(57)【要約】微生物性感染症の治療のための組成物および方法を本明細書に記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚または粘膜に対し、酵素的に産生されたＲＯＭにより媒介される酸化的損傷を阻害および低減する方法であって、前記患者の感染領域に対しＲＯＭにより媒介される酸化的損傷に罹患する被検体に局所的に、薬学的に許容可能な担体中の、有効用量のＲＯＭ産生および放出阻害化合物を送達するステップを含む方法。
【請求項２】
前記患者の感染領域に対し前記ＲＯＭにより媒介される酸化的損傷が、ストレプトコッカス（Streptococcus）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の成員、ヘリコバクター（Helicobacter）、ナイセリア（Neisseria）、クラミジア（Chlamydia）、マイコバクテリウム（Mycobacterium）、トレポネマ（Treponema）、シュードモナス（Pseudomonas）、ヘモフィルス（Haemophilus）、マイコプラズマ（Mycoplasma）、クロストリジウム（Clostridium）、アクチノバチルス（Actinobacillus）、リケッチャ（Rickettsia）、レジオネラ（Legionella）、リステリア（Listeria）、レプトスピラ（Leptospira）属等を含む群から選択される細菌性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の皮膚または粘膜に対する前記ＲＯＭにより媒介される酸化的損傷は、白癬（Tinea）、カンジダ（Candida）、ヒストプラズマ（Histoplasma）、スポロトリクス（Sporothrix）、ブラストマイコイズ（Blastomycoides）、クリプトコッカス（Cryptococcus）、アスペルギルス（Aspergillus）、マラセジア（Malassezia）等を含む群から選択される真菌性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の皮膚または粘膜に対する前記ＲＯＭにより媒介される酸化的損傷は、アスカリス（Ascaris）、ジフィロボスリウム（Diphyllobothrium）、グナトストーマ（Gnathostoma）、ブケレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコセルカ（Onchocerca）、ロア・ロア（Loa Loa）、マンソネラ（Mansonella）等を含む群から選択される蠕虫(helminth)性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記患者の皮膚または粘膜に対する前記ＲＯＭにより媒介される酸化的損傷は、プラスモジウム（Plasmodium）、ジアルジア（Giardia）、トリコモナス（Trichomonas）、トキソプラズマ(Toxoplasma)リーシュマニア（Leishmania）等を含む群から選択される原虫性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、Ｈ２レセプター作動薬、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物は、ＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、オール−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
静脈内、動脈内、局所、経口、肛門、性器、経皮、吸入、結節内、および筋肉内送達に適応する薬学的に許容可能な担体中に、ＲＯＭの酵素的産生または放出を阻害する有効用量の化合物を含む組成物。
【請求項１０】
前記化合物は、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、Ｈ２レセプター作動薬、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物は、ＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、オール−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な担体は化粧品である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能な担体は石鹸である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容可能な担体は創傷包帯である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な担体はスプレーである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に許容可能な担体は経皮パッチである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な担体は練り歯磨きである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的に許容可能な担体は口洗浄液である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容可能な担体はローションである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能な担体は坐剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記薬学的に許容可能な担体は静脈内または動脈内送達可能な流体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬学的に許容可能な担体は吸入可能な吸入剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記吸入剤は噴霧器または吸入器によって送達される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容可能な担体は経口投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記経口投与は、丸剤、カプセル剤またはトローチ剤によって送達される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容可能な担体は目薬または軟膏である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２８】
前記薬学的に許容可能な担体は制御放出機構である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２９】
前記制御放出機構は被検体内で生分解性である、請求項９に記載の組成物。
【請求項３０】
前記制御放出機構は、生分解性ではなく被検体の排泄物を通過する、請求項９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記薬学的に許容可能な担体は外科的インプラントである、請求項９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記外科的インプラントは被検体の組織に埋め込まれる、請求項９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記外科的インプラントは被検体中または被検体上の感染領域に取り付けられる、請求項９に記載の組成物。
【請求項３４】
酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出を阻害する化合物を局部に送達するための組成物を製造する方法であって、
細菌感染によって引き起こされる、皮膚に対するＲＯＭにより媒介される損傷を治療するのに有効な濃度のヒスタミンおよび薬学的に許容可能な担体を提供する工程と、
薬学的に許容可能な担体および前記酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出を阻害する化合物を含む組成物を形成する工程と、
を含む方法。
【請求項３５】
前記化合物は、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、Ｈ２レセプター作動薬、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記薬学的に許容可能な担体は、トローチ剤、口洗浄液、練り歯磨き、化粧品、経皮パッチ、静脈内注射、動脈内注射、坐剤、浣腸、目薬、軟膏、ローション、外科的インプラント、制御放出機構、石鹸、丸剤、カプセル剤、吸入剤、スプレーまたは創傷包帯である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療方法は、炎症を引き起こす蠕虫、酵母、真菌、原虫または他の寄生虫の感染性疾患用である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
細菌性感染症を治療する方法であって、
細菌性感染症に罹患する患者を診断する工程と
有効量の適切な化学療法を患者に投与する工程と
ヒスタミン、他のＨ２レセプター作動薬およびセロトニンからなる群から選択される、細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物を前記患者に投与する工程と、を含む方法。
【請求項４０】
前記適切な化学療法および前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物の投与は同時に行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記適切な化学療法の投与は、前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物の投与の１時間以内に行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物は、約０．１〜約１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物は単独で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物は、有効用量の適切な化学療法薬と組み合わせて投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
細菌性感染症を治療する方法であって、
化学療法を受けている患者に、ヒスタミン、他のＨ２レセプター作動薬およびセロトニンからなる群から選択される細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な、化合物を有効量で投与すること、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の背景］
活性酸素代謝物は、酸素の不完全な還元によって産生されることが多い。１分子であるＯ２の水への完全な還元は４電子プロセスである。酸化的代謝は、部分的に還元された酸素種を連続的に生成し、これはさらに活性であるため、Ｏ２そのものよりも毒性は高い。Ｏ２の１電子還元によってスーパーオキサイドイオン（Ｏ２−）が得られる。さらなる電子による還元によって過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）が得られ、第３の電子による還元によってヒドロキシルラジカル（ＯＨ・）および水酸化物イオンが得られる。亜酸化窒素（ＮＯ）は、別の興味深い活性酸素代謝物であるが、代替的経路によって産生される。特に、ヒドロキシルラジカルは極めて活性であり、電離放射線由来の最も活性な変異原を表す。微生物が生存すべき場合には、これらの種の全てを生成し、反応性の小さい種に変えなければならない。
【０００２】
免疫系の特定の細胞は、エフェクター機構としてＲＯＭの毒性効果を利用してきた。専門的貪食細胞、多形核白血球（好中球、ＰＭＮ）、単球、マクロファージ、および好酸球は、侵入微生物を見つけ出して破壊することにより、それらが存在する宿主を感染から保護するように機能する。これらの貪食作用性細胞は、活性化されて多様な刺激に反応して毒性の酸素ラジカルを産生し得る膜結合酵素系を有する。
【０００３】
「貪食作用の呼吸増加」（呼吸バースト）が報告され、貪食作用のプロセスのためのさらなるエネルギーを提供するミトコンドリア活性の増加の結果であると考えられている。シアン化合物やアンチマイシンＡ等のミトコンドリア阻害剤の存在下でさえ呼吸バーストが継続したため、非ミトコンドリア酵素系が酸素代謝物のレベル増加をもたらすことが後に示された。１９６８年には、ポール（Paul）とスバラ（Sbarra）は、刺激された貪食細胞が過酸化水素を産生することを明確に示し、１９７３年には、バビオール（Babior）と共同研究者等は、スーパーオキサイドはオキシダーゼの主な生成物であることを立証した。Paul and Sbarra, Biochim Biophys Acta 156(1): 168-78 (1968); Babior, et al., J Clin Invest 52(3): 741-4 (1973)を参照されたい。この酵素は膜結合であり、ＮＡＤＨ（Ｋｍ  ＝４５０μＭ）よりもＮＡＤＰＨ（Ｋｍ  ＝４５μＭ）に対して選択性を示し、酸素を１電子還元生成物であるスーパーオキサイドに変える、ということが今では一般に認識されている。
（化１）
ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋＋２Ｏ２→ＮＡＤＰ＋＋２Ｈ＋＋２Ｏ２−
【０００４】
過酸化水素は、続くスーパーオキサイドの不均化から生じる。
（化２）
２Ｏ２−＋２Ｈ＋→Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２−
【０００５】
酵素活性は、静止（非刺激）貪食細胞においてはほとんど検出不可能であるが、刺激時には劇的に増加する。珍しい遺伝性疾患である慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）に罹患する患者は、慢性的な反復感染を非常に起こしやすい。通常、これらの患者由来の好中球は異物を取り込むが、呼吸バーストは存在せず、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性（およびラジカル産生）は検出不可能であることは、オキシダーゼおよびその生成物である活性酸素代謝物が重要な殺菌性機能を有することを示唆する。
【０００６】
好中球およびマクロファージは、保護膜または貪食された細菌を保護する他の因子を突破するための酸化剤を産生する。大量のスーパーオキサイド、過酸化水素および水酸化物イオンは、ごく少量しか見らない場合でさえ、ほとんどの細菌にとって全て致死的である。
【０００７】
これらの酸素代謝物の有利な効果はあるものの、酸素代謝物の不適切な産生は非常に有害効果をもたらし得ることが明確である。複数のこれらの有害効果は、宿主の皮膚組織および粘膜において現れる。例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、白癬（Tinea）およびトリパノソーマ属（Trypanosoma）感染症等の様々な感染症は、望ましくない濃度の活性酸素代謝物によって悪化させられ得る。様々な異なる疾患に罹患する患者においてＲＯＭの産生および放出を低減および最小にするのに有効な組成物および方法は、医学にとって偉大な恩恵であり、かなりの量のヒトの被害を低減および排除することになる。
【０００８】
局所投与軟膏剤、香膏および他のこのような薬剤は、当該技術分野で既知である。アロエ等の泥または植物抽出物の適用は、このような薬剤のたった２つの例である。アロエの考察に関しては、米国特許第４，８５７，３２８号を参照されたい。局所投与皮膚薬剤としての２つの異なるヒスタミン誘導体の使用も、以前に考察された。第１はジャック（Jack）等の一連の米国特許に見られ、これには、特定の皮膚疾患を治療するための、水、水溶性ビニルポリマーゲル、アミンアルコール分散剤およびリン酸１Ｈ−イミダゾール−４−エタンアミンという薬学的組成物の使用が開示されている。米国特許第５，２９４，４４０号；同第５，６７９，３３７号；および同第５，７１６，６１０号を参照されたい。第２は、米国特許第５，７９２，７８４号に見られ、これには、ヒスタミンまたはメチル置換ヒスタミンとアミノ酸とを結合させることにより得られる偽性ジペプチド生成物が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
［好ましい実施態様の詳細な説明］
以下の記載は、細菌、原虫、酵母、真菌、蠕虫および他の寄生虫性感染症等の微生物性感染症の治療のための組成物および方法に関する。記載される組成物および方法は、様々な疾患原因によって引き起こされる特定の疾患を治療するために有用である。感染の例としては、潰瘍や他の胃腸疾患を引き起こすと思われるヘリコバクター・ピロリ感染、および膿痂疹、丹毒、蜂巣炎、壊疽性筋膜炎、創傷感染症、ストレプトコッカス（streptococcal）毒素性ショック様症候群、産褥熱、リウマチ熱、糸球体腎炎、結節性紅斑や猩紅熱を引き起こすと思われるストレプトコッカス感染が挙げられる。
【００１０】
本明細書で記載される組成物および方法に関する実際の作用機構はよく理解されていないものの、出願人は、本明細書で開示される物質がこのような多様な感染性疾患の治療において有効である理由の仮説を立てた。一説によると、細菌、原虫、酵母、真菌、蠕虫および他の寄生虫等の侵入微生物が宿主に侵入するとすぐに、侵入物に対して即時の炎症応答を開始する、ということである。通常、炎症は、局所血管の拡張、過剰局所血流の生成、間質腔への大量の流体の漏出を有する毛細血管の透過性の増加、ならびに他の局所的および全身的効果を特徴とする。炎症の発症直後に、好中球、マクロファージおよび他の細胞は炎症領域に侵入する。これらの細胞は、感染性または毒性物質の駆逐に取り掛かる。これらの細胞が有害な異物から体を防御するために用いる一つの方法は、活性酸素代謝物の産生および放出を含む。
【００１１】
酸素還元の一価経路において、様々な活性酸素代謝物（ＲＯＭ）が産生される。これらのＲＯＭは、単球や多形核白血球（ＰＭＮ）等の貪食細胞によって酵素産生され、呼吸バーストにおいて放出されることが多い。過酸化水素および他のＲＯＭは、宿主の免疫防御において重要な役割を果たす。それにも関わらず、過剰量または不適切な時期もしくは場所で産生されたＲＯＭは、宿主の細胞および組織に損傷を与えるように作用し得るため、宿主に有害であり得る。
【００１２】
ＲＯＭ産生の効果は多くの側面を持つ。ＲＯＭは、ＮＫ細胞においてアポトーシスを引き起こすことが知られている。ＲＯＭは、Ｔ細胞においてアネルギーおよびアポトーシスを引き起こすことも知られている。ＲＯＭがこれらの効果を引き起こす機構は、完全には理解されていない。それにも関わらず、細胞膜を崩壊させることによって、および細胞の生存にとって重要な細胞経路のｐＨを変えることによって、ＲＯＭが細胞死を引き起こすと考える解説者もいる。
【００１３】
さらに、呼吸バーストが起こり、大量のＲＯＭを産生および放出する貪食細胞は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）等の二次的サイトカインも産生および放出する。二次的サイトカイン媒介性細胞損傷の例はシュワルツマン（Shwartzman）反応において見られ、この場合、好中球媒介性細胞損傷は、ＴＮＦおよびＩＬ−１によって活性化されると考えられる（Imamura S., et al.,“局所シュワルツマン反応によって引き起こされる急性肺障害における腫瘍壊死因子−α、インターロイキン−１β、インターロイキン−８およびインターロイキン−１レセプター拮抗薬の関与” “Involvement of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, interleukin-8, and interleukin-1 receptor antagonist in acute lung injury caused by local Shwartzman reaction” Pathol Int. 47(1): 16-24 (1997)）。このＲＯＭおよびサイトカインの放出は、これらの強力な化合物（chemical compound）が体中に広がるにつれて、様々な供給源によって受ける細胞損傷を増加させる。免疫系の細胞によって防御的手段として放出されるものの、ＲＯＭはＲＯＭ媒介性細胞損傷をもたらし、二次的サイトカインは患者の迅速な悪化を引き起こし、死をもたらすこともある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本明細書に記載の研究の驚くべき発見の１つは、被検体内の供給源によって産生または放出されたＲＯＭの量を低減または阻害する化合物は、様々な微生物性感染症に罹患する個体の治療および回復を促進することができることである。これらの微生物性感染症の根本的な病因は別々に関連しているだけであり得るものの、本明細書に記載の組成物および方法は、それら全ての治療において広範な有用性を有する。本明細書に記載の組成物および方法の偏在効力に関して考えられる解釈は、上で考察された異なる組織のそれぞれが、それらが引き起こす病状が、不適切かつ有害な濃度のＲＯＭによって引き起こされた酵素的に産生され、ＲＯＭ媒介性酸化的損傷によって悪化させられるという点で共通の性質を共有し得る、ということである。本明細書に記載の組成物および方法が機能する実際の機構に関わらず、ＲＯＭの産生または放出を阻害するあるいはＲＯＭを除去する化合物の、単独で、または他の有益な化合物と組み合わせた投与は、様々な微生物性感染症のための有効な治療を提供する。
【００１５】
本明細書に記載の方法および化合物は、様々な微生物性感染症の治療における有用性を有する。例えば、本明細書に記載の方法および化合物は、単独で、または他の治療用化合物と連携して、例えば、ブドウ球菌性（Staphylococcal）、連鎖球菌性(Streptococcal)、腸管出血性（Enterohemorrhagic）、クロストリジウム（Clostridium）、ナイセリア（Neisseria）、ヘリコバクター（Helicobacter）、クラミジア（Chlamydia）、白癬、カンジダ（Candida）、マイコバクテリウム（Mycobacterium）およびトリパノソーマ（Tyrpanosoma）感染症等の、蠕虫、真菌、酵母、原虫および細菌性感染症の治療における有用性を有する。本明細書に記載の方法および組成物は、座瘡、背頸部座瘡ケロイド、壊疽性座瘡、蕁麻疹様座瘡、光線性角化症、急熱性好中球性皮膚病、アレルギー性接触皮膚炎、円形脱毛症、男性ホルモン性脱毛症、アトピー性皮膚炎、青色母斑、基底細胞癌、腫脹、水疱性エンフィティゴ（emphitigo）、カジンダ症、凍瘡、肝斑、塩素座瘡、結節性軟骨皮膚炎、クロモブラストマイコシス、皮膚炎、皮膚線維腫、湿疹、紅色陰癬、毛包炎、真菌感染症、手足口病、アタマジラミ、膿痂疹、メラノーマ、植物性皮膚炎、爪感染症、リポイド類壊死症、丘疹性蕁麻疹、爪周囲炎、乾癬、酒さ、疥癬、頭皮毛包炎、強皮症、脂漏症、帯状疱疹、白癬、蕁麻疹、ならびに他の皮膚および粘膜状態または病状等の皮膚疾患の治療における有用性も有する。
【００１６】
本明細書に記載の化合物および方法は、胃腸、筋肉、目、尿生殖路、呼吸器、血液、肝臓、腎臓、膵臓、腹部、喉、胃、鼻咽頭および歯の疾患の治療における有用性も有する。これらの化合物および方法は、蠕虫、原虫、真菌、酵母、細菌および他のヒト病原体によって引き起こされる感染症の治療に、伝統的におよび近年に、用いられる様々な化学療法薬と組み合わせて、一般に切開治癒の促進の他に、治癒プロセスの促進における有用性も有する。
【００１７】
製剤
ＲＯＭ産生または放出阻害あるいは除去化合物の投与は、静脈内、動脈内、直腸、経口、生殖器、筋肉内、局所経路、経皮内、結節内または呼吸器経路を介し得る。これらの投与経路を促進するために、記載の化合物の適用のための様々な製剤が利用可能である。記載の製剤は、活性酸素代謝物の産生または放出を阻害、あるいは一旦放出されたこれらの化合物を除去する化合物の投与を促進する。一実施形態においては、本明細書で意図された製剤は、有効量のＲＯＭ阻害および／または除去化合物の投与に好適な局所用媒体を含む。別の実施形態においては、本明細書で意図された製剤は、有効量のＲＯＭ阻害および／または除去化合物の投与に好適な全身用媒体を含む。
【００１８】
好ましい実施形態においては、様々なヒスタミンまたはヒスタミン誘導性化合物を用いて、酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出の濃度の有益な低減を達成することができる。「ヒスタミン」という用語は、本明細書で用いられる場合、様々なヒスタミンおよびヒスタミン関連化合物を含む。例えば、ヒスタミン、ヒスタミンの二塩酸塩形態（ヒスタミン二塩酸塩）、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、またはプロドラッグ、およびＨ２レセプター作動薬を、ヒスタミンの定義に含むことができる。
【００１９】
患者自身の組織貯蔵から内因性ヒスタミンの放出を誘導する化合物の投与を用いて、細菌性感染症を治療することもできる。例えば、このような化合物としては、ＩＬ−３、レチノイン酸、他の９−シス−レチノイン酸およびオール−トランス−レチノイン酸等のレチノイドおよびアレルゲンが挙げられる。ジフェニレンヨードニウムのようなＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤等の、他のＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、本明細書に記載の方法と連携した有用性も有する。さらに、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬の局所および全身投与は、微生物性感染症の治療における有用性も有する。
【００２０】
本明細書に記載のＲＯＭ阻害または除去化合物を含む製剤は、微生物性疾患または感染症を治療するのに有効な濃度で存在する。製剤がＲＯＭ阻害化合物を含む場合、製剤はこの構成成分を、好ましくは製剤の約０．０００１〜約０．５重量パーセント、より好ましくは製剤の約０．００１〜約０．０１重量パーセント、最も好ましくは製剤の約０．００２〜０．０５重量パーセントの全濃度で含む。
【００２１】
本明細書に記載の組成物および方法は、上記のＲＯＭ産生および放出阻害化合物と連携した様々なＲＯＭ除去剤の投与をさらに意図する。既知のＲＯＭ除去剤としては、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼ等の酵素が挙げられる。さらに、ビタミンＡ、ＥおよびＣは、除去活性を有することが知られている。セレンやマンガン等の鉱物は、ＲＯＭ媒介性損傷に対抗するのにも有効であり得る。本明細書に記載の方法は、列挙された化合物および類似のＲＯＭ阻害剤活性を有する化合物の投与を含むことを意図する。
【００２２】
ＲＯＭを除去する化合物は、製剤の約０．０００１〜約０．５重量パーセント、より好ましくは製剤の約０．００１〜約０．０１重量パーセント、最も好ましくは製剤の約０．００２〜０．０５重量パーセントの全濃度で投与され得る。ＲＯＭ除去剤を含む製剤は、１日当たり１〜１０回投与される。それぞれの場合において、適用の用量および時期は、投与される化合物の活性および感染性疾患の原因物質によって決まる。上記の用量は、上で列挙された化合物にとってふさわしいものである。任意の特定の宿主にとって適切な用量は、当業者に既知の経験的技法によって容易に確定され得る。
【００２３】
非酵素的ＲＯＭ除去剤は、当業者によって経験的に確定される量で投与され得る。例えば、ビタミンＡおよびＥは、１用量当たり約１〜５０００ＩＵ、１０〜５００および１００〜３００ＩＵの用量で投与され得る。ビタミンＣは、１用量当たり１μｇ〜１０ｇの用量で投与され得る。セレンやマンガン等の鉱物は、１用量当たり約１ピコグラム〜１ミリグラムの用量で投与され得る。これらの化合物は、ＲＯＭにより媒介される病状の保護的または予防的治療としても投与され得る。
【００２４】
一般に、上で述べられた好ましい濃度範囲は、被検体の治療領域に既に存在するＲＯＭの産生を阻害するか、またはそれを除去するのに有効である。より高濃度も首尾よく用いられ得る。さらに、ルーチンな臨床評価を用いて、本明細書に記載の化合物が投与される濃度を最適化することができる。例えば、ヒスタミンの濃度を調整して、原因物質および治療される感染症の段階に基づいて感染症に適応させることができる。製剤として用いられる媒体に基づいて、濃度を変化させることもできる。目に見える痕跡を残さずに皮膚へブレンドするように設計されたローションは、治療被検体の皮膚を乾燥させるように製剤化されたクリームと比較すると低濃度のヒスタミンを含み得る。ところが、病原菌体を駆逐するために、ヒスタミンの流体組成物を単独で、または化学療法薬と組み合わせて調整して、静脈内投与に適応させることができる。
【００２５】
記載のＲＯＭ阻害または除去化合物の濃度は、製剤に用いられる他の成分によって変化し得る。例えば、ストロンチウム、アロエベラ、カモミール、ａ-ビサボロール、コーラ（cola nitida）抽出物、緑茶抽出物、ティーツリー油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェインまたは他のキサンチン、ならびにグリシルリジン酸およびその誘導体等の皮膚炎を低減させる化合物を含む場合、ヒスタミン濃度は減少し得る。同様に、投与された静脈内流体の当業者に既知の生理食塩溶液および添加剤との混合物によって、流体形態でヒスタミン濃度を減少させることができる。これらの化合物も、上で考察されたＲＯＭ阻害または除去化合物と連携して製剤に用いられ得る。これらの化合物は、単独で、または互いを組み合わせて組成物に添加され得る。抗皮膚炎薬としてのストロンチウムの使用に関しては、米国特許第５，８０４，２０３号を参照されたい。
【００２６】
さらに、様々な抗菌性、抗真菌性、抗蠕虫性および抗原虫性薬剤の、本明細書に記載の組成物への封入は、本明細書に記載の組成物に含まれ得る。これらの薬剤の例としては、アミノグリコシド、ペニシリン、ならびにアンフォテリシンＢ等の抗真菌剤、フルオロキノロン、テトラサイクリン、βラクタム、スルホンアミド等が挙げられる。これらの化学療法薬のための推奨投与経路に応じて、これらを本明細書に記載の組成物と組み合わせても、異なる部位で同時投与されても、または本明細書に記載の組成物の前後に投与されてもよい。
【００２７】
さらに、鎮痛剤等の物質の封入は、記載の組成物への封入のために意図される。また、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ等）等の宿主の免疫系の刺激をもたらす化合物は、本明細書に記載の組成物に含まれ得る。
【００２８】
本明細書に記載の製剤と併せた使用のための好適な媒体および構成成分は、当該技術分野で既知である。このような媒体としては、水；アルコール等の有機溶媒（エタノール等）；グリコール（プロピレングリコール等）；脂肪族アルコール（ラノリン等）；水と有機溶媒との混合物およびアルコール等の有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸等の脂質系の物質、アシルグリセロール（鉱物油や天然または合成の脂質等の油等）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックス等の脂質系物質；コラーゲンやゼラチン等のタンパク質系物質；シリコーン系物質（不揮発性および揮発性の両方）；マイクロスポンジやポリマーマトリクス等の炭化水素系物質；安定化および懸濁剤；乳化剤；および皮膚への投与に好適な他の媒体構成成分の他に、これらの構成成分の混合物、およびその他の当該技術分野で既知のものが挙げられる。媒体は、防腐剤、抗酸化剤、表皮浸透強化剤、および連続放出材料など、適用された製剤の安定性または有効性を改良するために適応させられた構成成分をさらに含むことができる。このような構成成分の例は、以下の参照研究：Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) and Martin (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
【００２９】
好適な媒体の選択は、特定の物理的形態および製剤が到達すべき送達手段によって決まるであろう。好適な形態の例としては、液体（例えば、目薬、エーロゾル、吹入剤、吸入剤、静脈内持続点滴バッグ、現場注射シリンジ、含嗽剤、筋肉内注射、腹腔内注射、中枢神経系の髄液への注射、皮下注射、および口洗浄液）；ジェル、泡、ペースト（カプセル剤、経口投与（舌下および頬等）、丸剤、埋め込み用デバイス、生分解性持続放出デバイス、咀嚼錠、トローチ剤、局所適用ペーストならびに練り歯磨き組成物等）、クリーム、軟膏、「スティック」（リップスティックや脇の下用デオドラントスティック等）、粉末等の固体および半固体；例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル（それそれ、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル）を含む、あるいはコロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）中の、またはマクロエマルジョン中の製剤；直腸または膣坐剤、クリーム、泡、ジェルまたは他の軟膏；および他の形態が挙げられる。練り歯磨きの例は、米国特許第４，３０７，０７６号に見られ、これは練り歯磨き組成物を検討している。
【００３０】
本明細書に記載の製剤は、様々な物理的形態で調製され得る。例えば、固体、ペースト、クリーム、ローション、ジェルおよび水性液体は、全て好適な製剤形態である。これらの形態の差異は、製剤中に存在する乳化剤および粘度調節剤の存在および量によって支配され得るその物理的外観および粘度である。特定の局所製剤は、様々なこれらの形態で調製され得ることが多い。一般に、固体は堅固で注入不可能であり、通常、棒またはスティックとして、あるいは粒子形態で製剤化される。固体は不透明または透明であり得て、必要に応じて、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、および最終生成物の効力を増加または強化する他の活性成分を含むことができる。クリームおよびローションは、互いに類似していることが多く、主にその粘度が異なっている。ローションおよびクリームはいずれも不透明であっても、半透明であっても、または透明であってもよく、乳化剤、溶媒、および粘度調節剤の他に、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、および最終生成物の効力を増加または強化する他の活性成分を含むことが多い。ジェルは、粘度の高いすなわち高粘度から粘度の低いすなわち低粘度までの様々な粘度で調製され得る。ローションやクリームの製剤のようなこれらの製剤は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、および最終生成物の効力を増加または強化する他の活性成分も含み得る。液体は、クリーム、ローションまたはジェルよりも粘度が低く、乳化剤を含まないことが多い。液体生成物は、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、および最終生成物の効力を増加または強化する他の活性成分を含むことが多い。
【００３１】
本明細書に記載の製剤における使用のための好適な乳化剤としては、イオン性乳化剤；ベヘントリモニウムメトサルフェート、セテアリルアルコール；ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ＰＥＧ−４０ステアレート、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ−１００ステアレート、グリセリルステアレートのような非イオン性乳化剤、あるいはこれらの組み合わせまたは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書に記載の製剤における使用のための好適な粘度調節剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、ミクロクリスタリンワックス、蜜ロウ、パラフィンおよびパルミチン酸セチル等の保護コロイドまたは非イオン性ゴム、あるいはこれらの組み合わせまたは混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書に記載の製剤における使用のための好適な溶媒としては、水、エタノール、ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、イソプレングリコールおよびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、これらの溶媒の組み合わせまたは混合物を、本明細書に記載の製剤に用いることができる。
【００３４】
本明細書に記載の製剤における使用のための好適な界面活性剤としては、非イオン性、両性、イオン性および陰イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド、ならびに硫酸ラウレスアンモニウムは、本明細書に開示の製剤と併せた使用のために意図される。さらに、これらの界面活性剤の組み合わせまたは混合物を、開示された製剤の特定の実施形態において使用することができる。
【００３５】
開示された製剤の特定の実施形態における使用のための好適な防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸およびホルムアルデヒド等の抗菌剤の他に、物理的安定化剤、ならびにビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、および没食子酸プロピル等の抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、これらの防腐剤の組み合わせまたは混合物を、開示された製剤の特定の実施形態において使用することができる。
【００３６】
開示された製剤の特定の実施形態における使用のための好適な保湿剤としては、乳酸ならびに他のヒドロキシ酸およびその塩、グリセリン、プロピレングリコール、およびブチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。好適な皮膚軟化剤としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリルおよび鉱物油が挙げられる。さらに、これらの保湿剤の組み合わせまたは混合物を、開示された製剤の特定の実施形態において使用することができる。
【００３７】
開示された製剤の特定の実施形態における使用のためのＲＯＭ産生および放出阻害化合物に加えて、好適な活性成分としては、αヒドロキシ酸、日焼け止め、抗座瘡薬、ビタミンおよび鉱物、ならびに様々な処方箋および市販薬が挙げられるが、これらに限定されない。日焼け止めの例は、米国特許第５，１６０，７３１号に見られ得る。開示された製剤の実施形態は、上に列挙されたもの等の複数のさらなる活性成分を含むこともできる。
【００３８】
開示された製剤の特定の実施形態における使用のための好適な香料および着色料としては、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号およびＦＤ＆Ｃ黄色５号が挙げられるが、これらに限定されない。局所用生成物における使用のための好適な香料および着色料の他の例は、当該技術分野で既知である。
【００３９】
開示された製剤の特定の実施形態に含まれ得る他のさらなる成分としては、研削剤、吸収剤、抗粘結剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（例えば、ウィッチヘーゼル（witch hazel）、アルコール、およびカモミール抽出物等の薬草抽出物）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、塗膜形成剤、品質改良剤、隠蔽剤、ｐＨ調整剤および保護剤が挙げられるが、これらに限定されない。局所用生成物製剤におけるこれらの成分のそれぞれの例は、The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA)による出版物に見られ得る。例えば、CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2nd edition, eds. John A. Wenninger and G. N. McEwen, Jr. (CTFA, 1992)を参照されたい。
【００４０】
また、特定の化粧品を含む様々な生成物のタイプが、上記の形態のそれぞれ（すなわち、固体、クリーム、ローション、ジェルおよび液体）で製剤化され得る。例えば、洗剤（石鹸等）、シャンプー／コンディショナー、メークアップ用生成物、および他の顔、手、および体用生成物を、上記の任意の生成物形態（固体、クリーム、ローション、ジェルまたは液体）で製剤化することができる。一般的な固体形態の生成物としては、坐剤、ならびにリップスティック、丸剤、カプセル剤、ブラッシュ（blushes）、他のメークアップ用生成物等の化粧品、トローチ剤、埋め込みデバイス、制御放出デバイス、経口丸剤、脱臭剤および坐剤が挙げられる。一般的なクリームおよびローション形態の生成物としては、尿生殖泡（urogenital foams）、保湿生成物、日焼け止め、シャンプー／コンディショナーおよび他の毛髪ケア用生成物の他に、ファンデーション等の他のメークアップ用生成物が挙げられる。一般的なジェル生成物としては、経口カプセル剤、抗座瘡溶液および皮膚コンディショナーが挙げられる。一般的な液体形態の生成物としては、静脈内持続点滴バッグ、動脈内持続点滴バッグ、筋肉内注射、吸入剤、エーロゾル、髄液への注射、吹入剤、目薬、鼻スプレー、現場注射用シリンジ、ベーパー（vapors）、浸漬剤、洗剤、嚥下剤（swallows）、爪研磨剤（白癬および他の真菌の爪成長の治療用）、抗座瘡溶液、香水／コロン、アフターシェーブ、含嗽剤／口洗浄液、および化粧液／刺激性飲料／皮膚（toners/bracers/skin）コンディショナーが挙げられる。
【００４１】
また、様々な形態で製剤を調整するための他の方法論および物質は、Anthony L.L. Hunting (ed.), “化粧品の処方書（A Formulary of Cosmetic Preparations） (Vol. 2)-クリーム、ローションおよびミルク（Creams, Lotions and Milks）,” Micelle Press (England, N.J., 1993)に記載されている。例えば、Chapter 7, pp. 5-14 (油とゲル（oils and gels）); Chapter 8, pp. 15-98 (基材と乳液（bases and emulsions）); Chapter 9, pp. 101-120 (“汎用製品（all-purpose products）”); Chapter 11, pp. 185-208 (ファンデーション、バニシングおよびデイクリーム（foundations, vanishing and day creams）); Chapter 12, pp. 209-254 (皮膚軟化用クリーム（emollients）); Chapter 13, pp. 297-324 (美顔製品（facial treatment products）); Chapter 14, pp. 325-380 (手用製品（hand products）); Chapter 15, pp. 381-460 (体クリームと皮膚クリームおよびローション（body and skin creams and lotions)）;およびChapter 16, pp. 461-484 (赤ん坊用製品（baby products）)を参照されたい。
【００４２】
本明細書に開示された組成物および製剤は、使用のために他の物品にも含入されてもよい。例えば、記載の本発明の実施形態の組成物は、創傷治癒を増加させて被検体の不快感を低減させるために、絆創膏に含入されてもよい。組成物は、静脈内持続点滴バッグ中で生理食塩水および化学療法薬と混合されてもよい。創傷包帯へＲＯＭ産生および放出阻害化合物を含入する方法は、当業者には容易に明らとなる。創傷包帯への活性物質の含入の考察は、米国特許第５，１１６，６２０号に見られる。
【００４３】
注射による化合物の投与
本明細書に開示された化合物の投与は、注射によってなされ得る。通常の送達手段としては、静脈内シャント、皮下シリンジ、静脈内持続点滴バッグ、筋肉内注射、腹腔内注射、坐剤、吸入、ベーパー（vapor）、経皮適用、注入器、スポンジ、スプレー（ミスト、エーロゾルまたは泡スプレー等）、ドロッパー適用、散布、軟膏、浸漬剤および含嗽剤またはリンスを用いた投与が挙げられる。他の適用手段は、感染領域に取り付けられた絆創膏または創傷包帯、あるいは埋め込み用デバイスまたは生分解性持続放出デバイス上に記載の化合物および組成物を塗布して、創傷部位と連絡する化合物を保持することを含む。
【００４４】
制御放出媒体を使用して、好ましい実施形態の本明細書に記載の化合物を投与することもできる。当該技術分野における技法および生成物は、制御放出、持続放出、持続性作用、デポ剤、貯蔵所（repository）、遅延作用、遅延放出および持続放出と可変的に称される、「制御放出」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記の各技法を含入することを意図する。
【００４５】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸および再生コラーゲン等の、生分解性または生腐食性ポリマー等の多数の制御放出媒体が既知である。既知の制御放出薬物送達デバイスとしては、クリーム、ローション、錠剤、カプセル剤、ジェル、マイクロスフィアおよびリポソームが挙げられる。活性成分がゆっくりと放出される経皮製剤も既知であり、本明細書に記載の様々な実施形態と併せて使用され得る。
【００４６】
制御放出調製物は、ヒスタミンを複合体を形成するまたは吸収するポリマーを使用することによって達成され得る。制御送達は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、酢酸エチレンビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび硫酸プロタミン等の適切な巨大分子を選択することによって行うことができ、活性化合物の放出を制御するために、これらの巨大分子の濃度の他に含入方法を選択する。
【００４７】
ヒドロゲル（この場合、ヒスタミン化合物は、時間をかけて徐々に放出するために水性成分に溶解される）は、エチレングリコールメタクリレート等の親水性のモノオレフィン系モノマーの共重合によって調製され得る。マトリクスデバイス（この場合、ヒスタミンは担体物質の基盤に分散される）を使用することができる。担体は、多孔性、非多孔性、固体、半固体、透過性、または非透過性であり得る。あるいは、速度制御膜によって囲まれたヒスタミンの中心リザーバを含むデバイスを用いて、ヒスタミンの放出を制御することができる。速度制御膜としては、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはブチレンテレフタレート／ポリテトラメチレンエーテルテレフタレートが挙げられる。シリコンゴムデポ剤の使用も意図される。
【００４８】
制御放出経口製剤も既知である。活性化合物は可溶性または侵食性基盤に含入される。一般に、ヒドロキシメチルセルロース等の親水性ゴムが用いられる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはステアリン酸カルシウム等の潤滑剤を、錠剤化プロセスにおいて役立つように使用することができる。
【００４９】
好ましい実施形態においては、投与方法は、局所的または全身的注射または輸液のいずれかであり得る。他の投与方法も好適である。化合物は、腹腔内にまたは別の非経口方法で投与され得る。ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤含有または非含有水中で遊離酸または薬学的に許容可能な塩の形態の、活性化合物溶液を投与することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールまたはこれらの油との混合物を利用する分散体を用いることができる。抗菌性化合物も、調製物に添加され得る。
【００５０】
注射用調製物は、無菌の水系溶液あるいは使用前に無菌媒体に溶解または懸濁され得る分散体および粉末を含み得る。例えば、水、エタノールポリオール、植物油等を含む、溶媒や分散剤等の担体を添加することもできる。レシチンや界面活性剤等の被覆を用いて、調製物の好適な流動性を維持することができる。糖または塩化ナトリウム等の等張性物質の他に、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の活性成分の吸収を遅延することを意図した生成物を添加することもできる。無菌注射用溶液は、通常の方法で調製され、貯蔵および／または投与の前に濾過される。無菌粉末は、溶液または懸濁液から真空乾燥または凍結乾燥され得る。
【００５１】
噴霧器療法、蒸気吸入器または吸入器は、調製物を投与するのに用いられ得る。調製物の微細な液体ミストは、単独でまたは感染症に特異的な化学療法薬に加えて投与され、呼吸器感染症を治療することができる。
【００５２】
目薬および軟膏を、記載の本発明の実施形態の調整物を投与するのに用いることができる。調製物を、単独でまたは感染症に特異的なさらなる化学療法薬と混合するかのいずれかで、滴下によって送達することができる。抗菌性、抗原虫性、抗蠕虫性または抗真菌性薬剤含有または非含有の、記載の実施形態の調製物を含む軟膏は、長期曝露の間（例えば睡眠中）に、目に投与される。
【００５３】
本明細書に記載の調製物を含む外科的インプラントが考案される。例えば、記載の実施形態の持続放出化合物を含む歯科インプラントを用いて、虫歯に起因する歯茎の炎症を低減させ得る。さらに、本明細書に記載の組成物は、口腔中のストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）の生育を阻害する抗生物質または消毒薬と混合される。外科的デバイスは、虫歯の病巣近傍に歯茎に沿って埋め込まれるか、または外部から歯に取り付けられ得る。
【００５４】
本明細書に記載の調製物を含む坐剤および浣腸は、感染に対する体の応答による炎症を低減させるために感染口に入れられる。調製物は、単独でまたは他の化学療法薬と組み合わせて、坐剤により送達され得る。浣腸は、単独でまたは他の化学療法薬に加えて、ヒトの胃腸管の上部に位置する微生物性感染症のために調製物を送達するのに適している。
【００５５】
本明細書に記載の調製物の静脈内投与は、血流、筋肉、腹腔、個別に感染した器官または器官系、骨、リンパ腔、脊髄腔、副鼻腔等へ、単独でまたは治療を意図する感染症に特異的な他の化学療法薬と組み合わせて、注射器により送達される。
【００５６】
別の実施形態においては、経皮パッチ、不透過性の基材（backing）と膜面との間に挟まれた定常状態リザーバ、および経皮製剤も、ヒスタミンおよびヒスタミン作動薬を送達するのに用いることができる。経皮投与系は、当該技術分野で既知である。皮膚または粘膜への活性剤投与のための密閉経皮パッチは、米国特許第４，５７３，９９６号、同第４，５９７，９６１号および同第４，８３９，１７４号に記載されている。あるタイプの経皮パッチは、活性成分が皮膚へ拡散するポリマー基盤に溶解されるポリマー基盤である。このような経皮パッチは、米国特許第４，８３９，１７４号、同第４，９０８，２１３号および同第４，９４３，４３５号に開示されている。
【００５７】
現在の経皮パッチ系は、少用量を長時間（数日および数週間まで）送達するように設計されている一方、本明細書に記載の実施形態は、用量に応じて約１〜６０分間の範囲で有効用量のヒスタミンを特異的に送達し、好ましい用量は約５分以内で送達されることになる。これらのパッチは、ヒスタミンの迅速および制御送達を可能にする。これらのパッチの大きさは、いぼ、病巣、疱疹性創傷、感染部位等の真上への配置に直接適応する。速度制御−外面微小孔性膜、またはシリコーンポリマー基盤全体に分散されたヒスタミンのマイクロポケットを、放出速度を制御するのに用いることができる。このような速度制御手段は、米国特許第５，６７６，９６９号に記載されている。別の好ましい実施形態においては、ヒスタミンは、約３０分未満でパッチから患者の皮膚に放出される。好ましい実施形態においては、ヒスタミンは、１パッチ当たり約０．２ｍｇ〜３ｍｇという用量に対して、１分当たり約０．０２５ｍｇ〜０．３ｍｇという速度でパッチから放出される。
【００５８】
これらの経皮パッチおよび製剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スクロース脂肪酸エステルとスルホキシドまたは無水リン酸との組み合わせ、あるいはオイゲノール等の浸透強化剤を使用してまたは使用せずに用いられ得る。電解質経皮パッチの使用も、記載の実施形態の範囲内である。電解質経皮パッチは、米国特許第５，４７４，５２７号、同第５，３３６，１６８号、および同第５，３２８，４５４号に記載されている。
【００５９】
別の実施形態においては、創傷、病巣またはいぼ、擦傷、傷、あるいは感染部位上への配置のために設計された経粘膜パッチを用いて、記載の実施形態の活性成分を投与することができる。このようなパッチの例は、米国特許第５，１２２，１２７号に見られる。記載のパッチは、ハウジングが例えば口中の粘膜組織に接着可能である場合、多量の治療剤を封入することが可能なハウジングを含む。デバイスの薬剤表面領域は、宿主の粘膜組織と接触させるために存在する。デバイスは、薬剤／粘膜界面の面積の大きさに比例して薬剤を送達するように設計される。したがって、薬剤送達速度は、接触面積の大きさを変えることによって調整され得る。
【００６０】
好ましくは、ハウジングは、無毒性で化学的に安定であり、本明細書に記載の実施形態の化合物と非反応性である物質から構成される。好適な構成物質としては、ポリエチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカーボネート、ビニルポリマーおよび当該技術分野で既知の他の類似物質が挙げられる。ハウジングは、粘膜に対して位置するハウジングを維持するための手段を含むことができる。ハウジングは、粘膜組織と接触する流体中にあるように位置する定常状態リザーバを含むことができる。
【００６１】
記載の実施形態の化合物と併せた使用のための定常状態リザーバは、好適な用量のこれらの化合物を所定時間にわたって送達するであろう。粘膜組織を通って吸収可能な組成物を製造する組成物および方法は、米国特許第５，２８８，４９７号に教示されている。当業者は、記載の実施形態の化合物を、これらの組成物および関連組成物にいかに含むかを容易に理解することができる。
【００６２】
記載の実施形態と併せた使用のための定常状態リザーバは、薬剤放出速度を制御する、当該技術分野で既知の化合物から構成される。一実施形態においては、経粘膜パッチは、約２〜６０分間にわたって、ある用量のヒスタミンを送達する。ハウジング内に含まれる定常状態リザーバは、ある用量のヒスタミンならびに他のＲＯＭ産生および放出阻害化合物を、１パッチ当たり約０．２〜５ｍｇの用量で運ぶことができる。数日間使い古され得る記載の実施形態の化合物を時間をかけて放出する、経皮パッチも意図される。リザーバは、上で考察されたように、透過または浸透強化剤を含んで、記載の実施形態の活性成分の粘膜組織への透過性を改良することもできる。
【００６３】
ヒスタミンの放出を制御する別の方法は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ乳酸またはエチレン／酢酸共重合体等の重合性物質の粒子へ、ヒスタミンを含入する。
【００６４】
あるいは、これらの重合性粒子へのヒスタミンの含入の代わりに、ヒスタミンは、例えば、コアセルベーション技法によってまたは界面重合によって調製されたマイクロカプセル（それぞれ、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマクロカプセル）に、あるいはコロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）に、またはマクロエマルジョンに取り込まれる。このような技法は薬学分野の当業者には既知である。
【００６５】
別の実施形態においては、ヒスタミン、すなわちＨ２レセプター作動薬を、製剤の約０．０００１〜約０．５重量パーセント、より好ましくは製剤の約０．００１〜約０．０１重量パーセント、最も好ましくは製剤の約０．００２〜０．０５重量パーセントの全濃度で投与することができる。ＲＯＭ除去化合物を、上記のＲＯＭ産生および放出阻害化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００６６】
各用量のヒスタミンの投与は、１日１回から約１日２０回まで行うことができるが、１日５回が好ましい。さらに、記載の実施形態の化合物、組成物および製剤は、十分に投与され、または被検体の痛みや不快感を和らげるのに必要なだけであり得る。時間単位の投与も意図されるが、投与は１日当たり２０回を超えるべきではない。
【００６７】
記載の実施形態の化合物の投与は、単独で、または本明細書に記載の実施形態が意図する様々な病状を治療する場合に有効な他の化合物と組み合わせられ得る。例えば、ヒスタミンは、クレブシエラ（Klebsiella）感染症に罹患する患者を治療するために、病原菌体を駆逐する間に被検体の不快感を和らげるセファゾリン等の他の化合物と連携して用いられ得る。さらに、記載の実施形態の化合物は、当業者に既知で投与される様々な抗菌性、抗真菌性、抗原虫性および抗蠕虫性化合物と共に用いることができる。また、ヒスタミン等の記載の実施形態の化合物を様々な鎮痛剤、麻酔剤または抗不安薬と共に投与して、治療の間に患者の快適さを増加させることができる。
【００６８】
ヒスタミン放出を誘導する各用量の化合物の投与は、１日１回から約１日１０回まで行うことができるが、１日５回が好ましい。あるいは、被検体が感染部位、創傷または皮膚病巣の不快感を和らげることを要求するたびごとに投与することができる。投与は、注射用、経口、吸入用、坐剤または局所であることが意図され、上で開示されたタイプの制御放出機構を含入することができる。内因性ヒスタミン貯蔵の放出を誘導する治療的有効量の化合物を投与することが可能な、任意の制御放出媒体を用いることができる。
【００６９】
ＲＯＭ産生および放出阻害化合物の、これらの化合物の局所投与と連携した注射による投与も意図される。これらの化合物の投与は、”活性酸素代謝物-媒介性細胞損傷の治療と予防（Treatment and Prevention of Reactive Oxygen Metabolite-Mediated Cellular Damage）”という表題の同時係属中の出願に教示されている。
【００７０】
本発明の記載の実施形態の驚くべき発見の１つは、被検体中の供給源によって産生または放出されたＲＯＭの量を低減させる化合物が様々な病状に罹患する個体の治療および回復を促進することができることである。記載の実施形態の下で治療可能と意図される病状は、異なる数の病因に起因する。それにも関わらず、不適切で有害な濃度のＲＯＭによって引き起こされる酵素的に産生されたＲＯＭ媒介性酸化的損傷によって、病状が引き起こされるか、または悪化されるという点で、それらは共通の性質を共有する。したがって、ＲＯＭの産生または放出を阻害するまたはＲＯＭを除去する化合物の、単独でのまたは他の有益な化合物と組み合わせての投与は、様々な病状のための有効な治療を提供する。
【００７１】
疾患の病状においてＲＯＭが活性で有害な役割を果たす場合、本発明の記載の実施形態は、様々な病状を治療するのに有効な化合物および方法を意図する。
【００７２】
調製物に添加された全物質は、薬学的に許容可能であり、用いられる量において本質的に無毒性でなければならない。遅延放出をもたらす調製物および製剤も、本発明の一部である。
【００７３】
調製物は、均一な用量のため、かつ投与を容易にするための用量単位で供給される。各用量単位は、所望の治療効果をもたらすための所定量の活性成分を、必要量の薬学的担体と共に含む。
【００７４】
実施例において、単回用量で投与がなされたことが述べられているが、炎症を引き起こす細菌、真菌、原虫、蠕虫または他の寄生虫の感染症の治療のために、化合物が長期にわたり分配され得ることは明らかである。
【００７５】
日用量を単回用量として投与することができ、または否定的な効果が起こる場合、幾つかの用量に分割することができる。
【００７６】
このような状態としては、細菌性感染症、真菌または酵母感染症、原虫感染症、アメーバ感染症、および蠕虫感染症が挙げられるが、これらに限定されない。以下に列挙される種の多くは、現代の化学療法薬治療に既に耐性である、または耐性になりつつある。したがって、以下を考慮すると、任意の特定の感染症の原因物質は、患者に最適な治療を提供するために、化学療法薬感受性に関して別々に分析されるべきであることを注意されたい。さらに、各微生物性感染症は、幾つかの種類の化学療法薬化合物に感受性であり得る。
【００７７】
ニューモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）感染症は、トリメトプリムまたはペンタミジンを含むアトバクオン懸濁液またはダプソンで治療される。抗菌薬使用ガイドライン（Antimicrobial Use Guidelines）; University of Wisconsin Hospital 8th Edition June 1996を参照されたい。クリンダマイシンは、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）およびスタフィロコッカス・アウレウス（Staphlococcus aureus）感染症の他に、好気性グラム陰性バチルス感染症を治療するのに用いられる。Young and Mangum, NeoFax, 8th Edition, 1995, page 18を参照されたい。メトロニダゾールは、バクテロイデス・フラジリス、細菌性膣炎、トリコモナス膣炎、ジアルジア虫症、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile）結腸炎、エントアメーバ・ヒストリティカ（Entamoeba histolytica）、およびヘリコバクター・ピロリ感染症を治療するのに用いられる。Rollo IM: 原虫感染症に使用される様々な薬（Miscellaneous drugs used in the treatment of protozonal infections.） In: Gilman AG et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics 6th ed, MacMillan Publ, New York, 1980. p.1077を参照されたい。さらに、ヘリコバクター・ピロリは一般に、アモキシシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾールで治療される。Physicians’ Desk Reference 58ed. 2002, Medical Economics/Thomson Healthcare p.1471-1474, 403-411, 2893, and 1405-1406（以下、”PDR2002”）を参照されたい。マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）およびマイコバクテリウム・アビウム（M. avium）は、クロファジミンで治療される。National Institutes of Health (NIH), Warren Grant Magnuson Clinical Center (CC) Pharmacy Department, Bethesda, Maryland 20892を参照されたい。
【００７８】
ヘリコバクター・ピロリは、慢性の、しばしば長期の胃炎をヒトに引き起こす。ヘリコバクター・ピロリ感染に対する宿主の免疫応答の一般的な性質は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞やＴ細胞等の感染症に対する保護を媒介するものを含め、貪食細胞（主に単球／マクロファージおよび好中性顆粒球）およびリンパ球による上皮下胃固有層の高密度湿潤である。
【００７９】
ニトロフラントインは、尿路感染症を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.2891-2892を参照されたい。ジエントアメーバ・フラジリス（Dientamoeba fragilis）およびクリプトスポリジアル（Cryptosporidial）下痢は、パロモマイシンで治療される。Clin Infect Dis 1992;15:726; Am J Med 1996; 100:370を参照されたい。ナイセリア・ゴノロア（Neisseria gonorrhoeae）は、スペクチノマイシンで治療される。U.S. National Library of Medicine, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894を参照されたい。エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、クレブシエラ・ニューモニア（Klebsiella pneumonia）、エンテロバクター(Enterobacter)種は、一般にトリメトプリムで治療される。PDR 2002, p.2265-2267を参照されたい。さらに、バンコマイシンは、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)およびコリネバクテリウム（Corynebacterium）感染症を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.1970-1978を参照されたい。
【００８０】
以下のタイプの感染症は、βラクタム類の化学療法薬で治療されてきた。アズトレオナム（Aztreonam）は、好気性グラム陰性バチルスによる重篤な感染症を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.1276-1279を参照されたい。セフメタゾール（Cefmetazole）は、軟組織感染症、骨感染症、および腹部外傷に浸透することによって引き起こされる感染症を治療するのに用いられる。抗菌薬使用ガイドライン（Antimicrobial Use Guidelines）, Eighth Edition, University of Wisconsin Hospital, June 1996を参照されたい。ロラカーベフ（Loracarbef）は、急性中耳炎または副鼻腔炎を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.2251-2254を参照されたい。イミペネム（Imipenem）およびシラスタチン（Cilastatin）は、シュードモナス・アエルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa緑膿菌）、エンテロバクター、セラチアまたはシトロバクター（Citrobacter）感染症を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.2158-2164を参照されたい。
【００８１】
以下のペニシリンは、以下の感染症を治療するのに有用であることがわかった。アモキシシリンは、急性中耳炎、細菌性心内膜炎予防、および腸球菌性感染症を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.1471-1474を参照されたい。アンピシリンは、エシェリヒア・コリ、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、腸球菌性心内膜炎、新生児髄膜炎、リステリア髄膜炎／敗血症、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、ミニンギチス(miningitis)、細菌性赤痢、サルモネラ症または腸チフスを治療するのに用いられる。抗菌薬使用ガイドライン（Antimicrobial Use Guidelines）, 8th Edition, University of Wisconsin Hospital, June 1996を参照されたい。アモキシシリンおよびクラブラネート（clavulanate）は、中耳炎および急性副鼻腔炎を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.1471-1474および1482-1490を参照されたい。ディクロキサシリン（dicloxacillin）は、ペニシリナーゼ耐性、メチシリン感受性ブドウ球菌によって引き起こされる感染症を治療するのに用いられる。Olin BR. 全身性抗感染症、抗菌薬、ペニシリン（Systemic Anti-infectives, Antibiotics, Penicillins.） In Facts and Comparisons Drug Information. St. Louis, MO: Facts and Comparisons, 1993, 1686-732を参照されたい。ペニシリンＧは、肺炎球菌、β溶血性連鎖球菌、ビリダンス(viridans)連鎖球菌、髄膜炎菌、クロストリジウム（Clostridia）、感受性スタフィロコッカスおよびパステウレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）、脳梅毒（神経梅毒）、放射菌症、炭疽病、ミクロコッカス（Micrococcus）感染症およびスピロヘータ感染症（ライム病および梅毒）等の感染症を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.2240-2243を参照されたい。ペニシリンＶＫは、連鎖球菌性咽頭炎、連鎖球菌性中耳炎および副鼻腔炎を治療するのに用いられる。抗菌薬使用ガイドライン（Antimicrobial Use Guidelines）, 8th Edition, University of Wisconsin Hospital, June 1996を参照されたい。ナフシリン（Nafcillin）は、スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌）および混合グラム陽性感染症を治療するのに用いられる。McCracken and Nelson, 新生児のための抗菌薬療法（Antimicrobial Therapy for Newborns）, 2nd Edition, 1983. Benitz & Tatro, 小児科用薬ハンドブック（Pediatric Drug Handbook）, p.546, 1988. Young & Mangum, NeoFax, P.34, 1993を参照されたい。シュードモナス・アエルジノーサ感染症は、チカルリシン（ticarcillin）で治療される。同誌. p.543。アンピシリンおよびサルバクタム（sulbactum）は、ヘモフィルス・インフルエンザ感染症、ヒトまたは動物のかみ傷、泌尿器感染症、および糖尿病性足潰瘍等の軟組織感染症を治療するのに用いられる。同誌. at p.535。
【００８２】
通常、プラスモジウム・ビバックス（Plasmodium vivax三日熱マラリア原虫）、プラスモジウム・マラリア（P. malariae四日熱マラリア原虫）、プラスモジウム・オベール（P. ovale卵形マラリア原虫）、およびプラスモジウム・ファルシパルム（P. falciparum熱帯熱マラリア原虫）の感受性菌株に起因するマラリア予防および治療は、リン酸クロロキンによって行われる。スルホンアミドと呼ばれる薬物類は、以下の感染症を治療するのに用いられる。クロロキン耐性プラスモジウム・ファルシパルムは、スルファジアジン、キニンおよびピリメタミンで治療される。Goldsmith, R. S., 基礎および臨床薬理学における抗原虫薬（Antiprotozoal Drugs in Basic and Clinical Pharmacology） (Katzung, B.G., ed) Appleton-Lange, 1998, pp. 838-861を参照されたい。トリメトプリムとスルファメトキサゾールとの組み合わせは、尿路感染症、急性前立腺炎、ニューモシスティス・カリニ、細菌性赤痢、腸チフス、腸病原性エシェリヒア・コリ、旅行者(travelrs)下痢、ステノトロホモナス・マルトフィラ（Stenotrophomonas maltophilia）、ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス、および非定型マイコバクテリウム感染症を治療するのに用いられる。同誌。
【００８３】
メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）は、メチシリンや他の一般に用いられる抗生剤に対して耐性であり、耐性をもたらす独特の遺伝子を有するブドウ球菌である。したがって、代替的抗生剤は、ＭＲＳＡを治療するのに用いられなければならない。バンコマイシンは、これらの場合において最も有効かつ信頼できる薬物であった。Koren et al., J Peds, V110 N5, p. 797, May 1987. Benitz & Tatro, 小児科用薬ハンドブック（Pediatric Drug Handbook）, p. 571, 1988. Leonard et al, Ped Inf Disease J, V8 N5, p. 282, May 1989. Yeh, Neonatal Therapeutics, 2nd Ed, p. 198, 1991を参照されたい。
【００８４】
以下の微生物性感染症は、テトラサイクリンと呼ばれる化学療法薬類に感受性であることがわかった。Ziv & Sulman, Am. J. Vet. Res. 35:1197, 1974. USPDI, 11th edition, 1991 USPDI, 15th edition, 1995 BM6th88, Huber, W.G., Tetracyclines, in Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th edition, eds. Booth, N.H. and McDonald, L.E., Iowa State University Press, 1988. Rang, H.P. and M.M. Dale. Pharmacology, Churchill Livingstone, New York 1987, Chapter 30. Bowersock, T., 1995. Personal communicationを参照されたい。マイコプラズマ・ニューモニア（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア・トラコーマティス（Chlamydia trachomatis）、ブルセラ症、バルトネラ症、リケッチア感染症、ライム病、メフロキン耐性マラリア、慢性気管支炎、バランチジウム・コリ（Balantidium coli）、シュードモナス・シュードマレイ（Pseudomonas pseudomallei）、シュードモナス・マレイ（Pseudomonas mallei）およびヘリコバクター・ピロリは、ドキシサイクリンまたはテトラサイクリンで治療することができる。同誌。ミノサイクリンは、ナイセリア・メニンジティディス（Neisseria maningitidis）およびマイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）を治療するのに用いられる。同誌。テトラサイクリンは、マイコプラズマ・ニューモニアおよびクラミジア・トラコーマティスを治療するのに用いられる。同誌。
【００８５】
セファゾリンは、クレブシエラまたはエシェリヒア・コリ・ニューモニアまたは創傷感染症を治療するのに用いられる。Harriet Lane Handbook, p. 619, 2000. CHLA Pediatric Dosing Handbook and Formulary, p. 182, 1999. Neonatal Medications and Nutrition, p. 90, 1999を参照されたい。セフィキシムは、ゴノレア（Gonorrhea）のペニシリン耐性菌株、急性副鼻腔炎および急性中耳炎を治療するのに用いられる。Girgis NI, Kilpatrick ME, Farid Z, et al: 小児腸チフスの治療におけるセフィキシム（Cefixime in the treatment of enteric fever in children.） Drugs Exp Clin Res 1993; 19:47-49; Johnson CE, Carlin SA, Super DM, et al: 急性中耳炎の治療におけるアモキシシリンとセフィキシムの比較（Cefixime compared with amoxicillin for treatment of acute otitis meda.） J. Pediatr 1991; 119:117-122.セフポトキシム・プロキセチル(Cefpodoxime proxetil)は副鼻腔炎の治療に用いられる。PDR2002,p2860-2864を参照されたい。シュードモナス・アエルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)はセフタジジム(ceftazidime)で治療する.同誌. 1499-1502を参照されたい。ストレプトコッカス・ニューモニア、ヘモフィルス（ブランハメラBranhamella）インフルエンザ、モラキセラ・カタルハリス（Moraxella catarrhalis）、ブドウ球菌および連鎖球菌皮膚感染症、エシェリヒア・コリ、プロテウス・ミラビリスおよびクレブシエラによって引き起こされる急性前立腺炎は、セファレキシンで治療される。同誌1237-1238。
【００８６】
フルオロキノロンと呼ばれる薬物類は、以下の感染症を治療するのに用いられる。ナイセリア・メニンジティディス（髄膜炎菌）、シュードモナス・アエルジノーサ、サルモネラ、シゲラ、カンピロバクター、または腸病原性エシェリヒア・コリによる重篤な腸感染症、およびグラム陰性骨髄炎は、シプロフロキサシンで治療される。PDR 2002, p. 893-903を参照されたい。ナイセリア・ゴノロア（淋菌）、非熱性旅行者下痢、慢性前立腺炎は、ノルフロキサシンで治療されるこれらの感染症の中に含まれる。同誌. at 2051-2053。
【００８７】
トキソプラズマ・ゴンジ（Toxoplasma gondii）は、トキソプラズマ症の原因物質であり、ピリメタミンおよびスルファジアジンで治療される。PDR 2002, p. 1511-1512 and CDC. Availability of sulfadiazine--United States. MMWR 1992; 41:950-1を参照されたい。
【００８８】
マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニアは、クラリスロマイシンで治療される。PDR 2002, p. 403-411を参照されたい。クラミジア・トラコーマティス（Chlamydia trachomatis）、マイコプラズマ・ニューモニア、レジオネラ病、クラミジア・ニューモニア、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis百日咳菌）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilus ducreyi）、尋常性座瘡、およびコリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）感染症は、エリスロマイシンで治療される。同誌. at 455-457。
【００８９】
アミノグリコシドは、以下の微生物性感染症を治療するのに用いられてきた。マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックスおよび耐性結核症は、アミカシンで治療される。Young and Mangum, NeoFax, 8th Edition, 1995, page 4を参照されたい。マイコバクテリウム結核症は、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、ピラジンアミドおよびストレプトマイシンで治療される。臨床医が知るべき結核の中心カリキュラム第４版２０００年（Core Curriculum on Tuberculosis What the Clinician Should Know 4th Ed., 2000）を参照されたい。ストレプトマイシンは、ストレプトコッカス（streptococcal）心内膜炎を治療するのにも使用される。U.S. Environmental Protection Agency. 1988. Fact Sheet Number 186 Streptomycin. USEPA. Washington, DCを参照されたい。トブラマイシンは、シュードモナス・アエルジノーサを治療するのに用いられる。McCracken and Nelson, Antimicrobial Therapy for Newborns, 2nd Edition, 1983. Benitz & Tatro, Pediatric Drug Handbook, p. 510, 1988を参照されたい。エンテロコッカス（enterococcal）心内膜炎は、ゲンタマイシンおよびペニシリンで治療される。抗菌薬使用ガイドライン（Antimicrobial Use Guidelines）, University of Wisconsin Hospital 8th edition, June 1996を参照されたい。
【００９０】
以下の抗真菌剤は、それぞれの真菌性感染症を治療するために見出された。グリセオフルビンは、皮膚、髪、爪の皮膚糸状菌性感染症（白癬）（ティネア・コルポリス（Tinea corporis）、ティネア・バーバ（Tinea barbae）、ティネア・カピティス（Tinea capitis頭部白癬）、ティネア・アングイウム（Tinea unguium爪白癬））を治療するのに用いられる。E Haneke, I Tausch, M Brautigam et al. 指の爪の皮膚糸状菌症の短時間治療（Short-duration treatment of fingernail dermatophytosis）: テルビナフィンとグリセオフルビンを用いた任意抽出、二重盲検試験（a randomized, double-blind study with terbinafine and griseofulvin）を参照されたい。Journal of the American Academy of Dermatology 1995 32:72-7を参照されたい。ミコナゾールは、シューダレシェリア・ボイジ（Pseudallescheria boydii）および全身性マラセチア・ファーファー（Malassezia furfur）を治療するのに用いられる。PDR 2002, p.2661-2662を参照されたい。アンフォテリシンＢは、アジェロマイセス・カプスラタス（Ajellomyces capsulatus）（すなわち、ヒストプラズマ・カプスラタム（Histoplasma capsulatum））、アジェロマイセス・ダーマティティディス（Ajellomyces dermatitidis）（すなわち、ブラストマイコイズ・デターマティティディス（Blastomycoides determatitidis））、深部カンジダ感染症およびコクシジオイデス・イミティス（Coccidioides immitis）を治療するのに用いられる。Benitz & Tatro, Pediatric Drug Handbook, p. 621, 1988. Medical Letter, February 21, 1992を参照されたい。カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）による尿生殖および口感染症等のカンジダ感染症は、感染症の位置によって、ナイスタチン、アンフォテリシンＢ、またはフルコナゾールで治療される。Harriet Lane Handbook, p. 161, 1975 Sims, M et al: 予防的経口ナイスタチンと低体重出生乳児における真菌感染症（Prophylactic oral nystatin and fungal infections in very-low birthweight infants.） Am J Perinatology 5(1):33, January 1988を参照されたい。クリプトコッカスは、アンフォテリシンＢまたはフルコナゾールで治療される。Cooper CR Jr, McGinnis MR. フルコナゾールとテルコナゾールに対する臨床用酵母のインビトロでの感受性（In vitro susceptibility of clinical yeast isolates to fluconazole and terconazole.） Am J Obstet Gynecol 1996;175:1626-31を参照されたい。アスペルギルス感染症は、アンフォテリシンＢまたはイトラコナゾールで治療される。Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, Goltz RR, Graham GF et al. 皮膚表面真菌感染症に対する対処ガイドライン（Guidelines of care for superficial mycotic infections of the skin）: 爪甲真菌症（onychomycosis.） J Am Acad Dermatol. 1996; 34:116-21を参照されたい。コクシジオイデス(coccidiodes)感染症は、アンフォテリシンＢまたはケトコナゾールで治療される。PRD 2002, p. 2008-2009を参照されたい。
【００９１】
一般に、バクテロイデス（Bacteroides）、プレボテラ（Prevotella）、クロストリジウム、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）、ビロフィラ（Bilophila）、カンピロバクター、センチペダ（Centipeda）、エシェリヒア、ユーバクテリウム（Eubacterium）、フソバクテリウム（Fusobacterium）、ゲメラ（Gemella）、ヘモフィルス、ラクトバチルス（Lactobacillus）、モビランカス（Mobiluncus）、ミツオケラ（Mitsuokella）、ナイセリア、ペプトコッカス（Peptococcus）、ペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）、ポルフィロモナス（Porphyromonas）、プロピオニバクテリウム（Propionibacterium）、プロテウス（Proteus）、シュードモナス、サルチナ（Sarcina）、セレノモナス（Selenomonas）、セルプラ（Serpula）、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、ベイロネラ（Veillonella）およびウォリネラ（Wolinella）属の嫌気性種、ならびにほとんどのグラム陽性嫌気性菌は、クリンダマイシン、メトロニダゾール、セフトリアキソン、ドキシサイクリン、アモキシシリンまたはβラクタマーゼ阻害剤のうちの１つまたはそれらの組み合わせで治療される。PDR 2002, p. 1405-1406を参照されたい。ほとんどのグラム陰性嫌気性菌に対して、一般に、ピペラシリンまたはトブラマイシンおよびタゾバクタムで治療が成される。Engelkirk, P. et al. 臨床嫌気性細菌学の原理と実践（Principles and Practice of Clinical Anaerobic Bacteriology）, Star Publishing Co. 1992を参照されたい。
【００９２】
例えば、壊死性筋膜炎の原因物質であるストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）（別名 肉食細菌（flesh eating bacteria））は、セファロスポリン、エリスロマイシン、ペニシリン、クリンダマイシンおよびバンコマイシンのうちの１つまたはその幾つかで治療される。Dellinger EP, 重篤壊死性軟組織感染症（Severe necrotizing soft-tissue infections.） JAMA 1981; 246:1717-1720を参照されたい。
【００９３】
アブシジア（Absidia）による感染は、特に重篤疾患患者における高死亡率と関連している。通常、真菌は呼吸器管を通って体に入る、または擦りむけた皮膚へ直接誘導される。一次感染部位は、副鼻腔、肺、皮膚、胃腸管、および中枢神経系である。ポリエン、主にアンフォテリシンＢ、フルシトシンおよびアゾール（azoles）は、この真菌性感染症の予防および治療のために入手可能な主な抗真菌剤である。Bennett, J.E. Fungal Infections (Section 15: Infectious Diseases), In Harrison’s Principles of Internal Medicine 14th edition, (Isselbacher, K.J., and Braunwald, E., Wilson, J.D., Martin, J.B., Fauci, A.S. and Kasper, D.L., eds) McGraw-Hill, Inc (Health Professions Division), 1998, pp. 1148-1163を参照されたい。
【００９４】
通常、ナエグレリア・フォウレリ（Naegleria fowleri）およびアカンタモエバ（Acanthamoeba）種は、湖、スイミングプール、生水、ならびに暖房装置およびエアコンディショニング装置において見られる。ナエグレリアのたった一種しかヒトに感染することが知られていないが、一方、アカンタモエバ・カルベルトソニ（A. culbertsoni）、アカンタモエバ・ポリファーガ（A. polyphaga）、アカンタモエバ・カステラニ（A. castellanii）、アカンタモエバ・アストロニキス（A. astronyxis）、アカンタモエバ・ハチェッティ（A. hatchetti）およびアカンタモエバ・リソーズ（A. rhysodes）等のアカンタモエバの幾つかの種が関係しているとみなされる。ヒト疾患（バラムチア・マンドリラリス（Balamuthia mandrillaris））のさらなる薬剤は、関連レプトミキシドアメーバ（related leptomyxid ameba）である。アカンタモエバは、コンタクトレンズを介して、あるいは角膜の切り傷または創傷を通って目に入る。感染または角膜潰瘍結果。さらに、アカンタモエバ種は、皮膚病巣および／または全身性（全身）感染を引き起こし得る。通常、有効な治療は、０．１％イセチオン酸プロパミジン＋ネオマイシン−ポリミキシンＢ−グラミシジン眼炎用溶液の局所使用で見られる。The Pharmaceutical Journal, Vol 264 No 7082 p212-218 (Feb 2000)を参照されたい。角膜移植は、重篤な感染症において必要となることがある。同誌。アカンタモエバによる脳（ＣＮＳ）感染症のほとんどの場合は死に至っているが、適切な治療により患者は感染症から回復した。あるいは、アカンタモエバの新たな場合はスルホンアミドに応答するが、既成の場合は、一般的に、アンフォテリシンＢで治療される。De Jonckheere JF: アカンタモエバの生態学（Ecology of Acanthamoeba.） Rev Infect Dis 1991 Mar-Apr; 13 Suppl 5: S385-7; Martinez AJ: アカンタモエバによる中枢神経系の感染症（Infection of the central nervous system due to Acanthamoeba.） Rev Infect Dis 1991 Mar-Apr; 13 Suppl 5: S399-402を参照されたい。
【００９５】
マイコプラズマ種、２つのアコレプラズマ（Acholeplasma）種および１つのウレアプラズマ（Ureaplasma）種は、ヒトから単離された。Goodman and Gilman (9th Edition), Chapter 49, pp. 1175-1188; 10th Edition, Chapter 49, pp. 1295-1312. Human Pharmacology by Brody, Larner and Minneman (Third Edition), Chapter 55, pp. 735-744を参照されたい。これらの６つは、定着の一次部位として尿生殖路を有するが、一次部位として中咽頭および呼吸器管を有する他のものは口−性器接触のために尿生殖路に時々見られることがある。同誌。一般に、ポリエン抗生剤を治療に用いる。同誌。しかしながら、この薬物がマイコプラズマの膜に見られるコレステロールに対して作用するので、効果をきちんとモニタリングしなければならず、それらはヒト宿主細胞の原形質膜に対しても作用することができる。同誌。
【００９６】
アクロモバクター（Achromobacter）属は、アニトラタス（anitratus）、バウマニ（baumannii）、シスチノボラム（cystinovorum）、ルウォッフィ（lwoffi）、プトレファシエンス（putrefaciens）、キシロソキシダンス（xylosoxidans）種を含む。これは、水や土壌に存在する、グラム陰性、好気性、運動性細菌属である。幾つかは、脊椎動物の腸管の共通の共生物である。これらの細菌は、ヒトにおいて日和見感染を引き起こすことがある。これらの細菌は、セフタジジムまたはペフロキサシンのいずれかと組み合わせて、フルオロキノロン、ピペラシリンまたはアミノグリコシドで治療され得る。PDR 2002, p. 1499-1502を参照されたい。
【００９７】
近年、アシネトバクター（Acinetobacter）種は、臨床的に重要な病原として明らかになった。これらの微生物は自然界に広く存在するが、ほとんどのヒト感染症は院内感染である。アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）は、優性種である。Hsueh P-R, et al. 総薬抵抗性アシネトバクター・バウマニが引き起こす大学病院内院内感染、台湾（Pandrug-resistant Acinetobacter baumannii causing nosocomial infections in a university hospital, Taiwan.） Emerg Infect Dis (Aug. 2002)を参照されたい。呼吸器管感染症、尿路感染症、神経外科的手順後の髄膜炎、および菌血症等の院内でおこるアシネトバクター・バウマニ感染症は主に、病院の集中治療設備に付される重篤な疾患に罹患する、および、しばしば院内発生の環境中にいる患者に影響を与える。組み合わせ化学療法を用いて、このタイプの感染症を治療することがある。同誌。
【００９８】
ＨＡＣＥＫ微生物体（ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス・アフロフィルス（Haemophilus aphrophilus）、アクチノバチルス・アクチノマイセテンコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、カルジオバクテリウム・ホミニス（Cardiobacterium hominis）、エイケネラ・コロデンス（Eikenella corrodens）およびキンゲラ・キンガ（Kingella kingae））に起因する心内膜炎は、セフトリアキソンナトリウム、アンピシリンナトリウム、および硫酸ゲンタマイシンで治療され得る。Young and Mangum, NeoFax, 5th Edition, 1995, page 14を参照されたい。
【００９９】
ヒトに感染症を引き起こす、デンチコレンス（denticolens）、エリクソニ（eriksonii）、ジョージア（georgiae）、ゲレンシェリア（gerensceriae）、ホルデオバルネリス（hordeovulneris）、ホウェリ（howellii）、イスラエリ（israelii）、メイエリ（meyeri）、ナスランジ（naeslundii）、オドントリティカス（odontolyticus）、プロピオニクス（propionicus）、ピョゲネス（pyogenes）、ラモサス（ramosus）、スラキ（slackii）、ビスコサス（viscosus）等の種を含むアクチノマイセス(Actinomyces)は、ミノサイクリンで治療され得る。Newman, M.G.; Kornman, K.: 歯科現場で用いられる抗生剤/抗菌薬（Antibiotic/Antimicrobial Use in Dental Practice）--Chapter 11, 136-147, Quintessence, 1990を参照されたい。
【０１００】
エアロバクター・エアロゲネス（Aerobacter aerogenes）、エシェリヒア・コリ、各種プロテウス、エアロバクター、クレブシエラ、シゲラ、およびサルモネラは、急性および慢性尿路感染症、膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎、産後腎盂炎、尿道炎、三角炎を引き起こす。また、腸感染症は、サルモネラ、シゲラ、エシェリヒア・コリ、およびプロテウス感染症の結果であり得る。これらのグラム陰性感染症を治療するために、有効用量のナリジクス酸(キノロン）が患者に投与される。Kator, H. and M. Rhodes. 1994. 微生物および化学標識（Microbial and chemical indicators.） In: Environmental Indicators and Shellfish Safety. C.M. Hackney and M.D. Pierson. (Eds). pp. 30-91. Chapman and Hall Publishers, New York, NYを参照されたい。
【０１０１】
カビア（caviae）、ヒドロフィラ（hydrophila）、ジャンダエ（jandaei）、メディア（media）、サルモニシダ（salmonicida）、シュベルティ（schubertii）、ソブリア（sobria）、トロタ（trota）、ベロニ（veronii）種等のエアロモナス（Aeromonas）は、創傷感染症を引き起こし得る。選択の抗生剤としては、アミノグリコシド、第三世代セファロスポリン、イミペネム、メロペネム、アズトレオナム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ＳＸＴ）、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、およびシプロフロキサシンが挙げられる。Arias, et al. Antimicrobial susceptibility pattern of Gram negative bacteria isolated from enteral feeding Rev Biome. 2000:11;169-174を参照されたい。ゲンタマイシン、ＳＸＴ、シプロフロキサシン、および第三世代セファロスポリンは、これらの微生物を含む創傷に推奨される。Altwegg M. 1999. Aeromonas and Plesiomonas. In PR Murray et al. (eds.) Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. American Society for Microbiology, Washington D.C.を参照されたい。
【０１０２】
アンギオストロンギルス・カントネンシス（Angiostrongylus cantonensis広東住血線虫）（好酸性髄膜炎）またはアンギオストロンギルス・コステリセンシス（Angiostrongylus costaricensisコスタリカ住血線虫）（腹部アンギオストロンギルス（腹部住血線虫症））感染症の好ましい治療は、メベンダゾールである。Department of Pathology, The Johns Hopkins Medical Institutions, Vol. 15 No.12, Microbiology Newsletter, Monday, March 18, 1996を参照されたい。あるいは、ジエチルカルバマジン、チアベンダゾール、およびアルベンダゾールは、症状の「寛解」と共に用いられてきた。しかしながら、外科的処置はこれらの線虫本体を駆逐するように言及されることがある。Barger, I.A. 1992. 胃腸内線虫の制御（Control of gastrointestinal nematodes.） Haemonchus Workshop, College Park, MDを参照されたい。アクチノマイセス・ピョゲネス（Actinomyces pyogenes）感染症は、抗生剤および病巣の外科的ドレナージで治療される。同誌。全てのアクチノマイセス感染症において、選択される薬剤はペニシリンである。一般に、アクチノマイセス種およびＰ．プロピオニクスは、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、および様々な他の抗生剤に感受性である。同誌。
【０１０３】
ペニシリンおよびエリスロマイシン以外の抗生剤に対するアルカノバクテリウム・ヘモリチカム（Arcanobacterium haemolyticum）は、断片的であり、ルーチンなディスク拡散アッセイに基づくものであり、および限定数の株である。McNeil MM, Brown JM. The 医学上重要な好気性アクチノマイセス（madically important aerobic actinomycetes）: 伝染病学と微生物学（epidemiology and microbiology.） Clin Microbiol Rev 1994;7:357-417を参照されたい。アルカノバクテリウム・ヘモリチカムは、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、およびフシジン酸に一様に感受性であることが報告されている。
【０１０４】
アスカリス・ランブリコイズ（Ascaris lumbricoides）は、一般に、「巨大回虫」感染症および「鞭虫」感染症のような鞭虫症としても知られているが、クエン酸ピペラジンで、特に回虫症による胃腸または胆管閉塞を治療できる。この薬物は、アセチルコリンに対する蠕虫筋肉の応答を遮断することによって、蠕虫に弛緩性麻痺を引き起こす。メベンダゾールは治療にも用いることができる。Gilles HM: 腸線虫感染症（Intestinal nematode infections.） In GT Strickland, ed. Hunter’s Tropical Medicine. Philadelphia: WB Saunders; 1984: 620-644を参照されたい。この薬剤は、蠕虫が生息する感受性成体腸におけるグルコースおよび他の栄養の取り込みを選択的かつ不可逆的に遮断することによって、蠕虫の死を引き起こす。あるいは、アルベンダゾール、メベンダゾールおよびピランテルパモエートは、回虫症を治療するのに用いられる。Garcia, L.S. 2001. 診断医寄生虫学（Diagnostic Medical Parasitology）, 4th Ed. ASM Press, Washington, D.C.を参照されたい。
【０１０５】
住血吸虫症は、二生血液吸虫(digenetic blood trematodes)によって引き起こされる。ヒトに感染する３つの主な種は、シストソーマ・ヘマトビウム（Schistosoma haematobiumエジプト住血吸虫症）、シストソーマ・ジャポニカム（S. japonicum日本住血吸虫症）およびシストソーマ・マンソーニ（S. mansoniマンソン住血吸虫症）である。住血吸虫症の治療のための安全かつ有効な薬物は入手可能である。Grove, D.I. and Warren, K.S. 急性マンソン住血吸虫症に罹患したハムスターにおける疾患に対する感染強度の関係（Relation of intensity of infection to disease in hamsters with acute schistosomiasis mansoni.） American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 25: 608 612, 1976を参照されたい。全シストソーマ種によって引き起こされる感染症のための選択の薬剤は、プラジカンテルである。Befidi Mengue, R.N. et al. (1993). シストソーマ・ヘマトビウム感染症とブルトウアの貧血小学生に対するプラジカンテル治療の影響（Impact of Schistosoma haematobium infection and of praziquantel treatment on anemia of primary school children in Bertoua）, Cameroon. J Trop Med Hyg. 96 (4): 225-30を参照されたい。オキサムニキンは、シストソーマ・マンソーニによって引き起こされる感染症を、プラジカンテルがあまり有効でない幾つかの領域において治療するのに有効であった。Brindley PJ. 住血吸虫症に対する薬耐性と医学的に重要な他の駆虫薬（Drug resistance to schistosomicides and other anthelmintics of medical significance）, Acta Trop 1994; 56:213-31を参照されたい。
【０１０６】
ブラストシスティス・ホミニス（Blastocystis hominis）は、ヒトの胃腸管において時々見られることがある原虫であり、その病原性に議論の余地がある。この微生物による感染症は、他の動物においても起こる。この微生物の議論の余地がある臨床的意義にも関わらず、メトロニダゾールまたはヨードキノールが有効であることが報告されている。Benitz & Tatro, Pediatric Drug Handbook, p. 650, 1988. Seminars in Pediatric Inf. Diseases, 5(1): 15-19, Jan. 1994を参照されたい。
【０１０７】
ヒトにおける、フラバス（flavus）、フミガタス（fumigatus）、グラウカス（glaucus）、ニジュランス（nidulans）、ニガー（niger）、テレウス（terreus）種等のアスペルギルス感染症は、アンホテリシンＢ、イトラコナゾール,顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子で治療され得る。Geissmann F et al. アスペルギルス脳膿瘍（Aspergillus brain abscesses）: G-CSFとリポソームアンホテリシンＢの治療効果（Therapeutic effect of G-CSF and liposomal amphotercin B.） Abstract #PB0602, X Int Conf AIDS, Yokohama, 1994を参照されたい。アスペルギルス症に対する他の研究治療選択としては、リポソームアンホテリシンＢおよびプラディマイシンが挙げられる。鼻腔内のおよびエーロゾル化アンホテリシンＢは、長期好中球減少症に罹患する患者における鼻輸送を減少させるための予防的利点であり得る。同誌。
【０１０８】
バベシア（Babesia）の伝達は、感染したマダニ（イクソーズ・ダミニ（Ixodes dammmini））が噛み付くことによって起こるが、輸血誘導性感染症も認められる。伝染病学上の注記とバベシア・ミクロティ感染症に対するクリンダマイシンおよびキニン治療報告（Epidemiologic Notes and Reports Clindamycin and Quinine Treatment for Babesia microti Infections） CDC MMWR Weekly February 11, 1983/32 (5);65-6, 72を参照されたい。無症候から重篤（熱、悪寒および溶血性貧血を伴う致死性疾患）までにわたるある範囲の感染症が起こり得る。この疾患の治療は、クリンダマイシンおよびキニンによって成され得る。同誌。
【０１０９】
バチルスとしては、アルベイ・アントラシス（alvei anthracis）、ブレビス（brevis）、セレウス（cereus）、サーキュランス（circulans）、コアギュランス（coagulans）、デュプレクス・ノンリクエファシエンス（duplex nonliquefaciens）、ファーマス（firmus）、ラテロスポラス（laterosporus）、レンタス（lentus）、リケニフォルミス（licheniformis）、マセランス（macerans）、メガテリウム（megaterium）、マイコイズ（mycoides）、ポリミキサ（polymyxa）、プミラス（pumilus）、スパエリカス（spaericus）、ステアロサーモフィリス（stearothermophilys）、ズブチリス（subtilis）、スランジエンシス（thrungiensis）種が挙げられる。Turnbull PCB, Kramer JM, Melling J: Bacillus. P. 187. In Parker MT, Duerden BI (eds): Systematic Bacteriology. Topley and Wilson’s Principles of Bacteriology, Virology and Immunity. Vol. 2. Edward Arnold, Senvenoaks, England, 1990を参照されたい。臨床形態としては、（１）感染物質を扱うことによる皮膚炭疽（浮腫を有する痂皮）（これは、その場合の９５パーセント以上を占める）；（２）感染した肉を食べることによる腸炭疽；および（３）胞子を含む埃を吸入することによる肺炭疽が挙げられる。同誌。ヒトにおけるバチルス感染症の治療は、グラム陽性細菌のための非βラクタム抗菌剤で成される。食物汚染は、適切な調理、調理済み食物の再汚染の回避、および適切な貯蔵（有効な冷蔵）によって制御される。同誌。
【０１１０】
バクテロイデスとしては、アミロフィラス（amylophilus）、アサカロリティカス（asaccharolyticus）、ビビアス（bivius）、ブッカ（buccae）、ブッカリス（buccalis）、カッカ（caccae）、カピローサス（capillosus）、セルロソルベンス（cellulosolvens）、コーポリス（corporis）、コロデンス（corrodens）、デンチコーラ（denticola）、ディシエンス（disiens）、ディスタソニス（distasonis）、エガーチ（eggarthii）、エンドドンタリス（endodontalis）、フォルシサス（forsythus）、フラジリス（fragilis）、フラジリス（fragilis）、ファーコサス（furcosus）、ガラクツロニカス（galacturonicus）、ギンギバリクス（gingivalix）グラシリス（gracilis）、ヘアリノリティカス（hearinolyticus）、ハイパーメガス（hypermegas）、インターメディアス（intermedius）、レビ（levii）、ロエシェイ（loescheii）、マカカ（macacae）、メラニノゲニカス（melaninogenicus）、マーダ（merdae）、ミクロファサス（microfusus）、マルチアシダス（multiacidus）、ノドサス（nodosus）、オクラセウス（ochraceus）、オラリス（oralis）、オリス（oris）、オウロラム（oulorum）、オバタス（ovatus）、ペクチノフィラス（pectinophilus）、プレクタス（precutus）、ラミノコーラ（ruminocola）、サリボサス（salivosus）、スプランチュニカス（splanchnicus）、ステルコリス（stercoris）、サクシノジェネス（succinogenes）、テクタム（tectum）、ターミティディス（termitidis）、セタイオタオミクロン（thetaiotaomicron）、ユニフォーミス（uniformis）、ウレオリティカス（ureolyticus）、ベロラリス（veroralis）、バルガタス（vulgatus）、キシラノリティカス（xylanolyticus）、ズーグレオフォーマンス（zoogleoformans）等の種が挙げられる。バクテロイデス属は、正常植物相において重要な位置を占めているが、主に腹腔の感染症において日和見的病原でもある。Appelbaum PC, Spangler SK, Jacobs MR: 394バクテロイデス・フラジリスの感受性、非バクテロイデス・フラジリス  グループ、及びフソバクレリウム種に対する新規抗菌剤（Susceptibilities of 394 Bacteroides fragilis, non-B. fragilis group Bacteroides species, and Fusobacterium species to newer antimicrobial agents.） Antimicrob Agents Chemother 1991 Jun; 35(6): 1214-8を参照されたい。バクテロイド・フラジリスは、最も注目すべき病原体である。同誌。ペニシリンおよびクリンダマイシンを含む抗菌剤療法は、膿瘍ドレナージおよび壊死組織の創面切除と組み合わせて有効な治療法であることがわかった。
【０１１１】
ビロフィラ・ワズウォルチア（Bilophila wadsworthia）等のヒト感染症は、メトロニダゾール、イミペネム、クロラムフェニコール、あるいはアミノキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、またはピペラシリンとβラクタマーゼ阻害剤との組み合わせで最もよく治療される。また、これらの感染症の最も有効な治療は、膿瘍の外科的ドレナージおよび壊死組織の創面切除を含む。Book I: 小児科の嫌気性感染症（Pediatric anaerobic infection）: diagnosis and management. 2nd ed. St Louis, Mo: Mosby; 1989を参照されたい。
【０１１２】
ボルデテラとしては、アビウム（avium）、ブロンチカニス（bronchicanis）、ブロンチセプティカ（bronchiseptica）、パラパータシス（parapertussis）、パータシス（pertussis）種が挙げられる。ボルデテラ・パータシスは、百日咳(pertussis)（別名百日咳whooping cough）の薬剤であり、非常に小さいグラム陰性好気性球桿菌である。McCracken and Nelson, 新生児に対する抗菌薬治療（Antimicrobial Therapy for Newborns）, 2nd Edition, 1983. Benitz & Tatro, 小児科薬ハンドブック（Pediatric Drug Handbook）, p.559, 1988. Young and Mangum, NeoFax, 8th Edition, 1995, page 20. Janssens, J et al: “糖尿病性胃不全麻痺における胃内容排出のエリスロマイシンによる改善（Improvement of Gastric Emptying in Diabetic Gastroparesis by Erythromycin）,” NEJM 322(15):1028, April 12, 1990を参照されたい。ボルデテラ・パータシス感染症を治療するのに有効であることがわかった抗生剤は、エリスロマイシンである。さらに、重篤疾患幼児に対しては、入院加療および隔離が推奨される。同誌。
【０１１３】
ライム病は、螺旋状の細菌ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）によって引き起こされる感染症である。この細菌は、鹿ダニ（deer ticks）（イクソーズ・スカプラリス（Ixodes scapularis））および西洋黒足ダニ（western black-legged ticks）（イクソーズ・パシフィカス（Ixodes pacificus））が噛み付くことによってヒトに伝達される。幾つかの抗生剤が、ライム病の治療に有効である。現在の選択薬剤は、ドキシサイクリン（テトラサイクリンの半合成誘導体）である。セフロキシム・アキセチルまたはエリスロマイシンは、ペニシリンに対してアレルギーを有する、またはテトラサイクリンを受けることができない人に対して用いられ得る。特に他覚的精神症状を伴うライム病の後期は、疾患の重篤性によって、静脈内セフトリアキソンまたはペニシリンで、４週間より長い間の治療を必要とし得る。Barbour AG. Lyme Disease: The Cause, the Cure, the Controversy. 1996. The Johns Hopkins University Press, Baltimore, MDを参照されたい。
【０１１４】
モラキセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）（以前はブランハメラ（Branhamella））は、ヒトにのみ見られる。これは、人から人へと拡散すると考えられる。誰かがこの細菌を一旦獲得すると、通常、直ちに症状を引き起こすことなく人に定着する。症状を示す感染症は、後に来ることがある。この感染症の治療は簡単である。様々な抗生剤がこの微生物に対して有効である。Physicians’ Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Co; 2001を参照されたい。
【０１１５】
ブルセラ（Brucella）感染症は、主に感染したウシまたはブタへの曝露によって起こるが、非加熱処理の牛乳を飲むことによっても起こる。ブルセラ症は、間欠的な、熱、発汗および悪寒を特徴とする、全身性の感染症である。感染は、多くの体の器官に対して好中球によって運ばれる。McCracken and Nelson, 新生児に対する抗菌薬治療（Antimicrobial Therapy for Newborns）, 2nd Edition, 1983. Benitz & Tatro, 小児科薬ハンドブック（Pediatric Drug Handbook）, p.559, 1988. Young and Mangum, NeoFax, 8th Edition, 1995, page 20. Janssens, J et al: “糖尿病性胃不全麻痺における胃の酵母の改善はエリスロマイシンによる（Improvement of Gastric Emptying in Diabetic Gastropares is by Erythromycin,）” NEJM 322(15): 1028. April 12, 1990。通常エリスロマイシンを含む組み合わせ薬物療法が有効であることがわかった。同誌。
【０１１６】
カンピロバクターに感染したほとんど全ての人は、特別な治療をせずに回復する。カンピロバクターの種としては、バツレリ（butzleri）、シナエジ（cinaedi）、コリ（coli）、コンシサス（concisus）、クリアロフィラス（cryaerophilus）、カーバス（curvus）、フェネリア（fennelliae）、フィータス（fetus）、ヒオインテスティナリス（hyointestinalis）、ジェジュニ（jejuni）、ラリ（lari）、アリジス（aridis）、ムコサリス（mucosalis）、ニトロフィジリス（nitrofigilis）、ピロリ（pylori）、ピロリジス（pyloridis）、レクタス（rectus）、スプトラム（sputorum）、アプサリエンシス（upsaliensis）が挙げられる。患者は、下痢が続く限り十分な水分を飲むべきである。より重篤な場合は、エリスロマイシンやフルオロキノロン等の抗生剤を使用することができ、疾患初期に与えられれば症状の持続期間を短縮することができる。同誌。
【０１１７】
コレラは、下痢によって失われた水分および塩を直ちに補給することにより、簡単に首尾よく治療され得る。患者は、経口再水和溶液（水と混合されており、大量に飲める、糖および塩の予めパッケージされた混合物）で治療され得る。この溶液は、下痢を治療するために世界中で用いられている。また、重篤な場合は、静脈内へ水分補給することが必要である。敏速な再水和によって、コレラ患者の１％未満しか死亡しない。De S, Choudhuri A, Dutta P, Dutta D, De SP, Pal SC. コレラの治療におけるドキシサイクリン（Doxycycline in the treatment of cholera.） Bull WHO 1976; 54: 177-9を参照されたい。
【０１１８】
クロノルチス・シネンシス（Clonorchis sinensis）のほとんどの病的症状は、集合胆管の炎症および断続的閉塞に起因する。プラジカンテルまたはアルベンダゾールは、この感染症を首尾よく治療することがわかった。Bource P. 無鉤条虫と膜様条虫のプラジカンテル単経口投与量による成功的治療法（Successful treatment of Taenia saginata and Hymenolepsis nana by a single oral dose of praziquantel.） Journal of the Egyptian Society of Parasitilogy, 1991, 21(2):303-7を参照されたい。
【０１１９】
Ｑ熱は、コクシエラ・バーネッティ（Coxiella burnetii）によって引き起こされる人畜共通疾患である。通常、ヒトの感染は、乾燥胎盤物質、羊水、および感染家畜の排泄物によって汚染され、飛び散ったほこりを含む空気からこれらの微生物を吸入することによって起こる。ヒトは、この疾患に非常に感受的であることがあり、ほとんどの微生物は感染症を引き起こさない。一般に、ほとんどの患者は何の治療もせずに数ヶ月以内に健康を回復する。しかしながら、重篤な場合においては、１５〜２１日間、1日２回経口摂取される１用量である１００ｍｇのドキシサイクリンは、よく処方される療法である。Barlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al: 米国感染症学会からのガイドライン（Guidelines from the Infectious Diseases Society of America.） Clini Infect Dis. 2000;31. Reprinted with permission of The University of Chicago Pressを参照されたい。
【０１２０】
細菌属のクラミジアは、ニューモニア、プシタチ（psittaci）およびトラコーマティス種を含み、目、肺および尿生殖路感染症による様々な疾患を引き起こす。クラミジアの治療は、様々な抗生剤によって成される。ドキシサイクリンは、広範囲にわたる治療のために用いられ、食物と共に摂取されることができて安価であるため、選択される抗生剤である。しかしながら、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシンおよびフルオロキノンも用いることができる。MR Howell, TC Quinn, CA Gaydos.家族計画クリニックに参加している無症候の女性におけるクラミジア・トラコーマティスのスクリーニング（Screening for Chlamydia trachomatis in asymptomatic women attending family planning clinics.） Annals of Internal Medicine 1998 128:277-84を参照されたい。
【０１２１】
エシェリヒア属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、およびシトロバクター属（まとめて大腸菌型細菌と呼ばれる）ならびにプロテウス属は、様々な感染症の原因となる、明白な日和見的病原体として挙げられる。多くの種は、正常腸微生物群の成員である。エシェリヒア・コリ（E.coli）は、臨床実験室において、最も一般的に単離される微生物である。様々な抗生剤が治療の中心である。
【０１２２】
クロストリジウムとしては、エアロトレランス（aerotolerans）、アルドリッチ（aldrichii）、アルゲンチネンセ（argentinense）、バラチ（baratii）、ベイジェリンキ（beijerinckii）、ビフェルメンタンス（bifermentans）、ボツリナム（botulinum）、ブチリカム（butyricum）、カダベリス（cadaveris）、カルニス（carnis）、セレレクレセンス（celerecrescens）、セルロファーメンタンス（cellulofermentans）、クロストリジフォーム（clostridiiforme）、クロストリジオフォーム（clostridioforme）、ココイズ（coccoides）、コクレアタム（cocleatum）、クロイナム（cloinum）、シリンドロスポラム（cylindrosporum）、ディフィシレ（difficile）、ディスポリカム（disporicum）、ファービダス（fervidus）、ゴーニ（ghoni）、グリコリカム（glycolicum）、ヘモリチカム（haemolyticum）、ヒストリチカム（histolyticum）、ホモプロピオニカム（homopropionicum）、インドリス（indolis）、イノキューム（innocuum）、インテスティナリス（intestinalis）、ジョスイ（josui）、レントセラム（lentocellum）、リモサム（limosum）、リトレイル（litorale）、マグナム（magnum）、マレノミナタム（malenominatum）、メチルペントサム（methylpentosum）、ノブイ（novyi）、オルビスシンデンス（orbiscindens）、オキサリカム（oxalicum）、パラプトリフィカム（paraputrificum）、パーフリンゲンス（perfringens）、フェニギ（pfennigii）、ポピュレチ（populeti）、プロテオリチカム（proteolyticum）、プトリフィカム（putrificum）、ラモサム（ramosum）、ロセウム（roseum）、シンデンス（scindens）、セプチカム（septicum）、ソーデリ（sordellii）、スフェノイズ（sphenoides）、スポロゲネス（sporogenes）、サブターミネイル（subterminale）、シンビオサム（symbiosum）、ターチウム（tertium）、テタニ（tetani）、テタノモルフォラム（tetanomorphorum）、サーモブチリカム（thermobutyricum）、サーモコプリア（thermocopriae）、サーモパルマリウム（thermopalmarium）、サーモパピロリチカム（thermopapyrolyticum）およびキシラノリチカム（xylanolyticum）種が挙げられる。この属によって引き起こされる感染症は、下痢、破傷風、ボツリヌス中毒およびガス壊疽にわたる。有効用量の経口バンコマイシンまたはメトロニダゾールの投与により、多くの場合において治療は成功した。Pothoulakis, M.D., et al. Division of Gastroenterology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston MA., Participate (Fall 2001)を参照されたい。
【０１２３】
クリプトスポリジウムの症状としては、下痢、軟便または水便、胃痙攣、胃のむかつきおよび微熱が挙げられる。キャリアとして感染したまま症状が現れない人もいる。Petersen C. ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者におけるクリプトスポリジウム症（Cryptosporidiosis in patients infected with the human immunodeficiency virus.） Clin Infect Dis 1992; 15:903-9を参照されたい。ヒトのクリプトスポリジウム症に対する確立された特別な療法はない。下痢による急速な水分損失は、水分補給および電解質バランスによって調整することができる。同誌。健常な免疫能のある人における感染は、自己限定的であるが、免疫システムが損なわれた人および不健康な人における感染は、より重篤な疾患の危険性が高い。ＡＩＤＳに罹患する人に対しては、パロモマイシンが治療に用いられてきた。
【０１２４】
シクロスポラ症に対する病原は、単細胞コクシジウム寄生虫であるシクロスポラ・カエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）として、最近になって同定された。全てのヒトの場合は、この種によって引き起こされることが明らかである。シクロスポラ症に対する推奨される治療は、トリメトプリムとサルファメトキサゾールの２つの抗生剤の組み合わせ（バクトリム（Bactrim）、セプトラ（Septra）またはコトリム（Cotrim）としても知られている）である。補助的方策としては、休息、および水分と電解質バランスの調整が挙げられる。Remington & Klein, 胎児と新生児の感染症疾病（Infectious Diseases of the Fetus & Newborn）, p. 559, 1990. Benitz & Tatro, Pediatric Drug Handbook, p. 576-7, 1988を参照されたい。
【０１２５】
条虫ジフィロボツリウム・ラタム（Diphyllobothrium latum）（魚または広範囲の条虫）は、最も大きいヒト条虫である。幾つかの他のジフィロボツリウム種がヒトに感染することが報告されているが、ほとんどない。ジフィロボツリウム種としては、ジフィロボツリウム・パシフィカム（D. pacificum）、ジフィロボツリウム・コルダタム（D. cordatum）、ジフィロボツリウム・ウルシ（D. ursi）、ジフィロボツリウム・デンドリチカム（D. dendriticum）、ジフィロボツリウム・ランセオラタム（D. lanceolatum）、ジフィロボツリウム・ダリア（D. dalliae）、およびジフィロボツリウム・ヨナゴエンシス（D. yonagoensis）が挙げられる。この蠕虫の治療は、薬物プラジカンテルを用いて成功した。Bource P. 無鉤条虫と膜様条虫のプラジカンテル単経口投与量による成功的治療法（Successful treatment of Taenia saginata and Hymenolepsis nana by a single oral dose of praziquantel.） Journal of the Egyptian Society of Parasitology, 1991, 21(2):303-7を参照されたい。
【０１２６】
コリネバクテリウムとしては、アクアチカム（acquaticum）、ボビス（bovis）、ジフテリア（diphtheriae）、エクイ（equi）、ヘモリチカム（haemolyticum）、ジェイケイウム（jeikeium）、カチェリ（kutscheri）、マトルコチ（matruchotii）、ミヌチシマム（minutissimum）、シュードジフテリチカム（pseudodiphtheriticum）、シュードツベルクローシス（pseudotuberculosis）、ピョゲネス（pyogenes）、リネイル（renale）、ストリアタム（striatum）、ウルセランス（ulcerans）、ウレオリチカム（ureolyticum）、ベシクレイル（vesiculare）、キセローシス（xerosis）種が挙げられる。コリネバクテリウム・ジフテリアは、ジフテリア毒素に対抗するジフテリア抗毒薬、およびジフテリア細菌に対抗するペニシリンやエリスロマイシン等の抗生剤で治療されてきた。PDR 2002, at p.2240-2243を参照されたい。
【０１２７】
腸内細菌（Enterobacteriaceae）類（臨床的に重要な腸内細菌（enterics））としては、シトロバクター・フレウンジ（Citrobacter freundii）、シトロバクター・ディバサス（Citrobacter diversus）；エンテロバクター種；エンテロバクター・エアロゲネス（Enterobacter aerogenes）；エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter aglomerans）；エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）；エシェリヒア・コリ；日和見性エシェリヒア・コリ；腸毒性エシェリヒア・コリ（ＥＴＥＣ）；腸侵襲性エシェリヒア・コリ（ＥＩＥＣ）；腸病原性エシェリヒア・コリ（ＥＰＥＣ）；腸管出血性エシェリヒア・コリ（ＥＨＥＣ）；腸管凝集性エシェリヒア・コリ（ＥａｇｇＥＣ）；泌尿器病原性エシェリヒア・コリ（ＵＰＥＣ）；クレブシエラ・ニューモニア；クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）；モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）；プロテウス・ミラビリス；プロテウス・ブルガリス；プロビデンシア（Providencia）；プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）；プロビデンシア・レトゲリ（Providencia rettgeri）；プロビデンシア・スツアルチ（Providencia stuartii）；サルモネラ・エンテリカ（Salmonella enterica）；サルモネラ・タイフィ（Salmonella typhi）；サルモネラ・パラタイフィ（Salmonella paratyphi）；サルモネラ・エンテリチジス（Salmonella enteritidis）；サルモネラ・コレラスイス（Salmonella cholerasuis）；サルモネラ・タイフィマリウム（Salmonella typhimurium）；セラチア・マーセサンス（Serratia marcesans）；セラチア・リキファシエンス（Serratia liquifaciens）；シゲラ・ダイセンテリア（Shigella dysenteriae）；シゲラ・フレキシネリ（Shigella flexneri）；シゲラ・ボイジ（Shigella boydii）；シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）；エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia anterocolitica）；エルシニア・ペスチス（Yersinia pestis）；およびエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）が挙げられる。これらの微生物に関連する感染症は、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、またはトリメトプリムサルファ−メトキサゾールのいずれかで治療され得ることが多い。通常、エルシニア・エンテロコリチカに起因する下痢の単純な場合は、抗生剤治療をせずに自分自身で回復する。しかしながら、より重篤または複雑な感染症においては、アミノグリコシド、ドキシサイクリン、トリメトプリム−サルファメトキサゾール、またはフルオロキノロン等の抗生物質が有効である。Harrison’s Principles of Internal Medicine 15th Ed. Chapter 31, (2001)を参照されたい。
【０１２８】
シプロフロキサシンおよびフルオロキノロンは、成人患者における侵襲型下痢および旅行者下痢症候群の経験的治療のための選択薬剤である。これらは、治療が示唆される場合の選択薬剤でもあり、この薬剤は、カンピロバクター、エシェリヒア・コリ（Ｏ１５７：Ｈ７を除く）、サルモネラ−腸チフス以外（抗菌剤治療は細菌分断を延長し得るが）、シゲラおよびエルシニアであることが知られている。通常細菌性赤痢の治療のために用いられるこの抗生剤は、アンピシリン、トリメトプリム／サルファメトキサゾール、ナリジクス酸、またはシプロフロキサシンである。Litt JZ, Drug Eruption Reference Manual, New York, Parthenon Publishing (2000)を参照されたい。
【０１２９】
通常、サルモネラ感染症は５〜７日で回復し、患者が重篤な脱水状態にならない場合、または感染が腸から拡散しない場合は、治療を必要としないことが多い。重篤な下痢に罹患する人は、しばしば静脈内輸液による再水和を必要とすることがある。通常、腸から感染が拡散しなければ抗生剤は必要でなく、その場合は、アンピシリン、ゲンタマイシン、トリメトプリム／サルファメトキサゾール、またはシプロフロキサシンで治療される。PDR 2002, at p. 887-902を参照されたい。
【０１３０】
エールリヒア症(Ehrlichiosis)は、特に、治療されない場合は重篤な疾患であり得て、全患者の半数もが入院加療を必要とする。疾患の重篤な症状としては、長期の熱、腎不全、汎発性血管内凝固症候群、髄膜脳炎、成人呼吸窮迫症候群、発作または昏睡が挙げられ得る。治療に用いられる薬物は、ドキシサイクリン等のテトラサイクリン抗生剤であることが多い。PDR 2002, at p. 2753-2738を参照されたい。
【０１３１】
トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）感染症の治療は、できるだけ早く開始されるべきであり、感染した患者の症状や実験室結果に基づくべきである。投薬計画は、感染種および感染段階によって決まる。ペンタミジンイセチオネートおよびスラミン（CDC ドラッグサービスによる調査新薬プロトコルに基づく）はそれぞれ、東西アフリカトリパノソーマ症の血液リンパ段階を治療するための選択薬物である。メラーソプロールは、中枢神経系の関与を有する後の疾患のための選択薬物である。Bryan R, Waskin J, Richards F, et al. アメリカ人旅行者のアフリカのトリパノソーマ症（African Trypanosomiasis in American travelers: a 20-year review. Travel Medicine.） Steffen R, Lobel HO, Haworth J, Bradley DJ, eds. Berlin: Springer-Verlag, 1989: 384-8を参照されたい。
【０１３２】
原虫寄生虫であるトリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma cruzi）は、吸血サシガメ虫によってヒトに伝達され得る、シャガス病という人畜共通疾患を引き起こす。Hagar JM, Rahimtoola SH. Chagas’ heart disease. Curr Probl Cardiol 1995;20:825-924を参照されたい。通常、シャガス病のための薬物は、感染の急性期の間に与えられると有効である。同誌。選択薬物は、ベンズニダゾールまたはニフルチモクスである（CDC ドラッグサービスによる調査新薬プロトコルに基づく）。Veloso, VM. et al. トリパノソーマ・クルジ親株由来のベンズニダゾール感受性の変異株（Variation in Susceptibility to Benznidazole in Isolates Derived from Trypanosoma cruzi Parental Strains） Memorias do Instituto Oswaldo Cruz Vol.96(7):1005-1011, (Oct. 2001)を参照されたい。一旦この疾患が後期段階に進むと、どんな薬物も効果があると認められなかった。慢性段階においては、治療は疾患に関連する症状を調節することを含む。同誌。
【０１３３】
ストレプトマイセス感染症は、長期の抗生剤治療および外科処置を必要とする。McNeil MM, Brown JM. The 医学上重要な好気性放線菌類：伝染病学と微生物学（medically important aerobic actinomycetes: epidemiology and microbiology.） Clin Microbiol Rev 1994;7:357-417を参照されたい。インビトロにおいて、ストレプトマイセス・ソマリエンシス（S. somaliensis）は、リファンピシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、フシジン酸、およびストレプトマイシンに感受性である。検証された株にはトリメトプリムに対し耐性があった。ストレプトマイセス・ソマリエンシス感染症に対して、ストレプトマイシンおよび、コトリモキサゾールまたはダプソンのいずれかによる治療が推奨される。治療の平均期間は約１０ヶ月である。同誌。
【０１３４】
通常、ドラカンカルス・メディネンシス（Dracunculus medinensis）というギニー蠕虫（worm）は、棒の上の蠕虫（worm）に風を当てることによって蠕虫（worm）を注意深く除去することによって治療される。しかしながら、チアベンダゾールやメトロニダゾール等の化学療法薬も用いられる。World Health Organization, Fact Sheet No. 98 Dracunculiasis Eradication (March 1998)を参照されたい。
【０１３５】
蠕虫（回虫線虫）であるエンテロビウス・バーミキュラリス（Enterobius vermicularis）（以前はオキシウリス・バーミキュラリス（Oxyuris vermicularis））は、ヒトギョウ虫とも呼ばれており、ヒトに感染症を引き起こす。この感染症の治療は、ピランテルパモエートと呼ばれる薬物を使用することによって行われる。RIM Han-Jong; 腸線虫感染症に対するオキサンテルパモエートとピランテルパモエート懸濁液の抗蠕虫効果（Antihelmintic effect of oxantel pamoate and pyrantel pamoate suspension against intestinal nematode infestations） SO:Korean-J-Parasitol 1975 Dec; 13(2):97-101を参照されたい。
【０１３６】
吸虫網類であるファシオーラ・ヘパチカ（Fasciola hepatica）（ヒツジ肝臓吸虫）およびファシオーラ・ギガンチカ（Fasciola gigantica）は、一般に草食獣の寄生虫であるが、偶然ヒトに感染し得る。他の吸虫による感染症とは異なり、ファシオーラ・ヘパティカ感染症は、プラジカンテルに反応しないことがある。選択薬物は、代替物としてビチオノールと併せたトリクラベンダゾールである。World Health Organization, Fact Sheet No. 191トリクラベンダゾール肝蛭症（Triclabendazole and Fascioliasis） - A New Drug to Combat and Age Old Disease (April 1998)を参照されたい。
【０１３７】
吸虫網類であるファシオロプシス・バスキ（Fasciolopsis buski）は、最も大きなヒト腸吸虫である。この感染症の治療は、薬物プラジカンテルによって首尾良く行われてきた。Brown and Neva. Basic Clinical Parasitology (6th ed.), pp 217-261を参照されたい。
【０１３８】
フィラリア症は、リンパ管および皮下組織に存在する線虫（回虫）によって引き起こされる。８つの主な種がヒトに感染する。これらのうちの３つが、フィラリア症に起因する罹患率のほとんどの原因である。ウシェレリア・バンクロフチ（Wuchereria bancrofti）およびブルギア・マライ（Brugia malayi）は、リンパ管フィラリア症を引き起こし、オンコセルカ・ボルバラス（Onchocerca volvulus）は、オンコセルカ症（回旋糸状虫症）（河川盲目症）を引き起こす。それ以外の５つの種は、ロア・ロア（Loa loa）、マンソネラ・ペルスタンス（Mansonella perstans）、マンソネラ・ストレプトセルカ（M. streptocerca）、マンソネラ・オザルジ（M. ozzardi）、およびブルジア・チモリ（Brugia timori）である（最後の種もリンパ管フィラリア症を引き起こす）。Hotez, P.J. et al. 新興および再興感染症の蠕虫病と中国の公衆衛生（Emerging and Reemerging Helminthiases and the Public Health of China） Emerging Infectious Diseases Vol. 3, No. 3 (July - September 1993); Gubler, D.J. 世界的健康問題としての蘇るベクター媒介病（Resurgent Vector-Borne Diseases as a Global Health Problem） Emerging Infectious Diseases Vol. 4; No. 3 (July - September 1998)を参照されたい。これらの感染症の治療の一部として、抗生剤クリームが創傷に塗布される。同誌。このような治療は、細菌感染を止め、悪化の増大を抑える。ジエチルカルバマジン（CDC ドラッグサービスによる調査新薬プロトコルに基づく）およびイベルメクチンは、フィラリア症の治療に有効である。
【０１３９】
ジアルジア・インテスティナリス（Giardia intestinalis）という原虫鞭毛虫（ディプロモネディダ（Diplomonadida））は、ヒトに重篤な下痢感染症を引き起こし得る。ジアルジア症を治療するための幾つかの処方薬物が入手可能であるが、メトロニダゾールが選択薬物である。Hill DR. Giardia lamblia. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin RD, editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone Inc.; 1995. p.2487-91を参照されたい。
【０１４０】
線虫（回虫）であるグナトストーマ・スピニゲルム（Gnathostoma spinigerm）は、ヒト等の脊椎動物に感染する。ヒト顎口虫症は、移動未熟蠕虫（worm）に起因する。アルベンダゾールによる治療は、同時外科的除去と同様に成功した。Garcia LS. Practical Guide to Diagnostic Parasitology. Washington DC, American Society for Microbiology, 1999. Garcia LS and DA Bruckner. Diagnostic Medical Parasitology. 3rd Edition. Washington DC, American Society for Microbiology, 1997. The Medical Letter On Drugs and Therapeutics. April 2002. Drugs For Parasitic Infections. Mark Abramowicz (Editor). The Medical Letter, Inc. New Rochelle, NYを参照されたい。
【０１４１】
広範なスペクトルのセファロスポリンおよびフルオロキノロンは、ナイセリア・ゴノロアによって引き起こされる、単純な尿生殖路感染症を治療するのに成功したことがわかった。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Sec. 13 Infectious Disease, Ch. 164 Sexually Transmitted Diseases (1995-2000)を参照されたい。
【０１４２】
ストレプトコッカス・ピョゲネス（Streptococcus pyogenes）は、βラクタム抗生剤に対して鋭敏に感受的であり続け、多くの研究によって、ストレプトコッカス咽頭炎のためのペニシリン調製物の臨床的効力が示された。Sin, FP. et al. 香港の救急診療部の壊死性筋膜炎に罹患した患者の遡及的検討（A retrospective review of patients with necrotizing fasciitis presenting to an emergency department in Hong Kong）, Hong Kong Journal of Emergency Medicine Vol. 9, No. 1 (Jan. 2002)を参照されたい。同様に、ペニシリンおよびセファロスポリンは、丹毒、膿痂疹および小胞炎（これらの全ては、ストレプトコッカス・ピョゲネスによって引き起こされることが最も多い）を治療するのに有効であることが示された。同誌。Ｂ群のストレプトコッカス疾患は、ペニシリンＧによって治療されることが多い。同誌。
【０１４３】
レジオネラ細菌は、多くのタイプの水系において見られ得る。しかしながら、ある給排水系および熱水タンク、大型エアコンディショニング系の冷却塔および蒸発コンデンサー、および渦巻き温泉において見られる細菌は、温かいよどんだ水（９０°〜１０５°Ｆ）の中で大量に繁殖する。レジオネラ・プロイモフィリア感染症（Legionella pneumophila infections.） In: Pickering LK, ed. Red Book 2000: 伝染病委員会の報告書（Report of the Committee on Infectious Diseases.） 25th ed. American Academy of Pediatrics; 2000:364-5を参照されたい。エリスロマイシンは、レジオネラ病に罹患する人を治療するために現在推奨される抗生剤である。同誌。重篤な場合は、エリスロマイシンに加えて、第二の薬物であるリファンピンが用いられ得る。エリスロマイシンを許容できない患者に対しては、他の薬物が利用可能である。同誌。
【０１４４】
リーシュマニア症は、サシチョウバエ(sandflies)によって伝達される、リーシュマニア属の真性細胞内原虫によって引き起こされるベクター媒介病である。Boelaert M., et al. 内臓リーシュマニア症に対する競合する診断−治療方針の費用・効果（Cost-effectiveness of competing diagnostic-therapeutic strategies for visceral leishmaniasis.） Bull World Health Organ 1999; 77:667-74を参照されたい。ヒト感染症は、哺乳動物に感染する３０種のうちの約２１種によって引き起こされる。同誌。これらは、３種（リーシュマニア・ドノバニ（L. donovani）、リーシュマニア・インファンタム（L. infantum）、リーシュマニア・チャガシ（L. chagasi））を有するリーシュマニア・ドノバニ複合体；２種（リーシュマニア・メキシカーナ（L. mexicana）およびリーシュマニア・アマゾネシス（L. amazonensis））を有するリーシュマニア・メキシカーナ複合体；リーシュマニア・トロピカ（L. tropica）；リーシュマニア・メジャー（L. major）；リーシュマニア・エアチオピカ（L. aethiopica）；および４種（リーシュマニア（ビアナ）・ブラジリエンシス（L.(（V.）)braziliensis）、リーシュマニア（ビアナ）・グヤネンシス（L.(V.)guyanensis）、リーシュマニア（ビアナ）パナメンシス（L.(V.)panamensis）、およびリーシュマニア（ビアナ）ペルビアナ（L.(V.)perviana））を有するビアナ亜属群を含む。この原虫属によって引き起こされる感染症の治療は、スチボグルコネート(stibogluconate)ナトリウムである。同誌。
【０１４５】
レプトスピラ症は、ヒトおよび動物に影響を与える細菌性疾患である。これは、レプトスピラ属の細菌によって引き起こされる。Radostitis, O. et al. ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマのベルテナリ医薬テキスト第８版（Verternary Medicine Textbook of the Diseases of Cattle, Sheep, Goats, Pigs and Horses 8th Ed.） London, Balliere Tindall, 1994 884-898を参照されたい。これは、ヒトにおいて広範な症状を引き起こし、感染患者の中には症状のない人もいることがある。同誌。レプトスピラ症の症状としては、高熱、重篤な頭痛、悪寒、筋肉痛、および嘔吐が挙げられ、黄疸（黄色い皮膚および目）、赤目、腹痛、下痢または発心が起こることもある。この疾患が治療されないと、患者は腎臓障害、髄膜炎（脳および脊髄周辺膜の炎症）、肝不全および呼吸困難を発症し得る。レプトスピラ症は、ドキシサイクリンやペニシリン等の抗生剤で治療され、これは、疾患過程の初期に与えられるべきである。静脈内抗生剤は、より重篤な症状を有する人に必要となることがある。同誌。
【０１４６】
ペディカラス・ヒューマナス・カピティス（Pediculus humanus capitis）というアタマジラミは、アノプルラ（Anoplura）目の昆虫であり、唯一の宿主はヒトである外部寄生虫である。Borror, D.J., C.A. Triplehorn and N.F. Johnson. 1989. 昆虫の研究への序論第６版（An introduction to the study of insects. 6th Ed.） Harcourt Brace, New York. P. 875を参照されたい。このシラミは、毎日何度も血を吸い、体温を維持するために頭皮に密接して住む。この感染症の治療は、宿主の外胚葉からこのシラミを物理的除去することと併せて、シラミ撲滅剤と呼ばれる局所薬を塗布することによって行われることが多い。同誌。
【０１４７】
リステリア症は、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）によって引き起こされる、主に食物媒介性の疾患である。この疾患に最も罹りやすい人は、妊婦、新生児、老人、およびＨＩＶや免疫性を弱める他の疾患に罹患する人である。アンピシリン単独、またはゲンタマイシンと組み合わせての治療が依然として選択される。Calder, Jennifer. “大人におけるリステリア髄膜炎（Listeria Meningitis in Adults.）” Lancet 350 (1997):307を参照されたい。
【０１４８】
ミクロスポリジアという用語はまた、ミクロスポリジア門に属する真性細胞内原虫寄生虫に対する一般的な学名として用いられる。Sandfort J et al. 腸のミクロスポリジア症に罹患する患者におけるアルベンダゾール治療（Albendazole treatment in patients with intestinal microsporidiosis.） Abstract PO-B10-1491, IX Intl Conf AIDS, Berlin. 1993を参照されたい。現在までに、広範な脊椎動物および無脊椎動物宿主に感染する、１４３の属に属する１,２００を超える種が寄生虫として記載されている。同誌。エンセファリトズーン・ヘレム（Encephalitozoon hellem）、エンセファリトズーン・カニカリ（E. cuniculi）、またはビタフォーマ・コルネア（Vittaforma corneae）によって引き起こされる、目のミクロスポリジア症のための選択治療は、経口アルベンダゾール＋局所フマジリンである。同誌。アルベンダゾールは、エンテロサイトズーン・ビエネウス（Enterocytozoon bieneus）またはエンセファリトズーン・インテスティナリス（Encephalitozoon intestinalis）によって引き起こされる腸感染症を治療するための選択薬物である。同誌。
【０１４９】
ロッキー酸紅斑熱(Rocky Mountain spotted fever)は、最も重篤で、米国において最もよく報告されるリケッチャ疾患である。Archibaild LK, Sexton DJ: ロッキー酸紅斑熱の長期にわたる後遺症（Long-term sequelae of Rocky Mountain spotted fever.） Clin. Infect Dis 1995 May; 20(5):1122-5を参照されたい。この疾患は、リケッチャ・リケッチ（Rickettsia rickettsii）という、イクソジド（Ixodid）マダニによって人に拡散される細菌種によって引き起こされる。同誌。この疾患の初期兆候および症状としては、発疹の発症後の、突然の発熱、頭痛および筋肉痛が挙げられる。同誌。治療は、ドキシサイクリンの有効な投与を含む。同誌。
【０１５０】
トリコモナス・バジナリス（Trichomonas vaginalis）という鞭毛虫は、先進国における最も一般的なヒトの病原性原虫である。Wolner-Hanssen P, Krieger J, Stevens CE, Kiviat NB, Koutsky L, Critchlow C, et al. 膣トリコモナス症の臨床的徴候（Clinical manifestations of vaginal trichomoniasis） JAMA 1989;261:571-6を参照されたい。治療は、医療管理下で行われるべきであり、感染した人の全ての性的パートナーを含むべきである。同誌。治療のための選択薬剤は、メトロニダゾールである。同誌。通常、療法は成功することが多い。より耐容性を示す代替的薬物であるチニダゾールは、米国では入手不可能である。しかしながら、両方の薬物に耐性のトリコモナス・バジナリスの菌株が報告されている。同誌。
【０１５１】
スポロトリクム症は、スポロトリクス・シェンキ（Sporothrix schenckii）と呼ばれる真菌によって引き起こされる真菌性感染症である。Ajello L and R.J. Hay. 1997. Medical Mycology Vol 4 Topley & Wilson’s Microbiology and Infectious Infections. 9th Edition, Arnold Londonを参照されたい。これは通常、皮膚に感染する。一般に、スポロトリクム症は、口から飛沫形態で投与されるヨウ化カリウムで治療される。イトラコナゾールと呼ばれる新薬は治療のために使用可能であるが、この薬物による経験はまだ限定される。治療は、皮膚病巣が完全に治癒するまで、何週にもわたって延長されることが多い。同誌。
【０１５２】
梅毒は、細菌トレポネマ・パリダム（Treponema pallidum）によって引き起こされる性感染病複合体（ＳＴＤ）である。疾病制御予防センター１９９８年性感染病治療のガイドライン（Centers for Disease Control and Prevention. 1998 guidelines for the treatment of sexually transmitted diseases.） MMWR 47 (RR-1):1, 1997を参照されたい。これは、兆候や症状の多くが他の疾患の兆候や症状と区別できないため、しばしばグレートイニシエータ(great initiator)と呼ばれてきた。同誌。１用量の抗生剤ペニシリンによって、梅毒に罹患した人は１年未満で治癒するであろう。１年よりも長く罹患する人は、より多くの用量が必要である。同誌。この疾患に罹患して誕生した乳児は、毎日のペニシリン治療を１０日間必要とする。梅毒を治癒する家庭用医薬または市販薬はない。ペニシリン治療は、梅毒細菌を死滅させてさらなる損傷を防ぐが、既になされた損傷は修復しないであろう。同誌。
【０１５３】
トキソプラズマ・ゴンジ（Toxoplasma gondii）は、ヒト等の温血動物のほとんどの種に感染する原虫寄生虫であり、疾患（トキソプラズマ症）を引き起こす。Torres, G. Toxoplasmosis: New Treatment Advances The Gay Men’s Health Crisis Newsletter of Experimental AIDS Therapies; Volume 5 Number 3 (Mar. 28, 1991)を参照されたい。妊娠していない健常な人は、治療を必要としない。通常、症状は数週間以内でなくなるであろう。妊婦または免疫系が弱った人に対しては、ロイコボリンと併せたピリメタミン＋サルファジアジンが有効な治療である。同誌。
【０１５４】
旋毛虫感染症（Trichinellosis  旋毛虫症）は、トリチネラ（Trichinella）属の線虫（回虫）によって引き起こされる。古典的病因トリチネラ・スピラリス（Trichinella spiralis）（多くの肉食および雑食動物において世界中で見られる）に加えて、トリチネラの他の４つの種が現在認められている。トリチネラ・シュードスピラリス（T. pseudospiralis）（世界中の哺乳動物および鳥）、トリチネラ・ナチバ（T. nativa）（北極熊）、トリチネラ・ネルソニ（T. nelsoni）（アフリカの肉食動物および清掃動物）、およびトリチネラ・ブリトビ（T. britovi）（ヨーロッパおよび西アジアの肉食動物）。J Dupouy-Camet, W Kociecka, F Bruschi, F Bolas-Fernandez, E Pozio ヒト旋毛虫感染症の診断と治療に対する意見（Opinion on the diagnosis and treatment of human trichinellosis） Expert Opinion on Pharmacology Vol. 3 (2002)を参照されたい。これらの蠕虫感染症の治療は、ステロイド＋メベンダゾールの投与を含む。同誌。
【０１５５】
線虫（回虫）トリチュリス・トリチウラ（Trichuris trichiura）は、鞭虫として知られているヒト感染症を引き起こす。Cooper, E.S. & Bundy, D.A.P. (1988). 鞭虫属は取るに足りないものでない（Trichuris is not trivial.） Parasitology Today. 4(11): 301-306を参照されたい。治療は、薬物メベンダゾールの投与を含む。あるいは、アルベンダゾールが治療として用いられる。同誌。
【０１５６】
腸チフスは、細菌サルモネラ・タイフィによって引き起こされる致死性疾患である。Ryan, Kenneth J. and Stanley Falkow. “サルモネラ症（Salmonellosis）” In Sherris Medical Microbiology: 感染疾患に対する序論（An Introduction to Infectious Diseases）, edited by Kenneth J. Ryan. Norwalk, CT: Appleton and Lange, 1994を参照されたい。３つの共通処方抗生剤は、アンピシリン、トリメトプリム−サルファメトキサゾール、およびシプロフロキサシンである。同誌。
【０１５７】
ビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio parahaemolyticus）は、コレラを引き起こす細菌と同類の細菌である。これは塩水中で生存し、ヒトに胃腸疾患を引き起こす。World Health Organization Fact Sheet No. 107 Cholera (March 2000)を参照されたい。ビブリオ・パラヘモリティカス感染症のほとんどの場合において、治療は必要でない。抗生剤治療が疾患の重篤性や長さを減少させるという証拠はない。患者は、下痢によって失われた水分を補給するための大量の液体を飲むべきである。重篤なまたは長期の疾患においては、テトラサイクリン、アンピシリンまたはシプロフロキシン等の抗生剤を用いることができる。ビブリオ・バルニフィカス（Vibrio vulnificus）感染症は、ドキシサイクリンまたは第３世代セファロスポリン（例えば、セフタジジム）で治療される。同誌。
【０１５８】
細菌性膣症（ＢＶ）は、ガードネレラ・バジナリス（Gardnerella vaginalis）、モビランカス（Mobiluncus）種、バクテロイデス（Bacteroids）種、マイコプラズマ・ホミニス（Mycoplasma hominis）等の、様々な嫌気性細菌によって引き起こされる尿生殖路感染症である。Ferris DG, Litaker MS, Woodward L, Mathis D, Hendrich J. Treatment of bacterial vaginosis: 経口メトロニダゾール、メトロニダゾール膣用ジェルおよびクリンダマイシン膣用クリームの比較（a comparison of oral metronidazole, metronidazole vaginal gel, and clindamycin vaginal cream.） J Fam Pract Vol. 41 (1995)を参照されたい。メトロニダゾールは、この様々な感染症を治療するのに成功したことがわかった。同誌。
【０１５９】
ハンセン病は、皮膚、末梢神経および粘膜の感染症であり、特に体の冷えた領域において、病変、色素沈着過剰および感覚の喪失（無感覚）を引き起こす。World Health Organization Fact Sheet No. 101 (Jan. 2001)を参照されたい。ダプソン、リファンピンおよびクロファジミンから成る複数薬物療法による治療（密接な接触の予防を含む）は、３〜５年間、外来患者に行われる。Ｍボビス（bovis）ＢＣＧと併せたワクチン接種は、幾つかの流行領域において有効であった。同誌。
【０１６０】
ペプトストレプトコッカスの培養および感受性研究は、原因細菌およびそのメトロニダゾールへの感受性を確定するために行われるべきである。Ralph, E.D., and Kirby, W.M.M.: 嫌気または好気培養でのメトロニダゾールのバイオアッセイ（Bioassay of Metronidazole With Either Anaerobic or Aerobic Incubation）, J. Infect. Dis. 132:587-591 (Nov.) 1975; またはGulaid, et al.: 生物学的流体におけるメトロニダゾールとその主代謝物の高速液体クロマトグラフィーによる決定（Determination of Metronidazole and Its Major Metabolites in Biological Fluids by High Pressure Liquid Chromatography）, Br. J. Clin. Pharmacol. 6:430-432, 1978を参照されたい。
【０１６１】
以下の実施例は、本明細書に記載の実施形態の方法ならびに開示されたＲＯＭ産生および放出阻害化合物の使用を教示する。これらの実施例は単に例示であり、記載の実施形態の範囲を限定することを意図しない。以下に記載の治療方法は、当業者に既知の経験的技法を用いて最適化され得る。さらに、当業者は、以下の実施例に記載の教示を用いて、記載の実施形態の全範囲を実施することができる。
【実施例１】
【０１６２】
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ（２−２０））由来セクロピン様ペプチドにより活性化されたヒト単球は、ナチュラルキラー細胞およびＴ細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を誘発する
ヘリコバクター・ピロリによる感染は、慢性胃炎を引き起こし、これは、単球／マクロファージ等の炎症性細胞による高密度粘膜浸透を特徴とする。セクロピン様ヘリコバクター・ピロリペプチドであるＨｐ（２−２０）を有するヒト単球の治療は、ＣＤ３ε＋表現型を有するＴリンパ球およびＣＤ５６＋表現型を有するナチュラルキラー細胞のアポトーシスを誘導する。胃粘膜の成分であるヒスタミンは、Ｔ細胞およびＮＫ細胞をアポトーシスから救助した。ヒスタミンは、ヘリコバクター・ピロリに基づくワクチンプロトコルの効率を増加させる補助剤として有用であり得る。
【０１６３】
ヘリコバクター・ピロリは、慢性の、しばしば長期の胃炎をヒトに引き起こす。ヘリコバクター・ピロリ感染に対する宿主の免疫応答の一般的な性質は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞やＴ細胞等の、感染症に対する保護を媒介する細胞を含む貪食細胞（主に単球／マクロファージおよび好中性顆粒球）およびリンパ球による上皮下胃固有層の高密度浸透である。Agnihotri et al. ヘリコバクター・ピロリ親株由来の胃生検サンプルにおけるリンパ球の部分集合とサイトカイン産生の特徴１９９８年（1998 Characterization of lymphocytic subsets and cytoking production in gastric biopsy samples from Helicobacter pylori patients.） Scand J Gastroenterol. 33: 704-9; Li et al. ヘリコバクター・ピロリ感染症の１年経時ラット胃粘膜からの反応１９９９年（1999 Reactions from rat gastric mucosa during one year of Helicobacter pylori infection） Dig Dis Sci. 44:116-24; Takeuchi et al. 胃癌患者におけるナチュラルキラー細胞の予見的重要性２００１年（2001 Prognostic significance of natural killer cell activity in patients with gastric carcinoma）: 多変量解析（a multivariate alanysis）, Am J Gastroenterol. 96: 574-8; Ishigami et al.胃癌における腫瘍内のナチュラルキラー細胞の予見的価値（2000 Prognostic value of intraturmoral natural killer cells in gastric carcinoma.） Cancer. 88:577-83を参照されたい。
【０１６４】
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｐ（２−２０））由来セクロピン様ペプチドにより活性化されたヒト単球は、ＮＫ細胞およびＴ細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）を誘発する。これらの阻害事象は、Ｈｐ（２−２０）によって誘導され、単球のＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性を介して産生された酸素ラジカルによって媒介される。ヒスタミン二塩酸塩は、単球における酸素ラジカルの産生を阻害することによって、ＮＫ細胞／Ｔ細部を単球誘導性アポトーシスから保護した。これらのヒスタミンの効果は、ヒスタミンＨ２型レセプターによって媒介された。本発明者らは、ヒスタミン、Ｈ２レセプター作動薬活性を有するその類似体、または酸素ラジカル除去剤／阻害剤は、ヘリコバクター・ピロリに対する宿主の免疫応答を論証するのに有用であり得ることを提案する。
【０１６５】
試薬：
用いられたペプチドであるＨｐ（２−２０）（ＡＫＫＶＦＫＲＬＥＫＬＦＳＫＩＱＮＤＫ）は、Bylund et al. 2001. セクロピンの炎症誘発活性−ヘリコバクター・ピロリ由来の抗菌ペプチド（Proinflammatory activity of a cecropin-like antibacterial peptide from Helicobacter pylori.） Antimicrob Agents Chemother. In Pressに記載のように合成され、取り扱われた。ヒスタミン二塩酸塩は、マキシム・ファーマシューティカルス（Maxim Pharmaceuticals）(サンディエゴ)から入手され、ラニチジン塩酸塩は、グラクソ（Glaxo）(モーリンダル、スウェーデン（Molndal, Sweden)）から入手された。スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼは、ベーリンガー・マンハイム（Boehringer-Mannhein）,ドイツから購入された。
【０１６６】
白血球の分離：
末梢血は、シャルグレン病院（Sahlgren’s Hospital）,ゴーテボルグ（Goteborg）,スウェーデンの健常血液ドナーから得られた。フィコール・ハイパック（Ficoll-Hypaque）密度勾配遠心分離後、他で詳細に記載されるように、向流遠心分離溶出（counter-current centrifugal elutriation）（ＣＣＥ）技法を用いて、単核細胞をリンパ球と単球に分離し、９０％を超える単球を有する１分画（流速２０〜２２ｍｌ／分）と、２つのリンパ球分画（１つはＣＤ３ε−／５６＋ＮＫ細胞に関して濃縮（４５〜５０％；流速１５〜１６ｍｌ／分）、１つはＣＤ３ε＋／５６−Ｔ細胞に関して濃縮（７０〜８０％；流速１３〜１４ｍｌ／分））が得られた。Hansson et al. 1996. ＮＫ細胞における単球誘導活性酸素代謝物によるアポトーシスの序論（Induction of apoptosis in NK cells by monocyte-derived reactive oxygen metabolites.） J Immunol. 156:42-7を参照されたい。
【０１６７】
単球走化性およびＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性：
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性は、細胞外活性酸素種（ＲＯＳ）を定量するイソルミノール増強化学発光（ＣＬ）系を用いて確定される。Dahlgren C., Karlsson, A. 1999. ヒト好中球における呼吸バースト（Respiratory burst in human neutrophils.） J. Immunol Methods 232: 3-14を参照されたい。
【０１６８】
アポトーシスのアッセイ：
アポトーシスは、他で記載されるようにフローサイトメトリーを用いて観察された。Mellqvist et al. 2000を参照されたい。ナチュラルキラー細胞の機能不全およびアポトーシスは、慢性骨髄性白血病細胞、活性酸素種の役割およびヒスタミンによる調節によって誘導された。Blood. 96: 1961-8を参照されたい。Ｔ細胞またはＮＫ細胞は、単球への曝露後にゲートされ（gated）、ゲートは、アポトーシスに特徴的な前方散乱の低減および直角散乱の増加を伴ってリンパ球を含むように設定された。Hansson et al. 1996を参照されたい。２つのさらなる方法を用いて、ＮＫ細胞およびＴ細胞におけるアポトーシスを確定する。ＤＮＡ鎖の分析は、他で記載されるように、ＤＮＡ断片はターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性ブロモール化（bromolated）ｄＵＴＰニックエンドラベリング（ＴＵＮＥＬアッセイ）によって処理しアネキシンＶ染色を施す。Mellqvist et al.; Hansson et al. 1999. ヒスタミンはＴ細胞とナチュラルキラー細胞を酸化的ストレスから保護する（Histamine protects T cells and natural killer cells against oxidative stress.） J Interferon Cytokine Res. 19:1135-44を参照されたい。
【０１６９】
リンパ球表面および細胞内抗原の検出：
１００万個の細胞を、他で詳細に記載されるように、適切なフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）およびフィコエリスリン（ＰＥ）結合モノクローナル抗体（ベクトン＆ディッキンソン、ストックフォルム、スウェーデン（Becton & Dickinson, Stockholm, Sweden）; １０μｌ／１０６細胞）で染色した。Hansson etal. 1998を参照されたい。細胞はＬｙｓｙｓ  ＩＩソフトウエアプログラム(ベクトン＆ディッキンソン)を有するＦＡＣＳｏｒｔ上でフローサイトメトリを用いて分析された。前方および直角散乱に基づき、リンパ球をゲートした。流速は、２００細胞×ｓ−１未満に調整され、少なくとも各サンプル５×１０３個の細胞を分析した。
【０１７０】
Ｈｐ（２−２０）により誘導されるリンパ球アポトーシス：
以前の研究によって、単球／マクロファージがＮＫ細胞の機能阻害を誘発するということが明らかにされた。Ｈｐ（２−２０）は貪食細胞においてスーパーオキサイド陰イオン形成を強く誘発するという知見によって、本発明者らは単球−ＮＫまたはＴ細胞との相互作用へのＨｐ（２−２０）の効果を調べた。Bylund et al., 2001を参照されたい。このため、本発明者らは、自家ＮＫ細胞濃縮リンパ球と共に様々な濃度で単球をインキュベートし、ＮＫ細胞の生存度を観察した。
【０１７１】
Ｈｐ（２−２０）によって活性化された単球と共にリンパ球を一晩インキュベートした後、リンパ球アポトーシスに特徴的な形態変化が観察された。Ｈｐ（２−２０）誘導性アポトーシスは、ＮＫ細胞の他にＣＤ３ε＋Ｔ細胞において顕著であった。ゲートされたリンパ球におけるアポトーシスは、ＤＮＡ断片アッセイ（ＴＵＮＥＬアッセイ）およびアネキシンＶ染色（示さず）によって確認され、ＳＯＤおよびカタラーゼによって完全に回避された（図１）。Mellqvist et al. 2000; Hansson et al. 1999を参照されたい。
【０１７２】
図１は、Ｈｐ（２−２０）がＮＫ細胞およびＴ細胞におけるアポトーシスを誘発することを示す。インキュベート後、リンパ球ゲート内の細胞は、フローサイトメトリーを用いて、アポトーシスの形態特性（前方散乱の低減および直角散乱の増加））に関してアッセイされた。Ａにおいて、データは、以下の処置後のアポトーシスＣＤ５６＋（ＮＫ；ダークグレーの棒）またはＣＤ３ε＋（Ｔ；白い棒）の頻度である。
【０１７３】
リンパ球を培地中でインキュベート（対照；（１））、
【０１７４】
リンパ球＋２５％単球（２）、
【０１７５】
リンパ球＋２５％単球＋Ｈｐ（２−２０）（５０μＭ；（３））、
【０１７６】
リンパ球＋５０％単球（４）、
【０１７７】
リンパ球＋５０％単球＋Ｈｐ（２−２０）（５）。
【０１７８】
挿入図は、全リンパ球中のＨｐ（２−２０）活性化単球によって誘導されたアポトーシスを示し、これらのデータは、３つの別の実験の平均±標準誤差である。Ｂにおける結果は、ＳＯＤ＋カタラーゼまたはヒスタミン（５０μＭ）で、単独またはＨ２レセプター拮抗薬ラニチジン（５０μＭ）の存在下で処理された、細胞混合物中でＨｐ（２−２０）で活性化された２５％単球（ライトグレーの棒）または５０％単球（ダークグレーの棒）によって誘導されたリンパ球のアポトーシスを示す。
【０１７９】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性へのヒスタミンの効果
ヒスタミンは、Ｈｐ（２−２０）誘導性ラジカル生成を阻害し、リンパ球の機能および生存度を回復させる。以前の研究は、ヒスタミンは単球および他の貪食細胞によって、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性酸素ラジカルの形成を低減または阻害することを示す。Mellqvist et al. 2000を参照されたい。胃粘膜に通常存在する比較的高濃度のヒスタミン（約１０〜１００μＭ）によって、本発明者らは、単球におけるＨｐ（２−２０）誘導性酸素ラジカル形成へのヒスタミンの効果を調べた。Bechi et al. ヒトにおける酸逆流関連胃粘膜損傷は粘膜のヒスタミン含量に関連する１９９３年（1993 Reflux-related gastric mucosal injury is associated with increased mucosal histamine content in humans.） Gastroenterology 104:1057-63; Lonroth et al. ヒト胃粘膜におけるヒスタミン代謝物１９９０年（1990. Histamine metabolism in human gastric mucosa）. ペンタガストリン刺激の効果（Effect of pentagastrin stimulation.） Gastroenterology. 98:921-8を参照されたい。ヒスタミンは、Ｈｐ（２−２０）によって誘導された酸素ラジカル形成を顕著に阻害し、特異的なヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬ラニチジンは阻害を覆した（図２）。
【０１８０】
図２は、Ｈｐ（２−２０）誘導性酸素ラジカルの産生およびヒスタミンによるその阻害を示す。溶出された単球中におけるスーパーオキサイド陰イオン産生は、イソルミノール増幅ＣＬによって調べられた（Ａ）。細胞は、ヒスタミン（５０μＭ）またはヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬ラニチジン（５０μＭ）で処置された。データは、４つの別の実験の平均値±標準誤差である。
【０１８１】
ＮＫ細胞およびＴ細胞機能へのヒスタミンの効果：
以前の研究は、抑制性貪食細胞の存在下において酸素ラジカル産生を阻害することによってヒスタミンがＮＫ細胞およびＴ細胞の機能を保存することを示す。Mellqvist et al. 2000; Hansson et al. 1999を参照されたい。したがって、本発明者らは、ヒスタミンが、ＮＫ細胞およびＴ細胞を単球依存性Ｈｐ（２−２０）誘導性アポトーシスから保護するかどうかを調べた。ヒスタミンはＮＫ細胞およびＴ細胞のアポトーシスの誘発を防ぐことがわかった。Ｔ細胞およびＮＫ細胞のヒスタミン誘導性保護は、Ｈ２レセプター拮抗薬ラニチジンによって拮抗された（図３）。
【０１８２】
図３は、Ｈｐ（２−２０）誘導性アポトーシス（ヒスタミン二塩酸塩による阻害）を示す。単球および／またはリンパ球は、方法に記載のように調製された。１６時間インキュベートした後、リンパ球ゲート内の細胞は、フローサイトメトリーを用いて、アポトーシスの形態特性（前方散乱の低減および直角散乱の増加）に関してアッセイされた。データは、アポトーシスリンパ球の頻度である。ヒスタミン二塩酸塩、ラニチジンおよびＨｐ（２−２０）は５０μＭ、カタラーゼは１００Ｕ／ｍｌ、およびＳＯＤは５０Ｕ／ｍｌで用いられた。
【０１８３】
ヘリコバクター・ピロリ感染した胃組織の単核細胞の侵潤の模倣を目的とした混合物中における、Ｈｐ（２−２０）のリンパ球および単球への添加は、ＮＫ細胞およびＴ細胞のアポトーシスによる死を誘発した。Agnihotri et al. 1998; Li et al. 1999を参照されたい。これらの阻害事象は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ由来酸素ラジカルの除去剤によって回避されたため、Ｈｐ（２−２０）によるＦＰＲＬ１／ＦＰＲＬ２媒介酸素ラジカルの誘導によって、全可能性によって説明された。ヒスタミンは、酸素ラジカルのＨｐ（２−２０）誘導性形成を低減または阻害することによって、Ｔ細胞およびＮＫ細胞をアポトーシス細胞死から保護できることがわかった。このようなヒスタミンの効果は、単球によって発現されるヒスタミンＨ２レセプターによって媒介され、ヒト胃粘膜組織において検出される濃度と類似のヒスタミン濃度は、保護効果を媒介するのに十分であった。Bechi et al. 1993; Lonroth et al. 1990を参照されたい。
【実施例２】
【０１８４】
ヒスタミン二塩酸塩による白癬感染症の治療
本発明の実施形態に記載の化合物は、当該技術分野で既知の手順に従って、局所適用用のクリームで調製される。ＲＯＭ産生または放出阻害化合物であるヒスタミン二塩酸塩は、製剤の０．０８重量％の濃度でクリームに添加される。活性白癬感染症に罹患する１０被検体の２つの群が選択される。真菌感染症に罹患する１０被検体の第１群（実験群）は、ヒスタミン二塩酸塩を含むクリームで治療される。第２群（対照群）は、実験クリームの同一の成分および化合物から構成されるがヒスタミン二塩酸塩を欠如する対照クリームで治療される。
【０１８５】
被検体の治療は、病巣部位において１日４〜５回の薬剤の局所適用から成る。真菌成長を治療する場合、真菌胞子で新規領域を汚染しないように注意する。実験群の被検体は、対照群と比較して治癒時間の減少を経験する。
【実施例３】
【０１８６】
微生物性感染症の他の治療化合物と連携した治療
次に、標準的組成物を用いた酵母、真菌、細菌、原虫、蠕虫およびアメーバ等の微生物性感染症の治癒を促進する、記載の実施形態における組成物の能力を調べる。記載の実施形態のＲＯＭ産生および放出阻害化合物の抗菌薬効果を増加させる能力は、それぞれ１０被検体の２つの群において評価される。この研究の開始時には、被検体は活性感染症に罹患していなかった。Ｉ群の被検体は、製造業者によって与えられた用量に従って、特異的感染症を治療する場合に用いられたタイプの抗菌薬を受ける。ＩＩ群の被検体は、同一の抗菌薬を同一用量で受け、ＲＯＭ産生および放出阻害化合物ヒスタミン二塩酸塩を、微生物性感染症のタイプおよび位置に好適な形態で０．０８重量％適用する。その後、各群における患者の治癒時間をモニタリングする。抗菌薬およびＲＯＭ阻害組成物の双方を受ける被検体は、より早い治癒時間を示した。
【実施例４】
【０１８７】
ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされた潰瘍の制御放出機構を用いた治療
ヘリコバクター・ピロリにより引き起こされた潰瘍を有すると診断された患者を、実施形態に記載の化合物で治療する。制御放出機構を、有効用量のＲＯＭ阻害化合物ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤ジフェニレンヨードニウムで満たし、デバイスの経口摂取によって患者に投与される。デバイスが患者の胃にある場合、デバイスは実施形態に記載の化合物を同時に送達し、体から排泄するために分解する。記載の実施形態の化合物は、通常このような感染症のために投与される化学療法薬（アモキシシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリンまたはメトロニダゾール等）と組み合わせて投与される。ジフェニレンヨードニウムの投与は、胃腸潰瘍の治療を促進するのに有効である。
【実施例５】
【０１８８】
噴霧器を用いた肺炎連鎖球菌肺感染症の治療
ストレプトコッカス・ニューモニアと診断された被検体は、噴霧器の形態で記載の実施形態の化合物で治療される。噴霧器は、呼吸器感染症に罹患する患者の口鼻腔に対してしっかりと保持される。噴霧器を用いて、患者が深く吸気するにつれてエーロゾルミストを送達する。エーロゾルミストは、有効量の本明細書に記載の調製物を単独で、または調製物とこのような感染症のためにしばしば投与するのに用いられる化学療法薬（セファレキシン等）との混合物を含む。製剤の０．０５重量％の濃度のＲＯＭ阻害化合物ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤ジフェニレンヨードニウムは、噴霧器によって患者の肺へミストとして送達される。ジフェニレンヨードニウムの投与は、肺炎に罹患する患者の回復を加速する。
【実施例６】
【０１８９】
目薬および／または軟膏を用いたクラミジア・トラコーマティスの治療
クラミジア・トラコーマティスに起因する目感染症を呈する被検体を、ヒスタミン二塩酸塩が製剤の０．０９重量％である点眼薬を用いて、記載の実施形態の組成物で治療する。市販の点眼薬は、当該技術分野で既知である。さらに、好ましくは滴下形態の点眼薬は、エリスロマイシンを含む。目への点眼薬の適用は、３時間ごとに行われる。ＲＯＭ産生および放出阻害化合物のみを含む点眼薬を時間単位で与えて被検体の不快感を和らげる。点眼薬の適用は、細菌感染の期間、細菌感染によって引き起こされる損傷を低減させ、患者の不快感を低減させる。
【実施例７】
【０１９０】
坐剤および／または浣腸を用いたアスカリス・トリチュリアシス（Ascaris trichuriasis）胃腸感染症の治療
蠕虫（worm）感染症の症状を呈する子供は、記載の実施形態の化合物で治療される。本明細書に記載の調製物を含む坐剤は、アスカリス・トリチュリアシス感染症（「鞭虫」）に罹患する患者の直腸に送達される。坐剤上に位置する調製物の段階的散逸は、炎症を減少させるであろう。さらに、本明細書に記載の調製物を含有する坐剤は、蠕虫（worm）の死滅および炎症の減少のために、クエン酸ピペラジン、メベンダゾール、アルベンダゾールまたはピランテルパモエート等の抗蠕虫薬の適切な投与に加えて、アスカリス・トリチュリアシスに感染した患者に直腸投与される。同様に、浣腸を用いて、蠕虫の排除およびヒトの胃腸管の上部に自身が位置するアスカリス・ランブリコイズ（回虫）感染症等の蠕虫症に対する炎症の低減という同一の目的のために抗蠕虫薬に加えて、上記の組成物を送達する。新たな坐剤および反復浣腸は、治癒時間の短縮およびに蠕虫（worm）の排出のために、他の化学療法薬に加えて投与される。
【実施例８】
【０１９１】
静脈内または動脈内注射を用いたプラスモジウム血液感染症の治療
プラスモジウムの４つの種のいずれかに起因するマラリアと診断された被検体は、静脈内持続点滴バッグまたは動脈内注射による送達される記載の実施形態の組成物で治療される。静脈内または動脈内注射は、本明細書に開示された有効量の組成物そのもの、または有効用量の組成物と有効用量の適切な化学療法薬（リン酸クロロキン、スルホンアミドおよびピリメタミン等）との混合物を含む。患者から原虫を排除して炎症を低減させるために、組成物は注射によって原虫が生存する血流および肝臓に分散される。静脈内または動脈内注射は時間単位で与えられ、被検体の不快感を低減させる。溶液の適用は、プラスモジウムのヒト宿主からの駆逐を促進するであろう。
【実施例９】
【０１９２】
カプセル剤の経口投与による下痢治療
下痢等の形態の胃腸障害に寄与する、エシェリヒア・コリ、プロテウス・ミラビリス、サルモネラ・エンテリティジス、クレブシエラ、エルシニア、シゲラ、セラチア、カンジダ、ジアルジア・インテスティナリス（Giardia intestinalis）、クリプトスポルジウム、ビブリオ・コレラ、カンピロバクター、アスカリス等の任意数の病原性の属、種、または菌株に起因する下痢に罹患する患者は、アミノグリコシド、クロラムフェニコール、トリメトプリムサルファ−メトキサゾール、ドキシサイクリンまたはフルオロキノロン等の適切な化学療法化合物の投与に加えて、ＲＯＭ阻害化合物ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤ジフェニレンヨードニウムを製剤の０．８重量％の濃度で含むカプセル剤で治療される。治療は、７〜３０日間にわたる１日当たり３〜１０個のカプセル剤の経口摂取からなる（感染症の原因物質による）。ジフェニレンヨードニウムの投与は、被検体の下痢の治療を促進するのに有効である。
【実施例１０】
【０１９３】
静脈内または動脈内注射を用いた敗血症の治療
敗血症と診断された被検体は、静脈内持続点滴バッグまたは動脈内注射によって送達される注入によって、記載の実施形態の組成物で治療される。静脈内または動脈内注射は、有効量の本明細書に開示された組成物そのもの、または有効用量の組成物と敗血症に寄与する微生物に特異的な有効用量の適切な化学療法薬との混合物を含む。組成物は、注射によって敗血症の微生物が存在する血流に分散される。静脈内または動脈内注射は時間単位で与えられ、被検体の不快感を低減させる。溶液の適用は、被検体から敗血症の原因物質を駆逐するのを促進するであろう。
【実施例１１】
【０１９４】
練り歯磨きおよび口洗浄液を用いた虫歯治療
ストレプトコッカス・ミュータンスに起因する虫歯に罹患する被検体は、ＲＯＭ阻害化合物ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤ジフェニレンヨードニウムを製剤の０．０５重量％の濃度で含む練り歯磨きおよび口洗浄液で治療される。治療は、７日間にわたる１日５回のこの練り歯磨きでの歯のブラッシングおよび口洗浄液の適用からなる。ジフェニレンヨードニウムの投与は、被検体の虫歯の治療に有効である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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