(57)【要約】  動脈瘤を処置するのに特に適する、血管を塞栓するための新規方法が提供される。本発明で開示される方法は、動脈瘤の塞栓を提供し、ここで、バルーンのような流れ阻止デバイスによって、塞栓の間、動脈瘤の頚部の封鎖は必要とされない。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される組成物は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および生体適合性造影剤を含み、ここで、この組成物の粘度は、４０℃で少なくとも約１０００センチストークであり、好ましくは、４０℃で少なくとも約２５００センチストークである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位端および遠位端を有するカテーテルを介して動脈瘤に、（１）生体適合性ポリマー；（２）生体適合性の水に不溶性の造影剤；および（３）生体適合性溶媒を送達することによって該脈管の動脈瘤を塞栓するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該脈管部位に該カテーテルの遠位端を配置する工程であって、ここで、該カテーテルの近位端は、該組成物の供給源に接続され、それによって該組成物が、該カテーテルを通じて該動脈瘤に注入され得る、工程；および
（ｂ）該動脈瘤に十分な量の該組成物を注入して、該動脈瘤を塞栓する工程；
を包含し、ここで、該組成物は約４０℃で、約１０００センチストークよりも大きい粘度を有する、方法。
【請求項２】
前記組成物が、４０℃で、約１０００〜２０，０００センチストークの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、４０℃で、約１０００〜４０００センチストークの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、４０℃で、約２０００〜３０００センチストークの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、４０℃で、約２３００センチストーク、２５００センチストークおよび３２００センチストークからなる群から選択される粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、ここで前記組成物の粘度が、前記脈管部位に塞栓沈殿物の密集塊が、前記カテーテルの遠位端に近接する高密度な球状体の形態で形成されるようなものである、方法。
【請求項７】
流れ阻止デバイスが工程（ｂ）の間に作動されない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
近位端および遠位端を有するカテーテルを介して動脈瘤に、（１）生体適合性ポリマー；（２）生体適合性の水に不溶性の造影剤；および（３）生体適合性溶媒を送達することによって該脈管の動脈瘤を塞栓するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該脈管部位に該カテーテルの遠位端を配置する工程であって、ここで、該カテーテルの近位端は、該組成物の供給源に接続され、それによって該組成物が該カテーテルを通じて該動脈瘤に注入され得る、工程；ならびに
（ｂ）該脈管部位に該組成物の量を注入する工程；ならびに
（ｃ）血流が、該動脈瘤部位から離れて生体適合性溶媒を輸送するのに十分な時間を待機する工程；
を包含し、ここで、工程（ｂ）および（ｃ）は、該動脈瘤が実質的に充填されるまで繰り返され得、ここで、該組成物が約４０℃で、約１０００センチストークよりも大きい粘度を有する、方法。
【請求項９】
前記組成物が、４０℃で、約１０００〜約２０，０００センチストークの粘度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、４０℃で、約１０００〜４０００センチストークの粘度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、４０℃で、約２０００〜３０００センチストークの粘度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、４０℃で、約２３００センチストーク、２５００センチストークおよび３２００センチストークからなる群から選択される粘度を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法であって、前記組成物が、前記脈管部位に塞栓沈殿物の小型の塊が、前記カテーテルの遠位端に近接する高密度な球状体の形態で形成されるような粘度を有する、方法。
【請求項１４】
破裂する強度よりも大きい圧力が、前記組成物が送達される装置のいかなる構成要素においても形成されない、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
流れ阻止デバイスが工程（ｂ）および（ｃ）の間に作動されない、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
請求項８に記載の方法であって、工程（ｃ）における前記待機時間が、血流が前記脈管部位から離れて生体適合性溶媒を輸送するのに十分であり、そして、さらに沈殿物を形成させるのに十分である、方法。
【請求項１７】
工程（ｃ）の時間の間に、動脈瘤のような前記脈管部位が充填される程度が決定される、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
請求項８に記載の方法であって、該方法は、以下の工程：
（ｄ）前記脈管部位が実質的に充填されたことを決定した後、塞栓される該脈管の開口部を封鎖し得るバルーンを作動させる工程；および
（ｅ）該脈管部位に最終量の前記組成物を注入し、それにより、該部位が完全に塞栓組成物で充填される工程；
をさらに含み、ここで、該バルーンは、前記脈管の内径の約１００％〜１３０％である直径まで該開口部に近接して膨張され、ここで、流れ阻止デバイスが工程（ｂ）および（ｃ）の間に作動されない、方法。
【請求項１９】
請求項８に記載の方法であって、ここで前記送達カテーテルの遠位端が、前記開口部を通じて、該開口部と基底部との間の距離の約２／３で、塞栓されるべき嚢内に配置される、方法。
【請求項２０】
請求項８に記載の方法であって、該方法は、工程（ｂ）の前に、前記カテーテル内に前記生体適合性溶媒を注入して、該カテーテルの管腔を充填し、その後、該カテーテル内に第１の量の前記組成物を注入し、それによって、該生体適合性溶媒の少なくとも一部は、該カテーテルから該脈管部位へと排出され、そして、そこから下流に押し流す工程をさらに含む、方法。
【請求項２１】
請求項８に記載の方法であって、工程（ｂ）における注入が、前記組成物が所望されない位置に向う流れに観察されるまで続き、そして、工程（ｃ）における時間が、前記動脈瘤が実質的に充填されない限り、別の位置に向う流れを促進するのに十分である、方法。
【請求項２２】
請求項８に記載の方法であって、前記送達カテーテルの遠位端が、前記開口部を通じて、該開口部と前記基底部との間の距離の約３分の２で、塞栓されるべき嚢内に配置される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、動脈瘤の処置に特に適する、血管を塞栓するための新規方法に関する。
【０００２】
（参考文献）
以下の刊行物は、本願中に上付きの数字として引用される：
【０００３】
【化１】
2005514985.tif 000002
2005514985.tif 000003
。
【０００４】
上記の全ての参考文献は、各個々の参考文献が具体的かつ独立して、その全体が本明細書中に参考として援用されることが示唆される程度に、全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００５】
（技術の状況）
血管の塞栓は、腫瘍の処置、動脈瘤のような病変の処置、制御不能の出血などを含む種々の目的のために実施される。
【０００６】
血管の塞栓は、好ましくは、塞栓されるべき脈管部位にカテーテルの選択的な配置を可能にするカテーテル技術により達成される。この点に関して、カテーテル技術および血管造影法における最近の進歩は、現在、さもなくば手術不可能な病変の処置を含む神経血管内インターベンションを可能にする。具体的には、マイクロカテーテルおよびガイドワイヤの開発は、直径１ｍｍ程度の脈管へのアクセスを提供し得、多くの病変の脈管内処置を可能にする。
【０００７】
これまでに当該分野で開示されている塞栓組成物としては、Ｘ線透視を介して組成物のインビボ送達の可視化を可能にした、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含むものが挙げられる。１〜８このような組成物は、代表的には、総組成物重量ベースの約８重量％以上の生体適合性ポリマーを含む。しかし、Ｗｈａｌｅｎら１３は、組成物の総重量ベースの５０重量％までの生体適合性ポリマーを含む塞栓組成物の使用を開示する。
【０００８】
脈管内処置レジメンは、好ましくは、医師が従来の技術（例えば、Ｘ線透視）を介して脈管部位への組成物の送達を可視化し得るように、塞栓組成物中の水に不溶性の放射線不透過性造影剤の使用を含む。１〜８さらに、水に不溶性の造影剤の使用は、例えば、手術の間に塞栓塊を可視化するためかまたは疾患状態をモニタリングするためかそして／または再処置目的のための処置後手順の間に有益である。可視化は、意図した脈管部位に組成物が送達されること、および必要量の組成物が送達されることの両方を保証するために、カテーテル送達技術を使用する場合、特に必要である。後者の条件は、動脈瘤嚢のみが充填され、一方、隣接する血管は影響を受けないままであることを意図される、動脈瘤の処置において特に重大な意味を持つ。従って、このような処置において、送達される塞栓組成物の量は、動脈瘤嚢を実質的に充填するが溢れないように選択される。この量よりも少ない塞栓組成物が動脈瘤嚢に送達される場合、患者は、活動的な動脈瘤を有したままであり、この動脈瘤は、いくつかの場合において、増大または拡大し得る。この量よりも多い塞栓組成物が送達される場合、組成物は、隣接する血管に溢れ出、次いで、動脈瘤と同様にこの血管も塞栓し得る。影響を受ける血管が、重要な生体器官（例えば、脳）内であるかまたはそこにつながる場合において、虚血に起因する恒久的な損傷が生じる。
【０００９】
カテーテルによって送達される場合、塞栓組成物は、好ましくは、生体適合性溶媒、生体適合性ポリマーおよび水に不溶性の造影剤を含む。９〜１２生体適合性溶媒は、血液または他の体液に混和性かまたは可溶性であり、また、送達の間に生体適合性ポリマーを可溶化する。生体適合性ポリマーは、生体適合性溶媒に可溶性であるが、血液または他の体液に不溶性であるように選択される。水に不溶性の造影剤は、組成物中に懸濁され、そして、上記のように、医師がこの組成物のカテーテル送達をＸ線透視的に可視化することを可能にする。血液または他の体液に接触すると、生体適合性溶媒は、塞栓組成物から散逸し、そうすると、生体適合性ポリマーは、水に不溶性の造影剤の存在下で沈殿し、血管を塞栓する。
【００１０】
実際には、合併症が、脈管部位への塞栓組成物の送達を妨害している。以前に、中程度の圧力でカテーテルを通じて流れる低粘度の塞栓組成物が使用されている。多くの状況において、（例えば、動脈瘤を充填するために、）排出ポートに形成される、連続した形状または球状の沈殿物が所望される。しかし、低粘度の塞栓組成物は、カテーテルの排出ポートに近接して高密度の密集塞栓塊を形成し得ず；むしろ粘質の特性を有する沈殿物が形成される。脈管流体の流れおよび／または動脈瘤嚢内の流れに曝露される場合、低粘度の塞栓組成物から形成されるこのような粘質の沈殿物は、移動し、カテーテルの排出ポートの遠位に沈殿物を形成し得る。粘質状沈殿物の遠位凝固物は、脈管における固形塊の部位特異的送達を困難にする。明らかなように、固形塊の部位特異的送達は、脈管障害（例えば、動脈瘤）の処置に必須である。排出ポートに対して遠位の点の凝固物は、粘質状沈殿物において一般的であるように、不利益には、動脈瘤嚢内ではなく、動脈瘤に付随する動脈内に固形塊を形成し得る。このような粘質状の沈殿物は、この動脈の塞栓をもたらし得る断片化をする傾向が多く、そして、患者を無力化するかまたは死に至らしめ得る。さらに、このような断片化は、粒子または断片を下流に「洗い流」し、そして脈管構造の所望されない場所での充填をもたらし得る。
【００１１】
一方、カテーテルからの塞栓組成物の注入の間に血流を制限する流れ阻止デバイスの使用が示唆されている。１１これらのデバイスは、処置されるべき動脈瘤の動脈を通じる流れを減らし、それによって下流で「洗い流」される断片の可能性を減らす。
【００１２】
しかし、カテーテルを介して送達される塞栓組成物と組み合せるこのようなデバイスの使用には重大な制限が存在する。例えば、塞栓組成物のインサイチュ凝固は、血液輸送によって増大する沈殿物から生体適合性溶媒を取り除くことによって促進される。しかし、形成される沈殿物に近接する領域における制限された血流は、さらなる沈殿物の形成を妨害する。さらに、流れ阻止デバイスの使用は、さらなる手順および装置を必要とし、手術手順への患者のさらなる曝露をもたらす。さらに、血流は、虚血に起因する組織損傷の発生の前に、ほんの短い間だけ阻止され得る。
【００１３】
動脈瘤および他の脈管障害の処置における塞栓組成物の使用に関連する利益にも拘らず、この技術は、脈管部位の流れの制限を使用することなく、連続する密着した塞栓塊の送達の問題を解決する改善された塞栓技術の探索中である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、動脈瘤の処置に特に適する、血管を塞栓するための新規の方法に関する。これらの方法は、単一でかまたは組合せてかのいずれかで、高粘度液体塞栓組成物を脈管部位に送達させ、より低粘調性組成物を使用することにより、脈管の塞栓に関する１つ以上の従来の問題を克服する。これらの方法は、単一でかまたは組合せてかのいずれかで、脈管部位での塞栓性沈殿物の制御された再現可能な形成をさらに可能にする。
【００１５】
１つの局面において、本発明は、近位端および遠位端を有するカテーテルを介して動脈瘤に（１）生体適合性ポリマー；（２）生体適合性の水に不溶性の造影剤；および（３）生体適合性溶媒を送達することによってこの脈管の動脈瘤を塞栓するための方法に関し、この方法は、以下：
（ａ）脈管部位に上記カテーテルの遠位端を配置する工程であって、ここで、カテーテルの近位端は、組成物の供給源に接続され、それによって組成物がカテーテルを通じて動脈瘤に注入され得る、工程；ならびに
（ｂ）動脈瘤に十分な量の組成物を注入して、動脈瘤を塞栓する工程；
を包含し、ここで、上記組成物は約４０℃で、約１０００センチストークよりも大きい粘度を有する。
【００１６】
組成物は、好ましくは、４０℃で、約１０００〜約２０，０００センチストーク；より好ましくは約１０００〜４０００センチストーク；なおより好ましくは約２０００〜３０００センチストーク；および最も好ましくは約２５００センチストークの粘度を有するが、８００センチストークよりも低い粘度も使用され得る。４０℃での特に好ましい粘度は、２３００センチストーク、２５００センチストークおよび３２００センチストークを含む。
【００１７】
組成物の粘度は、動脈瘤に塞栓沈殿物の密集塊が、好ましくは密集した球状体形態で形成され、そして好ましくは、上記カテーテルの遠位端に近接するようなものである。流れ阻止デバイス（例えば、動脈瘤の頚部を封じるために動脈部位で膨張させられるバルーン）の使用は、組成物の注入の間に必要とされず、従って、流れ阻止デバイスは工程（ｂ）の間に作動されない。組成物は、好ましくは、破裂する強度よりも大きい圧力が、この組成物が送達される装置のいかなる構成要素においても形成されないような粘度である。
【００１８】
第２の局面において、本発明は、近位端および遠位端を有するカテーテルを介して動脈瘤に、（１）生体適合性ポリマー；（２）生体適合性の水に不溶性の造影剤；および（３）生体適合性溶媒を含む組成物を送達することによってこの脈管の動脈瘤を塞栓するための方法に関し、この方法は、以下：
（ａ）脈管部位にカテーテルの遠位端を配置する工程であって、ここで、カテーテルの近位端は、組成物の供給源に接続され、それによって組成物が上記カテーテルを通じて動脈瘤に注入され得る、工程；ならびに
（ｂ）動脈瘤に十分な量の組成物を注入する工程；ならびに
（ｃ）血流が、動脈瘤部位から離れて生体適合性溶媒を輸送するのに十分な時間を待機する工程；
を包含し、ここで、工程（ｂ）および（ｃ）は、この動脈瘤が実質的に充填されるまで繰り返され得、ここで、該組成物が約４０℃で、約１０００センチストークよりも大きい粘度を有する。
【００１９】
この記組成物は、好ましくは、４０℃で、約１０００〜約２０，０００センチストーク；より好ましくは約１０００〜４０００センチストーク；なおより好ましくは約２０００〜３０００センチストーク；そして最も好ましくは、約２５００センチストークの粘度を有するが、約８００センチストークと同程度に低い粘度も使用され得る。４０℃での特に好ましい粘度は、２３００センチストーク、２５００センチストークおよび３２００センチストークが挙げられる。
【００２０】
組成物の粘度は、脈管部位に塞栓沈殿物の密集塊が、好ましくは密集した球状体形態で形成され、そして好ましくはカテーテルの遠位端に近接するようなものである。この組成物は、好ましくは、破裂する強度よりも大きい圧力が、上記組成物が送達される装置のいかなる構成要素において形成されるほど粘性でない。流れ阻止デバイス（例えば、動脈瘤の頚部を封じるために動脈部位で膨張させられるバルーン）の使用は、組成物の注入の間に必要とされず、従って、流れ阻止デバイスは工程（ｂ）および（ｃ）の間に作動されない。工程（ｃ）における待機時間は、好ましくは沈殿物を形成させるのに十分である。この時間の間に、動脈瘤が充填される程度の決定もまた実施され得る。
【００２１】
第３の局面において、前述の方法は、以下の工程：
（ｄ）上記動脈瘤が実質的に充填されたことを決定した後、塞栓された動脈瘤を封鎖し得るバルーンを作動させる工程；および
（ｅ）動脈瘤に最終量の上記組成物を注入し、それにより、この部位が完全に塞栓組成物で充填される、工程；
をさらに含み得、ここで、バルーンは、動脈瘤の開口部に近接して、上記脈管の内径の約１００％〜１３０％そしてより好ましくは、約１１５％である直径まで膨張される。
【００２２】
本発明のさらなる局面において、任意の上述の方法は、送達カテーテルの遠位端を、開口部と基底部との間の距離の約２／３で、塞栓されるべき嚢内に配置する工程、をさらに含み得る。このカテーテルの管腔を充填するためにカテーテル内に生体適合性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を注入し、その後、第１の量のこの組成物をこのカテーテルに注入し、それによって、この生体適合性溶媒の少なくとも一部が、このカテーテルから脈管部位に押し出され、そこから下流に洗い出される。
【００２３】
本発明の利点は、添付の図面を組み合せて、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになる。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、カテーテルを介して高粘度の塞栓組成物を送達することによって脈管の動脈瘤を塞栓するための新規方法に関し、その結果、この方法は、塞栓組成物が注入される開口部に近接する流れ阻止デバイスの使用を必要としない。
【００２５】
用語「塞栓する」とは、物質が動脈瘤内に注入され、動脈瘤嚢を充填するかもしくは栓をし、そして／または血餅の形成を促し、その結果動脈瘤への血流を止めるプロセスをいう。
【００２６】
用語「生体適合性ポリマー」は、患者の内部で使用される場合、使用される量において、無毒性かつ実質的に非免疫原性であり、そして哺乳動物の体液に実質的に不溶性であるポリマーをいう。生体適合性ポリマーは、生分解性かまたは、好ましくは非生分解性のいずれかであり得る。
【００２７】
用語「造影剤」は、例えば、Ｘ線撮影、リアルタイムＸ線透視などによって哺乳動物の被検体に注入する間にモニタリングし得る生体適合性放射線不透過性の物質をいう。造影剤は、水溶性かまたは水に不溶性のいずれかであり得る。
【００２８】
好ましくは、造影剤は水に不溶性である（すなわち、２０℃で０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する）。
【００２９】
用語「生体適合性溶媒」は、生体適合性ポリマーが可溶性であり、そして、使用される量において、実質的に無毒性である、少なくとも哺乳動物の体温で液体の有機物質をいう。適切な生体適合性溶媒としては、例として、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホキシドのアナログ／ホモログ、エタノール、アセトンなどが挙げられる。使用される水の量が血液に接触して溶解されたポリマーが沈殿するのに十分に少ない生体適合性溶媒との水性混合物もまた、され得る。好ましくは、生体適合性溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
【００３０】
用語「カプセル化」とは、ポリマー沈殿物中にカプセル化される造影剤に関連して使用される場合、カプセルが医薬品をカプセル化する程度の、沈殿物内の造影剤の任意の物理的取り込みを推測することを意味しない。どちらかといえば、この用語は、個々の構成要素に分かれない完全な密集した沈殿物を形成することを意味して使用される。
【００３１】
本明細書中で使用される略語としては、以下が挙げられる：ｍｍ＝ミリメートル；ｃｍ＝センチメートル；ｍｌ＝ミリリットル；ｐｓｉ＝ポンド平方インチ；ｃＳｔ＝センチストーク；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；およびＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー。全ての温度は、他に示されない限り、摂氏である。
【００３２】
２０００年５月１９日に出願された、共有に係る米国特許出願第０９／５７４，３７９（その全体が本明細書中に援用される）は、高粘度の塞栓組成物を記載する。これらの組成物は、当業者によってそこで開示されるように調整され、本発明における使用に適する塞栓組成物を生じ得る。当業者は、また、本発明における使用に適する代替的な処方物の作製方法を知っている。このような組成物の粘度を増加させるための主要な方法は、組成物中の生体適合性ポリマーの重量パーセントを増加させることであるが、当業者はまた、生体適合性ポリマーの平均分子量を増加させるような改変した他のパラメータが粘度を増加させることを知っている。
【００３３】
本発明に従って、十分な量の塞栓組成物は、Ｘ線透視下のカテーテル送達手段を介して選択した脈管の動脈瘤に導入され、その結果、ポリマーが沈殿し、動脈瘤が塞栓される。使用される塞栓組成物の特定の量は、塞栓される動脈瘤嚢の総容積、組成物中のポリマー濃度、ポリマーの沈着速度（固体形成速度）などによって決定される。このような因子は、当該分野で周知である。
【００３４】
選択された脈管の動脈瘤への塞栓組成物の送達は、医療用カテーテルを介する。使用される特定のカテーテルは、重要ではないが、ただし、カテーテルの構成要素が塞栓組成物と適合性であり（すなわち、カテーテルの構成要素が塞栓組成物において容易に分解されない）、そして十分な強度を有する。塞栓組成物と適合性の物質は、当業者によって容易に決定され得、そして、例えば、ポリエチレン、他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば、ＴｅｆｌｏｎＴＭ）、シリコーンなどが挙げられる。カテーテル、注入シリンジおよび他の装置の部分が、カテーテルを通じて粘性組成物を流すのに必要とされる圧力に耐えるように十分な強度を有することが、本発明の方法を実施する上で重要である。この圧力は、約３０００センチストークの粘度を有する組成物を使用する場合、１平方インチあたり２０００ポンド（ｐｓｉ）を上回り得る。好ましくは、カテーテル、カテーテルハブおよびシリンジは、２０００ｐｓｉを越える圧力に耐えるように設計される。カテーテルの管腔が、好ましくは最大にされ、可能な限りの必要な圧力を減少する。２００３年１月７日に発行された、共有に係る米国特許第６，５０３，２４４号（その全体が本明細書中に援用される）は、粘調性の流体を体内に注入するため高圧カテーテルを記載し、特に、本発明の方法における使用に適する、粘調性の塞栓剤を脈管構造に送達する特定のカテーテルを記載する。当業者は、代替的なデバイスおよび構成要素を認識する。
【００３５】
生体適合性溶媒中の造影剤および生体適合性ポリマーの均一な懸濁液は、本発明の方法における使用のために望ましく、４０℃を越える温度で、組成物を加熱／混合することによって達成され得、これは均一な懸濁液の形成を確実にする。組成物は、少なくとも約３〜約２０分間、そして好ましくは、約５〜１０分間加熱され、均一な懸濁液の形成を促進し得る。いくつかの場合において、均一な懸濁液の形成は、加熱された組成物が適切なミキサー（例えば、ボルテックスミキサー）に配置され、そして、懸濁液が均質になるまで混合されることを必要とする。この場合において、ミキサーによる均質な懸濁液の形成の後、組成物は、好ましくは約４０℃を超える温度から約９０℃までの温度で、好ましくは、約５０℃〜約７０℃の温度で再加熱される。加熱に使用される特異的な温度は、使用される生体適合性溶媒および生体適合性ポリマーに関連して選択される。このような選択は、当業者に周知である。加熱された組成物は、好ましくはシリンジを介して移され、組成物の温度が室温を超える温度、好ましくは約４０℃を越える温度に維持される条件下でカテーテル内に送達される。さらなる情報については、例えば、２００２年９月２４日に発行された米国特許第６，４５４，７３８号（この全体が本明細書中に援用される）を参照のこと。
【００３６】
図１に示すように、脈管１０は、動脈瘤を形成する嚢１３につながる開口部１２を有する。この嚢の頂部は、代表的には基底部１４と呼ばれ、開口部にある嚢の低部は頚部である。標準的な手順を使用して、嚢内に送達カテーテル１６の遠位（すなわち、先端部）が配置され得る。送達カテーテルの近位端は、１つ以上のシリンジに連結される。
【００３７】
本方法は、例えば、以下の工程を含み得る：
１．図１に示す様に、動脈瘤部位内（好ましくは嚢内の約２／３）に送達カテーテルの遠位先端部を配置する。
【００３８】
２．送達カテーテルを生理食塩水でフラッシュする（例えば、約５ｃｃ）。
【００３９】
３．送達カテーテルのデッドスペースをＤＭＳＯで充填する（例えば０．２５ｃｃ）。
【００４０】
４．所望の量の塞栓組成物（例えば、０．２０ｃｃ）を送達カテーテルチャネル内に注入する。
【００４１】
５．注入をやめ、ＤＭＳＯが十分にその部位からフラッシュされるまで待つ（例えば、１分）。
【００４２】
６．図２〜５に図示するように、動脈瘤嚢がＸ線透視によって可視化されるように充填されるまで塞栓組成物をゆっくり注入する。造影剤は、動脈瘤の充填割合を決定するのに必要な手順の間に、例えば、動脈瘤に近接する別々のカテーテルを介して注入され得る。
【００４３】
７．送達カテーテルを取り外す。
【００４４】
７．１  塞栓組成物を凝固させるのに十分な量の時間（例えば、１０分）待つ。
【００４５】
７．２  シリンジを吸引する（例えば、０．２０ｃｃ）。
【００４６】
７．３  送達カテーテルからスラックを取り除く。
【００４７】
７．４  クイックプルで取り外す。
【００４８】
本発明の代替的な実施形態において、上記の方法は、以下のように改変され得、工程６は、以下の従属工程のいくつかまたは全てを含み得る。
【００４９】
６．動脈瘤を以下のように塞栓する：
６．１  図２に示すように、核が動脈瘤嚢内に形成するまで、塞栓組成物をゆっくりと注入する。
【００５０】
６．２  その部位を還流させるのに十分な時間待ち、それによって生体適合性溶媒を取り除く；これは沈殿物の凝固を促進する。
【００５１】
６．３  さらなる塞栓組成物をゆっくりと注入して、動脈瘤嚢内に形成する沈殿物を増大させる。
【００５２】
６．４  図３〜５に示すように、動脈瘤がＸ線透視によって可視化されるように充填されるまで、工程６．２および６．３を繰り返す。造影剤は、動脈瘤の充填程度を決定するのに必要な手順の間に、使用され得る。
【００５３】
送達の間、カテーテルは、好ましくはカテーテルの動きを最小にする条件下で動脈瘤内の位置に保持される。
【００５４】
塞栓組成物は、４０℃で、少なくとも約１０００センチストーク；好ましくは約１，０００〜約２０，０００センチストーク；なお好ましくは約１０００〜約４０００センチストーク；なおより好ましくは約２０００〜約３０００センチストーク；そして最も好ましくは、約２５００センチストークの粘度を有するが、約８００センチストークと同じくらい低い粘度も使用され得る。４０℃での特に好ましい粘度としては、２３００センチストーク、２５００センチストーク、および３２００センチストークが挙げられる。この粘度は、生体適合性ポリマー沈殿物がカテーテルの遠位先端部に凝集した塊を形成するような粘度であり、そして、損傷しやすい紐状または同様の形態を形成しない。好ましい実施形態において、この粘度は、流れ阻止デバイスの使用を必要とすることなく、塞栓物質が動脈瘤内または他の脈管部位内に、高密度な球状体の固形塊を形成するような粘度である。好ましい組成物は、ＭｉｃｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）によって製造されるＯｎｙｘＴＭ塞栓物の高粘度処方物である。
【００５５】
本発明に一致する塞栓についてのストラテジーは、望ましくない位置に向かって流れるように見えるまで塞栓組成物の連続的に注入する工程、塞栓組成物の流れを阻止するための時間を待つ工程、そして別の位置への流れを促進し、次いで、塞栓が完了するまで注入を繰り返す工程を含み得る。好ましい組成物は、外側から内側まで凝固の性質を示し；従って、組成物はカテーテルの遠位端により近接する前に、組成物の流れの遠位端が硬化するので、注入を休止することは別の位置への流れを促進すると考えられる。この方法における使用のための好ましいデバイスは、ＭｉｃｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＴｉｔａｎ−１４高圧カテーテルシステムであり、高圧シリンジは精密な注入制御ノブによって作動される。
【００５６】
以下の実施例は、本発明の方法の適用の例示であり、いかなる場合でも本発明の範囲を限定することは意図しない。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
望ましくない位置に向かって流れるように見えるまで塞栓組成物の連続的に注入する工程、塞栓組成物の流れを阻止するのに十分な時間を待つ工程、そして別の場所への流れを促進し、次いで、塞栓が完了するまで注入を繰り返す工程を含む、塞栓についてのストラテジーを使用する本方法を、ブタ被検体における動脈瘤の処置について示す。図６〜１１は、本発明の方法を使用する動脈瘤の塞栓のＸ線透視画像を示す。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【００５８】
４０℃で１０００センチストークの粘度を有する、Ｍｉｃｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＯｎｙｘＴＭ塞栓組成物の処方物を使用する。組成物は、生体適合製ポリマーとしてＥＶＯＨを、造影剤として微細化したタンタル粉末を、そして生体適合製溶剤としてＤＭＳＯを含む。
【００５９】
本発明の方法に従う注入は、何分にもわたって行われる。結果を図１２（Ａ〜Ｄ）に示す。図１２（Ａ〜Ｃ）に見られるように、動脈瘤は９８％充填され、塞栓組成物の隆起を伴わずに、流入ゾーンを覆う。塞栓組成物は移動せず、親動脈は開いたままである。図１２（Ｄ）に見られるように、塊は高密度に充填されている。
【００６０】
（実施例２）
４０℃で２５００センチストークの粘度を有する、Ｍｉｃｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．製のＯｎｙｘＴＭ塞栓組成物の処方物を使用すること以外は上述の通りである。図１３〜１８は、動脈瘤の塞栓のＸ線透視画像を示す。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【００６１】
本発明の方法に従う注入は、何分もの期間にわたって行われる。図１９（Ａ〜Ｃ）に見られるように、動脈瘤は９８％充填され、塞栓組成物の隆起を伴わずに、流入ゾーンを覆う。塞栓組成物は移動せず、親動脈は開いたままである。図１９（Ｄ）に見られるように、塊は高密度に充填されている。
【００６２】
本発明は、その好ましい実施形態（例えば、脈管の動脈瘤の処置）を参照して詳細に記載されているが、本発明の方法は、本発明の範囲に含まれる他の脈管部位（例えば、動静脈瘻）の処置に適用され得ることが認識される。さらに、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、そして、等価物が使用され得ることが当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１〜５は、本発明の方法の実施形態を図示する。
【図２】図１〜５は、本発明の方法の実施形態を図示する。
【図３】図１〜５は、本発明の方法の実施形態を図示する。
【図４】図１〜５は、本発明の方法の実施形態を図示する。
【図５】図１〜５は、本発明の方法の実施形態を図示する。
【図６】図６〜１１は、本発明の方法を使用する、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で１０００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径を有した。
【図７】図６〜１１は、本発明の方法を使用する、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で１０００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径を有した。
【図８】図６〜１１は、本発明の方法を使用する、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で１０００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径を有した。
【図９】図６〜１１は、本発明の方法を使用する、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で１０００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径を有した。
【図１０】図６〜１１は、本発明の方法を使用する、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で１０００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径を有した。
【図１１】図６〜１１は、本発明の方法を使用する、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で１０００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１４ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および６ｍｍの頚部直径を有した。
【図１２】図１２（Ａ〜Ｄ）は、図６〜１１における充填された動脈瘤の切開を示す。
【図１３】図１３〜１８は、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で２５００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【図１４】図１３〜１８は、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で２５００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【図１５】図１３〜１８は、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で２５００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【図１６】図１３〜１８は、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で２５００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【図１７】図１３〜１８は、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で２５００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【図１８】図１３〜１８は、ブタ被験体における動脈瘤の塞栓のＸ線透視鏡画像を示す。塞栓組成物は、４０℃で２５００センチストークの粘度を有した。動脈瘤は、１０ｍｍの高さ、１０ｍｍの嚢の直径および７ｍｍの頚部直径の寸法を有した。
【図１９】図１９（Ａ〜Ｄ）は、図１３〜１８における充填された動脈瘤の切開を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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