(57)【要約】ゴナドトロピン放出ホルモンの効果を抑制することのできる非ペプチドGnRH薬を記載する。このような化合物、その薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物は、哺乳類の生殖に関する疾患やステロイド・ホルモン依存性腫瘍を治療するのに適しているほか、ゴナドトロピンの放出抑制が関係する場合の妊娠の調節にも適している。このような化合物とその調製に役立つ中間体の合成方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（I）：
【化１】
2005501006.tif 000606
で表わされる化合物（ただし、Ar1は、縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものであり（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２】
2005501006.tif 000607
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化３】
2005501006.tif 000608
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））；
Zは、O、S、SO、SO2、N(Rf)（ただしRfは、水素、アルキル、-O-アルキルのいずれかである）のいずれかであり；
Vは、SO、S、Cのいずれかであり；
Xは、O、N、Sのいずれかであり；
Yは、OまたはN(Rf)（ただしRfは、水素、アルキル、-O-アルキルのいずれかである）であり；
R1は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールのうち、置換されていないもの；あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-N-アルキル、-O-アルキルのうち、1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化４】
2005501006.tif 000609
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、=NH、-NHOH、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-OC(O)OH、-OC(O)OC(O)H、-OOH、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2、-C(S)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)NH2、-S(O2)H、-S(O)H、-NH2、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-C(O)NHC(O)H、-OS(O2)H、-OS(O)H、-OSH、-SC(O)H、-S(O)C(O)OH、-SO2C(O)OH、-NHSH、-NHS(O)H、-NHSO2H、-C(O)SH、-C(O)S(O)H、-C(O)S(O2)H、-C(S)H、-C(S)OH、-C(SO)OH、-C(SO2)OH、-NHC(S)H、-OC(S)H、-OC(S)OH、-OC(SO2)H、-S(O2)NH2、-S(O)NH2、-SNH2、-NHCS(O2)H、-NHC(SO)H、-NHC(S)H、-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリール、置換されていない-N-アルキル、置換されていない-O-アルキルで置換されており；この中のアルキル、アルケニル、アルキニル上の少なくとも1つの置換基は、上記の置換されていないアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、あるいは置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールのいずれかである）））））。
【請求項２】
ZがOである、請求項1に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項３】
VがCであり；XがOである、請求項1に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項４】
YがNHである、請求項1に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項５】
R1が、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールのうち、置換されていないもの、あるいは1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、=NH、-NHOH、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-OC(O)OH、-OC(O)OC(O)H、-OOH、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2、-C(S)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)NH2、-S(O2)H、-S(O)H、-NH2、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-C(O)NHC(O)H、-OS(O2)H、-OS(O)H、-OSH、-SC(O)H、-S(O)C(O)OH、-SO2C(O)OH、-NHSH、-NHS(O)H、-NHSO2H、-C(O)SH、-C(O)S(O)H、-C(O)S(O2)H、-C(S)H、-C(S)OH、-C(SO)OH、-C(SO2)OH、-NHC(S)H、-OC(S)H、-OC(S)OH、-OC(SO2)H、-S(O2)NH2、-S(O)NH2、-SNH2、-NHCS(O2)H、-NHC(SO)H、-NHC(S)H、-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、ハロゲン、=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化５】
2005501006.tif 000610
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））、請求項1に記載の化合物または塩。
【請求項６】
ZがOであり；VがCであり、YがNHであり、XがOである、請求項5に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ar1が、
【化６】
2005501006.tif 000611
のうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン、アルキル、=O、-O-アルキル、-C(O)アルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH(アルキル)、-OH、-NH2、-C(O)-N(アルキル) (アルキル)、-C(O)-N(H)(アルキル)、-C(O)-Hからなるグループの中から行なう）、請求項6に記載の化合物または塩。
【請求項８】
R1が、ヘテロアリールのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化７】
2005501006.tif 000612
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化８】
2005501006.tif 000613
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））、請求項7に記載の化合物または塩。
【請求項９】
以下の一般式（II）：
【化９】
2005501006.tif 000614
で表わされる化合物（ただし、Ar2は、6員のヘテロアリールのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものであり（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１０】
2005501006.tif 000615
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１１】
2005501006.tif 000616
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））；
Zは、O、S、SO、SO2、N(Rf)（ただしRfは、水素、アルキル、-O-アルキルのいずれかである）のいずれかであり；
Vは、SまたはCであり；
Xは、S、O、Nのいずれかであり；
Yは、OまたはN(Rf)（ただしRfは、水素、アルキル、-O-アルキルのいずれかである）であり；
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールのうち、1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１２】
2005501006.tif 000617
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、=NH、-NHOH、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、-OC(O)OH、-OC(O)OC(O)H、-OOH、-C(NH)NH2、-NHC(NH)NH2、-C(S)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(O)NH2、-S(O2)H、-S(O)H、-NH2、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-C(O)NHC(O)H、-OS(O2)H、-OS(O)H、-OSH、-SC(O)H、-S(O)C(O)OH、-SO2C(O)OH、-NHSH、-NHS(O)H、-NHSO2H、-C(O)SH、-C(O)S(O)H、-C(O)S(O2)H、-C(S)H、-C(S)OH、-C(SO)OH、-C(SO2)OH、-NHC(S)H、-OC(S)H、-OC(S)OH、-OC(SO2)H、-S(O2)NH2、-S(O)NH2、-SNH2、-NHCS(O2)H、-NHC(SO)H、-NHC(S)H、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））。
【請求項１０】
ZがOである、請求項9に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項１１】
VがCであり；XがOである、請求項9に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項１２】
YがNHである、請求項9に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項１３】
R2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールのうち、置換されていないもの、あるいは1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１３】
2005501006.tif 000618
、-NHCS(O2)H、-NHC(SO)H、-NHC(S)H、-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１４】
2005501006.tif 000619
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１５】
2005501006.tif 000620
、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））、請求項9に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項１４】
ZがOであり；VがCであり、YがNHであり、XがOである、請求項13に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項１５】
Ar2が、
【化１６】
2005501006.tif 000621
で表わされる化合物のうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、=NH、-NHOH、-OH、-C(O)H、-OC(O)H、-C(O)OH、
【化１７】
2005501006.tif 000622
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１８】
2005501006.tif 000623
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化１９】
2005501006.tif 000624
、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））、請求項9に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
ZがOであり；VがCであり；XがOであり；YがNHである、請求項15に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
R2が、縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのうち、置換されていないもの、あるいは1個以上の置換基で置換されたものである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２０】
2005501006.tif 000625
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２１】
2005501006.tif 000626
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２２】
2005501006.tif 000627
、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））、請求項16に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
以下の一般式（III）：
【化２３】
2005501006.tif 000628
で表わされる化合物（ただし、R4、R5、R6、R7、R8の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２４】
2005501006.tif 000629
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２５】
2005501006.tif 000630
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２６】
2005501006.tif 000631
、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている））））か；
あるいはR4、R5、R6、R7、R8のうちの任意の2つは、これらの基が結合するフェニル環と合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものを形成し（ただしこの置換基は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２７】
2005501006.tif 000632
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２８】
2005501006.tif 000633
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化２９】
2005501006.tif 000634
、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））；
Zは、S、SO、SO2、O、N(Rf)（ただしRfは、水素、アルキル、-O-アルキルのいずれかである）であり；
それぞれのWは、互いに独立に、NまたはCであり；
R3は、水素；ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2のいずれかであるか；あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化３０】
2005501006.tif 000635
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたもののいずれかである（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン；=O；=S；-CN；-NO2からなるグループと；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2) zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化３１】
2005501006.tif 000636
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは置換基で置換されたものからなるグループの中から行なう（ただしこのこの置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-ORc、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））。
【請求項１９】
ZがOである、請求項18に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項２０】
それぞれのWがNである、請求項18に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物。
【請求項２１】
ZがOであり、それぞれのWがNである、請求項18に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
フェニルと、このフェニルに結合しているR6およびR7が、縮合した多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたものをを形成している（ただしこの置換基の選択は、互いに独立に、ハロゲン、アルキル、=O、-O-アルキル、-CO-アルキル、-N(アルキル) (アルキル)、-NH (アルキル)、-OH、-NH2、-CO-Hからなるグループの中から行なう）、請求項21に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
R3が、-NH-アルキル-N(Rd)(Re)または-N(アルキル)-アルキル-N(Rd)(Re) である（ただしRdとReは、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、-CORc、-COORc、-O-CO-O-Rc、-O-CO-Rc、-OH、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなるグループの中から選択されるか、あるいはRdとReが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしRcはすでに定義した通りである））、請求項22に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
【化３２】
2005501006.tif 000637
【化３３】
2005501006.tif 000638
【化３４】
2005501006.tif 000639
【化３５】
2005501006.tif 000640
【化３６】
2005501006.tif 000641
【化３７】
2005501006.tif 000642
【化３８】
2005501006.tif 000643
【化３９】
2005501006.tif 000644
【化４０】
2005501006.tif 000645
【化４１】
2005501006.tif 000646
【化４２】
2005501006.tif 000647
【化４３】
2005501006.tif 000648
【化４４】
2005501006.tif 000649
【化４５】
2005501006.tif 000650
【化４６】
2005501006.tif 000651
【化４７】
2005501006.tif 000652
【化４８】
2005501006.tif 000653
【化４９】
2005501006.tif 000654
【化５０】
2005501006.tif 000655
【化５１】
2005501006.tif 000656
【化５２】
2005501006.tif 000657
【化５３】
2005501006.tif 000658
【化５４】
2005501006.tif 000659
【化５５】
2005501006.tif 000660
【化５６】
2005501006.tif 000661
【化５７】
2005501006.tif 000662
【化５８】
2005501006.tif 000663
【化５９】
2005501006.tif 000664
【化６０】
2005501006.tif 000665
からなるグループの中から選択した化合物。
【請求項２５】
請求項24に記載の化合物と塩からなるグループの中から選択した薬剤の治療に有効な量と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項1に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物からなるグループの中から選択した薬剤の治療に有効な量と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項9に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物からなるグループの中から選択した薬剤の治療に有効な量と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項18に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物からなるグループの中から選択した薬剤の治療に有効な量と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
哺乳類においてゴナドトロピンの分泌を調節する方法であって、請求項1に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物のいずれかを治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法。
【請求項３０】
哺乳類においてゴナドトロピンの分泌を調節する方法であって、請求項9に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物のいずれかを治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法。
【請求項３１】
哺乳類においてゴナドトロピンの分泌を調節する方法であって、請求項18に記載の化合物、塩、プロドラッグ、代謝物のいずれかを治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法。
【請求項３２】
以下の一般式（IVa）：
【化６１】
2005501006.tif 000666
で表わされる化合物（ただし、Hetは、5員または6員のヘテロアリールのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたもの（ただし置換基は、互いに独立に、ハロゲン；-CN；-NO2；アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、
【化６２】
2005501006.tif 000667
、及び-SHのうち、置換されていないか、あるいは1個以上の置換基で置換されたもの（ただし置換基は、ハロゲン、=O、-NO2、-CN、-(CH2)zCN（ただしzは0〜4の整数）、-NRcORc、-NRcRc、-C(O)NRc、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-SRc、置換されていないアルキル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上の置換基が合わさることによって環を形成して縮合構造またはスピロ構造になった多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールを形成することも可能である（ただしRcは、水素、置換されていないアルキル、置換されていないアルケニル、置換されていないアルキニル、置換されていないアリール、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないヘテロアリールのいずれかであるか、あるいは2つ以上のRcが合わさることによって環状になりヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの一部を形成している（ただしこのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、置換されていないか、あるいは置換されていない1個のアルキルで置換されている）））））の製造方法であって、
（a）極性溶媒の中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸を硝酸2-テトラメチルアンモニウムに添加することによってニトロ化試薬を調製し；
（b）このニトロ化試薬を以下の一般式（IV）：
【化６３】
2005501006.tif 000668
（ただしHetはすでに定義した通りである）で表わされる化合物と反応させることにより、一般式（IVa）の化合物を形成する操作を含む方法。
【請求項３３】
Hetが、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,3,5-トリアジンからなるグループの中から選択したヘテロアリールである、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
上記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ニトロメタンのいずれかである、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
上記形成ステップ（a）が、硝酸2-テトラメチルアンモニウムを極性溶媒に添加した後に無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加する操作をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
上記ニトロ化試薬を0℃〜-80℃の温度に冷却した後、一般式（IV）の化合物をこの冷却したニトロ化試薬に添加する操作をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
（c）反応を停止させた後、一般式（IV）の化合物を分離して精製する操作をさらに含む、請求項32に記載の方法。
【請求項３８】
ステップ（a）と（b）を不活性雰囲気下で実行する、請求項32に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野と産業上の利用可能性
本発明は、全体として、ヒトのゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の作用に影響を与える化合物に関する。さらに詳細には、本発明は、非ペプチドGnRHのアンタゴニストまたはアゴニストと、その調製方法に関する。これら非ペプチドGnRH薬は、有利な物理的、化学的、生物学的特性を持っており、下垂体-性腺軸の変化によって起こる病気や疾患に対する有効な薬である。本発明は、治療上GnRHを制御する必要のある人を治療する方法、すなわちGnRHの調節に関係した病気や疾患の治療法にも関する。本発明はさらに、GnRH薬を製造するのに役立つ中間化合物の合成法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）としても知られるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）は、生殖の生物学で中心的な役割を演じている。多彩なアナログが、増加している臨床上の適応症に対して使用されてきた。GnRHデカペプチド（ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2、すなわちp-EHWSYGLRPG-NH2）は、内側基底視床下部のニューロンにおいて、酵素によるプロセシングを通じてより大きな前躯体から産生される。このデカペプチドは下垂体門脈循環系の中にパルス状に放出され、そこで、脳の基底に位置する下垂体前葉にある受容体と高いアフィニティで相互作用する（7回膜貫通G-タンパク質結合受容体）。下垂体の中では、GnRHが2つの性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）の放出、すなわち黄体ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の放出をトリガーする。精巣と卵巣では、LHがそれぞれテストステロンとエストラジオールの産生を促進する。FSHは、女性では卵胞の成長を促進し、男性では精子の成長を促進する。GnRHのパルス式放出と濃度レベルが正しく機能することが、生殖腺におけるステロイド生成の維持と、成長および性の発達に関係した正常な生殖機能にとって極めて重要である。
【０００３】
GnRHに対する下垂体の応答は、一生を通じて大きく変化する。GnRHとゴナドトロピンは、懐胎の約10週間後の胎児に初めて現われる。GnRHに対する感度は、誕生後3ヶ月の間にわずかに上昇した後、思春期が始まるまで低下を続ける。思春期前は、GnRHに対するFSHの応答がLHに対する応答よりも大きい。思春期が始まると、GnRHに対する感度が上昇し、その後LHがパルス状に分泌される。思春期後期と生殖年齢期を通じ、1日を通じてGnRHのパルス状放出が起こる。そのときLHの応答性のほうがFSHに対する応答性よりも大きい。GnRHがパルス状に放出される結果、下垂体からLHとFSHがパルス状に放出され、エストステロンとエストラジオールが生殖腺から放出される。更年期の後、LHとFSHの濃度が上昇し、しかも更年期後のFSHのレベルはLHのレベルよりも高くなる。
【０００４】
GnRHのアゴニストとアンタゴニストを動物またはヒトに対して長期間投与すると、LHとFSHの両方の循環レベルが低下する。GnRHアゴニストは、内在性GnRHを真似て下垂体の受容体を刺激する化合物であり、LHとFSHを放出させる。性腺刺激ホルモンの産生が一時的に増加した後、すなわち“フレア”応答をした後、GnRHアゴニストの長期投与により、GnRH受容体の下方調節が起こる。GnRH受容体の下方調節と下垂体の脱感作が起こる結果、LHとFSHの循環レベルが低下する。GnRHアゴニストは、症状を悪化させるホルモンのフレアを生じさせることがわかっているにもかかわらず、性ステロイド依存性病理生理学においてはGnRHアゴニストが治療の際に選択されてきた。例えばGnRHアゴニストは、テストステロンの産生を低下させ、その結果として良性前立腺増殖症（BPH）における前立腺の体積を小さくしたり、前立腺ガンにおいて腫瘍の成長を遅らせたりするのに使用されてきた。これら化合物は、乳ガンや卵巣ガンの治療にも使われてきた。
【０００５】
最近、GnRHアンタゴニストが臨床評価のために利用できるようになった。GnRHアンタゴニストは、アゴニストの場合に観察されるフレアを生じさせることはなく、下垂体に対して中間的な効果を有する。GnRHアンタゴニスト（通常はデカペプチド）の使用については、乳ガン、卵巣ガン、前立腺ガンの治療に関する文献に報告されている。アンタゴニストの他の用途としては、アゴニストと同様、子宮内膜症（痛みを伴う子宮内膜症も含む）、子宮筋腫、卵巣や乳房の嚢胞病（多嚢胞卵巣病も含む）、前立腺肥大、無月経（例えば続発性無月経）、性的早熟症などが挙げられる。これら化合物は、月経前症候群（PMS）の症状を軽減するのにも有効である可能性がある。さらに、アンタゴニストは、哺乳類の雄におけるゴナドトロピンの分泌を調節して精子形成を停止させたり、男性の性犯罪者を治療したりするのに役立つ可能性がある。重要なことだが、GnRHアンタゴニスト（とアゴニスト）は、治療において下垂体-性腺軸の可逆的抑制が望ましい場合に有効であることがわかっている。
【０００６】
50年以上にわたり、アンドロゲンを欠乏状態にすることが前立腺の転移性悪性腫瘍を治療するための最も効果的な系統的治療法であった。その原理は単純である。つまり、前立腺が適切に成長し、維持され、機能するためにはアンドロゲンを必要とするのである。しかし前立腺ガンと良性前立腺増殖症は男性によく見られる疾患であり、アンドロゲンに連続的に曝露される環境で発達する。したがって、下垂体-性腺軸を遮断するのにGnRHアンタゴニストを用いると、アンドロゲンの産生が減少し、その結果として腫瘍の成長がゆっくりとしたものになる。さらに、GnRHアンタゴニストは、腫瘍細胞の受容体をブロックすることにより、腫瘍の成長に対して直接的な影響を及ぼすことができる。性ホルモンとGnRHの両方に直接応答するこのようなタイプのガンにとって、アンタゴニストは、これら2つのメカニズムによる腫瘍の成長を遅らせる上で効果的なはずである。GnRH受容体は、多くの前立腺ガン細胞や乳ガン細胞の表面に存在しているため、GnRHアンタゴニストは、非ホルモン依存性腫瘍の治療にも効果的である可能性がある、と最近になって考えられるようになっている。最近の文献によると、GnRH受容体は、多数のガン細胞系の表面に存在している。具体的なガンとしては以下のものが挙げられる。
【０００７】
・前立腺ガン：GnRHアゴニストは、インビトロとインビボの両方で、アンドロゲン依存性ヒト前立腺ガン細胞系（LNCaP）とアンドロゲン独立性ヒト前立腺ガン細胞系（DU145）に対して直接的な抑制作用を及ぼす［Montagnani他、Arch. Ital. Urol. Androl.、第69巻（4）、257〜263ページ、1997年；「GnRHアンタゴニストは、ヌード・マウスにおいて、アンドロゲンと独立なPC-3前立腺ガンの増殖を抑制する」、Jungwirth他、Prostate、第32巻（3）、164〜172ページ、1997年］；
・卵巣ガン：ヒト卵巣ガンにGnRH受容体が存在していることが明らかにされたことが、この悪性腫瘍においてGnRHアナログに基づく治療を行なうことの根拠となっている［Srkalovic他、Int. J. Oncol.、第12巻（3）、489〜498ページ、1998年］。
・乳ガン：乳ガンは、年齢が40歳を超えた女性において最も一般的に見られるタイプのガンであり、女性におけるガン関連死の最大の原因である。系統的に内分泌に介入することが、進行した乳ガン（特にエストロゲン依存性ガン）を制御するための主要な選択肢となっている。ゴナドトロピン放出ホルモンとその受容体の遺伝子は、線維症やガンになったヒトの乳房に発現している［Kottler他、Int. J. Cancer、第71巻（4）、595〜599ページ、1997年］。
【０００８】
GnRH薬は、胸腺の再成長を起こさせ、したがって新たなT細胞の増殖を誘導することを通じてガンの治療に役立つ可能性もある。Norwood Abbeyの2001年3月5日付けプレスリリースを参照のこと。胸腺で発達するこのような白血球細胞は、ウイルス感染、移植臓器の拒絶、ガン、自己免疫疾患などの疾患に免疫系が関与する際の基本的な要素である。したがって、例えばヒト免疫不全ウイルス（HIV）はT細胞に好んで感染してT細胞を破壊するため、GnRH薬は、HIVの感染、すなわち獲得免疫不全症（AIDS）を治療するのに役立つ可能性がある。さらに、GnRH薬は、移植した組織が拒絶されるのを妨げるためにT細胞を除去する免疫抑制剤を投与されている組織移植患者が感染症と闘う上で役に立つ可能性がある。同様に、十分かつ効果的なT細胞はガンから身体を護るのを支援し、しかも化学療法や放射線治療はT細胞に対して破壊的に作用するため、GnRH薬は、ガンの治療に役立つ可能性がある。さらに、GnRH薬は、神経細胞を取り囲む分子に対して反応するT細胞が産生される多発性硬化症（MS）などの自己免疫疾患の治療に役立つ可能性がある。
【０００９】
これまでのところ、利用可能なGnRHアンタゴニストは、主にGnRHのペプチド・アナログであった。例えば、国際公開公報WO 93/03058、WO 99/50276、WO 00/12521、WO 00/12522；Koppan他、Prostate、第38巻（2）、151〜158ページ、1999年；Nagy他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、第97巻（2）、829〜834ページ、2000年を参照のこと。ペプチド・ホルモンのペプチド・アンタゴニストは極めて強力であることがしばしばあるが、ペプチド・アンタゴニストを使用すると一般に問題が起こる。というのも、ペプチドは生理学的酵素によって分解されるため、治療している器官にはわずかしか到達しないことがしばしばあるからである。
【００１０】
ヒト黄体ホルモン放出ホルモン（LHRH）受容体の最初の非ペプチド・アンタゴニストは、Choらによって報告された（J. Med. Chem.、第41巻（22）、4190ページ、1998年）。それ以来、他の非ペプチドGnRHアンタゴニストが文献に報告されている。例えばキノロン-6-カルボキサミドが、WalshらによってBioorg & Med. Chem. Ltrs.、第10巻、443〜447ページ、2000年に報告された。三環式ジアゼピンと環式ペンタペプチドが、それぞれ国際公開公報WO 96/38438とWO 96/34012に報告された。テトラヒドロイソキノリン誘導体が、アメリカ合衆国特許第5,981,521号に報告された。非ペプチドGnRHアンタゴニストのさらに別の具体例については、国際公開公報WO 97/21435、WO 97/21703、WO 97/21707、WO 99/44987、WO 00/04013、WO 00/12522、WO 00/12521、WO 00/04013、WO 00/20358を参照のこと。
【００１１】
最近の進歩にもかかわらず、ペプチド・ホルモンGnRHの非ペプチド・アンタゴニストで望ましい性質を有するものが相変わらず必要とされている。例えば、ペプチドよりも好ましい物理的、化学的、生物学的特性を持っていて、下垂体-性腺軸を通じて疾患を治療したり、腫瘍細胞上の受容体を直接に狙うことによって疾患を治療したりするのに有効な薬となる非ペプチドGnRH薬が必要とされている。また、ホルモン依存性のガンとホルモン非依存性のガンの両方を治療するため、これら受容体に作用するGnRH薬も必要とされている。
【発明の開示】
【００１２】
発明のまとめ
一般的な1つの側面として、本発明は、以下の一般式（I）で表わされる化合物に関する。
【化１】
2005501006.tif 000002
ただし各記号は請求項に定義されている。
【００１３】
別の一般的な側面として、本発明は一般式（II）で表わされる化合物に関する。
【化２】
2005501006.tif 000003
ただし各記号は請求項に定義されている。
【００１４】
さらに別の一般的な側面として、本発明は一般式（III）で表わされる化合物に関する。
【化３】
2005501006.tif 000004
ただし各記号は請求項に定義されている。
【００１５】
本発明は、一般式（I）、（II）、（III）の化合物に加え、薬理学的に許容可能な塩、薬理学的に許容可能なプロドラッグ、そのような化合物の薬理学的に活性な代謝物、そのような化合物の薬理学的に許容可能な塩にも関する。そのような化合物、塩、プロドラッグ、代謝物は、この明細書では、一括して“GnRH薬”と呼ぶことがある。
【００１６】
本発明は、本発明によるGnRH薬の治療に有効な量を、薬理学的に許容可能な基剤や希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、哺乳類においてゴナドトロピンの分泌を調節するため、本発明によるGnRH薬の治療に有効な量を投与する操作を含む方法にも関する。
【００１７】
本発明の他の側面、特徴、利点は、本発明とその好ましい実施態様に関する詳細な説明から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明とその好ましい実施態様に関する詳細な説明
この明細書では、“備える（comprising）”、“含む（including）”という表現は広い意味で用い、記載されているものには限定されないものとする。
【００１９】
“アルキル”という用語は、直鎖状または分枝状であって、鎖に1〜12個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキル基の具体例としては、メチル（Me。その構造を／で表わすこともできる）、エチル（Et）、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル（tBu）、ペンチル、イソペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【００２０】
“ヘテロアルキル”という用語は、直鎖状または分枝状であって、鎖に2〜12個の原子を含むアルキル基を意味する。そのうちの1個以上の原子は、S、O、Nの中から選択したヘテロ原子である。ヘテロアルキルの具体例としては、アルキルエーテル、第二級アルキルアミン、第三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが挙げられる。
【００２１】
“アルケニル”という用語は、直鎖状または分枝状であって、鎖に2〜12個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニル基の具体例としては、プロップ-2-エニル、ブト-2-エニル、ブト-3-エニル、2-メチルプロップ-2-エニル、ヘクス-2-エニルなどが挙げられる。
【００２２】
“アルキニル”という用語は、直鎖状または分枝状であって、鎖に2〜12個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。アルキニル基の具体例としては、プロップ-2-イニル、ブト-2-イニル、ブト-3-イニル、2-メチルプロップ-2-イニル、ヘクス-2-イニルなどが挙げられる。
【００２３】
“アリール”（Ar）という用語は、環1つにつき3〜12個の原子を有する単環構造、縮合構造、スピロ多環構造の芳香族炭素環（環構造であり、環を構成する原子がすべて炭素である）を意味する。アリール基の具体例としては、以下の部分：
【化４】
2005501006.tif 000005
などが挙げられる。
【００２４】
“ヘテロアリール”（ヘテロAr）という用語は、環1つにつき3〜12個の原子を有する単環構造、縮合構造、スピロ多環構造の芳香族ヘテロ環（環構造であり、環を構成する原子として、炭素原子のほか、ヘテロ原子である窒素、酸素、イオウが含まれる）を意味する。ヘテロアリール基の具体例としては、以下の部分：
【化５】
2005501006.tif 000006
などが挙げられる。
【００２５】
“シクロアルキル”という用語は、環1つにつき3〜12個の原子を有していて、飽和した、あるいは一部が飽和した単環構造、縮合構造、スピロ多環構造の炭素環を意味する。シクロアルキル基の具体例としては、以下の部分：
【化６】
2005501006.tif 000007
などが挙げられる。
【００２６】
“ヘテロシクロアルキル”という用語は、環1つにつき、C、およびヘテロ原子であるN、O、Sの中から選択した3〜12個の原子を有していて、飽和した、あるいは一部が飽和した単環構造、縮合構造、スピロ多環構造になった環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル基の具体例としては、以下の部分：
【化７】
2005501006.tif 000008
などが挙げられる。
【００２７】
“ハロゲン”という用語は、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素のいずれかを表わす。“ハロ”という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードを表わす。
【００２８】
“置換された”という用語は、特定の基または部分が1個以上の置換基を有することを意味する。“置換されていない”という用語は、特定の基または部分が置換基を持たないことを意味する。“場合によっては置換されている”という表現は、特定の基が置換されていないか、1個以上の置換基によって置換されていることを意味する。
【００２９】
本発明による好ましいGnRH薬としては、Ki値が約10μM未満であるGnRH薬などが挙げられる。特に好ましいGnRH薬は、Ki値がナノモルの範囲の値を有するGnRH薬である。
【００３０】
化合物が互変異性現象を示す可能性があるが、この明細書に記載した一般式を表わす図には、意図的に、可能な互変異性体のうちの1つだけを示してある。したがって、一般式は、図示した化合物のあらゆる互変異性体を表わしていて、その構造式で示される特定の化合物には限定されないものと理解すべきである。
【００３１】
また、一般式（I）、（II）、（III）の化合物は、構造が“E”または“Z”になった異性体として、あるいはE異性体とZ異性体の混合物として存在することができる。したがって一般式は、図示した化合物のあらゆる構造を表わしていて、その構造式で示される特定の化合物には限定されないものと理解すべきである。
【００３２】
本発明によるいくつかの化合物は、単一の立体異性体（すなわち他の立体異性体を基本的に含まない）として、ラセミ体として、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。単一の立体異性体、ラセミ体、混合物はすべて、本発明の範囲に含まれるものとする。一実施態様では、光学活性のある本発明の化合物を光学的に純粋な形態で使用する。
【００３３】
当業者に一般に理解されているように、1つのキラル中心（すなわち1個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、本質的に、可能な2つのエナンチオマーのうちの1つからなる（すなわち純粋なエナンチオマーである）。1つ以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマーとして純粋であり、かつエナンチオマーとしても純粋な化合物である。本発明の化合物は、少なくとも90％が光学的に純粋な形態、すなわち単一の異性体を少なくとも90％含んだ形態（エナンチオマー（“e.e.”）またはジアステレオマー（“d.e.”）が80％過剰）で使用することが好ましい。より好ましいのは単一の異性体を少なくとも95％含むことであり、さらに好ましいのは少なくとも97.5％含むことであり、最も好ましいのは少なくとも99％（98％がe.e.またはd.e.）含むことである。
【００３４】
上に説明したように、本発明のGnRH薬には、一般式（I）、（II）、（III）で表わされる化合物の活性な互変異性体や立体異性体が含まれる。これらは、従来技術において公知の方法によって容易に得られる。例えば光学活性な（R）異性体と（S）異性体は、例えばキラル・シントンやキラル試薬を用いた立体特異的合成によって調製することができるし、ラセミ混合物は、従来の方法を用いて分割することができる。
【００３５】
さらに、一般式（I）、（II）、（III）の化合物には、溶媒和が可能であればこれら化合物の溶媒和物が含まれ、さらにこれら化合物の非溶媒和物も含まれるものとする。したがって、それぞれの一般式には、上記の構造を持った化合物で水和物や非水和物になったものが含まれる。
【００３６】
本発明のGnRH薬は、一般式（I）、（II）、（III）の化合物に加え、薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、このような化合物の活性な代謝物、このような代謝物の薬理学的に許容可能な塩を含んでいる。このような非ペプチド薬は、ペプチド薬よりも生体内分布が優れ、しかも生理学的酵素による分解に対する許容度が大きいため、薬理学的に好ましい。
【００３７】
“プロドラッグ”は、生理学的条件のもとで、あるいは溶媒化分解によって、特定の化合物またはその化合物の薬理学的に許容可能な塩に変換することのできる化合物である。“活性な代謝物”は、特定の化合物またはその塩が体内で代謝することによって産生される薬理学的に活性な生成物である。ある化合物のプロドラッグと活性な代謝物は、従来技術において公知の一般的な方法を用いて同定することができる。例えば、Bertolini他、J. Med. Chem.、第40巻、2011〜2016ページ、1997年；Shan他、J. Pharm. Sci.、第86巻（7）、765〜767ページ、1997年；Bagshawe、Drug Dev. Res.、第34巻、220〜230ページ、1995年；Bodor、Advances in Drug Res.、第13巻、224〜331ページ、1984年；Bundgaard、『プロドラッグの設計』（エルスヴィア出版、1985年）；Larsen、「プロドラッグの設計と応用」、『薬剤の設計と開発』（Krogsgaard-Larsen他編、ハーウッド・アカデミック・パブリッシャーズ社、1991年）；Dear他、J. Chromatogr. B、第748巻、281〜293ページ、2000年；Spraul他、J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis、第3巻、第2号、103〜112ページ、1992年を参照のこと。
【００３８】
“薬理学的に許容可能な塩”という表現は、薬理学的に許容可能で、GnRH薬を投与する被験対象に対して実質的に非毒性である塩を意味する。薬理学的に許容可能な塩としては、適切な非毒性の有機酸または無機酸、あるいは適切な非毒性の無機塩基から形成された従来型の酸添加塩または塩基添加塩が挙げられる。酸添加塩の具体例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸）から誘導されたものや、有機酸（例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、グルタミン酸、サリチル酸、スルファニル酸、フマル酸）から誘導されたものが挙げられる。塩基添加塩の具体例としては、水酸化アンモニウム（例えば第4級水酸化アンモニウム（具体的にはテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなど））から誘導されたものや、無機塩基（例えばアルカリ（ナトリウム、カリウムなど）の水酸化物、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）の水酸化物）から誘導されたものや、有機塩基（例えばアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、ピロリジン）から誘導されたものが挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物が塩基である場合には、薬理学的に許容可能な望ましい塩は、従来技術で利用可能な任意の適切な方法、例えば、自由塩基を無機酸または有機酸で処理することによって調製することができる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α-ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸）などが挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物が酸である場合には、薬理学的に許容可能な望ましい塩は、適切な任意の方法、例えば自由酸を無機または有機の塩基で処理することによって調製することができる。無機または有機の塩基としては、例えば、アミン（第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン）、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物などが挙げられる。適切な塩の具体例としては、アミノ酸から誘導された有機塩（例えばグリシン、アルギニン、アンモニア、第1級アミン、第2級アミン、第3級アミン、環式アミン（例えばピペリジン、モルホリン、ピペラジンなど））や、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムから誘導された無機塩が挙げられる。
【００４１】
薬剤が固体である場合には、本発明の化合物、薬剤、塩は、さまざまな結晶や多形で存在しうることが当業者には理解できよう。そのすべてが、本発明と個々の一般式の範囲に含まれるものとする。
【００４２】
GnRH系のさまざまな形態の化合物の活性レベルを測定するのに、公知のさまざまなアッセイや技術を利用することができる。リガンド結合アッセイを用いると、興味の対象である受容体との相互作用が明らかになる。結合に興味がある場合には、標識した受容体を使用することができる。その場合、標識としては、蛍光発光体、酵素、放射性同位体などが用いられ、この標識が、受容体が結合したときの変化を定量的に記録する。当業者であれば、別の方法として、受容体に対する抗体を用いることができよう。この場合、抗体を標識する。すると信号を増幅することが可能になる。結合は、受容体と結合するリガンドの競合的置換によって明らかにすることもできる。この場合、リガンドを検出可能な標識で標識する。アゴニストおよび／またはアンタゴニストの活性に興味がある場合には、未処理の組織または細胞を研究し、興味の対象である化合物が結合したことに応答して組織または細胞の機能がどのように変化するかを測定するとよい。細胞の応答を検出するのにさまざまな装置が利用できる。例えば、モレキュラー・デヴァイシーズ社（レッドウッド市、カリフォルニア州）から入手できるマイクロフィジオメータがある。GnRHアンタゴニストの活性を測定するのに役立つインビトロ・アッセイとインビボ・アッセイは、従来技術において公知である。例えば、Bowers他、「培養したラットの下垂体細胞を1ngのLHRHで処理することによるLHの抑制」、Endocrinology、第106巻、675〜683ページ、1980年（インビトロ）；Corbin他、「ラットにおける抗排卵活性（AOA）」、Endocr. Res. Commun.、第2巻、1〜23ページ、1975年を参照のこと。利用可能な個々のテストに関するプロトコルは後述する。
【００４３】
例えばGnRH受容体アンタゴニストの機能は、細胞外での酸性化速度の変化を以下のようにして測定することによって評価することができる。ヒトGnRH受容体を発現するHEK293細胞においてGnRHによる細胞外酸性化を化合物が低下させる性能は、その化合物のアンタゴニストのインビトロにおける活性を示す指標となる。サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメータ（モレキュラー・デヴァイシーズ社）を用い、約100,000細胞／チェンバーの割合で細胞をアガロース懸濁媒体（モレキュラー・デヴァイシーズ社）の中に固定化し、緩衝されていないMEM培地を散布する。細胞を放置して平衡状態にし、基礎となる酸性化速度が安定した状態になるまで待つ（約1時間）。対照として、GnRH（10-11M〜10-7M）に対する用量応答曲線を得る。化合物を15分間にわたってインキュベートした後、GnRHで刺激し、アンタゴニストの活性を評価する。テスト化合物とともにインキュベートした後、テスト化合物の不在下と、さまざまな濃度のテスト化合物の存在下で、GnRHに対する用量応答曲線を繰り返して得る。化合物に対してシルド回帰分析を行ない、その化合物が、GnRH受容体との競合的相互作用を通じ、GnRHによる細胞外酸性化の増加を妨げるかどうかを明らかにする。
【００４４】
別のテストでは、細胞からギ酸を抽出した後、ダウエックス・カラムでリン酸塩を分離することにより、イノシトールリン酸の全蓄積量を測定することができる。トリプシンを用いて細胞を12ウエルのプレートに分割し、イノシトールを含まない培地の中で16〜18時間にわたって3H-ミオイノシトール（1mlにつき0.5mCi〜2mCi）であらかじめ標識する。次にこの媒体を吸引し、テスト化合物を含む1×HBSS、20mMのHEPES（pH7.5）を用いて、またはテスト化合物を含む無血清のDMEM、1×HBSS、20mMのHEPES（pH7.5）を用いて細胞をリンスし、次いで20mMのLiClを添加し、細胞を望む時間の間インキュベートする。培地を吸引し、氷で冷やした10mMのギ酸を添加することにより反応を停止させる。この操作は、細胞の脂質を抽出するのにも役立つ。ダウエックス・カラム上でのイオン交換クロマトグラフィによってイノシトールリン酸を分離した後、10mMのミオイノシトール5mlと10mMのギ酸を用いて洗浄する。次にカラムを60mMのギ酸ナトリウム10mlと5mMのボラックスを用いて洗浄し、1Mのギ酸アンモニウム4.5mlと0.1Mのギ酸を用いて全イノシトールリン酸を溶離する。
【００４５】
本発明による薬剤の実際の用量は、使用する個々の薬剤、製剤にされた個々の薬剤の組成、投与方式、治療する個々の部位や宿主や疾患によって異なることが理解できよう。所定の一連の疾患に対する最適用量は、当業者が所定の化合物に対する実験データを考慮し、従来の用量決定テストを行なって決めることができる。経口投与の場合には、一般に用いられる一日分の用量の具体的な数字は、体重1kgにつき約0.001〜1000mgになろう。この治療コースを適切な間隔で繰り返す。プロドラッグは、体重当たりで考えた場合に完全に活性な化合物のレベルと化学的に等価になる量を投与することができる。
【００４６】
GnRHが作用したり抑制されたりすることによって生じる病気または疾患を治療するため、本発明の医薬組成物を適切な製剤の形で投与する。この製剤は、本発明による少なくとも1つのGnRH薬の治療に有効な量（すなわち治療効果を得るためにGnRHを変化させたり、調節したり、抑制したりする量）を（活性成分として）、薬理学的に適切な1つ以上の基剤と組み合わせることによって調製する。基剤は、活性化合物を処理して最終的な医薬調製物にするのを容易にする希釈剤、賦形剤、補助剤の中から選択する。場合によっては、1つ以上の活性成分（例えば第2のGnRH薬）を本発明の医薬組成物の中で追加して用いることができる。
【００４７】
使用する薬理学的に許容可能な基剤は、固体でも液体でもよい。具体的な固体基剤は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。具体的な液体基剤は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、従来技術で知られている遅延性または徐放性の材料（モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなど）を単独で、あるいはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと組み合わせて含むことができる。望む特徴を製剤に持たせるため、さらに別の添加物または賦形剤を添加することができる。例えば、生物学的利用能向上剤（例えばラブラソール、ゲルシアなど）、フォーミュレータ（例えばCMC（カルボキシメチルセルロース）、PG（プロピレングリコール）、PEG（ポリエチレングリコール））を添加することができる。ゲルシア（登録商標）は、活性成分を光、水分、酸化から保護する半固体のビヒクルであり、例えばカプセル製剤にするときに添加するとよい。
【００４８】
固体基剤を用いる場合には、調製物を粉末またはペレットの形態にして、あるいはトローチまたは薬用ドロップの形態にして、固いゼラチン・カプセルの中に入れることにより錠剤にすることができる。固体基剤はさまざまな量が可能であるが、一般には約25mg〜1gであろう。液体基剤を用いる場合には、調製物を、シロップ、エマルジョン、柔らかいゼラチン・カプセル、減菌注射溶液、減菌注射懸濁液を、アンプルまたは小瓶または非水性懸濁液に入れた形態にすることができる。半固体基剤を用いる場合には、調製物を固いゼラチン・カプセル製剤または柔らかいゼラチン・カプセル製剤の形態にすることができる。本発明の組成物は、投与経路（例えば非経口投与または経口投与）に合った単位用量の形態に調製する。
【００４９】
安定な水溶性用量の形態にするには、本発明による薬剤の薬理学的に許容可能な塩を有機酸または無機酸の水溶液（例えばコハク酸またはクエン酸の0.3M溶液）に溶かすとよい。可溶性の塩の形態にできない場合には、薬剤を適切な1つの共溶媒に溶かすか、組み合わせた複数の共溶媒に溶かすとよい。適切な共溶媒の具体例としては、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリソルベート80、グリセリンなどを全体積の0〜60％の範囲の濃度にしたものが挙げられる。一実施態様では、一般式（I）、（II）、（III）の化合物をDMSOに溶かして水で希釈する。本発明の化合物は、塩の形態になった活性成分を適切な水性ビヒクル（例えば水、等張生理食塩水、デキストロース溶液）に溶かした溶液の形態にすることもできる。
【００５０】
適切な製剤がどのようなものであるかは、選択した投与経路によって異なる。注射用の場合、本発明の薬剤を水溶液製剤にするとよい。好ましいのは、生理学的適合性のある緩衝液、例えばハンクス液、リンゲル液、生理食塩水の製剤にすることである。経粘膜投与の場合には、透過させるべき障壁に適した浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は従来技術で広く知られている。
【００５１】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を従来技術で知られている薬理学的に許容可能な基剤と組み合わせて容易に製剤化することができる。そのような基剤により本発明の化合物を製剤化し、例えば治療対象となる患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などにすることが可能になる。経口摂取用の医薬調製物は、活性成分（活性な薬剤）を混合した固体賦形剤を用いることによっても得られる。必要に応じ、得られた混合物をすりつぶし、適切な添加物を添加した後にこの粒子混合物を処理し、望むのであれば錠剤や糖衣錠のコアにする。適切な賦形剤としては、充填剤（例えば糖（具体的にはラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなど））や、セルロース調製物（例えばトウモロコシのデンプン、コムギのデンプン、コメのデンプン、ジャガイモのデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（PVP））などが挙げられる。望むのであれば、分解剤を添加してもよい。分解剤としては、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）などがある。
【００５２】
糖衣錠のコアには適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮した糖溶液を用いることができる。この中には、必要に応じ、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポール・ゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、適切な有機溶媒や、溶媒の混合物が含まれていてもよい。活性な薬剤のさまざまな組み合わせを区別するため、あるいはその特徴を明確にするため、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
【００５３】
経口投与することが可能な医薬調製物としては、ゼラチン製の押し嵌め式カプセルのほか、ゼラチンや可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）でできた密封された柔らかいカプセルなどが挙げられる。押し嵌め式カプセルは、活性成分を、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、潤滑剤（例えばタルクやステアリン酸マグネシウム）のいずれかまたはすべてと、場合によってはさらに安定化剤との混合物として含むことができる。柔らかいカプセルでは、活性な薬剤を適切な液体（例えば不揮発性油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール）に溶かしたり分散させたりすることができる。さらに、安定化剤を添加することもできる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量になっている必要がある。経口投与の場合、本発明の組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤または薬用ドロップの形態にすることができる。
【００５４】
鼻孔内投与または吸入による投与の場合、本発明に従って使用する化合物は、加圧パックまたは噴霧器から出るエーロゾル・スプレーの形態で供給すると便利である。そのとき、適切な推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素、あるいは他の適切なガス）を用いる。加圧エーロゾルの場合、投与単位は、所定量が供給されるようにするためのバルブを設けることによって決めることができる。吸入器や散布器などで用いるゼラチン製のカプセルやカートリッジは、本発明の化合物と適切な粉末ベース（例えばラクトースやデンプン）とからなる粉末混合物を含む製剤にすることができる。
【００５５】
本発明の化合物は、非経口投与される注射（例えば一回投与量の注射）用または連続輸液用の製剤にすることができる。注射用製剤は、例えばアンプルや複数回用の用量容器に入れた単位用量の形態にすることができる。この製剤には保存料を添加する。本発明の組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、エマルジョンなどの形態にして、その中に、懸濁剤、安定化剤、分散剤などの製剤用添加剤のいずれかまたはすべてが含まれるようにすることができる。
【００５６】
非経口投与用の医薬製剤としては、水に溶ける形態になった活性化合物の水溶液などが挙げられる。さらに、活性な薬剤の懸濁液は、適切な注射用油性懸濁液として調製することができる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、不揮発性油（例えばゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えばオレイン酸エチル、トリグリセリド）、リポソームなどが挙げられる。注射用の水性懸濁液は、この懸濁液の粘性を大きくする物質（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン）を含むことができる。非常に濃縮した溶液を調製するため、懸濁液は、必要に応じ、適切な安定化剤、または本発明の化合物の溶解度を大きくする物質も含むことができる。
【００５７】
目に投与するためには、GnRH薬を薬理学的に許容可能な眼科用ビヒクルの中に入れて供給し、本発明の化合物と目の表面の接触が十分な期間にわたって維持されて、その化合物が目の角膜領域や内部領域（例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜、強膜）に浸透できるようにするとよい。薬理学的に許容可能な眼科用ビヒクルとしては、軟膏、植物油、カプセル化材料が可能である。本発明の化合物は、硝子体液や房水に直接注入することもできる。
【００５８】
別の方法として、活性成分を粉末の形態にし、使用前に適切なビヒクル（例えば発熱物質を含まない減菌水）と合わせて使用ようにすることができる。本発明の化合物は、従来からある座薬ベース（例えばカカオバターやそれ以外のグリセリド）を例えば含む直腸用組成物（座薬や停留浣腸など）にすることもできる。
【００５９】
本発明の化合物は、上記の製剤以外に、デポ調製物にすることもできる。長期にわたって作用するこのような製剤は、埋め込み（例えば皮下または筋肉内への埋め込み）または筋肉内注射による投与が可能である。したがって本発明の化合物は、適切なポリマー材料、疎水性材料（例えば許容可能な油の中のエマルジョン）、イオン交換樹脂、節約型の可溶性誘導体（例えば節約型の可溶性塩）の形態になった製剤にすることができる。
【００６０】
疎水性化合物用の薬理学的に許容可能な基剤は、ベンジルアルコールと、非極性界面活性剤と、水と混和する有機ポリマーと、水相とを含む共溶媒系である。共溶媒系としては、VPD共溶媒系が可能である。VPDは、3％w/vのベンジルアルコールと、8％w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80と、65％w/vのポリエチレングリコール300を含み、残りが無水エタノールになった溶液である。VPD共溶媒系（VPD：5W）は、5％デキストロース水溶液と1：1に希釈したVPDを含んでいる。この共溶媒系は疎水性化合物も溶解させる。この共溶媒系そのものは全身投与の際に低毒性である。共溶媒系の各成分の割合を適宜変えても溶解特性と毒特性が損なわれることはない。さらに、共溶媒の各成分は別のものにすることができる。例えば、ポリソルベート80の代わりに別の低毒性非極性界面活性剤を用いることができるし、ポリエチレングリコールの割合を変えることができるし、ポリエチレングリコールの代わりに生体適合性のある他のポリマー（例えばポリビニルピロリドン）を用いることができるし、デキストロースの代わりに別の糖または多糖を用いることができる。
【００６１】
別の方法として、疎水性医薬化合物のための別の供給システムを利用することができる。リポソームとエマルジョンは、疎水性の薬剤を供給するためのビヒクルまたは基剤として知られている。ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒も使用できるが、一般に毒性が大きくなる。さらに、本発明の化合物は、徐放システム（例えば、治療薬を含む固体疎水性ポリマーからなる半透過性マトリックス）を利用して供給することができる。さまざまな徐放材料が完成しており、当業者に知られている。徐放カプセルは、その化学的性質に基づき、数週間から100日間を超える期間にわたって化合物を放出する。治療薬の化学的性質と生物学的安定性に応じ、タンパク質を安定化するための追加措置を施すことができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、適切な固相またはゲル相の基質または賦形剤も含んでいてよい、そのような基質または賦形剤の具体例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリマー（例えばポリエチレングリコール）などが挙げられる。
【００６３】
本発明による化合物のいくつかは、薬理学的適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬理学的適合性のある塩は、多数の酸との間で形成することができる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられる。塩は、対応する自由塩基よりも水性溶媒またはそれ以外のプロトン性溶媒によく溶ける。
【００６４】
一般式（I）、（II）、（III）の化合物とその中間体は、以下に示す方法で調製するのが好ましい。本発明の化合物を合成するための好ましい中間体としては、5-(2-メチルフェノキシ)-2-フロ酸、5-[2-ブロモ-5-(t-ブチル)フェノキシ]-2-フロ酸、5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロ酸、5-(4-クロロ-5-イソプロピル)-2-メチルフェノキシ)-2-フロ酸、5-[(4-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロ酸、6-メチル-2-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-4-ピリミジンカルボン酸などが挙げられる。本発明のGnRH薬を合成するのに役立つ別の好ましいニトロ中間体とアミン中間体は、以下のものである。
【化８】
2005501006.tif 000009
【００６５】
求電子芳香核ニトロ化の方法は、既存の文献に記載されている。例えば、Coon他、J. Org. Chem.、第38巻、4243ページ、1973年；Yarbro他、J. Fluorine Chem.、第6巻、187ページ、1975年；Hakimelahi他、Hel. Clim. Acta、第61巻、906ページ、1984年；Suri他、Synthesis、743ページ、1988年；Umemoto他、Tetrahedron Lett.、第31巻、3579ページ、1990年；Shackelford他、「第11回ロッキー山地区アメリカ化学会総会の要約」、アルバカーキ、ニューメキシコ州、1992年7月10〜12日；Adams他、Tetrahedron Lett.、第34巻、6669ページ、1993年を参照のこと。しかしこれらの方法には欠点がある。例えば、YarbroらとHakimelahiらの方法では、毒性のある塩化ニトリル（NO2Cl）ガスと、腐食性のある三フッ化塩素（酸性塩化物）とを用いることで無水ニトロニウムトリフラートが発生する。
【００６６】
従来法のさまざまな欠点は、本発明のニトロ化法によって解決された。この方法は、極性溶媒に溶かした硝酸2-テトラメチルアンモニウムに無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加することによってニトロ化剤を形成し、このニトロ化剤をアリール化合物またはヘテロアリール化合物と反応させる操作を含んでいる。
【００６７】
この方法の利点は、例えば以下のようなことである。a）水を用いた一連の検査をより簡単でより迅速に行なえるため、クロマトグラフィ・カラムによる分離および／またはプラグ濾過が不要であり；b）水性溶媒や容易に加水分解する腐食性の無水溶媒ではなく有機溶媒を用いる結果として、反応物の溶解性が向上して副生成物の形成が減り；c）他のニトロ化法を利用したときには得られないことがある位置異性ニトロ化生成物の合成が容易であり；d）新規なニトロ芳香族化合物やニトロ複素環式化合物の調製が可能であり；e）穏やかな反応条件下で選択的かつ排他的なモノニトロ化が実現でき；f）従来の多くのニトロ化法の場合よりも収量が多くなり；g）粗ニトロ化生成物の純度がより高くなり；h）生成物を少量から大量まで広い範囲にわたって提供することが可能である。
【００６８】
この明細書に記載したこのニトロ化法を利用すると、ニトロ化されたベンゼン誘導体（例えば化合物II）と芳香族複素環式中間体を得ることができる。ニトロ化されたこのような中間体を還元して（例えば化合物IIを化合物IIIにして）、本発明による最終的なGnRH薬を調製するのに役立つ中間体にする（例えば実施例B52の化合物である化合物V）。
【化９】
2005501006.tif 000010
【００６９】
硝酸テトラメチルアンモニウムから生成したニトロニウムトリフラートを用いて芳香族化合物をニトロ化する一般的な方法（一般的な方法）：
【化１０】
2005501006.tif 000011
室温にて窒素雰囲気下で、市販の無水（または水の含有量が少ない）ジクロロメタン（DCM）20mlに1.12gの硝酸テトラメチルアンモニウム（96％）を分散させた懸濁液を撹拌している中に、圧力を等しくした添加用漏斗から2.26〜2.39gの無水トリフルオロメタンスルホン酸を一滴ずつ添加したところ、温度がわずかに上昇した。添加用漏斗を8mlの無水DCMでリンスし、このリンス液を反応懸濁液に添加した。少なくとも1.5時間にわたって撹拌した後、この撹拌した懸濁液をドライアイス／アセトン浴の中で少なくとも-69℃まで冷却した。得られたニトロニウムトリフラート懸濁液を混合している中に、反応温度を-65℃以下に維持しつつ、芳香族基質7.50ミリモルを含む10mlのDCMを一滴ずつ添加した。次いで添加用漏斗を2mlの無水DCMでリンスし、このリンス液も撹拌している反応懸濁液に添加した。ここでドライアイス／アセトン浴を除去することもできたが、この浴を30〜60分間そのままにしておくと、多くの反応がよりはっきりと進行した。その後、観察者がいない状態で放置し、15〜48時間かけて室温まで温めた。いくつかの反応では、アセトン浴を1時間そのままにした後、冷たいドライアイス／アセトン浴に取り換えた。5％炭酸水素ナトリウムを15ml添加することによって反応を停止させ、泡の発生が止まるまで撹拌すると、pH=8の水相になった（フェノール基とカルボキシル基を含む酸性化合物の場合には、酸性のpHを維持するために水だけを添加した）。反応物を別のところに移し、25mlのDCMと50mlのH2Oを添加した。下部のDCM層を分離し、5×25mlのH2Oで洗浄した。1つにまとめた洗浄水を25mlのDCMで逆抽出し、1つにまとめたDCMを無水MgSO4上で乾燥させた。回転蒸発によってDCMを除去すると、粗生成物が得られた。反応物と溶媒の量を増やすことにより、反応時間を同じにしたままこのプロセスをより大きなスケールにすることができる。
【００７０】
以下に示す化合物IIが、反応物Iから、純度99％の単離された粗生成物として得られた。粗収率は98％であった。元々は7.5ミリモルのスケールで合成されたが、2864ミリモルのスケールにして再び合成を行なったところ、得られた粗生成物の収率は98％であった。HNO3／無水酢酸溶媒を用いて化合物IIを合成するという従来法による予備的な試みを1回行なったが成功しなかった。
【化１１】
2005501006.tif 000012
【００７１】
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン（化合物II）：1.31g（7.50ミリモル）の化合物Iを1.50当量のニトロニウムトリフラートと室温にて48時間にわたって反応させ、化合物II（98％）を1.61g得た。FW=219.6；  1H NMR (DMSO-d6)δ4.06 (s, 6H)；GC/MS (CI, m/z) 220 (M+とベースのピーク)；FTIR (KBr) 3126, 3073, (芳香族のCH)；3000, 2958, 2924, 2852 (脂肪族のCH)；1524, 1354, (NO2), cm-1；補正しない融点=131.8〜132.0℃；C6H6ClN3O4（粗生成物）の元素分析、計算値はC 32.82%, H 2.75%, N 19.14%, Cl 16.15%であるのに対し、実測値はC 33.12%, H 2.81%, N 18.95%, Cl 16.43%。
【００７２】
2-クロロ-4,6-トリメトキシピリミジン-5-アミン（化合物III）：テフロン・コーティングした磁気撹拌棒と温度計を入れた500mlの三つ首丸底フラスコに、10.00g（45.54ミリモル）の2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジンと、190プルーフのエタノール100mlと、50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を充填した。得られた懸濁液を室温にて数分間にわたって撹拌した。鉄粉（325メッシュ）を22分の間に何回かに分けて添加し、発熱によりゆっくりと上昇している反応温度が56℃を超えないようにした。鉄粉をすべて添加した後、反応物を室温にて2.5時間にわたって撹拌した。反応懸濁液を吸引濾過し、分離された鉄粉を2×25mlのエタノールで洗浄した後、3×25mlの酢酸エチルで洗浄した。有機濾液にも水200mlと酢酸エチル50mlを添加して分離した。上部の有機層を分離し、下部の水層を3×50mlの酢酸エチルを用いて抽出した。すべての酢酸エチルを1つにまとめ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸引濾過を行ない、使用した硫酸マグネシウムを15mlの酢酸エチルで洗浄し、回転蒸発させると、ピンク色の湿った固形物が残った。この湿った固形物を75mlのジクロロメタンに溶かし、このジクロロメタンを3×25mlの水で洗浄した。1つにまとめた洗浄水を、25mlのジクロロメタンで逆抽出した。1つにまとめたジクロロメタンを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。吸引濾過を行ない、使用した硫酸マグネシウムを25mlの酢酸エチルで洗浄し、回転蒸発させると、クリーム色の固形物が8.21g（95％）得られた。この固形物は、HPLC分析によって純度が98％であることがわかった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、望む生成物と矛盾していなかった。FW=189.6；1H NMR (DMSO-d6)δ4.59 (s, 2H), 3.89 (s, 6H)；FI/MS (APCI, m/z) 192.0, 190.0 (M++1)；FTIR (ATRフィルム) 3420, 3342, 3290 (NH), 3180, 3010 (芳香族のCH)；2960, 2871 (脂肪族のCH)；1587, 1488, 1458, 1398, 1375, 1314, 1197, 1067, 942 (フィンガープリント) cm-1；C6H8ClN3O2の元素分析、計算値はC 38.01%, H 4.25%, Cl 18.70%, N 22.16%であるのに対し、実測値はC 38.24%, H 4.32%, Cl 18.70%, N 22.09%。
【化１２】
2005501006.tif 000013
【００７３】
化合物VIIの合成もニトロニウムトリフラートVIを用いた直接的ニトロ化によって実現し、粗収率73％、粗生成物の純度85％を得た。これは、化合物VIIを直接的ニトロ化によって合成した最初の例である。無水酢酸／硝酸を用いたニトロ化によりいくつかの副生成物と化合物VIIが得られたが、純度はわずか16％であった。化合物VIIに関してバイルシュタイン電子データベースに現われる他の唯一の文献における調製物は化合物VIから生成されたものであり、収率は66％であった［Cherkasov, V.M.、Remennikov, G.Ya.、Kisilenko, A.A.、Chem. Heterocycl. Compd.（英訳版）；EN；526ページ、1982年］。
【００７４】
2,4,6-トリメトキシ-5-ニトロピリミジン（化合物VII）：上方に機械式撹拌装置を取り付けた5lの三つ首丸底フラスコに、920g（0.675モル）の硝酸テトラメチルアンモニウムと1lのDCMを入れた。この反応用フラスコには温度計と添加用漏斗を取り付けた。上記の懸濁液を窒素ガス雰囲気下で室温にて15分間にわたって撹拌した。添加用漏斗には190g（0.675モル、118ml）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を入れ、撹拌している懸濁液の中に35分かけて一滴ずつ添加した。そのため温度が5℃以上上昇することはなかった。添加用漏斗を少量のDCMでリンスし、このリンス液を撹拌している反応懸濁液に添加した。得られた懸濁液を室温にて1.5時間にわたって撹拌した。最少量のDCMに溶かした懸濁液76.9g（0.452モル）を添加用漏斗に充填してそれを室温にて85分かけて一滴ずつ添加し、反応温度が5℃以上上がらないようにした。すると明るい真紅の懸濁液が得られた。この反応物を室温にて一晩にわたって撹拌した。ワークアップでは、撹拌している反応懸濁液に氷5kgを添加した後、pHが8になるまで10％のNaHCO3溶液を添加した。すると反応物は暗紅色から紫色へ、青へ、緑へ、黄色へと変化した。下部のDCM層を分離し、3×1.5lの水で洗浄した。次にDCM部を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、回転蒸発によりDCM溶媒を除去したところ、緑色の固形物が約70g得られた。2回分の生成物についてメタノール／水から再結晶させたところ、純粋な生成物が50.5g得られた。全収率は52％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、望む生成物と矛盾していない。FW=215.2；  1H NMR (CDCl3)δ4.06 (s, 6H), 4.02 (s, 3H)；FI/MS (APCI, m/z) 216 (M+とベースのピーク)；FTIR (ATRフィルム) 3047, 3009, 2999 (芳香族のCH)；2957, 2877, 2847 (脂肪族のCH)；1578, 1338, (NO2), cm-1；C7H9N3O5の元素分析、計算値はC 39.07%, H 4.22%, N 19.53%であるのに対し、実測値はC 39.14%, H 4.19%, N 19.61%。
【化１３】
2005501006.tif 000014
【００７５】
化合物VIIIは、上記のニトロニウムトリフラート法によって得られた別のクラスの芳香族複素環式生成物である。この化合物VIIIでは、ぶらさがっているエステル基もこのようなニトロ化条件では攻撃されず、変化もしない。
【００７６】
硝酸テトラメチルアンモニウムを用いた無水求電子芳香核のニトロ化：
非複素環式芳香族化合物のニトロ化も、この無水-1ポット-2ステップ法で実現できる。この方法では、静的な窒素ガス・ブランケットのもとで、硝酸テトラメチルアンモニウムXIVと無水トリフルオロメタンスルホン酸（無水トリフリック）XVからニトロ化剤であるニトロニウムトリフラートXVIをその場で生成させる。次に、ニトロ化する芳香族化合物XVIIを導入した。ニトロ化が起こって望む生成物XVIIIと副生成物であるテトラメチルアンモニウムトリフラート塩XIXが生成する。
【化１４】
2005501006.tif 000015
【００７７】
硝酸テトラメチルアンモニウム試薬XIVを用いる場合には、副生成物として得られる塩XIXは水溶性であって水を用いたワークアップの間に除去されるので、乾燥させることにより望むニトロ化された生成物XVIIIだけが残る。同様の反応条件下では、試薬XIVよりも分子量が大きなホモログ（例えば硝酸テトラ-n-ブチルアンモニウムや硝酸テトラエチルアンモニウム）だと似たような副生成物XIXを除去するために、時間のかかるカラム・クロマトグラフィによる追加の精製や、短時間のカラム・シリカゲル濾過が必要とされる。分子量がより小さなホモログである硝酸アンモニウムだと、似たようなニトロ化条件のもとでは再現性のある結果が得られない。
【００７８】
ほとんどの反応は、室温にて塩化メチル溶媒の中で行なわせた。しかしクロロホルム、ジクロロエタン、ニトロメタンも適切な溶媒であり、ステップ2において反応物を電子が不足した芳香族環系とともに還流させることによって、あるいは芳香族のジニトロ化を試みるとき、より高温にすることができよう。
【００７９】
有害でない試薬を過剰に用いて芳香族反応物または複素環式反応物のモノニトロ化を行なうとき、これまでは1.05〜1.50当量のニトロニウムトリフラートが用いられてきた。完全に変換するには、反応物の反応性が小さいときほどニトロニウムトリフラートをより過剰にする必要がある。1.50当量を超えるニトロニウムトリフラートを使用できるであろうが上限ははっきりしていない。
【００８０】
この反応法（一般的な方法）は、7.5ミリモルのレベル（のニトロ化する芳香族化合物）から92.9ミリモルへと直線的に拡張されている。現在のところ、上限ははっきりしていない。この方法は、利用可能な装置のサイズの制約だけを受けるようである。
【００８１】
ニトロ化の別の実施例：
以下の一置換されたベンゼン化合物について、このニトロ化法の反応条件における指向効果と置換基の安定性を評価した（ND=検出されず）。表1には、この方法でニトロ化されたさまざまな一置換ベンゼンが示してある。この表は、ニトロニウムトリフラートによるニトロ化が、芳香族ぶら下がり基効果に対して指向感受性を有することを明らかにしている。ニトロ化は、1.05当量のニトロニウムトリフラートを「一般的な方法」に記載したようにして用いて行なった。反応条件は、この試験的反応では最適化しなかった。同位体の割合は、単離した粗生成物の陽子についてのNMR分析によって明らかにした。
【表１】
2005501006.tif 000016
【化１５】
2005501006.tif 000017
【００８２】
硝酸テトラメチルアンモニウムに基づいたこの1ポット・ニトロ化を、同じ反応条件で多重置換された芳香族化合物にも適用した。表2にその結果を示す。
【表２】
2005501006.tif 000018
【００８３】
化合物の純度は、HPLC分析によって明らかにした。粗生成物9を分離用HPLCによってさらに精製し、純度を99％以上にした。ヘキサンから再結晶させることによって化合物13を精製した。化合物9と13は、両方とも元素分析が可能であった。直接的ニトロ化による化合物13の合成法として以前知られていた唯一の方法では、発煙硝酸を5℃にて1時間にわたって用いて収率70％の粗生成物を取得し、それをエタノールによる再結晶で明らかにわかる形に精製していた。この方法については、Grag他、J. Chem. Soc.、607ページ、1969年に記載されている。化合物10とそれをもとにした生成物11aおよび11bからは、1,3-二置換メトキシ基相互間の立体的密集位置が、立体障害がより少ない位置を利用できる場合には、攻撃されないことがわかる。他に方法がない場合には、2つの1,3-二置換メトキシ基の間にニトロ化が容易に起こることが、2,4,6-トリメトキシベンゾニトリル14からわかる。この場合、得られる生成物15の収率と純度が高い。反応物14の最後の2つの反応における反応条件の主な違いは、NO2OTfの等価物を使用したことを除くと、反応物14の温まり方がよりゆっくりとしていたことである。そのため生成物15の粗収率と純度が最高になった。反応物14との最初の2つの反応では、「一般的な方法」に記載したように、反応物14を添加した直後にドライアイス／アセトン冷却浴を取り除いた。反応物14の第3の反応においてドライアイス／アセトン冷却浴の代わりにドライアイス／アセトニトリル冷却浴（-50℃〜-35℃）を2.5時間にわたって用い、その浴を次の2.5時間かけて9℃まで温め、その後その冷却浴を完全に取り除いて反応物を48時間にわたって撹拌することにより、よりよい結果が得られた。生成物15はこれまで化学の文献に報告されたことがないため、新しい化合物である。
【００８４】
反応時間は同じに維持しながら試薬と溶媒の量を比例的に増やすことにより、「一般的な方法」のスケールを7.5ミリモルから100ミリモルへと大きくする。大規模反応の結果を表3に示す。特に断わらない限り、生成物の粒子はHPLC分析によって明らかにした。
【表３】
2005501006.tif 000019
【００８５】
表2と表3からわかるように、反応物12の臭化されたアセチル基は、穏やかなニトロニウムトリフラート求電子ニトロ化条件に対して安定であった。アルデヒド中のカルボニル基と、カルボキシル基は、エステル基と同様、このニトロ化法と相性がよい（表1）。さらに、不飽和シアノ基もこの反応と相性がよい。
【００８６】
反応物10を7.5ミリモルという小さなスケールでニトロ化する場合には、生成物の同位体11bが9％得られたため、それを再結晶によって除去した。生成物11bは、より大きなスケールの反応では形成されなかった。表3を参照のこと。化合物23は、1つの同位体生成物24aを高い収率で選択的に生成させた。これとは対照的に、文献のようにニトロニウムトリフラート試薬（NO2+BF4-）を用いて反応物23をニトロ化すると、不純物として副生成物24bが5％生成した。これについてはOlah他、J. Am. Chem. Soc.、第86巻、1067ページ、1964年に記載されている。
【００８７】
この方法でニトロ化された化合物29は、標準的な無水酢酸／硝酸ニトロ化システムと比べると結果が異なっていた。それぞれの方法において、それぞれ異なる1つの位置同位体だけ、あるいはほぼ1つの位置同位体だけが得られた。ニトロニウムトリフラート法では、メチルスルファミド基30aに関してオルト-ニトロ化が強く推進されたのに対し、標準的な無水酢酸／硝酸法ではもっぱらパラ-ニトロ化30bがなされた。
【化１６】
2005501006.tif 000020
【００８８】
このその場でのニトロ化法の酸化環境では、芳香族アルキルスルフィド31がきれいに酸化されてそのアナログであるスルフィド32になり、今度はこのスルフィド32が酸化されてスルホン33になるということが明らかに段階的に起こる。完全に酸化されたスルホン33が得られると、ニトロ化によりモノニトロ化されたスルホン34を得ることができる。これを、最適化されていない以下の3つの反応で示す。
【化１７】
2005501006.tif 000021
【化１８】
2005501006.tif 000022
【００８９】
それぞれの反応ステップにおいて、生成物と変換されなかった反応物だけが検出され、副生成物は存在していなかった。正確な当量のニトロニウムトリフラートを用いると、独特な芳香族スルホンを見事に1ポット反応で製造することができた。
【化１９】
2005501006.tif 000023
【００９０】
表2と表3にはこのニトロ化法によって得られたニトロ化生成物が示してあるが、これらのキャラクテリゼーションは以下のようにして行なった。
【００９１】
1,4-ジメトキシ-2-ニトロベンゼン（9）：1.04g（7.50ミリモル）の反応物8を1.05当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を0.97g（71％）得た。FW=183.1；1H NMR (DMSO-d6)δ7.46 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)。GC/MS (CI, m/z) 183 (M+とベースのピーク)；FTIR (KBr) 3071, 3024 (芳香族のCH), 2982, 2946, 2844 (脂肪族のCH), 1528, 1355 (NO2) cm-1；補正していない融点（粗生成物=68.6〜70.0℃）、（HPLCで精製したもの=70.8〜71.2℃）、文献の融点=71〜73℃、68〜70℃、71℃；C8H9NO4の元素分析、計算値はC 52.46%, H 4.95%, N 7.65 %であるのに対し、実測値はC 52.55%, H 4.94%, N 7.63%。
【００９２】
1,3-ジメトキシ-4-ニトロベンゼン（11a）：1.04g（7.50ミリモル）の反応物10を1.05当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を1.13g（82％、ただし同位体11bが5％）得た。FW=183.1；1H NMR (DMSO-d6)δ7.97 (d, J=9Hz, 1H), 6.80 (d, J=2Hz, 1H), 6.67 (dd, J1=9Hz, J2=3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)；GC/MS (CI, m/z) 183 (M+とベースのピーク)。
【００９３】
1,3-ジメトキシ-2-ニトロベンゼン（11b）：FW=183.1；1H NMR (DMSO-d6)δ7.48 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 3.86 (s, 6H)；GC/MS (CI, m/z) 183 (M+とベースのピーク)。
【００９４】
2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)エタノン（13）：小スケール：1.70g（97.91ミリモル）の反応物12を1.15当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を1.93g（93％）得た。大スケール：19.98gの反応物12を1.10当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を21.90g（91％）得た。熱いヘキサンから再結晶させた。FW=260.0；1H NMR (DMSO-d6)δ12.18 (brd. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.89 (s, 2H)；ES/MS (CI, m/z) 260 (M+), 258 (ベースのピーク)；FTIR (KBr) 3279  (OH), 3086 (芳香族のCH)；2997, 2940 (脂肪族のCH), 1695 (C=O), 1568, 1329 (NO2) cm-1；補正していない融点=87.8〜89.4℃）、（文献の融点=91.5〜92.0℃）； C8H6BrNO4の元素分析、計算値はC 36.95%, H 2.33%, N 5.39 %, Br 30.73％であるのに対し、実測値はC 37.28%, H 2.34%, N 5.44％, Br 30.90%。
【００９５】
2,4,6-トリメトキシ-3-ニトロベンゾニトリル（15）：小スケール：1.48g（7.51ミリモル）の反応物14（98％）を1.50当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を1.54g（86％）得た。大スケール：17.80g（90.29ミリモル）の反応物14（98％）を1.66当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を17.59g（82％）得た。メタノールから再結晶させた。FW=238.2；1H NMR (DMSO-d6)δ6.79 (s, 1H), 4.02 (s, 6H), 4.01 (s, 1H)；FI/MS (APCI, m/z) 209 (M+-30とベースのピーク)；FTIR (ATRフィルム) 3114 (芳香族のCH)；2994, 2957, 2924, 2984 (脂肪族のCH), 2228 (CN), 1529, 1349 (NO2) cm-1；補正していない融点195.2〜195.6℃；C10H10N2O5の元素分析、計算値はC 50.42%, H 4.23%, N 11.76 %であるのに対し、実測値はC 50.60%, H 4.18%, N 11.80%。
【００９６】
4-t-ブチル-2-ニトロフェノール（24a）：FW=193.3；12.2g（82.3ミリモル）の反応物23を1.04当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を15.0g（94％）得た。1H NMR (CDCl3)δ7.84 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.21 (s, 9H)；GC/MS (CI, m/z) 194 (M+), 178 (ベースのピーク)。
【００９７】
2,4-ジメトキシ-5-ニトロベンゾニトリル（26a）：小スケール：1.23g（7.54ミリモル）の反応物25（98％）を1.25当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を1.40g（89％、ただし同位体26bが9％）得た。大スケール：16.65g（100.0ミリモル）の反応物25（98％）を1.50当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を18.99g（91％）得た。メタノールから再結晶させた。FW=208.2；1H NMR (DMSO-d6)δ8.46 (d, J=3Hz, 1H), 6.99 (s, J=3Hz, 1H), 4.06 (s, 6H)；GC/MS (CI, m/z) 208 (M+), 161(ベースのピーク)；FTIR (ATRフィルム)：3126, 3073 (芳香族のCH), 3000, 2958, 2924, 2852 (脂肪族のCH), 2232 (CN), 1524, 1354 (NO2) cm-1；補正していない融点195.8〜196.4℃；C9H8N2O4の元素分析、計算値はC 51.93%, H 3.87%, N 13.46 %であるのに対し、実測値はC 51.93%, H 3.85%, N 11.45%。
【００９８】
2,6-ジメトキシ-3-ニトロベンゾニトリル（28）：16.82g（100.0ミリモル）の反応物27を1.50当量のニトロニウムトリフラートと反応させ、単離された生成物を20.85g（100％）得た。メタノールから再結晶させた。FW=208.2；1H NMR (DMSO-d6)δ8.34 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.03 (s, 6H)；FI/MS (APCI, m/z) 209 (M++1), 208(M+), 179 (ベースのピーク)；GC/MS (CI, m/z) 208 (M+), 178 (ベースのピーク)；FTIR (ATRフィルム)：3114 (芳香族のCH), 2994, 2957, 2924, 2854 (脂肪族のCH), 2228 (CN), 1529, 1349 (NO2) cm-1；補正していない融点、粗生成物115.4〜115.6℃；C9H8N2O4の元素分析、計算値はC 50.42%, H 4.23%, N 11.76 %であるのに対し、実測値はC 50.60%, H 4.18%, N 11.80%。
【００９９】
N-(3,5-ジメトキシ-2-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド（30a）：1.75g（7.51ミリモル）の反応物29を1.05当量のニトロニウムトリフラートと反応させてHPLCで精製することにより、生成物を0.25g（11％）得た。
【化２０】
2005501006.tif 000024
【０１００】
N-(3,5-ジメトキシ-4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド（30b）：0.544g（2.35ミリモル）の反応物29を氷浴中で発煙硝酸を含む無水酢酸と30分間にわたって反応させ、4時間後に氷浴を取り除き、反応を完了させ、HPLCで精製することにより、生成物を0.070g（10％）得た。
【化２１】
2005501006.tif 000025
【０１０１】
方法に関する注：
反応物14（表2）：最初の2つの反応は、「一般的な方法」に記載したようにドライアイス／アセトン浴を取り除くことによって実施した。反応物14を用いて小スケールで最良の結果が得られたのは、ドライアイス／アセトン冷浴の代わりにドライアイス／アセトニトリル浴を2.5時間使用してよりゆっくりと温め（-49.6℃から-35.0℃へ）、次の2.5時間をかけて浴の温度を9.0℃に上昇させ（-35.0℃から9℃へ）、その後この浴を完全に取り除いて48時間にわたって撹拌した場合であった。その結果、反応物14、25、27を用いた大スケールでのニトロ化における温度の上昇パターンを以下のように変えた。芳香族反応物を添加した後、反応物を1時間にわたってドライアイス／アセトン浴の中に入れたままにし、次にドライアイス／アセトニトリル浴（約-45℃）と交換して3時間そのままにし、その後、観察者がいない状態でこの浴を48時間かけて徐々に温めて室温（RT）にした。化合物23の場合は、添加を終えてすぐにドライアイス／アセトン浴を取り除き、RT環境のもとで24時間にわたって撹拌した。化合物12の場合は（大スケール）、添加後にドライアイス／アセトン浴を取り除かないでそのままにし、観察者がいない状態でその後の23時間をかけて徐々にRTまで温めた。
【０１０２】
GnRH試薬と化合物の合成
本発明の薬剤は、容易に入手できる出発材料と従来技術で利用可能な技術を用い、以下に示す反応経路と合成スキームを利用して調製することができる。本発明の好ましい化合物の調製について以下の実施例で詳しく説明するが、当業者であれば、記載した化学反応を、本発明による他の多数のプロテインキナーゼ・インヒビターの調製用に変更できることが理解できよう。例えば、実施例に示していない本発明の化合物の合成は、当業者にとって明らかな変更を施すことによって実施可能になるであろう。変更としては、例えば干渉する基を適切に保護すること、従来技術で公知の他の試薬に変更すること、反応条件を日常作業のレベルで変更することなどが挙げられる。別の方法として、この明細書に記載した他の反応、あるいは従来技術において公知の他の反応も、本発明の他の化合物を調製するのに利用できることが理解できよう。
【０１０３】
化合物を合成するのに役立つ試薬は、従来技術において公知の方法で得ること、または調製することができる。例えば小スケールの反応では、自由アミンを一般的な塩の形態と保管試薬溶液とから調製することが有効である可能性がある。Abdel-Magid他、「ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた、アルデヒドとケトンの還元的アミノ化」、J. Org. Chem.、第61巻、3849ページ、1996年も参照のこと。
【０１０４】
自由塩基のメタノール溶液は、ヒドロクロリド、ジヒドロクロリド、ヒドロブロミドから調製することができ、自由塩基がメタノールに溶ける場合にはそれ以外の塩から調製することができる。この方法では、ナトリウムメトキシドを添加した後は、空気に曝露しないように注意する必要がある。というのも、アミン自由塩基、中でも第一級アミンは、空中から二酸化炭素を吸収して塩を形成するからである。0.1Mの自由塩基を含むメタノール溶液10mlは、以下のようにして調製することができる。モノヒドロクロリド塩1.0ミリモルを計量し、撹拌棒が入ったタラ式のエーレンマイヤー・フラスコに入れ、メタノール7mlを添加する。このスラリーを撹拌している中に、ナトリウムメトキシド（25重量％、4.37M）を含むメタノール229ml（1.0ミリモル、1当量）を添加し、フラスコに栓をし、この混合物を2時間にわたって激しく撹拌する。スラリーは、細かいミルク状の塩化ナトリウム沈殿物が形成されるにつれて外観が変化することがある。スラリーを15mlの半焼結ガラス漏斗で濾過し、濾紙ケースを1〜2mlのメタノールで洗浄し、濾液を20mlのガラス瓶に移し、メタノールで10mlに希釈する。塩化ナトリウムの理論的収量は約59mgであるが、メタノールにはわずかにしか溶けないため実際に回収される量は通常はそれほど多くない。ジヒドロクロリド塩の場合は、2倍のナトリウムメトキシド（458ml）が必要である。
【０１０５】
0.5Mのホウ水素化ナトリウムを含むエタノール溶液は以下のようにして調製することができる。ホウ水素化ナトリウム（520mg、13.8ミリモル）を純粋な（変性していない）無水エタノール（25ml）の中で約2〜3分にわたって撹拌する。この懸濁液を半焼結ガラス漏斗で濾過し、溶けなかった少量の固形物（一般にボロヒドリドの全重量の約5％、すなわち25mg）を除去する。濾液は、ほんのわずかの水素を発生する無色の溶液になっているはずである。この溶液はすぐに使用する必要がある。というもの、数時間のうちにかなり分解し、ゼラチン状の沈殿物になるからである。ホウ水素化ナトリウムは吸湿性であるため、固形物の計量後に溶液を一度に作ることによって空気への曝露を避けねばならない。ホウ水素化ナトリウムは、室温におけるエタノールへの溶解度が約4％である。これは、0.8Mを少し超える程度に対応する。しかし、調製する濃度に関係なく、5分以上撹拌しても少量のナトリウムが溶けずに残ることがときどきある。
【０１０６】
材料と方法：
以下に示す実施例では、特に断わらない限り、温度はすべて摂氏であり、部とパーセントはすべて重量部、重量パーセントである。
【０１０７】
さまざまな出発材料とそれ以外の試薬を供給業者（例えばオールドリッチ・ケミカル社、ランカスター・シンセシス社）から購入し、特に断わらない限りはさらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（THF）とN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）は、オールドリッチ・ケミカル社からシュアシール（登録商標）ボトルに入れて購入し、受け取ったままの状態で使用した。すべての溶媒は、特に断わらない限り、従来技術において標準的な方法で精製した。
【０１０８】
以下に示す反応は、窒素の正圧下で実施するか、あるいは乾燥したチューブを無水溶媒中で（特に断わらない限り）周囲温度にて使用して実施した。基質と試薬を注射器を通じて導入するため、反応用フラスコにはゴム製の隔壁を取り付けた。ガラス製品は、炉で乾燥させた、および／または。
【０１０９】
GnRH薬の実例：
以下の化合物を、以下に示すスキームAに従って調製した：
スキームA
【化２２】
2005501006.tif 000026
【０１１０】
カリウムフェノキシド10：水酸化カリウム（2.55g、44.8ミリモル）と適切なフェノール9（52.9ミリモル）の混合物を油浴の中で1〜2時間にわたって150〜155℃に加熱した。次に濃い色の液体を130〜140℃で吸い出して水を除去した。残留物（カリウムフェノキシド10）を真空中で一晩かけて乾燥させた。別の方法として、カリウムフェノキシド10は、テトラヒドロフランの中でカリウムt-ブトキシドと反応させることによって調製することもできる。
【０１１１】
縮合体12：上記のようにして調製したカリウムフェノキシド10（7ミリモル）とメチル 5-ブロモ-2-フロエート11（5.8ミリモル）の混合物を含むDMSO（10ml）を窒素雰囲気下で85℃に加熱した。次にこの反応混合物を水で希釈し、この水性混合物を濃HClで酸性化した後、ジエチルエーテルで抽出した。1つにまとめたエーテル抽出液を濃縮し、酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：5〜1：1 v/v）を溶離液として用い、生成物12をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製した。収率は50〜80％の範囲であった。
【０１１２】
鹸化物13：上記のようにして得られたメチルエステル12をメタノール（溶媒15mlに4ミリモル）に溶かした。水酸化ナトリウム水溶液（水5mlに0.7g）を添加した。この混合物をTLCでモニターし、反応の完了を確認した。生成物を濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。次に水相を濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、固形残留物が得られた。その5-置換-2-フロ酸生成物13は、必要に応じ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製することができる。収率は90％を超えていた。
【０１１３】
アミドの形成：手続き1：上記のフロ酸13（1ミリモル）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶かした。この溶液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（EDCI、1ミリモル）を添加した後、適切なアニリンまたはアニリンヒドロクロリド（1ミリモル）と、トリエチルアミン（1.1ミリモル）とを添加した。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。DMFを回転蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチルに分散させ、10％HCl（水溶液）と炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去した。酢酸エチル／ヘキサンの混合物（2/1 v/v）を溶離液として用い、生成物15をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製した。
【０１１４】
手続き2：上記のフロ酸13（1ミリモル）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶かした。この溶液にHATU（1ミリモル）を添加した後、適切なアニリンまたはアニリンヒドロクロリド（1ミリモル）と、トリエチルアミン（2〜3ミリモル）とを添加した。この反応混合物を室温で一晩にわたって撹拌した。DMFを回転蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチルに分散させ、10％HCl（水溶液）と炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去した。酢酸エチル／ヘキサンの混合物（2/1 v/v）を溶離液として用い、生成物15をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製した。
【０１１５】
この手続きは、本発明によるアニリドの合成に適用することができる。別の方法として、適切なアミド15は、カルボン酸の塩化物14を通じて調製することもできる。無水DMFを数滴含む無水ベンゼン（100ml）にフロ酸13（300ミリモル）を分散させた懸濁液を窒素雰囲気下で還流により加熱しながら、塩化チオニル（1.1当量）を含むベンゼン（35ml）を一滴ずつ添加した。この溶液を10時間にわたって還流させた後、室温まで冷却し、真空下で濃縮したところ、塩化物14が得られた。適切なアニリンまたはアニリンヒドロクロリド塩（1.2当量）と、トリエチルアミン（2.5当量）との混合物を含むジクロロメタンを窒素雰囲気下で0℃にて撹拌しながら、塩化物14を含むジクロロメタン溶液を一滴ずつ添加した。この溶液をさらに12時間にわたって撹拌しながら室温まで温めた。得られた懸濁液を、2Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン、水での順番で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、生成物15が得られた。次にこの生成物15をカラム・クロマトグラフィで精製した。
【０１１６】
実施例A1：5-(3,5-ジクロロフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２３】
2005501006.tif 000027
スキームAに従って化合物A1を製造した。そのとき、
【化２４】
2005501006.tif 000028
を出発材料として用いた。精製した生成物の収率は70〜85％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化２５】
2005501006.tif 000029
【０１１７】
実施例A2：5-(2,6-ジクロロフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２６】
2005501006.tif 000030
化合物A1と同様、スキームAに従って化合物A2を合成した。精製した生成物の収率は17％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化２７】
2005501006.tif 000031
【０１１８】
実施例A3：5-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２８】
2005501006.tif 000032
化合物A1と同様、スキームAに従って化合物A3を合成した。精製した生成物の収率は48％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化２９】
2005501006.tif 000033
【０１１９】
実施例A4：5-(2-メチル-6-プロピルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３０】
2005501006.tif 000034
化合物A1と同様、スキームAに従って化合物A4を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化３１】
2005501006.tif 000035
【０１２０】
実施例A5：5-[(1-ブロモ-3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化３２】
2005501006.tif 000036
化合物A1と同様にして化合物A5を合成した。このとき、同様の出発材料を用い、ピリミジンはニトロ化合物VIIから合成し、それを化合物IIIと同様の方法でさらに還元してアミンにした。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化３３】
2005501006.tif 000037
【０１２１】
実施例A6：5-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３４】
2005501006.tif 000038
化合物A1と同様にしてスキームAに従い、上記のように塩酸を用いて化合物A6を合成した。精製した生成物の収率は35％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ2.15 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 4.92 (d, 1H), 6.12 (s, 2H), 6.98 (d, 1H),7.11 (br s, 1H), 7.19 (d, 2H), APCI-MS m/z 475.9 (M+H) +。
【０１２２】
実施例A7：5-[(1-ブロモ-3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３５】
2005501006.tif 000039
化合物A1と同様にして化合物A7を合成した。このとき、同様の出発材料と反応条件を利用した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化３６】
2005501006.tif 000040
【０１２３】
実施例A8：5-[(3-ブロモ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３７】
2005501006.tif 000041
化合物A8をスキームAに従って合成した。精製した生成物の収率は25％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化３８】
2005501006.tif 000042
【０１２４】
不可欠なフェノールである3-ブロモ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノールは、以下のようにして調製した。
【化３９】
2005501006.tif 000043
【０１２５】
6-ブロモ-7-メトキシ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(i)：ジクロロメタン（2ml/ミリモル）に2-ブロモアニソール,2,5-ジクロロ-2,5-ジメチルヘキサン（1.1当量）を溶かした溶液を窒素雰囲気下で0℃にて撹拌している中に無水AlCl3（7.5モル％）を少量ずつ添加した。そのとき温度を5℃未満に維持した。この懸濁液を放置して室温まで温めた後、約15時間にわたって撹拌した。得られた白色の懸濁液を氷水（50ml）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（2×50ml）。1つにまとめた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4の上で乾燥させ、濃縮した。ここで得られた白色の固形物をトルエンから再結晶させると6-ブロモ-7-メトキシ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンが78％の収率で単離された。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化４０】
2005501006.tif 000044
【０１２６】
3-ブロモ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール(ii)：CH2Cl2（3ml/ミリモル）に溶かした6-ブロモ-7-メトキシ-1,1,4,4-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンを、CH2Cl2に溶かしたボロントリブロミド（1.2当量）を-78℃にて添加することにより、脱メチル化した。この反応混合物を放置して室温まで温めた後、15時間にわたって撹拌した。この溶液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮したところ、3-ブロモ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノールが90％の収率で得られた。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化４１】
2005501006.tif 000045
【０１２７】
実施例A9：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ)-2-フラミド
【化４２】
2005501006.tif 000046
化合物A9をスキームAに従ってHATUを用いて合成した。精製した生成物の収率は27％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化４３】
2005501006.tif 000047
【化４４】
2005501006.tif 000048
【０１２８】
実施例A10：6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-オキソ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-インダンカルボキサミド
【化４５】
2005501006.tif 000049
スキームAに従い、化合物A1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物A10を合成した。全収率は5％である。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化４６】
2005501006.tif 000050
【化４７】
2005501006.tif 000051
【０１２９】
実施例A11：N-(ベンジルオキシ)-5-{(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ}-2-フラミド
【化４８】
2005501006.tif 000052
スキームAに従い、化合物A1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物A11を合成した。全収率は33％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化４９】
2005501006.tif 000053
【０１３０】
実施例A12：5-[(7-クロロ-1,4,4-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５０】
2005501006.tif 000054
以下のスキームに従い、化合物A1と同様の方法で化合物A12を合成した。
【化５１】
2005501006.tif 000055
【０１３１】
化合物3A（10g）と3B（7.5g）をTHF（200ml）に溶かした溶液にEtN3（6.5g）を添加した。この溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ、濃縮したところ、化合物3Cが茶色の油として16g得られた。残留物を100mlのCH2Cl2に溶かした。この溶液にAlCl3（33g）を添加した。この溶液を濃縮した。この混合物をN2雰囲気下で一晩にわたって油浴の中で130℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。化合物3DがCH3CN（7.3g）の中に沈殿した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化５２】
2005501006.tif 000056
【０１３２】
実施例A13：5-[(7-クロロ-1,4,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５３】
2005501006.tif 000057
以下のスキームに従い、化合物A1と同様の方法で化合物A13を合成した。
【化５４】
2005501006.tif 000058
【０１３３】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化５５】
2005501006.tif 000059
【０１３４】
実施例A14：5-[(1-アセチル-7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５６】
2005501006.tif 000060
スキームAに従い、化合物A1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物A14を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化５７】
2005501006.tif 000061
【化５８】
2005501006.tif 000062
【０１３５】
化合物2A（11g）とトリエチルアミン（8.5g）をCH2Cl2に溶かした溶液に塩化アセチル（6.6g）を室温にてゆっくりと添加した。この溶液を1時間にわたって撹拌し、CH2Cl2で抽出し、濃縮したところ、化合物2Bが得られた。粗生成物を精製せずにTHF（100ml）に溶かした。室温において、この溶液にLDA（1.3当量）を添加した後、臭化アリル（11.3g）を添加した。この溶液を一晩撹拌した。化合物2C（12.4g）をカラム・クロマトグラフィ（ヘキサン／EtOAc 2/1）によって単離した。化合物2C（9g、33.7ミリモル）とAlCl3（9.1g、67.4ミリモル）を100mlのCH3NO2に溶かした。溶媒を蒸発させ、乾燥した混合物を1.5時間にわたって135℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、CH3NO2に溶かし、氷水の中に注ぎ、EtOAcで抽出した。カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン：EtOAc=2：1）により、化合物2D（7.8g）が87％の収率で得られた。
【０１３６】
実施例A15：5-[(1-メトキシ-3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５９】
2005501006.tif 000063
スキームAと以下のスキームに従い、化合物A1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物A15を合成した。
【化６０】
2005501006.tif 000064
【０１３７】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化６１】
2005501006.tif 000065
【０１３８】
実施例A16：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(1-メトキシ-3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フラミド
【化６２】
2005501006.tif 000066
化合物A15と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物A16を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CH3OD)：δ1.12 (s, 6H), 1.55 (d, 2H, J=5.67Hz), 1.72 (d, 2H, J=4.15Hz), 2.10 (s, 3H), 2.65 (dd, 2H, J=6.42, 6.04Hz), 3.63 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 5.32 (d, 1H, J=3.78Hz), 6.60 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.17 (t, 1H, J=8.69, 8.31Hz), APCI-MS m/z 466 (M+H) +。
【０１３９】
実施例A17：5-[(1-ブロモ-3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化６３】
2005501006.tif 000067
化合物A15と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物A17を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化６４】
2005501006.tif 000068
【０１４０】
以下の化合物を以下に示すスキームBに従って調製した。
【化６５】
2005501006.tif 000069
【０１４１】
スキームBは、スキームAの変形である。スキームBで数字を付した化合物と名称を示してある試薬は、スキームAで同様にして名称が明らかにされた化合物および試薬と同様のものである。
【０１４２】
実施例B1：N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化６６】
2005501006.tif 000070
化合物B1をスキームBに従って合成した。ただし、
【化６７】
2005501006.tif 000071
を出発材料として使用した。フェノールの合成については以下に示す。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化６８】
2005501006.tif 000072
【０１４３】
不可欠なフェノールは、以下に図を示して説明する手続きに従って合成した。
【化６９】
2005501006.tif 000073
【０１４４】
7-ブロモ-1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン29：Parlow, TETRAB; Tetrahedron、 EN、49；13、2577〜2588ページ、1993年に記載されているようにして、1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンをβ-イオノンから合成した。ニトロメタン中に1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン28（1当量、7.5g、43.1ミリモル、0.2M）が含まれた溶液に、ブロミン（1.0当量、2.21ml、43.1ミリモル）を一滴ずつ2分間かけて添加した。次のこの溶液を激しく撹拌し、三塩化アルミニウム（0.07当量、375mg、2.81ミリモル）を固体として添加した。この混合物を一晩にわたって撹拌し、三硫化ナトリウムを用いて反応を停止させ、塩化メチレンで抽出した。有機溶媒を真空中で蒸発させ、粗混合物を最少量のヘキサンに溶かした。得られた液体をシリカゲル（700ml）プラグ・カラムに装填し、ヘキサンを用いて溶離させたところ、7-ブロモ-1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン29（5.50g）が50％の収率で得られた。
【０１４５】
7-メトキシ-1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン76：7-ブロモ-1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（1.0当量、60g、228ミリモル）を入れたフラスコに、ナトリウムメトキシド（521ml）と、酢酸エチル（80ml）と、Cu(I)Br（0.03当量、1g、7.0ミリモル）を添加した。この溶液を24時間にわたって還流させた後、濃縮HClを用いて反応を停止させた。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用い、粗生成物をシリカゲルで精製したところ、7-メトキシ-1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン76が得られた（19.88g、97ミリモル、収率43％）。
【０１４６】
3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール30：7-メトキシ-1,1,6-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（1.0当量、5.67g、27.8ミリモル）を塩化メチレン（0.2M）に溶かし、-78℃に冷却した。この溶液に、BBr3（1.0当量、1M、27ml）を一度に添加し、一晩にわたって撹拌し、この溶液をゆっくりと室温にした。次にメタノールを用いてこの溶液の反応を停止させ、シリカゲル・プラグを通過させたところ、3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール30が得られた（4.68g、88％）。
【０１４７】
実施例B2：5-(3-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸(2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化７０】
2005501006.tif 000074
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B2を合成した。
【０１４８】
実施例B3：5-{[(6s)-3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル]オキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化７１】
2005501006.tif 000075
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B3を合成した。精製した生成物の収率は89％であった。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ0.94 (d, 3H, J=6.42Hz), 1.08 (4s, 3H), 1.22 (4s, 3H), 1.25 (4s, 3H), 1.30 (4s, 3H), 1.30〜1.37 (m, 1H), 1.63 (t, J=12.8Hz), 1.78〜1.93 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 4.6 (s, 1H, OH), 6.75 (2s, 1H), 7.15 (2s, 1H)。
【０１４９】
不可欠なフェノールは、以下のスキームに従って調製した。
【化７２】
2005501006.tif 000076
【０１５０】
3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール：フィクソリド（25.84g、100ミリモル）をジクロロメタン（500ml）に溶かした溶液に、m-クロロ過安息香酸（57〜86％で、平均値71％を採用、12.08g、100ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（200ml）に溶かした。ナトリウムメトキシド（25％のもの457ml、200ミリモル）を添加した。この混合物を2時間にわたって撹拌し、メタノールを蒸発させた。残留物を水で希釈し、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をシリカゲル・プラグで濾過した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル-ヘキサン混合物を用いて結晶化させたときの残留物は白色の粉末（20.9g）であった。
【０１５１】
実施例B4：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化７３】
2005501006.tif 000077
スキームBに従って化合物B4を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化７４】
2005501006.tif 000078
【０１５２】
実施例B5：エチル 4-[(5-{[5-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-6-メチルフェノキシ)-2-フロイル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)アミノ]ブタノエート
【化７５】
2005501006.tif 000079
スキームBに従い、ピリミジン誘導体（その調製方法は以下に示す）を置換されたフロ酸にカップリングさせることによって化合物B5を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化７６】
2005501006.tif 000080
【化７７】
2005501006.tif 000081
【０１５３】
4-クロリドの置換：4-クロロ-2,4-ジメトキシニトロピリミジン（3.28g、15ミリモル）をDMF（30ml）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（2.09ml、15ミリモル）と4-アミノブチレートヒドロクロリド（2.51g、15ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。DMFの大部分を回転蒸発によって除去した。濃縮物を酢酸エチルに再び溶かし、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発によって除去した。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（溶媒は、酢酸エチル1：ヘキサン3〜酢酸エチル1：ヘキサン2）によって精製した（2.38g、50.5％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化７８】
2005501006.tif 000082
【０１５４】
水素化：上記のようにして得られたニトロピリミジン化合物（2.38g、7.58ミリモル）をメタノール（25ml）に溶かした。炭素上の10％パラジウム触媒（0.4g）をこのメタノール溶液に注意深く添加し、得られた混合物を45〜50psiの圧力で一晩にわたって水素化した。次にこの混合物をセライトで濾過した後、メタノールで洗浄した。1つにまとめた濾液を濃縮したところ、濃い色の油になった（1.76g、82％）。
【化７９】
2005501006.tif 000083
【０１５５】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化８０】
2005501006.tif 000084
【０１５６】
実施例B6：4-ブロモ-5-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化８１】
2005501006.tif 000085
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で化合物B6を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化８２】
2005501006.tif 000086
【０１５７】
実施例B7：4-ブロモ-5-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化８３】
2005501006.tif 000087
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B7を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化８４】
2005501006.tif 000088
【０１５８】
実施例B8：5-[(3,5,5,8',8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2H-テトラゾル-5-イル)-2-フラミド
【化８５】
2005501006.tif 000089
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B8を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化８６】
2005501006.tif 000090
【０１５９】
実施例B8：5-[(2,2,5,7,8-ペンタメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化８７】
2005501006.tif 000091
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B9を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化８８】
2005501006.tif 000092
【０１６０】
実施例B10：N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(4,4,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化８９】
2005501006.tif 000093
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B10を合成した。精製した生成物の収率は26％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化９０】
2005501006.tif 000094
【０１６１】
実施例B11：N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(4,4,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化９１】
2005501006.tif 000095
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B11を合成した。精製した生成物の収率は26％であった。
【０１６２】
不可欠なクロマノフェノールは以下の方法に従って合成した。
【化９２】
2005501006.tif 000096
【０１６３】
これらクロマノフェノールの混合物をブロモフロ酸メチルで処理した。最終生成物はHPLCを用いて分離した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化９３】
2005501006.tif 000097
【０１６４】
実施例B12：N-[(5-メチル-2-ピラジニル)メチル]-5-[(4,4,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化９４】
2005501006.tif 000098
スキームBに従い、化合物B11と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B12を合成した。精製した生成物の収率は12％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化９５】
2005501006.tif 000099
【０１６５】
実施例B13：N-[(5-メチル-2-ピラジニル)メチル]-5-[(4,4,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化９６】
2005501006.tif 000100
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B13を合成した。精製した生成物の収率は11％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化９７】
2005501006.tif 000101
【０１６６】
実施例B14：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(4,4,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化９８】
2005501006.tif 000102
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B14を合成した。精製した生成物の収率は66％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化９９】
2005501006.tif 000103
【０１６７】
実施例B15：5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(3-{[2-{[(2R)テトラヒドロ-2-フラニルメチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アミノ]メチル}ベンジル)-2-フラミド
【化１００】
2005501006.tif 000104
スキームBに従って化合物B15を合成した。
【化１０１】
2005501006.tif 000105
【０１６８】
2-クロロ-N-[(2R)-テトラヒドロ-2-フランメチル]-4-ピリミジンアミンと、4-クロロ-N-[(2R)-テトラヒドロ-2-フランメチル]-2-ピリミジンアミンの調製：250mlの丸底フラスコに2,4-ジクロロピリミジン（5.0g、33.56ミリモル）と200mlのTHFを入れた。この溶液に、トリエチルアミン（14.0ml、100.68ミリモル）と[R]-テトラヒドロフルフリルアミンを添加した。この溶液を一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（4：1v/v〜1：1v/v）を用いたシリカゲル・クロマトグラフィにより粗化合物を精製したところ、4-クロロ-N-[(2R)-テトラヒドロ-2-フランメチル]-2-ピリミジンアミン（1.3g）と、2-クロロ-N-[(2R)-テトラヒドロ-2-フランメチル]-4-ピリミジンアミン（3.98g）が得られた。N-[3-(アミノメチル)ベンジル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドの調製：m-キシレンジアミン（28.76g、211.15ミリモル）をTHF（300ml、0.7M）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（10g、70.38ミリモル）をTHF（50ml、1.4M）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応はTLCでモニターした。溶媒を濃縮し、残留物を4NのHClを用いて酸性化してpH2にし、水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。分離した水層をNH4OHを用いて塩基化してpH11にし、化合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を水／ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、N-[3-(アミノメチル)ベンジル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（8.71g、収率53％）が得られた。エチル 3-(アミノメチル)ベンジルカルバメートの調製：N-[3-(アミノメチル)ベンジル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（10.6g、43.1ミリモル）の溶液にクロロギ酸エチル（1当量）を添加した後、トリエチルアミンを添加した。この反応物を室温にて30分間にわたって撹拌した。粗生成物を塩化メチレンで抽出し、濃縮したところ、エチル 3-{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}ベンジルカルバメート4が得られた。この粗生成物をメタノール（100ml）と2NのK2CO3（100ml）に溶かし、一晩にわたって撹拌した。この反応混合物を20％NaOHを用いて塩基化してpH14にし、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させたところ、エチル 3-(アミノメチル)ベンジルカルバメートが得られた（5.2g）。エチル 3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アミノ]メチル}ベンジルカルバメートの調製：エチル 3-(アミノメチル)ベンジルカルバメートと4-クロロ-N-[(2R)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-2-ピリミジンアミンをクロロベンゼンに溶かした溶液に、トリエチルアミンを添加した。この反応混合物を一晩還流させた。この溶液を室温なで冷却し、シリカゲル・カラムに充填し、ヘキサン／酢酸エチル（1：1v/v）を用いて溶離したところ、エチル 3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アミノ]メチル}ベンジルカルバメートが得られた（収率73％）。このエチル 3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]アミノ}-4-ピリミジニル)アミノ]メチル}ベンジルカルバメートをエチレングリコールと水酸化カリウムに溶かした（1：1v/v）。この溶液を加熱して一晩の間100℃にした。この混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させたところ、N4-[3-(アミノメチル)ベンジル]-N2-[(2R)-テトラヒドロ-2-フラニルメチル]-2,4-ピリミジンジアミンが得られた（収率82％）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１０２】
2005501006.tif 000106
【０１６９】
実施例B16：5-[(3-イソプロピル-1,1,2,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化１０３】
2005501006.tif 000107
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物を利用して化合物B16を合成した。そのときのニトロ-ピリミジンは化合物VIIであり、化合物IIIと同様の方法で還元してアミンにした。フェノールの合成は以下に示す。精製した生成物の収率は61％であった。
【０１７０】
不可欠なフェノールである3-イソプロピル-1,1,2,6-テトラメチル-5-インダノールは、以下の方法に従って合成した。
【化１０４】
2005501006.tif 000108
【０１７１】
トランセオリド（5.16g、20ミリモル）をジクロロメタン（100ml）に溶かした溶液に、m-クロロ過安息香酸（57〜86％で、平均値71％を採用、5.83g、24ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（1.7g、20ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（100ml）に溶かした。ナトリウムメトキシド（25％メタノール溶液を13.72ml、60ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（150ml）で希釈し、希塩酸で中和し、酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を乾燥させ、小さなシリカゲル・プラグで濾過したところ、望むフェノールが白色の固形物として得られた（4.29g、92％）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１０５】
2005501006.tif 000109
【０１７２】
実施例B17：4-[(5-{[5-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-6-メチルフェノキシ)-2-フロイル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)アミノ]ブタン酸
【化１０６】
2005501006.tif 000110
化合物B17を化合物B5から合成した。化合物B5（53mg、0.089ミリモル）をエタノール（1ml）に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（2当量）を添加した。反応の完了をTLC（展開溶媒：メタノールを5％含む塩化メチレン）でモニターした。鹸化が完了した後、混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。次に水層を10％HClで注意深く酸性化してpH2にし、生成物を塩化メチレンで抽出した。シリカゲル・クロマトグラフィ（溶媒：メタノールを10％含む塩化メチレン）により精製したところ、タイトルにある生成物が得られた。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１０７】
2005501006.tif 000111
【０１７３】
実施例B18：5-[(3-イソプロピル-1,1,2,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１０８】
2005501006.tif 000112
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B18を合成した。精製した生成物の収率は55％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１０９】
2005501006.tif 000113
【０１７４】
実施例B19：N-(2,6-ジメトキシ-3-ピリジニル)-5-[(3-イソプロピル-1,1,2,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１１０】
2005501006.tif 000114
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B19を合成した。精製した生成物の収率は28％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１１１】
2005501006.tif 000115
【０１７５】
実施例B20：N-[2-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-ピリジニル]-5-[(3イソプロピル-1,1,2,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-5-フラミド
【化１１２】
2005501006.tif 000116
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B20を合成した。精製した生成物の収率は32％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１１３】
2005501006.tif 000117
【０１７６】
実施例B21：4-ブロモ-5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１１４】
2005501006.tif 000118
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B21を合成した。精製した生成物の収率は16％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１１５】
2005501006.tif 000119
【０１７７】
実施例B22：4-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化１１６】
2005501006.tif 000120
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B22を合成した。精製した生成物の収率は18％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１１７】
2005501006.tif 000121
【０１７８】
実施例B23：4-ブロモ-5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化１１８】
2005501006.tif 000122
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B23を合成した。精製した生成物の収率は8％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ0.98 (d, 3H, J=6.61Hz), 1.05 (4s, 3H), 1.20 (4s, 3H), 1.21 (4s, 3H), 1.32 (4s, 3H), 1.30〜1.45 (m, 1H), 1.61 (dd, 1H, J=12.8, 13.2Hz), 1.77〜1.92 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (br s, 1H), 7.19 (2s, 1H), 7.22 (2s, 1H), APCI-MS m/z 588.2と590.2 (M+H)+。
【０１７９】
実施例B24：4-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１１９】
2005501006.tif 000123
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B24を合成した。精製した生成物の収率は21％であった。
【化１２０】
2005501006.tif 000124
【０１８０】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ1.46 (2s, 6H), 2.37 (2s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 5.01 (2s, 2H), 6.16 (2s, 2H), 6.62 (2s, 1H), 7.05 (2s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), APCI-MS m/z 533と534 (M+H)+。
【０１８１】
実施例B25：4-ブロモ-N-メチル-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１２１】
2005501006.tif 000125
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B25を合成した。精製した生成物の収率は20％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ1.41 (s, 6H), 2.24 (2s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.98 (2s, 2H), 6.04 (2s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.50 (2s, 1H), 6.97 (2s, 1H), APCI-MS m/z 533と546と548 (M+H)+。
【０１８２】
実施例B26：5-(3,3,6-トリメチル-インダン-5-イルオキシ)-フラン-2-カルボン酸 (2-クロロ-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル)-アミド
【化１２２】
2005501006.tif 000126
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で化合物B26を合成した。
【０１８３】
実施例B27：5-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-6-メチルフェノキシ)-N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化１２３】
2005501006.tif 000127
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で化合物B27を合成した。
【０１８４】
実施例B28：N-{4,6-ジメトキシ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１２４】
2005501006.tif 000128
スキームBに従い、化合物B52と同様の方法で化合物B28を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１２５】
2005501006.tif 000129
【０１８５】
実施例B29：N-{4,6-ジメトキシ-2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１２６】
2005501006.tif 000130
スキームBに従い、化合物B52と同様の方法で化合物B29を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１２７】
2005501006.tif 000131
【０１８６】
実施例B30：N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(1,1,5-トリメチル-1H-インデン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１２８】
2005501006.tif 000132
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B30を合成した。
【化１２９】
2005501006.tif 000133
【０１８７】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１３０】
2005501006.tif 000134
【０１８８】
実施例B31：N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１３１】
2005501006.tif 000135
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B31を合成した。
【０１８９】
不可欠なフェノールは、以下の方法に従って合成した。
【化１３２】
2005501006.tif 000136
【０１９０】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１３３】
2005501006.tif 000137
【０１９１】
実施例B32：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(1,1,3,3,6-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１３４】
2005501006.tif 000138
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B32を合成した。
【化１３５】
2005501006.tif 000139
【０１９２】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１３６】
2005501006.tif 000140
【０１９３】
実施例B33：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(1,3,5,5,8,8-ヘキサメチル-2,3-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１３７】
2005501006.tif 000141
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B33を合成した。不可欠なフェノールは、以下の方法に従って調製した。
【化１３８】
2005501006.tif 000142
【０１９４】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１３９】
2005501006.tif 000143
【０１９５】
実施例B34：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１４０】
2005501006.tif 000144
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B34を合成した。
【０１９６】
実施例B35：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化１４１】
2005501006.tif 000145
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B35を合成した。
【化１４２】
2005501006.tif 000146
【０１９７】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１４３】
2005501006.tif 000147
【０１９８】
実施例B36：N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１４４】
2005501006.tif 000148
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B36を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１４５】
2005501006.tif 000149
【０１９９】
実施例B37：5-[(1,3,5,5,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１４６】
2005501006.tif 000150
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B37を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１４７】
2005501006.tif 000151
【０２００】
実施例B38：5-(2,4-ジブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１４８】
2005501006.tif 000152
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B38を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１４９】
2005501006.tif 000153
【０２０１】
実施例B39：5-[(1,3,5,5,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１５０】
2005501006.tif 000154
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B39を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１５１】
2005501006.tif 000155
【０２０２】
実施例B40：N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１５２】
2005501006.tif 000156
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B40を合成した。
【０２０３】
実施例B41：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１５３】
2005501006.tif 000157
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B41を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１５４】
2005501006.tif 000158
【０２０４】
実施例B42：5-[2-ブロモ-5-t-ブチル-4-(2,4-ジブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１５５】
2005501006.tif 000159
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B42を合成した。
【化１５６】
2005501006.tif 000160
【０２０５】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１５７】
2005501006.tif 000161
【０２０６】
実施例B43：5-[2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-フラミド
【化１５８】
2005501006.tif 000162
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B43を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１５９】
2005501006.tif 000163
【０２０７】
実施例B44：5-[2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-キノリン-3-イル-2-フラミド
【化１６０】
2005501006.tif 000164
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B44を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１６１】
2005501006.tif 000165
【０２０８】
実施例B45：N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,8,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１６２】
2005501006.tif 000166
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B45を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化１６３】
2005501006.tif 000167
【０２０９】
実施例B47：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-2-フラミド
【化１６４】
2005501006.tif 000168
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B47を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１６５】
2005501006.tif 000169
【０２１０】
実施例B48：5-(5-クロロ-1,1,7-トリメチル-インダン-4-イルオキシ)-フラン-2-カルボン酸 [2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-4,6-ジメトキシ-ピリミジン-5-イル]-アミド酢酸塩
【化１６６】
2005501006.tif 000170
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B48を合成した。
【０２１１】
実施例B49：5-[(3-イソプロピル-1,1,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１６７】
2005501006.tif 000171
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B49を合成した。
【化１６８】
2005501006.tif 000172
【０２１２】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１６９】
2005501006.tif 000173
【０２１３】
実施例B50：5-[(3-イソプロピル-1,1,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１７０】
2005501006.tif 000174
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B50を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (ppm, CDCl3)：δ7.06 (d, 1H, J=3.59Hz), 7.03 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.92 (m, 1H), 2.90 (m, 2H, J=19.83, 11.90, 11.52, 4.72Hz), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.84 (dt, 1H, J=13.22, 8.88Hz), 1.32 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (m, 3H), 0.60 (d, 3H, J=6.80Hz)。
【０２１４】
実施例B51：5-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１７１】
2005501006.tif 000175
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B51を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１７２】
2005501006.tif 000176
【０２１５】
実施例B52：N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化１７３】
2005501006.tif 000177
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B52を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１７４】
2005501006.tif 000178
【化１７５】
2005501006.tif 000179
【０２１６】
5-ヒドロキシ-3,3,6-トリメチル-1-インダノン62：凝縮器と温度計と機械式撹拌器を備えた三つ首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、o-クレゾール（1197ミリモル、124ml）と3,3-ジメチルアクリル酸（1520ミリモル、154g）を添加した。この混合物を40℃に加熱してゆっくりと撹拌している中にポリリン酸（3.9l）を添加した。ポリリン酸の添加が終了した後、内容物を急速に105℃まで加熱し、加熱マントルを取り除いた。反応混合物をTLC（1：3=酢酸エチル：ヘキサン）でモニターしたところ出発物質は存在していなかった。氷水を入れて一定速度で撹拌している大きなバケツにこの熱い混合物を注ぐことにより、反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで結晶化させると、純粋な化合物62が得られた（21g、9.5％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１７６】
2005501006.tif 000180
【０２１７】
3,3,6-トリメチル-5-インダノール63：5-ヒドロキシ-3,3,6-トリメチル-1-インダノン（21.5ミリモル、4.1g）と硫酸（290μl）をメタノール（150ml）に溶かした溶液を窒素を用いて少なくとも20分間にわたって脱ガスした後、炭素上のパラジウム触媒（4.3ミリモル、0.63g）を添加した。H2の圧力を40psiにしてケトンを一晩にわたって還元した。内容物をセライトで濾過した。メタノールを真空中で除去すると、茶色の油が得られたため、その油を酢酸エチルに再び溶かし、中性になるまで水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で完全に乾燥させたところ、黄色い油が得られた。この粗生成物をプラグカラム・クロマトグラフィ（1：3=酢酸エチル：ヘキサン）で精製したところ、化合物63が淡い黄色の固形物として得られた（3.6g、93％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１７７】
2005501006.tif 000181
【０２１８】
メチル 5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロエート65：凝縮器とガス出口を備えた一つ首丸底フラスコの中で、化合物63（22.73ミリモル、4.0g）と化合物64（17.6ミリモル、3.6g）と炭酸セシウム（22.8ミリモル、7.4g）をDMF（45ml）に溶かした溶液を、窒素を用いて20分間にわたって脱ガスした後、N2雰囲気下で7時間にわたって100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、1MのHClを用いて反応を停止させた。内容物を酢酸エチルと水とブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をプラグカラム・クロマトグラフィ（1：5=酢酸エチル：ヘキサン）で精製したところ、化合物65が黄色い油として得られた（5.8g、84％）。注：カラムのベースラインからの物質は化合物66であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１７８】
2005501006.tif 000182
【０２１９】
5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロ酸66：撹拌棒を備えた一つ首丸底フラスコに、化合物65（19.3ミリモル、5.8g）をメタノール（10ml）に溶かした溶液を入れ、4MのNaOH水溶液（20ml）を添加した。内容物を室温にて一晩にわたって撹拌した。得られた透明な茶色の溶液を2MのHClで酸性化し、3時間にわたって撹拌した。水層を酢酸エチルとブラインで抽出した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をCH3CNを用いて結晶化させたところ、純粋な化合物66が淡い黄色の固形物として得られた（3.18g、57％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１７９】
2005501006.tif 000183
【０２２０】
N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド68（化合物B52）：手続き1：化合物66（9.74ミリモル、2.8g）と化合物67（8.0ミリモル、2.4g）とHATU（10.2ミリモル、3.4g）をDMF（18ml）に溶かした溶液をガス出口と撹拌棒を備えた一つ首丸底フラスコの中に調製し、N2雰囲気下で注射器を通じてその中にゆっくりとジイソプロピルエチルアミン（33.5ミリモル、6ml）を添加した。この反応混合物をN2雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後にHPLC（32分、95分、70分。CH3CN：0.1MのNH4oAC）で精製してそれ以上はワークアップをしないままで白色の固形生成物68が得られた（2.84g、52％）。化合物68を塩化メチレンに溶かした後、真空中で乾燥させるとアモルファスな固形物が生成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１８０】
2005501006.tif 000184
【０２２１】
手続き2：化合物68を化合物71からも合成した。撹拌棒を備えた5mlのマイクロ波管に、N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド71（0.35g、0.76ミリモル）と、フッ化セシウム（0.29g、1.9ミリモル）と、アセトニトリル（3.8ml）と、アミン（0.14g、0.91ミリモル）を添加した。スミス合成装置を用いてこの混合物を20分間にわたって120℃に加熱した。ワークアップなしで粗生成物をHPLCで精製した。
【０２２２】
5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロイルクロリド69：撹拌棒と凝縮器とガス導入口を備えた一つ首丸底フラスコの中に、5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロ酸66（18.6ミリモル）、塩化チオニル（6ml）、塩化メチレン（100ml）を添加した。この混合物を一晩にわたって還流させた。室温まで冷却した後、内容物を水とブラインで洗浄し、過剰な塩化チオニルを用いて反応を停止させた。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させた。赤茶色の油状生成物を短いシリカゲルプラグ（酢酸エチル：ヘキサン=1：1）を通過させた。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１８１】
2005501006.tif 000185
【０２２３】
N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド71：5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フロイルクロリド69（2.66g、8.71ミリモル）と2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-アミン（1.65g、8.71ミリモル）を撹拌棒と酢酸エチル（17.5ml）が入った25mlの丸底フラスコに添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（3.2ml）をゆっくりと添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。別の方法は、この混合物をスミス合成装置のマイクロ波により10分間にわたって120℃に加熱することであった。従来通りのワークアップを実行した。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、1：5=酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。淡い茶色の生成物71が得られた（0.5g、13％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１８２】
2005501006.tif 000186
【０２２４】
化合物67を以下のニトロ化スキームに従って合成した。
【化１８３】
2005501006.tif 000187
【０２２５】
2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン74：オーバーヘッド撹拌器と温度計とN2導入口と添加用漏斗を備えた12lのフラスコに、硝酸テトラメチルアンモニウム（587g、4.31モル）とジクロロメタン（4l）を添加した。内容物をN2雰囲気下で室温（20℃）にて1時間にわたって撹拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（1.216g、4.31モル、725ml）を、温度が25℃未満に維持されるようにしながら、45分間かけて一滴ずつ添加した。添加用漏斗を100mlのジクロロメタンでリンスし、そのジクロロメタンを反応物に添加した。内容物をN2雰囲気下で室温にて2時間にわたって撹拌した。次に反応混合物をドライアイス／アセトン浴の中で-78℃に冷却した。2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン73（500g、2.87モル）を最少量のジクロロメタン（3l）に溶かした。化合物73の溶液を1.5時間かけて一滴ずつ添加した。温度が5℃を超えないようにするには添加速度が重要であった。化合物73の溶液を添加した後、添加用漏斗を100mlのジクロロメタンでリンスし、そのジクロロメタンを反応物に添加した。ドライアイス／アセトン浴を取り除き、反応物をN2雰囲気下で38時間にわたって撹拌しているうちに温まって室温になった。反応物をTLC（3：1=CHCl3：ヘキサン）でモニターし、反応混合物を約2kgの氷の中に注ぐことによって反応を停止させた。内容物をNaHCO3水溶液（pH=8）で中和し、ジクロロメタン層を分離した。水層を3×100mlのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン部分を1つにまとめ、2×1lのH2Oで洗浄した。まとめたジクロロメタン部分をMgSO4上で完全に乾燥させた。化合物74は白色の固形物であった（615g、98％）。
【０２２６】
4,6-ジメトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-ニトロピリミジン-2-アミン75：2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-ニトロピリミジン74（92.32ミリモル、20.2g）とDMF（23ml）の混合物を0℃に冷却した。4-(3-アミノプロピル)モルホリン72（92.4ミリモル、13.5ml）を注射器を通じて一滴ずつこの混合物74の中に添加した。内容物を室温まで温め、N2雰囲気下で一晩にわたって撹拌した。有機溶媒を高真空下で除去し、粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（2：5=メタノール：酢酸エチル）によって精製した。ただし水によるワークアップは行なわなかった。化合物75は、明るい黄色の固形物であった（18g、60％）。
【０２２７】
N-(5-アミノ-4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)-N-[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミン67：4,6-ジメトキシ-N-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-5-ニトロピリミジン-2-アミン75（55ミリモル、18g）をメタノール（500ml）に溶かした溶液を15分間にわたって脱ガスした後、触媒Pd/C（5.5ミリモル、0.8g）を添加した。H2の圧力を30psiにして一晩にわたってニトロ基を還元した。内容物をセライトで濾過し、有機溶媒を真空中で除去した。生成物を高真空下で乾燥させると、化合物67が茶色の固形物として得られた（15g、90％）。
【０２２８】
実施例B53：5-[(5-クロロ-1,1,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-N-(4,6-ジメトキシ-2{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-2-フラミド酢酸塩
【化１８４】
2005501006.tif 000188
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B53を合成した。
【０２２９】
実施例B54：5-[(4-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１８５】
2005501006.tif 000189
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B54を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って調製した。
【化１８６】
2005501006.tif 000190
【０２３０】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１８７】
2005501006.tif 000191
【０２３１】
実施例B55：5-[(4-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１８８】
2005501006.tif 000192
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B55を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１８９】
2005501006.tif 000193
【０２３２】
実施例B56：5-[(4-ブロモ-3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-{4,6-ジメトキシ-2-[3-(モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-2-フラミド
【化１９０】
2005501006.tif 000194
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B56を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１９１】
2005501006.tif 000195
【０２３３】
実施例B57：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化１９２】
2005501006.tif 000196
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B57を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って合成した。
【化１９３】
2005501006.tif 000197
【０２３４】
1-ブロモ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール：500mlの丸底フラスコの中で、100mlの酢酸に3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール（10.2g、46.72ミリモル）を溶かした。この溶液に臭素（8.2g、51.39ミリモル）を添加した。この反応物を室温にて20分間にわたって撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘキサンを用いて粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製したところ、1-ブロモ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノールが得られた（12.8g、収率92％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１９４】
2005501006.tif 000198
【０２３５】
1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール：1000mlの丸底フラスコの中で、1-ブロモ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール（12.8g、43.06ミリモル）と、メタノール中のナトリウムメトキシド（5.0M）とを混合した。この溶液にCuBr（1.24g、8.61ミリモル）を添加した後、酢酸エチル（2.5ml）を添加した。この反応物を16時間にわたって撹拌し、還流させて加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮したところ、1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノールが得られた（9.58g、収率90％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１９５】
2005501006.tif 000199
【０２３６】
5-[(1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フロ酸：1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール（2.0g、8.05ミリモル）と、メチル 5-ブロモ-2-フロエート（1.65g、8.05ミリモル）と、Cs2CO3とをDMF（20ml）に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、一晩にわたって70℃に加熱した。反応混合物を冷却して水に注ぎ、6NのHCl（100ml）を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（2：1 v/v）を用いて粗生成物をシリカゲル・クロマトグラフィによって精製したところ、5-[(1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フロ酸が得られた（1.1g、収率37％）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１９６】
2005501006.tif 000200
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１９７】
2005501006.tif 000201
【０２３７】
実施例B58：5-[(1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化１９８】
2005501006.tif 000202
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B58を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化１９９】
2005501006.tif 000203
【０２３８】
実施例B59：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２００】
2005501006.tif 000204
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B59を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２０１】
2005501006.tif 000205
【０２３９】
実施例B60：5-[(1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化２０２】
2005501006.tif 000206
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B60を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２０３】
2005501006.tif 000207
【０２４０】
実施例B61：5-[5-(t-ブチル)-2-メチルフェノキシ]-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２０４】
2005501006.tif 000208
スキームB（HBTUカップリング）に従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B61を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２０５】
2005501006.tif 000209
【０２４１】
実施例B62：5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２０６】
2005501006.tif 000210
スキームB（HBTUカップリング）に従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B62を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２０７】
2005501006.tif 000211
【０２４２】
実施例B63：5-(5-t-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２０８】
2005501006.tif 000212
スキームBに従って化合物B63を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２０９】
2005501006.tif 000213
【０２４３】
実施例B64：N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２１０】
2005501006.tif 000214
スキームBに従って化合物B64を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２１１】
2005501006.tif 000215
【０２４４】
実施例B65：N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化２１２】
2005501006.tif 000216
スキームB（HBTUカップリング）に従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B65を合成した。精製した生成物の収率は33％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２１３】
2005501006.tif 000217
【０２４５】
実施例B66：5-[(3,6,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２１４】
2005501006.tif 000218
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B66を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って合成した。
【化２１５】
2005501006.tif 000219
【０２４６】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (dmso-d6)：δ1.00 (d, 3H, J=6.42Hz), 1.14 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.29 (d, 1H, J=12.65Hz), 1.57 (d, 1H, J=13.03Hz), 1.87 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (dd, 1H, J=12.09, 8.50Hz), 2.72 (d, 1H, J=16.43Hz), 3.72 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 5.40 (d, 1H, J=3.40Hz), 6.26 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=3.21Hz), 8.90 (s, 1H), APCI 質量480.2。
【０２４７】
実施例B67：N-(2-メトキシ-3-ピリミジニル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化２１６】
2005501006.tif 000220
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B67を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２１７】
2005501006.tif 000221
【０２４８】
実施例B68：N-(2,4-ジメトキシ-3-ピリジニル)-5-[(3,8,8-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化２１８】
2005501006.tif 000222
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B68を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２１９】
2005501006.tif 000223
【０２４９】
実施例B69：5-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメトキシ-5-ピリミジニル]-2-フラミド
【化２２０】
2005501006.tif 000224
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B69を合成した。
【化２２１】
2005501006.tif 000225
【０２５０】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２２２】
2005501006.tif 000226
【０２５１】
実施例B70：5-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-[4,6-ジメトキシ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-5-イル]-2-フラミド
【化２２３】
2005501006.tif 000227
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B70を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２２４】
2005501006.tif 000228
【０２５２】
実施例B71：5-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-フェノキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化２２５】
2005501006.tif 000229
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B71を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２２６】
2005501006.tif 000230
【０２５３】
実施例B72：5-(5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２２７】
2005501006.tif 000231
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B72を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２２８】
2005501006.tif 000232
【０２５４】
実施例B73：5-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-6-メチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２２９】
2005501006.tif 000233
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B73を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２３０】
2005501006.tif 000234
【０２５５】
実施例B74：5-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２３１】
2005501006.tif 000235
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B74を合成した。精製した生成物の収率は41％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２３２】
2005501006.tif 000236
【０２５６】
実施例B75：5-(3-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２３３】
2005501006.tif 000237
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B75を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２３４】
2005501006.tif 000238
【０２５７】
実施例B76：5-(3-クロロ-2-イソプロピル-5-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２３５】
2005501006.tif 000239
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B76を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２３６】
2005501006.tif 000240
【０２５８】
実施例B77：4-ブロモ-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化２３７】
2005501006.tif 000241
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B77を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２３８】
2005501006.tif 000242
【０２５９】
実施例B78：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２３９】
2005501006.tif 000243
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B78を合成した。
【０２６０】
実施例B79：4-ブロモ-5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-フラミド
【化２４０】
2005501006.tif 000244
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B79を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２４１】
2005501006.tif 000245
【０２６１】
実施例B80：N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド酢酸塩
【化２４２】
2005501006.tif 000246
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B80を合成した。
【０２６２】
実施例B81：5-[(3-クロロ-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２４３】
2005501006.tif 000247
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B81を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って合成した。
【化２４４】
2005501006.tif 000248
【０２６３】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２４５】
2005501006.tif 000249
【０２６４】
実施例B82：5-[(3-メトキシ-1,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２４６】
2005501006.tif 000250
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B82を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って合成した。
【化２４７】
2005501006.tif 000251
【０２６５】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化２４８】
2005501006.tif 000252
【０２６６】
実施例B83：5-[(3-メトキシ-1,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２４９】
2005501006.tif 000253
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B83を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２５０】
2005501006.tif 000254
【０２６７】
実施例B84：5-[(7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２５１】
2005501006.tif 000255
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B84を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２５２】
2005501006.tif 000256
【０２６８】
実施例B85：5-[(1-アセチル-7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２５３】
2005501006.tif 000257
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B85を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って合成した。
【化２５４】
2005501006.tif 000258
【０２６９】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２５５】
2005501006.tif 000259
【０２７０】
実施例B86：5-[(1-アセチル-7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２５６】
2005501006.tif 000260
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B86を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２５７】
2005501006.tif 000261
【０２７１】
実施例B87：5-[(4,6-ジブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)オキシ]-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化２５８】
2005501006.tif 000262
スキームBに従って化合物B87を合成した。
【化２５９】
2005501006.tif 000263
【０２７２】
四塩化炭素（50ml）にフェノール（3.28g、20ミリモル）を溶かした溶液に、臭素（2.06ml、40ミリモル）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させたところ、濃い色の油が得られた。二臭化した生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル1／ヘキサン10〜酢酸エチル1／ヘキサン5）によって精製した（4.5g、70％）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２６０】
2005501006.tif 000264
【０２７３】
実施例B88：N-(2-アニリノ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-2-フラミド
【化２６１】
2005501006.tif 000265
スキームBに従って化合物B88を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２６２】
2005501006.tif 000266
【０２７４】
実施例B89：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２６３】
2005501006.tif 000267
スキームBに従い、化合物B52と同様の方法で化合物B89を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２６４】
2005501006.tif 000268
【０２７５】
実施例B90：N-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２６５】
2005501006.tif 000269
スキームBに従い、化合物B52と同様の方法で化合物B90を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２６６】
2005501006.tif 000270
【０２７６】
実施例B91：5-[(3,5,5,7,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル]オキシ}-N-(2,4,6-トリエチル-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２６７】
2005501006.tif 000271
スキームBに従って化合物B91を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２６８】
2005501006.tif 000272
【０２７７】
実施例B92：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル]オキシ}-2-フラミド
【化２６９】
2005501006.tif 000273
スキームBに従って化合物B92を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, MeOH-d4)：δ0.99 (d, 3H, J=6.8Hz), 1.03 (4s, 3H), 1.22 (4s, 3H), 1.23 (4s, 3H), 1.32 (4s, 3H), 1.38 (dd, 1H, J=2.4, 13.4Hz), 1.64 (dd, 1H, J=13.0, 13.2Hz),1.80〜1.95 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 5.34 (d, 1H, J=3.59Hz), 6.68 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.01 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=3.59Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.27 (s, 1H), APCI-MS m/z 478.2 (M+H)+。
【０２７８】
実施例B93：5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル]オキシ}-N-(1H-インドル-5-イル)-2-フラミド
【化２７０】
2005501006.tif 000274
スキームBに従って化合物B93を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２７１】
2005501006.tif 000275
【０２７９】
実施例B94：5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル]オキシ}-N-(6-キノリニル)-2-フラミド
【化２７２】
2005501006.tif 000276
スキームBに従って化合物B94を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２７３】
2005501006.tif 000277
【０２８０】
実施例B95：N-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-5-[(4,4,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２７４】
2005501006.tif 000278
スキームBに従って化合物B95を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２７５】
2005501006.tif 000279
【０２８１】
実施例B96：N-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-5-[(4,4,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２７６】
2005501006.tif 000280
スキームBに従って化合物B96を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２７７】
2005501006.tif 000281
【０２８２】
実施例B97：5-[(3-メチル-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２７８】
2005501006.tif 000282
スキームBに従って化合物B97を合成した。
【化２７９】
2005501006.tif 000283
【０２８３】
化合物4A（3g）、化合物4B（4.5g）、AlCl3（5.6g）の溶液を室温にて一晩にわたって撹拌した。この溶液をEtOAcで抽出した。化合物4C（1.5g）をカラム（ヘキサン：EtOAc=2：1）で精製した。化合物4C（1.3g）をTFA（5ml）に溶かした溶液に(CH3CH2)3SiHを0℃にて添加した。この溶液を2時間にわたって撹拌した。この溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。この溶液をEtOAcで抽出し、濃縮したところ、化合物4Dが得られた（1.2g）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２８０】
2005501006.tif 000284
【０２８４】
実施例B98：5-[(7-クロロ-4,4-トリメチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２８１】
2005501006.tif 000285
スキームBに従って化合物B98を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２８２】
2005501006.tif 000286
【０２８５】
実施例B99：5-[2,4-ジメチル-5-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２８３】
2005501006.tif 000287
スキームBに従って化合物B99を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２８４】
2005501006.tif 000288
【０２８６】
実施例B100：N-(1H-ベンゾイミダゾル-2-イルメチル)-5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル]オキシ}-2-フラミド
【化２８５】
2005501006.tif 000289
スキームBに従って化合物B100を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２８６】
2005501006.tif 000290
【０２８７】
実施例B101：N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-5-[(4,4,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２８７】
2005501006.tif 000291
スキームBに従って化合物B101を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２８８】
2005501006.tif 000292
【０２８８】
実施例B102：N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-5-[(4,4,8-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２８９】
2005501006.tif 000293
スキームBに従って化合物B102を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２９０】
2005501006.tif 000294
【０２８９】
実施例B103：N-{4,6-ジメトキシ-2-[メチル(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化２９１】
2005501006.tif 000295
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B103を合成した。
【０２９０】
実施例B104：5-[(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化２９２】
2005501006.tif 000296
スキームBに従って化合物B104を合成した。
【化２９３】
2005501006.tif 000297
【０２９１】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２９４】
2005501006.tif 000298
【０２９２】
実施例B105：5-[(2,5-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)オキシ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２９５】
2005501006.tif 000299
スキームBに従って化合物B105を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２９６】
2005501006.tif 000300
【０２９３】
実施例B106：5-[(4,4,7,8-テトラ-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化２９７】
2005501006.tif 000301
スキームBに従って化合物B106を合成した。
【化２９８】
2005501006.tif 000302
【０２９４】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化２９９】
2005501006.tif 000303
【０２９５】
実施例B107：5-[5-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-メチルフェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３００】
2005501006.tif 000304
スキームBに従って化合物B107を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３０１】
2005501006.tif 000305
【０２９６】
実施例B108：4-{5-[アセチル(メチル)アミノ]-2-メチルフェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３０２】
2005501006.tif 000306
スキームBに従って化合物B108を合成した。
【化３０３】
2005501006.tif 000307
【０２９７】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３０４】
2005501006.tif 000308
【０２９８】
実施例B109：5-[(2,5-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾル-6-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３０５】
2005501006.tif 000309
スキームBに従って化合物B109を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３０６】
2005501006.tif 000310
【０２９９】
実施例B110：4-[(7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化３０７】
2005501006.tif 000311
スキームBに従って化合物B110を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３０８】
2005501006.tif 000312
【０３００】
実施例B111：5-{5-[イソプロピル(メチル)アミノ]-2-メチルフェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３０９】
2005501006.tif 000313
スキームBに従って化合物B111を合成した。
【化３１０】
2005501006.tif 000314
【０３０１】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３１１】
2005501006.tif 000315
【０３０２】
実施例B112：5-{5-(ジエチルアミノ)-2-メチルフェノキシ}-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化３１２】
2005501006.tif 000316
スキームBに従って化合物B112を合成した。
【化３１３】
2005501006.tif 000317
【０３０３】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３１４】
2005501006.tif 000318
【０３０４】
実施例B113：5-[5-(イソプロピルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３１５】
2005501006.tif 000319
スキームBに従って化合物B113を合成した。
【化３１６】
2005501006.tif 000320
【０３０５】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３１７】
2005501006.tif 000321
【０３０６】
実施例B114：5-(2-メチル-5-t-ペンチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３１８】
2005501006.tif 000322
スキームBに従って化合物B114を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３１９】
2005501006.tif 000323
【０３０７】
実施例B115：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド酢酸塩
【化３２０】
2005501006.tif 000324
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B115を合成した。
【０３０８】
実施例B116：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化３２１】
2005501006.tif 000325
スキームBに従って化合物B116を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３２２】
2005501006.tif 000326
【０３０９】
実施例B117：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３２３】
2005501006.tif 000327
スキームBに従って化合物B117を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ1.45 (s, 6H), 1.72〜1.82 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.45〜2.55 (m, 6H), 3.47 (dd, 2H, J=6.0, 6.23Hz), 3.74 (t, 4H, J=4.54Hz), 3.86 (s, 6H), 5.01 (s, 2H), 5.36 (d, 1H, J=3.59Hz), 5.77 (t, 1H, J=5.48Hz, NH), 6.79 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=3.59Hz), APCI-MS m/z 568.3 (M+H)+。
【０３１０】
実施例B118：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(1-メトキシ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-2-フラミド
【化３２４】
2005501006.tif 000328
スキームBに従って化合物B118を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３２５】
2005501006.tif 000329
【０３１１】
実施例B119：4-[(5-(5-t-ブチル-2-メチルフェノキシ)-2-フロイル]アミノ}-4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
【化３２６】
2005501006.tif 000330
スキームBに従って化合物B119を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルにある望む生成物と矛盾していなかった。
【化３２７】
2005501006.tif 000331
【０３１２】
実施例B120：5-[(7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-N-{2,6-ジメトキシ-4-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]ピリミジニル}-2-フラミド
【化３２８】
2005501006.tif 000332
スキームBに従って化合物B120を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３２９】
2005501006.tif 000333
【０３１３】
実施例B121：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-2-フラミド
【化３３０】
2005501006.tif 000334
スキームBに従って化合物B121を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３３１】
2005501006.tif 000335
【０３１４】
実施例B122：N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(4,4,7-トリメチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３３２】
2005501006.tif 000336
スキームBに従って化合物B122を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３３３】
2005501006.tif 000337
【０３１５】
実施例B123：エチル 4-[(5-{[5-(5-t-ブチル-2-メトキシフェノキシ)-2-フロイル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニル)アミノ]ブタノエート
【化３３４】
2005501006.tif 000338
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B123を合成した。
【化３３５】
2005501006.tif 000339
【０３１６】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３３６】
2005501006.tif 000340
【０３１７】
実施例B124：5-(5-t-ブチル-2-メトキシフェノキシ)-N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化３３７】
2005501006.tif 000341
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B124を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３３８】
2005501006.tif 000342
【０３１８】
実施例B125：[5-(t-ブチル)-2-メトキシフェノキシ]-N-(4,6-ジメトキシ)-2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化３３９】
2005501006.tif 000343
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B125を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３４０】
2005501006.tif 000344
【０３１９】
実施例B126：N-(4,6-ジメトキシ)-2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３４１】
2005501006.tif 000345
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B126を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３４２】
2005501006.tif 000346
【０３２０】
実施例B127：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(5-メトキシ-1,1-ジメチル-1H-インデン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３４３】
2005501006.tif 000347
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B127を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３４４】
2005501006.tif 000348
【０３２１】
実施例B128：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３４５】
2005501006.tif 000349
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B128を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３４６】
2005501006.tif 000350
【０３２２】
実施例B129：N-(4,6-ジメトキシ)-2-{[3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-5-[(5-メトキシ-1,1-ジメチル-1H-インデン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３４７】
2005501006.tif 000351
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B129を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３４８】
2005501006.tif 000352
【０３２３】
実施例B130：N-(2,6-ジメトキシ-4-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-フェニル)-5-[(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３４９】
2005501006.tif 000353
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B130を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３５０】
2005501006.tif 000354
【０３２４】
実施例B131：N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-5-ピリミジニル)-5-[(5-メトキシ-1,1-ジメチル-1H-インデン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３５１】
2005501006.tif 000355
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B131を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３５２】
2005501006.tif 000356
【０３２５】
実施例B132：N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシ-5-ピリミジニル)-5-[(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３５３】
2005501006.tif 000357
スキームBに従い、カップリング剤としてHBTUを用いて化合物B132を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３５４】
2005501006.tif 000358
【０３２６】
実施例B133：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2-{[3-(1H-イミダゾル-1-イル)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化３５５】
2005501006.tif 000359
スキームBに従って化合物B133を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３５６】
2005501006.tif 000360
【０３２７】
実施例B134：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-{4,6-ジメトキ-2-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-2-フラミド
【化３５７】
2005501006.tif 000361
スキームBに従って化合物B134を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３５８】
2005501006.tif 000362
【０３２８】
実施例B135：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化３５９】
2005501006.tif 000363
スキームBに従って化合物B135を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３６０】
2005501006.tif 000364
【０３２９】
実施例B136：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-{4,6-ジメトキ-2-{[2-(プロピルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン-5-イル}-2-フラミド
【化３６１】
2005501006.tif 000365
スキームBに従って化合物B136を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３６２】
2005501006.tif 000366
【０３３０】
実施例B137：5-[(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(4,6-ジメトキ-2-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-5-ピリミジニル)-2-フラミド
【化３６３】
2005501006.tif 000367
スキームBに従って化合物B137を合成した。
【化３６４】
2005501006.tif 000368
【０３３１】
化合物5A（30g）をH2PO3（100ml）に溶かした。この溶液に化合物5B（26g）を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。この溶液をEtOACで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮したところ、化合物5Cと5Dの粗混合物が得られた（50g）。この混合物を300mlのCH2Cl2に溶かし、AlCl3（31g）をその中に添加した。この溶液を室温にて1.5時間にわたって撹拌した後、氷水の中に注ぎ、EtOACで抽出した。カラム・クロマトグラフィ（ヘキサン：EtOAC=18：1）によって化合物5E（22g）が得られた。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３６５】
2005501006.tif 000369
【０３３２】
実施例B138：N-{2-[(2-アミノエチル)(プロピル)アミノ]-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル}-5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-2-フラミド
【化３６６】
2005501006.tif 000370
スキームBに従って化合物B138を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３６７】
2005501006.tif 000371
【０３３３】
実施例B139：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド
【化３６８】
2005501006.tif 000372
スキームBに従って化合物B139を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３６９】
2005501006.tif 000373
【０３３４】
実施例B140：N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３７０】
2005501006.tif 000374
スキームBに従って化合物B140を合成した。全収率は21％であった。
【化３７１】
2005501006.tif 000375
【０３３５】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３７２】
2005501006.tif 000376
【０３３６】
実施例B141：N-{4,6-ジメトキ-2-[(3-ピペリジン-1-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-5-[(3,3,6-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３７３】
2005501006.tif 000377
スキームBに従って化合物B141を合成した。
【０３３７】
実施例B142：N-[4,6-ジメトキ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-5-イル]-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３７４】
2005501006.tif 000378
スキームBに従って化合物B142を合成した。不可欠なフェノールは以下の方法に従って調製した。
【化３７５】
2005501006.tif 000379
【０３３８】
NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３７６】
2005501006.tif 000380
【０３３９】
実施例B143：N-(4,6-ジメトキ-2-フェノキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３７７】
2005501006.tif 000381
スキームBに従って化合物B143を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３７８】
2005501006.tif 000382
【０３４０】
実施例B144：4-(メトキシメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル 5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３７９】
2005501006.tif 000383
スキームBに従って化合物B144を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３８０】
2005501006.tif 000384
【０３４１】
実施例B145：1-t-ブチル-3,4-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル 5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３８１】
2005501006.tif 000385
スキームBに従って化合物B145を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３８２】
2005501006.tif 000386
【０３４２】
実施例B146：N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル]-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３８３】
2005501006.tif 000387
スキームBに従って化合物B146を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３８４】
2005501006.tif 000388
【０３４３】
実施例B147：N-(2-アニリノ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３８５】
2005501006.tif 000389
スキームBに従って化合物B147を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (DMSO)：δ1.37 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.90 (s, 2H), 5.54 (d, 1H, J=3.40Hz), 6.94 (dd, 1H, J=7.55, 7.18Hz), 7.10 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J=4.15Hz), 7.27 (dd, 2H, J=7.93, 7.55Hz), 7.76 (d, 2H, J=7.93Hz)。
【０３４４】
実施例B148：N-(4,6-ジメトキシ-2-{[2-(メチル{5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フロイル}アミノ)エチル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３８６】
2005501006.tif 000390
スキームBの塩化アシル・カップリング法に従って化合物B148を合成した。ただしアミンは、
【化３８７】
2005501006.tif 000391
であり、第一級アミンとアルキル第二級アミンの両方と反応して二量体B148が生成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３８８】
2005501006.tif 000392
【０３４５】
実施例B149：1,3,4-トリメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル 5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フロエート
【化３８９】
2005501006.tif 000393
スキームBに従って化合物B149を合成した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３９０】
2005501006.tif 000394
【０３４６】
実施例B150：N-(2,4,6-トリメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３９１】
2005501006.tif 000395
スキームBに従って化合物B150を合成した。精製した生成物の収率は36％であった。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化３９２】
2005501006.tif 000396
【０３４７】
実施例B151：5-(2-ブロモ-5-t-ブチルフェノキシ)-N-{4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-2-フラミド酢酸塩
【化３９３】
2005501006.tif 000397
スキームBに従って化合物B151を合成した。
【０３４８】
実施例B152：5-[(5-クロロ-1,1,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化３９４】
2005501006.tif 000398
スキームBに従って化合物B152を合成した。ただしフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【化３９５】
2005501006.tif 000399
【０３４９】
実施例B153：5-[(5-クロロ-1,1,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]-N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-2-フラミド酢酸塩
【化３９６】
2005501006.tif 000400
スキームBに従い、化合物B152と同様の方法で化合物B153を合成した。
【０３５０】
実施例B154：5-(2-ブロモ5-t-ブチルフェノキシ)-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[2-(プロピルアミノ)エチル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-2-フラミド酢酸塩
【化３９７】
2005501006.tif 000401
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B154を合成した。
【０３５１】
実施例B155：N-(2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-5-[(3,5,5,6,8,8-ヘキサメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フラミド
【化３９８】
2005501006.tif 000402
スキームBに従い、化合物B1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物B155を合成した。
【０３５２】
以下の化合物を、以下に示すスキームCに従って調製した。
スキームC
【化３９９】
2005501006.tif 000403
【０３５３】
5-ブロモ-2-フロイルクロリド32：数滴の無水DMFを含む無水ベンゼン（100ml）に5-ブロモ-2-フロ酸31（57.3g、300ミリモル）を分散させた懸濁液を窒素雰囲気下で還流させて加熱しながら、ベンゼン（35ml）に溶かした塩化チオニル（1.1当量、24.6ml）を一滴ずつ添加した。得られた白茶色の溶液をさらに10時間にわたって還流させた。この溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮したところ、酸性の粗塩化物が61.5g（98％）得られた。この粗塩化物の1NMRにより、純度が95％を超えることがわかった。このようにして得られた粗塩化物32をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ6.74 (d, 1H), 7.38 (d, 1H)。
【０３５４】
5-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド34：ジクロロメタン（200ml）の中でトリメトキシアニリンヒドロクロリド33（1.2当量、21.1g、96ミリモル）とトリエチルアミン（2.5当量、27.9ml、200ミリモル）を混合したものを窒素雰囲気下で0℃にて撹拌しながら、5-ブロモ-2-フロイルクロリド（16.8g、80ミリモル）をジクロロメタン（120ml）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この溶液を放置して室温まで温め、さらに12時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を、2Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブライン、水の順番で数回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、茶色の粗物質が約25g得られた。この粗物質（同量の2つのバッチ）に対して溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（3：2）を用いてシリカゲル・クロマトグラフィを行なったところ、望むブロモフランアミド34が17.1g（60％）得られた。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ3.82 (s, 9H), 6.18 (s, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.29 (br s, 1H)。
【０３５５】
5-アリールオキシ-2-フラミド36：フェノール35（2.85g、13ミリモル）と炭酸セシウム（1.3当量、4.24g、13ミリモル）を無水DMF（20ml）に分散させた懸濁液を窒素雰囲気下で室温にて15分間にわたって撹拌した後、5-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド34（3.57g、10ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を145℃（浴の温度）にて18時間にわたって撹拌した。反応の進行はTLCとFIMSでモニターした。冷たい水を用いてこの懸濁液の反応を停止させ、クロロホルムで数回抽出した。有機層をブラインと水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた茶色の粗油を高真空下でさらに乾燥させて最後に残った溶媒を除去した。このようにして得られた残留物を再結晶させた後、あるいはクロマトグラフィにかけた後、真空下で45℃にて一晩にわたって乾燥させたところ、タイトルの化合物が白色の固形物として得られた（60〜65％）。HPLC分析によると、純度が95％を超えることがわかった。
【０３５６】
実施例C1：5-[(6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４００】
2005501006.tif 000404
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物C1を合成した。ただし、5-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミドと3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノールの反応によって得られた残留物に対してクロマトグラフィを行なって化合物C1が得られた点が異なる。この化合物C1を真空下で45℃にて一晩にわたって乾燥させたところ、タイトルの化合物が白色の固形物として得られた（60〜65％）。HPLC分析によると、純度が95％を超えることがわかった。
【０３５７】
不可欠なフェノールである6-メトキシ-3,3-ジメチル-5-インダノールは、2-メトキシフェノールから出発し、以下に示すフリース転位法によって調製した。
【化４０１】
2005501006.tif 000405
【０３５８】
5-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-インダノン（iii）：3,3-ジメチルアクリル酸と、2-メトキシフェノール（1.25当量）と、ポリリン酸（3g/ミリモル）の混合物を45℃にて0.5時間にわたって加熱した。反応温度を徐々に110℃まで上昇させ、この温度を2時間にわたって維持した。得られた粘性のある油を55〜60℃に冷却し、酢酸エチルで何回も抽出した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をエーテルから再結晶させると、5-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-インダノンが30〜35％の収率で分離された。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４０２】
2005501006.tif 000406
【０３５９】
6-メトキシ-3,3-ジメチル-5-インダノール（iv）：メタノール（2ml/ミリモル）に溶かした触媒量の濃縮H2SO4（25mg/ミリモル）の存在下で、炭素上の10％Pd（25mg/ミリモル）を用い、5-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,3-ジメチル-1-インダノンを15時間にわたって水素化した。得られた懸濁液をセライトで濾過し沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、6-メトキシ-3,3-ジメチル-5-インダノールが90％の収率で得られた。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ1.10 (s, 6H), 1.78 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 5.41 (br s, 1H), 6.58 (s, 2H)。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４０３】
2005501006.tif 000407
【０３６０】
実施例C2：5-(5-t-ブチル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４０４】
2005501006.tif 000408
スキームCに従い、化合物C1と同様の方法で化合物C2を合成した。
【０３６１】
化合物C2の合成において不可欠なフェノールである5-t-ブチル-2-メチルフェノールは以下のようにして調製した。
【化４０５】
2005501006.tif 000409
【０３６２】
上に詳細に説明したニトロ化法に従って硝酸テトラメチルアンモニウムを用い、4-t-ブチルトルエンから5-t-ブチル-2-ニトロ-トルエンを90％の収率で合成した。ニトロ化生成物の位置化学は、NOEを調べることによって確認した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４０６】
2005501006.tif 000410
【０３６３】
ニトロ化合物を還元して対応するアニリンにするため、エタノール（2.5ml/ミリモル）中のPd/C（10モル％）の存在下で過剰なヒドラジン（約50当量）を用いて室温にて15時間にわたって水素化を実行した。アニリン誘導体をその塩酸塩として85〜90％の収率で分離した。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４０７】
2005501006.tif 000411
【０３６４】
5-t-ブチル-2-メチルアニリンを標準的な条件（NaNO2、1.1当量；濃H2SO4、0.25ml/ミリモル；H2O、1.7ml/ミリモル、0℃）のもとでジアゾ化し、それを2時間にわたって50℃に加熱すると、不可欠なフェノールが30〜35％の収率で得られた。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４０８】
2005501006.tif 000412
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４０９】
2005501006.tif 000413
【０３６５】
実施例C3：5-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４１０】
2005501006.tif 000414
スキームCに従い、化合物C1と同様の方法で化合物C3を合成した。全収率は60％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４１１】
2005501006.tif 000415
【０３６６】
実施例C4：5-[2,4-ジブロモ-5-(t-ブチル)フェノキシ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４１２】
2005501006.tif 000416
スキームCに従い、化合物C1と同様の方法で化合物C4を合成した。化合物C4は、白色の固形物として得られた（23mg、6.5％）。不可欠なフェノールは以下のようにして調製した。
【化４１３】
2005501006.tif 000417
【０３６７】
HOAc（4ml）に3-t-ブチルフェノール（1.5g、10ミリモル）を溶かした溶液にBr2（2ml、15ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。アスコルビン酸を用いて反応を停止させた。粗生成物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で完全に乾燥させた。EtOAcとヘキサン（1：10）を用いたカラム・クロマトグラフィにより、白色の固形生成物が得られた（0.42g、14％）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４１４】
2005501006.tif 000418
【０３６８】
DMF（2ml）を入れたフラスコに、5-ブロモ-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド（0.2g、0.49ミリモル）と炭酸セシウム（0.21g、0.63ミリモル）を添加した。この反応混合物を徐々に加熱し、一晩にわたって130℃を維持した。水を用いて反応を停止させ、EtOAcで抽出し、水とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で完全に乾燥させた。粗生成物をHPLCで精製した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４１５】
2005501006.tif 000419
【０３６９】
実施例C5：5-[2,4-ジブロモ-5-(t-ブチル)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４１６】
2005501006.tif 000420
スキームCに従い、化合物C1と同様の方法で化合物C5を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４１７】
2005501006.tif 000421
【０３７０】
実施例C7：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[2-メチル-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ]-2-フラミド
【化４１８】
2005501006.tif 000422
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C7を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４１９】
2005501006.tif 000423
【０３７１】
実施例C8：5-[2-メチル-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４２０】
2005501006.tif 000424
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C8を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４２１】
2005501006.tif 000425
【０３７２】
実施例C9：5-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４２２】
2005501006.tif 000426
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C9を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (MeOD)：δ2.14 (3H, s), 3.81 (6H, s), 3.82 (3H, s), 5.41〜5.42 (1H, d, J=3.59Hz), 6.27 (2H, s), 6.58〜6.61 (1H, d, J=4.91Hz), 6.67〜6.69 (1H, d, J=8.31Hz), 7.01〜7.06 (1H, t, J=5.85Hz), 7.13 (1H, d, J=3.02Hz)；m/z 400。
【０３７３】
実施例C10：5-[(1,1,3,3,6-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４２３】
2005501006.tif 000427
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C10を合成した。精製した生成物の収率は4％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４２４】
2005501006.tif 000428
【０３７４】
実施例C11：5-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４２５】
2005501006.tif 000429
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C11を合成した。精製した生成物の収率は4％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４２６】
2005501006.tif 000430
【０３７５】
実施例C12：5-[(5-メトキシ-1,1-ジメチル-1H-インデン-6-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４２７】
2005501006.tif 000431
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C12を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (d4-CH3OH)：δ1.28 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 6H), 5.24 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), APCI-MS m/z 466.2 (M+H)+。
【０３７６】
実施例C13：5-[(3-ホルミル-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４２８】
2005501006.tif 000432
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C13を合成した。
【化４２９】
2005501006.tif 000433
【０３７７】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４３０】
2005501006.tif 000434
【０３７８】
実施例C14：5-{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４３１】
2005501006.tif 000435
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C14を合成した。
【化４３２】
2005501006.tif 000436
【０３７９】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４３３】
2005501006.tif 000437
【０３８０】
実施例C15：5-(3-t-ブチル-5-メトキシフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４３４】
2005501006.tif 000438
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C15を合成した。
【化４３５】
2005501006.tif 000439
【０３８１】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４３６】
2005501006.tif 000440
【０３８２】
実施例C16：5-[5-(ジメチルアミノ)-2-メチルフェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェノキシ)-2-フラミド
【化４３７】
2005501006.tif 000441
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C16を合成した。
【化４３８】
2005501006.tif 000442
【０３８３】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４３９】
2005501006.tif 000443
【０３８４】
実施例C17：5-(5-t-ブチル-2,4-ジメチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４４０】
2005501006.tif 000444
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C17を合成した。
【化４４１】
2005501006.tif 000445
【０３８５】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４４２】
2005501006.tif 000446
【０３８６】
実施例C18：5-[(3-クロロ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４４３】
2005501006.tif 000447
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C18を合成した。不可欠なフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【化４４４】
2005501006.tif 000448
【０３８７】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４４５】
2005501006.tif 000449
【０３８８】
実施例C19：5-[(6-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-5-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド（8783）
【化４４６】
2005501006.tif 000450
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C19を合成した。不可欠なフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【化４４７】
2005501006.tif 000451
【０３８９】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４４８】
2005501006.tif 000452
【０３９０】
実施例C20：5-[(7-クロロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)オキシ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４４９】
2005501006.tif 000453
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C20を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４５０】
2005501006.tif 000454
【０３９１】
実施例C21：N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-5-[(4,4,7-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)オキシ]-2-フラミド
【化４５１】
2005501006.tif 000455
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C21を合成した。利用した特別の手続きを以下に示す。
【化４５２】
2005501006.tif 000456
【０３９２】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４５３】
2005501006.tif 000457
【０３９３】
実施例C22：[3,5-ジメトキシ-2-({5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ]-2-フロイル}アミノ)フェノキシ]酢酸
【化４５４】
2005501006.tif 000458
スキームCに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用し、化合物C1と同様の方法で化合物C22を合成した。利用した特別の手続きを以下に示す。
【化４５５】
2005501006.tif 000459
【０３９４】
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４５６】
2005501006.tif 000460
【０３９５】
実施例C23：[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４５７】
2005501006.tif 000461
スキームCに従って化合物C23を合成した。不可欠なフェノールは以下のスキームに従って合成した。
【化４５８】
2005501006.tif 000462
【０３９６】
3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレノール36：o-クレゾール（17.3g、160ミリモル）と2,5-ジクロロ-2,5-ジメチルヘキサン（32.1g、175ミリモル）をジクロロメタン（80ml）に溶かした溶液を窒素雰囲気下で0℃にて撹拌しながら、無水AlCl3（2.34g、17.5ミリモル）を少しずつ添加した。そのとき温度を5℃未満に維持した。この懸濁液を放置して室温まで温め、さらに約15時間にわたって撹拌した。得られた白色の懸濁液を氷水（50ml）に注ぎ、水層を酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。そのようにして得られた白色の固形物をトルエンから再結晶させると、望むフェノールが28g（80％）得られた。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４５９】
2005501006.tif 000463
【０３９７】
化合物C23：フェノール36（2.85g、13ミリモル）と炭酸セシウム（1.3当量、4.24g、13ミリモル）を無水DMF（20ml）に分散させた懸濁液を窒素雰囲気下で室温にて15分間にわたって撹拌した後、5-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド（3.57g、10ミリモル）を一度に添加した。得られた懸濁液を145℃（浴の温度）にて18時間にわたって撹拌した。反応の進行はTLCとFIMSでモニターした。冷たい水を用いてこの懸濁液の反応を停止させ、クロロホルムで数回抽出した。有機層をブラインと水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。茶色の粗油を高真空下でさらに乾燥させて最後に残った溶媒を除去した。このようにして得られた残留物をエーテルから再結晶させ（化合物C23）、真空下で45℃にて一晩にわたって乾燥させたところ、タイトルの化合物が白色の固形物として得られた（60〜65％）。HPLC分析によると、純度が95％を超えることがわかった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４６０】
2005501006.tif 000464
【０３９８】
以下の化合物を以下に示すスキームDに従って調製した。
【化４６１】
2005501006.tif 000465
【０３９９】
縮合体18：化合物16（0.365g、2.2ミリモル）と、化合物17（0.712g、2.0ミリモル）と、炭酸セシウム（0.716g、2.2ミリモル）と、トリフルオロメタンスルホン酸銅（0.036g、5モル％）とを含むDMF溶液（10ml）を100℃にて16時間にわたって撹拌した。次にDMFを減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、10％HClとブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。生成物18をフラッシュ・クロマトグラフィ（1：1=EtOAc／ヘキサンからEtOAのみへ）によって精製したところ、0.13g得られた。
【０４００】
鹸化物19：化合物18（0.126g、0.28ミリモル）をメタノールに溶かしたNaOHの中で鹸化した。反応をTLC（1：1=EtOAc／ヘキサン）でモニターし、必要に応じてNaOHを添加した。次にこの反応混合物を濃縮した。粗生成物を水に再び溶かし、ジエチルエーテルで抽出した。水層を濃HClで酸性化してpH2〜3にし、塩化メチレンで抽出した。この塩化メチレン抽出液を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させたところ、望む酸19が0.10g得られた。
【０４０１】
HATUカップリングによる生成物20：化合物19（0.056g、0.12ミリモル）を含むDMF溶液（1ml）にHATU（0.046g、0.121ミリモル）とイソプロピルアミン（9モル過剰に）を添加した。この反応化合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、10％HCl、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濃縮した。生成物20（化合物D1）を分離用TLC（5％のMeOHを含むCH2Cl2）で精製したところ、0.019g得られた。
【０４０２】
実施例D1：5-{5-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４６２】
2005501006.tif 000466
上記のスキームDに従って化合物D1を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４６３】
2005501006.tif 000467
【０４０３】
実施例D2：5-カルボキシ-(2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４６４】
2005501006.tif 000468
スキームDに従い、化合物D1と同様の方法で化合物D2を合成した。精製した生成物の収率は11％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ2.39 (3H, s), 3.82 (9H, s), 5.48 (1H, d), 6.16 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.76 (1H, s), 7.85 (1H, d), FI-NCI m/z 426.1 (M-H)。
【０４０４】
実施例D3：5-{5-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４６５】
2005501006.tif 000469
スキームDに従い、化合物D1と同様の方法で化合物D3を合成した。ただし、化合物18をジメチルアミンと結合させて化合物D3である5-{5-[(ジエチルアミノ)カルボニル]-2-メチルフェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミドが得られた点が異なる。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４６６】
2005501006.tif 000470
【０４０５】
本発明によるジアリールチオエーテル・アナログ（例えば化合物F1）は、以下に示すスキームFに従って合成することができる。
スキームF
【化４６７】
2005501006.tif 000471
【０４０６】
メチル 5-チオアリール-2-フロエート41：チオール40（1ミリモル）とNaH（鉱物油に60％含まれた懸濁液、1.1ミリモル）を無水N,N-ジメチルアセトアミド（DMA、3ml/ミリモル）分散させた懸濁液を撹拌しながら窒素雰囲気下で30分間にわたって60〜70℃に加熱した。この熱い溶液に、メチル 5-ブロモ-2-フロエート11（1ミリモル）を無水DMA（1ml/ミリモル）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物の温度を徐々に145℃まで上昇させた。この反応混合物をこの温度でさらに15時間にわたって撹拌した。この溶液を冷却し、真空中で元の体積の約1/4に濃縮した後、冷たい水（10ml）を添加した。この溶液をエーテル（3×10ml）で抽出した。1つにまとめたエーテル層を飽和NaHCO3（2×5ml）とブライン（2×5ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空中で濃縮したところ、純粋なメチル 5-チオアリール-2-フロエート41が得られた。水層を酸性化したところ、少量の5-チオアリール-2-フロ酸と5-ブロモ-2-フロ酸からなる混合物が得られた。化合物41の収率は40〜75％であった。
【０４０７】
鹸化物42：化合物41を、上に説明したのと同様の反応条件下において、エタノールに溶かしたNaOHの中で鹸化して酸にした。
【０４０８】
HATUカップリングによる生成物45：酸42をDMFに溶かし、上に説明したのと同様の反応条件下でアミン44と結合させ、化合物45を得た。
【０４０９】
ハロゲン化アシル・ルートによる生成物45：ハロゲン化アシル43を経由したルートで化合物45を生成させることもできる。
【０４１０】
実施例F1：5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)スルファニル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４６８】
2005501006.tif 000472
スキームFに従って化合物F1を合成した。全収率は20％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４６９】
2005501006.tif 000473
【０４１１】
実施例F2：5-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルファニル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４７０】
2005501006.tif 000474
スキームFに従い、化合物F1と同様の方法で化合物F2を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４７１】
2005501006.tif 000475
全収率は45％であった。
【０４１２】
実施例F3：5-{[5-(t-ブチル)-2-メチルフェニル]スルファニル}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４７２】
2005501006.tif 000476
スキームFに従い、化合物F1と同様の方法で化合物F3を合成した。全収率は45％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４７３】
2005501006.tif 000477
【０４１３】
以下の化合物を以下に示すスキームHに従って調製した。
【化４７４】
2005501006.tif 000478
【０４１４】
化合物55の合成：フェノール、臭化物、Cs2CO3を最少量の1-メチル-2-ピロリジノンに半分溶かした。この混合物に1100Wのマイクロ波を2分間照射した後、1分間冷却し、さらに2分間マイクロ波を照射した。水／HClを用いて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。
【０４１５】
実施例H1：N-(2,6-ジメトキシフェニル)-5-[(6'-ヒドロキシ-4,4,4',4',7,7'-ヘキサメチル-2,2'-スピロクロメン-6-イル)オキシ]-2-フラミド
【化４７５】
2005501006.tif 000479
スキームHに従い、化合物H1を合成した。HPLCによって精製したところ、全収率は26％になった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４７６】
2005501006.tif 000480
【０４１６】
実施例H2：5-{[7-({5-[(2,6-ジメトキシアニリノ)カルボニル]-2-フリル}オキシ}-4,4,4',4',7,7'-ヘキサメチルビス-2,2'-スピロクロメン]オキシ}-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４７７】
2005501006.tif 000481
スキームHに従い、化合物H1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物H2を合成した。タイトルの化合物の収率は31％であった。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４７８】
2005501006.tif 000482
【０４１７】
以下の化合物を、以下に示すスキームIのフェノール・カップリング手続きによって合成した。
【化４７９】
2005501006.tif 000483
（スミス合成装置のために特別に製造した）空のガラス管の中で、フェノール（77.6mg、0.421ミリモル、1.5当量）と、5-ブロモ-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド（100mg、0.28ミリモル、1.0当量）と、炭酸セシウム（183mg、0.56ミリモル、2.0当量）を2.25mlの無水DMFに分散させた。テフロン被覆した撹拌棒を入れた。このガラス管の端を封印し、スミス合成装置の中でマイクロ波を照射した後、1分間にわたって220℃に加熱し、さらに10分間にわたって180℃にした。
【０４１８】
実施例I1：5-(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４８０】
2005501006.tif 000484
スキームIに従って化合物I1を合成した。生成物をHPLCによって精製したところ、化合物が10〜50％の収率で得られた。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４８１】
2005501006.tif 000485
【０４１９】
実施例I2：5-(3-モルホリン-4-イルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４８２】
2005501006.tif 000486
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I2を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４８３】
2005501006.tif 000487
【０４２０】
実施例I3：5-(4-イソプロピル-3-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４８４】
2005501006.tif 000488
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I3を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４８５】
2005501006.tif 000489
【０４２１】
実施例I4：5-(4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４８６】
2005501006.tif 000490
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I4を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４８７】
2005501006.tif 000491
【０４２２】
実施例I5：5-(3-イソプロピルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４８８】
2005501006.tif 000492
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I5を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４８９】
2005501006.tif 000493
【０４２３】
実施例I6：5-[4-(シアノメチル)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４９０】
2005501006.tif 000494
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I6を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４９１】
2005501006.tif 000495
【０４２４】
実施例I7：5-(4-ベンジルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４９２】
2005501006.tif 000496
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I7を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４９３】
2005501006.tif 000497
【０４２５】
実施例I8：5-(1,1'-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４９４】
2005501006.tif 000498
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I8を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４９５】
2005501006.tif 000499
【０４２６】
実施例I9：5-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４９６】
2005501006.tif 000500
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I9を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４９７】
2005501006.tif 000501
【０４２７】
実施例I10：5-{3-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル]フェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化４９８】
2005501006.tif 000502
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I10を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化４９９】
2005501006.tif 000503
【０４２８】
実施例I11：5-(ジベンゾ[b,d]フラン-2-イルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５００】
2005501006.tif 000504
スキームIに従い、化合物I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I11を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CD3OD)：δ3.76 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 5.62 (d, 1H, J=3.40Hz), 6.23 (s, 2H), 7.16 (d, 1H, J=2.83Hz), 7.30 (d, 1H, J=5.29Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.74Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8.12, 7.18Hz), 7.57 (dd, 2H, J=8.50, 6.61Hz), 7.83 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=7.74Hz), 質量 APCI 460.4。
【０４２９】
実施例I12：5-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５０１】
2005501006.tif 000505
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I12を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５０２】
2005501006.tif 000506
【０４３０】
実施例I13：5-(キノリン-6-イルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５０３】
2005501006.tif 000507
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I13を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５０４】
2005501006.tif 000508
【０４３１】
実施例I14：エチル 7-[(5-{[(2,4,6-トリメトキシフェニル)アミノ]カルボニル}-2-フリル)オキシ]-1H-インドール-2-カルボキシレート
【化５０５】
2005501006.tif 000509
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I14を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５０６】
2005501006.tif 000510
【０４３２】
実施例I15：5-(1-ナフチルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５０７】
2005501006.tif 000511
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I15を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５０８】
2005501006.tif 000512
【０４３３】
実施例I16：5-(4-フェノキシフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５０９】
2005501006.tif 000513
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I16を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５１０】
2005501006.tif 000514
【０４３４】
実施例I17：5-(キノリン-8-イルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５１１】
2005501006.tif 000515
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I17を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５１２】
2005501006.tif 000516
【０４３５】
実施例I18：5-(3-{[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}フェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５１３】
2005501006.tif 000517
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I18を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５１４】
2005501006.tif 000518
【０４３６】
実施例I19：5-(2-ナフチルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５１５】
2005501006.tif 000519
スキームIに従い、化合物I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I19を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CD3OD)：δ3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 5.77 (d, 1H, J=3.59Hz), 6.25 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H, J=9.06, 2.27Hz), 7.48 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J=7.74Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.74Hz), 7.95 (d, 1H, J=8.88Hz), APCI質量420.9。
【０４３７】
実施例I20：5-{4-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]フェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５１６】
2005501006.tif 000520
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I20を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５１７】
2005501006.tif 000521
【０４３８】
実施例I21：5-[(6-アミノ-1-ナフチル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５１８】
2005501006.tif 000522
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I21を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５１９】
2005501006.tif 000523
【０４３９】
実施例I22：5-{[3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドル-7-イル]オキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５２０】
2005501006.tif 000524
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I22を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５２１】
2005501006.tif 000525
【０４４０】
実施例I23：5-[(6-ベンゾイル-1-ナフチル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５２２】
2005501006.tif 000526
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I23を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５２３】
2005501006.tif 000527
【０４４１】
実施例I24：5-[3-(ジエチルアミノ)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５２４】
2005501006.tif 000528
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I24を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５２５】
2005501006.tif 000529
【０４４２】
実施例I25：5-(2-インドフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５２６】
2005501006.tif 000530
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I25を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５２７】
2005501006.tif 000531
【０４４３】
実施例I26：5-[(2-メチル-1-ナフチル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５２８】
2005501006.tif 000532
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I26を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５２９】
2005501006.tif 000533
【０４４４】
実施例I28：5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルオキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５３０】
2005501006.tif 000534
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I28を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５３１】
2005501006.tif 000535
【０４４５】
実施例I29：5-[3-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５３２】
2005501006.tif 000536
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I29を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５３３】
2005501006.tif 000537
【０４４６】
実施例I30：5-(3-ピペリジン-4-イルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５３４】
2005501006.tif 000538
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I30を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５３５】
2005501006.tif 000539
【０４４７】
実施例I31：5-{4-[(1E)-3-オキソブト-1-エニル]フェノキシ}-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５３６】
2005501006.tif 000540
スキームIに従い、化合物I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I31を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CD3OD)：δ2.37 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 5.85 (d, 1H, J=3.40Hz), 6.27 (s, 2H), 6.76 (d, 1H, J=16.24Hz), 7.13 (bs, 1H), 7.21 (d, 2H, J=6.23Hz), 7.62 (d, 1H, J=16.24Hz), 7.74 (s, 2H), APCI質量438.1。
【０４４８】
実施例I32：5-(4-エチル-フェニルスルファニル)-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５３７】
2005501006.tif 000541
【０４４９】
実施例I33：5-[(4-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５３８】
2005501006.tif 000542
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I33を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５３９】
2005501006.tif 000543
【０４５０】
実施例I34：5-(4-アミノ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５４０】
2005501006.tif 000544
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I34を合成した。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５４１】
2005501006.tif 000545
【化５４２】
2005501006.tif 000546
【０４５１】
実施例I35：5-(5-イソプロピル-4-メトキシ-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５４３】
2005501006.tif 000547
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I35を合成した。
【化５４４】
2005501006.tif 000548
【０４５２】
5-イソプロピル-2-メチルフェノール（1.5g、10ミリモル）を含む四塩化炭素溶液（25ml）に臭素（0.550ml、10ミリモル）を0℃にて一滴ずつ添加した。この混合物を放置して室温まで温め、一晩にわたって撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させたところ、液体が2.41g（94％）得られた。
【化５４５】
2005501006.tif 000549
丸底フラスコに、4-ブロモ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール（1.82g、8ミリモル）、酢酸エチル（0.7ml）、臭化第一銅（0.23g、1.6ミリモル）、25重量％（約5M）のナトリウムメトキシドをメタノール（16ml）とともに入れた。アルゴン雰囲気下でこの混合物を油浴（油浴の温度は90〜95℃）の中で還流させながら16時間かけて徐々に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃HClを用いて酸性化してpH2にした。酸性化したこの混合物を回転蒸発により濃縮した。この水溶液をジエチルエーテルで3回抽出した。1つにまとめたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、オレンジ色の液体が得られた。フラッシュ・クロマトグラフィ（溶離液：ヘキサンから酢酸エチルを10％含むヘキサンへ）によって望む生成物が精製された。
【化５４６】
2005501006.tif 000550
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５４７】
2005501006.tif 000551
【０４５３】
実施例I36：5-[4-(ジメチルアミノ)-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５４８】
2005501006.tif 000552
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I36を合成した。化合物I36を合成するのに利用した特別な方法を以下に示す。
【化５４９】
2005501006.tif 000553
【０４５４】
臭素化：5-イソプロピル-2-メチルフェノール（3.0g、20ミリモル）を塩化メチレン（5ml）に溶かした溶液を、500mlの丸底フラスコの中でジイソプロピルアミン（0.280ml、2ミリモル）と混合した。この混合物に、N-ブロモスクシンイミド（3.56g、20ミリモル）を塩化メチレン（120ml）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、生成物として液体の6-ブロモ-5-イソプロピル-2-メチルフェノールが4.22g得られた（92.6％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ1.22 (6H, d), 2.26 (3H, s), 3.27 (1H, hep), 5.73 (1H, s), 6.75 (1H, d), 7.02 (1H, d)。
【０４５５】
ニトロ化：無水塩化メチレン（25ml）に硝酸テトラメチルアンモニウム（96％、オールドリッチ社）（1.288g、9.07ミリモル）を分散させた懸濁液を丸底フラスコに入れて撹拌している中に、アルゴン雰囲気下で室温にて無水硫酸トリフルオロメタン（1.58ml/2.65g、9.31ミリモル）を一滴ずつ添加した。この懸濁液を室温にて1.5時間にわたって撹拌した。次にこのフラスコをドライアイス／アセトン冷浴に入れた。6-ブロモ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール（1.96g、8.63ミリモル）を塩化メチレンに溶かした溶液（10ml）を注射器を通じて添加した。この反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて一晩にわたって撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、中性のpHになるまで水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル1/ヘキサン5）によって精製すると、生成物として6-ブロモ-4-ニトロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノールが得られた（0.60g、25.4％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ1.40 (6H, d), 2.30 (3H, s), 3.50 (1H, hep), 6.21 (1H, s), 7.36 (1H, s)。
【０４５６】
水素化：6-ブロモ-4-ニトロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール（0.60g、2.19ミリモル）、ホルムアルデヒド溶液（40％水溶液、700ml、8.80ミリモル）、炭素上の10％パラジウム（0.2g）の混合物を含むメタノール（20ml）を、パー装置の中で45psiにて16時間にわたって水素化した。次にこの混合物をセライトで濾過した。濾液を回転蒸発によって濃縮したところ、生成物として4-N,N-ジメチルアミノ-5-イソプロピル-2-メチルフェノールが得られた。HBrが濃い色の固形残留物として残った（0.522g、87％）。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ1.28 (6H, d), 2.25 (3H, s), 3.22 (6H, s), 3.80 (1H, hep), 5.85 (1H, br s), 6.92 (1H, s), 7.18 (1H, s)。
【０４５７】
フェノール・カップリング：スキームIのマイクロ波のプロトコルに従った。条件：DMF、200℃、2×10分間。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。1H NMR (CDCl3)：δ1.16 (6H, d), 2.25 (3H, s), 2.66 (6H, s), 3.52 (1H, hep), 3.82 (9H, s), 5.30 (1H, d), 6.18 (2H, s), 6.96 (2H, s), 7.12 (1H, d), 7.21 (1H, s), FI-PCI m/z 469.2 (M+H)+。
【０４５８】
実施例I37：5-(4-ブロモ-5-イソプロピル-2-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５５０】
2005501006.tif 000554
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I37を合成した。
【化５５１】
2005501006.tif 000555
【０４５９】
5-イソプロピル-2-メチルフェノール（1.5g、10ミリモル）を含む四塩化炭素溶液（25ml）に臭素（0.550ml、10ミリモル）を0℃にて一滴ずつ添加した。この混合物を放置して室温まで温め、室温にて一晩にわたって撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させたところ、液体が2.41g（94％）得られた。
【化５５２】
2005501006.tif 000556
NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５５３】
2005501006.tif 000557
【０４６０】
実施例I38：5-(4-クロロ-3-イソプロピル-2-メトキシ-6-メチルフェノキシ)-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５５４】
2005501006.tif 000558
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I38を合成した。化合物I38を合成するのに利用した特別な方法を以下に示す。
【化５５５】
2005501006.tif 000559
【０４６１】
メトキシドによる臭素の置換：6-ブロモ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール（2.28g、10ミリモル）、酢酸エチル（0.8ml）、臭化第一銅（0.286g、2ミリモル）、ナトリウムメトキシドの25重量％溶液（20ml）からなる混合物をアルゴン雰囲気下で還流させて（90〜95℃の油浴）16時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃HClで酸性化してpH2〜3にした。次にこの混合物をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮した。濃縮物をジエチルエーテルに再び溶かし、10％HCl水溶液とブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を蒸発させたところ、固形残留物として6-メトキシ-5-イソプロピル-2-メチルフェノールが1.5g得られた（83％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５５６】
2005501006.tif 000560
【０４６２】
塩素化：塩化スルフリル（0.442ml、5.5ミリモル）を6-メトキシ-5-イソプロピル-2-メチルフェノール（1.05g、5ミリモル）のクロロホルム溶液（25ml）に添加した。この反応混合物を2時間にわたって60℃に加熱した後、室温にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、油が得られた（1.33g）。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製したところ、生成物として6-メトキシ-4-クロロ-5-イソプロピル-2-メチルフェノールが得られた（1.03g、96％）。NMRのデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５５７】
2005501006.tif 000561
【０４６３】
フェノール・カップリング：スキームIのマイクロ波のプロトコルに従った。条件：DMF、200℃、2×10分間。NMRと質量分析のデータは以下の通りであり、タイトルの生成物と矛盾していなかった。
【化５５８】
2005501006.tif 000562
【０４６４】
実施例I39：5-o-トリルオキシ-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５５９】
2005501006.tif 000563
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I39を合成した。
【０４６５】
実施例I40：5-(1-メチル-1H-インダゾル-6-イルオキシ)-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５６０】
2005501006.tif 000564
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I40を合成した。
【０４６６】
実施例I41：5-(3-t-ブチル-フェノキシ)-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５６１】
2005501006.tif 000565
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I41を合成した。
【０４６７】
実施例I42：5-(3-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５６２】
2005501006.tif 000566
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I42を合成した。
【０４６８】
実施例I43：5-(4-イソプロピル-フェニルスルファニル)-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５６３】
2005501006.tif 000567
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I43を合成した。
【０４６９】
実施例I44：5-(3,4-ジメトキシ-フェニルスルファニル)-フラン-2-カルボン酸 (2,4,6-トリメトキシ-フェニル)-アミド
【化５６４】
2005501006.tif 000568
スキームIに従い、化合物 I1と同様の方法で、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物I44を合成した。
【化５６５】
2005501006.tif 000569
【０４７０】
実施例J1：5-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-N-(4,6-ジメトキシ-2-{[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]アミノ}ピリミジン-5-イル)-2-フラミド酢酸塩
【化５６６】
2005501006.tif 000570
スキームJに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物J1を合成した。
【０４７１】
実施例J2：5-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-N-(2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-4,6-ジメトキシピリミジン-5-イル)-2-フラミド酢酸塩
【化５６７】
2005501006.tif 000571
スキームJに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物J2を合成した。
【０４７２】
実施例J3：5-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-N-{4,6-ジメトキシ-2-[(3-モルホリン-4-イルプロピル)アミノ]ピリミジン-5-イル}-2-フラミド酢酸塩
【化５６８】
2005501006.tif 000572
スキームJに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物J3を合成した。
【０４７３】
実施例J4：5-[(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]-N-(2,6-ジメトキシフェニル)-2-フラミド
【化５６９】
2005501006.tif 000573
スキームJに従い、同様の出発化合物と反応条件を利用して化合物J4を合成した。
【化５７０】
2005501006.tif 000574
【０４７４】
実施例K1：4,4-ジメチル-2-[5-(3,3,6-トリメチル-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イルオキシ)-フラン-2-イル]-4,5-ジヒドロ-オキサゾール
【化５７１】
2005501006.tif 000575
スキームKに従って化合物K1を合成した。
【０４７５】
生物学的テストと酵素アッセイ
インビトロ・アッセイ：
マイクロフィジオメトリーを利用したGnRH受容体活性化の評価
以下に記述するアッセイを行なうことにより、本発明による化合物のGnRHアンタゴニストとしての機能を確認することができる。
【０４７６】
材料と方法。
GnRH、Ac-D-2-Nal-p-クロロ-D-Phe-β-(3-ピリジル)-D-Ala-Ser-Lys(ニコチノイル)-D-Lys(ニコチノイル)-Leu-Lys(イソプロピル)-Pro-D-Ala-NH2（アンタイド）、スーパーアゴニスト・ペプチド[D-Ala6, des-Gly10]プロエチルアミド9-LHRH（GnRH-A）、TRHは、バケム社（トランス、カリフォルニア州）から購入することができる。細胞培地とフォルスコリンは、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）から購入することができる。ウシ胎仔血清（FBS）とペニシリン／ストレプトマイシンは、オメガ・サイエンティフィック社（タルザナ、カリフォルニア州）から入手することができる。G418は、ジェミニ社（カラバサス、カリフォルニア州）から入手することができる。スタウロスポリン、Rp-アデノシン 3',5'-サイクリック一リン酸トリエチルアミン（Rp-cAMPS）、PMA、5-(N-メチル-N-イソブチル)-アミロリド（MIA）は、RBI社（ナティック、マサチューセッツ州）から入手することができる。2-[1-(3-ジメチルアミノプロピル)インドル-3-イル]-3-(インドル-3-イル)マレイミド（GF 109203X）は、トクリス社（ボールウィン、ミズーリ州）から購入することができる。
【０４７７】
細胞培養。GGH3細胞（William Chin博士、ハーバード・メディカル・スクール、ボストン、マサチューセッツ州）を、100U/mlのペニシリン／ストレプトマイシンと、0.6g/lのG418と、熱で不活化した10％のFBSを含む低グルコース・ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）の中で増殖させた。
【０４７８】
全イノシトールリン酸の測定。
最初に、全イノシトールリン酸の蓄積量を測定するアッセイを利用し、さまざまなGnRHペプチド・アゴニストの活性を評価する。DMEM培地を利用し、ウエル1つにつき約200,000個のGGH3細胞を24ウエルの組織培養プレートに載せる。翌日、イノシトールを含まない培地の中で細胞に[3H]ミオイノシトール（0.5Ci/ml）を16〜18時間にわたって与える。この培地を吸引し、細胞を無血清DMEMでリンスする。細胞を、10mMのLiClを含む合計で1mlのDMEM培地に溶かしたGnRH（0.1nM〜1μM）またはスーパーアゴニストGnRH-A（0.01nM〜100nM）を用い、37℃にて45分間にわたって刺激する。この培地を氷で冷やした10mMのギ酸1mlと取り換える。ギ酸は、反応を停止させるとともに細胞の脂質を抽出するのにも役立つ。ダウエックス・カラム上でのイオン交換クロマトグラフィによってイノシトールリン酸を分離し、10mMのミオイノシトール2.5mlと10mMのギ酸で洗浄する。次にカラムを60mMのギ酸ナトリウム5mlと5mMのボラックスで洗浄し、1Mのギ酸アンモニウム5mlと0.1Mのギ酸を用いて全イノシトールリン酸を溶離させる。シンチレーション・カクテル15mlを入れた液体シンチレーション瓶にカラム溶離液を添加し、液体シンチレーション計数法によってそのカラム溶離液をカウントする。
【０４７９】
125I-GnRH-A放射性リガンドの調製。
GnRHアゴニストの放射性ヨウ素で処理したアナログである125I-GnRH-Aを放射性リガンドとして使用する。ヨードジェン（登録商標）で被覆したホウケイ酸塩ガラス管（ピアース社）に0.05Mのリン酸緩衝液（ph7.4〜7.6）を35μlと1mCiのNa[125I]を入れ、そこに0.1Mの酢酸に希釈した1μgのGnRH-Aを添加する。この反応混合物を撹拌して室温にて1分間インキュベートする。0.5Mの酢酸2mlをこの反応管に添加し、得られた混合物をC18 Sep-Pakカートリッジに添加する。このカートリッジを5mlのH2Oで洗浄し、次いで0.5Mの酢酸5mlで洗浄した後、5×1mlのCH3CN60％／0.5M酢酸40％で溶離させる。溶離液を3倍容積のHPLC緩衝液A（TFAを0.1％含むH2O）で希釈し、C18カラムに充填する。ヨウ素処理された生成物を、TFAを0.1％含んでいて勾配が25〜100％のCH3CNを用い、20〜25分間かけて溶離させる。放射活性のある分画（750μl/分画）を、100μl の10％BSAを含む清潔なポリプロピレン管の中に回収する。放射性リガンドの結合により、分画の生物活性を評価する。
【０４８０】
放射性リガンドの結合の競合。
放射性リガンドを結合させるため、試験管1本につき約200万個のGGH3細胞を用いる。最終容積300μlの結合アッセイ用緩衝液［50mMのHEPES（pH7.4）、1mMのEDTA、2.5mMのMgCl2、0.1％のBSA］の中で、競合する試薬の存在下または不在下にて、125I-GnRH-A（約0.1〜0.3nM）を細胞とともにインキュベートし、化合物がアゴニストの結合と置き換わる能力をテストする。氷の上で2時間にわたって反応を行なわせ、氷で冷やした洗浄用PBS緩衝液（50mMのNa3PO4、0.9％のNaCl、2mMのMgCl2、0.02％のNa3N、pH7.4）を2ml添加することによって反応を停止させ、ブランデル細胞ハーベスターを用い、0.05％のポリエチレンイミンにあらかじめ浸したGF/Cフィルタ上で迅速な濾過を行なう。フィルタをガンマ・カウンタでカウントする。
【０４８１】
マイクロフィジオメトリー
サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメータ（モレキュラー・デヴァイシーズ社、サニーヴェイル、カリフォルニア州）は、さまざまな刺激に対する細胞応答をモニターするための、リアルタイムで、非侵襲性で、非放射性の、半導体をベースにしたシステムである。この測定器は、pH感受性シリコン・センサーをベースにしており、光でアドレスすることが可能な電位測定センサーである。このセンサーが、培養した細胞を内部に固定化してある微小体積流チェンバーの一部を形成する（14、15、17）。GGH3細胞を、細胞カプセル・カップ（モレキュラー・デヴァイシーズ社、サニーヴェイル、カリフォルニア州）のポリカーボネート膜（小孔のサイズは3μm）の表面に接しているカプセルにおいて、25mMのNaClと0.1％のBSAを含む低緩衝性最少必須培地（MEM、シグマ社）の中にカプセル1つにつき500,000細胞の密度になるようにする。細胞カプセル・カップをセンサー・チェンバーに移し、細胞がセンサー・チェンバー内のシリコン・センサーに接するようにする。このシリコン・センサーは、センサー・チェンバーの微小体積におけるpHの小さな変化を測定することができる。低緩衝性培地を2つある流体リザーバの1つから約100μl/分の速度で連続的にポンピングする。選択バルブにより、どちらのリザーバからの流体が細胞の上に撒かれたかが決まる。
【０４８２】
サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメータは、pHに比例した電圧信号を1秒ごとに発生させる。酸性化速度を測定するため、細胞を入れたセンサー・チェンバーへの流れを定期的に中断し、分泌された酸性代謝物が細胞の細胞外流体の中に形成されるようにする。培地を80秒間撒いた後に培地流を40秒間停止するという2分間の流れサイクルの間、細胞を37℃に維持する。この40秒間の中断期間に酸性化速度を30秒間にわたって測定する。このようにして、2分ごとに酸性化速度が1つ計算される。サイトセンサー（登録商標）微小体生理機能測定器はこのようなセンサー・ユニットを8つ備えているため、同時に8つの実験を行なうことができる。各ユニットは、コンピュータに接続されたシステムを用いて個別にプログラムされる。
【０４８３】
最初にGGH3細胞を低緩衝性MEM培地の中で30〜60分かけて平衡させる。その間に、刺激がまったくない状態での基本となる酸性化速度を測定する（μV/秒として測定）。基本となる酸性化速度の変化が20分間で10％未満の場合に実験を開始する。酸性化速度を測定する前にアゴニストに曝露する最適時間を決定するため、また、さまざまなアゴニストに対する酸性化応答のピークを得るのに必要な曝露時間を決定するため、一連の時間経過実験を行なう。これらの時間経過実験から、酸性化速度のデータを採取する前に細胞をGnRHペプチド・アゴニストに少なくとも1分間曝露すべきであることがわかった。酸性化速度のピークは、通常は、最初の2分間の曝露サイクルにおいて生じる。さまざまな阻害剤の効果を測定するとき、最終濃度が1％のDMSOを含む低緩衝性MEMの中に希釈したテスト化合物を用いて細胞を20分間にわたって予備処理した後、阻害剤の存在下で、GnRHまたはPMAを適切な濃度で含む溶液にその細胞を4分間にわたって曝露する。
【０４８４】
サイクリックAMPの測定。
ニュー・イングランドニュークリアー社（NEN社、ボストン、マサチューセッツ州）から購入した96ウエルのアデニリルシクラーゼ・フラッシュプレートを用い、さまざまな化合物がGGH3細胞の中で塩基性cAMPの形成を増進させる能力を評価する。細胞（ウエル1つにつき約50,000細胞）をフォルスコリン（10nM〜10μM）、GnRH（1nM〜1μM）、GnRH-A（0.1nM〜100nM）のいずれかとともに、全体積を100μlにしてフラッシュ・プレート上で室温にて20分間にわたって培養し、アゴニストの活性を評価する。製造業者の指示に従って125I-cAMPを含む100μlの検出用混合物を添加して反応を停止させる。約2時間後、パッカード社のトップカウントを用いてプレートをカウントする。サイクリックAMPのレベルは、基準となる非放射性cAMP（10nM〜1μM）に対して作成した標準曲線から求める。
【０４８５】
データ解析。
サイトソフト（登録商標）ソフトウエア（モレキュラー・デヴァイシーズ社、サニーヴェイル、カリフォルニア州）を用いてサイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメータのデータを規格化する。コンピュータ・グラフィックスと統計プログラムのソフトウエアであるプリズム（登録商標）（バージョン2.01、グラフパッド・ソフトウエア社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用い、アゴニストのEC50値と阻害剤のIC50値を計算する。多数の実験に関する数値を、少なくとも3回の追試実験の平均±標準誤差（SE）として示す。
【０４８６】
GGH3細胞への125I-GnRH-Aの結合に化合物が及ぼす効果
固有の機能を評価するため、GGH3細胞への125I-GnRH-Aの結合を化合物が阻害する能力を評価した。ペプチド・リガンドであるGnRH、GnRH-A、アンタイドは125I-GnRH-Aがこれら細胞と結合するのを阻止したが、テストした本発明の化合物はどれもこの結合を阻止しなかった。したがって本発明の化合物はGnRHアンタゴニストである。
【０４８７】
結合阻害定数の決定
以下に記述するアッセイを利用し、本発明による化合物のKi値を決定した。
【０４８８】
化学薬品と試薬。
GnRH（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）は、バケム社（トランス、カリフォルニア州）から購入した。細胞培地は、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。ウシ胎仔血清（FBS）はオメガ・サイエンティフィック社（タルザナ、カリフォルニア州）からのものであった。G418とペニシリン／ストレプトマイシンは、ジェミニ社（カラバサス、カリフォルニア州）からのものであった。新生ウシ血清は、サミット・バイオテック社（フォート・コリンズ、コロラド州）からのものであった。他のすべての試薬は、標準的な供給者からの最高品質のものであった。
【０４８９】
細胞培養。
上に説明したようにしてマウスまたはヒトのGnRH受容体を安定にトランスフェクトしたHEK293細胞を、0.2％のG418と、10％のウシ胎仔血清（FBS）と、100U/mlのペニシリン／ストレプトマイシンを添加した高グルコース・ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）の中で増殖させた。ラットのGnRH受容体を安定にトランスフェクトしたGH3細胞（GGH3）は、William Chin博士（ハーバード・メディカル・スクール、ボストン、マサチューセッツ州）から提供された。これらの細胞は、以前に精力的にキャラクテリゼーションがなされている（Kaiser他、1997年）。これらの細胞を、100U/mlのペニシリン／ストレプトマイシンと、0.6％のG418と、熱で不活化した10％のFBSを含む低グルコースDMEMで増殖させた。
【０４９０】
細胞膜の調製。
マウスまたはヒトの受容体を含むHEK293細胞、あるいはラットの下垂体（ペル・フリーズ・バイオロジカルズ社、ロジャーズ、アーカンソー州）を含むHEK293細胞を、50mMのトリス（pH7.4）と、0.32Mのスクロースと、2mMのEGTAと、1mMのPMSFと、5μg/mlのアプロチネンと、5μg/mlのペプスタチンAと、1μg/mlのロイペプシンを含む緩衝液Aの中で均質化した。均質化した細胞を4℃にて20,000×gで25分間にわたって遠心分離し、緩衝液Aの中に再び分散させ、4℃にて20,000×gでさらに25分間にわたって遠心分離した。BCAキット（ピアース社、ロックフォード、イリノイ州）を用いて膜タンパク質の合計量を明らかにした。膜は、膜タンパク質の最終濃度を約5mg/mlにして-70℃で保管した。
【０４９１】
放射性リガンドの調製。
GnRHアゴニストの放射性ヨウ素で処理したアナログである[des-Gly10, D-Ala6]GnRHエチルアミド（125I-GnRH-A）を放射性リガンドとして使用した。ロドジェン（登録商標）で被覆したホウケイ酸ガラス管（ピアース社、ロックフォード、イリノイ州）に0.05Mのリン酸緩衝液（pH7.4〜7.6）35μlと1mCiのNa[125I]を入れ、そこに0.5Mのリン酸緩衝液（pH7.4）の中に希釈した1μgのGnRH-Aを添加した。この反応混合物を撹拌して室温にて1分間インキュベートした。1分後、この混合物を撹拌し、さらに1分間インキュベートした。0.5M酢酸／1％BSAを2mlこの反応管に添加し、混合物をC18 Sep-Pakカートリッジに添加した。このカートリッジを5mlのH2Oで洗浄し、次いで0.5Mの酢酸5mlで洗浄した後、5×1mlのCH3CN60％／0.5M酢酸40％で溶離させた。溶離液を3倍容積のHPLC緩衝液A（TFAを0.1％含むH2O）で希釈し、C18カラムに充填した。ヨウ素処理した生成物を、TFAを0.1％含んでいて勾配が25〜100％のCH3CNを用い、20〜25分間かけて溶離させた。放射活性のある分画（750μl/分画）を、100μl の10％BSAを含む清潔なポリプロピレン管の中に回収した。放射性リガンドの結合により、分画の生物活性を評価した。放射性リガンドの比活性は、約2200Ci/ミリモルであった。
【０４９２】
放射性リガンド結合アッセイ。
50mMのHEPES（pH7.4）と、1mMのEDTAと、2.5mMのMgCl2と、0.1％のBSAを含むアッセイ用緩衝液を用い、膜を0.01〜0.5mg/mlに希釈した（受容体のタイプによって異なる）。競合する薬剤（0.1〜10,000nM）の存在下と不在下で、膜を約0.04〜0.06nMの125I-GnRH-Aとともに、全体積を200μlにして、室温にて1時間にわたって96ウエルのポリプロピレン・プレートの中でインキュベートした。パッカード社の96ウエル細胞ハーベスターを用いて0.1％のポリエチレンイミン（PEI）に浸した96ウエルGF/Cフィルタで迅速に濾過することにより、アッセイを停止させた。氷で冷やしたPBS（50mMのNa3PO4、0.9％のNaCl、2mMのMgCl2、0.02％のNa3N、pH7.4）を用いてフィルタを3回洗浄した。シンチレーション・カクテル35μlを各フィルタ・ウエルに添加し、フィルタをパッカード社のトップカウントを用いてカウントした。それぞれの競合結合実験において、GnRH（0.1nM〜100nM）に関する対照投与量-応答曲線を作成した。GnRH剤に対する結合阻害定数（Ki）を計算し、以下の表2に示した。Cheng他、Biochemical Pharmacol.、第22巻、3099〜3108ページ、1973年に従い、IC50値からKi値を計算した。
【０４９３】
【数１】
2005501006.tif 000576
【０４９４】
【表４】
2005501006.tif 000577
【０４９５】
【表５】
2005501006.tif 000578
【０４９６】
【表６】
2005501006.tif 000579
【０４９７】
【表７】
2005501006.tif 000580
【０４９８】
【表８】
2005501006.tif 000581
【０４９９】
【表９】
2005501006.tif 000582
【０５００】
【表１０】
2005501006.tif 000583
【０５０１】
【表１１】
2005501006.tif 000584
【０５０２】
【表１２】
2005501006.tif 000585
【０５０３】
【表１３】
2005501006.tif 000586
【０５０４】
【表１４】
2005501006.tif 000587
【０５０５】
【表１５】
2005501006.tif 000588
【０５０６】
【表１６】
2005501006.tif 000589
【０５０７】
【表１７】
2005501006.tif 000590
【０５０８】
【表１８】
2005501006.tif 000591
【０５０９】
【表１９】
2005501006.tif 000592
【０５１０】
【表２０】
2005501006.tif 000593
【０５１１】
【表２１】
2005501006.tif 000594
【０５１２】
【表２２】
2005501006.tif 000595
【０５１３】
【表２３】
2005501006.tif 000596
【０５１４】
【表２４】
2005501006.tif 000597
【０５１５】
【表２５】
2005501006.tif 000598
【０５１６】
【表２６】
2005501006.tif 000599
【０５１７】
【表２７】
2005501006.tif 000600
【０５１８】
【表２８】
2005501006.tif 000601
【０５１９】
マイクロフィジオメトリー
GGH3細胞を、細胞カプセル・カップ（モレキュラー・デヴァイシーズ社、サニーヴェイル、カリフォルニア州）のポリカーボネート膜（小孔のサイズは3μm）の表面に接しているカプセルにおいて、25mMのNaClと0.1％のBSAを含む低緩衝性最少必須培地（MEM、シグマ社）の中にカプセル1つにつき500,000細胞の密度になるようにした。細胞カプセル・カップをセンサー・チェンバーに移し、細胞がセンサー・チェンバー内のシリコン・センサーに接するようにした。このシリコン・センサーは、センサー・チェンバーの微小体積におけるpHの小さな変化を測定することができる。低緩衝性培地を2つある流体リザーバの1つから約100μl/分の速度で連続的にポンピングした。選択バルブにより、どちらのリザーバからの流体を細胞の上に撒くかを決めた。
【０５２０】
サイトセンサー（登録商標）マイクロフィジオメータは、pHに比例した電圧信号を1秒ごとに発生させる。酸性化速度を測定するため、細胞を入れたセンサー・チェンバーへの流れを定期的に中断し、分泌された酸性代謝物が細胞の細胞外流体の中に形成されるようにした。これらの実験では、培地を80秒間撒いた後に培地流を40秒間停止するという2分間の流れサイクルの間、細胞を37℃に維持した。この40秒間の中断期間に酸性化速度を30秒間にわたって測定した。このようにして、2分ごとに酸性化速度を1つ計算した。サイトセンサー（登録商標）微小体生理機能測定器はこのようなセンサー・ユニットを8つ備えているため、同時に8つの実験を行なうことができる。各ユニットは、コンピュータに接続されたシステムを用いて個別にプログラムされた。
【０５２１】
最初にGGH3細胞を低緩衝性MEM培地の中で30〜60分かけて平衡させた。その間に、刺激がまったくない状態での基本となる酸性化速度を測定した（μV/秒として測定）。基本となる酸性化速度の変化が20分間で10％未満の場合に実験を開始した。ビヒクル（1％のDMSO）または（最終濃度が1％のDMSO中の）さまざまな濃度のテスト化合物を含む細胞培地を用いて細胞を20分間にわたって予備処理した後、さまざまな濃度のGnRHを用いて刺激した。
【０５２２】
全イノシトールリン酸の測定。
DMEM培地を利用し、ウエル1つにつき約200,000個のGGH3細胞を24ウエルの組織培養プレートに載せた。翌日、イノシトールを含まない培地の中で細胞に[3H]ミオイノシトール（0.5Ci/ml）を16〜18時間にわたって与えた。この培地を吸引し、細胞を無血清DMEMでリンスした。細胞を（最終濃度が1％のDMSOに溶かした）さまざまな化合物で30分間にわたって予備処理した後、10mMのLiClを含む合計で1mlのDMEM培地に溶かしたGnRH（0.1nM〜1μM）を用い、37℃にて45分間にわたって刺激した。この培地を氷で冷やした10mMのギ酸1mlと取り換えた。ギ酸は、反応を停止させるとともに細胞の脂質を抽出するのにも役立った。ダウエックス・カラム上でのイオン交換クロマトグラフィによってイノシトールリン酸を分離し、10mMのミオイノシトール2.5mlと10mMのギ酸で洗浄した。次にカラムを60mMのギ酸ナトリウム5mlと5mMのボラックスで洗浄し、1Mのギ酸アンモニウム5mlと0.1Mのギ酸を用いて全イノシトールリン酸を溶離させた。シンチレーション・カクテル15mlを入れた液体シンチレーション瓶にカラム溶離液を添加し、液体シンチレーション計数法によってそのカラム溶離液をカウントした。
【０５２３】
薬物動態と代謝
薬物動態
Harms他、Applied Physiol.、第36巻、391〜398ページ、1974年に記載されているようにして頚静脈にカニューレを留置したラット（オスまたはメス、200〜225g）を用意し、標準的な生態飼育室の食事と水が自由に摂取できるようにして回復する時間を一晩取った。メスのラットには、化合物を5mg/kgの割合で静脈内投与し、10mg/kgの割合で経口投与した。そのとき化合物は、10％DMSO+10％クレモフォア+80％生理食塩水に溶かした溶液、または10％クレモフォア+90％生理食塩水に溶かした溶液にした。オスのラットには、表3に示したビヒクルとともに50mg/kgの割合で経口投与した。血液サンプルを所定の時刻に採取し、血漿を直ちに分離して化合物を酢酸エチルで抽出した。50mMの酢酸アンモニウム中で30〜90％の勾配になるようにしたACNを用い、サンプルをLC-MSにより分析した。
【０５２４】
薬物動態パラメータは、WinNonlinソフトウエア（サイエンティフィック・コンサルティング社）を用いて計算した。生物学的利用能は、AUCp.o./AUCi.v.として計算した。ただしAUCp.o.とAUCi.v.は、それぞれ経口投与、腹腔内投与した後の血漿濃度-時間曲線より下の部分の面積である。
【０５２５】
インビトロでの代謝。
ヒト、ラット、イヌ、サルの肝臓のミクロソームを分画遠心法で分離した。ヒト肝臓サンプルは、国際医学振興協会（International Institute for the Advancement of Medicine：スクラントン、ペンシルヴェニア州）から入手した。5μMの化合物と、0.5mg/mlのミクロソーム・タンパク質と、2mMのNADPHの混合物が含まれた50mMのリン酸緩衝液（pH7.4）の中で親化合物の消失を調べた。サンプルを37℃にて30分間にわたってインキュベートした。上記のようにアセトニトリルを添加することによって反応を停止させ、LC-MSによって化合物を分析した。
【０５２６】
【表２９】
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【０５２７】
【表３０】
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【０５２８】
【表３１】
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【０５２９】
【表３２】
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【０５３０】
表3の注：
1  10％DMSO+10％クレモフォア+80％生理食塩水に5mg/mlの割合で溶かした溶液として10mg/kg
2  10％クレモフォア+90％生理食塩水に5mg/mlの割合で溶かした溶液として10mg/kg
3  50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（ラブラソル中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=1.4μM、Tmax=1時間；0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax＜0.05μM）
4  50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.04μM、Tmax=2時間）
5  50％ラブラソル+50％H2Oに50mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（PEG400中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.6μM、Tmax=1時間；PG中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.6μM、Tmax=5時間；0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.3μM、Tmax=3時間）
6  50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（ラブラソル中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.1μM、Tmax=1時間；PEG400中に100mg/mlまたは0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax＜0.1μM）
7  50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（PEG400中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.2μM、Tmax=5時間；0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.4μM、Tmax=5時間）
8  50％ラブラソル+50％H2Oに10mg/mlの割合で溶かした溶液として20mg/kg（50mg/kgを投与したとき：50％ラブラソル+50％H2O中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.1μM、Tmax=2時間；PEG400中に100mg/mlまたは0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax＜0.05μM）
9  10％DMSO+10％クレモフォア+80％生理食塩水に10mg/mlの割合で溶かした溶液として20mg/kg（PEG400またはPG中に40mg/ml含まれるようにして投与したときFp.o.は0％であった）
10  10％DMSO+20％クレモフォア+70％生理食塩水に5mg/mlの割合で溶かした溶液として10mg/kg
11  10％DMSO+10％クレモフォア+80％生理食塩水に3mg/mlの割合で溶かした溶液として6mg/kg
12  30％ラブラソル+70％生理食塩水に5mg/mlの割合で溶かした溶液として10mg/kg
13  50％ラブラソル+50％H2Oに5mg/mlの割合で溶かした溶液として10mg/kg
14  10％DMSO+10％クレモフォア+80％生理食塩水に2.5mg/mlの割合で溶かした溶液として5mg/kg
15  50％ラブラソル+50％H2Oに50mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=3.4μM、Tmax=1時間；PEG400中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.4μM、Tmax=2時間）
16  10％DMSO+10％クレモフォア+80％生理食塩水に10mg/mlの割合で溶かした溶液として20mg/kg（PEG、ラブラソル、PGに50mg/mlの濃度で溶かすことはできなかった）
17  50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.07μM、Tmax=3時間）
18  PEG400中に100mg/mlまたは0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、50mg/kg（50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液としてCmax=0.2μM、Tmax=0.25時間）
19  50％ラブラソル+50％H2Oに50mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（PEG400中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.9μM、Tmax=1時間；PG中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=0.9μM、Tmax=0.5時間；0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.4μM、Tmax=1時間）
20  50％ラブラソル+50％H2Oに50mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.5μM、Tmax=3時間）
21  50％ラブラソル+50％H2Oに50mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（PEG400中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=1.2μM、Tmax=7時間；0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=0.7μM、Tmax=3時間；PG中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=1μM、Tmax=7時間）
22  0.5％CMC中の25mg/ml懸濁液として50mg/kg（50％ラブラソル+50％H2O中に50mg/ml含まれる場合、Cmax=3.3μM、Tmax=5時間）
23  50％ラブラソル+50％H2Oに25mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（PG中に100mg/ml含まれる場合、Cmax=2.5μM、Tmax=7時間；0.5％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=3.6μM、Tmax=7時間）
24  50％ラブラソル+50％H2Oに50mg/mlの割合で溶かした溶液として50mg/kg（1％CMC中に25mg/ml含まれる場合、Cmax=1.9μM、Tmax=5時間）
【０５３１】
インビボでのテスト
材料と方法：
成熟したオスのスプレーグ-ドーレー・ラットをハーラン・スプレーグ・ドーレー社（サンディエゴ）から購入した。ラットを2匹ずつ檻に入れ、12時間明るく12時間暗い光周期（6時に照明をつける）の温度制御した部屋（22±2℃）で飼育した。食事（テクラッドLM-485ラット用餌、マディソン、ウィスコンシン州）と水は自由に摂取させた。
【０５３２】
GnRHアンタゴニストの活性を評価するためのモデル動物
モデル#1：去勢したオスのモデル・ラット
外科手術によって精巣を除去するとテストステロンが循環しなくなり、視床下部へのテストステロンの負のフィードバックが消える。その結果、GnRHが増加し、したがってLHが増える。GnRHアンタゴニストは、GnRHを介したLHレベルの上昇を抑えることが予想される。GnRHペプチド・アンタゴニストであるアンタイドは、去勢したラットのLHレベルを低下させる。このモデルは、小分子GnRHアンタゴニストを評価するのに適切であるように思われる。
【０５３３】
オスのスプレーグ-ドーレー・ラット（200〜225g）をハロタン麻酔下で陰嚢法によって去勢した。ラットを調べる前に14日間の手術後回復期間を取った。ラットを去勢後の13日間にわたってハロタン麻酔し、頚静脈にカニューレを留置した。カニューレを導入する手続きについての詳細は、以前に報告されている（Harms他、Applied Physiol.、第36巻、391〜398ページ、1974年）。
【０５３４】
試験当日、ラットに自分の檻に住んだ状態のまま実験室に慣れさせた。基礎となる血液サンプルをすべてのラットから採取した。基礎サンプルを採取した直後、ビヒクルまたはテスト化合物を、静脈内（iv）、腹腔内（ip）、筋肉内（im）、経口（po）の経路で投与した。テスト化合物は、表3に示したビヒクルとともに製剤化した。処理後の複数の時刻に血液サンプルを採取し、ヘパリンを含む試験管に入れた。血液を直ちに遠心分離し、血漿を回収し、アッセイを行なうまで-20℃の冷蔵庫に保管した。ディアグノスティック・システムズ・ラボラトリーズ社（ウェブスター、テキサス州）のDSL-4600活性LH被覆管イムノラジオメトリック・アッセイ・キットを用い、血漿サンプルを分析した。クレモフォアELは、シグマ社（セントルイス、ミズーリ州）から入手した。
【０５３５】
GnRHアンタゴニストの実験として、GnRH薬、化合物C23、化合物B52をさまざまな濃度（1.0〜100mg/kg）で異なる投与経路（iv、im、po）を通じて上記の去勢モデル・ラットに投与した場合の結果を図1〜図4に示してある。
【０５３６】
モデル#2：無傷のオスのラット
テストステロンは、視床下部-下垂体-性腺軸によって制御されるホルモンである。GnRHは、視床下部からパルス状に分泌され、下垂体前葉を刺激して性腺ホルモンであるLHとFSHを放出させる。テストステロンは、精巣がLHによって刺激されたときに産生される。GnRHアンタゴニストは、GnRHを刺激してLHを放出させるのを抑制することによりテストステロンのレベルを低下させることが予想される。
【０５３７】
オスのスプレーグ-ドーレー・ラット（250〜275g）を一匹で住まわせ、試験前の一週間住居に慣れさせた。試験当日、ラットをビヒクル（表3に記載）またはテスト化合物で処理した。実験日の5日前に頚静脈に留置したカニューレを通じて血液サンプルを採取した（Harms他、Applied Physiol.、第36巻、391〜398ページ、1974年）。処理後の複数の時刻に血液サンプルを採取し、ヘパリンを含む試験管に入れた。血液を直ちに遠心分離し、血漿を回収し、アッセイを行なうまで-20℃の冷蔵庫に保管した。ディアグノスティック・システムズ・ラボラトリーズ社（ウェブスター、テキサス州）のDSL-4600活性LH被覆管イムノラジオメトリック・アッセイ・キットを用い、血漿サンプルを分析した。
【０５３８】
GnRHアンタゴニストの実験として、GnRH薬、化合物C23、化合物B3、化合物C2、化合物B52、化合物B89をさまざまな濃度（1.0〜100mg/kg）で異なる投与経路（iv、im、po）を通じて上記の無傷のモデル・ラットに投与した結果を図5〜図10に示してある。
【０５３９】
医薬組成物
上記の化合物は、一般的な方法に従って医薬組成物製剤にすることができる。
【０５４０】
非経口組成物
注射で投与するのに適した非経口医薬組成物を調製するには、一般式（I）、（II）、（III）のいずれかで表わされる化合物の水溶塩100mgをDMSOに溶かした後、0.9％減菌生理食塩水10mlと混合する。この混合物を、注射で投与するのに適した単位投与量の形態にする。
【０５４１】
経口組成物
経口投与に適した医薬組成物を調製するには、一般式（I）、（II）、（III）のいずれかで表わされる化合物100mgをラクトース750mgと混合する。この混合物を、経口投与に適した経口単位用量（例えば固いゼラチン・カプセル）の形態にする。
【０５４２】
眼内組成物
眼内投与用の徐放医薬組成物を調製するには、一般式（I）、（II）、（III）のいずれかで表わされる化合物を、ヒアルロン酸（濃度1.5％）をリン酸緩衝液（pH7.4）に溶かした中性等張溶液に分散させ、眼内投与に適した1％懸濁液にする。
【０５４３】
上記の説明は具体的かつ説明的なものであり、本発明とその好ましい実施態様を提示することを目的としている。したがって本発明の範囲が上記の説明に限定されることはなく、添付の特許請求の範囲およびそれと同等な内容も本発明の範囲に含まれることに注意されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
2005501006.tif 000913