(57)【要約】本発明は、例えば、眼瞼炎の様な炎症性疾患の処置のためのアスコマイシンを含む局所性眼用組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコマイシン、および中鎖トリグリセリドおよび／またはミリスチン酸イソプロピルを含む担体、を含む眼用組成物。
【請求項２】
該アスコマイシンが３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該担体が軟膏基剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
該担体が中鎖トリグリセリドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
該担体がミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
該担体が水および乳化剤をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
該乳化剤がエトキシル化Ｃ１６−Ｃ１８アルキルカルボン酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
該乳化剤がステアリン酸ペゴキソール７（Tefose 63）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
水中油型乳剤形の請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
軟膏の形の請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１１】
保存剤をさらに含む、請求項１から１０に記載の組成物。
【請求項１２】
該保存剤が、
（ａ）例えば、塩化ベンザルコニウム（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ８−Ｃ１８−アルキル）−Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルアンモニウム）、塩化ベンゾオキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（ヘキサデシル−臭化トリメチルアンモニウム）、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン（Bradosol［登録商標］）等の様な第４級アンモニウム化合物、
（ｂ）例えば、チオメルサールの様なチオサリチル酸のアルキル−水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀
（ｃ）例えば、メチルパラベン、またはプロピルパラベンの様なパラベン、
（ｄ）例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、またはフェニルエチルアルコールの様なアルコール、
（ｅ）例えば、クロロヘキシジン、またはポリヘキサメチレンビグアニドの様なビグアニド誘導体、
（ｆ）過ホウ酸ナトリウム、
（ｇ）商標名Germal［登録商標］IIで既知であり、市販されているイミダゾリジニル尿素、
（ｈ）ソルビン酸、
（ｉ）商標名Purite［登録商標］で既知であり、市販されている安定化オキシクロロ複合体、
（ｋ）例えば、Henkel KGaAの商標名Polyquart［登録商標］で既知であり、市販されているポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂、
（ｌ）有効な微量の過酸化水素を提供するための、過酸化水素の供給源から生成された安定化過酸化水素、例えば過ホウ酸ナトリウム・四水和物および／または
（ｍ）成分（ａ）から（ｌ）のいずれかの混合物、
からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
該保存剤が塩化ベンゾオキソニウム、過ホウ酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、Purite［登録商標］および／またはそれらの混合物から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
該保存剤が塩化ベンゾオキソニウムである、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えば、眼瞼炎の様な炎症性疾患の処置のためのアスコマイシンを含む局所性眼用組成物に関する。
【０００２】
「アスコマイシン」は、アスコマイシン自体またはその誘導体、アンタゴニスト、アゴニスト、またはそれらの類似体、例えばＦＫ５０６類の化合物を意味すると解するべきである。
【０００３】
本発明において使用する好ましいアスコマイシンは、ＦＫ５０６またはその誘導体、アンタゴニスト、アゴニスト、またはＦＫ５０６の類似体を含み、それらは基本的構造を保ち、かつＦＫ５０６の生物学的特性（例えば、免疫学的特性）の少なくとも１つを調節したものであって、例えば、ＥＰ  １８４１６２、ＥＰ  ３１５９７８、ＥＰ  ３２３０４２、ＥＰ  ４２３７１４、ＥＰ  ４２７６８０、ＥＰ  ４６５４２６、ＥＰ  ４７４１２６、  ＷＯ  ９１／１３８８９、ＷＯ  ９１／１９４９５、ＥＰ  ４８４９３６、ＥＰ  ５３２０８８、ＥＰ  ５３２０８９、ＥＰ  ５６９３３７、ＥＰ  ６２６３８５、ＷＯ  ９３／５０５９等に記載されるＦＫ５０６；ＥＰ  ４２７６８０の実施例６６ａに記載される３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシン（本明細書では化合物Ａとして言及される）；ＥＰ  ５６９  ３３７の実施例６ｄおよび７１に記載される｛［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，９Ｒ，１０Ｅ，１３Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ，１９Ｓ，２０Ｓ｝−９−エチル−６，１６，２０−トリヒドロキシ−４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル）−1−メチルビニル］−１５，１７−ジメトキシ−５，１１，１３，１９−テトラメチル−３−オキサ−２２−アザ−トリシクロ［１８．６．１．０（１，２２）］ヘプタコサ−１０−エン−２，８，２１，２７−テトラオン（本明細書では化合物Ｂとして言及される）；およびＥＰ  ６２６  ３８５の実施例８に記載される｛１Ｒ，５Ｚ，９Ｓ，１２Ｓ−［１Ｅ−（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）］，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，１８Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２４Ｒ，２５Ｓ，２７Ｒ｝１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−シクロヘキシル）−1−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［２２．３．１．０（４，９）］オクタコサ−５，１８−ジエン−２，３，１０，１６−テトラオン（５，６−ジヒドロ−アスコマイシンとしても既知）（本明細書では化合物Ｃとして言及される）；ＷＯ  ９７／０８１８２の実施例１においておよび式Ｉの化合物として記載されるイミダゾリルメチルオキシアスコマイシン（本明細書では化合物Ｄとして言及される）；Transplantation 65 (1998) 10-18, 18-26の１１頁、図１に記載される３２−Ｏ−（１−ヒドロキシエチルインドール−５−イル）アスコマイシン（インドリル−ＡＳＣまたはＬ−７３２  ５３１としても既知）（本明細書では化合物Ｅとして言及される）；またはJ. Inv. Derm. 112 (1999), 729-738の７３０頁、図１に記載される（３２−デオキシ−３２−エピ−Ｎ１−テトラゾリル）アスコマイシン（ＡＢＴ−２８１としても既知）（本明細書では化合物Ｆとして言及される）である。
【０００４】
ＦＫ５０６、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦが好ましいアスコマイシンであり、より好ましくは、化合物Ａ、Ｂ、およびＣ（特に化合物Ａ）である。特に好ましくは、化合物Ａである。
【０００５】
アスコマイシンは、様々な有用な医薬作用（例えば、眼瞼炎の処置）を有し、そして局所投与され得る。しかしながら、とりわけ物理化学的特性、例えば、高分子量および親油性のため、アスコマイシンは局所投与についての問題を呈する。さらに、眼組織の繊細な感受性のせいで、眼適用上許容される成分のみが眼用組成物に利用される。
【０００６】
例えば、アスコマイシンを含む皮膚用軟膏形の製剤が、例えば、ＥＰ  ４７４１２６またはＥＰ  １１３５１６３に記載されている。しかしながら、用いられたある成分が刺激である可能性により、該軟膏は眼に局所投与されない。
【０００７】
本発明者が、アスコマイシン、および中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび／またはミリスチン酸イソプロピルを含む担体、を含む眼用組成物が非常に有効であり、眼球組織に高耐容性であると発見した。
【０００８】
好ましい該組成物は、３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンを含む。
活性薬物は、例えば、賦形剤に部分的に懸濁されていてもよい。好ましくは、該活性薬物は、如何なる態様であれ溶解されているのがよく、例えば、賦形剤中に部分的に溶解される。
【０００９】
該活性薬物が懸濁される場合、それは好ましくは微粉形で用いられる。該懸濁液は、直径５ミクロンから（例えば１０ミクロンから）約９０ミクロン、好ましくは約２５ミクロンのアスコマイシン粒子を含有する。アスコマイシンの該粒子は、通常の方法、例えば、粉砕または製粉により製造される。活性薬物が異なる多型形または偽多型形で存在する場合、好ましくは熱力学的に安定な形が懸濁形製剤で用いられる。
【００１０】
活性薬物は、例えば、組成物の全重量に対して０．０１〜５重量％、例えば０．０５〜３重量％、例えば０．１〜２重量％、例えば０．２〜約１重量％の量で本発明の組成物中に存在する。
【００１１】
担体は、ミリスチン酸イソプロピルまたは中鎖トリグリセリド、またはその混合物を含む。
本発明の目的上、ミリスチン酸イソプロピルは、９０％以上のテトラデカン酸イソプロピルを、変動量の他の脂肪酸イソプロピルエステルと共に含む化合物を意味する。
【００１２】
ミリスチン酸イソプロピルは、好ましくは、組成物の全重量に対して１〜２０重量％、より好ましくは１〜１５重量％、例えば約２〜約８重量％の量で用いられる。
【００１３】
中鎖脂肪酸トリグリセリドは好ましくは、例えば、商標名Acomed［登録商標］、Myritol［登録商標］、Captex［登録商標］、Neobee［登録商標］Ｍ５Ｆ、Miglyol［登録商標］８１０、Miglyol［登録商標］８１２、Mazol［登録商標］、Sefsol［登録商標］８６０、Sefsol［登録商標］８７０で知られており、かつ市販されているＣ６からＣ１２脂肪酸トリグリセリドである。特に好ましいのは、製品Miglyol［登録商標］８１２である。該中鎖脂肪酸トリグリセリドは普通、Cocos nucifera Lの内乳の硬い乾燥部分から、またはElaeis guineensis Jaquの乾燥内乳から抽出された油から得られる。それらは、主にカプリル酸およびカプリン酸からなる飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物からなり、８および１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸を９５％以上含有する。
【００１４】
中鎖脂肪酸トリグリセリドは、組成物の全重量に対して１〜８０重量％、好ましくは約１０〜約５５重量％の量で存在する。
【００１５】
本発明に記載の好ましい組成物は、軟膏の形の組成物、および乳剤形、特に水中油型の乳剤形の組成物を含む。
【００１６】
従って、本発明による組成物は、軟膏基剤をさらに含む担体を含んでもよい。適当な軟膏基剤は、例えば、
（ａ）白蝋、カルナバ蝋、羊毛蝋（羊毛脂）、精製ラノリン、無水ラノリンの様な天然の蜜蝋、
（ｂ）固体パラフィン、微結晶蝋の様な石油蝋、
（ｃ）液体パラフィン、白色ワセリン（例えば、白色Protopet［登録商標］）、黄色ワセリンの様な炭化水素、または
（ｄ）それらの組合せ、
の様な眼適上許容される油および脂肪基剤を含む。
【００１７】
上記の油および脂肪基剤は、例えば、英国薬局方２００１年版、またはヨーロッパ薬局方第３版に記載されている。
【００１８】
軟膏基剤は、組成物の全重量に対して１〜約９５重量％、例えば、４０〜９５重量％の量で存在する。軟膏基剤の割合の好ましい範囲は、全組成物に対して４５〜９０重量％である。
【００１９】
本発明による軟膏組成物は、幾分かの水を好ましくは組成物の全重量に対して１０重量％以上の量でさらに含んでもよい。
【００２０】
本発明の軟膏の形の組成物は、眼適用上許容される界面活性剤／乳化剤をさらに含んでもよい。
本発明の眼用組成物は、担体が軟膏基剤の代わりに水および乳化剤をさらに含む組成物も含む。
水は好ましくは、６０〜９０重量％、例えば、７０〜８５重量％の量で該組成物中に存在する。
【００２１】
該乳化剤は、好ましくはエトキシル化Ｃ１６−Ｃ１８アルキルカルボン酸（ＣＡＳ登録番号６８９８９−６１−７）である。対応する乳化剤が、ステアリン酸ペゴキソール７、Dion 37、Tefose 63、Tefose 70、またはStearox SP9等の様な商品名で市販されており、そして特に良好な眼耐容性を示す。該乳化剤は、必要な量、例えば０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％で用いられる。
【００２２】
該乳化剤には、適当な共乳化剤、例えば３００から１５００の間の平均分子量を有する、グリセロールおよびラウリン酸のモノ−、ジ−、およびトリエステル、およびマクロゴールのモノ−およびジエステル（ポリエチレングリコール）の混合物である、ラウロイルマクロゴールグリセリド（Lauroyl Macrogolglyceride）が付随する。適当な量は、例えば０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の範囲にある。
【００２３】
本発明の組成物は眼適用上許容される保存剤をさらに含んでもよい。適当な保存剤は、
（ａ）例えば、塩化ベンザルコニウム（Ｎ−ベンジル−Ｎ（Ｃ８−Ｃ１８−アルキル）−Ｎ，Ｎ−塩化ジメチルアンモニウム）、塩化ベンゾオキソニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド（ヘキサデシル−臭化トリメチルアンモニウム）、塩化セパゾニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン（Bradosol［登録商標］）等の様な第４級アンモニウム化合物、
（ｂ）例えば、チオメルサールの様なチオサリチル酸のアルキル−水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀、
（ｃ）例えば、メチルパラベン、またはプロピルパラベンの様なパラベン、
（ｄ）例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコール、またはフェニルエチルアルコールの様なアルコール、
（ｅ）例えば、クロロヘキシジン、またはポリヘキサメチレンビグアニドの様なビグアニド誘導体、
（ｆ）過ホウ酸ナトリウム、
（ｇ）商標名Germal［登録商標］IIで既知であり、市販されているイミダゾリジニル尿素、
（ｈ）ソルビン酸、
（ｉ）商標名Purite［登録商標］で既知であり、市販されている安定化オキシクロロ複合体、
（ｋ）例えば、Henkel KGaAの商標名Polyquart［登録商標］で既知であり、市販されているポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂、
（ｌ）有効な微量の過酸化水素を提供するための、過酸化水素の供給源から生成された安定化過酸化水素、例えば過ホウ酸ナトリウム・四水和物および／または
（ｍ）成分（ａ）から（ｌ）のいずれかの混合物、
を含む。
【００２４】
好ましい保存剤は、第４級アンモニウム化合物、特に塩化ベンザルコニウム、セトリミド、およびフェニルエチルアルコールである。適切な場合、十分量の保存剤が眼用組成物に加えられ、細菌および真菌により引き起こされる使用中の２次汚染に対する防御を保証する。例えば、塩化ベンザルコニウムおよび／またはセトリミドが約０．００１〜０．０２％の量で存在するか、またはフェニルエチルアルコールが約０．０５〜１％の量で存在する。
【００２５】
本発明の組成物、特に乳剤形の組成物は、適当な量、例えば１〜１０重量％の増粘剤、例えば、適当なモノステアリン酸グリセロール、または主にモノステアリン酸グリセロールと変動量のジ−およびトリアシルグリセロール、例えば、モノステアリン酸グリセロール４０〜５５（例えば、Geleol［登録商標］）（パラミチン酸および／またはステアリン酸のトリアシルグリセロールを主に含む植物性油の部分的グリセロール分解により得られる、モノアシルグリセロールの４０〜５５重量％、ジアシルグリセロールの３０〜４５重量％、およびトリアシルグリセロールの５〜１５重量％の混合物である）の混合物も含んでもよい。
【００２６】
本発明の組成物は、
ａ）ジナトリウム−エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、
ｂ）ホスホン酸またはホスホネート基を有するキレート剤、好ましくは有機リン酸塩、特にMonsanto Company, St. Louisの商標名Dequest［登録商標］で既知および市販されているアミノ トリ（低級アルキレンホスホン酸）等、
ｃ）シクロデキストリン、例えば、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化、またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−またはジグリコシル−α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシル−α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、または例えば、Wacker Chemieの商標名Cavamax［登録商標］またはCavasol［登録商標］で既知および市販されているパノシル−シクロデキストリン、または、
ｄ）成分ａ）からｃ）の混合物、
の様な眼適用上許容される錯化剤（complexing agents）をさらに含んでもよい。
【００２７】
本発明の組成物は、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニゾール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはα−酢酸トコフェロールの様な酸化防止剤をさらに含んでもよい。
【００２８】
本発明の組成物は、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、またはモノチオグリセロールの様な眼適用上許容される安定剤をさらに含んでもよい。
【００２９】
本発明の組成物は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、およびＴＲＩＳ（トロメタミン）バッファーの様なバッファーをさらに含んでもよい。トロメタミンおよびホウ酸塩バッファーが好ましいバッファーである。加えられるバッファーの量は、例えば、生理的に耐容可能なｐＨ範囲を保証し、かつ維持するのに必要なものである。ｐＨ範囲は、典型的には５〜９、好ましくは６〜８．５、そしてより好ましくは６．５〜８．２の範囲である。
【００３０】
添加剤は特定の機能に言及して上で記載されたが、任意の特定の添加剤は他のまたは複数の機能を有する（例えば、シクロデキストリンまたはシクロデキストリンの混合物は、例えば、安定剤、錯化剤、および／または可溶化剤として作用する）ことが考慮されるであろう。
【００３１】
添加剤の特性、詳述、および特徴についての情報は、例えば、Fiedler, H.P.； 1996； Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete； Editio Cantor Verlag Aulendorf （Germany）、およびKibbe, A.H.； 2000； Handbook of Pharmaceutical Excipients, a joint publication of Pharmaceutical Press, London （UK）, and American Pharmaceutical Association, Washington （US）の様な標準的教科書、ならびに製造元のパンフレット（これらの内容は引用により本明細書に取り込まれる）に記載されている。
【００３２】
好ましくは、本発明の組成物は香料または着色剤の様な成分を含まない。
本発明の好ましい組成物は本質的には、アスコマイシン、中鎖トリグリセリド、軟膏基剤、および保存剤からなる。
【００３３】
本発明の組成物は、通常の試験、例えば、５〜３０℃またはもし該当するなら４０℃で数ヶ月間（例えば１〜１２ヶ月間、３０℃）の温度サイクル試験の様な負荷条件下で示される様に安定である。適当な温度サイクル試験は、例えば次の方法で行われる：試料を１２時間５℃、続いて１２時間、好ましくは３０℃またはもし該当するなら４０℃（試験される軟膏の融点に依存する）に数ヶ月間置いたままにする。装置の種類は、例えば温度試験キャビネットＣＴＳ  Ｔ−４０／２５である。
【００３４】
本発明の眼用組成物は、通常の方法、例えば、好ましくはγ線照射したアスコマイシン粉末を適当な添加剤と混合すること、例えば、γ線照射したアスコマイシン粉末を滅菌濾過した中鎖トリグリセリド、一部の軟膏基剤（例えば、羊毛脂および／または液体パラフィン）およびもし存在するならさらなる油相と混合すること、液体媒体中でアスコマイシンをボールミル粉砕すること、続いて液体媒体を含有するアスコマイシンを滅菌済み保存剤を含有し、かつ残りの部分の軟膏基剤（例えば、白色ワセリン）を保持するマトリックスに無菌的に添加することで製造される。
【００３５】
例えば、事前に温めた中鎖トリグリセリド中にアスコマイシンを溶解し、保存剤を加えた溶融軟膏基剤に添加することも可能である。その後、０．２２ミクロンのフィルターを通して最終滅菌濾過が行われる。
【００３６】
または、アスコマイシンは、例えば、温めた白色ワセリン中に溶解される。混合物は、０．２ミクロンのフィルター、例えば、Durapore［登録商標］膜フィルターを通して滅菌濾過され、冷たくなるまで放置され、そして懸濁液を形成する。該懸濁液はさらに、アスコマイシンを均等に分散させるためにボールミル処理される。
【００３７】
乳剤形組成物は、通常の方法、例えば、好ましくはγ線照射したアスコマイシン粉末を滅菌濾過した油相、特に中鎖トリグリセリドに溶解すること、乳化剤および／または共乳化剤を添加すること、および通常の乳化装置（例えば、高速攪拌装置または超音波発生装置等）を用いて、該混合物を適当な量の滅菌水中に分散させることでも製造される。
【００３８】
本発明による組成物は、炎症性疾患、特に眼瞼炎、例えば慢性眼瞼炎、例えば脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎、またはブドウ球菌性眼瞼炎の処置に有用である。
【００３９】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患、特に眼瞼炎、例えば慢性眼瞼炎、例えば脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎、またはブドウ球菌性眼瞼炎の処置に有用な上記組成物を提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、炎症性疾患、特に眼瞼炎、例えば慢性眼瞼炎、例えば脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎、またはブドウ球菌性眼瞼炎を処置する方法を提供し、これは上記組成物をそれらを必要とする患者の皮膚に局所投与することを含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、眼（例えば、それらを必要とする患者の眼瞼皮膚、または眼の眼球表面）への局所投与用の医薬組成物の製造における、上記組成物の使用を提供する。
【００４２】
なお別の態様において、本発明は、炎症性疾患、特に眼瞼炎、例えば慢性眼瞼炎、例えば脂漏性眼瞼炎またはアレルギー性眼瞼炎、またはブドウ球菌性眼瞼炎の処置用の医薬組成物の製造における、上記組成物の使用を提供する。
【００４３】
本発明に記載の組成物の有用性は、以下の試験の様な標準的臨床試験で観察できる。
動物試験は、３匹のアルビノウサギでのドレイズ試験変法（眼瞼または眼球表面への本発明の組成物５０μｌを１用量として滴下後の眼耐容性を、使用１５分後、続いて１、２、および６日後に調べること）で行う。耐用性は、次のパラメーターを考慮した目視検査に基づく：瞬きまたは目の部分的／完全閉鎖により判断される不快感、不快の持続時間、分泌物、結膜の赤み（眼瞼および眼球結膜）、結膜の浮腫（腫れ）、角膜および角膜関連部位の不透明さの程度、および虹彩の病理学的変化。
【００４４】
本発明の組成物は、有効であり、耐用性が良好であり、そして例えば、慢性眼瞼炎に罹患している患者の長期処置を可能とすることが見いだされた。
【００４５】
投与すべき正確な量のアスコマイシンおよび組成物は、いくつかの因子、例えば、所望の処置時間およびアスコマイシンの放出率に依存する。大動物、例えば、ヒトにおいて、０．０１〜５重量％濃度のアスコマイシンを１日１ないし数回、処置すべき眼瞼、または眼の眼球表面へ局所投与することで満足できる結果が得られる。
【００４６】
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明する。
実施例１から５（軟膏）
【表１】
2005529851.tif 000002
１）重量％
３）米国薬局方による抗菌作用基準に適合する
４）ヨーロッパ薬局方５．１．３章による抗菌作用基準「Ａ」に適合する
【００４７】
実施例６から９（軟膏）
【表２】
2005529851.tif 000003
１）、３）、４）実施例１〜５参照
【００４８】
実施例１０（乳剤形組成物）
【表３】
2005529851.tif 000004
重量％
【００４９】
化合物Ａを中鎖トリグリセリドを含む油相中に溶解する。続いて、水相を添加し、混合物をUltra Turaxホモジェナイザーで１１０００ｒｐｍ、約３０秒間ホモジェナイズし、最後に７００ｒｐｍで約１５分間攪拌する。
【００５０】
生じた組成物は、動物モデルにおいて示される適度の眼耐容性を表し、眼用製剤についてのヨーロッパ薬局方（Eur. Ph.）基準Ｂに定義される条件を満たしている。懸濁液は、室温で少なくとも１０ヶ月間安定である（分離相は生じない）。
【００５１】
【表４】
2005529851.tif 000005
【国際調査報告】
2005529851.tif 000006
2005529851.tif 000007
2005529851.tif 000008
2005529851.tif 000009
2005529851.tif 000010