(57)【要約】フェニル環のメタ位が場合によっては置換アリールもしくはヘテロアリール基またはピロリジノニル基によって置換されている（前記の基は、直接結合されているか、酸素原子または−ＮＨ−もしくは−ＯＣＨ２−結合によって架橋されている）、一定の種類の８−フルオロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン誘導体は、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、特に、それらのα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対して高い親和性を有する。これらは、それ故、不安、痙攣および認識障害を含む有害な中枢神経系の状態の治療および／または予防に役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2005531582.tif 000020
（式中、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｘ２は、水素またはハロゲンを表し；
Ｙは、化学結合、酸素原子、または−ＮＨ−もしくは−ＯＣＨ２−結合を表し；
Ｚは、場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、またはピロリジノニル基を表し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；および
ＲａおよびＲｂは、水素、炭化水素または複素環基を表す）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
下記式ＩＩＡ：
【化２】
2005531582.tif 000021
（式中、
Ｚは、請求項１において定義したとおりであり；
Ｘ１１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、
Ｘ１２は、水素またはフルオロを表し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、へテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；および
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す）
によって表される、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項３】
下記式ＩＩＢ：
【化３】
2005531582.tif 000022
（式中、
Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は、請求項２において定義したとおりであり；ならびに
Ｒ６は、水素またはフルオロを表す）
によって表される、請求項２に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項４】
下記式ＩＩＣ：
【化４】
2005531582.tif 000023
（式中、
Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は、請求項２において定義したとおりであり；ならびに
Ｒ７は、水素、フルオロ、シアノまたはメチルを表す）
によって表される、請求項２に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項５】
下記式ＩＩＤ：
【化５】
2005531582.tif 000024
（式中、
Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は、請求項２において定義したとおりであり；
Ｒ７は、請求項４において定義したとおりであり；ならびに
Ｒ８は、水素またはフルオロを表す）
によって表される、請求項２に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項６】
８−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−［８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
７−クロロ−８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
５’−［７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
６，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル
から選択される化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項７】
３，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
５’−（７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３−（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル；
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
５，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４，４’−ジフルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−クロロ−２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
４，３’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
３−（２’，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−イル｝エタノン；
２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−イル｝エタノン；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルバルデヒド；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
２−［８−フルオロ−３−（２，２’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−ビニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−「３−（２’−エトキシ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］−プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
２−［３−（４’−ジメチルアミノ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−［３−（２，３’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチルキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（２’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’，５’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（２’，３’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛３−［３−（ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［２−フルオロ−２’−（ピラゾール−１−イル）ビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２，３’，５’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−イソプロピルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２，３’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（キノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（５’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（フル−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［３−（ベンゾフル−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［３−（２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ニコチノニトリル；
１−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン
から選択される化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項８】
請求項１において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩を医薬適合性の担体とともに含む医薬組成物。
【請求項９】
神経疾患の治療および／または予防用の薬物を製造するための、請求項１において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩の使用。
【請求項１０】
（Ａ）遷移金属触媒の存在下で、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物：
【化６】
2005531582.tif 000025
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりであり；
Ｌ１は、適する脱離基を表し；ならびに
Ｍ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、もしくは有機ジオールとで生成されたその環状エステルを表し、
Ｍ１は、−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（この場合、Ａｌｋは、Ｃ１〜６アルキルを表す）を表す）
を反応させること；または
（Ｂ）遷移金属触媒の存在下で、下記式Ｖの化合物と下記式ＶＩの化合物：
【化７】
2005531582.tif 000026
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりであり；ならびに
Ｌ１およびＭ１は、上で定義したとおりである）
を反応させること；または
（Ｃ）遷移金属触媒の存在下で、下記式ＶＩＩの化合物と下記式ＶＩＩＩの化合物：
【化８】
2005531582.tif 000027
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりであり；ならびに
Ｌ１およびＭ１は、上で定義したとおりである）
を反応させること；または
（Ｄ）遷移金属触媒の存在下で、下記式ＩＸの化合物と下記式Ｘの化合物：
【化９】
2005531582.tif 000028
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、請求項１において定義したとおりであり；ならびに
Ｌ１およびＭ１は、上で定義したとおりである）
を反応させること；または
（Ｅ）上で定義したとおりの式Ｘの化合物と下記式ＸＩの化合物：
【化１０】
2005531582.tif 000029
（この式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、請求項１において定義したとおりである）
を反応させること；または
（Ｆ）上で定義したとおりの式Ｘの化合物と下記式ＸＩＩの化合物：
【化１１】
2005531582.tif 000030
（この式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、請求項１において定義したとおりである）
を反応させること；または
（Ｇ）下記式ＸＶＩの化合物：
【化１２】
2005531582.tif 000031
（この式中、Ｒ１は、請求項１において定義したとおりである）
と下記式ＸＶＩＩの化合物：
【化１３】
2005531582.tif 000032
（この式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは、請求項１において定義したとおりであり、ならびに
Ｌ２は、適する脱離基を表す）
を反応させること；または
（Ｈ）遷移金属触媒の存在下で、下記式ＸＩＸの化合物と下記式ＸＸの化合物：
【化１４】
2005531582.tif 000033
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは、請求項１において定義したとおりであり、
Ｍ１は、上で定義したとおりであり、
Ｒ１ａは、アリールもしくはヘテロアリール部分を表し、ならびに
Ｌ３は、適する脱離基を表す）
を反応させること；または
（Ｊ）上で定義したとおりの式ＸＩＩの化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを反応させること；または
（Ｋ）遷移金属触媒の存在下で、上で定義したとおりの式ＶＩの化合物と下記式ＸＶの化合物：
【化１５】
2005531582.tif 000034
（この式中、Ｒ１は、請求項１において定義したとおりである）
を反応させること；および
（Ｌ）その後、必要な場合には、最初に得られた式Ｉの化合物を標準的な方法によって式Ｉのさらなる化合物に転化させること
を含む、請求項１において定義したとおりの化合物の調製方法。
【請求項１１】
そうした治療が必要な患者に、請求項１において定義したとおりの式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩の有効量を投与することを含む、神経疾患の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定の種類の置換イミダゾピリジン誘導体および治療におけるそれらの使用に関する。さらに詳細には、本発明は、置換フェニル環によって３位が置換されている８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン類似体に関する。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のリガンドであり、従って、有害な精神状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
主要な抑制性精神伝達物質、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、二つの主類：（１）リガンド型イオンチャネル超科の構成員であるＧＡＢＡＡ受容体、および（２）Ｇ蛋白結合受容体超科の構成員であり得るＧＡＢＡＢ受容体の２つの種類に分けられる。個々のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードしている最初のｃＤＮＡがクローニングされて以来、哺乳動物系統の既知構成要素の数は増えて、少なくとも６つのαサブユニット、４つのβサブユニット、３つのγサブユニット、１つのδサブユニット、１つのεサブユニットおよび２つのρサブユニットを含むものとなった。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子系統群の多様性についての知識は、このリガンド型イオンチャネルについての我々の理解の大きな前進を象徴するものではあるが、サブタイプの多様性の程度への洞察は、まだ始まったばかりである。αサブユニット、βサブユニットおよびγサブユニットは、ｃＤＮＡを細胞に一過的にトランスフェクトすることによって発現される完全機能性ＧＡＢＡＡ受容体の生成の最低必要条件になることが指摘された。上に示したようにδ、εおよびρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡＡ受容体母集団に対してわずかな程度にしか存在しない。
【０００４】
電子顕微鏡による受容体のサイズおよび視覚化の研究では、リガンド型イオンチャネル系統群の他の構成要素と同様に、天然ＧＡＢＡＡ受容体は五量体形で存在するという結論に達した。１７のレパートリーから少なくとも１つのα、１つのβおよび１つのγサブユニットを選択すると、１０，０００以上の五量体サブユニットの組み合わせの可能的存在が見込まれる。さらに、この計算は、イオンチャネル周辺のサブユニットの配列の拘束がなければ可能となる追加分の順列を見逃している（すなわち、５つの異なるサブユニットから成る受容体には１２０の可能な変異体が存在し得る）。
【０００５】
存在する受容体サブタイプ集合体には、他の多くのものの中でも、α１β２γ２、α２βγ１、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α４βδ、α５β３γ２／３、α６βγ２およびα６βδが挙げられる。α１サブユニットを含有するサブタイプ集合体は、脳の殆どの領域に存在し、ラットではＧＡＢＡＡ受容体の４０％より多くを占めていると考えられる。ラットでは、α２およびα３サブユニット含有するサブタイプ集合体は、それぞれ、ＧＡＢＡＡ受容体の約２５％および１７％を占めていると考えられる。α５サブユニットを含有するサブタイプ集合体は、主に海馬体および皮質で発現され、ラットではＧＡＢＡＡ受容体の約４％に相当すると考えられる。
【０００６】
既知すべてのＧＡＢＡＡ受容体に特徴的な性質は、多数のモジュレーション部位の存在であり、そのうちの一つが、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。このＢＺ結合部位は、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーション部位の中でも最も研究されている部位であり、ジアゼパムおよびテムアゼパムなどの抗不安薬がそれらの作用を発揮する部位である。歴史的には、ＧＡＢＡＡ受容体遺伝子系統群のクローニング以前に、ベンゾジアゼピン結合部位は、放射リガンド結合検査を基にＢＺ１およびＢＺ２という二つのサブタイプにさらに分けられた。ＢＺ１サブタイプは、α１サブユニットとβサブユニットおよびγ２との組み合わせを含むＧＡＢＡＡ受容体と薬理学的には同等であることが証明された。これは、最も豊富なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプであり、脳内の全ＧＡＢＡＡ受容体のほぼ半分に相当すると考えられている。
【０００７】
二つの他の主要な集団は、α２βγ２サブタイプおよびα３βγ２／３サブタイプである。これらを合わせて、概算で、全ＧＡＢＡＡ受容体レパートリーのさらなる３５％を成す。この組み合わせは、放射リガンドによって以前に定義されたとおり薬理学的にはＢＺ２サブタイプと同等であるが、ＢＺ２サブタイプは、一定のα５含有サブタイプ集合体も含むことができる。これらのサブタイプの生理学的役割は、充分に選択的な作動薬または拮抗薬がわかっていないので、現時点では不明である。
【０００８】
α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブタイプにおいてＢＺ作動薬として作用する薬剤は望ましい抗不安特性を有すると、現時点では考えられている。ＢＺ作動薬として作用することによりＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータである化合物は、以後、「ＧＡＢＡＡ受容体作動薬」と呼ぶ。α１選択的ＧＡＢＡＡ受容体作動薬アルピデムおよびゾルピデムは、催眠薬として臨床処方されている。これは、ＢＺ１結合部位で作用する既知抗不安薬に関連した鎮静の少なくとも一部は、α１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体によって媒介されることを示唆している。従って、α１サブユニットとより好適にα２および／またはα３サブユニットと相互作用するＧＡＢＡＡ受容体は、低下した性向を鎮静させる不安治療に有効であると考えられる。さらに、α５サブユニットの逆作動薬である薬剤は、例えば、アルツハイマー病などの痴呆性状態に罹患している被験者において認識の強化に有益である可能性が高い。また、α１での拮抗薬または逆作動薬である薬剤は、α１作動薬によって生じた鎮静または催眠を逆行させるために利用することもできる。
【０００９】
故に、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドである本発明の化合物は、様々な中枢神経系障害の治療および／または予防に有用である。そうした障害には、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物および他の恐怖症（社交恐怖症を含む）、強迫性障害、ストレス障害（心的外傷後および急性ストレス障害を含む）、ならびに全般性または物質誘発性不安障害などの不安疾患；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑うつまたは双極性障害、例えば、単発性または反復性大抑うつ障害、気分変調性障害、双極性Ｉおよび双極性ＩＩ躁病、ならびに循環病；精神分裂病を含む精神病性障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥過活動性障害；ツレット症候群；吃りを含む言語障害；ならびに例えば、時差または交替勤務の影響を受けている被験者におけるサーカディアンリズム障害が挙げられる。
【００１０】
ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドが有益なものとなり得るさらなる疾患には、疼痛および痛覚；急性、遅発性および期待嘔吐、特に化学療法または放射線によって誘発される嘔吐、ならびに乗り物酔いおよび手術後悪心嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振および神経性大食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における筋痙攣または痙性；耳鳴りおよび加齢性障害を含む聴覚障害；尿失禁；ならびにアルコール禁断症状を含む物質乱用または依存の影響が挙げられる。ＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドは、例えば、アルツハイマー病などの痴呆性状態に罹患している被験者における認識の強化に有益であり得、麻酔前の、または胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの副次的手順の前の前投薬としても有効であり得る。
【００１１】
加えて、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体に結合可能な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
【００１２】
国際公開公報第０１／３８３２６号には、一定の種類の３−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン誘導体が記載されており、それは、特にＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３サブユニットに対して高い親和性を有するＧＡＢＡＡ受容体の選択的リガンドであり、それ故、不安および痙攣を含む神経障害の治療および／または予防に有用なものであると述べられている。しかし、この公報には、そのイミダゾ［１，２−α］ピリジン核の８位におけるフッ素での置換についての開示が全くなく、何らかの示差もない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、様々なＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおいて所望の結合特性を有するイミダゾ−ピリジン誘導体類を提供する。本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／もしくはα３および／もしくはα５サブユニットのリガンドとして良好な親和性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットと、より好適にはα２および／またはα３サブユニットと相互作用し得；ならびに／またはα１サブユニットと、より好適にはα５サブユニットと相互作用し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の化合物は、後で記載するアッセイにおいて測定すると、２００ｎＭ以下、典型的には１００ｎＭ以下、理想的には２０ｎＭ以下のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和性（Ｋｉ）を有するＧＡＢＡＡ受容体サブタイプリガンドである。本発明の化合物は、α１サブユニットを基準にして、少なくとも２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する選択的親和性を有し得る。しかし、α１サブユニットを基準にしたα２および／またはα３および／またはα５サブユニットに対する結合親和性という点では選択的でない化合物も、本発明の範囲に包含される。そうした化合物は、α１サブユニットにおけるゼロまたは弱い（生または負の）効力ならびに（ｉ）α２および／もしくはα３サブユニットにおける完全なまたは部分的な作動薬プロフィール、ならびに／または（ｉｉ）α５サブユニットにおける逆作動薬プロフィールという点で、機能的な選択性を望ましく示す。
【００１５】
さらに、本発明の化合物は、低用量で非凡な受容体占有度を有し、また、特に、改善された経口バイオアベイラビリティおよび強化された代謝安定性という点で、興味深い薬物動力学的特性を有する。
【００１６】
本発明は、下記式Ｉ：
【００１７】
【化１６】
2005531582.tif 000002
（式中、
Ｘ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１〜６アルコキシを表し、
Ｘ２は、水素またはハロゲンを表し；
Ｙは、化学結合、酸素原子、または−ＮＨ−もしくは−ＯＣＨ２−結合を表し；
Ｚは、場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール基、またはピロリジノニル基を表し；
Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、または−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表し；および
ＲａおよびＲｂは、水素、炭化水素または複素環基を表す）
の化合物、またはその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
本発明は、
Ｙが、化学結合、酸素原子、または−ＮＨ−結合を表し、
Ｚが、場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
Ｘ１、Ｘ２およびＲ１が、上で定義したとおりである
上に図示したとおりの式Ｉの化合物、またはその塩もしくはプロドラッグも提供する。
【００１９】
上記式Ｉの化合物におけるアリールまたはヘテロアリール基Ｚは、非置換であってもよいし、一つ以上の置換基により置換されていてもよい。典型的には、基Ｚは、非置換であるか、１つまたは２つの置換基により置換されている。適切には、基Ｚは、非置換であるか、一置換されている。
【００２０】
基Ｚの置換基の具体例には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピラゾリル、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（この式中のＲａおよびＲｂは、上で定義したとおりである）が挙げられる。
【００２１】
基Ｚの代表的な置換基には、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２〜６アルケニル、フェニル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ピラゾリル、ホルミルおよびＣ２〜６アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００２２】
基Ｚの典型的な置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、オキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（この式中のＲａおよびＲｂは、上で定義したとおりである）が挙げられる。
【００２３】
医薬品として使用するには、式Ｉの化合物の塩は、医薬適合性の塩である。しかし、他の塩が、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製に有用である場合もある。本発明の化合物の適する医薬適合性の塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬適合性の酸の溶液と混合することによって生成することができる酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それらの適する医薬適合性の塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適する有機リガンドを用いて生成された塩、例えば、第四アンモニウム塩を挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書中で用いられる場合、用語「炭化水素」は、炭素原子を１８個以下、適切には１５個以下、適便には１２個以下含有する直鎖、分枝鎖および環状の基を包含する。適する炭化水素基には、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で用いられる場合、「複素環基」という表現は、炭素原子を１８個以下と、酸素、窒素および硫黄から好ましくは選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する環状の基を包含する。複素環基は、適切には炭素原子を１５個以下、適便には１２個以下含有し、好ましくは炭素によって結合する。適する複素環基の例には、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が挙げられる。
【００２６】
適するアルキル基には、炭素原子を１から６個含有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられる。典型的な例には、メチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分枝鎖プロピル、ブチルおよびペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ１〜６アルコキシ」、「Ｃ１〜６アルキルアミノ」および「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」などの派生的表現は、しかるべく解釈していただきたい。
【００２７】
適するアルケニル基には、炭素原子を２から６個含有する直鎖および分枝鎖アルケニル基が挙げられる。典型的な例には、ビニル、アルキルおよびジメチルアルキル基が挙げられる。
【００２８】
適するアルキニル基には、炭素原子を２から６個含有する直鎖および分枝鎖アルキニル基が挙げられる。典型的な例には、エチニルおよびプロパルギル基が挙げられる。
【００２９】
適するシクロアルキル基には、炭素原子を３から７個含有する基が挙げられる。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【００３０】
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の典型的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００３１】
特定のインダニル基には、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルが挙げられる。
【００３２】
特定のアリール基には、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
【００３３】
特定のアリール（Ｃ１〜６）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００３４】
適するヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル基が挙げられる。
【００３５】
適するヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられる。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル」という表現は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチルおよびイソキノリニルメチルを包含する。
【００３７】
そしてまた、炭化水素基および複素環基は、Ｃ１〜６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ、および−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗ（この場合、ＲｖおよびＲｗは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを無関係に表す）から選択された一つ以上の基によって場合によっては置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフルオロまたはクロロを包含する。
【００３９】
本発明の範囲には、上記式Ｉの化合物のプロドラッグが包含される。一般に、そうしたプロドラッグは、必要な式Ｉの化合物にインビボで容易に転化可能な式Ｉの化合物の官能性誘導体である。適するプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００４０】
本発明の化合物が少なくとも一つの不斉中心を有する場合、本発明の化合物は、それに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が二つ以上の不斉中心を有する場合、本発明の化合物は、それに応じてジアステレオマーとして存在する。すべてのそうした異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物が本発明の範囲に包含されることは、理解される。
【００４１】
Ｘ１置換基についての適切な基には、ハロゲン、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシ、特に、水素またはフルオロ、とりわけフルオロが挙げられる。
【００４２】
Ｘ１の典型的な基には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシ、とりわけフルオロが挙げられる。
【００４３】
Ｘ２の典型的な基には、水素およびフルオロ、とりわけ水素が挙げられる。
【００４４】
好ましい実施形態において、Ｙは、化学結合を表す。
【００４５】
別の実施形態において、Ｙは、−ＯＣＨ２−結合を表す。
【００４６】
もう一つの実施形態において、Ｙは、酸素原子を表す。
【００４７】
さらなる実施形態において、Ｙは、−ＮＨ−結合を表す。
【００４８】
適切には、置換基Ｚは、場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリール基を表す。
【００４９】
置換基Ｚについて選択される基には、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられ、これらのいずれの基も、一つ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい。Ｚのさらなる基には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびインドリルが挙げられ、これらのいずれの基も、一つ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい。さらに、Ｚは、ピロリジノニルを表すことができる。
【００５０】
一つの好適な実施形態において、Ｚは、場合によっては置換されているフェニル基、特に、一置換または二置換フェニルを表す。もう一つの好適な実施形態において、Ｚは、場合によっては置換されているピリジニル、とりわけ、非置換、一置換または二置換ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表す。
【００５１】
基Ｚの置換基の具体例には、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ビニル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、オキシ、メチレンジオキシ、メチルスルホニル、アミノ、ジメチルアミノ、ピラゾリル、アミノカルボニル、ホルミル、アセチルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨが挙げられる。
【００５２】
基Ｚの具体的な置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ビニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ、メタンスルホニル、ジメチルアミノ、ピラゾリル、ホルミルおよびアセチルが挙げられる。
【００５３】
基Ｚの適する置換基の例には、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキシ、メタンスルホニル、アミノ、アミノカルボニル、ホルミル、メトキシカルボニルおよび−ＣＨ＝ＮＯＨが挙げられる。
【００５４】
基Ｚの特定の置換基の例には、フルオロおよびシアノが挙げられる。
【００５５】
Ｚの基の具体例には、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、イソプロピル−フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ビニルフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（イソプロピル）（メトキシ）フェニル、エトキシフェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、（フルオロ）（メタンスルホニル）−フェニル、ジメチルアミノ−フェニル、ピラゾリル−フェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−ピリジニル、メチル−ピリジニル、ヒドロキシ−ピリジニル、メトキシ−ピリジニル、オキシ−ピリジニル、アミノカルボニル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、メトキシ−ピリジニル、ピラジニル、フリル、シアノ−チエニル、アミノカルボニル−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、フェニル−イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチル−トリアゾリル、メチル−テトラゾリル、キノリニル、メチル−キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルおよびピロリジノニルが挙げられる。
【００５６】
Ｚの代表的な基には、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、イソプロピル−フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、（クロロ）（メチル）フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ビニルフェニル、メトキシフェニル、（フルオロ）（メトキシ）フェニル、（イソプロピル）（メトキシ）フェニル、エトキシフェニル、トリフルオロメトキシ−フェニル、メチレンジオキシ−フェニル、メタンスルホニル−フェニル、（フルオロ）（メタンスルホニル）−フェニル、ジメチルアミノ−フェニル、ピラゾリル−フェニル、ホルミルフェニル、アセチルフェニル、ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、シアノ−ピリジニル、メトキシ−ピリミジニル、ピリミジニル、メトキシ−ピリミジニル、フリル、フェニル−イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、メチル−トリアゾリル、キノリニル、メチル−キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリルおよびピロリジノニルが挙げられる。
【００５７】
Ｚの詳細な基は、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、（クロロ）（シアノ）フェニル、ニトロフェニル、メトキシフェニル、メタンスルホニル−フェニル、ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニル、（アミノ）（クロロ）ピリジニル、シアノ−ピリジニル、メチル−ピリジニル、ヒドロキシ−ピリジニル、メトキシ−ピリジニル、オキシ−ピリジニル、アミノカルボニル−ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シアノ−チエニル、アミノカルボニル−チエニル、ホルミル−チエニル、メトキシカルボニル−チエニル、チエニル−ＣＨ＝ＮＯＨ、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびメチル−テトラゾリルが挙げられる。
【００５８】
Ｚの具体的な基には、シアノフェニル、（シアノ）（フルオロ）フェニル、ピリジニル、ジフルオロ−ピリジニルおよびシアノ−ピリジニルが挙げられる。
【００５９】
一つの実施形態において、Ｚは、２−シアノフェニルを表す。
【００６０】
もう一つの実施形態において、Ｚは、２−シアノ−４−フルオロフェニルを表す。
【００６１】
追加の実施例において、Ｚは、２−シアノ−６−フルオロフェニルを表す。
【００６２】
さらなる実施形態において、Ｚは、ピリジン−３−イルを表す。
【００６３】
尚さらなる実施形態において、Ｚは、３，５−ジフルオロピリジン−２−イルを表す。
【００６４】
尚一層さらなる実施形態において、Ｚは、３−シアノピリジン−２−イルを表す。
【００６５】
典型的に、Ｒ１は、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す。
【００６６】
Ｒａの典型的な基には、水素およびＣ１〜６アルキルが挙げられる。適切には、Ｒａは、水素またはメチルを表す。
【００６７】
Ｒｂの典型的な基には、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。適切には、Ｒｂは、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒｂの特定の値には、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチル、とりわけ水素またはジメチルアミノエチルが挙げられる。
【００６８】
Ｒ１の適する基には、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミルＣ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルおよび−ＣＲａ＝ＮＯＲｂ（この場合、ＲａおよびＲｂは、上で定義したとおりである）が挙げられる。
【００６９】
Ｒ１の代表的な基には、水素、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルが挙げられる。さらに、Ｒ１は、適切にはＣ２〜６アルコキシカルボニルを表す。
【００７０】
Ｒ１に特有の基には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（とりわけ、１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（とりわけ、１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（とりわけ、１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（とりわけ、１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（とりわけ、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ジヒドロキシプロピル（とりわけ、１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（とりわけ、２−フルオロプロプ−２−イル）、シアノプロピル（とりわけ、２−シアノプロプ−２−イル）、メトキシカルボニルプロピル（とりわけ、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）、ｔ−ブチル、ヒドロキシブチル（とりわけ、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）、シクロプロピル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３（この場合、Ｒ２は、水素またはメチルを表し、Ｒ３は、水素、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す）が挙げられる。
【００７１】
Ｒ１の特定の基には、水素、ヒドロキシプロピル（とりわけ、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（とりわけ、２−フルオロプロプ−２−イル）、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルが挙げられる。
【００７２】
一つの実施形態において、Ｒ１は、水素を表す。好適な実施形態において、Ｒ１は、２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。もう一つの実施形態において、Ｒ１は、２−フルオロプロプ−２−イルを表す。追加の実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１は、クロロを表す。尚さらなる実施形態において、Ｒ１は、メトキシカルボニルを表す。
【００７３】
適切には、Ｒ２は、水素である。
【００７４】
適切には、Ｒ３は、水素またはジメチルアミノエチル、とりわけ水素である。
【００７５】
本発明の化合物の特定の亜種は、下記式ＩＩＡ：
【００７６】
【化１７】
2005531582.tif 000003
（式中、
Ｚは、上で定義したとおりであり；
Ｘ１１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表し、
Ｘ１２は、水素またはフルオロを表し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、へテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニルまたは−ＣＲ４＝ＮＯＲ５を表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６アルキルを表し；および
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルまたはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルを表す）
の化合物およびそれらの塩またはプロドラッグによって表される。
【００７７】
Ｘ１１の適する基には、水素およびフルオロ、とりわけフルオロが挙げられる。
【００７８】
Ｘ１１の典型的な基には、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシが挙げられる。
【００７９】
Ｘ１１の特定の基には、フルオロが挙げられる。
【００８０】
好適な実施形態において、Ｘ１２は、水素を表す。もう一つの実施形態において、Ｘ１２は、フルオロを表す。
【００８１】
適切には、Ｒ４は、水素またはメチル、とりわけ水素を表す。
【００８２】
適切には、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチルまたはジメチルアミノエチルを表す。Ｒ５の特定の基には、水素、ヒドロキシエチルおよびジメチルアミノエチルが挙げられる。典型的には、Ｒ５は、水素またはジメチルアミノエチル、とりわけ水素を表す。
【００８３】
Ｒ１１が、ヘテロアリールを表す場合、この基は、適切にはピリジニル、フリル、チエニルまたはオキサゾリルである。
【００８４】
Ｒ１１が、Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールを表す場合、この基は、適切にはメチルジアゾリル（例えば、２−メチルチアゾール−５−イル）またはメチルオキサジアゾリル（例えば、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）である。
【００８５】
Ｒ１１が、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表す場合、この基は、適切にはイミダゾリルメチルまたはトリアゾリルメチルである。
【００８６】
Ｒ１１の代表的な基には、水素、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルが挙げられる。さらに、Ｒ１１は、適切にはＣ２〜６アルコキシカルボニルを表すことができる。
【００８７】
Ｒ１１に特有の基には、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、ヒドロキシエチル（とりわけ、１−ヒドロキシエチル）、フルオロエチル（とりわけ、１−フルオロエチル）、ジフルオロエチル（とりわけ、１，１−ジフルオロエチル）、ジメトキシエチル（とりわけ、１，１−ジメトキシエチル）、イソプロピル、ヒドロキシプロピル（とりわけ、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、ジヒドロキシプロピル（とりわけ、１，２−ジヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（とりわけ、２−フルオロプロプ−２−イル）、シアノプロピル（とりわけ、２−シアノプロプ−２−イル）、メトキシカルボニルプロプ（とりわけ、２−メトキシカルボニルプロプ−２−イル）、ｔ−ブチル、ヒドロキシブチル（とりわけ、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル）、シクロプロピル、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルオキサジアゾリル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニルおよび−ＣＲ２＝ＮＯＲ３（この場合、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）が挙げられる。
【００８８】
Ｒ１１の特定の基には、水素、ヒドロキシプロプ（とりわけ、２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、フルオロプロピル（とりわけ、２−フルオロプロプ−２−イル）、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシカルボニルが挙げられる。
【００８９】
一つの実施形態において、Ｒ１１は、水素を表す。好適な実施形態において、Ｒ１１は、２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す。もう一つの実施形態において、Ｒ１１は、２−フルオロプロプ−２−イルを表す。追加の実施形態において、Ｒ１１は、トリフルオロメチルを表す。さらなる実施形態において、Ｒ１１は、クロロを表す。尚さらなる実施形態において、Ｒ１１は、メトキシカルボニルを表す。
【００９０】
式ＩＩＡの化合物の一つの代表的な部分集合は、下記式ＩＩＢ：
【００９１】
【化１８】
2005531582.tif 000004
（式中、
Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は、上で定義したとおりであり；ならびに
Ｒ６は、水素またはフルオロを表す）
の化合物およびそれらの塩またはプロドラッグによって表される。
【００９２】
一つの実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【００９３】
もう一つの実施形態において、Ｒ６は、フルオロであり、この場合、フッ素原子Ｒ６は、好適には、（２位のシアノ基を基準にして）フェニル環の４、５または６位に結合している。
【００９４】
上記式ＩＩＡの化合物のもう一つの代表的な部分集合は、下記式ＩＩＣ：
【００９５】
【化１９】
2005531582.tif 000005
（式中、
Ｘ１１、Ｘ１２およびＲ１１は、上で定義したとおりであり；ならびに
Ｒ７は、水素、フルオロ、シアノまたはメチルを表す）
化合物およびそれらの塩またはプロドラッグによって表される。
【００９６】
一つの実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【００９７】
追加の実施形態において、Ｒ７は、フルオロである。
【００９８】
もう一つの実施形態において、Ｒ７は、シアノである。
【００９９】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、メチルである。
【０１００】
上記式ＩＩＡの化合物のさらなる代表的な部分集合は、下記式ＩＩＤ：
【０１０１】
【化２０】
2005531582.tif 000006
（式中、
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｒ７およびＲ１１は、上で定義したとおりであり；ならびに
Ｒ８は、水素またはフルオロを表す）
の化合物およびそれらの塩またはプロドラッグによって表される。
【０１０２】
適切には、Ｒ８は、水素を表す。
【０１０３】
もう一つの実施形態において、Ｒ８は、フルオロを表す。
【０１０４】
本発明の範囲内の具体的な化合物には、次のものが挙げられる：
８−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−［８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
７−クロロ−８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
５’−［７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
６，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル；
３，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル；
５’−（７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
３−（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル；
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
５，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
２’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
４，４’−ジフルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−クロロ−２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
１−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
４，３’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
３−（２’，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−イル｝エタノン；
２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−イル｝エタノン；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルバルデヒド；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
２−［８−フルオロ−３−（２，２’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−ビニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−「３−（２’−エトキシ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］−プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
２−［３−（４’−ジメチルアミノ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−［３−（２，３’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチルキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（２’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’，５’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（２’，３’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛３−［３−（ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［２−フルオロ−２’−（ピラゾール−１−イル）ビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２，３’，５’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−イソプロピルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２，３’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（キノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［３−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［３−（５’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（フル−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−｛３−［３−（ベンゾフル−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
２−［３−（２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール；
４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
６，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ニコチノニトリル；
１−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ピロリジン−２−オン；
３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン；
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール；
８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン；ならびに
それらの塩およびプロドラッグ。
【０１０５】
不安の治療および／または予防方法も本発明によって提供され、その方法は、そうした治療が必要な患者に上で定義した式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１０６】
さらに、（例えば、癲癇または関連疾患に罹患している患者における）痙攣の治療および／または予防方法が本発明によって提供され、その方法は、そうした治療が必要な患者に上で定義した式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【０１０７】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットに対する本発明の化合物の結合親和性（Ｋｉ）は、後で記載するアッセイで測定すると便利である。本発明の抗不安性化合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理想的には５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下、さらに好ましくは５ｎＭ以下である。
【０１０８】
本発明の抗不安性化合物は、理想的には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３サブユニットを発現する安定にトランスフェクトされた組換え細胞系統においてＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、さらに好ましくは少なくとも６０％の強化作用を誘発する。さらに、本発明の化合物は、理想的には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクトされた組換え細胞系統においてＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の多くとも３０％、好ましくは多くとも２０％、さらに好ましくは多くとも１０％の強化作用を誘発する。
【０１０９】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα３およびα１サブユニットを発現する安定にトランスフェクトされた細胞系統におけるＧＡＢＡ  ＥＣ２０応答の強化作用は、Ｗａｆｆｏｒｄら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，５０，６７０−６７８に記載されているプロトコルに類似した手順によって適便に測定することができる。その手順は、安定にトランスフェクトされた真核細胞、典型的には安定にトランスフェクトされたマウスＬｔｋ−線維芽細胞の培養物を利用して、適切に行うことができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、飲酒試験の高架プラス迷路および条件抑制（Ｄａｗｓｏｎら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，１２１，１０９−１１７参照）における陽性応答によって証明することができるような抗不安活性を示し得る。さらに、本発明の化合物は、応答感受性（鎖引張り）試験（Ｂａｙｌｅｙら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１０，２０６−２１３参照）から得られる適切な結果によって確認することができるように、実質的には非鎮静性である可能性が高い。
【０１１１】
本発明の化合物は、抗痙攣活性も示し得る。これは、ＢｒｉｓｔｏｗらがＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７９，４９２−５０１に記載したものに類似したプロトコルに従って、ラットおよびマウスにおけるペンチレンテトラゾール誘発発作を阻止する能力により証明することができる。
【０１１２】
もう一つの側面において、本発明は、アルツハイマー病などの痴呆性状態を含む認識障害の治療および／または予防方法を提供し、その方法は、そうした治療が必要な患者に上で定義した式Ｉの化合物またはその医薬適合性の塩の有効量を投与することを含む。
【０１１３】
認識強化は、ＭｃＮａｍａｒａ  ａｎｄ  Ｓｋｅｌｔｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９３，２１，１０１−１０８によって報告されているようなモーリス水迷路において化合物を試験することによって示すことができる。関連方法論のさらなる詳細は、国際公開公報第９６／２５９４８号に記載されている。
【０１１４】
本発明の化合物が有益であり得る認識障害には、外傷性損傷、卒中、パーキンソン病およびダウン症候群に起因する、せん妄、痴呆、健忘性疾患、および認識欠落（加齢性記憶欠落を含む）が挙げられる。物質乱用または禁断症状が、これらの状態のいずれもの原因となり得る。痴呆の例には、早発性または遅発性のアルツハイマー型の痴呆および血管性痴呆（これらはいずれも、せん妄、妄想または抑うつ気分を併発しない場合もあるし、随伴する場合もある）；ならびにＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病またはクロイツフェルト−ヤコブ病に起因する痴呆が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物は、それらの行動的影響を惹起するために、理想的には脳浸透剤である。言い換えれば、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を通過することができる。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路による投与後に有益な治療作用を発揮することができる。
【０１１６】
本発明は、本発明の一つ以上の化合物を医薬適合性の担体とともに含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌下もしくは直腸内投与用の、または吸入法もしくは通気法による投与用の、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌注射用溶液または懸濁液、計量エーロゾルまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自己注射装置または坐薬などの単位剤形である。錠剤などの固体組成物を調製するためには、主活性成分を製薬用担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤形成成分、および他の製薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の均質混合物を含有する予配合固体組成物を生成する。これらの予配合組成物を均一と呼ぶ時、それは、その組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が、その組成物全体にわたって均等に分散されていることを意味する。その後、この予配合固体組成物は、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する上に記載したタイプの単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は、活性成分を１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ含有する。本新規組成物の錠剤またはピルは、コーティングするか、別様に配合して、持続性作用の利点をもたらす剤形を生じることができる。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外皮の形態であり得る。これら二つの成分は、胃での消化に耐えるために役立ち、内側の成分を無傷で十二指腸に通すか、放出を遅らせることができる腸溶層によって分離することができる。そうした腸溶層またはコーティングには、多数の高分子酸ならびに高分子酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物を含む材料などの様々な材料を使用することができる。
【０１１７】
本発明の新規組成物を組み込むことができる、経口投与または注射による投与用の液体形には、水性溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、胡麻油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油を用いた着香エマルジョン、ならびにエリキシルおよび類似の製薬用ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液に適する分散または懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【０１１８】
神経疾患の治療において、適する投薬量レベルは、一日に約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日に約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ一日に約０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。本化合物は、一日に１から４回の方式で投与することができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、下記式ＩＩＩの化合物と下記式ＩＶの化合物：
【０１２０】
【化２１】
2005531582.tif 000007
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＲ１は、上で定義したとおりであり；
Ｌ１は、適する脱離基を表し；
Ｍ１は、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、または有機ジオール、例えば、ピナコール、１，３−プロパンジオールもしくはネオペンチルグリコールとで生成されたその環状エステルを表すか、
Ｍ１は、−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（この場合、Ａｌｋは、Ｃ１〜６アルキル基、典型的にはｎ−ブチルを表す）を表す）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１２１】
脱離基Ｌ１は、典型的にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１２２】
化合物ＩＩＩとＩＶとの反応に有用な遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）である。この反応は、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、有利にはリン酸カリウム、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下で適便に行われる。あるいは、使用される遷移金属触媒は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）であってもよく、この場合、反応は、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、有利にはリン酸カリウムの存在下で適便に行われる。
【０１２３】
別の手順において、本発明の化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの反応について上で説明したものに類似した条件下、遷移金属触媒の存在下で、下記式Ｖの化合物と下記式ＶＩの化合物：
【０１２４】
【化２２】
2005531582.tif 000008
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１２５】
もう一つの手順において、Ｙが化学結合を表す本発明の化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶとの反応について上で説明したものに類似した条件下、遷移金属触媒の存在下で、下記式ＶＩＩの化合物と下記式ＶＩＩＩの化合物：
【０１２６】
【化２３】
2005531582.tif 000009
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１２７】
上記式ＶＩおよびＶＩＩの化合物において、脱離基Ｌ１は、典型的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフリルオキシ）；またはハロゲン原子、例えば、ブロモもしくはクロロである。
【０１２８】
上記化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの反応に有用な遷移金属触媒は、適切にはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）であり得、この場合、反応は、高温で、１，４−ジオキサン水溶液中、典型的にはトリ−ｔ−ブチルホスフィンおよびリン酸カリウムの存在下で適便に行われる。
【０１２９】
あるいは、Ｙが化学結合を表す本発明の化合物は、化合物ＩＩＩとＩＶの反応について上で説明したものに類似した条件下、遷移金属触媒の存在下で、下記式ＩＸの化合物と下記式Ｘの化合物：
【０１３０】
【化２４】
2005531582.tif 000010
（これらの式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ、Ｒ１、Ｌ１およびＭ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１３１】
さらなる手順において、Ｙが酸素原子を表す本発明の化合物は、上で定義したとおりの式Ｘの化合物と下記式ＸＩの化合物：
【０１３２】
【化２５】
2005531582.tif 000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１３３】
この反応は、塩基性条件下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で水素化ナトリウムを使用して、典型的には高温（１２０℃の領域であり得る）で適便に行うことができる。
【０１３４】
さらなる手順において、Ｙが、−ＮＨ−結合を表す本発明の化合物は、上で定義したとおりの式Ｘの化合物と下記式ＸＩＩの化合物：
【０１３５】
【化２６】
2005531582.tif 000012
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１３６】
化合物ＸとＸＩＩとの反応に関し、式Ｘの化合物中の脱離基Ｌ１は、適切にはフルオロを表し得る。
【０１３７】
化合物ＸとＸＩＩとの反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、典型的には約１２０℃の温度で、反応体を加熱することによって適便に行われる。
【０１３８】
上記式ＩＶおよびＩＸの中間体の中のＭ１が、ボロン酸部分−Ｂ（ＯＨ）２、またはピナコールもしくはネオペンチルグリコールとで生成されたその環状エステルを表す場合、該当化合物ＩＶまたはＩＸは、遷移金属触媒の存在下、ビス（ピラコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランそれぞれと、上で定義したとおりの式ＶＩまたはＶＩＩとを反応させることによって調製することができる。
【０１３９】
ビス（ピラコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボランと式ＶＩまたはＶＩＩとの反応において有用な遷移金属触媒は、適切にはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）である。この反応は、高温で、典型的には１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび／または酢酸カリウムの存在下、場合によってはジメチルスルホキシドとの混合物での１，４−ジオキサンなどの溶媒中で適便に行われる。
【０１４０】
上記式ＶＩＩの中間体の中のＬ１が、トリフリルオキシを表す場合、該当化合物ＶＩＩは、上で定義したような式ＸＩの適切な化合物と無水トリフリン酸とを、典型的にはピリジンの存在下で反応させることによって調製することができる。Ｌ１が、対応するヒドロキシ前駆体からのトリフリルオキシを表す式ＶＩの化合物の調製に、類似の条件を利用することができる。
【０１４１】
適切には、上記式ＸＩの中間体は、典型的にはクロロホルムもしくはジクロロメタン中、三臭化ホウ素で処理することによって、または典型的には酢酸中で還流させながら、臭化水素で処理することによって、下記式ＸＩＩＩの適切なメトキシ置換前駆体：
【０１４２】
【化２７】
2005531582.tif 000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は、上で定義したとおりである）
から調製することができる。
【０１４３】
上記式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの中間体は、化合物ＩＩＩとＩＶとの反応について上で説明したものに類似した条件下、遷移金属触媒の存在下で、上で定義したとおりの式ＩＩＩの化合物と下記式ＸＩＶの適切な化合物：
【０１４４】
【化２８】
2005531582.tif 000014
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＭ１は、上で定義したとおりであり、Ｙ１は、アミノまたはメトキシを表す）
を反応させることによって調製することができる。詳細には、化合物ＩＩＩとＸＩＶとの反応において有用な遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり、この場合、反応は、高温で、１，２−ジメトキシエタン水溶液などの溶媒中、有利には炭酸ナトリウムの存在下で適便に行われる。
【０１４５】
上記式Ｖの中間体の中のＭ１が、−Ｓｎ（Ａｌｋ）３（この場合、Ａｌｋは、上で定義したとおりである）を表す場合、この化合物は、上で定義したとおりの式ＩＩＩの化合物と式（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌ（この場合、Ｈａｌは、ハロゲン原子、典型的にはクロロを表す）の試薬とを反応させることによって調製することができる。その反応は、化合物ＩＩＩを、典型的にはテトラヒドロフランなどの溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウムで処理し、その後、スタンニル試薬（Ａｌｋ）３Ｓｎ−Ｈａｌを添加することによって適便に行うことができる。
【０１４６】
上記式ＩＩＩの化合物の中間体の中のＬ１がブロモを表す場合、この化合物は、酢酸ナトリウムおよび場合によっては重ねて臭化カリウムの存在下、メタノール中の臭素で典型的には処理することによる、対応する下記式ＸＶの化合物：
【０１４７】
【化２９】
2005531582.tif 000015
（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりである）
の臭素化によって調製することができる。
【０１４８】
式ＸＶの中間体は、クロロアセトアルデヒドもしくはブロモアセトアルデヒド、またはそれらのアセタール誘導体、例えば、それらのジメチルもしくはジエチルアセタールと、下記式ＸＶＩの必須化合物：
【０１４９】
【化３０】
2005531582.tif 000016
（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることによって調製することができる。
【０１５０】
クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドが、反応体の一つとして利用される場合、その反応は、適する溶媒中での塩基性条件下、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの低級アルカノール中のナトリウムメトキシドまたは炭酸水素ナトリウムのもとで、反応体を加熱することによって適便に行われる。クロロアセトアルデヒドまたはブロモアセトアルデヒドのアセタール誘導体、例えば、それらのジメチルまたはジエチルアセタールが、反応体の一つとして利用される場合、その反応は、酸性条件下で、例えば、臭化水素酸水溶液中で、反応体を加熱することによって適便に行われる。
【０１５１】
尚さらなる手順において、本発明の化合物は、上で定義したような式ＸＶＩの化合物と下記式ＸＶＩＩの化合物：
【０１５２】
【化３１】
2005531582.tif 000017
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＹおよびＺは、上で定義したとおりであり、Ｌ２は、適切な脱離基を表す）
とを、クロロアセトアルデヒドもしくはブロモアセトアルデヒドまたはそれらのアセタール誘導体と化合物ＸＶＩとの反応について上で説明したものに類似した条件下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１５３】
脱離基Ｌ２は、適切にはハロゲン原子、例えばブロモである。
【０１５４】
式ＸＶＩの中間体は、ベンゾフェノンイミンと下記式ＸＶＩＩＩの化合物：
【０１５５】
【化３２】
2005531582.tif 000018
（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりである）
を反応させることによって調製することができる。
【０１５６】
この反応は、トルエンなどの溶媒中、有利には炭酸セシウムまたはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの遷移金属触媒、および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下で、加熱することによって適便に達成される。
【０１５７】
尚一層さらなる手順において、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール部分を表す本発明の化合物は、遷移金属触媒の存在下で、下記式ＸＩＸの化合物と下記式ＸＸの化合物：
【０１５８】
【化３３】
2005531582.tif 000019
（これらの式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ＺおよびＭ１は、上で定義したとおりであり、
Ｒ１ａは、アリールもしくはヘテロアリール部分を表し、
Ｌ３は、適する脱離基を表す）
を反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１５９】
この脱離基Ｌ３は、典型的にはハロゲン原子、例えばクロロである。
【０１６０】
化合物ＸＩＸとＸＸとの反応において有用な遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり、この場合、反応は、高温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、典型的にはリン酸カリウムの存在下または塩化リチウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で適便に行われる。あるいは、遷移金属触媒は、適切にはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、この場合、反応は、高温で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、典型的にはトリ−ｔ−ブチルホスフィンおよび炭酸セシウムの存在下で適便に行われる。
【０１６１】
上記式ＸＸの化合物中のＬ３がハロゲン原子を表す時、これらの化合物は、Ｒ１がハロゲンを表す上で定義したとおりの式Ｉの化合物に相当し、従って、それらは、本発明の化合物の調製について上で説明した方法のいずれかによって調製することができる。
【０１６２】
Ｙが化学結合を表し、Ｚがピロール−１−イルを表す本発明の化合物は、上で定義したとおりの式ＸＩＩの化合物と２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフランを反応させることによって調製することができる。この反応は、酢酸などの溶媒中、高温で適便に達成することができる。
【０１６３】
さらに、本発明の化合物は、上で定義したとおりの式ＶＩの化合物と上で定義したとおりの式ＸＶの化合物を遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって調製することができる。
【０１６４】
化合物ＶＩとＸＶとの反応において有用な遷移金属触媒は、適切にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）であり、この場合、反応は、高温で、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、典型的には炭酸セシウムの存在下で適便に行われる。
【０１６５】
市販されていない場合、式ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの出発原料は、本付属実施例に記載されている方法に類似した方法によって、または当分野からよく知られている標準的な方法によって調製することができる。
【０１６６】
上記いずれの方法から最初に得られたいずれの式Ｉの化合物も、適切な場合には、その後、当分野において公知の技法によって式Ｉのさらなる化合物に仕上げることができることは、理解される。例えば、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ−Ａｌｋ１）２Ｒａ（この場合、Ａｌｋ１は、Ｃ１〜６アルキル、典型的にはメチルまたはエチルである）を表す最初に得られた式Ｉの化合物を、無機酸、典型的には塩酸水溶液で加水分解することによって、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの対応する化合物に転化させることができる。Ｒ１がホルミルを表す化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す対応する化合物に還元することができる。Ｒ１がＣ２〜６アルコキシカルボニルを表す式Ｉの化合物は、水素化アルミニウムリチウムを用いて、Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの対応する化合物に還元することができる。Ｒ１がヒドロキシメチルをあらわす式Ｉの化合物は、二酸化マンガンで処理することによって、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの対応する化合物に酸化することができる。その結果得られたホルミル誘導体を式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を生じることができる。さらに、Ｒ１が−ＣＨ＝ＮＯＨを表す式Ｉの化合物を、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、トリエチルアミンで処理して、Ｒ１がシアノを表す式Ｉの対応する化合物を生じることができる。あるいは、Ｒ１がホルミルを表す式Ｉの化合物を式ＲａＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させて、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物を生じることができ、そしてまた、この化合物は、二酸化マンガンを使用して、Ｒ１が−ＣＯＲａを表す式Ｉの対応する化合物に酸化することができる。その後、後者の化合物を式Ｈ２Ｎ−ＯＲｂのヒドロキシルアミン誘導体と縮合させて、Ｒ１が−ＣＲａ＝ＮＯＲｂを表す式Ｉの化合物を生じることができる。Ｒ１が、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒａを表す式Ｉの化合物は、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）で処理することによって、Ｒ１が、−ＣＨＦＲａを表す式Ｉの対応する化合物に転化させることができる。同様に、Ｒ１が、−ＣＯＲａを表す式Ｉの化合物は、ＤＡＳＴで処理することによって、Ｒ１が、−ＣＦ２Ｒａを表す式Ｉの対応する化合物に転化させることができる。Ｒ１が２−ヒドロキシプロプ−２−イルを表す式Ｉの化合物は、ＨＦ／ピリジンで処理することによって、Ｒ１が２−フルオロプロプ−２−イルを表す式Ｉの対応する化合物に転化させることができる。Ｒ１がアミノを表す式Ｉの化合物は、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、その後、塩化銅（Ｉ）で処理することによって、Ｒ１がクロロを表す式Ｉの対応する化合物に転化させることができる。Ｒ１が、−ＣＯＣＨ３を表す式Ｉの化合物を、三臭化ピリジニウムの存在下、チオアセトアミドで処理して、Ｒ１が２−メチルチアゾール−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物を生じることができる。さらに、Ｒ１がホルミルである式Ｉの化合物を、炭酸カリウムの存在下、イソシアン化（ｐ−トリルスルホニル）メチル（ＴｏｓＭＩＣ）で処理して、Ｒ１がオキサゾール−５−イルを表す式Ｉの対応する化合物を生じることができる。Ｒ１がヒドロキシメチルを表す式Ｉの化合物を四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理して、Ｒ１がブロモメチルを表す式Ｉの対応する化合物を生じることができ、それを、その後、イミダゾールまたは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールのナトリウム塩と（典型的にインサイチューで）反応させて、Ｒ１がイミダゾール−１−イルメチルまたは［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチルをそれぞれ表す式Ｉの化合物を生じることができ；または［１，２，３］トリアゾールのナトリウム塩と反応させて、Ｒ１が、［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチルおよび［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル表す式Ｉの化合物の混合物を生じることができ；またはモルホリンと反応させて、Ｒ１がモルホリン−４−イルメチルを表す式Ｉの化合物を生じることができる。Ｚがメトキシで置換されている式Ｉの化合物は、三臭化ホウ素での処理により、Ｚがヒドロキシで置換されている対応する化合物に転化させることができる。
【０１６７】
本発明の化合物の調製について上に記載したいずれかの方法から、生成物の混合物が得られる場合、分取ＨＰＬＣ、または例えばシリカおよび／またはアルミナとともに適切な溶媒系を利用するカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、適切な段階にそこから所望の生成物を分離することができる。
【０１６８】
本発明の化合物の調製について上で説明した方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技法によって分離することができる。本新規化合物は、ラセミ体で調製してもよいし、個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成または分離によって調製してもよい。例えば、本新規化合物は、分取ＨＰＬＣや、（−）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させ、その後、分別結晶させ、その遊離塩基を再生することによるジアステレオマー対の生成といった標準的な技法によって、それらの構成成分エナンチオマーに分離することができる。本新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生成し、その後、クロマトグラフ分離して、キラル助剤を除去することによって分離することもできる。
【０１６９】
いずれかの上記合成順序の間に、該当するいずれかの分子上の感受性または反応性の基を保護する必要がある、および／または保護することが望ましい場合もある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｅｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。保護基は、当分野から知られている方法を用いて後続の都合のよい段階で除去することができる。
【０１７０】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を説明するものである。
【０１７１】
本発明の化合物は、Ｌｔｋ−細胞において安定に発現されたα２および／またはα３および／またはα５サブユニットを含有するヒトＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する［３Ｈ］−フルマゼニルの結合を強く阻害する。
【０１７２】
試薬
・リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）。
・アッセイバッファ：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、室温でｐＨ７．４。
・アッセイバッファ中の［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞については１８ｎＭ；α２β３γ２細胞については１８ｎＭ；α３β３γ２細胞については１０ｎＭ；α５β３γ２細胞については１０ｎＭ）。
・フルニトラゼパム：アッセイバッファ中１００μＭ。
・アッセイバッファに再浮遊させた細胞（１つのトレーを１０ｍＬに）。
【０１７３】
細胞の回収
上清を細胞から除去する。ＰＢＳ（約２０ｍＬ）を添加する。細胞をかき取り、５０ｍＬ遠心分離管に入れる。さらに１０ｍＬのＰＢＳを用いてその手順を繰り返して、確実にほとんどの細胞を除去する。卓上型遠心分離機において、２０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離することによって、細胞をペレットにし、その後、所望とあらば冷凍する。それらのペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍｘ２５ｃｍ）１つあたり１０ｍＬのバッファに再浮遊させる。
【０１７４】
アッセイ
深９６ウエルプレートで行ってもよいし、試験管で行ってもよい。各試験管には、次のものを入れる：
・３００μＬのアッセイバッファ。
・５０μＬの［３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２についての最終濃度：１．８ｎＭ；α２β３γ２についての最終濃度：１．８ｎＭ；α３β３γ２についての最終濃度：１．０ｎＭ；α５β３γ２についての最終濃度：１．０ｎＭ）。
・化合物を１０％ＤＭＳＯに溶解する（全体）場合には５０μＬのバッファまたは溶媒担体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）；試験化合物またはフルニトラゼパム（非特異的結合を判定するため）、最終濃度１０μＭ。
・１００μＬの細胞。
【０１７５】
アッセイ物を１時間、４０℃でインキュベートし、その後、Ｔｏｍｅｔｅｃ・セル・ハーベスタまたはＢｒａｎｄｅｌ・セル・ハーベスタのいずれかを使用してＧＦ／Ｂフィルタに通して濾過し、その後、３ｘ３ｍＬの氷冷アッセイバッファで洗浄する。フィルタを乾燥させ、液体シンチレーションカウント法でカウントする。全結合についての期待値は、液体シンチレーションカウンタを使用すると、合計カウントについては３０００から４０００ｄｐｍであり、非特異的結合については２００ｄｐｍであり、またはメルティレックス固体シンチラントでカウントすると、合計カウントについては１５００から２０００ｄｐｍであり、非特異的結合については２００ｄｐｍ未満である。結合パラメータは、非線形最小二乗回帰分析によって決定し、そこから各試験化合物についての阻害定数Ｋｉを計算する。
【０１７６】
本付属実施例の化合物を上記のアッセイで試験し、すべてが、ヒトＧＡＢＡＡ受容体のα２および／またはα３および／またはα５サブユニットからの［３Ｈ］−フルマゼニルの置換について、１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが判明した。
【実施例１】
【０１７７】
８−フルオロ−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン
温度を−２０℃と−３０℃の間に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ；２３０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２．５Ｌ）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（トルエンでの水の共沸除去によって予備乾燥したもの）（６３．８ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間攪拌した後、温度を−６５℃にし、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（５０．０ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液を１０分かけて一滴ずつ添加して、その混合物をさらに１時間攪拌した。その後、温度を−６０℃未満に維持しながら、Ｅｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（１３６．５ｇ、０．５８ｍｏｌ）の溶液を１５分かけて一滴ずつ添加し、その混合物を２時間攪拌して、温度を−４０℃に上昇させた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）の添加により反応を停止させ、周囲温度に温めて、分離した。水性相をＥｔ２Ｏ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、併せた有機部物をさらなるＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をイソヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈して、２Ｎの塩酸（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その後、３７％の塩酸（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その後、その酸性洗液をイソヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、４ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を注意深く添加することによってｐＨ１４に塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で再び抽出した。有機画分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を蒸留（沸点７４から８２℃、１気圧）によって精製して、２−クロロ−３−フルオロピリジンを麦わら色の油として生じた（４２．６ｇ、６３％）。
δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８および４．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３２（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１７８】
２−クロロ−３−フルオロピリジン（２１．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３２．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．９６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３７０ｍＬ）の混合物を、４２時間、９５℃に加熱し、その後、冷却して、濾過し、残留物をさらなるトルエン（２ｘ２１０ｍＬ）で抽出した。その濾液を０．５Ｎの塩酸（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製ベンズヒドリリデン（３−フルオロピリジン−２−イル）アミンを褐色の油として生じた（４９．４ｇ）。それをさらに精製せずに直接使用した：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７（１００％、［ＭＨ］＋）。
【０１７９】
粗製ベンズヒドリリデン（３−フルオロピリジン−２−イル）アミン（４９．４ｇ）、２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（５６ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）、４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を、２０分間、９０℃に加熱した。冷却したら、その混合物をイソプロパノール（４５０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３（６８ｇ）を用心深く添加し、その混合物を濾過した。残留物をさらなるイソプロパノール（４５０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機部分を攪拌し、１８時間、５０℃に加熱した。冷却後、その溶液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４４０ｍＬ）とともに共沸させた。残っている混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に懸濁させて、濾過し、濾液が透明になるまでさらなるＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。その後、その橙色の固体残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２２０ｍＬ）の間で懸濁させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４５０ｍＬ）の添加により水性相のｐＨを８〜９にした。相を分離し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２ｘ２２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジンを生じた。その粗製材料をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、２Ｎの塩酸（５ｘ５０ｍＬ）で抽出することによって、精製を成し遂げた。その酸性洗液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で逆抽出し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１１〜１２にして、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）で再び抽出した。併せた有機画分をブライで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジンを生じた（１１．４ｇ、２−クロロ−３−フルオロピリジンから７６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．６９−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０および６．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３７（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１８０】
ＫＢｒで飽和させたＭｅＯＨ中の臭素の溶液（０．８６Ｍ、１．０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＫＢｒで飽和させたメタノール中（１．６ｍＬ）の８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１１８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の冷却攪拌溶液に添加した。２分後、その溶液を水（５０ｍＬ）に注入し、黄色の残留溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジンを黄色の固体として生じた（１５５ｍｇ、８３％）。それをさらに精製せずに使用した：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８および６．７；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１７（１００％，［ＭＨ］＋），２１５（１００）。
【０１８１】
３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン、３−［３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）フェニル］ピリジン（国際公開公報第０１／９０１０８号に記載されているとおり調製したもの）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を併せ、その激しく攪拌した混合物を１６時間、７５℃に加熱した。冷却後、その混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とで分配し、水性相をさらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題のイミダゾピリジンを白色の非晶質固体として生じた（９６ｍｇ、４７％）：δＨ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．６），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．６），８．１９−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８および７．０），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６および４．７），９．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８および２．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９０（３０％，［ＭＨ］＋），１６６（１００）。
【実施例２】
【０１８２】
２−［８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
１，４−ジオキサン（９００ｍＬ、１８ｍＬのＤＭＳＯを含有）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２０００，４（１），３０−３３におけるＧｒｏｗｅｉｓｓの手順に従って調製したもの）（６６ｇ、３００ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８．９ｇ、６００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８３．８ｇ、３３０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７．３５ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間、窒素で脱気し、その後、９０℃で１４時間加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、濾過して、その濾過ケークをＥｔ２Ｏで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を２ＮのＮａＯＨ水溶液（１Ｌ）とともに４５分間攪拌し、その後、濾過した。濾液をＥｔ２Ｏ（２ｘ７５０ｍＬ）で抽出し、有機部分を廃棄した。水性成分を０℃に冷却し、その後、ｐＨ５になるまで３６％の塩酸（約１７５ｍＬ）を１５分にわたって滴下して処理した。生じた沈殿を０℃で２時間放置し、その後、濾過して、氷冷水で洗浄した。その砂色の固体を、五酸化リンを用いて真空下（３００ｍｍＨｇ）で乾燥させて、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７６．１ｇ、９５％）を生じた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９），８．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，５および３），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および３）。
【０１８３】
ＴＨＦ（６００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（４０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＫＦ（２３ｇ、３９６ｍｍｏｌ）のスラリーを、１０分間、窒素で脱気し、その後、トリス（ベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いてトリ−ｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中の０．２Ｍ溶液；２．４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理して、その反応物を周囲温度で３０分間、機械攪拌した。その後、その混合物を５０℃で１時間加熱した後、周囲温度に冷却した。その反応物を０．５Ｎの氷冷ＮａＯＨ水溶液に注入し、１時間攪拌した。固体生成物を濾過によって回収して、水で洗浄し、吸引しながら放置して乾燥させ、その後、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを灰色の固体として得た（２６．２ｇ、不純物としてジベンジリデンアセトンが混入）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，５および１），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および３），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），８．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（２６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＰｔＯ２（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、取り込みが終わるまで（約３時間）、５０ｐｓｉの水素に暴露した。その反応物をガラスマイクロファイバー濾紙に通して濾過し、濃縮して、３−（２−フルオロ−５−アミノフェニル）ピリジン（２２．４ｇ）を暗色の油として得た。それは、放置すると凝固した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６５（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），８．７６（１Ｈ，ｍ）。
【０１８５】
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−５−アミノフェニル）ピリジン（２２．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、４８％臭化水素酸水溶液（５００ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を０℃に冷却した後、内部温度を５℃未満に保ちながら水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の水溶液を２０分かけて滴下して処理した。０℃で２時間攪拌した後、４８％臭化水素酸水溶液（１５０ｍＬ）中のＣｕＢｒ（２５．６ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液をその反応に添加し、その後、それを０℃で１０分間攪拌した後、５０℃で２時間加熱した。その反応物を周囲温度に冷却して、氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨ８〜９になるまで３３％水酸化アンモニウム氷冷水溶液（約７５０ｍＬ）で処理した。２０分間攪拌した後、その生成物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に抽出し、有機部分を水、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカに予吸着させた。カラムクロマトグラフィー［シリカ；２０から５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１％ＭｅＯＨおよび１％トリエチルアミンを含有）］による精製によって、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジンを白色の固体として得た（２２ｇ、シーケンスあたり７３％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および１），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７７−８．７９（１Ｈ，ｍ）。
【０１８６】
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピリジン（２１ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（２３．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、その混合物を１時間、窒素で脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で１８時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、濾過して、濾過ケークをＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を蒸発乾固させて、残留物を２ＮのＮａＯＨ氷冷水溶液（５０ｍｍＬ）とともに２０分間攪拌した。その水性混合物を濾過し、濾液をＥｔ２Ｏ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を廃棄し、水性相を０℃に冷却した後、３６％の塩酸の添加によってそのｐＨを８にした。これによってゴム状の固体を得、それをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に抽出した。その水とＥｔ２Ｏの界面の固体生成物を濾過によって回収し、乾燥させて、４−ブロモ−３−（ピリジン−３−イル）ボロン酸を淡黄褐色の固体として生じた（３．７ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１および８），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および５），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），８．７８（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
リチウムジイソプロピルアミン（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、０．５％ｗ／ｗのＬｉＢｒで安定させたもの；１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて一滴ずつ添加した。２時間後、アセトン（４Åの活性化モレキュラーシーブで２回予備乾燥したもの）を一滴ずつ添加し、その混合物を放置して周囲温度に温め、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１０から２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（６８７ｍｇ、９５％）を生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６６（６Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９０（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１８８】
実施例１に記載したとおり、２−（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（６８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（２４０ｍｇ、３４％）に転化させた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７１（６Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９５（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１８９】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（１．００ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したとおり臭素化して、２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（６３７ｍｇ、４５％）を生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７２（６Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．９），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７５（１００％，［ＭＨ］＋），２７３（１００）。
【０１９０】
ヒューニッヒ塩基（０．４４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（０．５７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（６３７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）攪拌溶液に順次添加し、その溶液を周囲温度に温めた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配して、有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカのショートプラグに通して濾過し（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）、濃縮して、３−ブロモ−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロプ−２−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン（９０６ｍｇ、定量的）を生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．７０（６Ｈ，ｑ，Ｊ７．８），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），１．７１（６Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．９），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）。
【０１９１】
３−ブロモ−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）プロプ−２−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリジンを、実施例１に記載したとおり４−フルオロ−３−（ピリジン）−３−イル）フェニルボロン酸とカップリングさせ、その後、３７％塩酸／エタノール溶液（エタノール２ｍＬ中塩酸５滴）で処理することによって脱保護した。１８時間後、その溶液を真空下で濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の非晶質固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．２６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３），８．６５−８．６６（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例３】
【０１９２】
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモベンゾニトリル（３４．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）と２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７６．１ｇ、２８５ｍｍｏｌ）の混合物を実施例２に記載したとおりカップリングさせて、２’−フルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルをベージュ色の固体として生じた（４６ｇ、１００％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および１），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１），８．３５−８．３９（２Ｈ，ｍ）。
【０１９３】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２’−フルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（２４．２ｇ、１００ｍＬ）の冷却（０℃）懸濁液を、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６７．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１２時間にわたって攪拌して周囲温度にした。溶媒を真空下で除去し、残留物を２ＮのＮａＯＨ氷冷水溶液（７５０ｍＬ）で処理した。得られたスラリーを６０分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機部分を併せ、水、ブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色の固体を得た。トルエンから結晶させることによって、５’−アミノ−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルをクリーム色の固体として得た（１６ｇ、７５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６５（２Ｈ，ｂｒ），６．６７−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ９および２），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１３（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１９４】
５’−アミノ−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（７．８５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したとおりブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色の固体として生じた（６．５ｇ、６４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および２），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２）。
【０１９５】
５’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）を含有する１，４−ジオキサンに溶解し、この溶液を窒素で５分間脱気した。その後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカに予吸着させた。クロマトグラフィー（シリカ：２から１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）による精製によって、無色の油を得た。これは、放置すると結晶化して、２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを白色の固体として生じた（１．３ｇ、１００％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３４（１２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および８），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ８および２），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），７．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，５および２）。
【０１９６】
２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例１に記載したとおり３−ブロモ−８−フルオロ−７−［２−（トリエチルシリルオキシ）−プロプ−２−イル］イミダゾ［１，２−α］ピリジンとカップリングさせ、実施例２に記載したとおり脱保護して、表題のイミダゾピリジンを白色の非晶質固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７３（６Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８），７．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１．２および７．８），７．５９−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例４】
【０１９７】
７−クロロ−８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン
リチウムジイソプロピルアミン（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、０．５％ｗ／ｗのＬｉＢｒで安定させたもの；３．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて一滴ずつ添加した。２時間後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、２時間攪拌し続けた後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させて、その反応生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１５％Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）によって精製して、２，４−ジクロロ−３−フルオロピリジン（７９５ｍｇ、６３％）を生じた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．１），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６６（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１９８】
２，４−ジクロロ−３−フルオロピリジン（４９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したとおり７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジンに転化させた（２２５ｍｇ、４４％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．９，７．０），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２，２．７），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２，７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７１（１００％，［ＭＨ］＋）。
【０１９９】
７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したとおり臭素化して、３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジンを生じた（１６２ｍｇ、９６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．９，７．０），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８，７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４９（７５％，［ＭＨ］＋），２５１（１００），２５３（２５）。
【０２００】
３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したとおり４−フルオロ−３−（ピリジン−３−イル）フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、表題化合物を白色の非晶質固体として生じた（４９ｍｇ、８０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．５４−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，７．４），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０９−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，７．２），８．６５−８．６６（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例５】
【０２０１】
５’−［７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
３−ブロモ−７−クロロ−８−イミダゾ［１，２−α］ピリジン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載したとおり２’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、表題化合物を白色の非晶質固体として生じた（７２ｍｇ、７１％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８５−  ７．８９（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．８，７．８），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例６】
【０２０２】
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを、実施例２に記載したとおり２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランとカップリングさせて、４，２’−ジフルオロ−５’−ニトロフェニル−２−カルボニトリルを黒色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．３３−８．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
４，２’−ジフルオロ−５’−ニトロフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２に記載した手順を用いて還元して、５’−アミノ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．６６（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ）。
【０２０４】
５’−アミノ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２に記載した手順を用いてブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを薄褐色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９），７．３７−７．５８（５Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４８時間還流させながら加熱した。冷却したら、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分配した。有機部分を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油を得た。その油を、メタノールの傾斜（１から３％）を用いてジクロロメタン（＋１％  ０．８８０アンモニア溶液）で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を回収し、その後、ジエチルエーテル／イソヘキサン（１：１、５ｍＬ）と研和することによって、表題のイミダゾピリジンをオフホワイトの非晶質固体として得た（６７ｍｇ、３３％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ１．１），２．０６−２．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．３７−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例７】
【０２０６】
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
３，５−ジフルオロ−２，４，６−トリブロモピリジン（４．２６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２］ジオキサボロラン（２．８０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液を１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の脱気混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６７ｇ）を添加した。その後、その混合物を、窒素雰囲気下、５５℃で４８時間攪拌した。その後、その反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層を分離し、蒸発させて、残留物を、ジクロロメタンの傾斜（２０から４０％）を用いてイソヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付して、２，４−ジブロモ−３，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジンを固体として生じた（１．２１ｇ）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ９  Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６，３）。
【０２０７】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した２，４−ジブロモ−３，５−ジフルオロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン（１．２０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびエタノール（８０ｍＬ）を添加し、その後、１０％パラジウム／炭素（０．５３６ｇ）を添加した。その後、ＴＬＣが反応の完了を示すまで（０．２５から３．５時間）、４５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下でその混合物を振盪した。その後、ガラスマイクロファイバー濾紙（ＧＦ／Ａ）に通す濾過によって触媒を除去し、溶媒を減圧下でストリップして、３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニルアミンを生じ、その後、それをさらに精製せずに使用した：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２５（ＭＨ＋）。
【０２０８】
上で調製した３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニルアミンに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および４８％臭化水素水溶液（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を−１０℃に冷却し、内部温度が−５℃未満で維持されるような速度で攪拌しながら水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２５２ｇ）の溶液を一滴ずつ添加した。その後、その混合物をさらに１時間、０℃未満で攪拌した後、反応温度が１０℃未満で維持されるように攪拌しながら４８％臭化水素水溶液（５ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（１．２８３ｇ）の溶液をゆっくりと添加した。その後、この混合物を１０℃で１時間攪拌し、周囲温度でさらに１時間攪拌し、その後、３５℃で３０分間加熱した。その後、その反応混合物を氷水浴で冷却して、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４１ｍｇ）を攪拌しながらゆっくりと添加し、その後、３０％アンモニア水溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残留物を、イソヘキサン中１０％のジエチルエーテルで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフに付して、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（０．４８ｇ）を無色の固体として生じた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８，２９０（ＭＨ＋）。
【０２０９】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（９７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例６に記載したとおり２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、表題のイミダゾピリジンをオフホワイトの非晶質固体として生じた（３５ｍｇ、１７％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７，２．５），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例８】
【０２１０】
６，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２，３−ジクロロベンゾニトリル（１９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）とアンモニアガスで予飽和させたエタノール（２００ｍＬ）との混合物をオートクレーブ内で８時間、１４０℃で加熱した（終圧２００ｐｓｉ）。その混合物を放置して周囲温度に冷却し、蒸発乾固させた。残留物を水（４００ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を水（３００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。イソヘキサン（１５０ｍＬ）との研和によって、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．４７（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０２１１】
２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（９．８ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載したとおりブロモ脱アミノ化して、２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを薄褐色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９，１），７．７４−７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１，１）。
【０２１２】
２−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（２．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載したとおり２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランとカップリングさせて、６，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色の固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（２Ｈ，ｍ），８．３７−８．４４（２Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
６，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリル（３．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載した手順を用いて還元して、５’−アミノ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色の油として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
５’−アミノ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２に記載したとおりブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを薄褐色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ９，９，１），７．５７−７．６２（４Ｈ，ｍ）。
【０２１５】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例６に記載したとおり５’−ブロモ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、表題のイミダゾピリジンを白色の非晶質固体として生じた（９０ｍｇ、４４％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７３（６Ｈ，ｄ，Ｊ０．６），２．０５−２．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．３８−７．６８（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．０）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例９】
【０２１６】
２−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ニコチノニトリル
２−クロロニコチノニトリル（０．８０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、実施例２における方法を使用して２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。ジクロロメタンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによる精製によって、２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ニコチノニトリルを黄色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，２），８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６，３），８．４０−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１７】
２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−ニコチノニトリル（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載した方法によって還元した。１％メタノールを含有するジクロロメタンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによる精製によって、２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリルを橙色の油として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，２），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６，３），６．７６−６．８１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１８】
２−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、実施例２に記載した方法によってブロモ脱アミノ化して、２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリルを白色の粉末として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５，１），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６，２），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，９）。
【０２１９】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例６に記載したとおり２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（１７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、表題のイミダゾピリジンをオフホワイトの非晶質固体として生じた（６０ｍｇ、３１％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ０．７），２．０７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．１），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．７，４．９），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７，２．１），８．１３−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．９，１．８）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例１０】
【０２２０】
３，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１９．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）と、アンモニアガスで予飽和させたエタノール（２００ｍＬ）との混合物を、オートクレーブ内で６時間、１４０℃で加熱した（終圧２００ｐｓｉ）。その混合物を放置して周囲温度に冷却し、蒸発乾固させて、水（２００ｍＬ）と研和した。固体を濾過し、放置して空気乾燥させて、２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１８．０ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．５３（３Ｈ，ｓ），６．４４−６．５２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
２−アミノ−６−フルオロベンゾニトリル（１８．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を高温１．４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解して、４８％臭化水素酸（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を０℃に冷却した後、１．５時間かけて水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間攪拌し、その後、４８％臭化水素酸（５０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（５６．８ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に注入した。その溶液を０℃で１５分間攪拌し、その後、５０℃で２０分間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、水（１２００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分を１０％アンモニア水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、橙色の油を得た。酢酸エチルの傾斜（２から４％）を用いてイソヘキサンで溶液するシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリル（１８．５ｇ、７０％）を白色の固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１７−７．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および１），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
実施例２における手順に従って、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリルと２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランをカップリングさせて、３，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
実施例２における手順に従って、３，２’−ジフルオロ−５’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを還元して、５’−アミノ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ）。
【０２２４】
実施例２における手順に従って、５’−アミノ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルをブロモ脱アミノ化して、５’−ブロモ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色の固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
実施例２における手順に従って、５’−ブロモ−３，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを３，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、褐色の油に転化させた。それを放置すると結晶化した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｓ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．９１（２Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
実施例１における手順に従って、３−ブロモ−８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と３，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、３，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルを白色の非晶質固体として生じた（１１０ｍｇ、７４％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７３（６Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８  および８），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７２（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０２２７】
４−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例２における手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルと３−ニトロフェニルボロン酸をカップリングさせて、４−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを黒色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．３３−８．３７（２Ｈ，ｍ）。
【０２２８】
実施例２における手順に従って、４−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−２−カルボニトリルを還元して、３’−アミノ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを褐色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，２および２），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および２），６．８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，１および１），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および３），７．４１−７．５１（２Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
実施例２における手順に従って、３’−アミノ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルをブロモ脱アミノ化して、３’−ブロモ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色の固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および１），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２および２）。
【０２３０】
実施例２における手順に従って、３’−ブロモ−４−フルオロビフェニル−２−カルボニトリルを４−フルオロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、褐色の油に転化させた。それを放置すると結晶化した：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（１２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
実施例１における手順に従って、３−ブロモ−８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、４−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルを白色の非晶質固体として生じた（７５ｍｇ、５３％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８，８および３），７．４９−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０２３２】
４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例２に記載した手順を使用して、５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを４，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルに転化させた。これによって褐色の油が生じ、それを放置すると結晶化した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０３（６Ｈ，ｓ），３．７６（４Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および８），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ）。
【０２３３】
実施例１における手順に従って、３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と４，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを白色の非晶質固体として生じた（９０ｍｇ、５５％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および８），７．７３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０２３４】
５’−（７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
実施例１に記載したとおり、３−ブロモ−７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と４，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、５’−（７−クロロ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを白色の非晶質固体として生じた（４９ｍｇ、７１％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例１４】
【０２３５】
３−（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
リチウムジイソプロピルアミン（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２Ｍ−マグネシウムビス（ジイソプロピルアミド）で安定させたもの、１６．７ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロピリジン（４．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の予冷（−７８℃）溶液を２０分かけて一滴ずつ添加した。３時間後、二酸化炭素を２０分間その冷却反応混合物に通してバブリングした。その後、その反応物を１時間、−３０℃に温め、その後、０℃に温めた。水（７５ｍＬ）の添加により、その混合物の反応を停止させた。水性相をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、２Ｎの塩酸の添加によってその溶液のｐＨを２にした。生じた白色の沈殿を１８時間熟成させ、その後、濾過し、放置して空気乾燥させた。これによって、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸を白色の固体として生じた（４．２２ｇ、７９％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および５），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），１４．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０２３６】
２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸（３．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４０ｍＬ）に懸濁させて、２．５時間還流させながら加熱した。溶媒を蒸発させ、トルエン（１００ｍＬ）で水を共沸除去することによってその残留物を乾燥させて、薄黄色の油を生じた。その油をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、メタノール（２．４２ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）をその溶液に１５分かけて一滴ずつ添加した。添加が完了したら、その混合物を放置して周囲温度に温めて、１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その混合物を水（７５ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）とで分配した。水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を併せて、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸メチルエステル（３．３２ｇ、９３％）を薄黄色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９９（３Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および５），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５）。
【０２３７】
実施例１に記載されているとおり、２−クロロ−３−フルオロイソニコチン酸メチルエステル（３．３２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステルに転化させた（１．４ｇ、４１％）。
【０２３８】
８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したとおり臭素化することによって、３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（１９５ｍｇ、７１％）を生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．００（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．９），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０２３９】
実施例１における手順に従って、３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と４，２’−ジフルオロ−５’−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、３−（２’−シアノ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７９ｍｇ、５３％）を白色の固体として生じた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．００（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例１５】
【０２４０】
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（０．１０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、７０％ＨＦ／ピリジン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、１８時間室温で攪拌させておいた。その混合物を水にゆっくりと添加し、その後、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、無色の油を得た。その油を、ジクロロメタンで溶離するシリカカートリッジによって精製した。適切な画分を回収し、その後、蒸発させることによって、白色の固体を得た。その固体を、定組成系（４０％ＭｅＣＮ／６０％Ｈ２Ｏ  ＋  ０．１％ＴＦＡ）で溶離する分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによってさらに精製した。適切な画分を回収し、蒸発させて、ジエチルエーテルと研和することによって、４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−フルオロ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（３１ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ２３），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３），７．５７−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例１６】
【０２４１】
４’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したとおり４’−フルオロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル（国際公開公報第０２／０７４７７３号に記載されているとおり調製したもの）とカップリングさせて、４’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（２１７ｍｇ、５６％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４８−７．７３（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［ＭＨ＋］。
【実施例１７】
【０２４２】
３’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したとおり３’−フルオロ−５’−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル（国際公開公報第０２／０７４７７３号に記載されているとおり調製したもの）とカップリングさせて、３’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（２００ｍｇ、５１％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および１），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［ＭＨ＋］。
【実施例１８】
【０２４３】
２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニルアミンを、実施例２における手順に従ってブロモ脱アミノ化して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジンを黄色の固体として得た（１８０ｍｇ、５４％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６および２），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｍ），８．４７（２Ｈ，ｓ）。
【０２４４】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジンとカップリングさせて、２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８０ｍｇ、４０％）：（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５７（６Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ６および２），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．７５（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０２［ＭＨ＋］。
【実施例１９】
【０２４５】
５，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり５’−ブロモ−５，２’−ジフルオロフェニル−２−カルボニトリル（国際公開公報第０２／３８５６８号に記載されているとおり調製したもの）とカップリングさせて、５，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルを白色の固体として得た（９０ｍｇ、４３％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５８（６Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０および３），７．８４−７．８９（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および６），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【実施例２０】
【０２４６】
２’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例１に記載したとおり２’−シアノ−２’−フルオロビフェニル−３−ボロン酸（国際公開公報第０２／３８５６８号に記載されているとおり調製したもの）とカップリングさせて、２’−フルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（５５ｍｇ、３０％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ１），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），８．０３−８．２６（５Ｈ，ｍ），８．３２−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［ＭＨ＋］。
【実施例２１】
【０２４７】
３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
実施例２に記載したとおり、３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニルアミンと３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとをカップリングさせて、３’−アミノ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（４００ｍｇ、２５％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８８（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および１）。
【０２４８】
３’−アミノ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルを、実施例２に記載したとおり３’−ブロモ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルに転化させて、薄黄色の固体を得た（１５０ｍｇ、３０％）を得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７２（３Ｈ，ｍ）。
【０２４９】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり３’−ブロモ−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルとカップリングさせて、３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−６，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（１７ｍｇ、１０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５８（６Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．８４−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６［ＭＨ＋］。
【実施例２２】
【０２５０】
４，４’−ジフルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり３’−ブロモ−４，４’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（実施例２の場合と同じ方法で調製したもの）とカップリングさせて、４，４’−ジフルオロ−３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイトの固体として得た（２３ｍｇ、６％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【実施例２３】
【０２５１】
３−クロロ−２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
５’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリル（２．２ｇ、６６％）を実施例２の場合と同じ方法で調製した（３．０ｇ、９９％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７６（１Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６の場合と同じ方法で５’−ブロモ−３−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−カルボニトリルとカップリングさせて、３−クロロ−２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、７％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５９（６Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１および９），７．８０−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２４［ＭＨ＋］。
【実施例２４】
【０２５３】
１−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−オン
トルエン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロアニリン（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を塩化４−ブロモブチリル（６．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１００℃で１４時間加熱した。その反応物を冷却し、その後、水、１０％炭酸ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ、そして水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた黄褐色の固体を、イソヘキサン中５％のエーテルと研和し、濾過によって回収して、４−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブチルラミドを生じた。この固体を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解し、その後、水素化ナトリウム（油中６０％分散体、１．４ｇ）を５分かけて少しずつ添加することによって処理した。得られた混合物を６０℃で６０分間攪拌し、冷却して、メタノール（１０ｍＬ）で処理した。その反応物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機部分を併せ、水（ｘ３）、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、シリカに予吸着させた。酢酸エチルの傾斜（２０から５０％）を用いてイソヘキサンで溶離するシリカでのクロマトグラフィーによって、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（９．１ｇ、６７％）を麦わら色の固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．５および９），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２．５）。
【０２５４】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンとカップリングさせて、１−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−オンを薄黄色の固体として得た（１１４ｍｇ、３１％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２［ＭＨ＋］。
【実施例２５】
【０２５５】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールとカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イミダゾール−１−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールを薄黄色の固体として得た（８３ｍｇ、２４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５［ＭＨ＋］。
【実施例２６】
【０２５６】
４，３’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（３７５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９．４ｇ、３００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間、窒素で脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（３．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で１８時間加熱した。その混合物を放置して周囲温度に冷却し、その後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈して、ガラスマイクロファイバー濾紙に通して濾過した。溶媒を蒸発させて、残留物を２Ｎの水酸化ナトリウム氷冷溶液（２５０ｍＬ）で処理し、その混合物を１５分間攪拌させておいた。水性相をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。濃塩酸の添加によって水性相のｐＨを５にした。その水性相をジエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を併せて、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３６．５ｇ、９８％）を褐色の油として得た。それを放置すると結晶化した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（１２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３および８），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６および８）。
【０２５７】
５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１．５２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）および２Ｎの炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）に懸濁させ、３０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。添加が完了したら、その混合物を６５℃で２０時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分配し、有機層を分離して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、シリカを用いて蒸発させた。その生成物を、ジエチルエーテルの傾斜（５から１００％）を用いてイソヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を併せ、蒸発させることによって、３’−ブロモ−４，５’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、９％）を白色の固体として得た：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および２）。
【０２５８】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、実施例６における手順に従って３’−ブロモ−４，５’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、４，３’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−２−カルボニトリル（２５ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た：δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例２７】
【０２５９】
３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９．５９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（９．８７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３０分間、窒素で脱気した。トリス（ジベンジリジンアセトン）−ジパラジウム（０）（９１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０％  ｗ／ｗの溶液、０．５ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。その黒色の溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、水性相をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、ガラスマイクロファイバー濾紙に通して濾過し、その後、蒸発させて、橙色の固体を得た。その固体を２−プロパノール（１２０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃に加熱して、溶解を助長した。その溶液を放置して周囲温度に冷却し、その後、水（１２０ｍＬ）を１時間かけて一滴ずつ添加した。その固体を濾過して、２−プロパノール／水（１：１、３０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（９．９２ｇ、８５％）を灰色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．３８−７．５２（４Ｈ，ｍ）。
【０２６０】
アセトニトリル（４５ｍＬ）中の４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（５．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のスラリーに、濃硫酸（３．１５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加した。そのスラリーを７０℃に温めて、得られた溶液を７時間攪拌し、その後、周囲温度で１８時間放置した。水（４５ｍＬ）を１５分かけて一滴ずつその溶液に添加した。層を放置して沈降させた。生成物が急速に結晶化した。そのスラリーを０．５時間攪拌させておき、その後、濾過して、１：１のアセトニトリル／水（１０ｍＬ）で洗浄し、放置して空気乾燥させることによって、３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（６．３ｇ、９４％）を白色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ）。
【０２６１】
実施例６における手順に従って、２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オール（１９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３’−ブロモ−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（３４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、３’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］−４，２’，６’−トリフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１５５ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２６（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例２８】
【０２６２】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２８ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）の冷却（−２０℃）溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液を６３ｍＬ、１５７．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、その後、−７８℃に冷却した。その後、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１６．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をニートで一滴ずつ１０分かけて添加し、−７８℃での攪拌を３時間継続した。その後、ホウ酸トリイソプロピル（４０ｍＬ、１７２．５ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃での攪拌を３０分間継続した後、冷却浴を取外した。その反応の内部温度が−４℃に達したら、５Ｎの塩酸（７５ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で攪拌した。周囲温度で１時間攪拌した後、大部分のテトラヒドロフランを除去し、その混合物をエーテル（５００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（５００ｍＬ）とで分配した。その後、有機部分を２Ｎの水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）で抽出し、有機部分を廃棄した。水性部分を氷水浴で冷却し、５Ｎの塩酸（１５０ｍＬ）を１５分かけて一滴ずつ添加した。生じた白色の固体を回収し、真空下で乾燥させて、５−ブロモ−２−フルオロベンゼンボロン酸（２５ｇ、７６％）を生じた。
【０２６３】
テトラヒドロフラン中の５−ブロモ−２−フルオロベンゼンボロン酸（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液を過酸化水素（水中３５重量％溶液を７．８ｍＬ）で処理し、その後、水酸化ナトリウム（水中４Ｎ溶液を１．４ｍＬ）で処理した。穏やかな発熱に起因して内部温度が４０℃に達した。この混合物を周囲温度で１４時間攪拌させておき、その後、二酸化マンガン（２００ｍｇ）で処理し、攪拌を９０分間続けた後、その反応物を濾過した（ＧＦ／Ａ濾紙）。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をエーテル（４００ｍＬ）と水とで分配した。有機部分をさらなる水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して、蒸発乾固させることによって、５−ブロモ−２−フルオロフェノール（１９．７ｇ、９０％）を無色の液体として生じた：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），１０．３６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２６４】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）メタノール（１．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して処理した。得られた混合物を１２時間、周囲温度で攪拌し、その後、氷酢酸（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を真空下で濃縮し、その後、酢酸エチルと０．０１Ｎの水酸化ナトリウム溶液とで分配した。有機部分を水、ブラインで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、油を得た。この油を、酢酸エチルの傾斜（２０から５０％）を用いてイソヘキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を濃縮し、得られた残留物をイソヘキサン中１０％のエーテルと研和して、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを白色の固体として生じた（１．９ｇ、６６％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）４．０６（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５８（６Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１および９），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００［ＭＨ＋］。
【実施例２９】
【０２６６】
３−（２’，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン
ジクロロメタン中の１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルスルファニルベンゼンの溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸を添加した。一晩、室温で攪拌した後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液および重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチルの傾斜（０から５０％）を用いてイソヘキサンで溶離するシリカゲルでの乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メタンスルホニルベンゼンを白色の固体として得た（９ｇ、８０％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３０（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および５），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３）。
【０２６７】
実施例２の場合と同じ方法で、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メタンスルホニルベンゼンを５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロ−２−メタンスルホニルビフェニルに転化させて、黄色の油を得た（４．５ｇ、７２％）：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９０（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および３），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３）。
【０２６８】
２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを、実施例６に記載したとおり５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロ−２−メタンスルホニルビフェニルとカップリングさせて、３−（２’，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジンをオフホワイトの固体として得た（１４９ｍｇ、３３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５７（６Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．６５−７．７９（５Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および３），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６１［ＭＨ＋］。
【実施例３０】
【０２６９】
１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−イル｝エタノン
実施例１に記載したとおり、２−（３−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールと３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸とをカップリングさせて、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールを白色の固体として得た（７．１０ｇ、８５％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０８（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．４０−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２３［ＭＨ＋］。
【０２７０】
２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール、４−アセチルベンゼンボロン酸およびリン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水（３：１）とともに乾燥試験管に入れ、これを窒素下で７０℃に加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）をバイアルの中で混合し、この混合物を注射器によって前記加熱反応物に添加した。得られた反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、その後、ジクロロメタンと２Ｎの塩酸とで分配した。水性層をガラスマイクロファイバー濾紙に通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物をメタノールに溶解し、蒸発乾固させた。残留物をジメチルスルホキシド（〜２５ｍｇ／ｍＬ）に溶解して、ガラスマイクロファイバー濾紙に通して濾過し、ＬＣ−ＭＳによって精製した。適切な画分を併せ、蒸発させて、１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−イル｝エタノンをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［ＭＨ＋］。
【実施例３１】
【０２７１】
２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０における手順を使用して、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール（８３ｍｇ、５８％）を白色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），７．５１−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例３２】
【０２７２】
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例３０における手順を使用して、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と３−シアノフェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル（１１２ｍｇ、８０％）を白色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７４（６Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９および９），７．５４−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例３３】
【０２７３】
１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−イル｝エタノン
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−アセチルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、１−｛２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−イル｝エタノンをオフホワイトの固体として得た（１４ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［ＭＨ＋］。
【実施例３４】
【０２７４】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−５’−イソプロピル−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、６％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３７［ＭＨ＋］。
【実施例３５】
【０２７５】
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルバルデヒド
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−ホルミルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、８３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３［ＭＨ＋］。
【実施例３６】
【０２７６】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、７％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３［ＭＨ＋］。
【実施例３７】
【０２７７】
２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−シアノベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２’−フルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ、１０％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［ＭＨ＋］。
【実施例３８】
【０２７８】
２−［８−フルオロ−３−（２，２’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２，２’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．６１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ＋］。
【実施例３９】
【０２７９】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９［ＭＨ＋］。
【実施例４０】
【０２８０】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３［ＭＨ＋］。
【実施例４１】
【０２８１】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−ビニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−ビニルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−ビニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１［ＭＨ＋］。
【実施例４２】
【０２８２】
２−「３−（２’−エトキシ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］−プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−エトキシベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−「３−（２’−エトキシ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ＋］。
【実施例４３】
【０２８３】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、６％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９［ＭＨ＋］。
【実施例４４】
【０２８４】
２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−フルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３［ＭＨ＋］。
【実施例４５】
【０２８５】
２，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリルをカップリングさせて、２，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−４−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、９％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５６（６Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ９），７．８１−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【実施例４６】
【０２８６】
２−［３−（４’−ジメチルアミノ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（４’−ジメチルアミノ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、１０％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【実施例４７】
【０２８７】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとインドール−５−ボロン酸−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをカップリングさせて、５−｛２−フルオロ−５−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−２−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］フェニル｝−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。残留物をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを添加した。その反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物をジクロロメタンと水とで分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発乾固させた。残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として生じた（９ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４［ＭＨ＋］。
【実施例４８】
【０２８８】
２−［３−（２，３’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−フルオロ−２−メチルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（２，３’−ジフルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、７％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７［ＭＨ＋］。
【実施例４９】
【０２８９】
２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−クロロ−２−メチルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロ−２’−メチルビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３［ＭＨ＋］。
【実施例５０】
【０２９０】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−メトキシピリミジンン−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１［ＭＨ＋］。
【実施例５１】
【０２９１】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとピリミジン−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（ピリミジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、６％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７［ＭＨ＋］。
【実施例５２】
【０２９２】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチルキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−メチルキノリン−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチルキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０［ＭＨ＋］。
【実施例５３】
【０２９３】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−メトキシピリジンン−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メトキシピリジン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝−プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、７％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６［ＭＨ＋］。
【実施例５４】
【０２９４】
２−［３−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、６％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７［ＭＨ＋］。
【実施例５５】
【０２９５】
２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−クロロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（３’−クロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９［ＭＨ＋］。
【実施例５６】
【０２９６】
２−［３−（２’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２，４−ジクロロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（２’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【実施例５７】
【０２９７】
２−［３−（３’，５’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３，５−ジクロロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（３’，５’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、２％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【実施例５８】
【０２９８】
２−［３−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３，４−ジクロロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（３’，４’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【実施例５９】
【０２９９】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−４’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、６％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４３［ＭＨ＋］。
【実施例６０】
【０３００】
２−［３−（２’，３’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２，３−ジクロロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（２’，３’−ジクロロ−２−フルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、２％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【実施例６１】
【０３０１】
２−｛３−［３−（ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとベンゾ［ｂ］チオフェン−７−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛３−［３−（ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１［ＭＨ＋］。
【実施例６２】
【０３０２】
２−｛８−フルオロ−３−［２−フルオロ−２’−（ピラゾール−１−イル）ビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−（ピラゾール−１−イル）ベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［２−フルオロ−２’−（ピラゾール−１−イル）ビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１［ＭＨ＋］。
【実施例６３】
【０３０３】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−フェニルイソオキサゾール−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３２［ＭＨ＋］。
【実施例６４】
【０３０４】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとイソキノリン−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（イソキノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６［ＭＨ＋］。
【実施例６５】
【０３０５】
２−［８−フルオロ−３−（２，３’，５’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２，３’，５’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ＋］。
【実施例６６】
【０３０６】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−イソプロピルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−イソプロピル酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−イソプロピルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６［ＭＨ＋］。
【実施例６７】
【０３０７】
２−［８−フルオロ−３−（２，３’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２，３’，４’−トリフルオロビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ＋］。
【実施例６８】
【０３０８】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（キノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとキノリン−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（キノリン−５−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６［ＭＨ＋］。
【実施例６９】
【０３０９】
２−［３−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−クロロ−２−フルオロベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［３−（３’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７［ＭＨ＋］。
【実施例７０】
【０３１０】
２−［３−（５’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナンをカップリングさせて、２−［３−（５’−クロロ−２，２’−ジフルオロビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７［ＭＨ＋］。
【実施例７１】
【０３１１】
４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと５−（５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルをカップリングさせて、４，２’−ジフルオロ−５’−［８−フルオロ−７−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル］ビフェニル−３−カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【実施例７２】
【０３１２】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（フル−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとフラン−２−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（フル−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５［ＭＨ＋］。
【実施例７３】
【０３１３】
２−｛３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ＋］。
【実施例７４】
【０３１４】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−３’−トリフルオロメチルビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（７ｍｇ、４％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３［ＭＨ＋］。
【実施例７５】
【０３１５】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとピロール−２−ボロン酸−１−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルをカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（９ｍｇ、５％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４［ＭＨ＋］。
【実施例７６】
【０３１６】
２−｛３−［３−（ベンゾフル−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールとベンゾフラン−２−ボロン酸をカップリングさせて、２−｛３−［３−（ベンゾフル−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ＋］。
【実施例７７】
【０３１７】
２−［３−（２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランをカップリングさせて、２−［３−（２，２’−ジフルオロ−４’−メトキシビフェニル−５−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（５ｍｇ、３％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３［ＭＨ＋］。
【実施例７８】
【０３１８】
２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オール
実施例３０の場合と同じ方法で、２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールと２−メトキシベンゼンボロン酸をカップリングさせて、２−［８−フルオロ−３−（２−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−５−イル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル］プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、７％）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５［ＭＨ＋］。
【実施例７９】
【０３１９】
４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル
２−クロロ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルピリジン（３．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（３．５０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．６６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３５ｍＬ）に懸濁させて、１時間、窒素で脱気した。その後、その混合物を１１５℃で１８時間加熱した。その混合物を放置して周囲温度に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈して、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、橙色の油を得た。その油をプロパン−２−オール（６０ｍＬ）に溶解して、５Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体炭酸水素ナトリウム（７．１４ｇ、８５ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加し、その後、クロロアセトアルデヒド（２．７５ｇ、３５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、その混合物を９５℃で２４時間加熱した。混合物を放置して室温に冷却し、ガラスマイクロファイバー濾紙に通して濾過して、固形物をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５Ｎの塩酸（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機部分を濾過し、その後、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。その後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって水性相を塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄して、濾過し、蒸発させて、褐色の油を得た。その油を、メタノールの傾斜（０から２％）を用いてジクロロメタンで溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を回収することによって、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１．５ｇ、４２％）を薄黄色の固体として得た：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ３），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）。
【０３２０】
実施例６で示した手順に従って、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、４，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル（９３ｍｇ、４５％）をオフホワイトの固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および３），７．５７−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例８０】
【０３２１】
６，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル
実施例６で示した手順に従って、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と５’−ブロモ−６，２’−ジフルオロビフェニル−２−カルボニトリル（２２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、６，２’−ジフルオロ−５’−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ビフェニル−２−カルボニトリル（６５ｍｇ、３１％）を白色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．４１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例８１】
【０３２２】
３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−α］ピリジン
実施例６で示した手順に従って、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，５−ジフルオロピリジン（２１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、３−［３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−４−フルオロフェニル］−８−フルオロ−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−α］ピリジン（６５ｍｇ、３２％）をオフホワイトの固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．３５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例８２】
【０３２３】
２−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ニコチノニトリル
実施例６で示した手順に従って、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（２０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、２−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ニコチノニトリル（９１ｍｇ、４５％）を白色の固体として生じた：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．４４−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（１００％，［ＭＨ］＋）。
【実施例８３】
【０３２４】
１−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ピロリジン−２−オン
実施例６に記載したとおり、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンを１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オンとカップリングさせて、１−［２−フルオロ−５−（８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−フェニル］ピロリジン−２−オン（９０ｍｇ、２４％）を白色の固体として生じた：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２［ＭＨ＋］。
【実施例８４】
【０３２５】
３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン
実施例２における手順に従って、５’−ブロモ−４，２’−ジフルオロ−２−メタンスルホニルビフェニルを２−（２，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランに転化させた：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３（１２Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および２），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），７．８６−７．９３（２Ｈ，ｍ）。
【０３２６】
８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンを、実施例の場合と同じ方法で臭素化して、３−ブロモ−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンをオフホワイトの固体として得た（２．２ｇ、６６％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８３［ＭＨ＋］。
【０３２７】
実施例１に記載したとおり、３−ブロモ−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンを２−（２，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランとカップリングさせて、３−（２，４’−ジフルオロ−２’−メタンスルホニルビフェニル−５−イル）−８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンを白色の固体として得た（１４７ｍｇ、４２％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．９１（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および６），７．３５−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７１［ＭＨ＋］。
【実施例８５】
【０３２８】
２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オール
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを実施例２８に記載したとおり調製した：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０１（３Ｈ，ｓ），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５および２），７．８８（１Ｈ，ｓ）；ｍｌｚ（ＥＳ＋）２８８［ＭＨ＋］。
【０３２９】
実施例６に記載したとおり、２−（８−フルオロイミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル）プロパン−２−オールを３−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾールとカップリングさせて、２−｛８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ）フェニル］−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−７−イル｝プロパン−２−オールをオフホワイトの固体として得た（１６９ｍｇ、４３％）：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ１），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１および９），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００［ＭＨ＋］。
【実施例８６】
【０３３０】
８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジン
実施例６に記載したとおり、８−フルオロ−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンを４−（５−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとカップリングさせて、８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−α］ピリジンをオフホワイトの固体として得た：δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）４．０７（３Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７および７），７．２９−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１１および８），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８および２），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０［ＭＨ＋］。
【国際調査報告】
2005531582.tif 000035
2005531582.tif 000036
2005531582.tif 000037
2005531582.tif 000038