(57)【要約】  本発明は、ａ）本明細書において定義されるような式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物からなる成分、及びｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分を活性成分として含んで成る医薬組合せの、癌の処理のための薬剤の調製のためへの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2005509663.tif 000026
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビン（gemcitabine）を含んで成る医薬組成物から成る成分；
を活性成分として含んで成る医薬組合せの、癌の処理のための薬剤の調製のためへの使用。
【請求項２】
前記両化合物が、同時に投与される請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記両化合物が、連続的に投与される請求項１記載の使用。
【請求項４】
式Iの化合物を含んで成る医薬組成物から成る成分が、経口単位用量形である請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化２】
2005509663.tif 000027
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化３】
2005509663.tif 000028
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜５のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化４】
2005509663.tif 000029
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記式Iの化合物の量が、約14日までの期間にわたって投与される約1040mg/m2〜約3000mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記式Iの化合物の量が、約1480mg/m2〜約2360mg/m2である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記式Iの化合物の量が、約７日の期間にわたって約1040mg/m2〜約3000mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記式Iの化合物の量が、約1480mg/m2〜約2360mg/m2である請求項10記載の使用。
【請求項１２】
前記式Iの化合物の量が、約４日の期間にわたって約780mg/m2〜約2250mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
前記式Iの化合物の量が、約４日の期間にわたって約1110mg/m2〜約1770mg/m2である請求項12記載の使用。
【請求項１４】
前記式Iの化合物の用量強度が、約260mg/m2/週〜約750 mg/m2/週である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
前記式Iの化合物の用量強度が、約370mg/m2/週〜約590 mg/m2/週である請求項１４項記載の使用。
【請求項１６】
前記ゲムシタビンの量が、約８日までの期間にわたって投与される約1200mg/m2〜約2400mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
前記ゲムシタビンの量が、約８日までの期間にわたって投与される約1600mg/m2〜約2000mg/m2である請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記ゲムシタビンの量が、約15日までの期間にわたって投与される約1800mg/m2〜約3600mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
前記ゲムシタビンの量が、約15日までの期間にわたって投与される約2400mg/m2〜約3000mg/m2である請求項18記載の使用。
【請求項２０】
前記ゲムシタビンが、21日の処理サイクルの１日及び８日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
前記ゲムシタビンの用量強度が、約460mg/m2/週〜約800mg/m2/週である請求項20記載の使用。
【請求項２２】
前記ゲムシタビンの用量強度が、約530mg/m2/週〜約670mg/m2/週である請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記ゲムシタビンが、21−28日の処理サイクルの１日及び８日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
前記ゲムシタビンが、28日の処理サイクルの１日、８日及び15日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
ａ）下記式：
【化５】
2005509663.tif 000030
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記成分中の活性成分は、投与期間にわたって分割される約780mg/m2〜約3000mg/m2の合計量で、約14日までの投与期間、経口持効性配合物として毎日、投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムノシタビンは、21〜28日のサイクルの第１日目に始まって、約15日間、約1200mg/m2〜約3600mg/m2の合計量で投与され、前記処理サイクルが任意には、21〜28日ごとに反復される；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２６】
ａ）下記式；
【化６】
2005509663.tif 000031
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約14日までの間、約70mg/m2/日〜約220mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、８及び９日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２７】
ａ）下記式；
【化７】
2005509663.tif 000032
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約７日までの間、約200mg/m2/日〜約340mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、及び８日目に、約600mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２８】
ａ）下記式；
【化８】
2005509663.tif 000033
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約270mg/m2/日〜約450mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２９】
ａ）下記式；
【化９】
2005509663.tif 000034
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約190mg/m2/日〜約570mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約700mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項３０】
ａ）下記式Ｉ：
【化１０】
2005509663.tif 000035
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルから選択された化合物である活性成分約50mg〜約200mgを含んで成る、活性成分の１又は複数の経口単位用量形を含んで成る成分；及び
ｂ）約200mg〜約1mgのゲムシタビンを、活性成分として含んで成る、単一の注射用溶液用量又は複数の注射用溶液用量を含む、バイアル又は一連のバイアルを含む成分；
を含んで成るキット。
【請求項３１】
ａ）患者が、１日当たり約600mgの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、約４〜約14日間、投与できるよう十分な数の単位を含んで成る成分；及び
ｂ）患者が、１日当たり約2600mgのゲムシタビンを、約３日間、投与できるような十分な数の用量を含んで成る成分；
を含んで成る請求項30記載のキット。
【請求項３２】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１１】
2005509663.tif 000036
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３３】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１２】
2005509663.tif 000037
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３４】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１３】
2005509663.tif 000038
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３５】
癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための薬剤の製造方法であって、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１４】
2005509663.tif 000039
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分；
を含んで成る医薬組合せが使用されることを特徴とする方法。
【請求項３６】
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１５】
2005509663.tif 000040
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分；
を含んで成る医薬組合せを含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組合せが、放射性療法と組合して、又は他方では、もう１つの抗癌剤と一緒に存在する請求項38記載の医薬組成物。
【請求項３８】
上記に記載されるような新規使用、キット及び方法、及び医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2005509663.tif 000002
【０００２】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビン（Gemzar, Lilly, Indianapolis, INから市販されている）を含んで成る医薬組成物から成る成分；
を活性成分として含んで成る医薬組合せの、癌の処理のための薬剤の調製のためへの使用に向けられる。本発明はまた、キット、方法、及び医薬組成物にも向けられる。
【０００３】
式Iの化合物は、広範囲の腫瘍、特に固形腫瘍、例えば乳癌及び結腸癌に対して抗増殖及び抗腫瘍活性を有する、細胞周期インヒビター及びアポプトシス−インデューサーであることが知られている。例えば、EP328026B1号及びEP1064379A1号を参照のこと。
ゲムシタビンは、細胞周期のS−期においてDNA合成を阻害することによって抗腫瘍活性を示すヌクレオシド類似体である。例えば、Physicians’ Desk Reference (54th Edition, 2000), pp. 1586を参照のこと。
【０００４】
式Iの化合物は、著しく高められた毒性を有さないゲムシタビンと組合して投与される場合、癌治療において効果的であることが現在、発見されている。さらに、それらの２種の化合物は異なった細胞機構に影響を及ぼすことによって抗腫瘍効果を発揮するので、両化合物の治療組合せは、一定の腫瘍において改良された抗腫瘍活性を生み、そして/又は薬物治療に対する耐性を妨げるか又は遅延する。
【０００５】
本発明はまた、
ａ）下記式Ｉ：
【化２】
2005509663.tif 000003
【０００６】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルから選択された化合物である活性成分を含んで成る、活性成分の１又は複数の経口単位用量形を含んで成る成分；及び
ｂ）ゲムシタビンを、活性成分として含んで成る、単一の注射用溶液用量又は複数の注射用溶液用量を含む、バイアル又は一連のバイアルを含む成分；
を含んで成るキットにも関する。
【０００７】
本発明はまた、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化３】
2005509663.tif 000004
【０００８】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分；
を含んで成る医薬組合せを用いて、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための薬剤の製造方法にも関する。
【０００９】
最終的に、本発明は、式Iの化合物を活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分及びゲムシタビンを活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分を含んで成る医薬組合せを含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための医薬組成物に関する。
治療活性を有する組合せが、毒性の上昇を伴わないで、前記組成物中の個々の成分よりも高いことが現在、発見されている。化学治療法化合物のこの組合せは、肺、膵、膀胱、結腸、直腸、子宮及び前立腺癌の処理において特に有用である。
【００１０】
本発明は、所望する治療指数を維持すると共に、少なくとも１つの成分の量の低下を可能にする（典型的には、単率治療において与えられる量に比較して）。好ましい態様においては、両成分の量（典型的には、単一治療において与えられる量に比較して）は、所望する治療指数を保持すると共に、低められ、従って低められた毒性を提供する。
有効量の式Iの化合物及びゲムシタビンを含んで成る組合せは、単一治療に比較して、治療的有益性を有することが現在、発見されている。
特にことわらない限り、次の定義は、本発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を例示し、そして定義するために示される。
【００１１】
用語、“抗腫瘍性”又は“抗腫瘍”とは、悪性細胞の成長、成熟又は増殖の阻害又は予防を意味する。
本明細書において使用される場合、用語、“同時の”とは、同時に24時間で、好ましくはお互い１又は２時間以内での両成分の投与を意味する。
用語、式Iの化合物の“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する、従来通りにエステル化された式Iの化合物を意味し、このエステルは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持する。
【００１２】
用語、式Iの化合物の“医薬的に許容できる塩”とは、本明細書において使用される場合、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性の塩基又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成されるいずれかの従来の塩又は塩基付加塩である。好ましい塩は、例えばアルカリ金属のカチオン性塩、特にナトリウム塩である。
本明細書において使用される場合、“連続して”（連続的投与におけるような）とは、１つの成分が、他の成分の20時間以上後、好ましくは他の成分の２〜15日以内に投与されることを意味する。
【００１３】
本明細書において使用される場合、“治療的有効”又は“有効量”とは、癌性腫瘍の成長を止めるか、又は収縮をもたらすために、患者への投与に基づいて所望する治療効果を生成するために効果的である、薬物、又は組合せ又は組成物の量を意味する。
“治療指数”とは、当業界において良く知られた用語であり、そして臨床試験のための抗癌剤の選択における重要なパラメーターである。治療指数は、抗癌剤の効能、薬物動力学、代謝及び生物利用能を考慮する。例えば、J. Natl. Cancer Inst. 81 (13): 988-94 (July5, 1989) を参照のこと。
【００１４】
本明細書において使用される場合、医薬組成物の組合せは、単独で使用される成分（単一治療における）のいずれよりも、低い毒性で且つ/又は一定の腫瘍に対して、より効果的であり、そして/又は一定の腫瘍において薬物耐性を妨げるか又は遅延する“治療的有益性”を示す。
“腫瘍制御”とは、測定できる病変の垂直直径が最後の測定から25％又はそれ以上、上昇しないことを意味する。例えば、World Health Organization ("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)を参照のこと。
【００１５】
本発明は、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化４】
2005509663.tif 000005
【００１６】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分；
を活性成分として含んで成る医薬組合せの、癌の処理のための薬剤の調製のためへの使用に向けられる。
【００１７】
本発明のその使用においては、両化合物は、同時に又は他方では、連続的に投与され得る。
組合せにおける個々の成分の量は、その組合せが癌性腫瘍を処理するために又は改善するために治療的に効果的であるような量である。本発明に従って投与される個々の成分の量は、治療的に効果的であり得るが、しかし単独では治療的に効果的であるべきではない。すなわち、本発明は、組合しての化合物Iの量及び/又はゲムシタビンの量が、単一治療において推薦される量により判断される場合、治療的有効な量以下である（すなわち、“最適下限”量）、組合せを特に企画する。
【００１８】
本発明の２種の成分、すなわち式Iの化合物を含む医薬組成物、及びゲムシタビンを含む医薬組成物は、最大の治療効果を得るために、そのような期間、同時に又は連続的に投与され得る。下記に示されるように、前記成分が連続的に投与される場合、いずれの成分でも最初に投与され得る。好ましい態様においては、両成分が同時に投与される。
発明によれば、２種の成分の同時又は連続的投与は、単一治療において個々の成分を単独で投与する場合に比較して、癌の処理を増強する。その組合せ効果は、いずれか単独での剤に比較して、許容できる毒性を維持すると共に、改良された治療指数をもたらす。
【００１９】
好ましくは、式Iの化合物は、経口単位用量形、より好ましくは、カプセル又は錠剤形で患者に投与される。他の１つのゲムシタビンは、本明細書に記載されるような式Iの化合物と共に、非経口、好ましくは静脈内投与により投与される。
本発明の２種の成分は、腫瘍サイズを維持するか又は低めるのに効果的である、いずれかの量及びいずれかの期間、投与される。
【００２０】
好ましい式（I）の化合物は、下記式：
【化５】
2005509663.tif 000006
である。
【００２１】
これは既知の化合物である。引用により本明細書に組み込まれるEP328023B1号を参照のこと。
【００２２】
式（I）の他の好ましい化合物は、下記式；
【化６】
2005509663.tif 000007
である。
【００２３】
上記化合物（III ）及び（IV）はまた、既知の化合物である。引用により本明細書に組み込まれるEP1064279A1号を参照のこと。
腫瘍制御（“維持”としても言及される）又は収縮（“退行”としても言及される）の決定は、既知方法、例えば患者の徴候の評価、物理的試験、X−線、MRI又はCAT走査、又は他の通常許容される評価様式により行われる。
【００２４】
好ましい態様においては、式Iの化合物を含む組成物、及びゲムシタビンを含む組成物の投与は、21−28日サイクル（すなわち、２〜４週の反復サイクル）の初日に行われる。式Iの化合物を含む組成物は、約14日までの間、好ましくは約７日間、及びより好ましくは約４日間、毎日投与される。ゲムシタビンを含む組成物は、好ましくは21−28日サイクルの１，８及び15日目、より好ましくは21−28日サイクルの１及び８日目に投与され、すなわち合計約16−24日までの間、反復される。
【００２５】
本発明の好ましい態様においては、式Iの化合物の量は、約14日までの期間にわたって投与される約1040mg/m2〜約3000mg/m2、より好ましくは約1480mg/m2〜約2360mg/m2である。
本発明はもう1つの好ましい態様においては、、式Iの化合物の量は、約７日の期間にわたって約1040mg/m2〜約3000mg/m2、より好ましくは約1480mg/m2〜約2360mg/m2である。
本発明のもう１つの好ましい態様においては、式Iの化合物の量は、約４日の期間にわたって約780mg/m2〜約2250mg/m2、より好ましくは約1110mg/m2〜約1770mg/m2である。
【００２６】
本発明の好ましい態様においては、式Iの化合物の用量強度は、約260mg/m2/週〜約750 mg/m2/週及びより好ましくは約370mg/m2/週〜約590 mg/m2/週である。
好ましい態様においては、ゲムシタビンを含む組成物は、式Iの化合物を含む組成物の投与の約16時間以内に、21日サイクルの初日に投与される。
もう１つの好ましい態様においては、式Iの化合物を含む組成物は、21日サイクルの初日に、好ましくはゲムシタビンを含む組成物の投与の約８時間以内に投与される。
【００２７】
好ましいサイクルのコースは、21又は28日であり、約21〜約28日のサイクルがまた効果的であり、そして企画される。式Iの化合物を含む組成物が約４〜約７日間、投与される場合、21日の処理サイクルが好ましい。式Iの化合物を含む組成物が約14日間、投与される場合、28日の処理サイクルが好ましい。個々のサイクルの21−28日の最後で、投与のサイクルは、臨床学的に許容される限り反復され、そして腫瘍は制御下にあり、又は腫瘍退行まで反復される。腫瘍制御は、上記で定義されたように、十分に認識された臨床学的パラメーターである。好ましい態様においては、投与サイクルは、約16サイクルまでの間、反復される。
【００２８】
もう１つの好ましい態様においては、ケムシタビンを含む組成物は、３週（21日）又は４週（78日）サイクル、好ましくは３週サイクルの１及び８日目に投与される。
式Iの化合物の用量強度は、約260mg/m2/週〜約750mg/m2/週である。約21−28日までの期間、式Iの化合物についての合計の全体的用量は、約780mg/m2〜約3000mg/m2である。平方m（m2）での患者の身体測定、すなわち“BSA（体表面積）測定”は、典型的には、約1.4m2〜約2.2m2の範囲である。従って、処理サイクルにおいて供給される式Iの化合物の合計（mg）は、次の通りに計算される：
［用量強度（mg/m2/週）］×［BSA（m2）］×［処理サイクルにおける週の数］。
【００２９】
式Iの化合物の前記量は、好ましくは等しい用量に分割され（但し、これは必要とされない）、そして単一の用量として毎日、投与されるか、又は複数の用量に毎日、分割され、好ましくは１日当たり２度、最も好ましくは12時間の間隔（“Q12”又は“BID”）で投与される。好ましくは処理サイクルの長さは、約３〜約４週である。
好ましくは、式Iの化合物は、約１−14日の期間にわたって毎日２度、投与される。式Iの化合物の投与のための好ましい治療レジメは、下記表１A−１Cに要約される。
【００３０】
【表１】
2005509663.tif 000008
【００３１】
【表２】
2005509663.tif 000009
【００３２】
【表３】
2005509663.tif 000010
【００３３】
本発明の好ましい態様においては、ゲムシタビンの量は、約８日までの期間にわたって投与される約1200mg/m2〜約2400mg/m2、及びより好ましくは約1600mg/m2〜約2000mg/m2である。
本発明の第２の好ましい態様においては、ゲムシタビンの量は、約15日までの期間にわたって投与される約1800mg/m2〜約3600mg/m2及びより好ましくは約2400mg/m2〜約3000mg/m2である。
本発明の好ましい態様においては、ゲムシタビンの用量強度は、約460mg/m2/週〜約800mg/m2/週及びより好ましくは約530mg/m2/週〜約670mg/m2/週である。
【００３４】
ガムシタビンの用量強度は、約300mg/m2/週〜約900mg/m2/週である。ゲムシタビンの合計用量は、約1200mg/m2〜約3600mg/m2であり、21−28日間にわたって投与される。好ましい態様においては、ゲムシタビンは、21日サイクルの１及び８日目に、i.v.注入として与えられ、そして次に、そのレジメが、約８サイクルまでの間、反復される。
第２の好ましい態様においては、ゲムシタビンは、28日サイクルの１及び８日目にi.v.注入として与えられ、そして次に、そのレジメが約８サイクルまで反復される。
【００３５】
第３の好ましい態様においては、ゲムシタビンは、28サイクルの１，８及び15日目にi.v.注入として与えられ、そして次に、そのレジメが約８サイクルまで反復される。
ゲムシタビンの用量は等しくあるべきではないが、それらは典型的である。最も好ましい態様においては、ゲムシタビンの合計用量は、典型的には、約30分間にわたって、短いi.v.注入により、21日サイクルの１及び８日目に患者に投与される。
ゲムシタビンの投与のための好ましい治療レジメは、下記表２A−２Cに要約される。
【００３６】
【表４】
2005509663.tif 000011
【００３７】
【表５】
2005509663.tif 000012
【００３８】
【表６】
2005509663.tif 000013
【００３９】
前記成分の個々の投与量レベルは、患者の必要性、及び処理に対する患者の反応に依存して、本明細書に言及されるよりも低いか又は高く、医者により調節され得る。用量は、患者の必要条件に従って、医者により決定されるいずれか従来の投薬スケジュールに従って投与され得る。例えば、２種の成分の個々の用量は、数日の期間にわたって、又は他方では、毎日のスケジュールにわたって、単一又は、分割された用量で投与され得る。
【００４０】
好ましくは、４日の処理スケジュールは、21日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がそのレジメ又は腫瘍退行を許容できる限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。７、14及び15日処理スケジュールが、好ましくは、28日ごとに反復される。好ましくは、それらの処理サイクルは、合計約８サイクル（すなわち、合計約24又は約32週）の間、反復される。
【００４１】
特定の態様においては、本発明は、
ａ）下記式：
【化７】
2005509663.tif 000014
【００４２】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記成分中の活性成分は、投与期間にわたって分割される約780mg/m2〜約3000mg/m2の合計量で、約14日までの投与期間、経口持効性配合物として毎日、投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムノシタビンは、21〜28日のサイクルの第１日目に始まって、約15日間、約1200mg/m2〜約3600mg/m2の合計量で投与され、前記処理サイクルが任意には、21〜28日ごとに反復される；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用に関する。21−28日サイクルは、腫瘍が制御下で存続し、そしてそのレジメが臨床学的に許容される限りの間、反復され得る。
【００４３】
もう１つの態様においては、本発明は、
ａ）下記式；
【化８】
2005509663.tif 000015
【００４４】
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約14日までの間、約70mg/m2/日〜約220mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、８及び９日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用に関する。28日サイクルが、腫瘍が制御下に存在する限り、反復され得る。
【００４５】
もう１つの態様においては、本発明は、
ａ）下記式；
【化９】
2005509663.tif 000016
【００４６】
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約７日までの間、約200mg/m2/日〜約340mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、及び８日目に、約600mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用に関する。28日サイクルが、腫瘍が制御下に存続する限り、反復され得る。
【００４７】
もう１つの態様においては、本発明は、
ａ）下記式；
【化１０】
2005509663.tif 000017
【００４８】
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約270mg/m2/日〜約450mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用に関する。前記21日サイクルが、腫瘍が制御下に存続する限り、反復され得る。
【００４９】
もう1つの特定の態様においては、本発明は、
ａ）下記式；
【化１１】
2005509663.tif 000018
【００５０】
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約190mg/m2/日〜約570mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約700mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用に関する。前記21日サイクルが、腫瘍が制御下に存続する限り、反復され得る。
【００５１】
最も好ましい態様においては、約95mg/m2〜約285mg/m2の化合物IIは、21日サイクルの１日目に開始して、４日の連続した日数の間、毎日２度（約190mg/m2〜約570mg/m2の合計の毎日の用量）、投与される。また、サイクルの第１日目、好ましくは、化合物IIの最初の用量とほぼ同じ時点で出発して、約700mg/m2〜約1200mg/m2のゲムシタビンがi.v.注入として投与される。ゲムシタビン用量は、サイクルの８日目に反復される。この処理は、21日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がレジメ又は腫瘍退行を許容する限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。好ましくは、サイクルは、合計８サイクル（これは、24週である）の間、反復される。
【００５２】
もう１つの最も好ましい態様においては、約135mg/m2〜約225mg/m2の化合物IIは、21日サイクルの１日目に開始して、４日の連続した日数の間、毎日２度（約270mg/m2〜約450mg/m2の合計の毎日の用量）、投与される。また、サイクルの第１日目、好ましくは、化合物IIの最初の用量とほぼ同じ時点で出発して、約800mg/m2〜約1000mg/m2のゲムシタビンがi.v.注入として投与される。ゲムシタビン用量は、サイクルの８日目に反復される。この処理は、21日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がレジメ又は腫瘍退行を許容する限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。好ましくは、サイクルは、合計８サイクル（これは、24週である）の間、反復される。
【００５３】
もう１つの最も好ましい態様においては、約70mg/m2〜約215mg/m2の化合物IIは、2８日サイクルの１日目に開始して、７日の連続した日数の間、毎日２度（約200mg/m2〜約340mg/m2の合計の毎日の用量）、投与される。また、サイクルの第１日目、好ましくは、化合物IIの最初の用量とほぼ同じ時点で出発して、約600mg/m2〜約1200mg/m2のゲムシタビンがi.v.注入として投与される。ゲムシタビン用量は、サイクルの８日目に反復される。この処理は、28日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がレジメ又は腫瘍退行を許容する限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。好ましくは、サイクルは、合計８サイクル（これは、24週である）の間、反復される。
【００５４】
もう１つの最も好ましい態様においては、約100mg/m2〜約170mg/m2の化合物IIは、2８日サイクルの１日目に開始して、７日の連続した日数の間、毎日２度（約200mg/m2〜約340mg/m2の合計の毎日の用量）、投与される。また、サイクルの第１日目、好ましくは、化合物IIの最初の用量とほぼ同じ時点で出発して、約800mg/m2〜約1000mg/m2のゲムシタビンがi.v.注入として投与される。ゲムシタビン用量は、サイクルの８日目に反復される。この処理は、28日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がレジメ又は腫瘍退行を許容する限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。好ましくは、サイクルは、合計８サイクル（これは、24週である）の間、反復される。
【００５５】
もう１つの最も好ましい態様においては、約35mg/m2〜約110mg/m2の化合物IIは、2８日サイクルの１日目に開始して、14日の連続した日数の間、毎日２度（約70mg/m2〜約220mg/m2の合計の毎日の用量）、投与される。また、サイクルの第１日目、好ましくは、化合物IIの最初の用量とほぼ同じ時点で出発して、約800mg/m2〜約1000mg/m2のゲムシタビンがi.v.注入として投与される。ゲムシタビン用量は、サイクルの８及び15日目に反復される。この処理は、28日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がレジメ又は腫瘍退行を許容する限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。好ましくは、サイクルは、合計８サイクル（これは、24週である）の間、反復される。
【００５６】
もう１つの最も好ましい態様においては、約50mg/m2〜約85mg/m2の化合物IIは、2８日サイクルの１日目に開始して、14日の連続した日数の間、毎日２度（約100mg/m2〜約170mg/m2の合計の毎日の用量）、投与される。また、サイクルの第１日目、好ましくは、化合物IIの最初の用量とほぼ同じ時点で出発して、約800mg/m2〜約1000mg/m2のゲムシタビンがi.v.注入として投与される。ゲムシタビン用量は、サイクルの８及び15日目に反復される。この処理は、28日ごとに、又は腫瘍が制御下にあり、そして患者がレジメ又は腫瘍退行を許容する限りの間、毒性からの回復により許容されるとすぐに、反復される。好ましくは、サイクルは、合計８サイクル（これは、24週である）の間、反復される。
【００５７】
本発明はまた、
ａ）下記式Ｉ：
【化１２】
2005509663.tif 000019
【００５８】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルから選択された化合物である活性成分約50mg〜約200mgを含んで成る、活性成分の１又は複数の経口単位用量形を含んで成る成分；及び
ｂ）約200mg〜約1mgのゲムシタビンを、活性成分として含んで成る、単一の注射用溶液用量又は複数の注射用溶液用量を含む、バイアル又は一連のバイアルを含む成分を含んで成るキットにも関する。
【００５９】
好ましくは、第１成分は、患者が１日当たり約600mgまでの活性成分を、約４〜約14日間、投与できるよう十分な数の単位を含み、そして第２成分は、患者が１日当たり約2600mgのゲムシタビンを、約３日間、投与できるような十分な数の用量を含む。
【００６０】
本発明のもう１つの態様は、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１３】
2005509663.tif 000020
【００６１】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分；
を含んで成る医薬組合せが使用されることを特徴とする、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための薬剤の製造方法である。
【００６２】
本発明はまた、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１４】
2005509663.tif 000021
【００６３】
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分；を含んで成る医薬組合せを含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための医薬組成物にも関する。
本発明によれば、医薬組成物においては、抗腫瘍組合せが、放射性治療を組合して、又は他方では、もう１つの抗癌剤と一緒に存在する。
【００６４】
本発明は、下記例により例示され得るが、それらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００６５】
固形腫瘍に対する本発明の組合せの効能が次の例により示される。
例１．インビトロアッセイ：
腫瘍細胞系及び培養物の説明：
H1299細胞を、National Cancer Institute から得た。A549細胞は、ATCCから購入された。細胞は、対数増殖相を維持するために副集密性状態において増殖された。細胞を、トリプシン−EDTA（それぞれ、0.05％及び0.53mM）を用いて、継代のために除いた。
【００６６】
テトラゾリウム色素増殖アッセイ：
細胞増殖を、テトラゾリウム色素アッセイにより評価した。指数的に増殖する培養物からの細胞を、アッセイの間、対数増殖を得るために最適培地に適切な接種密度でプレートした。プレートを、アッセイの開始の前、トリプシン処理からの回収を可能にするために、保湿されたCO2雰囲気下で37℃で一晩インキュベートした。化合物II原液を、DMSO（ジメチルスルホキシド）において調製し、そしてアリコートを−20℃で貯蔵した。精製されたゲムシタビンを、無菌塩溶液に希釈した。
【００６７】
個々の薬剤を、0.4％のDMSOを含む培地において、その最終濃度の８倍に希釈した。個々の希釈溶液の1/8最終ウェル体積を、細胞を含むプレートに三重反復して添加し、そして培地中、0.4％DMSOの体積の２倍を、対照ウェルの横列に添加し、その結果、すべてのウェルにおけるDMSOの最終濃度は0.2％であった。プレートを37℃に戻し、そして末処理の対照培地において少なくとも３集団倍増を可能にする時点で、MTT（３−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド）により増殖についてアッセイした。MTTを個々のウェルに添加し、1mg/mlの最終濃度を得、そしてプレートを37℃に2.5時間、戻した。インキュベーションに続いて、MTT含有培地を、吸引により除去し、そして得られるホルマザン代謝物を50μlのエタノールに溶解した。吸光度を、570nm及び650nm（対照）の波長で読み取った。％阻害率を、次の式を用いて計算した：
％阻害率＝１−［実験ウェルの平均吸光度/対照ウェルの平均吸光度］×100
【００６８】
発見：
ゲムシタビンと組合しての化合物IIの抗増殖活性を、非小細胞肺癌に起因する２種の異なった腫瘍細胞系においてテトラゾリウム色素アッセイを用いて、インビトロで評価した。下記表３は、A549（非小細胞肺癌）及びH1299（非小細胞肺癌）腫瘍細胞による細胞培養研究においては、ゲムシタビンと組合しての化合物IIが、同じ濃度でのいずれかの単独での化合物により生成される成長阻害効果よりも、統計学的に有意に高い成長阻害効果を生成したことを示す。そのインビトロ研究は、単一治療においてそれらの同じ剤の対応する用量に比較して、卓越した抗増殖活性を提供する、ゲムシタビンと化合物IIとの用量組合せを示す。
【００６９】
【表７】
2005509663.tif 000022
【００７０】
化合物II及びゲムシタビンの種々の組合せについてのP値*は、組合せ−処理された培養物の三重反復値に、化合物II−処理された培養物の三重反復値を比較し、そして組合せ−処理された培養物の三重反復値にゲムシタビン−処理された培養物の三重反復値を比較するために不対−ｔ−検定（SigmaStat）を用いて決定された。
【００７１】
例２．インビボアッセイ：
インビボ移植：
マウスにおける移植のために、A549細胞を、トリプシン−EDTAにより除き、１×D−PBSにより洗浄し、そして血清フリーの培地に再懸濁した。腫瘍細胞を、27ゲージの針及び1mlの注射器を用いて、マウスに皮下移植した。腫瘍を、処理の開示の前、それらが触診でき、そして適切な腫瘍体積（これまでの腫瘍形成研究に基づいて）になるまで、確立せしめた。動物を、初期腫瘍体積に従って、グループ分けし、そして腫瘍細胞接種の日を、研究日０として考慮した。
【００７２】
マウス：
雌BALB/c nu/nuマウスを、Charles River Laboratories (Wilminton, MA) から入手した。マウスは、AALACにより許可された施設に収容し、そしてその施設の方針に従って標準の管理を受けた（NIH及びRoche Animal Care and Use Committee ガイドラインに十分に従って）。
【００７３】
薬物調製及び処理：
化合物IIを、溶媒抽出方法を用いて、イオンポリマーEudragit L-100-55により超微粒沈殿せしめた。Eudragit L100-55 (USP/NFにおいて、“メタクリル酸コポリマー”として記載される)は、メタクリル酸及びエチルアクリレートに基づくアニオン性コポリマーである。最終配合物におけるポリマーに対する薬物の割合は、50％（w/w）の化合物II及び50％（w/w）のEudragit L100-55であった。経口投与のために、配合された化合物II又は純粋なEudrogit L100-55 (ビークル対照グループ投与される)を、0.2％CMC（カルボキシメチルセルロース）溶液（Aqualon Hercules, Inc., Parlin, NJ）に懸濁した。
【００７４】
CMC溶液を、動物への投与の直前に添加した。Gemzar（商標）(Lilly, Indianapolis, IN) を、40μの高性能Whatman C-18カラムに適用した。カラムを、60ml/分で60分間、水により溶出し、続いて、UV透明になるまで、40％のCH3CN/水により抽出した。次に、溶液を蒸発し、そして凍結乾燥した。精製されたゲムシタビンは、H1299細胞を用いてのMTTアッセイにおいて、Gemzar（商標）と同一の性能を有した（Gemzar（商標）についてのIC50 3.8nM/IC90 5.9nM−対−精製されたゲムシタビンについてのIC50  3.8nM/IC90 6.0nM）。
【００７５】
測定及び統計学的分析：
重量損失を、下記式：
（（W−W0）/W0）×100
［式中、“W”は特定の日での処理されたグループの平均体重を表し、そして“W0”は処理の開始での同じ処理されたグループの平均体重を表す］
を用いて、平均グループ体重の％変化率としてグラフ的に表した。最大重量損失をまた、上記式を用いて表し、そして特定グループについての全実験の間、いずれかの時点で観察された最大％体重損失を示した。
【００７６】
効能データは、平均腫瘍体積±平均の標準濃度（SEM）としてグラフ的に表された。処理されたグループの腫瘍体積を、下記式：
100×（(T−T0）/ (C-C0))
[式中、“T”は実験の間、特定の日での処理されたグループの平均腫瘍体積を表し、“T0”は処理の最初の日での同じ処理されたグループの平均腫瘍体積を表し、“C”は実験の間、特定の日での対照グループの平均腫瘍体積を表し、そして“C0”は処理の最初の日での同じ処理されたグループの平均腫瘍体積を表す]を用いて、対照グループの腫瘍体積の％（％T/C）として表した。
【００７７】
腫瘍体積（mm3）を、下記楕円体式：
（D×(d2））/2
【００７８】
[式中、“D”は腫瘍の大きな方の直径を表し、そして“ｄ”は小さな方の直径を表す]を用いて計算した。いくつかの場合、腫瘍退行及び腫瘍体積の％変化率を、次の式：
（（T-T0）/T0）×100
［式中、“T”は特定の日での処理されたグループの平均腫瘍体積を表し、そして“T0”は処理の開始での同じ処理されたグループの平均腫瘍体積を表す］
を用いて計算した。
【００７９】
統計学的分析を、rank sum test (sigmaStat, v. 2.0, Jandel Scientific, San Francisco, CA) により決定した。対照グループと実験グループとの間の差異は、確立値（p）が0.05以下である場合、有意であるとして見なされた。
【００８０】
発見：
下記表４は、有意な効能（腫瘍増殖阻害）が、単一の剤としてはあまり効果的ではない、定用量の化合物II及びゲムシタビンを組合すことによって生成されたことを示す。この特定の組合せは、十分に許容され、増強された毒性の証拠をほとんど示さなかった。インビボ研究は、単一治療におけるそれらの化合物II及びゲムシタビンを用いての対応するレジメに比較して、卓越した治療指数を提供する、ゲムシタビンと化合物IIとの用量組合せを示す。
【００８１】
【表８】
2005509663.tif 000023
【００８２】
【表９】
2005509663.tif 000024
【００８３】
【表１０】
2005509663.tif 000025
【００８４】
上記インビトロ及びインビボデータは、最少毒性を伴って、効果的であり、そして単一治療に使用される、対応する用量の個々の剤よりも、抗増殖活性及び/又は効能の点で、統計学的に卓越する、化合物II及びゲムシタビンの用量組合せを同定する。
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月29日(2003.12.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2005509663.tif 000041
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビン（gemcitabine）を含んで成る医薬組成物から成る成分；
ここで、式Ｉの化合物を含んで成る医薬組成物から成る成分は21〜28日の処理期間にわたって約780mg／ｍ2〜約3000mg／ｍ2の合計量で投与され、そして活性成分としてゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分は21〜28日の処理期間にわたって約1200mg／ｍ2〜約3600mg／ｍ2の合計量で投与される、
を活性成分として含んで成る医薬組合せの、癌の処理のための薬剤の調製のためへの使用。
【請求項２】
前記両化合物が、同時に投与される請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記両化合物が、連続的に投与される請求項１記載の使用。
【請求項４】
式Iの化合物を含んで成る医薬組成物から成る成分が、経口単位用量形である請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化２】
2005509663.tif 000042
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化３】
2005509663.tif 000043
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化４】
2005509663.tif 000044
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記式Iの化合物の量が、約14日までの期間にわたって投与される約1040mg/m2〜約3000mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記式Iの化合物の量が、約1480mg/m2〜約2360mg/m2である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記式Iの化合物の量が、約７日の期間にわたって約1040mg/m2〜約3000mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記式Iの化合物の量が、約1480mg/m2〜約2360mg/m2である請求項10記載の使用。
【請求項１２】
前記式Iの化合物の量が、約４日の期間にわたって約780mg/m2〜約2250mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
前記式Iの化合物の量が、約４日の期間にわたって約1110mg/m2〜約1770mg/m2である請求項12記載の使用。
【請求項１４】
前記式Iの化合物の用量強度が、約260mg/m2/週〜約750 mg/m2/週である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
前記式Iの化合物の用量強度が、約370mg/m2/週〜約590 mg/m2/週である請求項１４項記載の使用。
【請求項１６】
前記ゲムシタビンの量が、約８日までの期間にわたって投与される約1200mg/m2〜約2400mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
前記ゲムシタビンの量が、約８日までの期間にわたって投与される約1600mg/m2〜約2000mg/m2である請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記ゲムシタビンの量が、約15日までの期間にわたって投与される約1800mg/m2〜約3600mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
前記ゲムシタビンの量が、約15日までの期間にわたって投与される約2400mg/m2〜約3000mg/m2である請求項18記載の使用。
【請求項２０】
前記ゲムシタビンが、21日の処理サイクルの１日及び８日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
前記ゲムシタビンの用量強度が、約460mg/m2/週〜約800mg/m2/週である請求項20記載の使用。
【請求項２２】
前記ゲムシタビンの用量強度が、約530mg/m2/週〜約670mg/m2/週である請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記ゲムシタビンが、21−28日の処理サイクルの１日及び８日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
前記ゲムシタビンが、28日の処理サイクルの１日、８日及び15日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
ａ）下記式：
【化５】
2005509663.tif 000045
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記成分中の活性成分は、投与期間にわたって分割される約780mg/m2〜約3000mg/m2の合計量で、約14日までの投与期間、経口持効性配合物として毎日、投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムノシタビンは、21〜28日のサイクルの第１日目に始まって、約15日間、約1200mg/m2〜約3600mg/m2の合計量で投与され、前記処理サイクルが任意には、21〜28日ごとに反復される；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２６】
ａ）下記式；
【化６】
2005509663.tif 000046
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約14日までの間、約70mg/m2/日〜約220mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、８及び９日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２７】
ａ）下記式；
【化７】
2005509663.tif 000047
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約７日までの間、約200mg/m2/日〜約340mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、及び８日目に、約600mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２８】
ａ）下記式；
【化８】
2005509663.tif 000048
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約270mg/m2/日〜約450mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項２９】
ａ）下記式；
【化９】
2005509663.tif 000049
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約190mg/m2/日〜約570mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約700mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る医薬組合せの、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のためへの使用。
【請求項３０】
ａ）下記式Ｉ：
【化１０】
2005509663.tif 000050
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルから選択された化合物である活性成分約50mg〜約200mgを含んで成る、活性成分の１又は複数の経口単位用量形を含んで成る成分；及び
ｂ）約200mg〜約1mgのゲムシタビンを、活性成分として含んで成る、単一の注射用溶液用量又は複数の注射用溶液用量を含む、バイアル又は一連のバイアルを含む成分；
を含んで成るキット。
【請求項３１】
ａ）患者が、１日当たり約600mgの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、約４〜約14日間、投与できるよう十分な数の単位を含んで成る成分；及び
ｂ）患者が、１日当たり約2600mgのゲムシタビンを、約３日間、投与できるような十分な数の用量を含んで成る成分；
を含んで成る請求項30記載のキット。
【請求項３２】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１１】
2005509663.tif 000051
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３３】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１２】
2005509663.tif 000052
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３４】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１３】
2005509663.tif 000053
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３５】
癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための薬剤の製造方法であって、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１４】
2005509663.tif 000054
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分、ここで前記化合物は、21〜28日の処理サイクルにわたって約780mg／ｍ2〜約3000mg／ｍ2の合計量で投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムシタビンは、21〜28日の処理期間にわたって約1200mg／ｍ2〜約3600mg／ｍ2の合計量で投与される；
を含んで成る医薬組合せが使用されることを特徴とする方法。
【請求項３６】
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１５】
2005509663.tif 000055
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分、ここで前記化合物は、21〜28日の処理サイクルにわたって約780mg／ｍ2〜約3000mg／ｍ2の合計量で投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムシタビンは、21〜28日の処理期間にわたって約1200mg／ｍ2〜約3600mg／ｍ2の合計量で投与される；
を含んで成る医薬組合せを含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組合せが、放射性療法と組合して、又は他方では、もう１つの抗癌剤と一緒に存在する請求項36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
上記に記載されるような新規使用、キット及び方法、及び医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月5日(2004.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１】
2005509663.tif 000056
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビン（gemcitabine）を含んで成る医薬組成物から成る成分；
ここで、式Ｉの化合物を含んで成る医薬組成物から成る成分は21〜28日の処理期間にわたって約780mg／ｍ2〜約3000mg／ｍ2の合計量で投与され、そして活性成分としてゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分は21〜28日の処理期間にわたって約1200mg／ｍ2〜約3600mg／ｍ2の合計量で投与される、
を活性成分として含んで成る医薬組合せの、癌の処理のための薬剤の調製のためへの使用。
【請求項２】
前記両化合物が、同時に投与される請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記両化合物が、連続的に投与される請求項１記載の使用。
【請求項４】
式Iの化合物を含んで成る医薬組成物から成る成分が、経口単位用量形である請求項１〜３のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化２】
2005509663.tif 000057
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化３】
2005509663.tif 000058
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
前記式Iの化合物が、下記式：
【化４】
2005509663.tif 000059
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルである請求項１〜４のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記式Iの化合物の量が、約14日までの期間にわたって投与される約1040mg/m2〜約3000mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記式Iの化合物の量が、約1480mg/m2〜約2360mg/m2である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記式Iの化合物の量が、約７日の期間にわたって約1040mg/m2〜約3000mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記式Iの化合物の量が、約1480mg/m2〜約2360mg/m2である請求項10記載の使用。
【請求項１２】
前記式Iの化合物の量が、約４日の期間にわたって約780mg/m2〜約2250mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
前記式Iの化合物の量が、約４日の期間にわたって約1110mg/m2〜約1770mg/m2である請求項12記載の使用。
【請求項１４】
前記式Iの化合物の用量強度が、約260mg/m2/週〜約750 mg/m2/週である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
前記式Iの化合物の用量強度が、約370mg/m2/週〜約590 mg/m2/週である請求項１４項記載の使用。
【請求項１６】
前記ゲムシタビンの量が、約８日までの期間にわたって投与される約1200mg/m2〜約2400mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
前記ゲムシタビンの量が、約８日までの期間にわたって投与される約1600mg/m2〜約2000mg/m2である請求項16記載の使用。
【請求項１８】
前記ゲムシタビンの量が、約15日までの期間にわたって投与される約1800mg/m2〜約3600mg/m2である請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
前記ゲムシタビンの量が、約15日までの期間にわたって投与される約2400mg/m2〜約3000mg/m2である請求項18記載の使用。
【請求項２０】
前記ゲムシタビンが、21日の処理サイクルの１日及び８日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】
前記ゲムシタビンの用量強度が、約460mg/m2/週〜約800mg/m2/週である請求項20記載の使用。
【請求項２２】
前記ゲムシタビンの用量強度が、約530mg/m2/週〜約670mg/m2/週である請求項21記載の使用。
【請求項２３】
前記ゲムシタビンが、21−28日の処理サイクルの１日及び８日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
前記ゲムシタビンが、28日の処理サイクルの１日、８日及び15日目に投与される請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
ａ）下記式：
【化５】
2005509663.tif 000060
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記成分中の活性成分は、投与期間にわたって分割される約780mg/m2〜約3000mg/m2の合計量で、約14日までの投与期間、経口持効性配合物として毎日、投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムノシタビンは、21〜28日のサイクルの第１日目に始まって、約15日間、約1200mg/m2〜約3600mg/m2の合計量で投与され、前記処理サイクルが任意には、21〜28日ごとに反復される；
を含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための組合せ医薬。
【請求項２６】
ａ）下記式；
【化６】
2005509663.tif 000061
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約14日までの間、約70mg/m2/日〜約220mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、８及び９日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための組合せ医薬。
【請求項２７】
ａ）下記式；
【化７】
2005509663.tif 000062
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、28日サイクルの第１日目に始まって、約７日までの間、約200mg/m2/日〜約340mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される28日サイクルの第１、及び８日目に、約600mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための組合せ医薬。
【請求項２８】
ａ）下記式；
【化８】
2005509663.tif 000063
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約270mg/m2/日〜約450mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約800mg/m2〜約1000mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための組合せ医薬。
【請求項２９】
ａ）下記式；
【化９】
2005509663.tif 000064
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、活性成分として含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記式IIの化合物は、２１日サイクルの第１日目に始まって、約４日までの間、約190mg/m2/日〜約570mg/m2/日の量で投与される；及び
ｂ）任意には反復される２１日サイクルの第１、及び８日目に、約700mg/m2〜約1200mg/m2の量で投与されるゲムシタビンを活性成分として含んで成る注射用溶液から成る成分；
を含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための組合せ医薬。
【請求項３０】
ａ）下記式Ｉ：
【化１０】
2005509663.tif 000065
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルから選択された化合物である活性成分約50mg〜約200mgを含んで成る、活性成分の１又は複数の経口単位用量形を含んで成る成分；及び
ｂ）約200mg〜約1mgのゲムシタビンを、活性成分として含んで成る、単一の注射用溶液用量又は複数の注射用溶液用量を含む、バイアル又は一連のバイアルを含む成分；
を含んで成るキット。
【請求項３１】
ａ）患者が、１日当たり約600mgの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを、約４〜約14日間、投与できるよう十分な数の単位を含んで成る成分；及び
ｂ）患者が、１日当たり約2600mgのゲムシタビンを、約３日間、投与できるような十分な数の用量を含んで成る成分；
を含んで成る請求項30記載のキット。
【請求項３２】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１１】
2005509663.tif 000066
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３３】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１２】
2005509663.tif 000067
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３４】
前記式Iから選択された活性成分が、下記式：
【化１３】
2005509663.tif 000068
である請求項30又は31記載のキット。
【請求項３５】
癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための薬剤の製造方法であって、
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１４】
2005509663.tif 000069
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分、ここで前記化合物は、21〜28日の処理サイクルにわたって約780mg／ｍ2〜約3000mg／ｍ2の合計量で投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムシタビンは、21〜28日の処理期間にわたって約1200mg／ｍ2〜約3600mg／ｍ2の合計量で投与される；
を含んで成る医薬組合せが使用されることを特徴とする方法。
【請求項３６】
ａ）下記式（Ｉ）：
【化１５】
2005509663.tif 000070
［式中、R1は、-H、-CH3及び-CH2OHから成る群から選択され、そしてR2は-CH3である］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩もしくはエステルを含んで成る医薬組成物からなる成分、ここで前記化合物は、21〜28日の処理サイクルにわたって約780mg／ｍ2〜約3000mg／ｍ2の合計量で投与される；及び
ｂ）活性成分として、ゲムシタビンを含んで成る医薬組成物から成る成分、ここで前記ゲムシタビンは、21〜28日の処理期間にわたって約1200mg／ｍ2〜約3600mg／ｍ2の合計量で投与される；
を含んで成る医薬組合せを含んで成る、癌、特に固形癌性腫瘍の処理のための医薬組成物。
【請求項３７】
前記医薬組合せが、放射性療法と組合して、又は他方では、もう１つの抗癌剤と一緒に存在する請求項36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
上記に記載されるような新規使用、キット及び方法、及び医薬組成物。
【国際調査報告】
2005509663.tif 000071
2005509663.tif 000072
2005509663.tif 000073
2005509663.tif 000074
2005509663.tif 000075