(57)【要約】  【化１】2005514412.tif 000016  本発明は、中枢神経系疾患の処置または緩和剤として製薬学的に有用な式（Ｉ）または式（ＩＩ）からのアロイルピロールヘテロアリールメタノンおよびメタノール化合物並びに中枢神経系疾患の処置または緩和方法に関する。
2005514412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１】
2005514412.tif 000013
［式中、
Ａは
アリール（場合によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）並びに
ヘテロアリール（場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、
Ｂは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよびオキシドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｚはオキソおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ１は
Ｃ１−８アルキル｛ここでアルキルは場合により末端炭素上でＣ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２、−Ｓ（Ｃ１−８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝、
シクロアルキルおよびアリール｛ここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりＣ１−８アルキル（ここでアルキルは場合により末端炭素上でＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝
よりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される］
から選択される化合物、並びに製薬学的に許容可能な酸付加塩、第四級アンモニウム塩およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａが場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアリールから選択され、ここでアリールが６個の員を有する芳香族単環式環または１０個の員を有する芳香族二環式環から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａのアリールが場合により１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフタレニルよりなる群から選択される請求項２の化合物。
【請求項４】
Ａのアリールが場合により１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルである請求項３の化合物。
【請求項５】
Ａのアリール置換基が独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択される請求項２の化合物。
【請求項６】
Ａのアリール置換基が独立して塩素、弗素、メチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される請求項５の化合物。
【請求項７】
Ａのアリール置換基が独立して塩素、弗素およびメチルよりなる群から選択される請求項６の化合物。
【請求項８】
Ａが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールが少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい５個の員を有する芳香族単環式環、１、２もしくは３個の員がＮ原子である６個の員を有する芳香族単環式環、少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい９個の員を有する芳香族二環式環、または１、２もしくは３個の員がＮ原子である１０個の員を有する芳香族二環式環から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
Ａのヘテロアリールが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上で置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニルおよびイソキノリニリルよりなる群から選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ａのヘテロアリールが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上で置換基で置換されていてもよいチエニル、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニリルよりなる群から選択される請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ａのヘテロアリールが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上で置換基で置換されていてもよいチエニルおよびピリジニルよりなる群から選択される請求項１０の化合物。
【請求項１２】
場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基が独立してハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基がＣ１−４アルキルから選択される請求項８の化合物。
【請求項１３】
場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基が独立して塩素、弗素およびメチルよりなる群から選択され、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基がメチルから選択される請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｂが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよびオキシドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールが少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい５個の員を有する芳香族単環式環、１、２もしくは３個の員がＮ原子である６個の員を有する芳香族単環式環、少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい９個の員を有する芳香族二環式環、または１、２もしくは３個の員がＮ原子である１０個の員を有する芳香族二環式環から選択される請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｂのヘテロアリールが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニリルおよびキノキサリニルよりなる群から選択される請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｂのヘテロアリールが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニリルよりなる群から選択される請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｂのヘテロアリールが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいチエニル、イミダゾリルおよびピリジニルよりなる群から選択される請求項１６の化合物。
【請求項１８】
場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基が独立してハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、そして、場合により窒素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基がオキシドから選択される請求項１４の化合物。
【請求項１９】
場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基が独立して塩素およびメチルよりなる群から選択され、そして、場合により窒素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基がオキシドから選択される請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が
Ｃ１−４アルキル｛ここでアルキルは場合により末端炭素上でＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｓ（Ｃ１−４）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝、
シクロアルキルおよびアリール｛ここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして、ここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりＣ１−４アルキル（ここでアルキルは場合により末端炭素上でＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が場合により末端炭素上で置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がＣ１−４アルキルから選択される請求項２０の化合物。
【請求項２３】
Ｃ１−４アルキルの末端炭素上の場合により存在する置換基がＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される請求項２１の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびメチルよりなる群から選択される請求項２５の化合物。
【請求項２７】
化合物が式（Ｉ）：
【化２】
2005514412.tif 000014
［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は非独立的に
Ａ                Ｂ                              Ｚ      Ｒ２    Ｒ３ 
４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ      Ｈ；
Ｐｈ              ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｍｅ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    ２−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  ＯＨ    Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    １Ｈ−イミダゾール−５−イル    Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    １−Ｍｅ−４−ピリジニル        Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    １−オキシド−４−ピリジニル    Ｏ      Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    １−オキシド−４−ピリジニル    ＯＨ    Ｈ      Ｈ；
４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  ＯＨ    ＣＨ３  ＣＨ３;
および
４−Ｃｌ−Ｐｈ    ２−Ｃｌ−４−ピリジニル        Ｏ      Ｈ      Ｈ    
よりなる群から選択される］
から選択される請求項１の化合物。
【請求項２８】
化合物が式（ＩＩ）：
【化３】
2005514412.tif 000015
［式中、Ｂ、Ａ、Ｒ２およびＲ３は非独立的に
Ｂ                        Ａ                        Ｒ２     Ｒ３
２−チエニル              ４−ピリジニル            Ｈ       Ｈ；
３−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              Ｈ       Ｈ；
３−ピリジニル            ２−ナフタレニル          Ｈ       Ｈ；
６−Ｃｌ−３−ピリジニル  ４−Ｃｌ−Ｐｈ            Ｈ       Ｈ；
２−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              Ｈ       Ｈ；
４−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              Ｈ       Ｈ；
および
３−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              ＣＨ３  ＣＨ３
よりなる群から選択される］
から選択される請求項１の化合物。
【請求項２９】
［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イルメタノン、
（４−フルオロフェニル）−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン塩酸塩、および
（４−クロロフェニル）−｛４−［ヒドロキシ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メタノン
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３０】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物。
【請求項３１】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することにより製造される薬剤組成物。
【請求項３２】
請求項１の化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合することを含んでなる薬剤組成物の製造方法。
【請求項３３】
中枢神経系疾患の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる中枢神経系疾患の処置または緩和方法。
【請求項３４】
中枢神経系疾患が神経障害疼痛、慢性疼痛、疼痛、神経学的症状、心臓血管系疾病、および他の疾患、精神病性疾患、運動疾患、不安疾患または神経変性疾患よりなる群から選択される請求項３３の方法。
【請求項３５】
神経障害疼痛が（疼痛性糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症関連疼痛、（特発性神経障害、外傷後神経障害または単発神経炎の結果としての疼痛から選択される）神経障害関連疼痛、ＨＩＶ−関連神経障害疼痛、癌−関連神経障害疼痛、手根トンネル−関連神経障害疼痛、脊髄損傷−関連疼痛、複合部位疼痛症候群、線維筋肉痛−関連神経障害疼痛、腰部および頸部疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、幻肢症候群または他の慢性および衰弱症状−関連疼痛症候群から選択される）慢性または衰弱症状から生ずる神経障害疼痛、交感神経維持疼痛または散発性頭痛および片頭痛−関連疼痛；癌に関連する疼痛、線維筋肉痛、背疾患または片頭痛および慢性頭痛、有痛脂肪症および火傷疼痛、発作後の中枢痛症状、視床病変もしくは多発性硬化症または（切断、対麻痺、ヘルペスの結果としてまたは糖尿病性多発神経障害の結果としての損傷から選択される）末梢もしくは中枢神経系に対する損傷から生ずる疼痛である請求項３４の方法。
【請求項３６】
慢性疼痛が炎症または炎症−関連症状、変形性関節症、慢性関節リウマチからまたは疾病、急性損傷もしくは外傷の後遺症として生ずる慢性疼痛であり、そして（全身的、部位的もしくは一次性脊椎疾病（例えば神経根病）、炎症または炎症−関連症状の結果としての）上背部疼痛および下背部疼痛、（変形性関節症、慢性関節リウマチ、オステオポローシスまたは骨転移の結果としての）骨疼痛、骨盤疼痛、脊髄損傷−関連疼痛、心臓胸部疼痛、非心臓胸部疼痛、中枢発作後疼痛、筋膜炎疼痛、癌疼痛、エイズ−関連疼痛、鎌状細胞疼痛、老人性疼痛または（慢性頭痛もしくは片頭痛から選択される）頭痛−関連疼痛、三叉神経痛、側頭下顎関節症候群、線維筋肉痛症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、痛風、結合組織炎および胸郭出口症候群よりなる群から選択される請求項３４の方法。
【請求項３７】
神経学的症状が不安症、痙攣、循環精神病、緊張低下、癲癇、双極性疾患および単極性鬱病よりなる群から選択される請求項３４の方法。
【請求項３８】
癲癇が単純部分発作、複合部分発作、二次性全身性発作ならびに（欠神発作、ミオクローヌス発作、クローヌス発作、強直性発作、強直性クローヌス発作および無緊張性発作よりなる群から選択される）全身性発作よりなる群から選択される請求項３７の方法。
【請求項３９】
双極性疾患が双極性疾患タイプＩ、双極性疾患タイプＩＩ、循環気質疾患、急速循環、ウルトラディアン（ｕｌｔｒａｄｉａｎ）循環、双極性鬱病、急性躁病、躁病、混合躁病、軽躁病および双極性疾患に関連する事象よりなる群から選択される請求項３７の方法。
【請求項４０】
心臓血管疾病および他の疾病が（心臓不整脈、心筋梗塞または狭心症から選択される）不整脈、高血圧症、（先端巨大症または尿崩症から選択される）内分泌疾患、耳鳴、筋痙攣、尿失禁、下痢、そう痒症、（非潰瘍性消化不良、非心臓胸郭疼痛または刺激性腸症候群から選択される）機能性腸疾患、筋硬化症、黄斑変性、緑内障、疾患の病態生理学が内因性物質（例えばカテコールアミン、ホルモンまたは成長因子）の過剰もしくは分泌過多または別の不適切な細胞分泌および嘔吐を包含する疾病よりなる群から選択される請求項３４の方法。
【請求項４１】
請求項１の化合物の治療有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３４の方法。
【請求項４２】
慢性疼痛の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の請求項１の化合物を局部または皮下投与することを含んでなる慢性疼痛を処置または緩和するための局部麻酔薬としての請求項１の化合物の使用方法をさらに含んでなる請求項３４の方法。
【請求項４３】
請求項１の化合物の治療有効量が約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである請求項４２の方法。
【請求項４４】
慢性疼痛の予防的処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の請求項１の化合物を局部または皮下投与することを含んでなる慢性疼痛を予防的に処置または緩和するための局部麻酔薬としての請求項１の化合物の使用方法をさらに含んでなる請求項４２の方法。
【請求項４５】
請求項１の化合物の治療有効量が約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇである請求項４４の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は中枢神経系疾患を処置または緩和するための剤として有用な化合物に関する。より特に、本発明は中枢神経系疾患を処置または緩和するための剤として有用なアロイルピロールヘテロアリールメタノンおよびメタノール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
用語「中枢神経系疾患」に分類される症状は、持続的医療を必要とする領域を構成する。そのような症状は、神経障害疼痛、炎症性疼痛、炎症−関連疼痛または癲癇に関連する疾患を包含する。
【０００３】
ナトリウムチャネルが中枢神経系の多くの疾患（および処置で有用なナトリウムチャネル遮断薬）において役割を演じること（そしてナトリウムチャネル遮断薬がその処置に有用であること）が示唆されている（非特許文献１）。今までに研究された化合物の大多数は１つより多いこれらの疾患おいて幾らかの可能性を示し、選択的抗痙攣、鎮痛または神経保護活性を有する非常にわずかな化合物が同定された（非特許文献２）。
【０００４】
最近の数年間に、ナトリウムチャネルおよびそれらと相互作用する薬品ははるかにより良く理解されるようになった（非特許文献３）。局部麻酔薬、クラス１抗不整脈剤および抗痙攣剤を包含する未知の作用機構を有する多くの薬品がナトリウムチャネルコンダクタンスを緩和することにより実際に作用する（非特許文献４）。ニューロンナトリウムチャネル遮断薬は癲癇の処置（抗痙攣剤として長く使用されたがそれらの作用機構は明白に理解されていなかったフェニトインおよびカルバマゼピン）、（虚血発作および他の脳外傷の結果としての）神経保護、神経変性の予防（例えば主としてナトリウムチャネル遮断による筋萎縮性外側硬化症の処置）における、並びに（三叉神経痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、神経腫疼痛および幻肢症候群の結果としての）神経障害疼痛の緩和におけるそれらの使用による用途が見出された（非特許文献５）。
【０００５】
神経障害疼痛並びに他の慢性および衰弱症状関連疼痛症候群は全てニューロン興奮性における変化に関連する（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。
【０００６】
ニューロン興奮性を安定化する種々の抗癲癇薬（ＡＥＤ）は神経障害疼痛において有効である（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００７】
特に、神経障害疼痛は末梢または中枢神経系における異常な体性知覚処理により引き起こされる疼痛として定義されそして慢性または衰弱症状（例えば、疼痛性糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症−関連疼痛、神経障害−関連疼痛（例えば、特発性もしくは外傷後神経障害および単発神経炎）、ＨＩＶ−関連神経障害疼痛、癌−関連神経障害疼痛、手根トンネル−関連神経障害疼痛、脊髄損傷−関連疼痛、複合部位疼痛症候群、線維筋肉痛−関連神経障害疼痛、腰部および頸部疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、幻肢症候群並びに他の慢性および衰弱症状−関連疼痛症候群）、交感神経維持疼痛または散発性頭痛および片頭痛−関連疼痛；癌に関連する疼痛、線維筋肉痛、背部疾患または片頭痛および慢性頭痛、有痛脂肪症および火傷疼痛、発作後の中枢痛症状、視床病変または多発性硬化症または（切断、対麻痺、ヘルペス後のまたは糖尿病性神経障害の結果としての）末梢もしくは中枢神経系に対する損傷から生ずる疼痛を包含する。
【０００８】
ナトリウムチャネル発現または活性における増加が炎症疼痛の数種の動物モデルで観察される。ラット後足の足底中へのカラゲーナンの注射後に小さいＤＲＧニューロン中のα−ＳＮＳｍＲＮＡの発現およびテトロドトキシン−抵抗性ナトリウム流が増加した（非特許文献１２）。同様に、完全フロイントアジュバントの注射による慢性炎症の誘発後に、炎症性熱過敏症の増加したナトリウムチャネル染色が生ずる（非特許文献１３、非特許文献１４）。ＰＮ３ナトリウムチャネルに対するアンチセンスが炎症剤ＰＧＥ２の投与後の機能的屈曲反射痛覚過敏症の進行を防止した（しかしセンスもしくはミスセンスは防止しなかった）（非特許文献１５）。
【０００９】
特許文献は、多くのインビトロおよびインビボモデルにおける中枢神経系疾患の処置または緩和における使用のためのナトリウムチャネル調節剤または拮抗物質としての化合物を記述している。
【００１０】
特許文献１は、ＢＴＸ−結合検定（非特許文献１６）におけるナトリウムチャネル遮断薬としての３−アミノ−３−アリールプロパン−１−オール誘導体、並びに局部麻酔薬、坑不整脈剤、抗嘔吐剤およびノートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）（向神経）剤としてのそして心臓血管疾病、尿失禁、下痢、そう痒症、アルコールまたは薬品依存症および炎症の処置／療法用の剤としての使用方法を記述している。
【００１１】
特許文献２は、グルタメート放出検定の抑制における、シナプス前部カルシウムチャネル検定による４５Ｃａ吸収の抑制における、Ｌ−タイプ（ジヒドロピリジン−感受性）カルシウムチャネル検定による４５Ｃａ吸収の抑制における、タイプＩＩニューロン電圧−活性化ナトリウムチャネル検定による［１４Ｃ］−グアニジニウム吸収の抑制における、インビボ抗痙攣／聴原性発作Ｄ６Ａ／２マウスモデルにおけるシナプス前部カルシウムおよび／またはナトリウムチャネルを遮断することによる虚血ニューロン細胞からの例えばグルタメートの如き神経伝達物質の放出に関する調節剤または抑制剤としてのジ置換されたグアニジン化合物、並びに神経学的症状、例えば癲癇、神経変性症状および疾病（例えばパーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側面硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、コルサコフ病、オリーブ橋小脳萎縮、ＨＩＶ−誘発性痴呆症および失明または多発性梗塞痴呆症）および（低酸素症、低血糖症、脳もしくは脊髄虚血、脳もしくは脊髄外傷または（発作、心臓発作、溺れもしくは一酸化炭素中毒の結果としての）全脳虚血の結果としての）神経細胞死滅の処置および／または予防における使用のための、高血圧症、心臓不整脈または狭心症、内分泌疾患（例えば先端巨大症および尿崩症）並びに慢性疼痛（局部麻酔薬としての使用を包含する）の処置における使用のための、並びに、疾患の病態生理学が内因性物質（例えばカテコールアミン、ホルモンまたは成長因子）の過剰もしくは分泌過多または別の不適切な（例えば、分泌過多の）細胞分泌に関係する疾病の処置における使用のための方法を記述している。
【００１２】
特許文献３は、分離した海馬ニューロン電気生理学的検定における、ラット前脳膜検定におけるニューロン電圧−依存性における、ｈＳｋＭ１ナトリウムチャネルを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞における、［３Ｈ］ＢＴＸ−Ｂ検定におけるおよびマウス最大電気ショック誘発性発作（ＭＥＳ）モデルにおけるナトリウムチャネル遮断薬としてのセミカルバジド化合物、並びに（発作、全身性および病巣性虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症、外科的および脊髄外傷に関連する）ニューロン損失を処置、予防または軽減するための、神経変性症状（例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側面硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、不安症、痙攣、緑内障、片頭痛および筋痙攣）の処置または予防のために、抗躁抑制剤として、局部麻酔薬として、抗不整脈剤として、抗痙攣剤として、糖尿病性神経痛の処置または予防剤として、そして疼痛（急性、慢性および外科的疼痛、神経痛疼痛並びに片頭痛）の処置のための方法を記述している。
【００１３】
特許文献４は、ホールセル（チャイニーズハムスター卵巣細胞中で発現する組み換えヒト脳タイプＩＩＡＮａ＋チャネル）電圧−クランプ検定におけるナトリウムチャネル遮断薬としての、ラットＭＥＳモデルおよびマウスペンチレンテトラゾール灌注試験における抗痙攣剤として、ラットカラゲーナン足モデルにおける急性痛覚過敏および炎症の処置剤として、パーキンソン病用のＭＰＴＰ−誘発性神経毒モデルにおける神経保護剤としての５−アミノトリアジン誘導体、並びに癲癇（単純部分発作、複合部分発作、二次性全身性発作および全身性発作（さらに欠神発作、ミオクローヌス発作、クローヌス発作、強直性発作、強直性クローヌス発作および無緊張性発作も包含する）を包含する）、双極性疾患（タイプＩまたはＩＩを包含する躁鬱病としても知られる）および単極性鬱病を処置するための、急性疼痛（筋骨格、手術後および外科的疼痛）、慢性疼痛（（慢性関節リウマチおよび変形性関節症からの）炎症疼痛、（ヘルペス神経痛、三叉神経痛および交感神経持続疼痛からの）神経障害疼痛並びに癌に関連する疼痛、線維筋肉痛および片頭痛関連疼痛を処置または予防するための、耳鳴、機能性腸疾患（非潰瘍性消化不良、非心臓胸部疼痛および刺激性腸症候群）並びに神経変性疾病（アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾病、パーキンソン病、筋肉硬化症、斑変性および緑内障）を処置するため、神経保護（発作、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷および脊髄損傷後の神経変性の処置）並びに依存症誘発剤（例えばオピオイド類、ＣＮＳ抑制剤、精神刺激剤およびニコチン）に対する依存性／耐性／逆耐性を防止または減ずるための方法を記述している。
【００１４】
特許文献５は、インビトロラット迷走神経検定におけるナトリウムチャネル遮断薬として（非特許文献１７）並びにインビボラット機能的アロジニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）モデルにおける（非特許文献１８）、インビボラット急性および慢性コールド・アロジイア、片側単独神経痛、慢性狭窄損傷モデルにおける（非特許文献１９）、インビボラット機能的痛覚過敏モデルにおける（非特許文献１９）およびインビボラット熱痛覚過敏モデルにおける神経障害疼痛の処置剤としてのフェノキシメチルピペリジン誘導体、並びに末梢神経障害（三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経痛、舌咽神経痛、腰部および頸部神経根病、反射性交差神経ジストロフィーおよびカウザルギー）、転移浸潤に二次的な神経障害、有痛脂肪症および火傷疼痛並びに発作、視床病変および多発性硬化症後の中枢疼痛症状を処置する方法を記述している。
【００１５】
特許文献６は、ナトリウムチャネル遮断薬としてのある種のフェニルピラジン誘導体、並びに癲癇（単純部分発作、複合部分発作、二次性全身性発作および（さらに欠神発作、ミオクローヌス発作、クローヌス発作、強直性発作、強直性クローヌス発作および無緊張性発作も包含する）全身性発作を包含する）、双極性疾患（タイプＩまたはＩＩを包含する躁鬱病としても知られる）および単極性鬱病を処置するための、急性疼痛（筋骨格、手術後および外科的疼痛）、慢性疼痛（（慢性関節リウマチおよび変形性関節症からの）炎症疼痛、（ヘルペス神経痛、三叉神経痛および交感神経持続疼痛からの）神経障害疼痛並びに癌、線維筋肉痛および片頭痛関連疼痛に関連する疼痛を処置または予防するための、耳鳴、機能性腸疾患（非潰瘍性消化不良、非心臓胸部疼痛および刺激性腸症候群）並びに神経変性疾病（アルツハイマー病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾病、パーキンソン病、筋肉硬化症、斑変性および緑内障）を処置するための、神経保護（発作、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷および脊髄損傷後の神経変性の処置）のための並びに依存症誘発剤（例えばオピオイド類、ＣＮＳ抑制剤、精神刺激剤およびニコチン）に対する依存性／耐性／逆耐性を防止または減ずるための方法を記述している。
【００１６】
特許文献７は、ラット海馬ベラトリジン誘発性グルタメート抑制検定における（外因性グルタメートを用いる非特許文献２０および非特許文献２１の変法）およびベラトリジン結合検定における（非特許文献２２）ナトリウムチャネル遮断薬としての、ラット中脳動脈（ＭＣＡ）閉塞モデルにおける（非特許文献２３、非特許文献２４）虚血誘発性ニューロン損傷およびその後の症状の軽減剤としてのテトラヒドロ−ナフタレンアミン類、並びに発作、クモ膜下出血、脳および脊髄損傷／外傷、頭蓋内高圧、多発性硬化症性痴呆症または血管性痴呆症の結果としての、脳無酸化症、低酸素症および／または虚血に潜在的に関連する外科的工程（心臓バイパス、大脳外血管上の手術）の結果としての、病因におけるグルタメート放出に関与する病態、疾患または臨床症状（精神医学的疾患（例えば統合失調症、鬱病、不安症、パニック発作、注意欠乏症および認識障害または社会的内閉）、（例えば過剰ＧＨ（真性糖尿病、血管障害もしくは先端巨大症におけるような）ホルモン症状またはストレス下でのＬＨ（前立腺肥大、閉経期症候群におけるような）分泌またはコルチコステロン分泌）を包含する）、代謝誘発性脳損傷（低血糖症、非ケトン症、高グリシン血症（グリシンエンセファロパシー）、亜硫酸オキシダーゼ欠乏症または肝不全に関連する肝エンセファロパシー、嘔吐、痙性、耳鳴、（癌または関節炎の結果としての）疼痛並びに（エタノール、阿片剤（阿片剤類似効果を有する合成品を包含する）、コカイン、アンフェタミン、バルビツレートおよび他の鎮静剤並びにベンゾジアゼピン類の使用の結果としての）薬品乱用および停止）の結果としての、（神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンティングトン病またはパーキンソン病、ウイルス誘発性神経変性（ＨＩＶを包含する）、ＡＬＳ、核上麻痺、オリーブ橋小脳萎縮（ＯＰＡＣＡ）および環境的外因性神経毒の作用を包含する）ニューロン損傷の結果としての大脳無酸素症、低酸素症または虚血（灰白質に対する虚血損傷）の要素に関与する臨床症状の処置方法を記述している。
【００１７】
特許文献８は、ラット大脳皮質画分結合モデルにおけるナトリウムチャネル遮断薬としての環式エーテル化合物、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）疾病および疾患、例えばＣＮＳ虚血、ＣＮＳ外傷（脳外傷、脊髄損傷またはむちうち損傷）、癲癇、神経変性疾病（ＡＬＳ、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病または糖尿病性神経障害）、血管性痴呆症（多発性硬化症性痴呆症またはビンスヴァンガー病）、躁鬱病、鬱病、統合失調症、慢性疼痛、三叉神経痛、片頭痛および大脳浮腫を処置する方法を記述している。
【００１８】
特許文献９は、ＢＴＸ−結合検定における（非特許文献２５）およびパッチ−クランプ実験における（非特許文献２６）ナトリウムチャネル遮断薬としての、マウスＭＥＳモデルにおける抗痙攣剤としての（非特許文献２７）、ベラトリジン誘発性グルタメート抑制検定における（非特許文献２８）およびラット−ＭＣＡＯ−モデルにおける（非特許文献２９）神経保護剤としての置換された２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール誘導体、並びに（不整脈、痙攣並びに心臓および脳虚血、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、大脳浮腫、発作および周産期仮死から生ずる）神経変性疾病並びに癲癇、筋萎縮性側面硬化症、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環精神病、緊張低下、心筋梗塞、心臓律動の疾患、狭心症、疼痛（侵害受容器疼痛、神経痛疼痛、（切除、対麻痺、ヘルペス後のまたは糖尿病性多発神経障害における）末梢または中枢神経系に対する損傷から生ずる疼痛）並びに機能性疾患により引き起こされる疼痛（片頭痛および背部疼痛）を処置する方法を記述している。
【００１９】
特許文献１０は、神経障害疼痛の処置において有用な電圧−ゲート型ナトリウムチャネルβ１Ａサブユニット・スプライスバリアント核酸および蛋白質を記述している。特許文献１１は、知覚ニューロン細胞消滅により介在または悪化させられる疾病、特に（損傷または感染症による）組織損傷に関連する神経傷害後の疼痛症状（例えば慢性疼痛）、神経変性疾病（例えば多発性硬化症およびパーキンソン病）並びに炎症を処置するためのナトリウムチャネル拮抗物質の使用を記述している。特許文献１２は、急性事象、例えば虚血もしくは低酸素症、からまたは神経変性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、または側面筋萎縮性硬化症、から生ずるニューロン損傷を処置するための電圧−敏感性ナトリウムチャネルの活性を遮断する際の薬剤の使用を開示している。
【特許文献１】米国特許第６，２８８，２７８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２８８，１２３号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２８１，２１１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２６５，４０５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，２６２，０７８号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２５５，３０７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１６９，１１６号明細書
【特許文献８】米国特許第６，１７２，０８５号明細書
【特許文献９】米国特許第６，０５１，５８３号明細書
【特許文献１０】ＰＣＴ出願国際公開第０１／２３５７０号パンフレット
【特許文献１１】ＰＣＴ出願国際公開第００／６１２３１号パンフレット
【特許文献１２】ＰＣＴ出願国際公開第００／０２８６５号パンフレット
【非特許文献１】マッジ（Ｍａｄｇｅ），Ｄ．著、ナトリウムチャネル：最近の開発および治療可能性（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）、アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３３、５１−６０、１９９８、５６
【非特許文献２】マッジ，Ｄ．著、５６頁
【非特許文献３】アンガー（Ａｎｇｅｒ），Ｔ．、マッジ，Ｄ．、ムラ（Ｍｕｌｌａ）Ｍ．およびリダル（Ｒｉｄｄａｌｌ），Ｄ．著、ニューロン電圧−ゲート化されたナトリウムチャネル遮断薬の薬化学（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４４（２）、２００１、１１５−１３７
【非特許文献４】アンガー，Ｔ．他著、１２３頁
【非特許文献５】アンガー，Ｔ．他著、１２４、１２６、１２９頁
【非特許文献６】ブラウ（Ｂｒａｕ）Ｍ．Ｅ．他著、ラット知覚ニューロン中のテトロドキシン−抵抗性Ｎａ（＋）電流に対する神経痛処置のために使用される薬品の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｎ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ（＋）ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ）、アネスセシオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、９４（１）、２００１年１月、１３７−４４
【非特許文献７】シダル（Ｓｉｄｄａｌｌ）Ｐ．Ｊ．およびレーザー（Ｌｏｅｓｅｒ）Ｊ．Ｄ．著、脊髄損傷後の疼痛（Ｐａｉｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ）、スピナル・コード（Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ）、３９（２）、２００１年２月、６３−７３
【非特許文献８】コンチネン（Ｋｏｎｔｉｎｅｎ）Ｖ．Ｋ．他著、神経痛のラット脊髄神経結紮モデルにおける増加した内因性ガバネルジックであるが非グリシナージックである抑制傾向に関する電気生理学的証明（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｇａｂａｎｅｒｇｉｃ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｇｌｙｃｉｎｅｒｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、アネスセシオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）、９４（２）、２００１年２月、３３３−９
【非特許文献９】ヨハネッセン（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ）Ｃ．Ｕ．著、バルプロエートの作用の機構：解説（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｌｐｒｏａｔｅ：  ａ  ｃｏｍｍｅｎｔａｔｏｒｙ）、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．、３７（２−３）、２００年８月−９月、１０３−１１０
【非特許文献１０】マグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）Ｌ．著、ガバペンチンの非癲癇用途（Ｎｏｎｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４０補６、１９９９、Ｓ６６−７２
【非特許文献１１】ナディン・アタル（Ｎａｄｉｎ  Ａｔｔａｌ）他著、末梢および中枢神経障害疼痛症候群の異なる要素に対するガバペンチンの効果：予備研究（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ）、Ｆｒ．Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、４０（４）、１９９８、１９１−２００
【非特許文献１２】タナカ（Ｔａｎａｋａ）Ｍ．著、ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、９、１９９８、９６７−９７２
【非特許文献１３】ゴウルド（Ｇｏｕｌｄ）Ｈ．Ｊ．他著、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８０２（１）、１９９８、６９−７４
【非特許文献１４】ゴウルドＨ．Ｊ．他著、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８２４、１９９９、２９６−２９９
【非特許文献１５】カーサー（Ｋｈａｓａｒ）Ｓ．Ｇ．他著、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｒｓ．、２５６、１９９８、１７−２０
【非特許文献１６】Ｓ．Ｗ．ポストマ（Ｐｏｓｔｍａ）およびＷ．Ａ．カテラル（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ）著、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２５、１９８４、２１９−２２７
【非特許文献１７】クールトネイ（Ｋｏｕｒｔｎｅｙ）およびストリチャーズ（Ｓｔｒｉｃｈａｒｚ）著、局部麻酔薬（Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、スプリング−フェルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク、１９８７
【非特許文献１８】キム（Ｋｉｍ）およびチャン（Ｃｈｕｎｇ）著、ペイン（Ｐａｉｎ）、５０、１９９２、３５５−３６２
【非特許文献１９】ベネット（Ｂｅｎｎｅｔ）およびキシー（Ｘｉｅ）著、ペイン（Ｐａｉｎ）、３３、１９８８、８７−１０７
【非特許文献２０】Ｍ．Ｊ．リーチ（Ｌｅａｃｈ）他著、エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、２７、１９８６、４９０−４９７
【非特許文献２１】Ｍ．Ｊ．リーチ（Ｌｅａｃｈ）他著、ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、２４、１９９３、１０６３−１０６７
【非特許文献２２】Ｊ．Ｂ．ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、６、１９８６、２０６４−２０７０
【非特許文献２３】Ａ．タムラ（Ｔａｍｕｒａ）他著、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂｏｌ．、１、１９８１、５３−６０
【非特許文献２４】Ａ．サウター（Ｓａｕｔｅｒ）およびＭ．ルジン（Ｒｕｄｉｎ）著、ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、１７、１９８６，１２２８−１２３４
【非特許文献２５】Ｓ．Ｗ．ポストマ（Ｐｏｓｔｍａ）およびＷ．Ａ．カタラル（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ）著、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２５、１９８４、２１９−２２７
【非特許文献２６】Ｗ．Ａ．カタラル著、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、８、１９８７、５７−６５
【非特許文献２７】Ｍ．Ａ．ロガフスキイ（Ｒｏｇａｗｓｋｉ）およびＲ．Ｊ．ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４２、１９９０、２２３−２８６
【非特許文献２８】Ｓ．ビラウネバ（Ｖｉｌｌａｕｎｅｖａ）、Ｐ．フレンツ（Ｆｒｅｎｚ）、Ｙ．ドラグニック（Ｄｒａｇｎｉｃ）およびＦ．オレゴ（Ｏｒｒｅｇｏ）著、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、４６１、１９８８、３７７−３８０
【非特許文献２９】Ｕ．スコーン（Ｐｓｃｈｏｒｎ）およびＡ．Ｊ．カーター（Ｃａｒｔｅｒ）著、Ｊ．Ｓｔｒｏｋｅ  Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、６、１９９６、９３−９９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、中枢神経系疾患の処置または緩和剤としての、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【００２１】
【化１】
2005514412.tif 000003
【００２２】
［式中、
Ａは
アリール（場合によりハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）並びに
ヘテロアリール（場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−８アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）
よりなる群から選択され、
Ｂは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−８）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−８）アルコキシおよびオキシドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、
Ｚはオキソおよびヒドロキシよりなる群から選択され、
Ｒ１は
Ｃ１−８アルキル｛ここでアルキルは場合により末端炭素上でＣ１−８アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２、−Ｓ（Ｃ１−８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝、
シクロアルキルおよびアリール｛ここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりＣ１−８アルキル（ここでアルキルは場合により末端炭素上でＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１−８）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝
よりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−８アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される］
から選択されるアロイルピロールヘテロアリールメタノンおよびメタノール化合物、並びにその製薬学的に許容可能な酸付加塩類、第四級アンモニウム塩類およびＮ−オキシド類を提供する。
【００２３】
本発明の態様は、製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる薬剤組成物並びに中枢神経系疾患を処置または緩和するための式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物の使用方法も包含する。
【００２４】
本発明の態様は、Ａが場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアリールから選択され、ここでアリールが６個の員を有する芳香族単環式環または１０個の員を有する芳香族二環式環から選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を包含する。
【００２５】
好ましくは、Ａは場合により以上で記載した１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルおよびナフタレニルよりなる群から選択される。
【００２６】
より好ましくは、Ａは場合により以上で記載した１〜４個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される。
【００２７】
好ましくは、Ａのアリール置換基は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシよりなる群から選択される。
【００２８】
より好ましくは、Ａのアリール置換基は独立して塩素、弗素、メチルおよびヒドロキシよりなる群から選択される。
【００２９】
最も好ましくは、Ａのアリール置換基は独立して塩素、弗素およびメチルよりなる群から選択される。
【００３０】
本発明の態様は、Ａが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールが少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい５個の員を有する芳香族単環式環、１、２もしくは３個の員がＮ原子である６個の員を有する芳香族単環式環、少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい９個の員を有する芳香族二環式環または１、２もしくは３個の員がＮ原子である１０個の員を有する芳香族二環式環から選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を包含する。
【００３１】
好ましくは、Ａのヘテロアリールは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニルおよびイソキノリニリルよりなる群から選択される。
【００３２】
より好ましくは、Ａのヘテロアリールは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいチエニル、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニリルよりなる群から選択される。
【００３３】
最も好ましくは、Ａのヘテロアリールは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいチエニルおよびピリジニルよりなる群から選択される。
【００３４】
好ましくは、場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基は独立してハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基はＣ１−４アルキルから選択される。
【００３５】
より好ましくは、場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基は独立して塩素、弗素およびメチルよりなる群から選択され、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で置換されていてもよいＡのヘテロアリール置換基はメチルから選択される。
【００３６】
本発明の態様は、Ｂが場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上でハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルコキシ、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよび（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルコキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上でＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（ハロ）１−３（Ｃ１−４）アルキルおよびオキシドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールが少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい５個の員を有する芳香族単環式環、１、２もしくは３個の員がＮ原子である６個の員を有する芳香族単環式環、少なくとも１個の員がＮ、ＯもしくはＳ原子であり且つ場合により１、２もしくは３個の別のＮ原子を含有してもよい９個の員を有する芳香族二環式環または１、２もしくは３個の員がＮ原子である１０個の員を有する芳香族二環式環から選択される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を包含する。
【００３７】
好ましくは、Ｂのヘテロアリールは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロール、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニリルおよびキノキサリニルよりなる群から選択される。
【００３８】
より好ましくは、Ｂのヘテロアリールは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよく、そして、場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニリルよりなる群から選択される。
【００３９】
最も好ましくは、Ｂのヘテロアリールは場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよくそして場合により利用可能な窒素原子環員上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいチエニル、イミダゾリルおよびピリジニルよりなる群から選択される。
【００４０】
好ましくは、場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基は独立してハロゲンおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され、そして、場合により窒素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基はオキシドから選択される。
【００４１】
より好ましくは、場合により１〜４個の利用可能な炭素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基は独立して塩素およびメチルよりなる群から選択され、そして、場合により窒素原子環員上で置換されていてもよいＢの置換基はオキシドから選択される。
【００４２】
本発明の態様は、Ｒ１が
Ｃ１−４アルキル｛ここでアルキルは場合により末端炭素上でＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されている）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−Ｓ（Ｃ１−４）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝、
シクロアルキルおよびアリール｛ここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりシアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そして、ここでシクロアルキルおよびアリールは場合によりＣ１−４アルキル（ここでアルキルは場合により末端炭素上でＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２よりなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい｝
よりなる群から選択される化合物を包含する。
【００４３】
好ましくは、Ｒ１は場合により末端炭素上で以上で記載した置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ１はＣ１−４アルキルから選択される。
【００４５】
好ましくは、Ｃ１−４アルキルの末端炭素上の場合により存在する置換基はＣ１−４アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびニトロよりなる群から選択される。
【００４６】
本発明の態様は、好ましくは、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される化合物を包含する。より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルよりなる群から選択される。
【００４７】
本発明の例示は、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２】
2005514412.tif 000004
【００４９】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｚ、Ｒ２およびＲ３は非独立的に
化合物  Ａ                Ｂ                              Ｚ      Ｒ２   Ｒ３ 
１      ４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ     Ｈ；
２      Ｐｈ              ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ     Ｈ；
３      ４−Ｍｅ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ     Ｈ；
５      ４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ     Ｈ；
６      ４−Ｃｌ−Ｐｈ    ２−ピリジニル                  Ｏ      Ｈ     Ｈ；
１２    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  ＯＨ    Ｈ     Ｈ；
１３    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    １Ｈ−イミダゾール−５−イル    Ｏ      Ｈ     Ｈ；
１４    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    １−Ｍｅ−４−ピリジニル        Ｏ      Ｈ     Ｈ；
１５    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    １−オキシド−４−ピリジニル    Ｏ      Ｈ     Ｈ；
１６    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    １−オキシド−４−ピリジニル    ＯＨ    Ｈ     Ｈ；
１８    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    ４−ピリジニル                  ＯＨ   ＣＨ３  ＣＨ３;
および
１９    ４−Ｃｌ−Ｐｈ    ２−Ｃｌ−４−ピリジニル        Ｏ      Ｈ      Ｈ  
よりなる群から選択される］
から選択される化合物並びにその製薬学的に許容可能な酸付加塩類、第四級アンモニウム塩類およびＮ−オキシド類である。
【００５０】
本発明の例示は、式（ＩＩ）：
【００５１】
【化３】
2005514412.tif 000005
【００５２】
［式中、Ｂ、Ａ、Ｒ２およびＲ３は非独立的に
化合物    Ｂ                        Ａ                        Ｒ２     Ｒ３
４        ２−チエニル              ４−ピリジニル            Ｈ       Ｈ；
７        ３−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              Ｈ       Ｈ；
８        ３−ピリジニル            ２−ナフタレニル          Ｈ       Ｈ；
９        ６−Ｃｌ−３−ピリジニル  ４−Ｃｌ−Ｐｈ            Ｈ       Ｈ；
１０      ２−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              Ｈ       Ｈ；
１１      ４−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              Ｈ       Ｈ；
および
１７      ３−ピリジニル            ４−Ｆ−Ｐｈ              ＣＨ３   ＣＨ３
よりなる群から選択される］
から選択される化合物並びにその製薬学的に許容可能な酸付加塩類、第四級アンモニウム塩類およびＮ−オキシド類である。
【００５３】
本発明の態様は、製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる薬剤組成物を包含する。
【００５４】
本発明の薬剤組成物を製造するためには、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を製薬学的担体と従来の薬剤混和技術に従い密に混合し、それは投与（例えば、経口的、局所的、坐薬または非経口的）に望まれる調剤の形態によって広範囲の形態をとることができる。
【００５５】
組成物を経口投与形態で製造する際には、一般的な薬剤媒体のいずれかを使用することができる。それ故、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤の如き液体経口調剤用に適する担体および添加剤は、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤などを包含する。例えば粉剤、カプセル剤および錠剤の如き固体経口調剤用またはクリーム剤の如き局所調剤用に適する担体および添加剤は、澱粉、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。
【００５６】
投与の容易さの理由から、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。所望するなら、錠剤を標準的技術により糖コーティングまたは腸皮コーティングすることもできる。坐薬を製造することもでき、その場合にはココアバターを担体として使用することができるであろう。非経口剤用には、担体は普通は殺菌水を含むであろうが、例えば溶解を助ける目的のためまたは防腐のために他の成分を含むこともできる。注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合には適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。局所剤用には、分散および吸収を助けるために、適当な希釈剤、造粒剤、潤滑剤および崩壊剤を使用すべきである。
【００５７】
ここの薬剤組成物は、１薬用量単位（例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、小さじ一杯分、坐薬など）は約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有しうる。
【００５８】
本発明の記述で使用される用語は通常使用されておりそして当業者に既知である。ここで使用される際には、下記の略語は指定された意味を有する：
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｈ                  時
Ｋ２ＣＯ３          炭酸カリウム
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＴＢＥ            メチル−ｔ−ブチルエーテル
２−ＰｒＯＨ        ２−プロパノール
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成方法に従い合成することができそしてより特に以下のスキームで説明される。スキームは説明用であるため、表示された化学反応および条件により本発明が限定されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当該技術の専門家により認識される。
【００５９】
スキームＡは、Ａがピロールの２−位置にあり且つＢが４−位置にありそしてＺがオキソである目標化合物の製造を例示する。或いは、出発物質を変えそしてスキームＡに概略記述されているのと同じ条件を用いることにより、Ｂがピロールの２−位置にあり且つＡが４−位置にありそしてＺがオキソである目標化合物を製造することができる。
【００６０】
スキームＡを参照すると、第一段階で簡単なピロール化合物Ａ１を適当に置換されたアロイルクロリド化合物Ａ２（Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いてアシル化してアロイルピロール化合物Ａ３を製造する。このアシル化は、アロイルクロリド化合物Ａ２およびピロール化合物Ａ１を非プロトン性溶媒中で単に加熱することにより、行なうことができる。アシル化の温度は所望する反応速度およびピロール化合物Ａ１の置換基によって変動するであろう。好ましくは、アシル化は約５０℃〜約２５０℃の温度で行なわれる。
【００６１】
引き続き、アロイルピロール化合物Ａ３を４−位置でヘテロアリールメタノンクロリド化合物（Ｂ−Ｃ（Ｚ）Ｃｌ：ここでＺはオキソである）である化合物Ａ４とのフリーデル−クラフツ反応においてアシル化して所望する生成物である化合物Ａ５を製造する。フリーデル−クラフツ反応は好ましくは約０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる。適するフリーデル−クラフツルイス酸触媒は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ＢＦ３またはＴｉＣｌ４を包含する。適する溶媒は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼンまたはクロロホルムを包含する。
【００６２】
【化４】
2005514412.tif 000006
【００６３】
Ａがピロールの２−位置にあるアリールまたはヘテロアリール基であり且つＢが４−位置にあるヘテロアリール基でありそしてＺがオキソである化合物の別の製造方式をスキームＢで説明する。
【００６４】
２−アロイルピロール化合物Ａ３（ここでＡはアリール基でありそしてＺはオキソである）を１，１−ジクロロメチルメチルエーテルおよび適当なフリーデル−クラフツルイス酸触媒、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ＢＦ３またはＴｉＣｌ４、を用いるフリーデル−クラフツホルミル化にかけて２−アロイル−４−ピロール−カルボキシアルデヒド化合物Ｂ１を与える。フリーデル−クラフツ反応は約−４０℃〜約５０℃の温度で行なわれる。適する溶媒は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルムまたはそれらの混合物を包含する。アルデヒドを次にＢ−金属化合物Ｂ２（ここでＢはヘテロアリール基である）と反応させてカルビノール化合物Ｂ３を与える。適するヘテロアリール−金属化合物は、有機リチウム、有機マグネシウム（グリニヤール）および有機亜鉛化合物を包含する。そのようなへテロアリール−金属化合物は、ハロへテロ芳香族化合物および簡単な有機金属、例えばｎ−ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロミドまたはジエチル亜鉛、の間の金属ハロゲン交換により、製造することができる。この二段階工程のために好ましい溶媒は、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ、である。金属ハロゲン−ハロゲン交換反応は約−７８℃〜約２５℃の温度で行なうことができる。アルデヒドに対するヘテロアリール−金属化合物の付加は約−７８℃〜約５０℃の温度で行なうことができる。
【００６５】
カルビノール化合物Ｂ３を次に適当な酸化剤（Ｏ）、例えば二酸化マンガン、三酸化クロムまたは過マンガン酸カリウム、を用いて対応するケトン化合物Ｂ４に酸化する。二酸化マンガン酸化は、ハロカーボンまたは炭化水素溶媒中で攪拌することにより、行なわれた。所望する複素環式出発物質が酸性または敏感性官能基を担持する場合には、例えばトリチルまたはベンジルの如き保護基を複素環上で用いて全工程を行なうことができる。保護基を次に、有機金属付加後に加水分解または酸処理により除去することができる。
【００６６】
【化５】
2005514412.tif 000007
【００６７】
スキームＣは、Ａがピロールの２−位置にあるアリール基であり且つＢが４−位置にあるヘテロアリール基でありそしてＺがオキソである本化合物の簡単な誘導体の製造を説明する。
【００６８】
２−アロイル−４−ヘテロアロイルピロール化合物Ｃ１をアルキルまたはアルケニルハライドで処理する場合には、対応するアルキルまたはアルケニル第四級塩化合物Ｃ２（ここでＸはアルキルまたはアルケニルである）が製造される。反応は不活性溶媒、例えば酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦまたはエーテル、の中で行なうことができる。それは約２５℃から溶媒の還流温度までで行なうことができる。
【００６９】
２−アロイル−４−ヘテロアロイルピロール化合物Ｃ１を過酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合には、対応するオキシド化合物Ｃ２（ここでＸはＯである）が製造される。反応は、不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、の中で約０℃〜約５０℃の温度で行なうことができる。
【００７０】
【化６】
2005514412.tif 000008
【００７１】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩類の形態でも存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「製薬学的に許容可能な塩類」を参考にする（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１参照）。しかしながら、他の塩類も本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩類の製造において有用である。代表的な有機または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は、塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【００７２】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは要求される化合物にインビボで容易に転化されうる化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法では、用語「投与」は具体的に開示された化合物を用いるかまたは具体的に開示されていないが被験者に対する投与後にインビボで具体的な化合物に転化する化合物を用いる記載された種々の疾患の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の選択および製造のための一般的な工程は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．バンドガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編集、エルセヴィア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【００７３】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとして存在しうる。本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体を従来技術、例えば分取クロマトグラフィー、により分離することができる。化合物をラセミ形態で製造することもでき、或いは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分割により分離することができる。化合物は、例えば、標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸、との塩生成によるジアステレオマー対の生成、その後の遊離塩基の分別結晶化および再生、によりそれらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によっても、化合物を分割することができる。或いは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することもできる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。
【００７４】
本発明の化合物の製造方法のいずれかで、敏感性もしくは反応性の基または関連するいずれかの分子を保護することが必要でありうるかおよび／または所望されうる。これは一般的な保護基、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マッコミー（ＭｃＯｍｉｅ）編集、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３；並びにＴ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９１に記載されているもの、により行なうことができる。保護基はその後の都合のよい段階で当該技術で既知の方法を用いて除去することができる。
【００７５】
さらに、化合物のある種の結晶形態は多形で存在することができ、そしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、ある種の化合物は水との溶媒和物（すなわち水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００７６】
具体的な合成方法
本発明を代表する具体的化合物は、説明用に示されており限定用でない以下の実施例により製造することができる。また、本発明の化合物のその後の合成用の中間体を製造するために具体的に使用されている例は「工程」により示される。反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みはなされなかった。当業者は、そのような収率を反応時間、温度、溶媒および／または試薬における通常の変動により増加させる方法をわかるであろう。
【実施例１】
【００７７】
［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イルメタノン（化合物１）
１７．５ｇ（０．０８モル）の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン、１４．４ｇ（０．０８８モル）の塩化イソニコチノイルおよび２６．６ｇの塩化アルミニウム（０．２モル）の２８０ｍＬのＤＣＥ中溶液を還流下で１６時間にわたり加熱した。冷却後に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および希ＮａＯＨ溶液の間に分配させた。有機層を乾燥しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をエーテルと共に粉砕した。生じた固体を２−ＰｒＯＨから再結晶化させて７ｇ（２７％）の標記化合物を与えた、融点１７４−１７５℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．１（ｓ、１Ｈ）；７．３（ｄｄ、２Ｈ）；７．４２（ｄｄ、２Ｈ）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．８（ｄｄ、２Ｈ）；８．８（ｄｄ、２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に関する分析、計算値：Ｃ、６６．５７；Ｈ、４．０３；Ｎ、８．６３。実測値：Ｃ、６６．３４；Ｈ、３．９４；Ｎ、８．５３。
【実施例２】
【００７８】
（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−４−イルメタノン（化合物２）
実施例１のプロトコールに従いそして（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニルメタノンを使用して、標記化合物を粗製形態で得そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％アセトン）により精製した：融点１２７−１２９℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０５（ｓ、３Ｈ）；７．０（ｓ、１Ｈ）；７．６（ｍ、５Ｈ）；７．８（ｍ、４Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３】
【００７９】
［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イルメタノン塩酸塩（化合物３）
実施例１のプロトコールに従いそして（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ｐ−トリルメタノンを使用して、標記化合物を粗製形態で得、３ＮＨＣｌで処理して塩酸塩を与え、そしてＭｅＯＨ／ＥｔＯＨから再結晶化させた：融点１３４−１３６℃。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ、３Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）；７．０３（ｓ、１Ｈ）；７．４（ｄｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄｄ、２Ｈ）；８．０（ｄｄ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．９５（ｄｄ、２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２．ＨＣｌに関する分析、計算値：Ｃ、６６．９６；Ｈ、５．０３；Ｎ、８．２２。実測値：Ｃ、６７．２；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．０。
【実施例４】
【００８０】
［１−メチル−５−（チオフェン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イルメタノン塩酸塩（化合物４）
実施例１のプロトコールに従いそして（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−チオフェン−２−イルメタノンを使用して、標記化合物を粗製形態で得、３ＮＨＣｌで処理して塩酸塩を与え、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）により精製した：融点２４３−２４５℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０（ｓ、３Ｈ）；７．３（ｔ、１Ｈ）；７．４（ｓ、１Ｈ）；７．９（ｍ、３Ｈ）；８．０２（ｓ、１Ｈ）；８．１（ｄ、１Ｈ）；８．９５（ｄｄ、２Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓ．ＨＣｌに関する分析、計算値：Ｃ、５７．７４；Ｈ、３．９４；Ｎ、８．４２。実測値：Ｃ、５７．６１；Ｈ、３．９９；Ｎ、８．２１。
【実施例５】
【００８１】
［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−３−イルメタノン塩酸塩水和物［２：１：１］（化合物５）
実施例１のプロトコールに従いそして塩化イソニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化ニコチノイル塩酸塩を使用して、標記化合物を粗製形態で得そしてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％アセトン）により精製した。塩酸塩をＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌから得た：融点１３８−１４０℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０５（ｓ、３Ｈ）；５．０（広いｓ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）；７．６２（ｄｄ、２Ｈ）；７．７２（ｍ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、２Ｈ）；８．１（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｍ、３Ｈ）；８．９（ｍ、１Ｈ）；９．０７（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２．０．５ＨＣｌに関する分析、計算値：Ｃ、６６．９６；Ｈ、５．０３；Ｎ、８．２２。実測値：Ｃ、６７．２；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．０。
【実施例６】
【００８２】
［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−２−イル−メタノン（化合物６）
実施例１のプロトコールに従いそして塩化イソニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化ピコリノイル塩酸塩を使用して、標記化合物を３６％収率で得、２−ＰｒＯＨから２回そしてＥｔＯＡｃから１回再結晶化させた：融点１３８−１３９℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．５（ｄｄ、２Ｈ）；７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．８４（ｄｄ、２Ｈ）；７．９（ｔ、１Ｈ）；８．１（ｄ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；８．７（ｄ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に関する分析、計算値：Ｃ、６６．５７；Ｈ、４．０３；Ｎ、８．６３。実測値：Ｃ、６７．２；Ｈ、４．９９；Ｎ、８．０。実測値：Ｃ、６６．２；Ｈ、４．１１；Ｎ、８．５５。
工程１
（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イルメタノン
窒素流を反応混合物中でゆっくり泡立たせながら、２５ｇ（０．１４モル）の塩化ニコチノイル塩酸塩および１０．４ｍＬ（０．１４モル）のＮ−メチルピロールの混合物を還流下で２００ｍＬの乾燥トルエン中で加熱した。一晩にわたり還流させた後に、反応混合物を冷却しそして固体を濾別した。固体をＥｔ２Ｏ／３ＮＮａＯＨの間に分配させることにより遊離塩基に転化させた。有機物を水、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｋ２ＣＯ３）。残渣をシリカ上でクロマトグラフィーにかけて（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、８．９ｇの（２−ピリジニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（３４％）をゴム状で与えた。Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０（ａｒ、１Ｈ）；８．７（ａｒ、１Ｈ）；８．１（ａｒ、１Ｈ）；７．４（ａｒ、１Ｈ）；６．７（ａｒ、１Ｈ）；６．２（ａｒ、１Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）。
【実施例７】
【００８３】
（４−フルオロフェニル）−［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン塩酸塩（化合物７）
３．３３ｇ（０．０１５モル）の（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イルメタノン塩酸塩、１．９４ｍＬ（０．０１６５モル）の塩化４−フルオロベンゾイルおよび５ｇの塩化アルミニウム（０．０３７モル）の５０ｍＬのＤＣＥ中溶液を２５℃で１６時間にわたり攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および希ＮａＯＨ溶液の間に分配させた。有機層を乾燥しそして溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をヘキサン中３５％アセトンを用いてクロマトグラフィーにかけて２．１４（４６％収率）の遊離塩基を与えた。標記化合物の塩酸塩をＥｔ２Ｏ／ＨＣｌから得た：融点２２０−２２３℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０（ｓ、３Ｈ）；６．２（広いｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）；７．３５（ｔ、２Ｈ）；７．８５（ｍ、１Ｈ）；７．９５（ｍ、２Ｈ）；８．１（ｓ、１Ｈ）；８．４（ｄ、１Ｈ）；８．９５（ｄ、１Ｈ）；９．０５（ｓ、１Ｈ）；１０．５（広いｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２．ＨＣｌに関する分析、計算値：Ｃ、６２．７１；Ｈ、４．０９；Ｎ、８．１３。実測値：Ｃ、６３．０８；Ｈ、４．２３；Ｎ、８．１１。
【実施例８】
【００８４】
［１−メチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］ナフタレン−２−イル−メタノン（化合物８）
実施例７のプロトコールに従いそして塩化４−フルオロベンゾイルの代わりに塩化２−ナフトイルを使用しそして５５℃で加熱して、標記化合物を得そしてＥｔＯＡｃから再結晶化させた：融点１３２−１３３℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．２５（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、３Ｈ）；７．９（ｍ、４Ｈ）；８．１５（ｄ、１Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）；８．８（ｄ、１Ｈ）；９．０５（ｓ、１Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に関する分析、計算値：Ｃ、７７．６３；Ｈ、４．７４；Ｎ、８．２３。実測値：Ｃ、７７．１４；Ｈ、４．５５；Ｎ、８．０２。
工程２
（６−クロロピリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
実施例１のプロトコールに従いそして塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化５−クロロニコチノイル塩酸塩を使用して、標記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；６．２（ｍ、１Ｈ）；６．７５（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例９】
【００８５】
（４−クロロフェニル）−［５−（６−クロロピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（化合物９）
実施例８のプロトコールに従いそして（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イルメタノン塩酸塩の代わりに（６−クロロピリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン塩酸塩を使用し且つ塩化４−フルオロベンゾイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルを使用して、標記化合物を得そしてＭＴＢＥから再結晶化させた：融点１５０−１５２℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．２（ｓ、１Ｈ）；７．５（ｍ、３Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；７．８（ｄｄ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．８（ｓ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２に関する分析、計算値：Ｃ、６０．１９；Ｈ、３．３７；Ｎ、７．８。実測値：Ｃ、５９．９；Ｈ、３．３４；Ｎ、７．７１。
工程３
（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン塩酸塩
実施例１のプロトコールに従いそして塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化ピコリノイル塩酸塩を使用して、標記化合物を３８％収率で得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｓ、３Ｈ）；６．２（ｍ、１Ｈ）；６．９５（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．４２（ｍ、１Ｈ）；７．８６（ｍ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；８．７（ｄ、１Ｈ）。
【実施例１０】
【００８６】
（４−フルオロフェニル）−［１−メチル−５−（ピリジン−２−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（化合物１０）
実施例７のプロトコールに従いそして（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イルメタノン塩酸塩の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−２−イル−メタノン塩酸塩を使用して、標記化合物を５６％収率で得た。それを２−ＰｒＯＨから再結晶化させた：融点１５９−１６１℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．２（ｍ、２Ｈ）；７．５（ｍ、２Ｈ）；７．９（ｍ、４Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．７（ｄ、１Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２に関する分析、計算値：Ｃ、７０．１２；Ｈ、４．２５；Ｎ、９．０９。実測値：Ｃ、７０．０１；Ｈ、４．１５；Ｎ、８．８８。
工程４
（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−４−イルメタノン塩酸塩
実施例１のプロトコールに従いそして塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化イソニコチノイル塩酸塩を使用して、標記化合物を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｓ、３Ｈ）；６．２（ｍ、１Ｈ）；６．７（ｍ、１Ｈ）；７．０（ｓ、１Ｈ）；７．６（ｄｄ、２Ｈ）；８．７５（ｄｄ、２Ｈ）。
【実施例１１】
【００８７】
（４−フルオロフェニル）−［１−メチル−５−（ピリジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（化合物１１）
実施例７のプロトコールに従いそして（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イルメタノン塩酸塩の代わりに（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン塩酸塩を使用して、標記化合物を得、ＥｔＯＡｃから再結晶化させた：融点１５５−７℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．２（ｍ、３Ｈ）；７．５（ｓ、１Ｈ）；７．６（ｄｄ、２Ｈ）；７．８（ｄｄ、２Ｈ）；８．８（ｄｄ、２Ｈ）。
工程５
５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド
５．０５ｇ（２３ミリモル）の（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンおよび６．１１ｇ（４６ミリモル）のＡｌＣｌ３の４２ｍＬの１，２−ジクロロエタンおよび４２ｍＬのニトロメタノン中混合物に−２０℃でアルゴン下で２．２７ｍＬ（２５．３ミリモル）の１，１−ジクロロジメチルエーテルを加えた。混合物を−２０℃で１時間にわたりそして２５℃で１６時間にわたり攪拌した。それを氷／ＨＣｌの中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させて２．５ｇ（４３％）の標記化合物を栗色固体状で与えた：Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．１（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄｄ、２Ｈ）；７．５（ｓ、１Ｈ）；７．８（ｄｄ、２Ｈ）；９．８（ｓ、１Ｈ）。
【実施例１２】
【００８８】
（４−クロロフェニル）−［４−（ヒドロキシピリジン−４−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノン（化合物１２）
１．３６ｇ（８．６４ミリモル）の４−ブロモピリジンの１２ｍＬのエーテル中溶液をアルゴン下で−４０℃に冷却しそして５．４ｍＬ（８．６４ミリモル）のヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを滴下した。１．０７ｇ（４．３ミリモル）の５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒド（工程５から得られた）の１５ｍＬのＴＨＦ中溶液を滴下した（発熱）。反応を５分間にわたり攪拌しそして水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた（５０％アセトン／ヘキサン）。通過した点を濃縮しそしてＥｔＯＡｃから再結晶化させて０．７４ｇ（５２％収率）の標記化合物を白色固体状で与えた：融点１４５−１４６℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．５５（ｓ、１Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）；５．８（ｓ、１Ｈ）；６．５６（ｓ、１Ｈ）；６．８（ｓ、１Ｈ）；７．３（ｄｄ、２Ｈ）；７．４（ｄｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄｄ、２Ｈ）；８．５５（ｄｄ、２Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に関する分析、計算値：Ｃ、６６．１６；Ｈ、４．６３；Ｎ、８．５７。実測値：Ｃ、６５．８；Ｈ、４．６５；Ｎ、８．６３。
工程６
（４−クロロフェニル）−｛４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メタノン
８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４．４ｇ（０．０１モル）の４−ヨード−１−トリチルイミダゾールに３．３ｍＬのＥｔ２Ｏ中３．０Ｍ臭化エチルマグネシウムを滴下した。１時間にわたり攪拌した後に、１．０ｇ（０．００４モル）の５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデヒドの１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液を滴下した。生じた反応混合物を２．５時間にわたり攪拌し、その後それを水中に注いだ。固体をセライトを通して濾別した。濾液からの有機物を分離し、水、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で蒸発させて３．１ｇの（４−クロロフェニル）−｛４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メタノンを与えた：Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７（ｍ、５Ｈ）；７．４−７．０（ｍ、１６Ｈ）；６．５（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）。
工程７
（４−クロロフェニル）−［１−メチル−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
２．２ｇの（４−クロロフェニル）−｛４−［ヒドロキシ−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メタノンの５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液を２．５ｇの活性化された二酸化マンガンと共に一晩にわたり攪拌した。反応物を濾過しそして濾液を真空中で蒸発させて２．０ｇの（４−クロロフェニル）−［１−メチル−４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノンを与えた。Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例１３】
【００８９】
（４−クロロフェニル）−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン（化合物１３）
１−［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタノンの２．０ｇ試料を５０ｍＬのＭｅＯＨおよび３５ｍＬの２ＮＨＣｌの中で５時間にわたり攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させそして生じた残渣をバイオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ）４０Ｌ（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）中に通して０．１４ｇの（４−クロロフェニル）−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノンを与えた：融点１９８−２００℃。Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ８．４（ａｒ、１Ｈ）；７．９−７．８（ａｒ、４Ｈ）；７．７（ａｒ、１Ｈ）；７．６（ａｒ、３Ｈ）；７．５（ａｒ、１Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）；２．０（ｍ、２Ｈ）。
【実施例１４】
【００９０】
４−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］カルボニル］−１−メチルピリジニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩水和物［５：１］（化合物１４）
０．６４ｇ（２ミリモル）の［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イル）メタノンおよび０．２２ｍＬ（２ミリモル）のメチルトリフラートの混合物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で１６時間にわたり攪拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させて０．７６ｇ（７７％収率）の標記化合物を白色固体状で与えた：融点１１３−１１４℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０（ｓ、３Ｈ）；４．５５（ｓ、３Ｈ）；７．３２（ｄｄ、２Ｈ）；７．８（ｍ、３Ｈ）；８．２（ｄｄ、２Ｈ）；９．０（ｄｄ、２Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２．ＣＦ３Ｏ３Ｓ．０．２Ｈ２Ｏに関する分析、計算値：Ｃ、４８．７７；Ｈ、３．３５；Ｎ、５．６８；ＫＦ、０．７３。実測値：Ｃ、４８．９１；Ｈ、３．５；Ｎ、５．５７；ＫＦ、１．０３。
【実施例１５】
【００９１】
（４−クロロフェニル）−［１−メチル−４−（１−オキシピリジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン（化合物１５）
３２４ｍｇ（１０ミリモル）の［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イル）メタノンおよび３００ｍｇ（＞１０ミリモル）のｍ−クロロ安息香酸の５ｍＬのＣＨＣｌ３中溶液を３時間にわたり攪拌した。溶液を希ＮａＯＨで希釈し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから再結晶化させて２６０ｍｇ（７６％収率）の標記化合物を白色固体状で与えた：融点２０７−２０８℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１（ｓ、３Ｈ）；７．１（ｓ、１Ｈ）；７．５（ｄｄ、２Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；７．７（ｄｄ、２Ｈ）；７．８（ｄｄ、２Ｈ）；８．２３（ｄｄ、２Ｈ）。
【実施例１６】
【００９２】
（４−クロロフェニル）−｛４−［ヒドロキシ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メタノン（化合物１６）
実施例１５のプロトコールに従いそして［５−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］ピリジン−４−イルメタノンの代わりに（４−クロロフェニル）−［４−（ヒドロキシピリジン−４−イル−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノンを使用して、標記化合物を得、ＣＨＣｌ３から再結晶化させて標記化合物を５０％収率で与えた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｓ、３Ｈ）；５．５８（ｄ、１Ｈ）；５．９（ｄ、１Ｈ）；６．６（ｓ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、１Ｈ）；７．４（ｄｄ、２Ｈ）；７．５６（ｄｄ、２Ｈ）；７．７（ｄｄ、２Ｈ）；８．１（ｄｄ、２Ｈ）。
工程８
ピリジン−３−イル−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
実施例１のプロトコールに従いそしてＮ−メチルピロールの代わりに１，２，４−トリメチルピロールを使用して、標記化合物を得た：融点１９５−１９７℃。Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９５−８．８５（ａｒ、２Ｈ）；８．７（ａｒ、１Ｈ）；８．１（ａｒ、１Ｈ）；５．９（ａｒ、１Ｈ）；３．８（ｓ、３Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）；１．７（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１７】
【００９３】
（４−フルオロフェニル）−［１，２，４−トリメチル−５−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］メタノン（化合物１７）
実施例７のプロトコールに従いそして（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン塩酸塩の代わりにピリジン−３−イル−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン塩酸塩を使用して、標記化合物を得た。融点８５−８８℃。Ｃｌ−ＭＳｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５−８．７５（ａｒ、２Ｈ）；８．３（ａｒ、１Ｈ）；７．８（ａｒ、３Ｈ）；７．３５（ａｒ、２Ｈ）；３．７（ｓ、３Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）；１．６（ｓ、３Ｈ）。
工程９
（４−クロロフェニル）−［４−（ヒドロキシピリジン−４−イル−メチル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
２−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデデヒドの代わりに５−（４−クロロベンゾイル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアルデデヒドを用いる実施例１２の方法により、標記化合物を４７％収率で与えた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例１８】
【００９４】
（４−クロロロフェニル）−［４−（ヒドロキシピリジン−４−イル−メチル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン（化合物１８）
５−［［２−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−４−イル］カルボニル］−３−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾリウムを（４−クロロフェニル）−［４−（ヒドロキシピリジン−４−イル−メチル）−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−メタノンで置換した実施例７の方法により、標記化合物を製造した。エーテル性ＨＣｌを用いる処理が３５％収率の塩酸塩を与えた。融点１７４−１７６℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９（ａｒ、２Ｈ）；８（ａｒ、２Ｈ）；７．７（ａｒ、２Ｈ）；７．５（ａｒ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；２．３（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｓ、３Ｈ）。
【実施例１９】
【００９５】
（４−クロロロフェニル）−［４−（２−クロロピリジン−４−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン（化合物１９）
３．６ｇ（０．０１０モル）の４−［２−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−４−イル］−１−オキシド−４−ピリジニルメタノールの３２ｍＬのＰＯＣｌ３中溶液を４時間にわたり還流させた。冷却した後に、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に加え、３ＮＮａＯＨ、水、食塩水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣を１５ｍＬのＥｔＯＨおよび１５ｍＬのトルエンの中に加え、そして共沸混合物からの水をディーン−スタークトラップを用いて２時間にわたり還流除去した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を熱いＥｔＯＨの中に懸濁させそして固体を濾過した。固体を１０％ＣＨ２Ｃｌ２を含むＭｅＯＨの中に溶解させそしてエーテル性ＨＣｌを加えた。固体を濾過して２４％収率の標記化合物を与えた。融点１８２−１８４℃。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝３５９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６（ａｒ、１Ｈ）；８．１（ａｒ、１Ｈ）；７．９−７．７（ａｒ、６Ｈ）；７．１（ａｒ、１Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
生物学的実施例
本発明の化合物は中枢神経系疾患の処置または緩和剤として有用である。下記の生物学的実施例は中枢神経系疾患を処置または緩和するための本化合物の使用を示す。
【００９７】
本発明の方法は、中枢神経系疾患が神経障害疼痛、慢性疼痛（炎症、炎症−関連症状、変形性関節症または慢性関節リウマチにより引き起こされる慢性疼痛を包含する）、疼痛、神経学的症状（癲癇および双極性疾患を包含する）、心臓血管系疾病並びに他の疾患（機能性腸疾患を包含する）、精神病性疾患、運動疾患、不安疾患または神経変性疾患を包含するがそれらに限定されない中枢神経系疾患の処置または緩和方法を包含する。
【００９８】
神経障害疼痛は、慢性または衰弱症状（例えば、疼痛性糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、発作後疼痛、多発性硬化症−関連疼痛、神経障害−関連疼痛（例えば、特発性もしくは外傷後神経障害または単発神経炎におけるもの）、ＨＩＶ−関連神経障害疼痛、癌−関連神経障害疼痛、手根トンネル−関連神経障害疼痛、脊髄損傷−関連疼痛、複合部位疼痛症候群、線維筋肉痛−関連神経障害疼痛、腰部および頸部疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、幻肢症候群並びに他の慢性および衰弱症状−関連疼痛症候群）から生ずる神経障害疼痛、交感神経持続疼痛または散発性頭痛および片頭痛−関連疼痛；癌、線維筋肉痛、背疾患または片頭痛および慢性頭痛に関連する疼痛、有痛脂肪症および火傷疼痛、発作、視床病変もしくは多発性硬化症後の中枢痛症状、または（切断、対麻痺、ヘルペス後または糖尿病性多発神経障害の結果としての）末梢もしくは中枢神経系に対する損傷から生ずる疼痛を包含するが、それらに限定されない。
【００９９】
慢性疼痛は炎症もしくは炎症−関連症状、変形性関節症、慢性関節リウマチによりまたは疾病、急性損傷もしくは外傷の後遺症として引き起こされる慢性疼痛を包含するがそれらに限定されず、そして（全身的、部位的もしくは一次性脊椎疾病（例えば神経根病）、炎症または炎症−関連症状から生ずる）上背部疼痛もしくは下背部疼痛、（変形性関節症、オステオポローシス、骨転移もしくは未知の理由による）骨疼痛、骨盤疼痛、脊髄損傷−関連疼痛、心臓胸部疼痛、非心臓胸部疼痛、中枢発作後疼痛、筋膜炎疼痛、癌疼痛、エイズ疼痛、鎌状細胞疼痛、老人性疼痛または頭痛（例えば慢性頭痛もしくは片頭痛）、三叉神経痛、側頭下顎関節症候群、線維筋肉痛症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、痛風、結合組織炎または胸郭出口症候群を包含するがそれらに限定されず、そしてその処置のための局部麻酔薬としての本化合物の使用を包含する。
【０１００】
疼痛は中枢介在性である疼痛、末梢介在性である疼痛、構成組織損傷により引き起こされる疼痛、軟質組織損傷により引き起こされる疼痛または進行性疾病により引き起こされる疼痛、（急性損傷、外傷、病気、スポーツ−薬品損傷、手根トンネル症候群、火傷、筋骨格斑点および疲労、筋腱疲労、頸腕疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難症、子宮内膜症または外科手術（例えば心臓切開手術もしくはバイパス手術）により引き起こされる）急性疼痛、手術後疼痛、腎臓結石疼痛、胆嚢疼痛、胆石疼痛、産科疼痛、リウマチ学的疼痛または歯疼痛を包含するがそれらに限定されず、そしてその処置のための局部麻酔薬としての本化合物の使用を包含する。
【０１０１】
神経学的症状は不安症、痙攣、循環精神病、緊張低下、癲癇（単純部分発作、複合部分発作、二次性全身性発作並びに全身性発作（さらに欠神発作、ミオクローヌス発作、クローヌス発作、強直性発作、強直性クローヌス発作および無緊張性発作を包含する）を包含する）、双極性疾患（例えば、双極性疾患タイプＩ、双極性疾患タイプＩＩ、循環気質疾患、急速循環、ウルトラディアン（ｕｌｔｒａｄｉａｎ）循環、双極性鬱病、急性躁病、躁病、混合躁病、軽躁病および双極性疾患に関連する事象）または単極性鬱病の如き症状を包含するがそれらに限定されない。
【０１０２】
心臓血管疾病および他の疾病は不整脈（心臓不整脈、心筋梗塞もしくは狭心症を包含する）、高血圧症、内分泌疾患（例えば、先端巨大症もしくは尿崩症）、耳鳴、筋痙攣、尿失禁、下痢、そう痒症、機能性腸疾患（例えば、非潰瘍性消化不良、非心臓胸郭疼痛もしくは刺激性腸症候群）、筋硬化症、黄斑変性または緑内障、疾患の病態生理学が内因性物質（例えばカテコールアミン、ホルモンもしくは成長因子）の過剰もしくは分泌過多または別の不適切な細胞分泌或いは嘔吐を包含するが、それらに限定されない。
【０１０３】
精神病性疾患は統合失調症（妄想統合失調症、破瓜型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、統合失調症後鬱病、残留性統合失調症、単純型統合失調症もしくは非特定型統合失調症を包含する）、統合失調症形態疾患、統合失調関係疾患、妄想疾患、短期精神病性疾患、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神病性疾患、一般的な医学的な症状による精神病性疾患、物質−誘発性精神病性疾患または別に特定されない精神病性疾患を包含するが、それらに限定されない。
【０１０４】
運動疾患は良性本態性振せん、パーキンソン病における振せん、振せん麻痺振せん、他の非関連本態性もしくは振せん麻痺振せん（例えば中枢振せんもしくは非古典的振せん（頭部／肢部停止振せん、単純型運動性振せん、企図振せん、起立性振せん、促進精神病性振せん、心因性振せん、小脳振せん、発赤振せん、または姿勢、位置、声もしくは仕事に関連する振せんを包含する）または薬品−誘発性振せんおよび運動疾患（例えば姿勢振せん、急性ジストニー、舞踏病、アカシシア、口唇ジスキネジーもしくはパーキンソン類似症候群）を包含する）、非静止足症候群、非静止腕症候群、ハンティングトン病における舞踏病、多発性硬化症もしくはジル・ド・ラ・ツレット症候群に関連する振せん、脊髄損傷後痙攣、無酸素症後痙攣、特発性捻転ジストニー、病巣性捻転ジストニー、ミオクローヌス、アテトーシス、痙攣運動疾患（例えば痙攣性ジストニー、痙攣性運動失調もしくは痙攣性振せん）または異常運動（例えばウィルソン病）に関連する振せんを包含するが、それらに限定されない。
【０１０５】
不安疾患は全身性不安疾患、パニック疾患（例えば広場恐怖症、広場恐怖症のないパニック疾患、先行性不安症、再発性睡眠パニック発作、窮迫症状（例えば呼吸困難、頻拍、動悸、頭痛、眩暈、感覚異常、窒息、窒息感、悪心もしくは鼓脹）または切迫死感覚）、衝動調節疾患（例えば強迫疾患、病的飢餓、偶発的調節不良、抜毛癖、強迫賭博症および盗聴）、（例えば社会恐怖症、包括的社会恐怖症、特異的社会恐怖症、単純型恐怖症、広場恐怖症、ハチ恐怖症、屈曲恐怖症、電光恐怖症、１３恐怖症、粘液恐怖症、海洋恐怖症、閉所恐怖症、スフェクソフォビア（ｓｐｈｅｋｓｏｐｈｏｂｉａ）、イヌ恐怖症、影恐怖症、脱落恐怖症、電気恐怖症、ショリオノフォビア（ｓｃｈｏｌｉｏｎｏｐｈｏｂｉａ）、孤独恐怖症、恐火症、結婚恐怖症、窒息恐怖症、ヘビ恐怖症、疼痛恐怖症、暗所恐怖症、過密恐怖症、ムソフォビア（ｍｕｓｏｐｈｏｂｉａ）、雷恐怖症、カタゲロフォビア（ｋａｔａｇｅｌｏｐｈｏｂｉａ）、カコラフィオフォビア（ｋａｋｏｒｒａｐｈｉｏｐｈｏｂｉａ）、恐水症、婦人恐怖症、ガトフォビア（ｇａｔｏｐｈｏｂｉａ）、渡橋恐怖症、高所恐怖症もしくは塵埃恐怖症からの）恐怖疾患、外傷後ストレス疾患、解離症状（例えば健忘症、夢遊症、解離性認識疾患もしくは離人症）、手術前不安症状、手術後不安症状または他の医学的もしくは精神医学的に誘発される不安症状（例えば外傷性脳損傷、慢性疼痛疾患もしくは他の慢性疾病症状から生ずる不安症）を包含するが、それらに限定されない。
【０１０６】
神経変性疾患は急性神経変性疾患（例えば急性損傷（例えば脳外傷、病巣性脳外傷、瀰漫性脳損傷、脊髄損傷、頭蓋内病変（挫傷、穿通、剪断、圧迫もしくは裂傷病変を包含する）、椎骨内病変（挫傷、穿通、剪断、圧迫もしくは裂傷病変を包含する）またはむちうち動揺小児症候群）に関連するもの、無酸素性虚血、低酸素性虚血、低血糖性虚血（ここで虚血は（浮腫、塞栓性閉塞、血栓性閉塞、急性虚血後の再灌流、周産期低酸素性虚血もしくは仮死損傷、心臓不整脈、虚血、痙攣もしくは停止または頭蓋内出血（例えば硬膜外、硬膜下、クモ膜下もしくは大脳内出血）から生ずる脳血管不全、大脳虚血または梗塞の結果である）、溺れまたは二酸化炭素中毒）またはニューロン死滅もしくは弱体化を生ずるそれらの組み合わせと関連するもの）、慢性神経変性疾患（例えば、長期間にわたる進行性ニューロン細胞死滅もしくは弱体化に関連するもの（アルツハイマー病、ピック病、瀰漫性レウィー体疾病、進行性核上麻痺（例えばスチール−リチャードソン症候群）、多系統変性（例えばシャイ−ドレーガー症候群）、神経変性に関連する慢性癲癇症状、運動ニューロン疾病（例えば筋萎縮性側面硬化症（ＡＬＳ））、多発性硬化症、変性運動失調、皮質基底変性、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆合併症、ＨＩＶ−誘発性痴呆および失明、亜急性硬化汎脳炎、ハンティングトン病、パーキンソン病、ダウン症候群、コルサコフ病、シヌクレイノパシー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）（例えば多系統萎縮症）、一次性進行性失語症、遠心性統合変性、マチャド−ジョセフ病／脊椎小脳運動失調タイプ３およびオリーブ橋小脳萎縮もしくは変性、ジル・ド・ラ・ツレット病、延髄および偽延髄麻痺、脊椎および脊髄延髄筋肉萎縮症（例えばケネディー病）、一次性側面硬化症、家族性痙性対麻痺、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルグ−ヴェランデル病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙攣疾病、ヴォールファルト−クーゲルベルク−ヴェランデル病、痙攣性不全対麻痺、進行性多病巣性大脳白質萎縮症、家族性自律神経障害（例えばライリー−デイ症候群）またはプリオン疾病（例えばクロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−ストレッスレル−シェインカー病、クル病または致命的家族性不眠症））、（年齢関連性痴呆症、血管性痴呆症、多発性梗塞痴呆症、瀰漫性白質疾病（例えばビンスヴァンガー病）、内分泌もしくは代謝源の痴呆症、頭部外傷もしくは瀰漫性脳損傷の痴呆症、痴呆性プギリスチカ（ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）または前頭葉痴呆症の結果としての）記憶損失に関連する他の急性もしくは慢性神経変性疾患、或いは、ニューロン損傷（例えば神経系統の化学的、毒性、感染性および放射線損傷、致命的進行中の損傷、誕生時の早産、無酸素症性虚血、肝臓、糖血、尿毒症、電解質および内分泌源からの損傷、（精神障害、鬱病もしくは不安症の結果としての）精神病源の損傷、末梢疾病およびプレキソパシー（例えば神経叢麻痺）からの損傷、および（多病巣性、感覚、運動、感覚−運動、自律性、感覚−自立性もしくは脱髄神経障害（例えばギャン−バレー症候群もしくは慢性炎症性脱髄多発神経根障害）の結果としての）神経障害からの、感染症、炎症、免疫疾患、依存症誘発剤（例えばアルコール、オピオイド類、ＣＮＳ抑制剤、精神刺激剤もしくはニコチン）に対する依存性／耐性／逆耐性、薬理学的処置、毒素、外傷（例えば圧迫、破砕、裂傷もしくは分節外傷）からの、代謝疾患（例えば内分泌もしくは異常新生物性（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ））、シャルコー−マリー−ツース病（例えばタイプ１ａ、１ｂ、２、４ａまたは１−Ｘ結合）、フリートライヒ運動失調、異染性大脳白質萎縮症、レフスム病、副腎骨髄神経障害、毛細管拡張性運動失調、デジュリーヌ−ソタス症候群（タイプＡもしくはＢ）、ランバート−イートン症候群または頭蓋神経の疾患）から生ずる神経障害からの、末梢神経障害（例えば三叉神経痛、治療後神経痛、糖尿病性神経痛、舌咽神経痛、腰部および頸部神経根病、反射交感神経ジストロフィーおよびカウザルギー）からのまたは転移浸潤に二次的な神経障害）、（発作、全身性および病巣性虚血、ＣＮＳ外傷、低血糖症、外科手術および脊髄外傷に関連する）ニューロン損失からの損傷に関連する他の急性もしくは慢性神経変性疾患を包含するがそれらに限定されず、そして神経保護剤（発作、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷および脊髄損傷後の神経変性の処置）としての本化合物の使用を包含する。
［生物学的実施例１］
電圧−ゲート型ナトリウムチャネル拮抗物質に関するスクリーニング検定
蛍光定量膜電位検定
ナトリウムチャネル調節剤としての本化合物の活性を下記の如くしてＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞中で蛍光膜電圧検定により示した。
工程
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽腫細胞を改変イーグル培地および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有する繁殖培地の中で維持しそして３７℃において５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。２０継代より少ない細胞だけを各検定で使用した。全ての薬品をＤＭＳＯの中で製造し、そして溶媒の最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）より低かった。電圧−ゲート型ナトリウムチャネルの持続的活性化を選択的に促進させる毒素であるベラトリジンが刺激剤として作用した。試験前２４時間に、１×１０５個の細胞／ウエルを蛍光像形成板読み取り器（ＦＬＩＰＲ）（モレキュラー・デバイセス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、サニーベール、カリフォルニア州）中での使用のために特別に設計された９６−ウエル板の中で板培養した。
【０１０７】
スクリーニング前に、細胞の単層に１００μＬ／ウエルの専用電圧感受性染料（モレキュラー・デバイセス、サニーベール、カリフォルニア州）を３０分間にわたり３７℃で充填した。このインキュベーション期間後に、細胞を５μＭのベラトリジンを用いて試験化合物（ＤＭＳＯ中１０μＭの最終濃度で製造された）の存在下または不存在下で刺激した。５μＭのベラトリジンおよび１０μＭのテトロドトキシンを含有する試料は非特異的活性を引き起こした。蛍光をＦＬＩＰＲ（モレキュラー・デバイセス）により薬品添加（５０μＬ）前１０秒から薬品添加後１７０秒まで２５℃で監視した。ナトリウムチャネル活性化中に、細胞が偏光解消しそして染料が細胞膜と会合して、蛍光増加を生ずる。
分析
表３に示されているように、試験した化合物による膜内の％蛍光抑制（％ＦＩ）を式：
％ＦＩ＝１００×［１−［（ＴＣＦ−ＮＳＦ）／（ＣＣＦ−ＮＳＦ）］］
［式中、ＦＴＣは試験化合物蛍光として定義され、ＣＣＦは対照化合物蛍光であり（ここでは５μＭバラトリジンが対照として使用された）、そしてＮＳＦは非特異的蛍光である］
に従い計算した。
【０１０８】
【表１】
2005514412.tif 000009
【０１０９】
蛍光膜電位検定の結果は、本発明の化合物が中枢神経系疾患の処置または緩和において有効でありうることを示唆している。
【０１１０】
中枢神経系疾患を処置または緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を平均的成人に関して約３０〜約４０００ｍｇの範囲内の１日薬用量で、普通は２〜４回の分割投与で使用することができる。単位薬用量は約１０〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。より一般的には、哺乳動物用には、処置は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの１日投与を含むであろう。
【０１１１】
特に、経口的に投与される製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる本発明の薬剤組成物は中枢神経系疾患を処置または緩和する際の使用に特に適しうる。
【０１１２】
本発明は、中枢神経系疾患の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）から選択される化合物またはその薬剤組成物を体内に投与することを含んでなる中枢神経系疾患の処置または緩和方法を包含する。
［生物学的実施例２］
電圧−ゲート型ナトリウムチャネル拮抗物質に関するスクリーニング検定
［１４Ｃ］グアニジニウム流束検定
ナトリウムチャネル調節剤としての本化合物の活性を下記の如くしてＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞中で［１４Ｃ］グアニジニウム流束検定により示した。
工程
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽腫細胞を改変イーグル培地および１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有する繁殖培地の中で維持しそして３７℃において５％ＣＯ２雰囲気中でインキュベートした。２０継代より少ない細胞だけを各検定で使用した。全ての薬品をＤＭＳＯの中で製造し、そして溶媒の最終濃度は０．１％（ｖ／ｖ）より低かった。電圧−ゲート型ナトリウムチャネルの持続的活性化を選択的に促進させる毒素であるベラトリジンが刺激剤として作用した。
【０１１３】
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を１×１０５個の細胞／ウエルで９６−ウエルサイトスター（Ｃｙｔｏｓｔａｒ）−Ｔマイクロシンチレーティング板の中で繁殖培地中で板培養し、そして実験を板培養後６−７日に行なった。検定前に、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４５）、５．４ｍＭの塩化カリウム、０．８ｍＭの塩化マグネシウム、１３０ｍＭの塩化コリン、５．５ｍＭのグルコースおよび０．１ｍｇ／ｍＬのウシ胎児血清アルブミンを含有する検定緩衝液で２回洗浄した。次に、板を１０分間にわたり３７℃で検定緩衝液中で平衡化させた。このインキュベーション期間後に、細胞を１００μＭのベラトリジンを用いて９６−ウエル板中で製造された試験化合物（ＤＭＳＯ中１０μＭの最終濃度で製造された）の存在下または不存在下で刺激した。１個のウエル当たり２５μＬの薬品／検定緩衝溶液を２５μＬの０．７μＣｉ／ｍＬの［１４Ｃ］グアニジン塩酸塩と検定緩衝液中で混合することにより、９６−ウエル分配板を製造した。分配板からの５０μＬアリコートを次に細胞に加えた。１００μＭのベラトリジンおよび１０μＭのテトロドトキシンを含有する１つの試料は非特異的活性を引き起こした。板を１時間にわたり室温でインキュベートしそして放射活性を１４５０マイクロベータ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）シンチレーション計の中で計数した。
分析
表４に示されているように、試験した化合物による％グアニジウム流束抑制（％ＧＦＩ）を式：
％ＧＦＩ＝１００×［１−［（ＴＣＣ−ＮＳＣ）／（ＣＣＣ−ＮＳＣ）］］
［式中、ＴＣＣは試験化合物計数（毎分）として定義され、ＣＣＣは対照化合物計数であり（毎分、１００μＭバラトリジンが対照として使用された）、そしてＮＳＣは非特異的計数（毎分）である］
に従い計算した。
【０１１４】
【表２】
2005514412.tif 000010
【０１１５】
グアニジニウム流束検定の結果は、本発明の化合物が中枢神経系疾患の処置または緩和において有効でありうることを示唆している。
【０１１６】
中枢神経系疾患を処置または緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を平均的成人に関して約３０〜約４０００ｍｇの範囲内の１日薬用量で、普通は２〜４回の分割投与で使用することができる。単位薬用量は約１０〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。より一般的には、哺乳動物用には、処置は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの１日投与を含むであろう。
【０１１７】
特に、経口的に投与される製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる本発明の薬剤組成物は中枢神経系疾患を処置または緩和する際の使用に特に適しうる。
【０１１８】
本発明は、中枢神経系疾患の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）から選択される化合物またはその薬剤組成物を体内に投与することを含んでなる中枢神経系疾患の処置または緩和方法を包含する。
［生物学的実施例３］
マウス抗痙攣モデルにおける試験工程
抗痙攣剤としての本化合物の活性を標準的マウス「最大電気ショック試験」（ＭＥＳ）を用いて測定した。この試験では、活性はスウィンヤード（Ｓｗｉｎｙａｒｄ）他（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９５２、１１０６、３１９により記載された毒性伸筋発作の遮断により示された。現在の抗痙攣薬のさらに最近の記述はスウィンヤード他著、エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、１９７８、１９、４０９に示されている。
【０１１９】
本化合物の抗痙攣活性は表５に示されそしてスウィンヤード法（１９５２）に従い評価された。表で使用される略語は以下の意味を有する：ｍｐｋは「ｋｇ当たりのｍｇ」による経口投与される薬用量を示し、そしてＥＤ５０はｍｐｋで経口投与される「５０％有効薬用量」を示す。＊の印が付いた値は保護されたマウスの数／試験されたマウスの数を表し、従って、３／３の値は指定された薬用量において保護されたマウスの数が試験されたマウスの数に合致したことを表す。
【０１２０】
【表３】
2005514412.tif 000011
【０１２１】
マウスＭＥＳモデルの結果は、本発明の化合物が癲癇の処置においてまたはその症状の緩和において有効でありうることを示唆している。
【０１２２】
癲癇を処置するかまたはその症状を緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物はピロール環に４位置で結合された２−ナフタレニルカルボニルから選択されるＡを有してはならず、或いは、それとは独立してピロール環に２位置で結合された２−チエニルカルボニル、２−ピリジニルカルボニルまたは４−ピリジニルカルボニルから選択されるＢを有してはならない。
【０１２３】
癲癇を処置するかまたはその症状を緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を平均的成人に関して約３０〜約４０００ｍｇの範囲内の１日薬用量で、普通は２〜４回の分割投与で使用することができる。単位薬用量は約１０〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。より一般的には、哺乳動物用には、処置は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの１日投与を含むであろう。
【０１２４】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物は癲癇を処置するかまたはその症状を緩和する際にはフェニトインに関して使用される方法と同様にして使用することができる。癲癇の医学的な面はＬ．Ｓ．グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）他著、「治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、５版、２０１〜２２６頁、マクミラン（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ）、（１９７５）に記載されている。
【０１２５】
特に、経口的に投与される製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる本発明の薬剤組成物は癲癇を処置するかまたはその症状を緩和する際の使用に特に適しうる。
【０１２６】
本発明は、癲癇の処置またはその症状の緩和を必要とする被験者に治療有効量の（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）から選択される化合物またはその薬剤組成物を体内に投与することを含んでなる癲癇の処置またはその症状の緩和方法を包含する。
［生物学的実施例４］
抗アロジニア（ａｎｔｉａｌｌｏｄｙｎｉｃ）効果の試験工程
疼痛の処置に関する人間に対する効果と良好な相関性がある本発明の化合物の抗アロジン効果を検査するために使用した工程はチャン（Ｃｈｕｎｇ）モデル（キム（Ｋｉｍ）Ｓ．Ｈ．およびチャン（Ｃｈｕｎｇ）Ｊ．Ｍ．、「ラットにおける分節脊髄神経結紮により生ずる末梢神経障害用の実験モデル（Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ）」、ペイン（Ｐａｉｎ）、１９９２、５０、３５５−３３６３）に示されたアロジニアの測定工程である。チャン・モデルにおける本発明の組成物の抗アロジニア効果は％ＭＰＥ（最大可能効果）で表示される。
【０１２７】
体重がそれぞれ約２００ｇである雄のスプラグ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットにイソフルランで麻酔をかけた。Ｌ５のレベルで脊髄神経を背中心線のすぐ左での切開により露呈しそして６−０絹糸でしっかり結紮した。外科手術後の種々の時間に、動物をフォン・フレイ（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）毛（０．４１〜１５．１ｇの範囲内の圧力下で曲げるように目盛り付けされたモノフィラメント）を用いて機械的アロジニアに関して試験した。足の引き込みしきい値（ＰＷＴ）を計算するために、Ｓ．Ｒ．チャプラン（Ｃｈａｐｌａｎ）、Ｊ．Ｗ．ポグレル（Ｐｏｇｒｅｌ）、Ｔ．Ｌ．ヤクシュ（Ｙａｋｓｈ）著、「実験的触覚アロジニアにおける電圧−依存性カルシウムチャネル亜型の役割（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９４、２６９、１１１７−１１２３の工程に従い等級付けされた刺激から冒された足が引き込まれた圧力を記録することにより触覚アロジニアを測定した。正常ラットは応答することなく少なくとも１５ｇの圧力を引き込むことができる。しかしながら、手術したラットは０．２５ｇ程度の低い圧力に応答しうる。動物が冒された足に適用される４ｇより低い圧力のＰＷＴに応答した場合には外科手術は成功であるとみなされた。ラットが運動機能不全（例えば、足のひきずりまたは落下）を示さず且つそれらのＰＷＴが３９．２ｍＮ（４．０ｇに相当する）より低い場合にのみ、それらは試験に含まれた。ＰＷＴを使用して式：
％ＭＰＥ＝１００×［（ＰＷＴ−ＣＴ）／（ＣＯ−ＣＴ）］］
［式中、ＰＷＴは足引き込みしきい値として定義され、ＣＴは対照しきい値であり、そしてＣＯは中断である（１５ｇとして定義される）］
に従い％最大可能効果（％ＭＰＥ）を計算した。
【０１２８】
偽手術は、脊髄神経を結紮せずに観察した同様な外科手術からなっていた。これらの動物も機械的アロジニアに関して試験し、そして同じ側の足に適用された１５ｇより大きい力に応答を示さなかった。
【０１２９】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される化合物を、それぞれ水またはヒドロキシプロピルメチルセルロース中に溶解または懸濁させることにより、神経障害疼痛の処置または緩和における活性に関して試験した。手術後１４〜４２日の動物を投与前に一晩断食させた。動物に経口投与しそして薬用量を４ｍＬ／ｋｇ基準で計算した。
【０１３０】
表６は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択されるある種の化合物に関するチャン・モデルにおけるＥＤ５０または％ＭＰＥとしての結果を示す。表で使用される略語は下記の意味を有する：ＩＡは「スクリーニング薬用量において不活性である」を示し、ＥＤ５０はｋｇ当たりｍｇ（ｍｐｋ）により経口的に投与される「５０％有効薬用量」を示す。
【０１３１】
【表４】
2005514412.tif 000012
【０１３２】
「チャンモデル」試験の結果は、本発明の抗アロジニア化合物が神経障害疼痛の処置または緩和において有効でありうることを示唆している。
【０１３３】
神経障害疼痛を処置または緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物はピロール環に２位置で結合された２−チエニルカルボニルまたはピロール環に４位置で結合された１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルボニルから選択されるＢを有してはならない。
【０１３４】
神経障害疼痛を処置または緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を平均的成人に関して約３０〜約４０００ｍｇの範囲内の１日薬用量で、普通は２〜４回の分割投与で使用することができる。単位薬用量は約１０〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。より一般的には、哺乳動物用には、処置は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの１日投与を含むであろう。
【０１３５】
特に、経口的に投与される製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる本発明の薬剤組成物は神経障害疼痛を処置または緩和する際の使用に特に適しうる。
【０１３６】
本発明は、神経障害疼痛の処置またはその症状の緩和を必要とする被験者に治療有効量の（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）から選択される化合物またはその薬剤組成物を体内に投与することを含んでなる神経障害疼痛の処置またはその症状の緩和方法を包含する。
［生物学的実施例５］
痛覚過敏効果の試験工程
人間に対する効果と良好な相関性がある本発明の化合物の抗痛覚過敏活性を検査するために使用した工程はカラゲーナン足痛覚過敏試験（サモンズ（Ｓａｍｍｏｎｓ）他著、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２０００、８７６、４８−５４に記載されている）である。
動物
体重が試験時にそれぞれ２２−３０ｇである雄のＣＤ−１マウス（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））を空気調節されたウイルスを含まない環境中で試験前の少なくとも７日間にわたり飼育する。食料および水は試験時まで随時摂取可能である。
動物投与
刺激剤（例えば、０．０２ｍＬの０．９％食塩水中１．０％カラゲーナン溶液）を後足の一方の足底下に皮下注射して急性炎症反応を刺激することにより、試験マウスを免疫処置した。引き続きカラゲーナン注射後の動物の応答をその後の決められた時点で評価しそしてカラゲーナン注射直前に得られた基準応答に比べて痛覚過敏性であることを証明する。
【０１３７】
マウスに、蒸留水中２０％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリンの懸濁液中に溶解させた化合物１または賦形剤だけをカラゲーナン注射後の決められた時点で経口的に投与した。投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。応答潜伏を経口投与後の決められた時点で引き続き評価して、賦形剤処置と比べた化合物１を用いる処置により引き起こされた痛覚過敏症の逆転を評価した。
痛覚過敏症の測定
痛覚過敏症を熱刺激に対する応答の測定により評価する。熱痛覚過敏症の測定は標準的研究室熱板装置を用いて行なわれ、その表面温度は正確に測定されそして均一に維持される。或いは、痛覚過敏症は個々の足の温度を選択的に上昇させる市販のハルグレーブス（Ｈａｒｇｅａｖｅｓ）装置を用いて評価される（ディリグ（Ｄｉｒｉｇ）他著、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９７、７６、１８３）。応答は、処置した足の震え、舐め動作、またはタッキング（ｔｕｃｋｉｎｇ）として定義される。いずれの装置でも、痛覚過敏症はカラゲーナン注射前に記録された基準潜伏と比べて減じられた応答潜伏として定義され、そして試験化合物の抗痛覚過敏効果は正常に対する潜伏の（部分的）回復として見られる（ディリグ他著、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒａｐ．、１９９８、２８５、１０３１）。
【０１３８】
治療関与により生ずる痛覚過敏症の逆転は、基準応答潜伏における個別の差異および治療関与前に評価されたカラゲーナン後痛覚過敏症の重篤度を考慮に入れて、回復率（％Ｒ）、すなわち、可能な完全逆転の百分率、として定義される。
【０１３９】
試験した化合物による％回復（％Ｒ）は式：
％Ｒ＝１００×［（ＰＤＬ−ＰＣＬ）／（ＢＬ−ＰＣＬ）］
［式中、ＰＤＬは薬品後潜伏として定義され、ＰＣＬはカラゲーナン後潜伏であり、そしてＢＬは基準潜伏である］
に従い計算された。
【０１４０】
ｋｇ当たり３０ｍｇで経口投与された化合物１に関するカラゲーナン足モデルにおける結果は、各群を経口投与後９０分で評価した時の賦形剤対照の１２％の％回復と比べて８４％の％回復を示している。
【０１４１】
カラゲーナン足モデルにおける結果は、本発明の化合物が炎症または炎症関連疾患に関連する疼痛を処置または緩和する際の抗痛覚過敏剤として有効でありうることを示唆している。
【０１４２】
炎症または炎症関連疾患を処置または緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を平均的成人に関して約３０〜約４０００ｍｇの範囲内の１日薬用量で、普通は２〜４回の分割投与で使用することができる。単位薬用量は約１０〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。より一般的には、哺乳動物用には、処置は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの１日投与を含むであろう。
【０１４３】
特に、経口的に投与される製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる本発明の薬剤組成物は炎症または炎症関連疾患を処置または緩和する際の使用に特に適しうる。
【０１４４】
本発明は、炎症または炎症関連疾患の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）から選択される化合物またはその薬剤組成物を体内に投与することを含んでなる炎症または炎症関連疾患の処置または緩和方法を包含する。
［生物学的実施例６］
抗炎症応答の試験工程
人間に対する効果と良好な相関性がある本発明の化合物の抗炎症活性を検査するために使用した工程はカラゲーナン足浮腫モデル（レビー（Ｌｅｖｙ），Ｌ．著、「マウスにおけるカラゲーナン足浮腫（Ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ  Ｐａｗ  Ｅｄｅｍａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ）」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１９６９、８、１１、６０１−６に記載されている）である。
動物
１７５−２００ｇの雄のスプラグ−ダウリーラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ）を空気調節されたウイルスを含まない環境中で試験前の少なくとも５日間にわたり飼育する。
工程
カラゲーナンを食塩水中で調合し（０．９％食塩水中０．５％カラゲーナン溶液）、そして０．１ｍＬ量でラットの足裏肉趾の中に注射する。試験化合物を足裏肉趾誘発前３０−６０分に強制飼養により経口的に投与する。足を水銀プレチスモグラフィー浮腫コンピューター（ブキシコ・エレクトロニクス（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ））の中に浸漬しそして足浸出を０時およびカラゲーナンによる誘発後の種々の時点で記録する。試験化合物で処置したラットをカラゲーナンで誘発した足の膨潤の抑制に関して賦形剤対象と比較する。
【０１４５】
試験した化合物による％抑制（％Ｉ）は式：
％Ｉ＝１００−［１００×（ＴＣＰＶ／ＶＣＰＶ）］
［式中、ＴＣＰＶは処置群における足量の平均変化として定義されそしてＶＣＰＶは賦形剤群における足量の平均変化である］
に従い計算された。
【０１４６】
１００ｍｇ／ｋｇの薬用量の化合物１で処置したラットはカラゲーナンで誘発した足の膨潤の３５％抑制をカラゲーナン投与後２時間で示した。足浮腫モデルにおける結果は、本発明の化合物が炎症または炎症関連疾患を処置または緩和する際の抗炎症剤として有効でありうることを示唆している。
【０１４７】
炎症または炎症関連疾患を処置または緩和するためには、式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を平均的成人に関して約３０〜約４０００ｍｇの範囲内の１日薬用量で、普通は２〜４回の分割投与で使用することができる。単位薬用量は約１０〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。より一般的には、哺乳動物用には、処置は約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの１日投与を含むであろう。
【０１４８】
特に、経口的に投与される製薬学的に許容可能な担体および式（Ｉ）または式（ＩＩ）から選択される化合物を含んでなる本発明の薬剤組成物は炎症または炎症関連疾患を処置または緩和する際の使用に特に適しうる。
【０１４９】
本発明は、炎症または炎症関連疾患の処置または緩和を必要とする被験者に治療有効量の（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）から選択される化合物またはその薬剤組成物を体内に投与することを含んでなる炎症または炎症関連疾患の処置または緩和方法を包含する。
【０１５０】
以上の明細書は本発明の原理を説明目的のために示された実施例と共に教示しているが、本発明の実施法は全ての一般的変更、応用および／または修正の全てを請求項およびそれらの同等物の範囲内に入れて包括することを理解するであろう。
【国際調査報告】
2005514412.tif 000017
2005514412.tif 000018
2005514412.tif 000019
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