(57)【要約】本発明は、1-オキサ-3-アザ-ジベンゾアズレン系の誘導体、そのその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物、その調製のための方法及び中間体並びにその抗炎症作用、特に、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の産生の抑制及びインターロイキン-１(IL-１)の産生の抑制並びにその鎮痛作用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
2005529867.tif 000015
(式中、
Ｘは、O、S、S(=O)、S(=O)2叉はNRa(Raは水素叉は保護基である)のごときヘテロ原子であり得る；
Ｙ及びＺは、他から独立して、任意の有効炭素原子に連結した１個叉はそれ以上の同一の叉は異なる置換基を表しかつハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、
C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルボキシ、
C1-C4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであり得る；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、C1-C7アルキル叉はC2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、アリール叉はヘテロアリール及びヘテロサイクル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-C7アルケニル、ヒドロキシ-C2-C7アルキニル、C1-C7アルコキシ、チオール、チオ-C2-C7アルケニル、チオ-C2-C7アルキニル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルキルアミノ、アミノ--C2-C7アルケニル、アミノ--C2-C7アルキニル、アミノ-C1-C7アルコキシ、C1-C7アルカノイル、アロイル、オキソ-C1-C7アルキル、C1-C7アルカノイルオキシ、カルボキシ、C1-C7アルキルオキシカルボニル叉はアリールオキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C7-アルキル)カルバモイル、
N,N-ジ(C1-C7-アルキル)カルバモイル、シアノ、シアノ-C1-C7アルキル、スルホニル、
C1-C7アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C7アルキルスルフィニル、ニトロ、叉は、
式II
2005529867.tif 000016
の置換基を表し、上記式中、Ｒ2及びＲ3は、同時に叉は他から独立して、水素、C1-C4アルキル、アリールを表すか、叉は、Ｎと一緒に、場合により置換されているヘテロサイクル叉はヘテロアリールを表し；mは１〜３の整数を表し；nは０〜３の整数を表し；Ｑ1及びＱ2は、他から独立して、酸素、硫黄、叉は基：
2005529867.tif 000017
を表し、置換基y1及びy2は、他から独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル叉はアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロを表すか、叉は、一緒になって、カルボニル叉はイミノ基を表す)の化合物及びその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがS叉はOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ及び/叉はＺがH叉はClである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がH、CH3、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Etである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が(CH2)mLである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
mが１叉は３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
LがOH叉はBrである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が式IIの基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
mが１であり、nが1叉は２であり、Ｑ1がOであり、Ｑ2がCH2であり、Ｒ1及びＲ2がCH3である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸 エチルエステル；
3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸 エチルエステル；
2-メチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-メチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
11-クロロ-2-メチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-メチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
11-クロロ-2-メチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-メチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-カルボアルデヒド
3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸；
3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸
から選択された請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール；
3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロパン-1-オール；
3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロパン-1-オール；
2-ブロモエチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモエチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモエチル-5-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモエチル-11-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモエチル-5-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモエチル-11-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン
から選択された請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
ジメチル-[2-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン；
ジメチル-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-{2-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-エチル}-アミン；
ジメチル-{3-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-プロピル}-アミン；
{2-[3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-エチル}-ジメチルアミン；
{3-[3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-プロピル}-ジメチルアミン；
[2-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン；
[3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン；
[2-(5-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン；
[3-(5-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン；
[2-(11-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン；
[3-(11-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン；
[2-(5-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン；
[3-(5-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン；
[2-(11-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン；
[3-(11-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン；
から選択された請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
a) 式Iの化合物については、
式III
2005529867.tif 000018
(式中、Ａは-O-叉は-NH-を表す)の化合物を環化すること；
b) Ｑ1が-O-である式Iの化合物については、
式IV：
2005529867.tif 000019
のアルコールと、式V：
2005529867.tif 000020
(式中、Ｒ4は脱離性基を表す)の化合物とを反応させること；
c) Ｑ1が-O-、-NH-、-S-叉は-C≡C-である式Iの化合物については、
式IVa：
2005529867.tif 000021
(式中、Lは脱離性基を表す)の化合物と、式Va
2005529867.tif 000022
の化合物とを反応させること；
d) Ｑ1がヘテロ原子、-O-、-NH-叉は-S-である式Iの化合物については、
式IVb
2005529867.tif 000023
の化合物と、式V(式中、Ｒ4は脱離性基を表す)の化合物とを反応させること；
e) Ｑ1が-C＝C-である式Iの化合物については、Ｑ1がカルボニルである式IVbの化合物と、リンイリドとを反応させることを特徴とする、式I：
2005529867.tif 000024
(式中、
Ｘは、O、S、S(=O)、S(=O)2叉はNRa(Raは水素叉は保護基である)のごときヘテロ原子であり得る；
Ｙ及びＺは、他から独立して、任意の有効炭素原子に連結した１個叉はそれ以上の同一の叉は異なる置換基を表しかつハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであり得る；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、C1-C7アルキル叉はC2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、アリール叉はヘテロアリール及びヘテロサイクル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-C7アルケニル、ヒドロキシ-C2-C7アルキニル、C1-C7アルコキシ、チオール、チオ-C2-C7アルケニル、チオ-C2-C7アルキニル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルキルアミノ、アミノ--C2-C7アルケニル、アミノ--C2-C7アルキニル、アミノ-C1-C7アルコキシ、C1-C7アルカノイル、アロイル、オキソ-C1-C7アルキル、C1-C7アルカノイルオキシ、カルボキシ、C1-C7アルキルオキシカルボニル叉はアリールオキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C7-アルキル)カルバモイル、
N,N-ジ(C1-C7-アルキル)カルバモイル、シアノ、シアノ-C1-C7アルキル、スルホニル、
C1-C7アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C7アルキルスルフィニル、ニトロ、叉は、
式II
2005529867.tif 000025
の置換基を表し、上記式中、Ｒ2及びＲ3は、同時に叉は他から独立して、水素、C1-C4アルキル、アリールを表すか、叉は、Ｎと一緒に、場合により置換されているヘテロサイクル叉はヘテロアリールを表し；mは１〜３の整数を表し；nは０〜３の整数を表し；Ｑ1及びＱ2は、他から独立して、酸素、硫黄、叉は基：
2005529867.tif 000026
を表し、置換基y1及びy2は、他から独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル叉はアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロを表すか、叉は、一緒になって、カルボニル叉はイミノ基を表す)の化合物及びその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１４】
抗炎症作用を有する新規なジベンゾアズレン系化合物を調製するための中間体としての、請求項４〜７に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項１５】
サイトカイン叉は炎症媒介物質の過剰の叉は調節されていない産生によって誘発される病理学的状態叉は疾患の治療叉は予防において、無毒性投与量の適当な医薬製剤を経口的に、非経口的に叉は局部的に投与することによる、請求項８に記載の式Iの化合物のサイトカイン叉は炎症媒介物質の抑制剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は1-オキサ-3-アザ-ジベンゾアズレン系の誘導体、そのその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物、その調製のための方法及び中間体並びにその抗炎症効果、特に、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)の産生の抑制及びインターロイキン-IIの産生の抑制並びにその鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、文献には、2-位がメチル、メチル-ケトン、ニトロ基で置換されているか叉はカルボキシル基誘導体で置換されている1-チア-ジベンゾアズレン誘導体が記載されている
(Cagniant PG,C.R. Hebd. Sceances Acad.Sci.,1976,283:638-686)。幾つかの1,3-ジベンゾアズレン誘導体及びその塩は抗炎症作用を有する新規なクラスの化合物として知られている(米国特許3,711,489号、同4,198,421号及びカナダ特許967,573号)。２-位にアルキルオキシ置換基を有する1-チア-ジベンゾアズレン誘導体も強い抗炎症作用を有する。
【０００３】
オキサゾール系のジベンゾアズレンとしては、オキサゾール環中だけにヘテロ原子を有する化合物、即ち、2-フェニル置換基を有するそのジヒドロ誘導体(Schoshichiro K 
et al, Yakugaku Zasshi 1967,87:861-866及びJP 45006811号)及び2-アミノ誘導体
(ZA 6801411号)が知られている；これに対し、本発明の主題を提供する、分子のシクロヘプタン部分にヘテロ原子(酸素、硫黄叉は窒素)を有するオキサゾール系の他の完全に不飽和の(芳香族系の)ジベンゾアズレンが、今般、調製され、初めて開示された。
【０００４】
本出願人の知識及び入手し得る文献によれば、かかる化合物が抗炎症作用(TNF-α及びIL-Iの分泌の抑制)叉は鎮痛作用を有することは、これまで知られていなかったことである。
【０００５】
1975年に、TNF-αは内毒素によって誘導されるかつ生体外及び生体内で腫瘍壊死を生じさせる血漿因子と定義された(Carswell EA et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1975,
72:3666-3670)。抗腫瘍作用の他に、TNF-αは生物のホメオスタシス及び病態生理学的状態において重要な、多数の他の生物学的作用も有する。TNF-αの主要な供給源は単球-マクロファージ、T-リンパ球及び肥満細胞である。
【０００６】
抗TNF-α抗体(cA2)が慢性関節リウマチ(RA)の患者の治療における作用を有するという発見(Elliott M et al., Lancet,1994,344:1105-1110)により、RAについての可能な、有効な医薬としての新規なTNF-α抑制剤を見出すことについての興味が増大した。慢性関節リウマチは、関節の不可逆的病理学的変化をその特徴とする自己免疫性慢性炎症である。RAの他に、TNF-αアンタゴニストも脊椎炎、骨関節症、通風及び他の関節症状態、敗血症、敗血症ショック(septic shock)、毒性ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、喘息、カヘキシー、慢性閉鎖性肺病、滞留性心停止、インスリン抵抗性(insulin resistance)、肺繊維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス感染及びAIDSのごとき多数の病理学的状態及び疾患においても使用し得る。
【０００７】
TNF-αの生物学的重要性の証拠は、TNF-α叉はそのレセプターについてのマウスの遺伝子が不活性化されたマウスの生体内実験によって得られた。かかる動物はコラーゲン誘発関節炎(Mori L et al., J.Immunol.,1996,157:3178-3182)及び内毒素誘発ショック(Pfeffer K et al., Cell,1993,73:457-467)に対して耐久性である。TNF-αの水準を増大させた動物実験においては、慢性炎症性多発性関節炎が生起し(Georgopoulos S  et al., J.Inflamm., 1996, 46:86-97；Keffer J et al., EMBO J et al.,1991,10:4025-4031)、その病理学的状態はTNF-αの産生の抑制剤によって軽減された。かかる炎症及び病理学的状態の治療は、通常、非ステロイド系抗炎症剤を適用することからなり、より重症の場合には、金塩(gold salt)、D-ペニシリンアミン叉はメトトレキセートが投与される。かかる医薬は兆候的に(sympatomatically)作用するが、病理学的プロセスを停止させることはない。リウマチ性関節炎の治療における新規なアプローチはテニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、FK-506のごとき医薬及びTNF-αの作用を中和する生体分子に基づいている。今日、商業的に入手されるエタナーセプト(etanercept)(Enbrel, Immunex/Wyeth)、可溶性TNF-αレセプターの融合タンパク質及びキメラモノクローナルヒト及びマウス抗体インフリキシマブ(infliximab)(Remicade, Centocol)が存在する。RAの治療の他に、エタナーセプトとインフリキシマブは、クローン病の治療についても登録されている(Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000,９:103)。
【０００８】
RAの治療においては、TNF-αの分泌の抑制の他に、IL-１の分泌の抑制も非常に重要である；その理由は、IL-１は細胞調節及び免疫調節において並びに炎症のごとき病態生理学的状態において重要なサイトカインであるからである(Dinarello CA et al., Rev. Infect Disease,1984,6:51)。IL-１の周知の生物学的活性は、T-細胞の活性化、高められた温度の誘導、プロスタグランジン叉はコラゲナーゼの分泌の刺激、好中球の化学走性
(chemotaxia)及び血漿の鉄の水準の低下である(Dinarello CA, J.Clinical Immunology,
1985,5:287)。IL-１が結合し得る2つのレセプター、IL-１RI及びIL-１RIIは周知である。IL-１RIは信号を細胞内で伝達させるのに対し、IL-１RIIは細胞表面に位置し、信号を細胞の内部で伝達しない。IL-１RIIはIL-１並びにIL１-RIと結合するので、IL-１の作用の負の調節剤として作用し得る。この信号伝達調節の機構の他に、IL-１レセプター
(IL-１ra)の他の天然のアンタゴニストが細胞中に存在する。このタンパク質はIL-１RIに結合するが、信号を伝達させない。しかしながら、信号の伝達を停止させる能力は高いものではなく、その濃度は、信号伝達の破壊を達成するためには、IL-１の濃度より500倍高いものでなければならない。組換え体ヒトIL-１ra(Amgen)を診療的に試験し(Bresnihan B
et al., Arthrit. Rheum., 1996,39:73)、得られた結果は472人のRA患者においてプラセボより診療効果が向上することを示した。これらの結果はIL-１の産生が阻害されているRAのごとき病気の治療におけるIL-１の作用の抑制の重要性を示している。TNF-αとIL-１の相乗作用が存在するので、1-オキサ-3-アザ-ジベンゾアズレンはTNF-αとIL-１の分泌の強化に関連する状態及び疾患の治療に使用し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式I
2005529867.tif 000002
(式中、
Ｘは、O、S、S(=O)、S(=O)2叉はNRa(Raは水素叉は保護基である)のごときヘテロ原子であり得る；
Ｙ及びＺは、他から独立して、任意の有効炭素原子に連結した１種叉はそれ以上の同一の叉は異なる置換基を表しかつハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4アルキル、N-(C1-C4- アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルボキシ、
C1-C4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであり得る；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、C1-C7アルキル叉はC2-C7アルケニル、C2-C7アルキニル、アリール叉はヘテロアリール及びヘテロサイクル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C2-C7アルケニル、ヒドロキシ-C2-C7アルキニル、C1-C7アルコキシ、チオール、チオ-C2-C7アルケニル、チオ-C2-C7アルキニル、C1-C7アルキルチオ、C1-C7アルキルアミノ、アミノ--C2-C7アルケニル、アミノ--C2-C7アルキニル、アミノ-C1-C7アルコキシ、C1-C7アルカノイル、アロイル、オキソ-C1-C7アルキル、C1-C7アルカノイルオキシ、カルボキシ、C1-C7アルキルオキシカルボニル叉はアリールオキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-C7-アルキル)カルバモイル、
N,N-ジ(C1-C7-アルキル)カルバモイル、シアノ、シアノ-C1-C7アルキル、スルホニル、
C1-C7アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C7アルキルスルフィニル、ニトロ、叉は、
式II
2005529867.tif 000003
の置換基を表し、上記式中、Ｒ2及びＲ3は、同時に叉は他から独立して、水素、C1-C4アルキル、アリールを表すか、叉は、Ｎと一緒に、場合により置換されているヘテロサイクル叉はヘテロアリールを表し；mは１〜３の整数を表し；nは０〜３の整数を表し；Ｑ1及びＱ2は、他から独立して、酸素、硫黄、叉は基：
2005529867.tif 000004
を表し、置換基y1及びy2は、他から独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル叉はアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロを表すか、叉は、一緒になって、カルボニル叉はイミノ基を表す)で表される1-オキサ-3-アザ-ジベンゾアズレン及びその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【００１０】
用語“ハロ”叉は“ハロゲン”は弗素、塩素、臭素叉は沃素であり得るハロゲン原子を意味する。
【００１１】
用語“アルキル”は直鎖状、分岐鎖状叉は環状であるか又は直鎖状と環状及び分岐鎖状と環状の組合せであり得る基を誘導したアルカンの意味を有するアルキル基を意味する。好ましい直鎖状叉は分岐鎖状アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。好ましい環状アルキルは、例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１２】
“ハロアルキル”という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていなければならないアルキル基を意味する。最も頻繁に使用されるハロアルキルは、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル叉は1,2-ジクロロプロピルである。
【００１３】
用語“アルケニル”は、直鎖状、分岐鎖状叉は環状であるか又は直鎖状と環状及び分岐鎖状と環状の組合せであり得るが、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する炭化水素の意味を有するアルケニル基に関する。最も頻繁に使用されるアルケニルはエテニル、プロペニル、ブテニル叉はシクロヘキセニルである。
【００１４】
用語“アルキニル”は、直鎖状叉は分岐鎖状でありかつ少なくとも１個、最大で、２個の炭素-炭素三重結合を有する炭化水素の意味を有するアルキニル基に関する。最も頻繁に使用されるアルキニルはエチニル、プロピニル叉はブチニルである。
【００１５】
用語“アルコキシ”は直鎖叉は分岐鎖のアルコキシに関する。かかる基の例はメトキシ、プロポキシ、プロプ-2-オキシ、ブトキシ、ブト-2-オキシ叉はメチルプロプ-2-オキシである。
【００１６】
用語“アリール”は芳香族環、例えばフェニル並びに融合芳香族環の意義を有する基に関する。アリールは少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環と、炭素原子の間に交互の二重(共鳴)結合とを含有している。最も頻繁に使用されるアリールは、例えばフェニル又はナフチルである。一般的には、アリール基は直接結合を介して又はメチレン又はエチレンのごときC1〜C4アルキレン基を介して任意の有効炭素原子により分子の残部に連結され得る。
【００１７】
用語“ヘテロアリール”は４〜12個の炭素原子(これらの炭素原子の少なくとも１個は
O、S又はNのごときヘテロ原子である)を有する単環又は二環の芳香族基又は部分的に芳香族基の意義を有する基に関するものであり、有効窒素原子又は炭素原子は、この基を直接結合又は前記したごときC1〜C4アルキレン基を介して分子の残部に連結するための連結部位である。この種の例はチオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニルである。
【００１８】
用語“ヘテロサイクル”は、O、S又はNのごときヘテロ原子の少なくとも１個を含有する５員又は６員の、完全に飽和された又は部分的に飽和されたヘテロサイクル基に関するものであり、有効窒素原子又は炭素原子は、この基を直接結合又は前記したごときC1〜C4アルキレン基を介して分子の残部に連結するための連結部位である。最も頻繁に使用される例はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリルである。
【００１９】
用語“アルカノイル”は、ホルミル、アセチル又はプロパノイルのごとき直鎖のアシル基に関する。
【００２０】
用語“アロイル”は、ベンゾイルのごとき芳香族アシル基に関する。
【００２１】
用語“場合により置換されたアルキル”は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基によって場合より更に置換されているアルキル基に関する。かかる置換基は、ハロゲン原子
(好ましくは弗素、塩素又は臭素)、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、チオール、C1〜C4アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)、アミノ、N-(C1〜C4)アルキルアミノ(好ましくはN-メチルアミノ又はN-エチルアミノ)、
N、N-ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ(好ましくはジメチルアミノ又はジエチルアミノ)、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル(好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル)、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニル(好ましくはメチルスルフィニル)であり得る。
【００２２】
用語“場合により置換されたアルケニル”は、１個、２個又は３個のハロゲン原子によって場合より更に置換されているアルキル基に関する。かかる置換基は、例えば2-クロロエテニル、1,2-ジクロロエテニル又は2-ブロモ-プロペン-1-イルである。
【００２３】
用語“場合により置換されたアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクル”は、１個又は２個の置換基により場合により更に置換されているアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクル基である。置換基はハロゲン(好ましくは塩素又は弗素)、C1〜C4アルキル
(好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ)、チオール、C1〜C4アルキルチオ(好ましくはメチルチオ又はエチルチオ)、アミノ、N-(C1〜C4)アルキルアミノ(好ましくはN-メチルアミノ又はN-エチルアミノ)、N、N-ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ(好ましくはN,N-ジメチルアミノ又はN,N-ジエチルアミノ)、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル(好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニル)、スルフィニル(好ましくは、メチルスルフィニル)であり得る。
【００２４】
ＸがNRaであり、Raが保護基である場合、Raはアルキル(好ましくはメチル又はエチル)、アルカノイル(好ましくはアセチル)、アルコキシカルボニル(メトキシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(好ましくはベンジルオキシカルボニル)、アロイル(好ましくはベンゾイル)、アリールアルキル(好ましくはベンジル)、アルキルシリル(好ましくはトリメチルシリル)又はアルキルシリルアルコキシアルキル(好ましくはトリメチルシリルエトキシメチル)のごとき基である。
【００２５】
Ｒ2とＲ3がNと一緒になってヘテロアリール又はヘテロサイクルを表す場合、これらのヘテロアリール又はヘテロサイクルは、これらの基を分子の残部に連結している窒素原子によって置換されている少なくとも１個の炭素原子を有する。かかる基の例はモルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾール-1-イル又はピペラジン-1-イルである。
【００２６】
用語“製剤学的に適当な塩”は、式Iの化合物の塩を意味するものであり、例えば、
C1〜C4アルキルハライド(好ましくは臭化メチル、塩化メチル)との塩(第４アンモニウム塩)、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸)との塩又は有機酸
(酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸)との塩が包含される。
【００２７】
式Iの化合物のあるものは有機又は無機酸又は塩基と塩を形成することができ、これらも本発明に包含される。
【００２８】
式Iの化合物を形成し得る溶媒和物(最も多くの場合、水和物)又はその塩も本発明の目的である。
【００２９】
特定の置換基に応じて、式Iの化合物は幾何学的異性体と１個又はそれ以上のチラルセンターを有することができ、従って、鏡像体又はジアステロマーが存在し得る。本発明はかかる異性体及びラセミ混合物を包含するその混合物にも関する。
【００３０】
本発明は、更に、式Iの特定の化合物について可能な全ての互変異性体に関する。
【００３１】
本発明は、更に、式Iの化合物の製造方法を目的とする；この方法は、
a) 式Iの化合物については、
式III
2005529867.tif 000005
(式中、Ａは-O-叉は-NH-を表す)の化合物を環化すること；
b) Ｑ1が-O-である式Iの化合物については、
式IV：
2005529867.tif 000006
のアルコールと、式V：
2005529867.tif 000007
(式中、Ｒ4は脱離性基を表す)の化合物とを反応させること；
c) Ｑ1が-O-、-NH-、-S-叉は-C≡C-である式Iの化合物については、
式IVa：
2005529867.tif 000008
(式中、Lは脱離性基を表す)の化合物と、式Va
2005529867.tif 000009
の化合物とを反応させること；
d) Ｑ1がヘテロ原子、-O-、-NH-叉は-S-である式Iの化合物については、
式IVb
2005529867.tif 000010
の化合物と、式V(式中、Ｒ4は脱離性基を表す)の化合物とを反応させること；
e) Ｑ1が-C＝C-である式Iの化合物については、Ｑ1がカルボニルを表す式IVbの化合物と、リンイリド(phosphorous ylide)とを反応させることを特徴とする。
【００３２】
製造方法
a) 式IIIの化合物の環化は類似の化合物の調製について開示されている方法によって行われる。即ち、例えば、Ａが-NH-である式IIIの化合物の環化は、有機溶剤(好ましくはベンゼン又はトルエン)中、沸点で１〜５時間 POCl3と反応させること(Lombardino JG、 J.
Heterocycl. Chem., 1974,11:17-21)により行われのに対し、Ａが-O-である式IIIの化合物の環化は、酢酸アンモニウムの存在下、酢酸中で、沸点で５〜10時間行われる。得られた四環生成物はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより又は適当な溶剤からの再結晶により単離し得る。
【００３３】
式IIIの化合物を製造するための出発物質である式VI
2005529867.tif 000011
(式中、Ｒ5はＨを表す)のケトンは既知であるか又は類似の化合物について開示されている方法によって調製し得る。硝酸ナトリウムと、Ｒ5がＨを表す式VIのケトンとをエタノール-塩酸中で反応させることにより対応するオキシムが形成され、これを酢酸中で亜鉛のごとき金属で還元することによりＲ5がNH2基を表わす式VIのアミノ化合物が得られる。同様の反応は米国特許第4,191,421号明細書に開示されている。ギ酸を作用させることにより(Romo D  et al., J.Am.Chem.Soc.,1998,120:12237-12254)又は一般的なプロトコールに従って酸クロライドを作用させることにより、Ａが-NH-基である式IIIの化合物が形成される。Ｒ5が水素原子である式VIの対応のケトンをPb(OAc)4でアシルオキシ化
(acyloxylation)することにより(Cavill GWK, Organic Oxidation Processes；1955、4：
4426-4429)、Ａが-O-である式IIIの化合物が得られる。
【００３４】
B) 本発明に従った式Iの化合物の調製は、式IVのアルコールと、Ｒ4が脱離性基[この脱離性基はハロゲン原子(最も頻繁に使用されるものは臭素、沃素又は塩素である)又はスルホニルオキシ基(最も頻繁に使用されるものはトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はp-トルエンスルホニルである)であり得る]である式Vの化合物とを反応させることにより行われる。縮合反応は類似の化合物について開示されている方法(Menozzi G et al., 
J.Heterocyclic Chem., 1997, 34:963-968 又はWO 01/87890)に従って行い得る。反応は20℃〜100℃の温度で、１〜24時間、二相系中で(好ましくは50％NaOH/トルエンを使用して)、相間移動触媒(好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、セチルトロメチルブロマイド)の存在下で行われる。反応混合物を処理した後、形成された生成物を再結晶又はシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより単離する。
【００３５】
出発物質である式IVのアルコールは、Ｒ1が適当な官能基である式Iの化合物から調製し得る。即ち、例えば、式IVのアルコールは、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムのごとき金属水素化物を使用して、アルカノイル基(例えばホルミル基)又はアルキルオキシカルボニル基(例えばメチルオキシカルボニル又はエチルオキシカルボニル基)を還元することにより得ることができる。更に、式IVのアルコールはアルカリ性又は酸性媒体中での対応するエステルの加水分解によって調製し得る。
【００３６】
式Vの出発化合物は既知であるか又は類似の化合物について開示されている方法に従って調製し得る。
【００３７】
c) 本発明の式Iの化合物の調製は、LがＲ4について先に定義したごとき脱離性基である式IVaの化合物と、Ｑ1が酸素、窒素、硫黄又は-C≡C-を表す式Va の化合物とを反応させることにより行い得る。最も適当な縮合反応は、文献に開示されているごとき飽和炭素上での親核的置換(nucleophilic substitution)である。
【００３８】
式Va の出発化合物(最も頻繁にはハライド)は、文献に開示されている方法に従って、式IVのアルコールを通常のハロゲン化剤(例えばPBr3、SOCl2又はPCl5)を使用してハロゲン化(ブロム化又は塩素化)することにより得ることができる。得られた化合物は式Iの化合物を調製するための適当な中間体として単離するか叉は単離することなしに使用し得る。
【００３９】
式Vaの出発化合物は既知であるか又は類似の化合物について開示されている方法に従って調製し得る。
【００４０】
d) Ｑ1が-O-、-NH-又は-S-である式Iの化合物の調製は、式Ivb の化合物と、Ｒ4が先に定義したごとき脱離性基である式Vの化合物とを縮合させることにより行い得る。反応は方法b)について述べた反応条件又は文献に開示されているごとき親核的置換反応により行い得る。原料化合物のアルコール、アミン及びチオールは、文献に開示されているごとき方法に従って、水、アンモニア又は硫化水素と化合物IVaとを反応させることにより得ることができる。
【００４１】
e) 式IVのアルコールを酸化することにより、Ｑ1がカルボニルである対応の式IVbの化合物を得ることができ、これを更に対応のイリド薬剤(ylide reagent)と反応させることにより、分子鎖を伸長させ、HR 特許出願第2000310号に記載されるごとく、カルボニル又はエステル基を有するアルケニル置換基を形成させることができる。
【００４２】
上記した反応の他に、式Iの化合物は、他の式Iの化合物の転位によって調製することができ、従って、本発明はかかる化合物及びプロセスも包含することを理解すべきである。官能基の変化の特定の例は、HR特許出願第2000310号に記載されるごとく、アルデヒド基と選択されたリンイリドとを反応させて分子鎖を伸長させ、カルボニル叉はエステル基を有するアルケニル置換基を形成させることである。これらの反応はベンゼン、トルエン叉はヘキサンのごとき溶剤中で高められた温度(最も頻繁には沸点)で行われる。
【００４３】
式VIaの化合物と1-アルキンとをアルカリ性媒体(例えばアンモニア中のナトリウムアミド)中で反応させることにより、Ｑ1が-C≡C-である式Iの化合物が得られる。このプロセスの反応条件は文献に開示されている。類似の反応条件(親核的置換)において種々のエーテル、チオエーテル叉はアミン誘導体を得ることができる。
【００４４】
例えば、ビルスマイアー(Vilsmeier)アシル化叉はn-BuLiとN,N-ジメチルホルミアミドとの反応のごときプロセスによる式Iの化合物のホルミル化は、転位の別の一般的な例である。これらのプロセスの反応条件は文献から周知である。
【００４５】
ニトリル、アミド叉はエステル基を有する式Iの化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を調製することができ、この化合物は、例えばエステル、アミド、ハライド、無水物、アルコール叉はアミンのごとき新規な官能基を有する他の化合物を製造するための適当な中間体である。
【００４６】
酸化及び還元反応は、式Iの化合物中の置換基の変更を可能にする別の反応である。最も頻繁に使用される酸化剤は過酸化物(過酸化水素、m-クロロ過安息香酸叉は過酸化ベンゾイル)叉は過マンガン酸塩、クロム酸塩叉は過塩素酸塩イオンである。即ち、例えば、アルコール基を重クロム酸ピリジニル叉はクロロクロム酸ピリジニルにより酸化することにより、アルデヒド基を形成させ、この基を更に酸化することによりカルボキシル基に転化し得る。Ｒ1がアルキルである式Iの化合物を、酢酸中で四酢酸鉛により叉はN-ブロモスクシンイミドにより触媒量の過酸化ベンゾイルを使用して酸化することにより、対応するカルボニル誘導体が得られる。
【００４７】
アルキルチオ基の選択的酸化により、アルキルスルフィニル叉はアルキルスルホニル基を調製し得る。
【００４８】
ニトロ基を有する化合物の還元によりアミノ化合物を調製し得る。反応は接触水素化の通常の条件下で叉は電気化学的に行われる。炭素上のパラジウムを使用する接触水素化によりアルケニル置換基をアルキル置換基に転化することができ、或いは、ニトリル基をアミノアルキル基に転化することができる。
【００４９】
式Iの化合物中の芳香族構造の種々の置換基は標準的な置換反応叉は個々の官能基の通常の変換により導入し得る。かかる反応の例は芳香族置換、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化並びに置換基の酸化叉は還元である。反応剤及び反応条件は文献から既知のものである。即ち、例えば、芳香族置換により、濃硝酸及び硫酸の存在下でニトロ基を導入し得る。ハロゲン化アシル叉はハロゲン化アルキルを使用することにより、アシル基叉はアルキル基を導入し得る。反応は三塩化アルミニウム叉は鉄のごときルイス酸の存在下、フリーデル-クラフト反応の条件下で行われる。ニトロ基の還元によりアミノ基が得られ、これをジアゾ化反応により適当な出発基に転化し、この基は下記の基：H、CN、OH、Halの一つにより置換し得る。
【００５０】
化学反応における望ましくない相互作用を防止するためには、ある種の基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ叉はカルボキシ基を保護することがしばしば必要である。この目的のために、非常に多数の保護基を使用することができ(Green TW, Wuts PGH, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,1999)、その選択、使用及び除去は化学合成における慣用の方法である。
【００５１】
アミノ基叉はアルキルアミノ基について好都合な保護基は、例えば、アルカノイル(アセチル)、アルコキシカルボニル(メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル)、アリールメトキシカルボニル(ベンジルオキシカルボニル)、アロイル
(ベンゾイル)叉はアルキルシリル(トリメチルシリル叉はトリメチルシリルエトキシメチル)基である。保護基の除去の条件は、この基の選択と特徴に依存する。即ち、例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニル叉はアロイルのごときアシル基は塩基(水酸化ナトリウム叉は水酸化カリウム)の存在下での加水分解によって除去することができ、tert-ブトキシカルボニル叉はアルキルシリル(トリメチルシリル)は適当な酸(塩酸、硫酸、リン酸叉はトリフルオロ酢酸)で処理することにより除去することができ、これに対し、アリールメトキシカルボニル(ベンジルオキシカルボニル)は木炭上のパラジウムごとき触媒を使用する水素化によって除去し得る。
【００５２】
式Iの化合物の塩は、一般的に知られている方法、例えば、式Iの化合物と対応する塩基叉は酸とを適当な溶剤叉は溶剤混合物、例えばエーテル(ジエチルエーテル)叉はアルコール(エタノール、プロパノール叉はイソプロパノール)中で反応させることにより調製し得る。
【００５３】
本発明の別の目的は、炎症性疾患及び状態、特に、過剰のTNF-α及びIL-１の分泌によって誘発される全ての疾患及び状態の治療における、本発明の化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明の目的である、サイトカイン叉は炎症媒介物質の産生の抑制剤叉はその薬理学的に許容される塩は、サイトカイン叉は炎症媒介物質の過剰の、不規則な産生によって誘発される病理学的状態叉は疾患の治療及び予防のための医薬の製造に使用し得る；この医薬は有効投与量の上記抑制剤を含有すべきである。
【００５５】
本発明は、特に、有効投与量のTNF-αに関するものである；この投与量は通常の方法で決定し得る。
【００５６】
更に、本発明は有効、無毒性投与量の本発明の化合物並びに製剤学的に許容される担体叉は溶剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００５７】
医薬組成物の調製は、成分の混合、顆粒化、錠剤化及び溶解によって行い得る。化学的担体は固体叉は液体であり得る。固体担体はラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、カンテン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸等であり得る。液体担体はシロップ、オリーブ油、ヒマワリ油叉はダイズ油のごとき油類、水等であり得る。同様に、担体は、例えばグリセリルモノステアレート叉はグリセリルジステアレートのごとき活性成分の持続放出のための成分も含有し得る。種々の形態の医薬製剤を使用し得る。例えば、固体担体を使用した場合には、これらの形態は錠剤、硬質ゼラチンカプセル、粉末叉は経口でカプセルの形で投与できる顆粒であり得る。固体担体の量は変動させ得るが、通常、25mg〜１gである。液体担体を使用した場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルのごとき殺菌注射液叉は非水性液体懸濁液の形であろう。
【００５８】
本発明の化合物は経口、非経口、鼻内、直腸内及び膣内投与し得る。非経口投与は、本明細書においては、静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本発明の化合物の適当な製剤をサイトカイン叉は炎症媒介物質、主として、TNF-αの過剰の、不規則な産生によって誘発される種々の疾患及び病理学的炎症状態の予防及び治療に使用し得る。これらの疾患には慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節症及び他の関節炎性病理学的状態及び疾患、湿疹、乾癬及びUV照射(太陽光及び同様のUV源)によって誘発される熱傷のごとき他の炎症性皮膚状態、炎症性眼病、クローン病、潰瘍化大腸炎及び喘息が包含される。
【００５９】
TNF-α及びIL-１の分泌に対する本発明の化合物の抑制作用を下記の生体外及び生体内試験によって測定した。
【００６０】
ヒト末梢血液単核細胞におけるTNF-α及びIL-１の分泌の生体外での測定
ヒト末梢血液単核細胞(PBMC)はFicoll-Paque(登録商標)Plus(Amersham-Pharmacia)上でPBMCを分離した後のヘパリン化された全血から調製した。
【００６１】
TNF-αの水準を測定するために、3.5-5 x 104個の細胞を、予め54℃/30分不活性化した10％FBS(ウシ胎児血清、Biowhittaker)、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES(GIBCO)を添加したPRMI 1640媒体中で、平坦な底部を有するマイクロプレート(96ウエル、Falcon)上で、200μlの全容量で18〜24時間、培養した。細胞を５％のCO2を含有するかつ湿度90％の大気中で、37℃でインキュベートした。負の対照(NC)においては、細胞を媒体だけの中で培養し、正の対照(PC)においては、１ng/mlのリポ多糖(LPS、E.coli血清型 0111:B4、SIGMA)を添加することによりTNF-αの分泌を誘発した。TNF-αの分泌に対する供試物質の影響は、LPSによって刺激された細胞の培養物中に供試物質を添加することにより検討した(TS)。細胞上澄液中のTNF-αの水準は製造業者
(R ＆ D Systems)の指示に従ってELISA法によって測定した。試験感度は＜３pg/ml TNF-αであった。IL-１の水準は同一条件下の試験で、同一の数の細胞と同一濃度の刺激を使用して、ELISA法(R ＆ D Systems)によって測定した。TNF-α叉はIL-１の抑制率は下記の式によって算定した：
抑制率％＝[1−(TS-NC)/(PC-NC)]＊100
【００６２】
IC５０値はTNF-αの産生の50％を抑制する物質の濃度と定義される。  
20μM叉はそれ以下の濃度でIC５０を示す化合物は活性である。
【００６３】
マウス腹膜マクロファージにおけるTNF-α及びIL-１の分泌の生体外での測定
腹膜マクロファージを得るために、８〜12週齢の雄のBalb/Cマウス系統に、300μgのジモサン(zymosan)(SIGMA)をリン酸塩緩衝液(PBS)に溶解した溶液を全量で0.1ml/マウスの量で腹腔内に注射した。24時間後、マウスをLaboratory Animal Welfare Actに従って安楽死させた。腹腔を殺菌生理塩水(5ml)で洗浄した。得られた腹膜マクロファージを殺菌生理塩水で２回洗浄し、最後の遠心分離(350g/分)の後、10％のFBS部分を添加したPRMI 1640に再懸濁させた。TNF-αの分泌を測定するために、5 x 104個/ウエルの細胞を、加熱により不活性化した10％ウシ胎児血清(FBS、Biowhittaker)、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン、20mMのHEPES及び50μMの2-メルカプトエタノール(全てGIBCO製)を添加したPRMI 1640媒体中で、平坦な底部を有するマイクロプレート(96ウエル、Falcon)上で、200μlの全容量で18〜24時間、培養した。細胞を５％のCO2を含有するかつ湿度90％の大気中で、37℃でインキュベートした。負の対照(NC)においては、細胞を媒体だけの中で培養し、正の対照(PC)においては、10ng/mlのリポ多糖(LPS、E.coli血清型 0111:B4、SIGMA)を添加することによりTNF-αの分泌を誘発した。TNF-αの分泌に対する供試物質の影響は、LPSによって刺激された細胞の培地中に供試物質を添加することにより検討した(TS)。細胞上澄液中のTNF-αの水準はELISA法 (R ＆ D System、Biosource)によって測定した。IL-１の水準はLISA法(R ＆ D System)によってTNF-αについてのものと同一の試験によって測定した。TNF-α叉はIL-１の抑制率は下記の式によって算定した：
抑制率％＝[1−(TS-NC)/(PC-NC)]＊100
【００６４】
IC５０値はTNF-αの産生の50％を抑制する物質の濃度と定義される。  
10μM叉はそれ以下の濃度でIC５０を示す化合物は活性である。
【００６５】
マウスにおけるLPS-誘発TNF-α叉はIL-１過剰分泌の生体内モデル
マウスにおけるTNF-αの分泌を既知の方法(Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996,279:1453-1461)に従って誘発した。１群６〜10匹の、８〜12週令の雄のBalb/Cを使用した。マウスを溶剤のみ（負の対照及び正の対照）叉は供試物質の溶液を径口投与し、30分後、25μg/マウスの投与量のLPS(E.coli血清型 0111:B4、SIGMA)で腹腔内投与した。２時間後、ロウムプン(Roumpun)(Bayer)及びケタネスト（Ketanest）(Parke-Davis)を腹腔内注射することによりマウスを安楽死させた。各々の動物の血液サンプルをバキュテイナーチューブ(Vacutainer tube)(Becton Dickinson)に採取し、製造業者の説明書に従って血漿を分離した。血漿中のTNF-αの水準はELISA法 (Biosource、R ＆ D Systems)によって測定した。試験感度は＜３pg/mlTNF-αであった。IL-１の水準はELISA法(R ＆ D Systems)に従って測定した。TNF-α叉はIL-１の抑制率は下記の式に従って算定した：
抑制率％＝[1−(TS-NC)/(PC-NC)]＊100
【００６６】
10mg/kgの投与量で30％叉はそれ以上のTNF-αの産生の抑制率を示す化合物は活性である。
【００６７】
鎮痛(analgetic)活性の苦悶試験
この試験においては、刺激剤、特に、酢酸をマウスの腹腔内に注射することにより疼痛を誘発させた。マウスが反応して特徴的苦悶を示し、この苦悶から試験の名称が与えられる(Collier HOJ et al.,Pharmac.Chemmother.,1968,32:295-310；Furukawa K et al.,
J.Pharmacol.Meth.,1980,4:251-259；Schweizer A et al., Agents Actions, 1988,
23:29-31)。この試験は化合物の鎮痛効果を測定するために慣用されている。試験方法：８〜12週令の雄のBalb/Cマウス(Charles River、イタリー)を使用した。対照群にはメチルセルロースを経口投与し、その30分後に0.6％の濃度の酢酸を腹腔内投与し、これに対し、試験群には、メチルセルロースに標準化合物(アセチルサリチル酸)叉は供試化合物を溶解させたものを経口投与し、その30分後に0.6％の濃度の酢酸を腹腔内投与した(容量0.1ml/10g)。マウスを、各々、ガラス製ろ斗の下方に置き、苦悶の回数を各々のマウスについて20分間記録した。苦悶抑制率は下記の式に従って算定する
抑制率％＝(対照群における苦悶の数の平均値−試験群における苦悶の数)/対照群に
おける苦悶の数＊100
アセチルサリチル酸のごとき鎮痛活性を示す化合物は良好である。
【００６８】
マウスにおけるLPS−誘発ショックの生体内モデル
８〜12週令の雄のBalb/Cマウス(Charles River、イタリー)を使用した。セラテイ マルセッサンス(Serratie marcessans)から単離されたLPS(Sigma、L-6136)を殺菌生理溶液で稀釈した。最初のLPS注射は４μg/マウスの投与量で皮下投与した。18〜24時間後、LPSを200μg/マウスの投与量で静脈内投与した。対照群には２回のLPS注射を上記した方法で行った。試験群には、各々のLPS注射の30分前に供試化合物を経口投与した。24時間後の生存を観察した。
【００６９】
30mg/kgでの生存率が40％叉はそれ以上である化合物は活性である。
【００７０】
実施例７及び９の化合物は少なくとも２つの試験で活性を示したが、これらの結果は化合物の生物学的活性を例示するものであり、本発明を限定するものではない。
【００７１】
本発明を下記の実施例により例示するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００７２】
実施例１
1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン(１；表１)
無水トルエン(５ml)中のPOCl3(0.137g、0.892ミリモル)の溶液に、N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル)-ホルムアミド(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝Ｈ)(0.06g、0.223ミリモル)をトルエン(10ml)に溶解した溶液を添加した。反応混合物を還流下、２時間加熱した。ついで、トルエンを蒸発乾固させ、水を添加しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して油状生成物を単離した。
【００７３】
同様の方法で、
N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル)-ホルムアミド(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝Ｈ)；
N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル)-スクシンアミド酸エチルエステル(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝(CH2)2CO2Et)；
N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル)-スクシンアミド酸エチルエステル(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝(CH2)2CO2Et)；
から出発して、下記の化合物(表１、化合物２−４)を製造した：
1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸 エチルエステル；
3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸 エチルエステル。
【００７４】
実施例２
2-メチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン(５；表１)
11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル) 酢酸エステル(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)(0.910g、3.204ミリモル)の酢酸(25ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(2.47g、32.04ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で、12時間加熱し、ついで、水(50ml)で希釈し、アンモニアで中和しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色粉末の形で得た。
【００７５】
同様の方法で、
11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル 酢酸エステル(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)；
2-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル 酢酸エステル
(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝2-Cl、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)；
2-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル 酢酸エステル
(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝2-Cl、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)；
から出発して、下記の化合物(表１、化合物６−10)を得た：
2-メチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
5-クロロ-2-メチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレンと
11-クロロ-2-メチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン
との混合物；
5-クロロ-2-メチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレンと
11-クロロ-2-メチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン
との混合物。
【００７６】
実施例３
1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-カルボアルデヒド(11、表1)
-78℃に冷却した無水テトラヒドロフラン(15ml)中の化合物１(0.334g、1.331ミリモル)の溶液に、ヘキサン(2.4ml)溶解させたn-BuLi(0.256g、3.985ミリモル)をゆっくり滴下した。反応混合物を上記と同一の温度で15分間攪拌しついで無水ジメチルホルムアミド(0.243g、3.328ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで加熱し、更に１時間攪拌しついで反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色結晶の形の生成物を得た。
【００７７】
実施例４
3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸(12、表1)
化合物３(0.280g、0.798ミリモル)とKOH(0.067g、1.197ミリモル)をエタノール(10ml)に溶解し、反応混合物を還流下、２時間加熱した。反応完了後、乾燥残渣が得られるまで溶剤を蒸発させ、水を添加し、混合物をジクロメタンで抽出した。水性抽出物をHClで酸性化し、沈殿した白色結晶をろ過し、水で洗浄した。
【００７８】
同一の方法に従って、化合物４から出発して、3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロピオン酸(13、表１)を調製した。
【００７９】
2005529867.tif 000012
【００８０】
実施例５
(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-メタノール(14、表２)
メタノール(5ml)中の化合物11(0.081g、0.290ミリモル)の溶液に、NaBH4(0.016g、
0.435ミリモル)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌しついで酢酸で中和した。乾燥残渣が得られるまで溶剤を蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色粉末を単離した。
【００８１】
同一の方法に従って、エステル3-4から下記のアルコールを調製した：
3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロパン-1-オール；
3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロパン-1-オール；
(表２、化合物15-16)。
【００８２】
実施例６
2-ブロモエチル-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン(17、表２)
テトラクロロメタン(５ml)中の化合物５(0.110g、0.415ミリモル)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.259g、1.453ミリモル)と触媒量の(PhCO)2O2を添加した。反応混合物を77℃で３時間加熱し、冷却し、沈殿したスクシンイミドをろ過し、乾燥残渣が得られるまで溶剤を蒸発させ、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色粉末の形の化合物を単離した。
【００８３】
同一の方法に従って、化合物６-10から、下記のブロム誘導体を調製した：
2-ブロモメチル-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモメチル-5-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモメチル-11-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモメチル-5-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
2-ブロモメチル-11-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン；
(表２、化合物18-22)。
【００８４】
2005529867.tif 000013
【００８５】
実施例７
a) ジメチル-[2-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン(I、Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
50％水酸化ナトリウム(3.9ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.718g、
4.984ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロライドと、トルエン(15ml)中のアルコール14(0.100g、0.356ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：353.2 MH+。
【００８６】
b) ジメチル-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン(I、Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
アルコール14(0.070g、0.249ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩
(0.551g、3.486ミリモル)との反応により、無色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：367.2 MH+、389.2MNa+ 。
【００８７】
実施例８
a) ジメチル-{2-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-エチル}-アミン(I；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)
50％水酸化ナトリウム(6.2ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(1.010g、
7.014ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロライド塩酸塩と、トルエン(20ml)中のアルコール15(0.155g、0.501ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：380.9 MH+、402.9MNa+。
【００８８】
b) ジメチル-{3-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-プロピル}-アミン(I；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)
アルコール15(0.155g、0.501ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩
(1.11g、7.014ミリモル)との反応により、黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：395.1 MH+。 
実施例９
a) {2-[3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-エチル}-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2O(CH2)3)
50％水酸化ナトリウム(4.0ml)中の2-ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩(0.653g、
4.536ミリモル)の溶液に、触媒量のベンジルトリエチルアンモニウムクロライドと、トルエン(15ml)中のアルコール16(0.095g、0.324ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：365.0 MH+、386.9 MNa+。
【００８９】
b) {3-[3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)-プロポキシ]-プロピル}-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3O(CH2)3)
アルコール16(0.095g、0.324ミリモル)と3-ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩
(0.720g、4.536ミリモル)との反応により、黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：379.2 MH+。
【００９０】
実施例１０
a） ジメチル-[2-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-アミン(I、Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
50％水酸化ナトリウム(2.5ml)中の2-ジメチルアミノエタノール(0.127g、1.425ミリモル)の溶液に、トルエン(12ml)中のブロマイド17(0.070g、0.204ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：353.0 MH+、374.9 MNa+。
【００９１】
b) ジメチル-[3-(1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-アミン(I、Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
ブロマイド17と3-ジメチルアミノプロパン-1-オールとの反応により、黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：367.3 MH+、389.3 MNa+ 。
【００９２】
実施例１１
a) [2-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
50％水酸化ナトリウム(3.7ml)中の2-ジメチルアミノエタノール(0.190g、2.134ミリモル)の溶液に、トルエン(15ml)中のブロマイド18(0.100g、0.305ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：337.2 MH+、359.1 MNa+。
【００９３】
b) [3-(1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
ブロマイド18と3-ジメチルアミノプロパン-1-オールとの反応により、黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：351.3 MH+、373.3 MNa+ 。
【００９４】
実施例１２
a) [2-(5-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝S、Ｙ＝5-Cl、Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
50％水酸化ナトリウム(2.4ml)中の2-ジメチルアミノエタノール(0.122g、1.370ミリモル)の溶液に、トルエン(12ml)中のブロマイド19(0.074g、0.196ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：386.9 MH+。
【００９５】
b) [3-(5-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝S、Ｙ＝5-Cl、Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
ブロマイド19と3-ジメチルアミノプロパン-1-オールとの反応により、黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：403.1 MH+。
【００９６】
c) [2-(11-クロロ-1-オキサ-8-チア-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
ブロマイド20と2-ジメチルアミノエタノールとの反応により黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：387.0 MH+。
【００９７】
実施例１３
a) [2-(5-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝5-Cl、Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
50％水酸化ナトリウム(2.2ml)中の2-ジメチルアミノエタノール(0.112g、1.253ミリモル)の溶液に、トルエン(10ml)中のブロマイド21(0.065g、0.179ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、激しく攪拌しながら４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で稀釈しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状生成物を単離した。  
MS(m/z；Me0H)：373.0 MH+、395.0 MNa+ 。
【００９８】
b) [3-(5-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-プロピル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝5-Cl、Ｚ＝Ｈ、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)3OCH2)
ブロマイド21と3-ジメチルアミノプロパン-1-オールとの反応により、黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：387.0 MH+、409.0 MNa+。
【００９９】
c) [2-(11-クロロ-1,8-ジオキサ-3-アザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イルメトキシ)-エチル]-ジメチルアミン(I；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｈ、、Ｚ＝11-Cl、Ｒ1＝(CH3)2N(CH2)2OCH2)
ブロマイド22と2-ジメチルアミノエタノールとの反応により黄色油状生成物を得た。  
MS(m/z；Me0H)：373.1 MH+、395.1 MNa+。
【０１００】
原料化合物の調製
方法 Ａ
ジベンゾ[b,f]チエピン-10,11-ジオン モノオキシム
11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10オン(2.0g、8.8ミリモル)を攪拌下、75℃に加熱して、エタノール(36.4ml)中の3M HClに溶解させた。NaN02(0.818g、11.86ミリモル)を最小量の水とエタノール(１ml)に溶解し、調製された溶液をHClのエタノール溶液に添加した。反応混合物を2.5時間加熱しついで冷却しついで10％NaOH溶液で中和した(pH７〜８)。溶剤を一部蒸発させ、沈殿した生成物(緑色結晶)をろ過し、水で洗浄した。
【０１０１】
同様の方法に従って、11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10オンから出発して、ジベンゾ
[b,f]オキセピン-10,11-ジオン モノオキシムを調製した。
【０１０２】
方法 Ｂ
11-アミノ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン 塩酸塩
酢酸(25.8ml)中にジベンゾ[b,f]チエピン-10,11-ジオン モノオキシム(2.06g、8.078ミリモル)を溶解させた溶液を０℃に冷却し、亜鉛(0.792g、12.1ミリモル)を添加した。反応混合物を同一の温度で30分間攪拌し、沈殿をろ過し、酢酸を蒸発、乾固させた。得られた油状物を最小量のエタノールに溶解させ、０℃に冷却し、この温度でHClで酸性化して生成物を沈殿させ、ついでろ過し、エーテルで洗浄した。
【０１０３】
同様の方法に従って、ジベンゾ[b,f]オキセピン-10,11-ジオン モノオキシムから出発して、11-アミノ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン塩酸塩を調製した。
【０１０４】
方法 Ｃ
N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル)-ホルムアミド(III；
Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝Ｈ)
ギ酸(27.2μl；0.721ミリモル)とジクロロメタン(５ml)の懸濁液を０℃に冷却し、アルゴン流下で、ジクロロメタン(10ml)中の11-アミノ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン 塩酸塩(0.200g、0.721ミリモル)の溶液と、トリエチルアミン(50μl；0.357ミリモル)と触媒の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.195g；1.442ミリモル)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩(0.580g；3.028ミリモル)とを添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。反応の完了後、溶剤を蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体生成物を単離した。
【０１０５】
同様の方法に従って、11-アミノ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン 塩酸塩から出発して、N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル)-ホルムアミド(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝Ｈ)を調製した。
【０１０６】
方法 Ｄ
N-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル)-スクシンアミド酸エチルエステル(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝(CH2)2CO2Et)
０℃に冷却したピリジン(640μl)中の11-アミノ-11H-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン塩酸塩(0.159g、0.540ミリモル)の溶液に、クロロホルム(220μl)中のエチル-スクシニル-クロライド(0.098g、0.594ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で更に
2.5時間攪拌し、乾燥残渣が得られるまで溶剤を蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を単離した。
【０１０７】
同様の方法に従って、11-アミノ-11H-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン塩酸塩からN-(11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル)-スクシンアミド酸エチルエステル(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝NH、Ｒ1＝(CH2)2CO2Et)を調製した。
【０１０８】
方法 Ｅ
11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル) 酢酸エステル(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)
酢酸中の酢酸鉛(IV)(3.9g、8.8ミリモル)の溶液に、酢酸(５ml)中の11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン((3.9g、8.8ミリモル)の溶液を添加した。反応混合物を還流下、数時間加熱し、酢酸をヒックマン蒸留装置によってろ過し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、乾燥残渣が得られるまで溶剤を蒸発させた。カラム上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体生成物を単離した。
【０１０９】
同様の方法に従って、
11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン；
8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン；
8-クロロ-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン；
から、
11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル) 酢酸エステル(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)；
2-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-イル) 酢酸エステル
(III；Ｘ＝S、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝2-Cl、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)；
2-クロロ-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-イル) 酢酸エステル(III；Ｘ＝O、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝2-Cl、Ａ＝O、Ｒ1＝CH3)；
を調製した。
【０１１０】
2005529867.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月12日(2004.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式I
2005529867.tif 000027
(式中、
Ｘは、O、S、S(=O)、S(=O)2叉はNRa(Raは水素叉は保護基である)のごときヘテロ原子であり得る；
Ｙ及びＺは、他から独立して、任意の有効炭素原子に連結した１個叉はそれ以上の同一の叉は異なる置換基を表しかつ水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであり得る；
Ｒ1は、水素、C1-C7アルキル、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Et、(CH2)mL(式中、mは１叉は３を表し、LはOH叉はBrを表す)、叉は、式II
2005529867.tif 000028
の置換基を表し、上記式中、Ｒ2及びＲ3は、同時に叉は他から独立して、水素、C1-C4アルキル、アリールを表すか、叉は、Ｎと一緒に、場合により置換されているヘテロサイクル叉はヘテロアリールを表し；mは１〜３の整数を表し；nは０〜３の整数を表し；Ｑ1及びＱ2は、他から独立して、酸素、硫黄、叉は基：
2005529867.tif 000029
を表し、置換基y1及びy2は、他から独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル叉はアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロを表すか、叉は、一緒になって、カルボニル叉はイミノ基を表す；
前記した置換基の全てについて、アリールは、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環と、炭素原子の間の交互の二重結合とを含有する芳香族環叉は融合芳香族環の意義を有する基である；ヘテロアリールは、４〜12個の炭素原子(これらの炭素原子の少なくとも１個はO、S又はNのごときヘテロ原子である)を有する単環又は二環の芳香族基又は部分的に芳香族の基である； ヘテロサイクルは、O、S又はNのごときヘテロ原子の少なくとも１個を含有する５員又は６員の、完全に飽和された又は部分的に飽和されていないヘテロサイクル基である；場合により置換されたヘテロアリール又はヘテロサイクルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、チオール、C1〜C4アルキルチオ、アミノ、N-(C1〜C4)アルキルアミノ、N、N-ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニルであり得る１個又は２個の置換基により置換されているヘテロアリール又はヘテロサイクルである)の化合物及びその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
a) 式Iの化合物については、
式III
2005529867.tif 000030
(式中、Ａは-O-叉は-NH-を表す)の化合物を環化すること；
b) Ｑ1が-O-である式Iの化合物については、
式IV：
2005529867.tif 000031
のアルコールと、式V：
2005529867.tif 000032
(式中、Ｒ4は脱離性基を表す)の化合物とを反応させること；
c) Ｑ1が-O-、-NH-、-S-叉は-C≡C-である式Iの化合物については、
式IVa：
2005529867.tif 000033
(式中、Lは脱離性基を表す)の化合物と、式Va
2005529867.tif 000034
の化合物とを反応させること；
d) Ｑ1がヘテロ原子、-O-、-NH-叉は-S-である式Iの化合物については、
式IVb
2005529867.tif 000035
の化合物と、式V(式中、Ｒ4は脱離性基を表す)の化合物とを反応させること；
e) Ｑ1が-C＝C-である式Iの化合物については、Ｑ1がカルボニルである式IVbの化合物と、リンイリドとを反応させることを特徴とする、式I：
2005529867.tif 000036
(式中、
Ｘは、O、S、S(=O)、S(=O)2叉はNRa(Raは水素叉は保護基である)のごときヘテロ原子であり得る；
Ｙ及びＺは、他から独立して、任意の有効炭素原子に連結した１種叉はそれ以上の同一の叉は異なる置換基を表しかつ水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであり得る；
Ｒ1は、水素、C1-C7アルキル、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Et、(CH2)mL(式中、mは１叉は３を表し、LはOH叉はBrを表す)、叉は、式II
2005529867.tif 000037
の置換基を表し、上記式中、Ｒ2及びＲ3は、同時に叉は他から独立して、水素、C1-C4アルキル、アリールを表すか、叉は、Ｎと一緒に、場合により置換されているヘテロサイクル叉はヘテロアリールを表し；mは１〜３の整数を表し；nは０〜３の整数を表し；Ｑ1及びＱ2は、他から独立して、酸素、硫黄、叉は基：
2005529867.tif 000038
を表し、置換基y1及びy2は、他から独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル叉はアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロを表すか、叉は、一緒になって、カルボニル叉はイミノ基を表す；
前記した置換基の全てについて、アリールは、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環と、炭素原子の間の交互の二重結合とを含有する芳香族環叉は融合芳香族環の意義を有するる基である；ヘテロアリールは、４〜12個の炭素原子(これらの炭素原子の少なくとも１個はO、S又はNのごときヘテロ原子である)を有する単環又は二環の芳香族基又は部分的に芳香族の基の意義を有する基である；ヘテロサイクルは、O、S又はNのごときヘテロ原子の少なくとも１個を含有する５員又は６員の、完全に飽和された又は部分的に飽和されていないヘテロサイクル基である；場合により置換されたヘテロアリール又はヘテロサイクルは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、チオール、C1〜C4アルキルチオ、アミノ、N-(C1〜C4)アルキルアミノ、N、N-ジ-(C1〜C4-アルキル)-アミノ、スルホニル、C1〜C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1〜C4アルキルスルフィニルであり得る１個又は２個の置換基により場合により更に置換されているヘテロアリール又はヘテロサイクルである)の化合物の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、式I
2005529867.tif 000039
(式中、
Ｘは、O、S、S(=O)、S(=O)2叉はNRa(Raは水素叉は保護基である)のごときヘテロ原子であり得る；
Ｙ及びＺは、他から独立して、任意の有効炭素原子に連結した１個叉はそれ以上の同一の叉は異なる置換基を表しかつ水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、ハロ-C1-C4アルキル、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C4アルカノイル、アミノ、アミノ-C1-C4アルキル、N-(C1-C4-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-C4-アルキル)アミノ、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、カルボキシ、C1-C4アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロであり得る；
Ｒ1は、水素、C1-C7アルキル、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Et、(CH2)mL(式中、mは１叉は３を表し、LはOH叉はBrを表す)、叉は、式II
2005529867.tif 000040
の置換基を表し、上記式中、Ｒ2及びＲ3は、同時に叉は他から独立して、水素、C1-C4アルキル、アリールを表すか、叉は、Ｎと一緒に、場合により置換されているヘテロサイクル叉はヘテロアリールを表し；mは１〜３の整数を表し；nは０〜３の整数を表し；Ｑ1及びＱ2は、他から独立して、酸素、硫黄、叉は基：
2005529867.tif 000041
を表し、置換基y1及びy2は、他から独立して、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル叉はアリール、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルカノイル、チオール、C1-C4アルキルチオ、スルホニル、C1-C4アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C4アルキルスルフィニル、シアノ、ニトロを表すか、叉は、一緒になって、カルボニル叉はイミノ基を表す)の化合物及びその薬理学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。a) ＸがS叉はOであり；b) Ｙ及び/叉はＺがＨ、Clであり；c) Ｒ1がH、CH3、CHO、(CH2)2COOH、(CH2)2CO2Etであり；d) Ｒ1が(CH2)mLであり、e) 記号mが１叉は３であり；f) LがOH叉はBrであり；g) Ｒ1が式IIの基であり；h) mが１であり、nが１叉は２であり、Ｑ1がOであり；Ｑ2がCH2であり、Ｒ1及びＲ2がCH3である化合物が好ましい。


【国際調査報告】
2005529867.tif 000042
2005529867.tif 000043