(57)【要約】本発明は、エナンチオの豊富な化合物、より具体的にはエナンチオの豊富なカバラクトン化合物およびその誘導体の調製に関する。この方法は、試薬として、または、他のエナンチオの豊富な化合物の作製における構築ブロックとして有用な化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
2005507867.tif 000042
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立的な置換基で置換されており；ならびに
nは1または2である）
で示される化合物をキラルボラン還元剤と反応させ、式(I)
2005507867.tif 000043
（式中、R1およびR2は前記に定義した通りである）
を得る工程を含む、化合物の産生法。
【請求項２】
反応は室温で行なう、請求項1記載の方法。
【請求項３】
式(I)の化合物を、式(III)
2005507867.tif 000044
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されており；ならびに
nは1または2である）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
式(I)の化合物を、式(IV)
2005507867.tif 000045
（式中、R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである）
で示される求核試薬またはその塩と反応させ、式(III)の化合物を得る、請求項3記載の方法。
【請求項５】
求核試薬がt-ブチルアセテートアニオンのリチウム塩である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
式(I)の化合物を式(V)
2005507867.tif 000046
（式中、
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されており；ならびに
nは1または2である）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項７】
変換が酸触媒との反応を含む、請求項6記載の方法。
【請求項８】
酸触媒は有機酸である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
酸は酢酸またはスルホン酸である、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
酸触媒はトリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、またはショウノウスルホン酸である、請求項7記載の方法。
【請求項１１】
式(I)の化合物を式(VI)
2005507867.tif 000047
（式中、
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
nは1または2であり；
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；ならびに
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
変換が塩基の存在下でアルキル化剤と反応させる工程を含む、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
アルキル化剤はアルキルハライドである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
アルキル化剤はアルキルスルフェートである、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
キラルボラン還元剤はボラン-ジメチルスルフィド複合体である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
キラルボラン還元剤は、キラルの2-ピロリジンメタノール誘導体から得られたボラン-ジメチルスルフィド複合体である、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
キラルボラン還元剤はオキサピロリジニルボランである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
キラルボラン還元剤は、(S)-(-)-α,α,-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールから得られたボラン-ジメチルスルフィド複合体である、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
キラルボランは、(S)-(-)-α,α,-ジアリール-2-ピロリジンメタノールから得られる、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
キラルボランは(S)-(-)-α,α,-ジアルキル-2-ピロリジンメタノールから得られる、請求項1記載の方法。
【請求項２１】
化合物はカバラクトンである、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
化合物はカバカバの抽出物に存在する化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
請求項1記載の方法を含むカバラクトンの産生法。
【請求項２４】
請求項3記載の方法を含むカバラクトンの産生法。
【請求項２５】
請求項6記載の方法を含むカバラクトンの産生法。
【請求項２６】
請求項11記載の方法を含むカバラクトンの産生法。
【請求項２７】
請求項1記載の方法を含むエナンチオの豊富なカバラクトンの産生法。
【請求項２８】
カバラクトンはジヒドロカワインである、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
カバラクトンは(S)-(+)-ジヒドロカワインである、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
カバラクトンはジヒドロカワインまたはジヒドロメチスチシンである、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
化合物はカバラクトン誘導化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項３２】
化合物はジヒドロカワイン誘導化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
化合物は活性カバラクトン誘導化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
式(VIII)
2005507867.tif 000048
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Xは、脱離基である）
で示される化合物をキラルボラン還元剤と反応させ、式(VII)
2005507867.tif 000049
（式中、R1およびXは上記に定義した通りである）
で示される化合物を得る工程を含む、化合物の産生法。
【請求項３５】
反応は室温で行なう、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
式(VII)の化合物を、式(IX)
2005507867.tif 000050
（式中、Xは脱離基である）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３７】
式(VII)の化合物を、式(X)
2005507867.tif 000051
（式中、Xは脱離基である）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項３８】
変換が酸化剤との反応を含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
式(VII)の化合物を、式(XI)
2005507867.tif 000052
（式中、
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
Xは脱離基である）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項４０】
変換が塩基の存在下でアルキル化剤と反応させる工程を含む、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
式(VII)の化合物を、式(XII)
2005507867.tif 000053
（式中、
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり
各R4は独立的にアルキルまたはアリールである）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項４２】
変換は、トリアリール置換ホスフィンとの反応を含む、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
式(XIV)
2005507867.tif 000054
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Xは脱離基である）
で示される化合物をキラルボラン還元剤と反応させ、式(XIII)
2005507867.tif 000055
（式中、R1およびXは前記に定義した通りである）
で示される化合物を得る工程を含む、化合物の産生法。
【請求項４４】
式(XIII)の化合物を、式(XV)
2005507867.tif 000056
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Xは脱離基である）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
式(XIII)の化合物を、式(IV)
2005507867.tif 000057
（式中、R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである）
で示される求核試薬またはその塩と反応させ、式(XV)の化合物を得る、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
式(XIII)の化合物を、式(XVI)
2005507867.tif 000058
（式中、
XはOR6であり；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項４７】
変換が酸触媒との反応を含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
式(XIII)の化合物を、式(XVII)
2005507867.tif 000059
（式中、
XはOR6であり；
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
nは1または2であり；ならびに
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、請求項34記載の方法。
【請求項４９】
変換が塩基の存在下においてアルキル化剤と反応させる工程を含む、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
式(XIII)の化合物を、式(XVIII)
2005507867.tif 000060
（式中、
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
nは1または2であり；ならびに
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、請求項43記載の方法。
【請求項５１】
変換が酸化剤との反応を含む、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
請求項1に従って産生された化合物を含む組成物。
【請求項５３】
組成物は栄養補助食品である、請求項52記載の組成物。
【請求項５４】
組成物は局所軟膏である、請求項52記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
カバ（Piper methysticum Forst）の使用は有史以前と考えられている。植物の起源は、ニューギニア／インドネシア地域に帰属され、ポリネシア探索者が島から島への伝播に関与したものと考えられている。オセアニア（すなわちミクロネシア、メラネシア、およびポリネシアの太平洋諸島地域社会）は、島民が、儀式および祝典で、沈静作用が報告され社会性を促進することから、カバと呼ばれる、カバの根から得られる飲料を飲むことが何世紀も前から知られている地域である。根および飲料は、1768年の南太平洋の探索の結果、キャプテン・ジェームス・クックにより西洋社会で初めて記載されたようであった。多くの神話および逸話の物語がカバの使用にまつわり、これらは文化によって異なる。
【０００２】
近年、カバ植物は科学的に丹念に調べられ、その活性成分の一部が同定された。カバ根の精神活性成分は、化合物1および2(下記)などの化合物を含む、カバラクトンとして知られる構造的に関連した化学的化合物に属するものとして同定されている。少なくとも16個のカバラクトンが現在までに同定されており、これには、カワイン、ジヒドロカワイン（a.k.aマリンジニン（marindinin））、メチスチシン、ジヒドロメチスチシン、ヤンゴニン、およびデメトキシヤンゴニンが含まれる。これらの化合物は、置換α-ピロンと特に称され得る、中性の窒素の少ない化合物である。ラクトン環は、C4位でメトキシ基により置換され、化合物は、C-6位における、スチリル残基（例えばヤンゴニン、デスメチ-オキシヤンゴニン、カワイン、およびメチスチシン）またはフェニルエチル残基（例えばジヒドロカワインおよびジヒドロメチスチシン）によるその置換において異なる。
2005507867.tif 000002
【０００３】
ラクトンの絶対立体化学は、(＋)-リンゴ酸への化学的分解により確立された。円二色性におけるラクトンの正のコットン効果から判断すると、ラクトンのC-6のキラル中心はR立体配置と割り当てられた。
【０００４】
ラセミカワインまたはジヒドロカワインの合成は1970年代に報告されたが（T．IzawaおよびT．Mukaiyama、Chemistry  Letters 1975、161〜164；Z.H.IsrailiおよびE.E.Smissman、J.Org.Chem.、1976、41(26)、4070〜4073を参照されたい）、(S)-(+)-ジヒドロカワインの不斉合成は1996年までは実現されなかった（C.Spino、N.MayesおよびH.Desfosses、Tetrahedron  Letters、1996、37(36)、6503〜6506を参照されたい）。不斉カバラクトン合成の重要な中間体は、(S)-(+)-3-ヒドロキシ-5-アリール-ペンタン酸メチルエステルの化合物3である。非ラセミ形態でこの中間体を獲得するために、いくつかのタイプのエナンチオ選択的方法（例えばキラル分離、精製、誘導体化、または不斉還元）が必要である。その合成において、Spinoらは、Noyoriの還元的条件を使用しているが（R.Noyori、Science、1990、248、1194を参照されたい）、非常に過酷な条件が必要であり（例えば100℃、10〜100気圧）、HClを添加しなければ、生成物は検出されないと報告された。光学的に純粋なカバラクトンの薬用用途の可能性を探索し、その類似体の構造-活性相関(SAR)研究を実施するために、このようなキラルラクトンの不斉合成に対する、より実際的で容易なアプローチが望ましい。
【発明の開示】
【０００５】
要約
本発明は、エナンチオの豊富な化合物、より具体的にはエナンチオの豊富なカバラクトン化合物およびその誘導体の調製に関する。この方法は、試薬または構築ブロックとして、他のエナンチオの豊富な化合物の作製に有用な化合物を提供する。本明細書に描写した方法は、キラル有機ボラン還元剤の、β-ケトエステル化合物の不斉還元への適用を初めて実証し、このβ-ケトエステル化合物は、光学純度の高いカバラクトンへとさらに産生できる重要な中間体である。
【０００６】
1つの態様において、本発明は、式(II)
2005507867.tif 000003
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立的な置換基で置換されており；ならびに
nは1または2である）
で示される化合物を、キラルボラン還元剤と反応させて、式(I)
2005507867.tif 000004
（式中、R1およびR2は前記に定義した通りである）
で示される化合物を得る工程を含む化合物の産生法に関する。反応は室温で実施できる。反応はまた大気圧（例えば約1気圧）または別の言葉で言えば高圧条件下ではない条件下で実施できる。
【０００７】
別の態様において、方法は、式(I)の化合物を式(III)
2005507867.tif 000005
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されており；ならびに
nは1または2である）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。
【０００８】
別の態様において、方法は、式(I)の化合物を、式(IV)
2005507867.tif 000006
（式中、R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである）
で示される求核試薬またはその塩と反応させて、式(III)の化合物を得る、本明細書に描写した任意の方法である。1つの側面において、式(IV)の求核試薬はt-ブチルアセテートアニオンのリチウム塩である。
【０００９】
別の態様において、方法は、式(I)の化合物を、式(V)
2005507867.tif 000007
（式中、
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されており；ならびに
nは1または2である）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。変換法は、無機酸（例えばHCl、H2SO4）または有機酸（例えば酢酸またはスルホン酸（例えばトリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、またはショウノウスルホン酸））などの酸触媒との反応を含む。
【００１０】
別の態様において、方法は、式(I)の化合物を、式(VI)（または、式(V)の化合物の経由を含む）
2005507867.tif 000008
（式中、
R2は、独立的に、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
nは1または2であり；
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、
これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；ならびに
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。他の態様において、方法は、変換が塩基の存在下でアルキル化剤と反応させる工程を含む、本明細書に描写した任意の方法であり、ここでのアルキル化剤はアルキルハライドであり、ここでのアルキル化剤はアルキルスルフェートである。
【００１１】
他の態様において、方法は、キラルボラン還元剤がボラン-ジメチルスルフィド複合体であるか；キラルボラン還元剤が、キラル2-ピロリジンメタノール誘導体から得られたボラン-ジメチルスルフィド複合体であるか；キラルボラン還元剤がオキサザピロリジニルボランであるか；キラルボラン還元剤が、(S)-(-)-α,α,-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールから得られたボラン-ジメチルスルフィド複合体であるか；キラルボランが、(S)-(-)-α,α,-ジアリール-2-ピロリジンメタノールから得られるか；または、キラルボランが(S)-(-)-α,α,-ジアルキル-2-ピロリジンメタノールから得られる、本明細書に描写した任意の方法である。
【００１２】
他の態様において、方法は化合物がカバラクトン（例えばジヒドロカワイン、(S)-(+)-ジヒドロカワイン、またはジヒドロカワインもしくはジヒドロメチスチシン）であるか；化合物がカバカバの抽出物に存在する化合物であるか；化合物がカバラクトン誘導化合物であるか；化合物が活性カバラクトン誘導化合物であるか；化合物がカバラクトン産生の中間体であるか；または化合物がカバカバの抽出物に存在する化合物の産生用の中間体である、本明細書に描写した任意の方法である。本発明はまた、カバラクトン（例えばジヒドロカワイン、(S)-(+)-ジヒドロカワイン、またはジヒドロカワインもしくはジヒドロメチスチシン）の産生法、または本明細書に描写した任意の方法を含むエナンチオの豊富なカバラクトンの産生法にも関する。
【００１３】
他の態様において、方法は、式(VIII)
2005507867.tif 000009
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Xは、脱離基である）
で示される化合物を、キラルボラン還元剤と反応させ、式(VII)
2005507867.tif 000010
（式中、R1およびXは前記に定義した通りである）
で示される化合物を得る工程を含む、本明細書に描写した任意の方法である。反応は室温で行なう。
【００１４】
他の態様において、方法は、式(VII)の化合物を、式(IX)
2005507867.tif 000011
（式中、Xは脱離基である）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。
【００１５】
他の態様において、方法は、式(VII)の化合物を、式(X)（または、式(IX)の化合物の経由を含む）
2005507867.tif 000012
（式中、Xは脱離基である）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。この方法は、変換が酸化剤との反応を含む、本明細書に描写した方法を含む。
【００１６】
他の態様において、方法は、式(VII)の化合物を、式(XI)（または式(IX)、(X)のいずれかまたはその組合せの化合物の経由を含む）
2005507867.tif 000013
（式中、
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
Xは脱離基である）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。この方法は、変換が塩基の存在下におけるアルキル化剤との反応を含む、本明細書に描写した方法を含む。
【００１７】
他の態様において、方法は、式(VII)の化合物を、式(XII)（または、式(IX〜XI)のいずれかまたはその組合せの化合物の経由を含む）
2005507867.tif 000014
（式中、
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
各R4は独立的にアルキルまたはアリールである）
で示される化合物に変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。この方法は、変換がトリアリール置換ホスフィンとの反応を含む、本明細書に描写した方法を含む。
【００１８】
他の態様において、方法は、式(XIV)
2005507867.tif 000015
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Xは脱離基（または代わりに、式(XVI)で下記に定義したようなOR6）である）
で示される化合物を、キラルボラン還元剤と反応させ、式(XIII)
2005507867.tif 000016
（式中、R1およびXは上記に定義した通りである）
で示される化合物を得る工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。
【００１９】
他の態様において、方法は、式(XIII)の化合物を式(XV)
2005507867.tif 000017
（式中、
R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；
Xは脱離基（または代わりに、式(XVI)で下記に定義したようなOR6）である）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。
【００２０】
他の態様において、方法は、式(XIII)の化合物を、式(IV)
2005507867.tif 000018
（式中、R1は、独立的に、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである）
で示される求核試薬またはその塩と反応させて、式(XV)の化合物を得る、本明細書に描写した任意の方法である。
【００２１】
他の態様において、方法は、式(XIII)の化合物を式(XVI)（または式(XV)の化合物を介したものを含む）
2005507867.tif 000019
（式中、
XはOR6であり；
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へと変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。
【００２２】
他の態様において、方法は、式(XIII)の化合物を、式(XVII)（または、式(XV)、(XVI)のいずれかまたはその組合せの化合物を介したものを含む）
2005507867.tif 000020
（式中、
XはOR6であり；
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
nは1または2であり；ならびに
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。この方法は、変換が塩基の存在下でアルキル化剤と反応させる工程を含む、本明細書に描写した方法を含む。
【００２３】
他の態様において、方法は、式(XIII)の化合物を、式(XVIII)（または、式（XV〜XVII）のいずれかまたはその組合せの化合物の経由を含む）
2005507867.tif 000021
（式中、
R3は、独立的に、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、またはNR6S(O)nR6で置換されており；
nは1または2であり；ならびに
各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている）
で示される化合物へ変換する工程をさらに含む、本明細書に描写した任意の方法である。方法は、変換が酸化剤と反応させる工程を含む、本明細書に描写した方法を含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、本明細書に描写した任意の方法に従って産生した化合物を含む組成物；組成物は栄養補助食品である、本明細書に描写した任意の方法に従って産生した化合物を含む組成物；および、組成物は局所軟膏である、本明細書に描写した任意の方法に従って産生した化合物を含む組成物に関する。
【００２５】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、下記の添付の図面および説明に示す。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書、図面、および特許請求の範囲から明らかとなろう。
【００２６】
詳細な説明
キラルボラン還元剤は、本質的に単一のエナンチオマー形である還元生成物を与えるか、または、他方に比べて優先的に一方のエナンチオマー形である還元生成物の混合物を与える、任意の有機ボラン試薬である。有機ボランは、ボラン-ジメチルスルフィド複合体としてであり得る。ボランは、使用直前にインサイチューで形成される複合体であっても、または後になって使用するために形成され保存（ニート、または適切な溶媒中の溶液として）されている複合体でもよい。キラルボラン還元剤は、2-ピロリジンメタノールまたはその誘導体から得ることができる。このような試剤はオキサザピロリジニルボランとも称することができる。キラル有機ボランは当技術分野で既知であり、例えば置換2-ピロリジンメタノール誘導体、例えば(S)-(-)-α,α,-ジフェニル-2-ピロリジンメタノールが、本明細書に描写した方法に使用するのに適切である（E.J.Corey、R.K.Bakshi、およびS.Shibata、J.Am.Chem.Soc.、1987、109、5551〜5553を参照されたい）。
【００２７】
本明細書の方法に有用な酸および塩基は当技術分野で既知である。酸触媒は、無機性（例えば塩酸、硫酸、硝酸）または有機性（例えばショウノウスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸）であり得る事実上任意の酸性化学物質である。酸は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論量で有用である。塩基は、無機性（例えば重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機性（例えばトリエチルアミン、ピリジン）であり得る事実上任意の塩基性化学物質である。塩基は、化学反応を促進するために触媒量または化学量論量で有用であり得る。
【００２８】
アルキル化剤は、問題の官能基のアルキル化を起こすことのできる任意の試薬である（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）。アルキル化剤は当技術分野で既知であり、これらは本明細書に引用した参考文献に含まれ、アルキルハライド（例えばヨウ化メチル、臭化ベンジル、または塩化ベンジル）、アルキルスルフェート（例えば硫化メチル）、または当技術分野で既知の他のアルキル基-脱離基組合せを含む。脱離基は、反応中（例えば脱離反応、置換反応）に分子から脱着できる任意の安定な種であり、当技術分野で既知であって、これらは本明細書に引用した参考文献に含まれ、ハライド（例えばCl-、Br-、F-）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば-OMe、-O-t-Bu）、アシルオキシアニオン（例えば-OAc、-OC(O)CF3）、スルホネート（例えばメシル、トシル）、アセトアミド（例えば-NHC(O)Me）、カルバメート（例えばN(Me)C(O)Ot-Bu）、ホスホネート（例えば-OP(O)(OEt)2）、水またはアルコール（プロトン条件）などを含む。
【００２９】
カバラクトンは、カバカバの根から得られた任意のラクトンを含有する化学的な化合物である。カバラクトン誘導化合物は、カバカバの根の抽出物に見られるカバラクトンではない、カバラクトンコア化学構造を有する化合物（例えば本明細書の式VIの化合物、置換α-ピロン）である。ジヒドロカワイン誘導化合物は、ジヒドロカワインではない、ジヒドロカワインコア化学構造を有する化合物である（例えば、本明細書の式VIのいずれかの化合物）。
【００３０】
本明細書の方法を使用して、化合物をエナンチオの豊富な形で産生できる（例えば＞90％ee、＞92％ee、94％ee、96％ee）、すなわち、一方のエナンチオマーが他方のそれぞれのエナンチオマーに比べて優先的に産生される。一部の場合では、一方のエナンチオマーが、他方に比べて本質的に排他的に産生される。反応生成物の混合物の光学純度を決定する方法は当技術分野で既知であり、分光学的解析技術および化学的誘導化技術が含まれる。各エナンチオマーの相対存在量は、一方のエナンチオマーのエナンチオ的過剰（「e.e.」）という見地から報告することができる。
【００３１】
酸化剤は、問題の官能基を、より高い酸化状態の官能基へと酸化できる、例えば、アルコール基をアルデヒドまたはカルボン酸に変換できる任意の試薬である。酸化剤は、当技術分野で既知であり、本明細書に引用した参考文献が含まれる。酸化剤は、使用前にインサイチューで直ちに調製しても（例えばSwern試薬）、調製して保存してもよい（例えばDess-Martin試薬）。
【００３２】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の任意の遊離基を意味する。「アルキル」という用語は、表示の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖であり得る、炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜C10は、基がその中に1〜10個（これらの数字を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。「低級アルキル」という用語は、C1〜C6アルキル鎖を意味する。「アルケニル」という用語は、表示の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖であり得る、不飽和炭化水素鎖を意味する。「アルキニル」という用語は、表示の数の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖であり得る、不飽和炭化水素鎖を意味する。「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル遊離基を意味する。「エステル」という用語は、C(O)O-アルキルまたはC(O)O-アリール基を意味する。「アミド」はC(O)NH2であり、「N-アルキル置換アミド」は式C(O)N(H)(アルキル)で示される。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、6炭素単環式または10炭素二環式非芳香族環系を意味し、ここでの各環の0、1、2、3、または4つの原子は置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト-2-エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチルなどが含まれる。
【００３４】
「アリール」という用語は、6炭素単環式または10炭素二環式芳香族環系を意味し、ここでの各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基により置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。「アリールアルキル」という用語または「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルを意味する。「アリールアルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシを意味する。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合には炭素および1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合には1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合には1〜9個のヘテロ原子を有する、芳香族5〜8員単環式、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を意味し、へテロ原子はO、N、またはSから選択され、各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基により置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエニル、インドリル、チアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリールアルキル」という用語または「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを意味する。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを意味する。
【００３６】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環系である場合には炭素および1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合には1〜6個のヘテロ原子、三環式の場合には1〜9個のヘテロ原子を有する、非芳香族5〜8員単環、8〜12員二環式、または11〜14員三環式環系を意味し、ヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、各環の0、1、2、3、または4個の原子が置換基によって置換され得る。ヘテロシクリル基の例には、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ジヒドロチオフェニルなどが含まれる。
【００３７】
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル基は、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基；または1〜4個の独立したNR6R6、C(O)NR6R6、OR6、SR6、C(O)OR6、C(O)R6、S(O)nR6、NO2、CN、ハロ、NR6C(O)R6、もしくはNR6S(O)nR6を含む置換基により置換されることができ、ここでのnは1または2であり；各R6は、独立的に、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、これらは各々選択的に、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、エステル、アミド、N-アルキル置換アミド、ハロ、ニトロ、およびニトリル基から選択された1〜4個の独立した置換基で置換されている。
【００３８】
本発明に直面する置換基および変数の組合せは、安定な化合物が形成される組み合わせのみである。本明細書に使用したような「安定」という用語は、大量製造を可能とするに十分な安定性を有し、本明細書に詳述した目的に有用であるに十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する（例えば、食品または飲料製品への処方化、誘導化合物の製造に使用するための貯蔵可能な中間体）。本明細書の方法により産生した化合物は、被験者（例えばヒト、動物）に投与するための、飲料、錠剤、クリーム、または軟膏を含む組成物に取り込むことができる。このような組成物（例えば栄養補助食品）は、カバラクトンに関連した望ましい健康または他の生理的利点を被験者に付与するのに有用である。
【００３９】
求核試薬は当技術分野で既知であり、本明細書に言及した化学テキストおよび専門書に記載されている。前記の方法に使用した化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基、および脱保護基試薬などが含まれ得る。前記の方法はまた、他に、本明細書に特に記載した工程の前または後に、本明細書に記載した式の化合物の合成が最終的に可能となるような適切な保護基の付加または除去という工程を含み得る。本明細書に描写した方法は、1つの式の化合物を、別の式の化合物へと変換することを企図する。変換プロセスは、インサイチューで実施できるか、または中間体化合物の単離を含む、1つまたは複数の化学的転換を意味する。転換は、出発化合物または中間体を、本明細書に引用した参考文献のものを含む、当技術分野で既知の技術およびプロトコルを使用して、追加の試薬と反応させる工程を含むことができる。中間体は精製してまたは精製せずに使用できる（例えばろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー）。
【００４０】
当業者には理解されるように、本明細書の合成スキームは、本出願に記載し特許請求した化合物を合成し得る全ての手段の包括的なリストを含むことを意図しない。さらなる方法が当業者には明らかであろう。さらに、前記した種々の合成工程は、代わりの配列または順序で実施して、所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学転換および保護基方法論（保護および脱保護）は当技術分野で既知であり、例えば、R.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989); T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons(1991)；L.FieserおよびM.Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)；およびL.Paquette編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)；およびその続版に記載されている。
【００４１】
印字、電子、コンピューター読み取り可能保存媒体、または他の形であれ、本明細書に引用した全ての参考文献は、要約、論文、ジャーナル、刊行物、テキスト、専門書、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許刊行物を含むがこれに限定されず、その全てを参照として明示的に取り込む。
【００４２】
態様は、下記の代表的な実施例にさらに記載されているが、これは特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【００４３】
実施例
実施例1
(S)-(+)-4-メトキシ-6-フェネチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの合成（S-＋-ジヒドロカワイン）
2005507867.tif 000022
(S)-(-)-α,α,-ジフェニル-2-ピロリジンメタノール（770mg、3mmol）の乾燥THF（100mL）攪拌溶液に、室温で、N2下で、2Mのボラン-ジメチルスルフィド複合体（11mL、22mmol）のTHF溶液を加えた。室温で16時間攪拌した後、3-オキソ-5-フェニル-ペンタン酸メチルエステル（JACS、1974、1082〜1087）（6.5g、31.5mmol）の乾燥THF（20mL）溶液を室温で1時間かけて滴下して加えた。得られた透明な溶液を室温でさらに30分間攪拌し、その後、氷浴中で0℃まで冷却した。反応液をMeOH（90mL）の添加によりクエンチし、反応ポットを減圧で濃縮した。残渣をEtOAc（200mL）でとり、H2O（100mL）、クエン酸（100mL）、5％NaHCO3（100mL）、および塩水（100mL）で連続的に洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、溶媒を除去し油状物を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、油状物として3-ヒドロキシ-5-フェニル-ペンタン酸メチルエステル（3.3g、51％）が92％e.e.で得られた（対応するMosherエステルから判断）。
2005507867.tif 000023
【００４４】
2.0MのLDAのヘプタン／THF／エチルベンゼン（9.4mL、18.8mmol）の溶液を、ゆっくりと、tert-ブチルアセテート（2.18g、18.8mmol）の乾燥THF（20mL）攪拌溶液にN2下で-78℃で加えた。-78℃で25分間攪拌した後、前記で作製した3-ヒドロキシ-5-フェニル-ペンタン酸メチルエステル（1.3g、6.25mmol）の乾燥THF（10mL）溶液を、その後、カニューレを通して加えた。得られた透明な溶液を-78℃で1時間攪拌し、その後、-55℃でさらに1時間攪拌した。反応液を20％酢酸水（20mL）の添加によりクエンチした。二層を分離し、水層をEtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層をH2O（50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、濃縮すると油状物が残った。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（4：1のヘキサン／EtOAcから2：1ヘキサン／EtOAc）により無色油状物として中間体の5-ヒドロキシ-3-オキソ-7-フェニル-ヘプタン酸tert-ブチルエステルが得られた（1.74g、95％）
2005507867.tif 000024
【００４５】
5-ヒドロキシ-3-オキソ-7-フェニル-ヘプタン酸tert-ブチルエステル（0.96g、3.3mmol）およびTFA（0.38g、3.3mmol）のDCM（60mL）溶液を、室温で18時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で除去すると、オフホワイトの固体として生成物の6-フェネチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンが得られた（0.56g、78%）。
2005507867.tif 000025
【００４６】
K2CO3（0.33g、2.4mmol）、ジメチルスルフェート（0.22g、1.76mmol）および6-フェネチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン（0.35g、1.6mmol）の乾燥アセトンの懸濁液を、室温で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせ、その後、濃縮すると油状物が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（4：1のヘキサン／EtOAcから1：1のヘキサン／EtOAc）すると、生成物のS-(＋)-4-メトキシ-6-フェネチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンが白色固体として得られた（0.36g、97％）。［α］25＝＋29.01（0.2433、CHCl3）；文献値＋31。
2005507867.tif 000026
【００４７】
実施例2
S-(＋)-4-イソプロポキシ-6-フェネチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの合成
2005507867.tif 000027
6-フェネチル-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン（0.22g、1.0mmol）の乾燥DMF（5mL）およびTHF（2mL）攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％、61mg、1.5mmol）を加えた。懸濁液を室温で20分間攪拌した。その後、2-ヨードプロパン（0.26g、1.5mmol）を加え、混合物を45℃で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc（80mL）で希釈し、H2O（2×50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮すると油状物が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（4：1ヘキサン／EtOAcから2：1ヘキサン／EtOAc）により、無色シロップ状物として生成物のS-(＋)-4-イソプロポキシ-6-フェネチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンが得られた（0.12g、53%）。
2005507867.tif 000028
【００４８】
実施例3
(S)-6-［2-（4-フルオロ-フェニル）-エチル］-4-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの合成
2005507867.tif 000029
NaH（鉱油中60％懸濁液、1.42g、36mmol）の乾燥THF（50mL）攪拌懸濁液に、エチルアセトアセテート（4.3g、33mmol）を滴下して0℃で加えた。この温度で10分間攪拌した後、シクロヘキサン中2.0Mのn-BuLi溶液（17.7mL、35mmol）をN2下で滴下して加えた。攪拌を0℃で10分間続け、その後、4-フルオロベンジルブロミド（9.45g、50mmol）を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温まで加温した。20分後、反応液を2N HCl／Et2O（20mL／40mL）でクエンチした。層を分離し、水層をエーテル（3×50mL）で抽出した。合わせたエーテル溶液をH2O（50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた油状物質を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから4：1ヘキサン／EtOAc）により精製した。対応する中間体の5-（4-フルオロ-フェニル）-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステルが無色液体として得られた（7.16g、92％）。
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【００４９】
(S)-(-)-α,α,-ジフェニル-2-ピロリジンメタノール（240mg、0.97mmol）および2Mボラン-ジメチルスルフィド複合体（THF中、3.4mL、6.8mmol）の乾燥THF（50mL）溶液を、N2下で16時間攪拌した。その後、5-（4-フルオロ-フェニル）-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル（2.03g、8.57mmol）の乾燥THF（20mL）溶液を、1時間かけて室温で滴下して加えた。得られた透明な溶液を室温でさらに35分間攪拌し、その後、氷浴中で0℃まで冷却した。反応液をEtOH（40mL）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc（100mL）にとり、H2O（50mL）、5％NaHCO3（50mL）、塩水（50mL）で連続的に洗浄し、その後Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去すると油状物が得られ、これはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体のS-5-（4-フルオロ-フェニル）-3-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステルが無色油状物として得られた（1.33g、65％）
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【００５０】
tert-ブチルアセテート（1.39g、12mmol）の乾燥THF（20mL）攪拌溶液に、N2下で-75℃で、2.0MのLDAのヘプタン／THF／エチルベンゼン（6mL、12mmol）の溶液を加えた。攪拌を-75℃で25分間続け、その後、S-5-（4-フルオロ-フェニル）-3-ヒドロキシ-ペンタン酸エチルエステル（0.96g、4mmol）の乾燥THF（10mL）溶液をカニューレを通して加えた。得られた透明な溶液を-50℃で2時間攪拌し、20％酢酸水（20mL）の添加により0℃でクエンチし、EtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた抽出物を、H2O（50mL）、塩水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、濃縮すると油状物が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサンから2：1のヘキサン／EtOAc）すると、中間体の7-（4-フルオロ-フェニル）-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸tert-ブチルエステルが無色油状物として得られた（0.79g、61％）
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【００５１】
7-（4-フルオロ-フェニル）-5-ヒドロキシ-3-オキソ-ヘプタン酸tert-ブチルエステル（0.64g、2.06mmol）の乾燥DCM中の攪拌溶液に、TFA（0.24g、2.1mmol）を0℃で加えた。得られた透明な溶液を室温で16時間攪拌した。減圧下で揮発性成分を除去すると、生成物の6-［2-（4-フルオロ-フェニル）-エチル］-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンが白色固体として得られた（0.32g、66％）。
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【００５２】
K2CO3（0.2g、1.5mmol）、硫酸ジメチル（0.14g、1.1mmol）、および6-［2-（4-フルオロ-フェニル）-エチル］-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオン（0.23g、0.97mmol）の乾燥アセトン懸濁液を室温で24時間攪拌した。非溶解物質をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせ濃縮すると油状物が得られた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（4：1ヘキサン／EtOAcから1：1ヘキサン／EtOAc）により、生成物のS-6-［2-（4-フルオロ-フェニル）-エチル］-4-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンが白色固体として得られた（0.15g、62％）。
2005507867.tif 000034
【００５３】
下記の実施例4〜9は、前記実施例に類似した手順に従って合成した。
【００５４】
実施例4
(S)-4-エトキシ-6-フェネチル-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの合成
2005507867.tif 000035
【００５５】
実施例5
(S)-6-フェネチル-4-トリチルオキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オンの合成
2005507867.tif 000036
【００５６】
実施例6
(S)-6-［2-（2-フルオロ-フェニル）-エチル］-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの合成
2005507867.tif 000037
【００５７】
実施例7
(S)-6-［2-（2-フルオロ-フェニル）-エチル］-4-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
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【００５８】
実施例8
(S)-6-［2-（3-フルオロ-フェニル）-エチル］-ジヒドロ-ピラン-2,4-ジオンの合成
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【００５９】
実施例9
(S)-6-［2-（3-フルオロ-フェニル）-エチル］-4-メトキシ-5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン
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【００６０】
本発明の多くの態様が記載されている。それにも関わらず、種々の修飾を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行ない得ることが理解されるだろう。従って、他の態様も下記の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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