(57)【要約】メラノコルチン受容体リガンドＭＣ−３／ＭＣ−４受容体リガンドを開示する。このリガンドは次式を有し：【化１】2005503342.tif 000244式中、Ａは、次のものから成る群から選択される、立体配座が制限された環構造であり：ａ）非芳香族炭素環式環；ｂ）芳香族炭素環式環；ｃ）非芳香族複素環式環；ｄ）芳香族複素環式環；前記環は５〜８個の原子を含み、Ｗは好ましくはＤ−１−フルオロフェニルアラニンを含む単位であり、Ｙはヘテロ原子を含み、Ｚは芳香族炭素環式環を含む。また、本発明のリガンドを含む医薬組成物、並びにＭＣ−３／ＭＣ−４受容体が媒介する疾病の治療方法も開示する。
2005503342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する化合物であって、前記化合物は次式を有し：
【化１】
2005503342.tif 000197
式中、Ａが、次のものから成る群から選択される、立体配座が制限された環構造であり：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が５〜８個の原子を含み；
Ｗが次式を有するペンダント単位であり：
【化２】
2005503342.tif 000198
式中、Ｒが次のものから成る群から選択され：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が３〜１２個の原子を含み；
Ｊが次のものから成る群から選択され：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ”）d］k−；式中、各Ｒ”は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルキル、−ＳＵＢであり、２つのＲ”単位が酸素原子と一体となってカルボニル単位を形成することができ、いずれかのＪ単位の２つのＲ”単位、あるいはＴ単位のＲ”単位及びＲ’単位が一体となって、３〜７個の原子を含む、炭素環式又は複素環式縮合環、ビシクロ環、又はスピロ環を含む環を形成することができ；添字ｄは１又は２の値を有し；添字ｋは１又は２の値を有するものであり；
ｉｉ）
【化３】
2005503342.tif 000199
ｉｉｉ）−ＮＲ’−；式中、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、又はＳＵＢ単位であり；
ｉｖ）−Ｏ−；
ｖ）−Ｓ−；
ｖｉ）−Ｐ（Ｏ）−又は−Ｐ（Ｏ）2−；
ｖｉｉ）及びこれらの混合物；
Ｌは連結単位であり；
Ｂは次のものから成る群から選択される単位を含み：
ａ）水素；
ｂ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｃ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；及び
ｄ）これらの混合物；
Ｙは少なくとも１つのヘテロ原子を含むペンダント単位であり；
Ｚは芳香族炭素環式環を含むペンダント単位であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ａが、次のものから成る群から選択される、立体配座が制限された環構造である、請求項１に記載の化合物であって：
【化４】
2005503342.tif 000200
【化５】
2005503342.tif 000201
【化６】
2005503342.tif 000202
【化７】
2005503342.tif 000203
【化８】
2005503342.tif 000204
式中、アスタリスクの印の付いた炭素原子は、いずれかの立体化学構成又はこれらの混合物を有することができることを特徴とする化合物。
【請求項３】
Ｗが次式を有する、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物であって：
【化９】
2005503342.tif 000205
式中、Ｊは式−（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）−、及びこれらの混合物を有し；
Ｌ単位は次のものから成る群から選択され：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｖ）−ＮＨ−；
ｖ）−（ＣＨ2）bＮＨ−；式中ｂは１〜３であり；及び
ｖｉ）−ＮＨ（ＣＨ2）b−；式中ｂは１〜３であり；
Ｒは、置換又は非置換アリールであり；
Ｂは、水素、あるいは次式を有する単位であり：
【化１０】
2005503342.tif 000206
式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位が次の群から独立して選択され：
ａ）次のものを含む環：
ａ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｂ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；
ｃ）及びこれらの混合物；
ｂ）水素；
ｃ）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から成る群から選択される単位；
ｄ）Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4の少なくとも２つが一体となって環を形成することができること；及び
ｅ）これらの混合物であること、からなる群であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
Ｗが次式を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物であって：
【化１１】
2005503342.tif 000207
Ｒは、フェニル、ベンジル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、及びこれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項５】
Ｗが次式を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物であって：
【化１２】
2005503342.tif 000208
又は式：
【化１３】
2005503342.tif 000209
式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位が次の群からそれぞれ独立して選択され：
ａ）次のものを含む環：
ｉ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｉｉ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；
ｉｉｉ）及びこれらの混合物；
ｂ）水素；
ｃ）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から成る群から選択される単位；及び
ｄ）これらの混合物であること、からなる群であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ4が、ベンジル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、及び４−アセトキシベンジルから成る群から選択される単位であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも２つが一体となって環を形成することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが次式を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物：
【化１４】
2005503342.tif 000210
【請求項９】
Ｙが次式を有する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物であって：
【化１５】
2005503342.tif 000211
式中、Ｒ15はヘテロ原子を含み、添字ｂは１〜４であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
Ｒ15が次のものから成る群から選択されるエステルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；
ｘ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3；
ｘｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；
ｘｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｘｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｘｉｖ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｘｖ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｘｖｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；
ｘｖｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；及び
ｘｖｉｉｉ）−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
あるいは、次のものから成る群から選択されるアミド
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｉｘ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；
ｘ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；
ｘｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；
ｘｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｘｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｘｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；
ｘｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；
ｘｖｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、及び
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
Ｒ15が次のものから成る群から選択される単位である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物であって：
ａ）−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ16）2；
ｂ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｎ（Ｒ16）2；
ｃ）−ＮＲ16Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ16）2；及び
ｄ）−ＮＨＮ（Ｒ16）2；
式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＲ16、及びこれらの混合物であり、Ｒ16は水素、メチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、及びこれらの混合物であり、添字ｚは０〜５であることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
Ｒ15が次式を有する、請求項１１に記載の化合物：
【化１６】
2005503342.tif 000212
【請求項１３】
Ｙが次式を有する、請求項１２に記載の化合物：
【化１７】
2005503342.tif 000213
【請求項１４】
Ｒ15が次のものから成る群から選択される、請求項１２に記載の化合物：
ｉ）次式を有するトリアゾリル：
【化１８】
2005503342.tif 000214
ｉｉ）次式を有するテトラゾリル：
【化１９】
2005503342.tif 000215
ｉｉｉ）次式を有する、チアゾリル、２−メチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル：
【化２０】
2005503342.tif 000216
ｉｖ）次式を有する、１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル：
【化２１】
2005503342.tif 000217
ｖ）次式を有する、１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル：
【化２２】
2005503342.tif 000218
ｖｉ）次式を有する、オキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル：
【化２３】
2005503342.tif 000219
ｖｉｉ）次式を有する、イミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル：
【化２４】
2005503342.tif 000220
ｖｉｉｉ）次式を有する、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル：
【化２５】
2005503342.tif 000221
ｉｘ）次式を有する、１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル：
【化２６】
2005503342.tif 000222
ｘ）次式を有する、オキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル：
【化２７】
2005503342.tif 000223
ｘｉ）次式を有する、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル：
【化２８】
2005503342.tif 000224
【請求項１５】
Ｒ15が次のものから成る群から選択される、請求項１２に記載の化合物：
ｉ）次式を有するピリジニル単位：
【化２９】
2005503342.tif 000225
ｉｉ）次式を有するピリミジニル単位：
【化３０】
2005503342.tif 000226
ｉｉ）次式を有するピペリジニル単位：
【化３１】
2005503342.tif 000227
【請求項１６】
Ｒ15が、アミノ、グアニジノ、グアニル、アミジノ、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，３−イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル、２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イノリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、キノキサリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが次式を有する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物であって：
【化３２】
2005503342.tif 000228
式中、Ｒ8は水素であり；Ｒ9はフェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルであり；Ｒ10は水素、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ16）2、−Ｎ（Ｒ16）2−Ｎ+（Ｒ16）3Ｄ-、−Ｃ（Ｘ）Ｎ+（Ｒ16）3Ｄ-、−ＮＲ16Ｃ（Ｘ）Ｒ17、及びこれらの混合物であり；Ｒ16は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、又はこれらの混合物であり；Ｒ17はＣ1〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキル、Ｃ7〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキレンアリール；Ｘは酸素、イオウ、＝ＮＲ16、及びこれらの混合物であり；Ｄは塩形成アニオンであることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
Ｒ10が−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、及び−ＣＯＮＨＣＨ3である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ9が、フェニル、ベンジル、２−ナフチル、又は２−ナフチルメチルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
次のものから成る群から選択される骨格を含む、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物であって：
【化３３】
2005503342.tif 000229
【化３４】
2005503342.tif 000230
【化３５】
2005503342.tif 000231
【化３６】
2005503342.tif 000232
【化３７】
2005503342.tif 000233
【化３８】
2005503342.tif 000234
【化３９】
2005503342.tif 000235
【化４０】
2005503342.tif 000236
【化４１】
2005503342.tif 000237
【化４２】
2005503342.tif 000238
【化４３】
2005503342.tif 000239
【化４４】
2005503342.tif 000240
式中、Ｒはフェニル、ベンジル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、及びこれらの混合物から成る群から選択され；Ｒ2は水素、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から成る群から選択されるであり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4はベンジル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−フルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−アセトキシベンキシル（acetoxybenxyl）、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリル−メチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、及び２−ナフチルメチルから成る群から選択される単位であり、Ｒ9はフェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルであり；Ｒ10は水素、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ；−ＣＯＮＨ2；及び−ＣＯＮＨＣＨ3であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
Ｌが次のものから成る群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物であって：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ11）2］p−、式中ｐは０〜１２である；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ11）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）q−；式中、ｐは０〜１２；ｑは１〜６である；
ｉｉ）−（Ｒ12）tＣ（Ｘ）（Ｒ12）t−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｘ）Ｒ12Ｃ（Ｘ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｃ（Ｘ）−；
ｖｉ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｒ12ＮＲ11Ｃ（Ｘ）−；
ｖｉｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）−；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｉｘ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）Ｒ12ＮＲ11−；
ｘ）−ＮＲ11Ｒ12Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｘｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）Ｒ12Ｃ（Ｘ）Ｏ−；
ｘｉｉ）−ＯＣ（Ｘ）Ｒ12Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｒ12−；
ｘｉｖ）−Ｒ12ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｘｖ）−Ｒ12ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｒ12−；
ｘｖｉ）−ＮＲ11−；
ｘｖｉｉ）−Ｒ12ＮＲ11−；
ｘｉｘ）−ＮＲ11Ｒ12−；
ｘｘ）−ＮＲ11Ｎ＝Ｎ−；
ｘｘｉ）−ＮＲ11ＮＲ11−
ｘｘｉｉ）−ＯＲ12−；
ｘｘｉｉｉ）−Ｒ12Ｏ−；
ｘｘｉｉ）−（Ｒ12）tＯＣ（Ｏ）（Ｒ12）t−；
ｘｘｉｉｉ）−（Ｒ12）tＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ12）t−；
ｘｘｉｖ）−（Ｒ12）tＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ12）t−；
ｘｘｖ）−Ｓ−；
ｘｘｖｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｒ12）t−；
ｘｘｖｉｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）（Ｒ12）t−；
ｘｘｖｉｉｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）2（Ｒ12）t−；
ｘｘｉｘ）−（Ｒ12）tＮＲ11Ｓ（Ｘ）（Ｒ12）t−；
ｘｘｘ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）ＮＲ11（Ｒ12）t−；
ｘｘｘｉ）−（Ｒ12）tＮＲ11Ｓ（Ｘ）2（Ｒ12）t−；
ｘｘｘｉｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）2ＮＲ11（Ｒ12）t−；
式中、Ｒ11は水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシル、−ＳＵＢ、又はこれらの混合物であり；Ｒ12はＣ1〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキレン、置換又は非置換フェニレン、又はこれらの混合物であり；あるいは、Ｒ11及びＲ12単位が一体となって環を形成することができ；Ｘは酸素、イオウ、＝ＮＲ11、及びこれらの混合物であり；ｔは０又は１であることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
ＳＵＢ単位が次のものから成る群から選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物であって：
ｉ）−ＮＨＣＯＲ30；
ｉｉ）−ＣＯＲ30；
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ30；
ｉｖ）−ＣＯＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ30）2；
ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ6Ｈ5；
ｉｘ）＝ＣＨＣ6Ｈ5；
ｘ）−ＣＯＮ（Ｒ30）2；
ｘｉ）−ＣＯＮＨＮＨ2；
ｘｉｉ）−ＮＨＣＮ；
ｘｉｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｉｖ）−ＣＮ；
ｘｖ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｖｉ）＝Ｏ；
ｘｖｉｉ）−ＯＲ30；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＣＨＯ；
ｘｉｘ）−ＯＨ；
ｘｘ）−ＮＨＮ（Ｒ30）2；
ｘｘｉ）＝ＮＲ30；
ｘｘｉｉ）＝ＮＯＲ30；
ｘｘｉｉｉ）−ＮＨＯＲ30；
ｘｘｉｖ）−ＣＮＯ；
ｘｘｖ）−ＮＣＳ；
ｘｘｖｉ）＝Ｃ（Ｒ30）2；
ｘｘｖｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｘ）−ＳＣＮ；
ｘｘｘ）−Ｐ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｘｉ）−ＰＯ2；
ｘｘｘｉｉ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘｉｉｉ）−ＳＯ2ＮＨ2；
ｘｘｘｉｖ）−ＳＯ2Ｒ30；
ｘｘｘｖ）−ＮＯ2；
ｘｘｘｖｉ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｘｘｘｖｉｉ）及びこれらの混合物；
式中、Ｒ30は水素、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩形成カチオンであることを特徴とする化合物。
【請求項２３】
次のＡ）及びＢ）を含む医薬組成物であって、
Ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を包含する、有効量の化合物であって、前記化合物が次式を有し：
【化４５】
2005503342.tif 000241
式中、Ａは、次のものから成る群から選択される、立体配座が制限された環構造であり：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が５〜８個の原子を含んでおり；
Ｗが次式を有するペンダント単位であり：
【化４６】
2005503342.tif 000242
式中、Ｒは次のものから成る群から選択され：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が３〜１２個の原子を含み；
Ｊが次のものから成る群から選択され：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ”）d］k−；式中、各Ｒ”は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルキル、−ＳＵＢであり、２つのＲ”単位が酸素原子と一体となってカルボニル単位を形成することができ、いずれかのＪ単位の２つのＲ”単位、あるいはＴ単位のＲ”単位及びＲ’単位が一体となって、３〜７個の原子を含む、炭素環式又は複素環式縮合環、ビシクロ環、又はスピロ環を含む環を形成することができ；添字ｄは１又は２の値を有し；添字ｋは１又は２の値を有するものであり；
ｉｉ）
【化４７】
2005503342.tif 000243
ｉｉｉ）−ＮＲ’−；式中、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、又はＳＵＢ単位であり；
ｉｖ）−Ｏ−；
ｖ）−Ｓ−；
ｖｉ）−Ｐ（Ｏ）−又は−Ｐ（Ｏ）2−；
ｖｉｉ）及びこれらの混合物；
Ｌは連結単位であり；
Ｂは次のものから成る群から選択される単位を含み：
ａ）水素；
ｂ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｃ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；及び
ｄ）これらの混合物；
Ｙは少なくとも１つのヘテロ原子を含むペンダント単位であり；
Ｚは芳香族炭素環式環を含むペンダント単位である化合物と、
Ｂ）残部に担体、賦形剤、及び補助成分と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２４】
インスリン耐性、グルコース不耐性、２型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から成る群から選択される疾患を、その必要のある動物被験体において治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を前記被験体に投与することを含む方法。
【請求項２５】
体重疾患、ＣＮＳ抑制、行動関連疾患、記憶関連疾患、心臓血管機能、炎症、敗血症、敗血性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、性的機能不全、勃起不全、筋萎縮、神経成長及び修復に随伴した疾病、並びに子宮内胎児成長から成る群から選択される疾患を、その必要のある動物被験体において治療する方法であって、請求項１〜２２のいずれかの化合物を前記被験体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い活性を提供する、立体配座が制限された環要素を有するメラノコルチン（ＭＣ）受容体リガンドに関する。これらのリガンドは、好ましくは、他のメラノコルチン受容体（特にＭＣ−１受容体）と比較してＭＣ−３及び／又はＭＣ−４受容体に選択性を示し、医薬組成物及び治療方法において使用するのに好適である。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチンペプチド（メラノコルチン）は、ＭＣ受容体に結合してそれを刺激する、動物及びヒトにおける天然のペプチドホルモンである。メラノコルチンの例が、α−ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、及びこれらのペプチド断片である。ＭＳＨは、主として末梢の色素形成を調節する能力で知られ、ＡＣＴＨは、ステロイド新生を誘発することで知られている。メラノコルチンペプチドはまた、その他の多数の生理的効果を媒介する。それらは、意欲、学習、記憶、行動、炎症、体温、痛みの感知、血圧、心拍数、血管の調子、ナトリウム利尿、脳の血流、神経成長及び修復、胎盤の発達、アルドステロン合成及び放出、サイロキシン放出、精子形成、卵巣重量、プロラクチン及びＦＳＨ分泌、女性における子宮出血、皮脂及びフェロモンの分泌、性活動、ペニスの勃起、血糖レベル、子宮内胎児成長、食物に動機付けられた行動、並びに分娩に関連したその他の事象に影響を及ぼすことが報告されている。
【０００３】
ＭＣ−４及びＭＣ−３受容体は、摂食行動の調節に関与すると考えられている脳の領域である視床下部に局在している。ＭＣ−３／ＭＣ−４受容体に選択性を示す化合物は、げっ歯類において脳血管内及び末梢に注入すると食物摂取を変化させることが示された。具体的には、作用物質は摂食を低下させることが示され、拮抗物質は摂食を増加させることが示された。ＭＣ−４及びＭＣ−３受容体の役割は、哺乳類の体重調節の制御にあるものと定義された。ＭＣ−３受容体は、摂食効率及び脂肪への燃料貯蔵の分配に影響を及ぼし、ＭＣ−４受容体は、食物摂取及び考えられるエネルギー消費を調節すると考えられている。ゆえに、これらの受容体のサブタイプは、独特の相補的な経路を通じて体重を減少させるものと思われる。したがって、ＭＣ−３及びＭＣ−４受容体の両方を刺激する化合物は、ＭＣ−３又はＭＣ−４受容体のいずれかに選択的な化合物よりも体重減少効果が高いことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
肥満、拒食症、及び悪液質のような体重疾患は、重大な公衆健康の問題として広く認識されており、これらの疾患を治療できる化合物及び医薬組成物が必要とされている。
【０００５】
本出願人らは、驚くべきことにＭＣ−４及び／又はＭＣ−３受容体のサブタイプに高い親和性を有し、典型的には、その他のメラノコルチン受容体サブタイプ、特にＭＣ−１サブタイプと比較して、これらのＭＣ受容体に選択的な化合物の部類を発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＭＣ−３及び／又はＭＣ−４受容体に関するリガンドで、３つのペンダント単位の配向を立体配座制限する、５〜８個の原子環を含む化合物の部類に関する。
【０００７】
本発明の化合物には、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態、並びにそれらの製薬上許容できる塩が包含され、前記化合物が次式を有し：
【０００８】
【化１】
2005503342.tif 000003
式中、Ａは、次のものから成る群から選択される、立体配座が制限された環構造であり：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が５〜８個の原子を含んでおり；
Ｗは、次式を有するペンダント単位であり：
【０００９】
【化２】
2005503342.tif 000004
式中、Ｒは次のものから成る群から選択され：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が３〜１２個の原子を含んでおり；
Ｊは次のものから成る群から選択される：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ”）d］k−；式中、各Ｒ”は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルキル、−ＳＵＢであり、２つのＲ”単位が酸素原子と一体となってカルボニル単位を形成することができ、いずれかのＪ単位の２つのＲ”単位、あるいはＴ単位のＲ”単位及びＲ’単位が一体となって、３〜７個の原子を含む、炭素環式又は複素環式縮合環、ビシクロ環、又はスピロ環を含む環を形成することができ；添字ｄは１又は２の値を有し；添字ｋは１又は２の値を有するものであり；
ｉｉ）
【００１０】
【化３】
2005503342.tif 000005
ｉｉｉ）−ＮＲ’−；式中、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、又はＳＵＢ単位であり；
ｉｖ）−Ｏ−；
ｖ）−Ｓ−；
ｖｉ）−Ｐ（Ｏ）−又は−Ｐ（Ｏ）2−；
ｖｉｉ）及びこれらの混合物。
Ｌは好適な連結単位であり；
Ｂは次のものから成る群から選択される単位を含み：
ａ）水素；
ｂ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｃ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；及び
ｄ）これらの混合物；
Ｙは少なくとも１つのヘテロ原子を含むペンダント単位であり；
Ｚは芳香族環又は非芳香族環部分を含むペンダント単位である。
【００１１】
本発明はさらに、本明細書に記載のＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体リガンドを含む医薬組成物に関し、前記リガンドは、ＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体サブタイプに対し、ＭＣ１受容体サブタイプに勝る高い親和性及び選択性を有する。
【００１２】
既述の及びその他の目的、特徴、及び利点については、以下の詳細な説明及び添付の請求項を読めば当業者には明白となる。特に指定しない限り、本明細書では、全ての百分率、比率、及び割合は、重量による。特に指定しない限り、温度は全て摂氏（℃）による。全ての引用文献は、関連部分において参照により本明細書に組み込む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は受容体リガンドに関する。ペプチドのメラノコルチン（ＭＣ）の部類は、広範囲の生理学的効果を媒介する。天然ＭＣリガンドの相互作用を調節する合成ペプチド及びペプチド模倣物質は、様々な程度の選択性及び結合性を有する。本発明は、ＭＣ１、ＭＣ２、及びＭＣ５受容体における相互作用を最小限に抑える一方で、ＭＣ４受容体に選択的な、あるいはＭＣ４及びＭＣ３受容体の両方に選択的なリガンドを対象とする。
【００１４】
驚いたことに、重要なペプチド連結に沿った回転の立体配座を制限すると、高い選択性及び結合性を有する受容体リガンドが提供されることが発見された。本発明に重要なことは、立体配座が制限された構造が、いくつかの実施形態において構造的等量線（isosteres）、とりわけ通常のペプチド連結の回転を単純に制限する５員環及び６員環並びに化学結合を含み得るという発見である。
【００１５】
理論に拘泥するものではないが、ペプチド又はペプチド模倣物質の回転が一旦固定されると、得られる付随部分は、その生理学的及び生物学的機能に関して、それらの間で差異を生じ始める。核となる環構造からの付随する単位又は部分を、本明細書では「Ｗペンダント単位」又は「単位」、「Ｙペンダント単位」又は「基部、四級窒素部分、又はこれらの混合物を有する単位」、並びに「Ｚペンダント単位」と記載する。これらの単位は、その予測される機能を区別するのを助力するためだけにこのように名付けられるものではなく、本明細書に記載の範囲及び実施形態を配合者が概念的に説明するのを助力するための記憶法でもある。したがって、便宜上、単位（Ｗペンダント単位）と記載される単位は、所望の生理学的及び生物学的反応の誘出において１つ以上のその他の役割を果たし得る。本発明の範囲は、明確にする目的で、それぞれの基、単位、又は部分の境界を定義して付随物を区別するという、この必要性に制限されるものではない。
【００１６】
「アミノ酸」という用語に関する時、この用語がペプチド及び酵素などの天然に存在する構成要素、並びに天然に存在しない変異型を意味することが当業者には認識される。以下に、一般的なアミノ酸をその略称及び単一文字表記と共に非限定的に列挙する：アラニン（Ａｌａ、Ａ）；アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）；アスパラギン（Ａｓｐ、Ｎ）；アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）；システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）；グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｑ）；グルタミン（Ｇｌｎ、Ｅ）；グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）；イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）；ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）；リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）；メチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）；フェニルアラニン（Ｐｈｅ、Ｆ）；プロリン（Ｐｒｏ、Ｐ）；セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）；トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）；チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）；バリン（Ｖａｌ、Ｖ）。その他の天然に存在しないアミノ酸には、ｐ−ベンゾイル−フェニルアラニン（Ｂｐａ）；β−（１−ナフチル）−アラニン（１−Ｎａｌ）；β−（２−ナフチル）−アラニン（２−Ｎａｌ）；β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、３，４−ジクロロフェニルアラニン（３，４−Ｄｃｐ）；４−フルオロフェニル−アラニン（４−Ｆｐａ）；４−ニトロフェニルアラニン（４−Ｎｐａ）；２−チエニルアラニン（Ｔｈａ）；１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）；３−ベンゾチエニルアラニン（３−Ｂａｌ）；４−シアノフェニルアラニン（４−Ｙｐａ）；４−ヨードフェニルアラニン（４−ｌｐａ）；４−ブロモフェニルアラニン（４−Ｒｐａ）；４，４’−ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）；オルニチン（Ｏｒｎ）；サルコシン（Ｓａｒ）；ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｐｆｐ）；及びβ，β−ジフェニルアラニン（Ｄｉｐ）が挙げられる。本発明の目的では、指示がない限り、アミノ酸はＬ型（左旋性）である。一般的なアミノ酸では、Ｄ型は小文字の単一文字略称で示される。例えば、Ｄ−アラニンは「ａ」、Ｄ−トレオニンは「ｔ」である。
【００１７】
本発明の目的では、特定の実施形態又は実施例を記載する時には、１つ以上の単位が、アスタリスクによって、例えばＲ＊、Ｊ＊のように識別又は強調表示されることがある。これは単に、ある単位を他の単位から線引きし、実施例が特定の単位内の変化又は反復に焦点を当てていることを強調する働きをしているにすぎない。例えば、ＪにせよＪ＊にせよ、各Ｊ単位が同じ要素を含むことができるが、特定の実施例ではＪ単位の値に焦点を当てている。
【００１８】
（置換単位、−ＳＵＢ）
ＳＵＢ単位は、水素原子を置換することのできる単位である。「置換」という用語は、本明細書全体にわたって使用されており、本発明の目的では、「置換」という用語は、「ある部分を形成するために炭素原子から１つの水素原子、２つの水素原子、又は３つの水素原子を置き換えること、又は、ある部分を形成するために隣接する炭素原子から水素原子を置き換えること」として定義される。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン及びヒドロキシルなどが挙げられる。２つの水素原子の置き換えには、カルボニル及びオキシイミノなどが挙げられる。３つの水素原子の置き換えには、シアノなどが挙げられる。置換という用語は、本明細書全体にわたって、ある部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖が、置換基により置き換えられた１つ以上の水素原子を有し得ることを示すために使用されている。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環式環」であり、３−グアニジノプロピルは、「置換Ｃ3アルキル単位」である。−ＳＵＢ’という用語は、水素についての置換が、水素結合可能な単位、とりわけヒドロキシル、カルボニルであることを示すために使用されている。
【００１９】
以下は、炭素上の１つ以上の水素原子を置き換えて−ＳＵＢ単位を形成することができる部分の非限定的な例であり：
ｉ）−ＮＨＣＯＲ30；
ｉｉ）−ＣＯＲ30；
ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ30；
ｉｖ）−ＣＯＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖｉｉ）−Ｎ（Ｒ30）2；
ｖｉｉｉ）−ＮＨＣ6Ｈ5；
ｉｘ）＝ＣＨＣ6Ｈ5；
ｘ）−ＣＯＮ（Ｒ30）2；
ｘｉ）−ＣＯＮＨＮＨ2；
ｘｉｉ）−ＮＨＣＮ；
ｘｉｉｉ）−ＯＣＮ；
ｘｉｖ）−ＣＮ；
ｘｖ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びこれらの混合物；
ｘｖｉ）＝Ｏ；
ｘｖｉｉ）−ＯＲ30；
ｘｖｉｉｉ）−ＮＨＣＨＯ；
ｘｉｘ）−ＯＨ；
ｘｘ）−ＮＨＮ（Ｒ30）2；
ｘｘｉ）＝ＮＲ30；
ｘｘｉｉ）＝ＮＯＲ30；
ｘｘｉｉｉ）−ＮＨＯＲ30；
ｘｘｉｖ）−ＣＮＯ；
ｘｘｖ）−ＮＣＳ；
ｘｘｖｉ）＝Ｃ（Ｒ30）2；
ｘｘｖｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｘ）−ＳＣＮ；
ｘｘｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ30；
ｘｘｘｉ）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ30）Ｒ30；
ｘｘｘｉｉ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘｉｉｉ）−ＳＯ2ＮＨ2；
ｘｘｘｉｖ）−ＳＯ2Ｒ30；
ｘｘｘｖ）−ＮＯ2；
ｘｘｘｖｉ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｘｘｘｖｉｉ）及びこれらの混合物；
式中、Ｒ30は水素、Ｃ1〜Ｃ20直鎖又は分枝鎖アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは水素又は塩形成カチオンである。好適な塩形成カチオンには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。アルキレンアリール単位の非限定例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−フェニルプロピルが挙げられる。本明細書において以下でさらに説明するように、本明細書で「水素結合を形成可能な置換単位」として定義される単位は、−ＳＵＢ’単位であり、その例にはヒドロキシル及びカルボニルが挙げられる。
【００２０】
説明の目的で、以下に、それに結びついたＷ、Ｙ、及びＺ単位、並びにＳＵＢ置換単位を有する、立体配座が制限された環を示す。この例では、−ＳＵＢはアセテート（Ｒ30がメチルである基（ｉｉ））である：
【００２１】
【化４】
2005503342.tif 000006
本発明の目的では、水素原子の置換は、ヒドロカルビル主鎖又は分枝鎖上で起こり得る。
【００２２】
本発明の立体配座が制限されたリガンドには、本明細書において以下で記載するように、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態、並びにそれらの製薬上許容できる塩が含まれ、前記リガンドは次式を有し：
【００２３】
【化５】
2005503342.tif 000007
式中、Ａは、次のものから成る群から選択される、立体配座が制限された環構造であり：
ａ）非芳香族炭素環式環；
ｂ）芳香族炭素環式環；
ｃ）非芳香族複素環式環；
ｄ）芳香族複素環式環；
前記環が５〜８個の原子を含む。配合者は、これら４種類の環構造のいずれかから選択してよい。本発明の目的では、「炭素環式環」という用語は、本明細書では「炭素原子だけを含むいずれかの環」として定義される。炭素原子は次に、例えばシクロヘキサニル環の場合のように水素原子に結合してもよく、あるいは２つ以上の結合がヘテロ原子、例えば酸素原子と一体となって、カルボニル部分を形成してもよい。また、２つの隣接する水素原子をなくし、それによって、２つの隣接する炭素原子間の二重結合、例えばシクロヘキセニル環を形成してもよい。環は、本明細書において以下で記載する３つの単位、Ｗ、Ｘ、及びＹに加えていずれかの数の他の原子によって置換してもよい。本発明の目的では、「複素環式環」という用語は、本明細書では「炭素以外に少なくとも１つの原子、とりわけ窒素を含む環」として定義される。複素環式環の非限定的な例には、ピペリジン、ケトピペラジン、ケトジアゼピン、プロリン、ピペラジン、ピロリン、及びピロリドンが挙げられる。
【００２４】
非芳香族の炭素環式環及び複素環式環の非限定的な実施形態には、次のものが挙げられ：
【００２５】
【化６】
2005503342.tif 000008
【００２６】
【化７】
2005503342.tif 000009
式中、Ｗ、Ｙ、及びＺ単位は本明細書において以下に記載され；
Ｔは次のものから成る群から選択され：
ｉ）−Ｃ（Ｒ’）d−；式中、各Ｒ’は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、−ＳＵＢ、及びこれらの混合物であり、ｄは１又は２の値を有する添字であり；
ｉｉ）
【００２７】
【化８】
2005503342.tif 000010
ｉｉｉ）−ＮＲ’−；式中、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、−ＳＵＢ、あるいはＷ、Ｙ、又はＺ単位であり；いくつかの実施形態ではＲ’は水素であり、その非限定的な例には、環が次式を有する、立体配座が制限された類似体が挙げられ：
【００２８】
【化９】
2005503342.tif 000011
ｉｖ）−Ｏ−；
ｖ）−Ｓ−；
ｖｉ）−Ｐ（Ｏ）−；例えば、環が次式を有する、立体配座が制限された類似体と組み合わせたもの：
【００２９】
【化１０】
2005503342.tif 000012
Ｊは、次のものから成る群から選択される：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ”）d］k−；式中、各Ｒ”は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルキル、−ＳＵＢであり、２つのＲ”単位が酸素原子と一体となってカルボニル単位を形成でき、いずれかのＪ単位からの２つのＲ”単位又はＴ単位からのＲ”単位及びＲ’単位が一体となって、３〜７個の原子を含む、炭素環式又は複素環式縮合環、ビシクロ環、又はスピロ環を含む環を形成でき；添字ｄは１又は２の値を有し；添字ｋは１又は２の値を有し；実施形態の１つでは、少なくとも１つのＪ単位は−ＣＦ2−部分を含み；その他の実施形態では、Ｊは式−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、及びこれらの混合物を有し；Ｊの縮合環の実施形態には次式を有する立体配座が制限された環が含まれ：
【００３０】
【化１１】
2005503342.tif 000013
ただし、Ｒ”は、複素環式環、例えば次式を有する環状エーテルを形成することができ：
【００３１】
【化１２】
2005503342.tif 000014
ｉｉ）
【００３２】
【化１３】
2005503342.tif 000015
ｉｉｉ）−ＮＲ’−；式中、Ｒ’は水素、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、又はＳＵＢ単位であり；
ｉｖ）−Ｏ−；
ｖ）−Ｓ−；
ｖｉ）−Ｐ（Ｏ）−又は−Ｐ（Ｏ）2−；例えば、その他のＪ又はＴ単位と併せて次式を有する部分を形成することができるもの：−ＯＰ（Ｏ）−；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ30−；−ＯＰ（Ｏ）Ｏ−；又は−ＯＰ（Ｏ）Ｒ30Ｏ−；
ｖｉｉ）及びこれらの混合物。
【００３３】
（Ｗペンダント単位）
本発明のＷ単位は、立体配座が制限された環に結びついた第１ペンダント単位を提供する。一般に、Ｗ単位は次式を有し：
【００３４】
【化１４】
2005503342.tif 000016
式中、Ｊは本明細書において上記で定義したものと同じである。本発明のＷ単位はいくつかの態様を有しており、これは、とりわけＢ単位の選択、Ｗ単位の主鎖を含む単位の選択、及びＲ単位の選択に関する。
【００３５】
（Ｒ単位）
Ｒは、次のものから成る群から選択され：
ａ）置換又は非置換の非芳香族炭素環式環；
ｂ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｃ）置換又は非置換の非芳香族複素環式環；
ｄ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；
前記環は３〜１２個の原子を含む。芳香族及び非芳香族炭素環式環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、ビシクロ−［０．１．１］−ブタニル、ビシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、ビシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、ビシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、ビシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル（norboranyl））、ビシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジクリクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。芳香及び非芳香族複素環式環の非限定的な例には：ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられる。これらの環のそれぞれを、１つ以上の−ＳＵＢ単位で好適に置換することができる。
【００３６】
本発明の実施形態の１つでは、Ｒ単位は、フェニル及び置換フェニル環、とりわけ３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、及び４−ヒドロキシフェニルである。
【００３７】
本発明のもう１つの実施形態では、Ｒ単位には、置換又は非置換フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、１−キノリニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、又は４−ピリジニルから成る群から選択される環が含まれる。
もう１つの実施形態は、フェニル、α−ナフチル、又はβ−ナフチルであるＲ単位を含む。
【００３８】
（Ｌ単位）
Ｌは、立体配座が制限された受容体リガンドの２つ以上の単位を連結する働きをする連結基である。Ｌ単位の以下の定義は、本発明全体にわたって連結基に適用される。本発明の連結基は、２つ以上の単位を好適に連結する、いずれかの原子又は原子群を含んでよい。好適なＬ単位の部類の１つの例は、連結単位の「ペプチド結合、カルボニル、及び変性カルボニル単位」の部類に関する。本発明の１つ以上の実施形態では、Ｌ単位が存在しなくてもよい。
【００３９】
この部類のペプチド結合、カルボニル、及び変性カルボニル単位からのＬ単位の非限定的な例は、次のものから成る群から選択される単位であり：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ11）2］p−、式中ｐは０〜１２；
ｉｉ）−［Ｃ（Ｒ11）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）q−；式中、ｐは０〜１２；ｑは１〜６；
ｉｉ）−（Ｒ12）tＣ（Ｘ）（Ｒ12）t−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｘ）Ｒ12Ｃ（Ｘ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｃ（Ｘ）−；
ｖｉ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｒ12ＮＲ11Ｃ（Ｘ）−；
ｖｉｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）−；
ｖｉｉｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｉｘ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）Ｒ12ＮＲ11−；
ｘ）−ＮＲ11Ｒ12Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｘｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）Ｒ12Ｃ（Ｘ）Ｏ−；
ｘｉｉ）−ＯＣ（Ｘ）Ｒ12Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｒ12−；
ｘｉｖ）−Ｒ12ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11−；
ｘｖ）−Ｒ12ＮＲ11Ｃ（Ｘ）ＮＲ11Ｒ12−；
ｘｖｉ）−ＮＲ11−；
ｘｖｉｉ）−Ｒ12ＮＲ11−；
ｘｉｘ）−ＮＲ11Ｒ12−；
ｘｘ）−ＮＲ11Ｎ＝Ｎ−；
ｘｘｉ）−ＮＲ11ＮＲ11−
ｘｘｉｉ）−ＯＲ12−；
ｘｘｉｉｉ）−Ｒ12Ｏ−；
ｘｘｉｉ）−（Ｒ12）tＯＣ（Ｏ）（Ｒ12）t−；
ｘｘｉｉｉ）−（Ｒ12）tＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ12）t−；
ｘｘｉｖ）−（Ｒ12）tＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ12）t−；
ｘｘｖ）−Ｓ−；
ｘｘｖｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｒ12）t−；
ｘｘｖｉｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）（Ｒ12）t−；
ｘｘｖｉｉｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）2（Ｒ12）t−；
ｘｘｉｘ）−（Ｒ12）tＮＲ11Ｓ（Ｘ）（Ｒ12）t−；
ｘｘｘ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）ＮＲ11（Ｒ12）t−；
ｘｘｘｉ）−（Ｒ12）tＮＲ11Ｓ（Ｘ）2（Ｒ12）t−；
ｘｘｘｉｉ）−（Ｒ12）tＳ（Ｘ）2ＮＲ11（Ｒ12）t−；
式中、Ｒ11は水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ1〜Ｃ10アルキル、ヒドロキシル、−ＳＵＢ、又はこれらの混合物であり；Ｒ12はＣ1〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキレン、置換又は非置換フェニレン、又はこれらの混合物であり；あるいは、Ｒ11及びＲ12単位が一体となって環を形成することができ；Ｘは酸素、イオウ、＝ＮＲ11、及びこれらの混合物であり；ｔは０又は１である。
【００４０】
以下は、Ｌ単位の１つの実施形態に関する：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｖ）−ＮＨ−；
ｖ）−（ＣＨ2）bＮＨ−；式中ｂは１〜３；
ｖｉ）−ＮＨ（ＣＨ2）b−；式中ｂは１〜３。
【００４１】
以下は、Ｌ単位のもう１つの実施形態に関する：
ｉ）−（ＣＨ2）p−、式中ｐは０〜１２；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉｉ）−（ＣＨ2）bＮＨ−；式中ｂは１〜３。
【００４２】
本発明のその他の実施形態は、連結単位として−ＮＨ−部分だけを利用してもよく、一方、さらに他の実施形態は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｏ）−の両方を利用する。さらに他の実施形態は、以下のＬ単位から均等に選択する：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｉｉ）−ＮＨ−。
【００４３】
その他の実施形態は、カルボニル及び変性カルボニルＬ単位の組み合わせを含んでよく、例えば次式を有する単位があり：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；
ｖｉｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
あるいは、次式を有する変性カルボニル単位だけを含んでもよい：
ｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｉｉｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−。
【００４４】
Ｒ11とＲ12、２つのＲ11単位、又は２つのＲ12単位が一体となって環を形成するＬ単位の例には、立体配座が制限されたＬ単位である次のものが含まれる：
【００４５】
【化１５】
2005503342.tif 000017
しかしながら、Ｒ11及びＲ12によって形成される環は、また、１つ以上のへテロ原子を含むこともでき、例えば次式を有する連結単位がある：
【００４６】
【化１６】
2005503342.tif 000018
【００４７】
（Ｂ単位）
本発明のＢ単位には、いくつかの独特の態様が含まれ、各態様は、配合者が受容体リガンドについて述べる要件に応じて多数の実施形態を有する。
【００４８】
Ｂ単位にはキラル中心は必要でないが、本明細書に記載のＢの多くの実施形態はキラル中心を含む。キラル中心及び非キラル中心を有するＢの非限定的ないくつかの実施形態を、以下に列記する。
【００４９】
ＭＣ−４、ＭＣ−３、並びにＭＣ−４及びＭＣ−３受容体リガンドの配合者は、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のいずれか２つが同じものである時には、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位のうちの１つがキラル中心を含むか、あるいはＲ2、Ｒ3、又はＲ4のうちの２つが一体となってキラル中心を有する環を形成しない限り、Ｂがキラル中心をもたないことが認識される。Ｂ単位は、次式によって表され：
【００５０】
【化１７】
2005503342.tif 000019
式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4については以下に記載する。
【００５１】
Ｂの第１の態様は、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位が次の群から独立して選択される単位に関するものである：
Ａ）次のものを含む環：
ａ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｂ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；
ｃ）及びこれらの混合物；
Ｂ）水素；
Ｃ）ＳＵＢ単位；及び
Ｄ）これらの混合物。
【００５２】
前述の（Ａ）に従う置換又は非置換の環の非限定的な例には：ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、３，５−ジクロルベンジル（dichlorbenzyl）、４−フルオロベンジル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、２−フェニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルなどが挙げられる。
【００５３】
Ｂ単位のこの第１の態様の特定の１つの実施形態では、前記Ｂ単位が、次式を有するキラル単位を含み：
【００５４】
【化１８】
2005503342.tif 000020
式中、Ｒ2及びＲ3がそれぞれ独立に、水素、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ13）2；−Ｎ（Ｒ13）2；−Ｎ+（Ｒ13）3Ｄ-；−Ｃ（Ｘ）Ｎ+（Ｒ13）3Ｄ-；−ＮＲ13Ｃ（Ｘ）Ｒ14；及びこれらの混合物であり；ただし、Ｒ2及びＲ3は同一でなく；Ｒ13は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、又はこれらの混合物であり；Ｒ14はＣ1〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキル、Ｃ7〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキレンアリールであり；Ｘは酸素、イオウ、＝ＮＲ13、及びこれらの混合物であり；Ｄは塩形成アニオンであり；Ｒ4はＣ7〜Ｃ16置換又は非置換アルキルアリーレン、とりわけベンジル及び置換ベンジルである。Ｒ2及びＲ3の具体的な例には、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が挙げられる。
【００５５】
Ｗの１つの態様は、次式を有する単位を含み：
【００５６】
【化１９】
2005503342.tif 000021
式中、Ｊは、式−（ＣＨ2）−、−Ｃ（Ｏ）−、及びこれらの混合物を有し；
Ｌ単位は次のものから成る群から選択され：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｉｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｖ）−ＮＨ−；
ｖ）−（ＣＨ2）bＮＨ−；式中ｂは１〜３；及び
ｖｉ）−ＮＨ（ＣＨ2）b−；式中ｂは１〜３；
Ｒは置換又は非置換アリールであり；
Ｂは、水素、あるいは次式を有する単位であり：
【００５７】
【化２０】
2005503342.tif 000022
式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位は次の群から独立して選択される：
ａ）次のものを含む環：
ｉ）置換又は非置換の芳香族炭素環式環；
ｉｉ）置換又は非置換の芳香族複素環式環；
ｉｉｉ）及びこれらの混合物；
ｂ）水素；
ｃ）−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3から成る群から選択される単位；
ｄ）Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4の少なくとも２つが一体となって環を形成することができ；及び
ｅ）これらの混合物。
【００５８】
Ｂのこの態様の特定の１つの実施形態は、水素であるＲ3単位と、式−ＮＲ13Ｃ（Ｘ）Ｒ14を有するＲ2単位とを含み、式中、Ｒ14はＣ1〜Ｃ4直鎖アルキルである。特定の一連の実施形態では、Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3で、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、及びこれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の単位である。その他の実施形態は、Ｒ2及びＲ3の両方を水素として、フェニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、及び４−アセトキシフェニルから成る群から選択されるＲ4単位と組み合わせる。この態様のこれらの実施形態を、さらに、以下の類似体の表に例示する。
【００５９】
この態様のその他の反復は、Ｌ−アミノ酸及びその誘導体をＢ単位の供給源として利用し、例えば、以下の実施例中のようなＮ−アセチル−Ｌ−チロシンがある。
【００６０】
Ｗ単位の要素にキラルアミノ酸を使用することを含む、この反復の実施形態の１つは、Ｌ−アミノ酸から誘導されるＢ単位と、Ｄ−アミノ酸から誘導されるＲ単位とのカップリングに関する。例えば、ジアミノ酸残基であるＮ−アセチルチロシニル−Ｄ−フェニルアラニン（Ｎ−アセチル−Ｙｆ）を含むＷ単位は、次式を有し：
【００６１】
【化２１】
2005503342.tif 000023
式中、Ｊは−Ｃ（Ｏ）−、Ｊ＊は−ＣＨ2−、Ｒはフェニル、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はチロシンから誘導される。
【００６２】
本発明のこの態様のもう１つの実施形態は、キラル炭素原子の供給源としてＤ−アミノ酸から便利に得ることのできるＢ単位に関し、例えば次式を有するＢ単位がある：
【００６３】
【化２２】
2005503342.tif 000024
式中、Ｒ3は水素であり、Ｒ2は、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、及びこれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の単位であり；Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）2、−Ｎ（Ｈ）2−Ｎ+（Ｈ）3Ｄ-、−Ｃ（Ｏ）Ｎ+（Ｒ14）3Ｄ-、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ14、及びこれらの混合物から選択される単位であり；Ｒ14は、Ｃ7〜Ｃ16置換又は非置換アルキルアリーレン単位で、その非限定的な例が、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルエチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルなどであり；Ｄは塩形成アニオンである。
【００６４】
Ｗ単位の１つの実施形態は、一級アミノ単位を含む化合物に関し、例えば次式を有するＷ単位があり：
【００６５】
【化２３】
2005503342.tif 000025
式中、ＳＵＢ単位は、上記で定義した水素原子の１つ以上の置き換えを表す。この実施形態のその他の非限定的な例には、次のものが挙げられる：
【００６６】
【化２４】
2005503342.tif 000026
本発明のもう１つの態様は、スルホンアミド連結単位と一体となって次式のＷ単位を有する受容体リガンドを提供するＢ単位に関し：
【００６７】
【化２５】
2005503342.tif 000027
式中、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、上記で定義したものである。この態様の１つの実施形態は、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4の少なくとも２つが一体となって環を形成する、あるいはＲ4がアリール又はヘテロアリール基を含む受容体リガンドに関するものであり、前記単位が、フェニル、ベンジル、２−フェネチル、ナフチル、ナフタレン−２−イルメチル、ナフタレン−２−イルエチル、及び６−ヒドロキシ−ナフタレン−２イルメチルから成る群から選択され、その非限定的な例は、次式を有する骨格を含み：
【００６８】
【化２６】
2005503342.tif 000028
式中、Ｒ、Ｒ9、及びＲ15は、本明細書に記載のいずれかの部分を表す。
【００６９】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4単位の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つが次の群から選択される水素結合単位を含むＢ単位に関するものであり：
Ａ）１つ以上の水素結合ＳＵＢ’単位によって置換されたＣ1〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルキル単位；
Ｂ）１つ以上の水素結合ＳＵＢ’単位によって置換されたＣ2〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルケニル単位；
Ｃ）水素；
Ｄ）ＳＵＢ’単位；及び
Ｅ）これらの混合物；
ここで、ＳＵＢ’単位は、「水素結合単位である単位を含む水素の置換」である。
【００７０】
−ＳＵＢ’単位の非限定的な例は、次のものから成る群から選択され：
ｉ）−ＮＨＣＯＲ30；
ｉｉ）−ＯＨ；
ｉｉｉ）−ＣＯＯＨ；
ｉｖ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖ）−ＮＨ2；
ｖｉ）−ＮＨＣ6Ｈ5；
ｖｉｉ）−ＣＯＮＨ2；
ｖｉｉｉ）−ＣＯＮＨＮＨ2；
ｉｘ）−ＮＨＣＮ；
ｘ）−＝Ｏ；
ｘｉ）−ＮＨＣＨＯ；
ｘｉｉ）−ＮＨＮＨ2；
ｘｉｉｉ）＝ＮＨ；
ｘｉｖ）＝ＮＯＨ；
ｘｖ）−ＮＨＯＨ；
ｘｖｉ）−ＣＮＯ；
ｘｖｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｉｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ30；
ｘｘ）−Ｐ（Ｏ）（Ｒ30）Ｒ30；
ｘｘｉ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｉｉ）−ＳＯ2ＮＨ2；
ｘｘｉｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｘｉｖ）及びこれらの混合物；
少なくとも２つの水素結合単位を有するＢ単位を含むＷ単位の非限定的な例は、次式を有する：
【００７１】
【化２７】
2005503342.tif 000029
Ｂ単位のもう１つの態様は、そのうちの１つが環に結びついた水素結合単位を含む、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位に関するものであり、又は、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4単位の２つもしくは３つが一体となって環を形成し、その例は次式を有する：
【００７２】
【化２８】
2005503342.tif 000030
Ｗ単位のこの態様のさらなる例は、次式を有し：
【００７３】
【化２９】
2005503342.tif 000031
【００７４】
【化３０】
2005503342.tif 000032
Ｙ単位は次式を有し：
【００７５】
【化３１】
2005503342.tif 000033
式中、Ｒ15はヘテロ原子含有基である。
【００７６】
Ｙ単位の第１の態様は、次式を有する短鎖アルキル又はアルケニル（低級ヒドロカルビル）エステルに関し：
【００７７】
【化３２】
2005503342.tif 000034
式中、添字ｂは１〜４であり；Ｒ15は直鎖エステル又はアミドで、その非限定的な例には：−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2などが挙げられ；並びに短鎖置換又は非置換アミドで、その非限定的な例が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3などである。
【００７８】
Ｙ単位の第２の態様は、次式を有するグアニジン及びグアニジン模倣物質を含む部分に関し：
【００７９】
【化３３】
2005503342.tif 000035
式中、Ｒ15は、次のものから成る群から選択される単位であり：
ａ）−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ16）2；
ｂ）−Ｃ（Ｘ）ＮＲ16Ｎ（Ｒ16）2；
ｃ）−ＮＲ16Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ16）2；及び
ｄ）−ＮＨＮ（Ｒ16）2；
式中、Ｘは＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＲ16、及びこれらの混合物であり、Ｒ16は水素、メチル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、及びこれらの混合物であり、添字ｚは０〜５である。
【００８０】
Ｙ単位のこの第２の態様を含むＲ15単位の非限定的な例には、次のものが挙げられる：
【００８１】
【化３４】
2005503342.tif 000036
Ｙ単位に関する本発明の第３の態様は、Ｒ5が次のものから成る群から選択される５員環複素環式環を含む：
ｉ）次式を有するトリアゾリル：
【００８２】
【化３５】
2005503342.tif 000037
ｉｉ）次式を有するテトラゾリル：
【００８３】
【化３６】
2005503342.tif 000038
ｉｉｉ）次式を有する、チアゾリル、２−メチルチアゾリル、４−メンチルチアゾリル、５−メチルチアゾリル：
【００８４】
【化３７】
2005503342.tif 000039
ｉｖ）次式を有する、１，３，４−チアジアゾリル、２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル：
【００８５】
【化３８】
2005503342.tif 000040
ｖ）次式を有する、１，２，５−チアジアゾリル、３−メチル−１，２，５−チアジアゾリル：
【００８６】
【化３９】
2005503342.tif 000041
ｖｉ）次式を有する、オキサゾリル、２−メチルオキサゾリル、４−メチルオキサゾリル、５−メチルオキサゾリル：
【００８７】
【化４０】
2005503342.tif 000042
ｖｉｉ）次式を有する、イミダゾリル、２−メチルイミダゾリル、５−メチルイミダゾリル：
【００８８】
【化４１】
2005503342.tif 000043
ｖｉｉｉ）次式を有する、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾリル：
【００８９】
【化４２】
2005503342.tif 000044
ｉｘ）次式を有する、１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−１−イル、２−メチル−１，２−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル：
【００９０】
【化４３】
2005503342.tif 000045
ｘ）次式を有する、オキサゾリジン−２−オン−３−イル；４，４−ジメチルオキサゾリジン−２−オン−３−イル；イミダゾリジン−２−オン−１−イル；１−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル：
【００９１】
【化４４】
2005503342.tif 000046
ｘｉ）次式を有する、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、２−アミノ−１，３，４−オキサジアゾリル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾリル：
【００９２】
【化４５】
2005503342.tif 000047
これらのＲ15単位は、次のものから成る群から選択されるＬ単位と一体化させると：
ｉ）−［Ｃ（Ｒ11）2］p−、式中ｐは０〜１２；及び
ｉｉ）−Ｒ12ＮＲ11−；
複素環式Ｙ単位が得られ、その非限定的な例には次式を有する単位が挙げられる：
【００９３】
【化４６】
2005503342.tif 000048
Ｙ単位の第４の態様は、Ｒ15が６員環複素環式環を含む部分に関し、その非限定的な例には次のものが挙げられる：
ｉ）次式を有するピリジニル単位：
【００９４】
【化４７】
2005503342.tif 000049
ｉｉ）次式を有するピリミジニル単位：
【００９５】
【化４８】
2005503342.tif 000050
ｉｉ）次式を有するピペリジニル単位：
【００９６】
【化４９】
2005503342.tif 000051
本発明のもう１つの態様は、−ＮＨ2及び−ＯＨであるＲ15単位に関する。
【００９７】
しかしながら、最も広義では、Ｒ15を、−（ＣＨ2）p−（式中ｐは０〜１２）を有する連結基と一体化すると、Ｒ15は、アミノ、グアニジノ、グアニル、アミジノ、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，３−イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル、２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イノリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、キノキサリニル、ピロリル、ベンズイミダゾリル、及びこれらの混合物から成る群から選択されるいずれかの単位になり得る。
【００９８】
（Ｚ単位）
Ｚ単位は次式を有しており：
【００９９】
【化５０】
2005503342.tif 000052
式中、Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換又は非置換フェニル；
ｉｉｉ）Ｃ7〜Ｃ16置換又は非置換アルキルアリーレン；
ｉｖ）ナフチル；
ｖ）キノリニル、
ｖｉ）イミダゾリル、
ｖｉｉ）インドリル；
ｖｉｉｉ）ピリジニル；
ｉｘ）Ｃ3〜Ｃ10置換又は非置換の非芳香族炭素環式環；
ｘ）Ｃ2〜Ｃ10置換又は非置換の非芳香族複素環式環；
ｘｉ）及びこれらの混合物であり；
Ｒ10は水素、−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ16）2、−Ｎ（Ｒ16）2−Ｎ+（Ｒ16）3Ｄ-、−Ｃ（Ｘ）Ｎ+（Ｒ16）3Ｄ-、−ＮＲ16Ｃ（Ｘ）Ｒ17、及びこれらの混合物であり；Ｒ16は水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、又はこれらの混合物であり；Ｒ17はＣ1〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキル、Ｃ7〜Ｃ16直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキレンアリールであり；Ｘは酸素、イオウ、＝ＮＲ16、及びこれらの混合物であり；Ｄは塩形成アニオンである。
【０１００】
本発明の実施形態の１つでは、Ｒ8が水素で、Ｒ9がインドリル又はナフチルで、Ｒ10が−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である。
【０１０１】
しかしながら、Ｚ単位は、次式によって表されるキラル中心を含んでもよく：
【０１０２】
【化５１】
2005503342.tif 000053
式中、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10は、上記で定義したものと同一である。
【０１０３】
本発明のもう１つの実施形態は、次式を有する、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−などを含むＴ単位によって立体配座が制限された環構成要素に束縛されたＺ単位を含み：
【０１０４】
【化５２】
2005503342.tif 000054
式中、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ10はそれぞれ独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換又は非置換フェニル；
ｉｉｉ）Ｃ7〜Ｃ16置換又は非置換アルキルアリーレン；
ｉｖ）ナフチル；
ｖ）キノリニル、
ｖｉ）イミダゾリル、
ｖｉｉ）インドリル；
ｖｉｉｉ）ピリジニル；
ｉｘ）及びこれらの混合物である。
【０１０５】
束縛鎖を含むこのＴ単位の実施形態の１つでは、Ｒ8及びＲ9がそれぞれ水素で、Ｒ10が次から選択される：
ｉ）置換又は非置換フェニル；
ｉｉ）Ｃ7〜Ｃ16置換又は非置換アルキルアリーレン；
ｉｉｉ）α又はβ連結ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）；
ｉｖ）キノリニル、
ｖ）イミダゾリル、
ｖｉ）インドリル；
ｖｉｉ）ピリジニル；
ｖｉｉｉ）及びこれらの混合物。
【０１０６】
（受容体リガンド及び実施形態）
本発明の１つの態様は、Ｗペンダント単位の種々の態様と、立体配座が制限された多様なＡ環並びにＹ及びＺペンダント単位との組み合わせに関する。Ｗ単位のいくつかの態様は、ジ−ペプチド主鎖、ジ−ペプチド類、又はジ−ペプチド模倣物質を含む。Ｗのこれらの変形形態体は、いずれかのサイズの立体配座が制限された環、例えば、次式を有する受容体リガンド骨格を提供する５、６、及び７原子環と組み合わせることができ：
【０１０７】
【化５３】
2005503342.tif 000055
式中、Ｒは、少なくとも１つの芳香族環を含む単位である。本発明のこの実施形態は、配合者が、Ａ環並びにＹ及びＺペンダント単位のサイズに関してＦ及びＧ位置で実施できる、広範囲な独立置換を示している。前述の例では、Ｇ単位をアミノ酸の側鎖にすることができ、Ｆ単位を好適なキャッピング基の水素にすることができる。
【０１０８】
この態様の第１の実施形態では、Ｒがアリール単位で、Ｗが、以下で定義するＧ及びＦ単位を含むジ−ペプチド模倣物質である。
【０１０９】
Ｆ単位は次のものを含み：
ａ）水素；
ｂ）ＳＵＢ単位；その非限定的な例には次のものが挙げられる：
ｉ）−ＮＨＣ（Ｘ）Ｒ30；
ｉｉ）−Ｃ（Ｘ）Ｒ30；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｘ）Ｎ（Ｒ30）2；
ｉｖ）−Ｒ30；
式中、Ｒ30は、Ｃ1〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキル；Ｃ3〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換シクロアルキル；Ｃ2〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルケニル；Ｃ3〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換シクロアルケニル；Ｃ1〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換ヘテロアルキル；Ｃ1〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換シクロヘテロアルキル；Ｃ2〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換ヘテロアルケニル；Ｃ2〜Ｃ22直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換シクロヘテロアルケニル；及びこれらの混合物である。
【０１１０】
Ｇ単位は次のものを含む：
ａ）Ｃ6〜Ｃ12置換又は非置換アリール；例えば、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、ナフチル；
ｂ）Ｃ6〜Ｃ12置換又は非置換ヘテロアリール、Ｃ6〜Ｃ12置換又は非置換ヘテロアリール；例えばインドリル；
ｃ）Ｃ7〜Ｃ17置換又は非置換アルキレンアリール；例えば、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル；
ｄ）Ｃ3〜Ｃ17置換又は非置換アルキレンヘテロアリール；及び
ｅ）これらの混合物。
【０１１１】
しかしながら、ジ−ペプチド模倣物質の実施形態の１つの態様は、非ペプチド主鎖、例えば、次式を有する受容体リガンド骨格に関する：
【０１１２】
【化５４】
2005503342.tif 000056
また本発明は、ジ−ペプチドＷ単位又はジ−ペプチド模倣Ｗ単位及びＺ単位に連結している、立体配座が制限された４炭素原子の断片の存在に関連する、いくつかの態様を含む。
【０１１３】
本発明の１つの実施形態は、Ｗ単位及びＺ単位に連結する４原子断片を有する類似体に関するもので、次の一般式を有し：
【０１１４】
【化５５】
2005503342.tif 000057
式中、Ｔは−ＣＨ−、−Ｎ−、及びこれらの混合物であり；Ｒ、Ｊ、Ｌ、Ｙ、Ｂ、及びＺは上記で定義したものと同一であり；添字ｎは１〜４である。
【０１１５】
４炭素原子断片のこの実施形態では、−Ｊ＊Ｒ単位を一体化すると、Ｃ1〜Ｃ12直鎖又は分枝鎖アルキル；Ｃ6〜Ｃ12置換又は非置換アリール；Ｃ6〜Ｃ12置換又は非置換ヘテロアリール；Ｃ7〜Ｃ17置換又は非置換アルキレンアリール；Ｃ3〜Ｃ17置換又は非置換アルキレンヘテロアリール；及びこれらの混合物から成る群から選択される単位を形成する。
【０１１６】
この態様のもう１つの例は、次式を有し：
【０１１７】
【化５６】
2005503342.tif 000058
式中、Ｒ、Ｊ、Ｌ、Ｊ＊、Ｔ、Ｙ、Ｂ、及びＺは、上記で定義したものと同一であり；添字ｎは１〜４である。
【０１１８】
本発明の受容体リガンドの１つの態様は、核となるアミノ酸構成要素としてＹ−ｆ−Ｒ−Ｗを有する、立体配座が制限された４−アミノ酸含有ペプチド又はペプチド模倣物質である［チロシニル−Ｄ−フェニルアラニルアルギニンイルトリプトファンアミド（Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ2）］に関するもので、次の一般式の一次テンプレートを有しており：
【０１１９】
【化５７】
2005503342.tif 000059
ここでＴ単位が４位置で−ＮＨであり 、Ｊ単位が３位置及び６位置でそれぞれ−Ｃ（Ｏ）−であり、それによって次式を有する立体配座が制限された環を提供する：
【０１２０】
【化５８】
2005503342.tif 000060
Ｗ単位を含むチロシニル−Ｄ−フェニルアラニル部分のもう１つの実施形態は化合物に関し、その例が次式を有する受容体リガンドである：
【０１２１】
【化５９】
2005503342.tif 000061
テトラペプチドの立体配座制限のもう１つの変形形態は、核となるアミノ酸構成要素としてＨ−ｆ−Ｒ−Ｗを有する４残基ペプチドに関するものであり、ヒスチジニル−Ｄ−フェニルアラニルアルギニンイルトリプトファンアミド（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ＮＨ2）は、立体配座が制限されており、さらに任意選択的に、次の一般式を有する１つ以上の一次テンプレートを形成するように修飾されており：
【０１２２】
【化６０】
2005503342.tif 000062
式中、ＷはＨｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−部分である。Ｗ単位の一部としてヒスチジンアミノ酸単位が存在するので、この実施形態は、複素環式Ｒ4単位を有するＢ単位を含み、これには立体配座が制限された水素結合Ｂ単位に関連するＢ単位の態様が含まれる。Ｊ単位同様にＹ及びＺ単位が修飾されているこの環構造の変形形態は、以下に列挙する例において反映される本発明の実施形態を含む。
【０１２３】
以下は、この立体配座が制限されたテンプレートの１つの実施形態の非限定的な例である：
【０１２４】
【化６１】
2005503342.tif 000063
【０１２５】
【化６２】
2005503342.tif 000064
本発明のもう１つの実施形態は、５員環ＭＣ４並びにＭＣ４及び／又はＭＣ３受容体リガンド、例えば次式を有する立体配座が制限されたテンプレートを有するリガンドに関し：
【０１２６】
【化６３】
2005503342.tif 000065
これには、受容体リガンドの以下の非限定的な例を提供するように修飾がなされている：
【０１２７】
【化６４】
2005503342.tif 000066
以下は、本発明のいくつかの実施形態の非限定的な記述である。以下は、立体配座が制限されたＭＣ−４、ＭＣ−３、並びにＭＣ−４及びＭＣ−３受容体リガンドの後続の表に重要なことである。
【０１２８】
以下は、Ｗ、Ｙ、及びＺ単位の位置を示す、立体配座が制限された環の非限定的な例である。
【０１２９】
【化６５】
2005503342.tif 000067
【０１３０】
【化６６】
2005503342.tif 000068
本発明の１つの実施形態は、環Ａ〜Ｗに結びついた３−グアニジノプロピルＹ単位を含むが、本発明のもう１つの態様は、３−グアニジノプロピルを次のＹ単位に置き換えている。Ｙ単位は、次のものから成る群から選択される：
ｉ）−（ＣＨ2）3ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｉｉ）−（ＣＨ2）4ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｉｉｉ）−（ＣＨ2）5ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｉｖ）−（ＣＨ2）3Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖ）−（ＣＨ2）4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖｉ）−（ＣＨ2）5Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；
ｖｉｉ）−（ＣＨ2）3ＮＨ2；
ｖｉｉｉ）−（ＣＨ2）4ＮＨ2；
ｉｘ）−（ＣＨ2）5ＮＨ2；
ｘ）−（ＣＨ2）6ＮＨ2。
【０１３１】
本発明による受容体リガンド類似体の第１の分類は、次式を有するピロリジン骨格を含む、立体配座が制限された環に関し：
【０１３２】
【化６７】
2005503342.tif 000069
式中、アスタリスクを付けて示した各炭素は、いずれの構成を有することもできる。表Ｉは、この分類の第１の態様を含む類似体の非限定的な例に関するもので、前記類似体が次式を有しており：
【０１３３】
【化６８】
2005503342.tif 000070
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表Ｉに定義しているが、実施例１に記載の３−アミノプロピル中間体も好適な受容体リガンド類似体であり、本発明のこの態様の反復を表す。
【０１３４】
【表１−１】
2005503342.tif 000071
【０１３５】
【表１−２】
2005503342.tif 000072
【０１３６】
以下は、類似体１〜６０を調製する合成経路の概要であるが、ピロリドン骨格のその他の実施形態を、この一般スキームに対する修正を用いて調製することができる。
【０１３７】
【化６９】
2005503342.tif 000073
試薬及び条件：（ａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＴＥＡ、０℃〜ｒｔ；
（ｂ）ＴＭＥＤＡ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、−７８℃〜−４０℃；ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2Ｂｒ、−７８℃〜ｒｔ。
【０１３８】
【化７０】
2005503342.tif 000074
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＨ、ＰｈＣＨ2Ｂｒ（類似体６０〜８８）、ＮａｐｈＣＨ2Ｂｒ（類似体６１〜１２０）、０℃〜ｒｔ。
【０１３９】
【化７１】
2005503342.tif 000075
試薬及び条件：（ｄ）ＢＨ3−ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ2／ＮａＯＨ、ｒｔ；（ｅ）ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ、ＴＥＡ、０℃〜ｒｔ。
【０１４０】
【化７２】
2005503342.tif 000076
試薬及び条件：（ｆ）ＮａＮ3、７０℃；（ｇ）ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０１４１】
【化７３】
2005503342.tif 000077
試薬及び条件：（ｈ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（類似体１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５８、及び６０）、Ｂｏｃ−ホモ−Ｄ−Ｐｈｅ（類似体２、９、１６、２３、３０、３７、４４、及び５１）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（３−Ｆ）（類似体３、１０、１７、２４、３１、３８、４５、及び５２）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）（類似体４、１１、１８、２５、３２、３９、４６、５３、５７、及び５９）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（３、５−Ｆ）（類似体５、１２、１９、２６、３３、４０、４７、及び５４）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）（類似体６、１３、２０、２７、３４、４１、４８、及び５５）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−ＯＨ）（類似体７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、及び５６）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ｒｔ。
【０１４２】
【化７４】
2005503342.tif 000078
試薬及び条件：（ｉ）ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０１４３】
【化７５】
2005503342.tif 000079
試薬及び条件：（ｊ）ＡｃＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｐｈｅ）ＣＯ2Ｈ（類似体１〜７、２９〜３５、５７、及び５８）；Ｎ−Ａｃ−ヒスチジン（類似体８〜１４、及び３６〜４２；ＡｃＮＨＣＨ［ＣＨ2Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）］ＣＯ2Ｈ（類似体１５〜２１、４３〜４９）、Ｎ−Ａｃ−チロシン（類似体２２〜２８、５０〜５６、及び５９）；ＡｃＮＨＣＨ（ＣＨ2Ｎａｐｈ）ＣＯ2Ｈ（類似体６０）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルモルホリン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ｒｔ。
【０１４４】
【化７６】
2005503342.tif 000080
試薬及び条件：（ｋ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ。
【０１４５】
【化７７】
2005503342.tif 000081
試薬及び条件：（ｌ）ＢｏｃＮＨＣ（ＳＣＨ3）＝ＮＢｏｃ、ＨｇＣｌ2、ｒｔ。
【０１４６】
【化７８】
2005503342.tif 000082
試薬及び条件：（ｍ）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：アニソール、ｒｔ。
【０１４７】
（ピロリジン合成中間体の調製）
以下は、次式を有するピロリジン骨格中間体の調製手順であり：
【０１４８】
【化７９】
2005503342.tif 000083
この例では、式中、Ｒ9が２−ナフチル部分である。
【０１４９】
２−Ｓ−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン
Ｎ−Ｂｏｃ−３−Ｒ−ヒドロキシピロリジン（１）の調製：ジ−第三級−ブチルジカーボネート（１４．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（５８ｍＬ）に溶解させた３−Ｒ−ヒドロキシピロリジン（５．０ｇ、５７．４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。得られる溶液を室温まで加温して、４時間攪拌する。次いで、その溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌで２回、ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄する。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、それ以上精製せずに使用するのに十分に純粋な所望の生成物（９．９ｇ、９２％）を白色固体として得る。
【０１５０】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−ヒドロキシピロリジン（２）の調製：Ｎ−Ｂｏｃ−３−Ｒ−ヒドロキシピロリジン、１（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、及びＴＭＥＤＡ（６．４ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却する。この反応混合物に、シクロヘキサン中の１．３Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム（５０ｍＬ）の溶液を攪拌しながら加える。得られる橙色の混合物を−４０℃まで加温し、２．７５時間攪拌する。混合物を再度−７８℃まで冷却し、アリルブロミド（３．１ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、４．５時間にわたって攪拌しながら室温までゆっくり加温する。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出する。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。油分を含む残渣をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン、３：１）によって精製して、所望の生成物（２．０ｇ、５６％）を透明な油として得る。
【０１５１】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン（３）の調製：水素化ナトリウム（４０８ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の一部を、０℃でＤＭＦ中のＮ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−ヒドロキシピロリジン、２（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、反応混合物を２０分間攪拌する。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）ナフタレン（２．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で５時間攪拌する。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで２回抽出する。一体化させた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得る。油の残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１）によって精製して、所望の生成物（２．７ｇ、８４％）を透明の油として得る。
【０１５２】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン（４）の調製：ＴＨＦ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍ溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン、３（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加え、反応混合物を０．５時間攪拌し、その後Ｈ2Ｏ（４．１ｍＬ）を慎重に加え、続いて３．０ＭのＮａＯＨ（７．３ｍＬ）及び３３％Ｈ2Ｏ2（５．０ｍＬ）を加える。この混合物を２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得る。油分を含む残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、所望の生成物（７１２ｍｇ）を油として得る。
【０１５３】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン（５）の調製：メタンスルホニルクロリド（０．２１５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン、４（７１２ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、次いで反応混合物を室温で０．７５時間攪拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で急冷し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で２回抽出する。一体化させた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８５６ｍｇ、１００％）を、それ以上精製せずに使用するのに十分に純粋な油として得る。
【０１５４】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン（６）の調製：アジ化ナトリウム（３６１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の、Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−メタンスルホニルオキシプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン、５（８５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を７０℃で３時間攪拌する。反応物をＨ2Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色の油を得る。油分を含む残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、所望の生成物（５８４ｍｇ、７８％）を無色の油として得る。
【０１５５】
【化８０】
2005503342.tif 000084
２−Ｓ−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン（７）の調製：調製したＴＦＡ：Ｈ2Ｏ：ＣＨcＣｌ2（１：０．１：１、２０ｍＬ）の溶液を、Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン、６（２．８５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに加え、反応混合物を１時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物（３．０ｇ、１００％）をＴＦＡ塩として得る。原油をそれ以上精製せずに、本発明の実施形態の合成における中間体として次に進める。
【０１５６】
次式を有するピロリジン合成中間体：
【０１５７】
【化８１】
2005503342.tif 000085
は、化合物３の調製について前述した条件下で、２−（ブロモメチル）ナフタレンをベンジルブロミドに置き換えることによって調製することができる。
【実施例】
【０１５８】
（実施例１）
２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−Ｓ−（３−アミノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−Ｒ−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（１１）
２−Ｓ−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）アミノ−１−［２−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（８）の調製：ＤＭＦ（９．４ｍＬ）中の、２−Ｓ−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（６２５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．８ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１．２５時間攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出する。有機層を、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色の油を得る。原油残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）によって精製して、所望の生成物（９８６ｍｇ、７５％）を白色固体として得る。
【０１５９】
２−Ｓ−アミノ−１−［２−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン（９）の調製：ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ（１：１：０．１、１０ｍＬ）の溶液を、２−Ｓ−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）−アミノ−１−［２−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン、８（９８６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに加え、反応混合物を室温で１．０時間攪拌する。溶液を濃縮して、精製せずに次の反応に十分に純粋な所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ、９９％）を透明な油として得る。
【０１６０】
２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−Ｓ−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−Ｒ−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（１０）の調製：ＤＭＦ（８．８ｍＬ）中の、２−Ｓ−アミノ−１−［２−（３−アジドプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−３−フェニルプロパン−１−オン、９（１．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン（５８６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０９ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．９ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で２回抽出する。一体化させた有機層を、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）、食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4によって乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を得る。粗油をシリカゲル（アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2、３：２）によって精製して、所望の化合物（１．０３ｍｇ、６０％）を白色固体として得る。
【０１６１】
２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−Ｓ−（３−アミノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−Ｒ−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（１１）の調製：メタノール（５．０ｍＬ）中の、２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−Ｓ−（３−アジド−プロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−Ｒ−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド、１０（１．０３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージし、次いで１０重量％のパラジウム／炭素（５００ｍｇ）を加える。この反応混合物を、水素雰囲気中で５時間攪拌する。次いで、反応物をセライトのパッドを通して濾過して触媒を取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、本発明の実施形態（８７１ｍｇ、８８％）を白色固体として得る。
【０１６２】
この手順は、ピロリジニル骨格の１つの反復を表す３−アミノプロピル類似体を製造するために使用することができる。この時点で得られる物質は、本発明のグアニジノ−ピロリジン類似体の調製に直接使用するのに十分に純粋なものである。
【０１６３】
（実施例２）
２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−Ｓ−（３−グアニジノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−１−Ｒ−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（１３）
２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛１−Ｒ−ベンジル−２−［２−Ｓ−（３−Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）グアニジノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド（１２）の調製：塩化水銀（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−Ｓ−（３−アミノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−１−Ｒ−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、１１（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−擬似チオ尿素（thiopseudo urea）（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得る。粗単離物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール、１４：１）によって精製して、所望の生成物（１７０ｍｇ、９８％）を白色固体として得る。
【０１６４】
２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛１−Ｒ−ベンジル−２−［２−Ｓ−（３−グアニジノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（１３）の調製：ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：アニソール（４０：５５：５、３．０ｍＬ）の溶液を、２−Ｓ−アセチルアミノ−Ｎ−｛１−Ｒ−ベンジル−２−［２−Ｓ−（３−Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）−グアニジノプロピル）−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオンアミド、１２（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で入れた丸底フラスコに加え、反応混合物を３．２５時間攪拌する。次いで、反応混合物をジクロロエタンで希釈し、減圧下で濃縮する。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表Ｉの実施形態番号５０（５７ｍｇ、４４％）を白色粉末として得る。
【０１６５】
本発明による受容体リガンド類似体のもう１つの分類は、次式を有するピペリジン骨格を含む、立体配座が制限された環に関し：
【０１６６】
【化８２】
2005503342.tif 000086
式中、アスタリスクを付けて示した各炭素は、いずれの構成を有することもできる。表ＩＩは、この分類の第１の態様を含む類似体の非限定的な例に関するもので、前記類似体が次式を有し：
【０１６７】
【化８３】
2005503342.tif 000087
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ9は表ＩＩで定義される。
【０１６８】
【表２−１】
2005503342.tif 000088
【０１６９】
【表２−２】
2005503342.tif 000089
【０１７０】
以下は、類似体６１〜１２０を調製する合成経路の概要であるが、ピペリジン骨格のその他の実施形態を、この一般スキームに対する修正を用いて調製することができる。
【０１７１】
【化８４】
2005503342.tif 000090
試薬及び条件：（ａ）ＣｂｚＣｌ、０℃；ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＭｇＣｌ、−７８℃〜０℃；（ｂ）Ｚｎ／ＨＯＡｃ。
【０１７２】
【化８５】
2005503342.tif 000091
試薬及び条件：（ｃ）Ｋ−セレクトライド（selectride）、１０℃；
（ｄ）ＮａＨ、ＰｈＣＨ2Ｂｒ（ｃｐｄｓ１〜２８）、ＮａｐｈＣＨ2Ｂｒ（類似体８９〜１２０）、０℃〜ｒｔ。
【０１７３】
【化８６】
2005503342.tif 000092
試薬及び条件：（ｅ）ＢＨ3−ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ2／ＮａＯＨ、０℃〜ｒｔ。
【０１７４】
【化８７】
2005503342.tif 000093
試薬及び条件：（ｆ）（ＢｏｃＮＨ）2Ｃ＝ＮＨ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートＰｈ3Ｐ、０℃〜ｒｔ。
【０１７５】
【化８８】
2005503342.tif 000094
試薬及び条件：（ｇ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ピリジン、ｒｔ。
【０１７６】
【化８９】
2005503342.tif 000095
試薬及び条件：（ｈ）Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（類似体６１、６５、６９、７３、７７、７１、８５、８９、９３、９７、１０１、１０５、１０９、１１３、及び５７）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−（４−クロロ）フェニルアラニン（類似体６２、６６、７０、７４、７８、８２、８６、９０、９４、９８、１０２、１０６、１１０、１１４、及び１１８）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−（４−フルオロ）フェニルアラニン（類似体６３、６７、７１、７５、７９、８３、８７、９１、９５、９９、１０３、１０７、１１１、１１５、及び１１９）、Ｆｍｏｃ−Ｄ−（３，４−ジフルオロ）フェニルアラニン（類似体６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、及び１２０）、（ｉ−プロピル）2ＮＥｔ、ＰｙＢｒｏＰ、−２０℃。
【０１７７】
【化９０】
2005503342.tif 000096
試薬及び条件：（ｉ）ピペリジン、ｒｔ。
【０１７８】
【化９１】
2005503342.tif 000097
試薬及び条件：（ｊ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（類似体６１〜６４、８９〜９２、及び１１７〜１２０）、Ｎ−アセチル−（２−イミダゾリニル）−Ｌ−ヒスチジン（類似体６５〜６８及び９３〜９６）、Ｎ−アセチル−Ｌ−ヒスチジン（類似体６９〜７２及び９７〜１００）、Ｎ−アセチル−Ｌ−（４−フルオロ）フェニルアラニン（類似体７３〜７６及び１０１〜１０４）、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン（類似体７７〜８０及び１０５〜１０８）、Ｎ−アセチル−Ｌ−（４−クロロ）フェニルアラニン（ｃｐｄｓ８１〜８４及び１０９〜１１２）、Ｎ−アセチル−Ｌ−（４−アセチル）チロシン（類似体８５〜８８及び１１３〜１１６）。
【０１７９】
【化９２】
2005503342.tif 000098
試薬及び条件：（ｋ）ＴＦＡ、ｒｔ。
【０１８０】
（ピペリジン合成中間体の調製）
以下は、次式を有するピロリジン骨格中間体の調製手順であり：
【０１８１】
【化９３】
2005503342.tif 000099
この例では、式中、Ｒ9が２−ナフチル部分である。
【０１８２】
Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−［３−Ｓ−［４−Ｒ−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）ピペリジン−２−イル］プロピル｝グアニジン（２０）
Ｎ−Ｃｂｚ−６−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（１４）の調製：トルエン（１Ｌ）中の４−メトキシピリジン（５０ｍＬ、０．４９２ｍｏｌ）の溶液に、０℃でベンジルクロロホルメート（７０．３ｍＬ、０．４９２ｍｏｌ）を加える。得られる混合物を０℃で３０分間攪拌した後、−７５℃まで冷却し、アリルマグネシウムクロリド（２９５．５ｍＬ、０．５９１ｍｏｌ）を加える。溶液を−７５℃で４時間保持し、０℃まで加温して、この時点で２０％ＨＣｌの溶液を加えて反応を停止する。有機層を単離し、シリカゲルによって精製して所望の生成物を得る。
【０１８３】
Ｎ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−アリルピペリジン−４−オン（１５）の調製：ＨＯＡｃ（２３８ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−６−アリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン、１４（３４．２ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の溶液に、室温で亜鉛ダストを加える。溶液を３０分間還流させ、室温まで冷却し、セライトを通して濾過することによって固体を取り除く。中性生成物について検査（work-up）して、生成物を単離する。
【０１８４】
Ｎ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−ヒドロキシピペリジン（１６）の調製：ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−アリルピペリジン−４−オン、１５（３４．２ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の溶液に、１０℃でＫ−セレクトライド（selectride）（１３５ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）を加える。５分後、反応物を水（６０ｍＬ）で停止する。中性生成物について検査（work-up）して所望の物質を得て、これをシリカゲルによって精製する。
【０１８５】
Ｎ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピペリジン（１７）の調製：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−ヒドロキシピペリジン、１６（２２．１１ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（４．２ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を加える。３０分間攪拌後、２−（ブロモメチル）−ナフタレン（２１．３ｇ、０．０９６ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間攪拌し、その後反応物を０℃まで冷却し、水を加えることによって反応を停止する。中性生成物について検査した後、シリカゲルによって精製して所望の生成物を得る。
【０１８６】
Ｎ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−（３−ヒドロキシ）プロピル−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン（１８）の調製：ＴＨＦ（３９ｍＬ）中のＮ−Ｃｂｚ−２−Ｓ−アリル−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピペリジン、１７（１．５９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でボラン／ＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間にわたり室温まで加温する。反応を水で、さらに３ＭのＮａＯＨ（２．４ｍＬ）及び３０％過酸化水素（２．４ｍＬ）で停止する。中性生成物について検査した後、シリカゲルによって精製して所望の生成物を得る。
【０１８７】
Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−［３−Ｓ−［４−Ｒ−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−２−イル］プロピル｝グアニジン（１９）の調製：ＴＨＦ中の、Ｎ−Ｂｏｃ−２−Ｓ−（３−ヒドロキシ）プロピル−４−Ｒ−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン（４．９６ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．７４ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、及び１，３−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）グアニジン（３．７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３℃未満の温度でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．８１ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温まで加温し、水を加えることによって反応を停止し、中性生成物について検査し、その後シリカゲルによって精製して所望の生成物を得る。
【０１８８】
【化９４】
2005503342.tif 000100
Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−［３−Ｓ−［４−Ｒ−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）ピペリジン−２−イル］プロピル｝グアニジン（２０）の調製：メタノール（１２０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−［３−Ｓ−［４−Ｒ−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン−２−イル］プロピル｝グアニジン、１９（９．０５ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）の懸濁液に、室温で水素添加する。濾過によって固体を取り除き、濃縮後に得られる残渣をシリカゲルによって精製して所望の生成物を得る。
【０１８９】
（次式を有するピペリジン合成中間体）：
【０１９０】
【化９５】
2005503342.tif 000101
は、化合物１７の調製について前述した条件下で、２−（ブロモメチル）ナフチレンをベンジルブロミドに置き換えることによって調製することができる。
【０１９１】
（実施例３）
２−アセチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−フルオロベンジル）−２−［２−（３−グアニジノプロピル）−４−（ナフタレン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（２４）
［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級−ブトキシカルボニルグアニジノ）プロピル］−４−ナフチレン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２１）の調製：ジクロロメタン中の、Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−［３−Ｓ−［４−Ｒ−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）ピペリジン−２−イル］プロピル｝グアニジン、２０（０．４１ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｆｍｏｃ−（４−フルオロ）フェニルアラニン（０．３３９ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｍＬ、３．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃でＰｙＢｒｏＰ（０．７０７ｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を−２０℃で２４時間保持し、その後減圧下で溶媒を取り除き、得られる残渣をシリカゲルによって精製して所望の生成物を得る。
【０１９２】
Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−｛３−［１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（ナフチレン−２−イルメトキシ）ピペリジン−２−イル］プロピル｝グアニジン（２２）の調製：ジクロロメタン中の、［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級−ブトキシカルボニルグアニジノ）プロピル］−４−ナフチレン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イル−メチルエステル、２１（０．１２２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．２５ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌する。減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルによって精製する。
【０１９３】
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−［３−Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級−ブトキシカルボニルグアニジノ）−プロピル］−４−（ナフチレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソエチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（２３）の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ’−ジ−第三級−ブトキシカルボニル−Ｎ”−｛３−［１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（ナフチレン−２−イルメトキシ）ピペリジン−２−イル］プロピル｝−グアニジン、２２（７７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルチロシン（２９．３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（３１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。溶液を０℃で２時間攪拌した後、エーテルと水性重炭酸塩との間に分配し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルによって精製して、所望の生成物を得る。
【０１９４】
２−アセチルアミノ−［１−（４−フルオロベンジル−２−［２−［３−グアニジノ）プロピル］−４−（ナフチレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（２４）の調製：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の、２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−［３−Ｎ’，Ｎ”−ジ−第三級−ブトキシカルボニルグアニジノ）−プロピル］−４−（ナフチレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソエチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、２３（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、溶液を室温で７時間攪拌する。濃縮し、シリカゲルによって精製して、所望の生成物である表ＩＩの類似体１０７を得る。
【０１９５】
本発明による受容体リガンド類似体のもう１つの分類は、次式を有する５−ケトピペラジン骨格を含む、立体配座が制限された環に関し：
【０１９６】
【化９６】
2005503342.tif 000102
式中、アスタリスクを付けて示した炭素は、いずれの構成をも有することができる。表ＩＩＩは、この分類の第１の態様を含む類似体の非限定的な例に関するもので、前記類似体が次式を有しており：
【０１９７】
【化９７】
2005503342.tif 000103
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表ＩＩＩで定義される。
【０１９８】
【表３−１】
2005503342.tif 000104
【０１９９】
【表３−２】
2005503342.tif 000105
【０２００】
以下は、類似体１２１〜１８０を調製する合成経路の概要であるが、５−ケトピペラジン骨格のその他の実施形態を、この一般スキームに対する修正を用いて調製することができる。
【０２０１】
【化９８】
2005503342.tif 000106
試薬及び条件：（ａ）無水酢酸／ピリジン、ｒｔ。
【０２０２】
【化９９】
2005503342.tif 000107
試薬及び条件：（ｂ）Ｏ，Ｎ−ジメチルヒロキシルアミン（dimethylhyroxylamine）、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０２０３】
【化１００】
2005503342.tif 000108
試薬及び条件：（ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、−６０℃。
【０２０４】
【化１０１】
2005503342.tif 000109
試薬及び条件：（ｄ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＤＭＦ、０℃〜ｒｔ。
【０２０５】
【化１０２】
2005503342.tif 000110
試薬及び条件：（ｅ）ＣｌＣＨ2ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃〜ｒｔ。
【０２０６】
【化１０３】
2005503342.tif 000111
試薬及び条件：（ｆ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０２０７】
【化１０４】
2005503342.tif 000112
試薬及び条件：（ｇ）ピリジン、ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０２０８】
【化１０５】
2005503342.tif 000113
試薬及び条件：（ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ。
【０２０９】
【化１０６】
2005503342.tif 000114
試薬及び条件：（ｉ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０２１０】
【化１０７】
2005503342.tif 000115
試薬及び条件：（ｊ）Ｎ−アセチル−アミノ酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ。
【０２１１】
【化１０８】
2005503342.tif 000116
試薬及び条件：（ｋ）Ｈ2、ＰｔＯ2、ＭｅＯＨ。
【０２１２】
（５−ケトピペラジン中間体の調製）
以下は、次式を有する５−ケトピペラジン中間体の調製手順であり：
【０２１３】
【化１０９】
2005503342.tif 000117
この例では、式中、Ｒ9が２−ナフチルメチル部分である。
【０２１４】
３−Ｓ−［４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピオニトリル（３１）
２−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノブタン酸（２５）の調製：フラスコにＮ−第三級−ブトキシカルボニルグルタミン（２４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１１２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１８０ｍＬ）を満たす。混合物を１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をクエン酸溶液で数回洗浄した後、飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、それ以上精製せずに使用される所望の生成物を得る。
【０２１５】
３−シアノ−１−（メトキシメチルカルバモイル）プロピル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル（２６）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、２−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シアノブタン酸、２５（２２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメトキシ−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。これをジエチルエーテル／ヘキサンで粉末化させて白色固体を得る。これは濾過によって回収される。生成物は、それ以上精製せずに使用するのに十分に純粋なものである。
【０２１６】
２−Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シアノブチルアルデヒド（２７）の調製：ＴＨＦ５００ｍＬ中の、３−シアノ−１−（メトキシメチルカルバモイル）プロピル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル、２６（２７．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃〜−２５℃で約１０分間にわたってＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１００ｍＬ）を加え、次いで反応物を−５５℃まで冷却し、３時間攪拌を続ける。−６０℃まで冷却後、メタノール中のクエン酸（重量で１：１）を加えることによって反応を停止する。
【０２１７】
急冷時には、温度を約−４５℃に維持する。次いで、混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水相を再度ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を組み合わせて飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、それ以上精製せずに使用される粗アルデヒドを得る。
【０２１８】
３−Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−（２−ナフタレン−２−イルエチルアミノ）ブチルニトリル（２８）の調製：粗アルデヒドである２−Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−シアノブチルアルデヒド、２７を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ１２５ｍＬ中の２−ナフチルエチルアミン（１７．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を加える。溶液を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を０℃で攪拌し、２時間にわたって室温まで加温する。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を気体の発生が止まるまで加える。溶液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０２１９】
３−Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−［（２−クロロアセチル−２−ナフタレン−２−イルエチル）アミノ］−ブチルニトリル（２９）の調製：０℃に保持されたジクロロメタン（５００ｍＬ）中の、３−Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−（２−ナフタレン−２−イルエチルアミノ）−ブチルニトリル、２８（３６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロアセチル（１４．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下する。得られる溶液をさらに１時間氷浴中で保持し、溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルによって精製する。
【０２２０】
３−Ｓ−アミノ−４−［（２−クロロアセチル−２−ナフタレン−２−イルエチル）アミノ］−ブチルニトリル（３０）の調製：３−Ｓ−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−［（２−クロロアセチル−２−ナフタレン−２−イルエチル）アミノ］ブチルニトリル、２９（４４．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。粗生成物はそれ以上精製せずに使用することができる。
【０２２１】
３−Ｓ−［４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピオニトリル（３１）の調製：３−Ｓ−アミノ−４−［（２−クロロアセチル−２−ナフタレン−２−イルエチル）アミノ］−ブチルニトリルトリフルオロ酢酸塩、３０（４５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０００ｍＬ中に溶かし、ピリジン（５０ｍＬ）を加える。溶液を室温で２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０２２２】
（実施例４）
２−アセチルアミノ−Ｎ−｛２−［２−（３−アミノプロピル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−ベンジル−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（３４）
［２−［２−２−シアノエチル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル（３２）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、３−Ｓ−［４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩、３１（４２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（３４．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色発泡残渣を得る。
【０２２３】
３−［１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−イル］−プロピオニトリル（３３）の調製：［２−［２−２−シアノエチル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル、３２（５７．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌し、その後減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。所望の生成物が、９４％の収率で得られる。
【０２２４】
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（２−シアノエチル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド（３４）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、３−［１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピオニトリル、３３（４７．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン（２２．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０２２５】
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（３−アミノエチル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド（３５）の調製：メタノール（３ｍＬ）中の、２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（２−シアノエチル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド、３４（５７ｍｇ）、及びＰｔＯ2（１１ｍｇ、２０重量％）の懸濁液に、濃ＨＣｌを１滴加える。溶液を４５ｐｓｉ（３１０ｋＰａ）で１．５時間水素添加する。濾過によって触媒を取り除き、濾液を減圧下で濃縮して最終生成物を得る。これを、アセトニトリル：ＴＦＡ：水を使用する分取ＨＰＬＣによって精製すると２６ｍｇが生成される。これは表ＩＩＩの類似体１６７に相当する。
【０２２６】
受容体リガンド類似体のこの分類のもう１つの態様は、次式を有する５−ケトピペラジン骨格を含む、立体配座が制限された環に関し：
【０２２７】
【化１１０】
2005503342.tif 000118
式中、Ｙ単位はグアニジノ部分を含む。表ＩＩＩは、この分類の第１の態様を含む類似体の非限定的な例に関するもので、前記類似体が次式を有しており：
【０２２８】
【化１１１】
2005503342.tif 000119
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表ＩＶで定義される。
【０２２９】
【表４−１】
2005503342.tif 000120
【０２３０】
【表４−２】
2005503342.tif 000121
【０２３１】
以下は、前述の実施例３の類似体１６７に記載の化合物と同様の方式で調製できる合成中間体から開始する、類似体１８１〜２４０を調製する合成経路の概要である。
【０２３２】
【化１１２】
2005503342.tif 000122
試薬及び条件：（ａ）ＢｏｃＮＨＣ（ＳＣＨ3）＝ＮＢｏｃ、ＨｇＣｌ2、ｒｔ。
【０２３３】
【化１１３】
2005503342.tif 000123
試薬及び条件（ｂ）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０２３４】
（実施例５）
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（３−グアニジノプロピル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド（３７）
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−Ｂｏｃ−グアニジノ）プロピル］−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（３６）の調製：塩化水銀（ＩＩ）（１０．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の、２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（３−アミノエチル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド、３５（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−擬似チオ尿素（１１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得る。粗単離物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール、１４：１）によって精製して、所望の生成物３５ｍｇを白色固体として得る。
【０２３５】
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（３−グアニジノプロピル）−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド（３７）の調製：２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ”−ジ−Ｂｏｃ−グアニジノ）プロピル］−４−（２−ナフタレン−２−イルエチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド、３６（３５ｍｇ、３８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液を室温で５時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル（アセトニトリル：ＴＦＡ：水）によって精製して、表ＩＶの類似体２２７に相当する最終生成物２４ｍｇ（８６％収率）を得る。
【０２３６】
本発明による受容体リガンド類似体のもう１つの分類は、次式を有する３−ケト−ピペラジン骨格を含む、立体配座が制限された環に関し：
【０２３７】
【化１１４】
2005503342.tif 000124
式中、アスタリスクを付けて示した炭素は、いずれの構成を有することもできる。表Ｖは、この分類の第１の態様を含む類似体の非限定的な例に関するもので、前記類似体が次式を有しており：
【０２３８】
【化１１５】
2005503342.tif 000125
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表Ｖで定義される。
【０２３９】
【表５−１】
2005503342.tif 000126
【０２４０】
【表５−２】
2005503342.tif 000127
【０２４１】
以下は、類似体２４１〜３００を調製する合成経路の概要であるが、ピペラジン骨格のその他の実施形態を、この一般スキームに対する修正を用いて調製することができる。
【０２４２】
【化１１６】
2005503342.tif 000128
試薬及び条件：（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ。
【０２４３】
【化１１７】
2005503342.tif 000129
試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2：Ｈ2Ｏ、ｒｔ；（ｃ）２−ニトロスルホニルクロリド、ＴＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃〜ｒｔ。
【０２４４】
【化１１８】
2005503342.tif 000130
試薬及び条件：（ｄ）ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ；５５℃。
【０２４５】
【化１１９】
2005503342.tif 000131
試薬及び条件：（ｅ）ｐ−チオフェノール、Ｋ2ＣＯ3、アセトニトリル；ｒｔ。
【０２４６】
【化１２０】
2005503342.tif 000132
試薬及び条件：（ｆ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ。
【０２４７】
【化１２１】
2005503342.tif 000133
試薬及び条件：（ｇ）Ｈ2：ＰｔＯ2、ＭｅＯＨ。
【０２４８】
（３−ケトピペラジン中間体の調製）
以下は、次式を有する５−ケトピペラジン中間体の調製手順であり：
【０２４９】
【化１２２】
2005503342.tif 000134
この例では、式中、Ｒ9が２−ナフチル部分である。
【０２５０】
２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（４２）
２−（５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ペンタノイルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（３８）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、１−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（２２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（３３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０２５１】
２−（２−アミノ−５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−ペンタノイルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（３９）の調製：２−（５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ペンタノイルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、３８（６．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン、ＴＦＡ、及び水の２：１：０．１部分から調製した溶液３２ｍＬに溶解させる。反応混合物を３時間撹拌する。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を１，２−ジクロロメタンで処理し、１，２−ジクロロメタンはやはり減圧下で取り除かれる。これを数回繰り返し、粗原残渣９．８４ｇを得る。これはそれ以上精製せずに次の工程で使用される。
【０２５２】
２−［５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（４０）の調製：２−（２−アミノ−５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−ペンタノイルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、３９を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却する。ｏ−ニトロスルホニルクロリド（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、冷却して１時間、その後室温で６時間攪拌を続ける。反応混合物を１Ｍクエン酸で処理し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄する。粗物質をシリカ（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物（３．６ｇ）を得る。
【０２５３】
２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル）−４−（２−ニトロ−ベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（４１）の調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、４０（２．４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（３．８ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１ＭのＫＨＳＯ4で処理し、得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物１：２、１：１、１００％ＥｔＯＡｃの後、５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで順次溶出）によって精製して、所望の生成物２．７６ｇを得る。
【０２５４】
２−［３−（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（４２）の調製：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、２−［３−（３−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−プロピル）−４−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、４１（１．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ｐ−チオフェノール（１．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる残渣を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物１：１、１００％ＥｔＯＡｃの後、５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで順次溶出）によって精製して、所望の生成物２．５８ｇを得る。
【０２５５】
（次式を有する３−ケトピペラジン中間体）：
【０２５６】
【化１２３】
2005503342.tif 000135
は、前述の化合物３８の合成において１−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステルをフェニルアラニンメチルエステルに置き換えることによって調製することができる。
【０２５７】
（実施例６）
２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（４４）
２−［４−［２［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（４３）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、２−［３−（３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、４２（５０．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（３８．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０２５８】
２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（４４）の調製：２−［４−［２［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、４３（８．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、４０ｐｓｉ（２７６ｋＰａ）で１６時間水素添加する。溶液を濾過して触媒を取り除き、粗生成物を、水中のアセトニトリルと０．１％ＴＦＡの直線勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表Ｖの類似体２８７に相当する所望の生成物を得る。
【０２５９】
受容体リガンド類似体のこの分類のもう１つの反復は、次式を有する類似体に関し：
【０２６０】
【化１２４】
2005503342.tif 000136
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表ＶＩで定義される。
【０２６１】
【表６−１】
2005503342.tif 000137
【０２６２】
【表６−２】
2005503342.tif 000138
【０２６３】
以下は、類似体３０１〜３６０を調製する合成経路の概要であるが、３−ケトピペラジン骨格のその他の実施形態を、この一般スキームに対する修正を用いて調製することができる。
【０２６４】
【化１２５】
2005503342.tif 000139
試薬及び条件：（ｈ）ＢｏｃＮＨＣ（ＳＣＨ3）＝ＮＢｏｃ、ＨｇＣｌ2、ｒｔ。
【０２６５】
【化１２６】
2005503342.tif 000140
試薬及び条件：（ｉ）ＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ；
【０２６６】
（実施例７）
２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（４６）
２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）グアニジノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（４５）の調製：塩化水銀（ＩＩ）（５．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中の、２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル、４４（７．４、１０ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−擬似チオ尿素（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を０℃で１．０時間攪拌する。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗単離物をシリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール、１４：１）によって精製して、所望の生成物を得る。
【０２６７】
２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（４６）の調製：２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級−ブトキシカルボニル）グアニジノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステル、４５（１０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌し、その後減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０２６８】
この分類のもう１つの反復は、Ｒ10が、次式を有する受容体リガンドを提供する−ＣＯＮＨ2単位である類似体に関し：
【０２６９】
【化１２７】
2005503342.tif 000141
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表ＶＩＩで定義したもの、あるいは次式を有する受容体リガンドであり：
【０２７０】
【化１２８】
2005503342.tif 000142
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は表ＶＩＩＩで定義される。
【０２７１】
【表７−１】
2005503342.tif 000143
【０２７２】
【表７−２】
2005503342.tif 000144
【０２７３】
【表８−１】
2005503342.tif 000145
【０２７４】
【表８−２】
2005503342.tif 000146
【０２７５】
以下は、類似体３６１〜４２０を調製する合成経路の概要である。以下のスキームでは、Ｒ9が２−ナフチルメチルであるが、このピペラジン骨格のその他の実施形態を、この一般スキームに対する修正を用いて調製することができる。例えば、化合物３８の合成において１−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸をフェニルアラニンで置き換えると、Ｒ9がベンジルである類似体が得られる。
【０２７６】
【化１２９】
2005503342.tif 000147
試薬及び条件：（ａ）ＬｉＯＨ、０℃。
【０２７７】
【化１３０】
2005503342.tif 000148
試薬及び条件：（ｂ）ＮＨ2ＣＨ3、ＰｙＢＯＰ、ｒｔ。
【０２７８】
【化１３１】
2005503342.tif 000149
試薬及び条件：（ｃ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０２７９】
【化１３２】
2005503342.tif 000150
試薬及び条件：（ｄ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０２８０】
【化１３３】
2005503342.tif 000151
試薬及び条件：（ｅ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ；ＭｅＯＨ。
【０２８１】
（実施例８）
２−４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（５１）
２−｛３−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−４−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸（４７）の調製：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−［５−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−２−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ペンタノイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（０．７５５ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却し、水（７．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、さらに３時間攪拌する。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化する。得られる溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物０．５８ｇ（７５％）を得る。
【０２８２】
｛３−［１−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（４８）の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２−｛３−（Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−４−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸、４７（０．６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２Ｍのメチルアミン（３ｍＬ）の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノール−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１８時間攪拌した後、水（８０ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３の後に１：１、及びＥｔＯＡｃ中の１０％メタノール）によって精製して、所望の生成物０．５６ｇを得る。
【０２８３】
｛３−［１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフチアレン（naphtyalen）−２−イルエチル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（４９）の調製：３−［１−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、４８、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０２８４】
｛３−［１−［２−［２−アセチルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニルプロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフチレン−２−イルエチル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５０）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、｛３−［１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフチアレン（naphtyalen）−２−イルエチル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、４９，（６６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン（２６．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得る。
【０２８５】
２−４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（５１）の調製：｛３−［１−［２−［２−アセチルアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アセチルアミノ］−３−（４−フルオロフェニルプロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフチレン−２−イルエチル）−３−オキソ−ピペラジン−２−イル］プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、５０（８．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、４０ｐｓｉ（２７６ｋＰａ）で１６時間水素添加する。溶液を濾過して触媒を取り除き、粗生成物を、水中のアセトニトリルと０．１％ＴＦＡの直線勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物である受容体リガンド類似体４５７を得る。
【０２８６】
表ＶＩＩＩの類似体４２１〜４８０に例示した本発明の受容体リガンドは、グアニジノプロピル部分を含む。これらの類似体は、化合物３５から化合物３７への変換について前述した手順を修正することによって、好適に調製することができる。
【０２８７】
本発明のもう１つの態様は、次式を有する３−ケトピペラジン受容体リガンドに関し：
【０２８８】
【化１３４】
2005503342.tif 000152
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ9、及びＲ17は、以下の表ＩＸで定義される。
【０２８９】
【表９−１】
2005503342.tif 000153
【０２９０】
【表９−２】
2005503342.tif 000154
【０２９１】
以下は、類似体４８１〜５３６を調製する合成経路の概要であるが、３−ケトピペラジン骨格のその他の実施形態、例えば、Ｒ17がエチル、プロピルなどに等しいものを、この一般スキームに修正を使用することによって調製することができる。
【０２９２】
【化１３５】
2005503342.tif 000155
試薬及び条件（ａ）：ＴＢＤＭＳＣｌ、ＤＭＦ；０℃〜ｒｔ。
【０２９３】
【化１３６】
2005503342.tif 000156
試薬及び条件（ｂ）：２−ニトロベンジルスルホニルクロリド、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＥ、０℃〜ｒｔ。
【０２９４】
【化１３７】
2005503342.tif 000157
試薬及び条件：（ｃ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０２９５】
【化１３８】
2005503342.tif 000158
試薬及び条件：（ｄ）ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ；５５℃。
【０２９６】
【化１３９】
2005503342.tif 000159
試薬及び条件：（ｅ）ＬｉＯＨ、０℃。
【０２９７】
【化１４０】
2005503342.tif 000160
試薬及び条件：（ｆ）ＮＨ2ＣＨ3、ＰｙＢＯＰ、ｒｔ。
【０２９８】
【化１４１】
2005503342.tif 000161
試薬及び条件：（ｇ）ｐ−チオフェノール、Ｋ2ＣＯ3、アセトニトリル；ｒｔ。
【０２９９】
【化１４２】
2005503342.tif 000162
試薬及び条件：（ｈ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ｒｔ。
【０３００】
【化１４３】
2005503342.tif 000163
試薬及び条件：（ｉ）フッ化テトラブチルアンモニウム、水、ｒｔ。
【０３０１】
【化１４４】
2005503342.tif 000164
試薬及び条件：（ｊ）Ａｃ2Ｏ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、ｒｔ。
【０３０２】
【化１４５】
2005503342.tif 000165
試薬及び条件：（ｋ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ｒｔ。
【０３０３】
【化１４６】
2005503342.tif 000166
試薬及び条件：（ｌ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０３０４】
【化１４７】
2005503342.tif 000167
試薬及び条件：（ｍ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ｒｔ。
【０３０５】
【化１４８】
2005503342.tif 000168
試薬及び条件：（n）ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０３０６】
（３−ケトピペラジン中間体の調製）
以下は、次式を有する３−ケトピペラジン中間体の調製手順である：
【０３０７】
【化１４９】
2005503342.tif 000169
【０３０８】
２−｛３−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（５８）
２−アミノ−４−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）酪酸（５２）の調製：イミダゾール（２０．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のホモセリン（１１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を１５分間攪拌した後、０℃まで冷却する。第三級−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．７ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間、室温で４時間攪拌する。反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、得られる固体を濾過によって回収する。単離された生成物は、乾燥され、それ以上精製せずに使用される。
【０３０９】
４−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）酪酸（５３）の調製：２−アミノ−４−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）酪酸、５２（２３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（８００ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、及びＫ2ＣＯ3（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させ、得られる溶液を０℃まで冷却する。１５分後、２−ニトロベンジルスルホニルクロリド（２６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、冷却槽を取り除き、混合物を１８時間攪拌する。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出する。一体化させた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルによって精製して、所望の生成物１９．３ｇ（４６％）を得る。
【０３１０】
２−［４−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−ニトロベンゼンスルホイル（sulfoyl）アミノ）−ブチリルアミノ］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（５４）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、４−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）酪酸、５３（４１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（４１．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（２２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。これをシリカゲルによって精製すると３４．７ｇ（５５％）が得られる。
【０３１１】
２−［３−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（２−ニトロベンザイン−スルホニル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（５５）の調製：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の、２−［４−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−ニトロベンゼンスルホイルアミノ）−ブチリルアミノ］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル、５４（６３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１０．３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｇ、１ｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１ＭのＫＨＳＯ4で処理し、得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物１：２、１：１、１００％ＥｔＯＡｃの後、５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで順次溶出）によって精製して、所望の生成物５０．８ｇ（７７％）を得る。
【０３１２】
２−［３−［２−第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸（５６）の調製：ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の、２−［３−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル、５５（６５．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却し、水（７５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２１ｇ、５００ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで加温し、さらに３時間攪拌する。次いで、反応物を水（３Ｌ）で希釈し、氷浴中で冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化する。得られる溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物４８．２ｇ（７５％）を得る。
【０３１３】
２−［３−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イルプロピオンアミド（５７）の調製：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、２−［３−［２−第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸、５６（６．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２Ｍのメチルアミン（４０ｍＬ）の混合物に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノール−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（７．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１８時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３の後に１：１、及びＥｔＯＡｃ中の１０％メタノール）によって精製して、所望の生成物を得る。
【０３１４】
２−｛３−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（５８）の調製：２−［３−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イルプロピオンアミド、５７（６．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を、室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０３１５】
（実施例９）
酢酸２−［１−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル｝−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−２−イル］エチルエステル
２−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（５９）の調製：ジ−第三級−ブチルジカーボネート（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた、２−｛３−［２−（第三級−ブチルジメチル−シラニルオキシ）エチル］−２−オキソ−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド、５８（４５．５ｇ、１００ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加える。得られる溶液を室温まで加温して、４時間攪拌する。次いで、溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌで２回洗浄し、ＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄する。次いで、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、精製せずに使用するのに十分に純粋な所望の生成物を得る。
【０３１６】
２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（６０）の調製：２−［２−（第三級−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル、５９（１５．９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、及び１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（４０ｍＬ）の溶液を２４時間攪拌する。反応溶液を、シリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２、１：１の後、ＥｔＯＡｃ中の５％メタノール）によって精製して所望の生成物を得る。
【０３１７】
２−（２−アセトキシエチル）−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル（６１）の調製：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の、２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル、６０（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１３ｍＬ）、ピリジン（１ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）の溶液を１．５時間攪拌する。次いで、その溶液を水及び１ＮのＨＣｌで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３の後に１：１）によって精製して、所望の生成物を得る。
【０３１８】
酢酸２−［４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル−ピペラジン−２−イル］エチルエステル（６２）の調製：２−（２−アセトキシエチル）−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級−ブチルエステル、６１（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０３１９】
酢酸２−［１−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル）−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン−２−イル］−エチルエステル（６３）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、酢酸２−［４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル−ピペラジン−２−イル］エチルエステル、６２（３８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌した後、加温し、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０３２０】
酢酸２−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン−２−イル｝−エチルエステル（６４）の調製：（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を室温で２時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０３２１】
酢酸２−［１−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（ヒドロキシフェニル）プロピオニル−アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル｝−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−２−イル］エチルエステル（６５）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、酢酸２−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン−２−イル｝−エチルエステル、６４（５４．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０３２２】
この分類のもう１つの反復、並びにＲ15が−ＮＨ2又は−ＯＨを含むＹ単位に関する本発明の態様の反復には、次式を有する受容体リガンドが含まれ：
【０３２３】
【化１５０】
2005503342.tif 000170
式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ9は以下の表Ｘで定義される。
【０３２４】
【表１０−１】
2005503342.tif 000171
【０３２５】
【表１０−２】
2005503342.tif 000172
【０３２６】
以下は、類似体５３７〜５９６を調製する合成経路の概要であるが、この３−ケトピペラジン骨格のその他の実施形態、例えば３−ヒドロキシプロピル類似体などを、この一般スキームに修正を使用することによって調製することができる。
【０３２７】
【化１５１】
2005503342.tif 000173
試薬及び条件：（ａ）ＮａＯＣＨ3／ＣＨ3ＯＨ
【０３２８】
（実施例１０）
２−［４−［２−［２−アセチルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（６６）の調製：メタノール（５０ｍＬ）中の、酢酸２−［１−｛２−［２−アセチルアミノ−３−（ヒドロキシフェニル）−プロピオニルアミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル｝−４−（１−メチルカルバモイル−２−ナフタレン−２−イルエチル）−ピペラジン−２−イル］エチルエステル、６５（７．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく調製したＮａＯＣＨ3（０．５５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１晩攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタンと水の間で分配し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０３２９】
本発明による受容体リガンド類似体のもう１つの分類は、次式を有する立体配座が制限された環骨格を含む２，５−置換された３−ケトピペラジン類に関し：
【０３３０】
【化１５２】
2005503342.tif 000174
式中、アスタリスクを付けて示した炭素原子は、いずれの構成を有することもできる。表Ｘは、この分類にある類似体の１つの態様の非限定的な例に関するもので、前記類似体が次式を有しており：
【０３３１】
【化１５３】
2005503342.tif 000175
Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、及びＲ9は表Ｘで定義される。
【０３３２】
【表１１−１】
2005503342.tif 000176
【０３３３】
【表１１−２】
2005503342.tif 000177
【０３３４】
以下は、類似体５９７〜６５６を調製する合成経路の概要であるが、３−ケトピペラジン骨格のその他の実施形態及び反復を、この一般手順に対する修正を用いて調製することができる。
【０３３５】
【化１５４】
2005503342.tif 000178
試薬及び条件：（ａ）Ｏ，Ｎ−ジメチルヒロキシルアミン（dimethylhyroxylamine）、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃
【０３３６】
【化１５５】
2005503342.tif 000179
試薬及び条件：（ｂ）ＬＡＨ、ＴＨＦ、−６０℃。
【０３３７】
【化１５６】
2005503342.tif 000180
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＤＭＦ、０℃〜ｒｔ。
【０３３８】
【化１５７】
2005503342.tif 000181
試薬及び条件：（ｄ）ＣｌＣＨ2ＣＯＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2、０℃〜ｒｔ。
【０３３９】
【化１５８】
2005503342.tif 000182
試薬及び条件：（ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ。
【０３４０】
【化１５９】
2005503342.tif 000183
試薬及び条件：（ｆ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０３４１】
【化１６０】
2005503342.tif 000184
試薬及び条件：（ｇ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ。
【０３４２】
【化１６１】
2005503342.tif 000185
試薬及び条件：（ｈ）Ｐｄ黒、シクロヘキセン、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ、還流。
【０３４３】
（２，５−置換された３−ケトピペラジン中間体の調製）
以下は、次式を有する２，５−置換された３−ケトピペラジン骨格中間体の調製手順であり：
【０３４４】
【化１６２】
2005503342.tif 000186
以下の例では、式中、Ｒ9が２−ナフチルで、Ｒ15が１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルである。
【０３４５】
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−ナフタレン−２−イルメチルピペラジン−２−オン（７０）
［１−（メトキシメチルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イルエチル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル（６７）の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメトキシ−ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（２ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温で１８時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して油分を含む残渣を得る。これをシリカゲルによって精製すると、白色固体２．０ｇ（８８％）が得られる。
【０３４６】
（１−ホルミル−２−ナフタレン−２−イルエチル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル（６８）の調製：−３０℃〜−２５℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の［１−（メトキシメチルカルバモイル）−２−ナフタレン−２−イルエチル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル、６７（５．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、約１０分間にわたってＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１６．７ｍＬ）を加え、次いで反応物を−５５℃まで冷却し、３時間攪拌を続ける。−６０℃まで冷却後、メタノール中のクエン酸（重量で１：１）を加えることによって反応を停止する。停止時には、温度を約−４５℃に維持する。次いで、混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水相を再度ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を組み合わせて飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、それ以上精製せずに使用される粗アルデヒドを白色固体として得る。
【０３４７】
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（６９）の調製：粗アルデヒド１−ホルミル−２−ナフタレン−２−イルエチル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル、６８を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加える。溶液を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を０℃で攪拌し、２時間にわたって室温まで加温して、その後１８時間攪拌する。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を気体の発生が止まるまで加える。その溶液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。これをシリカゲルによって精製すると、黄色油４．６ｇが得られる。
【０３４８】
【化１６３】
2005503342.tif 000187
３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン（７０）の調製：３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロピルアミノ−プロピオン酸メチルエステル、６９（４．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間攪拌する。その溶液を減圧下で濃縮して油にし、これを数回ジエチルエーテルに溶かし、減圧下で濃縮して、全ての微量トリフルオロ酢酸を取り除く。得られる油をエタノール（３５ｍＬ）に溶解させ、３時間還流させる。溶媒を減圧下で取り除いて所望の生成物を得る。
【０３４９】
（実施例１１）
２−アセチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−フルオロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（７４）
［２−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル（７１）の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−２−オン、７０（１．６３ｇ、４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１．３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに１８時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を組み合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘り気のある橙色固体を得る。これをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製すると、白色固体１．２ｇが得られる。
【０３５０】
４−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−ナフタレン−２−イルメチルピペリアジン（ylmethylpiperiazin）−２−オン（７２）の調製：［２−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］カルバミン酸第三級−ブチルエステル、７１（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させる。１時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相Ｃ18分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体２５ｍｇを得る。
【０３５１】
２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（７３）の調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、４−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−ナフタレン−２−イルメチルピペリアジン（ylmethylpiperiazin）−２−オン、７２（０．４１５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−チロシン（０．１４０ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１２５ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２３５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに１８時間攪拌する。その反応溶液を水で希釈し、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を組み合わせて、乾燥させ、減圧下で濃縮し、逆相Ｃ18分取ＨＰＬＣによって精製して、茶白色固体０．２２ｇを得る。
【０３５２】
２−アセチルアミノ−Ｎ−｛１−（４−フルオロベンジル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（７４）の調製：２−アセチルアミノ−Ｎ−［２−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオンアミド、７３（０．２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、エタノール／酢酸（４：１）（３ｍＬ）に溶解させる。シクロヘキセン（３ｍＬ）及びＰｄ黒を加え、シクロヘキセンを周期的に補充してその溶液を還流させる。反応をＴＬＣによって監視し、２日後に冷却して、セライトを通して濾過して触媒を取り除く。濾液を減圧下で濃縮して油を得る。これを逆相Ｃ18分取ＰＨＬＣによって精製すると、所望の生成物が得られる。
【０３５３】
本発明のもう１つの態様は、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4の少なくとも２つが一体となって環を形成する類似体、例えば、次式を有する受容体リガンドに関し：
【０３５４】
【化１６４】
2005503342.tif 000188
式中、Ｒ、Ｒ9、及びＲ10は表ＸＩＩで定義される。
【０３５５】
【表１２−１】
2005503342.tif 000189
【０３５６】
【表１２−２】
2005503342.tif 000190
【０３５７】
以下は、類似体６５７〜６６３及び６８５〜６９１を調製する合成経路の概要であるが、３−ケトピペラジン骨格のその他の実施形態及び反復を、この一般手順に対する修正を用いて調製することができる。
【０３５８】
【化１６５】
2005503342.tif 000191
試薬及び条件：（ａ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０３５９】
【化１６６】
2005503342.tif 000192
試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０３６０】
【化１６７】
2005503342.tif 000193
試薬及び条件：（ｃ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＦ、０℃。
【０３６１】
【化１６８】
2005503342.tif 000194
試薬及び条件：（ｂ）ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2、ｒｔ。
【０３６２】
【化１６９】
2005503342.tif 000195
試薬及び条件：（ｅ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ；ＭｅＯＨ。
【０３６３】
（３−ケトピペラジン中間体の調製）
以下は、次式を有する３−ケトピペラジン中間体の調製手順であり：
【０３６４】
【化１７０】
2005503342.tif 000196
この例では、式中、Ｒ9がベンジルである。
【０３６５】
［３−（３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−２−イル）プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７６）
（４−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−１−フェネチルカルバモイルブチル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル（７５）の調製：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、フェネチルアミン（１２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−第三級−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（３３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３２ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２４．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得る。これはシリカゲルによって精製される。
【０３６６】
（４−アミノ−４−フェネチルカルバモイルブチル）カルバミン酸ベンジルエステル（７６）の調製：（４−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノ−１−フェネチルカルバモイルブチル）カルバミン酸第三級−ブチルエステル、７５（４７．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン、ＴＦＡ、及び水の２：１：０．１の部分から調製された溶液３００ｍｌに溶解させる。反応混合物を３時間撹拌する。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を、減圧下でも取り除かれる１，２−ジクロロメタンで処理する。これを数回繰り返し、粗原残渣を得る。これはそれ以上精製せずに次の工程で使用する。
【０３６７】
［３−（３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−２−イル）プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７７）の調製：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の、４−アミノ−４−フェネチルカルバモイルブチル）カルバミン酸ベンジルエステル、７６（３６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（１２．９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｇ、５００ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で１８時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、１ＭのＫＨＳＯ4で処理し、得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物１：２、１：１、１００％ＥｔＯＡｃの後、５％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで順次溶出）によって精製して、所望の生成物を得る。
【０３６８】
（実施例１２）
２−（３−（３−アミノプロピル）−４−｛３−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロイオキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（８２）
（３−｛１−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニルｌ）プロピオニル］−３−オキソ−４−フェネチルピペリジン−２−イル｝プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７８）の調製：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、［３−（３−オキソ−４−フェネチル−ピペラジン−２−イル）プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル、７７（３．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−Ｎ−（第三級−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（３．４０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。
【０３６９】
（３−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−オキソ−４−フェネチル−ピペラジン−２−イル｝プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７９）の調製：（３−｛１−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−フルオロフェニルｌ）プロピオニル］−３−オキソ−４−フェネチルピペリジン−２−イル｝プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル、７８（６．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌し、その後減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０３７０】
３−［２−［２−（３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級−ブチルエステル（８０）の調製：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、（３−｛１−［２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］−３−オキソ−４−フェネチル−ピペラジン−２−イル｝プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル、７９（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。得られる混合物を０℃で２時間攪拌し、その後加温して、室温でさらに２時間攪拌する。反応溶液を水で希釈し、得られる溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルによって精製する。
【０３７１】
［３−（１−｛３−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオニル｝−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−２−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（８１）の調製：３−［２−［２−（３−Ｎ−Ｃｂｚ−アミノプロピル）−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級−ブチルエステル、８０（８．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の生成物を得る。
【０３７２】
２−（３−（３−アミノプロピル）−４−｛３−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロイオキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−３−ナフタレン−２−イルプロピオン酸メチルエステル（８２）の調製：［３−（１−｛３−（４−フルオロフェニル）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル）アミノ］プロピオニル｝−３−オキソ−４−フェネチルピペラジン−２−イル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル、８１（７．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、４０ｐｓｉ（２７６ｋＰａ）で２４時間水素添加する。溶液を濾過して触媒を取り除き、粗生成物を、水中のアセトニトリルと０．１％ＴＦＡの直線勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得る。
【０３７３】
本発明は、さらに、１つ以上の疾病状態を治療する方法に関する。本発明の１つの態様は、インスリン耐性、グルコース不耐性、２型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症から成る群から選択される疾患を、その必要のある動物被験体において治療する方法に関し、前記方法は、前述した化合物を前記被験体に投与する工程を含む。
【０３７４】
本発明のもう１つの態様は、体重疾患、ＣＮＳ抑制、行動関連疾患、記憶関連疾患、心臓血管機能、炎症、敗血症、敗血性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、性的機能不全、勃起不全、筋萎縮、神経成長及び修復に随伴した疾病、並びに子宮内胎児成長から成る群から選択される１つ以上の疾患を、その必要のある動物被験体において治療する方法に関し、前記方法は、前述した化合物を前記被験体に投与する工程を含む。
【０３７５】
本発明の１つの特定の実施形態は、肥満、拒食症、及び悪液質から成る群から選択される体重疾患を制御する方法を対象とする。
【０３７６】
（メラノコルチンの機能的活性及び選択性）
機能的活性は、当該技術分野において既知である様々な方法を用いて評価することができる。そのような方法の例は、セカンドメッセンジャー応答、特にｃＡＭＰの測定、例えば１９９５年にチェン（Chen）ら（分析生化学（Anal Biochem.）、１９９５、２２６、３４９−５４）が記載している、ｃＡＭＰのようなセカンドメッセンジャーエレメントの蓄積を受けて呈色反応をもたらす改変細胞システムの使用、サイトセンサー・マイクロフィジオメータ技術（Cytosensor Microphysiometer techniques）（ボーイフィールド（Boyfield）ら、１９９６年を参照）であり、あるいは、本発明の化合物を単独で、あるいは天然又は合成ＭＳＨ−ペプチドと組み合わせて使用することにより、本発明の化合物によって引き起こされる生理的効果の研究を適用してもよい。
【０３７７】
本発明の化合物は、その他のメラノコルチン受容体と比較して、ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３と優先的に（すなわち、選択的に）相互作用する。化合物をヒト又は動物に投与する時には、投与に随伴する副作用の数を最少限に抑えるために、選択性が特に重要になる。化合物のＭＣ−３／ＭＣ−４選択性は、本明細書では、ＭＣ−３（ＥＣ50−ＭＣ−３）／ＭＣ−４（ＥＣ50−ＭＣ−４）受容体に関する化合物のＥＣ50に対する、ＭＣ−１受容体（「ＥＣ50−ＭＣ−１」）に関する化合物のＥＣ50の比率として定義され、ＥＣ50の値は前述のように測定される。その式は以下の通りである：
ＭＣ−３選択性＝［ＥＣ50−ＭＣ−１］／［ＥＣ50−ＭＣ−３］
ＭＣ−４選択性＝［ＥＣ50−ＭＣ−１］／［ＥＣ50−ＭＣ−４］
上記の比率「ＭＣ−３選択性」が少なくとも約１０、好ましくは少なくとも約１００、さらに好ましくは少なくとも約５００である時に、化合物は、本明細書で「ＭＣ−３受容体に選択的」と定義される。
【０３７８】
上記の比率「ＭＣ−４選択性」が少なくとも約１０、好ましくは少なくとも約１００、さらに好ましくは少なくとも約５００である時に、化合物は、本明細書で「ＭＣ−４受容体に選択的」と定義される。
【０３７９】
（使用方法及び組成物）：
本発明は、さらに、前述した受容体リガンドを含む組成物に関する。
【０３８０】
例えば、本発明は、次のものを含む医薬組成物に関する：
ａ）有効量の化合物、あるいはそれらの１つ以上の製薬上許容できる塩；及び
ｂ）残部に、製薬上許容できる担体、賦形剤、及び補助成分。
【０３８１】
本発明による化合物の「安全且つ有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体において、ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３受容体と相互作用するのに有効であって、過度の有害な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）がない、本発明の方式で使用した時に妥当な利益／危険比に釣り合う量である。具体的な「安全且つ有効な量」は、明らかに、具体的な治療条件、患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性質（もしあれば）、使用される固有の剤形、用いられる賦形剤、その中における式（Ｉ）の化合物の溶解度、及び組成物に望まれる投薬レジメンのような要因によって変化する。
【０３８２】
主題発明の組成物は、主題化合物に加え、１つ以上の製薬上許容できる賦形剤を含有する。本明細書で使用する時、「製薬上許容できる賦形剤」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体成分を意味する。本明細書で使用する時、「適合性のある」という用語は、この組成物の構成成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に減少させる相互作用がないような方式で、主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容できる賦形剤は、いうまでもなく、治療する動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適にするために、十分に純度が高く十分に低毒性でなければならない。
【０３８３】
製薬上許容できる賦形剤又はその構成成分として働くことのできる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖類；コーンスターチ及び馬鈴薯デンプンのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロース及びその誘導体類；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体滑沢剤；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；アルギン酸；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び滑沢剤；着色剤；着香剤；打錠剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；並びに、リン酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩のような緩衝剤である。
【０３８４】
主題化合物と併せて使用される製薬上許容できる賦形剤の選択は、基本的には化合物が投与される方法によって決定される。主題化合物が注射される場合、製薬上許容できる好ましい賦形剤は、無菌の水、生理学的含塩物、又はそれらの混合物であり、そのｐＨが好ましくは医薬品用緩衝剤で約４〜１０に調整されている。適合性のある懸濁剤もまた望ましいことがある。
【０３８５】
特に、全身投与用の製薬上許容できる賦形剤には、糖類、デンプン類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、ラクトース、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩、酢酸塩、及びクエン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、並びに発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましい賦形剤には、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。好ましくは、非経口投与用の組成物では、製薬上許容できる賦形剤を全組成物の少なくとも約９０重量％含む。
【０３８６】
本発明の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用する時、「単位剤形」とは、優良医療基準に準じ、一回の投薬において動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体への投与に好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましくは約１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約３ｍｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０３８７】
ＭＣ−４及び／又はＭＣ−３受容体に作用する又は拮抗する能力に基づき、本発明はまた、肥満並びにその他の体重疾患、例えば拒食症及び悪液質などを治療する方法における、本明細書に記載のリガンドの使用に関する。またこの化合物は、インスリン耐性、グルコース不耐性、２型糖尿病、冠動脈疾患、血圧上昇、高血圧、異脂肪血症、癌（例えば、子宮内膜癌、子宮頚部癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胆嚢癌、結腸癌）、生理不順、多毛症、不妊症、胆嚢疾患、拘束型肺疾患、睡眠時無呼吸症、痛風、変形性関節症、及び血栓塞栓症を含むがこれに限定されない体重疾患に起因する疾患を治療する方法において使用してもよい。本発明はさらに、行動、記憶（学習を含む）、循環器機能、炎症、敗血症、心臓性及び血液量減少性ショック、性的機能不全、ペニスの勃起、筋肉の萎縮、神経の成長及び修復、子宮内胎児成長などに関連する疾患の治療に関する。
【０３８８】
本明細書で使用する、治療する及び治療という用語は、本発明の化合物の投与が、少なくとも、ＭＣ−３又はＭＣ−４受容体を介して作用することによって疾患を軽減することを意味する。したがって、この用語には、特に哺乳類が疾病に罹りやすくなっているが未だ疾病とは診断されていない時に、哺乳類に疾病状態が生じるのを防ぐこと；疾病状態の進行を抑制すること；及び／又は疾病状態を軽減又は改善することが含まれる。
【０３８９】
ゆえに、本発明の化合物を、これらの状態の治療又は予防に使用される医薬品組成物に配合することができる。レミントン（Remington）の薬学（Pharmaceutical Sciences）（マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）、ペンシルベニア州イーストン）の最新版、並びに、ペプチド及びタンパク質薬の送達（Peptide and Protein Drug Delivery）（マーセル・デッカー（Marcel Dekker）、ニューヨーク、１９９１）に開示されているような、標準的な医薬品製剤技術が使用される。
【０３９０】
本発明の組成物は、（例えば）口腔投与、直腸投与、局所投与、鼻腔投与、眼内投与、経皮投与、肺内投与、又は非経口投与に好適な、多様な形態のいずれかでよい。望ましい具体的な投与経路に応じて、当該技術分野において周知の製薬上許容できる多様な賦形剤を使用してもよい。これらには、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ハイドロトロープ、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性に実質的に干渉しない、任意選択的な医薬品活性物質を含んでよい。式（Ｉ）の化合物と併せて用いられる賦形剤の量は、本化合物の一回用量当りの投与に物質の実質量を提供するのに十分なものである。本発明の方法において有用な剤形を製造するための技術及び組成物については、以下の参考文献に記載されており、全てを参照により本明細書に組み込む：現代薬学（Modern Pharmaceutics）、第９章及び第１０章（バンカー（Banker）及びローズ（Rhodes）著、１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、医薬品剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１）；並びに、アンセル（Ansel）、医薬品剤形概論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第２版（１９７６）。
【０３９１】
錠剤、カプセル、顆粒、及び粉末のような固体形態を包含する、様々な口腔剤形を使用することができる。これらの口腔形態は、式（Ｉ）の化合物を安全且つ有効な量、普通は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％含む。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含有する、圧縮剤、錠剤粉薬、腸溶剤、糖衣、フィルムコート、又は複合圧縮剤にすることができる。液体口腔剤形には、好適な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から再構築した溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構築した発泡性調製物が挙げられる。
【０３９２】
経口投与用の単位剤形の調製に好適な製薬上許容できる賦形剤は、当該技術分野で周知である。錠剤は、典型的には、不活性希釈剤として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースのような従来の製薬上適合性のある補助剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、及びスクロースのような結合剤；デンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースのような崩壊剤；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクのような滑沢剤を含む。粉末混合物の流動特性を向上させるために、二酸化珪素のような滑り剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバのような甘味剤及び着香剤は、咀嚼錠のための有用な補助剤である。カプセル剤は、典型的には、先に開示した１つ以上の固体希釈剤を含む。賦形剤構成成分の選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性のような副次的な考慮事項によって決まり、これらは主題発明の目的では重要でなく、当業者が容易に選択することができる。
【０３９３】
また経口組成物には、液体の溶液、エマルション、及び懸濁液なども含まれる。このような組成物の調製に好適な製薬上許容できる賦形剤は、当該技術分野において周知である。シロップ剤、エリキシル剤、エマルション、及び懸濁液用の賦形剤の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール、及び水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Avicel）（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤には、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また経口液体組成物は、上記で開示した甘味剤、着香剤、及び着色剤のような１種以上の構成成分も含有してよい。
【０３９４】
またこのような組成物は、主題化合物が所望の局所適用部の近傍の消化管内で放出されるように、あるいは所望の作用を延長するため様々な時間で放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングでコーティングしてもよい。このような剤形には、典型的には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）（登録商標）コーティング、ワックス類、及びセラックのうちの１つ以上が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０３９５】
本発明の化合物は本質的にペプチド性であるので、好ましい投与方式は、単位用量形態での非経口（より好ましくは静脈注射）又は鼻腔内投与である。好ましい単位用量形態には、安全且つ有効な量の式Ｉの化合物を含む懸濁液及び溶液が挙げられる。非経口投与する場合、投与される化合物の量は、例えば、ＭＣ−４／ＭＣ−３受容体サブタイプに対するその相対親和性、その他のメラノコルチン受容体を含む他の受容体を超える選択性などによって決まるが、単位用量形態は、典型的には約１ｍｇ〜約３ｇ、より典型的には約１０ｍｇ〜約１ｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０３９６】
主題発明の組成物は、任意選択的に他の薬品活性物質を含んでもよい。
主題化合物を全身に送達させるのに有用なその他の組成物には、舌下及び口腔用の形態が挙げられる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマニトールのような可溶性充填物質；並びに、アカシア、微晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤の１種以上を含む。先に開示した、滑り剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤、及び着香剤もまた含めてよい。
【０３９７】
（投与方法）：
前述のように、本発明の組成物は、局所的又は全身的に投与することができる。全身投与には、式（Ｉ）の化合物を身体の組織内に導入するいずれかの方法、例えば、関節内、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹膜内、皮下、舌下、直腸、鼻腔内、肺内、及び経口投与が挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは全身的に、より好ましくは非経口的に、最も好ましくは静脈注射を介して投与される。
【０３９８】
投与する化合物の具体的な用量、並びに治療期間、及び治療が局所的であるか又は全身的であるかは、相互依存的である。また用量及び治療レジメンも、使用される具体的な式（Ｉ）の化合物、治療の適応、被験体の個人的特徴（例えば体重）、治療レジメンの順守、並びに治療の副作用の存在及び重篤度のような要因によって決まる。
【０３９９】
典型的には、体重が約７０ｋｇの成人の場合、全身投与では、式（Ｉ）の化合物を１日当り約１ｍｇ〜約６ｇ、より典型的には約１００ｍｇ〜約３ｇ投与する。これらの用量範囲が単なる例にすぎず、１日の投与量は上に列挙した要因に応じて調節できることが理解される。
【０４００】
当該技術分野において公知で、また実施されているように、非経口投与用の全ての製剤を無菌にしなければならない。哺乳類、とりわけヒト（体重約７０ｋｇを想定）には、個々の用量は約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇが好ましい。
全身投与の好ましい方法は、静脈内送達である。この送達方式を使用する場合、個々の用量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇが好ましい。
【０４０１】
当然ながら、前述の全てにおいて、本発明の化合物を単独で又は混合物として投与することができ、組成物は、適応にふさわしければ追加の薬物又は賦活剤をさらに包含してもよい。
【０４０２】
好適な薬剤送達システムを使用して、本発明の化合物を身体の好ましい部位に送達させることができる。薬物送達システムは当該技術において周知である。例えば、本発明の化合物に有用な薬物送達技術は、生物バリアを通じて輸送可能な活性分子に対する化合物の共役である（例えば、ツロコビッチ（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Research）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５）を参照）。具体的な例は、血液脳関門をまたぐ輸送を達成するために、本発明の化合物とインスリン断片とのカップリングを構築するものである（フクタ（Fukuta）Ｍ．らの薬学研究（Pharmaceutical Res.）第１１巻、１６８１〜１６８８ページ（１９９４年））。本発明の化合物に好適な薬剤送達に関する技術の一般的な論評については、ツロコビッチ（Zlokovic）Ｂ．Ｖ．の薬学研究（Pharmaceutical Research）、第１２巻、１３９５〜１４０６ページ（１９９５）、並びにパルドリッジ（Pardridge）ＷＭ．薬学的毒性（Pharmacol.Toxicol.）、第７１巻、３〜１０ページ（１９９２）を参照のこと。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005503342.tif 000388
【国際調査報告】
2005503342.tif 000389
2005503342.tif 000390
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