(57)【要約】本発明は、ラセミアミノ置換縮合二環式環系を合成し分割する種々の方法を記述している。１つの方法は、アミノ置換縮合二環式芳香環系の選択的水素化を利用する。別の方法は、ニトロソ化によって、このラセミアミノ置換縮合二環式環系を調製する。さらに、本発明は、ラセミ混合物を酵素的に分割して、（Ｒ）−および（Ｓ）−形状のアミノ置換縮合二環式環系を生成することだけでなく、好ましくない鏡像異性体を再利用するラセミ化方法も記述している。さらに、本発明により、第一級アミノ置換縮合二環式環系の（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体の非対称合成が提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）有機溶媒中にて、式Ｉのアミノ置換キノリンまたは式ＩＩのアミノ置換イソキノリンをアミン保護基化合物と反応させて、アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを生成する工程：
【化１】
2005508316.tif 000144
ｂ）強酸溶媒中にて、高温で、該アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを水素化して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを形成する工程；および
ｃ）該アミン保護基を加水分解して、所望のラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンのベンゼン部分の任意の位置に位置しており、Ｒ１は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ１は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される、
方法。
【請求項２】
前記アミン保護基が、アシル、カーバメートまたはスルホンアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミン保護基が、アセチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記強酸溶媒が、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、酢酸およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記強酸溶媒が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記高温が、約５０℃〜約７０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記高温が、約６０℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
触媒が、前記水素化に使用され、そして白金黒、炭素上白金（０．５〜２０％）、アルミナ上白金（０．５〜２０％）、酸化白金（ＩＶ）（ＰｔＯ２）および酸化白金（ＩＶ）水和物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記水素化が、１気圧の水素下にて、６０℃で、５モル％のＰｔＯ２を使用して、ＴＦＡ中で、０．３Ｍの基質を使って実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミン保護基が、水性酸と共に加熱することにより、水性塩基と共に加熱することにより、またはヒドラジンの存在下にて溶媒中で加熱することにより、加水分解される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記アミノ基が、前記キノリンの８位に位置しており、ｍが、０または１であり、そしてＲ１が、メチルまたはメトキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれかを、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、あるいはリチウムアミド塩基、ナトリウムアミド塩基またはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；および
【化２】
2005508316.tif 000145
ｂ）該オキシムを還元して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程
ここで、該アミノは、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される、
方法。
【請求項１３】
前記塩基が、ｎ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ニトロソ化剤が、亜硝酸アルキルおよび二亜硝酸アルキルからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ニトロソ化剤が、亜硝酸第三級ブチルまたは亜硝酸イソアミルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
約２〜約３当量の塩基が使用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記オキシムが、塩酸水溶液中の亜鉛金属、トリフルオロ酢酸中の亜鉛金属、触媒としての炭素上パラジウムを含むメタノール中の水素、または触媒としてのラネーニッケルを含むメタノール中の水素を使用して、還元される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
ｍが、０または１であり、Ｒ２が、メチルであり、そして前記アミノが、前記キノリンの８位に位置している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
ケト置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはケト置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれかを、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウムアミド塩基、ナトリウムアミド塩基またはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；および
【化３】
2005508316.tif 000146
ｂ）該オキシムを加水分解して、対応するケトンを生成する工程；
ここで、該ケトは、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリンの任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される、
方法。
【請求項２０】
前記オキシムが、還流条件下にてアセトン中の塩酸水溶液を使用して、または還流条件下にて塩酸水溶液を使用して、加水分解される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
【化４】
2005508316.tif 000147
ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化する工程；および
ｂ）該鏡像異性アミド置換またはカーバメート置換の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンから、第１エナンチオマーとして、未反応のアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第二鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される、
方法。
【請求項２２】
前記酵素が、リパーゼまたはプロテアーゼである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記酵素が、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  ＡおよびＢ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ  Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ、Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ  ＢＰＮ’およびＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓのペニシリンアシラーゼからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記アシル化剤が、酸、エステルまたはアミドであり、そして前記カルバモイル化剤が、カーボネートである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記アルキル化剤が、酢酸エチルであり、そして前記カルバモイル化剤が、炭酸ジベンジルまたは炭酸ジアルキルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミノ置換の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンに対する前記酵素の当量が、約０．０１〜約１０．０重量当量である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記当量が、約０．３〜約０．４である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記アミドまたはカーバメートが、還流条件下にてアセトン中の塩酸水溶液を使用して、または還流条件下にて塩酸水溶液を使用して、開裂される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
ＮＨ２が、前記キノリンの８位または前記イソキノリンの５位に位置しており、ｍが、０または１であり、そしてＲ２が、メチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して鏡像異性体の１種を生成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
【化５】
2005508316.tif 000148
ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化して、第一鏡像異性形状の対応する未反応アミンと第二鏡像異性形状の反応したアミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；および
ｂ）該アミノ置換の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される、
方法。
【請求項３１】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミド置換またはラセミカーバメート置換の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩＩＩのラセミアミド置換またはラセミカーバメート置換の、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級または第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミンと第二鏡像異性形状の未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；
【化６】
2005508316.tif 000149
ｂ）該未反応アミドまたはカーバメートから、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第二鏡像異性体を単離する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である、
方法。
【請求項３２】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して鏡像異性体の１種を生成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミド置換またはラセミカーバメート置換の、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩＩＩのラセミアミド置換またはラセミカーバメート置換の、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級または第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミンと第二鏡像異性形状の未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；および
【化７】
2005508316.tif 000150
ｂ）該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第一鏡像異性体を単離する工程；
ここで、該アミドまたはカーバメートは、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である、
方法。
【請求項３３】
式ＩＸの第一級アミノ置換縮合二環式環の鏡像異性体を合成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
【化８】
2005508316.tif 000151
ａ）該縮合二環式環を、式Ｘの鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤Ｒ＊ＮＨ２と反応させることにより、該縮合二環式環の環Ｂに位置しているケト基のシッフ塩基を形成し、該縮合二環式環の対応する鏡像異性的に純粋なイミンを生成する工程；
【化９】
2005508316.tif 000152
ｂ）該イミンをジアステレオ選択的に還元して、該縮合二環式環に対して、対応する鏡像異性的に純粋な第二級アミンを生成する工程；および
ｃ）該キラル補助剤Ｒ＊を除去して、該第一級アミノ置換縮合二環式環の該鏡像異性体を形成する工程；
ここで、環Ａは、ヘテロ芳香族５員環または６員環であり、Ｐは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子である；環Ｂは、５員または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
ここで、ＮＨ２は、環Ｂのある位置に位置している；そしてＲ２は、該縮合二環式環の任意の他の水素位置に位置している；
ここで、ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ異なり、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび５員芳香環または６員芳香環からなる群から選択される；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、５員または６員の、芳香環または複素環式芳香環である、
方法。
【請求項３４】
前記ケト基が、前記縮合二環式環の環Ｂに位置している対応するヒドロキシル基を酸化することにより、形成される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤が、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、フェニルプロピルアミンおよびメトキシフェニルエチルアミンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤が、（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記イミンが、ホウ素系水素化物還元剤、アルミニウム系水素化物剤、または金属触媒を含む水素により、還元される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記キラル補助剤Ｒ＊が、水素化または酸媒介開裂により、除去される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記縮合二環式環が、キノリンまたはイソキノリンであり、ＮＨ２が、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置しており、ｍが、０または１であり、そしてＲ２が、メチルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
鏡像異性的に濃縮された、式ＸＩＩＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＸＩＶのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをラセミ化して対応するラセミ混合物を生成する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
【化１０】
2005508316.tif 000153
ａ）添加剤の存在下または非存在下にて、該鏡像異性的に濃縮された、アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、ニートでまたは有機溶媒中にて加熱する工程；および
ｂ）Ｒ７またはＲ８のいずれかが水素ではないとき、対応するアミノ基を形成する条件下にて、該Ｒ７またはＲ８基を開裂する工程；
ここで、ＮＲ７Ｒ８は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そして
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、芳香環または複素環で置換したカルボニル基またはスルホニル基、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールチオカルボニル、アルキルチオカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される、
方法。
【請求項４１】
前記加熱が、約１２０℃〜約１５０℃である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ７が、アルカノイルであり、そしてＲ８が、水素であり、アミドを形成するか、またはＲ７が、水素であり、そしてＲ８が、アリールオキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり、カーバメートを形成する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記アミドまたはカーバメートが、加水分解により開裂される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミドまたはＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミドまたはＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミドまたは（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミドまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステルまたは（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミドまたは３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリンまたは（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミドまたは（Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは（Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−アセトアミドまたは（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アセトアミドまたは（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンまたは（Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンまたは（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−アセトアミドまたは（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミンまたは（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミドまたは（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミンまたは（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミドまたは（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミンまたは（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミドまたは（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミンまたは（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミドまたは（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イルアミンまたは（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）アセトアミドまたは（１−（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年９月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／３２３，２０１号（その内容は、完全に記載されるように、本明細書中で参考として援用されている）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ラセミアミノ置換縮合二環式環系（特に、アミノ置換テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン）を合成し分割する種々の方法を記述している。１つの方法は、アミノ置換縮合二環式環の選択的な水素化を利用する。代替方法は、ニトロソ化によってラセミアミノ置換縮合二環式環系を調製する。それに加えて、本発明は、（Ｒ）−形状および（Ｓ）−形状のアミノ置換縮合二環式環系（例えば、アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン）を生成するためのラセミ混合物の酵素分割を記述している。本発明の他の局面は、鏡像異性的に濃縮された（Ｒ）−形状および（Ｓ）−形状のアミノ置換縮合二環式環系をラセミ化するための方法を記載する。所望の鏡像異性体を生成するための、アミノ置換縮合二環式環の不斉合成が、本発明によってさらに提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
鏡像異性形状の医薬品化合物は、しばしば、ラセミ形状の同じ化合物と比較して、選択された疾患に対する活性が高いので、このような化合物を生成することが当業者に望まれている。例えば、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、新規複素環化合物（これは、ケモカインレセプタに結合して、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対して、保護効果を示す）の調製における中間体として利用される。ＷＯ００／５６７２９を参照。
【０００４】
約４０種のヒトケモカインが記述されており、これらは、少なくとも一部、錯体を調節してリンパ球の移動や刺激剤に応答した白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要な生体活性のセットを重ね合わせることにより、機能する。（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１〜１８，１９９８を参照）。これらの走化性サイトカイン、すなわち、ケモカインは、１系統のタンパク質を構成し、約８〜１０ｋＤａの大きさである。ケモカインは、共通の構造上のモチーフ（これは、第三級構造を維持するのに関与している４個の保存システインからなる）を共有していると思われる。ケモカインの２種の主なサブファミリーがある：「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプタは、レセプタの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて、分類される。β−ケモカインのレセプタは、「ＣＣＲ」と命名されているのに対して、α−ケモカインのものは、「ＣＸＣＲ」と命名されている。
【０００５】
ケモカインは、炎症の刺激および維持における主要な媒介物であると考えられている。さらに具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能の調節（傷害を受けた後の血管形成および内皮細胞形成中の増殖、移動および分化を含めて）に重要な役割を果たすことが発見されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．，７：４２８２〜４２８７，１９９８）。２種の特異的なケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関係している。
【０００６】
例えば、米国特許第５，５８３，１３１号、米国特許第５，６９８，５４６号および米国特許第５，８１７，８０７号は、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環状化合物を開示している。これらの化合物は、免疫系の特定細胞の表面で発現されるケモカインレセプタＣＸＣＲ４に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示す。この競合結合により、これらの標的細胞は、進入にＣＸＣＲ−４レセプタを利用するＨＩＶ感染から標的細胞を保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ−４、間質細胞由来因子１α（ＳＤＦ−１）に対する天然ＣＸＣ−ケモカインの結合、情報伝達および走化効果をアンタゴナイズする。
【０００７】
さらに、上記特許で記述された環状ポリアミン抗ウイルス薬は、白血球の産生を高めるだけでなく抗ウイルス性を示す効果を有する。例えば、米国特許第６，３６５，５８３号を参照。それゆえ、これらの薬剤は、化学療法の副作用を抑制し、骨髄移植の成功を高め、創傷の治癒および火傷の治療を高めるだけでなく、白血病における細菌感染と戦うのに有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、当業者は、種々の環系のラセミ化合物および鏡像異性体を生成するさらに効果的かつ効率的な方法に関心を持っている。本発明は、このような方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）有機溶媒中にて、式Ｉのアミノ置換キノリンまたは式ＩＩのアミノ置換イソキノリンをアミン保護基の化合物と反応させて、アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを生成する工程：
【００１０】
【化１１】
2005508316.tif 000002
ｂ）強酸溶媒中にて、高温で、該アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを水素化して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを形成する工程；および
ｃ）該アミン保護基を加水分解して、所望のラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンのベンゼン部分の任意の位置に位置しており、Ｒ１は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ１は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００１１】
本発明はまた、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれかを、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；
【００１２】
【化１２】
2005508316.tif 000003
および
ｂ）該オキシムを還元して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程
ここで、該アミノは、該キノリンの８位置または該イソキノリンの５位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００１３】
さらに、ケト置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはケト置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれかを、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；
【００１４】
【化１３】
2005508316.tif 000004
および
ｂ）該オキシムを加水分解して、対応するケトンを生成する工程；
ここで、該ケトは、該キノリンの８位置または該イソキノリンの５位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリンの任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００１５】
また、本発明は、式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
【００１６】
【化１４】
2005508316.tif 000005
ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化する工程；および
ｂ）該鏡像異性アミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンから、第一鏡像異性体として未反応アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第二鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００１７】
式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して鏡像異性体の１種を生成する他の方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
【００１８】
【化１５】
2005508316.tif 000006
ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化して、第一鏡像異性形状の対応する未反応アミンと第二鏡像異性形状の反応したアミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；および
ｂ）該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００１９】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロキノリンあるいは式ＶＩＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級アミンまたは第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミンと第二鏡像異性形状の反応した未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；
【００２０】
【化１６】
2005508316.tif 000007
ｂ）該未反応アミドまたはカーバメートから、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−イソキノリンの第二鏡像異性体を生成する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である。
【００２１】
さらに、本発明は、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分解して鏡像異性体の１種を生成する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロキノリンあるいは式ＶＩＩＩのラセミアミド置換またはカーバメート置換の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級アミンまたは第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミンと第二鏡像異性形状の未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；
【００２２】
【化１７】
2005508316.tif 000008
および
ｂ）該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第一鏡像異性体を単離する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である。
【００２３】
鏡像異性的に濃縮された式ＸＩＩＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＸＩＶのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをラセミ化して対応するラセミ混合物を生成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
【００２４】
【化１８】
2005508316.tif 000009
ａ）添加剤の存在下または非存在下にて、鏡像異性的に濃縮されたアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、純粋状態でまたは有機溶媒中にて加熱する工程；および
ｂ）Ｒ７またはＲ８のいずれかが水素ではないとき、対応するアミノを形成する条件下にて、該Ｒ７またはＲ８基を開裂する工程；
ここで、ＮＲ７Ｒ８は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；
Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そして
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、芳香環または複素環で置換したカルボニル基またはスルホニル基、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールチオカルボニル、アルキルチオカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される。
【００２５】
式ＩＸの第一級アミノ置換縮合二環式環の鏡像異性体を合成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
【００２６】
【化１９】
2005508316.tif 000010
ａ）式Ｘの鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤Ｒ＊ＮＨ２と反応させて、縮合環式環の対応する鏡像異性的に純粋なイミンを生成することにより、該縮合二環式環の環Ｂに位置しているケト基のシッフ塩基を形成する工程；
【００２７】
【化２０】
2005508316.tif 000011
ｂ）該イミンをジアステレオ選択的に還元して、該縮合二環式環で、対応する鏡像異性的に純粋な第二級アミンを生成する工程；および
ｃ）該キラル補助剤Ｒ＊を除去して、該第一級アミノ置換縮合二環式環の該鏡像異性体を形成する工程；
ここで、環Ａは、ヘテロ芳香族５員環または６員環であり、Ｐは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子である；環Ｂは、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
ここで、ＮＨ２は、環Ｂ上の位置に位置している；そしてＲ２は、該縮合二環式環の任意の他の水素位置に位置している；
ここで、ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そして
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ異なり、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび５員または６員の芳香環からなる群から選択される；そしてＲ４、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１個は、５員または６員の芳香環である。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在しており、すなわち、平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学活性化合物を記述する際に、そのキラル中心の周りでの分子の絶対的な立体配置を表示するために、ＲおよびＳという接頭辞が使用されている。接頭辞「ｄ」および「ｌ」または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の符号を指定するのに使用され、（−）または「ｌ」は、その化合物が「左旋性」であることを意味し、また、（＋）または「ｄ」は、その化合物が「右旋性」であることを意味する。絶対的な立体化学の命名と鏡像異性体の回転との間には、相関関係はない。特定の化学構造について、「立体異性体」と呼ばれる化合物は、それらが互いに鏡像であること以外は、同一である。特定の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ぶことができ、このような異性体の混合物は、しばしば、「鏡像異性」または「ラセミ」混合物と呼ばれる。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｓｅｒ，Ａ．＆  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．，ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＴＯ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，２版、７章（ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ＵＳＡ，１９８１）を参照。本願では、（Ｒ，Ｓ）との名称は、Ｒ−鏡像異性体とＳ−鏡像異性体とのラセミ混合物を表わし、個々の鏡像異性体はまた、例えば、（８Ｒ）−および／または（８Ｓ）−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンと命名できる。
【００２９】
本明細書中で使用する「鏡像異性的に純粋な」または「鏡像異性的に富んだ」または「光学的に純粋な」または「実質的に光学的な純粋な」または「エナンチオピュア」との用語は、その鏡像異性体または異性体が別の鏡像異性体または異性体を実質的に含まないことを意味し、ここで、その組成物は、少なくとも９０重量％が所望異性体であり、そして１０重量％以下が別の異性体である。さらに好ましい実施態様では、これらの用語は、その組成物が少なくとも９９重量％の所望異性体および１重量％以下の別の異性体または鏡像異性体であることを意味する。これらの割合は、その組成物中の化合物の全量を基準にしている。
【００３０】
「鏡像異性過剰率」または「ｅｅ」との用語は、両方が同じ現象の尺度であるという点で、「光学純度」との用語と関係している。ｅｅの値は、０〜１００の数であり、０は、ラセミ化合物であり、そして１００は、純粋な単一の鏡像異性体である。９８％光学的に純粋であると呼ぶ化合物は、９８％ｅｅと記載できる。例えば、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ：ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，ＭＥＣＨＡＮＩＳＭＳ  ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥＳ，３版、４章（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＵＳＡ，１９８５）を参照。特定試料に対する光学純度パーセントは、以下のように定義される：
【００３１】
【数１】
2005508316.tif 000012
ここで、［α］ｏｂｓは、平面偏光の実測回転角であり、そして［α］ｍａｘは、可能な最大回転（すなわち、鏡像異性的に純粋な試料で観測される回転）である。［α］と濃度との間には直線的な関係があると仮定すると、その光学純度は、ある鏡像異性体が他のものよりも過剰なパーセントに等しい：
光学純度＝鏡像異性過剰率（ｅｅ）
【００３２】
【数２】
2005508316.tif 000013
以下で定義する置換基は、必要に応じて、置換できる；従って、例えば、「アルキル」との用語を使用するとき、それはまた、置換アルキルも包含する。
【００３３】
一般構造は、以下のように定義される：ここで、環Ａまたは環Ｃは、必要に応じて置換したヘテロ芳香族５員または６員環であり、そしてＰは、必要に応じて置換した炭素原子、必要に応じて置換した窒素原子、イオウ原子または酸素原子である。環Ｂまたは環Ｄは、必要に応じて置換した飽和または部分飽和炭素５員または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
必要に応じて置換した５員または６員環の、Ａまたは環Ｃの例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールがある。環Ａまたは環Ｃには、６員環（特に、ピリジン）が好ましい。
【００３５】
必要に応じて置換した環Ｂまたは環Ｄの例には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランがあり、環ＡおよびＢまたはＣおよびＤの好ましい組合せは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンである。
【００３６】
上記例では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ内の「任意の置換基」は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、必要に応じて置換したアルキルまたはシクロアルキル基、必要に応じて置換したヒドロキシル基、必要に応じて置換したチオール基、必要に応じて置換したアミノまたはアシル基、必要に応じて置換したカルボキシレート、カルボキサミドまたはスルホンアミド基、必要に応じて置換した芳香族または複素環基であり得る。
【００３７】
必要に応じて置換したアルキルの例には、Ｃ１〜１２アルキル（メチル、エチル、プロピルなどを含めて）が挙げられ、また、必要に応じて置換したシクロアルキル基の例には、Ｃ３〜１０シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）が挙げられる。これらの場合、Ｃ１〜６アルキルおよびシクロアルキルが好ましい。この任意の置換基はまた、必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）であり得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。
【００３８】
必要に応じて置換したヒドロキシル基およびチオール基の例には、必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチルなど）、好ましくは、（Ｃ１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキルなど）（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。２個の隣接したヒドロキシルまたはチオール置換基が存在している場合、それらのヘテロ原子は、アルキル基を介して結合され得る（例えば、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯおよびＳ（ＣＨ２）ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５））。例としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオエーテル基の酸化物（例えば、スルホキシドおよびスルホン）もまた、包含される。
【００３９】
必要に応じて置換したヒドロキシル基のさらに他の例には、必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）および必要に応じて置換した芳香族および複素環カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどを含めて）が挙げられる。
【００４０】
必要に応じて置換したアミノ基の置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、５〜６員環状アミノなど、例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成し得る。該環状アミノ基は、置換基を有し得、これらの置換基の例には、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化したＣ１〜４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、必要に応じてハロゲン化したＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）が挙げられ、好ましい置換基数は、１個〜３個である。
【００４１】
このアミノ基はまた、一回または二回、以下のような基で置換され得（第二級または第三級アミンを形成する）：必要に応じて置換したアルキル基（Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）を含めて）または必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。これらの場合、Ｃ１〜６アルキルおよびシクロアルキルが好ましい。このアミン基はまた、必要に応じて、芳香族基または複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）で置換され得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。「必要に応じて置換したアミノ基」の任意の置換基は、「必要に応じて置換した環状アミノ基」について上で定義したものと同じである。
【００４２】
このアミノ基は、必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、またはＣ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、またはカルボニルまたはスルホニル置換芳香環または複素環（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で置換され得る。これらの複素環は、上で定義したとおりである。上記アミン置換基の任意の置換基は、「必要に応じて置換した環状アミノ基」について上で定義したものと同じである。
【００４３】
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの置換基としての必要に応じて置換したアシル基の例には、水素に結合したカルボニル基またはスルホニル基；必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換した５〜６員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）が挙げられる。
【００４４】
必要に応じて置換したカルボキシレート基（エステル基）の例には、必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ１〜６）アルキル；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）およびＣ１〜４アリール（例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。メトキシメチル、メトキシエチルなどのような基もまた、包含される。
【００４５】
必要に応じて置換したカルボキサミドおよびスルホンアミドの例は、アミンの定義の点で、上で定義した「必要に応じて置換したアミノ基」と同一である。
【００４６】
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの置換基としての必要に応じて置換した芳香族基または複素環基の例には、フェニル、ナフチル、または１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員複素環がある。これらの任意の置換基は、事実上、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについて上で挙げたものと同一である。
【００４７】
上記例では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの置換基数は、１個〜４個、好ましくは、１個〜２個であり得る。必要に応じて置換した基の置換基は、上記必要に応じて置換した基のものと同じである。好ましい置換基には、ハロゲン（フッ素、塩素など）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、スルホネート基、スルホンアミド基、カルボキサミド基、必要に応じてハロゲン化したＣ１〜４アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシなど）、Ｃ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）またはアロイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、必要に応じて置換したアリールまたは複素環基がある。該基の置換基数は、好ましくは、１個〜３個である。
【００４８】
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに好ましい置換基には、以下で置換したアミノ基がある：必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、あるいはカルボニルまたはスルホニル置換芳香環または複素環；アセチル置換アミノ基が最も好ましい。
【００４９】
このアミド置換基には、例には、必要に応じて置換したアルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、好ましくは、低級（Ｃ１〜６）アルキルなど；必要に応じて置換したシクロアルキル（例えば、Ｃ３〜７シクロアルキルなど、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換した５〜６員単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）が挙げられる。これらの任意の置換基はまた、必要に応じて置換したアラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）であり得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。任意の置換基には、また、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）および必要に応じて置換したヘテロ原子（例えば、酸素、イオウ、窒素など）が挙げられる。
【００５０】
アミン基は、プロセスの特定部分の間、アシル、カーバメート、エナミンまたはスルホンアミドなどのような基により、反応性から保護できる。ヒドロキシルは、ケトン、エステルまたはエーテルによって保護できる；カルボン酸およびチオールは、エステルまたはエーテルで保護できる。
【００５１】
本発明は、下記のように、鏡像異性形態のアミノ置換二環式縮合環系を合成し分割する種々の方法を記述する。
【００５２】
（選択的水素化プロセス）
本発明は、縮合二環式環系の選択的水素化を提供する。この系は、必要に応じて置換した５員または６員ヘテロ芳香環（これは、必要に応じて置換した５員または６員ヘテロ芳香環または芳香環に縮合されている）を含み、ここで、この縮合二環式環系はまた、ヘテロ原子の位置または環縮合の位置以外の任意の位置で、アミノ基を含有する。このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。両方の環には、６員環が好ましく、この縮合二環式環系には、キノリンおよびイソキノリンが最も好ましい。
【００５３】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）有機溶媒中にて、式Ｉのアミノ置換キノリンまたは式ＩＩのアミノ置換イソキノリンをアミン保護基化合物と反応させて、アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを生成する工程：
【００５４】
【化２１】
2005508316.tif 000014
ｂ）強酸溶媒中にて、高温で、該アミン保護置換キノリンまたはイソキノリンを水素化して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを形成する工程；および
ｃ）該アミン保護基を加水分解して、所望のラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンのベンゼン部分の任意の位置に位置しており、Ｒ１は、該キノリンまたはイソキノリンの環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ１は、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００５５】
例えば、選択的水素化を使用してラセミ８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを合成する好ましい方法が記述されている（図式１）。そのプロトコルは、８−アミノキノリン１（これは、市販されている）から出発し、有機溶媒中で無水酢酸を使用して、それをアセチル化して対応するアセトアミド誘導体２（Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミド）を形成することを包含する。このアセトアミドを、強酸溶媒中にて、高温で、引き続いて水素化すると、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン３が形成され、次いで、このアセトアミドは、酸加水分解により開裂されて、所望のラセミ混合物、すなわち、（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン４を生成する。
【００５６】
【化２２】
2005508316.tif 000015
アミノ置換キノリンまたはイソキノリンは、有機溶媒中にて、アミン保護基と反応されて、アミン保護キノリンまたはイソキノリンを生成する。その保護基は、この水素化中での所望のアミンの水素化分解を防止するために使用される。従って、任意のアミン保護基（例えば、アシル、カーバメートまたはスルホンアミドなど）が使用できる。好ましいアミン保護基は、アセチルである。このアミノ置換化合物は、無水酢酸と反応されて、このアセトアミドを形成し、ここで、その有機溶媒は、触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、ジクロロメタン中のトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）である。
【００５７】
この水素化は、強酸溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリクロロ酢酸、酢酸またはそれらの任意の組合せ）中で実行される。好ましい溶媒は、トリフルオロ酢酸である。
【００５８】
この水素化の触媒には、以下を挙げることができる：白金黒、炭素担持白金（０．５〜２０％）、アルミナ担持白金（０．５〜２０％）、酸化白金（ＩＶ）および酸化白金（ＩＶ）水和物（Ａｄａｍ’ｓ触媒）、その反応条件下にて活性白金（０）触媒の発生を引き起こす白金の他の塩または共有結合化合物または配位錯体。好ましい触媒には、酸化白金（ＩＶ）およびＡｄａｍ’ｓ触媒がある。触媒の装填量は、典型的には、０．１重量％〜５０重量％であり、最も好ましい触媒装填量は、１〜３重量％である。
【００５９】
その水素化反応の反応温度は、典型的には、高くされ、その温度範囲は、約５０〜約１５０℃であり、好ましい温度は、約５０〜約７０℃であり、約６０℃が最も好ましい。しかしながら、この水素化反応は、もし望ましいなら、約２０〜５０℃で行うことができる。
【００６０】
その反応濃度は、０．０１Ｍ〜約５Ｍであり、好ましい濃度は、約０．２Ｍ〜約０．５Ｍであるのに対して、その水素圧力は、約０．１〜約１００気圧であり、好ましい圧力は、約１気圧である。反応時間は、約３０分間〜約２日間であり、好ましい反応時間は、約２〜約１８時間である。
【００６１】
好ましくは、この水素化は、６０℃で、１気圧の水素下にて、５モル％のＰｔＯ２を使用して、ＴＦＡ中で、０．３Ｍの基質と共に実行される。また、そのアミノ基がキノリンの８位置に位置しており、ｍが０または１であり、そしてＲ１がメチルまたはメトキシであるとき、好ましい。
【００６２】
このアミド基を加水分解して対応するアミンを得ることは、標準的な方法により達成され、これには、水性酸と共に加熱すること（例えば、６Ｎ塩酸水溶液中で還流すること）、水性塩基と共に加熱すること（例えば、６Ｎ水酸化ナトリウム中で還流すること）、およびヒドラジンの存在下にて適切な溶媒中で加熱することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
（ニトロソ化プロセス）
本発明はまた、縮合二環式環系の位置選択的ニトロソ化を提供し、ここで、その方法は、この二環式環の飽和部分を強塩基でメタレーションする工程に続いて、得られたアニオンを適当なニトロソ化剤で捕捉して対応するニトロシル化合物を得る工程を包含する。この中間体の自然な分子内再配列により、そのオキシム誘導体が得られる。このオキシムは、還元されて、対応するアミン誘導体を形成し得るか、加水分解されて、対応するケトンを形成し得る。この縮合二環式環系は、必要に応じて置換した５員または６員ヘテロ芳香環を含有し、これは、必要に応じて置換した５員または６員の部分的または完全に飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン）に縮合されている。このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。この飽和環には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランが挙げられる。
【００６４】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が記述されており、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれか
【００６５】
【化２３】
2005508316.tif 000016
を、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；および
ｂ）該オキシムを還元して、該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは該ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを生成する工程
ここで、該アミノは、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリンの環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００６６】
さらに、ケト置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはケト置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを合成する方法が提供されており、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩＩの置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＩＶの置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンのいずれか
【００６７】
【化２４】
2005508316.tif 000017
を、少なくとも２当量のアルキルリチウム塩基、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアミド塩基と反応させ、次いで、ニトロソ化剤と反応させて、オキシムを形成する工程；および
ｂ）該オキシムを加水分解して、対応するケトンを生成する工程；
ここで、該ケトは、該キノリンの８位または該イソキノリンの５位に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリンの任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、保護カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、保護ヒドロキシル、保護チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００６８】
本発明は、さらに、ニトロソ化を使用する（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの好ましい代替合成経路を提供する。（図式２）。５，６，７，８−テトラヒドロキノリン５（これは、市販されている）は、出発物質として使用され、そして有機エーテル中にて、強塩基と反応されて、このテトラヒドロキノリンを脱プロトン化し、次いで、そのテトラヒドロキノリンは、亜硝酸アルキルと反応されて、オキシム誘導体６である６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシムを生成する。このオキシムをアミンに引き続いて還元すると、ラセミ生成物４である（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが得られる。あるいは、このオキシムは、加水分解でき、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン７を生成する。
【００６９】
【化２５】
2005508316.tif 000018
このニトロソ化反応は、以下のような溶媒または溶媒の組合せ中で実行される：含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはモルホリン）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フランまたはチオフェン）、双極性の非プロトン性溶媒（二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは１−メチル−２−ピロリジノン）、アルカン溶媒（石油エーテル、ミネラルスピリット、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）およびアルケン溶媒（１−ペンテン、１−ヘキセン、シクロペンテンまたはシクロヘキセン）。最も好ましい溶媒は、含エーテル溶媒、特に、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、２−メトキシメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンである。好ましい添加剤（活性化共溶媒）には、テトラメチルエチレンジアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、ジメチルプロピレン尿素またはヘキサメチルリン酸トリアミドまたはそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００７０】
このメタレーションの反応時間は、約５分間〜約４時間、好ましくは、約１５分間〜約１時間であるのに対して、このニトロソ化の反応時間は、約５分間〜約４時間、好ましくは、約１５分間〜約２時間である。
【００７１】
このニトロソ化には、少なくとも２当量、好ましくは、２〜３当量であるが１０当量未満の塩基が必要である。それに加えて、この塩基は、選択したニトロソ化剤と反応しないように十分に非求核性でなければならない。従って、使用される塩基には、アルキルリチウム塩基（メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、イソブチルリチウム、フェニルブチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはイソプロピルリチウム）、リチウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはナトリウム第三級ブトキシド）、またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムアミド塩基（リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）またはそれらの任意の適切な組合せがある。好ましい塩基には、ｎ−ブチルリチウム、第三級ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、およびカリウムヘキサメチルジシラジドがあり、ＬＴＭＰがより好ましい。
【００７２】
このニトロソ化反応の温度は、約−１００℃〜約６０℃、好ましくは、約−３０℃と約０℃の間である。
【００７３】
このニトロソ化反応の濃度は、約０．０１Ｍ〜約１０Ｍ、好ましくは、約０．２〜約０．５Ｍである。ニトロソ化剤には、以下が挙げられる：亜硝酸アルキル（亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｓ−ブチル、亜硝酸第三級ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−アミル、亜硝酸エチル、亜硝酸イソプロピル、または亜硝酸ｎ−プロピル）および二亜硝酸アルキル（例えば、二亜硝酸１，３−プロパン、二亜硝酸１，４−ブタンまたは二亜硝酸１，５−ペンタン）。好ましくは、これらのニトロソ化剤は、亜硝酸第三級ブチルおよび亜硝酸イソアミルである。使用されるニトロソ化剤の当量は、約０．５〜約１０当量であり、約２〜約３当量が好ましい。
【００７４】
好ましくは、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのニトロソ化は、ＴＨＦ中にて、約−４０℃〜約−７８℃の温度で、約０．２Ｍの濃度および約２．５当量のＬＴＭＰを使って実行される。また、そのアミノ基が５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの８位置に位置しているか５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの５位置に位置しており、ｍが０または１であり、そしてＲ２がメチルであることも、好ましい。
【００７５】
このオキシムの還元は、標準的な方法（例えば、水素、メタノールおよび炭素上１０％パラジウム；水素、メタノールおよびラネーニッケル；塩酸中の亜鉛金属；またはトリフルオロ酢酸中の亜鉛金属）により、達成される。ある場合には、所望の鏡像異性体の生成を高めるために、キラル水素化触媒またはキラル変性還元剤を使用するのが好ましい。
【００７６】
あるいは、このオキシムは、加水分解でき、標準的な方法（例えば、還流条件下にてアセトン中の６Ｎ塩酸水溶液の使用、または還流条件下にて６Ｎ塩酸水溶液の使用）により、そのケトンが提供される。
【００７７】
（酵素的分割プロセス）
本発明は、アミノ置換縮合二環式環系のラセミ混合物を分割する酵素的方法の使用を提供し、ここで、その酵素は、このラセミアミンを選択的にアシル化またはカルバモイル化するか、またはラセミアミドまたはカーバメートの加水分解、アルコール分解またはアミノ分解を媒介する。各方法は、アミン鏡像異性体の混合物を提供し、これは、このアミドまたはカーバメートの対向鏡像異性体を伴う。これらの鏡像異性体の分離およびアミドまたはカーバメートの引き続いた開裂により、両方の鏡像異性体が得られる。この縮合二環式環系は、必要に応じて置換した５員または６員のヘテロ芳香環（環Ｃ）を含有し、これは、必要に応じて置換した５員または５員の部分的または完全に飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（環Ｄ）に縮合されている。
【００７８】
【化２６】
2005508316.tif 000019
このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。この飽和環には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランが挙げられる。
【００７９】
本発明は、式Ｖのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩのラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する方法を提供する、該方法は、以下の工程を包含する：
【００８０】
【化２７】
2005508316.tif 000020
ａ）触媒としてエナンチオ選択的酵素を使用して、ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンをエナンチオ選択的にアシル化またはカルバモイル化する工程；および
ｂ）該鏡像異性アミドまたはカーバメート置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンから、未反応アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは未反応アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを第一鏡像異性体として分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの第二鏡像異性体を単離する工程；
ここで、ＮＨ２は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；そしてＲ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００８１】
８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの鏡像異性体を分割するための酵素を使用する好ましい方法もまた、記述されている（図式３）。酵素は、そのプロセスを触媒するのに使用され得、ここで、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物の単一鏡像異性体は、適切なエステル、カルボン酸またはカーボネートと反応して、それぞれ、対応するアミドまたはカーバメートのいずれかと、エナンチオピュア形状の未反応アミンとの混合物が得られる（等式１および２）。この方法は、分割したアミンを単離することにより、または分割し保護した物質中のアミド基またはカーバメート基を開裂することにより、いずれかにより、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのいずれかの鏡像異性体を調製するのに使用され得る。
【００８２】
【化２８】
2005508316.tif 000021
これらのエステルには、Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、ベンジル、ビニルおよびアリルからなる群から選択される；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、ビニル、ベンジル、アリル、トリフルオロエチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環および複素環からなる群から選択される；これらのカーバメートには、Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、ビニル、アリル、ベンジル、トリフルオロエチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環および複素環からなる群から選択される。
【００８３】
ラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはラセミアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを分割して２種の鏡像異性体を生成する他の方法は、以下の工程を包含する：
ａ）触媒としてエナンチオ選択性酵素を使用して、式ＶＩＩのラセミアミドまたはカーバメート置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＶＩＩＩのラセミアミドまたはカーバメート置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、水、アルコール、または第一級または第二級アミンと反応させて、第一鏡像異性形状の対応するアミノと第二鏡像異性形状の未反応アミドまたはカーバメートとの混合物を生成する工程；
【００８４】
【化２９】
2005508316.tif 000022
ｂ）該未反応アミドまたはカーバメートから、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの該第一鏡像異性体を分離する工程；および
ｃ）該アミド基またはカーバメート基を開裂して、該アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはアミノ置換５，６，７，８−イソキノリンの第二鏡像異性体を生成する工程；
ここで、該アミド基またはカーバメート基は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリン環またはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ３は、必要に応じて置換した炭素原子または必要に応じて置換した酸素原子である。
【００８５】
あるいは、酵素は、そのプロセスを触媒するのに使用され得、ここで、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのラセミ混合物由来の適切なアミドまたはカーバメートのラセミ混合物は、エナンチオ選択的加水分解を受けて、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの単一鏡像異性体と、エナンチオピュア形状の親アミドまたはカーバメートとが得られる（等式３および４）。この方法は、分割し加水分解したアミンを単離することにより、または分割し保護した物質中のアミド基またはカーバメート基を開裂することにより、いずれかにより、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのいずれかの鏡像異性体を調製するのに使用され得る。
【００８６】
【化３０】
2005508316.tif 000023
上記プロセスで適切な酵素には、以下が挙げられる（これらに限定されない）：
リパーゼ：
Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ（ＡおよびＢ）
Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ（これはまた、Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａとも呼ばれている）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ（これはまた、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｃｉａとも呼ばれている；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａと同じ）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｓｐ．ｌｉｐａｓｅ
Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｌａｎｔａｒｉｉ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｌａｎｔａｒｉｉ）
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｌｉｐａｓｅ
Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｓｃｏｓｕｍリパーゼ（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌｕｍａｅ）
Ｐｏｒｃｉｎｅ  膵リパーゼ
Ｍｕｃｏｒ  ｓｐ．（Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉリパーゼ）
Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｄｅｌｅｍａｒリパーゼ
Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉリパーゼ
Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｎｉｖｅｕｓおよび
Ｈｕｍｉｃｏｌａ  ｌａｎｕｇｉｎｏｓａ；
プロテアーゼ：
Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ  Ｃａｒｌｓｂｅｒｇおよび
Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ  ＢＰＮ’；および
Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓに由来するペニシリンアシラーゼ。
【００８７】
選択したラセミアミンを分割するか（またはラセミアミドを選択的に加水分解する）ための特定の酵素の使用が記述されている。以下を参照：
【００８８】
【数３】
2005508316.tif 000024
これらの酵素的プロセスは、好ましくは、エナンチオ選択的酵素としてリパーゼまたはプロテアーゼを使用して行われ、さらに好ましくは、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ  ＡおよびＢ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ  Ｃａｒｌｓｂｅｒｇ、Ｓｕｂｓｔｉｌｉｎ  ＢＰＮ’およびＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｆａｅｃａｌｉｓペニシリンからなる群から選択される。
【００８９】
このアシル化剤は、必要に応じて置換した酸、必要に応じて置換したエステル、または必要に応じて置換した第一級、第二級または第三級アミドのいずれかである。このカルバモイル化剤は、必要に応じて置換したカーボネートである。好ましくは、このアシル化剤は、酢酸エチルであり、そしてこのカルバモイル化剤は、炭酸ジベンジルまたは炭酸ジアルキルである。
【００９０】
この酵素的分割は、好ましくは、以下のような溶媒または溶媒の組合せ中で実行される：含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、１−メチルピロール、フラン、チオフェンなど）、塩素化アルキル溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレンなど）、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロエタンなど）、アルカン溶媒（例えば、石油エーテル、ミネラルスピリット（リグロイン）、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、アルケン溶媒（例えば、１−ペンテン、１−ヘキセン、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノンなど）、水。この酵素的アシル化またはカルバモイル化は、好ましくは、ジイソプロピルエーテルまたはメチル第三級ブチルエーテル中で実行されるものの、これらの場合、そのアシル化剤またはカルバモイル化剤はまた、溶媒としても使用され得る。この場合に好ましいアシル化剤は、酢酸エチルであるのに対して、好ましいカルバモイル化剤は、炭酸ジベンジルおよび炭酸ジアリルである。この酵素的加水分解、アルコール分解およびアミノ分解に好ましい溶媒は、水であるものの、これらの場合には、そのアルコールまたはアミン求核試薬はまた、溶媒としても使用され得る。
【００９１】
その反応温度は、約０℃〜約１２０℃の間であり、好ましい温度は、約５０〜約６０℃である。
【００９２】
この酵素的分割の濃度は、出発基質に対して、０．０１Ｍ〜約１０Ｍであり、好ましい濃度は、約０．３Ｍ〜約０．６Ｍであるのに対して、基質に対する酵素の当量数は、約０．０１〜約１０重量％であり、好ましい当量は、約０．３〜約０．４当量重量である。典型的には、反応時間は、約３０分間〜約４８時間であり、好ましくは、約２時間〜約６時間である。
【００９３】
このアミドまたはカーバメート置換化合物は、標準的な条件（例えば、還流条件下にてアセトン中の塩酸または還流条件下にて塩酸）を使用して、加水分解される。好ましくは、そのアミノ基は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの８位または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの５位に位置しており、ｍは、０または１であり、そしてＲ２は、メチルである。
【００９４】
（ラセミ化プロセス）
【００９５】
【化３１】
2005508316.tif 000025
本発明は、必要に応じて置換したアミノ置換縮合二環式環系ＸＩＩの単一鏡像異性体をラセミ化する手順を提供し、ここで、所定実験条件下にて、第一級、第二級または第三級アミンとして、またはアミン誘導体として、いずれかとして、鏡像異性的に純粋なアミンまたは鏡像異性的に濃縮されたアミンを処理すると、それは、ラセミ化合物に変換される。このアミンがアミン誘導体として置換されている場合（例えば、アミド、カーバメートまたは尿素）、そのラセミ化手順に続いて、この官能基を酸性または塩基性条件下にて加水分解すると、対応するラセミアミンが得られる。この縮合二環式環系は、必要に応じて置換した５員または６員のヘテロ芳香環（環Ｃ）を含み、これは、必要に応じて置換した５員または５員の部分的または完全に飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（環Ｄ）に縮合されている。このヘテロ芳香環には、以下が挙げられる：ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールおよびチアゾール。この飽和環には、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチアピランが挙げられる。このアミノ基の任意の置換基（上記Ｒ７およびＲ８）には、以下が挙げられる：水素、必要に応じて置換したアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、芳香環または複素環で置換したカルボニルまたは基、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールチオカルボニル、アルキルチオカルボニルおよびカルバモイル。
【００９６】
本発明は、式ＸＩＩＩのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは式ＸＩＶのアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの単一鏡像異性体をラセミ化して対応するラセミ混合物を生成するプロセスを提供し、該方法は、以下の工程を包含する：
【００９７】
【化３２】
2005508316.tif 000026
ａ）添加剤の存在下または非存在下にて、鏡像異性的に濃縮されたアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは鏡像異性的に濃縮されたアミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンを、純粋状態でまたは有機溶媒中にて加熱する工程；および
ｂ）Ｒ７またはＲ８のいずれかが水素ではないとき、対応するラセミアミンを得る条件下（例えば、アミドおよびカーバメートの場合、酸促進加水分解）にて、該Ｒ７またはＲ８基を開裂する工程；
ここで、ＮＲ７Ｒ８は、該キノリンまたはイソキノリンの飽和部分の任意の位置に位置している；Ｒ２は、該キノリンまたはイソキノリン環の任意の他の水素位置に位置している；ｍは、０〜４である；Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオ、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される。
【００９８】
好ましい方法はまた、鏡像異性的に濃縮された（Ｒ）−または（Ｓ）−８−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは鏡像異性的に濃縮された（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミドおよびカーバメートのラセミ化について記述されている（図式４）。この方法は、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはその対応するアミドまたはカーバメートのいずれかの鏡像異性体をラセミ化するのに使用され得る。これらのアミドおよびカーバメートの場合、そのアミド基およびカーバメート基は、開裂され得、対応するアミンが得られる。いずれかの場合、そのように得られたラセミアミンは、上記酵素分割プロセスに再度かけられて、それにより、再利用され得る。
【００９９】
【化３３】
2005508316.tif 000027
これらのアミドについて、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、ベンジル、ビニルおよびアリルからなる群から選択される。これらのカーバメートについて、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ビニル、アリル、ベンジル、トリフルオロエチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環および複素環からなる群から選択される。
【０１００】
このラセミ化反応は、好ましくは、純粋状態でかまたは以下のような溶媒もしくは溶媒の組合せ中で実行される：含エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、１−メチルピロール、フラン、チオフェンなど）、塩素化アルキル溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレンなど）、双極性の非プロトン性溶媒（例えば、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、ニトロメタン、ニトロエタンなど）、アルカン溶媒（例えば、石油エーテル、ミネラルスピリット（リグロイン）、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、アルケン溶媒（例えば、１−ペンテン、１−ヘキセン、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノンなど）、または水。非置換第一級アミンまたは対応するアミドもしくはカーバメートのラセミ化は、最も好ましくは、純粋状態で（溶媒なしで）、実行される。
【０１０１】
その反応温度は、約０℃〜約３００℃の間であり、好ましい温度は、約１２０℃〜約１５０℃である。
【０１０２】
溶媒を使用する場合、このラセミ化の濃度は、出発基質に対して０．０１Ｍ〜約１０Ｍであり、好ましい濃度は、約０．３〜約０．６Ｍである。
【０１０３】
このラセミ化反応は、必要に応じて、触媒量または化学量論量のいずれかの適当な添加剤または添加剤の組合せ（例えば、塩基、ルイス酸、アルデヒドまたはケトン）の存在下にて、実行され得る。適当な塩基には、以下が挙げられる：リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムの水酸化物塩基（ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ）、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムのアルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウム第三級ブトキシド、カリウム第三級ブトキシド、リチウムメトキシド）、リチウム、ナトリウム、カリウムの水素化物塩基（ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ）、アルキルリチウム塩基（メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、第三級エチルリチウム、イソブチリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウムまたはイソプロピルリチウム）、またはリチウム、ナトリウム、カリウムのアミド塩基（リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド）またはそれらの任意の適当な組合せ。適当なルイス酸には、以下が挙げられる：金属塩（ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＣｒＣｌ２、ＨｇＣｌ２、ＣｕＣｌ、ＴｉＣｌ４、Ｙｂ（ＯＴｆ３）、ＩｎＯＴｆ、ＴｉＣｌ２ＯｉＰｒ２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）、有機金属種（トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロライド）、およびホウ素種（ＢＦ３、Ｂ（ＯＭｅ３）、Ｂ（ＯｉＰｒ）３）。適当なアルデヒドには、以下が挙げられる：ベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、アセトアルデヒドおよびホルムアルデヒド。適当なケトンには、以下が挙げられる：アセトン、アセトフェノン、ブタノン、２−ペンタノンおよびシクロヘキサノン。この添加剤の好ましい量は、基質に対する添加剤の当量数の点で、約０．０１〜約１０当量重量であり、好ましい当量は、約０．１〜約１当量重量である。非置換第一級アミンまたは対応するアミドまたはカーバメートのラセミ化は、好ましくは、添加剤なしで実行される。
【０１０４】
典型的には、その反応時間は、約３０分間〜約４８時間、好ましくは、約１時間〜約２時間である。
【０１０５】
このラセミ化は、好ましくは、不活性雰囲気の存在下にて、最も好ましくは、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下にて、実行される。
【０１０６】
このラセミアミドまたはカーバメート置換化合物は、標準的な条件（例えば、還流条件下にてアセトン中の塩酸または還流条件下にて塩酸）を使用して、加水分解される。好ましくは、そのアミノ基は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの８位置または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンの５位置に位置しており、ｍは、０または１であり、Ｒ９は、メチルであり、そしてＲ１０は、メチル、アリルまたはベンジルである。
【０１０７】
（非対称合成プロセス）
本発明はまた、鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助基とケトン基質との間でイミンを形成することに続いて、得られたイミンをジアステレオ選択的に還元して第二級アミンを得、次いで、そのキラル補助剤を除去して、この基質で、第一級アミノ基の鏡像異性体を生成することにより、立体的に規定したアミノ基を形成するプロセスを記述している。いずれかの鏡像異性形状の第一級アミンが調製できる。あるいは、工程前には、このケトンは、標準的な条件下にて対応するヒドロキシル基を酸化することにより、形成される。
【０１０８】
式ＩＸ：
【０１０９】
【化３４】
2005508316.tif 000028
の第一級アミノ置換縮合二環式環の鏡像異性体を合成するプロセスが提供され、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式Ｘ：
【０１１０】
【化３５】
2005508316.tif 000029
の鏡像異性的に純粋な第一級アミンキラル補助剤Ｒ＊ＮＨ２と反応させることにより、該縮合二環式環の環Ｂに位置しているケト基のシッフ塩基を形成し、縮合二環式環の鏡像異性的に純粋なイミンを生成する工程；
ｂ）該イミンをジアステレオ選択的に還元して、該縮合二環式環で、対応する鏡像異性的に純粋な第二級アミンを生成する工程；および
ｃ）該キラル補助剤Ｒ＊を除去して、該第一級アミノ置換縮合二環式環の該鏡像異性体を形成する工程；
ここで、環Ａは、ヘテロ芳香族５員または６員環であり、Ｐは、窒素原子、イオウ原子または酸素原子である；環Ｂは、５員または６員の部分的に飽和しているかまたは完全に飽和しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；
ここで、ＮＨ２は、環Ｂに位置している；そしてＲ２は、該縮合二環式環の任意の他の水素位置に位置している；
ここで、ｍは、０〜４である；ここで、Ｒ２は、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボン酸、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、保護アミノ、アシル、カルボキシレート、カルボキサミド、スルホンアミド、芳香族基および複素環基からなる群から選択される；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ異なり、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび５員または６員芳香環からなる群から選択される；そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、５員または６員芳香環または複素環式芳香環である。
【０１１１】
キラル補助剤を使用して鏡像異性体的に濃縮された８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを合成する好ましいプロセスが記述されている（図式５）。そのプロトコルは、適当な鏡像異性体的に純粋な第一級ベンジルアミン（Ｒ＊−ＮＨ２）で６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン１０のシッフ塩基を形成してイミン１１を得ることを包含する。１１を適当な水素化物試薬（例えば、ホウ水素化ナトリウム）で還元することに続いて、そのキラル補助剤を還元的に開裂することにより、鏡像異性体的に純粋な（または鏡像異性体的に濃縮された）形状で、表題化合物８が得られる。この合成経路は、キラル補助剤の選択に依存して、８のいずれかの鏡像異性体を調製するように適応され得る。
【０１１２】
【化３６】
2005508316.tif 000030
この手順で使用するのに適当なキラル補助剤は、一般式Ｘ：
【０１１３】
【化３７】
2005508316.tif 000031
を有し、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同等ではない。Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１個は、芳香族基（５員または６員のアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールのいずれか）でなければならない；そうでなければ、Ｒ４〜Ｒ６は、以下で示したリストから構成され得る：
ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、Ｈ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ１２）、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環、複素環、カルボキシレート、アミド、カルボン酸およびベンジルからなる群から選択される。
【０１１４】
適当なキラル補助剤の例には、以下が挙げられる（これらに限定されない）：
（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（２−ナフチル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−２−フェニルグリシノール、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン、
（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、
（１Ｓ，２Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ）−シス−１−アミノ−２−インダノール、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−アミノインダン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−１−アミノテトラリン、
（Ｒ）または（Ｓ）−３−ブロモ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−４−クロロ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−３−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−２−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−４−メトキシ−α−メチルベンジルアミン、
（Ｒ）または（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール、および
（Ｒ）または（Ｓ）−１−アミノ−１−フェニル−２−メトキシエタン。
【０１１５】
このキラル補助剤化合物は、好ましくは、フェニルエチルアミン、ナフチルエチルアミン、フェニルプロピルアミンまたはメトキシフェニルエチルアミンであり、さらに好ましくは、（Ｒ）−（＋）−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンまたは（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミンである。
【０１１６】
このイミンの形成および／またはイミンのアミンへの還元に適当な溶媒には、単独で、または組み合わせて、以下が挙げられる：含エーテル溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジペンチルエーテル、第三級アミルメチルエーテル、ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはモルホリン）、芳香族溶媒（ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ナフタレン、ピリジン、１−メチルピロール、フランまたはチオフェン）、塩素化アルキル溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、アルカン溶媒（石油エーテル、ミネラルスピリット、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ヘキサデカン、２−メチルブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン）、およびアルコール溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ペンタノール、イソアミルアルコールまたはシクロヘキサノール）。好ましい溶媒は、塩素化アルキル溶媒（例えば、塩化メチレン）およびアルコール溶媒（例えば、メタノールおよびエタノール）である。
【０１１７】
還元剤には、以下が挙げられる：ホウ素系水素化物還元剤（ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化カリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリ第二級ブチルホウ水素化リチウム、トリエチルホウ水素化リチウム、トリシアミルホウ水素化リチウム、カテコールボラン、９−ＢＢＮ、ジシアミルボラン、セキシルボランまたはボラン）、アルミニウム系水素化物試薬（水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム）、および適当な金属触媒（炭素上パラジウム、酸化パラジウム、ラネーニッケル、炭素上ロジウムまたは炭素上ルテニウム）と組み合わせた水素ガス。
【０１１８】
還元剤の当量数は、約０．２当量と約１０当量の間であり、好ましくは、約１〜約２当量である。その濃度は、出発基質に対して、０．０１Ｍ〜約１０Ｍであり、好ましくは、約０．２Ｍ〜約０．６Ｍであるのに対して、その反応温度は、約−１００〜約１００℃、最も好ましくは、約−３０〜約２５℃である。
【０１１９】
この出発二環式環とキラル補助剤化合物との間の化学量論は、約１：０．５〜約１：５であり、１：１が好ましい。
【０１２０】
このキラル補助剤の除去は、標準的な方法（例えば、適当な溶媒中または金属触媒の存在下での水素化、または酸媒介開裂）によって達成される。
【０１２１】
好ましくは、この縮合二環式環は、アミノ置換５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンであり、ｍは、０または１であり、そしてＲ２は、メチルである。
【０１２２】
また、本発明により、以下の実施例で示すように、新規中間体化合物も提供される。鏡像異性であるものが最も好ましい。
【０１２３】
以下の実施例は、本発明の限定するのではなく、例示すると解釈される。
【実施例】
【０１２４】
（Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミドの選択的水素化による（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１２５】
【化３８】
2005508316.tif 000032
（Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミドの調製）
【０１２６】
【化３９】
2005508316.tif 000033
８−アミノキノリン（３３．３７ｇ、０．２３１ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（１．４０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（３７ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（塩化メチレン）攪拌溶液（２７５ｍＬ）に、無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）（２６．５ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ）を加えた。２０時間後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）の飽和水溶液に注いだ。相分離し、その水相をエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、ベージュ色固形物として、Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミド４３．５６ｇ（１００％）を得た。この物質を、次の工程にて、さらに精製することなく、使用した。
【０１２７】
【化３９Ａ】
2005508316.tif 000034
（（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミドの調製）
【０１２８】
【化４０】
2005508316.tif 000035
１０Ｌの三口丸底フラスコ（これは、気体添加用のテフロン（登録商標）製配管、温度制御プローブおよびオーバーヘッド機械攪拌機を備え付けている）にて、Ｎ−（キノリン−８−イル）−アセトアミド（１７３．２７ｇ、０．９３０ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．７Ｌ）に溶解した。その激しく攪拌した溶液を６０℃まで暖め、そして窒素ガスで２０分間脱気した。固形物として、酸化カリウム（ＰｔＯ２）（２．１１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、タンクから、この溶液を通って、水素ガス（Ｈ２）をゆっくりと泡立たせた。その反応は、この反応混合物のアリコートのＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析により決定されるように、５．５時間後に完結した。次いで、この反応混合物を窒素で脱気し、そして３０℃まで冷却した。それをガラスフリットで濾過して、その触媒を除去し、減圧中にて、溶媒を除去した。得られた物質を、その溶液がｐＨ１４に達するまで、飽和ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）水溶液で処理した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（８×５００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨ（メタノール）に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド９５．３７ｇ（５４％）を得た。
【０１２９】
【化４０Ａ】
2005508316.tif 000036
（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１３０】
【化４１】
2005508316.tif 000037
８−アセトアミド−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（４１．９４ｇ、０．２２０ｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（塩酸）（５５０ｍＬ）に溶解し、そして加熱還流した。１７時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、そしてｐＨ１４に達するまで、飽和ＮａＯＨ水溶液で処理した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。得られた粗製物質をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留で精製して、無色オイルとして、（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２９．６２ｇ（９１％）を得た。
【０１３１】
【化４１Ａ】
2005508316.tif 000038
この選択的水素化の追加実施例は、以下の表および式６で提供する。
【０１３２】
【化４２】
2005508316.tif 000039
（表１：置換基キノリン１ａ〜ｍの水素化（式５）ａ）
【０１３３】
【表１】
2005508316.tif 000040
ａ特に明記しない限り、全ての反応は、１ａｔｍの水素下にて、６０℃で、５モル％ＰｔＯ２を使用して、ＴＦＡ中で、０．３Ｍの基質を使って実行した。各反応の進行は、ＧＣおよび／またはＴＬＣでモニターした。収率は、単離し精製した生成物についてである。
【０１３４】
ｂ収率は、その反応を２０％ＰｔＯ２で小規模（３０ｍｇ１ｆ）で実行したときの概算値である。
【０１３５】
ｃ痕跡量（約２％）の水素化分解生成物を検出した（キノリン、１，２，３，４−ＴＨＱ、５，６，７，８−ＴＨＱ）。
【０１３６】
ｄ出発物質の１６％は未反応のままであった。
【０１３７】
【化４３】
2005508316.tif 000041
（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステルの調製）
【０１３８】
【化４４】
2005508316.tif 000042
小規模水素化反応の代表的な手順。二口または三口の１００ｍＬ丸底フラスコ（これは、攪拌棒を含む）に、メチルキノリン−３−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１０．３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。このフラスコに、２つの出口（これは、ゴム製隔壁で密封し、テフロン（登録商標）製ストップコックを含む）を備え付けた。反応フラスコに、窒素雰囲気下にて、プラスチック注射器を経由して、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）（これは、アルゴンガスでパージして酸素を除去した）を加えた。攪拌した反応混合物を流し、そのフラスコを、バルーンから、この隔壁密封出口を通って、注射器を経由して、水素ガスで満たした。これらのテフロン（登録商標）製ストップコックを閉じ、その反応混合物を６０℃まで暖め、そして５時間攪拌した。この反応の進行は、ＧＣおよびＴＬＣでモニターした。その反応混合物を室温まで冷却し、そして混合物が中性になるまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧中にて溶媒を除去した。そのように得た粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）で分離した。黄色がかった液体（１２１ｍｇ、７０％）として、表題化合物を得、これは、以下を示した：
【０１３９】
【化４４Ａ】
2005508316.tif 000043
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルエステルもまた、単離した（１９ｍｇ、１１％）。
【０１４０】
小規模反応用の代表的な手順を使用：Ｎ−（キノール−２−イル）アセトアミド（１６４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、６９％）を得た；Ｎ−（キノール−３−イル）アセトアミド（１３８ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセトアミド（８９ｍｇ、６３％）を得た；Ｎ−（キノール−５−イル）アセトアミド（１５８ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（７２ｍｇ、４５％）およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（４４ｍｇ、２７％）を得た；Ｎ−（キノール−６−イル）アセトアミド（１４３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド（７１ｍｇ、４９％）およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、２８％）を得た；Ｎ−（キノール−８−イル）アセトアミド（１８６．１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）から、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（１１８．３ｍｇ、６２％）およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（２６．７ｍｇ、１４％）を得た；２−フェニルキノリン（１６２ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）から、２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１１１ｍｇ、６８％）および２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２０ｍｇ、１０％）を得た。キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の反応により、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（８３ｍｇ、５１％）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３３ｍｇ、２０％）を得た。
【０１４１】
（Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）アセトアミドの調製）
【０１４２】
【化４５】
2005508316.tif 000044
小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（２−メチル−キノリン−４−イル）アセトアミド（１３６ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル）アセトアミド（１０９ｍｇ、７８％）を得た：
【０１４３】
【化４５Ａ】
2005508316.tif 000045
（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアミドの調製）
【０１４４】
【化４６】
2005508316.tif 000046
小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（キノール−７−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアミド（８．３ｍｇ、２５％）を得た：
【０１４５】
【化４６Ａ】
2005508316.tif 000047
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）アセトアミドもまた、単離した（６．５ｍｇ、２０％）。
【０１４６】
【化４６Ｂ】
2005508316.tif 000048
（Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドの調製）
【０１４７】
【化４７】
2005508316.tif 000049
小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（２−メチル−キノール−８−イル）アセトアミド（１５９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（９２ｍｇ、５７％）を得た：
【０１４８】
【化４７Ａ】
2005508316.tif 000050
Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドもまた、約１：２の割合での非環式異性体と環式異性体との互変異性混合物として単離し（２５ｍｇ、１５％）、これは、以下のデータを示した：
【０１４９】
【化４７Ｂ】
2005508316.tif 000051
（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１５０】
【化４８】
2005508316.tif 000052
小規模水素化用の一般手順を使用して、３−メトキシキノリン（１８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の反応により、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１２７ｍｇ、６５％）を得た：
【０１５１】
【化４８Ａ】
2005508316.tif 000053
水素化分解生成物（キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン；これは、市販の試料と比較することにより、ＧＣ分析で決定した）の混合物（５ｍｇ）もまた、得た。
【０１５２】
（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製）
【０１５３】
【化４９】
2005508316.tif 000054
小規模水素化用の一般手順を使用して、キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の反応により、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（４９ｍｇ、３０％）を得た：
【０１５４】
【化４９Ａ】
2005508316.tif 000055
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルもまた、単離した（６６ｍｇ、３９％）。
【０１５５】
（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエステルの調製）
【０１５６】
【化５０】
2005508316.tif 000056
小規模水素化用の一般手順を使用して、キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１５６ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の反応により、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５８ｍｇ、３６％）を得た。１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエステルもまた、単離した（４５ｍｇ、２８％）。
【０１５７】
【化５０Ａ】
2005508316.tif 000057
（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセトアミドの調製）
【０１５８】
【化５１】
2005508316.tif 000058
小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（イソキノール−１−イル）アセトアミド（１５９ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセトアミド（９６ｍｇ、５９％）を得た：
【０１５９】
【化５１Ａ】
2005508316.tif 000059
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）アセトアミドもまた、単離した（１６ｍｇ、１１％）：
【０１６０】
【化５１Ｂ】
2005508316.tif 000060
（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミドの調製）
【０１６１】
【化５２】
2005508316.tif 000061
小規模水素化（飽和ＮａＨＣＯ３に代えてＮａＯＨを使うワークアップ）用の一般手順を使用して、Ｎ−（イソキノール−５−イル）アセトアミド（１７１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の反応により、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（７９ｍｇ、４５％）を得た：
【０１６２】
【化５２Ａ】
2005508316.tif 000062
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミドもまた、単離した（３５ｍｇ、２０％）。
【０１６３】
（５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのニトロソ化による（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１６４】
【化５３】
2005508316.tif 000063
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシムの調製）
【０１６５】
【化５４】
2005508316.tif 000064
その系に乾燥Ｎ２（窒素）をパージしつつ、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１０．８３ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）およびリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（２２．８０ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）の無水ＭＴＢＥ（第三級ブチルメチルエーテル）（１００ｍＬ）溶液を１０分間攪拌した。次いで、その溶液を、アセトン−ドライアイス浴中にて、−３０℃と−２０℃の間まで冷却した。次いで、ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）のヘキサン（１０１．０ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液を、５分間にわたって、加えた。その冷却浴の温度を、この添加の初めから終わりまで、−２０℃未満で維持した。次いで、そのように得た赤橙色の混合物を、カニューレを経由して、−３０℃で、亜硝酸イソアミル（３８．４０ｍＬ、２８５ｍｍｏｌ）の予め冷却した無水ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）溶液に加えた；その移動には、約１０分間かかった。得られた混合物を、−３０℃で、４０分間攪拌し、その時点で、水（４．８０ｍＬ）を一度に加えた。クエンチした混合物を周囲温度までゆっくりと暖めた。その粗製混合物から、褐色固形物を沈殿し、濾過により集めた。この固形物の単離物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に再溶解し、次いで、濾過して、いずれの不溶性物質も除去した。減圧中にて溶媒を除去し、その残留物を１：１のＭＴＢＥ−ヘキサンから再結晶して、ベージュ色固形物として、表題化合物１０．０５ｇ（７５％）を得た。
【０１６６】
【化５４Ａ】
2005508316.tif 000065
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンの調製）
【０１６７】
【化５５】
2005508316.tif 000066
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のアセトン（５．０ｍＬ）攪拌溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を、１６時間にわたって、加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物を最小量の３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中にて濃縮した。そのように得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけて、淡黄色固形物として、表題化合物１６１ｍｇ（８１％）を得た。
【０１６８】
【化５５Ａ】
2005508316.tif 000067
（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１６９】
【化５６】
2005508316.tif 000068
水素化フラスコに、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム（２６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を充填した。このフラスコに、５分間にわたって、窒素を流し込み、次いで、１０％炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（２６ｍｇ）を一度に加えた。得られた混合物を、４５ｐｓｉの水素下にて、１８時間にわたって、Ｐａｒｒ水素化器で振盪した。残留物質をセリットのケークで濾過してＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で溶出し、次いで、減圧中にて溶媒を除去した。この手順により、淡黄色オイルとして、表題化合物２４３ｍｇ（１００％）を得た。この物質は、上で報告したものと同じスペクトルを示した。
【０１７０】
（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１７１】
【化５７】
2005508316.tif 000069
ＮＨ４ＯＨ（２４３ｋｇ）、水（２７９ｋｇ）および５０％ＮａＯＨ（７２ｋｇ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンオキシム（９６ｋｇ、５５４ｍｏｌ）の混合物に、酢酸（４０ｋｇ）を加えた。そのラインを水（１８ｋｇ）でリンスした。この混合物を５０℃（約５℃／時間）まで調節し、次いで、６５℃の最大温度を維持しつつ、亜鉛ダスト（１４４ｋｇ、２２１６ｍｏｌ）を１０個の部分に分けて加えた。この添加が終わった後、その反応混合物を、５０℃で、１０〜１６時間かき混ぜ、次いで、インプロセスＴＬＣを実行して、その反応の完結を確認した。この反応混合物を２２℃に調節し、次いで、ＮａＣｌ（１０８ｋｇ）およびトルエン（７２０ｋｇ）を加えた。１時間かき混ぜた後、この混合物をセリットパッドで濾過し、そしてトルエン（９０ｋｇを２回）でリンスした。層分離し、その有機層を取っておいた。その水層に、ＮａＣｌ（４５ｋｇ）およびトルエン（７２０ｋｇ）を加え、その反応混合物をセリットパッドで一回濾過した。層分離した後、その有機層を取っておいた。これらの有機層を合わせて、減圧下にて濃縮し、次いで、ジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を２．５％ＮａＯＨ溶液（４５ｋｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２７０ｋｇ）で洗浄した。その有機層を取っておき、その水層をジクロロメタン（２９７ｋｇ）で抽出した。相分離した後、これらの有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮して、表題化合物６９ｋｇ（収率８４％）を得た。
【０１７２】
（（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの酵素的分割）
【０１７３】
【化５８】
2005508316.tif 000070
（（Ｒ）−（−）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１７４】
【化５９】
2005508316.tif 000071
無水ｉ−Ｐｒ２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）（１５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ  ４３５、３００ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（２．６４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱し、そして３時間にわたって、激しく攪拌した。この時点で、その反応混合物を焼結ガラス製漏斗で濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨに次いで、２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム））にかけると、９７％ｅｅで、（Ｒ）−（−）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド０．６２ｇ（４８％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムにより分離した；等温１５０℃、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝８４．２５分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝８６．１６分）。
【０１７５】
【化５９Ａ】
2005508316.tif 000072
＞９９％ｅｅで、（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン０．４８ｇ（４８％）もまた単離した（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分間、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分間、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝１３．１３分）。
【０１７６】
【化５９Ｂ】
2005508316.tif 000073
（（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０１７７】
【化６０】
2005508316.tif 000074
（Ｒ）−（−）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、９７％ｅｅ）の６Ｎ  ＨＣｌ（４．０ｍＬ）の攪拌水溶液を、２時間にわたって、１３０℃まで加熱した。この時点で、その反応混合物を室温まで冷却し、そして最小量の飽和ＮａＯＨ水溶液で慎重に塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルプラグを通したフラッシュクロマトグラフィー（２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨで溶出）にかけると、９６％ｅｅで、（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１４３ｍｇ（８０％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝１３．１３分）。
【０１７８】
【化６０Ａ】
2005508316.tif 000075
酵素的分割のさらに別の例を、以下の表で提示する。
【０１７９】
【化６１】
2005508316.tif 000076
（表２：Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼを使用するアミンの酵素的分割）
【０１８０】
【表２】
2005508316.tif 000077
ａ全ての反応は、６０℃で実行した。反応時間は、２時間〜２４時間で変えた。条件Ａ：反応は、４〜５当量のＥｔＯＡｃを使って、イソプロピルエーテル中にて実行した；条件Ｂ：反応は、ニートのＥｔＯＡｃ中で実行した。ｂ転化率パーセントは、１Ｈ  ＮＭＲで決定した。ｃ鏡像異性体過剰率は、キラルＧＣで決定した。
【０１８１】
（分割反応の一般手順）
無水イソプロピルエーテル（条件Ａ）またはニートの酢酸エチル（条件Ｂ）中のこのアミン（１当量；約０．２Ｍ）、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａリパーゼＢ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ  ４３５）（３０重量％）および酢酸エチル（４〜５当量）の混合物を６０℃まで加熱し、そして激しく攪拌した。Ａｌｄｒｉｃｈから購入した無水溶媒（９９．９％）を使用した。その反応の進行は、キラルＪ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムを使用して、ＧＣによりモニターした。この反応が完結すると（典型的には、２〜２４時間）、その混合物をガラス製焼結漏斗で濾過し、ＥｔＯＡｃまたはメタノールで洗浄し、そして真空中にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、未反応アミンおよびアセトアミドを分離した。このアミンおよびアセトアミドの鏡像異性体過剰率は、別に調製したラセミ試料と保持時間を比較することにより、キラルＧＣで決定した。旋光度は、Ｐ３００１  Ｋｒｕｓｓ旋光計を使用して測定した。
【０１８２】
（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミンの調製）
【０１８３】
【化６２】
2005508316.tif 000078
一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミン（２１３．２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（６４ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．５６ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（４．８ｍＬ）を６時間攪拌した。５．０７ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および３．９１ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５０％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨを使用する）にかけると、９８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（１３２ｍｇ、４８％）が得られた（キラルＧＣ法：８５℃で２２０分間にわたって等温；２１０℃まで５℃／分の傾斜、５分間保持、（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝２４８．２分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝２４８．５分）。
【０１８４】
【化６２Ａ】
2005508316.tif 000079
未反応（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルアミン（これは、収率４８％（１０３ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝２３６．０分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝２３６．６分））；
【０１８５】
【化６２Ｂ】
2005508316.tif 000080
（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミンの調製）
【０１８６】
【化６３】
2005508316.tif 000081
一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミン（２６３．３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（８０ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．７１ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（６．０ｍＬ）を２３時間攪拌した。５．１６ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および３．９０ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５１％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：４のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、４：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨを使用する）にかけると、９４％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）アセトアミド（１８１ｍｇ、５１％）が得られた（キラルＧＣ法：１６０℃で２０分間；２００℃まで５℃／分の傾斜、２００℃で２０分間保持、（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝３８．３分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝３９．１分）。
【０１８７】
【化６３Ａ】
2005508316.tif 000082
未反応（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−イルアミン（これは、収率４３％（１１４ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１５．９分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝１６．２分））；
【０１８８】
【化６３Ｂ】
2005508316.tif 000083
（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミンの調製）
【０１８９】
【化６４】
2005508316.tif 000084
一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミン（２６３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（４５ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（７．０ｍＬ）を２時間攪拌した。４．９４ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．０１ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５０％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：４のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃに次いで、１：１：４のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃを使用する）にかけると、９８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミド（１５７ｍｇ、４７％）が得られた（キラルＧＣ法：１３０℃で１８０分間、（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１８３．５分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝１８３．７分）。
【０１９０】
【化６４Ａ】
2005508316.tif 000085
未反応（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミン（これは、収率４５％（１１８ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝２５．９分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝２９．０分））；
【０１９１】
【化６４Ｂ】
2005508316.tif 000086
（（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミンの調製）
【０１９２】
【化６５】
2005508316.tif 000087
一般手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（２４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（７３ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（６．０ｍＬ）を２時間攪拌した。７．９３ｐｐｍおよび８．１６ｐｐｍでのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５０％であった（ＣＨＮＨ２のシグナルとＣＨＮＨＡｃのシグナルは区別できなかった）。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、１：１：１０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけると、９８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミド（１４５ｍｇ、４７％）が得られた（キラルＧＣ法：１４０℃で１６分間；１６０℃まで５℃／分の傾斜、１６０℃で５０分間保持、（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝４１．５分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝４０．９分）。
【０１９３】
【化６５Ａ】
2005508316.tif 000088
未反応（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミン（これは、収率４３％（１０４ｍｇ）および９９％ｅｅで単離した（（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１４．７分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝１５．６分））；
【０１９４】
【化６５Ｂ】
2005508316.tif 000089
（（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミンの調製）
【０１９５】
【化６６】
2005508316.tif 000090
一般手順に従って、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン（４１２．７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（１２８ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０
．６３ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（７ｍＬ）を９時間攪拌した。４．７３ｐｐｍ（ＣＨＮＨ
Ａｃ）および４．００ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５１％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−
ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨを使用する）にかけると、８８％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（１６７ｍｇ、４７％）が得られた（キラルＧＣ法：初期温度１４０℃、初期時間２２分間、１℃／分の傾
斜、最終温度１５０℃、最終時間７０分間、（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝８９．４分、（Ｒ
）−鏡像異性体ｒｔ＝９１．６分）。
【０１９６】
【化６６Ａ】
2005508316.tif 000091
未反応（Ｓ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン（これは、収率３８％（１０７ｍｇ）および９１％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１９．９分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝２０．６分））；
【０１９７】
【化６６Ｂ】
2005508316.tif 000092
（（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミンの調製）
【０１９８】
【化６７】
2005508316.tif 000093
一般手順に従って、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン（２７１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（８１ｍｇ）およびＥｔＯＡｃ（６．５ｍＬ）を７時間攪拌した。５．１７ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．２１ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５５％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、１：１：４のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけて、（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミド（１９４ｍｇ、４１％）が得られた。このアセトアミドの２種の鏡像異性体は、ＧＣでもＨＰＬＣでも分割できず、それゆえ、その％ｅｅは、間接的に決定しなければならなかった。このアセトアミドの小量の試料を１Ｎ  ＨＣｌで処理して、それを、このアミンに変換し、得られたアミンをキラルＧＣで分割して（キラルＧＣ法：８５℃で１２０分間、２１０℃まで５℃／分の傾斜、最終時間５分間、（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１２４．３分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝１２６．１分）、７９％の％ｅｅを得た。
【０１９９】
【化６７Ａ】
2005508316.tif 000094
未反応（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン（これは、収率４２％（１１３ｍｇ）および９９％ｅｅで単離し（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１２４．３分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝１２６．１分））、これは、出発物質と同一のスペクトルを示した：
【０２００】
【化６７Ｂ】
2005508316.tif 000095
カラムクロマトグラフィーで精製した後のアミンが暗色であることにより、その旋光度を決定できなかった。
【０２０１】
（（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミンの調製）
【０２０２】
【化６８】
2005508316.tif 000096
一般手順に従って、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン（１９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（５９ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．４８ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（４．６ｍＬ）を２４時間攪拌した。５．０５ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および４．３４ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５８％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、１：１：４のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけると、４５％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミド（１３４ｍｇ、５５％）が得られた（キラルＧＣ法：１８０℃で１５分間、２１０℃まで１０℃／分の傾斜、１０分間保持、（Ｓ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝１７．４分、（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝１７．１分）。
【０２０３】
【化６８Ａ】
2005508316.tif 000097
未反応（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン（これは、収率４１％（８１ｍｇ）および６１％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝５．８１分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝６．００分））；［α］Ｄ＝＋２°（ｃ１．１３、ＣＨＣｌ３）；出発物質と同じスペクトルを示した；
【０２０４】
【化６８Ｂ】
2005508316.tif 000098
（（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）−アセトアミドおよび（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イルアミンの調製）
【０２０５】
【化６９】
2005508316.tif 000099
一般手順に従って、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル−アミン（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（４５ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．４３ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（４．０ｍＬ）を１７時間攪拌した。５．０９ｐｐｍ（ＣＨＮＨＡｃ）および３．９５ｐｐｍ（ＣＨＮＨ２）でのピークを積分することにより１Ｈ  ＮＭＲから決定した転化率は、５５％であった。この物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２に続いて、１：１：４のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）にかけると、７９％ｅｅで、（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）−アセトアミド（１０４ｍｇ、５３％）が得られた（キラルＧＣ法：１２０℃で１５分間、１６０℃まで２℃／分の傾斜、１６０℃で２０分間保持、（Ｓ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝４３．６分、（Ｒ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝４５．８分）。
【０２０６】
【化６９Ａ】
2005508316.tif 000100
未反応（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル−アミン（これは、収率３９％（５９ｍｇ）および９４％ｅｅで単離した（キラルＧＣ：（Ｓ）−鏡像異性体ｒｔ＝１２．６分、（Ｒ）−鏡像異性体ｒｔ＝１３．５分））；
【０２０７】
【化６９Ｂ】
2005508316.tif 000101
（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミンの調製）
【０２０８】
【化７０】
2005508316.tif 000102
一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミン（２５１．４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＣＡＬＢ（７５ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（０．６０ｍＬ）およびｉＰｒ２Ｏ（４．８ｍＬ）を２３時間攪拌した。この時点での反応混合物中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミンおよびＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドの鏡像体過剰率は、それぞれ、１５％および６２％であった（キラルＧＣ法：１６０℃で１０分間、１５０℃まで１℃／分の勾配（ｒａｍｐ）、５０分間保持、（Ｓ）−２ｊｒｔ＝８１．７分、（Ｒ）−２ｊｒｔ＝８２．２分；（Ｓ）−１ｊｒｔ＝１０．２分、（Ｒ）−１ｊｒｔ＝１０．５分）。追加のＥｔＯＡｃ（２．０ｍｌ）およびＣＡＬ（７５ｍｇ）を加え、その反応混合物を５時間攪拌した。この粗反応混合物中の（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イルアミンおよび（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミドの鏡像体過剰率は、それぞれ、４３％および４６％であり、その反応を停止した。
【０２０９】
（（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドおよび（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンのラセミ化）
【０２１０】
【化７１】
2005508316.tif 000103
アルゴンを流し込んだ圧力封管に、（Ｒ）−５，６，７，８−Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アセトアミド（２００ｍｇ；キラルＧＣで決定した９８％ｅｅ）を入れた。この反応管を、出発物質が溶融するまで、熱い（１５０℃）油浴に入れ、加熱を４０分間継続した。この時点での物質は、０％ｅｅの鏡像体過剰率であり、その１Ｈ  ＮＭＲは、出発物質のｅｅ％と比較して、変わらなかった。ラセミ生成物の収量は、２００ｍｇ（１００％）であった。
【０２１１】
（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（３８ｇ；キラルＧＣで決定した９８％ｅｅ）を、加熱マントルを使用して、丸底フラスコ中にて、１５０℃まで加熱した。３０分後、完全なラセミ化が観察され（キラルＧＣ）、その物質は、色が黒っぽく変わった。その反応容器を室温まで冷却した。この物質をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留すると、収率８７％（３３ｇ）で、このアミンが得られた。
【０２１２】
（（Ｒ）−５，６，７，８−Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミドのラセミ化）
アルゴンを流し込んだ圧力封管に、（Ｒ）−５，６，７，８−Ｎ−（テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（６０ｍｇ；キラルＧＣで決定した９４％ｅｅ）を入れた。この反応管を、出発物質が溶融するまで、熱い（１５０℃）油浴に入れ、加熱を２時間継続した。この時点での物質は、０％ｅｅの鏡像体過剰率を有し、その１Ｈ  ＮＭＲは、出発物質のｅｅ％と比較して、変わらなかった。ラセミ生成物の収量は、６０ｍｇ（１００％）であった。
【０２１３】
（（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの不斉合成）
【０２１４】
【化７２】
2005508316.tif 000104
注記：どのキラル補助剤（すなわち、（Ｒ）−（＋）−または（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（両方とも市販されている）のいずれか）を使用するかに依存して、この方法は、鏡像異性体的に純粋な形状で、（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたは（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのいずれかを生成するのに使用できる。その中間体である８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、ＢｒｉｄｇｅｒらのＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＣＡ００／００３２１で記述された手順に従って、調製した。例示の目的のために、（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの合成を記述する。
【０２１５】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オンの調製）
【０２１６】
【化７３】
2005508316.tif 000105
８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１３．９６ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）攪拌溶液に、固形（５ミクロン未満）活性化８５％ＭｎＯ２（酸化マンガンＩＶ）（８２．２２ｇ、８０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色懸濁液を１８時間攪拌し、その時点で、その混合物をセライトケークで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を濃縮して、淡黄色固形物として、表題化合物１１．２７ｇ（８２％）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。この物質は、上で報告したものと同じスペクトルを示した。
【０２１７】
（（Ｒ）−（−）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−イリデン）−（１−フェニルエチル）−アミンの調製）
【０２１８】
【化７４−１】
2005508316.tif 000106
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（３．０２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、注射器を経由して、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２．６１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌し、その時点で、追加の（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（０．２６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をさらに２４時間撹拌した。減圧中にて溶媒を除去し、そして室温で、減圧下（０．１Ｔｏｒｒ）にて、３日間乾燥して、赤色／褐色固形物として、表題化合物５．３８ｇ（９５％）を得た。
【０２１９】
【化７４−２】
2005508316.tif 000107
（（−）−（１−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）
【０２２０】
【化７５−１】
2005508316.tif 000108
（Ｒ）−（−）−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−イリデン）−（１−フェニルエチル）−アミン（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水エタノール（ＥｔＯＨ）（４０ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に、固形ＮａＢＨ４（ホウ水素化ナトリウム）（２２７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、０℃で、３時間攪拌し、次いで、室温までゆっくりと暖め、さらに１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加え、相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけると、９８％ｄｅで、表題化合物４７０ｍｇ（９３％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムにより分離した；等温１８０℃、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーｒｔ＝４６．１０分、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーｒｔ＝４６．９２分）。
【０２２１】
【化７５−２】
2005508316.tif 000109
（（Ｒ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０２２２】
【化７６】
2005508316.tif 000110
（−）−（１−（Ｒ）−１−フェニルエチル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および酢酸（１２７μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、窒素を流し込み、次いで、１０％炭素上パラジウム（３２ｍｇ）を加えた；その混合物を、Ｐａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒにて、１８時間水素化した（５０ｐｓｉ）。その粗製物質をセライトケークで濾過し、そしてＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた洗浄物を濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけると、９８％ｅｅで、表題化合物４９ｍｇ（５９％）が得られた（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分間、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分間、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝１３．１３分）。［α］Ｄ＝−１２４．３（ｃ０．４２、ＣＨＣｌ３）。この物質のスペクトルは、上で報告したものと同じであった。
【０２２３】
キラル補助剤として（Ｒ）−（＋）−１−フェニルプロピルアミンを使用する追加の例は、以下で示す。
【０２２４】
【化７７】
2005508316.tif 000111
（キラル補助剤として（Ｓ）−（−）−（４−メトキシフェニル）エチルアミンを使用する（Ｓ）−（−）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの不斉合成）
【０２２５】
【化７８】
2005508316.tif 000112
（１−（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−（８−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）
【０２２６】
【化７９−１】
2005508316.tif 000113
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（６３０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（６４７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）攪拌溶液に、固形トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（１．４４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、１６時間撹拌した。この時点で、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応をクエンチした。層分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、減圧中にて濃縮した。そのように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）にかけると、黄色がかったオイルとして、表題化合物９０５ｍｇ（７５％）が得られた。
【０２２７】
【化７９−２】
2005508316.tif 000114
（（Ｓ）−（＋）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの調製）
【０２２８】
【化８０】
2005508316.tif 000115
丸底フラスコに、（１−（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−（８−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を、６０℃で、４時間攪拌した。この時点で、このトリフルオロ酢酸の殆どを減圧中にて除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に吸収し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中にて濃縮して、９３％ｅｅで、黄色オイルとして、表題化合物１４６ｍｇ（８２％）を得た（これは、キラルＧＣ，Ｊ＆Ｗ  ＣｙｃｌｏＳｉｌ  Ｂカラムにより分離した；初期温度：１６０℃、初期時間：０分間、速度：１℃／分、最終温度：１３０℃、最終時間：０分間、（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体ｒｔ＝１２．４３分、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体ｒｔ＝１３．１３分）。この物質のスペクトルは、上で報告したものと同じであった。
【０２２９】
上記方法に基づいて、以下の他の化合物を調製した：
Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−アセトアミド
【０２３０】
【化８１−１】
2005508316.tif 000116
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド
【０２３１】
【化８１−２】
2005508316.tif 000117
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アセトアミド
【０２３２】
【化８１−３】
2005508316.tif 000118
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミド
【０２３３】
【化８１−４】
2005508316.tif 000119
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【０２３４】
【化８１−５】
2005508316.tif 000120
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミド
【０２３５】
【化８２−１】
2005508316.tif 000121
３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン
【０２３６】
【化８２−２】
2005508316.tif 000122
（Ｒ，Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２３７】
【化８２−３】
2005508316.tif 000123
（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アセトアミド
【０２３８】
【化８２−４】
2005508316.tif 000124
（Ｓ）−８−アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２３９】
【化８２−５】
2005508316.tif 000125
（Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２４０】
【化８２−６】
2005508316.tif 000126
（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル）−アセトアミド
【０２４１】
【化８３−１】
2005508316.tif 000127
（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
【０２４２】
【化８３−２】
2005508316.tif 000128
（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アセトアミド
【０２４３】
【化８３−３】
2005508316.tif 000129
（Ｒ，Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
【０２４４】
【化８３−４】
2005508316.tif 000130
（Ｓ）−５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン
【０２４５】
【化８３−５】
2005508316.tif 000131
（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
【０２４６】
【化８３−６】
2005508316.tif 000132
（Ｓ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミン
【０２４７】
【化８３−７】
2005508316.tif 000133
（Ｒ）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
【０２４８】
【化８４−１】
2005508316.tif 000134
（Ｓ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン
【０２４９】
【化８４−２】
2005508316.tif 000135
（Ｒ）−Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−アセトアミド
【０２５０】
【化８４−３】
2005508316.tif 000136
（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミン
【０２５１】
【化８４−４】
2005508316.tif 000137
（Ｒ）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イル）アセトアミド
【０２５２】
【化８４−５】
2005508316.tif 000138
（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミン
【０２５３】
【化８４−６】
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（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アセトアミド
【０２５４】
【化８５−１】
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（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イルアミン
【０２５５】
【化８５−２】
2005508316.tif 000141
（Ｒ）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン−７−イル）アセトアミド
【０２５６】
【化８５−３】
2005508316.tif 000142
（１−（Ｒ）−１−フェニルプロピル）−（８−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン
【０２５７】
【化８５−４】
2005508316.tif 000143
本明細書中で記述した実施例および実施態様は、単に例示の目的のために提示されており、それらの種々の改良または変更は、当業者に示唆され、そして本願および請求の範囲の精神および範囲に含まれることが分かる。本明細書中に引用された全ての出版物、特許および特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２５８】
上記文献を引用しているからといって、前述の事項のいずれかが関連した従来技術であると認めるものではなく、また、これらの文献の内容または日付を承認するものでもない。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005508316.tif 000239
【国際調査報告】
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