(57)【要約】３−アミノニトリルを製造するための方法及び中間体。本発明の方法は、溶媒系中で、キラル酸の存在下で、キラル３−アミノニトリルのエナンチオマー混合物を分割して、キラル３−アミノニトリル塩を製造する工程を含む。本発明の方法は、エナンチオマー富化３−アミノニトリル塩が製造される再結晶工程を更に含むことができる。本発明の方法は、別の酸を、キラル３−アミノニトリル塩又はエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩に加えて、別の３−アミノニトリル塩を製造する塩交換工程を更に含むことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル３−アミノニトリルのエナンチオマー混合物を提供する工程；及び
溶媒系中で、キラル酸の存在下で、キラル３−アミノニトリルの前記エナンチオマー混合物を分割して、キラル３−アミノニトリル塩を製造する工程
を含む３−アミノニトリル化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記エナンチオマー混合物が、ラセミ混合物を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ラセミ混合物が、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル及び（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルを含む請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記キラル酸が、ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸、及びジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸のうちの少なくとも１種を含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸が、ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物、及びジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸無水物のうちの少なくとも１種を含む請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記キラル酸がジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸を含み、前記キラル３−アミノニトリル塩が、構造：
【化１】
2005531633.tif 000009
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩を含む請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒系が、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、及び水のうちの少なくとも１種を含む請求項１記載の方法。  
【請求項８】
前記キラル３−アミノニトリル塩が、少なくとも約４５％ｅｅの光学純度を有する請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記キラル３−アミノニトリル塩が、約６５％ｅｅ〜約９５％ｅｅの光学純度を有する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記キラル３−アミノニトリル塩を回収する工程を更に含む請求項１記載の方法。
【請求項１１】
再結晶溶媒中で前記回収されたキラル３−アミノニトリル塩を再結晶させて、少なくとも約８９％ｅｅの光学純度を有するエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を形成させる工程を更に含む請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記エナンチオマー富化３−アミノニトリル塩が、構造：
【化２】
2005531633.tif 000010
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩を含む請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記再結晶溶媒が、酢酸エチル、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール／水、アセトニトリル、エチルアルコール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン／水、及びテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種を含む請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記エナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を回収する工程を更に含む請求項１１記載の方法。  
【請求項１５】
前記エナンチオマー富化３−アミノニトリル塩に対して別の酸を加えて、別の３−アミノニトリル塩を形成させる工程を更に含む請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記別の３−アミノニトリル塩を回収する工程を更に含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記別の酸が、メタンスルホン酸及び塩酸の少なくとも１種を含む請求項１５記載の方法。  
【請求項１８】
前記別の３−アミノニトリル塩が、構造：
【化３】
2005531633.tif 000011
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩、及び構造：
【化４】
2005531633.tif 000012
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩のうちの少なくとも１種を含む請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記キラル３−アミノニトリル塩に対して別の酸を加えて、別の３−アミノニトリル塩を形成させる工程を更に含む請求項１０記載の方法。
【請求項２０】
前記別の３−アミノニトリル塩を回収する工程を更に含む請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記別の酸が、メタンスルホン酸及び塩酸のうちの少なくとも１種を含む請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記別の３−アミノニトリル塩が、構造：
【化５】
2005531633.tif 000013
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩、及び構造：
【化６】
2005531633.tif 000014
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩のうちの少なくとも１種を含む請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
請求項１０記載の方法によって製造されるキラル３−アミノニトリル塩。
【請求項２４】
請求項１１記載の方法によって製造されるエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩。
【請求項２５】
請求項１８記載の方法によって製造される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩。
【請求項２６】
請求項２２記載の方法によって製造される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩。
【請求項２７】
請求項１８記載の方法によって製造される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩。
【請求項２８】
請求項２２記載の方法によって製造される（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩。
【請求項２９】
以下の一般構造：
【化７】
2005531633.tif 000015
を有する（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩。
【請求項３０】
以下の一般構造：
【化８】
2005531633.tif 000016
を有する（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル−ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩。
【請求項３１】
以下の一般構造：
【化９】
2005531633.tif 000017
を有する（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩を提供する工程；及び
それに対して別の酸を加えて、別の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩を形成させる工程
を含む３−アミノニトリル化合物を製造する方法。
【請求項３２】
前記別の酸が、メタンスルホン酸及び塩酸のうちの少なくとも１種を含む請求項３１記載の方法。  
【請求項３３】
前記（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩が、構造：
【化１０】
2005531633.tif 000018
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩、及び構造：
【化１１】
2005531633.tif 000019
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩のうちの少なくとも１種を含む請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
以下の一般構造：
【化１２】
2005531633.tif 000020
を有する（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩を提供する工程；及び
それに対して別の酸を加えて、別の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩を形成させる工程
を含む３−アミノニトリル化合物を製造する方法。
【請求項３５】
前記別の酸が、メタンスルホン酸及び塩酸のうちの少なくとも１種を含む請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩が、構造：
【化１３】
2005531633.tif 000021
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩、及び構造：
【化１４】
2005531633.tif 000022
の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩のうちの少なくとも１種を含む請求項３４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キラルアミノニトリル化合物の製造に関する。
発明の背景
アミノニトリルは、少なくとも１つのアミノ基及び少なくとも１つのニトリル基を有する有機化合物である。アミノニトリルは、ファインケミカルを製造するための有用な出発物質及び中間体であることが判明している。
【０００２】
アミノニトリルを製造するための一つの経路は、Ｃａｐｕｔｏらによる“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  Ｎ−  ａｎｄ  Ｃ−Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｈｏｍｏ−β−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｂｙ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．４５，ｐｐ．１２３３３７−１２３５０，１９９５において開示されている。Ｃａｐｕｔｏは、イミダゾールの存在下で、トリアリールホスフィン沃素−ポリマー結合複合体を用いて、ヒドロキシル基を沃素基で置換し、次に、その沃素基をシアン化物で置換することを開示している。ポリマー結合反応物を導入する方法は、コストが高くて望ましくない。更に、Ｃａｐｕｔｏは、求核試薬としてテトラエチルアンモニウムシアニドを用い、アミノ基の有意な脱保護を見出した。
【０００３】
ＴｏｕｊａｓらによるＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌＮ−Ｂｏｃ−ｐ−ａｍｉｎｏａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−ａｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅｓ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９９７），１３４（７），７１３−７１７で開示されている別の反応スキームでは、高コストの溶媒を用いており、なお且つ収率が低い。Ｔｏｕｊａｓらは、アミノ基のＮ−Ｂｏｃ保護、及び室温でトリエチルアミンの存在下におけるメタンスルホニルクロリドによるヒドロキシルのメチル化を開示している。Ｔｏｕｊａｓらによると、ＤＭＳＯにおけるシアン化ナトリウムによる求核置換では、収率は５６％と比較的低い。
【０００４】
有用なアミノニトリルを製造するための現在の方法は、複数の工程が必要であり、また、通常は低収率であるので、不効率であることが分かっている。
発明の概要
本発明は、キラルアミノニトリル化合物を製造する方法を提供する。詳細には、本発明の方法は、適当な溶媒中で、キラル３−アミノニトリルのエナンチオマー混合物をキラル酸を用いて分割して、キラル３−アミノニトリル塩を製造する工程を含む。更に、本発明の方法は、キラル３−アミノニトリル塩から一定のエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を製造するための再結晶工程を含むこともできる。また更に、本発明の方法は、キラル３−アミノニトリル塩又はエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を別の酸と反応させて別のエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を形成させる塩交換工程を含むこともできる。
【０００５】
本発明の一つの態様では、エナンチオマー混合物は、キラル３−アミノニトリルのラセミ混合物を含むことができる。特定の態様では、キラル３−アミノニトリルのラセミ混合物は、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルと（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルとを含む３−アミノペンタンニトリルのラセミ混合物を含む。溶媒系は、酢酸エチル、トルエン、及びアセトニトリルから選択される少なくとも１つの溶媒を含むことができる。キラル酸は、一水和物又は無水物の形態であることができるジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸を含むことができる。
【０００６】
本発明の方法は、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩を含むキラル３−アミノニトリルを得ることができる。この塩は、更に修飾するための中間体として用いることができる。
【０００７】
別の態様では、本発明の方法は、再結晶溶媒中でキラル３−アミノニトリル塩を再結晶させて、エナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を形成させる工程を更に含むことができる。再結晶溶媒は、酢酸エチル、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール／水、アセトニトリル、エチルアルコール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン／水、及びテトラヒドロフランから選択できる。
【０００８】
再結晶工程は、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩を含むエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を得ることができる。
本発明の別の態様では、本方法は、別の酸を、エナンチオマー富化３−アミノニトリル塩に加えて、別の３−アミノニトリル塩を製造する塩交換の工程を更に含む。これらの別の酸は、メタンスルホン酸及び塩酸のうちの少なくとも１種を含むことができる。別の３−アミノニトリル塩は、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩及び（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩のうちの少なくとも１種を含むことができる。
【０００９】
別の態様では、再結晶工程を省略することができ、塩交換工程を分割工程の直後に行うことができる。
更に、本発明は、化合物、すなわち、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩及び（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩を提供する。これらの化合物は、薬学的に活性な分子の製造における中間体として用いることができる。
【００１０】
本発明の別の態様では、キラル３−アミノニトリルを調製する方法は、化合物、すなわち、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩又は（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩を提供する工程、及びそれに別の酸を加えて、別の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩を製造する塩交換工程を含む。別の酸は、メタンスルホン酸及び塩酸のうちの少なくとも１種を含むことができる。他の（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩は、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸及び（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル塩酸塩のうちの少なくとも１種を含むことができる。
【００１１】
本発明の他の目的及び更なる利益は、以下に記載した説明及び添付の図面から当業者には理解されるであろう。
発明の詳細な記述
本発明の原理の理解を促進するために、特定の用語を用いて、本発明の態様を例示的に説明する。しかしながら、それによって本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは了解されよう。本発明は、例証されるデバイスや方法の任意の変更と更なる改良、及び発明と関連がある当業者が通常考えつくであろう発明の原理の更なる適用を含む。
【００１２】
本発明は、有用な３−アミノニトリル化合物を調製するための方法及び中間体を提供する。一定のキラル３−アミノニトリル化合物のうちの唯一のエナンチオマーのみが特に有用であることが知られている。例えば、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルではなく）が薬学的に活性な分子の合成において有用である。
【００１３】
本明細書で検討されるエナンチオマー混合物は２種のエナンチオマーを含む。また、２種のエナンチオマーを等しい量で有するエナンチオマー混合物はラセミ混合物と呼ばれている。
【００１４】
エナンチオマーが分離されるとき、それらは、反対側に等しい量だけ偏光面を回転させる。光学活性例は、一方のエナンチオマーが、他のエナンチオマーに比べて、過剰に有するものであるので、正味(net)の回転を示す。
【００１５】
本発明は、キラル３−アミノニトリル化合物の２種のエナンチオマー、すなわち（Ｒ）−エナンチオマー及び（Ｓ）−エナンチオマーを含むエナンチオマー混合物から３−アミノニトリル化合物を調製する方法を提供する。エナンチオマー混合物は、キラル３−アミノニトリルの（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーとをほぼ等量含むラセミ混合物であることができる。
【００１６】
本発明の方法は、キラル酸の存在下で、溶媒系中で、エナンチオマー混合物を分割して、キラル３−アミノニトリル塩を生成させる工程を含む。分割プロセス中、１種の特定のエナンチオマー、好ましくは（Ｒ）−エナンチオマーは、キラル酸と選択的に反応して、（Ｒ）−３−アミノニトリル塩を形成する。（Ｓ）−エナンチオマーは、時には、キラル酸と反応して、（Ｓ）−３−アミノニトリル塩を形成できる。
【００１７】
（Ｒ）−３−アミノニトリル塩及び（Ｓ）−３−アミノニトリル塩の相対的な量を測定するために、分割工程の生成物を、標準的なキラル及びアキラル液体クロマトグラフィー法を用いて分析する。各エナンチオマーの相対的な割合を測定するために、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いることができる。ＨＰＬＣ分析の結果を用いて以下の計算式：
【００１８】
【数１】
2005531633.tif 000002
【００１９】
を使用して、エナンチオマー過剰（％ｅｅ）に関する光学純度を決定できる。
生成物の別の同定は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法を用いて行うことができる。分割工程では、少なくとも約４５％ｅｅの光学純度を有する３−アミノニトリル塩を得ることができる。いくつかの実験条件では、所望の３−アミノニトリル塩の光学純度は、約６５％ｅｅ〜約９５％ｅｅに達することができる。
【００２０】
キラル３−アミノニトリル塩の光学純度は、再結晶工程によって高くすることができる。再結晶工程中、キラル３−アミノニトリル塩を、再結晶溶媒中で溶解させ再結晶させる。再結晶溶媒は、キラル３−アミノニトリル塩を溶解させることができ、そして、より低い温度で結晶化させることができるいずれの適当な溶媒であってもよい。再結晶工程の生成物は、少なくとも約８９％ｅｅの光学純度を有するエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を含む。
【００２１】
本発明の方法は、再結晶工程で製造されたエナンチオマー富化３−アミノニトリル塩を酸と反応させて、第二の３−アミノニトリル塩を形成させる塩交換工程を更に含むことができる。その酸は、ジベンゾイル酒石酸塩の基を置換できる任意の強酸であることができる。例えば、用いられる酸がメタンスルホン酸である場合、製造される塩は、３−アミノニトリルメタンスルホン酸塩である。
【００２２】
分割工程後に、再結晶工程を行わずに、塩交換工程を行うことができる。分割工程の生成物である３−キラルアミノニトリル塩に酸を加えて、３−アミノニトリルメタンスルホン酸塩のような第二の３−アミノニトリル塩を形成させることができる。
【００２３】
具体的には、本発明は、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩（（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩）を調製する方法を提供する。本発明の方法は、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩から、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩（（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＭＳＡ塩）を製造する工程を更に含む。（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＭＳＡ塩は、薬学的に活性な分子を製造するのに用いることができる。
【００２４】
本発明の方法を開始するために、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（（Ｒ）−３−ＡＰＮ）と（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリル（（Ｓ）−３−ＡＰＮ）とを含む３−アミノペンタンニトリル（３−ＡＰＮ）のラセミ混合物が提供される。次いで、３−ＡＰＮは、キラル酸の存在下、適当な溶媒系中で分割される。キラル酸は、１種類のエナンチオマーのみを含むホモキラル酸であることができる。本発明の方法では、キラル酸は、ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸（ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ）及びジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸（ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ）を含むことができる。
【００２５】
ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡは（Ｒ）−３−ＡＰＮに対して特に反応性であり、またＤＢ−（Ｄ）−ＴＡは（Ｓ）−３−ＡＰＮに対して特に反応性であることを見出した。而して、３−ＡＰＮを分割するためにＤＢ−（Ｌ）−ＴＡを用いて、主生成物として（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩（（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩）が生成し、一方で、少量の（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸塩（（Ｓ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩）が同時生成する場合がある。ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡの１つの分子は、３−ＡＰＮの２つの分子と結合するので、得られる（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩は二塩である。
【００２６】
同様に、３−ＡＰＮを分割するためにＤＢ−（Ｄ）−ＴＡを用いると、主生成物として（Ｓ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ塩が生成し、一方、少量の（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ塩が同時生成する場合がある。
【００２７】
３−ＡＰＮのエナンチオマーを分割するのに用いることができる別のキラル酸は、ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸である。ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡと同様に、ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸は、（Ｓ）−３−ＡＰＮに対して特に反応性である。而して、ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸を分割工程で用いる場合、主生成物は（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリルジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩である。
【００２８】
しかしながら、すべてのキラル酸が、３−ＡＰＮのエナンチオマーを分割するのに有効というわけではない。例えば、Ｄ−（−）−酒石酸、（Ｓ）−リンゴ酸、（Ｒ）−（−）−マンデル酸、及びＺ−Ｌ−フェニルアラニンは、（Ｒ）−３−ＡＰＮ又は（Ｓ）−３−ＡＰＮに関して殆ど選択性を示さない。而して、これらの特定のキラル酸のいずれかを用いて、３−ＡＰＮを分割すると、得られる生成物は、（Ｒ）−３−ＡＰＮ塩及び（Ｓ）−３−ＡＰＮ塩をほぼ等量含む。
【００２９】
更に、溶媒系は、酢酸エチル、水、トルエン、及びアセトニトリルのうちの少なくとも１種を含むことができる。溶媒のいずれの組み合わせ及びいずれの割合も、３−ＡＰＮを分割するのに有効であることができる。他の有機溶媒又は水性溶媒のいずれも用いることもできるが、生成物の光学純度は、アセトニトリル／水／酢酸エチルの組み合わせを用いることによって高めることができる。
【００３０】
更に、分割工程は、３−ＡＰＮ又はキラル酸を溶液中に溶解させるために加熱する工程を必要とする場合がある。温度は約３０℃〜約８０℃であることができる。しかしながら、最適な温度は、約６０℃〜約６５℃であることができる。特定の時間が経過したら、反応混合物を室温まで冷却して、塩を形成させることができる。  
【００３１】
本発明の方法は、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を再結晶させて、エナンチオマー富化（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を生成させる工程を更に含むことができる。再結晶工程では、再結晶溶媒を、撹拌しながら、分割工程の生成物に加える。得られた混合物を、塩が完全に溶解できる温度まで加熱する。次に、その溶液を冷却して、完全に結晶化させる。形成される固体を捕集して、洗浄し、乾燥させ、そして分析する。再結晶プロセスにより、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を少なくとも約８９％ｅｅ含む実質的に純粋な生成物を得ることができる。
【００３２】
更に、再結晶溶媒は、酢酸エチル、メチルエチルケトン、イソプロピルアルコール／水、エタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン／水、及びテトラヒドロフランのうちの少なくとも１種を含むことができる。溶媒対水の適当ないずれかの割合で用いてもよいが、多くの場合において、溶媒５．６対水１の割合が有効であることが分かっている。
【００３３】
本発明方法の別の工程は、塩を交換する工程を含む。この工程中、分割工程又は再結晶工程から得られる（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）のような強酸と反応させて（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＭＳＡ塩を生成させるか、又は塩酸と反応させて（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＨＣｌ塩を生成させる。塩交換工程は室温で行うことができる。反応混合物は高温まで加熱することもできる。反応が完了したら、反応混合物を室温まで冷却できる。室温への冷却時に形成される固体は、濾過によって回収できる。その固体は、ＮＭＲ法及び／又はＨＰＬＣ法によって特性化できる。
【００３４】
以下に掲げる非限定的な実施例によって本発明を更に説明する。
実施例１
ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡを用いた３−ＡＰＮのラセミ混合物の分割
【００３５】
【化１】
2005531633.tif 000003
【００３６】
丸底フラスコに３−ＡＰＮのラセミ混合物５ｇ（０．０５１モル）を入れることにより、分割工程を開始した。ラセミ混合物を、トルエン２０ｍＬと水１０ｍＬから作った溶液で希釈した。その希釈したラセミ混合物を撹拌しながら温度５０℃まで加熱した。次に、トルエン２４ｍＬ、水５ｍＬ、及び酢酸エチル１１ｍＬから作られ且つＤＢ−（Ｄ）−ＴＡを４８ｇ（０．０１３モル）含む溶媒系を、温度約５０℃において、前記希釈ラセミ混合物にゆっくりと加えて、反応混合物を形成させた。最大温度は約６５℃に達した。
【００３７】
次に、得られた反応混合物を、ゆっくりと室温まで冷却した。冷却すると、反応混合物は、有機相、固体を含む境界面、及び水性相に分離した。境界面の固体を、濾過することによって捕集し、風乾させた。乾燥固体が総量で３．４６ｇ回収された。水性相を捕集し濃縮して第二の固体を生成させ、一方で、有機相から油状生成物を得た。
【００３８】
ＨＰＬＣ分析の結果は、境界層から得られた固体は、（Ｓ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ塩に富んでいて、光学純度は７９．６％ｅｅであることを示した。水性相から得られた第二の固体及び有機相から得られた油状生成物は、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ塩に富んでいて、光学純度はそれぞれ２７．４％ｅｅ及び２６．４％ｅｅであった。
【００３９】
実施例２
ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡを用いた３−ＡＰＮのラセミ混合物の分割
【００４０】
【化２】
2005531633.tif 000004
【００４１】
ＤＢ−（Ｄ）−ＴＡ一水和物の代わりにＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ一水和物を用いた以外は、実施例１で記載したのと同じ実験手順にしたがって実験を行った。この実施例では、境界層から単離された固体は、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩に富んでいて、光学純度は７９．３％ｅｅであった。固体の収量は３．４３ｇであった。（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩の同定はＮＭＲでも行った。（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），Ｄ２Ｏδ  ＝  ０．９４５（ｔ，６Ｈ），１．７４２（ｍ，４Ｈ），２．９１３（ｄ，４Ｈ），３．５０３（ｍ，２Ｈ），５．６４４（ｓ，２Ｈ），７．５０２（ｔ，４Ｈ），７．６４７（ｔ，２Ｈ），８．０５０（ｄ，４Ｈ））。
【００４２】
塩の収量及び純度を向上させるために別の実験を行った。この実験では、３−ＡＰＮのラセミ混合物を２５０ｍＬ（２２７ｇ）を反応器に入れ、水１２３０ｍＬで希釈した。その溶液を６５℃の温度まで加熱した。次に、酢酸エチルを６８０ｍＬ、水を１２８ｍＬ、及びＤＢ−（Ｌ）−ＴＡを２０７ｇ用いて作った溶液を、約５〜１０分間にわたってゆっくりと加え、ラセミ混合物を希釈した。そして、直ちに、その反応混合物を、室温に達するまで約３時間にわたってゆっくりと冷却した。続いて、得られた混合物を、室温で４〜５時間撹拌して、完全に結晶化させた。濾過して固体を捕集し、それを酢酸エチル１００ｍＬで２回洗浄し、約４５℃の温度で真空中で乾燥させた。その反応により、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩が１１８ｇ（３６．７％）得られ、光学純度は９１．６％ｅｅであった。
【００４３】
実施例３
ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸を用いた３−ＡＰＮのラセミ混合物の分割
３−ＡＰＮ（０．５５  ｍＬ，０．５  ｇ，０．００５１モル）のラセミ混合物を水（２．７ｍＬ）で希釈し、６０℃まで加熱した。酢酸エチル（１．５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中のジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸（０．５ｇ，０．００１３モル，０．２５モル当量）溶液を加えた。次に、得られた反応混合物を室温までゆっくりと冷却した。得られた固体を単離し、乾燥させた。固体の収量は０．４２ｇであった。予期されたように、得られた固体は、アミノペンタンニトリルジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩の（Ｒ）エナンチオマーに比べて、（Ｓ）エナンチオマーをより高い割合で含んでいた。Ｒ／Ｓの面積％比は４４．６６／５５．３４であった。
【００４４】
実施例４
ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ実験
３−ＡＰＮのラセミ混合物を、実施例２で記載したようにして調製した。１方はＤＢ−（Ｌ）−ＴＡの無水形態を含み、もう１方はＤＢ−（Ｌ）−ＴＡの一水和物形態を含む２種の溶媒系を調製した。各場合において、ラセミ混合物を分割し、固体を捕集し分析した。その結果（表１）は、ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡの無水物形態及び一水和物形態の両方が、３−ＡＰＮのラセミ混合物を分割するように作用したことを示す。得られた（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩は、８９．１４％ｅｅ（無水物形態）及び９２．００％ｅｅ（一水和物）の光学純度を有していた。
【００４５】
【表１】
2005531633.tif 000005
【００４６】
実施例  ５ 
溶媒系の最適化
反応器中に３−ＡＰＮを０．５ｇ入れ、次にトルエンと水との溶液を加えることによって３−ＡＰＮのラセミ混合物を調製して、実験を開始した。反応器を６０℃の温度まで加熱した。次に、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、水、トルエン及びアセトニトリル（ＡＣＮ）のうちの少なくとも１種を、約０．２７モル当量のＤＢ−（Ｌ）−ＴＡと混合することによって、溶媒系を調製した。ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡを含有する各溶媒系を、高温で撹拌しながら、３−ＡＰＮのラセミ混合物にゆっくりと加え、続いて、室温までゆっくりと冷却した。その混合物を４℃で一晩冷却して固体生成物を得た。その固体生成物を濾過して捕集し、約４０℃〜４５℃の温度で真空乾燥させてから、キラルＨＰＬＣで分析した。表２の結果は、試験したすべての溶媒系が、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を主として含む生成物を得たことを示す。（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩の光学純度は、６６．４２％ｅｅ〜９４．２６％ｅｅであった。
【００４７】
【表２】
2005531633.tif 000006
【００４８】
実施例６
（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩の再結晶
上記分割工程から得られた粗生成物約５０ｇを酢酸エチル５００ｍＬ中でスラリー化し、得られた混合物を６５〜７０℃に加熱した。次に、水９０ｍＬを加え、その希釈された混合物を、約６５℃〜７０℃の温度ですべての固体が溶解するまで（約５〜１０分）撹拌した。得られた加熱混合物を室温までゆっくりと冷却した。温度が約４０〜４５℃に達すると、固体が形成され始めた。得られた冷却混合物を室温で３〜４時間撹拌して、完全に結晶化させた。その固体を濾過することによって捕集し、その捕集された固体を酢酸エチル７５ｍＬで３回洗浄し、約４５℃で真空中で乾燥させた。この再結晶プロセスでは、９７．２％ｅｅの光学純度を有する（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を含む実質的に純粋な生成物が４２ｇ（回収率８４．２％）が得られた。
【００４９】
実施例７
代替再結晶溶媒を用いる実験
（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を９４．８３％及び（Ｓ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩を５．１７％含む出発物質０．５ｇを、有機溶媒５．０ｍＬ中で撹拌し、６０℃まで加熱してから、室温まで冷却した。いくつかの場合では、固体が形成される前に、４℃まで冷却する必要があった。再結晶工程から得られた生成物を、キラルＨＰＬＣによって分析した。結果（表３）は、（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩の光学純度が、再結晶工程後には、最大で１００％ｅｅに達することができたことを示す。
【００５０】
【表３】
2005531633.tif 000007
【００５１】
実施例８
塩交換工程における（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＭＳＡ塩の製造
【００５２】
【化３】
2005531633.tif 000008
【００５３】
エナンチオマー富化（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩（再結晶工程から得た）（２０ｇ）を、酢酸エチル１５５ｍＬ中でスラリー化し、約６５〜７０℃の温度まで加熱した。次に、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）約４．７ｍＬを加え、得られた混合物を、すべての固体が溶解するまで、約６５℃〜７０℃の温度で撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却した。析出した固体を濾過して捕集し、その捕集した固体を酢酸エチル７５ｍＬでそれぞれ２回洗浄し、４５℃で真空中で乾燥させた。塩交換反応によって、９７．３％ｅｅの光学純度を有する（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＭＳＡ塩が１３．７８  ｇ  （９８．５重量％）得られた。
【００５４】
別の実験を行って、塩交換工程を室温で行うことができるか否かを決定した。この実験では、室温で、酢酸エチル３０ｍＬ中に約３ｇ（０．０５４モル）の（Ｒ）−３−ＡＰＮ−ＤＢ−（Ｌ）−ＴＡ塩をスラリー化した。次に、得られたスラリーにＭＳＡを約０．７１ｍＬ（１．０４５ｇ，０．０１０９モル，２．０１モル当量）加えた。続いて、得られた混合物を室温で３０〜４５分間撹拌した。濾過することによって固体を捕集し、その捕集した固体を酢酸エチル２０ｍＬで２回洗浄し、５０℃で真空中で乾燥させた。塩の収量は１．９９ｇ（９４．８重量％）であった。
【００５５】
本発明を詳細に図示し例証したが、それらの記述は例示であって、特徴を限定するものではないことを考慮すべきである。例示的態様のみを示し説明したことを理解すべきであり、また、本発明の精神の範囲内にあるすべての変更及び改良が保護されることが目的であることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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