(57)【要約】新規分類の置換ピペリジン類、それを含有する薬学的組成物、およびヒスタミンH3受容体に関連する疾患および障害の治療におけるその使用。更に特定すれば、当該化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である疾患および障害の治療のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2005507906.tif 000017
ここで、
mは1、2または3であり、
qは0、1または2であり、
Xは、-CH2-(CH2)n、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p-、または-CH2-(CH2)n-S(=O)2-(CH2)p-であり、
nおよびpは、独立に0、1、2、3または4であり、
R1およびR2は、独立に水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Yは、
(a) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シ
クロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR3R4、および
-O(C=O)NR3R4、
ここでのR3およびR4は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR3およびR4はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
・または、ここでの隣接位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR5R6、および-0(C=O)NR5R6；
ここでのR5およびR6は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR5およびR6はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和
の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O基を形
成する；
(b) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてよいアリール
およびアリールオキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
シ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR7R8、および-0(C=O)NR7R8、
ここでR7およびR8は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR7およびR8はそ
れらが結合している窒素原子と一緒4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する；
(c) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニル、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10、および-O(C=O)NR9R10、
ここでR9およびR10は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR11R12、および-O(C=O)NR11R12、
ここでR11およびR12は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイル、もしくはアリールであるか、またはR11および
R12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしく
は不飽和の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する；
但し、当該化合物は次式で表される化合物であってはならない：
【化２】
2005507906.tif 000018
【化３】
2005507906.tif 000019
【請求項２】
mが1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
mが2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
qが1である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR2が両者共に水素である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Xが、-CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、または-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-であり、nおよびpは請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Xが、-CH2-(CH2)n-、-CH=CH-、-CH2-(CH2)n-O-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-、-CH2-S-(CH2)p-であり、nは0、1、2または3であり、またpは0または1である化合物。
【請求項８】
請求項7に記載の化合物であって、Xが、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)2-C(=O)-、-CH2-S-CH2-、または-CH2-S-である化合物。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物であって、Yが、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは請求項１で定義したように任意に置換されてもよい化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Yは、C1-6-アルキル、シクロへキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、またはベンゾチオフェニルであり、これらは請求項１で定義したように任意に置換されてもよい化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Yはフェニルまたはナフチルであり、これらは下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよい化合物：
・トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル、-NR3R4、-O(C=O)NR3R4およびC1-7-アルカノイル、
ここでのR3およびR4は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成する；
・アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール、
これらはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されてもよい；
・または、ここで隣接した位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Yはフェニルまたはナフチルであり、これらは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい化合物：
・トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル、-NR3R4、-O(C=O)NR3R4、およびC1-7-アルカノイル、
ここでのR3およびR4は、独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成する；
・フェニル-C1-6-アルコキシ、フェニル-C1-6-アルキル、およびフェニル、
これらはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されてもよい；
・または、ここで隣接した位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
【請求項１３】
薬学的組成物としての、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として請求項１〜１２の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項１５】
単位投与量形態の請求項１４に記載の薬学的組成物であって、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは0.5mg〜約200mgの請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、一般式(I')の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用：
【化４】
2005507906.tif 000020
ここで、
mは1、2または3であり、
qは0、1または2であり、
Xは、-CH2-(CH2)n、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p-、または-CH2-(CH2)n-S(=O)2-(CH2)p-であり、
nおよびpは、独立に0、1、2、3または4であり、
R1およびR2は、独立に水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Yは、
(a) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シ
クロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR3R4、および
-O(C=O)NR3R4、
ここでのR3およびR4は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR3およびR4はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
・または、ここでの隣接位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR5R6、および-0(C=O)NR5R6；
ここでのR5およびR6は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR5およびR6はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和
の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O基を形
成する；
(b) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてよいアリール
およびアリールオキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
シ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR7R8、および-0(C=O)NR7R8、
ここでR7およびR8は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR7およびR8はそ
れらが結合している窒素原子と一緒4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する；
(c) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニル、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10、および-O(C=O)NR9R10、
ここでR9およびR10は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR11R12、および-O(C=O)NR11R12、
ここでR11およびR12は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイル、もしくはアリールであるか、またはR11および
R12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしく
は不飽和の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、ヒスタミンH3アゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、体重を減少させる薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２０】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、食欲を抑制しまたは満腹感を誘導する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２２】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、超過体重または肥満に関連した疾患および障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２３】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２４】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、IGTを治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２５】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２６】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２７】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２８】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項２９】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、H3ヒスタミンアゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項３０】
請求項１６に記載の化合物の使用であって、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
【請求項３１】
H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１６に記載の化合物または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記化合物の有効量は、１日当り約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピペリジン類、薬学的組成物としてのこれら化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、およびこれら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性、逆アゴニスト活性、またはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物はヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療に有用である。
【発明の背景】
【０００３】
ヒスタミンH3受容体の存在は数年に亘って知られており、現在、該受容体は新薬の開発のために興味がもたれている（例えば、Stark、H.; Schlicker, E.；Schunack, W., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520；Leurs, R.；Timmerman, H.；Vollinga, R. C., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165を参照されたい）。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された（Lovenberg、T. W. et al, Molecular Pharmacology, June, 1999, 55, 1101-1107）。このヒスタミンH3受容体は、中枢神経系および抹消神経系の両方、皮膚、並びに臓器（例えば肺、腸、恐らくは脾臓および消化管）にも存在するシナプス前自己受容体である。最近の証拠は、H3受容体がインビトロおよびインビボにおいて内因性の構成的活性を示すことを示している（即ち、それはアゴニストの不存在下でも活性である；例えば、Morisset et al., Nature 2000, 408, 860-864参照）。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体はヒスタミンの放出を調節し、またセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出をも調節することが示されている。従って、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳におけるこれら神経伝達物質の放出を増大させることが期待される。逆に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成の阻害およびヒスタミンの放出の阻害、さらにはセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質についても同様の阻害を導く。これらの発見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストが、神経活性の重要なメディエータになり得ることを示唆している。従って、ヒスタミンH3受容体は新規な治療剤のための重要なターゲットである。
【０００４】
本発明の化合物に類似したピペリジン類が以前に調製され、それらの生物学的特性が研究されている。下記を参照されたい：Chemical Abstracts 1966, 46341；Arch. Pharm. 1979, 312(8), 670-681；Meanwell, N. A. et al.，J. Med. Chem. 1992, 35, 14, 2688-2696；Drugs Des. Discovery 1995, 12(3), 249-258；US 4,943,573；WO 01/21206；WO 99/48491；WO 97/43282；WO 97/43292；WO 84/03089；WO 84/01576；WO 83/03410；Weinstock, L. T. et al.，J. Pharm. Sci. 1981, 70(8), 956-959；およびUS 3,337,551。
【０００５】
しかし、上記の参照文献は、これら置換ピペリジン類がヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有することを開示しておらず、示唆してもいない。
【０００６】
幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用を開示している。これらの殆どはイミダゾール誘導体である（例えば、Stark et al., Drugs of the Future 1996, 21, 507-520；Tozer, Kalinddjian, Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 10, 1045-1055を参照されたい）。しかし最近になって、ラット・ヒスタミンH3受容体の幾つかのイミダゾールフリーリガンドが記述された。即ち、Walczynski et al.（Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999, 332, 389-398）、Linney et al.（J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370)、Ganellin et al.（Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 395-404）、Walczynski et al.（II Farmaco 1999, 54, 684-694）、Kalindjian et al.（WO 99/42458）、Schwartz et al.（EP 0 978 512）、and Ludwig et al.（WO 97/17345）は、ラット・ヒスタミンH3受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する環状アミン類を開示している。しかし、これらアミン類の構造は、本発明の化合物とは全く異なっている。即ち、これら刊行物に開示されたアミン類は何れも、本発明の化合物におけるようなピペリジン構造を含んでいない。
【０００７】
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストに対する当該技術の興味を考慮すれば、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術に対して非常に望ましい貢献を有するであろう。本発明は、新規な種類の置換ピペリジンがヒスタミンH3受容体に対して高く且つ特異的な親和性を有するとの発見に基づいて、当該技術へのこのような貢献を提供するものである。
【０００８】
H3受容体とのそれらの相互作用に起因して、本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益であるような広範な病状および障害の治療に有用である。従って、当該化合物は、例えば中枢神経系、抹消神経系、心血管系、肺系、消化管系、および内分泌系の疾患の治療において用途を見出すであろう。
【定義】
【０００９】
ここに与えられる構造式において、また本明細書の全体を通して、以下の用語は下記に指定された意味を有する。
【００１０】
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００１１】
ここで使用する「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の炭化水素基を表す。典型的なC1-6-アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ここで使用する「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を意味する。このような基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、1,3-ブタンジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで使用する「C2-6-アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を意味する。このような基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
ここで使用する「C1-6-アルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、-O-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義したとおりである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシ等である。
【００１５】
ここで使用する「C1-6-アルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、-S-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義したとおりである。代表的な例は、メチル-チオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、n-プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等である。
【００１６】
ここで使用する「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、単独または組合せにおいて、-S(=O)2-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル等である。
【００１７】
ここで使用する「C1-7-アルカノイル」の用語は、単独または組合せにおいて、-C(=O)Hもしくは-C(=O)C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等である。
【００１８】
ここで使用する「C3-8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する単環性の炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００１９】
ここで使用する「C5-8-シクロアルケニル」の用語は、5〜8の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する単環性の炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロオクテニルなどである。
【００２０】
ここで使用する「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニリール、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等のような炭素環芳香族環系を含むものである。また、アリールは上記で列記した炭素環系の部分的に水素化された誘導体をも含むことを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００２１】
ここで使用する「アリールオキシ」の用語は、-O-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義したとおりである。非限定的例は、フェノキシ、ナフトキシ、アントラセニルオキシ、フェナントレニルオキシ、フルオレニルオキシ、インデニルオキシなどである。
【００２２】
ここで使用する「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含むヘテロ環芳香族環系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含むものである。
【００２３】
ヘテロアリールはまた、上記に列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むことが意図されている。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキシアゼピニル等である。
【００２４】
ここで使用する「4〜7員の飽和または不飽和のヘテロ環」の語句は、飽和または1もしくは2の二重結合を含んだヘテロ環を含むことを意図している。
【００２５】
上記で定義した一定の用語は、構造式内に2回以上出てくる可能性があり、そのよう場場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
【００２６】
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これら置換基は同じでも異なってもよい。
【００２７】
「アリール-C1-6-アルキル」または「アリール-C1-6-アルコキシ」等は、上記で定義したアリールによって置換された、上記で定義したC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ：例えば下記のものを意味する。
【化５】
2005507906.tif 000002
【００２８】
ここで使用する「治療」の用語は、疾患、障害または病状と戦うことを目的とした患者の管理およびケアを胃意味する。この用語は次の事項を含むものである：当該疾患、障害または病状の進行の遅延、症状および合併症の緩和または軽減、および/または当該疾患、障害もしくは病状の治癒もしくは除去。治療すべき患者は、好ましくは哺乳類、特に人間である。
【発明の説明】
【００２９】
本発明は、一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化６】
2005507906.tif 000003
【００３０】
ここで、
mは1、2または3であり、
qは0、1または2であり、
Xは、-CH2-(CH2)n、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p-、または-CH2-(CH2)n-S(=O)2-(CH2)p-であり、
nおよびpは、独立に0、1、2、3または4であり、
R1およびR2は、独立に水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Yは、
(a) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シ
クロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR3R4、および
-O(C=O)NR3R4、
ここでのR3およびR4は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR3およびR4はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
・または、ここでの隣接位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR5R6、および-0(C=O)NR5R6；
ここでのR5およびR6は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR5およびR6はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和
の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O基を形
成する；
(b) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてよいアリール
およびアリールオキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
シ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR7R8、および-0(C=O)NR7R8、
ここでR7およびR8は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR7およびR8はそ
れらが結合している窒素原子と一緒4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する；
(c) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニル、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10、および-O(C=O)NR9R10、
ここでR9およびR10は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR11R12、および-O(C=O)NR11R12、
ここでR11およびR12は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイル、もしくはアリールであるか、またはR11および
R12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしく
は不飽和の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する；
但し、当該化合物は次式で表される化合物であってはならない。
【化７】
2005507906.tif 000004
【化８】
2005507906.tif 000005
【００３１】
一態様において、mは1である。
【００３２】
もう一つの態様において、mは2である。
【００３３】
更にもう一つの態様において、qは1である。
【００３４】
更にもう一つの態様において、R1およびR2は両者共に水素である。
【００３５】
更なる態様において、Xは、-CH2-(CH2)n-、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、または-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-であり、nおよびpは式（I）について定義した通りである。
【００３６】
更なる態様において、Xは、-CH2-(CH2)n-、-CH=CH-、-CH2-(CH2)n-O-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-、-CH2-S-(CH2)p-であり（ここで、nは0、1、2または3であり、またpは0または1である）、例えば-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH=CH-、-CH2-O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)2-C(=O)-、-CH2-S-CH2-、または-CH2-S-である。
【００３７】
もう一つの態様において、Yは、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは式（I）について定義したように任意に置換されてもよい。
【００３８】
更にもう一つの態様において、Yは、C1-6-アルキル、シクロへキシル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、またはベンゾチオフェニルであり、これらは式（I）について定義したように任意に置換されてもよい。
【００３９】
更なる態様において、Yはフェニルまたはナフチルであり、これらは下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよい：
・トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル、-NR3R4、-O(C=O)NR3R4およびC1-7-アルカノイル；ここでのR3およびR4は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成する；
・アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール；これらはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されてもよい；
・または、ここで隣接した位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
【００４０】
更にもう一つの態様において、Yはフェニルまたはナフチルであり、これらは下記から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい：
・トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル、-NR3R4、-O(C=O)NR3R4、およびC1-7-アルカノイル；ここでのR3およびR4は、独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、またはR3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成する；
・フェニル-C1-6-アルコキシ、フェニル-C1-6-アルキル、およびフェニル；これらはハロゲンまたはC1-6-アルキルで任意に置換されてもよい；
・または、ここで隣接した位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成する。
【００４１】
本発明の化合物はキラルであってもよく、分離されたもの、純粋なもの、もしくは部分的に精製されたエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物のような如何なるエナンチオマーも、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００４２】
更に、分子内に二重結合、完全にもしくは部分的に飽和された環系、一以上の不斉中心、または回転が制限された結合が存在するときは、ジアステレオマーが形成される可能性がある。分離されたもの、純粋なもの、もしくは部分的に精製されたジアステレオマー、またはそれらの混合物のような如何なるジアステレオマーも、本発明の範囲内に含まれる。
【００４３】
更に、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異性体で存在する可能性があり、該化合物が形成できる如何なる互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００４４】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をも包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモエ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機もしくは有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００４５】
また、薬学的に許容可能な酸付加塩には、本発明の化合物が形成できる水和物も含まれる物である。
【００４６】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。或いは、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒中に溶解させ、溶媒を蒸発して塩を単離してもよく、または他の方法で塩および溶媒を分離してもよい。
【００４７】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用することにより、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
【００４８】
本発明はまた、当該化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与すると、活性な薬理学的物質になる前に、代謝プロセスによる化学変換を経るものである。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて、式（I）の必要な化合物に容易に変換可能な当該化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選別および調製のための変換方法は、例えば、H. Bundgaard, Elsevier編の「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, 1985に記載されている。
【００４９】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【００５０】
本発明の化合物はヒスタミンH3受容体と相互作用し、従って、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益な広範な病状および障害の治療のために有用である。
【００５１】
従って、もう一つの側面において、本発明は、薬学的組成物として使用するための、一般式（I）の化合物、並びにそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーもしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、一般式（I）の少なくとも一つの化合物、またはそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーもしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【００５３】
更に、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、一般式(I')の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する：
【化９】
2005507906.tif 000006
【００５４】
ここで、
mは1、2または3であり、
qは0、1または2であり、
Xは、-CH2-(CH2)n、-(CH2)n-CH=CH-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-O-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-C(=O)-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S-(CH2)p-、-CH2-(CH2)n-S(=O)-(CH2)p-、または-CH2-(CH2)n-S(=O)2-(CH2)p-であり、
nおよびpは、独立に0、1、2、3または4であり、
R1およびR2は、独立に水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Yは、
(a) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シ
クロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR3R4、および
-O(C=O)NR3R4、
ここでのR3およびR4は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR3およびR4はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、
・または、ここでの隣接位置にある二つの置換基は-O-(CH2)1-3-O-基を形成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR5R6、および-0(C=O)NR5R6；
ここでのR5およびR6は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR5およびR6はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の飽和もしくは不飽和
の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が、-O-(CH2)1-3-O基を形
成する；
(b) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルまたはC5-8-シクロアルケニル
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシおよびハロゲン、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてよいアリール
およびアリールオキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
シ、C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR7R8、および-O(C=O)NR7R8、
ここでR7およびR8は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキ
ル、C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR7およびR8はそ
れらが結合している窒素原子と一緒4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する；
(c) 下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、およびC2-6-アルキニル、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アルキル
チオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-NR9R10、および-O(C=O)NR9R10、
ここでR9およびR10は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-7-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形
成し、
・環部分が下記から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよいアリー
ル、アリール-C1-6-アルキル、およびアリール-C1-6-アルコキシ、
- ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-7-アルカノイル、C1-6-アル
キルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
-NR11R12、および-O(C=O)NR11R12、
ここでR11およびR12は、独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアル
キル、C1-7-アルカノイル、もしくはアリールであるか、またはR11および
R12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の飽和もしく
は不飽和の環を形成し、
- または、ここで隣接した位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形
成する。
【００５５】
更にもう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の式（I'）の化合物、またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００５６】
一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体のブロックが有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
【００５７】
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
【００５８】
一つの態様において、本化合物は、体重を減らす薬学的組成物を調製するために使用される。
【００５９】
もう一つの態様において、本化合物は、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６０】
更にもう一つの態様において、本化合物は、食欲抑制または満腹感誘導のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６１】
更なる態様において、本化合物は、超過体重または肥満に関連した障害および疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧、IGT（グルコース寛容減損）、糖尿病、特に２型糖尿病（NIDDM（非インスリン依存性糖尿病）、脂質異常血症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、並びに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌のような種々のタイプの癌を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６２】
更なる態様において、本化合物は、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６３】
もう一つの態様において、本化合物は、IGTを治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６４】
更にもう一つの態様において、本化合物は、２型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６５】
更なる態様において、本化合物は、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６６】
更なる態様において、本化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６７】
本発明の化合物はまた、喘息のような気道障害の治療のために、抗下痢剤として、および胃酸分泌の調節のために使用してもよい。
【００６８】
更に、本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節に関連した疾患の治療、および睡眠発作および注意力欠乏の治療のため使用してもよい。
【００６９】
更に、本発明の化合物は、CNS刺激剤として、または鎮静剤として使用してもよい。
【００７０】
本発明の化合物はまた、癲癇に関連した病状を治療するために使用してもよい。加えて、本化合物は、乗り物酔いおよび眩暈の治療のために使用してもよい。更に、それらは視床下部下垂体分泌の調節剤、抗鬱剤、脳循環調節剤として有用であり、また過敏性大腸症候群の治療において有用である可能性がある。
【００７１】
更に、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療に使用してもよい。
【００７２】
本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症の治療に有用である可能性がある。
【００７３】
本発明の化合物は、更に偏頭痛の治療に有用である可能性があり（R. L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998), 43-50参照）、また心筋梗塞の治療に有用である可能性がある（C. J. Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9(2000), 2537-2542参照）。
【００７４】
本発明の更なる側面において、本化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【００７５】
本発明の更なる側面において、本化合物は、一以上の更なる薬理学的活性物質と何れかの適切な比率で組合わせて投与してもよい。このような更なる活性剤は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、降圧剤、糖尿病から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤、および肥満から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。従って、本発明の更なる側面において、本化合物は、一以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与することができる。
【００７６】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト（例えばCL-316243、AJ＝9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)またはシタロプラム）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子（プロラクチンまたは胎盤ラクトゲン）、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および繊毛状神経栄養因子からなる群から選ばれる。
【００７７】
本発明の一つの態様において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【００７８】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、デキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００７９】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
【００８０】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
【００８１】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
【００８２】
もう一つの態様において、前記抗肥満剤は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００８３】
更にもう一つの態様において、前記抗肥満剤は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（bupropion）、トピラメート（topiramate ）またはエコピパム（ecopipam）である。
【００８４】
適切な抗糖尿病剤には、インスリン、インスリン類縁体、および全て本明細書の一部として本願に援用されるEP 792 290（Novo Nordisk A/S）に記載された誘導体、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、EP 214 826およびEP 705 275（Novo Nordisk A/S）に記載された誘導体、例えばAspB28ヒトインスリン、US 5,504,188（Eli Lilly）に記載された誘導体、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン、EP 368 187（Aventis）に記載された誘導体、例えばLantusが含まれ、本明細書の一部として本願に援用されるWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなGLP-1誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
【００８５】
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用されるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されたカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド、またはカリウムチャンネル阻止剤、例えばBTS-67582、ナテグリニド、本明細書の一部として援用されるWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されたグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用されるWO 00/42026（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharma-ceuticals、Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗脂血症剤（antilipidemic agents）のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子で活性化される受容体）アゴニストおよびRXR(レチノイドX受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069を含むものである。
【００８６】
本発明の一つの態様において、当該化合物はインスリンと組合わせて投与される。
【００８７】
本発明の更なる態様において、当該化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドと組合わせて投与される。
【００８８】
本発明のもう一つの態様において、当該化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【００８９】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合わせて投与される。
【００９０】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用されるWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【００９１】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、インスリン感作剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555，JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Founda-tion）、並びにWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【００９２】
本発明の更なる態様において、当該化合物はαグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース(voglibose）、エミグリテート、ミグリトール、またはアカルボースと組合わせて投与される。
【００９３】
本発明のもう一つの態様において、当該化合物は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582、またはレパグリニドと組合わせて投与される。
【００９４】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は、ナテグリニドと組合わせて投与される。
【００９５】
本発明の更にもう一つの態様において、当該化合物は抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
【００９６】
本発明のもう一つの側面において、当該化合物は、上記で述べた化合物の二以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトリグリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【００９７】
更に、本発明の化合物は、一以上の降圧剤と組合わせて投与してもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβ遮断剤、ベナゼプリリ、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなα遮断剤である。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【００９８】
なお、本発明による化合物と、ダイエットおよび／または運動、一以上の上記化合物、ならびに任意に一以上の他の活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内に含まれると看做されるべきことが理解されるべきである。
【００９９】
＜薬学的組成物＞：
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単一投与量または多重投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition、Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
【０１００】
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、クモ膜下槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、皮内）経路のような、何れか適切な経路による投与のために特に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般病状および年齢、治療すべき病状の性質および選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１０１】
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固形投与形態が含まれる。適切な場合、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを用いて調製することができ、または当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０１０２】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。
【０１０３】
非経腸的的投与のための薬学的組成物には、水性および非水性の注射可能な滅菌の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成されるべき滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤処方もまた、本発明の範囲内にあるものと想定される。
【０１０４】
他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１０５】
典型的な経口投与量は、１日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日当り0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは１日当り約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、1回以上の投与量、例えば1〜3回の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、治療される患者の性別、年齢、体重および一般病状、治療される病状の性質および重篤度、並びに治療すべき何らかの併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１０６】
この処方は、当業者に既知の方法により、単位投与量形態で与えられるのが便利であろう。経口投与のための典型的な単位投与量形態（１日当り１回以上、例えば１日当り1〜3回）は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは約0.5〜約200mgを含有すればよい。
【０１０７】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与に用いられる投与量の約半分程度である。
【０１０８】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べた通りである。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０１０９】
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の式（I）の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
【０１１０】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この処方は、製薬技術で既知の方法によって単位投与量形態で与えられるのが便利である。
【０１１１】
経口投与に適した本発明の処方は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水のエマルジョンであってもよい。
【０１１２】
経口投与のために固体キャリアを使用するときは、該製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に収容してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。固体キャリアの量は非常に広範に変化するが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
【０１１３】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有すればよい：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）                5.0mg
乳糖（Lactosum Ph. Eur.）                                67.8mg
セルロース、微結晶（Avicel）                              31.4mg
AmberliteTMIRP88*                                          1.0mg
ステアリン酸マグネシウム（Magnesii stearas Ph. Eur.）      q. s.
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          約9mg
Mywacett 9-40 T**                                         約0.9mg
* ポリアクリル酸カリウム（Polacrillin potasium）NF、錠剤崩壊剤、
Rohm and Haas.
** フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアクリル化モノグリセリド（Acylated monoglyceride）
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に記載したような更なる薬理学的活性物質と組合わせて、式（I）の化合物を含有してもよい。
【実施例】
【０１１４】
以下の用語は次の一般的な意味を有することが意図される：
DCM：ジクロロメタン，塩化メチレン
DIC：ジイソプロピルカルボジイミド
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
THF：テトラヒドロフラン
NMRスペクトルはBruker 300MHzおよび400MHz機器で記録された。HPLC-MSをPerkin Elmer機器(API 100)で実施した。
【０１１５】
Merck-Hitachi(Hibar(登録商標）RT 250-4，Lichrosorb(登録商標） RP 18，5.0μm，4.0×250mm，勾配溶出，水中の20％〜80％アセトニトリルを30分以内で，1.0mL/分，254nmで検出)および水s(Symmetry(登録商標），C18，3.5μm，3.0×150mm，勾配溶出，水中の5％〜90％アセトニトリルを15分で，1.0mL/分，214nmで検出)からのHPLC-系を用いた。
【０１１６】
さらにここで述べる次のHPLC方法h8を用いた：
42℃にて1mL/分で溶出する218TP54 4.6mm×150mm C-18シリカカラムにおいて、214，254，276および301nmにおけるUV検出を用いて逆相分析を実施した。カラムを、5％アセトニトリル、85％水および10％of a 水中の0.5％トリフルオロ酢酸の溶液を用いて平衡化させ、5％アセトニトリル，85％水および10％0.5％トリフルオロ酢酸溶液から90％アセトニトリルおよび10％0.5％トリフルオロ酢酸溶液の線状勾配により15分にわたり溶出した。
【０１１７】
典型的手順
例10  2-ビフェニル-4-イル-1-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)エタノン塩酸塩
【化１０】
2005507906.tif 000007
【０１１８】
重合体のニトロフェノール(1.5g，約1mmol)に、1,2-ジクロロプロパン(18mL)およびDMF(2mL)の混合物中の4-ビフェニリール酢酸(1.10g，5.18mmol)の濾過した溶液を添加し、続いて1,2-ジクロロ-プロパン(5mL)中のDIC(0.63g，4.99mmol)の溶液を添加した。この混合物を室温で15時間振とうし、濾過し、この重合体をDCM、DMF、および1,2-ジクロロプロパンを用いて広範囲に亘って洗浄した。この重合体に、1,2-ジクロロプロパン(5mL)、および1,2-ジクロロプロパン(10mL)中の4-(1-ピロリジニール)ピペリジン(0.123g，0.80mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で21時間振とうし、次いで60℃で１時間振とうし、濾過し、重合体をDCMおよびメタノールを用いて慎重に洗浄した。合体した濾液を濃縮して粗成物を得、これをエタノールおよび１モルの塩酸水溶液と混合させ、濃縮し、残った塩酸塩をエタノールから再結晶化させた。90mg(29％)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.54(m，2H)，1.80-2.12(m，6H)，2.20(m，1H)，2.59(m，1H)，2.88(m，1H)，3.01(m，2H)，3.42(m，2H)，3.78(m，2H)，4.11(m，1H)，4.51(m，1H)，7.28-7.38(m，3H)，7.46(t，J＝8Hz，2H)，7.60-7.68(m，4H)，10.9(br s，1H)；HPLC-MS：m/z 349(MH+)；Rt：4.3分。
【０１１９】
この方法を用いて次の化合物を調製した：
【化１１】
2005507906.tif 000008
【化１２】
2005507906.tif 000009
【化１３】
2005507906.tif 000010
【化１４】
2005507906.tif 000011
【化１５】
2005507906.tif 000012
【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【０１２０】
ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力は、以下のインビトロでの結合試験によって決定することができる。
【０１２１】
＜結合アッセイ（I）＞
ラットの大脳皮質を、氷冷K-Hepes、5mM MgCl2 pH 7.1緩衝液中でホモジナイズした。2回の異なる遠心分離の後に、最後のペレットを、1mg/mlのバシトラシン（bacitracin）を含有する新鮮なHepes緩衝液中に再懸濁させる。この膜懸濁液(400 ug/ml)のアリコートを、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン(iodoproxifan）、即ち、公知のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質を用いてこのインキュベーションを停止し、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。該フィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。その結果を非線形回帰分析によって解析する。
【０１２２】
＜結合アッセイ（II）＞
H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチル[3H]ヒスタミン（RAMHA）を、単離されたラット皮質細胞膜と共に、25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフィルタを通してインキュベート液を濾過する。該フィルタ上に保持された放射能を、β計数器を使用して測定する。
【０１２３】
雄のWistarラット（150-200g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切取って直ちにドライアイス上で凍結する。膜の調製まで、組織を-80℃に維持する。膜調製の間は、常に組織を氷上に維持する。ラットの大脳上皮を、10倍容量の氷冷したHepes緩衝液（20mm Hepes、5mm MgCl2 pH 7.1(KOH)＋1mg/ml バシトラシン）中において、Ultra-Turraxホモジナイザを用いて30秒間ホモジナイズする。このホモジネートを140 Gで10分間遠心分離する。上清を新しい試験管に移し、23000 Gで30分間遠心する。ペレットを5〜10 mLのHepes 緩衝液中に再懸濁させ、ホモジナイズし、23000 Gで10分間遠心する。この短時間の遠心工程を2回繰り返す。最後の遠心の後、ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定する。この膜を、Hepes緩衝液を用いて5mg/mLのタンパク質濃度まで希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で保存する。
【０１２４】
50μLの被検化合物、100μLの膜（200 μg/mL）、300μLのHepes緩衝液および50μのR-α-メチル[3H]ヒスタミン（1 nM）を試験管中で混合する。試験すべき化合物をDMSO中に溶解し、更にH2O中で所望の濃度に希釈する。放射性リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液＋1mg/mLのバシトラシン中で希釈する。この混合物を、25℃で60分間インキュベートする。5 mLの氷冷した0.9％のNaClを添加することによりインキュベーションを終了させ、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間予備処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。
【０１２５】
この濾過物を、2×5mLの氷冷NaClで洗浄する。各フィルタに3 mLのシンチレーションカクテルを添加し、Packard社のTri-Carbベータ計数器を用いて、保持された放射能を測定する。
【０１２６】
ウインドウズプログラムGraphPad Prism（GraphPad software、USA）を使用して、結合曲線（最小で6点）の非線形回帰分析によりIC50値を計算する。
【０１２７】
＜結合アッセイ（III）＞
ヒトH3受容体をPCRによりクローン化し、pcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。回収する前に集密細胞をPBSで濯ぎ、Versene（プロティナーゼ；GIBCO-BRL）と共に略5分間インキュベートする。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシュし、細胞懸濁液をチューブの中に回収し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中において、1500 rpmで5〜10分間遠心する。このペレットを10〜20倍容量のHepes緩衝液（20mm Hepes、5 mM MgCl2、pH 7.1(KOH)）中に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10〜20秒間ホモジナイズする。このホモジネートを、23000 Gで30分間遠心する。得られたペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、23000 Gで10分間遠心する。この遠心工程に続いて、膜ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、シリンジまたはテフロン（登録商標）製ホモジナイザを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。この膜を、タンパク質濃度1〜5mg/mLまでHepes緩衝液中に希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で維持する。
【０１２８】
この膜懸濁液のアリコートを、30 pM [1251]-ヨードプロキシファン（H3受容体に対する高い親和性をもった既知の化合物）および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質で希釈することによりインキュベーションを停止し、続いて0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理されたWhatman GF/B古田を通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。このフィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析によって分析する。
【０１２９】
試験したときに、幾つかの化合物は、ヒト・ヒスタミンH3受容体に対する強い逆アゴニスト活性を示す。
【０１３０】
好ましくは、本発明による化合物は、一以上のアッセイにより測定された10μM未満、より好ましくは1μM未満、更に好ましくは500 nM未満（例えば100 nM未満）のIC50値を有する。
【０１３１】
＜機能アッセイ（I）＞
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞由来の膜を利用したインビトロの機能アッセイによって測定する。
【０１３２】
H3受容体をPCRによってクローン化し、またpcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。
【０１３３】
このH3受容体発現細胞をリン酸緩衝塩水（PBS）で1回洗浄し、versene（GIBCO-BRL）を使用して回収する。PBSを加え、細胞を188 Gで5分間遠心する。この細胞ペレットを、1×106細胞/mLの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させる。Flash PlateTM cAMPアッセイ（NEN Life Science Products）を使用して、cAMP蓄積量を測定する。このアッセイは、一般に、製造業者による説明書に従って行う。簡単に言えば、cAMP生成を刺激するための25μLの40μMイソプレナリン、および25ミクロンLの被検化合物（アゴニストまたは逆アゴニストを単独で、またはアゴニストおよびアンタゴニストを組合わせて）を含んだ各ウエルに、50μLの細胞懸濁液を添加する。該アッセイは「アゴニストモード」で実施することができ、これは、被検化合物をそれ自身の濃度を増大させながら細胞に添加して、cAMPを測定することを意味する。cAMPが上昇すれば、それは逆アゴニストであり；cAMPが変化しなければ、それは中性のアンタゴニストであり；cAMPが低下すれば、それはアゴニストである。また、該アッセイは「アンタゴニストモード」でも実施でき、これは増大する濃度の既知のH3アゴニスト（例えばRAMHA）と共に、増大する濃度で被検化合物を添加することを意味する。化合物がアンタゴニストであれば、その増大する濃度によって、H3アゴニストの投与量-応答曲線における右方シフトが生じる。各ウエルにおける最終容量は100μLである。被検化合物をDMSO中に溶解し、H2O中で希釈する。この混合物を5分間浸透し、室温で25分間放置する。この反応は、ウエル毎に100μLの「Detection Mix」で停止される。次いで、該プレートをプラスチックでシールし、30分間振盪し、一晩放置し、最後にCobra II自動ガンマトップ計数器でカウントする。GraphPad Prismを使用した投与量-応答曲線（最小で6点）の非線形回帰によって、EC50値を計算する。Kb値は、Schildプロット分析によって計算する。
【０１３４】
＜開放ケージのスケジュール給餌ラットモデル＞
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、インビボの開放ケージスケジュール給餌ラットモデルを使用して測定する。
【０１３５】
約１1/2〜２月齢で体重が約200〜250gのスプラグ-ドーリー系（SD）雄ラットを、Moellegaerd Breeding and Research Centre A/S（デンマーク国）から購入する。到着したときに、これらは個々の開放プラスチックケージに入れる前に、数日間だけ順化される。これらラットは、彼等のホームケージの中で、毎日1週間、朝の7時30分から14時30分までの7時間の間だけ、食物（アルトロミンペレット化ラット固形飼料）の存在に慣らされる。水は適宜存在させる。7〜9日後に食物の消費が安定したときに、これら動物は使用の準備が完了する。
【０１３６】
治療の間のキャリーオーバー効果を回避するために、各動物は1回だけ使用する。試験セッションの際、被検化合物は該セッションの開始30分前に、腹腔内または経口で投与される。一群の動物に試験化合物を異なる投与量で投与し、対照群には賦形剤を与える。投与後1時間、2時間および3時間の時点で食物および水の摂取をモニターする。
【０１３７】
動物は透明なプラスチックケージの中に維持して連続的なモニタリングを可能にしたので、何れの副作用（バレル横転、ボサボサの毛(bushy fur)）も迅速に観測することができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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