(57)【要約】オンダンセトロンの結晶形ＡとＢは、吐気及び嘔吐の治療に有用である。Ｂ形は、約２４４℃にユニークな高い融点をもち、そして両形は、３０℃〜それらの融点までの熱誘導多型転移に対して安定である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２４４±２℃の融点を示す熱分析結果を特徴とするオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）の高融点結晶形。
【請求項２】
前記熱分析結果が、２４４±２℃において最大の融解（吸）熱を示す閉じたパン内での１０℃／分の加熱速度において採取された示差走査熱量計測サーモグラムである、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項３】
前記融解（吸）熱が、１グラム当り１４０±１０ジュールの大きさである、請求項２に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項４】
２５．８，２６．９、及び２８．１±１．０角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項５】
１５．９，２３．１，２３．５，２５．８，２６．９、及び２８．１±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおける強い強度、及び２５．８及び２６．９±１．０角度２シータにおける中程度の強度のピークをさらに特徴とする、請求項４に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項６】
１１．０，１４．９，１５．５，１６．５，２０．６，２１．４，２４．２±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンのピークをさらに特徴とする、請求項５に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項７】
約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項８】
約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項７に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項９】
請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形、及び少なくとも１の医薬賦形剤を含む医薬組成物又は剤形。
【請求項１０】
経口崩壊錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項１１】
請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形を患者に投与することを含む、当該患者における吐気（ｎａｕｓｅａ）及び嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療方法。
【請求項１２】
以下の：
ａ）メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オールから成る群から選ばれるアルコールにオンダンセトロンを溶解し、
ｂ）請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形を生成するために有効な条件下で、上記アルコールからオンダンセトロンを結晶化させ、そして
ｃ）上記アルコールから上記オンダンセトロンの結晶形を分離する、
を含む、オンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項１３】
前記溶解が、透明な溶液を生成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液の濃度が、約５０mM〜約３００mMである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルコールからのオンダンセトロンの結晶形の分離が、濾過、及び約２重量％の乾燥時損失までの乾燥である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の：
ａ）メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オールから成る群から選ばれる所定量のアルコールとオンダンセトロンとを混合し、
ｂ）加熱により上記アルコール中の上記オンダンセトロンの溶液を形成せしめ、ここで、上記所定量のアルコールは、約８５mM〜約１５０mMの濃度の溶液を生成するように選択されており、
ｃ）上記アルコールを約０℃〜約２０℃に冷却することにより上記溶液からオンダンセトロンを結晶化させ、
ｄ）上記アルコールから上記オンダンセトロンを分離し、そして
ｅ）乾燥させる、
を含む、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項１７】
前記溶液の形成が、上記アルコールを、目に見える懸濁固体を含まないものとする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
２５．４，２６．７、及び２７．８±１．０角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするオンダンセトロンの結晶形。
【請求項１９】
２３．２，２５．９、及び２７．８±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおける強い強度のピーク、及び２５．４、及び２６．７±１．０角度２シータにおける中程度の強度のピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２０】
１１．０，１４．８，１５．５，１６．４，２０．６，２１．４，２４．２±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２１】
約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２２】
約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項２１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２３】
２３０±２℃の融点を示す熱分析結果をさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２４】
前記熱分析結晶が、２３０±２℃において最大の融解（吸）熱を示す、閉じたパン内で１０℃／分の加熱速度で採取された示差走査熱量計測サーモグラムである、請求項２３に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２５】
前記融解（吸）熱が、１グラム当り３２４．２６ジュールの大きさをもつ、請求項２４に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２６】
請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形、及び少なくとも１の医薬賦形剤を含む医薬組成物又は剤形。
【請求項２７】
経口崩壊錠剤である、請求項２６に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項２８】
請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形を患者に投与することを含む当該患者における吐気及び嘔吐の治療方法。
【請求項２９】
以下の：
ａ）有機溶媒、及び有機溶媒と水の混合物から成る群から選ばれる溶媒系にオンダンセトロンを溶解させ、ここで、上記有機溶媒は、４以上の炭素原子を含むモノ−，ジ−，及びポリヒドロキシ・アルコール、液体芳香族化合物、酢酸エステル、及び極性非プロトン溶媒から成る群から選ばれ、
ｂ）請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形を生成するために有効な条件下で上記アルコールからオンダンセトロンを結晶化し、そして
ｃ）上記溶媒から上記オンダンセトロンの結晶形を分離する、
を含むオンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が、１−ブタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒が、１−ブタノール、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶解が、透明溶液を生成する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液の濃度が、約５０mM〜約３００mMである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶解が、オンダンセトロンと前記溶媒の混合物を加熱することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶化が、前記液体媒質中のオンダンセトロンの溶液を冷却することを含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００２年４月３０日に出願の米国仮出願第６０／３７６，３９５号の３５ＵＳＣセクション１．１１９（ｅ）に基づく利益を主張し、当該仮出願を本願に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、（±）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オン（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ））に関する。特に、本発明は、新たに発見されたオンダンセトロンの高融点結晶形に、２番目の発見された結晶形に、上記２つの新規形の製法に、上記形を含有する医薬組成物に、そして当該組成物を用いた吐気（ｎａｕｓｅａ）及び嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
以下の：
【化１】
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により表される分子構造及び式Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏをもつ（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、選択的５−ＨＴ3受容体アンタゴニストである。それは、遊離塩基及び塩形態で存在しうる窒素含有化合物である。オンダンセトロンは、化学療法を受けている患者における吐気を低減するために有用である。Grunberg, S.M.; Nesketh, P.J.“Control of Chemotherapy-Induced Emesis”N.Engl.J.Med. 1993, 329, 1790-96。それは、いくつかの化学療法、放射線治療に関連する吐気及び嘔吐、並びに術後の吐気及び／又は嘔吐の予防的処置のために米国食品医薬品局により認可されている。オンダンセトロンは、商品名ゾフラン（登録商標）ＯＤＴ（Ｚｏｆｒａｎ  ＯＤＴ）の下、経口崩壊錠剤として商業的に入手しうる。
【０００４】
本発明は、オンダンセトロンの固相物理特性に関する。the Merck Index 6977 (12th ed., Merck & Co: Whitehouse Station, NJ 1996）によれば、オンダンセトロンは、２３１〜２３２℃の融点（m.p.）レンジをもつ。
【０００５】
米国特許第４，６９５，５７８号は、オンダンセトロンのいくつかの製造について開示している。共に譲渡され、同時係属中の米国特許出願第〔代理人番号２６６４／５５６０２〕号も、オンダンセトロンの製法を開示している。上記’５７８特許と上記〔２６６４／５５６０２〕出願を、全体として本願明細書に援用し、そして特に、商業的に入手可能な及び容易に入手しうる出発材料からどのようにしてオンダンセトロンを合成するかという教示に関して、援用する。
【０００６】
上記’５７８特許の実施例４においては、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−４Ｈ−カルバゾール−４−オンが、そのカルバゾール−４−オン環系の９−Ｎ位において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のジメチルスルフェートで、メチル化された。オンダンセトロンは、上記反応混合物中、固体として生成する。この単離された固体は、２２３〜２２４℃で分解する。
【０００７】
上記’５７８特許の実施例７においては、オンダンセトロンは、水中の２−メチルイミダゾールで、ジメチルアミン形、３−〔（ジメチルアミン）メチル〕−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オンを、置換することにより、調製された（但し、この反応のメカニズムは、必ずしも簡単な置換ではない）。２２１〜２２１．５℃の融点をもつ沈殿粗生成物は、メタノールから再結晶化されて、２３１〜２３２℃の融点をもつオンダンセトロンが得られた。
【０００８】
上記’５７８特許の実施例８においては、オンダンセトロンは、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−メチレン−４Ｈ−カルバゾール−４−オンへの２−メチルイミダゾールのミカエル型付加により合成された。上記生成物は、メタノールから再結晶化されて、２３２〜２３４℃の融点をもつオンダンセトロンが得られた。
【０００９】
上記’５７８特許の実施例１８（ii）においては、２２８〜２２９℃の融点をもつオンダンセトロンが、３−（クロロメチル）−１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−４Ｈ−カルバゾール−４−オン中の塩化物を２−メチルイミダゾールで置換し、その後、カラム・クロマトグラフィーにかけることにより調製された。
【００１０】
上記’５７８特許の実施例１９においては、２２７〜２２８．５℃の融点をもつオンダンセトロンが、２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１Ｈ−カルバゾール・マレエートのＤＤＱ酸化、その後の、カラム・クロマトグラフィーにより、調製された。
【００１１】
上記’５７８特許の実施例２０においては、２３２〜２３４℃の融点をもつオンダンセトロンが、２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１Ｈ−カルバゾール−４−オールのＤＤＱ酸化、その後の、カラム・クロマトグラフィーにより調製された。
【００１２】
米国特許第４，９８３，６２１号、第４，７８３，４７８号、及び第４，８３５，１７３号中では、オンダンセトロンは、上記’５７８特許の実施例７に記載されたように合成されて、同一融点レンジをもつ粗及び再結晶オンダンセトロンが作られた。
【００１３】
米国特許第４，９５７，６０９号においては、オンダンセトロンは、３−〔（２−ヨードフェニル）メチルアミノ〕−６−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−２−シクロヘキセン−１−オンの分子内パラジウム触媒カップリング、その後のカラム・クロマトグラフィーにより、調製された。この生成物は、２１５〜２１６℃で分解した。
【００１４】
米国特許第４，７３９，０７２号においては、オンダンセトロンは、６−〔（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−３−（２−メチル−２−フェニルヒドラジノ）−２−シクロヘキセン−１−オンの亜鉛触媒環化含有反応により、調製された。カラム・クロマトグラフィーは、２１６〜２１８℃で融解する生成物を生成した。メタノールからの上記クロマトグラフィー処理後生成物の再結晶化は、２２７．５〜２２８．５℃の範囲内で融解するオンダンセトロンを与えた。
【００１５】
いくつかの知られた、オンダンセトロンの製法の上記要約から明らかなように、オンダンセトロンの報告された融点は、２１５℃（分解）から２３４℃（非分解）まで広く変動し、これは、そのオンダンセトロンがどのように調製され、単離されたかに依存する。過去にメタノールから結晶化されたオンダンセトロンは、広い範囲に散らばる融点（２１５〜２３４℃）をもつようであるクロマトグラフィー処理後物質よりも、上記報告によればより狭くかつ一貫した温度範囲（m.p.２２７〜２３４℃）において融解したようである。
【００１６】
我々は、新規の高い融点のオンダンセトロンの結晶形、及び従来の方法により調製されたオンダンセトロンに典型的な温度において融解する第２の結晶形を、今般、発見し、そして特徴付けた。
【００１７】
オンダンセトロンの新規結晶形の必要性がある。医薬化合物の新規結晶形の発見は、医薬製品の性能特性を改善する機会を提供する。それは、例えば、標的化放出特性又は他の所望の特性をもつ医薬の医薬剤形をデザインするために製剤科学者が利用しうる材料のレパートリーを拡大する。
【発明の開示】
【００１８】
本発明の概要
本発明の第１の局面は、オンダンセトロンの結晶形Ｂに関する。オンダンセトロンＢ形は、２４４±２℃の特異な高融点をもち、そして３０℃〜１８０℃間の熱誘導多型転移に対して安定である。Ｂ形は、粉末Ｘ線結晶及びその熱特性により識別されうる。Ｂ形は、特定のアルコール溶媒からの沈殿により制御された条件下で、調製されうる。
【００１９】
本発明の第２の局面は、その粉末Ｘ線回折パターンにより容易に識別されうるオンダンセトロンの結晶形Ａに関する。オンダンセトロンＡ形は、３０°〜１８０℃の間の熱誘導多形転移に対して安定である。Ａ形は、選択された有機溶媒、及びそれら有機溶媒と水の混合物からの沈殿により、制御された条件下で、調製されうる。
【００２０】
本発明は、オンダンセトロンＡ形、オンダンセトロンＢ形、及びそれらの混合物を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００２１】
そしてさらに、本発明は、オンダンセトロンＡ形及びオンダンセトロンＢ形により、吐気及び嘔吐を治療し、そして／又は予防する方法を提供する。特に、オンダンセトロンＡ形とＢ形は、外科手術、嘔吐性癌化学療法及び放射線治療に関連する吐気及び嘔吐を治療及び／又は予防するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の詳細な説明
第１の局面においては、本発明は、Ｂ形と命名した、オンダンセトロンの新規な熱安定性結晶形を提供する。Ｂ形は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析、及び示差走査熱量計測（ＤＳＣ）及び熱重量計測分析（ＴＧＡ）を含む熱計測法により特徴付けられた。ＰＸＲＤのパターンと示差熱量計測図を、図面として提出する。関連がある場合には、ＴＧＡ結果を本開示の部分中で計議する。
【００２３】
図１を見ると、オンダンセトロンＢ形の示差熱量計測図は、この結晶形のユニークな熱安定性を表している。図１は、２４４℃において最大の鋭い融解吸熱を有する。同一加熱速度を用いて異なる商業的な熱量計で分析されたＢ形様サンプルから得られた融解の最大吸熱の温度における変化は、±２℃未満であるはずである。しかしながら、キャピラリー融点は、典型的には、正確に測定された加熱速度を用いて、計測され又は記録されていない。熱的慣性と組合された異なる加熱速度は、上記キャピラリー融点が、サンプルの真の融点からそれることを引き起こすことができる。したがって、熱的分析結果、例えば、２４４±２℃の融点を示す、計測された融点、最大融解吸熱、熱吸収曲線における変曲点等を生じさせるオンダンセトロンは、Ｂ形としてのその自己同一性と矛盾しない。上記融解吸熱の大きさは、１４０．１１Ｊ／ｇであると推定されたが、他の吸熱との重複は、融解熱の正確な測定を妨害した。
【００２４】
上記融解吸熱の上に、そしてそれに部分的に重複して、オンダンセトロンの揮発又は化学分解により生じる広い吸熱が存在する。上記融解吸熱下の温度においては、示差熱量計測図はフラットである。この特性は、融解前の多型転移の不存在に一致する。それ故、Ｂ形は、３０℃〜１８０℃の熱誘導多型転移に対して安定であるようである。但し、検出可能な吸熱又は吸熱のいずれでもない転移は生じうる。上記熱分析は、乾燥、不活性雰囲気下で実施された。それ故、上記温度範囲内のベーパー誘導転移を含む、溶媒誘導転移に対するＢ形の感受性も、除外されていない。
【００２５】
示差走査熱量計測を、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ８２１  ＳＴＡＲ（商標）システムを用いて行った。３〜５mgのサンプルを、ゆるくふたをしたアルミニウムるつぼ内で分析した。走査を、４０．０ml／分の流速の窒素パージ下で１０℃／分のランプ速度において３０〜３００℃で行った。図１に再現された熱計測図を作り出したサンプルは、重さ５．０５mgであった。
【００２６】
オンダンセトロンＢ形のＰＸＲＤパターン（図２）は、ユニークである。Ｂ形は、Ａ形とそれを区別する表１に示すＰＸＲＤ特性により、特徴付けられる。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
ＰＸＲＤパターンは、銅陽極管と固相検出器を備えたＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ線粉末回折計モデルＸ’ＴＲＡ上に生成された。サンプルを、優先配向を低減するためにめのう乳鉢内で緩やかにかつ十分に粉砕することにより調製した。粉砕により調製されたサンプルの結晶の損失は記録しなかった。粉末となったサンプルを、サンプル・ホルダーの丸い空隙内に注ぎ、そしてガラス・プレートで圧縮して、平らな表面を形成した。３°／分において２〜４０°２θで連続走査を実行した。報告されたピーク位置は、±０．０５°内まで正確であると考えられる。Ｘ線結晶学の当業者は、異なる装置で測定されたピーク位置が±１°程の大きさで変動しうるということを理解するであろう。
【００２９】
オンダンセトロンＢ形の乾燥時損失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｄｒｙｉｎｇ（ＬＯＤ））は、約２％であることが判明した。これは、仮定的ヘミ−ヒドレート（又はＣ1−Ｃ3アルコールのヘミ−溶媒和物）について計算された量より低く、そして吸着された水分をもつ無溶媒和オンダンセトロンに一致すると考えられる。ＬＯＤは、Ａ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧ  ５０により計測された：サンプル重量：７〜１５mg、加熱速度：１０℃／分。標準アルミナるつぼを使用した。
【００３０】
オンダンセトロンＢ形を、制御された条件下で調製した。首尾よくＢ形を作り出した方法を記載することができるだけである。オンダンセトロンＢ形が作られるところの他の条件は、ルーチンの実験操作により見出しうる。
【００３１】
オンダンセトロンＢ形を、Ｃ1−Ｃ3アルコール、特にメタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、及びそれらの混合物中の溶液からオンダンセトロンを結晶化することにより調製しうる。オンダンセトロンを、好ましくは、約５０mM〜約３００mM溶液、より好ましくは約８５mM〜約１５０mM溶液を作るために十分な量で、Ｃ1−Ｃ3アルコール中に溶解させる。オンダンセトロンは、室温においては上記アルコール中、限られた溶解度をもつ。したがって、上記混合物を完全に溶解させるために、それを加熱することが必要であるかもしれない。好ましくは、上記混合物が透明になるまで、それを還流させる。上記溶液は、好ましくは、Ｂ形以外の結晶形のオンダンセトロンの沈殿又はＢ形とその他の形の共沈を引き起こす混合物の潜在的に種となることができる固体オンダンセトロンを、含有しない。好ましくは、上記アルコール溶液からの結晶化により得られるＢ形は、約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有し、そしてより好ましくは、Ｂ形は、約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する。
【００３２】
上記溶液からのＢ形の結晶化は、室温での放置の間に自然に生じうる。上記混合物が加熱された場合、その溶液の冷却は、Ｂ形の結晶化を誘導する過飽和を生じさせうる。結晶化は、オンダンセトロンＢ形の結晶による接種によっても誘導されうる。オンダンセトロンＢ形の最大回収は、周囲温度より低く、例えば、約２０℃〜約０℃に、上記混合物を冷却することにより、達成される。Ｂ形の収量を高めるための他の手段は、出発オンダンセトロンが完全に溶解した後に、上記アルコールのいくらかを蒸発させることである。Ｂ形の最適回収のための技術の組合せの使用を示す例を、以下に提供する。好ましい溶液濃度は希釈であることが分かるであろう。これは、Ｂ形がそれから得られるところの低級アルコール中でのオンダンセトロンの溶解度の低さの結果である。溶媒の冷却及び／又は部分的蒸発は、部分結晶化後の溶液中の溶解した微量のオンダンセトロンの回収を最大化するために推奨される。但し、それらの使用は、本発明の実施のために決定的なものではない。
【００３３】
結晶化が十分に完全であると認められた後、結晶を、慣用手段、例えば、濾過、デカンテーション、遠心分離等によって上記アルコールから分離する。上記結晶を、溶媒、例えば、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥条件、例えば、アスピレーター又は油ポンプによる真空下６５℃で、乾燥させる。７０〜９０％の範囲内の収率が典型的である。但し、それらは、より高いこともより低いこともある。
【００３４】
オンダンセトロンＢ形は、上記方法の好ましい態様にしたがって、良好な多型純度で得られうる。好ましくは、上記方法により調製されたオンダンセトロンＢ形は、約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形、より好ましくは、約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する。より好ましくない方法態様や他の方法は、特に他の多型の種が存在する場合、より純度の低いオンダンセトロンＢ形を生じうる。２５％以下のオンダンセトロンＢ形を含有する混合物は、Ｂ形の存在に因り改良された特性を示すことができ、そしてそれ故、このような混合物は、本発明により改良され、そして本発明の範囲内にあると考えられる。もちろん、医薬賦形剤のような、他の物質との混合物中にあるオンダンセトロンＢは、たとえ僅かな量の成分としても、２２４±２℃の融点を示す熱分析結晶を作り出すオンダンセトロンＢ形に包含される物質として、特別に企図される。
【００３５】
その第２の局面においては、本発明は、オンダンセトロンＡ形を提供する。Ａ形は、Ｂ形を特徴付けするために使用されたものと同一装置及びサンプル調製物を用いて、ＰＸＲＤ，ＤＳＣ、及びＴＧＡにより特徴付けされた。
【００３６】
図３を見れば、Ａ形の示唆熱量計測図は、２３０℃において最大の融解吸熱を有する。２３０℃よりも高い温度においては、上記オンダンセトロンの揮発に帰される融解吸熱と重なる広い吸熱がある。Ａ形が「開いたパン」内で加熱されたとき、この広く重なった吸熱は、観察されなかった。しかしながら、Ｂ形が開いたパン内で加熱されたときは、そのＤＳＣ熱量計測図は、Ｂ形が閉じたパン内で加熱されたときに観察されたものと同じであった。Ａ形のＤＳＣ熱量計測図（サーモグラム）は、Ｂ形で使用したものと同一の装置上で、及び同一の手順（注記した相違点を除く）で、作られた。図３のサーモグラムを作り出したサンプルは、重さ４．７５mgであった。
【００３７】
オンダンセトロンＡ形のＰＸＲＤパターンも、明らかにオンダンセトロンＡ形をＢ形から区別している。Ａ形のＰＸＲＤパターン内の特徴的なピークの位置を以下の表２に示す。
【００３８】
【表２】
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【００３９】
Ａ形とＢ形の両者に共通のＰＸＲＤ特性から始まって、７．０，１１．０、及び１１．２±１．０°２θに強いピークがあり、そして１４．８，１５．４，１６．５，２０．６，２１．４、及び２４．２±１．０°２θに他の共通ピークがある。
【００４０】
Ａ形とＢ形の間の有意差は、それらのパターンの２２〜２８°の領域に見られる。Ａ形は、２５．４°２θにピークを作り出す。Ｂ形のパターン内の２５．４°２θに最も近いピークは、２５．８°２θにある。さらに、Ａ形は、２２〜２４°の領域内にたった１つのピークを、２３．２°２θにもつ。Ｂ形は、この領域内に２つのピークを、２３．１と２３．５°２θに作り出す。そしてさらに、Ａ形のパターン内の２６．７と２７．８°２θにあるピークは、Ｂ形のパターン内に、対応のピークをもたない。
【００４１】
最後に、Ａ形のパターン内の１５．９°２θにおけるピークは、Ｂ形パターン内に対応のピークをもたず、そしてＢ形パターンの２５．９°２θにおけるピークは、Ａ形パターン内に対応のピークをもたない。
【００４２】
Ｂ形と同様に、Ａ形のサンプルは、約２％のＬＯＤをもつことが判明した。
【００４３】
Ａ形は、制御された条件下で調製された。首尾よくＡ形を作り出した方法を記載することができるだけである。オンダンセトロンＡ形が生成されるところの他の条件は、ルーチンの実験操作によって見い出されうる。
【００４４】
Ａ形は、多種多様な有機溶媒、及び有機溶媒と水の混合物からの結晶化により、調製されうる。好適な有機溶媒は、Ｃ4以上のモノ−，ジ−及びポリヒドロキシ・アルコール；液体芳香族化合物、例えば、ベンゼン及びトルエン；酢酸エステル、例えば、酢酸エチル及び酢酸ブチル；及び極性非プロトン溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。好ましい溶媒は、１−ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、及びＤＭＦ−水混合物である。特に好ましい溶媒は、１−ブタノールとＤＭＦである。
【００４５】
オンダンセトロンは、好ましくは、沈殿としてＡ形を単離しようと試みる前に、上記溶媒中に完全に溶解される。上記溶媒中のオンダンセトロンの溶解度は、併合されるオンダンセトロンと上記溶媒の相対量に影響を及ぼす要因である。それからＡ形が結晶化されうるところの溶媒の極性はいくぶん変動するが、溶媒に対するオンダンセトロンの比は、選択された溶媒に依存してかなり変化する。特に好ましい溶媒の中の１つが使用されるとき、オンダンセトロンは、好ましくは、一旦それが完全に溶解されたとき、５０mM〜約３００mMの溶液を形成するために十分な量で、当該溶媒に添加される。
【００４６】
溶解を促進し、そして溶解度を高めるために、オンダンセトロンと上記溶媒の混合物を加熱することが好ましい。より好ましくは、上記混合物は、上記溶媒の還流温度まで加熱される。Ａ形の結晶化は、自然に生じることができ又はそれは、例えば、冷却、溶媒の蒸発又は種付けにより、誘導されうる。加熱された溶液は、周囲温度に冷却され、そして加熱された又は周囲温度の溶液は、低い温度、例えば、２０℃〜０℃に、冷却されうる。
【００４７】
Ａ形の結晶化が十分に完全であると認められた後、結晶は、慣用手段、例えば、濾過、デカンテーション、遠心分離等により、上記溶媒から分離される。結晶は、適当な溶媒により洗浄され、そして慣用技術により乾燥される。
【００４８】
オンダンセトロンＡ形は、上記方法の好ましい態様にしたがって良好な多型純度で得られうる。上記方法により調製される好ましいオンダンセトロンＡ形は、約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を、そしてより好ましくは、１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する。より好ましくない方法の態様又は他の方法は、特に他の多型の種が存在する場合、より低い純度のオンダンセトロンＡ形を作り出す。２５％以下のオンダンセトロンＡ形を含有する混合物は、Ａ形の存在に因り改良された特性を示すことができ、そしてそれ故、そのような混合物は、本発明により改良され、そして本発明の範囲内にあると考えられる。もちろん、他の物質、例えば、医薬賦形剤との混合物中にあるオンダンセトロンＡ形は、たとえ微量成分としても、オンダンセトロンＡ形により包含される材料として特別に企図される。
【００４９】
オンダンセトロンＡ形とＢ形は、外科手術、嘔吐性癌化学療法、及び放射線治療に関係する吐気及び嘔吐の予防のための医薬組成物及び剤形中の活性剤として有用である。オンダンセトロンＡ形とＢ形は、オンダンセトロンの塩及び溶媒和物、例えば、米国で最近患者に投与されている塩酸塩２水和物の調製のためにも有用である。オンダンセトロンの原子の位置及び分子コンホメーションが、塩形成又は溶媒和により有意に変化しない程度で、このような塩及び溶媒和物も、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００５０】
オンダンセトロンＡ形とＢ形は、吐気を抑制する必要のあるヒト又は他の哺乳動物への投与のための医薬に取り込まれることができる。医薬組成物及び剤形は、経皮デリバリー、経腸デリバリー又は非経口デリバリーのために配合されることもできる。所定の場合に最も好適な経路は、処置される症状の性質及び重度、及び処置指示者により評価されるその他の状況に依存するであろう。経腸デリバリーのための医薬組成物は、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、及びロゼンジ、並びに液体の溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルに加工されることができる。
【００５１】
経腸剤形に包含される製薬業に知られた多くの賦形剤の例としては、希釈剤、例えば、微晶性セルロース、ラクトース、デンプン、炭酸カルシウム、寒天、デキストロース、２塩基性リン酸２水素カルシウム、３塩基性リン酸カルシウム、カロリン、マルトデキストリン、及びマンニトール；結合剤、例えば、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、エチル・セルロース、ゼラチン、グアー・ガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、及びアルギン酸ナトリウム；崩壊剤、例えば、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸、カルボキシメチル・セルロース・カルシウム、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン、及びナトリウム・デンプン・グリコレート；抗酸化剤及びキレート形成剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ・トルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸；抗微生物剤、例えば、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、バッファー、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウム、及び着色料、例えば、２酸化チタン、酸化鉄黄色又は酸化鉄赤色、及び甘味料及び香味料、例えば、スクロース、アスパルテーム及びストロベリー・フレーバーがある。
【００５２】
オンダンセトロンＡ形とＢ形を含有する医薬組成物は、経口懸濁液をさらに含み、ここでは、オンダンセトロンは、場合により粘度調節剤、例えば、コーン・シロップとともに；抗微生物剤、例えば、安息香酸ナトリウムとともに；緩衝化剤、例えば、クエン酸とクエン酸ナトリウムとともに；そして香味料、例えば、ストロベリー・フレーバーとともに、液体媒質中に分散されている。
【００５３】
このような医薬は、注射可能な懸濁液をさらに含み、ここでは、オンダンセトロンは、場合により、抗微生物剤とともに、水性又は油状媒質中に懸濁され、そして単一投与又は多投与容器内に充填される。
【００５４】
オンダンセトロンＡ形及び／又はＢ形の特に好ましい医薬剤形は、経口崩壊錠剤である。経口崩壊錠剤は、唾液中で分散又は溶解し、そして固体形態で医薬を保持しない医薬賦形剤を用いて本分野に知られた方法にしたがって配合されることができる。このような賦形剤は、ゼラチン及びマンニトールを含み、そしてさらに、抗微生物剤、例えば、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、及び甘味料及び香味料、例えば、アスパルテーム、及びストロベリー・フレーバーを含みうる。
【００５５】
本発明の医薬組成物及び剤形は、化学療法に関連する吐気及び嘔吐、及び術後の吐気又は嘔吐を防止するために、知られたオンダンセトロンを含有する組成物が投与されていたやり方で、患者に投与されることができる。この目的のために、オンダンセトロンＡ形及び／又はＢ形は、好ましくは、１日当り約１０mg〜約５０mgの、より好ましくは１日当り約２４mgの量で投与される。
【００５６】
特定の好ましい態様に関してこれまで本発明を記載してきたが、以下、本発明を、以下の非制限的実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【００５７】
実施例
オンダンセトロンＡ形の調製
実施例１：オンダンセトロン（２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ml）に添加した。この混合物を温めて、溶解を完成させた。得られた透明溶液を２０℃に冷却し、そして一夜２〜８℃の冷蔵庫内に置いた。翌朝、結晶を濾別し、そして１日の間真空下６０℃で乾燥させて、オンダンセトロンＡ形（０．８１ｇ、４１％）を得た。
【００５８】
実施例２：オンダンセトロン（２ｇ）を、１−ブタノール（３０ml）に添加した。この混合物を、還流温度まで温めた。得られた溶液を２０℃に冷却し、そして次に、一夜２〜８℃の冷蔵庫内に置いた。翌朝、結晶を濾別し、そして１日の間真空下６０℃で乾燥させて、オンダンセトロンＡ形（１．２６ｇ、６３％）を得た。
【００５９】
オンダンセトロンＢ形の調製
実施例３：オンダンセトロン（２ｇ）を、エタノール（４５ml）に添加した。この混合物を還流温度まで温めた。得られた透明溶液を２０℃に冷却し、そして次に、一夜２〜８℃の冷蔵庫内に置いた。翌朝、結晶を濾別し、そして１日の間真空下６０℃で乾燥させて、オンダンセトロンＢ形（１．７６ｇ、８８％）を得た。
【００６０】
実施例４：オンダンセトロン（１．５kg）を、メタノール（６０Ｌ）に添加した。この混合物を還流温度まで温めた。この透明の熱い溶液を、カーボン（Ｎｏｒｉｔ−ＳＸ−１）を通して濾過した。メタノールの容積の約１／４を留去した。次いで、溶液を４時間にわたり０〜５℃に冷却した。次いで、結晶を濾別し、メタノールで洗浄し、そして１日の間真空下６５℃で乾燥させて、オンダンセトロンＢ形（１．１kg、７３％）を得た。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】オンダンセトロンＢ形の示差走査熱量計測図である。
【図２】オンダンセトロンＢ形の特徴的粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】オンダンセトロンＡ形の示差走査熱量計測図である。
【図４】オンダンセトロンＡ形の特徴的粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
2005529908.tif 000006
【図２】
2005529908.tif 000007
【図３】
2005529908.tif 000008
【図４】
2005529908.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月16日(2004.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２４４±２℃の融点を示す熱分析結果を特徴とするオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）の高融点結晶形。
【請求項２】
前記熱分析結果が、２４４±２℃において最大の融解（吸）熱を示す閉じたパン内での１０℃／分の加熱速度において採取された示差走査熱量計測サーモグラムである、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項３】
前記融解（吸）熱が、１グラム当り１４０±１０ジュールの大きさである、請求項２に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項４】
２５．８，２６．９、及び２８．１±１．０角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項５】
１５．９，２３．１，２３．５，２５．８，２６．９、及び２８．１±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおける強い強度、及び２５．８及び２６．９±１．０角度２シータにおける中程度の強度のピークをさらに特徴とする、請求項４に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項６】
１１．０，１４．９，１５．５，１６．５，２０．６，２１．４，２４．２±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンのピークをさらに特徴とする、請求項５に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項７】
約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項８】
約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項７に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項９】
請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形、及び少なくとも１の医薬賦形剤を含む医薬組成物又は剤形。
【請求項１０】
経口崩壊錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項１１】
請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形を患者に投与することを含む、当該患者における吐気（ｎａｕｓｅａ）及び嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療方法。
【請求項１２】
以下の：
ａ）メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オールから成る群から選ばれるアルコールにオンダンセトロンを溶解し、
ｂ）請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形を生成するために有効な条件下で、上記アルコールからオンダンセトロンを結晶化させ、そして
ｃ）上記アルコールから上記オンダンセトロンの結晶形を分離する、
を含む、オンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項１３】
前記溶解が、透明な溶液を生成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液の濃度が、約５０mM〜約３００mMである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルコールからのオンダンセトロンの結晶形の分離が、濾過、及び約２重量％の乾燥時損失までの乾燥である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の：
ａ）メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オールから成る群から選ばれる所定量のアルコールとオンダンセトロンとを混合し、
ｂ）加熱により上記アルコール中の上記オンダンセトロンの溶液を形成せしめ、ここで、上記所定量のアルコールは、約８５mM〜約１５０mMの濃度の溶液を生成するように選択されており、
ｃ）上記アルコールを約０℃〜約２０℃に冷却することにより上記溶液からオンダンセトロンを結晶化させ、
ｄ）上記アルコールから上記オンダンセトロンを分離し、そして
ｅ）乾燥させる、
を含む、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項１７】
前記溶液の形成が、上記アルコールを、目に見える懸濁固体を含まないものとする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
２５．４，２６．７、及び２７．８±１．０角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするオンダンセトロンの結晶形。
【請求項１９】
２３．２，２５．９、及び２７．８±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおける強い強度のピーク、及び２５．４、及び２６．７±１．０角度２シータにおける中程度の強度のピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２０】
１１．０，１４．８，１５．５，１６．４，２０．６，２１．４，２４．２±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２１】
約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２２】
約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項２１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２３】
２３０±２℃の融点を示す熱分析結果をさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２４】
前記熱分析結晶が、２３０±２℃において最大の融解（吸）熱を示す、閉じたパン内で１０℃／分の加熱速度で採取された示差走査熱量計測サーモグラムである、請求項２３に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２５】
前記融解（吸）熱が、１グラム当り３２４．２６ジュールの大きさをもつ、請求項２４に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２６】
請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形、及び少なくとも１の医薬賦形剤を含む医薬組成物又は剤形。
【請求項２７】
経口崩壊錠剤である、請求項２６に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項２８】
請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形を患者に投与することを含む当該患者における吐気及び嘔吐の治療方法。
【請求項２９】
以下の：
ａ）有機溶媒、及び有機溶媒と水の混合物から成る群から選ばれる溶媒系にオンダンセトロンを溶解させ、ここで、上記有機溶媒は、４以上の炭素原子を含むモノ−，ジ−，及びポリヒドロキシ・アルコール、液体芳香族化合物、酢酸エステル、及び極性非プロトン溶媒から成る群から選ばれ、
ｂ）請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形を生成するために有効な条件下で上記アルコールからオンダンセトロンを結晶化し、そして
ｃ）上記溶媒から上記オンダンセトロンの結晶形を分離する、
を含むオンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が、１−ブタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒が、１−ブタノール、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶解が、透明溶液を生成する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液の濃度が、約５０mM〜約３００mMである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶解が、オンダンセトロンと前記溶媒の混合物を加熱することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶化が、前記液体媒質中のオンダンセトロンの溶液を冷却することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１２又は１６に記載の方法により製造された結晶性オンダンセトロン。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月21日(2005.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２４４±２℃の融点を示す熱分析結果を特徴とするオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）の高融点結晶形。
【請求項２】
前記熱分析結果が、２４４±２℃において最大の融解（吸）熱を示す閉じたパン内での１０℃／分の加熱速度において採取された示差走査熱量計測サーモグラムである、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項３】
前記融解（吸）熱が、１グラム当り１４０±１０ジュールの大きさである、請求項２に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項４】
２５．８，２６．９、及び２８．１±１．０角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項５】
１５．９，２３．１，２３．５，２５．８，２６．９、及び２８．１±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおける強い強度、及び２５．８及び２６．９±１．０角度２シータにおける中程度の強度のピークをさらに特徴とする、請求項４に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項６】
１１．０，１４．９，１５．５，１６．５，２０．６，２１．４，２４．２±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンのピークをさらに特徴とする、請求項５に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項７】
約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項８】
約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項７に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項９】
請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形、及び少なくとも１の医薬賦形剤を含む医薬組成物又は剤形。
【請求項１０】
経口崩壊錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項１１】
請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形を含む、患者における吐気（ｎａｕｓｅａ）及び嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療用医薬組成物。
【請求項１２】
以下の：
ａ）メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オールから成る群から選ばれるアルコールにオンダンセトロンを溶解し、
ｂ）請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形を生成するために有効な条件下で、上記アルコールからオンダンセトロンを結晶化させ、そして
ｃ）上記アルコールから上記オンダンセトロンの結晶形を分離する、
を含む、オンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項１３】
前記溶解が、透明な溶液を生成する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記溶液の濃度が、約５０mM〜約３００mMである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルコールからのオンダンセトロンの結晶形の分離が、濾過、及び約２重量％の乾燥時損失までの乾燥である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
以下の：
ａ）メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、及びプロパン−２−オールから成る群から選ばれる所定量のアルコールとオンダンセトロンとを混合し、
ｂ）加熱により上記アルコール中の上記オンダンセトロンの溶液を形成せしめ、ここで、上記所定量のアルコールは、約８５mM〜約１５０mMの濃度の溶液を生成するように選択されており、
ｃ）上記アルコールを約０℃〜約２０℃に冷却することにより上記溶液からオンダンセトロンを結晶化させ、
ｄ）上記アルコールから上記オンダンセトロンを分離し、そして
ｅ）乾燥させる、
を含む、請求項１に記載のオンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項１７】
前記溶液の形成が、上記アルコールを、目に見える懸濁固体を含まないものとする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
２５．４，２６．７、及び２７．８±１．０角度２シータにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするオンダンセトロンの結晶形。
【請求項１９】
２３．２，２５．９、及び２７．８±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおける強い強度のピーク、及び２５．４、及び２６．７±１．０角度２シータにおける中程度の強度のピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２０】
１１．０，１４．８，１５．５，１６．４，２０．６，２１．４，２４．２±１．０角度２シータにおける粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークをさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２１】
約５％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２２】
約１％以下の、オンダンセトロンの他の結晶形を含有する、請求項２１に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２３】
２３０±２℃の融点を示す熱分析結果をさらに特徴とする、請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２４】
前記熱分析結晶が、２３０±２℃において最大の融解（吸）熱を示す、閉じたパン内で１０℃／分の加熱速度で採取された示差走査熱量計測サーモグラムである、請求項２３に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２５】
前記融解（吸）熱が、１グラム当り３２４．２６ジュールの大きさをもつ、請求項２４に記載のオンダンセトロンの結晶形。
【請求項２６】
請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形、及び少なくとも１の医薬賦形剤を含む医薬組成物又は剤形。
【請求項２７】
経口崩壊錠剤である、請求項２６に記載の医薬組成物又は剤形。
【請求項２８】
請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形を含む、患者における吐気及び嘔吐の治療用医薬組成物。
【請求項２９】
以下の：
ａ）有機溶媒、及び有機溶媒と水の混合物から成る群から選ばれる溶媒系にオンダンセトロンを溶解させ、ここで、上記有機溶媒は、４以上の炭素原子を含むモノ−，ジ−，及びポリヒドロキシ・アルコール、液体芳香族化合物、酢酸エステル、及び極性非プロトン溶媒から成る群から選ばれ、
ｂ）請求項１８に記載のオンダンセトロンの結晶形を生成するために有効な条件下で上記アルコールからオンダンセトロンを結晶化し、そして
ｃ）上記溶媒から上記オンダンセトロンの結晶形を分離する、
を含むオンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が、１−ブタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒が、１−ブタノール、及びＤＭＦから成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶解が、透明溶液を生成する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶液の濃度が、約５０mM〜約３００mMである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶解が、オンダンセトロンと前記溶媒の混合物を加熱することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶化が、前記液体媒質中のオンダンセトロンの溶液を冷却することを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１２又は１６に記載の方法により製造された結晶性オンダンセトロン。
【請求項３７】
以下のステップ：
ａ）オンダンセトロンをメタノールに溶解し；
ｂ）上記オンダンセトロンとメタノールを加熱して、約５０mM〜約３００mMの濃度の溶液を形成し；
ｃ）上記メタノールを約０℃〜約５℃に冷却することにより上記溶液からオンダンセトロンを結晶化し；
ｄ）上記メタノールから上記オンダンセトロンを分離し；そして
ｅ）上記オンダンセトロンを乾燥させる；
を含む、オンダンセトロンの結晶形の製造方法。
【請求項３８】
以下のステップ：
ａ）オンダンセトロンをメタノールに溶解し；
ｂ）上記オンダンセトロンとメタノールを加熱して、約５０mM〜約３００mMの濃度の溶液を形成し；
ｃ）上記メタノールを約０℃〜約５℃に冷却することにより上記溶液からオンダンセトロンを結晶化し；
ｄ）上記メタノールから上記オンダンセトロンを分離し；そして
ｅ）上記オンダンセトロンを乾燥させる；
を含む、オンダンセトロンの結晶形の製造方法により製造されたオンダンセトロンの結晶形。
【国際調査報告】
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