(57)【要約】たとえば式（Ｉ）【化１】2005528381.tif 000078〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、定義したとおりである。〕で示される新規ヒドロキサム酸誘導体は、医薬として、たとえばＴＮＦ放出の抑制のために、および自己免疫性および炎症性疾患、たとえば多発性硬化症およびリウマチ様関節炎の処置に有用であることが見いだされた。当該化合物、新規中間体および当該化合物を含んでなる医薬組成物の製造方法も提供される。
2005528381.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005528381.tif 000073
〔式中、
Ｒ１は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり、これらはそれぞれ独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８ アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｘは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ−置換低級アルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール、Ｃ４−Ｃ１８アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ５、ＳＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり、これらはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり、
そして
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈ、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ここで、
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール 低級アルコキシカルボニルまたはＣ４−Ｃ８アリールオキシカルボニルであり、これらはそれぞれ独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ａは、水素、−ＣＲ１０Ｒ１１−Ｑ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ１２または−Ｃ（Ｓ）−Ｑ−Ｒ１２であり、
ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり、これらはそれぞれ独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８ アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｑは、−ＮＲ８−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ８は上で定義したとおりであり、そして
Ｒ１２は、低級アルキル Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール、Ｃ４−Ｃ１８アリール−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ１８アリールまたはＣ４−Ｃ１８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；そして
Ｒ３およびＲ４は、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは、０または１である。〕
で示される化合物、
あるいはその医薬上許容されそして開裂可能なエステルまたはその酸付加塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化２】
2005528381.tif 000074
〔式中、
Ｒ１’は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたはＣ４−Ｃ１８アリール −低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｘ’は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ−置換低級アルキルまたは低級アルコキシであり、これらはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｚ’は、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ’８）−であり、ここで、Ｒ’８は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール（所望によりハロゲンにより置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニルまたはＣ４−Ｃ１８アリールオキシカルボニルであり；
Ａ’は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ’−Ｒ１２’であり、ここで、Ｑ’は、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてＲ１２’は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８ シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリールであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ１８アリールにより置換されていてもよい。〕
で示される請求項１に記載の化合物、
あるいはその医薬上許容されそして開裂可能なエステルまたはその酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉ’または式Ｉ’’
【化３】
2005528381.tif 000075
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される請求項１に記載の化合物、
あるいはその医薬上許容されそして開裂可能なエステルまたはその酸付加塩。
【請求項４】
３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｓ）−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド；
２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−３−イソブチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸 .ｔｅｒｔ.−ブチルエステル；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペラジン−２−カルボン酸 イソブチル−アミド トリフルオロ−アセテート；
１−［４−ベンジルオキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 メチルアミド；
１−［４−ヒドロキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 メチルアミド；
１−［３（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 メチルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 イソプロピルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（３−イソプロポキシ−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 フェニルアミド；
１−［３（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
から選択される請求項１に記載の化合物、
あるいはその医薬上許容されそして開裂可能なエステルまたはその酸付加塩。
【請求項５】
可溶性ＴＮＦの産生を阻害するか、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性を阻害するか、または炎症を軽減する方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬上許容される希釈剤または担体とともに請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
免疫抑制剤または抗炎症剤として使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
神経因性疼痛の阻害方法であって、かかる処置を必要としている対象において、当該対象に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
神経因性疼痛緩和剤として使用するため、あるいは神経因性疼痛疾患の予防、改善または処置において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
式Ｉ
【化４】
2005528381.tif 000076
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物の製造方法であって、式Ｖ
【化５】
2005528381.tif 000077
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される対応する遊離カルボン酸誘導体を、式Ｉの対応するヒドロキサム酸誘導体に変換することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ヒドロキサム酸誘導体、および特にＴＮＦαの過剰産生または過剰応答により仲介される疾患または病状の処置のための、たとえばコラゲナーゼのようなマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害における、そしてＴＮＦ産生の阻害における医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
したがって、本発明は、式Ｉ
【化１】
2005528381.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり、これらはそれぞれ独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８ アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｘは、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ−置換低級アルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール、Ｃ４−Ｃ１８アリール−低級アルキル、ヒドロキシ、−ＯＲ５、ＳＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり、これらはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ５は、水素、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり、
そして
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、Ｈ、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ８）−であり、
ここで、
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール 低級アルコキシカルボニルまたはＣ４−Ｃ８アリールオキシカルボニルであり、これらはそれぞれ独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ａは、水素、−ＣＲ１０Ｒ１１−Ｑ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｒ１２または−Ｃ（Ｓ）−Ｑ−Ｒ１２であり、
ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１８ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１８アリールであり、これらはそれぞれ独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−低級アルコキシ、またはＣ４−Ｃ１８ アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく、
Ｑは、−ＮＲ８−、−Ｓ−または−Ｏ−であり、ここで、Ｒ８は上で定義したとおりであり、そして
Ｒ１２は、低級アルキル Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１８アリール、Ｃ４−Ｃ１８アリール−低級アルキルであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ１８アリールまたはＣ４−Ｃ１８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；そして
Ｒ３およびＲ４は、水素または低級アルキルであり；そして
ｎは、０または１である。〕
で示される化合物、
あるいはその医薬上許容されそして開裂可能なエステルまたはその酸付加塩を提供する。
【０００３】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、所望により、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたはＣ４−Ｃ８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよい。
【０００４】
低級アルキルとしてのＲ１は、好ましくはＣ１−Ｃ４低級−アルキル、たとえばメチル、エチルまたはプロピルであり、これらは所望により上で定義したように、たとえばフェニル−低級アルコキシにより、たとえばベンジルオキシメチルのように置換されていてもよい。
【０００５】
シクロアルキルとしてのＲ１は、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらは所望により上で定義したように置換されていてもよい。
【０００６】
Ｘは、好ましくはハロゲン、シアノ、ハロ−置換低級アルキル（たとえばトリフルオロメチル）、低級アルキル、または低級アルコキシであり、これらのうちの最後の２つは、独立して、所望によりハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されていてもよく、
ハロゲンとしてのＸは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得、そして好ましくはフッ素または塩素である。
【０００７】
低級アルキルとしてのＸは、好ましくはＣ１−Ｃ４ 低級アルキル、たとえばメチルまたはエチルであり、所望により上で定義したように置換されていてもよい。
【０００８】
低級アルコキシとしてのＸは、好ましくはＣ１−Ｃ４ 低級アルコキシ、たとえばメトキシ、またはエトキシであり、所望により上で定義したように置換されていてもよい。
【０００９】
Ｚは、好ましくは−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ’８）−であり、ここで、Ｒ’８は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール（所望によりハロゲンにより置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニルまたはＣ４−Ｃ８アリールオキシカルボニルである。
【００１０】
−Ｎ（Ｒ’８）−としてのＺは、好ましくは
【化２】
2005528381.tif 000004
である。
【００１１】
Ａは、好ましくはＨまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ’−Ｒ１２’であり、ここで、
Ｑ’はＳまたはＯであり、そしてＲ１２’は低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリールであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリールにより置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、好ましくはＨである。
ｎは、好ましくは１である。
【００１２】
したがって、好適な実施態様において、本発明は、式ＩＩ
【化３】
2005528381.tif 000005
〔式中、
Ｒ１’は、Ｈ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたはＣ４−Ｃ８アリール−低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｘ’は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロ−置換低級アルキルまたは低級アルコキシであり、これらはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｚ’は、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ’８）−であり、ここで、Ｒ’８は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ４−Ｃ８アリール（所望によりハロゲンにより置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニルまたはＣ４−Ｃ８アリールオキシカルボニルであり；
Ａ’は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ’−Ｒ１２’であり、ここで、Ｑ’は、−Ｓ−または−Ｏ−であり、そしてＲ１２’は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８ シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８アリールであり、これらはそれぞれ、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ８アリールにより置換されていてもよい。〕
で示される化合物、
あるいはその医薬上許容されそして開裂可能なエステルまたはその酸付加塩を提供する。
【００１３】
特に好適な式ＩＩの化合物において、置換基Ｒ１’、Ｘ’、Ｚ’、Ｑ’およびＲ１２’は、独立してまたは任意の可能性のある組合せで、以下の意味を有する。
Ｒ１’は、エチル、ヒドロキシメチルまたはベンジルオキシメチルである。
【００１４】
Ｘ’は、ハロゲン、たとえば塩素、または低級アルコキシ、たとえばメトキシである。
Ｚ’は、
【化４】
2005528381.tif 000006
である。
【００１５】
Ａ’は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｑ’’−Ｒ’’１２であり、
ここで、
Ｑ’’は、Ｏであり、そして
Ｒ’’１２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソ−ブチル、シクロプロピルメチル、ｓｅｃ−ブチル、１,２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、２−メトキシ−エチル、３−メトキシ−プロピル、３−イソプロポキシ−プロピル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル、ベンジル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシプロピル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１−フェニルエチル、フェニル、フェニルエチル、および２−ヒドロキシ−プロピルである。
【００１６】
本発明の酸性化合物の医薬上許容される塩は、塩で形成された塩、すなわちアルカリおよびアルカリ土類金属塩のようなカチオン性塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、たとえばアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩である。
【００１７】
同様に、塩基性基、たとえばピリジルがその構造の部分を構成する場合、たとえば鉱物酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、たとえば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸の酸付加塩もあり得る。
【００１８】
医薬上許容されるエステルは、たとえば、加溶媒分解により、または生理学的条件下で式Ｉの遊離カルボン酸に変換可能なエステル誘導体である。かかるエステルは、たとえば低級アルキルエステル（たとえばメチルまたはエチルエステル）、カルボキシ−低級アルキルエステル、たとえばカルボキシメチルエステル、ニトロオキシ−低級アルキルエステル（たとえば４−ニトロオキシブチルエステル）などである。
【００１９】
置換基の性質に依存して、式ＩおよびＩＩの化合物は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を有し得る。得られるジアステレオマーおよびエナンチオマーは、本発明に包含される。しかしながら、好ましくは、たとえば本発明にしたがう医薬的使用のために、式ＩおよびＩＩの化合物は、純粋または実質的に純粋なエピマー形態で、たとえばそれらの化合物が少なくとも９０％、たとえば好ましくは少なくとも９５％の単一エピマーを含む（すなわち、１０％未満、たとえば好ましくは５％未満の他のエピマー形態を含む）形態で存在する組成物として提供される。
【００２０】
式Ｉ’および式Ｉ’’
【化５】
2005528381.tif 000007
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される化合物が好適である。
【００２１】
上記および本明細書他の箇所において、以下の用語は以下で与えた意義を有する。
【００２２】
有機基または化合物に関して前記および後記した「低級」なる用語は、それぞれ、７まで（７を含む）、好ましくは４まで（４を含む）および（非分枝鎖として）１もしくは２個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖であり得る基または化合物を定義する。
【００２３】
低級アルキル基は、分枝鎖または非分枝鎖であり、そして１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。低級アルキルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを表す。
【００２４】
低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）基は、好ましくは１〜７個の炭素原子、有利には１〜６個の炭素原子を含み、そしてたとえばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、好ましくはメトキシを表す。低級アルコキシは、シクロアルキルオキシおよびシクロアルキル−低級アルキルオキシを含む。
【００２５】
ハロゲン（ハロ）は、好ましくは塩素またはフッ素を表すが、臭素またはヨウ素でもあり得る。
アリールは、炭素環または複素環アリールを表す。
炭素環アリールは、単環、二環または三環アリール、たとえばフェニルまたは上で定義したような１、２または３個の置換基によりモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニルである。
【００２６】
ナフチル、フェニルまたは上で定義したような１または２個の置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニルは、炭素環アリールとして好適である。
【００２７】
複素環アリールは、単環または二環ヘテロアリール、たとえばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された任意の当該基、とりわけ上で定義したようにモノ−またはジ−置換されたものを表す。
【００２８】
シクロアルキルは、３〜８個の環炭素を含有する低級アルキルにより所望により置換されていてもよい飽和環状炭化水素を表し、そして有利には所望により上で定義したように置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００２９】
アミノは、たとえば低級アルキルにより所望により置換されていてもよい。
【００３０】
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上、好ましくは１または２個のヘテロ原子、および好ましくは３〜１０、さらに好ましくは５〜８個の環原子を含む飽和環状炭化水素；たとえば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノを表す；これらはすべて、たとえば上で定義したように所望により置換されていてもよい。
【００３１】
アリール−低級アルキルは、好ましくは（炭素環アリールまたは複素環アリール）−低級アルキルを表す。
【００３２】
炭素環アリール−低級アルキルは、好ましくは、アリール−直鎖または−分枝鎖Ｃ１−４−アルキルを表し、炭素環アリールは上で定義したような意義を有する。たとえばベンジルまたはフェニル−（エチル、プロピルまたはブチル）であり、それぞれ、フェニル環は非置換であるか、または好ましくは上記炭素環アリールについて上で定義したように置換されており、有利には所望により置換されていてもよいベンジルである。
【００３３】
複素環アリール−低級アルキルは、好ましくは直鎖または分枝鎖の複素環アリール−Ｃ１−４−アルキルを表し、複素環アリールは上で定義した意義を有する。たとえば２−、３−または４−ピリジルメチルあるいは（２、３−または４−ピリジル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；あるいは２−または３−チエニルメチルあるいは（２−または３−チエニル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；２−、３−または４−キノリニルメチルあるいは（２−、３−または４−キノリニル）−（エチル、プロピルまたはブチル）；あるいは２−または４−チアゾリルメチルあるいは（２−または４−チアゾリル）−（エチル、プロピルまたはブチル）である。
【００３４】
シクロアルキル−低級アルキルは、たとえば（シクロプロピル−またはシクロブチル）−（メチルまたはエチル）を表す。
【００３５】
本発明は、以下の化合物：
３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｓ）−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド；
２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド；
２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−３−イソブチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸 .ｔｅｒｔ.−ブチルエステル；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペラジン−２−カルボン酸 イソブチル−アミド トリフルオロ−アセテート；
１−［４−ベンジルオキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 メチルアミド；
１−［４−ヒドロキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 メチルアミド；
１−［３（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 メチルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 イソプロピルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 シクロプロピルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（３−イソプロポキシ−プロピル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 ベンジルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸 フェニルアミド；
１−［３（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 フェニルアミド；
（Ｓ）−１−［（２Ｓ,３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
を含む。
【００３６】
式Ｉ、ＩＩ、Ｉ’およびＩ’’の化合物ならびに上で列挙した特定の化合物を、本明細書において、以後、「本発明の化合物」と称する。
【００３７】
式Ｉの「本発明の化合物」は、式Ｖ
【化６】
2005528381.tif 000008
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される対応する遊離カルボン酸誘導体を、対応する式Ｉのヒドロキサム酸誘導体に変換することにより得られる。
【００３８】
式Ｖの酸は、活性化型の酸に変換される。たとえば式Ｖの酸を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタン、ＨＯＰＯに溶かし、そして連続的に４−（２−イソシアノ−エチル）−モルホリンを添加する。次いで、活性化型の酸を、保護されたアミノアルコール；たとえば、シリル保護されたアミノアルコール、たとえばＴＭＳＯＮＨ２で処理すると、式Ｉの化合物を得る。
【００３９】
式Ｖの遊離カルボン酸誘導体は、式ＶＩ
【化７】
2005528381.tif 000009
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される対応するオレフィン誘導体の酸化により製造される。
【００４０】
たとえば式ＶＩの粗製オレフィンを、低級脂肪族アルコール、有利にはメタノールのような極性不活性非水性溶媒に溶かし、そして好ましくはたとえば−８５℃〜−６５℃に冷却する。オゾンを、好ましくは低温、たとえば−８０℃〜−６０℃で導入する。次いで、溶液を窒素のような不活性ガスでパージし、そしてジメチルスルフィドで処理する。溶媒を除去し、そして粗製オイルを低級脂肪族アルコール、有利にはｔ−ブタノールのような極性不活性溶媒に再び溶かす。水のような極性溶媒中のリン酸二水素ナトリウムの溶液、続いて水のような極性溶媒中の２−メチル−２−ブテンおよび亜塩素酸ナトリウムを添加する。反応が終わり、反応混合物を水のような極性溶媒中の亜塩素酸ナトリウムで処理すると、式Ｖの化合物を得る。
【００４１】
式ＶＩのオレフィン誘導体は、有利には、式ＶＩＩ
【化８】
2005528381.tif 000010
で示されるオレフィン誘導体を、式ＶＩＩＩ
【化９】
2005528381.tif 000011
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示されるＮ−複素環誘導体とカップリングすることにより製造される。
【００４２】
たとえば式ＶＩＩＩのＮ−複素環誘導体および式ＶＩＩのオレフィン誘導体を、ＤＭＦのような極性溶媒中に溶かし、そして好ましくはたとえば−１０℃〜１０℃に冷却する。ＨＯＢＴ、トリエチルアミンのような低級アルキルアミンおよびＥＤＣのようなカップリング試薬を連続的に添加する。反応混合物を、室温まで加温する。式ＶＩの化合物を得る。
【００４３】
式ＶＩＩのオレフィン前駆体は、式ＩＸ
【化１０】
2005528381.tif 000012
〔式中、記号は、上で定義したとおりである。〕
で示される前駆体化合物の転位により製造される。
【００４４】
たとえばヘキサメチル ジシラザンを、アルゴンのような不活性雰囲気下で、ＴＨＦのような極性不活性非水性溶媒に溶かし、そして好ましくはたとえば−１０℃〜１０℃に冷却する。ヘキサンのような不活性溶媒中のｎ−ブチルリチウムのような低級アルキルリチウムを添加する。反応混合物を、さらに、好ましくはたとえば−６８℃〜−８８℃に冷却し、そしてトリメチルクロロシランのような低級アルキルクロロシランを添加し、続いてＴＨＦのような極性不活性非水性溶媒中の式ＩＸの化合物の溶液を添加する。ジクロロメタンのような不活性溶媒中の四塩化チタンを添加し、そして反応混合物を、好ましくはたとえば室温まで加温すると、式ＶＩＩの化合物を得る。
【００４５】
式ＶＩＩＩの誘導体は、式ＸＩＩ
【化１１】
2005528381.tif 000013
〔式中、記号は、上で定義したとおりであり、
【化１２】
2005528381.tif 000014
に関しては以下に定義するとおりである。〕
で示される保護されたカルボン酸の脱保護により製造される。
【００４６】
【化１３】
2005528381.tif 000015
は、シリル保護基（たとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリメチルシリル）であり得るカルボン酸保護基であるか、または当分野において一般に知られる他の任意のカルボン酸保護基である。
たとえば式ＸＩＩのアミドは、トリハロ 酢酸、たとえばトリフルオロ−酢酸（ＴＦＡ）のような低級アルカン酸で、低温、好ましくは−１０℃〜１０℃にて処理される。この混合物を蒸発させ、そしてＨＣｌを添加すると、式ＸＩＩの化合物を得る。
【００４７】
遊離または医薬上許容されるエステルおよび塩の形態の、上で定義した、たとえば式Ｉ、ＩＩ、Ｉ’およびＩ’’の化合物、および特に例示した「本発明の化合物」は、薬理活性を示し、そして本明細書において後記した疾患および病状の処置において、医薬として、たとえば治療に有用である。
【００４８】
下記の試験手順において議論されているように、「本発明の化合物」は、ＴＮＦα放出の強力なインヒビターであり、経口で活性であり、そしてそれらの有効用量で細胞毒性でない。「本発明の化合物」は、また、０.３〜１０ｎＭの濃度でコラゲナーゼおよびストロメライシンを阻害し、そして機械的痛覚過敏の優れたインヒビターであることが示される。試験された「本発明の化合物」は、さらに、ラットにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦα放出において１０ｍｇ／ｋｇ未満の用量でインビボにて経口活性を示し、そしてかかる用量で十分に認容されるようである。
【００４９】
試験手順１：ＴＮＦ放出の阻害
単核細胞を、Hansell et al., J. Imm. Methods (1991) 145: 105の方法にしたがうフィコール−ハイパック（ficoll-hypaque）密度分離を用いて、健常ボランティアの末梢血から調製し、そしてＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳ中１０５細胞／ウェルの濃度で用いる。細胞を、３７℃にて試験化合物の連続希釈液とともに３０分間インキュベートし、その後、ＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５μg／ｍｌ）を添加し、続いてさらに３時間インキュベートする。インキュベーションを、１４００ＲＰＭで１０分間の遠心分離により終了させる。上清中のＴＮＦαを、市販ＥＬＩＳＡ（Innotest hTNFα、Innogenetics N.V., Zwijnaarde, Belgiumから入手可能）を用いて測定する。「本発明の化合物」を、０〜１０μＭの濃度で試験する。式Ｉ、とりわけ式Ｉａの例示化合物は、約５０ｎＭ〜約５μＭのＩＣ５０で本アッセイにおいてＴＮＦ放出を抑制する。
【００５０】
試験手順２：細胞毒性
細胞毒性を、ＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍｌ）およびＬＰＳ（５μg／ｍｌ）の存在下で、そして試験化合物の存在下および不存在下で３７℃にて２４時間インキュベートされたＴＨＰ１細胞（５×１０４／ウェル）で測定する。生細胞および死細胞の割合を、Mosman, J. Imm. Methods (1983) 65: 55において記載されたように、生細胞中のミトコンドリア性デヒドロゲナーゼ酵素を測定する比色計の計測値（ＭＴＴ）により評価する。試験された「本発明の化合物」は、１０μＭの濃度で５０％未満の細胞毒性を示し、このことは、「本発明の化合物」がＴＮＦを抑制するのに十分な濃度で細胞毒性でないことを示している。
【００５１】
試験手順３：コラゲナーゼ阻害
コラゲナーゼ阻害を、Stein and Izquierdo-Martin, Arch. Biochem. Biophys. 308 (1994) pp. 274-277 において記載された、チオペプチド ＭＭＰ−基質を有する活性コラゲナーゼを用いて測定する。試験化合物をコラゲナーゼとともにインキュベートし、その後、ｐＨ ６.５、２５℃にて、１０ｍＭ ＣａＣｌ２を有する２−モルホリノエタンスルホン酸（５０ｍＭ）バッファー中の基質を添加する。４０５ｎｍでの吸収を、規則的な間隔で４０分間記録する。試験化合物の阻害活性を、試験化合物の存在下および不存在下での対照におけるコラゲナーゼ活性の関数として測定する。「本発明の化合物」は、低ｎＭ、たとえば、１０ｎＭ以下の濃度で、コラゲナーゼの有意な用量依存性阻害を示す。
【００５２】
試験手順４：経口バイオアベイラビリティー
先行する例のアッセイを、特定の試験化合物のさまざまな既知の濃度の活性を測定することにより標準化し、そして経口投与後の血漿中の試験化合物の濃度を測定するために使用する。試験化合物を、１０ｍｇ／ｋｇの用量で非麻酔ラットに経口投与する。血液試料を、経口投与から３０、６０、１２０、および２４０分の時点で、尾の切り込み点（cut tip）から採取する。血漿を、トリクロロ酢酸抽出に付す。抽出液を、上記のコラゲナーゼ阻害アッセイにおいて試験すると、血漿中に存在する薬物の濃度の推定値を得る。「本発明の化合物」は、３０分後に３００〜５０００ｎＭ、および２４０分後に５０〜５００ｎＭという優れた経口バイオアベイラビリティーを示す。したがって、（試験実施例１および３において示したような）医薬上有効な血漿レベルは、扱いやすい用量、たとえば１０ｍｇ／ｋｇの経口投与で容易に達成される。さらに、得られた血漿レベルは、細胞毒性レベルの十分に下であり、そしてこの用量で、ラットにおいて副作用は全く観察されなかった。
【００５３】
試験手順５：機械的痛覚過敏および異痛に対する効果
機械的痛覚過敏および異痛に対する効果を、ラットにおける神経因性疼痛モデルを用いて測定する（Seltzer et al, 1990）。７−０絹縫合糸を、後ろ脚の一方（通常は左）の座骨神経に挿入し、誘導されるべき機械的痛覚過敏および異痛を引き起こす。機械的痛覚過敏を、アナルゲシメーター（Analgesymeter）を用いて、圧力刺激増加に対する後ろ脚引っ込め閾値により測定する。機械的異痛を、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓを用いて適用された有害な機械的刺激に対する後ろ脚の引っ込め閾値により測定する。試験化合物またはビヒクル（２０％クレモフォー／水）を、外科的処置の日から開始して１日２回７日間経口投与した。ビヒクル処置動物の脚引っ込め閾値は約６０ｇであり、そして試験化合物処置動物の脚引っ込め閾値は、反復投与で８０〜９０ｇに増加していた。試験化合物投与終了の３日後に、試験化合物処置動物の脚引っ込め閾値は、ビヒクル処置動物のそれよりも上昇したままであった。
【００５４】
外科的処置の前の試験化合物での処置、および外科的処置後の試験化合物でのさらなる単回処置は、数日間続く有意な程度の痛覚過敏の阻害を有する。試験された本発明の化合物は、また、確立された機械的痛覚過敏の阻害において有効であった。確立された機械的痛覚過敏を有する動物に対する試験化合物の投与のちょうど４日後に、ビヒクル処置動物と比べて、脚引っ込め閾値の有意な増加があった。
【００５５】
したがって、「本発明の化合物」は、以下のような医薬的有用性を有する：
「本発明の化合物」は、ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαにより仲介される疾患または病的状態、たとえば炎症状態、自己免疫疾患、重症感染症、および器官または組織移植拒絶の予防および処置に、たとえば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置に、そして、たとえば骨髄移植後の、移植片対宿主病の予防に有用である。
【００５６】
「本発明の化合物」は、特に自己免疫疾患、ならびに炎症状態、特に関節炎（たとえばリウマチ様関節炎、慢性進行性関節炎（arthritis chronica progrediente）および変形性関節炎）およびリウマチ様疾患のような自己免疫成分を含む原因を有する炎症状態の処置、予防または改善に有用である。「本発明の化合物」が使用され得る特定の自己免疫疾患としては、自己免疫性血液障害（たとえば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および突発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を有するものまたは有さないもの、たとえば突発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー）が挙げられる。
【００５７】
「本発明の化合物」は、また、喘息、気管支炎、塵肺、肺気腫、および他の気道の閉塞性または炎症性疾患の処置、予防または改善に有用である。
【００５８】
「本発明の化合物」は、ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαにより仲介される不所望の急性および超急性炎症反応、たとえば急性感染症、たとえば敗血性ショック（たとえば、内毒素性ショックおよび成人呼吸窮迫症候群）、髄膜炎、肺炎；および重度のやけどの処置に；そしてカヘキシー（cachexia）あるいは感染、癌、または器官機能不全の結果として起こる病的なＴＮＦ放出に伴う消耗症候群、とりわけＡＩＤＳ関連カヘキシー、たとえばＨＩＶ感染に伴うまたはその結果起こるものの処置に有用である。
【００５９】
ＴＮＦコンバーターゼの抑制を介するＴＮＦ、とりわけＴＮＦαの放出の阻害に加えて、「本発明の化合物」は、また、マトリックスメタロプロテイナーゼ、たとえばコラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼタチナーゼのインヒビターであり、それゆえ、コラゲナーゼインヒビターまたは他のマトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターについて既知の適応症に、たとえば皮膚、骨、および結合組織のさまざまな病的状態、たとえばリウマチ様関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、骨関節炎、歯周炎、歯肉炎および角膜潰瘍の処置に；冠血管疾患、たとえばアテローム性動脈硬化症の処置、および冠動脈血管形成術に；腫瘍細胞転移および侵入ならびに腫瘍の線維症の誘導の予防に、たとえば癌の処置に；および神経変性障害、たとえばアルツハイマー病の予防に有用である。
【００６０】
ＴＮＦコンバーターゼの抑制を介するＴＨＦ、とりわけＴＮＦαの放出の抑制、およびマトリックスメタロプロテイナーゼの抑制に加えて、「本発明の化合物」は、また、神経因性疼痛および関連する痛覚過敏のインヒビターであり、そしてそれゆえ、神経因性疼痛インヒビターの既知の適応症に、たとえば神経因性疼痛および関連する痛覚過敏（三叉神経およびヘルペス性神経痛（herpetic neuralgia）、糖尿病性神経因性疼痛、片頭痛、灼熱痛および腕神経叢剥離（brachial plexus avulsion）のような求心路遮断症候群を含む）の処置に有用である。
【００６１】
上記の適応症に関して、適当な用量は、もちろん、たとえば使用される特定の本発明の化合物、処置されるべき対象、投与様式ならびに処置される病状の性質および重度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物における満足な結果が、約０.１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（経口）の１日用量で得られる。比較的大型の哺乳類、たとえばヒトにおいて、適用される１日用量は、約５〜約１０００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、１日１回、さらに適当には２〜４回／日の分割投与で経口投与される。
【００６２】
「本発明の化合物」は、任意の慣用的経路、たとえば経口的に、たとえば内用液、錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、たとえば注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与され得る。全身投与のためには、通常、経口投与形態が好適であるが、いくつかの適応症のために、「本発明の化合物」を局所的または経皮的に、たとえば皮膚クリームまたはゲルなどの調製物の形態で、あるいは目への適用のために、眼用クリーム、ゲルまたは点眼調製物の形態でも投与し得るか；あるいはたとえば喘息の処置のために、吸入により投与し得る。経口投与に適した単位用量形態は、単位用量あたり、たとえば２５〜２５０ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。
【００６３】
前記にしたがって、本発明は、また、さらなる一連の実施態様を提供する：
【００６４】
Ａ  可溶性ＴＮＦ、とりわけＴＮＦαの産生を阻害する方法、またはかかる処置を必要としている対象（すなわち哺乳類、とりわけヒト）における炎症を軽減する方法であって、当該対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法、あるいは上記の病状のいずれかを処置する方法、特に炎症性または自己免疫性疾患または病状、たとえば多発性硬化症またはリウマチ様関節炎を処置する方法、あるいは上記の病状のいずれかの１またはそれ以上の症候を緩和する方法。
【００６５】
Ｂ  神経因性疼痛および関連する痛覚過敏を阻害する方法であって、かかる処置を必要としている対象（すなわち哺乳類、とりわけヒト）において、当該対象に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法、あるいは上記の疾患または病状のいずれか、たとえば神経因性疼痛および関連する痛覚過敏、糖尿病性神経因性疼痛または片頭痛を処置する方法、あるいは上記の病状のいずれかの１またはそれ以上を緩和する方法。
【００６６】
Ｃ  Ｂ  医薬として用いるための、たとえば免疫抑制剤、抗炎症剤または神経因性疼痛緩和剤として使用するための、あるいは上で記載したような疾患または病状のいずれか、たとえば自己免疫性、炎症性または神経因性疼痛疾患または病状の予防、改善または処置において使用するための「本発明の化合物」。
【００６７】
Ｄ  Ｃ  たとえば、免疫抑制剤、抗炎症剤または神経因性疼痛緩和剤として使用するための、あるいは上で記載したような疾患または病状のいずれか、たとえば自己免疫性、炎症性または神経因性疼痛疾患または病状の予防、改善または処置において使用するための、医薬上許容される希釈剤または担体とともに本発明の化合物を含んでなる医薬組成物。
【００６８】
Ｅ  Ｄ  免疫抑制剤、抗炎症剤または神経因性疼痛緩和剤として使用するための、あるいは上で記載したような疾患または病状のいずれか、たとえば自己免疫性、炎症性または神経因性疼痛疾患または病状の予防、改善または処置において使用するための、医薬の製造における本発明の化合物の使用。
【００６９】
【表１】
2005528381.tif 000016
【００７０】
【化１４】
2005528381.tif 000017
【００７１】
中間体ＶＩＩ’の合成
【化１５】
2005528381.tif 000018
【００７２】
式ＶＩＩ’の中間体を、対応するフェニル−酢酸と適当なアリルアルコールとのカップリング、続いて適合Ｉｒｅｌａｎｄ−Ｃｌａｉｓｅｎ転位ならびに（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミンを用いるエナンチオマーの光学分割を含む一般法ＩＡにより製造した。
【００７３】
方法ＩＡを、以下の代表的実施例により説明する。
【００７４】
実施例Ｉ１
３（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−４−エン酸（Ｉ１）
工程Ａ：プロパ−２−イニルオキシメチル−ベンゼン（Ｉ１ａ）
【化１６】
2005528381.tif 000019
【００７５】
テトラブチルアンモニウムブロマイド（１９.３４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を、２７０ｍｌのトルエン中の臭化ベンジル（７１.３ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）およびプロパルギルアルコール（３５.５ｍｌ、６００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を５０℃に加熱した。次いで、５５ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下し、そして撹拌をさらに３時間継続した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、そして分液漏斗に移した。水層を除去し、そして有機層を１５０ｍｌのブラインで３回洗浄した。残った水を、トルエンを用いて反復的な共沸により除去した。淡黄色の液体を得た。収量：８１.９ｇ（９３.４％）.
ＭＳ （ＥＩ）: １４５ ［Ｍ−Ｈ］−
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.29-7.40 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.49 (t, 1H).
【００７６】
工程Ｂ：４−ベンジルオキシ−ブタ−２−イン−１−オール（Ｉ１ｂ）
【化１７】
2005528381.tif 000020
【００７７】
粗アルキンＩ１（８１.９ｇ、５６０ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌのＴＨＦに溶かし、そして−７８℃に冷却した。２.５Ｍ溶液のｎ−ヘキシルリチウム（２５０ｍｌ、６２５ｍｍｏｌ）を、温度が−７０℃を超えないように、２時間かけて滴下した。−７８℃にて撹拌を３時間継続し、次いで、固体のパラホルムアルデヒド（２０.１８ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス浴をはずし、そして反応液を室温まで一夜（約２０時間）加温した。混合物を６００ｍｌのＴＢＭＥで希釈し、そして４００ｍｌの塩化アンモニウム溶液（２０％）で希釈した。水層を２００ｍｌのＴＢＭＥでもう１回抽出し、そして合わせた有機フラクションを４００ｍｌのブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、橙色の液体を得た。収量：８７.９ｇ（８９％）.
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.25-7.40 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.24 (t, 2H).
【００７８】
工程Ｃ：トランス−４−ベンジルオキシ−ブタ−２−エン−１−オール（Ｉ１ｃ）
【化１８】
2005528381.tif 000021
【００７９】
市販のＲｅｄ−Ａｌ（トルエン中７０％）（８５.２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を 、２００ｍｌのＴＨＦに溶かした粗アルコール Ｉ１ｂ（４０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の冷却（−２℃）溶液に滴下した。反応の間、温度を５℃以下に維持した。１時間後、反応を止めると微細な懸濁液が形成され、これを３００ｍｌの氷冷２０％硫酸に滴下した。得られた懸濁液を２５０ｍｌのトルエンで希釈し、そして３０分間激しく撹拌した。次いで２層を分離し、そして水層を再びトルエンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、蒸発させ、そしてトルエンを用いる反復的な共沸により乾燥した。橙褐色の液体を得、これを減圧下（１１０℃、０.０５ｍｂａｒ）で蒸留した。収量：３２.６５ｇ（８０.７％）.
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.15-7.35 (m, 5H), 5.65-5.90 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (br. d, 2H), 3.97 (d, 2H).
【００８０】
工程Ｄ：トランス−（４−メトキシ−フェニル）−酢酸 ４−ベンジルオキシ−ブタ−２−エニルエステル（Ｉ１ｄ）
【化１９】
2005528381.tif 000022
【００８１】
ＤＭＡＰ（３.４２５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、４２５ｍｌのトルエン中のアルコール Ｉ１ｃ（１００ｇ、５６０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（９３.０５ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１５分の撹拌後、黄色の溶液が形成された。２２５ｍｌのＤＭＦ中のＤＣＣ（１１５.５５ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間滴下した。２３〜２７℃の間の温度を維持するために最終的な冷却が必要とされた。撹拌を１時間継続する。次いで、ヘプタン（２２５ｍｌ）を添加し、懸濁液を−５℃に冷却し、濾過し、そして３００ｍｌの冷ヘプタンで洗浄した。濾液を１０００ｍｌの水で２回洗浄し、塩基性酸化アルミニウム（ＡＬＯＸ、５００ｇ）を通して濾過し、蒸発させると、黄色のオイルを得た。収量：１６１.４ｇ（８８％）.
ＭＳ （ＥＩ）: ３４９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.60-7.20 (m, 9H), 5.65 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.38 (s, 2H).
【００８２】
工程Ｅ：３−ベンジルオキシメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−４−エン酸（Ｉ１ｅ）
【化２０】
2005528381.tif 000023
【００８３】
１００ｍｌのＴＨＦのヘキサメチル ジシラザン（３８.４ｍｌ、１８４.３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で０℃に冷却する。ヘキサメチル リチウム（ヘキサン中２６.６％、６３.６５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、４℃以下の室温で１５分かけて滴下した。混合物を−７８℃に冷却し、そしてトリメチル クロロシラン（２２.６５ｍｌ、１８４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、続いて、５０ｍｌのＴＨＦ中のエステル Ｉ１ｄ（５０ｇ、１５３.２ｍｍｏｌ）の溶液を（４５分かけて）滴下した。最後に、四塩化チタン（トルエン中１Ｍ、３１０μｌ、０.３１ｍｍｏｌ）を加え、そして褐色の混合物を９０分間かけて２０℃に加温した。さらに１時間撹拌を継続し、得られる混合物を４００ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨに注いだ。水層を分離し、そして有機層を別の７０ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨで抽出した。合わせた水層を３９０ｍｌの５％−ＨＣｌで酸性化し、そしてトルエン（３００ｍｌ）で抽出し、次いでこれを蒸発させると、ジアステレオマー（１３／１のｓｙｎ／ａｎｔｉ比）のラセミ混合物として標題の化合物を得た。収量：３８.３５ｇ（７６.７％）.
【００８４】
工程Ｆ：３（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタ−４−エン酸（Ｉ１）
【化２１】
2005528381.tif 000024
【００８５】
１８５０ｍｌの酢酸エチル中の粗製の酸Ｉ１ｅ（４５.１７ｇ、１３８.３ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン（１８.４ｇ、１５２.２ｍｍｏｌ）で処理した。白色の沈澱がすぐに形成され、これを加熱還流して溶かした。溶液を、４時間かけて２０℃まで冷却した。形成された結晶（２５.３５ｇ、４１％）を濾過し、真空下で乾燥し、１１２５ｍｌの酢酸エチルで再結晶すると、１５.７ｇ（２５％）の純粋なエナンチオマーの塩を得た。これを３５０ｍｌのトルエンに懸濁させ、そして１００ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、そして蒸発させると、粘性のオイルを得、これを静置すると固体となった。収量：１１.３ｇ（９９％）.
ＭＳ （ＥＩ）: ３２５ ［Ｍ−Ｈ］−
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.70-7.40 (m, 9H), 5.40 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.71 (s, 3H, overlapping with d, 1H), 3.50 (dxd, 1H), 3.37 (dxd, 1H), 3.09 (m, 1H).
【００８６】
実施例Ｉ２
２（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−３（Ｒ）−エチル−ペンタ−４−エン酸（Ｉ２）
工程Ａ：（４−クロロ−フェニル）−酢酸 ペンタ−２−エニルエステル（Ｉ２ａ）
【化２２】
2005528381.tif 000025
【００８７】
トランス−２−ペンテン−１−オール（４９.６ｍｌ；４８７,６ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−フェニル）−酢酸（８３.２ｇ；４８７.６ｍｍｏｌ）を１２００ｍｌのジクロロメタンに溶かした。ＥＤＣ（１４０.２ｇ、７３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１.９ｇ、９７.５ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。減圧下での蒸発後、残渣をジエチルエーテルに溶かし、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させると、１３６ｇの黄色のオイルを得、これをさらにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル ９：１）により精製した。収量：６８ｇ（５９％）.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)  7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.68-5.78 (m, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.0 (q, 2H), 0.92 (t, 3H).
【００８８】
工程Ｂ: ２−（４−クロロ−フェニル）−３−エチル−ペンタ−４−エン酸（Ｉ２ｂ）
【化２３】
2005528381.tif 000026
【００８９】
ヘキサメチル ジシラザン（２０.３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、そして０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、７９ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして０℃にて１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてトリメチル クロロシラン（１６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、続いて５０ｍｌのＴＨＦ中のＩ２ａ（２０ｇ、８３.８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、四塩化チタン（ジクロロメタン中１Ｍ、１.７ｍｌ、１.７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、そして反応混合物を室温まで加温し、そして１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルに溶かし、そして１Ｎ−ＮａＯＨで２回抽出した。水層を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。収量：ジアステレオマー（９／１のｓｙｎ／ａｎｔｉ比）のラセミ混合物として１７.３ｇの白色結晶（８７％）.
【００９０】
工程Ｃ：２（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−３（Ｒ）−エチル−ペンタ−４−エン酸（Ｉ２）
【化２４】
2005528381.tif 000027
【００９１】
エタノール（２５０ｍｌ）中のラセミ体Ｉ２ｂ（１７.３ｇ、７２.５ｍｍｏｌ）の温溶液を、（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン（１０.１ｍｌ、７２.５ｍｍｏｌ）で処理した。ゆっくり冷却した後、沈澱を濾取し、そしてエタノールで再結晶した。収量：５.７ｇの白色結晶。塩を２Ｎ ＨＣｌで処理し、そして遊離の酸を酢酸エチルで抽出した。収量：３.８ｇ（１７％）.
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.03 7.17 (4H, m), 5.08 (m, 1H), 4.75 (dxd, 1H), 4.65 (dxd, 1H), 3.3 (d, 1H), 2.48 (dxq, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 1H), 0.75 (t, 3H).
【００９２】
実施例Ｉ３
２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−３（Ｒ）−エチル−ペンタ−４−エン酸（Ｉ３）
工程Ａ：（４−メトキシ−フェニル）−酢酸 ペンタ−２−エニルエステル（Ｉ３ａ）
【化２５】
2005528381.tif 000028
【００９３】
エステル Ｉ３ａを、トランス−２−ペンテン−１−オール（４９.６ｍｌ；４８７,６ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（８１ｇ；４８７.６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｉ２の工程Ａで記載したように製造した。収量：５７.７ｇ（５２％）の黄色のオイル。
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.13 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.68-5.78 (m, 1H), 5.42-5.52 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.5 (s, 2H), 2.0 (q, 2H), 0.92 (t, 3H).
【００９４】
工程Ｂ：２−（４−メトキシ−フェニル）−３−エチル−ペンタ−４−エン酸（Ｉ３ｂ）
【化２６】
2005528381.tif 000029
【００９５】
酸Ｉ３ｂを、ヘキサメチル ジシラザン（２０．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、８０ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）、トリメチル クロロシラン（１６．２ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）、Ｉ３ａ（２０ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）および四塩化チタン（ジクロロメタン中１Ｍ、１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例Ｉ２の工程Ｂで記載したように製造した。収量：ジアステレオマー（９／１のｓｙｎ／ａｎｔｉ比）のラセミ混合物として１５．９ｇの白色の結晶（８０％）．
【００９６】
工程Ｃ：２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−３（Ｒ）−エチル−ペンタ−４−エン酸（Ｉ３）
【化２７】
2005528381.tif 000030
【００９７】
エタノール（３００ｍｌ）中のラセミ体Ｉ３ｂ（１５．９ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の熱溶液を、（Ｓ）−（−）−１−フェニル−エチルアミン（９．４ｍｌ、６７．４ｍｍｏｌ）で処理した。ゆっくりと冷却した後、沈澱を濾取し、そしてエタノールで再結晶した。収量：６．２ｇの白色結晶。この塩を２Ｎ−ＨＣｌで処理し、そして遊離の酸を酢酸エチルで抽出した。収量：４．１ｇ（２６％）．
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.05 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.73 (dxd, 1H), 4.68 (dxd, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27 (d, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 1H), 0.75 (t, 3H).
【００９８】
第２級アミン  ＶＩＩＩ’の合成
【化２８】
2005528381.tif 000031
【００９９】
式ＶＩＩＩ’の第２級アミンを、適当なアミンと、対応する保護されたカルボン酸との標準的カップリング、続いて保護基の開裂を含んでなる一般法ＩＢにより製造した。
【０１００】
方法ＩＢは、以下の代表的実施例により説明される。
【０１０１】
実施例Ｉ４
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  フェニルアミド（Ｉ４）
工程Ａ：２（Ｓ）−フェニルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（Ｉ４ａ）
【化２９】
2005528381.tif 000032
【０１０２】
１５００ｍｌのジクロロメタン中のピロリジン−１，２（Ｓ）−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル（５０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４５ｇ、２３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１２ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてアニリン（２１ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下した。混合物を一夜撹拌し、蒸発させ、そして酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌとの間で分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。粗製の固体をジエチルエーテルで結晶化させた。収量：１０４ｇ（定量的）．
【０１０３】
工程Ｂ：（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  フェニルアミド（Ｉ４）
【化３０】
2005528381.tif 000033
【０１０４】
アミド Ｉ４ａ（６４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｌのＴＦＡ（９５％）で０℃にて１時間処理した。混合物を蒸発させ、そして６００ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌを添加した。３０分間混合した後、溶媒を再び蒸発させた。粗生成物を、トルエンでの反復的な共沸により乾燥した。ジエチルエーテルでの結晶化により、白色の結晶を得た。収量：４７ｇ（９４％）．
【０１０５】
実施例Ｉ５
ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド  塩酸塩（Ｉ５）
工程Ａ：２（Ｓ）−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔ−ブチルエステル（Ｉ５ａ）
【化３１】
2005528381.tif 000034
【０１０６】
ポンヌサミーら（Ponnusamy et al.）(Synthesis (1986), 48-49)により記載された手順にしたがって製造されたＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸（５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＴＨＦに溶かし、そして−７５℃に冷却した。次いで、１−ヒドロキシ−ピロリジン−２，５−ジオン（２．５１ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２０ｍｌのＴＨＦ中のＤＣＣ（４．５ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）の溶液（これは、４５分間で添加された。）。混合物を３時間撹拌し、次いでメチルアミン（水中４０％、１．９ｍｌ、２１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして週末まで撹拌を継続した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチルに溶かし、そして０．１Ｎ−ＨＣｌ、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽出した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥および蒸発後、粘り気のあるオイルを得た。収量：４．７１ｇ（８９％）．
【０１０７】
工程Ｂ：ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド  塩酸塩（Ｉ５）
【化３２】
2005528381.tif 000035
【０１０８】
粗製アミド  Ｉ５ａ（４．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジオキサンに溶かし、そして氷浴で冷却した。次いで、ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ−溶液（９．７ｍｌ、３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一夜撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させると、白色の固体を得た。収量：３．３ｇ（９７％）．
ＭＳ  （ＥＩ）：１４２  ［Ｍ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.3 (broad s, 1H), 8.65 (broad s, 1H), 8.55 (broad s, 1H), 3.7 (broad s, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.64 (d, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.35-1.8 (m, 5H).
【０１０９】
実施例Ｉ６
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド  塩酸塩（Ｉ６）
【化３３】
2005528381.tif 000036
【０１１０】
化合物Ｉ６を、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミンとピロリジン−１，２（Ｓ）−ジカルボン酸  １−ｔ−ブチルエステル（実施例Ｉ４の工程Ａと同様に）とのＥＤＣ／ＨＯＢＴ−カップリング、続いてジオキサン中でのＨＣｌ−開裂（実施例Ｉ５の工程Ｂ）により製造した。粗製の塩を、そのまま使用した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：２０７  ［Ｍ＋Ｃｌ］−、（ＥＳＩ）：１７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例Ｉ７
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド  塩酸塩（Ｉ７）
【化３４】
2005528381.tif 000037
【０１１２】
化合物Ｉ７を、２−メトキシ−エチルアミンおよびＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸から出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。粗製の塩を、そのまま使用した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：１８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
実施例Ｉ８
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（３−イソプロポキシ−プロピル）−アミド  塩酸塩（Ｉ８）
【化３５】
2005528381.tif 000038
【０１１４】
化合物Ｉ８を、３−イソプロポキシ−プロピルアミンおよびＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸から出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。粗製の塩を、そのまま使用した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：２２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
実施例Ｉ９
（（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド  塩酸塩（Ｉ９）
【化３６】
2005528381.tif 000039
【０１１６】
化合物Ｉ９を、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミンおよびＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸から出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：２２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋、
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.3 (br d, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.2 - 1.85 (m, 14H)．
【０１１７】
実施例Ｉ１０
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド  塩酸塩（Ｉ１０）
【化３７】
2005528381.tif 000040
【０１１８】
化合物Ｉ１０を、ＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸およびプロピルアミンから出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.43 (broad s, 1H), 8.67 (broad s, 1H), 8.55 (broad s, 1H), 3.86 (m, 1H),  3.67 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.35 - 1.85 (m, 5H), 1.1 (d, 3H), 1.07 (d, 3H)．
【０１１９】
実施例Ｉ１１
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  シクロプロピルアミド  塩酸塩（Ｉ１１）
【化３８】
2005528381.tif 000041
【０１２０】
化合物Ｉ１１を、ＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸およびシクロプロピルアミンから出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.4-9.6 (broad s, 2H), 8.79 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.3 - 1.8 (m, 5H), 0.66 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)．
【０１２１】
実施例Ｉ１２
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミド  塩酸塩（Ｉ１２）
【化３９】
2005528381.tif 000042
【０１２２】
化合物Ｉ１２を、ＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸およびベンジルアミンから出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.47 (broad d, 1H), 9.22 (broad t, 1H), 8.73 (broad q, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H),  4.34 (d, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1-1.85 (m, 5H)．
【０１２３】
実施例Ｉ１３
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸  フェニルアミド  塩酸塩（Ｉ１３）
【化４０】
2005528381.tif 000043
【０１２４】
化合物Ｉ１３を、ＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸およびアニリンから出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.97 (broad s, 1H), 9.5 (broad d, 1H), 8.83 (broad q, 1H), 7.68 (m, 2H),  7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.28 (m, 1H). 1.45-1.9 (m, 5H)．
【０１２５】
実施例Ｉ１４
（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド  塩酸塩（Ｉ１４）
【化４１】
2005528381.tif 000044
【０１２６】
化合物Ｉ１４を、ＢＯＣ−保護  Ｌ−ピペコリン酸および（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミンから出発して、実施例Ｉ６と同様に製造した。粗製の塩を、そのまま使用した。
【０１２７】
実施例Ｉ１５
（Ｓ）−３−イソブチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸．ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（Ｉ１５）
【化４２】
2005528381.tif 000045
【０１２８】
化合物Ｉ１５を、イソブチルアミンおよび（Ｓ）−ピペラジン−１，２，４−ｔｒｉカルボン酸  １−ベンジルエステル  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Letters 1989, 30, 5193に記載された手順にしたがって製造された）から出発して、メタノール中でＰｄ／Ｃ（１０％）を用い不均一系触媒的水素化により、実施例Ｉ４の工程Ａと同様に製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.83 (broad s, 1H), 2.7-4.2 (very broad multiplets, 9H), 1.7 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.82 (d, 3H)．
【０１２９】
ヒドロキサム酸  Ｉ’’’の合成
【化４３】
2005528381.tif 000046
【０１３０】
式Ｉ’’’のヒドロキサム酸を、中間体ＶＩＩ’と、対応するアミン  ＶＩＩＩ’またはそれらの適当な保護形態とのカップリングを含んでなる一般法Ａ、続いてビニルオレフィンのオゾン分解、Ｏ−（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミンとのカップリングおよび必要ならば脱保護により製造される。
【０１３１】
方法Ａは、以下の代表的実施例１により説明される。
【０１３２】
実施例１
３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｓ）−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド（１）
工程Ａ：２（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−３（Ｓ）−エチル−１−モルホリン−４−イル−ペンタ−４−エン−１−オン（１ａ）
【化４４】
2005528381.tif 000047
【０１３３】
モルホリン（０．１０７ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）および中間体Ｉ２（２３９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶かし、そして氷浴で冷却した。ＨＯＢＴ（１８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０９ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。氷浴をはずし、そして撹拌を一夜継続した。混合物を蒸発させ、再びジエチルエーテルに溶かし、そして２Ｎ−ＨＣｌで（２回）、５％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、淡黄色のオイルを得た。収量（粗製）：３２０ｍｇ（９３％）．
ＭＳ  （ＥＳＩ）：３０８．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.05-7.2 (m, 4H), 5.12-5.24 (m, 1H), 4.6-4.77 (m, 2H), 3.1-3.65 (m, 9H), 2.69 (qxd, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.8 (t, 3H)．
【０１３４】
工程Ｂ：３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｓ）−エチル−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−酪酸（１ｂ）
【化４５】
2005528381.tif 000048
【０１３５】
粗製のオレフィン  １ａ（３１５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのメタノールに溶かし、そして−７５℃に冷却した。一定の流速（５０  ｌ／ｈ）のオゾンを、−７０℃付近の温度で導入した。約１０分後、すべての出発物質が消費され、青色が現れた。次いで、この溶液を窒素でパージし、そしてジメチルスルフィド（０．３７５ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴をはずし、そして撹拌を２時間継続した。溶媒を蒸発させ、そして粗製のオイルを７ｍｌのｔ−ブタノールに再び溶かした。２ｍｌの中のリン酸二水素ナトリウム一水和物（４２３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて２ｍｌの水中の２−メチル−２−ブテン（０．５４ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１８５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は黄色になり、そして発熱性の反応が観察される（氷浴での最終的な冷却が、大規模反応には必要とされ得る。）。１時間後、反応を停止させ、そして無色の溶液を、２ｍｌの水中の亜硫酸ナトリウム（１２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、溶媒の大部分を蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ−ＨＣｌの間で分離した。有機層を分離し、そして１Ｎ−ＮａＯＨで２回抽出した。水層を合わせ、冷濃ＨＣｌで酸性化し、そしてジエチルエーテルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後、白色の泡状物質を得た。収量（粗製）：３１８ｍｇ（９５％）．
ＭＳ  （ＥＳＩ）：３２６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.1-7.3 (m, 4H), 4.82 (d, 1H), 3.2-3.7 (m, 8H), 3.07 (dxdxd, 1H), 1.6 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)．
【０１３６】
工程Ｃ：３（Ｓ）−（４−クロロ−フェニル）−２（Ｓ）−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド（１）
【化４６】
2005528381.tif 000049
【０１３７】
粗製の酸  １ｂ（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かした。ＨＯＰＯ（１１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＭＥＩ（０．１５９ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＭＳＯＮＨ２（０．２３３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらにＴＭＳＯＮＨ２（０．２３３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を一夜継続した。反応混合物を濾過し（ＨＯＰＯをほとんど含む固体）、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、そして２Ｎ−ＨＣｌおよびブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。粗製の固体（２３７ｍｇ、７３％）を分取的ＨＰＬＣ（メタノール／水＝１／１）により精製した。収量：１００ｍｇ（３１％）．
ＭＳ  （ＥＳＩ）：３４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.32 (s, 4H), 4.12 (d, 1H), 3.15-3.75 (m, 8H), 2.77 (txd, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)．
【０１３８】
実施例２
２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−ブチルアミド（２）
【化４７】
2005528381.tif 000050
【０１３９】
化合物２を、１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジンおよび中間体Ｉ１から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：５３６．２  ［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.3 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.15-7.37 (m, 9H), 6.87 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.45 (AB system, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.66 (m, 5H), 3.26 (m, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.68 (m, 1H)．
【０１４０】
実施例３
２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（３）
【化４８】
2005528381.tif 000051
【０１４１】
化合物３を、ピペリジンおよび中間体Ｉ１から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：４２７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、４４９．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.45 (AB system, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.3-3.65 (m, 6H), 3.23 (m, 1H), 0.85-1.55 (m, 6H)．
【０１４２】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−ヒドロキシメチル−３（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチルアミド（４）
【化４９】
2005528381.tif 000052
【０１４３】
２０ｍｌのメタノール中のヒドロキサム酸  ３（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、硫酸バリウム担持７０ｍｇのパラジウムを用いて、常圧下で約５時間水素化した。触媒の濾過後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取的ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体を得た。収量：１３３ｍｇ  （６２％）．
ＭＳ  （ＥＳＩ）：３３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋、３５９．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.2 (broad s, 1H), 8.48 (broad s, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.65 (broad s, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.3-3.6 (m, 6H), 2.97 (m, 1H), 0.9-1.7 (m, 6H)．
【０１４４】
実施例５
（Ｓ）−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−３−イソブチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸．ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（５）
【化５０】
2005528381.tif 000053
【０１４５】
化合物５を、アミン  Ｉ１５およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：５３７．０  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：５６１．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋、５７７．０  ［Ｍ＋Ｋ］＋、４６１．０  ［Ｍ−ＢＯＣ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ３：２） δ (ppm) 10.25 (broad s, 1H), 8.56 and 8.53 (broad s, 1H), 8.27 and 7.66 (broad s, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 4.73. and 4.53 (broad d, 1H), 2.4-4.25 (overlapping broad multiplets, 10H), 1.2-1.85 (overlapping broad multiplets, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.7-1.0 (overlapping multiplets, 9H)．
【０１４６】
実施例６
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペラジン−２−カルボン酸  イソブチル−アミド  トリフルオロ−アセテート（６）
【化５１】
2005528381.tif 000054
【０１４７】
２．５ｍｌのジクロロメタン中の５（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却した。次いで、これをＴＦＡ（２９μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温にて一夜撹拌した。５ｍｌのトルエンの添加後、混合物を蒸発させると、粗製のＴＦＡ−塩を得た。収量：１８ｍｇ  （８８％）．
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４３７．０  ［Ｍ−Ｈ］−、５５１．０  ［Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４３９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋、４０６．０  ［Ｍ−ＮＨ−ＯＨ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ３：１） δ (ppm) 10.3 and 10.28 (broad s, 1H), 9.24 and 9.0 and 8.57 and 8.23 (very broad singlets, together 3H), 8.41 and 〜7.3 overlapping with aromatic signals (broad t, 1H), 7.15-7.45 (m, 4H), 5.11 and 4.92 (broad d, 1H), 4.4 and 4.37 (broad d, 1H), 4.23 and 4.01 (d, 1H), 2.6-3.3 (overlapping multiplets, 8H), 1.5 (m, 2H), 0.55-1.25 (overlapping multiplets, 9H)．
【０１４８】
実施例７
１−［４−ベンジルオキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド（７）
【化５２】
2005528381.tif 000055
【０１４９】
化合物７を、ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド  塩酸塩、Ｉ５、および中間体Ｉ１から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：４８４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、５０６．２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ２：３） δ (ppm) 10.3 and 10.26 (s, 1H), 8.56 and 8.53 (s, 1H), 7.83 and 7.13 (broad q, 1H), 7.25-7.6 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.93 and 4.6 (m, 1H), 4.36-4.56 (m, 2H), 4.32 and 3.96 (m, 1H), 4.1 and 3.79 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.96-3.68 (m, 4H), 2.62 and 2.47 (d, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.65-1.65 (m, 5H)．
【０１５０】
実施例８
１−［４−ヒドロキシ−３（Ｒ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド（８）
【化５３】
2005528381.tif 000056
【０１５１】
２０ｍｌのメタノール中のヒドロキサム酸  ７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、常圧下で、５０ｍｇの硫酸バリウム担持パラジウムを用いて約５時間水素化した。触媒の濾過後、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を分取的ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体を得た。収量：５３ｍｇ  （６５％）．
ＭＳ  （ＥＳＩ）：３９４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋、４１６．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ３：２） δ (ppm) 10.18 and 10.16 (s, 1H), 8.46 and 8.44 (s, 1H), 7.4 and 7.13 (broad q, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.97 and 4.74 (m, 1H), 4.66 (broad s, 1H), 4.33 and 3.99 (m, 1H), 4.09 and 3.84 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 2.9-3.15 and 2.55-2.7 (m, 2H), 2.67 and 2.48 (d, 3H), 1.98 (m, 1H), 0.75-1.65 (m, 5H)．
【０１５２】
実施例９
１−［３（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド（９）
【化５４】
2005528381.tif 000057
【０１５３】
化合物９を、ピペリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  メチルアミド  塩酸塩、アミン  Ｉ５、および中間体Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：３９０．１  ［Ｍ−Ｈ］−、４２５．８  ［Ｍ−Ｃｌ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.23 and 10.18 (s, 1H), 7.91 and 7.15 (broad q, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.98 and 4.62 (m, 1H), 4.33 and 4.03 (m, 1H), 4.07 and 3.77 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.6-3.2 (m, 2H), 2.66 and 2.47 (d, 3H), 2.01 and 1.91 (d, 1H), 1.1-1.7 (m, 8H), 0.7-0.90 (m, 3H)．
【０１５４】
実施例１０
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸  シクロプロピルアミド（１０）
【化５５】
2005528381.tif 000058
【０１５５】
化合物１０を、アミン  Ｉ１１およびスクシネート  Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４１６．１  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４４０．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.23 and 10.2 (s, 1H), 8.53 and 8.47 (s, 1H), 8.07 and 7.08 (broad d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 4.93 and 4.6 (m, 1H), 3.9-4.4 (overlapping multiplets, 3H), 3.74 and 3.72 (s, 3H), 2.65-3.15 (overlapping multiplets, 2H), 1.98 and 1.88 (broad d, 1H), 0.1-1.7 (overlapping multiplets, 14H)．
【０１５６】
実施例１１
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド（１１）
【化５６】
2005528381.tif 000059
【０１５７】
化合物１１を、アミン  Ｉ７およびスクシネート  Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：３９０．１  ［Ｍ−Ｈ］−、４２５．８  ［Ｍ−Ｃｌ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.23 and 10.18 (s, 1H), 7.91 and 7.15 (broad q, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.98 and 4.62 (m, 1H), 4.33 and 4.03 (m, 1H), 4.07 and 3.77 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.6-3.2 (m, 2H), 2.66 and 2.47 (d, 3H), 2.01 and 1.91 (d, 1H), 1.1-1.7 (m, 8H), 0.7-0.90 (m, 3H)．
【０１５８】
実施例１２
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（１２）
【化５７】
2005528381.tif 000060
【０１５９】
化合物１２を、アミン  Ｉ９およびスクシネート  Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：３９０．１  ［Ｍ−Ｈ］−、４２５．８  ［Ｍ−Ｃｌ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.23 and 10.18 (s, 1H), 7.91 and 7.15 (broad q, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.98 and 4.62 (m, 1H), 4.33 and 4.03 (m, 1H), 4.07 and 3.77 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.6-3.2 (m, 2H), 2.66 and 2.47 (d, 3H), 2.01 and 1.91 (d, 1H), 1.1-1.7 (m, 8H), 0.7-0.90 (m, 3H)．
【０１６０】
実施例１３
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミド（１３）
【化５８】
2005528381.tif 000061
【０１６１】
化合物１３を、アミン  Ｉ１２およびスクシネート  Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４６６．１  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４９０．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.22 and 10.19 (s, 1H), 8.52 and 8.48 (s, 1H), 8.59 and 7.7 (broad t, 1H), 6.7-7.4 (overlapping multiplets, 9H), 5.06 and 4.76 (m, 1H), 3.7-4.4 (overlapping multiplets, 4H), 3.73 and 3.70 (s, 3H), 3.05 and 2.92 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.08 and 1.97 (broad d, 1H), 1.2-1.7 (m, 6H), 0.95 (broad m, 1H), 0.82 and 0.76 (t, 3H)．
【０１６２】
実施例１４
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（１４）
【化５９】
2005528381.tif 000062
【０１６３】
化合物１４を、アミン  Ｉ１４およびスクシネート  Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４７０．０  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４９４．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ２：１） δ (ppm) 10.21 (broad s, 1H), 10.06 and 9.73 (s, 1H), 8.51 and 8.47 (broad s, 1H), 6.7-7.7 (overlapping multiplets, 8H), 5.08 and 4.88 (m, 1H), 4.35 and 4.07 (broad d, 1H), 4.127 and 3.84 (d, 1H), 3.74 and 3.71 (s, 3H), 2.0-3.6 (overlapping multiplets, 3H), 0.95-1.75 (overlapping multiplets, 7H), 0.7-0.95 (overlapping multiplets, 3H)．
【０１６４】
実施例１５
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸  イソプロピルアミド（１５）
【化６０】
2005528381.tif 000063
【０１６５】
化合物１５を、アミン  Ｉ１０およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４２２．０  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４４６．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ３：２） δ (ppm) 10.28 and 10.25 (s, 1H), 8.55 and 8.50 (s, 1H), 7.84 and 6.77 (d, 1H), 7.25-7.5 (m, 4H), 4.95 and 4.65 (broad d, 1H), 4.3 and 4.08 (broad d, 1H), 4.17 and 3.89 (d, 1H), 3.92 and 3.72 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.05 and 1.93 (broad d, 1H), 1.2-1.7 (overlapping multiplets, 7H), 0.7-1.2 (overlapping multiplets, 9H)．
【０１６６】
実施例１６
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸  シクロプロピルアミド（１６）
【化６１】
2005528381.tif 000064
【０１６７】
化合物１６を、アミン  Ｉ１１およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４２０．１  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４４．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.25 (broad s, 1H), 8.55 and 8.51 (broad s, 1H), 8.09 and 7.48 (broad d, 1H), 7.3 (m, 4H), 4.91 and 4.6 (broad s, 1H), 4.28 and 4.03 (broad d, 1H), 4.15 and 3.84 (d, 1H), 3.08 and 2.94 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.97 and 1.89 (broad d, 1H), 0.15-1.75 (overlapping multiplets, 15H)．
【０１６８】
実施例１７
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（３−イソプロポキシ−プロピル）−アミド（１７）
【化６２】
2005528381.tif 000065
【０１６９】
化合物１７を、アミン  Ｉ８およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：３９０．１  ［Ｍ−Ｈ］−、４２５．８  ［Ｍ−Ｃｌ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.23 and 10.18 (s, 1H), 7.91 and 7.15 (broad q, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.98 and 4.62 (m, 1H), 4.33 and 4.03 (m, 1H), 4.07 and 3.77 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.6-3.2 (m, 2H), 2.66 and 2.47 (d, 3H), 2.01 and 1.91 (d, 1H), 1.1-1.7 (m, 8H), 0.7-0.90 (m, 3H)．
【０１７０】
実施例１８
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド（１８）
【化６３】
2005528381.tif 000066
【０１７１】
化合物１８を、アミン  Ｉ９およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：３９０．１  ［Ｍ−Ｈ］−、４２５．８  ［Ｍ−Ｃｌ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  １：１） δ (ppm) 10.23 and 10.18 (s, 1H), 7.91 and 7.15 (broad q, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 4.98 and 4.62 (m, 1H), 4.33 and 4.03 (m, 1H), 4.07 and 3.77 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.6-3.2 (m, 2H), 2.66 and 2.47 (d, 3H), 2.01 and 1.91 (d, 1H), 1.1-1.7 (m, 8H), 0.7-0.90 (m, 3H)．
【０１７２】
実施例１９
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸  ベンジルアミド（１９）
【化６４】
2005528381.tif 000067
【０１７３】
化合物１９を、アミン  Ｉ１２およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４７０．０  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４９４．０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ５５：４５） δ (ppm) 10.25 (broad s, 1H), 8.55 and 8.52 (broad s, 1H),  8.6 and 7.95 (broad t, 1H), 7.05-7.65 (m, 9H), 5.04 and 4.78 (broad d, 1H), 3.88-4.42 (overlapping multiplets, 4H), 3.08 and 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.07 and 1.98 (broad d, 1H), 1.2-1.7 (m, 6H), 0.97 (m, 1H), 0.72 and 0.67 (t, 3H)．
【０１７４】
実施例２０
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピペリジン−２−カルボン酸  フェニルアミド（２０）
【化６５】
2005528381.tif 000068
【０１７５】
化合物２０を、アミン  Ｉ１３およびスクシネート  Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４４６．０  ［Ｍ−Ｈ］−
ＭＳ  （ｐｏｓ．  ＥＳＩ）：４８０．  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ２：１） δ (ppm) 10.25 (broad s, 1H), 10.05 and 9.7 (broad s, 1H), 8.5 (broad s, 1H), 6.95-7.7 (m, 9H), 5.08 and 4.9 (broad d, 1H), 4.34 and 4.07 (broad d, 1H), 4.17 and 3.93 (d, 1H), 3.23 and 3.09 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 0.90-2.15 (overlapping multiplets, 8H), 0.82 and 0.74 (t, 3H)．
【０１７６】
実施例２１
１−［３（Ｓ）−ヒドロキシカルバモイル−２（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−ペンタノイル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸  フェニルアミド（２１）
【化６６】
2005528381.tif 000069
【０１７７】
化合物２１を、アミン  Ｉ４およびスクシネート  Ｉ３から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４３８．０  ［Ｍ−Ｈ］−、４７４．０  ［Ｍ−Ｃｌ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ２：１） δ (ppm) 10.3 and 10.22 (s, 1H), 10.15 and 9.86 (s, 1H), 8.5 and 8.42 (s, 1H), 6.7-7.7 (m, 9H), 4.47 (m, 1H), 3.85 and 3.5 (d, 1H), 3.68-3.78 and 3.57 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.46 and 3.28 (m, 1H), 2.56-2.75 (m, 1H), 1.2-2.65 (m, 6H), 0.81 and 0.74 (t, 3H)．
【０１７８】
実施例２２
（Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシカルバモイル−ペンタノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（２２）
【化６７】
2005528381.tif 000070
【０１７９】
化合物２２を、アミン  Ｉ６および中間体Ｉ２から出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃと同様に製造した。
ＭＳ  （ｎｅｇ．  ＥＳＩ）：４４２．２  ［Ｍ−Ｈ］−
1H-NMR (DMSO-d6): ２０℃で２つの回転体（比  ２：１） δ (ppm) 10.34 and 10.26 (s, 1H), 10.2 and 9.9 (s, 1H), 8.55 and 8.45 (s, 1H), 6.95-7.7 (m, 9H), 4.46 (m, 1H), 3.93 and 3.56 (d, 1H), 3.74 and 3.59 (m, 1H), 3.44 and 3.28 (m, 1H), 2.58-2.77 (m, 1H), 1.2-2.45 (m, 6H), 0.82 and 0.75 (t, 3H)．
【０１８０】
以下の表は、一般式Ｉａ
【化６８】
2005528381.tif 000071
を有する上記の実施例を表す。
【０１８１】
【表２】
2005528381.tif 000072
【国際調査報告】
2005528381.tif 000079
2005528381.tif 000080
2005528381.tif 000081
2005528381.tif 000082