(57)【要約】  本発明は、喘息を予防および治療するためのサルメテロールとフルチカゾンプロピオネートの組み合せの１日１回の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日１回の基準でサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せの有効量を投与することを含んでなるヒトなどの哺乳動物における喘息の予防または治療方法。
【請求項２】
前記サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネートを組み合せた医薬製剤として投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネートを吸入により投与する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記サルメテロールをそのキシナホエート塩として投与する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１日１回の基準で喘息を予防または治療するための医薬を製造するためのサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合わせの使用。
【請求項６】
前記医薬が組み合せた医薬製剤である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬が吸入による投与に好適である請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
前記サルメテロールがそのキシナホエート塩の形態にある請求項５〜７のいずれか１項の記載の使用。
【請求項９】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネート、医薬的に許容される担体または賦形剤、場合によっては１以上の他の治療薬を含む１日１回の基準で喘息を予防または治療するための医薬製剤。
【請求項１０】
吸入による投与に好適な形態にある請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記サルメテロールがそのキシナホエート塩の形態にある請求項９または１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬的に許容される担体または賦形剤がラクトースである請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
１日１回の喘息の治療で使用されるためのサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日１回で呼吸器疾患特に喘息を治療するためのサルメテロールとフルチカゾンプロピオネートの組み合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β-2アドレナリン拮抗薬であるサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とコルチコステロイドであるフルチカゾンプロピオネートの組み合せは、１日２回（bis in diem - b.i.d）の投与計画により喘息およびその他の呼吸器疾患の治療において使用されることがGB 2 235 627に記載されている。サルメテロールキシナホエートとフルチカゾンプロピオネートの組み合せは現在喘息の治療において臨床的に使われている。それは、b.i.d.投与で指示される。
【０００３】
フルチカゾンプロピオネートは抗炎症性のコルチコステロイドであり、GB 2088877に記載されており、化学分類的にはS-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートと命名される。フルチカゾンプロピオネートは現在気管支喘息および関連疾患の治療で臨床的に使われている。フルチカゾンプロピオネートは、喘息の維持治療にb.i.d.投与で指示される。
【０００４】
GB 2 140 800には、現在気管支喘息および関連の疾患の治療で臨床的に使われている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]-アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール-1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート（サルメテロールキシナホエート）などのβ2-アドレナリン受容体拮抗薬であるフェネタノラミン化合物が記載されている。サルメテロールは現在気管支喘息および関連の疾患の治療で臨床的に使われている。サルメテロールはb.i.d.投与で指示される。
【０００５】
喘息は、肺内の複雑な炎症過程によって引き起こされる気道の変動性、可逆性閉塞を特徴とする病態である。大抵の場合、この過程は、敏感なアトピー性の個体が抗原を吸入することにより開始され、維持される（外因性喘息）。しかしながら、一部の患者においては、喘息は、現時点では殆ど分かっていないのであるがアレルギー過程を伴わない他の機序により引き起こされる（内因性喘息）。従ってこの疾病には２つの要素、気管支（または呼吸管）発作と呼吸管の炎症または腫脹がある。
【０００６】
サルブタモールなどの選択的β2-アドレナリン受容体拮抗薬は喘息発作を即座に軽減するものとして吸入によりこれまで成功裡にまた有効に使われてきた。サルメテロールには、選択的β2-アドレナリン受容体拮抗の作用長期持続性（「長期作用性」）があり気管支発作の長期的なコントロール(管理)を可能としており、この反映で「コントローラ医薬」としてGINA（Global Initiative For Asthma）、（NHLBI/WHO Workshop Report, National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 95-3659, January 1995; A Practical Guide for Public Health Care Professionals, National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 95-3659A, December 1995）などの国際的な治療ガイドラインに収載されている。
【０００７】
例えばフルチカゾンプロピオネートなどの抗炎症性コルチコステロイドも喘息の治療においてこれまで吸入により投与されてきたが、β2-アドレナリン受容体拮抗薬と違って軽減された炎症から得られる治療効果は直ちに明らかであるというものでもない。
【０００８】
フルチカゾンプロピオネート、サルメテロールキシナホエート、およびサルメテロールキシナホエートとフルチカゾンプロピオネートの組み合せはこれまで喘息の治療または予防に対して１日２回の投与計画基準でのみ提案されてきた。本発明者はこのたび驚くべきことに、一部の患者集団において、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せを１日１回の基準で使うことにより喘息を十分にコントロールできることを見出した。
【０００９】
従って、本発明は、１日１回の基準で、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せの有効量を投与することを含んでなるヒトなどの哺乳動物における喘息の予防または治療方法を提供する。特に、１日１回の基準で、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せの有効量を投与することを含んでなるヒトなどの哺乳動物における軽度または中度の喘息、特に持続性喘息の予防または治療方法が提供される。
【００１０】
別の態様では、１日１回の基準で喘息を予防または治療するための医薬を製造するためのサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せの使用が提供される。特に、１日１回の基準で軽度または中度の喘息、特に持続性喘息を予防または治療するための医薬を製造するためのサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せの使用が提供される。
【００１１】
患者の喘息の程度は、様々な基準例えば肺機能、症状、および喘息の効果的なコントロールを行なうのに必要とされる療法などに応じて軽度、中度、または重度と分類することができる。サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せによる１日１回の投与は、軽度または中度の喘息、特に持続性喘息の治療または予防に特に好適である。治療を１日１回投与の基準で開始することもできるが、患者の喘息が安定してからb.i.d.投与から１日１回投与に減らすこともできる。患者の喘息が安定してから、潜在的な副作用の可能性を減らすために最小有効用量まで徐々に減量していくのが好ましい。１日１回投与はまた、持続性喘息に対して治療法を処方する際、医師により大きな自由度を与える。
【００１２】
b.i.d.投与計画を必要とするということは有効な患者薬剤服用順守を低下させる可能性がある。１日１回投与は、患者にとってより便利な投与計画を提供するものであり、投与計画に対する患者薬剤服用順守の向上につながる可能性がある。これは、小児患者にとっては特に重要なことでもある。
【００１３】
本明細書で用いる場合、用語「治療」とは、例えば、喘息症状例えば夜間性喘息症状などの軽減；特に気管支発作、夜間の咳、息切れ、およびゼーゼー息をすることなどの予防；および日中の肺機能の改善；などの臨床結果の改善を意味する。
【００１４】
本明細書で用いる場合、用語「１日１回」とは、患者が約24時間毎に１回サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せの有効量を服用する場合患者の喘息が十分コントロールされるということを意味する。好ましくは、個々の投与が凡そ24時間離れるように患者は上記組み合せの有効量を各24時間の期間における同じ時期、例えば毎朝、毎午後または毎夜服用する。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲をとおして、特に断らない限り、表現「含む」、ならびに「からなる」および「含んでなる」のような変形体は、記載された単体物もしくは行動または単体物の群の包含を意味し、他のいかなる単体物もしくは行動または単体物もしくは行動の群の排除を意味するものではないと理解されたい。
【００１６】
サルメテロールとフルチカゾンプロピオネートの化合物の組み合せは、同一のまたは別個の医薬製剤として、同時、または順次に投与することができることは理解されるところである。順次投与が行なわれる場合は、第２のまたそれに続く活性成分の投与における時間遅れは、その活性成分との組み合せによる有益な治療効果を失うようなものであってはならない。本発明の好ましい態様において、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とフルチカゾンプロピオネートが組み合せ医薬製剤として投与される。本発明に従って投与されるサルメテロールとフルチカゾンの重量/重量比は好ましくは4:1〜1:20である。
【００１７】
治療効果を得るのに必要とされるサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの量は当然その特定の塩の形態、投与の経路、治療を受ける被験者、および治療を受けているその特定の疾患または疾病とともに変化する。本発明の組み合せは成人ヒトに対して吸入によりフルチカゾンプロピオネートを１日当り50μg〜2000μg、好適には１日当り50μg〜500μg、より好適には１日当り100μg〜400μg、サルメテロールを１日当り50μg〜200μg、好適には１日当り50μg〜100μgの量で投与することができる。本発明の組み合せは好ましくは成人ヒトに対して吸入により１日当りキシナホ酸塩の形態であってもよいサルメテロール50μgとフルチカゾンプロピオネート50μg、100μg、250μgまたは500μg、特に好ましくは１日当りキシナホ酸塩の形態であってもよいサルメテロール50μgとフルチカゾンプロピオネート250μgの量で投与する。
【００１８】
１日当りの全用量は、吸入器例えば乾燥粉末吸入器または計量吸入器の１回の起動で吸入してもよいし、あるいは１回以上の起動例えば2、3、または4回の起動または「パフ」で吸入してもよい。
【００１９】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートをそのままの医薬物質として投与することも可能であるが、各々を医薬製剤として提供するのが好ましい。
【００２０】
従って本発明のさらなる態様により、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネート；医薬的に許容される担体または賦形剤；場合によっては１以上の他の治療薬；を含む、１日１回の基準で喘息を予防または治療するための医薬製剤が提供される。好ましくは、本医薬製剤は、吸入による投与に好適である形態とする。
【００２１】
本明細書ではこれ以降、用語「活性成分」は、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩、および／またはフルチカゾンプロピオネートを意味する。
【００２２】
製剤には、経口投与、非経口（例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、関節内など）投与、吸入（例えば各種のタイプの計量加圧エアロゾル、噴霧器、または吹入器により発生させることができる微細粒子のダストまたはミストなど）投与、直腸投与、および局所（例えば皮膚、口腔内、舌下、眼内）投与に好適なものがあるが、最も好適な経路は例えば投与を受けるヒトの健康状態およびその疾患によって決まるものと思われる。製剤は単位用量形態で都合良く提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法により製造することができる。全ての方法には、本活性成分を、１以上の補助成分からなる担体と混合する工程が含まれる。通常製剤は、活性成分を、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両者と均一且つ緊密に混合し、そのあと必要なら生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【００２３】
吸入用製剤には、好ましくはラクトースが添加されている粉末組成物と、適切な推進剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを用いて加圧容器から投与される例えば水溶液もしくは懸濁液としてまたはエアロゾルとして製剤化されるスプレイ組成物がある。好適なエアロゾル製剤としては、例えばEP 0372777およびWO93/11743に記載されている。懸濁液エアロゾルに関しては、本活性成分は、そのエアロゾル製剤を投与した場合実質的に全ての活性成分が肺の中に吸入されるように微粉砕されていなければならない、つまり本活性成分は粒子径100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、好ましくは1〜10ミクロン、例えば1〜5ミクロンのものとする。
【００２４】
鼻腔内スプレイは、水性または非水性ビヒクルで、例えば増粘剤、phを調節するための緩衝用の塩または酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、あるいは抗酸化剤などの薬剤を加えることで製剤化することができる。
【００２５】
吸入器または吹入器で使用されるためのカプセルおよび薬包もしくは例えばゼラチン、または例えばはり合わせアルミニウム箔のブリスターは、本活性成分と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含有させて製剤化することができる。この点に関し、本活性成分は、その乾燥粉末製剤を投与した場合実質的に全ての活性成分が肺の中に吸入されるように適切に微細化される、つまり本活性成分は粒子径100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満、好ましくは1〜10ミクロンのものとする。
【００２６】
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルで、例えば酸もしくはアルカリ、緩衝用の塩、等張性調節剤、または抗菌薬などの薬剤を加えることで製剤化することができる。これらは、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができるが、非滅菌薬品として提供することもできる。
【００２７】
好ましい単位用量の製剤は、本活性成分を、ここまで本明細書に記載された医薬的に有効な量、またはそれの適当な割合の量含有するものである。従って、計量加圧エアロゾルによる投与用に設計されている製剤の場合で、エアロゾルの１回の起動が治療的に有効な量の半分を投与する場合は、治療的に有効な量を投与するには２回の起動が必要である。
【００２８】
上記で特に記載した成分に加えて、本発明に従って使われる製剤には、当該製剤のタイプに対して当技術分野で慣用されている他の薬剤が入っていてもよく、例えば経口投与に好適なものには香味剤が入っていてもよい。さらに、特許請求の範囲に記載の本製剤には、US Food and Drugs Agencyにより定義されている生物学的等価物が包含される。
【００２９】
さらに、本発明に従って使われるサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩例えばそのキシナホ酸塩とフルチカゾンプロピオネートの組み合せは、さらなる活性成分、例えば抗炎症薬（例えば他のコルチコステロイド［例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート、モメタゾンフロエート、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド］またはNSAID［例えば、クロモグリコール酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE-4阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、iNOS阻害薬、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害薬、β-2インテグリン拮抗薬、ならびにアデノシン2a拮抗薬］）もしくは他のβ2-アドレナリン受容体拮抗薬（例えば、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩）、抗コリン作用薬（例えば、イプラトロピウム、オキシトロピウムまたはチオトロピウム）、または抗感染薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬）と組み合せて用いることもできるし、あるいはそれらを含んでいてもよい。
【実施例】
【００３０】
本発明のさらなる理解のために、以下実施例にて説明する。
【００３１】
実施例１：25/50 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート計量吸入器
【表１】
2005508963.tif 000002
【００３２】
微粉砕した活性成分をアルミニウム缶の中に秤量し、次に1,1,1,2-テトラフルオロエタンを魔法瓶から加え、計量バルブを所定位置に圧接した。
【００３３】
同様な方法は実施例２〜４の製剤に対して用いることができる。
【００３４】
実施例２：25/125 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート計量吸入器
【表２】
2005508963.tif 000003
【００３５】
実施例３：25/250 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート計量吸入器
【表３】
2005508963.tif 000004
【００３６】
実施例４：25/500 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート計量吸入器
【表４】
2005508963.tif 000005
【００３７】
実施例５：50/50 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート乾燥粉末吸入器
【表５】
2005508963.tif 000006
【００３８】
活性成分を微細化し、上記表中にある割合でラクトースとバルクブレンドした。このブレンドを、硬質ゼラチンカプセルもしくは薬包の中に、またはRotahaler吸入器（Glaxo Group、商標）のような吸入器により、またはブリスターパックの場合はDiskhalerまたはDiskus吸入器（Glaxo Groupの商標）で投与される特別に作製された二重箔ブリスターパック（Rotadisksブリスターパック、Glaxo Groupの商標）に充填した。
【００３９】
同様な方法は実施例６〜８の製剤に対して用いることができる。
【００４０】
実施例６：50/100 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート乾燥粉末吸入器
【表６】
2005508963.tif 000007
【００４１】
実施例７：50/100 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート乾燥粉末吸入器
【表７】
2005508963.tif 000008
【００４２】
実施例８：50/100 サルメテロール/フルチカゾンプロピオネート乾燥粉末吸入器
【表８】
2005508963.tif 000009
【００４３】
本明細書及び特許請求の範囲がその一部分を構成する本出願は、後続の出願に対して優先権の基礎として用いることができる。そのような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されている特徴または特徴の組合せに導かれるということが考えられる。それらは、物クレーム、組成物クレーム、方法クレームまたは使用クレームの形をとることができ、例えば、限定するものではないが、本特許請求の範囲に記載されている請求項を含むことがあり得る。
【国際調査報告】
2005508963.tif 000010
2005508963.tif 000011
2005508963.tif 000012
2005508963.tif 000013