(57)【要約】  抗腫瘍活性を有する新規タキサン誘導体の調製に有用な１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII  １，１４−カルボネートの調製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボネート−バッカチンIIIの調製方法であって、
ａ．下記式：
【化１】
2005509638.tif 000006
で示される７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIIIを適切な塩基及び酸化剤で処理し、下記式：
【化２】
2005509638.tif 000007
で示される７−Ｂｏｃ−１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIIIを得る工程、
ｂ．１及び１４ヒドロキシ基を炭酸化し、下記式：
【化３】
2005509638.tif 000008
で示される１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケト−バッカチンIII−１，１４−カルボネートを得る工程、
ｃ．１３位のケトンを還元し、７位の保護基を開裂させる工程
を含む方法。
【請求項２】
工程ａ）が、−４０〜−７８℃の温度で、オキサジリジン誘導体の存在下で、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）と混合したエーテル中で、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミドでの処理によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
オキサジリジン誘導体が、Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルオキサジリジン、Ｎ−ベンゼンスルホニルｍ−ニトロフェニルオキサジリジン及びショウノウスルホニルオキサジリジンから選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）が、−４０℃〜室温の範囲の温度で、塩基の存在下、塩素化溶媒中でのカルボニルジイミダゾール又はホスゲンによる処理によって行われる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程ｃ）が、−２０〜−５０℃の温度で、水素化物による処理によって行われる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
水素化物が、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素テトラエチルアンモニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択され、そして反応が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、又はメタノールとテトラヒドロフランの混合物中で行われる、請求項５記載の方法。
【請求項７】
７位のヒドロキシルで保護された１３−ケト−バッカチンIIIが、ヒドロキシル１０の選択的アセチル化と、これに続くヒドロキシル１３の酸化及びヒドロキシル７の保護により調製される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１３−ケト−バッカチンIIIが、無水酢酸によるデアセチルバッカチンIIIの１０位での選択的アセチル化と、これに続く０〜６０℃での非プロトン性溶媒中での二酸化マンガンによる酸化、又はバッカチンIIIのオゾンによる酸化によって得られる、請求項７記載の方法。
【請求項９】
新規な中間体としての、下記式：
【化４】
2005509638.tif 000009
で示される化合物である７−Ｂｏｃ−１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIII。
【請求項１０】
新規な中間体としての、下記式：
【化５】
2005509638.tif 000010
で示される化合物である１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケト−バッカチンIII−１，１４−カルボネート。
【請求項１１】
新規な中間体としての、下記式：
【化６】
2005509638.tif 000011
で示される化合物である１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ヒドロキシ−バッカチンIII−１，１４−カルボネート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボネート−バッカチンIIIの調製方法に関する。本発明の方法により得られる生成物は、抗腫瘍活性を有する新規なタキサン誘導体の調製に使用することができる。
【０００２】
タキサン類は、近年開発された最も重要な抗腫瘍剤の一つである。パクリタキセル（Paclitaxel）は、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）の樹皮から得られるジテルペン複合体であり、癌の治療用の重要な医薬の一つであると考えられている。現在、優れた薬理活性を有し、かつ薬物動態プロフィールの改善された新規なタキサン誘導体に関して、広範囲な探索が行われている。ある具体的なアプローチは、親構造について種々に修飾されたバッカチンIII誘導体に関する。該化合物の例は、ＵＳ ５７０５５０８、ＷＯ ９７／４３２９１、ＷＯ ９６／３６６２２に開示されている１４β−ヒドロキシバッカチンIII誘導体に代表される。現在、１４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIII  １，１４−カルボネート誘導体は、前駆体の１４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIIIから出発して調製されるが、これは、ＥＰ ５５９０１９に開示されているように、ヒマラヤイチイ（Taxus wallichiana）の葉の抽出物から少量が得られる天然化合物である。大量の１４β−ヒドロキシ−１，１４−カルボネート−バッカチンIII、及び、したがってその誘導体の容易で効果的な新規な調製方法に対する強いニーズが存在する。
【０００３】
今回、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII−１，１４−カルボネートを、１３−ケトバッカチンIII（この化合物は、１０−デアセチルバッカチンIIIから、容易に入手できるが、これは言い換えれば、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIIIと異なりヨーロッパイチイ（Taxus baccata）の葉から大量に容易に単離することができる）から出発する方法により、調製できることが見い出された。
【０００４】
したがって、本発明は、１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII−１，１４−カルボネートの調製方法に関するものであり、そしてこれは以下の工程を含む：
ａ．下記式：
【０００５】
【化７】
2005509638.tif 000002
【０００６】
で示される７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIIIを適切な塩基及び酸化剤で処理し、下記式：
【０００７】
【化８】
2005509638.tif 000003
【０００８】
で示される７−Ｂｏｃ−１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIIIを得る工程、
ｂ．１及び１４ヒドロキシ基を炭酸化し、下記式：
【０００９】
【化９】
2005509638.tif 000004
【００１０】
で示される１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケト−バッカチンIII−１，１４−カルボネートを得る工程、
ｃ．１３位のケトンを還元し、７位の保護基を開裂させるか、又はその逆の工程。
【００１１】
出発物質の１３−ケトバッカチンIIIは、便利には７位で適切な保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）によって、保護されている。工程ａ）は、適切な塩基、特にカリウムt−ブトキシド（t−ＢｕＯＫ）又はカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）での処理により行われる。本反応は、−４０〜−７８℃で行うことができる。この反応に適切な溶媒は、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのようなエーテル類、特にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又は１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン（ＤＭＰＵ）と混合したエーテル類である。次にエノラートを、オキサジリジン誘導体（特にＮ−ベンゼンスルホニルフェニルオキサジリジン、Ｎ−ベンゼンスルホニルｍ−ニトロフェニルオキサジリジン及びショウノウスルホニルオキサジリジン）のような酸化剤で処理し、７−保護１３−ケト−１４−ヒドロキシ−バッカチンIII誘導体を得る。
【００１２】
次に、工程ｂ）は、通常文献に記載されている条件下でカルボニル化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール又はホスゲン）で処理して行われることによって、１，１４−カルボネート誘導体を得る。本反応は、便利には不活性溶媒、好ましくはエーテル類又は塩素化溶媒中で、塩基、好ましくはピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、−４０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。本反応は、純粋な出発物質と前工程からの粗生成物の両方について行うことができる。
【００１３】
工程ｃ）の１３位のカルボニルの還元は、エタノール中で通常−２０〜−５０℃の範囲の温度で、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムにより容易に行われ、そして２〜６時間以内に完了する。本反応はまた、メタノール、イソプロパノール、又はメタノールとテトラヒドロフランの混合物中でも行うことができる。還元剤は、化学量論量で使用することができるが、好ましくは過剰の水素化物が使用される。この還元はまた、他の水素化物、好ましくは水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、当該技術において既知の条件で達成することができる。
【００１４】
７位の保護は、使用された保護基に応じた条件下で除去される。例えば、７位の保護基がtert−ブトキシカルボニルであるならば、ギ酸による加水分解をうまく利用することができる。
【００１５】
出発物質の１３−ケトバッカチンIIIは、以下の２つの手順のうちの１つに従って容易に調製できる。
【００１６】
１０−デアセチル−バッカチンIIIを、１３位においてオゾンにより選択的に酸化して、１３−ケト−１０−デアセチルバッカチンIIIが得られる。酸化は、アルコール又は塩素化溶媒中で、特にメタノール又は塩化メチレン中で、−７８℃〜室温の範囲の温度で、行うことができる。次に、１３−ケト−１０−デアセチル−バッカチンIIIを、位置選択的にアセチル化して、１３−ケト−バッカチンIIIが得られる。
【００１７】
あるいはまた、１３−ケト−バッカチンIIIは、天然であるか、又は１０−デアセチルバッカチンIIIの位置選択的アセチル化により得られるかのいずれかであるバッカチンIIIの酸化により得ることができる。酸化は、オゾンを用いて、又は塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中の二酸化マンガンを用いても、０℃〜６０℃の範囲の温度で、より好ましくは室温で行うことができる。
【００１８】
本発明の方法は、以下のスキームに要約される：
【００１９】
【化１０】
2005509638.tif 000005
【００２０】
以下の実施例により本発明を更に説明する。
【００２１】
使用した略語は、以下のとおりである：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル；  ＴＥＳ＝トリエチルシリル；  ＴＥＳＣｌ＝塩化トリエチルシリル；  ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン。
【００２２】
実施例１
１０−デアセチル−１３−ケト−バッカチンIII
１０−デアセチル−バッカチンIII（３ｇ、５mmol)を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １：１（２５０ml)中に溶解し、−７８℃まで冷却した。オゾン流（１．４g/ml）を、出発材料が消滅するまで、溶液中で泡立てた（２時間）。オゾン流を窒素に代えた。次に溶液を、硫化ジメチル（１ml)およびピリジン（１ml）で処理して、溶媒を留去させ、粗生成物をＥｔＯＡｃ(１００ml）に溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌおよび氷で洗浄した。溶媒を留去させた後、標記生成物を収率９０％で得た。
【００２３】
実施例２
１３−ケト−バッカチンIII
バッカチンIII（１５０ｇ、０．２５mol）を、アセトン（１．４３l）中に溶解した。強力な撹拌下で、市販の二酸化マンガン（４５０ｇ）を３回に分けて加えた。出発物質が消失後（４時間）、この懸濁液を濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ml）に懸濁し、１時間還流し、次にｃ−Ｈｅｘ(１００ml)を加えた。溶媒の蒸発後、標記化合物を、母液から白色の固体（１４０ｇ、９５％）として得た。
【００２４】
実施例３
７−Ｂｏｃ−１３−ケト−バッカチンIII
塩化メチレン（０．５ml）中の１３−ケト−バッカチンIII（１．１ｇ、１．９mmol）の溶液を、室温で四塩化炭素（１４ml）中に溶解した。次に、強力な撹拌下で、１−メチルイミダゾール（３５ml、０．２８２mmol）およびＢｏｃ2Ｏ（１．０２６ｇ、４．７mmol）を加えた。溶液を２０℃で撹拌下、１８時間放置した。その後、溶媒をアセトン（５ml）に代え、溶液を水（５ml）に注ぎ、一晩撹拌しながら放置した。沈殿物をブフナー漏斗で収集し、ｎ−ペンタンで洗浄し、乾燥させて、標記生成物１．１ｇ（１．７８mmol、９４％）を得た。
【００２５】
実施例４
１４−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII
ＴＨＦ−ＤＭＰＵ  ８：２（１０ml）中の７−Ｂｏｃ−１３−ケト−バッカチンIII（０．６５ｇ、０．９５mmol）の溶液を、無水ＴＨＦ（１０ml）中のｔ−ＢｕＯＫ（０．４２５ｇ、３．７９mmol）の溶液に、撹拌下、−６０℃で加えた。１５分後、ＴＨＦ−ＤＭＰＵ  ８：２（１０ml）中のショウノウスルホニルオキサジリジン（２．６３mmol）の溶液を加えた。出発材料が消失した後（４５分）、反応を氷酢酸（０．４ml）でクエンチし、混合物を１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２５ml）で希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を、精製することなく、次の工程に使用した。
【００２６】
実施例５
１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII  １，１４−カルボネート
１４−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII（２．０ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０．６５ｇ、４．０mmol）を、トルエン（１１ml）中に溶解し、９０分間撹拌しながら７５℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（５ml）で処理した。有機層をＥｔＯＡｃ（１５ml）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を留去した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏ、１４：３．５：２．５）により、白色の固体（０．８７ｇ、１．２０mmol、２工程で８２％）として得た。
【００２７】
実施例６
１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−バッカチンIII  １，１４−カルボネート
ＴＨＦ（３ml）中の１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−１３−ケトバッカチンIII  １，１４−カルボネートの溶液を、無水メタノール（１１ml）中の水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（１．２９ｇ）の溶液に、不活性雰囲気下、−５０℃で加えた。４時間後、反応を水（５ml）中のクエン酸（１．５ｇ）の溶液で、クエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−バッカチンIII  １，１４−カルボネート（６８％）および１３−epi-１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−バッカチンIII  １，１４−カルボネート（２８％）を、変換収率７０％で得た。
【００２８】
実施例７
１４β−ヒドロキシ−バッカチンIII  １，１４−カルボネート
９７％のギ酸溶液（５ml）を、ジクロロメタン（３ml）中の１４β−ヒドロキシ−７−Ｂｏｃ−バッカチンIII  １，１４−カルボネート（０．５０ｇ、０．６８mol）の溶液に−８℃で加えた。反応を撹拌下、５日間保持し、次に２Ｎアンモニアで中和した。有機相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１．０：１．３）により、生成物を白色の固体として収率６５％で得た。
【国際調査報告】
2005509638.tif 000012
2005509638.tif 000013
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