(57)【要約】経口投与のための医薬錠剤の製造方法を開示し、ここで、上記錠剤は、即効性様式及び持続性様式のドラッグデリバリーの両者を組み合わせ、そして水に溶けないか又はわずかしか溶けない即効性薬物を使用し、かつ、上記即効性薬物が持続性薬物と比べて非常にわずかな量で存在する。前記方法は、持続性薬物のコア上の層又はコーティングとして適用される、直径が１０μｍ以下である即効性薬物の粒子の使用を含み、ここで、上記の層又はコーティングは、水性懸濁液か、又は胃液中で急速に崩壊する材料との混合物として薬物を含む固形混合物として適用されるいずれかの薬物粒子自身である。いずれにしても結果は、即効性薬物と持続性薬物の割合における高度の均一性をもち、即効性薬物の不溶性、及び持続性薬物と比べて即効性薬物の比較的に少ない量を考慮すると、均一性を別の方法で達成することは困難である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口摂取によって、実質的に即座の放出により最初の薬物をデリバリーし、及び（摂取から１時間後に、２番目の薬物の少なくとも約４０％が放出されずに残る程度に遅い胃液中への放出速度として規定される）徐放により２番目の薬物をデリバリーし、そして上記最初の薬物が、よくても水に難溶性であり、かつ、上記最初の薬物対上記２番目の薬物の重量比が約０．０１以下：１である医薬錠剤の製造方法であって、以下のステップ：
上記２番目の薬物を固形マトリックス中に分散させて、単位コアを形成し、ここで、上記単位コアは、胃液中に浸ることで、上記２番目の薬物がそこから完全に放出されるまで凝集体（ｃｏｈｅｒｅｎｔ  ｂｏｄｙ）として上記固形マトリックス塊の少なくとも一部を維持しながら徐放によって上記２番目の薬物を放出する；
上記２番目の薬物に対する重量比を達成するために選ばれた一定量の上記最初の薬物を使用して、直径が約１０μｍ以下の上記最初の薬物の粒子の水性懸濁液を上記単位コアの表面に堆積させ；そして
上述の通り堆積させた水性懸濁液から水を蒸発させて、上記単位コアを包み、かつ、上記最初の薬物を含む固形の殻を残す、
を含む前記方法。
【請求項２】
経口摂取によって、実質的に即座の放出により最初の薬物をデリバリーし、及び（摂取から１時間後に、２番目の薬物の少なくとも約４０％が放出されずに残る程度に遅い胃液中への放出速度として規定される）徐放により２番目の薬物をデリバリーし、そして上記最初の薬物が、よくても水に難溶性であり、かつ、上記最初の薬物対上記２番目の薬物の重量比が約０．０１以下：１である医薬錠剤の製造方法であって、以下のステップ：
上記２番目の薬物と最初の固形マトリックスとを混合して、徐放性層を形成し、ここで、上記最初の固形マトリックスは、凝集体へと形成され、そして胃液中に浸された場合に、上記２番目の薬物がそこから完全に放出されるまで凝集体として上記最初の固形マトリックス塊の少なくとも一部を維持しながら徐放によって上記２番目の薬物を放出する物質である；そして
直径が約１０μｍ以下である上記最初の薬物の粒子と、胃液中に浸ることによって即座に個々のマトリックス粒子に分かれる物質である２番目の固形マトリックスの粒子とを混合して、多層錠剤として上記徐放性層に接した即効性層を形成する、ここで、上記重量比を達成するために選ばれた量の上記最初の薬物及び上記２番目の薬物を使用する、
を含む前記方法。
【請求項３】
前記最初の薬物の粒子が、直径約０．３μｍ〜約１０μｍである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記最初の薬物が、３７℃において水中、２重量％未満の溶解度を有する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
前記最初の薬物がスルホニル尿素であり、かつ、前記２番目の薬物が、塩酸メトホルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロピジン、アモキシシリン、セフロキシム・アクセチル、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキシチン、シプロフロキサシン、ガンシクロビル、ブプロピン、リシノプリル、セファクロール、シプロフロキサシン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、シクロスポリン、ジゴキシン、パクリタキセル、鉄塩、トピラメート及びケトコナゾールから成る群のメンバーである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記最初の薬物が、グリメピリド、グリブリド及びグリピジドから成る群から選ばれるスルホニル尿素であり、かつ、前記２番目の薬物が塩酸メトホルミンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記最初の薬物がグリメピリドであり、かつ、前記２番目の薬物が塩酸メトホルミンである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記固形マトリックスが、ポリ（エチレン・オキサイド）、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、及びポリ（エチレン・オキサイド）とヒドロキシプロピル・メチル・セルロースの組み合わせ物から成る群から選ばれるメンバーである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
前記水性懸濁液がその中に溶解した懸濁化剤を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記２番目の固形マトリックスが、ラクトース、微細結晶性セルロース、及びラクトースと微細結晶性セルロースの組み合わせ物から成る群から選ばれるメンバーである、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
１．本発明の分野
本願発明は、薬理学の分野にあって、特定の速度で患者に薬物をデリバリーするように設計された薬物剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．先行技術の説明
ある薬理学的療法は、逐次的な様式の薬物投与を必要とするか、又はそれによって恩恵を受ける。これは患者が所定のタイム・スケジュールに従って投与計画によってなされ得るが、しかし患者の不服従のために、スケジュールの綿密な厳守には医療専門家の手助けをしばしば必要とする。同じ薬物か又は２種類の異なる薬物のいずれでも、例えば即座にではあるが急速に低下する高レベルの投与量と、長期の低レベル又は中程度のレベルの投与量とを組み合わせたようなたった２種類の投与量しか関与しないような療法であっても、個人にとって迷惑となり、又は個人が別々の単位剤形を摂取するように求められれば、維持することは面倒になりうる。そのため、両方の機能を１つの剤形に組み合わせた、ある薬剤が開発された。これは、前記療法を簡単にして、不適当な投与の可能性を減少させるか又は取り除いた。
【０００３】
即効性を持続性と組み合わせるために設計された多くの単位剤形は、錠剤の異なる層中への薬物の配置によってか、あるいは一方の薬物を、他方の薬物を含むゆっくりと溶解するか又は膨潤し得るコアの表面上に、速く溶解するか又は速く分散するコーティング中に配置することによってそのようになる。その高い初期放出濃度及び低下の速い速度によって、即効性薬物は持続性薬物よりずっと少量でしばしば提供される。従って、剤形の即効性部分は、非常に薄い層又はコーティング、あるいは持続性部分の薬物に比べ非常に低濃度の薬物による層又はコーティングのいずれかである。例えば、即効性向け薬物の量は、持続性向け薬物の量の１／１００以下であるような剤形を設計することが珍しくない。
【０００４】
即効性薬物と放出制御性薬物の量におけるこの大きな不均衡は、製造、特に毎錠剤毎錠剤の均一性の達成における問題を生じる。薬物の量又は濃度が非常に低い場合、均一な即効性コーティング又は層の均一な薬物含量を達成することは困難である。即効性部分中の薬物が水中でわずかな溶解度しか、又は全く溶解度をもたないとき、前記問題は悪化する。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の概要
薬物が持続原理でそれから放出されるコア、並びに薬物が即効性原理でそれから放出されるコーティング又は層を含む剤形が、たとえ即効性部分の薬物が溶けないか又は水にわずかしか溶けないとしても、即効性部分における高度な均一性を提供するやり方によって作製しうることをここで発見した。これは、即効性コーティング又は層中の薬物粒径を１０μｍ以下に制限することによって達成される。前記コーティング又は層は、水性懸濁液として適用されるか又は胃液中で急速に崩壊する固形材料中に組み込んだ薬物粒子を含む固形組成物として適用される粒子自体である。いずれの混合物も持続性薬物のコア又は凝集塊上にコーティング又は層として適用され得る。水性懸濁液がコーティングとして使用及び適用されるとき、懸濁化剤、結合剤、又はその両方が前記手順を改善するために含まれることができ、そしてどちらのケースにおいても、製造工程を容易にするために他の賦形剤を含むことができる。
これら及び他の機能についての詳細、利点、及び本発明の態様は、以下に続く説明から明らかである。
【０００６】
本発明の詳細な説明及び好ましい態様
本願発明の剤形は、経口摂取のために設計され、そして上記剤形の持続性剤形部分は、好ましくは少なくとも１時間、好ましくは数時間の間にわたりその薬物を消化器系に絶えずデリバリーするものである。前記薬物は、マトリックス中、又は医薬として不活性な固体による支持体中に保持され、そして制御されたデリバリー速度は、胃液がマトリックスに染み込み、そして薬物を浸出することができるマトリックスを使用することによって（すなわち、上記薬物が浸透液中にゆっくり溶けるように、上記薬物がマトリックスから外に拡散させる）か、又は上記薬物を胃液にさらすためにゆっくりと溶けるか又は侵食されるマトリックスか、あるいはこの両方を一度に行うものによって達成されることができる。好ましくは、前記デリバリー速度は、少なくとも約４０％、より好ましくは少なくとも約６０％、そして最も好ましくは少なくとも約８０％の薬物が経口摂取後１時間放出されない程度に遅い。一般に、薬物は約１０時間以内、そして好ましくは約８時間以内に実質的に全て放出され、かつ、大抵の場合において、全ての薬物が放出されるまで、薬物を保持しているマトリックスは実質的に原型を保ったままである。この意味において、「実質的に原型を保つ」は、マトリックスが溶けずに又は断片に崩壊することなくそのサイズ及び形状を保つことを意味する。
【０００７】
前記剤形の即効性部分は、単位持続性コアの表面全体の上に適用されるか又は堆積されるコーティングか、あるいは２以上の層から成る錠剤の単一層、すなわち持続性部分以外の１層である。即効性層からの薬物の急速な放出は、当該技術分野で知られる様々な方法のいずれかによって達成される。一例は、その薄さが胃液を速く染み込ませ、薬物の速い浸出を可能にする長所による非常に薄い層又はコーティングの使用である。他の例は、胃液中で容易に溶け、材料が溶けるときに上記薬物を放出する支持結合剤又は他の不活性な材料を含む混合物中に薬物を組み込むことによる。３つ目は、小さい粒子として流体中に急速に分散する材料及び薬物の両者を伴う、胃液との接触で容易に崩壊する支持結合剤又は他の不活性な材料の使用である。容易に崩壊し、そして分散する材料の例は、ラクトース及び微細結晶性セルロースである。懸濁化剤と結合剤の例は、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロースである。
【０００８】
本願発明の剤形は、同じ薬物が即効性部分と持続性部分の両方に使用されるもの、並びに一方の薬物が即効性放出のために処方され、かつ、最初のものとは別の他の薬物が持続性放出のために処方されるものを含む。本願発明は、特にその中の即効性薬物がよくても水に難溶性である、すなわち難溶性であるか又は水に不溶性であるのに対して、持続性薬物があらゆるレベルの溶解度でもありうる剤形に向けられる。前記即効性薬物は、剤形が有機溶剤を使用することなく準備される時、剤形の準備の間、固形粒子のままでいる程度に低い溶解度をもつ。それが使用される時、唯一の分散媒質は、水又は他の成分を含む水溶液である。本明細書中に使用されるとき、用語「よくても難溶性である」は、３７℃の水中で、すなわち一般に２重量％未満、好ましくは０．５重量％未満の溶解度を有する薬物を意味する。本願発明の実施に使用される薬物の粒径は、直径約１０μｍ以下、好ましくは直径約０．３μｍ〜約１０μｍの範囲内、そして最も好ましくは直径約１μｍ〜約５μｍの範囲内である。
【０００９】
よって、即効性薬物は、医薬製剤技術分野で知られているコーティング技術、例えばスプレー、パン・コーティングなどによって達成される沈着により放出制御性薬物の単位コア上に懸濁液として堆積させるか、又は薬物を結合マトリックス粒子と混合して、放出制御性薬物の前もって形成された層の上に押し付けて、層をもつ錠剤を形成することができる。どちらの場合でも、即効性コーティング又は層は経口摂取後、錠剤の残留物から比較的に速やかに分離し、残留物を原型のまま残す。即効性薬物対持続性薬物の重量比は、約０．０１未満：１、好ましくは約０．００１：１〜約０．０１：１である。
【００１０】
本発明のある好ましい態様において、錠剤の放出制御性部分の支持マトリックスは、その対象が食後又は「摂食」モードとも呼ばれる消化状態にある間、胃液との接触により胃の中での保持を促進するのに十分に大きなサイズに膨潤する材料である。これは、胃の胃十二指腸運動活性のそれらの独特なパターンによって異なる２種類のモードの一方である。前記「摂食」モードは、食物の経口摂取によって誘発されて、上部胃腸（ＧＩ）管の運動パターンの迅速化、及び著しい変化によって始まる。前記変化は、胃が受ける狭窄の振幅の減少、及び部分的に閉じられた状態への幽門開放の減少から成る。その結果として、液体と小さい粒子は部分的に開いた幽門を通過することができ一方で、幽門より大きな未消化粒子は残されて（ｒｅｔｒｏｐｅｌｌｅｄ）、胃の中に保持されるふるい掛け過程である。この過程は、サイズが約１ｃｍより大きな粒子を胃の中に約４〜６時間保持させる。従って、本発明のこれらの態様における放出制御性マトリックスは、胃の中に残されて、それによって保持されるのに十分に大きなサイズに膨潤し、腸より胃で薬物の持続性放出を生じさせるものとして選ばれる。
【００１１】
胃の中での滞留時間を延ばすであろうサイズまで膨潤する経口剤形の開示は、米国特許番号第５，００７，７９０号（「徐放性経口薬物剤形」；発明者Ｓｈｅｌｌ；１９９１年４月１６日）：同第５，５８２，８３７号（「アルキル置換セルロース・ベースの徐放性経口薬物剤形」；発明者Ｓｈｅｌｌ；１９９６年１２月１０日）：同第５，９７２，３８９号（「難溶性薬物と不溶物の放出制御のための胃内保持型経口薬物剤形」；発明者Ｓｈｅｌｌら；１９９９年１０月２６日）：国際（ＰＣＴ）特許出願ＷＯ９８／５５１０７（「高度に溶解性の薬物の放出制御のための胃内保持型経口薬物剤形」）；発明者Ｓｈｅｌｌら；公開日１９９８年１２月１０日）：米国特許出願公開番号ＵＳ２００１／００１８７０７Ａ１（「摂食モード間の胃内薬物放出の継続時間の延長」）；発明者Ｓｈｅｌｌら；公開日２００１年８月３０日：及び国際（ＰＣＴ）特許出願ＷＯ９６／２６７１８（「放出制御性錠剤」；発明者Ｋｉｍ；公開日１９９６年９月６日）中に見出される。この段落で引用された文書の各々の全体を本明細書中に援用する。
【００１２】
一般的に、膨潤し得るマトリックスは、水で膨潤し得る重合体の結合剤を含み、そして好適な重合体は無毒で、水の吸収膨潤によって寸法に制限されない様式で膨潤し、そして長期間にわたって徐々に薬物を放出するものである。この記載を満たしている重合体の例は、以下の：
これだけに制限されることなく、ヒドロキシメチル・セルロース、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース及び微細結晶性セルロースを含むセルロース重合体とその誘導体、
多糖とその誘導体、
ポリアルキレン・オキシド、
ポリエチレングリコール、
キトサン、
ポリ（ビニル・アルコール）、
キサンタンゴム、
無水マレイン酸共重合体、
ポリ（ビニル・ピロリドン）、
スターチとスターチ・ベースの重合体、
マルトデキストリン、
ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、
ポリ（エチレンイミン）、
ポリウレタン・ヒドロゲル、
架橋ポリアクリル酸とその誘導体、
を含む。
【００１３】
さらなる例は、ブロック共重合体とグラフト重合体を含む、先に列挙された重合体の共重合体である。共重合体の特定の例は、米国ミシガン州ワイアンドットのＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｄｉｖ．，から入手可能なポリエチレン・オキシド−ポリプロピレン・オキシド・ブロック共重合体である、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）とＴＥＣＴＯＮＩＣ（登録商標）である。さらなる例は、商業的に「Ｓｕｐｅｒ  Ｓｌｕｒｐｅｒ（登録商標）」として知られている、米国イリノイ州ブルーミントンのＩｌｌｉｎｏｉｓ  Ｃｏｒｎ  Ｇｒｏｗｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎから入手可能である、加水分解スターチ・ポリアクリロニトリル・グラフト共重合体である。
【００１４】
特に好ましい重合体は、ポリ（エチレン・オキサイド）、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、及びポリ（エチレン・オキサイド）とヒドロキシプロピル・メチル・セルロースの組み合わせ物である。
【００１５】
先に示されるように、本発明の剤形は、摂食モード（ｆｅｄ  ｍｏｄｅ）か断食モード（ｆａｓｔｉｎｇ  ｍｏｄｅ）にある対象に投与された時に有用性を見出す。広範囲のより小さい剤形サイズを保持することによって胃内保持を促進するさらなる手段としての役割をもつ、摂食モードにおいて生じる幽門開放の狭窄のため、摂食モード間の投与が好ましい。
【００１６】
摂食モードは食物の摂食によって通常誘発されるが、この点に関して食事のそれと同様の又は類似した効果を有する薬物の投与によって薬理学的に誘発することもできる。これらの摂食モードを誘発する薬剤は、別々に投与されるか、又はそれらはその剤形中に若しくは外側の即効性コーティング中に分散した成分として剤形に含まれる。薬理学的な摂食モード誘発剤の例は、１９９９年１１月２日出願の、「胃への促進された薬物投与のための摂食モードの薬理学的誘発」と題された、発明者、Ｍａｒｋｅｙ、Ｓｈｅｌｌ及びＢｅｒｎｅｒによる、同時係属米国特許出願番号第０９／４３２，８８１号中に開示されている。前記文献の内容を本明細書中に援用する。
【００１７】
錠剤のサイズ、形状及び大きさは、本発明にとってさほど重要ではなく、態様において、膨潤し得るマトリックスが使用される場合、前記錠剤が膨潤によって摂食モードの間、胃で保持される大きさに達する十分な大きさであるようにそれが提供される。前記錠剤は、円形であるか又は細長いかもしれない。細長い錠剤は、長さが１８〜２２ｍｍ、幅が６．５〜１０ｍｍ、そして高さが６．２〜７．５ｍｍである。特定の例は、長さが２０ｍｍ、幅が６．７ｍｍ、そして高さが６．４ｍｍのものである。この場合もやはり、これらは単なる例であり；形状及びサイズは大幅に変えられることができる。
【００１８】
本願発明による錠剤は、医薬製剤業界で周知の伝統的な混合、粉砕、及び打錠技術によって準備されうる。前記放出制御性部分は、例えばロータリー式打錠圧縮装置に備えられたパンチ及びダイによる直接圧縮、射出又は圧縮成形、圧縮前の造粒、あるいはペースト剤を形成し、そして上記ペースト剤を鋳型の中に押出すか又は押出したものを短く切断することによって加工されうる。前記即効性部分は、スプレー、ディッピング又はパンコーティングによって放出制御性部分上のコーティングとして、又は放出制御性部分と同じやり方による打錠又は圧縮による追加の層として適用されることができる。
【００１９】
錠剤が直接圧縮によって作製される時、潤滑剤の添加が助けとなり、それは粉末の流れを促進し、かつ、圧力を取り除く時に錠剤のキャッピング（錠剤の一部が折れて取れること）を防ぐためにしばしば重要である。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（粉末ミックス中、０．２５重量％〜３重量％、好ましくは約１重量％未満の濃度で）、及び硬化植物油（好ましく約１重量％〜５重量％の、最も好ましくは約２重量％の、ステアリン酸及びパルチミン酸の硬化及び精製トリグリセリド）である。追加の賦形剤は、粉末の流動性、錠剤の堅さ、及び錠剤のもろさのために、そしてダイの壁面への付着を減らすために加えられうる。
【００２０】
前記錠剤の放出制御性部分の中に含まれる薬物は、経口投与に好適であり、かつ、有益な生物学的な効果、好ましくは病気若しくは異常な生理学的状態の治療における治療的効果を有する化合物、錯体、又は組成物である。前記薬物は、全て水若しくは水性媒質における溶解度に関して、高い溶解度の薬物であるか、あるいは難溶性か又は不溶性の薬物である。高い溶解度の薬物の例は、塩酸メトホルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、リシノプリル、ラクトビオン酸エリスロマイシン、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロピジン、バクロフェン、アモキシシリン、セフロキシム・アクセチル、セファクロール、クリンダマイシン、レボドパ、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキシチン、ブプロピン、塩化カリウム、及びアンピシリン・エステルである。
【００２１】
低い溶解度の薬物の例は、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、チアンフェニコール、シプロフロキサシン、炭酸カルシウム、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、アシクロビル、ガンシクロビル、シクロスポリン、ジゴキシン、パクリタキセル、鉄塩、トピラメート、ケトコナゾール、並びにスルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリブリド及びグリピジドである。使用に好適な他の薬物は、当業者に明白である。本願発明は、抗生物質及びアンギオテンシン変換阻害薬、特にリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル及びべナゼプリルに関して関心が極めて高い。特に好ましい薬物群は、リシノプリル、アシクロビル、塩酸メトホルミン、バクロフェン、シプロフロキサシン、フロセミド、シクロスポリン、塩酸セルトラリン、及び炭酸カルシウムである。前記錠剤の即効性部分に含まれる薬物は、先に列挙したもののような難溶性か又は不溶性の薬物である。関心が極めて高い組み合わせは、制御放出性部分中の塩酸メトホルミンと、即効性部分中のスルホニル尿素、例えばグリメピリド、グリブリド又はグリピジドである。塩酸メトホルミンと、グリメピリドが特に好ましい。
以下の実施例は、例証のためだけに提供され、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【００２２】
５００ｍｇの塩酸メトホルミンと、２．１０ｍｇのグリメピリドを含む錠剤を、以下の手順で作製した。
【００２３】
５００ｍｇの塩酸メトホルミン、並びにヒドロキシプロピル・メチル・セルロースとポリ（エチレンオキサイド）を重量でほぼ同じ割合含むマトリックスを含み、１０００ｍｇの錠剤を形成した、予備成形した塩酸メトホルミン錠剤を使用した。次に、全て重量で７１５の割合の純水中に４の割合のポリソルベート８０（ポリエチレン・ソルビタン・モノオレアート）を溶かすことによって溶液を準備した。次に、微粒子の形態のグリメピリドをポリソルベート８０溶液中に懸濁させ（重量で１．６０の割合、２〜４μｍの直径の粒径）、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ−１−１９０２５−Ａ  Clear（ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，ＷｅｓｔＰｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡから入手可能）を重量で８０の割合加えた。前記錠剤の重量が１１．２％増えるまで、得られた懸濁液を５ｇ／分の速度で塩酸メトホルミン錠剤上にスプレーした。
【００２４】
前述のものは本来例証のために提供される。追加の薬物が含まれうること、並びに形状、成分、添加剤、割合、処方方法、及び本明細書中に記載された他の指標が本発明の本質及び範囲から逸脱することなくさらに修飾されうるか又は様々な方法で代替されうることは当業者にとって容易に明白であろう。
【国際調査報告】
2005521674.tif 000002
2005521674.tif 000003