(57)【要約】本発明は、医薬分野で使用する金属塩、この金属塩を含有する医薬製剤、およびミコビオント(mycobionts)関連疾病の治療のための薬剤の製造のための、その使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品として使用するための、式１：
【化１】
2005501008.tif 000005
［式中、
ＲはＣ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｍ＋は陽イオン等価物であり、
ｎは１〜３の整数である］
で表される金属塩。
【請求項２】
Ｍが銅、亜鉛、ニッケルおよびコバルトからなる群から選択される２価の金属陽イオンである、請求項１に記載の金属塩。
【請求項３】
金属陽イオンが銅陽イオンである、請求項２に記載の金属塩。
【請求項４】
ビス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）銅である、請求項１〜３のいずれかに記載の金属塩。
【請求項５】
ミコビオント(mycobionts)関連疾病の治療のための、請求項１〜４のいずれかに記載の金属塩。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項１に記載の式１で表される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体および／または添加物を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の金属塩をベースとした少なくとも１種の組成物と、治療的使用法の指示書とを備えた、個装形態の組み合わせ製品。
【請求項８】
抗真菌活性量の、請求項１〜４のいずれかに記載の式１で表される化合物を、ミコビオント関連疾病の治療を必要とするヒトまたは動物に投与する、ミコビオント関連疾病の治療法。
【請求項９】
ミコビオント関連疾病の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式１［式中、ＲがＣ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル、またはアリールであり、Ｍ＋が陽イオン等価物であり、ｎが１〜３の整数である］で表される金属塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬に使用するための金属塩、それを含有する医薬組成物、およびミコビオント(mycobionts)関連疾病の治療のための医薬組成物を調製するためのその使用に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明はビス（Ｎ-オルガニルジアゼニウムジオキシ）金属塩の、有害な微生物、とくにミコビオント(mycobionts)に感染したヒトおよび動物の治療のための組成物としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ビス（Ｎ-オルガニルジアゼニウムジオキシ）塩が抗真菌活性を持つことは知られている。例えば、ＤＴ-Ａ１８１７５７１には、材木の保存剤に殺真菌剤として使用されているアルカリ金属水酸化物とＮ-ニトロソ-Ｎ-シクロヘキシルヒドロキシルアミンの重金属塩の混合物が記載されている。さらにドイツ特許ＤＥ２４１０６０３には、Ｎ-ニトロソ-Ｎ-シクロヘキシルヒドロキシルアミンの重金属塩誘導体を含有する材木保護殺真菌剤が開示されている。
【０００４】
ミコナゾールおよびクロトリマゾール（バイエル社のカネステン（登録商標））など多数の抗真菌剤が知られているものの、新しい、もしくは幅広い作用スペクトルを持つ、または既知の抗真菌剤に耐性を獲得した真菌に対して活性を有する、新規の抗真菌活性成分は依然として必要とされている。
【０００５】
本発明の目的は、従来の組成物の持つ欠点を克服する、新規の医薬活性、とくに、抗真菌活性を有する、医薬品として使用する化合物を提供することである。
【０００６】
我々はこの目的が、ヒトまたは動物中で真菌症を引き起こしうる生物に対し強い抗真菌活性を持つ、さまざまなビス（Ｎ-オルガニルジアゼニウムジオキシ）金属塩により達成されることを見出した。
【発明の開示】
【０００７】
本発明はしたがって、医薬品として使用するための、式１：
【化１】
2005501008.tif 000002
【０００８】
［式中、
ＲはＣ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｍ＋は陽イオン等価物であり、
ｎは１〜３の整数である］
で表される金属塩に関する。
【０００９】
本発明において、用語「アルキル」とは、直鎖または分岐のアルキル基を包含する。これらは好ましくは、直鎖または分岐のＣ１-Ｃ４-アルキル基である。アルキル基としては、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、２-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、２-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、１，２-ジメチルプロピル、１，１-ジメチルプロピル、２，２-ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-ヘキシル、２-メチルペンチル、３-メチルペンチル、４-メチルペンチル、１，２-ジメチルブチル、１，３-ジメチルブチル、２，３-ジメチルブチル、１，１-ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、３，３-ジメチルブチル、１，１，２-トリメチルプロピル、１，２，２-トリメチルプロピル、１-エチルブチル、２-エチルブチルおよび１-エチル-２-メチルプロピルがあげられる。
【００１０】
シクロアルキル基として好ましいのは、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルなどのＣ５-Ｃ７-シクロアルキルである。
【００１１】
アリール基は好ましくはフェニルまたはトリルである。
【００１２】
Ｍ＋は陽イオン等価物であり、すなわち１価の陽イオン、または多価陽イオンもしくは正に帯電したプラス１価に相当する金属原子含有基の部分である。例えばＭ＋はＬｉ＋、Ｎａ＋、またはＫ＋などのアルカリ金属陽イオンである。適した２価の陽イオンは、例えば、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋、Ｎｉ２＋およびＣｏ２＋である。適した３価の陽イオンは、例えば、Ｆｅ３＋およびＡｌ３＋である。適した１価の金属原子含有基は、例えば、式ＲａＲｂＲｃＳｎ＋の錫含有基であり、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは互いに独立してＣ１-６-アルキル基である。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは好ましくはブチル基であり、例えば金属原子含有基は（Ｃ４Ｈ９）３Ｓｎ＋である。
【００１３】
好ましい陽イオンはＫ＋、Ｃｕ２＋およびＡｌ３＋である。とりわけ好ましい金属Ｍは銅である。
【００１４】
好ましい基ＲはＣ５-およびＣ６-アルキル、またはＣ５-およびＣ６-シクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロヘキシルである。
【００１５】
好ましい金属塩はＮ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシカリウムおよびトリス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）アルミニウムである。
【００１６】
特に好ましい実施態様は本発明の式２
【化２】
2005501008.tif 000003
【００１７】
で表されるビス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）銅の使用に関する。
【００１８】
本発明はさらに、上記に定義した少なくとも１種の式１で表される化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体および／または添加剤を含有する医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明はまた、抗真菌活性量の本発明の式１で表される化合物を、治療を必要とするヒトまたは動物に投与する、ミコビオント関連疾患の治療法に関する。
【００２０】
ミコビオントはまた真菌 (fungi) または菌類 (mycota)とも呼ばれており、好気的条件の下で成長し、有機物質を酸化することにより、必要なエネルギーを得ている真核生物である。いくつかの代表的な生物、例えば酵母は、そのエネルギーを醗酵過程によって得ることにより、嫌気的条件下で任意に生存可能である。ミコビオントの代表的なものとしては、例えば酵母、すなわち出芽性真菌、糸状菌、二形性菌類および皮膚糸状菌があげられる。
【００２１】
真菌症 (mycoses) は真菌類によって引き起こされる疾病であり、これらは局所的または全身的に発症する。とりわけこれらは免疫系に欠陥があるとき、例えば抗生物質あるいは細胞増殖抑制剤を使用する治療中、ステロイドあるいはホルモン投与中、放射線照射後、非経口栄養補給中、または悪性疾患、内分泌障害または免疫疾患をわずらっている際、に発症する。全身性の真菌症の場合、特定の器官が優先的に感染する。例えば皮膚真菌症では、特定の真菌種、とくに皮膚糸状菌と酵母、が皮膚および／またはその皮膚付属器に感染する。真菌は皮膚、髪、毛包および手足指のつめを通り抜け、小水疱形成、剥脱、皮膚の亀裂、およびびらんを引き起こし、殆どの場合、痒みおよび／またはアレルギー性湿疹を伴う。皮膚真菌症では、ほとんど皮膚、髪、およびつめ、のみが患部であるが、酵母により引き起こされる真菌症は粘膜や内臓に及ぶこともある。
【００２２】
驚くべきことに、式１で表される金属塩、とくにその銅塩は、強力な抗真菌活性を有することが分かった。本発明に使用することのできる、とりわけ好ましい化合物は、ビス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）銅である。本発明に使用することのできるこの化合物の作用範囲は、酵母、皮膚糸状菌、糸状菌、ピチロスポラム・オバーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）および二相性真菌に及ぶ。本発明の化合物は、したがってヒトおよび動物における、多数の局所性ならびに全身性真菌症の治療のための活性物質として、成功裡に使用することができる。本発明にしたがう活性成分は特に、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・メンタグロフィトス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）およびその他のトリコフィトン属の種、ミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、エピデルモフィトン・フロッコーサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）およびスコプラリオプシス・ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ）により引き起こされる皮膚真菌症、ならびにカンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・パラプシローシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）その他のカンジダ属の種によって生じるカンジダ症の治療にとりわけ有効である。
【００２３】
本発明の化合物を用いることのできる疾患は、例えば、免疫系障害、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、皮膚病、気道咽頭の疾患、全身性感染、局所的感染（例えば皮膚、髪またはつめの感染）、粘膜の感染、耳炎、咽頭炎、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心内膜炎、気管支炎および関節炎である。
【００２４】
本発明はまた、本発明の１種以上の活性成分と、１種以上の非毒性で不活性の薬学的に許容可能な担体材料、ならびに、それが適当である場合は、１種以上の非毒性で不活性な薬学的に許容可能な補助薬、および１種以上の非毒性で不活性な薬学的に許容可能な添加剤を含有する製剤調合物を含む。
【００２５】
薬学的に許容可能な物質は、公知のように、医薬分野、食品工学分野ならびに関連分野で使用することのできる物質であり、とくに関連薬局方 (specialist pharmacopeias) に記載されている物質であって、その性質が生理学的用途に障害とならないものである。
【００２６】
本発明にしたがい抗真菌活性成分として使用される、ビス（Ｎ-オルガニルジアゼニウムジオキシ）金属塩は、当業者に公知の通常の方法により調製される。
【００２７】
例えば本発明にしたがい用いることのできる活性成分は、錠剤、コーチング錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、座薬、液剤、乳剤、ペースト剤、軟こう、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤ならびにスプレー剤として製剤化することができる。
【００２８】
錠剤、コーチング錠剤、カプセル剤、丸剤ならびに顆粒剤用に適している担体材料は、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸などの通常の充填剤および増量剤である。
【００２９】
座薬、液剤、懸濁剤、乳剤、ペースト剤、軟こう、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤に適した担体材料は、水、親水性成分、疎水性成分、およびこれらの混合物の中から選択される。賦形剤中で適した親水性成分は、例えば、エタノール、ｎ-プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールなどの、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する１価、２価、または多価アルコールである。賦形剤中で適した疎水性成分としては、例えば、固体および液体のパラフィン；ワセリン；ひまし油、大豆油、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、胡麻油、アボガド油、ココアバター、アーモンド油、桃仁油、肝油、ラード、鯨ろう、鯨ろう油、マッコウ鯨油、小麦胚種油、マカデミアナッツ油、月見草油、ホホバ油などの天然油脂；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの脂肪族アルコール；ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、などの脂肪酸；密蝋、カルナウバ蝋、カンデリラ蝋、鯨蝋、などのワックス類；ならびにこれらの混合物、などの油性ならびに脂肪質成分があげられる。
【００３０】
粉剤またはスプレー剤に適した担体材料としては、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれらの混合物があげられる。スプレー剤にはさらに、フルオロクロロ炭化水素などの通常の噴射剤を加えてもよい。
【００３１】
本発明にしたがう製剤には、さらに１種以上の非毒性で不活性な薬学的に許容可能な補助薬を加えてもよい。これらは固体、半固体または液体材料の形をとることができ、活性成分のためのビヒクル、担体または基材として作用する。適した補助薬の例をあげると、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、吸着剤、抗酸化剤、抗炎症薬、結合剤、キレート化剤、乳化安定化剤、保水剤、皮膜形成剤、ゲル化剤、臭いマスキング剤、樹脂、親水コロイド、溶媒、可溶化剤、溶解遅延剤、中和剤、浸透剤、顔料、四級アンモニウム化合物、吸収促進剤、過脂肪剤、軟膏、クリーム剤または油剤用の賦形剤、シリコーン誘導体、安定剤、滅菌剤、噴射剤、乾燥剤、不透明化剤、増粘剤、ワックス、可塑剤、ホワイト油およびその他の希釈剤、充填剤、さらにあらゆる種類の配合助剤があげられる。所望により、これらの補助薬、ならびに／または、香りおよび／もしくは風味向上用添加物、または着色剤のようなさらなる添加剤が当業者に公知の方法により混合される。
【００３２】
錠剤、コーチング錠剤、カプセル剤、丸剤ならびに顆粒剤は、所望により不透明化剤を含有する、通常の被覆およびコートを伴って提供することができる。これらはまた、マイクロカプセル化した形で提供することができ、あるいは、腸管の特定の部位でのみ、または腸管の特定の部位で優先的に、さらにそれが適している場合は持続的な方法で、活性物質を放出する様に構成してもよい。この場合に用いることのできる包埋材料としては、例えば、ポリマー材料およびワックス類があげられる。
【００３３】
非経口投与においては、本発明に用いることのできる溶液またはエマルジョンは、無菌でかつ血液と等張の形で提供することができる。
【００３４】
本発明による医薬品は、さまざまな用量単位で製剤化することができる。この用量単位は例えば単位服用量、単位服用量の何分の一か、あるいは単位服用量の何倍かに相当するものであってよい。単位服用量の例としては、１、２、３もしくは４単位服用量、または単位服用量の２分の１、３分の１もしくは４分の１である。単位服用量は、好ましくは日用量、またはその２分の１、３分の１、もしくは４分の１に相当する活性成分量を含有する。
【００３５】
上記医薬品中の治療活性化合物の割合は全混合物に対し０．０００１〜９９．５重量％、好ましくは０．００１〜９５重量％、とくに好ましくは０．０１〜５０重量％である。有利には、０．０００１５重量％ほどの極めて低い濃度でさえも、さまざまな真菌症において治療活性が認められている。本発明による活性成分に加えて、製剤は更なる薬剤活性成分を含有してもよい。
【００３６】
本発明の医薬品は当業者に公知の通常の方法により調製される。
【００３７】
本発明はまたミコビオント関連疾病の治療方法を含有する。この場合、抗真菌活性量の本発明の活性成分を、かかる治療の必要なヒトまたは動物に投与する。活性成分または医薬製剤は局所投与、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、および／または直腸内投与を行うことができるが、経口投与あるいは局所投与が好ましい。
【００３８】
一般に全身投与の場合、２４時間に体重１ｋｇあたり、全量およそ０．３〜８０ｍｇ、好ましくは３〜１５ｍｇの本発明の活性成分を投与することが有利であることがわかっている。活性成分は一度に投与してもよいが、１回量づつ何回かに分けて投与してもよい。しかしながら場合によっては、すなわち、体重、疾病の性質および重篤度、または製剤の種類あるいは医薬の形態によって、上記に提案された用量からはずれることが必要であることがある。すなわち、より少量の活性成分を使用することで十分な場合もあり、また上記を上回る活性成分を使用してよい場合もある。それぞれの場合にもっとも適した量は当業者が簡単に求めることができる。
【００３９】
本発明はまた、上記に定義した金属塩をベースとした少なくとも１種の組成物と、治療的使用法の指示書とを備えた、個装形態の組み合わせ製品に関する。
【００４０】
本発明はまた、ミコビオント関連疾病の治療のための医薬組成物の調製のための、上記の式１［式中、ＲはＣ１-Ｃ６-アルキル、Ｃ３-Ｃ８-シクロアルキルまたはアリールであり、Ｍ＋が陽イオン等価物であり、nが１〜３の整数である］で表される金属塩の使用に関する。
【００４１】
本発明の活性成分を飼料添加物として使用する場合、飼料あるいは飼料製品または飲料水と共に通常の方法で投与することができる。
【００４２】
本発明の活性成分の抗真菌剤としての活性を、in-vitro 寒天添加試験で調べた。このために、サブロー寒天培地にさまざまな量の活性成分を加えた栄養培地上で、各種ミコビオント試料を増殖した。培地中の活性成分濃度は１〜１００ｐｐｍの間であった。培養時間は１〜２１日間であった。カンジダ型酵母による実験では、５０ｐｐｍの活性成分濃度、２〜５日間の培養時間で効果的な増殖阻害が明らかになった。皮膚糸状菌培養物による実験では、１５〜４０ｐｐｍの範囲の活性成分濃度で、１〜３週間の培養時間後に効果的な増殖阻害が見られた。
【実施例１】
【００４３】
さまざまなカンジダ属の種の増殖阻害のためのビス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）銅の使用
本発明の化合物の、さまざまな種類の酵母の成長阻害剤としての活性を寒天添加試験 (agar incorporation test) により調べた。使用した栄養培地はサブロー寒天培地であった。罹患患者から直接分離した下記の種類の酵母について、それぞれ複数の試料で試験を行った。
【００４４】
ａ）カンジダ・トロピカリス
ｂ）カンジダ・アルビカンス
ｃ）カンジダ・グラブラタ
ｄ）カンジダ・パラプシローシス
接種材料懸濁物は１ｍｌあたり１０７のコロニー形成単位の濃度を有していた。培養物に、ビス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）銅を最終濃度が２５または５０ｐｐｍとなるよう追加した。培養物をその後３０℃で培養し、２日または５日の培養期間後に分離菌の増殖を評価した。
【００４５】
２５ｐｐｍの活性成分濃度では、試験したすべての分離菌は２日および５日の培養期間後に依然として増殖していた。しかし、活性成分濃度が５０ｐｐｍの場合は増殖は起こらなかった。
【実施例２】
【００４６】
さまざまな皮膚糸状菌の種の増殖阻害のためのビス（Ｎ-シクロヘキシルジアゼニウムジオキシ）銅の使用
本発明の化合物の、下記の皮膚糸状菌培養物の増殖阻害活性を、実施例１に記載の寒天添加試験で調べた。試料中の活性成分濃度は２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５および５０ｐｐｍであった。７、１４および２１日の培養期間後に分離菌を調べ、増殖を評価した。有効な増殖阻害が見られた活性成分濃度を下記の表に示す。
【表１】
2005501008.tif 000004
【００４７】
最も有効な皮膚糸状菌増殖阻害は濃度１５〜４０ｐｐｍで２１日間の培養期間後に観察された。
【国際公開パンフレット】
2005501008.tif 000006
2005501008.tif 000007
2005501008.tif 000008
2005501008.tif 000009
2005501008.tif 000010
2005501008.tif 000011
2005501008.tif 000012
2005501008.tif 000013
2005501008.tif 000014
2005501008.tif 000015
2005501008.tif 000016
2005501008.tif 000017
【国際調査報告】
2005501008.tif 000018
2005501008.tif 000019
2005501008.tif 000020
2005501008.tif 000021