(57)【要約】毛髪の成長を刺激する方法および組成物を開示する。本発明の組成物は、式（1）：【化１】2005521672.tif 000015    （1）［式中、破線で示した結合は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。A、B、Z、X、R1およびR2は明細書に定義する通りである。］で表されるシクロペンタンヘプタン酸，2−シクロアルキルもしくはアリールアルキル化合物を含有する。このような組成物を、ヒトまたはヒト以外の動物の皮膚または頭皮の処置に使用する。この処置にはビマトプロストが好ましい。
2005521672.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において毛髪の成長を刺激する方法であって、哺乳動物の皮膚に、式I：
【化１】
2005521672.tif 000009
［式中、破線で示した結合は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。Aは、炭素原子数2〜6のアルキレンまたはアルケニレン基であって、この基には1個以上のオキサ基が割り込んでいてもよく、またこの基は1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよい（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）。Bは、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基であるか、または炭素原子数4〜10のヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基（ここで、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される）からなる群より選択されるアリール基である。Xは、−N（R4）2であり、R4は水素、炭素原子数1〜6の低級アルキル基、R5−C（＝O）−およびR5−O−C（＝O）−からなる群より選択され、R5は炭素原子数1〜6の低級アルキル基である。Zは＝Oである。R1およびR2は、その一方が＝O、−OHもしくは−O（CO）R6基であり、かつ他方が−OHもしくは−O（CO）R6であるか、またはR1が＝Oであり、かつR2がHであり、R6は、炭素原子数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−（CH2）mR7であり、mは0または1〜10の整数であり、R7は、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、または上に定義したヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である。］
で表されるシクロペンタンヘプタン酸，2−シクロアルキルもしくはアリールアルキル化合物または薬理学的に許容できるその酸付加塩の有効量を適用することを含んで成る方法。
【請求項２】
適用する化合物の濃度が、組成物の約0．0000001〜約50wt％である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、式（III）
【化２】
2005521672.tif 000010
［式中、yは0または1、xは0または1であって、xとyが共に1であることはない。Yは、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキル（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）からなる群より選択される基である。nは0または1〜約3の整数である。R3は＝O、−OHまたは−O（CO）R6であり、R6は。ハッチ線はα配置を示し、塗りつぶした三角形の線はβ配置を示す。］
で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物がビマトプロストまたは薬学的に許容できるその塩である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
軟毛または中間毛を硬毛として成長するように転換する方法であって、哺乳動物皮膚の軟毛が存在する部分に、式I：
【化３】
2005521672.tif 000011
［式中、破線で示した結合は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。Aは、炭素原子数2〜6のアルキレンまたはアルケニレン基であって、この基には1個以上のオキサ基が割り込んでいてもよく、またこの基は1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよい（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）。Bは、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基であるか、または炭素原子数4〜10のヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基（ここで、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される）からなる群より選択されるアリール基である。Xは、−N（R4）2であり、R4は水素、炭素原子数1〜6の低級アルキル基、R5−C（＝O）−およびR5−O−C（＝O）−からなる群より選択され、R5は炭素原子数1〜6の低級アルキル基である。Zは＝Oである。R1およびR2は、その一方が＝O、−OHもしくは−O（CO）R6基であり、かつ他方が−OHもしくは−O（CO）R6であるか、またはR1が＝Oであり、かつR2がHであり、R6は、炭素原子数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−（CH2）mR7であり、mは0または1〜10の整数であり、R7は、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、または上に定義したヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である。］
で表されるシクロペンタンヘプタン酸，2−シクロアルキルもしくはアリールアルキル化合物または薬理学的に許容できるその酸付加塩の有効量を適用することを含んで成る方法。
【請求項６】
適用する化合物の濃度が、組成物の約0．0000001〜約50wt％である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物が、式（III）
【化４】
2005521672.tif 000012
［式中、yは0または1、xは0または1であって、xとyが共に1であることはない。Yは、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキル（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）からなる群より選択される基である。nは0または1〜約3の整数である。R3は＝O、−OHまたは−O（CO）R6である。ハッチ線はα配置を示し、塗りつぶした三角形の線はβ配置を示す。］
で表される化合物である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
適用する化合物が、遊離塩基型のビマトプロストまたはその酸付加塩である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
毛包が関与する毛髪の成長、ならびに毛髪の光沢、光輝、鮮やかさ、艶または輝きから成る群より選択される、1つ以上の性質を向上するように毛包を刺激する方法であって、哺乳動物皮膚の毛包が存在する部分に、式I：
【化５】
2005521672.tif 000013
［式中、破線で示した結合は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。Aは、炭素原子数2〜6のアルキレンまたはアルケニレン基であって、この基には1個以上のオキシド基が割り込んでいてもよく、またこの基は1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよい（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）。Bは、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基であるか、または炭素原子数4〜10のヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基（ここで、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される）からなる群より選択されるアリール基である。Xは、−N（R4）2であり、R4は水素、炭素原子数1〜6の低級アルキル基、R5−C（＝O）−およびR5−O−C（＝O）−からなる群より選択され、R5は炭素原子数1〜6の低級アルキル基である。Zは＝Oである。R1およびR2は、その一方が＝O、−OHもしくは−O（CO）R6基であり、かつ他方が−OHもしくは−O（CO）R6であるか、またはR1が＝Oであり、かつR2がHであり、R6は、炭素原子数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−（CH2）mR7であり、mは0または1〜10の整数であり、R7は、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、または上に定義したヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である。］
で表されるシクロペンタンヘプタン酸，2−シクロアルキルもしくはアリールアルキル化合物または薬理学的に許容できるその酸付加塩の有効量を適用することを含んで成る方法。
【請求項１０】
適用する化合物の濃度が、組成物の約0．0000001〜約50wt％である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、式（III）
【化６】
2005521672.tif 000014
［式中、yは0または1、xは0または1であって、xとyが共に1であることはない。Yは、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキル（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）からなる群より選択される基である。nは0または1〜約3の整数である。R3は＝O、−OHまたは−O（CO）R6であり、R6は。ハッチ線はα配置を示し、塗りつぶした三角形の線はβ配置を示す。］
で表される化合物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、ビマトプロストまたは薬学的に許容できるその塩である請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロペンタンヘプタン酸，2−シクロアルキルもしくはアリールアルキル誘導体または薬理学的に許容できるその酸付加塩を、単独で、または局所医薬担体と共に、哺乳動物の皮膚に適用することを含む、哺乳動物の毛髪成長を刺激する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚科学者にはタイプの異なる脱毛が数多く知られている。なかでも、群を抜いてよく見られるのは、ヒト男性が加齢と共に側頭および頭頂の頭髪を失いはじめる「脱毛症」である。このタイプの脱毛はおおむね男性に限られており、それゆえに「男性型禿頭症」という一般名を持つが、女性でも知られていないわけではない。治療法を発見する試みは続けられているにもかかわらず、治療法はまだ見つかっていない。
【０００３】
身体の様々な部分にある様々なタイプのヒト毛髪とその成長パターンについては、多くのことが知られている。
本発明では、硬毛および軟毛、ならびに睫毛や眉毛に見られるような変形硬毛を含めて、様々なタイプの毛髪を考慮する必要がある。硬毛は固くて色素を有する長い毛髪であり、その毛包球部は真皮に深く埋まっている。一方、軟毛は細くて色素を持たない短い毛髪であり、その毛球は真皮の浅い位置に存在している。脱毛症が進行するにつれて、禿げつつある領域では、毛髪自体が硬毛型から軟毛型に変化するという移行が起こる。
【０００４】
最終結果を導くもう一つの要因は毛髪成長周期の変化である。ヒトでも動物でも、すべての毛髪は、アナゲン期、カタゲン期およびテロゲン期という3段階を含むライフサイクルをたどっている。アナゲン期は毛髪成長が活発な時期であり、頭髪に関して言えば、これは一般に3〜5年間続く。カタゲン期はアナゲン期とテロゲン期の間の短い移行期であり、頭髪の場合は1〜2週間しか続かない。最終段階は、実際上「休止期」と呼ぶことができるテロゲン期であり、ここではすべての成長が停止し、最終的には、毛包が新しい毛髪の生育を開始する準備として、毛髪が脱落する。頭髪のテロゲン期も比較的短く、毛髪が脱落して新しい毛髪が成長し始めるまでおよそ3〜4ヶ月である。
【０００５】
正常な毛髪成長条件下の頭皮では、毛髪の約88％がアナゲン期にあり、カタゲン期にあるのは1％だけで、残りはテロゲン期にある。男性型禿頭症が発症すると、テロゲン期にある毛髪の割合が次第に増え、成長が活発なアナゲン期にある毛髪の割合は、それに応じて低下する。
【０００６】
脱毛症は毛包の著しい減少に関係している。禿頭のヒトは毛包数が平均で1平方センチメートルあたり約306しかないが、同じ年齢群の禿頭でないヒトの平均毛包数は1平方センチメートルあたり約460である。これは毛包の1／3が減少したことになり、軟毛性毛包の割合の増加およびテロゲン期にある毛包数の増加と合わせると、これは重大であり、注目に値する。頭髪が目に見えて薄くなるには、毛髪の約50％が脱落しなければならない。したがって「禿頭」をもたらすのは、これらの要因の組合せ、すなわち硬毛から軟毛への毛髪の移行、テロゲン期毛髪数の増加（そのうちの一部は既に脱落している）、および毛包の喪失の組合せである。
【０００７】
男性型禿頭症の結果については多くのことが知られているが、その原因についてはほとんど何もわかっていない。原因は本来遺伝とホルモンによるものであると一般に考えられているが、これをホルモン調節によって制御しようとする既知先行技術の試みは、不思議に成功していない。
【０００８】
男性型脱毛症の処置法として知られているものの1つは植毛である。毛髪を含む皮膚片を、毛髪が成長している頭皮の領域から、無毛の領域に移植することによって、相応の成果が得られる。しかしこの手法は、時間を要し、大きな痛みを伴うだけでなく、多大な費用もかかる。さらに、正常で健康な頭髪中に存在する毛髪のほんの一部分しか、（たとえ経済的には可能でも）実際問題として移植できなくなることから考えると、この解決策は不十分である。
【０００９】
その他、この問題へのアプローチで薬物が関係しないものには、紫外線照射、マッサージ、精神医学的処置および運動療法などがある。しかし、これらはいずれも、広く一般に有効だと考えられているわけではない。血管再生手術や鍼治療のようなものでも、その将来性は（たとえあったとしても）ごくわずかである。
【００１０】
脱毛および男性型脱毛症の治療法を発見するという課題に対してとられてきた、格段に一般的なアプローチは、薬物療法によるものである。ビタミンからホルモンに至るまで多くの種類の薬物が試されてきたが、それでもそこそこの成功を示す徴候が曲がりなりにも得られたのは、最近になってからである。例えば、男性型禿頭症の発症には男性ホルモンが必要なので、抗男性ホルモンを全身適用または局所適用すれば、禿頭症の発生を避けるのに必要な阻害作用が得られるだろうと、長い間思われてきた。この理論は有望だったが、結果は一様に期待はずれだった。
【００１１】
男性ホルモンであるテストステロンは、例えば、三角筋領域に局所適用したり、須毛および陰部に注射したりすると、毛髪成長を刺激することが知られていた。経口投与でも、須毛および陰部ならびに胴体および四肢での毛髪成長を増加させることが見いだされた。腕への局所適用は毛髪成長の増加を引き起こすが、頭皮では無効であり、多少薄くなる場合さえある。高用量のテストステロンは男性型脱毛症を引き起こすことも知られている。
【００１２】
ある種の治療剤は、胴体、四肢、さらに時には顔といった広い領域で毛髪成長を誘発することが知られている。そのような毛髪は、軟毛よりは固いが硬毛ほどには固くないという点で、中間状態にある。この毛髪は一般に極めて短く、長さは3cmがほぼ最長である。投薬を止めると、6ヶ月〜1年が経過した後には、毛髪はその部位での正常状態に戻る。そのような薬物の一例は、てんかん発作の抑制に広く使用されている抗痙攣薬ジフェニルヒダントインである。てんかんを持つ小児では、この薬物を開始してから約2、3ヶ月後に、しばしば多毛症が観察され、その多毛症は、まず四肢の伸筋面で顕著になり、後に胴体および顔で顕著になる。（同じパターンの多毛症がしばしば頭部への損傷によって起こる。）この毛髪については、投薬を中断すると脱落することが多いが、そのまま残る場合もある。
【００１３】
ストレプトマイシンは、結核性髄膜炎を患っている小児に投与するとジフェニルヒダントインとほとんど同じように多毛症をもたらすことが見いだされているもう一つの薬物である。ほぼ同じ作用が観察されており、多毛症の発症および回復をこの抗生物質による処置期間との関連で考えると、これが原因物質であることはほぼ間違いなかった。
【００１４】
男性型脱毛症を回復させるのにある程度有望であることが証明されている処置が2つある。これらの処置には、活性成分としてエストラジオールとオキサンドロロンの両方を含有するマイクロエマルションクリーム剤の使用および有機ケイ素の使用が含まれる。
【００１５】
上記の他に、米国特許第4,139,619号および第4,968,812号には、化合物ミノキシジルが男性型禿頭症の処置に有用であることが報告されている。この化合物は、とりわけ、重症高血圧の処置にかなりの治療的価値を持つことが判明している。これはいわゆる「血管拡張剤」であり、その名前が示すように、末梢血管系を拡張する機能を持っている。人体の頭皮以外の一定領域を長期間にわたって血管拡張すると、血管拡張性治療剤が存在しなくても毛髪成長の増加が起こる場合があることは、皮膚科学者をはじめとする人々に知られている。例えば、手術瘢痕の周りで毛髪成長が増加するのは珍しいことではない。同様に、動静脈瘻は、毛髪成長の促進を伴う血管分布の増加をもたらすことが知られている。例えば知的障害者が四肢を繰り返し噛んだり、水運搬で肩が限局的に刺激されたりすることなどによって、皮膚の血管拡張が外から誘発されると、患部に多毛症が起こることが知られている。とはいえ、これに似た技術、例えば持続的周期的な頭皮のマッサージなどは、失われた毛髪成長を頭皮に取り戻すための手段としては、全く効果がないことがわかっている。頭皮上の瘢痕組織は毛髪成長を促進するどころかむしろ阻害する。
【００１６】
Johnstoneの米国特許第6,262,105号には、プロスタグランジン類とその誘導体が、毛髪成長を促進する方法に有用であることが示唆されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
米国カリフォルニア州アービンのAllergan，Inc．が緑内障の処置用にLumigan（登録商標）点眼液として販売しているビマトプロストは、FDAに承認された方法で適用すると、睫毛の成長を増加させるのに有効であることが、ここに見いだされた。
【００１８】
したがって、本発明の第1の課題は、毛髪成長を刺激するためおよび男性型禿頭症を処置するための有効な新規処置法を提供することである。
【００１９】
本発明のもう一つの課題は、ヒトおよびヒト以外の動物における毛髪成長を刺激する方法であって、様々なタイプの処置剤または担体と適合し、したがって、それ自体何らかの治療活性を示すもの（例えばエストラジオールおよびオキサンドロロンを含有するマイクロエマルションクリーム剤または局所組成物、ミノキシジル、またはテストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を阻止する薬剤（Procipia）など）と組み合わせることができると思われる方法を提供することである。
【００２０】
さらにもう一つの課題は、毛髪成長を刺激するための処置であって、意図する目的には有効であるが、明らかに無毒であり、望ましくない副作用が比較的少ない処置を提供することである。
【００２１】
本発明のもう一つの課題は、男性または女性における脱毛を処置する方法であって、他の局所投与処置剤に要求される医療管理ほどには厳格でない医療管理下での患者による適用が可能な方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の課題は、植毛などと比較すると目につかず、適用が容易で、極めて安価であるという意味で、安全、簡単、無痛かつ美容的な男性型脱毛症の処置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、式I
【化１】
2005521672.tif 000003
［式中、破線で示した結合は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。Aは、炭素原子数2〜6のアルキレンまたはアルケニレン基であって、この基には1個以上のオキサ基が割り込んでいてもよく、またこの基は1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよい（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）。Bは、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基であるか、または炭素原子数4〜10のヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基（ここで、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される）からなる群より選択されるアリール基である。Xは、−N（R4）2であり、R4は水素、炭素原子数1〜6の低級アルキル基、R5−C（＝O）−およびR5−O−C（＝O）−からなる群より選択され、R5は炭素原子数1〜6の低級アルキル基である。Zは＝Oである。R1およびR2は、その一方が＝O、−OHもしくは−O（CO）R6基であり、かつ他方が−OHもしくは−O（CO）R6であるか、またはR1が＝Oであり、かつR2がHであり、R6は、炭素原子数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−（CH2）mR7であり、mは0または1〜10の整数であり、R7は、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、または上に定義したヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である。］
で表される遊離型のシクロペンタンヘプタン酸，2−シクロアルキルもしくはアリールアルキル化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を、哺乳動物の皮膚への局所適用に適した医薬担体と共に含む、毛髪成長を促進するための局所適用医薬組成物を提供する。
【００２４】
好ましくは、上記化合物は、式II
【化２】
2005521672.tif 000004
［式中、yは0または1、xは0または1であって、xとyが共に1であることはない。Yは、アルキル、ハロ（例えばフルオロ、クロロなど）、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキル（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）などからなる群より選択される基である。nは0または1〜3の整数である。R3は＝O、−OHまたは−O（CO）R6であり、R6は上に定義したとおりである。］
で表されるシクロペンタンヘプタン酸，2−（フェニルアルキルもしくはフェニルオキシアルキル）または薬学的に許容できるその塩である。
【００２５】
より好ましくは、上記化合物は、式III
【化３】
2005521672.tif 000005
［式中、ハッチ線はα配置を示し、塗りつぶした三角形の線はβ配置を示す。］
の化合物である。
より好ましくは、yは1であり、xは0であり、R1、R2およびR3はヒドロキシである。
【００２６】
最も好ましくは、上記化合物は、ビマトプロストとも呼ばれるシクロペンタンN−エチルヘプタンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3,5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］である。
【００２７】
本発明は、もう一つの態様として、ヒトまたはヒト以外の動物において、毛髪成長速度を刺激する方法、および硬毛として成長するよう軟毛または中間毛の転換を刺激する方法であって、その動物の皮膚に、式：
【化４】
2005521672.tif 000006
［式中、破線で示した結合は、単結合、またはシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。Aは、炭素原子数2〜6のアルキレンまたはアルケニレン基であって、この基には1個以上のオキサ基が割り込んでいてもよく、またこの基は1個以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよい（ここで、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）。Bは、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基であるか、または炭素原子数4〜10のヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基（ここで、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される）からなる群より選択されるアリール基である。Xは、−N（R4）2であり、R4は水素、炭素原子数1〜6の低級アルキル基、R5−C（＝O）−およびR5−O−C（＝O）−からなる群より選択され、R5は炭素原子数1〜6の低級アルキル基である。Zは＝Oである。R1およびR2は、その一方が＝O、−OHもしくは−O（CO）R6基であり、かつ他方が−OHもしくは−O（CO）R6であるか、またはR1が＝Oであり、かつR2がHであり、R6は、炭素原子数1〜約20の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−（CH2）mR7であり、mは0または1〜10の整数であり、R7は、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基、または上に定義したヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である。］
で表される遊離型の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与することによる方法を提供する。
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の本発明の説明から明らかになるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
脱毛症（禿頭症）、すなわち正常毛または異常毛の欠乏は、ヒトでは主に美容上の問題である。これは硬毛、すなわち太くて着色した見えやすい毛髪の欠乏である。しかし、いわゆる禿頭の人では、硬毛の不在は顕著であるものの、その皮膚には軟毛、すなわちその存在を確認するには顕微鏡検査が必要になる場合もある細くて無色の毛髪が存在する。この軟毛は硬毛の前駆体である。本発明によれば、例えば軟毛の転換を刺激して硬毛として成長させ、また、硬毛の成長速度を増加させるなどの刺激に、
【化５】
2005521672.tif 000007
［式中、R1、R2、A、B、ZおよびXは上に定義したとおりである］
で表される化合物を使用することができる。
【００２９】
本発明は以下に述べるように見いだされた。
緑内障患者を処置する際には、片眼だけの処置で十分な場合がある。日常の診療にあたっている際に、ビマトプロストによる処置を受けていたある患者が、処置眼に、無処置眼よりも長くて太くて濃い睫毛を持っていることを発見した。調べてみると、その違いは極めて顕著であることがわかった。処置眼の方が睫毛が長く、濃い外観を持っていた。処置眼の眼瞼に見られる睫毛の外観は、もしそれが左右対称な現象であれば、極めて魅力的に見えたことだろう。睫毛が片側だけ長いと、その非対称性ゆえに、美容上の観点からは邪魔だと見なされるかもしれない。非常に変わった外観なので、ビマトプロストの投与を片眼だけに受けている他の患者の系統的な調査を行った。この変わった外観は特殊な症例ではないことが、すぐに明らかになった。ビマトプロストの投与を片眼だけに受けている患者の眼瞼を比較したところ、複数の患者で、ビマトプロスト処置側の睫毛および隣接する毛髪に、微妙な変化が認められた。6ヶ月を超えて片側に薬物投与を受けている全患者の睫毛および隣接する毛髪に、様々な度合いの明確な相違を確認することができた。
【００３０】
これらの発見は全く予想外で驚くべきことだった。ミノキシジルはその血管拡張能力によって毛髪成長を刺激すると考えられており、これは、毛髪成長の刺激には、そのような能力を持つ薬剤のみが有効であるかもしれないことを示唆している。後述するようにラタノプロストのようなプロスタグランジン誘導体ではないビマトプロストが、毛髪成長を刺激するという発見は、とりわけ驚くべきことであり、予想外だった。
【００３１】
この問題に注意を集中するようになってみると、複数の患者で、肉眼検査でも睫毛の変化が明白だった。色の薄い毛髪と睫毛を持つ患者では、細隙灯生体顕微鏡の高い拡大能力と照明能力を利用しなければ、その相違が容易にはわからなかった。緑内障追跡検査の際は、眼球そのものに直ちに注意を集中させるのが、一般的である。高倍率の拡大が必要なので、一度に観察されるのは片眼だけであり、その眼も高倍率で観察されるので、睫毛には焦点が合わない。このような高倍率では、両眼の眼瞼の睫毛および隣接する毛髪を注意深く系統的に比較しない限り、両眼の睫毛が非対称であっても、おそらく気付かないだろう。
【００３２】
ビマトロプロストの投与に続いて処置領域ではより活発な毛髪成長が起こるという結論をもたらすパラメータは数多く観察された。これには、睫毛長の増加、通常の睫毛ラインに沿った睫毛数の増加、睫毛の太さおよび光沢の増加、通常の睫毛成長が起こっている領域に隣接する移行領域における副睫毛様硬毛の増加、内眼角および外眼角領域の睫毛様硬毛の増加、睫毛の色素沈着の増加、隣接する眼瞼の皮膚上にある細毛の数の増加、長さの増加ならびに光沢および太さの増加、そして、睫毛および睫毛様硬毛の垂直方向への屈曲の増加が含まれていた。したがって、毛髪成長がビマトプロストによって刺激されるという結論は、ただ1つのパラメータの相違という証拠によって裏付けられているのではなく、多くの被験者の処置領域と対照領域における複数の毛髪外観パラメータに基づいている。この発見は全く予想外であり、毛包の刺激に関して今までに認識されたことのないビマトプロストの作用を表している。睫毛の変化した毛髪は通常はゆっくり回転し、例えば頭皮などの毛髪よりも長く休止期にとどまる。睫毛の外観の相違を引き起こす能力、移行領域での軟毛または中間毛から硬毛への転換を刺激する能力、および皮膚上の軟毛の成長を刺激する能力は、ビマトプロストが毛髪成長の刺激に多様な効果を持つ有効な薬剤であることを示している。したがって本発明は、頭皮、眉、須毛、および毛髪を伴う他の領域にある毛髪の、ビマトプロストによる処置（対応する領域における毛髪成長の増加をもたらす）を提供する。
【００３３】
ビマトプロストなどの本発明化合物による眼または眼周辺の処置を受けた患者は、その処置領域に、分化、数、長さ、太さ、屈曲および色素沈着の変化を含む多毛を、一様に発生させる。
【００３４】
本発明の実施に有用な代表的化合物として、例えば表1に示す化合物を挙げることができる。
表1
シクロペンタンヘプテンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンN，N−ジメチルヘプテンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンヘプテニルアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−4−meta−クロロフェノキシ−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンヘプテニルアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチルフェノキシ−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンN−イソプロピルヘプテンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンN−エチルヘプテンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンN−メチルヘプテンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
シクロペンタンヘプテンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−4−meta−クロロフェノキシ−1−trans−ブテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］
【００３５】
本発明の実施に使用される、現時点で好ましい化合物の1つは、シクロペンタンN−エチルヘプタンアミド−5−cis−2−（3α−ヒドロキシ−5−フェニル−1−trans−ペンテニル）−3，5−ジヒドロキシ，［1α，2β，3α，5α］である。これは、ビマトプロストとも呼ばれ、Allergan，Inc．（米国カリフォルニア州）がLumigan（登録商標）という名称で販売している。この化合物は次の構造を持つ。
【化６】
2005521672.tif 000008
【００３６】
上述した化合物の合成は米国特許第5,607,978号に記載されている。また、この特許は、当技術分野で一般に認められているプロスタグランジン活性測定法においてこれらの化合物がプロスタグランジン類として挙動しないという点で、これらの化合物がプロスタグランジン類ではないことを、特に実施例1、2、5および7に示している。したがって本発明は、毛髪成長を刺激するための処置に、上記の化合物または上記活性化合物のプロドラッグを使用することに関する。本明細書にいう毛髪成長には、頭皮、眉、眼瞼、須毛、および動物の皮膚の他の領域に付随する毛髪が包含される。
【００３７】
本発明の一態様では、上記化合物を、皮膚科学的に適合する賦形剤または担体と混合する。本発明の組成物を製造するために使用することができる賦形剤は、例えば生理食塩水などの水溶液、油性溶液、または軟膏などを含みうる。さらに賦形剤は、例えば塩化ベンザルコニウムなどの皮膚科学的に適合する保存剤、例えばポリソルベート80のような界面活性剤、リポソーム、またはポリマー、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸など（これらは粘度を増加させるために使用することができる）を含有してもよい。さらに、薬物を投与する際に、可溶性または不溶性の薬物インサートを使用することもできる。
【００３８】
また本発明は、上に定義した1つ以上の化合物の有効毛髪成長刺激量と皮膚科学的に適合する担体とを含む、毛髪成長を刺激するための局所処置用の皮膚用組成物に関する。活性化合物の有効量は当業者によって決定されうるが、使用する化合物、適用頻度および所望する結果に依存して変化し得、上記化合物は、一般的には、皮膚用組成物の約0．0000001〜約50wt％の範囲、好ましくは皮膚用組成物全体の約0．001〜約50wt％、より好ましくは組成物の約0．1〜約30wt％の範囲にありうる。
【００３９】
本発明はヒトと動物の両方を含む全ての哺乳動物種に適用される。ヒトの場合、本発明の化合物は、例えば頭皮、顔、須毛、頭部、陰部、上唇、眉および眼瞼などに適用することができる。毛皮用に飼育される動物、例えばミンクなどの場合は、商業的理由で毛皮全体を改善するために、本化合物を体表全体に適用することができる。この方法は美容上の理由で動物に使用することもできる。例えば、疥癬またはある程度の脱毛を引き起こす他の疾患のせいで無毛部分を持っているイヌおよびネコの皮膚に適用することができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物には、局所および局部作用に適した医薬組成物が含まれる。
本明細書で使用する「局所」という用語は、適切な医薬担体に組み込まれ、毛髪が薄くなりつつある部位または無毛部位に局部作用を発揮するように適用される、本明細書に記載の化合物の使用に関する。したがってそのような局所組成物には、処置すべき皮膚表面との直接接触によって上記化合物が外用されるような剤形が含まれる。この目的に使用される通常の剤形には、軟膏剤、リニメント剤、クリーム剤、シャンプー剤、ローション剤、ペースト剤、ゼリー剤、スプレー剤、エアロゾル剤などがあり、処置すべき身体部分に応じて、パッチ剤または含浸包帯剤の形で適用することもできる。「軟膏剤」という用語は、油性、水溶性およびエマルション型の基剤、例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物などを持つ製剤（クリーム剤を含む）を包含する。
【００４１】
典型的には、上記化合物を、処置すべき身体部分、例えば眼瞼、眉、皮膚または頭皮などに、局所的に、長期間にわたって繰り返し適用する。好ましい用法では、一般に、少なくとも1ヶ月、より好ましくは少なくとも3ヶ月、最も好ましくは少なくとも6ヶ月の処置期間にわたって、定期的に（例えば毎日）投与しうる。
【００４２】
眼瞼または眉への局所的使用には、薬学的に許容できる緩衝剤および塩類を添加することより、生理学的に許容できる浸透圧を示す水溶液、クリーム剤、軟膏剤または油剤に、活性化合物を製剤化することができる。そのような製剤は、調剤者の判断で、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、パラヒドロキシ安息香酸、フェニル第二水銀塩（例えば硝酸塩、塩化物、酢酸塩およびホウ酸塩）などの保存剤、または酸化防止剤、ならびにEDTA、ソルビトール、ホウ酸などの添加剤を、添加剤として含んでもよいし、含まなくてもよい。また、特に水溶液の場合は、多糖（例えばメチルセルロース）、ムコ多糖（例えばヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸）、またはポリアルコール（例えばポリビニルアルコール）などの増粘剤を含んでもよい。種々の徐放性ゲルおよび徐放性マトリックスや、可溶性および不溶性の眼インサート、例えばin−situゲルを形成する物質に基づくものなども、使用することができる。実際に使用する製剤および化合物に応じて、様々な量の薬物および異なる用法を用いることができる。典型的には、眼瞼を処置する場合の化合物1日量として、例えば1眼瞼あたり約0．1ng〜約100mgを挙げることができる。
【００４３】
皮膚および頭皮に局所使用する場合は、活性成分の担体として軟膏、クリーム、リニメントまたはパッチを使って、化合物を都合よく製剤化することができる。これらの製剤はまた、調剤者および使用法によって、保存剤を含んでも含まなくてもよい。そのような保存剤には、例えば上述したものや、メチル−、プロピル−またはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウムなどがある。さまざまな徐放送達用マトリックスも使用することができる。頭皮に適用すべき用量は、化合物と製剤とによって、典型的には、1日あたり約0．1ng〜約100mg、より好ましくは1日あたり約1ng〜約10mg、最も好ましくは1日あたり約10ng〜約1mgの範囲にある。製剤に応じて1日の投薬量を達成するために、本化合物を酸化防止剤と共に、または酸化防止剤なしで、1日に1回または複数回投与することができる。
以下の非限定的実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例１】
【００４４】
インビボ処置
片眼だけにビマトプロストの投与を受けている患者の睫毛および眼周辺の毛髪の外観を系統的に評価するために調査を開始する。この調査では平均年齢70歳（50〜94歳の範囲）の被験者10人（男性5人、女性5人）を扱う。患者はいずれも緑内障を患っている。用量1.5.mu.g／ml／眼／日（0．03wt％点眼液、米国カリフォルニア州アービンのAllerganがLumigan（登録商標）という名称で販売しているもの）のビマトプロスト1滴を眼表面への点滴で片眼に局所適用することによって、各被験者を毎日処置する。他方の対照眼はビマトプロストで処置せず、対照として利用する。
【００４５】
点眼薬による処置に際して、典型的には自発的な流涙が起こり、点眼薬とそれに伴う涙に由来する過剰な液体は眼瞼縁部に集まる。眼瞼縁部および隣接する眼瞼から薬物含有液を拭き取る際に、液体の薄膜が毎回広がって、眼瞼領域の隣接する皮膚と接触する。このように眼瞼周辺の皮膚が点眼薬の作用に広くばく露されることは、接触皮膚炎を発症する患者で、一様に実証される。典型的には、上眼瞼および下眼瞼の全領域に硬化、紅斑および浮腫が伴うことから、局所適用された薬物の影響に眼球付属器が一様に大きくばく露されることが実証される。
【００４６】
調査は、3ヶ月を超えて片眼にビマトプロスト投与を受けた被験者に限定する。対照眼と処置眼の睫毛成長のパラメータを評価するまでのビマトプロストへのばく露の平均継続期間は129日（90〜254日の範囲）である。観察は細隙灯生体顕微鏡によって高拡大率で行う。対照領域と処置領域との相違の記録は、細隙灯生体顕微鏡と一緒に使用できるように特別に改造したカメラを使って行う。
【００４７】
観察の結果は以下のとおりである。
睫毛の長さ：睫毛長の増加はビマトプロストで処置した方に決まって観察される。長さの相違は約10％から30％に至るまで様々である。
【００４８】
睫毛の数：睫毛数の増加が各患者の処置眼に観察される。多数の睫毛が対照眼に存在する領域では、ビマトプロスト処置眼における睫毛数の増加により、全体としてより濃く密生した外観が、処置側の睫毛に生じた。
【００４９】
副睫毛様毛髪成長：複数の患者で、通常の睫毛分布領域に隣接する移行領域に、睫毛様毛髪の明らかな増加が認められる。このよく目につくしっかりした睫毛様毛髪は、本物の睫毛に匹敵する長さを持っているようだった。複数の患者で、眼瞼の中央部分に、長くて太いこれらの睫毛様毛髪が、睫毛ラインのすぐ上に線状に並んで存在した。対照眼の同じような位置にも毛髪は存在するが、その外観は、対照的に薄いかまたは細く、光沢および色素が少なく、眼瞼の皮膚により密着していて、いかにも軟毛または中間毛らしい毛髪である。複数の患者で、処置眼の内眼角域に、睫毛様硬毛が豊富に成長する。対応する対照眼では、同じ位置に軟毛が認められる。複数の被験者で、処置眼の外眼角域にも睫毛様毛髪が存在するが、対照眼の外眼角域には存在しない。外眼角には通常は大きい睫毛が存在せず、この領域には、時には極めて細い睫毛または軟毛が存在することもあるが、一般的には何もない。
【００５０】
眼瞼上にある軟毛の成長の増加：眼瞼の皮膚には細い顕微鏡的な軟毛が存在し、細隙灯生体顕微鏡を使うと、その軟毛が容易に観察される。下眼瞼外側に隣接しその下方にある部分では、典型的には、この軟毛が密になる。顕微鏡的であることに変わりはないものの、対照眼と比較して処置眼では、下眼瞼の外側下方の領域にある軟毛が多く、よりしっかりしたものに見え、はるかに長く、太い。
【００５１】
毛髪の垂直方向への屈曲：睫毛ライン上に睫毛様毛髪が存在する領域ならびに内眼角領域および外眼角領域では、毛髪がはるかに長く、太く、密生している。また、その毛髪は、あたかもその堅さを増しているか、またはより頑強な毛包によってより直立した位置に保たれているかのように、皮膚の表面から、より鋭角に離れている。この皮膚表面からの傾斜、勾配、立ち上がりまたは垂直方向への屈曲の増加は、毛髪の密度が増した外観を与える。
【００５２】
上述の観察結果は、ヒトにおける毛髪成長を増加させるためにビマトプロストを使用することができるということを、明確に立証している。この結論は、ヒト被験者の処置領域には対照領域と比較して毛髪成長の増加が現れるという規則正しい一貫した発見に基づいている。この毛髪の活発な成長の増加を誘発する能力を薬物ビマトプロストが持っているという結論は、ただ1つのパラメータ、すなわち長さだけに基づいているのではなく、結果の項で説明した複数の系統の証拠に基づいている。細隙灯生体顕微鏡の能力を利用すれば、焦点距離と対象の位置が固定された安定した条件下で毛髪を大きく拡大して検査できるので、毛髪の相違に関する複数のパラメータの詳細な検査および記述が、著しく容易になる。
【００５３】
図面は、Lumigan（登録商標）ビマトプロストによる緑内障の処置を6ヶ月にわたって受けた1患者の睫毛に関する実際の結果を示している。
【実施例２】
【００５４】
局所クリーム剤
局所クリーム剤を以下のように製造する：Tegacidと鯨ロウを70〜80℃の温度で一緒に溶融する。メチルパラベンを約500gの水に溶解し、温度を75〜80℃に保ちながら、プロピレングリコール、ポリソルベート80およびビマトプロストを順に加える。そのメチルパラベン混合物を上記Tegacidおよび鯨ロウ溶融物に、絶えず撹拌しながらゆっくり加える。この添加を少なくとも30分間にわたって続け、温度が40〜45℃に低下するまでさらに撹拌する。最後に、充分な水を加えて最終重量を1000gにし、均一性を保つために、製剤が冷めて凝固するまで撹拌する。
【実施例３】
【００５５】
局所クリーム剤
局所クリーム剤を以下のように製造する：Tegacidと鯨ロウを70〜80℃の温度で一緒に溶融する。メチルパラベンを水に溶解し、温度を75〜80℃に保ちながら、プロピレングリコール、ポリソルベート80およびビマトプロストを順に加える。そのメチルパラベン混合物を上記Tegacidおよび鯨ロウ溶融物に、絶えず撹拌しながらゆっくり加える。この添加を少なくとも30分間にわたって続け、温度が40〜45℃に低下するまでさらに撹拌する。最後に、充分な水を加えて最終重量を1000gにし、均一性を保つために、製剤が冷めて凝固するまで撹拌する。
毛髪の成長を刺激するために、この組成物を、禿頭のヒトの頭皮に1日1回適用する。
【実施例４】
【００５６】
局所軟膏剤
2wt％のビマトプロストを含有する軟膏剤を以下のように製造する：白色ワセリンおよび羊毛脂を溶融し、濾過し、流動パラフィンをそこに加える。ビマトプロスト、酸化亜鉛およびカラミンを残りの流動パラフィンに加え、その混合物を粉末が微粉砕され均一に分散するまで摩砕する。その混合物を撹拌しながら上記白色ワセリンに加え、融解し、軟膏剤が凝固するまで撹拌しながら冷却する。
上記の軟膏剤は、毛髪成長速度を増加させるために、哺乳動物の皮膚に局所適用することができ、酸化亜鉛およびカラミンを省いて製造することができる。
【実施例５】
【００５７】
軟膏剤
10wt％のビマトプロストを含有する皮膚用眼用軟膏剤を製造するために、活性化合物を軽質流動パラフィンに加える。白色ワセリンを羊毛脂と一緒に溶融し、濾過し、温度を45〜50℃に調節する。上記流動パラフィンスラリーを加え、軟膏剤が凝固するまで撹拌する。この軟膏剤は30gチューブ入りとして包装するとよい。
睫毛の成長を促進するために、上記の軟膏剤を眼瞼に適用することができる。同様に、眉毛を成長させるために、上記の組成物を眉に適用することもできる。
【実施例６】
【００５８】
溶液剤
5wt％のビマトプロストを含有する水溶液剤を以下のように製造する。ビマトプロストを水に溶解し、得られた溶液を濾過滅菌する。その溶液を滅菌容器に無菌的に充填する。
このようにして製造した組成物は、頭皮に毎日適用することにより、禿頭の局所処置に用いることができる。
【実施例７】
【００５９】
ローション剤
ビマトプロストのサンプルを、N−メチルピロリドンとプロピレングリコールからなる賦形剤に溶解する。この組成物は、疥癬による脱毛または他の原因による脱毛症を持つイヌまたはネコへの適用に使用することができる。
【実施例８】
【００６０】
エアロゾル剤
約0．1wt％のビマトプロストを含有するエアロゾル剤を製造するために、ビマトプロストを無水アルコールに溶解する。得られた溶液を濾過して粒子および糸くず状物を除去する。その溶液を約-30℃に冷却する。その溶液に、ジクロロジフルオロメタンとジクロロテトラフルオロエタンの冷却混合物を加える。得られた溶液を13mlプラスチック被覆褐色ビンに11．5gずつ冷間充填し、ふたをする。
毛髪の成長を刺激するために、この組成物を頭皮に毎日噴霧することができる。
【実施例９】
【００６１】
散布剤
乾燥状態にあるビマトプロストを1：10の重量／重量比でタルカムパウダーと混合することによって、化合物ビマトプロストの散剤を製造する。この粉末混合物を、ミンクの毛皮または商業的価値のある毛皮を持つ他の動物およびショー動物に、毛髪成長速度を増加させるために散布する。
【実施例１０】
【００６２】
関連化合物
上記実施例に記載したビマトプロストの代わりに等モル量の表1の化合物を使用し、上記実施例の手順に従って、同様に組成物を製造する。同様の結果が得られる。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態を例示し説明したが、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、ここに様々な変更を加えうることは、理解されるだろう。
排他的所有権または特権を請求する本発明の実施形態は特許請求の範囲に記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】Lumigan（登録商標）ビマトプロストによる緑内障の処置を6ヶ月にわたって受けた1患者の睫毛に対する作用を示す図である。
【図１】
2005521672.tif 000016
【国際調査報告】
2005521672.tif 000017
2005521672.tif 000018