(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）のニューロレセプター活性Ｎ−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）アルキル］置換ヘテロアレーンカルボキサミドおよび構造類似体、一般式（ＩＩ）の２−フェロセニル化合物および中枢神経の病気、例えば精神分裂病、種々の形の鬱病、神経変性疾患、性機能障害、コカイン、アルコール、アヘンおよびニコチン中毒、更に緑内障、認知障害、レストレスレッグ症候群、運動過多症候群（ＡＤＨＳ）、高プロラクチン血症、高プロラクチン産生腫瘍、パーキンソン病に関係する運動障害、Ｌ−ＤＯＰＡおよび神経弛緩薬誘発性運動障害、例えば静座不能、硬直、失調症および運動異常を治療するためのこれらの使用に関し、置換基は発明の詳細な説明に記載される。
2005538974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005538974.tif 000038
［式中、
ｎは１〜４であり、Ｒは水素、アルキルまたはハロゲンであり、
（ａ）ＸがＳまたはＯであり、
（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニル、またはシアノである場合は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、
（ｉｉ）Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである場合は、Ｒ２がヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、または
（ｂ）ＸがＮＨであり、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよびシアノから選択され、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、ただしこの化合物はＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドでなく、または
（ｃ）ＸがＴｅであり、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、
この場合に基、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは互いに独立に置換されていてもよい］で表される化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩。
【請求項２】
ｎが１〜４であり、
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニル、またはシアノにより置換され、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＴｅであり、
または
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニル、またはシアノにより置換され、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＳまたはＯであり、または
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、水素、アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換され、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＳまたはＯであり、
または
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換され、その際アルキルおよびアルキルオキシは少なくとも２個の炭素原子を有しなければならず、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換され、アルキルオキシが少なくとも２個の炭素原子を有する場合は、ＸはＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化２】
2005538974.tif 000039
［式中、
ｎは１〜４であり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノである場合は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである場合は、Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、その際基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルは互いに独立に置換されていてもよい］を有する請求項１記載の化合物およびその製薬的に認容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉｃ）：
【化３】
2005538974.tif 000040
［式中、
ｎは１〜４であり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、その際基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルは互いに独立に置換されていてもよい］を有する化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩、ただしＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドを除く。
【請求項５】
（ａ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノである場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、かつ
（ｂ）Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシまたはハロゲンである場合は、Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、その際基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−アルキニルは互いに独立に置換されていてもよい請求項４記載の化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩。
【請求項６】
置換基Ｒ１がヘテロ環の５位または６位に存在し、
置換基Ｒ２およびＲ３がフェニル環の２位もしくは３位または２位もしくは４位に存在し、その際２つの置換基Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子である場合に、それぞれほかの置換基がフェニル環の２位に存在する請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｎが３である請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＶ）：
【化４】
2005538974.tif 000041
［式中、
ＸはＳ、ＮＨまたはＯであり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、その際Ｒ１はヘテロ環の５位または６位に存在し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選択され、その際Ｒ２およびＲ３はフェニル環の２位もしくは３位または２位もしくは４位に存在し、２つの置換基Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子である場合に、それぞれ他の置換基はフェニル環の２位に存在し、その際Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは互いに独立に置換されていてもよい］を有する化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩、ただしＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドを除く。
【請求項９】
ＸがＮＨである場合に、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フッ素、塩素、臭素またはシアノから選択され、かつ
ＸがＳまたはＯである場合に、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−インドリルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］テルロフェニルカルバミド、および
Ｎ−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］テルロフェニルカルバミド
から選択される請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ）：
【化５】
2005538974.tif 000042
［式中、
ｎは１〜４であり、Ｒ１およびＲ２は個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノを表す］で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ互いに独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、アリール、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、その際基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルおよびアリールは互いに独立に付加的に置換されていてもよい請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−フェロセニルカルバミドおよび
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−フェロセニルカルバミドから選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物の１種以上を含有する薬剤。
【請求項１５】
付加的に患者での同時または時間的に互いに前後する投与のためにＬ−ドーパを含有する請求項１４記載の薬剤。
【請求項１６】
コカイン、アルコール、アヘンおよびニコチン中毒、神経変性疾患、特にパーキンソン病、性機能障害、鬱病または精神分裂病を治療または予防する治療薬を製造するための請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
高プロラクチン血症、高プロラクチン産生腫瘍、緑内障、認知障害、レストレスレグ症候群、活動過多症候群（ＡＤＨＳ）、パーキンソン病に関係した運動障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性疾患、セガワ症候群、遅発性運動障害および妊娠後の薬物療法に促進された離乳を治療または予防する治療薬を製造するための請求項１から１３までのいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
セガワ症候群、自発性運動障害、またはパーキンソン病に関係する失調症、または遅発性またはＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害または失調症を治療または予防するための治療薬が製造される請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
コカイン、アルコール、アヘンおよびニコチン中毒、神経変性疾患、特にパーキンソン病または性機能障害を治療または予防する薬剤を製造するための、一般式（ＩＩＩ）：
【化６】
2005538974.tif 000043
［式中、
ｎは１〜４であり、
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、水素、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルにより置換され、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＳ、ＯまたはＮＨである］で表される化合物の使用。
【請求項２０】
鬱病または精神分裂病を治療または予防する治療薬を製造するための請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２１】
高プロラクチン血症、高プロラクチン産生腫瘍、緑内障、認知障害、レストレスレグ症候群、活動過多症候群（ＡＤＨＳ）、パーキンソン病に関係した運動障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性疾患、セガワ症候群、遅発性運動障害および妊娠後の薬物療法に促進された離乳を治療または予防する治療薬を製造するための請求項１から１９項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
セガワ症候群、自発性運動障害、またはパーキンソン病に関係する失調症、または遅発性またはＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動障害または失調症を治療または予防するための治療薬が使用される請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択され、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選択され、
基Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは置換されていてもよい請求項１９から２２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】
置換基Ｒ１がヘテロ環の５位または６位に存在し、
置換基Ｒ２およびＲ３がそれぞれフェニル環の２位もしくは３位または２位もしくは４位に存在し、２つの置換基Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子である場合に他の置換基がフェニル環の２位に存在する請求項１９から２３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】
化合物がＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドである請求項１９から２４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２６】
活性化された形、特にカルボン酸ハロゲン化物の形の一般式（Ａ）：
【化７】
2005538974.tif 000044
の化合物を、一般式（Ｂ）
【化８】
2005538974.tif 000045
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に記載されたものを表す）の化合物と反応させることからなる前記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を製造する方法。
【請求項２７】
活性化された形のフェロセン−２−カルボン酸を一般式（Ｂ′）：
【化９】
2005538974.tif 000046
（式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は一般式（ＩＩ）に記載されたものを表す）の化合物と反応させることからなる前記一般式（ＩＩ）の化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ドーパミンは中枢神経系の重要な神経伝達物質とみなされる。ドーパミンは５個の異なるドーパミンレセプターに結合することにより作用する。これらのレセプターはその形態および信号伝達の方法によりＤ１様（Ｄ１およびＤ５）レセプターおよびＤ２様（Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）レセプターとして分類される（Ｎｅｖｅ、Ｋ.Ａ.Ｔｈｅ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７）。特にＤ２族のサブタイプは中枢神経系の規則的進行に重要な役割を果たす。Ｄ２レセプターは大脳基底核で主に発現し、ここで運動神経回路を調節するが、Ｄ３レセプターは大脳返縁系で主に見出され、ここで感情および認識過程を調節する。これらのレセプターの信号変換の病気は多くの神経病理学的状況を生じる。特にＤ３レセプターは精神分裂病または単極性鬱病のような精神障害、意識障害を治療する活性成分の開発のためのおよびパーキンソン病のような神経変性疾患を治療するためのおよび薬物依存性を治療するための有望な標的であるとみなされる（Ｐｕｌｖｉｒｅｎｔｉ.Ｌ等、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.２００２、２３、１５１−１５３）。
【０００２】
アリールピペラジン構造を有する化合物はドーパミンレセプター活性リガンドとしてすでに記載されている（Ｒｏｂａｒｇｅ、Ｍ.Ｊ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２００１、４４、３１７５−３１８６）。更にアリールピペラジン部分構造を有するベンズアミドおよびナフタミドがドーパミンレセプターのリガンドとして知られている（Ｐｅｒｒｏｎｅ、Ｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９８、４１、４９０３−４９０９、欧州特許第０７７９２８４号）。フェニルピペラジニルナフタミドは近年コカイン中毒の治療に使用できる動物モデルでの有望な活性を示す選択的Ｄ３−部分的アゴニストとして記載された（Ｐｉｌｌａ、Ｍ.等  Ｎａｔｕｒｅ１９９９、４００、３７１−３７５）。
【０００３】
一部の例に関して酸素、硫黄または窒素を含有するヘテロアレーン酸成分を有するアリールピペラジニルアミドが記載されている（ＥＳ２０２７８９８号、欧州特許第０３４３９６１号、米国特許第３６４６０４７号、米国特許第３７３４９１５号）。他方でフェロセニル部分構造を有するシアノ置換およびテルル含有誘導体は文献で知られていない。
【０００４】
ドーパミンリガンドの構造の作用に関する試験の進行中に、イン・ビトロアッセイ中でこれまで知られていないＤ３レセプターに対する高い親和的および高い選択的結合特性を示す一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）の新しい化合物が見出された。これらの化合物は精神分裂病、種々の形の鬱病、神経変性疾患、性機能不全のような中枢神経系の病気およびコカイン、アヘンおよびニコチン中毒の治療のための価値ある治療薬である。
【０００５】
他の適用の具体的範囲は緑内障、認知障害、レストレスレグ症候群（Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇ  Ｓｙｎｄｒｏｍ）、活動過多症候群（ＡＤＨＳ）、高プロラクチン血症、高プロラクチン産生腫瘍、パーキンソン病に関係した運動障害、Ｌ−ＤＯＰＡおよび神経弛緩薬誘発性運動障害、例えば静座不能、硬直、失調症および運動異常である。
【０００６】
本発明の対象は以下の一般式（Ｉ）および（ＩＩ）
【０００７】
【化１】
2005538974.tif 000003
により表される遊離塩基およびその塩の形のアリールピペラジニル部分構造を有する２−ヘテロアレーンカルボン酸アミドの誘導体であり、
一般式（Ｉ）において
ｎは１〜４であり、Ｒは水素、アルキルまたはハロゲンであり、
（ａ）（ｉ）Ｒ１がヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニル、またはシアノであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される場合に、
（ｉｉ）Ｒ１が水素、アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ２がヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される場合に、ＸがＳまたはＯであり、または
（ｂ）ＸがＮＨであり、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよびシアノから選択され、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、ただしこの化合物はＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドでなく、
または
（ｃ）ＸがＴｅであり、
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される。
【０００８】
本発明の１つの実施態様において、一般式（Ｉ）において以下のものが該当する。
ｎは１〜４であり、
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニル、またはシアノにより置換され、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＴｅであり、
または
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニル、またはシアノにより置換され、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＳまたはＯであり、
または
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、水素、アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換され、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＳまたはＯであり、
または
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換され、その際アルキルおよびアルキルオキシは少なくとも２個の炭素原子を有しなければならず、Ｒ２およびＲ３が個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換され、アルキルオキシが少なくとも２個の炭素原子を有する場合は、ＸはＮＨである。
【０００９】
一般式（ＩＩ）において
ｎが１〜４であり、Ｒ１およびＲ２は個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノである。
【００１０】
本発明は特に本発明による化合物の生理的に認容される塩に関する。
【００１１】
更に置換基の選択に応じて最適な活性化合物を形成できることは当業者に明らかである。この場合にラセミ化合物およびそれぞれの純粋なエナンチオマーの形が本発明の対象である。
【００１２】
発明の詳細な説明および関係する請求項に記載された置換基は特に以下に説明する基を含む。
【００１３】
アルキルは分枝状または非分枝状アルキル基であってもよく、該基は有利に１〜１０個、特に１〜６個、特に有利に１、２または３個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、およびｎ−ヘキシルである。アルキル基は付加的に１個以上の置換基、例えばハロゲンまたは１個以上のフェニル基により置換されていてもよい。
【００１４】
アルケニルおよびアルキニルは少なくとも１個の二重結合または三重結合を有する。これらの基は分枝状または非分枝状であってもよく、有利に２〜６個の炭素原子を有する。アルケニルまたはアルキニルは有利に二重結合または三重結合が芳香環と結合するように化合物の基本骨格のヘテロアレーン環またはフェニル環に結合する。アルケニルおよびアルキニルは付加的に１個以上の置換基、有利にフェニルにより置換されていてもよく、その際（アルケニルまたはアルキニルが炭素原子１を介して基本骨格のヘテロアレーン環またはフェニル環に結合している場合は）フェニル基は特に有利に炭素原子２に結合して存在する。有利にアルケニルまたはアルキニルは置換されていない。
【００１５】
アルキルオキシは基−Ｏ−アルキルであり、この場合にアルキルは有利に前記アルキルに関して示された基から選択される。有利にアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６−アルキルオキシ基。特にメトキシである。他の実施態様においてアルキルオキシはＣ２〜Ｃ６−アルキルオキシ基であってもよい。
【００１６】
アリールは有利にフェニルである。フェニルは場合により付加的に１個以上の位置２，３および４で独立に、例えばアルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン、有利にメトキシにより置換されていてもよい。
【００１７】
アシルは特に基−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アリールを有し、この場合にアルキルおよびアリールは有利にアルキルまたはアリールに関して示された基から選択され、特に−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを有する。アシルは例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルまたは−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。
【００１８】
アルコキシカルボニルは基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであり、この場合にアルキルは有利に前記アルキルに関して示された基から選択される。有利にアルコキシカルボニルは（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）オキシカルボニル基である。
【００１９】
ハロゲンは有利にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２０】
生理的に認容される塩は有機酸または無機酸を有する、塩基、特に遊離塩基の形の一般式（Ｉ）の化合物の非毒性付加塩を含む。無機酸の例はＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸および燐酸を含む。有機酸は酢酸、プロピオン酸、ピルビン酸、酪酸、α−、β−またはγ−ヒドロキシ酪酸、吉草酸、ヒドロキシ吉草酸、カプロン酸、ヒドロキシカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、グリコール酸、乳酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、グリシン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、没食子酸、サリチル酸、バニリン酸、クマリン酸、コーヒー酸、馬尿酸、オロット酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｄ、Ｌ−酒石酸、メソ酒石酸、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｄ、Ｌ−リンゴ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、オキサル酢酸、グルタル酸、ヒドロキシグルタル酸、ケトグルタル酸、アジピン酸、ケトアジピン酸、ピメリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フタル酸、プロパントリカルボン酸、クエン酸、イソクエン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸を含む。
【００２１】
ＸがＮＨ、ＳまたはＯにより表される式（Ｉ）の化合物が有利な構造と呼ばれる。
【００２２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の有利な実施態様は以下の一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【００２３】
【化２】
2005538974.tif 000004
［式中、
ｎは１〜４であり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノである場合は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである場合は、Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される］の化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩であり、フッ素、塩素および臭素が有利なハロゲン置換基である。
【００２４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の有利な実施態様は以下の一般式（Ｉｃ）：
【００２５】
【化３】
2005538974.tif 000005
［式中、
ｎは１〜４であり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素およびシアノから選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される］の化合物およびこれらの化合物の製薬的に認容される塩であり、ただし前記化合物はＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドでない。
【００２６】
本発明の他の有利な実施態様において、一般式（１ｃ）の化合物に関して以下のことが適用される。
（ａ）Ｒ１がヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノである場合は、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、かつ
（ｂ）Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシまたはハロゲンである場合は、Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、メトキシ基またはハロゲンにより置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される。
【００２７】
本発明の他の有利な実施態様において、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物に関して以下のことが適用される。
置換基Ｒ１がヘテロ環の５位または６位に存在し、かつ
置換基Ｒ２およびＲ３がそれぞれフェニル環の２位もしくは３位または２位もしくは４位に存在し、その際２つの置換基Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子である場合に、それぞれほかの置換基がフェニル環の２位に存在する。
【００２８】
本発明の特に有利な実施態様において、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物においてｎが３である。
【００２９】
前記の一般式（ＩＩ）の有利な化合物は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、アリール、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびシアノから選択される化合物である。
【００３０】
一般式（ＩＩ）の具体的な化合物は、
（Ｂ１６）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−フェロセニルカルバミドおよび
（Ｂ１７）Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−フェロセニルカルバミド
である。
【００３１】
本発明の他の構成は一般式（ＩＶ）：
【００３２】
【化４】
2005538974.tif 000006
［式中、
ＸはＳ、ＮＨまたはＯであり、
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され、その際Ｒ１はヘテロ環の５位または６位に存在し、
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選択され、その際Ｒ２およびＲ３はフェニル環の２位もしくは３位または２位もしくは４位に存在し、２つの置換基Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子である場合に、それぞれ他の置換基はフェニル環の２位に存在する］
の化合物およびこの化合物の製薬的に認容される塩であり、ただし前記化合物はＮ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミドでない。
【００３３】
本発明の１つの有利な構成は前記の一般式（ＩＶ）の化合物であり、その際
ＸがＮＨである場合に、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フッ素、塩素、臭素またはシアノから選択され、かつ
ＸがＳまたはＯである場合に、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、フッ素、塩素、臭素、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００３４】
以下の化合物が本発明による化合物の具体的な実施態様である。
（Ｂ１８）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ１９）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ２０）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ２１）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ１）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ２）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ２２）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ２３）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド、
（Ｂ１０）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ１１）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ１２）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ１３）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ１４）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ１５）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ２５）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−インドリルカルバミド、
（Ｂ７）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
（Ｂ３）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
（Ｂ４）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
（Ｂ５）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
（Ｂ６）：Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド、
（Ｂ８）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］テルロフェニルカルバミド、
（Ｂ９）：Ｎ−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］テルロフェニルカルバミド
およびこれらの化合物の製薬的に認容される塩。
【００３５】
前記の一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物がドーパミンＤ３リガンドとして治療の使用に特に適している。ＸがＮＨ、ＳまたはＯである一般式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に認容される塩および一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＶ）の化合物またはその製薬的に認容される塩が特に有利である。
【００３６】
高い親和性を有するＤ３リガンドの語は放射線リガンド試験において有利に１０ｎＭ以下、特に有利に１ｎＭ以下のＫｉ値を有するヒトドーパミンＤ３レセプターへの結合を示す化合物を含む（Ｈｕｅｂｎｅｒ、Ｈ.等、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２０００、４３，７５６−７６２および以下の部分Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ参照）。
【００３７】
本発明の１つの構成は選択的Ｄ３リガンドに関する。選択的Ｄ３リガンドの語は、以下の７個のレセプター：ドーパミンレセプターＤ１、Ｄ２ロング、Ｄ２ショートおよびＤ４.４、セロトニンレセプター５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２およびα−１−アドレノレセプターの少なくとも５個に関して少なくとも１０分の１だけ低い、以下の部分Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙに記載されるＤ３レセプターに関する放射線リガンド試験でのＫｉ値を有する化合物を含む。
【００３８】
本発明の他の構成は高い選択性を有するドーパミンＤ３リガンドに関する。高い選択性を有するＤ３リガンドの語はドーパミンレセプターＤ１、Ｄ２ロング、Ｄ２ショートおよびＤ４.４の少なくとも３個および有利に全部に関して少なくとも１００分の１だけ低い、以下の部分Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙに記載されるＤ３レセプターに関する放射線リガンド試験でのＫｉ値を有する化合物を含む。
【００３９】
Ｄ３リガンドはＤ３レセプターにおいてアゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アゴニスト活性を示す。本発明の化合物のそれぞれの固有の活性を文献に記載された細胞核分裂アッセイで測定できる（Ｈｕｅｂｎｅｒ、Ｈ.等、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２０００、４３，４５６３−４５６９およびＬｏｅｂｅｒ、Ｓ.Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.２００２、１２.１７.２３７７−２３８０）。内在する病気の病理生理学に応じて強いアゴニスト、強いアンタゴニストまたは部分的アゴニスト活性が所望される。従って本発明は所望の活性のすぐれた微調整を可能にする。
【００４０】
従って場合により製薬的に認容される塩の形の、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の１個以上の化合物または前記の具体的な化合物の１つを含む治療薬は本発明の他の対象である。有利にこれはＸがＮＨ、ＳまたはＯである、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＶ）の化合物またはその製薬的に認容される塩の１個以上を含む。
【００４１】
本発明はここに記載される適応症の治療および予防を含む処理のための、および前記適応症のための治療薬を製造するための、場合により製薬的に認容される塩の形の、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の１個以上の化合物または前記の具体的な化合物の１個の使用に関する。
【００４２】
治療薬を製造するために、選択的Ｄ３リガンドである本発明の化合物を選択することが有利である。高い選択性を有するＤ３リガンドを使用することが特に有利である。
【００４３】
本発明の化合物は多くの病気、特にドーパミン代謝またはドーパミン作動性シグナルカスケードの機能不全により生じる病気の治療または予防における可能な使用を有する。
【００４４】
これらの病気の例はコカイン、アルコール、アヘンおよびニコチン中毒、神経変性疾患、特にパーキンソン病、性機能障害、特に男性勃起機能障害、鬱病、特に内因性単相鬱病（重い鬱病）、および精神分裂病である。
【００４５】
本発明の化合物を使用する治療または予防に処理される他の例は高プロラクチン血症、高プロラクチン産生腫瘍、緑内障、認知障害、レストレスレグ症候群、活動過多症候群（ＡＤＨＳ）、パーキンソン病に関係した運動障害、例えば硬直、失調症、および運動異常Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性疾患、例えば不安、睡眠障害、精神異常、運動異常、失調症、特発性失調症、特にセガワ症候群、神経弛緩薬誘発性（遅発性）運動障害、失調症および静座不能である。
【００４６】
本発明の化合物はＤＯＰＡ感応性運動障害を治療する治療薬の製造に特に適している。これらの運動障害は例えば運動異常、失調症、硬直およびふるえである。ＤＯＰＡ感応性の語は運動障害がドーパミン作動性信号伝達に影響する薬剤の投与により有利に影響されることを意味すると理解される。典型的な例はセガワ症候群、特発性失調症であり、この場合にＬ−ＤＯＰＡへの応答を診断の基準として使用できる。
【００４７】
パーキンソン病と関係して自発的に起こることがあるが、薬剤により誘発されることもある運動異常および失調症を治療する治療薬の製造が１つの有利な使用である。薬剤誘発性運動異常および失調症の中で特に神経弛緩薬およびドーパミンアンタゴニストまたはドーパミンアゴニストまたはＬ−ＤＯＰＡにより誘発されるものを記載できる。
【００４８】
更に前記治療薬は妊娠後の薬物治療に補助された離乳に使用できる。
【００４９】
最後に本発明の治療薬は治療される病気に応じて同時または連続する投与のための化合物製剤として使用できる。
【００５０】
例えばパーキンソン病の治療のためのＬ−ＤＯＰＡ薬剤を含有する販売される１つの単位は、例えば高い選択性、行動の部分的アゴニスト特性を有する本発明の化合物の１種を含有する製薬製剤からなっていてもよい。Ｌ−ＤＯＰＡおよび本発明の化合物は同じ製薬製剤、例えば化合物錠剤にまたは異なる適用の単位に、例えば２つの分かれた錠剤の形で存在してもよい。必要により２つの活性成分を同時にまたは異なる時間に投与できる。
【００５１】
化合物製剤の形で１つの投与形、例えば種々の製薬活性成分のために異なる放出特性を有する２つの異なる層を有する経口錠剤を提供することにより連続する投与を達成できる。本発明の範囲で、すべてが本発明の対象である種々の形の投与および適用機構が認識できることは当業者に認識できる。
【００５２】
従って本発明の１つの実施態様は患者に同時または連続的に投与するためにＬ−ＤＯＰＡまたは神経弛緩薬および本発明の化合物を含有する治療薬に関する。
【００５３】
本発明の治療薬は一般に前記のＤ３リガンドのほかに少なくとも１種の製薬的に認容される付形材を含有する製薬製剤からなる。
【００５４】
当業者は適用の意図する方法に応じて製薬製剤が異なる形をとることができることは理解できる。例えば製薬製剤は静脈内、筋肉内、皮内、皮下、経口、口内、舌下、鼻、経皮、注入、直腸、または腹膜内投与に適合できる。
【００５５】
それぞれこの目的に適している適当な製剤および製薬付形材、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、安定剤、香味剤、酸化防止剤、保存剤、分散剤、溶剤、緩衝剤または電解質は薬剤の分野の当業者に知られ、標準的な文献、例えばＳｕｃｋｅｒ、Ｆｕｃｈｓ  ａｎｄ  Ｓｐｅｉｓｅｒ（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９１）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）に記載されている。
【００５６】
本発明の１つの有利な実施態様において、本発明による化合物を含有する製薬製剤は経口投与することができ、例えばカプセル、錠剤、粉末、顆粒、被覆錠剤としてまたは液体の形で存在できる。
【００５７】
前記製剤は、作用の速い開始が所望の場合は、投与の速い放出形として製造できる。適当な経口製剤は欧州特許第０５４８３５６号または欧州特許第１１２６８２１号に記載されている。
【００５８】
他方で遅延した放出が所望の場合は、活性成分の遅延した放出を有する製剤を選択できる。この経口製剤は技術水準から知られている。
【００５９】
選択的な製薬製剤は、例えば注入または注射のための溶液、オイル、座薬、エーロゾル、スプレー、プラスター、マイクロカプセルまたはミクロ粒子であってもよい。
【００６０】
本発明のもう１つの対象は、以下の病気または症状：
コカイン、アルコール、アヘンおよびニコチン中毒、精神分裂病、種々の形の鬱病、特に内因性単相鬱病（重い鬱病）または二極性（躁鬱病）の病気の鬱状態、神経変性疾患、特にパーキンソン秒、性機能障害、高プロラクチン血症、高プロラクチン産生腫瘍、緑内障、認知障害、レストレスレグ症候群、活動過多症候群（ＡＤＨＳ）、パーキンソン病に関係した運動障害、例えば硬直、失調症、および運動異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性疾患、例えば不安、睡眠障害、精神異常、運動異常、失調症、特発性失調症、特にセガワ症候群、神経弛緩薬誘発性（遅発性）運動障害、失調症および静座不能
の１つを治療する薬剤を製造するための、一般式（ＩＩＩ）：
【００６１】
【化５】
2005538974.tif 000007
［式中、
ｎは１〜４であり、
Ｒが水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１が基、水素、アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルにより置換され、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ個々にまたは一緒に基、水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、トリフルオロメチル、アシル、アルコキシカルボニルまたはシアノにより置換される場合は、ＸはＳ、ＯまたはＮＨである］で表される化合物の使用である。
【００６２】
特に一般式（ＩＩＩ）の化合物はＤＯＰＡ感応性運動障害を治療する治療薬を製造するために使用できる。この病気はパーキンソン病に関係して自発的に起きることがあるが、薬物により誘発されることもある。薬物誘発性運動障害の中で神経弛緩薬またはドーパミンアンタゴニストまたはＬ−ＤＯＰＡ誘発性運動異常および失調症が記載できる。
【００６３】
本発明の治療薬を製造するために、
Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素および臭素から選択され、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素、塩素、臭素およびトリフルオロメチルから選択される、一般式（ＩＩＩ）の化合物を使用することが有利である。
【００６４】
置換基Ｒ１がヘテロ環の５位または６位に存在し、
置換基Ｒ２およびＲ３がそれぞれフェニル環の２位もしくは３位または２位もしくは４位に存在し、２つの置換基Ｒ２およびＲ３の一方が水素原子である場合は、それぞれ他の置換基がフェニル環の２位に存在する、一般式（ＩＩＩ）の化合物を使用することが有利である。
【００６５】
特にＬ−ＤＯＰＡ誘発運動異常を治療する本発明の治療薬を製造するための一般式（ＩＩＩ）の有利な化合物は以下の化合物である。
（Ｂ２４）：Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミド。
【００６６】
一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物は文献に記載された方法（Ｇｌｅｎｎｏｎ、Ｒ.Ａ等、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８８、３１、１９６８−１９７１）により製造した。
【００６７】
この目的のために、市販されているかまたは文献に記載されたように合成されるタイプ（Ａ）の酸誘導体はカルボン酸塩化物の形で活性化され、タイプ（Ｂ）の遊離塩基と反応させ、一般式（Ｉ）の誘導体（（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）を含む）を取得した。
【００６８】
【化６】
2005538974.tif 000008
【００６９】
上記式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ（Ｉ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に関して記載されたものである。
【００７０】
酸誘導体を活性化する前記方法の選択案として、他の反応、例えばヒドロキシアザベンゾトリアゾールによる酸の活性化（Ｋｉｅｎｈｏｅｆｅｒ、Ａ.Ｓｙｎｌｅｔｔ２００１、１８１１−１８１２）を使用することが可能である。例えばＨＡＴＵを用いるフェロセン−２−カルボン酸の活性化、引き続くタイプ（Ｂ）の塩基との反応により一般式（ＩＩ）の化合物を製造することができる。
【００７１】
市販されている２−メトキシ−または２，３−ジクロロフェニルピペラジンをキシレン中、ブロモブチルフタルイミドでアルキル化し、タイプ（Ｂ）のアリールピペラジニルアミンを製造することができる。引き続くフタルイミド置換構造体のヒドラジノリシスによりタイプ（Ｂ）の第一級アミンを生じる。これは以下の例示した反応式により説明される。
【００７２】
【化７】
2005538974.tif 000009
【００７３】
実施例
タイプ（Ｂ）のアミンの製造
４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン
２，３−ジクロロフェニルピペラジンの遊離塩基２.３ｇ（１０ミリモル）をキシレン１０ｍｌに溶解し、７０℃に加熱する。引き続き４−ブロモブチルフタルイミド１.４ｇ（５ミリモル）をキシレン２０ｍｌに溶解し、ピペラジン溶液に徐々に滴下する。反応混合物を２４時間で１２５℃に加熱する。０℃に冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発する。得られたＮ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルフタルイミドをＳｉＯ２上で酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。収量：４.０ｇ（＝９２％）。
【００７４】
エタノール５ｍｌ中の８０％ヒドラジン水和物（０.４５ｍｌ、２.５当量）の溶液をエタノール４０ｍｌ中のＮ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルフタルイミドの懸濁液に滴下する。混合物を３時間還流加熱し、引き続き室温に冷却し、沈殿した固形物を濾過し、エタノール溶液を真空で蒸発する。
【００７５】
ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｍｅ２ＥｔＮを９０：８：２の比で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して塩基４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミンが９００ｍｇ（＝６０％）の収率で得られる。
【００７６】
【数１】
2005538974.tif 000010
【００７７】
例１
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
ベンゾチオフェン−２−カルボン酸０.４ミリモル（０.０７１ｇ）を無水トルエン４ｍｌおよび無水クロロホルム４ｍｌに溶解する。無水ＤＭＦ０.０２ｍｌおよびＳＯＣｌ２０.１１ｍｌ（１.５１ミリモル）を添加し、引き続き油浴中で３０分間９０℃に加熱する。引き続き溶剤を回転により除去し、純粋な真空で乾燥する。酸塩化物をクロロホルム４０ｍｌに溶解し、０℃でクロロホルム５ｍｌ中の４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン０.４ミリモル（０.１０５ｇ）およびＥｔ３Ｎ０.１７ｍｌの溶液に撹拌しながら添加する。１４時間の反応時間後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機溶剤をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発する。シリカゲル上のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを９：１の比で使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド１１４ｍｇ（二反応工程で収率６８％）が得られる。
【００７８】
【数２】
2005538974.tif 000011
【００７９】
例２
Ｎ−４−（４−（２、３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
例１と同様に製造する。
収量：１２６ｍｇ（二反応工程で収率６８％）。
【００８０】
【数３】
2005538974.tif 000012
【００８１】
例３
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド
例１と同様に製造する。
収量：７５.２ｍｇ（二反応工程で収率５６％）。
【００８２】
【数４】
2005538974.tif 000013
【００８３】
例４
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド
例１と同様に製造する。
収量：１０５ｍｇ（二反応工程で収率５８％）。
【００８４】
【数５】
2005538974.tif 000014
【００８５】
例５
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド
例１と同様に製造する。文献により５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルボン酸を製造した（Ｄａｎｎ、Ｏ.Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.１９８６、４３８−４５５）。
収量：１０７.８ｍｇ（二反応工程で収率５６％）。
【００８６】
【数６】
2005538974.tif 000015
【００８７】
例６
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド
例５と同様に製造する。
収量：１０２ｍｇ（二反応工程で収率４７％）。
【００８８】
【数７】
2005538974.tif 000016
【００８９】
例７
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ-２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルバミド
ＨＡＴＵ０.３７ミリモル（１４１ｍｇ）および５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］フラニルカルボン酸（Ｄａｎｎ、Ｏ.Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ.Ｃｈｅｍ.１９８６、４３８−４５５）０.３７ミリモル（６９ｍｇ）を０℃でＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ＤＩＥＡ０.７４ミリモル（０.１３ｍｌ）を添加する。引き続き４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン０.３３ミリモル（８７ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、０℃で反応溶液に滴下する。１時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３に取り、ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶剤を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル１：１、その後酢酸エチル）により精製する。
収量：４１ｍｇ（２８％）。
【００９０】
【数８】
2005538974.tif 000017
【００９１】
例８
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］テルロフェニルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：７３ｍｇ（５８％）。
【００９２】
【数９】
2005538974.tif 000018
【００９３】
例９
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−ベンゾ［ｂ］テルロフェニルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：９２ｍｇ（４５％）。
【００９４】
【数１０】
2005538974.tif 000019
【００９５】
例１０
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミド
例１と同様に製造する。
収量：４８ｍｇ（二反応工程で収率５８％）。
【００９６】
【数１１】
2005538974.tif 000020
【００９７】
例１１
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−インドリルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：１０９ｍｇ（４２％）。
【００９８】
【数１２】
2005538974.tif 000021
【００９９】
例１２
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−インドリルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：１１２ｍｇ（６０％）
【０１００】
【数１３】
2005538974.tif 000022
【０１０１】
例１３
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−インドリルカルバミド
例１と同様に製造する。
収量：１１２ｍｇ（二反応工程で収率５８％）。
【０１０２】
【数１４】
2005538974.tif 000023
【０１０３】
例１４
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−インドリルカルバミド
ＨＡＴＵ０.２４ミリモル（５８ｍｇ）、ＨＯＡｔ０.２４ミリモル（３３ｍｇ）および５−臭素−２−インドールカルボン酸０.２４ミリモル（６９ｍｇ）を０℃でＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ＤＩＥＡ０.４８ミリモル（０.０９４ｍｌ）を添加する。引き続き４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン０.２６ミリモル（７８ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、０℃で反応溶液に滴下する。３時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３に取り、ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶剤を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨＣｌ３：ＭＭ、９８：２）により精製する。収量：９４ｍｇ（７４％）。
【０１０４】
【数１５】
2005538974.tif 000024
【０１０５】
例１５
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−インドリルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：１０２ｍｇ（５９％）。
【０１０６】
【数１６】
2005538974.tif 000025
【０１０７】
例１６
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−フェロセニルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：１５５ｍｇ（７１％）。
【０１０８】
【数１７】
2005538974.tif 000026
【０１０９】
例１７
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−フェロセニルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：８５ｍｇ（６９％）
【０１１０】
【数１８】
2005538974.tif 000027
【０１１１】
例１８
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
ＨＡＴＵ０.０１２ミリモル（９４ｍｇ）および５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（Ｂｒｉｄｇｅｓ、Ａ.Ｊ．Ｔｅｔｒ.Ｌｅｔｔ.１９９２、７４９９−７５０２）０.０１２ミリモル（２５ｍｇ）を０℃でＤＭＦ１ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２４ｍｌに溶解し、ＤＩＥＡ０.０２４ミリモル（０.０６ｍｌ）を添加する。引き続き４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルアミン０.０１３ミリモル（３４ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃で反応溶液に滴下する。２時間後、反応混合物をＣＨＣｌ３に取り、ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶剤を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；塩化メチレン：メタノール：９８：２）により精製する。
収量：６０ｍｇ（９１％）。
【０１１２】
【数１９】
2005538974.tif 000028
【０１１３】
例１９
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
例１８と同様に製造する。
収量：５７ｍｇ（９６％）。
【０１１４】
【数２０】
2005538974.tif 000029
【０１１５】
例２０
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
例１８と同様に製造する。
収量：３０ｍｇ（４３％）。
【０１１６】
【数２１】
2005538974.tif 000030
【０１１７】
例２１
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−６−シアノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
例１８と同様に製造する。
収量；２６ｍｇ（４３％）。
【０１１８】
【数２２】
2005538974.tif 000031
【０１１９】
例２２
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：７３ｍｇ（５８％）。
【０１２０】
【数２３】
2005538974.tif 000032
【０１２１】
例２３
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−ブロモ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェニルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：７８ｍｇ（６０％）。
【０１２２】
【数２４】
2005538974.tif 000033
【０１２３】
例２４
Ｎ−４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−２−インドリルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：８９ｍｇ（５５％）。
【０１２４】
【数２５】
2005538974.tif 000034
【０１２５】
例２５
Ｎ−４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル−５−シアノ−２−インドリルカルバミド
例７と同様に製造する。
収量：１０２ｍｇ（５９％）。
【０１２６】
【数２６】
2005538974.tif 000035
【０１２７】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的活性は放射線リガンド結合アッセイで決定した。すべての放射線リガンド試験をＨｕｅｂｅｒ、Ｈ.等、Ｊ.ＭＥｄ.Ｃｈｅｍ.２０００、４３、７５６−７６２に記載される方法により実施した。Ｄ２族のレセプターに対する親和性を測定するために、チャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯセル）の膜均質物を使用し、これらのそれぞれからヒトＤ２ロングレセプターサブタイプ、ヒトＤ２ショートレセプターサブタイプ（Ｈａｙｅｓ、Ｇ.等、Ｍｏｌ.Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ.１９９２、２２５、６．９２０−９２６）、ヒトＤ３レセプターサブタイプ（Ｓｏｋｏｌｏｆｆ.Ｐ.等、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９９２、２２５、３３１−３３７）またはヒトＤ４.４−レセプターサブタイプ（Ａｓｇｈａｒｉ、Ｖ.Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.１９９５、６５，１１５７−１１６５）を安定に発現した。一般に結合アッセイを放射線リガンド［３Ｈ］スピペロンおよび種々の濃度の試験すべき化合物と一緒にレセプター均質物のインキュベーションにより実施した。Ｄ１レセプターに対する親和性をブタの線条体から得られた自然の膜均質物およびＤ１−選択的放射線リガンド［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０を使用して決定した。
【０１２８】
セロトニンレセプターサブタイプ５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２に対する化合物の結合強度を決定する目的のために、ブタの皮質膜調製物を放射線リガンド［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（５−ＨＴ１Ａに対する）または［３Ｈ］ケタンセリン（５−ＨＴ２に対する）および化合物と一緒にインキュベートした。放射線リガンド［３Ｈ］ケタンセリンで標識するセロトニン作動性５−ＨＴ２レセプターおよびアドレナリン作動性レセプターサブタイプα１に対する化合物の同時結合の兆候をプラゾシンによるα１レセプターの選択的ブロッキングでの並行試験で確認した。従ってプラゾシン１０μＭの存在で決定したＫｉ値は５−ＨＴ２レセプターへの単独結合を表す。更にブタのα１レセプターに対する親和性はα１−選択的放射線リガンド［３Ｈ］プラゾシンでの別の試験で決定した。
【０１２９】
ドーパミンレセプターサブタイプでのレセプター結合アッセイの結果を表１に示す。
【０１３０】
結合アッセイで試験したすべての化合物はＤ２族のサブタイプに好ましい明らかな結合を有してドーパミンレセプターに対する良好からきわめて良好までの親和性を示した。部分的構造に関係なく、Ｄ３レセプターに対する明らかな選択性が常に明白である。最も高いＤ３親和性はヘテロアレーン化合物としてベンゾ［ｂ］チオフェンまたはインドールを使用する場合に達成される。例えば例１，２、１０〜１３，および１９〜２２の化合物は０.２３ｎＭと０.５７ｎＭの間で優れたＫｉ値を有する。
【０１３１】
アリールピペラジン成分の置換パターンは特に他のレセプターサブタイプに対するＤ３親和性の選択性の程度に影響する。１０００より多い選択係数を有して、２，３−ジクロロフェニル置換化合物（例えば例２，６および１０）は同時のサブナノモルの親和性を有してこれまで記載されていないＤ３選択性を示す。例１６および１７のフェロセニル誘導体が高いＤ４親和性により特徴付けられ、Ｄ３レセプターに対して０.４７ｎＭおよびＤ４レセプターに対して０.６３ｎＭのＫｉ値を有する例１７がすぐれたレセプター結合特性を示すことは注目すべきである。
【０１３２】
例の化合物の内在的活性を決定する試験を文献に記載されるマイトゲネシスアッセイで実施した（Ｈｕｅｂｎｅｒ.Ｈ.等、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.２０００、４３、４５６３−４５６９、Ｌｏｅｂｅｒ、Ｓ.Ｂｉｏｏｒｇ、Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.２００２、１２.１７.２３７７−２３８０）。例１の化合物に関して最大レセプター刺激の４９％の部分的アゴニスト活性が示され、これは参考化合物として完全なアゴニスト、クインピロールにより引き起こされる。この濃度活性試験の曲線の計算は０.３８ｎＭのＥＣ５０値を生じた。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
セロトニンレセプターサブタイプ５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２およびアドレナリン作動性レセプターα１に対する親和性の試験は表２に示される。誘導体の部分構造に関係なく、５−ＨＴ２と比較した場合に５−ＨＴ１Ａサブタイプに対する有利な結合が観察される。８〜１９ｎＭの測定したＫｉ値を有して、例１、３、７，８および１６の化合物はα１レセプターに対する高い親和性により特徴付けられる。
【０１３５】
構造／活性に関する考察はこれらのレセプターに対する結合へのアリールピペラジン部分構造の置換パターンの明らかな依存性を示す。ドーパミンレセプターに関して５−ＨＴおよびα１レセプターに対する結合は２，３−ジクロロフェニル基を有する誘導体で明らかに減少し、このことはこれらの化合物のＤ３レセプター親和性に対する選択性の範囲の拡大を生じる。
【０１３６】
【表２】
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【国際調査報告】
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