(57)【要約】本発明は、形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型ＴＧＦ−βまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である新規２−フェニルピリジン−４−イルヘテロサイクリル誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005539000.tif 000187
［式中：
Ａは、フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダゾール、イミダゾピリジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、ピラゾールまたはトリアゾールであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、フェニル、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６であり；
ここに、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルに置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはアルコキシ、シアノもしくは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の飽和環を形成する）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎは１〜４である：
ただし：
ａ）Ａがチアゾール（ここに、チアゾール硫黄は、４−ピリジル基と同じ側にある）であり；ＸがＮであり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキルまたはペルフルオロＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロである場合；Ｒ４はＮＨ２以外であり；
ｂ）ＸがＮであり、Ａがピラゾール（ここに、Ｘを含有する環は、ピラゾール環窒素に隣接する炭素原子でピラゾール環に結合している）であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素以外である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【請求項２】
Ａが、１個のＲ４置換基により置換されていてもよいイミダゾールである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキルまたはハロである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ、アルコキシ、シアノもしくは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の飽和環を形成する）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、それらは各々、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａがイミダゾールであり；
ＸがＮであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−Ｒ５ＣＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロであり；
Ｒ３が水素またはハロであり；
Ｒ４が、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、それらは各々ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ７が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｈｅｔが、飽和、不飽和または芳香族であり、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎが１〜４である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が：
４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［６−メチル］−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン（実施例８４）；
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例８６）；
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（４−｛２−イソプロピル−５−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例９６）；
４−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例９７）；
４−（４−｛４−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−ジメチル−アミン（実施例１０５）；
４−（４−｛４−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−モルホリン（実施例１０４）；
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８１）；
（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−ピロリジン（実施例１０３）；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン（実施例１０８）；および
４−｛４−［４−（２−メチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例９８）；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記請求項いずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類における、ＡＬＫ５受容体により介在される障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症［例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）］、アルコール性肝炎、後腹膜線維症、腸間膜線維症、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変、子宮内膜症、ケロイドおよび再狭窄を含む線維症が主要要因である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
障害が腎臓線維症である、請求項１３記載の使用。
【請求項１５】
医薬として用いるための請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型ＴＧＦ−βまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である新規２−フェニルピリジン−４−イルヘテロサイクリル誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。
【０００２】
ＴＧＦ−β１は、一回膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送る、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管阻害物質を含むサイトカインのファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は２種のクラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体に分類することができる。ＡＬＫ受容体は、（ａ）セリン／スレオニンが豊富な細胞内尾部を欠くこと、（ｂ）Ｉ型受容体間で非常に相同性であるセリン／スレオニンキナーゼドメインを有すること、および（ｃ）グリシンおよびセリン残基が豊富な領域からなるＧＳドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを共有する点で、該ＡＬＫ受容体はＩＩ型受容体から区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、ＩＩ型受容体による活性化に重要である。いくつかの研究により、ＴＧＦ−シグナル伝達はＡＬＫとＩＩ型受容体の両方を必要とすることが示されている。特に、ＩＩ型受容体は、ＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−β、ＡＬＫ５のＩ型受容体のＧＳドメインをリン酸化する。ついで、ＡＬＫ５は、細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を２つのカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化されたｓｍａｄタンパク質は核中に転位し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、これらがＩ型受容体、かくしてマトリックス産生を阻害するという点で選択的である。
意外にも、この度、ＡＬＫ５キナーゼの強力かつ選択的な非ペプチド阻害剤として機能する一群の２−フェニルピリジン−４−イルヘテロサイクリル誘導体が見いだされた。
【０００３】
第１の態様により、本発明は、式（Ｉ）： 
【化１】
2005539000.tif 000002
［式中：
Ａは、フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダゾール、イミダゾピリジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、ピラゾールまたはトリアゾールであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、フェニル、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６であり；
ここに、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルキルに置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはアルコキシ、シアノもしくは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の飽和環を形成する）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎは１〜４である：
ただし：
ａ）Ａがチアゾール（ここに、チアゾール硫黄は、４−ピリジル基と同じ側にある）であり；ＸがＮであり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキルまたはペルフルオロＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロである場合；Ｒ４はＮＨ２以外であり；
ｂ）ＸがＮであり、Ａがピラゾール（ここに、Ｘを含有する環は、ピラゾール環窒素に隣接する炭素原子でピラゾール環に結合している）であり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素以外である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、それが単独であろうと、ある基の一部としてであろうと、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルであり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【０００５】
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニル」基に言及する場合、Ｅ−またはＺ−形態またはその混合物でありうる基を含む。
【０００６】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語が上記と同意義であるアルキルエーテルラジカルを意味する。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０００７】
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチルのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルコキシ」なる用語は、トリフルオロメトキシのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書で交換可能に用いられ、フッ素、ヨウ素および臭素由来のラジカルを意味する。
【０００８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、４個までがヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄であってもよい５〜７個の環原子を含有し、飽和、不飽和または芳香族であってもよい環状基を含む。ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキシアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。加えて、ヘテロサイクリルなる用語は、縮合ヘテロサイクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキササジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。
【０００９】
好ましくは、Ａは、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、イミダゾピリジン、ピラゾールまたはトリアゾールであり；これらは各々、１つまたはそれ以上の置換基Ｒ４により置換されていてもよい。
【００１０】
より好ましくは、Ａは、トリアゾール、イミダゾピリジン、チアゾール、イミダゾールまたはピラゾールであり；これらは各々、１つまたはそれ以上の置換基Ｒ４により置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、Ａは、イミダゾピリジン、チアゾールまたはイミダゾールであり；これらは各々、１つまたはそれ以上の置換基Ｒ４により置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、Ａは、１つの置換基Ｒ４により置換されていてもよいイミダゾールである。
【００１１】
好ましくは、ＸはＮである。
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【００１２】
好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロである。より好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。さらにより好ましくは、Ｒ２はメチルである。
好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００１３】
好ましくは、ＸがＮである場合、Ｒ２はメチルである。より好ましくは、ＸがＮであり、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ３は水素である。
好ましくは、Ｒ４は、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルまたはメチルである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素；Ｈｅｔ（好ましくは、テトラヒドロピラニル）；Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＨｅｔ（好ましくはフリル）、アルコキシ、シアノまたは−ＮＲａＲｂ（ここに、ＲａおよびＲｂは、同じであっても、異なっていてもよく、水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５または６員の飽和環を形成する）により置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、これらは各々、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００１５】
より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｈｅｔ（好ましくはテトラヒドロピラニル）またはＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、これらは各々、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。
【００１６】
本発明は、上記した好ましい基のいずれかの組み合わせを有する化合物を含むことを意図する。
【００１７】
好ましくは
Ａはイミダゾールであり；
ＸはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ（好ましくはイミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、−Ｒ５ＣＯＲ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはハロであり；
Ｒ４は、水素、フェニル、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｈｅｔ（好ましくはテトラヒドロピラニル）またはＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、これらの各々は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよい５または６員のＣ結合ヘテロサイクリル基であり、これらは、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよく；
ｎは１〜４である。
【００１８】
ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療および予防において有用な薬剤として特定の式（Ｉ）で示される化合物は下記から選択される：
４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［６−メチル］−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン（実施例８４）；
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例８６）；
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（４−｛２−イソプロピル−５−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例９６）；
４−｛４−［４−（２−イソプロピル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例９７）；
４−（４−｛４−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−ジメチル−アミン（実施例１０５）；
４−（４−｛４−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−モルホリン（実施例１０４）；
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例８１）；
（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−ピロリジン（実施例１０３）；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン（実施例１０８）；および
４−｛４−［４−（２−メチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例９８）；
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体。
【００１９】
疑念を回避するために、特記しない限り、「置換された」なる用語は、１つまたはそれ以上の特定の基により置換されていることを意味する。基が、多くの別の基から選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２０】
疑念を回避するために、用語は、１個以上の置換基を多くの可能性ある置換基から選択する場合、これらの置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、あるいはかかるエステルまたはアミドの塩または溶媒和物、あるいは、受容者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる（直接的または間接的に）他のいずれかの化合物、例えばプロドラッグを意味する。本発明の好ましい医薬上許容される誘導体は、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩、または、例えば適当な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびクエン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸とのモノまたはジ塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されていてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥の処理により生じうる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００２３】
以下、本明細書において、本発明のいずれの態様において定義される、化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物および多形体（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として称する。
【００２４】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の互変異性体形態で存在することができる。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比でのその混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明は、すべてのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を含む。別個の異性体形態を、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは、所定のいずれの異性体を、慣用的な合成方法により、または立体特異的または不斉合成により得ることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、医薬組成物において用いることを意図しているので、これらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には、少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％の純度（重量に基づく重量％）で提供されることは、容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形を製造するために用いることができ；化合物の純度が劣る調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００２７】
本発明の化合物は、公知の種々の方法で調製することができる。下記反応スキームおよび以下において、特記しない限り、Ｒ１〜Ｒ７、Ｘおよびｎは、第１の態様の記載と同意義である。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２８】
本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で指定する。これら一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。
【００２９】
ピラゾール誘導体（ＩＡ）
式（ＩＡａ）で示される化合物を、式（ＩＩＡ）で示される化合物から、反応スキーム１Ａに従って調製することができる。式（ＩＩＡ）で示される化合物を、式（ＩＩＩＡ）で示されるホウ素含有化合物と、スズキカップリング条件（Miyaura et al. Chem.Rev. 1995, 95: 2457）を用いて反応させて、式（ＩＶＡ）で示される化合物を得る。好ましくは、反応は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、好ましくは高温で３０分〜４８時間の間行われる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含む。式（ＩＶＡ）で示される化合物を、酸性条件下（好ましくは、塩酸）で脱保護して、式（ＩＡａ）で示される化合物を得る。
【００３０】
【化２】
2005539000.tif 000003
【００３１】
式（ＩＡｂ）で示される化合物は、反応スキーム２Ａに従って、式（ＶＡ）で示される化合物から、式（ＶＡ）で示される化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸と、溶媒、例えばＤＭＦ中、室温で反応させ、ついで、ヒドラジンで処理することにより調製することができる。
【００３２】
【化３】
2005539000.tif 000004
【００３３】
式（ＶＡ）で示される化合物は、スズキカップリング法（反応スキーム１Ａを参照）を用いて、式（ＶＩＡ）で示される化合物から、反応スキーム３Ａに従って調製することができる。式（ＶＩＡ）で示される化合物を、順に、２−ブロモ−４−ピリジンジカルボン酸から二段階で調製した。
【００３４】
【化４】
2005539000.tif 000005
【００３５】
式（ＩＶＡａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１がＯＲ（ここに、ＲがＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６または−（ＣＨ２）ｎＨｅｔである）である式（ＩＶＡ）で示される化合物（反応スキーム１Ａを参照）は、式（ＶＩＩＡ）で示される化合物から、反応スキーム４Ａに従って、ＲＸ（ここに、Ｘが脱離基、例えばハロゲンである）と塩基、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばジメチルホルムアミドの中で反応させることにより調製することができる。
【００３６】
【化５】
2005539000.tif 000006
【００３７】
式（ＩＶＡｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１がＣＯＮＲ５Ｒ６である式（ＩＶＡ）で示される化合物（反応スキーム１Ａ参照）は、反応スキーム５Ａに従って、式（ＶＩＩＩＡ）で示される化合物を、Ｒ５Ｒ６ＮＨと、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００３８】
【化６】
2005539000.tif 000007
【００３９】
式（ＩＶＡｃ）で示される、すなわち、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である式（ＩＶＡ）で示される化合物（反応スキーム１Ａを参照）は、反応スキーム６Ａに従って、式（ＩＸＡ）で示される化合物を、Ｒ５Ｒ６ＮＨと、還元剤、好ましくは酢酸中トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下、溶媒、例えばジクロロエタン中、室温で反応させることにより調製することができる。
【００４０】
【化７】
2005539000.tif 000008
【００４１】
式（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＡ）および（ＩＸＡ）で示される化合物は、式（ＩＩＡ）で示される化合物および適当なホウ素含有化合物を、反応スキーム１Ａに記載のものと類似の条件を用いてスズキカップリングすることにより調製することができる。
当業者には、式（ＩＶＡａ）、（ＩＶＡｂ）および（ＩＶＡｃ）で示される化合物を、式（ＩＩＡ）で示される化合物を適当なホウ素含有化合物とスズキカップリングすることにより直接調製することができることは、明らかだろう。
【００４２】
式（ＩＩＡ）で示される化合物は、反応スキーム７Ａに従って調製することができる。最初に、２−ブロモ−４−メチルピリジンを、式（ＸＡ）で示される化合物にカップリングさせて、式（ＸＩＡ）で示される化合物を得ることができる。好ましい反応条件は、塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはテトラヒドロフラン中カリウムビス（トリメチルシリル）アミドで、−７０℃〜０℃の温度範囲で処理することを含む。ついで、式（ＸＩＡ）で示される化合物を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸と、ＤＭＦのような溶媒中、室温で反応させ、ついで、ヒドラジンで処理して、Ｒ２が水素である式（ＸＩＩＡ）で示される化合物を得る。Ｒ４がメチルである式（ＸＩＩＡ）で示される化合物を調製するために、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドアセタールを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりに用いる。式（ＸＩＩＡ）で示される化合物をトリチルクロライドと反応させて、式（ＩＩＡ）で示される化合物を得る。
【００４３】
【化８】
2005539000.tif 000009
【００４４】
トリアゾール誘導体（ＩＢ）
式（ＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＩＢ）で示される化合物から、反応スキーム１Ｂに従ってアジド源で処理することにより調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＩＩＢ）で示される化合物を、トリメチルシリルアジドで、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、高温で処理することを含む。
【００４５】
【化９】
2005539000.tif 000010
【００４６】
式（ＩＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＩＩＢ）で示される化合物（ここに、Ｙは脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素である）を、式（ＩＶＢ）で示される化合物のボロン酸誘導体と、反応スキーム２Ｂに従って反応させることにより調製することができる。好ましい条件が、Miyaura et al（Chem.Rev. 1995, 95: 2457）により開発され、典型的には、塩基およびパラジウムまたはニッケル触媒の存在下、不活性溶媒中、室温〜１３０℃の範囲の温度で、３０分〜４８時間の間反応させることを含む。適当な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを含む。適当な触媒は、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含む。
【００４７】
【化１０】
2005539000.tif 000011
【００４８】
式（ＩＩＩＢ）で示される化合物は、式（ＶＢ）で示される化合物（ここに、好ましくは、Ｙは塩素であり、Ｚはヨウ素である）を、式（ＶＩＢ）で示される化合物で、反応スキーム３に従ってソナガシラカップリングすることにより調製することができる。好ましい反応条件は、不活性溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下、室温〜８０℃の範囲の温度で、３０分〜４８時間の間反応させることを含む。適当な塩基は、ＴＭＥＤＡまたはトリエチルアミンを含む。適当なパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を含む。
【００４９】
【化１１】
2005539000.tif 000012
【００５０】
式（ＶＩＢ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＢ）で示される化合物のＹ１が脱離基、好ましくは臭素である反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。式（ＶＩＩＩＢ）で示される化合物を調製するための好ましい反応条件は、式（ＶＩＩＢ）で示される化合物を、トリメチルシリルアセチレンで、ＴＭＥＤＡおよびヨウ化銅の存在下、パラジウム触媒下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で処理することを含む。トリメチルシリル基は、式（ＶＩＩＩＢ）で示される化合物を、塩基、例えば炭酸カリウムで、プロトン性溶媒、例えばメタノール中で処理することにより除去することができる。
【００５１】
【化１２】
2005539000.tif 000013
【００５２】
式（ＩＩＢａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ５Ｒ６である式（ＩＩＢ）で示される化合物は、式（ＩＩＩＢ）で示される化合物（式中、Ｙは、好ましくは塩素である）から、反応スキーム５Ｂに従って調製することができる。式（ＩＩＩＢ）で示される化合物を、式（ＩＸＢ）で示される化合物と反応させて、式（ＩＩＢａ）で示される化合物を１工程で得ることができる。別法として、式（ＩＩＩＢ）で示される化合物は、最初に、４−ヒドロキシ−フェニルボロン酸と反応させ、ついで、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、Ｒ５Ｒ６Ｎ（ＣＨ２）２Ｃｌでアルキル化することができる。
【００５３】
【化１３】
2005539000.tif 000014
【００５４】
式（ＩＩＢｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である一般式（ＩＩＢ）で示される化合物は、反応スキーム６Ｂに従って調製することができる。式（ＩＩＩＢ）で示される化合物（式中、Ｙは、好ましくは塩素である）を、４−ホルミルフェニルボロン酸と、反応スキーム２と類似の条件を用いて反応させて、式（ＸＢ）で示される化合物を得ることができる。ついで、式（ＸＢ）で示される化合物を、Ｒ５Ｒ６ＮＨと、還元剤、例えば酢酸中シアノボロヒドリドナトリウムの存在下、室温で反応させて、式（ＩＩＢｂ）で示される化合物を得ることができる。
【００５５】
【化１４】
2005539000.tif 000015
【００５６】
イミダゾピリジン誘導体（ＩＣ）
式（ＩＣ）で示される化合物は、式（ＩＩＣ）で示される化合物から、反応スキーム１Ｃに従って、式（ＩＩＣ）で示される化合物を、式（ＩＩＩＣ）で示される化合物と反応させることにより調製することができる。好ましい反応条件は、Ｙが−Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル環状誘導体である式（ＩＩＩＣ）で示される化合物を、式（ＩＩＣ）で示される化合物と、適当なパラジウム触媒（好ましくはＰｄ（ＰＰｈ３）４）および適当な塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（好ましくは、１，２−ジメトキシエタン）中、高温でホウ素カップリングすることを含む。
【００５７】
【化１５】
2005539000.tif 000016
【００５８】
式（ＩＣａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である式（ＩＣ）で示される化合物は、式（ＩＶＣ）で示される化合物を、反応スキーム２Ｃに従って還元アミノ化することにより調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＩＶＣ）で示される化合物を、ＨＮＲ５Ｒ６と、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下、適当な溶媒（好ましくはジクロロメタン）中、室温で反応させることを含む。
【００５９】
【化１６】
2005539000.tif 000017
【００６０】
式（ＩＩＩＣ）で示される化合物は市販されているか、あるいは、上記した実施例に記載のものと類似の方法により調製することができる。
【００６１】
式（ＩＣｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６である式（ＩＣ）で示される化合物は、反応スキーム３Ｃに従って、式（ＩＣｃ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が臭素である式（ＩＣ）で示される化合物を、ＨＮＲ５Ｒ６と、触媒系、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｂｉｎａｐ）の存在下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、高温で反応させることにより調製することができる。
【００６２】
【化１７】
2005539000.tif 000018
【００６３】
式（ＩＣｄ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６である式（ＩＣ）で示される化合物は、反応スキーム４Ｃに従って、式（ＶＣ）で示される化合物を、１，２−ジブロモエタンと、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアセトン中、高温で反応させることにより調製することができる。適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で、ＨＮＲ５Ｒ６で処理して、式（ＩＣｄ）で示される化合物を得る。
【００６４】
【化１８】
2005539000.tif 000019
【００６５】
式（ＩＣｅ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６である一般式（ＩＣ）で示される化合物は反応スキーム５Ｃに従って調製することができる。式（ＶＩＣ）で示される化合物（式中、Ｒはメチルまたはエチルである）は、最初に、メタノール中の水酸化ナトリウムと加熱することにより鹸化し、ついで、得られたジカルボン酸をアミド（ＩＣｅ）で示される化合物に変換する。好ましい反応条件は、中間体ジカルボン酸をＨＮＲ５Ｒ６と、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩおよび適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温で処理することを含む。
【００６６】
【化１９】
2005539000.tif 000020
【００６７】
式（ＩＣｇ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＮＨＳＯ２ＣＦ３である一般式（ＩＣ）で示される化合物は、反応スキーム６Ｃに従って２工程で調製することができる。最初に、アセチル基を、式（ＩＣｈ）で示される化合物から、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて、高温で除去する。ついで、得られたアミンを、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌで、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で処理する。
【００６８】
【化２０】
2005539000.tif 000021
【００６９】
式（ＩＣ）で示される化合物は、イミダゾピリジンの形成前にＲ１を誘導することにより調製することができることは明らかだろう。例えば、式（ＩＣｉ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１がモルホリンであり、ＸがＮであり、Ｒ３がＨである式（ＩＣ）で示される化合物は、反応スキーム７Ｃに従って調製することができる。
【００７０】
【化２１】
2005539000.tif 000022
【００７１】
式（ＩＩＣ）で示される化合物（スキーム１Ｃを参照）は、反応スキーム８Ｃに従って２工程で調製することができる。式（ＶＩＩＣ）で示される化合物は、最初に、適当なポリマー担持臭素試薬、例えばポリマー担持過ヨウ化ピリジニウムと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で反応させる。適当な溶媒、例えばエタノール中、高温で、式（ＶＩＩＩＣ）で示される化合物で処理して式（ＩＩＣ）で示される化合物を得る。
【００７２】
【化２２】
2005539000.tif 000023
【００７３】
式（ＶＩＩＣ）で示される化合物は、反応スキーム９Ｃに従って、２−ブロモ−４−メチルピリジンを式（ＩＸＣ）で示される化合物と、適当な塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−７８℃〜−３０℃で反応させることにより調製することができる。
【００７４】
【化２３】
2005539000.tif 000024
【００７５】
イミダゾール誘導体（ＩＤ）
式（ＩＤ）で示される化合物は、スキーム１Ｄに従って調製することができる。式（ＩＩＤ）で示される化合物を、ＨＣｌ中、硝酸ナトリウムで処理して、式（ＩＩＩＤ）で示される化合物を得ることができる。ついで、式（ＩＩＩＤ）で示される化合物を、適当な置換アルデヒドおよび酢酸アンモニウムと縮合させ、ついで、米国特許第５，６５６，６４４号に概説されている方法に従って、リン酸トリエチルで処理することにより、式（ＩＶＤ）で示される化合物を得ることができる。ボロン酸カップリングにより式（ＩＤ）で示される化合物が得られる。好ましいカップリング条件は、Miyaura et al（Chem.Rev. 1995, 95: 2457）により開発されたものを含み、典型的には不活性溶媒中、塩基およびパラジウムまたはニッケル触媒の存在下、室温〜１３０℃の温度で、３０分〜４８時間の間、反応させることを含む。適当な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムを含む。適当な触媒は、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含む。
【００７６】
【化２４】
2005539000.tif 000025
【００７７】
式（ＩＤａ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２Ｄに従って、式（ＶＤ）で示される化合物から１工程で調製することができる。
【００７８】
【化２５】
2005539000.tif 000026
【００７９】
式（ＩＤｂ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が水素である、式（ＩＤ）で示される化合物は、反応スキーム３Ｄに従って、式（ＶＩＤ）で示される化合物を、ＨＮＲ５Ｒ６と、触媒系、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｂｉｎａｐ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、適当な溶媒、例えばトルエン中、高温で反応させることにより調製することができる。
【００８０】
【化２６】
2005539000.tif 000027
【００８１】
式（ＩＤｃ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ１が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が水素である式（ＩＤ）で示される化合物は、反応スキーム４Ｄに従って、式（ＶＩＩＤ）で示される化合物を、１，２−ジブロモエタンと、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばアセトン中、高温で反応させることにより調製することができる。適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で、ＨＮＲ５Ｒ６で処理することにより式（ＩＤｃ）で示される化合物を得ることができる。
【００８２】
【化２７】
2005539000.tif 000028
【００８３】
式（ＩＤｄ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ１が−ＯＣＨ２−Ｈｅｔであり、Ｒ３が水素である式（ＩＤ）で示される化合物は、反応スキーム５Ｄに従って、式（ＶＩＩＩＤ）で示される化合物を、式（ＩＸＤ）で示される化合物と、塩基（好ましくは水素化ナトリウム）の存在下、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、室温で反応させることにより調製することができる。
【００８４】
【化２８】
2005539000.tif 000029
【００８５】
式（ＩＤｅ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ１が−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ３が水素である一般式（ＩＤ）で示される化合物は、反応スキーム６Ｄに従って調製することができる。式（ＸＤ）で示される化合物（式中、Ｒはメチルまたはエチルである）を、メタノール中、水酸化ナトリウムと一緒に加熱することにより鹸化し、ついで、得られたジカルボン酸をアミド（ＩＤｅ）に変換する。好ましい反応条件は、中間体ジカルボン酸を、ＨＮＲ５Ｒ６で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、室温で処理することを含む。
【００８６】
【化２９】
2005539000.tif 000030
【００８７】
ＸがＮであり、Ｒ１が−ＮＨＳＯ２ＣＦ３または−ＮＨＣＯＣＦ３である式（ＩＤ）で示される化合物は、式（ＸＩＤ）で示される化合物の共通の中間体から、反応スキーム７Ｄに従って調製することができる。最初に、式（ＸＩＤ）で示される化合物から、メタノール中、高温で、水酸化ナトリウムで処理することによりアセチル基を除去する。ついで、得られたアミンを、ＣＦ３ＳＯ２ＣｌまたはＣＦ３ＣＯＣｌ、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で処理する。
【００８８】
【化３０】
2005539000.tif 000031
【００８９】
アミノチアゾール誘導体（ＩＥ）
式（ＩＥａ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（ＩＥ）で示される化合物は、式（ＩＩＥ）で示される化合物を、適当なポリマー担持臭素試薬、例えばポリマー担持過ヨウ化ピリジニウムと反応させ、ついで、適当な溶媒、例えばエタノール中、好ましくは高温でチオウレアで処理することにより調製することができる（反応スキーム１Ｅを参照）。
【００９０】
【化３１】
2005539000.tif 000032
【００９１】
式（ＩＥｂ）で示される化合物、すなわち、ＡがＮであり、ＢがＳであり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（ＩＥ）で示される化合物は、式（ＩＩＩＥ）で示される化合物を、反応スキーム１Ｅの類似の条件下で反応させることにより調製することができる（反応スキーム２Ｅを参照）。
【００９２】
【化３２】
2005539000.tif 000033
【００９３】
式（ＩＩＥ）で示される化合物は、式（ＩＶＥ）で示される化合物を、Ｙがホウ素含有基、例えば−Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである式（ＶＥ）で示される化合物と、反応スキーム３Ｅに従って反応させることにより調製することができる。好ましい条件は、適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、適当な溶媒中、例えばＤＭＥ中、高温で反応させることを含む。
【００９４】
【化３３】
2005539000.tif 000034
【００９５】
別法として、式（ＩＩＥ）で示される化合物は、式（ＶＩＥ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＥ）で示される化合物と、反応スキーム４Ｅに従って反応させることにより調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＶＩＥ）で示される化合物を、ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドと、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、低温、好ましくは−７８℃で反応させることを含む。
【００９６】
【化３４】
2005539000.tif 000035
【００９７】
式（ＩＩＩＥ）で示される化合物は、反応スキーム５Ｅに従って、式（ＶＩＩＩＥ）で示される化合物を、式（ＶＥ）（式中、Ｙは反応スキーム３Ｅの記載と同意義である）で示される化合物と、反応スキーム３Ｅと類似の反応条件を用いて反応させることにより調製することができる。
【００９８】
【化３５】
2005539000.tif 000036
【００９９】
別法として、式（ＩＩＩＥ）で示される化合物は、反応スキーム６Ｅに従って、式（ＩＸＥ）で示される化合物を、式（ＸＥ）で示される化合物と、適当な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびイソプロパノール中、室温で反応させることにより調製することができる。
【０１００】
【化３６】
2005539000.tif 000037
【０１０１】
式（ＶＩＩＩＥａ）で示される化合物、すなわち、ＸがＮであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である一般式（ＶＩＩＩＥ）（スキーム５Ｅを参照）で示される化合物は、反応スキーム７Ｅに従って調製することができる。好ましい条件は、２，６−ルチジンを、強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムまたはナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドと、低温で反応させ、ついで、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミドを添加することを含む。
【０１０２】
【化３７】
2005539000.tif 000038
【０１０３】
式（ＩＸＥ）で示される化合物は、反応スキーム８Ｅに従って２工程で調製することができる。最初の工程の好ましい反応条件は、反応スキーム３Ｅと類似のものである。第２の工程の好ましい反応条件は、式（ＸＩＥ）で示される化合物を、アニリンおよびリン酸ジフェニルと、適当な溶媒、例えばイソプロパノール中室温で反応させることを含む。
【０１０４】
【化３８】
2005539000.tif 000039
【０１０５】
また、一般式（ＩＥ）で示される化合物は、固体担持化学により調製することができる。
式（ＩＥｃ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ１が−ＯＲ（ここに、Ｒは、例えば−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔまたは−ＣＨ２ＣＯＮＲ５Ｒ６である）であり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（Ｉ）で示される化合物は、反応スキーム９Ｅに従って、式（ＸＩＩＥ）で示される固体担持化合物から、ＲＸ（ここに、Ｘは適当な脱離基、例えば塩素である）と反応させ、ついで、酸性条件下で、固体担体から開裂させることにより調製することができる。好ましい条件は、式（ＸＩＩＥ）で示される化合物を、ＲＸで、塩基性条件、例えば炭酸カリウム下、適当な溶媒、例えばＤＭＳＯ中高温で処理することを含む。好ましい開裂条件は、室温で、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸である。
【０１０６】
【化３９】
2005539000.tif 000040
【０１０７】
式（ＩＥｄ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（ＩＥ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩＥ）で示される固体担持化合物から、反応スキーム１０Ｅに従って調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＸＩＩＩＥ）で示される化合物を、ＨＮＲ５Ｒ６で、オルトギ酸トリメチル中で処理し、還元剤、例えば、酢酸中のシアノボロヒドリドナトリウムを高温で加えることを含む。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて固体担体から開裂させて、式（ＩＥｄ）で示される化合物を得る。
【０１０８】
【化４０】
2005539000.tif 000041
【０１０９】
式（ＩＥｅ）で示される化合物、すなわち、ＡがＳであり、ＢがＮであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４がＮＨ２である一般式（ＩＥ）で示される化合物は、式（ＸＩＶＥ）で示される固体担持化合物から、反応スキーム１１Ｅに従って調製することができる。好ましい反応条件は、式（ＸＩＶＥ）で示される化合物を、ＨＮＲ５Ｒ６、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルカルボジイミドで処理することを含む。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて固体担体から開裂させて、式（ＩＥｅ）で示される化合物を得る。
【０１１０】
【化４１】
2005539000.tif 000042
【０１１１】
式（ＸＩＩＥ）、（ＸＩＩＩＥ）および（ＸＩＶＥ）で示される化合物は、反応スキーム１２Ｅに従って、式（ＸＶＥ）で示される化合物およびそれぞれ、Ｚが−ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯ２Ｈである適当なアリールボロン酸（ＸＶＩＥ）から調製することができる。
【０１１２】
【化４２】
2005539000.tif 000043
【０１１３】
式（ＸＶＥ）で示される化合物は、反応スキーム１３Ｅに従って、固相合成により調製することができる。式（ＸＶＩＥ）で示される化合物は、式（ＩＶＥ）（スキーム３Ｅ）で示される化合物を、適当なポリマー担持臭素試薬、例えばポリマー担持過ヨウ化ピリジニウムで処理することにより調製することができる。樹脂結合チオウレアを、式（ＸＶＩ）で示される化合物のジオキサン溶液で処理することにより、文献（Kearney P.C., J. Org. Chem., (1998), 63, 196）に記載の一般的な条件を用いて、化合物（ＸＶ）が得られる。
【０１１４】
【化４３】
2005539000.tif 000044
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物の製造法のさらなる詳細は下記する実施例に示す。
【０１１６】
本発明の化合物は、単一または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」手法により、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成により、当業者に既知の手法によって調製することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーを提供する。
【０１１７】
ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの増大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に早期、そして持続的に関与する。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３のリン酸化作用により、硬化性沈積物の成分である、フィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１の形成において一の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
【０１１８】
腎臓および心臓血管系での進行性の線維症は、罹患および死亡の主要な原因であり、かつ健康のケアの費用の重要な原因である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎線維性障害に関係している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994；331(19), 1286-92。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎（Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993；68(2), 154-63）、糖尿病性ネフロパシー（Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818）、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ性ネフロパシーおよびアンジオテンシン誘導性ネフロパシー（Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994； 331(19), 1286-92）において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現レベルは、細胞外マトリックスの産生と同時に生じる。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックスの産生との間の原因となる関係を示唆している。第１に、正常な糸球体メサンギウム細胞および非腎臓細胞が誘導され、細胞外マトリックスタンパク質が産生され、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１によるプロテアーゼ活性が阻害され得る。第２に、ＴＧＦ−β１に対する抗体を中和することにより、腎症のラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を妨げることができる。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはインビボでの正常ラットの腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のトランスフェクションにより、糸球体硬化症が早期に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996；74(6), 991-1003。かくして、ＴＧＦ−β１活性の阻害は、慢性腎疾患の治療的介入として示される。
【０１１９】
ＴＧＦ−β１およびその受容体は、傷害を受けた血管で増加し、バルーン血管形成後の新生形成において示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996； 23(3), 193-200。さらに、ＴＧＦ−β１は、インビトロの平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）移動の強力な刺激因子であり、そして動脈壁でのＳＭＣの移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に関与する因子である。さらに、内皮細胞産生物の総コレステロールに対する多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体であるＡＬＫ５は、総コレステロールと相関した（Ｐ＜０．００１）。Blann A.D., et al,  Atherosclerosis, 1996； 120(1-2), 221-6。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症の病巣由来のＳＭＣは、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−βＩＩ型受容体の比を増加させる。ＴＧＦ−β１は、線維増殖性血管の病巣で過剰発現するため、受容体の変異細胞は、細胞外マトリックス成分を過剰産生しながら、ゆっくりであるが非制御の形態で増殖する。McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995； 96(6), 2667-75。ＴＧＦ−β１は、活性マトリックス合成が生じている場所であるアテローム性動脈硬化症の病巣の非泡沫化マクロファージに免疫局在性であり、このことは、非泡沫化マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機序を介したアテローム性動脈硬化症のリモデリングにおいて、マトリックス遺伝子の発現の調節に関係することを示唆している。したがって、ＡＬＫ５でのＴＧＦ−β１作用を阻害することは、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても必要とされる。
【０１２０】
ＴＧＦ−βは、創傷修復においても必要とされる。ＴＧＦ−β１抗体の中和を多くのモデルで用い、ＴＧＦ−β１のシグナル伝達の阻害が、治癒過程の過度の瘢痕形成を制限することにより、損傷後の機能回復で有益であることが示された。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２抗体を中和することにより瘢痕形成が低減され、ラットの単球およびマクロファージ数が低減し、ならびに皮膚のフィブロネクチンおよびコラーゲン蓄積が減少することにより、新真皮の細胞構築が改善された。Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002。さらに、ＴＧＦ−β抗体は、ウサギにおいて角膜創傷治癒を改善し（Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747）、ラットにおいて胃潰瘍の創傷治癒を速めた（Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175）。これらのデータは、ＴＧＦ−β活性を制限することは、多くの組織において有益であることを強く示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的上昇を伴う任意の疾患が、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル伝達経路を阻害することにより、有益であることを示唆している。
【０１２１】
ＴＧＦ−βは、腹膜の癒着においても関与する。Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510。したがって、ＡＬＫ５の阻害剤は、外科処置後の腹膜および皮下の線維性癒着の予防において有益だろう。
【０１２２】
ＴＧＦ−βは、皮膚の紫外線による老化にも関与する（Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ. , Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. 填ltraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin   Archives if Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Marを参照）。
【０１２３】
したがって、さらなる態様により、本発明は、ＡＬＫ５の阻害により介在される、疾患または症状の治療または予防のための医薬の製造における第１の態様で定義された化合物の使用を提供する。
【０１２４】
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害により介在される疾患または障害は、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍（糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症を含む、線維症が主要要因であるいずれの疾患、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および紫外線による老化から選択される。
より好ましくは、ＡＬＫ−５阻害により介在される疾患または症状は、線維症、好ましくは、腎臓線維症である。
【０１２５】
本明細書において言及する治療なる語は、予防ならびに確立した症状の治療にまで及ぶことは明らかだろう。
【０１２６】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば肝疾患のための抗ウイルス剤と組み合わせて、または腎臓疾患のためのＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、当業者によく知られた慣用的な方法に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または賦形剤と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。これらの方法は、混合、造粒および圧搾または、要すれば成分を所望の製剤に溶解することを含みうる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与用に処方してもよく、ヒトを含む哺乳類に経口、局所または非経口で投与するのに適した形態を含みうる。
【０１２９】
組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができる。これらの組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【０１３０】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供され、適当な慣用的な添加剤、例えば油およびクリームにおいて、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含有していてもよい。
【０１３１】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は処方の約１％〜約９８％として存在することができる。より一般的には、これらは処方の約８０％までである。
【０１３２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ポテトスターチ；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他のビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な賦形剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（ここに、食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【０１３３】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
【０１３４】
非経口投与に関して、流動体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、濾液を適当なバイアルに充填し、シールすることができる。
【０１３５】
別法として、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤も、ビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用水のバイアルと一緒に提供して、使用前に液体に復元することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により行えないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を粗鋼心するために組成物中に含まれる。
【０１３６】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。組成物が単位投与量を含む場合、各々のユニットは、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人に用いられる場合の投与量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば１日あたり１５００ｍｇの範囲であるだろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投与量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３７】
本発明の化合物の各々の投与の最適な量および間隔は、治療する症状の性質および広がり、投与の形態、経路および部位、および治療する特定の哺乳類により決定されるだろうこと、およびかかる最適化は、慣用的な方法により決定されうることは、当業者には明らかだろう。治療の最適な方法、すなわち、所定の日数、１日あたりに投与される本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の慣用的な方法を用いて当業者により確認されうることは明らかだろう。
【０１３８】
本発明の化合物を上記投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されなかった。
【０１３９】
限定するものではないが、本明細書において示される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１４０】
本発明は、以下のさらなる態様を含むことは明らかだろう。第１の態様に関して記載した好ましい具体例は、これらのさらなる態様にまで及ぶ：
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
ｉｉ）医薬として用いるための本発明の化合物；
ｉｉｉ）哺乳類における、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、潰瘍（糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む）、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害および皮膚の紫外線による老化を含む線維症が主要要因であるいずれかの疾患から選択される障害の治療または予防方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法；および
ｉｖ）本発明の化合物と、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせ。
【０１４１】
さらなる態様において、本発明は：
ＸがＮまたはＣＨであり；
Ａが、フラン、ジオキソラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダゾール、イミダゾピリジン、キナゾリン、キノリン、イソキノリンおよびトリアゾールから選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５および−ＮＲ５ＣＯＲ６から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＣＮまたはペルフルオロＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３が、Ｈまたはハロから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和または不飽和環である、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の環を形成し、ここに該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎが、１〜４である：
ただし：
ａ）Ａがチアゾール（ここに、チアゾール硫黄は、４−ピリジル基と同じ側にある）であり；ＸがＮであり；Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキルまたはペルフルオロＣ１−６アルコキシであり；Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロＣ１−６アルキルであり；Ｒ３が水素またはハロである場合；Ｒ４はＮＨ２以外であり；
ｂ）ＸがＮであり、Ａがピラゾール（ここに、Ｘ含有環は、ピラゾール環に、ピラゾール環窒素の隣の炭素原子で結合している）、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は水素以外である；
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
【０１４２】
下記実施例は本発明を説明する。
略語
【表１】
2005539000.tif 000045
【０１４３】
中間体１：２−クロロ−４−ヨウド−ピリジン
０℃に冷却した水（１５０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−ピリジン（８．０９ｇ、６３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、濃ＨＣｌ（９８％）を加えた。水（５０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（５．６５ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．３等量）の溶液を−１０℃でゆっくりと加え、混合物をこの温度で４０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１２．５５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液を加え、得られた溶液を０℃で一晩撹拌した。ＮａＯＨ（３５％）で処理し、酢酸エチルで抽出した後、有機相を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１）により精製して、標題化合物を橙色固体として得た（９．５ｇ、６３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９９（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ）；（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｚ：２３９。
【０１４４】
中間体２：２−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２００ｍＬ）およびＴＭＳ−アセチレン（１００ｍＬ、過剰）を、Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素で１０分間脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）（３．７ｍｍｏｌ、４．３ｇ）およびヨウ化銅（１４．７ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を加え、混合物を１８時間６０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（１８．４ｇ、６５％）を黒色油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），０．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
中間体３：２−エチニル−６−メチル−ピリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体２（１８．４ｇ、０．０９７ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４等量、０．３９ｍｏｌ、５３．７ｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／水で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た（８．７５ｇ、７７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．４５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４６】
中間体４：６−メチル−２−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エチニル］−ピリジン
【化４４】
2005539000.tif 000046
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体１（１．８５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＴＭＥＤＡ（２０ｍＬ）および中間体３（１．１等量、１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）（０．５３７ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１７７ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）により精製して、標題化合物をベージュの固体として得た（１．５４ｇ、８６．４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
中間体５：２−［（２−（４−メチルスルホニルフェニル）−ピリジン−４−イル）−エチニル］−６−メチル−ピリジン
【化４５】
2005539000.tif 000047
トルエン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．１４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）（０．１１８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）（８．６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、６時間還流温度で撹拌した。混合物を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８：２）により精製して、標題化合物を黄色油として得た（０．７ｇ、４６％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３４９（ＭＨ＋）。
【０１４８】
式（ＩＩＢｃ）で示される下記化合物を、適当なボロン酸誘導体（表１を参照）を用いて中間体５に記載の方法と類似の方法により調製した。
【化４６】
2005539000.tif 000048
【表２】
2005539000.tif 000049
【０１４９】
中間体１５：４−｛４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルエチニル）−ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−モルホリン
【化４７】
2005539000.tif 000050
ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の中間体１４（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．９ｇ、６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、ついで、氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（０．５５ｇ、定量的）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）。
【０１５０】
中間体１６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−｛４−（６−メチル−ピリジン−２−イル−エチニル）−ピリジン−２−イル｝フェニル）オキシ］エタンアミン
【化４８】
2005539000.tif 000051
アセトン（２０ｍｌ）中の中間体８（０．５７２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．３７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８２２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油として得た（０．７ｇ、９８％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝３５８（ＭＨ＋）。
【０１５１】
中間体１７：３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル
ＥｔＯＨ中の３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸（１１．７５ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（１．２ｇ）を加え、得られた混合物を２日間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を油として得た（１３．０８ｇ、９６％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ２０３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
中間体１８：３，４−フルオロ−安息香酸エチルエステル
３，４−フルオロ−安息香酸（１１ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）を中間体１に記載のように反応させて標題化合物を油として得た（１１．７８ｇ、９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０１５３】
中間体１９：６−メチル−ピリジン−２−ジカルボン酸エチルエステル
６−メチル−ピリジン−２−ジカルボン酸（２５ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）を中間体１に記載のように反応させて、標題化合物を油として得た（２２．９ｇ、７６．１３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｑ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０１５４】
中間体２０：６−フルオロ−ピリジン−２−ジカルボン酸
水（１７０ｍｌ）中の２−フルオロ−６−メチル−ピリジン（２．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を加熱還流した。ついで、ＫＭｎＯ４（８ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間加熱還流した。冷却して、沈殿を濾過し、濾液をＨＣｌの溶液で酸性化し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＨでトリチュレートし、固体を濾過し、濾液を濃縮して減圧下で乾燥した。標題化合物を白色固体として得た（１．７ｇ、５３％）；ｍ．ｐ．１３７℃。
【０１５５】
中間体２１：６−フルオロ−ピリジン−２−ジカルボン酸イソプロピルエステル
中間体２０（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍｌ）に滴下し、混合物を３時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。イソプロパノール（３ｍｌ）を残渣に加え、混合物を５分間室温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物をクリーム色の油として得た（１．２ｇ、９３％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ：１８４（ＭＨ＋）。
【０１５６】
中間体２２：１−メチル−４−ヒドロキシメチル−イミダゾール
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−メチル−イミダゾール−４−ジカルボン酸（１１．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１１７ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、５０℃で１時間撹拌した。冷却して、水（３ｍｌ）、ついで、Ｎａ２ＳＯ４を加え、得られた沈殿物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た（８ｇ、７８．９５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】
中間体２３：１−メチル−４−クロロメチル−イミダゾール塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体２２（５ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（５０ｍｌ）を加え、ついで、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、３時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥して、標題生成物を褐色固体として得た（４ｇ、５３．８１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
中間体２４：４−（モルホリン−４−イル）−ブロモベンゼン
氷浴で冷却したエタノール（４００ｍｌ）中の４−フェニルモルホリン（１８ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（５．９５ｍｌ、１１５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、溶液を水酸化ナトリウムの溶液（１Ｎ）を添加することにより塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して標題化合物を白色結晶として得た（１５ｇ、５６．１３％）；ｍ．ｐ．１２６−１２８℃。
【０１５９】
中間体２５：１−エチル−４−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン
氷浴で冷却したエタノール（６００ｍｌ）中の１−エチル−４−フェニルピペラジン（１８ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（５．１ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を添加することにより塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体として得た（２１ｇ、８２．４％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝２７０（ＭＨ＋）。
【０１６０】
中間体２６：４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−ヨウドベンゼン
【化４９】
2005539000.tif 000052
アセトン（２００ｍｌ）中の４−ヨウドフェノール（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボン酸セシウム（２２．２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。冷却して、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を赤色油として得た（８ｇ、９２．５３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：７．５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６１】
中間体２７：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−モルホリン
【化５０】
2005539000.tif 000053
ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間体２４（２０ｇ、８２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（１３．２ｍｌ、９９．１７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．５ｍｌ、２４７．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流し、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物を橙色油として得、これを結晶化した（１９．９８ｇ、８３．９４％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ２８９．０７（ＭＨ＋）。
【０１６２】
中間体２８：１−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ピペラジン
【化５１】
2005539000.tif 000054
ジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体２５（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３９２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。冷却して、混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を褐色油として得、これを静置して結晶化した（２ｇ、５５．４８％）；ｍ．ｐ．１３０−１３４℃。
【０１６３】
中間体２９：１−［２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化５２】
2005539000.tif 000055
中間体２６（８ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を、中間体２７に記載のように反応させて、標題化合物を固体として得た（８ｇ、９９．９９％）；ｍ．ｐ．１６０−１６４℃。
【０１６４】
中間体３０：１−［アミノカルボニルメチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化５３】
2005539000.tif 000056
アセトン（８０ｍｌ）中の４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−フェノール（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．３７ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（４．３９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。冷却し、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を固体として得た（４ｇ、６３．５４％）；ｍ．ｐ．１６６−１６８℃。
【０１６５】
中間体３１：１−［（１−メチル−イミダゾール−４−イル）−メチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化５４】
2005539000.tif 000057
４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］フェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および中間体２２（１．８８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、中間体２９に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）に付して、標題化合物を淡黄色油（０．５ｇ、３５％）として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：７．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），１．２（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６６】
中間体３２：１−［（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化５５】
2005539000.tif 000058
ＣＨ３ＣＮ中の４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−フェノール（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．４２ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＮ−（クロロアセチル）−モルホリン（４．８９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。冷却して、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘキサンからトリチュレートして、標題化合物を灰色固体として得た（９．５ｇ、９１％）；ｍ．ｐ．１１２℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。
【０１６７】
中間体３３：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化５６】
2005539000.tif 000059
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（７０．１６ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（２容量）で処理し、反応混合物を撹拌し、２時間還流した。蒸発させた後、残渣をトルエンで希釈し、１０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（３４．３４ｇ、０．３３９）およびトリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水（４９０ｍＬ）を加え、沈殿物を得、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を固体として得た（１７．０２ｇ、１８％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６８】
中間体３４：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【化５７】
2005539000.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．３ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１３．２ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６日間撹拌した。水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルから結晶化し、標題化合物を白色粉末として得た（２．５２ｇ、３７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０１６９】
中間体３５：Ｎ−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−モルホリン
【化５８】
2005539000.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍｌ／５ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２．１ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．６５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（４．２１ｇ、６６％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：７．８（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．３（ｓ，１２Ｈ）。
【０１７０】
中間体３６：１−エチル−４−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−ピペラジン
【化５９】
2005539000.tif 000062
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（８．２４ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペラジン（５．１ｍｌ、３９．８７ｍｍｏｌ）を、中間体３４に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）に付して、標題化合物を淡黄色油として得、これを結晶化した（９．６４ｇ、８４％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【０１７１】
中間体３７：２−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−ピリジン
２−ブロモ−４−メチルピリジン（１０ｇ、５８．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％、３．３６ｇ）をＮ２雰囲気下で加え、脱気した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２等量）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、１４ｇ、１．２等量）の溶液を滴下し、混合物を一晩加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ６／４、ついで、８／２、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。ペンタンから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（６．３ｇ、４３．７％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ８．５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
中間体３８：２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−４−メチル−ピリジン
【化６０】
2005539000.tif 000063
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体３７（２．６６ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（１．１２ｍｌ、１．２等量、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ２）３（０．４９ｇ、０．０５等量、０．５３ｍｍｏｌ）、ｂｉｎａｐ（１ｇ、０．１５等量、１．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４４ｇ、１．４等量、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配、９９：１〜９５：５）により精製した。標題化合物を黄色固体として得た（２．６ｇ、９５．４３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：８．５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７（ｍ，３Ｈ），３．９（ｍ，４Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
中間体３９：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化６１】
2005539000.tif 000064
乾燥ＴＨＦ（２７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピコリン酸エチル（２８．５ｇ、１８８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（３４５ｍｌ、３４５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を室温にし、続いて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ついで、固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた橙色粉末をペンタンで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（３３．９７ｇ）；ｍ．ｐ．１１１．２℃。
【０１７４】
中間体４０：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
【化６２】
2005539000.tif 000065
乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３２ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）中の２Ｍのナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドの溶液を−３０℃、窒素雰囲気下で滴下した。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、ついで、中間体１９（４．８２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた橙色粉末をペンタンで洗浄し、標題化合物を黄色固体として得た（５．８４ｇ、７０％）［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
【０１７５】
中間体４１：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン
【化６３】
2005539000.tif 000066
２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（９．２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）および中間体１７（１３ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を、中間体３９に記載のように反応させて、標題化合物を橙色固体（１７．１６ｇ、９８％）として得た；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ：３３０（ＭＨ＋）。
【０１７６】
中間体４２：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（３，４−フルオロ−フェニル）−エタノン
【化６４】
2005539000.tif 000067
２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（９．０５６ｇ、５２．６４ｍｍｏｌ）および中間体１８（１１．７５ｇ、６３．１７ｍｍｏｌ）を、中間体３９に記載のように反応させて、標題化合物を固体として得た（１４．５４ｇ、８８．５％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ：３１４（ＭＨ＋）。
【０１７７】
中間体４３：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン
【化６５】
2005539000.tif 000068
２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（７．７５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）および３−クロロ安息香酸メチル（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を、中間体３９に記載のように反応させて、標題化合物を橙色粉末として得た（１３．０２ｇ、９３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：８．３４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）。
【０１７８】
中間体４４：２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エタノン
【化６６】
2005539000.tif 000069
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２．５８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−３０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体２０（２．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−３０℃で１時間撹拌し、水に注いだ。ＥｔＯＡｃで溶出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製した。標題化合物を黄色固体として得た（１．６ｇ、３６％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝２９５（ＭＨ＋）。
【０１７９】
中間体４５：２−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化６７】
2005539000.tif 000070
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体３８（２．６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ中のナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（２２．５２ｍｌ、２．２等量、２２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、室温で０．５時間撹拌し、ついで、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のピコリン酸エチル（１．６６ｍｌ、１．２等量、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジイソプロピルエーテルで固体を沈殿させた。ついで、褐色固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に溶解し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配  ９９：１〜９７：３）により精製した。標題化合物を油として得た（１．４２ｇ、３８．６４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：８．７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１８０】
中間体４６：２−［２−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化６８】
2005539000.tif 000071
ＤＭＥ（８０ｍｌ）中の中間体４０（２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（メタンスルホニル）−フェニルボロン酸（２．１ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、２２ｍｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色油として得た（１．１ｇ、４３．７３％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝３６７（ＭＨ＋）。
【０１８１】
式（ＩＩＥａ）で示される下記化合物を、適当なボロン酸誘導体を用いる中間体４６に記載の方法と類似の方法により調製した（表２を参照）。
【化６９】
2005539000.tif 000072
【表３】
2005539000.tif 000073
【０１８２】
中間体５６：２−［２−（４−（カルボキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化７０】
2005539000.tif 000074
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体４９（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｎの溶液、５ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流した。冷却し、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）溶液を加え、沈殿物を濾過し、乾燥した。標題化合物を橙色固体として得た（０．８ｇ、６９．５％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ＋）。
【０１８３】
中間体５７：２−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化７１】
2005539000.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体５６（０．８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３２ｍｌ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を橙色油（０．８ｇ、８５．３５％）として得た；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝３９０（ＭＨ＋）。
【０１８４】
中間体５８：２−｛２−［４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）−フェニル］ピリジン−４−イル｝−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化７２】
2005539000.tif 000076
中間体５６（１ｇ、３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−テトラヒドロピラン（３４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、中間体５６に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）に付して、標題化合物を黄色油として得た（０．３ｇ、２４％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：８．５８（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
中間体５９：２−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−エタノン
【化７３】
2005539000.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体５０（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色油として得た（１．１ｇ、８９．８２％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ＝３８８（ＭＨ＋）。
【０１８６】
中間体６０：［（２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−イル）−（フェニルアミノ）−メチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル
【化７４】
2005539000.tif 000078
ＤＭＥ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（エタンスルホニル）フェニルボロン酸（１．９７ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、７ｍｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを黄色油として得た（１．９４ｇ、９８％）。ｉＰｒＯＨ中の２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１．９４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．７７２ｍｌ、８．４７ｍｍｏｌ）およびリン酸ジフェニル（１．９１ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標題化合物を黄色油として得た（１．４５ｇ、３５．１３％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ５８５（ＭＨ＋）。
【０１８７】
中間体６１：１−［２−（４−エタンスルホニルフェニル）−ピリジン−４−イル］−２−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−エタノン
【化７５】
2005539000.tif 000079
ＴＨＦ／ｉＰｒＯＨ中の中間体６０（１．４５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチル−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．２５１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。減圧下で濃縮して、残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）で精製し、標題化合物を黄色油として得た（０．３２１ｇ、３４．０２％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）。
【０１８８】
中間体６２：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
【化７６】
2005539000.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ピリジンジカルボン酸（２３．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＨＯＢＴ（１７．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．８５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物を白色固体として得た（１７ｇ、５９．６４％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋）。
【０１８９】
中間体６３：１−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−２−［ピリジン−２−イル］−エタノン
【化７７】
2005539000.tif 000081
−８０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−メチルピリジン（２．７９ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ溶液、３６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−８０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体６２（７．３５ｇ；３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、ついで、混合物を一晩室温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、得られた沈殿物を濾過した。ついで、固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（４．１ｇ、４９．３４％）；ｍ．ｐ．９６℃。
【０１９０】
中間体６３：１−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−２−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−エタノン
【化７８】
2005539000.tif 000082
２，６−ルチジン（４．２８ｇ；４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−３０℃に冷却した、ヘキサン（１６ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液を−３０℃で加え、混合物を常温で１．５時間撹拌し、ついで、−３０〜−４０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体６２（４．９ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で加え、反応物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー６０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製して、標題化合物（３．４２ｇ；５８％）を黄色固体として得た；ｍ．ｐ．１２６℃；［ＭＳＡＰＣＩ］ｍ／ｚ：２９２（ＭＨ＋）。
【０１９１】
式（ＩＩＩＥａ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、中間体４６に記載のものと類似の方法により調製した（表３参照）。
【化７９】
2005539000.tif 000083
【０１９２】
【表４】
2005539000.tif 000084
【０１９３】
中間体７７：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化８０】
2005539000.tif 000085
１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の中間体７６（０．９８４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を油として得た（１．１ｇ、９１％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０１９４】
中間体７８：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化８１】
2005539000.tif 000086
中間体７６（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．２０３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、中間体７６に記載のように反応させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物を黄色ガムとして得た（０．５ｇ、６０．８４％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
中間体７９：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化８２】
2005539000.tif 000087
中間体７６（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、１．４ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を、中間体７６に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）に付した後、標題化合物を黄色ガムとして得た（０．４ｇ、５２．３４％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３４６（ＭＨ＋）。
【０１９６】
中間体８０：２−ブロモ−４−（３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
【化８３】
2005539000.tif 000088
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体４０（５．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、氷酢酸（２．４等量、２．７６ｍｌ）で２分間にわたって処理した。ＤＭＦ・ＤＭＡ（１．５等量、４ｍｌ）を滴下し、混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（７．５等量、９１ｍｌ、１．８７６ｍｏｌ）を室温で滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、褐色油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９８：２）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．０７ｇ、４９％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋）。
【０１９７】
中間体８１：２−ブロモ−４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化８４】
2005539000.tif 000089
中間体４０（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、中間体８０に記載のように反応させて、標題化合物を褐色固体として得た（０．９ｇ、％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３２８（ＭＨ−）。
【０１９８】
中間体８２：２−ブロモ−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化８５】
2005539000.tif 000090
中間体８０（３．０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（１．５等量、４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍｌ）中の炭酸カリウム（３等量、２９．４ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として標題化合物を２つの異性体の混合物の主異性体として得た（４．９ｇ、９０％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ：５５８（ＭＨ＋）。
【０１９９】
中間体８３：２−ブロモ−４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化８６】
2005539000.tif 000091
中間体８１（０．９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（０．８４ｇ、３ｍｍｏｌ）を中間体８２に記載のように反応させ、白色粉末として標題化合物を２つの異性体の混合物として得た（１．５ｇ、９５．８７％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋トリチルの損失）。
【０２００】
中間体８４：３−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化８７】
2005539000.tif 000092
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の中間体３９（５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素−ポリマー担持（１１．２８ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で５時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を直接２−アミノ−ピリジン（３．４ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）中に注ぎ、樹脂を、エタノールで数回洗浄した。濾液を１８時間加熱還流し、冷却し、ついで、濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗固体を得、これをジイソプロピルエーテルから沈殿させ、標題化合物を褐色粉末として得た（３．０５ｇ；４８％）；ｍ．ｐ．２２７℃。
【０２０１】
下記中間体（表４を参照）を、示した出発物質から、中間体８４に記載のものと類似の方法により調製した。
【表５】
2005539000.tif 000093
【０２０２】
中間体９３：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−フェノール
【化８８】
2005539000.tif 000094
ＤＭＥ（３６ｍｌ）および水（１８ｍｌ）の混合物中の中間体８２（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９９ｇ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．４等量、１．１５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、粗油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物を白色固体として得（１．７ｇ、８３％）、これは副生成物として２−トリチル異性体を含有していた；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ５７１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
中間体９４：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−安息香酸
【化８９】
2005539000.tif 000095
中間体８２（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（０．３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をカップリングし、中間体９３に記載のように処理して、標題化合物を副生成物として２−トリチル異性体を含有する白色固体として得た（６００ｍｇ、６１％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ５９９（ＭＨ＋）。
【０２０４】
中間体９５：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアルデヒド
【化９０】
2005539000.tif 000096
中間体８２（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をカップリングし、中間体９３に記載のように処理し、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する灰色固体として得た（１ｇ、９６％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ５８３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
中間体９６：２−（４−ブロモフェニル）−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化９１】
2005539000.tif 000097
中間体８２（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルボロン酸（０．７５５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をカップリングし、中間体９３に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する白色固体として得た（２．１ｇ、９２％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ６３３／６３５（ＭＨ＋）。
【０２０６】
中間体９７：（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝フェニル）アミン
【化９２】
2005539000.tif 000098
中間体８２（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．５１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をカップリングし、中間体９３に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する黄色固体として得た（１ｇ、９８％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ５７０（ＭＨ＋）。
【０２０７】
中間体９８：４−｛４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝ベンズアルデヒド
【化９３】
2005539000.tif 000099
中間体８３（１．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をカップリングし、中間体９３に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する黄色油として得た（１．６ｇ、定量的）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３５５（ＭＨ＋、トリチルの損失）。
【０２０８】
中間体９９：３−（２−（４−ホルミル−フェニル）−ピリジン−４−イル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化９４】
2005539000.tif 000100
ＤＭＥ（５０ｍＬ）中の中間体８５（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５８ｍｇ、１０％ｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（４．２ｍｌ）を反応混合物に加え、ついで、４−ホルミルフェニルボロン酸（２６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗油を得、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。標題化合物をクリーム色の粉末として得た（３１０ｍｇ、５８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，１Ｈ）；８．１０−８．２０（ｍ，４Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｔ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
下記中間体（表５を参照）を、中間体９９に記載のものと類似の方法により調製した。
【表６】
2005539000.tif 000101
【０２１０】
【表７】
2005539000.tif 000102
【０２１１】
中間体１１３：３−｛２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化９５】
2005539000.tif 000103
アセトン（２０ｍｌ）中の中間体１０７（０．３８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．６８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．９ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日間加熱還流した。冷却した後、反応物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）により精製して、標題化合物を黄色ガム（１４０ｍｇ、２８％）として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．６５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１２】
以下の中間体（表６を参照のこと）を、中間体１１３に記載の方法と類似の方法により調製した。
【表８】
2005539000.tif 000104
【０２１３】
中間体１１８：２−ヒドロキシイミノ−２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１−オン
【化９６】
2005539000.tif 000105
水性ＨＣｌ（１８％）（３６０ｍｌ）中の中間体４０（２０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス浴を用いて０℃に冷却した。この溶液に硝酸ナトリウム（５．６ｇ、８２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を添加の間０℃に維持した。添加が完了した後、ドライアイス浴を除去し、反応物を加温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水性ＮａＯＨ（３５％）で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（異性体混合物）を桃色固体（２０．５３ｇ、９３％）として得た。この混合物を精製することなしに次の工程に用いた；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋）。
【０２１４】
中間体１１９：２−ヒドロキシイミノ−２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（ピリジン−２−イル）−エタン−１−オン
【化９７】
2005539000.tif 000106
標題化合物を、中間体３９から、中間体１１８に記載のように固体として得た（３６ｇ、９８％）；ｍ．ｐ．２００℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。
【０２１５】
中間体１２０：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−イミダゾール
【化９８】
2005539000.tif 000107
中間体１１８（６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、酢酸アンモニウム（４．３３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）およびピバルアルデヒド（２．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間加熱還流し、ついで、室温で冷却し、濃縮した。残渣を水中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、減圧下で乾燥して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−イミダゾール；（６．３１ｇ、８７％）を得た。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−１−ヒドロキシ−５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−イミダゾール（６．３１ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルホスフェート（２．７８ｍＬ、１６．２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１３０℃で５時間加熱した。反応が完了するように、トリエチルホスフェート（０．２等量）を加え、反応物を１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗油をジイソプロピルエーテルで沈殿させて、標題化合物を褐色固体として得た（３．８８ｇ、６５％）；ｍ．ｐ．２００℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
式（ＩＶＤａ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、中間体１２０に記載のものと類似の方法により調製した（表７参照）。
【化９９】
2005539000.tif 000108
【表９】
2005539000.tif 000109
【０２１７】
中間体１２５：４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンズアルデヒド
【化１００】
2005539000.tif 000110
中間体１２０（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．１３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を、中間体９９に記載のように調製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．３７ｇ、定量的）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３９７（ＭＨ＋）。
【０２１８】
中間体１２６：４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−フェノール
【化１０１】
2005539000.tif 000111
中間体１２０（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１．３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、中間体９９に記載のように調製して、標題化合物を褐色固体として得た（１．５７ｇ、６１％）；１Ｈ ＮＭＲ（３５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ：８．３７（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．２０−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ），３．８５−３．２３（４Ｈ，ｂｒｄ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．２７（９Ｈ，ｓ）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３８５（ＭＨ＋）。
【０２１９】
中間体１２７：４−｛４−［２−イソプロピル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンズアルデヒド
【化１０２】
2005539000.tif 000112
中間体１２２（２．０５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、中間体９９に記載のように調製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．２２ｇ、５６％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：９．９０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．４７−７．１６（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），３．１２−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３８３（ＭＨ＋）。
【０２２０】
中間体１２８：ポリマー担持５−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−４−（２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１０３】
2005539000.tif 000113
工程１：Ｒｉｎｋ Ａｒｇｏｐｏｒｅ樹脂（１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ／ｇ置換）を、ペプチド容器中に置き、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。ついで、樹脂をＤＭＦ中のピペリジン溶液（２０％）（３×４０ｍＬ）で１０分間処理した。ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−ＮＣＳ（０．２Ｍ）溶液で、アルゴン雰囲気下室温で１時間処理した。樹脂をＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、ＤＭＦ中のピペリジン（２０％）（３×４０ｍＬ）と１０分間撹拌して、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄して、樹脂結合チオウレアを得た。
【０２２１】
工程２：ジオキサン（１４５ｍＬ）中の中間体３９（８．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ポリマー担持過ヨウ化ピリジニウム（１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１６ｇ）を加えた。懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で一晩振盪した。樹脂を濾過により除去し、ジオキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、２−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）エタノンを得、これをさらに精製することなくジオキサン中の溶液で次の工程に用いた。
【０２２２】
工程３：工程１の生成物を、ジオキサン（１７５ｍＬ）中の工程２（０．１８Ｍ）の生成物と、アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌した。樹脂をジオキサン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。工程２の生成物（ジオキサン中の０．１８Ｍ、１７５ｍＬ）でさらに暴露した。樹脂を、ＤＭＦ（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、窒素流下で一晩乾燥した。２ｍｇの得られた樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＴＦＡ溶液で開裂させて標題化合物を得、これをＬＣ−ＭＳにより特徴付けた（純度＞９６％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３３３、３３５、３３６（ＭＨ＋）。
【０２２３】
中間体１２９：ポリマー担持５−（２−ブロモ−４−ピリジニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１０４】
2005539000.tif 000114
中間体１２９を、中間体４０から出発して、中間体１２８と類似の方法で調製した。工程３の後、２ｍｇの得られた樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡで開裂して標題化合物を得、これをＬＣ−ＭＳにより特徴付けた（純度＞９６％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ３４７／３４９／３５０（ＭＨ＋）。
【０２２４】
ピラゾール実施例
実施例１：２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１０５】
2005539000.tif 000115
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体９３（４ｇ、７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ、３等量、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体２２（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩、ＣＨ２Ｃｌ２と一緒に撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、トリチル化合物を油として得た（３ｇ）。この化合物をメタノール（６０ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍｌ）中に溶解し、溶液を２時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて固体を得、これをＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（１．１ｇ、３７％）；ｍ．ｐ．１９１℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏとして精密質量：４２３．１９３３（ＭＨ＋）、実測値：４２３．１９２８（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例２：２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１０６】
2005539000.tif 000116
ＤＭＥ（１８ｍｌ）および水（９ｍｌ）の混合物中の中間体８２（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．３等量、０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（３等量、０．２８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて油を得、これをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を３時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）に付し、ＤＭＦから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（１６６ｍｇ、４５．７％）；ｍ．ｐ．２４４℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４０５（ＭＨ＋）。
【０２２６】
式（ＩＡｂ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例２に記載の方法により調製した（表９を参照）。
【化１０７】
2005539000.tif 000117
【表１０】
2005539000.tif 000118
【０２２７】
実施例８：４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン
【化１０８】
2005539000.tif 000119
乾燥ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の中間体９５（０．２９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４等量、０．１４２ｇ）の溶液に、酢酸（１．５等量、０．０５ｇ）を、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２等量、０．２２４ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：２、５０ｍｌ）の混合物で、還流温度で３時間処理した。反応混合物を濃縮して乾燥して残渣を得、これを水に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して乾燥して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物から沈殿させて、標題化合物を得た（０．０９５ｇ，４８％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７９−２．５６（ｍ，４Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；１．９１−１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５として計算した精密質量：３９６．２１８８（ＭＨ＋）：実測値：３９６．２１７４（ＭＨ＋）。
【０２２８】
式（ＩＡａ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて実施例８に記載のものと類似の方法により調製した（表１０を参照）。
【化１０９】
2005539000.tif 000120
【０２２９】
【表１１】
2005539000.tif 000121
【０２３０】
実施例１３：４−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）モルホリン
【化１１０】
2005539000.tif 000122
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体９４（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、モルホリン（０．０３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５９ｇ、１．３等量）、ＥＤＣＩ（０．８３ｇ、１．３等量）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｇ、２．３等量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）（３／２、３０ｍｌ）で、還流温度で１時間処理した。減圧下で溶媒蒸発させて、残渣を水で溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥して粗固体を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物で沈殿させて、標題化合物を得た（０．０７５ｇ；５２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（１Ｈ，ｄ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；７．７６（２Ｈ，ｓ）；７．５２−７．４２（３Ｈ，ｍ）；７．２７（２Ｈ，ｄ）；７．１２−７．０１（１Ｈ，ｍ）；３．５０−３．３２（８Ｈ，ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｂｒｓ）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４２６．１９３０（ＭＨ＋）、実測値：４２６．１９３１（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例１４：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
【化１１１】
2005539000.tif 000123
中間体９４（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（０．０８１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、実施例１３に記載のように、標題化合物を得た（０．２ｇ、６８％）；ｍ．ｐ．１４８℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４４０．２０８６（ＭＨ＋）、実測値：４４０．２０６０（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例１５：Ｎ−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
【化１１２】
2005539000.tif 000124
中間体９７（０．３８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−モルホリニル酢酸塩酸塩（０．１５６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例１３に記載のように反応させて、標題化合物を白色固体として得た（０．１１５ｇ、３８％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１０（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｄ）；７．８７（２Ｈ，ｄ）；７．７０（２Ｈ，ｓ）；７．５９（２Ｈ，ｄ）；７．２８−７．１８（２Ｈ，ｍ）；７．１０−６．９７（１Ｈ，ｍ）；３．７１（４Ｈ，ｔ）；３．０８（３Ｈ，ｓ）；２．５６（４Ｈ，ｔ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２として計算した精密質量：４５５．２１９５（ＭＨ＋）、実測値：４５５．２１９５（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例１６：４−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）モルホリン
【化１１３】
2005539000.tif 000125
工程１：トルエン（１０ｍｌ）中の中間体９６（０．６３３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３４８ｇ、４ｍｍｏｌ、４等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ｂｉｎａｐ（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１等量）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．１３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．４等量）を加え、反応混合物を５時間還流した。ついで、混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して乾燥し、粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８：２）により精製して、４−（４−｛４−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝フェニル）モルホリンを得た。
【０２３４】
工程２：４−（４−｛４−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝フェニル）モルホリンを、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：２、５０ｍｌ）の混合物で、還流温度で２時間処理した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥して生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物で沈殿させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．３１ｇ、７８％）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：３９８．１９８１（ＭＨ＋）、実測値３９８．１９６１（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例１７：２−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１１４】
2005539000.tif 000126
中間体９６（０．３０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１６に記載のように反応させて標題化合物を白色固体として得た（０．０１３ｇ、６％）；ｍ．ｐ．１２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（１Ｈ，ｄ），８．０２（２Ｈ，ｄ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｔ），７．３７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），６．９９（２Ｈ，ｄ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
実施例１８：３−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化１１５】
2005539000.tif 000127
ＤＭＦ（１０ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）中の中間体７１（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（０．２５８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ヒドラジン水和物（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、４０℃で２時間加熱し、ついで、水に注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で抽出したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃから結晶化した後、標題化合物を白色結晶として得た（０．２ｇ、３１．５１％）；ｍ．ｐ．１７０℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４４０．２０８６（ＭＨ＋）、実測値４４０．２０６５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
式（ＩＡｂ）で示される下記の化合物を、示した出発物質を用いて、実施例１８に記載のものと類似の方法により調製した（表１１を参照）。
【化１１６】
2005539000.tif 000128
【０２３８】
【表１２】
2005539000.tif 000129
【０２３９】
トリアゾール実施例
実施例２４：２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（５−（６−メチル）−ピリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン
【化１１７】
2005539000.tif 000130
乾燥ＤＭＦ（１３ｍｌ）中の中間体５（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（８ｍｍｏｌ、９３０ｍｇ）を加え、反応混合物を、一晩１００℃で撹拌した。反応混合物を水で加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得、シリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン／イソプロピルアミン  ９５：５）により精製した。粗油をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物中で沈殿させて、標題化合物を、１５０℃で粘着性の黄色粉末として得た（２６０ｍｇ、３３．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．７０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）、ＮＨトリアゾールは観測されなかった；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算した精密質量：３９２．１１８１（ＭＨ＋）、実測値：３９２．１２１８（ＭＨ＋）。
【０２４０】
式（ＩＢａ）で示される下記化合物を、示した出発物質（表１１を参照）を用いて、実施例２４と類似の方法により調製した。
【化１１８】
2005539000.tif 000131
【０２４１】
【表１３】
2005539000.tif 000132
【０２４２】
イミダゾピリジン実施例
実施例３４：３−［２−（４−メトキシフェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１１９】
2005539000.tif 000133
トルエン（１０ｍｌ）中の中間体８４（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６５ｍｇ、１０％ｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ）（０．６ｍｌ）を反応混合物に加え、ついで、４−メトキシフェニルボロン酸（２８２ｍｇ、１．３等量、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ粗油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０／１０）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタンでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色の粉末として得た（６８ｍｇ、１３％）；ｍ．ｐ．２２２℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２４Ｈ１８Ｎ４Ｏとして計算した精密質量：３７９．１５５９（ＭＨ＋）、実測値：３７９．１５４０（ＭＨ＋）。
【０２４３】
式（ＩＣｊ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例３４に記載のものと類似の方法により調製した（表１２参照）。
【化１２０】
2005539000.tif 000134
【０２４４】
【表１４】
2005539000.tif 000135
【０２４５】
【表１５】
2005539000.tif 000136
【０２４６】
式（ＩＣｋ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例３４に記載のものと類似の方法により調製した（表１３を参照）。
【化１２１】
2005539000.tif 000137
【０２４７】
【表１６】
2005539000.tif 000138
【０２４８】
実施例５２：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−アミノ−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１２２】
2005539000.tif 000139
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ）（５０ｍｌ）中の実施例４３（２．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、ついで、ＮａＯＨ（１Ｎ）の溶液で塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色固体として得た（０．７９ｇ、３８％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ：３７８（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．７（ｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７（ｄ，１Ｈ），６．８（ｔ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
実施例５３：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１２３】
2005539000.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の実施例５２（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９／１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を黄色泡沫体として得た（１７８ｍｇ、３３．８％）；ｍ．ｐ．１３５℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓとして計算した精密質量：５１０．１２１２（ＭＨ＋）、実測値：５１０．１２２９（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例５４：３−［２−（４−（モルホリン−４−イル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１２４】
2005539000.tif 000141
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体１１２（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．２等量、０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５等量、４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１５等量、８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４等量、１２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を減圧下で蒸発させて、得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２、９５：５、ついで、９３：７）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。得られた油をＣＨ２Ｃｌ２／ペンタンから結晶化して、標題化合物を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、３５％）；ｍ．ｐ．１４５℃（粘着性となる）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：４３４．１９８１（ＭＨ＋）、実測値：４３４．１９９３（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例５５：３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝−２−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１２５】
2005539000.tif 000142
中間体１１２（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−ピペラジン（０．１２５ｍｌ、１．２等量、１．１３ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例５４に記載のように処理して、ＣＨ２Ｃｌ２／ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（７０ｍｇ、１７％）；ｍ．ｐ．１５０℃（粘着性になる）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例５６：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１２６】
2005539000.tif 000143
乾燥ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の中間体９９（３１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５等量、０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．５等量、２５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた生成物を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（１９４ｍｇ、５３％）；ｍ．ｐ．１５６℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。
【０２５３】
式（ＩＣｊ）で示される下記化合物を、示された出発物質を用いて、実施例５６に記載のものと類似の方法により調製した（表１４を参照）。
【化１２７】
2005539000.tif 000144
【０２５４】
【表１７】
2005539000.tif 000145
【０２５５】
式（ＩＣｍ）で示される下記化合物を、示された出発物質を用いて、実施例５６に記載のものと類似の方法により調製した（表１５を参照）。
【化１２８】
2005539000.tif 000146
【０２５６】
【表１８】
2005539000.tif 000147
【０２５７】
実施例６６：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（モルホリン−４−イル）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１２９】
2005539000.tif 000148
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体１０６（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．１３ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ；１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）、ついで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした後、標題化合物を黄色固体として得た（１４７ｍｇ、２５．１３％）；ｍ．ｐ．１１０℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例６７：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（３−メトキシプロピルアミノ）カルボニル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３０】
2005539000.tif 000149
中間体１０６（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルアミン（０．１１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）をカップリングして、実施例６６に記載のように処理し、ＣＨ２Ｃｌ２／ペンタンでトリチュレートし、標題化合物を淡黄色固体として得た（２１０ｍｇ、４４．６９％）；ｍ．ｐ．１６５℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例６８：２−（ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３１】
2005539000.tif 000150
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１１３（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．７５ｍｌ、９ｍｍｏｌ）の溶液を６日間加熱還流した。冷却して、水を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（８０／２０／１％）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を褐色ガムとして得た（１３ｍｇ、１０％）；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），４．２（ｔ，２Ｈ），３（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０２６０】
式（ＩＣｐ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例６８に記載のものと類似の方法により調製した。
【化１３２】
2005539000.tif 000151
【０２６１】
【表１９】
2005539000.tif 000152
【０２６２】
式（ＩＣｑ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて実施例６８に記載のものと類似の方法により調製した。
【化１３３】
2005539000.tif 000153
【０２６３】
【表２０】
2005539000.tif 000154
【０２６４】
実施例７５：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３４】
2005539000.tif 000155
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１１１（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で２０分間撹拌した。ついで、中間体２２（１７３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３日間加熱し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、２６％）；ｍ．ｐ．２１７℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏとして計算した精密質量：４８７．２２４６（ＭＨ＋）、実測値：４８７．２２４７（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例７６：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３５】
2005539000.tif 000156
中間体１０８（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および中間体２２（２１２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例７５に記載のように処理し、ジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、４０％）；ｍ．ｐ．１２０℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
実施例７７：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４（アミノカルボニルメチルオキシ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３６】
2005539000.tif 000157
アセトン（２５ｍｌ）中の中間体１１１（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６２３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（２６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。ペンタン／酢酸エチルでトリチュレートし、標題化合物を淡黄色固体として得た（１３３ｍｇ、２３％）；ｍ．ｐ．２１３℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例７８：８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（アミノカルボニルメチルオキシｌ）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３７】
2005539000.tif 000158
中間体１１０（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアミド（２６４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をカップリングし、実施例７７に記載のように処理して、ジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色の固体として得た（８０ｍｇ、１４％）；ｍ．ｐ．１８３℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例７９：２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３８】
2005539000.tif 000159
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中の中間体４８（３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー担持臭素（５．０３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を直接２−アミノ−ピリジン（１．５１ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）に加え、樹脂をエタノールで数回洗浄した。濾液を１８時間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２、ついで９５：５）により精製して油を得、これをジイソプロピルオキシドでトリチュレートすることにより精製した。標題化合物をクリーム色の結晶として得た（１．２ｇ；３３．３８％）；ｍ．ｐ．１９０℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏとして計算した精密質量（ＭＨ＋）：４４８．２１３７、実測値：４４８．２０８１。
【０２６９】
実施例８０：７−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−３−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−ピリジン−４−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化１３９】
2005539000.tif 000160
中間体４８（１．２７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を実施例７９に記載のように反応させ、ジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（０．６ｇ、３８．２２％）；ｍ．ｐ．２０８℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏとして計算した精密質量（ＭＨ＋）：４６２．２２９４、実測値：４６２．２２６３。
【０２７０】
イミダゾール実施例
実施例８１：Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
【化１４０】
2005539000.tif 000161
ＤＭＥ（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物中の中間体１２０（０．９５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３３（０．９３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液、５ｍｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流し、ついで、水に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、標題化合物を黄色結晶として得た（０．７７ｇ、５５．３６％）；ｍ．ｐ．１７４℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４９６．２７１２（ＭＨ＋）、実測値：４９６．２６６２（ＭＨ＋）。
【０２７１】
式（ＩＤｆ）で示される化合物を、示した出発物質を用いて実施例８１に記載のものと類似の方法により調製した（表１８を参照）。
【化１４１】
2005539000.tif 000162
【０２７２】
【表２１】
2005539000.tif 000163
【０２７３】
【表２２】
2005539000.tif 000164
【０２７４】
【表２３】
2005539000.tif 000165
【０２７５】
実施例１０１：（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−ベンジル）−ジメチル−アミン
【化１４２】
2005539000.tif 000166
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体１２５（０．８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液、１．１ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８５６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９８：２、ついで、８５：１５）およびＥｔＯＡｃからの再結晶に付して精製し、白色固体として得た（０．１０９ｇ、１２．６％）；ｍ．ｐ．１８７℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５として計算した精密質量：４２６．２６５７（ＭＨ＋）、実測値：４２６．２６８０（ＭＨ＋）。
【０２７６】
式（ＩＤｇ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例１０１に記載のものと類似の方法により調製した（表１９を参照のこと）。
【化１４３】
2005539000.tif 000167
【０２７７】
【表２４】
2005539000.tif 000168
【０２７８】
実施例１０６：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン
【化１４４】
2005539000.tif 000169
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１２６（０．４９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％溶液、０．１５２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ついで、中間体２２（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機相を、ＮａＯＨ（１Ｎ）溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ペンタンで沈殿させた後、標題化合物を、１２８℃で粘着性である灰白色固体として得た（０．３０５ｇ、５０％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．４０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏとして計算した精密質量：４７９．２５５９（ＭＨ＋）、実測値４７９．２５４９（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例１０７：２−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェノキシ｝−アセトアミド
【化１４５】
2005539000.tif 000170
中間体１２６（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（０．１９７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、実施例１０６に記載のように反応させて、標題化合物を白色固体として得た（０．３４７ｇ、６０．４５％）；ｍ．ｐ．２１０℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４４２．２２４３（ＭＨ＋）、実測値：４４２．２２２１（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例１０８：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン
【化１４６】
2005539000.tif 000171
中間体１２６（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．３５４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、実施例１０６に記載のように反応させて、標題化合物を灰白色固体として得た（０．１２ｇ、２４％）；ｍ．ｐ．１６８℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：４８２．２９２０（ＭＨ＋）、実測値：４８２．２９３１（ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例１０９：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−ピリジン
【化１４７】
2005539000.tif 000172
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中の実施例８３（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、３．２等量、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、得られた混合物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル］−フェノールを得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。アセトンＫ２ＣＯ３（０．１５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）中の４−（４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル］−フェノール（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液および中間体２２（０．０９４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２日間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン／イソプロピルアミン  ９０：１０）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０４ｇ、２３．３％）；ｍ．ｐ．１５６℃；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏとして計算した精密質量：４６５．２４０３（ＭＨ＋）、実測値：４６５．２３９５（ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例１１０：４−｛２−フェニル−５−［６−メチル］−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン
【化１４８】
2005539000.tif 000173
中間体１１８（６．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（４．３ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）を、中間体１１９に記載のように反応させ、２−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）−５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−イミダゾール（４．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。２−フェニル−４−（ピリジン−２−イル）−５−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−イミダゾール（０．６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（０．３３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を実施例８１のように反応させて、標題化合物を黄色粉末として得た（０．１４ｇ、１９．６３％）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（１Ｈ，ｄ），８．１３−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．２６（８Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），３．０２（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ）；ＴＯＦＭＳＥＳ＋；Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算した精密質量：４６７．１５４２（ＭＨ＋）、実測値：４６７．１５１３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
アミノチアゾール実施例
実施例１１１：５−｛２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピリジン−４−イル｝−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【化１４９】
2005539000.tif 000174
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体４５（０．４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー担持過ヨウ化ピリジニウム（０．６２ｇ、１等量、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５０分間振盪させた。樹脂を濾過により除去し、濾液を直接チオウレア（０．２５ｇ、３等量、３．３３ｍｍｏｌ）に加え、樹脂を数回エタノールで洗浄した。濾液を一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣をＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５、ついで９０：１０）および酢酸エチルからの結晶化により精製して、標題化合物をクリーム色の結晶として得た（１０８ｍｇ、２３．３５％）；ｍ．ｐ．２４６℃；［ＡＰＣＩ ＭＳ］ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０２８４】
式（ＩＥｆ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例１１１に記載のものと類似の方法により調製した（表２０を参照）。
【化１５０】
2005539000.tif 000175
【化１５１】
2005539000.tif 000176
【０２８５】
式（ＩＥｇ）で示される下記化合物を、示した出発物質を用いて、実施例１１１に記載のものと類似の方法により調製した（表２１を参照）。
【化１５２】
2005539000.tif 000177
【表２５】
2005539000.tif 000178
【０２８６】
【表２６】
2005539000.tif 000179
【０２８７】
実施例１３８〜１４０
工程１：樹脂に担持した中間体１２８（１ｇ）を、ペプチド容器に量り取った。ついで、４−ホルミルフェニルボロン酸（８７０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２等量）および炭酸ナトリウム（６１５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、トルエン／ＥｔＯＨ（８：２、２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器を５分間アルゴンでパージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０２８８】
工程２：工程１からの生成物を、オルトギ酸トリメチル（５．４ｍＬ）中のＮＨＲ５Ｒ６（５．８ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液を含むペプチド容器中にに置いた。ついで、酢酸（１１０μＬ）を含有するＴＨＦ（５．４ｍＬ）中のシアノボロヒドリドナトリウム（０．２Ｍ）溶液を加えた。反応容器を５分間アルゴンでパージし、混合物を０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡ溶液で処理し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）により残渣を精製し、表２２に示される式（ＩＥｈ）で示される生成物を得た。
【化１５３】
2005539000.tif 000180
【０２８９】
【表２７】
2005539000.tif 000181
【０２９０】
実施例１４１〜１４４
工程１：樹脂（１ｇ）に担持させた中間体１２８または中間体１２９をペプチド容器中に量り取った。ついで、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２等量）および炭酸ナトリウム（６１５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、トルエン／ＥｔＯＨ（８：２、２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器を５分間アルゴンでパージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０２９１】
工程２：工程１の生成物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＲ−Ｃｌ（５．８ｍｍｏｌ、１０等量）を含むペプチド容器中に置いた。ついで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の炭酸カリウム（８０２ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液を加えた。反応容器を５分間アルゴンでパージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡの溶液で処理し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）により残渣を精製して、表２３に示す式（ＩＥｊ）で示される生成物を得た。
【化１５４】
2005539000.tif 000182
【０２９２】
【表２８】
2005539000.tif 000183
【０２９３】
実施例１４５〜１５６
工程１：樹脂（１ｇ）に担持した中間体１２９を、ペプチド容器に量り取った。ついで、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．０５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２等量）および炭酸ナトリウム溶液（０．６１５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、トルエン／ＥｔＯＨ（８：２、２０ｍＬ）中に懸濁させた。反応容器をアルゴンで５分間パージし、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ついで、樹脂を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）に加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。
【０２９４】
工程２：工程１の生成物を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨＲ５Ｒ６（５．８ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液を含むペプチド容器に置いた。ついで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＯＢＴ（１．１８ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１５等量）およびＥＤＣＩ（１．３６ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１５等量）の溶液を加えた。反応溶液を５分間アルゴンでパージし、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％のＴＦＡの溶液で処理し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配）により精製して、表２４に示される式（ＩＥｋ）で示される生成物を得た。
【化１５５】
2005539000.tif 000184
【０２９５】
【表２９】
2005539000.tif 000185
【０２９６】
【表３０】
2005539000.tif 000186
【０２９７】
生物学
本発明の化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
【０２９８】
アッセイ１（細胞転写アッセイ）
本発明の化合物がＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する可能性は、例えば、下記のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
該アッセイは、ルシフェラーゼ（ホタル）レポーター遺伝子に連結したＰＡＩ−１プロモーター（強力なＴＧＦ−β応答プロモーターとして知られている）で安定にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞において行った。化合物は、ＴＧＦ−βに曝露された細胞におけるルシフェラーゼ活性を阻害する能力に関して選択された。さらに、細胞を、ＴＧＦ−β応答プロモーターにより動かされず、毒性対照として用いられる第２のルシフェラーゼ（ウミシイタケ）遺伝子でトランスフェクトした。
【０２９９】
マルチドロップ装置を用いて、安定にトランスフェクトされた細胞株を２００μｌの血清含有培地中１ウェルあたり３５０００細胞の濃度で、９６ウェルマイクロプレートに播種した。これらのプレートを細胞インキュベーター中に置いた。
【０３００】
１８〜２４時間後（２日目）、細胞インキュベーション法を開始した。細胞を、ＴＧＦ−βおよび５０ｎＭ〜１０μＭ（ＤＭＳＯ１％の最終濃度）の濃度範囲の候補化合物と一緒にインキュベートした。該試験に用いられたＴＧＦ−β（ｒｈＴＧＦβ−１）の最終濃度は、１ｎｇ／ｍＬであった。細胞を候補化合物と一緒に１５〜３０分インキュベートし、ついで、ＴＧＦ−βを添加した。試験反応物の最終容量は１５０μｌであった。各々のウェルは、ただ１つの候補化合物を含有し、そのＰＡＩ−１プロモーターに対する効果をモニターした。
【０３０１】
カラム１１および１２を対照として用いた。カラム１１は８ウェルを含み、その中で細胞を、ＴＧＦ−βの存在下、候補化合物を用いずにインキュベートした。カラム１１を用いて、「参照ＴＧＦ−β誘導性ホタルルシフェラーゼ値」を決定し、該値と試験ウェル（阻害活性を定量するための）における測定値を比較した。ウェルＡ１２〜Ｄ１２中において、細胞をＴＧＦ−β不含培地で増殖した。これらの位置から得られたホタルルシフェラーゼ値は、「基底ホタルルシフェラーゼ活性」を表す。ウェルＥ１２〜Ｈ１２中において、細胞を、ＴＧＦ−βおよび５００μＭの細胞毒性化合物ＣＰＯ（シクロペンテノン、Ｓｉｇｍａ）の存在下で培養した。毒性は、減少したホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性（カラム１１において得られた活性の約５０％）により示した。
【０３０２】
１２〜１８時間後（３日目）、ルシフェラーゼ定量法を開始した。デュアル・ルシフェラーゼ・アッセイ・キット（Promega）から得られた試薬を用いて、下記の反応を行った。細胞を洗浄し、１０μｌのｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓバッファー（Promega）で溶解した。振盪（１５〜３０分）後、プレートのルシフェラーゼ活性を、デュアル−インジェクター・ルミノメーター（BMG lumistar）で読み取った。この目的のため、５０μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬および５０μｌの「Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ」バッファーを連続的に注入して、両方のルシフェラーゼ活性を定量した。適当なソフトウェアを用いて、該測定から得られたデータを、処理し、分析した。ウェルＡ１１〜Ｈ１１（カラム１１、ＴＧＦ−βのみ）において得られた平均ルシフェラーゼ活性値は、１００％を示すと考え、ウェルＡ１２〜Ｄ１２（培地のみにおける細胞）において得られた値は基底レベル（０％）を与えると考えた。試験した各々の化合物に関して、濃度応答曲線を構築し、それからＩＣ５０値をグラフを用いて決定した。
【０３０３】
アッセイ２（Ａｌｋ５蛍光偏光アッセイ）
フルオロフォアに結合したキナーゼ阻害化合物を蛍光リガンドとして用いて、他の化合物の所定のキナーゼへのＡＴＰ競合的結合をモニターすることができる。該結合リガンドの溶液中への放出によって引き起こされる平面偏光の偏光解消の増加が偏光／異方性値として測定される。該プロトコールは、組み換え型ＧＳＴ−ＡＬＫ５（残基１９８−５０３）を用いるアッセイのためのローダミングリーン標識リガンドの使用を詳述する。
【０３０４】
アッセイバッファー成分：６２．５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）（Sigma Ｈ−４０３４）、１ｍＭのＤＴＴ（Sigma Ｄ−０６３２）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２（Sigma Ｍ−９２７２）、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ（Sigma Ｃ−３０２３）
【０３０５】
プロトコール：固形化合物ストックを１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭ濃度まで溶解し、Ｕ底の９６ウェルポリプロピレンプレート（Costar ＃３３６５）のカラム１、Ａ−Ｈ列に移して化合物プレートを作成した。該プレートのカラム１１まで化合物を連続希釈（１００％ＤＭＳＯ中３倍）して、各試験化合物につき１１段階の濃度を得た。カラム１２はＤＭＳＯのみを含有した。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）−９６を用いて、各ウェルから１μｌの試料をＵ底の黒色９６ウェル未処理プレート（Costar ＃３７９２）中に移して、アッセイプレートを作成した。
【０３０６】
最終ＡＬＫ５濃度が該酵素の活性部位滴定に基づいて１０ｎＭになるように、ＡＬＫ５を上記成分および１ｎＭのローダミングリーン標識リガンドを含有するアッセイバッファーに加えた。該酵素／リガンド試薬（３９μｌ）を予め調製したアッセイプレートの各ウェルに添加した。低対照値のために、対照化合物（１μｌ）をカラム１２のＥ−Ｈ列に添加した。直ちに該プレートを、各々、４８５ｎｍ、５３０ｎｍおよび５０５ｎｍの励起、発光およびダイクロイック・フィルターを有するＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ蛍光リーダー（Molecular Devices, serial number AQ1048）上で読み取った。各ウェルの蛍光偏光をＡｃｑｕｅｓｔリーダーによって算出し、ついで、濃度応答曲線の構築のための曲線適合ソフトウェア中に取り込んだ。標準化した応答は、高対照（カラム１２、Ａ−Ｄ列中における１μｌ  ＤＭＳＯ）および低対照（カラム１２、Ｅ−Ｈ列中における１μｌ対照化合物）に相対的に決定された。ついで、ＩＣ５０値を各化合物につき算出した。
【０３０７】
上記のアッセイを用いて、本発明のすべての実施例が、ＡＬＫ５受容体のモジュレーター活性（１〜３００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する）およびＴＧＦ−β細胞活性（０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有する）を示す。
【０３０８】
４−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛６−メチル｝−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−モルホリン（実施例８６）は、３４ｎＭのＡＬＫ５受容体モジュレーター活性および１８３ｎＭのＴＧＦ−β細胞活性を示した。
【０３０９】
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（４−｛２−イソプロピル−５−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（実施例９６）は、２５ｎＭのＡＬＫ５受容体モジュレーター活性および＜１４ｎＭのＴＧＦ−β細胞活性を示した。
【国際調査報告】
2005539000.tif 000188
2005539000.tif 000189
2005539000.tif 000190