(57)【要約】本発明は基が指示した意味を有する式Ｉのプロパノールアミン誘導体、それらの生理的に許容できる塩及び生理的に機能的な誘導体並びに他の活性成分の物質の混合物に関する。
2005501861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005501861.tif 000015
〔式中、
Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ3はサッカリド残基、ジサッカリド残基、トリサッカリド残基、テトラサッカリド残基（ここで該サッカリド残基、ジサッカリド残基、トリサッカリド残基又はテトラサッカリド残基は場合により一回又は複数回サッカリド保護基により置換される）；アミノ酸残基、ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基、テトラアミノ酸残基（ここで該アミノ酸残基、ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基又はテトラアミノ酸残基は場合により一回又は複数回アミノ酸保護基により置換される）であり、
Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m又は共有結合であり、
ｎは０又は１であり、
ｍは０又は１である〕
で表される化合物、それらの薬学的に許容できる塩又は生理的に機能性の誘導体、及び他の活性成分からなる組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ3はサッカリド残基、ジサッカリド残基（ここで該サッカリド残基又はジサッカリド残基は場合により一回又は複数回サッカリド保護基により置換される）；アミノ酸残基、ジアミノ酸残基（ここで該アミノ酸残基又はジアミノ酸残基は場合により一回又は複数回アミノ酸保護基により置換される）であり、
Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m又は共有結合であり、
ｎは０又は１であり、そして
ｍは０又は１である、請求項１に記載の組成物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、
Ｒ1はエチルであり、
Ｒ2はＯＨであり、
Ｒ3はサッカリド残基（ここで該サッカリド残基は場合により一回又は複数回サッカリド保護基により置換される）；ジアミノ酸残基（ここで該ジアミノ酸残基は場合により一回又は複数回アミノ酸保護基により置換される）であり、
Ｒ4はメチルであり、
Ｒ5はメチルであり、
Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル又は共有結合である、請求項１又は２に記載の組成物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
他の活性成分として一つ又は複数の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマ作動薬、ＰＰＡＲアルファ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−シトレートリアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポタンパク質(ａ)拮抗薬、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴ作動薬、ＮＰＹ作動薬、ＭＣ４作動薬、オレキシン作動薬、Ｈ３作動薬、ＴＮＦ作動薬、ＣＲＦ作動薬、ＣＲＦ ＢＰ拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β３作動薬、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、ＣＣＫ作動薬、セロトニン再取込み阻害剤、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ作動薬、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作動薬、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作動薬、ＤＡ作動薬（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−β作動薬又はアンフェタミンを含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
他の活性成分として脂質代謝を正常にする一つ又は複数の化合物を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
脂質代謝を正常にする他の活性成分としてスタチン、グリタゾン、ＰＰＡＲアルファ作動薬、コレスチラミン、コレスチポル、コレソルバム、吸着性樹脂、フィブラート、ゲムフィブロジル、コレステロール吸収阻害剤、エゼチミベ、チクエシド、パマクエシド、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導物質、リパーゼ阻害剤、オルリスタットの群からの化合物を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
他の活性成分としてコレステロール吸収阻害剤を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
他の活性成分としてエゼチミベ、チクエシド又はパマクエシドを含む請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
他の活性成分としてカロマックス(R)を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
脂質代謝障害又は代謝症候群の予防又は治療用医薬として投与するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
高脂質血症の予防又は治療用医薬として投与するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化性症状の予防又は治療用医薬として投与するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物及び少なくとも一つの他の活性成分を、接近した時間内、好ましくは１０分以内に投与することからなる少なくとも一つの他の活性成分と組み合わせて請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を投与する方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物及び少なくとも一つの他の活性成分を、接近した時間内、好ましくは１０分以内に投与することからなる脂質代謝障害の予防又は治療のための薬物として投与するための少なくとも一つの他の活性成分と組み合わせて請求項１〜３のいずれか一項に記載の
式Ｉの化合物を投与する方法。
【請求項１５】
活性成分を薬学的に適当な担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適当な形態にすることからなる請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は相乗効果を発揮する式Ｉの１,４−ベンゾチエピン １,１−ジオキシド誘導体と他の活性成分との物質の組成物又は組合わせ製造物を提供する目的に基づいていた。特に組合わせ製造物における式Ｉの１,４−ベンゾチエピン １,１−ジオキシド誘導体の脂質低下効果を他の活性成分との相乗効果により比例範囲を超えて大きく増加させることを意図するものであった。
【背景技術】
【０００２】
１,４−ベンゾチエピン １,１−ジオキシド誘導体及び高脂質血症及び動脈硬化症及び高コレステロール血症の治療のためそれらの使用は既に開示されている（US 6,221,897参照）。
【発明の開示】
【０００３】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2005501861.tif 000003
で表される１,４−ベンゾチエピン １,１−ジオキシド誘導体及びそれらの薬学的に許容できる塩及び生理的に機能性の誘導体と他の活性成分、好ましくは経口的に活性の血糖降下活性成分との組成物に関し、前記式中、
Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
Ｒ3はサッカリド残基、ジサッカリド残基、トリサッカリド残基、テトラサッカリド残基（ここで前記サッカリド残基、ジサッカリド残基、トリサッカリド残基およびテトラサッカリド残基は場合により一回又は複数回サッカリド保護基により置換される）；アミノ酸残基、ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基、テトラアミノ酸残基（ここで前記アミノ酸残基、ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基およびテトラアミノ酸残基は場合により一回又は複数回アミノ酸保護基により置換される）であり、
Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m又は共有結合であり、
ｎは０又は１であり、
ｍは０又は１である。
【０００４】
好ましい組成物は、一つ又は複数の基が次の意味を有する；すなわち
Ｒ1はエチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ2はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、
Ｒ3はサッカリド残基、ジサッカリド残基（ここで前記サッカリド残基およびジサッカリド残基は場合により一回又は複数回サッカリド保護基により置換される）；アミノ酸残基、ジアミノ酸残基（ここで前記アミノ酸残基およびジアミノ酸残基は場合により一回又は複数回アミノ酸保護基により置換される）であり、
Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｒ5はメチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−ＮＨ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ0−Ｃ16−アルキル−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)n−Ｃ1−Ｃ16−アルキル−(Ｃ＝Ｏ)m又は共有結合であり、
ｎは０又は１であり、そして
ｍは０又は１である、式Ｉの化合物、及びそれらの生理的に許容できる酸付加塩を含む。
【０００５】
特に好ましい組成物は、次の通りの意味；すなわち
Ｒ1はエチルであり、
Ｒ2はＯＨであり、
Ｒ3はサッカリド残基（ここで前記サッカリド残基は場合により一回又は複数回サッカリド保護基により置換される）；ジアミノ酸残基（ここで前記ジアミノ酸残基は場合により一回又は複数回アミノ酸保護基により置換される）であり、
Ｒ4はメチルであり、
Ｒ5はメチルであり、
Ｚは−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ0−Ｃ4−アルキル又は共有結合である、式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容できる酸付加塩を含む。
【０００６】
薬学的に許容できる塩は最初の化合物又は塩基性化合物に比べてより大きい水溶解度を示すことから、特に医療への使用に適している。これらの塩は薬学的に許容できるアニオン又はカチオンを持たなければならない。本発明の化合物の適当な薬学的に許容できる酸付加塩は例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸、そして、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩酸塩が特に医療目的に使用するのに好ましい。適当な薬学的に許容できる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム塩のような）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム及びカルシウム塩のような）である。
【０００７】
薬学的に許容できないアニオンの塩は薬学的に許容できる塩の製造又は精製のための有用な中間物質として及び／又は非治療目的、例えば、生体外適用における使用のため同様に本発明の範囲内にある。
【０００８】
本明細書で使用する用語「生理的に機能的な誘導体」とは本発明の化合物の任意の生理的に許容される誘導体、例えばエステルを指し、このものは、例えば、ヒトのような哺乳動物に投与した場合、（直接又は間接に）そのような化合物又はその活性代謝産物を形成することが可能である。
【０００９】
本発明の化合物のプロドラッグは本発明のもう一つの態様である。そのようなプロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を生ずることができる。これらのプロドラッグはそれ自身活性であること又はないことがある。
【００１０】
式Ｉの化合物は種々の多形形体、例えば無定形及び結晶多形形体で存在することもできる。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲に含まれそして本発明の更に別の態様である。
以下の本文の中で「式（Ｉ）の化合物」に関するすべての言及は上に記述した式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び本明細書に記述した生理的に機能的な誘導体に関する。
【００１１】
サッカリド残基は３ないし７個の炭素原子を有しそしてＤ又はＬ系列に属することのあるアルドース及びケトースから誘導される化合物を意味し、これらはアミノサッカリド、糖アルコール又はサッカリン酸を含む。挙げられる例はグルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１,２−プロパンジオール、グルカル酸及びガラクタル酸である。
ジサッカリドは２つのサッカリド単位からなるサッカリドを意味する。ジ−、トリ−、又はテトラサッカリドは２つ又はそれより多くの糖のアセタール様結合により生ずる。この結合は更にα又はβ形体で生じ得る。挙げられる例はラクトース、マルトース及びセロビオースである。
【００１２】
サッカリドが置換される場合、置換は好ましくは糖のＯＨ基の水素原子上で起こる。
サッカリドのヒドロキシル基の適当な保護基は本質的に次のとおり；すなわちベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジリデン、シクロヘキシリデン又はイソプロピリデン保護基である。
【００１３】
用語アミノ酸又はアミノ酸残基は例えば次の化合物の立体異性体形体、すなわちＤ又はＬ体を意味する：
アラニン、グリシン、プロリン、システイン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニン、グルタミン酸、リジン、セリン、フェニルアラニン、ロイシン、トレオニン、トリプトファン、メチオニン、バリン、チロシン、アスパラギン、２−アミノアジピン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノアジピン酸、３−アミノイソ酪酸、ベータ−アラニン、２−アミノピメリン酸、２−アミノ酪酸、２,４−ジアミノ酪酸、４−アミノ酪酸、デスモシン、ピペリジン酸、２,２−ジアミノピメリン酸、６−アミノカプロン酸、２,３−ジアミノプロピオン酸、２−アミノヘプタン酸、Ｎ−エチルグリシン、２−（２−チエニル）−グリシン、３−（２−チエニル）−アラニン、ペニシラミン、サルコシン、Ｎ−エチルアスパラギン、Ｎ−メチルイソロイシン、ヒドロキシリジン、６−Ｎ−メチルリジン、アロ−ヒドロキシリジン、Ｎ−メチルバリン、３−ヒドロキシプロリン、ノルバリン、４−ヒドロキシプロリン、ノルロイシン、イソデスモシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン。
【００１４】
アミノ酸の略称は一般に慣用的な名称に従う（Schroder, Lubke, The Peptides（ペプチド）, Vol.1, New York 1965, pages XXII-XXIII;Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie（有機化学の方法）, Volume XV/1 and 2, Stuttgart 1974参照）。アミノ酸 pGlu はピログルタミルであり、Nal は３−（２−ナフチル）アラニンであり、azagly-NH2 は式ＮＨ2−ＨＮ−ＣＯＮＨ2の化合物であり、そして D-Asp はアスパラギン酸のＤ体である。それらの化学的性質により、ペプチドはアミドでありそして加水分解によりアミノ酸に分解される。
【００１５】
ジアミノ酸残基、トリアミノ酸残基、テトラアミノ酸残基は上記アミノ酸の２ないし４個からなるペプチドを意味すると解される。
【００１６】
アミノ酸に使用される適当な保護基（例えば、T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”（有機合成における保護基）を参照）は主として下記のとおりである。
Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut),Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-2), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) or Tyr(but).
【００１７】
使用するアミノ保護基は好ましくは接触水素化により除去可能なベンジルオキシカルボニル（Z）基、弱酸により除くことができる２−（３,５−ジメチルオキシフェニル）プロパ−２−イルオキシカルボニル（Ddz）又はトリチル（Trt）基及び第二級アミンにより除くことができる９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmoc）基である。
【００１８】
組合わせにより所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物及び他の活性成分の量は数多くの要因、例えば選択する特定の化合物、予定する使用、投与方法及び患者の臨床的状態によって決まる。１日当たり用量は一般に体重キログラム当たり１日当たり０.１ｍｇないし１００ｍｇ（代表的には０.１ｍｇないし５０ｍｇ）の範囲、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。錠剤又はカプセルは、例えば、０.０１ないし１００ｍｇ、代表的には０.０２ないし５０ｍｇを含むことができる。薬学的に許容できる塩の場合、前述の質量データは塩から得られるアミノプロパノールイオンの質量に基づく。しかしながら、物質の組成物は変更可能な担体との医薬組成物の形体であるのが好ましい。担体は、もちろん、組成物の他の成分と混合することができ、そして患者の健康に有害でないという意味で混合可能でなければならない。担体は固体又は液体又は両方であってよく、そして好ましくは化合物と一緒に１回分用量、例えば錠剤として処方され、これは活性成分を０.０５重量％〜９５重量％を含むことができる。式（Ｉ）の他の化合物を含む他の薬学的に活性の物質を同様に存在させることができる。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法の一つにより製造することができ、此の方法は本質的に成分を薬理学的に許容できる担体及び／又は賦形剤と一緒に混合することからなる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は経口及び口周囲（例えば舌下）投与に適当なものであるが、しかしながら最も適当な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療する病気の性質及び重さ並びに使用する式（Ｉ）の特定の化合物の性質による。被覆処方物及び被覆徐放性処方物も又本発明の範囲内にある。耐酸及び耐胃液処方物が好ましい。適当な胃液抵抗性被覆はセルロースアセテートフタラート、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００２０】
経口投与に適当な医薬化合物は、例えば、カプセル、カシェ、トローチ剤又は錠剤のような分離した単位の形体にすることができ、それぞれは決められた量の式（Ｉ）の化合物及び他の活性成分を粉末又は顆粒として；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は水中油型又は油中水型乳液として含む。これらの組成物は、既に述べたように、任意の適当な製薬方法により製造することができ、その方法は活性成分及び担体（一つ又は複数の追加の成分からなることがある）を接触させる工程を含む。これらの組成物は一般に活性成分を液体及び／又は微粉末固体担体と一緒に均一且つ均質に混合することにより製造され、その後必要により製造物を成形する。従って、例えば、錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、適当な場合一つ又は複数の追加の成分と一緒に圧縮することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒のような易流動形体の化合物を、適当な場合結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は一つ（又は複数の）界面活性／分散剤と混合して適当な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は粉末形体のそして不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【００２１】
口周囲（舌下）投与に適当な医薬組成物は香味料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと一緒に式（Ｉ）の化合物及び他の活性成分を含むトローチ剤、及びゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる香錠を含む。
【００２２】
組合わせ製造物に適当な他の活性成分は Rote Liste 2001, chapter 12 に記載されているすべての抗糖尿病薬である。それらは特に効果の相乗的な改良のため式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分組合わせの投与は患者への活性成分の別々の投与又は複数の活性成分が一つの医薬製剤中に存在する組合わせ製造物の形のいずれかにより実現することができる。以下に挙げる大部分の活性成分は USP Dictionary of USAN 及び International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001 に開示されている。
【００２３】
抗糖尿病薬には、インスリン及び、例えばランタス(R)（Lantus(R)）（www.lantus.comを参照）又は速効性インスリンの HMR 1964（US 6,221,633を参照）のようなインスリン誘導体、例えば、Novo Nordisk A/S の WO 98/08871 に開示されているような GLP-1 誘導体、及び経口的に活性の血糖降下活性成分が含まれる。
【００２４】
経口的に活性の血糖降下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド（biguanides）、メグリチニド（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗薬、GLP-1 作動薬、例えば、Novo Nordisk A/S の WO 97/26265 及び WO 99/03861 に開示されているようなカリウムチャンネル解放剤、インスリン増感剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース摂取のモジュレーター、抗高脂質血活性成分及び抗脂質血活性成分のような脂質代謝を変える化合物、食物摂取を減少させる化合物、PPAR及びPXR作動薬並びにベータ細胞の ATP依存カリウムチャンネルに作用する化合物が含まれる。
【００２５】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物はシンバスタチン（simvastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）のような HMG−CoA還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２６】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、エゼチミベ（ezetimibe）、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）のようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、JTT-501、GI 262570のような PPARガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、GW 9578、GW 7647のような PPARアルファ作動薬と組み合わせて投与される。
【００２７】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847 又は PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4に記述されているような混合 PPARアルファ／ガンマ作動薬と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、フェノフィブラート（fenofibrate）、クロフィブラート（clofibrate）、ベザフィブラート（bezafibrate）のようなフィブラート（fibrate）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、インプリタピド（implitapide）、BMS-201038、R-103757のような MTP阻害剤と組み合わせて投与される。
【００２８】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、HMR 1741のような胆汁酸吸収阻害剤（例えば、US 6,245,744又はUS 6,221,897を参照）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、JTT-705のようなCETP阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、コレスチラミン（cholestyramine）、コレセベラム（colesevelam）のようなポリマー胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００２９】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、HMR1171、HMR1586のような LDL受容体誘導物質（例えば、US 6,342,512を参照）と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、アバシミベ（avasimibe）のような ACAT阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、OPC-14117のような抗酸化剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、NO-1886のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、SB-204990のようなATP−シトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、BMS-188494のようなスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、CI-1027又はニコチン酸のようなリポタンパク質（ａ）拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、オルリスタット（orlistat）のようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）又はグリメピリド（glimepiride）のようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、メトホルミン（metformin）のようなビグアニド（biguanide）と組み合わせて投与される。
【００３２】
もう一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、レパグリニド（repaglinide）のようなメグリチニド（meglitinide）と組み合わせて投与される。
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トログリタゾン（troglitazone）、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）又は Dr. Reddy's Research Foundation の WO 97/41097 に開示された化合物のようなチアゾリジンジオン、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ミグリトール（miglitol）又はアカルボース（acarbose）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００３３】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニド（repaglinide）のようなベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は前述の化合物の２つ以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等々と組み合わせて投与される。
【００３４】
更に別の実施態様において、式Ｉの化合物は CARTモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”（マウスにおいてコカイン−アンフェタミン制御転写はエネルギー代謝、不安及び胃内容排出に影響を与える）、 Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558 を参照）、NPY拮抗薬（例えばナフタレン−１−スルホン酸 ｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩(CGP 71683A)）、MC4作動薬（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸 ［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ［４,３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］アミド；（WO 01/91752））、オレキシン（orexin）拮抗薬（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１,５］ナフチリジン−４−イル尿素；塩酸塩(SB-334867-A)）、H3作動薬（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン シュウ酸塩(WO 00/63208)）；TNF作動薬、CRF拮抗薬（例えば［２−メチル−９−（２,４,６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（WO 00/66585）、CRF BP 拮抗薬（例えばウロコルチン(urocortin)）、ウロコルチン作動薬、β３−作動薬（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール；塩酸塩(WO 01/83451)）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）作動薬、CCK-A作動薬（例えば｛２−［４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸 トリフルオロ酢酸塩（WO 99/15525））；セロトニン再取込み阻害剤（例えばデキスフェンフルラミン（dexfenfluramine））、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば WO 00/71549）、5HT 作動薬例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン シュウ酸塩（WO 01/09111）、ボンベシン作動薬、ガラニン（galanin）拮抗薬、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（WO 01/85695）、TRH 作動薬(例えば、EP 0 462 884を参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン（leptin）作動薬（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. “Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity”（肥満の治療への有力な解決手段としてのレプチン作動薬）、Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 を参照）、DA作動薬（ブロモクリプチン(bromocriptine)、ドプレキシン(Doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば WO 00/40569）、PPAR モジュレーター（例えば WO 00/78312）、RXRモジュレーター又はTR−β作動薬と組み合わせて投与される。
【００３５】
一つの実施態様において、他の活性成分はレプチンであり、例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”（レプチンの治療使用における展望）、Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622 を参照せよ。
【００３６】
一つの実施態様において、他の活性成分はデキスアンフェタミン（dexamphetamine）又はアンフェタミン（amphetamine）である。
一つの実施態様において、他の活性成分はフェンフルラミン（fenfluramine）又はデキスフェンフルラミンである。
更にもう一つの実施態様において、他の活性成分はシブトラミン（sibutramine）である。
一つの実施態様において、他の活性成分はオルリスタットである。
一つの実施態様において、他の活性成分はマジンドール（mazindol）又はフェンテルミン（phentermine）である。
【００３７】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は食物繊維物質、好ましくは不溶性食物繊維物質（例えば、イナゴマメ／カロマックス(R)（Carob/Caromax(R)）（Zunft H J; et al., “Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia”（高コレステロール血症の治療のためのイナゴマメパルプ製品）、ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6）を参照せよ。カロマックスは Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main により供給されるイナゴマメ含有製品である）と組み合わせて投与される。カロマックス(R) との組合わせは一つの製品で又は式Ｉの化合物及びカロマックス(R)の別々の投与により可能である。カロマックス(R)は更に、例えば、パン製品又はムースリバーのような食品の形で投与することもできる。式Ｉの化合物とカロマックス(R)との組合わせは個々の活性成分と比較して効果、特にLDL−コレステロール低下のそれを改善するのみならず、忍容性の点でより優れている。
【００３８】
【化２】
2005501861.tif 000004
【００３９】
【化３】
2005501861.tif 000005
【００４０】
本発明の化合物と一つ又は複数の前述の化合物そして場合により一つ又は複数の他の薬理学的に活性の物質とのあらゆる適当な組合わせは本発明の保護の範囲により守られると考えることは自明のことである。
【００４１】
式Ｉの化合物を含む組合わせ製造物又は物質の組成物は脂質代謝障害及び／又は炭水化物代謝障害、特に高脂質血症及び代謝症候群の治療のための理想の薬物を表す。組合わせ製造物はさらに血清コレステロール濃度に影響を与えそして動脈硬化症発現の予防及び治療のために適当である。
【００４２】
次の製剤は本発明を例証するために役立つが、しかしながら、これを限定するものではない。
【００４３】
実施例Ａ
カプセル当たり１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセル：
2005501861.tif 000006
【００４４】
実施例Ｂ
５ｍｌ当たり６０ｍｇの活性成分を含む乳液：
2005501861.tif 000007
【００４５】
実施例Ｃ
座薬当たり４０ｍｇの活性成分を含む直腸内投与薬物形体：
2005501861.tif 000008
【００４６】
実施例Ｄ
錠剤当たり４０ｍｇの活性成分を含む錠剤：
2005501861.tif 000009
【００４７】
実施例Ｅ
被覆錠剤当たり５０ｍｇの活性成分を含む被覆錠剤：
2005501861.tif 000010
【００４８】
実施例Ｆ
次の処方は硬ゼラチンカプセルの内容を製造するのに適当である：
2005501861.tif 000011
【００４９】
実施例Ｇ
滴剤は次の処方を使用して製造することができる（１ｍｌ＝２０滴中１００ｍｇの活性成分）：
活性成分                                １０ｇ
安息香酸メチル                          ０.０７ｇ
安息香酸エチル                          ０.０３ｇ
９６％エタノール                        ５ｍｌ
脱塩水                                  足して１００ｍｌにする
【００５０】
式Ｉの化合物と他の活性成分との組合わせの相乗効果を動物実験により試験した。この目的のため、式Ｉの化合物の群から次の化合物（C1）を試験した。
【化４】
2005501861.tif 000012
【００５１】
ハムスターを本発明の組合わせ製造物の生物試験に使用した。
８ないし１０週令の雄のシリアンハムスター（Syrian hamsters）（メソクリセツス アウラツス（Mesocricetus auratus））を実験に使用した。動物は０.１％コレステロール
を追加した標準飼料（Teklad 8604M）の給餌を受けた。追加の正常対照群は標準飼料のみを受けた。
試験物質は連続する１２日間１日１回胃管により経口投与し、そして対照群は賦形剤で処理した。
糞を実験の５日及び６日に胆汁酸分析のため集めた。眼窩後血を動物から実験の１０日目に採血し、そして血漿中の脂質濃度を測定した。Zilversmith等による記述と類似の方法でコレステロール吸収を測定するため、放射性トレーサーを実験の１１日目動物に経口投与した。実験の１１日目に動物を殺し、そしてコレステロール分析及びミクロソームの調製のため動物の肝臓を除いた。７α−ヒドロキシラーゼ活性を Hylemon 等の変法による生体外方法により肝臓ミクロソーム中で測定した。
【００５２】
コレステロール吸収に対する C1 と組み合わせたエゼチミベの効果
試験期間：１０日
2005501861.tif 000013
K00 04513 は貯蔵溶液として使用した（ＥＴＯＨ中１mg／ml）
物質は２％ＥＴＯＨに最終濃度５％になるように溶解する。
次いで溶液に０.４％ジャガイモ澱粉を懸濁する。
投与は午前７〜８時に１０ml／kgで実行する。
【００５３】
飼料：Teklad 8604M バッチ：032201M
実験動物：Harlan から提供された雄のシリアンハムスター（Mesocricetus auratus）、適応の開始時１００〜１２０ｇ
測定したパラメーター：
飼料消費
動物体重（毎週）
肝臓質量
安全パラメーター（CH; TG; ALAT/ASAT; AP; CK; HDL/LDL-CH）
【００５４】
肝臓コレステロール（HPLC）＝ＥＴＯＨ／ＫＯＨ中 １×５００mg
CYP7 活性（それぞれ０.５ｇの群の総和である肝臓ミクロソーム−実験当日に調製）
胆汁酸測定のため糞を５〜７日目に集めた
【００５５】
コレステロール合成：
実験の終了前１時間に14Ｃ−オクタノアート １０μＣｉ／１００ｇ動物体重の静脈内投与（イソフルラン麻酔法）
ＥｔＯＨ／ＫＯＨ中で肝臓 ２×５００mgの除去
【００５６】
【表１】
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【００５７】
コレステロール吸収
０.５ｍｌの１：１ トリカプリン：トリカプリリン中の２μＣｉ 3Ｈ−シトステロール／１μＣｉ 14Ｃ−コレステロールの経口投与
糞を８〜１０日目に集める。
次いで糞を Oximat（Packard）を使用する同位元素測定に当てるため乾燥しそして燃焼する。
【００５８】
表からエゼチミベと組み合わせた式Ｉの化合物は血漿パラメーターに相乗効果を示すことは明らかである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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