本発明は、更に、このような製剤の製造方法および血栓塞栓症（thromboembolism）の処置におけるこの製剤の医学的使用に関する。
【０００２】
制御放出医薬組成物は、ＥＰ−Ａ１−０２１４７３５号に開示されている。
塩基性の低分子量ペプチドトロンビン阻害剤（メルガトラン（melgatran）、イノガトラン（inogatran）およびＨ３７６／９５｛ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−ＲＣｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ；ＷＯ９７／２３４９９号の実施例１７を参照されたい；グリシン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４−［（ヒドロキシイミノ）アミノメチル］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−、エチルエステル、［Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*）］−｝など）は、凝固亢進を特徴とする多数の疾患の処置に有効である。それらは、分子が未荷電であるところの塩基性ｐＨにおける低溶解性を特徴とする。その溶解性は、酸性ｐＨにおいてプロトン化した形で劇的に増加する。胃腸管（ＧＩ管）に沿ったｐＨの変化は、塩基性薬物が、経口投与された場合に、異なったｐＨにおいて可変性の溶解速度および飽和濃度を示す原因となる。したがって、慣用的な製剤（例えば、ＨＰＭＣマトリックス）の投与時に、胃内（低ｐＨ）では速い薬物放出が得られるが、腸内（中性ｐＨ）では著しくより遅い放出が得られる。塩基性薬物の放出作用のこの変動は、安全、有効且つ好都合な療法として受け入れられない。化合物Ｈ３７６／９５は、多数の異なった結晶形で製造することができる（ＵＳ６２２５２８７号およびＷＯ００／１４１１０号を参照されたい）。
【０００３】
近年、いわゆる変更放出（modified release）（ＭＲ）錠剤の開発および使用が大きく増加してきている。変更放出投薬製剤は、消化後の時間の薬物放出性および／またはＧＩ管内の場所が、液剤、軟膏剤または直ちに溶解する剤形などの慣用的な剤形によって与えられない治療的または好都合な目的を達成することができるように調整されている製剤である。薬物の変更放出を得るためには、いろいろな製剤原理が存在する（例えば、Langer and Wise (Eds.) "Medical applications of controlled release", vols. I and II, CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; Robinson and Lee (Eds.) "Controlled drug delivery - fundamentals and applications", Marcel Dekker, NY, 1987; Bogentoft and Sjogren "Towards better safety of drugs and pharmaceutical products" (Ed.: Braimer), Elsevier, 1980 を参照されたい）。概して、変更放出は、下に挙げる原理の一つまたは二つ以上の組合せによって得られる。ある薬物について選択される実際のアプローチは、特に、その薬物の物理的性質に依存する。それら原理は、以下の通りである。
【０００４】
ｉ．薬物を不溶性マトリックス中で製剤化すると、膨潤性マトリックスの膨潤速度論、薬物の溶解速度、およびマトリックス中への薬物の拡散が全て、全体の放出速度に寄与するようになる。同じ原理が、薬物粒子または薬物を含有するコアーを、不溶性であるが多孔質のポリマー膜で被覆する場合に当てはまる。
【０００５】
ii．可溶性ポリマーの侵食性マトリックス中で薬物を製剤化すると、薬物の放出速度は、マトリックスの膨潤速度および侵食速度にも、薬物の溶解速度および拡散速度にも依存するであろう。
【０００６】
iii．錠剤または薬物粒子の周囲に半透膜を置くと、その膜が（浸透によって）水を中に入れ、その水が薬物を溶解し、そして薬物溶液は、増加した内圧の結果として、膜のオリフィスを介して排出される。膜のオリフィスのサイズは、膜を介する水流および薬物溶液の放出速度の双方を制御する。
【０００７】
通常の変更放出製剤は、しばしば、ｐＨ依存性溶解を示す活性物質には不適当である（G.S.Banker, Medical Application of Controlled Release (Eds. Langer and Wise), CRC Press Inc, Boca Raton, 1984; p1, vol.II）。上に論じられた製剤のいずれにおいても、ｐＨ依存性の溶解性を有する薬物は、予測不能な、制御されない且つ許容し得ない放出性を生じると考えられる。
【０００８】
参考文献には、活性物質のｐＨ非依存性放出を達成するいくつかの手段が記載されている。Kohri et al.（Int.J.Pharmaceutics 68 225(1991)）は、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）のポリマーマトリックス中にクエン酸を導入して、そのマトリックス中に適当なｐＨの微小環境（microclimate）を生じる概念を用いた。しかしながら、このような追加物質のマトリックスからの拡散は、予定の微小ｐＨを実質的な一定時間保持するには高速すぎることがありうる。
【０００９】
或いは、異なった性状を有するポリマーを一緒にして、溶解速度への促進作用および低減作用双方が得られるようにすることができる（Kohri et al. Int.J.Pharmaceutics 81,4(1992); Giunchedi P. et al. Int.J.Pharmaceutics 85,141(1992)）。Feely et al.（Int.J.Pharmaceutics 44,131(1988)）は、非イオンポリマーマトリックス中への荷電ポリマーの組込みが、その追加された荷電ポリマーと比較して反対の電荷を活性物質が有していた場合、その活性物質の低減した溶解速度を生じうるということを示した。
【００１０】
Smith and Macrae（Proc 2nd World Meeting APGI/APV, Paris 1998, p325）は、時間とともに増加する侵食速度を有する、ＨＰＭＣおよび低分子量ＰＥＯの親水性マトリックスを開示している。この製剤は、ＧＩ管を通過する時に弱塩基性薬物のｐＨ非依存性放出を得るのに用いることができる。
【００１１】
親水性マトリックス中の界面活性剤の作用は、多様（many fold）でありうる。サーファクタントによって形成される凝集体は、高度に荷電しているので、この見地から、荷電ポリマーと同様に機能する。ポリマーマトリックス中のミセルの拡散は、きわめて減少しているので、静電「結合した」または可溶化した薬物は、徐々に拡散もして、遅延放出をもたらすであろうということが考えられる。更に、界面活性剤の溶解の際に、多かれ少なかれ徐々に溶解するその物質のいくつか異なった液晶相は、移行する必要があるかもしれない。これは、その物質の相図（phase diagram）によって決定され、界面活性剤の固有の性質である。このような相の遅い溶解は、その後、結果として遅延放出を伴う、関連薬物のより遅い溶解にも寄与するかもしれない。最後に、複合体は、多かれ少なかれ容易に可溶性である、薬物／サーファクタント、薬物ポリマー／サーファクタント、またはサーファクタント／ポリマーの間で形成されるかもしれない。
【００１２】
界面活性剤は、水への溶解性が低い物質の溶解性または溶解速度の増加を達成するのに最も適していることが知られている。しかしながら、若干の著者らは、水溶性薬物の放出速度を制御するのにも、界面活性物質または脂質系を用いてきている。Feely et al.（Int.J.Pharmaceutics 41,83(1988)）および Ford et al（Int.J.Pharmaceutics 71,213(1991)）は、侵食制御放出を研究し、そして薬物の反対の電荷を有する界面活性剤が、親水性ポリマーマトリックスからのその物質の放出を有意に遅らせうるということを示した。彼らは、薬物とサーファクタントとの間の低水溶性の複合体が、ＨＰＭＣマトリックス内で形成されたということ、およびその後の薬物放出が、主に、マトリックスの侵食速度によって決定されるであろうということを仮定した。類似の概念は、ＵＳ４８３４９６５号で示されたが、この場合、薬物と陰イオンサーファクタントとの間に水溶性複合体が形成された。ポリマーマトリックス中に組み込まれた複合体からの薬物の放出は、その特許では、ｐＨ非依存性であると主張された。しかしながら、このマトリックスからの放出は一定していない。更に、この特許には、用いられた薬物がｐＨ依存性の溶解性を有するということは言及されていなかった。サーファクタントはまた、親水性マトリックス中で純粋な粘度増強剤として［ＵＳ４５４０５６６号］、または結晶性ポリマーマトリックス中に組み込まれた活性物質をその環境の加水分解から防御する手段として［ＷＯ８９／０９０６６号］用いられてきている。
【００１３】
作用機序とは無関係に、酸性ｐＨで有効である本発明者の薬物について、親水性マトリックスからの可溶性薬物の放出は、界面活性剤の追加で遅延するであろうし、そしてその後、放出速度は変化すると考えられる。それは、それについて論じられたいずれの先行技術にも示されなかったが、ｐＨ依存性溶解速度の塩基性薬物とサーファクタントを含有するポリマーマトリックスを基剤とする製剤から、一定の放出速度のｐＨ非依存性放出を得ることは可能であると考えられる。
【００１４】
現在、驚くべきことに、ｐＨ依存性の溶解性を有する水溶性の低分子量ペプチドトロンビン阻害剤を、界面活性剤と一緒にポリマーマトリックス中で製剤化して、そのトロンビン阻害剤の実質的にｐＨ非依存性の放出を特徴とする変更放出システムを得ることができるということが判明した。更に、驚くべきことに、ｐＨ非依存性の一定の放出速度が得られるということが判明した。
【００１５】
一定の放出速度は、各々の調査時点において放出される物質の量についての実験値が、規定時間について得られた実験データを線型回帰（linear regression）を用いて適合させることによって得られた線から±５％超えて逸脱しないように定義される。８時間錠剤について、これは、実験地点の相対残差が、（直線に適合させた場合）０〜８時間の時間間隔で±５％未満であるということを意味する。
【００１６】
したがって、本発明は、経口投与用の医薬製剤であって、Ｈ３７６／９５、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む群より選択されるポリマーを含む医薬製剤を提供する。｛ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、硫酸ドデシルナトリウム、モノドデシル硫酸ナトリウムおよびモノラウリル硫酸ナトリウムと同じ化学物質であるということに留意されたい（Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, The Pharmaceutical Press (1994) を参照されたい）｝。
【００１７】
これを達成しうるいろいろな製剤は、（ｉ）賦形剤を形成する親水性および／または疎水性マトリックスを基剤とする侵食性および非侵食性のマトリックス製剤；（ii）拡散および／または浸透圧が制御された膜で被覆された製剤；および（iii）これら原理の組合せである。
【００１８】
マトリックスおよび膜被覆製剤は、錠剤またはカプセル剤のようなモノリシックであってよいし、または錠剤、カプセル剤またはサシェ剤（sachets）中で投与される多数回用製剤の形であってよい。
【００１９】
一つの側面において、本発明は、Ｈ３７６／９５が、１〜５０％ｗ／ｗ（好ましくは、２０〜４０％ｗ／ｗ）の範囲内で存在する医薬製剤を提供する。
ＨＰＭＣは、例えば、ＨＰＭＣ５０ｃｐｓまたはＨＰＭＣ６ｃｐｓである。「ＨＰＭＣ５０ｃｐｓ」は、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃において２％（ｗ／ｗ）水溶液で測定し、乾燥物質に関して計算した場合、４０〜６０ｍＰａ．ｓ（または４０〜６０ｃｐｓ）の見掛粘度を有する。「ＨＰＭＣ６ｃｐｓ」は、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃において２％（ｗ／ｗ）水溶液で測定し、乾燥物質に関して計算した場合、４．８〜７．２ｍＰａ．ｓ（または４．８〜７．２ｃｐｓ）の見掛粘度を有する。他のＨＰＭＣ銘柄には、例えば、細管粘度計（Ubbelohde または均等物）を用いて２０℃において２％（ｗ／ｗ）水溶液で測定し、乾燥物質に関して計算した場合に７５００〜１４０００ｍＰａ．ｓ（または７５００〜１４０００ｃｐｓ）および１１２５０〜２１０００ｍＰａ．ｓ（または１１２５０〜２１０００ｃｐｓ）の見掛粘度をそれぞれ有する「ＨＰＭＣ１００００ｃｐｓ」または「ＨＰＭＣ１５０００ｃｐｓ」が含まれうる。
【００２０】
ＨＥＣは、例えば、２％溶液濃度、スピンドル番号２、スピンドル速度６０ｒｐｍ、ファクター５、２５℃の条件において、Brookfield Synchro Lectric Model ＬＶＦ装置を用いて５００ｍＰａ．ｓ（最大）の典型的な Brookfield 粘度を示す、Hercules Incorporated（Aqualon）製の「Natrosol ２５０ Pharma Ｇ型」ＨＥＣ；または２％溶液濃度、スピンドル番号４、スピンドル速度６０ｒｐｍ、ファクター１００、２５℃の条件において同装置を用いて１０，０００ｍＰａ．ｓ（最大）の典型的な Brookfield 粘度を示す「Natrosol ２５０ Pharma Ｍ型」ＨＥＣである。他のＨＥＣ銘柄には、例えば、１％溶液濃度、スピンドル番号４、スピンドル速度３０ｒｐｍ、ファクター２００、２５℃の条件において同装置を用いて２０，０００ｍＰａ．ｓ（最大）の典型的な Brookfield 粘度を示す「Natrosol ２５０ Pharma ＨＨ型」ＨＥＣが含まれうる。
【００２１】
ＰＥＯは、例えば、≧４００，０００のＭＷ｛２２５０〜３３５０ｃｐｓの水溶液粘度に相当する；Brookfield ＲＶＦ粘度計をスピンドル番号１で２ｒｐｍにおいて用いて、５％水溶液について２５℃で測定される｝、特に、≧９００，０００のＭＷ｛８８００〜１７６００ｃｐｓの水溶液粘度に相当する；Brookfield ＲＶＦ粘度計をスピンドル番号２で２ｒｐｍにおいて用いて、５％水溶液について２５℃で測定される｝を有する。他のＰＥＯ銘柄には、≧４００万（４Ｍ）のＭＷ｛１６５０〜５５００ｃｐｓの水溶液粘度範囲に相当する；Brookfield ＲＶＦ粘度計をスピンドル番号２で２ｒｐｍにおいて用いて、１％水溶液について２５℃で測定される｝；例えば、約５００万（５Ｍ）｛５５００〜７５００ｃｐｓの水溶液粘度範囲に相当する｝または約８００万（８Ｍ）｛１００００〜１５０００ｃｐｓの水溶液粘度範囲に相当する｝のＭＷのＰＥＯが含まれうる。
【００２２】
もう一つの側面において、本発明は、ＨＰＭＣ、ＨＥＣまたはＰＥＯが、１０〜８０％ｗ／ｗ（好ましくは、１５〜７０％ｗ／ｗ）の範囲内で存在する医薬製剤を提供する。
更にもう一つの側面において、本発明は、存在するポリマー（例えば、ＨＰＭＣ、ＨＥＣまたはＰＥＯ）の量が、３：１〜１：４の範囲内（例えば、約３：２または約１：１のような２：１〜１：３の範囲内）のポリマー：Ｈ３７６／９５の重量比を与えるように存在する医薬製剤を提供する。更にもう一つの側面において、本発明は、存在するＳＤＳの量が、３：１〜１：４の範囲内（例えば、約２：３または約１：１のような１：１〜１：３の範囲内）のＳＤＳ：Ｈ３７６／９５のモル比を与えるように存在する医薬製剤を提供する。製剤中で用いられるＳＤＳの量は、Ｈ３７６／９５の製剤からの所望の放出速度を決定後、異なった量のＳＤＳで実験して、所望の放出速度を有する製剤を得ることによって最適にすることができる。ＳＤＳ：Ｈ３７６／９５の好ましい比率は、負荷基準（charge basis）に基づく２：１、または実施例のいずれかに示される比率である。
【００２３】
本発明の一つの側面においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）およびポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む群より選択される一つのポリマーを用いる。
【００２４】
本発明のもう一つの側面において、ポリマーの混合物、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＥＣおよびＰＥＯポリマーの内の二つまたは三つの混合物を利用することができる。このような混合物中では、各々のポリマーの異なった濃度範囲、例えば、１％ｗ／ｗの一つのポリマー〜二つのポリマーの５０％−５０％混合物、または全３種類のポリマーの均等混合物が可能である。本明細書中の記載の本発明の製剤中で用いられるポリマーの全濃度は、単一ポリマーを用いる場合、またはポリマー混合物を用いる場合に当てはまる。
【００２５】
本発明の製剤には、緩衝剤（例えば、第一リン酸ナトリウム（ＮａＨ2ＰＯ4）、第二リン酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）またはクエン酸一水和物などのリン酸緩衝剤）も含まれていてもよい。この緩衝剤は、本発明の医薬製剤を製造する工程でそれを用いる前に、きわめて小さい平均粒度に粉砕することができる。
【００２６】
本発明の医薬製剤は、充填剤（filler）も含んでよい。適当な充填剤には、例えば、マンニトール、微結晶性セルロースまたはリン酸二カルシウムが含まれる。
本発明の医薬製剤は、適当な溶媒（水またはエタノールなど）中に可溶性である結合剤（binder）も含んでよい。適当な結合剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。
【００２７】
本発明の医薬製剤は、安定化剤も含んでよい。適当な安定化剤には、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはビタミンＥが含まれる。
本発明の医薬製剤が錠剤の形である場合、その製剤は、更に、滑沢剤を含むのが好適である。適当な滑沢剤には、ＰＲＵＶTM、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが含まれる。存在する場合、滑沢剤は、０．５〜１．５％ｗ／ｗの範囲内であるのが好適である。
【００２８】
本発明の医薬製剤は、一つまたはそれを超える賦形剤（excipient）も含んでよい。適当な賦形剤は、例えば、加工添加剤、可塑剤、着色剤またはサーファクタントである。
本発明の医薬製剤の剤形は、既知の技法によって製造される固形、半固形または液状の製剤であってよい。例えば、医薬製剤は、錠剤またはカプセル剤の形でありうるし、または錠剤、カプセル剤またはサシェ剤中で投与される多数回用製剤（multiple formulation）の形でありうる。これら製剤は、一定範囲の既知の加工によって、例えば、造粒、圧縮（compression）、マイクロカプセル化または噴霧コーティングによって得ることができる。
【００２９】
ＳＤＳは、本発明の医薬製剤を製造する工程でそれを用いる前に、きわめて小さい平均粒度に粉砕することができる。
錠剤製剤は、例えば、直接圧縮または湿式造粒の技術によって製造することができる。
【００３０】
直接圧縮技術については、Ｈ３７６／９５を、ＨＰＭＣ、ＨＥＣまたはＰＥＯ；およびＳＤＳおよびいずれかの追加の賦形剤と充分に混合する。滑沢剤（ステアリルフマル酸ナトリウムまたはＰＲＵＶTMなど）を篩いにかけ、Ｈ３７６／９５混合物に加えた後、更に混合する。次に、得られた混合物を圧縮して錠剤にする。
【００３１】
湿式造粒技術については、Ｈ３７６／９５を、ＨＰＭＣ、ＨＥＣまたはＰＥＯ；ＳＤＳ；および場合により、一つまたはそれを超える充填剤、または一つまたはそれを超える賦形剤と充分に混合する。次に、得られた混合物を、
・適当な溶媒（エタノールまたは水など）中に溶解した適当な結合剤（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）の溶液；または
・適当な溶媒（エタノールまたは水など）で湿潤させ；
そして得られたブレンドを、標準的なまたは修正された造粒法（噴霧造粒など）を用いて造粒する。得られた粒状物を（例えば、オーブンまたは流動床中において）適当な温度（約５０℃など）で適当な時間（２０〜２４時間など）乾燥後、この粒状物を磨砕し（例えば、乾式または湿式磨砕し）、滑沢剤（ＰＲＵＶTM、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなど）と混合し、得られた組成物を圧縮して錠剤にする。乾燥した粒状物は、カプセル剤（ゼラチンから作られるカプセル剤など）に充填するのに用いることもありうる。
【００３２】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中の前記の本発明の医薬製剤を製造する方法を提供する。例えば、この方法は、Ｈ３７６／９５、ＳＤＳおよびポリマー（ＨＰＭＣ、ＨＥＣおよびＰＥＯを含む群より選択されるポリマー）を混合して粉末混合物を形成し；そしてその粉末混合物を圧縮して、一つまたはそれを超える錠剤を成形することを含む。
【００３３】
更にもう一つの側面において、本発明は、療法（therapy）で用いるための（心臓血管障害、例えば、血栓塞栓症のための薬剤としてなど）本明細書中の前記の医薬製剤を提供する。
【００３４】
もう一つの側面において、本発明は、心臓血管障害（例えば、血栓塞栓症）の予防および／または処置のための薬剤の製造における上記の医薬製剤の使用を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、心臓血管障害（例えば、血栓塞栓症）の予防および／または処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物（ヒトなど）への治療的有効量の本明細書中の前記の医薬製剤の投与を含む方法を提供する。
【００３５】
実施例２、３、５、７および８は、本発明を詳しく説明する。実施例１、４および６は、単に比較目的のために含まれる。
実施例１〜７において、製造された製剤のＨ３７６／９５放出について、５００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌ中に２時間後、９００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６．８（０．１のイオン強度（Ｉ））中において、ＵＳＰ溶解装置Ｎｏ．２（櫂（paddle）＋バスケット）を５０ｒｐｍで用いて、in vivo のｐＨ変動を模擬して試験することによって分析した。放出されたＨ３７６／９５の量は、ＵＶ分光測定法によって決定した。
【００３６】
実施例１
実施例１は、ＳＤＳの不存在下におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスからのＨ３７６／９５の放出を明らかにする。
結晶性Ｈ３７６／９５                                ５３．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓ      １０５ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          １．５ｍｇ
錠剤重量                                          １６０ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと一緒に手動混合した。その粉末混合物を篩いにかけ、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機（single-stroke tablet machine）を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００３７】
上記の分析の結果を、表１に示す。これら結果は、低ｐＨでのＨ３７６／９５は、プロトン化されていて且つきわめて可溶性であるので、急速放出を生じるが、高ｐＨでの薬物はイオン化されていなくて、この形の薬物の低い溶解性のために遅い放出を生じるということを明らかに示している。
【００３８】
実施例２
実施例２は、ＳＤＳの存在下におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスからのＨ３７６／９５の放出を明らかにする。
結晶性Ｈ３７６／９５                                ５０．８ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓ      １００ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２．２ｍｇ
ドデシル硫酸ナトリウム                              ６０ｍｇ
錠剤重量                                          ２１３ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびドデシル硫酸ナトリウムと一緒に手動混合した。その粉末混合物を篩い、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００３９】
上記の分析の結果を、表１に示す。これら結果を実施例１の結果と比較すると、ＳＤＳの包含は、実質的にｐＨ非依存性のＨ３７６／９５放出を与えるということが理解されうる。
【００４０】
実施例３
この実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスからの３時間にわたるＨ３７６／９５の放出を比較する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス−ＳＤＳ不含：
結晶性Ｈ３７６／９５                                ５０．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓ        ８０．２ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          １．６ｍｇ
錠剤重量                                          １３２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス−ＳＤＳ含有：
結晶性Ｈ３７６／９５                                ５０．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓ        ８０．５ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２．０ｍｇ
ドデシル硫酸ナトリウム                              ３０．２ｍｇ
錠剤重量                                          １６３ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびドデシル硫酸ナトリウムと一緒に手動混合した。その粉末混合物を篩いにかけ、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００４１】
表２から、ある錠剤について、線型ｐＨ非依存性放出は、ドデシル硫酸ナトリウムが製剤中に存在する場合の３時間放出プロフィールで得られるということが理解されうる。
実施例４
この実施例は、ＳＤＳの不存在下におけるポリオキシエチレンオキシドマトリックスからのＨ３７６／９５の放出を明らかにする。
結晶性Ｈ３７６／９５                                ２．５５ｇ
ポリオキシエチレンオキシドＭＷ９００，０００        ５．００ｇ
没食子酸プロピル                                    ０．００８ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                        ０．００８ｇ
錠剤重量                                            １５３ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ポリエチレンオキシドおよび没食子酸プロピルと一緒に混合した。その混合物を篩いにかけ、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００４２】
表３に示された結果は、この製剤からの薬物のｐＨ依存性放出を示す。低ｐＨでの薬物は、プロトン化されていて且つきわめて可溶性であるので、急速放出が得られる。高ｐＨでの薬物はイオン化されていないので、その薬物の低い溶解性のために、遅い放出が得られる。
【００４３】
実施例５
この実施例は、ＳＤＳの存在下におけるポリオキシエチレンオキシドマトリックスからのＨ３７６／９５の放出を明らかにする。
結晶性Ｈ３７６／９５                                ２．５５ｇ
ポリオキシエチレンオキシド９００，０００            ５．００ｇ
没食子酸プロピル                                    ０．０１１ｇ
ドデシル硫酸ナトリウム                              ３．００ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                        ０．１１ｇ
錠剤重量                                            ２１３ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ポリエチレンオキシド、没食子酸プロピルおよびドデシル硫酸ナトリウムと一緒に混合した。その混合物を篩いにかけ、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００４４】
それら結果も、表３に示す。これら結果を、ＳＤＳの不存在下で得られた結果（実施例４）と比較すると、ＳＤＳの包含は、Ｈ３７６／９５のｐＨ非依存性放出を生じるということが明らかに理解されうる。
【００４５】
実施例６
この実施例は、ＳＤＳの不存在下におけるヒドロキシエチルセルロースマトリックスからのＨ３７６／９５の放出を明らかにする。
結晶性Ｈ３７６／９５                                  ０．５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ  Ｇ）    ０．５ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ０．０１３ｇ
錠剤重量                                              １００ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ヒドロキシエチルセルロースと一緒に手動混合した。その粉末混合物を篩いにかけ、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００４６】
表４に示された結果は、この製剤からのＨ３７６／９５の許容し得ないｐＨ依存性放出を明らかに示す。低ｐＨでの薬物は、プロトン化されていて且つきわめて可溶性であるので、急速放出が得られる。高ｐＨでの薬物はイオン化されていないので、その薬物の低い溶解性のために、遅い放出が得られる。
【００４７】
実施例７
この実施例は、ＳＤＳの存在下におけるヒドロキシエチルセルロースマトリックスからのＨ３７６／９５の放出を明らかにする。
結晶性Ｈ３７６／９５                                  ０．５０ｇ
ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ  Ｇ）    ０．５０ｇ
ドデシル硫酸ナトリウム                                ０．３０ｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ０．０１３ｇ
錠剤重量                                              １３２ｍｇ
結晶性Ｈ３７６／９５を、ヒドロキシエチルセルロースおよびドデシル硫酸ナトリウム
と一緒に手動混合した。その粉末混合物を篩いにかけ、滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと混合した。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００４８】
それら結果を表４に示す。ＳＤＳの包含は、Ｈ３７６／９５のｐＨ非依存性放出を生じると結論づけることができる。
実施例８
この実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックスからの４時間にわたるＨ３７６／９５の放出を比較する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス−ＳＤＳ不含：
錠剤１個につき
結晶性Ｈ３７６／９５                                ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓ        ４４ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ４ｍｇ
ＭＣＣ                                                ３ｍｇ
マンニトール                                        ８４ｍｇ
ケイ酸アルミニウムナトリウム                        ４７ｍｇ
ＨＰＣ（エタノール溶液中１０％ｗ／ｗ）              ２０ｍｇ
錠剤重量                                          ２５２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス−ＳＤＳ含有：
錠剤１個につき
結晶性Ｈ３７６／９５                                ５０．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓ        ６０ｍｇ
ＳＤＳ                                              ２０ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム                          ２．５ｍｇ
マンニトール                                        ５０ｍｇ
ＮａＨ2ＰＯ4（緩衝剤）                              ７５ｍｇ
ＨＰＣ（エタノール溶液中１０％ｗ／ｗ）              １３ｍｇ
錠剤重量                                          ２７１ｍｇ
これら錠剤は、湿式造粒によって製造した。結晶性Ｈ３７６／９５、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５０ｃｐｓおよびマンニトールを、微結晶性セルロースおよびケイ酸アルミニウムナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物と一緒に手動混合した。リン酸二水素ナトリウム二水和物を加える前に、緩衝剤を磨砕しおよび／または篩いにかけて、賦形剤の粒度を減少させた。物理的混合物を得た後、その粉末混合物を、造粒溶液で湿潤させ、それが均一になるまで混合した。必要ならば、更にエタノールを加えた。その粒状物をトレーオーブン中で乾燥後、それを適当な篩を介して篩った。次に、粒状物をステアリルフマル酸ナトリウムと一緒に手動撹拌することによって潤滑にした。最終混合物を、単一工程錠剤成形機を用いて圧縮して、錠剤を成形した。
【００４９】
製造された錠剤のＨ３７６／９５放出について、９００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌ中および９００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ６．８（Ｉ＝０．１）中において、ＵＳＰ溶解装置Ｎｏ．２（櫂＋バスケット）を５０ｒｐｍで用いて、in vivo のｐＨ変動を模擬して４時間にわたって分析した。放出されたＨ３７６／９５の量は、ＵＶ分光測定法によって決定した。
【００５０】
結果を、これら製剤のｐＨ依存性または非依存性を比較するグラフが示されている図１および図２に示す。図１では、Ｈ３７６／９５が、そのイオン化（およびより高い溶解性）状態のために、ｐＨ１において有意により速く放出されるので、ｐＨ依存性放出が認められる。図２は、製剤中のＳＤＳ（および緩衝剤）の存在が、特に、より短い時間において、ｐＨ依存性の少ない放出を生じるということを示している。ＳＤＳは、低ｐＨにおいて遅延作用および高ｐＨにおいて促進作用を有すると考えられる。具体的な時間後に放出されるＨ３７６／９５の量についての近似値は、図１および図２より、ほぼ＋または−５％の誤差限界内で得ることができる。
【００５１】
表１
表１は、実施例１に記載のＨＰＭＣマトリックス、および実施例２に記載のＳＤＳの添加によって変更されたＨＰＭＣマトリックスからのＨ３７６／９５の累積放出を示す。
【００５２】
【表１】
2005508946.tif 000002
【００５３】
表２
表２は、実施例３に記載のＳＤＳ含有および不含のＨＰＭＣマトリックスからのＨ３７６／９５の３時間にわたる累積放出を示す。
【００５４】
【表２】
2005508946.tif 000003
【００５５】
表３
実施例４に記載のポリオキシエチレンオキシド（ＰＥＯ）マトリックス、および実施例５に記載のＳＤＳの添加によって変更されたＰＥＯマトリックスからの化合物Ａの放出。
【００５６】
【表３】
2005508946.tif 000004
【００５７】
表４
実施例６に記載のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）マトリックス、および実施例７に記載のＳＤＳの添加によって変更されたＨＥＣマトリックスからの化合物Ａの放出。
【００５８】
【表４】
2005508946.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】製剤中にＳＤＳ不含での、ｐＨ１とｐＨ６．８におけるＨ３７６／９５の放出性能の比較。
【図２】製剤中にＳＤＳおよび緩衝剤含有での、ｐＨ１とｐＨ６．８におけるＨ３７６／９５の放出性能の比較。
【図１】
2005508946.tif 000006
【図２】
2005508946.tif 000007
【国際調査報告】
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2005508946.tif 000009
2005508946.tif 000010
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