(57)【要約】カベルゴリンの結晶性Ｉ型を製造する方法であって、沈殿溶媒としてヘプタンを用いたＶ型の製造、およびカベルゴリンの結晶性Ｉ型へのその排他的変換を含む方法。Ｖ型のためのトルエン・ヘプタン溶媒系からの本結晶化法は、トルエン・カベルゴリンコンセントレートの冷ヘプタンへの「逆添加」を含む。
2005529856.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
図２の粉末ＸＲＤパターンを有するカベルゴリンのトルエン溶媒和化合物Ｖ型の「逆添加（reverse addition）」による製造、およびカベルゴリンの結晶性Ｉ型へのその変換を含む、カベルゴリンの結晶性Ｉ型を製造する方法。
【請求項２】
逆添加が、冷ヘプタンへのトルエン・カベルゴリンコンセントレートの添加である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トルエン溶媒和化合物Ｖ型の製造が、
未精製カベルゴリン、またはＩ型結晶を含めたカベルゴリン結晶形を含有する任意の混合物を、適当な量のトルエン中に室温で溶解させ；得られたコンセントレートを冷ヘプタンに−１０℃未満の温度で加え；ヘプタンが入っている容器を撹拌しながら−１０℃未満の温度で保持し；そして全てのコンセントレートが２時間未満で加えられないよう、冷ヘプタンへのカベルゴリンコンセントレートの断続的添加速度を調節し；得られた固体カベルゴリン含有溶液を撹拌し；そして得られた溶媒和化合物Ｖ型を、脱溶媒和および乾燥工程によってカベルゴリンＩ型に変換する；
ことを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
適当な量のトルエンが、１グラムのカベルゴリンにつき２．５ｇ〜４．０ｇのトルエンである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
適当な量のトルエンが、１グラムのカベルゴリンにつき約３．５ｇのトルエンである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
−１０℃未満の温度で３日以下の間、固体カベルゴリン含有溶液を撹拌する請求項２に記載の方法。
【請求項７】
得られたゲルを、冷ヘプタンで急冷する請求項２に記載の方法。
【請求項８】
最終乾燥を、溶媒和化合物Ｖ型の固体を加熱すること、該固体を取り囲んでいる周囲圧力を減少させること、またはそれらの組合せによって行う請求項２に記載の方法。
【請求項９】
未精製カベルゴリン、またはＩ型結晶を含めたカベルゴリン結晶形を含有する任意の混合物を、適当な量のトルエン中に室温で溶解させ；得られたコンセントレートを冷ヘプタンに−１０℃未満の温度で加え；ヘプタンが入っている容器を撹拌しながら−１０℃未満の温度で保持し；そして全てのコンセントレートが２時間未満で加えられないよう、冷ヘプタンへのカベルゴリンコンセントレートの断続的添加速度を調節し；得られた固体カベルゴリン含有溶液を撹拌し；そして得られたカベルゴリン溶媒和化合物Ｖ型を集める；ことを含む、図１の粉末ＸＲＤパターンを有するカベルゴリンの溶媒和化合物Ｖ型を製造する方法。
【請求項１０】
Ｖ型またはＩ型の結晶を、純ヘプタン中で、適度に撹拌しながら４５℃〜６０℃の温度で４時間〜２０時間懸濁させることを含む、
検出可能な量の非晶質カベルゴリンが存在することなく結晶性Ｉ型または結晶性Ｖ型を製造する方法。
【請求項１１】
きわめて少量のトルエンを、Ｖ型またはＩ型の結晶のヘプタン中懸濁液に更に加えることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
カベルゴリン（cabergoline）は、Ｄ２ドーパミン受容体と相互作用するエルゴリン誘導体であり、種々の有用な薬学的活性を有するので、それは、過プロラクチン血症、中枢神経系障害（ＣＮＳ）および他の関連疾患の処置に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
カベルゴリンは、ＵＳ４，５２６，８９２号に記載され請求の範囲に記載されている１（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素の総称である。カベルゴリン分子の合成は、Eur. J. Med. Chem., 24,421,(1989) およびＧＢ−２，１０３，６０３−Ｂ号にも報告されている。
【０００３】
カベルゴリンＩ型は、カベルゴリンのように、プロラクチンに関して有意の阻害作用を示し、異常なプロラクチンレベルに関連した病理学的状態を有する患者を処置することを可能にする治療的性質を有するので、ヒトおよび／または獣医学において有用である。カベルゴリンは、可逆性閉塞性気道疾患の処置に、眼内圧を調節するのに、および緑内障の処置に、単独でまたは組合せで活性でもある。獣医学の分野では、抗プロラクチン薬としておよび脊椎動物の増殖を急激に減少させる場合にも用いられる。カベルゴリンのいくつかの用途は、例えば、ＷＯ９９／４８４８４号、ＷＯ９９／３６０９５号、ＵＳ５７０５５１０号、ＷＯ９５／０５１７６号、ＥＰ０４０，３２５号に記載されている。カベルゴリンＩ型は、パーキンソン病（ＰＤ）、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）および多系統萎縮（ＭＳＡ）のような疾患の処置に特に有用である。
【０００４】
カベルゴリンの溶媒和の形ではなく無水物である結晶性カベルゴリンＩ型は、最初は、Il Farmaco, 50(3),175-178(1995) に記載のように、ジエチルエーテルからの結晶化によって製造された。
【０００５】
カベルゴリンの結晶性Ｉ型を、トルエン溶媒和化合物Ｖ型を経て製造する別の方法は、ＷＯ０１／７０７４０号に記載された。この方法による収率は、典型的には、約６０％である。かさむ費用を下げる目的には、カベルゴリンの結晶性Ｉ型の工業生産の収率を改善すること、および、大規模製造の際のＶ型の脱溶媒和プロフィールを一層容易に調節することが大いに望まれる。したがって、本発明の目的は、これまで用いられたことのない有機溶媒系を用いて、きわめて純粋なカベルゴリンＩ型を得ることである。結晶性Ｉ型のきわめて純粋なカベルゴリンを９０％を超える収率で効率よく製造することは、工業的費用および環境上の問題に関して利点を与える。更に、得られたＶ型について、Ｉ型の単離に向けた異なった独特の望ましい脱溶媒和挙動を発見した。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、カベルゴリンの結晶性Ｉ型を製造する新しい方法に関する。
本発明の方法は、沈殿溶媒としてヘプタンを用いたＶ型の製造、およびカベルゴリンの結晶性Ｉ型へのその排他的変換を含む。Ｖ型のためのトルエン・ヘプタン溶媒系からの本結晶化法は、冷ヘプタンへのトルエン・カベルゴリンコンセントレートの「逆添加」を含む。
【０００７】
第二の側面において、本発明は、速度論支配において初期非晶質沈殿物のＶ型への相変換を経てカベルゴリンの溶媒和した純粋な結晶性Ｖ型を製造する新しい方法を提供し、第三の側面においてカベルゴリンの溶媒和した結晶性Ｖ型から、オーブン中での脱溶媒和の前にＶ型を洗浄するのに適した溶媒としてのヘプタンの使用に基づいて、カベルゴリンの純粋な結晶性Ｉ型を製造する方法を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明により、Ｉ型は、粗材料から出発する「逆添加」法によって容易に製造することができる。このための機序は、非晶質カベルゴリンの沈殿後、結晶化工程中のＶ型への相変換を含む。この経路の結果、逆添加を経て得られたＶ型が、先行技術に記載されたトルエン・ジエチルエーテルより得られたＶ型より高い自由エネルギーを有する。これは、この新しい方法によって得られたＶ型について異なった脱溶媒和挙動を生じ、Ｉ型への調節された転換に一層役立つことが判っている。濾過後の洗浄溶媒としてのヘプタンの使用も、湿潤ケーキのトルエン含量の減少に役立ち、これにより、脱溶媒和および乾燥工程におけるＶ型のＩ型への調節された脱溶媒和が容易になる。
【０００９】
したがって、結晶性カベルゴリンＶ型のＩ型への変換方法も提供する。
「逆添加」結晶化手順は、速度論支配において引き続きＶ型に相変換する非晶質固体の沈殿を伴うので、非晶質カベルゴリンとＶ型の混合物をもたらすことがありうる。その非晶質含量は、脱溶媒和および乾燥工程中に減少しない場合もある。したがって、混合物を生じたとしても、Ｖ型かまたはＩ型の中間体の非晶質含量を減少させる方法を更に提供する。
【００１０】
結晶性カベルゴリンＩ型を製造する本発明の方法は、トルエン／ヘプタン混合物からの結晶化を特徴とする。ヘキサンも、ヘプタンの代わりに用いることができる。しかしながら、ヘプタンは、医薬用途により良く適合しているその毒物学的性質について好適である。
【００１１】
その方法は、Eur. J. Med. Chem., 24,421,(1989) に記載の合成によって油状物として得られた未精製の最終カベルゴリン、または前述の参考文献に記載の手順により得られたＩ型結晶を含めたカベルゴリンの結晶形を含有する任意の混合物を、適当な量のトルエン中に、好ましくは、１ｇのカベルゴリンにつき２．５〜４．０ｇの量のトルエン中に、より好ましくは、１ｇのカベルゴリンにつき約３．５ｇのトルエン中に室温で溶解させることを含む。
【００１２】
得られたコンセントレートを、冷ヘプタンに−１０℃未満の温度で加え、好ましくは、１グラムのカベルゴリンにつき約１０〜２０ｇのヘプタンが存在するようにする。カベルゴリンコンセントレートの添加中に、ヘプタンが入っている容器を−１０℃未満の温度で撹拌しながら保持し、、全てのコンセントレートが２時間未満で加えられないよう、冷ヘプタンへのカベルゴリンコンセントレートの断続的添加速度を調節する。カベルゴリンコンセントレートの小滴ごとの添加で、固体カベルゴリンが形成する。
【００１３】
しかしながら、これら固体の初期状態は、本質的に非晶質であり、それは、本発明の目的について、結晶に類似した三次元の長距離秩序を欠いた固体形として定義される。この長距離秩序の欠如は、Ｘ線粉末回折分析によって最も良く捕捉される。Ｘ線粉末回折分析は、結晶相をキャラクタライズすること、そして、結晶質と混合した少量の非晶質固体を検出することに最も良く適合しうるが、偏光顕微鏡検査法を用いても、その試料が非晶質であるか結晶性であるかを当業者が速やかに決定することができる。
【００１４】
非晶質カベルゴリンのスラリーを、−１０℃未満の温度で３日以下の間、好ましくは、最低でも４８時間撹拌して、それら固体を結晶性Ｖ型に相変換する。
これら条件下においてＶ型を得、それを、一般的な手順、例えば、減圧下の濾過または遠心濾過の後、それら固体を、好ましくは、１グラムのカベルゴリンに５ｍＬの純ヘプタンで洗浄し、トルエン溶媒和化合物Ｖ型のモル組成を超える有意の量の過剰トルエンを含めた残留母液を除去することによって回収することができる。これは、Ｉ型にするためのその後の脱溶媒和および乾燥工程を容易にする。
【００１５】
Ｉ型結晶は、Ｖ型結晶に、相変換のためのおよび残留トルエンを医薬用途に許容しうるレベルにするための脱溶媒和および乾燥工程を施すことによって得られる。これは、それら固体を加熱すること、固体を取り囲んでいる周囲圧力を減少させること、またはそれらの組合せなどの任意の適当な手段によって行うことができるが、これらに制限されるわけではない。乾燥圧力および乾燥時間は、狭い範囲で臨界的ではない（not narrowly critical）。乾燥圧力は、好ましくは、約１０１ｋＰａまたはそれ未満である。しかしながら、乾燥圧力が減少するにつれて、乾燥を行うことができる温度および／または乾燥時間は同様に減少する。
【００１６】
トルエンのような高沸点溶媒で湿潤した固体では特に、真空下の乾燥によって、使用する乾燥温度を低くすることが出来る。圧力および温度の最適な組合せは、通常は、トルエンについての蒸気圧対温度ダイヤグラムおよび乾燥機の設計に関連した作業因子より決定される。乾燥時間は、Ｖ型のＩ型への相変換を可能にし、そしてトルエンのレベルを薬学的に許容しうるレベルに減少させるのに充分であることだけを必要とする。オーブン中のように、固体を加熱して溶媒を除去する場合、好ましくは、約１５０℃以下の温度を選択する。
【００１７】
上述のように、逆添加法によって得られたＶ型結晶および引き続き乾燥工程後に得られたＩ型結晶は、若干の非晶質カベルゴリンを含有することがありうる。そのレベルは、Ｖ型またはＩ型結晶を、適度に撹拌しながら、純ヘプタン、好ましくは、１グラムのカベルゴリンにつき２０ｇのヘプタン中に４５℃〜６０℃の温度で約４〜２０時間、好ましくは、４５℃で約２４時間懸濁させることによって、粉末Ｘ線回折法の典型的な検出限界未満に減少させることができる。そのスラリーに、きわめて少量のトルエンを更に加え、非晶質カベルゴリンの結晶性カベルゴリンへの変換を更に促進することができる。
【００１８】
非晶形含量の減少は、当該技術分野において周知の他の「蒸気に基づく（vapor-based）」方法によって得ることもできる。
【００１９】
本発明の方法によって製造されたカベルゴリンのＩ型結晶は、好ましくは、ＷＯ０１／７０７４０号に記載の経路についての約６０％と比較して、９０％ｗ／ｗを超える収率において＞９５％、より好ましくは、＞９８％の多形純度を有する。
【００２０】
キャラクタリゼーション
Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）を用いて、カベルゴリンの溶媒和Ｖ型およびＩ型をキャラクタライズした。
【００２１】
Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折は、Siemens Ｄ５０００粉末回折計かまたは Inel 多目的回折計を用いて行った。Siemens Ｄ５０００粉末回折計については、生データを、２〜５０の２θ（２シータ）値について、０．０２０のステップおよび２秒のステップ時間で測定した。Inel 多目的回折計については、試料をアルミニウム製試料ホルダー中に入れ、生データを、全ての２θ値において同時に１０００秒間集めた。
【００２２】
Ｘ線粉末回折でのピーク位置は、その格子パラメーターによって規定される結晶形内の三次元の長距離秩序を反映し、ある与えられた固体形について同じであるべきであるが、相対ピーク強度は、内部秩序または構造を反映しているだけではないということは、述べる価値がある。相対強度は、同じ形の結晶の外形の相違などの属性によって影響されることがありうるし、ある与えられた形の結晶化に適切な処理条件によって変更されうる。
【００２３】
更に、Ｘ線回折分析前の試料調製も、同じ固体形に相対強度の相違をもたらすことがありうる。
【００２４】
実施例２によって得られたカベルゴリンＩ型の、Inel 多目的回折計によって得られたＸ線粉末回折パターン（図２）は、次の表Ｉに示される特徴的なピークを有する結晶構造を示す。表Ｉのピーク強度％は、図２に示されるＩ型のＸ線粉末回折図形のベースラインの丘（Ｉ型と混合した若干の非晶質カベルゴリンを反映している）について補正後に計算する。
【００２５】
【表１】
2005529856.tif 000003
【００２６】
実施例１によって得られ、ＷＯ０１／７０７４０号にも記載されているカベルゴリンの既知のトルエン溶媒和Ｖ型についてのＸ線粉末回折図形（図１）は、次の表IIに示される特徴的なピークを有する結晶構造を有する。表IIのピーク強度％は、図１のＶ型のＸ線粉末回折パターンのベースラインの丘（Ｖ型と混合した若干の非晶質カベルゴリンを反映している）について補正後に計算する。
【００２７】
【表２】
2005529856.tif 000004
【００２８】
実施例１によって製造されたＶ型のＩ型への脱溶媒和および相転換挙動を、１．５０ｇのＶ型試料を、４３℃および９４．８ｋＰａ真空で４８時間操作される真空オーブン中の結晶化皿に入れることによって研究した。この乾燥相を、５７℃および９４．８ｋＰａ真空で２４時間続けた。試料を、Ｘ線粉末回折分析のために２４時間毎に抜き取った。図４は、これら任意に選択された条件下の時間分解挙動（time resolved behaviour）を示している。そのデータは、実施例１によって得られたＶ型が、２４時間以内にＩ型（９．８７０度および１８．７０７度の２θピークを特徴とする）に変換し始め、その転換が７２時間以内に完了したということを示している。
【００２９】
Ｘ線粉末回折分析は、実施例１および２に記載の手順によって得ることができるＩ型の非晶質含量を減少させることについて、実施例３に記載の手順の有効性を評価するのにも用いられた。
【００３０】
図５は、実施例３に記載の手順でのＩ型の処理の前および後に行われたＸ線回折分析の結果を示している。
【００３１】
示差走査熱量計分析（ＤＳＣ）
示差走査熱量計プロフィールは、Metller-Toledo ８２２ｅ示差走査熱量計によって得た。データは、１０℃／分の加熱勾配において２５〜１５０℃で集めた。蓋に針穴のある４０マイクロリットルの気密シールされたアルミニウムパンを用いた。
【００３２】
Ｖ型の示差走査熱量計プロフィール（図３）は、約６２℃を中心とする単一の吸熱的熱イベントを示す。この熱イベントは、トルエン中のＶ型の共晶溶融に対応している。本発明の目的について、共晶溶融は、固体に関連した溶媒の有意の減少を全く伴わない、固体含有溶媒の均一溶液への転換として定義される。溶液熱量測定を、Parr １４５５溶液熱量計を用いて行って、溶液データのエンタルピーを得、そして本明細書中に報告された逆添加法によって得られたＶ型と、ＷＯ０１／７０７４０号に記載されたＶ型製造方法との間の相違を理解した。測定は、どちらかの方法によって得られた約０．３ｇのＶ型試料を約１００ｍＬの純トルエン中に溶解させることにより、約２１℃において二重反復で行った。
【００３３】
本明細書中に報告された逆添加法によって得られたＶ型は、溶液のエンタルピーについて２３．９３キロジュール／モルの平均値を与えたが、ＷＯ０１／７０７４０号に報告された手順によって得られたＶ型は、２５．５６キロジュール／モルの平均値を与えた。逆添加法によって得られたＶ型の低い方の値は、それが、ＷＯ０１／７０７４０号に記載の手順によって得られたＶ型結晶に発熱変換すると考えられるということを示している。「逆添加」法によって得られたＶ型の溶液が低いエンタルピーを有する理由には、おそらくは、Ｖ型と混合した少量の非晶質カベルゴリンによって生じる「減少した分子オーダー」が含まれると考えられる。「逆添加」法が、非晶質カベルゴリンの相転換によってＶ型を結晶化するということは、少量の非晶質カベルゴリンをもたらして相転換後に見かけ上はＶ型が完成したとしても、スラリーのままでありうるということが示唆される。異なった方法によって得られたＶ型の溶液のエンタルピーの相違は、Ｉ型をもたらす脱溶媒和工程に好都合な結果を有することもできる。
【実施例】
【００３４】
次の実施例は、本明細書中に記載のカベルゴリンの結晶形の製造方法の詳細な説明を含んでいる。これら詳細な説明は、本発明の範囲内に属し、、決してその範囲を制限することなく本発明を詳しく説明する。百分率は全て、特に断らない限り重量による。
【００３５】
実施例１．カベルゴリンの結晶性Ｖ型の製造。
２．０ｇのカベルゴリンを、２５ｍＬシンチレーションバイアル中の７．０１ｇのトルエン中に、マグネチックビーズで撹拌しながら溶解させた。オーバーヘッド撹拌システムを装備した１２５ｍＬジャケット付き反応器中において、反応器中で−１５℃の温度に到達させるために、３０ｇのヘプタンを−１８℃の整定値まで冷却した。次に、トルエン中のカベルゴリンコンセントレートを、冷ヘプタンに、２０３回転／分で設定された反応器中で撹拌しながら２時間にわたって断続的に加えた。撹拌を、コンセントレート装填完了時に１７５回転／分に低下させた。コンセントレートを一滴添加する毎に、固体が形成された。これら初期固体を、偏光顕微鏡検査法で非晶質と確認した。そのスラリーを、カベルゴリンコンセントレート装填完了後、−１５℃で４８時間撹拌して、非晶質カベルゴリンをカベルゴリンの結晶性Ｖ型に相転換した。４８時間後、そのスラリーを、減圧下で操作する濾過フラスコ上に注いだ。そのケーキを１０ｍＬのヘプタンで洗浄して、母液を除去し、過剰のトルエンを固体から洗浄除去した。それら固体を、フィルター上に加圧下で２５分間放置した。
【００３６】
それらを、図１および表ＩＩに示されたデータによって、ＸＲＤでＶ型と識別した。収率は、純「トルエン不含」カベルゴリンの含量に基づいて約１００％（ｗ／ｗ）であった。
【００３７】
実施例２．カベルゴリンの結晶性Ｉ型の製造。
実施例１で得られたトルエン溶媒和化合物Ｖ型を、真空オーブン中に、４３℃でおよび９４．８ｋＰａの真空下で４８時間後、５５℃で６時間入れた。乾燥後、全収率は、純カベルゴリン初期含量に基づいて約９３％を有し、得られた固体形をＸＲＤでＩ型と識別した。そのパターンは、表Ｉに挙げられた特徴的なピークを全て有していたが、しかしながら、それは、Ｘ線粉末回折図形のベースラインに、Ｉ型と混合した若干の非晶質を示す小さい「丘」も有していた（図２、および、図５に「出発物質」と標識されたパターン）。
【００３８】
実施例３．カベルゴリンの結晶性Ｉ型の非晶質含量の減少。
撹拌用のマグネチックビーズを装備した１２ｍＬバイアルに、実施例２で得られた１００ｍｇの非晶質含有Ｉ型を加えた。この後、２．０ｇのヘプタンを加えた。得られたスラリーを、マグネチックプレート上において４５℃で２４時間撹拌した。次に、そのスラリーを、加圧下で操作する濾過フラスコ上に注いだ。そのケーキを１．０ｍＬのヘプタンで洗浄し、３０分間自然乾燥させた。それら固体をＸ線粉末回折によって分析した。それらを、Ｘ線粉末回折技術の検出限界未満の非晶質カベルゴリンを有するＩ型固体として識別した（図５の「精製物質」図形を参照されたい）。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、実施例１によって得られた結晶性カベルゴリン溶媒和化合物Ｖ型の特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）図形である。
【図２】図２は、実施例２による結晶性カベルゴリンＩ型の特徴的なピークを示す粉末Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）図形である。
【図３】図３は、トルエンとカベルゴリンの共晶溶融に関連した熱イベントを示す、Ｖ型の示差走査熱量計（ＤＳＣ）プロフィールである。
【図４】図４は、任意に選択された条件における、実施例１によって得られたＶ型の脱溶媒和挙動の時間分解粉末Ｘ線回折分析である。
【図５】図５は、実施例３で得られたＩ型と実施例２で得られたＩ型とのＸ線回折図形比較である。
【図１】
2005529856.tif 000005
【図２】
2005529856.tif 000006
【図３】
2005529856.tif 000007
【図４】
2005529856.tif 000008
【図５】
2005529856.tif 000009
【国際調査報告】
2005529856.tif 000010
2005529856.tif 000011