(57)【要約】式（１）で示され、式中で与えられる置換基が明細書中に記載されるのと同じ意味を有する化合物は新規の効果的なＰＤＥ４インヒビター又はＰＤＥ３／４インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005538138.tif 000027
［式中、
Ｒ1は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化２】
2005538138.tif 000028
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよいスピロ結合した、５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、アリール１又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ12は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化３】
2005538138.tif 000029
（式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、２−メトキシフェニル、１，１−ジフェニルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
アリール１はピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ18及び／又はＲ19により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項２】
式１で示され、
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化４】
2005538138.tif 000030
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニルであり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化５】
2005538138.tif 000031
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、２−メトキシフェニル、１，１−ジフェニルメチル又はＮ−メチル−ピペリジン−４−イルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
アリール２はピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
ｍは１〜２の整数であり、
ｎは１〜２の整数である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式１で示され
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【化６】
2005538138.tif 000032
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ２−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニルであり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ16は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は式（ｃ）
【化７】
2005538138.tif 000033
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、２−メトキシフェニル又は１，１−ジフェニルメチルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
アリール２はピリジル又はフェニルであり、
ｍは１であり、
ｎは１である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項４】
式１で示され、
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【化８】
2005538138.tif 000034
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、かつ
Ｒ9はアセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル、４−メチルベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、ベンジルスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル、２−シアノベンゼンスルホニル、チオフェン−２−イルスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ベンゾイル、ピリジン−３−イルカルボニル、２，４，６−トリクロロベンゼンカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル、２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エタノイル、２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノイル又は２−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノイルである、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項５】
式１
【化９】
2005538138.tif 000035
［式中、
Ｒ1は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１０】
2005538138.tif 000036
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、酸素又は硫黄原子によって中断されてよいスピロ結合した、５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、アリール１又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ12は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16及びＲ17は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【化１１】
2005538138.tif 000037
（式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
アリール１はピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ18及び／又はＲ19により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項６】
式１で示され
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１２】
2005538138.tif 000038
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、アリール１又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16及びＲ17は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は４−メチル−ピペラジン−１−イル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
アリール１はピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｍは１〜２の整数である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項７】
式１で示され
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【化１３】
2005538138.tif 000039
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は水素、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ16及びＲ17は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピペリジニル環又は４−メチル−ピペラジン−１−イル環を形成し、
アリール２はピリジル又はフェニルであり、
ｍは１である、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項８】
式１で示され、
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【化１４】
2005538138.tif 000040
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、かつ
Ｒ9はアセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル又はモルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルである、請求項１記載の化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項９】
疾患の治療のための請求項１又は５記載の式１の化合物。
【請求項１０】
請求項１又は５記載の式１の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は担体材料を含有する医薬品組成物。
【請求項１１】
気道疾患の治療のための医薬品組成物の製造のための、請求項１又は５記載の式１の化合物の使用。
【請求項１２】
患者におけるＰＤＥ４インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項１又は５記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
患者における気道疾患の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１又は５記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規のピリダジノン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号（＝ＵＳＰ６，１０３，７１８号）、ＷＯ９９／３１０７１号、ＷＯ９９／３１０９０号、ＷＯ９９／４７５０５号（＝ＵＳＰ６，２５５，３０３号）、ＷＯ０１／１９８１８号、ＷＯ０１／３０７６６号、ＷＯ０１／３０７７７号、ＷＯ０１／９４３１９号、ＷＯ０２／０６４５８４号、ＷＯ０２／０８５８８５号及びＷＯ０２／０８５９０６号はＰＤＥ４阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１号及び欧州特許出願ＥＰ０７６３５３４号において３−アリール−ピリダジン−６−オン及びアリールアルキル−ジアジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／０７１４６号（＝ＵＳＰ５，７１６，９５４号）はＰＤＥ４阻害活性を有するベンゾ及びピリドピリダジノン及びピリダジチオン化合物を開示している。
【０００３】
医薬品化学誌（the Journal of Medicinal Chemistry）、第３３巻、第６号、１９９０年、第１７３５〜１７４１頁には、１，４−ビス（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ベンゼン誘導体が潜在的なホスホジエステラーゼインヒビター及びイノダイレーターとして記載されている。医薬品化学誌、第４５巻、第１２号、２００２年、第２５２０〜２５２５頁、第２５２６〜２５３３頁及び同第４４巻、第１６号、２００１年、第２５１１〜２５２２頁及び第２５２３〜２５３５頁には、フタラジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４インヒビターとして記載されている。
【０００４】
発明の概要
目下、以下に非常に詳細に説明するピリダジノン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００５】
従って本発明は式１
【０００６】
【化１】
2005538138.tif 000002
［式中、
Ｒ1は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【０００７】
【化２】
2005538138.tif 000003
（式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合した、５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、アリール１又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ12は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【０００８】
【化３】
2005538138.tif 000004
（式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、２−メトキシフェニル、１，１−ジフェニルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
アリール１はピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ18及び／又はＲ19により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【０００９】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル基及びメチル基である。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００１３】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００１４】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１６】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを表す。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシを表す。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを表し、そのうちシクロプロピル及びシクロペンチルが有利である。
【００１９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又はシクロヘプチルメチルを表す。
【００２０】
フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシが有利である。この関連における“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００２１】
酸素又は硫黄原子により中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオフェン環が挙げられる。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２４】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００２５】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００２６】
（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アリール２基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、ピリジ−３−イルメチル、ピリジ−４−イルメチル又はベンジル基である。
【００２７】
ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシカルボニル（カルボキシル）基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。
【００２８】
ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ジメチルアミノ基により置換された前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。
【００２９】
式１の化合物に適当な塩は、全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機酸及び有機酸が特に挙げられる。塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３０】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３１】
専門知識によれば、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３２】
強調されるべき式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００３３】
【化４】
2005538138.tif 000005
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニルであり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００３４】
【化５】
2005538138.tif 000006
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、２−メトキシフェニル、１，１−ジフェニルメチル又はＮ−メチル−ピペリジン−４−イルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
アリール２はピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
ｍは１〜２の整数であり、
ｎは１〜２の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３５】
式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００３６】
【化６】
2005538138.tif 000007
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ２−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニルであり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ16は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は式（ｃ）
【００３７】
【化７】
2005538138.tif 000008
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、２−メトキシフェニル又は１，１−ジフェニルメチルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
アリール２はピリジル又はフェニルであり、
ｍは１であり、
ｎは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００３８】
特に有利な式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００３９】
【化８】
2005538138.tif 000009
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、かつ
Ｒ9はアセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル、４−メチルベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、ベンジルスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル、２−シアノベンゼンスルホニル、チオフェン−２−イルスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ベンゾイル、ピリジン−３−イルカルボニル、２，４，６−トリクロロベンゼンカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル、２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エタノイル、２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノイル又は２−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノイルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４０】
式１の化合物の実施態様（実施態様Ａ）は、式中、
Ｒ1は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００４１】
【化９】
2005538138.tif 000010
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合した、５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ12であり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ12は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００４２】
【化１０】
2005538138.tif 000011
（式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、２−メトキシフェニル、１，１−ジフェニルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４３】
実施態様Ａの有利な式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００４４】
【化１１】
2005538138.tif 000012
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ２−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10又は−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11であり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、チオフェニル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11はフェニルであり、
Ｒ16は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ18はハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ19はＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４５】
実施態様Ａの特に有利な式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００４６】
【化１２】
2005538138.tif 000013
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、ベンジルスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニル、２−シアノベンゼンスルホニル、チオフェン−２−イルスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル又はジメチルアミノスルホニルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００４７】
式１の化合物の別の実施態様（実施態様Ｂ）は、式中、
Ｒ1は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００４８】
【化１３】
2005538138.tif 000014
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合した、５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16は水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００４９】
【化１４】
2005538138.tif 000015
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、２−メトキシフェニル、１，１−ジフェニルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５０】
実施態様Ｂの有利な式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００５１】
【化１５】
2005538138.tif 000016
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ２−アルコキシである］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ16は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ17はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環又は式（ｃ）
【００５２】
【化１６】
2005538138.tif 000017
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、２−メトキシフェニル又は１，１−ジフェニルメチルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
ｍは１であり、
ｎは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５３】
実施態様Ｂの特に有利な式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００５４】
【化１７】
2005538138.tif 000018
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、かつ
Ｒ9はアセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル、ベンゾイル、ピリジン−３−イルカルボニル、２，４，６−トリクロロベンゼンカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルメチル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル、２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−イル）エタノイル、２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エタノイル又は２−［４−（１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン−１−イル］エタノイルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５５】
式１の更なる化合物（実施態様Ｃ）は、式中、
Ｒ1は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００５６】
【化１８】
2005538138.tif 000019
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ7はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ8は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、場合により酸素又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合した、５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ11、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ12、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ14、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、アリール１又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
Ｒ11は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ12は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ14は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16及びＲ17は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００５７】
【化１９】
2005538138.tif 000020
［式中、
Ｒ21はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
アリール１はピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ18及び／又はＲ19により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００５８】
強調されるべき実施態様Ｃの式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００５９】
【化２０】
2005538138.tif 000021
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はフッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素であるか、又は
Ｒ7及びＲ8はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になって、スピロ結合したシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランを形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、アリール１又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであり、
Ｒ16及びＲ17は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19及び／又はＲ20により置換されたフェニルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は４−メチル−ピペラジン−１−イル環を形成し、
Ｒ18はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ19はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ20はハロゲンであり、
アリール１はピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル又はＲ18及び／又はＲ19により置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｍは１〜２の整数である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６０】
特に強調されるべき実施態様Ｃの式１の化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2は水素又はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）又は（ｂ）
【００６１】
【化２１】
2005538138.tif 000022
［式中、
Ｒ4はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ5はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ6はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ7はメチルであり、かつ
Ｒ8は水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ9は水素、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15又は（アリール２）−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ10はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ13はＣ１〜Ｃ４−アルキル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ15は−Ｎ（Ｒ16）Ｒ17であり、
Ｒ16及びＲ17は互いに無関係に水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ16及びＲ17はそれらが結合した窒素原子を含み一緒になって、４−モルホリニル環、１−ピペリジニル環又は４−メチル−ピペラジン−１−イル環を形成し、
アリール２はピリジル又はフェニルであり、
ｍは１である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６２】
実施態様Ｃの式１の有利な化合物は、式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2はメチルであり、
Ｒ3は式（ａ）
【００６３】
【化２２】
2005538138.tif 000023
［式中、
Ｒ4はメトキシであり、
Ｒ5はメトキシである］のフェニル誘導体を表し、かつ
Ｒ9はアセチル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルメチル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル又はモルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００６４】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表す化合物である。
【００６５】
本発明の化合物の別の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ4及びＲ5がメトキシを意味する化合物である。
【００６６】
本発明の化合物の更に特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1が水素であり、Ｒ2が水素又はメチルであり、Ｒ3が式（ａ）のフェニル誘導体を表し、かつＲ4及びＲ5がメトキシを意味する化合物である。
【００６７】
式１の化合物はキラル化合物であってよい。キラル中心は、Ｒ1及び／又はＲ2が水素以外を意味するならば、式１の化合物中にピリダジノン環の４位及び５位に存在する。Ｒ3が式（ｂ）のフェニル誘導体を表す場合には、置換基−Ｒ7及び−ＣＨ２Ｒ８が同一でなければ、ジヒドロフラン環中に更なる１つのキラル中心が存在する。しかしながら、本願では、置換基−Ｒ7及び−ＣＨ２Ｒ８が同一であるか、又はそれらが結合した２個の炭素原子を含み一緒になってスピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する、化合物が有利である。
【００６８】
【化２３】
2005538138.tif 000024
【００６９】
本発明は、例えば式１の化合物の全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー、並びに比率が無関係な全てのその混合物、例えばラセミ体である。
【００７０】
本発明による化合物は、例えば反応式１で説明されるように製造できる。
【００７１】
反応式１：
【００７２】
【化２４】
2005538138.tif 000025
【００７３】
反応式１は、式１の化合物を、例えば４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、これを第一反応段階でｔ−ブチルカルバゼートと反応させて、４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）を製造することができることを示している。化合物Ａ６を、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体で還元させて、４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ５）が得られる。化合物Ａ５を濃塩酸で処理することによって、ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩（出発化合物Ａ１）が形成される。
【００７４】
ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩と式３ａ又は３ｂのフェニル−４−オキソ酪酸との反応により、式２のピペリジノ誘導体がもたらされる。
【００７５】
これらを最終反応段階で式Ｒ9−Ｘ［式中、Ｘは適当な離脱基、有利には塩素原子を表す］の化合物と反応させて、式１の化合物が得られる。
【００７６】
適宜、変換は、当業者に自体公知の方法と同様に、例えば以下の実施例で説明されるように実施される。
【００７７】
式３ａ又は３ｂのフェニル−４−オキソ酪酸の製造は当業者に公知である（例えば出発化合物と中間体の箇所を参照のこと）。
【００７８】
式Ｒ9−Ｘの化合物の製造も当業者に公知である。
【００７９】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００８０】
塩は、遊離の化合物を所望の酸を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、塩基性化によって遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまた塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００８１】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に、製造が詳細に記載されていない式１の更なる化合物も、類似の方法又は当業者に公知の方法で、慣用の製造方法を用いて製造することができる。
【００８２】
この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な化合物である。実施例において、ＲＴは室温を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎは分を表し、かつＭ．ｐ．は融点を表す。
【００８３】
実施例
最終生成物
１．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−２−ピペリジン−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
１００ｍｌの１−プロパノール中の５０ミリモルの出発化合物Ａ１、５０ミリモルの出発化合物Ａ２及び１００ミリモルのトリエチルアミンの混合物を１８時間還流させ、そして引き続き蒸発させる。残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離させる。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。ジエチルエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加することにより表題化合物の沈殿が生じる。
融点  ９１〜９５℃。
【００８４】
２．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
出発化合物Ａ１及びＡ３から、化合物１について記載したように製造する。
融点  ２２７〜２２９℃。
【００８５】
３．  ６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
出発化合物Ａ１及びＡ４から、化合物１について記載したように製造する。
融点  ２８０℃（分解を伴う）。
【００８６】
４．  ２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５０ｍｌのジクロロメタン中の５ミリモルの化合物１及び２０ミリモルのトリエチルアミンの溶液に１０ミリモルの無水酢酸を添加し、そして得られた混合物を室温で撹拌する。６０分後に該溶液を引き続き希塩酸及び炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をジエチルエーテルから結晶化させる。
融点：１４９〜１５２℃。
【００８７】
５．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−２−［１−（１−モルホリン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
化合物１及びモルホリン−４−カルボニル塩化物から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１３７〜１３８℃。
【００８８】
６．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二塩酸塩
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の５ミリモルの化合物１、７ミリモルの３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩及び２０ミリモルの炭酸カリウムの混合物を室温で１８時間撹拌する。
１５０ｍｌの水を添加した後に、該混合物をジエチルエーテルで抽出する。そのエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチルとメタノールとの３：１の混合物による溶出）によって精製する。精製されたフラクションにエーテル中の塩酸の飽和溶液を添加することにより、表題化合物の沈殿が生じる。
融点  ２４１〜２４４℃。
【００８９】
７．  １−（１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン
化合物２及び４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−カルボニル塩化物から、化合物４について記載したように製造する。
融点：２０１〜２０３℃。
【００９０】
８．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩
化合物２及び４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル塩化物から、化合物４について記載したように製造する。
ジクロロメタン溶液を蒸発させた後に、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、エーテル中の塩酸の飽和溶液を添加することにより、表題化合物の沈殿が生じる。メタノール及び酢酸エチルの混合物から再結晶を実施する。
融点：１５１〜１５４℃。
【００９１】
９．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２−ピリダジン−３−オン
化合物２及び５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル塩化物から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １９１〜１９３℃。
【００９２】
１０．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２−ピリダジン−３−オン塩酸塩
化合物２及び２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノンから、化合物６について記載したように製造する。
融点  １４５〜１４８℃。
【００９３】
１１．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−トルエンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １７９〜１８４℃。
【００９４】
１２．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
メチルスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１６４〜１６６℃。
【００９５】
１３．  ２−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−クロロ−ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １８５〜１８６℃。
【００９６】
１４．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
フェニルメタンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １１４℃。
【００９７】
１５．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−メトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １９７〜１９８℃。
【００９８】
１６．  ２−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １８８〜１９０℃。
【００９９】
１７．  ２−［１−（２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １８４〜１８５℃。
【０１００】
１８．  ２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
２−シアノ−ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １５８〜１６０℃。
【０１０１】
１９．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−チオフェンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１７８〜１７９℃。
【０１０２】
２０．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１９８〜１９９℃。
【０１０３】
２１．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１１８〜１１９℃。
【０１０４】
２２．  ４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
ジメチルスルファモイル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点  １０３〜１０６℃。
【０１０５】
２３．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（１−フェニル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ベンゾイル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１５２〜１５４℃。
【０１０６】
２４．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−［１−（１−ピリジン−３−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
ニコチノイル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１６２〜１６４℃。
【０１０７】
２５．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［１−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２，４，６−トリクロロベンゾイル塩化物及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：１５６〜１５９℃。
【０１０８】
２６．  ４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド
ｔ−ブチルイソシアネート及び化合物１から、化合物４について記載したように製造する。
融点：７６〜７８℃。
【０１０９】
２７．  ２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び化合物１から、化合物６について記載したように製造する。
融点  １２１〜１２２℃。
【０１１０】
２８．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二塩酸塩
２−クロロ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン塩酸塩及び化合物１から、化合物６について記載したように製造する。
融点：１９４〜１９９℃。
【０１１１】
２９．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−｛１−［２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二塩酸塩
１−ピリジン−４−イル−ピペラジン及び出発化合物Ａ７から、化合物６について記載したように製造する。
融点  ９８〜９９℃。
【０１１２】
３０．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二塩酸塩
１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン及び出発化合物Ａ７から、化合物６について記載したように製造する。
融点：１０９〜１１０℃。
【０１１３】
３１．  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−｛２−［４−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二塩酸塩
１−（１，１−ジフェニル−メチル）−ピペラジン及び化合物Ａ７から、化合物６について記載したように製造する。
融点  １２６〜１２７℃。
【０１１４】
出発化合物及び中間体
Ａ１．  ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩
０．１モルの４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ５）及び１５０ｍｌの濃塩酸を９０℃で６０分間加熱し、次いで澄明な溶液を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾過分離し、そして真空下に乾燥させる。
融点  ２５６〜２５９℃。
【０１１５】
Ａ２．  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ酪酸
Haworth and Woodcock, J.Chem.Soc.1938, 809-811に従って製造する。
【０１１６】
Ａ３．  ４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−オキソ酪酸
M.S.Y.Khan and Anees A.Siddiqui; Indian J.Chem.Section B, 2000, 39, 614-619に従って製造する。
【０１１７】
Ａ４．  ４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−４−オキソ酪酸
４−ブロモ−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び無水コハク酸から、ＷＯ９９／３１０９０号に記載される（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾフラン−２−スピロ−１′−シクロペンタン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸と同様に製造する。
融点  １２５〜１２６℃。
【０１１８】
Ａ５．  ４−（Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素の１５０ｍｌの溶液（１．０モル／ｌ）を１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の０．１２モルの４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）の溶液に添加する。添加が完了した後に、該混合物を更に３０分間撹拌し、次いで１００ｍｌの水を添加して、過剰の水素化ホウ素を分解させる。引き続きテトラヒドロフランを蒸発させ、そして得られた水溶液をジエチルエーテルで抽出する。溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、エーテルを蒸発させる。
融点  １１２〜１１５℃。
【０１１９】
Ａ６．  ４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２５０ｍｌのヘキサン中の０．１５モルの４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル及び０．１５モルのｔ−ブチルカルバゼートの混合物を室温で１８時間撹拌する。沈殿物を濾過分離し、そして真空下に乾燥させる。
融点  １７２〜１７４℃。
【０１２０】
Ａ７．  ２−［１−（２−クロロ−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５０ｍｌのジクロロメタン中の２０ミリモルのクロロアセチル塩化物の溶液を１５０ｍｌのジクロロメタン中の１５ミリモルの化合物１及び４０ミリモルのトリエチルアミンの溶液に０℃で緩慢に添加する。
添加が完了した後に、該混合物を連続的に希塩酸で、そして炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。該化合物を酢酸エチルから結晶化させる。
融点  １１６〜１１７℃。
【０１２１】
商業的利用性
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの４型及び３型と４型（ＰＤＥ３、ＰＤＥ３／４）の選択的インヒビターとしては、これらは一方で気管支療法剤（それらの拡張作用及び繊毛刺激作用のため、またそれらの呼吸速度及び呼吸応答の増大作用のために）として適当であるが、他方で、特に炎症性疾患、例えば気道の炎症性疾患（喘息予防）、皮膚の炎症性疾患、小腸の炎症性疾患、目の炎症性疾患及び関節の炎症性疾患の治療のためにも適当であり、これらの疾患はメディエーター、例えばインターフェロン、腫瘍壊死因子ファミリーの一員、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター（例えばとりわけＰＡＦ、血小板活性化因子）、細菌性因子（例えばＬＰＳ）、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び関連のフリーラジカル（例えば一酸化窒素ＮＯ）、生体アミン（例えばヒスタミン、セロトニン）、キニン（例えばブラジキニン）、神経原性メディエーター（例えばサブスタンスＰ、ニューロキニン）、タンパク質、例えば白血球の顆粒分（とりわけ好酸球のカチオン性タンパク質）及び接着タンパク質（例えばインテグリン）によって誘発される。本発明による化合物は、平滑筋弛緩作用、例えば気管支系領域、血液循環領域及び遠心性尿路領域での平滑筋弛緩作用を有する。更にこれらの化合物は、例えば気管支系における繊毛振動数増大作用を有する。
【０１２２】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（特に炎症性及びアレルゲン誘発性）の急性及び慢性の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）；繊毛機能障害又は繊毛浄化の必要性の増大に関連する疾患（気管支炎、膵線維症）、皮膚病（特に、増殖性、炎症性及びアレルギー性）、たとえば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け及び肛門性器部位の掻痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性膿皮症及び広汎性膿皮症、内因性及び外因性にきび、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、すなわち例えば、関節炎型の疾患（リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎の症状）、全身性エリトマトーデス、免疫系疾患（ＡＩＤＳ）、例えばＡＩＤＳ関連脳障害、自己免疫疾患、例えば糖尿病（Ｉ型、自己免疫糖尿病）、多発性動脈硬化症及びウイルス、細菌又は寄生虫により誘発される髄鞘脱落の型の疾患、大脳マラリア又はライム病、ショック症候［敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシンショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸疾患症候群）］、更には胃腸領域における汎発性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上部気道領域（咽頭、鼻）及び隣接領域（副鼻腔、眼）のアレルギー及び／又は慢性、免疫擬似反応に基づく疾患；例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎更には鼻ポリープ、更に中枢神経系の疾患、例えば、記憶障害及びアルツハイマー病、カンジダ症、リーシュマニア症及びらい病。
【０１２３】
それらの血管弛緩活性のため、本発明による化合物はまた種々の原因の高血圧疾患、例えば肺高血圧及びそれに関連する随伴症状の治療のため、勃起不全又は腎臓及び尿管の腎臓結石に関連する疼痛の治療のために使用できる。
【０１２４】
しかしながらそれらのｃＡＭＰ増大作用のため、これらの化合物は、ＰＤＥインヒビターによって治療できる心臓の疾患、例えば心不全のために、そしてまた抗血栓物質、血小板凝集阻害物質としても使用できる。
【０１２５】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。該方法は、本発明による化合物の１種以上の治療学的有効量及び薬理学的に認容性の量を病気の哺乳動物に投与することよりなる。
【０１２６】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１２７】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１２８】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１２９】
本発明の更なる対象は慣用の二次包装、医薬品組成物を含有する一次包装（例えば吸入器又はブリスタパック）及び、所望であれば添付文書、３型及び３型と４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する拮抗作用を示し、かつ３型及び３型と４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに結びつく病気の症候の緩和をもたらす医薬品組成物（３型及び３型と４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに結びつく病気の予防又は治療のための医薬品組成物の適性はその市販製品の二次包装及び／又は添付文書に示されている）、並びに本発明による式１の１種以上の化合物を含有する医薬品組成物からなる市販製品である。二次包装、医薬品組成物を含有する一次包装及び添付文書は、その他の点では、この種の医薬品組成物に関して当業者に何が標準として見なされるかに従う。
【０１３０】
有利には本発明による物質は、またｃＡＭＰの刺激をもたらす他の物質、例えばプロスタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧＩ２及びプロスタサイクリン）及びそれらの誘導体、直接的なアデニル酸シクラーゼ刺激物質、例えばフォルスコリン及び関連物質、又は間接的にアデニル酸シクラーゼを刺激する物質、例えばカテコールアミン及びアドレナリン作動性レセプターアゴニスト、特にβ−様作動物質（beta-mimetics）との組み合わせのためにも適当である。組み合わせにおいて、それらのｃＡＭＰ分解阻害作用のため、これらの物質はこの場合に相乗、超相加活性（synergistic, superadditive activity）を示す。例えばそれらをＰＧＥ２と組み合わせて肺高血圧の治療のために使用する際に関係することとなる。
【０１３１】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
【０１３２】
医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１３３】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１３４】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１３５】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１３６】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１３７】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１３８】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１３９】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１４０】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１４１】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり１キログラムにつき０．０１〜１０ｍｇである。
【０１４２】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関して知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１４３】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。従って本発明による物質によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１４４】
炎症プロセスに関連する幾つかの細胞は、ＰＤＥ４の他にも、これらの細胞の全ｃＡＭＰに同様に寄与するＰＤＥ３イソ酵素を含有する。例は内皮細胞、マスト細胞、Ｔ細胞、マクロファージ及び樹状細胞である。これらの細胞型では、ＰＤＥ４インヒビターの阻害作用は付加的なＰＤＥ３阻害によって増強させることができる。平滑筋（呼吸器）の場合に、更にＰＤＥ３活性の阻害は気管支弛緩のために重要である（A Hatzelmann et al., in "Phosphodiesterase Inhibitor", 147-160, "The Handbook of ImmunoPharmacology", Academic Press, 1996）。
【０１４５】
ＰＤＥ３及びＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
方法Ａ：
ＰＤＥ活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。試験試料は、２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ又は［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約３００００ｃｐｍ／試料）、以下により詳細に記載されるＰＤＥイソ酵素特異的添加剤、指示濃度のインヒビター及び酵素溶液のアリコートを全試料用量２００μｌで含有していた。本発明による化合物の希釈列をＤＭＳＯ中で作成し、そして更に試料中で希釈［１：１００（ｖ／ｖ）］して、所望の最終濃度のインヒビターを、その一部についてＰＤＥ活性にほんの僅かな作用を有するに過ぎないＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で得た。
【０１４６】
３７℃で５分間のプレインキュベーションの後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）の添加によって開始した。該試料を３７℃で更に１５分間インキュベートした。
【０１４７】
反応を５０μｌの０．２ＮのＨＣｌの添加によって終了させた。氷上で１０分間冷却し、２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）を添加した後に、該混合物を再び３７℃で１０分間インキュベートし、次いで該試料をＱＡＥセファデックス（Sephadex）Ａ２５カラム（試料容量１ｍｌ）に適用した。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させた。溶出物の放射活性を測定し、そして相応のブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）によって補正した；ブランク値は全放射活性の５％未満であった。加水分解されたヌクレオチドの割合はいずれの場合にも当初の基質濃度の３０％を超過しなかった。
【０１４８】
ＰＤＥ３（ｃＧＭＰで阻害される）をヒト血小板の均質物において（Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991:42,153-162）ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを基質として使用して調査した。
【０１４９】
ＰＤＥ４（ｃＡＭＰ特異的）をヒト多形核白血球（ＰＭＮＬ）のサイトゾル［白血球濃縮物から単離された、Schudt et al., Arch Pharmacol 1991:344,682, 682-690］においてｃＡＭＰを基質として使用して調査した。ＰＤＥ３インヒビターであるモタピゾン（１μＭ）を使用して、汚染された白血球から発されるＰＤＥ３活性を抑制した。
【０１５０】
ＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって規定した。
【０１５１】
方法Ｂ：
ＰＤＥ３Ａ１についてのｃＤＮＡ（ＧＢ番号Ｕ３６７９８）をＰＣＲを用いて２段階で単離した。ＰＤＥ３Ａ１の３′末端のｃＤＮＡを脂肪細胞ｃＤＮＡ（クロンテック（Clontech）、パロアルト）からプライマーＯＺ４５８（５′−ＡＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＡＣＴＧＧＴＣＴＧＧＣＴＴＴＴＧＧ−３′）及びＯＺ４５７（５′−ＧＴＣＧＡＣＣＡＧＧＴＧＣＣＣＴＣＧＣＴＡ−３′）を用いて増幅させた。ＰＤＥ３Ａ１の５′末端のｃＤＮＡを胎盤ｃＤＮＡ（クロンテック、パロアルト）からプライマーＯＺ４５５（５′−ＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＣＣＧＧＣＧＡＣＧＣＴ−３′）及びＯＺ４５６（５′−ＧＴＣＧＡＣＴＴＴＧＣＴＴＴＴＴＡＧＣＣＴ−３′）を用いて増幅させた。ＰＣＲ産物をｐＣＲ２．１−Ｔｏｐｏ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中に標準条件（製造元の指示）下にクローニングした。３′断片をＨｉｎｄＩＩＩで切り出し、そして５′断片を有する構築物のＨｉｎｄＩＩＩ部位にクローニングした。全ＯＲＦをｐＢａｃＰａｋ９（クロンテック、パロアルト）中にＥｃｏＲＩを用いてサブクローニングした。アミノ酸１２は配列ＧＢ番号ＡＪ００５０３６と同様にアスパラギン酸であり、アミノ酸６９及びアミノ酸１１０はそれぞれ配列ＧＢ番号ＡＪ００５０３６及びＧＢ番号Ｍ９１６６７の両者と同様にセリン及びグリシンである。
【０１５２】
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０１５３】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型ウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０６細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０１５４】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０７細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０１５５】
ＰＤＥ３Ａ１及びＰＤＥ４Ｂ２の活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書“phosphodiesterase [３H] cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090”を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ２＋、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ５０値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０１５６】
本発明による化合物について測定された阻害値は以下の第１表からわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１５７】
化合物１〜２２及び２７の阻害値を方法Ａに従って測定した。
【０１５８】
化合物２３〜２６、２８及び２９〜３１の阻害値は方法Ｂに従って測定した。
【０１５９】
第１表
ＰＤＥ４及びＰＤＥ３の活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）として測定］
【０１６０】
【表１】
2005538138.tif 000026
【国際調査報告】
2005538138.tif 000041
2005538138.tif 000042
2005538138.tif 000043
2005538138.tif 000044