(57)【要約】本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニット、両方で安定的にトランスフェクトし、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性コンダクタンスを選択的に除去するカリウムチャネル遮断薬とともにインキュベートしたＨＥＫ−２９３を用いることを含む、ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定するための方法に関する。ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、多数の生理学的プロセスを制御するために重要である。これらは、眼房水動態の調節に一定の役割を果たす。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、眼圧を低下することが知られている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットで安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いることを含む、ＩＯＰの低下に有用なｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定するための方法。
【請求項２】
（ａ）ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットを両方とも発現している安定なＨＥＫ−２９３細胞系を構築する段階；
（ｂ）ＨＥＫ−２９３細胞をＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤とともにインキュベートする段階；
（ｃ）インキュベートされたＨＥＫ−２９３細胞に試験化合物をローディングし、インキュベートする段階；および
（ｄ）電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置およびＦＲＥＴ系膜電位感知染料を用いて試験化合物のｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬活性を測定して、膜電位をモニターする段階を含む、ＨＥＫ−２９３細胞を用いて、ＩＯＰ低下に有用なｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定するための方法。
【請求項３】
ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤が、カリウムチャネル遮断薬である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カリウムチャネル遮断薬が、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カリウムチャネル遮断薬が、下記構造式の化合物、
構造式Ｉ：
【化１】
2005503761.tif 000013
（式中、
ａは、単結合であるかまたはＲ４が不在である時には二重結合であり、上記構造式中では  −−−−−  によって表されるが、但し、ｘ＋ｙ＝０である時、ａは単結合であることを条件とし；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｘおよびｙは、独自に、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（この場合、アリールは、非置換フェニルもしくはナフチルの、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択された３個以下の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルである）、
（１１）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリルである）、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）（ＣＯ）−アリール（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはベンゾフェノン基であり、非置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択された２個以下の置換基で置換されている）、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３、
（２４）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（この場合、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、非置換であるか、または３個以下のハロゲン置換基で置換されている）、
（２５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９
であり、または
（２６）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７は、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ（ａが単結合である時）、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、および
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む非置換、一置換または二置換５または６員芳香族複素環と定義され、また、この場合、置換基は、
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、および
（ｒ’）縮合ベンゾまたはピリジル基
から成る群より選択された構成員である）
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む原子数３から７の環状非芳香族置換基と定義され、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）縮合ベンゾ、および
（ｕ’）縮合ピリジル基
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）；
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（この場合、アルケニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｐ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｑ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（この場合、アルキニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２７）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（２８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２９）Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９）、または
（３０）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
であり；
Ｒ３は、ａが単結合であり、Ｒ４が不在である時には、下記：
（３１）オキソ、
（３２）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（３３）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（３４）＝ＣＨ−アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３５）＝ＣＨ２
のうちのいずれかであることもでき；または
Ｒ３とＲ４は、一緒になって、スピロ縮合ヘテロシクリル基（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）を形成することができ、または
Ｒ３とＲ５は、ａが単結合である時、一緒になって、縮合オキシランを形成することができるが、
但し、ａが二重結合である時には、Ｒ４が不在であることを条件とし；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（７）オキソ（ａが、単結合である時）
であり；または
Ｒ５とＲ３は、ａが単結合である時、一緒になって、縮合オキシランを形成することができ；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、および
（７）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
である）
またはその医薬適合性の塩、結晶形もしくは水和物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、下記式ＩＩ：
【化２】
2005503761.tif 000014
（式中、ｘは、２であり、ｙは、１である）
の化合物におけるがごとくさらに定義される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａが、単結合としてさらに定義され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ（この場合、アルキルは、環状または直鎖である）
（６）アセトキシ、
（７）ニトロ、
（８）ＮＲ８Ｒ９、
（９）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ３）−アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択された３個以下の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルである）、
（１０）水素、
（１１）（Ｏ）ｒＣＦ３、
（１２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１、２または３である）、
（１３）（ＣＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１４）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリルである）、
（１５）（ＣＯ）−アリール（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはベンゾフェノン基であり、非置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択された２個以下の置換基で置換されている）、
（１６）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（この場合、アリールは、非置換のフェニル、または３個以下のハロゲン置換基で置換されているフェニルである）、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９
であり、または
（２６）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７が、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１、２または３である）、
（７）ＣＨ２ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（８）シアノ、
（９）ベンジルオキシ、
（１０）ＣＨ２ＯＡｃ、
（１１）ＯＡｃ、
（１２）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（１３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、非置換であってもよいし、または臭素で置換されていてもよい）、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）ＣＨ２ＯＨ、
（２０）ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで一置換されている）、
（２１）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、または臭素で一置換されている）、
（２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、またはニトロで一置換されている）、
（２４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（２６）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（この場合、アルキルは、非置換であってもよいし、または臭素もしくは−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい）、
（２７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、非置換であってもよいし、またはフェニルで置換されていてもよい）、
（２８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（２９）ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、または
（３０）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４が不在である時、Ｒ３が、下記：
（３１）オキソ、
（３２）＝ＣＨ２、
（３３）＝ＣＨ−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（３４）＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、または
（３５）＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ
のうちのいずれかであることもでき；または
Ｒ３とＲ４が、一緒になって、スピロ縮合ヘテロシクリル基を形成することができ（この場合、ヘテロシクリルは、
（３６）オキシラン、
（３７）１，３−ジオキソラン、
（３８）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、または
（３９）亜硫酸グリコール
と定義される）、または
Ｒ３とＲ５が、一緒になって、縮合オキシランを形成することができ；
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（７）オキソ（ａが、単結合である時）
であり；または
ａが単結合である時、Ｒ５とＲ３が、一緒になって、縮合オキシランを形成することができ；
Ｒ８およびＲ９が、
（１）水素、
（２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェノルまたはメトキシで場合によっては置換されている）、
（３）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（この場合、フェニルは、臭素またはメトキシで場合によっては置換されている）、
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニル、メトキシ、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ベンジルＳＯ３、フェニルＳＯ３、またはカルボキシメチルで場合によっては置換されている）、
（５）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（この場合、フェニルは、ニトロで場合によっては置換されている）、
（７）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（８）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで場合によっては置換されている）、
（９）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、
（１０）フェニル、
（１１）ＳＯ２−フェニル、
（１２）ＳＯ２−ベンジル、
（１３）ＣＨ２（ＣＯ）ＣＨ３、
（１４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−ベンジル、
（１５）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−アリル、
（１６）ＣＨ２（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）、
【化３】
2005503761.tif 000015
2005503761.tif 000016
（２４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（２５）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、
（２６）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−アリル、
（２７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、
（２８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
（２９）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、および
（３０）ベンジル
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素、
（２）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換されている）、または
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項８】
カリウムチャネル遮断薬が、下記構造式ＩＩＩ：
【化４】
2005503761.tif 000017
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状であってもよいし、または直鎖であってもよい）、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）フェニル、
（１１）フェノキシ、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）ベンジルオキシ、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３
であり、または
（２４）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７は、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される）、および
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む非置換、一置換または二置換５または６員芳香族複素環と定義され、また、この場合、置換基は、
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、および
（ｒ’）縮合ベンゾまたはピリジル基
から成る群より選択された構成員である）
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む原子数３から７の環状非芳香族置換基と定義され、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）縮合ベンゾ、および
（ｕ’）縮合ピリジル基
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）；
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（この場合、アルケニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｐ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｑ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（この場合、アルキニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２７）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（２８）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
であり；
Ｒ３は、Ｒ４が不在である時には、下記：
（２９）オキソ、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（３１）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（３２）＝ＣＨ−アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３３）＝ＣＨ２
のうちのいずれかであることもでき；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、および
（７）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
である）
の化合物または医薬適合性の塩、結晶形もしくは水和物である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩＩのＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（５）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（この場合、アルキルは、環状であってもよいし、または直鎖であってもよい）、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３、
（７）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（８）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（９）水素、
であり、
（１０）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７が、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が、独自に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）、
（ｅ）ＣＯ２（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（ｆ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）、
（ｇ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）ＣＨＯ、
（ｊ）ＣＯ２Ｈ、
（ｋ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）、
（ｍ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｎ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ
から成る群より選択された置換基で置換されているフェニルと定義される）、および
（ｏ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）
であり；
Ｒ４が不在である時、Ｒ３が、下記：
（６）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（７）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）
のうちのいずれかであることもでき；
Ｒ８およびＲ９が、独自に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）ｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりであり、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）、
（３）（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、および
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素、または
（２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
カリウムチャネル遮断薬が、
ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−（Ｓ）−４−ｉ−ブチル−４−フェニルブタン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４−（Ｓ）−（（３−アリルオキシカルボニルオキシ）プロピル））−４−フェニルブタン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４，４−ジエチル−４−フェニルブタン、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１−オキソ−２−アザ−４，４−ジエチル−４−（フェニル）−ブタン、および１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４−（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルブタンである、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
カリウムチャネル遮断薬が、下記：
【化５】
2005503761.tif 000018
またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）ＨＥＫ−２９３細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍｌ）を９６ウエルのポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞約１００，０００個／ウエルの密度でプレーティングする段階；
（ｂ）それらのプレートを約１６時間から約２４時間、インキュベートする段階；
（ｃ）細胞から培地を吸い出す段階；
（ｄ）細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄する段階；
（ｅ）Ｄ−ＰＢＳ中、９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）染料−０．０２％のプルロニック−１２７を１ウエルにつき１００μＬ添加する段階；
（ｆ）暗所で約３０分間インキュベートする段階；
（ｇ）細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で２回洗浄する段階；
（ｈ）［ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ０．１ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ  ２０ｍＭ（ｐＨ  約７．４）、グルコース  １０ｍＭ］中４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））染料を１ウエルにつき１００μＬ添加する段階；
（ｉ）ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤を添加する段階；
（ｊ）試験化合物を添加する段階；
（ｋ）室温で約３０分間インキュベートする段階；
（ｌ）それらのプレートを電圧／イオンプローブリーダーに装填し、約１０秒間、両方の染料の蛍光発光を記録する段階；
（ｍ）高カリウム溶液：ＫＣｌ  １４０ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ  約７．４）２０ｍＭ、グルコース  １０ｍＭを１００μＬ添加する段階；および
約１０秒間、両方の染料の蛍光発光を記録し、電圧／イオンリーダー（ＶＩＰＲ）装置を用いてそれらのデータから膜電位を決定する段階を含む、化合物のｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断活性を測定する方法。
【請求項１３】
ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤が、カリウムチャネル遮断薬である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
カリウムチャネル遮断薬が、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
カリウムチャネル遮断薬が、
ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−（Ｓ）−４−ｉ−ブチル−４−フェニルブタン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４−（Ｓ）−（（３−アリルオキシカルボニルオキシ）プロピル））−４−フェニルブタン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４，４−ジエチル−４−フェニルブタン、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１−オキソ−２−アザ−４，４−ジエチル−４−（フェニル）−ブタン、および１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４−（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルブタンから成る群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
下記：
【化６】
2005503761.tif 000019
またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去するカリウムチャネル遮断薬が、ｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に影響を及ぼすことなく、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、多数の生理学的プロセスを制御するために重要である。これらは、眼房水動態の調節に一定の役割を果たす。
【０００２】
ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の局所または房内適用は、眼圧（ＩＯＰ）を低下させる。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬のこの作用は、非色素毛様体上皮におけるチャネルを遮断して房水流入を減少させた結果もしくは毛様体筋におけるチャネルを遮断して房水流出を促進した結果のいずれかであるか、またはそれら両方を同時に発生させた結果である。
【背景技術】
【０００３】
カリウムチャネル拮抗薬は、ヒトを含む哺乳動物における多数の生理学的障害に有用である。カリウムチャネルを含むイオンチャネルは、すべての哺乳動物の細胞において見出され、様々な生理学的プロセスおよび正常な細胞安定性の調整に関係する。カリウムチャネルは、一般に、静止膜電位を制御し、カリウムイオンの流出は、細胞の脱分極後に原形質膜を再分極させる。カリウムチャネル拮抗薬は、再分極を防止し、細胞が脱分極した励起状態のままであることを可能にする。
【０００４】
こうしたチャネルに特に関係がある疾病には、いくつか挙げるとすれば、うつ病、アルツハイマー病、痴呆症、記憶喪失、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性および緑内障が挙げられる。例えば、「免疫阻害の標的としてのリンパ球イオンチャネル（Ｌｙｍｐｈｃｙｔｅ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ）」，Ｇ．Ｊ．Ｋａｃｚｏｒｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｇ．Ｃ．Ｋｏｏ，Ｐｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２，（１９９４）２３３−２４８を参照のこと。
【０００５】
多数の異なるカリウムチャネルのサブタイプが存在する。生理学的に、最も重要なカリウムチャネルのサブタイプの一つは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルであり、これは、ニューロンおよび内分泌組織、平滑筋および上皮組織中に存在する。細胞内カルシウム濃度（Ｃａ２＋ｉ）および膜電位は、これらのチャネルをゲートする。例えば、細胞内Ｃａ２＋濃度の増加によって、または膜脱分極（電位の変化）によって、ｍａｘｉ−Ｋチャネルが開口して、カリウムイオンの流出を可能にする。
【０００６】
しかし、現在利用可能なｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、目に局所適用するための開発候補を期待させる適切な溶解度特性を示さない。新規ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を発見するために、確固とした信頼できる機能アッセイが必要である。イオンチャネルでの高処理能力スクリーニングアッセイが開発された（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｊ．Ｅ．Ｇｏｎｚａｌｅｚら，ＤＤＴ，４，４３１−４３９，１９９９を参照のこと）。例えば、ＴｓＡ−２０１細胞へのｍａｘｉ−Ｋチャネルαおよびβ１サブユニットの一過性トランスフェクションによって、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、適切な実験条件下で、これらの細胞の膜電位を制御することとなる。しかし、一過性トランスフェクションの実験は、制限される。典型的に、このトランスフェクションが、すべての実験で発生せねばならず、細胞が、週に二度のアッセイにしか利用できず、また、結果が、トランスフェクションの効率に依存して可変的でありうるからである。本発明は、一旦トランスフェクトされるとそのままの状態を保つ、従って、さらにトランスフェクトする必要がないＨＥＫ−２９３細胞を用いる新規機能アッセイに関する。本特許請求の範囲に記載されている方法は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのより信頼できる読取りも提供する。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットで安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いることを含む、ＩＯＰの低下に有用なｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定する方法に関する。
本発明は、
（ａ）ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットを両方とも発現している安定なＨＥＫ−２９３細胞系を構築する段階；
（ｂ）ＨＥＫ−２９３細胞をＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤とともにインキュベートする段階；
（ｃ）インキュベートされたＨＥＫ−２９３細胞に試験化合物をローディングし、インキュベートする段階；および
（ｄ）電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置およびＦＲＥＴ系膜電位感知染料を用いて試験化合物のｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬活性を測定して、膜電位をモニターする段階を含む、ＨＥＫ−２９３細胞を用いて、ＩＯＰ低下に有用なｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定するための方法に関する。
【０００８】
本発明のこの態様および他の態様は、本明細書を全体として検分することにより、理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、
（ａ）ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットを両方とも発現している安定なＨＥＫ−２９３細胞系を構築する段階；
（ｂ）ＨＥＫ−２９３細胞をＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤とともにインキュベートする段階；
（ｃ）インキュベートされたＨＥＫ−２９３細胞に試験化合物をローディングし、インキュベートする段階；および
（ｄ）電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置およびＦＲＥＴ系膜電位感知染料を用いて試験化合物のｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬活性を測定して、膜電位をモニターする段階を含む、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットで安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いて、ＩＯＰの低下に有用なｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定する方法に関する。
【００１０】
本発明の一つの実施形態は、安定な細胞系がトランスフェクションによって構築される、上に記載の方法である。
【００１１】
本発明の一つの実施形態は、静止膜電位の測定が、
（ａ）ＨＥＫ−２９３細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍｌ）を９６ウエルのポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞約１００，０００個／ウエルの密度でプレーティングする段階；
（ｂ）それらのプレートを約１６時間から約２４時間、インキュベートする段階；
（ｃ）細胞から培地を吸い出す段階；
（ｄ）細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄する段階；
（ｅ）Ｄ−ＰＢＳ中、９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）染料−０．０２％のプルロニック−１２７を１ウエルにつき１００μＬ添加する段階；
（ｆ）暗所で約３０分間インキュベートする段階；
（ｇ）細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で２回洗浄する段階；
（ｈ）［ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ０．１ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ  ２０ｍＭ（ｐＨ  約７．４）、グルコース  １０ｍＭ］中４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））染料を１ウエルにつき１００μＬ添加する段階；
（ｉ）ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤を添加する段階；
（ｊ）室温、暗所で、約３０分間インキュベートする段階；
（ｋ）それらのプレートを電圧／イオンプローブリーダーに装填し、約１０秒間、両方の染料の蛍光発光を記録する段階；
（ｌ）高カリウム溶液：ＫＣｌ  １４０ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ  約７．４）２０ｍＭ、グルコース  １０ｍＭを１００μＬ添加する段階；および
（ｍ）約１０秒間、両方の染料の蛍光発光を記録し、電圧／イオンリーダー（ＶＩＰＲ）装置を用いてこれらのデータから静止膜電位を決定する段階を含む、上に記載の方法である。
【００１２】
本発明の一つの実施形態は、化合物のｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断活性の測定が、
（ａ）ＨＥＫ−２９３細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍｌ）を９６ウエルのポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞約１００，０００個／ウエルの密度でプレーティングする段階；
（ｂ）それらのプレートを約１６時間から約２４時間、インキュベートする段階；
（ｃ）細胞から培地を吸い出す段階；
（ｄ）細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で１回洗浄する段階；
（ｅ）Ｄ−ＰＢＳ中、９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）染料−０．０２％のプルロニック−１２７を１ウエルにつき１００μＬ添加する段階；
（ｆ）暗所で約３０分間インキュベートする段階；
（ｇ）細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）で２回洗浄する段階；
（ｈ）［ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ０．１ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ  ２０ｍＭ（ｐＨ  約７．４）、グルコース  １０ｍＭ］中４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））染料を１ウエルにつき１００μＬ添加する段階；
（ｉ）ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤を添加する段階；
（ｊ）試験化合物を添加する段階；
（ｋ）室温で約３０分間インキュベートする段階；
（ｌ）それらのプレートを電圧／イオンプローブリーダーに装填し、約１０秒間、両方の染料の蛍光発光を記録する段階；
（ｍ）高カリウム溶液：ＫＣｌ  １４０ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ  約７．４）２０ｍＭ、グルコース  １０ｍＭを１００μＬ添加する段階；および
（ｎ）約１０秒間、両方の染料の蛍光発光を記録し、電圧／イオンリーダー（ＶＩＰＲ）装置を用いてこれらのデータから膜電位を決定する段階
を含む、上に記載の方法である。
【００１３】
本発明の一つの好ましい実施形態は、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスがカリウムチャネル遮断薬である時、実現される。
【００１４】
本発明のもう一つの好ましい実施形態は、カリウムチャネル遮断薬が、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去する時、実現される。
【００１５】
本特許請求の範囲に記載されている発明に用いられるカリウムチャネル遮断薬および前記化合物の製造方法は、１９９９年１０月２１日出願の米国特許出願第０９／４２２，１４３号に開示されており、この出願は、本明細書に参照して組み込まれる。本化合物は、構造式ＩおよびＩＩ：
【００１６】
【化１】
2005503761.tif 000002
（構造式中、
ａは、単結合であるかまたはＲ４が不在である時には二重結合であり、上記構造式中では  −−−−−  によって表されるが、但し、ｘ＋ｙ＝０である時、ａは単結合であることを条件とし；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
ｘおよびｙは、独自に、０、１または２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択された３個以下の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルである）、
（１１）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリルである）、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）（ＣＯ）−アリール（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニルまたはベンゾフェノン基であり、非置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択された２個以下の置換基で置換されている）、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３、
（２４）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（この場合、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、非置換であるか、または３個以下のハロゲン置換基で置換されている）、
（２５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９
であり、または
（２６）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７は、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ（ａが単結合である時）、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、および
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む非置換、一置換または二置換５または６員芳香族複素環と定義され、また、この場合、置換基は、
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、および
（ｒ’）縮合ベンゾまたはピリジル基
から成る群より選択された構成員である）
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む原子数３から７の環状非芳香族置換基と定義され、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）縮合ベンゾ、および
（ｕ’）縮合ピリジル基
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）；
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（この場合、アルケニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｐ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｑ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（この場合、アルキニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２７）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（２８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２９）Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９）、または
（３０）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
であり；
Ｒ３は、ａが単結合であり、Ｒ４が不在である時には、下記：
（３１）オキソ、
（３２）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（３３）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（３４）＝ＣＨ−アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３５）＝ＣＨ２
のうちのいずれかであることもでき；または
Ｒ３とＲ４は、一緒になって、スピロ縮合ヘテロシクリル基（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）を形成することができ、または
Ｒ３とＲ５は、ａが単結合である時、一緒になって、縮合オキシランを形成することができるが、
但し、ａが二重結合である時には、Ｒ４が不在であることを条件とし；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（７）オキソ（ａが、単結合である時）
であり；または
Ｒ５とＲ３は、ａが単結合である時、一緒になって、縮合オキシランを形成することができ；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、および
（７）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
である）
の化合物または医薬適合性の塩、結晶形もしくは水和物である。
【００１７】
一つの好ましい実施形態は、下記式ＩＩ：
【００１８】
【化２】
2005503761.tif 000003
（式中、ｘは、２であり、ｙは、１である）
の化合物である。
【００１９】
さらにもう一つの好ましい実施形態は、
ａが、単結合としてさらに定義され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ（この場合、アルキルは、環状または直鎖アルキルである）
（６）アセトキシ、
（７）ニトロ、
（８）ＮＲ８Ｒ９、
（９）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ３）−アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択された３個以下の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルである）、
（１０）水素、
（１１）（Ｏ）ｒＣＦ３、
（１２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１、２または３である）、
（１３）（ＣＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１４）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、ピリジニルまたはピリルである）、
（１５）（ＣＯ）−アリール（この場合、アリールは、フェニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフェノン基であり、非置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択された２個以下の置換基で置換されている）、
（１６）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（この場合、アリールは、非置換のフェニル、または３個以下のハロゲン置換基で置換されているフェニルである）、
（１７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９
であり、または
（２６）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７は、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（この場合、ｎは、０、１、２または３である）、
（７）ＣＨ２ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（８）シアノ、
（９）ベンジルオキシ、
（１０）ＣＨ２ＯＡｃ、
（１１）ＯＡｃ、
（１２）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（１３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、非置換であってもよいし、または臭素で置換されていてもよい）、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）ＣＨ２ＯＨ、
（２０）ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで一置換されている）、
（２１）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、または臭素で一置換されている）、
（２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、またはニトロで一置換されている）、
（２４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（２６）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（この場合、アルキルは、非置換であってもよいし、または臭素もしくは−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい）、
（２７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、非置換であってもよいし、またはフェニルで置換されていてもよい）、
（２８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（２９）ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、または
（３０）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
であり；
Ｒ４が不在である時、Ｒ３が、下記：
（３１）オキソ、
（３２）＝ＣＨ２、
（３３）＝ＣＨ−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（３４）＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９、または
（３５）＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ
のうちのいずれかであることもでき；または
Ｒ３とＲ４が、一緒になって、スピロ縮合ヘテロシクリル基を形成することができ（この場合、ヘテロシクリルは、
（３６）オキシラン、
（３７）１，３−ジオキソラン、
（３８）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、または
（３９）亜硫酸グリコール
と定義される）、または
Ｒ３とＲ５が、一緒になって、縮合オキシランを形成することができ；
Ｒ５が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（７）オキソ（ａが、単結合である時）
であり；または
ａが単結合である時、Ｒ５とＲ３が、一緒になって、縮合オキシランを形成することができ；
Ｒ８およびＲ９が、
（１）水素、
（２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェノルまたはメトキシで場合によっては置換されている）、
（３）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（この場合、フェニルは、臭素またはメトキシで場合によっては置換されている）、
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニル、メトキシ、ヒドロキシ、ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ベンジルＳＯ２、フェニルＳＯ２、またはカルボキシメチルで場合によっては置換されている）、
（５）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（この場合、フェニルは、ニトロで場合によっては置換されている）、
（７）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（８）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで場合によっては置換されている）、
（９）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、
（１０）フェニル、
（１１）ＳＯ２−フェニル、
（１２）ＳＯ２−ベンジル、
（１３）ＣＨ２（ＣＯ）ＣＨ３、
（１４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−ベンジル、
（１５）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−アリル、
（１６）ＣＨ２（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１７）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）、
【００２０】
【化３】
2005503761.tif 000004
2005503761.tif 000005
（２４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（２５）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、
（２６）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−アリル、
（２７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、
（２８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
（２９）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、および
（３０）ベンジル
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素、
（２）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（この場合、フェニルは、非置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置換されている）、または
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル
である、上記式ＩＩの化合物である。
【００２１】
化合物ＩまたはＩＩの最も好ましい実施形態は、
ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、ｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、およびｔｒａｎｓ  １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
から成る群より選択された化合物である。
【００２２】
式ＩまたはＩＩのもう一つの最も好ましい実施形態は、下記構造式：
【００２３】
【化４】
2005503761.tif 000006
を有するエナンチオマー的に純粋な化合物またはエナンチオマー的に濃縮された化合物である。
【００２４】
式ＩまたはＩＩのもう一つの最も好ましい実施形態は、下記構造式：
【００２５】
【化５】
2005503761.tif 000007
を有するエナンチオマー的に純粋な化合物またはエナンチオマー的に濃縮された化合物である。
【００２６】
ＨＥＫ−２９３細胞の内在性コンダクタンスを選択的に除去するために用いられる他のカリウムチャネル遮断薬および前記化合物の製造方法は、１９９９年１０月２１日出願の米国特許出願第０９／４２２，４９９号に開示されている。この特許は、本明細書に参照して組み込まれる。この化合物は、下記構造式ＩＩＩ：
【００２７】
【化６】
2005503761.tif 000008
（式中、
ｎは、０、１、２または３であり；
ｒは、０または１であり；
ｓは、０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状であってもよいし、または直鎖であってもよい）、
（９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（１０）フェニル、
（１１）フェノキシ、
（１２）シアノ、
（１３）ニトロ、
（１４）ＣＯ２Ｈ、
（１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１８）ＮＲ８Ｒ９、
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（２１）ベンジルオキシ、
（２２）水素、
（２３）ＯＣＦ３
であり、または
（２４）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７は、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される）、および
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む非置換、一置換または二置換５または６員芳香族複素環と定義され、また、この場合、置換基は、
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、および
（ｒ’）縮合ベンゾまたはピリジル基
から成る群より選択された構成員である）
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む原子数３から７の環状非芳香族置換基と定義され、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）縮合ベンゾ、および
（ｕ’）縮合ピリジル基
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）；
（２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（この場合、アルケニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｐ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｑ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（この場合、アルキニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２７）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（２８）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
であり；
Ｒ３は、Ｒ４が不在である時には、下記：
（２９）オキソ、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（３１）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（３２）＝ＣＨ−アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３３）＝ＣＨ２
のうちのいずれかであることもでき；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、および
（７）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
である）の化合物または医薬適合性の塩、結晶形もしくは水和物である。
【００２８】
本発明のもう一つの実施形態は、
Ｒ３およびＲ４が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される）、および
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む非置換、一置換または二置換５または６員芳香族複素環と定義され、また、この場合、置換基は、
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、および
（ｒ’）縮合ベンゾまたはピリジル基
から成る群より選択された構成員である）
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む原子数３から７の環状非芳香族置換基と定義され、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、
（ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｉ’）フェニル、
（ｊ’）フェノキシ、
（ｋ’）シアノ、
（ｌ’）ニトロ、
（ｍ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、
（ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｓ’）オキソ、
（ｔ’）縮合ベンゾ、および
（ｕ’）縮合ピリジル基
から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている）
（ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）；
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）ＣＨＯ、
（ｋ）ＣＯ２Ｈ、
（ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｏ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｐ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｑ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２１）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル（この場合、アルキニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ニトロ、
（ｉ）ビニル、
（ｊ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＨＯ、
（ｍ）ＣＯ２Ｈ、
（ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｑ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｒ）ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｓ）ヘテロシクリル（この場合、ヘテロシクリルは、上で定義されているとおりである）、
（ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
（２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２７）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（２８）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
であり；
Ｒ４が不在である時には、Ｒ３が、下記：
（２９）オキソ、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（３１）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（３２）＝ＣＨ−アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３３）＝ＣＨ２
のうちのいずれかであることもできる、式ＩＩＩの化合物である。
【００２９】
好ましい実施形態は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（５）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（７）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状であってもよいし、または直鎖であってもよい）、
（８）フェニル、
（９）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１０）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１１）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１２）ＮＲ８Ｒ９、
（２３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、
（１４）ベンジルオキシ、
（１５）水素、
（１６）ＯＣＦ３
であり、
（１７）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７が、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（４）（Ｃ１〜Ｃ４）−過フルオロアルキル、
（５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、
（６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（８）シアノ、
（９）ニトロ、
（１０）ＣＯ２Ｈ、
（１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（１４）ＮＲ８Ｒ９、
（１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１６）アジド、
（１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（１８）水素、
（１９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｅ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｆ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｇ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）ＣＨＯ、
（ｉ）ＣＯ２Ｈ、
（ｊ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｋ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）、
（ｌ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｍ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｎ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニルもしくはナフチル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｆ’）フェニル、
（ｇ’）フェノキシ、
（ｈ’）シアノ、
（ｉ’）ＣＯ２Ｈ、
（ｊ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｋ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｍ’）ＮＲ８Ｒ９
から成る群より選択された置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される）、および
（ｏ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、
（ｐ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（ｑ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、
（ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、
（ｓ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、または
（ｔ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール
から成る群より選択された１または２個の置換基で置換されている）；
（２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、
（ｅ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｆ）ＣＨＯ、
（ｇ）ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｉ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｊ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（ｌ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（ｍ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
（ｎ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、および
（ｐ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）
から成る群より選択された置換基で置換されている）、
（２１）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは、上で定義されているとおり）、
（２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（上で定義されているとおり）、
（２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
（２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２５）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは、上で定義されているとおり）、
（２６）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（２７）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは、上で定義されているとおり）、
であり；
Ｒ４が不在である時には、Ｒ３が、下記：
（２８）オキソ、
（２９）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（３０）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、
（３１）＝ＣＨ−アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３２）＝ＣＨ２
のうちのいずれかであることもでき；
Ｒ８およびＲ９が、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、
（３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、および
（４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素、または
（２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
である、式ＩＩＩの化合物である。
【００３０】
もう一つの好ましい実施形態は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独自に、
（１）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（２）ヒドロキシ、
（３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（４）（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（５）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（この場合、アルキルは、環状であってもよいし、または直鎖であってもよい）、
（６）Ｏ（ＣＯ）ＣＨ３、
（７）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（８）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、
（９）水素、
であり、
（１０）Ｒ１とＲ２またはＲ６とＲ７が、隣接する炭素上にある時には、一緒になって、縮合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４が、独自に、
（１）水素、
（２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、環状の基ばかりでなく非環状の基を含み、非置換であるか、または
（ａ）ハロ（この場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである）、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）オキソ、
（ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）、
（ｅ）ＣＯ２（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル、
（ｆ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）、
（ｇ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）ＣＨＯ、
（ｊ）ＣＯ２Ｈ、
（ｋ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（ｌ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）、
（ｍ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
（ｎ）アリール（この場合、アリールは、非置換のフェニル、または
（ａ’）ハロ（上で定義されているとおり）
（ｂ’）ヒドロキシ、
（ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、および
（ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ
から成る群より選択された置換基で置換されているフェニルと定義される）、および
（ｏ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）
から成る群より選択された１個または２個の置換基で置換されている）、
（３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、
（４）アリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）、または
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりである）
であり；
Ｒ４が不在である時、Ｒ３が、下記：
（６）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）、
（７）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）
のうちのいずれかであることもでき；
Ｒ８およびＲ９が、独自に、
（１）水素、
（２）［（Ｃ＝Ｏ）ｒ］ｓアリール（この場合、アリールは、上で定義されているとおりであり、ｒおよびｓは、独自に、０または１である）、
（３）（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（この場合、アルケニルは、上で定義されているとおりである）、および
（４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである）
から成る群より独自に選択され；
Ｒ１０が、
（１）水素、または
（２）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（この場合、アルキルは、上で定義されているとおりである、式ＩＩＩの化合物である。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、別様に指示されていない限り、指定された炭素原子数の直鎖構造、分枝鎖構造または環状構造（炭素環）、いずれかのアルキル基を包含する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどの、酸素ブリッジによって結合されている指定された炭素原子数の基を表す。下記は、前記定義の説明である：「（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであることができる。同様に、「Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシまたはシクロプロポキシであることができる。場合によっては、「−（Ｃ０〜Ｃ２）−アルキル−フェニル」におけるがごとくＣ０が用いられる。こうした場合、その置換基は、下記のうちのいずれかであると考えられる：フェニル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル。一定の定義では、アルキルは、一つ以上の置換基で置換されていてもよい。例えば、「オキソ、ヒドロキシおよびハロから選択された１個または２個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル」を解釈する定義は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＢｒＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨＢｒＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＯなどを包含すると考えられる。
【００３２】
「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチル、ペンテニルなどの特定の炭素原子数の直鎖構造または分枝鎖構造の炭化水素鎖および鎖に沿うあらゆる点で発生しうる少なくとも一つの不飽和を含む、および該当する場合には、Ｅ型およびＺ型を含むと考えられる。「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書で用いられる場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００３３】
用語「アリール」は、特に別様に定義されていない限り、不飽和のフェニルもしくはナフチル、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、過フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、およびＮＲ８Ｒ９から成る群から選択された１、２または３個の置換基で置換されているフェニルもしくはナフチルと定義される。
【００３４】
本明細書で用いられる場合の用語「ヘテロアリール」は、特に別様に定義されていない限り、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のへテロ原子を含む非置換、一置換または二置換５または６員芳香族複素環を包含し、この場合の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、過フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、または縮合ベンゾもしくはピリジル基であると考えられる。この定義の範囲内のヘテロアリール基には、上で定義されているように置換されている、または非置換であるアクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピロリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物において、ヘテロアリールまたはアリール基は、一切の利用可能な炭素原子または窒素原子（存在する場合）において上に挙げた置換基で場合によっては置換されていてもよいが、窒素に直接置換されている一定の置換基を有する化合物は、比較的不安定でありうり、好ましくない。ヘテロアリールは、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびジオキサニルなどの１個または２個の酸素を含む第二の５、６または７員環に縮合していもよい。二置換アリール基は、オルトにあってもよいし、パラにあってもよいし、メタにあってもよく、特に別様に定義されていない限り、これらすべてが考えられる。
【００３６】
「ヘテロシクリル」は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、アルキル、過フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ−アルキル、オキソ、縮合ベンゾおよび縮合ピリジル基から成る群より選択された１、２または３個の置換基で置換されている、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択された１個から３個のヘテロ原子を含む原子数３から７の非芳香族性置換基と定義される。
【００３７】
医薬適合性の塩には、金属（無機）塩と有機塩の両方が含まれ、これらのリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１４１８ページ（１９８５）に提供されている。
【００３８】
式ＩＩＩの化合物の最も好ましい実施形態は、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−（Ｓ）−４−ｉ−ブチル−４−フェニルブタン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４−（Ｓ）−（（３−アリルオキシカルボニルオキシ）プロピル））−４−フェニルブタン、１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４，４−ジエチル−４−フェニルブタン、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１−オキソ−２−アザ−４，４−ジエチル−４−（フェニル）−ブタン、および１−（２−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−アザ−４−（Ｓ）−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルブタンから成る群より選択される化合物である。
【００３９】
本特許請求の範囲に記載されている発明の最も好ましいカリウムチャネル遮断薬は、下記：
【００４０】
【化７】
2005503761.tif 000009
またはそれらの医薬適合性の塩、エステル、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーである。一般には３マイクロモルから１０マイクロモル、好ましくは３マイクロモルから５マイクロモルのカリウムチャネル遮断薬がウエルに添加される。
【００４１】
この実施形態の一つの態様は、ＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去するカリウムチャネル遮断薬が、ｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に影響を及ぼすことなくＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去する時、実現される。
【００４２】
本発明のさらにもう一つの好ましい実施形態は、カリウムチャネル遮断薬とともにインキュベートする前にＨＥＫ−２９３細胞をｍａｘｉ−Ｋチャネルαおよびβ１サブユニットでトランスフェクトすると実現される。
【００４３】
上記の方法を用いて、ＩＯＰの低下に有用であるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を特定する。本明細書中に記載されているような適切な条件のもとで、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは、ＨＥＫ−２９３細胞の静止電位を固定する。一般に、高カリウム溶液の添加は、細胞を脱分極させ、この活性は、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置を用いて蛍光染料でモニターすることができる。細胞とｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の予備インキュベーションは、細胞の脱分極を招く。これらの条件のもとでの高カリウム溶液を添加は、細胞がすでに事前脱分極されているため、蛍光染料の発光特性になんの変化ももたらさない。ＨＥＫ−２９３細胞は内在性カリウムコンダクタンスを有するので、ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、静止電位をＥｋに固定する優勢なものであるためには、これらのコンダクタンスを除去しならなければならない。試験化合物の添加前にＨＥＫ−２９３細胞をカリウムチャネル遮断薬とともにインキュベートすると、除去が達成される。この薬理学的操作の結果、過分極静止電位を示す蛍光シグナルが選択的ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬によって完全に破壊され非常に大きなスクリーニングウインドウが発生する。
【００４４】
好ましいカリウムチャンネル遮断薬は、ｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に影響を及ぼすことなくＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去するものである。トランスフェクトされていないＨＥＫ−２９３細胞は、市販されている。ＨＥＫ−２９３細胞は、本明細書に記載されているように、トランスフェクトすることができる。
【００４５】
ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤の特定は、発現されたｍａｘｉ−Ｋチャネルが、ＨＥＫ−２９３細胞のαおよびβ１サブユニット、両方でトランスフェクトされた後、およびＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスを選択的に除去するカリウムチャネル遮断薬とともにインキュベートされた後、細胞静止電位をを固定する能力に基づく。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が不在の場合、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの活性の結果である、Ｅｋ（−８０ｍＶ）に近い、内部負の過分極膜電位を示す。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬とのインキュベーションによるｍａｘｉ−Ｋチャネルの遮断によって、細胞脱分極が生じることとなる。膜電位の変化は、二つの成分、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を用いる電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）染料対で測定することができる。
【００４６】
オキサノールは、親油性アニオンであり、膜電位に従って膜全体にわたって分布する。正常な状態のもとで細胞の内部が外部に対して負である時、オキサノールは、膜の外小葉に蓄積され、クマリンの励起によってＦＲＥＴが発生することとなる。膜の脱分極を導く条件は、オキサノールを細胞の内部に再び分布させ、その結果、ＦＲＥＴが低下することとなる。従って、比率（供与体／受容体）の変化が膜の脱分極後に増し、それによって、試験化合物がｍａｘｉ−Ｋチャネルを活発に遮断するかどうかが見極められる。
【００４７】
ＨＥＫ−２９３細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１２３０１  Ｐａｒｋｌａｗｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，２０８５２から、アクセッション番号ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３で入手した。細胞系へのパブリックアクセスに関わるあらゆる制限は、特許発行と同時に取り消し不能に一掃される。
【００４８】
ＨＥＫ−２９３細胞におけるｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニットのトランスフェクションは、次のように行った：一皿あたり細胞３×１０６個の密度の１００ｍｍの組織培養処理皿にＨＥＫ−２９３細胞をプレーティングし、合計５皿を用意した。ウシ胎仔血清  １０％、Ｌ−グルタミン  １Ｘおよびペニシリン／ストレプトマイシン  １Ｘを補充したタルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）から成る培地中、３７℃、ＣＯ２  １０％で細胞を増殖させた。ｍａｘｉ−Ｋ  ｈα（ｐＣＩｎｅｏ）ＤＮＡおよびｍａｘｉ−Ｋ  ｈβ１（ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ）ＤＮＡでトランスフェクトするために、ＦｕＧＥＮＥ６（商標）１５０μＬを無血清／無フェノールレッドのＤＭＥＭ  １０ｍｌに一滴ずつ添加し、放置して、室温で５分間インキュベートした。その後、２５μｇの各血漿ＤＮＡを含有するＤＮＡ溶液に、ＦｕＧＥＮＥ６（商標）溶液を一滴ずつ添加し、室温で３０分間インキュベートした。インキュベート終了後、ＦｕＧＥＮＥ６（商標）／ＤＮＡ溶液２ｍｌを細胞の各プレートに一滴ずつ添加し、細胞を上記と同じ条件下で二日間放置して増殖させた。二日目が終わった時点で、Ｇ４１８  ６００μｇ／ｍｌとプロマイシン０．７５μｇ／ｍｌの両方を補充したＤＭＥＭから成る選択培地のもとに置いた。独立したコロニーが形成されるまで細胞を増殖させた。５つのコロニーを回収し、６ウエルの組織培養処理皿に移した。合計７５のコロニーを回収した。密集単層が得られるまで細胞を放置して増殖させた。その後、チャネルへの１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの結合をモニターするアッセイを用いて、細胞をｍａｘｉ−Ｋチャネルαおよびβ１サブユニットの存在について試験した。その後、ＶＩＰＲ装置での蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ＡＢＳ技術を用いて、トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞の膜電位のを制御するｍａｘｉ−Ｋチャネルの能力をモニターする機能アッセイで、細胞が発現する１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆ結合活性を評価した。最大のシグナル対ノイズ比を呈したコロニーを限界希釈法に付した。このために、細胞約５個／ｍｌで細胞を再浮遊させ、１ウエルあたり細胞約１個を添加するように、２００μＬを９６ウエルの組織培養処理プレートの個々のウエルにプレーティングした。９６ウエルのプレートを合計２個作った。密集単層が形成された時、細胞を６ウエルの組織培養処理プレートに移した。合計６２ウエルを移した。密集単層が得られた時、ＦＲＥＴ−機能アッセイを用いて、細胞を試験した。最良のシグナル対ノイズ比を呈したトランスフェクトされた細胞を特定し、後続の機能アッセイに用いた。
【００４９】
１．ＨＥＫ−２９３細胞への１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆの結合を測定するために、細胞を、ポリ−Ｄ−リシン処理された９６ウエルに細胞４０，０００個／ウエルの密度でプレーティングした。細胞を選択培地のもとで一晩増殖させた。その後、培地を除去し、選択培地中７０ｐＭの１２５Ｉ−イベリオトキシン−Ｄ１９Ｙ／Ｙ３６Ｆを含有する溶液２００μＬを各ウエルに添加する。非特異的結合を決定するために、同培地は、１００ｎＭの非標識イベリオトキシンも含有していた。細胞を４時間、３７℃、ＣＯ２  １０％でこの溶液とともにインキュベートする。インキュベートした後、放射性培地を除去し、細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄する。その後、２００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウエルに添加し、細胞に随伴する放射活性をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ装置で測定した。
【００５０】
その後、トランスフェクトされた細胞（２Ｅ＋０６細胞／ｍｌ）を９６ウエルのポリ−Ｄ−リシンプレートに細胞約１００，０００個／ウエルの密度でプレーティングし、約１６時間から約２４時間インキュベートする。培地を細胞から吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）１００μＬで１回洗浄する。１ウエルあたり１００マイクロリットルのＤ−ＰＢＳ中約９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％のプルロニック−１２７を添加し、ウエルを暗所で約３０分間インキュベートする。ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水１００μＬで細胞を２回洗浄し、ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ０．１ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）２０ｍＭ、グルコース１０ｍＭ中約４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））１００μＬを添加する。化合物ＡまたはＢなどのＨＥＫ−２９３細胞の内在性カリウムコンダクタンスの阻害剤３マイクロモルを添加する。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を添加（約３マイクロモルから約１０マイクロモル）し、細胞を室温、暗所で、約３０分間インキュベートする。
【００５１】
プレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）装置に装填し、ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）、両方の蛍光発光を１０秒間記録する。この時点で、１００μＬの高カリウム溶液：ＫＣｌ  １４０ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ７．４）２０ｍＭ、グルコース１０ｍＭを添加し、両方の染料の蛍光発光をさらに１０秒間記録した。高カリウム溶液を添加する前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）比は、１である。ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤が不在の場合、高カリウム溶液添加後の比率は、１．６５から２．０の間で変化する。ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、化合物１から６などの公知標準物質または試験化合物のいずれかによって完全に阻害された時には、この比率は１のままである。従って、蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによって、ｍａｘｉ−Ｋチャネル阻害剤の活性の力価測定が可能である。
【００５２】
本特許請求の範囲に記載されている方法に用いることができるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬は、米国特許出願番号６０／２６４，９５４のもとで２００１年１月３０日に提出されたＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．代理人受付番号２０７９８ＰＶに開示されている。この文献は、同時にこの特許とともに、本明細書に参照して組み込まれる。２０００年１月１８日出願の米国特許出願第６０／１７６，６９５号および２０００年１月１９日出願の米国特許出願第６０／１７６，６９４号も、本特許請求の範囲に記載されている方法に用いることができるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬を開示している。これらの特許は、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる。本方法で評価することができるｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬の例は、以下のとおりである：
【００５３】
【化８】
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【００５４】
以下の実施例によって本発明の方法をさらに理解することができる。これらの実施例は、本発明の制限とはならない。
【実施例】
【００５５】
ＨＥＫ−２９３細胞を９６ウエルのポリ−Ｄ−リシンプレートにプレーティングし、約１６時間から約２４時間、３７℃でインキュベートした。培地を吸引し、細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を３０分間、暗所で、Ｄ−ＰＢＳ中９μＭのクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）−０．０２％のプルロニック−１２７とともにインキュベートした。細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗浄し、暗所で、３０分間、漸増濃度の試験化合物が不在（対照）または存在する状態で、４．５μＭのオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））とともにインキュベートした。プレートをＶＩＰＲ装置に装填し、両方の染料の蛍光発光を１０秒間記録した。その後、高カリウム含有溶液を添加し、染料の蛍光発光をさらに１０秒間記録した。両方の条件下でクマリン／オキサノール比を計算した。高カリウム添加前、この比率は、必ず１に正規化した。
【００５６】
図１は、ＨＥＫ−２９３細胞への高カリウム添加の効果を示す。対照細胞は、一定のシグナルを示し、これは細胞の静止電位の固定に寄与するなんらかのカリウムコンダクタンスの存在を示唆している。このシグナルは、異なる濃度の選択的ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬、化合物１の存在による影響を受けない。しかし、化合物Ａまたは化合物Ｂ、いずれかが存在する状態では、蛍光シグナルが濃度に依存して阻害され、これは、細胞への静止電位の固定に寄与するチャネルがこれらの薬剤の存在を感知しうることを示唆している。これらの薬剤に有用な濃度範囲は、３μＭから１０μＭである。重要なのは、選択的ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬化合物１が存在する状態で、化合物Ａ、Ｂいずれの効能も、影響を受けていないことである。
【００５７】
図２は、ＴｓＡ−２０１において一過的に発現されたｍａｘｉ−Ｋチャネルを用いるｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に対するカリウムチャネル遮断薬化合物Ａおよび化合物Ｂの効果を示す。３μＭの化合物１の存在によって、対照シグナルは完全に阻害される。しかし、化合物Ａも化合物Ｂも、ｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に対してなんの影響も及ぼさない。
【００５８】
図３は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニット、両方で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いるｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に対するカリウムチャネル遮断薬化合物Ａの影響を示す。ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬化合物１は、高カリウム溶液の添加により発生したシグナルを部分的にしか遮断せず、これは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルに加えて他のカリウムコンダクタンスが、トランスフェクトされたＨＥＫ細胞の静止電位を制御することを示唆している。しかし、カリウムチャネル遮断薬化合物Ａが存在する状態で化合物１を添加することによって、シグナルは完全に阻害される。重要なのは、化合物Ａが、高カリウム溶液の添加によって生じたシグナルの大きさに対して有意な影響を及ぼさないということである。これらのデータは、カリウムチャネル遮断薬でＨＥＫ細胞の内在性カリウムコンダクタンスを遮断することによって、ｍａｘｉ−Ｋチャネルが、トランスフェクトされた細胞の細胞静止電位を制御する唯一の誘因になることを示している。
【００５９】
図４は、ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ１サブユニット、両方で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用い、ＶＩＰＲ装置で得られた代表的な蛍光トレースを示す。１２個の異なるウエルからの記録を示す。水平目盛りは時間を表し、これに対してたて軸は、クマリン（４６０ｎｍ）とオキサノール（５８０ｎｍ）両方の蛍光読取値を示す。クマリン／オキサノールの比率も示す。ＨＥＫ細胞の内在性カリウムコンダクタンスを遮断するために、すべてのウエルに３μＭの化合物Ａが存在した。漸増濃度の選択的ｍａｘｉ−Ｋチャネル遮断薬、化合物１を添加することによって、対照シグナルの濃度依存性阻害が生じる。このように、このアッセイを用いて、ｍａｘｉ−Ｋチャネルの阻害剤を特定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】ＨＥＫ−２９３細胞への高カリウム添加の効果を示す。
【図２】ＴｓＡ−２０１細胞において一過的に発現されたｍａｘｉ−Ｋチャネルを用いるｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に対するカリウムチャネル遮断薬化合物Ａおよび化合物Ｂの効果を示す。
【図３】ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ−１サブユニット、両方で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いるｍａｘｉ−Ｋチャネル活性に対するカリウムチャネル遮断薬化合物Ａおよび化合物Ｂの効果を示す。
【図４】ｍａｘｉ−Ｋチャネルのαおよびβ−１サブユニット、両方で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞を用いてＶＩＰＲ装置で得られた代表的な蛍光トレースを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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