(57)【要約】本発明は、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の治療および／または予防のための式（Ｉ）、    【化１】2005538188.tif 000154（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは、明細書に記載したとおりである。）のアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体に関する。
2005538188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2005538188.tif 000142
（式中、
Ａは５〜８員環の複素環または炭素環基であり、前記炭素環基はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していても良く、
ＸはＳ、ＯまたはＮＨであり、
Ｙ1およびＹ2は独立してＳ、Ｏまたは−ＮＨであり、
ＺはＳまたはＯであり、
Ｒ1はＨ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートであり、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択され、
ｎは０、１または２である。）に従った化合物、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体の使用であるが、ただし
【化２】
2005538188.tif 000143
（式中、Ｒ1は低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ2はＨまたはハロゲンである。）の化合物を除くものの自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および／または治療のための医薬品調製のための使用。
【請求項２】
前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症／炎症を含む群の中から選択される、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性容態を含む群において選択される、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
前記疾患が、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮を含む群において選択される、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血−再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、膵炎、多臓器不全、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般の肺気道炎症における内皮および上皮傷害を含む群の中から選択される、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
Ｙ1およびＹ2がどちらも酸素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
ｎが１または２で、Ｒ1およびＲ2がどちらもＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
ＸがＳであり、Ｙ1およびＹ2がどちらもＯであり、Ｒ1およびＲ2が上で定義されたとおりであり、ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体が、
式（Ｉａ）、
【化３】
2005538188.tif 000144
（式中、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、およびｎは上で定義されたとおりであり、
ＶおよびＷはそれぞれ互いに独立してＯ、Ｓまたは−ＮＲ3（式中、Ｒ3はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。）であり、
ＧはＣ1〜Ｃ5アルキレンまたはＣ1〜Ｃ5アルケニレン基であり、
ｏおよびｍはそれぞれ互いに独立して０または１であり、
ｑは０〜４の整数である。）を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体が、
式（Ｉｂ）、
【化４】
2005538188.tif 000145
（式中、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｖ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｏ、ｑは上で定義されたとおりであり、ｐは１〜４の整数である。）を有する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体が、
式（Ｉｃ）、
【化５】
2005538188.tif 000146
（式中、ＷならびにＲ1およびＹ1は上で定義されたとおりである。）を有する、請求項９または１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体が、
式（Ｉｄ）、
【化６】
2005538188.tif 000147
（Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、およびｎは上で定義されたとおりであり、ｏは０または１であり、
ｐは１〜４の整数であり、ｑは０〜４の整数である。）を有する、請求項９または１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
ＺがＯであり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが１または２であり、ｑが１であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ上で定義されたとおりである、請求項９、１０または１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ｍが１であり、ｎが０であり、ｐが１または２であり、ｑが０であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ上で定義されたとおりである、請求項９、１０または１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ｍが０であり、ｎが１であり、ｐが１または２であり、ｑが０であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ請求項１で定義されたとおりである、請求項９、１０または１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ1がハロゲンまたは水素である、請求項９、１０または１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
ＰＩ３キナーゼ活性の調整、特に阻害のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼγである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
式（ＩＩ−ａ）、
【化７】
2005538188.tif 000148
（式中、
Ａはジオキソール、ジオキシン、ジヒドロフラン、（ジヒドロ）フラニル、（ジヒドロ）オキサジニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル（ジヒドロ）ナプタレニル、ピリミジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから成る群より選択され、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。）に従った、チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
【請求項２０】
式（ＩＩ）、
【化８】
2005538188.tif 000149
（式中、Ｚ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2は上で定義されたとおりであり、ｎは０または１である。）に従ったチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、そのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体。
【請求項２１】
Ｙ1がＯである、請求項２０に従ったチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
【請求項２２】
Ｒ1がＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリールまたはＣ2〜Ｃ6−アルキニルアリールから成る群において選択される、請求項２０または２１のいずれか１項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
【請求項２３】
式（ＩＩＩ）、
【化９】
2005538188.tif 000150
（式中、Ｒ1およびＲ2は上で定義されたとおりである。）に従ったチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーとしてのその光学活性形態、そのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体。
【請求項２４】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）
【化１０】
2005538188.tif 000151
（式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アシル、アルコキシカボニルから成る群より選択され、Ｒ2は上で定義されたとおりである。）のいずれか１つに従ったチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
【請求項２５】
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−アミノキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−モルフォリン−４−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシレート
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート
５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロプ−２−イニ−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボキシレート
５−（｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３−フリルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）プロリナート
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｄ−プロリナート
（５−（｛３−［（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル１−（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｌ−プロリナート
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロブチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−アゼパン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロヘプチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロペンチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾール−イジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チア−ゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
から成る群より選択される、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
【請求項２６】
医薬品として使用するための請求項１９〜２５のいずれか１項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体。
【請求項２７】
請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１つのチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体を含有する、医薬品組成物およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤。
【請求項２８】
請求項１９〜２５のいずれか１項に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の予防および／または治療のための医薬品調製のための使用。
【請求項２９】
前記疾患が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症／炎症を含む群において選択される、請求項２８に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
【請求項３０】
前記疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性容態を含む群において選択される、請求項２８に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
【請求項３１】
前記疾患が、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮を含む群において選択される、請求項２８に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
【請求項３２】
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血−再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、移植、移植片拒絶、膵炎、多臓器不全、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害を含む群において選択される、請求項２８に記載のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用。
【請求項３３】
ＰＩ３キナーゼ活性の調整、特に阻害のための請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼ−γである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
【化１１】
2005538188.tif 000152
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｚ、およびｎは上で定義されたとおりである。）のステップを含む、請求項２０に記載の式（Ｉ）のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体を調製する方法。
【請求項３６】
【化１２】
2005538188.tif 000153
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＹ1は上で定義されたとおりである。）のステップを含む、請求項２３に記載の式（ＩＩＩ）のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植片拒絶または肺外傷の治療および／または予防のための使用に関する。具体的には本発明は、ホスホ−イノシチド−３’ＯＨキナーゼファミリー、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγの調整、とりわけ活性または機能の阻害のための置換アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞原形質膜は、種々のシグナル伝達系に加わることができる二次メッセンジャーの大きな貯蔵所と見なすことができる。リン脂質シグナル経路におけるエフェクター酵素の機能および制御について言えば、膜リン脂質プール（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えばＰＩ３Ｋγ））から二次メッセンジャーを生成するこれらの酵素は、二重特異性キナーゼ酵素であり、これはそれらが、分子内調節機構として、脂質キナーゼ活性（ホスホ−イノシチドのリン酸化）、ならびに自己リン酸化をはじめとするその他のタンパク質基質のリン酸化能力を示す、タンパク質キナーゼ活性の双方を示すことを意味する。これらのリン脂質シグナル伝達の酵素は、以下のスキーム１で示すような成長因子、分裂促進因子、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウィルス、および神経伝達物質などの種々の細胞外シグナルに応答して、そしてまた例えば小型ＧＴＰ加水分解酵素、キナーゼまたはホスファターゼなどのその他のシグナル伝達分子による細胞内交差制御（元のシグナルがいくつかの平行経路を活性化し、第２のステップで細胞内シグナル伝達イベントによってシグナルをＰＩ３Ｋに伝達できるクロストーク）によっても活性化される。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル経路は、原形質膜に一体化されたＧ−タンパク質結合膜貫通受容体へのシグナル伝達分子の結合（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種性受容体（例えば受容体チロシンキナーゼ）によるトランス活性化）に始まる。ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩＰ（４，５）２をＰＩＰ（３，４，５）３に転換し、それは次に５’−特異的ホスホ−イノシチドホスファターゼによりホスホイノシチドの別の３’リン酸化形態にさらに転換されることができ、このようにしてＰＩ３Ｋ酵素活性は、直接的または間接的に細胞内シグナル伝達において二次メッセンジャーとして機能する２個の３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（ヴァンヘーゼブルック（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）Ｂら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．２２（７）２６７〜７２ページ（１９９７）；レスリー（Ｌｅｓｌｉｅ）Ｎ．Ｒら（２００１）、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．１０１（８）２３６５〜８０ページ（２００１）；カツソ（Ｋａｔｓｏ）Ｒ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．１７  ６１５〜７５ページ（２００１）、およびトーカー（Ｔｏｋｅｒ）ａ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）７６１〜７９ページ（２００２））。それらの触媒的サブユニット、対応する調節サブユニットによるそれらの制御、発現パターン、およびシグナル伝達特異的機能（ｐ１１０α、β、δ、およびγ）によって分類される複数のＰＩ３Ｋイソ型が、この酵素反応をする（ヴァンヘーゼブルック（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）Ｂ．、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２５（１）２３９〜５４ページ（１９９９）、およびカツソ（Ｋａｔｓｏ）Ｒ．ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．１７、６１５〜７５ページ（２００１））。
【０００３】
進化的に保存されたイソ型ｐ１１０αおよびβは遍在性に発現される一方、出δおよびγは、より具体的には造血性細胞系、平滑筋細胞、筋細胞、および内皮細胞内で発現される（ヴァンヘーゼブルック（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）Ｂら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．２２（７）２６７〜７２ページ（１９９７））。それらの発現は、細胞タイプ、組織タイプ、および刺激ならびに疾患の状況次第で、誘導性にも調節されるかもしれない。今日までに８個の哺乳類ＰＩ３Ｋが同定され、配列相同性、構造、結合相手、活性化モード、および生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）基質優先度に基づき、３つの主要クラス（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分けられている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートをそれぞれ生じることができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化できる（ヴァンヘーゼブルック（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）  Ｂら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．、２２（７）２６７〜７２ページ（１９９７）、ヴァンヘーゼブルック（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）Ｂ．、Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、２５（１）２３９〜５４ページ（１９９９）、およびレスリー（Ｌｅｓｌｉｅ）Ｎ．Ｒら（２００１）、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．、１０１（８）２３６５〜８０ページ（２００１））。Ｇ−タンパク質と結合した受容体は、ＧβγおよびＲａｓなどの小型ＧＴＰ加水分解酵素を通じてホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化を仲介し、その結果、共に細胞を動かす推進力を提供する、細胞極性と細胞骨格の動的機構を確立し協調させる上で、ＰＩ３Ｋシグナル伝達が中心的役割を果たす。
【化１】
2005538188.tif 000003
【０００４】
上のスキーム１で示すように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の第３の炭素において、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のリン酸化に関与する。ＰｔｄＩｎｓの３，４，５−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ3）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ2、およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐへのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、付着、細胞運動性、細胞遊走、化学走性、浸潤、細胞骨格再配置、細胞形状変化、小胞輸送、および代謝経路に不可欠なものをはじめとする、種々のシグナル伝達系のための二次メッセンジャーとして働く（カツソ（Ｋａｔｓｏ）ら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．１７、６１５〜７５ページ（２００１）；およびステイン（Ｓｔｅｉｎ）Ｒ．Ｃ、Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  Ｔｏｄａｙ６（９）３４７〜５７ページ（２０００））。化学誘引物質の濃度勾配に向けた細胞の定方向運動である化学走性はケモカインとも称され、炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤／転移、および創傷治癒などの多くの重要な疾患に関与する（ワイマン（Ｗｙｍａｎ）ＮＰら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ、２１（６）２６０〜４ページ（２０００）；ヒルシュ（Ｈｉｒｓｃｈ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８７（５４５５）１０４９〜５３（２０００）；ヒルシュ（Ｈｉｒｓｃｈ）ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ  １５（１１）２０１９〜２１ページ（２００１）；およびジェラード（Ｇｅｒａｒｄ）Ｃ．ら、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）１０８〜１５ページ（２００１））。
【０００５】
遺伝学的アプローチおよび薬理学的ツールを使用した最近の進歩からは、リン酸化シグナル伝達生成物を生じさせる化学遊走物質活性化Ｇ−タンパク質結合受容体ＰＩ３−キナーゼに応答して化学走性を仲介する、シグナル伝達および分子経路に対する洞察が提供されるが、これらは元々はウィルス腫瘍性タンパク質および成長因子受容体チロシンキナーゼに関与する活性として同定され、それはホスファチジルイノシトール（ＰＩ）とそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルでリン酸化する（パナヨトウ（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ）ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２、３５８〜６０ページ（１９９２））。しかしさらに最近の生化学的研究からは、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えばクラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）が二重特異性キナーゼ酵素であることが明らかになり、これはそれらが脂質キナーゼ活性（ホスホ−イノシチドのリン酸化）ならびにタンパク質キナーゼ活性の双方を有して、分子内調節機構としての自己リン酸化をはじめとする、その他のタンパク質基質のリン酸化能力を示すことを意味する。
【０００６】
したがってＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化、およびアポトーシスをはじめとする広範な細胞応答に関与すると考えられる（パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５、５７７〜９９ページ（１９９５）；ヤオ（Ｙａｏ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６７、２００３〜０５ページ（１９９５））。
【０００７】
ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの側面に関与するようである。ｐ８５−結合ＰＩ３−キナーゼ活性は、ＣＤ２８の細胞質領域と物理的に結合することが示されており、これは抗原に応答したＴ−細胞活性化のために重要な共刺激分子である。（ページズ（Ｐａｇｅｓ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３６９、３２７〜２９ページ（１９９４）；ラッド（Ｒｕｄｄ）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、４、５２７〜３４ページ（１９９６））。ＣＤ２８を通じたＴ細胞活性化は、抗原による活性化のための閾値を引き下げ、増殖性応答の規模および持続時間を増大させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）をはじめとする、いくつかの遺伝子の転写の増大に結びつく（フレイジャー（Ｆｒａｓｅｒ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２５１、３１３〜１６ページ（１９９１））。ＰＩ３−キナーゼと相互作用できなくなるようなＣＤ２８の突然変異は、ＩＬ２生成の開始の失敗につながり、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの重要な役割が示唆される。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧβ−γ−依存性制御の媒介物として同定されており、Ｇβ−γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）、２５０５〜８ページ（１９９８）。ＰＩ３Ｋが不可欠な役割を果たす細胞過程としては、アポトーシス抑制、アクチン骨格再編成、心筋細胞成長、インシュリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦα−仲介好中球準備刺激および超酸化物生成、そして白血球遊走と内皮細胞への付着が挙げられる。
【０００８】
最近（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１６（３）４４１〜５１ページ（２００２））、ＰＩ３Ｋγが、種々のＧ（ｉ）−結合受容体を通じて炎症性シグナルを中継し、マスト細胞機能、白血球に関連した刺激、例えばサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウィルスまたはホルモンをはじめとする免疫学の中心を成すと述べられている（ロウラー（Ｌａｗｌｏｒ）ＭＡら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ１６）２９０３〜１０ページ（２００１）；ラファーグ（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ）Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）４４１〜５１ページ（２００２）；およびスティーヴンズ（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ）Ｌ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）２０３〜１３ページ（２００２））。
【０００９】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。ＬＹ２９４００２およびワートマニン（以下参照）の２つの化合物は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを識別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば種々のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様にＬＹ２９４００２のこれらの各ＰＩ３−キナーゼに対するＩＣ50値は約１５〜２０μＭであり（フルマン（Ｆｒｕｍａｎ）ら、Ａｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、４８１〜５０７ページ（１９９８））、ＣＫ２タンパク質キナーゼに対しても５〜１０μＭで、ホスホリパーゼに対してもいくらかの阻害的活性がある。ワートマニンは真菌の代謝物であり、この酵素の触媒性領域に共有結合することで不可逆的にＰＩ３Ｋ活性を阻害する。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性阻害は、引き続く細胞外因子に対する細胞応答を排除する。例えば好中球はＰＩ３Ｋを刺激して、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ3を合成することで、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に反応する。この合成は、進入微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と関連している。ワートマニンによる好中球の処理は、ｆＭＬＰ−誘発呼吸バースト応答を防ぐ（テレン（Ｔｈｅｌｅｎ）ら、ＰＮＡＳ、９１、４９６０〜６４ページ（１９９４））。確かにこれらのワートマニンを使った実験、ならびにその他の実験的証拠は、造血系統の細胞、特に好中球、単球、およびその他タイプの白血球中のＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性炎症における非記憶免疫応答結合の多くに関与することを示す。
【化２】
2005538188.tif 000004
【００１０】
ワートマニンを使用した研究に基づき、Ｇ−タンパク質結合受容体を通じた白血球シグナル伝達のいくつかの側面のために、ＰＩ３−キナーゼ機能も必要であるという証拠がある（テレン（Ｔｈｅｌｅｎ）ら，ＰｒＯＣ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、４９６０〜６４ページ（１９９４））。さらにワートマニンおよびＬＹ２９４００２が、好中球遊走と超酸化物放出をブロックすることが示されている。しかしこれらの化合物はＰＩ３Ｋの種々のイソ型を識別しないばかりでなく、どの特定のＰＩ３Ｋイソ型またはイソ型群がこれらの現象に関与するのかは、不明確なままである。
【００１１】
アゾリジノン−ビニルベンゼン誘導体は必須のベンズイミダゾール部分を有するが、これについては国際公開第０２／０５１４０９号パンフレットで述べられている。この化合物はテロメラーゼを阻害すると言われ、癌の治療において有用であるとされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、
式（Ｉ）、
【化３】
2005538188.tif 000005
（式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ1、およびＲ2は以下の説明で詳しく述べられる。）のアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、ならびにその薬学的に許容可能な塩の自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の治療および／または予防のための医薬品組成物調製のための使用に関する。本発明の化合物は、ホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、特にホスフェートイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）の阻害剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物が、ホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、特にホスフェートイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）のモジュレーターであることが、今や見いだされた。ホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害されると、ＰＩ３Ｋはその酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮できない。したがって本発明の化合物は、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の治療および防止において有用である。
【００１４】
以下の段落は、発明に従った化合物を構成する種々の化学物質部分の定義を提供し、特に定義がより広い定義を提供するという断りのない限り、明細書および請求項全体に均一に適用されることを意図する。
【００１５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、とは、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００１６】
「アリール」とは、単環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチル）を有する、炭素原子６〜１４個の不飽和芳香族炭素環基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００１７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」とは、ベンジル、フェネチルなどをはじめとするアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香族、または二環式または三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族の特定例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルをはじめとする基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」とは、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどをはじめとするヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００２０】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１または２部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００２１】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」とは、２−フェニルビニルなどをはじめとするアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を指す。
【００２２】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」とは、２−（３−ピリジニル）ビニルなどをはじめとするヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を指す。
【００２３】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」とは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」とは、フェニルエチニルなどをじはめとするアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を指す。
【００２５】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」とは、２−チエニルエチニルなどをはじめとするヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を指す。
【００２６】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」とは、単環（例えばシクロヘキシル）または複数の縮合環（例えばノルボルニル）を有する炭素原子３〜８個の飽和炭素環基を指す。好ましいシクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、その中で３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（式中、Ｒは水素またはメチルと定義される。）から成る群より選択されるヘテロ原子によって置換される、上の定義に従ったＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルフォリンなどが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどをはじめとするシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００２９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」とは、２−（１−ピロリジンイル）エチル、４−モルフォリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジンイル）メチルなどをはじめとするヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００３０】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００３１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ」とは、２−カルボキシエチルなどをはじめとするカルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００３２】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（基式中、Ｒは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。）を指す。
【００３３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル」とは、２−アセチルエチルなどをはじめとするアシル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００３４】
「アリールアシル」とは、２−アセチルフェニルなどをはじめとするアシル置換基を有するアリール基を指す。
【００３５】
「ヘテロアリールアシル」とは、２−アセチルピリジルなどをはじめとするアシル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【００３６】
「Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」とは、アシル置換基を有する３〜８員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を指す。
【００３７】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。）を指す。
【００３８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ」とは、２−（アセチルオキシ）エチルなどをはじめとするアシルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００３９】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基（Ｒは、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロ−アリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。）を指す。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００４０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ」とは、２−エトキシエチルなどをはじめとするアルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００４１】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。）を指す。
【００４２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」とは、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどをはじめとするアルコキシカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００４３】
「アミノカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロ−アリール」を含む。）を指す。
【００４４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル」とは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどをはじめとするアミノカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００４５】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基（各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。）を指す。
【００４６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ」とは、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどをはじめとするアシルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００４７】
「ウレイド」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基（各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、独立して水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ’およびＲ”は、任意にそれらが付着する窒素原子と共に３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。）を指す。
【００４８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド」とは、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどをはじめとする、ウレイド置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００４９】
「カルバメート」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基（各Ｒ、Ｒ’は独立して水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。）を指す。
【００５０】
「アミノ」とは、−ＮＲＲ’基（式中、各Ｒ、Ｒ’は独立して水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’は、任意にそれらが付着する窒素原子と共に３〜８員環ヘテロシクロアルキルを形成できる。）を指す。
【００５１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」とは、２−（１−ピロリジンイル）エチルなどをはじめとするアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５２】
「アンモニウム」とは、正に荷電した−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”基（式中、各Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’は、任意にそれらが付着する窒素原子と共に３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。）を指す。
【００５３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム」とは、２−（１−ピロリジンイル）エチルなどをはじめとするアンモニウム置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００５４】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード原子を指す。
【００５５】
「スルホニルオキシ」とは、−ＯＳＯ2−Ｒ基（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。）を指す。
【００５６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」とは、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどをはじめとするスルホニルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５７】
「スルホニル」とは、「−ＳＯ2−Ｒ基」（式中、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。）を指す。
【００５８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル」とは、２−（メチルスルホニル）エチルなどをはじめとするスルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００５９】
「スルフィニル」とは、「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」基（式中、ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。）を指す。
【００６０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル」とは、２−（メチルスルフィニル）エチルなどをはじめとするスルフィニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００６１】
「スルファニル」とは、−Ｓ−Ｒ基（ＲはＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基などのハロゲンで置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。）を指す。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００６２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル」とは、２−（エチルスルファニル）エチルなどをはじめとするスルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００６３】
「スルホニルアミノ」とは、−ＮＲＳＯ2−Ｒ’基（式中、各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。）を指す。
【００６４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」とは、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどをはじめとするスルホニルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を指す。
【００６５】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ2−ＮＲＲ’基（式中、各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。）を指す。
【００６６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル」とは、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどをはじめとするアミノスルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を指す。
【００６７】
「置換または非置換」。特に個々の置換基の定義による制約のない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」基などの上記の基は、任意に「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、「トリハロメチル」、「シアノ」、「ヒドロキシ」、「メルカプト」、「ニトロ」などから成る群より選択される１〜５個の置換基により置換できる。代案としては前記置換は、とりわけ近接する官能性置換基が関与する場合、隣接する置換基が閉環することで、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物を形成する状況だけでなく、例えば保護基を得るために、アセタール、チオアセタール、アミナルが閉環によって形成する状況も含むことができる。
【００６８】
「薬学的に容認できる陽イオン塩または錯体」とは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、そしてメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルフォリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エチレン−ジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカイン、ならびに式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して水素、アルキルまたはベンジルである。）のアミンなどの有機アミンを有する塩などの塩を定義することを意図する。特に好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩である。
【００６９】
「薬学的に容認できる塩または錯体」とは、所望の生物学的活性を保持する、以下で同定される本発明の化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例としては、無機塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）によって形成された酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸などの有機塩によって形成された塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。前記化合物は、当業者には既知の薬学的に容認できる四級塩として投薬することもでき、具体的には、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して、水素、アルキル、またはベンジル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなど。）をはじめとする対イオンである。）の四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００７０】
「薬学的に活性の誘導体」とは、受容者に投与すると、ここで開示される活性を直接的または間接的に提供できるあらゆる化合物を指す。
【００７１】
「鏡像異性体過剰」（ｅｅ）とは、非対称性合成、すなわちそれによって少なくとも約５２％ｅｅ程度の１つの鏡像異性体の余剰が生じる、非ラセミ出発原料および／または試薬が関与する合成、あるいは少なくとも１つのエナンチオ選択性のステップを含む合成によって得られる生成物を指す。
【００７２】
本発明に従った一般式（Ｉ）は、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩も含む。本発明の式の好ましい薬学的に容認できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフェートまたはビスルフェート、ホスフェートまたは水素ホスフェート、アセテート、ベンゾエート、スクシネート、フマレート、マレエート、ラクテート、シトレート、タルトレート、グルコナート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、およびパラ−トルエンスルホナート塩などの薬学的に容認できる酸により形成された酸付加塩である。
【００７３】
本発明の化合物は、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、または本質的に純粋なＥ−異性体またはＺ異性体として得ることもできる。Ｅ／Ｚ異性とは、好ましくはアゾリジノン部分によってフェニルに結合するビニル部分を指す。具体的実施態様では、式（Ｉ）の化合物はＺ−異性体である。
【００７４】
本発明の第１の態様は、
式（Ｉ）、
【化４】
2005538188.tif 000006
の化合物、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体の自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の予防および／または治療のための医薬品調製のための使用にある。
【００７５】
好ましい実施態様では、これらの化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症などの自己免疫疾患または炎症性疾患、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症／炎症の治療および／または予防のために有用である。
【００７６】
発明に従った別の好ましい実施態様では、これらの化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性容態をはじめとする神経変性疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００７７】
発明に従った特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮などの心臓血管性疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００７８】
発明に従った別の特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血−再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害の治療および／または予防のために有用である。
【００７９】
式（Ｉ）中の置換基は、次のように定義される。
【００８０】
Ａは非置換または置換５〜８員環複素環基あるいは非置換または置換炭素環式基である。
【００８１】
前記炭素環基は、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換シクロアルキル、あるいは非置換または置換ヘテロシクロアルキルと縮合していても良い。
【００８２】
このような複素環または炭素環基は、フェニル、フェナントレニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルフォリン、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルをはじめとするアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む。
【００８３】
さらに別の例示的複素環または炭素環基Ａとしては、非置換または置換ジオキソール、非置換または置換ジオキシン、非置換または置換ジヒドロフラン、非置換または置換（ジヒドロ）フラニル、非置換または置換（ジヒドロ）オキサジニル、非置換または置換オキサジノイル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イソオキサゾリル、非置換または置換オキサゾリル非置換または置換（ジヒドロ）ナプタレニル、非置換または置換ピリミジニル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換チアジアゾリル、非置換または置換オキサジアゾリルが挙げられる。
【００８４】
ＸはＳ、ＯまたはＮＨ、好ましくはＳである。
【００８５】
Ｙ1およびＹ2は、互いに独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＨから成る群より選択され、好ましくはＯである。
【００８６】
ＺはＳまたはＯ、好ましくはＯである。
【００８７】
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートを含むまたはそれらから成る群より選択される。具体的実施態様ではＲ1はＨである。
【００８８】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。
【００８９】
ｎは０、１または２の整数であり、好ましくはｎは０または１である。最も好ましいのはｎ＝０である。
【００９０】
発明に従った具体的実施態様では、Ｒ1およびＲ2はどちらもＨである。
【００９１】
発明に従ったさらに別の具体的実施態様では、ＸはＳであり、Ｙ1およびＹ2はどちらもＯであり、Ｒ1およびＲ2は上で定義されたとおりであり、ｎは０である。
【００９２】
本発明のさらに別の特に好ましい態様は、自己免疫障害および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶または肺外傷の予防および／または治療のための医薬品調製のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）のチアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用に関する。
【化５】
2005538188.tif 000007
【００９３】
式（Ｉａ）中のＲ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｚ、およびｎは上で定義されたとおりである。
【００９４】
式（Ｉａ）中のＧは非置換または置換Ｃ1〜Ｃ5アルキレン（例えばメチレン、エチレン、プロピレンなど）または非置換または置換Ｃ1〜Ｃ5アルケニレン基（例えばメチン（−ＣＨ＝）、−ＣＨ＝ＣＨ−基、プロペニレン基など）である。
【００９５】
式（Ｉａ）中のＷおよびＶは、それぞれ互いに独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ3（式中、Ｒ3はＨまたは非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。）から選択され、ｍおよびｏはそれぞれ互いに独立して０または１であり、ｏは１〜４の整数であり、ｑは０〜４の整数である。
【００９６】
式（Ｉａ）のさらにより好ましい化合物は、ＧがＣ1〜Ｃ4アルキレンで式（Ｉｂ）の化合物を与えるものである（すなわちｐ＝１、２、３または４、好ましくは１または２である）。
【化６】
2005538188.tif 000008
【００９７】
式（Ｉｂ）の具体的なサブグループは、
式（Ｉｃ）、
【化７】
2005538188.tif 000009
（式中、Ｗ、Ｒ1、Ｙ1は上で定義されたとおりである。）を有する化合物である。具体的にはＲ1は非置換または置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または非置換または置換Ｃ1〜Ｃ5アルケニル基、カルボキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイドであっても良い。
【００９８】
式（Ｉａ）のさらに別の具体的なサブグループは、Ｖ、ＷおよびＹ1が全てＯであり、式（Ｉｄ）、
【化８】
2005538188.tif 000010
の化合物を提供する化合物である。
【００９９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）の好ましい実施態様では、ｎは０、ｍは１、ｐは１または２、ｏは０、ｑは１であり、そしてＲ1およびＲ2は上で定義されたとおりである。
【０１００】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）のさらに別の具体的実施態様では、ｍは１、ｎは０、ｐは１または２、ｑは０、ｏは１であり、Ｒ1およびＲ2は上で定義されたとおりであり、より具体的にはＲ1はハロゲンまたは水素原子である。
【０１０１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）のさらに別の具体的実施態様では、ｐは１または２、ｑは０、ｍは０、ｎは１であり、Ｒ1およびＲ2は上で定義されたとおりである。
【０１０２】
本発明の化合物は、ホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、特にホスフェートイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋγ）の調整、とりわけ活性の阻害に適している。したがって本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγによって仲介される障害の治療および／または防止にも特に有用であると考えられている。前記治療には、ホスフェートイノシチド３−キナーゼの調整、とりわけ阻害またはダウン制御が関与する。
【０１０３】
以下の化合物は、式（Ｉ）には含まれない。
【化９】
2005538188.tif 000011
Ｒ1は低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ2はＨまたはハロゲンである。化合物ＴＥは、ＪＰ  ５５  ０４５６４８では生物活性を持たない中間体化合物として開示される一方、ＪＡは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）、４１（１８）、３５１５〜３５２９で、足腫脹アッセイにおいて不活性であると述べられている。
【０１０４】
本発明の化合物としては、特に、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−アミノキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−モルフォリン−４−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシレート
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート
５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロプ−２−ｙｎ−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボキシレート
５−（｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３−フリルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）プロリナート
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｄ−プロリナート
（５−（｛３−［（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−モルフォリン−４−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル１−（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロプ−２−エノイル）−Ｌ−プロリナート
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロブチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−アゼパン−１−イル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロヘプチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロペンチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾール−イジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
から成る群が挙げられる。
【０１０５】
発明のさらに別の態様は、
式（ＩＩ−ａ）、
【化１０】
2005538188.tif 000012
（式中、
Ａは非置換または置換ジオキソール、非置換または置換ジオキシン、非置換または置換ジヒドロフラン、非置換または置換（ジヒドロ）フラニル、非置換または置換（ジヒドロ）オキサジニル、非置換または置換オキサジノイル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イソオキサゾリル、非置換または置換オキサゾリル非置換または置換（ジヒドロ）ナプタレニル、非置換または置換ピリミジニル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換チアジアゾリル、非置換または置換オキサジアゾリルから成る群より選択され、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ニトロ，アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル，またはスルホニルを含むまたはそれらから成る群より選択される。）の新規チアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体にある。
【０１０６】
式（ＩＩ）、
【化１１】
2005538188.tif 000013
のより具体的な新規チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性の誘導体では、Ｙ1、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2は上で定義されたとおりであり、ｎは０または１である。
【０１０７】
具体的実施態様では、Ｒ1は非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールである。
【０１０８】
本発明に従った別の好ましい実施態様では、Ｙ1はＯである。
【０１０９】
発明のさらに別の態様は、
式（ＩＩＩ）、
【化１２】
2005538188.tif 000014
（式中、
Ｒ1およびＲ2は上で定義されたとおりであり、破線は任意の二重結合の存在を表す。）の新規チアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、ならびにその幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーなどのその光学活性形態、およびそのラセミ化合物形態、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性誘導体にある。
【０１１０】
さらに別の実施態様は
式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）、
【化１３】
2005538188.tif 000015
（式中、
Ｒ1は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、アシル、アルコキシカボニルから成る群より選択され、一方Ｒ2は上で定義されたとおりである。）の化合物を含む。具体的実施態様では、Ｒ2はアミノ部分である。
【０１１１】
本発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の新規化合物の医薬品としての使用である。
【０１１２】
発明のさらに別の態様は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）に従った少なくとも１つのチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体、およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬品組成物である。
【０１１３】
発明のさらに別の態様は、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼγによって仲介される疾患の予防および／または治療のための医薬品調製のための式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）に従った化合物の使用である。
【０１１４】
具体的疾患は、自己免疫障害、および／または炎症性疾患、心臓血管性疾患、神経変性疾患、細菌またはウィルス感染症、腎臓疾患、血小板凝集、癌、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶または肺外傷を含むまたはそれらから成る群において選択されるものである。
【０１１５】
好ましい実施態様では、前記化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症などの自己免疫疾患または炎症性疾患、あるいは髄膜炎または脳炎などの脳感染症／炎症の治療および／または予防のために有用である。
【０１１６】
発明に従った別の好ましい実施態様では、これらの化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性容態をはじめとする神経変性疾患の治療および／または予防のために有用である。
【０１１７】
発明に従った特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、アテローム硬化、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮などの心臓血管性疾患の治療および／または予防のために有用である。
【０１１８】
発明に従った別の特に好ましい実施態様では、これらの化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中または虚血性容態、虚血−再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウィルス感染症、敗血症、拒絶反応による移植合併症、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺または一般的肺気道炎症における内皮および上皮傷害の治療および／または予防のために有用である。
【０１１９】
本発明に従った式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物は、ＰＩ３キナーゼ活性、より具体的には特にＰＩ３Ｋγ活性を調節、特に阻害するのに適する。
【０１２０】
本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）に従ったアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体だけでなく、式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体も調製する工程である。
【０１２１】
本発明で例示されるアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発原料から調製されても良い。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶剤など）が与えられる場合、特に断りのない限り、その他の実験条件も使用できるものと理解される。最適反応条件は、使用される特定反応物または溶剤によって変化しても良いが、このような条件は当業者によってルーチンの最適化手順を使用して判断されることができる。
【０１２２】
以下のスキームで示される工程において、Ｒ1、Ｒ2、Ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは、それぞれ上で説明において定義されたとおりである。
【０１２３】
概して一般式（Ｉ）に従ったアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、従来の方法またはマイクロ波補助技術のどちらかによって、液相および固相化学プロトコルの双方を使用して、いくつかの合成アプローチによって得ることができる（ブルモンド（Ｂｒｕｍｍｏｎｄ）ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、６４、１７２３〜１７２６ページ（１９９９））。
【０１２４】
スキーム１
【化１４】
2005538188.tif 000016
スキーム２
【化１５】
2005538188.tif 000017
【０１２５】
第１のステップでは、アルデヒド反応物Ｐ１（Ｐ１ａ）および化合物２（特にチアゾリジンジオンまたはローダニンＰ３）のほぼ等モル量が、好ましくは弱塩基存在下で加熱され、対応する式（Ｉａ）のオレフィンを提供する。第１のステップでは最終化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）をそれぞれ得るために、上の説明で述べたように、Ｐ１ａを前駆体Ｐ１ｂおよびＰ１ｃによって置換しても良い。
【化１６】
2005538188.tif 000018
【０１２６】
発明に従った特に好ましい工程は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物がそれぞれ上述したのと同じ反応を使用して得られても良い、以下のスキーム３および４によって示される。
【０１２７】
スキーム３
【化１７】
2005538188.tif 000019
スキーム４
【化１８】
2005538188.tif 000020
【０１２８】
このステップは、少なくとも反応混合物の部分的融解を引き起こすのに十分高い温度において、溶剤の不在下で実施されても良いが、好ましくは不活性溶剤の存在下で実施される。好ましい温度範囲は約１００℃〜２５０℃であり、特に好ましいのは約１２０℃〜２００℃の温度である。上記反応のためのこのような溶剤の例としては、ジメトキシメタン、キシレン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼンなどのような溶剤が挙げられる。上記反応のための適切な弱塩基の例は、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルカルボン酸および安息香酸などの弱酸のアルカリ金属およびアルカリ土類塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類炭酸塩および炭酸水素塩、およびピペリジン、モルフォリンなどの二級アミン、ならびにピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどの三級アミンである。特に好ましい弱塩基は、経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムまたはピペリジンである。
【０１２９】
典型的なこのような反応（ティッツェ（Ｔｉｅｔｚｅ）ら、「クネーベナーゲル反応（Ｔｈｅ  Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ  Ｒｅａｃｉｏｎ）」３４１ページ以降、パルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）、１９９１、トロスト（Ｔｒｏｓｔ）Ｂ．Ｍ．、フレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ）Ｉ．編）では、ジメトキシメタンまたは類似の溶剤中で、アルデヒド出発原料Ｐ１ａおよびその他の出発化合物（例えばチアゾリジンジオン）Ｐ３をほぼ等モル量で０．５〜１当量のピペリジンと合わせ、反応が約１５分間〜３時間以内で実質的に完結する１２０〜２００℃に加熱する。次に式（Ｉａ）の所望のオレフィンが冷却時に反応混合物から沈殿するならば濾過により分離し、あるいは例えば水と混合して引き続く濾過により粗生成物を得て、所望ならばそれを例えば結晶化により、または標準的クロマトグラフィー法により精製する。
【０１３０】
代案としては、等モル量のチアゾリジンジオンＰ３およびアルデヒドＰ１ａと、モル過剰、好ましくは２〜４倍過剰の無水酢酸ナトリウムとを混合して、反応が５〜６０分間でほぼ完結するのに十分高い温度に混合物を加熱して融解をもたらし、式（Ｉａ）の化合物を典型的に得ても良い。
【０１３１】
好ましくは上記反応は、酢酸ナトリウムまたはβ−アラニンの存在下、酢酸などの酸性媒体中で実施される。
【０１３２】
上述の反応は、代案としては熱源としてのマイクロ波条件下で実施されても良い。典型的にジメトキシメタンまたは類似の溶剤中で、アルデヒド出発原料Ｐ１ａおよびチアゾリジンジオンＰ３がほぼ等モル量で０．５〜１当量のピペリジンと合わされ、反応が３〜１０分間で実質的に完結する１４０℃〜２４０℃に加熱される。
【０１３３】
本発明の化合物の薬学的に容認できる陽イオン塩は、補助溶剤中において通常１当量で、酸形態と適切な塩基とを反応させて容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトロメタミンである。塩は乾燥するまで濃縮して、あるいは非溶剤を添加して分離される。場合によっては、塩は、酸溶液と陽イオン溶液（ナトリウムエチルヘキサノエート、マグネシウムオレエート）とを混合し、その中で所望の陽イオン塩が沈殿する溶剤を用いて調製でき、あるいは濃縮および非溶剤添加により別の方法で分離できる。
【０１３４】
２，４−アゾリジノン誘導体Ｐ３は、種々の供給元から市販される。式Ｐ１ａのアルデヒドは、例えば酸化還元により対応するカルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸から開始して、カルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸を水素化リチウムアルミニウム、ジイソプロピルアルミニウムなどでベンジル型アルコールに還元し、二酸化マンガン、クロム酸、デス−マーティン試薬またはスヴェルン酸化などの試薬で、あるいはあらゆる一級アルコールからアルデヒドを生じることが知られている条件下で、穏やかな酸化により、対応するベンジル型アルコールを最終的に対応するアルデヒドに再度酸化する標準的技術を使用して、種々の周知の方法によって調製される。代案の方法は、低温でのＤＩＢＡＬまたは技術分野で既知のあらゆるその他技術を使用した、対応するカルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸の対応するアルデヒドへの直接還元である。
スキーム５
【化１９】
2005538188.tif 000021
【０１３５】
適切なアルデヒドを調製する代案の方法は、例えばＤＩＢＡＬなどの既知の方法を使用した、ニトリル部分の対応するアルデヒドへの選択的還元である。式Ｐ１ａのアルデヒドを得る別の方法は、例えばリチウムアルミニウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水和物を使用した、対応するアシル塩化物の選択的還元である（チャ（Ｃｈａ）Ｊ．Ｓ．、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）Ｈ．Ｃ．、Ｊ．Ｏ．Ｃ、１９９３、５８、４７３２〜３４ページ）。適切なアルデヒドを製造する別の代案の方法は、四塩化チタンまたは三塩化アルミニウムなどのルイス酸、またはこのようなタイプの反応に適切なあらゆる対応するルイス酸存在下で、上のスキーム５に示す基質Ｐ４が１，１−ジクロロメチルメチルエーテルと反応する、フリート−クラフツタイプの反応における対応するベンゼン誘導体の反応である。
【０１３６】
文献（ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）Ｏ．Ｉ．、カルケーヴァ（Ｋａｌｃｈｅｖａ）Ｖ．Ｂ．、アントーノヴァ（Ａｎｔｏｎｏｖａ）Ａ．Ｔ．、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、６２、４９４〜７ページ（１９９７））で述べられ、以下のスキーム６で示されるように、Ｐ５から開始して、上述のように１，１−ジクロロメチルメチルエーテルと反応させて、発明のより特に好ましい工程に従って反応物Ｐ２を得ても良い。
スキーム６
【化２０】
2005538188.tif 000022
【０１３７】
以下のスキーム７で示されるように、Ｐ７から開始して、発明の別のより特に好ましい工程に従ってマグネシウムまたはｎ−ブチル−リチウム存在下でＤＭＦと反応させて、または当業者に既知のその他のあらゆる方法で反応物Ｐ６を得ても良い。
スキーム７
【化２１】
2005538188.tif 000023
【０１３８】
以下のスキーム８で示されるように、Ｐ９から開始して、発明の別のより特に好ましい工程に従って、適切な求電子Ｒ1−Ｘ存在下でｎ−ブチルリチウムまたはＬＤＡを反応させて、または当業者に既知のその他のあらゆる方法で反応物Ｐ６を得ても良い。Ｐ６を適宜得るために、この方法をＰ８について繰り返しても良い。
スキーム８
【化２２】
2005538188.tif 000024
【０１３９】
同様にスキーム９に示すように、Ｐ９および適切な求電子試薬Ｒ1−ＸおよびＲ2−Ｘを使用して、ワンポット反応で飽和前駆体Ｐ６を得ても良い。
スキーム９
【化２３】
2005538188.tif 000025
【０１４０】
式（Ｉ）に従った化合物および／または式（Ｉ）の化合物の合成のために必要な中間体を得るのに、上記の一般合成方法が適用できない場合、当業者に既知の適切な調製方法を使用すべきである。概して式（Ｉ）のあらゆる個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基と、必要な中間体の入手し易さとに左右され、このような要因も当業者によって理解される。
【０１４１】
あらゆる保護および脱保護方法については、フィリップＪ．コシエンスキー（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９４、およびテオドラＷ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピーターＧ．Ｍ．ウッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、第３版、１９９９、を参照されたい。
【０１４２】
本発明の化合物は、適切な溶剤の蒸発からの結晶化により溶剤分子と会合して分離できる。塩基性中心を含有する本発明の化合物の薬学的に容認できる酸付加塩は、従来のやり方で調製されても良い。例えば遊離塩基溶液を未希釈または適切な溶液中の適切な酸で処理して、得られた塩を濾過または反応溶剤の真空下蒸発のどちらかによって分離しても良い。薬学的に容認できる塩基付加塩は、本発明の化合物溶液を適切な塩基で処理して、類似のやり方で得ても良い。どちらのタイプの塩もイオン交換樹脂技術を使用して形成されてもまたは相互変換されても良い。
【０１４３】
医薬品として用いられる場合、本発明のアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、典型的に医薬品組成物の形態で投薬される。したがって本発明の化合物、薬学的に容認できるキャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬品組成物は、本発明の範囲内である。当業者は、医薬品組成物を調合するのに適切なこのような様々なキャリア、希釈剤または賦形剤化合物を承知している。
【０１４４】
発明の化合物は、従来の方法で用いられるアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤と共に、医薬品組成物形態およびその単位用量に入れても良く、このような形態で、全て経口用である錠剤または充填カプセルなどの固形物として、あるいは溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤などの液体として、あるいはそれらを充填したカプセルとして、または非経口的滅菌注射可能溶液（皮下使用を含む）の形態で用いても良い。このような医薬品組成物およびその単位用量形態は、追加的活性化合物または主要成分有りまたは無しで、成分を従来の比率で含んでも良く、このような単位用量形態は、用いられる意図される１日服用量の範囲に相応のあらゆる適切な有効量の活性成分を含有しても良い。
【０１４５】
本発明のアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体を含有する医薬品組成物は、医薬品技術分野で周知のやり方で調製されて、少なくとも１つの活性化合物を含んでも良い。概して本発明の化合物は、薬学的に有効量で投薬される。実際に投薬される化合物量は、典型的に医師によって、治療する容態、投与の選択経路、投与する実際の化合物、年齢、体重、および個々の患者の反応、患者の症状の重症度などをはじめとする関連状況に鑑みて決定される。
【０１４６】
本発明の医薬品組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内をはじめとする種々の経路で投薬できる。経口投与のための組成物は、バルク溶液または懸濁液、あるいはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしより一般的には、組成物は単位用量形態で供され、正確な投薬を容易にする。「単位用量形態」と言う用語は、ヒト対象およびその他哺乳類のための単位用量として適切な、物理的に不連続の単位を指し、各単位は適切な医薬品賦形剤に関して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位用量形態としては、液体組成物の充填計量済みアンプルまたはシリンジ、あるいは固形組成物の場合、丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物では、チアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、通常、微量構成成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは種々のビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１４７】
経口投与に適切な液体形態は、緩衝剤入りの適切な水性または非水性ビヒクル、懸濁剤および分散剤、着色剤、香料などを含んでも良い。固形形態は、例えば以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含んでも良い。微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどのバインダー、澱粉または乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはコーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖またはサッカリンなどの甘味料、あるいはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料。
【０１４８】
注射可能組成物は、典型的に注射可能滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または技術分野で既知のその他の注射可能キャリアをベースとする。上述のように、このような組成物中の式（Ｉ）のチアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、典型的に０．０５〜１０重量％の範囲であることが多い微量構成成分であり、残りは注射可能キャリアなどである。
【０１４９】
上述の経口投与用または注射可能組成物の構成成分は、単なる代表物である。さらに別の材料ならびに加工技術などは、参照によってここに編入する「レミントンの医薬品化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第２０版、２０００、マークパブリッシングカンパニー（Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、いーすとん（Ｅａｓｔｏｎ）、ペンシルバニア（Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）の第５部にある。
【０１５０】
本発明の化合物は持続放出形態で、または持続放出薬剤デリバリシステムから投薬されることもできる。代表的持続放出材料の説明は、「レミントンの医薬品化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」の編入資料にもある。
【０１５１】
以下では、発明の範囲の制限を意図するものではない、いくつかの実施例の手段によって本発明を例証する。以下の付随する実施例中では、次の略語を使用する。ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル（ｍｉｌｌｉｍｏｌｅ））、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＭｓＣｌ（塩化メチルスルホニル）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＮａＨ（水素ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＰＥ（石油エーテル）、ＱＣｌ（塩化テトラブチルアンモニウム）、ｒｔ（室温）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＯＦ（トリメチルオルトホルマート）、ＴＭＡＤ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド）、ＴｏｓＣｌ（トルエンスルホニル塩化物）。
【実施例】
【０１５２】
以下で述べる方法に従って、以下のリストの化合物を合成した。
【０１５３】
【表１】
2005538188.tif 000026
【表２】
2005538188.tif 000027
【表３】
2005538188.tif 000028
【表４】
2005538188.tif 000029
【表５】
2005538188.tif 000030
【表６】
2005538188.tif 000031
【０１５４】
以下の中間体アルデヒドは市販される。２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサルデヒド、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサルデヒド、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサルデヒド、９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−２−カルバルデヒド、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキサルデヒド、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンゾアルデヒド。
【０１５５】
チアゾリジンジオンおよびローダニンは市販される。中間体アルデヒドは、以下で述べるプロトコルに従って合成された。
【０１５６】
以下で述べる実施例で提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲ、およびＭＳデータは、以下のようにして得られた。ＨＰＬＣ：ウォーターズ・シンメトリ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ）カラムＣ８  ５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５〜１００％（８ｍｉｎ）最大プロット２３０〜４００ｎｍ；質量スペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ（ＡＰＣＩおよびＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＺＭＤ（ＥＳ）；1Ｈ−ＮＭＲ：ブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０１５７】
精製は次のようにして達成された。カラムプレップ・ノヴァパック（Ｎｏｖａ−Ｐａｋ）（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８６μｍ  ６０Å、４０×３０ｍｍ（１００ｍｇまで）または４０×３００ｍｍ（１ｇまで）を装着した調製用ＨＰＬＣウォーターズ・プレップ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ）ＬＣ４０００システム。あらゆる精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ  ０．０９％ＴＦＡ勾配で実施した。
【０１５８】
中間体１：５−ホルミル−１−ベンゾフランの調製
【化２４】
2005538188.tif 000032
ステップＩ：エチル−２−ホルミル−４−ブロモフェノキシアセテート
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（４２ｇ、０．２４８ｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（６８ｇ、０．４９ｍｏｌ）の混合物を室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。混合物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し濃縮して粗エチル−２−ホルミル−４−ブロモフェノキシアセテート（６４ｇ、９０％）を固形物として得た。
【０１５９】
ステップＩＩ：４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ酢酸
エチル−２−ホルミル−４−ブロモフェノキシアセテート（６０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７．５ｇ、０．３１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）の混合物を室温で２４ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１．５ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固形沈殿物を濾過し乾燥させて、４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ酢酸（５０ｇ、９４％）を得た。
【０１６０】
ステップＩＩＩ：５−ブロモ−１−ベンゾフラン
１００℃において酢酸（２５０ｍＬ）中の２−ホルミル−４−ブロモフェノキシ酢酸（５０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｇ、１．２１ｍｏｌ）混合物に、無水酢酸（１００ｍＬ）を３ｈかけて分割して添加した。次に反応混合物を２０ｈ還流した。蒸留によって溶剤を除去し、残渣を３ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈して２ｈ還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を石油エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、蒸発させて５−ブロモ−１−ベンゾフラン（１５ｇ、４０％）を淡黄色の液体として得た。
【０１６１】
ステップＩＶ：５−ホルミル−１−ベンゾフラン（実施例９のスキーム２中のＰ１ａ）
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ベンゾフラン（０．５ｇ）、Ｍｇ（０．９２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、Ｉ2（１結晶）混合物を３０ｍｉｎ還流した。これにＩ2の色が消えたらすぐに、２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５−ブロモ−１−ベンゾフラン（４．５ｇ）溶液を添加し、さらに２ｈ還流した。次に反応混合物を−４０℃に冷却して乾燥ＤＭＦ（３．６ｇ）を滴下して添加し、緩慢に１２ｈ室温に加温した。次に反応混合物を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化して３０ｍｉｎ撹拌した。次に反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄して乾燥した。溶剤を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（石油エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2）、５−ホルミル−１−ベンゾフラン（２ｇ、５４％）を液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４７ｍｉｎ、１４７．３４（Ｍ＋１）。
【０１６２】
中間体２：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドの調製
【化２５】
2005538188.tif 000033
ステップＩ：２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノール
１ｇのベンゾキサゾールを２０ｍｌのＴＨＦに溶解した。窒素下で撹拌しながら０．９ｇのＮａＢＨ4を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、５ｍｌのＴＨＦに溶解した０．８６ｍｌの酢酸を緩慢に添加して反応温度を５℃未満に保った。反応を０℃で３０分間さらに室温で１２時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、５０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を注意深く添加した。相が分離され、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。溶剤除去により０．９７ｇの純粋な２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノールが得られた。
【０１６３】
ステップＩＩ：４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
１ｇの２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノールをクロロホルムに溶解し、続いて１０ｍｌの水中の飽和ＮａＨＣＯ3を添加した。この懸濁液に、アセトン中の１ｇの２−クロロアセチル塩化物溶液を激しく撹拌しながら緩慢に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。層が分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶剤を蒸発させた後、赤色油を３０ｍｌのＤＭＦ中に取り込んで１ｇのＫ2ＣＯ3を添加し、スラリーをさらに２時間７０℃に加熱した。環化に続いてＴＬＣを行った。２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加して、有機層を０．１ＮのＨＣｌで３回、鹹水で５回洗浄した。残った有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、１．４５ｇの純粋な４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを得た。
【０１６４】
ステップＩＩＩ：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−
１ｇのＡｌＣｌ3を１０ｍｌのＤＣＭに懸濁し、０．５ｍｌのニトロメタンを添加してＡｌＣｌ3を溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭに溶解した４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を上の溶液に添加し、０℃で１５分間撹拌した。この溶液に、０．３６ｍｌのＤＣＭ中のビス−クロロメチル−メチルエーテルをさらに添加した。反応を０℃で１５分間、そして室温で３ｈ撹拌した。次に粗反応混合物を氷の上に注いで層が分離され、有機相をＮａＨＣＯ3と鹹水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上での乾燥および濾過後、溶剤を蒸発させて０．４３ｇの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンを溶出剤として使用して暗色油を精製し、０．２ｇ（３７％）の４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドを無色固形物として得た。
ＨＰＬＣ：２．０７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３１ｍｉｎ、１９２．２８（Ｍ＋１）。
【０１６５】
中間体３：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒドの調製
【化２６】
2005538188.tif 000034
ステップＩ：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
０．９７ｇの２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノールを５０ｍｌアセトンに溶解し、続いて水に溶解した２ｇのＫ2ＣＯ3を添加した。この懸濁液に、アセトン中の２．６６ｇのジブロモエタン溶液を緩慢に添加した。反応混合物を還流させながら２２時間撹拌した。アセトンを蒸発させて２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機層を０．１ＮのＨＣｌで３回、そして鹹水で３回洗浄した。残った有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、１ｇの純粋な４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジを得た。
【０１６６】
ステップＩＩ：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンをアルゴン下で２００μｌのＤＭＦに溶解した。ＰＯＣｌ3をアルゴン下で添加した。反応を加熱し、バイアルを９０℃で７５分間閉じた。１ｍｌの水中のＮａＡｃを添加して撹拌すると褐色油が形成した。油をＤＣＭで抽出した。有機層を鹹水で洗浄して乾燥させ、乾くまで蒸発させて０．１８ｇ（７６％）の４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒドを無色固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３７ｍｉｎ、１７８．３５（Ｍ＋１）。
【０１６７】
中間体４：１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドの調製
【化２７】
2005538188.tif 000035
ステップＩ（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−メタノール
還流冷却器付き丸底フラスコ内に、１０ｍｌのエタノール中の１．０ｇの３−プロプ−２−イニルオキシ−プロピンおよび２．０８ｇのプロパルギルアルコールを入れ、続いて９．８ｍｇのトリス（トリフェニルホスフィン）塩化ロジウム（ウィルキンソン触媒）を室温で添加した。反応を７０℃に加熱すると反応の色が急速に黄色になった。室温で１日間の撹拌後、ＴＬＣ分析は出発原料の完全な転換を示した。溶剤を蒸発させてＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏで抽出してＭｇＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、８／２シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを移動相として使用して褐色混合物を精製し、（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−メタノールを無色の純粋な固形物（０．９２ｇ、６０％）として得た。
【０１６８】
ステップＩＩ：１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−メタノール（４４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解した。１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーティン試薬）（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応を室温で４ｈ撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈して、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ2Ｏで２回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物は十分に純粋であり、さらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：２．００ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５０ｍｉｎ、１４９．１８（Ｍ＋１）。
【０１６９】
中間体５：キノリン−６−カルバルデヒドの調製
【化２８】
2005538188.tif 000036
ステップＩ：キノリン−６−イル−メタノール
５ｇのメチルキノリン−６−カルボキシレートを乾燥ＴＨＦに溶解した。−２０℃においてアルゴン下で、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ4（２当量）を添加した。溶液をその温度で１ｈ撹拌した。イソプロパノールを緩慢に添加し、粗生成物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濃縮により３．６ｇ（８５％）の純粋なアルコールが得られた。
ＨＰＬＣ：１．１０ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９１ｍｉｎ、１６０．４３（Ｍ＋１）。
【０１７０】
ステップＩＩ：キノリン−６−カルバルデヒド
２ｇのキノリン−６−イル−メタノールをＤＣＭに溶解した。１５ｇのＭｎＯ２を添加して、反応混合物を５ｈ撹拌した。粗生成物をセライトを通して濾過し、何度もＤＣＭで洗浄した。濃縮により１．８５ｇ（９３％）の純粋なアルデヒドが得られた。
ＨＰＬＣ：０．８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０７ｍｉｎ、１５８．３７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６〜８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７１】
以下の中間体を適切な出発原料を使用して、適宜合成した。
中間体６：３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒドの調製
【化２９】
2005538188.tif 000037
ＨＰＬＣ：２．０６ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２６ｍｉｎ、１６２．３１（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０１７２】
中間体７：４−クロロ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３０】
2005538188.tif 000038
ステップＩ：４−ニトロイソフタル酸
３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１５０ｇ、０．８２５ｍｏｌ）、ピリジン（１．５Ｌ）、および水の混合物（１．５Ｌ）を加熱して還流した。熱い反応混合物にＫＭｎＯ4（１０ｍｏｌ）を小分けして添加し、７２ｈ還流した。熱い反応混合物をセライトを通して濾過し、熱水で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈し、０℃で濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固形物を濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して４−ニトロイソフタル酸（９８ｇ、５６％）を得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、７：３、Ｒf＝０．２
【０１７３】
ステップＩＩ：４−アミノイソフタル酸
メタノール（５Ｌ）中の４−ニトロイソフタル酸（９８ｇ、０．４５７ｍｏｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０％）を添加し、室温で４ｈ水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して４−アミノイソフタル酸（７２ｇ、８７％）を固形物として得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、７：３、Ｒf＝０．４
【０１７４】
ステップＩＩＩ：４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
４−アミノイソフタル酸（１７ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびホルムアミド（８５ｍＬ）の混合物を１８０℃で５ｈ加熱した。反応混合物をを室温に冷却してアセトンを添加した。このようにして得られた固形沈殿物を２ｈ撹拌し、濾過し乾燥させて４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（１１ｇ、６１％）を得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、８：２、Ｒf＝０．２５
【０１７５】
ステップＩＶ：４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−メチルカルボキシレート
５℃において乾燥メタノール（８００ｍＬ）中の４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）溶液に塩化チオニル（３７ｇ）を添加し、次に８０℃で５ｈ還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り込んだ。有機層を１０％の水性ＮａＨＣＯ3、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−メチルカルボキシレート（２４ｇ、９２％）を固形物として得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、８：２、Ｒf＝０．６
【０１７６】
ステップＶ：メチル−４−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート
４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシレート（１２ｇ、０．０５８ｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１８０ｍＬ）の混合物を加熱して７ｈ還流した。過剰な塩化ホスホリルを蒸発させて、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に取り込んだ。有機層を１０％水性ＮａＨＣＯ3溶液、水、鹹水で洗浄して乾燥した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（石油エーテル中３０％の酢酸エチル）、メチル−４−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート（４．５ｇ、３４％）を固形物として得た。
ＴＬＣ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１、Ｒf＝０．６５
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５０ｍｉｎ、２２３．１９（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７７】
中間体８：４−メトキシ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３１】
2005538188.tif 000039
６０℃において２００ｍｇのメチル−４−クロロキノリン−６−カルボキシレートを１当量のＤＩＥＡの存在下、５ｍｌのＭｅＯＨに混合して２４ｈ撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、粗残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込んでＮＨ4Ｃｌで洗浄し、次のステップで使用するのに十分に純粋な白色固形物を得た。
ＨＰＬＣ：２．３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１９ｍｉｎ、２１９．１７（Ｍ＋１）。
【０１７８】
中間体８の合成に従って次の中間体を合成した。
中間体９：４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【化３２】
2005538188.tif 000040
ＨＰＬＣ：１．１２ｍｉｎ、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０６ｍｉｎ、２１８．３１（Ｍ＋１）。
【０１７９】
中間体１０：４−メトキシ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３３】
2005538188.tif 000041
この中間体は、中間体５の合成に従って４−メトキシ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルから開始して調製した。
ＨＰＬＣ：１．４１ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２４ｍｉｎ、１８９．３１（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体１１：４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３４】
2005538188.tif 000042
この中間体は、中間体５の合成に従って４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルから開始して調製した。
ＨＰＬＣ：１．３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９０ｍｉｎ、１８８．３４（Ｍ＋１）。
【０１８１】
中間体１２：４−クロロ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３５】
2005538188.tif 000043
ステップＩ：４−クロロキナゾリン−６−イルメタノール
−２５℃において、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のメチル−４−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート（３．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．４ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加し、２ｈ撹拌して−２５℃から室温にした。反応混合物を−１０℃に冷却し、１０％の水性ＮａＨＣＯ3（９ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水および鹹水で洗浄して乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、４−クロロキノリン−６−イルメタノール（２ｇ、６６％）を得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、８：２、Ｒf＝０．３５
【０１８２】
ステップＩＩ：４−クロロキナゾリン−６−カルボキサルデヒド
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の４−クロロキナゾリン−６−イル−メタノール（３．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）溶液にデス−マーティンペルヨージナン（８．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を添加し、室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を１０％の水性ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、４−クロロキナゾリン−６−カルボキサルデヒド（３ｇ、８８％）を淡黄色固形物として得た。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、９：１、Ｒf＝０．６
【０１８３】
中間体１３：４−フェニル−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３６】
2005538188.tif 000044
４−クロロ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（飽和溶液：５０μｌ）をトルエン中で１２ｈ、１００℃に加熱した。溶剤蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り込んで、鹹水で２回洗浄した。次に有機相を濃縮し、溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５を使用して、シリカゲル上で粗材料を精製し、５０ｍｇ（８２％）の所望のｃｐｄを８５％の純度で得た。
ＨＰＬＣ：２．６８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２５ｍｉｎ、２３５．３０（Ｍ＋１）。
【０１８４】
中間体１４：４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３７】
2005538188.tif 000045
４−クロロ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解した。この溶液にジメチルアミン水溶液（５当量）を添加した。混合物を室温で２ｈ撹拌した。溶剤および残ったアミンの高真空下での蒸発により、純粋な４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒドを黄色固形物として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した（１９０ｍｇ＝９１％）。
ＨＰＬＣ：０．９１ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２３ｍｉｎ、２０２．３３（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８５】
求核試薬として適切なアミンを使用して、類似のやり方で以下の中間体を合成した。
【０１８６】
【表７】
2005538188.tif 000046
【０１８７】
中間体３２：メチル−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの調製
０℃において１ｇのベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した。０℃においてこの溶液に１当量のＮａＨ（６０％）を添加した。混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、８０１ｍｇのメチルヨウ化物（１当量）を緩慢に添加し、得られた反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して有機層を鹹水および水で何度も洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過して、１ｇの粗メチル−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルを３種の異なる位置異性体として得た。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３：７を溶出剤として使用して、シリカゲル上で分離を実施した。
【０１８８】
中間体３２ａ：２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３８】
2005538188.tif 000047
２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルは第１の分画として溶出された（２５０ｍｇ、２２％）。ＨＰＬＣ：２．３２ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０１８９】
中間体３２ｂ：３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
2005538188.tif 000048
３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルは第２の分画として溶出された（１３０ｍｇ、１２％）。ＨＰＬＣ：２．０３ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０１９０】
中間体３２ｃ：１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化４０】
2005538188.tif 000049
１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルは第３の分画として溶出された（１３５ｍｇ、１２％）。ＨＰＬＣ：２．０３ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０１９１】
中間体３３：２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
【化４１】
2005538188.tif 000050
この中間体は、２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体３２ａ）エステルを開始点として使用して、中間体５の合成に従って合成した。
ＨＰＬＣ：１．８８ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０１９２】
中間体３４：３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
【化４２】
2005538188.tif 000051
この中間体は、３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体３２ｂ）を開始点として使用して、中間体５の合成に従って合成した。
ＨＰＬＣ：１．４９ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０１９３】
中間体３５：１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
【化４３】
2005538188.tif 000052
この中間体は１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体３２ｃ）を開始点として使用して、中間体５の合成に従って合成した。
ＨＰＬＣ：１．４９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０７ｍｉｎ、１６２．３２（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０１９４】
中間体３６：５−（４−アミノ−３−エチルアミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４４】
2005538188.tif 000053
ステップＩ：３−フルオロ４−ニトロベンジルアルコール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７、１９９９、２６４７）
氷冷したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（２０４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２当量）懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を３０分間かけて滴下して添加した。次にＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（７．３ｍｍｏｌ、２．７当量）を３０分間かけて滴下して添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌを滴下して添加し、ＮａＢＨ4過剰をクエンチングした。溶剤を真空中で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、水、鹹水で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、４２５ｍｇの３−フルオロ４−ニトロベンジルアルコール（９２％収率）を得た。化合物を次のステップで、さらに精製することなく使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ＝（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９５】
ステップＩＩ：３−フルオロ４−ニトロベンジルアルデヒド
３−フルオロ４−ニトロベンジルアルコール（１１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解してＭｎＯ2（５８０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。セライトを使用してＭｎＯ2を懸濁液から濾し去り、溶剤を蒸発させて対応するアルデヒドを白色固形物（６６％収率）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ＝（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９．９８（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、８．０８（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１９６】
ステップＩＩＩ：５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、２、１９９４、３２２）
酢酸（５ｍＬ）中の３−フルオロ４−ニトロベンジルアルデヒド（２８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、チアゾリジン−ジオン（１９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１当量）、およびβ−アラニン（９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．６５当量）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水に添加して１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して水で洗浄し、乾燥させて最終生成物を黄色／オレンジ固形物（７７％収率）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ＝（４００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＣＯ）：８．０（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．５３（ｓ、１Ｈ、ＣＨ＝Ｃ）。
【０１９７】
ステップＩＶ：５−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＥ（６ｍＬ）およびＴＥＡ（２０８μＬ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）に溶解し、エチルアミン（２当量）溶液を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。溶剤を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて対応するアニリン誘導体を赤色油として得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
【０１９８】
ステップＶ：５−（３−エチルアミノ−４−アミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
撹拌したＴＨＦ中の５−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３当量）水溶液、続いてＫ2ＣＯ3水溶液を緩慢に添加した。反応混合物を一晩還流した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させて、溶剤を蒸発させ、対応するアニリン誘導体を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０１９９】
中間体３６のステップＩＶで述べられたように、求核試薬として適切なアミンを使用して、類似のやり方で以下の中間体を合成した。中間体３６のステップＶで述べられたように、このようにして得られた３−アルキルアミノ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンを還元して、３−アルキルアミノ−４−アミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。
【０２００】
【表８】
2005538188.tif 000054
【０２０１】
中間体５５：キノキサリン−６−カルバルデヒド
【化４５】
2005538188.tif 000055
ステップＩ：塩化キノキサリン−６−カルボニル
１Ｌの三つ口フラスコに、５００ｍｌのＴＨＦ中のキノキサリン−６−カルボン酸（２０．２ｇ）を入れた。この溶液に、塩化チオニル（４２ｍｌ、５当量）を緩慢に添加した。反応を機械的に撹拌し、加温して還流し、続いてＨＰＬＣを実施して、サンプルをＮＨ4ＯＨでクエンチングした。３ｈの還流後に出発原料は存在せず、溶剤を減圧下で除去して、ＳＯＣｌ2をトルエンで３回排除した。固形物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過して２３．４７ｇのベージュ色の固形物を得た。
ＨＰＬＣ：１．１１４ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１〜７．４０（ｍ、５Ｈ）。
【０２０２】
ステップＩ：キノキサリン−６−カルバルデヒド
アルゴン下で１Ｌの三つ口フラスコ内に、６００ｍｌのＤＭＥ中の塩化キノキサリン−６−カルボニルを入れた。この溶液にリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ水和物（１当量）を−７８℃で１．５ｈかけて添加した。反応をその温度に５ｈ保った。次に氷を添加し、反応をＡｃＯＥで希釈してセライト上で濾過した。２つの層が分離され、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄して溶剤を蒸発させると、キノキサリン−６−カルバルデヒドが７３％の収率で黄色がかった固形物として得られた。
ＨＰＬＣ：１．４９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８１ｍｉｎ、１５９．３７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｑ、６Ｈｚ、９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２０３】
中間体５６：ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
【化４６】
2005538188.tif 000056
この中間体をベンゾチアゾール−６−カルボン酸から開始して、中間体５５の合成で示されるようにして合成した。全体的収率は３８％であった。
ＨＰＬＣ：１．９２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９７ｍｉｎ、１６４．２７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）。
【０２０４】
中間体５７：３−メチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４７】
2005538188.tif 000057
この中間体をエチル−２−アセチル−４−ブロモフェノキシアセテートを出発原料として使用して、中間体１と同一経路を通じて得た。全体的収率は５０％であった。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５５ｍｉｎ、１６１．３４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０２０５】
中間体５８：３−ブロモ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４８】
2005538188.tif 000058
ステップＩ：２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
中間体１（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨＣｌ3に溶解し、−１０℃に冷却した。これにＣＨＣｌ3中のＢｒ2溶液（１．５５当量、ｃ＝４．１６２ｍｏｌ／ｌ）を添加した。反応混合物は暗色になり、室温になるまで１ｈ放置した。ＨＰＬＣは臭素の完全な付加を示した。溶剤および残った臭素を減圧下で蒸発させて、赤みがかった油（４．１ｇ＝９０％）を得て、それを次のステップでさらに精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：３．４３ｍｉｎ
【０２０６】
ステップＩＩ：３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（４．１ｇ）溶液に、乾燥エタノール（１４ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２当量）溶液を添加し、７０℃で１ｈ還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９９．５：０．５）で精製し、標題化合物を淡黄色固形物として得た（２．９１ｇ（純度８０％）、収率＝７８％）。
ＨＰＬＣ：３．３５ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０７】
中間体５９：３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４９】
2005538188.tif 000059
乾燥フラスコ内で、３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。これにアルゴン下で、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８１ｍＬ、５当量）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびフェニルアセチレン（８９７ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５５℃で２日間加熱した。粗生成物をセライトを通して濾過し、溶出剤としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７−３）を使用して、シリカゲル上で精製して６８０ｍｇ（収率：５６％）を得た。
ＨＰＬＣ：４．７１ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）。
【０２０８】
中間体６０：３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル
【化５０】
2005538188.tif 000060
密封試験管内で、３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＡＣＮに溶解した。この溶液に、ＰＰｈ3（１．１６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）アセテート（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、そして最後にアクリル酸エチルエステル（２．４１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。試験管を密封し、反応を１２０℃で１時間加熱した。粗生成物をセライト上で濾過して、無機混入物を排除した。溶剤を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによりシクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ９５−５〜５０−５０を使用して粗生成物を精製した。淡黄色固形物が得られた（４００ｍｇ、収率：４２％）。
ＨＰＬＣ：３．６９ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ  １Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０９】
中間体６１：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
【化５１】
2005538188.tif 000061
ステップＩ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（８６０ｍｌ、２０容量）中の３−ニトロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を含有する２０００ｍｌの三つ口フラスコに、水中の炭素上パラジウム（水１０ｍｌ中に２ｇ）を添加した。アンモニウムホルミエート（６８．７６ｇ、５当量）を撹拌しながら一度に添加した。２〜３分後に懸濁液を観察し、温度を２０℃〜３０℃に上昇させた。氷浴を使用して反応混合物を２０℃に冷却し、反応を２０℃で４０分間、完了（黄色が消える）まで撹拌した。反応混合物をシリカプラグ上で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して濾液を真空下で濃縮し、緑色油を得て、それを酢酸エチル（４００ｍｌ）中に取り込んだ。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し濃縮してクリーム色の固形物ｍ＝３１．３５ｇ（８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８１ｍｉｎ、１６８．３７（Ｍ＋１）
【０２１０】
ステップＩＩ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル*塩酸塩
室温においてＮ2下で、無水ＤＭＦ（６３０ｍｌ、２０容量）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３１．３５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を含有する２０００ｍｌの三つ口フラスコに、Ｋ2ＣＯ3（１０３ｇ、４当量）を一度に添加し、続いて１，２ジブロモエタン（６５ｍｌ、４当量）を一度に添加した。反応混合物を７０℃で１２ｈ撹拌した。温度が室温に下がるまで放置して、ｐＨ＝８になるまで１ＮのＨＣｌを添加し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）を使用して、抽出を行った。有機相を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて濃縮し、固形物と共に赤褐色油を得て、それをジエチルエーテル（４５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）に再度取り込み、濾過して白色固形物を除去した。濾液に１ＮのＨＣｌを添加し、ジエチルエーテル（１３０ｍｌ）を添加して、懸濁液を室温で５分間撹拌し、濾過して２７．６ｇの粗生成物を得た。水性相を再度で酢酸エチルで抽出し、さらに６．２３ｇの生成物を得た。合わせた分画（３２ｇ）をＥｔＯＨ（４２０ｍｌ、１３容量）から再結晶させて、濾過、乾燥後に白色粉末（１９．４７ｇ（遊離塩基１６．３７ｇ））を収率＝４０％で得た。
ＨＰＬＣ：１．９５４ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２７ｍｉｎ、１９４．４５（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ステップＩＩＩ：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
室温においてＮ2下で、ＴＨＦ（１４５ｍｌ、１０容量）中の懸濁液中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル*塩酸塩を含有する５００ｍｌの三つ口フラスコに、ＤＩＥＡ（２７ｍｌ、２．５当量）を一度に添加して、部分的可溶化が観察された。Ｂｏｃ無水物／（１６．４ｇ、１．２当量）を一度に添加して、反応を６５℃で５日間撹拌した。その間に、何回かに分けて少量ずつ０．２当量のＢｏｃ2ＯおよびＤＩＥＡを添加した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を１５０ｍｌのＤＣＭ中に取り込んだ。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、次に鹹水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上での乾燥、濾過後、揮発分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）から再結晶させて、クリーム色の結晶（１４．８ｇ、７６％）を得た。
ＨＰＬＣ：４．０３８ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、５Ｈ）、１．６２（ｓ、９Ｈ）。
【０２１２】
中間体６２：６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2005538188.tif 000062
この中間体を中間体５で述べたようにして、酸化還元により得た。
ＨＰＬＣ：３．７２７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．８１ｍｉｎ、２６４．３４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０２１３】
中間体６３：６−ホルミル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2005538188.tif 000063
ステップＩ：２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
乾燥炭素テトラ塩化物（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および触媒的量の過酸化ベンゾイルを添加した。得られた混合物を撹拌し、バルブ灯（１００Ｗ）で加熱して、４５ｍｉｎ還流させた。混合物を冷却させて、スクシンイミドを濾し去った。濾液を蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な油（７６７ｍｇ、９９％）を得た。
ＨＰＬＣ：３．９７８ｍｉｎ。
【０２１４】
ステップＩＩ：ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
室温においてアセトン（１４ｍｌ）中で、先行するステップからの２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（７６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＮａＩ（１．２７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と共に２ｈ撹拌した。溶剤を除去し、ＥｔＯＡｃ、水、および１Ｍのチオ硫酸ナトリウムを添加した。相分離後、有機層を鹹水で洗浄した。溶剤を濃縮し、ＣＨ／ＥｔＯＡｃ７：３を使用してシリカゲル上で粗生成物を精製し、無色の油（４５６ｍｇ、９２％）を得た。
ＨＰＬＣ：４．３８６ｍｉｎ。
【０２１５】
ステップＩＩＩ：６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＩＶ：６−ホルミル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＩＩＩおよびＩＶは、中間体５の合成に従って実施した。
ＨＰＬＣ：３．３８８ｍｉｎ。
【０２１６】
中間体６４：（６−ホルミル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
【化５４】
2005538188.tif 000064
ステップＩ：メチル−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート
５〜１０℃においてメタノール（１．５Ｌ）中の３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）溶液に、塩化チオニル（２３３ｇ、１．９６ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して添加し、６５℃で１６ｈ還流させた。過剰メタノールおよび塩化チオニルを蒸発させて除去し、粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した、有機層を５％ＮａＨＣＯ3水溶液、水、鹹水で洗浄し、乾燥させた。溶剤を真空下で除去して、メチル−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（１０５ｇ、９５％）を得た。
【０２１７】
ステップＩＩ：メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート
乾燥ＣＨＣｌ3（１．５Ｌ）中のメチル−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（１０５ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウム塩化物（１４２ｇ、０．６２ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ3（２１１ｇ、２．５ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を−５℃に冷却し、乾燥ＣＨＣｌ3（３５０ｍＬ）中のクロロアセチル塩化物（８５ｇ、０．７５ｍｏｌ）を同じ温度で１．５ｈかけて添加した。次に反応混合物を５５℃で１６ｈ加熱した。溶剤を真空下で除去し、水（３Ｌ）を添加して固形物を濾し取った。固形生成物を乾燥させエタノールから再結晶させて、メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（１０８ｇ、８３％）を得た。
【０２１８】
ステップＩＩＩ：６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中のメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート（３０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却して、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を４５ｍｉｎかけて添加し、次に同じ温度で１４ｈ撹拌した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌでクエンチングし、固形生成物を濾し取った。固形物化合物真空下で乾燥し、６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８ｇ、６９％）を得た。
【０２１９】
ステップＩＶ：ＴＢＤＭＳ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８ｇ、０．１ｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（１３．７ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加して０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。上の反応混合物に、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（２３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を小分けして添加し、室温で４ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固形物を濾し取った。固形物を真空下で乾燥し、ＴＢＤＭＳ−６−（ヒドロキシメチル）２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４．５ｇ、８３％）を得た。
【０２２０】
ステップＶ：メチル−［６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセテート
０℃において、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）懸濁液に、ＴＢＤＭＳ−６−（ヒドロキシメチル）２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メチルクロロアセテート（１ｇ、０．００８８ｍｏｌ）を添加して室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物をさらに０℃に冷却し、１．５ＮのＨＣｌ溶液５０ｍｌを添加して室温で１２ｈ撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ3溶水液、鹹水で洗浄し、乾燥した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／メタノール、９９．５：０．５）によりシリカゲル上で精製して、メチル−［６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセテート（１．２ｇ、７０％）を得た。
【０２２１】
ステップＶＩ：メチル−［６−（ホルミル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセテート
Ｎ2下で、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のＰＣＣ（４．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびセライト（４ｇ）混合物を０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のメチル−［６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセテート（１．２ｇ、０．００４８ｍｏｌ）溶液を緩慢に添加した。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、セライトを通してＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上で精製し１．０５ｇ（８７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１５ｍｉｎ、２５０．４１（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０２２２】
中間体６５：４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
【化５５】
2005538188.tif 000065
この中間体を中間体２の合成に従って合成した。全体的収率３３％。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６０ｍｉｎ、２３４．３５（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．９７〜１．２７（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２３】
中間体６６：４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
【化５６】
2005538188.tif 000066
この中間体を中間体２の合成に従って合成した。全体的収率２９％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、７．４０〜７．１８（ｍ、６Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２４】
中間体６７：２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
【化５７】
2005538188.tif 000067
ステップＩ：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２３０μｌ、４当量）、トリメチルオルトホルマート（１２３μｌ、１．１当量）、および三臭化テトラブチルアンモニウム（４９ｍｇ、０．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。いくらかの出発原料がＴＬＣによって検出できた。しかし反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に注いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：０．７５を溶剤として使用して精製した。標題化合物が３６％の収率（７０ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５１ｍｉｎ、１９１．３０（Ｍ＋１）。
【０２２５】
ステップＩＩ：２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０μｌ、１．１当量）を滴下して添加した。この混合物を２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に反応混合物−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦに溶解したＮＣＳ（３９ｍｇ、１．１当量）を反応混合物に滴下して添加した。−７８℃で１時間半後、少量の出発原料みが検出できた。温度を一晩、室温に緩慢に増大させた。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（４８．１ｍｇ、８１％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．７７ｍｉｎ、２２５．２３（Ｍ＋１）。
【０２２６】
中間体６８：３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化５８】
2005538188.tif 000068
カイゼルオキシム樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  ０１−６４−０１８８）（２５０ｍｇ）をＤＣＭおよびＴＨＦ（３回、５ｍｉｎ）で洗浄し、２ｍｌのＴＨＦを添加し、続いて３００μｌのカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２当量）を室温で添加した。樹脂はオレンジに変化してＱｕｅｓｔ２１０TM中で１５分間振盪し、１ｍｌＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、２当量）を添加し、反応を５５℃で１２ｈ加熱した。樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、水（各２×５分間）およびＭｅＯＨ（４×５ｍｉｎ）で洗浄した。樹脂を開裂前にアルゴンのフローにより４０℃で３０分間乾燥させた。
【０２２７】
このようにして乾燥させた樹脂をＴＦＡ／５Ｎ  ＨＣｌ４：１（２．５ｍｌ）により５５℃で２ｈ処理した。溶液を２０ｍｌバイアルに収集して、樹脂を４ｍｌのＤＣＭで２回洗浄した。収集した分画をジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＨＴ４で乾燥するまで蒸発させて、３７ｍｇ（９２％）の純粋な３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒドを得た。ＨＰＬＣ：１．４７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８２ｍｉｎ。１６３．２６（Ｍ＋１）。
【０２２８】
中間体６９：４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５９】
2005538188.tif 000069
この中間体を、４−クロロ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル（中間体７）から開始して、中間体８の合成に従って調製した。
ＨＰＬＣ：１．８１ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．７８ｍｉｎ、２７２．３２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
中間体７０：４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−６−カルバルデヒド
【化６０】
2005538188.tif 000070
この中間体を４−ピペリジン−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル（中間体７１）から開始して、中間体５の合成に従って調製した。
ＨＰＬＣ：１．３６ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４０ｍｉｎ、２４２．３２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
中間体７１：３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化６１】
2005538188.tif 000071
１００ｍｇの３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（中間体６２）を木炭上のパラジウムおよびアルゴンの存在下、ＥｔＯＡｃに溶解した。これにＨ2バルーンを接続し、水素化を１２ｈ実施した。パラジウムを濾し去り、溶剤を蒸発させて純粋な標題化合物（８０ｍｇ、８０％）を得た。
ＨＰＬＣ：３．５３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６８ｍｉｎ、２４７．２５（Ｍ＋１）。
【０２３１】
中間体７２：２−メチル−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
【化６２】
2005538188.tif 000072
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０μｌ、１．１当量）を滴下して添加した。この混合物を２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦに溶解したヨードメタン（１８．１μｌ、１．１当量）を反応混合物に滴下して添加した。温度を一晩、緩慢に室温に上昇させた。いくらかの出発原料が検出されたにもかかわらず、混合物に水および酢酸エチルを添加して、水性層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、次のステップで使用するのに十分に純粋な２−メチル−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（４１．２ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．７１ｍｉｎ、２０５．３４（Ｍ＋１）。
【０２３２】
中間体７３：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６３】
2005538188.tif 000073
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０μｌ、１．１当量）を滴下して添加した。この混合物を２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬＴＨＦに溶解したシアノギ酸メチル（２３μｌ、１．１当量）を反応混合物に滴下して添加した。１時間半後、少量の出発原料のみが検出され、２個の主要化合物が形成された（予期された生成物／二量体７３：２７）。温度を一晩、室温に緩慢に上昇させた。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、二量体と混合した５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（３１．９ｍｇ、４４％）を得た（予期された生成物／二量体４６：５４）。混合物を次のステップで直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５４ｍｉｎ、２４９．２６（Ｍ＋１）および１．８８ｍｉｎ、４０７．２０（Ｍ＋１、二量体）。
【０２３３】
中間体７４：３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化６４】
2005538188.tif 000074
ポリプロピレン試験管内で、エーテル（１ｍＬ）中のベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を冷（−７８℃）エーテル（４ｍＬ）中のＮＢＳ（１５８ｍｇ、１．３当量）および７０％ピリジニウムポリ（フッ化水素）（０．８５０ｍＬ）溶液に添加した。反応を一晩放置して室温にした。反応混合物を氷水を注いで、エーテルで抽出した。エーテル相を水性炭酸水素塩で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過、蒸発させて３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１４１．６ｍｇ）を得た。これを逆相ＨＰＬＣ（溶剤勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）で精製して標題化合物（６２ｍｇ、３７％）を得て、それを次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５６ｍｉｎ。ＨＰＬＣ＝３．１１ｍｉｎ（９９．３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、3Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ、3Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、3Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、2ＪH-F＝５９Ｈｚ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、3ＪH-F＝１５．１Ｈｚ）．19Ｆ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．８０、−１１４．８８。
【０２３４】
中間体７５：２−フルオロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
【化６５】
2005538188.tif 000075
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０μｌ、１．１当量）を滴下して添加した。この混合物を２５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦに溶解したＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、１．１当量）を反応混合物に滴下して添加した。混合物を−７８℃と室温の間で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加して、水性層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、副生物と混合した２−フルオロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（７５ｍｇ）を得た。しかしこれは次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
【０２３５】
以下の実施例を合成した。
【０２３６】
実施例１：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６６】
2005538188.tif 000076
１００ｍｌの丸底フラスコ内に、８０ｍｌの酢酸中、２０ｇのチアゾリジン、１５．６ｇのピペロナール、および７．７ｇのβ−アラニンを入れた。反応を１００℃で３ｈ撹拌し、室温に緩慢に冷却する間に、所望の縮合生成物が結晶化した。結晶を濾過し、酢酸（室温）および水で洗浄し、次にＤＭＥ（２５ｍｌ）から再結晶させて２８ｇ（８４％）の純粋な５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。対応するカリウム塩は、以下の経路を通じて得られた。５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンをＴＨＦに懸濁し、続いて１ＮのＫＯＨ水溶液（１．０当量）を添加した。透明な溶液が得られ、それを凍結乾燥すると５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの純粋なカリウム塩が得られた。
ＨＰＬＣ：３．４８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３１ｍｉｎ、２４８．１２（Ｍ−１）。ＮＭＲ（ｐａｒｅｎｔ）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．０６〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．１２（ｓ、２Ｈ）。
【０２３７】
最終化合物が反応溶液から結晶化しなかった場合は、少量の水を添加して所望の縮合生成物の沈殿を引き起こした。
【０２３８】
粗生成物は、反応混合物から十分純粋に沈殿し、あるいはＤＭＥ、メタノール、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶剤から再結晶化され、あるいはフラッシュ−クロマトグラフィーにより溶出剤としてＥｔＯＡｃ、シクロヘキサン混合物を使用して精製される。
【０２３９】
代案としては、最終化合物を以下のプロトコル：に従ったパラレル法で合成できる。
パラレル合成装置クエスト（Ｑｕｅｓｔ）２１０TM内に対応するアルデヒドを入れ、それにＤＭＥ（２ｍｌ／試験管）中のピペリジン（１７．９ｍｇ／試験管）および２，４−チアゾリジンジオン（４９．２ｍｇ／試験管）の混合物を添加した。反応を１２０℃で３ｈ撹拌し、次に撹拌しながら室温に冷却した。２ｍｌのＨ2Ｏを添加した。沈殿した化合物を下方マニホールドを通じて濾し去った。残った透明溶液の容積を減らし、続いて水を添加した。このようにして形成された固形物を濾過して、少量のＤＭＥで洗浄し、純粋な縮合生成物を得た。
【０２４０】
実施例２：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの調製
【化６７】
2005538188.tif 000077
２４ｍｌのバイアル内に、１０ｍｌのＤＭＥ中、１ｇの市販されるローダニン、１．３ｇのピペロナール、および０．５ｍｌのＴＥＡを入れた。反応を１２０℃で５ｈ撹拌し、次に室温に冷却したところ最終生成物が沈殿した。固形物を濾過してＤＭＥで洗浄し、１．６ｇ（８０％）のオレンジ色の粉末を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４６ｍｉｎ、２６６．００（Ｍ＋１）、２６４．０８（Ｍ−１）。ＮＭＲ（ｐａｒｅｎｔ）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０２４１】
実施例３：５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６８】
2005538188.tif 000078
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．５８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３２ｍｉｎ、２６２．１６（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ，）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．９、７．１）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３６〜４．２２（ｍ、４Ｈ）。
【０２４２】
実施例４：５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６９】
2005538188.tif 000079
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．２７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３７ｍｉｎ、２４６．１８（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８５）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８５）。
【０２４３】
実施例５：５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７０】
2005538188.tif 000080
７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．５７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３０ｍｉｎ、２７８．０７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．８、７．６）。
【０２４４】
実施例６：５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７１】
2005538188.tif 000081
（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：４．１２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５０ｍｉｎ、３３４．０９（Ｍ−１）。
【０２４５】
実施例７：（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７２】
2005538188.tif 000082
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．８５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（１０ｍｉｎ）：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：３．１５ｍｉｎ、２８４．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．８、７．６）。
【０２４６】
実施例８：５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７３】
2005538188.tif 000083
１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．８９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２０ｍｉｎ、２４６．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、４Ｈ）。
【０２４７】
実施例９：５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７４】
2005538188.tif 000084
１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体１）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．５４ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４７ｍｉｎ、２４４．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０２４８】
実施例１０：５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７５】
2005538188.tif 000085
［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルバルデヒド（中間体２）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．７９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１９ｍｉｎ、２８９．２２（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
実施例１１：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンの調製
【化７６】
2005538188.tif 000086
１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドおよび２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．２９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２１ｍｉｎ、２４７．２５（Ｍ−１）。
【０２５０】
実施例１２：５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７７】
2005538188.tif 000087
キノリン−６−カルバルデヒド（中間体５）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．４４５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１７ｍｉｎ、２５７．２１（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１３：５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
【化７８】
2005538188.tif 000088
キノリン−６−カルバルデヒド（中間体５）およびローダニンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．０５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２５ｍｉｎ、２７３．１４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５２】
実施例１４：２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化７９】
2005538188.tif 000089
キノリン−６−カルバルデヒド（中間体５）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．１６ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１０ｍｉｎ、２５６．１８（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｂ．ｓ、１Ｈ）。
【０２５３】
実施例１５：５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８０】
2005538188.tif 000090
３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−ルバルデヒド（中間体６）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．９９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３０ｍｉｎ、２５９．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
実施例１６：５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８１】
2005538188.tif 000091
４−フェニル−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１３）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．４５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２５ｍｉｎ、３３４．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．００〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６６（ｍ、５Ｈ）。
【０２５５】
実施例１７：５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８２】
2005538188.tif 000092
４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．４７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２６ｍｉｎ、３０１．２６（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．２６（ｄ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、６Ｈ）。
【０２５６】
中間体１５〜３１および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１および１７に述べたようにして以下の実施例を合成した。
【０２５７】
【表９】
2005538188.tif 000093
【表１０】
2005538188.tif 000094
【０２５８】
実施例３５：１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化８３】
2005538188.tif 000095
５０ｍｇのエチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例２６）を２ｍｌのＴＨＦ／水（１／１）溶液に溶解した。数滴の５Ｎ  ＮａＯＨを添加して、反応を室温で１２ｈ撹拌した。反応完了後に溶剤を蒸発させて、ジエチルエーテル中で標題化合物を黄色固形物として沈殿させた（４０ｍｇ、８２％）。
ＨＰＬＣ：１．４３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１５ｍｉｎ、３８５．２０（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例３６：１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
【化８４】
2005538188.tif 000096
実施例３５に概説したような一般方法に従って、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．５０ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１０ｍｉｎ、３８５．４０（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例３７：１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化８５】
2005538188.tif 000097
１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート（実施例２７）を２５％（ＴＦＡ／ＤＣＭ）溶液に、室温で１２ｈ撹拌して混ぜた。溶剤を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテルにより、予期された化合物が沈殿し、純粋な１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（７ｍｇ、８１％）が得られた。
ＨＰＬＣ：１．４３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１０ｍｉｎ、３７１．３０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例３８：５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８６】
2005538188.tif 000098
４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１１）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．４３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０３ｍｉｎ、２８７．１９（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６２】
実施例３９：５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８７】
2005538188.tif 000099
４−メトキシ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１０）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．５７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１２ｍｉｎ、２８８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０３〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０２６３】
実施例４０：２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８８】
2005538188.tif 000100
実施例１に概説したような一般方法に従って、４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１１）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから開始して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．４３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０７ｍｉｎ、２８６．１４（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例４１：２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８９】
2005538188.tif 000101
４−ピペリジン−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体７２）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．７８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４０ｍｉｎ、３４０．２６（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、６Ｈ）。
【０２６５】
実施例４２：２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化９０】
2005538188.tif 000102
４−ピペリジン−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１４）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．３２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（１０ｍｉｎ）：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５４ｍｉｎ、３００．２３（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）。
【０２６６】
実施例４３：５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９１】
2005538188.tif 000103
２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド（中間体３３）およびチアゾリジンジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．６８ｍｉｎ。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０２６７】
実施例４４：５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９２】
2005538188.tif 000104
実施例１に概説したような一般方法に従って、３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド（中間体３４）およびチアゾリジンジオンから開始して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．３５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２２ｍｉｎ、２５９．２３（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６８】
実施例４５：５−（３−エチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９３】
2005538188.tif 000105
５−（４−アミノ−３−エチルアミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（中間体３６）をギ酸（５ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃で一晩撹拌した。次にギ酸を真空中で除去した。次にシリカゲルカラムによって粗残渣を精製し、標題化合物（３５ｍｇ、６３％）を得た。
ＨＰＬＣ：１．７１ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８２ｍｉｎ、２７４．２１（Ｍ＋１）。
【０２６９】
中間体３７〜５４および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例４５に述べたようにして以下の実施例を合成した。
【０２７０】
【表１１】
2005538188.tif 000106
【表１２】
2005538188.tif 000107
【０２７１】
実施例６４：５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９４】
2005538188.tif 000108
キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５５）およびチアゾリジンジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．４８ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０１ｍｉｎ、２５６．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２７２】
実施例６５：５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
【化９５】
2005538188.tif 000109
キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５５）およびローダニンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．１０ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１７ｍｉｎ、２７２．１３（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０２７３】
実施例６６：２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化９６】
2005538188.tif 000110
キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５５）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．９７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０２ｍｉｎ、２５５．１９（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７〜９．３０（ｂ．ｄ、Ｊ＝８１Ｈｚ、２Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．２６〜８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
実施例６７：５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９７】
2005538188.tif 000111
キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５６）およびチアゾリジンジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．８５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０６ｍｉｎ、２６１．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
実施例６８：５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９８】
2005538188.tif 000112
３−メチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体５７）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：１．４７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１５ｍｉｎ、２５７．２１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）。
【０２７６】
実施例６９：５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９９】
2005538188.tif 000113
０℃において２５ｍｌの三つ口フラスコ内に、２ｍｌのＡｃＯＨ中の５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（実施例６８）およびＢｒ２（２０μｌ、１当量）を入れた。混合物を室温にした。室温で２ｈ後、さらに１当量のＢｒ2を添加した。３ｈ後、反応を濾過して標題化合物である黄色生成物を得た（８７ｍｇ，６６％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６９ｍｉｎ、３３９．８（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０２７７】
実施例７０：５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１００】
2005538188.tif 000114
３−ブロモ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体５８）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．９２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５７ｍｉｎ、３２５．１７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７８】
実施例７１：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
【化１０１】
2005538188.tif 000115
３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（中間体６０）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：４．００ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６０ｍｉｎ、３４２．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７９】
実施例７２：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
【化１０２】
2005538188.tif 000116
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（実施例７１）をＴＨＦ／水４：２に溶解した。この溶液に８１ｍｇ（４当量）のＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏを撹拌しながら添加した。反応を１５ｈ撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をエーテルで沈殿させた。固形物を１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させて１７０ｍｇ（９０％）の純粋な３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸を得た。
ＨＰＬＣ：３．２５ｍｉｎ．ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０１ｍｉｎ、３１４．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）。
【０２８０】
実施例７３：５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン２，４−ジオン
【化１０３】
2005538188.tif 000117
１８０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸（実施例７２）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液にＤＩＥＡ（２当量）およびピペリジン（３当量）を添加した。撹拌しながらＰｙＢＯＰ（１．５当量）を添加した。３０ｍｉｎ後、反応混合物が透明になり、さらに１ｈ後、沈殿が形成した。反応を一晩撹拌した。沈殿を濾し取ってＴＨＦおよび１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、標題化合物を高純度で得た。
ＨＰＬＣ：３．９１ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５８ｍｉｎ、３８３．２２（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．５１（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝４８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝３６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８１】
実施例７３の合成に従って、以下のアミドを合成した。
【０２８２】
【表１３】
2005538188.tif 000118
【表１４】
2005538188.tif 000119
【０２８３】
実施例９２：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【化１０４】
2005538188.tif 000120
３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体７１）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．９４ｍｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２．８７ｍｉｎ、３４６．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ、１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２８４】
実施例９３：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
【化１０５】
2005538188.tif 000121
実施例９２を出発原料として使用して、実施例７２で述べたような標準的なけん化技術を適用し標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．０９ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ（１０ｍｉｎ）：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１９ｍｉｎ、３１６．１４（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１２．２２（ｂ．ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８５】
実施例９４：５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾール−イジン−２，４−ジオン
【化１０６】
2005538188.tif 000122
実施例９３を出発原料として使用して、実施例７３で述べたような合成プロトコルを適用し標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．７８３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４６ｍｉｎ、３８５．１４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、３Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、３．５０〜１．６０（ｍ、１４Ｈ）。
【０２８６】
実施例９５：６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
2005538188.tif 000123
６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６２）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．５２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：ｍｉｎ、２６１．２１（Ｍ−Ｂｏｃ−１）。
【０２８７】
実施例９６：５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１０８】
2005538188.tif 000124
１００ｍｇの６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６２）をＴＦＡ／ＤＣＭ２５％で２ｈ処理した。実施例１で概説したように溶剤を乾燥するまで蒸発させて、残った粗生成物をさらに精製することなくクネーフェナーゲル反応で使用して、標題化合物を黄色固形物として得た。
ＨＰＬＣ：２．５６ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１４ｍｉｎ、２６１．２４（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８８】
実施例９７：５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１０９】
2005538188.tif 000125
４ｍｌの無水ＴＨＦ中の５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例９６）（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（２当量）存在下で、塩化ベンゾイル（１５６μｌ、１０当量）によって３ｈ処理した。過剰な塩化ベンゾイルを加水分解しＥｔＯＡｃを添加して、有機相をＮａＨＣＯ3および鹹水で洗浄した。粗生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン３：７を溶出剤として使用して精製し、１４ｍｇ（３５％）の標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：４．５７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２．１１ｍｉｎ、３６４．９１（Ｍ−１）。
【０２８９】
実施例９７で述べたようにして、以下の実施例を合成した。
【０２９０】
実施例９８：５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１０】
2005538188.tif 000126
収率＝４３ｍｇ（９５％）
ＨＰＬＣ：２．６５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１２ｍｉｎ、３０５．２４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９１】
実施例９９：６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１１】
2005538188.tif 000127
６−ホルミル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６３）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：４．２３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．８２ｍｉｎ、３５９．１６（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）。
【０２９２】
実施例１００：［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【化１１２】
2005538188.tif 000128
（６−ホルミル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（中間体６４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．８３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２０ｍｉｎ、３４７．２５（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０２９３】
実施例１０１：Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
【化１１３】
2005538188.tif 000129
実施例７４で述べたようにして、［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（１９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（実施例１００）を２当量のＬｉＯＨを使用してけん化し、［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸を得た。このようにして得られた酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、１．５当量）、ＥＤＣ（４３ｍｇ、１．５当量）、およびベンジルアミン（２５ｍｇ、１．５当量）を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１５ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して有機相を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、鹹水でそれぞれ３回洗浄した。溶剤を蒸発させた後、粗残渣をシリカゲル上でＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製し、標題化合物を無色粉末（３５ｍｇ、５４％）として得た。
ＨＰＬＣ：３．０６ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２７ｍｉｎ、４２４．２１（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例１０２：５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１４】
2005538188.tif 000130
４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（中間体６５）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．６７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４９ｍｉｎ、３３１．２３（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７、（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９５】
実施例１０３：５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１５】
2005538188.tif 000131
４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（中間体６６）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．６７ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４６ｍｉｎ、３６５．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ、８Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）。
【０２９６】
実施例１０４：５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１６】
2005538188.tif 000132
２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（中間体６７）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．８４ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６２ｍｉｎ、２７８．１２（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０〜７．７５（Ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
実施例１０５：５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１７】
2005538188.tif 000133
３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド（中間体６８）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：２．４５ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９７ｍｉｎ、２６０．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０２９８】
実施例１０６：５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１８】
2005538188.tif 000134
３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体５９）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：４．８２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２．０２ｍｉｎ、３４４．１８（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０２９９】
実施例１０７：５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−イオン
【化１１９】
2005538188.tif 000135
２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．０３ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１４ｍｉｎ、２６２．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０３００】
実施例１０８：５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−イオン
【化１２０】
2005538188.tif 000136
２，１，３−ベンゾキサジアゾール−５−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．０２ｍｉｎ。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１７ｍｉｎ、２４６．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）。
【０３０１】
実施例１０９：５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１２１】
2005538188.tif 000137
２−メチル−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（中間体７２）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って、逆相ＨＰＬＣ（溶剤勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）上での精製後に標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．６５ｍｉｎ、９０．７５％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６５ｍｉｎ、２５８．２１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓｌ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０３０２】
実施例１１０：５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１２２】
2005538188.tif 000138
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７３）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って、逆相ＨＰＬＣ（溶剤勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）上での精製後、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．３２ｍｉｎ、９２．０６％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５１ｍｉｎ、３０２．１９（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓｌ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０３０３】
実施例１１１：５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１２３】
2005538188.tif 000139
３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体７４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って、逆相ＨＰＬＣ（溶剤勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）上での精製後、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．６６ｍｉｎ、９２．３７％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５６ｍｉｎ、３４３．０９（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓｌ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、2ＪH-F＝５９．５Ｈｚ）、６．２０（ｄ、１Ｈ、3ＪH-F＝１５．３Ｈｚ）。19Ｆ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．６６。
【０３０４】
実施例１１２：５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１２４】
2005538188.tif 000140
２−フルオロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（中間体７５）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから開始して、実施例１に概説したような一般方法に従って、逆相ＨＰＬＣ（溶剤勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）上での精製後、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：３．６７ｍｉｎ、９９．４７％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５１ｍｉｎ、２６２．１４（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓｌ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、3ＪH-F＝６．４Ｈｚ）。19Ｆ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１１．２８、−１１２．１８。
【０３０５】
実施例１１３：医薬品調合物の調製
以下の調合物実施例は、制限を意図しない、本発明に従った代表的医薬品組成物を例証する。
【０３０６】
調合物１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーとおよそ１：２の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤プレス内で、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性アゾリジノン化合物）に形成した。
【０３０７】
調合物２−カプセル
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末としておよそ１：１の重量比で澱粉希釈剤と混合した。混合物を２５０ｍｇカプセルに充填した（カプセルあたり１２５ｍｇの活性アゾリジノン化合物）。
【０３０８】
調合物３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）、およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩いを通して、次にあらかじめ調製した微晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液に混合した。ナトリウムベンゾエート（１０ｍｇ）、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加した。次に十分な水を添加して総容量５ｍＬを得た。
【０３０９】
調合物４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーとおよそ１：２の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤プレス内で４５０〜９００ｍｇの錠剤に形成した（１５０〜３００ｍｇの活性アゾリジノン化合物）。
【０３１０】
調合物５−注射
式（Ｉ）の化合物を緩衝滅菌生理食塩水注射可能水性媒体に、およそ５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。
【０３１１】
実施例１１４：生物学的アッセイ
本発明の化合物に以下のアッセイを行った。
【０３１２】
ａ）高処理量ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼアッセイ（結合アッセイ）：
アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））と、ネオマイシン（ポリカチオン抗生物質）が高い親和性と選択性でリン脂質に結合する能力とを組み合わせる。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体（3Ｈ、125Ｉ、33Ｐなど）の特性に基づく。ＳＰＡビーズをネオマイシンで被覆することにより、同一ウェル内での組換えＰＩ３Ｋおよび放射性ＡＴＰのインキュベーション後に、それらのネオマイシンに対する特異的結合を通じてＳＰＡビーズに対する放射性リン脂質を捕捉することによって、リン酸化脂質基質の検出ができるようになる。
【０３１３】
５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（６％ＤＭＳＯに可溶化され、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００１μＭの試験化合物濃度を与える）を含有する３８４ウェルのＭＴＰに、以下のアッセイ構成成分を添加した。１）５μｌ（５８ｎｇ）のヒト組換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγ（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４、ＤＴＴ  １ｍＭ、およびエチレングリコール５％中）、２）１０μｌの脂質ミセル、および３）１０μｌのキナーゼ緩衝剤（Ｈｅｐｅｓ  ４０ｍＭ、ｐＨ７．４中、４５μＭ／６０ｎＣｉの［33Ｐ］γ−ＡＴＰ、３０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１００μＭのＮａ3ＶＯ4、０．３％のコール酸Ｎａ）。室温で１８０分間、穏やかに撹拌しながらのインキュベーション後、１０ｍＭのＡＴＰおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中の１００μｇのネオマイシン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズを含有する６０μｌの溶液の添加によって反応を停止させた。アッセイをさらに室温で６０分間穏やかに撹拌しながらインキュベートし、リン脂質をネオマイシン−ＳＰＡビーズに結合させた。１５００×ｇ、５分間でのネオマイシン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズの沈殿後、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）ΜｉｃｒｏΒｅｔａTMプレートカウンター内でシンチレーション計数によって、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを定量した。
【０３１４】
ＰＩ３Ｋγについて示された値は、ＩＣ50（μＭ）、すなわち前記ターゲットの５０％の阻害を達成するのに必要な量を指す。前記値は、ＰＩ３Ｋγに対するアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン化合物のかなりの効力を示す。
【０３１５】
式（Ｉ）に従った試験化合物は、ＰＩ３Ｋγに対して２μＭ未満、より好ましくは１μＭ以下の阻害（ＩＣ50）を示す。
【０３１６】
試験化合物４１、６１、６６、７３、１０３、１０７、および１１０の阻害活性の実施例を表１に示す。
【０３１７】
【表１５】
2005538188.tif 000141
【０３１８】
ｂ）ＰＩ３Ｋ阻害をモニターするための細胞ベースのＥＬＩＳＡ
Ｃ５ａによる刺激後のマクロファージ内のＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化の測定：
Ｒａｗ２６４：Ｒａｗ２６４−７マクロファージ（１０％ウシ胎児血清および抗生物質を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で培養された）を細胞刺激の２４ｈ前に、９６ＭＴＰ内で細胞２００００個／ウェルで播種した。５０ｎＭの補体５ａ（Ｃ５ａ、使用済み細胞を刺激する周知のケモカイン）による５分間の刺激の前に、細胞を２ｈ血清飢餓状態にし、阻害剤で２０分間前処理した。刺激後、細胞を４％ホルムアルデヒド内で２０分間固定し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＰＢＳ（ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ）で３回洗浄した。ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中０．６％のＨ2Ｏ2および０．１％のナトリウムアジド中で２０分間のインキュベーションにより、内在性ペルオキシダーゼをブロックし、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎで３回洗浄した。次に細胞をＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中の１０％ウシ胎児血清で６０分間のインキュベーションによりブロックした。次に一晩４℃において、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中で８００倍に希釈した第１の抗体（抗ホスホセリン４７３  ＡｋｔＩＨＣ、細胞シグナル伝達）とのインキュベーションにより、リン酸化Ａｋｔ／ＰＫＢを検出した。ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎによる３回の洗浄後、細胞をペルオキシダーゼ接合ヤギ抗ウサギ抗体（ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎ中１／４００希釈、５％ＢＳＡ含有）と共に６０分間インキュベートし、ＰＢＳ／Ｔｒｉｔｏｎで３回、ＰＢＳで２回洗浄し、さらに１００μｌの基質試薬溶液（Ｒ＆Ｄ）中で２０分間インキュベートした。５０μｌの１Ｍ  Ｈ2ＳＯ4の添加によって反応を停止させ、４５０ｎｍで吸光度を読み取った。
【０３１９】
示された値は、基底レベルとの比較でのＡＫＴリン酸化の阻害百分率を反映する。前記値は、マクロファージ内におけるＡＫＴリン酸化の活性化に対するアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン化合物の明らかな効果を示す。
【０３２０】
実施例１、１９、６６、および１０７の化合物を１０μＭで使用すると、Ｃ５ａ−仲介ＡＫＴリン酸化を完全に（約１００％）阻害する。実施例１７、１９または７３を１μＭで使用すると、Ｃ５ａ−仲介ＡＫＴ−リン酸化を９５％阻害する。
【国際調査報告】
2005538188.tif 000155
2005538188.tif 000156
2005538188.tif 000157