(57)【要約】  本発明は式(I)【化１】2005516066.tif 000010の2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、その互変異性体2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシアニリノ-2-イミダゾリン及び／又はこれらの医薬上許される塩並びに尿失禁の治療における医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
2005516066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005516066.tif 000006
（式中、
ＲはＦ、Cl、Br、CF3、CH2F又はCHF2であり、かつ
R1及びR2は互いに独立にあらゆるC1-C6-アルキルであってもよい）
の化合物、
一般式II
【化２】
2005516066.tif 000007
を有するその互変異性体又は
該２種の互変異性体のいずれかの薬理学上許される塩。
【請求項２】
ＲがＦ、Cl、Br又はCF3であり、かつR1及びR2が互いに独立に非分岐C1-C6-アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがCl、Br又はCF3であり、かつR1及びR2が両方とも同じ非分岐C1-C4-アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＲがCl又はBrであり、かつR1及びR2が両方ともメチル、エチル又はプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＲがClであり、かつR1及びR2が両方ともメチル又はエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
2'-クロロ-3',5'-ジエトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
2'-クロロ-3',5'-ジプロピルオキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
2'-ブロモ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
2'-ブロモ-3',5'-ジエトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
2'-ブロモ-3',5'-ジプロピルオキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、これらの互変異性体又はこれらの薬理学上許される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
一般式Ｉ
【化３】
2005516066.tif 000008
により表される2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
一般式II
【化４】
2005516066.tif 000009
により表されるその互変異性体2'-クロロ-3',5'-ジメトキシアニリノ-2-イミダゾリン、又は該２種の互変異性体のいずれかの薬理学上許される塩。
【請求項８】
一般式Ｉの請求項１から７のいずれかに記載の化合物又はその薬理学上許される塩の一種。
【請求項９】
一般式IIの請求項１から７のいずれかに記載の化合物又はその薬理学上許される塩の一種。
【請求項１０】
薬理学上許される塩が塩酸塩であることを特徴とする、請求項１から９の１項記載の化合物。
【請求項１１】
薬物を調製するため、特に尿失禁を治療するための請求項１から１０の１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１の１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
0.001mg〜1g、好ましくは0.001mg〜100mg、最も好ましくは0.01mg〜10mgの量の請求項１から１１の１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
錠剤、又はカプセルの形態の請求項１２又は１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
経口投与のための請求項１２又は１３記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
経皮投与、非経口投与、直腸投与又は膣投与のための請求項１２又は１３記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
尿失禁を治療するための薬物を調製するための請求項１から１１の１項記載の化合物又は請求項１２から１６の１項記載の医薬製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、その互変異性体2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシアニリノ-2-イミダゾリン及び／又はこれらの薬理学上許される塩並びに特に尿失禁を治療するための、医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェニルイミノ-イミダゾール及びフェニルイミノ-イミダゾリジンのカテゴリーの多くの例が知られている。最も良く知られているものはおそらくクロニジン、2',6'-ジクロロフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジンである。
本発明の化合物に関して、知られている構造上似ている例の数はそれらの性質により制限される。
DE2220906は本発明の化合物が構造上関連している治療上有益なフェニルイミノ-イミダゾールのカテゴリーを記載している。本発明の化合物又は尿失禁の治療に関するそれらの性質は開示されていない。
JP48-76870は本発明の化合物が構造上関連しているフェニルイミノ-イミダゾールのカテゴリーを開示している。そこに記載された化合物は血管収縮薬及び低血圧薬と見なされる。詳しくは、2-(フェニルアミノ)-2-イミダゾリン及びクロニジンが開示されている。本発明の化合物又は尿失禁の治療に関するそれらの性質は開示されていない。
WO 96/32939（これは明らかにそのまま参考にされる）は本発明の化合物が構造上関連している尿失禁の治療のためのフェニルイミノ-イミダゾリジンのカテゴリーを開示している。本発明の化合物は開示されていない。
【０００３】
EP0887346はフェニル基がウレイド（RR'NCONR”-）、スルファモイルアミノ基（RR'NSO2NR”-）又はスルホンアミド基（RR'NSO2-）により置換されていることが必須であるフェニルイミノ-イミダゾリジン、フェニルメチレン-イミダゾリジン、フェニルオキシメチレン-イミダゾリジンの別のクラスを開示している。これらの化合物はアルファ1Lアゴニスト効果を有するべきである。
米国特許第4244957号は高血圧を治療するためのイミダゾリジン-窒素原子の一つの位置で置換されているフェニルイミノイミダゾリジンを開示している。本発明の化合物は開示されていない。
DE2521709は低血圧を治療するためのイミダゾリジン-窒素の一つの位置で再度置換されているフェニルイミノイミダゾリジンを開示している。本発明の化合物は開示されていない。
EP0202461は心臓疾患を治療するためのイミノ-窒素原子の位置で置換されているフェニルイミノイミダゾリジンを開示している。本発明の化合物は開示されていない。
FR2208671はイミノ-窒素原子及び／又はイミダゾリジン-窒素原子の位置で置換されているフェニルイミノイミダゾリジンを開示しており、これらは低血圧効果、鎮静効果、鎮痛効果及び抗分泌効果を有するべきである。本発明の化合物は開示されていない。
完全のために、検索報告はまたEP0902218について言及したが、これは化学化合物に関するものではない。
本発明に関して、失禁は尿の無意識の放出、即ち、尿道収縮の弱さを意味する。尿失禁の種々の形態として、切迫失禁、反射性失禁、溢流性失禁及び緊張性失禁又は負荷(load)失禁が挙げられる。尿失禁の最も普通の形態として、負荷失禁又は緊張性失禁が挙げられる。これらは特に多少の難産後の婦人を冒す。この理由は妊娠及び出産が骨盤床の弱化を容易にもたらし得ることである。失禁のその他の原因は、例えば、骨盤床の神経の損傷、先天的に短い尿道又は括約筋の損傷にあるかもしれない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今、式Ｉの化合物はアルファ-1L-受容体に関する顕著なアゴニスト効果を有することが驚くことに見出された。これらの物質は尿道に対する高度に選択的な効果を有し、尿失禁を防止する。
それ故、本発明の一局面は尿失禁が一層良好に、即ち、一層選択的に治療し得る薬物を開発することである。
本発明の別の局面は末梢血管の如きその他の器官にひどく影響しないで尿道の収縮メカニズムに作用する薬物を開発することにある。
別の目的は副作用の少ない無毒性薬物を開発することである。
それ故、総体的に、本発明の目的は一種以上の上記プロフィールを有する活性物質を見出し、それから好適な薬物を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の化合物は下記の構造（式Ｉ）により表される。
式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005516066.tif 000003
【０００７】
式中、
ＲはＦ、Cl、Br、CF3、CH2F又はCHF2を表し、
R1及びR2は互いに独立にメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、イソプロピル(iPr)、1-ブチル(Bu)、2-ブチル(2-Bu)、tert.ブチル(tBu)、ペンチル(Pen)、ヘキシル(Hex)等のようなあらゆるC1-C6-アルキルであってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ＲがＦ、Cl、Br又はCF3であり、かつR1及びR2が互いに独立に非分岐C1-C6-アルキルである化合物が好ましい。
ＲがCl、Br又はCF3であり、かつR1及びR2が両方とも同じ非分岐C1-C4-アルキルである化合物が更に好ましい。
ＲがCl又はBrであり、かつR1及びR2が両方ともメチル、エチル又はプロピルである化合物が更に一層好ましい。
ＲがClであり、かつR1及びR2が両方ともメチル又はエチルである化合物が最も好ましい。
本発明に関して、式Ｉにより表されるこれらの化合物は2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジンと称される。本発明に関して、“イミダゾリジン”という用語は4,5-ジヒドロイミダゾールを表し、それにより一つの窒素原子によりカウントを開始し、１炭素ブリッジを通過することにより次の窒素原子に行く。構造式又は名称による表示の間の不一致の場合、構造式による表示が優先すべきである。
同様に、これらの化合物はまた式IIの互変異性体形態で存在し得る。
式II：
【０００９】
【化２】
2005516066.tif 000004
【００１０】
式中、置換基Ｒ、R1及びR2は先に定義されたとおりである。
本発明に関して、式IIにより表されるこれらの化合物は2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシフェン-1'-イル-アミノ-2-イミダゾリン（2'-ハロ-3',5'-ジアルコキシアニリノ-2-イミダゾリン）と称される。構造式又は名称による表示の間の不一致の場合、構造式による表示が優先すべきである。
これらの化合物の中で、好ましい化合物は
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン
（式Ｉに基づいてR=Cl、R1=Me、R2=Me）、
2'-クロロ-3',5'-ジエトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン
（式Ｉに基づいてR=Cl、R1=Et、R2=Et）、
2'-クロロ-3',5'-ジプロピルオキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン
（式Ｉに基づいてR=Cl、R1=Pr、R2=Pr）、
2'-ブロモ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
（式Ｉに基づいてR=Br、R1=Me、R2=Me）、
2'-ブロモ-3',5'-ジエトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン
（式Ｉに基づいてR=Br、R1=Et、R2=Et）、
2'-ブロモ-3',5'-ジプロピルオキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン
（式Ｉに基づいてR=Br、R1=Pr、R2=Pr）、
式IIのこれらの化合物のいずれかの互変異性体形態又はこれらの化合物の２種の互変異性体形態のいずれかの薬理学上許される塩である。
【００１１】
これらの化合物の中で、
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン
（式Ｉに基づいてR=Cl、R1=Me、R2=Me）、
2'-ブロモ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、
（式Ｉに基づいてR=Br、R1=Me、R2=Me）、
式IIのこれらの化合物の互変異性体形態又はこれらの化合物の２種の互変異性体形態のいずれかの薬理学上許される塩が更に好ましい。
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン、その互変異性体形態2'-クロロ-3',5'-ジメトキシアニリノ-2-イミダゾリン又はこれらの薬理学上許される塩が最も好ましい。
本記載は式Ｉ又はIIの２種の記載された互変異性体構造を区別しない。何とならば、それらが均等であると考えられるからである。また、本記載は、特に明記されない限り、化合物の遊離塩基とその薬理学上許される酸付加塩を区別しない。その結果として、化合物の一種が構造式の名称により開示される場合、特に明記されない限り、相当する互変異性体形態及び両方の互変異性体形態の薬理学上許される塩が同様に意味される。
これらの物質は遊離塩基又は酸付加塩として両方で生じ得る。このような塩の例は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸、アスコルビン酸等である。
本発明の化合物は塩酸塩の形態で使用されることが好ましい。
【００１２】
本発明の化合物は経口経路、吸入、鼻内、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、膣内により薬物として、又は座薬として投与し得る。経口投与が好ましい。
これらの化合物はそれら自体で投与されてもよく、又はその他の好適な活性物質と連係して投与されてもよい。
尿失禁についての活性物質の最適用量を決めるために、種々のフレームワーク条件、例えば、患者の年齢及び体重、疾患の性質及び段階が考慮される必要がある。
ヒトに好ましい用量は毎日0.001mg〜1g、好ましくは0.001mg〜100mg、最も好ましくは0.01mg〜10mgである。
或る場合には、一層小量が充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、一層多い合計量が必要とされるかもしれない。
毎日の合計用量は、治療養生法に応じて、一度に、又は数回に分けて服用されてもよい。治療養生法はまた用量間の１日よりも大きい間隔を規定し得る。
本発明の活性物質は種々の製剤、例えば、固体、液体形態、粉末、錠剤の形態、被覆錠剤、糖被覆錠剤、経口崩壊性錠剤、舌下錠剤、カプセル、顆粒形態、懸濁液、溶液、エマルション、エリキシル剤もしくはシロップ、ドロップの形態又はその他の形態で経口投与し得る。
粉末は、例えば、活性物質の粒子を好適なサイズに粉砕することにより調製し得る。
希薄な粉末は、例えば、粉末物質を無毒性担体物質、例えば、ラクトースとともに微粉砕し、それを粉末として製造することにより調製し得る。この目的に適したその他の担体物質はその他の炭水化物、例えば、澱粉又はマンニトールである。これらの粉末はおそらく風味料、防腐剤、分散剤、着色剤及びその他の医薬賦形剤を含んでもよい。
カプセルは上記型の粉末又はその他の粉末から出発して製造されてもよく、これらの粉末がカプセル、好ましくはゼラチンカプセルに入れられる。
【００１３】
また、従来技術により知られている滑剤をカプセルに導入し、又はそれらを使用してカプセルの二つの半分をシールすることが可能である。カプセルの溶解速度は崩壊剤又は可溶化物質、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びその他の物質の添加により増大し得る。カプセルの溶解速度はまた内容物を顆粒形態、ペレット、又はその他の形態に加工することにより、バインダー、溶解調節剤、又はその他の賦形剤の添加により調節し得る。
活性物質は固体としてだけでなく、表面活性剤等を使用して溶液又は懸濁液中で、例えば、植物油、ポリエチレングリコールもしくはグリセロール中でカプセル中に含まれてもよい。
錠剤（膣錠剤を含む）が調製されてもよく、この場合、粉末混合物が加工されて顆粒を形成し、必要によりその他の物質と混合され、次いで、例えば、更に圧縮される。錠剤は種々の賦形剤、例えば、澱粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、塩化ナトリウム、溶液又は注射錠剤用の尿素、アミロース、上記のような種々の型のセルロース等を含んでもよい。グリセロール又は澱粉が、例えば、保湿剤として添加されてもよい。
使用される崩壊剤は、例えば、澱粉、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、ペクチン酸、粉末寒天、ホルムアルデヒドゼラチン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、過酸化マグネシウム又はアミロースであってもよい。
使用し得る崩壊又は溶解に反対に作用する薬剤として、例えば、蔗糖、ステアリン、固形パラフィン（好ましくは50-52℃の範囲の融点を有する）、ココアバター及び水素化脂肪が挙げられる。
好適な吸収促進剤として、とりわけ、四級アンモニウム化合物、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニンが挙げられる。
例えば、エーテルがバインダー分配剤として使用されてもよく、一方、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、澱粉、ラクトース、湿潤剤（例えば、エアロゾルOT、プルロニック、トゥイーン）等が親水化剤又は分解促進剤として使用されてもよい。
【００１４】
更に、下記の物質が一般に錠剤賦形剤として使用されてもよい：エーロシル、ケイ酸、二酸化ケイ素、エアロゾルOTエチルセルロース、アンバーライト樹脂、XE-88、アミジェル、アミステロール、アミロース、アビセル微結晶性セルロース、ベントナイト、硫酸カルシウム、カルボワックス4000＆6000、カラゲニン、ヒマシ油ワックス、セルロース、微結晶性セルロース、デキストラン、デキストリン、医薬錠剤ベース、カオリン、噴霧乾燥ラクトース(USP)、ラクトシル、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、顆粒マンニトールN.F.メチルセルロース、ミグリオール812中性油、粉末ミルク、ラクトース、nal-tab、ネポールアミロース、ポフィザー結晶性ソルビトール、プラスドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プレシロール、牛足油（水素化）、融解錠剤ベース、シリコーン、スタビリン、Sta-rx 1500、シロイド、ワルドホフ錠剤ベース、タブレットオール、タルカム・セチラタム及びステアラタム、テゴ金属石鹸、グルコースナトリウムカルボキシメチル澱粉、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びチロース。錠剤化賦形剤K(M25)が特に好適であり、これはまた下記の薬局方の要件を満足する：DAB、Ph、Eur、BP、JP及びNF。
遅延放出を得るために、エチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルの如き薬剤が使用されてもよい。
従来技術からのその他の賦形剤がまた使用されてもよい。
【００１５】
錠剤はまた数層からなってもよい。それ故、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、ポリビニルピロリドンもしくはセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
錠剤は、例えば、直接圧縮により調製し得る。
その他の経口投与される製剤、例えば、懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、エリキシル剤等がまた調製されてもよい。所望により、化合物はマイクロカプセル化されてもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
化合物はそれを液体に溶解、乳化又は懸濁し、それを皮下、筋肉内又は静脈内経路により注射することにより非経口投与されてもよい。好適な溶媒として、例えば、水又は油状媒体が挙げられる。
注射溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、コンプレキソンの添加により調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
座薬を調製するために、化合物は低融点かつ水溶性又は水不溶性の物質、例えば、ポリエチレングリコール、ココアバター、高級エステル（例えば、ミリスチルパルミテート）又はこれらの混合物で製剤化し得る。
【実施例】
【００１６】
1.代謝
代謝を測定するために、酵素CYP2D6を2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジンと反応させた。30分後に、その物質の2.4％がその酵素により分解されていた。
2.効力及び選択性
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジンの効力及び選択性を以下のとおり測定する。
【００１７】
【表１】
2005516066.tif 000005
【００１８】
分離された犬の大腿動脈及びヒトの尿道中の最大収縮をノルアドレナリンと比較された収縮の％として示す。
犬における選択性は10-5Mにおける犬の大腿動脈に関する収縮％と10-5Mにおける犬の頚動脈に関する収縮％の差であり、これが尿選択性を明らかにする。
3.a.2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン遊離塩基の調製
工程１
3,5-ジメトキシアニリン50gをトルエン250mlに溶解した。無水酢酸32.4mlを徐々に添加した。その溶液を室温で一夜撹拌した。次いで石油エーテルを添加し、生成物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。N-アセトキシ-3,5-ジメトキシアニリン63.5gを固体として得た。融点163-165℃。
工程２
N-アセトキシ-3,5-ジメトキシアニリン56.5gを酢酸200mlに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、32％の塩化水素溶液150mlを添加した。水15ml中の塩素酸ナトリウム12.75gの溶液を滴下して添加した。粘稠な黄土色のペーストが生成され、これを２℃で0.5時間にわたって更に反応させ、次いで濾過し、水洗し、乾燥させた。
N-アセトキシ-2-クロロ-3,5-ジメトキシアニリン33.0gを黄土色の固体として得た。融点117-118℃。
工程３
N-アセトキシ-2-クロロ-3,5-ジメトキシアニリン33.0gをエタノール２リットルに溶解し、水酸化カリウム400mlとともに還流した。２時間後に、水500mlを添加し、エタノールを減圧下で蒸発させた。次いで水相をエーテル2x250mlで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。2-クロロ-3,5-ジメトキシ-アニリン28gを得た。
【００１９】
工程４
イソシアン酸カリウム14.4gを10℃でアセトン450mlに溶解した。塩化ベンゾイル14.2mlを慎重に滴下して添加した。その白色の懸濁液を10分間還流し、次いで10℃に再度冷却した。次いでアセトン300ml中の2-クロロ-3,5-ジメトキシアニリン28gの溶液を添加し、得られた混合物を３時間還流した。水／氷700mlを添加し、水相を酢酸エチル3x600mlで抽出した。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。褐色の残渣をエタノール100mlに溶解し、水酸化カリウムの水溶液35mlと一緒に還流した。１時間後、水500mlを添加した。エタノールを減圧下で蒸留した。褐色の溶液を塩化アンモニウム溶液300mlで中和し、沈殿した固体を濾過し、水洗し、乾燥させた。
(2-クロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素35gを褐色の粉末として得た。融点159-162℃。
工程５
(2-クロロ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素35gをメタノール150mlに溶解した。ヨウ化メチル6.6mlを滴下して添加し、その混合物を２時間還流した。次いで固体を濾過し、エーテルで洗浄し、メタノール110mlに再度溶解した。エタン-1,2-ジアミン11mlを添加し、その混合物を８時間還流した。白色の粉末が沈殿し、これを濾過し、メタノール、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、乾燥させた。
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシ-フェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン53.3gを白色の粉末として得た。融点204-206℃。
【００２０】
3.b.2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン塩酸塩の調製
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシ-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン遊離塩基2.2gを超音波浴中でメタノール10ml中で懸濁させた。HCl/エーテルの1M溶液10mlを添加した。次いでジエチルエーテルを白色の沈殿の生成まで添加した。沈殿を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。
2'-クロロ-3',5'-ジメトキシ-1'-イル-イミノ-2-イミダゾリジン塩酸塩2.5g（95％）を白色の粉末として得た。融点203-205℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d=10.60 (NH), 8.38 (NH), 6.73 (1H, d, J=2.7 Hz, アリール-H), 6.64 (1H, d, J=2.7 Hz,アリール-H), 3.88 (3, s, OCH3), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.65 (4H, s, イミダゾリジン-CH2) MS m/z 256/258 (100/43) (M+H)+
塩酸塩以外の酸付加塩が当業界で公知の操作により調製し得る。
記載されたその他の化合物が、第一工程で相当する3,5-ジアルコキシアニリンから出発して、続いて記載されたような同様のハロゲン化又はその他の公知のハロゲン化操作により同様に調製し得る。工程３〜６が記載された操作に続く。
【００２１】
4.医薬組成物
実施例Ａ：錠剤
塩酸塩の形態の2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-      1mg
アミノ-イミダゾリジン
ラクトース                                                 105mg
微結晶性セルロース                                          30mg
トウモロコシ澱粉                                            30mg
ポビドン                                                     5mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉                               5mg
コロイドシリカ                                               3mg
ステアリン酸マグネシウム                                     1mg
合計                                                       180mg
調製：活性物質を賦形剤の一部と混合し、通常の方法で造粒する。顆粒を篩分け、残りの賦形剤と合わせ、重量180mgの錠剤に圧縮する。
【００２２】
実施例Ｂ：アンプル
塩酸塩の形態の2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-        1.0mg
アミノ-イミダゾリジン
塩化ナトリウム                                                18.0mg
2.0mlにするのに充分な注射用の水
調製：活性物質及び塩化ナトリウムを注射用の水に溶解し、無菌条件下でガラスアンプルに移す。
実施例Ｃ：カプセル
塩酸塩の形態の2'-クロロ-3',5'-ジメトキシフェン-1'-イル-        1mg
アミノ-イミダゾリジン
ラクトース                                                   178mg
ステアリン酸マグネシウム                                       1mg
合計                                                         180mg
調製：活性物質を賦形剤と混合し、通常の方法でカプセルに入れる。
【国際調査報告】
2005516066.tif 000011
2005516066.tif 000012
2005516066.tif 000013
2005516066.tif 000014
2005516066.tif 000015