(57)【要約】本発明は、（Ｒ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンまたはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、もしくはその医薬として許容される塩である化合物を提供する。これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおけるＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性により発症する疾病状態、例えば疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症または片頭痛などの処置に有用である。本発明はまた、上記化合物を含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンもしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩である化合物。
【請求項２】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を、医薬上で許容される賦形剤、稀釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物対象におけるＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性により発症する疾病状態を処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を含有する、上記医薬組成物。
【請求項５】
疾病状態が、発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用またはアルコール乱用であり、治療有効量の請求項１に記載の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症または片頭痛を処置するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症または片頭痛を処置するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩の使用。
【請求項８】
哺乳動物対象におけるＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性により発症する疾病状態の処置方法であって、上記対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を投与することを包含する、上記処置方法。
【請求項９】
疾病状態が、発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用またはアルコール乱用である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症または片頭痛を処置するため、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物に関する。これらの化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）ＮＲ２Ｂレセプターのアンタゴニストとして有用であり、従って哺乳動物、特にヒトにおける疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安症または片頭痛などの処置に有用である。本発明はまた、上記化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
グルタメート化合物は、必須アミノ酸および基本的興奮性神経伝達物質として中枢神経系（ＣＮＳ）で二重の役割を演じる。少なくとも４群のレセプターが存在し、具体的には、Ｎ−メチル−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、２−アミノ−３−（メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸およびメタボトロピック（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）が存在する。周辺組織または神経損傷後の痛覚過敏および異痛は、損傷部位における一次的求心性侵害受容器の感受性の増大によるばかりでなく、またシナプス興奮性におけるＮＭＤＡレセプター媒介中枢変化に依存するというかなりの前臨床証拠が存在する。ヒトにおいて、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは疼痛の知覚および感受性の両方を減少させることがまた、見出されている。また、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化は、急性および慢性型神経変性の病的状態下に神経細胞の死滅を誘発する鍵となる事象である。しかしながら、ＮＭＤＡレセプター抑制は、疼痛および神経変性性疾病の処置における治療的有用性を有するが、かなりの利用できるＮＭＤＡレセプターアンタゴニストには、強力で重大な副作用を誘発することができるという重大な傾向がある。ＮＭＤＡサブユニットはＣＮＳに特異的に分布している。特に、ＮＲ２Ｂは前脳および背面角のラミナＩおよびＩＩ（ｌａｍｉｎａｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｏｓａｌ  ｈｏｒｎ）に限定されるものと信じられる。ＣＮＳにおけるＮＲ２Ｂサブユニットのさらに不連続的分布は、この部位で選択的に作用する薬剤の減少された副作用プロフィールを支持することができる。
【０００３】
一例として、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストは、現存するＮＭＤＡアンタゴニストよりも減少された副作用をもって、ヒトにおける神経障害性疼痛およびその他の疼痛の処置に臨床的有用性を有することができる（S. Boyceら, Neuropharmacology, 38, 611-62 (1999)）。
【０００４】
国際公開番号ＷＯ９１／１７１５６およびＷＯ９４／１０１６６は、種々の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物を開示している。特に、下記式で表わされる化合物が、ＷＯ９４／１０１６６に開示されている：
【化１】
2005524696.tif 000002
【０００５】
しかしながら、公知化合物は、ＨＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャンネルにおけるそれらの潜在的抑制能力によって、ＱＴ−間隔の延長に対する能力を有する。ＱＴ延長は、トルサード・デ・ポワント（Ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ）（ＴｄＰ）の胎児心律動異常の発症に対する潜在的傾向を有することが知られている。心臓活動電位持続期間（ｃａｒｄｉａｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）の延長能力は、ＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける作用によるものであると同定されている。一例として、ＱＴ延長によって市場から回収された医薬、例えばシサプライド（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）およびターフェナジン（Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）は、潜在的ＨＥＲＧカリウムチャンネル遮断薬であることが知られている（Expert Opinion of Pharmacothrapy.; 2, 947-973, 2000）。従って、全身的投与による鎮痛作用を有し、またＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける減少された抑制活性を有する新規ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストの提供が望まれている。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の簡単な説明）
ここに、驚くべきことに、ＷＯ９１／１７１５６に包含される化合物中の特定の付属群が、優れた活性および減少されたＨＥＲＧチャンネルにおける抑制活性を備えたＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストであることが見出された。ＨＥＲＧ型カリウムチャンネルに対する親和性から推定されるＨＥＲＧチャンネルにおける抑制活性は、［３Ｈ］ドーフェチライド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）結合によって評価され、ＨＥＲＧチャンネルにおける抑制活性を予測することができる（Eur. J. Pharmacol., 430, 147-148, 2001）。
【０００７】
（発明を実施するため最良の形態）
本発明は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を提供する：
【化２】
2005524696.tif 000003
式中、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；およびＲ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシである。
【０００８】
式（Ｉ）において、Ｒ１は好ましくは、フルオロ、Ｃ１−３アルキル、例えばメチルまたはＣ１−３アルコキシ、例えばメトキシである。最も好ましくは、Ｒ１はフルオロである。
【０００９】
式（Ｉ）において、Ｒ２は好ましくは、水素である。
【００１０】
式（Ｉ）において、不斉中心−Ｃ（ＯＨ）−は好ましくは、（Ｒ）配置である。
【００１１】
式（Ｉ）で表わされる化合物の適当な付属群は、式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物である：
【化３】
2005524696.tif 000004
式中、Ｒ１は、フルオロまたはメトキシであり；およびＲ２は、水素またはフルオロである。
【００１２】
本明細書で使用するものとして、「Ｃ１−３アルキル」の用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを包含する。
【００１３】
本明細書で使用するものとして、「Ｃ１−３アルコキシ」の用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシを包含する。
【００１４】
本発明による適当な化合物は、下記化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩から選択される：
６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；および
６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン。
【００１５】
本発明の個別の好適化合物は、（Ｒ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンもしくはこの化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩である。
【００１６】
本発明による３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターサブタイプに対し選択的拮抗作用を有し、従って哺乳動物、特にヒトにおける治療に、特に発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール乱用などの処置に有用である。
【００１７】
本発明による化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛の一般的処置に有用である。生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的損傷性刺激からの危険を警告するようにデザインされている重要な防護メカニズムである。このシステムは、特定の一組の一次感覚ニューロンを経て動作し、周辺変換メカニズムを経る有害性刺激によって排他的に活性化される（Millan, 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 for an integrative Review）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、ゆるやかな伝達速度を有する小径軸索を特徴とするものである。侵害受容器は危険性刺激の強度、持続期間および質をコードし、またそれらの局所解剖学的に組織化された突起によって、刺激場所をコードする。侵害受容器は侵害受容性神経線維上に見出され、この線維には２個の主要タイプ、Ａ−デルタ線維（髄鞘形成している）およびＣ線維（髄鞘形成していない）が存在する。侵害受容器入力によって発生した活動は、背面角（ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ）における複雑なプロセス後に、直接にまたは脳幹中継核（ｂｒａｉｎ  ｓｔｅｍ  ｒｅｌａｙ  ｎｕｃｌｅｉ）を経て腹面底部視床（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ）に移送され、次いで皮質に移送され、ここで疼痛知覚が発生する。
【００１８】
激しい急性の疼痛および慢性の疼痛は、病態生理学的プロセスにより作動される同一経路に包含することができ、またそれ自体で防護メカニズムの提供を停止し、その代わりに広範囲の疾病状態に付随する症状の弱体化に寄与する。疼痛は多くの損傷および疾病状態の特徴である。身体組織に対する疾病または外傷による実質的損傷が生じた場合、侵害受容器活性化の特徴が変更される。侵害受容が中断された場合、末梢、損傷の局所的周辺および中心部が感受性にされる。これは、損傷部位および損傷付近の正常組織の過敏を導く。急性の疼痛の場合、これらのメカニズムは有用であることができ、回復プロセスの発生が可能にされ、また損傷が治癒されると、この過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性の疼痛状態の場合、この過敏性は治癒プロセスよりもはるかに長く継続し、また通常、神経系損傷によるものである。この損傷はしばしば、求心線維の適応不良（ｍａｌａｄａｐｔａｔｉｏｎ）を導く（WoolfおよびSalter, 2000, Science 288: 1765-1768）。不快で、異常な感受性が患者の症状中の特徴である場合、臨床上の疼痛が存在する。患者は全く異質性である傾向を見せ、また種々の疼痛症状を示すことができる。多くの典型的疼痛サブタイプが存在する：１）切り傷、火傷または刺し傷であることができる自発的疼痛；２）誇張された有害な刺激に応答する疼痛（痛覚過敏）；３）正常では無害の刺激によって生じる疼痛（異痛）（Meyerら,
1994, Textbook of Pain 13-44）。背中の疼痛、関節炎痛、ＣＮＳ外傷、または神経障害性疼痛を有する患者は、類似の症状を有することがあるが、その根底に存在するメカニズムは相違しており、従って相違する処置戦略が必要であることがある。従って、疼痛は相違する病態生理学によって多くの種々の領域に分類することができ、これらには侵害受容性、炎症性、神経障害性疼痛などが包含される。或る種の疼痛が複数の病因を有し、従って一領域よりも多くの領域に分類することができること、および癌の疼痛は侵害受容性および神経障害性の両因子を有することに留意されるべきである。
【００１９】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、または損傷を生じさせる潜在性を備えた強度の刺激によって誘発される。疼痛求心線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの末端レベルで脊髄を敏感にする。これは次いで、脳まで脊髄管を継続的に上昇し、ここで疼痛が受け取られる（Meyerら, 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は、２種の種類の求心性神経線維を活性化する。髄鞘形成したＡ−デルタ線維は、急速に中断され、次いで鋭い、刺すような疼痛感覚に応答するが、他方、髄鞘形成していないＣ線維は、鈍い疼痛または鋭い疼痛をさらに遅い速度で伝達し、また輸送する。中程度または重度の急性侵害受容性疼痛は、これらに制限されないが、挫傷／捻挫、手術後の疼痛（いずれかの種類の外科手術施術後の疼痛）、外傷後の疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵臓炎、および腎仙痛の顕著な特徴である。また、癌関連急性疼痛症候群は通常、治療的作用、例えば化学療法による毒性、免疫療法、ホルモン治療および放射線治療を原因とする。中程度ないし重度の急性の侵害受容性疼痛は、これらに制限されないものとして、腫瘍関連痛（例えば、骨の疼痛、頭痛および顔面痛、内臓痛）または癌治療に付随する疼痛（例えば、化学療法後の症候群、慢性手術後の疼痛症候群、放射線照射後の症候群）であることができる癌の疼痛、ヘルニヤ形成したまたは破損した椎間板によるものであることができる背中の疼痛、または腰椎小関節面関節、仙腸関節、脊髄関連（ｐａｒａｓｐｉｎａｌ）筋肉または後縦靭帯の異常の主要特徴である。
【００２０】
神経障害性疼痛は、神経系における一次的病巣または機能不全によって誘発されるか、または開始される疼痛であると定義される（ＩＡＳＰ機能不全）。神経損傷は、外傷および疾病によって生じることができ、従って「神経障害性疼痛」は病因に由来する多くの障害を包含する。これらには、これらに制限されないものとして、糖尿病性神経障害、肝炎後神経痛、背中の疼痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能不全、三叉神経痛、尿毒症またはビタミン欠損症が包含される。神経障害性疼痛は、保護的役割を有していないものとして病理学的である。最初に生じた後に、不連続的に生じる、通常数年間にわたり持続する疼痛がしばしば存在し、これにより患者の人生の質が悪化される（WoolfおよびMannion, 1999, Lancet 353: 1959-1964）。神経障害性疼痛症状は、処置が困難であり、これらはしばしば同一の疾病を有する患者間においてさえも、均等ではない（WoolfおよびDecosterd,
1999, Pain Supp. 6: S141-S147; WoolfおよびMannion, 1999, Lancet 353: 1959-1964）。これらは、連続的であることができる自発的疼痛、または発作性および異常発症性の疼痛、例えば痛覚過敏症（有害刺激に対する増大した感受性）および異痛（正常では無害の刺激に対する感受性）を包含する。
【００２１】
炎症プロセスは、組織損傷または異種物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、膨潤および疼痛をもたらす（LevineおよびTaiwo, 1994, Textbook of Pain 45-56）。関節炎痛は一団の炎症性疼痛の主要要素を構成する。リウマチ疾病は開発国における最も普遍的な慢性炎症性疾病の１種であり、リウマチ性関節炎は廃疾の一般的原因である。ＲＡの正確な病態は未知であるが、現在の仮説は遺伝的因子および微生物学的因子の両方が重要であることがあることを示唆している（GrennanおよびJayson,
1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候型変形性関節症（ＯＡ）または変質性関節疾病を有するものと推定されており、彼等の大部分は６０才以上の年齢である。また、この年齢の人口が４０００万人に増加することが予測されることから、これは公共健康問題を巨大化する（HougeおよびMersfelder,
2002, Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthyら, 1994, Textbook of Pain, 387-395）。ＯＡを患う患者の大部分は、その疼痛から医療を探し求めている。関節炎は精神的および肉体的機能に対し格別の衝撃を有し、また晩年の廃疾を導くことが知られている。別の種類の炎症性疼痛には、これらに制限されないものとして、炎症性腸疾病（ＩＢＤ）が包含される。
【００２２】
別の種類の疼痛には、これらに制限されないものとして、下記の疼痛が包含される：
−筋肉−骨格障害、これは、これらに制限されないものとして、筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、セロネガティブ（非リウマチ性）関節症、非動脈性リウマチ、ジストロフィ、糖原分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含する。
【００２３】
−神経系の病巣または機能不全により生じる疼痛であると定義される中枢系疼痛または「視床の疼痛」、これは、これらに制限されないものとして、中枢発作後の疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかん症を包含する。
【００２４】
−心臓および血管系の疼痛、これは、これらに制限されないものとして、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイナード現象、水腫性硬化症、水腫性硬化症、骨格筋虚血を包含する。
【００２５】
−内臓痛、および胃腸器官障害。内臓は胴体腔に存在する臓器を包含する。これらの臓器には、生殖器官、脾臓および消化器系の一部が包含される。内臓が付随する疼痛は、消化器系内臓の疼痛と非消化器系内臓の疼痛とに分類することができる。通常的に遭遇する胃腸器官（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾病（ＩＢＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、現在、中程度にのみ管理されている広範囲の疾病を包含し、ＦＢＤの場合、胃−食道反射、消化不良、刺激反応性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹部痛症候群（ＦＡＰＳ）が包含され、またＩＢＤの場合、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が包含される。これらの疾病は全部で内臓痛が一様に生じる。別種の内臓痛は、月経困難、骨盤痛、膀胱炎を包含する。
【００２６】
−頭痛、これは、これらに制限されないものとして、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆群発性頭痛を伴わない片頭痛、緊張型頭痛を包含する。
【００２７】
−口腔の疼痛、これは、これらに制限されないものとして、歯痛、側頭下顎筋緊張痛を包含する。
【００２８】
従って、別の態様として、本発明は、本発明の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩の医薬としての使用を提供する。
【００２９】
もう一つの態様において、本発明は、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性化により発症する疾病の処置における、本発明の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩の医薬としての使用を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様として、哺乳動物対象における、ＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性化により発症する疾病状態の処置方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を上記対象に投与することを包含する。
【００３１】
さらにもう一つの態様において、本発明は、発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール乱用を処置するための医薬の製造における本発明の化合物またはその塩の使用を提供する。
【００３２】
さらにもう一つの別の態様において、本発明は、哺乳動物対象における、発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール乱用の処置方法を提供し、この方法は治療有効量の本発明の化合物もしくはこのような化合物の医薬として許容されるエステル、またはその医薬として許容される塩を上記対象に投与することを包含する。
【００３３】
本発明はまた、哺乳動物対象におけるＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性化により発症する疾病状態の処置方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）で表わされる化合物を上記対象に投与することを包含する。
【００３４】
さらにまた、本発明は、哺乳動物対象における、発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用、アルコール乱用の処置方法を提供し、この方法は治療有効量の式（Ｉ）で表わされる化合物を上記対象に投与することを包含する。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
一般合成
本発明の式（Ｉ）で表わされる３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物は、当業者に公知の種々の合成方法によって製造することができる。
【００３６】
製造方法  Ａ：
一例として、式（Ｉ）で表わされる３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物は、下記スキームＩに示されているように、化合物（ＩＩ）を適当な還元剤により還元することによって製造することができる：
【化４】
2005524696.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記定義のとおりである）。
【００３７】
ケトン中間体（ＩＩ）を、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（好ましくは、メタノールまたはエタノール）中で、一般に−７８℃〜６０℃、好ましくは約０℃〜４５℃において、５分間〜２４時間、好ましくは６０分間〜１２時間かけて、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ジボラン、水素および金属触媒、アエンおよび塩酸、ギ酸、ボラン、硫化ジメチル錯体、ボラン−ＴＨＦ（好ましくは、ＮａＢＨ４）を通常過剰量で用いる従来型の還元によって対応するアルコール化合物（Ｉ）に変換すると好ましい。
【００３８】
前駆体ケトン化合物（ＩＩ）は、下記スキームＩＩに示されているように、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）との反応によって製造することができる：
【化５】
2005524696.tif 000006
（式中、Ｘ１は、ハロ、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ（好ましくは、クロロまたはブロモ）であり、その他の符号はすでに定義されているとおりである）。
【００３９】
前駆体ケトン化合物（ＩＩ）は一般に、適切に置換されている２−ハロ、２−アルカンスルホニルオキシ−または２−アリールスルホニルオキシ−１−アルカノンの適切に置換されているピペリジン誘導体（ＩＶ）による求核性置換によって製造する。この反応は一般に、求核置換の典型的条件下に行う。２種の反応剤がほぼ均等に入手可能である場合、実質的にモル等量を使用することができる；一方の反応剤がさらに容易に入手できる場合、この２分子反応の短期間での完了を高めるために、一方を過剰に使用することが、通常好ましい。この反応は一般に、少なくとも１モル当量の塩基、容易に入手可能である場合にはピペリジン誘導体、しかし通常、求核性ピペリジンに少なくとも匹敵する塩基強度を有する塩基である第三アミン、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムの存在下に、および反応不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＴＨＦ（好ましくは、エタノール、ＤＭＦ）中で行う。所望により、この反応は、１モル当量まで、またはそれ以上のヨウ化物、例えばＮａＩ、ＫＩ、または四級ヨウ化アンモニウムヨウダイドの添加により触媒させる。温度に制限はないが、一般に幾分高められた温度を使用し、これによりさらに短い時間内に反応を完了させることができが、高温過ぎると、不適当な分解を導く。０〜１２０℃の範囲の温度（好ましくは、室温〜１００℃）は、一般に充分の温度である。好ましくは、この温度は反応混合物の還流温度であることができる。
【００４０】
上記一般合成における出発材料は、当業者に公知の慣用の方法によって得ることができる。
【００４１】
式（Ｉ）で表わされる化合物および上記製造方法の中間体は、単離することができ、また慣用の方法、例えば再結晶またはクロマトグラフイ精製によって精製することができる。
【００４２】
本発明の化合物は、この種の化合物の製造にかかわり周知の種々の方法によって、例えば下記反応スキーム１−５に示されている方法によって製造することができる。別段の記載がないかぎり、これらの反応スキームおよびそれに続く説明におけるＲ１およびＲ２は上記定義のとおりである。以下で使用されているものとして、「保護基」の例は、ヒドロキシまたはアミノ保護基であり、このような保護基は、T. W. Greeneらにより編集されたProtective Groups in Organic Synthesis (John
Wiley & Sons, 1991）に記載されている代表的ヒドロキシまたはアミノ保護基から選択される；
【化６】
2005524696.tif 000007
【００４３】
ここで、アルコールは、例えばメタノールまたはエタノールである。
【化７】
2005524696.tif 000008
【００４４】
ここで、Ｐは、保護基であり、およびＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表わす。
【化８】
2005524696.tif 000009
【００４５】
ここで、アルコールは、例えばメタノールまたはエタノールである。
【化９】
2005524696.tif 000010
【００４６】
ここで、ＤＩＢＡＬは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートであり、およびＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【化１０】
2005524696.tif 000011
ここで、ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００４７】
本発明の光学活性化合物は、数種の方法によって製造することができる。一例として、本発明の光学活性化合物は、最終化合物からクロマトグラフイ分離、酵素による分割または分別結晶化により得ることができる。水素添加用のキラル触媒またはキラルハイドライド反応剤を用いるケトン化合物（ＩＩ）の不斉還元によって光学活性化合物をまた生成させることができる。所望により、本発明のラセミ体を、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で光学活性酸、例えばマンデル酸で処理し、生成する塩形態のエナンチオマーをクロマトグラフイによって分離することもできる。
【００４８】
本発明の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物は、不斉中心を有する。従って、これらの化合物は分離した（＋）−および（−）−光学活性形態で、ならびにそのラセミ体形態で存在することができる。本発明は、このような形態の全部をその範囲内に包含する。各異性体は、公知方法、例えば光学選択的反応、もしくは最終生成物またはその中間体におけるクロマトグラフイ分離により得ることができる。
【００４９】
本発明は、上記で得られる本発明の化合物の塩形態を包含する。
【００５０】
本発明の化合物は、その遊離塩基形態から、当業者に公知の従来型方法によって医薬として許容される塩形態に変換することができる。一例として、メシレートの形成は、代表的方法であり、下記のとおりに行うことができる。本発明の化合物の遊離塩基を加熱しながらＩＰＡ中のメタンスルホン酸に溶解し、次いでこの溶液を濾過する。この濾液を冷却させ、次いで生成する固形物を採取し、メシレートを結晶または固形物のいずれかとして得る。
【００５１】
本発明の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物が塩基性化合物である場合、これらの化合物は、種々の無機および有機酸により広く種々の相違する塩を形成することができる。
【００５２】
上記式（Ｉ）で表わされる本発明の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩基化合物の医薬として許容される酸付加塩の製造に使用することができる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち医薬上で許容されるアニオンを含有する塩、例えばクロライド、ブロマイド、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１．１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を形成する酸である。これらの酸付加塩は従来型方法により製造することができる。
【００５３】
生物学的活性の評価方法
ＮＲ２Ｂ結合試験
本発明の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物のＮＲ２Ｂアンタゴニストとしての活性は、放射活性リガンドを使用し、そのレセプター部位におけるＮＲ２Ｂサブユニットの結合を抑制するそれらの能力によって測定することができる。
【００５４】
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物のＮＲ２Ｂアンタゴニスト活性は、例えばJ. Pharmacol.,
331, 117-126, 1997に記載されている標準分析方法を用いることによって評価することができる。この方法は基本的に、それらのレセプター部位における放射標識したＮＲ２Ｂリガンドの量を５０％まで減少させるのに要する各化合物の濃度の測定を包含する。これにより試験された各化合物の特徴的ＩＣ５０値を得ることができる。さらに詳細には、下記のとおりに行う。
【００５５】
０．３２Ｍスクロース中のガラス−テフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ）ホモジナイザーを４℃において用いることによって、体重１７０〜１９０ｇの雄ＣＤラットの前脳を均質化することによって膜を調製した。この粗製核ペレット状物を、１０００×ｇで１０分間の遠心分離によって分離し、次いで上清を１７０００×ｇで２５分間にわたり遠心処理した。生成するペレット状物を、４℃において１０分間かけて５ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）アセテート（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、細胞粒子を溶解させ、次いで１７０００×ｇで再度、遠心処理した。生成するペレット状物（Ｐ２膜）を、トリスアセテート中で２回、洗浄し、次いで５．５ｍｇタンパク質／ｍＬで再懸濁し、次いで使用時まで−２０℃で保存した。全部の操作を氷上で行い、また原溶液および装置は全時間を通し氷上に保持した。
【００５６】
飽和試験の場合、レセプター飽和は、［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３およびＰ２膜のタンパク質５０μｇを最終１００μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）中で室温において６０分間にわたりインキュベートすることによって測定した。全体の結合および非特異的結合（未標識ＣＰ−９８，１１３  １０μＭを存在させる）を、［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３濃度範囲（０．６２５ｎＭ〜６０ｎＭ）で測定した。［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３は下記のとおりである：
【化１１】
2005524696.tif 000012
（式中、Ｔはトリチオ（３Ｈ）である）。
【００５７】
競合試験の場合、被験化合物を［３Ｈ］−ＣＰ−９８，１１３  ５ｎＭおよびＰ２膜のタンパク質５０μｇとともに最終１００μｌの５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で室温において６０分間にわたり二重方式でインキュベートした。非特異的結合は、未標識ＣＰ−９８，１１３  １０μｌ（２５μｌ）により測定した。飽和試験で得られたＫＤから誘導される飽和を、全部のＫｉ計算に使用した。
【００５８】
全部のインキュベーションは、スカトロン（Ｓｋａｔｏｒｏｎ）細胞培養器を用いて０．２％ポリエチレンイミン吸着ホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙上で迅速減圧濾過し、次いで氷冷濾過緩衝液（５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）により３回洗浄することによって中断させた。レセプター結合した放射能を、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）ＬＳカウンタを用いて液体シンチレーション計量することによって定量した。競合試験は、ベタプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ）シンチレーションカウンタ上でワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＧＦ／Ｂフィルター（Ｗａｌｌａｃ）を計量することによって行った。
【００５９】
ドーフェチライド（Ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）結合試験
ＨＥＲＧ産生物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを、１０倍容積の氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス基材、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４に調整）中に懸濁した。細胞は、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジナイザーを用いて均質化し、次いで４℃において２０分間かけて４８，０００ｇで遠心処理した。このペレット状物を同一方法で、１回以上再懸濁し、均質化し、次いで遠心処理した。生成した上清を廃棄し、最終ペレット状物を再懸濁し（１０倍容積の氷冷洗浄緩衝液）、次いで均質化した。この膜ホモジネートを一定量づつ分け、次いで使用時まで−８０℃で保存した。全部の操作は氷上で行い、また原溶液および装置は全期間にわたり氷上に保持した。
【００６０】
飽和試験の場合、実験は、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）およびスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）法により４８−ウエルブロックで１ｍＬおよび９６−ウエルプレートで２００μｌの総容積でそれぞれ行った。ブランデル法において、レセプター飽和は、［３Ｈ］−ドーフェチライド  １００μｌおよびＨＥＲＧホモジネート７５０μｌ（２５〜３５μｇタンパク質／管）を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリス基材、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４に調整した）中で２２℃において６０分間にわたりインキュベートすることによって測定した。スカトロン法においては、［３Ｈ］−ドーフェチライド  ２０μｌおよびＨＥＲＧホモジネート１６０μｌ（２５〜３５μｇタンパク質／ウエル）を、インキュベーション緩衝液中で２２℃において６０分間にわたりインキュベートすることによって測定した。全体の結合および非特異的結合（ドーフェチライド１０μＭを存在させる）を、［３Ｈ］−ドーフェチライド濃度範囲（１ｎＭ〜５０ｎＭ）で測定した。
【００６１】
競合試験の場合、９６−ウエルプレートを使用し、最終試験容積は２００μｌであった。種々の濃度の被験化合物を、５ｎＭ  ［３Ｈ］−ドーフェチライド（２０μｌ）およびＨＥＲＧホモジネート（１６０μｌ）の２５〜３５μｇタンパク質とともに、インキュベーション緩衝液中で２２℃において９０分間にわたり二重方式でインキュベートした。非特異的結合はドーフェチライド１０μＭ（２０μｌ）により測定した。飽和試験で得られたＫＤから誘導される飽和を、全部のＫｉ計算に使用した。
【００６２】
全部のインキュベーションは、スカトロン細胞培養器を使用し、次いで氷冷濾過緩衝液（５ｍＭトリス基材、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４に調整した）により３回洗浄するか、または同一洗浄緩衝液を用いるスカトロン培養器を使用する、０．２％ポリエチレンイミン吸着ガラス繊維濾紙上における迅速減圧濾過により停止させた。レセプター結合した放射能を、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）ＬＳカウンタを用いて液体シンチレーション計量することによって定量した。競合試験は、ベタプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ）シンチレーションカウンタ（Ｗａｌｌａｃ）上でワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＧＦ／Ｂフィルターを計量することによって行った。
【００６３】
ＩＨＥＲＧ試験
ＨＥＲＧカリウムチャンネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的試験に使用した。この細胞系はファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）に保持した。試験の前日、細胞を培養フラスコから採取し、１０％ＦＣＳ含有標準ＭＥＭ培地中のカバーガラス上にプレート形成した。このプレート化細胞は９５％Ｏ２／５％ＣＯ２雰囲気中に維持されているインキュベーター内において３７℃で保存した。細胞は採取後の１５時間〜２８時間に試験した。
【００６４】
ＨＥＲＧ電流を完全細胞方式で標準パッチクランプ技法（ｐａｔｃｈ  ｃｌａｍｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いて試験した。この試験中、細胞を下記組成（ｍＭ）を有する標準外部溶液により過冷却させた：ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨによりｐＨ７．４。完全細胞レコーディングは、下記組成（ｍＭ）を有する標準内部溶液を充填した場合、１〜３オーム（ＭＯｈｍ）の抵抗値を有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して行った：ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ  ５，ＫＯＨによりｐＨ７．２。１５ＭΩ以下のアクセス抵抗値および＞１ＧΩのシール抵抗値を有する細胞のみを、後続の試験用に受け入れた。一連の抵抗補償は最高で８０％まで適用した。漏出控除（ｌｅａｋ  ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は行わなかった。しかしながら、受容されるアクセス抵抗および安全に使用することができる一連の抵抗補償は記録される電流の大きさに依存した。完全細胞配置およびピペット溶液による充分な細胞透析が達成された後（＞５分）、標準電圧プロトコールを細胞に印加し、膜電流を発生させた。この電圧プロトコールは下記のとおりである。膜を−８０ｍＶの保持電位から＋２０ｍＶに１０００分間かけて減極した。次いで、電圧傾斜の下向き傾斜を保持電位にまで戻した（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）。この電圧プロトコールを、各４秒間の実験の全体を通し、細胞に連続的に適用した（０．２５Ｈｚ）。この傾斜期間中に、−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。安定して発生した電流応答が外部溶液中で得られた時点で、ベヒクル（標準外部溶液中の０．５％ＤＭＳＯ）を蠕動性ポンプにより１０〜２０分間にわたり施用した。ただし、ベヒクル対照条件における発生した電流応答の振幅における最低の変化が存在した場合、０．３、１、３、１０μＭのいずれかの被験化合物を１０分の期間をかけて適用した。この１０分間には、供給溶液が溶液貯蔵器からポンプを経て記録チャンバーまで管を通して移動される時間が包含される。細胞を化合物溶液に曝す時間は、チャンバー内の医薬濃度が意図する濃度に充分に達した後、５分以上であった。可逆性が存在する。最後に、細胞を高用量のドーフェチライド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに曝し、非感受性外因電流を評価した。
【００６５】
全部の試験は室温（２３±１℃）で行った。誘発された膜電流をコンピューターでオンライン記録し、５００〜１ＫＨｚで濾過し（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）、次いでパッチクランプ増幅器および特定のデータ分析ソフトウエアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプル採取した。−４０ｍＶ付近で発生したピーク電流振幅は、コンピューターでオフライン測定した。
【００６６】
１０の振幅値の算術平均値を対照条件および医薬存在条件で計算した。各試験におけるＩＮの減少パーセントは、下記式を使用して正常化した電流値によって得た：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは医薬の存在下における平均電流値であり、およびＩＣは対照条件下における平均電流値である）。各医薬濃度または時間−整合（ｔｉｍｅ−ｍａｔｃｈｅｄ）対照について、別の試験を行い、各試験における算術平均を試験結果として同定した。
【００６７】
結果を下表にまとめて示す：
【表１】
2005524696.tif 000013
（表中、ＴＩは｛ドーフェチライド結合Ｋｉ［μＭ］／ＮＲ２Ｂ結合Ｋｉ［ｎＭ］×１０００｝の数値である）。
【００６８】
さらにまた、例２、例３および例４の化合物は、１３００〜２９００の範囲のＴＩ値を示した。
【００６９】
本発明の化合物の活性は下記の別の手段によって測定することもできる。
【００７０】
マウスＰＳＬ法
セルツァー（Ｓｅｌｔｚｅｒ）らに従い（Pain  43, 1990, 205-218）、部分的坐骨神経結紮（ＰＳＬ）手術を行った。ホンフレイ毛試験（Ｖｏｎ  Ｆｒａｙ  ｈａｉｒ  ｔｅｓｔ）を、手術を受けた後肢の足底表面に、その毛が曲がるまでゆっくりと適用した。各毛は、各適用間に１〜２秒間の間隔をもって肢の相違する場所に対し上向き順序の力により１０回、試験した。引っ込め動作応答が確立した時点で、肢を同一毛により再試験した。応答を誘発するのに要する最低量の力を、肢−引っ込め動作閾値としてグラム単位で記録した。
【００７１】
血清タンパク質結合性
ヒトおよびｄｄＹマウスにおけるＮＲ２Ｂ向性化合物（１ｕＭ）の血清タンパク質結合性を、９６−ウエルプレート型装置を用いる平衡透析法で測定した。スペクトラ−ポール（登録商標）（Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｏｒ）登録されたセルロース膜（分子量カットオフ１２，０００〜１４，０００、１２ｍｍ×１２ｍｍ）を一夜にわたり蒸留水中に、次いで２０分間にわたり３０％エタノール中に、最後に１５分間にわたり透析緩衝液（０．１０Ｍ  ＰＢＳ：リン酸塩緩衝された塩類溶液、ｐＨ７．４）中に浸漬した。新鮮なヒトおよびｄｄＹマウス血清（それぞれ２０ｍＬ）を用意した。透析は、膜が破れずまたは引き裂かれないように注意しながら組立て、各ウエルの一面に血清１５０ｕｌを加え、また各ウエルの他の一面に透析緩衝液１５０ｕｌを加えた。６０ｒ．ｐ．ｍ．で３７℃における４時間のインキュベーション後、血清および緩衝液試料を分離し、次いで一定量の対照血清および緩衝液試料と、下記割合で緩衝液と血清とを混合した：
１）血清試料４０ｕｌを緩衝液１２０ｕｌと混合した。
２）緩衝液試料１２０ｕｌを血清４０ｕｌと混合した。
次いで、混合された試料を、２５ｎｇ／ｍＬでＣＰ−９６３４４（ＨＰＬＣ−ＭＳ−ＭＳ内部標準として）を含有するアセトニトリル６００μｌにより抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で測定した。
【００７２】
計算
基質未結合の分数，ｆｕ＝１−｛（［血清］ｅｑ  −［緩衝液］ｅｑ）／（［血清］ｅｑ）｝
（式中、［血清］ｅｑおよび［緩衝液］ｅｑはそれぞれ、血清および緩衝液中の基質の濃度である）。
【００７３】
水溶解性
媒質（ａ）〜（ｃ）中における水溶解性を、方法（１）または（２）によって測定した。
（１）約１ｍｇの化合物および１ｍＬの各溶媒を含有するバイアルを、室温で２４時間にわたり撹拌した。不溶性物質を１０分間の１０，０００ｒｐｍにおける遠心処理を２回、行うことによって分離した。上清をＨＰＬＣにより分析した。（２）０．５ｍｇ以上の化合物および０．５ｍＬの各媒質を含有するホワットマン  ミニ−ユニプレプ（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｍｉｎｉ−ＵｎｉＰｒｅｐ）チャンバー（Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ，米国）を、室温で一夜にわたり（８時間以上）振とうした。透析に先立ち、全部の試料を０．４５μｍＰＶＤＦ膜に通し、ホワットマン  ミニ−ユニプレプ  プランジャーに濾別した。これらの濾液をＨＰＬＣにより分析した。
【００７４】
媒質
（ａ）ｐＨ１．２の酵素を含有していない擬似胃液（ＳＧＮ）：１０Ｎ  ＨＣｌ  ７．０ｍＬおよび１０００ｍＬにするのに充分な水にＮａＣｌ  ２．０ｇ溶解する。
（ｂ）ｐＨ６．５のリン酸塩緩衝された塩類溶液（ＰＢＳ）：全量を１０００ｍＬにするのに充分な水中にＫＨ２ＰＯ４  ６．３５ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ２．８４ｇおよびＮａＣｌ  ５．５０ｇを溶解し、この溶液のｐＨを６．５に調整する。
（ｃ）注射用水（ＷＦＩ）。
【００７５】
本発明の化合物は、１種または２種以上の別の薬理学的活性薬剤と組合わせて、別々に、同時的に、または順次的に投与することができる。適当な薬剤は、下記薬剤を包含する特に疼痛処置用薬剤である：
（ｉ）オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ）、ヘロイン（ｈｅｒｏｉｎ）、ヒドロモルホン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、オキシモルホン（ｏｘｙｍｏｒｐｈｏｎｅ）、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ）、レバロルファン（ｌｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、メペリジン（ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ）、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、コカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロルフィン（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）、ナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、ナルトレックソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｐｈｉｎｅ）、ブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）およびペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）；
（ｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、例えばアスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、フェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナミン酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メフェナミン酸（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、サリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、ゾメピラック（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、およびそれらの医薬として許容される塩；
（ｉｉｉ）バルビツール鎮静薬、例えばアモバルビタール（ａｍｏｂａｒｂｉｔａｌ）、アプロバルビタール（ａｐｒｏｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタバルビタール（ｂｕｔａｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メホバルビタール（ｍｅｐｈｏｂａｒｂｉｔａｌ）、メタルビタール（ｍｅｔｈａｒｂｉｔａｌ）、メソヘキシタール（ｍｅｔｈｏｈｅｘｉｔａｌ）、ベントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール（ｓｅｃｏｂａｒｂｉｔａｌ）、タルブタール（ｔａｌｂｕｔａｌ）、セアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、チオペンタール（ｔｈｉｏｐｅｎｔａｌ）およびそれらの医薬として許容される塩；
（ｉｖ）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン化合物、例えばクロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロラゼペート（ｃｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、トリアゾラン（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）およびそれらの医薬として許容される塩；
（ｖ）鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）、ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルサイクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）およびそれらの医薬として許容される；
（ｖｉ）種々雑多の鎮静薬、例えばグルテチミド（ｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、メプロバメート（ｍｅｐｒｏｂａｍａｔｅ）、メタクアロン（ｍｅｔｈａｑｕａｌｏｎｅ）、ジクロロアルフェナゾン（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｐｈｅｎａｚｏｎｅ）およびそれらの医薬として許容される塩；
（ｖｉｉ）骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン（ｂａｃｌｏｆｅｎ）、カリソプロドール（ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ）、クロゾキサゾン（ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ）、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、メトカルバモル（ｍｅｔｈｏｃａｒｂａｍｏｌ）、オルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）およびそれらの医薬として許容される塩；
（ｖｉｉｉ）アルファ−２−デルタリガンド類、例えばガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）；
（ｉｘ）アルファ−アドレナリン作用性活性化合物、例えばドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（ｘ）三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｙｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）およびノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）；
（ｘｉ）抗痙攣薬、例えばカルバムアゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）およびバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）；
（ｘｉｉ）セロトニン吸収抑制薬、例えばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、チタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）およびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）；
（ｘｉｉｉ）混合セロトニン−ノルアドレナリン吸収抑制薬、例えばミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびデューロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）；
（ｘｉｖ）ノルアドレナリン吸収抑制薬、例えばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）；
（ｘｖ）タチキニン（Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ）（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮｋ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフトリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフエニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）および３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）
（ｘｖｉ）ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、トロプシウムクロライド（ｔｒｏｐｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；
（ｘｖｉｉ）ＣＯＸ−２抑制薬、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびバルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）；
（ｘｖｉｉｉ）非選択性ＣＯＸ抑制薬（好ましくは、ＧＩ防護性を備えた）、例えばニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）（ＨＣＴ−１０２６）；
（ｘｉｘ）コールタール鎮静薬、特にパラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；
（ｘｘ）神経弛緩薬、例えばドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）；
（ｘｘｉ）バニロイド（Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）レセプターアゴニスト、例えばレジンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）；
（ｘｘｉｉ）ベータ−アドレナリン作用性化合物、例えばプロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）；
（ｘｘｉｉｉ）局所麻酔薬、例えばメキシレチン（ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）；
（ｘｘｉｖ）コルチコステロイド類、例えばデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）
（ｘｘｖ）セロトニン吸収アゴニストおよびアンタゴニスト；
（ｘｘｖｉ）コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬；および
（ｘｘｖｉｉ）種々雑多の鎮痛薬、例えばトラマドール（登録商標）（Ｔｒａｍａｄｏｌ）。
【００７６】
従って、本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および上記グループ（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉ）から選択される化合物または一群の化合物を含有する組合せを提供する。本発明はまた、このような組合せを、医薬上で許容される賦形剤、稀釈剤または担体と一緒に含有する医薬組成物、特にアルフア−２−デルタリガンドが関係する疾病の処置用の医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明の化合物および別種の治療剤の組合せは、別々に、同時的に、または順次的に投与することができる。従って、本発明は、本発明の化合物、１種または２種以上の別種の治療剤、例えば上記で挙げられている治療剤、および適当な容器を含有するキットにまで拡大される。
【００７８】
本発明の化合物は、周知の担体および賦形剤を用い、いずれか慣用の手段により製剤化することができる。従って、本発明はまた、本発明の化合物もしくはその医薬として許容されるエステルまたはその医薬として許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００７９】
本発明はさらにまた、哺乳動物対象におけるＮＭＤＡ  ＮＲ２Ｂレセプターの過剰活性化により発症する疾病状態を処置するための医薬組成物を提供し、有効量の本発明の化合物を上記対象に投与することを包含する。
【００８０】
さらにまた、本発明は、発作または脳損傷、慢性神経変性性疾病、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん症、痙攣性障害、疼痛、不安症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連神経損傷、片頭痛、うつ病、統合失調症、腫瘍、麻酔後認識減退（ＰＡＣＤ）、緑内障、耳鳴、遅発性ジスキネジー、アレルギー性脳脊髄炎、オピオイド耐性、薬物乱用またはアルコール乱用などを処置するための医薬組成物を提供し、この組成物は治療有効量の本発明の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン化合物またはその医薬として許容される塩を医薬上で許容される担体とともに含有する。
【００８１】
中でも、この組成物は疼痛、発作、外傷性脳損傷、パーキンソン病およびアルツハイマー病の処置に好適である。
【００８２】
経口投与の場合、種々の賦形剤、例えば微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ジカリウムおよびグリシンを含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプンおよび好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸および或る種の複合シリケートを顆粒形成結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアとともに使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤は、錠剤形成にしばしば非常に有用である。類似の種類の固形組成物はまた、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することができ、この場合、好適材料はまた、乳糖またはミルク糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および／またはエレキシルが経口投与用に望まれる場合、活性成分は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその各種組合せとともに、さらに種々の甘味剤または風味付与剤、着色剤または染料、および所望により、乳化および／または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【００８３】
非経口投与の場合、ゴマ油または落花生油中の、または水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。水性溶液は、必要に応じて、適当に緩衝されるべきであり（好ましくは、ｐＨ＞８）、また液体稀釈剤は最初に、等張にされるべきである。これらの水性溶液は、血管内注射の目的に適している。油性溶液は、動脈内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。これらの溶液の全部の調製は、無菌条件下に、当業者に周知の標準的調剤技法により容易に行うことができる。従って、皮膚の炎症症状を処置する場合、本発明の化合物は局所投与することができ、この投与は標準的調剤技術に従い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などの手段によって好ましく行うことができる。
【実施例】
【００８４】
本発明を下記の非制限的例により説明する。これらの例において、別段の記載がないかぎり、全部の操作は室温または周辺温度、すなわち１８〜２５℃で行った；溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度において減圧下に回転蒸発器を用いて行った；反応は薄層クロマトグラフイ（ｔｌｃ）により追跡し、また反応時間は例示の目的で示されているのみである；示されている融点（ｍ．ｐ．）は未補正である（多形態は相違する融点の結果であることがある）；全部の単離化合物の構造および純度は少なくとも１種の次の技法により分析した：ｔｌｃ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４を予備被覆したＴＬＣプレートまたはメルクＮＨ２  Ｆ２５４ｓを予備被覆したＨＰＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析。収率は例示の目的で示されているのみである。フラッシュカラムクロマトグラフイは、メルクシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）またはフジ  サイリシア  クロマトレックス（登録商標）（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ）ＤＵ３０５０（アミノ型、３０〜５０μｍ）を用いて行った。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、オートマス（Ａｕｔｏｍａｓｓ）１２０（ＪＥＯＬ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、クワトロ（Ｑｕａｔｔｒｏ）ＩＩ［ミクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。融点は、セイコーインスツル社（Ｓｅｉｋｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）のエックススター（Ｅｘｓｔａｒ）６０００を用いて得た。ＮＭＲデータは、別段の記載がないかぎり、溶媒として、重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を、内部標準として部／百万（ｐｐｍ）のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して使用し、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定した；慣用の略語を使用した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クオーテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ．＝広いなど。ＩＲスペクトルは、シマズ（Ｓｈｉｍａｚｕ）赤外線分光計（ＩＲ−４７０）により測定した。光学回転は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタルポーラリメーター（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ）（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。
【００８５】
化学記号は、それらの通常の意味を有する；ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。
【００８６】
（実施例１）
（Ｒ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  メシレートおよび（Ｓ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンメシレート
Ａ（ｉ）．６−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＷＯ９３０２０５２）（８．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下に、４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジノール（ＵＳ４２９２３２１）（７．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで沈殿を濾過により採取した。この固形物をイソプロパノール（１００ｍＬ）中でスラリー形成し、この混合物を０℃に冷却させた。この懸濁液を濾過し、標題の化合物を淡黄色固形物として得た（９．１ｇ、６７％）。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８−２．４６（ｍ，６Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
Ａ（ｉｉ）．水およびイソプロパノール中で炭酸ナトリウムを使用し、６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３４．１ｋｇ）および４−（３−フルオロフェニル）−４−ピペリジノール（２８ｋｇ）を用い、反応を反復し、標題の化合物を４４％の収率で得ることができる。
【００８９】
Ｂ（ｉ）．（±）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を、室温において、エタノール（７３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．４８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を一夜にわたり撹拌した。沈殿を濾過により採取し、生成する固形物を０℃において、メタノール（４０ｍＬ）中に注ぎ入れた。生成する懸濁液を濾過し、標題の化合物を得た（７．２ｇ、７２％）。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１８−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
Ｂ（ｉｉ）．テトラヒドロフランおよびメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使用し、６−［［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５．２ｋｇ）を用い、反応を反復し、標題の化合物を得ることができる。生成物は１Ｎ水性ＨＣｌを使用しその塩酸塩として単離することができる（９１％）。
【００９２】
Ｃ．（Ｒ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  メシレートおよび（Ｓ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンメシレート
キラルＨＰＬＣカラム（ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＦ、２０×２５０ｍｍ、移動相；ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝５０／５０／０．１）を用いるラセミ体、６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンのプレパラティブ分離によって、標題のエナンチオマーを得た。
【００９３】
（Ｒ）−エナンチオマー（遊離）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１８−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ．２Ｈ）、２．６２−２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
（Ｓ）−エナンチオマー（遊離）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．５８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ．２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９５】
２−プロパノール中の各エナンチオマーの懸濁液に、メタンスルホン酸（１当量）を添加し、溶解させた。濾過後、濾液を一夜にわたり放置した。固形物を濾過により採取し、７０℃において減圧で乾燥させ、標題の化合物を得た。
【００９６】
（Ｒ）−エナンチオマー（メシレート）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．１４（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．１４（ｍ，７Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．２１，（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝３８５．１５、Ｍ−Ｈ＋＝３８３．２０
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２６１、３０５０、２７３７、１６５５ｃｍ−１
［α］Ｄ２４＝−２９．４６（ｃ＝０．１１５４、メタノール）
ｍ．ｐ．１８０−１８２℃。
【００９７】
（Ｓ）−エナンチオマー（メシレート）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．１４（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．１４（ｍ，７Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５３−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；Ｍ＋Ｈ＋＝３８５．１０、Ｍ−Ｈ＋＝３８３．１７
ＩＲ（ＫＢｒ）；３２５８、３０３８、２７３１、１６５４ｃｍ−１
［α］Ｄ２４＝＋３８．６９（ｃ＝０．１０３４、メタノール）
ｍ．ｐ．１７８−１７９℃。
【００９８】
Ｄ．（Ｒ）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
（±）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを、水性炭酸カリウムを用いその塩酸塩から単離し、遊離アミンを９９％の収率で得た。（±）−６−［２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１ｋｇ）および（Ｄ）−（−）マデリン酸（９８９ｇ）の混合物に、アセトニトリル（８０Ｌ）を添加し、この混合物を室温で撹拌し、次いで５５−６５℃で４−６時間にわたり撹拌し、溶解を促進させた。生成する混合物を冷却させ、次いで濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで乾燥させ、マンデル酸塩（１．５ｋｇ）を得た。このラセミ体マンデル酸塩（３．８２ｋｇ）をキラルクロマトグラフイ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、（２０μｍ粒子））に付し、アセトニトリル／メタノール／ジエチルアミン（７５／２５／０．１）により溶出し、生成する物質を炭酸ナトリウム、イソプロパノール、メタノールおよび水の混合物で処理し、標題の生成物を得た（８４０ｇ）。
【００９９】
（実施例２）
６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．６−｛［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．３０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温において窒素雰囲気下に、４−（３−メトキシフェニル）−４−ピペリジノール（J. Labelled Compd. Radiopharm., 41, 464, 1998）（８．１２ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間にわたり撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れた。沈殿を濾過により採取し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。この固形物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（６５ｍＬ）中で室温において１時間にわたり撹拌し、この懸濁液を濾過し、標題の化合物を黄色固形物として得た（５．９８ｇ、４６％）。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．４３（ｍ，８Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋（３９５．０６）、（Ｍ−Ｈ）−（３９３．１３）
【０１０１】
Ｂ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（１００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、エタノール（４０ｍＬ）中の６−｛［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］アセチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．９８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、この反応混合物を室温で一夜にわたり撹拌した。沈殿を濾別し、次いでメタノール（２０ｍＬ）に添加した。この沈殿を濾過により採取し、標題の化合物を白色固形物として得た（４．１３ｇ、６９％）。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８３−６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．９０−４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．６９−４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．３２（ｍ，６Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  （３９７．０８）、（Ｍ−Ｈ）−  （３９５．１５）
【０１０３】
Ｃ．６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
メタノール（１１ｍＬ）中の６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃において、４Ｎ  ＨＣｌ−エチルアセテート（０．７６ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で４時間にわたり撹拌した。この混合物をメタノール（２０ｍＬ）で稀釈し、次いで濾過した。この濾液を減圧濃縮し、得られた固形物を２−プロパノールから再結晶させ、標題の化合物を白色固形物として得た（１．１０ｇ、９２％）。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．２０−１０．０１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．１３−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．１８−４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．１０（ｍ，５Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  （３９７．０７）、（Ｍ−Ｈ）−  （３９５．１４）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３２７、２９６４、２７４０、１６８８、１６７０、１６０３、１５０８、１４３３、１３７７、１２５９、１１７５、１１３８、１０３８、９７８、８３５、７８３、７００ｃｍ−１
ｍ．ｐ．２４６．９℃。
【０１０５】
（実施例３）
５−フルオロ−６−｛１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
Ａ．ジエチル２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロネート
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１１０ｍＬ／４５ｍＬ）中のＮａＨ（５．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルマロネート（１９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この混合物を室温で３０分間にわたり撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ／ＴＨＦ（４０ｍＬ／３０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加し、生成する混合物を３時間にわたり還流させた。冷却後、過剰の反応剤をブラインで排除し、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、ジエチル２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロネート（４８ｇ）を褐色油状物として得た。この粗製生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
Ｂ．３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸
酢酸（１００ｍＬ）中のジエチル２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロネート（粗製４８ｇ）および水性６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を７時間にわたり還流させた。溶媒を蒸発させた後、生成する固形物を採取し、次いで水とすり混ぜ、３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸とエチル３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパノエートとの混合物（１８ｇ）を得た。エタノール（４５０ｍＬ）中のこの混合物（１８ｇ）および水性２Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）の混合物を１時間にわたり還流させた。冷却後、この混合物を水性２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次いでジクロロメタンにより抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮し、３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸（１５ｇ）を褐色固形物として得た。この粗製生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）  δ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０９】
Ｃ．５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）および３−（２−フルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン酸（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２（４気圧）下に３時間かけて水素添加した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．６ｇ）を僅かに褐色の固形物として得た。この粗製生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１１】
Ｄ．６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中のアルミニウムクロライド（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、０℃において、ブロモアセチルブロマイド（４．２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この懸濁液に、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いでこの混合物を５０℃まで温め、次いで４時間にわたり撹拌した。冷却後、溶媒を減圧蒸発させ、残留物を氷−水で冷却させ、次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフイ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ）を黄色固形物として得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１３】
Ｅ．５−フルオロ−６−［［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−（ブロモアセチル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、０℃において、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（３−メシキシフエニル）−４−ピペリジノール（６５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を室温で３時間にわたり撹拌した。この反応混合物に水を添加し、生成する沈殿を濾別し、５−フルオロ−６−［［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３６０ｍｇ）を褐色固形物として得た。上記濾液を酢酸エチルにより抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフイ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製し、５−フルオロ−６−［［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを黄色固形物として得た（２７０ｍｇ）。得られた生成物を一緒に合わせ、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１１４】
Ｆ．５−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（１７ｍＬ）中の５−フルオロ−６−［［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一夜にわたり撹拌した。この混合物に水を添加し、次いでジクロロメタンにより抽出した。この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフイ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製し、５−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを黄色固形物として得た（２２０ｍｇ）。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０−４．９０（ｂｒ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．６５（ｂｒ，２Ｈ）、２．６４−２．４０（ｂｒ，６Ｈ）、２．００−１．８０（ｂｒ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１１６】
Ｇ．５−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
メタノール（５ｍＬ）中の５−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１６ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４Ｎ  ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ（１３７μｌ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を減圧濃縮した。この残留物を２−プロパノールから２回、結晶化させ、５−フルオロ−６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を白色固形物として得た（１９０ｍｇ、８１％）。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．８５−９．６５（ｂｒ，１Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、５．４０−５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３（Ｍ−Ｈ）−
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３９、３２１１、２９４５、１６９７、１６３６、１６０３、１３７９、１２６１、１０４１、８２９、７８３、６９８ｃｍ−１
【０１１８】
（実施例４）
６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンメシレート
Ａ．６−［［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アセチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、例１−Ａに記載の方法と同様の方法により白色固形物として製造した。４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフエニル）ピペリジンは、刊行物に従い製造した（ＷＯ−９７３８６６５）。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２０】
Ｂ．６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、例１−Ｂに記載の方法と同様の方法により白色固形物として製造した。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ）、７．３０−６．９６（ｍ，６Ｈ）、６．８０−６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．３３（ｍ，８Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１２２】
Ｃ．６−［１−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル］−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン  メシレート
この化合物は、例２−Ｃに記載の方法と同様の方法により白色固形物として製造した。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．０２（ｍ，６Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．１５（ｍ，６Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．１８（ｍ，８Ｈ）、１．８８−１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ＩＲ；３２３６、１６６８、１３７５、１１９８、１０４５、７８５。
質量（ＥＳＩ）；（Ｍ＋Ｈ）＋  ３８１．１６、（Ｍ−Ｈ）−  ３７９．２７
ｍ．ｐ．９８−１００℃（分解）。
【０１２４】
例１〜４で製造された化合物の化学構造を下表にまとめて示す。
【化１２】
2005524696.tif 000014
【表２】
2005524696.tif 000015
【０１２５】
医薬組成物例
下記例において、「活性化合物」または「活性成分」の用語は、本発明による式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを表わす。
【０１２６】
（ｉ）錠剤組成物
下記組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビドン溶液により湿式顆粒形成し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮することによって製造することができる。
【表３】
2005524696.tif 000016
【表４】
2005524696.tif 000017
【表５】
2005524696.tif 000018
【０１２７】
下記組成物ＤおよびＥは、混合された成分の直接圧縮により製造することができる。組成物Ｅで使用された乳糖は、直接圧縮タイプのものである。
【表６】
2005524696.tif 000019
【表７】
2005524696.tif 000020
【表８】
2005524696.tif 000021
【０１２８】
この組成物は（ａ）〜（ｃ）の成分をポビドン溶液により湿式顆粒形成し、次いでステアリン酸マグネシウムを添加し、次いで圧縮することによって製造することができる。
【０１２９】
組成物Ｇ（腸溶−被覆錠剤）（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）
組成物Ｃの腸溶−被覆錠剤は、腸溶ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー［オードラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ］２５ｍｇ／錠剤により錠剤を被覆することによって製造することができる。オードラギットＬを除き、これらのポリマーはまた、施用または保存期間中における膜破壊を防止するために可塑剤１０％（使用ポリマー量の重量に基づく）を含有すべきである。適当な可塑剤は、ジエチルフタレート、トリブチルチトレートおよびトリアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）を包含する。
【０１３０】
組成物Ｈ（腸溶−被覆制御放出性錠剤）
組成物Ｆの腸溶−被覆錠剤は、腸溶ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー［オードラギットＬ］５０ｍｇ／錠剤により錠剤を被覆することによって製造することができる。オードラギットＬを除き、これらのポリマーはまた、施用または保存期間中における膜破壊を防止するために可塑剤１０％（使用ポリマー量の重量に基づく）を含有すべきである。適当な可塑剤は、ジエチルフタレート、トリブチルチトレートおよびトリアセチンを包含する。
【０１３１】
（ｉｉ）カプセル組成物
組成物Ａ
カプセル剤は、上記組成物Ｄの諸成分を混合し、生成する混合物を２部式硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。組成物Ｂ（下記）は、同様な方法で調製することができる。
【表９】
2005524696.tif 000022
【表１０】
2005524696.tif 000023
【０１３２】
カプセル剤は、マクロゴール４０００ＢＰを溶融し、この融解物中に活性成分を分散させ、次いで２部式硬質ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
【表１１】
2005524696.tif 000024
【０１３３】
このカプセル剤は、活性成分をレシチンおよびアラキス油中に分散させ、次いでこの分散物を軟質弾性ゼラチンカプセルに充填することによって製造することができる。
【表１２】
2005524696.tif 000025
【０１３４】
この制御放出性カプセル製剤は、押出機を用いて混合成分（ａ）〜（ｃ）を押出し、次いで楕円球形にし、次いでこの押出物を乾燥させることによって製造することができる。乾燥したペレツトを、放出制御性膜（ｄ）により被覆し、次いで２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【表１３】
2005524696.tif 000026
【０１３５】
腸溶カプセル組成物は、押出機を用いて混合成分（ａ）〜（ｃ）を押出し、次いで楕円球形にし、次いで押出物を乾燥させることによって製造することができる。乾燥したペレットを、可塑剤（ｅ）を含有する腸溶性膜（ｄ）により被覆し、次いで２部式硬質ゼラチンカプセル中に充填する。
【０１３６】
組成物Ｇ（腸溶被覆制御放出性カプセル剤）
組成物Ｅの腸溶カプセル剤は、腸溶ポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、またはメタアクリル酸とメタアクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー［オードラギットＬ］５０ｍｇ／カプセルにより制御放出性ペレットを被覆することによって製造することができる。オードラギットＬを除き、これらのポリマーはまた、施用または保存期間中における膜破壊を防止するために可塑剤１０％（使用ポリマー量の重量に基づく）を含有すべきである。適当な可塑剤は、ジエチルフタレート、トリブチルチトレートおよびトリアセチンを包含する。
【表１４】
2005524696.tif 000027
【０１３７】
活性成分を、３５〜４０℃において、大部分のリン酸塩緩衝液に溶解し、次いで容量まで満たし、次いで無菌微孔フィルターに通して無菌１０ｍＬガラスバイアル（タイプ１）に濾過し、このバイアルを無菌栓により密封し、次いでオーバーシールする。
【表１５】
2005524696.tif 000028
【０１３８】
活性成分をグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを添加し、溶解させ、次いで水を３ｍＬまで添加する。次いでこの混合物を、無菌微孔フィルターに通して濾過し、次いで無菌ガラスバイアル（タイプ１）中に封入する。
【表１６】
2005524696.tif 000029
【０１３９】
安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、次いでソルビトール溶液を添加する。活性成分を添加し、溶解させる。生成する溶液をグリセロールと混合し、次いで精製水により要求量まで満たす。
【表１７】
2005524696.tif 000030
【０１４０】
ワイテプゾルＨ１５の１／５を、最高４５℃において水蒸気ジャッケット付きパンで溶融する。活性成分を２００１ｍ篩に通し、次いでカッティングヘッドを備えたシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用い、滑らかな分散物が得られるまで混合しながら溶融した基材に添加する。この混合物を４５℃に維持しながら、この懸濁物に残りのワイテプゾルＨ１５を添加し、均質マトリックスの生成を確実にする。この懸濁物全体を次いで、２５０ｌｍステンレス鋼スクリーンに通し、次いで連続撹拌しながら、４０℃まで冷却させる。３８〜４０℃の温度において、この混合物の一定量２．０２ｇを、適当なプラスティック型中に充填し、この座薬を室温まで冷却させる。
【表１８】
2005524696.tif 000031
【０１４１】
上記成分を直接に混合し、生成する混合物を圧縮することによってペッサリーを調製する。
【表１９】
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【０１４２】
活性成分およびアルコールＵＳＰを、ヒドロキシエチルグリコールによりゲル化し、次いで１０ｃｍ２の表面積を有する経皮デバイスに充填する。
【国際調査報告】
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