(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病の治療に有用な置換ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、及びチオモルホリン化合物、より詳細には、β−セクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主要な成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）を生成する酵素を阻害することのできる化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2005514362.tif 000114
［式中、Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に、
（Ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ１−ａ、−ＮＲ１−ａＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されていてよい。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの；
（ＩＩ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）［ここで、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニルであって、アリール環が、１個、２個、３個、又は４個の、それぞれ独立に選択される以下の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、以下で規定するとおりである。］、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されている。］；
（ＩＩＩ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−ヘテロアリール）［ここで、ｎ１は、上で規定したとおりであり、Ｒ１−ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド
からなる群から選択されており、
前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、水素で置換されている前記親Ｒ１−ヘテロアリール基の任意の環上原子によって、Ｒ１−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように−（ＣＨ２）ｎ１−に結合しており、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されており、ただし、ｎ１が０であるとき、Ｒ１−ヘテロアリールは、前記炭素鎖に窒素によって結合していない。］；
（ＩＶ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−複素環）［ここで、ｎ１は、上で規定したとおりであり、Ｒ１−複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル  ジヒドロピラジニル  ジヒドロピリジニル  ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド
からなる群から選択され、
前記Ｒ１−複素環基は、水素で置換されている前記親Ｒ１−複素環基の任意の原子によって、Ｒ１−複素環基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように結合しており、複素環は、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１４）＝Ｏ
によって任意選択で置換されており、ただし、ｎ１が０であるとき、Ｒ１−複素環は、前記炭素鎖に窒素原子によって結合していない。］；
（Ｖ）−Ｈ；
（ＶＩ）ＲＮ−１−ＸＮ−［ここで、ＸＮは、
（Ａ）−ＣＯ−、
（Ｂ）−ＳＯ２
からなる群から選択され、
ＲＮ−１は、
（Ａ）ＲＮ−アリール［ここで、ＲＮ−アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプチルであって、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じ又は異なるものであり、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル鎖、
（ｊ）−Ｒ１−アリール、
（ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリール
からなる群から選択されている。］、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−は、同じ又は異なるものである。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［各ＲＮ−５は、ここではそれぞれ独立に規定される。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［各ＲＮ−５は、ここではそれぞれ独立に規定される。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−１）２［ここで、ＲＮ−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。］、
（Ｂ）−ＲＮ−ヘテロアリール［ここで、ＲＮ−ヘテロアリールは、Ｒ１−ヘテロアリールと同じ定義をもち、前記ＲＮ−ヘテロアリール基は、水素によって置換されている前記親ＲＮ−ヘテロアリール基の任意の原子によって、前記ＲＮ−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように結合しており、ヘテロアリールは、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
からそれぞれ独立に選択された１個、２個、３個、又は４個の基によって任意選択で置換されている。］、
（Ｃ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｄ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｅ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−複素環［ここで、ＲＮ−複素環は、Ｒ１−複素環と同じものである。］
（Ｆ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｇ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｈ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−複素環、
（Ｉ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｊ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｋ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−複素環
からなる群から選択され、
Ｗは、
（１）−（ＣＨ２）０〜４−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
（４）−Ｎ（ＲＮ−５）−、又は
（５）−ＣＯ−である。］；
（ＶＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール［ここで、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、
−Ｈ、
１個又は２個の−ＯＨによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであって、１個、２個、又は３個の
−Ｆ、
−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
フェニル
によって任意選択で置換されているもの
であり、
またＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、これらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、任意選択で、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−からなる群から選択されたヘテロ原子によって置換されており、ＲＣ−アリールは、ＲＮ−アリールと同じものである。］；
（ＶＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−ＲＣ−アリール、
（ＩＸ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｘ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−ＲＣ−アリール、
（ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＸＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−ＲＣ−複素環［ＲＣ−複素環は、ＲＮ−複素環と同じものである。］、
（ＸＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−ＲＣ−複素環、
（ＸＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環−ＲＣ−アリール、
（ＸＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＸＶＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環−ＲＣ−複素環、
（ＸＶＩＩ）−［Ｃ（ＲＣ−１）（ＲＣ−２）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（ＲＣ−３）２［ここで、ＲＣ−１及びＲＣ−２は、同じ又は異なるものであり、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ’−アリール［ここで、ＲＣ’アリールは、Ｒ１−アリールについて規定したとおりである。］、
（Ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−複素環、
（Ｈ）−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｉ）−ＲＣ−複素環、及び
（Ｊ）−ＲＣ’−アリール、
からなる群から選択されており、
ＲＣ−３は、同じ又は異なるものであり、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ’−アリール、
（Ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール、又は
（Ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−複素環
である。］；
（ＸＶＩＩＩ）−（ＣＨ２）ｏ−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ−Ｂ［ここで、ｏ及びｐは、それぞれ独立に、１〜４の整数であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１であり、Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。］；
2005514362.tif 000115
であり、
Ｒ８は、Ｈ；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであると規定され；
Ｒ９は、上記（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）のように規定され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、フェニル、イソキサゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン；及び炭素、窒素、酸素、及び硫黄を含む他の５員及び６員複素環であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、フェニル、フラン、チオフェンは、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜２−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルアミノスルホニル、メチルＣ１〜２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜２−アルコキシ、及びＣ１〜３−アルキルチオから選択された１個、２個、又は３個の基によって任意選択で置換されていてよい。］
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の少なくとも１個がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の少なくとも２個がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、
（Ｉ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）［ここで、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタリル、又はテトラリニルであって、アリール環が、１個、２個、３個、又は４個の次の置換基、すなわち、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｂ）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（Ｅ）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ａ）−ＯＨ、及び
（ｂ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（５）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（７）１個又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（８）１個又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（９）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（１０）−Ｒ１−アリール［ここで、Ｒ１−アリールは、上で規定したとおりである。］、及び
（１１）−Ｒ１−ヘテロアリール、
からなる群からそれぞれ独立に選択されている。］、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｋ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｌ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（Ｍ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（Ｎ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されているものである。］又は
（ＩＩ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−ヘテロアリール）［ここで、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニルからなる群から選択されており、
前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、水素で置換されている前記親Ｒ１−ヘテロアリール基の任意の環上原子によって、前記Ｒ１−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように−（ＣＨ２）ｎ１−に結合しており、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されており、ただし、ｎ１が０であるとき、Ｒ１−ヘテロアリールは、前記炭素鎖に窒素によって結合していない。］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、このそれぞれが、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＮ−１が、ＲＮ−ヘテロアリールであり、ＲＮ−ヘテロアリールは、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル
からなる群から選択され、
前記ＲＮ−ヘテロアリール基は、水素で置換されている前記親ＲＮ−ヘテロアリール基の任意の原子によって、前記ＲＮ−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合に取って代わるように結合しており、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又はＩ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＮ−１は、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルであり、このそれぞれが、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＮ−１は、フェニルであって、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＮ−１が、フェニルであって、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、及び
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１−フェニルを表し、ｎ１は、０又は１であり、フェニルは、１個、２個、又は３個の同じ又は異なるものである次の置換基、すなわち、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｂ）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（Ｅ）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ａ）−ＯＨ、及び
（ｂ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又はＩによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（５）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（７）１個又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（８）１個又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（９）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（１０）−Ｒ１−アリール、及び
（１１）−Ｒ１−ヘテロアリール、
からなる群からそれぞれ独立に選択されている。］、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｊ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（Ｌ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（Ｍ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立にフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、前記フェニルは、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｂ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（Ｃ）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ａ）−ＯＨ、及び
（ｂ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又はＩによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（５）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（９）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
からなる群からそれぞれ独立に選択されている。］、
（Ｅ）−ＯＨ、
（Ｆ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｇ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｉ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、上で規定したとおりである。］、
（Ｊ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、上で規定したとおりである。］
からそれぞれ独立に選択された１個又は２個の基によって任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−フルオロ−４−プロピルベンジル、３−アミノ−４−ブロモベンジル、３−クロロ−５−メチルフェネチル、３，５−ジフルオロベンジル、２−メチルフェニルプロピル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルフェネチル、２，３−ジクロロベンジル、及び２−クロロ−４−シアノベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
次式
【化２】
2005514362.tif 000116
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１で規定したとおりである。］の化合物。
【請求項１４】
次式
【化３】
2005514362.tif 000117
［式中、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）又は−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（Ｒ１−アリール）であり、ｎ１及びＲ１−アリールは、請求項１で規定したとおりである。］の化合物。
【請求項１５】
次式
【化４】
2005514362.tif 000118
の化合物。
【請求項１６】
次式
【化５】
2005514362.tif 000119
の化合物。
【請求項１７】
次式
【化６】
2005514362.tif 000120
の化合物。
【請求項１８】
次式
【化７】
2005514362.tif 000121
の化合物。
【請求項１９】
次式
【化８】
2005514362.tif 000122
の化合物。
【請求項２０】
次式
【化９】
2005514362.tif 000123
の化合物。
【請求項２１】
次式ＩＩ
【化１０】
2005514362.tif 000124
［式中、Ｚは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、次式
【化１１】
2005514362.tif 000125
のように規定される。］による化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項２２】
次式
【化１２】
2005514362.tif 000126
の化合物。
【請求項２３】
次式
【化１３】
2005514362.tif 000127
［式中、各化合物のＲは、それぞれ独立に、Ｒ１又はＲ３であり、Ｚは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１で規定したとおりである。］の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、任意選択で置換された次式
【化１４】
2005514362.tif 000128
の５員複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、任意選択で置換された次式
【化１５】
2005514362.tif 000129
の６員複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、任意選択で置換されたフェノールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、ハロゲン化されたフェニル、ベンジル、アリール、又はヘテロアリールでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
次式
【化１６】
2005514362.tif 000130
［式中、イミダゾール環は、存在するときには、アリール又はアルキル基によって任意選択で置換されている。］の化合物。
【請求項２９】
次式
【化１７】
2005514362.tif 000131
の化合物。
【請求項３０】
次の化合物
【表１−１】
2005514362.tif 000132
【表１−２】
2005514362.tif 000133
【表１−３】
2005514362.tif 000134
【表１−４】
2005514362.tif 000135
【表１−５】
2005514362.tif 000136
【表１−６】
2005514362.tif 000137
【表１−７】
2005514362.tif 000138
【表１−８】
2005514362.tif 000139
【表１−９】
2005514362.tif 000140
【表１−１０】
2005514362.tif 000141
【表１−１１】
2005514362.tif 000142
【表１−１２】
2005514362.tif 000143
【化１８−１】
2005514362.tif 000144
【化１８−２】
2005514362.tif 000145
【化１９】
2005514362.tif 000146
。
【請求項３１】
３−ベンジル−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピペリジン塩酸塩、３−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］ピペリジン塩酸塩、３−ベンジル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピペリジン塩酸塩、３−（｛５−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル、３−ベンジル−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ピペリジン塩酸塩、５−ベンジルピペリジン−３−イル  １，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択された化合物。
【請求項３２】
３−ベンジルオキシ−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−（４−フェノキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（アントラセン−９−イルメトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−（３−メチルベンジルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−（２−メチル−アリルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−シクロヘキシルメトキシ−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、４−フラン−３−イル−３−イソブトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−（２−エチル−ブトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、３−ベンジルオキシ−４−フラン−３−イル−ピペリジン、３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン、４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン、４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ピペリジン、４−フラン−３−イル−３−（４−フェノキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン、３−（４−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン、３−（アントラセン−９−イルメトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン、４−フラン−３−イル−３−（３−メチル−ベンジルオキシ）−ピペリジン、３−（３，５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン、３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン、４−フラン−３−イル−３−（２−メチル−アリルオキシ）−ピペリジン、３−シクロヘキシルメトキシ−４−フラン−３−イル−ピペリジン、３−（２−シクロヘキシル−エトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン、４−フラン−３−イル−３−イソブトキシ−ピペリジン、３−（２−エチル−ブトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジンからなる群から選択された化合物。
【請求項３３】
次式
【化２０】
2005514362.tif 000147
の化合物。
【請求項３４】
アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトの治療のため、脳アミロイド血管障害の治療、及び起こり得るその予後、すなわち、単発性及び再発性皮質下出血の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療のための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患又は状態を有する患者を治療し、又は患者がそうなるのを予防し、そのような治療が必要な患者を治療する方法であって、そのような患者に、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１で規定したとおりである、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項３５】
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、請求項１で規定したとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルの作製方法。
【請求項３６】
次式
【化２１】
2005514362.tif 000148
［式中、Ｚ’は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ３０は、不在、−ＯＨ、又はハロであり、
Ｒ４０は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、フェニル、置換フェニル、Ｃ１〜８アルキル−フェニル、又はＣ１〜８アルキル−置換フェニルである。］の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル。
【請求項３７】
Ｒ３０が、不在、−ＯＨ、又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、若しくはＦである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４０が、本質的に
2005514362.tif 000149
【化２２】
2005514362.tif 000150
からなる群から選択されている、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ＺがＣＨである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
フェニル環に結合した単一の置換基がオルト位にある、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
フェニル環に結合した単一の置換基がメタ位にある、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
フェニル環に結合した単一の置換基がパラ位にある、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
フェニル環に結合した２個の置換基が二重メタ位（ｄｉ−ｍｅｔａ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）にある、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
フェニル環に結合した２個の置換基がメタ及びパラ位にある、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４５】
次式
【化２３】
2005514362.tif 000151
［式中、Ｒ５０は、アリール又は置換アリールである。］の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５０が、−Ｐｈ、−ＰｈＢｒ、−Ｐｈ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＰｈＦ、−ＰｈＣｌ、−ＰｈＣＮ、ナフチル、−Ｐｈ（ＣＨ３）２、−Ｐｈ−Ｐｈ、−ＰｈＩ、−Ｐｈ−ＯＣＨ３、−ＰｈＣｌ２、−Ｐｈ−ＰｈＣＮ、及び−Ｐｈ−（ＯＣＨ３）２からなる群から選択されている、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
フェニル環に結合した単一の置換基がオルト位にある、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
フェニル環に結合した単一の置換基がメタ位にある、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
フェニル環に結合した単一の置換基がパラ位にある、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
フェニル環に結合した２個の置換基が二重メタ位にある、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
フェニル環に結合した２個の置換基がメタ及びパラ位にある、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
次式
【化２４】
2005514362.tif 000152
［式中、Ｒ６０は、アリール、置換アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６シクロアルキルであり、Ｒ７０は、ｔ−ブトキシカルボニル又はＨである。］の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６０は、−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｐｈ、ナフチル、−Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ、−ＰｈＣ（ＣＨ３）３、アントラシニル、−ＰｈＣＨ３、−Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−ＰｈＢｒ、−ＰｈＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されている、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
フェニル環に結合した単一の置換基がオルト位にある、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
フェニル環に結合した単一の置換基がメタ位にある、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
フェニル環に結合した単一の置換基がパラ位にある、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
フェニル環に結合した２個の置換基が二重メタ位にある、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５８】
フェニル環に結合した２個の置換基がメタ及びパラ位にある、請求項５３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー病の治療に有用な置換ピペリジン及びピペラジン化合物、より詳細には、β−セクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主要な成分であるアミロイドβペプチド（Ａβ）を産生する酵素を阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡ−βとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００４】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡ−β沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａ−β、βＡ４とされることもある）からなる。Ａ−βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００５】
ＡＰＰのＡ−βペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端でのγセクレターゼ複合体による切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡ−βが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａ−βペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００６】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含む様々な名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００７】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａ−β）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡ−βが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡ−βが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００８】
Ａ−βペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａ−β生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【０００９】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａ−βを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させると、その子孫では、脳抽出物中のＡ−β量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａ−βを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１１】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａ−β産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下で示す式の置換ピペリジン及びピペラジン化合物、その化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にそのような化合物又は組成物を使用する方法、より詳細には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主要な成分であるＡβペプチドを産生する酵素を阻害することのできる化合物を含む。
【００１３】
一態様では、本発明は、次式Ｉの化合物
【化１】
2005514362.tif 000002
［式中、Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に、
（Ｉ）Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ１−ａ、−ＮＲ１−ａＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、及びＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−ＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されていてよい。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの；
（ＩＩ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）［ここで、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニルであって、アリール環が、１個、２個、３個、又は４個の、それぞれ独立に選択される以下の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、以下で規定するとおりである。］、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されている。］；
（ＩＩＩ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−ヘテロアリール）［ここで、ｎ１は、上で規定したとおりであり、Ｒ１−ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド
からなる群から選択されており、
前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、水素で置換されている前記親Ｒ１−ヘテロアリール基の任意の環上原子によって、Ｒ１−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように−（ＣＨ２）ｎ１−に結合しており、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されており、ただし、ｎ１が０であるとき、Ｒ１−ヘテロアリールは、前記炭素鎖に窒素によって結合していない。］；
（ＩＶ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−複素環）［ここで、ｎ１は、上で規定したとおりであり、Ｒ１−複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル  ジヒドロピラジニル  ジヒドロピリジニル  ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド
からなる群から選択され、
前記Ｒ１−複素環基は、水素で置換されている前記親Ｒ１−複素環基の任意の原子によって、Ｒ１−複素環基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように結合しており、複素環は、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１４）＝Ｏ
によって任意選択で置換されており、ただし、ｎ１が０であるとき、Ｒ１−複素環は、前記炭素鎖に窒素原子によって結合していない。］；
（Ｖ）−Ｈ；
（ＶＩ）ＲＮ−１−ＸＮ−［ここで、ＸＮは、
（Ａ）−ＣＯ−、
（Ｂ）−ＳＯ２
からなる群から選択され、
ＲＮ−１は、
（Ａ）ＲＮ−アリール［ここで、ＲＮ−アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプチルであって、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じ又は異なるものであり、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１個又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１個又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル鎖、
（ｊ）−Ｒ１−アリール、
（ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリール
からなる群から選択されている。］、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−は、同じ又は異なるものである。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［各ＲＮ−５は、ここではそれぞれ独立に規定される。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［各ＲＮ−５は、ここではそれぞれ独立に規定される。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−１）２［ここで、ＲＮ−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。］、
（Ｂ）−ＲＮ−ヘテロアリール［ここで、ＲＮ−ヘテロアリールは、Ｒ１−ヘテロアリールと同じ定義をもち、前記ＲＮ−ヘテロアリール基は、水素によって置換されている前記親ＲＮ−ヘテロアリール基の任意の原子によって、前記ＲＮ−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように結合しており、ヘテロアリールは、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
からそれぞれ独立に選択された１個、２個、３個、又は４個の基によって任意選択で置換されている。］、
（Ｃ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｄ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｅ）ＲＮ−アリール−Ｗ−ＲＮ−複素環［ここで、ＲＮ−複素環は、Ｒ１−複素環と同じものである。］
（Ｆ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｇ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｈ）ＲＮ−ヘテロアリール−Ｗ−ＲＮ−複素環、
（Ｉ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−アリール、
（Ｊ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−ヘテロアリール、
（Ｋ）ＲＮ−複素環−Ｗ−ＲＮ−複素環
からなる群から選択され、
Ｗは、
（１）−（ＣＨ２）０〜４−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
（４）−Ｎ（ＲＮ−５）−、又は
（５）−ＣＯ−である。］；
（ＶＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール［ここで、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、
−Ｈ、
１個又は２個の−ＯＨによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであって、１個、２個、又は３個の
−Ｆ、
−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
フェニル
によって任意選択で置換されているもの
であり、
またＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、これらが結合している炭素と一緒になって、３個、４個、５個、６個、及び７個の炭素原子からなる炭素環を形成し、任意選択で、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＮ−２−からなる群から選択されたヘテロ原子によって置換されており、ＲＣ−アリールは、ＲＮ−アリールと同じものである。］；
（ＶＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−ＲＣ−アリール、
（ＩＸ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｘ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−ＲＣ−アリール、
（ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＸＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−アリール−ＲＣ−複素環［ＲＣ−複素環は、ＲＮ−複素環と同じものである。］、
（ＸＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−ヘテロアリール−ＲＣ−複素環、
（ＸＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環−ＲＣ−アリール、
（ＸＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環−ＲＣ−ヘテロアリール、
（ＸＶＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ＲＣ−複素環−ＲＣ−複素環、
（ＸＶＩＩ）−［Ｃ（ＲＣ−１）（ＲＣ−２）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（ＲＣ−３）２［ここで、ＲＣ−１及びＲＣ−２は、同じ又は異なるものであり、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ’−アリール［ここで、ＲＣ’アリールは、Ｒ１−アリールについて規定したとおりである。］、
（Ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｇ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−複素環、
（Ｈ）−ＲＣ−ヘテロアリール、
（Ｉ）−ＲＣ−複素環、及び
（Ｊ）−ＲＣ’−アリール、
からなる群から選択されており、
ＲＣ−３は、同じ又は異なるものであり、
（Ａ）−Ｈ、
（Ｂ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ＝Ｏ（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（アリール−Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（Ｄ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ’−アリール、
（Ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−ヘテロアリール、又は
（Ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ＲＣ−複素環
である。］；
（ＸＶＩＩＩ）−（ＣＨ２）ｏ−Ｑ−（ＣＨ２）ｐ−Ｂ［ここで、ｏ及びｐは、それぞれ独立に、１〜４の整数であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１であり、Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環である。］；
2005514362.tif 000003
であり、
Ｒ８は、Ｈ；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであると規定され；
Ｒ９は、上記（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）のように規定され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、フェニル、イソキサゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン；及び炭素、窒素、酸素、及び硫黄を含む他の５員及び６員複素環であり、前記のＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、フェニル、フラン、チオフェンは、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜２−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルアミノスルホニル、メチルＣ１〜２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜２−アルコキシ、及びＣ１〜３−アルキルチオから選択された１個、２個、又は３個の基によって任意選択で置換されていてよい。］
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを提供する。
【００１４】
本発明の別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の少なくとも１個はＨであり、さらなる態様では、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３の少なくとも２個はＨである。
【００１５】
本発明はまた、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【００１６】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００１７】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長することができる。
【００１８】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用することができる。
【００１９】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用することができる。
【００２０】
一実施形態では、この治療方法は、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００２１】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用することができる。
【００２２】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用することができる。
【００２３】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００２４】
一実施形態では、この治療方法は、発病している上記疾患などの疾患を治療することができる。
【００２５】
一実施形態では、この治療方法は、上記疾患などの疾患になるのを予防することができる。
【００２６】
一実施形態では、この治療方法は、治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約３，０００、好ましくは約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約５００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日；デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日；局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日；直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを用いることができる。
【００２７】
一実施形態では、この治療方法は、治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日；非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇを用いることができる。
【００２８】
一実施形態では、この治療方法は、経口投与では約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日を用いることができる。
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルと、不活性希釈剤若しくは可食担体とを含む薬剤組成物も含む。
【００３０】
本発明は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトの治療のため、脳アミロイド血管障害の治療、及び起こり得るその予後、すなわち、単発性及び再発性皮質下出血の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療のための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患又は状態を有する患者を治療する際、又は患者がそうなるのを予防する際に使用する医薬の製造に、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを使用することも含む。
【００３１】
一実施形態では、疾患がアルツハイマー病である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物をそのように使用すると、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長することができる。
【００３３】
一実施形態では、疾患が軽度認知障害である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３４】
一実施形態では、疾患がダウン症候群である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３５】
一実施形態では、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３６】
一実施形態では、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３７】
一実施形態では、疾患が変性痴呆である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３８】
一実施形態では、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に、式（Ｉ）の化合物をそのように使用することができる。
【００３９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のそのような使用では、次の酸、すなわち、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［ここで、ｎは０〜４である。］、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［ここで、ｎは、上で規定したとおりである。］、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＮの塩からなる群から選択された薬剤として許容される塩を用いる。
【００４０】
本発明は、βセクレターゼ活性を阻害するため、反応混合物中で、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応する部位での切断を阻止するため；細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制するため；動物においてβアミロイド斑の生成を抑制するため；脳のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防するための方法も含む。これらの方法は、それぞれ、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルの投与を含む。
【００４１】
本発明は、βセクレターゼを、有効阻害量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルに曝すことを含む、前記βセクレターゼ活性の阻害方法も含む。
【００４２】
一実施形態では、この方法は、前記βセクレターゼをｉｎ  ｖｉｔｒｏで前記化合物に曝すことを含む。
【００４３】
一実施形態では、この方法は、前記βセクレターゼを細胞中で前記化合物に曝すことを含む。
【００４４】
一実施形態では、この方法は、前記βセクレターゼを動物の細胞中で前記化合物に曝すことを含む。
【００４５】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記βセクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００４６】
本発明は、反応混合物を有効阻害量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルに曝すことを含む、前記反応混合物中で、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは突然変異体の対応する部位で切断されるのを阻止する方法も含む。
【００４７】
一実施形態では、この方法は、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異型のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異型のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異型のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間の切断部位を利用する。
【００４８】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【００４９】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００５０】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を動物細胞中で曝す。
【００５１】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をヒト細胞中で曝す。
【００５２】
本発明は、細胞に有効阻害量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを投与することを含む、前記細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法も含む。
【００５３】
一実施形態では、この方法は、動物への投与を含む。
【００５４】
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
【００５５】
本発明は、動物に有効阻害量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを投与することを含む、前記動物においてβアミロイド斑の生成を抑制する方法も含む。
【００５６】
一実施形態では、この方法は、ヒトへの投与を含む。
【００５７】
本発明は、患者に有効治療量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを投与することを含む、脳のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法も含む。
【００５８】
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００５９】
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６０】
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６１】
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００６２】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００６３】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が、軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００６４】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルとの複合体にしたβセクレターゼを含む組成物も含む。
【００６５】
本発明は、βセクレターゼ複合体の生成に適する条件下、反応混合物中で、βセクレターゼを式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルに曝すことを含む、βセクレターゼ複合体の生成方法も含む。
【００６６】
一実施形態では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すものである。
【００６７】
一実施形態では、この方法は、細胞である反応混合物を使用する。
【００６８】
本発明は、少なくとも１個の構成部分が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含む、組み立ての可能な構成部分を含むコンポーネントキットも含む。
【００６９】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥した化合物と、希釈剤を含む少なくとも１種の別の構成部分とを含む。
【００７０】
本発明は、多数の容器を含み、各容器が１単位分又は複数の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを含むコンテナキットも含む。
【００７１】
一実施形態では、このコンテナキットは、経口送達向けに適合させた各容器を含み、錠剤、ゲル、又はカプセルを含む。
【００７２】
一実施形態では、このコンテナキットは、非経口送達向けに適合させた各容器を含み、デポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【００７３】
一実施形態では、このコンテナキットは、局所送達向けに適合させた各容器を含み、パッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【００７４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルと、抗酸化剤、抗炎症剤、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療用薬剤とを含む薬剤キットも含む。
【００７５】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルと、不活性希釈剤若しくは可食担体とを含む組成物も含む。
【００７６】
一実施形態では、この組成物は、油である担体を含む。
【００７７】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルと、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、若しくは流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
【００７８】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを含む、クリーム、軟膏、又はパッチになった組成物も含む。
【００７９】
本発明は、βセクレターゼを媒介とする、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻止するための化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａβペプチドの産生を抑制し、Ａβペプチドという病理形態に関連したヒト又は動物の疾患を治療又は予防するのに有効である。
【００８０】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患したヒトを治療するため、ＡＤの発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療するため、そうでなくＭＣＩからＡＤへの進行が予想される患者においてＡＤの発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血などの起こり得るその予後を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型ＡＤを治療するために有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、βセクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載の、又は当技術分野で知られている１種又は複数のアッセイを使用して容易に実証される。
【００８２】
本発明は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延の助長のため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトの治療のため、脳アミロイド血管障害の治療、及び起こり得るその予後、すなわち、単発性及び再発性皮質下出血の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療のための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患又は状態を有する患者を治療するため、又は患者がそうなるのを予防する際の方法であって、そのような患者に、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記又は以下のように規定するとおりである、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを投与することを含む方法を含む。
【００８３】
本発明はさらに、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、上記又は以下のように規定するとおりである、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルの生成方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルに関する。本発明は、式Ｉ及び本明細書で開示する他の化合物の立体異性体をすべて含む。
【００８５】
さらに、上記の本発明の実施形態に従えば、式Ｉの化合物は、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、
（Ｉ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）［ここで、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフタリル、又はテトラリニルであって、アリール環が、１個、２個、３個、又は４個の次の置換基、すなわち、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｂ）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（Ｅ）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ａ）−ＯＨ、及び
（ｂ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（５）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（７）１個又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（８）１個又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（９）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（１０）−Ｒ１−アリール［ここで、Ｒ１−アリールは、上で規定したとおりである。］、及び
（１１）−Ｒ１−ヘテロアリール、
からなる群からそれぞれ独立に選択されている。］、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｋ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｌ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（Ｍ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（Ｎ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されているものである。］又は
（ＩＩ）−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−ヘテロアリール）［ここで、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニルからなる群から選択されており、
前記Ｒ１−ヘテロアリール基は、水素で置換されている前記親Ｒ１−ヘテロアリール基の任意の環上原子によって、前記Ｒ１−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合部に取って代わるように−（ＣＨ２）ｎ１−に結合しており、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（４）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。］、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されており、ただし、ｎ１が０であるとき、Ｒ１−ヘテロアリールは、前記炭素鎖に窒素によって結合していない。］
であるものを含む。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルであり、このそれぞれが、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。
【００８７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＮ−１が、ＲＮ−ヘテロアリールであり、ＲＮ−ヘテロアリールは、
ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル
からなる群から選択され、
前記ＲＮ−ヘテロアリール基は、水素で置換されている前記親ＲＮ−ヘテロアリール基の任意の原子によって、前記ＲＮ−ヘテロアリール基への新たな結合が前記水素原子及びその結合に取って代わるように結合しており、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、又は４個の
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又はＩ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。
【００８８】
さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、ＲＮ−１は、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルであり、このそれぞれが、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。
【００８９】
さらに別の実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＮ−１は、フェニルであって、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び
（ｆ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−ヘテロアリール）
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲＮ−アリール−１）２［ここで、ＲＮ−アリール−１は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。］、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（３１）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（３２）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（３３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（ＲＮ−５）２、
（３４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（３５）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（３６）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３７）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）によって任意選択で置換されているもの、
（３８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
ＲＮ−１が、フェニルであって、１個、２個、又は３個の同じでも異なっていてもよい次の置換基、すなわち、
（１）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＮＯ２、
（４）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（５）−ＣＯ−ＯＨ、
（６）−Ｃ≡Ｎ、
（７）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３、
（８）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、
（９）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルケニル）、
（１０）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（１個、２個、又は３個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１２アルキニル）、
（１１）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（１２）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１−複素環、
（１５）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＲＮ−４［ここで、ＲＮ−４は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルからなる群から選択され、各基は、１個、２個、３個、又は４個のＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意選択で置換されている。］、
（１６）−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１−アリール）、
（ｃ）１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、及び
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
からなる群から選択されている。］、
（１７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｏ−ＲＮ−５［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（１８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（１９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２［ここで、ＲＮ−５は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＣＯ−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２１）−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、同じでも異なっていてもよい。］、
（２２）−（ＣＨ２）０〜４−ＲＮ−４、
（２３）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（２４）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（ＲＮ−５）２、
（２６）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２、
（２７）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（ＲＮ−５）２−ＣＯＯＨ、
（２８）−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１個、２個、３個、４個、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル）、
（２９）−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲＮ−５）−ＳＯ２−ＲＮ−２［ここで、ＲＮ−５及びＲＮ−２は、同じでも異なっていてもよい。］、又は
（３０）−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
によって任意選択で置換されている。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立に、ＲＮ−１Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１−フェニルを表し、ｎ１は、０又は１であり、フェニルは、１個、２個、又は３個の同じ又は異なるものである次の置換基、すなわち、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｂ）１個又は２個の二重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｃ）１個又は２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ６アルキニルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｄ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（Ｅ）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｆ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ａ）−ＯＨ、及び
（ｂ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又はＩによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（５）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（７）１個又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（８）１個又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（９）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（１０）−Ｒ１−アリール、及び
（１１）−Ｒ１−ヘテロアリール、
からなる群からそれぞれ独立に選択されている。］、
（Ｇ）−ＯＨ、
（Ｈ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｉ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｊ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（Ｌ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、又は
（Ｍ）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
によって任意選択で置換されている。
【００９２】
さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ３が、それぞれ独立にフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、前記フェニルは、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｂ）−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉ、
（Ｃ）１個、２個、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲＮ−２ＲＮ−３［ここで、ＲＮ−２及びＲＮ−３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、
（ａ）−ＯＨ、及び
（ｂ）−ＮＨ２
からなる群から選択された１個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（３）１個〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又はＩによって任意選択で置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（５）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（６）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（９）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
からなる群からそれぞれ独立に選択されている。］、
（Ｅ）−ＯＨ、
（Ｆ）−Ｃ≡Ｎ、
（Ｇ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであって、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−アリール）、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−（Ｒ１−ヘテロアリール）からなる群から選択された１個、２個、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているもの、
（Ｈ）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（Ｉ）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、上で規定したとおりである。］、
（Ｊ）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ［ここで、Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、上で規定したとおりである。］
からそれぞれ独立に選択された１個又は２個の基によって任意選択で置換されている。
【００９３】
代表的なＲ１及びＲ３基としてはまた、それぞれ独立に、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−フルオロ−４−プロピルベンジル、３−アミノ−４−ブロモベンジル、３−クロロ−５−メチルフェネチル、３，５−ジフルオロベンジル、２−メチルフェニルプロピル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルフェネチル、２，３−ジクロロベンジル、及び２−クロロ−４−シアノベンジルが含まれる。
【００９４】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が上記で規定したとおりである以下に示す化合物を含む式Ｉの化合物を包含する。
【化２】
2005514362.tif 000004
【００９５】
本発明は、Ｒ１１は、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）又は−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（Ｒ１−アリール）であり、ｎ１及びＲ１−アリールは、上記で規定したとおりである以下に示す化合物をさらに含む式Ｉの化合物を包含する。
【化３】
2005514362.tif 000005
【００９６】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
３−アルキルオキシ−４−フラノ−ピペリジン類
【化４】
2005514362.tif 000006
３−アルキルオキシ−４−イソキサゾロ−ピペリジン類
【化５】
2005514362.tif 000007
【００９７】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
３，５−アルキルオキシ−ピペリジン類
【化６】
2005514362.tif 000008
３−アルキルオキシ−及び３−アルキル−４−フラノ−ピペラジン類
【化７】
2005514362.tif 000009
３−アルキルオキシ−及び３−アルキル−４−イソキサゾロ−ピペラジン類
【化８】
2005514362.tif 000010
３−アルキルオキシ−及び３−アルキル−４−オキサゾロ−ピペラジン類
【化９】
2005514362.tif 000011
【００９８】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
【化１０】
2005514362.tif 000012
【００９９】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
【化１１】
2005514362.tif 000013
【０１００】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
【化１２】
2005514362.tif 000014
【０１０１】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
【化１３】
2005514362.tif 000015
【０１０２】
本発明は、式ＩＩにより意図される化合物、より具体的には以下により表わされる化合物を包含する。
【化１４】
2005514362.tif 000016
【０１０３】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の化合物を包含する。
【化１５】
2005514362.tif 000017
【０１０４】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の好ましい化合物を包含する。ここで、各化合物のＲは独立にＲ１又はＲ３であることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３  Ｚは上記で定義した通りである。
【化１６】
2005514362.tif 000018
【０１０５】
本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の好ましいＲ２基を包含する。別のさらに好ましい実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン化されたフェニル、ベンジル、アリール、又はヘテロアリールではない。
【０１０６】
より好ましいもの：
置換５員複素環
（炭素結合部）
【化１７】
2005514362.tif 000019
【０１０７】
より好ましいもの：
置換６員複素環
（炭素結合部）
【化１８】
2005514362.tif 000020
【０１０８】
より好ましいもの：
ヒドロキシ置換フェニル
（炭素結合部）
【化１９】
2005514362.tif 000021
［式中、アリール／ヘテロアリールの置換は「小規模」であり、
例えば、
１個又は２個の、同じ又は異なる
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）
置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル（メチル、エチル、トリフルオロメチル…）
アミノ（ＮＨ２）
Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオ（ＲＨＮ−）
シアノである。］
【０１０９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の好ましい化合物を包含する。イミダゾール環からの可能性のある置換にはアリール及びアルキル基が含まれる。
【化２０】
2005514362.tif 000022
【０１１０】
さらに別の実施形態では、本発明は、式Ｉにより意図される化合物、より具体的には以下の好ましい化合物を包含する。
【化２１】
2005514362.tif 000023
【０１１１】
別の態様では、本発明は、次式
【化２２】
2005514362.tif 000024
［式中、Ｚ’は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ３０は、不在、−ＯＨ、又はハロであり、
Ｒ４０は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、フェニル、置換フェニル、Ｃ１〜８アルキル−フェニル、又はＣ１〜８アルキル−置換フェニルである。］の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを提供する。
【０１１２】
より好ましくは、Ｒ３０が、不在、−ＯＨ、又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、若しくはＦであり、さらに、Ｒ４０が、本質的に
2005514362.tif 000025
【化２３】
2005514362.tif 000026
からなる群から選択されている。
【０１１３】
より好ましい実施形態では、ＺはＣＨである。この実施形態によれば、フェニル環に結合した単一の置換基は、オルト位にあり、或いは、フェニル環に結合した単一の置換基は、メタ位にあり、また或いは、フェニル環に結合した単一の置換基は、パラ位にある。さらに、フェニル環に結合した２個の置換基は、二重メタ位（ジメタ位）にあり、或いは、フェニル環に結合した２個の置換基は、メタ及びパラ位にある。
【０１１４】
別の態様では、本発明は、次式の化合物
【化２４】
2005514362.tif 000027
［式中、Ｒ５０は、アリール又は置換アリールである。］より好ましくは、Ｒ５０は、−Ｐｈ、−ＰｈＢｒ、−Ｐｈ−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＰｈＦ、−ＰｈＣｌ、−ＰｈＣＮ、ナフチル、−Ｐｈ（ＣＨ３）２、−Ｐｈ−Ｐｈ、−ＰｈＩ、−Ｐｈ−ＯＣＨ３、−ＰｈＣｌ２、−Ｐｈ−ＰｈＣＮ、及び−Ｐｈ−（ＯＣＨ３）２からなる群から選択されている。この実施形態によれば、フェニル環に結合した単一の置換基は、オルト位にあり、或いは、フェニル環に結合した単一の置換基は、メタ位にあり、また或いは、フェニル環に結合した単一の置換基は、パラ位にある。さらに、フェニル環に結合した２個の置換基は、二重メタ位（ジメタ位）にあり、或いは、フェニル環に結合した２個の置換基は、メタ及びパラ位にある。
【０１１５】
また別の実施形態では、本発明は、次式の化合物
【化２５】
2005514362.tif 000028
［式中、Ｒ６０は、アリール、置換アリール、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ１〜６シクロアルキルであり、
Ｒ７０は、ｔ−ブトキシカルボニル又はＨである。］を含む。より好ましくは、Ｒ６０は、−Ｐｈ、−Ｐｈ−Ｐｈ、ナフチル、−Ｐｈ−Ｏ−Ｐｈ、−ＰｈＣ（ＣＨ３）３、アントラシニル、−ＰｈＣＨ３、−Ｐｈ（ＯＣＨ３）２、−ＰｈＢｒ、−ＰｈＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２からなる群から選択されている。この実施形態によれば、フェニル環に結合した単一の置換基は、オルト位にあり、或いは、フェニル環に結合した単一の置換基は、メタ位にあり、また或いは、フェニル環に結合した単一の置換基は、パラ位にある。さらに、フェニル環に結合した２個の置換基は、二重メタ位（ジメタ位）にあり、或いは、フェニル環に結合した２個の置換基は、メタ及びパラ位にある。
【０１１６】
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩又はエステルは、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延のため、ダウン症候群の治療のため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトの治療のため、脳アミロイド血管障害の治療、及び起こり得るその予後、すなわち、単発性及び再発性皮質下出血の予防のため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療のための、アルツハイマー病を有するヒトを治療するのに有用である。疾患はアルツハイマー病であることが好ましい。
【０１１７】
本発明の化合物は、βセクレターゼの阻害にも有用であり、斑の生成を低減又は抑制する。
【０１１８】
これらの疾患を治療する際、本発明の化合物は、患者にとって最良であるように、別個に使用しても、一緒に使用してもよい。
【０１１９】
こうした疾患については、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、現に疾患のあるヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患に罹っている患者に必ずしも治癒をもたらさないが、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、更なる進行を予防し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
【０１２０】
用語「予防する」とは、その時点では疾患に罹っていないが、通常なら疾患を発症し、又は疾患の危険に曝されるはずの者に本発明の化合物を投与すれば、その対象者が疾患を発症しないことを意味する。さらに、「予防する」は、最終的に疾患を発症し、又は疾患の危険に曝されるはずの個体において疾患の発症を遅らせることも含む。本発明の化合物は、疾患の発生を遅らせることによって、個体が通常なら疾患に罹っているはずの期間中にその個体が疾患に罹らないようにし、或いは疾患が発達する速度、又は個人が最終的に疾患に罹る時期に至るまで本発明の化合物を投与しなかった場合の結果のいくらかを低減する。
【０１２１】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じて様々である。
【０１２２】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、１種又は複数の本発明の化合物を直ちに投与することから始めて、無期限に投与を続けるべきである。
【０１２３】
アルツハイマー病であると現在は診断されていないが、アルツハイマー病を将来発症するリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となる遺伝的標識形質ＡＰＯＥ４を有するためリスクが高い患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患がなくても、本発明の化合物の投与を患者の症状が現れる前に開始するべきであり、発症する可能性のある疾患を予防又は延引するために投与を無期限に続けるべきである。
【０１２４】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、及び直腸投与することができる。ここで言う発明とは、本発明の化合物である。投与経路や剤形は新規ではない。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１２５】
本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１２６】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回から４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、固体剤形で投与することが好ましい。さらにこの固体剤形は１日１回又は２回投与することができる徐放形態であることが好ましい。どんな剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。経口投与する場合、治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることがより好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがさらに好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動しなければならないことが理解されよう。
【０１２７】
さらに、本発明の化合物は、非経口的に投与できる。非経口投与する場合、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱによって投与できる。非経口投与する場合、本発明の化合物は、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は１カ月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、健忘症であるので、非経口剤形がデポーＩＭ注射であることが好ましい。
【０１２８】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与と同量を与えるべきである。
【０１２９】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この投与経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、ＴＭ投与と同量である。
【０１３０】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この投与経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、ＩＭ投与と同量である。
【０１３１】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この投与経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与必要量を考慮すると、パッチが好ましい。さらに２個以上のパッチが必要な場合もある。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。しかし、パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチが必要な場合もある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１３２】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与と同量である。
【０１３３】
再び、ここで言う本発明とは、本発明の化合物である。本発明の化合物を投与する投与経路や剤形は新規ではない。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、本発明の化合物の適切な剤形を調製する方法がわかるはずである。
【０１３４】
ＭＣＩ（軽度認知障害）に罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０１３５】
本発明の諸化合物は、互いに、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の薬品と併用することができる。そのような薬品には、γセクレターゼ阻害薬；塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ錠）、塩酸タクリン（ＣＯＧＮＥＸカプセル）、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などの抗アミロイドワクチン及び薬剤、さらに将来の直接若しくは間接的な向神経薬が含まれる。
【０１３６】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０１３７】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有する追加の薬品が見つかりそれらも有用であるとみなされることを理解されたい。
【０１３８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０１３９】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共に様々に変えなければならないであろうと理解される。
【０１４０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１４１】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０１４２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０１４３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０１４４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
【０１４５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０１４６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０１４７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０１４８】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の特定の化合物、治療する特定の状態、治療する状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、体調全般、個体が受け得る当分野の技術者によく知られた他の投薬に応じて変わることがわかるはずである。
【０１４９】
本発明の化合物はまた、β−セクレターゼを阻害する、及び斑の形成を減少又は阻害するのに有用である。
【０１５０】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａ−β又はＡβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、Ａ−β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、並びに以下の例に記載されている。
【０１５１】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞を要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０１５２】
β−セクレターゼ
様々な形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ（１９９９年）；Ｓｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ（１９９９年）；Ｎａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ（１９９９年）；Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ（１９９９年）；及びＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ（２０００年））で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０１５３】
好ましい化合物は、約５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０１５４】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｎａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ（１９８７年）に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｎａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ（１９８１年）に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ（１９９２年）を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
【０１５５】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０１５６】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｎｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ（１９９９年）、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡ−β１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０１５７】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０１５８】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはＡ−β−セクレターゼ発現細胞及びＡ−β−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０１５９】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０１６０】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０１６１】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０１６２】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡ−βを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にＡ−β−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０１６３】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０１６４】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａ−β及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定することができる。
【０１６５】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０１６６】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡ−βをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡ−βの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡ−β産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０１６７】
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０１６８】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０１６９】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、様々な動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ（１９９５年）に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０１７０】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０１７１】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にＡ−β−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０１７２】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。
【０１７３】
定義及び慣例
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体にわたって使用した用語についてのものである。
【０１７４】
定義
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０１７５】
ＡＤとは、アルツハイマー病を指す。
【０１７６】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、例えば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０１７７】
Ａ−β（又はＡβ）、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０１７８】
β−セクレターゼ（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０１７９】
ＤＭＳＯとは、ジメチルスルホキシドを指す。
【０１８０】
温度はすべて摂氏である。
【０１８１】
ＨＰＬＣとは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０１８２】
ＢＯＣとは、１，１−ジメチルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【０１８３】
保護基とは、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクオロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロプ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル及び１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオロエニルメチルカーボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、並びにフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈを指す。
【０１８４】
食塩水とは、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【０１８５】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）とは、（担体、溶離液）として表わされる化合物の精製／分離を指す。適切な画分をプールし、濃縮して、所望の化合物を得ることであると理解される。
【０１８６】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０１８７】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０１８８】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（若しくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（若しくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０１８９】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０１９０】
本発明では、「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）のアルキル鎖が６炭素よりも短く、又は長い場合では、例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０」が最多数の１０個の炭素を示すというように、２番目の「Ｃ」に表示されることが理解される。
【０１９１】
本発明では、「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子を通して結合している、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
【０１９２】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０１９３】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１個〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、３−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
【０１９４】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１個又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０１９５】
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、３個〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環式でも、多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルである。シクロアルキル基は、本明細書では、非置換であるいか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
【０１９６】
「アリール」とは、１個の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である縮合した複数の環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意選択で一、二、若しくは三置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書では、アリール基は、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのようなアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
【０１９７】
「ヘテロアリール」とは、５、６、若しくは７員環からなる１個又は複数の芳香族環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系が含まれる。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書では、ヘテロアリール基は、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのようなヘテロアリール基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ���〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
【０１９８】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、４、５、６、若しくは７員環からなる１個又は複数の炭素環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子からなる縮合環系が含まれる。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。本明細書では、複素環基は、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な箇所が様々な基で置換されている。例えば、そのような複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意選択で置換されていてよい。
【０１９９】
調製方法
本発明の化合物は、既知の様々な化学変化を利用して調製することができる。本発明の化合物は、その化合物の化学構造を知ることにより、当分野の技術者によって妥当に調製することができる。化学反応については、当分野の技術者に知られている。実際、本発明の化合物を調製する方法は、１通りだけでない。例となる調製方法は、当技術分野で見つけることができる。例えば、「パロキセチンの短縮型形式合成。キラルなラセミ型オレフィン系アミドエステルのジアステレオマー選択的なカプリン酸付加（Ａ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ．Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｕｐｒａｔｅ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｒａｃｅｍｉｃ  Ｏｌｅｆｉｎｉｃ  Ａｍｉｄｏ  Ｅｓｔｅｒ」、Ｃｏｓｓ，Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２巻（２００１年）、７８０５〜７８０７ページ；「アスパラギン酸ペプチダーゼ阻害剤３−アルコキシ−４−アリールピペリジンの固相合成（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｏｒｓ：３−Ａｌｋｏｘｙ−４−Ａｒｙｌ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ）」、Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍａｔｔｈｅｗら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第３巻１７号、２６２５〜２６２８ページ；及び「ペプチドから非ペプチドペプチド模倣物へ：アスパラギン酸ペプチダーゼの新規なピペリジン系阻害剤の設計及び合成（Ｆｒｏｍ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｔｏ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ：Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ）」、Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ、Ｍａｔｔｈｅｗら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、第３巻１５号、２３１７〜２３２０ページ；並びにこれらに引用された参照文献を参照されたい。これらすべての参照文献の全体を本明細書に組み込む。
【０２００】
上記の方法に加え、以下でより詳細に述べるように、様々な追加の経路を利用して本発明の化合物を調製することもできる。以下では、種々のスキームにおいて、化合物を調製するための代表的な手順を述べる。スキーム中に示すＲ基は、一般に、本明細書で述べるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４を表す。
【０２０１】
３，５二置換ピペリジンの合成経路
【化２６】
2005514362.tif 000029
エナミンを生成することのできるエノール化の可能な任意のアルデヒドを反応させて、３を生成すれば、Ｃ−３で終わる広範な種類の置換基が得られるはずである。Ｒは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状アルキル鎖、シクロアルキルメチル、フェニルメチル、又はフェニルで置換された、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状アルキル鎖でよい。５の鏡像異性体は、どちらも市販されており、したがって、６の鏡像異性体のどちらを生じさせることもできる。Ｒ１は、上で規定したＲと同じでも異なっていてもよく、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシル、メシルなどの「良好に脱離する」基である。酸塩化物、スルホニル塩化物、クロロホルム酸塩などの他の求電子試薬も、Ｒ１−Ｘとなる。
【０２０２】
【化２７】
2005514362.tif 000030
酸素αをアミドカルボニルに導入する方法は数多くある。その１つだけを示す。Ｒは、上で規定したとおりである。Ｒ１−Ｘは、上で規定したとおりである。
【０２０３】
３，４二置換ピペリジン及び３，４，５三置換ピペリジンの合成経路
【化２８】
2005514362.tif 000031
化合物１０は、文献（Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ、１９９６年、第７巻、８６７ページ）で知られている。Ｒは、フェニル、置換フェニル、芳香族複素環、３〜８員のシクロアルキル環又は置換シクロアルキル環であることを加えれば、上で規定したとおりである。グリニャール試薬ＲＭｇＢｒの代わりにカプリン酸アルキルリチウムを用いても、反応は進行する。
【０２０４】
【化２９】
2005514362.tif 000032
Ｒがエチルである化合物１５は、文献（Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、２００１年、第３巻、６１１ページ）で知られている。この化合物は、Ｒが上で規定したとおりである６から容易に調製することができる。Ｒ１は、Ｒと同じでも異なっていてもよく、上で規定したとおりである。Ｒは、フェニル、置換フェニル、芳香族複素環、３〜８員のシクロアルキル環又は置換シクロアルキル環であることを加えれば、上で規定したとおりである。
【０２０５】
【化３０】
2005514362.tif 000033
化合物１９は、上記１６と同様にして調製することができる。Ｒ及びＲ１は、上で規定したとおりである。Ｒ２は、Ｒ又はＲ１と同じでも異なっていてもよい。
【０２０６】
【化３１】
2005514362.tif 000034
【０２０７】
【化３２】
2005514362.tif 000035
【０２０８】
【化３３】
2005514362.tif 000036
【０２０９】
好ましいピペリジン合成法：
【化３４】
2005514362.tif 000037
【０２１０】
ＡｃＯＨ中のＡｄａｍ触媒上で二ニコチン酸ジメチルの水素化を行って、ピペリジン１を得る。次いで、エステル部をＬＡＦで還元し、次いでＢｏｃ無水物で脱保護して、ジオール２を得、ウィリアムソン型の条件下でこれをアルキル化して、モノアルキル３又はビスアルキル４のどちらかを得る。Ｂｏｃ基を除去すると、最終化合物が得られる。
【化３５】
2005514362.tif 000038
【０２１１】
５−ブロモニコチン酸のＦｉｓｃｈｅｒエステル化を行って、エステル１を得、Ｐｄを触媒とする条件下でこれを半金属アリールと結合させて、２を得ることができる。そのニコチン酸エステルをＡｄａｍ触媒によって還元すると、３を得ることができる。エステル部にＬＡＨを作用させて、これをさらに還元し、得られる化合物のＮを保護して４を得ることができる。アルキル化すると５が得られ、カルバマートを除去すると、所望の６が得られる。
【化３６】
2005514362.tif 000039
【０２１２】
ニコチン酸１をＦｏｗｌｅｒ還元にかけて、化合物２を得る。さらに還元すると、エノアート３が得られる。カプロン酸アルキルを加えると、ピペリジンの４位が置換されて、４が得られ（Ｈが所望されるならば、Ｒｈを触媒とする水素化を利用する）、そのエステル部をＬＡＨで還元すると、第１級アルコール５を得ることができる。このアルコールをアルキル化すると、６を得ることができ、そのアミンを脱保護して７を得る。（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２４０１年、第３巻、２１０ページ）
【化３７】
2005514362.tif 000040
【０２１３】
５−ヒドロキシニコチン酸をＦｏｗｌｅｒ還元にかけて、ケト−エノアート２を得、カルボニル部を還元すると、ジオール３が得られる。その第１級アルコールをアルキル化すると、４が得られ、その後さらにアルキル化して５を得る。アミンを脱保護すると、化合物６が得られる。（Ｏｒｇ，Ｌｅｔｔ、２００１年、第３巻、２１０ページ）
【０２１４】
本発明は、以下でより詳細に示すように、表示された標題化合物について、化合物合成の追加の代替法を企図する。
３−アルキルオキシ−４−フラノ−ピペリジン及びピペラジン：
【化３８】
2005514362.tif 000041
合成経路
１．
【化３９】
2005514362.tif 000042
２．
【化４０】
2005514362.tif 000043
３．
【化４１】
2005514362.tif 000044
３−アルキルオキシ−４−イソキサゾロ−ピペリジン
【化４２】
2005514362.tif 000045
合成経路：
１．
【化４３】
2005514362.tif 000046
３．
【化４４】
2005514362.tif 000047
３，５−アルキルオキシ−ピペリジン
【化４５】
2005514362.tif 000048
合成経路：
【化４６】
2005514362.tif 000049
３−アルキルオキシ−４−フラノ−ピペリジン：
１．
【化４７】
2005514362.tif 000050
３−アルキルオキシ−ピペリジン及び３−アルキル−４−フラノ−ピペリジン
【化４８】
2005514362.tif 000051
３，５−アルキルオキシ−ピペリジン
【化４９】
2005514362.tif 000052
３−アルキルオキシ−ピペラジン及び３−アルキル−４−オキサゾロ−ピペラジン
【化５０】
2005514362.tif 000053
【０２１５】
本発明は、ＬｅｓｍａらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第６３巻、３４９２ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５１】
2005514362.tif 000054
【０２１６】
本発明は、ＹｕらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００年、第４１巻、５６４７ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５２】
2005514362.tif 000055
【０２１７】
本発明は、ＧｍｏｉｎｅｒらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、第６６巻、７４０６ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５３】
2005514362.tif 000056
【０２１８】
本発明は、ＢｏｌｓらのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、第６５巻、７４３２ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５４】
2005514362.tif 000057
【０２１９】
本発明は、ＬｉｒａｓらのＪ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、第３巻、３４８３ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５５】
2005514362.tif 000058
【０２２０】
本発明は、ＬｉｅｂｅｓｋｉｎｄらのＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００１年、第３巻、３３８１ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５６】
2005514362.tif 000059
【０２２１】
本発明は、ＢｅａｋらのＪ．Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．、２００１年、第１２３巻、１００４ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５７】
2005514362.tif 000060
【０２２２】
本発明は、ＨａｙａｓｈｉらのＪ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．、２００１年、第６６巻、６８５２ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５８】
2005514362.tif 000061
【０２２３】
本発明は、ＧａｎｅｍらのＯｒｇ，Ｌｅｔｔ．、２００１年、第３巻、２０１ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化５９】
2005514362.tif 000062
【０２２４】
本発明は、ＬｉｕらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｎｍｅｔｒｙ、２００１年、第１２巻、４１９ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６０】
2005514362.tif 000063
【０２２５】
本発明は、ＳａｂｏｌらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１年、第４２巻、１６３１ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６１】
2005514362.tif 000064
【０２２６】
本発明は、ＤｉｅｚらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１年、第４２巻、８７１ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６２】
2005514362.tif 000065
【０２２７】
本発明は、Ｂｕｃｈｎｅｒ及びＭｅｔｚのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１年、第４２巻、５３８１ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６３】
2005514362.tif 000066
【０２２８】
本発明は、ＣｏｓｓｙらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１年、第４２巻、５７０５ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６４】
2005514362.tif 000067
【０２２９】
本発明は、ＺａｃｈａｒｌｅらのＪ，Ｏｒｇ．Ｃｈａｍ、２００１年、第６６巻、５２６４ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６５】
2005514362.tif 000068
【０２３０】
本発明は、Ｐａｎｄａｙ及びＫａｐｕｒのＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１、１２６３ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６６】
2005514362.tif 000069
【０２３１】
本発明は、ＡｍａｔらのＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、第３巻、８１１ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６７】
2005514362.tif 000070
【０２３２】
本発明は、ＡｍａｔらのＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、第３巻、３２５７ページ（及びそこに引用された参照文献）に教示されているとおりに体現してもよい。
【化６８】
2005514362.tif 000071
【０２３３】
上記の調製スキームに従い、以下に記載するとおりに実施例１を調製した。
【０２３４】
実施例１
（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−イル  １，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート塩酸塩
【化６９】
2005514362.tif 000072
【０２３５】
ステップ１：ｔ−ブチル  ４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
ｔ−ブチル  ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６．４２ｇ、９．２３ミリモル）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール４．６９ｇ、２１．３ミリモル、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ミリモル）を、ジオキサン（２０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）中で混合した。溶液を４時間還流させ、室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注いだ。その溶液を１Ｎ塩酸水溶液（２×１００ｍＬ）での抽出にかけ、セライトで濾過し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）での抽出にかけ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）での抽出にかけた。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル床を通して真空濾過し、減圧下で溶媒を除去して、赤色の油を得た。ｔ−ブチル  ４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５．３ｇ、１９．２ミリモル）は、ジクロロメタン／ヘキサン結晶化溶媒から、２種の結晶化生成物の混合物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．１６１４（Ｍ＋Ｈの計算値２７６．１５９４）
【化７０】
2005514362.tif 000073
【０２３６】
ステップ２：ｔ−ブチル  ４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
そのｔ−ブチル  ４−（３−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．０１ｇ、１４．５８ミリモル）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．７３ｇ、１８．２２ミリモル）、トリエチルアミン（４．０１ｇ、４０．０ミリモル）、及び触媒量のジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８０ミリモル）を、室温のジクロロメタン中（１００ｍＬ）で１６時間混合した。減圧下で溶媒を除去し、得られる半固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を１Ｎ塩酸水溶液（２×５０ｍＬ）での抽出にかけ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）での抽出にかけ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）での抽出にかけた。その溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。ｔ−ブチル  ４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．８ｇ、１２．３３ミリモル）は、シリカの分取クロマトグラフィー（５％酢酸エチル／９５％ヘキサン）によって、透明な無色の油として単離された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２３０５（Ｍ−Ｈの計算値３８８．２３０２）
【化７１】
2005514362.tif 000074
【０２３７】
ステップ３：（＋／−）−ｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの調製
そのｔ−ブチル  ４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．６１ｇ、１１．８５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ボラン−硫化メチル錯体（１．７９ｇ、２３．７ミリモル）をゆっくりと加えた。その溶液を２時間加熱還流し、室温に冷却した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を滴下して、ガスの発生を抑制した。３５％の過酸化水素水（４５ｍＬ）を加え、溶液を２時間還流させた。その溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に注いだ。この溶液を２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）での抽出にかけ、有機層を、デンプンヨウ化物紙を用いて過酸化物がないか調べた。その有機相を飽和塩化アンモニウム（１×５０ｍＬ）での抽出にかけ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。（＋／−）−ｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、５．６５ミリモル）は、シリカの分取クロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、半固体として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２５６４（Ｍ＋Ｈの計算値４０８．２５６５）
【化７２】
2005514362.tif 000075
【０２３８】
ステップ４：（＋／−）−ｔ−ブチル  （３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
その（＋／−）−ｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２０６ｍｇ、０．５１ミリモル）、塩化１，１’−ビフェニル−４−カルボニル（５４０ｍｇ、２．５０ミリモル）、トリエチルアミン（４００ｍｇ、４．００ミリモル）、及び触媒量のジメチルアミノピリジン（１０．０ｍｇ、０．０８ミリモル）を、室温のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中で１６時間混合した。溶液に水酸化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加え、それを１時間攪拌した。不均質な溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）中に注いだ。その溶液を１Ｎ塩酸水溶液（２×１０ｍＬ）での抽出にかけ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）での抽出にかけ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ｍＬ）での抽出にかけた。その溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。（＋／−）−ｔ−ブチル  （３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６４ｍｇ、０．２８ミリモル）は、シリカゲルの円形クロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって、半固体として単離された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ５８８．３１５０（Ｍ＋Ｈの計算値５８８．３１４０）
【化７３】
2005514362.tif 000076
【０２３９】
ステップ５：（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−イル  １，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート塩酸塩の調製
その（＋／−）−ｔ−ブチル  （３Ｒ，４Ｒ）−３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）オキシ］−４−（３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９１ｍｇ、０．１６ミリモル）を４Ｎのジオキサン中塩化水素（３．０ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で４時間攪拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。その溶液を１６時間室温に保つと、固体が生成した。（＋／−）−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−３−イル  １，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート塩化物（５６ｍｇ、０．１３ミリモル）は、白色の固体として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．１７５３（Ｍ＋Ｈの計算値３７４．１７５１）
【０２４０】
以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、本発明の範囲又は意図は、その実施例に記載される特定の手順に限定されるものでないと解釈される。
【０２４１】
以下に示した構造で表わされる実施例２から６０は上記と同様の手順で調製した。実施例１及び実施例２〜６０を以下に示す。
【表１−１】
2005514362.tif 000077
【表１−２】
2005514362.tif 000078
【表１−３】
2005514362.tif 000079
【表１−４】
2005514362.tif 000080
【表１−５】
2005514362.tif 000081
【表１−６】
2005514362.tif 000082
【表１−７】
2005514362.tif 000083
【表１−８】
2005514362.tif 000084
【表１−９】
2005514362.tif 000085
【表１−１０】
2005514362.tif 000086
【表１−１１】
2005514362.tif 000087
【表１−１２】
2005514362.tif 000088
【表１−１３】
2005514362.tif 000089
【０２４２】
実施例６１〜７９は以下に示すとおり上記の合成経路に従って調製した。
【表２−１】
2005514362.tif 000090
【表２−２】
2005514362.tif 000091
【０２４３】
実施例８０
実施例８０も、上記合成経路に従って、本明細書に記載のとおりに調製した。
【化７４】
2005514362.tif 000092
ＯＡＭＳによるイオンの裏付け：ＥＳＩ＋２９８．２
［α］２５Ｄ＝０°（ｃ  ０．７２、クロロホルム）。
Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値：Ｃ，７６．７４、Ｈ，７．８０、Ｎ，４．７１。
実測値：Ｃ，７６．４６、Ｈ，７．７６、Ｎ，５．００。
【０２４４】
別の実施形態では、以下に示す経路を利用し、記載のとおりに本発明の３−アルコキシ−５−アルキルピペリジンを調製することもできる。
【化７５】
2005514362.tif 000093
【０２４５】
３−アルキル−５−ベンジルオキシピペリジンの調製
１（５．４ｇ、２６．６ミリモル）（ＪＯＣ、１９８６年、第５１巻、３１４０ページ）の−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２８ｍｌ、２８ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、臭化ベンジルを加え、室温に温まるようにした。室温で終夜攪拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍｌ）で失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかけた。有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、４．９ｇの２（６４％）をジアステレオ異性体混合物として得た。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、２．９ｇのトランス異性体と２．１ｇのシス異性体が得られる。
【０２４６】
ＬｉＡｌ４（０．４６ｇ、１２．３ミリモル）の還流状態のＴＨＦ（８ｍｌ）中懸濁液に、２（２．４ｇ、８．２ミリモル）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加えた（Ｂｉｏｔｅｃｈ＆Ｂｉｏｅｎｇ１９９８／９９年、第６１巻、１４３ページ）。反応液を１２時間還流させ続けた後、０℃に冷却し、飽和ＮａＳＯ４水溶液をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮すると、２．２ｇの３（８５％）が透明な油として得られた。３（２．２ｇ、７．８ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡＡ（２．５ｇ、１１．７ミリモル）を滴下した後、室温に温めた。室温で１．５時間経過後、Ｅｔ３Ｎ（４．３ｍｌ、３１．２ミリモル）を滴下し、その後還流させながら４０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１０％のＮａＯＨで処理し、１時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３でのフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１．６ｇの４（７３％）が得られた。
【０２４７】
ｐａｒｒ製装置に、Ｐｄ／Ｃ  ０．４７０ｍｇ及び４（１．２６ｇ、４．５ミリモル）を入れた４０ｍｌのＭｅＯＨを装入した。この装置に、４０ｐｓｉのＨ２を装入し、室温で６時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２ｇ、５．４ミリモル）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた後に、５（０．７４ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
【０２４８】
実施例８２
３−ベンジル−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ピペリジン塩酸塩。
ＴＨＦ（１ｍ１）中の化合物５（０．１０ｇ、０．３４ミリモル）を１．０ＭのＴＨＦ中ｔ−ＢｕＯＫ  ０．７ｍｌで処理し、室温で１５分間攪拌した。混合物を２．０当量の臭化３，５−ジフルオロベンジルで処理し、５０℃で１８時間攪拌した。混合物を５ｍｌのＭｅＯＨで希釈した後、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｘ２−４００イオン交換樹脂１ｇを加え、４５℃で５時間攪拌した。樹脂を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、その樹脂を７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで処理して、最終化合物を溶出した。所望の塩は、そのアミンをＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ又はＴＦＡで処理することによって得た。
ＨＲＭＳ  ｍ＋Ｈ＝３１８．１６６３
【０２４９】
以下のものは、実施例８２について述べた方法に従って調製した。
【０２５０】
実施例８３
３−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］ピペリジン塩酸塩。ＨＲＭＳ  ｍ＋Ｈ＝２９６．２０１２。
【０２５１】
実施例８４
３−ベンジル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピペリジン塩酸塩。ＨＲＭＳ  ｍ＋Ｈ＝３４９．１６５３
【０２５２】
実施例８５
３−（｛５−ベンジルピペリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル。ＨＲＭＳ  ｍ＋Ｈ＝３０７．１８０７。
【０２５３】
実施例８６
３−ベンジル−５−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ピペリジン塩酸塩。ＨＲＭＳ  ｍ＋Ｈ＝３１２．１９６５。
【０２５４】
実施例８７
５−ベンジルピペリジン−３−イル  １，１’−ビフェニル−４−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩。ＨＲＭＳ  ｍ＋Ｈ＝３７２．１９５３
【０２５５】
フリルピペリジン類似体の合成
【化７６】
2005514362.tif 000094
【０２５６】
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２）。ｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６．５０ｇ、３２．６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＬＤＡ（２４ｍＬ、３５．８ミリモル、１．１当量、ヘキサン中１．５Ｍ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして攪拌した−７８℃の溶液に滴下した。３０分間攪拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１２．４８ｇ、３５．０ミリモル、１．０７当量）のＴＨＦ溶液を加えた。不活性雰囲気中で、反応混合物を０℃で６時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮し、アルミナ製のパッドで濾過して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）、２を淡黄色の油として得、これをそれ以上精製せずに使用した（１０．２６ｇ、９５％）。
【０２５７】
４−フラン−３−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４）。フラスコに、ボロン酸３（６．２２ｇ、５５．６ミリモル）、トリフラート２（５５．２７ｇ、１６６．８ミリモル、３当量）、塩化リチウム（７．０７ｇ、１６６．８ミリモル、３当量）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５６ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．２１ｇ、２．８ミリモル、０．０５当量）を装入した。不活性雰囲気中で、反応混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）、濃水酸化アンモニウム（９ｍＬ）に分配した。各層を分離し、水層を再度ジクロロメタン（３×１２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９：１：１）によって精製して、４を淡黄色の油（８．１３ｇ、５９％）として得た。
2005514362.tif 000095
【０２５８】
４−フラン−３−イル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５）。４（２．３３ｇ、９．３５８ミリモル）の０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン、ＢＨ３−ＴＨＦ（２８．０７ｍＬ、２８．０７ミリモル、３当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下した。不活性雰囲気中で、反応混合物を室温で３時間攪拌した後、メチルアルコール（３０ｍＬ）を加えて未反応のボランを失活させた。失活させた後、その反応混合物に３Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その後、３０％のＨ２Ｏ２（１５ｍＬ）を加えた。不活性雰囲気中で、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗製混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させた。酢酸エチル溶液を水（４０ｍＬ）、重炭酸塩の溶液（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去すると、純粋な白色の結晶性固体５（２．１８ｇ、８７％）が得られた。
2005514362.tif 000096
【０２５９】
アルキル化反応の一般手順（８８〜１０３）。水素化ナトリウム（１．３当量、６０％の鉱油中懸濁液）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に懸濁させた０℃の懸濁液に、アルコール５（通常は０．１０ｇ、０．４ミリモル）を加えた。不活性雰囲気中、室温で１時間攪拌した後、臭化ベンジル（３当量）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、不活性雰囲気中で４８時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）によって精製すると、純粋な生成物８８〜１０３（表１）が得られた。
【表３】
2005514362.tif 000097
【０２６０】
ｔＢｏｃ除去反応の一般手順（１０４〜１１８）。８８〜１０３（通常は０．０５ｇ）に４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。不活性雰囲気中で、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジエチルエーテルで摩砕すると、純粋な生成物１０４〜１１８（表２）が得られた。
【表４】
2005514362.tif 000098
【０２６１】
アルキル化及びｔＢｏｃ脱保護反応についての実施例：
３−ベンジルオキシ−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８８）。水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．５ミリモル、１．３当量、６０％の鉱油中懸濁液）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に懸濁させて攪拌した０℃の懸濁液に、アルコール５（０．１０ｇ、０．４ミリモル）を加えた。不活性雰囲気中、室温で１時間攪拌した後、臭化ベンジル（０．１３ｍＬ、１．１ミリモル、３当量）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、不活性雰囲気中で４８時間攪拌した。その反応混合物に、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）によって精製すると、透明な粘性の液体６（０．０５ｇ、４１％）が得られた。
2005514362.tif 000099
【０２６２】
３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８９）。透明な粘性の液体（４３％）。
2005514362.tif 000100
【０２６３】
４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０）。透明な粘性の液体（６％）。
2005514362.tif 000101
【０２６４】
４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９１）。透明な粘性の液体（４３％）。
2005514362.tif 000102
【０２６５】
４−フラン−３−イル−３−（４−フェノキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９２）。透明な粘性の液体（５６％）。
2005514362.tif 000103
【０２６６】
３−（４−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９３）。透明な粘性の液体（６８％）。
2005514362.tif 000104
【０２６７】
３−ベンジルオキシ−４−フラン−３−イル−ピペリジン（１０４）。６（０．０７ｇ、０．２ミリモル）に４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。不活性雰囲気中で反応混合物を３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジエチルエーテルで摩砕すると、純粋な結晶性の２２（０．０５ｇ、８５％）が得られた。
2005514362.tif 000105
【０２６８】
３−（ビフェニル−４−イルメトキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン（１０５）。固体（９８％）。
2005514362.tif 000106
【０２６９】
４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン（１０６）。固体（９９％）。
2005514362.tif 000107
【０２７０】
４−フラン−３−イル−３−（ナフタレン−１−イルメトキシ）−ピペリジン（１０７）。固体（９９％）。
2005514362.tif 000108
【０２７１】
４−フラン−３−イル−３−（４−フェノキシ−ベンジルオキシ）−ピペリジン（１０８）。固体（９９％）。
2005514362.tif 000109
【０２７２】
３−（４−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−４−フラン−３−イル−ピペリジン（１０９）。固体（８９％）。
2005514362.tif 000110
【０２７３】
化合物一覧表
アルキル化反応の生成物（８８〜１０３）
【化７７】
2005514362.tif 000111
【０２７４】
ｔＢｏｃ脱保護反応の生成物（１０４〜１１８）
【化７８】
2005514362.tif 000112
【０２７５】
生物学系実施例
これ以上詳述しなくとも、当分野の技術者ならば、ここまでの記述を活用して、本発明を最も十分な程度まで実施することができると考える。しかし、以下の実施例を参照すると、本発明の理解がより深まるかもしれない。このような実施例は、本発明の特定の実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を限定しないものとする。
【０２７６】
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０２７７】
酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０２７８】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０２７９】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
【０２８０】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでは、本発明化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０２８１】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                                                    ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［オレゴングリーン］ＫＫ                                ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡ［オレゴングリーン］ＫＫ                        ［配列番号５］が含まれる。
【０２８２】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでは、本発明化合物は５０マイクロモル未満のＩＣ５０を示した。
【０２８３】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０２８４】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０２８５】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０２８６】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０２８７】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０２８８】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０２８９】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０２９０】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０２９１】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２９２】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０２９３】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０２９４】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０２９５】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０２９６】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２９７】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２９８】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２９９】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３００】
実施例Ｈ：生物学的阻害活性
上述の手順に従い、実施例２９に従って調製した化合物の生体活性を測定した。
【化７９】
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【０３０１】
本発明を、詳細で好ましい様々な実施形態及び技術に関して述べてきた。しかし、本発明の意図及び範囲から逸脱しない限り、多くの変形形態及び変更形態を作製してよいことは理解されよう。
【国際調査報告】
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