(57)【要約】式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩（Ｒ１ないしＲ７は明細書中に定義されているとおりである）が提供される。式Ｉの化合物は５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであり、種々の障害の治療に有用である。    【化１】2005529894.tif 000014
2005529894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005529894.tif 000011
［式中：
Ｒ１は水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７のＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数４ないし８のシクロアルカン、炭素数４ないし８のシクロアルケン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルカン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ４とＲ５により形成される環状部分はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；および
ｎは１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシであるところの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、その炭素原子の１またはそれ以上が炭素数１ないし４のアルキルにより置換されていてもよいところの請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数５ないし７のシクロアルカン部分を形成するところの請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であるところの請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が水素であるところの請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が、各々、水素であり；ｎが１であり；およびＲ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成するところの請求項１記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物：
１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ,−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン；
またはその医薬上許容される塩
の一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物：
シス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
トランス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
またはその医薬上許容される塩
の一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
以下の化合物：
シス−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ,−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン；
トランス−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ,−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン；
またはその医薬上許容される塩
の一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病、アルツハイマー痴呆に伴う精神病、パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病、痴呆、記憶障害またはアルツハイマー病に伴う知的障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
症状が統合失調症であるところの請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトであるところの請求項１１または請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害または摂食障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該症状を患っている哺乳動物に治療上有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
双極性障害が双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害または気分循環性障害であり；抑鬱障害が大鬱障害、気分変調性障害または物質誘発の気分障害であり；気分病歴が大鬱病歴、躁病歴、混合病歴または軽躁病歴であり；不安障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害または物質誘発の不安障害であるところの請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
症状が抑鬱障害、双極性障害または気分病歴であるところの請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物がヒトであるところの請求項１４または請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
てんかん；睡眠障害；片頭痛；性的機能不全；胃腸障害；または肥満から選択される症状を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
症状が肥満であるところの請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトであるところの請求項１８または請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；および少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから独立して選択され；Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が、各々、水素であり；ｎが１であり；およびＲ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成するところの請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2005529894.tif 000012
ＩＩ
［式中、Ｒ２ないしＲ７は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化して、請求項１に記載の式Ｉの化合物（ｎは１であり、Ｒ１は水素である）を得るか；または
（ｂ）式ＩＩＩ：
【化３】
2005529894.tif 000013
ＩＩＩ
［式中、Ｒ２ないしＲ５は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を水素添加して環化し、対応する式Ｉの化合物（ｎは２であり、Ｒ６およびＲ７は水素である）を得るか；または
（ｃ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアルキル化して、式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数１ないし６のアルキルである）を得るか；または
（ｄ）式Ｉの塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換するか；または
（ｅ）エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物から式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する
一の工程を含む、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は抗精神病薬および抗肥満薬として有用な１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロ−６Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン誘導体、その製法、その治療方法およびその医薬組成物に関する。
【０００２】
（背景技術）
およそ５００万人が統合失調症に悩んでいる。現在、その統合失調症のために最も広く用いられる治療剤は、ドパミン（Ｄ２）受容体拮抗作用とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用を組み合わせる、「非定型」抗精神病薬である。非定型抗精神病薬の効能および副作用の不利益においては定型抗精神病薬と比較してその向上が報告されているにも拘わらず、これらの化合物は統合失調症のすべての徴候を適切に治療するものではなく、体重増を含む、問題のある副作用を伴う（Allison,D. B.ら、Am. J. Psychiatry、１５６：１６８６−１６９６、１９９９；Masand,P. S.、Exp. Opin. Pharmacother.  Ｉ：３７７−３８９、２０００；Whitaker,R.、SpectruｍＬife Sciences. Decision Resources.  ２：１−９、２０００）。体重増を引き起こすことなく、統合失調症における気分障害または認識機能障害の治療に効果的である新規な抗精神病薬は、統合失調症の治療において有意な進歩を示すであろう。
【０００３】
５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストは統合失調症の治療に対する新規な治療法を示す。幾つかの証拠は統合失調症の治療剤としての５−ＨＴ２Ｃ受容体の亢進作用についての役割を支持する。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストを用いる研究は、これらの化合物がシナプスでのドパミン濃度を上昇させ、パーキンソン病の動物実験にて効果的でありうると示唆する（Di Matteo,V.ら、Neuropharmacology  ３７：２６５−２７２、１９９８；Fox,S. H.ら、Experimental Neurology  １５１：３５−４９、１９９８）。統合失調症の陽性徴候はドパミン濃度の上昇と関連しているため、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストなどの５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと対照的な作用を有する化合物はシナプス性ドパミンの濃度を減少させるはずである。５−ＨＴ２Ｃアゴニストが前前頭皮質および側坐核（Millan,M. J.ら、Neuropharmacology  ３７：９５３−９５５、１９９８；Di Matteo,V.ら、Neuropharmacology  ３８：１１９５−１２０５、１９９９；Di Giovanni,G.ら、Synapse  ３５：５３−６１、２０００）、クロザピン（clozapine）などの薬剤の臨界的抗精神病薬作用を媒介すると考えられる脳の領域にてドパミン濃度を減少させることが最近の研究により明らかにされた。対照的に、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは線条体、錐体外路副作用と最も密接に関連する脳の領域にてドパミン濃度を減少させない。加えて、近年の研究により、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが腹側被蓋野（ＶＴＡ）にてファイヤリングを減少させるが、黒質にてファイヤリングを減少させないことが明らかにされた（Di MatteおよびDi Giovanni, op.cit.）。５−ＨＴ２Ｃアゴニストの黒質線条体経路と関連する中脳辺縁系経路における他と異なる作用は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有し、定型の抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用を引き起こす可能性が低いであろうことを示唆する。
【０００４】
非定型抗精神病薬は５−ＨＴ２Ｃ受容体と高親和性で結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたは抗アゴニストとして機能する。体重増はクロザピンおよびオランザピン（olanzapine）などの非定型の抗精神病薬に伴う問題の副作用であり、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用が体重増の増加に関与していると示唆されている。反対に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激が食物摂取および体重の減少をもたらすことがわかっている（Walshら、Psychopharmacology  １２４：５７−７３、１９９６；Cowen,P. J.ら、Human Psychopharmacology  １０：３８５−３９１、１９９５；Rosenzweig−Lipson,S.ら、ASPET abstract、２０００）。その結果、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストが現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増を引き起こす可能性は低いであろう。実際、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストは、肥満、過剰な体脂肪、脂肪組織により特徴付けられ、ＩＩ型糖尿病のような併存疾患に付随する内科的疾患、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死の治療に大きな影響力がある。
【０００５】
（発明の開示）
一の具体例において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005529894.tif 000003
【０００６】
［式中：
Ｒ１は水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７のＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数４ないし８のシクロアルカン、炭素数４ないし８のシクロアルケン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルカン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ４とＲ５により形成される環状部分はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；および
ｎは１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明のもう一つ別の具体例において、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病、アルツハイマー痴呆に伴う精神病、パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病、痴呆、記憶障害、アルツハイマー病に伴う知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性的機能不全、胃腸障害、肥満あるいは外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損から選択される症状を患っている哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらにもう一つ別の具体例において、少なくとも一つの式Ｉの化合物および少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含有する、医薬組成物が提供される。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2005529894.tif 000004
【００１０】
［式中：
Ｒ１は水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７のＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数４ないし８のシクロアルカン、炭素数４ないし８のシクロアルケン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルカン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ４とＲ５により形成される環状部分はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；および
ｎは１または２を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本発明の好ましい具体例においては、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数５ないし７のアリールである。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のアルコキシ、フェニルまたはトリフルオロメチルである。
本発明の別の好ましい具体例において、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数５ないし７のアリールである。より好ましくは、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のアルコキシ、フェニルまたはトリフルオロメチルである。
【００１３】
Ｒ４およびＲ５はそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成することが好ましく、その炭素原子の１またはそれ以上は炭素数１ないし４のアルキルで、より好ましくは炭素数５ないし７のシクロアルカン部分で置換されていてもよい。
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は水素であることが好ましい。
ｎは好ましくは１である。
【００１４】
本発明のさらに別の具体例においては、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから独立して選択され、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の各々は水素であり、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ５はその結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成する。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、かくして光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる。式Ｉにおいて立体化学とは無関係に示されているが、本発明はかかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００１５】
エナンチオマーが好ましい場合、ある態様においては、それは対応するエナンチオマーが実質的に不含の状態で提供される。このように、対応するエナンチオマーが実質的に不含のエナンチオマーとは、分離技法を介して単離または分離されているか、または対応するエナンチオマー不含の状態で調製されている化合物をいう。本明細書で用いられる「実質的に不含」とは、化合物が一のエナンチオマーにて有意に大きな割合にてできていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーでできている。本発明の別の具体例において、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーでできている。好ましいエナンチオマーは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知のいずれかの方法によりラセミ混合物から単離してもよく、あるいは本明細書に記載の方法により調製してもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１）；Wilen, S.Ｈ.ら、Tetrahedron ３３：２７２５（１９７７）；Eliel, E.L.、Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw−Hill、NY、１９６２）；Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions  ２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN（１９７２））。
【００１６】
本明細書で用いられるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖または分岐鎖を包含するが、これに限定されるものではない。低級アルキルとは炭素数１ないし３のアルキルをいう。
本明細書で用いられるアルカンアミドとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルオキシとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホンアミドとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホニルとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
【００１７】
本明細書で用いられるアルコキシとは、基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアリールとは芳香族５−ないし７−員の単炭素環式環、例えば、フェニルをいう。ヘテロアリールとは、独立して窒素、酸素または硫黄であってもよい１個ないし２個のヘテロ原子を有する、芳香族５−ないし７−員の炭素含有単環式環を意味する。アリールまたはヘテロアリール部分を含有する基は上記において記載されるように置換されていてもいなくてもよい。
本明細書で用いられるアロイルとは基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）をいい、ここでＡｒは上記したアリールである。例えば、Ｃ６−Ｃ８アロイル部分とは、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここでＡｒとは芳香族５ないし７員の炭素環式環である。
【００１８】
本明細書で用いられるアルキルアリールとは基−Ｒ−Ａｒをいい、ここでＡｒとは上記したとおりであって、Ｒは炭素数１ないし６，好ましくは１ないし４、より好ましくは１ないし３のアルキル部分である。アルキルアリール基として、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルおよび４−フェニルブチルが挙げられる。本明細書で用いられるアルキルヘテロアリールとは基−Ｒ−ｈｅｔＡｒをいい、ここでｈｅｔＡｒとは上記したヘテロアリールであり、Ｒは炭素数１ないし６，好ましくは１ないし４、より好ましくは１ないし３のアルキル部分である。
本明細書で用いられるカルボキシアミドとは、基ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられるカルボアルコキシとは、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるハロゲン（またはハロ）は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００１９】
モノ−およびジ−塩を含む、医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様に既知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
式Ｉの化合物の具体例として、
１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン；
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００２１】
具体例として、さらに
シス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
トランス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
シス−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン；
トランス−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン；
およびその医薬上許容される塩を含む、上記した化合物の実質上エナンチオマー的に純粋な化合物が挙げられる。
【００２２】
本発明はまた、上記した式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式ＩＩ：
【化３】
2005529894.tif 000005
ＩＩ
［式中、Ｒ２ないしＲ７は上記したとおりである］
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化して、上記したとおりの式Ｉの化合物（ｎは１であり、Ｒ１は水素である）を得るか；または
【００２３】
（ｂ）式ＩＩＩ：
【化４】
2005529894.tif 000006
ＩＩＩ
［式中、Ｒ２ないしＲ５は上記したとおりである］
で示される化合物を水素添加して環化し、対応する式Ｉの化合物（ｎは２であり、Ｒ６およびＲ７は水素である）を得るか；または
【００２４】
（ｃ）上記した式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアルキル化して、式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数１ないし６のアルキルである）を得るか；または
（ｄ）式Ｉの塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換するか；または
（ｅ）エナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物から式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する
一の工程を含む、方法を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は市販されている出発物質を用い、あるいは文献に記載の方法を用いて調製することのできる出発物質を用い、次のスキームに従って調製することができる。使用される可変基は、特に限定しない限り、式Ｉで定義されるものである。
【００２６】
【化５】
2005529894.tif 000007
【００２７】
【化６】
2005529894.tif 000008
【００２８】
スキームＩにおいて、中間体ＶＩを調製するための２種類の方法を示す。上の反応においては、置換ベンゾイソキサゾールを、亜鉛粉とルイス酸、例えば、四塩化チタンの予め混合した懸濁液の存在下、ＴＨＦなどの有機溶媒中でケトンのエナミノ誘導体と反応させることができる。得られた置換キノリンＶを、酸化白金などの触媒の存在下、メタノールなどの有機溶媒中で水素添加分解に付し、中間体ＶＩを得ることができる。ＶＩを合成するための別法をスキームＩの下の反応式にて示す。アントラニル酸を塩化チオニルとベンゼンなどの溶媒中の還流条件下で処理し、つづいてケトンを添加して中間体ＩＶを得る。ついでこれらを、酸性条件下、水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムで還元してＶＩを得ることができる。
【００２９】
スキームＩＩはＶＩの最終生成物への変換を説明する。中間体ＶＩを、例えば、相間移動条件下、２−クロロエチルアミンを用いてアルキル化してＶＩＩを得ることができる。別法として、ＶＩＩの側鎖を、２−クロロアセトアミドでアルキル化し、つづいて還元する２工程の操作に付してインストールすることもできる。ＶＩからＶＩＩを形成するもう一つ別の方法が、第一に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、炭酸カリウムおよびＴＨＦなどの溶媒の存在下でブロモアセトニトリルを用いて−ＣＨ２−ＣＮ基をＶＩの窒素上にインストールし、ついで第二に、エタノールおよび水酸化アンモニウムの存在下で、例えばアルミナ上ロジウムを用いる接触水添に付すことによりシアノ基を還元する、２工程の操作である。ついで、ＶＩＩをホルムアルデヒドおよびトリフルオロ酢酸などのプロトン酸を用いるピクテ−シュペングラー（pictet−spengler）環化条件に付し、ＶＩＩＩを得る。
【００３０】
その後、キラル分割によりＶＩＩＩをその純粋なエナンチオマーに分割し、化合物ＩＸおよびＸを得ることができる。また、ＶＩＩＩを適宜誘導化して中間体ＸＩを得、それをキラルクロマトグラフィーに付して分離し、ついで切断操作に付してＩＸおよびＸを得ることもできる。ついで、化合物ＩＸおよびＸを例えばアルキル化操作により誘導化して本発明の化合物でもある、化合物ＸＩＩおよびＸＩＩＩを得ることができる。
【００３１】
スキームＩＩＩは、ｎが２であるところの式Ｉの化合物を生成するための別の反応経路を示す。
【化７】
2005529894.tif 000009
【００３２】
スキームＩＩＩにおいては、２−ニトロ−３−ビニルベンズアルデヒドを濃塩酸などの酸の存在下で二塩化スズなどの還元剤で処理し、７−ビニルベンズイソキサゾールＸＩＶを得る。ＸＩＶを、亜鉛粉とルイス酸、例えば、四塩化チタンの予め混合した懸濁液の存在下、ＴＨＦなどの有機溶媒中でケトンＸＶのエナミノ誘導体と反応させ、キノリン化合物ＸＶＩを得る。アルケンを標準的な臭化水素化／酸化操作に付し、つづいて得られたアルコールを保護し、ＸＶＩＩをアセタートとして得る。化合物ＸＶＩＩを、水性ＫＯＨなどの強塩基の存在下、メタノールなどの有機溶媒中、Ｎｉ−Ａｌ合金による還元操作に付す。得られたテトラヒドロキノリン化合物ＸＶＩＩＩを種々の条件下でアルキル化し、側鎖をインストールすることができる。中間体ＸＩＸを得るための一のかかる条件として、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの有機溶媒中、ブロモアセトニトリルおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムを用いてのアルキル化が挙げられる。ついで、ＸＩＸのアセタート基は、メタノールなどの有機溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基を用いて脱保護することできる。ついで、得られたアルコールをＰＤＣなどの試薬で酸化し、アルデヒドＸＸを得る。ＸＸのニトリル部分を、水素圧下、アルミナ上ロジウムを用いて水素添加に付し、つづいてアルデヒドに閉環し、その後、還元して、ｎが２であるところの式Ｉの化合物ＸＸＩを得る。
【００３３】
本発明の化合物は２ｃサブタイプの脳セロトニン受容体でのアゴニストおよび部分アゴニストであり、かくして妄想型、解体型、緊張型および非定型型などの統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常および特に限定されない精神異常のような精神異常；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レヴィー小体疾患に伴う精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；抑鬱障害、例えば、大鬱障害、気分変調性障害、物質誘発の気分障害および特に限定されない抑鬱障害；気分病歴、例えば、大鬱病歴、躁病歴、混合病歴および軽躁病歴；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発の不安障害および特に限定されない不安障害；適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば、痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、多食症または拒食症）および哺乳動物にて存在する可能性のあるこれらの精神障害の組み合わせを含む、精神病の治療に対して影響力がある。例えば、抑鬱障害または双極性障害などの気分障害は統合失調症などの精神障害に付随することが多い。上記した精神異常のより完全な記載はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Washington、DC、American Psychiatric Association（１９９４）に見ることができる。
【００３４】
本発明の化合物はまた、てんかん；片頭痛；性的機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば、胃腸運動の異常；および肥満、その結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む、併存疾患の治療に対して影響力がある。本発明の化合物はまた、例えば、外傷、発作および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠損の治療に用いることもできる。したがって、本発明の化合物を用いて問題の疾病または外傷の間のまたはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害することができる。これらの改善には運動機能の維持または改善、制御、調整および強化が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物の５ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する能力を数種の標準的薬理試験操作を用いて確立した。使用された操作および得られた結果を以下に示す。その試験操作において、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを意味し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを意味し、ＤＯＩは１−（２,５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを意味する。
【００３６】
５ＨＴ２Ｃ受容体結合試験方法
５ＨＴ２Ｃ受容体に対する高親和性を評価するのに、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ５ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズ・ハムスター・オーバリー）細胞を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびハイポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足したＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Media）に維持した。細胞を大きな培養皿にて、中間にて培地を取りかえ、スプリッティングしながら、密集するまで増殖させた。全面成長に達した後、細胞を削り落とすことで収穫した。収穫した細胞を半分の容量の新たな生理リン酸緩衝食塩水（ＦＢＳ）溶液に懸濁させ、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作をもう一度繰り返した。ついで、集めた細胞を、１０倍容量の５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中、ポリトロンを用いて＃７にセットして１５秒間均質にした。そのホモジネートを９００ｘｇで１５分間遠心分離に付し、核子および他の細胞残骸を除去した。ペレットを捨て、上清の流体を４００００ｘｇで３０分間再び遠心分離に付した。得られたペレットを少量のトリス塩酸バッファーに再び懸濁させ、組織蛋白含量を１０−２５マイクロリットル（μｌ）容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ロウリーらの方法（J. Biol. Chem.、１９３：２６５（１９５１））による蛋白測定の標体として用いた。懸濁させた細胞膜の容量を５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭ  パーギリンおよび４ｍＭ  ＣａＣｌ２含有）で調節し、１ｍｌの懸濁液当たり１−２ｍｇの組織蛋白濃度を得た。調製膜懸濁液（数倍の濃度）を１ｍｌの容量にアリコートし、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵した。
【００３７】
結合測定は総容量２００μｌの９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて行った。各ウェルに、５０ｍＭ  トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で作られ、４ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有するインキュベーションバッファー（６０μｌ）；［１２５Ｉ］ＤＯＩ（２０μｌ）（Ｓ．Ａ．、２２００Ｃｉ／ミリモル、NENLife Science）を加えた。
ヒトセロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体での［１２５Ｉ］ＤＯＩの離離定数（ＫＤ）は、［１２５Ｉ］ＤＯの濃度を上げながら結合を飽和させることによれば、０．４ｎＭであった。最後に５０μｇの受容体蛋白を含有する１００．０μｌの組織懸濁液を添加することにより反応を開始させた。２０．０μｌの容量にて添加された１μＭの非標識ＤＯＩの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を２０．０ｍｌにて添加した。混合物を室温にて６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを急速濾過により停止させた。リガンド−受容体の結合した複合体を９６ウェルユニフィルター（Packard   （登録商標）Filtermate 196 Harvester）で濾過した。そのフィルターディスクに捕獲した結合した複合体を６０℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、６基の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）にて４０μｌのマイクロシント（Microscint）−２０シンチラントを用いる液体シンチレーションによりその放射活性を測定した。
【００３８】
特異的結合を全放射活性結合量から１μＭの非標識ＤＯＩの存在下での結合量を差し引いたものと定義する。種々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を薬剤の存在しない特異的結合のパーセントとして表す。ついで、これらの結果を対数結合％ｖｓ試験薬剤の対数濃度としてプロットする。データーを非線形回帰分析に付して試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値の両方を９５％信頼限界にて得る。別法として、データの線形下降回帰線をプロットし、その曲線からＩＣ５０値を読み取り、次式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用した放射活性なリガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であって、共にｎＭで表す］
を解くことによりそのＫｉ値を決定することができる。
【００３９】
以下のＫｉ（９５％信頼限界）が種々の対照となる化合物について提供される：
リタンセリン（Ritanserin）      ２.０（１.３−３.１）ｎＭ
ケタンセリン（Ketanserin）      ９４.８（７０.７−１２７.０）ｎＭ
ミアンセリン（Mianserin）      ２.７（１.９−３.８）ｎＭ
クロザピン（Clozapine）        ２３.２（１６.０−３４.０）ｎＭ
メチオセピン（Methiothepin）    ４.６（４.０−６.０）ｎＭ
メチセルギド（Methysergide）    ６.３（４.６−８.６）ｎＭ
ロキサピン（Loxapine）          ３３.０（２４.０−４７.０）ｎＭ
ｍＣＰＰ                        ６.５（４.８−９.０）ｎＭ
ＤＯＩ                          ６.２（４.９−８.０）ｎＭ
【００４０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに対する応答におけるカルシウム動員
１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ（Dulbecco）修正イーグル（Eagle）培地（ＤＭＥＭ）にてヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を培養した。細胞を９６−ウェルの透明な底面で黒色壁のプレートに４０Ｋ細胞／ウェルの密度で２４時間置き、５−ＨＴ２Ｃ受容体−刺激のカルシウム動員を評価した。カルシウム実験では、細胞にカルシウムインジケーター色素フルオ−３−ＡＭ／ハンク緩衝食塩水（ＨＢＳ）を３７℃で６０分間負荷した。室温でＨＢＳを用いて細胞を洗浄し、カルシウム画像を獲得するために蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices、Sunnyvale、CA）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０−５６０ｎｍの発光フィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を１秒間隔で捕獲し、ＦＬＩＰＲの内部流体モジュールを用いて１０回ベースラインを測定した後、アゴニストを添加することで細胞を刺激した。蛍光数の増加は細胞内カルシウムの増加に相当する。
【００４１】
アゴニストの薬理を評価するために、種々の濃度のアゴニストに対して応答するカルシウムの変化を、修正していない蛍光数のデータの最大値から最小値を引く算定方法を用いて測定した。ついで、カルシウム変化を５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答のパーセンテージとして表し、対数％濃度の最大５−ＨＴ応答曲線を４−パラメーターロジスティック関数を用いる非線形回帰分析に付してＥＣ５０値を評価した。
【００４２】
以下のＥＣ５０およびＩＣ５０が種々の対照となる化合物について提供される：
５−ＨＴ      ＥＣ５０    ０.５ｎＭ
ＤＯＩ        ＥＣ５０    ０.５ｎＭ
ｍＣＰＰ      ＥＣ５０    ５.４ｎＭ
【００４３】
上段に記載の標準的実験操作の結果は次のとおりであった：
【表１】
2005529894.tif 000010
【００４４】
このように本発明の化合物は脳セロトニン受容体に対して親和性を有し、そのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。かくして、該化合物は、妄想型、解体型、緊張型および非定型型などの統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常および特に限定されない精神異常のような精神異常；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レヴィー小体疾患に伴う精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；抑鬱障害、例えば、大鬱障害、気分変調性障害、物質誘発の気分障害および特に限定されない抑鬱障害；気分病歴、例えば、大鬱病歴、躁病歴、混合病歴および軽躁病歴；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発の不安障害および特に限定されない不安障害；適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば、痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、多食症または拒食症）および哺乳動物にて存在する可能性のあるこれらの精神障害の組み合わせを含む、精神病の治療に対して影響力がある。例えば、抑鬱障害または病歴などの気分障害または病歴は統合失調症などの精神障害に付随することが多い。上記した精神異常のより完全な記載はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Washington、DC、American Psychiatric Association（１９９４）に見ることができる。
【００４５】
本発明の化合物はまた、てんかん；片頭痛；性的機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば、胃腸運動の異常；および肥満、その結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む、併存疾患の治療に対しても影響力がある。本発明の化合物はまた、例えば、外傷、発作および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠損の治療に用いることもできる。したがって、本発明の化合物を用いて問題の疾病または外傷の間のまたはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害することができる。これらの改善には運動機能の維持または改善、制御、調整および強化が含まれる。
【００４６】
かくして、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける上記した各疾病の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物をその治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本明細書にて用いる「治療」とは、障害を部分的または完全に緩和、阻害、防止、改善および／または軽減することを意味する。例えば、本明細書で用いられる「治療」は、問題の症状を部分的にまたは完全に緩和、阻害または軽減することを包含する。本明細書にて用いられる「哺乳動物」とはヒトなどの温血脊椎動物をいう。本明細書にて用いられる「提供する」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与するか、または体内で等量の活性化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ誘導体または類似体を投与することを意味する。
【００４７】
本発明はまた、少なくとも一の式Ｉの化合物、その混合物および／またはその医薬上許容される塩、およびそのための医薬上許容される担体を含む、中枢神経系の病態または症状を治療または制御するための医薬組成物も含む。かかる組成物はRemingtons Pharmaceutical Sciences、第１７版、Alfonoso R. Gennaro編、Mack Publishing Company、Easton、PA（１９８５）に記載されるような許容される製薬技法により調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。
本発明の化合物は、ニートにて、または通常の医薬担体と組み合わせて経口的または非経口的に投与することができる。その割合は化合物の溶解度および化学特性、選択される投与経路および標準的な薬務により決定される。医薬担体は固体でも液体でもよい。
【００４８】
適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、安定化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化物質としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を包含しうる。散剤においては、担体は微細化された活性成分と混合されるところの微細化固体である。錠剤においては、活性成分を適当な割合にて必要とする圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。散剤および錠剤は９９％までの活性成分を含有することが好ましい。適当な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４９】
液体担体は、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに用いられる。本発明の活性成分は、水などの医薬上許容される液体担体、有機溶媒、その混合液または医薬上許容される油脂に溶かすか、または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含有しうる。経口または非経口投与用の液体担体の適当な例として、水（特に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形の組成物に用いられる。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
【００５０】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与することができる。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。経口投与は液体または固体組成物のいずれかの形態とすることができる。
【００５１】
本発明の化合物は、通常の坐剤の形態にて、直腸または膣を介して投与してもよい。鼻腔内または気管支内吸入または吹送による投与の場合、本発明の化合物は水性または一部水性の溶液に処方し、それをエアロゾルの形態にて利用することができる。本発明の化合物はまた経皮パッチの使用を介して経皮的に投与されてもよく、そのパッチは活性な化合物および該活性化合物に不活性で、皮膚に対して非毒性であり、全身性吸収の薬剤を皮膚を通して血流にデリバリーすることを可能とする担体を含有する。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封装置などの種々の形態とすることができる。クリームおよび軟膏は、粘性の液体または水中油型または油中水型の半固体のエマルジョンであってもよい。活性成分を含有するペトローリアムまたは親水性ペトローリアムに分散させた吸収性粉末を含むペーストも適当である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有するリザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの、種々の密封装置を用いて活性成分を血流に放出することもできる。文献には他の密封装置も記載されている。
【００５２】
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤のような単位剤形である。かかる形態において、組成物は適量の活性成分を含有する単位用量に細分割され；単位剤形は包装された組成物、例えばパック入り散剤、バイアル、アンプル、予備充填シリンジまたは液体含有のサッシェとすることができる。単位剤形は、例えば、一のカプセルまたは錠剤とすることができ、あるいは適当な数のかかる組成物をパッケージ形態としたものとすることもできる。
【００５３】
必要な用量は、利用する個々の組成物、投与経路、現存する徴候の重度および治療されるべき個々の対象で変化する。標準的な薬理試験操作にて得られた結果を基礎とした場合、活性化合物の日用量は０．０２μｇ／ｋｇ−７５０μｇ／ｋｇであると予想される。治療は一般に化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、その環境下で最適な効果に達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔または気管支内投与の正確な用量は治療される個々の対象の経験に基づいて顧問医が決定するであろう。好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセルのような単位剤形の形態である。かかる形態において、組成物は適量の活性成分を含有する単位容量に細分割され；その単位剤形は包装組成物、例えば、包装散剤、液体含有のバイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまたはサッシェとすることができる。単位剤形は、例えば、単一のカプセルまたは錠剤そのものとすることができ、あるいはパッケージ形態の適当数のかかる組成物とすることもできる。
【００５４】
本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。本明細書にて用いられる「プロドラッグ」は、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボにて式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Bundgaard（編）、Design of Prodrugs, Elsevier（１９８５）；Widderら（編）、Methods in Enzymology、第４巻、Academic Press（１９８５）；Krogsgaard−Larsenら（編）泥esign and Application of Prodrugs、Textbook of Drug Design and Development”、第５巻、１１３−１９１（１９９１）；Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews、８：１−３８（１９９２）、Bundgaard、J. of Pharmaceutical Sciences、７７：２８５ et seq.（１９８８）；およびHiguchiおよびStella（編）Prodrugs asＮovel Drug Delivery Systems、American Chemical Society（１９７５）に記載されているように、当該分野にて知られている。
【００５５】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を説明するものである。
実施例１
シスおよびトランス−１,２,３,４,８、８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
工程１    ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
四塩化チタン（１.８４ｍｌ、１６.８ミリモル）を、亜鉛末（１.１ｇ、１６.８ミリモル）の新たに蒸留した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中攪拌懸濁液に、窒素下、室温でシリンジを介して滴下した。添加が終了したならば、混合物を室温で１.５時間攪拌した。形成された低原子価チタン試薬の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かしたアントラニル（０.８５ｍｌ、８.４ミリモル）および１−ピロリジノ−１−シクロペンテン（４.９ｍｌ、３３.６ミリモル）を注意して添加した。１５分後、２０％ＮａＯＨ（９ｍｌ）を攪拌しながら添加し、有機相をデカントし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、標記化合物を褐色油として得、それを次工程に直接用いた。
【００５６】
工程２    シスおよびトランス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン
標記化合物は、メタノール（５０ｍｌ）中、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（０.５ｇ、２.４３ミリモル）をＰｔＯ２および水素（４５ｐｓｉ）の存在下で接触水素添加に付し、そのシスおよびトランス異性体を得ることで調製された。フラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、標記化合物を明黄色固体（７５％）として得た。
【００５７】
シス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン：
融点：６０−６５℃；元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎとして：計算値（％）Ｃ，８３.１９；Ｈ，８.７３；Ｎ，８.０８；測定値（％）：Ｃ，８３.２；Ｈ，８.４５；Ｎ，８.０２。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ+）：１７４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.８５（２Ｈ，ｍ）、６.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、５.５（１Ｈ，ｓ）、３.５５（１Ｈ，ｍ）、２.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５.５、５.８Ｈｚ）、２.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５.５、５.８Ｈｚ）、２.１２（１Ｈ，ｍ）、１.７５（３Ｈ，ｍ）、１.５４（２Ｈ，ｍ）、１.２８（１Ｈ，ｍ）。
【００５８】
トランス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン：
融点：６１℃；元素分析：Ｃ１２Ｈ１５Ｎとして：計算値（％）Ｃ，８３.１９；Ｈ，８.７３；Ｎ，８.０８；測定値（％）：Ｃ，８３.１６；Ｈ，８.４４；Ｎ，８.０。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：１７４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.８６（２Ｈ，ｍ）、６.４９（２Ｈ，ｍ）、５.８６（１Ｈ，ｓ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、２.５６（１Ｈ，ｍ）、１.９３（２Ｈ，ｍ）、１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.６２（１Ｈ，ｍ）、１.３６（１Ｈ，ｍ）、１.２０（１Ｈ，ｍ）。
【００５９】
工程３    シスおよびトランス（１,２,３,３ａ,９、９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−アセトニトリル
シス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリン（０.４１ｇ、２.３５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.６ｇ、１１.８ミリモル）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.８７ｇ、２.３５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中攪拌懸濁液に、ブロモアセトニトリル（０.２５ｍｌ、３.５ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間加熱し、ついで室温に冷却して濾過した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して４０５ｍｇ（收率８１％）の生成物を灰褐色固体として得た。シス異性体の代わりにトランス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンを用いることを除き、工程３と同じ操作を用いてトランス異性体を調製した。
【００６０】
シス（１,２,３,３ａ,９、９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−アセトニトリル：
融点：７０−７１℃。元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２として：計算値（％）：Ｃ，７９.２１；Ｈ，７.６；Ｎ，１３.２；測定値（％）：Ｃ，７８.９７；Ｈ，７.６１；Ｎ，１３.１７。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.４６（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Δδ=０.１３）、３.４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、２.６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４、５.２Ｈｚ）、２.３１（１Ｈ，ｍ）、 ２.２３（１Ｈ，ｍ）、２.１５（１Ｈ，ｍ）、１.９４（１Ｈ，ｍ）、１.６９（１Ｈ，ｍ） １.４４（３Ｈ，ｍ）。
【００６１】
トランス−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−アセトニトリル：
明灰色固体（９９％）；融点：８０−８１℃；元素分析：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２として：計算値（％）：Ｃ，７９.２１；Ｈ，７.６；Ｎ，１３.２：測定値（％）：Ｃ，７８.６４；Ｈ，７.３７；Ｎ，１３.１。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、６.７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.８０（１Ｈ，ｄ 、Ｊ＝１８.５Ｈｚ）、４.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８.５Ｈｚ）、２.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５.９、４.９Ｈｚ）、２.７９（１Ｈ，ｍ）、 ２.６３（１Ｈ，ｍ） ２.１７（１Ｈ，ｍ）、１.９９（１Ｈ，ｍ）、１.８２（３Ｈ，ｍ）、１.３９（２Ｈ，ｍ）。
【００６２】
工程４    シスおよびトランス ２−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−エチルアミン
エタノール：水酸化アンモニウムの１：１混合液（４０ｍｌ）中、アルミナ上５％Ｒｈおよび水素（４５ｐｓｉ）の存在下でシス（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−アセトニトリル（０.２３ｇ、１.０８ミリモル）を接触水素添加に付し、標記化合物を得た。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（エタノール／ジクロロメタン中１０％２Ｎ  ＮＨ３）に付して精製し、ＨＣｌ塩に変換して白色固体を得た。
シス異性体の代わりにトランス−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−アセトニトリルを用いることを除き、工程４と同じ操作を用いてトランス異性体を調製した。
【００６３】
シス−２−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−エチルアミン：
（０.２７ｍｇ、９８％）：融点：２１５−２２０℃；元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌ・０.２５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）：Ｃ，６５.３６；Ｈ，８.４２；Ｎ，１０.８８：測定値（％）：Ｃ，６５.３５；Ｈ，８.２１；Ｎ，１０.６３。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２１７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９２（３Ｈ，ｂｓ）、７.０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ）、６.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.５０（３Ｈ，ｍ）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、２.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５、５.０Ｈｚ）、２.３０（２Ｈ，ｍ）、２.０２（１Ｈ，ｍ）、１.８５（１Ｈ，ｍ）、１.６０（１Ｈ，ｍ）、１.３５（３Ｈ，ｍ）。
【００６４】
トランス２−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−エチルアミン
オフホワイト固体（９７％）、融点：２２５−２３０℃；元素分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌ・０.７５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）：Ｃ，６３.１５；Ｈ，８.４５；Ｎ，１０.５２：測定値（％）：Ｃ，６３.５３Ｈ，８.１１；Ｎ，１０.４１。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２１７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９３（３Ｈ，ｂｓ）、７.０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.６５（１Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｍ）、２.５９（１Ｈ，ｍ）、２.０７（１Ｈ，ｍ） １.７８（４Ｈ，ｍ）、１.４５（１Ｈ，ｍ）、１.２７（２Ｈ，ｍ）。
【００６５】
工程５    シスおよびトランス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
２ｍｌのＥｔＯＨにシス−２−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−エチルアミン（０.１８ｇ、０.８４ミリモル）および０.０７ｍｌの３７％水性ホルムアルデヒドを含有するフラスコを、室温で１時間、ＴＦＡ（０.０７ｍＬ、０.９２ミリモル）を用いて処理した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（エタノール／ジクロロメタン中１０％２Ｎ  ＮＨ３）に付して標記化合物を得、それをそのＨＣｌ塩に変えて褐色固体（０.１９ｍｇ、８５％）を得た：シス異性体の代わりにトランス２−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−エチルアミンを用いることを除き、工程５と同様の操作を用いてトランス異性体を調製した。
【００６６】
シス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン：
融点：１８０−１９０℃（分解）；元素分析：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌ・０.７５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）：Ｃ，６４.７４；Ｈ，８.１５；Ｎ，１０.０６：測定値（％）：Ｃ，６４.６４；Ｈ，８.１８；Ｎ，９.６６。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：  ２２９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.２３（２Ｈ，ｂｓ）、７.０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.２０（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Δδ=０.０４）、３.７８（１Ｈ，ｍ）、３.６０（１Ｈ，ｍ）、３.４０（２Ｈ，ｍ）、３.２４（１Ｈ，ｍ）、２.６７（１Ｈ，ｍ）、２.３８（２Ｈ，ｍ）、 １.９１（１Ｈ，ｍ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.５４（３Ｈ，ｍ）、１.２１（１Ｈ，ｍ）。
【００６７】
トランス−１,２,３,４,８,８ａ,９,１０,１１,１１ａ−デカヒドロ−シクロペンタ［ｂ］［１,４］ジアザピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン：
明緑色固体（７２％）、融点：１９０℃（分解）；元素分析：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌ・０.５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）：Ｃ，６５.８０；Ｈ，８.１０；Ｎ，１０.２３：測定値（％）：Ｃ，６５.５０；Ｈ，８.２；Ｎ，９.７８。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２２９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１２（２Ｈ，ｂｓ）、７.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、７.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３.４１（２Ｈ，ｍ）、３.０８（２Ｈ，ｍ）、２.８１（２Ｈ，ｍ）、２.６４（１Ｈ，ｍ）、２.１１（１Ｈ，ｍ）、１.９１（１Ｈ，ｍ）、１.７７（３Ｈ，ｍ）、１.４５（１Ｈ，ｍ）、１.２９（１Ｈ，ｍ）。
【００６８】
実施例２ 
工程１    ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］キノリン
ジエノフィルとして１−ピロリジノ−１−シクロヘキセンを用いることを除き、実施例１、工程１の操作に従って標記化合物を調製し、明褐色油（８４％）を得、それを次工程に直接用いた。
【００６９】
工程２    シスおよびトランス−１,２,３,４,４ａ,９,９ａ,１０−オクタヒドロアクリジン
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンの代わりに２,３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロヘキサ［ｂ］キノリンを水素添加することを除き、実施例１，工程２の操作に従って標記化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付してシス／トランス異性体を白色固体として得た（７４％）。
【００７０】
シス−１,２,３,４,４ａ,９,９ａ,１０−オクタヒドロアクリジン
融点：６９−７０℃；元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎとして：計算値（％）：Ｃ，８３.３７；Ｈ，９.１５；Ｎ，７.４８：測定値（％）：Ｃ，８３.０６；Ｈ，９.１；Ｎ，７.４３。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：１８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.８１（２Ｈ，ｍ）、６.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、５.４４（１Ｈ，ｓ）、３.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ）、２.７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.２、５.５Ｈｚ）、２.４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.２、４Ｈｚ）、１.８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ）、１.６９（１Ｈ，ｍ）、１.５３（３Ｈ，ｍ）、１.３２（４Ｈ，ｍ）。
【００７１】
トランス−１,２,３,４,４ａ,９,９ａ,１０−オクタヒドロアクリジン
融点：７８−７９℃；元素分析：Ｃ１３Ｈ１７Ｎとして：計算値（％）：Ｃ，８３.３７；Ｈ，９.１５；Ｎ，７.４８：測定値（％）：Ｃ，８２.９４；Ｈ，９.２；Ｎ，７.３１。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：１８８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.８２（２Ｈ，ｍ）、６.４１（２Ｈ，ｍ）、５.５０（１Ｈ，ｓ）、２.７５（１Ｈ，ｍ）、２.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.０，４.７Ｈｚ）、２.３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.０，１２Ｈｚ）、１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ）、１.７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ）、１.３１（３Ｈ，ｍ）、１.１７（１Ｈ，ｍ）、０.９５（１Ｈ，ｍ）。
【００７２】
工程３    シスおよびトランス−２,３,４,４ａ,９,９ａ,−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イルアセトニトリル
シスおよびトランス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリンの代わりに、各々、シスおよびトランス−１,２,３,４,４ａ,９,９ａ,１０−オクタヒドロアクリジンを用いることを除き、実施例１，工程３の操作に従って、標記化合物を調製した。
【００７３】
シス−２,３,４,４ａ,９,９ａ,−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イルアセトニトリル
明緑色固体（８６％）；融点：８６℃；元素分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２として：計算値（％）：Ｃ，７９.６１；Ｈ，８.０２；Ｎ，１２.３８：測定値（％）：Ｃ，７９.２９；Ｈ，８.０８；Ｎ，１２.４。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２２７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.６５（２Ｈ，ｍ）、４.４８（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，Δδ=０.０５）、３.３４（１Ｈ，ｍ）、２.８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.２，６.３Ｈｚ）、２.４９（１Ｈ，ｍ）、２.１４（１Ｈ，ｍ）、１.８１（１Ｈ，ｍ）、１.６３（３Ｈ，ｍ）、１.４４（３Ｈ，ｍ） １.２９（１Ｈ，ｍ）。
【００７４】
トランス−２,３,４,４ａ,９,９ａ,−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イルアセトニトリル
明黄色固体（９７％）；融点：８６℃；元素分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２として：計算値（％）Ｃ，７９.６１；Ｈ，８.０２；Ｎ，１２.３８：測定値（％）：Ｃ，７８.９５；Ｈ，８.１９；Ｎ，１２.１８。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２２７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）、６.６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.４５（２Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ＝１８.７Ｈｚ，Δδ=０.３２）、２.６７（１Ｈ，ｍ）、２.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６，４.２Ｈｚ）、２.４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.８，２.３Ｈｚ）、２.２６（１Ｈ，ｍ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、１.６３（１Ｈ，ｍ）、１.４９（１Ｈ，ｍ）、１.２７（２Ｈ，ｍ）、１.０７（２Ｈ，ｍ）。
【００７５】
工程４    ２−［（シス）および（トランス）−２,３,４,４ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イル］エチルアミン
シスおよびトランス（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］ キノリン−４−イル）−アセトニトリルの代わりに、各々、シスおよびトランス−２,３,４,４ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イルアセトニトリルを用いることを除き、実施例１，工程４の操作に従って、標記化合物を調製した。
【００７６】
２−［（シス）−２,３,４,４ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イル］エチルアミン：
オフホワイト固体（９６％）；融点：２０５−２１０℃；元素分析：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２・ＨＣｌ・０.２５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）：Ｃ，６６.４１；Ｈ，８.７３；Ｎ，１０.３２：測定値（％）：Ｃ，６５.２５；Ｈ，８.３３；Ｎ，１０.１１。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２３１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９４（３Ｈ，ｂｓ）、６.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、６.５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.５６（１Ｈ，ｍ）、３.４２（１Ｈ，ｍ）、３.２２（１Ｈ，ｍ）、２.９２（３Ｈ，ｍ）、 ２.４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.２，５.０Ｈｚ）、２.２０（１Ｈ，ｍ）、１.５６（４Ｈ，ｍ） １.３４（２Ｈ，ｍ）、１.２６（２Ｈ，ｍ）。
【００７７】
２−［（トランス）−２,３,４,４ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イル］エチルアミン：
オフホワイト固体（８５％）；融点：１０２℃；元素分析：Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２として：計算値（％）：Ｃ，７８.２１；Ｈ，９.６３；Ｎ，１２.１６：測定値（％）：Ｃ，７８.１；Ｈ，９.６３；Ｎ，１２.０７。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２３１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、６.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、６.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、６.４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、３.２７（３Ｈ，ｍ）、３.０５（１Ｈ，ｍ）、２.６９（２Ｈ，ｍ）、２.５１（１Ｈ，ｍ）、２.３２（２Ｈ，ｍ） １.７６（１Ｈ，ｍ）、１.６２（１Ｈ，ｍ）、１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.２７（２Ｈ，ｍ）、１.０２（２Ｈ，ｍ）。
【００７８】
工程５    （シス）および（トランス）−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン
シスおよびトランス２−（１,２,３,３ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｂ］キノリン−４−イル）−エチルアミンの代わりに、各々、２−［（シス）および（トランス）−２,３,４,４ａ,９,９ａ−ヘキサヒドロアクリジン−１０（１Ｈ）−イル］エチルアミンを用いることを除き、実施例１，工程５の操作に従って、標記化合物を調製した。
【００７９】
（シス）−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ,−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン
明緑色固体（７７％）；融点：１５０−１５５℃；元素分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２・ＨＣｌ・０.７５Ｈ２Ｏとして：計算値（％）：Ｃ，６５.７４；Ｈ，８.４５；Ｎ，９.５８：測定値（％）：Ｃ，６５.７４；Ｈ，８.２４；Ｎ，９.２２。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.３２（１Ｈ，ｂｓ）、８.７０（１Ｈ，ｂｓ）、７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）、６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、６.７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ）、３.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.５，９.８Ｈｚ）、３.４４（１Ｈ，ｍ）、３.１７（１Ｈ，ｍ）、３.０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ）、２.７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.４，５.４Ｈｚ）、２.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.４，７.０Ｈｚ）、２.０８（１Ｈ，ｍ）、１.３７（９Ｈ，ｍ）。
【００８０】
（トランス）−１,２,３,４,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ,−デカヒドロ−８Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］アクリジン
明黄褐色固体（６９％）；融点：９５℃；元素分析：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２として：計算値（％）：Ｃ，７９.２９；Ｈ，９.１５；Ｎ，１１.５６：測定値（％）：Ｃ，７８.５３；Ｈ，９.１５；Ｎ，１１.３２。ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、６.５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、３.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３.３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、２.５８（４Ｈ，ｍ）、２.３８（２Ｈ，ｍ）、２.０１（１Ｈ，ｍ）、１.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.２４（３Ｈ，ｍ）、１.０５（２Ｈ，ｍ）。
【国際調査報告】
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