(57)【要約】本発明は、ケモカイン介在疾患、特に炎症性疾患(例えば喘息)の処置に使用するための、式(Ｉ)：【化１】2005521650.tif 000273のＮ−ピラジニル−フェニルスルホンアミドを提供する。
2005521650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005521650.tif 000267
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１２、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得るか、または １〜３個のフッ素原子もしくはシアノで置換され得る｝、
Ｃ３−６アルケニルオキシ もしくはＣ３−６アルキニルオキシ｛ここで、それぞれは、ヒドロキシまたはＮＲ１４Ｒ１５で所望により置換され得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１ またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得、かつ ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、またはＣＯＲ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６であり；
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ１−６アルキル｛ヒドロキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、または１〜３個のフッ素によって、所望により置換されている｝、
Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ またはＸＣＨ(Ｒ１１)Ｃ１−６アルキル またはＸＣＨ(Ｒ１６)Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、ヒドロキシおよびＮＲ１４Ｒ１５から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、所望により１個以上のヒドロキシによって置換されているＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−６アルキニル またはＣ３−６アルケニル｛所望により分枝であって、そしてヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、および＝Ｏから選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
Ｒ１１、Ｘ−Ｒ１１、Ｘ−Ｒ１２、Ｘ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１６、Ｘ−Ｒ１６、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＲ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＮ、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＯＲ１２、(ＣＨ２)ｎＯＲ１２、
(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−Ｒ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｘ−Ｃ３−６アルケニル、Ｘ−Ｃ３−６アルキニルであり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
ｑは、２、３、４、５、または６であり；
Ｘは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１１は、アリール、または 窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環から７員環のヘテロ芳香環であって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、
Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシ｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環を形成するか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝
から選択される１〜３個の基によって、所望により置換されており；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素、または
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換され得るか、または３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝であり；
Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、またはヒドロキシによって、所望により置換されている４員環から８員環の飽和環を形成し；
Ｒ１６は、４員環から８員環の飽和環｛窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、および＝Ｏから選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝であり；
ただし
・Ｒ４がハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり、かつＲ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、トリフルオロメチル、またはエチニルである場合であって、かつＲ１、Ｒ２、またはＲ３の１つがＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであって、スルホンアミド基に対してメタ位である場合、スルホンアミド基と、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基の両方のオルト位の基が水素ではなく；
・Ｒ４がハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり、かつＲ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、トリフルオロメチル、またはエチニルである場合であって、かつＲ１、Ｒ２、またはＲ３の１つがＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであって、スルホンアミド基に対してオルト位である場合、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基に対してオルト位の基、およびスルホンアミド基に対してメタ位の基が水素ではなく；
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の２つが水素であり、残りがスルホンアミド基に対してパラ位のメチル基であり、かつＲ４がメトキシである場合、Ｒ５が水素またはブロモではなく；そして
・Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がメトキシであり、かつＲ１、Ｒ２またはＲ３の１つがブロモまたはヨードであって、残りの２つが共に水素である場合、ブロモ基もしくはヨード基は、スルホンアミド基に対してオルト位ではない]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つが水素であり、残りがクロロ、ブロモ、またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＣ１−６アルコキシ、例えばメトキシ、２−フラニルメトキシ、ブロモ、クロロ、２−メトキシエトキシ、(５−メチル−３−イソオキサゾリル)メトキシ、ピリジルメトキシ、３−ピリダジニルメトキシ、メトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、(２−メチル−４−オキサゾリル)メトキシ、および４−メトキシフェニルメトキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、水素、ハロゲン(例えばブロモおよびクロロ)、フェニル、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ＣＨ２ＯＨ、シアノ、および２−アミノエタンチオールである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、およびハロゲンである、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３,４−トリフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,５−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３,５−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−４−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−クロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−ヨードベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−[[(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)アミノ]スルホニル]ベンゾニトリル；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−ヨードベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−フラニルメトキシ)−５−メチル−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(５−メチル−３−イソオキサゾリルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(６−メチル−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−メチル−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−ピリダジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−ピラジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−ピリダジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(５−ピリミジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ピリミジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジメトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−ピロリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
３,４−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５,６−ジメチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３,５−ジメトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−メトキシ−５−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−メトキシ−５−(２−メトキシエトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−メトキシ−５−([２,２']ビピラジニル)]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルオキシ]安息香酸；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛６−クロロ−３−メトキシ−５−([２−メトキシエチル)アミノ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−[３−クロロ−５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルアミノ]エチル｝アセトアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−シアノ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−５−メチルアミノ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルスルファニル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]酢酸メチル エステル；
[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]酢酸；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２−クロロベンジルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(１−オキシ−３−ピラジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(１−オキシ−４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−メチルスルファニルエトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−ブトキシ−５−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−メチル−３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(６−メチル−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(１−オキシ−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−メトキシフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(２−アミノエチルスルファニル)−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(６−メトキシ−３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[３−(３−ブロモフェニルメトキシ)−５−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
３−[６−クロロ−３−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−２−ピラジニルオキシメチル]安息香酸メチル エステル；
３−[６−クロロ−３−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−２−ピラジニルオキシメチル]安息香酸；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−メチルアミノメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−｛３−([２−ヒドロキシエチルアミノ]メチル)フェニルメトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−｛４−([２−ヒドロキシエチルアミノ]メチル)フェニルメトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(４−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[(２−アミノエチル)チオ]−６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
３−[(５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシ−２−ピラジニル)チオ]プロパン酸メチル エステル；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル エステル；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５,６−ジクロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−[３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
３−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチル エステル；
Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−メトキシ−５−(メトキシメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−[(２Ｓ)−２−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−(３−ピリジニルメトキシ)ピラジン−２−カルボン酸メチル エステル；
５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンカルボキサミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−ピリジニル)−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−アリルオキシ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(３−ヒドロキシ−１−プロピニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−[(５−ブロモ−３−ピリジニル)メトキシ]−５−クロロ−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−｛[６−(ヒドロキシメチル)−２−ピリジニル]メトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−クロロ−３−[(２−メチル−４−オキサゾリル)メトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−[(２−メチル−４−オキサゾリル)メトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(フェニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−シクロプロピルエトキシ)ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−チエニルメトキシ)ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(２−メチル−３−フラニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(３−フラニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(３−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[３−(２−ピリジニル)プロポキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(ペンチルオキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(プロピルオキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−メトキシエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−エトキシエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−フルオロエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[３−(３−ピリジニル)プロポキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−[２−(メチルアミノ)エトキシ]−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[３−(４−ヒドロキシフェニル)プロポキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(シクロプロピルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−フェノキシプロポキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−エトキシ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−([１,２,４]−１−トリアゾリル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]アセトアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−フルオロベンジルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−シアノメチルスルファニル−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−([１,２,４]−３−オキサジアゾリルメチルスルファニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(２−アミノエチルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(５−メチル−３−イソオキサゾリルメトキシ))−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−ブロモ−３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２−ヒドロキシエチルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−[２−(エチルウレイド)エチルスルファニル]−３−メトキシ−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(５−メチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(５−メチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジニル)−２−シアノベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(４−モルホリニルメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−アリルオキシ−５−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−プロピニルオキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−プロピニルオキシ)−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−シアノ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛６−クロロ−３−メトキシ−５−[(２Ｒ)−２−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−アミノメチル−２−フラニルメトキシ)−５−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−アミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−プロピン−１−イルオキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
｛[５−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニル]オキシ｝酢酸メチル エステル；
Ｎ−[５−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
６−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−５−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メチル エステル；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−メタンスルホニル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−[２−(ジメチルアミノ)エチルスルファニル]−３−メトキシ−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−ジフルオロメチル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−(シクロプロピル)エトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ホルミル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−シクロプロピルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５,６−ビス−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[３−[(２−アミノ−４−オキサゾリル)メトキシ]−５−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド；および
それらの薬学的に許容される塩 および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化２】
2005521650.tif 000268
[式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である]の化合物を、式(III)：
【化３】
2005521650.tif 000269
[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり；そして
ＬＧは脱離基である]の化合物と反応させること；または
(ｂ) Ｒ４が、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで該アルキル基は３員環から６員環の飽和環を形成し得るか、または１〜３個のフッ素原子またはシアノ基で置換され得る｝、
Ｃ３−６アルケニルオキシまたはＣ３−６アルキニルオキシ｛ここで、それぞれは、ヒドロキシまたはＮＲ１４Ｒ１５で、所望により置換され得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得、かつヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、または
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６
である、化合物において、
式(VI)：
【化４】
2005521650.tif 000270
[式中、ＬＧが脱離基である]
の化合物を、適切な塩基の存在下、式(Ｖ)の化合物で処理すること；または
(ｃ) Ｒ５が、上記で定義した通りの所望により置換されているアリール環またはヘテロアリール環である、構造(Ｉ)の化合物において、
式(XI)または(VII)の化合物[式中、ＬＧは脱離基である]を、アリール ボロン酸またはヘテロアリール ボロン酸と、パラジウム触媒と適切な塩基の存在下、昇温で、反応させること；
【化５】
2005521650.tif 000271
および、所望により、(ａ)、(ｂ)、または(ｃ)の後、
・何れの保護基も除去すること；
・式(Ｉ)の化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法。
【請求項８】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、請求項２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ケモカインが１以上のケモカイン受容体に結合しているケモカイン介在疾患を処置する方法であって、治療上効果的な量の式(IB)：
【化６】
2005521650.tif 000272
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１２、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得るか、または１〜３個のフッ素原子またはシアノで置換され得る｝、
Ｃ３−６アルケニルオキシまたはＣ３−６アルキニルオキシ｛ここで、それぞれは、ヒドロキシまたはＮＲ１４Ｒ１５で、所望により置換され得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１、またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得、そしてヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６であり；
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ１−６アルキル｛ヒドロキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、または１〜３個のフッ素によって、所望により置換されている｝、
Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１またはＸＣＨ(Ｒ１１)Ｃ１−６アルキルまたはＸＣＨ(Ｒ１６)Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、ヒドロキシおよびＮＲ１４Ｒ１５から選択される１〜３個の基で、所望により置換され得る｝、
ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ３−６アルキニルまたはＣ３−６アルケニル｛所望により分枝であり、かつ ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、および＝Ｏから選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
Ｒ１１、Ｘ−Ｒ１１、Ｘ−Ｒ１２、Ｘ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１６、Ｘ−Ｒ１６、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＲ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＮ、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＯＲ１２、(ＣＨ２)ｎＯＲ１２；
(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−Ｒ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｘ−Ｃ３−６アルケニル、Ｘ−Ｃ３−６アルキニルであり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
ｑは、２、３、４、５、または６であり；
Ｘは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１１は、アリール、または 窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環から７員環のヘテロ芳香環｛それぞれは、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ(ここで該アルキル基は３員環から６員環の環を形成し得るか、または ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている)から選択される１〜３個の基によって、所望により置換されている｝であり；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素、またはＣ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換され得るか、または３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝であり；
Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む ４員環から８員環の飽和環を形成し得、該環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、またはヒドロキシによって、所望により置換されており；そして
Ｒ１６は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４員環から８員環の飽和環であり、該環は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、および＝Ｏから選択される１〜３個の基で、所望により置換されている]
の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
ケモカイン受容体がＣＣＲケモカイン受容体サブファミリーに属している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ケモカイン受容体がＣＣＲ４受容体である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
炎症性疾患に罹患している またはそのリスクがある患者において、炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１１に定義した通りの、治療上効果的な量の式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
該疾患が喘息である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド化合物、その製造方法、その製造で用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
特定のスルホンアミド化合物は、当業界で既知である。例えば GB 2295616、米国特許第 2002143024 号、WO 01/44239、EP 749964、および Esche, J; Wojahn, H. Arch. Pharm. (1966), 299(2), 147-153 を参照のこと。
【０００３】
ケモカインは、喘息、アレルギー疾患、および自己免疫病状(例えばリウマチ性関節炎、アテローム性硬化症)を含む様々な疾患において、免疫および炎症性応答に重要な役割を果たす。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフによって特徴付けられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。現在、ケモカイン・スーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ)ファミリー、Ｃｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ)ファミリー、およびＣｙｓ−Ｘ３−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ３−Ｃ)ファミリーを示す３つのグループを含む。Ｃ−Ｘ−ＣファミリーとＣ−Ｃファミリーは、配列類似性を有し、そして互いにＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間の１個のアミノ酸の挿入に基づいて識別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは、ＮＨに隣接するシステイン残基のペアの間の３個のアミノ酸の挿入に基づいて、他の２つのファミリーと識別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、好中球、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)、 および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)の、幾つかの強力な化学誘引物質 およびアクチベーターを含む。
【０００５】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の、しかし好中球のではない、強力な化学誘引物質を含む。例えば、ヒトの単球の走化性タンパク質 １−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、およびマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)、胸腺、および活性制御ケモカイン(ＴＡＲＣ、ＣＣＬ １７)、およびマクロファージ誘発性ケモカイン(ＭＤＣ、ＣＣＬ ２２)を含む。
【０００６】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン(フラクタルカインとしても知られる)は、中枢神経系(ＣＮＳ)中の小膠細胞、および 単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および肥満細胞の、強力な化学誘引物質 およびアクチベーターである。
【０００７】
研究は、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリー)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)；およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリー)と名付けられた受容体が含まれる、Ｇ−タンパク結合受容体のサブファミリーによって媒介されることを示している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が、上記のような疾患の処置に有用であることから、薬物の開発において良い標的を与える。
【０００８】
本発明は、従って、式(Ｉ)：
【化１】
2005521650.tif 000003
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１２、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得るか、または １〜３個のフッ素原子もしくはシアノで置換され得る｝、
Ｃ３−６アルケニルオキシ もしくはＣ３−６アルキニルオキシ｛ここで、それぞれは、ヒドロキシまたはＮＲ１４Ｒ１５で所望により置換され得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１ またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得、かつ ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、またはＣＯＲ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６であり；
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、シアノ、ハロゲン、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
Ｃ１−６アルキル｛ヒドロキシ、ＮＲ１４Ｒ１５、または１−３個のフッ素によって、所望により置換されている｝、
Ｃ１−６アルキル−Ｒ１１ またはＸＣＨ(Ｒ１１)Ｃ１−６アルキル またはＸＣＨ(Ｒ１６)Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、ヒドロキシ、およびＮＲ１４Ｒ１５から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
ＮＲ１４Ｒ１５、Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、所望により１個以上のヒドロキシによって置換されているＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−６アルキニル またはＣ３−６アルケニル｛所望により分枝であって、そしてヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、および＝Ｏから選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、
Ｒ１１、Ｘ−Ｒ１１、Ｘ−Ｒ１２、Ｘ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１６、Ｘ−Ｒ１６、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１４Ｒ１５、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＲ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＮ、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＯＲ１２、(ＣＨ２)ｎＯＲ１２、
(ＣＨ２)ｎ−Ｘ−Ｒ１１、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２、
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１２、Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ１１、Ｘ−Ｃ３−６アルケニル、Ｘ−Ｃ３−６アルキニルであり；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
ｑは、２、３、４、５、または６であり；
Ｘは、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２であり；
Ｒ１１は、アリール、または 窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員環から７員環のヘテロ芳香環であって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、ヒドロキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｘ(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５、(ＣＨ２)ｎＯＨ、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、
Ｃ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシ｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環を形成するか、またはヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝
から選択される１〜３個の基によって、所望により置換されており；
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素、または
Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキル基は、１〜３個のフッ素原子で置換され得るか、または３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝であり；
Ｒ１４とＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または(ＣＨ２)ｑＯＨであるか、または
Ｒ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、またはヒドロキシによって、所望により置換されている４員環から８員環の飽和環を形成し；
Ｒ１６は、４員環から８員環の飽和環｛窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、かつ ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、および＝Ｏから選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝であり；
ただし
・Ｒ４がハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり、かつＲ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、トリフルオロメチル、またはエチニルである場合であって、かつＲ１、Ｒ２、またはＲ３の１つがＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであって、スルホンアミド基に対してメタ位である場合、スルホンアミド基と、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基の両方のオルト位の基が水素ではなく；
・Ｒ４がハロゲンまたはＣ１−４アルコキシであり、かつＲ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、トリフルオロメチル、またはエチニルである場合であって、かつＲ１、Ｒ２、またはＲ３の１つがＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであって、スルホンアミド基に対してオルト位である場合、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基に対してオルト位の基、およびスルホンアミド基に対してメタ位の基が水素ではなく；
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の２つが水素であり、残りがスルホンアミド基に対してパラ位のメチル基であり、かつＲ４がメトキシである場合、Ｒ５が水素またはブロモではなく；そして
・Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がメトキシであり、かつＲ１、Ｒ２またはＲ３の１つがブロモまたはヨードであって、残りの２つが共に水素である場合、ブロモ基もしくはヨード基は、スルホンアミド基に対してオルト位ではない]の化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはＮ−オキシドを提供する。
【０００９】
アリールという用語は、フェニルおよびナフチルを含む。アルキルという用語は、独立であると、他の基の一部であるとを問わず、直鎖および分枝鎖のアルキルを含む。１から４個のヘテロ原子を含む５員環から７員環のヘテロ芳香環の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルを含む。１から３個のヘテロ原子を含む４員環から８員環の飽和環の例は、モルホリン、ピペリジン、およびアゼチジンを含む。何れの環の置換基も、窒素原子での適切な置換基を含む、何れかの適切な環の位置に存在し得る。
【００１０】
式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を含む。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３における望ましいハロゲンは、クロロ、ブロモ、およびフルオロである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは水素であり、残りはクロロ、ブロモ、またはメチルである。より好ましくは、Ｒ１とＲ２はフェニル環の２位および３位でクロロであって、かつＲ３は水素(すなわち２,３−ジクロロフェニル)であるか、Ｒ１とＲ３はフェニル環の２位および４位でクロロであって、かつＲ２は水素(すなわち２,４−ジクロロフェニル)であるか、またはＲ１がフェニル環の２位でクロロであって、かつＲ２はフェニル環の３位でメチルであって、かつＲ３は水素(すなわち２−クロロ−３−メチルフェニル)である。最も好ましくは、Ｒ１とＲ２はフェニル環の２位および３位でクロロであって、かつＲ３は水素(すなわち２,３−ジクロロフェニル)である。
【００１２】
さらなる態様において、本発明は、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物であって、
ただし、
Ｒ１とＲ２がフェニル環の２位および３位でクロロであり、かつＲ３が水素(すなわち２,３−ジクロロフェニル)である；
Ｒ１とＲ３がフェニル環の２位および４位でクロロであり、かつＲ２が水素(すなわち２,４−ジクロロフェニル)である；または
Ｒ１がフェニル環の２位でクロロであり、かつＲ２がフェニル環の３位でメチルであり、かつＲ３が水素(すなわち２−クロロ−３−メチルフェニル)である、
上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物ではない化合物を提供する。
【００１３】
Ｒ４において、
Ｃ３−６アルケニルオキシの例は、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含み、
Ｃ３−６アルキニルオキシの例は、ＯＣＨ２ＣＣＨを含み、
ＯＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルの例は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを含み、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１の例は、ＯＣＨ２Ｒ１１を含み、そして
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６の例は、ＯＣＨ２ピロリジンを含む。
【００１４】
Ｒ４において望ましい基は、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、２−フラニルメトキシ、ブロモ、クロロ、２−メトキシエトキシ、(５−メチル−３−イソオキサゾリル)メトキシ、２−、３−、または４−ピリジルメトキシ、３−ピリダジニルメトキシ、メトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、(２−メチル−４−オキサゾリル)メトキシ、および４−メトキシフェニルメトキシを含む。より好ましくは、Ｒ４はメトキシである。
【００１５】
Ｒ５とＲ６において、
ＮＲ１４Ｒ１５の例は、モルホリン、ピロリジン、ＮＭｅ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＮＨＭｅ、および以下：
【化２】
2005521650.tif 000004
の基を含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＲ１４Ｒ１５の例は、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、およびＳＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２を含み、
(ＣＨ２)ｎＮＲ１４Ｒ１５の例は、ＣＨ２モルホリンを含み、
Ｘ−Ｒ１２の例は、ＳＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＨ、ＳＯ２Ｍｅを含み、
Ｘ−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１６の例は、ＯＣＨ２ピロリジンを含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒ１２の例は、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅを含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１４Ｒ１５の例は、ＳＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ、ＯＣＨ２ＣＯＮＥｔ２を含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＲ１１の例は、以下：
【化３】
2005521650.tif 000005
の基を含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｎＣＮの例は、ＳＣＨ２ＣＮを含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＯＲ１２の例は、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅを含み、
(ＣＨ２)ｎＯＲ１２の例は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅを含み、
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ１２の例は、ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＥｔを含み、そして
Ｘ−(ＣＨ２)ｑＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１２の例は、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｍｅを含む。
１個以上のヒドロキシによって、所望により置換されているＮＨＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキルの例は、ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨを含む。
【００１６】
Ｒ５において望ましい基は、水素、ハロゲン(例えばブロモおよびクロロ)、フェニル、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)、ＣＨ２ＯＨ、シアノ、および２−アミノエタンチオールを含む。より好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、またはハロゲン(例えばブロモまたはクロロ)である。
【００１７】
Ｒ６において望ましい基は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、およびハロゲンを含み、より好ましくは、水素、メチル、ＣＨ２ＯＨ、またはクロロである。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、式(IA)：
【化４】
2005521650.tif 000006
[式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯＲ９であり；
Ｒ５とＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、Ｒ９、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｈ、Ｓ(ＣＨ２)ｎＣＯ２Ｒ１２、Ｓ(ＣＨ２)ｎＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(ＣＨ２)ｎＲ１１、または 窒素、酸素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環のヘテロ芳香族環もしくは飽和環であり；
ｎは、１、２、または３であり；
Ｒ９とＲ１０は、独立して、水素、所望によりヒドロキシによって置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＮＨＣＯＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ９とＲ１０は、所望により置換されているアリール、Ｃ１−６アルキル−アリール、またはＣ１−６アルキル−Ｒ１１であるか、または
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む４員環から８員環の飽和環を形成し、該環は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ＯＨによって、所望により置換されている；そして
Ｒ１１は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環のヘテロ芳香環であり、所望によりＣ１−６アルキルによって置換されている；そして
Ｒ１２とＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである]の化合物を提供する。
【００１９】
化合物(IA)において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルケニル、またはＣ１−６アルキルであり、望ましいハロゲンはクロロである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の１つは、メチル、エテニル、シアノ、クロロ、フルオロ、ヨードであるか、または そのうちの２つがクロロであるか、または３つ全てがフルオロである。Ｒ１〜Ｒ３が、それらが結合しているフェニル基と共に、３−クロロ−２−メチルフェニル、または２,３−ジクロロフェニルを形成する化合物が、より望ましい。
【００２０】
化合物(IA)において、Ｒ４について望ましい基は、ハロゲン(例えばブロモおよびクロロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシおよびエトキシ)、Ｃ１−６アルキル、またはＯＲ９｛ここで、Ｒ９は、ＣＨ２Ｒ１１(ここでＲ１１は１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロ芳香環である)である｝を含む。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ハロゲン(例えばクロロ)、またはＯＲ９｛ここで、Ｒ９は、ＣＨ２Ｒ１１(ここで、Ｒ１１は、フラニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、所望によりメチルによって置換されているピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニルである)である｝である。
【００２２】
化合物(IA)において、好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、ブロモ、クロロ、メトキシ、モルホリニル、ピロリニル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、２−メトキシエトキシ、ピラジニル、ピリミジニル、Ｏ−Ｐｈ−ＣＯ２Ｈ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅ、シアノ、４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル、ＳＭｅ、ＮＨＭｅ、または２,４−ジフルオロフェニルである。
化合物(IA)において、好ましくは、Ｒ６は、水素またはクロロである。
【００２３】
式(Ｉ)／(ＩＡ)の望ましい化合物は、遊離塩基の形態および薬学的に許容される塩としての形態の両方の、本明細書中で例示されている化合物を含む。
【００２４】
本発明に従って、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(II)：
【化５】
2005521650.tif 000007
[式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式(Ｉ)で定義された通りである]の化合物、またはその保護された誘導体を、式(III)：
【化６】
2005521650.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
ＬＧは脱離基である]の化合物、またはその保護された誘導体と反応させること；
そして、所望により、その後
・何れかの保護基を除去すること；
・薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法を提供する。
【００２５】
望ましい脱離基ＬＧは、ハロゲンを含み、例えばクロロである。好ましくは、化合物(II) と (III)の反応は、化合物(II)を、塩基、例えば水素化ナトリウム またはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドで、適切な溶媒中、例えば１,２−ジメトキシエタン もしくはテトラヒドロフラン中で、処理することによって行われる。
【００２６】
式 (II)：
[式中、Ｒ４が、
Ｃ１−６アルコキシ｛ここで該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得るか、または１〜３個のフッ素原子もしくはシアノで置換され得る｝、
Ｃ３−６アルケニルオキシ またはＣ３−６アルキニルオキシ｛ここで、それぞれは、ヒドロキシまたはＮＲ１４Ｒ１５で、所望により置換され得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１ またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１｛ここで、該アルキル基は、３員環から６員環の飽和環を形成し得、そしてヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、または
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６である]の化合物は、式(IV)：
【化７】
2005521650.tif 000009
[式中、ＬＧは脱離基(例えば塩素または臭素)である]の化合物を、式(Ｖ)：
【化８】
2005521650.tif 000010
の化合物で、適切な溶媒(例えば１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン)中で、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム またはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド)と共に、適切な温度(２５℃から６０℃)で、処理することによって製造され得る。
【００２７】
式(Ｉ)：
[式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ｛ここで、該アルキルは、３員環から６員環の飽和環を形成し得るか、または１〜３個のフッ素原子もしくはシアノで置換され得る｝、
Ｃ３−６アルケニルオキシまたはＣ３−６アルキニルオキシ｛ここで、それぞれは、ヒドロキシまたはＮＲ１４Ｒ１５で、所望により置換され得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｘ−Ｃ１−６アルキル｛ここで、該アルキルは、３員環から６員環の飽和環を形成し得る｝、
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１１ またはＯＣ２−６アルキル−Ｘ−Ｒ１１｛ここで、該アルキルは、３員環から６員環の飽和環を形成し得、かつ ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)Ｒ１３から選択される１〜３個の基で、所望により置換されている｝、または
ＯＣ１−６アルキル−Ｒ１６である]の化合物を、式(VI)：
【化９】
2005521650.tif 000011
[式中、ＬＧは脱離基(例えば塩素または臭素)である]の化合物を、式(Ｖ)の化合物で、適切な溶媒(例えば１,２−ジメトキシエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン)中、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、またはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド)で、適切な温度(例えば２５℃から６０℃)で処理することによって、製造され得る。
【００２８】
構造(VIII)の化合物は、化合物(VII)[式中、ＬＧは脱離基(例えば塩素または臭素)である]の化合物を用いて、そのスルホンアミドを、例えばトリメチルシリルエトキシメチル エーテル(ＳＥＭ)またはメトキシメチル エーテル(ＭＯＭ)として、標準的な文献に記載の方法によって(例えばＳＥＭ塩化物またはＭＯＭ塩化物)、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、適切な塩基(例えばトリエチルアミン)と共に、適切な温度(例えば０〜２０℃)で保護し、式(VIII)の化合物を得る。
【化１０】
2005521650.tif 000012
【００２９】
式(VIII)の化合物は、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル)中、適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、炭酸セシウム、またはトリエチルアミン)と共にまたはなしで、２５〜８５℃の範囲の適切な温度で、式(IX)：
【化１１】
2005521650.tif 000013
[ここで、Ｒ５−Ｈは、上記で定義した通りの、第１級または第２級アミン、チオール、またはアルコールである(すなわちＲ５がＸを含む基であり、ここでＸはＮＲ１３、Ｏ、またはＳである)]の化合物で処理し、式(Ｘ)：
【化１２】
2005521650.tif 000014
の化合物を得る。
次に、保護基(Ｐ)を標準的な方法によって除去し、式(Ｉ)の化合物を得る。
【００３０】
Ｒ５が請求項で定義した通りの所望により置換されているアリール環またはヘテロアリール環である構造(II)または(Ｉ)の化合物は、ＬＧが適切な脱離基(例えば臭素、塩素、またはヨウ素)である式(XI)または(VII)の化合物を用いて、それをアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸(例えばフェニルボロン酸)と、パラジウム触媒(例えば塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))と、適切な塩基(例えばフッ化セシウム、酢酸ナトリウム、または炭酸セシウム)と、適切な溶媒(例えばメタノールまたはエタノール)と共に反応させ、４０〜８０℃の間で加熱することによって製造され得る。
【００３１】
【化１３】
2005521650.tif 000015
【化１４】
2005521650.tif 000016
【００３２】
Ｒ５またはＲ６がＣＯ２Ｒ１３である式(II)および(Ｉ)の化合物は、Ｒ５またはＲ６が臭素またはヨウ素である式(II)または(Ｉ)の化合物を、適切な溶媒(例えばＲ１３ＯＨまたはＲ１３ＯＨを含むジオキサン)中、適切な第３級アミン(例えばトリエチルアミン)と、適切なパラジウム触媒(例えば塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))と、一酸化炭素雰囲気下で、通常２〜１０barで、理想的には４〜６barで、７０〜１２０℃の温度で、反応させることによって製造され得る。
【００３３】
Ｒ５またはＲ６がＣＯＮＲ１４Ｒ１５である式(II)および(Ｉ)の化合物は、Ｒ５またはＲ６が臭素またはヨウ素である式(II)または(Ｉ)の化合物を、適切な溶媒(例えばＮＨＲ１４Ｒ１５を含むジオキサン)中、適切な第３級アミン(例えばトリエチルアミン)と、適切なパラジウム触媒(例えば塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II))と、一酸化炭素雰囲気下、通常２〜１０barで、理想的には４〜６barで、７０〜１２０℃の温度で、反応させることによって製造され得る。
【００３４】
Ｒ５またはＲ６がＣＨ２ＯＨである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ５またはＲ６がＣＯ２Ｒ１３である式(Ｉ)の化合物から、適切な還元剤、例えば水素化 トリエチルホウ素 リチウムを用いて、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、０〜１０℃の温度で、還元することによって製造され得る。
【００３５】
Ｒ５またはＲ６がＣＨＯである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ５またはＲ６がＣＨ２ＯＨである式(Ｉ)の化合物から、適切な酸化剤(例えば二酸化マンガンもしくはクロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ))を用いて、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジクロロメタン)中、０〜５０℃の温度で、酸化することによって製造され得る。
【００３６】
Ｒ５またはＲ６がＣＨ(ＯＨ)Ｒ１１またはＣＨ(ＯＨ)(Ｃ１−５)アルキルである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ５またはＲ６がＣＨＯである式(Ｉ)の化合物から、式(XII)：
【化１５】
2005521650.tif 000017
[式中、Ｍは金属、例えばマグネシウムもしくはリチウムである]の化合物と、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル)中、０〜１０℃の温度で、反応させることによって製造され得る。
【化１６】
2005521650.tif 000018
【００３７】
式(XV)の化合物は、Ｒ４が、好ましくはクロロ、ブロモ、またはアルコキシであって、かつＬＧが適切な脱離基(例えばクロロもしくはブロモ)である、式(XIII)の化合物を、式(XIV)の化合物と、適切な塩基(例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム)を用いて、適切な溶媒(例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)中、４０〜９０℃の温度で反応させることによって合成され得る。
式(II)および式(III)の中間体化合物は、標準的な化学を用いて製造され得るか、または市販されている。
【００３８】
本発明の特定の官能基、例えば出発試薬もしくは中間体化合物における ヒドロキシル基もしくはアミノ基は、保護基によって保護される必要があり得ることは当業者に認められるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1991) で完全に記載されている。
【００３９】
上記の式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物に、好ましくは塩基付加塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチルジアミン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、またはプロカイン塩)、または酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩)に変換され得る。
特定の式(II)および式(III)の化合物は、新規であると信じられ、かつ本発明のさらなる態様を形成する。
【００４０】
上記の式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物に、好ましくは塩基付加塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチルジアミン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、またはプロカイン塩)、または酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸水、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩)に変換され得る。
【００４１】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ４)活性のモジュレーターとして活性を有し、ヒトおよびヒト以外の動物における、ケモカインの過剰生成もしくは制御されない生成によって、増悪する もしくは引き起こされる状態／疾患の処置(治療もしくは予防)に用いられ得る。
【００４２】
該状態／疾患の例は、
(１) [呼吸管]
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；
喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息、気道過剰応答)；
気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および 乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱) および 血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類繊維肺(fibroid lung)、および
特発性間質性肺炎;
【００４３】
(２) [骨および関節]
痛風、リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病を含む)、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症;
(３) [皮膚]
掻痒症(pruritus)、強皮症、耳炎(otitus)、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、および春季結膜炎、狼瘡;
【００４４】
(４) [胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、
炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、および腸炎、
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹;
(５) [中枢および末梢神経系]
神経変性疾患 および 痴呆疾患、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動神経疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症(ＡＩＤＳ性痴呆合併症)、ハンチントン病、前頭側頭骨性痴呆、レヴィー小体痴呆、および 血管性痴呆；
多発神経障害、例えばギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動神経障害、神経叢障害；
ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性汎発性／出血性脳脊髄炎、および、亜急性硬化性全脳炎；
神経筋疾患、例えば重症筋無力症、およびランバート−イートン症候群；
脊髄疾患、例えば熱帯性痙攣不全対麻痺、およびスティッフマン症候群；
新生物随伴症候群、例えば小脳変性、および脳脊髄炎；
ＣＮＳ外傷；偏頭痛；卒中、およびコレクタム病(correctum diseases)、例えば髄膜炎；
【００４５】
(６) [その他の組織および全身性疾患]
肝炎、脈管炎、脊椎関節症(spondyloarthopathy)、膣炎、糸球体腎炎、筋炎、
アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、
橋本甲状腺炎、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、
過剰ＩｇＥ症候群、らい腫性らい、および 特発性血小板減少性紫斑；
手術後癒着、および敗血症；
【００４６】
(７) [同種移植片 および 異種移植片 拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；および
慢性移植片対宿主病；
(８) 癌、
膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺および皮膚の癌および腫瘍転移を含む 癌および腫瘍転移、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌、および扁平上皮肉腫；
急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病を含む、リンパ系造血系腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系造血系腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む 間葉起原の腫瘍、および
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫(tetratocarcinoma)、神経芽腫、および神経膠腫を含むその他の腫瘍；
【００４７】
(９) 免疫系の全身性不均衡によって起こる全ての疾患、およびアトピー性炎症反応の増強を起こす全ての疾患；
(１０) 嚢胞性線維症、心臓、脳、末梢肢、および他の器官における再灌流傷害；
(１１) 火傷および慢性皮膚潰瘍；
(１２) 生殖系疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産、子宮内膜症など)；
(１３) 血栓症；
(１４) 感染症、例えばHIV感染やその他のウイルス感染、細菌感染；
を含む。
【００４８】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＣケモカイン受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために用いられる。より好ましくは、標的ケモカイン受容体は、ＣＣＲ４受容体である。
【００４９】
本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、喘息、鼻炎、炎症性皮膚疾患、および ＴＡＲＣ、ＭＤＣ、またはＣＣＲ４レベルが上昇する疾患である。本発明の化合物は、喘息および鼻炎を、特に喘息を処置するために用いられる。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５１】
なおさらなる態様において、本発明は、ケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ４活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５２】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定のこれに反する指示がない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療的に”という用語も、これに従って解釈すべきである。
【００５３】
本発明は、さらに、ケモカインが、ケモカイン(特にＣＣＲ４)受容体に結合する、ケモカイン介在疾患を処置する方法であって、治療上効果的な量の、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明はまた、呼吸器疾患に罹患している もしくはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎、特に喘息を処置する方法であって、該患者に治療上効果的な量の、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
上記の治療上の使用において、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。
【００５６】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を伴う医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９重量％(重量による百分率)、より好ましくは、０.０５から８０重量％、さらにより好ましくは、０.１０から７０重量％、そしてよりいっそう好ましくは、０.１０から５０重量％の活性成分を含む。全ての重量％は、全組成物に基づく。
【００５７】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と組み合わせた、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物を製造する方法を提供する。
【００５９】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で局所に(例えば肺へ、および／または 気道へ、または皮膚へ)；または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉剤、または顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸の投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって全身に、または経皮で、投与され得る。好ましくは、本発明の化合物を経口で投与する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、喘息および鼻炎を処置するために用いられる薬物(例えば吸入ステロイド、経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニスト、および経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組み合わせた、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
下記の実施例は、本発明を例示している。
【実施例】
【００６１】
実施例１
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2005521650.tif 000019
水素化ナトリウム(０.１ｇ, ６０％)を、１,２−ジメトキシエタン(３ml)中の３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.０７ｇ)に、窒素下、室温で加えた。５０℃で１時間後、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンルホニル(０.１５ｇ)を加えた。３０分間撹拌した後、５％の水性のクエン酸を加え、生成物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。シリカでのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０８ｇ)。
m/e 346/8/350 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.27 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.60-7.55 (1H, br s), 7.58 (1H, t), 3.87 (3H, s), 2.28 (3H, s).
【００６２】
実施例２
Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３,４−トリフルオロベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2005521650.tif 000020
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１６ｇ)と、塩化 ２,３,４−トリフルオロベンゼンスルホニル(０.２５ｇ)を用いて製造した。収量 ０.０８ｇ。
m/e 352/4 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.93-7.80 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.60-7.50 (1H, m), 3.91 (3H, s).
【００６３】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2005521650.tif 000021
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１６ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル(０.２３ｇ)を用いて製造した。収量 ０.１５ｇ。
m/e 346/8/50 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.47 (1H, t), 3.92 (3H, s), 2.66 (3H, s).
【００６４】
実施例４
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
ａ)３−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミン
【化２０】
2005521650.tif 000022
Ｎ−ブロモスクシンアミド(６.９ｇ)を、０.５時間に渡って、還流している６−クロロ−２−ピラジンアミン(５.０ｇ)のクロロホルム(２００ml)中の溶液に、撹拌しながら滴下した。添加完了後、反応混合物を冷却し、水で洗浄し、蒸発させ、５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミンと副題化合物の３：１の混合物を得る。これをシリカゲル・クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出することによって分離した。収量２.０ｇ。直接用いた。
【００６５】
ｂ)６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン、および３−ブロモ−６−メトキシ−２−ピラジンアミン
【化２１】
2005521650.tif 000023
３−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミン(１.０ｇ)と、ナトリウム メトキシド(３ml, ２５％メタノール溶液)と、メタノール(１０ml)を、３時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと塩水に溶解させた。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させ、副題化合物との混合物(比  １０：１)を得た。シリカゲル・クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出することによって精製した。収量０.５ｇ。これを直接用いた。
【００６６】
ｃ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2005521650.tif 000024
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２４ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.３２ｇ)を用いて製造した。収量０.２４ｇ。
m/e 366/8/370/2 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.14 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.62 (1H, t), 3.91 (3H, s).
【００６７】
実施例５
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2005521650.tif 000025
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０５ｇ。
m/e 366/8/370/2 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.15 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.58 (1H, t), 3.93 (3H, s).
【００６８】
実施例６
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2005521650.tif 000026
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２ｇ)と、塩化 ２,５−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２４ｇ)を用いて製造した。収量０.１４ｇ。
m/e 410/2/4/6 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.04 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 3.91 (3H, s).
【００６９】
実施例７
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３,５−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2005521650.tif 000027
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２ｇ)と、塩化 ３,５−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２４ｇ)を用いて製造した。収量０.０１２ｇ。
m/e 410/2/4/6 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.96-7.91 (4H, m), 3.93 (3H, s).
【００７０】
実施例８
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2005521650.tif 000028
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.０４５ｇ。
m/e 410/2/4/6 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.06 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 7.82 (1H, s), 7.57 (1H, t), 3.92 (3H, s).
【００７１】
実施例９
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2005521650.tif 000029
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２ｇ)と、塩化 ２,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２４ｇ)を用いて製造した。収量０.０５９ｇ。
m/e 410/2/4/6 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.07 (1H, d), 7.85 (2H, d), 7.64 (1H, dd), 3.92 (3H, s).
【００７２】
実施例１０
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2005521650.tif 000030
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１５ｇ)と、塩化 ３,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０９ｇ。
m/e 410/2/4/6 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.14 (1H, s), 8.00-7.85 (3H, m), 3.94 (3H, s).
【００７３】
実施例１１
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−４−クロロベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2005521650.tif 000031
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ４−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.１３ｇ。
m/e 376/8/380 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.3 (1H, br s), 7.97 (2H, d), 7.91 (1H, s), 7.66 (2H, d), 3.93 (3H, s).
【００７４】
実施例１２
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2005521650.tif 000032
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.１４ｇ。
m/e 376/8/380 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.00-7.90 (3H, m), 7.75 (1H, d), 7.64 (1H, t), 3.94 (3H, s).
【００７５】
実施例１３
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３１】
2005521650.tif 000033
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミンと、塩化 ２−フルオロベンゼンスルホニルを用いて製造した。
m/e 298 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.05 (1H, br s), 7.85-7.95 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 3.90 (3H, s), 2.30 (3H, s).
MP 150〜152℃.
【００７６】
実施例１４
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2005521650.tif 000034
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミンと、塩化 ベンゼンスルホニルを用いて製造した。
MP 138〜139℃.
【００７７】
実施例１５
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2005521650.tif 000035
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミンと、塩化 ２−ヨードベンゼンスルホニルを用いて製造した。
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.75 (1H, br s), 8.05-8.15 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.30 (1H, dt), 3.90 (3H, s), 2.30 (3H, s).
MP 140〜141℃.
【００７８】
実施例１６
Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2005521650.tif 000036
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミンと、塩化 ３−フルオロベンゼンスルホニルを用いて製造した。
MP 95〜97℃.
【００７９】
実施例１７
２−[[(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)アミノ]スルホニル]ベンゾニトリル
【化３５】
2005521650.tif 000037
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミンと、塩化 ２−シアノベンゼンスルホニルを用いて製造した。
m/e 305 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.15 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 7.85 (1H, dt), 7.80 (1H, dt), 7.60 (1H, s), 3.85 (3H, s), 2.30 (3H, s).
【００８０】
実施例１８
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2005521650.tif 000038
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミンと、塩化 ベンゼンスルホニルを用いて製造した。
m/e 344 (M+1+, 100%).
【００８１】
実施例１９
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−ヨードベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2005521650.tif 000039
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミンと、塩化 ２−ヨードベンゼンスルホニルを用いて製造した。
m/e 470 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.30 (1H, br s), 8.0-8.1 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.60 (1H, dt), 7.30 (1H, dt), 3.95 (3H, s).
【００８２】
実施例２０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−フラニルメトキシ)−５−メチル−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2005521650.tif 000040
実施例１の方法によって、３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.８４ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(１.１ｇ)を用いて製造した。収量０.９２ｇ。
【００８３】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−フラニルメトキシ)−５−メチル−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2005521650.tif 000041
水素化ナトリウム(０.０４ｇ, 油中６０％分散)を、１,２−ジメトキシエタン(１ml)中のフルフリルアルコール(０.０３４ｇ)に加えた。５分後、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例２０ａ)(０.１ｇ)を加え、混合物を４０℃で加熱した。１６時間後、５％の水性のクエン酸(１０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２ｇ)。
m/e 412 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.33 (1H, br s), 8.01 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.62 (1H, br s), 7.54 (1H, t), 6.61-6.58 (1H, m), 6.50-6.45 (1H, m), 5.33 (2H, s), 2.32 (3H, s).
MP 127〜129℃.
【００８４】
実施例２１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(５−メチル−３−イソオキサゾリルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2005521650.tif 000042
実施例２０の方法によって、(５−メチル−３−イソオキサゾリル)メタノール(０.０５ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０５ｇ。
m/e 429 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.39 (1H, br s), 8.03 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.64 (1H, br s), 7.47 (1H, t), 6.33 (1H, s), 5.37 (2H, s), 2.41 (3H, s), 2.29 (3H, s).
MP 155〜156℃.
【００８５】
実施例２２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2005521650.tif 000043
実施例２０の方法によって、ピリジン−２−メタノール(０.０５ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０７ｇ。
m/e 425 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ8.57-8.54 (1H, m), 8.05 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.83 (1H, dt), 7.65-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.35-7.30 (1H, m), 5.44 (2H, s), 2.26 (3H, s).
【００８６】
実施例２３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(６−メチル−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2005521650.tif 000044
実施例２０の方法によって、６−メチルピリジン−２−メタノール(０.０５ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０２３ｇ。
m/e 439 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.70 (1H, t), 7.59 (1H, br s), 7.54 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.19 (1H, d), 5.39 (2H, s), 2.47 (3H, s), 2.26 (3H, s).
MP 164〜165℃.
【００８７】
実施例２４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2005521650.tif 000045
実施例２０の方法によって、ピリジン−３−メタノール(０.０５ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０２３ｇ。
m/e 425 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.74 (1H, d), 8.55 (1H, dd), 8.03 (1H, dd), 7.95-7.85 (2H, m), 7.59 (1H, br s), 7.54 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 5.41 (2H, s), 2.29 (3H, s).
MP 160〜161℃.
【００８８】
実施例２５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2005521650.tif 000046
実施例２０の方法によって、ピリジン−４−メタノール(０.０５ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.００９ｇ。
m/e 425 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.57 (2H, d), 8.05 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.60 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.50 (2H, d), 5.43 (2H, s), 2.26 (3H, s).
MP 183〜184℃.
【００８９】
実施例２６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−メチル−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2005521650.tif 000047
実施例２０の方法によって、３−メチルピリジン−２−メタノール(０.０５ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０２１ｇ。
m/e 439 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.36 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.60 (1H, br s), 7.49 (1H, t), 7.31 (1H, dd), 5.40 (2H, s), 2.33 (3H, s), 2.29 (3H, s).
MP 137〜138℃.
【００９０】
実施例２７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−ピリダジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2005521650.tif 000048
実施例２０の方法によって、ピリダジン−３−メタノール(０.１ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−５−メチル−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０３８ｇ。
m/e 424 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  11.47 (1H, br s), 9.21 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.00-7.95 (1H, m), 7.88 (1H, d), 7.80-7.75 (1H, m), 7.62 (1H, br s), 7.54 (1H, t), 5.65 (2H, s), 2.27 (3H, s).
MP 119〜124℃.
【００９１】
実施例２８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
2005521650.tif 000049
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０ml)中の、２,３−ジクロロピラジン(２.６ｇ)と、２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(４.０ｇ)と、炭酸カリウム(１０.０ｇ)を、７５℃で加熱した。１６時間後、５％の水性のクエン酸(３０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を得た(１.５ｇ)。
【００９２】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2005521650.tif 000050
水素化ナトリウム(０.０５ｇ, 油中６０％分散)を、１,２−ジメトキシエタン(３.０ml)中のピリジン−２−メタノール(０.０８８ｇ)に加えた。５分後、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を加え、混合物を７０℃で加熱した。４時間後、５％の水性のクエン酸(１０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０６ｇ)。
m/e 411 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.57 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.90-7.75 (2H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 5.49 (2H, s).
MP 167〜168℃.
【００９３】
実施例２９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2005521650.tif 000051
実施例２８の方法によって、ピリジン−３−メタノール(０.０９ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０４２ｇ。
m/e 409 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.70 (1H, s), 8.65 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.70-7.67 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.40-7.35 (2H, m), 5.45 (2H, s).
MP 138〜139℃.
【００９４】
実施例３０
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド  
【化５０】
2005521650.tif 000052
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８ａ)(０.２ｇ)の、１０％ ナトリウム メトキシド−メタノール（１０ｍL)溶液を８５℃で加熱した。４時間後、５％の水性のクエン酸(５０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×１５０ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１２ｇ)。
m/e 334 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  11.54 (1H, br s), 8.10 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.85-7.75 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.59 (1H, t), 3.90 (3H, s).
MP 183〜184℃.
【００９５】
実施例３１
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−ピラジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2005521650.tif 000053
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、３,５−ジブロモ−２−ピラジンアミン(２.９ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(２.８ｇ)を用いて製造した。収量４.４ｇ。
【００９６】
ｂ)Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−ピラジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2005521650.tif 000054
水素化ナトリウム(０.０５ｇ, 油中６０％分散)を、１,２−ジメトキシエタン(３ml)中のピラジン−２−メタノール(０.０４ｇ)に加えた。５分後、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.１２ｇ)を加えた。０.５時間後、５％の水性のクエン酸(１０ml)を加え、混合物を酢酸エチル(２×３０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０６ｇ)。
m/e 489 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  9.00 (1H, s), 8.66 (2H, s), 8.08 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.91 (1H, s), 7.56 (1H, t), 5.53 (2H, s).
MP 207〜209℃.
【００９７】
実施例３２
Ｎ−[５−ブロモ−３−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2005521650.tif 000055
実施例３１の方法によって、５−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン(０.１ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.１６ｇ)を用いて製造した。収量０.０３５ｇ。
m/e 521 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.04 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.90-7.87 (2H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 6.42 (1H, d), 5.10 (2H, s), 3.41 (3H, s).
MP 169〜170℃.
【００９８】
実施例３３
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−ピリダジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2005521650.tif 000056
実施例３１の方法によって、ピリダジン−３−メタノール(０.０７ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０６ｇ。
m/e 489 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  9.23 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.99 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.91 (1H, s), 7.80 (1H, dd), 7.56 (1H, t), 5.67 (2H, s).
MP 115〜120℃.
【００９９】
実施例３４
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2005521650.tif 000057
実施例３１の方法によって、ピリジン−３−メタノール(０.４４ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ)を用いて製造した。収量０.６ｇ。
m/e 491 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.78 (1H, d), 8.58 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 7.99 (1H, dt), 7.91 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.55-7.50 (1H, m), 5.44 (2H, s).
MP 204〜206℃.
【０１００】
実施例３５
Ｎ−[５−ブロモ−３−(５−ピリミジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2005521650.tif 000058
実施例３１の方法によって、ピリミジン−５−メタノール(０.０３５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.１６ｇ)を用いて製造した。収量０.０２８ｇ。
m/e 490 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  9.21 (1H, s), 9.02 (2H, s), 8.07 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.91 (1H, s), 7.56 (1H, t), 5.45 (2H, s).
MP 208〜209℃.
【０１０１】
実施例３６
Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５７】
2005521650.tif 000059
実施例３１の方法によって、ピリジン−３−メタノール(０.１３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.３ｇ)を用いて製造した。収量０.１９ｇ。
m/e 447 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.78 (1H, s), 8.59 (1H, dd), 8.06 (1H, dd), 7.96 (1H, dt), 7.91 (1H, dd), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.47 (1H, dd),  5.44 (2H, s).
MP 200〜204℃.
【０１０２】
実施例３７
Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ピリミジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化５８】
2005521650.tif 000060
実施例３１の方法によって、ピリミジン−５−メタノール(０.０３５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.０７ｇ)を用いて製造した。収量０.０１５ｇ。
m/e 448 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  9.21 (1H, s), 9.02 (2H, s), 8.08 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.86 (1H, s), 7.56 (1H, t), 5.46 (2H, s).
MP 205〜206℃.
【０１０３】
実施例３８
２−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2005521650.tif 000061
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.１１ｇ。
m/e 332 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.15 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.70-7.50 (3H, m), 3.91 (3H, s).
MP 172〜173℃.
【０１０４】
実施例３９
３−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６０】
2005521650.tif 000062
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.１４ｇ。
m/e 332 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.05 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.90 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 7.65 (1H, t) 3.92 (3H, s).
MP 126〜127℃.
【０１０５】
実施例４０
４−クロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2005521650.tif 000063
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ４−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.１３ｇ。
m/e 332 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  7.99 (2H, dt), 7.89 (1H, s), 7.70 (2H, dt), 3.92 (3H, s).
MP 174〜175℃.
【０１０６】
実施例４１
Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2005521650.tif 000064
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.０５ｇ)と、塩化 ２,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０７ｇ。
m/e 368 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.13 (1H, d), 7.86 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 3.91 (3H, s).
MP 189〜190℃.
【０１０７】
実施例４２
Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化６３】
2005521650.tif 000065
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.０５ｇ)と、塩化 ３,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.０９ｇ)を用いて製造した。収量０.０８ｇ。
m/e 368 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  8.21 (1H, s), 7.93-7.90 (3H, m), 3.92 (3H, s).
MP 176〜177℃.
【０１０８】
実施例４３
３−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2005521650.tif 000066
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル(０.１９ｇ)を用いて製造した。
収量０.０８ｇ。
m/e 328 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  11.09 (1H, br s), 7.95 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.54 (1H, br s), 7.41 (1H, t), 3.88 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MP 133〜135℃.
【０１０９】
実施例４４
２−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2005521650.tif 000067
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２−クロロベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。
収量０.０６ｇ。
m/e 314 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.07 (1H, br s), 8.06 (1H, d), 7.69-7.46 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.24 (3H, s).
【０１１０】
実施例４５
３−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６６】
2005521650.tif 000068
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロベンゼンスルホニル(０.１８ｇ)を用いて製造した。
収量０.０４２ｇ。
m/e 314 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ  10.89 (1H, br s), 7.97 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.65-7.58 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.29 (3H, s).
MP 123〜125℃.
【０１１１】
実施例４６
４−クロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６７】
2005521650.tif 000069
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ４−クロロベンゼンスルホニル(０.１８ｇ)を用いて製造した。
収量０.０６ｇ。
m/e 314 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.83 (1H, br s), 7.96 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.60 (1H, s), 3.88 (3H, s), 2.28 (3H, s).
MP 155〜156℃.
【０１１２】
実施例４７
２,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2005521650.tif 000070
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２１ｇ)を用いて製造した。
収量０.０４１ｇ。
m/e 348 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.54 (1H, br s), 3.87 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MP 135〜136℃.
【０１１３】
実施例４８
３,４−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化６９】
2005521650.tif 000071
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２１ｇ)を用いて製造した。
収量０.０４６ｇ。
m/e 348 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.97 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 7.63 (1H, s), 3.89 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MP 148〜149℃.
【０１１４】
実施例４９
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2005521650.tif 000072
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.０９７ｇ。
m/e 428 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.03 (1H, dd), 7.87 (1H, s), 7.82-7.74 (1H, m), 7.60-7.52 (2H, m), 3.92 (3H, s).
MP 156〜157℃.
【０１１５】
実施例５０
３−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2005521650.tif 000073
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０８５ｇ。
m/e 346 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ  8.17 (1H, d), 7.69 (1H, br s), 7.64 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.30 (1H, t), 4.04 (3H, s), 2.73 (3H, s).
MP 150〜152℃.
【０１１６】
実施例５１
２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2005521650.tif 000074
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.０８２ｇ。
m/e 332 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ  8.33 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.64-7.62 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.50-7.42 (2H, m), 4.04 (3H, s).
MP 190〜192℃.
【０１１７】
実施例５２
３−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2005521650.tif 000075
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.０９５ｇ。
m/e 332 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.68-7.53 (2H, m), 7.46 (1H, t), 4.02 (3H, s).
MP 129〜130℃.
【０１１８】
実施例５３
４−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化７４】
2005521650.tif 000076
実施例１の方法(反応は室温で製造した)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ４−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)によって製造した。収量０.０５ｇ。
m/e 332 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (2H, d), 7.75 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.49 (2H, d),  4.02 (3H, s).
MP 179〜180℃.
【０１１９】
実施例５４
Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化７５】
2005521650.tif 000077
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)によって製造した。収量０.０４５ｇ。
m/e 368 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.43 (1H, d), 4.05 (3H, s).
MP 170〜171℃.
【０１２０】
実施例５５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシラニル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2005521650.tif 000078
ジクロロメタン(５０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例８)(０.４０ｇ)と、ジイソプロピルエチルアミン(０.２６ｇ)と、[２−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(０.２５ｇ)を、室温で撹拌した。２時間後、溶液を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.４０ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ  8.09 (1H, s), 7.96 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.29 (1H, t), 5.24 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.77-3.73 (2H, m), 0.86-0.82 (2H, m), 0.00 (9H, s).
【０１２１】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７７】
2005521650.tif 000079
アセトニトリル(１０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.３０ｇ)と、モルホリン(０.４５ｇ)を、５０℃で加熱した。１６時間後、溶液を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ基が結合した表題化合物を白色の固体として得た。固体をトリフルオロ酢酸(５.０ml)とジクロロメタン(５.０ml)に溶解させた。２時間後、溶液を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０６ｇ)。
m/e 417 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ  8.17 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.16 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.80-3.75 (4H, m), 3.40-3.35 (4H, m).
MP 167〜168℃.
【０１２２】
実施例５６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３,５−ジメトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７８】
2005521650.tif 000080
メタノール性 ナトリウム メトキシド(１０ml, ０.５Ｍ 溶液)中のＮ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.３０ｇ)を室温で撹拌した。１６時間後、溶液を蒸発乾固し、ジクロロメタン(１０ml)とトリフルオロ酢酸(１０ml)を加えた。２時間後、混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンを加え、無機塩を濾過によって除いた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１ｇ)。
m/e 364 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ  8.21 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.37 (1H, t), 7.26 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.87 (3H, s).
MP 138〜139℃.
【０１２３】
実施例５７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１−ピロリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
2005521650.tif 000081
実施例５５の方法によって、ピロリジン(０.４ｇ)と、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.３ｇ)を用いて製造した。
収量０.０４５ｇ。
m/e 403 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ  8.08 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.21 (1H, s), 6.99 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.40-3.35 (4H, m), 2.00-1.95 (4H, m).
MP 179〜180℃.
【０１２４】
実施例５８
３−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化８０】
2005521650.tif 000082
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル(０.１４ｇ)を用いて製造した。収量０.１３ｇ。
m/e 381 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, d), 7.65 (1H, br s), 7.62 (1H, d), 7.35 (1H, t), 4.04 (3H, s), 2.73 (3H, s).
MP 177〜178℃.
【０１２５】
実施例５９
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
2005521650.tif 000083
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.１２ｇ。
m/e 402 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H, d), 7.81 (1H, br s), 7.72 (1H, d), 7.45 (1H, t), 4.05 (3H, s).
MP 172〜173℃.
【０１２６】
実施例６０
２−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８２】
2005521650.tif 000084
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.０９６ｇ。
m/e 367 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ8.39 (1H, d), 7.79 (1H, br s), 7.58-7.45 (3H, m), 4.04 (3H, s).
MP 217〜218℃.
【０１２７】
実施例６１
３−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
2005521650.tif 000085
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.０４７ｇ。
m/e 367 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.59 (1H, br s), 7.50 (1H, t), 4.02 (3H, s).
MP 171〜172℃.
【０１２８】
実施例６２
４−クロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
2005521650.tif 000086
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ４−クロロベンゼンスルホニル(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.０９ｇ。
m/e 367 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (2H, d), 7.57 (1H, br s), 7.50 (2H, d), 4.02 (3H, s).
MP 186〜187℃.
【０１２９】
実施例６３
２,４−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８５】
2005521650.tif 000087
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ２,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０７６ｇ。
m/e 402 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (1H, d), 7.76 (1H, br s), 7.50 (1H, s), 7.48 (1H, d), 4.05 (3H, s).
MP 171〜172℃.
【０１３０】
実施例６４
３,４−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
2005521650.tif 000088
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１ｇ)と、塩化 ３,４−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.１１ｇ。
m/e 402 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.58 (1H, br s), 4.03 (3H, s).
MP 189〜191℃.
【０１３１】
実施例６５
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５,６−ジメチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８７】
2005521650.tif 000089
実施例１の方法によって、３−メトキシ−５,６−ジメチル−２−ピラジンアミン(０.０７ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.１２ｇ)を用いて製造した。収量０.０４ｇ。
m/e 360 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.39 (1H, t), 3.95 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.14 (3H, s).
MP 165〜166℃.
【０１３２】
実施例６６
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３,５−ジメトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化８８】
2005521650.tif 000090
ジクロロメタン(２０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(０.６８ｇ)の溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン(０.４９１ml)を加え、次に塩化 ２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(０.３２８ｇ)を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(０.７４ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.34 (1H, t), 5.22 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.73 (2H, dd), 0.91-0.79 (2H, m), -0.03 (9H, s).
【０１３３】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３,５−ジメトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2005521650.tif 000091
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.１０ｇ)を、メタノール(１.０ml)に溶解し、メタノール中のナトリウム メトキシド(０.１ml, ２５％ メタノール溶液)を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(２.０ml)に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２８ｇ)。
m/e 397 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.41 (1H, br s), 4.02 (3H, s), 3.91 (3H, s).
MP 163〜165℃.
【０１３４】
実施例６７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−メトキシ−５−(４−モルホリニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９０】
2005521650.tif 000092
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例６６ａ)(０.１０ｇ)をＴＨＦ(１.０ml)に溶解し、ＴＨＦ(０.１ml)中のモルホリン(０.０５ｇ)の溶液を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸(２.０ml)とジクロロメタン(２.０ml)に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０４２ｇ)。
m/e 452 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.49 (1H, br s), 7.43 (1H, t), 3.96 (3H, s), 3.79 (4H, dd), 3.28 (4H, dd).
MP 150〜151℃.
【０１３５】
実施例６８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９１】
2005521650.tif 000093
実施例６７の方法によって、２−アミノエタノール(０.０５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。
収量０.０１５ｇ。
m/e 426 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.31 (1H, s), 7.91 (2H, dd), 7.52 (1H, t), 6.89 (1H, br s), 4.71 (1H, t), 3.63 (3H, s), 3.53 (2H, dd), 3.40 (2H, dd).
【０１３６】
実施例６９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−ジメチルアミノ−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９２】
2005521650.tif 000094
実施例６７の方法によって、ジメチルアミン(５ml, ２Ｍ テトラヒドロフラン溶液)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０１５ｇ。
m/e 410 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.99-7.93 (2H, m), 7.56 (1H, t), 3.74 (3H, s), 2.99 (6H, s).
MP 145〜146℃.
【０１３７】
実施例７０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−メトキシ−５−(２−メトキシエトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９３】
2005521650.tif 000095
水素化ナトリウム(０.０１９ｇ, 油中６０％分散)を、２−メトキシエタノール(３.０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)の溶液に、室温で加えた。１６時間後、溶媒を蒸発させ、トリフルオロ酢酸(２.０ml)を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０８ｇ)。
m/e 442 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.24 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.41 (1H, t), 4.50-4.40 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.80-3.70 (2H, m), 3.42 (3H, s).
MP 193〜194℃.
【０１３８】
実施例７１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化９４】
2005521650.tif 000096
水酸化 テトラブチルアンモニウム(０.２８ｇ, ４０％水溶液)を、１,２−ジメトキシエタン(３.０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.２５ｇ)の溶液に、室温で加えた。１６時間後、溶液を酢酸エチル(２０ml)で希釈した。有機溶液を水性のクエン酸(１０ml)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ基を含む表題化合物を白色の固体として得た(０.０８ｇ)。固体をトリフルオロ酢酸(２.０ml)とジクロロメタン(２.０ml)に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２７ｇ)。
m/e 384 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 12.56 (1H, s), 10.87 (1H, s), 7.96 (2H, t), 7.56 (1H, t), 3.74 (3H, s).
【０１３９】
実施例７２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−メトキシ−５−([２,２']ビピラジニル)]ベンゼンスルホンアミド
【化９５】
2005521650.tif 000097
トルエン(２０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ ａ)(０.７０ｇ)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１ｇ)と、２−(トリブチルスタンナニル)ピラジン(０.５０ｇ)を、窒素下、１００℃で加熱した。１６時間後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ基で保護された表題化合物を白色の固体として得た。固体をトリフルオロ酢酸(２.０ml)とジクロロメタン(２.０ml)に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを加え、蒸発させた。表題化合物をアセトニトリルから結晶化し、白色の固体を得た(０.３８ｇ)。
m/e 410 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 9.35 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.40 (1H, br s), 8.14 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.61 (1H, t), 4.07 (3H, s).
MP 199〜200℃.
【０１４０】
実施例７３
４−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルオキシ]安息香酸
【化９６】
2005521650.tif 000098
アセトニトリル(１０ml)中の、４−ヒドロキシ安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(０.１３ｇ)と、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.３５ｇ)と、炭酸セシウム(０.４２ｇ)を、５０℃で加熱した。１２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ基とｔｅｒｔ−ブチル基で保護された表題化合物を油状物として得た。油状物をトリフルオロ酢酸(２.０ml)に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンを加え、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(０.１９ｇ)。
m/e 468 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (1H, d), 8.11 (2H, d), 7.80 (1H, br s), 7.71 (1H, d), 7.45 (2H, m), 7.12 (2H, d), 3.89 (3H, s).
MP 186〜187℃.
【０１４１】
実施例７４
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2005521650.tif 000099
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、３,５−ジクロロ−２−ピラジンアミン(２.０ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(２.９４ｇ)を用いて製造した。収量３.０ｇ。
m/e 372 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6 DMSO) δ 8.29 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.57 (1H, t).
MP 181〜182℃.
【０１４２】
実施例７５
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛６−クロロ−３−メトキシ−５−([２−メトキシエチル)アミノ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化９８】
2005521650.tif 000100
実施例６７の方法によって、２−メトキシエチルアミン(３ml)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.２４ｇ)を用いて製造した。収量０.０８ｇ。
m/e 439 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.33 (1H, s), 7.92 (2H, dd), 7.52 (1H, t), 7.00 (1H, s), 3.64 (3H, s), 3.47 (4H, s), 3.24 (2H, dd).
MP 177〜178℃.
【０１４３】
実施例７６
Ｎ−｛２−[３−クロロ−５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルアミノ]エチル｝アセトアミド
【化９９】
2005521650.tif 000101
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例６６ａ)(０.２６ｇ)を、アセトニトリル(１.０ml)と Ｎ−アセチルエチレンジアミン(０.０５５ml)に溶解し、トリエチルアミン(０.１９ml)を加えた。４８時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出し、ＳＥＭ基で保護された表題化合物を油状物として得た(０.１３ｇ)。油状物をジクロロメタン(２.０ml)に溶解し、三フッ化ホウ素・エーテル錯体(０.１４ml)を加えた。２時間後、酢酸エチル(２０ml)を加え、混合物を５％ クエン酸水溶液(５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出し、表題化合物を固体として得た(０.０３１ｇ)。
m/e 470 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.32 (1H, s), 7.93-7.88 (2H, m), 7.52 (1H, t), 7.10 (1H, s), 3.65 (3H, s), 3.40-3.10 (4H, m), 1.75 (3H, s).
MP 150〜152℃.
【０１４４】
実施例７７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１００】
2005521650.tif 000102
実施例５５の方法によって、４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン(０.４ｇ)と、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.３ｇ)を用いて製造した。
収量０.０１２ｇ。
m/e 447 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.33 (1H, t), 7.20 (1H, s), 4.20-4.10 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.60-3.50 (2H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 1.90-1.70 (3H ,m), 1.40-1.20 (3H, m).
【０１４５】
実施例７８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−シアノ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
2005521650.tif 000103
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５.０ml)中の、Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例３４)(０.１５ｇ)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０４ｇ)と、シアン化亜鉛(０.０３ｇ)を、７０℃で加熱した。５時間後、混合物を酢酸エチル(３０ml)で希釈し、５％ クエン酸水溶液(５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１％ 酢酸を含む酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０５８ｇ)。
m/e 436 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.70-7.65 (2H, m), 8.29 (1H, dd), 7.99 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.46 (1H, t), 7.40-7.35 (1H, m), 5.45 (2H, s).
MP 222〜224℃.
【０１４６】
実施例７９
２,３−ジクロロ−Ｎ−(６−クロロ−３−メトキシ−５−メチルアミノ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０２】
2005521650.tif 000104
３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例６６ａ)(０.２５ｇ)をメタノール(１.０ml)に溶解し、メチルアミン(２.０ml, ４０％ 水溶液)を加えた。１６時間後、溶液を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をジクロロメタン(２.０ml)に溶解し、三フッ化ホウ素・エーテル錯体(０.２５ml)を加えた。１時間後、酢酸エチル(２０ml)を加え、溶液を５％ クエン酸水溶液(５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０５ｇ)。
m/e 395 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.27 (1H, s), 7.95-7.87 (2H, m), 7.51 (1H, dd), 7.10-7.00 (1H, m), 3.64 (3H, s), 2.84 (3H, s).
MP 185〜186℃.
【０１４７】
実施例８０
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルスルファニル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
2005521650.tif 000105
アセトニトリル(１０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシラニル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(０.３０ｇ)と、ナトリウム チオメトキシド(０.０５ｇ)を、室温で撹拌した。２時間後、溶液を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ基が結合した表題化合物を得た。該化合物をトリフルオロ酢酸(５ml)に溶解した。２時間後、トルエン(２０ml)を加え、溶液を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１６ｇ)。
m/e 380 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.39 (1H, t), 4.03 (3H, s), 2.48 (3H, s).
MP 141〜142℃.
【０１４８】
実施例８１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メトキシ−２−ピラジンアミン
【化１０４】
2005521650.tif 000106
メタノール(２０ml)中の、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.３ｇ)と、フッ化セシウム(０.８ｇ)と、２,４−ジフルオロベンゼンボロン酸(０.４ｇ)と、塩化 [１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(０.０４ｇ)を、７０℃で加熱した。６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
【０１４９】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
2005521650.tif 000107
実施例１の方法によって、５−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.０６ｇ。
m/e 444 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.15 (1H, d), 8.05-7.95 (2H, m), 7.93 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.45-7.35 (1H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 4.03 (3H, s).
MP 169〜170℃.
【０１５０】
実施例８２
[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]酢酸メチル エステル
【化１０６】
2005521650.tif 000108
アセトニトリル(１０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.４０ｇ)と、メルカプト酢酸メチル エステル(０.１ｇ)と、炭酸セシウム(０.６ｇ)を、室温で撹拌した。１６時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ基が結合した表題化合物を得た。該化合物をトリフルオロ酢酸(５ml)に溶解した。２時間後、トルエン(２０ml)を加え、溶液を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１５ｇ)。
m/e 438 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.59 (1H, s), 7.41 (1H, t), 3.99 (3H, s), 3.80 (2H, s), 3.71 (3H, s).
MP 152〜153℃.
【０１５１】
実施例８３
[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]酢酸
【化１０７】
2005521650.tif 000109
メタノール(５ml)と水(１ml)中の、[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]酢酸メチル エステル(実施例８２)(０.１ｇ)と、水酸化リチウム(０.０４ｇ)を、室温で撹拌した。２時間後、混合物を蒸発させ、飽和クエン酸水溶液(５ml)を加えた。白色の固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。収量０.０７ｇ。
m/e 424 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, dd), 7.90 (1H, br s), 7.70 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 7.40 (1H, t), 3.98 (3H, s), 3.80 (2H, s).
MP 138〜140℃.
【０１５２】
実施例８４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２−クロロベンジルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０８】
2005521650.tif 000110
実施例８２の方法によって、２−クロロベンジルメルカプタン(０.１５ｇ)と、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.４ｇ)を用いて製造した。収量０.１８ｇ。
m/e 492 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, s), 7.40-7.30 (3H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.02 (3H, s).
MP 119〜120℃.
【０１５３】
実施例８５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１０９】
2005521650.tif 000111
アセトニトリル(３ml)と水(０.５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例６６ａ)(０.２０ｇ)と、アゼチジン−３−オール塩酸塩(０.０８２ｇ)と、トリエチルアミン(０.２５ml)を、室温で撹拌した。２時間後、混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートした。エーテル性の溶液を蒸発させ、残渣をＴＨＦ中の１Ｍ フッ化 テトラブチルアンモニウム溶液(６ml)に溶解した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２４ｇ)。
m/e 442 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.58 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.54 (1H, t), 5.66 (1H, s), 4.49 (1H, s), 4.36 (2H, t), 3.88 (2H, m), 3.67 (3H, s).
MP 93〜95℃.
【０１５４】
実施例８６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(１−オキシ−３−ピラジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１０】
2005521650.tif 000112
ジクロロメタン(４ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−メチル−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２４)(０.２ｇ)と、３−クロロ過安息香酸(０.３５ｇ)を、室温で撹拌した。０.５時間後、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１％ 酢酸を含む酢酸エチル中５％メタノールで溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１６ｇ)。
m/e 441 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.56 (1H, br s), 8.60 (1H, br s), 8.18 (1H, dt), 8.06 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 7.61 (1H, br s), 7.56 (1H, t), 7.50-7.40 (2H, m), 5.36 (2H, s), 2.28 (3H, s).
MP 223〜228℃.
【０１５５】
実施例８７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１１】
2005521650.tif 000113
実施例３１ｂの方法によって、ピリジン−４−メタノール(０.４ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.４ｇ)を用いて製造した。収量０.４７ｇ。
m/e 445 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.63 (2H, d), 8.08 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.83 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.55 (1H, t), 5.47 (2H, s).
MP 226〜229℃ 分解。
【０１５６】
実施例８８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(１−オキシ−４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１２】
2005521650.tif 000114
実施例８６の方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例８７)(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.４ｇ。
m/e 462 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.27 (2H, dt), 8.07 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.57 (1H, t), 5.38 (2H, s).
MP 208〜211℃ 分解。
【０１５７】
実施例８９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]
【化１１３】
2005521650.tif 000115
実施例３１ｂの方法によって、ピリジン−２−メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.１ｇ。
m/e 445 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.58 (1H, dt), 8.08 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.80-7.90 (2H, m), 7.64 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.18-7.20 (1H, m), 5.47 (2H, s).
MP 147〜148℃.
【０１５８】
実施例９０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−メチルスルファニルエトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
2005521650.tif 000116
実施例３１の方法によって、２−メチルスルファニルエタノール(０.０５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０６ｇ。
m/e 427 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.50-12.00 (1H, br s), 8.09 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.60 (1H, t), 4.47 (2H, t), 2.86 (2H, t), 2.14 (3H, s).
MP 140〜141℃.
【０１５９】
実施例９１
Ｎ−(３−ブトキシ−５−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
2005521650.tif 000117
実施例３１の方法によって、１−ブタノール(０.０５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０３７ｇ。
m/e 410 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.08 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.57 (1H, t), 4.29 (2H, t), 1.60-1.75 (2H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 0.95 (3H, t).
MP 133〜134℃.
【０１６０】
実施例９２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−メチル−３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
2005521650.tif 000118
実施例３１の方法によって、(２−メチル−３−ピリジニル)メタノール(０.１５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０６ｇ。
m/e 458 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.45 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 5.40 (2H, s), 2.56 (3H, s).
MP 214〜216℃ 分解。
【０１６１】
実施例９３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(６−メチル−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
2005521650.tif 000119
実施例３１の方法によって、(６−メチル−２−ピリジニル)メタノール(０.１５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１５ｇ)を用いて製造した。収量０.０６ｇ。
m/e 461 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.08 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.84 (1H, s), 7.75 (1H, t), 7.55 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.24 (1H, d), 5.42 (2H, s), 2.52 (3H, s).
MP 158〜159℃.
【０１６２】
実施例９４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(１−オキシ−２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2005521650.tif 000120
実施例８６の方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例８９)(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.１ｇ。
m/e 462 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.35-8.40 (1H, m), 8.09 (1H, dd), 7.80-7.90 (2H, m), 7.88 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.40-7.50 (2H, m), 5.51 (2H, s).
MP 222〜224℃ 分解。
【０１６３】
実施例９５
３−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２−メチルベンゼンスルホンアミド
ａ)５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン
【化１１９】
2005521650.tif 000121
３,５−ジクロロ−２−ピラジンアミン(１.０ｇ)を、ピリジン−３−メタノール(１.３ｇ)と、１,２−ジメトキシエタン(１０ml)中の水素化ナトリウム(０.７０ｇ, 油中６０％分散)の懸濁液に、撹拌しながら加えた。０.５時間後、５％の水性のクエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.２ｇ)。これを直接用いた。
【０１６４】
ｂ)３−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
2005521650.tif 000122
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン(実施例９５ａ)(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニル(０.０９ｇ)を用いて製造した。収量０.０１２ｇ。
m/e 425 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.78 (1H, d), 8.58 (1H, dd), 7.96 (2H, dt), 7.83 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.40 (1H, t),  5.44 (2H, s), 2.63 (3H, s).
MP 192〜193℃.
【０１６５】
実施例９６
３−クロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2005521650.tif 000123
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン(実施例９５ａ)(０.１ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０３４ｇ。
m/e 429 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.78 (1H, d), 8.60 (1H, dd), 7.99 (1H, dt), 7.80-7.90 (3H, m), 7.48 (1H, dd), 7.40 (1H, t), 5.43 (2H, s).
MP 177〜178℃.
【０１６６】
実施例９７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−メトキシフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
2005521650.tif 000124
実施例３１の方法によって、４−メトキシベンジルアルコール(０.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.５ｇ)を用いて製造した。収量０.４ｇ。
m/e 475 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.42 (2H, d), 6.94 (2H, d), 5.32 (2H, s), 3.77 (3H, s).
MP 163〜164℃.
【０１６７】
実施例９８
Ｎ−[５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
2005521650.tif 000125
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、３−ブロモ−５−クロロ−２−ピラジンアミン(実施例４ａ)(１.２ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(１.４ｇ)を用いて製造した。収量１.５ｇ。
m/e 418 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.07 (1H, dd), 7.90-7.80 (2H, m), 7.53 (1H, t).
MP 123〜124℃.
【０１６８】
実施例９９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
2005521650.tif 000126
実施例３１の方法によって、ピリジン−３−メタノール(０.２２ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例９８)(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.０４ｇ。
m/e 445 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.77 (1H, br s), 8.59 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.00 (1H, dt), 7.92 (1H, dd), 7.84 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.55-7.50 (1H, m), 5.44 (2H, s).
MP 203〜204℃.
【０１６９】
実施例１００
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２５】
2005521650.tif 000127
実施例３１の方法によって、ピリジン−２−メタノール(０.２２ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例９８)(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.１３ｇ。
m/e 445 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.56 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.90-7.80 (2H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.40-7.35 (1H, m), 5.48 (2H, s).
MP 201〜203℃.
【０１７０】
実施例１０１
Ｎ−[５−(２−アミノエチルスルファニル)−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−Ｎ−[２−トリメチルシラニルエトキシメチル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２６】
2005521650.tif 000128
実施例６６ａの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例３６)(０.５ｇ)を用いて製造した。収量０.６８ｇ。これを直接用いた。
【０１７１】
ｂ)Ｎ−[５−(２−アミノエチルスルファニル)−３−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２７】
2005521650.tif 000129
アセトニトリル(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−Ｎ−[２−トリメチルシラニルエトキシメチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１０１ａ)(０.６８ｇ)と、炭酸セシウム(１.９ｇ)と、２−アミノエタンチオール塩酸塩(０.２ｇ)の混合物を、室温で５時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で、そして塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解した。１時間後、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固した。ＨＣｌ(ジオキサン中 １Ｍ)を加え、固体を濾過によって集めた(０.２ｇ)。
m/e 484 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.65 (1H, s), 8.52 (1H, d), 8.20-7.60 (2H, br s), 7.96 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.42-7.38 (1H, m), 7.35 (1H, t), 7.30 (1H, s), 5.24 (2H, s), 3.05-3.00 (2H, m), 2.85-2.80 (2H, m).
【０１７２】
実施例１０２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(６−メトキシ−３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１２８】
2005521650.tif 000130
実施例３１の方法によって、(６−メトキシ−３−ピリジニル)メタノール(０.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.３ｇ)を用いて製造した。収量０.１５ｇ。
m/e 474 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.32 (1H, d), 8.04 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.85-7.80 (2H, m), 7.86 (1H, d), 7.55 (1H, t), 6.86 (1H, dd), 5.33 (2H, s), 3.87 (3H, s).
【０１７３】
実施例１０３
Ｎ−[３−(３−ブロモフェニルメトキシ)−５−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１２９】
2005521650.tif 000131
実施例３１ｂの方法によって、３−ブロモベンジルアルコール(１.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(１.１ｇ)を用いて製造した。収量１.１ｇ。
m/e 522 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.07 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.60-7.50 (3H, m), 7.37 (1H, t), 5.40 (2H, s).
【０１７４】
実施例１０４
３−[６−クロロ−３−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−２−ピラジニルオキシメチル]安息香酸メチル エステル
【化１３０】
2005521650.tif 000132
メタノール(１５ml)とトリエチルアミン(７ml)中の、Ｎ−[３−(３−ブロモフェニルメトキシ)−５−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例１０３)(１.０ｇ)と、二塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.４ｇ)を、１００℃で、一酸化炭素雰囲気下で(６bar)、加熱した。２０時間後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、塩水で、そしてクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.６５ｇ)。
m/e 503 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.11 (1H, s), 8.05 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.84 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.60-7.50 (2H, m), 5.46 (2H, s), 3.88 (3H, s).
MP 175〜176℃.
【０１７５】
実施例１０５
３−[６−クロロ−３−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−２−ピラジニルオキシメチル]安息香酸
【化１３１】
2005521650.tif 000133
水(５ml)とメタノール(５ml)中の、３−[６−クロロ−３−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−２−ピラジニルオキシメチル]安息香酸メチル エステル(実施例１０４)(０.３ｇ)と、水酸化リチウム水和物(０.２ｇ)の混合物を、室温で撹拌した。３時間後、塩酸(２Ｍ)を加え、混合物を酸性にし、固体生成物を濾過によって集め、乾燥した(０.２５ｇ)。
m/e 489 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 13.10-13.00 (1H, br s),  12.00-11.80 (1H, br s), 8.10 (1H, s), 8.05 (1H, dd), 7.85-7.95 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.54 (2H, t), 5.46 (2H, s).
MP 218〜224℃ 分解。
【０１７６】
実施例１０６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−クロロ−３−[３−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１３２】
2005521650.tif 000134
実施例３１の方法によって、[３−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニル]メタノール(１.９９ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(１.０ｇ)を用いて製造した。収量１.０ｇ。これを直接用いた。
【０１７７】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３３】
2005521650.tif 000135
酢酸(４０ml)と水(１０ml)とテトラヒドロフラン(２０ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−クロロ−３−[３−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例１０６ａ)(１.０ｇ)を、４５℃で１６時間加熱し、溶液を蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.６ｇ)。
m/e 475 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.82 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.43 (1H, s), 7.40-7.25 (3H, m), 5.39 (2H, s), 4.52 (2H, s).
MP 162〜163℃.
【０１７８】
実施例１０７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−メチルアミノメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ホルミルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３４】
2005521650.tif 000136
テトラヒドロフラン(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１０６)(０.６ｇ)と、二酸化マンガン(１.０ｇ)を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。溶液を蒸発乾固し、生成物をジエチルエーテル(０.４ｇ)から結晶化した。これを直接用いた。
【０１７９】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−メチルアミノメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３５】
2005521650.tif 000137
メタノール(２ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ホルミルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１０７ａ)(０.１ｇ)と、メチルアミン(２ml, ２Ｍ テトラヒドロフラン溶液)と、酢酸(０.２ml)の混合物を室温で撹拌した。２時間後、水素化 シアノホウ素 ナトリウム(０.０３ｇ)を加えた。０.５時間後、水(２ml)を加え、混合物を蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０３５ｇ)。
m/e 487 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.90-8.60 (2H, br s), 8.02 (1H, d), 7.90-7.80 (1H, m), 7.80-7.60 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.55-7.40 (4H, m), 5.40 (2H, s), 4.08 (2H, s), 2.59 (3H, s).
MP 167〜168℃.
【０１８０】
実施例１０８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−｛３−([２−ヒドロキシエチルアミノ]メチル)フェニルメトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３６】
2005521650.tif 000138
実施例１０７ｂの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(３−ホルミルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１０７ａ)(０.１ｇ)と、２−アミノエタノール(０.０５ｇ)を用いて製造した。
収量０.０３５ｇ。
m/e 517 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 9.00-8.80 (2H, br s), 7.93 (1H, d), 7.80-7.20 (7H, m), 5.28 (2H, s), 5.21 (1H, t), 4.20 (2H, s), 3.80-3.60 (2H, m), 3.05-2.95 (2H, m).
MP 196〜198℃.
【０１８１】
実施例１０９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
2005521650.tif 000139
実施例１０６ａと１０６ｂの方法によって、[４−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニル]メタノール(２.０ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(１.０ｇ)を用いて製造した。収量０.７ｇ。
m/e 474 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.46 (2H, d), 7.33 (2H, d), 5.38 (2H, s), 4.51 (2H, s).
MP 177〜178℃.
【０１８２】
実施例１１０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−｛４−([２−ヒドロキシエチルアミノ]メチル)フェニルメトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ホルミルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
2005521650.tif 000140
実施例１０７ａの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(４−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１０９)(０.６５ｇ)を用いて製造した。収量０.６４ｇ。これを直接用いた。
【０１８３】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−｛４−[(２−ヒドロキシエチルアミノ)メチル]フェニルメトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
2005521650.tif 000141
実施例１０７ｂの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−４−(３−ホルミルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１１０ａ)(０.１ｇ)と、２−アミノエタノール(０.０５ｇ)を用いて製造した。収量０.０２８ｇ。
m/e 517 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.75 (2H, br s), 7.93 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.54 (4H, s), 7.35 (1H, t), 7.26 (1H, s), 5.26 (2H, s),  5.18 (1H, t), 4.18 (2H, s), 3.70-3.60 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m).
MP 202〜205℃.
【０１８４】
実施例１１１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(４−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−[４−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１４０】
2005521650.tif 000142
Ｎ−メチルピロリジノン(１ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８ａ)(０.１ｇ)と、[４−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニル]メタノール(０.２７ｇ)と、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を５０℃で撹拌した。２時間後、水性のクエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で、そして塩水で洗浄し、蒸発乾固した。これを直接用いた。
【０１８５】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(４−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１４１】
2005521650.tif 000143
酢酸(１０ml)と水(２.５ml)とテトラヒドロフラン(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−[４−(テトラヒドロ−２−ピラニルオキシメチル)フェニルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例１１１ａ)を４５℃で１６時間加熱し、溶液を蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２２ｇ)。
m/e 440 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.08 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.90-7.70 (1H, br s), 7.70-7.60 (1H, br s), 7.55 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.31 (2H, d), 5.39 (2H, s), 5.20-5.05 (1H, br s), 4.49 (2H, s).
MP 160〜161℃.
【０１８６】
実施例１１２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−ヒドロキシメチルフェニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１４２】
2005521650.tif 000144
Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１５ｇ)と、(２−ヒドロキシメチルフェニル)メタノール(０.２７ｇ)と、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(３ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を、室温で撹拌した。１時間後、水性のクエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を、水で、そして塩水で洗浄し、蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２７ｇ)。
m/e 474 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.06 (1H, dd), 7.90 (1H, dd), 7.81 (1H, s), 7.60-7.40 (3H, m), 7.37 (1H, t), 7.29 (1H, t), 5.45 (2H, s), 4.64 (2H, s).
MP 145〜146℃.
【０１８７】
実施例１１３
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル
【化１４３】
2005521650.tif 000145
メタノール(３０ml)とトリエチルアミン(１０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例８)(６.５ｇ)と、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)・ジクロロメタン付加物(０.７ｇ)を、１００℃で、一酸化炭素雰囲気下で(６bar)、加熱した。５時間後、混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を、塩水で、そしてクエン酸水溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(４.８ｇ)。
m/e 392 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.13 (2H, dd), 7.95 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 3.95 (3H, s), 3.82 (3H, s).
MP 120〜121℃.
【０１８８】
実施例１１４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
2005521650.tif 000146
臭化 メチルマグネシウム(３ml, ３Ｍ ジエチルエーテル溶液)を、氷／水浴中で冷却した テトラヒドロフラン(１０ml)中の５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例１１３)(０.３ｇ)の溶液に、撹拌しながら、３分間に渡って加えた。さらに５分後、水性のクエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.１５ｇ)。
m/e 392 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.40-11.30 (1H, br s), 8.07 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 7.90-7.80 (1H, br s), 7.59 (1H, t), 5.10-5.05 (1H, br s), 3.88 (3H, s), 1.39 (6H, s).
MP 192〜193℃.
【０１８９】
実施例１１５
Ｎ−[５−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
2005521650.tif 000147
実施例６６ａの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例５)(７.０ｇ)を用いて製造した。収量９.８ｇ。これを直接用いた。
【０１９０】
ｂ)Ｎ−[５−(２−アミノエトキシ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
2005521650.tif 000148
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.２５ｇ)を、１,２−ジメトキシエタン(１５ml)中のエタノールアミン(０.０５ml)と水素化ナトリウム(０.０３５ｇ, 油中６０％分散)の混合物に、室温で加えた。２時間後、混合物を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出し、ＳＥＭ([２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)保護基を含む表題化合物を、油状物として得た(０.１４ｇ)。トリフルオロ酢酸(１ml)と、ジクロロメタン(３ml)を加えた。室温で０.５時間後、トルエンを加え、溶液を蒸発乾固した。ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)を加え、混合物を蒸発乾固した。生成物をジエチルエーテルから結晶化した(０.０７５ｇ)。
m/e 393 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.90 (1H, br s), 8.07 (2H, br s), 7.99-7.92 (2H, m), 7.56 (1H, t), 7.49 (1H, s), 4.45 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.25-3.20 (2H, m).
MP 200〜205℃.
【０１９１】
実施例１１６
Ｎ−｛５−[(２−アミノエチル)チオ]−６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１４７】
2005521650.tif 000149
実施例１０１ｂの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例６６ａ)(０.２７ｇ)を用いて製造した。収量０.０５５ｇ。
m/e 443 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.09 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.58 (1H, t), 3.95 (3H, s), 3.33 (2H, t), 3.14 (2H, t).
MP 185〜190℃.
【０１９２】
実施例１１７
３−[(５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシ−２−ピラジニル)チオ]プロパン酸メチル エステル
【化１４８】
2005521650.tif 000150
実施例１０１ｂの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.２５ｇ)と、３−メルカプトプロピオン酸メチル エステル(０.０６ml)を用いて製造した。収量０.１ｇ。
m/e 452 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.35 (1H, br s), 8.03 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.57 (1H, t), 3.90 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.29 (2H, t), 2.72 (2H, t).
MP 146〜148℃.
【０１９３】
実施例１１８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
ａ)６−メチル−２−ピラジンアミン
【化１４９】
2005521650.tif 000151
ジメチル亜鉛(１００ml, ２Ｍ トルエン溶液)を、ジオキサン(２００ml)中の、６−クロロ−２−ピラジンアミン(１２.９ｇ)と、塩化 [１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)(５.４ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、０.５時間に渡って滴下した。反応混合物を１８時間還流し、室温まで冷却し、イソプロパノール(３０ml)とメタノール(５０ml)で、注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去した後、残渣をジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機相をセライトで濾過し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を橙色の固体として得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール混合物で溶出し、表題化合物を得た(５.１ｇ)。これを直接用いた。
【０１９４】
ｂ)３,５−ジブロモ−６−メチル−２−ピラジンアミン
【化１５０】
2005521650.tif 000152
クロロホルム(５ml)中の臭素(１.８５ｇ)の溶液を、クロロホルム(５０ml)中の２−アミノ−６−メチルピラジン(実施例１１８ａ)(０.６ｇ)の溶液に、撹拌しながら滴下した。反応混合物を、室温で０.５時間撹拌し、次に水で２回洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を橙色の固体として得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を得た(０.９５ｇ)。これを直接用いた。
【０１９５】
ｃ)５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン
【化１５１】
2005521650.tif 000153
３,５−ジブロモ−６−メチル−２−ピラジンアミン(実施例１１８ｂ)(０.９ｇ)の溶液を、メタノール(３０ml)中のナトリウム(０.３９ｇ)の溶液に、１８時間還流した。溶媒を真空で除去した後、残渣を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物を薄黄色の固体として得た(０.５８ｇ)。
m/e 218/220 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 4.70 (2H, br s), 3.97 (3H, s), 2.40 (3H, s).
【０１９６】
ｄ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１５２】
2005521650.tif 000154
水素化ナトリウム(０.５ｇ, 油中６０％分散)を、Ｎ−メチルピロリジノン(２５ml)中の５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン(実施例１１８ｃ)(０.５５ｇ)の溶液に加えた。得られた暗色の溶液を、室温で０.５時間撹拌した後、Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.６７ｇ)を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水性の塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液(×５)の層間に分配した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸(２００：１)で溶出し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(０.３８ｇ)。
m/e 424/426/428 (M-1-, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (1H, d), 7.69 (2H, d), 7.41 (1H, t), 4.01 (3H, s), 2.27 (3H, s).
MP 146〜148℃.
【０１９７】
実施例１１９
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル エステル
【化１５３】
2005521650.tif 000155
実施例１１３の方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１１８)(０.３５ｇ)を用いて製造した。収量０.２７ｇ。
m/e 404/406 (M-1-, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, br s), 8.10 (1H, br s), 7.70 (1H, d), 7.42 (1H, t) 4.06 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.50 (3H, br s).
MP 149〜150℃.
【０１９８】
実施例１２０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１５４】
2005521650.tif 000156
テトラヒドロフラン(１０ml)中の、５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例１１９)(０.１９ｇ)の溶液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下、水素化 トリエチルホウ素 リチウムの溶液(１.７ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水性の塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、粗生成物を無色の油状物として得た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸(１５０：５０：１)で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.３８ｇ)。
m/e 378 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (1H, br d), 7.77 (1H, br s), 7.68 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.55 (2H, d), 4.03 (3H, s), 3.12 (1H, br s), 2.13 (3H, br s).
MP 175〜177℃.
【０１９９】
実施例１２１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５,６−ジクロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)５,６−ジクロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン
【化１５５】
2005521650.tif 000157
乾燥ジメトキシメタン(４０ml)中の水素化ナトリウム(１.２０ｇ, 油中６０％分散)の懸濁液に、撹拌しながら、１,２−ジメトキシメタン(１０ml)中のピリジン−３−メタノール(２.１８ｇ)を加えた。得られた懸濁液を室温で０.５時間撹拌し、次に３,５,６−トリクロロ−２−アミノピラジン(１.２ｇ)を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、注意深く水(１００ml)に加え、２Ｍ 塩酸で中和した。混合物を酢酸エチル(２×５０ml)で抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(０.２９ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (1H, s), 8.63 (1H, d), 7.8 (1H, d), 7.35 (1H, dd), 5.42 (2H, s), 4.92 (2H, br s).
【０２００】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５,６−ジクロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１５６】
2005521650.tif 000158
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５,６−ジクロロ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン(実施例１２１ａ)(０.２７ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２７ｇ)を用いて製造した。収量０.１７ｇ。
m/e 479 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.8 (1H, s), 8.63 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.58-7.52 (2H, m), 5.41 (2H, s).
【０２０１】
実施例１２２
３−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１５７】
2005521650.tif 000159
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.１６ｇ)と、塩化 ３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル(０.２７ｇ)を用いて製造した。収量０.２２ｇ。
m/e 354, 352 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ7.94-7.86 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.43 (1H, dt), 3.92 (3H, s).
MP 156〜157℃.
【０２０２】
実施例１２３
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−[３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン
【化１５８】
2005521650.tif 000160
実施例１２１ａに記載のように、３−クロロ−２−アミノピラジン(０.５ｇ)と、ピリジン−３−メタノール(０.４２ｇ)と、Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の水素化ナトリウム(０.３１ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造し、副題化合物を固体として得た(０.６２ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.73 (1H, d), 8.60 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 5.43 (2H, s), 4.77 (2H, br).
MP 120〜122℃.
【０２０３】
ｂ)３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−[３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１５９】
2005521650.tif 000161
ジクロロメタン(５ml)とピリジン(１ml)中の、３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンアミン(実施例１２２ａ)(０.４０４ｇ)の溶液に、撹拌しながら、クロロ蟻酸イソブチル(０.３ml)を加え、得られた溶液を２０時間撹拌した。反応混合物を水(２０ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、油状物を得た(０.５１ｇ)。これをさらに精製することなく用いた。残渣の一部(０.１５ｇ)を１,２−ジメトキシメタン(２ml)に溶解し、水素化ナトリウム(０.０３０ｇ, 油中６０％分散)を加えた。得られた懸濁液を１５分間撹拌し、次にジメトキシメタン(１ml)中の塩化 ３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル(０.１３７ｇ)を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水(２０ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをメタノール(５ml)と水(２ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(０.０４ｇ)を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、冷却し、水(２０ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で、次に酢酸エチルで溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０６７ｇ)。
m/e 395, 397 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.69 (1H, s), 8.62 (1H, d), 8.06 (1H, t), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.69-7.60 (2H, m), 7.34 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 5.43 (2H, s).
【０２０４】
実施例１２４
３−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１６０】
2005521650.tif 000162
１,２−ジメトキシメタン(３ml)中の、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.２４６ｇ)と、３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル(０.１５３ｇ)の溶液に、撹拌しながら、水素化ナトリウム(０.１ｇ, 油中６０％分散)を、１時間に渡って滴下した。混合物を室温で２０時間撹拌し、水(２０ml)に注ぎ、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０８５ｇ)。
m/e 362/364 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 10.97 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.42 (1H, t), 4.08 (3H, s).
MP 177〜178℃.
【０２０５】
実施例１２５
Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ)３−メトキシ−５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミン
【化１６１】
2005521650.tif 000163
クロロホルム(１００ml)中の、２−アミノ−６−クロロピラジン(２.０ｇ)と、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１３.７１ｇ)の溶液を、撹拌しながら、２０時間還流した。反応混合物を冷却し、シリカゲル(２０ｇ)で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラム(５cm×２cm)にかけ、カラムをジクロロメタンで溶出した。濃縮し、３,５−ジブロモ−６−クロロ−２−アミノピラジンを得た。これをメタノール(２００ml)に溶解し、ナトリウム メトキシド(３２ｇ, ２５％ メタノール溶液)を加えた。反応物を７０℃で１.５時間加熱し、冷却し、約５０mlの容量になるまで濃縮した。反応混合物を水(２００ml)に注ぎ、副題の付加物を灰白色の固体として集めた(２.０ｇ)。
m/e 235, 237 (M+1+, 100%).
【０２０６】
ｂ)Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１６２】
2005521650.tif 000164
実施例１に記載の手順(反応は室温で行った)で、３−メトキシ−５−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジンアミン(実施例１２５ａ)(０.５ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(２.２１ｇ)を用いて製造した。収量３.２ｇ。
m/e 445, 447 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (1H, dd), 7.79 (1H, br), 7.72 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 4.05 (3H, s).
MP 177〜178℃.
【０２０７】
実施例１２６
３−クロロ−５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル
【化１６３】
2005521650.tif 000165
実施例１１３の方法によって、Ｎ−(５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例１２５)(１.０ｇ)を用いて製造した。収量０.９２ｇ。
m/e 426, 428 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (1H, dd), 8.05 (1H, br), 7.73 (1H, dd), 7.47 (1H, t), 4.09 (3H, s), 3.92 (3H, s).
MP 200〜201℃.
【０２０８】
実施例１２７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシピラジン−２−イル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2005521650.tif 000166
実施例１２０に記載したように、３−クロロ−５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例１２６)(０.１０５ｇ)を用いて製造した。収量０.０７２ｇ。
m/e 397, 399 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.34 (1H, dd), 7.84 (1H, br), 7.74 (1H, dd), 7.45 (1H, t), 4.63 (2H, d), 4.07 (3H, s), 2.83 (1H, t).
MP 145〜147℃.
【０２０９】
実施例１２８
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１６５】
2005521650.tif 000167
実施例２８ｂの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８ａ)(０.３３８ｇ)と、(６−メトキシ−３−ピリジニル)メタノール(０.２１ｇ)を用いて製造した。収量０.２３ｇ。
m/e 439, 440 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.28-8.26 (2H, m), 7.70-7.65 (3H, m), 7.60 (1H, br), 7.39 (1H, t), 6.80 (2H, d), 5.36 (2H, s), 3.97 (3H, s).
MP 187〜188℃.
【０２１０】
実施例１２９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−メトキシ−５−(メトキシメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１６６】
2005521650.tif 000168
テトラヒドロフラン(３ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１２７)(０.１ｇ)の溶液に、撹拌しながら二酸化マンガン(０.１３１ｇ)を加え、得られた懸濁液を２０時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(３ml)と酢酸(０.１ml)に溶かした。この溶液に、エチルアミン塩酸塩(０.０８１ｇ)と、水素化 シアノホウ素ナトリウム(０.０５１ｇ)を加えた。得られた混合物を２０時間撹拌し、シリカゲル(１ｇ)上で濃縮し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０２９ｇ)。
m/e 412, 414 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.45 (1H, t), 4.45 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.43 (3H, s).
MP 193〜196℃.
【０２１１】
実施例１３０
２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
ａ)Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
2005521650.tif 000169
実施例１に概略した方法(反応は室温で行った)によって、５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.７９８ｇ)と、塩化 ３−フルオロベンゼンスルホニル(１.１７ｇ)を用いて製造した。収量０.６４ｇ。
m/e 316 (M-1+, 100%).
【０２１２】
ｂ)２−クロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
2005521650.tif 000170
乾燥テトラヒドロフラン(３ml)中のＮ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド(実施例１３０ａ)(０.１５９ｇ)の溶液を、撹拌しながら、テトラヒドロフラン(７.０ml)中のジ−イソ−プロピルアミド リチウム(ジ−イソ−プロピルアミン(０.１５１ｇ)とｎ−ブチル リチウム(ヘキサン中２.５Ｍ)から製造)の溶液に、−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(２ml)中のヘキサクロロエタン(０.４７２ｇ)を加え、混合物を５時間に渡って室温にした。反応を、１Ｎ 塩酸(１０ml)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(０.０８６ｇ)。
m/e 350, 352 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.16 (1H, dd), 7.81 (1H, br), 7.62 (1H, s), 7.48-7.37 (2H, m), 4.06 (3H, s).
MP 159〜159.5℃.
【０２１３】
実施例１３１
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
ａ)３−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１６９】
2005521650.tif 000171
実施例１に概略された方法(反応は室温で行った)によって、３−クロロ−２−ピラジンアミン(１.２９ｇ)と、塩化 ３−フルオロベンゼンスルホニル(２.１３ｇ)を用いて製造した。粗製付加物を、メタノール(２０ml)中の ナトリウム メトキシド(１０ml, ２５％ メタノール溶液)の溶液と反応させ、副題化合物を固体として得た(２.３６ｇ)。
m/e 284 (M+1+, 100%).
MP 142〜143℃.
【０２１４】
ｂ)２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１７０】
2005521650.tif 000172
実施例１３０に記載したように、無水テトラヒドロフラン(２０ml)中の、３−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１３１ａ)(０.２８３ｇ)と、ジ−イソ−プロピルアミド リチウム(ジ−イソ−プロピルアミン(０.３０ｇ)と、ｎ−ブチル リチウム(０.９６ml, ２.５Ｍ ヘキサン溶液)から製造)と、ヘキサクロロエタン(０.９９４ｇ)から製造し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルから再結晶した後、表題化合物を白色の固体として得た(０.０９２ｇ)。
m/e 318, 320 (M-1+, 100%).
1H NMR (CD3OD) δ 8.11-8.08 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.57-7.50 (3H, m), 4.0 (3H, s).
MP 144〜145℃.
【０２１５】
実施例１３２
２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
ａ)３−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化１７１】
2005521650.tif 000173
実施例１で概略した方法(反応は室温で行った)によって、３−クロロ−２−アミノピラジン(０.８３ｇ)と、塩化 ３−メトキシベンゼンスルホニル(１.４４ｇ)を用いて製造した。粗製付加物を、メタノール(２０ml)中の ナトリウム メトキシドの溶液(１０ml, ２５％ メタノール溶液)と反応させ、副題化合物を固体として得た(１.４１ｇ)。
m/e 296 (M+1+, 100%).
MP 133〜134℃.
【０２１６】
ｂ)２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシピラジン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化１７２】
2005521650.tif 000174
実施例１３０に記載したように、無水テトラヒドロフラン(２０ml)中の、３−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１３２ａ)(０.２９５ｇ)と、ジ−イソ−プロピルアミド リチウム(ジ−イソ−プロピルアミン(０.３０ｇ)と、ｎ−ブチル リチウム(０.９６ml, ２.５Ｍ ヘキサン溶液)から製造)と、ヘキサクロロエタン(０.９９４ｇ)から製造し、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテルから再結晶した後、表題化合物を白色の固体として得た(０.１５２ｇ)。
m/e 328, 329 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.97 (1H, d), 7.92 (1H, br), 7.65 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.15 (1H, t), 3.99 (3H, s), 3.91 (3H, s).
MP 151〜152℃.
【０２１７】
実施例１３３
Ｎ−[５−ブロモ−３−[(２Ｓ)−２−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１７３】
2005521650.tif 000175
水素化ナトリウム(０.０２６ｇ, 油中６０％分散)を、１,２−ジメトキシエタン(２ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例３１ａ)(０.１ｇ)と、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル(０.０８８ｇ)の混合物に加えた。０.５時間後、反応混合物を２Ｎ 塩酸と酢酸エチルの層間に分配した。有機溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＢＯＣ(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)基で保護された表題化合物を油状物として得た(０.１１ｇ)。この生成物をジクロロメタン(６ml)とトリフルオロ酢酸(２ml)に溶解した。２時間後、トルエンを加え、溶液を蒸発乾固した。ジエチルエーテルから結晶化し、生成物を白色の固体として得た(０.０８３ｇ)。
m/e 482 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.99 (1H, br), 8.65 (1H, br s), 8.13 (1H,d), 7.95 (1H, d), 7.84 (1H, s), 7.59 (1H, t), 4.57(1H, dd), 4.39 (1H, t), 4.0 (1H, br s), 3.3 (2H, d), 2.20-2.05 (1H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.85-1.75 (1H, m).
MP 199〜200℃.
【０２１８】
実施例１３４
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−(３−ピリジニルメトキシ)ピラジン−２−カルボン酸メチル エステル
【化１７４】
2005521650.tif 000176
実施例１１３に記載したように、Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例３４)(０.２ｇ)と、二塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.１４ｇ。
m/e 469(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.83 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.15-8.05 (3H,m), 7.90 (1H, d), 7.60-7.50 (2H, m), 5.48 (2H, s), 3.82(3H, s).
MP 209〜210℃.
【０２１９】
実施例１３５
５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジンカルボキサミド
【化１７５】
2005521650.tif 000177
５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−(３−ピリジニルメトキシ)ピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例１３４)(０.０５ｇ)を、６０℃で、アンモニアの７Ｍ メタノール溶液中で、４日間加熱した。溶液を蒸発乾固し、生成物を酢酸メチルから結晶化した。収量０.０２７ｇ。
m/e 453(M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.72 (1H, s), 8.52 (1H, d), 7.99 (1H,d), 7.90 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.45-7.35 (2H, m), 5.49 (2H, s).
MP 174〜178℃.
【０２２０】
実施例１３６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−ピリジニル)−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル][(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]カルバミン酸 ２−メチルプロピル エステル
【化１７６】
2005521650.tif 000178
水素化ナトリウム(０.０４５ｇ, 油中６０％分散)を、１,２−ジメトキシエタン(３ml)中のＮ−[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例３４)(０.５ｇ)に加えた。クロロ蟻酸イソブチル(０.１５ml)を加えた。２時間後、混合物を水と酢酸エチルの層間に分配した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、生成物を得た(０.６５ｇ)。これを直接用いた。
【０２２１】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−ピリジニル)−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１７７】
2005521650.tif 000179
トルエン(３ml)中の、[５−ブロモ−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル][(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]カルバミン酸 ２−メチルプロピル エステル(実施例１３６ａ)(０.１１ｇ)と、４−トリブチルスタンナニルピリジン(０.０６７ｇ)と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０５ｇ)を、９５℃で１６時間加熱した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／エタノール混合物で溶出し、２−メチルプロピルカルボニル基で保護された表題化合物を得た(０.０９ｇ)。化合物を、メタノール(２ml)と１Ｍ 水酸化ナトリウム(０.３６ml)中で、６０℃で１時間加熱した。溶液を蒸発させた。逆相分取高速液体クロマトグラフィーによって精製した。収量０.０１５ｇ。
m/e 488(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 9.05 (1H, s), 8.85 (2H, d), 8.78 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.44-8.39 (3H, m), 8.17 (1H, dd), 7.96 (1H,dd), 7.87-7.80 (1H, m), 7.64-7.57 (1H, m), 5.74 (2H, s).
MP 210℃ (分解).
【０２２２】
実施例１３７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−(３−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１７８】
2005521650.tif 000180
水素化アルミニウムリチウム(０.８５ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を、−６５℃に冷却した テトラヒドロフラン(１０ml)中の５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−(３−ピリジニルメトキシ)ピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例１３４)(０.２ｇ)に滴下した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。水性の酢酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール混合物で溶出し、表題化合物を得た(０.０８ｇ)。
m/e 441(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.73 (1H, s), 8.55 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.95-7.85 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.64-7.57 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.36 (1H, t), 4.41 (2H, d).
【０２２３】
実施例１３８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１７９】
2005521650.tif 000181
実施例１２０に記載したように、５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例１１３)(０.８４ｇ)を用いて製造した。収量０.５ｇ。
m/e 364(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.21 (1H, dd), 7.79 (1H, dd), 7.59 (1H, s), 7.51 (1H, t), 4.50 (2H, s), 4.01 (3H, s).
MP 160〜161℃.
【０２２４】
実施例１３９
Ｎ−(５−アリルオキシ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１８０】
2005521650.tif 000182
実施例１１５に記載したように、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)中の、Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−(｛２−[(トリメチルシリル)オキシ]エトキシ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.２５ｇ)と、アリルアルコール(０.０６ｇ)と、水素化ナトリウム(０.０３５ｇ, 油中６０％分散)を用いて、これを室温で５日間撹拌した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭが結合した表題化合物を得た。収量０.１８ｇ。この化合物をジクロロメタン(４ml)とトリフルオロ酢酸(１ml)に溶解した。２時間後、トルエンを加え、混合物を蒸発乾固した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を得た。ジエチルエーテル／イソヘキサン混合物から結晶化した。収量０.０２６ｇ。
m/e 390 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.81 (1H, s), 8.0-7.9 (2H, m), 7.53 (1H, t), 7.49 (1H, s), 6.07-7.02 (1H, m), 5.38 (1H, dd), 5.26 (1H, dd), 4.80 (2H, d), 3.82 (3H, s).
MP 120〜121℃.
【０２２５】
実施例１４０
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(ピラジニルオキシ)メチル]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１８１】
2005521650.tif 000183
水素化ナトリウム(０.０２２ｇ, 油中６０％分散)を、Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１３８)(０.０５ｇ)に加えた。０.５時間後、クロロピラジン(０.０１３ml)を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。水性の酢酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を得た(０.０１２ｇ)。
m/e 442(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.36 (1H, s), 8.23 (2H, d), 8.06 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.54 (1H, t), 5.26 (2H, s), 3.86 (3H, s).
MP 155℃ (分解).
【０２２６】
実施例１４１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(３−ヒドロキシ−１−プロピニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１８２】
2005521650.tif 000184
トリエチルアミン(３ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.５２ｇ)と、プロパルギル アルコール(０.２２３ml)と、ヨウ化銅(I)(０.０５ｇ)と、二塩化 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(０.１ｇ)の混合物を、室温で窒素下で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＳＥＭ([２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル)保護基を含む表題化合物を得た(０.３８ｇ)。０.０７４ｇのこの化合物を、ジクロロメタン(２ml)とトリフルオロ酢酸(２ml)に溶解した。１時間後、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を得た(０.０４３ｇ)。
m/e 386(M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.07 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, t), 4.29 (2H, s), 3.90 (3H, s).
【０２２７】
実施例１４２
Ｎ−｛３−[(５−ブロモ−３−ピリジニル)メトキシ]−５−クロロ−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１８３】
2005521650.tif 000185
実施例３１の方法によって、(５−ブロモ−３−ピリジニル)メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.２５ｇ)を用いて製造した。収量０.１７ｇ。
m/e 523(M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.77 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.07 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.55 (1H, t), 5.43 (2H, s).
MP 199〜201℃.
【０２２８】
実施例１４３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−｛[６−(ヒドロキシメチル)−２−ピリジニル]メトキシ｝−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化１８４】
2005521650.tif 000186
実施例３１の方法によって、Ｎ−メチルピロリジノン(２ml)中の、２,６−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン(０.１１ｇ)と２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１１ｇ)を用いて製造した。収量０.０４３ｇ。
m/e 475(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.97 (1H, d), 7.83 (1H, t), 7.68 (1H , d), 7.43-7.35 (4H, m), 5.44 (1H, s), 5.32 (2H, s), 4.58 (2H, s).
MP 220℃.
【０２２９】
実施例１４４
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−クロロ−３−[(２−メチル−４−オキサゾリル)メトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１８５】
2005521650.tif 000187
実施例３１ｂの方法によって、(２−メチル−４−オキサゾリル)メタノール(０.０８ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.２６ｇ)を用いて製造した。収量０.０８３ｇ。
m/e 449(M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.09 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.94 (1H , dd), 7.85 (1H, s), 7.55 (1H, t), 5.23 (2H, s), 2.45 (3H, s).
MP 172〜173℃.
【０２３０】
実施例１４５
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−[(２−メチル−４−オキサゾリル)メトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１８６】
2005521650.tif 000188
m/e 412(M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.06 (2H, dd), 7.92 (1H , dd), 7.85 (1H, br s), 7.70 (1H, br s), 7.56 (1H, t), 5.23 (2H, s), 2.41 (3H, s).
MP 207〜209℃.
【０２３１】
実施例１４６〜１６５は、以下の手順を用いて製造した。
Ｎ−メチルピロリジノン(０.１ml)中の、Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例３１)(０.００３ｇ)と、第１級アルコール(０.０２６ml, ０.５Ｍ Ｎ−メチルピロリジノン溶液)の溶液に、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０５０ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を加えた。溶液を２４時間放置した。反応混合物を酢酸(０.０１０ml)と水(０.１０ml)で希釈し、溶媒を蒸発させた。残渣をジメチルスルホキシド(０.５ml)に再度溶解し、質量指向性(mass directed)高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。溶媒を蒸発させ、固体を得た。
【０２３２】
実施例１４６
Ｎ−[５−ブロモ−３−(フェニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１８７】
2005521650.tif 000189
m/e 489(M+1+, 100%).
【０２３３】
実施例１４７
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−シクロプロピルエトキシ)ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１８８】
2005521650.tif 000190
m/e 467(M+1+, 100%).
【０２３４】
実施例１４８
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−チエニルメトキシ)ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１８９】
2005521650.tif 000191
m/e 495(M+1+, 100%).
【０２３５】
実施例１４９
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(２−メチル−３−フラニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９０】
2005521650.tif 000192
m/e 493(M+1+, 100%).
【０２３６】
実施例１５０
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(３−フラニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９１】
2005521650.tif 000193
m/e 479(M+1+, 100%).
【０２３７】
実施例１５１
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(４−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９２】
2005521650.tif 000194
m/e 507(M+1+, 100%).
【０２３８】
実施例１５２
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[(３−フルオロフェニル)メトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９３】
2005521650.tif 000195
m/e 507(M+1+, 100%).
【０２３９】
実施例１５３
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[３−(２−ピリジニル)プロポキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９４】
2005521650.tif 000196
m/e 518(M+1+, 100%).
【０２４０】
実施例１５４
Ｎ−[５−ブロモ−３−(ペンチルオキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９５】
2005521650.tif 000197
m/e 469(M+1+, 100%).
【０２４１】
実施例１５５
Ｎ−[５−ブロモ−３−(プロピルオキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９６】
2005521650.tif 000198
m/e 441(M+1+, 100%).
【０２４２】
実施例１５６
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−メトキシエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９７】
2005521650.tif 000199
m/e 457(M+1+, 100%).
【０２４３】
実施例１５７
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−エトキシエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９８】
2005521650.tif 000200
m/e 471(M+1+, 100%).
【０２４４】
実施例１５８
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−フルオロエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化１９９】
2005521650.tif 000201
m/e 445(M+1+, 100%).
【０２４５】
実施例１５９
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２００】
2005521650.tif 000202
m/e 493(M+1+, 100%).
【０２４６】
実施例１６０
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[３−(３−ピリジニル)プロポキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２０１】
2005521650.tif 000203
m/e 516(M-1+, 100%).
【０２４７】
実施例１６１
Ｎ−[５−ブロモ−３−[２−(メチルアミノ)エトキシ]−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２０２】
2005521650.tif 000204
m/e 456(M+1+, 100%).
【０２４８】
実施例１６２
Ｎ−｛５−ブロモ−３−[３−(４−ヒドロキシフェニル)プロポキシ]−２−ピラジニル｝−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２０３】
2005521650.tif 000205
m/e 533(M+1+, 100%).
【０２４９】
実施例１６３
Ｎ−[５−ブロモ−３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２０４】
2005521650.tif 000206
m/e 517(M-1+, 100%).
【０２５０】
実施例１６４
Ｎ−[５−ブロモ−３−(シクロプロピルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２０５】
2005521650.tif 000207
m/e 453(M+1+, 100%).
【０２５１】
実施例１６５
Ｎ−[５−ブロモ−３−(３−フェノキシプロポキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２０６】
2005521650.tif 000208
m/e 531(M-1+, 100%).
【０２５２】
実施例１６６
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−エトキシ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２０７】
2005521650.tif 000209
実施例５６に記載のように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.３ｇ)と、ナトリウム エトキシド(５ml, ０.５Ｍ エタノール溶液)を用いて製造した。収量０.１ｇ。
m/e 378 (M+1,100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.22(1H, d) , 7.65 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.30 (1H, s), 4.24 (2H, q), 3.95 (3H, s), 1.36 (3H, t).
MP 96〜97℃.
【０２５３】
実施例１６７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−([１,２,４]−１−トリアゾリル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２０８】
2005521650.tif 000210
実施例１０１ｂに記載したように(反応物を５０℃で加熱)、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.２５ｇ)と、[１,２,４]トリアゾール(０.１ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ(２−[トリメチルシリル]エトキシメチル)基を含む中間生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。実施例１０１ｂのように脱保護し、表題化合物を得た。収量０.０３５ｇ。
m/e 401 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.92 (1H .s), 8.34 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.01 (1H, br s), 7.72 (1H, d), 7.43 (1H, t), 4.14 (3H, t).
MP 248〜249℃.
【０２５４】
実施例１６８
２−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０９】
2005521650.tif 000211
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.４ｇ)と、２−メルカプト−Ｎ−メチルアセトアミド(０.１ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ(２−[トリメチルシリル]エトキシメチル)基を含む中間体生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。実施例１０１ｂに記載したように脱保護し、表題化合物を得た。収量０.０５ｇ。
m/e 437 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.25(1H, dd), 7.76 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 7.40 (1H, t), 6.62 (1H, br s), 3.99 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.86 (3H, d).
MP 150〜152℃.
【０２５５】
実施例１６９
２−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルスルファニル]アセトアミド
【化２１０】
2005521650.tif 000212
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.２ｇ)と、２−メルカプトアセトアミド(０.０５ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ基を含む中間体生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。実施例１０１ｂに記載したように脱保護し、表題化合物を得た。収量０.０３ｇ。
m/e 423 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (1H, dd), 7.75(1H, d), 7.46-7.42 (3H, m), 7.06 (1H, s), 3.83 (3H, s), 2.59 (2H, s).
MP 163〜164℃.
【０２５６】
実施例１７０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(４−フルオロベンジルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１１】
2005521650.tif 000213
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシラニル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.４ｇ)と、(４−フルオロフェニル)メタンチオール(０.１３ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ基を含む中間体生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。実施例１０１ｂに記載したように脱保護し、表題化合物を得た。収量０.２ｇ。
m/e 474 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.25 (1H, dd), 7.73 (1H, s), 7.67 (1H, dd), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, t), 7.27 (2H, m), 6.92 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.01 (3H, s).
MP 119〜120℃.
【０２５７】
実施例１７１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−シアノメチルスルファニル−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１２】
2005521650.tif 000214
実施例１７２における製法を参照のこと。
m/e 403 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (1H, dd), 7.84 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.63 (1H, s), 7.38 (1H, t), 4.11 (3H, s), 3.78 (2H, s).
MP 158〜159℃.
【０２５８】
実施例１７２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−([１,２,４]−３−オキサジアゾリルメチルスルファニル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１３】
2005521650.tif 000215
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.４ｇ)と、[１,２,４]−３−オキサジアゾリルメタンチオール(０.１５ｇ)と、炭酸セシウム(０.５ｇ)を用いて室温で１６時間かけて製造した。ＳＥＭ(２−[トリメチルシリル]エトキシメチル)基を含む中間体生成物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。実施例１０１ｂに記載したように脱保護し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタンで溶出し、表題化合物(０.０９ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−シアノメチルスルファニル−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１７１)(０.１ｇ)を得た。
m/e 448 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.64(1H, s), 8.26 (1H, dd), 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.37 (1H, t), 4.39 (2H, s), 4.04 (3H, s).
MP 154〜156℃.
【０２５９】
実施例１７３
Ｎ−[５−(２−アミノエチルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２１４】
2005521650.tif 000216
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.４５ｇ)と、２−アミノエタンチオール塩酸塩(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.０３ｇ。
m/e 409 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.02(1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.58 (1H, t), 3.93 (3H, s), 3.48 (2H, br s), 3.28 (2H, t), 3.10-3.03 (2H, m).
MP 189〜190℃.
【０２６０】
実施例１７４
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(５−メチル−３−イソオキサゾリルメトキシ))−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
2005521650.tif 000217
実施例１１５ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.３ｇ)と、(５−メチル−３−オキサゾリル)メタノール(０.１３ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ(２−[トリメチルシリル]エトキシメチル)基を含む中間体生成物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。実施例１１５ｂに記載したように脱保護し、表題化合物を得た。収量０.２ｇ。
m/e 445 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.59 (1H, s), 7.38 (2H, t), 6.01 (1H, t), 5.31 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.43 (3H, s).
MP 142〜143℃.
【０２６１】
実施例１７５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
2005521650.tif 000218
実施例１１５ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.３ｇ)と、(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ(２−[トリメチルシリル]エトキシメチル)基を除去した後、表題化合物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.２３ｇ。
m/e 487 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.37 (2H. t), 6.39 (2H, s), 5.20 (2H, s), 4.00 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.51 (6H, s).
MP 114〜115℃.
【０２６２】
実施例１７６
Ｎ−[５−ブロモ−３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２１７】
2005521650.tif 000219
実施例３１の方法によって、(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジブロモ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例３１ａ)(０.２ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出し、アセトニトリルから再結晶した。収量０.０５８ｇ。
m/e 535 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.92 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.36 (2H, t), 6.71 (1H, d), 6.68 (1H, d), 5.22 (2H, s), 4.37 (2H, d), 2.75 (6H. s).
MP 206〜207℃.
【０２６３】
実施例１７７
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(２−ヒドロキシエチルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１８】
2005521650.tif 000220
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.２ｇ)と、２−メルカプトエタノール(０.２ｇ)を用いて製造した。ＳＥＭ(２−[トリメチルシリル]エトキシメチル)基を除去した後、表題化合物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.０１５ｇ。
m/e 410 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, dd), 7.78 (1H, s), 7.67 (1H, dd) , 7.61 (1H, s), 7.39 (1H. t), 4.04 (3H, s), 3.83 (2H, t), 3.24 (2H, t).
MP 180〜181℃.
【０２６４】
実施例１７８
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−[２−(エチルウレイド)エチルスルファニル]−３−メトキシ−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２１９】
2005521650.tif 000221
エチルイソシアネート(０.０１６ｇ)を、ジクロロメタン(５ml)中のＮ−[５−(２−アミノエチルスルファニル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例１７３)(０.０８ｇ)に加えた。１時間後、反応混合物を蒸発乾固した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.０１５ｇ。
m/e 480 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 7.39 (1H, t), 4.60 (1H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.04 (3H, s), 3.40-3.30 (2H, m), 3.30-3.2 (2H, m), 3.25-3.20 (2H, m), 1.15 (3H, t).
【０２６５】
実施例１７９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２０】
2005521650.tif 000222
実施例２８の方法によって、(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８)(０.４ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.２ｇ。
m/e 455 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ7.96 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.40 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.24 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.64 (1H, d), 5.23 (2H, s), 4.25 (2H, s), 2.66 (6H, s).
【０２６６】
実施例１８０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２１】
2005521650.tif 000223
実施例３１の方法によって、(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)と、Ｎ−(３−ブロモ−６−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例９８)(０.３ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。
収量０.１１ｇ。
m/e 491 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.01 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.39 (1H, t), 7.11 (1H, s), 6.69 (1H, d), 6.67 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.39 (2H, s), 2.76 (6H, s).
MP 209〜210℃.
【０２６７】
実施例１８１
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−クロロ−３−(５−メチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２２】
2005521650.tif 000224
実施例３１の方法によって、(５−メチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.４ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.０３ｇ。
m/e 477 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.98 (2H, br), 7.92 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.29 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.25 (2H, s), 2.59 (3H, s).
MP 211〜212℃.
【０２６８】
実施例１８２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２３】
2005521650.tif 000225
実施例３１の方法によって、(５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.４ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.３０ｇ。
m/e 491 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.93 (1H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.36 (1H, t), 7.32 (1H, s), 6.71 (1H, d), 6.69 (1H, d), 5.23 (2H, s), 4.38 (2H, s), 2.75 (6H, s).
MP 209〜210℃.
【０２６９】
実施例１８３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(５−メチルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２４】
2005521650.tif 000226
実施例２８の方法によって、(５−メチルアミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８)(０.４ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.１２ｇ。
m/e 443 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.99 (2H, br s), 7.95 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.24 (2H, s), 2.58 (3H, s).
MP 198〜199℃.
【０２７０】
実施例１８４
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジニル)−２−シアノベンゼンスルホンアミド  
【化２２５】
2005521650.tif 000227
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２ｇ)と、塩化 ２−シアノベンゼンスルホニル(０.２４ｇ)を用いて製造した。収量０.０５９ｇ。
m/e 369/370 (M+1+), 307/309 (100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.14 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.93-7.82 (3H, m), 3.93 (3H, s).
MP 190〜191.5℃ .
【０２７１】
実施例１８５
Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
ａ)塩化 ２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル
【化２２６】
2005521650.tif 000228
クロロスルホン酸(１２.１ml)を、ジクロロメタン(１２ml)中の２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼン(５.０ｇ)の溶液に、−４０℃で滴下した。溶液を室温までゆっくりと温め、３日間撹拌した。溶液を、砕いた氷／水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／イソヘキサン混合物で溶出した。収量４.２ｇ。
m/e 262/264 (M+), 163 (100%).
【０２７２】
ｂ)Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシピラジニル)−２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化２２７】
2005521650.tif 000229
実施例１の方法(反応は室温で行った)によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル(実施例１８５ａ)(０.３１ｇ)を用いて製造した。収量０.０４２ｇ。
m/e 430 (M-1-,100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.16-8.12 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.68-7.64 (1H, m), 3.92 (3H, s).
MP 208〜211℃.
【０２７３】
実施例１８６
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(４−モルホリニルメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−ホルミル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２２８】
2005521650.tif 000230
実施例１０７ａに記載したように、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例１３８)(０.６ｇ)を用いて製造した。収量０.５３ｇ。これを直接用いた。
【０２７４】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(４−モルホリニルメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２２９】
2005521650.tif 000231
実施例１０７ｂに記載したように、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−ホルミル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１８６ａ)(０.２６ｇ)と、モルホリン(３.７ml)を用いて製造した。収量０.０５７ｇ。
m/e 433 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.12 (1H, d), 7.94(1H, d), 7.59 (1H, t), 4.20 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.85-3.65 (5H, m).
【０２７５】
実施例１８７
Ｎ−(３−アリルオキシ−５−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２３０】
2005521650.tif 000232
実施例３１の方法によって、溶媒としてアリルアルコール(１０ml)を、そして２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.３５ｇ)を用いて製造した。収量０.３２ｇ。
m/e 393 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.80 (1H, br s) , 8.08 (1H, dd) , 7.96 (1H ,dd) , 7.82 (1H, dd), 7.58 (1H, t) , 6.10-6.00 (1H, m) , 5.49 (1H, dddd) , 5.29 (1H, dddd) ,4.86 (2H, dddd).
MP 145〜146℃.
【０２７６】
実施例１８８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(２−プロピニルオキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２３１】
2005521650.tif 000233
実施例３１の方法によって、プロパルギルアルコール(０.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.３５ｇ)を用いて製造した。収量０.２ｇ。
m/e 390 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.08 (1H, dd) , 7.95 (1H, dd) , 7.86 (1H, s) , 7.58 (1H, t) , 5.02 (2H, d) , 3.65 (1H, t).
MP 138〜139℃.
【０２７７】
実施例１８９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−(２−プロピニルオキシ)−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３２】
2005521650.tif 000234
実施例２８の方法によって、溶媒としてプロパルギルアルコール(３ml)を、そして２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８)(０.３ｇ)と、水素化ナトリウム(０.２ｇ, 油中６０％分散)を用いて、室温で１６時間かけて製造した。収量０.２７ｇ。
m/e 356 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.67 (1H, br s) , 8.10 (1H, dd) , 7.94 (1H , dd) , 7.85 (1H , br) , 7.72 (1H , br) , 7.59 (1H, t) , 5.01 (2H, d) , 3.56 (1H, t).
MP 153〜154℃.
【０２７８】
実施例１９０
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−シアノ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３３】
2005521650.tif 000235
実施例７８に記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド(実施例８)(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０３４ｇ。
m/e 357 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.15 (1H, s) , 8.14 (1H, dd), 7.95 (1H, dd) , 7.59 (1H, t) , 3.96 (3H, s).
MP 239〜240℃.
【０２７９】
実施例１９１
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(２Ｓ)−ピロリジン−２−イルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２３４】
2005521650.tif 000236
実施例１１５に記載の手順で、Ｎ−メチルピロリジノン(２０ml)中の、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−(｛２−[(トリメチルシリル)オキシ]エトキシ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.５ｇ)と、ｔｅｒｔ−ブチル (２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボン酸 エステル(０.６０３ｇ)と、水素化ナトリウム(０.１２ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造した。付加物をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)で脱保護し、表題の付加物を、白色の固体として得た(０.２４１ｇ)。
m/e 433, 435 (M-HCl+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.92 (1H, s), 9.45 (1H, br), 8.93 (1H, br), 7.98 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.57(1H, d), 7.52 (1H, d), 4.53 (1H, dd), 4.37 (1H, dd), 3.94-3.86 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.22-3.18 (2H, m), 2.13-2.08 (1H, m), 1.99-1.86 (2H, m), 1.76-1.67 (1H, m).
【０２８０】
実施例１９２
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛６−クロロ−３−メトキシ−５−[(２Ｒ)−２−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２３５】
2005521650.tif 000237
実施例１１５に記載の手順で、Ｎ−メチルピロリジノン(２０ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジクロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例６６ａ)(０.２９ｇ)と、ｔｅｒｔ−ブチル (２Ｓ)−２−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−１−カルボン酸 エステル(０.１５ｇ)と、水素化ナトリウム(０.０４ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造した。付加物をＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)で脱保護し、表題の付加物を白色の固体として得た(０.２ｇ)。
m/e 464 (M+H+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.24 (1H, br s), 9.46 (1H, br s), 8.99 (1H, br s), 8.01 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.59 (1H, m), 4.61 (1H, dd), 4.46 (1H, dd), 3.95 (1H, br s), 3.85 (3H, s), 3.19 (2H, br s), 2.16-2.07 (1H, br s), 2.03-1.94 (1H, br s), 1.92-1.85 (1H, br s), 1.81-1.72 (1H, br s).
MP 200〜204℃.
【０２８１】
実施例１９３
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−ピリジニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２３６】
2005521650.tif 000238
実施例１１５に記載した手順で、Ｎ−メチルピロリジノン(５ml)中の、Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−(｛２−[(トリメチルシリル)オキシ]エトキシ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.５ｇ)と、ピリジン−３−メタノール(０.１１ｇ)と、水素化ナトリウム(０.０５ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造した。収量０.２３ｇ。
m/e 438 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.9 (1H, br s), 8.7 (1H, br s), 8.12 (1H, t), 7.99-7.92 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.63-7.53 (2H, m), 5.54 (2H, s), 3.73 (3H, s).
MP 180〜183℃.
【０２８２】
実施例１９４
２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
ａ)３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン
【化２３７】
2005521650.tif 000239
メタノール(２０ml)中の、５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン(実施例１１８ｃ)(０.８ｇ)と、蟻酸アンモニウム(０.４ｇ)の溶液に、パラジウム／炭素(０.２ｇ)を加え、反応混合物を５時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのプラグで濾過し、ろ液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の層間に分配し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(０.４４ｇ)。
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.10 (1H, s), 6.15 (2H, br s), 3.83 (3H, s), 2.14 (3H, s).
【０２８３】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３８】
2005521650.tif 000240
ピリジン(０.３ml)中の、３−メトキシ−６−メチル−２−ピラジンアミン(実施例１９４ａ)(０.０５０ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.０９８ｇ)の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸(２００：４：１)で溶出し、表題化合物を薄橙色の固体として得た(０.０７１ｇ)。
m/e 348/350 (M+H+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.44 (1H, br s), 8.14 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.65 (1H, br s), 7.61 (1H, t), 3.85 (3H, s), 2.07 (3H, br s).
MP 50〜60℃.
【０２８４】
実施例１９５
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２３９】
2005521650.tif 000241
ジクロロメタン(１００ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド(１.０ｇ)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.５７ml)と、塩化 ２−(トリメチルシリル)エトキシメチル(０.５８ml)を加えた。反応混合物を室温で０.５時間撹拌し、水で洗浄した。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、黄色の油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た(０.８ｇ)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.28 (1H, t), 5.27 (2H, s), 4.74 (2H, d), 3.90 (3H, s), 3.78 (2H, m), 2.58 (1H, t), 0.85 (2H, m), 0.00 (9H, s).
【０２８５】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２４０】
2005521650.tif 000242
ジクロロメタン(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例１９５ａ)(０.１ｇ)と、トリエチルアミン(０.０５６ml)の溶液に、０℃で、塩化 メタンスルホニル(０.０１９ml)を加え、反応混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。溶液をシリカのプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で濃縮し、無色の油状物を得た(０.０８２ｇ)。これをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５ml)に溶解し、１,２,４−トリアゾール(０.０１３ｇ)と、炭酸ナトリウム(０.０２６ｇ)を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した(５×)。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸(２ml)とジクロロメタン(２ml)に溶解した。２０分後、真空で溶媒を除去し、残渣を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／酢酸混合物で溶出し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(０.０１１ｇ)。
m/e 413/415 (M-H-, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.27 (2H, m), 8.0 (1H, br s), 7.94 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.58 (1H, br s), 7.41 (1H, t), 5.25 (2H, s), 3.97 (3H, s).
MP 95〜105℃.
【０２８６】
実施例１９６
Ｎ−(３−(５−アミノメチル−２−フラニルメトキシ)−５−クロロ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化２４１】
2005521650.tif 000243
実施例３１の方法によって、(５−アミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.３ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.１ｇ。
m/e 463 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.25 (2H, br s), 7.92 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.35 (1H, t), 7.27 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.57 (1H, d), 5.19 (2H, s), 4.14 (2H, s).
MP 201〜202℃.
【０２８７】
実施例１９７
Ｎ−(３−(５−アミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２４２】
2005521650.tif 000244
実施例２８の方法によって、(５−アミノメチル−２−フラニル)メタノール(０.２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−クロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例２８)(０.３ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメタン混合物で溶出した。収量０.２ｇ。
m/e 427 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.40 (2H, br s), 7.96 (1H, dd), 7.60 (1H, dd), 7.35 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.57 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.13 (2H, s).
MP 199〜201℃.
【０２８８】
実施例１９８
２,３−ジクロロ−Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−プロピン−１−イルオキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２４３】
2005521650.tif 000245
実施例１１５に記載された手順で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−(｛２−[(トリメチルシリル)オキシ]エトキシ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.２５ｇ)と、プロパルギルアルコール(０.０２５ml)と、水素化ナトリウム(０.０３５ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造した。収量０.０５ｇ。
m/e 388 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.90 (1H, s), 7.98-7.94 (2H, m), 7.55 (1H, t), 7.51 (1H, s), 4.97 (2H, d), 3.85 (3H, s), 3.56 (1H, t).
MP 110〜112℃.
【０２８９】
実施例１９９
｛[５−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニル]オキシ｝酢酸メチル エステル
【化２４４】
2005521650.tif 000246
実施例１１５に記載された手順で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−(｛２−[(トリメチルシリル)オキシ]エトキシ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.２６ｇ)と、グリコール酸メチル(０.０７５ml)と、水素化ナトリウム(０.０３５ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造した。収量０.１ｇ。
m/e 422 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 10.89 (1H, s), 7.99-7.92 (2H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 4.92 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.68 (3H, s).
MP 185〜190℃.
【０２９０】
実施例２００
Ｎ−[５−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニル]−２−ヒドロキシアセトアミド
【化２４５】
2005521650.tif 000247
実施例１１５に記載された手順で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)中の、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−Ｎ−(｛２−[(トリメチルシリル)オキシ]エトキシ｝メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１１５ａ)(０.２５ｇ)と、グリコールアミド(０.０６６ｇ)と、水素化ナトリウム(０.０３５ｇ, 油中６０％分散)を用いて製造した。収量０.０７５ｇ。
m/e 407 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.23 (1H, br s), 9.77 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.05 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.58 (1H, t), 4.04 (2H, s), 3.86 (3H, s).
MP 153〜155℃.
【０２９１】
実施例２０１
６−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−５−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メチル エステル
ａ)６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン
【化２４６】
2005521650.tif 000248
５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(実施例１２５ａ)(０.６ｇ)と、トリエチルアミン(０.７２ml)と、１０％ パラジウム／炭素(０.０５ｇ)と、酢酸エチル(５０ml)の混合物を、反応完了まで、０.５barで水素化した。反応の完了は、水素の取り込みによって判断した。反応混合物を濾過し、水(２５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させ、副題化合物を得た(０.３３ｇ)。これを直接用いた。
【０２９２】
ｂ)６−アミノ−５−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル
【化２４７】
2005521650.tif 000249
実施例１１３に記載したように、６−クロロ−３−メトキシ−２−ピラジンアミン(実施例２０１ａ)(０.３５ｇ)を用いて、１２０℃で３時間加熱して製造した。
収量０.３ｇ。
m/e 184(M+1+, 100%).
【０２９３】
ｃ)６−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−５−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メチル エステル
【化２４８】
2005521650.tif 000250
実施例１の方法(反応は室温で行った)の方法によって、６−アミノ−５−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル エステル(実施例２０１ｂ)(０.３ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニル(０.４ｇ)を用いて製造した。収量０.１５ｇ。
m/e 392 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.39 (1H, s), 8.25 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 7.65 (1H, t), 3.99 (3H, s), 3.77 (3H, s).
MP 90〜92℃.
【０２９４】
実施例２０２
２,３−ジクロロ−Ｎ−[６−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２４９】
2005521650.tif 000251
実施例１２０に記載したように、６−(２,３−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−５−メトキシ−２−ピラジンカルボン酸メチル エステル(実施例２０１)(０.１２ｇ)を用いて製造した。収量０.０３ｇ。
m/e 364 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.5 (1H, br s), 8.13 (1H, dd),  7.92 (1H, dd), 7.77 (1H, br s), 7.59 (1H, t), 5.25 (1H, br s), 4.19 (2H, s), 3.87 (3H, s).
MP 153〜155℃.
【０２９５】
実施例２０３
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−メタンスルホニル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２５０】
2005521650.tif 000252
オキソン(ペルオキシ一硫酸カリウム)(０.６ｇ)を、メタノール(４０ml)と水(１０ml)中の２,３−ジクロロ−Ｎ−(３−メトキシ−５−メチルスルファニル−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例８０)(０.３ｇ)に加え、混合物を５０℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、１％ 酢酸を含む酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を得た。
収量０.２ｇ。
m/e 411 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.23 (1H, br s), 7.72 (1H , dd), 7.47 (1H, t), 4.14 (3H, s), 3.11 (3H, s).
MP 237〜238℃.
【０２９６】
実施例２０４
２−[５−(２,３−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ)−６−メトキシ−２−ピラジニルオキシ]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−アセトアミド
【化２５１】
2005521650.tif 000253
実施例１１５ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−[｛２−(トリメチルシラニル)エトキシ｝メチル]ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.３５ｇ)と、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシアセトアミド(０.１３ｇ)を用いて製造した。収量０.２ｇ。
m/e 463 (M+1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.52 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.37 (1H, t), 4.88 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.38 (2H, q), 3.30 (2H, q) , 1.20 (3H, t), 1.11 (3H, t).
MP 117〜118℃.
【０２９７】
実施例２０５
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−[２−(ジメチルアミノ)エチルスルファニル]−３−メトキシ−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２５２】
2005521650.tif 000254
実施例１０１ｂに記載したように、Ｎ−(５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピラジニル)−２,３−ジクロロ−Ｎ−｛[２−(トリメチルシラニル)エトキシ]メチル｝ベンゼンスルホンアミド(実施例５５ａ)(０.３ｇ)と、２−(ジメチルアミノ)エタンチオール塩酸塩(０.２ｇ)を用いて製造した。収量０.２５ｇ。
m/e 435(M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.05 (1H, dd) , 7.95 (1H, dd) , 7.71 (1H, s) , 7.58 (1H, t ) , 3.98 (3H, s), 3.47 (2H, m), 3.28 (2H, m), 2.77 (6H, s).
MP 117〜118℃.
【０２９８】
実施例２０６
２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−ジフルオロメチル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２５３】
2005521650.tif 000255
ジクロロメタン(２０ml)中の、三フッ化 (ジエチルアミノ)硫黄(ＤＡＳＴ)(０.１５ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(５−ホルミル−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例１８６ａ)(０.３ｇ)を室温で４時間撹拌し、次に蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、表題化合物を得た。収量０.０６ｇ。
m/e 382(M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.14 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.84 (1H, s), 7.60 (1H, t), 6.80 (1H, t), 3.95 (3H, s).
MP 117〜118℃.
【０２９９】
実施例２０７
２,３−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−(３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２５４】
2005521650.tif 000256
水素化ナトリウム(０.４ｇ, 油中６０％分散)を、Ｎ−メチルピロリジノン(１０ml)中の３−メトキシ−２−ピラジンアミン(０.２５ｇ)の溶液に加えた。０.５時間後、塩化 ２,３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル(実施例１８５ａ)(０.６３ｇ)を加えた。室温で１６時間後、反応混合物を２Ｍの水性のＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。収量０.１６ｇ。
m/e 350/352 (M-1-, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.16 (1H, dd), 7.78 (1H, br s), 7.68 (1H, t), 7.62 (1H, br s), 3.9 (3H, s).
MP 192〜194℃.
【０３００】
実施例２０８
２,３−ジクロロ−Ｎ−｛５−クロロ−３−[１−(シクロプロピル)エトキシ]−２−ピラジニル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２５５】
2005521650.tif 000257
実施例３１ｂの方法によって、１−(シクロプロピル)エタノール(０.１ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.１ｇ)を用いて製造した。収量０.０４ｇ。
m/e 422 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 11.70-11.50 (1H, br s), 8.07 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.77 (1H, s), 7.59 (1H, t), 4.60-4.50 (1H, m), 1.33 (3H, d), 1.1-1.0 (1H, m), 0.6-0.3 (4H, m).
MP 161〜162℃.
【０３０１】
実施例２０９
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ホルミル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
ａ)[５−(１,３−ジメチル−２−イミダゾリジニル)−２−フラニル]メタノール
【化２５６】
2005521650.tif 000258
トルエン(１００ml)中の、５−ヒドロキシメチルフラン−２−カルボアルデヒド(５.０ｇ)と、Ｎ,Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(３.８ｇ)を、Dean and Stark 装置を用いて還流した。１２時間後、トルエンを蒸発させ、油状物を得た。収量８.３ｇ。これを直接用いた。
【０３０２】
ｂ)２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ホルミル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２５７】
2005521650.tif 000259
実施例３１ｂ(反応物は６０℃で４時間加熱した)によって、[５−(１,３−ジメチル−２−イミダゾリジニル)−２−フラニル]メタノール(２.３ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(３.０ｇ)を用いて製造した。反応物を２Ｍ 塩酸でクエンチし、１６時間放置した。固体生成物を集めた。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。表題化合物を得た。収量２.５ｇ。
m/e 460 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 9.64 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.87 (1H, s), 7.57 (2H, d+t), 6.93 (1H, d),  5.47 (2H, d).
【０３０３】
実施例２１０
２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−シクロプロピルアミノメチル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]−ベンゼンスルホンアミド
【化２５８】
2005521650.tif 000260
実施例１０７ｂの方法によって、２,３−ジクロロ−Ｎ−[５−クロロ−３−(５−ホルミル−２−フラニルメトキシ)−２−ピラジニル]ベンゼンスルホンアミド(実施例２０９)(０.３ｇ)と、シクロプロピルアミン(０.１ｇ)を用いて製造した。
収量０.１ｇ。
m/e 503 (M-1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 7.93 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.36 (1H, t), 7.30 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.21 (2H, s) , 4.34 (2H, s) , 2.71 (1H, m) , 0.76 (4H, m).
MP 175〜176℃.
【０３０４】
実施例２１１
Ｎ−[５,６−ビス−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ)２,３−ジクロロ−Ｎ−(５,６−ジシアノ−３−メトキシ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド
【化２５９】
2005521650.tif 000261
実施例１で概略された方法によって、５−アミノ−６−クロロ−２,３−ジシアノピラジン(１.８ｇ)と、塩化 ２,３−ジクロロベンゼンスルホニルを用いて製造した(２.７ｇ)。付加物を、実施例３１ｂに概略した方法によって、ナトリウム メトキシドを用いて反応させ、副題化合物を得た。これを直接用いた。
m/e 382, 383 (M-1+, 100%).
【０３０５】
ｂ)５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシピラジン−２,３−ジカルボン酸ジメチル エステル
【化２６０】
2005521650.tif 000262
上記の粗生成物(実施例２１１ａ)を、１０％ 水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、１０時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を塩化チオニル(３０ml)で処理し、１時間還流し、冷却し、濃縮し、乾燥トルエンで共沸した。得られた残渣をメタノール(３０ml)に溶解し、１０時間放置し、濃縮し、副題化合物を得た。これを直接用いた。
m/e 448, 450 (M-1+, 100%).
【０３０６】
ｃ)Ｎ−[５,６−ビス−(ヒドロキシメチル)−３−メトキシ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２６１】
2005521650.tif 000263
無水テトラヒドロフラン(２０ml)に溶解した５−｛[(２,３−ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ｝−６−メトキシピラジン−２,３−ジカルボン酸ジメチル エステル(実施例２１１ｂ, ０.５ｇ)の溶液に、０℃で、水素化 トリエチルホウ素リチウムの溶液(Super hydride(登録商標))(５.５５ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応物を１Ｎ 塩酸(１０ml)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン混合物で溶出し、表題化合物を泡沫として得た(０.２０１ｇ)。
m/e 392, 394 (M-1+, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.30 (1H, d); 7.91 (1H, br s), 7.71 (1H, d), 7.46 (1H, t), 4.59 (2H, s), 4.50 (2H, s), 4.0 (3H, s).
【０３０７】
実施例２１２
Ｎ−[３−[(２−アミノ−４−オキサゾリル)メトキシ]−５−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
ａ)(４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリル)カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化２６２】
2005521650.tif 000264
実施例１２０の方法によって、２−｛ビス[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ｝−４−オキサゾールカルボン酸エチル エステル(０.６５ｇ)と、水素化 トリエチルホウ素 ナトリウム(５.５ml, １Ｍ テトラヒドロフラン溶液)を用いて製造した。収量０.２４ｇ。これを直接用いた。
【０３０８】
ｂ)Ｎ−[３−[(２−アミノ−４−オキサゾリル)メトキシ]−５−クロロ−２−ピラジニル]−２,３−ジクロロベンゼンスルホンアミド
【化２６３】
2005521650.tif 000265
実施例１１２の方法によって、(４−ヒドロキシメチル−２−オキサゾリル)カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２１２ａ)(０.１２ｇ)と、２,３−ジクロロ−Ｎ−(３,５−ジクロロ−２−ピラジニル)ベンゼンスルホンアミド(実施例７４)(０.２１ｇ)を用いて製造した。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出し、ＢＯＣ(ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル)が結合した表題化合物を得た(０.１１ｇ)。この化合物をトリフルオロ酢酸(１.５ml)とジクロロメタン(１.５ml)に溶解した。２時間後、溶液を蒸発させた。シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／イソヘキサン混合物で溶出した。表題化合物を得た。収量０.０８ｇ。
m/e 450 (M+1+, 100%).
1H NMR (D6-DMSO) δ 8.04 (1H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.80 (1H,s), 7.55 (1H, t), 7.49 (1H, s), 6.71 (2H, br s), 5.10(2H, s).
MP 137℃.
【０３０９】
薬理分析
ＦＭＡＴ全細胞結合アッセイ
細胞
ヒトのリコンビナントのＣＣＲ４受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen; Brussels, Belgium)を、１０％(v/v) ウシ胎児血清と ４００μｇ／ml ジェネテシンを含む、glutamax-1 を伴うＮＵＴ.ＭＩＸ.Ｆ＿１２(ＨＡＭ)培地中で培養した。
【０３１０】
約７０％ コンフルエンスで、細胞を細胞溶解緩衝液で処理することによって集め、５×１０３細胞／１００μｌ培地で、black Costar clear-bottomed ９６ウェル・マイクロタイタープレートのウェルに植え付けた。プレートを、３７℃で、５％ ＣＯ２中で終夜インキュベートし、翌日使用した。
【０３１１】
アッセイ
使用前に、細胞プレートを、１００μｌのハンクス塩平衡溶液(ＨＢＳＳ)で２回洗浄した。それぞれのウェルに、６５μｌのＨＢＳＳ、１０μＬのＨＢＳＳ中１０％ ＤＭＳＯ±試験化合物を加え、次に２５μＬの２.８ｎＭ ＦＢ−ＭＤＣ (Applied Biosystems)を加えた。この蛍光プローブは、０.０８％(v/v) ＴＦＡ／１６％(v/v) アセトニトリル中の１０μＭ ストック液をＨＢＳＳで希釈して製造した。
【０３１２】
暗所で室温で２時間インキュベートした後、プレートを FMAT8100 reader (Applied Biosystems) で分析し、ＦＢ−ＭＤＣの細胞への結合に関する蛍光を測定した。コントロールとバックグラウンドのウェルの蛍光を比較して、化合物の活性をｐＩＣ５０[ｐＩＣ５０＝log(５０％阻害をもたらす化合物の濃度)]として決定した。
【０３１３】
典型的なデータ
Fluorescence (ctrl) = 1200
Fluorescence (bkg) = 0
全ての実施例の化合物は、５.０より大きいｐＩＣ５０を有する。
【０３１４】
特定の化合物のデータを以下に示す。
【表１】
2005521650.tif 000266
【国際調査報告】
2005521650.tif 000274
2005521650.tif 000275
2005521650.tif 000276
2005521650.tif 000277
2005521650.tif 000278