(57)【要約】本発明は、オキサゾリジノン、例えばリネゾリドの全身投与を含む、眼内炎のような眼の感染治療の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効量の式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、
【化１】
2005507884.tif 000006
【化２】
2005507884.tif 000007
あるいはその製剤的に許容される塩を哺乳動物に全身投与することを含む、眼の感染の治療方法。
【請求項２】
全身投与が式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
全身投与が式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を静脈投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩が、医薬組成物の成分である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
医薬組成物が、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を重量で約０．５％から約９０％含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
医薬組成物が、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を重量で約１ｍｇから約１０００ｍｇ含む、請求項４記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物が、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を約２００ｍｇから約８００ｍｇ含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
医薬組成物が、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を約６００ｍｇ含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
医薬組成物が錠剤またはカプセルとして投与される、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
眼の感染が眼内炎である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
治療的に有効量の式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩を哺乳動物へ哺乳動物の体重に対して約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物へ投与される治療的に有効量の式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩が、約６００ｍｇ／日である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療的に有効な量の投与が、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物、あるいはその製剤的に許容される塩の一日一回またはそれ以上の投与である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量が一日一回で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
治療的に有効な量が一日一回以上で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
投与される化合物が式Ｉの化合物である、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
投与される化合物が式Ｉの化合物である、請求項５記載の方法。
【請求項１８】
投与される化合物が式Ｉの化合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１９】
投与される化合物が式Ｉの化合物である、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、眼の感染の治療方法、より詳しくは眼内炎の治療方法に関する。
２．発明の背景
眼内炎は、通常は感染により起こる眼内腔の炎症が関与する。感染でない（無菌の）眼内炎は、保有レンズ物質および有毒な物質に起因する場合がある。全眼球炎は、眼内構造物を含む眼のすべての被膜の炎症である。眼内炎は稀にしか起こらないが、適当な処置を施したとしても視力障害発生頻度は高い。
【０００２】
眼内炎には内因性（すなわち転移性）と外因性２つのタイプがある。内因性眼内炎は、離れた感染源（例えば心内膜炎）からの血行による広がりの結果である。外因性眼内炎は、眼の手術の合併症としての生物の直接の感染（例えばスタフィロコッカス  エピダーミディスおよびスタフィロコッカス  アウレウスを含む、グラム陽性コアグラーゼ陰性球菌）、異物性または鈍性あるいは貫通性の眼の障害の結果である。
【０００３】
外因性眼内炎は、一般的に白内障摘出の後に起こる。白内障摘出は、米国で最も一般的に行われている手術の一つで、年間およそ１５０万件行われている。近年である１９９４年の文献の事後調査によると、（サンプルサイズに重きをおいた、そして適当なときは追跡調査期間の変動は調整していないが個々のケースの質的スコアに重きをおいた）眼内炎を発症した眼のプール％は、米国での白内障手術後の眼内炎およそ２０００ケースであり０．１３％であった。
【０００４】
３．発明の概要
一般的には本発明は、治療的に有効量の式Ｉの化合物、またはその製剤的に許容される塩を全身投与することによる眼内炎のような眼の感染の治療方法を提供する。式Ｉの化合物は、医薬組成物の成分とすることができる。
【０００５】
【化１】
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他の側面では、治療的に有効量の式IIの化合物、またはその製剤的に許容される塩を全身投与することによる眼内炎のような眼の感染の治療方法を提供する。式IIの化合物は、医薬組成物の成分とすることができる。
【０００６】
【化２】
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式Iおよび式IIの一つまたは両方の化合物を含む医薬組成物の全身投与の例は、経口および静脈内投与を含む。たとえば、本発明の医薬組成物は、治療的に有効量の式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物を含む錠剤またはカプセルとしての経口により投与することができる。他の場面では、本発明の医薬組成物は、式Ｉおよび式IIの化合物ひとつまたは両方の化合物を血流中に吸収させることによるような、静脈注射または経皮での非経口的に投与することができる。本発明の医薬組成物は、式Iまたは式IIの化合物、あるいはその混合物を重量％で約０．５％〜約９０％含むことができる。例えば、該医薬組成物は、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物を約１ｍｇから約１０００ｍｇ含むことができる。典型的には、本発明の医薬組成物は、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物を約２００ｍｇから約８００ｍｇ、例えば約６００ｍｇ含む。一般的には、式Iおよび式IIの一つまたは両方の化合物は、人や動物のような哺乳動物へ体重に対して約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日投与される。
【０００７】
有益的には、全身投与されるとき、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物は、予想外の眼内浸透性、例えば血液房水および血液網膜関門を通り抜け眼房水および硝子体への浸透性を示す。典型的には、血液房水および血液網膜関門の浸透性については全く予想可能ではないので、特定の薬剤が眼内浸透性を示すか否かを確認するのは困難である。驚くべきことに、全身投与の後に、式Ｉの化合物は眼房水および硝子体へ浸透するだけでなく、バクテリア感染を治療するのに十分な濃度に達する。式Iおよび式IIの一つまたは両方の化合物の全身投与により、眼房水および硝子体での濃度を、式Iおよび式IIの一つまたは両方の化合物の眼への局所投与の場合に比較して、例えば眼房水で約１０倍および硝子体で約１００倍高くすることができる。
４．詳細な説明
化合物
【０００８】
【化３】
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すなわちリネゾリド、および
【０００９】
【化４】
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は、抗生物質オキサゾリジノンの新しいクラス内の抗菌物質である。オキサゾリジノンは、新規な作用に基づくバクテリアのタンパク合成を阻害することにより好気性グラム陽性バクテリア感染の治療に有効である。
【００１０】
一般的に、本発明は、人または動物のような哺乳動物へ、治療的に有効な量の式Ｉおよび式IIの化合物の一つまたは両方、あるいはその製剤的に許容される塩を含む医薬組成物を全身投与することによる眼内炎のような眼の感染の治療方法を提供する。
【００１１】
驚くべきことに、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物は、全身投与されたとき、血液房水および血液網膜関門を通り眼房水および硝子体への優れた眼内浸透性を示す。全身投与の後に、式Ｉの化合物または式IIの化合物、またはその混合物の眼房水および硝子体中の量は、バクテリア感染を治療するのに十分な濃度に達する。式Ｉの化合物または式IIの化合物、またはその混合物の眼房水および硝子体中の実際の濃度は、全身投与量に依存する。ある態様では、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物を６００ｍｇ含む医薬組成物の経口投与により、眼房水および硝子体中の濃度はバクテリア感染を治療するのに十分な濃度に達する。バクテリア感染を治療するの必要な正確な濃度は、抗菌物質およびバクテリアの種に依存する。一般的に、バクテリア感染を治療するのに十分な式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物の眼房水および硝子体中の濃度は、４μｇ／ｍｌである。４μｇ／ｍｌ以下の式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物の濃度であっても、ある種のバクテリアに対する治療には有効である。
【００１２】
特定の理論に固執するのは望まないが、式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物の眼房水および硝子体中の十分なレベルの蓄積の仮説は、血液房水および血液網膜関門の浸透、およびｐ−グリコプロテインポンプ（ＰＧＰ）によるような式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物の減少したまたは制限的な流出ポンピングを含む。流出ポンピングは、眼の眼房水および硝子体中から化合物をポンピングまたは排出することによって、眼の眼房水および硝子体中の抗菌物質のような化合物の濃度を低下させることができる。
【００１３】
式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物は、製剤的に許容される塩の形であってもよい。“製剤的に許容される塩”という用語は、無機塩基および有機塩基を含む製剤的に許容される毒性のない塩基から調製される塩、および無機酸および有機酸から調製される塩のことである。無機塩基から調製される塩は、アルミニウム、アンモニア、カルシウム、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などを含む。
製剤的に許容される有機の毒性のない塩基から調製される塩は、第一級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等のような環状アミン類の塩を含む。無機酸から調製される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩を含む。製剤的に許容される有機の毒性のない酸から調製される塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、およびクエン酸のようなＣ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸、およびトリカルボン酸の塩、およびトルエンスルホン酸等のようなアリールおよびアルキルスルホン酸の塩が含まれる。
【００１４】
本明細書に使用する化合物の“有効量”という用語は、毒性はないが望ましい効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。下に示すように、要求される正確な量というのは、種、年齢、および対象の一般的な状態、処置すべき疾患の程度、使用される化合物、投与方法などに依存して、対象毎に異なるであろう。このように、正確な“有効量”を特定するのは可能ではない。しかし、適当な有効量は、当業者によって単に日常的な実験により決定することができる。
【００１５】
投与される式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物の治療的に有効量、および式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物、および／または式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物を含む組成物にて疾患の状態を処置するための投与計画は、年齢、体重、性別、および対象の医療的状態、疾患の程度、投与ルートおよび頻度、投与される化合物を含む様々な因子に依存する。従って、それらは大きく変動するものである。哺乳動物へ投与される式Ｉまたは式IIの化合物、またはその混合物の投与量は、体重ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ／日である。一般的に、リネゾリドは医薬組成物の成分である。医薬組成物は、式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物に加えて周知の担体および添加物を含む。本発明の医薬組成物は、式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物を約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約８００ｍｇ含む。典型的には、本発明の医薬組成物は、式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物を約６００ｍｇ含む。一般的には、本発明の医薬組成物は、式Iまたは式IIの化合物、あるいはその混合物を重量％で約０．５％〜約９０％含む。式Ｉまたは式IIの化合物またはその混合物の約１ｍｇから約１０００ｍｇの一日での投与が、大人では適当である。日々の投与量は、各日１回から４回の投与により投与することができる。
【００１６】
望ましい投与量は、都合により一日１回、または例えば一日２、３、４回またはそれ以上のサブ投与(sub-doses)を適当な間隔にて分割して投与することもできる。サブ投与自体は、さらに例えば空間的に区切ったいくつかの投与に分割することができる。
【００１７】
また、初期投与量は、速やかに望ましいプラズマ濃度を達成する目的で上限レベルを超えて多くすることもできることは理解されるべきである。一方、初期投与量を最適量より少なくして、患者の状況に応じて治療の間に徐々に投与量を多くすることもできる。
【００１８】
全身投与の為の製剤は、固形錠剤およびカプセル製剤に加えて、水性溶液および懸濁液であってもよい。水性溶液および懸濁液は、経口投与用製剤としての使用として言及した一つまたはそれ以上の担体または希釈剤を有する滅菌パウダーまたは顆粒から調製することができる。前記化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液中に溶解することができる。他の補助剤は、製剤分野でよくおよび広く知られている。該製剤は、たとえば血管内、腹腔内、皮下または筋肉内のような非経口的に投与することができる。非経口投与では、食塩水、デキストロース溶液または水が適当な担体として使用することができる。非経口投与用の剤型は、水性または非水性等張滅菌注射液または懸濁液の型であってもよい。
【００１９】
個々にあるいは他の抗菌剤との組み合せであっても、式Iまたは式IIの化合物またはその混合物の医薬組成物は、当業者に知られた方法、例えば通常の混合、溶解、顆粒化、糖剤調製（dragee-making）、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、エントラッピング（entrapping）、凍結乾燥工程またはスプレー乾燥によって調製することができる。
【００２０】
本発明に従った使用のための医薬組成物は、活性化合物の製剤中へのプロセシングを容易にし、製剤的に使用することができる添加剤および補助剤を含む、ひとつまたはそれ以上の生理的に許容される担体を使用して、通常の方法で調製することができる。適当な製剤は、選択する投与経路に依存する。
【００２１】
全身投与のために、前記化合物は、その活性化合物を当業者によく知られた製剤的に許容される担体と混合することにより製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ、糖剤、カプセル、液、溶液、エマルジョン、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として患者の経口摂取用に調剤することを可能とする。
【００２２】
式Iまたは式IIの化合物、またはその混合物に加えて、治療用の医薬組成物は、一つ以上の非毒性の製剤的に許容される担体物質または添加剤をも含むことができる。本明細書で“担体”物質  または“添加剤”という用語は、患者への治療剤の送達のため、または医薬組成物の操作性または貯蔵特性を改善するため、または経口投与に適したカプセルまたは錠剤のような離散物中に組成物の一投与単位の形成を可能にするまたは容易にするために医薬組成物に添加される、担体および／または希釈剤および／またはアジュバンド、または賦形剤として使用される、それ自身は治療剤ではないあらゆる物質を意味する。添加剤は、制限的ではなく例示として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、滑剤、不快な味および臭いをマスクまたは対抗するために添加する物質、フレーバー、色素、フレグランス、および組成物の外観を改良するために添加する物質が含まれる。許容される添加剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクト−ス、スクロース、スターチ、ゼラチン、アルカノン酸のセルロースエステルおよびセルロースアルキルエステルのようなセルロース系物質、低融点ワックス、ココアバターまたはパウダー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールのようなポリマー、および他の製剤的に許容可能な物質を含む。医薬組成物の成分は、便利な投与のためにカプセル化または錠剤化することができる。
【００２３】
経口投与のため、医薬組成物はたとえば錠剤、カプセル、懸濁液または液体の型であってもよい。望ましい場合は、他の活性成分を組成物に含ませることができる。
ドラジェコア（dragee core）は、適当なコーティングを提供する。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合液を選択的に含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。染料または色素は、活性化合物投薬の異なった組み合せの区別または特徴づけの目的で、錠剤またはドラジェコーティングに添加してもよい。
【００２４】
経口投与に使用される医薬組成物は、ゲラチンでできたプッシュフィットカプセル（push-fit capsules）、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から調製されるソフトなシールされたカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、活性成分をラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および選択的に安定剤と混合して含むことができる。ソフトカプセルは、活性化合物を脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ｃａｐｍｕｌ、中鎖または長鎖モノ、ジまたはトリグリセリドのような適当な液体に溶解または懸濁することができる。安定剤は、それらの製剤中に添加することができる。
【００２５】
液体状の組成物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例えば、本発明の化合物が、所望により適当な通常の着色剤、着香料、安定剤、およびシックニング（thickening）剤を含む、水および水−プロピレングリコール、および水−ポリエチレングリコール系に溶解された溶液として提供される。
【００２６】
あるいは、式Iまたは式IIの化合物、またはその混合物は、粉状で、使用前に例えば滅菌、パイロジェンフエリー水などの適当な賦形剤と混合されてもよい。
坐剤投与用では、室温では固体であり直腸で液体となり、それゆえ直腸で解けて薬剤が放出される、適当な非刺激性の添加剤と前記化合物を混合することにより調製することができる。そのような物質には、ココアバター、蜜蝋、および他のグリセリドを含む。
【００２７】
ある態様では、式Iまたは式IIの化合物、またはその混合物は、それらが血流中を通るように、吸入により投与することができる。例えば、リネゾリドのような式Iまたは式IIの化合物、またはその混合物を含む医薬組成物は、溶液、乾燥パウダー、またはクリームの型のエアロゾルスプレーとして投与することができる。
【００２８】
エアロゾルは、加圧容器または噴霧器および適当な高圧ガスを使用することができる。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、投与されるメーター化量の値としてコントロールしうる。吸入器に使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、ラクトースまたはデンプンのような粉ベースを含んで製剤化される。
【００２９】
加えて、式Iおよび式IIの化合物、またはその混合物は、徐放系を使用して送達される。様々な徐放系物質が確立されており、当業者によく知られている。徐放剤カプセルは、それらの化学的性質に依存して、前記化合物を２４時間から数日間の間放出する。化学的性質および治療剤の生物的安定性に依存して、タンパク安定化のための更なる対策を施すことができる。
【００３０】
式Iおよび式IIの化合物、またはその混合物は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース中の活性化合物の分散体として、または当業者に知られた方法で提供される徐放製剤によって送達されることもできる。
【００３１】
前記医薬組成物は、組合せ医療の一部となりうる。組合せ治療では、式Iおよび式IIの化合物、またはその混合物、および抗菌、抗炎症、および痛み緩和剤のような他の薬剤は、同時にまたは一定間隔で投与することができる。同時に投与されるときは、式Iおよび式IIの化合物またはその混合物および他の薬剤は、一つの医薬組成物中に、またはたとえば式Iおよび式IIの化合物またはその混合物を一つの組成物に、そして他の薬剤を他の組成物にと分けて含ませることができる。それらの組成物のそれぞれは、通常の添加剤、希釈剤または担体とともに製剤化することができ、錠剤とすることもエリキシル剤または溶液とすることもできる。前記化合物は、徐放剤型等として製剤化することができる。
【００３２】
別々に投与した場合、治療的に有効な量の式Iおよび式IIの化合物またはその混合物および他の薬剤は、異なったスケジュールで投与される。２投与間の時間が治療的に有効な間隔内である限りは、１の投与は他の投与の前に投与される。治療的に有効な間隔は、（ａ）式Iおよび式IIの化合物またはその混合物、または（ｂ）他の薬剤のうちの一つが哺乳動物に投与される時に始まり、（ａ）および（ｂ）の組合せでの目の感染治療上有益な効果の限度で終わる時間の期間である。
【００３３】
式Iおよび式IIの化合物は、同時にまたは共に投与することができる。
当業者であれば、さらなる困難はなく前記記述により、完全な程度で本発明を実施することができるであろう。発明の詳細な説明の記述は、明確な理解を与えるためにのみ書かれたものであり、それらから不必要な限定として理解するできではなく、本発明の範囲内の修正は、当業者には明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
2005507884.tif 000008
2005507884.tif 000009
2005507884.tif 000010
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2005507884.tif 000012
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2005507884.tif 000016
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2005507884.tif 000018
2005507884.tif 000019
2005507884.tif 000020
2005507884.tif 000021
【国際調査報告】
2005507884.tif 000022
2005507884.tif 000023
2005507884.tif 000024
2005507884.tif 000025